(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0006456925.tif 000071
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000072
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、１００℃を超える沸点を有する極性非プロトン性有機溶媒に式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000073
［式中、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］
の化合物と固定化酸性触媒が入った溶液に添加して、
式（ＩＶ）
0006456925.tif 000074
の化合物を形成する工程、及び
ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000075
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いて極性非プロトン性有機溶媒中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、
式（ＶＩ）
0006456925.tif 000076
の化合物を得る工程、及び
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000077
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒が１２０℃から１３０℃の範囲の沸点を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒がｎ−ブチルアセテートである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）中の極性非プロトン性有機溶媒がＴＨＦである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
固定化酸性触媒が固体ポリマー樹脂である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
固定化酸性触媒が固体マクロレティキュラーポリマー樹脂である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
固定化酸性触媒が固体マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
固定化酸性触媒が固体の、強酸性の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
固定化酸性触媒が架橋スチレンジビニルベンゼンコポリマーに基づいている、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
固定化酸性触媒が、使用前にｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物がｎ−ブチルアセテート中に溶解している、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＨａｌがＢｒである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
メタル化試薬がｎ−ブチルリチウムである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がイソプロピルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬が交互に投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬が同時に投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
投与が−９５℃から−９０℃の温度で行われる、請求項１５又は１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000002
の２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸又はその塩若しくはエステルの調製のための改善した方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸は、ＷＯ２００８／０７０７４０に記載されるような腫瘍性疾患の治療のために使用される純粋な医薬品有効成分（ＡＰＩ）の調製のための重要なビルディングブロックである。
【０００３】
ボロン酸は、主に鈴木カップリング中の化学的ビルディングブロック及び中間体として有機化学において広く使用されている。鈴木カップリングは、有機ボロン酸とハロゲン化物との間のパラジウム触媒クロスカップリングである（N. Miyaura, Tyanagi and A. Suzuki, Synth. Commun., 1981, 11, 513; Wikipedia）。アリールトリフレートもまた効果的なカップリングパートナーである（T. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki J. Org. Chem. 1993, 58, 2201）。調製を容易にする一つにはそのようなボロン酸の高安定性及び低毒性があり、現在、そのようなボロン酸及び鈴木カップリングにおけるそれらの使用の適用について、広範な関心がある。
【０００４】
有機アリールボロン酸及びヘテロアリールボロン酸並びにそれらの誘導体は、異なる合成経路：ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）のアリールハロゲン化物及びビニルハロゲン化物とのクロスカップリング（宮浦ボリレーション反応）により、又はアリールリチウム若しくはアリールマグネシウム化合物のボロン酸トリアルキルエステルでの変換とその後の酸加水分解（T. Leermann, F. R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett., 2011, 13, 4479-4481）により、得ることができる。
【０００５】
有機アリールボロン酸及びヘテロアリールボロン酸の調製のための上記の合成手法は、用いられる反応条件と互換性のないいくつかの官能基の存在に主に関連する、いくつかの制限を有する。そのため、例えば、アミノ基の存在は、有機金属化合物の形成を妨げる。この妨害は、反応のプロセス及び精密検査の費用に関する悪影響について、試薬の大幅な過剰分を使用して、理論的には克服され得る。
【０００６】
異なるアミノ保護基を使用して、アミノアリール及びアミノヘテロアリールボロン酸並びにエステルの調製にいくつかの追加の合成戦略が適用された。
【０００７】
中国特許出願ＣＮ１０２３６７２６０は、ブロモヘテロアリールアミン化合物の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル誘導体（ｔ−ＢＯＣ誘導体）を使用する可能性について記載している。
【０００８】
中国特許出願ＣＮ１０２３９９２３５は、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸を介した２−アミノ−５−ピリミジン−ボロン酸  ピナコールエステルの調製における二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル誘導体（ｔ−ＢＯＣ誘導体）の使用を記載している。
【０００９】
更に、文献において、代替的な手法として、水素化により除去され得る官能基であるＮ、Ｎ−ジベンジル誘導体のようなアミノ基の保護（ＵＳ７１９６２１９）又は水分的に不安定なＮ、Ｎ−トリメチルシリル誘導体（Tetrahedron Letters, 44(42), 7719-7722; 2003）を使用する可能性も記載されている。
【００１０】
化合物は非常に毒性があり、可燃性であり、水分的に不安定であり、扱いにくいため、これらの合成手法のスケールアップはいくつかの重要な欠点を有する。
【００１１】
カルボニル化合物との縮合、続く適切なボロン化合物との反応を介して、それにより、保護基の再生及び除去後に、対応するボロン酸、無水物又はそのボロン酸エステルが得られる、置換されていてもよいアミノアリール若しくはアミノヘテロアリール化合物がイミン誘導体として窒素部位で保護されているアミノアリール及びアミノヘテロアリールボロン酸の調製について、ＵＳ２００８／０２６９５２３は記載している。特に、いくつかのアミノアリール若しくはアミノヘテロアリール化合物に関しては、反応条件（例えば水の存在）下のアミノ基の低反応性、そのような前駆体分子の溶解度の問題及び中間体イミン誘導体の低安定性により、中間体イミン誘導体の調製は可能ではないか又はある程度可能であるのみである。これは、例えば、反応がトルエン中で行われる場合の２−アミノ−５−ブロモピリミジン等のブロモヘテロアリールアミン化合物に特に当てはまる。加えて、イミン誘導体の最終アミノアリール又はアミノヘテロアリールボロン酸への変換の収量は、非常に低かった。スケールアップの場合、反応の全収量は特に低く、反応時間は非常に長い。いくつかの場合において、プロセスは再現性の問題を示す。
【００１２】
