(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
0006581111.tif 000078
Ｒ１とＸは、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルコキシ基、Ｃ１-３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-３アルキル）アミノ基から独立に選ばれ、前記Ｃ１-３アルキル基は、Ｒ０１により置換又は非置換され、
Ｒ２は、
【化２】
0006581111.tif 000079
【化３】
0006581111.tif 000080
から選ばれ、
Ｗは、Ｎ（ＲＷ１）又はＣ（ＲＷ２）（ＲＷ３）であり、
ＬとＺは、それぞれ単結合又はＣ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）から独立に選ばれ、
Ｐは（ＣＨ２）ｑ1であり、
Ｑは（ＣＨ２）ｑ２であり、
以下のいずれか：（Ａ）ｑ１は０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、ｑ２は、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、
（Ｂ）ｑ１は１、２、３及び４からなる群から選ばれ、ｑ２は、０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｗ１、Ｒｗ２、Ｒｗ３、Ｒｚ１及びＲｚ２は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルキルオキシ基、Ｃ１-３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-３アルキル）アミノ基から独立に選ばれ、前記Ｃ１-３アルキル基は、Ｒ０１により置換又は非置換され、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、Ｒ０１の個数は、１、２又は３個であり、
但し、式（Ｉ）で表される化合物は、
【化４】
0006581111.tif 000081
ではない、
ことを特徴とする前記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、
【化５】
0006581111.tif 000082
から選ばれ、
Ｌ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｗ１、Ｒｗ２、Ｒｗ３、Ｒｚ１、Ｒｚ２及びＲ０１は請求項１で定義したものであり、ｑ１は、０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、ｑ２は、１、２、３及び４からなる群から選ばれる、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｗ１、Ｒｗ２、Ｒｗ３は、ハロゲン化、ヒドロキシ化、及び／又はアミン化メチル基、エチル基、又はプロピル基、から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基から選ばれ、Ｘは、Ｈ又はＯＨから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
構造ユニット
【化６】
0006581111.tif 000083
は、
【化７】
0006581111.tif 000084
から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、
【化８】
0006581111.tif 000085
又は
【化９】
0006581111.tif 000086
から選ばれ、ＤとＥの中の一方が単結合であり、他方がメチレン基であり、Ｇは（ＣＨ２）ｇから選ばれ、Ｔは（ＣＨ２）ｔから選ばれ、以下のいずれか：（Ａ）ｇは０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、ｔは、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、（Ｂ）ｇは１、２、３及び４からなる群から選ばれ、ｔは、０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、Ｒ３ｂは請求項１で定義される通りであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｇは、０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、ｔは、１、２、３及び４からなる群から選ばれる、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｇは１、２、３又は４であり、ｔは０又は１であることを特徴とする請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２は、
【化１０】
0006581111.tif 000087
から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１１】
0006581111.tif 000088
Ｒ１とＸは、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルコキシ基、Ｃ１-３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-３アルキル）アミノ基から独立に選ばれ、前記Ｃ１-３アルキル基は、Ｒ０１により置換又は非置換され、
Ｒ２は
【化１２】
0006581111.tif 000089
から選ばれ、Ｙは（ＣＨ２）ｙから選ばれ、Ｍは（ＣＨ２）ｍから選ばれ、ｙは０、１、２又は３から、ｍは０又は１から選ばれる整数であることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２は
【化１３】
0006581111.tif 000090
から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１４−１】
0006581111.tif 000091
【化１４−２】
0006581111.tif 000092
【化１４−３】
0006581111.tif 000093
から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療に用いられる有効量の請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有することを特徴とする薬物組成物。
【請求項１４】
脳塞栓症、脳虚血、脳損傷、椎骨底動脈の血液供給不足、クモ膜下出血による脳血管痙攣、狭心症、緑内障、高血圧及び繊維化を含む、血管収縮に起因する各種の疾病を予防又は治療する医薬物質であって、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の薬物組成物を含むことを特徴とする医薬物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＨＯキナーゼ阻害剤としてのイソキノリンスルホン誘導体及びその医薬組成物に関し、且つその製薬用途に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファスジルは、一種の幅広い薬理作用を有する新薬として、ＲＨＯキナーゼ阻害剤であり、ミオシン軽鎖ホスファターゼの活性を強めることによって、血管を拡張し、内皮細胞のテンションを下げ、脳組織の微小循環を改善し、脳からの盗血が発生及び悪化しないようにすると共に、炎症性因子を拮抗して、神経を保護して細胞のアポトーシスを阻害して、神経の再生を促進する。このような結果は、塩酸ファスジルが神経機能の回復を促進して、臨床症状を軽減して、廃疾率を減少する方面で一定の治療効果があることを表明する。したがって、経済的条件により制約される人々及び疾患に対する認識が足りない人々にとって、超早期の血栓溶解に関する治療が実現できないが、疾患のさらなる発展を阻止するために、治療期間において局部の血液循環を再建することは、極めて重要になる。上述したように、塩酸ファスジルは、虚血性脳血管疾患に対して、顕著な神経保護作用及び治療作用を有するので、臨床的特に一般庶民には使用するに値し、廃疾率を減少して、生活の品質を高めることができる。
【０００３】
ＷＯ２００４１０６３２５は、ファスジルの旧薬に属する一種の化合物を開示している。その構造の一般式は、式（Ｂ−Ｉ）で表される。
【化１】
0006581111.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００４１０６３２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来技術において、上記の化合物は、ＲＨＯキナーゼ阻害剤として使用することができるが、上記の化合物の活性、溶解性、薬物動力学、製薬性等の特性を改善する必要がある。
【０００６】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するために、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
【化２】
0006581111.tif 000003
Ｒ１とＸは、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルキルオキシ基、Ｃ１-３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-３アルキル）アミノ基から独立に選ばれる。前記Ｃ１-３アルキル基は、Ｒ０１により選択的に置換され、Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、Ｒ０１の個数は、１、２又は３個である。
Ｒ２は、
【化３】
0006581111.tif 000004
、
【化４】
0006581111.tif 000005
から選ばれる。
ＷとＷ，は、それぞれＮ（ＲＷ１）、Ｃ（ＲＷ２）（ＲＷ３）又は単結合から独立に選ばれる。
ＬとＺは、それぞれ単結合又はＣ（ＲＺ１）（ＲＺ２）から独立に選ばれる。
ＰとＰ，は、それぞれ（ＣＨ２）ｑ１から選ばれる。
ＱとＱ，は、それぞれ（ＣＨ２）ｑ２から選ばれる。
ｑ１とｑ２は、それぞれ０、１、２、３又は４から独立に選ばれる整数である。
ｑ１とｑ２が０を選択する場合に、（ＣＨ２）ｑ１、（ＣＨ２）ｑ２は単結合を表示する。
Ｐ、Ｗ及びＱの中には、多くとも２つが同時に単結合である。
Ｐ，、Ｗ，及びＱ，の中には、多くとも２つが同時に単結合である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３、ＲＷ１、ＲＷ２、ＲＷ３、ＲＺ１及びＲＺ２は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルキルオキシ基、Ｃ１-３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-３アルキル基）アミノ基から独立に選ばれる。前記Ｃ１-３アルキル基は、Ｒ０１により選択的に置換される。
【０００８】
本発明の１つの技術態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３、Ｒｗ１、Ｒｗ２、Ｒｗ３は、ハロゲン化、ヒドロキシ化、及び／又はアミン化メチル基、エチル基、又はプロピル基、から選ばれる。Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基基から選ばれる。Ｘは、Ｈ又はＯＨから選ばれる。
【０００９】
また、本発明の１つの態様において、前記構造ユニット
【化５】
0006581111.tif 000006
は、
【化６】
0006581111.tif 000007
から選ばれる。
【００１０】
また、本発明の１つの態様において、前記Ｒ２は、
【化７】
0006581111.tif 000008
から選ばれる。そのうち、ＡとＢの中の一方は単結合であり、他方はメチレンである。Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルキルオキシ基、Ｃ１-３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-３アルキル）アミノ基から選ばれる。前記Ｃ１-３アルキル基は、Ｒ０１により選択的に置換される。Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれる。Ｒ０１の個数は、１、２又は３個である。好ましくは、Ｒ４は、ＮＨ２、エチルアミノ基から選ばれる。
【００１１】
また、本発明の１つの態様において、Ｒ２は、
【化８】
0006581111.tif 000009
から選ばれる。
【００１２】
また、本発明の１つの態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ２は、
【化９】
0006581111.tif 000010
又は
【化１０】
0006581111.tif 000011
から選ばれる。そのうち、ＤとＥの中の一方は単結合であり、他方はメチレン基である。Ｇは、（ＣＨ２）ｇから選ばれる。Ｔは、（ＣＨ２）ｔから選ばれる。ｇとｔは、それぞれ０、１、２、３又は４から独立に選ばれる整数である。
【００１３】
また、本発明の１つの態様において、ｇは１、２、３又は４であり、ｔは０又は１である。
【００１４】
また、本発明の１つの態様において、Ｒ３ｂは、ＮＨ２から選ばれる。
【００１５】
また、本発明の１つの態様において、Ｒ２は、
【化１１】
0006581111.tif 000012
から選ばれる。
【００１６】
また、本発明の１つの態様において、上記Ｒ２は、
【化１２】
0006581111.tif 000013
から選ばれる。そのうち、Ｙは（ＣＨ２）ｙから選ばれ、Ｍは（ＣＨ２）ｍから選ばれ、ｙは０、１、２又は３から、ｍは０又は１から選ばれる整数である。
【００１７】
また、本発明の１つの態様において、Ｒ２は、
【化１３】
0006581111.tif 000014
から選ばれる。
【００１８】
また、本発明の１つの態様において、上記Ｒ２は、
【化１４】
0006581111.tif 000015
。
から選ばれる。
【００１９】
また、本発明の１つの態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【化１５−１】
0006581111.tif 000016
【化１５−２】
0006581111.tif 000017
【化１５−３】
0006581111.tif 000018
から選ばれる。
【００２０】
本発明のもう１つの目的は、治療に用いられる有効量の薬学的に許容される上記化合物又はその薬学的に許容される塩及び担体を含有する薬物組成物を提供することにある。
【００２１】
また、本発明のもう１つの目的は、血管収縮に起因する各種の関連症状を治療するための薬物を作製するための、薬学的に許容される上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記薬物組成物の使用を提供することにある。前記関連症状は、脳塞栓症、脳虚血、脳損傷、椎骨底動脈の血液供給不足、クモ膜下出血による脳血管痙攣、狭心症、緑内障、高血圧、繊維化を含む。
【００２２】
ここで採用した用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して言うものであり、それらは確実な医学診断の範囲内において人類及び動物の組織と接触して使用されることに適用し、過多の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題、合併症等がなく、合理的な利益／リスク率にふさわしい。
【００２３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明が発見した特定の置換基を有する化合物と相対的に無毒の酸又は塩基とにより作製される。本発明の化合物の中に相対的に酸性の官能基を含有する場合、純の溶液又は適合な不活性溶剤の中で、十分な量のアルカリとこれらの化合物とが中性的形式で接触することを介して塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又はそれに類似する塩を含む。本発明の化合物の中に相対的にアルカリ性の官能基を含有する場合、純の溶液又は適合な不活性溶剤の中で、十分な量の酸とこれらの化合物とが中性的形式で接触することを介して酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩を含む。前記無機酸塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸等が挙げられる。前記有機酸塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、ベンゼン基、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタランジオン、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等が挙げられる。また、薬学的に許容される酸付加塩の実例は、アミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩及びグルクロン酸等のような有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ６６：１−１９（１９７７）を参照する）を含む。本発明のある特定な化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含有するので、何れかの塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることができる。
【００２４】
好ましくは、通常方式で塩をアルカリ又は酸と接触させて、母体化合物を分離することによって、化合物の中性形式を生成する。化合物の母体形式はその各種の塩の形式と異なる点は、一部の物理性質にある。例えば、極性溶媒の中での溶解度は、異なっている。
【００２５】
上記の「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属する。そのうち、酸と塩化又はアルカリと塩化の方式で前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンの無機酸塩又は有機酸塩のような塩基及びカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩のような酸基等を含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、非毒性の無機酸又は有機酸が形成する塩を含む。従来の非毒性の塩は、無機酸及び有機酸からの塩を含むが、これらに限定されない。上記無機酸又は有機酸は、２-アセトキシ安息香酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、乳糖、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ビスヒドロキシナフタレン酸、パントテン酸、ベンゼン酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、アミノスルホン酸、パラアミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及ｐ-トルエンスルホン酸より選ばれる。
【００２６】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を有する母体化合物が通常の化学方法により合成される。一般的には、このような塩は、水又は有機溶剤又はこの両者の混合物において、遊離酸又はアルカリ形式のこれらの化合物と化学計量の適当なアルカリ又は酸とが反応することによって調製される。好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水溶媒を選択する。
【００２７】
塩の形式の他に、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形式で存在してもよい。ここで説明する化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化が容易に発生することで本発明の化合物へ変化する。さらに、前駆体薬物は、体内環境で化学又は生化学方法によって本発明の化合物へ変換される。
【００２８】
本発明の一部の化合物は、水和物を含む、非溶媒和形態あるいは溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態及び非溶媒和形態は対応し、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶又は無定形形態で存在することができる。
【００２９】
本発明の一部の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を備えても良い。ラセミ体、ジアステレオマー異性体、幾何異性体及び個々の異性体は、全て本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本明細書に係るラセミ体、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃ又は鏡像異性体（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）の純化合物のグラフィック方法は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５年，-６２：１１４-１２０に由来する。特記しない限り、ウェッジキー及び点線で１つの立体センターの絶対配置を表現する。本明細書が記載した化合物には、オレフィン系二重結合又は他の幾何学的非対称中心を有する場合、特に明記しない限り、これらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、あらゆる互変異性型は、全て本発明の保護範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物には、特定の幾何学的又は立体異性体が存在することができる。本発明は、全てのこのような化合物がシス異性体、トランス異性体、（-）-鏡像異性体、（＋）-鏡像異性体、（Ｒ）-鏡像異性体、（Ｓ）-鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、（Ｄ）-異性体、（Ｌ）-異性体、そのラセミ混合物及び他の混合物（例えば、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体の豊富な混合物）を含むことを想定する。あらゆるこのような混合物は、何れも本発明の保護範囲内に含まれる。アルキル基等の置換基の中には、追加の非対称炭素原子が存在しても良い。あらゆるこのような異性体及びその混合物は、何れも本発明の保護範囲内に含まれる。
【００３２】
キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術を介して、光学活性な（Ｒ）-鏡像異性体、（Ｓ）-鏡像異性体、（Ｄ）-異性体及び（Ｌ）-異性体を作製することができる。本発明のある化合物の一種の鏡像異性体を得たいなら、非対称合成又はキラル助剤の誘導作用を介してそれを作製することができる。得たジアステレオマー混合物を鏡像異性体から分離し、且つその補助基を分割して、純の所望の鏡像異性体を提供する。または、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が存在する場合、この塩基性官能基及び酸性官能基は、適当の光学活性な酸又はアルカリとジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、本技術分野において公知の分別結晶法又はクロマトグラフィーによって前記ジアステレオマー異性体を分解して、純の鏡像異性体を回収して得る。さらに、鏡像異性体とジアステレオマー異性体との分離は、通常クロマトグラフィーにより実現される。前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ化学導出法と選択的に組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）。
【００３３】
本発明の化合物は、１つ又は複数の当該化合物を構成する原子に不自然な割合の原子同位体を包含させても良い。例えば、放射性同位体で化合物をマークすることができる。前記放射性同位元素の例としては、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）又はＣ-１４（１４Ｃ）が挙げられる。本発明の化合物のあらゆる同位体の組成の変化、放射性に関わらず、全て本発明の保護範囲内に含まれる。
【００３４】
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質を転送でき、活性物質の生物活性を干渉せず、且つ患者に対して毒性副作用がない任意の製剤又は担体媒質を言うものである。代表的な担体は、水、油、野菜、ミネラル、ベースクリーム、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品分野又は局部薬物分野の当業者により周知される。担体の他の情報に関しては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ& Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができる。この文献の内容は、引用方式で本明細書に合併される。
【００３５】
用語「賦形剤」とは、通常有効な薬剤組成物に必要する担体、希釈剤及び／又は媒体を調製することである。
【００３６】
薬物又は薬理活性剤にとって、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であり、期待効果を達成することができる薬物又は薬剤の十分な用量である。本発明の経口投与形態に対して、組成物の中の一種活性物質の「有効量」とは、当該組成物の中の他の１つの活性物質と併用する時に、予期効果を達成するために必要な用量である。有効量の確定は、人それぞれであり、アクセプタの年齢及び基本情況によって決まり、具体的な活性物質にも係っている。個別のケースにおいて、適当な有効量は、当業者が常規試験に基づいて確定される。
【００３７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、一種の化学物質であり、目標の乱れ、疾患又は症状を効果的に治療することができる。
【００３８】
特に明記しない限り、用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つ又は多数の水素原子が置換基に置換されたことを指す。それは重水素及び水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である時、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、アリール基で発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
【００３９】
何れかの可変基（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造の中で１回以上現れる場合、前記可変基の様々な情況での定義は、独立している。そこで、例えば、１つのグループが０−２のＲにより置換されれば、前記グループは多くとも２つのＲにより選択的に置換され、且つ各情況の下でのＲが皆独立な選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はその変種の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定な化合物を生成できる場合こそ許される。
【００４０】
そのうちの１つの可変基が単結合に選ばれた場合は、それが接続する２つの基が直接連結することを示す。例えば、Ａ-Ｌ-ＺのＬが単結合である場合、前記構造は、実際Ａ-Ｚであることを示す。
【００４１】
１つの置換基のキーが１つの環における２つの原子に交差して接続する場合、前記置換基は前記環環の任意の原子と互いに結合することができる。挙げた置換基において、置換基がどの原子を介して、化学構造の一般式に含まれたが具体的に言及しない化合物に接続されることを明示しない場合、この置換基は前記化合物の任意の原子を介して結合することができる。置換基及び／又はその変種の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定な化合物を生成できる場合にこそ、許される。
【００４２】
アルキル基原子団及びヘテロアルキル基原子団（通常、アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環式アルキル基、シクロアルケニル基及び複素環式アルケニル基のグループと称される）の置換基は、一般的に「アルキル基置換基」と称される。前記アルキル基置換基は、以下のグループの中の１つ又は複数から選ばれるが、これらに限定されるものではない。このグループは、-Ｒ'、-ＯＲ'、 ＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、 -ＣＯ２Ｒ'、 -ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、 -ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ' Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ'''' Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、 -Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基がある。置換基の数は、０〜（２ｍ'＋１）であり、ｍ，は、この種類の原子団の中の炭素原子の総数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、水素、置換された又は置換されないヘテロアルキル基、置換された又は置換されないアリール基（例えば、アリール基が１〜３個のハロゲンによって置換される）、置換された又は置換されないアルキル基、アルコキシ、チオアルコキシグループ又はアラルキルから独立に選択される。本発明の化合物が１つ以上のＲグループを含む場合、各Ｒグループは独立に選択される。例えば、１つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''のグループが存在する時に、各グループは独立に選択される。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合する場合、Ｒ'及びＲ''は前記窒素原子と結合して５-，６-又は７-員環を形成する。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニル及び４-モルホリノを含むが、これらに限定されないことを意味する。上記の置換基に関する討論によって、当業者は、用語「アルキル基」は炭素原子が非水素基に結合することで構成されたグループを含むことを意味する。前記炭素原子が非水素基に結合することで構成されたグループの例としては、ハロアルキル基（例えば、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）が挙げられる。
【００４３】
アルキル基原子団の置換基と類似するように、アリール基置換基及びヘテロアリール基置換基は、一般的に「アリール基置換基」と総称される。前記アリール基置換基は、例えば、-Ｒ'、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、 -ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、 -ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ'''' Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基等から選ばれる。置換基の数は、０と芳香環上のオープン原子価の総数との間である。好ましくは、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、水素、置換された又は置換されないアルキル基、置換された又は置換されないヘテロアルキル基、置換された又は置換されないアリール基及び置換された又は置換されないヘテロアリール基から独立に選択される。本発明の化合物が１つ以上のＲグループを含む場合、各Ｒグループは独立に選択される。例えば、１つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''のグループが存在する時に、各グループは独立に選択される。
【００４４】
アリール基又はヘテロアリール基環の相隣する原子における２つの置換基は、一般式が-ｔ−Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ'）ｑ-Ｕ-である置換基により選択的に置換される。そのうち、ｔ及びＵは、-ＮＲ-、-Ｏ-、ＣＲＲ'-又は単結合から独立に選択される。ｑは、０〜３の整数を示す。代替例として、アリール基又はヘテロアリール基環の相隣する原子における２つの置換基は、一般式が-Ａ（ＣＨ２）ｒ Ｂ-である置換基により置換されても良い。そのうち、Ａ及びＢは、-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-又は単結合から独立に選択される。ｒは、１〜４の整数である。必要に応じて、このように形成されました新環における１つの単結合を二重結合に置換することができる。代替例として、アリール基又はヘテロアリール基環の相隣する原子における２つの置換基は、一般式が-Ａ（ＣＨ２）ｒ Ｂ-である置換基により置換されても良い。そのうち、ｓ及びｄはそれぞれ０〜３の整数から単独で選択され、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ'、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-或 -Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ水素及び置換された又は置換されない（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基から独立に選択される。
【００４５】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン化元素」又は「ハロゲン」の自体又は置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。また、用語「ハロゲン化アルキル基」は、モノハロゲン化アルキル基及びマルチハロゲン化アルキル基を含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１-Ｃ４）」は、トリフルオロメチル基、２，２，２-トリフルオロエチル基、４-クロロブチル基及び３-ブロモプロピル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
ハロゲン化アルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基を代表する。Ｃ１-６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ-ペントキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基のような飽和環状基を含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖状又は分枝状構造の炭化水素鎖を含む。そのうち、前記炭化水素鎖の何れかの安定した部位に１つ又は複数の炭素-炭素二重結合が存在している。例えば、エチレン基及びプロピレン基がある。
【００４７】
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン族元素」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００４８】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、且つ炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を有する原子団を含む。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、＝Ｏ、＝Ｓ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（＝Ｏ） -、-Ｃ（＝Ｓ）-、-Ｓ（＝＝Ｏ） 、-Ｓ（＝Ｏ）２-、及び必要に応じて置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２ Ｎ（Ｈ）-又は-Ｓ（＝Ｏ） Ｎ（Ｈ）-を含む。
【００４９】
