(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物:
【化１】
0006456392.tif 000225
(式中、
WはCRWであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである;又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである;又は
WはCRWであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZである;又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはNである;又は
WはCRWであり、XはNであり、YはNであり、ZはCRZである;又は
WはNであり、XはCRXであり、YはNであり、ZはCRZである;又は
WはNであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZであり;
-RWは、独立して-H又は-Fであり;
-RXは、独立して-H又は-Fであり;
-RYは、独立して-H又は-Fであり;
-RZは、独立して-H又は-Fであり;
-L3P-は、独立して単共有結合又は-L3PL-であり、
-L3PL-は、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-S(=O)2-、-L3PR3-S(=O)2-、又は-O-L3PR4-であり;
-L3PR1-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR2-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR3-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR4-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-R3Nは、独立して-NH2、-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDであり;
-RAの各々は、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、又は-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、
1つ以上の基-RS1により、置換されていてもよく;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよく;
-RA4の各々は、独立してフェニル又はナフチルであり、
1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよく;
-LA-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RS1の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS2Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS3Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
であり、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RS3Cは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-;
-RSNの各々は、独立して:
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、又は
-S(=O)2RTT
であり、
-LT-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RTTの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORTTTにより、置換されていてもよく、-RTTTは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであって、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、及び-ORTMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-RBは、独立して-RB1、-RB2、又は-LB-RB2であり;
-RB1は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、-OH又は-ORBBにより、置換されていてもよく、-RBBは直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RB2は、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-LB-は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-NRCRDは、独立して-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、又は-NRC5RD5であり;
-NRC1RD1は、4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記単環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-NRC2RD2は、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、S(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は:
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-NRC3RD3は、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、S(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-NRC4RD4は、6〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
-RNCの各々は、独立して:
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORQQ、-OC(=O)RQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ2、-C(=O)RQM、
-NHC(=O)RQQ、-NRQNC(=O)RQQ、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRQQ、-NHC(=O)NRQQ2、-NHC(=O)RQM、
-NRQNC(=O)NH2、-NRQNC(=O)NHRQQ、
-NRQNC(=O)NRQQ2、-NRQNC(=O)RQM、
-NHC(=O)ORQQ、-NRQNC(=O)ORQQ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRQQ、-OC(=O)NRQQ2、-OC(=O)RQM、
-C(=O)RQQ、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRQQ、-S(=O)2NRQQ2、-S(=O)2RQM、
-NHS(=O)2RQQ、-NRQNS(=O)2RQQ、
-S(=O)2RQQ、
-CN、-NO2、-SRQQ、又は=O
であり、
-RNNの各々は、独立して:
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ2、-C(=O)RQM、又は
-S(=O)2RQQ
であり、
-LQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RQQの各々は、独立して-RQQ1、-RQQ2又は-RQQ3であり;
-RQQ1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり、-OH又は-ORQQQにより、置換されていてもよく;
-RQQ2の各々は、独立してフェニル又はベンジルであり、-RQQQにより、置換されていてもよく;
-RQQ3の各々は、独立してC5〜6ヘテロアリールであり、-RQQQにより、置換されていてもよく;
-RQQQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-RQNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、及び-ORQMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-NRC5RD5は、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよく;
-RHの各々は、独立して:
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRHH、-NHC(=O)NRHH2、-NHC(=O)RHM、
-NRHNC(=O)NH2、-NRHNC(=O)NHRHH、-NRHNC(=O)NRHH2、-NRHNC(=O)RHM、
-NHC(=O)ORHH、-NRHNC(=O)ORHH、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRHH、-OC(=O)NRHH2、-OC(=O)RHM、
-C(=O)RHH、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRHH、-S(=O)2NRHH2、-S(=O)2RHM、
-NHS(=O)2RHH、-NRHNS(=O)2RHH、
-S(=O)2RHH、
-CN、-NO2、又は-SRHH
であり、
-LH-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RHHの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORHHHにより、置換されていてもよく、-RHHHは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、及び-ORHMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-R5は、独立して-R5A、-R5B、-R5C又は-R5Dであり;
-R5Aは、-CNであり;
-R5Bは、独立して-CH2NH2、-CH2NHR5B1又は-CH2NR5B1R5B2であり;
-R5Cは、独立して-CH2NHC(=O)R5C1又は-CH2NR5C2C(=O)R5C1であり;及び
-R5Dは、独立して-CH2NHS(=O)2R5D1又は-CH2NR5D2S(=O)2R5D1であり;
-R5B1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5B2の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5C1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5C2の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5D1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;及び
-R5D2の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R4は-Hであり;
-R6は、独立して-H又は-Fであり;
-R7は、独立して-H又は-Fであり;
-R8は、独立して-H又は-Fである)。
【請求項２】
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
-RWが、存在する場合、-Hである、
-RXが、存在する場合、-Hである、
-RYが、存在する場合、-Hである、
-RZが、存在する場合、-Hである、
請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
-L3P-が、単共有結合である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
-L3P-が、-L3PL-である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
-L3PL-が、存在する場合、-L3PR1-である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
-L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
-R3Nが、-NRCRDである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【化２】
0006456392.tif 000226
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【化３】
0006456392.tif 000227
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
【化４】
0006456392.tif 000228
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
-RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-OH、-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、又は-RQM
である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
-RNNの各々が、存在する場合、独立して:
-RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
-RQQの各々が、存在する場合、-RQQ3である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してC5〜6ヘテロアリールであり、-RQQQにより、置換されていてもよい、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
-RQQ3の各々が、存在する場合、独立して[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルであり、-RQQQにより、置換されていてもよい、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
-RQQQの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Meである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
-NRC5RD5が、存在する場合、独立して:1H-ピロール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;及び、1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
-NRC5RD5が、存在する場合、1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-LH-OH又は-LHH-ORHH
である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
-RHの各々が、存在する場合、独立して-RHHである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
-RHHの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
-R5が、-R5Aである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
-R6が、-Hである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【化５】
0006456392.tif 000229
0006456392.tif 000230
0006456392.tif 000231
0006456392.tif 000232
0006456392.tif 000233
0006456392.tif 000234
0006456392.tif 000235
0006456392.tif 000236
0006456392.tif 000237
0006456392.tif 000238
0006456392.tif 000239
【請求項２７】
請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２９】
有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物を細胞に接触させるステップを含む、細胞におけるPARP機能を阻害する、細胞におけるTNKS1及び/又はTNKS2の機能を阻害する、又は細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する、インビトロ方法。
【請求項３０】
治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
増殖状態の処置方法において使用するための、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
がんの処置方法において使用するための、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;未知の原発部位からの転移；神経変性障害；多発性硬化症(MS);脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心臓関連病変；心筋梗塞;心臓損傷;感染症；単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;代謝性疾患;グルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患；糖尿病；2型糖尿病；線維症；肺線維症；アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;腎症；HIV関連腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置方法において使用するための、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
増殖状態を処置するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
がんを処置するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;未知の原発部位からの転移；神経変性障害；多発性硬化症(MS);脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心臓関連病変;心筋梗塞；心臓損傷;感染症;単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変；エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;代謝性疾患；グルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患；糖尿病；2型糖尿病；線維症；肺線維症；アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;腎症；HIV関連腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常を処置するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、それらの各々の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2013年9月11日出願の英国特許出願第1316173.2号、2014年2月27日出願の英国特許出願第1403496.1号、及び2014年6月11日出願の英国特許出願第1410387.3号に関する。
【０００２】
本発明は、一般に、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、とりわけPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)、及び/又はWntシグナル伝達を阻害する、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する。本発明はまた、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するため、Wntシグナル伝達を阻害するため、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により改善される障害を処置するため、Wntシグナル伝達の阻害により改善される障害を処置するため、がんなどの増殖状態を処置するためなどの、こうした化合物を含む医薬組成物、並びにこうした化合物及び組成物のインビトロとインビボの両方での使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明及び本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書において引用されている。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的及び個別に示されているのと同じ程度に、本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００４】
以下に続く特許請求の範囲を含む本明細書を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む(comprise)」の語、並びに「を含む(comprises)」及び「を含んでいる(comprising)」などの変形は、明示した整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を含むことを意味するが、その他のいかなる整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を除外することを意味するものではないと理解されよう。
【０００５】
本明細書及び添付された特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」「an」及び「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。つまり、例えば、「医薬担体」に対する参照には、2種以上のこうした担体の混合物などが含まれる。
【０００６】
本明細書では、範囲は、「約」1つの具体的な値から、及び/又は「約」別の具体的な値までとして表されることが多い。こうした範囲を表現する場合、別の実施形態には、1つの具体的な値から、及び/又は他の具体的な値までが含まれる。同様に、前に置かれる語「約」を使用することにより、値を近似値として表す場合、具体的な値が別の実施形態を形成するものと理解されよう。
【０００７】
本開示には、本発明を理解する上で有用となり得る情報が含まれる。これは、本明細書において提供されているいかなる情報も先行技術であるか、若しくはここで特許請求されている発明に関連するものであること、又は具体的若しくは暗示的に参照されているいかなる刊行物も先行技術であることを認めるものではない。
【０００８】
がん
がんは、世界で第2位の死因である。がんは全世界の死亡の13%を占めており、他の疾患による死亡が減少するにつれてがんの有病率が増加するものと予想されている低所得国及び中所得国では、がんによる死亡が70%を超えている。英国単独の場合では、乳がんなどの疾患により、毎年12,000人超の女性が死亡している。
【０００９】
この問題に対する1つの手法は、がん治療に対する新規な標的を特定すること、及びそれらの明白な臨床的特徴よりもむしろ、具体的な疾患の分子構造により各患者の処置を調整するためにこれらの治療を使用することであった。この手法は一部、成功を収めてきたが、標的治療法が存在しない、並びに手術及び細胞毒性化学療法以外に処置の選択肢がない、多くの腫瘍タイプが依然として存在している。
【００１０】
PARP
PARP1、PARP2、タンキラーゼ1(TNKS1、PARP5aとしても公知である)、タンキラーゼ2(TNKS2、PARP5Bとしても公知である)などの、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)スーパーファミリータンパク質の阻害が、臨床的有用性を有し得ることを示唆する一連の証拠が今や多く存在している。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。PARPスーパーファミリーメンバーは、基質としてベータ-NAD+を使用して、タンパク質受容体のアミノ酸残基上にADP-リボースポリマーを産生する。この結果は、タンパク質受容体の特性を著しく変えることができる、劇的な翻訳後修飾である。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
【００１１】
PARP1が多く着目されてきたが、過去十年間にわたる研究により、PARP1の触媒ドメインと相同性を共有する17個ものタンパク質のファミリーが同定された。PARP様ドメインに加えて、PARPファミリーメンバーは、総合的な生物活性を決定づける、広範囲の他の構造的ドメイン及び機能的ドメイン(例えば、DBD、RNA結合ドメイン、細胞内局在シグナル、マクロドメイン、BRCTモチーフ、アンキリン反復、ジンクフィンガー)により「機能化」されている。(1)PARPはトランスフェラーゼ反応を触媒し、テンプレート依存型重合反応は触媒しない、及び(2)すべてのファミリーメンバーがPARP活性を有するとは限らない、すなわち一部は、モノ(ADP-リボシル)トランスフェラーゼ(mART)として機能している可能性があるということを認識するため、最近、タンパク質のこうしたファミリーをADP-リボシルトランスフェラーゼ(ART)と呼ぶ一体命名法が提案されている。この新しい命名法は、PARPファミリーメンバーの触媒ドメインに基づく3つの群への、最近の構造に基づいたこれらのメンバーの分類に反映されている:(1)PARP触媒能活性を特徴とする保存グルタミン酸(PARP1中のGlu988)を含有している、真のPARPであるPARP1〜5;(2)確認済み又は推定上のmARTである、PARP6〜8、10〜12、及び14〜16;及び(3)重要なNAD結合残基及び触媒グルタミン酸を欠損しており、不活性である可能性が高いPARP 9及び13。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
【００１２】
PARPファミリーメンバーは、核、細胞質、ミトコンドリア、及びヴォールト粒子を含む、様々な細胞コンパートメントに局在しているが、PARPの多くの細胞内局在及び機能は未知である。PARPファミリーメンバーの既知の機能は、DNA修復、転写、細胞シグナル伝達、細胞周期調節、及び有糸分裂を含めた広範囲の細胞プロセスに及んでいる。この多種多様なプロセスは、分化、発生、ストレス応答、炎症、及びがんを含む、広範囲の生物学的な転帰において重要な役割を果たしている。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
【００１３】
主要な核PARPは、PARP1、PARP2(PARP1に最も近いパラログ)、PARP3、並びにタンキラーゼ1及び2である。PARP1は非常によく研究がなされているタンパク質であり、DNA修復においてよく確立されている役割を有している。例えば、Lordら(2008年)を参照されたい。タンキラーゼ1は、4つの個別のドメインを包含している;N末端HPSドメイン(His、Pro及びSerのホモポリマーストレッチ(homopolymeric stretch));24個のANK反復を含有しているアンキリンドメイン;SAM(ステライルアルファモジュール)ドメイン;及び、C末端のPARP触媒ドメイン。例えば、Hsiaoら(2008年)を参照されたい。
【００１４】
タンキラーゼ1の最も特徴づけられた機能は、テロメア維持にある。通常ゲノムDNAを複製する細胞機構は、テロメア(各染色体の末端がキャップされている構造)においてDNAを合成することができない。その代わりに、テロメアにおけるDNA合成は、テロメラーゼによって行われる。この酵素複合体は、RNAテンプレート及びDNAポリメラーゼ触媒サブユニットからなる。しかし、ヒトの体細胞のほとんどにおけるテロメラーゼの活性は比較的低く、したがって、テロメアにおけるDNAの減少が徐々に起こる。このテロメアのDNAの減少が、体細胞において複製老化をもたらす恐れがある要因の1つであり、またこのテロメアの短小化は、ほとんどの細胞の複製能を予め決定する「細胞分裂時計」と称されることが多い。しかし、がん細胞中の状態は、体細胞中のそれとは相当に異なっている;すべてのヒトがん細胞の最大90%が、高レベルのテロメラーゼ活性を有する。このテロメア維持のレベル増加は、腫瘍細胞が老化するのを回避すること、及び永久に複製することを可能にする因子の1つである。例えば、Harley(2008年)を参照されたい。
【００１５】
テロメアのDNAの長さは、テロメアが結合している一連のタンパク質がテロメラーゼのテロメアへの接近を負に調節する、「タンパク質計数」機構により決定される。例えば、より長いテロメアは、より多くのDNA二重鎖が結合しているテロメア反復結合因子(TRF1)タンパク質に結合している。TRF1は、TIN2-TPP1-POT1タンパク質複合体と一緒になって、テロメラーゼが染色体の末端における3'DNAの張出しに接近するのを阻止し、それにより、テロメアのさらなる伸長が制限される。このプロセスの調節は、ポリ(ADPリボシル)化TRF1によるテロメアの伸長を促進するタンキラーゼ1によって制御され、テロメアからのTRF1の放出、及び最終的なプロテアソーム破壊を引き起こす。TRF1のこうした放出及び分解により、染色体の末端に接近するテロメアレベルの向上、及びテロメアの伸長が可能になる。例えば、Harley(2008年)を参照されたい。
【００１６】
タンキラーゼ1はまた、有糸分裂がその後に続く前の、姉妹染色分体接着を分解する細胞周期のS/G2期におけるDNA複製後に必要である。HeLa細胞中のタンキラーゼ1の欠乏により、有糸分裂が停止する。タンキラーゼ1が欠失している細胞における永続的な姉妹染色分体接着により、姉妹染色分体が融合する。例えば、Hsiaoら(2009年)を参照されたい。タンキラーゼ欠失細胞における有系分裂の異常は、タンキラーゼ1により媒介されるタンパク質NuMAのポリ(ADPリボシル)化により一部決まることがあり、このタンパク質NuMAは、紡錘体極における微小管を組織する上で必須の役割を果たしている。例えば、Changら(2005年)を参照されたい。
【００１７】
最近の研究により、最も可能性の高いところでは、Wntシグナル伝達の構成要素であるAxinの安定化を含む機構による発癌性Wntシグナル伝達の制御における、タンキラーゼ1の役割も示唆されている。例えば、Huangら(2009年)を参照されたい。この後者の研究及びその後の研究(例えば、Jamesら(2012年);Baoら(2012年);Casas-Selvesら(2012年);Waalerら(2012年);Riffellら(2012年)を参照されたい)において、幾人かの研究者は、タンキラーゼの非薬物様低分子阻害剤が、発癌性Wntシグナル伝達を阻害し得ること、及びWntシグナル伝達に依存している腫瘍細胞を阻害し得ることを示した。
【００１８】
Wntシグナル伝達
Wntシグナル伝達は、細胞表面結合受容体から一連の遺伝子転写事象までのシグナルを変換する細胞内タンパク質のシグナル伝達ネットワークである。古典的なWntシグナル伝達では、Wntリガンドはフリズルド(Frizzled)ファミリーの細胞表面受容体に結合する。フリズルド結合受容体は、ディシブルドファミリータンパク質を活性化する。ひいては、活性化されたディシブルドタンパク質は、Axin1及びAxin2、GSK3、並びにタンパク質APCを含むタンパク質複合体の機能を阻害する。このAxin/GSK3/APC複合体は、通常、β-カテニンの細胞内シグナル伝達分子のタンパク質分解を促進する。Wntシグナル伝達が刺激され、及びディシブルドタンパク質が活性化されると、「β-カテニン分解複合体」が阻害され、β-カテニン分解が低減し、β-カテニンが核に進入してTCF/LEFファミリー転写因子と相互作用することができる。この後者の作用は、最終的にWntシグナル伝達を媒介する一連の特定遺伝子発現事象を推進する。
【００１９】
調節異常のWnt/β-カテニンシグナル伝達とがんとの関連は、十分に立証されている。構成的には、APC欠損かβ-カテニン変異を活性化するかのどちらかによって引き起こされる活性化β-カテニンシグナル伝達が、腫瘍形成をもたらすことができる。さらに、タンキラーゼは、直接Wntシグナル伝達カスケードに直接関与している。タンキラーゼは、Axin1とAxin2の両方をPAR化し、それらの分解、β-カテニンの安定化/核転座及びTCF/LEF媒介性転写の推進を引き起こす。例えば、Huangら(2009年)を参照されたい。タンキラーゼが遺伝学的又は低分子のいずれかにより阻害されると、Axin1及び2のレベルが安定化し、β-カテニン分解が増強され、最後に、Wntシグナル伝達がAPC欠損及び去勢抵抗性前立腺がんなどの一般に構成的に高められている状態でさえも、Wntシグナル伝達が抑制される。例えば、Huangら(2009年)を参照されたい。これらのデータは、タンキラーゼ阻害は、がんにおけるだけでなく別のもの(非がん、すなわちWntシグナル伝達が異常な病変)においても、Wntシグナル伝達をモジュレートするために使用することができることを示唆している。
【００２０】
Wntに対するシグナルによるその影響の他に、RNA干渉によるタンキラーゼ1のサイレンシングは、乳がん感受性タンパク質であるBRCA1及びBRCA2のいずれか一方には見られるが、野生型細胞においては見られない欠損を有する腫瘍細胞の死につながることが最近、実証されている。がんを有するBRCA変異キャリアは、正常な細胞において機能性BRCAタンパク質の機能を依然として維持している一方、腫瘍細胞においてはその機能は失われており、タンキラーゼ1阻害剤を使用して、BRCA患者における腫瘍細胞を選択的な標的にすることができることが示唆されている。例えば、McCabeら(2009b)を参照されたい。腫瘍特異的な遺伝子欠損と治療可能時間域を引き出すための薬物標的の阻害とを組み合わせるこの手法は、がん治療の設計への「合成致死」手法の一例である。例えば、Kaelin(2009年)を参照されたい。タンキラーゼ1阻害のこうしたBRCA選択的な効果は、(タンキラーゼ1の阻害により引き起こされる)テロメアの減少、及び細胞の生存数とは一致しないDNA損傷の閾値の原因となるものと協同して作用する(BRCA欠損により引き起こされる)失速した複製フォークにより引き起こされ得る。或いは、BRCA欠損により引き起こされる細胞分裂及び姉妹染色分体分離における相乗的な異常、並びにタンキラーゼ1の阻害は、BRCA選択的効果の基礎にもなり得る。例えば、Daniels(2004年)を参照されたい。本文脈におけるタンキラーゼ1阻害の使用は、McCabeら(2009a)、及びMcCabeら(2009b)に記載されている。
【００２１】
BRCA変異のない患者の一部は、臨床的特徴、すなわちBRCA変異関連性がん、BRCAnessと名付けられた特性、を連想させる腫瘍形態及び腫瘍分子プロファイルを有することが示されている。例えば、Turnerら(2004年)を参照されたい。このBRCAness表現型は、三種陰性の乳房腫瘍を有する相当数の患者において最もよく記載されている。例えば、Turnerら(2004年)を参照されたい。HCC1937などの、BRCA1欠損、すなわち三種陰性の乳がん細胞系が、タンキラーゼ1阻害に特に感受性が高いことが示されている。例えば、McCabeら(2009a)及びMcCabeら(2009b)を参照されたい。したがって、タンキラーゼ1を阻害することは、生殖細胞系におけるBRCA変異を有する患者、及び腫瘍がBRCAness表現型を示す患者において非常に有効となり得る。
【００２２】
最近、タンキラーゼがプロテアソーム、及びプロテアソーム阻害剤として作用するタンキラーゼ阻害剤の活性をモジュレートすることが実証され(例えば、Cho-Parkら、2013年を参照されたい)、タンキラーゼ阻害剤が、がんの処置における治療的プロテアソーム阻害剤として使用することができることが示唆される。
【００２３】
タンキラーゼによりモジュレートされる非腫瘍形成機構
がん治療として可能性を有するタンキラーゼ阻害剤に加えて、いくつかの他の研究により、タンキラーゼ阻害剤は、他のいくつかの非がん関連性病変において使用することができ、その病変の大部分は、異常なWntシグナル伝達により推進され、そのタンキラーゼ活性が、律速段階である(例えば、Riffellら(2012年)を参照されたい)ことが示唆されている。
【００２４】
例えば:
最近の研究により、タンキラーゼを阻害すると、未熟な希突起神経膠細胞の前駆細胞(OLP)におけるAxin2レベルを安定することができることが示された(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。Axin2機能が髄鞘再生の正常な速度にとって不可欠であるということに基づいて、タンキラーゼの阻害により、低酸素損傷及び脱髄損傷後のOLP髄鞘形成が促進されることが示された(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。このデータは、低分子タンキラーゼ阻害剤が、多発性硬化症、新生児低酸素性虚血性脳症(HIE)、及び新生児脳室周囲白質軟化症(PVL)などの神経障害における髄鞘再生を補助することができる薬剤として役立ち得ることを示唆している(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。
【００２５】
他の研究により、タンキラーゼが単純ヘルペスウイルスの複製(HSV)にとって不可欠であることも示された。効率的なHSV1複製には、タンキラーゼPARP活性が必要である(例えば、Liら(2011年)を参照されたい)。この仮説をさらに支持するものは、タンキラーゼ1が欠失している細胞では、HSVは効率的に複製しなかったという観察に由来している。さらに、タンキラーゼ及びタンキラーゼ基質であるTRF2(テロメア反復結合因子2)は、エプスタイン-バールウイルス(EBV)DNAの分解を制御しており(Dengら(2002年)を参照されたい)、これにより、タンキラーゼ阻害剤が抗ウイルス剤として有用性があり得ることが示唆される。
【００２６】
さらに、タンキラーゼ阻害はグルコース取込みをモジュレートすることが知られており(例えば、Yehら(2007年)を参照されたい)、これにより、低分子タンキラーゼ阻害剤は、2型糖尿病などの代謝性疾患の処置において利用し得ることが示唆される。この場合、タンキラーゼ阻害は、グルコーストランスポーター4型(GLUT4)及びアミノペプチダーゼIRAP(インスリン応答性アミノペプチダーゼ)の機能並びに細胞局在を変えることにより、グルコース取込みをモジュレートするものと考えられる。
【００２７】
さらに、タンキラーゼ阻害は心筋細胞の分化を誘発することが知られており(例えば、Wangら(2011年)を参照されたい)、これにより、低分子タンキラーゼ阻害剤は、心筋梗塞後の心臓修復など、心臓障害の処置能の一部を有し得ることが示唆される。
【００２８】
さらに、タンキラーゼ阻害は、肺線維症の病理学的影響を最小限にすることが知られており、またタンキラーゼ阻害剤は、ブレオマイシン誘発性肺線維症を有するマウスの生存率を改善することができ(例えば、Distlerら(2012年)を参照されたい)、これらは、低分子タンキラーゼ阻害剤は、肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、強皮症/全身性硬化症及び関節線維症などの肺障害及び線維性障害の処置において一部有用性があり得ることを示唆している。
【００２９】
これらの病変に加えて、Wntシグナル伝達及びそのモジュレートは他の病原性状態のいくつかにも関与しており、これは、低分子タンキラーゼ阻害剤が、以下を含む、これらの他のWnt関連性疾患において有用性があり得ることを示唆している。
WntメディエーターであるB-カテニンの活性が異常なアルツハイマー病(例えば、Caricasoleら(2003年); Moonら(2004年); Mudher及びLovestone(2002年)を参照されたい);
WntメディエーターであるB-カテニンの活性がやはり異常なデュプュイトラン(Dupuytren)皮膚病(例えば、Varalloら(2003年)を参照されたい);
WntメディエーターであるAxin2の活性が異常な歯形成不全症(tooth agenesis)(例えば、Lammiら(2004年)を参照されたい);
Wntメディエーターである分泌型フリズルド関連タンパク質3(FRP3)の活性が異常な骨関節炎(例えば、Loughlinら(2004年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるフリズルドファミリー受容体4(FZD4)(例えば、Robitailleら(2002年)を参照されたい)及びノリエ病タンパク質(例えば、Xuら(2004年)を参照されたい)の活性が異常な滲出性硝子体網膜症;
Wntメディエーターであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK3b)及び無翅型MMTV統合部位ファミリーメンバー1(Wnt1)が異常である統合失調症(例えば、Kozlovskyら(2002年);Miyaokaら(1999年)を参照されたい);
Wntメディエーターである低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)の活性が異常な骨粗鬆症(例えば、Gongら(2001年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるポーキュパイン(porcupine)ホモログ(PORCN)の活性が異常な皮膚形成不全(例えば、Grzeschikら(2007年)を参照されたい);
WntメディエーターであるR-スポンジン1(RSPO1)の活性が異常なXX性転換(例えば、Parmaら(2006年)を参照されたい);
WntメディエーターであるR-スポンジン4(RSPO4)が異常な爪甲欠損症及び爪形成不全症(hyponychia)(例えば、Bergmannら(2006年); Blaydonら(2006年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるスクレロスチン(SOST)の活性が異常な硬結性骨化症及びファンブッヘム病(例えば、Balemansら(2001年); Balemansら(2002年)を参照されたい);
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位7A(Wnt7a)の活性が異常なフールマン症候群(例えば、Woodsら(2006年)を参照されたい);
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位10a(Wnt10a)の活性が異常な歯-爪-皮膚形成不全(Odonto-onchyo-dermal hypoplasia)(例えば、Adaimyら(2007年)を参照されたい);及び
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位10b(Wnt10b)の活性が異常な早期発症型肥満(例えば、Christodoulidesら(2006年)を参照されたい)。
【００３０】
さらに、異常なテロメラーゼタンパク質の構成要素であるTERTの発現、及び異常なWntシグナル伝達は、HIV関連腎症を含む腎症に関与している(例えば、Shkreliら(2011年)を参照されたい)。タンキラーゼ阻害剤と、Wntシグナル伝達及びTERT機能の両方のモジュレートとの間の強力なリンクを考慮すると、低分子タンキラーゼ阻害剤は、これらの病変の処置に使用することができる可能性が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明者らは、がんなどの増殖状態を含めた状態の処置において有用な、PARP1及びタンキラーゼ1を含むPARPスーパーファミリーメンバーの低分子阻害剤類を特定した。ある場合には、これらの阻害剤は、これらの標的の生化学的阻害、及び以下の1つ以上、又はすべて含む、細胞活性を引き出すことができる:(i)Wntシグナル伝達の阻害;(ii)細胞生存/増殖の阻害;(iii)Axinレベル及びタンキラーゼレベルの安定化;及び(iv)γH2AX病巣などのDNA損傷マーカーの形成。
【００３２】
次の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オンが公知であると思われる。
【００３３】
【表１】
0006456392.tif 000002
0006456392.tif 000003
0006456392.tif 000004
0006456392.tif 000005
0006456392.tif 000006
【００３４】
次の3-アリール-5-無置換-2H-イソキノリン-1-オンが公知であると思われる。
【００３５】
【表２】
0006456392.tif 000007
0006456392.tif 000008
0006456392.tif 000009
0006456392.tif 000010
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明の一態様は、本明細書に記載されている、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物(本明細書ではIQ化合物と呼ぶ)に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
【００３８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
【００３９】
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)機能を阻害(例えば、細胞中で)する方法に関する。
【００４０】
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでWntシグナル伝達を阻害(例えば、細胞中で)する方法に関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するため、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
【００４２】
本発明の別の態様は、例えば、処置方法において使用するため、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法において使用するための医薬製造における、本明細書に記載されているIQ化合物の使用に関する。
【００４３】
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されているIQ化合物を好ましくは医薬組成物の形態で、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、処置方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法に関する。
【００４４】
一実施形態では、本処置は、PARPの阻害により改善される、ヒト又は動物の身体の障害の処置である。
【００４５】
一実施形態では、本処置は、TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善される、ヒト又は動物の身体の障害の処置である。
【００４６】
一実施形態では、本処置は、Wntシグナル伝達の阻害により改善される、ヒト又は動物の身体の障害の処置である。
【００４７】
一実施形態では、本処置は、増殖状態の処置である。
【００４８】
一実施形態では、本処置は、がんの処置である。
【００４９】
一実施形態では、本処置は、頭部がん;頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移の処置である。
【００５０】
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置である。
【００５１】
一実施形態では、本処置は、アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置である。
【００５２】
本発明の別の態様は、(a)適切な容器中で、及び/又は適切なパッケージを含む医薬組成物として好ましくは提供される、本明細書に記載されているIQ化合物、及び(b)使用するための指示書、例えば、該化合物を投与する方法に関する書面の指示書を含むキットに関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法により入手可能なIQ化合物、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法により得られたIQ化合物、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法において使用するのに適した、本明細書に記載されている新規な中間体に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されているこうした新規な中間体の使用に関する。
【００５７】
