(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ふるい径が０．０５〜３ｍｍの範囲の摂取可能な粒子であって、
（ａ）水膨潤性または水溶性のポリマー要素、
（ｂ）第１の脂質要素、
場合により、
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）ビタミン、および／または
（ｅ）微量栄養素を含み；
−前記第１の脂質要素が、中鎖または長鎖の脂肪酸化合物を含み、
−前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、前記脂質要素の中に埋め込まれ、および／または前記脂質要素でコーティングされており、
合成薬を含まない、摂取可能な粒子。
【請求項２】
活性コアとコーティングを含み、
−前記活性コアは、前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素と、前記第１の脂質要素とを含み、
−前記コーティングは、第２の脂質要素および／または親水性要素を含み、前記コーティングは、前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素を実質的に含まなくてもよく、
前記第２の脂質要素の組成は、前記第１の脂質要素の組成と同じであってもよく、または異なっていてもよい、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
−不活性コアと、
−前記不活性コアを覆う第１のコーティングと、
−前記第１のコーティングを覆う第２のコーティングとを含み、
前記第１のコーティングは、前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素と、前記第１の脂質要素とを含み、
前記第２のコーティングは、第２の脂質要素および／または親水性要素を含み、
前記第２のコーティングは、前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素を実質的に含まず、
前記第２の脂質要素の組成は、前記第１の脂質要素の組成と同じであってもよく、または異なっていてもよい、請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、ポリ（カルボキシレート）、キトサン、セルロースエーテルおよびキサンタンガムから選択される少なくとも１種類のポリマー材料を含み；
前記ポリ（カルボキシレート）は、好ましくは、アルギン酸、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸）から選択され；
前記セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから選択され；
前記ポリ（カルボキシレート）および／または前記カルボキシメチルセルロースは、場合により、部分的または完全に中和されており；
前記ポリマー材料は、場合により、少なくとも部分的に架橋されている、請求項１〜３のいずれかに記載の粒子。
【請求項５】
前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、サイリウムシードのハスク繊維またはオーツベータグルカンまたはカルボマーのいずれかから選択される繊維を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
【請求項６】
前記アミノ酸が、
（ａ）Ｌ−アミノ酸；
（ｂ）Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタメート、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−トリプトファンからなる群；
（ｃ）Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタメートおよびＬ−トリプトファンからなる群；または
（ｄ）Ｌ−トリプトファンから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
【請求項７】
前記ビタミンは、レチノール、レチナール、β−カロテン、チアミン、シアノコバラミン、ヒドロキシシアノコバラミン、メチルコバラミン、リボフラビン、ナイアシン、ナイアシンアミド、パントテン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、ビオチン、葉酸、フォリン酸、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、トコトリエノール、フィロキノンおよびメナキノンから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。
【請求項８】
前記微量栄養素が、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コリンまたはタウリンから選ばれる有機酸；ホウ素、コバルト、クロム、カルシウム、銅、フッ素、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、亜鉛、ナトリウム、カリウム、リンから選ばれる微量金属または塩素の塩；およびコレステロールから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の粒子。
【請求項９】
（ａ）前記第１の脂質要素中の前記中鎖または長鎖の脂肪酸化合物は、３７℃より低い溶融範囲を有し；および／または
（ｂ）前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素に対する前記第１の脂質要素の重量比は、０．１〜１０の範囲である、請求項１〜８のいずれかに記載の粒子。
【請求項１０】
前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素、前記第１の脂質要素、場合により前記アミノ酸、前記ビタミン、前記微量栄養素、前記第２の脂質要素、場合により１種類以上の薬理学的に不活性な賦形剤から本質的になる、請求項１〜９のいずれかに記載の粒子。
【請求項１１】
顆粒、ペレットまたはミニタブレットの形態である、請求項１〜１０のいずれかに記載の粒子。
【請求項１２】
（ａ）スクリュー押出成型機を用い、前記第１の脂質要素と前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素とを含む混合物を押出成型する；
（ｂ）前記混合物を、場合により吐出破壊技術を用いて噴霧凝固する；
（ｃ）前記混合物を溶融造粒する；
（ｄ）前記混合物を圧縮してミニタブレットを生成する；
（ｅ）前記混合物を液体媒体に溶融吐出する；または
（ｆ）前記混合物を不活性コアにスプレーコーティングすること、
のいずれかにより前記第１の脂質要素と前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素とを含む混合物を処理する工程を含む、請求項１〜１１に記載の粒子を調製するための方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法によって得られる摂取可能な粒子。
【請求項１４】
請求項１〜１１または請求項１３のいずれかに記載の複数の粒子を含む、経口投与のための固体組成物であって、前記組成物中の粒子は、場合により、０．１ｍｍ〜３ｍｍの範囲の質量平均ふるい径を有し、および／または前記組成物を重量比１で水に懸濁させて調製される懸濁物の動的安息角が３０°未満である、固体組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１または請求項１３のいずれかに記載の複数の粒子を圧縮してタブレットを生成することによって得られる、経口投与のための固体組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１または請求項１３のいずれかに記載の粒子と、場合により１種類以上の薬理学的に不活性な賦形剤とから本質的になる、請求項１４〜１５に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれかに記載の組成物を含む単回投薬単位またはパッケージであって、前記組成物の量が３ｇ〜２０ｇであり、および／または前記組成物中の前記第１の脂質要素の量が少なくとも２ｇである、単回投薬単位またはパッケージ。
【請求項１８】
（ａ）肥満の予防および／または治療；
（ｂ）肥満に関連する疾患または状態の予防および／または治療；
（ｃ）食欲抑制；
（ｄ）満腹状態の誘発；および／または
（ｅ）体重減少
において使用するための請求項１４〜１６のいずれかに記載の組成物および／または請求項１７に記載の単回投薬単位またはパッケージであって、この使用が、場合により少なくとも１週間の期間にわたり、１日に少なくとも１回、前記組成物の経口投与を含むものである、組成物および／または単回投薬単位またはパッケージ。
【請求項１９】
被験者の治療に対するアドヒアランスおよび／または治療の有効性に関する情報を収集、保存および／または表示するためのデバイスの使用をさらに含み、前記デバイスが、場合により、着用可能なデバイスである、請求項１８に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸管に生体活性薬剤を送達するための経口組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口薬物送達の分野において、生体活性物質のための胃保持性の投薬形態を開発することに関心が高い。生体活性に関連する物質は、典型的には、合成化合物、いわゆる低分子である。このような合成化合物は、多くは、副作用を最低限にし、効能を最大限にするために、経口投薬後にその投薬形態からゆっくりと放出される必要がある。この目的のために、原体は、脂質を含むマトリックスに組み込まれてもよい。このような製剤の脂質要素の疎水性に起因して、親油性または両親媒性の生体活性物質は、水溶性が高い賦形剤を含む標準的なタブレットマトリックスと比較して、腸管腔にゆっくりと放出されうる。持続放出性マトリックスからの放出が、６時間まで、または８時間までの時間をかけて進み得るが、典型的な胃内容の排出時間はわずか２時間に限定されるという事実に起因して、薬物送達の有効時間を最大限にするために、このような徐放性製剤に胃保持特性をうまく設計する必要がある。胃保持は、製剤の粘膜付着性を変えることによって達成される場合がある。胃の粘膜付着系は、胃壁の粘膜に結合し、系の滞留時間を延ばし、放出時間をさらに長くするだろう。粘膜付着特性と徐放性脂質マトリックスの組み合わせが試みられている。米国特許出願公開第２００６／０１３４１４４号は、不溶性薬物の可溶化のための粘膜付着性組成物を詳細に記載する。ここでは、モノグリセリドおよび油と共に医薬化合物が配合される。Ｒｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅの国際公開第０３／０３７３５５号は、粘膜を保護する際に使用するためのポリアクリレート組成物について述べる。粘膜付着性ポリマーに加え、このような組成物は、ビタミンと油とを含む。日本新薬株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の欧州特許第０５８０８６１号は、胃腸管に付着させるための持続放出性カプセルについて請求している。硬質カプセルには、原体、付着ポリマー、フィラーポリマー、液体パラフィンが充填されていた。Ｒｅｃｏｒｄａｔｉらの米国特許第５，５７１，５３３号は、原体フロセミドの経口投与のための放出制御型粘膜付着性組成物を開示する。この特許において、フロセミド−脂質顆粒は、粘膜付着性ポリマーでコーティングされていた。武田薬品工業株式会社（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）の米国特許第６，３６８，６３５号は、胃腸粘膜付着性マトリックスを記載する。高融点トリグリセリドを原体およびアクリル酸ポリマーと混合し、粘膜付着特性を有する固体投薬形態を調製した。近年の肥満防止分野での研究から、トリグリセリドまたはその消化分解産物である遊離脂肪酸は、それ自体が生体活性物質として作用し得ることが明らかになっている。例えば、栄養管を用い、ラウリン酸またはオレイン酸を十二指腸に注入すると、強い満腹シグナルを与えることが十分に示されている。従って、遊離脂肪酸の持続放出性製剤を提供することが必要である。
【０００３】
国際公開第２０１１／１３６９７５  Ａ１号は、胃緊縛情報、特に胃緊縛の調節を補助することができる胃緊縛情報を表示するための方法およびシステムを記載する。胃緊縛の調節は、種々のデータに依存する場合がある。このようなデータには、満腹状態の日付を含んでいてもよい。
【０００４】
肥満を治療するための別の非侵襲性の手法は、種々の異なる摂取可能な組成物、例えば、ゲル化系または特定の栄養組成物による満腹状態、または満ち足りた感覚または満足感を判断してもよい。
【０００５】
一方、胃緊縛術の場合、満腹状態の情報は、このデバイスの効能をモニタリングする医療専門家との関係性があり、非侵襲性の満腹組成物の場合、満腹状態の情報は、満腹状態を誘発する組成物の投与を補助し、コンプライアンスを高めるための満腹状態の情報を集め、表示するのに有用であろう。
【０００６】
このような満腹状態の情報は、従来から、手書きの書類として集めるか、またはコンピュータのスプレッドシートもしくはフォームにデータを入力する。さらに好ましくは、このような満腹状態のデータは、コンピュータ、またはスマートフォンのようなモバイルデバイス、または着用可能なデバイスで動くソフトウェアを用いてリアルタイムに集められてもよい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１３４１４４号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０３７３５５号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第０５８０８６１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５７１，５３３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３６８，６３５号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１１／１３６９７５  Ａ１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、脂肪酸および脂肪酸に由来する脂質を胃腸管に送達するための効果的な方法を提供することである。さらなる目的は、胃腸管、例えば、胃または十二指腸の特定の領域にこのような脂肪酸および脂質を送達するための手段を提供することである。さらなる目的は、脂肪酸および脂肪酸に由来する脂質の経口送達に有用な組成物、投薬形態および／または製剤を提供することである。なおさらなる目的は、治療に対するアドヒアランス（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）を促進し、処方された投与計画を患者に守らせる意欲を与える肥満のための治療を提供することである。
【０００９】
さらなる目的は、実施例を含む以下の記載と特許請求の範囲に基づき、明らかになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様において、本発明は、ふるい径が０．０５〜３ｍｍの範囲の摂取可能な粒子であって、水膨潤性または水溶性のポリマー要素、第１の脂質要素、場合によりアミノ酸、ビタミン、および／または微量栄養素を含む、摂取可能な粒子を提供する。第１の脂質要素は、中鎖または長鎖の脂肪酸化合物を含む。この粒子は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、脂質要素の中に埋め込まれ、および／または前記脂質要素でコーティングされていることをさらに特徴とする。
【００１１】
水膨潤性または水溶性のポリマー要素が埋め込まれるか、またはコーティングされる第１の脂質要素は、摂取可能な粒子の活性コアを表していてもよい。この粒子は、さらに、第２の脂質要素および／または親水性要素を含むコーティング層でコーティングされていてもよい。場合により、コーティング層は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を実質的に含まない。
【００１２】
または、摂取可能な粒子は、不活性コア（例えば、不活性材料で構成される不活性コア）を含んでいてもよく、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が埋め込まれるか、またはコーティングされる第１の脂質要素は、不活性コアを覆うコーティングとして設計されていてもよい。さらに、この粒子は、第１のコーティングを覆う第２のコーティング層をさらに含んでいてもよい。第２のコーティングは、第２の脂質要素および／または親水性要素を含む。場合により、第２のコーティング層は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を実質的に含まない。
【００１３】
好ましくは、第１の脂質要素は、３７℃より低い溶融範囲を有する少なくとも１種類の中鎖または長鎖の脂肪酸化合物をそれ自体で、または水和状態で含む。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、摂取可能な粒子を含むか、または摂取可能な粒子から調製される経口投与のための組成物（例えば、瓶、小袋、スティックパック、カプセルまたはタブレット、または他の投薬単位）を提供する。
【００１５】
なおさらなる態様において、本発明は、肥満または肥満に関連する疾患または状態の予防および／または治療のための粒子の使用、および粒子に由来する組成物の使用を提供する。さらに、食欲抑制、満腹状態の誘発、および／または体重減少における使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
第１の態様において、本発明は、ふるい径が０．０５〜３ｍｍの範囲の摂取可能な粒子であって、水膨潤性または水溶性のポリマー要素、第１の脂質要素、場合によりアミノ酸、ビタミン、および／または微量栄養素を含む、摂取可能な粒子を提供する。第１の脂質要素は、中鎖または長鎖の脂肪酸化合物を含む。この粒子は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、脂質要素の中に埋め込まれ、および／または前記脂質要素でコーティングされていることをさらに特徴とする。
【００１７】
誤りを避けるために、本発明の粒子（および／またはこの粒子を調製するための混合物）中のアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素の存在は、他の意味であると明確に述べられていない限り、全ての実施形態で任意であることを理解すべきである。このことは、本明細書で示される場合、アミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素を含む列挙が、これらの任意要素を含まない実施形態を除外することなく、単に、任意要素のアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素が存在する特定の実施形態を指すことを意味している。
【００１８】
さらに、本発明の粒子へのアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素の組み込みは、互いに独立している。すなわち、この粒子は、これら全ての粒子を含んでいなくてもよく、４種類のうち１種類のみ、２種類のみ、または３種類のみを含んでいてもよく、または４種類全てを含んでいてもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」または「その（ｔｈｅ）」という用語またはこの単数形で記載される特徴は、複数のそれぞれの特徴を除外しないことも理解すべきである。他の意味であると明確に述べられているか、または記載されていない限り、「アミノ酸（ａｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」、「ビタミン（ａ  ｖｉｔａｍｉｎ）」、「微量栄養素（ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏ−ｎｕｔｒｉｅｎｔ）」、「ポリマー（ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」などの表現は、単に単純化のために選択され、１種類以上のアミノ酸、ビタミン、微量栄養素、ポリマーなどを、例えば、それぞれの２種類以上の要素のブレンドまたは混合物の形態で包含することを意味する。
【００２０】
本願発明者らは、本明細書で定義される摂取可能な粒子、特に、この粒子を複数含むか、この複数の粒子から調製される経口組成物が、満腹状態を効果的に誘発し、食欲を抑制することができ、それによって、例えば、体重減少のために本明細書に定義される摂取可能な粒子および／またはこの粒子を複数含むか、この複数の粒子から調製される組成物を用いることによって、肥満または肥満に関連する状態を予防または治療するために使用可能であることを発見した。理論に束縛されることを望まないが、現時点では、経口投与すると、粒子に含まれる脂肪酸または脂肪酸エステルが、水膨潤性または水溶性のポリマー要素によって胃腸管（例えば、胃または十二指腸）の粘膜にさらに効果的に送達され、脂肪酸材料と粘膜中の標的構造との相互作用が長く保たれるか、または他の方法で高まるのに役立つ場合があると考えられる。さらに、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、アミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素（存在する場合）と粘膜中の標的構造との相互作用が長く保たれるか、または他の方法で高まるのに役立つだろう。
【００２１】
おそらく、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を含まない脂質粒子と比較して、消化後の粒子の完全性を長く保つ。脂質を含有する粒子の完全性が長く保たれることによって、粒子の胃内容排出がさらに迅速に起こり、粒子から誘導される脂肪酸または脂肪酸エステルと、腸粘膜とがさらに迅速に相互作用するだろう。脂質を含有する粒子の完全性が長く保たれることによって、空腸または回腸のような小腸のさらに遠い部分への脂肪酸または脂肪酸エステルの送達も起こるだろう。
【００２２】