特に明記しない限り、用語「シクロ」は、置換された又は置換されないシクロアルキル基、複素環式アルキル基、シクロアルケニル基、複素環式アルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、ｃｙｃｌｏｓ、スピロ、融合環又は架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義される。例えば、「５〜７員環」は、５〜７個原子が環状に配置されることを指す。特に明記しない限り、前記環は、１〜３の原子を選択的に包含する。そこで、「５〜７員環」は、フェニルピリジン基及びピペリジニル基のようなものを含む。また、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。さらに、用語用語「シクロ」は、また、少なくとも１つの環が含まれる環系を含み、その個々の「シクロ」は、独立に上記定義に合致する。
【００５０】
特に明記しない限り、用語「複素環」又は「複素環基」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定した単環、二環又は三環を意味する。これらの環は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和（芳香族の）であり、且つ炭素原子及び１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれた複素環式原子を含む。そのうち、上記の何れかの複素環は、１つのベンゼン基環に縮合して二環式複素環を形成することができる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換された又は置換されない（即ち、Ｎ又はＮＲ；そのうち、Ｒは、Ｈ又は本文が定義した他の置換基である）。前記複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子のサイドに結合して、安定的な構造を形成することができる。生成した化合物が安定的であれば、本明細書が記載した複素環は、炭素又は窒素での置換が発生することができる。複素環の中の窒素原子は、必要に応じて四級化される。１つの好適な実施形態として、複素環の中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超えた場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。もう１つの好適な実施形態として、複素環の中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超えない。本明細書が記載したように、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」は、安定的な５、６、７個の単環又は二環、又は７、８、９、１０個の二環式複素環基の芳香環を意味し、炭素原子及び１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される複素環式原子を含む。窒素原子は、置換された又は置換されない（即ち、Ｎ又はＮＲ；そのうち、Ｒは、Ｈ又は本文が定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ。芳香族複素環におけるＳ原子及びＯ原子の総数が１を超えない。架橋環は、複素環の定義にも含まれている。１つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの相隣しない炭素原子又は窒素原子に接続する時に架橋環を形成する。好ましくは、架橋環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの炭素-窒素基を含むが、これらに限定されるものではない。特に、１つの橋は、常に単環を三環に変換する。架橋環において、環の置換基は橋に現れても良い。
【００５１】
複素環式化合物の実例は、アクリジニル基、アクリジンシンプレティックオクチル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾールイソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ-カルバゾリル基、カルボリン基、クロマンピラニル基、クロメン基、シンノリニルデカヒドロキノリル基、２Ｈ、６Ｈ-１，５，２-ジチアジン基、ジヒドロ - フロ［２，３-ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ-インダゾール基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、窒素インデニル基、インドリル基、３Ｈ-インドリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、ピラン基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３-オキサジアゾリル基、１，２，４-オキサジアゾリル基、１，２，５-オキサジアゾリル基、１，３，４-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキシインドール基、ピリミジニル基、フェナントリジン基、フェナントロリン基、フェナジン基、フェノチアジン基、ベンゾキサンチン基、フェノキサジン基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルカルボニル基、４-ピペリジニルカルボニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ-ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ-キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリン基、テトラゾリル基、６Ｈ-１，２，５-チアジアゾールピペラジニル基、１，２，３-チアジアゾリル基、１，２，４-チアジアゾリル基、１，２，５-チアジアゾリル基、１，３，４-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、ティエンオキサゾリル基、ティエンチアゾリル基、ティエンイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３-トリアゾリル基、１，２，４-トリアゾリル基、１，２，５-トリアゾリル基、１，３，４-トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されるものではない。また、複素環式化合物は、縮合環化合物及びスピロ化合物を含む。
【００５２】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」あるいはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体あるいは他の置換基の一部である場合は、直鎖状、分枝鎖状、又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であったり、単一置換、二置換又は多置換であったり、二価又は多価原子団を含んだり、指定数の炭素原子（例えばＣ１-Ｃ１０は炭素数１-１０を示す）を有したりすることができる。上記炭化水素基は、脂肪炭化水素基及び芳香炭化水素基を含む。上記脂肪炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されない。上記芳香炭化水素基は、６-１２員の芳香炭化水素基、例えば、ベンゼン基、ナフタレン基等を含むが、これらに限定されない。実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状又は環状の原子団又はそれらの組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であってよく、また二価及び多価原子団を含んでよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体又は異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つの又は多数の二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル基、２-アリル基、ブテニル基、クロチル基、２-イソペンテニル基、２-（ブタジエニル）基、２、４-ペンタジエニル基、３-（１、４-ペンタジエニル）基、エチニル基、１-及び３-プロピニル基、３-ブチニル基、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体又はは他の用語と組み合わせて、安定した直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素原子団又はそれらの組み合せを表し、且つ特定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子により構成される。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体又は他の用語と組み合せて、安定した直鎖状又は分岐状の炭化水素原子団又はこれらの組み合わせを表し、特定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子により構成される。１つの典型的な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる。そのうち、窒素及び硫黄原子は選択的に酸化され、窒素ヘテロ原子は選択的に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素の任意の内部位置（前記炭化水素が分子の残りの部分に結合する位置を含む）に位置することができる。ヘテロ炭化水素としては、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、 -ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３が例示されるが、これらに限定されるものではない。多くとも２つのヘテロ原子が連続であってよく、例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３。
【００５４】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現に属し、１つの酸素原子、アミノ又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に接続されるアルキル基グループを指す。
【００５５】
特に明記しない限り、用語「シクロ炭化水素」、「複素環式炭化水素」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環式アルキル基、シクロアルケニル基、複素環式アルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリルアルキニル基等）の自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ環化の「炭化水素」及び「ヘテロ炭化水素」を表す。さらに、ヘテロ炭化水素又は複素環式炭化水素（例えば、ヘテロアルキル基、複素環式アルキル基）にとって、ヘテロ原子は、前記複素環式が分子の残りの部分に結合する位置を占拠することができる。シクロアルキル基の例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-シクロヘキセニル基、３-シクロヘキセニル基及びシクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。複素環基の非限定的な実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）基、１-ピペリジン基、２-ピペリジン基、３-ピペリジン基、４-モルホリノ基、３-モルホリノ基、テトラヒドロフラン-２-イル基、テトラヒドロフランインドール-３-イル基、テトラヒドロチオフェン-２-イル基、テトラヒドロチオフェン-３-イル基、１-ピペラジン基及び２-ピペラジン基を含む。
【００５６】
特に明記しない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、単置換、二置換又は多置換であることができ、且つ単環又は多環（好ましくは、１〜３環）であっても良く、それらは縮合又は共有結合している。用語「ヘテロアリール基」とは、１つないし四つのヘテロ原子を有するアリール基（又は芳香環）である。一つの典型的な例では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる。そのうち、窒素原子及び硫黄原子は、選択的に酸化され、窒素原子は、選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残りの部分に接続される。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実例は、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、４-ビフェニリル基、１-ピロリル基、２-ピロリル基、３-ピロリル基、３-ピラゾリル基、２-イミダゾリル基、４-イミダゾリル基、ピラジン基、２-オキサゾリル基、４-オキサゾリル基、２-フェニル-４-オキサゾリル基、５-オキサゾリル基、３-イソオキサゾリル基、４-イソオキサゾリル基、５-イソオキサゾリル基、２-チアゾリル基、４-チアゾリル基、５-チアゾリル基、２-フラニル基、３-フラニル基、２-チエニル基、３-チエニル基、２-ピリジル基、３-ピリジル基、４-ピリジル基、２-ピリミジニル基、４-ピリミジニル基、５-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２-ベンゾイミダゾリル基、５-インドリル基、１-イソキノリン基、５-イソキノリン基、２-キノキサリニル基、５-キノキサリニル基、３-キノリン基及び６-キノリン基を含む。上記任意のアリール基及びヘテロアリールシクロ基の置換基は、以下に示す許容可能な置換基より選ばれる。
【００５７】
単純化のため、、アリール基が他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と組み合わせて使用される場合、上記のような定義のアリール基及びヘテロアリール基環を含む。そこで、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している原子団（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を意味し、炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素原子等により置換されたアルキル基を含む。このようなアルキル基の例は、フェノキシメチル基、２-ピリジルオキシメチル基、３-（１-ナフチルオキシ）プロピル基等を含む。
【００５８】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、親和性置換反応）を介して、他の官能基又は原子により置換されることが可能な官能基又は原子である。例えば、代表的な脱離基は、トリフラート、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、ブロシラート、トシレート等のスルホネート及びアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のようなアシルオキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」及び「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されるものではない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素位置での副反応を阻止する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）のようなアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなカルボニルメトキシ基、ベンジル基（ＢＮ）、トリチル基（Ｔｒｔ）及び１，１-ビス-（４'-メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むが、これらに限定されるものではない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ副作用を阻止することに適用する保護基である。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基、ベンジル（ＢＮ）、ｐ-メトキシ基ベンジル基（ＰＭＢ）、９-フルオレメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ベンズヒドリル基，ＤＰＭ）のようなアリールメチル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
本発明の化合物は、当業者が熟知した多種の合成方法によって調製されることができる。前記合成方法は、以下に列挙している特定の実施形態、前記特定の実施形態と他の化学合成方法との組み合わせが形成した実施形態及び当業者が熟知した等価置換方式を含む。本発明の好ましい実施形態は、以下の実施例を含むが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
本発明は、以下の略語を使用する。すなわち、ａｑは水を示し、ＨＡＴＵはＯ-７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を示し、ＥＤＣはＮ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩を示し、ｍ-ＣＰＢＡは３-クロロペルオキシ安息香酸を示し、ｅｑは当量を示し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＰＥは石油エーテルを示し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、ＤＭＦはＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示し、ＥｔＯＨはエチルアルコールを示し、ＭｅＯＨはカルビノールを示し、ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を示し、ＨＯＡｃは酢酸を示し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを示し、ｒ.ｔ.は室温を示し、Ｏ／Ｎは一晩を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＢＯＣ２Ｏはジ炭酸ジ-ｔｅｒｔ−ブチルを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを示し、ＳＯＣｌ２は塩化スルホキシドを示し、ＣＳ２は二硫化炭素を示し、ＴｓＯＨはｐ-トルエンスルホン酸を示し、ＮＦＳＩはＮ-フルオロ-Ｎ-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを示し、ＮＣＳは１-クロロピロリジン-２,５-ジオンを示し、ｎ-Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを示し、ｉＰｒＯＨは２-プロパノールを示し、ｍｐは融点を示す。
【００６２】
化合物は、マニュアル又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販の化合物はサプライヤーディレクトリ名を採用する。
【００６３】
従来の技術と比較して、本発明に係る化合物は、高効率であり、低毒性であり、活性、半減期、溶解性及び薬物動態学等で顕著で予期せぬ進歩を遂げたため、製薬にはより適切である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下、好適な具体例を挙げて本発明を詳細に説明してきたが、本発明は、これらの実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々な変更又は取替えが可能であることは言うまでもない。この変更又は取替えに基づく様々な変形例も本発明の保護範囲に含まれることは明らかである。
【００６５】
［実施例１］
５-（（ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化１６】
0006581111.tif 000019
【００６６】
ステップ１において、イソキノリン１ａ（４７.５ｍＬ，４０５ｍｍｏｌ）を２２ｍＬの濃硫酸の中にゆっくりと添加して、小さな塊にさせるように十分に撹拌した後に、上記の反応液を２００ｍＬの２０％の発煙硫酸の中に加えて、室温で二日間放置する。次に、それを７００ｇの氷水の中に注いで、一晩放置して、得た懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で２回洗い、それを乾燥させて、イソキノリン-５-スルホン酸１ｂ（５０ｇ、収率：６０％）を取得し、これを次の反応に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.６６（ｓ，１Ｈ），８.９４-８.９２（ｍ，１Ｈ），８.６２-８.６０（ｍ，２Ｈ），８.５８-８.５６（ｍ，１Ｈ），８.５０-８.４８（ｍ，１Ｈ），７.９９-７.９５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２１０であり、実測値は２１０である。
【００６７】
ステップ２において、室温でイソキノリン-５-スルホン酸１ｂ（４.０ｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの塩化チオニルの中に加えた後、０.１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する。反応させて、２時間加熱還流した後に、余分な塩化チオニルを減圧蒸発させて、冷たいジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で蒸発残留物を洗浄して、それを乾燥して、目標産物とするイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（３.９ｇ、黄色固体、収率：１００％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２２７であり、実測値は２２７である。
【００６８】
ステップ３において、イソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１５０ｍｇ、０.３３０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に溶解して、窒素の下において０℃でシス-ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄ（８０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、市販品）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.１４ｍｍｏｌ）を前後に加える。得た混合溶液を室温で反応が終了するまで１６時間攪拌する。次に、１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの水でそれを希釈して、１０ｍＬ×２のジクロロメタンで抽出して、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮させて、シリカゲルカラム（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）を用いてそれを精製することにより、目標化合物とする４-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｅ（１００ｍｇ、無色油状物、収率：６５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４０４であり、実測値は４０４である。
【００６９】
ステップ４において、１００ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌの４-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｅを５ｍＬの酢酸エチルの中に溶解して、０℃で１０ｍＬの酢酸エチルの飽和塩化水素溶液を滴下して、反応液を室温で０.５時間反応させる。得た懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、それを乾燥させて目標化合物５ -（（ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン１（６０ｍｇ、白色固体、収率：７９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.８２（ｓ，１Ｈ），９.１０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.８４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.７７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.６８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５５-４.４０（ｍ，１Ｈ），４.３５-４.２５（ｍ，１Ｈ），３.６２-３.５５（ｍ，１Ｈ），３.０５-３.４５（ｍ，１Ｈ），３.３９-３.３０（ｍ，２Ｈ），２.３５-２.００（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０４であり、実測値は３０４である。
【００７０】
［実施例２］
５-（（ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）- イル）スルホニル）イソキノリン
【化１７】
0006581111.tif 000020
【００７１】
ステップ１において、１-ベンジル-１Ｈ-ピロール-２，５-ジオン２ａ（７４.８ｇ、０.４００ｍｏｌ）、２-クロロエチルアミン（５８ｇ、０.５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの１，４-ジオキサンの中に溶解して、１６時間加熱返流する。反応が終了した後に、反応物を室温まで冷却して、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で粗生成物を精製することにより、１-ベンジル-３-（（２-クロロエチル）アミノ）ピロリジン-２，５-ジオン２ｂ（１０２ｇ、収率：９６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.４０-７.２５（ｍ，５Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），３.８２-３.７７（ｍ，１Ｈ），３.６７-３.６３（ｍ，２Ｈ），３.０１-２.９４（ｍ，３Ｈ），２.５５-２.５０（ｍ，１Ｈ），２.２１-２.１５（ｍ，１Ｈ）。
【００７２】
ステップ２において、窒素の下で、０℃で水素化ナトリウム（７.７４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を７００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に溶解して、３０℃で溶液の中に、１-ベンジル-３-（（２-クロロエチル）アミノ）ピロリジン-２，５-ジオン２ｂ（４０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。反応液を室温で１時間撹拌して、反応終了後に反応液を１Ｌの水の中に注いで、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％メタノール／酢酸エチル）で残留物を精製することにより、５-ベンジルテトラヒドロピロール［３，４-ｂ］ピロール-４，６-（２Ｈ，５Ｈ）-ジオン２ｃ（２０ｇ、無色油状液体、収率：５９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.３７-７.２８（ｍ，５Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.１３-４.１１（ｍ，１Ｈ），３.３０-３.２７（ｍ，１Ｈ），３.０７-３.０５（ｍ，１Ｈ），２.５７-２.５６（ｍ，１Ｈ），２.１５-２.０５（ｍ，３Ｈ）。
【００７３】
ステップ３において、窒素の下で、０℃でテトラヒドロアルミリチウム（７.１９ｇ、０.１８ｍｏｌ）を２５０ｍＬのテトラヒドロフランの中に少量ずつ加えて、０℃で溶液の中に、５-ベンジルテトラヒドロピロール［３，４-ｂ］ピロール-４，６-（２Ｈ，５Ｈ）-ジオン２ｃ（２０ｇ、０.０８６ｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。滴下が終わった後、反応液を徐々に昇温して３時間還流させる。反応液が０℃まで冷却した後、反応液の中に一滴ずつ７.２ｍＬの水、７.２ｍＬの１５％水酸化ナトリウム及び２１.６ｍＬの水を順次滴下する。反応液を引続き０.５時間撹拌して、濾過して、濃縮させて５-ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール２ｄ（１６ｇ、無色油状液体、収率：９２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２０３であり、実測値は２０３である。
【００７４】
ステップ４において、５-ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール２ｄ（１５ｇ、０.０７４ｍｏｌ）を３００ｍｌのジクロロメタンの中に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及びジ炭酸ジ-ｔ−ブチル（１７.８ｇ、０.０８１ｍｏｌ）を順次添加する。反応させて、室温で４時間撹拌する。反応終了後、直接濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、５-ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｅ（１８ｇ、無色油状物、収率：８１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１０であり、実測値は３１０である。
【００７５】
ステップ５において、５-ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｅ（１２ｇ、３９.７ｍｍｏｌ）を１Ｌのテトラヒドロフランの中に溶解して、アルゴンの下で乾燥水酸化パラジウム炭素（１.８ｇ、１０％）を添加する。３ＭＰａの水素雰囲気において、７０℃の条件の下で１６時間撹拌する。反応終了後、室温まで冷却させ、珪藻土ろ過により反応系から固体触媒を除去し、濾液を濃縮させてシス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（８ｇ、淡黄色の液体、収率：９５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４.２１-４.１７（ｍ，１Ｈ），３.５１-３.３６（ｍ，２Ｈ），３.０５-２.９０（ｍ，３Ｈ），２.８９-２.７７（ｍ，２Ｈ），２.０６-２.０２（ｍ，１Ｈ），１.７７-１.７１（ｍ，１Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）。
【００７６】
ステップ６において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、シス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（２１２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（２５０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を処理して、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｇを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【００７７】
ステップ７において、実施例１の化合物１の合成方法によって、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｇ（５０.０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を処理して、５- （（ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン２（１９ｍｇ、白色固体、収率：５０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.３９（ｓ，１Ｈ），８.６８-８.６１（ｍ，２Ｈ），８.４８-８.３８（ｍ，２Ｈ），７.８８-７.８４（ｍ，１Ｈ），３.８３-３.７４（ｍ，１Ｈ），３.２５-３.１２（ｍ，４Ｈ），２.８２-２.７７（ｍ，３Ｈ），１.９１-１.８６（ｍ，１Ｈ），１.６０-１.５６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０４であり、実測値は３０４である。
【００７８】
［実施例３］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化１８】
0006581111.tif 000021
【００７９】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、シス-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ｂ（１００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、市販品）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１１４ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を処理して、６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ｂを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【００８０】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ｂ（８０.０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３（４０ｍｇ、白色固体、収率：６５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.３５（ｓ，１Ｈ），８.６７-８.５７（ｍ，２Ｈ），８.４７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４７-３.３８（ｍ，３Ｈ），３.３４-３.２６（ｍ，２Ｈ），２.７８-２.７１（ｍ，１Ｈ），２.５５-２.４６（ｍ，１Ｈ），２.１７-２.０７（ｍ，１Ｈ），１.６５-１.３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【００８１】
［実施例４］
５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）イソキノリン
【化１９】
0006581111.tif 000022
【００８２】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ａ（６６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、市販品）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１０７ｍｇ、０.４００ｍｍｏｌ）を処理して、３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ｂ（１１０ｍｇ、黄色油状液体、収率：８５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３９０であり、実測値は３９０である。
【００８３】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ｂ（３０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を処理して、５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-スルホニル）イソキノリン４（１５ｍｇ、黄色固体、収率：６７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.７４（ｓ，１Ｈ），９.１７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.７８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１５-４.０５（ｍ，１Ｈ），４.０５-３.９５（ｍ，１Ｈ），３.７５-３.６９（ｍ，３Ｈ），３.２９-３.２４（ｍ，１Ｈ），２.９６-２.９３（ｍ，１Ｈ），２.８０-２.７８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２９０であり、実測値は２９０である。
