(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006450755.tif 000033
〔式中、環Ａが、
（１）ハロゲン原子；Ｃ３−１０シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Ｂが、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはピリミジンであり（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ３は炭素原子または窒素原子である）、
ｎが３であり、
Ｒ１が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、環ＢのＸ２に結合しており、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子である。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩。
【請求項３】
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩。
【請求項４】
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項６】
ソマトスタチン受容体５拮抗剤である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
糖尿病の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願]
本出願は，日本特許出願２０１３−２２４０９３（２０１３年１０月２９日出願）に基づく優先権を主張しており，この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
【０００２】
[技術分野]
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（本明細書中では、「ＳＳＴＲ５」と略記することがある）拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよび神経症などの疾患・状態の治療、改善又は予防に有用な複素環化合物に関する。
【０００３】
[発明の背景]
糖尿病（ＤＭ：Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、インスリンの分泌不全またはインスリン抵抗性により血糖値（血液中のブドウ糖濃度）が病的に上昇する病気であり、種々の重篤な合併症の危険因子になることが知られている。糖尿病は、遺伝的な要因を基盤として種々の環境因子（運動不足、過食および肥満など）が関与することにより発症すると言われており、今後、肥満人口の増加に伴い糖尿病患者数は増加していくと予想されている。糖尿病はインスリン依存型の１型糖尿病（ＩＤＤＭ：Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とインスリン非依存型の２型糖尿病に分類されるが、糖尿病患者の大部分（約９割）は２型糖尿病に分類される。
【０００４】
１型糖尿病は、種々の遺伝的要因や後天的要因により膵臓のランゲルハンス島でインスリンを分泌しているβ細胞が死滅する病気であり、２型糖尿病はβ細胞におけるグルコースに応答したインスリン分泌量の不足と末梢組織（肝臓、筋肉および脂肪など）におけるインスリン感受性の低下を要因とする病気である。
【０００５】
糖尿病に関する治療および予防に関しては、食事および運動療法が施される他に薬物療法も行なわれている。
現在の代表的な薬物療法としては、インスリン、インスリンアナログまたはＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アナログなどを皮下投与する薬物療法、および経口投与可能な血糖降下薬を用いる薬物療法が挙げられる。経口投与可能な血糖降下薬としては、グリメピリドなどのスルフォニルウレア剤（ＳＵ薬）；メトホルミンなどのビグアナイド剤（ＢＧ薬）；ボグリボースおよびミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害剤（αＧＩ薬）；ピオグリタゾンなどのチアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬）；シタグリプチンおよびアログリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤などがある。
【０００６】
ソマトスタチンは視床下部などの中枢神経系、膵臓のランゲルハンス島および腸管粘膜などに広く分布しており、消化管運動、消化液分泌および糖・脂質代謝の制御に重要な役割を果たしている。特に生体内において、種々のホルモン、増殖因子および生理活性物質の産生・分泌に対して抑制的に働くことが知られている。ソマトスタチンが抑制的に働くホルモンには、成長ホルモン（ＧＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、インスリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）、ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＣＣＫ（コレシストキニン）、ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド）およびＯｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎなどがある。また、ソマトスタチンは、δ細胞がα細胞及びβ細胞と接する膵臓のランゲルハンス島または消化管粘膜において、パラクリンとしても作用する。このため、ソマトスタチンは内分泌系、外分泌系および神経系などにおいて多彩な生理機能を有している。
【０００７】
ソマトスタチン受容体は、７回膜貫通型Ｇ蛋白質共役型受容体の１つであり、現在までに５種類のサブタイプが見出されており、それぞれＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ５と命名されている（非特許文献１）。その中でも、ＳＳＴＲ５はインスリンおよびインクレチンの分泌調節への関与が示されている（非特許文献２）。
【０００８】
一方、特許文献１には、以下の化合物がＳＳＴＲ５拮抗作用を有することが報告されている。
【化１】
0006450755.tif 000002
［式中、Ｒａは独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基およびハロゲン原子で置換されたＣ1-10アルキル基からなる群から選択され、Ｒ1は、水素原子、置換フェニルおよび置換複素環からなる群から選択され、Ｒ2は、置換アリールおよび置換複素環からなる群から選択され、ｎおよびｍは独立して、１、２および３からなる群から選択される。］
【０００９】
特許文献２および３には、以下の化合物がＡＭＰＡ受容体阻害作用等を有し、脱髄性疾患や神経変性疾患の治療に使用しうることが記載されている。
【化２】
0006450755.tif 000003
［式中、ＱはＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基または式−Ｘ−Ａ（Ｘは単結合、置換Ｃ1-6アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−等）であり；Ｒ1〜Ｒ5のうち３つは同じか異なる−Ｘ−Ａであり、残りの２つは水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基であるという条件で、ＡはＣ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基、５〜１４員非芳香族複素環、Ｃ6-14芳香環または５〜１４員芳香族複素環である。］
【００１０】
また上記化合物の一例として、特許文献２および３の実施例３７９Ｂには、以下の化合物が記載されている。
【化３】
0006450755.tif 000004
【００１１】
Ｌｉらには、イソオキザゾリジンのイソオキサゾリンへの酸化的変換に関して、以下の化合物が開示されている（非特許文献３）。
【化４】
0006450755.tif 000005
【００１２】
上記のほか、ＣＡＳ登録番号１３８１４６９−８７−９、１２１４５０１−９７−９、および１２１４４７３−５９−２として、以下の化合物が知られている。
【化５】
0006450755.tif 000006
【化６】
0006450755.tif 000007
【化７】
0006450755.tif 000008
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０２４１８３号
【特許文献２】国際公開第２００１／０９６３０８号
【特許文献３】国際公開第２００３／０４７５７７号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Patel YC: "Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes." J Endocrinol Invest 20:348-367, 1997
【非特許文献２】Chisholm C et al.: "Somatostatin-28 regulates GLP-1 secretion via somatostatin receptor subtype 5 in rat intestinal cultures." Am J Physiol Endocrinol Metab 283:E311-317, 2002
【非特許文献３】Pan Li et al.: " Oxidative Conversion of Isoxazolidines to Isoxazolines." J. Org. Chem., 63(2):366-369, 1998
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ＳＳＴＲ５拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよび神経症などの疾患・状態の治療、改善又は予防に有用な化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、式：
【化８】
0006450755.tif 000009
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、
環Ｂは、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員含窒素複素環を、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を、
ｎは、１から４の整数を、
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｌ2−ＣＯＲ4、置換されていてもよいテトラゾリル基または置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基を、
Ｌ1は、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ5−を、
Ｌ2は、結合手または置換されていてもよいＣ1-3アルキレン基を、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1-6アルキル基を、
Ｒ4は、ＮＲ6Ｒ7またはＯＲ8を、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）が、優れたＳＳＴＲ５拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患および神経症などの疾患・状態の治療、改善または予防に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち、本発明は、
［１］式：
【化９】
0006450755.tif 000010
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、
環Ｂは、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員含窒素複素環を、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を、
ｎは、１から４の整数を、
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｌ2−ＣＯＲ4、置換されていてもよいテトラゾリル基または置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基を、
Ｌ1は、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ5−を、
Ｌ2は、結合手または置換されていてもよいＣ1-3アルキレン基を、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1-6アルキル基を、
Ｒ4は、ＮＲ6Ｒ7またはＯＲ8を、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩；
［２］環Ａが、
（１）ハロゲン原子；Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジンである、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｂが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはピリミジンである、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］ｎが３である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ1が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはＯＣＨ2ＣＯＯＨである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［６］Ｒ2およびＲ3が、水素原子である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［７］環Ａが、（１）ハロゲン原子；Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Ｂが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはピリミジンであり（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4は炭素原子であり、Ｘ3は炭素原子または窒素原子である）、
ｎが３であり、
Ｒ1が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはＯＣＨ2ＣＯＯＨであり、環ＢのＸ2に結合しており、
Ｒ2およびＲ3が、水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［８］1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩；
［９］1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩；
［１０］1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩；
［１１］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１２］ソマトスタチン受容体５拮抗剤である上記［１１］記載の医薬；
［１３］糖尿病の予防・治療剤である上記［１１］記載の医薬；
［１４］哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
［１５］哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトスタチン受容体５を拮抗する方法；
［１６］糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１７］糖尿病の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
【発明の効果】
【００１８】
化合物（Ｉ）は、優れたＳＳＴＲ５拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患および神経症などの疾患・状態の治療、改善および予防に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
［発明の詳細な説明］
【００１９】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
【００２４】
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（７）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基  、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基  、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ6-14アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ6-14アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ6-14アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５８）Ｃ2-6アルケニル基、
（５９）Ｃ2-6アルキニル基、
（６０）Ｃ3-10シクロアルキル基、
（６１）Ｃ3-10シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ6-14アリール基。
【００２５】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２９】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ2-6アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ3-10シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ6-14アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ6-14アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ6-14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ7-16アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ2-6アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ7-16アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基およびＣ7-16アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−ＣＨ（Ｃ3Ｈ7）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ2-6アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ2-6アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ6-14芳香族炭化水素環、Ｃ3-10シクロアルカン、Ｃ3-10シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
