(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記よりなる群から選ばれた化合物又はその薬剤に許容される塩：
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３３７】
0006469567.tif 000335
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−４−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３３８】
0006469567.tif 000336
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３３９】
0006469567.tif 000337
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４０】
0006469567.tif 000338
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４１】
0006469567.tif 000339
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４２】
0006469567.tif 000340
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４３】
0006469567.tif 000341
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４４】
0006469567.tif 000342
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピリジン−３−イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４５】
0006469567.tif 000343
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピリジン−４−イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４６】
0006469567.tif 000344
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４７】
0006469567.tif 000345
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４８】
0006469567.tif 000346
rel−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３４９】
0006469567.tif 000347
Ｎ−(２−((１−(アゼチジン−１−イル)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３５０】
0006469567.tif 000348
rel−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３５１】
0006469567.tif 000349
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルアゼチジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３５２】
0006469567.tif 000350
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化３５３】
0006469567.tif 000351
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３５７】
0006469567.tif 000352
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３５８】
0006469567.tif 000353
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３５９】
0006469567.tif 000354
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３６０】
0006469567.tif 000355
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３６１】
0006469567.tif 000356
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３６２】
0006469567.tif 000357
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−モルホリノピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３６３】
0006469567.tif 000358
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３６４】
0006469567.tif 000359
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３６５】
0006469567.tif 000360
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピロリジン−１−イル)アゼチジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３６６】
0006469567.tif 000361
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３６７】
0006469567.tif 000362
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピペリジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３６８】
0006469567.tif 000363
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３６９】
0006469567.tif 000364
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−ヒドロキシ−[１,３'−ビピロリジン]−１'−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３７０】
0006469567.tif 000365
Ｎ−２−([１,３'−ビピロリジン]−１'−イル)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３７１】
0006469567.tif 000366
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３７２】
0006469567.tif 000367
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３７３】
0006469567.tif 000368
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３７４】
0006469567.tif 000369
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３７５】
0006469567.tif 000370
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化３７６】
0006469567.tif 000371
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(ピロリジン−１−イルメチル)アクリルアミド
【化３７７】
0006469567.tif 000372
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(ピペリジン−１−イルメチル)アクリルアミド
【化３７８】
0006469567.tif 000373
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３７９】
0006469567.tif 000374
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８０】
0006469567.tif 000375
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((１,１−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)アクリルアミド
【化３８１】
0006469567.tif 000376
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((３−オキソピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８２】
0006469567.tif 000377
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(モルホリノメチル)アクリルアミド
【化３８３】
0006469567.tif 000378
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８４】
0006469567.tif 000379
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８５】
0006469567.tif 000380
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−モルホリノピペリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８６】
0006469567.tif 000381
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８７】
0006469567.tif 000382
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【化３８８】
0006469567.tif 000383
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−フルオロフェニル)アクリルアミド
【化３８９】
0006469567.tif 000384
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
【化３９０】
0006469567.tif 000385
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニル)アクリルアミド
【化３９１】
0006469567.tif 000386
Ｎ−(２−(３−アミノピロリジン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３９２】
0006469567.tif 000387
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)フマルアミド
【化３９３】
0006469567.tif 000388
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソブト−２−エンアミド
【化３９４】
0006469567.tif 000389
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルフマルアミド
【化３９５】
0006469567.tif 000390
(Ｚ)−４−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)−４−オキソブト−２−エン酸
【化３９６】
0006469567.tif 000391
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルマレアミド
【化３９７】
0006469567.tif 000392
(Ｚ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチピペラジン−１−イル)−４−オキソブト−２−エンアミド
【化３９８】
0006469567.tif 000393
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)マレアミド
【化３９９】
0006469567.tif 000394
Ｎ−(２−(３−アミノ−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４００】
0006469567.tif 000395
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−３−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４０１】
0006469567.tif 000396
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−((２−フルオロエチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４０２】
0006469567.tif 000397
Ｎ−(２−(３−(アゼチジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４０３】
0006469567.tif 000398
Ｎ−(２−([１,４'−ビピペリジン]−１'−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４０４】
0006469567.tif 000399
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４０５】
0006469567.tif 000400
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４０６】
0006469567.tif 000401
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４０７】
0006469567.tif 000402
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)エチニル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４０８】
0006469567.tif 000403
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル)フェニル)アクリルアミド
【化４０９】
0006469567.tif 000404
４−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ−４−オキソブト−２−エン酸(Ｅ)−エチル
【化４１０】
0006469567.tif 000405
(１−(３−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)−３−オキソプロプ−１−エン−１−イルシクロプロピル)カルバミン酸(Ｅ)−tert−ブチル
【化４１１】
0006469567.tif 000406
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−フルオロアクリルアミド
【化４１２】
0006469567.tif 000407
(Ｅ)−３−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４１３】
0006469567.tif 000408
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)シクロヘキス−１−エンカルボキサミド
【化４１４】
0006469567.tif 000409
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
【化４１５】
0006469567.tif 000410
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【化４１６】
0006469567.tif 000411
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(トリフルオロメチル)アクリルアミド
【化４１７】
0006469567.tif 000412
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【化４１８】
0006469567.tif 000413
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化４１９】
0006469567.tif 000414
(Ｅ)−３−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４２０】
0006469567.tif 000415
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４２１】
0006469567.tif 000416
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【化４２２】
0006469567.tif 000417
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４２３】
0006469567.tif 000418
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ピロリジン−１−イル)ブト−２−インアミド
【化４２４】
0006469567.tif 000419
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−メチル−４−(ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４２５】
0006469567.tif 000420
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−メチル−４−(ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４２６】
0006469567.tif 000421
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ピペリジン−１−イル)ブト−２−エンアミド
【化４２７】
0006469567.tif 000422
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−３−フェニルプロピオルアミド
【化４２８】
0006469567.tif 000423
(Ｅ)−３−(１−アミノシクロプロピル)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４２９】
0006469567.tif 000424
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ピロリジン−１−イル)ブト−２−エンアミド
【化４３０】
0006469567.tif 000425
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４３１】
0006469567.tif 000426
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
【化４３２】
0006469567.tif 000427
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４３３】
0006469567.tif 000428
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４３４】
0006469567.tif 000429
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４３５】
0006469567.tif 000430
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４３６】
0006469567.tif 000431
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
【化４３７】
0006469567.tif 000432
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
【化４３８】
0006469567.tif 000433
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【化４３９】
0006469567.tif 000434
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
【化４４０】
0006469567.tif 000435
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)ブト−２−インアミド
【化４４１】
0006469567.tif 000436
Ｎ−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−３−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４４２】
0006469567.tif 000437
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４４３】
0006469567.tif 000438
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−メチルフマルアミド
【化４４４】
0006469567.tif 000439
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−メチルマレアミド
【化４４５】
0006469567.tif 000440
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
【化４４６】
0006469567.tif 000441
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)ブト−２−インアミド
【化４４７】
0006469567.tif 000442
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)メタクリルアミド
【化４４８】
0006469567.tif 000443
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(ジメチルアミノ)ペント−２−インアミド
【化４４９】
0006469567.tif 000444
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−メトキシペント−２−インアミド
【化４５０】
0006469567.tif 000445
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−メチル−３−(ピロリジン−１−イル)ブト−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４５１】
0006469567.tif 000446
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化４５２】
0006469567.tif 000447
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４５３】
0006469567.tif 000448
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピロリジン−１−イル)フェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４５４】
0006469567.tif 000449
Ｎ−(５−((５−シクロプロピル−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４５５】
0006469567.tif 000450
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−フルオロプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４５６】
0006469567.tif 000451
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【化４５７】
0006469567.tif 000452
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化４５８】
0006469567.tif 000453
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４５９】
0006469567.tif 000454
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６０】
0006469567.tif 000455
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６１】
0006469567.tif 000456
１−(６−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−メトキシインドリン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン
【化４６２】
0006469567.tif 000457
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(４−(ジメチルアミノ)ブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６３】
0006469567.tif 000458
(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６４】
0006469567.tif 000459
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６５】
0006469567.tif 000460
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メトキシピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６６】
0006469567.tif 000461
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４６７】
0006469567.tif 000462
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−メチルフェニル)アクリルアミド
【化４６８】
0006469567.tif 000463
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【化４６９】
0006469567.tif 000464
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−エチルフェニル)アクリルアミド
【化４７０】
0006469567.tif 000465
Ｎ−(４−クロロ−３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
【化４７１】
0006469567.tif 000466
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アセトアミド
【化４７２】
0006469567.tif 000467
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
【化４７３】
0006469567.tif 000468
Ｎ−(３−((５−シアノ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４７４】
0006469567.tif 000469
２−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
【化４７５】
0006469567.tif 000470
２−クロロ−Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アセトアミド
【化４７６】
0006469567.tif 000471
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−エトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４７７】
0006469567.tif 000472
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
【化４７８】
0006469567.tif 000473
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【化４７９】
0006469567.tif 000474
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−フルオロアセトアミド
【化４８０】
0006469567.tif 000475
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メチルフェニル)アセトアミド
【化４８１】
0006469567.tif 000476
２−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
【化４８２】
0006469567.tif 000477
１−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
【化４８３】
0006469567.tif 000478
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
【化４８４】
0006469567.tif 000479
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−エチルフェニル)アクリルアミド
【化４８５】
0006469567.tif 000480
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４８６】
0006469567.tif 000481
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４８７】
0006469567.tif 000482
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４８８】
0006469567.tif 000483
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４８９】
0006469567.tif 000484
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピロリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４９０】
0006469567.tif 000485
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジイソプロピルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４９１】
0006469567.tif 000486
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４９２】
0006469567.tif 000487
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(メチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４９３】
0006469567.tif 000488
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化４９４】
0006469567.tif 000489
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(エチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４９５】
0006469567.tif 000490
Ｎ−(３−((６−((３−(ジメチルホスホリル)ピリジン−２−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４９６】
0006469567.tif 000491
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(ジメチルホスホリル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４９７】
0006469567.tif 000492
Ｎ−(２−(３−(アゼパン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４９８】
0006469567.tif 000493
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(イソプロピル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４９９】
0006469567.tif 000494
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化５００】
0006469567.tif 000495
