(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物またはこの塩を調製するための方法であって、溶媒混合物の存在下で式（５）の化合物をスルホンアミド化するステップを含み、該溶媒混合物は２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：２から１：３の混合物である、方法：
【化１】
0006469571.tif 000052
（式中、ＬＧ１は、脱離基であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニルおよび３−フラニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２】
ＬＧ１が、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＯＳＯ２Ｒ１ａ（ここでＲ１ａは、アリール、アルキル、フルオロアルキル、−フルオロアルキル−Ｏ−フルオロアルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、フルオロ、イミダゾリルならびにこれらの異性体および同族体からなる群から選択される。）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がｔ−ブチルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１ａがペルフルオロブチルまたはトリフルオロメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
化合物（５）が、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物（５）が、塩基の存在下で遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質および配位子を使用してスルホンアミド化される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質中の遷移金属がパラジウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
パラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）二量体、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
配位子が、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択され、好ましくは水和されたリン酸三カリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
化合物（５）が、溶媒中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させられて、化合物（Ａ）を生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（５）が、溶媒中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させられて、化合物（Ａ）を生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：２混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：３混合物である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全ての内容が参照により本明細書に組み込まれている２０１１年２月１８日に出願した米国仮出願第６１／４４４，４７５号および２０１０年７月１６日に出願した米国仮出願第６１／３６５，２９３号の優先権を主張する２０１１年７月１５日に出願した米国出願第１３／１８４，４４０号の一部継続出願である。
【０００２】
本開示は、（ａ）とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の抑制に有用な化合物およびこの塩を調製するための方法、（ｂ）前記化合物および塩の調製に有用な中間体、（ｃ）前記化合物または塩を含む医薬組成物、ならびに（ｄ）上記組成物の使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は、ＨＣＶと呼ばれる肝臓指向性のウイルスによって引き起こされる血液感染性、伝染性、ウイルス性疾患である。少なくとも６つの異なる遺伝子型（各遺伝子型の中にはいくつかの亜型を含む）が今までに知られている。北アメリカにおいてはＨＣＶ遺伝子型１ａ、続いてＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２ａ、２ｂおよび３ａが優位である。アメリカ合衆国においてはＨＣＶ遺伝子型１、２および３が最も一般的であり、約８０％のＣ型肝炎患者がＨＣＶ遺伝子型１を有する。ヨーロッパにおいてはＨＣＶ遺伝子型１ｂ、続いてＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、２ｃおよび３ａが優位である。アフリカにおいては、ほとんどＨＣＶ遺伝子型４および５のみが見られる。以下に記載するように、患者のＨＣＶ遺伝子型は、患者の治療に対する潜在的な応答および必要とされるかかる治療の期間を判定するのに臨床的に重要である。
【０００４】
ＨＣＶ感染は、肝臓の炎症（肝炎）を引き起こす可能性があり、この肝炎は無症状ではあることが多いが、続いて起こる慢性肝炎は、肝硬変（肝臓の線維性瘢痕）、肝臓癌および／または肝不全を引き起こす可能性がある。世界保健機関は、世界で約１億７千万の人々がＨＣＶに慢性的に感染しており、地球全体では毎年約３百万から約４百万の人々が新たに感染しているものと推定している。疾病対策予防センターによれば、米国においては約４百万の人々がＨＣＶに感染している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）との同時感染はよく見られ、ＨＩＶ陽性の人口の中でのＨＣＶ感染の割合はより高い。
【０００５】
ウイルスが自然に消失するわずかな機会はあるが、慢性Ｃ型肝炎の大多数の患者は、治療しなければそれが消失しない。治療適応としては、典型的には、立証されたＨＣＶ感染および持続する肝臓機能検査異常が挙げられる。Ｃ型肝炎を治療するために主として使用される治療法には、単独療法（インターフェロン剤−「従来の」または長期間効果のあるペグ化されたインターフェロンのいずれかを使用する）および併用療法（インターフェロン剤およびリバビリンを使用）の２つが存在する。血流中に注入されるインターフェロンは、ＨＣＶに対する免疫反応を強化することによって作用し、経口で摂取されるリバビリンはＨＣＶ複製を阻止することによって作用するものと考えられる。単独で摂取されるリバビリンはＨＣＶのレベルを効果的に抑えないが、インターフェロン／リバビリンの併用はインターフェロン単独よりもっと効果的である。一般的に、Ｃ型肝炎は、ペグ化されたインターフェロンαおよびリバビリンの併用によってＨＣＶ遺伝子型に応じて２４週または４８週間治療される。
【０００６】
治療の目標は、持続されるウイルス応答である−−治療が完了した後でＨＣＶが血液中に測定されないことを意味する。
【０００７】
インターフェロンおよびリバビリンはいずれも多数の副作用を有するため、治療は、特に薬物またはアルコールの乱用の前歴を有する者にとっては、肉体的に困難である。普通のインターフェロンに伴う副作用としては、インフルエンザに似た症状、過労、吐き気、食欲不振、甲状腺疾患、高血糖、脱毛および注射部位の皮膚反応が挙げられる。可能性のある重篤なインターフェロンと関連する副作用としては、精神病（例えば、自殺行動）、心臓の不具合（例えば、心臓麻痺、低血圧）、その他の内臓器官の損傷、血液の不具合（例えば、血球数の危険なほどの低下）および新たなもしくは悪化する自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）が挙げられる。リバビリンと関連する副作用としては、貧血、疲労、易刺激性、皮疹、鼻閉、副鼻腔炎および咳が挙げられる。リバビリンは、また、先天性欠損を引き起こすことがあり得、そのため女性患者および男性患者の女性配偶者の妊娠は、治療中およびその後６ヶ月にわたって避けなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
患者によっては、上で述べた重篤な副作用の故に治療を完了せず、他の患者（無応答者）は治療を行っても無視できないほどのＨＣＶレベルを有し続け、さらに他の患者（再発患者）は、治療中にウイルスが消失したように見えるが、治療計画が終了した後しばらくしてウイルスは戻る。したがって、Ｃ型肝炎に由来する肝臓障害の進行を防止するための治療の別の組成物および方法（インターフェロン剤および／またはリバビリンとの組合せでまたはそれらの代わりに使用される）に対する必要性が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本開示は、式（Ａ）
【００１０】
【化１】
0006469571.tif 000002
の化合物を調製するための方法を対象とする。
【００１１】
本開示は、また、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））またはこの塩等の化合物を調製するための方法（前記方法は、スルホネート（化合物（５））のスルホンアミド化を含む。）を対象とする。
【００１２】
本開示は、また、本明細書に記載されている方法によって調製された化合物（Ａ）およびこの塩を対象とする。
【００１３】
本開示は、また、本明細書に記載されている方法によって調製された化合物（Ａ）およびこのカリウム塩またはナトリウム塩を対象とする。
【００１４】
本開示は、また、化合物（５）を調製するための方法を対象とする。
【００１５】
本開示は、また、化合物（４）を対象とする。
【００１６】
本開示は、また、化合物（４）を調製するために有用なさまざまな中間体ならびにそれらの中間体を調製するための方法を対象とする。
【００１７】
本開示は、また、化合物（４）を調製するために有用な中間体化合物（１）および（３）ならびにこれらの中間体を調製するための方法を対象とする。
【００１８】
本開示は、また、上記の方法によって調製された化合物（Ａ）またはこの塩を含む組成物（医薬組成物を含める）を対象とする。場合によって、該組成物は、１つ以上のさらなる治療薬を含むことができる。
【００１９】
本開示は、また、上記の化合物および組成物の、例えば、リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルス（ＨＣＶを含める）の複製を抑制するためまたはＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ（Ｃ型肝炎を含める）を抑制することによって治療可能な疾患を治療するための使用方法を対象とする。
【００２０】
本開示のさらなる利点は、当業者には明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
この詳細な説明は、他の当業者が、この開示が特定の用途の必要条件に最適となり得るようにその多数の形態で適合させおよび応用することができるように、本開示、その原理およびその実際の適用を他の当業者に熟知させることのみを意図する。この説明およびその具体例は、説明の目的のみを意図する。この開示は、それ故、この特許出願書類中に記載されている実施形態に限定されることはなく、さまざまに修正され得る。
【００２２】
本開示は、一つには、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））等の式（Ａ）の化合物またはこの塩を調製するための方法を対象とする。化合物（Ａ）の塩は、カリウム塩、ナトリウム塩または任意のその他の適切な塩であり得る。複数の実施形態において、化合物（Ａ）の塩はカリウム塩である。複数の実施形態において、化合物（Ａ）の塩はナトリウム塩である。
【００２３】
この方法は、ＬＧ１が脱離基であり；Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニルおよび３−フラニルからなる群から選択され；Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルオキシからなる群から選択され；Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルからなる群から選択される化合物（５）のスルホンアミド化を含む。
【００２４】
【化２】
0006469571.tif 000003
【００２５】
複数の実施形態において、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＯＳＯ２Ｒ１ａ（ここでＲ１ａは、アリール、アルキル、フルオロアルキル、−フルオロアルキル−Ｏ−フルオロアルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、フルオロ、イミダゾリルならびにこれらの異性体および同族体からなる群から選択される。）からなる群から選択される。
【００２６】
複数の実施形態において、ＬＧ１は、Ｒ１ａが、ｐ−トリルもしくはフェニル等のアリール；メチルもしくはエチル等のアルキル；フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ペルフルオロブチル（Ｃ４Ｆ９）またはペルフルオロブチルの異性体、ならびに他のより高級およびより低級同族体、例えば限定はされないが、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロヘキシルおよびペルフルオロオクチルである−ＯＳＯ２Ｒ１ａである。複数の実施形態において、Ｒ１ａは、−フルオロアルキル−Ｏ−フルオロアルキル、例えばペルフルオロエトキシエチル；−Ｎ（アルキル）２；フルオロ；またはイミダゾリルである。
【００２７】
式（Ａ）の化合物、例えばＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））および対応する塩を調製するための方法
【００２８】
【化３】
0006469571.tif 000004
【００２９】
ある実施形態において、この方法は、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，１，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−２−スルホネート、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１−スルホネート、および６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−スルホネートからなる群から選択される６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５−１））のスルホンアミド化を含む。
【００３０】
【化４】
0006469571.tif 000005
【００３１】
ある実施形態において、この方法は、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））のスルホンアミド化を含む。
【００３２】
【化５】
0006469571.tif 000006
【００３３】
化合物（５）は、遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質および配位子を使用してスルホンアミド化することができる。
【００３４】
複数の実施形態において、配位子は、式（Ｉ）
【００３５】
【化６】
0006469571.tif 000007
（式中、Ｘは、環式または非環式ホスフィンである。）
の構造に相当する構造を有する。
【００３６】
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールである。Ａｒ１−Ａｒ２基の例は、式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）
【００３７】
【化７】
0006469571.tif 000008
0006469571.tif 000009
0006469571.tif 000010
0006469571.tif 000011
で示され、
式中、Ｘはホスフィンであり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、ＣＲ１もしくはＮから独立して選択され、
Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８およびＶ９は、ＣＲ２もしくはＮから独立して選択され、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、ＣＲ１、ＮＲ１、ＮもしくはＯから独立して選択され、
Ｗ４は、ＣもしくはＮであり、
Ｗ５は、ＣもしくはＮであり、
Ｗ６、Ｗ７、Ｗ８およびＷ９は、ＣＲ２、ＮＲ２、ＮもしくはＯから独立して選択され、
環Ｃは、各存在において、独立して、非置換の、またはそれぞれに、例えば、安定性および原子価の規則に応じて、Ｒ１およびＲ２により任意の回数置換されている縮合アリールもしくは縮合ヘテロアリールである。
【００３８】
【化８】
0006469571.tif 000012
は、５もしくは６員環が芳香族であることを示す。
【００３９】
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１およびＲ２等の基により場合によって置換されている。Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、それぞれに、例えば、安定性および原子価の規則によって何回もＲ１およびＲ２により置換され得る。式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）のいずれかにおけるＲ基の非存在は、通常通りその位置が水素原子によって占められていることを示す。
【００４０】
複数の実施形態において、基Ｒ１およびＲ２は、水素；アミノ；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；オキソアルキル；アルコキシ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキルオキシ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１’、Ｌ１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１’）２もしくはＬ１−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１’（ここでＬ１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２’（ここでＬ２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３’Ｒ４’（ここでＬ３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ３’およびＲ４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ４−ＮＲ５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６’（ここでＬ４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；スルファモイル；Ｎ−（アルキル）スルファモイル；Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイル；スルホンアミド；サルフェート；アルキルチオおよびチオアルキルからなる群からそれぞれの存在で独立して選択され、またはＲ１およびＲ２は一緒に結びついてアルキレンもしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ここでｍは１、２、３もしくは４である。）を形成する。
【００４１】
複数の実施形態において、式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）のそれぞれに示されている置換されたＲ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、フルオロアルキルまたはフェニルである。複数の実施形態において、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基であり、ハロアルキルおよびフルオロアルキルのアルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。アルキルの例としては、メチル、エチルおよびイソプロピルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。ジアルキルアミノの例としては、ジメチルアミノが挙げられる。
【００４２】
複数の実施形態において、Ｘは、式（Ｉａ）のリンを含有する複素環である。
【００４３】
【化９】
0006469571.tif 000013
【００４４】
これらの配位子において、環Ａとして上で標識化されているリン複素環（「ホスファサイクル」）は、リン原子を介して置換された芳香環に結合され、それは順次、このホスファサイクルに隣接したまたはオルト位の炭素原子のところで別の芳香環により置換されている。このホスファサイクルは、リン原子およびこのリン原子に直接結合している２つの環炭素を含めて３つ以上の環原子を含有する。環Ａは、リンの単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり得る。環Ａは、式（Ｉａ）のリンおよび２個の炭素環原子に加えて０個から９個の環原子を含む。この環原子のそれぞれは、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択され得る。リン原子に結合している２つの環炭素は、炭素原子を介して置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３に結合されていてよく、すなわち、置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれの置換基の炭素原子を介してホスファサイクルに結合させることができる。このホスファサイクルは、アルケニル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキル；アルキルアミノ；アルキルチオ；アルキニル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているアリールアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；フルオロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＭ５−Ｍ６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；オキソ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；ゼロ、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１’、Ｌ１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１’）２もしくはＬ１−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１’（ここでＬ１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２’（ここでＬ２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３’Ｒ４’（ここでＬ３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ３’およびＲ４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ４−ＮＲ５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６’（ここでＬ４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；およびＬ７−ＮＲ８’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９’（ここでＬ７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ８’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ９’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から選択される１つ以上の環置換基を場合によって含有することができる。
【００４５】
さまざまな実施形態において、環Ａは、Ｐ原子以外にはヘテロ環原子を含有しない式（Ｉａ）に示されている４員、５員、６員、７員または８員環である。環Ａは、架橋原子を含有しない単環であり得、または環Ａは、架橋原子を含有する二環式もしくは三環式の環のような多環式の環であり得る。
【００４６】
複数の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素；アルキル；アルケニル；ハロアルキル；アルキニル；オキソアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＭ５−Ｍ６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；チオアルキル；Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４’、Ｌ１３−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１４’）２もしくはＬ１３−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１４’（ここでＬ１３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６’（Ｌ１５はアルキレンであり、Ｒ１６’は、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ１７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８’Ｒ１９’（ここでＬ１７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１８’およびＲ１９’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；およびＬ２０−ＮＲ２１’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２’（ここでＬ２０はアルキレンであり、Ｒ２１’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ２２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群からそれぞれ独立して選択され得る。
【００４７】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３に対して上で定義済みの置換基に加えて、またはそれとは別に、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、環を形成することに関与し得る。例えば、Ｒ１０またはＲ１１は、Ｒ１２またはＲ１３と一緒に環を形成することができる。Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ環式環を形成することができ、および／または、Ｒ１２とＲ１３とは、それらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ環式環を形成することができる。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１つ以上は、環Ａの環置換基と一緒になって環を形成することができる。
【００４８】
複数の実施形態において、Ｘは、式（Ｉｂ）のリン含有複素環である。
【００４９】
【化１０】
0006469571.tif 000014
【００５０】