【００４０】
以下、化合物（Ｉ）における各記号の定義について詳述する。
【００４１】
環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし４個、より好ましくは３または４個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
このような置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ）、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくは、フェニル）が好ましい。
【００４３】
環Ａで示される「置換されていてもよい複素環」における「複素環」は、好ましくは、５ないし１４員の複素環であり、より好ましくは５ないし１４員の含窒素複素環である。
環Ａで示される「置換されていてもよい複素環」における「複素環」は、さらに好ましくは、ピリジンまたはインダゾールである。
環Ａで示される「置換されていてもよい複素環」における「複素環」は、特に好ましくは、ピリジンである。
該「複素環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
このような置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくは、フェニル）が好ましい。
【００４５】
環Ａは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジンまたはインダゾールである。
環Ａは、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジンである。
【００４６】
環Ａの好適な具体例としては、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）；Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくは、フェニル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジンが挙げられる。
【００４７】
環Ａの特に好適な具体例は、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）；Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００４８】
環Ｂは、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員含窒素複素環である。
環Ｂで示される「６員含窒素複素環」は、好ましくは６員含窒素芳香族複素環である。該６員含窒素芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジンが特に好ましい。
【００４９】
本明細書中、環Ｂがピリジンまたはピリミジンであるときは、
部分構造式：
【化１０】
0006450755.tif 000011
【化１１】
0006450755.tif 000012
【化１２】
0006450755.tif 000013
であることを意味する。したがって、環Ｂとしてのピリジンおよびピリミジンは、それぞれジヒドロピリジン（好ましくは、1,2-ジヒドロピリジン）およびジヒドロピリミジン（好ましくは、1,6-ジヒドロピリミジン）を包含する。
環Ｂの好適な例は、Ｃ1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジンである。
【００５０】
「ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員含窒素複素環」における「ハロゲン原子」としては、好ましくは、臭素である。
「ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員含窒素複素環」における「Ｃ1-6アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピルである。
【００５１】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示す。
Ｘ1、Ｘ2およびＸ4としては、炭素原子が好ましい。
Ｘ3は、炭素原子または窒素原子であり、炭素原子が好ましい。
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｌ2−ＣＯＲ4、置換されていてもよいテトラゾリル基または置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基であり、ここで、
Ｌ1は、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ5−を示し、
Ｌ2は、結合手または置換されていてもよいＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｒ4は、ＮＲ6Ｒ7またはＯＲ8を示し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。
Ｌ1は、好ましくは、結合手である。
Ｌ2は、好ましくは、結合手である。
Ｒ4は、好ましくは、ＯＨである。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ1としては、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはＯＣＨ2ＣＯＯＨが好ましい。
Ｒ1は、より好ましくは、ＣＯＯＨである。
環ＢにおけるＲ1の結合位置は特に限定されないが、Ｘ2に結合していることが好ましい。
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子またはＣ1-6アルキル基である。Ｒ2およびＲ3は、好ましくは水素原子である。
ｎは、１から４の整数を示す。ｎは、好ましくは３である。
ｎが３の場合はピペリジンが形成されるが、その場合、以下［化１３］のように当該ピペリジンの4位の炭素原子と環Ｂの窒素原子が結合することが好ましい。
【化１３】
0006450755.tif 000014
【００５２】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００５３】
[化合物Ａ]
環Ａが、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）；Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ）；および置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいフェニル）；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Ｂが、ピリジンまたはピリミジンであり（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4は炭素原子であり、Ｘ3は炭素原子または窒素原子である）、
ｎが３であり、
Ｒ1が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはＯＣＨ2ＣＯＯＨであり、環ＢのＸ2に結合しており、
Ｒ2およびＲ3が、水素原子である、化合物（Ｉ）。
【００５４】
[化合物Ａ’]
環Ａが、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）；Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくは、フェニル）；
から選ばれる、同じかまたは異なる、１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Ｂが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり（この場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4は炭素原子であり、Ｘ3は炭素原子または窒素原子である）、
ｎが３であり、
Ｒ1が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはＯＣＨ2ＣＯＯＨであり、環ＢのＸ2に結合しており、
Ｒ2およびＲ3が、水素原子である、化合物（Ｉ）。
【００５５】
[化合物Ａ’−１]
環Ａが、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）；Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；から選ばれる、１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記[化合物Ａ’]。
【００５６】
[化合物Ａ’−２]
環Ｂが、Ｃ1-6アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいピリジン（この場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は炭素原子である）である前記[化合物Ａ’−１]。
【００５７】
[化合物Ａ’−３]
Ｒ1が、ＣＯＯＨであり、環ＢのＸ2に結合している、前記[化合物Ａ’−１]または前記[化合物Ａ’−２]。
【００５８】
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００５９】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００６０】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００６１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【００６２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００６３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【００６４】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００６５】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【００６６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００６７】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の化合物（Ｉ）における塩として例示したものが挙げられる。
【００６８】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Ｈを2Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【００６９】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【００７０】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、これらは固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００７１】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【００７２】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【００７３】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００７４】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００７５】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【００７６】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００７７】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００７８】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【００７９】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【００８０】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【００８１】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【００８２】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【００８３】
本発明化合物を含有する医薬は、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容し得る担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬組成物とすることにより、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【００８４】
医薬組成物は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【００８５】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００８６】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００８７】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【００８８】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【００８９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００９０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【００９１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【００９２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【００９３】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００９４】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＳＳＴＲ５拮抗作用を有する。
【００９５】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、高脂血症／脂質異常症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心血管疾患（例、心不全、不整脈、虚血性心疾患、心臓弁膜症、動脈硬化）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症、
神経症、動脈硬化症、膝関節炎等の予防・治療剤として用いることができる。
【００９６】
糖尿病の判定基準については、２０１０年に日本糖尿病学会から「糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告」が報告されている。
【００９７】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上、ＨｂＡ１ｃ（国際標準値）が６．５％以上のいずれかを示す状態である。但し、ＨｂＡ１ｃ（国際標準値）（％）は国際標準化されたＮＧＳＰ（National Glycohemoglobin Standardization Program）相当値として、従来のＪＤＳ（Japan Diabetes Society）値で表記されたＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）（％）に０．４％を加えた値で表記する。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄＬ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００９８】
２００６年のＷＨＯ（世界保健機構）からの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、または、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上を示す状態である。
【００９９】
また、上記報告によれば、耐糖能不全(ＩＧＴ：Impaired glucose tolerance)とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満を示す状態である。さらに、ＷＨＯの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満の状態であり、もし測定値があるならば、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。
【０１００】
本発明化合物は、上記した報告により判定される糖尿病、境界型、耐糖能不全又はＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）の予防又は治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全又はＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１０１】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
【０１０２】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、潰瘍、胃炎、消化障害、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）、盲管症候群、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、セリアック病（例えば、グルテン性腸症又は小児脂肪便症から発生するもの）、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血スプルー、腸炎、限局性腸炎（クローン病）、下痢が付随する過敏性腸症候群、小腸損傷（小腸粘膜損傷を含む）又は短腸症候群、逆流性食道炎、潰瘍性大腸炎、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１０３】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１０４】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１０５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の肥満患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１０６】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、抗体、ワクチン等であってもよい。これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１０７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０８】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩（好ましくは安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、テネリグリプチン(Teneligliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、アナグリプチン(Anagliptin)、メログリプチン(Melogliptin）、デュトグリプチン(Dutogliptin)、PF-00734200、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくはコハク酸塩））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Dapagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【０１０９】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１１０】