【００８４】
［実施例５］
６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン
【化２０】
0006581111.tif 000023
【００８５】
ステップ１において、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ-４-ピペリジノン５ａ（１０ｇ、０.０５０ｍｏｌ）を２５０ｍＬのトルエンに溶かして、１-メチルベンジルアミン５ｂ（６.０５ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を添加する。トラップ蒸留ヘッドを用いて、反応系を１１０℃で３時間還流反応させて、反応系を室温まで冷却させた後に、減圧濃縮して４-（（１-フェニルエチル）イミノ）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｃ（１５.１ｇ、黄色油状液体、１００％）を取得し、産物を精製せずに、次の反応を直接行なう。
【００８６】
ステップ２において、窒素雰囲気下で、−１０℃の下でジイソプロピルアミン（７.４ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に、ｎ−ブチルリチウム（３４.４ｍＬ、０.０８６ｍｏｌ、２Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液をゆっくりと滴下により添加し、この温度下で２０分間撹拌して反応させた後に、この混合溶液を−３０℃まで冷却する。その後、反応液の中に４-（（１-フェニルエチル）イミノ）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｃ（１５.１ｇ、０.０５ｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下する。滴下が終了した後、この温度の下で引続き３０分間反応させて、−６５℃に冷却させる。次に、反応液の中に、１-ブロモ-３-クロロプロパンを含有するテトラヒドロフラン溶液（９．４５ｇ、６０．０ｍｍｏｌｉｎ  ５０ｍＬ  ＴＨＦ）をゆっくりと滴下により添加する。滴下が終了した後、反応系を徐々に室温に加温して、２時間反応させて、４時間還流反応させる。次に、反応系が室温まで冷却した後、減圧濃縮して、１００ｍＬの水を注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合併し、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-（１-フェネチル）-１，２，３，４，７，８-ヘキサヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｄ（１７ｇ、黄色油状液体）を取得し、産物を精製せずに、次の反応を直接行なう。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４３であり、実測値は３４３である。
【００８７】
ステップ３において、１-（１-フェネチル）-１，２，３，４，７，８-ヘキサヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｄ（７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を６００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に溶かして、１０％パラジウム炭素（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  １０％  ｏｎ  Ｃａｒｂｏｎ）を加えて、３ＭＰａの水素圧の下で、４０℃で１４時間撹拌して反応させる。反応終了後、パラジウム炭素を珪藻土ろ過により除去し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で粗生成物を精製することにより、１（１-フェネチル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｅ（２.２６ｇ、黄色油状物、収率：３３％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４５であり、実測値は３４５である。
【００８８】
ステップ４において、１（１-フェネチル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｅ（５００ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶かして、反応液の中に３０ｍＬの酢酸エチルの飽和塩化水素溶液を加えて、室温で１.５時間撹拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、１-（１-フェネチル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５ｆ（２９６ｍｇ、白色固体、収率：８４％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２４５であり、実測値は２４５である。
【００８９】
ステップ５において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、１-（１-フェネチル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５ｆ（２９６ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（５５０ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ）を処理して、６-（イソキノリン-５-スルホニル）-１-（１-フェネチル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５ｇ（９６ｍｇ、黄色固体、収率：１８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３６であり、実測値は４３６である。
【００９０】
ステップ６において、６-（イソキノリン-５-スルホニル）-１-（１-フェネチル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５ｇ（３０ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かして、１００℃の下でマイクロウェーブ反応器で１時間反応させる。反応終了後、減圧濃縮して、高圧液体クロマトグラフィーで反応液を精製して、目標化合物６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン（７ｍｇ、白色固体、収率：３１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４１（ｓ，１Ｈ），８.６６-８.６２（ｍ，１Ｈ），８.５９-８.５４（ｍ，１Ｈ），８.５０-８.４３（ｍ，２Ｈ），７.８７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０６-３.５０（ｍ，４Ｈ），３.１４-３.００（ｍ，３Ｈ），２.２４-２.１０（ｍ，１Ｈ），１.９９-１.６３（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２であり、実測値は３３２である。
【００９１】
［実施例６］
５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン
【化２１】
0006581111.tif 000024
【００９２】
ステップ１において、１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン６ａ（２.００ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かして、４-ジメチルアミノピリジン（２.０６ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２.０５ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）及びジ炭酸ジ-ｔ−ブチル（４.４２ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／石油エテール）で反応液を精製して、１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６ｂ（３.５ｇ、白色固体、収率：９５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２１９であり、実測値は２１９である。
【００９３】
ステップ２において、１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６ｂ（１.００ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸に溶かして、二酸化プラチナ（１０４ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ）を加えて、４ＭＰａの水素圧下で、５０℃で２４時間撹拌する。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、濾過し、濾液を減圧濃縮し、オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６ｃ（１.００ｇ、無色油状液体、収率：９６％）を得る。得た産物を精製せずに、次の反応を直接行なう。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２２７であり、実測値は２２７である。
【００９４】
ステップ３において、窒素の下で、オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６ｃ（１.００ｇ、４.４２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かして、０℃の時にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.４ｍＬ、１３.３０ｍｍｏｌ）及びクロロカルボン酸ベンジル（１.１３ｇ、６.６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌する。反応終了後、減圧濃縮して、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／石油エーテル）で粗生成物を精製することにより、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１，４（２Ｈ）-ジカルボン酸４-ベンジル-１-ｔｅｒｔ−ブチル６ｄ（１.３５ｇ、黄色油状液体、収率：８５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３６１であり、実測値は３６１である。
【００９５】
ステップ４において、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１，４（２Ｈ）-ジカルボン酸４-ベンジル-１-ｔｅｒｔ−ブチル６ｄ（１.３５ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶かして、４０ｍＬの酢酸エチルを含有する塩化水素の飽和溶液を加えて、室温で４５分間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮して、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｅ（１.０ｇ、白色固体、収率：９０％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２６１であり、実測値は２６１である。
【００９６】
ステップ５において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｅ（１３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１４１ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を処理して、１-（イソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｆ（１８５ｍｇ、黄色油状物、収率：８１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４５２であり、実測値は４５２である。
【００９７】
ステップ６において、実施例１の化合物５の合成方法に準じて、１-（イソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｆ（１５０ｍｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）を処理して、５-（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン６（６４ｍｇ、白色固体、収率：６１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４２（ｓ，１Ｈ），８.６９-８.６４（ｍ，２Ｈ），８.５０-８.４０（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８３-３.７９（ｍ，１Ｈ），３.７２-３.５４（ｍ，３Ｈ），３.１６-３.１０（ｍ，１Ｈ），２.９９-２.９３（ｍ，１Ｈ），２.２７-２.２３（ｍ，１Ｈ），２.１０-２.０１（ｍ，２Ｈ），１.９２-１.８４（ｍ，１Ｈ），１.７７-１.６９（ｍ，１Ｈ），１.６４-１.５９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【００９８】
［実施例７］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化２２】
0006581111.tif 000025
【００９９】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、シス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ａ（１０５ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、市販品）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１３６ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を処理して、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ｂを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１００】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ｂ（３４ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン７（１５ｍｇ、白色固体、収率：６０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４０（ｓ，１Ｈ），８.７０-８.６２（ｍ，２Ｈ），８.４８-８.４４（ｍ，２Ｈ），７.８７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２８-３.１４（ｍ，４Ｈ），３.１３-３.０１（ｍ，２Ｈ），２.８３-２.７０（ｍ，２Ｈ），２.６４-２.５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
［実施例８］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）- イル）スルホニル）イソキノリン
【化２３】
0006581111.tif 000026
【０１０２】
ステップ１において、３，４-ジカルボン酸ピリジン８ａ（３０.０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの無水酢酸に溶かして、反応液が透明になるまで３〜４時間加熱還流する。その後、反応液を室温まで冷却し、過剰な無水酢酸を減圧蒸発して、粗生成物ピリジン-３，４-ジカルボン酸無水物８ｂを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１０３】
ステップ２において、０℃の下で、ベンジルアミン（２８.９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を固体のピリジン-３，４-ジカルボン酸無水物８ｂ（ステップ１で得られた粗生成物）の中に一滴ずつ滴下して、室温まで自然に上昇して、１時間放置する。得た粘稠液である４-ベンジルアミノホルミルニコチン酸８ｃは、次の反応に直接使用される。
【０１０４】
ステップ３において、上記のステップから得た粗生成物４-ベンジルアミノホルミルニコチン酸８ｃを１５０ｍＬの無水酢酸に慎重に溶かして、得た溶液を１１０℃に加熱して、原料が消失するまで４時間反応する。次に、反応液が室温まで冷却した後に、余剰の無水酢酸を減圧蒸発して、１００ｍＬの水及び１００ｍＬの酢酸エチルを用いて残留物を希釈して、酢酸エチル抽出（１００ｍＬ×２）を行って、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍＬの水及び１００ｍＬの飽和食塩水を用いて有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濾過して、濃縮して、シリカゲルカラム（３０％〜５０％、酢酸エチル／石油エーテル）で粗生成物を分離することにより、白色固体である２-ベンジル-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１，３-（２Ｈ）-ジオン８ｄ（２９.５ｇ、収率：６９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.１７（ｓ，１Ｈ），９.０７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７.５０-７.４０（ｍ，２Ｈ）７.３０-７.３６（ｍ，３Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ）。
【０１０５】
ステップ４において、２-ベンジル-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-１，３-（２Ｈ）-ジオン８ｄ（９.６０ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）及び湿潤パラジウム炭素（２.０ｇ、２０％）を３００ｍＬのメタノールの中に加えて、この反応液を３ＭＰａの水素の中に放置して、６０℃に加熱して、一晩反応させる。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土ろ過によりパラジウム炭素を除去して、得た濾液を濃縮して、淡黄色の液体である２-ベンジル-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ヘキサヒドロピリジン-１，３-（２Ｈ）-ジオン８ｅを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１０６】
ステップ５において、窒素の下で、０℃で水素化アルミリチウム（３．０６ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を撹拌されている２-ベンジル-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］-ヘキサヒドロピリジン-１，３-（２Ｈ）-ジオン８ｅ（９．８４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の１２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に少量ずつ加える。添加が終わった後、原料が消失するまで反応液を２時間加熱還流し、反応液を室温まで冷却し、氷水浴で０℃に冷却し、水（３ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ、１５％水溶液）及び水（９ｍＬ）を順次一滴ずつ滴下して、急冷反応を行って、混合物を室温に加熱して３０ｍｉｎを撹拌して、濾過し、濾液を濃縮して黄緑色の２-ベンジルオクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン８ｆを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１０７】
ステップ６において、窒素の下で、０℃でジ炭酸ジ-ｔ−ブチル溶液（１３.０６ｇ、６０.４５ｍｍｏｌ、１５ｍＬのジクロロメタンの中に溶解された）を、撹拌されている２-ベンジル-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］-ピリジン８ｆ（８７.０ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１.４ｍＬ、８０.６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン溶液の中に一滴ずつに滴下する。滴下し終えた後、氷水浴をはずして、反応液を室温に自然に上昇し、且つ原料が消失するまで引続き２時間撹拌する。次に、反応系の中に１００ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機相を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮して粗生成物を取得し、シリカゲルカラム（２％のメタノール/ジクロロメタン）で分離することにより、淡黄色の液体である２-ベンジルヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｇを得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１７であり、実測値は３１７である。
【０１０８】
ステップ７において、２-ベンジルヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｇ（１.５ｇ、４.７ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇの乾燥水酸化パラジウム（１０％）を含有する１２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を３ＭＰａの水素雰囲気の中に放置して、６０℃に加熱して２４時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、水酸化パラジウムを濾過により除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで分離（５０％〜１００％のメタノール/ジクロロメタン）することにより、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（０.５ｇ、収率：５０％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２２７であり、実測値は２２７である。
【０１０９】
ステップ８において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（９０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１１６ｍｇ、０.５１０ｍｍｏｌ）を処理して、２-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｉを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１１０】
ステップ９において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、２-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｉ（３６ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン８（１７ｍｇ、淡黄色固体、収率：６３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４２（ｓ，１Ｈ），８.６９-８.５９（ｍ，２Ｈ），８.５３-８.３５（ｍ，３Ｈ），７.８７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５３-３.４６（ｍ，２Ｈ），３.４４-３.３７（ｍ，２Ｈ），３.２８-３.２２（ｍ，１Ｈ），３.１９-２.９５（ｍ，３Ｈ），２.６２-２.４４（ｍ，２Ｈ），１.９２-１.８６（ｍ，１Ｈ），１.７４-１.６３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０１１１】
［実施例９］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化２４】
0006581111.tif 000027
【０１１２】
ステップ１において、１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン９ａ（１.００ｇ、８.４７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンの中に溶かして、０℃の時に２ｍＬのトリエチルアミン及びジ炭酸ジ-ｔ−ブチル溶液（２.００ｇ、９.１７ｍｍｏｌ、１０ｍＬのジクロロメタンの中に溶解された）を加えて、反応系を室温に加熱して１６時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮して、１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９ｂを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１１３】
ステップ２において、１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９ｂ（１.２ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの酢酸に溶かして、二酸化プラチナ（０.３ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えて、４ＭＰａ水素圧の下で得た混合物を室温で１２時間撹拌する。反応終了後、二酸化プラチナを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％メタノール/ジクロロメタン）で粗生成物を精製することにより、オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９ｃ（６００ｍｇ、収率：５０％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２２７であり、実測値は２２７である。
【０１１４】
ステップ３において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９ｃ（１００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（１２０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を処理して、６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９ｄの粗生成物を取得し、これを精製せずに、次の反応に直接使用する。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４１８であり、実測値は４１８である。
【０１１５】
ステップ４において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９ｄ（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン９（６０ｍｇ、収率：７９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.６３（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），８.６９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），８.６５-８.５５（ｍ，２Ｈ），８.０１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.００-３.９０（ｍ，１Ｈ），３.８４-３.７６（ｍ，１Ｈ），３.７０-３.６５（ｍ，１Ｈ），３.５１-３.３６（ｍ，２Ｈ），３.１５-２.９８（ｍ，１Ｈ），２.６５-２.６０（ｍ，１Ｈ），２.３１（ｂｒｓ，１Ｈ），２.２３-２.０５（ｍ，１Ｈ），１.９６-１.７５（ｍ，２Ｈ），１.６５-１.５５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０１１６】
［実施例１０］
５-（イソキノリン-５-スルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-アミン
【化２５】
0006581111.tif 000028
【０１１７】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル-アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ａ（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（７５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を処理して、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ｂ（９５ｍｇ、黄色油状液体、収率：９５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４０４であり、実測値は４０４である。
【０１１８】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ｂ（３０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（イソキノリン-５-スルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-アミン１０（１０ｍｇ、黄色固体、収率：４４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.４０（ｓ，１Ｈ），８.６０-８.５８（ｍ，２Ｈ），８.５５-８.４５（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７９-３.６９（ｍ，３Ｈ），３.４３-３.４１（ｍ，１Ｈ），３.１５-３.１０（ｍ，１Ｈ），０.９６-０.８９（ｍ，１Ｈ），０.８５-０.７５（ｍ，１Ｈ），０.６８-０.６１（ｍ，１Ｈ），０.４８-０.４２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０４であり、実測値は３０４である。
【０１１９】
［実施例１１］
Ｎ−エチル-５-（イソキノリン-５-スルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-アミン
【化２６】
0006581111.tif 000029
【０１２０】
ステップ１において、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ｂ（６５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして、０℃の窒素の下で水素化ナトリウム（４.６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１０分間撹拌した後に、ヨードエタン（３０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加して、室温に上昇し且つ１時間撹拌する。反応終了後、反応液の中に２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラム（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）を用いて粗生成物を精製することにより、（５-（イソキノリン-５-スルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１ａ（１５ｍｇ、黄色油状液体、収率：２２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３２であり、実測値は４３２である。
【０１２１】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、（５-（イソキノリン-５-スルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１ａ（１５ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）を処理して、Ｎ−エチル-５-（イソキノリン-５-スルホニル）-５-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-アミン１１（１０ｍｇ、黄色固体、収率：８７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.５０（ｓ，１Ｈ），８.７３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），８.５８-８.４８（ｍ，３Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８５-３.８０（ｍ，１Ｈ），３.７２-３.６１（ｍ，２Ｈ），３.３５-３.３０（ｍ，１Ｈ），３.１０-３.２９（ｍ，３Ｈ），１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.０３-０.９４（ｍ，１Ｈ），０.８５-０.７５（ｍ，１Ｈ），０.６２-０.５１（ｍ，１Ｈ），０.４１-０.３２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２であり、実測値は３３２である。
【０１２２】
［実施例１２］
７-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン１２；２-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン１２'
【化２７】
0006581111.tif 000030
【０１２３】
ステップ１において、シクロヘキ１２ａ（５.００ｇ、５２.１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かして、Ｎ-メトキシメチル-Ｎ-（トリメチルシリル）ベンジルアミン１２ｂ（７.７４ｇ、３４.７ｍｍｏｌ）及び０.５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、窒素の保護の下で反応液を室温で１２時間撹拌する。反応終了後、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応液を急冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮することにより、産物２-ベンジルヘキサヒドロ-１Ｈ-イソインドール-４（２Ｈ）-ケトン１２ｃを取得し、これを精製せずに、次の反応を直接行なう。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２３０であり、実測値は２３０である。
【０１２４】
