(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006521387.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、
（１）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｅ）５ないし６員単環式芳香族複素環基、
（ｆ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
（ｇ）（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｖ）１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｖｉ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキル基、および
（ｉｘ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（５）シアノ基
であり；
Ｒ２は、水素原子、あるいは
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（９）カルバムイミドイル基、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素芳香族複素環基であり；
Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４ａは、水素原子を示し；
Ｒ３ｂは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４ｂは、水素原子を示し；あるいは
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、若しくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを示し；
Ｌは、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状原子団または結合手を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、カルバモイル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、いずれも水素原子である、請求項１又は２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨである、請求項１から３の何れか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１から４の何れか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２は、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（９）カルバムイミドイル基、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素芳香族複素環基であり；
Ｒ３ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ３ｂが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、かつ、Ｒ４ｂが、水素原子であるか、または
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、一緒になって二重結合を形成し；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または結合手である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項８】
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項９】
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１０】
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１１】
8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１の何れか１項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９の阻害薬である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
癌の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１から１１の何れか１項記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存キナーゼ８（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ（以下、ＣＤＫと略す場合がある）８）および／またはＣＤＫ１９に対する阻害作用を有する新規な化合物またはその塩に関する。さらに本発明は、該化合物またはその塩を含有してなる、癌等を含むＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９関連疾患の予防または治療のための医薬に関する。【０００２】
［発明の背景］
サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）は、サイクリンタンパク質と複合体を形成して活性化されるリン酸化酵素であり、細胞周期を調節する因子として発見された。ＣＤＫは、ヒトにおいては少なくとも２１種類（ＣＤＫ１〜１０、１１Ａ、１１Ｂ、１２〜２０）が知られている。
ヒトＣＤＫ８（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＭ＿００１２６０）は、サイクリンＣと複合体を形成してＲＮＡポリメラーゼＣ末端ドメインなどをリン酸化する酵素として見出され、転写調節に関与する因子であると考えられている。ヒトＣＤＫ１９（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＭ＿０１５０７６）は、ヒトＣＤＫ８と約８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質である。【０００３】
特許文献１には、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９阻害化合物が癌の治療または予防のために有用となる可能性が示唆されている。【０００４】
特許文献２には、骨疾患、骨肉腫等の抑制に有用な縮合チオフェン誘導体化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許公開ＵＳ２０１２／００７１４７７号明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００１／０７４８２３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９阻害作用を有し、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らが上記背景に鑑み鋭意研究を行ったところ、下記の式で表される化合物がＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９を阻害する活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。【０００８】
［１］  式：
【化１】
0006521387.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、置換基を示し；
Ｒ２は、置換基または水素原子を示し；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子若しくは置換基を示すか、または一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、若しくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｘは、ＣＲ５またはＮを示し；
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、スペーサーまたは結合手を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］  Ｒ１が、カルバモイル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｒ２が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい
３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（９）カルバムイミドイル基、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていて
もよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５
ないし６員含窒素芳香族複素環基；
（ＩＩ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基、
（４）１ないし３個の３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル
基、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
（６）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（７）１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルフ
ァニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ６−１４アリール基；または
（ＩＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］  Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、いずれも水素原子である、上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］  Ｘが、ＣＨである、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］  Ｌが、−Ｏ−である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］  Ｒ１が、
（１）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｅ）５ないし６員単環式芳香族複素環基、
（ｆ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
（ｇ）（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｖ）1ないし7個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｖｉ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし
６員単環式芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキル基、および
（ｉｘ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
（５）シアノ基
であり；
Ｒ２が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３
ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（９）カルバムイミドイル基、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されてい
てもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていても
よいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよい
アミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ない
し６員含窒素芳香族複素環基；
（ＩＩ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基、
（４）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよい
カルバモイル基、
（６）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（７）１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルフ
ァニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ６−１４アリール基；または
（ＩＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
であり；
Ｒ３ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ３ｂが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、かつ、Ｒ４ｂが、水素原子であるか、または
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、一緒になって二重結合を形成し；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または結合手
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］  8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
［９］  8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
［１０］  8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
［１１］  8-((6-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
［１２］  8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
［１３］  上記［１］ないし［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１４］  ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９の阻害薬である、上記［１３］記載の医薬。
［１５］  癌の予防または治療剤である、上記［１３］または［１４］記載の医薬。
［１６］  哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９の阻害方法。
［１７］  哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１８］  癌の予防・治療に使用するための、上記［１］ないし［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１９］  癌の予防・治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明化合物または医薬は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９酵素活性に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明化合物または医薬は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９阻害剤として使用することができ、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９により影響される可能性のある疾患、例えば、癌の予防剤または治療剤として有用である。【００１０】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。【００１１】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００１２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００１３】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００１４】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００１５】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基  、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基  、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００１６】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００１７】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００１８】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００１９】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００２０】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００２１】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００２２】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００２３】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００２４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００２５】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００２６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００２７】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。【００２８】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００２９】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００３０】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００３１】
本明細書中、「含窒素芳香族複素環基」の例としては、さらに、Ｎ−オキシド−ピリジンが含まれる。【００３２】
式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＸおよびＬの好ましい例を以下に示す。
Ｒ１は、好ましくは、
（１）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル
基（特に、シクロブチル）、
（ｅ）５ないし６員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
（ｆ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリ
ニル）、
および
（ｇ）（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチ
ル）
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−
ブチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、
（ｖ）１ないし７個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ない
し３個のハロゲン原子（特に、塩素原子）を有していてもよい
Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）
（ｖｉ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基
（特に、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、ピリジル、チアジアゾリル）、
（ｖｉｉ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基(特に、オキセタニル)、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキル基（特に、ベンジル、フェネチル）、
および
（ｉｘ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（特に、ベンジルオキシ）
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、または
（５）シアノ基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、カルバモイル基である。【００３３】
Ｒ２は、好ましくは、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、２−メチルプロピル
）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（特に、シクロプ
ロピルカルバモイル）、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニ
ル）、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より
好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４
員非芳香族複素環カルボニル基（特に、３ないし８員単環式含
窒素非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニル
カルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ル、モルホリニルカルボニル））、
（９）カルバムイミドイル基（アミジノ基）、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特に、
アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（特に、シクロ
プロピルカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシ
カルボニル）、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）
で置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５
ないし６員含窒素芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単
環式含窒素芳香族複素環（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オ
キシド−ピリジル、チアゾリル））、
（ＩＩ）（１）ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（４）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モル
ホリニルカルボニル）、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エ
トキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に
、メチル、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いカルバモイル基、
（６）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（特に、メチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
（７）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいスルファニル基（特に、ペンタフルオロチオ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）；または
（ＩＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（特に、エトキシ）で置換
されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、
プロピル）
である。
Ｒ２は、より好ましくは、
（Ｉ）（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個（特に、１個）の置換基で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、
２−メチルプロピル）でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いカルバモイル基、および
（３）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（ｉｉ）１ないし３個（特に、１個）のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特に、
アセチル、２−メチルプロパノイル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個（特に、１個）のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
（特に、シクロプロピルカルボニル）、および
（ｉｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミ
ノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし
６員含窒素芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキ
シド−ピリジル）、または
（ＩＩ）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モルホリニ
ルカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特
に、フェニル）
である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、２-メチルプロピル、エチル）でモノ−
またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、および
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基（特に、シクロ
プロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５ないし６員単環式含窒素芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル）
である。【００３４】
Ｒ３ａは、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）である。
Ｒ３ａは、より好ましくは、水素原子である。【００３５】
Ｒ４ａは、好ましくは、水素原子である。【００３６】
Ｒ３ｂは、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）である。
Ｒ３ｂは、より好ましくは、水素原子である。【００３７】
Ｒ４ｂは、好ましくは、水素原子である。【００３８】
また、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、好ましくは、一緒になって二重結合を形成する。【００３９】
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂがいずれも水素原子であることが特に好ましい。【００４０】
Ｘは、好ましくはＮまたはＣＨであり、より好ましくはＣＨである。【００４１】
Ｌで示される「スペーサー」としては、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状原子団が好ましく、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−がより好ましく、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−がさらに好ましい。
Ｌは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または結合手であり、より好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、さらに好ましくは−Ｏ−である。【００４２】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ−ｐ）：
Ｒ１が、
（１）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
（特に、ジフルオロシクロブチル）、
（ｅ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピリジル）、
（ｆ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリニ
ル）、および
（ｇ）（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されて
いてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジ
メチルブチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に
、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロヘキシル）、
（ｖ）１ないし７個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ない
し３個のハロゲン原子（特に、塩素原子）を有していてもよい
Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）
（ｖｉ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（
特に、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、ピリジル、チアジアゾリル）、
（ｖｉｉ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基(特に、オキセタニル)、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキル基(特に、ベンジル、フェネチル)、および
（ｉｘ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（特に、ベンジルオキシ）
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイ
ル基、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、または
（５）シアノ基
であり；
Ｒ２が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、２−メチルプロピル
）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（特に、シクロプ
ロピルカルバモイル）、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニ
ル）、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より
好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４
員非芳香族複素環カルボニル基（特に、３ないし８員単環式含
窒素非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニル
カルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ル、モルホリニルカルボニル））、
（９）カルバムイミドイル基（アミジノ基）、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特
に、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノ
イル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（特に、シク
ロプロピルカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカ
ルボニル）、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５
ないし６員含窒素芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環
式含窒素芳香族複素環（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシ
ド−ピリジル、チアゾリル））、
（ＩＩ）（１）ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（４）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モル
ホリニルカルボニル）、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エ
トキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、
メチル、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
（６）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（特に、メチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
（７）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいスルファニル基（特に、ペンタフルオロチオ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）；または
（ＩＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（特に、エトキシ）で置換
されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プ
ロピル）
であり；
Ｒ３ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）であり；
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ３ｂが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）であり、かつ、Ｒ４ｂが、水素原子であるか、または
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、一緒になって二重結合を形成し；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または結合手である、
化合物（Ｉ）。【００４３】
化合物（Ａ）：
Ｒ１が、
（１）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
（特に、ジフルオロシクロブチル）、
（ｅ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピリジル）、
（ｆ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリニ
ル）、および
（ｇ）（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−
ブチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に
、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロヘキシル）、
（ｖ）１ないし７個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ない
し３個のハロゲン原子（特に、塩素原子）を有していてもよい
Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）
（ｖｉ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（
特に、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、チアジア
ゾリル）、
（ｖｉｉ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基(特に、オキセタニル)、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキル基（特に、ベンジル、フェネチル）、
および
（ｉｘ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（特に、ベンジルオキシ）
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、または
（５）シアノ基
であり；
Ｒ２が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（４）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、２−メチルプロピ
ル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（特に、シクロプ
ロピルカルバモイル）、
（６）カルボキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニ
ル）、
（８）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より
好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４
員非芳香族複素環カルボニル基（特に、３ないし８員単環式含
窒素非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニル
カルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ル、モルホリニルカルボニル））、
（９）カルバムイミドイル基（アミジノ基）、および
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特
に、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノ
イル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（特に、シク
ロプロピルカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカ
ルボニル）、および
（ｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５
ないし６員含窒素芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環
式含窒素芳香族複素環（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシ
ド−ピリジル、チアゾリル））、
（ＩＩ）（１）ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（４）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モル
ホリニルカルボニル）、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エ
トキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、
メチル、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
（６）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（特に、メチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
（７）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいスルファニル基（特に、ペンタフルオロチオ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）；または
（ＩＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（特に、エトキシ）で置換
されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プ
ロピル）
であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−である、
化合物（Ｉ）。【００４４】
化合物（Ｂ）：
Ｒ１が、カルバモイル基であり；
Ｒ２が、
（Ｉ）（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個（特に、１個）の置換基で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、
２−メチルプロピル）でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いカルバモイル基、および
（３）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（ｉｉ）１ないし３個（特に、１個）のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特に、ア
セチル、２−メチルプロパノイル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個（特に、１個）のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（
特に、シクロプロピルカルボニル）、および
（ｉｖ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミ
ノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし
６員含窒素芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキ
シド−ピリジル）、または
（ＩＩ）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モルホリニ
ルカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特
に、フェニル）
であり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｌが、−Ｏ−である、化合物（Ａ）。【００４５】
化合物（Ｃ）：
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６
アルキル基（特に、２-メチルプロピル、エチル）でモノ−またはジ−置
換されていてもよいカルバモイル基、および
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基（特に、シクロプロ
ピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５ないし６員単環式含窒素芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル）である、化合物（Ｂ）。【００４６】
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【００４７】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【００４８】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【００４９】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【００５０】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【００５１】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【００５２】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【００５３】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【００５４】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【００５５】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【００５６】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【００５７】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００５８】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【００５９】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【００６０】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ：  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【００６１】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【００６２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【００６３】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【００６４】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【００６５】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【００６６】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【００６７】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【００６８】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【００６９】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【００７０】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【００７１】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【００７２】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【００７３】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【００７４】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【００７５】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【００７６】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【００７７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【００７８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【００７９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【００８０】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【００８１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【００８２】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【００８３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【００８４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【００８５】
各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、C１-６ アルコキシ基 (例、メトキシ等)、C６-１４ アリールオキシ基 (例、フェノキシ等)、置換されていてもよいアシル−オキシ基 (例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等)、置換されていてもよい C１-６ アルコキシスルホニルオキシ基 (例、メトキシスルホニルオキシ等)、ハロゲン化されていてもよい C１-６アルキルスルホニル−オキシ基 (例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ (トリフラート) 等)、置換されていてもよい C６-１４ アリールスルホニル−オキシ基 [例、C１-６ アルキル基 (例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C１-６アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい C６-１４ アリールスルホニルオキシ基、等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]、等が挙げられる。【００８６】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
[製造法 1]
化合物（Ｉ）のうち、ＸがCR5 であり、かつ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子若しくは置換基である化合物 (Ia) は、化合物 (II) より下記製造法、またはこれに準ずる方法により製造することができる。
【化２】
0006521387.tif 000003
式中、Y１ および Y２ は前述した脱離基を示す。
式中、M１ は、水素原子、またはアルカリ金属原子 (例、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子、フランシウム原子) を示す。
式中、Y3 は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基 (例、ベンジル基、tert-ブチル基、等) を示す。
式中、Ｒ３ｂ’およびＲ４ｂ’は、独立して、水素原子若しくは置換基を示す。
その他の記号は前記と同意義を示す。【００８７】