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン(cerivastatin)またはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤  (例、ゼチア)、CETＰ阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
【０１１１】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、レニン阻害薬（例、アリスキレン）クロニジン等が挙げられる。
【０１１２】
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬（例、アルモレキサント(Almorexant)）、メラノコルチン4受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カナグリフロジン、レモグリフロジン）、NFκ阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１１３】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１１４】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、チカグレロル(ticagrelor)）、FXa阻害薬（例、リバーロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。
【０１１５】
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０１１６】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【０１１７】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【０１１８】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０１１９】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０１２０】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０１２１】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０１２２】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０１２３】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０１２４】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０１２５】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０１２６】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１２７】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０１２８】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０１２９】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１３０】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１３１】
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
【０１３２】
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
【０１３３】
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
【０１３４】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
【０１３５】
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
【０１３６】
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
【０１３７】
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【０１３８】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０１３９】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０１４０】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０１４１】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０１４２】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０１４３】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０１４４】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
【０１４５】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１４６】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１４７】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１４８】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１４９】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１５０】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１５１】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０１５２】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１５３】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
【０１５４】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌaｗｅｓｓｏｎ's試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１５５】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１５６】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１５７】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０１５８】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０１５９】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０１６０】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０１６１】
化合物（１）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
【化１４】
0006450755.tif 000015
（式中、Ｐ1はアミノ基の保護基、Y1はスルホナート基またはハロゲン原子を示す。）
【０１６２】
化合物（１）は、化合物（３）と化合物（４）と塩基を用いたアルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。化合物（４）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１６３】
化合物（１）のうち、化合物（１−１）は化合物（３）より以下の方法で製造することができる。
【化１５】
0006450755.tif 000016
化合物（５）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１６４】
化合物（１）のうち、化合物（１−３）は化合物（１−２）より以下の方法で製造することができる。
【化１６】
0006450755.tif 000017
【０１６５】
化合物（２）のうち、化合物（２−１）は化合物（６）および化合物（７）より以下の方法で製造することができる。
【化１７】
0006450755.tif 000018
【０１６６】
化合物（２−１）は、化合物（６）と化合物（７）および塩基を用いたアルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。化合物（６）および化合物（７）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１６７】
化合物（２）のうち、化合物（２−２）は化合物（８）および化合物（７）より以下の方法で製造することができる。
【化１８】
0006450755.tif 000019
（式中、Ｙ2はスルホナート基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基を示す。）化合物（８）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１６８】
化合物（９）は、化合物（８）と化合物（７）および塩基を用いたアルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。
【０１６９】
化合物（２−２）は、化合物（９）、一酸化炭素、塩基およびパラジウム触媒による一酸化炭素挿入反応により製造することができる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１７０】
化合物（２）のうち、化合物（２−３）は化合物（１０）および化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
【化１９】
0006450755.tif 000020
【０１７１】
化合物（１２）は、化合物（１０）および化合物（１１）との縮合反応により製造することができる。
【０１７２】
化合物（２−３）は、化合物（１２）、化合物（１３）および塩基を用いた付加−環化反応により製造することができる。塩基としてトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。化合物（１０）および化合物（１１）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１７３】
化合物（１）のうち、化合物（１−５）は化合物（１−４）より以下の方法で製造することができる。
【化２０】
0006450755.tif 000021
【０１７４】
化合物（１４）は、化合物（１−４）、脱水剤および塩基を用いた脱水反応により製造することができる。脱水剤としてはトリフルオロ酢酸無水物等が、塩基としてはトリエチルアミン等が挙げられる。
【０１７５】
化合物（１６）は、化合物（１５）と塩基を用いた付加反応により製造することができる。塩基としては炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。化合物（１５）はその塩を用いてもよい。
【０１７６】
化合物（１−５）は、化合物（１６）のカルボニル化試薬と塩基による環化反応により製造することができる。カルボニル化試薬としては、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル等が挙げられる。塩基としては１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−セン（DBU）等が挙げられる。化合物（１５）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１７７】
化合物（９）のうち、化合物（９−１）は化合物（１７）より以下の方法で製造することができる。
【化２１】
0006450755.tif 000022
（式中、Ｐ2は水酸基の保護基、Ｍはボロン酸（Ｂ（ＯＲ）2またはＢ-Ｆ3Ｋ+）またはハロゲン化亜鉛、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、ビニル、Ｙ3はスルホナート基を示す。）化合物（１８）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１７８】
化合物（１７）のうち、化合物（１７−１）は化合物（８−１）および化合物（７）より以下の方法で製造することができる。
【化２２】
0006450755.tif 000023
（式中、Ｙ4はハロゲン原子を示す。）
【０１７９】
化合物（２１）は、化合物（８−１）と化合物（７）および塩基を用いたアルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。化合物（８−１）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１８０】
化合物（１７−１）は、化合物（２１）のハロゲン化剤によるハロゲン化反応により製造することができる。ハロゲン化剤として、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、ヨウ素、臭素、塩化スルフリル等が挙げられる。
【０１８１】
化合物（８）のうち、化合物（８−２）は化合物（２２）より以下の方法で製造することができる。
【化２３】
0006450755.tif 000024
（式中、Ｒ10はＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルを示す。）
【０１８２】
化合物（２４）は、化合物（２２）と塩基および化合物（２３）を用いた転位―付加化反応により製造することができる。塩基として、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。化合物（２２）および化合物（２３）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１８３】
化合物（８−２）は、化合物（２４）と酸を用いたヒドロキシル化反応により製造することができる。酸として、塩酸、硫酸等が挙げられる。
【０１８４】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１８５】
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
【０１８６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを、diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
【０１８７】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF：  テトラヒドロフラン
DMF：  ジメチルホルムアミド
DMA：  ジメチルアセトアミド
DME：  1,2-ジメトキシエタン
DMSO：  ジメチルスルホキシド
【０１８８】
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。カルボキシ基、水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
【０１８９】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：  シングレット(singlet)
d：  ダブレット(doublet)
t：  トリプレット(triplet)
q：  クァルテット(quartet)
quin：  クゥインテット(quintet)
m：  マルチプレット(multiplet)
br：  ブロード(broad)
J：  カップリング定数(coupling constant)
Hz：  ヘルツ(Hertz)
CDCl3：  重クロロホルム
DMSO-d6：  d6-ジメチルスルホキシド
CD3OD：  重メタノール
1H-NMR：  プロトン核磁気共鳴
TFA：  トリフルオロ酢酸
【０１９０】
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、あるいは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基(-tBu)が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０１９１】
実施例1
1-(1-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチルベンゾアート
マグネシウム(11.8 g)および無水ジエチルエーテル(250 mL)の混合物にヨウ素(40 mg)および1,2-ジブロモエタン(0.5 mL)を加えた後、ブロモシクロブタン(44.0 g)をゆっくりと加えて、2時間40℃で撹拌した。高真空下160℃で調製した塩化亜鉛(54 g)のTHF(450 mL)溶液を反応混合物に0℃で加えて、同温度で1時間撹拌した。メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-ヨードベンゾアート(20 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.97 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(3.14 g)、およびTHF(500 mL)の混合物をアルゴン気流下脱気し、先に調整した亜鉛試薬(350 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。減圧下、溶媒を濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.3.