ステップ２において、２-ベンジルヘキサヒドロ-１Ｈ-イソインドール-４（２Ｈ）-ケトン１２ｃ（４.００ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのクロロホルムに溶かして、０℃の条件の下でアジ化ナトリウム（２.２８ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）及びメシラート（１.６８ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を加える。窒素の下で、反応液を室温で１２時間撹拌する。反応終了後、反応系の中に５０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮して蒸発乾燥させて、産物とする７-ベンジル-オクタヒドロ - ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-２（１Ｈ）-ケトン１２ｄ１と２-ベンジル-オクタヒドロ - ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-４（２Ｈ）-ケトン１２ｄ２との混合物を取得し、これを精製せずに次の反応に直接使用する。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２４５であり、実測値は２４５である。
【０１２５】
ステップ３において、窒素の下で、７-ベンジル-オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-２（１Ｈ）-ケトン１２ｄ１と２-ベンジル-オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-４（２Ｈ）-ケトン１２ｄ２との混合物（２.８０ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶かして、０℃でテトラヒドロアルミリチウム（８７２ｍｇ、２２.８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃で２時間撹拌する。反応終了後、０℃で反応液の中に１ｍＬの水、１ｍＬの１５％の水酸化ナトリウム溶液及び３ｍＬの水を順次注ぐ。次に、室温で３０分間撹拌し、反応液を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して蒸発乾燥させ、７-ベンジル-デカヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン１２ｅ１と２-ベンジル-デカヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン１２ｅ２との混合物を取得し、この産物を精製せずに、次の反応に直接使用する。
【０１２６】
ステップ４において、７-ベンジル-デカヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン１２ｅ１と２-ベンジル-デカヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン１２ｅ２との混合物（２.６２ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶かして、室温の条件の下でジ炭酸ジ-ｔ−ブチル（３.７３ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.７３ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）を添加して、窒素の保護の下で室温で２時間撹拌する。反応終了後、５０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で水相抽出し、３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮して蒸発乾燥させ、７-ベンジル-オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｆ１と２-ベンジル-オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-５（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｆ２との混合物を取得し、この産物を精製せずに、次の反応に直接使用する。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３１であり、実測値は３３１である。
【０１２７】
ステップ５において、７-ベンジル-オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｆ１及び２-ベンジル-オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-５（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｆ２（１.９０ｇ、５.７４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かして、１００ｍｇの湿潤パラジウム炭素を添加して、水素（１ａｔｍ）及び５０℃の条件の下で反応液を２時間撹拌する。反応終了後、反応液を直接濾過し、濾液を減圧濃縮して、オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｇ１とオクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-５（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｇ２との混合物を取得し、この混合物を精製せずに、次の反応を直接行なう。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２４１であり、実測値は２４１である。
【０１２８】
ステップ６において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｇ１とオクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-５（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｇ２との混合物（８００ｍｇ、３.３３ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（９１０ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ）を処理して、７-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｈ１と２-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-５（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｈ２との混合物を取得し、産物を精製せずに次の反応を直接行なう。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３２であり、実測値は４３２である。
【０１２９】
ステップ７において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、７-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｈ１と２-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン-５（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２ｈ２との混合物（１.４３ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）を処理して、７-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ - ピロロ［３，４-ｂ］アゼピン１２（２８４ｍｇ、収率：２６％）及び２-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ - ピロロ［３，４-ｃ］アゼピン１２'（３２ｍｇ）を得る。
１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.２８（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｍ，１Ｈ），８.５２（ｍ，１Ｈ），８.３３（ｍ，１Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７９-３.７４（ｍ，１Ｈ），３.５９-３.５５（ｍ，１Ｈ），３.４９-３.４４（ｍ，１Ｈ），３.１０-３.０７（ｍ，１Ｈ），２.８６-２.７７（ｍ，３Ｈ），２.４３-２.３６（ｍ，２Ｈ），１.７０-１.６３（ｍ，３Ｈ），１.３７-１.３２（ｍ，３Ｈ）。
１２'：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.３５（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｍ，１Ｈ），８.５３（ｍ，１Ｈ），８.３５（ｍ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７２-３.７０（ｍ，１Ｈ），３.６４-３.６２（ｍ，１Ｈ），３.０７-３.００（ｍ，１Ｈ），２.９８-２.９３（ｍ，３Ｈ），２.８４（ｍ，１Ｈ），１.９９（ｍ，１Ｈ），１.８５-１.８３（ｍ，２Ｈ），１.７０-１.６７（ｍ，３Ｈ），１.６６-１.５１（ｍ，１Ｈ），１.１６-１.１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
［実施例１３］
４-（イソキノリン-５-イル）-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-アミン
【化２８】
0006581111.tif 000031
【０１３１】
ステップ１において、窒素の下で、ジイソプロピルアミン（４１.６ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を１.５Ｌのテトラヒドロフラン溶液の中に加え、両者の混合溶液を−７８℃に冷却する。窒素の保護の下で、ｎ−ブチルリチウム（１５０ｍＬ、０.３７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下し終えた後に同温度で引続き１時間反応させる。その後、アクリロニトリル（２２.７８ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加して、反応系を引続き１時間撹拌して、２-ブロモ酢酸エチル１３ａ（５６.８ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応が完了するまで反応系を−７８℃で引続き１時間反応させる。次に、反応液の中に飽和塩化アンモニウム水溶液（２.０Ｌ）を加えて急冷させて、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を５００ｍＬの水及び５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濾過して、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、エチル３-シアノペンチル-４-エン酸メチル１３ｂ（１３.５ｇ、無色油状物、収率：３４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５.８３-５.７１（ｍ，１Ｈ），５.５１（ｍ，１Ｈ），５.３４（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，２Ｈ），３.７９-３.７１（ｍ，１Ｈ），２.８１-２.７３（ｍ，１Ｈ），２.６９-２.６１（ｍ，１Ｈ），１.２８（ｍ，３Ｈ）。
【０１３２】
ステップ２において、エチル３-シアノペンチル-４-エン酸メチル１３ｂ（６ｇ、３９.２ｍｍｏｌ）を１Ｌの無水エーテルに溶かして、窒素の保護の下でテトライソプロピルチタネート（１１.７６ｍＬ、３９.２ｍｍｏｌ）を添加し、室温の下でエチル臭化マグネシウム（２１.６ｍＬ、６４.８ｍｍｏｌ、３Ｍ  テトラヒドロフラン）をゆっくりと滴下により添加する。室温で原料が消失するまで、反応系を３時間撹拌して、３６ｍＬの水を加えて急冷させて、得た懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、７-ビニール-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-５-ケトン１３ｃ（３.３ｇ、白色固体、収率：６３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６.０９（ｂｒｓ，１Ｈ），５.６８-５.６０（ｍ，１Ｈ），５.０８-５.００（ｍ，２Ｈ），３.０-２.９６（ｍ，１Ｈ），２.７０-２.６４（ｍ，１Ｈ），２.４０-２.３６（ｍ，１Ｈ），０.８３-０.７５（ｍ，２Ｈ），０.６５-０.５８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は１３８であり、実測値は１３８である。
【０１３３】
ステップ３において、７-ビニール-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-５-ケトン１３ｃ（１.２ｇ、８.７５ｍｍｏｌ）を２９ｍＬの無水アセトニトリルの中に溶解して、４-Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（１１０ｍｇ、０.８７５ｍｍｏｌ）及びジ炭酸ジ-ｔ−ブチルアセトニトリル溶液（２.８６ｇ、１３.１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ  アセトニトリル）を順次に添加して、室温で５時間撹拌する。反応終了後、反応液を２５ｍＬの水の中に注いで急冷させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、５-オキソ-７-ビニール-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｄ（１.２ｇ、茶色固体、収率：５５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５.６６-５.５７（ｍ，１Ｈ），５.１３-５.０６（ｍ，２Ｈ），２.７７-２.７２（ｍ，２Ｈ），２.４８-２.４３（ｍ，１Ｈ），１.６２-１.６０（ｍ，１Ｈ），１.５１（ｓ，９Ｈ），１.４３-１.４１（ｍ，１Ｈ），０.６７-０.６５（ｍ，１Ｈ），０.５４-０.５１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２３８であり、実測値は２３８である。
【０１３４】
ステップ４において、５-オキソ-７-ビニール-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｄ（３.４ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのメタノールと５１ｍＬの水との混合溶液の中に溶解して、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（９.２ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（５５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌する。反応終了後、４０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、７-ホルミル-５-オキソ-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｅ（２.６ｇ、茶色油状物、収率：７６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２４０であり、実測値は２４０である。
【０１３５】
ステップ５において、７-ホルミル-５-オキソ-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｅ（２.６０ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を８７ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールと８７ｍＬのテトラヒドロフランとの混合溶液の中に溶解して、０℃の条件の下で、２-ブテン（２２.７ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（９７９ｍｇ、１０.９ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（３.３９ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）を含有する６３ｍＬの水溶液を加える。室温で反応液を１６時間撹拌して、完全に反応させて、希塩酸で反応液のｐＨを４に調整して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、４-（ｔ−ブトキシカルボニル）-５-オキソ-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-カルボン酸１３ｆ（２ｇ、淡黄色固体、収率：７５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２.７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２.８３-２.７２（ｍ，２Ｈ），２.５６-２.５５（ｍ，１Ｈ），１.６９-１.６６（ｍ，１Ｈ），１.４１（ｓ，９Ｈ），１.３５-１.３３（ｍ，１Ｈ），０.７９-０.７３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２５６であり、実測値は２５６である。
【０１３６】
ステップ６において、４-（ｔ−ブトキシカルボニル）-５-オキソ-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-カルボン酸１３ｆ（２.３１ｇ、９.０２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶かして、０℃の下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５１ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスフェート（３.２３ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃に加熱して、半時間反応させて、室温に冷却して、ベンジルアルコール（１.０７ｇ、９.９２ｍｍｏｌ）を添加する。次に、反応液を室温で１６時間撹拌して、反応終了後、それを４０ｍＬの水の中に注いで、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、７-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-５-オキソ-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｇ（１.８ｇ、白色固体、収率：５６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３６１であり、実測値は３６１である。
【０１３７】
ステップ７において、窒素の保護の下で、７-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-５-オキソ-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｇ（２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に溶かして、０℃で反応液の中にボランの硫化ジメチルエーテル溶液（３.９ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ、３Ｍ  硫化ジメチルエーテル溶液）を滴下により添加し、反応液を６０℃に加熱して１時間反応させる。反応終了後、反応液を２０ｍＬの氷水の中に注いで急冷させて、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、７-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｈ（３０ｍｇ、無色油状液体、収率：１６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４７であり、実測値は３４７である。
【０１３８】
ステップ８において、実施例５の化合物５ｆの合成方法に準じて、７-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３ｈ（１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を処理して、４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル-アミノカルボン酸ベンジル１３ｉ（１０１ｍｇ、白色固体、収率：１００％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２４７であり、実測値は２４７である。
【０１３９】
ステップ９において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル-アミノカルボン酸ベンジル１３ｉ（７０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（８０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を処理して、４-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル-アミノカルボン酸ベンジル１３ｊ（８０ｍｇ、無色油状液体、収率：６８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３８であり、実測値は４３８である。
【０１４０】
ステップ１０において、実施例５の化合物５の合成方法に準じて、４-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-イル-アミノカルボン酸ベンジル１３ｊ（４０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を処理して、４-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-４-アザスピロ［２.４］ヘプタン-７-アミン１３（１１ｇ、黄色固体、収率：５０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４２（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｄ，
Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），８.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.４７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１６-４.１２（ｍ，１Ｈ），３.６７-３.６４（ｍ，１Ｈ），３.４１-３.３８（ｍ，１Ｈ），２.５３-２.５１（ｍ，１Ｈ），２.０９-２.０７（ｍ，１Ｈ），１.２４-１.２１（ｍ，１Ｈ），１.１５-１.１３（ｍ，１Ｈ），０.８０-０.７３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０４であり、実測値は３０４である。
【０１４１】
［実施例１４］
１-（イソキノリン-５-スルホニル）テトラヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン
【化２９】
0006581111.tif 000032
【０１４２】
ステップ１において、１，３-シクロヘキサンジオン１４ａ（５ｇ、４４.６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶かして、室温でエタノールアミン（３.２７ｇ、５３.５ｍｍｏｌ）を添加する。得た懸濁液を、水分離器及び９０ｍＬのトルエンが装入された丸底フラスコの中に注いで、加熱還流して一晩放置し、反応系を室温まで冷却して、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、３-（２-ヒドロキシ-エチルアミノ）-シクロヘキサン-２-エノン１４ｂ（４.３０ｇ、黄色固体、収率：６２％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ４.８０（ｓ，１Ｈ），３.４７-３.５７（ｍ，２Ｈ），３.１４-３.２２（ｍ，２Ｈ），３.０５-２.９５（ｍ，１Ｈ），２.２７-２.３５（ｍ，２Ｈ），２.０９-２.０３（ｍ，１Ｈ），１.６８-１.８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】
ステップ２において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、３-（２-ヒドロキシ-エチルアミノ）-シクロヘキサン-２-エノン１４ｂ（３.７０ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして、窒素の保護及び室温の下で、溶液の中にテトラトリフェニルホスフィンパラジウム（５５２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、トルメチルブロモベンゼン（４.７６ｍｇ、２３.９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６.６０ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）を添加して、得た反応液を１５０℃に加熱して２時間還流して、室温まで冷却した後に減圧濃縮し、１００ｍＬの酢酸エチルで残留物を希釈し、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、１，５，６，７-テトラヒドロ-インドール-４-ケトン１４ｃ（２.６６ｇ、白色固体、収率：８２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は１３６であり、実測値は１３６である。
【０１４４】
ステップ３において、１，５，６，７-テトラヒドロ-インドール-４-ケトン１４ｃ（４.６６ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのアセトニトリルに溶かして、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９.３ｍＬ、５１.７ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ-ｔ−ブチル（８.２７ｇ、３７.９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（８２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、４-オキソ-４，５，６，７-テトラヒドロ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｄ（７ｇ、白色固体、収率：８６％）を得る。
【０１４５】
ステップ４において、４-オキソ-４，５，６，７-テトラヒドロ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｄ（５００ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶かして、室温で氷酢酸及び５０ｍｇの二酸化プラチナを添加する。反応系を真空雰囲気において水素を置換し、１ＭＰａ水素圧及び５０℃の下で３時間撹拌する。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製して、４-ヒドロキシ-オクタヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｅ（４００ｍｇ、無色油状液体、収率：７８％）を得る。
【０１４６】
ステップ５において、４-ヒドロキシ-オクタヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｅ（７００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのジクロロメタンに溶かして、０℃の下で、反応系の中にデイズイン-マーティン酸化剤（２.４６ｇ、５.８０ｍｍｏｌ）を添加する。次に、室温で反応液を３０分間撹拌し、反応終了後、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応液を急冷し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濾過して、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％  酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、４-オキソ-オクタヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｆ（４７０ｍｇ、無色油状液体、収率：６８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ-Ｃ４Ｈ８］ ＋は１８４であり、実測値は１８４である。
【０１４７】
ステップ６において、４-オキソ-オクタヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｆ（４７０ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのクロロホルムに溶かして、０℃の下でアジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）及びメシラート（１.５１ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を添加して、７０℃の下で反応液を一晩撹拌する。次に、反応終了後、反応液を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中に注いで、水相を４０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、真空雰囲気において濃縮して、オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-５（１Ｈ）-ケトン１４ｇを取得し、生成物を精製せずに、次の反応を直接行なう。
【０１４８】
ステップ７において、オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-５（１Ｈ）-ケトン１４ｇ（３０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの水に溶かして、０℃の下でクロロギ酸ベンジル（１.６９ｇ、９.８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温に加熱して４時間撹拌する。次に、反応終了後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出し、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィー板（１／２  酢酸エチル／石油エーテル）を用いて残留物を精製して、５-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル１４ｈ（１３０ｍｇ、無色油状物、収率：２３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.４０-７.３０（ｍ，５Ｈ），５.８０（ｓ，１Ｈ），５.２０-５.０６（ｍ，２Ｈ），４.０８-４.００（ｍ，１Ｈ），３.７０-３.５５（ｍ，１Ｈ），３.４７-３.３０（ｍ，３Ｈ），３.２２-３.１１（ｍ，１Ｈ），２.５１-１.３７（ｍ，６Ｈ）。
【０１４９】
ステップ８において、５-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル１４ｈ（１８０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶かして、−７８℃の下でボラン（０.６３ｍＬ、１.８６ｍｍｏｌ、３Ｍ  硫化ジメチルエーテル溶液）をゆっくりと滴下する。滴下し終えた後、反応が完全に終了するまで反応液を５０℃に加熱して４時間撹拌する。反応液が冷却した後、３ｍＬのメタノールで急冷反応を行なって、得た混合物を濃縮して、オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル１４ｉを取得し、これを精製せずに、次の反応を直接行なう。
【０１５０】
ステップ９において、オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル１４ｉ（１７１ｍｇ、０.６２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶かして、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、４-Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（８ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）及びジ炭酸ジ-ｔ−ブチル（２７３ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を順次に添加して、得た反応液を一晩撹拌する。反応終了後、反応液を水の中に注いで急冷させて、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濾過して、濃縮して、薄層クロマトグラフィー板（１／１  酢酸エチル／石油エーテル）を用いて残留物を精製することにより、ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-１，４（２Ｈ，５Ｈ）-ジカルボン酸１-ベンジル４-ｔｅｒｔ−ブチル１４ｊ（１８０ｍｇ、無色油状液体、収率：７７％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ-Ｃ４Ｈ８］＋は３１９であり、実測値は３１９である。
【０１５１】
ステップ１０において、ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-１，４（２Ｈ，５Ｈ）-ジカルボン酸１-ベンジル４-ｔｅｒｔ−ブチル１４ｊ（１８０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶かして、室温及び窒素の保護の下で、１８ｍｇの乾燥パラジウム炭素を加え、１ａｔｍの水素雰囲気において反応液を２時間撹拌する。反応が終わったあと、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-４（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｋ（３０ｍｇ、無色油状液体、収率：２６％）を得る。
【０１５２】
ステップ１１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-４（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｋ（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（３２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を処理して、１-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-４（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｌ（３０ｍｇ、無色油状液体、収率：５６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３２であり、実測値は４３２である。
【０１５３】
ステップ１２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、１-（イソキノリン-５-イルスルホニル）オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン-４（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ｌ（３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）を処理して、１-（イソキノリン-５-スルホニル）デカヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］アゼピン１４（１５ｍｇ、白色固体、収率：６５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.８１-９.７３（ｍ，１Ｈ），９.１１-９.０４（ｍ，１Ｈ），８.８４-８.７６（ｍ，１Ｈ），８.７４-８.７０（ｍ，１Ｈ），８.６９-８.６５（ｍ，１Ｈ），８.１５-８.０７（ｍ，１Ｈ），４.０５-３.９５（ｍ，１Ｈ），３.５７-３.５３（ｍ，１Ｈ），３.５０-３.４０（ｍ，１Ｈ），３.４５-３.３８（ｍ，１Ｈ），３.３４-３.２３（ｍ，１Ｈ），３.３５-３.２５（ｍ，１Ｈ），２.９５-２.９０（ｍ，１Ｈ），２.７０-２.５７（ｍ，１Ｈ），２.１７-２.０７（ｍ，１Ｈ），２.０３-１.９０（ｍ，３Ｈ），１.７８-１.６５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２であり、実測値は３３２である。