おそらく、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、他の方法では消化率が制限されるトリステアリンのような固い脂肪などの脂質要素の消化性も高める。公開されているラット栄養補給試験において、トリステアリン（Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、溶融範囲７２〜７５℃）は、エネルギー容量がわずか３ｋｃａｌ／ｇであることがわかっており、これは、摂取とは独立してわずか０．１５ｇ／ｇのトリステアリンからのステアリン酸の真の消化率に対応する。おそらく、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、粒子の表面濡れ特性を高め、および／または水および胆汁酸との接近と、その後の脂質の乳化およびリパーゼが介在する加水分解を促進する。
【００２３】
おそらく、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、特に、粒子の完全性が長く保たれることと組み合わせて、粘膜付着特性を有する粒子を与える。
【００２４】
本明細書で使用される場合、摂取可能な粒子は、原理的に経口消化または経口投与に適している粒子である。その組成に起因して、大きさおよび形態が、経口使用のための食品要素または医薬組成物の要素として適している粒子が、摂取可能な粒子の一例である。
【００２５】
この粒子は、ふるい径が約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍの範囲であり、これは、通常、穴または開口部の大きさが約３ｍｍのふるいを通過するが、穴または開口部の大きさが約０．０５ｍｍ以下のふるいを通過しないことを意味する。この粒子は、直径が、それぞれ、例えば、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．１ｍｍ〜約２ｍｍ、例えば、約０．２５±０．２０ｍｍ、約０．５±０．２５ｍｍ、約１．０±０．２５ｍｍ、約１．５±０．２５ｍｍ、または約２．０±０．２５ｍｍの範囲であってもよい。本発明の複数の粒子を含む組成物の中で、これらの粒子の大きさは、好ましい質量平均ふるい径の摂取可能な粒子を特徴とすると解釈すべきである。
【００２６】
水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、水性環境で溶解または膨潤することができる親水性または両親媒性のポリマー材料である。この材料は、粘膜付着性化合物または粘膜付着性化合物の混合物を含んでいてもよく、または粒子に粘膜付着性を誘発することができるものであってもよい。混合物である場合、混合物が水膨潤性である限り、それ自体が水膨潤性または粘膜付着性ではない１種類以上の構成要素も含んでいてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、水または水性環境による膨潤は、典型的には、流入または水和に伴う水の拡散プロセス（すなわち、濡れ）および水分の吸収によって生じる固体の体積増加を意味する。
【００２８】
水溶性ポリマー要素は、水溶解度が少なくとも１ｍｇ／Ｌの親水性または両親媒性のポリマーである。
【００２９】
粒子の完全性が長く保たれることは、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件または模倣されたｉｎ  ｖｉｖｏ条件でインキュベーションしている間、粒子の大部分（５０％より多く）が、その体積または質量が減少せず、または溶融して液滴にならない時間が長くなることである。粒子の完全性は、裸眼による視覚観察または顕微鏡によって、または顕微鏡画像形成を含む画像形成技術、その後のコンピュータによる画像処理によって容易に判断されてもよい。
【００３０】
粘膜付着性は、粘液または粘膜に付着する能力である。粘膜付着性を決定するために、種々の従来の方法、例えば、引張強度の測定、エリプソメトリーまたはレオロジー測定が利用可能である（Ｄ．Ｉｖａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  Ｓｕｒｆ  Ｂ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ、ｖｏｌ．９２、３５３−３５９ページ、２０１２）。これらの方法は、粘膜付着性自体の絶対値を与え得るものではないが、材料の粘膜付着性の存在および相対的な大きさを示す。
【００３１】
本発明の内容で粘膜付着性を決定するために、改変した落下液体膜法（粘膜付着性薬物送達系において他の方法と共に記載される、Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｆ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４６（２０１０））が使用されることが好ましい。この方法によれば、選択された粘膜（例えば、ブタの胃由来）を、３７℃の制御された温度で、模倣した胃液と共にペトリ皿に配置する。このペトリ皿を、傾斜運動を行うテーブルに配置する。粘膜組織表面に小さなバッファーの波が連続して流れるように、傾斜運動とバッファー体積の両方を選択する。この落下液体膜法において、４５°の角度に傾けた粘膜組織の上にバッファーを圧送することによって同様の運動が達成される。所定の時間間隔後に粘膜の上に残る粒子の量を、種々の方法によって定量することができる。例えば、粒子を、場合により、拡大ガラスまたは顕微鏡を用いて数えることができ、または粒子を集め、乾燥させ、重量測定によって測定してもよい。
【００３２】
本発明の内容において、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、接触したときに粘膜に付着するのに十分に強い粘膜付着性を有するか、または誘発し、粒子またはその要素が、粘膜付着性ではない材料（例えば、固体トリグリセリドまたは親油性ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン）よりも顕著に長い時間、付着したまま留まってもよい。ある好ましい実施形態において、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、粘膜付着性ポリマーを含む。特に、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、ポリ（カルボキシレート）、キトサン、セルロースエーテルおよびキサンタンガムから選択される少なくとも１種類のポリマー材料を含んでいてもよい。
【００３３】
さらに好ましい実施形態において、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、植物繊維である。本発明の内容において、植物繊維は、植物繊維の個々の要素または植物繊維から誘導されるもの、およびこれらの混合物を含む。例えば、適切な水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、サイリウムシードのハスク、またはサイリウムシードのハスク繊維であり、サイリウムハスクまたは単にサイリウムとも呼ばれる。サイリウムシードハスクは、プランタゴ・オバタ（Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｏｖａｔａ）の種の種被覆物であり、デザートインディアンウィート（Ｄｅｓｅｒｔ  Ｉｎｄｉａｎｗｈｅａｔ）またはブロンドサイリウム（Ｂｌｏｎｄ  Ｐｓｙｌｌｉｕｍ）としても知られる。サイリウムシードハスクの主要な要素は、可溶性であるが、水への膨潤性が高い摂取可能な多糖繊維である。サイリウムは、食物繊維源として、また、緩下剤または便軟化薬として知られている。
【００３４】
ポリ（カルボキシレート）が使用される場合、ポリ（カルボキシレート）は、好ましくは、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸）、またはアルギン酸またはペクチンまたはカルボキシメチルセルロースから選択される。セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒプロロースとしても知られる）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても知られる）およびメチルセルロースから選択される。ポリ（カルボキシレート）および／またはカルボキシメチルセルロースのようなイオン性ポリマーが使用される場合、イオン性ポリマーは、部分的または完全に中和されていてもよく、好ましくは、ナトリウム塩またはカリウム塩として、最も好ましくは、ナトリウム塩として中和されていてもよい。さらに、ポリマー材料は、少なくとも部分的に架橋されていてもよい。
【００３５】
さらに好ましい実施形態において、粘膜付着性ポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、またはアクリル酸とメタクリル酸とマレイン酸のコポリマーである。このコポリマーは、少量のポリアルケニルポリエーテルで架橋されていてもよい。このようなコポリマーは、親水性が高く、多量の水を吸収し、膨潤させることができる。
【００３６】
本発明を実施するのに特に適しているのは、例えば、カルボマーである。カルボマー樹脂は、高分子量の架橋したアクリル酸系ポリマーである。市販の態様のカルボマーは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｅｌ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）、Ａｃｒｉｔａｍｅｒ（登録商標）またはＴｅｇｏ  Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）である。これらのブランドは大部分が種々のグレードのカルボマーを含む。
【００３７】
例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーシリーズは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ａｑｕａ  ＳＦ−１（アクリレートコポリマー、軽く架橋したアクリレートコポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ａｑｕａ  ＳＦ−２（アクリレートクロスポリマー−４）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ａｑｕａ  ＣＣ（ポリアクリレート−１クロスポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４（カルボマー、ショ糖のアリルエーテルで架橋したアクリレートホモポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ（カルボマー、アリルペンタエリスリトールで軽く架橋したもの）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ（直接圧縮製剤に使用するためのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの自由に流動する顆粒形態）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ（カルボマー、高度に架橋したもの）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１（カルボマー、アリルペンタエリスリトール架橋したもの）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３４２（アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アリルペンタエリスリトールで架橋したアクリル酸とＣ１０−Ｃ３０アクリル酸アルキルのコポリマー）Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３８２（アクリレート／Ｃ１０−３０アクリル酸アルキルクロスポリマー、アリルペンタエリスリトールで架橋したアクリル酸とＣ１０−Ｃ３０アクリル酸アルキルのコポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）２９８４（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）５９８４（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２０（アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２１（アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ３０（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ  ２００１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ  ２０２０（アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有するインターポリマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ  ２０５０（カルボマー）によって例示される、ホモポリマー、コポリマー、インターポリマーを包含する。
【００３８】
これらの中で、医薬品用途のために承認されたポリマーグレード、例えば、薬局方のモノグラフに一致するもの、例えば、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８）のモノグラフ「カルボマー」または米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ−ＮＦ）の「カルボマー９１０」、「カルボマー９３４」、「カルボマー９３４Ｐ」、「カルボマー９４０」、「カルボマー９４１」、「カルボマーホモポリマー」、「カルボマーコポリマー」、「カルボマーインターポリマー」または「カルボマー１３４２」というタイトルのモノグラフに一致するものが好ましい。
【００３９】
ジビニルグリコールで架橋した高分子量アクリル酸ポリマーを表すポリカルボフィル（ＵＳＰ−ＮＦ）も特に適している。このポリカルボフィルは、優れた生体付着特性を与える。ポリカルボフィルの好ましいグレードの一例は、ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ−１である。
【００４０】
場合により、水膨潤性ポリマー要素または水溶性要素は、賦形剤または食品添加剤または食品成分としての経口使用のために承認された少なくとも１種類の多糖を含む。少なくとも１種類の多糖は、カチオン性多糖、アニオン性多糖および非イオン性多糖の群から選択されてもよい。
【００４１】
適切なカチオン性多糖としては、限定されないが、キトサン、四級アンモニウム基によって修飾された多糖（例えば、カチオン性グアーガム、カチオン性セルロース、カチオン性ヒドロキシエチルセルロースおよびカチオン性デンプン）、これらの誘導体、またはこれら２種類以上の混合物が挙げられる。
【００４２】
または、カチオン性多糖は、中性環境で少なくとも部分的にプロトン化される塩基性アミノ基を有するポリマー材料である。カチオン性多糖は、遊離塩基として、定量的にプロトン化された塩形態として、またはこの２種類の形態の任意の混合物として与えられてもよく、または組み込まれてもよい。
【００４３】
「遊離塩基」形態は、塩基形態（例えば、−ＮＨ２）でアミノ側鎖を含むポリグルコサミン（キトサン）のようなポリマーを指す。「塩形態」は、アンモニウム基の塩化物塩の塩形態（例えば、−ＮＨ３＋Ｃｌ-）でアミノ側鎖を含むポリグルコサミン（キトサン）のようなポリマーを指す。塩形態は、塩の混合物を指していてもよいことが理解され、例えば、塩形態は、異なる塩の混合物（例えば、−ＮＨ３＋Ｃｌ-および−ＮＨ３＋ＣＨ３−ＣＯＯ-）で構成されていてもよい。「この２種類の形態の任意の混合物」は、アミノ基を含むポリマー材料を指し、ここで、アミノ基の一部が遊離塩基形態で存在するもの、例えば、一級アミノ基の場合の−ＮＨ２、この側鎖の一部が塩形態で存在するもの、例えば、−ＮＨ３＋Ｃｌ-を含む。例えば、このような混合物は、キトサンの部分的な塩化物塩を指していてもよい。
【００４４】
「キトサン」は、本発明の目的のために、真菌から誘導されるキトサン、またはキチンの脱アセチル化によって誘導されるキトサンであると定義され、平均脱アセチル化度は、好ましくは、それぞれ、約７５％より高く、約８０％より高く、約９０％より高く、または約９５％より高い。脱アセチル化度は、キチンの脱アセチル化されたアミノ基の割合を指す。特に好ましいキトサンは、カンジダ・ギリエルモンジィ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏｎｄｉｉ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される真菌バイオマスから誘導され、キトサンを含有する材料は、キチン中のＮ−アセチル基のうち、８５％より多い基が脱アセチル化されており、１％酢酸水溶液中、２５℃で２５センチポイズ（ｍＰａ・ｓ）未満の粘度を示す。
【００４５】
適切なアニオン性多糖としては、限定されないが、ヘパラン、ヘパランサルフェート、ヘパリンを含む硫酸化グリコサミノグリカン；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；カラゲナン；硫酸セルロース；カルボキシメチルセルロース；フコイダン；グルクロン酸またはガラクツロン酸を含有するガラクタン；コンドロイチンまたは硫酸コンドロイチン；ゲランガム；ヒアルロナンおよびヒアルロン酸；改質デンプン、例えば、オクテニルコハク酸デンプンまたはリン酸化モノデンプン、酸化デンプンまたはカルボキシメチル化デンプン；ペクチン酸、アミド化ペクチンを含むペクチン、ホモガラクツロナン、置換ガラクツロナン、ラムノガラクツロナン、これらのメチルエステルおよびエチルエステル；ポルフィラン；硫酸化ガラクタン；トラガカントまたはカラヤガム；キサンタンガムおよびキシランが挙げられる。
【００４６】
ある特に適したポリカルボキシレート多糖は、アルギン酸である。アルギン酸は、（１−４）結合したβ−Ｄ−マンヌロネート（Ｍ）およびそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロネート（Ｇ）残基のホモポリマーブロックが異なる配列またはブロックで一緒に共有結合したものをそれぞれ含む直鎖コポリマーである。このモノマーは、連続したＧ残基（Ｇブロック）、連続したＭ残基（Ｍブロック）のホモポリマーブロック、またはＭ残基とＧ残基が交互に並ぶブロック（ＭＧブロック）で表すことができる。
【００４７】
アニオン性多糖は、遊離酸の形態で組み込まれてもよく、または酸の中和した塩形態として、またはこれらの混合物として、すなわち、部分的に中和した塩として組み込まれてもよい。「遊離酸」形態は、イオン化されていない形態、プロトン化された酸形態（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ４Ｈ２）で酸基を含むポリマー材料を指す。「塩形態」は、イオン化した形態または塩形態（例えば、カルボン酸のナトリウム塩の場合、−ＣＯＯ-Ｎａ+、または硫酸ナトリウム塩の場合、−ＳＯ４２-２Ｎａ+）で酸基を含むポリマー材料を指す。塩形態は、塩の混合物を指していてもよいことが理解され、例えば、塩形態は、−ＣＯＯ-Ｎａ+塩と−ＣＯＯ-Ｋ+塩または−ＣＯＯ−Ｃａ２+−ＣＯＯ-塩の混合物で構成されていてもよい。「この２種類の形態の任意の混合物」は、酸基を含むポリマー材料を指し、ここで、これらの基の一部がイオン化していない酸形態で存在し（例えば、カルボン酸の場合の−ＣＯＯＨ）、この酸基の別の部分がイオン化した塩形態で存在する（例えば、カルボン酸ナトリウム塩の場合、−ＣＯＯ-Ｎａ+）。例えば、このような混合物は、アルギン酸の部分的なナトリウム塩と呼ばれてもよい。
【００４８】
好ましくは、アニオン性多糖は、アニオン性食物繊維である。食物繊維は、本発明の目的のために、ヒトの小腸の内在酵素によって加水分解されない１０個以上のモノマー単位を含む炭水化物ポリマーである。アニオン性多糖は、典型的には、物理的手段、酵素手段または化学的手段によって食品原材料から得られた炭水化物ポリマー、または合成炭水化物ポリマーを表す。
【００４９】
好ましくは、アニオン性多糖は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロナン、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギネート、カラゲナン、ゲランガム、ペクチン、トラガカントまたはキサンタンガムである。特に好ましいのは、少なくとも１つのアニオン性多糖がカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはプロピレングリコールアルギネート、ペクチン、キサンタンガムまたはヒアルロナンであるものである。場合により、アニオン性多糖の組み合わせ、例えば、アルギン酸ナトリウムとキサンタン、またはアルギン酸ナトリウムとペクチンが使用される。
【００５０】
ペクチン多糖（ペクチン）は、ガラクツロン酸を豊富に含む。ペクチン群の中で、数種類の別個の多糖が特定され、特性決定される。ホモガラクツロナンは、α−（１−４）結合したＤ−ガラクツロン酸の直鎖である。置換ガラクツロナンは、Ｄ−ガラクツロン酸残基の骨格から分岐する糖側鎖残基（例えば、キシロガラクツロナンおよびアピオガラクツロナンのそれぞれの場合にＤ−キシロースまたはＤ−アピオース）の存在によって特徴付けられる。ラムノガラクツロナンＩペクチン（ＲＧ−Ｉ）は、繰り返し二糖である４）−α−Ｄ−ガラクツロン酸−（１，２）−α−Ｌ−ラムノース−（１）の骨格を含む。ラムノース残基の多くから、種々の中性糖の側鎖が分岐していてもよい。この中性糖は、主に、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−アラビノースおよびＤ−キシロースであり、中性糖の種類および割合は、ペクチンの由来によって変わる。別の構造的な種類のペクチンは、ラムノガラクツロナンＩＩ（ＲＧ−ＩＩ）である。単離されたペクチンは、分子量が典型的には６０〜１３０，０００ｇ／ｍｏｌであり、由来および抽出条件によって変わる。本質的に、ガラクツロン酸のカルボキシル基のほぼ８０％がメタノールでエステル化されている。この割合は、ペクチン抽出中にさまざまな程度まで低下する。エステル化していないガラクツロン酸に対するエステル化したガラクツロン酸の比率は、食品用途でのペクチンの挙動を決定付ける。このため、ペクチンは、高エステルペクチンと低エステルペクチンに分類され（短ＨＭペクチンとＬＭペクチン）、全てのガラクツロン酸の半分より多い部分または半分より少ない部分がエステル化されている。エステル化されていないガラクツロン酸単位は、遊離酸（カルボキシル基）またはナトリウム、カリウムまたはカルシウムとの塩のいずれかであってもよい。部分的にエステル化されたペクチンの塩は、ペクチネートと呼ばれる。エステル化度が５％未満の場合、その塩は、ペクテートと呼ばれ、不溶性の酸は、ペクチン酸を形成する。アミド化ペクチンは、ペクチンの修飾された形態である。ここで、ガラクツロン酸の一部は、アンモニアでカルボン酸アミドに変換される。最も好ましいペクチンは、高エステルペクチンである。
