(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）治療有効量の第一活性成分、ここで第一活性成分は、イソチオシアネート系化合物であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる;および
（Ｂ）治療有効量の第二活性成分、ここで第二活性成分は、ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬であって、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、下記群：ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる;
を含むことを特徴とする、癌細胞の生長の抑制、または、癌の予防もしくは治療のための組成物。
【請求項２】
前記第二活性成分が、キナーゼ阻害剤系抗癌薬および／または内分泌療法のホルモン系抗癌薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬が、下記群：ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる１種類または複数種類である、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、１〜１００００：１００００〜１であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、１〜１０００：１０００〜１であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
（Ａ）イソチオシアネート系化合物を含有する第一製剤であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる前記第一製剤、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬を含有する第二製剤、
ここで前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、下記群：ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる、および
（Ｃ）使用説明書、
を含むことを特徴とする、癌細胞の生長の抑制、または、癌の予防もしくは治療のためのキット。
【請求項７】
活性成分の組み合わせであって、
（Ａ）第一活性成分、ここで第一活性成分は、イソチオシアネート系化合物であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる、および
（Ｂ）第二活性成分、ここで第二活性成分は、ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬であって、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、下記群：ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる、
を含むか、あるいは上記成分を組み合わせてなることを特徴とする、前記組み合わせを含む、
癌細胞の生長の抑制、または、癌の予防もしくは治療のためのキット。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物の使用であって、前記組成物が、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられることを特徴とする、前記使用。
【請求項９】
前記癌が、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌、リンパ癌または悪性黒色腫から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
体外で非治療的に癌細胞の生長を抑制する方法であって、請求項１に記載の組成物または請求項７に記載の活性成分の組み合わせを使用し、癌細胞の生長を抑制する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
癌治療に使用される医薬組成物であって、
（Ａ）治療有効量の第一活性成分、ここで第一活性成分が、イソチオシアネート系化合物であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる、
（Ｂ）治療有効量の第二活性成分、ここで第二活性成分が、ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬であって、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、下記群：
ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる、および
（Ｃ）薬学的に許容される担体、
を含み、
かつ前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、１：１００００〜１００００：１である、
ことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、１：１０００〜１０００：１であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物製剤の分野に関し、具体的に、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体と、ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬とを含む組成物、キットおよび医薬組成物、ならびにその癌治療薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本特許出願は、CN200510040865.1、CN200610126892.5、CN200910052231.6、CN201310205609.8、CN201310352414.6およびCN201310364101.2、CN201410346419.2ならびにUS8039511B2、US8410170B2、EP06817815.1、CA2630262およびJP5308160の後続特許である。
腫瘍は、人類の健康を脅かす重大な疾患である。腫瘍の治療は、ずっと世界中で注目されている。化学治療薬は、非特異的に細胞分裂を遮断することによって細胞を死亡させ、腫瘍細胞を殺すと同時に、人体の正常細胞も破壊する。化学治療薬の副作用を軽減し、化学治療薬の治療効果を増強することが目下の急務である。
【０００３】
ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、たとえばアルキル化剤系抗腫瘍薬は、広域の抗腫瘍作用を有し、その主な欠点は選択性が低いことである。骨髄、胃腸管上皮や生殖系などの生長が盛んな正常細胞のいずれにも強い毒性を有し、自己細胞や血小板の減少を起こし、再生不良や全血に対する抑制が生じ得る。胃腸管の反応は、吐き気、嘔吐、炎症や潰瘍などがある。たとえば、抗生物質系抗腫瘍薬の主な副作用は、骨髄の造血機能に対する抑制および胃腸管の反応、心臓に対する強い毒性である。多くの患者にとって、このような抗腫瘍薬の毒性を低下させ、臨床の使用量を減少し、信頼性の高い薬物併用方法を見出すことが切望されている。
【０００４】
細胞毒性薬は、通常、治療範囲が限られ、かつ治療による副作用が生じやすい。一方、特異的な通路を標的とすると、腫瘍の生長を阻止するとともに、正常細胞に対する毒性を減少することができる。抗腫瘍薬の開発は、経験によるランダムスクリーニングから、作用機序によって特定の細胞機能の異常を標的とする合理的な薬物開発へと変化してきた。標的策略により開発された多くの薬物が臨床応用され、良い治療効果が得られている。分子生物学の発展とともに、腫瘍の分子機序に基づいた腫瘍の分子標的治療の研究は大幅に進展してきた。プロテインキナーゼ阻害剤は、現在、腫瘍の標的治療薬の研究の重点の一つで、細胞内における分子伝達経路を阻害することによって、腫瘍細胞の生存、増殖および疾患の進展に影響を与える。しかし、キナーゼ阻害剤を単独で使用する場合の効果は限られ、かつある程度の毒性・副作用がある。そのため、癌の臨床治療においては、治療効果が顕著で毒性・副作用が小さい薬物の組み合わせが切望されている。
【０００５】
前立腺癌（prostatic cancer、PCa）は男性生殖系に最も見られる悪性腫瘍で、現在男性の癌発症率の第3位であり、近年急速な上昇傾向が見られる。前立腺癌は、いま我が国の50歳以上の男性の生活品質および予期寿命に大きく影響している。前立腺癌に対する認識と注意が不十分なため、早期検査、早期発見、早期治療ができず（先進国では、前立腺癌に関する検査はすでに中高年男性の健康診断の必須項目の一つである）、我が国では、発見される前立腺癌の多くは末期の症例で、有効な治療は非常に困難であり、泌尿外科分野で注目される焦点の一つになってきている。
【０００６】
ほとんどの前立腺癌患者は、発病の初期と中期では、手術による摘出、放射線治療および薬物治療が使用されるが、末期の患者はホルモン治療や睾丸摘出術による治療が使用される。治療効果および副作用の面では、上記の方法はいずれもある程度制限がある。たとえば、手術による摘出後、大半の患者は排尿困難や性生活障害などの副作用が生じ、一部は数年も長引く。
【０００７】
末期の前立腺癌患者は、手術による摘出が適用できず、そのため内分泌治療が現在の主な治療方法である。内分泌治療の主な方法は、薬物または手術による去勢、標的細胞に対する男性ホルモンの遮断、５α−還元酵素阻害剤、抗副腎腺分泌物薬などがある。大半の患者は、最初は去勢や併用治療が有効であるが、１４〜３０か月後、ほとんどの患者は徐々にホルモン非依存性前立腺癌に進行し、内分泌治療に対して薬物耐性が現れる。ホルモン非依存性が生じた初期では、一部の患者に第二選択の内分泌治療がまだ有効で、アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣ）と呼ばれるが、第二選択の内分泌治療が無効で、または第二選択の内分泌治療の過程で病変が進行し続ける場合、ホルモン不応性前立腺癌（ＨＲＰＣ）と呼ばれる。ＡＩＰＣおよびＨＲＰＣの発生機序に関し、現在まだ判明していない。また、有効な治療薬がないことは、世界的な難題であり、前立腺癌患者の死亡の主因でもある。新たな抗癌薬を見つけることによって、内分泌治療の効果を増強し、有効にＡＩＰＣおよびＨＲＰＣの発生を遅延または逆転させることは、目下の焦点でありかつ難題である。
イソチオシアネート系化合物（ＩＴＣｓ）は、人類に最も食用される野菜由来のものである。国内外の同業者はそれを数十年も研究し、体内外動物実験によってＩＴＣｓが多くの癌に有効な予防作用があることを見出し、疫学研究によってＩＴＣｓを含む野菜の摂取は癌を罹患するリスクを有効に減少させることも実証された。基礎研究では、イソチオシアネート系化合物は、異常なＤＮＡメチル化だけでなく、ヒストン脱アセチル化酵素も抑制する二重阻害剤で、悪性腫瘍の治療および予防に使用できることが示された。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、癌治療のための組成物、キットおよび活性成分の組み合わせ、ならびにその癌治療薬の製造における使用を提供し、二つの活性成分の相乗効果を利用し、癌治療の効果を増強する。
【０００９】
本発明の第一は、
（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、治療有効量の第一活性成分と、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、治療有効量の第二活性成分と、
を含むことを特徴とする組成物を提供する。
【００１０】
もう一つの好適な例において、前記組成物は、（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、治療有効量の第一活性成分と、（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、治療有効量の第二活性成分とからなる。
もう一つの好適な例において、第一活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、０．０１％〜９９．９９％、好ましくは０．１％〜９９．９％、より好ましくは１％〜９９％、より好ましくは１０％〜９９％、より好ましくは２０％〜９９％、より好ましくは３０〜９９％、より好ましくは４０〜９９％である。
【００１１】
