(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための医薬組成物であって、
吸着ヨウ素（Ｉ２）および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭と、
過塩素酸塩と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩と過塩素酸塩の比が２００：１〜１：５の範囲内である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩と過塩素酸塩の比が１００：１〜１：１の範囲内である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
過塩素酸塩の量が、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
過塩素酸塩の量が、２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
過塩素酸塩の量が、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭と過塩素酸塩との量が、０．１０ｇ〜５００ｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭と過塩素酸塩との量が、０．５ｇ〜１００ｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭と過塩素酸塩との量が、１ｇ〜２５ｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記吸着ヨウ化物塩がアルカリ金属ヨウ化物またはアルカリ土類金属ヨウ化物塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記吸着ヨウ化物塩が、ＫＩ、ＮａＩ、ＭｇＩ２、およびＣａＩ２からなる群から選択されるアルカリ金属ヨウ化物またはアルカリ土類金属ヨウ化物塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
過塩素酸塩が過塩素酸の塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
過塩素酸塩が、過塩素酸ナトリウムまたは過塩素酸カリウムである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が経口投与用の医薬組成物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患の治療での使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
喘息の治療での使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、毎日０．１０ｇ〜５００ｇの投与計画で投与される、医薬組成物。
【請求項１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、毎日０．５ｇ〜１００ｇの投与計画で投与される、医薬組成物。
【請求項２０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、毎日１ｇ〜２５ｇの投与計画で投与される、医薬組成物。
【請求項２１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するためのキットであって、
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭を含む第１の医薬組成物と、過塩素酸塩を含む第２の医薬組成物とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気道閉塞に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための医薬組成物に関する。さらに本発明は、慢性閉塞性肺疾患および／または喘息の治療における使用のための医薬組成物、および気道閉塞に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＯＰＤ）は、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性気流制限（ＣＡＬ）、および慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られ、主要症状が気道における持続性の閉塞、息切れ、咳、および痰の生成を含む肺の疾病である。
【０００３】
ＣＯＰＤは喫煙と関係することが多く、気道の炎症および肺機能が徐々に悪化することが特徴である。何年も経て病気が進行すると、気道閉塞は非常に重度になり、運動中も安静時も極度の呼吸困難になり、最終的に肺不全になる可能性がある。この段階では、肺活量測定を伴う肺機能試験は通常、肺気量が５０％以上減少していることを示す。このときに、他の重度の症状も見られ、例えば体重減少、抑うつ、および心疾患が見られる。これらの患者は死亡リスクが高い。これらの患者の確立された薬品治療は、抗コリン作動薬、β２刺激薬、およびステロイド薬であるが、通常少しの改善しか見られない。２０１１年に３００万人以上の死亡を引き起こし、ＣＯＰＤは世界で第４位の主な死亡原因になった（世界保健機関「死亡原因トップ１０」、概況報告書Ｎｏ．３１０、２０１３年７月）。高齢化のために、死亡率は多くの国で上昇することが予想される。米国でのＣＯＰＤの経済的負担は、２００７年の間に医療費および生産性の損失において４２６億ドルと推定された。したがって、ＣＯＰＤの新たな効果的な治療の必要性が差し迫っている。
【０００４】
喘息は、主に可逆性気道閉塞および気管支過敏性を伴う気道の慢性炎症の特徴がある。喘息は遺伝的要因および環境的要因の組み合わせの結果と考えられている。喘息は通常、ステロイド剤および気管支拡張剤で治療可能であるが、最大限の治療にもかかわらず、喘息患者の１０％は重度の症状がある。またＣＯＰＤと喘息の間に重なる部分があり、しばしば確定診断を得るのが難しい（非特許文献１）。