化合物 (II) は市販のものを用いるか、または自体公知の方法 [例えば特許文献 (国際公開第2001/074823 号) 等に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物 (IVa)、化合物 (IVb)、またはそれらの混合物は、化合物 (II) と化合物 (III) のカルボニル化反応により製造することができる。カルボニル化反応は、酸、または塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (V) は、化合物 (IVa)、化合物 (IVb)、またはそれらの混合物を脱離基へ変換する反応により製造することができる。脱離基への変換反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience 社 2007 年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著); Thieme 社 2004 年刊「Protecting Groups, 3rd Ed.」 (P.J. Kocienski 著) などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。脱離基としてハロゲン原子に変換する反応は、前述したヒドロキシ基のハロゲン化反応によっても行うことができる。
化合物 (V) のうち、R5 = H でかつ、Y2がハロゲン原子である化合物は、化合物 (II) をVilsmeier-Haack 反応に付して製造することができる。Vilsmeier-Haack 反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、フッ化ホスホリル、臭化ホスホリル、ヨウ化ホスホリル、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン等が挙げられる。
化合物 (Ia) は、化合物 (V) のイソチアゾール環形成反応 (1) により製造することができる。イソチアゾール環形成反応 (1) に用いる試薬としては、アンモニウムチオシアナート、ナトリウムチオシアナートと尿素、硫黄とアンモニア等が挙げられる。
化合物 (Ia) は、化合物 (V) と化合物 (VI) の求核置換反応により製造される化合物 (VII) を経由し、化合物 (VII) のイソチアゾール環形成反応 (2) によっても製造することができる。求核置換反応は、塩基存在下で行うこともできる。イソチアゾール環形成反応 (2) は、化合物 (VII) に対して、アンモニア、またはヒドロキシアミン等を作用させることにより行うことができる。イソチアゾール環形成反応 (2) は、前述した酸性触媒、または塩基に加え、塩化スルフリル、ポリリン酸、五酸化二リン、次亜塩素酸ナトリム、次亜塩素酸カリウム等の試薬存在下で行うこともできる。【００８８】
[製造法 2]
化合物（Ｉ）のうち、 XがNである化合物 (Ib) は、化合物 (VIII) より下記製造法またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
【化３】
0006521387.tif 000004
式中、P1、P2 はケトンのカルボニル基の保護基を示し、P1、P2 は環を形成してもよい。P3は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。
式中、Y4、Y5 は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す。
式中、Y6 は、前述した脱離基を示す。
式中、Y7 は、前述した脱離基、または M3-S- を示す。
式中、M2、および前述したM3 は、水素原子、またはアルカリ金属原子 (例、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子、フランシウム原子) を示す。
式中、R1’は、置換されていてもよいエステル基、置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいケトン基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基を示す。
その他の記号は前記と同意義を示す。【００８９】
化合物 (VIII) は市販のものを用いるか、自体公知の方法、またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物 (XIa）あるいは化合物 (XIb) は、化合物 (VIII) のカルボニル基を保護した化合物 (IX) に対して、それぞれ、化合物 (Xa) あるいは化合物 (Xb) を用いたシクロヘキシリデンヒドラジン形成反応により製造することができる。シクロヘキシリデンヒドラジン形成反応は、塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (XII)、化合物 (XIII)、またはそれらの混合物は、化合物 (XIa)、あるいは化合物 (XIb) のチアジアゾール環形成反応により製造することができる。チアジアゾール環形成反応は、スルホニル化試薬 (例えば塩化チオニル等) 等を用いて行うことができる。
化合物 (XV) は、化合物 (XIII) の二硫化炭素の付加反応により製造することができる。二硫化炭素の付加反応は、二硫化炭素、および化合物 (XIV) を用いて行うことができ、塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (XVII) は、化合物 (XV) と化合物 (XVI) のチオフェン環形成反応により製造することができる。チオフェン環形成反応は、塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (Ib) は、化合物 (XVIII) と化合物 (XIX) の芳香族求核置換反応により製造される。芳香族求核置換反応は、塩基存在下で行うこともできる。【００９０】
[製造法 3]
R3bとR4bが、一緒になって二重結合を形成する化合物 (Ic) は、製造法１に記載の化合物 (Ia)を酸化反応に付すことによっても製造することができる。酸化反応は、前述した試薬等を用いて行うことができる。
【化４】
0006521387.tif 000005
【００９１】
上記に記載した方法により製造した化合物 (Ia)、化合物 (Ib)、または化合物 (Ic) の置換基にさらに自体公知の変換反応を施すことにより化合物（Ｉ）に属する別の化合物を製造することもできる。
例えば、化合物(Ia)、化合物 (Ib)、および化合物 (Ic) のうち、L が −SO− もしくは、−SO2−であり、 R2が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基等である化合物を、任意の求核試薬を用いた芳香族求核置換反応に付すことにより、別の化合物（Ｉ）を製造することもできる。
また、例えば、化合物(Ia)、化合物 (Ib)、および化合物 (Ic) のうち、L が結合手で、R2 が前述した脱離基に加え、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバメート基、置換されていてもよいカルボネート基、置換されていてもよいアミノスルホニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−リン酸エステル基、等である化合物を、自体公知のカップリング反応に付すことにより、化合物（Ｉ）に属する別の化合物を製造することもできる。カップリング反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、ブッフバルトカップリング、根岸カップリング、ヘック反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、前述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2ndEd., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。
さらに、例えば、化合物(Ia)、化合物 (Ib)、および化合物 (Ic) のうち、L が −O−、 −S−、もしくは −N−で、R2 が水素原子である化合物を、自体公知のアルキル化反応、自体公知の芳香族求核置換反応、自体公知のアシル化反応または自体公知のカップリング反応に付すことにより、化合物（Ｉ）に属する別の化合物を製造することもできる。自体公知のカップリング反応としては前述したものが挙げられる。【００９２】
原料化合物の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、自体公知の手段を適用して置換基が異なる原料化合物を製造することができる。【００９３】
本反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。【００９４】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。【００９５】
例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。【００９６】
また、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。【００９７】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【００９８】
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な物質から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【００９９】
化合物（Ｉ）における共結晶または共結晶塩のカウンター分子としては、酸（例えば、カルボン酸、リン酸、糖酸、スルホン酸）、アミド、尿素、塩基、マルトール、アミノ酸などが挙げられる。
上記カルボン酸の好適な例としては、フマル酸、クエン酸、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸、酢酸、安息香酸、ゲンチシン酸、サリチル酸、馬尿酸が挙げられる。
上記糖酸の好適な例としては、アスコルビン酸が挙げられる。
上記スルホン酸の好適な例としては、2-ナフタレンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられる。
上記アミドの好適な例としては、ニコチンアミド、ベンズアミド、ラクトアミド、 グリコールアミド、サッカリンが挙げられる。
上記塩基の好適な例としては、トロメタミン、メグルミンが挙げられる。
上記マルトールの好適な例としては、エチルマルトールが挙げられる。
上記アミノ酸の好適な例としては、チロシン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、プロリン、トリプトファン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アスパラギン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン、ヒスチジンが挙げられる。【０１００】
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。【０１０１】
化合物（Ｉ）は、同位元素 (例、２Ｈ、３Ｈ，１1Ｃ、１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ) などで標識されていてもよく、同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１０２】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物)； 化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）； 化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物) が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１０３】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ (本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある) は、CDK8および/またはCDK19阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤などとして有用である。
また、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）におけるCDK8および/またはCDK19関連疾患の予防または治療に用いることができる。
本発明化合物は、膜透過性に優れており、低用量で薬効を得ることが可能となるため、副作用が低下した優れた癌等の予防・治療剤となる。本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用である。【０１０４】
本発明化合物が適用される癌としては、例えば、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮内膜癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌が挙げられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、および血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病））に対して有効である。【０１０５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与することができる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（徐放性マイクロカプセルを含む）などの放出制御製剤であってもよい。【０１０６】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。【０１０７】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。【０１０８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。【０１０９】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。【０１１０】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。【０１１１】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０１１２】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。【０１１３】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。【０１１４】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０１１５】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。【０１１６】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０１１７】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられる。【０１１８】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。【０１１９】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１２０】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１２１】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１２２】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１２３】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体が用いられる。【０１２４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。【０１２５】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０１２６】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キナゾリン（ＡＺＤ−２１７１）、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ、３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［３−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］ウレイド］イソチアゾール−４−カルボキサミド（ＣＰ−５４７６３２）、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＡＭＧ−７０６）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｎ−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６８０）、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ��［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、４−［８−シクロペンチル−７（Ｒ）−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ＢＩ−２５３６）、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボヒドロキサム酸  ２−ヒドロキシエチルエステル（ＡＺＤ−６２４４）、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）等が用いられる。【０１２７】
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も併用薬物として用いることができる。【０１２８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、（３）治療期間を長く設定することができる、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０１２９】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１３０】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０１３１】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用することができる。
具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０１３２】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０１３３】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。【０１３４】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ ないし約 35 ℃ を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量 ％ を示す。【０１３６】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NH と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18 と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０１３７】
以下の実施例、および試験例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCM: ジクロロメタン
DIEA: N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DPPF: 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
mCPBA: m-クロロ過安息香酸
HATU: o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMP: 1-メチルピロリジン-2-オン
THF: テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
TFAA: 無水トリフルオロ酢酸
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
WSC: N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
WSCD: N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
X-Phos: ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン【０１３８】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０１３９】
実施例 1
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
シクロヘキサン-1,3-ジオン (38.9 g) と DMF (300 mL) の混合物に炭酸カリウム (125 g) を室温で加え、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物に二硫化炭素 (22.1 mL) を加え、室温で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル クロロアセタート (37.5 g) と DMF (300 mL) の混合物を 40 ℃ 以下で 2 時間かけて滴下した後、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヨードメタン (20.6 mL) を 10 ℃ 以下で 20 分間かけて滴下した。反応混合物を 50 ℃ で 4 時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物に水 (1.5 L) を 20 ℃ 以下で45 分間かけて滴下した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別した後、水で洗浄し、60 ℃ で 1 日間乾燥して標題化合物 (63.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 270.8.【０１４０】
(A') エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
シクロヘキサン-1,3-ジオン (64.9 g) と DMF (500 mL) の混合物に炭酸カリウム (208 g) を室温で加え、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物に二硫化炭素 (46.6 g) を加え、室温で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル クロロアセタート (62.5 g) と DMF (500 mL) の混合物を 40 ℃ 以下で 1.5 時間かけて滴下した後、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヨードメタン (78.4 g) を 10 ℃ 以下で 30 分間かけて滴下した。反応混合物を 50-54 ℃ で 4 時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物に水 (2.5 L) を 20 ℃ 以下で45 分間かけて滴下した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別した後、水で洗浄し、60 ℃ で減圧下 5 時間乾燥して標題化合物 (101 g) を得た。
MS: [M+H]+ 271.1.【０１４１】
(B) エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (21.3 g) と DMF (220 mL) の混合物に 69-75% mCPBA (48.6 g) を氷冷下加えた後、室温で 48 時間、40 ℃ で 16 時間 撹拌した。反応混合物に水 (1 L) を室温で加え、析出物をろ別した後、飽和重曹水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄して標題化合物 (21.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 302.9.【０１４２】
(B') エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (97.2 g) とエタノール (1.0 L)/水 (1.0 L) の混合物にカリウム ペルオキシモノスルファート スルファート (729 g) を 60-64 ℃ で 40 分間かけて滴下した後、同温度で 17 時間撹拌した。反応混合物に水 (2.0 L) を 50-64 ℃ で30 分間かけて滴下した。氷冷した水浴を用いて 15 ℃ まで冷却し、析出物をろ別した後、水 (7.0 L) で洗浄し、60 ℃ で減圧下 5 時間乾燥して標題化合物 (98.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 303.1.【０１４３】
(C) エチル 3-(4-ブロモフェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (9.87 g) と酢酸エチル (80 mL)/トルエン (80 mL) の混合物に 4-ブロモフェノール (6.34 g) および 炭酸カリウム (6.80 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を水 (200 mL) に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.4 g) を得た。
MS: [M+H]+ 394.9.【０１４４】
(D) エチル 8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
氷冷した DMF (100 mL) に亜リン酸トリブロミド (6.0 mL) を滴下して加えた後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物に エチル 3-(4-ブロモフェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (11.4 g) と DMF (50 mL) の混合物を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (120 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (6.71 g) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.38 g) を得た。