式Ｉｂのホスファサイクルは、リン原子を介して場合によって置換されている芳香環に結合されており、それは、順次、このリン原子に隣接してまたはオルト位の炭素原子のところで別の芳香環により置換されている。このホスファサイクルは、リン原子およびこのリン原子に直接結合している２つの環炭素に加えてフェロセニル部分を含有する。リン原子に結合している２つの環炭素は、炭素原子を介して置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３に順次結合しており、すなわち、置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれの置換基の炭素原子を介してホスファサイクルに結合している。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記のものと同じである。
【００５１】
複数の実施形態において、Ｘは、Ａｒ１に縮合されて式（Ｉｃ）：
【００５２】
【化１１】
0006469571.tif 000015
の化合物を生じる。環Ｂは式（Ｉ−ｃ）のリン原子および炭素環原子に加えて０個から５個の環原子を有するリン複素環（ホスファサイクル）である。この環原子のそれぞれは、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択され得る。このホスファサイクルは、また、アルケニル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキル；アルキルアミノ；アルキルチオ；アルキニル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているアリールアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；フルオロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＭ５−Ｍ６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；オキソ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；ゼロ、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１’、Ｌ１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１’）２もしくはＬ１−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１’（ここでＬ１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２’（ここでＬ２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３’Ｒ４’（ここでＬ３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ３’およびＲ４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ４−ＮＲ５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６’（ここでＬ４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；およびＬ７−ＮＲ８’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９’（ここでＬ７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ８’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ９’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から選択される１つ以上の環置換基を場合によって含有することができる。
【００５３】
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロ環式環を形成することができる。Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは両方が、環Ｂの環置換基と一緒に環を形成することができる。Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、水素；アルキル；アルケニル；ハロアルキル；アルキニル；オキソアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＭ５−Ｍ６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；チオアルキル；Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４’、Ｌ１３−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１４’）２もしくはＬ１３−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１４’（ここでＬ１３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６’（ここでＬ１５はアルキレンであり、Ｒ１６’は、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ１７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８’Ｒ１９’（ここでＬ１７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ１８’およびＲ１９’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；およびＬ２０−ＮＲ２１’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２’（ここでＬ２０はアルキレンであり、Ｒ２１’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ２２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から独立して選択され得る。
【００５４】
ＲＰは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択することができる。ＲＰは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＲ４１Ｒ４２−Ｏ）ｑ−（式中、１つの末端は、該ホスファサイクルのリン原子に結合しており、他の末端はＢ環の原子に結合しており、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであり、ｑは、１もしくは２である。）からなる群から選択することができる。言い換えれば、ＲＰが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＲ４１Ｒ４２−Ｏ）ｑ−であるとき、ＲＰは、ホスファサイクルのリン原子と環Ｂの別の環原子との間の架橋基であり得る。
【００５５】
複数の実施形態において、ホスファサイクルＸは、式（Ｉｄ）：
【００５６】
【化１２】
0006469571.tif 000016
（式中、基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は上記のものと同じである。）
の構造に相当する構造を有する。式（Ｉｄ）のホスファサイクルは、結合ａおよびｂが、ａとｂが同時に二重結合ではないという条件で、単結合または二重結合である６員環である。
【００５７】
【化１３】
0006469571.tif 000017
は、単結合または二重結合である結合を表す。
【００５８】
式（Ｉｄ）のホスファサイクルにおいては、置換基Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つ以上が、場合によって、置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３と共に環を形成することができる。さらに、またはそれとは別に、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択することができる。複数の実施形態においてＲ１６およびＲ１９は、それぞれ水素である。
【００５９】
Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基で場合によって置換されている環外二重結合；またはゼロ、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環を形成することができる。複数の実施形態において、環外二重結合を置換しているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールならびに、Ｒ１７およびＲ１８によって場合によって形成された環外スピロ環は、遷移金属化合物と組み合わせて使用されるときのそれぞれの配位子の触媒作用を受け入れ難いほど妨げることはない置換基等の基により場合によって置換されている。複数の実施形態において、これらの随意的な置換基は、Ｒ１およびＲ２に対して記載されているそれらの基から選択される。
【００６０】
さらに、またはそれとは別に、Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、遷移金属化合物と組み合わせて使用されるときのそれぞれの配位子の触媒作用を受け入れ難いほど妨げることはない部分から独立して選択することができる。Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、水素、ハロ、フルオロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｍ５−Ｍ６ヘテロアリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１’、Ｌ１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１’）２もしくはＬ１−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１’（ここでＲ１’は、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ１は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２’（ここでＲ２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ２は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３’Ｒ４’（ここでＲ３’およびＲ４’は、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、ここでＬ３は、結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ４−ＮＲ５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６’（ここでＲ５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ４は結合もしくはアルキレンである。）から独立して選択することができる。
【００６１】
このホスファサイクルとしては、架橋原子を有する多環式の環が挙げられ得る。
【００６２】
式（Ｉｄ）に相当する構造を有するホスファサイクルの例は、以下の通り：
【００６３】
【化１４】
0006469571.tif 000018
0006469571.tif 000019
0006469571.tif 000020
0006469571.tif 000021
であるまたはこの塩であり、式中、Ｒ”は、酸素、ＮＲ２０およびＣ（Ｒ２０）２からなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、各存在において、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここでアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール、およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合によって置換されている。）であり；
ｎは、０、１または２である。
【００６４】
これらのホスファサイクルは、例えば、ホスファサイクル１−１５、１−１６、１−１７、１−１８、１−１９、１−２０、１−２１、１−２２、１−３７、１−３８、１−３９、１−４１、１−４２、１−４３、１−４４および１−６８等のキラル中心を有することができる。
【００６５】
複数の実施形態において、ホスファサイクルＸは、６員環以外の環に基づいている。そのようなホスファサイクルは、式（Ｉｅ）：
【００６６】
【化１５】
0006469571.tif 000022
の構造に相当する構造を有する。
【００６７】
式（Ｉｅ）のホスファサイクルＸは、多環式の環を形成するための架橋を場合によって含有する４員環、５員環、７員環または８員環であり得る。
【００６８】
Ｑ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、＝Ｃ（Ｒ２２）−または−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−であり得、Ｑ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、＝Ｃ（Ｒ２６）−または−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−であり得、Ｑ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、＝Ｃ（Ｒ３０）−または−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３０）−であり得、Ｑ４は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、＝Ｃ（Ｒ３４）−または−Ｃ（Ｒ３５）（Ｒ３６）−であり得、Ｑ５は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３７）−、＝Ｃ（Ｒ３８）−または−Ｃ（Ｒ３９）（Ｒ４０）−であり得、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ２１からＲ４０までは環置換基である。複数の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５の少なくとも１つは結合ではなく、そのため、このホスファサイクルは少なくとも４の環員数を有する。
【００６９】
Ｒ２１からＲ４０までの環置換基の１つ以上は別の環置換基と一緒に環を形成することができる。さらに、またはそれとは別に、Ｒ２１からＲ４０までの環置換基のそれぞれは、水素、ハロ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｍ５−Ｍ６ヘテロアリール、置換もしくは非置換フェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１’、Ｌ１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１’）２もしくはＬ１−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ１’（ここでＲ１’は、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ１は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２’（ここでＲ２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ２は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３’Ｒ４’（ここでＲ３’およびＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ３は、結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ４−ＮＲ５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６’（ここでＲ５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ４は結合もしくはアルキレンである。）；およびアルキルチオから独立して選択される。
【００７０】
さらに、またはそれとは別に、同じ環原子Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５上の２つの環置換基は、一緒に、カルボニル；アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；またはゼロ、１個もしくは２個のヘテロ環原子を含有する３員から７員のスピロ環を形成することができる。複数の実施形態において、この環外二重結合またはスピロ環上の随意的な置換基は、基Ｒ１およびＲ２に対して上で記載されている置換基から選択される。
【００７１】
式（Ｉｅ）のホスファサイクルが式（Ｉ）のＡｒ１−Ａｒ２基上の基Ｘと同様に置換されている複数の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素、アルキル、アミノアルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されおよび／またはＲ１０もしくはＲ１１は、Ｒ１２もしくはＲ１３と一緒になって環を形成する。
【００７２】
式（Ｉｅ）の非限定のホスファサイクルの例は、以下のものである。
【００７３】
【化１６】
0006469571.tif 000023
0006469571.tif 000024
【００７４】
複数の実施形態において、式（Ｉａ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のホスファサイクルは、基Ｒ１およびＲ２が水素または水素ではない置換基である式（Ｉ）のＡｒ１−Ａｒ２基上の基Ｘと同様に置換されている。
【００７５】
複数の実施形態において、Ｘは非環式ホスフィンである。複数の実施形態において、Ｘは、ジアルキルまたはジアリールホスフィンである。複数の実施形態において、Ｘは−Ｐ（ｔ−ブチル）２である。
【００７６】
ホスフィン配位子としては、例えば、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン；８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オール；８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−イソプロポキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）ホスフィン；２，２，５，５−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホラン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィナン；２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフェパン；２，２，８，８−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホカン；１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミン；８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；３，３，８，８，１０，１０−ヘキサメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン；１−（２’−（ジメチルアミノ）−６’−メトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ビス（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；１−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２，６−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミン；８−（ビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；または任意のその他の適切なホスフィンを挙げることができる。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オールである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−イソプロポキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，５，５−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホランである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィナンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフェパンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，８，８−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、３，３，８，８，１０，１０−ヘキサメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’−（ジメチルアミノ）−６’−メトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’，６’−ビス（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態にお
いて、このホスフィン配位子は、１−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；１−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２，６−ジアミンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（ビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。
【００７７】
化合物（５）は、触媒および／または触媒前駆物質の存在下でスルホンアミド化することができる。複数の実施形態において、この触媒および／または触媒前駆物質は、遷移金属化合物である。複数の実施形態において、この遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質は、それぞれパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質である。パラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）二量体−トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および任意の他の適切なパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質が挙げられ得る。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質またはパラジウム触媒前駆物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、臭化パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、塩化パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、クロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）二量体−トリフェニルホスフィンである。
【００７８】
複数の実施形態において、化合物（５）は、溶媒の存在下でスルホンアミド化される。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、トリフルオロトルエンならびに任意のその他の適切な溶媒およびそれらの組合せを挙げることができる。複数の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジメチルスルホキシドである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒は、アセトニトリルである。複数の実施形態において、この溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルである。複数の実施形態において、この溶媒は、トルエンである。複数の実施形態において、この溶媒は、ベンゼンである。複数の実施形態において、この溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールである。複数の実施形態において、この溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、酢酸エチルである。複数の実施形態において、この溶媒は、酢酸イソプロピルである。複数の実施形態において、この溶媒は、アニソールである。複数の実施形態において、この溶媒は、トリフルオロトルエンである。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物である。複数の実施形態において、この溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびジメチルスルホキシドの混合物である。複数の実施形態において、この溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびジメチルスルホキシドの７：１混合物である。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：２混合物である。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの１：３混合物である。
【００７９】
化合物（５）は、塩基の存在下でスルホンアミド化することができる。塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドならびに任意のその他の適切な塩基およびそれらの組合せを挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は、リン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、１２０μｍ以下の粒径（Ｄ９０）を有するリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、１モル当量未満の水で水和されたリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、０．５モル当量未満の水で水和されたリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、１２０μｍ以下の粒径（Ｄ９０）を有するとともに１モル当量未満の水で水和されたリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、１２０μｍ以下の粒径（Ｄ９０）を有するとともに０．５モル当量未満の水で水和されたリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は、ナトリウムフェノキシドである。複数の実施形態において、この塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。複数の実施形態において、この塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【００８０】