【０００５】
またネコやイヌのような動物に、閉塞性肺疾患、主に喘息に関する報告がある。ヒトと同様に、これらの動物は、気管支が粘液で塞がれ痙攣（気管支収縮）を起こすときに気道閉塞になる。イヌよりネコにはるかに多く、特にシャムネコおよびヒマラヤンネコ種に多い（非特許文献２）。
【０００６】
ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムは、去痰薬として長年使用されてきた。しかし、これらの物質の臨床効果は決定的には実証されておらず、これらの物質は甲状腺疾患を引き起こし得る（非特許文献３）。ヨウ化グリセロールは潜在的に毒性の少ない生成物として示唆されてきたが、臨床試験では、ヨウ化グリセロールでの治療の１６週間後に肺機能の著しい改善がないことが示された。また長期の使用は、ヨウ素中毒のような副作用につながった（非特許文献４）。
【０００７】
ヨウ素は、ヒトの２種のホルモン（チロキシン（Ｔ４）およびトリヨードチロニン（Ｔ３））中に発見された必須要素である。それらのホルモンは発育および成長を含めて体を刺激する。ヨウ素は、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体（ヨウ化物ポンプまたはＮａ＋−Ｉ−ポンプとも呼ばれる）によって甲状腺細胞に活発に送られ、Ｔ４およびＴ３は代謝を調節する。さらに、このポンプによって腸でのヨウ化物の活発な取り込みがなされることが最近分かった（非特許文献５）。またナトリウム／ヨウ化物共輸送体は、腎臓でのヨウ化物の吸収にも関与し、尿中のヨウ化物の減少を防ぐ。
【０００８】
活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ）は、中毒を治療し、偶発的な下痢の治療食の補助剤として知られている。医療用石炭は、大量の毒素を効率的に結合し、それによって医薬品、化学物質、細菌性毒素などの有害物質が体内に入るのを防ぐことができる。活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）は非常に大きい表面積を有する。１グラムが３００〜２０００ｍ２の表面積を有する（非特許文献６）。また活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ）の語も、活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）の語が意味することを含む。浸透性活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）は、内側面上に細かく分布した化学物質を有する炭素質吸着剤である。浸透は、化学物質と活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）との相乗作用をもたらす活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）の現存する性質を最適化する（非特許文献７）。
【０００９】
ヨウ素化活性炭（ＩＡＣ）は、ＣＯＰＤに罹患した患者の肺機能を改善することができることが分かった（Ｓｋｏｇｖａｌｌ）。特許文献１では、活性炭上のヨウ素を用いてＣＯＰＤを治療する方法が開示されている。ヨウ素化活性炭は、経口投与され、炭素またはヨウ素のみでは肺機能を改善しないことが分かった。ヨウ素が活性炭に吸着されるときのみ、肺機能が改善された。
【００１０】
最近、「概念実証」臨床試験で、ＩＡＣによるＣＯＰＤ患者の肺機能へのプラス効果が確認され、プラセボではなくＩＡＣを受けた患者に肺機能の顕著な改善が見られた（ＦＥＶ１ベースライン、１秒量）。しかし、肺機能の改善は中程度にすぎなかった（８週間の治療後にプラセボより平均８．２％良好であった）。
【００１１】
肺機能はさらにもっと改善できるはずだと思われ、さらなる物質がさらにもっと肺機能を改善できるかどうかが研究された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許第２２２２３１４（Ｂｌ）号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃｈａｎｇ，Ｊ．；Ｍｏｓｅｎｉｆａｒ，Ｚ．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ＣＯＰＤ  ｆｒｏｍ  Ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，ｖｏｌ．２２，３００−３０９
【非特許文献２】ＡｎｉｍａｌＨｏｓｐｉｔａｌｓ−ＵＳＡ，２００７
【非特許文献３】Ｒｏｇｅｒｓ  ＤＦ．“Ｍｕｃｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ：ａｎｙ  ｐｌａｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ？”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００２  Ｊａｎ；ｌｌ（ｌ）：１５−３５
【非特許文献４】Ｒｕｂｉｎ  ＢＫ．ｅｔ．ａｌ．“Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｈａｓ  ｎｏ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｃｏｒｅ，ｏｒ  ｓｐｕｔｕｍ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ．”Ｃｈｅｓｔ．１９９６  Ｆｅｂ；１０９（２）：３４８−５２
【非特許文献５】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９  Ａｐｒ；２９６（４）：Ｃ６５４−６２．ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｃｅｌｌ．００５０９．２００８