【０１５４】
［実施例１５］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化３０】
0006581111.tif 000033
【０１５５】
ステップ１において、５-オキソ-オクタヒドロ - シクロペンタン［ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ａ（２ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのクロロホルムに溶かして、反応液の中にアジ化ナトリウム（１.２ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）及びメチルスルホン酸（８.５ｇ、８８.９ｍｍｏｌ）を順次添加する。得た混合物を７０℃の下で２時間撹拌する。反応が完全に終了した後に、室温に加熱して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７に調整して、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、黄色油状液体であるヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-６（２Ｈ）-ケトン１５ｂを得る。この黄色油状物を次の反応に直接使用する。
【０１５６】
ステップ２において、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-６（２Ｈ）-ケトン１５ｂ（１.２２ｇ、８.７２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの１０％の水酸化ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランとの混合溶液の中に加えて（ｖ／ｖ＝１／１）、ジ炭酸ジ-ｔ−ブチル（３.８７ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）を添加する。次に、反応が終了するまで、室温で混合物を３時間撹拌する。次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１０％  メタノール/酢酸エチル）で粗生成物を精製することにより、６-オキソ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｃ（０.９ｇ、黄色油状液体、収率：４３％）を得る。
【０１５７】
ステップ３において、６-オキソ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｃ（６００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に溶かして、−１０℃の下でテトラヒドロアルミリチウム（１９０ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を加えて、混合物を室温で３時間撹拌する。次に、０.１９ｍＬの水をゆっくりと注いで混合物を急冷して、０.１９ｍＬの１５％の水酸化ナトリウム水溶液及び０.５１ｍＬの水を順次滴下により添加する。３０分間撹拌して、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、黄色油状液体であるヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｄを取得し、これを次の反応に直接使用する。
【０１５８】
ステップ４において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、ステップ３で得られた粗生成物ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｄ（２００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（２８０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を処理して、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｅ（８０ｍｇ、無色油状液体、収率：２２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ-５６］＋は３６２であり、実測値は３６２である。
【０１５９】
ステップ５において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、５-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｅ（８０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン１５（５１ｍｇ、黄色油状物、収率：８５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.３９（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ），８.５２-８.３９（ｍ，３Ｈ），７.８５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ），３.７０-３.５８（ｍ，２Ｈ），３.４１-３.３４（ｍ，１Ｈ），３.２１-３.０４（ｍ，４Ｈ），２.８０-２.７５（ｍ，１Ｈ），２.５７-２.４８（ｍ，１Ｈ），２.４２-２.３２（ｍ，１Ｈ），１.８５-１.７７（ｍ，１Ｈ），１.６１-１.５１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０１６０】
［実施例１６］
４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ - ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１-スルホニル）-イソキノリン
【化３１】
0006581111.tif 000034
【０１６１】
ステップ１において、−５℃の下で、硝酸カリウム（７.９８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を含有する６９.０ｍＬの濃硫酸溶液を、４-クロロイソキノリン１６ａ（１０.０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を含有する５５ｍＬの濃硫酸溶液の中に滴下により添加する。０℃で混合物を１時間撹拌した後に、室温に加熱して一晩撹拌する。反応終了後、反応液を３００ｍＬの氷水の中にゆっくりと加えて、固体の炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、且つシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％酢酸エチル／石油エーテル）で濃縮されたものを精製することにより、４-クロロ-５-ナイトロイソキノリン１６ｂ（１１.２ｇ、白色固体、収率：８８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２０９であり、実測値は２０９である。
【０１６２】
ステップ２において、０℃で、二塩化スズ水和物（１３ｇ、５７.７ｍｍｏｌ）を４-クロロ-５-ナイトロイソキノリン１６ｂ（２.００ｇ、９.６２ｍｍｏｌ）を含有する３４ｍＬの濃塩酸溶液の中に添加して、１００℃に加熱して一晩撹拌する。次に、反応液を室温まで冷却して、固体の炭酸水素ナトリウムを用いて反応液のｐＨを８にして、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で濃縮されたものを精製することにより、４-クロロイソキノリン-５-アミン１６ｃ（１.５７ｇ、黄色固体、収率：９２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は１７９であり、実測値は１７９である。
【０１６３】
ステップ３において、−５℃の下で、亜硝酸ナトリウム（６２０ｍｇ、８.８２ｍｍｏｌ）を含有する２ｍＬの水溶液を、４-クロロイソキノリン-５-アミン（１.５７ｇ、８.８２ｍｍｏｌ）を含有する１４ｍＬの濃塩酸溶液の中に添加して、得た反応液を−５℃で引続き１時間撹拌する。次に、前記反応液を塩化第一銅水溶液（２２４ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ、２ｍＬの水）が添加されている３０ｍＬの飽和二酸化硫黄酢酸溶液の中に迅速に注いで、気泡を生成しないように室温で撹拌する。反応終了後、１００ｍＬの氷水を加えて反応液を希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応液のｐＨを８に調整して、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出して、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濾液を濃縮することにより、４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（１.０７ｇ、黄色固体、収率：４６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２６２であり、実測値は２６２である。
【０１６４】
ステップ４において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、シス-ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄ（３０ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（５５.６ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）を処理して、４-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６ｅ（３０ｍｇ、黄色油状液体、収率：４８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３８であり、実測値は４３８である。
【０１６５】
ステップ５において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、４-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６ｅ（３０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）を処理して、４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１-スルホニル）-イソキノリン１６（２０ｍｇ、白色固体、収率：９６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２１（ｓ，１Ｈ），８.６３（ｓ，１Ｈ），８.４０-８.３０（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７７（ｓ，１Ｈ），４.５３-４.５０（ｍ，１Ｈ），３.７１-３.６６（ｍ，１Ｈ），３.３５-３.３１（ｍ，２Ｈ），３.４７-３.４４（ｍ，１Ｈ），２.５４-２.４４（ｍ，１Ｈ），２.２８-２.２３（ｍ，１Ｈ），２.１６-２.１１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３８であり、実測値は３３８である。
【０１６６】
［実施例１７］
４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５-スルホニル）-イソキノリン
【化３２】
0006581111.tif 000035
【０１６７】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、実施例２で得られたヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（３０ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（５６ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）を処理して、５-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７ｅ（４０ｍｇ、黄色油状液体、収率：６５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３８であり、実測値は４３８である。
【０１６８】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、５-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７ｅ（４５ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）を処理して、４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５-スルホニル）-イソキノリン１７（３０ｍｇ、白色固体、収率：９６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２５（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｓ，１Ｈ），８.４５-８.３５（ｍ，２Ｈ），７.８１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.４３-４.３９（ｍ，１Ｈ），３.８０-３.７５（ｍ，２Ｈ），３.６５-３.６０（ｍ，１Ｈ），３.４７-３.４４（ｍ，１Ｈ），３.３７-３.２３（ｍ，３Ｈ），２.２７-２.１７（ｍ，１Ｈ），１.９６-１.８９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３８であり、実測値は３３８である。
【０１６９】
［実施例１８］
４-クロロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化３３】
0006581111.tif 000036
【０１７０】
ステップ１において、実施例３で得られたオクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ａ（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄを処理して、６-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１８ａ（５６ｍｇ、黄色油状物、収率：９３％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４５２であり、実測値は４５２である。
【０１７１】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、６-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１８ａ（１５ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）を処理して、４-クロロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン１８（１０ｍｇ、黄色固体、収率：８７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２５（ｓ，１Ｈ），８.６３-８.６１（ｓ，１Ｈ），８.２６-８.２４（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９８-３.９７（ｍ，１Ｈ），３.８５-３.７６（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ），３.３３-３.３１（ｍ，１Ｈ），３.０４-２.９９（ｍ，２Ｈ），１.８７-１.７４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３５２であり、実測値は３５２である。
【０１７２】
［実施例１９］
５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-クロロイソキノリン
【化３４】
0006581111.tif 000037
【０１７３】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ａ（３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（４４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、３-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１９ａ（２５ｍｇ、黄色油状液体、収率：３９％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］は４１８であり、実測値は４１８である。
【０１７４】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、３-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１９ａ（２５ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を処理して、５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-クロロイソキノリン１９（８ｍｇ、白色固体、収率：３８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２７（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８.４９-８.４３（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.０６-５.０１（ｍ，１Ｈ），４.２６-４.２１（ｍ，１Ｈ），４.１０-４.０７（ｍ，１Ｈ），３.８３-３.９１（ｍ，２Ｈ），３.６９-３.６４（ｍ，１Ｈ），３.６１-３.５４（ｍ，１Ｈ），３.５２-３.４８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０１７５】
［実施例２０］
６-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン
【化３５】
0006581111.tif 000038
【０１７６】
ステップ１において、１（１-フェネチル）-１，２，３，４，７，８-ヘキサヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｅ（１５ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶かして、反応液の中に１.５ｇの水酸化パラジウム（２０％炭素負荷）を添加して、３ＭＰａの水素雰囲気において８０℃で１６時間撹拌する。次に、反応液を室温まで冷却して濾過して、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％  メタノール/酢酸エチル）で生成物を精製して、オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０ａ（３２０ｍｇ、黄色油状液体、収率：３％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は２４１であり、実測値は２４１である。
【０１７７】
ステップ２において、オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-６（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０ａ（３２０ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に溶かして、０℃の時に反応液の中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ）及びクロロカルボン酸ベンジル（３４０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を添加して、室温に加熱して１時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮して、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレート（３／２  石油エーテル／酢酸エチル）で濃縮されたものを精製して、ヘキサヒドロ-１，６-ナフチリジン-１，６（２Ｈ，７Ｈ）-１-ベンジル-６-ｔｅｒｔ−ブチルジブチルジメチル２０ｂ（２７５ｍｇ、黄色油状液体、収率：８６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は３７５であり、実測値は３７５である。
【０１７８】
ステップ３において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、ヘキサヒドロ-１，６-ナフチリジン-１，６（２Ｈ，７Ｈ）-１-ベンジル-６-ｔｅｒｔ−ブチルジブチルジメチル２０ｂ（２７５ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）を処理して、オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル２０ｃ（２００ｍｇ、白色固体、収率：９６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は２７５であり、実測値は２７５である。
【０１７９】
ステップ４において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル２０ｃ（４０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（４２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル２０ｄ（２０ｍｇ、黄色油状液体、収率：２７％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は５０１であり、実測値は５０１である。
【０１８０】
ステップ５において、実施例５の化合物５の合成方法に準じて、６-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル２０ｄ（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン２０（１０ｍｇ、白色固体、収率：６８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.３０（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），８.４９-８.３４（ｍ，２Ｈ），７.９０-７.８５（ｍ，１Ｈ），４.０４-３.６８（ｍ，３Ｈ），３.５４-３.４０（ｍ，１Ｈ），３.２７-３.０３（ｍ，３Ｈ），２.３４-２.１８（ｍ，１Ｈ），２.１３-１.８８（ｍ，３Ｈ），１.８７-１.６０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は３６６であり、実測値は３６６である。
【０１８１】
［実施例２１］
４-クロロ-５-（オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-スルホニル）-イソキノリン
【化３６】
0006581111.tif 000039
【０１８２】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、実施例６で得られたオクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４-カルボン酸ベンジル６ｅ（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（４５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、１-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）-オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４-カルボン酸ベンジル２１ａ（３０ｍｇ、黄色油状液体、収率：３６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は４８６であり、実測値は４８６である。
【０１８３】
ステップ２において、実施例５の化合物５の合成方法に準じて、１-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）-オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４-カルボン酸ベンジル２１ａ（３０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）を処理して、４-クロロ-５-（オクタヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-スルホニル）-イソキノリン２１（１５ｍｇ、白色固体、収率：７１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３５２であり、実測値は３５２である。 
【０１８４】
［実施例２２］
４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-スルホニル）イソキノリン
【化３７】
0006581111.tif 000040
【０１８５】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、シス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ａ（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（１３１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を処理して、５-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２ａ（５０ｍｇ、黄色油状液体、収率：８１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋は４３８であり、実測値は４３８である。
【０１８６】
ステップ２において、実施例１の合成物１の合成方法に準じて、５-（４-クロロイソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２ａ（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を処理して、４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-スルホニル）イソキノリン２２（３５ｍｇ、黄色固体、収率：９１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２３-９.２１（ｍ，１Ｈ），８.６４（ｓ，１Ｈ），８.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.４３-８.３８（ｍ，２Ｈ），３.６１-３.５４（ｍ，４Ｈ），３.４５-３.４０（ｍ，２Ｈ），３.２１-３.１９（ｍ，２Ｈ），３.０５-３.００（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３８であり、実測値は３３８である。
【０１８７】
［実施例２３］
４-クロロ-５-（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化３８】
0006581111.tif 000041
【０１８８】
ステップ１において、実施例１の化合物１ｅの合成方法に準じて、ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（３５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）及び４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄ（４５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、２-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）２３ａ（１５ｍｇ、黄色油状液体、収率：２１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］ は４７４であり、実測値は４７４である。
【０１８９】
ステップ２において、実施例１の化合物１の合成方法に準じて、２-（（４-クロロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）２３ａ（１５ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を処理して、４-クロロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン２３（１０ｍｇ、白色固体、収率：８６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２８（ｓ，１Ｈ），８.７０-８.６８（ｍ，１Ｈ），８.４５-８.４１（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７０-３.６０（ｍ，２Ｈ），３.５２-３.４７（ｍ，２Ｈ），３.４１-３.３６（ｍ，１Ｈ），３.２５-３.１４（ｍ，３Ｈ），２.８９-２.７５（ｍ，２Ｈ），２.０８-２.０２（ｍ，１Ｈ），１.９０-１.８２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３５２であり、実測値は３５２である。
【０１９０】
［実施例２４］
４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）- イル）スルホニル）イソキノリン
【化３９】
0006581111.tif 000042
【０１９１】
ステップ１において、−６５℃の条件の下で、４-ブロモイソキノリン２４ａ（２０ｇ、９６.６ｍｍｏｌ）を含有する１４４ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１３３ｍＬ、３３２.５ｍｍｏｌ、２.５Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）を含有する７６０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に滴下により添加して、−６５℃で引続き３０分間反応させる。その後、−６５℃で１時間以内に反応液の中にＮ−フルオロ-ジフェニルスルホンアミド（６６.６８ｇ、２１１.７ｍｍｏｌ）を含有する２１６ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を添加した後に、引続き１時間撹拌して、室温にゆっくりと昇温する。反応終了後、３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液の中にゆっくりと添加して、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出して、３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて有機相を洗浄して、乾燥させ、濃縮して蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で生成物を精製して、４-フルオロイソキノリン２４ｂ（８.５ｇ、赤色油状物、収率：６０％）を得る。
【０１９２】
ステップ２において、実施例１６に係る化合物４-クロロ-５-ナイトロイソキノリン１６ｂの合成方法に準じて、４-フルオロイソキノリン２４ｂ（８.５ｇ、５７.８ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-ニトロイソキノリン２４ｃ（７.２ｇ、黄色油状液体、収率：６４.８％）を得る。
【０１９３】
ステップ３において、実施例１６に係る化合物４-クロロイソキノリン-５-アミン１６ｃの合成方法に準じて、４-フルオロ-５-ニトロイソキノリン２４ｃ（７.２ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロイソキノリン-５-アミン２４ｄ（５.５ｇ、黄色固体、収率：９０％）を得る。
【０１９４】
ステップ４において、実施例１６に係る化合物４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄの合成方法に準じて、４-フルオロイソキノリン-５-アミン２４ｄ（５.５ｇ、３３.９５ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（４.５ｇ、白色固体、収率：５４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.３２-９.２０（ｍ，１Ｈ），８.７９-８.６７（ｍ，２Ｈ），８.４８-８.３７（ｍ，１Ｈ），７.８５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９５】
ステップ５において、実施例１に係る化合物４-（イソキノリン-５-イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｅの合成方法に準じて、ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄ（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）及び４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（３５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を処理して、４-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４ｆ（５６ｍｇ、黄色油状液体、収率：９４％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］は４４４であり、実測値は４４４である。
【０１９６】
ステップ６において、実施例１の合成方法に準じて、４-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４ｆ（５６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）- イル）スルホニル）イソキノリン２４（２０ｍｇ、白色固体、収率：４２％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２４（ｓ，１Ｈ），８.５６-８.４６（ｍ，３Ｈ），７.８８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），３.５３-３.４３（ｍ，１Ｈ），３.３７-３.２４（ｍ，３Ｈ），２.４５-２.３１（ｍ，１Ｈ），２.２３-２.０８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３２２であり、実測値は３２２である。
【０１９７】
［実施例２５］
４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）- イル）スルホニル）イソキノリン
【化４０】
0006581111.tif 000043
【０１９８】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例２で得られたシス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（５５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及び実施例２４で得られた４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（５０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５ａ（５５ｍｇ、黄色固体、収率：５８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ-５６］＋は３６６であり、実測値は３６６である。