MS: [M+H]+ 435.8.【０１４５】
(E) 8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.37 g) と THF (20 mL)/メタノール (20 mL) の混合物に、8 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.39 mL) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (4.30 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を 1 つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.17 g) を得た。
MS: [M+H]+ 407.8.【０１４６】
(F) 8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (759 mg) と DMF (10 mL) の混合物に HOBt (389 mg)、WSC (494 μL)、DIEA (986 μL)、および塩化アンモニウム (500 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (598 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98-3.09 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 5.61 (2H, brs), 7.05-7.16 (2H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 8.33 (1H, s).【０１４７】
実施例 2
8-(4-シアノフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg)、NMP (1.5 mL)、およびシアン化銅 (I) (34 mg) の混合物をマイクロ波照射下、180 ℃ で 2 時間撹拌した。飽和重曹水溶液に反応混合物を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらに HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒して標題化合物 (5.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.02 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.91-7.98 (2H, m), 8.50 (1H, s).【０１４８】
実施例 3
8-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (24 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (15 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (68 mg)、モルホリン (44 μL)、DBU (424 μL)、および THF (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (17 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.02 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.38-3.70 (8H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.48-7.58 (4H, m), 8.50 (1H, s).【０１４９】
実施例 4
8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (300 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (67 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (41 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (189 mg)、2.0 M ジメチルアミンの THF 溶液 (688 μL)、DBU (1.19 mL)、および THF (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(125 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 428.9.【０１５０】
(B) 8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
エチル 8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (110 mg) と THF (8 mL)/メタノール (8 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (642 μL) を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (610 μL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 と DMF (5 mL) の混合物に HOBt (52 mg)、WSC (68 μL)、DIEA (136 μL)、および塩化アンモニウム (69.0 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87-3.05 (8H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.50 (1H, s).【０１５１】
実施例 5
8-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 4-(プロピルスルファニル)フェノール
4-スルファニルフェノール (500 mg) とアセトン (10 mL) の混合物に 1-ブロモプロパン (401 μL)、および炭酸カリウム (594 mg) を室温で加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (436 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.95 (1H, brs), 6.72-6.82 (2H, m), 7.23-7.34 (2H, m).【０１５２】
(B) エチル 4-オキソ-3-(4-(プロピルスルファニル)フェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg) と酢酸エチル (5 mL)/トルエン (5 mL) の混合物に 4-(プロピルスルファニル)フェノール(306 mg)、および炭酸カリウム (345 mg) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (508 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 390.9.【０１５３】
(C) エチル 4-オキソ-3-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 4-オキソ-3-(4-(プロピルスルファニル)フェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、69-75% mCPBA (789 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムに加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液、水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (461 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 422.9.【０１５４】
(D) エチル 8-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
DMF (3 mL) に亜リン酸トリブロミド(326 μL) を室温で加えた後、80 ℃ で 15 分間撹拌した。反応混合物に エチル 4-オキソ-3-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (440 mg) を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (10 mL) の混合物に アンモニウムチオシアナート (242 mg) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (279 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 463.9.【０１５５】
(E) 8-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
エチル 8-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (270 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (874 μL) を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (850 μL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と DMF (5 mL) の混合物に HOBt (118 mg)、WSC (155 μL)、DIEA (309 μL)、および塩化アンモニウム (157 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (119 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.68-1.84 (2H, m), 3.00-3.12 (4H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 5.63 (2H, brs), 7.29-7.38 (2H, m), 7.89-7.98 (2H, m), 8.34 (1H, s).【０１５６】
実施例 6
8-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (1.00 g) とDMF (30 mL) の混合物に(ブロモメチル)ベンゼン (963 μL)、および炭酸カリウム (1.50 g) を室温で加えた後、反応混合物を同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.21 g) を得た。
MS: [M+H]+ 227.9.【０１５７】
(B) 4-(ベンジルオキシ)-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンゾニトリル (500 mg) とDMF (10 mL) の混合物にナトリウム メタンチオラート (325 mg) を室温で加えた後、反応混合物を同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (442 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 255.9.【０１５８】
(C) 4-ヒドロキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
4-(ベンジルオキシ)-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル (430 mg) とアセトニトリル (10 mL) の混合物にクロロトリメチルシラン (653 μL)、およびヨウ化ナトリウム (761 mg) を室温で加えた後、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で 3 日間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (257 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.74 (1H, brs).【０１５９】
(D) エチル 3-(4-シアノ-3-(メチルスルファニル)フェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (399 mg) と酢酸エチル (3 mL)/トルエン (3 mL) の混合物に 4-ヒドロキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル (240 mg)、および炭酸カリウム (275 mg) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (317 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 388.0.【０１６０】
(E) エチル 3-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(4-シアノ-3-(メチルスルファニル)フェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (315 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、69-75% mCPBA (601 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液、水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (221 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 419.9.【０１６１】
(F) エチル 8-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
DMF (3 mL) に亜リン酸トリブロミド(157 μL) を室温で加えた後、80 ℃ で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (210 mg) と DMF (3 mL) の混合物を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (10 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (117 mg) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (117 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.9.【０１６２】
(G) 8-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
エチル 8-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (105 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (342 μL) を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (300 μL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で 3 回抽出した。抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と DMF (5 mL) の混合物に HOBt (45 mg)、WSC (59 μL)、DIEA (118 μL)、および塩化アンモニウム (60 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.04 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.45 (3H, s), 7.65 (2H, s), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s).【０１６３】
実施例 7
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (2.00 g)、2-メチルピリジン-3-オール (0.794 g)、炭酸カリウム (2.74 g)、酢酸エチル (20 mL) およびトルエン (20 mL) の混合物を 80 ℃ で 終夜撹拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (1.96 g) を得た。
MS: [M+H]+ 331.9.【０１６４】
(B) エチル 4-ブロモ-5-ホルミル-3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
氷冷した DMF (25 mL) に窒素雰囲気下、亜リン酸トリブロミド (1.7 mL) を加えた後、80 ℃ で 10 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.94 g) および DMF (5 mL) を 80 ℃ で加えた後、80 ℃ で1.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、氷冷水を加え、飽和重曹水溶液で塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物を含む粗生成物 (2.20 g) を得た。
MS: [M+H]+ 421.8.【０１６５】
(C) エチル 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-5-ホルミル-3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラートを含む粗生成物 (3.24 g)、アンモニウムチオシアナート (1.75 g) およびアセトン (60 mL) の混合物を 3 時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和重曹水溶液に加えた後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (2.08 g) を得た。
MS: [M+H]+ 372.9.【０１６６】
(D) 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (85 mg) と THF (2 mL)/エタノール (2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を室温で加え、室温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、2 N 塩酸水溶液 (1 mL) を加えた。水で希釈して析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (76 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 344.8.【０１６７】
(E) 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (72 mg) と THF (5 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.10 mL) および DMF (触媒量) を室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣を THF (5 mL) で希釈した後、氷冷下、28% アンモニア水溶液(0.50 mL) を加え、氷冷下、30 分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 2.94-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.46 (2H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.51 (1H, s).【０１６８】
実施例 8
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 
(A) エチル 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (300 mg) と DMA (6 mL)/アセトニトリル (12 mL) の混合物に、69-75% mCPBA (306 mg) を室温で加えた後、同温度で 1 時間、40 度で 28 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル、飽和重曹水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一つにまとめ、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (270 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 388.9.【０１６９】
(B) 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (250 mg) と THF (6.4 mL) /エタノール (3.2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.61 mL) を室温で加え、40 度で 14 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (1.6 mL) を加えた後、析出物をろ別して標題化合物 (233 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 360.9.【０１７０】
実施例 9
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (130 mg) と DMA (12 mL) の混合物に HOBt (73 mg)、WSC (96 μL)、DIEA (188 μL)、および塩化アンモニウム (96 mg) を室温で加え、40 度で60 時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。水層を濃縮した後、酢酸エチルを加え、析出物をろ別した。抽出液とろ液を一つにまとめ、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (49 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.91-3.05 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 7.18-7.28 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.53 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.52 (1H, s).【０１７１】
(B) 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (600 mg) と DMF (6 mL) の混合物に m-CPBA (70% 含水品、646 mg) を室温で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に m-CPBA (70% 含水品、215 mg) を追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (30 mL) で希釈した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、粗生成物 (598 mg) を得た。粗生成物 (550 mg) を 80% エタノール/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (395 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.94-3.03 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.54 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.52 (1H, s).【０１７２】
実施例 10
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg)、6-クロロピリジン-3-オール (321 mg)、炭酸カリウム (686 mg)、酢酸エチル (5 mL) およびトルエン (5 mL) の混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (487 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 351.8.【０１７３】
(B) エチル 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
氷冷した DMF (12 mL) に、亜リン酸トリブロミド (0.54 mL) を加えた後、80 ℃ で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.00 g) および DMF (2 mL) を 80 ℃ で加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、氷冷水を加え、飽和重曹水溶液で塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (20 mL) の混合物に、アンモニウムチオシアナート (433 mg) を加えて、60 ℃ で 6 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (764 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 392.9.【０１７４】