【非特許文献６】ＧＲＥＥＮＷＯＯＤ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ．ａｌ．“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ”Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９８４
【非特許文献７】Ｃａｒｂｏ  Ｔｅｃｈ−Ａｋｔｉｖｋｏｈｌｅｎ  ＧｍｂＨ．Ｆｒａｎｚ−Ｆｉｃｈｅｒ−Ｗｅｇ，ｖｏｌ．６１，Ｄ−４５３０７，Ｇｅｒｍａｎｙ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
それに応じて、本発明は、吸着ヨウ素（Ｉ２）および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭と、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体の阻害剤との組み合わせが、驚いたことに、肺閉塞に罹患した個体の肺機能の相乗的な改善をもたらすことを開示している。
【００１５】
ＩＡＣがナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤の過塩素酸カリウムとともに服用されたとき、ＩＡＣのみが服用されたときと比較して、ほぼ２倍の肺機能（ＦＥＶ１）の改善があった。またその組み合わせ（ＩＡＣ＋過塩素酸塩）は、ＩＡＣのみが投与されたときよりも咳および痰に関する患者の問題を減らした。過塩素酸塩は腸からのヨウ化物の吸収を減らすので、過塩素酸塩をＩＡＣに加えることによるこの相乗的な効果は、非常に驚くべきことである。ＩＡＣによる効果が、何らかの形でヨウ素が気道に直接的なプラス効果を及ぼすことだった場合、腸からのヨウ化物の吸収の減少は、気道へのプラス効果が減少することにつながると考えられる。また過塩素酸塩のみの使用は、肺機能を全く改善しない。したがって、ＩＡＣと過塩素酸塩の組み合わせは、ＩＡＣと過塩素酸塩が単剤治療として服用される場合と比較して、明らかに肺機能の相乗的改善につながる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらの目的で、ＣＯＰＤまたは喘息などの気道閉塞に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための医薬組成物が提供される。前記組成物は、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭と、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤とを含む。
【００１７】
さらに、ＣＯＰＤまたは喘息などの気道閉塞に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための方法が提供される。前記方法は、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭を投与する工程と、前記吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭の投与に関連してナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤を投与する工程とを含む。
【００１８】
本発明のさらなる有利な特徴は、従属クレームで定義する。さらに、本発明の有利な特徴は、本明細書で開示された実施形態で詳細に述べる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
肺機能を改善するために、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤と組み合わせて、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭を説明する。
【００２０】
ＩＡＣのみの８週間のＣＯＰＤ患者の治療は、肺機能の中程度の改善につながったことがすでに見出されていた（プラセボと比較してＦＥＶ１ベースラインの８．２％の増加）。しかしながら、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤（過塩素酸カリウム）の添加がさらなる肺機能の相乗的改善をもたらすことが、今驚くべきことに分かった。
【００２１】
過塩素酸塩は、強力なナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤（ＣｌＯ４−）であることが知られている。過塩素酸塩は、腸、甲状腺、および腎臓におけるヨウ化物の取り込みをコントロールするナトリウム／ヨウ化物共輸送体（ＮＩＳ）の競合的阻害剤として機能する。研究は、１日のキログラム当たり０．００７ミリグラム超（ｍｇ／（ｋｇ・ｄ））のすでに低いレベルの過塩素酸塩が、血流からヨウ素を吸着する甲状腺の能力を一時的に阻害することができることを示した（Ｇｒｅｅｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔ．ａｌ“Ｈｅａｌｔｈ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ  ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｙｒｏｉｄａｌ  ｒａｄｉｏｉｏｄｉｄｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ”．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  １１０（９）：９２７−９３７，２００２）。過塩素酸塩は体内で代謝も蓄積もされない（Ｊ．Ｗｏｌｆｆ．“Ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｇｌａｎｄ”．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９８  ５０（１）：８９−１０５．）。
【００２２】