化合物（５）は、約２０℃から約１３０℃まで、または約６０℃から約１００℃までの温度でスルホンアミド化することができる。反応が反応溶媒の沸点を超える温度で実施される例において、この反応は、反応の圧力を含有するために適切な密封容器中で実施される。複数の実施形態において、化合物（５）は、約６０℃、次に約８５℃、最後に約９５℃の温度でスルホンアミド化される。複数の実施形態において、化合物（５）は、約８０℃および次いで約５０℃の温度でスルホンアミド化される。複数の実施形態において、化合物（５）は、約８０℃および次いで約９０℃の温度でスルホンアミド化される。
【００８１】
化合物（５）は、不活性雰囲気中でスルホンアミド化することができる。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、窒素によって提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、アルゴンによって提供される。
【００８２】
ある実施形態において、化合物（５）は、アルゴン雰囲気下のリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８３】
ある実施形態において、化合物（５）は、アルゴン雰囲気下のリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８４】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８５】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８６】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オールの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８７】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８８】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００８９】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００９０】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００９１】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００９２】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００９３】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００９４】
ある実施形態において、化合物（５）は、リン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。
【００９５】
ある実施形態において、化合物（５）は、テトラヒドロフラン中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させて、化合物（Ａ）を生じる。
【００９６】
ある実施形態において、化合物（５）は、２−メチルテトラヒドロフラン中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させて、化合物（Ａ）を生じる。
【００９７】
ある実施形態において、化合物（５）は、酢酸エチル中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下でメタンスルホンアミドと反応させて、化合物（Ａ）を生じる。
【００９８】
ある実施形態において、化合物（５）は、ｔ−アミルアルコール中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させて、化合物（Ａ）を生じる。
【００９９】
ある実施形態において、化合物（５）は、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させられて化合物（Ａ）を生じる。
【０１００】
ある実施形態において、化合物（５）は、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物中でリン酸三カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンの存在下においてメタンスルホンアミドと反応させられて化合物（Ａ）を生じる。
【０１０１】
式（Ａ）の化合物は、対応する塩に転化させることができる。化合物（Ａ）の塩は、この塩の性質の１つ以上、例えば、異なる温度および湿度における高められた薬剤安定性または水もしくはその他の溶媒中の望ましい溶解性等の理由から有利であり得る。塩が患者に投与することを目的としている場合（例えば、インビトロ状況で使用されるものとは対照的に）、この塩は、医薬として許容されるおよび／または生理的に適合性であると考えられる。したがって用語の「医薬として許容される」は、本開示においては形容詞的に使用され、修飾された名詞が薬剤製品としてもしくは薬剤製品の一部として使用するために適していることを意味する。医薬として許容される塩としては、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩が挙げられる。一般にこれらの塩は、典型的には、例えば、適切な酸もしくは塩基を開示されている化合物と反応させることによる常法によって調製することができる。式（Ａ）の化合物の医薬として許容される塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。金属塩としては、アルカリ金属（族Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（族ＩＩａ）塩およびその他の生理的に受け入れられる金属塩を挙げることができる。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。
【０１０２】
化合物（Ａ）の塩は、カリウム塩、ナトリウム塩または任意の他の適切な塩であり得る。複数の実施形態において、化合物（Ａ）の塩は、カリウム塩である。複数の実施形態において、化合物（Ａ）の塩は、ナトリウム塩である。ある実施形態において、式（Ａ）の化合物は、塩基、溶媒または溶媒中の塩基で処理することによって対応する塩、化合物（Ａ−ｓ）、に転化することができる。説明の便宜上、この塩は、式（Ａ−ｓ）で示されているようにウラシル基において形成されたものとして示される。スルホンアミド部分は、また、式（Ａ−ｓ’）で例示されている通り塩形成できる官能基である。塩形成の実際の位置は、いずれかの官能基であり得る。
【０１０３】
【化１７】
0006469571.tif 000025
【０１０４】
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび任意の適切な塩基を挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は、水酸化カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、水酸化ナトリウムである。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、水および任意のその他の適切な溶媒もしくはそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態において、化合物（Ａ）は、ジメチルスルホキシド、２−プロパノールおよび水の混合物中で水酸化ナトリウムとの反応を受けてナトリウム塩としての化合物（Ａ−ｓ）を生ずる。ある実施形態において、対応する塩への転化は、約６８℃の温度で実施される。
【０１０５】
化合物（Ａ）の有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等のアミン類から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アリールアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他等の薬剤により第四級化することができる。
【０１０６】
開示されている化合物を調製することに加えて、本開示は、また、開示されている方法の中間体を含めた一定の開示されている化合物の特定の塩および多形体を調製するための方法、ならびにこうした化合物、塩および多形体を含む組成物を対象とする。例えば、本開示は、一つには、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））および対応するナトリウム塩およびカリウム塩の結晶形、すなわち参照により本明細書に組み込まれている国際特許公開番号ＷＯ２００９／０３９１３４およびＷＯ２００９／０３９１２７に記載されている溶媒和物、水和物および無溶媒結晶形を調製することを対象とする。
【０１０７】
Ｂ．６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物５−Ｉ）を調製するための方法。
【０１０８】
化合物（５−Ｉ）は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））を、スルホニルフルオリド、スルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物と反応させることによって調製することができ、式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｎ−フェニル−トリフルオロメチルスルホンアミジル、またはアリールオキシ、例えば４−ニトロフェノキシであり、Ｒ１ａは、独立して、各存在において、ｐ−トリルもしくはフェニル等のアリール；メチルもしくはエチル等のアルキル；フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ペルフルオロブチルもしくはペルフルオロブチルの異性体ならびに他のより高級およびより低級同族体、例えば限定はされないが、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロヘキシルおよびペルフルオロオクチル；ペルフルオロエトキシエチル等のフルオロアルコキシフルオロアルキル；−Ｎ（アルキル）２；フルオロ；−Ｏ（アルキル）および−Ｏ（アリール）；またはイミダゾリルである：
【０１０９】
【化１８】
0006469571.tif 000026
【０１１０】
化合物（４）は、塩基の存在下でスルホニル化することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンもしくは任意のその他の適切な塩基を挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は水素化ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基は水酸化ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はナトリウムメトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はナトリウムエトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は水素化カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は水酸化カリウムである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムメトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムエトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基は重炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。複数の実施形態において、この塩基はジイソプロピルエチルアミンである。複数の実施形態において、この塩基は４−メチルモルホリンである。複数の実施形態において、この塩基はピリジンである。複数の実施形態において、この塩基は２，６−ジメチルピリジンである。
【０１１１】
化合物（４）は、溶媒の存在下でスルホニル化することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは任意のその他の適切な溶媒もしくはそれらの混合物が挙げられる。複数の実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジメチルスルホキシドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒は、アセトニトリルである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジクロロメタンである。複数の実施形態において、この溶媒は、クロロホルムである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテルである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの混合物である。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの２：３混合物である。
【０１１２】
化合物（４）は、約−１５℃から約５０℃までまたは約−５℃から約３０℃までの温度でスルホニル化することができる。ある実施形態において、化合物（４）は、室温でスルホニル化される。
【０１１３】
化合物（４）は、周囲雰囲気または不活性雰囲気中でスルホニル化することができる。複数の実施形態において、この雰囲気は周囲である。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、窒素によって提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、アルゴンによって提供される。
【０１１４】
ある実施形態において、化合物（４）は、炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で、不活性窒素雰囲気下でペルフルオロブタンスルホニルフルオリドとの反応を受けて化合物（５ａ）を提供する。
【０１１５】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの混合物中、炭酸カリウムの存在下、周囲温度、不活性窒素雰囲気下においてペルフルオロブタンスルホニルフルオリドと反応させて化合物（５ａ）を提供する。
【０１１６】
【化１９】
0006469571.tif 000027
【０１１７】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、周囲温度、不活性窒素雰囲気下において１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−１−スルホニルフルオリドと反応させて、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，−ヘプタフルオロプロパン−１−スルホネート、化合物（５ｂ）を提供する。
【０１１８】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、周囲温度、不活性窒素雰囲気下において１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−スルホニルフルオリドと反応させて、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−スルホネート、化合物（５ｃ）を提供する。
【０１１９】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、周囲温度、不活性窒素雰囲気下において１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホニルフルオリドと反応させて、化合物６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホネート、化合物（５ｄ）を提供する。
【０１２０】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、周囲温度、不活性窒素雰囲気下においてトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させて、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート、化合物（５ｅ）を提供する。
【０１２１】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、周囲温度、不活性窒素雰囲気下においてペルフルオロ（２−エトキシエタン）スルホニルフルオリドと反応させて、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（ペルフルオロエトキシ）エタンスルホネート、化合物（５ｆ）を提供する。
【０１２２】
ある実施形態において、化合物（４ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、不活性窒素雰囲気下においてフッ化スルフリルと反応させて、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルスルホフルオリデート、化合物（５ｇ）を提供する。
【０１２３】
Ｃ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））等の式（４）の化合物を調製するための方法。
【０１２４】
本開示は、一つには、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））等の化合物（４）またはこの塩を対象とする。化合物（４）は、化合物（１）を、遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質および配位子ならびに塩基が存在するクロスカップリング反応条件下で化合物（３）と反応させることによって調製することができる。
【０１２５】
【化２０】
0006469571.tif 000028
【０１２６】
Ｒ４およびＲ５は、上に記載されている通りである。化合物（１）のＬＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ２Ｒ１ｂ（ここでＲ１ｂは、ｐ−トリルもしくはフェニル等のアリール；メチルもしくはエチル等のアルキル；フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ペルフルオロブチルもしくはペルフルオロブチルの異性体ならびに他のより高級およびより低級同族体、例えば限定はされないが、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロヘキシルおよびペルフルオロオクチル；ペルフルオロエトキシエチル等のペルフルオロアルコキシフルオロアルキル（ｐｅｒｆｌｕｒｏａｌｋｏｘｙｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ）；フルオロ；−Ｎ（アルキル）２；−Ｏ（アルキル）および−Ｏ（アリール）；またはイミダゾリルから選択される。）であり得る。複数の実施形態において、ＬＧ２はクロロである。複数の実施形態において、ＬＧ２はブロモである。複数の実施形態において、ＬＧ２はヨードである。複数の実施形態において、ＬＧ２は−ＯＳＯ２−ｐ−トリルである。複数の実施形態において、ＬＧ２は−ＯＳＯ２−フェニルである。複数の実施形態において、ＬＧ２は−ＯＳＯ２ＣＨ３である。複数の実施形態において、ＬＧ２は−ＯＳＯ２ＣＦ３である。複数の実施形態において、ＬＧ２は−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９である。複数の実施形態において、ＬＧ２は−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。化合物（１）としては、例えば、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ａ））、１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｂ））または１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））を挙げることができる。化合物（１）の製法は、以下の実施例１ならびに参照により本明細書に組み込まれている国際特許公開番号ＷＯ２００９／０３９１２７に記載されている。
【０１２７】
化合物（３）のＹ１は、有機ボラン；ボロン酸；ホウ酸エステル；ホウ酸塩；ハロゲン化亜鉛；ジンケート；有機マグネシウム；ハロゲン化マグネシウム；マグネシウムアルコキシド；リチウム；−Ｓｉ（Ｒ１ｃ）４および−Ｓｎ（Ｒ１ｄ）４（ここでＲ１ｃおよびＲ１ｄは、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン化物、水素化物およびアルコキシからなる群から選択される。）からなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｙ１はボロン酸塩である。化合物（３）としては、例えば、６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（化合物（３ａ））、トリフルオロ（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ボロン酸カリウム（化合物（３ｂ））および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（化合物（３ｃ））を挙げることができ、これらのそれぞれは市販されている。
【０１２８】
クロスカップリング反応は、触媒または触媒前駆物質の存在下で実施することができる。この触媒または触媒前駆物質は、例えば、銅、ニッケル、パラジウムもしくは他の適切な金属またはこれらの混合物を含むことができる。複数の実施形態において、この触媒は、遷移金属触媒および／または遷移金属触媒前駆物質である。複数の実施形態において、この遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質は、パラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質である。パラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体、または任意の他の適切なパラジウム触媒もしくはパラジウム触媒前駆物質が挙げられ得る。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、二酢酸パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体である。
【０１２９】
このクロスカップリング反応は、配位子の存在下で行うことができる。複数の実施形態においてこの配位子はホスフィンである。配位子としては、例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくは任意の他の適切な配位子またはこれらの塩が挙げられ得る。複数の実施形態において、この配位子はトリ−ｔ−ブチルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はトリシクロヘキシルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はトリス（２−フリル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。複数の実施形態において、この配位子は１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンである。複数の実施形態において、この配位子はビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンである。
【０１３０】
化合物（１）は、塩基の存在下で化合物（３）と反応させることができる。塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、水酸化カリウムまたは任意の他の適切な塩基が挙げられ得る。複数の実施形態において、この塩基はリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はフッ化セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は水酸化カリウムである。
【０１３１】
化合物（１）は、溶媒の存在下で化合物（３）と反応させることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水または任意のその他の適切な溶媒もしくはそれらの混合物を挙げることができる。複数の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒はエタノールである。複数の実施形態において、この溶媒はトルエンである。複数の実施形態において、この溶媒は水である。複数の実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。複数の実施形態において、この溶媒は水である。複数の実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物である。
【０１３２】
化合物（１）は、約２０℃から約１３０℃までの温度でまたは約４０℃から約８０℃までの温度で化合物（３）と反応させることができる。反応が反応溶媒の沸点を超える温度で実施される例において、この反応は、反応の圧力を含有するために適切な密封容器中で実施される。ある実施形態において、この反応は室温または高温で行われる。ある実施形態において、この反応は約６５℃で行われる。この加熱は、通常の加熱によるまたはマイクロ波加熱によるいずれかで提供することができる。
【０１３３】
化合物（１）は、化合物（３）と不活性雰囲気中で反応させることができる。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は窒素によって提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。
【０１３４】
ある実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））は、リン酸三カリウム、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、テトラヒドロフラン中で、６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（化合物３ａ）との反応を受けて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））を提供する。
【０１３５】
ある実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ）は、テトラヒドロフランおよび水の混合物中でリン酸三カリウム、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）の存在下において、６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（化合物（３ａ）と反応させて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））を提供する。
【０１３６】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））等の式（４）の化合物は、また、化合物（１−Ｙ２）を、遷移金属触媒および／または遷移金属触媒前駆物質、塩基ならびに配位子が存在するクロスカップリング反応条件下で化合物（３−ＬＧ３）と反応させることによって調製することができる。
【０１３７】
【化２１】
0006469571.tif 000029
【０１３８】