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(シクロペンチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化５０１】
0006469567.tif 000496
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【化５０９】
0006469567.tif 000497
Ｎ−(２−(３−(tert−ブチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化５１０】
0006469567.tif 000498
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(２−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【化５１１】
0006469567.tif 000499
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤に許容される塩を含む、ＥＧＦＲ発動性がんを治療するための治療剤。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤に許容される塩を含む、上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における変異の存在を特徴とするＥＧＦＲ発動性がんを治療するための治療剤。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲ発動性がんが、(ｉ)Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、から選ばれた１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけられる請求項３に記載の治療剤。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ発動性がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺がんである請求項２〜４のいずれかに記載の治療剤。
【請求項６】
エルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤と併用投与される請求項２〜５のいずれかに記載の治療剤であって、前記第１のキナーゼ阻害剤が当該治療剤の投与の６日以内に投与されるものであることを特徴とする治療剤。
【請求項７】
ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖をインビトロ（in vitro）で阻害する方法であって、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲ変異体が、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、及び（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、から選ばれた上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における１又は２以上の突然変異の存在を特徴とするものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞ががん細胞である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記がん細胞が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺がん由来の細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
被治療者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの治療剤であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする治療剤。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞増殖の阻害用薬剤組成物及び阻害方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非小細胞性肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者を対象とするヒトの臨床試験では、キナーゼ阻害剤のエルロチニブ及びゲフィチニブが有効であることが認められたが、ある下位群の患者だけであった。後になって、応答性の患者は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の遺伝子に或る変異を有することが確定した。ＥＧＦＲの変異形態はリガンド刺激を必要とせずに酵素的に活性である。このような変異形態はまたエルロチニブやゲフィチニブのようなキナーゼ阻害剤に特に感受性があり、これらの阻害剤はＥＧＦＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合サイトに競合的に結合する。そのような変異は科学文献に目録が掲載され、十分に説明されている。それらは既に広く記述がなされているように、前記キナーゼドメインに小欠失又は点変異を含んでいる。例えば、Sharma, Nat. Rev. Cancer 7:169 (2007) (アミノ酸７４７のフレーム内 (in-frame) 欠失を特徴とするｅｘｏｎ１９変異が変異の４５％を占め、Ｌ８５８Ｒ置換を生ずるｅｘｏｎ２１変異が変異の４０〜４５％を占め、残り１０％の変異はｅｘｏｎ１８及び２０に関連する); Sordella et al., Science 305:1163 (2004); 及び Mulloy et al., Cancer Res. 67:2325 (2007) を参照。
【０００３】
残念ながら、ＥＧＦＲ遺伝子の別の変異、例えば、Ｔ７９０Ｍ変異は、エルロチニブやゲフィチニブのような薬剤の有効性を低下させる。そのような変異は、Ｔ７９０Ｍ変異のあるがん細胞を持つがん患者における前記薬剤への耐性及び再発に結びつく。
【０００４】
最前線のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療法に耐性を付与してしまう変異を持つＥＧＦＲ発動性がん (EGFR-driven cancer) の処置には新たな治療法が求められている。特に、このようなゲフィチニブ耐性又はエルロチニブ耐性ＥＧＦＲ遺伝子を発現する細胞を阻害する新たな治療法は大いに有益なものとなろう。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＥＧＦＲ及びその医学的に顕著な変異形態を阻害する或る種の化合物の発見に関する。そのような変異体としては、タンパク質リガンドの不存在下で酵素学的に活性な変異ＥＧＦＲタンパク質、並びにＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブやゲフィチニブに耐性のあるＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体のような変異体が挙げられる。意図した生物学的標的に対する望ましい選択性及び有利な薬学的特性を備えた本発明の化合物は、ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体の発現を特徴とするがん、特にエルロチニブもしくはゲフィチニブに耐性であるか、もしくは難治療性の症例、を治療するのに特に有利なものとなろう。
【０００６】
本発明は下記一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
0006469567.tif 000002
【０００８】
一般式(Ｉ)において、
Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはハロシクロアルキルであり；
Ｒeは、ＨもしくはＮＨ2であり；
又はＲdとＲeが、それぞれが結合している環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環を形成し、ここで形成された該５もしくは６員環はＲhで置換されており；ＲhはＣ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒgは、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１、２、３もしくは４個のＮ原子を含む５もしくは６員複素環であり；
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、もしくはＲ3CとＲ3D、もしくはＲ3FとＲ3Gは、それぞれが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換の５もしくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、もしくはＣ1-4アルキルであり；
又は、Ｒg2とＲgは、それぞれが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５〜７員複素環を形成し；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は置換もしくは非置換の５もしくは６員複素環であり；
環Ａ (一般式(Ｉ)では「Ring A」と表示、以下同じ) は下記から選ばれ、
【０００９】
【化２】
0006469567.tif 000003
【００１０】
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２もしくは３個のＮもしくはＯ原子を含有する、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２もしくは３個のＮもしくはＯ原子を含む置換もしくは非置換の５もしくは６員複素環であり；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に、置換もしくは非置換の５もしくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｈ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
【００１１】
【化３】
0006469567.tif 000004
【００１２】
ここでＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
又は、Ｒa1とＲb4は、それぞれが結合している原子と一緒に、独立してＮ及びＯから選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；
Ｒa2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ２-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ又は４〜７員環複素環基であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ２-6アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ及び複素環基は非置換であるか、又は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、もしくはジＣ1-6アルキルアミノ基で置換され;
Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ又はＲ15であり；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ１は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＯＰ(Ｏ)Ｃ(Ｒ8)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、又は次式のいずれかで示される基であり；
【００１３】
【化４】
0006469567.tif 000005
【００１４】
Ｒxは、ハロゲンであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり、ここで該アルキル及びヘテロアルキル基は独立してアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ16、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基又はヘテロアリールであり、ここでＲ9及びＲ10は、Ｈでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、これらの基は、ハロゲンでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル、アルコキシル、ハロ(Ｃ1-4)アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり、ここでＲ11は、Ｈでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルコキシル、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、これらの基は、ハロゲンでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、もしくは複素環基で場合により置換されていてもよく、ここで前記アルキル、アルコキシル、シクロアルキル及び複素環基は１もしくは２以上のアルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシル置換基で場合により置換されていてもよく；
又はＲ9とＲ11は、それぞれが結合している原子と一緒にシクロアルケニル又は複素環を形成し；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、ＲT又はＲWであり；
Ｒ15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、４〜７員複素環基、又はヘテロアリールであり、ここで各Ｒ15は、１もしくは２以上のハロゲン、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、ここで前記シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基は独立して、１もしくは２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノもしくはシクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、複素環基、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、又は−Ｎ−ジアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキルもしくは複素環基は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルもしくはヒドロキシル基で場合により置換されていてもよく；
ＲTは、Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ＲWは、ハロゲン、置換メチル、又は(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ1-6)ヘテロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールから選ばれた、場合により置換されていてもよい基であり、ここで場合により置換されていてもよい(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ1-6)ヘテロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、複素環基、置換複素環基、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ、場合により置換されていてもよい複素環基の場合、前記任意置換基はさらにヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれていてもよく；
ここで、
(ａ)本化合物は下記２つの化合物のいずれかではなく；
【００１５】
【化５】
0006469567.tif 000006
【００１６】
(ｂ)Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の少なくとも１つはＷ1であり；
(ｃ)本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)を含んでおり;そして
(ｄ)本化合物はさらに下記特徴の１又は２以上を有している：
・Ｒdがハロ(Ｃ3-5)シクロアルキルである;
・Ｒa2がハロゲン、置換アルキル、置換アルコキシ、又は場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基の置換基はハロゲン、アミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれる；
・Ｒa1が場合により置換されていてもよい４員複素環基である；
・Ｒa1がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキルであって、ハロゲン、ＯＨ、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選ばれた１もしくは２以上の基で置換されている；
・Ｒa1が複素環基又は複素環−Ｏ−であり、ここでＲa1は、−ＯＨ、ハロゲン、４員複素環基、置換４員複素環基及びＲ18から選ばれた１又は２以上の基で置換されており、ここでＲ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキルであり、そしてＲ18は場合により置換されていてもよい；
・Ｒa1とＲb4は、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５員複素環を形成する；
・Ｒa2が場合により置換されていてもよい４〜７員複素環である；
・Ｒb4が−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10又は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒwである；
・Ｒg1が−ＯＲ2である；
・Ｒ9又はＲ10が、シクロアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル又は−Ｃ(Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキルもしくは複素環置換基又は置換基部分は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルもしくはヒドロキシルで場合により置換されていてもよい；
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の１又は２以上は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり、ここでアルキル、複素環基、ヘテロアリールもしくはアリール置換基、又は置換基のアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリール部分は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、ＳＯ2アルキル、オキソ、複素環基、並びに１もしくは２以上のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアキアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ＳＯ2アルキル置換基で置換された複素環基、から選ばれた１又は２以上の基で場合により置換されていてもよい；並びに
・Ｒ9とＲ11が、それぞれが結合している原子と一緒にシクロアルケニル又は複素環を形成している。
【００１７】
特に指定しない限り、(ａ)各非環式アルキル基の炭素数は１〜６であり、各非環式アルケニルもしくはアルキニル基の炭素数は２〜８であり、各シクロアルキル及びシクロアルケニル基の炭素数は３〜１３であり、各シクロアルキニル基の炭素数は８〜１３であり、そして各ヘテロアルキル基はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選ばれた１〜４個のヘテロ原子に加えて７個までの炭素原子を含有する、分岐もしくは非分岐アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基であり；(ｂ)各複素環は５〜１４の環原子を有し、その１又は２以上、好ましくは１〜４原子がそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である非芳香族の環又は環系であり；(ｃ)各アリール基は６〜１４の環原子を含む芳香族の炭素環又は環系であり；そして(ｄ)各ヘテロアリール部分は、５〜１４の環原子を有し、その１又は２以上、好ましくは１〜４原子が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香族の環又は環系である。
【００１８】
本発明の各種態様についての任意の置換基は、以下の豊富な実施例及び詳細な説明に例示されている。簡単に述べると、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル及び複素環部分に対して場合により置換可能な任意置換基としては、とりわけ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ2Ｒ3、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ2、＝ＮＮＨＣＯ2Ｒ2、＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ2及び−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3)2が挙げられる。アリール及びヘテロアリール部分に対して場合により置換可能な任意置換基としては、とりわけ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、及びハロアルコキシが挙げられる。
【００１９】
置換基に対する上記定義及び制限しない選択肢は、以下にさらに詳しく説明し、例示するが、これらは、そうではないと特記する場合を除いて、以下のすべての置換基にも包括的に適用される。
【００２０】
一般式(Ｉ)で示される化合物の１態様において、
Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはハロシクロアルキルであり；
Ｗ１は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＯＰ(Ｏ)Ｃ(Ｒ8)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14、
【００２１】
【化６】
0006469567.tif 000007
【００２２】
であり；
ＲgはＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１、２、３もしくは４個のＮ原子を含む５もしくは６員複素環であり、ここで、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、もしくはＲ3CとＲ3D、もしくはＲ3FとＲ3Gは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；そして
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
ここで各可変記号及び用語の意味は一般式(Ｉ)について定義した通りである。
【００２３】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の１態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、そしてＵ3がＣ−Ｒeである。
別の態様において、Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである。
【００２４】
別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである。
別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒe、そしてＲa2がＯＣＨ3である。Ｒg又はＲg2は、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり；Ｒ3AとＲ3Bは、それぞれが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；Ｒb4は一般式(Ｉ)において定義した通りのＷ1である。これらの化合物の１種において、Ｖ1はＮＨである。別の種類においてＶ1はＯである。両方の種類のある態様において、ＲdはＣｌである。両方の種類のある態様において、Ｒg又はＲg1は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である。
【００２５】
別の態様において、Ｕ3がＮであり、Ｕ1とＵ2の一方がＮ、他方がＣ−Ｒdである。
本発明の或る種の化合物は下記一般式(ＩＩＩａ)〜(ＩＩＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
【化７】
0006469567.tif 000008
【００２７】
式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
他の態様は、下記一般式(ＩＶａ)〜(ＩＶｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
【化８】
0006469567.tif 000009
【００２９】
式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
さらなる態様は下記一般式(Ｖａ)〜(Ｖｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
【化９】
0006469567.tif 000010
【００３１】
式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
他の態様は、下記一般式(ＶＩａ)〜(ＶＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
【化１０】
0006469567.tif 000011
【００３３】
式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
【００３４】
【化１１】
0006469567.tif 000012
【００３５】
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｗ１は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
【００３６】
環Ａがシクロペンチルである或る種の態様は、下記一般式(ＶＩＩａ)〜(ＶＩＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
【化１２】
0006469567.tif 000013
【００３８】
式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
他の態様は、下記一般式(ＶＩＩＩａ)〜(ＶＩＩＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
【化１３】
0006469567.tif 000014
【００４０】
式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
【００４１】
【化１４】
0006469567.tif 000015
【００４２】
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｗ１は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
【００４３】
さらなる態様は、下記一般式(ＩＸａ)〜(ＩＸｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
【化１５】
0006469567.tif 000016
【００４５】
式中、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、又は次式で示される基であり；
【００４６】
【化１６】
0006469567.tif 000017
【００４７】
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、Ｒh及びＷ1は一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基又はヘテロアリールである。
【００４８】
他の態様は、下記一般式(Ｘａ)〜(Ｘｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
【化１７】
0006469567.tif 000018
【００５０】
式中、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
【００５１】
【化１８】
0006469567.tif 000019
【００５２】
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｗ１は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
【００５３】
[１] 上記一般式のいずれか、すなわち、一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれか、の１態様において、Ｒa2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、又は−複素環−Ｏ−（例、４員複素環）である。
【００５４】
[２] とりわけすぐ上の態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒdは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル又は−ＣＨ2ＣＨ2＝ＣＨ2である。
【００５５】
[３] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかの特定の態様において、Ｒb2はＨである。
【００５６】
[４] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒg1はＨであり、Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである。
【００５７】
[５] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、ここでＲ3A及びＲ3Bは一般式(Ｉ)において定義した通りである。一部の場合、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である。
【００５８】
[６] とりわけすぐ上の最初の４つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここで、Ｒ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りである。例えば、一部の場合、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
【００５９】
[７] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルから選ばれた置換基で場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である。
【００６０】
[８] とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は、ハロゲン及びＲ17から選ばれた１又は２以上の基で場合により置換されていてもよい４、５、６又は７員複素環である。Ｒ17はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、４〜７員複素環もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ17は１又は２以上のハロゲン、アルキル、シクロアルキル、複素環もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、そのうち、シクロアルキル、複素環又はヘテロアリール置換基は１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよい。
【００６１】
前記態様の１種の化合物において、Ｒa1は下記から選ばれる。
【００６２】
【化１９】
0006469567.tif 000020
【００６３】
[９] とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかの別の態様において、Ｒa1は、一般式(Ｉ)において定義された通りの−ＯＲ2である。例えば、Ｒa1は下記から選ばれる。
【００６４】
【化２０】
0006469567.tif 000021
【００６５】
[１０] とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はヘテロアリール基であり、ここで任意の置換基はハロゲン、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記シクロアルキル、複素環又はヘテロアリール置換基は独立して１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよい。例えば、Ｒa1は下記から選ばれるものでよい。
【００６６】
【化２１】
0006469567.tif 000022
【００６７】
とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は次式で示されるものである。
【００６８】
【化２２】
0006469567.tif 000023
【００６９】
式中、