【０１９２】
B) メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-4-シクロブチルベンゾアート
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチルベンゾアート(14 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液に炭酸ナトリウム(7.51 g)を加えた後、臭素(3.17 mL)のジクロロメタン(25 mL)溶液を10℃でゆっくりと加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
【０１９３】
C) メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチル-5-シクロプロピルベンゾアート
メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-4-シクロブチルベンゾアート(13.5 g) のトルエン(240 mL)、水(60 mL)混合液に、シクロプロピルボロン酸(6.18 g)、炭酸ナトリウム(15.3 g)を加えて、20分間アルゴン気流下脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.25 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(2.80 g)を加え、さらに5分間脱気した。反応混合物を100℃16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
【０１９４】
D) メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチル-5-シクロプロピルベンゾアート(8.5 g)のメタノール(100 mL)溶液を窒素気流下20分間脱気した後に、10%パラジウム炭素(55%含水、1.1 g)を加え、水素雰囲気下3時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.2.
【０１９５】
E) メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンゾアート
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(1.3 g)のDMF(25 mL)溶液に、炭酸セシウム(3.44 g)とヨードエタン(0.55 mL)を氷冷下加え、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 275.5.
【０１９６】
F) 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒド
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンゾアート(3.0 g)のTHF(50 mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1 M THF溶液、12.0 mL)を0℃で加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物に0℃で飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
【０１９７】
得られた残渣のアセトン(40 mL)溶液に、二酸化マンガン(8.4 g)を少しずつ室温で加え、終夜室温で撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.8 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.5.
【０１９８】
G) tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
4-ブロモピリジン-2(1H)-オン(10 g)のDME(287 mL)混合物に、室温でカリウム tert-ブトキシド(7.09 g)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した後、炭酸カリウム(15.9 g)、tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(37.8 g)を加え、窒素雰囲気下、85℃で1日、95℃で1日、100℃で1日撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.7 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 301.1.
【０１９９】
H) メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(14.7 g)、トリエチルアミン(11.5 mL)、メタノール(50 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(3.01 g)およびDMF(137 mL)の混合物を80℃で4時間、0.3 MPaの一酸化炭素雰囲気下撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.32 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 281.2.
【０２００】
I) メチル 1-(1-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(500 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒド(436 mg)、THF(3 mL)、DMA(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(945 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(567 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.4.
【０２０１】
J) 1-(1-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(567 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いてpH4に調整し、室温で30分間撹拌した。生じた固体をろ取し、再結晶(DMSO/エタノール)して標題化合物(358 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.45-0.55 (2H, m), 0.80-0.91 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.66-2.39 (13H, m), 2.97 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.51 (2H, s), 3.76-3.95 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53-4.74 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０２０２】
実施例2
1-(1-((5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル
水素化ナトリウム(60%油性、4.10 g)およびDMF(90 mL)の混合物に2-シアノアセトアミド(4.31 g)と3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(9.00 g)を順次加えて、105℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えた後、酢酸を加えて酸性にし、70℃で15分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて懸濁させ、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(9.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【０２０３】
B) 5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル
6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(4.00 g)、THF(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(3.66 g)を加えて、室温で10分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を水、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させた後、得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(5.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28-7.44 (2H, m), 7.63 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 8.54 (1H, s), 13.11 (1H, brs).
【０２０４】
C) 5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチノニトリル
5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(5.18 g)、炭酸カリウム(4.89 g)およびDMF(30 mL)の混合物に2-ブロモプロパン(3.32 mL)を加えて、80℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.92 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 6.2 Hz), 5.27-5.56 (1H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.66-7.82 (2H, m), 8.08 (1H, s).
【０２０５】
D) メチル 5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチナート
5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチノニトリル(5.92 g)およびエタノール(50 mL)の混合物に8 M水酸化カリウム水溶液(22.1 mL)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃で6 M塩酸を用いて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とDMF(30 mL)の混合物に炭酸カリウム(4.88 g)とヨードメタン(1.66 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.91 (3H, s), 5.35-5.51 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz), 8.38 (1H, s).
【０２０６】
E) メチル 5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチナート(3.65 g)、シクロプロピルボロン酸(2.55 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(610 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(14.9 mL)およびトルエン(25 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(635 mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.79-0.99 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.87-2.00 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.37-5.53 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 7.82 (1H, s).
【０２０７】
F) 5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチンアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(365 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチナート(3.17 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.35 mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(1.05 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(30 mL)溶液に二酸化マンガン(8.36 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.72 (2H, m), 0.87-0.99 (2H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.81-2.01 (1H, m), 5.35-5.66 (1H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.69-7.84 (3H, m), 10.36 (1H, s).
【０２０８】
G) メチル 1-(1-((5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(150 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチンアルデヒド(174 mg)、THF(2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(378 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(189 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 520.4.
【０２０９】
H)  1-(1-((5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(189 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を1 M塩酸を用いて中和し、室温で終夜撹拌した。生じた固体をろ取し、再結晶(エタノール/酢酸エチル)して標題化合物(91 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 0.87 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.24 (2H, d, J = 17.3 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.19-5.32 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.74 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.9 Hz).
【０２１０】
実施例3
1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(12.8 g)と炭酸カリウム(12.7 g)のDMF(70 mL)懸濁液に、2-ブロモプロパン(6.49 mL)を加えて60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.41-4.67 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０２１１】
B) メチル 4'-フルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(7.50 g) 、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.56 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.44 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(35.1 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.50 g)およびトルエン(50 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.61 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.56-4.78 (1H, m), 7.07-7.19 (4H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
【０２１２】
C) メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4'-フルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(6.61 g)とDMF(60 mL)の混合物に、ジブロモイソシアヌル酸(4.60 g)を加えて、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.45-4.69 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.32-7.44 (2H, m), 8.05 (1H, s).
【０２１３】
D) (2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール
メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(7.53 g)、シクロプロピルボロン酸(4.40 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.26 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(30.8 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.31 g)およびトルエン(150 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(50 mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(2.00 g)のTHF(50 mL)懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(2 mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物にさらに水(6 mL)を加え、30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.64 (2H, m), 0.68-0.83 (2H, m), 1.31-1.40 (6H, m), 1.67-1.89 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.51-4.64 (1H, m), 4.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.34-7.45 (2H, m).
【０２１４】
E) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(5.75 g)のトルエン(80 mL)溶液に二酸化マンガン(16.6 g)を加えて、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61-0.72 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.71 (1H, tt, J = 8.4, 5.4 Hz), 4.54-4.76 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 10.46 (1H, s).
【０２１５】
F) メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(170 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を加えて、70℃で1時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(181 mg)、THF(2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(428 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(103 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.4.
【０２１６】
G) 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(103 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、エタノール(2 mL)の混合液を、70℃で1時間撹拌した。得られた反応液を1 M塩酸で中和し、そのまま室温で3時間撹拌した。生じた固体をろ取し、再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物(70.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.59 (2H, m), 0.71-0.84 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.67-1.79 (3H, m), 1.89 (2H, d, J = 10.9 Hz), 2.22 (2H, t, J = 12.6 Hz), 3.02 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.55 (2H, s), 4.54-4.73 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０２１７】
実施例4
1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(7.00 g)、炭酸カリウム(6.96 g)とDMF(100 mL)の混合物に室温で2-ヨードプロパン(6.42 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で2日間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(7.92 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.49-4.63 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０２１８】
B) メチル 4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(7.92 g)のトルエン(100 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(3.19 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(37 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.59 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.52 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 0.98-1.05 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.82-1.93 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.49-4.63 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０２１９】
C) メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(5.43 g)のDMF(80 mL)溶液に室温でジブロモイソシアヌル酸(3.99 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(6.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m), 1.04-1.11 (2H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.42-4.56 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.96 (1H, s).
【０２２０】
D) メチル 4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(6.89 g)のトルエン(100 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(2.83 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(33 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.41 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.36 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.72 (4H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.40-4.53 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 0.4 Hz).
【０２２１】
E) (4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシフェニル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(1.71 g)とTHF(85 mL)の混合物に、0℃でメチル 4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(5.90 g)のTHF(15 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(1.8 mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)、水(5.4 mL)を順次加え、セライトによりろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.68 (4H, m), 0.86-1.00 (4H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.02-2.13 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.41 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.48-4.64 (3H, m), 6.49 (1H, s), 6.86 (1H, s).