またチオシアン酸塩（ＳＣＮ−）もナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤である。ナトリウム／ヨウ化物共輸送体によるヨウ化物取り込みを阻害するためのチオシアン酸塩の相対的効力は、血清中で、モル濃度基準で過塩素酸塩の相対的効力より低いが、チオシアン酸塩は、過塩素酸塩が適切でない個体に対して代替的なナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤を提供する（Ｔｏｎａｃｃｈｅｒａ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．“Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ，ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ｎｉｔｒａｔｅ  ａｎｄ  ｉｏｄｉｄｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｏｄｉｄｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｓｏｄｉｕｍ／ｉｏｄｉｄｅ  ｓｙｍｐｏｒｔｅｒ．”Ｔｈｙｒｏｉｄ  ２００４：１４：１０１２−１０１９）。他の可能なナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、硝酸塩（ＮＯ３−）、過レニウム酸（ＲｅＯ４−）、リン酸水素（ＨＰＯ４２−）、フッ化物（Ｆ−）、硫酸塩（ＳＯ４２−）、およびその医薬的に許容される塩、ジシデニン、イソジシデニン、ＨＭＡ［５−（Ｎ，Ｎ−ヘキサメチレン）アミロライド］、ＤＭＡ［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミロライド］、エコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、およびテルコナゾールを含む。好ましいナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は過塩素酸塩または硝酸塩である。
【００２３】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するための薬剤の製造において、ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭と、過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤とを組み合わせた使用を開示している。
【００２４】
ヨウ化物はおそらく、気道閉塞に罹患したヒトまたは動物の肺において気道に直接影響を及ぼすことによるＩＡＣの有益な効果に関与していると考えられてきた。しかしながら、ＩＡＣおよび過塩素酸塩の組み合わせは、過塩素酸塩がヨウ化物の腸吸収を減少させるにもかかわらず、肺機能への相乗的なプラス効果を及ぼすという発見は、当業者の考えに反するものである。
【００２５】
本発明の医薬組成物の好ましい投与形態は、経口摂取用の医薬組成物であり、例えば、錠剤、崩壊剤を含む錠剤、胃の中で比較的速く分解するカプセル、例えばゼラチンカプセル、プルランカプセル、標準カプセル（ゼラチン質、植物性、またはプルラン）であり、錠剤およびカプセルは吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭と、任意で過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤および任意の香料、色、保存料、甘味料賦形剤を含む。
【００２６】
好ましいヨウ素またはヨウ化物塩の濃度は、活性炭の１％〜２０％ｗ／ｗ、特に活性炭の３％〜１７％ｗ／ｗであり、最も好ましくは活性炭の５〜１３ｗ／ｗである。
【００２７】
医薬組成物の形態で投与されるヨウ素および／またはヨウ化物塩のヒトへの１日投与量は、５ｍｇ〜５，０００ｍｇであり、特に２５ｍｇ〜１，０００ｍｇ、最も好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００２８】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭のヒトへの投与量は、１日０．１０ｇ〜５００ｇ、特に１日０．５ｇ〜１００ｇ、最も好ましくは１日１ｇ〜２５ｇである。
【００２９】
医薬組成物の形態で投与される過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤のヒトへの１日投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に２５ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは５０ｍｇ〜２５０ｍｇである。
【００３０】
上記による過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤、吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩、および吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩を含む活性炭のヒトへの１日投与量は、過塩素酸塩が医薬組成物の形態で１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に２５ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは５０ｍｇ〜２５０ｍｇ投与されるように組み合わされてもよく、吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩は５ｍｇ〜５，０００ｍｇ、特に２５ｍｇ〜１，０００ｍｇ、最も好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇ投与され、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭は、１日０．１０ｇ〜５００ｇ、特に１日０．５ｇ〜１００ｇ、最も好ましくは１日１ｇ〜２５ｇである。
【００３１】