化合物（３−ＬＧ３）のＬＧ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ２Ｒ１ｂ（ここでＲ１ｂは、ｐ−トリルもしくはフェニル等のアリール；メチルもしくはエチル等のアルキル；フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ペルフルオロブチルもしくはペルフルオロブチルの異性体ならびに他のより高級およびより低級同族体、例えば限定はされないが、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロヘキシルおよびペルフルオロオクチル；ペルフルオロエトキシエチル；フルオロ；−Ｎ（アルキル）２；−Ｏ（アルキル）および−Ｏ（アリール）；またはイミダゾリルから選択される。）であり得る。複数の実施形態において、ＬＧ３はクロロである。複数の実施形態において、ＬＧ３はブロモである。さらなる実施形態において、ＬＧ３はであるヨード。複数の実施形態において、ＬＧ３は−ＯＳＯ２−ｐ−トリルである。複数の実施形態において、ＬＧ３は−ＯＳＯ２−フェニルである。複数の実施形態において、ＬＧ３は−ＯＳＯ２ＣＨ３である。複数の実施形態において、ＬＧ３は−ＯＳＯ２ＣＦ３である。複数の実施形態において、ＬＧ３は−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９である。複数の実施形態において、ＬＧ３は−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。化合物（３−ＬＧ３）としては、例えば、６−クロロナフタレン−２−オール（化合物（３−ＬＧ３ａ））、６−ブロモナフタレン−２−オール（化合物（３−ＬＧ３ｂ））、または６−ヨードナフタレン−２−オール（化合物（３−ＬＧ３ｃ））が挙げられ得る。式（３−ＬＧ３）の化合物は、市販されているかまたは当業者に知られている方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０１３９】
化合物（１−Ｙ２）のＹ２は、有機ボラン；ボロン酸；ホウ酸エステル；ホウ酸塩；ハロゲン化亜鉛；ジンケート；有機マグネシウム；ハロゲン化マグネシウム；マグネシウムアルコキシド；リチウム；−Ｓｉ（Ｒ１ｃ）４および−Ｓｎ（Ｒ１ｄ）４（ここでＲ１ｃおよびＲ１ｄは、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン化物、水素化物およびアルコキシからなる群から選択される。）からなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｙ２はボロン酸である。複数の実施形態において、Ｙ２はホウ酸エステルである。複数の実施形態において、Ｙ３はホウ酸塩である。化合物（１−Ｙ２）としては、例えば、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニルボロン酸（化合物（１−Ｙ２ａ））、カリウム（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）トリフルオロボレート（化合物（１−Ｙ２ｂ））、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１−Ｙ２ｃ））が挙げられ得る。式（１−Ｙ２）の化合物は、当業者に知られている方法によって式（１）の化合物から調製することができる。
【０１４０】
クロスカップリング反応は、触媒または触媒前駆物質の存在下で実施することができる。この触媒または触媒前駆物質は、例えば、銅、ニッケル、パラジウムもしくは他の適切な金属またはこれらの混合物を含むことができる。複数の実施形態において、この触媒または触媒前駆物質は、遷移金属触媒および／または遷移金属触媒前駆物質である。複数の実施形態において、この遷移金属触媒または遷移金属触媒前駆物質は、パラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質である。パラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体、または任意の他の適切なパラジウム触媒もしくはパラジウム触媒前駆物質が挙げられ得る。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、二酢酸パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。複数の実施形態において、このパラジウム触媒またはパラジウム触媒前駆物質は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体である。
【０１４１】
クロスカップリング反応は、配位子の存在下で実施することができる。複数の実施形態において、この配位子はホスフィンである。配位子またはこれらの塩としては、例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、または任意の他の適切な配位子が挙げられ得る。複数の実施形態において、この配位子はトリ−ｔ−ブチルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はトリシクロヘキシルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は、トリス（２−フリル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。複数の実施形態において、この配位子は、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンである。複数の実施形態において、この配位子は、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。
【０１４２】
化合物（１−Ｙ２）は、塩基の存在下で化合物（３−ＬＧ３）と反応させることができる。塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、水酸化カリウムまたは任意の他の適切な塩基が挙げられ得る。複数の実施形態において、この塩基はリン酸三カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はフッ化セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は水酸化カリウムである。
【０１４３】
化合物（１−Ｙ２）は、溶媒の存在下で化合物（３−ＬＧ３）と反応させることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水もしくは任意の他の適切な溶媒またはこれらの混合物が挙げられ得る。複数の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒はエタノールである。複数の実施形態において、この溶媒はトルエンである。複数の実施形態において、この溶媒は水である。
【０１４４】
化合物（１−Ｙ２）は、約２０℃から約１３０℃までまたは約４０℃から約８０℃までの温度で化合物（３−ＬＧ３）と反応させることができる。この反応が反応溶媒の沸点を超える温度で実施される例において、この反応は、反応の圧力を含有するために適切な密封容器中で実施される。ある実施形態において、この反応は、周囲温度または昇温で実施される。ある実施形態において、この反応は、約６５℃で実施される。この温度は、通常の加熱によるまたはマイクロ波加熱によるいずれかで制御することができる。
【０１４５】
化合物（１−Ｙ２）は、不活性雰囲気中で化合物（３−ＬＧ３）と反応させることができる。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、窒素によって提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、アルゴンによって提供される。
【０１４６】
ある実施形態において、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニルボロン酸（化合物（１−Ｙ２ａ））は、テトラヒドロフラン中でリン酸三カリウム、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下において６−ヨードナフタレン−２−オール（化合物（３−ＬＧ３ｃ））と反応させて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））を提供する。
【０１４７】
Ｄ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、それとは異なるように明記されていない限り、以下の用語は示されている意味を有する。
【０１４８】
本明細書で使用される用語の「アルケニル」とは、２個から１０個までの炭素を含有しており、２つの水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している直鎖状または枝分かれした炭化水素鎖を指す。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４９】
本明細書で使用される用語の「アルコキシ」とは、酸素原子により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５０】
本明細書で使用される用語の「アルコキシアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５１】
本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、１個から１０個までの炭素原子を含有する直鎖状または枝分かれした飽和炭化水素鎖を指す。用語の「低級アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」とは、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖状または枝分かれした鎖状の炭化水素を指す。用語の「Ｃ１−３アルキル」とは、１個から３個の炭素原子を含有する直鎖状または枝分かれした鎖状の炭化水素を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５２】
本明細書で使用される用語の「アルキルアミノ」または「Ｎ−アルキルアミノ」とは、本明細書で定義されているアミノ基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノおよびｓｅｃ−ブチルアミノが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
本明細書で使用される用語の「Ｎ−アルキルアミノアルキル」とは、本明細書で定義されているアミノアルキル基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ−アルキルアミノアルキルの代表的な例としては、メチルアミノエチルおよびメチルアミノ−２−プロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
用語の「アルキルカルボニル」とは、本明細書で定義されているカルボニル基により親分子部分に付加されているアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５５】
用語の「アルキレン」とは、１個から１０個の炭素原子の直鎖状または枝分かれした鎖状の炭化水素から生じる二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５６】
本明細書で使用される用語の「Ｎ−（アルキル）スルファモイル」とは、本明細書で定義されているスルファモイル基により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ−（アルキル）スルファモイルの代表的な例としては、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５７】
本明細書で使用される用語の「アルキルチオ」とは、硫黄原子により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキルチオの代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５８】
本明細書で使用される用語の「アルキニル」とは、２個から１０個までの炭素原子を含有しており、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有している直鎖状または枝分かれした鎖状炭化水素基を指す。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５９】
本明細書で使用される用語の「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される用語の「アミノアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加している本明細書で定義されている少なくとも１つのアミノ基を指す。アミノアルキルの代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチルおよび２−アミノプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６１】
本明細書で使用される用語の「アリール」とは、フェニルまたは二環式アリールを指す。この二環式アリールは、ナフチルまたは単環式シクロアルキルに縮合したフェニルまたは単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるがこれらに限定されない。この二環式アリールは、この二環式環系中に含有されている任意の炭素原子により親分子部分に結合されている。本開示のこのアリール基は、非置換のまたは置換されたものであり得る。
【０１６２】
本明細書で使用される用語の「アリールアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分に結合されているアリール基を指す。アリールアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、フェニルメチル、フェニルエチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【０１６３】
本明細書で使用される用語の「カルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）を指す。
【０１６４】
本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
【０１６５】
本明細書で使用される用語の「シクロアルコキシ」とは、酸素原子により親分子部分に付加された本明細書で定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシの代表的な例としては、シクロヘキシルオキシおよびシクロプロポキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを指す。前記単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子を含有し、ヘテロ原子および二重結合のない炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。前記二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキルまたは単環式環の２個の非隣接炭素原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋によって連結されている架橋された単環式環系である。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるがこれらに限定されない。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の非隣接炭素原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環式環系の代表的な例としては、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるがこれらに限定されない。これらの単環式、二環式および三環式シクロアルキル類は、非置換のものまたは置換されたものであり得、これらの環系内に含まれている任意の置換可能な原子により親分子部分に結合されている。
【０１６７】
本明細書で使用される用語の「ジアルキルアミノ」または「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」とは、本明細書で定義されているアミノ基により親分子部分に付加されている独立して選択された２つの本明細書で定義されているアルキル基を指す。ジアルキルアミノの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６８】
本明細書で使用される用語の「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル」とは、本明細書で定義されているアミノアルキル基により親分子部分に付加されている独立して選択された２つの本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−メチル（２−プロピル）アミノエチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６９】
用語の「トリアルキルアンモニウムアルキル」または「Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル」は、アミノ基の窒素上で置換されている３個のアルキル基があることで正味正電荷をもたらすアミノアルキルを意味する。３個の置換アルキル基は、同じでありまたは異なる。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキルの例としては、トリメチルアンモニウムメチルおよびジエチルメチルアンモニウムメチルが挙げられる。
【０１７０】
本明細書で使用される用語の「Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイル」とは、本明細書で定義されているスルファモイル基により親分子部分に付加されている独立して選択された２つの本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイルの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチル−スルファモイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７１】
本明細書で使用される用語の「フルオロアルコキシ」は、本明細書に定義されているアルコキシ基を介して親分子部分に付加している本明細書で定義されている少なくとも１つのフッ素を意味する。フルオロアルコキシの代表的な例としては、限定はされないが、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【０１７２】
本明細書で使用される用語の「フルオロアルキル」は、本明細書に定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加している本明細書に定義されている少なくとも１つのフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロヘキシル、ペルフルオロオクチルペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【０１７３】
本明細書で使用される用語の「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを指す。
【０１７４】
本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」とは、本明細書で定義されているアルコキシ基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されている少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７５】
本明細書で使用される用語の「ハロアルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンにより置換されている本明細書で定義されているアルキル基を指す。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよびトリフルオロプロピル例えば３，３，３−トリフルオロプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７６】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを指す。この単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環である。この５員環は２つの二重結合を含有する。この５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子、または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および場合によって１個の酸素もしくは硫黄原子を含有することができる。この６員環は、３つの二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールとしては、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されたものまたは非置換のものであり得、その環系内に含まれている任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に連結されている。
【０１７７】
本明細書で使用される用語の「複素環」または「複素環式の」とは、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を指す。この単環式複素環は、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員環である。この３員環または４員環は、ゼロまたは１つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。前記５員環は、ゼロまたは１つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含有する。前記６員環は、ゼロ、１つまたは２つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含有する。前記７員環および８員環は、ゼロ、１つ、２つまたは３つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１．３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ホスフィナン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアチアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２つの非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、もしくは２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている架橋した単環式複素環系である。二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含める）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、９−ホスファビシクロ［３．３．１］ノナン、８−ホスファビシクロ［３．２．１］オクタンおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるがこれらに限定されない。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、もしくは２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）および２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが挙げられるがこれらに限定されない。これらの単環式、二環式および三環式複素環は、それらの環中に含まれているいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子により親分子部分に結合されており、非置換のまたは置換されたものであり得る。
【０１７８】
用語の「ヘテロシクリル」（単独でまたは別の用語との組合せで）は、合計３個から１４個の環原子を含有する飽和（即ち、「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（即ち、「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（即ち、「ヘテロアリール」）の環構造を意味する。この環原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子（即ち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。
【０１７９】
ヘテロシクリルは、典型的には３個から７個までの環原子、より典型的には３個から６個までの環原子、いっそう典型的には５個から６個の環原子を含有する単環であり得る。単環ヘテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含める。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含める。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを含める。）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）を含める。）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニル）を含める。）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニル）を含める。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニル）を含める。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニル）を含める。）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【０１８０】
ヘテロシクリルは、代わりに、一緒に縮合した２つの環または３つの環、例えば、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める。）、およびプテリジニルなどであり得る。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、インドリル、イソインドリル（イソベンゾアゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンズピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）またはイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含める。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含める。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含める。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める。）、およびベンズイソオキサジニル（１，２−ベンズイソオキサジニルまたは１，４−ベンズイソオキサジニルを含める。）等のベンゾ縮合ヘテロシクリルが挙げられる。
【０１８１】
本明細書で使用される用語の「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【０１８２】
本明細書で使用される用語の「ヒドロキシアルコキシ」とは、本明細書で定義されているアルコキシ基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されているヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの代表的な例としては、ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８３】
