(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量百分率で、下記原料を含んでなることを特徴とするSOMCL-9112固体分散体であって、
SOMCL-9112                                     5％〜60％、
薬用できる基質重合体                           5％〜90％、
界面活性剤                                     0％〜20％、
流動化剤                                       0％〜20％、及び
可塑剤                                         0％〜20％
前記薬用できる基質重合体は、コポビドン、又はポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Soluplus）であって、
前記SOMCL-9112は、以下の式で表される化学構造をもつ、SOMCL-9112固体分散体。
【化１】
0006522853.tif 000008
【請求項２】
SOMCL-9112のうち、非晶質の形態で存在するSOMCL-9112が70％〜100％を占めることを特徴とする請求項1に記載のSOMCL-9112固体分散体。
【請求項３】
前記界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤から選ばれる一種または複数種で、かつ/または
前記流動化剤は、コロイダルシシリカ、動物脂肪及び植物脂肪、ロウから選ばれる一種または複数種で、かつ/または
前記可塑剤は、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、トリクロロ-t-ブタノール、デキストリン、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、マンニトール、鉱物油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル、プロピレングリコール、2-ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる一種または複数種である、
ことを特徴とする請求項1に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記SOMCL-9112と前記薬用できる基質重合体の重量比は1：0.25〜1：10であることを特徴とする請求項1に記載のSOMCL-9112固体分散体。  
【請求項５】
重量百分率で、下記原料を含んでなることを特徴とする、請求項１に記載のSOMCL-9112固体分散体。
SOMCL-9112                                     10％〜50％
薬用できる基質重合体                            10％〜80％
界面活性剤                                     0.5％〜15％
流動化剤                                       0％〜15％、及び
可塑剤                                         0％〜10％
【請求項６】
前記界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、臭化セトリモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートおよびポロキサマーから選ばれる一種または複数種で、かつ/または
前記流動化剤は、コロイダルシシリカ、動物脂肪または植物脂肪、ロウから選ばれる一種または複数種で、かつ/または
前記可塑剤は、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、トリクロロ-t-ブタノール、デキストリン、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、マンニトール、鉱物油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル、プロピレングリコール、2-ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる一種または複数種である、
ことを特徴とする請求項１に記載のSOMCL-9112固体分散体。
【請求項７】
前記SOMCL-9112と前記薬用できる基質重合体の重量比は1：0.3〜1：7であることを特徴とする請求項1に記載のSOMCL-9112固体分散体。
【請求項８】
前記SOMCL-9112と前記薬用できる基質重合体の重量比は1：0.5〜1：5であることを特徴とする請求項1に記載のSOMCL-9112固体分散体。
【請求項９】
前記SOMCL-9112と前記薬用できる基質重合体の重量比は1：2〜1：4であることを特徴とする請求項1に記載のSOMCL-9112固体分散体。
【請求項１０】
請求項1〜９のいずれかに記載のSOMCL-9112固体分散体の製造方法であって、
（1）融解または溶解によって原料を均一に混合し、均一分散体を得る工程と、
（2）均一分散体を固体化させることによってSOMCL-9112が非晶質の形態で存在するSOMCL-9112固体分散体を得る工程と、
を含み、
前記原料は、SOMCL-9112、薬用できる基質重合体、界面活性剤、流動化剤、及び可塑剤を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の製造方法であって、