当業者により理解される通り、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態もまた、本発明の別の態様に関することになろう。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
化合物
本発明の一態様は、2H-イソキノリン-1-オンと構造上関連のある、ある特定の化合物に関する。
【００５９】
【化１】
0006456392.tif 000011
【００６０】
より詳細には、本発明は本明細書で定義されている、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する。
【００６１】
さらに、より詳細には、本発明は、以下の両方を有する、ある特定の2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する:
(a)5位において特定の置換基(本明細書ではR5として示される);及び
(b)3位において、特定のパラ置換基(本明細書では-L3P-R3Nとして示される)を有する特定の6員カルボアリール又はヘテロアリール置換基(本明細書ではW、X、Y及びZを含有している環として示される)。
【００６２】
したがって、本発明の一態様は、以下の式の化合物、
【００６３】
【化２】
0006456392.tif 000012
並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物であって、-R3N、-L3P-、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、及び-R8は、本明細書で定義する通りである(便宜上、本明細書では「3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物」又は「IQ化合物」として総称する)化合物に関する。
【００６４】
本発明の一部の実施形態は、以下を含む:
(1)以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物:
【００６５】
【化３】
0006456392.tif 000013
(式中、
WはCRWであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「フェニル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはNであり、ZはCRZである(「ピリミジン-5-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはNであり、ZはCRZである(「ピラジン-2-イル」);又は
WはNであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZであり(「ピリダジン-3-イル」);
-RWは、独立して-H又は-Fであり;
-RXは、独立して-H又は-Fであり;
-RYは、独立して-H又は-Fであり;
-RZは、独立して-H又は-Fであり;
-L3P-は、独立して単共有結合又は-L3PL-であり、
-L3PL-は、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-S(=O)2-、-L3PR3-S(=O)2-、又は-O-L3PR4-であり;
-L3PR1-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR2-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR3-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR4-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-R3Nは、独立して-NH2、-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDであり;
-RAの各々は、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、又は-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり;
1つ以上の基-RS1により、場合により置換されており;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されており;
-RA4の各々は、独立してフェニル又はナフチルであり、
1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されており;
-LA-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RS1の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS2Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS3Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
であり、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RS3Cは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-;
-RSNの各々は、独立して:
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、又は
-S(=O)2RTT
であり、
-LT-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RTTの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであって、:
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、及び-ORTMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-RBは、独立して-RB1、-RB2、又は-LB-RB2であり;
-RB1は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、-OH又は-ORBBにより、場合により置換されており、-RBBは直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RB2は、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-LB-は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-NRCRDは、独立して-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、又は-NRC5RD5であり;
-NRC1RD1は、4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記単環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC2RD2は、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC3RD3は、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC4RD4は、6〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-RNCの各々は、独立して:
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORQQ、-OC(=O)RQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ2、-C(=O)RQM、
-NHC(=O)RQQ、-NRQNC(=O)RQQ、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRQQ、-NHC(=O)NRQQ2、-NHC(=O)RQM、
-NRQNC(=O)NH2、-NRQNC(=O)NHRQQ、
-NRQNC(=O)NRQQ2、-NRQNC(=O)RQM、
-NHC(=O)ORQQ、-NRQNC(=O)ORQQ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRQQ、-OC(=O)NRQQ2、-OC(=O)RQM、
-C(=O)RQQ、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRQQ、-S(=O)2NRQQ2、-S(=O)2RQM、
-NHS(=O)2RQQ、-NRQNS(=O)2RQQ、
-S(=O)2RQQ、
-CN、-NO2、-SRQQ、又は=O
であり、
-RNNの各々は、独立して:
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ2、-C(=O)RQM、又は
-S(=O)2RQQ
であり、
-LQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RQQの各々は、独立して-RQQ1、-RQQ2又は-RQQ3であり;
-RQQ1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており;
-RQQ2の各々は、独立してフェニル又はベンジルであり、-RQQQにより、場合により置換されており;
-RQQ3の各々は、独立してC5〜6ヘテロアリールであり、-RQQQにより、場合により置換されており;
-RQQQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-RQNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、及び-ORQMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-NRC5RD5は、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されており;
-RHの各々は、独立して:
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRHH、-NHC(=O)NRHH2、-NHC(=O)RHM、
-NRHNC(=O)NH2、-NRHNC(=O)NHRHH、-NRHNC(=O)NRHH2、-NRHNC(=O)RHM、
-NHC(=O)ORHH、-NRHNC(=O)ORHH、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRHH、-OC(=O)NRHH2、-OC(=O)RHM、
-C(=O)RHH、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRHH、-S(=O)2NRHH2、-S(=O)2RHM、
-NHS(=O)2RHH、-NRHNS(=O)2RHH、
-S(=O)2RHH、
-CN、-NO2、又は-SRHH
であり、
-LH-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RHHの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、及び-ORHMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-R5は、独立して-R5A、-R5B、-R5C又は-R5Dであり;
-R5Aは、-CNであり;
-R5Bは、独立して-CH2NH2、-CH2NHR5B1又は-CH2NR5B1R5B2であり;
-R5Cは、独立して-CH2NHC(=O)R5C1又は-CH2NR5C2C(=O)R5C1であり;及び
-R5Dは、独立して-CH2NHS(=O)2R5D1又は-CH2NR5D2S(=O)2R5D1であり;
-R5B1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5B2の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5C1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5C2の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5D1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;及び
-R5D2の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R4は-Hであり;
-R6は、独立して-H又は-Fであり;
-R7は、独立して-H又は-Fであり;
-R8は、独立して-H又は-Fである)。
【００６６】
誤解を回避するために記すと、-R3N、-L3P、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、及び-R8の任意の2つ以上が一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。例えば、-R4及び-R5が一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。同様に、-R4及びZが一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。同様に、-R4及びWが一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。
【００６７】
誤解を回避するために記すと、「炭素上に置換基」という言い回しは、炭素環原子に結合している置換基を指すものと意図される。同様に、「二級窒素上に置換基」という言い回しは、置換基が存在しない場合、二級窒素環原子(すなわち、-NH-)となる窒素環原子に結合している置換基を指す。したがって、以下に例示する通り、ピリジル基は「炭素上に置換基」しか有することができず、一方、1H-ピロールは、「炭素上に置換基」と「二級窒素上に置換基」の両方を有することができる。
【００６８】
【化４】
0006456392.tif 000014
【００６９】
同様に、以下に例示する通り、ピペリジノ(piperidino)基は、「炭素上に置換基」しか有することができない一方、ピペリジノ(piperizino)は、「炭素上に置換基」と「二級窒素上に置換基」の両方を有することができる。
【００７０】
【化５】
0006456392.tif 000015
【００７１】
基W、X、Y、及びZ
(2)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「フェニル」);又は
WがNであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WがNであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、ZがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)。
(3)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」。
(4)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」)。
(5)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」)。
(6)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)。
【００７２】
基-RW
(7)(1)〜(6)のいずれか1つによる化合物であって、-RWが、存在する場合、-Hである。
(8)(1)〜(6)のいずれか1つによる化合物であって、-RWが、存在する場合、-Fである。
【００７３】
基-RX
(9)(1)〜(8)のいずれか1つによる化合物であって、-RXが、存在する場合、-Hである。
(10)(1)〜(8)のいずれか1つによる化合物であって、-RXが、存在する場合、-Fである。
【００７４】
基-RY
(11)(1)〜(10)のいずれか1つによる化合物であって、-RYが、存在する場合、-Hである。
(12)(1)〜(10)のいずれか1つによる化合物であって、-RYが、存在する場合、-Fである。
【００７５】
基-RZ
(13)(1)〜(12)のいずれか1つによる化合物であって、-RZが、存在する場合、-Hである。
(14)(1)〜(12)のいずれか1つによる化合物であって、-RZが、存在する場合、-Fである。
【００７６】
基-L3P-
(15)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-L3P-が、単共有結合である。
(16)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-L3P-が、-L3PL-である。
【００７７】
基-L3PL-
(17)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-O-L3PR4、又はS(=O)2-である。
(18)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-O-L3PR4-、又は-S(=O)2-である。
(19)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-L3PR1-である。
(20)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-C(=O)-である。
(21)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-L3PR2-C(=O)-である。
(22)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-S(=O)2-である。
(23)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-L3PR3-S(=O)2-である。
(24)(1)〜(16)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-O-L3PR4-である。
【００７８】
基-L3PR1-
(25)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(26)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(27)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(28)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(29)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(30)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(31)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(32)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH(Me)-である。
(33)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-C(Me)2-である。
(34)(1)〜(24)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【００７９】
基-L3PR2-
(35)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(36)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(37)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(38)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(39)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(40)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(41)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(42)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH(Me)-である。
(43)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-C(Me)2-である。
(44)(1)〜(34)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【００８０】
基-L3PR3-
(45)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(46)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(47)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(48)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(49)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(50)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(51)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(52)(1)〜(44)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【００８１】
基-L3PR4-
(53)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(54)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(55)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(56)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(57)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(58)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(59)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(60)(1)〜(52)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【００８２】
基-R3N
(61)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、独立して-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDである。
(62)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、独立して-NRARB又は-NRCRDである。
(63)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NH2である。
(64)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NHRAである。
(65)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NRARBである。
(66)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NRCRDである。
【００８３】
基-RA
(67)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA2、-RA3、-LA-RA2、又は-LA-RA3である。
(68)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA3、又は-LA-RA3である。
(69)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA1である。
(70)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA2である。
(71)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA3である。
(72)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA4である。
(73)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA5である。
(74)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA2である。
(75)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA3である。
(76)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA4である。
(77)(1)〜(66)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA5である。
【００８４】
基-RA1
(78)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(79)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、以下から選択される1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、及び-NRTT2。
(80)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、以下から選択される1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH及び-ORTT。
(81)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(82)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuであり、以下から選択される、1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、及び-NRTT2。
(83)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(84)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrであり、以下から選択される、1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、及び-NRTT2。
(85)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(86)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(87)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(88)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(89)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(90)(1)〜(77)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、-Meである。
【００８５】
基-RA2
(91)(1)〜(90)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(92)(1)〜(90)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(93)(1)〜(90)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル又はシクロブチルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
【００８６】
基-RA3
(94)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(95)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(96)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してテトラヒドロピラニル又はピペリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(97)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、テトラヒドロピラニルであり、炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(98)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、ピペリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(99)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、ピロリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(100)(1)〜(93)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、アゼチジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
【００８７】
基-RA4
(101)(1)〜(100)のいずれか1つによる化合物であって、-RA4の各々が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
(102)(1)〜(100)のいずれか1つによる化合物であって、-RA4の各々が、存在する場合、ナフチルであり、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
【００８８】
基-RA5
(103)(1)〜(102)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、又はフタラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(104)(1)〜(102)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(105)(1)〜(102)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はイソチアゾリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(106)(1)〜(102)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、イミダゾリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(107)(1)〜(102)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
【００８９】
基-LA-
(108)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(109)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(110)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(111)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(112)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(113)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(114)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(115)(1)〜(107)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【００９０】
基-RS1
(116)(1)〜(115)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
である。
(117)(1)〜(115)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、又は
-S(=O)2RTT
である。
(118)(1)〜(115)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、又は
-C(=O)RTT
である。
(119)(1)〜(115)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、又は-RTM
である。
(120)(1)〜(115)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、又は-RTM
である。
(121)(1)〜(115)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して-OH又は-ORTTである。
【００９１】
基-RS2C
(122)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
である。
(123)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、又は
=O
である。
(124)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(125)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(126)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(127)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(128)(1)〜(121)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、又は
=O
である。
【００９２】
基-RS3C
(129)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
である。
(130)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、又は
-C(=O)RTT
である。
(131)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、又は-LT-RTM
である。
(132)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT2、又は-RTM
である。
【００９３】
基-RSN
(133)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT2、又は-C(=O)RTM
である。
(134)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である。
(135)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、又は
-C(=O)RTT
である。
(136)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、又は
-C(=O)RTT
である。
(137)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である。
(138)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して-RTT又は-C(=O)RTTである。
(139)(1)〜(132)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して-RTTである。
【００９４】
基-LT-
(140)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(141)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(142)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(143)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(144)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(145)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(146)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(147)(1)〜(139)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【００９５】
基-RTT
(148)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(149)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(150)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(151)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(152)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(153)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(154)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(155)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(156)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(157)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(158)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-tBuである。
(159)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、-Meである。
(160)(1)〜(147)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、-tBuである。
【００９６】
基-RTTT
(161)(1)〜(160)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(162)(1)〜(160)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(163)(1)〜(160)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、-Meである。
【００９７】
基-RTN
(164)(1)〜(163)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(165)(1)〜(163)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(166)(1)〜(163)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、-Meである。
【００９８】
基-RTM
(167)(1)〜(166)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、及び-ORTMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
【００９９】
基-RTMM
(168)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(169)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(170)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(171)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(172)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(173)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(174)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(175)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、-Meである。
(176)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して飽和C3〜6シクロアルキルである。
(177)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(178)(1)〜(167)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
【０１００】
基-RB
(179)(1)〜(178)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-RB1である。
(180)(1)〜(178)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-RB2である。
(181)(1)〜(178)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-LB-RB2である。
【０１０１】
基-RB1
(182)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルである。
(183)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuであり、-OH又は-ORBBにより、場合により置換されており、-RBBが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(184)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(185)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(186)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して、-Me;又は-OH若しくは-ORBBにより、場合により置換されている-Etであり、-RBBが直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(187)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-CH2CH2OH、又は-CH2CH2OMeである。
(188)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、又は-CH2CH2OHである。
(189)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(190)(1)〜(181)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、-Meである。
【０１０２】
基-RBB
(191)(1)〜(190)のいずれか1つによる化合物であって、-RBBが、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(192)(1)〜(190)のいずれか1つによる化合物であって、-RBBが、存在する場合、-Meである。
【０１０３】
基-RB2
(193)(1)〜(192)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(194)(1)〜(192)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
(195)(1)〜(192)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル又はシクロブチルである。
(196)(1)〜(192)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、シクロプロピルである。
【０１０４】
基-LB-
(197)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(198)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(199)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(200)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(201)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(202)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(203)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(204)(1)〜(196)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【０１０５】
基-NRCRD
(205)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC1RD1である。
(206)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC2RD2である。
(207)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC3RD3である。
(208)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC4RD4である。
(209)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC5RD5である。
【０１０６】
基-NRC1RD1
(210)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、4〜7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(211)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、5〜7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(212)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、5個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(213)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、6個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(214)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(215)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(216)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(217)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(218)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(219)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(220)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基
【０１０７】
【化６】
0006456392.tif 000016