(C) 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (60 mg) と THF (2 mL)/エタノール (2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.5 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈し、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (50 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 364.8.【０１７５】
(D) 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (45 mg) と THF (5 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.10 mL) および DMF (触媒量) を室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣を THF (5 mL) で希釈した後、氷冷下、28% アンモニア水溶液(0.50 mL) を加えて 0 ℃ で 1 時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 7.54 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 8.51 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 3.1, 0.5 Hz).【０１７６】
実施例 11
8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg) とDMA (5 mL) の混合物に、シアン化亜鉛 (37 mg)、 DPPF (48 mg)、亜鉛 (6 mg)および Pd2(dba)3 (39 mg) を室温で加えた後、窒素雰囲気下、100 ℃ で 4 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、不溶物をセライトでろ別した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (124 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.04 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 7.61 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.82 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).【０１７７】
実施例 12
5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸
8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (80 mg)、20 % ナトリウムエトキシド/エタノール溶液 (388 mg)、エタノール (2 mL) および THF (2 mL) の混合物を室温で 5 日間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (2 mL) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液で塩基性にした。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物と THF (3 mL) / エタノール (3 mL) の混合物に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を室温で加え、室温で 5 分間撹拌した。反応混合物に水 (2 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.5 mL) を加えた。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取し、水および THFで洗浄して、標題化合物 (17 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.04 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (2H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 13.28 (1H, brs).【０１７８】
実施例 13
8-((6-カルバモイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 8-((6-カルバモイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド(70 mg) と DMSO (1 mL) の混合物に、氷冷下、炭酸カリウム(28 mg) および 30% 過酸化水素水溶液 (0.10 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水 (10 mL) で希釈した後、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.04 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 7.57 (2H, s), 7.67 (1H, brs), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.06-8.14 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.67 (1H, dd, J = 2.8, 0.5 Hz).【０１７９】
(B) 8-((6-カルバモイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸 (200 mg)、WSCD (159 mg)、HOBt (110 mg) および DMF (5 mL) の混合物を室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、28% アンモニア水溶液 (0.20 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を重曹水溶液で希釈して析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、水で洗浄して標題化合物 (148 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.04 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.68 (1H, brs), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.06-8.15 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).【０１８０】
実施例 14
8-((6-カルバムイミドイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
実施例 15 
エチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
(A) エチル 8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (150 mg) と DMA (5 mL) の混合物に、シアン化亜鉛 (34 mg)、DPPF (42 mg)、亜鉛 (5 mg)および Pd2(dba)3 (35 mg) を室温で加えた後、窒素雰囲気下、100 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、不溶物をセライトでろ別した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (156 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 383.9.【０１８１】
(B) 8-((6-カルバムイミドイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド（実施例１４）、および エチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート（実施例１５）
エチル 8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (148 mg) と THF (2 mL)/エタノール (2 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を室温で加え、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (1 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈し、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた生成物と、WSCD (148 mg)、HOBt (104 mg) および DMF (2 mL) の混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で 28% アンモニア水溶液 (0.073 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に水 (2 mL) を加え、室温で 3 日間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮た後、残渣をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、8-((6-カルバムイミドイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (16 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.03 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 7.06-7.47 (2H, m), 7.54 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
同様に目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮た後、残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、エチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.05 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.59 (2H, s), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０１８２】
実施例 16
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (38.3 g) と酢酸エチル (300 mL)/トルエン (300 mL) の混合物に 6-ブロモピリジン-3-オール(25.0 g)、および炭酸カリウム (26.4 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (33.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 395.8.【０１８３】
(A') エチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (97.8 g) と酢酸エチル (600 mL)/トルエン (600 mL) の混合物に 6-ブロモピリジン-3-オール(61.9 g)、および微粉末化された炭酸カリウム (67.4 g) を室温で加えた後、反応混合物を 81-83 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水浴を用いて 15 ℃ まで冷却した後、水 (1.0 L) を 15-21 ℃ で 20 分間かけて滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル (115 mL) に 58-61 ℃ で溶解させた。得られた溶液にヘキサン (465 mL) を同温度で滴下した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別した後、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (88.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 396.1.【０１８４】
(B) エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
氷冷した DMF (300 mL) に亜リン酸トリブロミド (15.8 mL) を 40 分間かけ滴下して加えた後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (20.0 g) と DMF (80 mL) の混合物を滴下して加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (150 mL) の混合物に、アンモニウムチオシアナート (11.8 g) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (15.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 436.8.【０１８５】
(B'-1) エチル 4-ブロモ-5-ホルミル-3-((6-ブロモピリジン3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボキシラート
氷冷した DMF (37.8 mL) のアセトニトリル (500 mL) 溶液に亜リン酸トリブロミド (38.0 mL) を窒素雰囲気下、2 ℃ で 10 分間かけて滴下した後、20 ℃ で 20 分間撹拌した。反応混合物を 30 分間かけて 76 ℃ に加熱した。得られた反応混合物にエチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (48.1 g) とアセトニトリル (480 mL)/DMF (48 mL) の混合物を窒素雰囲気下、 73-78 ℃ で 40 分間かけて滴下した後、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、反応混合物に水 (480 mL) を 3-7 ℃ で20 分間かけて滴下した。酢酸ナトリム (30.3 g) と水(480 mL) の混合物を反応溶液に 3-12 ℃ で 5 分間かけて滴下した後、室温で 1 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水で洗浄し、室温で減圧下 3 時間乾燥して標題化合物 (49.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 488.0.【０１８６】
(B'-2) エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-5-ホルミル-3-((6-ブロモピリジン3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボキシラート (49.1 g) とアセトニトリル (1.0 L) の混合物に、アンモニウムチオシアナート (39.1 g) を室温で加えた後、55-60 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液 (1.0 L) を 2-8 ℃ で20 分間かけて滴下した後、室温で 1.5 時間撹拌した。析出物をろ別した後、得られた固体を酢酸エチル (1.0 L) に 60 ℃ で溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル (900 mL) に 60-63 ℃ で溶解させた。得られた溶液にヘキサン (1.2 L) を 40 分間かけて滴下した後、35-40 ℃ で 2 時間、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を氷冷し、同温度で 2 時間撹拌した。析出物をろ別して標題化合物 (37.4 g) を得た。
MS: [M+H]+ 436.8.【０１８７】
(C) 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (10.0 g) と THF (100 mL)/メタノール (50 mL) の混合物に、8 N 水酸化ナトリウム水溶液 (14.3 mL) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (18.5 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (150 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (7.39 g) を得た。
MS: [M+H]+ 408.8.【０１８８】
(D) 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (1.93 g) とDMF (20 mL) の混合物に HOBt (955 mg)、WSC (1.25 mL)、DIEA (2.50 mL)、および塩化アンモニウム (1.27 g) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加え、析出物をろ別し、飽和重曹水溶液、水で洗浄して標題化合物 (1.58 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.04 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 7.55 (2H, s), 7.71-7.81 (2H, m), 8.49-8.56 (2H, m).【０１８９】
実施例 17
8-((6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (36 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (22 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (101 mg)、2.0 M メチルアミンの THF 溶液(367 μL)、DBU (635 μL)、および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF /ヘプタンから再結晶して標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.94-3.04 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J = 2.8, 0.6 Hz), 8.75 (1H, q, J = 4.8 Hz).【０１９０】
実施例 18
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (506 mg)、酢酸パラジウム (II) (28 mg)、DPPF (68 mg)、トリエチルアミン (490 μL)、2-メトキシエタンアミン (154 μL)、 および DMF (5 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下、4 気圧、120 ℃ で 400 分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、 NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(230 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.0.【０１９１】
(A'-1) エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (19.7 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド (1.58 g)、トリエチルアミン (18.8 mL)、2-メトキシエタンアミン (7.82 mL)、および DMA (440 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下 、1 気圧、80 ℃ で4.0 時間撹拌した。反応混合物を水 (400 mL)/THF (200 mL) の混合溶液に室温で加えた。析出物をろ別した後、THF (200 mL) で洗浄し、ろ液を酢酸エチル (400 mL) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15.6 g) を得た。【０１９２】
(A'-2) エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
実施例 18 (A'-1) の方法により得られたエチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (25.6 g) と THF (500 mL) の混合物に NH シリカゲル (179 g) を加え、室温で終夜撹拌した。NH シリカゲルをろ別した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下留去して標題化合物 (25.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 460.2.【０１９３】
(B) 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (215 mg) と THF (2 mL)/メタノール (2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.17 mL) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (1.15 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (192 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 432.0.【０１９４】
(B') 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (110 g) を THF (900 mL) に 60 ℃ で溶解させた後、エタノール (900 mL) を加えた。混合物を 22 ℃ に冷却した後、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (240 mL) を 26 ℃ 以下で 20 分間かけて滴下した。反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水 (1.8 L) を 40 分かけて滴下した。2 N 塩酸水溶液 (240 mL) を 3-4 ℃ で30 分間かけて滴下した後、同温度で 2 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水 (2.0 L) で洗浄し、70 ℃ で減圧下 2 日間乾燥して標題化合物 (100 g) を得た。
MS: [M+H]+ 432.2.【０１９５】
(C) 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (182 mg) とDMF (5 mL) の混合物に HOBt (87 mg)、WSCD (138 mg) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (264 μL) を氷冷下加え、室温で 1 時間撹拌した。飽和重曹水溶液に反応混合物を室温で加え、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、5% 含水エタノール/水から再結晶して標題化合物 (104 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.04 (2H, m), 3.22-3.31 (5H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.70 (1H, m), 8.71 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).【０１９６】
(C'-1) 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物 (153 g) およびアセトン (1.5 L) の混合物に、28% アンモニア水溶液 (60.8 g) を室温で加え、同温度で 4.0 時間撹拌した。析出物をろ別した後、アセトン (300 mL) およびジエチルエーテル (500 mL) で洗浄して標題化合物 (145 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, brs), 7.39-7.49 (1H, m), 7.59-7.70 (1H, m).【０１９７】
(C'-2) 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (151 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (69.0 g)、および DMF (1.4 L) の混合物に、WSCD (80.0 g) を室温で加え、同温度で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水 (2.8 L) を 10 ℃ 以下 で50 分間かけて滴下し、2-4 ℃ で 1.5 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水 (2.8 L) で洗浄し、70 ℃ で減圧下 2 日間乾燥して標題化合物 (149 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.04 (2H, m), 3.22-3.32 (5H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.70 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０１９８】