本明細書で使用される用語の「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されている少なくとも１つのヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８４】
本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。
【０１８５】
本明細書で使用される用語の「オキソアルキル」は、本明細書に定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加した本明細書に定義されている少なくとも１つのオキソ基を意味する。オキソアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、アセチル、プロパン−１−オン、プロパン−２−オンおよびブタン−２−オンが挙げられる。
【０１８６】
本明細書で使用される用語の「スルファメート」は、Ｚ３が水素であるまたは本明細書に定義されている場合によって置換されているアルキル、アリール、ハロアルキルもしくはヘテロアリールである−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ３）２を意味する。スルファメートの代表的な例としては、限定はされないが、スルファメートおよびジメチルスルファメートが挙げられる。
【０１８７】
本明細書で使用される用語の「スルファモイル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を指す。
【０１８８】
本明細書で使用される用語の「硫酸エステル」とは、Ｚ１ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−を指し、式中、Ｚ１は、場合によって置換されている本明細書で定義されているアルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールである。硫酸エステルの代表的な例としては、硫酸メチル、トリフルオロメチル硫酸および硫酸フェニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８９】
本明細書で使用される用語の「スルホンアミド」とは、本明細書で定義されているＺ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ２）−を指し、ただし、Ｚ１は、場合によって置換されている本明細書で定義されているアルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールであり、Ｚ２は、水素またはアルキルである。スルホンアミドの代表的な例としては、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９０】
本明細書で使用される用語の「スルホネート」とは、本明細書で定義されているＺ１Ｓ（Ｏ）２Ｏ−基を指し、ただし、Ｚ１は、場合によって置換されている本明細書で定義されているアルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールである。スルホネートの代表的な例としては、限定はされないが、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート、１Ｈ−イミダゾール−１−スルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートが挙げられる。
【０１９１】
用語の「チオ」または「メルカプト」とは、−ＳＨ基を指す。
【０１９２】
本明細書で使用される用語の「チオアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されている少なくとも１つのチオ基を指す。チオアルキルの代表的な例としては、チオメチルまたはメルカプトメチルおよび２−チオエチルまたは２−メルカプトエチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９３】
置換基は、それが１個以上の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素原子または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義の範囲に入らない。なお、硫黄原子を含有する複素環中のかかる硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ置換基と置換可能である。
【０１９４】
置換基が、「置換された」ものであるように記載されている場合、非水素基がその置換基の炭素または窒素上の水素基の場所にある。したがって、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１つの非水素基がそのアルキル置換基上の水素基の場所にあるアルキル置換基である。例えば、モノフルオロアルキルは、１つのフルオロ基により置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基により置換されたアルキルである。複数の置換が置換基上に存在する場合、それぞれの非水素基は、同一でありまたは異なり得る（特に明記されない限り）ことが認識されるべきである。
【０１９５】
置換基が、「場合によって置換されている」ものであるように記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないものまたは（２）置換されているものいずれかであり得る。置換基が、最大で特定の数の非水素基により場合によって置換されているように記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないもの、または、（２）最大でその特定数までの非水素基により、もしくは最大でその最大数までの置換可能なその置換基の位置により、どちらがより少ないにしても、置換されたもののいずれかであり得る。したがって、例えば、置換基が、最大３つまでの非水素基により場合によって置換されているヘテロアリールとして記載されている場合、３つより少ない置換可能位置を有するどのヘテロアリールも、最大で丁度このヘテロアリールが置換可能位置を有するのと同じ多さの非水素基により場合によって置換されているであろう。例えば、テトラゾリル（これは置換可能位置を１つだけ有する）は、最大１つまでの非水素基により場合によって置換されているであろう。さらに例を示せば、アミノ窒素が最大２つまでの非水素基により場合によって置換されていると記載されている場合、第一級アミノ窒素は最大２つまでの非水素基により場合によって置換されており、一方、第二級アミノ窒素は、最大でただ１つの非水素基により場合によって置換されている。
【０１９６】
用語の「置換基」および「基」は、本明細書では互換的に使用される。
【０１９７】
接頭辞の「ハロ」は、この接頭辞が付けられている置換基が、１つ以上の、独立して選択されたハロゲン基により置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基によって置換されているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でありまたは異なり得る（特に明記されない限り）ことが認識されるべきである。
【０１９８】
接頭辞の「ペルハロ」は、この接頭辞が付いている置換基上の全ての水素基が独立して選択されたハロゲン基により置換されている、すなわち、置換基上のそれぞれの水素基がハロゲン基により置換されていることを示す。全てのハロゲン基が同一である場合、この接頭辞は、一般的にはそのハロゲン基を特定する。したがって、例えば、用語の「ペルフルオロ」とは、この接頭辞が付いている置換基上の全ての水素基がフッ素基により置換されていることを指す。例えば、用語の「ペルフルオロアルキル」とは、フッ素基がそれぞれの水素基の代わりになっているアルキル置換基を指す。
【０１９９】
一部の例において、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１個から６個までの炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３個から６個までの炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【０２００】
本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル部分における環原子の数は、接頭辞「Ｍｘ−Ｍｙ」によって特定することができ、ここで、ｘは、ヘテロシクリル部分における環原子の最小数であり、ｙは最大数である。
【０２０１】
複数成分の置換基に付いている接頭辞は、最初の成分にのみ当てはまる。例えば、用語の「アルキルシクロアルキル」は、２つの成分、アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルについてのＣ１−Ｃ６−接頭辞は、このアルキルシクロアルキルのアルキル成分が１個から６個までの炭素原子を含有していることを意味し、このＣ１−Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル成分を説明してはいない。例えばさらに、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、このアルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１つ以上のハロゲン基により置換されていることを示す。ハロゲン置換基がアルキル成分上に代わりにまたはさらに存在し得る場合、この置換基は、代わりに、「ハロアルコキシアルキル」よりむしろ「ハロゲン置換アルコキシアルキル」のように記載されるであろう。このハロゲン置換がアルキル成分上でのみ起こり得る場合、その置換基は、代わりに、「アルコキシハロアルキル」のように記載されるであろう。
【０２０２】
置換基が、群から「独立して選択される」ものであるように記載される場合、それぞれの置換基は、他から独立して選択される。各置換基は、それ故、他の置換基と同一でありまたは異なり得る。
【０２０３】
置換基を説明するために複数の単語が使用されるとき、その置換基の右端に記載された成分は、自由原子価を有する成分である。
【０２０４】
Ｅ．組成物
本開示は、また、一つには、開示されている化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体、および開示されている方法によって調製された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を含む組成物を対象とする。複数の実施形態において、上記の方法によって調製されたＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））およびこの塩またはこれらの多形体等の式（Ａ）の化合物は、組成物中に含まれ得る。これらの組成物は、また、１つ以上の通常の医薬として許容される担体、補助剤および／または媒体（共に「賦形剤」と称される）を含むこともできる。
【０２０５】
組成物としては、固体の剤形を挙げることができる。固体の剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤または任意のその他の適切な固体の剤形を挙げることができる。かかる固体剤形中で該化合物または塩は、１つ以上の賦形剤と組み合わせることができる。経口で投与される場合、これらの組成物または塩は、例えば、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたは任意のその他の適切な賦形剤と混合し、その後便利な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。かかるカプセルまたは錠剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中での該化合物または塩の分散状態で提供され得るとき、制御された放出をする製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはマグネシウムもしくはカルシウムの炭酸塩、重炭酸塩などまたは任意のその他の適切な緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０２０６】
本明細書に開示されている化合物は、遊離酸または塩として投与することができる。該化合物およびそれらの塩は、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当りの該化合物または塩のｍｇ数）の１日当りの総量で投与する（単回投与または分割投与で）ことができる。化合物（Ａ−１）またはこの塩は、約４ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの１日当りの総量で投与する（単回投与または分割投与で）ことができる。化合物（Ａ−１）またはそれの塩は、約６００ｍｇから約１８００ｍｇまたは約８００ｍｇから約１６００ｍｇの１日当りの総用量で投与することができる。ある実施形態において、化合物（Ａ−１）またはこの塩は、約４００ｍｇの用量単位組成物で投与される。ある実施形態において、化合物（Ａ−１）またはこの塩は、約８００ｍｇの用量単位組成物で投与される。ある実施形態において、化合物（Ａ−１）またはこの塩は、約１２００ｍｇの用量単位組成物で投与される。
【０２０７】
用量単位組成物は、上記のような量またはその約数を含有して１日当りの総量を構成することができる。この化合物または塩の投与は、複数回繰り返すことができる。１日当り複数回の投与が１日当りの総量を達成するために用いられ得る。
【０２０８】
投与計画に影響を及ぼす要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および状態；病態の重症度；薬理学的考慮事項、例えば、使用される特定の化合物または塩の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなど；薬物送達システムが使用されるかどうか；ならびに特異的な合剤（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が挙げられる。したがって、実際に採用される投与計画は、幅広く変化する可能性があり、それ故、上記の投与計画から導き出すことができる。
【０２０９】
Ｆ．使用方法
本開示は、また、一つには、開示された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体、開示された方法によって調製された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体、開示された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を含む組成物および開示された方法によって調製された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を含む組成物を対象とする。
【０２１０】
例えば、本開示は、一つには、ＲＮＡウイルスの複製を阻止するために開示された化合物、塩および組成物を使用する方法を対象とする。これらの方法は、該ウイルスを開示された化合物、塩および組成物にさらすことを含む。複数の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビトロで阻止される。複数の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビボで阻止される。複数の実施形態において、複製が阻止されつつあるＲＮＡウイルスは、一本鎖のプラスセンスのＲＮＡウイルスである。複数の実施形態において、複製が阻止されつつあるＲＮＡウイルスは、フラビウイルス科群からのウイルスである。複数の実施形態において、複製が阻止されつつあるＲＮＡウイルスは、ＨＣＶである。
【０２１１】
本開示は、一つには、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻止するために開示された化合物、塩および組成物を使用する方法を対象とする。その方法は、このポリメラーゼを開示された化合物、塩および組成物にさらすことを含む。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性はインビトロで阻止される。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性はインビボで阻止される。
【０２１２】
用語の「阻止する」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで、ＲＮＡウイルス複製／ＨＣＶポリメラーゼ活性のレベルを低下させることを指す。例えば、本開示の組成物が、ＲＮＡウイルスが該組成物にさらされる前のこのウイルスの複製レベルと比較して少なくとも約１０％ＲＮＡウイルス複製のレベルを低下した場合、この組成物はＲＮＡウイルス複製を阻止している。いくつかの実施形態において、この化合物、塩または組成物は、ＲＮＡウイルス複製を、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻止することができる。
【０２１３】
本開示は、一つには、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻止することによって治療することができる疾患を治療するために開示されている化合物、塩および組成物を使用する方法を対象とする。したがって、本開示は、また、一つには、Ｃ型肝炎治療が必要な動物における上記治療のための方法を対象とする。これらの方法は、開示された化合物、塩および組成物の１つ以上を動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療効果のある量の該化合物（またはこの塩）が動物に投与される。「治療する」とは、治療される病気の危険性の改善、鎮圧、根絶、防止、減少および／または発病を遅らせることを指す。出願人らは、用語の「治療する」は、臓器移植を将来しそうな人であるＨＣＶ陰性患者への本開示の組成物の投与を含むことを特に意図している。これらの治療の方法はヒトで使用するために特に適しているが、他の動物、特に哺乳類で使用することができる。「治療効果のある量」または「有効量」とは、標的とされた状態を治療する目標を達成する量である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本方法は併用療法であり、そこでは、化合物、塩および／または本開示の組成物が、１つ以上のさらなる治療薬、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために使用される別の治療薬（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリンの組合せ、またはＨＣＶ阻害剤、例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤など）などと共投与される。本開示の化合物、塩および／または組成物は、また、Ｃ型肝炎を治療するために使用される治療薬（例えば、抗ＨＩＶ剤）以外の治療薬とも共投与され得る。これらの共投与の実施形態において、本開示の化合物、塩および／または組成物とさらなる治療薬とは、実質的に同時のやり方（例えば、すなわち互いの約５分以内）、順次的やり方またはその両方で投与することができる。かかる併用療法は、１つの治療薬を複数回投与することを他のものの投与の間に含むことができる。それぞれの薬剤の投与の間の時間枠は、数秒（またはそれ以下）から数時間または数日まで変化することがあり得、例えば、それぞれの組成物および活性成分の特性（例えば、効能、溶解性、生体利用能、半減期および動態学的特性）、ならびに患者の状態に依存する。
【０２１５】
本開示は、また、一つには、開示された化合物、塩および／または組成物ならびに場合によって薬剤を調製するための１つ以上のさらなる治療薬の使用を対象とする。例えば、開示されている方法によって製造されたＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））等の式（Ａ）の化合物は、薬剤の製造において使用され得る。
【０２１６】
複数の実施形態において、この薬剤は、１つ以上のさらなる治療薬との共投与用である。
【０２１７】
複数の実施形態において、この薬剤は、ＨＣＶ等のＲＮＡウイルスの複製を阻止するためのものである。
【０２１８】
複数の実施形態において、この薬剤は、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻止するためのものである。
【０２１９】
複数の実施形態において、この薬剤は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０２２０】
本開示は、また、一つには、ＲＮＡウイルスの複製を阻止するのに使用するため、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻止するためまたはＣ型肝炎を治療するための開示されている化合物、塩および／または組成物ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を対象とする。
【実施例】
【０２２１】
以下の実施例は、単に例示であり、本開示を何らかの方法で限定するものではない。
【０２２２】
スキームおよび後に続く実施例の説明で使用されている略語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対するＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに対するＤＭＳＯ、高速液体クロマトグラフィーに対するＨＰＬＣ、液体クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｌ）−質量分光分析法に対するＬＣ−ＭＳ、メチルに対するＭｅ、アセトニトリルに対するＭｅＣＮ、ピーク面積％に対するｐａ％、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）に対するＰｄ２ｄｂａ３、テトラヒドロフランに対するＴＨＦ、体積／体積に対するｖ／ｖ、重量に対するｗｔ、重量／重量に対するｗ／ｗである。
【０２２３】
以下の実施例における一定の反応は、逆相ＨＰＬＣを使用して分析することができた。分析は、逆相アミドカラム（Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＲＰ−Ａｍｉｄｅ、１００×４．６ｍｍ  ＩＤ、２．７ミクロン）を使用して実施することができた。化合物は、１．９ｍＬ／分の流量で０．１％の過塩素酸水溶液中約２５−９５％アセトニトリルの勾配を使用して溶出することができた。１つの具体的勾配は、１２．５分かけて２５−４４％アセトニトリル；６分かけて４４−７７％のアセトニトリル；１．５分かけて７７−９５％のアセトニトリル；３．５分の間９５％のアセトニトリルで保持；０．０１分かけて９５−２５％のアセトニトリル；および３．９９分の間２５％のアセトニトリルで保持から開始する。
【０２２４】
［実施例１］  １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））の調製。
【０２２５】
パートＡ。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製。
【０２２６】
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９９．９５ｇ、６６５．３６ｍｍｏｌ）を、１２５０ｍＬのメタノールに溶解し、３１．９６ｇ（７９９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の水酸化ナトリウムを用いて、その水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌し、次いでその反応混合物を氷／塩浴中で冷却することによって対応するフェノキシドに転化した。ヨウ化ナトリウム（２９９．３４ｇ、１９９７．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）および８．３％の漂白剤（１２６５．８３ｇ、１４１１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、漂白剤は、反応混合物を＜０℃に保ちながら加えて、４つの同等部分の冷たい反応溶液に加えた。５００ｍＬの２０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液を１８分間かけて添加し、温度が−０．６℃から２．５℃まで上昇した。その反応混合物のｐＨを、１９７．５ｍＬの濃ＨＣｌを９７分間かけて加えて約３に調節し、反応温度は１．２℃から４．１℃まで進んだ。得られたスラリーを濾過し、そのウェットケーキを約２Ｌの水で洗浄した。そのウェットケーキを真空下のブフナー漏斗上に一晩（約１５時間）そのまま置き、２８９．３３ｇ（濃度調整収率＝２５４．６１ｇ）の標題生成物を得た。
【０２２７】
パートＢ。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製。
【０２２８】
パートＡからの生成物（９３％アッセイ、２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのアセトンに溶解した。ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を、次いで５０％の水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで約５０−６０ｍＬまで濃縮した。８０ｍＬのヘプタンを、次いで５０ｍＬの水を加え、その層を振盪し、分離し、水層を２０ｍＬのヘプタンで逆抽出した。その有機層を混ぜ合わせ、２回それぞれ５０ｍＬの１０％ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、９１．１グラムのヘプタン溶液を生じさせ、それは１９．１ｇの標題化合物の含有量を示した。
【０２２９】
パートＣ。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製。
【０２３０】
ウラシル（３３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、２．１当量）、Ｃｕｌ（４．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．１２当量）をフラスコに入れ、その混合物にアルゴンをスパージした。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンをアセトニトリルに溶媒変換し、１Ｌのジメチルスルホキシドに溶解し、アルゴンをスパージし、前記固体に加えた。その反応物を１６時間にわたって６０℃に加熱した。冷却後、その反応物を２Ｌの酢酸エチルで希釈し、２．６Ｌの水で洗浄した（３×１Ｌの酢酸エチルで逆抽出した）。混ぜ合わせた有機層を、２×１Ｌの０．２５Ｍの酢酸銅（ＩＩ）、次いで２×８３０ｍＬの１５％ＮＨ４Ｃｌおよび次に８００ｍＬの塩水で洗浄した。その有機層を次いで濃縮し、ヘプタン（１Ｌ）を残渣に添加し、その混合物を再蒸発した。得られた残渣を、次いで８５：１５（ｖ／ｖ）のヘプタン：酢酸イソプロピルを還流させて４時間にわたって細かく砕いた。冷却後、その生成物を濾過によって集め、追加の３３０ｍＬの８５：１５ｖ／ｖのヘプタン：酢酸エチルにより洗浄し、乾燥後白色固体としての６６．９ｇ（収率７０％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２３１】
［実施例１−２］  １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））の調製。
【０２３２】
６つの反応物は次の通りに設定した：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼン（１．１８グラムｓ、２．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジメチルスルホキシド中脱気溶液を脱気し、次いでウラシル（３３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量．）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ベンズアミド（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１２当量．）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量．）およびリン酸カリウム（１．１１グラム、５．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）を含有するバイアルに添加した。その反応物の３つは、また、アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を含有していた。