から独立して選択され、Sが、存在する場合、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(221)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１０８】
【化７】
0006456392.tif 000017
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(222)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１０９】
【化８】
0006456392.tif 000018
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(223)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
【０１１０】
【化９】
0006456392.tif 000019
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(224)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
【０１１１】
【化１０】
0006456392.tif 000020
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(225)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり:
【０１１２】
【化１１】
0006456392.tif 000021
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(226)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
【０１１３】
【化１２】
0006456392.tif 000022
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(227)(1)〜(209)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり:
【０１１４】
【化１３】
0006456392.tif 000023
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
【０１１５】
基-NRC2RD2
(228)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が、環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sが場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(229)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、8〜10個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(230)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、8個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(231)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、9個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(232)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、10個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(233)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(234)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(235)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(236)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(237)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(238)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１１６】
【化１４】
0006456392.tif 000024
0006456392.tif 000025
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(239)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１１７】
【化１５】
0006456392.tif 000026
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(240)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基であり、
【０１１８】
【化１６】
0006456392.tif 000027
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(241)(1)〜(227)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基であり:
【０１１９】
【化１７】
0006456392.tif 000028
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
【０１２０】
基-NRC3RD3
(242)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が、環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであり;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(243)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、7個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(244)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、8個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(245)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、9個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(246)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(247)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(248)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(249)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(250)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sが、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(251)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(252)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSであり、前記Sが、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(253)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSである。
(254)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１２１】
【化１８】
0006456392.tif 000029
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(255)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１２２】
【化１９】
0006456392.tif 000030
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(256)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１２３】
【化２０】
0006456392.tif 000031
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(257)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基であり:
【０１２４】
【化２１】
0006456392.tif 000032
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(258)(1)〜(241)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基であり:
【０１２５】
【化２２】
0006456392.tif 000033
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
【０１２６】
基-NRC4RD4
(259)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、7個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(260)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、8個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(261)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、9個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(262)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、10個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(263)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、11個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(264)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(265)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(266)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(267)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(268)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(269)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(270)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSであり、前記Sが、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(271)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSである。
(272)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１２７】
【化２３】
0006456392.tif 000034
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(273)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１２８】
【化２４】
0006456392.tif 000035
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(274)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
【０１２９】
【化２５】
0006456392.tif 000036
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(275)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基であり:
【０１３０】
【化２６】
0006456392.tif 000037
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
【０１３１】
基-RNC
(276)(1)〜(275)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、又は
=O
である。
(277)(1)〜(275)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-OH、-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM、又は
=O
である。
(278)(1)〜(275)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して-RQQである。
【０１３２】
基-RNN
(279)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ2、又は-C(=O)RQM
である。
(280)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である。
(281)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、又は
-C(=O)RQQ
である。
(282)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、又は
-C(=O)RQQ
である。
(283)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である。
(284)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQ又は-C(=O)RQQである。
(285)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQである。
(286)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して:-RQQ、-LQ-OH、又は-LQ-ORQQである。
(287)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して:-LQ-OH又は-LQ-ORQQである。
(288)(1)〜(278)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して:-LQ-OHである。
【０１３３】
基-LQ-
(289)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(290)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(291)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(292)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(293)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(294)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(295)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(296)(1)〜(288)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【０１３４】
基-RQQ
(297)(1)〜(296)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して-RQQ1又は-RQQ2である。
(298)(1)〜(296)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、-RQQ1である。
(299)(1)〜(296)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、-RQQ2である。
(300)(1)〜(296)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、-RQQ3である。
【０１３５】
基-RQQ1
(301)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、-RQQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(302)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(303)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、-RQQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(304)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(305)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、-RQQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(306)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(307)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(308)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-tBuである。
(309)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、-Meである。
(310)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、-tBuである。
(311)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキルである。
(312)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(313)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
(314)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(315)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、又はシクロヘキシル-メチルである。
(316)(1)〜(300)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ1の各々が、存在する場合、シクロプロピル-メチルである。
【０１３６】
基-RQQ2
(317)(1)〜(316)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ2の各々が、存在する場合、独立してフェニルであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(318)(1)〜(316)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ2の各々が、存在する場合、独立してフェニルである。
(319)(1)〜(316)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ2の各々が、存在する場合、独立してベンジルであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(320)(1)〜(316)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ2の各々が、存在する場合、独立してベンジルである。
【０１３７】
基-RQQ3
(321)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してC5〜6ヘテロアリールであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(322)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してC5〜6ヘテロアリールである。
(323)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してC5ヘテロアリールであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(324)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(例えば、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル(例えば、[1,2,3]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,2,5]オキサジアゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル、[1,2,5]チアジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル)であり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(325)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してオキサジアゾリル(例えば、[1,2,3]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,2,5]オキサジアゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル)であり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(326)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立して[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル又は[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(327)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立して[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(328)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してC6ヘテロアリールであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
(329)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してC6ヘテロアリールである。
(330)(1)〜(320)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQ3の各々が、存在する場合、独立してピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、-RQQQにより、場合により置換されている。
【０１３８】
基-RQQQ
(331)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(332)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである。
(333)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-iPrである。
(334)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(335)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-iPrである。
(336)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
(337)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキルである。
(338)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
(339)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル又はシクロブチルである。
(340)(1)〜(330)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピルである。
【０１３９】
基-RQN
(341)(1)〜(340)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(342)(1)〜(340)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(343)(1)〜(340)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
【０１４０】
基-RQM
(344)(1)〜(343)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、及び-ORQMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
【０１４１】
基-RQMM
(345)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(346)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(347)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(348)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(349)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(350)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(351)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(352)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、-Meである。
(353)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して飽和C3〜6シクロアルキルである。
(354)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(355)(1)〜(344)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
【０１４２】
基-NRC5RD5
(356)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
【０１４３】
【表３】
0006456392.tif 000038
(357)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して:1H-ピロール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(358)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して、1H-ピロール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;又は1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(359)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-ピロール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(360)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-ピラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(361)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(362)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(363)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(364)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-ベンゾイミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(365)(1)〜(355)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-インドール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
【０１４４】
基-RH
(366)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、又は
-C(=O)RHH
である。
(367)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LHH-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、又は-LH-RHM
である。
(368)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-RHH、
-LH-OH、-LHH-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2又は-LH-RHM
である。
(369)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-OH、-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、又は-RHM
である。
(370)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-LH-OH、-LHH-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2又は-LH-RHM
である。
(371)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-LH-OH又は-LHH-ORHH
である。
(372)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2又は-LH-RHM
である。
(373)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-NH2、-NHRHH、-NRHH2又は-RHM
である。
(374)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して:
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2又は-LH-RHM
である。
(375)(1)〜(365)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して-RHHである。
【０１４５】
基-LH-
(376)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(377)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(378)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(379)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(380)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(381)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(382)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(383)(1)〜(375)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
【０１４６】
基-RHH
(384)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(385)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(386)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(387)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(388)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(389)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(390)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(391)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(392)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(393)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(394)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-tBuである。
(395)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、-Meである。
(396)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、-tBuである。
(397)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキルである。
(398)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(399)(1)〜(383)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
【０１４７】
基-RHHH
(400)(1)〜(399)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHHの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(401)(1)〜(399)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHHの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(402)(1)〜(399)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHHの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
【０１４８】
基-RHN
(403)(1)〜(402)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(404)(1)〜(402)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(405)(1)〜(402)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
【０１４９】
基-RHM
(406)(1)〜(405)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、及び-ORHMM;及び
存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
【０１５０】
基-RHMM
(407)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(408)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(409)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(410)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(411)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(412)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(413)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(414)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、-Meである。
(415)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して飽和C3〜6シクロアルキルである。
(416)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(417)(1)〜(406)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
【０１５１】
基-R5
(418)(1)〜(417)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Aである。
(419)(1)〜(417)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Bである。
(420)(1)〜(417)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Cである。
(421)(1)〜(417)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Dである。
【０１５２】
基-R5B
(422)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、-CH2NH2である。
(423)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、独立して-CH2NHR5B1又は-CH2NR5B1R5B2である。
(424)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、-CH2NHR5B1である。
(425)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、-CH2NR5B1R5B2である。
【０１５３】
基-R5C
(426)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、-CH2NHC(=O)R5C1である。
(427)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、-CH2NR5C2C(=O)R5C1である。
【０１５４】
基-R5D
(428)(1)〜(427)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Dが、存在する場合、-CH2NHS(=O)2R5D1である。
(429)(1)〜(427)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Dが、存在する場合、-CH2NR5D2S(=O)2R5D1である。
【０１５５】
基-R5B1
(430)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(431)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(432)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(433)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B1の各々が、存在する場合、-Meである。
【０１５６】
基-R5B2
(434)(1)〜(433)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B2の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである。
(435)(1)〜(433)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B2の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。
(436)(1)〜(433)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B2の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(437)(1)〜(433)のいずれか1つによる化合物であって、-R5B2の各々が、存在する場合、-Meである。
【０１５７】
基-R5C1
(438)(1)〜(437)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである。
(439)(1)〜(437)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。
(440)(1)〜(437)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(441)(1)〜(437)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C1の各々が、存在する場合、-Meである。
【０１５８】
基-R5C2
(442)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C2の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである。
(443)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C2の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。
(444)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C2の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(445)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-R5C2の各々が、存在する場合、-Meである。
【０１５９】
基-R5D1
(446)(1)〜(445)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである。
(447)(1)〜(445)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。
(448)(1)〜(445)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(449)(1)〜(445)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D1の各々が、存在する場合、-Meである。
【０１６０】
基-R5D2
(450)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D2の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである。
(451)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D2の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr又は-iPrである。
(452)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D2の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(453)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R5D2の各々が、存在する場合、-Meである。
【０１６１】
基-R6
(454)(1)〜(453)のいずれか1つによる化合物であって、-R6が、-Hである。
(455)(1)〜(453)のいずれか1つによる化合物であって、-R6が、-Fである。
【０１６２】
基-R7
(456)(1)〜(455)のいずれか1つによる化合物であって、-R7が、-Hである。
(457)(1)〜(455)のいずれか1つによる化合物であって、-R7が、-Fである。
【０１６３】
基-R8
(458)(1)〜(457)のいずれか1つによる化合物であって、-R8が、-Hである。
(459)(1)〜(457)のいずれか1つによる化合物であって、-R8が、-Fである。
【０１６４】
特定の化合物
(460)以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、(1)による化合物:
【０１６５】
【表４】
0006456392.tif 000039
0006456392.tif 000040
0006456392.tif 000041
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【０１６６】
組合せ
明確にするため、個々の実施形態の文脈において説明されている本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈において説明されている本発明の様々な特徴はまた、個別に提供されてよく、又は任意の適切なサブコンビネーション(subcombination)で提供されてもよい。可変基(例えば、W、X、Y、Z、-RW、-RX、-RY、-RZ、-L3P-、-L3PL-、-L3PR1-、-L3PR2-、-L3PR3-、-L3PR4-、-R3N、-RA、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-、-RS1、-RS2C、-RS3C、-RSN、-LT-、-RTT、-RTTT、-RTN、-RTM、-RTMM、-RB、-RB1、-RB2、-LB-、-RBB、-NRCRD、-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、-NRC5RD5、-RNC、-RNN、-LQ-、-RQQ、-RQQ1、-RQQ2、-RQQ3、-RQQQ、-RQN、-RQM、-RQMM、-RH、-LH-、-RHH、-RHN、-RHM、-RHHH、-RHMM、-R5、-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、-R5B1、-R5B2、-R5C1、-R5C2、-R5D1、-R5D2、-R4、-R6、-R7、-R8など)により表される化学基に関する実施形態の組合せはすべて、本発明により具体的に包含されており、またあらゆる組合せは、こうした組合せが安定な化合物(すなわち、単離することができ、特徴付けることができ、生物活性の試験をすることができる)を包含する程度まで、個別に及び明白に開示されているかのように、本明細書において開示されている。さらに、こうした可変基を説明する実施形態において列挙されている化学基のサブコンビネーションもすべて、本発明により具体的に包含されており、また化学基のあらゆるこうしたサブコンビネーションは、個別に及び明白に本明細書において開示されているかのように、本明細書に開示されている。