もう一つの好適な例において、第二活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、０．０１％〜９９．９９％、好ましくは０．１％〜９９．９％、より好ましくは１％〜９９％、より好ましくは１％〜９０％、より好ましくは１％〜８０％、より好ましくは１〜７０％、より好ましくは１〜６０％である。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分は、式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体である。
Ａ−ＮＣＳ                    （Ｉ）
（式（Ｉ）において、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基である。
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４で、ここで、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０〜６の整数である。
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
【００１２】
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【化１】
0006456383.tif 000002
（式（ＩＩ）において、
Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである。
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化２】
0006456383.tif 000003
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【００１３】
もう一つの好適な例において、前記アミノ酸は、グリシン、グルタミン酸、アラニンまたはメチオニンから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分は、イソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。ここで、前記イソチオシアネートは、フェニルイソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸シクロヘキシル、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタン（スルフォラファン）、イソチオシアン酸α−メチルベンジル、イソチオシアン酸ヘキシル、イソチオシアン酸メチルシクロヘキシル、１−ナフチルイソチオシアネート、２−クロロフェニルイソチオシアネート、２−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−クロロフェニルイソチオシアネート、３−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−ニトロフェニルイソチオシアネート、４−アジドフェニルイソチオシアネート、４−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−クロロフェニルイソチオシアネート、４−ブロモフェニルイソチオシアネート、４−ニトロフェニルイソチオシアネート、エトキシカルボニルイソチオシアネート、ｔ−オクチルイソチオシアネート、
【００１４】
ｐ−トリルイソチオシアネート、ベンゾイルイソチオシアネート、ｏ−トリルイソチオシアネート、ｍ−トリルイソチオシアネート、２，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジメトキシフェニルイソチオシアネート、２−（４−モルホリル）エチルイソチオシアネート、２−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、２−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（４−モルホリル）プロピルイソチオシアネート、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、３−シアノフェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、
【００１５】
４−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−シアノフェニルイソチオシアネート、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−メトキシフェニルイソチオシアネート、メタリルイソチオシアネート、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）トルエンスルホン酸エチル、イソチオシアン酸２−クロロエチル、イソチオシアン酸（２−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸（３−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸ブチル、イソチオシアン酸トリメチルシリル、イソチオシアン酸プロピル、イソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸イソプロピル、イソチオシアン酸アリル、イソチオシアン酸メチル、イソチオシアン酸フェネチル、イソチオシアン酸ベンジル、イソチオシアン酸フェニル、２，４，５−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４，６−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，５−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジメチルイソチオシアン酸フェニル、２−エチルイソチオシアン酸フェニル、２−クロロ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３−メトキシイソチオシアン酸フェニル、４−（ブロモメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−エチルイソチオシアン酸フェニル、５−クロロ−２−メチルイソチオシアン酸フェニル、
【００１６】
１，４−ジジチオイソシアナトブタン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２−メトキシ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３，４，５−トリメトキシイソチオシアン酸フェニル、３−（トリフルオロメチルチオ）イソチオシアン酸フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２−（４−クロロフェニル）エチルイソチオシアネート、２−（エトキシカルボニル）フェニルイソチオシアネート、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソチオシアネート、２−メトキシフェニルチオイソシアネート、２−メトキシエチルチオイソシアネート、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−イオドフェニルイソチオシアネート、３−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、４−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸ジフェネチルからなる群から選ばれる。
【００１７】
好ましくは、イソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。ここで、前記イソチオシアネートは、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、Ｌ−フェニルイソチオシアン酸エチル、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分は、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、Ｌ−フェニルイソチオシアン酸エチル、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００１９】
第一活性成分は、動物体、植物体、化学合成または半化学合成由来のものである。
もう一つの好適な例において、前記第二活性成分は、ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である。
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、アルキル化剤系抗癌薬、ＤＮＡを損傷する金属化合物の抗癌薬、ＤＮＡインターカレーターまたはＤＮＡ損傷抗生物質系の抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害によるＤＮＡ修復阻害系抗癌薬、ＤＮＡポリメラーゼ阻害系抗癌薬、チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記アルキル化剤系抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、チオテパ、カルムスチン、ストレプトゾシン、ソブゾキサン、ブスルファンを含む。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡを損傷する金属化合物の抗癌薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エロキサチン、シッフ塩基金属錯体、有機スズ金属錯体を含む。
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡインターカレーターまたはＤＮＡ損傷系抗生物質の抗癌薬は、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンを含む。
もう一つの好適な例において、前記トポイソメラーゼ阻害によるＤＮＡ修復阻害系抗癌薬は、トポテカン、イリノテカン、ヒドロキシカンプトセシンを含む。
【００２１】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害系抗癌薬は、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビンを含む。
もう一つの好適な例において、前記チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬は、カバジタキセル、ドセタキセル（タキソテールとも呼ばれる）、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンを含む。
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、カルムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ソブゾキサン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エロキサチン、シッフ塩基金属錯体、有機スズ金属錯体、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシン、トポテカン、イリノテカン、ヒドロキシカンプトセシン、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ネララビン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００２２】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、トポテカン、フルダラビン、ゲムシタビン、ネララビン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、セリン・スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、ラパマイシン（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴｍＴＯＲ）シグナル経路阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、細胞周期依存性プロテインキナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、２６Ｓプロテアーゼの阻害剤、三酸化二ヒ素からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００２３】