Ｊ1及びＪ2は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＲJであるか、又はＪ1及びＪ2は、それぞれが結合している原子と一緒に、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員複素環、又はヘテロアリールである、場合により置換されていてもよい環を形成し；
Ｊ3及びＪ4は、独立して、ＨもしくはＲJであるか、又はＪ3及びＪ4は、それぞれが結合している原子と一緒に、３〜７員複素環又はヘテロアリールである、場合により置換されていてもよい環を形成し；
ＲJは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、又は３〜７員複素環基であり、各ＲJは、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、及び複素環基から選ばれ、ここでＲJ上の前記アルキル、シクロアルキル、及び複素環基は１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよく;
ｚは１〜３である。
【００７０】
制限しない例として、Ｒa1は下記から選択することができる。
【００７１】
【化２３】
0006469567.tif 000024
【００７２】
とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかの特定の態様において、Ｒb4は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14又は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)であり、ここでＲ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、R14、及びＲxは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
【００７３】
例えば、場合によって、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であるか、又は下記から選ぶことができる。
【００７４】
【化２４】
0006469567.tif 000025
【００７５】
【化２５】
0006469567.tif 000026
【００７６】
別の態様では、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ≡ＣＨであるか、又は下記から選ぶことができる。
【００７７】
【化２６】
0006469567.tif 000027
【００７８】
上に開示した各種のＲa1基をもつ化合物を含む、一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかで示される化合物及びその薬学的に許容される塩の１種類において、Ｒb4は一般式(Ｉ)で定義した通りのＷ1である。この下位種において、Ｒa2はＨ、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2又は−Ｏ−複素環である。この下位種の特定の態様において、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、ここでＲ3A及びＲ3Bは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、例えば、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である。この下位種の別の態様では、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここで、Ｒ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、例えば、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2である。これらの下位種のいずれの態様においても、ＲdはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ3でよい。
【００７９】
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒg1はＨであり、Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである。
上記一般式のいずれかの特定の態様において、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここでＲ3A、Ｒ3B及びＲ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りである。例えば、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)から選ぶことができる。
【００８０】
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒa1は１又は２個のＮ又はＯ原子を含む５〜６員複素環基であり、これは非置換であるか、又はアルキル基で置換されている。例えば、Ｒa1は次の基のいずれかから選ぶことができる。
【００８１】
【化２７】
0006469567.tif 000028
【００８２】
上記一般式のいずれかの特定の態様において、Ｒg2はメトキシであり、ＲdはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ3であり、そしてＲgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)である。
【００８３】
一般式(Ｉ)で示される化合物のある態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdである。
【００８４】
一般式(Ｉ)で示される化合物のさらに別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒeであり；Ｒa2はＯＣＨ3であり；Ｒg又はＲg1は−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、Ｒ3AとＲ3Bのそれぞれは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の５もしくは６員複素環を形成し；Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10であり；Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そしてＲ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールである。
【００８５】
代表的な化合物としては、Ｖ1がＮＨ、Ｖ1がＯ、ＲdがＣｌ、ＲgもしくはＲg1が−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2もしくは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2、並びに／又はＲb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2であるものが挙げられる。特定の態様では、Ｒb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；ＲdがＣｌ；そしてＲgもしくはＲg1が、−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2から選ばれる。
【００８６】
一般式(Ｉ)、(Ｉａ)〜(Ｉｃ)、(ＩＩａ)〜ＩＩｃ)、(ＩＩＩａ)〜(ＩＩＩｅ)、(ＩＶａ)〜(ＩＶｅ)、(Ｖａ)〜(Ｖｅ)、(ＶＩａ)〜(ＶＩｅ)、(ＶＩＩＩａ)〜(ＶＩＩＩｅ)、(ＩＸａ)〜(ＸＶｅ)、及び(Ｘａ)〜(Ｘｅ)のいずれかで示される化合物の１態様において、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を被治療者（患者）に投与することによる該被治療者におけるＥＧＦＲ発動性がんの治療方法を特色とする。
【００８８】
関連する側面において、本発明は、下記工程を含む、被治療者におけるＥＧＦＲ発動性がんの処置方法を特色とする：(ａ)上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における変異の存在を特徴とするＥＧＦＲ発動性がんに罹患した被治療者を提供し、そして(ｂ)該被治療者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。ある態様において、ＥＧＦＲ発動性がんは、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、から選ばれた１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけられる。
【００８９】
上記方法において、ＥＧＦＲ発動性がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん（結腸直腸がん）、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、又は本書に記載したあらゆるＥＧＦＲ発動性がんでありうる。
【００９０】
上記方法のある態様において、本方法は、本発明の化合物（例、一般式(I)、(Iａ)〜(Iｃ)、(IIａ)〜IIｃ)、(IIIａ)〜(IIIｅ)、(IVａ)〜(IVＶｅ)、(Ｖａ)〜(Ｖｅ)、(VIａ)〜(VIｅ)、(VIIIａ)〜(VIIIｅ)、(IXａ)〜(IXｅ)、及び(Ｘａ)〜(Ｘｅ)のいずれかで示される化合物）の投与から６日以内（例、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日、１日以内又は該投与と同時）に、該被治療者にエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤を投与することをさらに包含し、ここで、本発明の化合物と第１のキナーゼ阻害剤のそれぞれは、一緒になって該ＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに十分な量で投与する。
【００９１】
関連する態様において、本発明は、ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法を特色とし、この方法は、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。例えば、前記ＥＧＦＲ変異体は、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、ならびに本書に記載する他のあらゆるＥＧＦＲ突然変異から選ばれた上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけることができる。一部の態様では、前記細胞はがん細胞（例、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、又は本書に記載するあらゆるＥＧＦＲ発現性がんに由来する細胞）である。
【００９２】
本発明はさらに、被治療者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ、及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性（難治性）のＥＧＦＲ発動性がんの処置方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記被治療者に投与することによる方法により特徴づけられる。
【００９３】
一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれにおいても、本発明の化合物はその遊離塩基形態と薬学的に許容される塩のいずれでもよい。
【００９４】
本発明の方法に対する応答基準は、充実性腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ，the response evaluation criteria in solid tumors）ガイドライン(Eur. J. Cancer 45:228 (2009)参照) に従って格付けすることができる。この基準は次のように規定する：治療中にがん患者が改善（「応答」）、同じ状態にとどまる（「安定化」）、又は悪化（「進行」）。完全応答は、(ｉ)すべての標的病変の消失；及び（ii）病的リンパ節（標的又は非標的にかかわらず）が短軸で１０ｍｍ未満に縮小していなければならないことで特徴づけられる。部分的応答は、(ｉ)ベースラインの総直径を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも３０％の縮小で特徴づけられる。進行性疾患は、(ｉ)検討中の最小総和（これは、ベースライン総直径が検討中の最小であるならそれを包含する）を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも５％、１０％又は２０％の増大、又は（ii）１又は２以上の新たな病変の出現、で特徴づけられる。
【００９５】
「投与」又は「投与する」とは、ある量の薬剤組成物を哺乳動物に与える方法を意味する。該方法は、例えば、経口、静脈内、腹腔内、動脈内、又は筋肉内である。好ましい投与方法は、例えば、当該薬剤組成物の成分、潜在的もしくは実際の疾患の部位、及び疾患の重篤度といった多様な因子に応じて変動しうる。
【００９６】
「ＥＧＦＲ発動性がん」とは、ＥＧＦＲ遺伝子の不穏当に高い発現、又はＥＧＦＲ核酸分子又はポリペプチドの生物学的活性を変質させるＥＧＦＲ遺伝子の突然変異、を特徴とするがんを意味する。ＥＧＦＲ発動性がんは、脳、血液、結合組織、肝臓、口腔、筋肉、脾臓、胃、精巣、及び気管を包含するあらゆる組織に生じうる。ＥＧＦＲ発動性がんとしては、扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がんの１又は２以上を包含する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；神経膠芽腫のような神経腫瘍；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん；扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺がんを挙げることができ、そしてＥＧＦＲが媒介するがんを包含する。
【００９７】
「ＥＧＦＲ変異体」又は「変異体」は、ＥＧＦＲタンパク質若しくはＥＧＦＲコーディング配列のアミノ酸もしくはヌクレオチド配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を包含する。ＥＧＦＲ変異体はまた、その変異体が野生型ＥＧＦＲに比べてチロシンキナーゼ活性を保持しているか、増大している限り、１又は２以上の欠失、置換、付加又はそれらの断片も包含しうる。特定のＥＧＦＲ突然変異では、キナーゼ又はリン酸化活性は、野生型ＥＧＦＲに比べて、増大されうる（例、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらには１００％の比率で）。具体的なＥＧＦＲ変異体は本明細書に記載されており、ここで突然変異は、NCBI GenBank Reference Sequence: NP_005219.2に提供されている配列に記載されているように、ヒトＥＧＦＲにおけるアミノ酸の位置に対して提供される。
【００９８】
本明細書で用いた「ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する」なる表現は、in vitro又はin vivoでＥＧＦＲ発現性細胞の増殖速度を測定可能に遅延させ、停止させ、又は逆転させることを意味する。望ましくは、増殖速度の遅延率は、細胞増殖速度を測定するための適当なアッセイ（例、本明細書に記載した細胞増殖アッセイ）を用いて測定して、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、又はさらには７０％である。ＥＧＦＲ変異体は、本書に記載した任意のＥＧＦＲ変異体でよい。
【００９９】
本明細書で用いた「治療抵抗性」なる用語は、ある特定の治療法に応答して進行性になってしまうがんを意味する。そのようながんは、その治療法の最初の適用時から治療抵抗性である場合と、或いはその治療法に応答して時間の経過につれて治療抵抗性になる場合のいずれでもよい。
【０１００】
「配列同一性」なる用語は、配列間の同一性に関して表現された、２以上の核酸配列又は２以上のアミノ酸配列の間の共有する同一性を意味する。配列同一性は同一率により測定することができ、この同一率が高いほど配列のより多くが同一である。核酸又はアミノ酸配列のホモログ又はオルソログ（ortholog）は、標準的な方法を用いてアライメントした時に比較的高度の配列同一性を有する。比較のための配列のアライメント法は本技術分野で周知である。各種のプログラム及びアライメントアルゴリズムが下記文献に記載されている：Smith and Watermann, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981); Needleman and Wuncsh, J. Mol. Biol. 48:443 (1970); Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444 (1988); Corpet et al. Nuc. Acid Res. 16:10881 (1988); Huang et al., Computer Appls. in the Biosciences 8:155 (1992); 及びPearson et al., Meth. Mol. Biol. 24:307 (1994)。Altschul et al., (J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、配列アライメント法及びホモロジー計算についての詳細な考察を提示する。配列解析プログラムのblastp、blastn、blastx、tblastn及びtblastxに関して使用するための、The NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) (Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、米国国立生物工学情報センター(the National Center for Biological Information) (NCBI) ウェブサイトをはじめとするいくつかのソースから入手可能である。追加情報はNCBIウェブサイトに見いだすことができる。BLASTNは核酸配列を比較するために使用され、BLASTPはアミノ酸配列を比較するために使用される。
【０１０１】
２つの核酸配列を比較するためのオプションは次のように設定することができる：−ｉを比較すべき第１の核酸配列を含むファイルに設定し；−ｊを比較すべき第２の核酸配列を含むファイルに設定する；−ｐをｂｌａｓｔｎに設定し；−ｏを任意の所望のファイル名に設定し；−ｑを−１に設定し；−ｒを２に設定し；そしてその他のすべての選択肢はデフォルトの設定のままとする。アライメントがすんだら、両方の配列に同一のヌクレオチド又はアミノ酸残基が存在する位置の数を計数することにより整合数（マッチした数）を求める。配列の同一率は、整合数を、同定した配列に記載された配列の長さ、又は区切りのよい長さ（例えば、同定された配列に記載された配列由来の３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、又は４００の連続したヌクレオチド又はアミノ酸残基）で除した後、得られた値に１００を乗ずることにより求められる。２つの核酸分子が密接に関連することの１つの証拠は、２つの分子がストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズすることである。ストリンジェント条件は、配列依存性であり、異なる環境パラメータの下では異なるものとなる。ＥＧＦＲ遺伝子配列にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸分子は、典型的にはＥＧＦＲ遺伝子全体又は該遺伝子の特定の部分（例、当該キナーゼドメイン又は本明細書に述べる変異コドンを含む該遺伝子のセグメント）のいずれかに基づくプローブに上述した条件下でハイブリダイズする。
【０１０２】
本明細書で用いた「処置」なる用語は、予防及び／又は治療目的で薬剤組成物を投与することを意味する。「病気の予防」とは、まだ病的状態ではないが、ある特定の疾患に感受性であるか、そうではなくても危険性のある被治療者の予防的な処置を意味する。「病気の治療」又は「治療処置」への使用とは、ある疾患にすでに罹患している被治療者に、該被治療者の症状の改善又は安定化のために処置を施すことを意味する。従って、特許請求の範囲及び実施態様において、処置とは、治療又は予防のいずれかの目的での被治療者への投与又は施与を意味する。
【０１０３】
本発明の化合物に対して任意の（場合による）置換基が指示されているが、その置換基が特定されていない場合には、該置換基はその文脈（例、アルキル炭素上、アリール炭素上など）において一般に適した本書に開示のものから選ぶことができ、特に実施例において例示した置換基を包含する。官能基の他のパラメータも以下に詳しく開示されている。
【０１０４】
「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐、環式及び多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、これは置換でも非置換でもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、典型的には１〜６個の炭素原子を含有する。アルキルの例としては、それらに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びｎ−ヘプチルなどがとりわけ挙げられる。置換アルキル基の例としては、それらに制限されないが、ハロアルキル基（例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル）、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、及びフェネチルがとりわけ挙げられる。本書において使用しているように、「アルキル」は環式アルキル基を包含し、これらは、そうではないと明記していない限り、炭素数３〜８のものである。
【０１０５】
「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を介して結合しているアルキルの下位群、すなわち、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有し、置換又は非置換である。アルコキシ基の例としては、それらに制限されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシ、−ＯＣＦ3及び−Ｏ−シクロプロピルが挙げられる。
【０１０６】
「ハロアルキル」なる用語は、上に定義した通りのアルキル基の１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキルの下位群を意味する。ハロアルキルの例としては、それらに制限されないが、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【０１０７】
「アルケニル」なる用語は、１又は２以上の二重結合を含む、炭素数２〜８の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。アルケニルは場合により、単環又は多環を含んでいてもよく、その場合、各環は望ましくは３〜６員環である。アルケニル基は置換又は非置換でよい。アルケニル基としては、それらに制限されないが、ビニル、アリル、２−シクロプロピル−１−エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、及び２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。
【０１０８】
「アルキニル」なる用語は、１又は２以上の三重結合を含む、炭素数２〜８の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。アルキニル基は置換又は非置換でよい。アルキニルとしては、それらに制限されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが挙げられる。
【０１０９】
「シクロアルキル」なる用語は、いずれも飽和である３〜１３の炭素原子からなる環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に、場合により置換されていてもよい。
【０１１０】
「シクロアルケニル」なる用語は、１又は２以上の二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルケニキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルケニル基の例としては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。
【０１１１】
「シクロアルキニル」なる用語は、１又は２以上の三重結合を含有する炭素数５〜１３の環式又は多環式炭化水素基を包含する。シクロアルキニル基は置換でも非置換でもよい。
【０１１２】
「ヘテロアルキル」なる用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰよりなる群から独立して選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子に加えて、１〜１４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルとしては、それらに制限されないが、第３級アミン、第２級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、及びジスルフィドが挙げられる。ヘテロアルキルは場合により単環式、二環式又は三環式の環を有していてもよく、その場合には各環は望ましくは３〜６員環である。ヘテロアルキル基は置換でも非置換でもよい。ヘテロアルキルの例としては、制限されないが、メトキシメチル及びエトキシエチルのようなポリエーテルが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で用いた「複素環」(又は「ヘテロ環」)及び「ヘテロサイクリル」とは、１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰのようなヘテロ原子によりそれぞれ置換されている、環原子数が５〜１４の非芳香族環系を意味し、それは単独で使用されてもよく、又はヘテロサイクリル−アルキル（複素環置換Ｃ1-6アルキル）、ヘテロサイクリル−アルコキシ（複素環置換Ｃ1-6アルコキシ）、又はヘテロサイクリルオキシ−アルキル（複素環オキシ置換Ｃ1-6アルキル）におけるように、より大きな部位の一部として使用してもよく、そして、アラルキル、アラルコキシ、及びアリールオキシアルキル基を包含する。複素環は置換でも非置換でもよく、１、２又は３個の縮合環系と非縮合環系とを含みうる。望ましくは、複素環は、５〜７員単環式又は７〜１４員二環式の環であって、各環は２〜６個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子とからなり、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基も包含する。
【０１１４】
複素環基の例示としては、これらに制限されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、(１−置換)−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモロホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが挙げられる。複素環基は上述した２以上の環系を含みうる。複素環系はまた、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も包含する。
【０１１５】
「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」（アリール置換Ｃ1-6アルキル）、「アラルコキシ」（アリール置換Ｃ1-6アルコキシ）、又は「アリールオキシアルキル」（アリールオキシ置換Ｃ1-6アルキル）のように、より大きな部位の一部として使用される場合のいずれであっても、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香族単環式又は多環式の環基を意味し、アラルキル、アラルコキシ、及びアリールオキシアルキル基を包含する。「アリール」環は置換又は非置換でよい。「アリール」なる用語は、芳香環が１又は２以上の環に縮合している縮合多環芳香環系も包含する。アリール基の制限しない例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロ、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含されるのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上にあるものである。
【０１１６】
ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子を有する安定な複素環式及び多複素環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよく、単環式及び多環式の両方の環系を含む。典型的なヘテロアリール環基の例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、及びチアゾリル等の５員単環；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニル等の６員単環；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルなどの多環複素環が挙げられる（例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。
【０１１７】
ヘテロアリール環基の具体例としては、それらに制限されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
【０１１８】
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ａ] [１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ] [１,２,４]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、及びピリドピラジニルが挙げられる。
【０１１９】
アリール基又はヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を含んでいてもよい。アリール又はヘテロアリール基の置換基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＲA、−ＯＲB、−Ｓ(Ｏ)rＲB、（ここでｒは０、１又は２）、−ＳＯ2ＮＲAＲB、−ＮＲAＲB、−Ｏ−ＮＲAＲB、−ＮＲA−ＮＲAＲB、−(ＣＯ)ＹＲB、−Ｏ(ＣＯ)ＹＲB、−ＮＲA(ＣＯ)ＹＲB、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲB、−ＮＲAＣ(＝Ｓ)ＹＲB、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲB、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲB、−ＹＣ(＝ＮＲA)ＹＲB、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲA)ＹＲB、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲAＲB)ＹＲB、−ＣＯＣＯＲB、−ＣＯＭＣＯＲB（式中、ＭはＣ1-6アルキル基）、−ＹＰ(Ｏ)(ＹＲC)(ＹＲC)、−Ｐ(Ｏ)(ＲC)2、−Ｓｉ(ＲC)3、−ＮＲAＳＯ2ＲB、及び−ＮＲAＳＯ2ＮＲAＲBが挙げられる。ここで、各Ｙは、出てくるごとに独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲA−又は化学的結合である（すなわち、−(ＣＯ)ＹＲBは、−Ｃ(＝Ｏ)ＲB、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲB及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲAＲBを包含する）。
【０１２０】
ＲCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基から選ばれる。ＲA及びＲBは、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれる。
【０１２１】
ＲA、ＲB及びＲCのそれぞれは、場合により、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基 (例、−Ｏ−Ｘ、ここでＸは、アシル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル又は置換フェネチルである)、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−複素環、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲB、−Ｍ−ＳＲB、−Ｍ−ＮＲAＲB、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲAＲB、-Ｍ−Ｃ(＝ＮＲB)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＲA)ＯＲB、−Ｍ−Ｐ(＝Ｏ)(ＲC)2、−Ｓｉ(ＲC)3、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲB、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｏ)ＯＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲB、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＲB、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲB−Ｍ−ＮＲAＲB、−Ｍ−ＮＲBＣ(ＮＲA)ＮＲAＲB、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｓ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＲA、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲA、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＲA、−ＭＣ(Ｏ)ＳＲB、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＮＲAＲB、−Ｃ(Ｏ)−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲB、−ＭＣＯ2ＲB、−ＭＣ(＝Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲAＲB及び−Ｍ−ＯＣ(＝ＮＨ)ＮＲAＲB（式中、ＭはＣ1-6アルキル基である）から選ばれた１又は２以上の置換基を有していてもよい。