【０２３３】
反応物を６０℃に１０分間加熱し、次いで次の通りに処理した。アスコルビン酸ナトリウムを用いない実験のうち、１つをさらに処理することなく、１つを２．５ｍＬの空気で処理し、１つを５ｍＬの空気で処理した。同様に、アスコルビン酸ナトリウムを用いる実験のうち、１つをさらに処理することなく、１つを２．５ｍＬの空気で処理し、１つを５ｍＬの空気で処理した。加熱を追加の１５時間にわたって６０℃で続け、次いでＨＰＬＣによって分析した。以下の表は、反応の過程に対する空気およびアスコルビン酸ナトリウムの両方の効果を示す。
【０２３４】
【表１】
0006469571.tif 000030
【０２３５】
次のグラフにおいて見られる通り、アスコルビン酸ナトリウムを用いる反応は、その添加剤を用いない対応する反応より高い変換を生じさせ、それらは空気の存在に、より感受性でない。
【０２３６】
【表２】
0006469571.tif 000031
【０２３７】
［実施例２］  １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））の調製。
【０２３８】
【化２２】
0006469571.tif 000032
【０２３９】
この反応は酸素に感受性であり、空気感受性材料または混合物の取扱いおよび使用において不活性雰囲気を確立および維持するように注意した。溶液移動は全て不活性ガスとして窒素を用いるカニューレ技法により達成した。無水テトラヒドロフランを使用前に２時間にわたってそれを無酸素にするために窒素でスパージした。以後これを脱気テトラヒドロフランと称する。
【０２４０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１２．９ｇのリン酸三カリウム（６０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、磁気撹拌棒および６０ｍＬの水を加えた。その混合物を撹拌して固体を溶解し、その水溶液を使用前に２時間にわたって窒素ガスでスパージした。以後これをホスフェート溶液と称する。
【０２４１】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで浄化し、２８２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１ｍｍｏｌ、０．０２当量のＰｄ）、４１３ｍｇのホスフィン配位子、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（１．４ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して２．３当量）および磁気撹拌棒を加えた。このフラスコを隔膜で密封し、固体の上の雰囲気を窒素ガスで浄化した。６０ｍＬの脱気テトラヒドロフランをそのフラスコに加え、その混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を使用の前に１５分間窒素でスパージし、これ以降触媒溶液と称する。
【０２４２】
５００ｍＬのジャケット付きの反応器にオーバーヘッド撹拌器および還流冷却器を装着し、雰囲気を窒素ガスで浄化した。その反応器に、１２．１ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および５．９８ｇの６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（３１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。２０分間にわたり、雰囲気を窒素ガスで浄化しながら固体試薬を撹拌した。その反応器に１２０ｍＬの脱気テトラヒドロフランを加え、その混合物を撹拌して固体を溶解した。その溶液を窒素ガスで１０分間スパージした。ホスフェート溶液をカニューレによってその反応器に加え、続いて触媒溶液を加えた。得られた二相混合物を、適切な相混合を確保するために積極的に混合し、ジャケットを６５℃に加温した。その反応ジャケットは、室温まで冷却した後クエンチした。
【０２４３】
２．５時間後、その反応ジャケットは室温まで冷却し、その後クエンチした。
【０２４４】
反応の仕上げも無酸素条件下で行われた。５７グラムの塩化ナトリウムおよび４．２ｇのシステイン（パラジウム触媒に対して１５重量当量）を、３００ｍＬの水に溶解し、得られた溶液を、使用の前に２時間にわたって不活性ガスでスパージした。反応をクエンチするために、この溶液の約１／３を、窒素ガスの下でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を２時間にわたって激しく撹拌した。機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。クエンチ溶液の約１／３を、窒素ガスの下でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を、４５分間激しく撹拌した。機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。クエンチ溶液の最後の部分を、カニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を、４５分間激しく撹拌し、その水溶液を、反応器から底のバルブを通して抜き取った。
【０２４５】
残りの仕上げは、無酸素条件下で行われなかった。淡黄色の有機溶液が底のバルブを通して反応器から抜き取られ、グレード４のＦｉｌｔｒｏｌ（登録商標）のパッド（深さ１ｃｍで直径４．５ｃｍ）により濾過された。反応器および濾過器は、７０ｍＬのテトラヒドロフランですすいだ。この溶媒の大部分を真空（約９０−１３０トール）中約４０℃で、オーバーヘッド撹拌器による十分な撹拌をしながら蒸留した。その溶液は、約５０ｍＬの容積まで濃縮され、その時間の間に、生成物が沈殿し始めた。酢酸エチル（１００ｍＬ、生成物１グラム当り約８ｍＬの溶媒）を、その混合物に添加し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。結晶性物質が濾過によって単離され、そのフィルターケーキを２回、２０ｍＬ部分の酢酸エチルにより洗浄した。そのウェットケーキをフィルター上で空気乾燥し、穏やかな窒素スイープを伴う約２５０トールの５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。
【０２４６】
所望の生成物を白色固体として単離した（１１．６ｇ、９６．４％の標準に対する力価、８８％の力価調整収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍδ１１．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２４７】
［実施例２−１］  １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））の代替の調製。
【０２４８】
この反応は空気感受性であり、反応を嫌気条件下で実施した。１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで浄化し、２２９ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量のＰｄ）、３２３ｍｇの１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（１．１３ｍｍｏｌ、０．０４５当量）および磁気撹拌子を加えた。このフラスコを隔膜で密封し、その固体の上の雰囲気を窒素ガスで浄化した。６０ｍＬの脱気テトラヒドロフランをこのフラスコに添加し、その混合物を２０分間窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液をこれ以降触媒溶液と称する。
【０２４９】
５００ｍＬのジャケット付きの反応器にオーバーヘッド撹拌器および還流冷却器を装着し、雰囲気を窒素ガスで浄化した。その反応器に、１０．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、（２５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４．９８ｇの６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（２６．６ｍｍｏｌ、１．０６当量）および１０．３ｇのリン酸三カリウム（４８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。２０分間固体試薬を撹拌しながら、雰囲気を窒素ガスで浄化した。その反応器に、１００ｍＬのテトラヒドロフラン、５０ｍＬの水を加え、その混合物を撹拌して固体を溶解した。二相混合物を３０分間窒素ガスでスパージした。その触媒溶液を、カニューレを介して陽窒素圧により主反応器に移した。得られた二相混合物を積極的に撹拌し、２時間にわたって窒素下で６０℃から６５℃の間の内部温度に加温した。その反応混合物を、クエンチ前に５０℃から５５℃の間の内部温度に冷却した。
【０２５０】
その反応の後処理を、５０℃から５５℃の間の内部温度にて嫌気条件下で実施した。１５グラムの塩化ナトリウムおよび１．０ｇのシステインを８０ｍＬの水に溶解し、得られた溶液を１時間にわたってスパージした。この溶液を窒素ガス圧力でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を４５分間激しく撹拌した。その機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、その水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。１５グラムの塩化ナトリウムおよび１．０ｇのシステインを８０ｍＬの水に溶解し、得られた溶液を１時間にわたってスパージした。この溶液を、窒素ガス圧力でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を４５分間激しく撹拌した。その機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、その水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。
【０２５１】
淡黄色の有機溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取り、ポリプロピレンフィルター上で濾過してパラジウム黒を除去した。その反応器およびフィルターケーキを、２２ｍＬのテトラヒドロフランですすぎ、５０ｍＬの酢酸エチルを有機溶液に添加した。その溶液は、蒸留中に溶液の体積をおよそ一定に保ちながら１１０ｍＬの酢酸エチルの連続的添加にて大気圧（約６６℃の内部温度）で蒸留した。一定体積蒸留中、その固体は反応器内で沈殿し始めた。酢酸エチルを加えた後、蒸留を大気圧で続けて、スラリーを約６０ｍＬの全体の容積まで濃縮した。その溶液を約３０℃の内部温度まで冷却し、撹拌しながら３時間にわたって保持した。その結晶性物質を濾過により単離し、そのフィルターケーキを２回、２０ｍＬ部分の酢酸エチルで洗浄した。そのウェットケーキを穏やかな窒素スイープを伴う５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。所望の生成物をオフホワイト固体として単離した（８．３３ｇ、８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍδ１１．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２５２】
［実施例２−２］  １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４ａ））の代替の調製。
【０２５３】
この反応は空気感受性であり、反応を窒素雰囲気下で実施した。１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで浄化し、３０３ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｍｍｏｌ、０．０２当量のＰｄ）、４１１ｍｇの１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（１．４０ｍｍｏｌ、０．０４５当量）および磁気撹拌子を加えた。そのフラスコを隔膜で密封し、その固体の上の雰囲気を窒素ガスで浄化した。７５（７５）ｍＬの脱気テトラヒドロフランをそのフラスコに添加し、その混合物を２５分間窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液をこれ以降触媒溶液と称する。
【０２５４】
５００ｍＬのジャケット付きの反応器にオーバーヘッド撹拌器および還流冷却器を装着し、雰囲気を窒素ガスで浄化した。その反応器に、１２．５ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、（３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、６．２０ｇの６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（３３．０ｍｍｏｌ、１．０６当量）および１３．０ｇのリン酸三カリウム（６１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その反応器に、１３０ｍＬのテトラヒドロフラン、６５ｍＬの水を加え、その混合物を撹拌して固体を溶解した。その二相混合物を３０分間窒素ガスでスパージした。その触媒溶液を、カニューレを介して陽窒素圧により主反応器に移した。得られた二相混合物を積極的に撹拌し、２．５時間にわたって窒素下で６０℃から６５℃の間の内部温度まで加温した。その反応混合物を、クエンチ前に５０℃から５５℃の間の内部温度まで冷却した。
【０２５５】
その反応の後処理を、５０℃から５５℃の間の内部温度にて嫌気条件下で実施した。塩化ナトリウム（１８．８ｇ）およびシステイン（１．２５ｇ）を１００ｍＬの水に溶解し、得られた溶液を４０分間窒素でスパージした。この溶液を窒素ガス圧力でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を４５分間激しく撹拌した。その機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、その水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。６３（６３）ｍＬの脱気テトラヒドロフランを、陽窒素圧でカニューレによりその反応器に添加した。塩化ナトリウム（１８．９ｇ）およびシステイン（１．３３３ｇ）を１００ｍＬの水に溶解し、得られた溶液を４０分間窒素でスパージした。この溶液を窒素ガス圧力でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を４５分間激しく撹拌した。その機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、その水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。
【０２５６】
淡黄色の有機溶液を、底のバルブを通して反応器から抜き取り、加温しながらポリエチレンフィルター上でフィルター助剤の薄いパッドにより濾過した。その反応器およびフィルターケーキを３２ｍＬのテトラヒドロフランですすぎ、６５ｍＬの酢酸エチルを有機溶液に添加した。その溶液を、蒸留中に溶液の体積をおよそ一定に保ちながら１９０ｍＬの酢酸エチルの連続的添加にて大気圧（約６６℃の内部温度）で蒸留した。一定体積蒸留中、固体が反応器中で沈殿し始めた。酢酸エチルを加えた後、蒸留を大気圧で続けて、スラリーを約９０ｍＬの総体積まで濃縮した。そのスラリーを約４０℃の内部温度まで冷却し、約５０ｍＬの全体の容積まで真空中でさらに濃縮した。そのスラリーを３０℃の内部温度まで冷却し、撹拌しながら１６時間にわたって保持した。その結晶性物質を濾過により単離し、フィルターケーキを２回、２５ｍＬ部分の酢酸エチルで洗浄した。ウェットケーキを、穏やかな窒素スイープを伴う５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。所望の生成物をオフホワイト固体として単離した（１１．４ｇ、９９．５％の標準に対する力価、８７％の効力調整収率）。
【０２５７】
［実施例３］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））の調製。
【０２５８】
【化２３】
0006469571.tif 000033
【０２５９】
反応器にオーバーヘッド撹拌器を中央の首に装備し、４５．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９７．８重量％、１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２１．９ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（１５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その固体が撹拌される間、雰囲気を窒素ガスでパージした。そのフラスコに４４５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、そのスラリーを撹拌して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを溶解した。パージを停止し、反応はわずかに陽圧の窒素ガスの下で行った。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（３５．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度で加え、その混合物を勢いよく撹拌してその混じり合わない液体を一晩混合した。
【０２６０】
その無機固体を濾過によって分離し、フラスコおよびフィルターケーキを約３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドですすいだ。そのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、オーバーヘッド撹拌器を有する２番目のフラスコ中に直接濾過して入れた。撹拌しながら１１２ｇの水（使用した全体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの２５重量％）を、約０．５時間かけてその生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加え、所望の生成物の沈殿を誘発し、その混合物は、そのまま５時間撹拌した。ウェットケーキを、全ての固体を回収するために濃縮溶液を再循環させて濾過することによって単離した。そのウェットケーキを６０ｍＬの２５％（ｖ／ｖ）の水／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、次いで８５ｍＬの水で洗浄した。
【０２６１】
その固体を、７６０ｍＬの酢酸イソプロピル中に溶解した。得られた有機溶液を、残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために、２００ｍＬの水で１回、２７０ｍＬ部分の水で２回および２００ｍＬの水で１回洗浄した。溶媒は、全体の容積が約２００ｍＬになるまで５５℃に加熱して約１３０トールで蒸留することによって除去された。十分に撹拌しながらヘプタン（４５０ｍＬ）を温かい（５５℃）スラリーに加えた。そのスラリーは、一晩撹拌しながら室温までそのまま冷却した。所望の生成物を、固体物質の全てを単離するために、濃縮溶液をリサイクルして濾過することによって単離した。そのウェットケーキを１００ｍＬ部分の２０％（ｖ／ｖ）酢酸イソプロピル／ヘプタンで２回洗浄した。そのウェットケーキをフィルター上で空気乾燥し、穏やかな窒素スイープを伴う約２５０トールの５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。標題化合物は、白色固体として単離された（６４．０ｇ、８７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６３．７，１５６．７，１５０．６，１４７．１，１４５．７，１４３．６，１３７．４，１３４．２，１３４．１，１３２．３，１３２．１，１３１．３，１２８．５，１２８．４，１２８．１，１２７．２，１２５．２，１２０．０，１１９．２，１０１．４，６０．５，３５．０，３０．４；１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７９．９（３Ｆ），−１０９．９（２Ｆ），−１２０．７（２Ｆ），−１２５．４（２Ｆ）．
【０２６２】
［実施例３−１］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））のもう一つの調製。
【０２６３】
オーバーヘッド撹拌器が装備されている２５０Ｌの３つ口丸底フラスコに、１０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９８重量％、２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および６．５ｇのミルにかけた炭酸カリウム（３２５メッシュ、４７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。アセトニトリル（ＭｅＣＮ、６０ｍＬ、ナフトール１グラム当り６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４０ｍＬ、ナフトール１グラム当り４ｍＬ）をその反応器に加え、そのスラリーを撹拌した。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（８．３ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、そのよく撹拌された混合物に注射器ポンプによって６０分かけて加えた。痕跡量（＜０．１の面積％）の出発物質が、反応時間の２０分後にアリコートのＨＰＬＣ分析によって検出された。該アセトニトリル／ジメチルホルムアミド溶液を、粗くフリット化した漏斗により濾過して無機固体を分離し、そのフラスコとフィルターを１５ｍＬの３：２（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／ジメチルホルムアミドですすいだ。使用した溶媒の全質量は約９２ｇであった。
【０２６４】
１回目の結晶化：該アセトニトリル／ジメチルホルムアミド溶液を、オーバーヘッド撹拌器が装備されている３つ口丸底フラスコに移した。水（５０ｇ、加えられた全体の溶液に対して５４重量％）を、１００分間かけて十分に撹拌された溶液に加えた。これは、溶媒組成を３５重量％の水に調節する。水を加える間に混合物は、自然にでき上がり、その溶液は水の添加が完了した後約１時間にわたって保持した。固体は濾過によって単離し、そのウェットケーキは、３０ｍＬ部分の４０重量％の水／２７重量％のジメチルホルムアミド／３３重量％のアセトニトリルの洗浄液で２回と、その後４０ｍＬの水で１回洗浄した。
【０２６５】
水洗浄：オーバーヘッド撹拌器および垂直混合を助けるポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）邪魔板を備えたジャケット付き円筒型５００Ｌの反応器に、前記ウェットケーキおよび１３３ｇの酢酸エチル（生成物の８倍の理論質量、１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌して基材を溶解し、その溶液を４０ｍＬ部分の水で２回洗浄した。
【０２６６】
濃縮および結晶化：一定容量の蒸留を真空中（約１００ｍｍＨｇ、５０℃のジャケット温度）でヘプタンについて行い、溶媒組成を約１２重量％の酢酸エチル／８８重量％のヘプタンに調節した。蒸留中に溶液から固体が晶出し始めた。蒸留が完了した時点で、その溶液を周囲温度（２３℃）まで冷却した。固体を蒸留によって単離し、ウェットケーキを５０ｍＬ部分のヘプタンにより洗浄した。そのウェットケーキを乾燥して最終生成物（１４．０ｇ）を生じさせた。その固体は８５％の単離された収率に対して、ＨＰＬＣ分析により９８．１％の純度であり、１００％の参照標準に対する力価であった。
【０２６７】
［実施例３−２］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））の代替の調製。
【０２６８】
【化２４】
0006469571.tif 000034
【０２６９】
反応器にオーバーヘッド撹拌器を装備し、８．０４ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および５．２８ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。そのフラスコに３３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび５１ｍＬのアセトニトリルを加え、そのスラリーを撹拌した。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（７．１６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１．５時間かけて添加し、その混合物を１時間にわたって撹拌した。その無機固体を濾過により分離し、そのフラスコおよびフィルターケーキを、４．８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび７．２ｍＬのアセトニトリルの混合物ですすいだ。撹拌しながら、６．０ｇの水を有機溶液に添加し、その混合物はそのまま３０分間撹拌して、その固体を結晶化させた。追加の３４ｍＬの水を１時間かけてスラリーに添加し、その混合物はそのままを２時間にわたって撹拌した。そのウェットケーキを、固体を回収するために濃縮溶液を再循環させて濾過することによって単離した。そのウェットケーキを６．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、８．０ｍＬのアセトニトリルおよび９．５ｍＬの水の前混合溶液で洗浄した。
【０２７０】
そのウェットケーキを６５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。得られた有機溶液を２回、３３ｍＬ部分の５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を反応器中に濾過し、そのフィルターを２５ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その溶媒の大部分を、全体の容積が約２５ｍＬになるまで４０℃に加熱しながら約９０トールで蒸留により除去した。そのスラリーを５３℃に加熱し、１０ｍＬの酢酸エチルを添加して、その沈殿固体を完全に溶解した。ヘプタン（１２５ｍＬ）を４０分かけてその温かい（５５℃）スラリーに添加した。その混合物を、撹拌しながら１時間かけて室温に冷却し、そのスラリーを１７時間にわたって周囲温度で撹拌した。所望の生成物を、固体物質の全てを単離するために、濃縮溶液をリサイクルして濾過することによって単離した。そのウェットケーキを２２ｍＬのヘプタンで洗浄した。そのウェットケーキを穏やかな窒素スイープを伴う５０℃の真空オーブン中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（１０．４ｇ、７７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２７１】
［実施例３−３］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，−ヘプタフルオロプロパン−１−スルホネート（化合物（５ｂ））の調製。
【０２７２】
【化２５】
0006469571.tif 000035
【０２７３】