もう一つの好適な例において、前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、クリゾチニブを含む。
もう一つの好適な例において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、パゾパニブ、スーテント、セディラニブ、ドビチニブ、モテサニブ、ミドスタウリンを含む。
もう一つの好適な例において、前記非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ボスチニブ、ニロチニブ、ダサチニブを含む。
もう一つの好適な例において、セリン・スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブ（Vemurafenib）、ヘスペラジン（Hesperadin）、ＭＫ０４５７、ＺＭ４４７４３９を含む。
【００２４】
ここで、ヘスペラジンの構造式は、
【化３】
0006456383.tif 000004
で、ＭＫ０４５７の構造式は、
【化４】
0006456383.tif 000005
でＺＭ４４７４３９の構造式は、
【化５】
0006456383.tif 000006
である。
【００２５】
もう一つの好適な例において、前記ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は、ウォルトマンニン、レイノウトリン誘導体を含む。
もう一つの好適な例において、前記ラパマイシン（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴｍＴＯＲ）シグナル経路阻害剤は、エベロリムス、シロリムスを含む。
もう一つの好適な例において、前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ロミデプシン、ボリノスタットを含む。
【００２６】
もう一つの好適な例において、前記２６Ｓプロテアーゼの阻害剤は、ボルテゾミブを含む。
もう一つの好適な例において、前記マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、バチマスタット、タマノマスタット、マリマスタット、プリノマスタットを含む。
もう一つの好適な例において、前記細胞周期依存性プロテインキナーゼ阻害剤は、フラボピリドール（Flavopiridol）、スタウロスポリン（Staurosporine）、ロスコビチン（Roscovitine）、インジルビン誘導体を含む。
【００２７】
ここで、フラボピリドールのCAS番号は、146426-40-6で、構造式は、
【化６】
0006456383.tif 000007
である。
スタウロスポリンのCAS番号は、62996-74-1で、構造式は、
【化７】
0006456383.tif 000008
である。
ロスコビチンのCAS番号は、186692-46-6で、構造式は、
【化８】
0006456383.tif 000009
である。
【００２８】
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、バンデタニブ、スーテント、セディラニブ、ドビチニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、ベムラフェニブ、ヘスペラジン、ＭＫ０４５７、ＺＭ４４７４３９、エベロリムス、シロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ウォルトマンニン、フラボピリドール、スタウロスポリン、ロスコビチン、レイノウトリン誘導体、インジルビン誘導体からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
【００２９】
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ロミデプシン、ボリノスタット、ベムラフェニブからなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
【００３０】
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、性腺刺激ホルモン系薬物、抗アンドロゲン物質系薬物、抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬、エストロゲン・プロゲスチン薬、５α−還元酵素阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤、ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ拮抗剤、抗アンドロゲン物質系薬物、ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記ＬＨＲＨ類似体は、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリポレリンを含む。
【００３１】
もう一つの好適な例において、前記ＬＨＲＨ拮抗剤は、セトロレリクス、アバレリクスを含む。
もう一つの好適な例において、前記抗アンドロゲン物質系薬物は、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドを含む。
もう一つの好適な例において、前記エストロゲン・プロゲスチン薬は、スチルベストロール、シプロテロン、メゲステロールを含む。
【００３２】
もう一つの好適な例において、前記アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、エンザルタミドを含む。
もう一つの好適な例において、前記ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤は、アビラテロンを含む。
もう一つの好適な例において、前記抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬は、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、プレドニゾン、プレドニンを含む。
【００３３】
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、プレドニゾン、アビラテロン、上記薬物の薬学的に許容される誘導体または類似体からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロンからなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
【００３４】
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、１：１００００〜１００００：１、好ましくは１：１０００〜１０００：１、より好ましくは１：５００〜５００：１、より好ましくは１：１００〜１００：１、より好ましくは１０：９０〜１００：１である。
もう一つの好適な例において、前記組成物は、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる。
【００３５】
本発明の第二は、
（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体を含有する第一製剤と、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬を含有する第二製剤と、
（Ｃ）使用説明書と、
を含むキットを提供する。
もう一つの好適な例において、前記イソチオシアネート系化合物またはその誘導体は、式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体である。
【００３６】
もう一つの好適な例において、前記イソチオシアネート系化合物またはその誘導体は、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、スルフォラファン、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３７】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、アルキル化剤系抗癌薬、ＤＮＡを損傷する金属化合物の抗癌薬、ＤＮＡインターカレーターまたはＤＮＡ損傷抗生物質系の抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害によるＤＮＡ修復阻害系抗癌薬、ＤＮＡポリメラーゼ阻害系抗癌薬、チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００３８】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、カルムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ソブゾキサン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エロキサチン、シッフ塩基金属錯体、有機スズ金属錯体、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシン、トポテカン、イリノテカン、ヒドロキシカンプトセシン、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ネララビン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００３９】
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、セリン・スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、ラパマイシン（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴｍＴＯＲ）シグナル経路阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、細胞周期依存性プロテインキナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、２６Ｓプロテアーゼの阻害剤、三酸化二ヒ素からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００４０】
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、バンデタニブ、スーテント、セディラニブ、ドビチニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、ベムラフェニブ、ヘスペラジン、ＭＫ０４５７、ＺＭ４４７４３９、エベロリムス、シロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ウォルトマンニン、フラボピリドール、スタウロスポリン、ロスコビチン、レイノウトリン誘導体、インジルビン誘導体からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ拮抗剤、抗アンドロゲン物質系薬物、ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００４１】
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記の使用説明書には、前記第一製剤と第二製剤を併用することによって、腫瘍細胞の生長を抑制するか、または癌を治療することが明記されている。
もう一つの好適な例において、前記第一製剤、第二製剤は、腫瘍細胞の生長に対する抑制または癌治療において、同時に投与するか、別々に投与するか、または順に投与する。
【００４２】
本発明の第三は、活性成分の組み合わせであって、
（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、第一活性成分と、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、第二活性成分と、
を含むか、あるいは上記成分を組み合わせてなる組み合わせを提供する。
もう一つの好適な例において、前記組み合わせでは、前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比の範囲は、１：１００００〜１００００：１である。