【０１９９】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５ａ（５０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン２５（３０ｇ、白色固体、収率：７８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２６（ｓ，１Ｈ），８.６０-８.４９（ｍ，３Ｈ），７.８９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），４.４１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），３６.７６-３.２５（ｍ，７Ｈ），２.２６-２.２０（ｍ，１Ｈ），１.９２-１.８７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３２２であり、実測値は３２２である。
【０２００】
［実施例２６］
４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）- イル）スルホニル）イソキノリン
【化４１】
0006581111.tif 000044
【０２０１】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例２４で得られた４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（４５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及び実施例３で得られたシス-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ａ（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-フルオロ-イソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６ａ（５０ｍｇ、無色油状液体、収率：５２％）を得る。
【０２０２】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、６-（（４-フルオロ-イソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６ａ（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン２６（２０ｍｇ、白い粉末、収率：４２％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４６（ｓ，１Ｈ），８.７５-８.６７（ｍ，１Ｈ），８.６５-８.５６（ｍ，２Ｈ），８.０５-７.９６（ｍ，１Ｈ），４.０２-３.９６（ｍ，１Ｈ），３.９５-３.８８（ｍ，１Ｈ），３.７９-３.７０（ｍ，２Ｈ），３.５５-３.５０（ｍ，１Ｈ），３.３６-３.３１（ｍ，２Ｈ），３.１２-３.０３（ｍ，１Ｈ），２.９４-２.８４（ｍ，１Ｈ），１.９７-１.８８（ｍ，１Ｈ），１.８６-１.７６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
［実施例２７］
５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-フルオロイソキノリン
【化４２】
0006581111.tif 000045
【０２０４】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ａ（３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び実施例２４で得られた４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（４１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、３-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７ａ（５２ｍｇ、黄色油状液体、収率：８４％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］+は４３０であり、実測値は４３０である。
【０２０５】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、３-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７ａ（５２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を処理して、５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-フルオロイソキノリン２７（２０ｍｇ、白色固体、収率：４４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.４２（ｓ，１Ｈ），８.７１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.６６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９９-４.９５（ｍ，１Ｈ），４.２２-４.１７（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ），３.７８-３.７４（ｍ，１Ｈ），３.５５-３.４８（ｍ，２Ｈ），３.３８-３.３４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ は３０８であり、実測値は３０８である。
【０２０６】
［実施例２８］
４-フルオロ-５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｃ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン
【化４３】
0006581111.tif 000046
【０２０７】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例６で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｅ（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及び実施例２４で得られた４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（５０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を処理して、１-（（４-フルオロ-イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ベンジル２８ａ（７２ｍｇ、黄色油状液体、収率：９１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］+ は４９２であり、実測値は４９２である。
【０２０８】
ステップ２において、実施例５に係る化合物６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５の合成方法に準じて、１-（（４-フルオロ-イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ベンジル２８ａ（７２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｃ］ピリジン-１- イル）スルホニル）イソキノリン２８（２５ｍｇ、白色固体、収率：４９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.２８（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.６０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１６-４.１１（ｍ，１Ｈ），３.８９-３.８３（ｍ，１Ｈ），３.８１-３.６６（ｍ，２Ｈ），３.１４-３.０６（ｍ，１Ｈ），３.０４-２.９３（ｍ，１Ｈ），２.３４-２.２０（ｍ，２Ｈ），２.０４-１.９８（ｍ，１Ｈ），１.８５-１.８２（ｍ，１Ｈ），１.５５-１.５０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ は３３６であり、実測値は３３６である。
【０２０９】
［実施例２９］
４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化４４】
0006581111.tif 000047
【０２１０】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例７で得られたシス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ａ（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）及び４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（３５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２９ａ（５５ｍｇ、黄色油状液体、収率：９２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］+ は４４４であり、実測値は４４４である。
【０２１１】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２９ａ（５５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン２９（２６ｍｇ、白色固体、収率：５５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８.５８-８.５３（ｍ，２Ｈ），８.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６１-３.５６（ｍ，２Ｈ），３.５４-３.４７（ｍ，２Ｈ），３.４５-３.４２（ｍ，２Ｈ），３.１９-３.１４（ｍ，２Ｈ），２.９８-２.９１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ は３２２であり、実測値は３２２である。
【０２１２】
［実施例３０］
４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化４５】
0006581111.tif 000048
【０２１３】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例８で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及び実施例２４で得られた４-フルオロ-イソキノリン-５-スルホニルクロリド２４ｅ（３３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を処理して、２-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ａ（１７ｍｇ、黄色油状液体、収率：２９％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ は４３６であり、実測値は４３６である。
【０２１４】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、２-（（４-フルオロイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ａ（１７ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）を処理して、４-フルオロ-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３０（６ｍｇ、白色固体、収率：４６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.３３（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），８.５３-８.４９（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６７-３.６０（ｍ，２Ｈ），３.５０-３.４０（ｍ，２Ｈ），３.３５-３.３０（ｍ，１Ｈ），３.２０-３.０８（ｍ，３Ｈ），２.８１-２.７０（ｍ，２Ｈ），２.０４-１.９５（ｍ，１Ｈ），１.８３-１.７４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ は３３６であり、実測値は３３６である。
【０２１５】
［実施例３１］
４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化４６】
0006581111.tif 000049
【０２１６】
ステップ１において、４-ブロモイソキノリン２４ａ（２.０ｇ、９.６ｍｍｏｌ）を再蒸留された３０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の中に溶かして、それをドライアイスアセトン浴を介して−６５℃まで温度を下げて、窒素の保護の下で、溶液の中にｎ−ブチルリチウム（４.０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２.５Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下により添加し、滴下し終えた後、−６５℃で約０.５時間撹拌する。次に、反応液の中に−６５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加して、同温度で引続き１時間撹拌して反応させる。反応終了後、反応液の中に１００ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて急冷させて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で粗生成物を精製することにより、イソキノリン-４-ホルムアルデヒド３１ａ（５５０ｇ、黄色固体、収率：３６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ１０.４１（ｓ，１Ｈ），９.４５（ｓ，１Ｈ），９.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.９６（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９６-７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋は１７６であり、実測値は１７６である。
【０２１７】
ステップ２において、イソキノリン-４-ホルムアルデヒド３１ａ（１００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を乾燥の５ｍＬのジクロロメタンの中に溶かして、窒素の保護の下で、０℃でジエチルアミノ三フッ化硫黄（１.１ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を一滴ずつに添加して、滴下し終えた後、原料が消失するまで室温に加熱して引続き５時間反応させる。反応混合物を３０ｍＬの氷水の中にゆっくりと滴下により添加し、且つ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて、混合溶液のｐＨを８〜９に調整して、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）を介して粗生成物を精製することにより、４-ジフルオロメチルイソキノリン３１ｂ（８０ｇ、黄色油状液体、収率：７０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.３６（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８６-７.７３（ｍ，１Ｈ），７.７５-７.６５（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｔ，Ｊ＝５４.４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は１８０であり、実測値は１８０である。
【０２１８】
ステップ３において、実施例１６の合成方法に準じて、４-ジフルオロメチルイソキノリン３１ｂ（１.３ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）-５-ニトロイソキノリン３１ｃ（１.１６ｇ、黄色固体、収率：７１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.６０（ｓ，１Ｈ），８.９４（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｔ，Ｊ＝５６.０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２２５であり、実測値は２２５である。
【０２１９】
ステップ４において、４-（ジフルオロメチル）-５-ニトロイソキノリン３１ｃ（１００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールの中に溶かして、窒素の下で溶液の中に３０ｍｇの１０％湿潤パラジウム炭素及び８５％のヒドラジン水和物（２２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で混合物を１時間還流させて、反応液を室温まで冷却して、濾過する。次に、濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／石油エーテル）を介して粗生成物を精製することにより、４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-アミン３１ｄ（６２ｍｇ、黄色固体、収率：７８.５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２５（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｓ，１Ｈ），７.７８-７.６４（ｍ，１Ｈ），７.５４-７.４９（ｍ，２Ｈ），７.１５-７.１０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は１９５であり、実測値は１９５である。
【０２２０】
ステップ５において、実施例１６に係る化合物４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄの合成方法に準じて、４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-アミン３１ｄ（２３０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（１３０ｍｇ、黄色固体、収率：３９％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２７８であり、実測値は２７８である。
【０２２１】
ステップ６において、実施例１の合成方法に準じて、実施例１で得られたシス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄ（３７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及び４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（６８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を処理して、４-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１ｆ（５０ｍｇ、黄色固体、収率：４６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４５４であり、実測値は４５４である。
【０２２２】
ステップ７において、実施例１の合成方法に準じて、４-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３１ｆ（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３１（２５ｍｇ、白色固体、収率：５３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.６９（ｓ，１Ｈ），９.０６（ｓ，１Ｈ），８.６３-８.６０（ｍ，２Ｈ），８.２１-７.９４（ｍ，２Ｈ），４.６６-４.４８（ｍ，２Ｈ），３.６４-３.６１（ｍ，１Ｈ），３.５４-３.４９（ｍ，１Ｈ），３.３２-３.２８（ｍ，２Ｈ），２.４４-２.３９（ｍ，１Ｈ），２.２４-２.２２（ｍ，１Ｈ），２.０７-２.０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３５４であり、実測値は３５４である。
【０２２３】
［実施例３２］
４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化４７】
0006581111.tif 000050
【０２２４】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例２で得られたシス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（３７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及び実施例３１で得られた４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（６８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｃ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３２ａ（４５ｍｇ、黄色固体、収率：４１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４５４であり、実測値は４５４である。
【０２２５】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｃ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３２ａ（４５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３２（２５ｍｇ、白色固体、収率：６０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.６３（ｓ，１Ｈ），９.０４（ｓ，１Ｈ），８.７１-８.５６（ｍ，２Ｈ），８.１８-７.９２（ｍ，２Ｈ），４.４１-４.３８（ｍ，１Ｈ），３.６９-３.６７（ｍ，２Ｈ），３.５３-３.５０（ｍ，１Ｈ），３.３６-３.２１（ｍ，４Ｈ），２.２４-２.１８（ｍ，１Ｈ），１.９０-１.７６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３５４であり、実測値は３５４である。
【０２２６】
［実施例３３］
４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化４８】
0006581111.tif 000051
【０２２７】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例３で得られたシス-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ａ（３０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及び実施例３１で得られた４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３ａ（４０ｍｇ、黄色固体、収率：４７％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４６８であり、実測値は４６８である。
【０２２８】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、６-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３ａ（４０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３３（１０ｍｇ、白色固体、２７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.６４-９.５９（ｍ，１Ｈ），９.０３（ｓ，１Ｈ），８.５７-８.４７（ｍ，２Ｈ），８.２１-７.９２（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，１Ｈ），３.７９-３.７４（ｍ，２Ｈ），３.６４-３.６１（ｍ，１Ｈ），３.４６（ｔ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ），３.３２-３.２８（ｍ，１Ｈ），３.００-２.９２（ｍ，２Ｈ），１.８４-１.７２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３６８であり、実測値は３６８である。
【０２２９】
［実施例３４］
５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-（ジフルオロメチル）イソキノリン
【化４９】
0006581111.tif 000052
【０２３０】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４で得られた３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ａ（３０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及び実施例３１で得られた４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を処理して、３-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ａ（４０ｍｇ、黄色固体、収率：５０％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４４０であり、実測値は４４０である。
【０２３１】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、３-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ａ（４０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）を処理して、５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-（ジフルオロメチル）イソキノリン３４（１０ｍｇ、白色固体、収率：２６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.６０（ｓ，１Ｈ），９.０７（ｓ，１Ｈ），８.６５-８.６０（ｍ，２Ｈ），８.２０（ｔ，Ｊ＝５３.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.００-４.９５（ｍ，１Ｈ），４.２０-４.１５（ｍ，１Ｈ），４.００-３.９５（ｍ，１Ｈ），３.９５-３.７０（ｍ，２Ｈ），３.５４-３.５０（ｍ，２Ｈ），３.３５-３.３１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４０であり、実測値は３４０である。
【０２３２】
［実施例３５］
４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化５０】
0006581111.tif 000053
【０２３３】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例７で得られたシス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ａ（３７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及び実施例３１で得られた４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（６８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３５ａ（５２ｍｇ、黄色固体、収率：４８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４５４であり、実測値は４５４である。
【０２３４】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３５ａ（５２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３５（２５ｍｇ、白色固体、収率：５１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.５９（ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.６６-８.５４（ｍ，２Ｈ），８.２４-７.９１（ｍ，２Ｈ），４.５６-４.４６（ｍ，４Ｈ），３.３５-３.３１（ｍ，２Ｈ），３.２０-３.１５（ｍ，２Ｈ），３.００-２.９０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３５４であり、実測値は３５４である。
【０２３５】
［実施例３６］
４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン
【化５１】
0006581111.tif 000054
【０２３６】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例８で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（５６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）及び実施例３１で得られた４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-スルホニルクロリド３１ｅ（７５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を処理して、２-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６ａ（４５ｍｇ、淡黄色油状液体、収率：４５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］+は４９０であり、実測値は４９０である。
【０２３７】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、２-（（４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６ａ（４５ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）を処理して、４-（ジフルオロメチル）-５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）イソキノリン３６（３０ｍｇ、白色固体、収率：８６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.７８（ｓ，１Ｈ），９.１８（ｓ，１Ｈ），８.７６-８.７３（ｍ，１Ｈ），８.７１-８.６６（ｍ，１Ｈ），８.３９（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６６-３.５９（ｍ，２Ｈ），３.５５-３.４８（ｍ，２Ｈ），３.４３-３.３６（ｍ，１Ｈ），３.２７-３.２３（ｍ，１Ｈ），３.２４-３.１４（ｍ，２Ｈ），２.８８-２.７０（ｍ，２Ｈ），２.１３-２.０２（ｍ，１Ｈ），１.９７-１.８５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３６８であり、実測値は３６８である。
【０２３８】
［実施例３７］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン
【化５２】
0006581111.tif 000055
【０２３９】
ステップ１において、窒素の下で、４-ブロモイソキノリン２４ａ（１５.０ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（８.８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６２.０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を含有する３５０ｍＬのトルエン溶液の中に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２'，６'-ジメトキシ-［１，１'-ジフェニル］-２-イル）ホスフィン（５.９ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を添加して、得た混合物を２０時間加熱還流させる。反応終了後、反応液を３００ｍＬの水の中に注いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で粗生成物を精製することにより、４-メチルイソキノリン３７ａ（１０.７ｇ、黄色油状液体、収率：９４％）を得る。
【０２４０】
ステップ２において、実施例１６の合成方法に準じて、４-メチルイソキノリン３７ａ（１０ｇ、６９.９ｍｍｏｌ）を処理して、４-メチル-５-ニトロイソキノリン３７ｂ（１０ｇ、黄色油状液体、収率：７６％）を得る。
【０２４１】
ステップ３において、実施例１６の合成方法に準じて、４-メチル-５-ニトロイソキノリン３７ｂ（９.００ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）を処理して、４-メチルイソキノリン-５-アミン３７ｃ（６.０ｇ、黄色固体、収率：７１％）を得る。
【０２４２】
ステップ４において、実施例１６の合成方法に準じて、４-メチルイソキノリン-５-アミン３７ｃ（５００ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）を処理して、４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（３００ｍｇ、緑色固体、収率：４０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ９.７８（ｂｒｓ．，１Ｈ），８.８９-８.９０（ｍ，１Ｈ），８.５５-８.５０（ｍ，２Ｈ），８.０１-７.８８（ｍ，１Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
ステップ５において、実施例１の合成方法に準じて、シス - ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル1ｄ（３３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）及び４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（６８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を処理して、４-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３７ｅ（１５ｍｇ、黄色油状液体、収率：２５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４１８であり、実測値は４１８である。
【０２４４】
ステップ６において、実施例１の合成方法に準じて、４-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３７ｅ（１５ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン３７（１０ｍｇ、黄色固体、収率：６７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.５８（ｓ，１Ｈ），８.６４-８.６２（ｍ，１Ｈ），８.５１-８.５０（ｍ，２Ｈ），８.０２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.８５-４.８１（ｍ，２Ｈ），４.６２-４.５９（ｍ，１Ｈ），３.７９-３.７３（ｍ，１Ｈ），３.６６-３.６０（ｍ，１Ｈ），３.４８-３.４０（ｍ，２Ｈ），３.０６（ｓ，３Ｈ），２.６４-２.５４（ｍ，１Ｈ），２.３４-２.２５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０２４５】