【０１６７】
実質的に精製されている形態
本発明の一態様は、実質的に精製されている形態及び/又は実質的に不純物を含まない形態の、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
【０１６８】
一実施形態では、本化合物は、実質的に精製されている形態及び/又は実質的に不純物を含まない形態にある。
【０１６９】
一実施形態では、本化合物は、最小で50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%の純度を有する、実質的に精製されている形態にある。
【０１７０】
指定しない限り、実質的に精製されている形態とは、任意の立体異性体又は鏡像異性体の形態の化合物を指す。例えば、一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、立体異性体の混合物、すなわち他の化合物に関して精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、1つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、鏡像異性体の等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、1つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０１７１】
一実施形態では、本化合物は、不純物を実質的に含まない形態にあり、この不純物は50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば3重量%以下、例えば2重量%以下、例えば1重量%以下を示す。
【０１７２】
指定しない限り、不純物は、他の化合物、すなわち立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。
【０１７３】
一実施形態では、本化合物は、少なくとも60%(すなわち、モル基準で化合物の60%は所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、40%は望ましくない立体異性体又は鏡像異性体である)、例えば、少なくとも70%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%の光学純度を有する実質的に精製されている形態にある。
【０１７４】
異性体
ある特定の化合物は、以下に限定されないが、cis及びtrans体;E及びZ体;c、t、及びr体;エンド及びエキソ体;R、S、及びメソ体;D及びL体;d及びl体;(+)及び(-)体;ケト、エノール、及びエノレート体;syn及びanti体;シンクリナル及びアンチクリナル体;α及びβ体;アキシャル及びエカトリアル体;ボート、椅子、ツイスト、エンベロープ、及び半椅子体;並びにそれらの組合せを含む、1つ以上の特定の幾何学体、光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体配座体、又はアノマー体で存在することができ、これ以降、「異性体」(又は「異性形態」)として総称する。
【０１７５】
互変異性体について以下に議論するもの以外は、構造(又は構成)異性体(すなわち、単に空間的な原子の位置によるものではなく、原子間の結合が異なる異性体)は、本明細書で使用する用語「異性体」から具体的に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH3に対して述べる場合、その構造異性体である、ヒドロキシメチル基、-CH2OHに対して述べているものと解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルに対して述べる場合、その構造異性体である、メタ-クロロフェニルに対して述べているものと解釈されない。しかし、構造のクラスについて述べる場合、そのクラス内に収まる構造異性形態が当然に含まれ得る(例えば、C1〜7アルキルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれ、ブチルには、n-、イソ-、sec-、及びtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルには、オルト-、メタ-、及びパラ-メトキシフェニルが含まれる)。
【０１７６】
上記の除外は、例えば次の互変異性体のペア:ケト/エノール(以下に例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/aci-ニトロのような、互変異性体、例えばケト、エノール、及びエノレート体、に関するものではない。
【０１７７】
【化２７】
0006456392.tif 000050
【０１７８】
例えば、1H-ピリジン-2-オン-5-イル及び2-ヒドロキシル-ピリジン-5-イル(以下に示されている)は相互に互変異性体である。本明細書における1つのものに対して述べる場合、両方を包含するよう意図される。
【０１７９】
【化２８】
0006456392.tif 000051
【０１８０】
用語「異性体」には、1つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)、及び3H(T)を含む任意の同位体であってもよい;Cは、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体であってもよい;Oは16O及び18Oを含む任意の同位体であってもよい;などである。
【０１８１】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対して述べる場合、その混合物(例えば、ラセミ体混合物)を含めた、こうした異性形態のすべてが含まれる。こうした異性形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野において公知であるか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知のやり方で公知方法を適応することにより容易に得られる。
【０１８２】
塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeらの1977年「Pharmaceutically Acceptable Salts」J.Pharm.Sci.、66巻、1〜19頁に議論されている。
【０１８３】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、又は陰イオン性(例えば-COOHは、-COO-となり得る)となり得る官能基を有する場合、塩は、適切な陽イオンを用いて形成することができる。適切な無機陽イオンの例には、以下に限定されないが、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類陽イオン、並びにAl3+などの他の陽イオンが含まれる。適切な有機陽イオンの例には、以下に限定されないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が含まれる。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、:エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4+である。
【０１８４】
化合物が陽イオン性である場合、又は陽イオン性(例えば-NH2は、-NH3+となり得る)となり得る官能基を有する場合、塩は、適切な陰イオンを用いて形成することができる。適切な無機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の無機酸に由来するものが含まれる:塩化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸。
【０１８５】
適切な有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の有機酸に由来するものが含まれる:2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルケプトン酸(glucheptonic acid)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオ酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。適切なポリマー有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下のポリマー酸由来のものが含まれる:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１８６】
別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、さらにその塩形態も含まれる。
【０１８７】
N-オキシド
化合物の対応するN-オキシドを調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。例えば、ピリジル基を有する化合物は、対応するN-オキシドとして調製する、精製する、及び/又は取り扱うことができる。
【０１８８】
【化２９】
0006456392.tif 000052
【０１８９】
別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、そのN-オキシド形態も含まれる。
【０１９０】
水和物及び溶媒和物
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣用的な意味で使用され、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶのが好都合なことがある。
【０１９１】
別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、その溶媒和物及び水和物も含まれる。
【０１９２】
化学的な保護形態
化合物を化学的な保護形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「化学的な保護形態」とは、本明細書では、慣用的に化学的な意味で使用され、1つ以上の反応性官能基が規定の条件下(例えば、pH、温度、照射、溶媒など)で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際に、周知の化学的方法が使用されて、そうでなければ規定の条件下で反応性を示す、非反応性官能基を可逆的に与える。化学的な保護形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護されている又は保護している基(マスクされている、若しくはマスクしている、又はブロックされている、若しくはブロックしている基としても知られる)の形態にある。反応性官能基を保護することにより、保護されている基に影響を及ぼすことなく、他の非保護反応性官能基が関与する反応を実施することができる;この保護している基は、通常その後の工程で、分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく、除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons、2006年を参照されたい)。
【０１９３】
こうした「保護する」「ブロックする」又は「マスクする」広範囲の方法が、有機合成において幅広く使用され、及び周知である。例えば、2つの非等価な反応性官能基を有する化合物(これらの官能基の両方が、規定の条件下で反応性を示すことになる)は、誘導体化されて上記官能基の1つを「保護されている」もの、したがって、規定の条件下で非反応性とすることができる;そのように保護されて、この化合物は、わずか1つの反応性官能基だけを事実上有する反応体として使用することができる。所望の反応(別の官能基が関与する)が完了した後、その保護された基は、「脱保護」されて、その元の官能性に戻すことができる。
【０１９４】
例えば、ヒドロキシ基は、例えば、t-ブチルエーテル;ベンジルエーテル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチルエーテル、若しくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルエーテル若しくはt-ブチルジメチルシリルエーテル;若しくはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、OAc)として、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として保護することができる。
【０１９５】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、アセタール(R-CH(OR)2)又はケタール(R2C(OR)2)として、それぞれ保護することができ、この場合、カルボニル基(>C=O)は、例えば一級アルコールとの反応によりジエーテル(>C(OR)2)に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生成される。
【０１９６】
例えば、アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)(例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3)として;ベンジルオキシカルボニルアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz);t-ブトキシカルボニルアミン(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニルアミン(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシカルボニルアミン(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシカルボニルアミン(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルアミン(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニルアミン(-NH-Troc)として、アリルオキシカルボニルアミン(-NH-Alloc)として、2-(フェニルスルホニル)エチルオキシカルボニルアミン(-NH-Psec)として)として;又は適切な場合(例えば、環状アミン)ニトロキシドラジカル(>N-O・)として保護することができる。
【０１９７】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C1〜7ハロアルキルエステル(例えば、C1〜7トリハロアルキルエステル);トリC1〜7アルキルシリル-C1〜7アルキルエステル;又はC5〜20アリール-C1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として);又はアミド(例えば、メチルアミドとして)として保護することができる。
【０１９８】
例えば、チオール基は、チオエテール(-SR)、(例えばベンジルチオエテールとして;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として)保護することができる。
【０１９９】
プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、代謝されると(例えば、インビボ)、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。通常、プロドラッグは不活性であるか、又は所望の活性化合物ほど活性でないが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を実現することがある。
【０２００】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容可能で代謝上不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(-C(=O)OR)は開裂し、活性薬物を生じる。こうしたエステルは、適宜、親化合物中に存在している他の任意の反応性基を保護する前に、例えば親化合物中の任意のカルボン酸基(-C(=O)OH)をエステル化することにより形成することができ、その後に必要な場合、脱保護される。
【０２０１】
さらに、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応時に、活性化合物を生じる化合物を生じる(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTにおける通り)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド結合体であってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２０２】
一般的な化学合成
IQ化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の周知の方法は、本明細書に記載されているさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正及び/又は適合することができる。
【０２０３】
試薬はすべて、一般の商業的供給元から購入するか、又は公知の文献手順に従って合成した。特に明記しない限り、市販試薬は、さらなる精製をすることなく使用した。マイクロ波反応は、CEM Discoverを使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、事前充てん済みシリカBiotage(登録商標)SNAP(KP-Sil)カートリッジ又は非カートリッジ型シリカ(loose silica)(SiO2又はFlorisil(登録商標)、100〜200メッシュ)を使用して行った。イオン交換クロマトグラフィーは、Isolute(登録商標)Flash SCX-2カートリッジを使用して行った。
【０２０４】
略語
AIBN:2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)
Ambersep(登録商標)900(OH)樹脂:アンバーライト強陰イオン交換体
APCI:大気圧化学イオン化
BBr3:三臭化ホウ素
BINAP:2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
CCl4:四塩化炭素
CH2Cl2:ジクロロメタン
DCM:ジクロロメタン
CV:カラム体積
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ジオキサン:1,4-ジオキサン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DCE:1,2-ジクロロエタン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES:エレクトロスプレイ
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
IPA:イソプロピルアルコール
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA:メタ-クロロ過安息香酸
min:分
Ms/mesyl:メタンスルホニル
NBS:N-ブロモスクシンイミド
Pet-エーテル:石油エーテル(b.p.60〜80℃)
PFPA:パーフルオロフタル酸無水物
PPh3:トリフェニルホスフィン
PS:担持ポリマー
Py:ピリジン
Quant.:定量的(変換)
Rf:保持係数
Rt:保持時間
RT:室温
SCX:強陽イオン交換
SEM:2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル
TBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA:トリフルオロ酢酸
OTf:トリフレート又はトリフルオロメタンスルホネート
THF:テトラヒドロフラン
Ts/トシル:4-トルエンスルホニル
【０２０５】
2H-イソキノリン-1-オン14の合成に関する一般的合成法を以下に例示する。
経路1のパート1:環化による2H-イソキノリン-1-オン5の合成
【０２０６】
【化３０】
0006456392.tif 000053
【０２０７】
酸1は、標準的なアミンカップリング手順(例えば、EDCI、HATUなど)を利用することによりアミン2(例えば、N,N-ジエチルアミン)と反応させるか、又は酸1を対応する酸塩化物(又は混合無水物)に変換し、アミン2と反応させることによりアミド3を生成することができる(例えば、Leら(2004年)を参照されたい)。2H-イソキノリン-1-オン5は、THF(又は、類似の適切な非プロトン性溶媒)中、-78℃で2-メチル-ベンズアミド誘導体3を適切な塩基(例えば、n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LDAなど)によりインサイチュで脱プロトン化し、次に、必要とするニトリル4と反応させることにより調製することができる(例えば、Hattoriら(2006年)を参照されたい)。
【０２０８】
経路2aのパート1:有機パラジウムによるクロスカップリングによる2H-イソキノリン-1-オン10の合成
【０２０９】
【化３１】
0006456392.tif 000054
【０２１０】
2H-イソキノリン-1-オン10は、対応するハロゲン化アリール9(例えば塩化物)と対応するボロン酸又はボロン酸エステル25からのパラジウム媒介クロスカップリングにより合成することができる(Suzukiクロスカップリング)。適切な溶媒(例えば、THF、DME、DCE、トルエンなど)中、適切な塩基(例えば、K2CO3、NaOt-Bu、K3PO4など)、適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2など)、及び配位子(例えば、P(t-Bu)3、BINAPなど)の存在下、適切なボロン酸又はボロン酸エステル12と反応させることができる。
【０２１１】
3-ハロ-2H-イソキノリン-1-オン9は、インダン-1,2-ジオン2-オキシム7(例えば、Merchantら(1984年)を参照されたい)からのベックマン(Beckmann)転位、次にPCl5又はPBr58による処理により合成することができる。
【０２１２】
インダン-1,2-ジオン2-オキシム7は、商業的供給元から入手可能であるか、又は市販のインダノン6からニトロソ化により調製することができる(Mussoら(2003年)を参照されたい)。
【０２１３】
経路1のパート2及び経路2aのパート2:OTs又はOTf形成による2H-イソキノリン-1-オン12の合成
【０２１４】
【化３２】
0006456392.tif 000055
【０２１５】
2H-イソキノリン-1-オン12は、適切な溶媒(CH2Cl2、THFなど)中、BBr3又は類似物(例えば、AlCl3、HBr、HClなど)を使用する、対応するメトキシ類似体の脱アルキル化、例えば脱メチル化、続いて、適切な溶媒(CH2Cl2、THFなど)中、及び適切な塩基(例えば、NEt3、DIPEAなど)を用い、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トシル又は類似物を使用して、適切な脱離基(例えば、OTs、OTf)に変換することによって入手することができる。
【０２１６】
経路1及び2aのパート3:シアン化物挿入による5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン14の合成
【０２１７】
【化３３】
0006456392.tif 000056
【０２１８】
ニトリル14は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエンなど)中、シアン化物源、例えば、Zn(CN)2、Cu(CN)2及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)を用い、対応するハロゲン化アリール13(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)又は他の適切な脱離基(例えば、トシル、トリフレートなど)から、パラジウムを媒介とするシアン化物挿入によって入手することができる。
【０２１９】
経路2b:有機パラジウムクロスカップリングによる5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン14の代替合成
【０２２０】
【化３４】
0006456392.tif 000057
【０２２１】
代替経路では、5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン14は、Suzukiクロスカップリング反応の前に、パラジウムを媒介とするシアン化物挿入(スキーム4に記載されている)により合成することができる(スキーム2に記載されている)。
【０２２２】
経路2c:有機パラジウムクロスカップリングによる5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン14の代替合成
【０２２３】
【化３５】
0006456392.tif 000058
【０２２４】
代替経路では、2H-イソキノリン-1-オン14は、対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール23(例えば、臭化物)及び対応するボロン酸エステル22からパラジウムを媒介とするクロスカップリングにより合成することができる(Suzukiクロスカップリング)。ボロン酸エステル22は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエン、ジオキサンなど)中、適切なジボロン試薬(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン)、塩基(例えば、KOAc)及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)を用い、対応する3-ハロ-2H-イソキノリン-1-オン20(例えば、塩化物)からパラジウムを媒介とするクロスカップリングにより入手することができる。
【０２２５】
ニトリル中間体4及びボロン酸又はボロン酸エステル中間体9の合成に関する一般的合成法を以下に例示する。
【０２２６】
ハロゲン化アリール24からボロン酸又はボロン酸エステル中間体25の合成
【０２２７】
【化３６】
0006456392.tif 000059
【０２２８】
ボロン酸又はボロン酸エステル25は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエンなど)中で、対応するハロゲン化アリール(ヘテロアリール)24(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)から、ビス(ピナコレート)ジボロン及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)を用いるパラジウム媒介クロスカップリングにより入手することができる。
【０２２９】
ハロゲン化アルキル26からアミン28の合成
【０２３０】
【化３７】
0006456392.tif 000060
【０２３１】
アミン28は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、対応するハロゲン化アルキル26(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)及び適切なアミン27からハロゲン化物置換により入手することができる。
【０２３２】
スキーム8には、臭化ベンジル又は臭化ヘテロアリールメチルを用いてこの方法を例示しているが、同一手法をA-アリール-L3PR1-Cl、Br、Iという他の例に展開することができるものと理解される。同一方法を、芳香族複素環(例えば、イミダゾール、ピラゾールなど)を含めた、特許請求の範囲において定義されている任意のアミン27に使用することができる。
【０２３３】
フェノール29からエーテル31の合成
【０２３４】
【化３８】
0006456392.tif 000061
【０２３５】
エーテル31は、適切な溶媒(例えば、MeCN、DMFなど)中、適切な塩基(例えば、K2CO3、NEt3など)を用いて、対応するハロゲン化物30(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)及び適切なフェノール29からハロゲン化物置換により入手することができる。
【０２３６】
酸32からアミド33の合成
【０２３７】
【化３９】
0006456392.tif 000062
【０２３８】
アミド33は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、HATU、TBTU、EDCIなど)を使用し、対応する酸(又は、酸塩化物)32、及び適切なアミン27から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２３９】
或いは、アミド33は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、対応する酸塩化物32、及び適切なアミン27から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２４０】
酸51からアミド52の合成
【０２４１】
【化４０】
0006456392.tif 000063
【０２４２】
カルボン酸(又は酸塩化物)51とアミン27とを使用して、スキーム10と同一方法を適用し、アミド52を得ることができる。
【０２４３】
アミン34からアミン35の合成
【０２４４】
【化４１】
0006456392.tif 000064
【０２４５】
アミン35は、適切な溶媒(例えば、MeCN、DMFなど)中、適切な塩基(例えば、K2CO3、NEt3など)を用いて、適切なハロゲン化アルキル30(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)及び対応するアミン34によるハロゲン化物置換により入手することができる。
【０２４６】
アルコール36からエーテル38の合成
【０２４７】
【化４２】
0006456392.tif 000065
【０２４８】
エーテル38は、適切な溶媒(例えば、MeOHなど)中、アルコール36を適切な脱離基(例えば、塩化物、OMs、OTs)に変換し、次いで、適切な塩基(例えば、NaOMeなど)により脱プロトン化させた適切なアルコール37(例えば、MeOHなど)により処理することによって入手することができる。
【０２４９】
アルコール36からアミン39の合成
【０２５０】
【化４３】
0006456392.tif 000066
【０２５１】
アミン39は、適切な酸化剤(例えば、MnO2など)を使用して、対応するアルコール36を対応するアルデヒドに酸化し、続いて、適切な溶媒(例えば、DCEなど)中、標準的な還元試薬(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)の使用により、適切なアミン27との標準的な還元アミノ化条件により入手することができる。
【０２５２】
2H-イソキノリン-1-オン(42〜44、46、48、50及び55)の合成の一般的な合成法を以下に例示する。
【０２５３】
N-アシル化による、2H-イソキノリン-1-オン42の合成
【０２５４】
【化４４】
0006456392.tif 000067
【０２５５】
アミド42は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、HATU、TBTU、EDCIなど)を使用し、対応するアミン40及び適切な酸41から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２５６】
或いは、アミド42は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、対応するアミン40、及び適切な酸塩化物41から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２５７】
N-(ヘテロ)アリール化による2H-イソキノリン-1-オン55の合成
【０２５８】
【化４５】
0006456392.tif 000068
【０２５９】
2H-イソキノリン-1-オン55は、適切な溶媒(例えば、DMFなど)中、対応するアミン40を用い、適切なブロモ-又はクロロ-ヘテロアリール53を使用する臭化物又は塩化物置換により入手することができる。
【０２６０】
或いは、2H-イソキノリン-1-オン55は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、BOP、HATU、TBTU、EDCIなど)の使用により、対応するカルボニル含有ヘテロアリール54及び適切なアミン40から、標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２６１】
経路2d:トシレート又はトリフレートを使用する、有機パラジウムクロスカップリングによる5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン14の代替合成
【０２６２】
【化４６】
0006456392.tif 000069
【０２６３】
2H-イソキノリン-1-オン57は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエンなど)中、対応するヘテロアリールハロゲン化物20(例えば、臭化物、塩化物)とボロン酸又はボロン酸エステル56、及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)から、パラジウムを媒介とするクロスカップリングによって入手することができる。
【０２６４】
2H-イソキノリン-1-オン58は、適切な溶媒(CH2Cl2、THFなど)中、及び適切な塩基(例えば、NEt3、DIPEAなど)を用い、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トシル又は類似物を使用する、フェノール57の適切な脱離基(例えば、OTs、OTf)への変換により入手することができる。
【０２６５】
2H-イソキノリン-1-オン14は、適切な溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、DME、DCE、トルエンなど)中、適切な塩基(例えば、K2CO3、NaOt-Bu、K3PO4など)、適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)など)及び配位子(例えば、P(t-Bu)3、BINAPなど)の存在下、適切なトシレート又はトリフレート58を使用する、アミンによるトシレート又はトリフレート置換によって入手することができる。
【０２６６】
還元による2H-イソキノリン-1-オン43の合成
【０２６７】
【化４７】
0006456392.tif 000070
【０２６８】
一級アミン43は、適切な還元剤(例えば、H2、NaBH4)及び触媒(例えば、ラネーニッケル、Pd/C、NiCl2.6H2Oなど)による、対応するニトリル14の還元によって入手することができる。
【０２６９】
或いは、一級アミン43は、最初に、適切な溶媒(例えば、THF、MeOHなど)中、対応するニトリルの還元、及び得られた一級アミンの適切な保護基(例えば、Boc)によるインサイチュ保護、続いて、2番目に、適切な溶媒(例えば、DCM、ジオキサンなど)中、酸(例えば、TFA、HClなど)を用いる処理による保護基除去を含む、2工程手順を使用して入手することができる。
【０２７０】
N-アシル化による2H-イソキノリン-1-オン44の合成
【０２７１】
【化４８】
0006456392.tif 000071
【０２７２】
アミド44は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、HATU、TBTU、EDCIなど)の使用により、対応するアミン43及び適切な酸41から、標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２７３】
或いは、アミド44は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)を用い、対応するアミン43及び適切な酸塩化物41から、標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
【０２７４】
N-スルホニル化による2H-イソキノリン-1-オン46の合成
【０２７５】
【化４９】
0006456392.tif 000072
【０２７６】
スルホンアミド46は、適切な溶媒(例えば、THF、CH2Cl2など)中、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)を用い、対応するアミン43及び適切な塩化スルホニル45から調製することができる。
【０２７７】
N-アルキル化による2H-イソキノリン-1-オン48の合成
【０２７８】
【化５０】
0006456392.tif 000073
【０２７９】
アミン48は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、対応するハロゲン化アルキル30(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)及び適切なアミン43からハロゲン化物置換により入手することができる。
【０２８０】
或いは、メチル化アミン48(式中、Rvii=Me)は、DMSO(又は、他の適切な溶媒)中、マイクロ波照射を使用する、対応するアミン43とホルムアルデヒド47及びギ酸とのEschweiler-Clarkeメチル化により入手することができる。
【０２８１】
還元アミノ化による2H-イソキノリン-1-オン50の合成
【０２８２】
【化５１】
0006456392.tif 000074
【０２８３】
アミン50は、適切な溶媒(例えば、DCEなど)、標準的な還元試薬(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)を用いて、適切なアルデヒド又はケトン49と対応するアミン43から標準的な還元アミノ化条件により入手することができる。
【０２８４】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているIQ化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
【０２８５】
使用
本明細書に記載されているIQ化合物は、例えば、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により、及び/又は本明細書に記載されているWntシグナル伝達の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置において有用である。
【０２８６】
PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害する方法における使用
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害する方法に関する。
【０２８７】
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるTNKS1及び/又はTNKS2を阻害する方法に関する。
【０２８８】
当業者は、候補化合物がPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、適切なアッセイは本明細書に記載されているか、又は当技術分野で公知である。
【０２８９】
一実施形態では、本方法はインビトロで実施される。
一実施形態では、本方法はインビボで実施される。
【０２９０】
一実施形態では、IQ化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０２９１】
以下に限定されないが、脂肪、肺、胃腸(例えば、腸、直腸)、乳房(乳腺)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含む、任意のタイプの細胞を処置することができる。
【０２９２】
例えば、細胞の試料はインビトロで成長させてもよく、また化合物を前記細胞に接触させてもよく、またこれらの細胞に対する該化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死亡など)を決定することができる。化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが見いだされた場合、この化合物は、同じ細胞タイプの細胞を有する患者の処置方法において、該化合物の有効性の予後マーカー又は診断マーカーとして使用することができる。
【０２９３】
Wntシグナル伝達を阻害する方法における使用
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する方法に関する。
【０２９４】
当業者は、候補化合物がWntシグナル伝達を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、適切なアッセイは本明細書に記載されているか、又は当技術分野で公知である。
【０２９５】
一実施形態では、本方法はインビトロで実施される。
一実施形態では、本方法はインビボで実施される。
【０２９６】
一実施形態では、IQ化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０２９７】
細胞増殖などを阻害する方法における使用
本明細書に記載されているIQ化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば阻害)する;(b)細胞周期進行を阻害する;(c)アポトーシスを促進する;又は(d)これらの1つ以上の組合せを示す。
【０２９８】
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば阻害)する、細胞周期進行を阻害する、アポトーシスを促進する方法、又はこれらの1つ以上の組合せに関する。
【０２９９】
一実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する方法である。
【０３００】
一実施形態では、本方法はインビトロで実施される。
一実施形態では、本方法はインビボで実施される。
【０３０１】
一実施形態では、IQ化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０３０２】
以下に限定されないが、肺、胃腸(例えば、腸、直腸)、乳房(乳腺)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含む、任意のタイプの細胞を処置することができる。
【０３０３】
当業者は、候補化合物が細胞増殖などを調節(例えば阻害)するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって示される活性を評価するために都合よく使用することができるアッセイは、本明細書に記載されている。
【０３０４】
例えば、細胞の試料(例えば、腫瘍由来)はインビトロで成長させてもよく、また化合物を前記細胞に接触させてもよく、またこれらの細胞に対する該化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死亡など)を決定することができる。化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが見いだされた場合、この化合物は、同じ細胞タイプの細胞を有する患者の処置方法において、該化合物の有効性の予後マーカー又は診断マーカーとして使用することができる。
【０３０５】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するため、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
【０３０６】
医薬製造における使用
本発明の別の態様は、例えば、処置方法において使用するため、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法において使用するための医薬製造における、本明細書に記載されているIQ化合物の使用に関する。
【０３０７】
一実施形態では、該医薬はIQ化合物を含む。
【０３０８】
処置方法
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されているIQ化合物を好ましくは医薬組成物の形態で、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、処置方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置方法に関する。
【０３０９】
処置される障害-PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により改善される障害
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、PARPの阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置である。
【０３１０】
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、TNKS1及び/又はTNKS2の阻害によって改善される障害(例えば、疾患)の処置である。
【０３１１】
処置される障害-増殖性状態
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は増殖性状態の処置である。
【０３１２】
用語「増殖性状態」は、本明細書で使用する場合、新生物成長又は肥厚成長などの望ましくない、過度又は異常な細胞の望ましくないか又は制御不能な細胞増殖に関する。
【０３１３】
一実施形態では、処置は、例えば、新生物、肥厚、及び腫瘍(例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、がん(以下を参照されたい)、乾癬、骨疾患、(例えば結合組織の)線維増殖性障害、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、血管形成術に続く狭窄又は再狭窄などの血管中の平滑筋細胞増殖を含む、良性、前癌性、又は悪性細胞増殖を特徴とする増殖性状態の処置である。
【０３１４】
処置される障害-がん
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置はがんの処置である。
【０３１５】
一実施形態では、本処置は、PARPを過剰発現するがん細胞を特徴とするか、又はさらに特徴とするがんの処置である。
【０３１６】
一実施形態では、本処置は、TNKS1及び/又はTNKS2を過剰発現するがん細胞を特徴とするか、又はさらに特徴とするがんの処置である。
【０３１７】
一実施形態では、本処置は、肺がん、肺小細胞がん、非肺小細胞がん、消化器官のがん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌腫、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨がん、鼻咽頭がん(例えば、頭部がん、頚部がん)、皮膚がん、扁平がん、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫、又は白血病の処置である。
【０３１８】
一実施形態では、本処置は、以下の処置である:
癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの結腸直腸癌腫)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺癌、肺小細胞がん及び肺非小細胞癌腫)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌癌腫)、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮癌腫)の癌腫;
リンパ球系の血液悪性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫;
骨髄系の血液悪性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病;
間葉に由来する腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫;
中枢又は抹消神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌腫;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma  pigmentoum);角化棘細胞腫(keratoctanthoma);甲状腺濾胞がん;又はカポジ肉腫。
【０３１９】
一実施形態では、本処置は、固形腫瘍がんの処置である。
【０３２０】
一実施形態では、本処置は、頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移の処置である。
【０３２１】
一実施形態では、本処置は、がんの転移の処置である。
【０３２２】
一実施形態では、がんは、がん幹細胞を特徴とするか、又はさらに特徴とする。
【０３２３】