もう一つの好適な例において、前記組み合わせは、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる。
【００４３】
本発明の第四は、本発明の第一に記載の組成物または本発明の第三に記載の組み合わせの使用であって、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記癌は、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌、リンパ癌または悪性黒色腫から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記前立腺癌は、アンドロゲン非依存性前立腺癌およびアンドロゲン依存性前立腺癌を含む。
【００４４】
もう一つの好適な例において、前記癌細胞は、ヒト骨癌Ｓａｏｓ−２細胞、ヒト胃癌ＡＧＳ細胞、ヒト卵巣癌ＯＶＣＡＲ−３細胞、ヒト子宮頸癌ＨｅＬａ細胞、ヒト白血病ＨＬ−６０細胞、ヒト肺癌Ａ５４９細胞、ヒト膵臓癌ＰＡＮＣ−１細胞、ヒト脳癌Ｕ２５１細胞、ヒトリンパ癌ＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞、悪性黒色腫ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞、ヒト前立腺癌ＤＵ１４５細胞、ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ヒト前立腺癌ＰＣ−３細胞、ヒト前立腺癌ＬＮＣａＰ、ヒト腎臓癌７８６−Ｏ細胞、ヒト結腸癌ＨＴ２９細胞を含む。
もう一つの好適な例において、前記組成物または医薬組成物を使用する前に、同時にまたはその後に、併せてほかの癌を治療する活性物質を使用するか、癌に対する外科手術を実施するか、または癌に対する放射線治療を与えるか、あるいは遺伝子治療と併用するか、あるいは生物調節剤と併用する。
もう一つの好適な例において、ほかの癌を治療する活性物質は、エトポシド、5-フルオロウラシルである。
【００４５】
本発明の第五は、癌治療に使用される医薬組成物であって、
（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、治療有効量の第一活性成分と、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、治療有効量の第二活性成分と、
（Ｃ）薬学的に許容される担体と、を含み、
かつ前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、１：１００００〜１００００：１である、
医薬組成物を提供する。
本発明の第六は、体外で非治療的に癌細胞の生長を抑制する方法であって、本発明の第一に記載の組成物または本発明の第三に記載の活性成分の組み合わせまたは本発明の第五に記載の医薬組成物を使用し、癌細胞の生長を抑制する工程を含む方法を提供する。
【００４６】
もう一つの好適な例において、前記方法は、第一活性成分および第二活性成分と癌細胞の存在下で、癌細胞を培養し、癌細胞の生長を抑制する工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記方法は、
（１）癌細胞を２０〜３０時間培養する工程と、
（２）前記の第一活性成分および第二活性成分を入れた後、培養を１〜１００時間続ける工程と、
（３）細胞の生存率を測定し、コンポジットインデックスＣＩ値を計算する工程と、
を含む。
【００４７】
本発明の第七は、癌の予防または治療方法であって、必要な対象に、本発明の第一に記載の組成物または本発明の第三に記載の活性成分の組み合わせまたは本発明の第五に記載の医薬組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の癌は、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌、リンパ癌または悪性黒色腫から選ばれる。
【００４８】
もう一つの好適な例において、前記の対象は、哺乳動物（例えばヒト）である。
もう一つの好適な例において、前記組成物の一日あたりの施用量は、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ（好ましくは１ｍｇ〜１５００ｍｇ）である。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分の一日あたりの施用量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ）で、前記第二活性成分の一日あたりの施用量は、０．０１ｍｇ〜１５００ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ）である。
【００４９】
前記施用量は好適に１ｋｇ体重あたりで計算することが好ましい。
もう一つの好適な例において、前記施用は、前後で順に第一活性成分および第二活性成分を施用すること、または同時に第一活性成分および第二活性成分を施用することを含む。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明者は、幅広く深く研究したところ、意外にもイソチオシアネート系化合物またはその誘導体をＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬と併用すると、癌に協同的に作用することを見出した。ここで、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体を内分泌療法のホルモン系抗癌薬と併用すると、ホルモン依存性前立腺癌およびホルモン非依存性前立腺癌に協同的に作用する。併用治療の効果は、両者の単独使用よりも顕著に優れる。これに基づき、本発明を完成させた。
【００５１】
第一活性成分
本発明に係る第一活性成分は、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体で、前記の第一活性成分は式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される誘導体、あるいはこれらの組み合わせである。
Ａ−ＮＣＳ        （式Ｉ）
（式Ｉにおいて、
ＮＣＳは、イソチオシアネート基である。
Ａは、−ＸＲ１または−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４で、ここで、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０〜６の整数である。
Ｒ１は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
【００５２】
前記の「置換」とは、基における一つまたは複数のＨが、ハロゲン、メチル基、ブロモメチル基、エチル基、メトキシ基、ニトロ基、アジド基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、メチルチオ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ、フェニル基またはＣ１−３アルキル基である。）
【化９】
0006456383.tif 000010
（式ＩＩにおいて、
Ａは、一般式Ｉで定義される通りである。
Ｒ５は、水素または硫黄原子を介して
【化１０】
0006456383.tif 000011
の炭素原子と連結する、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、システイン（Ｃ１−６アルキル）エステル、システイニルアミノ酸およびシステイニルアミノ酸（Ｃ１−６アルキル）エステルから誘導される基である。）
【００５３】
もう一つの好適な例において、前記アミノ酸は、グリシン、グルタミン酸、アラニン、またはメチオニンから選ばれる。
１種類の好適な第一活性成分は、イソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００５４】
ここで、前記イソチオシアネートは、フェニルイソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸シクロヘキシル、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、１−イソチオシアナト−４−メチルスルフィニルブタン（スルフォラファン）、イソチオシアン酸α−メチルベンジル、イソチオシアン酸ヘキシル、
【００５５】
イソチオシアン酸メチルシクロヘキシル、１−ナフチルイソチオシアネート、２−クロロフェニルイソチオシアネート、２−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−クロロフェニルイソチオシアネート、３−ブロモフェニルイソチオシアネート、３−ニトロフェニルイソチオシアネート、４−アジドフェニルイソチオシアネート、４−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−クロロフェニルイソチオシアネート、４−ブロモフェニルイソチオシアネート、４−ニトロフェニルイソチオシアネート、エトキシカルボニルイソチオシアネート、ｔ−オクチルイソチオシアネート、
【００５６】
ｐ−トリルイソチオシアネート、ベンゾイルイソチオシアネート、ｏ−トリルイソチオシアネート、ｍ−トリルイソチオシアネート、２，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジメトキシフェニルイソチオシアネート、２−（４−モルホリル）エチルイソチオシアネート、２−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、２−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（４−モルホリル）プロピルイソチオシアネート、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート、３−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、３−シアノフェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート、
【００５７】
４−（メチルチオ）フェニルイソチオシアネート、４−シアノフェニルイソチオシアネート、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−メトキシフェニルイソチオシアネート、メタリルイソチオシアネート、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）トルエンスルホン酸エチル、イソチオシアン酸２−クロロエチル、イソチオシアン酸（２−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸（３−フルオロフェニル）、イソチオシアン酸ブチル、イソチオシアン酸トリメチルシリル、イソチオシアン酸プロピル、イソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸イソプロピル、イソチオシアン酸アリル、イソチオシアン酸メチル、イソチオシアン酸フェネチル、イソチオシアン酸ベンジル、イソチオシアン酸フェニル、
【００５８】
２，４，５−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４，６−トリクロロイソチオシアン酸フェニル、２，４−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，５−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジフルオロイソチオシアン酸フェニル、２，６−ジメチルイソチオシアン酸フェニル、２−エチルイソチオシアン酸フェニル、２−クロロ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３−メトキシイソチオシアン酸フェニル、４−（ブロモメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−エチルイソチオシアン酸フェニル、５−クロロ−２−メチルイソチオシアン酸フェニル、
【００５９】