６．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、４．０ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−１−スルホニルフルオリド（３．８５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０６当量）を２０分かけて添加し、その混合物を３時間にわたって撹拌した。その無機固体を濾過により分離し、そのフラスコおよびフィルターケーキを７５ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その溶液を追加の７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を４回、５０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた油を５．８ｍＬの酢酸エチルに溶解し、９０ｍＬのヘプタンを２５分かけて添加した。その生成物は結晶化し、濾過により単離した。そのウェットケーキを２０ｍＬのヘプタンで洗浄し、５０℃で加熱しながら真空中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（８．４３ｇ、９０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１６２．６（Ｃ），１５７．５（Ｃ），１４９．９（Ｃ），１４７．２（Ｃ），１４５．０（Ｃ），１４４．５（ＣＨ），１３７．２（Ｃ），１３５．１（Ｃ），１３３．０（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１３０．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２８．１（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２４．４（ＣＨ），１１９．９（ＣＨ），１１８．９（ＣＨ），１０２．４（ＣＨ），６０．９（ＣＨ３），３５．８（Ｃ），３０．８（ＣＨ３）．１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７９．９（３Ｆ），−１０９．９（２Ｆ），−１２４．０（２Ｆ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
［実施例３−４］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−スルホネート（化合物（５ｃ））の調製。
【０２７５】
【化２６】
0006469571.tif 000036
【０２７６】
６．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、４．０ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−スルホニルフルオリド（３．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分かけて添加し、その混合物を２時間にわたって撹拌した。追加の部分の１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−スルホニルフルオリド（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、その混合物を１．５時間にわたって撹拌した。その無機固体を濾過により分離し、そのフラスコおよびフィルターケーキを７５ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その溶液を追加の７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を４回、５０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた油を７ｍＬの酢酸エチルに溶解し、これは、数分間撹拌した後で結晶化をもたらした。ヘプタン（９０ｍＬ）をその撹拌混合物にゆっくり添加した。その生成物を濾過により単離し、２０ｍＬのヘプタンで洗浄し、５０℃で加熱しながら真空中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（８．３０ｇ、８９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）（ＮＨはこのスペクトルでは認められず）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１６２．７（Ｃ），１５７．５（Ｃ），１４９．８（Ｃ），１４６．９（Ｃ），１４５．０（Ｃ），１４４．５（ＣＨ），１３７．２（Ｃ），１３５．１（Ｃ），１３３．０（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１３０．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２８．１（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２４．４（ＣＨ），１１９．９（ＣＨ），１１８．９（ＣＨ），１０２．４（ＣＨ），６０．９（ＣＨ３），３５．８（Ｃ），３０．８（ＣＨ３）．１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ−７１．０８（６Ｆ），−１６７．８７（１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７７】
［実施例３−５］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホネート（化合物（５ｄ））の調製。
【０２７８】
【化２７】
0006469571.tif 000037
【０２７９】
１０．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、６．５ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホニルフルオリド（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、０．８５当量）を３時間にわたって反応混合物中に表面下で吹き込み、その混合物を０．５時間にわたって撹拌した。その無機固体を濾過により分離し、そのフラスコおよびフィルターケーキを５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドですすいだ。その溶液を２４ｍＬの水および１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を４回、５０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた固体を、勾配溶出（４０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２００ｍＬのヘプタンを６０分かけて添加した。その生成物は結晶化し、濾過により単離した。そのウェットケーキを４０ｍＬのヘプタンで洗浄し、５０℃で加熱しながら真空中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（９．４ｇ、６７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１６２．６（Ｃ），１５７．５（Ｃ），１４９．８（Ｃ），１４７．１（Ｃ），１４５．０（Ｃ），１４４．５（ＣＨ），１３７．２（Ｃ），１３５．１（Ｃ），１３３．０（Ｃ），１３２．２３（Ｃ），１３２．１８（Ｃ），１３０．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２８．１（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２４．４（ＣＨ），１１９．９（ＣＨ），１１８．９（ＣＨ），１０２．４（ＣＨ），６１．０（ＣＨ３），３５．８（Ｃ），３０．８（ＣＨ３）．１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−７９．１（３Ｆ），−１１３．４（２Ｆ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
［実施例３−６］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物（５ｅ））の調製。
【０２８１】
【化２８】
0006469571.tif 000038
【０２８２】
９．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、５．９ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（４２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドを、出発材料がもはやＨＰＬＣにより検出されなくなるまで１時間にわたってゆっくり反応混合物中に表面下で吹き込んだ。その無機固体を濾過により分離し、そのフラスコおよびフィルターケーキを５０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を３回、５０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた油を、７０ｍＬの１０％酢酸エチル／ヘプタンを添加することおよび１６時間にわたって保持することによって固化した。その生成物を濾過により単離した。そのウェットケーキを２５ｍＬの１０％酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、５０℃で加熱しながら真空中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（１０．８ｇ、９３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１６２．７（Ｃ），１５７．５（Ｃ），１４９．９（Ｃ），１４７．０（Ｃ），１４５．０（Ｃ），１４４．５（ＣＨ），１３７．２（Ｃ），１３５．１（Ｃ），１３３．０（Ｃ），１３２．２４（Ｃ），１３２．１９（Ｃ），１３０．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２８．０（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２４．４（ＣＨ），１１９．９（ＣＨ），１１８．９（ＣＨ），１０２．４（ＣＨ），６１．０（ＣＨ３），３５．８（Ｃ），３０．８（ＣＨ３）．１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−７２．８（３Ｆ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
［実施例３−７］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（ペルフルオロエトキシ）エタンスルホネート（化合物（５ｆ））の調製。
【０２８４】
【化２９】
0006469571.tif 000039
【０２８５】
０．５３ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、０．３５ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ペルフルオロ（２−エトキシエタン）スルホニルフルオリド（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度で添加し、その混合物を１時間にわたって撹拌した。その無機固体を濾過により分離し、そのフラスコおよびフィルターケーキを１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドですすぎ、続いて２ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を２回、２０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その洗浄手順を１回反復した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた固体を、勾配溶出（３０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。その標題化合物は、白色固体として単離された（０．７６ｇ、８４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１６２．６（Ｃ），１５７．５（Ｃ），１４９．８（Ｃ），１４７．１（Ｃ），１４５．０（Ｃ），１４４．５（ＣＨ），１３７．２（Ｃ），１３５．１（Ｃ），１３３．０（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１３０．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２８．１（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２４．４（ＣＨ），１１９．９（ＣＨ），１１８．９（ＣＨ），１０２．４（ＣＨ），６０．９（ＣＨ３），３５．８（Ｃ），３０．８（ＣＨ３）．１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−８１．６１（２Ｆ），−８６．４２（３Ｆ），−８８．１１（２Ｆ），−１１２．９０（２Ｆ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
［実施例３−８］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルスルホフルオリデート（化合物（５ｇ））の調製。
【０２８７】
【化３０】
0006469571.tif 000040
【０２８８】
５．１ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、周囲温度で、３．３ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その反応フラスコにドライアイス／アセトン冷却器を装備し、フッ化スルフリルを１０分かけてゆっくり反応混合物中に表面下で吹き込んだ。ＨＰＬＣ分析はその時、出発材料が残っていないことを示した。その混合物をそのまま追加の１時間にわたって撹拌させた。その反応器から任意の残りのフッ化スルフリルをパージするために、その溶液を窒素ガスにて表面下でスパージし、その無機固体を濾過により分離した。ＤＭＦ溶液を１２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を４回、５０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた油を、２ｍＬの酢酸エチルを添加すること、続いて７５ｍＬのヘプタンをゆっくり数時間かけて添加することによって結晶化した。得られたスラリーを１６時間にわたって混合し、その生成物を濾過により単離した。そのウェットケーキをヘプタンで洗浄し、５０℃で加熱しながら真空中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（５．７ｇ、９５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６３．０（Ｃ），１５６．０（Ｃ），１４９．９（Ｃ），１４６．９（Ｃ），１４５．２（ＣＨ），１４３．０（Ｃ），１３６．９（Ｃ），１３３．７（Ｃ），１３３．６（Ｃ），１３１．９（Ｃ），１３１．６（Ｃ），１３０．９（ＣＨ），１２８．１（ＣＨ），１２８．０（ＣＨ），１２７．６（ＣＨ），１２６．８（ＣＨ），１２４．８（ＣＨ），１１９．２（ＣＨ），１１８．４（ＣＨ），１０１．１（ＣＨ），６０．５（ＣＨ３），３５．１（Ｃ），３０．５（ＣＨ３）．１９Ｆ  ＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３８．９（Ｆ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
［実施例３−９］  ６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルメタンスルホネート（化合物（５ｈ））の調製。
【０２９０】
【化３１】
0006469571.tif 000041
【０２９１】
５．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中撹拌スラリーに、４．４ｇのメタンスルホン酸無水物（２５ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。その溶液を、８．５ｍＬのトリエチルアミン（６１ｍｍｏｌ、５．１当量）の添加中に内部温度を３０℃より下に保つために水浴中で冷却した。室温で２．５時間にわたって撹拌した後、追加の０．７０ｇのメタンスルホン酸無水物（４ｍｍｏｌ、０．３当量）を、その混合物に添加した。反応混合物を撹拌しながら３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた不均一混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を５回、５０ｍＬ部分の１０ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、その乾燥剤を濾去し、その有機溶液を真空中で濃縮した。得られた油を冷蔵庫中に保持することによって固化し、２０ｍＬの酢酸エチル中でスラリー化することによって精製した。その生成物を濾過により単離し、そのウェットケーキを酢酸エチルで洗浄し、５０℃で加熱しながら真空中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（４．５ｇ、９１％強力な、６９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６３．０（Ｃ），１５６．０（Ｃ），１５０．０（Ｃ），１４６．４（Ｃ），１４５．２（ＣＨ），１４３．０（Ｃ），１３５．９（Ｃ），１３４．０（Ｃ），１３３．６（Ｃ），１３１．９（Ｃ），１３１．３（Ｃ），１３０．０（ＣＨ），１２７．７（ＣＨ），１２７．６（ＣＨ），１２７．５（ＣＨ），１２６．７（ＣＨ），１２４．６（ＣＨ），１２１．３（ＣＨ），１１９．０（ＣＨ），１０１．１（ＣＨ），６０．４（ＣＨ３），３７．６（ＣＨ３），３５．１（Ｃ），３０．５（ＣＨ３）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
［実施例４］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の調製。
【０２９３】
【化３２】
0006469571.tif 000042
【０２９４】
３Ｌの３つ口丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌器、サーモカップル、クライゼン冷却器および還流冷却器を備えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４１６ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（２１．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をその３Ｌのフラスコに加えた。そのフラスコをそれら固体の一定の撹拌をしながら９０分以上にわたってアルゴンによりパージした。ｔ−アミルアルコール（２５０ｍｌ）を別の５００ｍＬの丸底フラスコに加え、３０分間以上アルゴンで浄化し、アルゴン雰囲気下でカニューレを使用して３Ｌのフラスコに移した。その３Ｌのフラスコの内容物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた１Ｌの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（６２．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１２．８５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアルコール（５０５ｍＬ）を加え、アルゴンによりパージし、６０℃に加熱した。その試薬混合物を３０分間以上アルゴン下で撹拌した。透明な黄色の溶液が観察された。この溶液をアルゴン雰囲気下の該３Ｌフラスコにカニューレを用いて移した。その３Ｌフラスコの温度を８５℃に上昇させ、内容物を陽圧のアルゴンの下で１４時間にわたって撹拌した。温度をその後９５℃に上げ、内容物を陽圧のアルゴンの下でさらに４時間撹拌した。その反応混合物を室温までそのまま冷却し、テトラヒドロフラン（２２００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）で希釈し、６Ｌの分液漏斗に移した。その有機層をＬ−システイン（１７．３ｇ）およびＮａＣｌ（２３５ｇ）を含有する水（２０００ｍＬ）により３回洗浄した。その有機層を集め、珪藻土のパッドにより濾過し、真空中で約２５０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（７７５ｍＬ）を撹拌しながら７時間かけて加え、その混合物をそのままさらに１４時間にわたって撹拌した。白色固体が濾過によって単離され、その固体は、酢酸エチル（１０００ｍＬ）により洗浄した。その固体を次いでテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中に溶解し、珪藻土のパッドにより濾過し、透明な溶液を得た。前記珪藻土をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で洗浄した。混ぜ合わせたテトラヒドロフラン溶液を真空中で約２５０ｍＬまで濃縮し、その後、酢酸エチル（７７５ｍＬ）を撹拌しながら７時間かけて加えた。その生成物の溶液をそのままさらに１４時間にわたって撹拌した。白色固体が濾過によって単離された。その固体を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）により洗浄し、６０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させた。その固体を３０８ｍＬの度数（ｐｒｏｏｆ）２００のエタノール中で１．５時間にわたってスラリーにし、その後濾過によって単離した。その固体を１３２ｍＬの度数２００のエタノールにより洗浄し、５０℃の真空オーブン中で１８時間にわたって乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（３２．６ｇ、１００％の標準に対する力価、７３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１６３．１（Ｃ），１５６．０（Ｃ），１５０．０（Ｃ），１４５．３（ＣＨ），１４２．９（Ｃ），１３６．０（Ｃ），１３４．３（Ｃ），１３４．２Ｃ（），１３３．５（Ｃ），１３２．２（Ｃ），１２９．５（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１２７．６（ＣＨ），１２７．１（ＣＨ），１２７．０（ＣＨ），１２６．５（ＣＨ），１２４．３（ＣＨ），１２０．２（ＣＨ），１１４．５（ＣＨ），１０１．１（ＣＨ），６０．３（ＣＨ３），３９．４（ＣＨ３），３５．１（Ｃ），３０．５（ＣＨ３）．
【０２９５】
その他の配位子、例えば、２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフェパン、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンおよび８−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）フェニル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンなどが、上記の条件下でテストされ、スルホンアミド化生成物の５０％を超える有利な収率を生じた。
【０２９６】
【表３】
0006469571.tif 000043
【０２９７】
［実施例４−１］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０２９８】
４５０ｍＬのオーバーヘッド撹拌器を備えたステンレス製Ｐａｒｒ（登録商標）圧力反応器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１６７ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（６．６９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを９０分以上にわたってアルゴンでパージした。テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコにとり、３０分以上アルゴンでパージし、アルゴン雰囲気下の４５０ｍＬの反応器にカニューレを用いて移した。その４５０ｍＬの反応器の内容物を、８０℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（２０．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３．２７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を加え、アルゴンにより４５分間以上パージした。透明な黄色の溶液が観察された。この溶液を、室温まで冷却されている４５０ｍＬの反応器にアルゴン雰囲気下でカニューレを用いて移した。この４５０ｍＬの反応器の温度を９０℃に上げ、その内容物を２０時間撹拌した。その反応混合物をそのまま５０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）とＬ−システイン（０．８７５ｇ）および塩化ナトリウム（７．７ｇ）を含有する水（７０ｍｌ）とで希釈した。その内容物を５０℃で２時間撹拌した。その水層を廃棄し、有機層を約２インチの珪藻土のパッドにより濾過し、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）ですすいで透明な淡黄色の溶液を得た。反応混合物の全重量は３６３．４３ｇであった。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、１３．７１ｇ（９７％）の標題化合物がその反応混合物中に存在することを明らかにした。反応混合物の一部（５０ｇ）を、真空下で１２−１４ｍＬの最終容積まで濃縮した。酢酸エチル（４５ｍＬ）をゆっくりと加え、その反応混合物を一晩室温で撹拌して白色のスラリーを得た。生成物を濾過によって集め、酢酸エチル（７ｍＬ）で洗浄し、５０−６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、２．０２ｇの白色固体を得た。エタノール（１４ｍＬ）をその固体に加え、室温で一晩撹拌した。その生成物を濾過によって集め、エタノール（４ｍＬ）で洗浄し、５０−６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、標題化合物を得た（１．７９ｇ、９５．４％）。
【０２９９】
［実施例４−２］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３００】