【０２２２】
F) 4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒド
(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシフェニル)メタノール(5.22 g)のトルエン(80 mL)溶液に室温で二酸化マンガン(14.7 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.76 (4H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 0.6 Hz), 10.37 (1H, s).
【０２２３】
G) メチル 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(536 mg)のギ酸(8 mL)混合物を70℃で30分間窒素雰囲気下撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒド(476 mg)のTHF(10 mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(676 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(429 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.3.
【０２２４】
H) 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(426 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、90℃で2時間窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、2 M塩酸を用いて中和した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた。得られた溶液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)させ、再結晶(エタノール/ヘキサン)し、標題化合物(286 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.59 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 0.85-0.98 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.67-1.79 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.14-2.34 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.53 (2H, s), 4.48-4.75 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz).
【０２２５】
実施例5
1-(1-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 3-(ベンジルオキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(22 g)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(25 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(119 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.07 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.87 g)のトルエン(150 mL)混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、塩基性シリカゲルに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、炭酸カリウム(21.9 g)およびDMF(100 mL)の混合物にベンジルブロミド(10.4 ｍL)を室温で加え、窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(30.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85-7.02 (2H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.28-7.45 (3H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０２２６】
B) メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 3-(ベンジルオキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート (28.0 g)のDMF(150 mL)溶液にジブロモイソシアヌル酸(15.9 g)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.87-7.01 (3H, m), 7.10-7.55 (6H, m), 8.11 (1H, s).
【０２２７】
C)  メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート (34.3 g)、シクロプロピルボロン酸(17.0 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(119 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.07 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.87 g)のトルエン(150 mL)混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、塩基性シリカゲルに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.63 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 3.87-3.93 (3H, m), 5.14 (2H, s), 6.83-7.01 (3H, m), 7.18-7.41 (4H, m), 7.44-7.51 (3H, m).
【０２２８】
D)  メチル 2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(20.3 g) と10%パラジウム炭素(55%含水、10.0 g)とTHF(100 mL)の混合物を風船圧の水素雰囲気下1時間室温で撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(15.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 305.2.
【０２２９】
E)  メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート (3.0 g)のDMF(30 mL)溶液に室温でN-クロロスクシンイミド(1.58 g)を室温で少量ずつ加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、炭酸カリウム(4.09 g)およびDMF(40 mL)の混合物に2-ヨードプロパン(2.95 ｍL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.68 (2H, m), 0.70-0.78 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.43-1.54 (1H, m), 3.89-3.96 (3H, m), 4.26-4.46 (1H, m), 6.86-7.03 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.28 (1H, s).
【０２３０】
F)  (2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート (3.10 g)のTHF(30 mL)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド (1.5 Mトルエン溶液、16.3 mL)を0℃で加えた後、0℃で窒素雰囲気下20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物を加え、1時間撹拌した。ろ別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.76 (4H, m), 1.35 (6H, dd, J = 6.1, 4.6 Hz), 1.42-1.55 (1H, m), 2.16-2.34 (1H, m), 4.57 (1H, dt, J = 12.3, 6.2 Hz), 4.65-4.84 (2H, m), 6.82-7.02 (3H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.3, 6.5 Hz).
【０２３１】
G)  2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(2.18 g)のトルエン(30 mL)溶液に室温で二酸化マンガン(5.37 g)を加え、60℃で窒素雰囲気下1時間撹拌した。固体をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61-0.84 (4H, m), 1.39 (6H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 1.43-1.55 (1H, m), 4.39-4.65 (1H, m), 6.86-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, td, J = 8.3, 6.4 Hz), 7.40 (1H, s), 10.39 (1H, s).
【０２３２】
H) メチル 1-(1-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(400 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を、70℃で1時間窒素雰囲気下撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣と2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(459 mg)のTHF(10 mL)、DMA(2 mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(504 mg)を加え、室温で窒素雰囲気下16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(601 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.9.
【０２３３】
I) 1-(1-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(590 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で4時間窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣を水に溶解させ、2 M塩酸を用いて中和した。生じた固体をろ取し、再結晶(DMSO/エタノール)し、標題化合物(157 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.80 (4H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.37-1.52 (1H, m), 1.69-1.98 (4H, m), 2.05-2.35 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.37-4.51 (1H, m), 4.56-4.77 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, s), 7.13-7.30 (1H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz).
【０２３４】
実施例6
1-(1-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(4.10 g) 、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(4.04 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.789 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(19.2 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.821 g)およびトルエン(50 mL)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、セライトを通した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.52-4.70 (1H, m), 6.83-7.01 (2H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 7.33-7.49 (1H, m, J = 6.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０２３５】
B) メチル 2-ブロモ-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(3.90 g)およびDMF(40 mL)の混合物に、ジブロモイソシアヌル酸(2.19 g)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.41-4.63 (1H, m), 6.85-7.02 (3H, m), 7.17-7.33 (1H, m), 8.04 (1H, s).
【０２３６】
C) (2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール
メチル 2-ブロモ-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(4.90 g)、シクロプロピルボロン酸(3.28 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.783 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(19.1 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.815 g)およびトルエン(50 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。この精製物のTHF(50 mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.474 g)のTHF(50 mL)懸濁液に、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.5 mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物にさらに水(1.5 mL)を加え、30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.97 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.60 (2H, m), 0.66-0.79 (2H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.59-1.72 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.47-4.63 (1H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.86-6.99 (3H, m), 7.19-7.36 (1H, m).
【０２３７】
D) 2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(3.97 g)のトルエン(30 mL)溶液に二酸化マンガン(10.8 g)を加えて、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.66 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.58-1.70 (1H, m), 4.52-4.74 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.87-7.04 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.48 (1H, s), 10.47 (1H, s).
【０２３８】
E) tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(7.55 g)のDME(70 mL)溶液に、室温でカリウム tert-ブトキシド(5.05 g)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した後、炭酸カリウム(10.4 g)、tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(20.0 g)を加え、窒素雰囲気下100℃で1日撹拌した後、DME(30 mL)を加え、さらに100℃で週末の間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.3.
【０２３９】
F) tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-3-ヨード-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.43 g)の酢酸(57.6 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(2.85 g)を室温で加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.83 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.1.
【０２４０】
G) tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-3-ビニルピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-3-ヨード-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.4 g)、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.945 g)、トリエチルアミン(1.3 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加体(0.269 g)およびエタノール(47 mL)の混合物を90℃で終夜、窒素雰囲気下撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 411.2.
【０２４１】
H) tert-ブチル 4-(3-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-3-ビニルピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.48 g) とのエタノール(30 mL)溶液に10%パラジウム炭素(55%含水、0.767 g)を加え、水素雰囲気下3時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルを通した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 267.1.
【０２４２】
I) tert-ブチル 4-(3-エチル-2-オキソ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.12 g) のピリジン(17.4 mL)混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76 mL)を加え、0℃で窒素雰囲気下30分間撹拌した。水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。再度水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1 M 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.14 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.1.
【０２４３】
J) メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-エチル-2-オキソ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.14 g)、トリエチルアミン(0.699 mL)、メタノール(3.05 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(0.184 g)とDMF(12.5 mL)の混合物を90℃で4時間、0.5 MPaの一酸化炭素雰囲気下撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.798 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 309.1.
【０２４４】
K) メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(150 mg)とギ酸(3 mL)の混合物を、70℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(156 mg)、DMA(2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(174 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(208 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 565.3.
【０２４５】
L) 1-(1-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(208 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)とエタノール(6 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いてpH3に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再結晶(2-プロパノール/ヘキサン)し、標題化合物(156 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (2H, d, J = 3.6 Hz), 0.70-0.79 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.50-1.62 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.16-2.37 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45 (2H, brs), 4.21 (2H, brs), 4.63-4.77 (1H, m), 5.02 (1H, brs), 6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, s), 7.20 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.32-7.52 (3H, m).