【００５１】
適切な非イオン性多糖としては、限定されないが、アガロース；アミロペクチン；アミロース；アラビノキシラン；カロース、カードラン、クリソラミナリンまたはロイコシン、ラミナラン、レンチナン、リケニン、プロイラン（ｐｌｅｕｒａｎ）、シゾフィラン、ザイモサンを含むβ−グルカン；カプスラン（ｃａｐｓｕｌａｎ）；ヘミセルロースを含むセルロース、セルロースエステル、例えば、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロース；セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒプロロース）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルエチルセルロースまたはアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、ここで、アルコキシ基は、分岐していないか、または分岐しており、２〜８個の炭素原子を含む；キチン；シクロデキストリン；デキストラン；デキストリン（例えば、Ｎｕｔｒｉｏｓｅ（登録商標）またはＢｅｎｅｆｉｂｅｒ（登録商標）として市販されるもの）；ガラクトグルコマンナン；フェヌグリークガム、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガムまたはキャロブガムを含むガラクトマンナン；コニャックガムを含むグルコマンナン；イヌリン、レバン、シニストリン（ｓｉｎｉｓｔｒｉｎ）またはフレイン（ｐｈｌｅｉｎ）を含むフルクタン；マルトデキストリン；グリコーゲン；プルラン；レジスタントスターチ、改質デンプン、例えば、アセチル化デンプン、ヒドロキシプロピル化デンプンまたはヒドロキシエチルデンプンを含むデンプン；ポリデキストロース；ウェランガムおよびキシログルカンが挙げられる。
【００５２】
好ましくは、非イオン性多糖は、非イオン性食物繊維である。好ましくは、非イオン性多糖は、β−グルカン、セルロースエーテル、グアーガム、ガラクトマンナン、グルコマンナン、イヌリンおよびデキストリンからなる群から選択される。好ましくは、非イオン性多糖は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）またはローカストビーンガム、またはオーツまたは大麦のβ−グルカンまたはコニャックガムまたはレジスタントデキストリンである。中でも、特に好ましい非イオン性多糖は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、オーツまたは大麦由来のβ−グルカンおよびデンプン由来のレジスタントデキストリンである。
【００５３】
レジスタントデキストリンは、ヒト消化酵素の加水分解作用に比較的耐性を有する、甘味のない短鎖グルコースポリマーである。レジスタントデキストリンは、例えば、高度に制御されたデキストリン化プロセスの後、クロマトグラフィーによるフラクション化工程を用い、小麦から作られてもよい（ＮＵＴＲＩＯＳＥ（登録商標）ＦＢ範囲またはＢｅｎｅｆｉｂｅｒ（登録商標））か、またはトウモロコシデンプンから作られてもよい（ＮＵＴＲＩＯＳＥ（登録商標）ＦＭ範囲）。デキストリン化工程中、デンプンは、ある程度の加水分解を受け、その後、再重合し、繊維へと変換され、典型的なデンプンのα−１，４消化性結合およびα−１，６消化性結合に加え、非消化性のグリコシド結合、例えば、β−１，２またはβ−１，３が作られ、これらの結合は消化管の酵素によって開裂することができない。
【００５４】
場合により、本発明の水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、１種類より多い多糖を含む。好ましいのは、特に、アニオン性多糖と非イオン性多糖、特に、キサンタンガムとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の組み合わせの選択である。
【００５５】
場合により、本発明の水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、水膨潤性または水溶性の合成ポリマー材料、例えば、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。このようなポリマーは、直鎖であってもよく、分枝または架橋していてもよく、例えば、クロスポビドン（架橋したポリビニルピロリドン）またはＰＥＧヒドロゲルであってもよい。
【００５６】
場合により、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、チオール化ポリマー、例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸抱合体、キトサン−システイン抱合体、キトサングルタチオン抱合体、ポリカルボフィル−システイン抱合体、ポリアクリル酸−システイン抱合体、カルボキシメチルセルロース−システイン抱合体、またはこれら２種類以上の混合物または組み合わせを含む。
【００５７】
第１の脂質要素は、中鎖または長鎖の脂肪酸化合物を含む。脂肪酸化合物は、本明細書で使用される場合、遊離脂肪酸、部分的または完全に中和した脂肪酸、すなわち、脂肪酸塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩、またはエステル化した脂肪酸を指していてもよい。エステル化した脂肪酸は、アルコール残基としてグリセロールを含んでいてもよく、そのため、エステル化した脂肪酸は、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである。脂肪酸のアシル鎖は、飽和または不飽和であってもよい。
【００５８】
中鎖脂肪酸は、６〜１２個の炭素原子を含むアシル残基を有する脂肪酸であると理解され、一方、長鎖脂肪酸は、１３〜２１個の炭素原子を含むアシル鎖を有する脂肪酸を意味する。好ましい中鎖脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸であり、これらのエステルおよび塩を含み、特に、これらのモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、およびこれらのナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩を含む。ジグリセリドおよびトリグリセリドの場合、これらは、グリセリド分子あたり、異なる脂肪酸残基を有していてもよい。好ましい長鎖脂肪酸の例としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸、ならびにそれぞれの塩およびグリセリドが挙げられる。
【００５９】
好ましい実施形態の１つにおいて、第１の脂質要素は、中鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸の１種類以上の部分グリセリド、特に、中鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸のモノグリセリドを含む。例えば、モノオレインまたはモノラウリンは、個々に、または互いに組み合わせて、本発明を実施するのに非常に適している。本明細書で使用される場合、モノオレインまたはモノラウリンのようなモノグリセリドは、実質的に純粋な化合物として組み込まれてもよく、またはモノグリセリドとジグリセリドの混合物として、または種々の脂肪酸を含むモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物として組み込まれてもよいが、特定のモノグリセリド化合物の含有量が高い（「豊富である」）。例えば、モノオレインのグレードは、実際のオレイン酸のモノグリセリドを少なくとも約４０％（または少なくとも約５０％、または６０％または７０％または８０％または９０％）を含むものを使用してもよい。
【００６０】
第１の脂質要素は、もちろん、２種類以上の脂肪酸および／または脂肪酸エステルもしくは塩を組み込んだ混合物を表していてもよい。例えば、この要素は、１種類以上の脂肪酸を含んでいてもよく、部分的または完全に中和されていてもよく、１種類以上のグリセリド、例えば、トリグリセリドと組み合わせた状態であってもよい。
【００６１】
第１の脂質要素の構成要素は、天然材料、合成材料または半合成材料を表してもよい。例えば、ココアバターを使用してもよく、ココアバターは、それ自体が種々の脂質化合物の混合物であり、そのほとんどが、本明細書に定義される脂肪酸化合物を表す。第１の脂質要素の別の好ましい構成要素は、パームステアリンまたはパーム核油ステアリンである。パームステアリンは、パーム油の固体フラクションであり、制御された温度での部分的な結晶化によって作られる。
【００６２】
一実施形態において、第１の脂質要素は、１種類以上の遊離脂肪酸を含む。例えば、遊離オレイン酸または遊離ラウリン酸は、脂質要素の一部であってもよい。他の好ましい遊離脂肪酸は、いわゆるオメガ脂肪酸または共役リノール酸のような不飽和脂肪酸の混合物である。共役リノール酸（ＣＬＡ）は、リノール酸の異性体ファミリーである。共役リノール酸は、ＣＬＡの二重結合が共役しており、その間の単結合によって分離されるため、トランス脂肪酸とシス脂肪酸の両方がある。ＣＬＡのブランドは、栄養補助食品として上市されている（Ｔｏｎａｌｉｎ（登録商標）、ＢＡＳＦ、およびＣｌａｒｉｎｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｐａｎ）。Ω−３脂肪酸は、炭素鎖の末端から３番目の炭素原子に二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。ω−３脂肪酸の例は、α−リノレン酸（ＡＬＡ）（植物油中に見出される）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（両者とも一般的に魚油中に見出される）である。第１の脂質要素が不飽和脂肪酸を含む場合、ビタミンＥまたはその誘導体のような酸化防止剤も含んでいてもよい。
【００６３】
好ましい実施形態の１つにおいて、第１の脂質要素の中鎖または長鎖の脂肪酸化合物は、そのままｉｎ  ｖｉｔｒｏで、または水和状態でｉｎ  ｖｉｖｏで、３７℃より低い溶融範囲を有する。本明細書で使用される場合、溶融範囲の下限が３７℃より低い場合に（上限は必ずしもそうではない）、溶融範囲は、３７℃より低いと理解される。言い換えると、３５℃〜３８℃の溶融範囲を有する化合物は、本発明の溶融範囲が３７℃より低い材料の一例である。言い換えると、この実施形態によれば、脂質要素の脂肪酸材料の少なくとも一部が、ヒトの身体の生理学的温度で溶融すべきである。さらに、脂質要素を水和することができる場合、水和状態での溶融範囲が３７℃より低いときにも、所定の溶融範囲を満たす。ある種の脂質のこのような挙動は、「水和による溶融」としても記載されている。
【００６４】
さらに好ましくは、第１の脂質要素は、溶融範囲または溶融範囲の下限がそれぞれ約１０℃〜３７℃、または約２５℃〜３７℃の中鎖または長鎖の脂肪酸化合物を含む。
【００６５】
驚くべきことに、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、このような低温溶融脂肪酸化合物を含む脂質要素に埋め込まれているか、またはこのような低温溶融脂肪酸化合物を含む脂質要素でコーティングされた粒子は、長く保たれる粒子の完全性を示すことができることを本願発明者らは発見した。おそらく、粘膜付着特性は、ポリマー要素の性質に依存して、粒子に付与される。おそらく、これらの効果は、単独で、または組み合わせた状態で、粒子の胃での滞留時間を長くすること、脂質のバイオアベイラビリティの増加、粒子の投与によって生じる満腹状態の誘発にも関与し、または関係する。
【００６６】
さらに驚くべきことに、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、このような低温溶融脂肪酸化合物を含む脂質要素に埋め込まれているか、またはこのような低温溶融脂肪酸化合物を含む脂質要素でコーティングされた粒子は、胃腸管で粘性エマルションを生成することができることを本願発明者らは発見した。おそらく、この効果も、粒子の胃での滞留時間を長くすること、粒子の投与によって生じる満腹状態の誘発にも関与し、または関係する。
【００６７】
場合により、第１の脂質要素は、完全に異なる溶融範囲を有していてもよい１種類以上のさらなる構成要素を含んでいてもよい。例えば、溶融範囲が１３℃〜１４℃のオレイン酸と、溶融範囲が４２℃〜４５℃の固い脂肪（すなわち、トリグリセリド混合物）の混合物を第１の脂質要素として使用してもよい。固い脂肪の代わりとして、ミリスチン酸（ｍｐ  ５４℃〜５５℃）またはラウリン酸（ｍｐ  ４３℃〜４４℃）をこのような混合物で使用してもよい。例えば溶融範囲を所望な最適値に調節するために、選択した比率で脂肪酸と脂肪酸塩とを合わせることが有利な場合もある。
【００６８】
好ましい実施形態の１つにおいて、第１の脂質要素の脂肪酸化合物は、そのままｉｎ  ｖｉｔｒｏで、または水和状態でｉｎ  ｖｉｖｏで、３７℃を超える溶融範囲を有する。本明細書で使用される場合、溶融範囲の下限が３７℃を超える場合に、溶融範囲は、３７℃を超えると理解される。言い換えると、４０℃〜４４℃の溶融範囲を有する化合物は、
本発明の溶融範囲が３７℃を超える材料の一例である。さらに、脂質要素を水和することができる場合、水和状態での溶融範囲が３７℃を超えるときにも、所定の溶融範囲を満たす。溶融範囲が３７℃を超える特に好ましい第１の脂質要素は、フラクション化されているが、水素添加されていないパームステアリンまたはパーム核ステアリンである。パームステアリンは、パーム油の固体フラクションであり、制御された温度での部分的な結晶化によって作られる。好ましい市販品質の一例は、Ｓｉｍｅ  Ｄａｒｂｙ  Ｕｎｉｍｉｌｌｓ製のＰｒｉｆｅｘ（登録商標）３００である。
【００６９】
本発明によれば、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、脂質要素の中に埋め込まれ、および／または脂質要素でコーティングされている。本明細書で使用される場合、「埋め込まれ」という用語は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、分子状態で、コロイド状態で、または固体懸濁物の形態であるかによらず、大部分が脂質要素の中に分散していることを意味する。脂質要素は、連続相を形成し、水膨潤性または水溶性のポリマー要素は、不連続であり、分散した形態である。誤りを避けるために、このことは、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を表す材料の一部（典型的には小さなフラクション）が完全に埋め込まれていないが、脂質要素の外側表面に位置しているものを除外しない。
【００７０】
典型的には、「埋め込まれ」は、本発明の内容で、脂質要素と水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、得られる脂質−ポリマー組成物の多孔性が、水膨張性または水溶性のポリマー自体から作られる粒子（例えば、ローラー圧縮または凝集によって作られるような粒子）と比較して大きく減少するように、十分に混合されていることも意味する。粒子の多孔性は、材料の多孔性の種々の定量化可能な態様（例えば、穴の直径、全穴体積および表面積）を決定するために用いられる分析技術であるポロシメトリーによって決定されてもよい。この技術は、ポロシメトリーを使用することによって、濡れていない液体を高圧で材料に侵入させることを含む。
【００７１】
「コーティングされた」という用語は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を含む粒子が、第１の脂質要素を表す脂質材料の層に実質的に囲まれていることを意味する。実際に、両方の形態（「埋め込まれている」か、または「コーティングされている」）は、調製方法に依存して、ある程度まで同時に存在する場合がある。
【００７２】
好ましい実施形態の１つにおいて、本発明の粒子は、活性コアと、このコアを覆うコーティングとを示すように設計されてもよく、活性コアは、埋め込まれているか、またはコーティングされた水膨潤性または水溶性のポリマー要素を含む第１の脂質要素を含み、一方、コーティングは、第２の脂質要素および／または親水性要素を含む。コーティングは、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を実質的に含まなくてもよい。
【００７３】
この実施形態は、コーティングが保護層として作用するため、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、消化中に口または食道の粘膜と相互作用することなく、コーティングが簡便な経口投与を可能にするという点で、特に有用である。このコーティングは、製造、保存および運搬中の凝集および焼結に対する保護も与え、許容され得る保存可能期間を達成するのに寄与する。
【００７４】
言い換えると、この群の実施形態において、活性コアは、生理学的に不活性のコーティング（例えば、ポリマーフィルムコーティングまたは脂質コーティング）でコーティングされていてもよい。このポリマーフィルムコーティングは、親水性要素に由来しており、脂質を含まなくてもよく、または比較的少量の脂質（例えば、可塑剤）を含んでいてもよい。脂質コーティングは、単に第２の脂質要素で構成されていてもよく、またはある量の親水性要素を例えば崩壊促進剤として含有していてもよい。
【００７５】
コーティングは、粒子の活性コアが膨潤後に迅速に放出されるように迅速に崩壊するように設計されていてもよい。好ましくは、第２の脂質要素は、すなわち、粒子のコーティングに組み込まれているが、上に定義するように、融点または溶融範囲が約３７℃よりも低い、例えば、溶融範囲が約２５℃〜約３７℃の１種類以上の脂質を含む。第２の脂質要素の組成は、場合により、第１の脂質要素の組成と同じであってもよい。または、異なっていてもよい。
【００７６】
上述のように、この実施形態の粒子のコーティングは、親水性要素を含んでいてもよい。この親水性材料は、第２の脂質材料の中に埋め込まれるか、または第２の脂質材料に分散していてもよく、コーティング層のための崩壊促進剤として作用してもよい。崩壊促進は、親水性要素の選択に依存して、種々の機構によって達成されてもよい。例えば、崩壊剤、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロース、低置換ヒプロメロースまたはイオン交換樹脂は、水を迅速に取り込み、体積が膨張し、それによって、コーティングを崩壊させてもよい。一方、非膨潤性の水溶性が高い賦形剤、例えば、糖または糖アルコールは、主に、穴生成剤として作用する場合があり、これによって水の経路が迅速に作られ、それにより崩壊も促進される。場合により、親水性要素は、親水性化合物の混合物を含む。好ましくは、親水性要素は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素とは異なり、粘膜付着性を有しないか、粘膜付着度が低い。
【００７７】
コーティングが、親水性要素のみを含有し、脂質要素を含有しない場合、親水性要素は、好ましくは、水溶性ポリマーのような膜生成剤を表す。潜在的に適した膜生成ポリマーの例としては、メチルセルロース、ヒプロロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリ酢酸ビニル、（メタ）アクリレートコポリマーなどが挙げられる。場合により、組成物は、１種類以上の可塑剤、ｐＨ調整剤、穴生成剤、着色剤、甘味剤、フレーバー、粘着防止剤または分散助剤のようなさらなる成分を含んでいてもよい。
【００７８】
この群の実施形態において、本発明の粒子が、埋め込まれているか、またはコーティングされた水膨潤性または水溶性のポリマー要素を含む第１の脂質要素を含み、コーティングによって囲まれている活性コアを示す場合、活性コアが、粒子全体の重量に対して少なくとも約５０％を占めることがさらに好ましい。場合により、活性コアの重量は、粒子全体の重量の少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％である。
【００７９】
関連する実施形態において、本発明の粒子は、不活性コアと、不活性コアを覆う第１のコーティングと、第１のコーティングを覆う第２のコーティングとを含む。この場合、第１のコーティングは、水膨潤性または水溶性のポリマー要素と、第１の脂質要素とを含み、第２のコーティングは、第２の脂質要素と、場合により親水性要素を含み、さらに、第２のコーティングは、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を実質的に含まない。親水性要素は、上述のように選択されてもよい。既に記載した実施形態のように、埋め込まれているか、またはコーティングされた水膨潤性または水溶性のポリマー要素を含む第１の脂質要素は、第２の脂質要素を含むコーティング層で囲まれている。その違いは、第１の脂質要素と水膨潤性または水溶性のポリマー要素が粒子のコアを形成しないが、異なる組成を有する不活性コアの上の層を形成することである。
【００８０】
不活性コアは、薬理学的に不活性な材料、例えば、ショ糖、デンプンまたは微結晶性セルロースで構成されていてもよい。適切な不活性コアの具体例としては、例えば、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１００またはＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）２００として市販される、微結晶性セルロースに由来する平均直径が約１００〜２００μｍの球状物；同様の直径を有するデンプンおよび糖のノンパレイユ；または同様の直径を有する糖結晶、例えば、ふるい分けによって得ることができるものが挙げられる。
【００８１】