本発明の目的は、アミノ基の低反応性の問題、前駆体分子の溶解度の問題、中間体イミン誘導体の安定性の問題、及び安全な、非毒性の、扱いやすい反応物を使用することによるイミン誘導体の最終アミノアリー又はアミノヘテロアリールボロン酸への変換の低収量を克服する、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸の調製のための改善したプロセスである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は以下のように詳述され得る。
【００１４】
式（Ｉ）
0006456925.tif 000003
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、１００℃を超える沸点を有する極性非プロトン性有機溶媒に式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000005
［式中、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］
の化合物と固定化酸性触媒が入った溶液に添加して、
式（ＩＶ）
0006456925.tif 000006
の化合物を形成する工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000007
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いて極性非プロトン性有機溶媒中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、
式（ＶＩ）
0006456925.tif 000008
の化合物を得る工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000009
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【００１５】
工程ａ）において、式（ＩＩＩ）の２−アミノ−５−ハロゲン−ピリミジンは、式（ＩＩ）の極めて反応性に富むケータル（アセタール）化合物との縮合を通じて保護される。保護基を導入し式（ＩＶ）のイミノ化合物を形成することにより、アミン機能は後に続くメタル化工程において脱プロトン化されることはできない。
【００１６】
本発明の一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒は、１１０℃を超える沸点を有する。本発明の一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒は、１１０℃−１８０℃の沸点を有する。本発明の一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒は、１２０℃−１３０℃の沸点を有する。本発明の一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒は、１２５℃−１２９℃の沸点を有する。本発明の一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒は、１２６−１２８℃の沸点を有する。本発明の一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒は、１２７℃の沸点を有する。
【００１７】
一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒はｎ−ブチルアセテートである。ｎ−ブチルアセテートを溶媒として使用することにより、驚くべきことに、前駆体分子の分解は有意に低減し、反応はよりよく制御可能になる。
【００１８】
一実施態様において、工程ｂ）中の極性非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。
【００１９】
一実施態様において、工程ａ）中の極性非プロトン性有機溶媒はｎ−ブチルアセテートであり、工程ｂ）中の極性非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。
【００２０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１及びＲ２はメチルである。
【００２１】
本発明の一実施態様において、ＨａｌはＢｒ又はＩである。
【００２２】
本発明の一実施態様において、ＨａｌはＢｒである。
【００２３】
本発明の一実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はイソプロピルである。
【００２４】
本発明の一実施態様において、固定化酸性触媒は固体ポリマー樹脂である。
【００２５】
本発明の一実施態様において、固体ポリマー樹脂は、固体の、マクロレティキュラーポリマー樹脂である。
【００２６】
本発明の一実施態様において、固体の、マクロレティキュラーポリマー樹脂は、固体の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である。
【００２７】
本発明の一実施態様において、固体の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂は、固体の、強酸性のマクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である。
【００２８】
本発明の一実施態様において、固体の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂は、固体の、強酸性の、スルホン酸のマクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である。
【００２９】
本発明の一実施態様において、固体の、マクロレティキュラーポリマー樹脂は、固体の、強酸性の、スルホン酸のマクロレティキュラーポリマー樹脂である。
【００３０】
本発明の一実施態様において、固体の、強酸性の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂は、架橋スチレンジビニルベンゼンコポリマーに基づく。
【００３１】
本発明の一実施態様において、固体の、強酸性の、マクロレティキュラーポリマー樹脂は、架橋スチレンジビニルベンゼンコポリマーに基づく。
【００３２】
本発明の一実施態様において、固体の、強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂は、架橋スチレンジビニルベンゼンコポリマーに基づく。
【００３３】
本発明の一実施態様において、固体の、強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂は、架橋スチレンジビニルベンゼンコポリマーに基づく。
【００３４】
本発明の一実施態様において、固体の、強酸性の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂は、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭである。
【００３５】
本発明の一実施態様において、固体の、強酸性の、マクロレティキュラーポリマー樹脂は、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭである。
【００３６】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭはＨ＋形態である。
【００３７】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭはＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ＷＥＴ又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ＤＲＹである。
【００３８】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭはＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ＷＥＴである。
【００３９】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭはＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ＤＲＹである。
【００４０】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭはＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ ＤＲＹ（Ｈ＋形態）である。
【００４１】
驚くべきことに、そのような固定化酸性触媒を使用することにより、遊離体の分解は有意に低減される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、固定化酸性触媒は、使用前にｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている。
【００４３】
本発明の一実施態様において、固定化酸性触媒は、使用前に沸騰したｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている。
【００４４】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭは、使用前にｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている。