［実施例３８］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン
【化５３】
0006581111.tif 000056
【０２４６】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例２で得られたシス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（５０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（８５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ａ（４０ｍｇ、無色油状液体、収率：４０％）を得る。
【０２４７】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ａ（４０ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン３８（２８ｍｇ、白色固体、収率：７５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.５２（ｓ，１Ｈ），８.６６-８.４２（ｍ，３Ｈ），７.９６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.４６（ｂｒｓ．，１Ｈ），３.９４-３.８０（ｍ，２Ｈ），３.７５-３.７０（ｍ，１Ｈ），３.５５-３.５０（ｍ，１Ｈ），３.４５-３.２６（ｍ，３Ｈ），３.０１（ｂｒｓ．，３Ｈ），２.３５-２.２２（ｍ，１Ｈ），２.００-１.９５（ｍ，１Ｈ）。
【０２４８】
［実施例３９］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン-１-オール
【化５４】
0006581111.tif 000057
【０２４９】
ステップ１において、０℃の条件の下で、５-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ａ（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を含有する５ｍＬのジクロロメタン溶液の中にＭ-クロロ過安息香酸（８３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を添加して、反応が終了するまで室温で２時間撹拌する。溶剤を直接蒸発乾固した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で生成物を精製して、５-（（１-（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン-２-酸化物３９ａ（７５ｍｇ、黄色油状液体、収率：７３％）を得る。
【０２５０】
ステップ２において、５-（（１-（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン-２-酸化物３９ａ（７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水酢酸の中に溶解して、反応が終了するまで１００℃で２時間撹拌する。次に、反応液を減圧濃縮して、溶剤を除去した後に６ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの飽和炭酸ナトリウムを加えて、室温で３０分間撹拌する。次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０-１００％  酢酸エチル／石油エーテル）で生成物を精製して、５-（（１-ヒドロキシ-４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３９ｂ（３５ｍｇ、黄色油状液体、収率：４７％）を得る。
【０２５１】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（１-ヒドロキシ-４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３９ｂ（３５ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン-１-オール３９（１３ｍｇ、白色固体、収率：４８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８.５７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６２-７.５７（ｍ，１Ｈ），７.１９（ｂｒｓ．，１Ｈ），３.７６（ｂｒｓ．，２Ｈ），３.４４（ｂｒｓ．，２Ｈ），３.４０-３.３０（ｍ，３Ｈ），２.５２（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１.９６（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２５２】
［実施例４０］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン
【化５５】
0006581111.tif 000058
【０２５３】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例３で得られたシス-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ａ（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（１０６ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を処理して、６-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０ａ（３０ｍｇ、黄色油状液体、収率：３１％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３２であり、実測値は４３２である。
【０２５４】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、６-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０ａ（３０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン４０（２０ｍｇ、白色固体、収率：８７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.５５（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５２-８.４４（ｍ，２Ｈ），８.００（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０６（ｓ，１Ｈ），３.９７-３.９１（ｍ，１Ｈ），３.８９-３.８４（ｍ，１Ｈ），３.８０-３.７５（ｍ，１Ｈ），３.６５-３.６０（ｍ，１Ｈ），３.４０-３.３５（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｓ，１Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ），２.０４-１.７３（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２であり、実測値は３３２である。
【０２５５】
［実施例４１］
【化５６】
0006581111.tif 000059
【０２５６】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４で得られた３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ａ（３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（７３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を処理して、３-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１ａ（４５ｍｇ、黄色油状液体、収率：７４％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４０４であり、実測値は４０４である。
【０２５７】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、３-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１ａ（４５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を処理して、５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-スルホニル）-４-メチルイソキノリン４１（２５ｍｇ、黄色固体、収率：７４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.４９（ｓ，１Ｈ），８.５７-８.５５（ｍ，１Ｈ），８.４７-８.４６（ｍ，２Ｈ），７.９４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２４-４.１６（ｍ，３Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８２-３.７８（ｍ，１Ｈ），３.７３-３.６８（ｍ，１Ｈ），３.５３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０４であり、実測値は３０４である。
【０２５８】
［実施例４２］
４-メチル-５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン
【化５７】
0006581111.tif 000060
【０２５９】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例６で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｅ（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（１３９ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を処理して、１-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル４２ａ（３０ｍｇ、黄色液体、収率：５６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４６６であり、実測値は４６６である。
【０２６０】
ステップ２において、実施例５に係る化合物６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５の合成方法に準じて、１-（４-メチルイソキノリン-５-スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル４２ａ（３０ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を処理して、４-メチル-５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン４２（５ｍｇ、黄色固体、収率：２３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８.９８（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.２４-８.２１（ｍ，２Ｈ），７.６４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１６-４.１１（ｍ，１Ｈ），４.０６-４.０３（ｍ，１Ｈ），３.７０-３.６５（ｍ，２Ｈ），３.１５-３.０３（ｍ，２Ｈ），２.７８（ｓ，３Ｈ），２.４０-２.３４（ｍ，２Ｈ），１.８０-１.７２（ｍ，３Ｈ），１.５２-１.５０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２であり、実測値は３３２である。
【０２６１】
［実施例４３］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン
【化５８】
0006581111.tif 000061
【０２６２】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例７で得られたシス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ａ（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（６８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４３ａ（２８ｍｇ、黄色油状液体、収率：４８％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４１８であり、実測値は４１８である。
【０２６３】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４３ａ（２８ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン４３（８ｍｇ、白色固体、収率：３４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８.９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８.３９-８.２８（ｍ，２Ｈ），８.２１（ｍ，１Ｈ），７.６４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６８-３.５９（ｍ，４Ｈ），３.４９-３.４７（ｍ，２Ｈ），３.３０-３.２３（ｍ，２Ｈ），３.１２-３.０４（ｍ，２Ｈ），２.８４-２.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０２６４】
［実施例４４］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン
【化５９】
0006581111.tif 000062
【０２６５】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例８で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（４８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を処理して、２-（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４４ａ（４０ｍｇ、無色油状液体、収率：７０％）を得る。
【０２６６】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、２-（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４４ａ（４０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メチルイソキノリン４４（１５ｍｇ、白色固体、収率：４０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.５０（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５２-８.４４（ｍ，２Ｈ），７.９６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７０-３.６５（ｍ，２Ｈ），３.５７-３.４８（ｍ，２Ｈ），３.４０-３.３５（ｍ，１Ｈ），３.２６-３.１０（ｍ，３Ｈ），３.０３（ｓ，３Ｈ），２.８９-２.７３（ｍ，２Ｈ），２.０８-１.９７（ｍ，１Ｈ），１.８９-１.７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２６７】
［実施例４５］
６-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン
【化６０】
0006581111.tif 000063
【０２６８】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例２０で得られたオクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル２０ｃ（３０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）及び実施例３７で得られた４-メチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド３７ｄ（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル４５ａ（４０ｍｇ、無色油状液体、収率：７６％）を得る。
【０２６９】
ステップ２において、実施例５に係る化合物６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５の合成方法に準じて、６-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル４５ａ（４０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-メチルイソキノリン-５-イル）スルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン４５（１２ｍｇ、白色固体、収率：４１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８.３６-８.３０（ｍ，２Ｈ），８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３.９８-３.７４（ｍ，２Ｈ），３.６０-３.３５（ｍ，１Ｈ），３.４５-３.４０（ｍ，１Ｈ），３.３４-２.８８（ｍ，４Ｈ），２.８０（ｂｒｓ，３Ｈ），２.３５-２.０２（ｍ，２Ｈ），１.９６-１.７０（ｍ，４Ｈ），１.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７０】
［実施例４６］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-（トリフルオロメチル）イソキノリン
【化６１】
0006581111.tif 000064
【０２７１】
ステップ１において、実施例２４に係る化合物４-フルオロ-５-ニトロイソキノリン２４ｃの合成方法に準じて、４-ブロモイソキノリン２４ａ（１０ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）を処理して、４-臭素-５-ニトロイソキノリン４６ａ（８.５ｇ、黄色固体、収率：８５％）を得る。得た産物を精製せずに、次の反応を直接行なう。
【０２７２】
ステップ２において、４-臭素-５-ニトロイソキノリン４６ａ（１.００ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの１-メチルピロリドンの中に溶かして、窒素の保護の下で、フッ化カリウム（４５９ｍｇ、７.９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２.８０ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（１.１３ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）を順次添加して、得た混合物を１００℃で８時間撹拌して、反応終了後、混合物を室温まで冷却して、３００ｍＬの酢酸エチルを加えてそれを希釈して、固体不純物を濾過により除去する。次に、２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／石油エーテル）で生成物を精製することにより、５-ナイトロ-４-トリフルオロメチルイソキノリン４６ｂ（５００ｍｇ、黄色固体、収率：５２％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ９.８２（ｓ，１Ｈ），９.２０（ｓ，１Ｈ），８.７１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.５７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.０５-８.０１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２４３であり、実測値は２４３である。
【０２７３】
ステップ３において、実施例３１に係る４-（ジフルオロメチル）イソキノリン-５-アミン３１ｄの合成方法に準じて、５-ナイトロ-４-トリフルオロメチルイソキノリン４６ｂ（１.００ｇ、４.１５ｍｍｏｌ）を処理して、４-トリフルオロメチルイソキノリン-５-アミン４６ｃ（５２３ｍｇ、黄色固体、収率：５９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９.４１（ｓ，１Ｈ），８.７６（ｓ，１Ｈ），７.６１-７.５５（ｍ，２Ｈ），７.１０-７.０５（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２１３であり、実測値は２１３である。
【０２７４】
ステップ４において、実施例１６に係る化合物４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄの合成方法に準じて、４-トリフルオロメチルイソキノリン-５-アミン４６ｃ（３００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を処理して、４-トリフルオロメチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド４６ｄ（７４ｍｇ、淡黄色固体、収率：１８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ９.５３（ｓ，１Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８１-７.７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７５】
ステップ５において、実施例１の合成方法に準じて、４-トリフルオロメチルイソキノリン-５-スルホニルクロリド４６ｄ（４５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び実施例２で得られたシス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（３２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-（トリフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４６ｅ（３０ｍｇ、黄色固体、収率：４２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４７２であり、実測値は４７２である。
【０２７６】
ステップ６において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-（トリフルオロメチル）イソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４６ｅ（３０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｂ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-（トリフルオロメチル）イソキノリン４６（１４ｍｇ、白色固体、収率：６０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.６２（ｓ，１Ｈ），９.０４ｓ，１Ｈ），８.５８-８.５５（ｍ，２Ｈ），８.０-７.９８（ｍ，１Ｈ），４.３５-４.３０（ｍ，１Ｈ），３.７５-３.７０（ｍ，１Ｈ），３.４６-３.３５（ｍ，３Ｈ），３.２７-３.１２（ｍ，３Ｈ），２.２８-２.２３（ｍ，１Ｈ），１.９９-１.９３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３７２であり、実測値は３７２である。
【０２７７】
［実施例４７］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン
【化６２】
0006581111.tif 000065
【０２７８】
ステップ１において、実施例１６に係る化合物４-クロロイソキノリン-５-アミン１６ｃの合成方法に準じて、実施例４６で得られた４-臭素-５-ニトロイソキノリン４６ａ（３.００ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）を処理して、４-ブロモイソキノリン-５-アミン４７ａ（１.９ｇ、浅黄色固体、収率：７３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９.０３（ｓ，１Ｈ），８.４２（ｓ，１Ｈ），７.４６-７.４２（ｍ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｓ，２Ｈ）。
【０２７９】
ステップ２において、実施例１６に係る化合物４-クロロイソキノリン-５-スルホニルクロリド１６ｄの合成方法に準じて、４-ブロモイソキノリン-５-アミン４７ａ（１.９０ｇ、８.５２ｍｍｏｌ）を処理して、４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５００ｍｇ、浅黄色固体、収率：２０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９.５７（ｓ，１Ｈ），８.９１（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８６-７.８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及びシス-ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｄ（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を処理して、４-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４７ｃ（６２ｍｇ、黄色固体、収率：６８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２３（ｓ，１Ｈ），９.０２（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７３-７.６９（ｍ，１Ｈ），４.６７-４.４７（ｍ，２Ｈ），３.８１-３.６３（ｍ，２Ｈ），３.５０-３.３７（ｍ，３Ｈ），２.３９-２.２１（ｍ，２Ｈ），２.０５-１.９３（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４８２であり、実測値は４８２である。
【０２８１】
ステップ４において、４-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４７ｃ（６２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水メタノールの中に溶かして、窒素の保護の下で、ピリジン（０.２ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（３００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）を順次添加する。得た混合物を１００℃で３時間撹拌して、室温まで冷却して、３０ｍＬの酢酸エチルを加えて混合物を希釈して、固体不純物を濾過により除去して、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて濾液を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濾液を減圧濃縮して、ＴＬＣシリカゲルプレート（１００％  酢酸エチル）で生成物を精製することにより、４-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４７ｄ（３３ｍｇ、白色固体、収率：６０％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３４であり、実測値は４３４である。
【０２８２】
ステップ５において、実施例１の合成方法に準じて、４-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４７ｄ（３３ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン４７（２６ｍｇ、白色固体、収率：８３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.３１（ｓ，１Ｈ），８.６１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.０５-８.０１（ｍ，１Ｈ），４.８１-４.７５（ｍ，１Ｈ），４.５８-４.５７（ｍ，１Ｈ），４.１６（ｓ，３Ｈ），３.８０-３.７０（ｍ，１Ｈ），３.６７-３.６４（ｍ，１Ｈ），３.４１-３.３８（ｍ，２Ｈ），２.５３-２.５０（ｍ，１Ｈ），２.３５-２.３４（ｍ，１Ｈ），２.２５-２.２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３４であり、実測値は３３４である。
【０２８３】
［実施例４８］
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｃ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン
【化６３】
0006581111.tif 000066
【０２８４】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例２で得られたシス-ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆ（７６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及び実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（９４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４８ａ（１２０ｍｇ、白色固体、収率：８１％）を得る。
【０２８５】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、５-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４８ａ（１２０ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４８ｂ（８６ｍｇ、白色固体、収率：８０％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３４であり、実測値は４３４である。
【０２８６】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４-ｂ］ピロール-１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４８ｂ（８６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，２-ｃ］ピロール-５（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン４８（２５ｍｇ、白色固体、収率：３８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２８（ｓ，１Ｈ），８.５６-８.５３（ｍ，２Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），８.００-７.９６（ｍ，１Ｈ），４.３９-４.３６（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｓ，３Ｈ），３.８４-３.８１（ｍ，１Ｈ），３.７５-３.７４（ｍ，１Ｈ），３.６２-３.６０（ｍ，１Ｈ），３.３５-３.５４（ｍ，１Ｈ），３.３１-３.２７（ｍ，３Ｈ），２.２８-２.２２（ｍ，１Ｈ），１.９５-１.９２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３４であり、実測値は３３４である。
【０２８７】
［実施例４９］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン
【化６４】
0006581111.tif 000067
【０２８８】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及びシス-オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ａ（４０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９ａ（８０ｍｇ、白色固体、収率：９１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２１（ｓ，１Ｈ），８.９９（ｓ，１Ｈ），８.３４-８.３２（ｍ，１Ｈ），８.２０-８.１８（ｍ，１Ｈ），７.７２-７.６８（ｍ，１Ｈ），４.０１-３.９８（ｍ，１Ｈ），３.５６-３.５１（ｍ，２Ｈ），３.４８-３.４１（ｍ，２Ｈ），２.８０-２.７５（ｍ，１Ｈ），２.２８-２.２４（ｍ，１Ｈ），１.８３-１.７７（ｍ，２Ｈ），１.６０-１.５７（ｍ，３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４９６であり、実測値は４９６である。
【０２８９】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、６-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９ａ（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９ｂ（４６ｍｇ、白色固体、収率：６４％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４４８であり、実測値は４４８である。
【０２９０】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、６-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９ｂ（４６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｂ］ピリジン-６（２Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン４９（２０ｍｇ、白色固体、収率：５６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２１（ｓ，１Ｈ），８.５１-８.５０（ｍ，１Ｈ），８.３６-８.３４（ｍ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），７.９５-７.９１（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｓ，３Ｈ），３.９６-３.９４（ｍ，１Ｈ），３.８３-３.７９（ｍ，２Ｈ），３.６７-３.６５（ｍ，１Ｈ），３.５４-３.４９（ｍ，１Ｈ），３.３１-３.２８（ｍ，１Ｈ），３.０１-２.９３（ｍ，２Ｈ），１.９０-１.６５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４８であり、実測値は３４８である。
【０２９１】
［実施例５０］
５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-メトキシイソキノリン
【化６５】
0006581111.tif 000068