脂質要素、水膨潤性または水溶性のポリマー要素および親水性要素の組成およびさらなる任意の特徴に関し、上述の内容が参照される。
【００８２】
この実施形態の内容において、不活性コアは、好ましくは、粒子全体の重量の約７０％を超えるべきではない。さらに好ましくは、コアの重量は、粒子全体の重量の約６０％より高くなく、または約５０％より高くない。他の実施形態において、コアの重量は、粒子全体の重量の約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１５％〜約３５％である。
【００８３】
既に述べたように、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が第１の脂質要素の中に埋め込まれ、または第１の脂質要素でコーティングされていることが本発明の鍵となる特徴であり、胃腸粘膜での脂肪酸とその標的との相互作用が向上し、および／または長くなるようである。標的構造は、例えば、ＧＰＲ１２０のような腸の脂質の検知に関与するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって表されてもよい。
【００８４】
ある実施形態において、これにより、第１の脂質要素のバイオアベイラビリティも増加するだろう。また、存在する場合、アミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素のバイオアベイラビリティも増加するだろう。この内容において、バイオアベイラビリティは、例えば、アベイラビリティの程度および／持続時間という観点で、例えば、生体の標的部位（例えば、胃または腸の粘膜）での第１の脂質要素またはその生物学的に活性な構成要素のアベイラビリティを含むと理解すべきである。
【００８５】
場合により、粒子は、さらに、アミノ酸、ビタミン、微量栄養素、またはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。
【００８６】
本明細書で使用される場合、アミノ酸は、アミノ基とカルボキシル基を含む有機化合物であり、大部分は、ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯＯＨの一般的な構造において、Ｒが、それぞれのアミノ酸に対して特定の側鎖を表す。場合により、カルボキシル基は、部分的または完全に中和されている。アミノ酸は、そのＬ−形態、そのＤ−形態またはそのラセミ形態で与えられてもよい。好ましい実施形態において、アミノ酸は、タンパク質を構成するアミノ酸、すなわち、翻訳または生合成中にタンパク質に組み込まれてもよい、タンパク質の潜在的な前駆体であるアミノ酸である。現時点で特定されているタンパク質を構成するＬ−アミノ酸は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−セレノシステイン、Ｌ−ピロリシンおよびＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニンである。別の実施形態において、アミノ酸は、遺伝子コードを形成する２０種類のアミノ酸から選択され、その群は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンおよびＬ−バリンからなる。
【００８７】
別の好ましい実施形態において、アミノ酸は、ヒトの臓器が合成することができないアミノ酸からなる、いわゆる必須アミノ酸、すなわち、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファンおよびＬ−バリンの群から選択される。
【００８８】
さらに好ましい実施形態において、アミノ酸は、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタメート、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−トリプトファンからなる群から選択される。これらから、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタメートおよびＬ−トリプトファンからなる群が特に好ましい。別の好ましい実施形態において、アミノ酸は、Ｌ−トリプトファンである。
【００８９】
場合により、粒子は、２種類以上のアミノ酸を含む。このようなアミノ酸の混合物または組み合わせは、好ましくは、上述の少なくとも１種類のアミノ酸、すなわち、タンパク質を構成するアミノ酸、または遺伝子コードを形成するアミノ酸の群からのアミノ酸、または必須アミノ酸からのアミノ酸、またはＬ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタメート、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−トリプトファンからなるアミノ酸の群を含むべきである。アミノ酸の混合物または組み合わせを含む特に好ましい粒子は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタメートおよびＬ−トリプトファンからなる群からの少なくとも１種類のアミノ酸を含む。特に、Ｌ−トリプトファンは、２種類以上のアミノ酸の組み合わせの好ましい構成要素である。
【００９０】
さらに好ましいのは、少なくとも２種類のアミノ酸が、既に定義したような好ましい群のいずれかのメンバーであるアミノ酸の混合物または組み合わせである。さらに、アミノ酸の混合物または組み合わせが、本発明の粒子に使用されてもよく、本質的に全ての組み込まれたアミノ酸が、既に定義したような好ましい群のいずれかのメンバーである。
【００９１】
本明細書で使用される場合、ビタミンは、少量必要な生命維持に必要な栄養分であり、例えば、ヒト（または他の有機体）は、典型的に、十分な量で合成することができず、そのため、食事から取らなければならない。「ビタミン」という用語は、特定の有機体に依存するという点で条件付きである。例えば、アスコルビン酸は、ヒトのためのビタミンであり、一方、多くの他の動物は、アスコルビン酸を合成することができる。ビタミンは、その構造によってではなく、生体活性および化学活性によって分類される有機化合物である。それぞれのビタミンは、多くのビタマーを指し、ビタマーは、全てが特定のビタミンの生体活性を有し、体内でビタミンの活性形態に変換することができ、アルファベットで示される一般的な記述子でまとめてグループ分けされる（例えば、「ビタミンＡ」）。一般的に認識されるビタミンが、本発明に好ましい（カッコ内に関連するビタマー）：ビタミンＡ（レチノール、レチナール、およびβ−カロテン、クリプトキサンチン、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチンを含むカロチノイド）、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ８（エルガデニル酸）、ビタミンＢ９（葉酸、フォリン酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ（コレカルシフェロール（Ｄ３）、エルゴカルシフェロール（Ｄ２））、ビタミンＥ（トコフェロール、トコトリエノール）、ビタミンＫ（フィロキノン、メナキノン）。本発明のビタミンは、半合成源および合成源による栄養補助食品および／または天然由来（例えば、植物抽出物の形態での）の栄養補助食品として与えられてもよい。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「微量栄養素」という用語は、種々の生理学的機能、適切な成長および発達のためにヒトおよび／または他の有機体に少量必要な栄養素を指し、例えば、一般的に１００ｍｇ／日未満の食用ミクロミネラルまたは微量元素を含む（マクロミネラルとは対照的）。ミクロミネラルまたは微量元素としては、少なくともホウ素、コバルト、クロム、カルシウム、銅、フッ素、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、亜鉛が挙げられる。微量栄養素は、フィトケミカル、例えば、テルペノイドまたはポリフェノール化合物、およびビタミン（すなわち、ある種の化合物は、ビタミンおよび微量栄養素の両方のカテゴリーに適している場合がある）も含む。
【００９３】
本発明の好ましい微量栄養素は、有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コリンおよびタウリン；微量ミネラル、例えば、ホウ素、コバルト、クロム、カルシウム、銅、フッ素、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、亜鉛、ナトリウム、カリウム、リンまたは塩素の塩；およびコレステロールから選択されてもよい。
【００９４】
任意要素、すなわち、アミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素は、異なる様式で本発明の粒子に組み込まれてもよい。例えば、親水性化合物、例えば、アミノ酸、水溶性ビタミンおよび水溶性微量栄養素が、水溶性または水膨潤性のポリマーと混合した状態で組み込まれてもよく、一方、親油性化合物が、第１の脂質要素および／または第２の脂質要素と混合した状態で組み込まれてもよい。
【００９５】
粒子の有益な効果をさらに高めるために、水膨潤性または水溶性のポリマー要素に対する第１の脂質要素の重量比が、約０．１〜約１０の範囲であることが好ましい。ある実施形態において、この重量比は、約０．１〜約５、約０．１〜約３、約０．１〜約２、または約０．１〜約１である。さらなる実施形態において、この重量比は、それぞれ、約０．２〜約１．５、約０．２５〜約１．２、約０．２５〜約１．０、例えば、約０．３、約０．５、約０．７５、または約１である。特に好ましくは、重量比が、それぞれ、約０．５〜約５、または約０．７５〜約４、または約１〜約３である。
【００９６】
本願発明者らは、本発明の粒子の形態で送達されると、遊離脂肪酸またはエステル化した脂肪酸の満腹状態を誘発する効果が高まり、合成薬を用いた薬理学的介入を行わない場合でも、食欲抑制および肥満の予防および／または治療が可能になることを発見した。従って、粒子が合成原体も含まないことが好ましい実施形態である。言い換えると、粒子は、水膨潤性または水溶性のポリマー要素と第１の脂質要素、場合により第２の脂質要素、アミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素、場合により１種類以上の薬理学的に不活性な賦形剤、例えば、親水性要素または不活性コア材料から実質的になっていてもよい。
【００９７】
本発明の粒子は、顆粒、ペレットまたはミニタブレットの形態であってもよい。さらに好ましくは、粒子は、顆粒および／またはペレットである。
【００９８】
本明細書で使用される場合、顆粒は、複数の小さな一次粒子から調製された凝集した粒子を指す。凝集または造粒は、顆粒を調製するために、乾式、湿式または溶融状態での造粒技術の使用を含んでいてもよい。
【００９９】
ペレットは、本明細書で使用される場合、比較的球形または球状の形状を有する粒子であると理解される。凝集プロセスによって調製される場合、ペレットは、特殊な種類の顆粒である。しかし、ペレット（すなわち、球形または球状の粒子）は、凝集以外の他のプロセスによって調製されてもよい。誤りを避けるために、ペレットの球形度は、種々の技術分野で異なっていてもよい。本発明の内容において、ペレットの球形度は、経口使用のために医薬製剤で使用されるペレットの典型的な範囲である。
【０１００】
ミニタブレット（ミクロタブレットと呼ばれることも多い）は、粉末または顆粒の圧縮または圧密化によって作られる単位である。典型的には、圧縮は、パンチを用いるタブレットプレスで行われる。
【０１０１】
本発明の粒子を含むミニタブレット、タブレットまたはカプセルは、好ましくは、経口投与後に迅速に崩壊するような様式で配合され、処理される。本明細書で使用される場合、崩壊は、ミニタブレット、タブレットまたはカプセルの形態がかなり物理的に変化すること（例えば、本発明の粒子またはペレットまたは顆粒を放出するような、タブレットのコーティングの破壊または剥離、カプセルの溶解、またはタブレットまたはミニタブレットの崩壊）であると理解される。このようなタブレット、ミニタブレットまたはカプセルの崩壊挙動を検出するために、顕微鏡を使用してもよい。装置の観点で、試験媒体に水を使用してもよく、タブレット、ミニタブレットまたはカプセルのふるい径を考慮するようなメッシュの大きさに関し、ワイヤメッシュを適用してもよいという点を除き、米国薬局方２９（ＵＳＰ２９）の流体力学的条件、温度および方法＜７０１＞を使用してもよい。この方法に従って試験する場合、本発明の粒子を含むミニタブレットまたはタブレットまたはカプセルは、好ましくは、約１５分以内に崩壊する。さらに好ましくは、約１０分以内に崩壊する。別の実施形態によれば、それぞれ、約８分以内、または約５分以内に崩壊する。
【０１０２】
本発明の粒子は、（ａ）スクリュー押出成型機を用い、前記第１の脂質要素と前記水膨潤性または水溶性のポリマー要素と、場合によりアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素を含む混合物を押出成型し；（ｂ）前記混合物を、場合により吐出破壊技術を用いて噴霧凝固し；（ｃ）前記混合物を溶融造粒し；（ｄ）前記混合物を圧縮してミニタブレットを生成し；（ｅ）前記混合物を液体媒体に溶融吐出し；（ｆ）前記混合物を不活性コアにスプレーコーティングすることによる、第１の脂質要素、水膨潤性または水溶性のポリマー要素と、場合によりアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素を含む混合物を処理する工程を含む方法によって調製されてもよい。
【０１０３】
第１の脂質要素、水膨潤性または水溶性のポリマー要素と、場合によりアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素を含む混合物の調製は、ブレンドまたは高剪断混合のような従来の手段によって達成されてもよい。場合により、混合物は、粒子が作られる後の工程にも利用される同じ装置を用いて調製される。例えば、溶融凝固、溶融造粒または溶融射出に使用される溶融物を調製するために、溶融物の構成要素を溶融する前に、乾燥プレミックスを調製する必要はないと思われるが、混合および溶融を１工程で同時に行うことができる。従って、上の工程（ａ）〜（ｆ）に従って処理される混合物は、粒子を調製するのに必要な材料を合わせる任意の形態を包含すると広く解釈すべきである。
【０１０４】
一実施形態において、混合物は、スクリュー押出成型機を用いて押出成型される。場合により、押出成型工程を行うために、ツインスクリュー押出成型機が使用される。押出成型機は、適切な直径（例えば、０．５ｍｍまたは１．０ｍｍ）を有する押出成型物を製造するのに有用な穴を有するスクリーンを有しているべきである。スクリューの速度は、押出成型機の能力および混合物の処理能を考慮して選択されてもよい。例えば、約２０〜約１００ｒｐｍの範囲のスクリュー速度を選択することが有用であろう。
【０１０５】
好ましくは、押出成型工程は、溶媒を使用せず、比較的低い温度、例えば、約３５℃より低い温度、または約３０℃より低い温度、例えば、室温で行われる。押出成型工程が、混合物の融点が最も低い構成要素の溶融範囲の下限よりも低い温度で行われることも好ましい。
【０１０６】
押出成型によって粒子を調製するために使用される成分を、押出成型機に供給する前に混合またはブレンドすることも好ましい。
【０１０７】
上述のように、押出成型工程に利用されるのと同じ装置を用い、成分を混合してもよい。従って、押出成型された粒子を調製するために使用される成分は、適切な供給装置を用い、同時供給によって押出成形機に与えられ、場合により、均一な混合物が得られ、その後の押出成型の準備ができるまで、押出成形機の中で（例えば、内部バイパスループによって）循環することも好ましい。
【０１０８】
押出成型工程の後に、ほぼ球形の粒子を得るために、押出成型物を球状化してもよい。この目的のために、任意の従来の球形整粒機を使用してもよい。球形整粒機のジャケットの温度は、好ましくは、混合物の融点が最も低い構成要素の溶融範囲の下限よりも低い温度に設定されるべきである。球状化プレートの速度は、約２００〜約２，０００ｒｐｍ、例えば、約５００〜約１，５００ｒｐｍに設定されてもよい。その後、最適な粒径の生成物を選択するために、ふるい分けを行ってもよい。
【０１０９】
特定の実施形態において、噴霧凝固によって、混合物から粒子を調製する。このプロセスは、噴霧急冷または噴霧冷却と呼ばれることもある。このプロセスにおいて、液体溶融物を噴霧し、噴霧冷却チャンバの中で、ほぼ球形の微細な液滴の飛沫を作製する。ここで、この液滴は、液滴を固化するのに十分なほど冷たい空気または気体の流れと出会う。空気または気体の流れは、並流、混合流または向流の方向の流れを有していてもよい。
【０１１０】
適切な粒径および形状の液滴の生成を改良するために、加熱可能な回転噴霧ノズルまたは噴水ノズルを使用してもよい。本発明の内容において、高速回転ノズルは、粒子を調製するための好ましい種類のノズルの１つである。
【０１１１】
場合により、噴霧された液滴の均一性は、例えば、静電液滴生成、ジェットカッター技術、ジェット励起または流れ収束型のような吐出破壊技術を用いることによってさらに高まり得る。一般的に、吐出破壊は、吐出時に働く力に起因する液体／気体吐出流の崩壊を指す。
【０１１２】
静電液滴生成プロセスにおいて、電極を取り付けたノズルを使用し、溶融飛沫に電荷を付与する。ジェットカッター技術において、飛沫は、例えば、所定の大きさの穴を有する円板と類似のカッターを通り抜ける。ジェット励起は、振動させ、液体の分離を促進する超音波による溶融飛沫の励起を意味する。
【０１１３】
流れ収束型は、流体力と特定の幾何形状とを合わせることで生じ、連続的な収束する流体の供給によって加圧された加圧チャンバを用いることによって達成されてもよい。内部で、収束した流体が、その先端がチャンバと外部大気とを連結する小さなオリフィスの前面で開口しているキャピラリー供給管を通って吐出される。収束する流体の流れは、先端の中に流体メニスカスを成型し、先端にオリフィスを通ってチャンバを出ていくマイクロジェットを生じる。キャピラリーの不安定さが、静止した吐出流を破壊し、均質な液滴にする。
【０１１４】
別の特定の実施形態において、溶融した混合物を液体に吐出することによって粒子を調製する。この液体を、室温より低い温度まで冷却してもよく、または好ましくは、脂質要素の融点が最も低い構成要素の溶融範囲の下限よりも低い温度まで冷却してもよい。液体は、混合物の組成を考慮して選択すべきであるが、安全性および生理学的な忍容性も考慮すべきである。多くの場合に、エタノールが適切な液体である。
【０１１５】
別の実施形態において、溶融凝集または溶融造粒によって粒子を作製してもよい。本発明の内容において、凝集および造粒は、相互に置き換え可能に使用されてもよい。この目的のために、混合物の構成要素を混合またはブレンドし、凝集させるか、または適切な種類の装置、例えば、加熱可能な造粒機、高剪断ミキサー／造粒機または流動床造粒機で顆粒化する。装置の種類に依存して、顆粒化は、連続的に攪拌または混合しつつ、混合物を、少なくとも１種類の構成要素が軟化するかまたは溶融する温度まで加熱することによって行われてもよい。従来の造粒機において、これにより、大きな凝集物が得られる場合があり、次いで、これをふるいに通し、所望な粒径を得る。流動床装置が使用される場合、完全な混合物を流動化し、脂質要素の融点が最も低い構成要素の溶融範囲の下限よりも低い温度まで注意深く加熱してもよい。または、融点が最も低い構成要素を溶融し、残りの構成要素を含む流動化した粉末混合物に噴霧してもよい。
【０１１６】
場合により、溶融した顆粒をさらに処理し、圧縮してミニタブレットを生成してもよい。この目的のために、混合物の可塑性を高めるために、顆粒をまず１種類以上のタブレットフィラー／バインダーとブレンドすることが好ましい。さらに、顆粒の流動性を高め、その粘着性を下げるための従来の賦形剤も圧縮前に加えてもよい。タブレット生成は、従来の医薬タブレットプレス、例えば、偏心プレスまたは回転プレスを用いて行われてもよい。場合により、それぞれの圧縮によって複数のミニタブレットが得られるように、プレスには、マルチパンチ工具が取り付けられていてもよい。非常に小さな直径（例えば、約１ｍｍ〜約３ｍｍ、例えば、約１．５ｍｍ）のタブレットのためのパンチが好ましい。
【０１１７】
さらなる実施形態において、第１の脂質要素と水膨潤性または水溶性のポリマー要素とを含む混合物を不活性コアにスプレーコーティングすることによって、粒子が調製される。本明細書で使用される場合、不活性コアは、コーティングされるのに適しており、それ自体が本発明の粒子の生理学的効果（すなわち、満腹状態の誘発）に実質的に寄与しない、生理学的に許容され得る材料から得られる粒子である。適切なコアの例としては、適切な大きさおよび形状の結晶、例えば、糖（ショ糖）の結晶が挙げられる。好ましい実施形態の１つにおいて、糖、デンプン、セルロースから作られる球状のビーズまたはノンパレイユ、特に、微結晶性セルロース（例えば、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標））を上述の混合物でスプレーコーティングする。
【０１１８】
不活性コアのスプレーコーティングは、例えば、流動床装置で行われてもよい。第１の脂質要素と水膨潤性または水溶性のポリマー要素の混合物を溶融し、流動化したコア粒子に噴霧してもよい。場合により、アミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素は、存在する場合には、この混合物に添加されてもよい。または、水または溶媒が蒸発し、第１の脂質要素と水膨潤性または水溶性のポリマー要素、場合により、存在する場合にはアミノ酸、ビタミンおよび／または微量栄養素の混合物が不活性コア粒子の上にコーティングを生成するような様式で、混合物の水性分散物または有機分散物（または懸濁物、懸濁物は、分散物の派生種であると理解される）を、流動化したコアに噴霧する。
【０１１９】
上述の全てのプロセスと同様に、さらに均一な粒度分布を得るために、ふるいを用い、得られた粒子を分級するその後の工程が有用な場合がある。
【０１２０】
第２の脂質要素および／または親水性要素を含むが、水膨潤性または水溶性のポリマー要素を含まないコーティング（または第１のコーティングを覆う第２のコーティング）をさらに示す本発明の粒子を調製するために、このような第２のコーティングを、医薬スプレーコーティング技術を用いて塗布してもよい。好ましい実施形態の１つにおいて、この目的のために、流動化する活性コアとして上述のように調製した粒子を用い、流動床コーティングを使用し、その上に、第２の脂質要素の溶融物または分散物／懸濁物、または親水性要素の溶液または分散物／懸濁物を噴霧する。第２の脂質要素と親水性要素が両方とも存在する場合、これらを水または溶媒の分散物／懸濁物の形態で一緒に塗布してもよく、または親水性要素が分散した脂質の溶融物として塗布してもよい。