【００４５】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭは、使用前に沸騰したｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている。
【００４６】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ ＤＲＹは、使用前に沸騰したｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている。
【００４７】
本発明の一実施態様において、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ ＷＥＴは、使用前に沸騰したｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物はｎ−ブチルアセテート中に溶解されている。試薬の添加は、ポンプ投薬システムを使用して行われ得る。一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物とｎ−ブチルアセテートとの混合物は、使用前に１時間撹拌され、均質な溶液にされる。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、１１０℃から１２０℃の温度で行われる。本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は１１４−１２０℃の温度で制御された方法で行われる。
【００５０】
本発明の一実施態様において、蒸留物（主にメタノール）は、収量を増加させるために上の反応混合物から除去される。
【００５１】
式（ＩＩ）のジアルキルケータル誘導体は、例えば、Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Editionに記載される方法等の当該技術分野で公知の方法に従って得ることができ、又は市販の供給源から購入できる。
【００５２】
驚くべきことに、適用される反応条件下で、式（ＩＶ）の中間体イミン誘導体は非常に安定している。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、沈殿及び結晶化等の当業者によく知られた精製手法を使用することにより単離され得る。
【００５４】
前述のプロセスを使用することにより、以下の反応を行うのに不可欠な非常に純粋な形態の式（ＩＶ）のイミン誘導体を得ることが可能である。
【００５５】
工程ｂ）は、メタル化及び好適なホウ酸エステル、例えばホウ酸トリ−イソプロピルとの反応を介した、保護された式（ＩＶ）の２−アミノ−５−ハロゲン−ピリミジン誘導体の保護された式（ＶＩ）の化合物への変換に関する。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物は、乾燥ＴＨＦ中で調製される。本発明の一実施態様において、混合物全体の２０−２５％はリザーバーに充填され、前駆体溶液の７５−８０％は以下に記載されるように添加される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬は交互にリザーバーに投薬される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬は同時にリザーバーに投薬される。
【００５９】
本発明の一実施態様において、同時投薬は、リザーバー中の式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物の２０−２５％で反応が開始され、且つそのような混合物の余剰分ができる限り長く維持される方法でなされる。
【００６０】
本発明の一実施態様において、交互投薬は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物の２０％で、続いてメタル化剤の２０％で反応が開始され、各工程でそのような混合物とメタル化剤の２０％がそれぞれリザーバーへ交互に投薬されることが継続される方法でなされる。
【００６１】
驚くべきことに、前述の投薬制御反応を使用して、前駆体分子の沈殿及び副反応は有意に低減されるか又は避けられ得る。
【００６２】
一実施態様において、投薬は−９０℃未満の温度で行われる。本発明の一実施態様において、投薬は−９５℃から−９０℃の温度で行われる。本発明の一実施態様において、投薬は−９０℃の温度で行われる。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式（Ｖ）のホウ酸エステルはホウ酸トリ−イソプロピルである。
【００６４】
本発明の一実施態様において、工程ｂ）中のメタル化試薬は、第一級若しくは第二級アルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウム、ヘキシルリチウム又はシクロヘキシルリチウムである。
【００６５】
本発明の一実施態様において、工程ｂ）中のメタル化試薬はｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）である。
【００６６】
本発明の一実施態様において、工程１ｃ）は、式（ＶＩ）の化合物を単離せずに行われる。この工程において、Ｂ−原子に結合された保護基及びエステル基は、加水分解により除去される。
【００６７】
本発明の一実施態様において、加水分解は水性酸の使用により達成される。本発明の一実施態様において、加水分解は、硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用することによる加水分解により達成される。本発明の一実施態様において、加水分解は、塩酸水溶液を使用することによる加水分解により達成される。
【００６８】
本発明の一実施態様において、加水分解は１から２のｐＨで行われる。本発明の一実施態様において、加水分解は１．２から１．５のｐＨで行われる。
【００６９】
本発明の一実施態様において、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸は塩として単離される。本発明の一実施態様において、塩は硫酸水素塩又は塩酸塩である。本発明の一実施態様において、化合物は内塩として単離される。
【００７０】
一実施態様において、ＭＴＢＥは、精密検査段階中の工程ａ）、ｂ）又はｃ）の一又は複数の工程において使用される。
【００７１】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000010
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、ｎ−ブチルアセテートに式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000012
[式中、ここでＨａｌはＢｒである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式（ＩＶ）
0006456925.tif 000013
の化合物を形成する工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてＴＨＦ中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、式（ＶＩ）
0006456925.tif 000015
の化合物を得る工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000016
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【００７２】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000017
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000018
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、ｎ−ブチルアセテートに、式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000019
[式中、ＨａｌはＢｒである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式（ＩＶ）
0006456925.tif 000020
の化合物を形成する工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000021
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてＴＨＦ中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、式（ＶＩ）
0006456925.tif 000022
の化合物を得る工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000023
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、そのようなポリマー樹脂が、使用前に沸騰したｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている、方法に関する。
【００７３】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000024
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000025