この抗がん効果は、以下に限定されないが、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管新生(新しい血管の形成)の阻害、転移(その元々の場所からの腫瘍の伝播)の阻害、細胞移動の阻害(がん細胞の身体の他の部分への伝播)、浸潤の阻害(近傍の正常構造内への腫瘍細胞の伝播)、又はアポトーシスの促進(プログラム細胞死)を含む、1つ以上の機序により引き起こすことができる。本発明の化合物は、本明細書において議論されている機序とは無関係に、本明細書に記載されているがんの処置に使用することができる。
【０３２４】
処置される障害-タンキラーゼ阻害に関連する非がん適応症
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置である。
【０３２５】
処置される障害-Wntシグナル伝達に関連する非がん適応症
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、本処置は、Wntシグナル伝達の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置である。
【０３２６】
一実施形態では、本処置は、以下の処置である:アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置である。
【０３２７】
処置
本明細書で使用する場合、障害を処置するという文脈における用語「処置」とは、一般に、ヒト又は動物(例えば、獣医学的適用)の処置であって、ある所望の治療効果が実現し(例えば、障害の進行の阻害)、また進行速度の低下、進行速度の維持、障害の症状の緩和、障害の改善、及び障害の治癒を含む、処置に関する。予防手段(すなわち、予防)としての処置も含まれる。例えば、障害をまだ発症していないが、障害を発症するリスクがある患者での使用は、「処置」という用語に包含される。
【０３２８】
例えば、処置には、がんの予防、がんの出現率の低下、がんの症状の緩和などが含まれる。
【０３２９】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、化合物、又は所望の処置レジメンに従って投与した場合、妥当な利益/リスク比に釣り合う、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物を含む物質、組成物、若しくは剤形の量に関する。
【０３３０】
併用療法
用語「処置」には、併用処置、及び併用療法が含まれ、この場合、2種以上の処置又は治療が、例えば逐次若しくは同時に組み合わされる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば他の薬剤と組み合わせる併用療法において使用することもできる。処置及び治療の例には、以下に限定されないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(免疫療法と同様)、プロドラッグ(光線力学療法、GDEPT、ADEPTなどと同様)を含む活性剤の投与);手術;放射線療法;光線力学療法;遺伝子治療;及び栄養制限食が含まれる。
【０３３１】
本発明の一態様は、以下に記載されている1種以上(例えば、1種、2種、3種、4種など)の追加的な治療剤と組み合わせる、本明細書の以下に記載されている化合物に関する。
【０３３２】
特定の組合せは、共通する一般的な知識、及び熟練者に公知の投薬レジメンを使用して、投薬量を選択することになる医師の裁量にあると思われる。
【０３３３】
薬剤(すなわち、本明細書に記載されている化合物+1種以上の他の薬剤)が、同時又は逐次投与されてもよく、また個別に変動する投薬スケジュールで、及び異なる経路により投与されてもよい。例えば、逐次投与する場合、薬剤は、間隔が近い(例えば、5〜10分の期間にわたる)か、又はより長い間隔(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間以上離して、又は必要な場合、さらに一層長い間隔)で、投与することができ、正確な投薬量レジメンは、治療剤の特性に相応する。
【０３３４】
薬剤(すなわち、ここで記載される化合物+1種以上の他の薬剤)は、単一剤形中で一緒に製剤化されるか、又は個々の薬剤が個別に製剤化され、キットの形態で、場合によりそれらを使用するための指示書と一緒に提供することができる。
【０３３５】
本明細書に記載されているIQ化合物による処置と共投与する/組み合わせることができる追加的な薬剤/治療の例には、以下が含まれる:代謝拮抗薬;アルキル化剤;紡錘体毒;トポイソメラーゼ阻害剤;DNA結合剤;キナーゼ阻害剤;治療抗体;PARP阻害剤;NAD代謝阻害剤;代謝阻害剤;標的剤;内分泌剤;など。
【０３３６】
他の使用
本明細書に記載されているIQ化合物を、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するための細胞培養用添加物として使用し、Wntシグナル伝達などを阻害することもできる。
【０３３７】
例えば、候補宿主が対象化合物による処置から利益を受ける可能性が高いかどうかを決定するために、本明細書に記載されているIQ化合物を、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０３３８】
他の活性化合物、他のPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)阻害剤、他のWntシグナル伝達阻害剤などを特定するために、例えば、本明細書に記載されているIQ化合物をアッセイにおける基準としても使用することができる。
【０３３９】
キット
本発明の一態様は、(a)例えば、適切な容器中で、及び/又は適切なパッケージを含んで好ましくは提供される、本明細書に記載されているIQ化合物又はIQ化合物を含む組成物、及び(b)使用するための指示書、例えば、該化合物又は組成物を投与する方法に関する書面の指示書を含むキットに関する。
【０３４０】
書面の指示書には、活性成分がそれについて適切な処置となる、適応症のリストも含んでもよい。
【０３４１】
投与経路
IQ化合物、又はIQ化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的、又は局所的(すなわち、所望の作用部位)のいずれかの、任意の都合のよい投与経路によって対象に投与することができる。
【０３４２】
投与経路には、以下に限定されないが、経口(例えば、食物摂取による);バッカル;舌下;経皮(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);経粘膜(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);鼻腔内(例えば、点鼻薬による);眼(例えば、点眼剤による);肺(例えば、エアゾールによるものを使用して、例えば口又は鼻からの、例えば吸入治療又は吸送治療による);直腸(例えば、坐剤又は浣腸により);膣(例えば、ペッサリーによる);非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄膜内、髄腔内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、蜘蛛膜内、及び胸骨内を含む注射により;例えば、皮下により又は経筋肉によるデポ剤又はリザーバー剤のインプラントによるものが含まれる。
【０３４３】
対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトとすることができる。
【０３４４】
さらに、対象/患者は、その成長形態のいずれか、例えば、胎児であってもよい。
【０３４５】
好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。
【０３４６】
製剤
IQ化合物を単独で投与することも可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのIQ化合物を、当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(以下に限定されないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充てん剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む)と一緒に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として提供することが好ましい。製剤は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。
【０３４７】
こうして、本発明は、上記で定義した医薬組成物、及び少なくとも1つの本明細書に記載されているIQ化合物と、当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(例えば、担体、希釈剤、賦形剤など)とを一緒に混合するステップを含む、医薬組成物を作成する方法をさらに提供する。個別単位(例えば、錠剤など)として製剤化する場合、各単位は所定量(投薬量)の化合物を含有する。
【０３４８】
用語「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関し、これらは、信頼のおける医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、若しくは他の問題、又は合併症なく、対象患者(例えば、ヒト)の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比と釣り合いのとれているものである。担体、希釈剤、賦形剤などはそれぞれ、製剤の他の成分と適合できるという意味においても、「許容可能」でなければならない。
【０３４９】
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な製薬テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年中に見いだすことができる。
【０３５０】
製剤は、調剤学の分野において周知のどのような方法によっても調製することができる。こうした方法は、化合物と、1種以上の補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、化合物と担体(例えば、液状担体、微粉砕状個体担体など)とを均一、及びしっかりと合わせ、次に必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０３５１】
製剤は、すみやかな又はゆっくりとした放出;即時放出、遅延放出、時間放出、若しくは持続放出;又はそれらの組合せ用で提供するよう調製することができる。
【０３５２】
製剤は、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ剤、錠剤(例えば、コーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアゾール剤の形態にあるのが好適となり得る。
【０３５３】
製剤は、パッチ剤、絆創膏剤、包帯剤、ドレッシング剤などとして好適に提供することができ、これらに、1つ以上の化合物及び場合により1種以上の他の薬学的に許容される成分(例えば、貫通剤、浸透剤、及び吸収促進剤を含む)をしみ込ませる。製剤はまた、デポ剤又はリザーバー剤の形態でも好適に提供し得る。
【０３５４】
本化合物は、1種以上の他の薬学的に許容される成分中に溶解する、それに懸濁させる、又はそれと混合することができる。本化合物は、リポソーム、又は該化合物を、例えば、血液成分又は1つ以上の臓器に向かわせるよう設計されている他のマイクロ粒子中で提供することができる。
【０３５５】
経口投与(例えば、食物摂取による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。
【０３５６】
バッカル投与に適した製剤は、口腔洗浄剤、ロゼンジ剤、パステル剤、及びパッチ剤、絆創膏剤、デポ剤、及びリザーバー剤が含まれる。ロゼンジ剤は、通常、風味を付与した基剤(通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント)中に化合物を含む。パステル剤は、通常、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性マトリックス中に化合物を含む。口腔洗浄剤は、通常、適切な液状担体中に化合物を含む。
【０３５７】
舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤、及び丸剤が含まれる。
【０３５８】
経口の粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、口腔洗浄剤、ロゼンジ剤、パステル剤、及びパッチ剤、絆創膏剤、デポ剤、及びリザーバー剤が含まれる。
【０３５９】
非経口の粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、及びパッチ剤、絆創膏剤、デポ剤、並びにリザーバー剤が含まれる。
【０３６０】
経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及び油剤、並びにパッチ剤、絆創膏剤、包帯剤、ドレッシング剤、デポ剤、及びリザーバー剤が含まれる。
【０３６１】
錠剤は、場合により1つ以上の補助成分と共に、従来の手段、例えば圧縮又は成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、場合により1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充てん剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋化ポビドン、架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム);表面活性剤若しくは分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香味剤、香味増強剤、及び甘味剤と混合した、粉末又は顆粒などの流動形態の本化合物を圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性な液状希釈剤により湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は場合によりコーティングするか、又は刻みを付けることができ、また所望の放出プロファイルを実現するため様々な割合で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用し、その中の化合物のゆっくりとした放出又は制御放出をもたらすよう製剤化することができる。錠剤は、場合により、例えば放出に影響を及ぼすようコーティング(例えば胃以外の消化管の一部において放出がもたらされる腸溶コーティング)して提供され得る。
【０３６２】
軟膏剤は、化合物、及びパラフィン又は水に混和性の軟膏用基材から、通常、調製される。
【０３６３】
クリーム剤は、化合物及び水中油型のクリーム基材から、通常、調製される。所望の場合、クリーム基材の水相は、例えば、少なくとも約30%(w/w)の多価アルコール、すなわち2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール(プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール、並びにそれらの混合物など)を含むことができる。局所用製剤は、皮膚又は他の罹患領域を通って化合物の吸収又は貫通を促進する化合物を含み得ることが望ましい。こうした皮膚の貫通促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが含まれる。
【０３６４】
乳剤は、本化合物及び油相から、通常、調製され、油相は、場合により乳化剤(他に、エマルジェントとしても知られいる)だけを含むことができ、又は脂肪若しくは油、又は脂肪と油の両方を含む、少なくとも1種の乳化剤の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。一緒になって、安定剤を含む、又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを形成し、また油及び/又は脂肪と一緒にしたワックスは、クリーム状製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を形成する。
【０３６５】
適切なエマルジェント及び乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製薬乳化製剤において使用される可能性が高いほとんどの油中への本化合物の溶解度は、非常に低いことがあるので、製剤に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性を実現することに基づく。したがって、クリーム剤は、チューブ又は他の容器からの漏れを防止するのに適した粘ちょう性を有する、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、及び洗浄可な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなどの直鎖若しくは分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、又はCrodamol CAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の3つが好ましいエステルである。必要とされる特性に応じて、これらは単独で使用されてもよく、又は組み合わせて使用されてもよい。或いは、白色軟質パラフィン及び/又は流動パラフィンなどの融点の高い脂質、又はその他の鉱物油を使用することができる。
【０３６６】
担体が液体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば、点鼻剤、点鼻液剤、又はネブライザーによるエアゾール剤投与によるものが含まれ、化合物の水性又は油性溶液が含まれる。
【０３６７】
担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末として提供されるものが含まれ、この粉末は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻に近づけて保持した散剤の容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。
【０３６８】
経肺投与に適した製剤(例えば、吸入又は吸送療法による)は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの、適切な噴射剤の使用による、加圧パックからのエアゾールスプレー剤として提供されるものが含まれる。
【０３６９】
眼の投与に適した製剤には、本化合物にとって適切な担体中、とりわけ水性溶媒中に、該化合物が溶解しているか又は懸濁している点眼剤が含まれる。
【０３７０】
直腸投与に適した製剤は、例えば、天然若しくは硬化済み油、ワックス、脂肪、半液体又は液状ポリオール(例えば、ココアバター又はサリチレート)を含む適切な基剤を有する坐剤として、又は浣腸による処置のための溶剤又は懸濁剤として提供されてもよい。
【０３７１】
膣投与に適した製剤は、化合物に加えて、当技術分野において適切であることが知られているこうした担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供されてもよい。
【０３７２】
非経口投与に適した製剤(例えば、注射による)には、水性又は非水性の、等張性があり、発熱性物質が不含の滅菌液体(例えば、溶液剤、懸濁剤)が含まれ、この場合、本化合物は溶解されている、懸濁されているか、又はその他(例えば、リポソーム中又は他のマイクロ粒子中)で提供される。こうした液体はさらに、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び該製剤に所期のレシピエントの血液(又は、他の関連体液)との等張性を付与する溶質などの他の薬学的に許容される成分を含有してもよい。賦形剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが含まれる。こうした製剤において使用するのに適した等張性担体の例には、生食注射液、リンガー溶液、又は乳酸化リンゲル液が含まれる。通常、液体中の化合物の濃度は、約1ng/mL〜約10μg/mL(例えば、約10ng/mL〜約1μg/mL)である。製剤は、単位用量又は多回用量の密封容器、例えばアンプル及びバイアル中で提供されてもよく、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管してもよい。即時使用の注射用溶剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【０３７３】
投薬量
IQ化合物、及びIQ化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者毎に変えることができることは、当業者に理解されよう。最適投薬量の決定には、一般に、いかなるリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスが含まれよう。選択される投薬量レベルは、以下に限定されないが、特定のIQ化合物の活性、投与経路、投与時間、IQ化合物の排出速度、処置期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は物質、障害の重症度、並びに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康、並びに既往歴を含む様々な要因に依存することになる。IQ化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医師、又は臨床医の裁量となることになるが、一般には、該投薬量は、かなりの悪い又は有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を作用部位に実現する局所濃度が達成されるよう選択されることになろう。
【０３７４】
投与は、1回用量で、連続的に、又は間隔を設けて(例えば、適切な間隔の分割用量)、処置過程の全体にわたり行うことができる。投与の最も有効な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療目的、処置される標的細胞、及び処置される対象により変わることになる。投薬レベル及びパターンが、処置担当医、獣医師、又は臨床医により選択されながら、単回又は多回投与を実施することができる。
一般に、IQ化合物の適切な用量は、1日あたりの対象のキログラム体重あたり、約10μg〜約250mg(より一般には、約100μg〜約25mg)の範囲にある。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物を基準に算出され、したがって、使用されることになる実際の重量は、比例的に増加する。
【０３７５】
[実施例]
化学合成
以下の実施例は、本発明を例示するためだけに提示されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０３７６】
分析法
分取逆相HPLC-MS:分取C-18カラム(Phenomenex Luna C18(2)、100×21.2mm、5μm)を使用する、分取LC-MSによる質量指向精製。
【０３７７】
生成物及び中間体の分析は、以下に設定したパラメーターを使用する分析用逆相HPLC-MSを使用して実施した。
【０３７８】
HPLC分析法:
AnalpH2_MeOH_4min(1): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃; %B:0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.0min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH2_MeOH_4min(2):Phenomenex Luna C18(2) 3μm,50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH;45℃; %B: 0min 5%,1min 37.5%,3min 95%, 3.51min 5%, 4.0min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH9_MeOH_4min(1): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH+0.1%ギ酸; 45℃; %B: 0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.0min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH9_MeOH_4min(2): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm;A=水pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH; 45℃; %B: 0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.0min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Xterra C18 2.5μm,50×4.6mm;A=水+0.1% FA; B=アセトニトリル+0.1% FA; %B:0min 20%, 4min 90%, 7min 90%, 7.1min 20%; 1.0mL/min。
AnalpH2_MeCN_FA_5min(1): Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm; A=水+0.1%FA; B=アセトニトリル+0.1%FA; 35℃; %B: 0min 3%, 0.3min 3%, 3.5min 98%, 4.8min 98%; 5min 3%, 5.01min 3%; 0.6mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18(2) 5μm, 150×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH;35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 150×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(2): PhenomenexGemini C18 5μm, 150×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(3): PhenomenexGemini C18 5μm, 150×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(1):Phenomenex Luna C18(2) 5μm,150×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH; 45℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(2):Phenomenex Luna C18 5μm,150×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH; 45℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1):Waters Sunfire C18(2) 5μm, 100×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%,10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire):Waters Sunfire C18(2) 5μm, 100×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeCN; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1): Waters Sunfire C18(2) 5μm,100×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH+0.1%ギ酸;35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
【０３７９】
式4〜9の2H-イソキノリン-1-オンの合成
【０３８０】
【化５２】
0006456392.tif 000075
【０３８１】
スキームA、工程A:N,N-ジエチル-ベンズアミド誘導体2の合成
3-ブロモ-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミド
【０３８２】
【化５３】
0006456392.tif 000076
【０３８３】
3-ブロモ-2-メチル-安息香酸(2.50g、11.6mmol)のDMF(30mL)撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.20mL、34.9mmol)及びTBTU(3.70g、11.6mmol)を加え、この反応混合物をRTで10分間、撹拌した。N,N-ジエチルアミン(1.40mL、14mmol)を加え、この反応混合物を18時間、撹拌した。この反応混合物をNaHCO3(水性、飽和)溶液(30mL)及びEtOAc(40mL)により希釈した。水層を分離し、EtOAc(2×40mL)により洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン(3×50mL)、H2O(2×50mL)により洗浄し、MgSO4で脱水した後、真空で濃縮した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を50%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-ブロモ-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミドが黄色オイル(3.00g、96%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.86 min; m/z 270 [M+1]+.
【０３８４】
式12のニトリル中間体3(スキームA、工程Bに必要である)の合成
【０３８５】
【化５４】
0006456392.tif 000077
【０３８６】
スキームB、工程H(プロトコル1):アミド置換ベンゾニトリル12の合成(酸カップリングによる)
4-シアノ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【０３８７】
【化５５】
0006456392.tif 000078
【０３８８】
DMF(11mL)及びCH2Cl2(2mL)中の4-シアノ安息香酸(150mg、1.02mmol)及びTBTU(327mg、1.02mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(178μL、1.02mmol)を加え、この反応混合物をRTで約45分間、撹拌した。CH2Cl2(1mL)中のメチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン(157mg、1.22mmol)を加え、この反応混合物をRTで16時間、撹拌した。粗製物質をCH2Cl2により希釈し、10%水性NaHCO3(×2)により洗浄した。有機相を合わせて、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を15%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-シアノ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドが淡黄色固体(198mg、76%)として得られた。
AnalpH9_MeOH_4min(2): Rt 1.97 min; m/z 258 [M+1]+.
【０３８９】
類似の手順を使用し、以下のニトリル誘導体を調製する。
【０３９０】
【表５】
0006456392.tif 000079
【０３９１】
スキームB、工程H(プロトコル2):アミド置換ベンゾニトリル12の合成(酸塩化物カップリングによる)
4-(4-シアノ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０３９２】
【化５６】
0006456392.tif 000080
【０３９３】
N2下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.09mL、12mmol)を、0℃で無水CH2Cl2(5mL)中の塩化4-シアノベンジル(1g、6mmol)及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.11g、6mmol)に加えた。この反応混合物をRTまで温め、16時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、水性飽和NaHCO3(×2)、2M HCl及びブラインにより洗浄した。有機相を分離して相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を50%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4-シアノ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが白色固体(1.50g、79%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.64 min; m/z 316 [M+1]+.
【０３９４】
式14のニトリル中間体3(スキームA、工程Bに必要である)の合成
【０３９５】
【化５７】
0006456392.tif 000081
【０３９６】
4-シアノ-N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミド
【０３９７】
【化５８】
0006456392.tif 000082
【０３９８】
4-[(4-シアノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(450mg、1.31mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、続いて、ジオキサン/H2O(5mL)中の4M HClを加え、この反応物をRTで2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、4-シアノ-N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミドがオレンジ色固体(360mg、定量的)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 0.69 min; m/z 244 [M+1]+.
【０３９９】
式17のニトリル中間体3(スキームA、工程Bに必要である)の合成
【０４００】
【化５９】
0006456392.tif 000083
【０４０１】
4-シアノ-N-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-ベンズアミド
【０４０２】
【化６０】
0006456392.tif 000084
【０４０３】
4-シアノ-N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミド(360mg、1.53mmol)、ブロモメチル-シクロプロパン(298μL、3.07mmol)及びK2CO3(212mg、1.53mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、この反応混合物をRTで4時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、4-シアノ-N-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-ベンズアミドが淡黄色固体(270mg、59%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 0.97 min; m/z 298 [M+1]+.
【０４０４】
式19のニトリル3(スキームA、工程Bに必要である)の合成
【０４０５】
【化６１】
0006456392.tif 000085
【０４０６】
アミン中間体11の合成
3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０４０７】
【化６２】
0006456392.tif 000086
【０４０８】
DMF(25mL)中の3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5g、29mmol)、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(10.55mL、40mmol)及びイミダゾール(4.32g、63.2mmol)をRTで16時間、撹拌した。粗製反応混合物を真空で濃縮し、イソヘキサンを用い、及び極性を40%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが無色オイルとして得られ、これを静置すると固化して白色固体(13.41g、定量的)になった。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.66 min; m/z 412 [M+1]+.
【０４０９】
3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン
【０４１０】
【化６３】
0006456392.tif 000087
【０４１１】
3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(13.41g、32.6mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、続いて、4M HCl/ジオキサン(80mL)を加え、RTで1時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジンが白色固体(8.75g、78.5%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.38 min; m/z 312 [M+1]+.
【０４１２】
スキームE、工程K:式19のニトリル中間体3の合成(ハロゲン化物置換による)
4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル
【０４１３】
【化６４】
0006456392.tif 000088
【０４１４】
DMF(30mL)中の4-ブロモメチルベンゾニトリル(2g、10.2mmol)、4-ジメチルアミノピペリジン(1.56g、12.2mmol)及びK2CO3(1.7g、12.2mmol)を40℃で18時間、加熱した。この反応物をH2O(50mL)により希釈し、EtOAc(3×60mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(2×50mL)、ブライン(3×50mL)により洗浄し、MgSO4で脱水した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を30%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリルが白色固体(1.4g、56%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.40 min; m/z 244 [M+1]+.
【０４１５】
類似の手順を使用し、以下のニトリル誘導体を調製する。
【０４１６】
【表６】
0006456392.tif 000089
【０４１７】
式21のニトリル3(スキームA、工程Bに必要である)の合成
【０４１８】
【化６５】
0006456392.tif 000090
【０４１９】
【表７】
0006456392.tif 000091
【０４２０】
スキームA、工程B:式4の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
5-ブロモ-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン
【０４２１】
【化６６】
0006456392.tif 000092
【０４２２】
N2下、N,N-ジイソプロピルアミン(1.1mL、7.78mmol)のTHF(6.55mL)撹拌溶液に、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中の2.5M)(3.1mL、7.78mmol)を滴下して加え、この反応物を-78℃で20分間、撹拌し、この時間の後、3-ブロモ-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミド(701mg、2.59mmol)のTHF(6.5mL)溶液を加え、この反応物を-78℃で20分間、撹拌した。4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(559mg、2.59mmol)のTHF(6.5mL)溶液を加え、この反応物を-78℃で3時間、撹拌した。この反応物を氷に滴下して加え、EtOAc(2×50mL)により抽出した。有機層を合わせて、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製物質をイソヘキサン/EtOAc(2:1)により粉末にし、ろ過して乾燥すると、5-ブロモ-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが淡ピンク色固体(845mg、79%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.84-11.76 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.46-2.25 (m, 8H), 2.16 (s, 3H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.97 min; m/z 412 [M+1]+ .
【０４２３】
類似の手順を使用して、以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０４２４】
【表８】
0006456392.tif 000093
0006456392.tif 000094
0006456392.tif 000095
【０４２５】
スキームA、工程C:式5の5-ニトリル-2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-002)
【０４２６】
【化６７】
0006456392.tif 000096
【０４２７】
マイクロ波用バイアルに、5-ブロモ-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(30mg、0.073mmol)、シアン化亜鉛(11mg、0.087mmol)及びPd(PPh3)4(9mg、0.007mmol)、続いて、DMF(10分間、N2でパージした)を加えた。マイクロ波用反応器(300W、180℃、30分間)を使用し、この反応混合物に照射した。この反応混合物をEtOAc(30mL)により希釈し、1M NaHCO3(30mL)により洗浄してろ過し、固体を除去した。有機相を分離して相分離器(phase separator)カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製化合物をCH2Cl2/MeOH(1:1)に溶解し、CH2Cl2/MeOH(1:1)により溶出したSi-チオールカートリッジに通し、溶媒を真空で除去した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが明褐色固体(167mg、68%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.04-11.97 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.48-2.26 (br, 8H), 2.19 (s, 3H).
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Rt 4.09 min; m/z 359 [M+1]+ .
【０４２８】
類似の手順を使用して、以下の5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０４２９】
【表９】
0006456392.tif 000097
0006456392.tif 000098
0006456392.tif 000099
0006456392.tif 000100
【０４３０】
スキームA、工程D(プロトコル1):式6の5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Boc脱保護による)
1-オキソ-3-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル
(IQ-004)
【０４３１】
【化６８】
0006456392.tif 000101
【０４３２】
4-[4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに4M HCl/ジオキサン(5mL)を加え、この反応混合物をRTで3時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をMeOH懸濁液としてSCX-2カラム(5g)にロードした。カラムをMeOH、EtOAc、DCM、MeCN、イソヘキサン、Et2O及びMeOH/H2O(1:1)により洗浄した。所望の生成物を0.4M NH3/MeOHによりカートリッジから溶出し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、1-オキソ-3-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが白色固体(10.9mg、9%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H).
AnalpH9_MeOH_QC(1): Rt 6.37 min; m/z 359.2 [M+1]+ .
【０４３３】
類似の手順を使用して、以下の5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０４３４】
【表１０】
0006456392.tif 000102
【０４３５】
スキームA、工程D(プロトコル2):式6の5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(TBDPS脱保護による)
3-{4-[1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-009)
【０４３６】
【化６９】
0006456392.tif 000103
【０４３７】
CH2Cl2(5mL)中の3-(4-{1-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-エチル}-フェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(130mg、0.22mmol)に、4M HCl/ジオキサン(1mL)を加え、この反応物をRTで16時間、撹拌した。さらなる分量の4M HCl/ジオキサン(2mL)を加え、この反応混合物をRTで21時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、粗製残さを逆相分取HPLC-MSにより精製すると、3-{4-[1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが白色固体(45mg、58%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 4.91 min; m/z 346.4 [M+1]+ .
【０４３８】
スキームA、工程D(プロトコル3):式6の5-シアノ-2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(OMe脱保護による)
4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド(IQ-010)
【０４３９】
【化７０】
0006456392.tif 000104
【０４４０】
N2下、4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド(40mg、0.10mmol)のCH2Cl2(2.5mL)撹拌溶液に、-78℃で三臭化ホウ素(CH2Cl2中の1M、2.5mL、2.5mmol)を加えた。この反応物をRTまで温め、6時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、CH2Cl2/H2O(1:1)に懸濁させると、白色固体が析出した。この固体をろ過し、粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミドが白色固体(10mg、27%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.19-12.11 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.91-4.84 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H).
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 6.19 min; m/z 378.4 [M+1]+.