【０１２１】
本発明のさらなる態様によれば、上述の方法によって得ることができる、摂取可能な粒子が提供される。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は、上述の複数の粒子を含むか、または、例えば、粒子を圧縮してタブレットを生成することによって、複数の粒子から調製された、経口投与のための固体組成物を提供する。圧縮してタブレットを生成しない場合、粒子は、原則として、カプセル、小袋、スティックパックまたは容器（例えば、ガラスまたは他の材料の瓶）に充填されてもよい。好ましい実施形態の１つにおいて、単位投薬量が１つの主要なパッケージに収容されるような様式で、顆粒を小袋、スティックパック、または容器に充填する。場合により、組成物は、１種類以上のさらなる不活性成分と共に粒子を含んでいてもよい。
【０１２３】
粒子自体が膨潤する場合、質量平均ふるい径が約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲にあることも好ましい。さらに好ましくは、質量平均ふるい径が約０．５ｍｍ〜約３ｍｍ、または約０．７５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約１ｍｍ〜約２ｍｍの範囲である。他の好ましい実施形態において、質量平均ふるい径は、それぞれ、約０．１ｍｍ〜約０．４ｍｍ、約０．２ｍｍ〜約０．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ〜約０．４ｍｍの範囲であってもよい。
【０１２４】
単位投薬量として比較的大量の組成物を投与することが好ましいため、小袋、スティックパックまたは容器の中に粒子が入った形態での提示および経口投与も有用である。好ましい実施形態の１つにおいて、単位投薬量は、少なくとも約２ｇの組成物、さらに好ましくは、少なくとも約３ｇの組成物を含む。別の実施形態において、単位投薬量は、約３ｇ〜約２０ｇの組成物を含む。さらなる実施形態において、この量は、単位投薬量において、約４ｇ〜約１５ｇ、または約５ｇ〜約１２ｇ、または約５ｇ〜約１０ｇの組成物をそれぞれ含む。組成物が、本発明の粒子の含有量が多いこと、例えば、少なくとも約５０重量％、または少なくとも約６０重量％、または少なくとも約７０重量％、または少なくとも約８０重量％であることも好ましい。特に好ましくは、組成物中の粒子の含有量が、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９８重量％、例えば、約１００重量％である。
【０１２５】
投与のために、組成物を、液体または半固体のビヒクルに懸濁してもよい。液体は、単に、水またはフルーツジュースまたは乳飲料、またはその他の好ましくは非炭酸の摂取可能な液体であってもよい。場合により、液体は、キットの中の組成物と一緒に提供されてもよい。これは、液体の性質および量が制御され、投与の再現性が高くなるという利点を有する。使用準備ができた飲料懸濁物は、例えば、体積が約３０ｍＬ〜約３００ｍＬ、または約５０ｍＬ〜約２００ｍＬであってもよい。
【０１２６】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、懸濁飲料として投与される。本発明の懸濁飲料は、良好な飲みやすさと食感を示しつつ、大量（例えば、１ｇ以上）の組成物を投与するのに有用であることがわかった。本発明の懸濁飲料の飲みやすさは、濡れた顆粒状物質の流動性を決定するために使用される方法によって評価されてもよい。特に、動的安息角の測定は、ドラム全体またはその底部および上部が透明または半透明の回転ドラム装置を用いて行われてもよい。このような装置は、例えば、Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）およびＡＰＴＩＳ、ベルギー（ＧｒａｎｕＤｒｕＭ  Ｐｏｗｄｅｒ  ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）から市販されている。水性流体を含む濡れた顆粒状物質の動的安息角の測定のための適切な実験設定において、ドラムは、好ましくは、ＰＴＦＥ（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））から作られるか、またはＰＴＦＥまたは同様の接着防止性材料でコーティングされ、その体積の半分が粉末または粒子の懸濁物で満たされている。水平軸に沿ってドラムの上部および底部を配置し、ドラム内容物を均一に分布させるために繰り返し叩いた後、懸濁物は、角度ゼロの水平メニスカスを生成する。これは、視覚的に観察され、角度測定の標準的な方法によって測定されてもよい。懸濁物のメニスカスがほぼゼロの角度に移動する前に、水平軸に沿ったドラムの回転によって、粉末懸濁物のメニスカスが特定の角度まで移動してもよい。水平からのメニスカスの移動を数回繰り返してもよく、動的安息角の平均値を計算してもよい。
【０１２７】
好ましくは、懸濁飲料は、本発明の複数の粒子と、少なくとも１種類の水性液体とを含み、粒子と少なくとも１種類の水性液体の体積分率の合計は、１００ｖｏｌ％になる。従って、本発明は、５０〜７５ｖｏｌ％の本発明の粒子と、２５〜５０ｖｏｌ％の少なくとも１種類の水性液体とを含む懸濁飲料を提供し、ここで、体積分率は、懸濁飲料の合計堆積を基準とする。好ましくは、懸濁飲料の動的安息角は、約３０°未満である。
【０１２８】
さらに好ましい実施形態において、粒子および液体の量は、適切な大きさの容器中で沈降した粒子の充填高さと、沈降した粒子を含む容器中の水性液体の充填高さとが一致するような、密に充填された懸濁飲料が得られるように選択される。言い換えると、液体の量は、液体のメニスカスが、沈降した粒子のほぼ上限位置にあるような様式で選択される。
【０１２９】
少なくとも１種類の水性液体は、さらに、アルコール、フレーバー化合物、着色化合物、防腐剤、増粘剤、健康成分、またはこれら２種類以上の混合物を含んでいてもよい。適切なフレーバー化合物は、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、天然および合成の芳香剤、甘味剤、例えば、単糖、二糖、多糖のアルコールであり、アラビトール、エリスリトール、グリセロール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールを含む；またはシクラメート、サッカリン、ステビア、スクラロースおよび／またはアスパルテームを含む糖置換体である。さらに適したフレーバー化合物は、果実および／または野菜のジュースである。水性液体に適した着色化合物は、例えば、アルラレッドＡＣ、アントシアニン、アゾルビン、ベタニン、ブリリアントブルーＦＣＦ、カロテン、キノリンイエローＷＳ、ポンソー４Ｒ、グリーンＳ、パテントブルーＶおよびタートラジンであり、そのまま、または対応するアルミニウムレーキの形態である。適切な防腐剤は、液体を基準として０．００１〜０．１重量％の量で使用されるビタミンＡ、ＥまたはＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウムである。
【０１３０】
組成物の鍵となる成分である第１の脂質要素の量は、好ましくは、単回投薬量またはパッケージあたり、少なくとも約１ｇであるべきである。別の実施形態において、単回投薬量は、少なくとも約２ｇ、例えば、約３ｇ、または約４ｇの第１の脂質要素を含む。さらに好ましい実施形態において、単回投薬量あたりの第１の脂質要素の含有量は、少なくとも約５ｇである。
【０１３１】
アミノ酸（またはアミノ酸の混合物または組み合わせが使用される場合はアミノ酸合計）の量は、単回投薬量またはパッケージあたり、約０．０５ｇ以上であってもよい。別の実施形態において、単回投薬量は、それぞれ、少なくとも約０．１ｇ、または少なくとも約０．２ｇ、または少なくとも約０．５ｇのアミノ酸を含む。さらなる実施形態において、単回投薬量あたりのアミノ酸の含有量は、０．５ｇ〜約５ｇ、または０．５ｇ〜約３ｇである。
【０１３２】
実施形態の１つにおいて、粒子の要素は、組成物を重量比１で水に懸濁させて調製した懸濁物の動的安息角が３０°未満になるように選択される。
【０１３３】
上述のように、食欲抑制のため、特に、ヒト被験者の食欲抑制のため、また、満腹状態の誘発のため、本発明の粒子および組成物を使用してもよい。
【０１３４】
理論に束縛されることを望まないが、現時点で、本願発明者らは、食欲抑制効果は、少なくとも部分的に、第１の脂質要素に含まれる脂肪酸化合物に由来し、消化すると、胃腸管（例えば、胃および／または十二指腸）の粘膜に位置する生理学的標的と相互作用し、それによって、１つ以上のシグナル伝達カスケードを活性化し、最終的に、満腹という感覚を作り出すか、または食欲または空腹状態を減らすと考えている。おそらく、脂肪酸が作用する標的の１つは、大部分が胃および十二指腸にあるグレリン細胞（またはグレリン受容体）である。
【０１３５】
存在する場合、アミノ酸は、さらに、食欲抑制効果に寄与すると思われ、これは、近位の胃腸管の化学センサの刺激に起因すると思われ、次いで、ＣＣＫおよびグルカゴンの分泌が生じる。
【０１３６】
本願発明者らは、水膨潤性または水溶性のポリマー要素が、脂肪酸の効果を高めることを発見し、これはおそらく、粒子（またはその要素が）胃または十二指腸の粘膜に長い間付着する膨潤特性および／または粘膜付着特性に起因し、脂肪酸と標的構造との相互作用を高める。もちろん、粒子の他の特性（例えば、選択した粒子の大きさまたは高い脂質含有量から生じる低い密度）も、胃での滞留時間を長くすることに影響を与え得るか、または寄与し得る。いかなる場合でも、本願発明者らは、粒子を志願者に経口投与すると、満腹状態を誘発し、その結果、被験者は、食欲の抑制を経験し、本明細書に記載する粒子を含む組成物を投与した後の食事中の食べ物の摂取量の減少を示すことを発見した。この効果は、この組成物によって試験動物の体重が低下または減少したことを示す動物データと一致していた。
【０１３７】
従って、本発明の粒子および／または組成物は、肥満の予防および／または治療、肥満に関連する疾患または状態の予防および／または治療のために、例えば、本明細書に定義されるような摂取可能な粒子および／または複数のこれらの粒子を含むか、これらの粒子から調製される組成物を体重減少のために用いることによって、臨床的に使用されてもよく、または栄養補助食品として使用されてもよい。
【０１３８】
言い換えると、本発明の１つの態様は、肥満および過体重の予防および／または治療、肥満に関連する疾患または状態の予防および／または治療のため、食欲抑制、体重減少のため、および／または満腹状態の誘発のための方法を提供し、この方法は、本発明の粒子および／またはこれら複数の粒子を含むか、またはこれら複数の粒子から調製される組成物を経口投与する工程を含む。場合により、この方法は、この粒子および／または組成物を少なくとも１週間の期間にわたり、１日に少なくとも１回経口投与することを含む。
【０１３９】
さらに言い換えると、本発明の１つの態様は、肥満および過体重の予防および／または治療、肥満に関連する疾患または状態の予防および／または治療のため、食欲抑制、体重減少のため、および／または満腹状態の誘発のための医薬の製造における、本発明の粒子および／またはこれら複数の粒子を含むか、またはこれら複数の粒子から調製される組成物の使用を提供する。場合により、この方法は、この粒子および／または組成物を少なくとも１週間の期間にわたり、１日に少なくとも１回経口投与することを含む。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、肥満は、健康に有害な影響を与え得る程度まで、過剰な身体の脂肪が蓄積している医学的な状態である。過体重は、ボディマス指数（ＢＭＩ）が２５から３０未満であることを特徴とする、境界的な状態であると理解される。ＢＭＩ３０からは、この状態は、肥満と分類される。
【０１４１】
一実施形態において、粒子および／または組成物は、時間経過に伴って体重が増えているか、または肥満が進行するリスクがある正常な体重の被験者または過体重の被験者に投与される。この場合に、治療目的は、体重増加を止めるか、または抑制し、肥満の進行を予防することである。別の目的は、被験者において、肥満に関連する疾患または状態、または肥満によって引き起こされる疾患または状態が進行するリスクを減らすことであってもよい。
【０１４２】
さらなる実施形態において、粒子および／または組成物は、肥満を治療するか、または肥満の重篤度を下げるために、肥満患者に投与される。ここでも、治療的な使用は、肥満に関連する疾患または状態、または肥満によって引き起こされる疾患または状態が進行するリスクを減らすことであってもよい。
【０１４３】
肥満と関連する機構がどのようなものであるかが常に完全に理解されていない場合であっても、多数の疾患および状態が、今日、肥満に関連するか、または肥満によって引き起こされると考えられている。特に、これらの疾患および状態としては、限定されないが、２型糖尿病、動脈性高血圧、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、虚血性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、痛風および腰痛が挙げられる。これらいずれかの状態の予防および／またはリスクの低下は、本発明の治療的な使用の範囲内である。
【０１４４】
さらに、この治療的な使用は、好ましくは、少なくとも１週間の期間にわたり、本発明の粒子および／または組成物を少なくとも１日に１回経口投与することを含む。この内容で、「治療的な使用」という表現は、予防的な使用または抑止的な使用も包含すると理解される。さらに好ましい実施形態において、粒子および／または組成物は、それぞれ、少なくとも約２週間、または少なくとも約４週間、または少なくとも約６週間、または少なくとも約２ヶ月間の期間にわたって、ヒト被験者に投与される。さらに好ましいのは、１日に１回または２回投与する投与計画である。
【０１４５】
投与時間は、治療される被験者がその後に摂取する食べ物の量に対し、満腹状態を誘発する効果を最大限にするように選択すべきである。例えば、主な食事の前に、例えば、昼食前および／または夕食前に、これらいずれかの食事中に食べる食べ物の量を減らすように、ある投薬量の組成物を投与することが有用である。正確なタイミングに関し、この投薬量をそれぞれの食事の約５〜１２０分前、特に、食事の約１０〜約１２０分前、または食事の約１５〜約９０分前、例えば、食事の約３０分前、または約６０分前に投与することが好ましい。
【０１４６】
特定の好ましい実施形態の１つにおいて、肥満または関連する疾患の予防および／または治療のために、少なくとも４週間の期間にわたり、食事の約１５〜約９０分前に、１日に少なくとも１回、少なくとも約５ｇの第１の脂質要素を含む投薬量が、ヒト被験者に投与される。
【０１４７】
本発明の粒子および／または組成物を、被験者の治療に対するアドヒアランスおよび／または治療の有効性に関する情報を収集、保存および／または表示するためのデバイスの使用と組み合わせて使用することがさらに想定される。本明細書で使用される場合、治療に対する被験者のアドヒアランスに関する情報は、例えば、ある投薬量を特定の期間（例えば、あるカレンダーの期間中）に投与するかどうか、またはそれぞれの投薬量を投与した時間を含んでいてもよい。デバイスは、好ましくは、プログラミングされた電子機器、例えば、コンピュータ、特に、マイクロコンピュータ、最も好ましくは、携帯型マイクロコンピュータ、例えば、モバイルフォン（「スマートフォン」）、または着用可能なデバイス、例えば、スマートウォッチ、電子リストバンドなどを含んでいてもよい。この情報は、センサからデバイスに受動的に受信してもよく、または、ユーザ（例えば、被験者または患者、医師、看護師または介護者）が手動で入力し、その後の分析または表示のために保存してもよい。例えば、患者は、治療に対する実際の順守状況またはアドヒアランスを周期的にモニタリングしてもよい。
【０１４８】
デバイスは、ユーザにフィードバックシグナルを与えるように、または順守していない場合、または治療に対する十分なアドヒアランスがない場合には、リマインダを与えるようにプログラミングされていてもよい。フィードバックシグナルは、光学的なもの、触覚的なもの（例えば、振動）または音によるものであってもよい。
【０１４９】
治療の有効性に関する情報は、例えば、被験者の体重、空腹または食欲の程度、食事および軽食の数、または特定の期間（例えば、あるカレンダーの期間中）に食べた食べ物の種類または量、または血中糖濃度または血圧のような生理学的データを含んでいてもよい。その種類に依存して、治療の有効性に関する情報は、デバイスが自動的に受信してもよく、またはユーザが手動で入力してもよい。満腹または空腹の感覚に関する情報は、手動モードでユーザまたは患者によって有用なように入力されてもよく、一方、血中糖濃度または血圧のような生理学的パラメータは、その決定のために使用されるそれぞれの測定デバイスから受信してもよい。後者の場合、測定デバイスによって作られる情報をコードするデータを、情報の保存および／または表示のためのデバイスへ送信するのは、好ましくはワイヤレスである。
【０１５０】
さらに詳細に、情報の収集は、ユーザが開始してもよく、またはデバイスが、満腹状態の情報をユーザに入力するように呼びかける警告を作成するアプリケーション（すなわち、ソフトウェア）によってプログラミングされていてもよい。好ましくは、情報の収集は、特定の時間間隔、例えば、１５分間隔または３０分間隔で進む。一実施形態において、情報の収集は、１日あたり、１２時間、１６時間または１８時間の間、行われる。別の実施形態において、情報の収集は、例えば、１日あたり１〜３時間を複数回、例えば、それぞれ３時間を３回行われる。好ましくは、このような期間は、朝食、昼食および夕食のような食事の時間を含む。好ましくは、ユーザは、所与の期間の情報収集のために、リアルタイムの情報を与えるとき、前の満腹状態のランク付けに言及しなくてもよい。
【０１５１】
情報の収集は、以下の態様で進められてもよい。ユーザがソフトウェアアプリケーションを開いた後、視覚的な分析スケールを用い、満腹状態の評価のためにカラータッチスクリーンに満腹状態のスクリーンを表示する。このようなスケールおよびスコアは、すでに詳細に記載されている［Ｆｌｉｎｔ  Ａ、Ｒａｂｅｎ  Ａ、Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＪＥ、Ａｓｔｒｕｐ  Ａ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ、ｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅｓ  ｉｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｐｐｅｔｉｔｅ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｔｅｓｔ  ｍｅａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２０００；２４：３８−４８）。簡単に言うと、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）は、水平の構造化されていない１０ｃｍの線からなり、両端に、「現在十分に満足していますか」という単極的な質問に対する極端な言葉（「全くない」または「非常に強い」）といった言葉が付されている。信頼性高く、有効な結果を確実に得るために、参加者は、可能な限り正確に満足感をランク分けし、ＶＡＳをマークするとき、以前のランク分けに言及することはできない。
【０１５２】
満腹状態のスクリーンは、片方の端の「全く空腹ではない」から、他方の端の「非常に空腹である」までの構造化されていないスライドスケールと共に、問１「どの程度空腹を感じますか」を表示してもよい。このアプリケーションは、ユーザがスライドスケールのある位置を触るのを待つ。スケールを触ったら、スライダーが現れてもよく、ユーザは、その位置を調節してもよい。アプリケーションは、ユーザが、スライダーの記号から触っている手を離した後、スライダーの位置を決定し、その位置の値を検索し、その値をさらなる処理に使用する。
【０１５３】
さらなる潜在的に有用な実施形態は、本明細書で上に提示し、以下の実施例に示すガイダンスに基づき、簡単に誘導することができる。
【実施例】
【０１５４】
（実施例１：噴霧凝固による粒子の調製）
水膨潤性または水溶性のポリマー要素が脂質要素の中に埋め込まれた粒子を、以下のように噴霧凝固によって調製してもよい。２５０ｇのカプリン酸を溶融する。この溶融物に１００．０ｇのカルボマーホモポリマーＡ  ＮＦ型および５０．０ｇのカプリン酸ナトリウムを加え、そのまま混合し、粘性懸濁物を生成する。連続して加熱しつつ、この懸濁物を、噴霧凝固塔の加熱した回転ノズルに供給する。この塔に冷たい空気を連続的に導入し、得られた液滴を固化させる。次いで、この固体粒子を適切なふるいに通し、過剰に大きな粒子と過剰に小さな粒子を除去し、本発明の粒子を得る。場合により、この生成物を、例えば、粒子をコーティングすることによって、さらに処理してもよい。
【０１５５】
（実施例２：噴霧凝固による粒子の調製）
同様に、ポリカルボフィルと脂肪酸混合物とから粒子を調製してもよい。例えば、２４０．０ｇのラウリン酸と６０．０ｇのカプリン酸を溶融し、この溶融物自体に１００．０ｇのポリカルボフィル（ＵＳＰ）を組み込み、粘性脂質懸濁物を得る。連続して加熱しつつ、この懸濁物を、噴霧凝固塔の加熱した回転ノズルに供給する。再び、この塔に冷たい空気を連続的に導入し、得られた液滴を固化させる。その後、固化した粒子を適切なふるいに通し、過剰に大きな粒子と過剰に小さな粒子を除去し、本発明の粒子を得る。
【０１５６】
（実施例３：吐出破壊技術を用いた噴霧凝固による粒子の調製）
実施例１の変形として、適切な大きさの単分散粒子を生成するための吐出破壊噴霧プロセスのための装置（例えば、静電液滴生成、ジェットカッター技術、ジェット励起または流れ収束型）を備える噴霧凝固塔を使用してもよい。
【０１５７】
２００．０ｇの固い脂肪ＥＰ／ＮＦ（例えば、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）Ａ）および４００．０ｇのミリスチン酸ナトリウムを混合し、溶融する。この溶融物に１００．０ｇのカルボマーホモポリマーＢ  ＮＦ型を加え、そのまま混合し、粘性懸濁物を生成する。連続して加熱しつつ、ジェット励起装置を備える噴霧凝固塔のノズルにこの懸濁物を供給する。振動励起は、２００μｍの範囲の粒子を与えるように設定される。この塔に冷たい空気を連続的に導入し、得られた液滴を固化させる。均一な固化した粒子を最終生成物として集める。