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、ｎ−ブチルアセテートに式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000026
[式中ＨａｌはＢｒである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式（ＩＶ）
0006456925.tif 000027
の化合物を形成する工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000028
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてＴＨＦ中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、式（ＶＩ）
0006456925.tif 000029
の化合物を得る工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000030
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬が交互にリザーバーに投薬される、方法に関する。
【００７４】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000031
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000032
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、ｎ−ブチルアセテートに式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000033
[式中、ＨａｌはＢｒである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式（ＩＶ）
0006456925.tif 000034
の化合物を形成する工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000035
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてＴＨＦ中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、式（ＶＩ）
0006456925.tif 000036
の化合物を得る工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000037
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬が同時にリザーバーに投薬される、方法に関する。
【００７５】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000038
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000039
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、ｎ−ブチルアセテートに式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000040
[式中、ＨａｌはＢｒである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式（ＩＶ）
0006456925.tif 000041
の化合物を形成する工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
0006456925.tif 000042
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてＴＨＦ中−９０℃から−９５℃の温度で反応させ、式（ＶＩ）
0006456925.tif 000043
の化合物を得る工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000044
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、そのようなポリマー樹脂が、使用前に沸騰したｎ−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されており、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬が交互に投薬されるか又は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物；及びメタル化試薬が同時に投薬される、方法に関する。
【００７６】
本発明の一実施態様において、投薬は−９０℃未満の温度で行われる。
【００７７】
工程ｂ）及びｃ）の一般的な手順に関し、当業者に公知の方法が使用され得、分子の他の部分に影響を及ぼすことなく適用される反応条件下で使用され得る（US2008/0269523, US7196219B2, Brown, H. C.; Cole, T. E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319, Seaman, W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723.)。
【００７８】
必要に応じて、反応は、窒素又はアルゴン等の乾性不活性ガス下で実施され得る。
【００７９】
所望される場合、式（Ｉ）のボロン酸誘導体は、アルコールでのエステル化により、反応混合物から式（Ｉ）の対応するエステルに直接変換され得る。典型的には、式（Ｉ）のボロン酸エステルは、７．０から８．５を含むｐＨでのピナコール、１，２−エタンジオール、及び１，４−ブタンジオールから選択されるアルコールとの式（Ｉ）のボロン酸の反応により調製される。典型的には、アルコールはピナコールである。
【００８０】
ボロン酸（Ｉ）及び対応するエステルは、沈殿及び結晶化等の従来の精製手法により単離され得る。本発明の一実施態様において、それは非極性溶媒中の結晶化により単離される。好適な非極性溶媒の例は、飽和又は不飽和の炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、好ましくはヘプタンである。
【００８１】
驚くべきことに、対応する保護された式（ＩＶ）化合物を形成するための式（ＩＩＩ）の２−アミノ−５−ハロゲン−ピリミジンの反応は、式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）が使用される場合に最善であることが発見された。
【００８２】
驚くべきことに、固定化酸性触媒、例えばマクロレティキュラーポリマー樹脂の使用は、副反応及び遊離体の分解を妨げることが発見された。
【００８３】
Ｎ−ブチルアセテートの使用は、プロセス、特に大規模プロセスの安全性を有意に増加させた。
【００８４】
加えて、驚くべきことに、プロセスが上記のように行われた場合、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸を形成するための式（Ｖ）のホウ酸エステルとの式（ＩＶ）の化合物の反応の収量は、１７％から８１％に増加することが発見された。
【００８５】
上に記載した新たなプロセスに従って、公知の手順に対する以下の優位性が提供され得る：
ａ）ジアルキルケータル（アセタール）を介した保護基の導入は、高価な有機金属塩基を要せず、保護されたアミノ基は必要とされる反応条件下でのメタル化に対して不活性である。
ｂ）使用される溶媒は、全ての化合物を高度に溶解し、容易に除去可能である。
ｃ）簡潔で、費用効率の高い、効率的なプロセスが、アミノ−ブロモ−ピリミジンを対応するボロン酸に変換するために開発された。
ｄ）プロセスは容易に制御可能であり、ロバストであり、測定可能である。
ｅ）プロセスの中間体は、高純度で産生され得、容易に分析され得る。
ｆ）ボロン酸化合物（Ｉ）は、高純度及び高収量で得ることができる。
ｇ）ポリマー触媒は容易に除去され得る。
【００８６】
特許請求されたプロセスは、反応率がより高く、プロセスは容易に制御可能であり、且つ副産物の量が低いという優位性を有する。
【００８７】
したがって、本発明の改善したプロセスは、ＡＰＩの技術的産生において使用可能である。
【００８８】
本発明は、式（Ｉ）
0006456925.tif 000045
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
0006456925.tif 000046
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
0006456925.tif 000047
[式中、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである]
の化合物と共に酸の存在下で式（ＩＶ）
0006456925.tif 000048
の化合物に反応させる工程、及び
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、メタル化試薬及び式（Ｖ）
0006456925.tif 000049
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである］
の化合物を用いて、少なくとも二の有機溶媒の混合物中で式（ＶＩ）
0006456925.tif 000050