【０１２２】
置換基を有するＲA、ＲB及びＲC基の制限を意図しない例示としては、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、−ＣＨ2−アリール、−ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＥｔ2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＥｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2、及びＳｉ(ＣＨ3)3が挙げられる。
【０１２３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル又は複素環基も、アリール及びヘテロアリール基について上に列挙したものに加えて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲAＲB、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)ＲB、＝ＮＮＨＣＯ2ＲB、及び＝ＮＮＨＳＯ2ＲBから選ばれた１又は２以上の置換基を含んでいてもよく、ここで、ＲA及びＲBは上に定義した通りである。
【０１２４】
本書における化学構造を示す式において、記号又は線によって表示されていない原子はＨであると解すべきである。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【０１２５】
［ＥＧＦＲ変異体］
本発明の粗生成物及び方法を用いて処置することができるＥＧＦＲ発動性がんは、例えば、ＥＧＦＲ又はその断片のアミノ酸又はヌクレオチド配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を含むＥＧＦＲ変異体を含んでいる。
【０１２６】
ＥＧＦＲの突然変異はＥＧＦＲ配列のあらゆる部分に起こりうる。一般に、ＥＧＦＲ変異体は、そのキナーゼドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のｅｘｏｎ１８〜２４）又は細胞外ドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のｅｘｏｎ２〜１６）における突然変異から生ずる。例えば、突然変異は、典型的にはキナーゼドメインにおいて起こり、これは下記の１又は２以上の変異を包含する：ｅｘｏｎ１８での点変異（例、Ｌ６８８Ｐ、Ｖ６８９Ｍ、Ｐ６９４Ｌ／Ｓ、Ｎ７００Ｄ、Ｌ７０３Ｖ、Ｅ７０９Ｋ／Ｑ／Ａ／Ｇ／Ｖ、Ｉ７１５Ｓ、Ｌ７１８Ｐ、Ｇ７１９Ｃ／Ａ／Ｓ／Ｒ、又はＳ７２０Ｐ／Ｆ）、ｅｘｏｎ１９での欠失（挿入を含み、もしくは含まない）（例、ｄｅｌＧ７１９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＱＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＡ／Ｉ／Ｖ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＡ／Ｖ／Ｄ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ５３ｉｎｓＬＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰ／Ｓ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ｉｎｓＱ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｌ７５４ｉｎｓＳＲ、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４９＿Ｔ７５１、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ｉｎｓＳ／Ｎ、もしくはｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９）、ｅｘｏｎ１９での重複（例、Ｋ７３９＿Ｉ４４ｄｕｐＫＩＰＶＡＩ）、ｅｘｏｎ１９での点変異（例、Ｌ７３０Ｆ、Ｗ７３１Ｓｔｏｐ、Ｐ７３３Ｌ、Ｇ７３５Ｓ、Ｖ７４２Ａ、Ｅ７４６Ｖ／Ｋ，Ａ７５０Ｐ、Ｔ７５１Ｉ、Ｓ７５２Ｙ、Ｐ７５３Ｓ、Ａ７５４Ｐ、もしくはＤ７６１Ｙ）、ｅｘｏｎ２０でのフレーム内挿入（例、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＹ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ／Ｇ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ／Ｖ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、もしくはＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ）、ｅｘｏｎ２０での欠失（挿入を含み、もしくは含まない）（例、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、ｄｅｌＡ７６７＿Ｖ７６９、ｄｅｌＤ７７０、もしくはｄｅｌＰ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ）、ｅｘｏｎ２０での重複（例、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、もしくはＨ７７３ｄｕｐＨ）、ｅｘｏｎ２０での点変異（例、Ｄ７６１Ｎ、Ａ７６３Ｖ、Ｖ７６５Ａ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｐ７７２Ｒ、Ｎ７７１Ｔ、Ｈ７７３Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ７７６Ｇ／Ｈ／Ｃ、Ｇ７７９Ｓ／Ｆ、Ｔ７８３Ａ、Ｔ７８４Ｆ、Ｌ７９２Ｐ、Ｌ７９８Ｈ／Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｒ８０３Ｗ、Ｋ８０６Ｅ、もしくはＬ８１４Ｐ）、又はｅｘｏｎ２１での点変異（例、Ｇ８１０Ｓ、Ｎ８２６Ｓ、Ｌ８３３Ｖ、Ｈ８３５Ｌ、Ｌ８３８Ｖ、Ａ８３９Ｔ、Ｋ８４６Ｒ、Ｔ８４７Ｉ、Ｈ８５０Ｎ、Ｖ８５１Ｉ／Ａ、Ｉ８５３Ｔ、Ｌ８５８Ｍ／Ｒ、Ａ８５９Ｔ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｇ８６３Ｄ、Ａ８６４Ｔ、Ｅ８６６Ｋ、もしくはＧ８７３Ｅ）。肺がんでは、活性化変異体が典型的であり、７４６−７５０（ＥＬＲＥＡ）の９０％欠失及びＬ８５８Ｒがリガンド刺激を伴わないＥＧＦＲの持続したリン酸化を生ずる。特に、肺がんの５０％における薬剤耐性はＴ７９０Ｍ点変異から生ずる。
【０１２７】
例えば、神経膠芽腫では、突然変異は典型的には（但し、それのみではないが）下記を包含する細胞外ドメインで起こる：細胞外ドメインが欠失し、ｖ−ｅｒｂＢオンコプロテインに類似しているＥＧＦＲバリアント (variant) Ｉ；ドメインＩＶから８３アミノ酸が欠失しているＥＧＦＲｖＩＩ；及びドメインＩ及びＩＩからアミノ酸３０−２９７が欠失しているＥＧＦＲｖＩＩＩ（これは最も一般的な増幅であって、神経膠芽腫の３０〜５０％及び扁平上皮がんの５％において報告されている）。神経膠芽腫の他の突然変異としては、下記位置でのでの１もしくは２以上の点変異が挙げられる：ｅｘｏｎ２（例、Ｄ４６ＮもしくはＧ６３Ｒ）、ｅｘｏｎ３（例、ドメインＩでのＲ１０８Ｋ）、ｅｘｏｎ７（例、ドメインＩＩでのＴ２６３ＰもしくはＡ２８９Ｄ／Ｔ／Ｖ）、ｅｘｏｎ８（例、Ｒ３２４ＬもしくはＥ３３０Ｋ）、ｅｘｏｎ１５（例、ドメインＩＶでのＰ５９６ＬもしくはＧ５９８Ｖ）、又はｅｘｏｎ２１（例、キナーゼドメインでのＬ８６１Ｑ）。
【０１２８】
ＥＧＦＲ変異体はまた、本書に開示したような突然変異の２以上の組み合わせを有するものも含む。例示的な組み合わせとしては、Ｓ７６８ＩとＧ７１９Ａ；Ｓ７６８ＩとＶ７６９Ｌ；Ｈ７７３ＲとＷ７３１Ｓｔｏｐ；Ｒ７７６ＧとＬ８５８Ｒ；Ｒ７７６ＨとＬ８６１Ｑ；Ｔ７９０ＭとＬ８５８Ｒ；Ｔ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０；Ｒ８０３ＷとｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９とＡ７５０Ｐ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２とＥ７４６Ｖ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２とＰ７５３Ｓ；Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰとＨ７７３Ｙ；Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰとＨ７７３Ｙ；及びＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧとＮ７７１Ｔとの組み合わせが挙げられる。他の組み合わせの例としては、Ｔ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ（例、Ｔ７９０ＭとＬ８５８Ｒ又はＴ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０の組み合わせで、片方の変異体であるＬ８５８ＲとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０との同時阻害の有無は問わない）が挙げられる。
【０１２９】
ＥＧＦＲ変異体は活性化変異体及び抵抗性変異体のいずれかでありうる。活性化変異体としては、薬剤感受性を増大させる置換を持つもの（例、Ｇ７１９Ｃ／Ｓ／Ａ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０もしくはＬ８５８Ｒ）が挙げられる。抵抗性変異体としては、薬剤抵抗性を増大させる置換を持つもの（例、Ｔ７９０Ｍ、もしくはＴ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ）が挙げられる。
【０１３０】
ＥＧＦＲ発動性がんとしては、本書に述べたいずれかの変異体を有するものが挙げられる。例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、神経膠芽腫に普通にみられ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、及び肺がんにおいても報告されている。ＥＧＦＲ発動性がんの例としては下記のものがある：神経膠芽腫、肺がん（扁平上皮がん、非小細胞肺がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がん）；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮がん）；乳がん；大腸がん（結腸直腸がん）；上皮がん（例、扁平上皮がん）；卵巣がん；及び前立腺がん。
【０１３１】
特に、本明細書に記載した発明は、ＴＫＩ耐性変異の危険性が高い患者集団に有益であろう。（米国内での）年間の新たな症例数は、下記の数値に基づくと約８,０００〜１６,０００人と推測される。即ち、非小細胞肺がんの発病数（米国内で新たに約１６０,０００例）、総人口中のエルロチニブに対する応答性の割合（約１０％、従って感受性人口は１６,０００人という結果になる）、活性化突然変異の存在率（白人で１０〜２０％、アジア系人口では３０〜４０％、従って、感受性人口は１６,０００〜３２,０００人という結果になる）、二次耐性の獲得率（すべてではないにしてもほとんどの患者、従って、感受性人口は１６,０００〜３２,０００人という結果になる）、及びＴ７９０Ｍ点変異を保有する患者の割合（約５０％、従って、感受性人口は８,０００〜１６,０００人という結果になる）。ＴＫＩ耐性突然変異を有する患者としては、下記薬剤の１種又は２種以上に抵抗性のがんに罹患した患者が挙げられる：エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＣＬ−３８７、７８５、ＢＩＢＷ２９９２（ＣＡＳ登録番号４３９０８１−１８−２）、ＣＩ−１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＭＰ−４１２（ＡＶ−４１２）、ＰＦ−２９９８０４、ＡＥＥ７８、及びＸＬ６４。
【０１３２】
特に、本発明はＴ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲ発動性がんの処置に関する。一般に、可逆性阻害剤（例、ＣＩ−１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）及びＰＦ−２９９８０４）は、Ｔ７９０Ｍ変異を有する細胞株（細胞系）では効力がさほど高くなく、臨床で達成しうる濃度ではＴ７９０Ｍを阻害しない。Ｔ７９０ＭとＷＴのＡＴＰ Ｋｍは似ているので、上記変異体を阻害する濃度はＷＴも阻害してしまい、胃腸及び皮膚のイベントを生ずる。
【０１３３】
ＥＧＦＲ変異体はまた、チロシンキナーゼ又はリン酸化活性を保持又は増大させる、点変異のような１又は２以上の欠失、置換、又は付加を有するＥＧＦＲの他のアミノ酸及びヌクレオチド配列も包含する。変異体がタンパク質又はポリペプチドである場合、好ましい置換は、構造、電気的特性、極性、又は疎水性といった性質が似ている複数のアミノ酸の間での置換である保存的置換である。例えば、置換は、塩基性アミノ酸（例、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓ）の間で、又は酸性アミノ酸（例、Ａｓｐ及びＧｌｕ）の間で、又は電荷を持たない極性側鎖を有するアミノ酸（例、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、及びＣｙｓ）の間で、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸（例、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、及びＭｅｔ）の間で、又は分岐側鎖を有するアミノ酸（例、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ）の間で、又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（例、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＨｉｓ）の間で、それぞれ起こりうる。
【０１３４】
変異体が核酸である場合、ＥＧＦＲ変異体タンパク質をコードするＤＮＡは、本書に定義したようにストリンジェント条件下で、ＥＧＦＲ変異体をコードする当該ヌクレオチド配列の相補的配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含みうる。ここで用いたストリンジェント条件は、低、中又は高ストリンジェント条件を包含する。ストリンジェント条件の１例は、約２〜６×ＳＳＣ中約４２〜５５℃でのハイブリダイゼーションの後、約０.１〜０.２％のＳＤＳを含む約０.１〜１×ＳＳＣ中約５０〜６５℃での洗浄を含む。ここで１×ＳＳＣは０.１５ＭのＮａＣｌ及び０.０１５Ｍのクエン酸Ｎａを含有するｐＨ７.０の溶液である。洗浄は１回又はそれ以上行うことができる。一般に、ストリンジェント条件は、規定のイオン強度及びｐＨでその特定のヌクレオチド配列の融点（Ｔｍ）より約５℃低い温度に設定しうる。
【０１３５】
ＥＧＦＲのアミノ酸配列及びそれらをコードするＤＮＡのヌクレオチド配列は、NCBI GenBank（米国）、EMBL（欧州）などの周知のデータベースから入手可能である。例えば、ＥＧＦＲ［ホモサピエンス］についてのGenBank受託番号としては、MIM131550、AAI28420、NM＿005228、NP＿005219.2、及びGeneID：1956が挙げられる。
【０１３６】
［ＥＧＦＲ発動性がんの特性決定（キャラクタライゼーション）］
本発明の組成物及び方法は、ＥＧＦＲ発動性がん（即ち、ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現を特徴とするがん）に罹患した被治療者を処置するのに使用することができる。ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現は、生物学的検体中、又は細胞により分泌されたＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することにより診断又は予後目的でのアッセイ（例、抗ＥＧＦＲ抗体もしくは抗−ｐ−ＥＧＦＲ抗体を用いた免疫組織化学アッセイ；又はＦＡＣＳ分析など）により測定することができる。それに代えて、又は加えて、細胞中のＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はｍＲＮＡのレベルを、例えば、ＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；ＷＯ９８／４５４７９，1998年10月発行を参照）、サザンブロット法、ノーザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えば、リアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）により測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッド（shed）抗原を、例えば、抗体系のアッセイ（例、1990年6月12日発行の米国特許第4,933,294号、1991年4月18日発行のWO 91／05264；1995年3月28日発行の米国特許第5,401,638号、及びSias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)も参照）を用いて測定することによりＥＧＦＲ変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のin vivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識（例、放射性同位体）で標識されていてもよい抗体に暴露し、哺乳動物内の細胞との該抗体の結合を、例えば、放射能の体外スキャン又は該抗体に予め暴露した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。
【０１３７】
単離された細胞中で測定することができる生物学的特性の例としては、ｍＲＮＡ発現、タンパク質発現、及びＤＮＡ定量化が挙げられる。また、本発明の方法により単離された細胞のＤＮＡを配列決定することができ、或いは、ある種の配列特性（例、多形性及び染色体異常）を、ＦＩＳＨ又はＰＣＲといった標準的な方法を用いて同定することができる。細胞及び他の分析物の化学組成を単離後にアッセイしてもよい。細胞はまた、例えば、細胞外もしくは細胞内染色又は他の観察（例、各種培地中での形態もしくは増殖特性）を用いて細胞溶解をせずにアッセイすることもできる。
【０１３８】
任意のハイブリダイゼーション法を遺伝子再配列の検出に使用することができるが、一つの好ましい方法は、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。ＦＩＳＨは、染色体上の特定のＤＮＡ又はＲＮＡ配列の有無の検出及び位置確認を行うために使用することができる細胞遺伝学的方法である。ＦＩＳＨは、高度の配列類似性を示す染色体の部分だけに結合する蛍光で標識された核酸プローブの使用を含む。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体のどこに結合したかを見つけることができる。ＦＩＳＨの基本工程を以下に概説する。例示のＦＩＳＨプローブとしては、バンド７ｐ１２にハイブリダイズするVysis EGFR SpectrumOrange/CEP SpectrumGreen Probe (Abbott, Downers Grove, IL)；及び染色体７の動原体（セントロメア）のα−サテライト配列にハイブリダイズするZytoLight SPEC EGFR/CEN 7 Dual Color Probe (ZytoVision)が挙げられる。
【０１３９】
ＦＩＳＨに使用するプローブは、その標的に特異的にハイブリダイズする（ただし、該ゲノム中の類似の配列にはハイブリダイズしない）のには十分に長いが、ハイブリダイゼーション法を妨げるほどは大きくないように構築される。プローブの標識は一般に、蛍光体で、抗体の標的で、ビオチンで、又はそれらの任意の組み合わせにより行われる。この標識は、例えば、ランダムプライミング、ニックトランスレーション、及び標識ヌクレオチドを用いたＰＣＲなどの各種方法で実施することができる。
【０１４０】
一般に、ＦＩＳＨ分析には検体又はある量の細胞集団を用いる。例えば、一つの調製方法では、細胞をトリプシン処理して、単個細胞に分散させ、ガラススライド上にサイトスピンした後、パラホルムアルデヒドで固定してから７０％エタノール中で保管する。ＦＩＳＨ用の染色体の調製については、染色体を基体（通常はガラス）にしっかり付着させる。調製後、プローブを染色体ＲＮＡに適用し、ハイブリダイズを開始させる。数回の洗浄工程によりハイブリダイズしていないか又は不完全にハイブリダイズしたプローブをすべて洗浄除去する。顕微鏡の検出閾値（これはプローブ標識効率、プローブの種類、及び蛍光色素などの多くの因子に依存する）を超えるのにシグナル増幅が必要なら、当該標識分子に蛍光標識抗体又はストレプトアビジンを結合させることにより、蛍光を増幅させる。
【０１４１】
落射蛍光顕微鏡をハイブリダイズした配列の観察に使用することができる。光源ランプの白色光をフィルターに通して蛍光性分子の励起用の関連波長のみが検体上に到達するようにする。一般により長波長側で蛍光色素の発光が起こり、それにより別の光学フィルターによって励起光と発光した光とを識別することが可能となる。より精密なフィルターのセットを使用すれば、いくつかの励起バンドと発光バンドとを、従って、いくつかの蛍光色素を識別することが可能となり、こうして同一ストランド上で多くの異なるプローブを観察することができるようになる。
【０１４２】
使用するプローブに応じて、ＦＩＳＨは、巨大染色体から小さな（約１００キロ塩基）配列までに及ぶ解像度を有することができる。プローブは、ドットを計数するか、又は色を比較することだけで簡単に定量化することができる。
【０１４３】
アレル（対立遺伝子）特異的定量リアルタイムＰＣＲを使用して、変異ＥＧＦＲタンパク質をコードする核酸を同定することもできる（例、Diagnostic Innovations DxS BCR-ABL T3151 変異試験キット、及びSinger et al., Methods in Molec. Biol. 181:145 (2001) を参照）。この方法はＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼを利用する。これは、プライマーの３'末端でのマッチとミスマッチとの識別に極めて効果的である（３'塩基がミスマッチであると、効率的な増幅は起こらない）。この方法を用いて、本明細書に述べるようにＥＧＦＲ変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするようにプライマーの３'末端を設計してもよい。このようにして、患者の検体中で特異的な変異配列を選択的に増幅させることができる。この方法はさらに、ＰＣＲプライマー、蛍光体、及び発光抑制物質を含む二官能性分子であるScorpionプローブ分子をさらに利用する。このプローブ中の蛍光体は、蛍光を低減させる発光抑制物質と相互作用する。ＰＣＲ反応中にScorpionプローブがアンプリコンに結合すると、Scorpionプローブ中の蛍光体と発光抑制物質とが分離するようになり、反応管からの蛍光の増大を生ずる。アレル特異的定量リアルタイムＰＣＲには、本明細書に述べたプライマーのいずれも使用しうる。
【０１４４】
生物学的検体を本技術分野で公知の方法により分析してＥＧＦＲ遺伝子の変異又はＥＧＦＲ遺伝子の発現レベルを検出することができる。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子中の突然変異を検出するには、患者検体に由来するＰＣＲ産物の直接核酸配列決定、改変ハイブリダイゼーション、異常型（異所性）電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合性タンパク質により媒介される結合もしくは開裂、一本鎖配座多形（ＳＳＣＰ）分析、又は制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）分析といった方法を使用することができる。ＥＧＦＲポリペプチドのレベルの測定にはＥＬＩＳＡを使用することができる。そして、ＥＧＦＲ核酸分子のレベルを測定するにはＰＣＲを使用することができる。
【０１４５】
これらの方法のいずれも、候補遺伝子における突然変異の検出を容易にするために使用でき、いずれも本技術分野では周知であり、具体的方法の例は、制限されるものではないが、Orita et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766 (1989)) 及びSheffield et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:232 (1989)) に記載されている。さらに、生物学的検体（例、生検）中の候補遺伝子の発現は、標準的なノーザンブロット分析により監視してもよく、又はＰＣＲにより補助してもよい（例、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, NY (1995); PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res. 19:4294 (1991) を参照）。
【０１４６】
当業者であれば、多くの配列アライメントソフトウェアプログラム（例、NCBI BLASTウェブサイト）を用いて、核酸又はタンパク質配列中で野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の残基又はコドンに対応する残基（例、アミノ酸もしくはヌクレオチド）又はコドンを同定することができる。このようなソフトウェアプログラムは、比較する配列のアライメントにおけるギャップを考慮に入れることができる。このようなソフトウェアを用いて、当業者は、野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、又はコドンに対応するヌクレオチド、アミノ酸又はコドンを同定してもよい。
【０１４７】
生物学的検体におけるＥＧＦＲ発現（例、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルは、本技術分野で周知又は本明細書に記載した標準的な多くの方法のいずれかを用いて求めることができる。生物学的検体の例としては、血漿、血液、痰、胸水、気管支肺胞洗浄液、又は肺生検及びリンパ節生検のような生検が挙げられる。例えば、患者由来の生物学的検体（例、血液又は組織検体）中のＥＧＦＲ発現は、標準的なノーザンブロット分析又は定量的ＰＣＲ（例、Ausubel et al., 同上; PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res, 19:4294 (1991)を参照）により監視することができる。
【０１４８】
［合成］
一般式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０８０９８０、ＷＯ２００５／０１６８９４、ＷＯ２００６／０２１４５４、ＷＯ２００６／０２１４５７、ＷＯ２００９／１４３３８９、及びＷＯ２００９／１２６５１５に詳細に開示されているように、本技術分野において既述のものに類似した方法及び材料を用いて調製することができる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９に記載されているように、ＲeがＨで、ＲdがＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣＨ3である一般式(Ｉ)の化合物は、それぞれ２,４−ジクロロピリミジン、２,４,５−トリクロロピリミジン、２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン、又は２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから合成することができる。
【０１４９】
ＲdとＲeが、これらが結合しているピリミジン環原子と一緒に１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成している一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１２６５１５に記載されているようにして合成できる。
【０１５０】
Ｕ1及びＵ2がＮである一般式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記スキームＡ１に記載したものと同様の方法を用いて合成することができる。
【０１５１】
【化２８】
0006469567.tif 000029
【０１５２】
Ｕ3がＮで、Ｕ1及びＵ2の一方がＮ、他方がＣ−Ｒdである一般式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記スキームＡ２に記載したものと同様の方法を用いて合成することができる。
【０１５３】
【化２９】
0006469567.tif 000030
【０１５４】
さらなる詳細は実施例に提供されている。
［処方組成物］
一般式(Ｉ)で示される化合物は、（有効薬剤成分として）一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物の形態に処方（製剤化）することができる。従って、本開示は、一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物を提供する。
【０１５５】
投与に適した一般式(Ｉ)の化合物を含有する薬学的に許容される組成物は、慣用の材料及び方法（多様なそれらが周知である）を用いて処方することができる。適当な剤形としては、溶液、懸濁液もしくはエマルジョン形態のもの、並びにカプセル、錠剤、ゲルキャップ、カプレットなどの固体経口剤形を挙げることができる。前述した単位剤形をを含む処方組成物を製造するための本技術分野で周知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A.R. Gennaro編、2000、Lippincott Williams & Wilkins) に見いだせる。
【０１５６】
一般式(Ｉ)の化合物は、本発明の方法に使用するのに有効な任意の投与経路（例、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内もしくは鞘膜内、腹腔内、局所（経皮パッチ、散剤、軟膏又は滴下剤などにより）、舌下、バッカル、口腔もしくは鼻スプレイ剤）に対して処方することができる。本発明の方法における使用のために、一般式(Ｉ)の化合物は、投与を容易にし投与量を均一にするために単位剤形の形態に処方することが好ましい。例えば、一般式(Ｉ)で示される化合物は、公称で１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は本明細書に記載した任意の他の用量を当該化合物の遊離塩基又は酸付加塩（例、塩酸塩）として含有する経口投与用のカプセル剤として処方することができる。本発明の単位剤形は、本化合物又はその塩を、必要に応じて賦形剤、充填剤、流動性向上剤、滑剤、及び／又は崩壊剤とともに製剤化して含有しうる。例えば、単位剤形形態は、コロイド状二酸化ケイ素（流動性向上剤）、無水乳糖（充填剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑剤）、微結晶性セルロース（充填剤）及び／又はデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）を含有しうる。本化合物及び不活性成分は、例えば、慣用のブレンド法及びカプセル化法を利用して処方又は製剤化することができる。或いは、一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９及びＷＯ２００９／１２６５１５に記載のように製剤化してもよい。
【０１５７】
［治療法］
一般式(Ｉ)で示される化合物は、ＥＧＦＲ発動性のがんの処置又は治療に有用でありうる。特に、本化合物は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がんの処置及びＴＫＩ療法（例、エルロチニブ又はゲフィチニブ）に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
【０１５８】
このようながんとしては、とりわけ、扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がんの１又は２以上を包含する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；神経膠芽腫のような神経腫瘍；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん（結腸直腸がん）；扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺がんを包含し、そしてＥＧＦＲが媒介するがんを包含する。
【０１５９】