【０１５８】
（実施例４：溶融射出による粒子の調製）
１５０．０ｇの固い脂肪ＥＰ／ＮＦとグリセリルモノオレエート（４０型）ＥＰ／ＮＦの混合物（例えば、Ｏｖｕｃｉｒｅ（登録商標）ＷＬ  ２９４４）および２００．０ｇのラウリン酸ナトリウムを混合し、溶融する。この溶融物に９０．０ｇのカルボマーインターポリマーＡ  ＮＦ型を加え、そのまま混合し、粘性懸濁物を生成する。連続して加熱しつつ、この懸濁物を基本的な微小流体デバイスに供給し、これによって液滴を生成し、冷却した無水エタノールに注入し、２５０μｍの範囲の粒子を与える。固化した粒子を集め、十分に乾燥させ、最終生成物を得る。
【０１５９】
（実施例５：無溶媒冷温押出成型による粒子の調製）
Ｖ−ブレンダーを用い、２５０．０ｇの硬化したパーム油、５０．０ｇのオレイン酸ナトリウムおよび１１０．０ｇのカルボマー９４１  ＮＦのよく混じった混合物を調製する。このブレンドを、重量分析型粉末フィーダーＫＴ２０型（Ｋ−Ｔｒｏｎ）によって、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＮＡＮＯ  １６（登録商標）ツインスクリュー押出成型機の粉末投入開口部に供給し、２５℃〜３０℃の温度範囲で、第１のセグメント内で押出成型する。最後のセグメントを２０℃まで冷却する。このプロセスによって、長さが約０．８〜１．５ｍｍの短い棒状物が得られる。その後、この棒状物を、最終的な生成物が本質的に球状の粒子の形態で得られるまで、水ジャケット温度を３０〜３５℃に設定したＣａｌｅｖａ（登録商標）ＭＢＳ  １２０装置で球状にする。
【０１６０】
（実施例６：溶融造粒による糖結晶のコーティング）
２００．０ｇのミリスチン酸、７５．０ｇのオレイン酸ナトリウム、１００．０ｇのカルボマー９４１  ＮＦおよび２５０．０ｇのショ糖結晶（平均粒径２００〜２５０μｍ）のプレミックスを調製する。このプレミックスを、加熱可能なジャケットを備える遊星型ミキサーに導入する。このミキサーを連続的に操作しつつ、脂質相が十分に溶融するまで、温度をゆっくりと上げる。再び、このミキサーを連続的に操作しつつ、温度を室温まで冷却する。得られた固化した塊をふるいに通し、過剰に大きな粒子を破壊するか、または除去し、最終生成物を得る。
【０１６１】
（実施例７：有機脂質溶液によるノンパレイユシードのコーティング）
２００．０ｇのミリスチン酸、７５．０ｇのオレイン酸ナトリウムおよび１００．０ｇのカルボマー９４１  ＮＦのプレミックスを調製し、無水エタノールに分散させる。２７５．０ｇの球状の糖ＥＰ／ＮＦ（ノンパレイユ）を、Ｗｕｒｓｔｅｒを取り付けた防爆型流動床装置に導入し、５０〜５５℃にあらかじめ加熱しておく。その後、あらかじめ加熱した球状の糖に上述の分散物をゆっくりと噴霧し、空気−エタノール混合物の臨界爆発限界を考慮しつつ、エタノールを蒸発させる。終了時に、コーティングされた球状の糖を室温まで冷却し、残留溶媒が許容限界内になるまで冷たい空気を流し、最終生成物を得る。
【０１６２】
（実施例８：水性懸濁物によるノンパレイユシードのコーティング）
３００．０ｇのミリスチン酸および１００．０ｇのカルボマー９４１  ＮＦのプレミックスを調製し、脱塩水（適量）に分散させる。上の実施例と同様に、２７５．０ｇの球状の糖ＥＰ／ＮＦ（ノンパレイユ）を、Ｗｕｒｓｔｅｒを取り付けた流動床装置に導入し、５０〜５５℃にあらかじめ加熱しておく。その後、あらかじめ加熱した球状の糖に上述の分散物をゆっくりと噴霧し、水を蒸発させる。終了時に、コーティングされた球状の糖を室温まで冷却し、残留水の境界値が許容限界内になるまで冷たい空気を流し、最終生成物を得る。
【０１６３】
（実施例９：溶融顆粒物からのミニタブレットの圧縮）
本発明の粒子をミニタブレット、好ましくは、小さな粒径（例えば、１．５ｍｍ）を有するミニタブレットの形態で調製してもよい。例えば、３００．０ｇのラウリン酸、５０．０ｇのラウリン酸ナトリウム、１００．０ｇの微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）および１００．０ｇのカルボマー９４１  ＮＦを混合してプレミックスを得て、次いで、これをジャケット付きの加熱した遊星型ミキサーに導入し、凝集させ、顆粒状物質を得る。次いで、この溶融顆粒物を、ナイフを備えた適切なふるいに通し、微細な顆粒状物質を得る。その後、この顆粒状物質を７５．０ｇの微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）とブレンドする。得られたブレンドを、マルチパンチ偏心タブレットプレスで圧縮し、直径が１．５ｍｍ、厚みが約２ｍｍの両凸型タブレットを得て、最終生成物を得る。この実施例では、微結晶性セルロースをラクトース（例えば、ラクトース一水和物ＮＦ）またはリン酸水素カルシウム二水和物（欧州薬局方）と置き換えてもよい。
【０１６４】
（実施例１０：ヒプロメロースに由来するフィルムコーティングを用いた活性コアのコーティング）
実施例１〜９に従って調製した活性コアを以下のようにコーティングしてもよい。５．０ｇのヒプロメロース２９１０型（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を９０．０ｍＬの脱塩水に溶解することによって、ポリマー水溶液（Ａ）を調製する。別個に、２．０ｇの二酸化チタン（例えば、Ｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ「Ａｎａｔａｓ」）および１．０ｇの顔料を１５．０ｍＬの脱塩水に分散させた後、高剪断ホモジナイザを用いて均質化することによって、顔料分散物（Ｂ）を調製する。その後、連続的に攪拌しつつ、ポリマー溶液（Ａ）と顔料分散物（Ｂ）を混合することによってコーティング分散物（Ｃ）を調製する。
【０１６５】
次の工程において、実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアを、２５〜３０℃の温度で、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備える流動床造粒装置の中で流動化する。投入空気温度および噴霧速度を調節することによって床温度を２５〜３０℃に維持しつつ、１００ｍＬのコーティング分散物（Ｃ）を活性コアにゆっくりと噴霧する。流動床の中で、コーティングされた活性コアを同じ温度で完全に乾燥させ、その後、流動床の中で室温まで冷却する。
【０１６６】
その結果、経口消化の後にコーティングが迅速に崩壊する粒子が得られるだろう。
【０１６７】
なお、５．０ｇのヒプロメロース２９１０型（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を、４５．０ｍＬのエタノールと５５．０ｍＬの脱塩水の混合物に溶解することによって、ポリマー溶液（Ａ）を調製してもよい。この改変によって、噴霧コーティングプロセス中に溶媒がもっと迅速に蒸発するだろう。
【０１６８】
または、可塑剤、界面活性剤および少量のエチルセルロースをさらに組み込むことによって、コーティング分散物を調製してもよい。この場合、５．０ｇのヒプロメロース２９１０型（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）および０．５ｇのトリアセチン（グリセロールトリアセテート）を５０．０ｍＬの脱塩水に溶解することによって、ポリマー溶液（Ａ）を調製してもよい。これに加え、０．２５ｇのラウリル硫酸ナトリウムを２．５ｍＬの脱塩水に溶解し、界面活性剤溶液（Ａ’）を生成する。２．５ｇのタルク、３．０ｇの二酸化チタンおよび０．２ｇの着色顔料を２０．０ｍＬの脱塩水に分散させ、均質化することによって、顔料分散物（Ｂ）を調製する。その後、ポリマー溶液（Ａ）、界面活性剤溶液（Ａ’）、顔料分散物（Ｂ）および５．０ｇのエチルセルロース分散物（１．５ｇの乾燥物質に対応する）を混合することによって、コーティング分散物（Ｃ）を調製する。コーティング手順自体を上述のように行う。
【０１６９】
（実施例１１：コーティングされた粒子を含む組成物の調製）
１，００５ｇの実施例１０に従って調製したコーティングされた活性コアと、０．５ｇの疎水性コロイド状シリカ（ＮＦ）（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ  ９７２）を回転ドラム中で穏やかに混合することによって、スティックパックまたは小袋に簡単に充填し得る本発明の粒子を含む組成物を得てもよい。疎水性コロイド状シリカの代わりに、標準グレードのコロイド状二酸化ケイ素（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００）を同じ量使用してもよい。この組成物において、シリカは、粘着防止剤として作用する。
【０１７０】
（実施例１２：脂質要素と親水性要素の混合物を用いた活性コアのコーティング）
５．０ｇのヒプロメロース２９１０型（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を４５．０ｍＬのエタノールと５５ｍＬの脱塩水の混合物に溶解し、２．０ｇのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ（例えば、ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）を分散させることによって、コーティング分散物を調製する。その後、１０５ｍＬの上述の分散物で、実施例１０と同じ装置および手順を用い、実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアをコーティングする。経口投与後にコーティングの迅速な崩壊を示す本発明のコーティングされた粒子が与えられる。
【０１７１】
ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦの代わりとして、同様の量のステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）またはカプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドＮＦ（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））を使用してもよい。
【０１７２】
（実施例１３：ポビドンに由来するフィルムコーティングを用いた活性コアのコーティング）
５．０ｇのポビドンＫ３０および１．０ｇのポリエチレングリコール４０００（またはポリエチレングリコール１０００）を、６０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの脱塩水の混合物に溶解することによって、コーティング溶液を調製してもよい。次いで、この溶液１００．０ｍＬを、実施例１０と同じ装置および手順を用い、実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアに噴霧する。この手順によって、経口投与後にコーティングが迅速に活性コアを放出する粒子が得られる。
【０１７３】
（実施例１４：エチルセルロースに由来するフィルムコーティングを用いた活性コアのコーティング）
４．０ｇのエチルセルロースＮＦ（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）１０  ＦＰ）および１．０ｇのポリエチレングリコール４０００を、２５ｍＬのアセトン、３５ｍＬのエタノールおよび４０ｍＬの脱塩水の混合物に溶解することによって、コーティング溶液を調製してもよい。次いで、この溶液１００．０ｍＬを、実施例１０と同じ装置および手順を用い、空気−アセトン−エタノール混合物の臨界爆発限界を考慮しつつ、実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアに噴霧する。この手順によって、経口投与後にコーティングが迅速に活性コアを放出する粒子が得られる。
【０１７４】
（実施例１５：リン脂質に由来するコーティングを用いた活性コアのコーティング）
この実施例において、コーティングは、親水性要素と組み合わせて脂質要素を含む。高剪断均質化を用い、１０．０ｇの部分的に水素添加した大豆レシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５−３５またはＬｉｐｏｉｄ  Ｓ−ＰＣ−３５）を脱塩水（適量）に分散し、その後、水溶性コーティングポリマー、可塑剤および顔料を含有する少量（適量）の即時放出コーティング系（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を添加することによって、コーティング懸濁物を調製する。次いで、この溶液１００．０ｍＬを、実施例１０と同じ装置および手順を用い、実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアに噴霧する。この手順によって、経口投与後にコーティングが迅速に活性コアを放出する粒子が得られる。
【０１７５】
粘着性が低いコーティングされた粒子を得るために、部分的に水素添加した大豆レシチンの一部を、完全に水素添加したレシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５−３）と置き換えてもよく、または２．０ｇの完全に水素添加したレシチンを、１０．０ｇの部分的に水素添加したレシチンに加えて組み込んでもよい。
【０１７６】
（実施例１６：レシチンとマルトデキストリンの混合物を用いた活性コアのコーティング）
１０．０ｇのレシチンおよびマルトデキストリンの粉末混合物（例えば、Ｓｏｌｕｔｈｉｎ（登録商標））を室温で９５ｍＬの脱塩水に分散させる。実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇのコアを２０〜３０℃の温度で、流動床装置で流動化する。その後、１００，０ｍＬの上述の分散物を、投入空気温度および噴霧速度を調節することによって床温度を２０〜３０℃に維持しつつ、上部からの噴霧手順によって活性コアにゆっくりと噴霧する。流動床の中で、コーティングされたコアを同じ温度で完全に乾燥させ、その後、流動床の中で室温まで冷却する。再び、経口投与後に活性コアを迅速に放出するコーティングされた粒子が得られる。
【０１７７】
（実施例１７：ショ糖エステルを用いた活性コアのコーティング）
１５．０ｇのショ糖ラウレートＬ−１６９５を９０．０ｍＬの脱塩水に室温で溶解することによって、透明溶液を調製する。実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアを実施例１６に記載したのと同様の様式で流動化し、コーティングし、放出挙動に関して同様の特性を有するコーティングされた粒子を得る。
【０１７８】
ショ糖ラウレートＬ−１６９５の代わりとして、ショ糖ラウレートＬ−１５７０を、場合により、４０％のＬ−１５７０を４％エタノールと５６％の水に溶かした使用準備ができた溶液の形態のショ糖ラウレートＬＷＡ−１５７０で使用してもよい。例えば、３０．０ｇのショ糖ラウレートＬＷＡ−１５７０を、１１０．０ｍＬの脱塩水および２０ｍＬのエタノールで希釈してもよい。１５０ｍＬのこのコーティング溶液を使用し、１，０００ｇのコアをコーティングしてもよい。
【０１７９】
（実施例１８：エチレングリコール／ビニルアルコールグラフトコポリマーを用いた活性コアのコーティング）
エチレングリコール／ビニルアルコールグラフトコポリマーを即時放出コーティング剤として使用することによって、本発明のコーティングされた粒子を調製してもよい。例えば、２４．０ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）を９６ｍＬの脱塩水に分散させ、攪拌しつつ溶解することによって、ポリマー溶液を調製してもよい。別個に、４．５ｇのタルク、１．５ｇの赤色酸化鉄、３．９ｇの二酸化チタンを１１．０ｍＬの脱塩水に分散させ、その後、高剪断ホモジナイザによる均質化によって、顔料懸濁物を調製する。次いで、１００．０ｍＬの上述のポリマー溶液と、２０．０ｇの上述の顔料懸濁物とを混合することによって、コーティング分散物を得る。実施例１〜９のいずれかに従って調製した１，０００ｇの活性コアを実施例１６に記載したのと同様の様式で流動化し、コーティングし、放出挙動に関して同様の特性を有するコーティングされた粒子を得る。全コーティングプロセス中、沈降を避けるために、コーティング懸濁物を連続して攪拌する。
【０１８０】
（実施例１９：凍結粉砕による粒子の調製）
３００ｇの固い脂肪（Ｃａｅｌｏ、ドイツ製のａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ）を５０℃で溶融させた。２００ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｇ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）をスパチュラによって上述の脂質に組み込んだ。この粘性の塊をプラスチック袋に入れ、冷凍庫で−１８℃まで冷却した。凍結した材料をハンマーで砕き、台所用ブレンダー（Ｂｏｓｃｈ  ＰｒｏｆｉＭＩＸＸ、ドイツ）で細かく粉末にした。２５℃、減圧下で乾燥させ、残留する凝縮水を除去した後、一連のワイヤメッシュふるい（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ドイツ）によって、得られた粒子を分級し、粒径が０．５ｍｍ未満の分級した粉末を得る。
【０１８１】
（実施例２０：凍結粉砕による粒子の調製）
５００ｇの固い脂肪（ＮＲＣ、ドイツ製のＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ３５）を５０℃で溶融させた。２５０ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｇ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）をスパチュラによって上述の脂質に組み込んだ。この粘性の塊をプラスチック袋に入れ、冷凍庫で−１８℃まで冷却した。凍結した材料をハンマーで砕き、超遠心分離ミル（ＺＭ  ２００、Ｒｅｔｓｃｈ、ドイツ）で細かく粉末にした。ミルによる粉砕のために、この材料をあらかじめドライアイスを用いて冷却し、回転速度１８０００／分を２分間適用した。この材料を、直径（Ｄ９０）が０．２ｍｍの粒子に定量的に変換した。粒子を分級する前に、粒子を２５℃、減圧下で乾燥させ、残留凝縮水を除去し、このことが好都合であると考えられた。
【０１８２】
（実施例２１：流動床造粒による粒子の調製）
４００ｇの実施例１９から分級した粉末を、ＩＰＣ３生成物容器を取り付けた流動床デバイス（Ｉｎｎｏｊｅｔ、ドイツ製のＶｅｎｔｉｌｕｓ  Ｖ−２．５／１）に入れた。この粉末を５０ｍ３／ｈの空気流を用い、３２℃で流動化した。この材料を３０分間かけて造粒し、一連のワイヤメッシュふるいによって分級し、粒径が０．５〜１．０ｍｍの粒子２４０ｇと、粒径が１．０ｍｍより大きい粒子６４ｇを得た。
【０１８３】
（実施例２２：動物実験）
（Ａ．一般的な手順）
動物（ラット）をケージ中、標準的な動物用床敷で飼い（ケージあたり２匹の動物、または個々の筐体）、餌および水を自由に摂取できるようにしておいた。動物の餌は、ペレットラックにペレットとして、またはクリームとして、またはケージの内側に接続した容器に入った顆粒状粉末として与えた。
【０１８４】
実験開始時と終了時に体重を記録した。餌消費量を、週末以外、毎日記録した。動物保護に関するドイツ国法律に従って実験を行った。
【０１８５】
げっ歯類の餌は、ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）Ｓｐｅｚｉａｌｄｉaｔｅｎ  ＧｍｂＨ（ドイツ）から購入し、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１  Ｐ  ＮＦ）は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）から得た。ココアバターチップ（Ｃａｅｌｏ  ６３３Ｂ）は、Ｃａｅｓａｒ  ＆  Ｌｏｒｅｎｔｚ（ドイツ）製であった。固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標））は、ＮＲＣ（ドイツ）製であった。提示されている全てのパーセントは、他の意味であると明記されていない限り、ｗ／ｗパーセントである。
【０１８６】
（Ｂ．５％の脂肪を含む標準的なペレット状の餌−通常の餌の摂取および重量増加のためのリファレンス）
平均体重が３１９±７ｇの１２匹の雄のウィスターラットに、ペレットとして与えられた実験用餌を７日間食べさせた。この混合物は、標準的な餌用資材（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）ＥＦ  Ｒ／Ｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、５％）で構成されており、最終的な混合物の脂肪含有量は５％であった。
【０１８７】
標準的な餌用資材に水を加え、ペーストを生成し、これを押出成型し、フードプロセッサ（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ  Ｃｌａｓｓｉｃ、ＵＳＡ）で切断してペレット（１ｃｍ×３ｃｍ）を作製した。ペレットを２５℃で一晩乾燥させた。
【０１８８】
実験終了時に、餌の摂取、エネルギー摂取および体重の変化を計算した（±ＳＤ）。動物は、体重が５．０±１．９％増えており、平均１日餌摂取量は２４．３±２．７ｇであり、１日あたり、動物あたりの平均代謝可能なエネルギー摂取量は３７４±４０．８ｋＪを表している。
【０１８９】
（Ｃ．１１．６％の脂肪を含むペレット状の餌／ココアバター組成物−カロリーを調節した餌摂取のためのリファレンス）
平均体重が３２４±６ｇの６匹の雄のウィスターラットに、ペレットとして与えられた実験用餌を６日間食べさせた。
【０１９０】
この混合物は、標準的な餌用資材（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）ＥＦ  Ｒ／Ｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、５％）とココアバター（標準的な餌用資材の重量に対して７．５％）とで構成されており、全体（ココアバターを含む）の約１１．６％が脂肪であり、最終的な混合物に対し、ココアバターが約７．０％であった。ココアバターを溶融し、標準的な餌用資材とブレンドした。水を加え、ペーストを生成し、これを押出成型し、フードプロセッサ（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ、ＵＳＡ）で切断してペレット（１ｃｍ×３ｃｍ）を作製した。ペレットを２５℃で一晩乾燥させた。