【０４４１】
スキームA、工程E(プロトコル1):式7の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(ニトリル還元による)
{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４４２】
【化７１】
0006456392.tif 000105
【０４４３】
1:1のTHF/MeOH(10mL)中の3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(151mg、0.42mmol)のスラリーに、1:1のTHF/MeOH(1mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(138mg、0.63mmol)及びラネーニッケル(H2O中の50%スラリー、2mL)を加えた。この反応混合物を真空排気し、N2のバルーン(×2)でパージし、次に、真空排気して、H2のバルーンでパージした。H2雰囲気下、この反応混合物をRTで16時間、撹拌した(2×バルーン)。この反応混合物をCelite(登録商標)パッドによりろ過し、MeOH及びEtOAcにより洗浄した。合わせたろ液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルが白色固体(47mg、24%)として得られた。
AnalpH9_MeOH_4min(1): Rt 2.07 min; m/z 463 [M+1]+.
【０４４４】
スキームA、工程E(プロトコル2):式7の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(ニトリル還元による)
{3-[4-(2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４４５】
【化７２】
0006456392.tif 000106
【０４４６】
3-[4-(2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(10mg、0.027mmol)、NiCl2(3.5mg、0.027mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(11.8mg、0.054mmol)を1:1のTHF/MeOH(0.2mL)に懸濁し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(7.15mg、0.189mmol)を加え、この反応物をRTで15時間、撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(7.15mg、0.189mmol)を加え、この反応物をRTで90分間、撹拌した。この反応混合物に水(2ml)を加え、生成物をCH2Cl2(3×1ml)により抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリット(hydrophobic frit)によりろ過して真空で濃縮すると、{3-[4-(2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルがオフホワイトの固体(10.5mg、82%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 2.19 min; m/z 475.5 [M+1]+.
【０４４７】
類似の手順を使用して、以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０４４８】
【表１１】
0006456392.tif 000107
【０４４９】
スキームA、工程F:式8の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Boc脱保護による)
5-アミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン
【０４５０】
【化７３】
0006456392.tif 000108
【０４５１】
{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(112mg、0.24mmol)にCH2Cl2/TFA2:1(1.5mL)を加え、この反応混合物をRTで1時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製のために、以前の試料と一緒にした。合わせた試料をSCX-2カートリッジに通し、MeOH(3×カラム体積)により洗浄して、化合物を0.5M NH3/MeOH(3×カラム体積)によりカートリッジから溶出すると、5-アミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが淡黄色固体(102mg、98%)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.40 min; m/z 363 [M+1]+
【０４５２】
5-アミノメチル-3-[4-(2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-023)
【０４５３】
【化７４】
0006456392.tif 000109
【０４５４】
{3-[4-(2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10mg、0.021mmol)のメタノール(0.2ml)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.105mL、0.421mmol)を加えた。この反応物をRTで90分間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、逆相分取HPLC-MSにより精製すると、5-アミノメチル-3-[4-(2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体(3.8mg、48%)として得られた。
AnalpH9_MeOH_QC(2): Rt 6.22 min; m/z 375.5 [M+1]+.
【０４５５】
類似の手順を使用して、以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０４５６】
【表１２】
0006456392.tif 000110
【０４５７】
スキームA、工程G(プロトコル1):式9の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(アルキル化による)
5-ジメチルアミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-024)
【０４５８】
【化７５】
0006456392.tif 000111
【０４５９】
DMSO(0.5mL)中の5-アミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(35mg、0.097mmol)、ホルムアルデヒド(7.2μL、37%水溶液、0.097mmol)及びギ酸(4.5mg、0.097mmol)をマイクロ波用バイアルに入れた。マイクロ波用反応器(300W、180℃、2分間)を使用し、この反応混合物に照射した。この粗製反応混合物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、5-ジメチルアミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが黄色固体(13mg、36%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.64-11.54 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.53-2.36 (m, 8H), 2.28 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1): Rt 7.32 min; m/z 391.4 [M+1]+.
【０４６０】
スキームA、工程G(プロトコル2):式9の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(アセチル化による)
N-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-アセトアミド(IQ-025)
【０４６１】
【化７６】
0006456392.tif 000112
【０４６２】
5-アミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(33mg、0.092mmol)に、塩化アセチル(0.5mL、CH2Cl2中の0.24M、0.12mmol)、次いでDIPEA(0.5mL、CH2Cl2中の0.28M、0.14mmol)を加えた。この反応容器をN2でパージし、RTで5時間、撹拌した。MeOHを加え、この反応混合物をSCX-2(1g)カートリッジに適用した。カートリッジをMeOH(2×カラム体積)により洗浄した。所望の生成物は、0.5M NH3/MeOH(3×カラム体積)によりカラムから溶出し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、N-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-アセトアミドが白色固体(28mg、75%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.57-11.53 (br s, 1H), 8.40 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire): Rt 4.40 min; m/z 405.3 [M+1]+.
【０４６３】
スキームA、工程G(プロトコル3):式9の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(スルホニル化による)
N-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-メタンスルホンアミド(IQ-026)
【０４６４】
【化７７】
0006456392.tif 000113
【０４６５】
5-アミノメチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(33mg、0.092mmol)に、塩化メタンスルホニル(0.5mL、CH2Cl2中の0.24M、0.12mmol)、次いでDIPEA(0.5mL、CH2Cl2中の0.28M、0.14mmol)を加えた。この反応容器をN2でパージし、RTで5時間、撹拌した。MeOHを加え、この反応混合物をSCX-2(1g)カートリッジに適用した。カートリッジをMeOH(2×カラム体積)により洗浄した。所望の生成物は、0.5M NH3/MeOH(3×カラム体積)によりカラムから溶出し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、N-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル}-メタンスルホンアミドが、白色固体(16mg、39%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.63-11.48 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.01 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.27 (m, 8H), 2.16 (s, 3H).
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire): Rt 4.59 min; m/z 441.2 [M+1]+.
【０４６６】
式4の2H-イソキノリン-1-オンの合成
【０４６７】
【化７８】
0006456392.tif 000114
【０４６８】
スキームG、工程M  合成  2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体23
4-メトキシ-インダン-1,2-ジオン2-オキシム
【０４６９】
【化７９】
0006456392.tif 000115
【０４７０】
ジエチルエーテル(50mL)と水性濃HCl(50mL)との混合物中の4-メトキシ-インダン-1-オン(5g、30.86mmol)の溶液を亜硝酸イソペンチル(2.88g、24.61mmol)により処理し、室温で2時間、撹拌した。TLC分析により、未反応出発原料が約10%存在していることが示された。亜硝酸イソペンチル(0.72g、6.15mmol)を加え、RTで1時間、撹拌した。析出した固体をろ過により採集すると、粗生成物が4g得られ、これをメタノールからの再結晶によりさらに精製すると、4-メトキシ-インダン-1,2-ジオン2-オキシムが褐色固体(2.5g、42%)として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  12.68 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Rt 2.67 min; m/z 192.2 [M+1]+.
【０４７１】
スキームG、工程N:式24の3-クロロ-イソキノリン-1(2H)-オン誘導体の合成
3-クロロ-5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン
【０４７２】
【化８０】
0006456392.tif 000116
【０４７３】
化合物4-メトキシ-インダン-1,2-ジオン2-オキシム(2.5g、13.08mmol)の乾燥CCl4(250mL)溶液に、PCl5(4.08g、19.63mmol)を加え、RTで16時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下、CCl4及びPOCl3を除去した。残さを乾燥1,4-ジオキサン(250mL)に再溶解し、0℃に冷却し、この溶液に乾燥HClガスを飽和するまで通し、反応物をRTで16時間、撹拌した。この反応混合物を60℃で2時間、加熱し、RTまで冷却して濃縮した。残さをEtOAc(150mL)に溶解し、H2O(50mL)、飽和NaHCO3溶液(2×50mL)、ブライン溶液(50mL)により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗製化合物をクロロホルム(2×25mL)、ジエチルエーテル(25mL)及びn-ペンタン(25mL)により洗浄すると、3-クロロ-5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンがオフホワイトの固体(900mg、33%)として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  12.34 (br s, NH, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H).  
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.62 min; m/z 210.1 [M+1]+.
【０４７４】
スキームG、工程O:式4の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Suzukiクロスカップリングによる)
4-[5-(5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０４７５】
【化８１】
0006456392.tif 000117
【０４７６】
DME/EtOH/H2O 4:1:1(2.5mL)中の3-クロロ-5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(100mg、0.48mmol)、2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(280mg、0.72mmol)、K2CO3(132mg、0.96mmol)及びPd(dppf)Cl2(CH2Cl2との1:1錯体)(36mg、0.044mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物にN2で10分間、パージした。マイクロ波用反応器(300W、120℃、120分間)を使用し、この反応混合物に照射した。反応混合物を真空で濃縮し、CH2Cl2、次いでMeOHにより溶出したチオールカートリッジ(Silylcycle 1g、6mL)に通した。有機フラクションを真空で濃縮すると、4-[5-(5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが褐色固体(210mg、定量的)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.28 min; m/z 438 [M+1]+.
【０４７７】
式5の2H-イソキノリン-1-オンの合成
【０４７８】
【化８２】
0006456392.tif 000118
【０４７９】
スキームH、工程P:式26の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(脱保護による
5-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-2H-イソキノリン-1-オン
【０４８０】
【化８３】
0006456392.tif 000119
【０４８１】
4-[5-(5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(210mg、0.48mmol)に4M HCl/ジオキサン(5mL)を加え、この反応混合物をRTで2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製物質をMeOH:DMSO(4:1)に溶解し、SCX-2カートリッジ(2g)に通して、MeOH、CH2Cl2及びMeCNを用いて不純物を洗浄し、次に、10%NH3/MeOHにより所望の生成物を溶出した。有機フラクションを真空で濃縮すると、5-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-2H-イソキノリン-1-オンがオフホワイトの固体(183mg、定量的)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.65 min; m/z 338 [M+1]+.
【０４８２】
スキームH、工程Q:式27の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(N-アセチル化による)
3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン
【０４８３】
【化８４】
0006456392.tif 000120
【０４８４】
5-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-2H-イソキノリン-1-オン(183mg、0.54mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(113μL、0.65mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、-20℃で塩化シクロプロピルカルボニル(43μL、0.48mmol)を加え、10分間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮すると、3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体(56mg、26%)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 8.09 min; m/z 406 [M+1]+.
【０４８５】
スキームH、工程R:式28の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(脱アルキル化による)
3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン
【０４８６】
【化８５】
0006456392.tif 000121
【０４８７】
N2下、3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(56mg、0.14mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、-78℃で三臭化ホウ素(CH2Cl2中の1M、2.0mL、2.0mmol)を加えた。この反応物をRTまで温め、16時間、撹拌した。この反応混合物をH2Oによりクエンチし、CH2Cl2(3×50mL)により抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮すると、3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体(60mg、定量的)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 6.85 min; m/z 392 [M+1]+.
【０４８８】
スキームH、工程S:式29の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルエステル
【０４８９】
【化８６】
0006456392.tif 000122
【０４９０】
N2下、3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン(105mg、0.27mmol)のCH2Cl2(2mL)撹拌溶液に、0℃でEt3N(74μL、0.54mmol)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(40μL、0.24mmol)を加えた。この反応物を1時間かけて、RTまで温めた。この反応混合物をNaHCO3(飽和、2mL)によりクエンチし、CH2Cl2(3×50mL)により抽出した。合わせた有機物をHCl(1M、20mL)により洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮すると、トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルエステルがオフホワイトの固体(140mg、定量的)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.13 min; m/z 524 [M+1]+.
【０４９１】
スキームH、工程T:式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(シアン化物挿入による)
3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-007)
【０４９２】
【化８７】
0006456392.tif 000123
【０４９３】
トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-イルエステル(140mg、0.27mmol)、シアン化亜鉛(38mg、0.32mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31mg、0.027mmol)をDMF(2.5mL)中で撹拌し、N2で脱気して、マイクロ波(300W、180℃、30分間)を使用して照射した。この反応混合物をMeOHにより溶出したチオールカートリッジ(Silylcycle 1g、6mL)に通した。この有機フラクションを真空で濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC-MSにより精製すると、3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが白色固体(4mg、4%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 7.72 min; m/z 401 [M+1]+
【０４９４】
式5、5a及び5bの2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(経路2aによる)
【０４９５】
【化８８】
0006456392.tif 000124
0006456392.tif 000125
【０４９６】
式33のインダノン誘導体の合成(スキームI、工程Xに必要である)
【０４９７】
【化８９】
0006456392.tif 000126
【０４９８】
式25のボロン酸/エステル誘導体の合成(スキームI、工程Zに必要である)
【０４９９】
【化９０】
0006456392.tif 000127
【０５００】
スキームIの工程Uに必要なインダノン誘導体30の合成
2-(2-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル
【０５０１】
【化９１】
0006456392.tif 000128
【０５０２】
ジメトキシエタン(10mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散体)(2.23g、55.97mmol)の懸濁液に、0℃でマロン酸ジエチル(8.49mL、55.97mmol)のジメトキシエタン(20mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物をRTで1.5時間、撹拌し、次に、0℃に冷却し、2-ブロモ-1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(10g、37.31mmol)のジメトキシエタン(20mL)溶液を滴下して加え、この反応混合物を1.5時間、還流下で加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、真空で濃縮した。得られた残さを氷水でクエンチし、EtOAcにより抽出して乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製化合物を、石油エーテルを用い、及び極性を6%EtOAc/石油エーテルまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(2-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステルが無色オイル(7g、54%)として得られた。
Rf: 0.4 (20% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.30-7.21 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.26-1.20 (m, 6H).
【０５０３】
3-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸
【０５０４】
【化９２】
0006456392.tif 000129
【０５０５】
2-(2-ブロモ-4-フルオロ-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル(2.1g、6.07mmol)及び水(14mL)からなる混合物に、水酸化カリウム(0.68g、12.14mmol)を加え、この反応混合物を4.5時間、還流下で加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、エタノールを真空で除去した。水性残さを0℃まで冷却し、濃H2SO4により酸性にし、120℃で16時間、加熱した。この反応混合物を0℃まで冷却し、析出した固体をろ過により採集して水により洗浄し、乾燥すると3-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸がオフホワイトの固体(0.5g、33%)として得られた。
Rf: 0.2 (30% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  12.26 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
【０５０６】
4-ブロモ-6-フルオロ-インダン-1-オン
【０５０７】
【化９３】
0006456392.tif 000130
【０５０８】
3-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸(5.6g、22.67mmol)のCH2Cl2(56mL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(4.13mL、48.18mmol)を加え、RTで18時間、撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空で除去すると、酸塩化物が半固体として得られた。この酸塩化物をCH2Cl2(30mL)に溶解して、0℃でCH2Cl2(60mL)中の無水AlCl3(3.77g、28.340mmol)の懸濁液に加え、この反応混合物を2時間、還流下で加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(1×150mL)により抽出した。合わせた有機層を0.1M水酸化ナトリウム溶液及び水により洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮すると4-ブロモ-6-フルオロ-インダン-1-オンがオフホワイトの固体(4.1g、78%)として得られた。
Rf: 0.5 (10% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H).
【０５０９】
スキームIA、工程AD(プロトコル1):合成  2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体33
1-オキソ-インダン-4-カルボニトリル
【０５１０】
【化９４】
0006456392.tif 000131
【０５１１】
4-ブロモ-1-インダノン(10g、47.37mmol)のDMF(100mL)溶液に、CuCN(12.72g、142.11mmol)を加え、この反応混合物を6時間、還流下で加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、16時間、撹拌した。この反応混合物をCelite(登録商標)によりろ過し、EtOAcにより洗浄した。合わせたろ液をEtOAc(500mL)により希釈して氷水(3×300mL)により洗浄し、合わせた有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗製物質を、10〜20%EtOAc/石油エーテルにより溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-オキソ-インダン-4-カルボニトリル(4.5g、60%)が黄色固体として得られた。
Rf: 0.6 (30% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H).
【０５１２】
スキームIA、工程AD(プロトコル2):合成  2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体33
6-フルオロ-1-オキソ-インダン-4-カルボニトリル
【０５１３】
【化９５】
0006456392.tif 000132
【０５１４】
4-ブロモ-6-フルオロ-インダン-1-オン(50mg、0.22mmol)のDMF(1.5mL)撹拌溶液をアルゴンで脱気した。Zn(CN)2(51mg、0.44mmol)及びPd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)を加え、この混合物をさらに10分間、脱気した。マイクロ波用反応器(300W、150℃、30分間)を使用して、この反応混合物に照射し、次に、ジエチルエーテル(60mL)により希釈して氷水(2×30mL)により洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮すると粗製化合物が得られた。この粗製化合物を、石油エーテルを用い、及び極性を10%EtOAc/石油エーテルまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-1-オキソ-インダン-4-カルボニトリルがオフホワイトの固体(20mg、52%)として得られた。
Rf: 0.4 (20% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.65-7.60 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H).
【０５１５】
スキームI、工程U及びX:合成  2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体31及び34
4-ブロモ-インダン-1,2-ジオン2-オキシム
【０５１６】
【化９６】
0006456392.tif 000133
【０５１７】
ジエチルエーテル(20mL)と濃HCl(32%、20mL)との混合物中の4-ブロモ-1-インダノン(2.0g、9.48mmol)の撹拌溶液に、亜硝酸イソペンチル(1.16mL、8.62mmol)を加え、RTで3時間、撹拌し、この後、さらに一定分量の亜硝酸イソペンチル(116μL、0.862mmol)を加え、この反応物をさらに2.5時間、撹拌した。析出した固体をろ過により採集し、エーテル(4×20mL)、続いてペンタン(4×20mL)により洗浄すると、4-ブロモインダン-1,2-ジオン-2-オキシムが黄色固体(1.40g、62%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 2.82 min; m/z 240.2 [M+1]+.
【０５１８】
類似の手順を使用して、以下の2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体31及び34を調製する。
【０５１９】
【表１３】
0006456392.tif 000134
【０５２０】
スキームI、工程V及びY(プロトコル1):式32及び35の3-クロロ-イソキノリン-1(2H)-オン誘導体の合成
5-ブロモ-3-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン
【０５２１】
【化９７】
0006456392.tif 000135
【０５２２】
4-ブロモインダン-1,2-ジオン-2-オキシム(1.40g、5.83mmol)のCHCl3(80mL)溶液に、PCl5(1.82g、8.75mmol)を加え、RTで16時間、撹拌し、この後、さらなる分量のPCl5(121mg、0.583mmol)を加え、この混合物をさらに1時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残さを4M HClジオキサン(100mL)に溶解した。得られた混合物をRTで16時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(50mL)により希釈して水(25mL)、飽和NaHCO3溶液(25mL)、ブライン溶液(25mL)により洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して真空で濃縮した。この粗製物質をジエチルエーテル(3×10mL)、n-ペンタン(3×10mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、5-ブロモ-3-クロロ-2H-イソキノリン-1-オンが淡黄色固体(681mg、45%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ12.64 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H).
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 3.21 min; m/z 258.8 [M+1]+
【０５２３】
類似の手順を使用して、以下の2-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体32及び35を調製する。
【０５２４】
【表１４】
0006456392.tif 000136
【０５２５】
スキームI、工程W:式35の5-ニトリル-3-クロロ-イソキノリン-1(2H)-オン誘導体の代替合成
3-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル
【０５２６】
【化９８】
0006456392.tif 000137
【０５２７】
DMF(10mL)中の5-ブロモ-3-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン(650mg、2.51mmol)、シアン化亜鉛(236mg、2.01mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(172mg、0.149mmol)からなる混合物にN2で10分間、パージし、次に、マイクロ波中、100℃〜110℃で3時間、加熱した。DMF(10mL)中のシアン化亜鉛(58.7mg、0.502mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(146mg、0.126mmol)のさらなる一定分量を上記の反応混合物に加え、これにN2で10分間、パージし、次に、マイクロ波中、120℃〜130℃で2時間、加熱した。次に、この反応混合物をSi-チオールカートリッジ(2g)に通し、カラムをMeOH(4×カラム体積)により洗浄した。溶媒を真空で濃縮し、粗製固体をCH2Cl2により粉末にし、次に、逆相分取HPLC-MSにより精製すると、3-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-カルボニトリルが黄色固体(129mg、25%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ12.84 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H).
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 2.54 min; m/z 205.3 [M+1]+.
【０５２８】
ボロン酸/エステル中間体25の合成(スキームI、工程Zに必要である)
【０５２９】
【化９９】
0006456392.tif 000138
【０５３０】
式11のアミンの一例の合成(スキームJ、工程AAに必要である)
(1H-イミダゾール-2-イル)-[1-フェニル-メタ-(E)-イリデン]-アミン
【０５３１】
【化１００】
0006456392.tif 000139
【０５３２】
2-アミノイミダゾール硫酸塩(1.0g、3.8mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.5mL、4.9mmol)、Ti(OiPr)4(1.7mL、6.1mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.76mmol)を逐次加え、この反応物をRTで72時間、撹拌した。溶媒を除去して、EtOAc(50mL)及び水(50mL)を加え、この混合物をろ過して相を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)して溶媒を除去すると、(1H-イミダゾール-2-イル)-[1-フェニル-メタ-(E)-イリデン]-アミンが黄色固体(476mg、73%)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５３３】
スキームJ、工程AA(プロトコル1):式25のアリールボロン酸誘導体の合成(アルキル化による)
1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イルアミン
【０５３４】
【化１０１】
0006456392.tif 000140
【０５３５】
4-ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(511mg、1.86mmol)、(1H-イミダゾール-2-イル)-[1-フェニル-メタ-(E)-イリデン]-アミン(476mg、2.78mmol)、K2CO3(384mg、2.78mmol)、KI(15mg、0.09mmol)及びアセトン(17mL)を混合し、3時間、加熱して還流した。この反応混合物を冷却して溶媒を除去し、水とEtOAcとの間に分配した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を除去した。残さをEtOAcに溶解し、2M HCl(10mL)と共に90分間、撹拌した。この時間の後、この反応物を固体のNaHCO3で中和し、EtOAc(2×50mL)により抽出した。生成物は抽出により回収されなかった。生成物をBiotage Isolute103カラムを使用して水層(aqueous)から抽出すると、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イルアミンが褐色オイル(70mg、17%)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 1.99 min; m/z 300 [M+1]+; Rt 0.40 min; m/z 218 [M+1]+ (ボロン酸エステルとボロン酸との混合物を観察した).