本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物を、ＥＧＦＲ発動性がん、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がん、及びエルロチニブ又はゲフィチニブのようなＴＫＩに治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに使用することができるという発見に基づくものである。一般式(Ｉ)の化合物は、そのような処置を必要とする患者におけるがんの再発を防止するための維持的役割にも使用することができる。
【０１６０】
一般式(Ｉ)で示される化合物の有効全身用量は、典型的には、患者体重１ｋｇ当たり本化合物１０ｍｇ〜２０００ｍｇの平均日用量の範囲内であろう。これを１回又は多数回に分けて投与する。一般に、本発明の化合物はそのような処置を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲で投与しうる。投与は、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の何らかの複数日間隔で）、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準（例、月曜ごとに）で１日に１回又は複数回、不定期限で又は何週かにわたって（例、４〜１０週間）投与してもよい。或いは、本化合物を何日かにわたって（例、２〜１０日間）毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間（例、１〜３０日）をとり、このサイクルを不定期限で又は所定の反復回数（例、４〜１０サイクル）繰り返すことより投与してもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間投与を中止し、その後の５日間毎日投与し、その後９日間投与を中止するといったサイクルを不定期限で又は全部で４〜１０回反復することができる。
【０１６１】
ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブ）を一般式(Ｉ)で示される化合物と併用する場合、この併用療法の各成分を、それらの単独療法での投与レベル及びスケジュールで投与してもよい。例えば、エルロチニブはＮＳＣＬＣの処置には１５０ｍｇの日用量で、膵臓がんの処置には１００ｍｇの日用量で経口投与されてきた。別の例では、ゲフィチニブはＮＳＣＬＣの処置には２５０ｍｇの日用量で経口投与されてきた。
【０１６２】
本発明の化合物の有効全身用量は、典型的には、患者体重１ｋｇ当たり本化合物１０ｍｇ〜２０００ｍｇの平均日用量の範囲内であろう。これを１回又は多数回に分けて投与する。一般に、本発明の化合物はそのような処置を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲で投与しうる。投与は、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の何らかの複数日間隔で）、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準（例、月曜ごとに）で１日に１回又は複数回、不定期限で又は何週かにわたって（例、４〜１０週間）投与してもよい。或いは、本化合物を、何日かにわたって（例、２〜１０日間）毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間（例、１〜３０日）をとり、このサイクルを不定期限で又は所定の反復回数（例、４〜１０サイクル）繰り返すことより投与してもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間投与を中止し、その後の５日間毎日投与し、その後９日間投与を中止するといったサイクルを不定期限で又は全部で４〜１０回反復することができる。
【０１６３】
或いは、ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブ）を一般式(Ｉ)で示される化合物と、一方又は両方の成分の用量レベルを低減させて併用する。
下記の実施例は、本発明に係る方法及び化合物をどのように実施し、作成し、及び評価するかについての完全な開示及び記述を当業者に提供するように述べるものであり、純粋に本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限する意図はない。
【０１６４】
以下に示すスキーム中の記号の意味は次の通りである：
step: 工程、intermediate: 中間体、hydrazine hydrate: ヒドラジン水和物、
methoxyethanol: メトキシエタノール、dioxane: ジオキサン、compound: 化合物
toluene: トルエン、reflux: 還流、acetone: アセトン、 then heating: 次に加熱
see Scheme: 下記スキームを参照、nitration: ニトロ化、r.t.: 室温、
reduction of NO2: NO2の還元、acryloylation: アクリロイル化、isomer: 異性体、
intermediate: 中間体、Sonogashira coupling: ソノガシラカップリング反応、
acroyl chloride: 塩化アクリロイル、separated at this step: 本工程で分離、
Molecular Weight: 分子量、cat: 触媒量。
【０１６５】
［スキーム１］
【０１６６】
【化３０】
0006469567.tif 000031
【０１６７】
工程１：化合物１の合成
【０１６８】
【化３１】
0006469567.tif 000032
【０１６９】
２−ヨードアニリン（1.0当量）及びジメチルホスフィンオキシド (1.1当量) のＤＭＦ溶液に、リン酸カリウム (1.1当量) 及び酢酸パラジウム／キサントホス(Xantphos、又はXphos)(触媒量) を添加した。反応液を150℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で後処理した。得られた粗生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 10：1）で精製して化合物１を褐色固体として得た（収率80％）。
【０１７０】
工程２：化合物２の合成
【０１７１】
【化３２】
0006469567.tif 000033
【０１７２】
ＤＭＦ中の２,４,５−トリクロロピリミジン（1.57当量）、化合物１ (1.0当量) 及び炭酸カリウム (3.14当量) を60℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置)（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ20:1）により精製して、化合物２を黄色固体として得た (収率61％)。
【０１７３】
工程２ａ：化合物８及び３の合成
【０１７４】
【化３３】
0006469567.tif 000034
【０１７５】
ジオキサン65 mL及び水65 mL中の４−メトキシ−３−ニトロアニリン10 g (59.5 mmol, 1.0当量)の懸濁液を40％ＮａＯＨでｐＨ12に調整した後、氷浴下でＢｏｃ2Ｏ (26 g, 119.1 mmol, 2.0当量) を３回に分けて添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。静置後、混合物を濾過して黄色固体15 gを収率95％で得た。
【０１７６】
化合物８ (6 g, 22.4 mmol) を酢酸エチル55 mLに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（10％、湿潤、0.5 g）を加えた。この還元反応液をＨ2 (30 psi) 下、室温で１時間振とうした後、濾過した。濾液を蒸発させて、黄褐色固体5.4 gを定量的収率で得た。
【０１７７】
工程３：化合物４の合成
【０１７８】
【化３４】
0006469567.tif 000035
【０１７９】
無水ＤＭＦ (35 mL) 中の化合物２ (1.27g, 4.0 mmol)、３−Ｂｏｃ−アミノ−５−メトキシアニリン（965 mg, 4.0 mmol）、酢酸パラジウム (133 mg, 0.59 mmol)、キサントホス (352 mg, 0.61 mmol) の懸濁液を120℃に一晩加熱した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、これをセライト（celite）を通して濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物1.3 g (収率62％) を黄褐色固体として得た。
【０１８０】
工程４：化合物５の合成
【０１８１】
【化３５】
0006469567.tif 000036
【０１８２】
ＭｅＯＨ (4 mL) 中の化合物４(440 mg, 0.85 mmol) の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン (4N, 4 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。白い析出物を濾取し、乾燥して、表題生成物を白色固体 (339 mg, 収率81％) として得た。
【０１８３】
工程５：化合物６の合成
【０１８４】
【化３６】
0006469567.tif 000037
【０１８５】
化合物５ (100 mg, 0.15 mmol) をＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) 及びＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) 中に溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却した。塩化アクリロイル(13μL, 0.165 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、最終生成物を黄褐色固体 (24 mg, 収率34％) として得た。
【０１８６】
［スキーム２］
【０１８７】
【化３７】
0006469567.tif 000038
【０１８８】
工程１：化合物１０の合成
【０１８９】
【化３８】
0006469567.tif 000039
【０１９０】
封管内で化合物２ (2 g, 6.3 mmol) をＮＨ3／ＭｅＯＨ (7N, 20 mL) に溶解し、内容物を100℃に３日間加熱した。揮発分を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ (２回) で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (Ｎａ2ＳＯ4) した。濃縮後、残渣をシリカゲルでカラム精製 (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) して、目的生成物を白色固体 (1.1 g, 収率57％) として得た。
【０１９１】
工程２：化合物１１の合成
【０１９２】
【化３９】
0006469567.tif 000040
【０１９３】
封管内で化合物10 (908 mg, 3.0 mmol) 及び２−ヨード−４−ニトロアニソール (963 mg, 4.15 mmol) を無水ＤＭＦ25 mL中に溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 (86 mg, 0.38 mmol)、キサントホス (227 mg, 0.30 mmol)、Ｋ3ＰＯ4 (921 mg, 4.3 mmol) を加えた。この内容物を120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をコンビフラッシュ (クロマトグラフィー) (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。目的生成物 (476 mg, 35.5％) を黄褐色固体として得た。
【０１９４】
工程３：化合物１２の合成
【０１９５】
【化４０】
0006469567.tif 000041
【０１９６】
化合物11 (476 mg, 1.1 mmol) をＴＨＦ (18 mL)／水 (13 mL) に溶解し、Ｆｅ (300 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (300 mL) を加えた。この混合物を65℃に一晩加熱した。液体分をデカンテーションし、固体残渣を追加のＴＨＦで洗浄した。合わせた溶液を濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭに溶解し、綿で濾過した。得られた溶液を再濃縮し、粗生成物480 mgを得た。
【０１９７】
工程４：化合物１４の合成
【０１９８】
【化４１】
0006469567.tif 000042
【０１９９】
化合物12 (125.4 mg, 0.3 mmol) 及び４−ブロモクロトン酸 (49 mg, 0.3 mmol) を乾燥ＤＣＭ 3 mLに溶解した。次いで、ＥＤＣＩ (63 mg, 0.33 mmol) を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、ＴＨＦ (3 mL)、次にジメチルアミン水溶液 (40％, 0.5 mL, 4.0 mmol) を加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的とする最終生成物を黄褐色固体 (48 mg, 30.2％) として得た。
【０２００】
［スキーム５］
【０２０１】
【化４２】
0006469567.tif 000043
【０２０２】
一般手順：化合物５ (100 mg, 0.15 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。酸塩化物 (13 μL, 0.165 mmol, 1.1 当量) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製し、対応するバンドを集めて最終生成物を得た。
【０２０３】
【化４３】
0006469567.tif 000044
【０２０４】
［スキーム６］
【０２０５】
【化４４】
0006469567.tif 000045
【０２０６】
一般手順：化合物12 (84 mg, 0.20 mmol) 及びそれぞれの酸 (0.27 mL, 1.35 当量) を乾燥ＤＭＦ (2.0 mL) に溶解した。ＤＣＣ (56 mg, 0.27 mmol, 1.35当量) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (6.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製し、対応するバンドを集めて最終生成物を得た。
【０２０７】
【化４５】
0006469567.tif 000046
【０２０８】
［スキーム７］
【０２０９】
【化４６】
0006469567.tif 000047
【０２１０】
化合物12 (200 mg, 0.48 mmol) 及びＮＥｔ3 (344μL) を室温でＴＨＦ 5 mLに溶解し、２−クロロエチレンスルホニルクロリド (115μL, 1.1 mmol) を添加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (２回)(7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。生成物は黄褐色固体 (56 mg, 収率23％) であった。
【０２１１】
［スキーム８］
【０２１２】
【化４７】
0006469567.tif 000048
【０２１３】
工程１：化合物１７の合成
【０２１４】
【化４８】
0006469567.tif 000049
【０２１５】
封管内で化合物２ (158 mg, 0.50 mmol)と１,３−ジアミノシクロヘキサン (57.1 mg, 0.5 mmol) をメトキシエタノール (1.6 mL) に溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ (200μL) を加えた。内容物を110℃に一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を２回の分取用ＴＬＣプレート (ＤＣＭ 360 mL／ＭｅＯＨ 24 mL／7N ＮＨ3 12 mL、ＭｅＯＨ) で精製して、淡く着色した固体 (134 mg, 収率68％) を得た。
【０２１６】
工程２：化合物１８の合成
【０２１７】
【化４９】
0006469567.tif 000050
【０２１８】
化合物17 (70 mg, 0.177 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。塩化アクリロイル (15 μL, 0.185 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、２種類の最終生成物 (トランス体：29.4 mg, 収率43.8％；シス体：14.1 mg, 収率21.4％) を黄褐色固体として得た。
【０２１９】
［スキーム９］
【０２２０】
【化５０】
0006469567.tif 000051
【０２２１】
工程１：化合物２１の合成
【０２２２】
【化５１】
0006469567.tif 000052
【０２２３】
化合物19 (154 mg, 0.54 mmol) 及び化合物20 (107 mg, 0.54 mmol) を封管内で無水ＤＭＦ 4 mLに溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 (14 mg, 0.062 mmol)、キサントホス (37 mg, 0.064 mmol)、及びＫ3ＰＯ4 (150 mg, 0.71 mmol) を加えた。この内容物を120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をコンビフラッシュ (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。生成物21 (140 mg、 収率58％) を橙色固体として得た。
【０２２４】
工程２：化合物２２の合成
【０２２５】
【化５２】
0006469567.tif 000053
【０２２６】
化合物21 (140 mg, 0.31 mmol) をＴＨＦ／水 (3 mL／3 mL) 混合溶媒に溶解し、Ｆｅ (75 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (75 mL) を加えた。反応混合物を65℃に一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を綿で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解して、再び綿で濾過した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を黄褐色固体 (126 mg, 収率96％) として得た。
【０２２７】
工程３：化合物２３の合成
【０２２８】
【化５３】
0006469567.tif 000054
【０２２９】
化合物22 (163 mg, 0.15 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。塩化アクリロイル (13 μL, 0.165 mmol) を滴下した。この内容物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、最終生成物を黄褐色固体 (40 mg, 収率56％) として得た。
【０２３０】
［スキーム１０］
【０２３１】
【化５４】
0006469567.tif 000055
【０２３２】
手順：化合物24 (49 mg, 0.1 mmol) を0.75 mLのＨＣＯＯＨに溶解し、Ｈ2Ｏ2 (37％, 0.4 mL) を添加した。反応混合物を40℃に１時間加熱した。揮発分をＮ2ブローにより除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を黄褐色固体 (13.7 mg, 収率27％) として得た。
【０２３３】
［スキーム１２］
【０２３４】
【化５５】
0006469567.tif 000056
【０２３５】
工程１：化合物２６の合成
【０２３６】
【化５６】
0006469567.tif 000057
【０２３７】
ＤＭＦ 50 mL中の５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン (2.8 g, 12.3 mmol, 1.0当量)、２−ジメチルホスホニルベンゼンアミン (2.08 g, 12.3 mmol, 1.0当量)、Ｋ2ＣＯ3 (2.04 g, 14.8 mmol, 1.2当量)、及びｎＢｕ4ＨＳＯ4 (417 mg, 1.23 mmol, 0.1当量) の懸濁液を65℃で７時間撹拌し、室温に冷却した。濾過後、濾液を蒸発させて油状物とし、これをクロマトグラフィーで処理 (ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 20:1) して、黄色固体2.9 gを収率66％で得た。
【０２３８】
工程２：化合物２７の合成
【０２３９】
【化５７】
0006469567.tif 000058
【０２４０】
２−メトキシエタノール35 mL中の化合物７ (1.42 g, 3.938 mmol, 1.0当量)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン (927 mg, 5.513 mmol, 1.4当量)、及び2.5M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ (6 mL) の混合物を密封し、110℃に５時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理し、ｉｓｃｏ (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ 1:20)で精製して、オイルポンプ上に黄色泡状物520 mgを収率27％で得た。
【０２４１】
工程３：化合物２８の合成
【０２４２】
【化５８】
0006469567.tif 000059
【０２４３】
ＴＨＦ／水（5:1）2 mL中の化合物27 (250 mg, 0.5 mmol)、Ｚｎ粉末 (150 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (150 mg) の混合物を室温で1.5時間撹拌して、濾過した。濾液を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理した。得られた粗生成物を分取用プレートで精製して、黄色固体143 mgを収率61％で得た。
【０２４４】
工程４：化合物２９の合成
【０２４５】
【化５９】
0006469567.tif 000060
【０２４６】
上記アニリン化合物 (280 mg, 0.606 mmol) をＤＣＭ 8 mLに溶解し、トリエチルアミン0.3 mLを加えた。この混合物を−35℃に冷却し、塩化アクリロイル (54.8 mg, 49μL, 0.606 mmol, 1.0当量)を少しずつ加えた。反応混合物を−30℃前後で15分間撹拌した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3で反応を停止させた。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理し、分取用プレートで精製して、淡褐色固体205 mgを収率66％で得た。
【０２４７】
［スキーム１３］
【０２４８】
【化６０】
0006469567.tif 000061
【０２４９】
手順：35 mgの化合物29 (0.0678 mmol) を1.5 mLのＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ (10％、湿潤、5 mg) を加えた。この混合物をＨ2バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取用プレートで精製して、白色固体の化合物30 8.9 mgを収率30％で得た。
【０２５０】
［スキーム１４］
【０２５１】
【化６１】
0006469567.tif 000062
【０２５２】
工程１：出発物質として２−ヨードアニリンの代わりに２−ヨード−３−メチルアニリンを用いて、スキーム１において化合物１の合成について述べた手順に従って化合物31を調製した。ＤＭＦ中の化合物31 (0.53 mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン (1.0当量)、炭酸カリウム (1.2当量)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.1当量) の懸濁液を65℃で18時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との混合液に取った。ＥｔＯＡｃ (３回) で抽出した後、合わせた有機相を濃縮して、本質的に純粋な物質を得た。これを次工程の反応にそのまま使用した。
【０２５３】
工程２：２−ＢｕＯＨ (3 mL) 中の化合物32 (0.82 mmol)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン33 (1当量) 及びＴＦＡ (3当量) の溶液を100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。抽出 (３回)後に合わせた抽出液を濃縮し、得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2中10％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラム (ＩＳＣＯ装置) により精製して、褐色を帯びた固体として化合物34を得た (55％)。
【０２５４】
工程３：アセトン (9 mL) 及び水 (1 mL) 中の化合物34 (0.46 mmol) 及び亜鉛粉末 (6 当量) の懸濁液に０℃で塩化アンモニウム (10 当量) を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌すると、ＨＰＬＣは完全な転化を示した。アセトンを回転蒸発器(rotovap) で除去し、残渣をＤＣＭ及び水に懸濁させた。濾過を行い、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製のアニリン化合物35を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
【０２５５】
工程４：ＤＣＭ (2 mL) 中のアニリン化合物35 (0.43 mmol) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.1当量) の溶液に０℃で塩化アクリロイル (1.05当量) を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、揮発成分を回転蒸発器で除去した。残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムで精製して、アミド化合物36をベージュ色固体 (48 mg、21％) として得た。
【０２５６】
［スキーム１６］
【０２５７】
【化６２】
0006469567.tif 000063
【０２５８】
ＭｅＣＮ (5 mL) 中の化合物12 (125 mg, 0.3 mmol)、２−(ブロモメチル)アクリル酸メチル (1.3当量) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.3当量) の溶液を80℃に２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、モノアルキル化及びビスアルキル化の両方の生成物がほぼ同じ量で少量のトリアルキル化生成物と共に生成していることを示した。この混合物を分取用ＨＰＬＣ（逆相）精製、次に分取用ＴＬＣ精製 (順相シリカゲル、溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) に付して、黄褐色固体として表題化合物を得た (15 mg, 10％)。
【０２５９】
［スキーム１７］
【０２６０】
【化６３】
0006469567.tif 000064
【０２６１】
２−(ジメチルアミノメチル)アクリル酸39を文献記載の手順に従って調製した (Synth. Comm. 1995, 25, 641)。ＤＭＦ (5 mL) 及びＤＣＭ (20 mL) 中の化合物39 (65 mg, 0.5 mmol)、カップリング試薬ＴＢＴＵ (1.2当量)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量) の溶液に化合物５ (1当量) を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣を逆相分取用ＨＰＬＣで精整して、表題化合物を黄褐色固体 (23 mg, 9％)として得た。
【０２６２】
［スキーム１８］
【０２６３】
【化６４】
0006469567.tif 000065
【０２６４】
工程１：既報の手順（米国特許出願公開No.20080300242）に準じて、出発物質41を３−フルオロ−４−クロロフェノールからニトロ化と次のＯ-メチル化とを経て調製した。ＤＭＦ (20 mL) 中の化合物41 (1.0 g, 4.86 mmol)、１−メチルピペラジン (1当量)及びＫ2ＣＯ3 (1当量) の懸濁液を、80℃に４時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配させた。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により化合物42を得た (1.26 g, 91％)。
【０２６５】
工程２及び３：ＤＭＦ (20 mL) 中の化合物42 (0.96 g, 3.4 mmol)、ベンゾフェノンイミン (1.5当量)、酢酸パラジウム (0.1当量)、キサントホス (0.2当量)、及び炭酸セシウム(1.6当量) の脱気懸濁液を110℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。固体残渣をジオキサンと2M ＨＣｌ水溶液 (1:1 40 mL) に溶解した後、70℃に２時間加熱した。ジオキサンを回転蒸発器で除去した後、水層をＤＣＭで洗浄し、次にＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により化合物43 (0.41 g, 45％) を得た。
【０２６６】
工程４：ＴＨＦ (15 mL) 中の化合物43 (0.38 g, 1.42 mmol) の溶液に、Ｎ2下、０℃でＮａＨ (2当量) を多数回に分けて加えた。Ｈ2の起泡が見られなくなってから、Ｂｏｃ2Ｏ (4当量) を加えた。得られた反応混合物を50℃に加熱し、次いで２時間還流させた。ＭｅＯＨで反応を停止させた。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により、化合物44 (0.46 g, 88％) を得た。
【０２６７】
工程５：ＥｔＯＡｃを溶媒として化合物44 (0.46 g) を50 psi下で水素化して、化合物45を得た (0.42 g, 99％)。溶媒の除去後、得られた粗製ＢＵＳＩをそのまま次工程に使用した。
【０２６８】
工程６：ＤＭＦ (10 mL) 中の化合物45 (0.42 g, 3.4 mmol)、化合物２ (1.5当量)、酢酸パラジウム (0.1当量)、キサントホス (0.2当量)、及び炭酸セシウム(1.3当量) の脱気懸濁液を110℃に48時間加熱した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により、化合物46 (0.49 g, 64％) を得た。
【０２６９】
工程７：化合物46のＤＣＭ溶液に過剰のＴＦＡを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、揮発成分を回転蒸発器で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。抽出と濃縮により化合物47を黄褐色固体として得た。
【０２７０】
工程８：粗製の化合物47 (100 mg) を、スキーム14、工程４に記載した手順を用いて化合物48に転化させた。最終生成物は逆相分取用ＨＰＬＣにより精製した (10.4 mg, 9％)。
【０２７１】
［スキーム１９］
【０２７２】
【化６５】
0006469567.tif 000066
【０２７３】
工程１：Ｎ2下、ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物41 (0.5 g, 2.43 mmol) 及びＮａＨ (1.5当量)の懸濁液に、ＴＨＦ (2 mL) 中の２−(ジメチルアミノ)エタノール (1.1当量)の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により、化合物49 (0.53 g, 79％) を得た。
【０２７４】
工程２：ジオキサン (10 mL) 中の化合物49 (0.275 g, 1.0 mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3 (0.1当量)、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニルアミン (0.1当量)、及びナトリウムｔ−ブトキシド (1.4当量) の脱気懸濁液に、ＮＨ3のジオキサン溶液 (Ｎ2密封ボトル中0.5M, 10 mL) を添加した。得られた混合物を80℃に３時間加熱した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中15％ＭｅＯＨ) により、化合物50 (0.15 g, 55％) を得た。
【０２７５】
工程３〜７：スキーム18に記載した手順に従って、化合物43の代わりに化合物50を使用することにより、前記多置換アニリン化合物50を表題化合物51に転化させた。
［スキーム２０］
【０２７６】
【化６６】
0006469567.tif 000067
【０２７７】
既報の手順 (J. Org. Chem. 2005, 70, 10660) に従って、１,５−ジフルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから二重ＳNＡｒ置換を経て化合物52を生成させた後でニトロ基のモノ還元を行うことにより、２,４−ジメトキシ−５−ニトロアニリン53を調製した。これを、化合物33の代わりに化合物53を、そして化合物32の代わりに化合物２を使用して、スキーム14について述べたようにして表題化合物54に転化させた。
【０２７８】
［スキーム２１］
【０２７９】
【化６７】
0006469567.tif 000068
【０２８０】