【０２４６】
実施例7
1-(1-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 2,2',3,4'-テトラフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(5.03 g)のトルエン(150 mL)溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(5.39 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(34.1 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.46 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.40 g)を、室温で加え、窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-7.06 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.70 (1H, ddd, J = 8.1, 6.2, 1.8 Hz), 10.39 (1H, d, J = 0.6 Hz).
【０２４７】
B) 2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2,2',3,4'-テトラフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(4.95 g)のメタノール(120 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、5.64 g)を室温で加え、窒素雰囲気下16時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物(5.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (3H, d, J = 2.6 Hz), 6.91-7.05 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 10.43 (1H, d, J = 0.8 Hz).
【０２４８】
C) 2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(5.14 g)の酢酸(120 mL)溶液に、48％臭化水素酸(22.0 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下120℃で16時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を室温下、1 M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(4.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91-7.05 (3H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 9.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
【０２４９】
D) 6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(3.29 g)のDMF(90 mL)溶液に、ジブロモイソシアヌル酸(2.25 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(diol、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-7.06 (2H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.90 (1H, brs).
【０２５０】
E) 6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(598 mg)、炭酸カリウム(499 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に、室温で2-ヨードプロパン(461 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(637 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 4.57-4.71 (1H, m), 6.91-7.07 (2H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.38 (1H, s).
【０２５１】
F) 6-シクロプロピル-3-イソプロポキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(615 mg)のトルエン(15 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(424 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.29 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(151 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(135 mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(529 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.72 (2H, m), 0.74-0.87 (2H, m), 1.31 (6H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 1.50-1.62 (1H, m), 4.42-4.54 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27 (1H, tdd, J = 8.5, 2.5, 0.9 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, td, J = 8.5, 6.5 Hz), 10.29 (1H, s).
【０２５２】
G) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(225 mg)にギ酸(3 mL)を加えて、70℃で30分間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(206 mg)、THF(3 mL)、DMA(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(261 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(161 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 583.3.
【０２５３】
H) 1-(1-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(161 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いてpH3に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(2-プロパノール/ヘキサン)して、標題化合物(123 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.85 (4H, m), 1.01-1.10 (3H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.46-1.60 (1H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.04-2.34 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.70-3.45 (4H, m), 3.90-4.29 (2H, m), 4.33-4.55 (1H, m), 4.95 (1H, brs), 6.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.02-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, td, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 12.76-13.80 (1H, m).
【０２５４】
実施例43
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 1-ブロモ-2-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン
3-ブロモ-2-フルオロフェノール(15.0 g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(41.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に0℃でクロロ(メトキシ)メタン(11.8 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、セライトでろ過した。得られたろ液を1 M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルショートカラム(NH、ヘキサン/酢酸エチル)に通し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(17.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
【０２５５】
B) 2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル
1-ブロモ-2-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(17.9 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(16.0 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.49 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(114 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(3.13 g)、およびトルエン(180 mL)の混合物を、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを通した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.08-7.36 (5H, m), 7.54-7.63 (2H, m).
【０２５６】
C) 2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル(19.0 g)の無水THF(200 mL)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 M、ヘキサン溶液、52.2 mL)を加えた後、-78℃で1時間撹拌した。DMF(12.9 mL)を加えた後、アルゴン雰囲気下、-78℃から0℃まで昇温しながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで固体化して、標題化合物(16.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (3H, s), 5.31 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.49 (3H, m), 7.62-7.73 (3H, m), 10.31 (1H, d, J = 0.8 Hz).
【０２５７】
D) 2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(16.4 g)のエタノール(160 mL)溶液に、6 M塩酸(49.1 mL)を加えた。反応混合物を50℃で30分間、室温でさらに2時間撹拌した。生じた固体をろ取した後、エタノール-水、水で順次で洗浄して標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 6.8 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 10.29 (1H, s), 11.02 (1H, s).
【０２５８】
E) 6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(12.7 g)のDMF(75 mL)溶液に、室温でジブロモイソシアヌル酸(8.87 g)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ取した後、DMF-水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物(17.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.50 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.27 (1H, s), 11.15 (1H, s).
【０２５９】
F) 6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(3.50 g)、2-ヨードプロパン(5.70 g)、炭酸カリウム(3.09 g)およびDMF(15 mL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6H, dd, J = 6.1, 0.7 Hz), 4.50-4.64 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s).
【０２６０】
G) 6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(2.94 g)、 シクロプロピルボロン酸(1.42 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.531 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(12.4 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.510 g)とトルエン(30 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、セライトでろ過した。ろ液の有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.75-0.84 (2H, m), 1.31 (6H, dd, J = 6.1, 0.7 Hz), 1.52-1.65 (1H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 10.28 (1H, s).
【０２６１】
H) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)にギ酸(2 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(260 mg)およびTHF(5.0 mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 565.4.
【０２６２】
I) 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(348 mg)のメタノール(3 mL)溶液に、室温で2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.54 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2 M塩酸を用いて中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で結晶化させ、得られた固体を再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 0.98-1.08 (3H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.51-1.64 (1H, m), 1.68-1.92 (4H, m), 2.17 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.56 (2H, s), 4.29-4.41 (1H, m), 4.63-4.78 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【０２６３】
実施例44
1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(2.60 g)、 シクロプロピルボロン酸(1.43 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.760 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(12.5 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.682 g)とトルエン(70 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、セライトでろ過した。ろ液の有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(1.60 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 273.0.
【０２６４】
B) 6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(530 mg)、ヨードエタン(603 mg)、炭酸カリウム(534 mg)およびアセトン(10 mL)の混合物を、50℃で2時間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(400 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
【０２６５】
C) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)にギ酸(2 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(249 mg)およびTHF(5.0 mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にに室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(387 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 551.7.
【０２６６】
D) 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(382 mg)のメタノール(3 mL)溶液に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.73 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2 M塩酸を用いて中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で結晶化させ、得られた固体を再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル/ヘキサン)し、標題化合物(211 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.65 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 0.99-1.08 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 1.69-1.90 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.55 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64-4.78 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０２６７】
実施例45
1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 6-ブロモ-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(1.09 g)、炭酸カリウム(0.91 g)およびDMF(20 mL)の混合物に、室温でヨードエタン(0.77 g)を加え、窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, td, J = 7.0, 0.8 Hz), 4.29-4.39 (2H, m), 6.92-7.06 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.39 (1H, s).
【０２６８】
B) 6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(1.07 g)のトルエン(20 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(0.77 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(5.94 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.272 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.244 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(904 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (1H, m), 0.67-0.76 (1H, m), 0.77-0.83 (2H, m), 1.43 (3H, td, J = 7.1, 0.7 Hz), 1.50-1.63 (1H, m), 4.28 (2H, qt, J = 7.0, 1.3 Hz), 6.92-7.05 (2H, m), 7.24-7.36 (2H, m), 10.41 (1H, s).
【０２６９】
C) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(296 mg)およびTHF(8 mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(349 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(282 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 569.3.
【０２７０】
D) 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(264 mg)のエタノール(6 mL)溶液に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(173 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.63 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.59 (1H, m), 1.68-1.93 (4H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.52-3.62 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64-4.79 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.40 (1H, td, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.50 (1H, td, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【０２７１】
実施例47
1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(3.04 g)のトルエン(70 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.77 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(21 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.882 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.847 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.90 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 6.70 (1H, ddd, J = 8.2, 6.3, 1.7 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.3, 6.3, 1.8 Hz), 10.27 (1H, d, J = 0.6 Hz).
【０２７２】
B) 4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド
4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(2.16 g)のメタノール(100 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、3.43 g)を室温で加え、窒素雰囲気下70℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でメタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.11 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.84 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 10.31 (1H, d, J = 0.6 Hz).
【０２７３】
C) 4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.79 g)のジクロロメタン(70 mL)溶液に、三臭化ホウ素(1 Mジクロロメタン溶液、18.5 mL)を-78℃で加え、窒素雰囲気下同温で2時間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下でジクロロメタンを留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.89 (2H, m), 1.09-1.18 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 5.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 9.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.02 (1H, s).
【０２７４】
D) 5-ブロモ-4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50 g)のDMF(50 mL)溶液に、ジブロモイソシアヌル酸(1.43 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.73 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.18 (4H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.81 (1H, s).