【０５３６】
類似の手順を使用して、以下のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体25を調製する。
【０５３７】
【表１５】
0006456392.tif 000141
【０５３８】
式11のアミンの合成(スキームJ、工程AAに必要である)
【０５３９】
【化１０２】
0006456392.tif 000142
【０５４０】
式48のアミンの合成(工程AL、カップリングによる)
4-(5-メチル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０５４１】
【化１０３】
0006456392.tif 000143
【０５４２】
窒素下、tert-ブチル-1-ホモピペラジンカルボキシレート(1.00g、5.00mmol)及び5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2[3H]オン(250mg、2.50mmol)のDMF(15mL)溶液に、DIPEA(871μL、5.00mmol)を加え、この反応混合物を5分間、撹拌した。この時間の後、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.22g、2.75mmol)を加え、得られた混合物を18時間、撹拌した。この反応混合物を氷水に加え、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)により洗浄して乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過して真空で濃縮した。粗製化合物を0〜5%MeOH/DCMにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-(5-メチル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、35%)が黄色オイルとして得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.59 min; m/z 283.3 [M+1]+.
【０５４３】
類似の手順を使用し、以下のオキサジアゾール誘導体を調製する。
【０５４４】
【表１６】
0006456392.tif 000144
【０５４５】
この方法は、スキームRによる、(類似の手順を使用する)式41のアリールハロゲン化物の調製にも使用した。
【０５４６】
式41のアリールハロゲン化物の合成(工程AIに必要である)
【０５４７】
【化１０４】
0006456392.tif 000145
【０５４８】
【表１７】
0006456392.tif 000146
【０５４９】
式48のアミンの合成(工程AM、ハロゲン化物置換による)
3-メチル-4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０５５０】
【化１０５】
0006456392.tif 000147
【０５５１】
DMF(2.5mL)中の2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(81.5mg、0.50mmol)、4-N-Boc-2-メチルピペラジン(100mg、0.50mmol)及び炭酸水素ナトリウム(42.0mg、0.50mmol)からなる混合物を90℃で18時間、加熱した。この反応混合物を濃縮すると、粗製残さが得られ、これは、10%MeOH/DCMを加えると析出した。得られた懸濁液をろ過して、10%MeOH/DCMにより洗浄した。ろ液を濃縮すると、3-メチル-4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(138mg、98%)が明褐色ガムとして得られた。
AnalpH2_MeOH_4分  (1): Rt 2.78 min; m/z 283.3 [M+1]+.
【０５５２】
類似の手順を使用し、以下のオキサジアゾール誘導体を調製する。
【０５５３】
【表１８】
0006456392.tif 000148
【０５５４】
4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０５５５】
【化１０６】
0006456392.tif 000149
【０５５６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボヒドラジド(967mg、3.97mmol)のTHF(4.3mL)溶液に、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(872μL、5.96mmol)を加え、この反応混合物を、窒素下、50℃で4時間、加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、得られた残さを無水トルエン(4.3mL)に溶解し、パラ-トルエンスルホン酸(42mg、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で終夜(18時間)加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、得られた残さをCH2Cl2(25mL)と飽和NaHCO3(25mL)との間に分配し、この混合物を激しく撹拌し、次に、相分離カートリッジに通した。有機層を真空で濃縮した。粗製残さをジエチルエーテル、次いでイソヘキサンにより粉末にすると、4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(924mg、87%)が淡褐色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz,CDCl3)  δ  4.18-4.02 (br s, 2H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.75 min; m/z 268.2 [M+1]+.
【０５５７】
式11のアミンの合成(スキームJ、工程AAに必要である)
工程AN、Boc脱保護による
4-(5-メチル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)[1,4]ジアゼパン
【０５５８】
【化１０７】
0006456392.tif 000150
【０５５９】
4-(5-メチル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(480mg、1.70mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に、TFA(2mL、26.1mmol)を加え、得られた混合物を2時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、さらにMeOH(3×5mL)により共蒸発させた。粗製残さをMeOH(4×カラム体積)により溶出したSCX-2カートリッジ(5g)に通した。生成物を、0.5M NH3/MeOH(4×カラム体積)を使用してカラムから溶出し、溶媒を真空で除去すると、4-(5-メチル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)[1,4]ジアゼパン(260mg、84%)がオレンジ色オイルとして得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  3.54-3.51 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 2H).
AnalpH9_MeOH_4min(2): Rt 1.47 min; m/z 183.2 [M+1]+.
【０５６０】
類似の手順を使用し、以下のアミン11を調製する。
【０５６１】
【表１９】
0006456392.tif 000151
0006456392.tif 000152
【０５６２】
スキームJ、工程AA(プロトコル1a):式25のアリールボロン酸エステル誘導体の合成(アルキル化による)
1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン
【０５６３】
【化１０８】
0006456392.tif 000153
【０５６４】
2-(4-ブロモメチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(259mg、0.87mmol)及び1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン塩酸塩(250mg、1.22mmol)に、THF(6mL)、DMF(0.5mL)及びトリエチルアミン(484μL、3.48mmol)を加えた。この反応混合物をRTで16時間、撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2/H2O(1:1)に懸濁させて、この混合物を撹拌した。相分離カートリッジを使用して、有機層を分離した。水層を第2の分量のCH2Cl2により洗浄し、有機層を合わせて第2の相分離カートリッジに通し、溶媒を真空で除去すると、1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジンが暗オレンジ色オイル(298mg、89%)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 2.18 min; m/z 385.5 [M+1]+; Rt 1.06 min; m/z 303 [M+1]+ (ボロン酸エステルとボロン酸との混合物を観察した).
【０５６５】
類似の手順を使用して、以下のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体25を調製する。
【０５６６】
【表２０】
0006456392.tif 000154
0006456392.tif 000155
0006456392.tif 000156
【０５６７】
スキームJ、工程AA(プロトコル1b):式25のアリールボロン酸誘導体の合成(アルキル化による)
1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-ピラゾール
【０５６８】
【化１０９】
0006456392.tif 000157
【０５６９】
ジエチルエーテル(5mL)中のtert-ブトキシカリウム(227mg、2.02mmol)及び18-クラウン-6-エーテル(44.4mg、0.168mmol)の撹拌懸濁液にピラゾール(114mg、1.68mmol)を加え、この混合物を15分間、撹拌した。この混合物に、4-ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(500mg、1.68mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液を加え、次いで24時間、撹拌した。この反応混合物を水(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(10mL)により抽出した。有機層を乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過して真空で濃縮した。残さを0〜10%EtOAc/イソ-ヘキサンにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-ピラゾールがオフホワイトの固体(437mg、36%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 3.22 min; m/z 285.4 [M+1]+.
【０５７０】
スキームJ、工程AA(プロトコル1c):式25のアリールボロン酸エステル誘導体の合成(アルキル化による)
4-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ボロン酸ピナコールエステル
【０５７１】
【化１１０】
0006456392.tif 000158
【０５７２】
窒素下、2H-[1,2,3]トリアゾール(150mg、2.17mmol)をDMF(4mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に水素化ナトリウム(104mg、2.6mmol)を加え、この反応物をRTで10分間、撹拌した。この反応混合物に2-(4-ブロモメチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(774mg、2.6mmol)のDMF(4mL)溶液を滴下(dropiwise)して加えた。この反応物を80℃で2時間、加熱し、次に、終夜でRTまで冷却した。この反応混合物を水(50mL)により希釈し、CHCl3/iPrOH(3:1、3×20mL)により抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットによりろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を10gのSiカートリッジで精製した。20%EtOAc/イソヘキサンで溶出すると、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-2H-[1,2,3]トリアゾールがオフホワイトの固体(156mg、25.2%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.25 min; m/z 286.2 [M+1]+.
【０５７３】
類似の手順を使用して、以下のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体25を調製する。
【０５７４】
【表２１】
0006456392.tif 000159
【０５７５】
式39のボロン酸/エステル中間体25の合成(スキームI、工程Zに必要である)
【０５７６】
【化１１１】
0006456392.tif 000160
【０５７７】
スキームK、工程AB:アルコール37からのエーテル形成
2-メトキシメチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール
【０５７８】
【化１１２】
0006456392.tif 000161
【０５７９】
{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-メタノール(130mg、0.41mmol)をSOCl2(2mL)に溶解し、この反応物をRTで3時間、撹拌した。溶媒を除去して、残さをトルエンと共沸させた。残さをMeOH(2mL)及びNaOMe(20mg)に溶解し、1時間、加熱して還流した。この反応物をRTまで冷却し、水により希釈し、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)してろ過し、溶媒を除去すると2-メトキシメチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール(50mg、47%)がオフホワイトの固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 2.13 min; m/z 329 [M+1]+; Rt 0.46 min; m/z 247 [M+1]+ (ボロン酸エステルとボロン酸との混合物を観察した).
【０５８０】
式40のボロン酸/エステル中間体25の合成(スキームI、工程Zに必要である)
【０５８１】
【化１１３】
0006456392.tif 000162
【０５８２】
スキームL  工程AC:アルコール37の酸化、それに続く還元アミノ化
ジメチル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-アミン
【０５８３】
【化１１４】
0006456392.tif 000163
【０５８４】
{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-メタノール(190mg、0.61mmol)をMeCN(5mL)に溶解し、MnO2(263mg、3.03mmol)を加えて、3時間、還流して撹拌した。この反応混合物をRTまで冷却して、celiteによりろ過して、CH2Cl2により洗浄した。溶媒を除去して、残さをDCE及びジメチルアミン塩酸塩(99mg、1.22mmol)に溶解し、AcOH(70uL、1.22mmol)及びNaBH(OAc)3(259mg、1.22mmol)を加え、この反応物をRTで終夜撹拌した。この反応混合物をSCX-2により精製すると、ジメチル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-アミン(83mg、40%)がオフホワイトの固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Rt 0.78 min; m/z 260 [M+1]+ .
【０５８５】
ボロン酸/エステル中間体25の合成(スキームI、工程Zに必要である)
【０５８６】
【化１１５】
0006456392.tif 000164
【０５８７】
スキームM、工程AE(プロトコル1):式25のボロン酸/エステル誘導体の合成(アミドカップリングによる)
[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メタノン
【０５８８】
【化１１６】
0006456392.tif 000165
【０５８９】
4-カルボキシルフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.5g、6.05mmol)のアセトニトリル(50mL)撹拌懸濁液に、DMAP(触媒量、約10mg)及びEDCI.HCl(1.39g、7.26mmol)をRTで加えた。5分後、1-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン(1.12mL、7.56mmol)を加え、この混合物をRTで16時間、撹拌した。この反応混合物を10%MeOH/CH2Cl2(100mL)により希釈し、水(50mL)及びブライン溶液により洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して真空で濃縮すると、粗製化合物が得られた。粗製化合物をFlorisil(登録商標)カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により精製し、石油エーテルにより溶出すると、所望の化合物が粘性液体として得られた。得られた化合物を、冷却下、n-ペンタンを用いる粉末化によりさらに精製し、析出した固体をろ過により採集し、真空下で乾燥すると、[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-メタノンが白色固体(1.1g、48%)として得られた。
Rf: 0.7 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.37-2.48 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.95 min; m/z 375.2 [M+1]+.
【０５９０】
類似の手順を使用して、以下のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体25を調製する。
【０５９１】
【表２２】
0006456392.tif 000166
【０５９２】
スキームM、工程AE(プロトコル1):式25のボロン酸/エステル中間体の合成(アミドカップリングによる-代替条件)
4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ボロン酸
【０５９３】
【化１１７】
0006456392.tif 000167
【０５９４】
DMF(9mL)/CH2Cl2(3mL)中の4-(カルボキシメチル)フェニルボロン酸(200mg、1.11mmol)及びTBTU(357mg、1.11mmol)に、DIPEA(0.194mL、1.11mmol)を加え、この反応混合物をRTで約45分間、撹拌した。CH2Cl2/DMF1:1(2mL)中のN-メチル-ピペラジン(134mg、1.33mmol)を加え、この反応混合物をRTで16時間、撹拌した。この反応混合物をMeOH(3×カラム体積)により溶出したSCX-2カートリッジ(10g)に通した。粗生成物を、0.5M NH3/MeOH(3×カラム体積)によりカラムから溶出して、溶媒を真空で除去すると、4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ボロン酸が暗オレンジ色オイル(242mg、83%)として得られた。
AnalpH9_MeOH_4min(2): Rt 1.61 min; m/z 263 [M+1]+.
【０５９５】
ブロモ中間体41の合成(工程AIに必要である)
【０５９６】
【化１１８】
0006456392.tif 000168
【０５９７】
式42の芳香族/ヘテロ芳香族ハロゲン化物の合成
5-ブロモ-2-エチル-ピリジン
【０５９８】
【化１１９】
0006456392.tif 000169
【０５９９】
THF(100mL)中の2,5-ジブロモ-ピリジン(10g、42.21mmol)及びPd(PPh3)4(2.43g、2.11mmol)からなる懸濁液に、0℃で1M Et2Zn(42.2mL、42.21mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で30分間、撹拌し、次に、RTで1時間、撹拌した。この反応混合物をNaHCO3溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。EtOAc層を水、ブラインにより洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して真空で濃縮した。粗製化合物を、4%EtOAc/石油エーテルにより溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-ブロモ-2-エチル-ピリジンが淡黄色液体(3g、38%)として得られた。
Rf: 0.6 (10% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
【０６００】
5-ブロモ-2-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン
【０６０１】
【化１２０】
0006456392.tif 000170
【０６０２】
5-ブロモ-2-エチル-ピリジン(3g、16.21mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)溶液に、NBS(2.88g、16.21mmol)及びAIBN(26mg、0.16mmol)を加え、この反応混合物を90℃で2時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、水を加え、有機層を分離した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して真空で濃縮した。粗製化合物を、2%EtOAc/石油エーテルにより溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-ブロモ-2-(1-ブロモエチル)-ピリジンが淡黄色液体(3g、71%)として得られた。
Rf: 0.7 (10% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６０３】
1-ブロモ-4-(1-ブロモ-エチル)-ベンゼン
【０６０４】
【化１２１】
0006456392.tif 000171
【０６０５】
化合物1-ブロモ-4-エチル-ベンゼン(5g、27.01mmol)のCCl4(50mL)溶液に、RTでNBS(5.04g、28.36mmol)及びAIBN(0.4g、2.70mmol)を加え、この混合物を90℃で16時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、ろ過した。ろ液を水(25mL)、ブライン(25mL)により洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗製化合物を、1%EtOAc/石油エーテルにより溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-ブロモ-4-(1-ブロモ-エチル)-ベンゼンが淡黄色液体(3.5g、50%)として得られた。
Rf: 0.6 (5% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.48-7.43 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.17-5.12 (m, 1H), 2.01 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
【０６０６】
式11のアミン中間体の合成
(1H-イミダゾール-2-イル)-メタノール
【０６０７】
【化１２２】
0006456392.tif 000172
【０６０８】
化合物1H-イミダゾール-2-カルボアルデヒド(5g、52.08mmol)のMeOH(50mL)溶液に、5℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.93g、104.16mmol)を少量ずつ加え、この反応混合物をRTで3時間、撹拌した。この反応混合物をブライン(25mL)によりクエンチし、真空で濃縮した。粗製化合物を、10%MeOH/CHCl3により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1H-イミダゾール-2-イル)-メタノールが淡黄色固体(4g、78%)として得られた。
Rf: 0.1 (10% MeOH/CHCl3).
1H NMR (400MHz, CD3OD):  δ  6.97 (s, 2H), 4.61 (s, 2H).
【０６０９】
4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０６１０】
【化１２３】
0006456392.tif 000173
【０６１１】
4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5g、23.7mmol)のトルエン(125mL)撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(4.62g、71.09mmol)及びトリエチルアミン塩酸塩(9.78g、71.09mmol)を加え、得られた懸濁液を80℃で18時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、20%MeOH/EtOAc(300mL)及び水(200mL)を加えて、層を分離した。水層を2M HCl(pH約4)により酸性にし、10%MeOH/CH2Cl2(2×200mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)して真空で濃縮した。粗製化合物を石油エーテルにより粉末にすると、オフホワイトの固体が得られた。上記の固体をクロロベンゼン(65mL)に溶解し、0℃に冷却してN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.35mL、30.81mmol)を加えた。N2下、無水酢酸(2.01mL、21.33mmol)を10分間かけて滴下して加え、この反応混合物を130℃で18時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却してEtOAc(200mL)により希釈し、水、飽和NaHCO3及びブラインにより洗浄した。有機層を分離して乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製化合物を石油エーテルによる粉末化により精製すると、4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが白色固体(3.0g、47%)として得られた。
Rf: 0.3 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  3.54-3.51 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.69 min; m/z 269 [M+1]+.
【０６１２】
1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン
【０６１３】
【化１２４】
0006456392.tif 000174
【０６１４】
4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.56g、28.21mmol)のCH2Cl2(45mL)撹拌溶液に、0℃でTFA(27mL、282.09mmol)を加え、室温で2時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残さをメタノール(300mL)に溶解して、Ambersep900(水酸化物)樹脂により塩基性にし、ろ過してMeOHにより洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥すると、1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジンがオフホワイトの半固体(3.5g、74%)として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  3.26 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H).
AnalpH9_MeOH_4min(2): Rt 1.40 min; m/z 169 [M+1]+.
【０６１５】
スキームN、工程AF(プロトコル1):式41のアリールブロモ誘導体の合成(アルキル化による)
{1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-メタノール
【０６１６】
【化１２５】
0006456392.tif 000175
【０６１７】
1-ブロモ-4-(1-ブロモ-エチル)-ベンゼン(3.5g、13.36mmol)及び(1H-イミダゾール-2-イル)-メタノール(1.96g、20.04mmol)のアセトン(35mL)溶液に、K2CO3(2.76g、20.04mmol)及びKI(110mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を16時間、還流下で加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、真空で濃縮した。残さを水に溶解し、EtOAcにより抽出して乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製化合物を、5%MeOH/CHCl3により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、{1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-メタノールが白色固体(1.5g、40%)として得られた。
Rf: 0.3 (10% MeOH/CHCl3).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.73-5.67 (m, 1H), 5.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 1.73 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.56 min; m/z 281.1 [M+1]+.
【０６１８】
類似の手順を使用し、以下のブロモ誘導体41を調製する。
【０６１９】
【表２３】
0006456392.tif 000176
【０６２０】
スキームN、工程AF(プロトコル1a):式41のアリールブロモ誘導体の合成(アルキル化による)
2-(4-ブロモ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
【０６２１】
【化１２６】
0006456392.tif 000177
【０６２２】
DMF(10mL)中の2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(5g、35.68mmol)及びK2CO3(14.79g、107.06mmol)の懸濁液に、RTで臭化4-ブロモベンジル(8.92g、35.68mmol)を加え、16時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残さをEtOAc(150mL)に溶解してH2O(50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して真空で濃縮した。粗製化合物を、10%EtOAc/石油エーテルにより溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(4-ブロモ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルが淡黄色液体(4.0g、36%)として得られた。
Rf: 0.7 (30% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.44 min; m/z 309 [M+1]+.
【０６２３】
類似の手順を使用し、以下のブロモ誘導体41を調製する。
【０６２４】
【表２４】
0006456392.tif 000178
【０６２５】
スキームN、工程AF(プロトコル1b):式41のアリールブロモ誘導体の合成(アルキル化による)
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン
【０６２６】
【化１２７】
0006456392.tif 000179
【０６２７】
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン(1g、5.95mmol)及びK2CO3(1.14g、8.33mmol)の撹拌懸濁液に、1-ブロモ-4-(1-ブロモ-エチル)-ベンゼン(1.72g、12.44mmol)を加え、RTで16時間、さらに撹拌した。さらなるK2CO3(903mg、6.55mmol)を加え、この反応混合物を100℃で3時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcにより希釈し、ろ過してろ液を水により洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して真空で濃縮すると、粗製化合物が得られた。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0〜2%MeOH/CH2Cl2により溶出すると、1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジンが粘性液体(1.02g、49%)として得られた。
Rf: 0.35 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 5H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６２８】
式43のブロモ中間体41の合成(スキームI、工程AEに必要である)
【０６２９】
【化１２８】
0006456392.tif 000180
【０６３０】
スキームO、工程AG:エステル43のアルコール44への還元
[2-(4-ブロモ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-イル]-メタノール
【０６３１】
【化１２９】
0006456392.tif 000181
【０６３２】
化合物2-(4-ブロモ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(4g、12.93mmol)のEtOH(40mL)溶液に、0℃でNaBH4(1.95g、51.75mmol)及びCaCl2(2.87g、25.87mmol)を加え、RTで3時間、撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、溶媒を真空で除去した。残さを水(50mL)により希釈してEtOAc(2×100mL)により抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮すると、[2-(4-ブロモ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-イル]-メタノールが白色固体(3.1g、86%)として得られた。
Rf: 0.2 (30% EtOAc/石油エーテル).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.46-4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.73 min; m/z 267 [M+1]+.
【０６３３】
類似の手順を使用し、以下のブロモ誘導体44を調製する。
【０６３４】
【表２５】
0006456392.tif 000182
【０６３５】
式45のブロモ中間体41の合成(スキームI、工程AIに必要である)
【０６３６】
【化１３０】
0006456392.tif 000183
【０６３７】
スキームP  工程AH:アルコール44からのエーテル形成
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-メトキシメチル-1H-イミダゾール
【０６３８】
【化１３１】
0006456392.tif 000184
【０６３９】
{1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-メタノール(0.8g、2.85mmol)及び塩化チオニル(9.6mL、132mmol)からなる混合物をRTで3時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残さをMeOH(3mL)に溶解し、RTでNaOMe(105mg、1.95mmol)を加え、この反応混合物を還流下で1時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、氷冷水によりクエンチし、CH2Cl2により抽出して乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製化合物を、5%MeOH/CHCl3により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-メトキシメチル-1H-イミダゾールが淡黄色液体(340mg、40%)として得られた。
Rf: 0.6 (10% MeOH/CHCl3).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.46-7.43 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 4H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.78 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.85 min; m/z 297.1 [M+1]+.
【０６４０】
類似の手順を使用し、以下のブロモ誘導体45を調製する。
【０６４１】
【表２６】
0006456392.tif 000185
【０６４２】
スキームIB、工程AI(プロトコル1):式25のアリールボロン酸エステル/酸誘導体の合成(ボロン酸エステル/酸挿入による。スキームI、工程Zに必要である)
1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-ピペラジン
【０６４３】
【化１３２】
0006456392.tif 000186
【０６４４】
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピペラジン(800mg、2.28mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)撹拌溶液を窒素により脱気した。上記の溶液にPd(dppf)Cl2.DCM(1:1)(185mg、0.23mmol)、酢酸カリウム(669mg、6.83mmol)及びビス(ピナコラト)ジボラン(635mg、2.50mmol)を加え、さらに20分間、再度脱気し、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。この反応混合物をRTまで冷却してEtOAcにより希釈し、Celite床によりろ過して、EtOAcにより洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると粗製化合物が得られた。この粗製化合物を、石油エーテルにより溶出したFlorisil(登録商標)(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-ピペラジンが白色固体(225mg、25%)として得られた。
Rf: 0.3 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ  7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H).