(C'-3) 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
実施例 18 (C'-2) の方法により得られた8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (380 g) を DMSO (1140 mL)/ エタノール (1140 mL) の混合液に 60 ℃ で溶解させた後、得られた溶液をろ過した。ろ液に水 (4560 mL) を 60-62 ℃ で 2.0 時間かけて滴下した後、同温度で 1 時間撹拌した。水 (2280 mL) を混合物に 57-60 ℃ で 1.5 時間かけて滴下した後、混合物を 25 ℃ に冷却し、5 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水 (7.5 L) で洗浄し、60 ℃ で減圧下 2 日間乾燥して標題化合物 (374 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.94-3.05 (2H, m), 3.22-3.32 (5H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.70 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 3.0 Hz).【０１９９】
(D) 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (36 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (22 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (101 mg)、2-メトキシエタンアミン (65 μL)、DBU (635 μL)、および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.03 (2H, m), 3.22-3.30 (5H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.69 (1H, m), 8.71 (1H, dd, J = 2.8, 0.5 Hz).【０２００】
実施例 19
8-((6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) メチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (1.57 g)、酢酸パラジウム (II) (192 mg)、DPPF (218 mg)、トリエチルアミン (1.07 mL) およびメタノール (20 mL)/DMF (10 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下、3気圧、70 ℃ で 7 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル/THF、飽和重曹水溶液を加えた後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (592 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 387.9.【０２０１】
(B) 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸
メチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート (650 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.19 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (4.10 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (516 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 373.9.【０２０２】
(C) 8-((6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸 (100 mg) と DMF (2 mL) の混合物に HOBt (54 mg)、WSC (71 μL)、DIEA (142 μL)、およびモルホリン (36 μL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重層水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、THFヘプタンから再結晶して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.03 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.43-3.71 (8H, m), 7.56 (2H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).【０２０３】
実施例 20
8-((6-(((3-メチルオキセタン-3-イル)カルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (3.98 g)、1,1-ジフェニルメタンイミン (2.28 mL)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (581 mg)、Pd2(dba)3 (512 mg)、ナトリウム tert-ブチラート (1.31 g) およびトルエン (80 mL) の混合物を窒素雰囲気下、60 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (2.32 g) を得た。
MS: [M+H]+ 538.1.【０２０４】
(B) 8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.30 g) と THF (15 mL) / エタノール (10 mL) の混合物に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (5 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈し、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた生成物と THF (30 mL) の混合物に1 N 塩酸水溶液 (2 mL) を室温で加え、室温で 1 時間、60 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、酢酸エチルと水で希釈した。析出物をろ取し、酢酸エチルと水で洗浄して、標題化合物 (1.17 g) を得た。
MS: [M+H]+ 345.9.【０２０５】
(C) 8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (1.16 g)、WSCD (974 mg)、HOBt (690 mg) および DMF (10 mL) の混合物を室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、 28% アンモニア水溶液 (0.40 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を重曹水溶液で希釈した。析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (1.16 g) を得た。
MS: [M+H]+ 344.9.【０２０６】
(D) 8-((6-(((3-メチルオキセタン-3-イル)カルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (82 mg) と THF (1 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (61 μL) および DMF (3 μL) を氷冷下で加え、氷冷下、30 分間撹拌した。得られた反応混合物を、8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (80 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (38 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.82 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.48 (2H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 3.0, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 10.75 (1H, s).【０２０７】
実施例 21
8-((6-(((1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸
1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 (600 mg) および無水酢酸 (2 mL) の混合物を 2 時間還流した。反応混合物を水 (5 mL) で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮して、標題化合物 (796 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.36 (2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 2.10 (3H, s), 3.33-6.83 (1H, m).【０２０８】
(B) 8-((6-(((1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸 (136 mg) と THF (1 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (83 μL) および DMF (4 μL) を氷冷下で加え、氷冷下、30 分間撹拌した。得られた反応混合物を、8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物とエタノール (2 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 mL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.3 mL) を加えた後、水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (79 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.09 (2H, m), 1.17-1.25 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 6.83 (1H, s), 7.48 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.1, 0.6 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 3.1, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 9.62 (1H, s).【０２０９】
実施例 22
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 2-アセトキシ-2-メチルプロパン酸
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(3.00 g) および無水酢酸 (6 mL) の混合物を 2 時間還流した。反応混合物を水 (10 mL) で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮して、標題化合物 (3.93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (6H, s), 2.07 (3H, s), 5.69-7.12 (1H, m).【０２１０】
(B) 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
2-アセトキシ-2-メチルプロパン酸 (323 mg) と THF (2 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.19 mL) および DMF (17 μL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。得られた反応混合物 (0.50 mL) を、8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した。得られた生成物とエタノール (2 mL) の混合物に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 mL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.3 mL) を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (74 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 6.03 (1H, s), 7.48 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.1, 0.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 3.0, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 9.58 (1H, s).【０２１１】
実施例 23
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (13.2 g) と酢酸エチル (100 mL)/トルエン (100 mL) の混合物に 6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール (9.00 g)、および炭酸カリウム (9.07 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15.9 g) を得た。
MS: [M+H]+ 409.8.【０２１２】
(B) エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
氷冷した DMF (100 mL) に 亜リン酸トリブロミド (12.1 mL) を滴下して加えた後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (15.9 g) と DMF (100 mL) の混合物を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (150 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (9.01 g) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (8.95 g) を得た。
MS: [M+H]+ 450.9.【０２１３】
(C) 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.55 g) と THF (20 mL)/メタノール (20 mL) の混合物に、8 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.53 mL) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (4.65 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (1.52 g) を得た。
MS: [M+H]+ 422.8.【０２１４】
(D) 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (1.52 g) と DMF (15 mL) の混合物に HOBt (730 mg)、および WSCD (1.05 g) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、28% アンモニア水溶液 (2.25 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に加え、析出物をろ別した後、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (932 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 2.94-3.03 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 7.51 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s).【０２１５】
実施例 24
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (996 mg)、酢酸パラジウム (II) (28 mg)、DPPF (66 mg)、トリエチルアミン (935 μL)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (320 μL)、 およびDMF (10 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下、4 気圧、125 ℃ で 400 分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、 NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(636 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 488.0.【０２１６】
(B) 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (632 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL)の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.24 mL) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (3.20 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (687 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.0.【０２１７】
(C) 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (597 mg) とDMF (10 mL) の混合物に HOBt (270 mg)、WSCD (395 mg) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (814 μL) を氷冷下加え、室温で 1 時間撹拌した。飽和重曹水溶液に反応混合物を室温で加え、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、5% 含水エタノール/水から再結晶して標題化合物 (214 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.64 (3H, s), 2.96-3.03 (2H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 4.73 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.52 (1H, s).【０２１８】
(D) 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (152 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (37 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (23 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (101 mg)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (70 μL)、DBU (621 μL) および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (58 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.64 (3H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.21-3.38 (4H, m), 4.72 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.52 (1H, s).【０２１９】
実施例 25
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (154 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (37 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (22 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (104 mg)、2-メトキシエタンアミン (65 μL)、DBU (629 μL) および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル、およびNH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (31 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.28 (5H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 7.55 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55-8.67 (1H, m).【０２２０】
実施例 26
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.5 g) とPd2(dba)3 (0.362 g)、ナトリウム tert-ブチラート (1.065 g)、N-メチルシクロプロパンカルボキサミド (2.196 g)、X-Phos (0.396 g)、およびトルエン (35 mL) の混合物を 80 ℃ で 2 時間加熱した後、反応混合物を水に室温で加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (0.786 g) を得た。
MS: [M+H]+ 470.0.【０２２１】
(B) 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
エチル 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (785 mg) と THF (6.5 mL)/メタノール (6.5 mL) の混合液に室温で 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.2 mL) を加えた後、室温で 3.5 時間撹拌した。反応混合物に室温で 2 N 塩酸水溶液 (10 mL) を加えた後、酢酸エチル/THF で 2 回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とWSCD (481 mg)、HOBｔ(339 mg)、および DMF (8 mL) の混合液を室温で 2 時間撹拌した後、反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (1.130 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水を加えた。析出物をろ別して標題化合物 (640 mg) を粗結晶として得た。32 mg の粗結晶を HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA 含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (4.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.82 (2H, m), 1.06-1.17 (2H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 5.59 (2H, brs), 7.23-7.29 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s).【０２２２】
実施例 27
8-((2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド 1 塩酸塩
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (607.5 mg) と THF (4.5 mL)/メタノール (4.5 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.5 mL) を室温で加えた後、反応混合物を 50 ℃ で 2 時間、60 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を室温で 1 N 水酸化ナトリウム水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製した後、得られた固体に THF (5.0 mL) と 4 N 塩酸/酢酸エチル溶液 (5.0 mL) を順次加えた。析出物をろ別し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (283 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.41 (3H, d, J = 2.8 Hz), 4.20 (2H, s), 5.54 (2H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 3.0 Hz).【０２２３】