の化合物に反応させる工程、及び
（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
0006456925.tif 000051
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【００８９】
工程ａ）において、式（ＩＩＩ）の２−アミノ−５−ハロゲン−ピリミジンは、式（ＩＩ）の極めて反応性に富むケータル（アセタール）化合物との縮合を通じて保護される。保護基を導入し式（ＩＶ）のイミノ化合物を形成することにより、アミン機能は後に続くメタル化工程において脱プロトン化されることはできない。
【００９０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１及びＲ２はメチルである。
【００９１】
本発明の一実施態様において、ＨａｌはＢｒ又はＩである。本発明の一実施態様において、ＨａｌはＢｒである。
【００９２】
本発明の一実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はイソプロピルである。
【００９３】
式（ＩＩ）のジアルキルケータル誘導体は、例えば、Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Editionに記載される方法等の当該技術分野で公知の方法に従って得ることができる。
【００９４】
本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、酸の存在下で式（ＩＩａ）の対応するベンゾフェノン化合物をトリアルキルオルトホルメートと反応させることにより、反応混合物中でｉｎ  ｓｉｔｕで産生される。
0006456925.tif 000052
【００９５】
本発明の式（ＩＩ）のジアルキルケータル誘導体は単離され得、更なる精製をせずに次の工程でそのまま使用され得る。
【００９６】
本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）の前記ジアルキルケータル誘導体は単離されないが、蒸留による潜在的に未反応の出発物質及び溶媒の除去後に、前記ジアルキルケータル誘導体は式（ＩＩＩ）の化合物と直接縮合される。
【００９７】
本発明の一実施態様において、トリアルキルオルトホルメートはトリメチルオルトホルメートである。
【００９８】
上の反応に使用される酸は、硫酸、塩酸、並びにｐ−トルエンスルホン酸一水和物又はｐ−トルオールスルホン酸第二鉄等のスルホン酸から選択される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、酸はｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【０１００】
本発明の一実施態様において、式（ＩＩａ）のベンゾフェノンの式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）への変換は、エタノール又はメタノール中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で行われる。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、式（ＩＩａ）のベンゾフェノンの式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）への変換は、メタノール中のトリメチルオルトホルメート及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物を使用して行われる。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の保護化合物を産生するための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で行われる。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の保護化合物を産生するための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、１，４−ジオキサン中で行われる。驚くべきことに、１，４−ジオキサンの使用は、式（ＩＩＩ）の化合物に関する溶解度の問題を克服する。本発明の一実施態様において、酸はｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【０１０４】
驚くべきことに、適用される反応条件下で、式（ＩＶ）の中間体イミン誘導体は非常に安定している。
【０１０５】
本発明の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、沈殿及び結晶化等の当業者によく知られた精製手法を使用することにより単離され得る。
【０１０６】
工程ｂ）は、メタル化及び好適なホウ酸エステル、例えばホウ酸トリ−イソプロピルとの反応を介した、保護された式（ＩＶ）の２−アミノ−５−ハロゲン−ピリミジン誘導体の保護された式（ＶＩ）の化合物への変換に関する。
【０１０７】
本発明の一実施態様において、式（Ｖ）のホウ酸エステルは、メタル化試薬の前に混合物に添加される。
【０１０８】
本発明の一実施態様において、式（Ｖ）のホウ酸エステルはホウ酸トリ−イソプロピルである。
【０１０９】
本発明の一実施態様において、工程ｂ）中のメタル化試薬は、第一級若しくは第二級アルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウム、ヘキシルリチウム若しくはシクロヘキシルリチウム又は触媒の存在下の金属リチウムである。
【０１１０】
本発明の一実施態様において、工程ｂ）中のメタル化試薬はｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）である。
【０１１１】
本発明の一実施態様において、メタル化及びホウ酸エステルとの反応は、−５０℃から−９０℃の温度範囲で行われる。本発明の一実施態様において、温度は−７０℃から−９０℃の範囲である。本発明の一実施態様において、そのような温度は−７５℃である。本発明の一実施態様において、そのような温度は−８５℃である。本発明の一実施態様において、そのような温度は−９０℃である。
【０１１２】
本発明の一実施態様において、少なくとも二の有機溶媒の混合物中に使用される有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒である。少なくとも二の有機溶媒の混合物中に利用され得る有機溶媒は、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，２−ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群より選択される。
【０１１３】
本発明の一実施態様において、二の有機溶媒の混合物が使用される。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、使用される有機溶媒の一方はＴＨＦであり、他方はトルエンである。
【０１１５】
本発明の一実施態様において、ＴＨＦとトルエンの重量当たりの量の比は０．３−０．６の範囲である。本発明の一実施態様において、ＴＨＦとトルエンの比は０．４−０．５である。本発明の一実施態様において、ＴＨＦとトルエンの比は０．４−０．４８である。本発明の一実施態様において、ＴＨＦとトルエンの比は０．４６である。
【０１１６】
本発明の一実施態様において、工程１ｃ）は、式（ＶＩ）の化合物を単離せずに行われる。この工程において、Ｂ−原子に結合された保護基及びエステル基は、加水分解により除去される。両方の基は、同時に及び／又は続いて加水分解され得る。本発明の一実施態様において、両方の基は同時に加水分解される。本発明の一実施態様において、両方の基は続いて加水分解され、Ｂ−原子に結合したエステル基が初めに加水分解される。
【０１１７】
本発明の一実施態様において、加水分解は水性酸の使用により達成される。本発明の一実施態様において、加水分解は、硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用することによる加水分解により達成される。本発明の一実施態様において、加水分解は、塩酸水溶液を使用することによる加水分解により達成される。
【０１１８】
本発明の一実施態様において、加水分解は−５０℃から＋３０℃の温度範囲で生じる。本発明の一実施態様において、加水分解は−３０℃の温度で生じる。
【０１１９】
本発明の一実施態様において、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸は塩として単離される。本発明の一実施態様において、塩は硫酸水素塩又は塩酸塩である。本発明の一実施態様において、化合物は内塩として単離される。
【０１２０】
一実施態様において、ＭＴＢＥは、精密検査段階中の工程ａ）、ｂ）又はｃ）の一又は複数の工程において使用される。
【０１２１】
工程ｂ）及びｃ）の一般的な手順に関し、当業者に公知の方法が使用され得、分子の他の部分に影響を及ぼすことなく適用される反応条件下で使用され得る（US2008/0269523, US7196219B2, Brown, H. C.; Cole, T. E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319, Seaman, W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723.）。