１，４−ジジチオイソシアナトブタン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２−メトキシ−４−ニトロイソチオシアン酸フェニル、３，４，５−トリメトキシイソチオシアン酸フェニル、３−（トリフルオロメチルチオ）イソチオシアン酸フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）イソチオシアン酸フェニル、２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート、２−（４−クロロフェニル）エチルイソチオシアネート、２−（エトキシカルボニル）フェニルイソチオシアネート、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソチオシアネート、２−メトキシフェニルチオイソシアネート、２−メトキシエチルチオイソシアネート、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート、３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、４−イオドフェニルイソチオシアネート、３−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、４−イソチオシアノ安息香酸−ｔ−ブチル、イソチオシアン酸ジフェネチルからなる群から選ばれる。
【００６０】
好ましくはイソチオシアネート、イソチオシアネートのＮ−アセチルシステイン付加物またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
ここで、前記イソチオシアネートは、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００６１】
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分は、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
上記イソチオシアネート系化合物またはその誘導体は、単独で使用してもよく、あるいは２種類またはそれ以上の種類の形態で組み合わせて使用してもよいが、組み合わせて使用する場合、治療の目的が達成できれば、各化合物の質量比は特に限定されない。
【００６２】
本発明において、イソチオシアネート系化合物を得る方法に特に限定せず、たとえば、天然の植物（たとえばカラシナやダイコン）からの抽出、化学合成または半化学合成を使用する方法などによって製造することができる。本発明で使用されるイソチオシアネート系化合物は市販品として得られ、たとえばSigma-Aldrich社から購入することができる。
【００６３】
第二活性成分
本発明に係る第二活性成分はＤＮＡに作用または影響する抗癌薬でもよいが、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、アルキル化剤系抗癌薬、ＤＮＡを損傷する金属化合物の抗癌薬、ＤＮＡインターカレーターまたはＤＮＡ損傷抗生物質系の抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害によるＤＮＡ修復阻害系抗癌薬、ＤＮＡポリメラーゼ阻害系抗癌薬、チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００６４】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、カルムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ソブゾキサン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エロキサチン、シッフ塩基金属錯体、有機スズ金属錯体、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシン、トポテカン、イリノテカン、ヒドロキシカンプトセシン、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ネララビン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００６５】
もう一つの好適な例において、前記ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、トポテカン、フルダラビン、ゲムシタビン、ネララビン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００６６】
本発明に係る第二活性成分はキナーゼ阻害剤系抗癌薬でもよいが、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、セリン・スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、ラパマイシン（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴｍＴＯＲ）シグナル経路阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、細胞周期依存性プロテインキナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、２６Ｓプロテアーゼの阻害剤、三酸化二ヒ素からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００６７】
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、バンデタニブ、スーテント、セディラニブ、ドビチニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、ベムラフェニブ、ヘスペラジン、ＭＫ０４５７、ＺＭ４４７４３９、エベロリムス、シロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ウォルトマンニン、レイノウトリン誘導体、フラボピリドール、スタウロスポリン、ロスコビチン、インジルビン誘導体からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００６８】
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ロミデプシン、ボリノスタット、ベムラフェニブからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
本発明に係る第二活性成分は内分泌療法のホルモン系抗癌薬でもよいが、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、性腺刺激ホルモン系薬物、抗アンドロゲン物質系薬物、抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬、エストロゲン・プロゲスチン薬、５α−還元酵素阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤、ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００６９】
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ拮抗剤、抗アンドロゲン物質系薬物、ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記ＬＨＲＨ類似体は、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリポレリンを含む。
もう一つの好適な例において、前記ＬＨＲＨ拮抗剤は、セトロレリクス、アバレリクスを含む。
【００７０】
もう一つの好適な例において、前記抗アンドロゲン物質系薬物は、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドを含む。
もう一つの好適な例において、前記エストロゲン・プロゲスチン薬は、スチルベストロール、シプロテロン、メゲステロールを含む。
もう一つの好適な例において、前記アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、エンザルタミドを含む。
【００７１】
もう一つの好適な例において、前記ＣＹＰ４５０ｃ１７阻害剤は、アビラテロンを含む。
もう一つの好適な例において、前記抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬は、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、プレドニゾン、プレドニンを含む。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、プレドニゾン、上記薬物の薬学的に許容される誘導体、代謝物、類似体からなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００７２】
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロンからなる群から選ばれる１種類または複数種類である。
【００７３】
組成物、キット、活性成分の組み合わせおよび医薬組成物
本発明に係る組成物は、医薬組成物（薬品）、食品または保健食品でもよく、前記組成物は、
（Ａ）治療有効量の第一活性成分と、
（Ｂ）治療有効量の第二活性成分とを含み、
かつ前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、１：１００００〜１００００：１、好ましくは１：１０００〜１０００：１である。
本発明の医薬組成物において、第一活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、０．０１％〜９９．９９％である。好ましくは０．１％〜９９．９％、より好ましくは２０％〜９９％である。第二活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、０．０１％〜９９．９９％である。好ましくは１％〜９９％、より好ましくは１％〜９０％である。
【００７４】
必要な場合、前記組成物は、さらに、薬学、食品学、保健食品学的に許容される担体を含んでもよい。ここで用いられるように、「薬学、食品学、保健食品学的に許容される」成分とは、ヒト及び／又は動物に適用する場合、過度の不良な副反応（例えば毒性、刺激とアレルギー反応）がない、すなわち、合理的なベネフィット／リスク比を持つ物質である。ここで用いられる場合、用語「有効量」とは、ヒト及び／又は動物に機能や活性があり、且つヒト及び／又は動物にとって許容可能な量である。
ここで用いられる場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の投与のための担体で、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、それ自体が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に熟知されている。
【００７５】
本発明に係る第一活性成分、第二活性成分、またはこれらの誘導体、代謝物を含む薬品、食品、保健食品組成物は、経口投与に適する様々な剤形のほか、外用投与製剤またはほかの胃腸管外投与製剤でもよい。たとえば、本発明に係る外用投与製剤は、さらに界面活性剤、経皮吸収促進剤、防腐剤、溶媒、抗酸素剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料などの補助剤を添加することによって、リニメント剤、チンキ剤、油剤、軟膏剤、硬膏剤、ペースト剤、加熱押圧剤、湿布剤、粘着シート剤、塗膜剤、膜剤、ゲル剤、パップ剤、経穴付着剤、噴霧剤、エアゾール剤、埋込剤、乳剤などとしてもよいが、これらに限定されない。癌に対し、好適な剤形は、経口投与に適する様々な剤形、埋込剤、注射剤を含む。
【００７６】
本発明の組成物に添加される補助剤は、製剤の分野でよく使用されるもので、その種類、使用方法、由来は当業者によく知られる。
また、本発明は、活性成分の組み合わせであって、
（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、第一活性成分と、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、第二活性成分と、
を含むか、あるいは上記成分を組み合わせてなる組み合わせを提供する。
前記組み合わせにおいて、前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、１：１００００〜１００００：１である、
【００７７】
また、本発明は、
（Ａ）イソチオシアネート系化合物またはその誘導体を含有する第一製剤と、
（Ｂ）ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬を含有する第二製剤と、