工程１：ジオキサン (20 mL) 中の２−ニトロ−４−ブロモアニソール (2.32 g, 10 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン (1.1当量)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(0.02当量)、ｄｐｐｆ(0.04当量)、及びナトリウムｔ−ブトキシド (1.5当量) の脱気懸濁液を110℃に一晩加熱した。冷却後、反応を水で停止させた。揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中15％ＭｅＯＨ) により、化合物55 (0.66 g, 26％) を得た。
【０２８１】
工程２〜６：スキーム18と同様にして、化合物43の代わりに化合物55を使用することにより、前記第二級アミン化合物55を表題化合物56に転化させた。
［スキーム２２］
【０２８２】
【化６８】
0006469567.tif 000069
【０２８３】
工程１：水 (20 mL) 中の３−フルオロ−４−アミノフェノール (10 g, 78.6 mmol) の懸濁液に、激しく撹拌しながら無水酢酸 (7.8 mL, 82.6 mmol) を滴下した。数分で不溶性アミドが白色固体として析出し始めた。反応混合物を10分以上撹拌した後、白色固体を濾取し、冷水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により処理して純粋な化合物57 (8.75 g, 66％) を得た。
【０２８４】
工程２：ＴＨＦ (30 mL) 中の化合物57 (8.75 g, 51.73 mmol) 及びＫ2ＣＯ3 (1.1当量) の懸濁液にヨウ化メチル (1.2当量) を添加した。この混合物を封管内で60℃に一晩加熱した。濾過及び濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により処理して純粋な化合物58 (7.17 g, 89％) を得た。
【０２８５】
工程３：ＤＣＭ (70 mL) 中の化合物58 (7 g) の溶液に、激しく撹拌しながら硝酸 (70％, 3.83 mL) を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を３時間還流させた。回転蒸発器でＤＣＭを除去し、残渣を冷水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) を行って、化合物59 (3.26 g, 37％) を得た。
【０２８６】
工程４：スキーム14、工程６において述べた手順に従って、多置換ニトロベンゼン化合物59を対応するアニリン化合物60に還元した。
工程５：スキーム18、工程３において述べた手順により、多置換アニリン化合物60 (200 mg, 1 mmol) を前駆体２ (1.5当量) とカップリング反応させ、化合物61 (320 mg, 67％) を得た。
【０２８７】
工程６：Ｎ−アリールアセトアミド化合物61 (320 mg) を6N ＨＣｌ中で30分間還流加熱した。塩基性化、抽出及び濃縮後にアリールアミン化合物62 (290 mg, 98％) を得た。
工程７：スキーム14、工程４に記載した手順を用いて、粗製化合物62 (150 mg) を化合物63に転化させた。最終生成物を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製した (41 mg, 24％)。
【０２８８】
［スキーム２３］
【０２８９】
【化６９】
0006469567.tif 000070
【０２９０】
工程１：２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン (5.0 g, 27 mmol) をＭｅＣＮ (300 mL) 及びＡｃＯＨ (60 mL) 中に懸濁させた。この懸濁液に、セレクトフルオル (selectfluor) (１−クロロメチル-４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ビス(テトラフルオロボラート), 1.4当量, 13.2 g) を一度に加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ監視は、完全な転化を示した。容積が約100 mLになるまで溶媒を蒸発させた後、トルエン (20 mL) を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を蒸発堅固し、トルエン (２×20 mL) を加えて再蒸発を行った。次いで、残渣を短シリカパッド (ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ 1:1で洗浄)、次にカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配) により精製して、粗生成物を得た。静置すると、カラム画分から純粋な生成物が析出するのが見られた。これらを濾取し、母液を合わせて２回目の生成物を析出させた。合計1.23 gの目的生成物63が得られた(収率22％、純度約90％、Ｃｌ異性体が主な不純物であった)。
【０２９１】
工程２：ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物64 (1.22 g, 6 mmol) の溶液を、ＴＨＦ (10 mL) 中のＮａＨ (1当量) の懸濁液に０℃でゆっくり加えた。この混合物を10分間撹拌した後、ＴＨＦ (5 mL) 中の塩化トシル (1当量) の溶液をゆっくり加えた。撹拌を０℃で30分間、次に室温で一晩続けた。ＨＰＬＣ監視により反応が完結していることが示されたので、ＮＨ4Ｃｌ水溶液 (1〜2 mL) を加えて反応を停止させた。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配) により精製して、化合物65 (1.22 g, 56％) を得た。
【０２９２】
工程３：マイクロ波用の容器 (20 mL) に、化合物65 (600 mg, 1.7 mmol)、化合物１ (282 mg, 1.7 mmol)及びイソプロパノール (10 mL) を入れた。ＨＣｌ (1.3 mL, ジオキサン中4M 溶液) を加えた後、得られた混合物をマイクロ波反応器内にて150℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配により不純物を溶出させた後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、0〜20％ＭｅＯＨ) により精製して、純粋な化合物66 (900 mg, 54％) を得た。
【０２９３】
工程４：100 mL丸底フラスコ内に、中間体化合物66 (493 mg, 1 mmol)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン33 (168 mg, 1 mmol)、Ｋ2ＣＯ3 (1.4 mmol)、Ｐｄ2ｄｂａ3 (5モル％) 及びキサントホス (10モル％) を秤取し、Ｎ2下に置いた。溶媒のトルエン (10 mL) 及びtert−ブタノール (2 mL) を混合液として加え、得られた撹拌中の溶液の排気とＮ2再充満を３回実施した。得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは反応完結を示したので、溶媒を蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により精製して、カップリング生成物67 (570 mg, 91％) を得た。
【０２９４】
工程５：スキーム14、工程３に述べた手順に従って、多置換ニトロベンゼン化合物67を対応するアニリン化合物68に還元した。
工程６：スキーム14、工程４に述べた手順を用いて、粗製のアニリン化合物68 (123 mg) を化合物69に転化させた。生成物は、ＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ)により精製した。収量: 69 mg, 51％。
【０２９５】
工程７：ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物69 (60 mg) 及びＴＢＡＦ (ＴＨＦ中1M溶液, 0.3 mL) の溶液を５時間還流させた。ＨＰＬＣは反応完結を示した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により精製した。生成物をＴＢＡＦと共溶離させ、水洗により純粋な生成物 (10 mg, 21％) を得た。
【０２９６】
［スキーム２４］
【０２９７】
【化７０】
0006469567.tif 000071
【０２９８】
工程１：アセトン (45 mL) 及び水 (5 mL) 中の５−フルオロ−２−ニトロアニソール (50 mmol, 8.5 g) 及び亜鉛粉末 (3.5当量, 11.4 g) の懸濁液に、０℃で塩化アンモニウム (11当量, 29.3 g) を多数回に分けて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌すると、ＨＰＬＣは完全な転化を示した。アセトンを回転蒸発器で除去し、残渣をＤＣＭ及び水に懸濁させた。濾過を行い、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮すると粗製アニリン化合物 (約7.0 g) が得られた。これを精製せずに次工程に使用した。
【０２９９】
工程２：濃硫酸 (55 mL) 中の４−フルオロ−２−メトキシアニリン (5.1 g, 36.1 mmol) の懸濁液に、氷冷下15分間かけて、硝酸グアニジン (4.38 g, 36.1 mmol) を少しずつ加えた。この混合物を同じ温度でさらに15分間撹拌した。次いで、反応液を、飽和冷ＮａＨＣＯ3水溶液に投入し、析出した固体を濾取した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ (4.72g) を得た。
【０３００】
工程３：上記化合物Ｂ (0.1 g, 0.53 mmol) 及び４−(ｏ−ジメチルホスフィニルアニリノ)−５−クロロ−２−クロロピリミジン (0.17 g, 0.53 mmol) を、２−ブタノール (1.2 mL)及びトリフルオロ酢酸 (0.25 mL) の混合液中に溶解し、封管内で100℃に一晩加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に投入して、橙色の固体を得た。これを濾別し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して水の最終痕跡を除去した。生成物を乾燥して化合物Ｃ (0.19 g) を得た。これを次工程にそのまま使用した。
【０３０１】
工程４：乾いた密栓マイクロ波用バイアルにＮａＨ (0.039 g, 0.96 mmol, 油中60％分散液) を入れた。これに、乾燥テトラヒドロフラン (1.6 mL) に溶解した１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジン (0.023 g, 0.16 mmol) を滴下した。この混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この懸濁液に、中間体の化合物Ｃ (0.075 g, 0.16 mmol) を一度に加え、得られた混合物を密閉した封管内で67℃に25分間加熱した。混合物を室温に放冷し、数滴のメタノールで反応を停止させた。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ (95／5) で溶離するＦＣＣ (フラッシュカラムクロマトグラフィー) に付して、目的生成物Ｄ (0.081 g) を得た。
【０３０２】
工程５：アセトン (1.3 mL) 及び水 (0.3 mL) の混合液に化合物Ｄ (0.078 g, 0.13 mmol) を溶解させた。これに、亜鉛ナノ粉末 (0.07 g, 1.3 mmol) を加えた後、直ちにＮＨ4Ｃｌ (0.16 g, 2.6 mmol) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間激しく撹拌した。次に、この撹拌中の混合物に無水Ｎａ2ＳＯ4を加え、得られた粗生成物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭにとり、そのままシリカゲルカートリッジにかけ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3 (90/10) で溶離して、目的生成物Ｅ (0.044 g) を得た。
【０３０３】
工程６：乾燥テトラヒドロフラン (0.52 mL) 中の化合物Ｅ (0.044 g, 0.078 mmol) の溶液に、０℃で撹拌しながらＤＩＰＥＡ(0.027 mL, 0.156 mmol) を加えた。続いて、塩化アクリロイル (0.007 g, 0.078 mmol) を加えた。反応混合物を上記温度でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で追い出し、得られた粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3 (90/10) を用いたＦＣＣにより精製してガム状物を得た。これをさらにＥｔ2Ｏと共に摩砕処理して固体材料の化合物Ｆ (0.02 g) を得た。
【０３０４】
［スキーム２５］
【０３０５】
【化７１】
0006469567.tif 000072
【０３０６】
工程１：ＤＭＦ中の前記中間体Ｃ、(３−ジメチルアミノ)ピロリジン（１当量）及びＫ2ＣＯ3（２当量）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体成分を濾別し、濾液を回転蒸発器で、次に真空ポンプで濃縮した。残渣はＨＰＬＣ分析で本質的に純品であり、次工程にそのまま使用した。
【０３０７】
工程２及び３：これらはスキーム２４の工程５及び６に従って実施した。
［スキーム２６］
【０３０８】
【化７２】
0006469567.tif 000073
【０３０９】
ＤＣＭ中のＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−オン、第２級アミン、シアノホウ水素化ナトリウム及び硫酸マグネシウムの懸濁液を40℃で一晩撹拌した。固体成分を濾去した後、濾液にＭｅＯＨ中の2.5N ＨＣｌを加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ3との間で分配させた。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３−ジアルキルアミノ)ピロリジンＣを得た。これを(３−ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに化合物Ｃを使用することにより最終化合物に転化させた。
【０３１０】
［スキーム２７］
【０３１１】
【化７３】
0006469567.tif 000074
【０３１２】
文献記載の方法 (Synt. Comm. 1995, 25, 641) に従って第２級アミンを２−(ジアルキルアミノメチル)アクリル酸Ａに転化させた。この化合物を、スキーム17に概説した手順に従って、化合物39の代わりに化合物Ａを使用することにより最終化合物に転化させた。
【０３１３】
［スキーム２８］
【０３１４】
【化７４】
0006469567.tif 000075
【０３１５】
２−フルオロ−５−ニトロアニリン又は２−メチル−５−ニトロアニリンをスキーム38に概説した手順に従って目的化合物に転化させた。
［スキーム２９］
【０３１６】
【化７５】
0006469567.tif 000076
【０３１７】
工程１：スキーム14の工程１に記載の手順に従って出発物質Ａに中間体２とのＳＮＡｒ反応を受けさせた。
工程２：ＤＭＳＯ (10 mL) 中の化合物Ｂ (246 mg, 0.5 mmol)、結合試薬ＴＢＴＵ (1.2当量)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)の溶液にピペラジン (1当量)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、抽出を容易にするために水及びＤＣＭを添加した。合わせた抽出液を水洗してＤＭＳＯを除去した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した後、残渣をＤＣＭ中の5％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体(154 mg,、 54％) として化合物Ｃを得た。
【０３１８】
工程３：ＴＨＦ (5 mL) 中の化合物Ｃ (570 mg) 及びＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (ＴＨＦ中2.0 M、5当量、0.6 mL) の溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ (15 mL) を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体Ｋ2ＣＯ3を慎重に加えて反応混合物を塩基性にした。ＤＣＭでの抽出後、合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、ＤＣＭ中の5％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体(300 mg, 54％) として化合物Ｄを得た。
【０３１９】
工程４及び５：スキーム14に記載した手順に従って化合物Ｃ及びＤをそれぞれ化合物Ｅ及びＦに転化させた。
［スキーム３０］
【０３２０】
【化７６】
0006469567.tif 000077
【０３２１】
３−(ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンを用いることにより、スキーム25に概説した手順に従って化合物Ａを合成した。ＴＦＡ−ＤＣＭによる標準的なＢｏｃ保護基脱離の後、塩基性化及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤はＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を経て表題化合物を得た。
【０３２２】
［スキーム３１］
【０３２３】
【化７７】
0006469567.tif 000078
【０３２４】
工程１：実施例61の化合物の合成
ＴＨＦ (2.0 mL) 中の化合物2 (420 mg) の混合物に無水マレイン酸 (1.0当量) を室温で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。濾過とその後のＤＣＭ (2.0 mL) による洗浄により生成物を得ることにより、黄色固体 (435 mg, 収率84％) として目的の生成物61を得た。
【０３２５】
工程２：実施例62、63及び64の化合物の合成
【０３２６】
【化７８】
0006469567.tif 000079
【０３２７】
一般手順：工程１（すぐ上）で調製した実施例61の化合物 (77 mg, 0.15 mmol) をそれぞれのアミンとともに乾燥ＤＭＦ (2.0 mL) 中に溶解した。ＨＢＴＵ (80 mg) を、次にＥｔ3Ｎ (30 μL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (6.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。対応するバンドの化合物を集めて最終生成物を得た。
【０３２８】
【化７９】
0006469567.tif 000080
【０３２９】
実施例75の化合物の合成
【０３３０】
【化８０】
0006469567.tif 000081
【０３３１】
ＤＣＭ (3.0 mL)及びＥｔ3Ｎ (0.1 mL) 中の化合物2 (84 mg) の溶液をエチルフマロイルクロリド (1.05当量) で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体 (34 mg, 収率31％)として目的生成物を得た。
【０３３２】
【化８１】
0006469567.tif 000082
【０３３３】
工程１
【０３３４】
【化８２】
0006469567.tif 000083
【０３３５】
ＭｅＯＨ (1.5 mL) 及び水(0.5 mL) 中の実施例75の化合物 (360 mg) を、50℃でＫ2ＣＯ3 (1.0 g) により2時間処理した。反応混合物を室温まで放冷した。有機溶液を新たなバイアルに移し、ＤＣＭ (3.0 mL) で希釈した。塩酸を加えてｐＨを6〜7に調整した。得られた有機相を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体 (304 mg、収率89％) として生成物を得た。
【０３３６】
工程２：実施例60、59及び58の化合物は、実施例62の化合物に対する一般手順に従って、適当なアミンを使用して合成された。
【０３３７】
【化８３】
0006469567.tif 000084
【０３３８】
［スキーム３２］例65
【０３３９】
【化８４】
0006469567.tif 000085
【０３４０】
工程１
【０３４１】
【化８５】
0006469567.tif 000086
【０３４２】
溶媒を使用せずに１,１−ジメチルプロパルギルアミン (4.2 g) 及びＢｏｃ2Ｏ (11 g) の混合物を30分で50℃まで昇温させた。析出した固体をｎ−ヘキサン (10 mL) で処理し、生成物を濾取して白色固体 (7.6 g, 収率82％) を得た。
【０３４３】
工程２
【０３４４】
【化８６】
0006469567.tif 000087
【０３４５】
ＤＭＦ (5.0 mL) 中の化合物Ａ (527 mg) 及び工程1の生成物(250 mg) の混合物に、(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2 (0.1 g)、ＣｕＩ (0.05 g)及びＥｔ3Ｎ (0.2 mL) を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、黄色固体 (430 mg, 収率68％) として最終生成物を得た。
【０３４６】
工程３
【０３４７】
【化８７】
0006469567.tif 000088
【０３４８】
アセトン (1.0 mL) 中の工程２の生成物 (240 mg)、Ｚｎ粉末 (0.3 g)及びＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) を含有する混合物に水を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、残渣を次工程に使用した。
【０３４９】
工程４
【０３５０】
【化８８】
0006469567.tif 000089
【０３５１】
工程３からの残渣をＴＨＦ (3.0 mL) 及びＥｔ3Ｎ (0.05 mL) に溶解し、得られた溶液を塩化アクリロイルで処理した。反応を、出発物質が消失するまでＨＰＬＣで監視した。その後、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させ、ＤＣＭ (2×5.0 mL) で抽出した。有機溶液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を黄色固体 (112 mg, ２工程で収率45％) として得た。
【０３５２】
工程５
【０３５３】
【化８９】
0006469567.tif 000090
【０３５４】
ＭｅＯＨ (1.0 mL) 及びＤＣＭ (0.5 mL) 中の工程4の生成物(80 mg) の溶液を、０℃においてＴＦＡ (0.5 mL) で処理した。この混合物を1時間で室温まで昇温させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、中和した材料を分取用ＴＬＣプレート (20％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) にかけて、目的の生成物65を淡黄色固体 (42 mg, 収率62％) として得た。
【０３５５】
［スキーム３３］
【０３５６】
【化９０】
0006469567.tif 000091
【０３５７】
工程１
【０３５８】
【化９１】
0006469567.tif 000092
【０３５９】
ＤＣＭ (50 mL) 中の２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−オン (2.6 g)及びジメチルアミンＨＣｌ塩 (1.8 g) の混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (6.0 g) 及びＥｔ3Ｎ (3.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発させて無色油状物 (2.5 g, 収率79％) を得た。
【０３６０】
工程２
【０３６１】
【化９２】
0006469567.tif 000093
【０３６２】
ＭｅＯＨ (5.0 mL) 中の工程1の生成物 (2.4 g) の溶液をＨＣｌ (10 mL, 2N) で処理した。この混合物を15分間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ (6.0 mL) に溶解した。得られた有機溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油状物 (1.5 g, 収率77％) を得た。
【０３６３】
工程３
【０３６４】
【化９３】
0006469567.tif 000094
【０３６５】
上記ニトロ化合物は、前記一般手順に従って化合物Ｂを工程2の生成物と反応させることにより合成された。
工程４
【０３６６】
【化９４】
0006469567.tif 000095
【０３６７】
スキーム32の工程３及び工程４に記載の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を行った。
［スキーム３４］
【０３６８】
【化９５】
0006469567.tif 000096
【０３６９】
工程１：ＭｅＯＨ (5.0 mL) 中のベンジルグリシジルエーテル (5.0 g) の溶液にＮａＯＭｅ (5.0 mL, メタノール中25％) を加えた。この混合物を1時間で50℃まで昇温させ、次いで5分間還流加熱した。混合物を湿潤ＮａＨＣＯ3で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ (20 mL) に溶解させた。得られた溶液を乾燥し、蒸発させて、黄色油状物 (4.8 g, 収率80％) を得た。
【０３７０】
工程２：ＤＣＭ (100 mL) 中の工程1の生成物 (3.0 g) の溶液をＰＤＣ (6.0 g) 及びモレキュラーシーブ (4.0 g) で処理した。この混合物を室温で4時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ (100 mL) で希釈した。混合物をセライト (Celite) パッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (1.7 g, 収率57％) を得た。
【０３７１】
工程３：本化合物は下記手順に従って合成された：ＤＣＭ (50 mL) 中の２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−オン (2.6 g)及びジメチルアミンＨＣｌ塩 (1.8 g) の混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (6.0 g) 及びＥｔ3Ｎ (3.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発させて無色油状物 (2.5 g, 収率79％) を得た。
【０３７２】
工程４：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程3の生成物 (1.5 g) の溶液にＰｄ−Ｃ触媒 (0.5 g, 10％湿潤) を加え、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、目的生成物 (0.64 g, 収率71％) を無色油状物として得た。
【０３７３】
工程５：本化合物は化合物Ｂ及び工程4の生成物から前記一般手順に従って黄色固体として合成された。
工程６：実施例37の化合物は下記のものに似た手順に従って合成された：アセトン (1.0 mL) 中の (４−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−２−メチルブト−３−イン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル (240 mg)、Ｚｎ粉末 (0.3 g)及びＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) を含有する混合物に水を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、残渣を次工程に使用した。この残渣をＴＨＦ (3.0 mL) 及びＥｔ3Ｎ (0.05 mL) に溶解し、得られた溶液を塩化アクリロイルで処理した。反応を、出発物質が消失するまでＨＰＬＣで監視した。その後、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させ、ＤＣＭ (2×5.0 mL) で抽出した。この有機溶液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を得た。
【０３７４】
［スキーム３５］
【０３７５】
【化９６】
0006469567.tif 000097
【０３７６】
工程１：ＤＭＦ (2.0 mL) 中のＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(300 mg) の溶液に、Ｋ2ＣＯ3 (1.0 g) 及び化合物Ｂ (466 mg) を加えた。この混合物を80℃に3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭで抽出した後、分取用ＴＬＣプレート(10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋メタノール中1％ＮＨ3) で精製して、生成物を黄色固体 (400 mg, 収率75％) として得た。
【０３７７】
工程２：ＤＭＦ (3.0 mL) 中の工程1の生成物 (1 当量) の溶液を、50℃においてＮａＨＣＯ3 (0.5 g) 及びそれぞれ対応する臭素化物 (2.5当量) で5時間処理した。溶媒を蒸発させ、得られた生成物を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体として生成物を得た。
【０３７８】
工程３：スキーム32の工程３及び工程４に記載の手順に従ってニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施した。
下記のメトキシ及びフルオロ化合物もこの方法により合成され、それぞれ対応するアクリルアミドに転化された。実施例67を参照。
【０３７９】
【化９７】
0006469567.tif 000098
【０３８０】
［スキーム３６］
【０３８１】
【化９８】
0006469567.tif 000099
【０３８２】
工程１：アセトニトリル (20 mL) 中のＮ−(２−メトキシエチル)メチルアミン(1.8 g) 及びブロモ酢酸エチル (3.4 g) の混合物をＫ2ＣＯ3 (4.0 g) 及びＮａＩ (20 mmol) で処理した。この混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出した後、シリカゲルカラム (0〜8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を無色油状物 (3.2 g, 収率93％) として得た。
【０３８３】
工程２：ＴＨＦ (20 mL) 中の工程１の生成物 (3.5 g) の溶液にＬＡＨ (800 mg) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とで反応を停止させた。濾過後、得られた有機溶液を蒸発させて、無色油状物 (2.0 g, 収率75％) を得た。
【０３８４】
工程３：工程３の生成物である化合物は、化合物Ｂ (400 mg) と工程４の生成物とから一般手順に従って合成された。表題化合物は黄色固体 (200 mg, 収率40％) として得られた。
【０３８５】
工程４：実施例39の化合物は、スキーム37の工程６で用いたのと同様の手順に従って合成された。
［スキーム３７］
Ａ．
【０３８６】
【化９９】
0006469567.tif 000100
【０３８７】
スキーム３７の化合物はスキーム３４に示す方法に従って調製された。
工程１
【０３８８】
【化１００】
0006469567.tif 000101
【０３８９】
ＤＣＭ (10 mL) 中の１−Ｂｏｃ−３−ピロリジン (1.85 g) 及びアゼチジン (0.65 g)の混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (3.5 g) 及びモレキュラーシーブ (3.0 g) を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラム精製 (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) して、目的生成物を白色固体 (1.6 g, 収率71％)として得た。
【０３９０】
工程２
【０３９１】
【化１０１】
0006469567.tif 000102
【０３９２】
ＭｅＯＨ (1.0 mL) 中の工程1の生成物 (230 mg) の溶液に室温でジオキサン中のＨＣｌ (3.0 mL, 4.0 M 溶液) を加えた。この混合物を1時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、次工程に使用するための白色固体を得た。
【０３９３】
工程３
【０３９４】
【化１０２】
0006469567.tif 000103
【０３９５】
ＤＭＦ (3.0 mL) 中の化合物Ｂ (450 mg) 及び工程2の生成物(3.0 mL) の混合物に、モレキュラーシーブ及びＫ2ＣＯ3 (1.0 g) を加えた。反応混合物を60℃に30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を黄色固体 (380 mg, 収率69％) として得た。
【０３９６】
工程４
【０３９７】
【化１０３】
0006469567.tif 000104
【０３９８】
工程４は、スキーム32の工程３及び工程４の手順を用いて実施し、目的生成物 (実施例68)を黄色固体 (44 mg) として得た。
Ｂ.