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.26 min; m/z 399.3 [M+1]+.
【０６４５】
類似の手順を使用し、以下のボロン酸/エステル誘導体を調製する。
【０６４６】
【表２７】
0006456392.tif 000187
0006456392.tif 000188
【０６４７】
スキームIB、工程AI(プロトコル2):式25のアリールボロン酸エステル/酸誘導体の合成(ボロン酸エステル/酸挿入による)
2-メトキシメチル-1-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾール
【０６４８】
【化１３３】
0006456392.tif 000189
【０６４９】
1,4-ジオキサン(2.5mL)中の1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-メトキシメチル-1H-イミダゾール(155mg、0.53mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(200mg、0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2:DCM(1:1)(43mg、0.053mmol)、酢酸カリウム(155mg、1.58mmol)にN2を通気することにより脱気した。マイクロ波用反応器(300W、130℃、1時間)を使用し、この反応混合物に照射した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。この残さに水性HClを加え、水性混合物をイソ-ヘキサン及びEt2Oにより洗浄した。次に、水層をNa2CO3により塩基性にし、生成物をCH2Cl2に抽出した。CH2Cl2層を合わせ、相分離カートリッジに通して真空で濃縮すると、2-メトキシメチル-1-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾールが暗褐色半固体(161mg、89%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.28 min; m/z 343.3 [M+1]+.
【０６５０】
類似の手順を使用し、以下のボロン酸/エステル誘導体を調製する。
【０６５１】
【表２８】
0006456392.tif 000190
【０６５２】
スキームI、工程Z:式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Suzukiクロスカップリングによる)
3-[4-(2-ヒドロキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-015)
【０６５３】
【化１３４】
0006456392.tif 000191
【０６５４】
DME/H2O/EtOH8:2:1(2mL)の溶液を含むマイクロ波用バイアル中で、3-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(50mg、0.24mmol)、{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-イミダゾール-2-イル}-メタノール(100mg、0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.024mmol)及びK2CO3(66mg、0.48mmol)を混合した。この混合物を10分間、N2を通気することにより脱気し、マイクロ波用反応器(300W、130℃、2時間)を使用して照射した。この時間の後、この反応混合物をSCX-2カラム(5g)に直接適用し、MeOH(6×カラム体積)、次いでMeOH中の2M NH3(6カラム体積)により洗浄した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を1:1MeCN/H2Oから凍結乾燥すると、3-[4-(2-ヒドロキシメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが淡褐色固体(35mg、41%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):  δ  12.0 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2H).
AnalpH2_MeOH_QC(3): Rt 4.63 min; m/z 357.4 [M+1]+ .
【０６５５】
類似の手順を使用して、以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０６５６】
【表２９】
0006456392.tif 000192
0006456392.tif 000193
0006456392.tif 000194
0006456392.tif 000195
0006456392.tif 000196
0006456392.tif 000197
0006456392.tif 000198
0006456392.tif 000199
0006456392.tif 000200
0006456392.tif 000201
0006456392.tif 000202
0006456392.tif 000203
0006456392.tif 000204
0006456392.tif 000205
0006456392.tif 000206
0006456392.tif 000207
0006456392.tif 000208
0006456392.tif 000209
【０６５７】
スキームI、工程AJ:式5bの2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Boc脱保護による)
1-オキソ-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-050)
【０６５８】
【化１３５】
0006456392.tif 000210
【０６５９】
4-[4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(213mg、0.48mmol)のCH2Cl2(2.5mL)撹拌溶液に、TFA(0.37mL、4.79mmol)を加え、得られた混合物をRTで3時間、撹拌した。反応物を真空で濃縮し、CH2Cl2を加え、この混合物を、CH2Cl2(3×カラム体積)、次いでMeOH(3×カラム体積)により溶出したSCX-2カートリッジ(2g)に通した。所望の生成物は、7M NH3/MeOH(3×カラム体積)によりカラムから溶出し、溶媒を真空で除去すると、1-オキソ-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが明褐色固体(133mg、81%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.51-8.48 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 4H).
AnalpH2_MeOH_QC (2): Rt 4.78 min; m/z 345.2 [M+1]+.
【０６６０】
類似の手順を使用して、以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を調製する。
【０６６１】
【表３０】
0006456392.tif 000211
0006456392.tif 000212
【０６６２】
スキームI、工程AK:式5cの2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(プロトコル1によるN-ヘテロアリール化:ハロゲン化物置換)
3-{4-[4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-055)
【０６６３】
【化１３６】
0006456392.tif 000213
【０６６４】
DMF(5mL)中のアミン(100mg、0.303mmol)、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(54.3mg、0.33mmol)、炭酸カリウム(167mg、1.21mmol)からなる混合物をrtで20分間、撹拌し、次に、マイクロ波中、90℃で70分間、加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水により希釈してろ過した。粗製固体をEtOAcによりさらに粉末にし、次に、エタノール中、60℃で10分間、加熱した。混合物をろ過すると、3-{4-[4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(35.2mg、28%)が黄色固体として得られ、これを真空でさらに乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  11.89 (s, 1H), 8.47-8.43 (m,  1H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
AnalpH2_MeOH_QC (2): Rt 7.68 min; m/z 413.2 [M+1]+.
【０６６５】
スキームI、工程AK:式5cの2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(プロトコル2によるN-ヘテロアリール化:カップリング)
3-{4-[5-メチル-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)メチル]フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-045)
【０６６６】
【化１３７】
0006456392.tif 000214
【０６６７】
窒素下、3-(4-アミノメチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(36mg、0.131mmol)及び5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2[3H]オン(13.1mg、0.131mmol)のDMF(4mL)溶液に、DIPEA(45.6μL、0.262mmol)を加え、この反応混合物を5分間、撹拌した。この時間の後、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(63.7mg、0.144mmol)を加え、得られた混合物を50℃で2時間、加熱した。この反応混合物を氷水に加え、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)により洗浄して乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過して真空で濃縮した。粗製化合物を、CH2Cl2を用い、及び極性を5%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルクロマトグラフィー、次いで逆相分取HPLC-MSにより精製した。生成物を1:1のMeCN/H2Oから凍結乾燥すると、3-{4-[5-メチル-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)メチル]フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(11.2mg、13%)がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  12.05 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
AnalpH2_MeOH_QC (2): Rt 7.04 min; m/z 358.2 [M+1]+.
【０６６８】
式5の2H-イソキノリン-1-オンの合成(経路2b)
【０６６９】
【化１３８】
0006456392.tif 000215
【０６７０】
3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル
【０６７１】
【化１３９】
0006456392.tif 000216
【０６７２】
3-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(100mg、0.49mmol)、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル(129mg、0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.049mmol)及びK2CO3(135mg、0.98mmol)を混合して、DME/H2O/EtOH(8:2:1、4mL)中に懸濁した。この混合物をN2の通気により10分間、脱気し、次にマイクロ波中、130℃で2時間、加熱した。この反応混合物をSi-チオールカートリッジに通し、MeOHにより洗浄した。カラムの上部からの固体析出物をろ液と一緒にし、この混合物を真空で濃縮すると、3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが褐色固体として得られた(さらに精製することなく使用した)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.74 min; m/z 263.2 [M+1]+.
【０６７３】
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-フェニルエステル
【０６７４】
【化１４０】
0006456392.tif 000217
【０６７５】
粗製3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルをCH2Cl2(5mL)に懸濁し、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(350mg、0.98mmol)、Et3N(170μL、1.23mmol)を加えた。反応物を1時間、加熱して還流し、次いでDMF(5mL)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(350mg、0.98mmol)及びEt3N(170μL、1.23mmol)を加えた。この反応物を50℃でさらに2時間、加熱し、続いて、室温まで冷却した。水を加え、粗生成物をCH2Cl2中の20%MeOHにより抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。残さをイソヘキサンを用い、及び極性を100%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-フェニルエステルが淡黄色固体(210mg、定量的)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.33 min; m/z 395.2 [M+1]+.
【０６７６】
3-{4-[4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリル(IQ-059)
【０６７７】
【化１４１】
0006456392.tif 000218
【０６７８】
1,4-ジオキサン(2mL)中で、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-(5-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-フェニルエステル(100mg、0.25mmol)、4-(5-メチル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)[1,4]ジアゼパン(59mg、0.33mmol)、DAVE-phos(10mg、0.025mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.0125mmol)及びNaOtBu(36mg、0.38mmol)を混合し、N2の通気により、10分間、脱気した。この反応物をマイクロ波中、120℃で20分間、次に、130℃で60分間、加熱した。この反応混合物をSi-チオールカートリッジに通し、MeOHにより洗浄した。この混合物を真空で濃縮し、得られた残さをCH2Cl2を用い、及び極性を5%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が得られた。これを逆相分取HPLC-MSによりさらに精製すると、3-{4-[4-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-5-カルボニトリルが黄色固体(8mg、7%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_QC (2): Rt 7.65 min; m/z 427.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  11.78 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.67, (br d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97-1.91(m, 2H).
【０６７９】
生物的方法
生化学アッセイ1:
TNKS1/PARPの生化学アッセイ
タンキラーゼ活性は、96-ウェルフォーマットHT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen, Inc社、カタログ番号4676-096-K)を使用し、製造元の指示書に従ってアッセイした。手短に述べると、タンキラーゼ/PARP活性は、固定した偽基質であるヒストン上にビオチン化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ビオチン-NAD+)を取り込ませることにより定量する。次に、用量を増加した阻害剤の存在下、ポリ(ビオチン-ADP)リボシル化(PAR化)の程度をストレプトアビジンコンジュゲート西洋わさびペルオキシダーゼ(strep-HRP)の結合とその後の化学発光の検出により定量する。
【０６８０】
アッセイ開始の前に、阻害剤ストックを100%DMSO(Sigma Aldrich社、カタログ番号265855)中の5ミリモル濃度(mM)のストックから、10×濃度として水性DMSO(10%(v/v))中で調製した。一次アッセイ(すなわち1マイクロモル濃度(μM)の最終濃度で単回用量)に関すると、これは、10%DMSO中10μMに相当した。IC50決定については、これは、1%(v/v)の最終DMSOによる最終濃度10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM及び0μMについて、10%DMSO中では100μM、30μM、10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM及び0μMに相当した。アッセイは、3連のウェルに10×阻害剤(5マイクロリットル(μL))又は10%水性DMSO(5μL)を添加することにより開始した。PARP緩衝液(Trevigen, Inc社、カタログ番号、4671-096-02)中の希釈TNKS1タンパク質20マイクロリットル(最終濃度200ナノモル濃度(nM))を、予めPARP緩衝液により湿らせておいたヒストン被覆ウェルの各々に加えた。1%DMSO/緩衝液単独(酵素を含まない)を含む3連のウェルも「ノイズ」アッセイの尺度として加えた。PARP阻害のポジティブ対照は対応する用量の4-アミノ-1,8-ナフタルイミド(Sigma Aldrich社、カタログ番号A0966)の添加を含めた。
【０６８１】
この混合物を室温で10分間インキュベートし、ビオチン-NAD+(Trevigen, Inc社、カタログ番号、4670-500-01)、活性化DNA(Trevigen, Inc社、カタログ番号4671-096-06)、及びPARP緩衝液を含有しているPARPカクテル(25μL、Trevigen, Inc社)を添加することによりPAR化反応を開始した。この反応を室温で1.5時間(TNKS1について)、又は1時間(PARP1について)インキュベートした。次に、この反応混合物を吸引により除去し、ウェルをTriton X-100(0.1%(v/v)、Sigma Aldrich社、カタログ番号T8787)を含有しているリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した(3×200μL)。次に、このウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄(3×200μL)し、次にstrep-diluent(1:500希釈、Trevigen, Inc社、カタログ番号4671-096-04)中、strep-HRP(50μL、Trevigen, Inc社、カタログ番号4800-30-06)と共に、室温で1時間インキュベートした。次に、このStrep-HRP混合物を吸引し、ウェルをTriton X-100(0.1%(v/v))を含有しているリン酸緩衝生理食塩水(3×200μL)、次いでリン酸緩衝生理食塩水(3×200μL)により洗浄し、次に、PeroxyGlow(商標)試薬(100μL、Trevigen, Inc社、カタログ番号4675-096-01、4675-096-02、室温、1:1混合物)と共にインキュベートした。
【０６８２】
ペルオキシダーゼ化学発光試薬の反応の結果として発光した光量は、ポリ(ビオチン-ADP)リボシル化の程度に比例しており、Victor2プレートリーダー(Perkin Elmer社、化学発光検出アッセイ、「1秒あたりのカウント数」(CPS)として記載される発光単位)により直ちに測定した。データは、「ノイズ」を減算後、DMSO対照に対して正規化し、また阻害剤用量の関数として%PARP活性として表した。阻害は、100%-(%PARP活性)として表した。IC50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析し、相対有効性を決定するため、信頼区間95%を有するIC50として示した。
【０６８３】
組換えタンパク質の調製:
タンキラーゼ1(pNIC-Bsa4-TNKS1PARP)発現構築物はStructural Genomics Consortium(SGC)から取得し、これは、ポリヒスチジンタグタンパク質として、TNKS1の活発なPARPドメインを発現する。TNKS1タンパク質の発現及び精製は、http://www.thesgc.org/structures/materials_methods/2RF5/において提供されているSGCプロトコルに従って実施し、これは以下の表にまとめている。
【０６８４】
【表３１】
0006456392.tif 000219
0006456392.tif 000220
【０６８５】
タンキラーゼ2(pNIC-Bsa4-TNKS2PARP)発現構築物も、Structural Genomics Consortium(SGC)から取得し、TNKS1と類似の方法で調製した。
【０６８６】
PARP1タンパク質は市販されており、Trevigen, Inc社から得られた(PARP-HSA  「High Specific Activity」、カタログ番号4668-50-010)。
【０６８７】
細胞に基づくアッセイ1:
Wnt-ルシフェラーゼリポーターアッセイ
リポーター細胞系の産生:
Wnt依存性細胞系(すなわち、DLD1結腸直腸腺癌細胞系)に、最小サイトメガロウイルス(mCMV)プロモーター及びTCF/LEF転写応答エレメントのタンデム反復の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現する複製不全VSV-g偽型レンチウイルス粒子を形質導入した。形質導入後の、1週間ピューロマイシン(Sigma Aldrich社、カタログ番号P8833、ミリリットルあたり1.5マイクログラム(μg/mL))を使用した選択により、濃縮ポリクローナル細胞集団(DLD1-Wnt-Luc細胞)が展開し、これを最少継代用に採集して液体窒素中に保管した。
【０６８８】
Wnt-リポーターアッセイ:
96ウェルプレート(Greiner Bio-One社、カタログ番号655098)中の、ウシ胎児血清(FBS、10%、SFBCO/Invitrogen社、カタログ番号10108-165)を補給したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、SFBCO/Invitrogen社、カタログ番号41965-039)中にDLD1-Wnt-Luc細胞を播種した(5000細胞/ウェル)。終夜のインキュベート後、この培地を、二重の3連ウェル中、FBS(0.5%)及び非必須アミノ酸(1%、SFBCO/Invitrogen社、カタログ番号11140-035)、並びに1%(v/v)の最終DMSOによる10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM及び0μMの最終濃度の適切な推定TNKS阻害剤を補給したOptiMEM(SFBCO/Invitrogen社、カタログ番号11058-021)に交換した。ポジティブ対照には、XAV 939(Maybridge、Fisher Scientific社、3,5,7,8-テトラヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-チオピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-オン、カタログ番号RF03920、Huangら、Nature、2009年、461巻、614〜620頁を参照されたい)の使用を含める。細胞を20〜22時間インキュベートした後、ONE-Glo (Promega社、カタログ番号E6110)及びCellTiter-Glo(Promega社、カタログ番号G7570)試薬を連続的に使用して、ルシフェラーゼ(3連の第1設定;Wnt活性化)、及び生存率(3連の第2設定:データの正規化対Wnt活性化に関する細胞生存)についてアッセイした。このアッセイはVictor2プレートリーダーを使用して測定した。データはDMSO対照に対して正規化し、阻害剤用量の関数としての%Wnt活性として表した。IC50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析した。
【０６８９】
細胞に基づくアッセイ2:
結腸直腸腫瘍細胞における腫瘍細胞の阻害
推定上のTNKS阻害剤の急性投薬の有効性を決定するため、5日間の曝露細胞生存率アッセイを実施した。これには96-ウェルプレート中における細胞の薄播き、その後の5日間にわたる連続投薬が含まれた。FBSを補給したMEM(HT55)、RPMI(COLO320DM)又はDMEM(SW620)中、96-ウェルプレート中で適切な細胞系(HT55、COLO320DM及びSW620)を500細胞/ウェルで播種した。終夜のインキュベート後、10%又は0.5%FBSを補給した適切な培地中、0.2%の最終DMSO濃度における0μM〜10μMの範囲の6種又は10種の濃度で、適切な推定上のTNKS阻害剤により細胞を処理した。投薬は、3連で実施した。アッセイの終了及び細胞生存率の測定は、Cell Titre Glo試薬の使用、及び適切なプレートリーダーでの発光測定により実施した。
【０６９０】
SF50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析した。
【０６９１】
細胞に基づくアッセイ3:
DLD1又はHT55細胞中のクローン原性阻害
推定上のTNKS阻害剤の長期投薬の有効性を決定するため、長期クローン原性又は「コロニー形成」アッセイを実施した。これには6ウェル皿中における細胞の薄播き、その後の12〜14日間にわたる連続投薬が含まれた(相対的な細胞成長に依存する)。FBSを補給したDMEM中、6ウェル皿中で適切な細胞系(DLD1又はHT55)を500細胞/ウェルで播種した。終夜のインキュベート後、10%FBSを補給したDMEM中(DLD1細胞は0.5%FBSを補給したDMEM中で投薬)で、0.2〜1%の最終DMSO濃度(細胞系に依存)で10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.1μM、及び0μMの適切な推定上のTNKS阻害剤により処理した。投薬は、3連で実施した。化合物又はDMSOのみを含有している細胞培地を48時間毎に補給した。このアッセイの終了時に、プレートをCell Titre Glo試薬を用いて読み取り、適切なプレートリーダーで発光を測定した。
【０６９２】
データはDMSO対照に対して正規化し、阻害剤用量の関数としての生存率として表した。SF50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析した。
【０６９３】
生物データ
以下の化合物を、上記のTNKS1/PARP生化学アッセイにおいて試験した:
IQ-001、IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-022、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。
【０６９４】
試験された本化合物はすべて、1μM未満のTNKS1 IC50を有する。
【０６９５】
以下の化合物は、0.1μM未満のTNKS1 IC50を有する。
IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-022、IQ-023、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-052、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。
【０６９６】
以下の化合物は、0.05μM未満のTNKS1 IC50を有する。
IQ-002、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-009、IQ-010、IQ-012、IQ-013、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-022、IQ-023、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-041、IQ-042、IQ-044、IQ-045、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059。
【０６９７】
例えば、IQ-013は、0.018μMのTNKS1 IC50を有する。
***
【０６９８】
以下の化合物を、上記のWntルシフェラーゼリポーターアッセイにおいて試験した:
IQ-001、IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。
【０６９９】
本化合物はすべて、1μM未満のWnt IC50を有する。
【０７００】
以下の化合物は、0.3μM未満のWnt IC50を有する。
IQ-002、IQ-003、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。
【０７０１】
以下の化合物は、0.1μM未満のWnt IC50を有する。
IQ-006、IQ-009、IQ-013、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-019、IQ-020、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-042、IQ-044、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-051、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。
【０７０２】
例えば、IQ-013は、0.045μMのWnt IC50を有する。
***
【０７０３】
以下の化合物を、上記の腫瘍細胞阻害アッセイにおいて試験した(COLO320DM細胞):
IQ-001、IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-024、IQ-025、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。
【０７０４】
本化合物はすべて、10μM未満の細胞阻害性SF50(COLO320DM)を有する。
【０７０５】
以下の化合物は、5μM未満の細胞阻害性SF50(COLO320DM)を有する。
IQ-002、IQ-003、IQ-005、IQ-006、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-024、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-042、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059。
【０７０６】
以下の化合物は、1μM未満の細胞阻害性SF50(COLO320DM)を有する。
IQ-009、IQ-013、IQ-017、IQ-019、IQ-021、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-044、IQ-053、IQ-054、IQ-055。
【０７０７】
例えば、IQ-013は、0.98μM(2回目、1.12μM)の細胞阻害性SF50(COLO320DM)を有する。
***
【０７０８】
以下の化合物を、上記の腫瘍細胞阻害アッセイ(HT55細胞)において試験した。
IQ-002、IQ-004、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-015、IQ-018、IQ-041、IQ-048、IQ-054、IQ-059。
【０７０９】
これらの化合物はすべて、10μM未満の細胞阻害性SF50(HT55)を有する。
【０７１０】
以下の化合物は、5μM未満の細胞阻害性SF50(HT55)を有する。
IQ-004、IQ-011、IQ-012、IQ-015、IQ-018、IQ-041、IQ-048、IQ-054。
【０７１１】
例えば、IQ-012は、1.7μM(2回目、1.8μM)の細胞阻害性SF50(HT55)を有する。
***
【０７１２】
以下の化合物を、上記の腫瘍細胞阻害アッセイ(SW620細胞)において試験した。
IQ-011、IQ-012。
【０７１３】
これらの化合物はすべて、10μM未満の細胞阻害性SF50(SW620)を有する。
【０７１４】
例えば、IQ-012は、3.0μM(2回目、1.7μM)の細胞阻害性SF50(SW620)を有する。
***
【０７１５】
以下の化合物を、上記の長期クローン原性アッセイにおいて試験した(HT55細胞):
IQ-002、IQ-004、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014。
【０７１６】
本化合物はすべて、10μM未満の細胞阻害性SF50(HT55)を有する。
【０７１７】
以下の化合物は、5μM未満の細胞阻害性SF50(HT55)を有する。
IQ-002、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014。
【０７１８】
例えば、IQ-013は、1.6μMの細胞阻害性SF50(HT55)を有する。
***
【０７１９】
以下の化合物を、上記の長期クローン原性アッセイ(DLD1細胞)において試験した。
IQ-002。
【０７２０】
IQ-002は、2.3μMの細胞阻害性SF50(DLD1)を有する。
【０７２１】
上記は、本発明の原理、好ましい実施形態、及び操作方法を記載したものである。しかし、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されるものと解釈すべきでない。代わりに、上記実施形態は、限定よりも例示と見なすべきである。当業者により、本発明の範囲から逸脱することなく、これらの実施形態に改変がなされてもよいことを理解すべきである。
【０７２２】
参考文献
本発明及び本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書において引用されている。これらの参考文献の引用すべてが、以下に提示されている。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的及び個別に示されているのと同じ程度に、本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【表３２】
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【配列表】
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