（Ｃ）使用説明書と、
を含むキットを提供する。
前記の使用説明書には、前記第一製剤と第二製剤を併用することによって、腫瘍細胞の生長を抑制するか、または癌を治療することが明記されている。
本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物、キット、食品および保健食品は、いずれも通常の方法および設備で製造することができる。
【００７８】
組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物、キットの使用および投与形態
本発明は、上記組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物の使用であって、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌の薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる使用を提供する。
【００７９】
本発明によって提供される組成物、キット、活性成分の組み合わせおよび医薬組成物は、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌などの癌細胞の抑制に相乗効果が生じる。理論に限らず、本発明に係る組成物、キット、活性成分の組み合わせおよび医薬組成物の癌細胞の生長および転移に対する抑制作用の機序は多レベルかつ多標的のものであり得る。癌細胞に対する抑制は、数種類の異なる機序および経路で実現される。たとえば、毒物除去遺伝子であるグルタチオンＳ−転移酵素Ｐ１（ＧＳＴＰ１）の発現の回復、細胞周期の停止の誘導、アポトーシスの誘導が可能になる。また、細胞周期の停止の誘導は、数種類の経路で実現され、細胞周期停止蛋白Ｃｄｋ１の誘導や細胞分裂周期蛋白Ｃｄｃ２５Ｃの分解が挙げられる。アポトーシスの誘導は、ＢａｋおよびＢａｘ蛋白の仲介、アポトーシス阻害蛋白ＸＩＡＰおよびSurvivinの発現の降下、酸化リン酸化の抑制による活性酸素の活性化、さらにＰ５３の発現の促進やＡＰ−１の活性化などによって実現される。
【００８０】
本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物およびキットを使用する前に、同時にまたはその後に、併せてほかの癌を治療する活性物質（たとえばエトポシド、５−フルオロウラシルなどの抗癌活性物質）を使用するか、癌に対する外科手術を実施するか、または癌に対する放射線治療を与えるか、あるいは遺伝子治療と併用するか、あるいは生物調節剤と併用してもよい。
【００８１】
本発明のキットにおける第一製剤および第二製剤を併用する場合、第一製剤および第二製剤は、同時に投与するか、別々に投与するか、または順に投与してもよい。第一製剤の活性成分の安全有効の一日あたりの使用量は、通常、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇで、第二製剤の活性成分の安全有効の一日あたりの使用量は、通常、０．０１ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１５００ｍｇで、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇである。投与形態は、併用の場合、第一製剤は経口投与してもよく、外用投与またはほかの胃腸管外投与でもよく、第二製剤は経口投与してもよく、外用投与またはほかの胃腸管外投与でもよい。
【００８２】
併用の過程において、薬物の相互作用は、薬物の併用の時の効果によって、相加作用、相乗作用、拮抗作用に分かれ、相乗作用とは併用の薬物の併用の時の効果が単独使用よりも数倍も大きいことで、相加作用とは併用の薬物の併用の時の効果が単独使用に相当することで、拮抗作用併用の薬物の併用の時の効果が単独使用よりも小さいことである。本発明において、初めて、第一製剤および第二製剤の併用は、相乗作用があることが見出された。
【００８３】
また、本発明は、癌の予防または治療方法であって、必要な対象に、本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物およびキットを施用する工程を含む方法を提供する。ここで、一日あたりの活性成分の施用量は１ｍｇ〜１０ｇである。前記の対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
癌細胞の生長の抑制または癌の予防・治療の場合、本発明の施用形態は、前後で順に第一活性成分および第二活性成分を施用すること、または同時に第一活性成分および第二活性成分を施用することを含む。
【００８４】
本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物を施用する場合、安全有効量の本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物を哺乳動物に施用し、ここで、第一活性成分の安全有効の一日あたりの使用量は、通常、約０．１ｍｇ以上で、かつほとんどの場合約２０００ｍｇ以下である。好ましくは、その使用量は、１ｍｇ〜５００ｍｇである。第二活性成分の安全有効量は、通常、約０．０１ｍｇ以上で、かつほとんどの場合約１５００ｍｇ以下である。好ましくはその使用量の範囲は０．１ｍｇ〜１５００ｍｇである。（ここで、第一活性成分の安全有効量は、通常、約２０００ｍｇ／ｋｇ体重以下である。好ましくはその使用量は約１００μｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。第二活性成分の安全有効量は、通常、約２０００ｍｇ／ｋｇ体重以下である。好ましくはその使用量は約１０μｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。）勿論、具体的な投与量は、さらに投与の形態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。前後で順に第一活性成分および第二活性成分を施用する場合、施用の間隔時間は特に限定されない。本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物およびキットにおける第一活性成分および第二活性成分は、それぞれ同様の経路または異なる経路によって同時または前後して投与し、経口投与、注射投与、腫瘍内投与、埋込投与、腔内投与、肛門投与、経皮投与、内用および外用を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
好適な注射投与は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腔内注射を含む。
また、本発明は、体外で非治療的に癌細胞の生長を抑制する方法であって、本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物を使用し、癌細胞の生長を抑制する、すなわち、第一活性成分および第二活性成分と細胞の存在下で、癌細胞を培養し、癌細胞の生長を抑制する工程を含む方法を提供する。
【００８６】
前記方法は、具体的に、
（１）癌細胞を２０〜３０時間培養する工程と、
（２）前記の第一活性成分および第二活性成分の組み合わせを入れた後、培養を１〜１００時間続ける工程と、
（３）細胞の生存率を測定し、コンポジットインデックスＣＩ値を計算する工程と、
を含む。
【００８７】
既存技術と比べ、本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物およびキットの主な利点は以下の通りである。
（１）本発明は、細胞生物学の方法を運用し、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体が有効に癌細胞の生長を抑制することを実証した。
（２）本発明は、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体をＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬と併用すると、癌細胞に協同的に作用し、癌の治療効果を増強することを見出した。また、同様の治療効果に達するＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬の使用量を有効に減少し、治療の毒性・副作用を軽減し、患者の生活品質を向上させる。よって、癌の予防・治療に新規な薬物を提供した。
（３）本発明は、有効に癌の発生を緩和・遅延させることができる。患者の寿命を伸ばし、死亡率を低下させる。
【００８８】
本発明で説明された上記特徴、或いは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願明細書で開示されたすべての特徴は任意の組み合わせの形態で併用することができ、明細書で開示された各特徴は、相同、同等或いは類似の目的の代替的特徴に任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等或いは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
【００８９】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いは製造業者の推奨の条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
【００９０】
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００９１】
試験一、共通の実験材料と方法
フェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、スルフォラファン(Sulforaphane)、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート-N-アセチルシステイン付加物(PEITC-NAC)、４-フェニルブチルイソチオシアネート(PBITC)、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート(PHITC)、３−フェニルプロピルイソチオシアネート(3-phenylpropyl ITC)、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、L-フェニルイソチオシアン酸エチル(L-alpha-methylbenzyl)、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、 ブレオマイシン(Bleomycin)、ベンダムスチン(Bendamustine)、シスプラチン(Cisplatin)、シクロホスファミド(Cyclophosphamide)、カルボプラチン(Carboplatin)、アドリアマイシン(Doxorubicin)、ダカルバジン(Dacarbazine)、トポテカン(Topotecan)、フルダラビン(Fludarabine)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、ロムスチン(Lomustine)、ネララビン(Nelarabine)、ダウノルビシン(Daunorubicin)、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、メトトレキセート。
【００９２】
細胞培養：ＨｅＬａ細胞、ＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞、ＯＶＣＡＲ−３細胞、Ｓａｏｓ−２細胞、ＡＧＳ細胞、Ａ５４９細胞、ＰＡＮＣ−１細胞、Ｕ２５１細胞、ＨＬ−６０細胞、ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞、ＤＵ１４５細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＰＣ−３細胞は、上海美迪西生物医薬有限公司によって提供され、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、それぞれ１０％ＦＢＳのＤＭＥＭ培地（Ｓａｏｓ−２細胞、Ｕ２５１細胞、ＨｅＬａ細胞、Ａ５４９細胞、ＰＡＮＣ−１細胞、ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）、１０％ＦＢＳのＤＭＥＭ培地（Ａ５４９細胞、ＰＡＮＣ−１細胞）、２０％ＦＢＳのＩＭＤＭ培地（ＨＬ−６０細胞）、２０％ＦＢＳのＲＰＭＩ１６４０培地（ＯＶＣＡＲ−３細胞）、１０％ＦＢＳのＦ１２培地（ＡＧＳ、ＤＵ１４５細胞）、１０％ＦＢＳのＦ１２ｋ培地（ＰＣ−３細胞）、１０％ＦＢＳのＲＰＭＩ１６４０培地（Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６−１細胞）で培養した。