【０１２２】
必要に応じて、反応は、窒素又はアルゴン等の乾性不活性ガス下で実施され得る。
【０１２３】
所望される場合、式（Ｉ）のボロン酸誘導体は、アルコールでのエステル化により、反応混合物から式（Ｉ）の対応するエステルに直接変換され得る。典型的には、式（Ｉ）のボロン酸エステルは、７．０から８．５を含むｐＨでのピナコール、１，２−エタンジオール、及び１，４−ブタンジオールから選択されるアルコールとの式（Ｉ）のボロン酸の反応により調製される。典型的には、アルコールはピナコールである。
【０１２４】
ボロン酸（Ｉ）及び対応するエステルは、沈殿及び結晶化等の従来の精製手法により単離され得る。本発明の一実施態様において、それは非極性溶媒中の結晶化により単離される。好適な非極性溶媒の例は、飽和又は不飽和の炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、好ましくはヘプタンである。
【０１２５】
驚くべきことに、対応する保護された式（ＩＶ）化合物を形成するための式（ＩＩＩ）の２−アミノ−５−ハロゲン−ピリミジンの反応は、そのような反応で使用される式（ＩＩａ）のベンゾフェノン化合物が反応混合物中ｉｎ−ｓｉｔｕで式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）に変換される場合に、最善であることが発見された。加えて、驚くべきことに、少なくとも二の有機溶媒の混合物が使用される場合、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸を形成するための式（Ｖ）のホウ酸エステルとの式（ＩＶ）の化合物の反応の収量は、１７％から６５−７５％に増加することが発見された。最も驚くべきことには、トルエンとＴＨＦとの混合物を使用した際に最善の結果が得られた。
【０１２６】
上に記載した新たなプロセスに従って、公知の手順に対する以下の優位性が提供され得る：
ａ）ジアルキルケータル（アセタール）を介した保護基の導入は、高価な有機金属塩基を要せず、保護されたアミノ基は必要とされる反応条件下でのメタル化に対して不活性である。
ｂ）使用される溶媒は、全ての化合物を高度に溶解し、容易に除去可能である。
ｃ）簡潔で、費用効率の高い、効率的なプロセスが、アミノ−ブロモ−ピリミジンを対応するボロン酸に変換するために開発された。
ｄ）プロセスは容易に制御可能であり、ロバストであり、測定可能である。
ｅ）プロセスの中間体は、高純度で産生され得、容易に分析され得る。
ｆ）ボロン酸化合物（Ｉ）は、高純度及び高収量で得ることができる。
ｇ）プロセスは、プロセスの最後で再使用のためにベンゾフェノンの回収を可能にする。
【０１２７】
本明細書中で使用される単数（「ａ」若しくは「ａｎ」）の実体（ｅｎｔｉｔｙ）という句は、一又は複数のその実体を表し、例えば、ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄとは、一又は複数の化合物又は少なくとも一つの化合物のことをいう。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、及び「少なくとも一つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０１２８】
本明細書において使用する場合、請求項の移行句中であろうと本文中であろうと、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は非限定的意味を有するものと解釈すべきである。即ち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用する場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その方法が列挙された工程を少なくとも含むが、更なる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用する場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その化合物又は組成物が列挙された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分も含み得ることを意味する。
【０１２９】
本明細書において使用する場合、別途指示がない限り、用語「又は」は「及び／又は」の「包括的な」意味において使用され、「〜か／又は」の「排他的な」意味において使用されるものではない。
【０１３０】
「独立に」という用語は、ある可変基が、同じ化合物内の同じか又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在にかかわらず、いずれか一つの場合に適用されることを示すために本明細書では使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であってそしてもう一方が窒素であることも可能である。
【０１３１】
「極性非プロトン性有機溶媒」とは、境界線の極性非プロトン性有機溶媒を含み、水素結合を受容し得、酸性の水素中心を有さない、有機塩を溶解する有機溶媒を意味する。極性非プロトン性有機溶媒は、強塩基を含む反応にしばしば不可欠である。そのような極性非プロトン性溶媒の例は、ダイグライム、ｎ−ブチルアセテート、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯである。境界線の極性非プロトン性有機溶媒の例は、ＴＨＦ、ジクロロメタン及び酢酸エチルである。
【０１３２】
用語「マクロレティキュラー」ポリマー樹脂とは、二の連続する相−連続気孔相及び連続ゲル高分子相から作製される樹脂である。高分子相は、構造的には、クラスターを形成するために互いに凝集した小さな球状のミクロゲル粒子からなり、それらは接触面で互いに固定されており、相互接続気孔を形成する。表面積は、クラスターに互いに接着されたミクロゲルの露出面から生じる。マクロレティキュラーイオン交換樹脂は７から１５００  ｍ２／ｇの範囲の異なる表面積及び５０から１，０００，０００Ａの範囲の平均気孔直径で作製され得る。例はＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ ＤＲＹ及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ ＷＥＴである。
【０１３３】
別に規定されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。当該技術分野で知られる様々な方法及び物質が本明細書中で言及される。薬理学の一般原理を明記する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。当業者に知られている任意の適切な物質及び／又は方法は、本発明の実施において利用され得る。しかしながら、好ましい物質及び方法が記載される。以下の記載及び実施例で言及される物質及び試薬は、別段の記載がない限り、市販されている。
【０１３４】
本発明の化合物は、異なる互変異性形態でも存在し得、全てのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【０１３５】
２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸の調製のためのプロセスのための出発物質及び試薬は、一般的に市販されており、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（追補を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に一般的に記載される方法により調製される）。
【０１３６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩ）
0006456925.tif 000053
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ６は
0006456925.tif 000054
であり；
ｍは０又は１であり；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される基を形成し、その基は−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９で置換されていてもよく；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ９はＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−１２アルキルである］
の化合物の調製のために使用される。
【０１３７】
本発明の一実施態様において、上記のプロセスが使用され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ
0006456925.tif 000055
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ６は
0006456925.tif 000056
であり；
ｍは０又は１であり；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される基を形成し、その基は−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９で置換されていてもよく；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ９はＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−１２アルキルである］