過塩素酸塩は、過塩素酸の塩の形態、例えば過塩素酸ナトリウムおよび過塩素酸カリウムであってもよい。チオシアン酸塩はチオシアン酸の塩の形態、例えばチオシアン酸カリウムおよびチオシアン酸ナトリウムであってもよい。硝酸塩は、チオシアン酸の塩の形態であってもよく、例えば、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）および硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）であってもよい。
【００３２】
吸着ヨウ化物塩は、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ土類ヨウ化物の群から選択されてもよい。本発明で使用され得るそのようなヨウ化物の典型的な例は、ＮａＩ、ＫＩ、ＭｇＩ２、およびＣａＩ２である。
【００３３】
吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩を含む活性炭中の吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩とナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤との比は、２００：１〜１：５の間隔にあるように選択されてもよい。ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤が過塩素酸塩であるとき、吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩を含む活性炭中の吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩と過塩素酸塩との比は、２００：１〜１：５の間隔にあるように選択されてもよい。吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩を含む活性炭中の吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩とナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤との比は、さらにいっそう好ましくは１００：１〜１：１の間隔にあるように選択されてもよい。ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤が過塩素酸塩であるとき、吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩を含む活性炭中の吸着ヨウ素および／またはヨウ化物塩と過塩素酸塩との比は、さらにいっそう好ましくは５０：１〜１：１の間隔にあるように選択されてもよい。
【００３４】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭および過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、医薬的に許容される形態で、特に活性炭上に成分のヨウ素／ヨウ化物塩を含む錠剤またはカプセルの形態で、肺機能を改善することを必要としているヒトまたは動物の腸に投与されてもよい。
【００３５】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭およびナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、錠剤の形態でヒトまたは動物の腸に投与されてもよく、この錠剤は胃の中で錠剤の内容物を速く放出させるために崩壊剤を含む。
【００３６】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭および過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、カプセルの形態でヒトまたは動物の腸に投与されてもよく、このカプセル殻は、カプセルの内容物を速く放出させるためにゼラチンまたはプルラン、または植物性カプセルから成る。
【００３７】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭および過塩素酸塩などのナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、カプセルの形態でヒトまたは動物の腸に投与されてもよく、このカプセル殻は、ゼラチンまたはプルランまたは植物性カプセルから成る。
【００３８】
吸着ヨウ素（Ｉ２）および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭およびナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、製剤化された同じ錠剤もしくはカプセルまたは別個の錠剤もしくはカプセルで投与されてもよい。一実施例では、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭およびナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、前述のように毎日の投与計画に従って、同じ錠剤またはカプセルで、ヒトまたは動物の腸に投与される。別の実施例では、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭およびナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、前述のように毎日の投与計画に従って、異なる錠剤またはカプセルで、ヒトまたは動物の腸に投与され、胃または腸において、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤と吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭とのあらゆる望ましくない相互作用または影響もより良くコントロールする利点がある。さらに吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭粉末は１杯の水に注がれて飲まれ、一方、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は水の中に入れられてもよいし、カプセルや錠剤に入れられてもよい。