【００９３】
試験二、共通の実験材料と方法
フェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ロミデプシン、ボリノスタット、ベムラフェニブ、メトトレキセート。
【００９４】
細胞培養：７８６−Ｏ細胞、ＰＡＮＣ−１細胞、ＨＬ−６０細胞、Ａ５４９細胞、Ｓａｏｓ−２細胞、ＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞、ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞、ＨＴ２９細胞は、上海美迪西生物医薬有限公司によって提供され、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、それぞれ１０％ＦＢＳのＲＰＭＩ１６４０培地（７８６−Ｏ細胞、ＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞）、１０％ＦＢＳのＤＭＥＭ培地（Ａ５４９、ＰＡＮＣ−１、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＨＴ２９細胞）、２０％ＦＢＳのＩＭＤＭ培地（ＨＬ−６０細胞）で培養した。
【００９５】
試験三、共通の実験材料と方法
フェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、イソチオシアン酸4-クロロベンジル、スルフォラファン(Sulforaphane)、トリベンジルイソチオシアネート（Trityl）、フェネチルイソチオシアネート-N-アセチルシステイン付加物(PEITC-NAC)、４−フェニルブチルイソチオシアネート(PBITC)、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート(PHITC)、３−フェニルプロピルイソチオシアネート(3-phenylpropyl ITC)、フェニルプロピルイソチオシアネート（PPITC）、イソチオシアン酸４−クロロベンジル（4-chlorobenzyl）、L-フェニルイソチオシアン酸エチル(L-alpha-methylbenzyl)、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、４−メトキシベンジルイソチオシアネート、アビラテロン、エンザルタミド、ロイプロリド、ビカルタミド。
【００９６】
細胞培養：ヒトアンドロゲン依存性前立腺癌細胞ＬＮＣａＰは、上海美迪西生物医薬有限公司によって提供され、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、１０％ＦＢＳのＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。ヒトアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞ＤＵ１４５は、上海美迪西生物医薬有限公司によって提供され、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、１０％ＦＢＳのＦ１２培地で培養した。
【００９７】
薬物作用細胞のＩＣ５０の検出：イソチオシアネート系化合物またはその誘導体とＤＮＡに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、それぞれ単独でまたは併用でヒト癌細胞に作用させた。細胞を３８４ウェルプレートに接種し、ＣＯ２インキュベーターで続いて２４時間培養した後、投与し、薬物をＤＭＳＯに溶解させ、まず９６ウェルプレートで９つの濃度の段階希釈を行い、さらに３８４ウェルプレートにおけるＤＭＳＯ濃度が１％未満となるように対応する細胞の３８４ウェルプレートに入れた。各濃度は、それぞれ、繰り返しウェルを３つ設けた。細胞に投与した後、ＣＯ２インキュベーターで続いて７２ｈ培養した後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬および発光検出装置で細胞の生存率を検出した。そして各投与群のＩＣ５０値を算出した。
【００９８】
薬物の相乗効果の計算：
２つの薬物の間の相互作用（協同、相加、拮抗）はコンポジットインデックスＣＩ値で定義する。
ＣＩ値は式：ＣＩ＝（Ａｍ）５０／（Ａｓ）５０＋（Ｂｍ）５０／（Ｂｓ）５０で計算した。
（Ａｍ）５０は、薬物Ａの併用の場合の５０％抑制率（ＩＣ５０）に必要な濃度を表す。
（Ａｓ）５０は、薬物Ａの単独の場合の５０％抑制率（ＩＣ５０）に必要な濃度を表す。
（Ｂｍ）５０は、薬物Ｂの併用の場合の５０％抑制率（ＩＣ５０）に必要な濃度を表す。
（Ｂｓ）５０は、薬物Ｂの単独の場合の５０％抑制率（ＩＣ５０）に必要な濃度を表す。
ＣＩ値＞１は拮抗作用を、ＣＩ値＝１は相加作用を、ＣＩ値＜１は相乗効果を表す。
【００９９】
（Ａｍ）５０と（Ｂｍ）５０の計算方法：
薬物Ａは９つの濃度の勾配（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９）を、薬物Ｂは９つの濃度の勾配（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９）を設け、それぞれの濃度をもう一つの濃度と高濃度から低濃度まで１対１で対応させ、ＡとＢを併用で対応する細胞の３８４ウェルプレートに投与し、細胞ウェル１に薬物（Ａ１＋Ｂ１）を、細胞ウェル２に薬物（Ａ２＋Ｂ２）を、細胞ウェル３に薬物（Ａ３＋Ｂ３）を、…細胞ウェル９に薬物（Ａ９＋Ｂ９）を入れた。各併用投与細胞ウェルは繰り返しウェルを３つ設けた。
【０１００】
投与後、ＣＯ２インキュベーターでさらに７２ｈ培養した後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬および発光検出装置で細胞の生存率を検出した。薬物Ａの濃度または濃度の対数および相応の細胞ウェルの細胞抑制率から曲線を作成、ＩＣ５０、すなわち、（Ａｍ）５０を算出し、薬物Ｂの濃度または濃度の対数および対応する細胞ウェルの細胞抑制率から曲線を作成、ＩＣ５０、すなわち、（Ｂｍ）５０を算出した。
【０１０１】
（Ａｓ）５０の計算方法：
薬物Ａは９つの濃度の勾配（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９）を、単独で相応の細胞の３８４ウェルプレートに投与し、各投与濃度は繰り返しウェルを３つ設けた。投与後、ＣＯ２インキュベーターで続いて７２ｈ培養した後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬および発光検出装置で細胞の生存率を検出した。薬物Ａの濃度または濃度の対数および相応の細胞ウェルの細胞抑制率から曲線を作成、ＩＣ５０、すなわち、（Ａｓ）５０を算出した。
【０１０２】
（Ｂｓ）５０の計算方法：
薬物Ｂは９つの濃度の勾配（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９）を、単独で相応の細胞の３８４ウェルプレートに投与し、各投与濃度は繰り返しウェルを３つ設けた。投与後、ＣＯ２インキュベーターで続いて７２ｈ培養した後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬および発光検出装置で細胞の生存率を検出した。薬物Ｂの濃度または濃度の対数および相応の細胞ウェルの細胞抑制率から曲線を作成、ＩＣ５０、すなわち、（Ｂｓ）５０を算出した。
【０１０３】
試験一：
実施例１：ＤＮＡに作用または影響する抗癌薬とイソチオシアネート系化合物は癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
【表１】
0006456383.tif 000012
表１から、ブレオマイシン（Bleomycin）はフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、またはシクロヘキシルイソチオシアネートとＨｅＬａ細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１０４】
【表２】
0006456383.tif 000013
表２から、ベンダムスチン（Bendamustine）はフェネチルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１０５】
【表３】
0006456383.tif 000014
表３から、シスプラチンはフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＨｅＬａ細胞またはＯＶＣＡＲ−３細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１０６】
【表４】
0006456383.tif 000015
表４から、シクロホスファミドはフェネチルイソチオシアネートとＯＶＣＡＲ−３細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１０７】
【表５】
0006456383.tif 000016
表５から、カルボプラチンはフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジルまたはＬ−フェニルイソチオシアン酸エチルとＯＶＣＡＲ−３細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１０８】
【表６】
0006456383.tif 000017
表６から、アドリアマイシンはフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＳａｏｓ−２細胞、ＡＧＳ細胞またはＯＶＣＡＲ−３細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１０９】
【表７】
0006456383.tif 000018
表７から、ダカルバジン（Dacarbazine）はフェネチルイソチオシアネートとＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１０】
【表８】
0006456383.tif 000019
表８から、トポテカン（Topotecan）はフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＨｅＬａ細胞またはＯＶＣＡＲ−３細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１１】
【表９】
0006456383.tif 000020
表９から、フルダラビン（Fludarabine）はフェネチルイソチオシアネートとＨＬ−６０細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１２】
【表１０】
0006456383.tif 000021
【０１１３】
【表１０−２】
0006456383.tif 000022
表１０から、ゲムシタビン（Gemcitabine）はフェネチルイソチオシアネートなどのイソチオシアネート系化合物とＡ５４９細胞、ＯＶＣＡＲ−３細胞またはＰＡＮＣ−１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１４】
【表１１】
0006456383.tif 000023
表１１から、ロムスチン（Lomustine）はフェネチルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＵ２５１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１５】
【表１２】
0006456383.tif 000024
表１２から、ネララビン（Nelarabine）はフェネチルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１６】
【表１３】
0006456383.tif 000025
表１３から、ダウノルビシン（Daunorubicin）はフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとＨＬ−６０細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１７】
【表１４】
0006456383.tif 000026
表１４から、カバジタキセルはフェネチルイソチオシアネートとヒト前立腺癌ＤＵ１４５細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１１８】