【０２７５】
E) 4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
5-ブロモ-4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.73 g)のトルエン(50 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.72 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(13 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.611 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.548 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.69 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.04-1.12 (4H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 9.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.78 (1H, s).
【０２７６】
F) 4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンズアルデヒド
4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(744 mg)、炭酸カリウム(934 mg)およびDMF(20 mL)の混合物に、室温で2-ヨードプロパン(862 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(865 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.75 (2H, m), 0.90-1.02 (4H, m), 1.03-1.12 (2H, m), 1.34 (6H, dd, J = 6.1, 0.8 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 4.41-4.56 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.30 (1H, s).
【０２７７】
G) メチル 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(360 mg)のギ酸(8 mL)混合物を70℃で30分間窒素雰囲気下撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンズアルデヒド(287 mg)のTHF(10 mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(418 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(381 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.3.
【０２７８】
H) 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(358 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で3時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、2 M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)させ、さらに再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.67-0.75 (2H, m), 0.91-1.06 (7H, m), 1.23 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.63-1.89 (5H, m), 2.03-2.27 (3H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.46 (2H, s), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０２７９】
実施例49
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A)4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(52.8g)のメタノール(600mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、69.1g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で2時間還流し、約1/4の体積になるまで真空で濃縮した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物(52.3g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.12 (3H, d, J = 2.9Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.7Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.6Hz), 10.34 (1H, s).
【０２８０】
B)4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(52.3g)の酢酸(350mL)溶液に、48%臭化水素酸(254mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、120℃で16時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にし、ろ過で集めて、表題化合物(34.6g)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 5.9Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 1.4Hz), 10.25 (1H, s), 11.36 (1H, brs).
【０２８１】
C)2,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(34.6g)のDME(350mL)溶液に(4-フルオロフェニル)ボロン酸(33.2g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(237mL)、酢酸パラジウム(II)(2.49g)、およびジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル(9.74g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水(700mL)を反応混合物に加えた。混合物を真空で濃縮し、DMEを除去した。沈殿物をろ過で集め、水で洗浄した。水性ろ液をさらに精製するため、取っておいた。次に、固体を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルと1M塩酸の混合物に、上記の固体を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(20.6g)。
水性ろ液を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(8.96g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.15 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz), 7.61-7.72 (2H, m), 10.29 (1H, s), 11.02 (1H, brs).
【０２８２】
D)6-ブロモ-2,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(33.7g)のDMF(400mL)溶液に、ジブロモイソシアヌル酸(24.8g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で3時間撹拌した。混合物を室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(33.1g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.48 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.7Hz), 10.27 (1H, s), 11.28 (1H, brs).
【０２８３】
E)6-ブロモ-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
DMF(250mL)中、6-ブロモ-2,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド (26.7g)および炭酸カリウム(23.6g)の混合物に、2-ヨードプロパン(21.7g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(28.5g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.34 (6H, d, J = 6.0Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.7Hz), 10.26 (1H, s).
【０２８４】
F)6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(28.5g)のトルエン(250mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(13.8g)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(6.58g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(7.34g)および2M炭酸ナトリウム水溶液(120mL)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(24.8g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.61-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.1Hz), 1.59 (1H, tt, J = 8.4, 5.3Hz), 4.41-4.56 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.30-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 10.28 (1H, s).
【０２８５】
G) tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(50.0g)のピリジン(248mL)溶液に、塩化4-メチルベンゼンスルホニル(52.1g)を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、1M塩酸およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中、0℃で粉末にして、表題化合物を得た(76.1g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.57-1.88 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.14-3.32 (2H, m), 3.49-3.68 (2H, m), 4.61-4.73 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3Hz).
【０２８６】
H)2-フルオロ-4-ヨード-3-メチルピリジン
ジイソプロピルアミン(8.71g)のTHF(200mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、53.8mL)を-10℃で加えた。窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に2-フルオロ-3-ヨードピリジン(18.3g)のTHF(70mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(12.8g)のTHF(30mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をNH-シリカに通し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(17.2g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, d, J = 1.5Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m).
【０２８７】
I)4-ヨード-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
2-フルオロ-4-ヨード-3-メチルピリジン(12.2g)のDME(15mL)溶液に、12M塩酸(13mL)を室温で加えた。アルカリトラップを使用しながら、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で水(150mL)を加えた。混合物を同じ温度で2時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、水で洗浄した。エタノール(20mL)中の固体の懸濁液を80℃で30分間撹拌した。混合物にジソプロピルエーテル(disopropyl ether)(150mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た(9.82g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 6.9Hz), 6.96 (1H, dd, J = 6.9, 0.7Hz), 11.68 (1H, brs).
【０２８８】
J) tert-ブチル 4-(4-ヨード-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(160mL)中の4-ヨード-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(8.98g)と炭酸カリウム(21.1g)の混合物に、tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(21.7g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100℃で22時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣にトルエンを加えた。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(12.9g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.57-1.72 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 13.4Hz), 2.35 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 12.7Hz), 4.29 (2H, d, J = 11.1Hz), 4.99 (1H, tt, J = 12.3, 3.8Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.4Hz).
【０２８９】
K) メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-ヨード-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.38g)のDMF(15mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(416mg)、トリエチルアミン(1.59mL)、およびメタノール(6.91mL)を室温で加えた。混合物を0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下、90℃で7時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル(NH、ヘキサン/酢酸エチル)に通し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで粉末にしてろ過で集めて、表題化合物を得た(1.77g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.60-1.76 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 12.8Hz), 2.37 (3H, s), 2.81-2.99 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, brs), 5.00-5.16 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.4Hz).
【０２９０】
L) メチル 3-メチル-2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート  塩酸塩
2M塩化水素(2-プロパノール溶液、2.85L)に、室温でメチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート (200g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(11.5L)を加え、沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテル(2.86L)で洗浄して、表題化合物を得た(163.2g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (2H, d, J = 11.3Hz), 2.06-2.25 (5H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.40 (2H, d, J = 12.8Hz), 3.84 (3H, s), 4.98 (1H, tt, J = 12.2, 3.9Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.2Hz), 9.08 (2H, brs).
【０２９１】
M) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート  塩酸塩
THF(2.00L)中のメチル 3-メチル-2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート  塩酸塩(100g)の懸濁液に、トリエチルアミン(35.3g)を室温で加えた。同じ温度で30分間撹拌した後、反応混合物に6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(121g)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111g)および酢酸(20.9g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.30L)および水(1.30L)を室温で加えた。混合物を酢酸エチル(10L)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(4.00L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1.00L)に溶解した。混合物に4M塩化水素(酢酸エチル溶液、87ml)を室温で加えた。次に、混合物に種結晶を加えた。混合物をジイソプロピルエーテル(2.00L)で希釈し、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテル(1.50L)で洗浄して、表題化合物を得た(183.7g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.89 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.48-1.64 (1H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.29-2.47 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.37-4.50 (1H, m), 4.99-5.17 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.25-7.39 (3H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 10.90 (1H, brs).
【０２９２】
N)1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート  塩酸塩(270g)のメタノール(1.35L)溶液に、室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(690mL)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。水(2.70L)を反応混合物に加えた。混合物を真空で濃縮してメタノールを除去し、室温で2M塩酸(460mL)で中和した。混合物に種結晶を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、水(7.00L)で洗浄し、65℃、真空で24時間乾燥して、表題化合物を得た(245.3g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.65 (2H, m), 0.71-0.84 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 5.7Hz), 1.51-1.65 (1H, m), 1.68-1.96 (4H, m), 2.10-2.26 (5H, m), 2.98 (2H, d, J = 11.3Hz), 3.56 (2H, s), 4.26-4.43 (1H, m), 4.61-4.79 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.84 (1H, s), 7.25-7.36 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.2Hz).