【０１９１】
実験終了時に、餌の摂取、エネルギー摂取および体重の変化を計算した（±ＳＤ）。動物は、体重が３．８±１．３％増えており、平均１日餌摂取量は２２．５±２．０ｇであり、１日あたり、動物あたりの平均代謝可能なエネルギー摂取量は３８２．２±３３．７ｋＪを表している。
【０１９２】
（Ｄ．５０％の脂肪を含むクリーム状またはペースト状の餌組成物、動物あたり１０ｇ／日に制限−制限したエネルギー供給によって誘発される体重減少のためのリファレンス）
平均体重が３２９±７ｇの４匹の雄のウィスターラットに、クリーム状、ペースト状の質感の混合物として与えられた実験用餌を５日間食べさせた。この実験用餌は、最終的な混合物に対し、５０％の脂肪を含む高脂肪餌組成物であり、ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）から得られる３種類の標準的な餌用資材、すなわち、「ＥＦ  Ｒ／Ｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、５％」、「３０％の脂肪を含むＥＦ  Ｒ／Ｍ」および「８０％の脂肪を含むＥＦ  Ｒ／Ｍ」をそれぞれ１０：４５：４５の重量比でブレンドすることによって調製した。
【０１９３】
餌の供給を１日あたり１０ｇに制限し、１日あたりの平均代謝可能なエネルギー摂取量は２３６ｋＪを表している。実験終了時に、体重の変化を評価した（±ＳＤ）。動物は、３．６±０．６％体重が減っていた。
【０１９４】
（Ｅ．４．５％の脂肪と９．１％のポリマーを含むペレット状の餌組成物−摂取量の減少に起因する、ポリマーによって誘発される体重減少のための実施例）
平均体重が３０１．４±９．２ｇの６匹の雄のウィスターラットに、ペレットとして与えられた実験用餌を７日間食べさせた。この混合物は、標準的な餌用資材（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）ＥＦ  Ｒ／Ｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、５％）と、合計で１０％のポリマー（標準的な餌の重量に対して、具体的には、６．２％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１  ＮＦと、１．５％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ  １００Ｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡと、２．３％のカニの殻由来のキトサン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）で構成されていた。これにより、最終的な混合物に対し、約４．５％の脂肪と、約９．１％の全ポリマーを含むペレット状の餌組成物が得られた（具体的には、約５．６％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、約１．４％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）、約２．１％のキトサン）。
【０１９５】
標準的な餌用資材をポリマー粉末と混合した。水を加え、ペーストを生成し、これを押出成型し、フードプロセッサ（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ、ＵＳＡ）で切断してペレット（１ｃｍ×３ｃｍ）を作製した。ペレットを２５℃で一晩乾燥させた。
【０１９６】
実験終了時に、餌の摂取、エネルギー摂取および体重の変化を評価した（±ＳＤ）。動物は、体重が３．９±４．６％減少しており、平均１日餌摂取量は１８．１±２．１ｇであり、１日あたり、動物あたりの平均代謝可能なエネルギー摂取量は２５３±２９ｋＪを表している。
【０１９７】
（Ｆ．４．７％の脂肪と５．７％のポリマーを含むペレット状の餌組成物−摂取量の減少に起因する、ポリマーによって誘発される体重減少のための実施例）
平均体重が３１７±１４．５ｇの６匹の雄のウィスターラットに、ペレットとして与えられた実験用餌を７日間食べさせた。この混合物は、標準的な餌用資材（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）ＥＦ  Ｒ／Ｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、５％）と、６％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１  ＮＦ（標準的な餌資材の重量に対して）とで構成されており、最終的な混合物に対し、約４．７％の脂肪と、約５．７％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含むペレット状の餌組成物が得られた。
【０１９８】
標準的な餌用資材をポリマー粉末と混合し、水を加え、ペーストを生成し、これを押出成型し、フードプロセッサ（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ、ＵＳＡ）で切断してペレット（１ｃｍ×３ｃｍ）を作製した。ペレットを２５℃で一晩乾燥させた。
【０１９９】
実験終了時に、餌の摂取、エネルギー摂取および体重の変化を計算した（±ＳＤ）。動物は、体重が１．８±２．３％減少しており、平均１日餌摂取量は１８．４±５．３ｇであり、１日あたり、動物あたりの平均代謝可能なエネルギー摂取量は２６７±７７ｋＪを表している。
【０２００】
（Ｇ．１１．０％の脂肪と５．３％のポリマーを含む粉末状のペレット餌／Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）組成物−摂取量の減少に起因する、ポリマーによって誘発される体重減少のための実施例）
平均体重が３０７±８ｇの６匹の雄のウィスターラットに、粉末として与えられた実験用餌を５日間食べさせた。この混合物は、標準的な餌用資材（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）ＥＦ  Ｒ／Ｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、５％）と、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５（標準的な餌資材の重量に対して７．５％）と、６％  Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１  ＮＦ（標準的な餌資材の重量に対して）とで構成されており、最終的な混合物に対し、合計で脂肪が約１１．０％（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）を含む）であり、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）が約６．６％、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が約５．３％であった。
【０２０１】
溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）をポリマー粉末と混合し、ジップロック袋に移し、冷凍庫で−１８℃まで冷却した。この材料をハンマーで砕き、台所用ブレンダー（ＰｒｏｆｉＭＩＸＸ、Ｂｏｓｃｈ、ドイツ）で細かく顆粒物にした。標準的な餌資材を加え、この顆粒物と混合し、粉末の餌を得た。
【０２０２】
実験終了時に、餌の摂取、エネルギー摂取および体重の変化を計算した（±ＳＤ）。動物は、体重が２．４±１．８％減少しており、平均１日餌摂取量は１５．１±０．８ｇであり、１日あたり、動物あたりの平均代謝可能なエネルギー摂取量は２４５±１３ｋＪを表している。
【０２０３】
（実施例２３：健康な志願者に対する呼吸試験）
１３Ｃ−オクタン酸呼吸試験を用い、遊離脂肪酸の胃腸での半減期およびバイオアベイラビリティを評価した。標識したオクタン酸基質は、腸で迅速に吸収され、肝臓で代謝され、１３ＣＯ２を生成し、これを息により吐き出すため、これが、胃腸管からのオクタン酸の取り込みと、胃から出た後を反映している。実験開始時に、リファレンスとなる呼気サンプルを被験者から採取した。その後、被験者は、リファレンスサンプルとして多量の脂質顆粒物、または試験サンプルとしてポリマーを含有する脂質顆粒物を消費した。
【０２０４】
脂質を５０℃で溶融し、１００ｇの１３Ｃオクタン酸（Ｃａｍｐｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、オランダ）を加えることによって、顆粒物を調製し、試験サンプルの場合、ポリマーを組み込んだ。その後、この混合物をジップロック袋に移し、冷凍庫で−１８℃まで冷却した。この材料をハンマーで砕き、台所用ブレンダー（Ｂｏｓｃｈ、ドイツ）で細かく顆粒物にし、２５℃、減圧下で乾燥させ、一連のワイヤメッシュふるい（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ドイツ）によって分級し、０．５ｍｍより大きく、１．３ｍｍより小さい顆粒物を得た。
【０２０５】
サンプル摂取のために、凍結した顆粒物を１００ｇの冷たいヨーグルト（フルーツフレーバー、約１００カロリー）と混合し、１〜２分以内に消費した。サンプルを摂取した後、被験者は、マウスピースを介して息を吐き、所定の時間間隔で、終末呼気サンプルを３００ｍＬの金属箔の袋に集めた。呼気サンプルを４１０分間採取した。この間に、グラス約１杯／時間の速度で０．５〜１．０Ｌの水を飲み、１８０分後に軽い昼食を消費し、身体的な運動は、日常の運動に相当するものであった。
【０２０６】
呼気袋に集め終わったら、非分散形赤外分析計（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ａｎａｌｙｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ）に基づき、ＦＡＮｃｉ２呼吸試験分析機で分析を行った。呼気中の１３Ｃの存在量を、世界共通のリファレンス標準（Ｐｅｅ  Ｄｅｅ  Ｂｅｌｅｍｎｉｔｅ石灰石からの炭素）からの相対差（％０）として表した。１３Ｃの存在量は、サンプル摂取前の呼気中の１３Ｃ存在量と、サンプル摂取から所定の時間経過後の１３Ｃ存在量の差であると定義され、基底値からのデルタ値（ＤＯＢ、％０）で与えられた。呼吸試験の分析者が操作するソフトウェア（ＦＡＮｃｉ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１２．４２．１４  ０２／１４）から、用量の累積パーセント値（ｃＰＤＲ、バイオアベイラビリティに対応する）、ｃＰＤＲ値が半分になる時間（ＨＬＦ、胃腸での半減期に対応する）をプロトコルに従って得た。
【０２０７】
本発明の粒子を含む数種類の試験組成物を投与した。以下の表に示されるように、この粒子によって、バイオアベイラビリティが増加し（試験組成物１、２、４、５および６）、または胃腸での半減期が長くなる（試験組成物３）ことがわかった。
【０２０８】
固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標））は、ＮＲＣ（ドイツ）製であった。ココアバターは、地域の食料品店で購入した。ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸、微結晶性セルロースおよびＨＰＣクオリティーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＵＳＡ）製であった。ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ）は、Ｈａｒｋｅ（ドイツ）製であり、キサンタン（Ｘａｎｔａｎ  Ｔｅｘｔｕｒａｓ）は、Ｓｏｌｅｇｒａｅｌｌｓ  Ｇｕｚｍａｎ（スペイン）製であった。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ（ＵＳＡ）製であった。グリセロールモノオレエートおよびグリセロールモノラウレートは、ＴＣＩ（ベルギー）製であった。
【表１】
0006581649.tif 000002
【０２０９】
（実施例２４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの粘膜接着および粒子完全性アッセイ）
アルギン酸ナトリウム中粘度（アルギネート１番）、アルギン酸、ラウリン酸ナトリウムおよびラウリン酸、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ヒドロキシプロピル−セルロース（ＨＰＣ）およびカルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）クオリティー、アラビアガム、キトサンおよびカルシウム塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＵＳＡ）製であった。アルギネート３番は、Ｄｒａｇｏｎｓｐｉｃｅ（ドイツ）製であった。アルギネート４番（Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標）Ｓ  １６００）は、Ｃａｒｇｉｌｌ（フランス）製であった。アルギネート５番（Ｍａｎｕｃｏｌ（登録商標）ＤＨ）は、ＩＭＣＤ（ドイツ）製であった。アルギネート６番（Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ）およびアルギネート７番（Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＰＨ）は、ＦＭＣ（ＵＫ）製であった。アルギネート８番（Ａｌｇｉｎｅｘ（登録商標）ＨＨ）およびアルギネート９番（Ａｌｇｉｎ  ＬＺ−２）は、キミカ（日本）製であった。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）クオリティーは、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ（ＵＳＡ）製であった。キサンタン（Ｔｅｘｔｕｒａｓ  Ｘａｎｔａｎ）、ゲランガム（Ｔｅｘｔｕｒａｓ  ｇｅｌｌａｎ）、アルギネート２番（Ｔｅｘｔｕｒａｓ  Ａｌｇｉｎ）は、Ｓｏｌｅｇｒａｅｌｌｓ  Ｇｕｚｍａｎ（スペイン）製であった。ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ）は、Ｈａｒｋｅ（ドイツ）製であった。サイリウムクオリティー（９９％；１００メッシュ）およびグアーガムは、Ｃａｒｅｍｏｌｉ（ドイツ）製であった。キャロブビーンガムは、Ｗｅｒｚ（ドイツ）製であった。ココナツ粉は、Ｎｏｂｌｅ  Ｈｏｕｓｅ（ベルギー）製であった。リンゴペクチン、リンゴペクチン低エステル化品およびリソレシチンは、Ｄｒａｇｏｎｓｐｉｃｅ（ドイツ）製であった。ペクチン１番（Ｐｅｋｔｉｎ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＡＵ２０２）は、Ｈｅｒｂｓｔｒｅｉｔｈ  ＆  Ｆｏｘ（ドイツ）製であった。ペクチン２番（Ａｇｌｕｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＳ−ＲＶＰ）およびタラガム（ＡｇｌｕＭｉｘ（登録商標）０１）は、Ｓｉｌｖａ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ（イタリア）製であった。低メトキシルペクチン、アミド化低メトキシルペクチン、ラピッドセット高メトキシルペクチンおよびスローセット高メトキシルペクチンクオリティーは、Ｍｏｄｅｒｎｉｓｔ  Ｐａｎｔｒｙ（ＵＳＡ）製であった。β−グルカン（Ｈａｆｅｒ−Ｂｅｔａ−ｇｌｕｃａｎ  Ｂｉｏ  Ｋａｐｓｅｌｎの粉末充填物）は、Ｒａａｂ  Ｖｉｔａｌｆｏｏｄ（ドイツ）製であった。ＰｒｏｍＯａｔ（登録商標）β−グルカンは、Ｔａｔｅ＆Ｌｙｌｅ（スウェーデン）製であった。ココア粉末低脂肪は、Ｎａｔｕｒａｔａ（ドイツ）製であった。ココア粉末高脂肪は、Ｃｅｂｅ（ドイツ）製であった。イヌリンは、Ｓｐｉｎｎｒａｄ（ドイツ）製であった。Ｂｅｎｅｆｉｂｅｒ（登録商標）レジスタントデキストリン（Ｂｅｎｅｆｉｂｅｒ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｏｓｅ（登録商標）としても知られる）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（ＵＫ）製であった。
【０２１０】
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）固い脂肪のクオリティー品は、ＮＲＣ（ドイツ）製であった。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１の固い脂肪は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（フランス）製であった。モノグリセリドは、ＴＣＩ（ベルギー）製であった。ココアバターは、地域のスーパーマーケットで購入した。パーム脂肪は、Ｐｅｔｅｒ  Ｋoｌｌｎ（ドイツ）製であった。パームステアリン、Ｏｍｅｇａ−３−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ油およびＯｍｅｇａ−３−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ粉末６７は、Ｂｒｅｓｓｍｅｒ（ドイツ）製であった。パームステアリンＩＰおよびパームステアリンＭＢは、Ｈｅｎｒｙ  Ｌａｍｏｔｔｅ（ドイツ）製であった。ココナツ油およびココナツ脂肪クオリティーは、Ｄｒ．Ｇｏｅｒｇ（ドイツ）製であった。シアバター１番は、Ｇｕｓｔａｖ  Ｈｅｅｓ（ドイツ）製であった。シアバター２番は、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ（ドイツ）製であった。大豆レシチン１番（粉末品質）は、Ｃａｅｌｏ（ドイツ）製であった。大豆レシチン２番（Ｔｅｘｔｕｒａｓ  Ｌｅｃｉｔｅ）は、Ｓｏｌｅｇｒａｅｌｌｓ  Ｇｕｚｍａｎ（スペイン）製であった。カカオマスは、Ｈｏｍｂｏｒｇ（ドイツ）製であった。Ｃｅｒａ  ｆｌａｖａおよびａｌｂａハチミツは、Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｋｌｅｎｋ（ドイツ）であった。共役リノール酸（Ｔｏｎａｌｉｎ（登録商標））は、ＢＡＳＦ（ドイツ）製であった。Ｐｒｉｆｅｘ（登録商標）３００パームステアリンは、Ｕｎｉｍｉｌｌｓ（オランダ）製であった。Ω−３脂肪酸（Ω−３  １４００）は、Ｑｕｅｉｓｓｅｒ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ）製であった。ベニバナ油は、Ｂｒoｋｅｌｍａｎｎ（ドイツ）製であった。
【０２１１】
５０℃で１種類の脂質を溶融し、場合により、他の脂質要素および少量のＯｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）の結晶を加えて均質な溶融物または懸濁物を得ることによって顆粒物を調製した。試験サンプルの場合、機械的な混合によってポリマーを組み込んだ。それぞれの組成物をジップロック袋に移し、冷凍庫で−１８℃まで冷却した。まず、この材料をハンマーで砕き、台所用ブレンダー（ＰｒｏｆｉＭＩＸＸ、ドイツ）で細かく顆粒物にし、場合により、２５℃、減圧下で乾燥させ、次いで、一連のワイヤメッシュふるい（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ドイツ）によって分級し、１．３ｍｍより大きく、２．０ｍｍより小さい顆粒物を得た。新鮮なブタの胃（地域の肉屋から）を３ｃｍ×３ｃｍ片に切断し、ガラスペトリ皿（直径１０ｃｍ）の底部に置いた。このペトリ皿に２２ｍＬの空腹状態を模倣した胃液（ＦａＳＳＧＦ）を加えた。１ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を４５０ｍＬの水に溶解し、３０ｍｇのＳＩＦ粉末（ｂｉｏｒｅｌｖａｎｔ．ｃｏｍ）を加え、０．１Ｎ  ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてｐＨを２．０に調節し、水を加えて最終的な体積を５００ｍＬにすることによって、ＦａＳＳＧＦを調製した。ペトリ皿を覆い、傾斜角１２°、速度５０／分に設定したペトリ皿シェーカー（ＣＡＴ、ドイツ製のＳＴ５）に入れた。このシェーカーを３７℃の温度に加熱したオーブンに入れた。３０分後、攪拌を止めずに、ペトリ皿の内容物に３５０ｍｇの顆粒物を加えた。５分後、オーブンからサンプルを取り出し、ブタの胃片を水で３回洗浄した（各３ｍＬ）。胃の表面に結合した物質をスパチュラで除去し、計量皿に移し、一定重量になるまで乾燥させた（電子水分計ＭＬＢ  ５０−３Ｎ、Ｋｅｒｎ  ＆  Ｓｏｈｎ、ドイツ）。粘膜付着性材料の乾燥重量を記録し、初期の顆粒物の重量の百分率として計算し、これは、粘膜接着性の指標としての結合を表している。残った結合していない物質を含むペトリ皿を３７℃でさらに１５分間攪拌し、粒子の完全性を、視覚観察によって、「低い」（完全な崩壊または粒子の少なくとも５０％が崩壊）または「高い」（粒子の５０％未満が崩壊）または「中程度」（粒子の５０％未満が崩壊、しかし、粒子から少量の粉末が目で見て失われている）に分類した。
【０２１２】
その結果、以下の表に示されるように、本発明の粒子を含む特定の試験組成物が、粘膜に対する結合の実質的な向上および／または高い粒子完全性を示すことがわかった。
【表２】
0006581649.tif 000003
0006581649.tif 000004
0006581649.tif 000005
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【０２１３】
（実施例２５：高剪断造粒によるプレミックスの調製）
４．５ｋｇの固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ）、１．５ｋｇのグリセロールモノラウレート（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）、３．０ｋｇのＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ６０ＳＨ、信越化学工業株式会社、日本）を、加熱ジャケットを取り付けたＰｌｏｕｇｈｓｈａｒｅミキサー（Ｌoｄｉｇｅ、ドイツ）に入れた。８０ｒｐｍで連続的な混合操作を行いつつ、脂質要素が完全に溶融するまで、容器内の温度を６０℃まで上げた。連続的に混合しつつ、加熱を止め、２ｋｇの砕いたドライアイスを５分以内に加えた。二酸化炭素を蒸発させた後、得られた顆粒を容器から取り出し、押出成型実験のためのプレミックスとして使用した。好都合であると考えられる場合、例えば、分級する前に、得られた顆粒状粒子を２５℃、減圧下で乾燥させ、残留凝縮水を除去した。