４５０ｍＬのオーバーヘッド撹拌器を備えたステンレス製Ｐａｒｒ（登録商標）圧力反応器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１３３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（５．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを９０分以上にわたってアルゴンでパージした。２−メチルテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコにとり、３０分以上アルゴンでパージし、アルゴン雰囲気下の４５０ｍＬの反応器にカニューレを用いて移した。その４５０ｍＬの反応器の内容物を、８０℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（１６．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２．６１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１５５ｍＬ）を加え、アルゴンにより６０分間以上パージした。この溶液を、室温まで冷却されている４５０ｍＬの反応器にアルゴン雰囲気下でカニューレを用いて移した。この４５０ｍＬのフラスコの温度を９０℃に上げ、その内容物を１４時間撹拌した。その反応混合物をそのまま７０℃まで冷却し、酢酸エチル（１９０ｍＬ）で希釈し、７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、さらに４時間撹拌し、細かいフリットフィルター漏斗により濾過し、酢酸エチル（９０ｍＬ）ですすぎ、２９．４ｇの淡褐色の固体を得た。この固体の一部（１３．０４ｇ）を、５００ｍＬのオーバーヘッド撹拌器およびサーモカップルを備えた３つ口丸底フラスコに移した。テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）を加え、Ｌ−システイン（０．６３ｇ）および塩化ナトリウム（５．５ｇ）を含有する水５０ｍＬの添加を続けた。その反応混合物を、わずかな陽圧のアルゴン下の５０℃で２時間にわたって撹拌した。その反応混合物を５００ｍＬの分液漏斗に移し、水層を廃棄した。その有機層を約２インチの珪藻土のパッドにより濾過し、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）ですすいで透明な淡黄色の溶液を得た。その有機層を４５．５９ｇの全体量まで濃縮した。この有機溶液の一部（４１．５８ｇ）を、オーバーヘッド撹拌器を取り付けた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。酢酸エチル（８０ｍＬ）を室温で一定の撹拌をしながらポンプによって６時間かけて加えた。この生成物を濾過によって集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中で２時間乾燥して３．１７ｇの標題化合物を得た（＞９９．８％の純度および９４．６％の標準に対する力価）。
【０３０１】
［実施例４−３］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３０２】
６００ｍＬのオーバーヘッド撹拌器を備えたステンレス製Ｐａｒｒ（登録商標）圧力反応器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２９ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２９１ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（１１．７０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを９０分以上にわたってアルゴンでパージした。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコにとり、３０分以上アルゴンでパージし、アルゴン雰囲気下の６００ｍＬの反応器にカニューレを用いて移した。その６００ｍＬの反応器の内容物を、８０℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（３５．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５．７２ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２８０ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌しながらアルゴンにより６０分間以上パージした。この溶液を、室温まで冷却された６００ｍＬの反応器にアルゴン雰囲気下でカニューレを用いて移した。この６００ｍＬのフラスコの温度を９０℃に上げ、その内容物を１８時間撹拌した。その反応混合物をそのまま４０℃まで冷却し、濾過して酢酸エチル（１４０ｍＬ）ですすいだ。固体（４１．５０ｇ）が、高真空での２時間にわたる乾燥後に得られた。この固体は標題生成物を含有していた（２３．０６ｇ、９３％）。
【０３０３】
［実施例４−４］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３０４】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６６ｇ、７．１６μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００８３ｇ、１７μｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（０．３３４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。ｔ−アミルアルコール（４ｍＬ）を添加し、そのバイアルに蓋をし、その内容物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した。６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．１６３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアルコール（８ｍＬ）を、その４０ｍＬの反応バイアルに添加し、そのバイアルに蓋をした。反応温度を９０℃まで上昇させ、その内容物を５時間にわたって撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、その生成物が２１０ｎｍにて９４面積％で形成されていることを示した。
【０３０５】
［実施例４−５］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３０６】
６００ｍＬのステンレス製Ｐａｒｒ（登録商標）反応器にオーバーヘッド撹拌器、サーモカップルおよび加熱マントルを装備した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２０８ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（８．３６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、６００ｍＬの反応器に加えた。その反応器を９０分間以上アルゴンで浄化した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を３０分間以上アルゴンで浄化し、アルゴン雰囲気下でカニューレを使用して６００ｍＬの反応器に移した。その反応器をしっかりと密封し、その内容物を８０℃に加熱し、３０分間この温度で撹拌した。磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４．０９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、撹拌しながら３０分間以上アルゴンで浄化し、６０℃に加熱した。透明な溶液が観察された。この溶液をアルゴン雰囲気下でカニューレを使用して６００ｍＬの反応器に移した。その反応器をしっかりと密封し、その内容物を９０℃に加熱し、１４時間にわたってこの温度で撹拌した。その反応混合物を３５℃に冷却し、固体を濾過により集め、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、２−４時間にわたって高真空下で乾燥した。その固体を次いで、オーバーヘッド撹拌器およびサーモカップルを備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（０．５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）および氷酢酸（０．８５ｇ）を１Ｌのフラスコに加え、その内容物を６０℃に加熱し、１時間にわたって混合した。その混合物を約２インチの珪藻土のパッドにより濾過し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。珪藻土上で集めた暗褐色／黒色の固体を廃棄し、薄黄色／透明な濾液を、オーバーヘッド撹拌器、サーモカップルおよび注射器ポンプを備えた別の１Ｌの３つ口丸底フラスコに加えた。ＤＭＦ溶液を混合し、メタノール（３００ｍＬ）を、２５±５℃の内部温度を維持しながら８時間かけて添加した。その白色固体を濾過により集め、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、８時間以上にわたって５０℃の真空オーブン中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（１５．８ｇ、８９％の収率）。
【０３０７】
［実施例４−６］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３０８】
６００ｍＬのステンレス製Ｐａｒｒ（登録商標）反応器に、オーバーヘッド撹拌器、サーモカップルおよび加熱マントルを装備した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン（０．２３８ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（８．３６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、６００ｍＬの反応器に加えた。その反応器を９０分間以上アルゴンで浄化した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を３０分間以上アルゴンで浄化し、アルゴン雰囲気下でカニューレを使用して６００ｍＬの反応器に移した。その反応器をしっかりと密封し、その内容物を８０℃に加熱し、３０分間この温度で撹拌した。磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミ、ド（４．０９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、撹拌しながら３０分間以上アルゴンで浄化し、６０℃に加熱した。透明な溶液が観察された。この溶液をアルゴン雰囲気下でカニューレを使用して６００ｍＬの反応器に移した。その反応器をしっかりと密封し、その内容物を９０℃に加熱し、１４時間にわたってこの温度で撹拌した。その反応混合物を３５℃に冷却し、５％Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液（１００ｍＬ）を添加し、その内容物を３５℃で１時間にわたって混合した。固体を濾過により集め、水（２×２５ｍＬ）および酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で洗浄し、２−４時間にわたって高真空下で乾燥した。その固体を次いで、オーバーヘッド撹拌器およびサーモカップルを備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（０．５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）および氷酢酸（０．８５ｇ）を、１Ｌのフラスコに加え、その内容物を６０℃に加熱し、１時間にわたって混合した。その混合物を約２インチの珪藻土のパッドにより濾過し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。珪藻土上で集めた暗褐色／黒色の固体を廃棄し、薄黄色／透明な濾液を、オーバーヘッド撹拌器、サーモカップルおよび注射器ポンプを備えた別の１Ｌの３つ口丸底フラスコに加えた。ＤＭＦ溶液を混合し、メタノール（３００ｍＬ）を、２５±５℃の内部温度を維持しながら８時間かけて添加した。その白色固体を濾過により集め、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、８時間以上にわたって５０℃の真空オーブン中で乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（１５．６ｇ、８８％の収率）。
【０３０９】
［実施例４−７］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３１０】
【化３３】
0006469571.tif 000044
【０３１１】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００２６ｇ、２．８０μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００３３ｇ、６．７２μｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（０．１３１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、そのバイアルに蓋をし、その内容物を８０℃に加熱し、３０分間この温度で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した。６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（ペルフルオロエトキシ）エタンスルホネート（０．４ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、例３−７、化合物（５ｆ））、メタンスルホンアミド（０．０６４ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を、４０ｍＬの反応バイアルに添加した。その閉じたバイアルの温度を９０℃に上昇させ、その内容物を１６時間にわたって磁気撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、その生成物が２１０ｎｍにて９７面積％で形成されていることを示した。
【０３１２】
［実施例４−８］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３１３】
【化３４】
0006469571.tif 000045
【０３１４】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７１ｇ、７．７１μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００８９ｇ、１９．０μｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（０．３６０ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加し、その閉じたバイアルおよびそれの内容物を３０分間磁気攪拌しながら８０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却した。６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−スルホネート（１．０ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、実施例３−４、化合物（５ｃ））、メタンスルホンアミド（０．１７６ｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（８ｍＬ）を、４０ｍＬの反応バイアルに添加した。その閉じたバイアルおよびそれの内容物の温度を９０℃に上昇させ、２０時間にわたって撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、その生成物が２１０ｎｍにて９５面積％で形成されていることを示した。
【０３１５】
［実施例４−９］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３１６】
【化３５】
0006469571.tif 000046
【０３１７】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００５５ｇ、６．０２μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００７０ｇ、１４．０μｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（０．２８１ｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。２−メチルテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）を添加し、その閉じたバイアルおよびそれの内容物を３０分間磁気攪拌しながら８０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却した。６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルスルホフルオリデート（０．６ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、実施例３−８、化合物（５ｇ））、メタンスルホンアミド（０．１３７ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６．７ｍＬ）を、４０ｍＬの反応バイアルに添加した。その閉じた反応バイアルおよびそれの内容物の温度を９０℃に上昇させ、その内容物を２０時間にわたって撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、その生成物が２１０ｎｍにて７９面積％で形成されていることを示した。
【０３１８】
［実施例４−１０］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３１９】
【化３６】
0006469571.tif 000047
【０３２０】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４２ｇ、４．５６μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００５３ｇ、１２．０μｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（０．２１３ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。２−メチルテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）を添加し、その閉じたバイアルおよびそれの内容物を３０分間磁気攪拌しながら８０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却した。６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、実施例３−６、化合物（５ｅ））、メタンスルホンアミド（０．１０４ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５．７ｍＬ）を、４０ｍＬの反応バイアルに添加した。その閉じたバイアルおよびそれの内容物の温度を９０℃に上昇させ、１４時間にわたって撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、その生成物が２１０ｎｍにて９１面積％で形成されていることを示した。
【０３２１】
［実施例４−１１］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３２２】
【化３７】
0006469571.tif 000048
【０３２３】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００３７ｇ、４．０４μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００４７ｇ、９．７μｍｏｌ）およびミルにかけたリン酸三カリウム（０．０９４ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）を添加し、その内容物を８０℃に加熱し、３０分間この温度で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した。６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルメタンスルホネート（０．２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０４６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．５ｍＬ）を、４０ｍＬの反応バイアルに添加した。反応温度を１１０℃に上昇させ、その内容物を１４時間にわたって撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、標題化合物が２１０ｎｍにて７面積％で形成されていることを示した。
【０３２４】
［実施例４−１２］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の代替の調製。
【０３２５】
【化３８】
0006469571.tif 000049
【０３２６】
酢酸パラジウム（０．００１８ｇ、８．０９μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００８６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および水（０．６μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気グローブボックスの内部の４０ｍＬの反応バイアルに加えた。ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）を添加し、その内容物を８０℃に加熱し、１５分間この温度で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した。リン酸三カリウム（０．０９４ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルメタンスルホネート（０．２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０４６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．５ｍＬ）を、４０ｍＬの反応バイアルに添加した。反応温度を１１０℃に上昇させ、その内容物を１４時間にわたって撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、標題化合物が２１０ｎｍにて５面積％で形成されていることを示した。
【０３２７】
［実施例４−１３］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ−１））の濾過性。
【０３２８】
フィルターパッドをリーフフィルター底部に挿入した後、アセンブリをフィルター本体に結合させた。そのトップアセンブリを結合し、密封した。そのシステムを、堅固な密封を確保するために５−１０ｐｓｉｇの窒素で漏れ試験し、圧力を軽減し、窒素ライン調節器を濾過試験について所望の圧力に設定した。フィルター本体上のフィルターパッドから基準マークまでの距離を、巻尺を使用して測定した。そのプロセス溶媒の約５０ｍＬをフィルターに加え、このシステムを、漏れについてチェックするために検査した。そのフィルタートップアセンブリを次いでフィルター本体に結合し、密封した。その溶媒をフィルターに通過させてパッドを湿らせた。排出バルブを次いで閉じた。
【０３２９】
試験するべきスラリー試料の約２００−２５０ｍＬをメスシリンダー中に移した。そのメスシリンダーを秤量した。風袋計量済みの濾液フラスコ（受器）を、フィルターの下に設置されている電子天秤上に置いて、濾液を集めた。電子天秤からのデータ信号の収集を開始した。その試験スラリーを、漏斗を使用してフィルター本体中に加え、トップアセンブリを再結合し、密封した。窒素圧力をチェックし、必要に応じて標的値に再調整した。窒素導入口バルブを開口して、フィルター本体に加圧し、次いで底部排出バルブを開口して、受器中に濾液の流動を開始した。
【０３３０】
その試験中に達成した実際の窒素圧力を記録した。濾液重量をデータ収集システムにより濾過の時間の関数として記録した。そのメスシリンダーを再秤量して、加えたスラリーの重量を決定した。濾液流動が停止した時点で、濾液重量ならびに濾液体積を決定した。そのトップアセンブリを開口し、フィルター本体上の基準点から固体ウェットケーキの最上部までの距離を測定した。これは、開始値からの差異によるケーキ高さの算出を可能にした。濾液密度を、濾液の重量および体積から算出した。（代わりに、風袋計量済みの１０ｍＬ体積フラスコに濾液をマークまで充填し、重量を決定して濾液密度を算出した。）。スラリー密度を、加えたスラリーの重量および体積から算出した。溶媒粘度は純溶媒値を使用して概算し、または混合物については純粋な構成成分粘度の質量分率平均化することによって概算した。濾過データを、Ｖと対比して（ｔ／Ｖ）をプロットすることによって分析したが、ここでｔは濾過の時間であり、Ｖは、時間ｔまでに集めた濾液の体積（ｍ３またはｆｔ３）である。これは、Ｇｅａｎｋｏｐｌｉｓ、Ｃ．Ｊ．「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｕｎｉｔ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ」、第３版、著作権１９９３年。Ｐ  Ｔ  Ｒ  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、Ｉｎｃ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ、ＮＪにおける方法概説からのフィルターケーキ抵抗性の概算を可能にしたが、ここで、Ｖプロットと対比して（ｔ／Ｖ）上の線の傾斜は、
Ｋｐ／２であり、ここでＫｐ＝μαＣｓ／（Ａ２ΔＰｇｃ）であり、ここで
μ＝Ｐａ・ｓまたは（ｌｂｍ／ｆｔ・ｓ）における粘度
α＝特定のケーキ抵抗性、ｍ／ｋｇまたはｆｔ／ｌｂｍ
Ｃｓ＝固体濃度、ｋｇ／ｍ３またはｌｂｍ／ｆｔ３
Ａ＝断面積、ｍ２またはｆｔ２
ΔＰ＝圧力降下、Ｎ／ｍ２または（ｌｂｆ／ｆｔ２）
ｇｃ＝３２．１７４ｌｂｍｆｔ／（ｌｂｆ・ｓ）
である。
【０３３１】
【表４】
0006469571.tif 000050
【０３３２】
上記表において見られる通り、実験１−４における反応溶媒混合物は、高められた濾過の速度を提供した。
【０３３３】
［実施例５］  Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩（化合物（Ａ−ｓ１））の調製。
【０３３４】
【化３９】
0006469571.tif 000051
【０３３５】
２−プロパノールと水の溶液を、１８．５ｇの水と５１２ｇの２−プロパノールとを混ぜ合わせることによって調製した。以後この溶液を、「アンチソルベント溶液」と称する。
【０３３６】
２−プロパノールと水の溶液を、２３．９４ｇの水と５６４ｇの２−プロパノールとを混ぜ合わせることによって調製した。この溶液を、使用前に冷蔵庫中で冷却した。以後この溶液を、「冷洗浄液」と称する。
【０３３７】
ジャケット付き反応器にオーバーヘッド撹拌器を備え、３２．０ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）のＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドおよび１０５．９ｇのジメチルスルホキシドを加えた。撹拌しながらその混合物を６８℃の内部温度に加熱した。１６ｇの水中の２．６６ｇの水酸化ナトリウム（６６．５ｍｍｏｌ、１．０２６当量）の溶液をその反応器に数分間かけて加え、内部温度を６８℃に維持しながら１２．４ｇの２−プロパノールをその後に続けた。アンチソルベント溶液（２４．５ｇ）を、内部温度を６８℃に維持しながらその反応器に加えた。２２．８ｇのアンチソルベント溶液中の最終生成物の０．３２ｇの種晶のスラリーをその反応器に加え、続いて２．６ｇのアンチソルベント溶液によるフラスコのすすぎを加えた。その反応混合物を、内部温度を６８℃に維持しながら１．５時間にわたって撹拌した。アンチソルベント溶液（３５４ｇ）を、内部温度を６８℃に維持しながら７時間かけてその反応器に加えた。その反応器の内容物を０℃の内部温度に７時間かけて冷却し、その後０℃で７時間にわたって撹拌した。その固体を濾過によって単離し、２５２ｇの冷洗浄液により洗浄した。その単離した固体を５０℃の真空オーブン中で１９時間乾燥させた。その標題化合物を白色固体として単離した（３０．７ｇ、遊離酸標準に対して９２％の力価、５７．２ｍｍｏｌの遊離酸当量、８８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３３８】
上で引用された参考文献（特許および非特許）は全て、参照により本特許出願中に組み込まれている。それらの参考文献の論議の意図は、それらの著者によって成された主張を単に要約することである。どの参考文献（または参考文献の一部）も、関連する先行技術（またはとにかく先行技術）であるとは了解されない。出願人らは、引用された参考文献の正確さおよび適切性に異議申し立てをする権利を留保する。