【表１５】
0006456383.tif 000027
表１５から、ドセタキセルはフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に併用する場合、またはフェネチルイソチオシアネートとヒト胃癌ＡＧＳ細胞に併用する場合、いずれも相乗効果があることがわかる。
【０１１９】
【表１６】
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表１６から、パクリタキセルはフェネチルイソチオシアネートとヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【表１７】
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表１７から、硫酸ビンクリスチンはベンジルイソチオシアネートまたはシクロヘキシルイソチオシアネートとヒト白血病ＨＬ−６０細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２０】
【表１８】
0006456383.tif 000030
表１８から、硫酸ビンブラスチンはフェネチルイソチオシアネートとヒト白血病ＨＬ−６０細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２１】
試験二：
実施例２：キナーゼ阻害剤系抗癌薬とイソチオシアネート系化合物は癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
【表１９】
0006456383.tif 000031
上記表から、キナーゼ阻害剤系薬物のアキシチニブ（Axitinib）は、フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートと腎臓癌細胞７８６−Ｏに併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２２】
【表２０】
0006456383.tif 000032
上記表から、キナーゼ阻害剤系薬物のエルロチニブ（Erlotinib）は、フェネチルイソチオシアネートと膵臓癌細胞ＰＡＮＣ−１に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２３】
【表２１】
0006456383.tif 000033
上記表から、キナーゼ阻害剤系薬物のイマチニブは、フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートと白血病ＨＬ−６０細胞に併用する場合、いずれも相乗効果があることがわかる。
【０１２４】
【表２２】
0006456383.tif 000034
上記表から、キナーゼ阻害剤系薬物のニロチニブは、フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートと白血病ＨＬ−６０細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２５】
【表２３】
0006456383.tif 000035
上記表から、キナーゼ阻害剤系抗癌薬のパゾパニブは、フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートと腎臓癌細胞７８６−Ｏに併用する場合、いずれも相乗効果があることがわかる。
【０１２６】
【表２４】
0006456383.tif 000036
上記表から、キナーゼ阻害剤系抗癌薬のソラフェニブは、フェネチルイソチオシアネートと腎臓癌細胞７８６−Ｏに併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２７】
【表２５】
0006456383.tif 000037
上記表から、エベロリムス(Everolimus)は、フェネチルイソチオシアネートとＵ２５１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２８】
【表２６】
0006456383.tif 000038
上記表から、三酸化二ヒ素は、フェネチルイソチオシアネートとＨＬ−６０細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１２９】
【表２７】
0006456383.tif 000039
上記表から、ボルテゾミブ(Bortezomib)は、フェネチルイソチオシアネートとＳａｏｓ−２細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３０】
【表２８】
0006456383.tif 000040
上記表から、ロミデプシンは、フェネチルイソチオシアネートとＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３１】
【表２９】
0006456383.tif 000041
上記表から、ボリノスタットは、フェネチルイソチオシアネートとＪｕｒｋａｔＥ６−１細胞に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３２】
【表３０】
0006456383.tif 000042
上記表から、ベムラフェニブは、フェネチルイソチオシアネートとＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に併用する場合、相加作用があることがわかる。
【０１３３】
試験三：
実施例３：イソチオシアネート系化合物と内分泌療法のホルモン系抗癌薬はホルモン依存性前立腺癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
【表３１】
0006456383.tif 000043
表３１から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のアビラテロンはフェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジルとホルモン依存性前立腺癌細胞ＬＮＣａＰに併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３４】
【表３２】
0006456383.tif 000044
表３２から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のエンザルタミドはフェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートとホルモン依存性前立腺癌細胞ＬＮＣａＰに併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３５】
【表３３】
0006456383.tif 000045
表３３から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のロイプロリドはフェネチルイソチオシアネートとホルモン依存性前立腺癌細胞ＬＮＣａＰに併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３６】
【表３４】
0006456383.tif 000046
【０１３７】
表３３から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のビカルタミドはフェネチルイソチオシアネート、スルフォラファン、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−Ｎ−アセチルシステイン付加物、４−フェニルブチルイソチオシアネート、６−フェニルヘキシルイソチオシアネート、３−フェニルプロピルイソチオシアネート、フェニルプロピルイソチオシアネート、イソチオシアン酸４−クロロベンジル、フェニルイソチオシアン酸エチル、ベンジルイソチオシアネートとホルモン依存性前立腺癌細胞ＬＮＣａＰに併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１３８】
実施例４：イソチオシアネート系化合物と内分泌療法のホルモン系抗癌薬はホルモン非依存性前立腺癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
【表３５】
0006456383.tif 000047
【０１３９】
【表３６】
0006456383.tif 000048
表３５および表３６から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のアビラテロンはフェネチルイソチオシアネートとホルモン非依存性前立腺癌細胞ＤＵ１４５、ＰＣ−３に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１４０】
【表３７】
0006456383.tif 000049
【０１４１】
【表３８】
0006456383.tif 000050
表３７および表３８から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のエンザルタミドはフェネチルイソチオシアネートとホルモン非依存性前立腺癌細胞ＤＵ１４５、ＰＣ−３に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１４２】
【表３９】
0006456383.tif 000051
表３９から、抗前立腺癌ホルモン系薬物のビカルタミドはフェネチルイソチオシアネートとホルモン非依存性前立腺癌細胞ＤＵ１４５に併用する場合、相乗効果があることがわかる。
【０１４３】
実施例５：フェネチルイソチオシアネートと内分泌療法の併用の末期前立腺癌患者に対する作用
（１）志願者、男、６１歳
２０１１年３月末に前立腺癌末期、ＰＳＡ１４５．４と診断された。
２０１１年４月からＰＥＩＴＣ増強の内分泌治療：カソデックス（ビカルタミド）５０ｍｇを１回／日で経口投与し、ＰＥＩＴＣ６０ｍｇを３回／日で経口投与し、ゾラデックス（ゴセレリン）３．６ｍｇを１回／２８日で筋肉内注射した。
２０１１年７月７日から９月２９日まで、放射線治療し、内分泌治療を中断した。
２０１１年９月３０日に、ＰＥＩＴＣ増強の内分泌治療を再開した。
２０１２年６月１４日に、ｔＰＳＡが検出限界未満であった。
２０１１年３月３０日の病理診断結果：前立腺穿刺１３本で、１〜１３本目では前立腺癌が見られ、グリソンスコアは４＋５（合計９）で、一部ではわずかな印環細胞が見られた。腫瘍が占める比率は、１、２、４、５、８、１２、１３本目では２／３超で、３、６本目では１／３超で、７、９〜１１本目では１／３未満であった。
【０１４４】
２０１２年９月１３日の病理診断結果：前立腺穿刺１３本で、前立腺組織に形態が不規則な小さい腺体が見られた。一部は細胞核が増大し、異型があり、免疫組織化学ではＰ５０４ｓ（−）、Ｍ６３０＋＋＋と示された。内分泌治療後の組織は変性して基底細胞の増殖が伴ったと考えられ、被検組織に顕著な腫瘍組織が見られず、臨床を参照する必要がある。
免疫組織化学：１、２、３、４本目では、Ｐ５０４ｓ（−），Ｍ６３０＋＋＋で、７、１０、１２本目では、Ｐ５０４ｓ（−），Ｍ６３０＋＋＋，Ａ／Ｅ１／３＋＋＋で、８本目では、Ｐ５０４ｓ（−），ＰｓＡｐ＋，Ｍ６３０＋＋，ＣＫ７＋−であった。
【０１４５】
（２）志願者、男、８１歳
２０１０年４月に前立腺癌末期、Ｇ．Ｓ．（４＋４）と診断された。
２０１０年４月から２０１２年３月まで、内分泌治療を行い、ｔＰＳＡは１０３５から最低の０．４８に下がった後、ゆっくり１２６に上がった。
２０１２年３月から化学治療を開始し、同時にＰＥＩＴＣ  ６０ｍｇを３回／日で経口投与した。
２０１２年６月では、ｔＰＳＡが０．１０２に低下した。
【０１４６】
比較例１：ＤＮＡに作用または影響しない抗癌薬とイソチオシアネート系化合物は癌細胞の生長の抑制において相乗効果がない
【表４０】
0006456383.tif 000052
表４０から、葉酸標的系抗癌薬のメトトレキセートとフェネチルイソチオシアネートは、肺癌細胞Ａ５４９に併用する場合、拮抗作用であることがわかる。
【０１４７】
比較例２：非キナーゼ阻害剤系抗癌薬とイソチオシアネート系化合物は癌細胞の生長の抑制において相乗効果がない
【表４１】
0006456383.tif 000053
上記表から、葉酸標的系抗癌薬のプララトレキサートとフェネチルイソチオシアネートは、リンパ癌細胞ＪｕｒｋａｔＥ６に併用する場合、相乗効果がないことがわかる。
【０１４８】
【表４２】
0006456383.tif 000054
上記表から、ロイコボリンは、フェネチルイソチオシアネートとＨＴ２９に併用する場合、相乗効果がないことがわかる。
【０１４９】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。