【０３９９】
【化１０４】
0006469567.tif 000105
【０４００】
工程1
【０４０１】
【化１０５】
0006469567.tif 000106
【０４０２】
ＤＭＦ (5.0 mL) 中の化合物Ｂ (3.0 g) 及び４−ピペリジノンＨＣｌ塩の混合物に、Ｋ2ＣＯ3 (2.5 g) を加えた。この混合物を70℃に3時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭで抽出し、コンビフラッシュ (CombiFlash) (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製した。生成物 (1.6 g, 収率46％)は赤色固体として得られた。
【０４０３】
工程２
還元的アミノ化の一般手順：ＤＣＭ中の工程1の生成物 (275 mg) 及びそれぞれのアミンの混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (2当量) 及びモレキュラーシーブ (0.3 g) を加えた。得られた混合物を室温で4時間振とうし、湿潤ＮａＨＣＯ3で処理した。有機溶液を分液し、分取用ＴＬＣプレート (7〜15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して生成物を得た；
下記化合物がこの方法で合成された。
【０４０４】
【化１０６】
0006469567.tif 000107
【０４０５】
工程３
スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施した。下記化合物が合成された。
【０４０６】
【化１０７】
0006469567.tif 000108
【０４０７】
［スキーム３８］
【０４０８】
【化１０８】
0006469567.tif 000109
【０４０９】
工程１
【０４１０】
【化１０９】
0006469567.tif 000110
【０４１１】
エーテル (200 mL) 中のシクロプロピル(トリメチルシリル)アセチレン(13.8 g) の溶液にｎ−ＢｕＬｉ (40 mL, ヘキサン中2.5M) を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成した濃黄色溶液を−78℃に冷却し、大過剰の粉末化ドライアイスを少しずつ加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、氷冷水に投入した。分液を行い、水層をＥｔ2Ｏで洗浄し、12N ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体 (8.5 g, 収率47％) として得た。
【０４１２】
工程２
【０４１３】
【化１１０】
0006469567.tif 000111
【０４１４】
ｔ−ＢｕＯＨ (30 mL) 中の工程1の生成物 (1.8 g) 及びＤＰＰＡ(2.79 g) の溶液に、Ｅｔ3Ｎ(2.02 g) を加えた。この混合物を20時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、目的生成物を白色固体 (1.3 g, 収率52％) として得た。
【０４１５】
工程３
【０４１６】
【化１１１】
0006469567.tif 000112
【０４１７】
ＴＨＦ (10 mL) 中の工程2の生成物 (1.2 g) の溶液をｎ−Ｂｕ4ＮＦ (6.0 mL, ＴＨＦ中1.0 M溶液) で処理した。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、目的生成物を白色固体 (0.75 g, 収率87％) として得た。
【０４１８】
工程４
【０４１９】
【化１１２】
0006469567.tif 000113
【０４２０】
工程3の生成物を、その後スキーム32の工程2の手順を用いて化合物Ａと反応させた。
工程５
【０４２１】
【化１１３】
0006469567.tif 000114
【０４２２】
ＤＣＭ中の工程4の生成物 (250 mg) の溶液に、−78℃でジオキサン中のＨＣｌ (1.5 mL, 4.0 M溶液) を加えた。この混合物をゆっくり室温まで昇温させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＫ2ＣＯ3水溶液で処理してから、分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体 (150 mg) を得た。
【０４２３】
上記黄色固体をＤＣＭ (3.0 mL) に溶解し、ホルミルアルデヒド (5滴, 40％水溶液) 及びＭｇＳＯ4 (0.5 g, 無水) で30分間処理した。この混合物にＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (2当量) を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。この混合物をＤＣＭで抽出し、生成物を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体 (50 mg, 収率23％) を得た。
【０４２４】
工程６
【０４２５】
【化１１４】
0006469567.tif 000115
【０４２６】
スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施して、上に示した目的の最終生成物 (実施例73) を生成させた。
［スキーム３９］
【０４２７】
【化１１５】
0006469567.tif 000116
【０４２８】
工程１：ＤＣＭ (100 mL) 中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール (5 g) の溶液にＰＤＣ (1.5当量) 及びモレキュラーシーブ (6.0 g) を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ (100 mL) で希釈した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣を少量のＭｅＯＨで洗浄してオフホワイト色の固体 (3.7 g, 収率74％) を得た。
【０４２９】
工程２：ＤＣＭ (10 mL) 中の工程１の生成物 (0.91 g) の溶液に、(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (2.0 g) を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、黄色味を帯びた固体 (1.1 g, 収率87％) を得た。
【０４３０】
工程３：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程２の生成物 (0.52 g) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g, 10％湿潤) を加え、室温で水素バルーン下に一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (0.45 g, 収率97％) を得た。
【０４３１】
工程４：バイアルにＨ2ＳＯ4 (2.0 mL) を入れ、０℃に冷却した。工程３の生成物 (0.4 g) を慎重に導入した。硝酸グアニジン (1当量) を加えた。この混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。混合物を過剰の湿潤ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ (10 mL) で抽出した。生成物を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体 (0.34 g, 収率71％) を得た。
【０４３２】
工程５：２−ＢｕＯＨ (2 mL) 中の化合物Ｃ (320 mg)、工程４の生成物 (268 mg) 及びＴＦＡ (0.3 mL) の溶液を100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。抽出 (３回) と合わせた抽出液の濃縮とにより得られた固体を、分取用ＴＬＣプレート (15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して橙色固体 (410 mg, 収率71％) を得た。
【０４３３】
工程６：ＭｅＯＨ (2.0 mL) 中の工程５の生成物 (400 mg) の懸濁液にＫ2ＣＯ3 (1.0 g) 及び水(0.5 mL) を加えた。反応容器のバイアルを密栓し、60℃に15分間加熱した。この混合物を室温に降温させた後、上層を新しいバイアルに移し、水で希釈した。ＨＣｌ水溶液 (2N) を加えてｐＨを５〜６に調整し、生成物を黄色固体 (310 mg, 収率86％) として濾取した。
【０４３４】
工程７：ＤＭＦ (2.0 mL) 中の工程６の生成物 (260 mg) 及びＥｔ2ＮＨ (1.1 mmol) の混合物に、ＨＢＴＵ (1.3 mmol) 及びＥｔ3Ｎ (0.14 mL) を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ (5.0 mL) で希釈した。混合物をＫ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣプレート (15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体(250 mg, 収率87％) を得た。
【０４３５】
工程８：ＴＨＦ (1.0 mL) 中の工程７の生成物 (250 mg) の溶液にＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (4.0 mL, ＴＨＦ中2.0 M 溶液) を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ (2.0 mL) に溶解し、密栓したバイアル中にて湿潤Ｋ2ＣＯ3により70℃で１時間処理した。有機溶液を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣプレート (25％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体(170 mg, 収率70％) を得た。
【０４３６】
工程９：スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施し、目的の最終生成物を得た。
［スキーム４０］
【０４３７】
【化１１６】
0006469567.tif 000117
【０４３８】
工程１：Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)アセトアミドを本書開示の方法に従って調製した。
工程２：ＴＨＦ (5.0 mL) 中のＮ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)アセトアミド (1.0 g) の溶液にＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (20 mL, ＴＨＦ中2.0 M 溶液) を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ (10 mL) に溶解し、密栓したバイアル中にて湿潤Ｋ2ＣＯ3により70℃で１時間処理した。有機溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を橙色油状物(0.62 g, 収率65％) として得た。
【０４３９】
工程３：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程２の生成物 (600 mg) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g) を加え、室温で水素バルーン下に３時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (430 mg, 収率81％) を得た。
【０４４０】
工程４：工程４の生成物は、スキーム39の工程４の手順に従って橙色油状物として合成された。
工程５：工程５の生成物は、スキーム13の工程５の手順に従って合成され、橙色固体として得られた。
【０４４１】
工程６：スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施して、目的の最終生成物を生成させた。
[スキーム４１]
【０４４２】
【化１１７】
0006469567.tif 000118
【０４４３】
工程１：グリシジルメチルエーテルとメチルアミン水溶液 (1.5当量) との混合物を55℃に2時間加熱した。揮発性成分を除去すると中間体Ａが得られたので、これを次工程にそのまま使用した。
【０４４４】
工程２：ジオキサン4 mL及び水 4 mL中の中間体Ａ (400 mg, 3.34 mmol, 1.0当量) を、4M ＮａＯＨでｐＨ12に調整し、０℃に冷却した。Ｏ(Ｂｏｃ)2 (806 mg, 1.1当量)を2回に分けて加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させて容積を半分に減らした後、飽和ＮａＨＣＯ3 (3 mL) で処理した。これをＥｔＯＡｃ (3×25mL) で抽出し、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー処理 (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン1:2〜1:1) して、油状物703 mg (収率96％) を得た。
【０４４５】
工程３〜５
スキーム24に記載の手順に従って化学反応を実施した。
工程６：ＤＣＭ (5 mL) 中の中間体Ｂ (304 mg) の溶液にＴＦＡ (1.8 mL) を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝8.0になるまで加えて反応を停止させた。有機層をＤＣＭ (3回) で抽出し、合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、淡褐色固体 (262 mg, 95％) として目的生成物を得た。
【０４４６】
[実施例１２８]
[スキーム４２]
【０４４７】
【化１１８】
0006469567.tif 000119
【０４４８】
工程１：ＤＭＦ (4.0 mL) 中の化合物71 (527 mg, 1.0 mmol) 及び(３−ブチニル)カルバミン酸tert−ブチル (400 mg) の溶液に、(Ｐｈ3Ｐ)ＰｄＣｌ2(0.1 g)、ＣｕＩ (0.05g) 及びＥｔ3Ｎ (0.2 mL) を加えた。この脱気した混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で生成して、化合物73 (280 mg, 収率46％) を黄色固体として得た。
【０４４９】
工程２：化合物73 (280 mg, 0.46 mmol) をＤＣＭ (2.0 mL) に溶解し、室温にてジオキサン中のＨＣｌ (1.0 mL, 4.0 M) で20分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて、化合物74 (220 mg, 93％) を黄色固体として得た。
【０４５０】
工程３：ＤＣＭ (3.0 mL) 中の化合物74 (220 mg, 0.43 mmol) 及びＭｇＳＯ4 (0.5 g) の懸濁液に、4滴のホルムアルデヒド溶液 (36.5％) を加えた。得られた混合物を20分間撹拌した後、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3(250 mg) を加えた。得られた混合物を50℃に30分間加熱した後、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させた。生成物を分取用ＴＬＣ (ＤＣＭ:ＭｅＯＨ＝100:15)で精製して、化合物75 (180 mg, 78％) を黄色固体として得た。
【０４５１】
工程４：アセトン (1.0 mL) 中の化合物75 (180 mg) 及びＺｎ粉末 (0.3 g) の懸濁液に、ＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) 及び数滴の水を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、得られた残渣 (140 mg) を次工程に使用した。
【０４５２】
工程５：ＤＣＭ (3.0 mL) 中の化合物76 (約140 mg) の溶液に、アクリル酸 (0.076 mL)、ＥＤＣ (200 mg)及びＥｔ3Ｎ (0.2 mL) を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣ (ＤＣＭ:ＭｅＯＨ＝100:15)で精製して、表題化合物 (40 mg, 26％) を淡黄色固体として得た。
【０４５３】
[実施例１２９]
[スキーム４３]
【０４５４】
【化１１９】
0006469567.tif 000120
【０４５５】
スキーム41の工程１に記載した手順を用いて、Ｒ-(-)-グリシジルメチルエーテルをアミノアルコールＡに転化させた。表題化合物は、この化合物Ａからスキーム24に記載の３工程の化学工程を経た転化により得られた。
【０４５６】
[実施例１３０]
表題化合物は、Ｓ-(+)-グリシジルメチルエーテルを出発物質として用い、実施例129に似た方法で調製された。
【０４５７】
[実施例１３１]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
【０４５８】
[実施例１３２]
表題化合物は、中間体５を２−クロロアクリロイルクロリドと反応させることによりスキーム５に記載の方法に従って調製された。
【０４５９】
[実施例１３３]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
【０４６０】
[実施例１３４]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−(トリフルオロメトキシ)−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
【０４６１】
[実施例１３５]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−エチル−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
【０４６２】
[Ｒa2にＣＦ3を持つトリアジン化合物の合成]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロ−１,３,５−トリアジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−(トリフルオロメトキシ)−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
【０４６３】
[実施例１３６]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−クロロ−５−ニトロアニリンを用いて、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
【０４６４】
[実施例１３７]
表題化合物は、中間体５を２−クロロアセチルクロリドと反応させることによりスキーム５に記載の方法に従って調製された。
【０４６５】
[実施例１３８]
[スキーム４５]
【０４６６】
【化１２０】
0006469567.tif 000121
【０４６７】
ＴＨＦ (30 mL) 中のＮａＨ(0.67 g, 5当量) の懸濁液に、ＴＨＦ (5 mL) 中のオキセタン−３−オール (0.24 g, 1当量) の溶液をＮ2下、室温で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した後、２−フルオロ−５−ニトロアニリン (0.51 g, 1当量) を加えた。得られた混合物を70℃で3時間加熱した後、水で反応を停止させた。濃縮してＴＨＦを除去し、残渣をＤＣＭに溶解させた。抽出、濃縮及びシリカゲルカラム (0〜100％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン) により中間体Ａを黄色油状物として得た (52％)。
【０４６８】
中間体Ａは、スキーム28に概説した３工程の手順を経て目的とする最終化合物に転化させた。
[実施例１３９]
[スキーム４６]
【０４６９】
【化１２１】
0006469567.tif 000122
【０４７０】
シアン化亜鉛 (70 mg, 0.65当量)、中間体27 (490 mg, 1当量)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(46 mg, 0.05当量)及びＤＰＰＦ (69 mg, 0.13当量)を、ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ (3 mL) が入っているマイクロ波チューブに入れた。この混合物にＡｒを流した後、130℃に1.5時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム (0〜5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体Ａを黄色固体として得た (32％)。
【０４７１】
中間体Ａは、スキーム12に概説した２工程の手順を経て、目的とする最終化合物に転化された。
[実施例１４０]
表題化合物は、最終工程においてアクリロイルクロリドに代えて２−クロロアセチルクロリドを使用し、実施例133に似た方法で調製された。
【０４７２】
[実施例１４１]
表題化合物は、２,４,５−トリクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを使用し、実施例137に似た方法で調製された。
【０４７３】
[実施例１４２]
表題化合物は、Ｒ-(-)-グリシジルメチルエーテルに代えて(±)−グリシジルエチルエーテルを使用することにより、スキーム43に記載の方法に従って調製された。
【０４７４】
[実施例１４３〜１４６]
[スキーム４７]
【０４７５】
【化１２２】
0006469567.tif 000123
【０４７６】
表題化合物は、２−メトキシ−４−フルオロアニリンの代わりに上記アニリン化合物Ａを、そして１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジンの代わりに光学的に純粋な１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシ−２−プロパノールを用いることにより、スキーム24に記載の方法に従って調製された。１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシ−２−プロパノールはスキーム43に記載の手順を経て合成された。
【０４７７】
[実施例１４７]
表題化合物は、中間体５を２−フルオロアセチルクロリドと反応させることにより、スキーム５に記載の方法に従って調製された。
【０４７８】
[実施例１４８]
表題化合物は、最終工程においてアクリロイルクロリドに代えて２−クロロアセチルクロリドを使用することにより、スキーム28に記載の方法に従って調製された。
【０４７９】
[実施例１４９]
表題化合物は、最終工程においてアクリロイルクロリドに代えて２−クロロアセチルクロリドを使用することにより、スキーム22に記載の方法に従って調製された。
【０４８０】
[実施例１５０]
表題化合物は、中間体５を(クロロメチル)スルホニルクロリドと反応させることにより、スキーム５に記載の方法に従って調製された。
【０４８１】
[実施例１５１、１５２及び１５６]
[スキーム４８]
【０４８２】
【化１２３】
0006469567.tif 000124
【０４８３】
工程１〜２：スキーム24の工程２及び３に記載の手順に従って化学反応を実施した。
工程３：シュレンクフラスコに中間体Ｃ (260 mg)、ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2 (5 モル％)及びＣｕＩ (10モル％) を装入した。このフラスコに中空ゴム栓をはめた後、1分間減圧脱脂してから、Ｎ2を再充填した。無水ＤＭＦ (4 mL)を加え、次いでＤＩＰＥＡ (0.1 mL)及び１−(ジメチルアミノ)−３−ブチン (0.1 mL、このアルキンには使用直前に乾燥Ｎ2ガスをパージすることに留意) を加えた。フラスコを密封し、混合物を80℃で16時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。抽出し、合わせた有機層を濃縮すると粗製の化合物Ｄが得られ、これを次工程にそのまま使用した。
【０４８４】
工程４〜５：スキーム12の工程３及び４に記載の手順に従って化学反応を実施した。
[実施例１５３]
表題化合物は、２−(ジメチルホスホリル)アニリンに代えて２−(イソプロピルスルホニル)アニリンを使用することにより、スキーム48に記載の方法に従って調製された。
【０４８５】
[実施例１５４及び１５５]
[スキーム４９]
【０４８６】
【化１２４】
0006469567.tif 000125
【０４８７】
工程１：ジエチルアミン (10.3 mL, 99.6 mmol)、３−クロロ−３−メチルブト−１−イン (10.2 g, 99.6 mmol)、トリエチルアミン (16.7 mL, 119 mmol)、及びＴＨＦ (100 mL) の混合物を０℃で撹拌し、これに塩化銅(I) (0.986 g, 9.96 mmol) を加えた。得られた懸濁液を室温に昇温させ、撹拌を4時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル (250 mL) と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 (100 mL) との間で分配させた。分液し、水相をジエチルエーテル (100 mL) で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色油状物をＮ2下、大気圧で蒸留した (105〜110℃)。生成物Ａが油状物として得られた (1.85 g, 9％)。
【０４８８】
工程２〜４：得られた中間体Ａを、スキーム48に記載の方法に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンの代わりに化合物Ａを使用して目的の最終化合物に転化させた。
[実施例１６０]
[スキーム５０]
【０４８９】
【化１２５】
0006469567.tif 000126
【０４９０】
工程１：ＤＭＦ (20 mL) 中の(Ｎ−Ｂｏｃ)プロパルギルアミン (3.1 g) の溶液にＮ2下、０℃でＮａＨ (1.1当量) をゆっくり加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル (1.1当量) を０℃で加えた。氷浴を取り外し、フラスコを室温まで自然に昇温させた。水を加えて反応を停止させた。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。抽出及び合わせた有機相の濃縮により本質的に純粋な中間体Ａを得た(95％)。
【０４９１】
工程２〜４：得られた中間体Ａを、スキーム48の工程３〜５に記載の方法に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンの代わりに化合物Ａを用いることにより化合物Ｂに転化させた。
【０４９２】
工程５：ＤＣＭ (3 mL) 中の化合物Ｂ (189 mg) の溶液にＴＦＡ (1 mL) を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去して、濁った残渣を得た。ＭＴＢＥとともに摩砕した後、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄すうると、目的とする生成物がオフホワイト色の粉末 (92 mg, 57％) として得られた。
【０４９３】
[実施例１６４]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−(ジメチルホスホリル)アニリン１の代わりに３−アミノ−４−(ジメチルホスホリル)ピリジンＡを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。化合物Ａは、出発物質の２−ヨードアニリンの代わりに３−アミノ−４−ヨードピリジンを用いて、中間体１の合成についてスキーム１の工程１に記載した方法に従って調製された。
【０４９４】
[実施例１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６５、１６６、１６７、１６８、１７７、１７８、１７９、１８２、１８３、１８４]
[スキーム５１]
【０４９５】
【化１２６】
0006469567.tif 000127
【０４９６】
工程１：エーテル中の適当な第２級アミン及びプロパルギルブロミド (トルエン溶液として供給) の溶液を０℃で、次に室温で３時間撹拌した。沈殿を濾去し、濾液を慎重に蒸留して中間生成物Ａを得た。少量のトルエンによる化合物Ａの汚染は場合により不可避であったが、これは次工程の反応には影響しなかった。沸点が比較的高い一部の化合物Ａはシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製した。これは、次工程において臭素化物を直接置換することが判明した残留する第２級アミンを除去するためである。
【０４９７】
工程２〜４：粗製の又は純粋な化合物Ａを、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンの代わりに化合物Ａを使用することにより、スキーム48に記載の方法に従って、目的とする最終化合物に転化させた。
【０４９８】
[実施例１８０、１８１]
対応するプロパルギルニトロ化合物を上述したようにして調製し、還元されたアミノ中間体のＥ及びＺ異性体を別々に回収した。前記一般手順を用いたアクロイル化により表題化合物を得た。
【０４９９】
[スキーム５２]
【０５００】
【化１２７】
0006469567.tif 000128
【０５０１】
[実施例１８５]
[スキーム５３]
【０５０２】
【化１２８】
0006469567.tif 000129
【０５０３】
化合物ＩＭ１を文献記載の手順 (WO 2009/143389) に従って調製した。ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ (1:1, 4 mL) 中の化合物ＩＭ１ (284 mg, 1.12 mmol) 及びジメチルアミン (1.23 mmol, 1.1 mL, 40％水溶液) の溶液を80℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは完全な転化を示した。この反応混合物を減圧濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの間で分配させた。抽出後、合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、化合物ＩＭ２が黄色粘稠油状物として得られた (315 mg)。それ以上の精製は行わなかった。
【０５０４】
【化１２９】
0006469567.tif 000130
【０５０５】
化合物ＩＭ２ (315 mg) を、既に述べた標準的なＺｎ／ＮＨ4Ｃｌ法を用いて還元することにより化合物ＩＭ３にした。淡黄色油状物が得られた(308 mg)。この粗製物質を次工程にそのまま使用した。
【０５０６】
【化１３０】
0006469567.tif 000131
【０５０７】
化合物ＩＭ４を、文献記載の方法 (Nature 2009, 462, 1070) に従って調製した。この材料 (400 mg) に対し、標準的な条件下 (ＴＦＡ, ２−ＢｕＯＨ, 100℃, 一晩) で、化合物ＩＭ３とのＳNＡｒ反応を受けさせた。慣用の後処理の後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：0〜15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) を行って、白色泡状物の化合物ＩＭ５ (89 mg, 15％) を得た。
【０５０８】
【化１３１】
0006469567.tif 000132
【０５０９】
化合物ＩＭ５ (26 mg) を既述の標準的なアクリロイル化方法により対応するアクリルアミドに転化させた。慣用の後処理の後、分取用ＴＬＣプレート (溶離剤：10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により、目的生成物を淡黄色固体として得た (20 mg, 77％)。
【０５１０】
[本発明の化合物]
下に示した化合物は、本書に述べた方法又はそれに類似した方法を用いて合成されたものであり、ＥＧＦＲ発動性がんの治療に有用でありうる。
【０５１１】
実施例１〜２１は、スキーム２４に示した方法に従って、１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジンの代わりに適当なアルコールを使用することにより調製された。
［実施例１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５１２】
【化１３２】
0006469567.tif 000133
【０５１３】
［実施例２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５１４】
【化１３３】
0006469567.tif 000134
【０５１５】
［実施例３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−４−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５１６】
【化１３４】
0006469567.tif 000135
【０５１７】
［実施例４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５１８】
【化１３５】
0006469567.tif 000136
【０５１９】
［実施例５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５２０】
【化１３６】
0006469567.tif 000137
【０５２１】
［実施例６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５２２】
【化１３７】
0006469567.tif 000138
【０５２３】
［実施例７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５２４】
【化１３８】
0006469567.tif 000139
【０５２５】
［実施例８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５２６】
【化１３９】
0006469567.tif 000140
【０５２７】
［実施例９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５２８】
【化１４０】
0006469567.tif 000141
【０５２９】
［実施例１０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピリジン−３−イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５３０】
【化１４１】
0006469567.tif 000142
【０５３１】
［実施例１１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピリジン−４−イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５３２】
【化１４２】
0006469567.tif 000143
【０５３３】
［実施例１２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５３４】
【化１４３】
0006469567.tif 000144
【０５３５】
［実施例１３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５３６】
【化１４４】
0006469567.tif 000145
【０５３７】
［実施例１４］
rel−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５３８】
【化１４５】
0006469567.tif 000146
【０５３９】
［実施例１５］
Ｎ−(２−((１−(アゼチジン−１−イル)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５４０】
【化１４６】
0006469567.tif 000147
【０５４１】
［実施例１６］
rel−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５４２】
【化１４７】
0006469567.tif 000148
【０５４３】
［実施例１７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルアゼチジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５４４】
【化１４８】
0006469567.tif 000149
【０５４５】
［実施例１８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５４６】
【化１４９】
0006469567.tif 000150
【０５４７】
［実施例１９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((４−メチル−１,４−オキサゼパン−６−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５４８】
【化１５０】
0006469567.tif 000151
【０５４９】
［実施例２０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０５５０】
【化１５１】
0006469567.tif 000152
【０５５１】
［実施例２１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５５２】
【化１５２】
0006469567.tif 000153
【０５５３】
実施例２２〜３２はスキーム２５に示す方法に従って調製された。
［実施例２２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５５４】
【化１５３】
0006469567.tif 000154
【０５５５】
［実施例２３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５５６】
【化１５４】
0006469567.tif 000155
【０５５７】
［実施例２４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５５８】
【化１５５】
0006469567.tif 000156
【０５５９】
［実施例２５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５６０】
【化１５６】
0006469567.tif 000157
【０５６１】
［実施例２６］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５６２】
【化１５７】
0006469567.tif 000158
【０５６３】
［実施例２７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５６４】
【化１５８】
0006469567.tif 000159
【０５６５】
［実施例２８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−モルホリノピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５６６】
【化１５９】
0006469567.tif 000160
【０５６７】
［実施例２９］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５６８】
【化１６０】
0006469567.tif 000161
【０５６９】
［実施例３０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５７０】
【化１６１】
0006469567.tif 000162
【０５７１】
［実施例３１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピロリジン−１−イル)アゼチジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５７２】
【化１６２】
0006469567.tif 000163
【０５７３】
［実施例３２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５７４】
【化１６３】
0006469567.tif 000164
【０５７５】
実施例３３〜４１は、(３−ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに第２級アミンを使用することによりスキーム２６に従って調製された。
［実施例３３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピペリジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５７６】
【化１６４】
0006469567.tif 000165
【０５７７】
［実施例３４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５７８】
【化１６５】
0006469567.tif 000166
【０５７９】
［実施例３５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−ヒドロキシ−[１,３'−ビピロリジン]−１'−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５８０】
【化１６６】
0006469567.tif 000167
【０５８１】
［実施例３６］
Ｎ−２−([１,３'−ビピロリジン]−１'−イル)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５８２】
【化１６７】
0006469567.tif 000168
【０５８３】
［実施例３７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５８４】
【化１６８】
0006469567.tif 000169
【０５８５】
［実施例３８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５８６】
【化１６９】
0006469567.tif 000170
【０５８７】
［実施例３９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５８８】