【００３９】
吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭およびナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤は、気道閉塞に罹患したヒトまたは動物の肺において肺機能を改善するためのキットとして提供されてもよく、吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む薬理学的に有効な量の活性炭を含む第１の医薬組成物と、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤を含む第２の医薬組成物とを含む。
【実施例】
【００４０】
実施例１：アルカリ金属ヨウ化物またはアルカリ土類金属ヨウ化物を添加した活性炭試料の調製
【００４１】
材料：
活性炭（Ｓｉｇｍａ  Ｃ７６０６）、ヨウ化カリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７７４４）、脱イオン水
【００４２】
装置：マグネチックスターラーＩＫＡ  ＲＴＣ  ｂａｓｉｃ、湯浴、還流冷却器、ｂａｌａｎｃｅ（天秤）ＸＰ−３００（Ｄｅｎｖｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｐｙｒｅｘガラスフラスコ（２Ｌ）、ポリマー密封磁気棒、真空濾過フラスコ（２Ｌ）、ＯＯＨ濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ）、実験室乾燥炉ＴＳ８００００，Ｔｅｒｍａｋｓ
【００４３】
方法
吸着実験で、８．０ｇのＫＩを１Ｌの水で溶解した。活性炭（９２ｇ）を加えた。その懸濁液を１２時間、室温（２１〜２３℃）で撹拌した。活性炭生成物を、減圧下で濾過によってＫＩ溶液と分離し、１２時間、７５℃において乾燥させた。これは約１．６％（ｗｔ．）のＫＩが浸透した活性炭から成る試料になった。他の特定量のＫＩでコーティングされた活性炭製剤を、他の量の活性炭とＫＩを使用して実施例１を繰り返すことによって得た。活性炭上の吸着ＫＩの量の測定は、３つの方法、すなわち電気伝導法、重量分析、および元素分析で行った。
【００４４】
実施例２：ヨウ素化活性炭の調製
【００４５】
材料：Ｓｉｇｍａ  Ｃ７６０６の活性炭；米国薬局方の試験仕様に適合。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ０３００２の元素状ヨウ素；米国薬局方の試験に適合。Ｋｅｍｅｔｙｌの非変性エタノール；含水量０．５％未満で、米国薬局方および欧州薬局方の試験仕様に適合。
【００４６】
装置：混合シリンダー５００ｍｌ、メスシリンダー５００ｍｌ、Ｅ−フラスコ５０ｍｌ、ブフナー漏斗Ｄｕｒａｎ直径１０５ｍｌおよびブレード付きの撹拌機モーター、ＨｅｉｄｏｌｐｈのＲＺＲ  １、Ｍｕｎｋｔｅｌｌの濾紙  グレード００Ｈ、ホウケイ酸ガラス製の蒸発皿。
【００４７】
方法：バッチサイズによって、活性炭、元素状ヨウ素、およびエタノールの量を算出する。５０ｇのバッチサイズのヨウ素化炭素には、４．５ｇのヨウ素、４５．５ｇの活性炭、および４５０ｍｌのエタノールを使用する。活性炭は４１０ｍｌのエタノールを含むメスシリンダー内で懸濁させ、元素状ヨウ素は４０ｍｌのエタノールを含むＥ−フラスコ内で溶解する。ヨウ素を加え、２分間撹拌し、１時間炭素に浸透させる。その後、ヨウ素化活性炭を減圧下で濾過によってエタノール溶液と分離し、１５０℃で５時間乾燥させる。これにより９％（ｗｔ．）Ｉ２が浸透したヨウ素化活性炭になる。吸着ヨウ素の量は元素分析で測定する。
【００４８】
実施例３：中等度のＣＯＰＤに罹患した患者に対するＩＡＣの臨床効果
【００４９】
中等度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患した患者の肺機能に対する経口ヨウ素化活性炭（ＩＡＣ）による８週間の治療の効果を、４０名の患者の二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較試験で調査した。ＩＡＣ群では、患者はプラセボと比較して、１３０ｍｌのＦＥＶ１ベースラインの統計的に有意な改善を示し、８．２％の改善（ｐ＝０．０３１＊）に相当する。相関統計は、ＦＥＶ１ベースラインの改善は、ＦＥＶ１気管支拡張剤後（ｐ＝０．００２０＊＊）とＦＥＶ１作用後（０．０３２８＊）の値の両方に有意に相関し、ＩｏｄｏＣａｒｂによるプラス効果も気管支拡張剤に加えて存在し、患者が肺機能の改善の最大限度に達していないことを示した。要約すれば、本研究は、ヨウ素化活性炭が中等度のＣＯＰＤに罹患した患者の肺機能を驚くほどに有意に改善したことを示した。
【００５０】
実施例４：吸着ヨウ素を含む活性炭とナトリウム／ヨウ化物共輸送体の阻害剤の組み合わせによる肺機能に対する効果
【００５１】
中等度のＣＯＰＤに罹患した８０歳のコーカサス人男性はＩＡＣと過塩素酸カリウムの組み合わせによる相乗効果を調べた。約１か月安定した肺機能を有した後、水に２．７３ｇの活性炭を入れて２週間毎日服用した。これは、彼の肺機能（ＦＥＶ１）を改善しなかった。その後、代わりに彼は植物性カプセルで２７０ｍｇのＩ２を２週間毎日服用した。これは彼の肺機能を改善しなかった。その後、代わりに彼は１００ｍｇの過塩素酸カリウムを２週間毎日服用した。これは彼の肺機能を全く改善しなかった。この後、代わりに彼は３ｇのＩＡＣ（実施例２にしたがって調製、２．７３ｇの活性炭と２７０ｍｇのヨウ素で構成）を２週間毎日服用した。これは彼のＦＥＶ１を１５０ｍｌ改善した。最後に、彼は１００ｍｇの過塩素酸カリウムと３ｇのＩＡＣの組み合わせを２週間毎日服用した。これは彼の肺機能（ＦＥＶ１）を２７０ｍｌ改善した。したがって、ＩＡＣと過塩素酸塩の組み合わせは、ＩＡＣのみと比較して、彼の肺機能をほぼ２倍改善した。単剤治療としての過塩素酸カリウムは肺機能を全く改善しなかったので、これは非常に驚くべきことである。さらに、彼の咳および痰の生成は、ＩＡＣまたはヨウ素のみ、活性炭のみ、もしくは過塩素酸塩のみを服用したときと比較してかなり減少した。