実施例 28
8-((6-(アセチル(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド 1 塩酸塩 (40.7 mg) とピリジン (1.0 mL) の混合物にアセチルクロリド (0.071 mL) を室温で加えた後、反応混合物を室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (18.0 mg) を得た。 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40 (3H, s), 5.56 (2H, brs), 7.18-7.29 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1H, s).【０２２４】
実施例 29
8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.5 g) と Pd2(dba)3 (0.362 g)、 ナトリウム tert-ブチラート (0.745 g)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.353 g)、1,1-ジフェニルメタンイミン (1.110 mL)、およびトルエン (19 mL) の混合物を 60 ℃ で 40 分間撹拌した。固体をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、 酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (1.580 g) を得た。
MS: [M+H]+ 552.2【０２２５】
(B) 8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (1580 mg) と THF (10 mL)/メタノール (10 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.0 mL) を室温で加えた後、反応混合物を室温で 3.5 時間撹拌した。反応混合物に室温で 2 N 塩酸水溶液 (9.0 mL) と酢酸エチル/THF を順次加えた後、固体をろ取した。得られた固体と WSCD (521 mg)、HOBt (367 mg)、および DMF (9 mL) の混合物を室温で 3 時間撹拌した後、反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (1.2 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、室温で水を加えた。析出物をろ別し、酢酸エチル/THF で洗浄して標題化合物 (159.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.18 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.12 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, s).【０２２６】
実施例 30
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (532.8 mg) とピリジン (14.0 mL) の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド (0.270 mL) を氷冷下加えた後、反応混合物を室温で 20 分間撹拌した。反応混合物に水を加え析出物をろ別し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン)、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶した。得られた個体と酢酸エチルの混合物を室温で 30 分間撹拌した後、固体をろ取して標題化合物 (202 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.86 (4H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, brs), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.46-8.54 (1H, m), 10.98 (1H, s).【０２２７】
実施例 31
8-((6-(((1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸 (126 mg) と THF (1 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (77 μL) および DMF (3 μL) を氷冷下で加え、氷冷下、30 分間撹拌した。得られた反応混合物を、8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (55 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した。得られた生成物とエタノール (2 mL)/THF (2 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.2 mL) を加えた後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.09 (2H, m), 1.16-1.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.92-3.04 (2H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.44 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 9.52 (1H, s).【０２２８】
実施例 32
8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 4-オキソ-3-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.0 g) と酢酸エチル (5.0 mL)/トルエン (5.0 mL) の混合液に 1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-オール(0.459 g) と炭酸カリウム (2.297 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (0.969 g) を得た。
MS: [M+H]+ 349.0.【０２２９】
(B) エチル 8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
氷冷した DMF (5.0 mL) に亜リン酸トリブロミド (0.258 mL) を加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 25 分間撹拌した。反応混合物にエチル 4-オキソ-3-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (476 mg) とDMF (3.0 mL) の混合液を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加えた後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (9.0 mL) の混合液に室温でアンモニウム チオシアナート (208 mg) を加え 50 ℃ で 2.5 時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチル/ヘキサンの混合液で 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (330 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 390.0.【０２３０】
(C) 8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
エチル 8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (323 mg) と THF (3.0 mL)/メタノール (3.0 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を室温で加えた後、反応混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (5.0 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と WSCD (239 mg)、HOBt (168 mg)、および DMF (5.0 mL) の混合物を室温で 40 分間撹拌した後、反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (0.561 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で 1 時間撹拌した後、反応混合物を水に加えた。析出物をろ別し、酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (181 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 7.5, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 7.36 (2H, s), 8.49 (1H, s).【０２３１】
実施例 33
8-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg)、酢酸ナトリウム (113 mg) および酢酸 (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、200 ℃ で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮し、残渣を THF と飽和食塩水溶液で分液した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をろ取し、酢酸エチルおよび水で洗浄して、標題化合物 (3.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90-3.00 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.41 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 9.7, 3.2 Hz), 7.74-7.89 (1H, m), 8.49 (1H, s), 11.70 (1H, brs).【０２３２】
実施例 34
N-メトキシ-N-メチル-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (83 mg) とDMA (1 mL) の混合物に DMAP (88 mg)、WSC (64 μL)、および N,O-ジメチルヒドロキシアミン 1 塩酸塩 (70 mg) を室温で加え、40 度で 14 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、およびシリカゲル、酢酸エチル) で精製して標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.32 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 4.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz).【０２３３】
実施例35
N-tert-ブチル-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (17.0 mg)、tert-ブチルアミン (8.8 mg)、HATU (29.0 mg) およびジイソプロピルエチルアミン (0.013 mL) のDMF (1.0 mL) 懸濁液を室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣を HPLC (C18、移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させて標題化合物 (13.3 mg) を得た。【０２３４】
実施例36
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-N-フェニル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (17.0 mg)、アニリン (11.2 mg)、HATU (29.0 mg) およびジイソプロピルエチルアミン (0.013 mL) の DMF (1.0 mL) 懸濁液を 70 ℃で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させて標題化合物 (25.3 mg) を得た。【０２３５】
実施例37
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-N-(1,3-オキサゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (17.0 mg)、オキサゾール-2-アミン (10.1 mg)、HATU (29.0 mg) およびジイソプロピルエチルアミン (0.013 mL) の DMF (1.0 mL) 懸濁液を 70 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣を HPLC (C18、移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で再度精製し、溶液をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin) を用いてろ過し、脱塩処理をした後、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させて標題化合物(3.2 mg) を得た。【０２３６】
実施例38
N-ヒドロキシ-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (206 mg)、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (68 mg)、4-メチルモルホリン (72 μL)、DMAP (9.7 mg)、および DMF (3 mL) の混合物に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (35 mg) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (82 mg)、4-メチルモルホリン(72 μL)、および 2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (45 mg) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (253 mg)、4-メチルモルホリン (40 μL) および 2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (106 mg) を 1 時間かけて加え、室温で 24 時間撹拌した。反応混合物に HATU (337 mg) を加え、室温で 19 時間、80 度で 31 時間撹拌した後、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (636 mg) を加え、80 度で 13 時間、室温で 4 日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% 炭酸アンモシウム含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (5.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90-3.02 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m, J = 10.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 4.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.50 (1H, s), 9.17 (1H, brs), 10.74 (1H, brs).【０２３７】
実施例39
1-(8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
N-メトキシ-N-メチル-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (50 mg)、とTHF (2 mL) の混合物に 3 M のメチルマグネシウムブロミド/エーテル溶液を (0.5 mL) を氷冷下加えた後、室温で 3 時間、50 ℃ で 12 時間撹拌した。反応混合物に 1 M のメチルマグネシウムブロミド/THF 溶液を (0.5 mL) を氷冷下加えた後、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 1 N 塩酸水溶液 (1 mL)、および飽和重曹水溶液 (20 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製してた後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶て標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.89-3.15 (2H, m), 3.29-3.58 (2H, m), 7.12-7.32 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.7 Hz).【０２３８】
実施例40
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (82 mg)、とTHF (2 mL) の混合物にピリジン (97 μL)、および TFAA (102 μL) を氷冷下加えた後、氷冷下 2 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.69 (3H, m), 2.94-3.30 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz).【０２３９】
実施例41
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
(A) 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イリデン)ヒドラジンカルボキサミド
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン (139 g)、酢酸ナトリウム (146 g) およびメタノール (2.5 L) の混合物に、ヒドラジンカルボキサミド 1 塩酸塩 (150 g) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ別して標題化合物 (158 g) を得た。
MS: [M+H]+ 214.0.【０２４０】
(B) 4,7-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6(5H)-オン
チオニル ジクロリド (300 mL) と DCM (1.5 L) の混合物に、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イリデン)ヒドラジンカルボキサミド(64 g) を氷冷下加え、同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物に氷 (500 g) を加え反応を停止させた後、酢酸エチルで 3 回抽出した。抽出液を一つにまとめ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し標題化合物 (5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 154.9.【０２４１】
(C) 7-(ビス(メチルスルファニル)メチレン)-4,7-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6(5H)-オン
炭酸カリウム (23.29 g)、4,7-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6(5H)-オン(13.0 g) および DMF (200 mL) の混合物を、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物を 0-5 ℃ に冷却した後、二硫化炭素 (7.64 mL) を加え、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (13.2 mL) を同温度で加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に、水(200 mL) を加えた後、DCM で 3 回抽出した。抽出液を一つにまとめ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し標題化合物 (5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 258.9.【０２４２】
(D) エチル 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキシラート
7-(ビス(メチルスルファニル)メチレン)-4,7-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6(5H)-オン (5.0 g)、エチル スルファニルアセタート (2.08 mL)、炭酸カリウム (2.66 g) およびエタノール (100 mL) の混合物を、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水 (30 mL) を加え、析出物をろ別して標題化合物 (3.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 313.0.【０２４３】
(E) 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキシラート (1.81 g)、THF (20 mL) およびエタノール (20 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を室温で加え、同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (20 mL) を加え、pH を 3-4 に調整した。析出物をろ別して標題化合物 (1.35 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.39-3.46 (4H, m), 13.49 (1H, s).【０２４４】
(F) 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボン酸 (350 mg)、DIEA (477 mg)、HATU (702 mg) および DMF (15 mL) の混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム (200 mg) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物を水 (50 mL) で希釈し、析出物をろ別して標題化合物 (300 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 3.34-3.41 (4H, m), 7.65 (2H, s).【０２４５】
実施例42
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (710 mg) と DMF (25 mL) の混合物に 85 % m-CPBA (2 g) を氷冷下加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物を HPLC (C18、移動相：水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (360 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.40-3.43 (5H, m), 7.95 (1H, brs). 8.07 (1H, brs).【０２４６】
実施例43
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
2-メチルピリジン-3-オール (292 mg)、tert-ブトキシカリウム (326 mg) および DMA (8 mL) の混合物を室温で 10 分間撹拌した。反応混合物に 8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (380 mg) を室温で加えた後、75 ℃ まで昇温し、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を HPLC (C18、移動相：水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (85 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.43 (4H, t, J = 4.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.5 Hz).【０２４７】
実施例44
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボニトリル
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (90 mg) と DMF (4 mL) の混合物に、塩化チオニル (0.15 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を HPLC (C18、移動相：水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (52 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.5 Hz).【０２４８】
実施例45
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボニトリル
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (120 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、塩化チオニル (0.2 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を HPLC (C18、移動相：水 (10 mM 炭酸アンモニウム含有)/アセトニトリル (10 mM 炭酸アンモニウム含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz).【０２４９】
実施例46
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボニトリル
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (40 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、塩化チオニル (0.2 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を HPLC (C18、移動相：水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (9.6 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.0 Hz).【０２５０】
実施例 88
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (435 mg) およびトルエン (10 mL)/THF (10 mL) の混合物に塩化オキサリル (0.40 mL)、DMF (触媒量) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に THF (10 mL) を加えた。反応混合物を氷冷した後、28% アンモニア水溶液 (2 mL)を加え、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水を加えた。析出物をろ別した後、水で洗浄して標題化合物 (426 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 2.89-2.98 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 7.59 (2H, brs), 8.51 (1H, s).【０２５１】
実施例138
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド  フマル酸  (1:1) 
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (10 g) をTHF (200 mL)/メタノール (40 mL) の混合物に、70 ℃ で溶解させた。混合物に、同温でフマル酸 (5.43 g) を加え、60 ℃ まで冷却し、同温度で 15 分間撹拌した。反応混合物にヘプタン (30 mL) を、ゆっくりと滴下して加えた後、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物にヘプタン (30 mL) を、ゆっくりと滴下して加えた後、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、同温度で 19 時間撹拌し、析出物をろ取し、ヘプタン (90 mL)/ 2-ブタノン (30 mL) で洗浄して、標題化合物 (10.84 g) （共結晶）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.05 (2H, m), 3.23-3.29 (5H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 6.63 (2H, s), 7.56 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.62-8.72 (2H, m), 13.12 (2H, brs).【０２５２】
実施例139
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド  コハク酸  (1:1)
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (1.5 g) をTHF (30 mL)/メタノール (6 mL) の混合物に、70 ℃ で溶解させた。混合物に同温でコハク酸 (1.65 g) を加え、60 ℃まで冷却し、同温度で 15 分間撹拌した。反応混合物を 50 ℃ まで冷却し、同温度で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、同温度で 1.5 時間撹拌した。反応混合物にヘプタン (9 mL) を、ゆっくりと滴下して加えた後、室温で 16 時間撹拌し、析出物をろ取し、ヘプタン (15 mL)/ THF (5 mL) で洗浄して、標題化合物 (1.75 g)（共結晶） を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (4H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.23-3.30 (5H, m), 3.47 (4H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.62-8.68 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.17 (2H, brs).【０２５３】
実施例 140
8-フェノキシ-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg) および NMP (2 mL) の混合物に炭酸セシウム (233 mg) とフェノール (0.05 mL) を室温で加えた後、140 ℃で 48 時間撹拌した。反応混合物に水 (5 mL)、1 N 塩酸水溶液(20 mL) を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.46 (2H, brs), 7.23-7.27 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, s).【０２５４】
実施例 141
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
(A) エチル 4-クロロ-5-ホルミル-3-(メチルスルファニル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
氷冷した DMF (92.4 mL) にリン酸トリクロリド (9.8 mL) を滴下して加え、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (9.5 g) と DMF (50 mL) の混合物を室温で加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56-2.59 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 10.26 (1H, s).【０２５５】
(B) エチル 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-クロロ-5-ホルミル-3-(メチルスルファニル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (6.9 g) とアセトン (50 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (4.98 g) を室温で加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加えた。得らた有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 312.【０２５６】
(C) 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (3.5 g) および THF (65 mL) の混合物にカリウム トリメチルシラノラート (4.3 g) を室温で加え、同温度で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 8.52 (1H, s), 13.37 (1H, brs).【０２５７】
実施例 142
8-(メチルスルフィニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (90 mg) および DMF (5 mL) の混合物に 70% mCPBA (52 mg) を氷冷下加えた後、室温で 20 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (52 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (3H, s), 3.11-3.25 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 7.88 (1H, brs), 8.58 (1H, s).【０２５８】
実施例 143
8-(メチルスルファニル)-N-(1,2-チアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニル クロリド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (300 mg) とトルエン (10 mL) の混合物に塩化チオニル (0.46 mL) を加え、4 時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び減圧下濃縮して標題化合物 (300 mg) を得た。【０２５９】
(B) 8-(メチルスルファニル)-N-(1,2-チアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニル クロリド (100 mg)、1,2-オキサゾール-3-アミン塩酸塩 (68 mg)、および THF (5 mL) の混合物に 1M の リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド/ THF 溶液 (1.3 mL) を -20 ℃で加え、同温度で 0.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (23 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.53 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.38 (1H, s).【０２６０】
実施例 146
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (350 mg) および DMF (10 mL) の混合物に 70% mCPBA (917 mg) を室温で加えた後、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 5% チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄して標題化合物 (368 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-3.00 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.38 (3H, s), 7.94 (2H, brs), 8.59 (1H, s).【０２６１】
実施例 151
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (80 mg) およびジクロロメタン (10 mL) の混合物にイミダゾール (39 mg)、およびピリジン (0.51 mL) を室温で加え、同温度で 5分間撹拌した。反応混合物にリン酸トリクロリド (0.18 mL) を滴下した後、反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水を氷冷下加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (50 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.00-3.09 (4H, m), 8.56 (1H, s).【０２６２】
実施例 154
8-(メチルスルフィニル)チエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルフィニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (40 mg)、二酸化マンガン (233 mg)、およびジクロロメタン (15 mL) の混合物を封管し、3 日間加熱還流した。反応混合物をセライトを用いてろ別した後、THF/メタノール (1/1) の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, at 100 ℃) δ 3.17 (3H, s), 7.72 (2H, brs), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.12 (1H, s).【０２６３】
実施例 159
8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-エチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.0 g) および THF (10 mL) の混合物に、3M の臭化エチルマグネシウム/エーテル溶液 (1.1 mL) を氷冷下滴下した後、反応混合物を室温まで徐々に昇温しながら 16 時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (300 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 253.【０２６４】
(B) エチル 4-ブロモ-3-エチル-5-ホルミル-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-
カルボキシラート
DMF (9.3 mL) に亜リン酸トリブロミド(0.45 mL) を氷冷下滴下した後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-エチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (400 mg) および DMF (10 mL) の混合物を室温で加え、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (500 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 343.【０２６５】
(C) エチル 8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3-エチル-5-ホルミル-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg) およびアセトン (5 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (332 mg) を室温で加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (180 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 294.【０２６６】
(D) 8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
エチル 8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (200 mg) および THF (4 mL) の混合物にカリウム トリメチルシラノラート (262 mg) を室温で加え、同温度で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (150 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-2.97 (4H, m), 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s).【０２６７】
(E) 8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (150 mg) およびDMF (3 mL) の混合物に HOBt (114 mg)、WSCI (163 mg) を室温で加え、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (0.39 mL) を氷冷下加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取 TLC (1% メタノール/ジクロロメタン) で精製して表題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.87-2.95 (4H, m), 3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.49 (2H, brs), 8.52 (1H, s).【０２６８】
実施例４７〜８７、８９〜１３７、１４４、１４５、１４７〜１５０、１５２、１５３、１５５〜１５８および１６０〜１６７は上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って製造した。
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
【表１−１】
0006521387.tif 000006
【表１−２】
0006521387.tif 000007
【表１−３】
0006521387.tif 000008
【表１−４】
0006521387.tif 000009
【表１−５】
0006521387.tif 000010
【表１−６】
0006521387.tif 000011
【表１−７】
0006521387.tif 000012
【表１−８】
0006521387.tif 000013
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
0006521387.tif 000020
【表１−１６】
0006521387.tif 000021
【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【０２６９】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
【数１】
0006521387.tif 000027
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０２７０】
【数２】
0006521387.tif 000028
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０２７１】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０２７２】
試験例 1
以下の方法により、本発明化合物の CDK8 阻害活性およびCDK19阻害活性を評価した。【０２７３】
DMSOに溶解した試験化合物をアッセイバッファー(25 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM DL-Dithiothreitol, 0.01 ％ Tween-20) で希釈し、DMSO濃度 3 ％ の一次希釈溶液を得た。上記一次希釈溶液 2 μL を 384 穴プレートに分注した後、アッセイバッファーで 267 倍に希釈した Eu3+  Cryptate conjugated mouse monoclonal antibody anti-glutathione S-transferase (CisBio) と 60 nM の Kinase Tracer-236 (Life technologies) を混合した溶液 2 μL を添加した。上記添加後、さらにキナーゼ溶液（CDK8阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した 84 ng/mL CDK8/CycC (Carna Biosciences)が、CDK19阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した87 ng/mL CDC2L6/CycC (Carna Biosciences) が各々用いられる）を 2 μL 添加した。上記添加後、室温で 1 時間静置してからプレートリーダー EnVision (Perkin Elmer) で蛍光強度 (励起波長 320 nm、蛍光波長 615 nm、665 nm、遅延時間 50 μsec) を測定した。【０２７４】
試験化合物の CDK8 またはCDK19に対する阻害率は、化合物非添加条件の反応液の蛍光強度をコントロール、ならびに 10 μM 対照化合物添加条件の反応液の蛍光強度をブランクとして以下の式で算出することができる。
阻害率 (％) = (1−(試験化合物の蛍光強度−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100【０２７５】
なお、対照化合物としては、市販されている4-(4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゼン-1,3-ジオールを用いることができる。参考のため、CDK8またはCDK19に対して阻害率50% を示すのに必要な対照化合物の濃度 (IC50値) を表２に示す。【０２７６】
【表２】
0006521387.tif 000029
【０２７７】
また、試験化合物 1 μM における CDK8阻害率（％）およびCDK19阻害率 (％) を表３に示す。【０２７８】
試験例 2
本発明化合物のヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 細胞増殖阻害活性を以下の方法により評価した。【０２７９】
ヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 (Health  Protection Agencyより購入) の細胞懸濁液 40 μL (300細胞/穴) を 384 穴プレートに播き、5 ％ 炭酸ガスインキュベーター中 37 ℃ で 1 日培養した。上記培養後、各試験化合物溶液を試験濃度が1 μM になるようにTECAN D300 を用いて添加し、さらに8 日間培養した。上記培養後、 40 μL の CellTiter−GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬 (Promega 社) を384 穴プレートに添加してルミノメーターにて発光量を計測した。試験化合物のヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 細胞増殖阻害活性 (阻害率 (％)) は、残存する ATP 量が細胞数を反映すると仮定して、以下の式から算出した。式中、100 ％ コントロールとは、0.1 ％DMSO のみを添加したウェルの発光量を示す。
阻害率 (％) = (１−(試験化合物の発光量)÷(100％コントロール))×100
試験化合物 1 μM における阻害率 (％) を表３に示す。【０２８０】
【表３−１】
0006521387.tif 000030
【表３−２】
0006521387.tif 000031
【表３−３】
0006521387.tif 000032
表３より、本発明化合物がCDK8およびCDK19を強く阻害すること、及びヒト多発性骨髄腫の増殖を抑制することが示された。【０２８１】
試験例 3
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞 SW480 担癌マウスに対する抗腫瘍作用を以下の方法により評価した。【０２８２】
ヒト結腸直腸癌細胞 SW480 を、6 ないし 7 週齢 BALB/c 系雌ヌードマウス (日本クレア) に 2.0 × 106 個ずつ皮下に注入移植した。移植 7 日後から 14 日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が 100 mm3 前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び 1 群あたり 6 匹を実験に使用した。試験化合物の 0.5 ％ メチルセルロース溶液 (和光純薬) 懸濁液を表４に示す投与量（ｍｇ/ｋｇ、一回あたりの投与量を示す）、投与回数で、14 日間経口投与を行った。投与開始前日と投与終了前日に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖率 (T/C (％)) は以下の式で算出した。
T/C (％) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
各試験化合物を投与した場合の T/C (％) を表４に示す。【０２８３】
【表４】
0006521387.tif 000033
表４から、本発明化合物が結腸直腸癌細胞の増殖を強く抑制することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２８４】
本発明化合物は、ＣＤＫ８／１９に対して優れた阻害活性を有する。したがって、本発明化合物は、ＣＤＫ８／１９阻害剤として使用することができ、癌等を含むＣＤＫ８／１９関連疾患の予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−０８６９２４および特願２０１４−００８１０８を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。