の化合物の調製のための鈴木−カップリング反応に使用される。
【０１３８】
そのような鈴木−カップリング反応は、例えばＷＯ２０１４／０５６９５５に開示されている。
【０１３９】
本明細書及び特許請求の範囲で、以下の略語が使用される：
0006456925.tif 000057
【実施例】
【０１４０】
スキーム１
0006456925.tif 000058
スキーム１は、本発明のプロセスに関する一例を要約する。
【０１４１】
ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５ ＤＲＹのような固定化酸性触媒の存在下で、ジアルキルケータル（アセタール）誘導体を２−アミノ−５−ハロ−ピリミジン化合物と反応させることにより、アミノ保護化合物を調製した。ハロゲン（Ｈａｌ）は典型的にはＢｒであった。保護イミン化合物をホウ酸エステル及びメタル化剤と反応させた。典型的には、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物をそのようなメタル化に使用した。使用したホウ酸エステルは、典型的にはホウ酸トリ−イソプロピルであった。
【０１４２】
以下のスキーム、スキーム２−９は、式（Ｉ）の２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピリミジン並びに特定の中間体及び試薬の合成のための化学反応、プロセス、方法を更に説明する。
【０１４３】
スキーム２
0006456925.tif 000059
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物のような酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）誘導体を式（ＩＩＩ）の２−アミノ−５−ハロ−ピリミジン化合物と反応させることにより、一般式（ＩＶ）のアミノ保護化合物を調製した。ハロゲン（Ｈａｌ）は典型的にはＢｒであった。
【０１４４】
スキーム３
0006456925.tif 000060
酸触媒の存在下で、式（ＩＩａ）のベンゾフェノン化合物をトリアルキルオルトホルメートと反応させることにより、式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）化合物を反応混合物中ｉｎ  ｓｉｔｕで典型的に調製した。典型的には、トリメチルオルトホルメートをｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で使用した。典型的には、ハロゲン（Ｈａｌ）はＢｒであった。典型的には、第一の反応工程はメタノール中で行われ、第二の反応ステップは１，４−ジオキサン中で行われた。
【０１４５】
スキーム４
0006456925.tif 000061
式（ＩＶ）の保護イミン化合物は、二段階反応において調製され得る。工程１において、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で式（ＩＩａ）のベンゾフェノン化合物をトリメチルオルトホルメートと反応させ、ジアルキルケータル（アセタール）（ＩＩ）を形成する。工程２において、式（ＩＩ）のジアルキルケータル（アセタール）化合物を１，４−ジオキサン中の２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジンと反応させる。
【０１４６】
スキーム５
0006456925.tif 000062
式（ＩＶ）の保護イミン化合物をホウ酸エステル（Ｖ）及びメタル化剤と反応させた。典型的には、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物をそのようなメタル化に使用した。使用したホウ酸エステル（Ｖ）は、典型的にはホウ酸トリ−イソプロピルであった。少なくとも二の有機溶媒の混合物中で前述の反応を行った。典型的には、ＴＨＦとトルエンとの混合物を使用した。ＴＨＦとトルエンの典型的な比は、０．３−０．６の範囲であった。反応の温度は、典型的には−５０℃から−１００℃の範囲であった。典型的には、ホウ酸エステル（Ｖ）をメタル化剤の前に反応混合物に添加する。
【０１４７】
スキーム６
0006456925.tif 000063
式（ＩＶ）の保護イミン化合物をメタル化剤としてのｎ−ブチルリチウムと反応させた。典型的には、メタル化試薬を式（Ｖ）のホウ酸トリ−イソプロピルの後に添加した。ＴＨＦとトルエンの混合物中で変換を行った。ＴＨＦとトルエンの典型的な比は、０．３−０．６の範囲であった。反応の温度は典型的には−５０℃から−１００℃の範囲、典型的には−９０℃であった。
【０１４８】
スキーム７
0006456925.tif 000064
式（ＶＩ）の保護イミン化合物を加水分解し、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸（Ｉ）を形成した。この工程において、保護基及びボロン酸エステル基を加水分解により、典型的には硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用して開裂させた。
【０１４９】
スキーム８
0006456925.tif 000065
式（ＩＶ）の保護イミン化合物をメタル化剤としてのアルキルリチウムと反応させた。少なくとも二の有機溶媒の混合物中で変換を行った。典型的には、ホウ酸エステルをメタル化剤の前に反応混合物に添加し、式（ＶＩ）の保護ボロン酸メチルエステルを形成した。典型的にはＴＨＦとトルエンの混合物中で変換を行った。ＴＨＦとトルエンの典型的な比は、０．３−０．６の範囲であった。反応の温度は典型的には−５０℃から−１００℃、典型的には−９０℃である。典型的には、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の加水分解の前に単離されなかった。式（ＶＩ）の保護イミン化合物を加水分解し、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸（Ｉ）を形成した。この工程において、保護基及びボロン酸エステル基を加水分解により、典型的には硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用して開裂させた。
【０１５０】
スキーム９
0006456925.tif 000066
式（ＩＶ）の保護イミン化合物をメタル化剤としてのｎ−ブチルリチウムと反応させた。典型的には、メタル化試薬を式（Ｖ）のホウ酸トリ−イソプロピルの後に反応混合物に添加した。少なくとも二の有機溶媒の混合物中で変換を行った。ＴＨＦとトルエンの混合物中で変換を行った。ＴＨＦとトルエンの典型的な比は、０．３−０．６の範囲であった。反応の温度は典型的には−５０℃から−１００℃、典型的には−９０℃であった。典型的には、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の加水分解の前に単離されなかった。式（ＶＩ）の保護イミン化合物を加水分解し、２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸（Ｉ）を形成した。この工程において、保護基及びボロン酸エステル基を加水分解により、典型的には硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用して開裂させた。
【０１５１】
実施例１
ベンズヒドリデン−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン
0006456925.tif 000067
蒸留装置を備えた、清潔な、乾燥した、ジャケット付き反応器（不活性処理済）中に、２００ｇの２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジンと５．４３ｇの洗浄済ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ１５（Ｈ＋形態）を室温で充填し、７５１ｇのｎ−ブチルアセテート中に懸濁させる。撹拌器をおよそ３００ｒｐｍで電源を入れる。弱流の窒素を注入チューブを介して混合物へ吹き込む。好適なガラス製ベッセル中、２９４ｇのジメトキシジフェニルメタンを２２５３ｇのｎ−ブチルアセテートに溶解させる。溶液をリザーバーベッセルに移す。ジャケット温度を調整し、反応器中の内部温度を１１４−１２０℃に維持する。続いて、事前に調製した溶液の添加を開始する。添加には約５から６時間かかる。内部温度は１１４℃から１２０℃の間にとどめておくべきである。蒸留物を回収する。反応完了後、バッチを所定の温度で撹拌し、完全な変換が達成されるまで、蒸留物を回収する。生成物比：前駆体＞９９：１。合計で７３１ｇの蒸留物を回収する。内部温度を７５から８５℃に調整する。得られた薄い懸濁液を、研磨濾過カートリッジを介して第二の乾燥した清潔な反応器（不活性処理済）に移し、触媒残留物を除去する。澄んだ黄色の溶液を得、その温度を７５℃に維持する。反応器をｎ−ブチルアセテートでパージし、目視制御の後、溶液を反応器中に戻す。続いて、生成物の結晶化が生じる間、温度を６０から７０℃に下げる。減圧を適用し（およそ１３０ｍｂａｒ）、合計量１５３０ｇの第二の蒸留物を回収する。粗い結晶性懸濁液が得られる。ベッセルを窒素で大気にし、バッチを室温（１８−２２℃）に冷却する。撹拌を更に３０分間継続し、続いて、標準的な磁器フィルターヌッチェを使用して生成物を濾過する。粗ウェットケーキを箱型乾燥機中４０−５０℃、１００から２００ｍｂａｒで２０時間乾燥させる。３２９ｇの黄色の結晶性粗生成物（８５％に相当）を得る。粗物質を清潔な乾燥した不活性の反応器に充填し、３６００ｇのトルエンを添加する。薄い懸濁液が形成されるまで、混合物を２５から３０℃の温度で９０から１２０分間撹拌する。それを、カーボンブラックを充填したカートリッジを使用して別の乾燥した清潔な反応器中に濾過する。澄んだ明黄色の溶液が得られる。減圧を適用し（１３０−１４０ｍｂａｒ）、温度を５０から５５℃に調整して蒸留物を回収する。合計で３０２９ｇの第三の蒸留物を回収する。残留物中、濃懸濁液が形成される。ベッセルを窒素で大気にし、混合物を室温（１８から２２℃）に冷却する。得られた懸濁液を磁器フィルターを使用して濾過する。３１６ｇの湿った純粋な生成物を得、これを箱型乾燥機中４０−５０℃、１００から２００ｍｂａｒで２０時間乾燥させる。最終的に、２９１ｇの無色から明黄色の細かい結晶性固体を得る（７５％）。