【化１７０】
0006469567.tif 000171
【０５８９】
［実施例４０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０５９０】
【化１７１】
0006469567.tif 000172
【０５９１】
［実施例４１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０５９２】
【化１７２】
0006469567.tif 000173
【０５９３】
実施例４２〜５３はスキーム２７に示した方法に従って調製された。
［実施例４２］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(ピロリジン−１−イルメチル)アクリルアミド
【０５９４】
【化１７３】
0006469567.tif 000174
【０５９５】
［実施例４３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(ピペリジン−１−イルメチル)アクリルアミド
【０５９６】
【化１７４】
0006469567.tif 000175
【０５９７】
［実施例４４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０５９８】
【化１７５】
0006469567.tif 000176
【０５９９】
［実施例４５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６００】
【化１７６】
0006469567.tif 000177
【０６０１】
［実施例４６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((１,１−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)アクリルアミド
【０６０２】
【化１７７】
0006469567.tif 000178
【０６０３】
［実施例４７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((３−オキソピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６０４】
【化１７８】
0006469567.tif 000179
【０６０５】
［実施例４８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(モルホリノメチル)アクリルアミド
【０６０６】
【化１７９】
0006469567.tif 000180
【０６０７】
［実施例４９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６０８】
【化１８０】
0006469567.tif 000181
【０６０９】
［実施例５０］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６１０】
【化１８１】
0006469567.tif 000182
【０６１１】
［実施例５１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−モルホリノピペリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６１２】
【化１８２】
0006469567.tif 000183
【０６１３】
［実施例５２］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６１４】
【化１８３】
0006469567.tif 000184
【０６１５】
［実施例５３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
【０６１６】
【化１８４】
0006469567.tif 000185
【０６１７】
実施例５４はスキーム２８に従って調製された。
［実施例５４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−フルオロフェニル)アクリルアミド
【０６１８】
【化１８５】
0006469567.tif 000186
【０６１９】
実施例５５〜５７はスキーム２９に示した方法に従って調製された。
［実施例５５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
【０６２０】
【化１８６】
0006469567.tif 000187
【０６２１】
［実施例５６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニル)アクリルアミド
【０６２２】
【化１８７】
0006469567.tif 000188
【０６２３】
実施例５７はスキーム３０に示した方法に従って調製された。
［実施例５７］
Ｎ−(２−(３−アミノピロリジン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６２４】
【化１８８】
0006469567.tif 000189
【０６２５】
実施例５８〜６４はスキーム３１に示した方法に従って調製された。
［実施例５８］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)フマルアミド
【０６２６】
【化１８９】
0006469567.tif 000190
【０６２７】
［実施例５９］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソブト−２−エンアミド
【０６２８】
【化１９０】
0006469567.tif 000191
【０６２９】
［実施例６０］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルフマルアミド
【０６３０】
【化１９１】
0006469567.tif 000192
【０６３１】
［実施例６１］
(Ｚ)−４−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)−４−オキソブト−２−エン酸
【０６３２】
【化１９２】
0006469567.tif 000193
【０６３３】
［実施例６２］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルマレアミド
【０６３４】
【化１９３】
0006469567.tif 000194
【０６３５】
［実施例６３］
(Ｚ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチピペラジン−１−イル)−４−オキソブト−２−エンアミド
【０６３６】
【化１９４】
0006469567.tif 000195
【０６３７】
［実施例６４］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)マレアミド
【０６３８】
【化１９５】
0006469567.tif 000196
【０６３９】
実施例６５はスキーム３２に示した方法に従って調製された。
［実施例６５］
Ｎ−(２−(３−アミノ−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６４０】
【化１９６】
0006469567.tif 000197
【０６４１】
実施例６６はスキーム３３に示した方法に従って調製された。
［実施例６６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−３−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６４２】
【化１９７】
0006469567.tif 000198
【０６４３】
実施例６７はスキーム３５に示した方法に従って調製された。
［実施例６７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−((２−フルオロエチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６４４】
【化１９８】
0006469567.tif 000199
【０６４５】
実施例６８〜７３はスキーム３７に示した方法に従って調製された。
［実施例６８］
Ｎ−(２−(３−(アゼチジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６４６】
【化１９９】
0006469567.tif 000200
【０６４７】
［実施例６９］
Ｎ−(２−([１,４'−ビピペリジン]−１'−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６４８】
【化２００】
0006469567.tif 000201
【０６４９】
［実施例７０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０６５０】
【化２０１】
0006469567.tif 000202
【０６５１】
［実施例７１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０６５２】
【化２０２】
0006469567.tif 000203
【０６５３】
［実施例７２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０６５４】
【化２０３】
0006469567.tif 000204
【０６５５】
実施例７３はスキーム３８に従って調製された。
［実施例７３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)エチニル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６５６】
【化２０４】
0006469567.tif 000205
【０６５７】
実施例７４はスキーム４０に示した方法に従って調製された。
［実施例７４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル)フェニル)アクリルアミド
【０６５８】
【化２０５】
0006469567.tif 000206
【０６５９】
実施例７５はスキーム４１に示した方法に従って調製された。
［実施例７５］
４−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ−４−オキソブト−２−エン酸(Ｅ)−エチル
【０６６０】
【化２０６】
0006469567.tif 000207
【０６６１】
実施例７６はスキーム４２に示した方法に従って調製された。
［実施例７６］
(１−(３−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)−３−オキソプロプ−１−エン−１−イルシクロプロピル)カルバミン酸(Ｅ)−tert−ブチル
【０６６２】
【化２０７】
0006469567.tif 000208
【０６６３】
［実施例７７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−フルオロアクリルアミド
【０６６４】
【化２０８】
0006469567.tif 000209
【０６６５】
［実施例７８］
(Ｅ)−３−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６６６】
【化２０９】
0006469567.tif 000210
【０６６７】
［実施例７９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)シクロヘキス−１−エンカルボキサミド
【０６６８】
【化２１０】
0006469567.tif 000211
【０６６９】
［実施例８０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
【０６７０】
【化２１１】
0006469567.tif 000212
【０６７１】
［実施例８１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【０６７２】
【化２１２】
0006469567.tif 000213
【０６７３】
［実施例８２］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(トリフルオロメチル)アクリルアミド
【０６７４】
【化２１３】
0006469567.tif 000214
【０６７５】
［実施例８３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【０６７６】
【化２１４】
0006469567.tif 000215
【０６７７】
［実施例８４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【０６７８】
【化２１５】
0006469567.tif 000216
【０６７９】
［実施例８５］
(Ｅ)−３−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６８０】
【化２１６】
0006469567.tif 000217
【０６８１】
［実施例８６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６８２】
【化２１７】
0006469567.tif 000218
【０６８３】
［実施例８７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【０６８４】
【化２１８】
0006469567.tif 000219
【０６８５】
［実施例８８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０６８６】
【化２１９】
0006469567.tif 000220
【０６８７】
［実施例８９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ピロリジン−１−イル)ブト−２−インアミド
【０６８８】
【化２２０】
0006469567.tif 000221
【０６８９】
［実施例９０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−メチル−４−(ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０６９０】
【化２２１】
0006469567.tif 000222
【０６９１】
［実施例９１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−メチル−４−(ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０６９２】
【化２２２】
0006469567.tif 000223
【０６９３】
［実施例９２］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ピペリジン−１−イル)ブト−２−エンアミド
【０６９４】
【化２２３】
0006469567.tif 000224
【０６９５】
［実施例９３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−３−フェニルプロピオルアミド
【０６９６】
【化２２４】
0006469567.tif 000225
【０６９７】
［実施例９４］
(Ｅ)−３−(１−アミノシクロプロピル)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０６９８】
【化２２５】
0006469567.tif 000226
【０６９９】
［実施例９５］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ピロリジン−１−イル)ブト−２−エンアミド
【０７００】
【化２２６】
0006469567.tif 000227
【０７０１】
［実施例９６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７０２】
【化２２７】
0006469567.tif 000228
【０７０３】
［実施例９７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
【０７０４】
【化２２８】
0006469567.tif 000229
【０７０５】
［実施例９８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７０６】
【化２２９】
0006469567.tif 000230
【０７０７】
［実施例９９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７０８】
【化２３０】
0006469567.tif 000231
【０７０９】
［実施例１００］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７１０】
【化２３１】
0006469567.tif 000232
【０７１１】
［実施例１０１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０７１２】
【化２３２】
0006469567.tif 000233
【０７１３】
［実施例１０２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
【０７１４】
【化２３３】
0006469567.tif 000234
【０７１５】
［実施例１０３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
【０７１６】
【化２３４】
0006469567.tif 000235
【０７１７】
［実施例１０４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
【０７１８】
【化２３５】
0006469567.tif 000236
【０７１９】
［実施例１０５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
【０７２０】
【化２３６】
0006469567.tif 000237
【０７２１】
［実施例１０６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)ブト−２−インアミド
【０７２２】
【化２３７】
0006469567.tif 000238
【０７２３】
［実施例１０７］
Ｎ−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−３−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７２４】
【化２３８】
0006469567.tif 000239
【０７２５】
［実施例１０８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７２６】
【化２３９】
0006469567.tif 000240
【０７２７】
［実施例１０９］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−メチルフマルアミド
【０７２８】
【化２４０】
0006469567.tif 000241
【０７２９】
［実施例１１０］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−メチルマレアミド
【０７３０】
【化２４１】
0006469567.tif 000242
【０７３１】
［実施例１１１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
【０７３２】
【化２４２】
0006469567.tif 000243
【０７３３】
［実施例１１２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)ブト−２−インアミド
【０７３４】
【化２４３】
0006469567.tif 000244
【０７３５】
［実施例１１３］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)メタクリルアミド
【０７３６】
【化２４４】
0006469567.tif 000245
【０７３７】
［実施例１１４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(ジメチルアミノ)ペント−２−インアミド
【０７３８】
【化２４５】
0006469567.tif 000246
【０７３９】
［実施例１１５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−メトキシペント−２−インアミド
【０７４０】
【化２４６】
0006469567.tif 000247
【０７４１】
［実施例１１６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−メチル−３−(ピロリジン−１−イル)ブト−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０７４２】
【化２４７】
0006469567.tif 000248
【０７４３】
［実施例１１７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０７４４】
【化２４８】
0006469567.tif 000249
【０７４５】
［実施例１１８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０７４６】
【化２４９】
0006469567.tif 000250
【０７４７】
［実施例１１９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピロリジン−１−イル)フェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０７４８】
【化２５０】
0006469567.tif 000251
【０７４９】
［実施例１２０］
Ｎ−(５−((５−シクロプロピル−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７５０】
【化２５１】
0006469567.tif 000252
【０７５１】
［実施例１２１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−フルオロプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７５２】
【化２５２】
0006469567.tif 000253
【０７５３】
［実施例１２２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
【０７５４】
【化２５３】
0006469567.tif 000254
【０７５５】
［実施例１２３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０７５６】
【化２５４】
0006469567.tif 000255
【０７５７】
［実施例１２４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７５８】
【化２５５】
0006469567.tif 000256
【０７５９】
［実施例１２５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７６０】
【化２５６】
0006469567.tif 000257
【０７６１】
［実施例１２６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７６２】
【化２５７】
0006469567.tif 000258
【０７６３】
［実施例１２７］
１−(６−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−メトキシインドリン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン
【０７６４】
【化２５８】
0006469567.tif 000259
【０７６５】
［実施例１２８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(４−(ジメチルアミノ)ブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７６６】
【化２５９】
0006469567.tif 000260
【０７６７】
［実施例１２９］
(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７６８】
【化２６０】
0006469567.tif 000261
【０７６９】
［実施例１３０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７７０】
【化２６１】
0006469567.tif 000262
【０７７１】
［実施例１３１］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メトキシピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７７２】
【化２６２】
0006469567.tif 000263
【０７７３】
［実施例１３２］
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７７４】
【化２６３】
0006469567.tif 000264
【０７７５】
［実施例１３３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−メチルフェニル)アクリルアミド
【０７７６】
【化２６４】
0006469567.tif 000265
【０７７７】
［実施例１３４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０７７８】
【化２６５】
0006469567.tif 000266
【０７７９】
［実施例１３５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−エチルフェニル)アクリルアミド
【０７８０】
【化２６６】
0006469567.tif 000267
【０７８１】
［実施例１３６］
Ｎ−(４−クロロ−３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
【０７８２】
【化２６７】
0006469567.tif 000268
【０７８３】
［実施例１３７］
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アセトアミド
【０７８４】
【化２６８】
0006469567.tif 000269
【０７８５】
［実施例１３８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
【０７８６】
【化２６９】
0006469567.tif 000270
【０７８７】
［実施例１３９］
Ｎ−(３−((５−シアノ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７８８】
【化２７０】
0006469567.tif 000271
【０７８９】
［実施例１４０］
２−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
【０７９０】
【化２７１】
0006469567.tif 000272
【０７９１】
［実施例１４１］
２−クロロ−Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アセトアミド
【０７９２】
【化２７２】
0006469567.tif 000273
【０７９３】
［実施例１４２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−エトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０７９４】
【化２７３】
0006469567.tif 000274
【０７９５】
［実施例１４３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
【０７９６】
【化２７４】
0006469567.tif 000275
【０７９７】
［実施例１４４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
【０７９８】
【化２７５】
0006469567.tif 000276
【０７９９】
［実施例１４５］
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０８００】
【化２７６】
0006469567.tif 000277
【０８０１】
［実施例１４６］
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
【０８０２】
【化２７７】
0006469567.tif 000278
【０８０３】
［実施例１４７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−フルオロアセトアミド
【０８０４】
【化２７８】
0006469567.tif 000279
【０８０５】
［実施例１４８］
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メチルフェニル)アセトアミド
【０８０６】
【化２７９】
0006469567.tif 000280
【０８０７】
［実施例１４９］
２−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
【０８０８】
【化２８０】
0006469567.tif 000281
【０８０９】
［実施例１５０］
１−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
【０８１０】
【化２８１】
0006469567.tif 000282
【０８１１】
［実施例１５１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
【０８１２】
【化２８２】
0006469567.tif 000283
【０８１３】
［実施例１５２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−エチルフェニル)アクリルアミド
【０８１４】
【化２８３】
0006469567.tif 000284
【０８１５】
［実施例１５３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８１６】
【化２８４】
0006469567.tif 000285
【０８１７】
［実施例１５４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８１８】
【化２８５】
0006469567.tif 000286
【０８１９】
［実施例１５５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８２０】
【化２８６】
0006469567.tif 000287
【０８２１】
［実施例１５６］
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８２２】
【化２８７】
0006469567.tif 000288
【０８２３】
［実施例１５７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピロリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８２４】
【化２８８】
0006469567.tif 000289
【０８２５】
［実施例１５８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジイソプロピルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８２６】
【化２８９】
0006469567.tif 000290
【０８２７】
［実施例１５９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８２８】
【化２９０】
0006469567.tif 000291
【０８２９】
［実施例１６０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(メチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８３０】
【化２９１】
0006469567.tif 000292
【０８３１】
［実施例１６１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８３２】
【化２９２】
0006469567.tif 000293
【０８３３】
［実施例１６２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(エチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８３４】
【化２９３】
0006469567.tif 000294
【０８３５】
［実施例１６３］
Ｎ−(３−((６−((３−(ジメチルホスホリル)ピリジン−２−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８３６】
【化２９４】
0006469567.tif 000295
【０８３７】
［実施例１６４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(ジメチルホスホリル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８３８】
【化２９５】
0006469567.tif 000296
【０８３９】
［実施例１６５］
Ｎ−(２−(３−(アゼパン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８４０】
【化２９６】
0006469567.tif 000297
【０８４１】
［実施例１６６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(イソプロピル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８４２】
【化２９７】
0006469567.tif 000298
【０８４３】
［実施例１６７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８４４】
【化２９８】
0006469567.tif 000299
【０８４５】
［実施例１６８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(シクロペンチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８４６】
【化２９９】
0006469567.tif 000300
【０８４７】
［実施例１６９］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８４８】
【化３００】
0006469567.tif 000301
【０８４９】
［実施例１７０］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ)−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
【０８５０】
【化３０１】
0006469567.tif 000302
【０８５１】
［実施例１７１］
Ｎ−(３−((６−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８５２】
【化３０２】
0006469567.tif 000303
【０８５３】
［実施例１７２］
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−((２−((５−アクリルアミド−２−メトキシフェニル)アミノ)−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキサミド
【０８５４】
【化３０３】
0006469567.tif 000304
【０８５５】
［実施例１７３］
２−((２−((５−アクリルアミド−４−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)ベンズアミド
【０８５６】
【化３０４】
0006469567.tif 000305
【０８５７】
［実施例１７４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−シアノフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８５８】
【化３０５】
0006469567.tif 000306
【０８５９】
［実施例１７５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８６０】
【化３０６】
0006469567.tif 000307
【０８６１】
［実施例１７６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８６２】
【化３０７】
0006469567.tif 000308
【０８６３】
［実施例１７７］
Ｎ−(２−(３−(tert−ブチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【０８６４】
【化３０８】
0006469567.tif 000309
【０８６５】
［実施例１７８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(２−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０８６６】
【化３０９】
0006469567.tif 000310
【０８６７】
［実施例１７９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
【０８６８】
【化３１０】
0006469567.tif 000311
【０８６９】
［実施例１８０］
(Ｚ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０８７０】
【化３１１】
0006469567.tif 000312
【０８７１】
［実施例１８１］
(Ｅ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０８７２】
【化３１２】
0006469567.tif 000313
【０８７３】
［実施例１８２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０８７４】
【化３１３】
0006469567.tif 000314
【０８７５】
［実施例１８３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル）アクリルアミド
【０８７６】
【化３１４】
0006469567.tif 000315
【０８７７】
［実施例１８４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）ブト−２−インアミド
【０８７８】
【化３１５】
0006469567.tif 000316
【０８７９】
［実施例１８５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−(１−メチル−４−オキシド−１,４−アザホスフィナン−４−イル)ベンジル)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル）アクリルアミド
【０８８０】
【化３１６】
0006469567.tif 000317
【０８８１】
［実施例１８６］
本発明の追加化合物
下に示す化合物は本書に説明したものと類似の方法を用いて合成することができ、ＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
【０８８２】
【化３１７−１】
0006469567.tif 000318
【０８８３】
【化３１７−２】
0006469567.tif 000319
【０８８４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を、ヒトＥＧＦＲ（天然配列）並びにＬ８５８Ｒ変異及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異を有するＥＧＦＲ（それぞれ表１にはＥＧＦＲ、Ｌ８５８Ｒ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍと記載）に対して測定した。別のアッセイを、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０のようなＥＧＦＲ欠失変異（追加のＴ７９０Ｍを含むか、又は含まない）で実施することもできる。アッセイ条件は、３μＭトップ濃度（一回実施＜singlicates＞）及び１０μＭ ＡＴＰでの１０ｐｔ曲線を含んでいた。
【０８８５】
我々はまた、標的ＥＧＦＲ変異を発現するＢａＦ３細胞又は対照（即ち、野生型ＥＧＦＲを発現する細胞株）に対する一般式(Ｉ)の化合物の抗増殖活性についても評価した。アッセイはＭＴＴを用いて実施した。
【０８８６】
【表１−１】
0006469567.tif 000320
【０８８７】
【表１−２】
0006469567.tif 000321
【０８８８】
【表１−３】
0006469567.tif 000322
【０８８９】
【表１−４】
0006469567.tif 000323
【０８９０】
【表１−５】
0006469567.tif 000324
【０８９１】
【表１−６】
0006469567.tif 000325
【０８９２】
【表１−７】
0006469567.tif 000326
【０８９３】
【表１−８】
0006469567.tif 000327
【０８９４】
【表１−９】
0006469567.tif 000328
【０８９５】
【表１−１０】
0006469567.tif 000329
【０８９６】
【表１−１１】
0006469567.tif 000330
【０８９７】
【表１−１２】
0006469567.tif 000331
【０８９８】
【表１−１３】
0006469567.tif 000332
【０８９９】
【表１−１４】
0006469567.tif 000333
【０９００】
【表１−１５】
0006469567.tif 000334
【０９０１】
その他の態様
本明細書で述べたすべての刊行物、特許及び特許出願を、それぞれの独立した刊行物、特許又は特許出願が具体的かつ個別的に参照として援用されると記載されている場合と同じ程度に参考のためにここに援用する。
【０９０２】
本発明はその具体的態様と関連して記載されているが、さらなる変更が可能であり、この出願が、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が関係する分野で既知もしくは慣用の実施の範囲内に入る、本開示からの逸脱を含み、特許請求の範囲に従い、本書に述べた必須の技術的特徴に適用されうる、本発明の任意の変形、使用及び適応を包含しようとすることは当然である。
【０９０３】
その他の態様が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。