【０２１４】
（実施例２６：高剪断造粒によるプレミックスの調製）
３．０ｋｇの固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ）、１．０ｋｇのグリセロールモノラウレート（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）を、加熱ジャケットを取り付けたＰｌｏｕｇｈｓｈａｒｅミキサー（Ｌｏｅｄｉｇｅ、ドイツ）に入れた。８０ｒｐｍで連続的な混合操作を行いつつ、脂質要素が完全に溶融するまで、容器内の温度を６０℃まで上げた。連続的に混合しつつ、加熱を止め、３．０ｋｇのサイリウムシードハスク（Ｃａｒｅｐｓｙｌｌｉｕｍ、Ｃａｒｅｍｏｌｉ、ドイツ）を加え、５分後に、２ｋｇの砕いたドライアイスを５分以内に加えた。二酸化炭素を蒸発させた後、得られた顆粒を容器から取り出し、押出成型実験２９のためのプレミックスとして使用した。好都合であると考えられる場合、例えば、分級する前に、得られた顆粒状粒子を２５℃、減圧下で乾燥させ、残留凝縮水を除去した。
【０２１５】
（実施例２７：高剪断造粒によるプレミックスの調製）
７５０ｇの固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ）、２５０ｇのグリセロールモノラウレート（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）、５００ｇのＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）６０ＳＨ、信越化学工業株式会社、日本）を、加熱ジャケットを取り付けたＰｌｏｕｇｈｓｈａｒｅミキサー（Ｌｏｅｄｉｇｅ、ドイツ）に入れた。２００ｒｐｍで連続的な混合操作を行いつつ、脂質要素が完全に溶融するまで、容器内の温度を５４℃まで上げた。連続的に混合しつつ、加熱を止め、１ｋｇの砕いたドライアイスを５分以内に加えた。得られた顆粒を容器から取り出し、場合により、２５℃、減圧下で乾燥させ、一連のワイヤメッシュふるい（１．０ｍｍ（メッシュ１８）および２．０ｍｍ（メッシュ１０）および３．１５ｍｍ、ＶＷＲ、ドイツ）に通し、生成物を得た。材料の５１％（ｗ／ｗ）を、１．０〜３．１５ｍｍの粒径フラクションとして得た。
【０２１６】
（実施例２８：高剪断造粒による顆粒の調製）
９００ｇのアルギネート（Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｇｉｌｌ、ドイツ）、６０ｇの大豆レシチン（粉末品質、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｐｅａｎｕｔ、ドイツ）、５４０ｇのパームステアリン（Ｐａｌｍ  Ｓｔｅａｒｉｎ  ５４、Ｂｒｅｓｓｍｅｒ、ドイツ）を、加熱ジャケットを取り付けたＰｌｏｕｇｈｓｈａｒｅミキサー（Ｌｏｅｄｉｇｅ、ドイツ）に入れた。２００ｒｐｍで連続的な混合操作を行いつつ、脂質要素が完全に溶融するまで、容器内の温度を６０℃まで上げた。連続的に混合しつつ、加熱を止め、４４０ｇの砕いたドライアイスを５分以内に加えた。得られた顆粒を容器から取り出し、場合により、２５℃、減圧下で乾燥させ、一連のワイヤメッシュふるい（１．０ｍｍ（メッシュ１８）および２．０ｍｍ（メッシュ１０）および３．１５ｍｍ、ＶＷＲ、ドイツ）に通し、生成物を得た。材料の４８％（ｗ／ｗ）を、１．０〜３．１５ｍｍの粒径フラクションとして得た。
【０２１７】
（実施例２９：押出成型による粒子の調製）
３００ｇの固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ、ドイツ）、１００ｇのグリセロールモノラウレート（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）、３００ｇのサイリウムシードハスク（Ｃａｒｅｐｓｙｌｌｉｕｍ、Ｃａｒｅｍｏｌｉ、ドイツ）を含む、実験２６のプロトコルに従って調製したプレミックスを、体積投入システム（Ｄｏｓｉｍｅｘ  ＤＯ−５０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ）によって、ツインスクリュー押出成型機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  ＤＥ−４０／１０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ）の粉末投入口に供給し、３０〜３５℃の温度範囲で押出成型し、直径１．０ｍｍのストランドを生成した。回転ブレードによって、押出成型されたストランドを切断して顆粒を生成した。その後、顆粒を球形整粒機（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ  ２５０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ）で直径約１ｍｍの粒子に丸めた。
【０２１８】
（実施例３０：押出成型による粒子の調製）
１８７．５ｇの固い脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ、ドイツ）、３５６．２５ｇのグリセロールモノラウレート（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）、２０６．２５ｇのグリセロールモノオレエート（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）の溶融したプレミックスを、オーバーヘッドスターラーを取り付けたホットプレート（８０℃）の上のビーカー中で調製し、蠕動ポンプ（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、ドイツ）によって、ツインスクリュー押出成型機（Ｐｈａｒｍａ  １１  ＨＭＥ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、ドイツ）の片方の投入開口部に供給した。並行して、２５６．２５ｇのＨＰＭＣ（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）６０ＳＨ、信越化学工業株式会社、日本）、１８．７５ｇのキサンタン（Ｘａｎｔｈａｎ  ＦＦ、Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ、スイス）の粉末プレミックスを、体積投入システム（Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｓｃｒｅｗ  Ｆｅｅｄｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、ドイツ）によって押出成型機の粉末投入開口部に供給し、混合物を３０〜３５℃の温度範囲で押出成型し、直径１．５ｍｍのストランドを生成し、その後、球形整粒機（Ｃａｌｅｖａ  ＭＢＳ  １２０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、ドイツ）で丸め、約１〜２ｍｍの顆粒物とした。
【０２１９】
（実施例３１：脂質と乳化剤の混合物を用いたコアのコーティング）
実施例２７〜３０のいずれかに従って調製した６００ｇの顆粒物を、流動床デバイス（Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  Ｖ−２．５／１、Ｉｎｎｏｊｅｔ、ドイツ、ＩＰＣ３生成物容器を取り付けた）に入れ、床温度２０℃、空気流９０立方メートル／ｈで流動化した。１０５．０ｇのＤｙｎａｓａｎ（登録商標）１１５および４５．０ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ６５を、オーバーヘッドスターラーを取り付けたホットプレート（８０℃）の上のビーカー中で溶融させた。蠕動ポンプと、噴霧速度６．５ｇ／分で、上部からの噴霧手順を用い、熱い溶融物を顆粒物に噴霧した。１０、１５、２０および２５％（ｗ／ｗ）に対応する異なる量のコーティングのサンプルを所定の時間間隔で採取した。
【０２２０】
（実施例３２：脂質とヒドロコロイドの混合物を用いたコアのコーティング）
実施例２７〜３０のいずれかに従って調製した６００ｇの顆粒物を、流動床デバイス（Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  Ｖ−２．５／１、Ｉｎｎｏｊｅｔ、ドイツ、ＩＰＣ３生成物容器を取り付けた）に入れ、床温度２０℃、空気流９０立方メートル／ｈで流動化した。１３５ｇのＤｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６および１５ｇのグアーガム（Ｃａｒｅｇｕａｒ、Ｃａｒｅｍｏｌｉ、ドイツ）を、メカニカルスターラーを取り付けたホットプレート（８０℃）で加熱した。蠕動ポンプと、噴霧速度６．５ｇ／分で、上部からの噴霧手順を用い、熱い溶融物を顆粒物に噴霧した。１５および２５％（ｗ／ｗ）に対応する異なる量のコーティングのサンプルを所定の時間間隔で採取した。
【０２２１】
（実施例３３：コーティングされた顆粒物の粘膜付着アッセイ）
実験３０に従って調製した顆粒物を、実験手順３１に従って、異なるコーティング厚になるまでコーティングし、結合速度論を３０分まで監視する以外は、上述の粘膜付着アッセイプロトコルを行った。
【０２２２】
１０％（ｗ／ｗ）のコーティングを有する顆粒物サンプルのブタの胃への結合は、６分後に最大になった。１５％（ｗ／ｗ）のコーティングを有する顆粒物サンプルのブタの胃への結合は、９分後に最大になった。２０％（ｗ／ｗ）のコーティングを有する顆粒物サンプルのブタの胃への結合は、１２分後に最大になった。２５％（ｗ／ｗ）のコーティングを有する顆粒物サンプルのブタの胃への結合は、２５分後に最大になった。
【０２２３】
（実施例３４：コーティングされた顆粒物の粘膜付着アッセイ）
実験３０に従って調製した顆粒物を、実験手順３２に従って、異なるコーティング厚になるまでコーティングし、結合速度論を３０分まで監視する以外は、上述の粘膜付着アッセイプロトコルを行った。
【０２２４】
１５％（ｗ／ｗ）のコーティングを有する顆粒物サンプルのブタの胃への結合は、１４分後に最大になった。２０％（ｗ／ｗ）のコーティングを有する顆粒物サンプルのブタの胃への結合は、２５分後に最大になった。
【０２２５】
（実施例３５：押出成型による顆粒物の調製）
２２４ｇのパームステアリン（Ｐａｌｍｓｔｅａｒｉｎ  ５４、Ｊｕｃｈｅｍ、ドイツ）、９６ｇのアルギネート（Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｇｉｌｌ、フランス）、３２ｇのペクチン（Ａｇｌｕｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＳ−ＲＶＰ、Ｓｉｌｖａｔｅａｍ、イタリア）、３２ｇのオーツベータグルカン（ＰｒｏｍＯａｔ（登録商標）、Ｔａｔｅ＆Ｌｙｌｅ、スウェーデン）を含む実験２６のプロトコルに従って調製したプレミックスを、体積投入システム（Ｄｏｓｉｍｅｘ  ＤＯ−５０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ）によって、ツインスクリュー押出成型機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  ＤＥ−４０／１０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ、７ｒｐｍで操作する）の粉末投入口に供給し、１０〜１２℃の温度範囲で押出成型し、直径１．５ｍｍのストランドを生成した。回転ブレード（１００ｒｐｍで操作する）によって、押出成型されたストランドを切断し、長さ０．８〜２．５ｍｍの顆粒物を生成した。プレミックスを５分未満で定量的に押出成型物に変換した。
【０２２６】
（実施例３６：１０ｋｇバッチのコーティングされた顆粒物）
誘導プレート上の料理鍋中、８．２５ｋｇのパームステアリン（Ｐａｌｍ  Ｓｔｅａｒｉｎ  ５４、Ｂｒｅｓｓｍｅｒ、ドイツ）を溶融することによってプレミックスを調製した。この溶融物の温度が６０℃になったら、４．５ｋｇのアルギン酸ナトリウム（Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｇｉｌｌ、フランス）、１．５ｇのオーツ繊維調製物（ＰｒｏｍＯａｔ（登録商標）、Ｔａｔｅ＆Ｌｙｌｅ、スウェーデン）、１．５ｋｇのペクチン  Ｐｅｋｔｉｎ  ＨＶ、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｐｅａｎｕｔ、ドイツ）を料理用スプーンによって組み込んだ。この混合物をジップロックプラスチック袋に等分して移し、室温まで冷却し、固体板を作製した。液体ポリマー板を冷凍庫でさらに−１８℃まで冷却し、次いで、ブレンダー（Ｖｉｔａｍｉｘ（登録商標）、Ｖｉｔａ−Ｍｉｘ  Ｃｏｒｐ．、ＵＳＡ）によって細かく切断して約５ｍｍ以下の粒子を作製した。得られたプレミックスを、体積投入システム（Ｄｏｓｉｍｅｘ  ＤＯ−５０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ）によって、ツインスクリュー押出成型機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  ＤＥ−４０／１０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ、１０ｒｐｍで操作する）の粉末投入口に供給し、１０〜１２℃の温度範囲で押出成型し、直径１．５ｍｍのストランドを生成した。回転ブレード（１００ｒｐｍで操作する）によって、押出成型されたストランドを切断し、長さ０．８〜２．５ｍｍの顆粒物を生成した。プレミックスを５分未満で定量的に押出成型物に変換した。押出成型物を９９０ｇずつプラスチック袋に移し、−１８℃で保存した。それぞれの袋に、９．９ｇのＰｒｏｍＯａｔ（登録商標）粉末を加え、押出成型物と十分に混合した。その後、顆粒物を場合により２５℃、減圧下で乾燥させ、２ｍｍ（メッシュ１０）および１．０ｍｍ（メッシュ１８）のワイヤメッシュふるいを用いて分級した。分級した顆粒物を混合し、６００ｇずつ等分した。この等分を流動床デバイス（Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  Ｖ−２．５／１、Ｉｎｎｏｊｅｔ、ドイツ、ＩＰＣ３生成物容器を取り付けた）に入れ、床温度２０℃、空気流８０立方メートル／ｈで流動化した。１２０ｇのＤｙｎａｓａｎ（登録商標）１１５を、オーバーヘッドスターラーを取り付けたホットプレート（９０℃）の上のビーカー中で溶融させた。蠕動ポンプと、噴霧速度６．５ｇ／分で、上部からの噴霧手順を用い、熱い溶融物を顆粒物に定量的に噴霧した。各等分を合わせ、合計で１０ｋｇのコーティングされた顆粒物を得て、これをプラスチック容器に保存した。
【０２２７】
（実施例３７：コーティングされた顆粒物）
１４ｋｇのプレミックスを、各２ｋｇの７バッチで調製した。それぞれのバッチについて、誘導プレート上の料理鍋中、０．９ｋｇのパームステアリン（Ｐｒｉｆｅｘ（登録商標）３００、Ｕｎｉｍｉｌｌｓ、オランダ）、０．１ｋｇの亜麻仁油（ｍａｎａｋｏ  ＢＩＯ  Ｌｅｉｎoｌ  ｈｕｍａｎ、Ｍａｋａｎａ、ドイツ）を溶融した。溶融物の温度が６０℃になったら、０．３ｋｇのアルギン酸ナトリウム（Ａｌｇｉｎｅｘ（登録商標）、キミカ、日本）、０．１ｋｇのオーツ繊維調製物（ＰｒｏｍＯａｔ（登録商標）、Ｔａｔｅ＆Ｌｙｌｅ、スウェーデン）、０．１ｋｇのペクチン（Ａｇｌｕｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＳ−ＲＶＰ、Ｓｉｌｖａ、イタリア）を料理用スプーンによって組み込んだ。この混合物をジップロックプラスチック袋に等分して移し、室温まで冷却し、固体板を作製した。液体ポリマー板を冷凍庫でさらに−１８℃まで冷却し、次いで、ブレンダー（Ｖｉｔａｍｉｘ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ７５０、Ｖｉｔａ−Ｍｉｘ  Ｃｏｒｐ．、ＵＳＡ）によって細かく切断して約５ｍｍ以下の粒子を作製した。得られたプレミックスを、体積投入システム（Ｄｏｓｉｍｅｘ  ＤＯ−５０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ）によって、ツインスクリュー押出成型機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  ＤＥ−４０／１０、Ｇａｂｌｅｒ、ドイツ、１０ｒｐｍで操作する）の粉末投入口に供給し、約３０℃の温度範囲で押出成型し、直径１．０ｍｍのストランドを生成した。回転ブレード（１００ｒｐｍで操作する）によって、押出成型されたストランドを切断し、長さ０．８〜２．５ｍｍの顆粒物を生成した。押出成型物を等分してプラスチック袋に移し、−１８℃で保存した。その後、顆粒物を場合により２５℃、減圧下で乾燥させ、２ｍｍ（メッシュ１０）および１．０ｍｍ（メッシュ１８）のワイヤメッシュふるい（Ａｔｅｃｈｎｉｋ、ドイツ）を用いて分級した。２ｍｍのふるいに残った物質を、家庭用ブレンドデバイス（ＭＫ５５３００、Ｓｉｅｍｅｎｓ、ドイツ）を用いて運び、一連のワイヤメッシュふるいを用いて再び分級した。１〜２ｍｍの範囲に分級した顆粒物を合わせ、収量９．０ｋｇを得て、６００ｇずつに等分した。バッチ（１回操作あたり１等分、１５回操作）を流動床デバイス（Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  Ｖ−２．５／１、Ｉｎｎｏｊｅｔ、ドイツ、ＩＰＣ３生成物容器を取り付けた）に入れ、床温度２０℃、空気流６５ｍ３／ｈで流動化した。１回操作あたり、１２０ｋｇのパームステアリン（Ｐｒｉｆｅｘ（登録商標）３００、Ｕｎｉｍｉｌｌｓ、オランダ）を、オーバーヘッドスターラーを取り付けたホットプレート（１００℃）の上のビーカー中で溶融させた。蠕動ポンプと、噴霧速度６．５ｇ／分で、上部からの噴霧手順を用い、熱い溶融物を顆粒物に定量的に噴霧した。バッチを合わせ、合計で１０．６７ｋｇのコーティングされた顆粒物を得て、これをプラスチック容器に保存した。
【０２２８】
（実施例３８：トリプトファンを含有する顆粒物の調製）
２ｇのグリセロールモノラウリン（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ、ベルギー）および２ｇのグリセロールモノオレイン４０（ＴＣＩ、ベルギー）を５５℃で溶融することによって、顆粒物を調製した。Ｌ−トリプトファン（１ｇ、ＴＣＩ、ベルギー）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、Ｈａｒｋｅ、ドイツ）、キサンタンガム（０．５ｇ、Ｓｏｌｅｇｒａｅｌｌｓ、スペイン）を機械的な混合によって組み込んだ。組成物をジップロック袋に移し、冷凍庫で−１８℃まで冷却した。まず、この材料をハンマーで砕き、台所用ブレンダー（ＰｒｏｆｉＭＩＸＸ、Ｂｏｓｃｈ、ドイツ）で細かく顆粒物にし、場合により、２５℃、減圧下で乾燥させ、次いで、一連のワイヤメッシュふるい（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ドイツ）によって分級し、０．５ｍｍより大きく、１．０ｍｍより小さい顆粒物を得た。
【０２２９】
２００ｍｇのトリプトファンを含有する顆粒物のサンプルを、２２ｍＬの空腹状態を模倣した胃液（ＦａＳＳＧＦ）に３７℃で懸濁させ、攪拌した（ＣＡＴ、ドイツ製のシェーカーＳＴ５）。１ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を４５０ｍＬの水に溶解し、３０ｍｇのＳＩＦ粉末（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）を加え、０．１Ｎ  ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてｐＨを２．０に調節し、水を加えて最終的な体積を５００ｍＬにすることによって、ＦａＳＳＧＦを調製した。１５分間隔で上澄みからアリコートを除去し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）２０００デバイス（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）において、波長２８０ｎｍでの吸光度測定によってトリプトファンの濃度を決定した。トリプトファンの放出は、一次速度論に従い、半減期は２０分であった。
【０２３０】
２００ｍｇのトリプトファンを含有する顆粒物のサンプルを、２２ｍＬの空腹状態を模倣した腸液（ＦａＳＳＩＦ）に３７℃で懸濁させ、攪拌した（ＣＡＴ、ドイツ製のシェーカーＳＴ５）。０．２１ｇのＮａＯＨペレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．０９ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．９８ｇのリン酸二水素ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、を４５０ｍＬの水に溶解し、１．１２ｇのＳＩＦ粉末（ｂｉｏｒｅｌｖａｎｔ．ｃｏｍ）を加え、ｐＨを６．５に調節し、水を加えて最終的な体積を５００ｍＬにすることによって、ＦａＳＳＩＦを調製した。１５分間隔で上澄みからアリコートを除去し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）２０００デバイス（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）において、波長２８０ｎｍでの吸光度測定によってトリプトファンの濃度を決定した。トリプトファンの放出は、一次速度論に従い、半減期は１５分であった。
【０２３１】
（トリプトファンコントロール）
３０ｍｇのトリプトファン粉末を、２２ｍＬのＦａＳＳＧＦに３７℃で懸濁させ、攪拌した（ＣＡＴ、ドイツ製のシェーカーＳＴ５）。５分間隔で上澄みからアリコートを除去し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）２０００デバイス（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）において、波長２８０ｎｍでの吸光度測定によってトリプトファンの濃度を定量した。トリプトファンは、１０分後に定量的に溶解した。