１Ｈ−ＮＮＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）
δ＝７．１５−７．７３（ｍ、１０Ｈ）、８．７３（ｓ、２Ｈ）
ＭＰ：１６２−１６５℃
ＭＳ（Ｅｌ＋）：Ｍ／Ｚ＝３３７
【０１５２】
実施例２
２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸
0006456925.tif 000068
機械撹拌、電子温度計及び二つのリザーバー（滴下漏斗）を備えた、乾燥した、清潔なジャケット付き反応器（不活性、窒素雰囲気処理済）に、８０４ｇの乾燥ＴＨＦを充填し、−９５℃に冷却した。一方のリザーバー（Ｒ１）中で、１７２ｇのベンズヒドリデン−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン、１１５ｇのホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）及び追加の１６０９ｇのＴＨＦの溶液を調製する。第二の滴下漏斗（Ｒ２）を１５５ｇのｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．１当量）で充填する。その後、Ｒ１から、５６８ｇの溶液（０．３当量）を滴下し、−９０℃未満に温度を維持する。続いて、Ｒ２（０．１５当量）から２１．１ｇのｎ−ブチルリチウム溶液を添加し、再び−９０℃未満に温度を維持する。次いで、Ｒ１（０．１５当量）から更に２８４ｇの溶液を添加し、続いてＲ２（０．１５当量）から２１．１ｇのｎ−ＢｕＬｉを添加する。Ｒ１（０．１５当量）からの２８４ｇの溶液の添加、続いてＲ２（０．１５当量）からの２１．２ｇのｎ−ＢｕＬｉの添加まで、手順を再び繰り返す。変換をＨＰＬＣによりモニターする。Ｒ１（０．１５当量）からの２８４．０ｇの溶液の添加、続いてＲ２（０．１５当量）からの２１．１ｇのｎ−ＢｕＬｉの添加を継続する。この時点で、合計で０．７５当量の前駆体及び０．６当量のｎ−ＢｕＬｉが添加されている。Ｒ１（０．１５当量）からの追加の２８４．０ｇの溶液、続いて２１．１ｇのｎ−ＢｕＬｉ（０．１５当量）を添加する。変換をＨＰＬＣにより再び検査する。Ｒ１（０．１当量）からの追加の１９０ｇの溶液及び３５．３ｇのｎ−ＢｕＬｉ（０．２５当量）を添加する。バッチをＨＰＬＣで再び分析する。多くの場合、更に１４．１ｇのｎ−ＢｕＬｉ（０．１当量）を追加で添加する必要がある。バッチを−６０℃に温め、１５４０ｇの水中にクエンチする。反応混合物を室温に温めるようにし、少なくとも３０分間撹拌する。１１２５ｇのトルエンを添加し、バッチを更に１５分間撹拌する。層を分離し、５１０ｇのトルエンで再び水分を抽出する。水性生成物層に、５６３ｇのＭＴＢＥを添加し、約２００ｇの２０％塩酸の添加により、ｐＨを約１．３に調整する。その後、バッチを少なくとも４時間撹拌するようにし、続いて層を分離する。水層を５６３ｇのＭＴＢＥで抽出し、層の分離後７、６５．０ｇの３３％苛性ソーダ溶液を使用してｐＨをおよそ７．５に調整する。得られたスラリーを室温で一時間撹拌し、濾過する。残留水分を含有する１２６ｇの白色の粗生成物を得る。それを３９５ｇの水及び９５．０ｇのイソプロパノール中で再度スラリーにする。混合物を５０℃に温め、この温度で少なくとも一時間撹拌する。バッチを室温に冷却し、細かい生成物を濾過する。湿った細かい生成物を得、これを箱型乾燥機中４０℃から４５℃、１００から２００ｍｂａｒで乾燥させ、５７．６ｇの白色の、細かい結晶性ボロン酸（８１％）が残る。
１Ｈ−ＮＮＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）
δ＝６．８２（ｓ、２Ｈ）、Ｈ−Ｄ交換のため、ＮＨ２、Ｂ（ＯＨ）２は未観察。
ＭＰ：１８６−１８８°Ｃ
【０１５３】
実施例３
ベンズヒドリデン−５−（ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン
0006456925.tif 000069
蒸留ブリッジを備えた好適なフラスコ中で、２００ｇのベンゾフェノン（１，１ｍｏｌ、１．２当量）を１８６０ｇのメタノール（２３５０ｍｌ）に撹拌しながら添加した。反応混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。反応物を還流温度（６５℃）に温めた。２時間以内にトリメチルオルトホルメート（１７５ｇ、１，６５ｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その間メタノールとメチルホルメートとの混合物を蒸留した。約１９０から２１０ｇの蒸留物をヘッド温度５８℃で回収した。添加完了後、混合物を更に６０分間撹拌した。続いて、温度をゆっくりと１００℃に上げ、更なる蒸留物（３０４０ｇ）を回収し、並行して１，４−ジオキサン（３２００ｇ、３１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に冷却し、１６０ｇ（０．９２ｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジンを撹拌しながら添加した。２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジンの添加後、反応混合物を１００℃に温め、メタノールと１，４−ジオキサンとの混合物を蒸留した。反応フラスコの充填レベルを継続して検査し、必要に応じて１，４−ジオキサンを添加して充填レベルを一定に保つ。反応完了後（変換が安定しておよそ１６時間後）、更なる１，４−ジオキサンを蒸留し（正味１４４０ｇの溶媒を混合物から除去する）、懸濁液が形成される間、バッチを冷却する。およそ６０℃でＭＴＢＥ（４８０ｇ、６５０ｍｌ）を添加し、スラリーをゆっくりと室温（２０−２５℃）に冷却する。固体を濾過し、残留物を８０ｇのＭＴＢＥで洗浄した。箱型乾燥機中４０℃、２００ｍｂａｒで終夜乾燥させた後、２４６．９ｇ（８０％）の純度９８−９９％を有する粗生成物を得た。
１Ｈ−ＮＮＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）
δ＝７．１５−７．７３（ｍ、１０Ｈ）、８．７３（ｓ、２Ｈ）
ＭＰ：１６２−１６５℃
ＭＳ（Ｅｌ＋）：Ｍ／Ｚ＝３３７
目視：白色からベージュ色の固体
【０１５４】
実施例４
２−アミノ−ピリミジン−５−ボロン酸
0006456925.tif 000070
好適なフラスコ中、ベンズヒドリデン−５−（ブロモ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１３９ｇ、１５８ｍｌ）及びトルエン（３０２ｇ、３４３ｍｌ）を混合し、−９０℃に冷却した。この混合物にホウ酸トリイソプロピル（１５．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間かけてゆっくりと、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．７ｇ、８９ｍｍｏｌ）を添加し、−９０℃未満の温度を維持した。完全な変換を確認した後、反応混合物を−３０℃に温め、２１３ｇの水を含有する、２０から２５℃の第二のフラスコに移した。二相性混合物を更に３０分間撹拌し、続いて層を分離した。水性相を３７％ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ１に設定した。水性相をＭＴＢＥ（それぞれ、８０ｇ、１０８ｍｌ）で二度抽出し、得られた水性相を３３％水性ＮａＯＨを適用してｐＨ７．５に設定し、粗生成物を沈殿させた。濾過後、１５ｇの水で洗浄し、乾燥室で乾燥させ、７．１ｇ（５１ｍｍｏｌ、６９％）の最終生成物を得る。
１Ｈ−ＮＮＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）
δ＝６．８２（ｓ、２Ｈ）、Ｈ−Ｄ交換のため、ＮＨ２、Ｂ（ＯＨ）２は未観察。
ＭＰ：１８６−１８８°Ｃ
目視：白色からオフホワイト色の固体
【０１５５】
前述の発明は、明確な理解の目的のために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されてきたが、これらの説明や例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。したがって、全ての適切な改変及び等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えることができる。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、その内容全体が出典明示により援用される。