【０２９２】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及び３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４ａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を処理して、３-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ａ（８２ｍｇ、黄色固体、収率：８７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２２（ｓ，１Ｈ），９.０２（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７３-７.６９（ｍ，１Ｈ），４.７８-４.７６（ｍ，１Ｈ），４.１０-３.９２（ｍ，２Ｈ），３.７５-３.５６（ｍ，２Ｈ），３.４４-３.１２（ｍ，３Ｈ），１.３９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４６８であり、実測値は４６８である。
【０２９３】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、３-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ａ（８２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を処理して、３-（（４-メトキシイソキサゾール-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｂ（３０ｍｇ、白色固体、収率：４２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４２０であり、実測値は４２０である。
【０２９４】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、３-（（４-メトキシイソキサゾール-５-イル）スルホニル）-３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-６-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｂ（３０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を処理して、５-（３，６-ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-３-イルスルホニル）-４-メトキシイソキノリン５０（２０ｍｇ、白色固体、収率：８６％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.３２（ｓ，１Ｈ），８.６２-８.５７（ｍ，２Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.０３-７.９９（ｍ，１Ｈ），５.０１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２８-４.２３（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｓ，３Ｈ），４.１１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８４-３.７９（ｍ，１Ｈ），３.６２-３.５２（ｍ，２Ｈ），３.４６-３.４２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３２０であり、実測値は３２０である。
【０２９５】
［実施例５１］
４-メトキシ-５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン
【化６６】
0006581111.tif 000069
【０２９６】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及び実施例６で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル６ｅ（５０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を処理して、１-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル５１ａ（９０ｍｇ、白色固体、収率：８８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２１（ｓ，１Ｈ），８.９９（ｓ，１Ｈ），８.２０-８.１８（ｍ，２Ｈ），７.７７-７.７０（ｍ，１Ｈ），７.３８（ｂｒｓ，５Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），４.０７-４.０５（ｍ，１Ｈ），３.８９-３.８６（ｍ，１Ｈ），３.６８-３.６３（ｍ，３Ｈ），３.４５-３.４３（ｍ，１Ｈ），２.８７-２.８４（ｍ，１Ｈ），２.２４-２.１６（ｍ，３Ｈ），１.６９-１.６５（ｍ，１Ｈ），１.４０-１.３４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は５３０であり、実測値は５３０である。
【０２９７】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、１-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル５１ａ（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、１-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸メチル５１ｂ（３０ｍｇ、白色固体、収率：４４％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６であり、実測値は４０６である。
【０２９８】
ステップ３において、１-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-４（２Ｈ）-カルボン酸メチル５１ｂ（３０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を含有する２ｍＬのメタノール溶液の中に、０.１ｍＬの濃度が２５％のＮａＯＨ水溶液を添加する。窒素雰囲気において、電子レンジで混合物を９０℃に加熱して２時間維持する。反応終了後、室温まで冷却して、５０ｍＬの酢酸エチルで混合物を希釈して、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、減圧濃縮して、ＴＬＣシリカゲルプレート（５０％  メタノール／酢酸エチル）で残留物を精製することにより、化合物４-メトキシ-５-（（オクタヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，２-ｂ］ピリジン-１-イル）スルホニル）イソキノリン５１（２０ｍｇ、白色固体、収率：７８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.０１（ｓ，１Ｈ），８.５１-８.４９（ｍ，１Ｈ），８.４０-８.３８（ｍ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），７.８６-７.８２（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｓ，３Ｈ），４.１４-４.１２（ｍ，１Ｈ），３.９３-３.９２（ｍ，１Ｈ），３.８０-３.７６（ｍ，２Ｈ），３.１３-３.１１（ｍ，１Ｈ），３.０２-３.００（ｍ，１Ｈ），２.３４-２.２８（ｍ，２Ｈ），１.９９-１.８９（ｍ，２Ｈ），１.６５-１.５４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４８であり、実測値は３４８である。
【０２９９】
５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン
【化６７】
0006581111.tif 000070
【０３００】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及び実施例７で得られたシス-ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７ａ（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２ａ（８０ｍｇ、白色固体、収率：８８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２１（ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），８.４３-８.４１（ｍ，１Ｈ），８.２２-８.２０（ｍ，１Ｈ），７.７３-７.６９（ｍ，１Ｈ），３.７６-３.７２（ｍ，２Ｈ），３.３８-３.３４（ｍ，４Ｈ），３.０８-３.０３（ｍ，４Ｈ），１.６１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４８２であり、実測値は４８２である。
【０３０１】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、５-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２ａ（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２ｂ（４５ｍｇ、白色固体、収率：６３％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４３４であり、実測値は４３４である。
【０３０２】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、５-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２ｂ（４５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-ピロロ［３，４-ｃ］ピロール-２（１Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン５２（２０ｍｇ、白色固体、収率：５８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２２（ｓ，１Ｈ），８.５３-８.４９（ｍ，２Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），７.９７-７.９３（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｓ，３Ｈ），３.６４-３.６０（ｍ，４Ｈ），３.５６-３.５３（ｍ，２Ｈ），３.２４-３.２２（ｍ，２Ｈ），３.０８-３.０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３３４であり、実測値は３３４である。
【０３０３】
［実施例５３］
５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン
【化６８】
0006581111.tif 000071
【０３０４】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（５４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及び実施例８で得られたヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｈ（４０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を処理して、２-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５３ａ（４０ｍｇ、黄色固体、収率：４６％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４９６であり、実測値は４９６である。
【０３０５】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、２-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５３ａ（４０ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）を処理して、２-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５３ｂ（２０ｍｇ、白色固体、収率：５５％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４４８であり、実測値は４４８である。
【０３０６】
ステップ３において、実施例１の合成方法に準じて、２-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-５（６Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５３ｂ（２０ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を処理して、５-（（ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピロロ［３，４-ｃ］ピリジン-２（３Ｈ）-イル）スルホニル）-４-メトキシイソキノリン５３（１４ｍｇ、白色固体、収率：７７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.２６（ｓ，１Ｈ），８.５７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.０１-７.９７（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｓ，３Ｈ），３.７２-３.６６（ｍ，２Ｈ），３.５９-３.５３（ｍ，２Ｈ），３.４２-３.３７（ｍ，１Ｈ），３.２５-３.１４（ｍ，３Ｈ），２.８７-２.７７（ｍ，２Ｈ），２.１０-２.０２（ｍ，１Ｈ），１.８８-１.８２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４８であり、実測値は３４８である。
【０３０７】
［実施例５４］
６-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン
【化６９】
0006581111.tif 000072
【０３０８】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、実施例４７で得られた４-ブロモイソキノリン-５-スルホニルクロリド４７ｂ（４９ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）及び実施例２０で得られたオクタヒドロ-１，６-ナフチリジン１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル２０ｃ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル５４ａ（４６ｍｇ、黄色固体、収率：５３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ９.２２（ｓ，１Ｈ），９.０１（ｓ，１Ｈ），８.３４-８.１２（ｍ，２Ｈ），７.７２-７.６８（ｍ，１Ｈ），７.３７-７.３２（ｍ，５Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），４.１２-３.８４（ｍ，２Ｈ），３.７１-３.４９（ｍ，２Ｈ），３.２６-２.６７（ｍ，２Ｈ），２.０５-１.６７（ｍ，４Ｈ），１.５４-１.４５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は５４４であり、実測値は５４４である。
【０３０９】
ステップ２において、実施例４７の合成方法に準じて、６-（（４-ブロモイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル５４ａ（４６ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル５５ｂ（２０ｍｇ、白色固体、収率：４７％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４９６であり、実測値は４９６である。
【０３１０】
ステップ３において、実施例５に係る化合物６-（イソキノリン-５-イルスルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５の合成方法に準じて、６-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）オクタヒドロ-１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸ベンジル５５ｂ（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を処理して、６-（（４-メトキシイソキノリン-５-イル）スルホニル）デカヒドロ-１，６-ナフチリジン５５（３ｍｇ、白色固体、収率：２１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.９７（ｓ，１Ｈ），８.３９-８.３３（ｍ，２Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.８０-７.７６（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｓ，３Ｈ），３.９５-３.５６（ｍ，２Ｈ），３.４１-３.３５（ｍ，１Ｈ），３.２０-３.０３（ｍ，２Ｈ），２.８３-２.４９（ｍ，２Ｈ），１.９８-１.８４（ｍ，１Ｈ），１.８０-１.４８（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３６２であり、実測値は３６２である。
【０３１１】
［実施例５５］
３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-アミン
【化７０】
0006581111.tif 000073
【化７１】
0006581111.tif 000074
【０３１２】
ステップ１において、窒素の保護の下で、−７８℃で５，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-ケトン５５ａ（３００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）及びＮ-ベンジル-１-メトキシ-Ｎ-（（トリメチルシリコン）メチル）メチルアミン５５ｂ（１.０９ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）を含有する１５ｍＬのジクロロメタン溶液の中に、トリフルオロ酢酸塩（５２０ｍｇ、４.５９ｍｍｏｌ）を含有する０.６ｍＬのジクロロメタン溶液の中に添加する。得た混合物を２５℃に加熱して、４時間撹拌する。次に、５０ｍＬのジクロロメタンで混合物を希釈して、飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）を用いて混合物を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濾過して、減圧濃縮する。最後に、ＴＬＣプレート（５０％  酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、２-ベンジル-ヘキサヒドロ-ピラノ［４，３-ｃ］ピロール-４（６Ｈ）-ケトン５５ｃ（５３３ｍｇ、無色油状液体、収率：７５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ７.２６-７.１８（ｍ，５Ｈ），４.３４-４.３３（ｍ，２Ｈ），４.１８-４.１５（ｍ，１Ｈ），３.５７-３.４６（ｍ，２Ｈ），２.８９-２.８５（ｍ，２Ｈ），２.７７-２.７３（ｍ，１Ｈ），２.７１-２.６１（ｍ，１Ｈ），２.２３-２.１９（ｍ，１Ｈ），１.９４-１.９３（ｍ，１Ｈ），１.６０-１.５９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２３２であり、実測値は２３２である。
【０３１３】
ステップ２において、０℃の下で、２-ベンジル-ヘキサヒドロ-ピラノ［４，３-ｃ］ピロール-４（６Ｈ）-ケトン５５ｃ（９.００ｇ、３８.９ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのエタノール溶液の中に、新たに調製した臭化水素を吹き込んで、同温度で３時間反応させた後、２５℃で反応液を２４時間撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮して、エタノールの中で粗生成物を再結晶させて、１-ベンジル-４-（２-ブロモエチル）ピロリジン-３-カルボン酸エチル５５ｄ（９.０ｇ、白色固体、収率：８５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ７.６９-７.６７（ｍ，２Ｈ），７.４２-７.４１（ｍ，３Ｈ），４.４１-４.３７（ｍ，２Ｈ），４.２６-４.１９（ｍ，２Ｈ），３.９３-３.８８（ｍ，１Ｈ），３.７２-３.６２（ｍ，１Ｈ），３.４２-３.３９（ｍ，２Ｈ），３.３３-３.２９（ｍ，２Ｈ），３.０５-２.９５（ｍ，１Ｈ），２.８２-２.７９（ｍ，１Ｈ），１.９２-１.８７（ｍ，２Ｈ），１.３３-１.２７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３４０であり、実測値は３４０である。
【０３１４】
ステップ３において、窒素の保護の下で、１-ベンジル-４-（２-ブロモエチル）ピロリジン-３-カルボン酸エチル５５ｄ（１.００ｇ、２.９４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランの中に溶かして、−７８℃でヘキサメチル二珪素アミノリチウム（１７.６ｍＬ、１７.６ｍｍｏｌ、１.０Ｍのテトラヒドロフラン）を滴下により添加する。次に、反応液を２０℃に加熱して、１８時間反応させる。反応終了後、１００ｍＬの酢酸エチルで反応液を希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１）で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＴＬＣプレート（５０％  酢酸エチル／石油エーテル）で残留物を精製することにより、３-ベンジル-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-カルボン酸エチル５５ｅ（１３０ｍｇ、白色固体、収率：１７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ７.４１-７.３９（ｍ，２Ｈ），７.３４-７.３１（ｍ，２Ｈ），７.２６-７.２３（ｍ，１Ｈ），４.１７-４.１２（ｍ，２Ｈ），３.７１-３.６７（ｍ，２Ｈ），２.９６-２.９４（ｍ，２Ｈ），２.８５-２.８２（ｍ，１Ｈ），２.４５-２.２６（ｍ，３Ｈ），２.１４-２.０９（ｍ，２Ｈ），１.７７-１.７６（ｍ，１Ｈ），１.２７-１.２４（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２６０であり、実測値は２６０である。
【０３１５】
ステップ４において、３-ベンジル-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-カルボン酸エチル５５ｅ（１３０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６３ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を７ｍＬのテトラヒドロフランとエタノールと水との混合溶媒（ｖ／ｖ／ｖ＝４／２／１）の中に溶かし、且つ４０℃に加熱して６時間撹拌する。反応終了後、反応液を０℃まで冷却して、６Ｎ塩酸を用いて反応液のｐＨを２に調整して、３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合溶液（ｖ／ｖ＝４／１、１００ｍＬ×３）を加えて抽出して、水（１００ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で有機相を順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、濾過して、濾液を減圧濃縮することにより、粗生成物３-ベンジル-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-カルボン酸５５ｆ（３０ｍｇ、白色固体、収率：９５％）を得る。この産物を精製せずに、次の反応に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ１１.０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６２-７.４７（ｍ，５Ｈ），４.４５（ｓ，２Ｈ），２.４４-２.４２（ｍ，７Ｈ），２.１９-１.９２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２３２であり、実測値は２３２である。
【０３１６】
ステップ５において、３-ベンジル-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-カルボン酸５５ｆ（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスファート（６５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールの中に溶かして、得た反応液を４０℃で２時間撹拌した後に、８０℃に加熱して１２時間撹拌する。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で反応液を希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、１００の水及び１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を用いて有機相を順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濾液を減圧濃縮することにより３-ベンジル-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-イルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５ｇ（２０ｍｇ、白色固体、収率：３１％）を得る。この産物を精製せずに、次の反応に直接使用する。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０３であり、実測値は３０３である。
【０３１７】
ステップ６において、３-ベンジル-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-イルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５ｇ（２０ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランの中に溶かして、窒素の保護の下で、混合溶液の中にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ、２０％ｗｔ）を添加する。水素雰囲気（４０Ｐｓｉ）において、反応が終了するまで反応液を３０℃で４８時間撹拌する。反応液が室温まで冷却した後、反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-イルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５ｈ（１０ｍｇ、白色固体、収率：７１％）を得る。この産物を精製せずに、次の反応に直接使用する。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２１３であり、実測値は２１３である。
【０３１８】
ステップ７において、実施例１の合成方法に準じて、３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-イルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５ｈ（２０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）及びイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（２２ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を処理して、３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-イルアミノギ酸５５ｉ（１５ｍｇ、白色固体、収率：４０％）を得る。この産物を精製せずに、次の反応に直接使用する。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４０４であり、実測値は４０４である。
【０３１９】
ステップ８において、３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-イルアミノギ酸５５ｉ（３０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ジクロロメタンの中に溶かして、０℃で混合溶液の中に、１ｍＬのジクロロメタン溶液に溶かされたトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を滴下して、窒素の保護の下で原料が消失するまで３時間撹拌する。次に、５０ｍＬのジクロロメタンで反応液を希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣで濃縮されたものを精製することにより、産物とする３-（イソキノリン-５-イルスルホニル）-３-アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン-１-アミン５５（３ｍｇ、白色固体、収率：１３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９.４９（ｓ，１Ｈ），８.７６-８.７４（ｍ，１Ｈ），８.７０-８.６８（ｍ，１Ｈ），８.５６-８.５３（ｍ，２Ｈ），７.９６-７.９２（ｍ，１Ｈ），３.８４-３.８２（ｍ，１Ｈ），３.５６-３.５４（ｍ，１Ｈ），３.１５-３.１１（ｍ，１Ｈ），２.９９-２.９６（ｍ，１Ｈ），２.３１-２.２１（ｍ，３Ｈ），１.６５-１.６３（ｍ，１Ｈ），１.３９-１.３８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３０４であり、実測値は３０４である。
【０３２０】
［実施例５６］
３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-アミン
【化７２】
0006581111.tif 000075
【０３２１】
ステップ１において、実施例１の合成方法に準じて、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-イルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６ａ（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）及び実施例１で得られたイソキノリン-５-スルホニルクロリド１ｃ（７５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を処理して、３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６ｂ（８０ｍｇ、黄色油状液体、収率：８２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３９０であり、実測値は３９０である。
【０３２２】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６ｂ（３０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を処理して、３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-アミン５６（７ｍｇ、黄色固体、収率：２９％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.７０（ｓ，１Ｈ），８.９０-８.８５（ｍ，１Ｈ），８.７５-８.７０（ｍ，１Ｈ），８.６５-８.６０（ｍ，１Ｈ），８.６０-８.５５（ｍ，１Ｈ），８.０５-８.００（ｍ，１Ｈ），３.８２-３.８０（ｍ，１Ｈ），３.５３-３.４７（ｍ，１Ｈ），３.４５-３.３６（ｍ，２Ｈ），１.９５-１.８７（ｍ，１Ｈ），１.１５-１.１３（ｍ，１Ｈ），０.８３-０.７７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は２９０であり、実測値は２９０である。
【０３２３】
［実施例５７］
Ｎ−エチル-３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-アミン
【化７３】
0006581111.tif 000076
【０３２４】
ステップ１において、実施例１１の合成方法に準じて、３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６ｂ（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を処理して、エチル（３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５７ａ（３３ｍｇ、黄色油状液体、収率：６２％）を得る。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は４１８であり、実測値は４１８である。
【０３２５】
ステップ２において、実施例１の合成方法に準じて、エチル（３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５７ａ（３３ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を処理して、Ｎ−エチル-３-（イソキノリン-５-スルホニル）-３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン-１-アミン５７（１０ｍｇ、黄色固体、収率：４０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９.５９（ｓ，１Ｈ），８.７１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.６３-８.５４（ｍ，３Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.５４-３.４１（ｍ，３Ｈ），３.０９-２.９９（ｍ，２Ｈ），２.０５-２.００（ｍ，１Ｈ），１.２５（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），０.９０-０.８５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ-ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８であり、実測値は３１８である。
【０３２６】
試験例１：インビトロでＲＯＣＫプロテインキナーゼ阻害活性を評価する。
【０３２７】
試験目的：化合物のＲＯＣＫプロテインキナーゼの阻害ＩＣ５０値を検出する。
【０３２８】
試験材料:
緩衝溶液: ２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＧｔＡ，０．０２％  Ｂｒｉｊ３５，０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ  Ｄｔｔ，１％  ＤＭＳＯ
【０３２９】
試験操作:
新たに調製した緩衝溶液の中に、濃度が２０μＭであるＲＯＣＫプロテインキナーゼの基質Ｌｏｎｇ  Ｓ６  Ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｐｅｐｔｉｄｅを加える。その後、１ｎＭ  ＲＯＣＫプロテインキナーゼを加えて、溶液を均一に撹拌する。Ｅｃｈｏ５５０を用いて、検出しようとする化合物を含んだＤＭＳＯ希釈剤（１０μＭの３倍で希釈された）を加えて、室温で２０分間培養し、３３Ｐ-ＡＴＰ（放射強度が１０μＣｉ／μＬである）を加えて、反応を引き起こして、室温で２時間反応させる。その後、Ｐ８１イオン交換紙（Ｗｈａｒｍａｎ #３６９８ -９１５）を用いて、０.７５％のリン酸で洗浄する。Ｆｉｌｔｅｒ-Ｂｉｎｄｉｎｇ法を利用して、放射強度を検出する。
【０３３０】
化合物のプロテインキナーゼに対する活性阻害は、空白の基質（ＤＭＳＯのみ）に対して残存されたプロテインキナーゼ活性と表現される。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を利用して、ＩＣ５０値及び曲線を計算する。
【０３３１】
試験結果：
【表１】
0006581111.tif 000077