【０２９３】
O)1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(350g)を70℃で90%エタノール水溶液(700mL)に溶解した。酢酸エチル(1.00L)を用いて、混合物をろ紙でろ過した。ろ液に65℃(内温)で酢酸エチル(4.25L)を加えた。混合物に種結晶を加えた。混合物を45℃(内温)までゆっくり冷却し、同じ温度で18時間撹拌した。混合物を30℃まで冷却した。沈殿物をろ過で集め、酢酸エチル(1.50L)で洗浄し、70℃、真空で乾燥して、表題化合物を得た(306g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.64 (2H, m), 0.72-0.82 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.51-1.64 (1H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 2.11-2.26 (5H, m), 2.99 (2H, d, J = 11.3Hz), 3.57 (2H, s), 4.27-4.43 (1H, m), 4.62-4.78 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.84 (1H, s), 7.25-7.36 (2H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.2Hz).
mp 144.8-145.7℃
【０２９４】
実施例50
1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(306 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(8 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(370 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で15時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(301 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.74-0.82 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.67 (1H, m), 1.72-1.94 (4H, m), 2.28 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.37 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.58 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.04-4.13 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.27-7.37 (3H, m).
【０２９５】
B) 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(283 mg)のエタノール(8 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(151 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.65 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (1H, m), 1.71-1.98 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.22-2.36 (2H, m), 3.03 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.62 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.65-4.80 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【０２９６】
実施例51
1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(246 mg)およびTHF(5 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(390 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.5.
【０２９７】
B) 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(390 mg)のメタノール(4 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した後、1M塩酸で中和した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)を行い、標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.58 (2H, m), 0.72-0.79 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.69-1.79 (3H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.55-4.64 (1H, m), 4.64-4.75 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.44-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０２９８】
実施例60
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩
A)1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(15.0g)をイソプロパノール(150mL)に60℃で溶解した。混合物を室温まで冷却した。混合物に2M塩化水素(イソプロパノール溶液、21mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、混合物にジイソプロピルエーテル(300mL)と種結晶を加えた。混合物を窒素雰囲気下、1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテル(150mL)とヘプタン(100mL)で洗浄し、60℃で乾燥させて、表題化合物を得た(14.3g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.88 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.49-1.62 (1H, m), 1.98 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.19 (3H, s), 2.37 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.21-3.52 (4H, m), 4.30 (2H, brs), 4.43 (1H, dt, J = 12.0, 5.9 Hz), 5.07 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.30-7.38 (2H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 10.86 (1H, brs), 13.57 (1H, brs).
【０２９９】
B) 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩(20.0g)をイソプロパノール/2-ブタノン(190mL/190mL)に80℃で溶解した。イソプロパノール/2-ブタノン(10mL/10mL)を用いて、混合物をろ紙でろ過した。ヘプタン(250mL)と種結晶を60℃でろ液に加えた。それからヘプタン(350mL)を55℃から60℃で混合物に加えた。混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し、2時間かけて室温まで冷却した。混合物を12℃で1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、60℃、真空で乾燥して、表題化合物を得た(18.2g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.91 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.48-1.62 (1H, m), 1.97 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.33-2.48 (2H, m), 3.22-3.53 (4H, m), 4.30 (2H, brs), 4.42 (1H, dt, J = 12.1, 6.0 Hz), 5.10 (1H, t, J = 12.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.39-7.49 (3H, m), 11.18 (1H, brs), 13.56 (1H, brs).
mp 242℃
【０３００】
実施例61
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸1/2硫酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(515mg)のエタノール(5mL)溶液に、0.5M硫酸(2mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(15mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集めた。固体をエタノール-ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た(422mg)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.71 (2H, m), 0.75-0.86 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.51-1.65 (1H, m), 1.80-2.13 (4H, m), 2.18 (3H, s), 3.31 (4H, brs), 3.94 (2H, brs), 4.35-4.50 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.93 (1H, s), 7.26-7.37 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.52-7.64 (1H, m).
mp 233℃
【０３０１】
実施例62
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸マレイン酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(513mg)のエタノール(5mL)溶液に、マレイン酸(111mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、無色固体を得た。固体をエタノール-ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た(573mg)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.72 (2H, m), 0.77-0.86 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.53-1.67 (1H, m), 1.87-2.16 (4H, m), 2.19 (3H, s), 3.31 (4H, brs), 4.11 (2H, brs), 4.44 (1H, brs), 4.89 (1H, brs), 6.07 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.98 (1H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.39-7.54 (3H, m).
mp 193℃
【０３０２】
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例8〜42、46、48、52〜59の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
【０３０３】
上記の製造法および実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表１に示す。表１は、実施例化合物の化合物名、構造式およびMSの実測値のデータを含む。MSの実測値はポジティブモード(ESI+)もしくはネガティブモード(ESI-)における実測値を示す。
【０３０４】
【表１−１】
0006450755.tif 000025
【表１−２】
0006450755.tif 000026
【表１−３】
0006450755.tif 000027
【表１−４】
0006450755.tif 000028
【表１−５】
0006450755.tif 000029
【表１−６】
0006450755.tif 000030
【０３０５】
試験例１
細胞内cAMP濃度を指標としたヒトSSTR5アンタゴニスト活性の評価
細胞内cAMP濃度の測定は、HTRF cAMP dynamic 2 kit（Cisbio）を用いて実施した。アッセイバッファー（5 mM HEPES(pH7.5)（Invitrogen）, 0.1% fatty-acid free BSA（Sigma）, 500 μM IBMX（Wako）含有HBSS（Invitrogen））にて希釈した被検化合物を384ウェル白プレート（Greiner）に最終濃度が1 μMとなるように2 μL/wellずつ添加した。ヒトSSTR5遺伝子（Accession No. NM_001053）を安定発現したCHO(dhfr-)細胞の凍結ストックを37℃恒温槽にて融解し、継代培地（MEM alpha（Wako）, 10% 透析血清（Gemini）, 50 μg/mL gentamicin（Invitrogen）にて懸濁した。細胞懸濁液を遠心後、アッセイバッファーにて細胞を再懸濁し、約4,000 cells/wellとなるように各wellに2 μLずつ添加した。化合物と細胞を15分間インキュベーションした後、最終濃度0.1 nMのsomatostatin 28（Toray Research Center）と0.3 μMのforskolin（Wako）を含むアッセイバッファーを2 μL/wellずつ添加し、室温にて30分間インキュベーションした。cAMP-d2とanti-cAMP-cryptateを各3 μL/wellずつ添加し、室温で60分間静置した後、Multi-label reader Envision （PerkinElmer）を用いてfluorescence resonance energy transfer (FRET)強度を測定した。アッセイバッファーに任意の濃度のcAMPを添加したウェル群のFRET強度から作成した検量線を用い、被検化合物群を添加したウェルのFRET強度をcAMP濃度に換算した。化合物の阻害活性は、以下の式にて算出した。
阻害活性（%）＝（C−B）／（A−B）×100
A：0.3 μM forskolinを添加したウェルから算出したcAMP濃度
B：0.3 μM forskolin, 0.1 nM somatostatin 28を添加したウェルから算出したcAMP濃度
C：0.3 μM forskolin, 0.1 nM somatostatin 28および1 μM 被検化合物を添加したウェルのcAMP濃度
【０３０６】
試験化合物の濃度1μＭにおけるSSTR5に対する阻害率(％)を表２に示す。
【表２】
0006450755.tif 000031
表２から明らかなように、本発明化合物は、優れたSSTR5拮抗作用を示した。
【０３０７】
試験例2
マウスにおける抗糖尿病効果
本試験では、雌性KK-Ay/Taマウス(日本クレア株式会社)2型糖尿病モデルを使用した。7週齢において、血液サンプルを尾静脈から8:00 amに採取し、糖化ヘモグロビン(GHb)値、血漿グルコース値、インスリン値、トリグリセリド値、及び体重に基づき動物を群(n=8)に分けた。ビヒクル(0.5% (w/v)メチルセルロース)または化合物(ビヒクルに懸濁)を１日１回2週間、経口で与えた。2週間の処置後、GHbを自動分析機HLC-723G8 (東ソー、日本)により測定した。
【表３】
0006450755.tif 000032
【０３０８】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０３０９】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３１０】
本発明化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５拮抗作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用である。
【０３１１】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。