（1a）原料を混合し、加熱して溶融体を形成する工程と、
（2a）当該溶融体を押し出して硬化させることによって、SOMCL-9112固体分散体を形成する工程と、を含み、
工程（1a）において、前記加熱温度は70℃〜250℃である、
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
工程（1a）において、前記加熱温度は80℃〜200℃である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（1a）において、前記加熱温度は100℃〜180℃である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の製造方法であって、
（1b）原料を溶媒に溶解させる工程と、
（2b）前記溶媒を蒸発させることによって、SOMCL-9112が非晶質の形態で存在するSOMCL-9112固体分散体を形成する工程と、を含み、
工程（1b）において、前記溶媒はアセトン、アセトン/ジクロロメタン、メタノール/ジクロロメタン、アセトン/水、アセトン/メタノール、アセトン/エタノール、ジクロロメタン/エタノールまたはエタノール/水などである、
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項1〜９のいずれかに記載のSOMCL-9112固体分散体と、必要によって薬用添加剤とを含み、
前記薬用添加剤は、流動化剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤及びコーティング剤から選ばれる一種または複数種である、SOMCL-9112固体製剤。
【請求項１６】
前記SOMCL-9112固体製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤である請求項１５に記載のSOMCL-9112固体製剤。
【請求項１７】
癌を治療する薬物の製造における請求項1〜９のいずれかに記載のSOMCL-9112の固体分散体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、薬物製剤の分野に属し、SOMCL-9112固体分散体、その製造方法、前記固体分散体を含む固体薬物製剤および癌を治療する薬物の製造における前記固体分散体の使用に関する。
【０００２】
背景技術
SOMCL-9112は、化学名が4-(4-フルオロ-3-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピペラジン-7-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンで、分子式がC23H18F4N6O2で、分子量が486.4で、下記化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
0006522853.tif 000002
【０００４】
CN103833756 AおよびPCT/CN2013/079998では、SOMCL-9112およびその使用、前記の研究で新規な高選択性ポリ(アデノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼ-1（PARP1）阻害剤としてのPARP に関連する疾患、特に癌、たとえば乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌などの治療におけるSOMCL-9112の使用が公開・列挙された。
【０００５】
SOMCL-9112は特に有効に細胞が相同組換え（HR）依存性DNA二本鎖切断（DSB）修復経路に欠陥を有する癌を治療する。BRCA1（NM_007295）およびBRCA2（NM_000059）といった遺伝性乳癌/卵巣癌遺伝子はただHR依存性DNA DSB修復経路の多くのタンパク質のうちの二つだけである。PARP阻害剤によるbrca1-/-および/またはbrca2-/-型乳癌または卵巣癌の治療は、相同組換え（HR）依存性DNA二本鎖切断（DSB）修復経路に欠陥を有さない癌よりも治療効果が良く、有効な単独治療および/または併用治療が実現できる。
【０００６】
SOMCL-9112はpH1.2〜6.8緩衝塩水溶液における平衡溶解度が0.10mg/ml未満で、水難溶性薬物である。Caco-2細胞系で研究する場合、SOMCL-9112の浸透係数は低浸透性阻性コントロールであるアテノロールと同等で、Caco-2 Papp値は0.72×10-6 cm/sである（実験実施例1を参照する）。薬物の溶解度および浸透量の測定結果から、SOMCL-9112は体内で吸収が劣り、生物利用能が低いことが予想される。患者にSOMCL-9112を経口投与する場合の生物利用能はある程度当該薬物のGI腸管における溶出率および溶解度によって決まる。SOMCL-9112の血漿における薬物濃度を測定して薬物-時間曲線下面積を計算することによって異なる製剤の投与後のSOMCL-9112の生物利用能を評価することができる。ラット大鼠PK試験において、SOMCL-9112ナノ結晶製剤の体内曝露量は極めて低かったが（実験実施例2を参照する）、投与後24hにおける薬物-時間曲線下面積は126 h・ng/mlだけで、薬物の正常の治療効果の発揮に影響があったため、SOMCL-9112の生物利用能の向上に対して研究した。
【０００７】
現在、難溶性薬物に対してプロドラッグ修飾を行い、塩とすることは、幅広く溶解度と生物利用能の向上に応用されている。しかし、上記方法には、たとえば操作が複雑、中間産物が多い、コストが高いなどと、ある程度の制限があり、大規模の工業化生産の実現が難しい。1961年に、Sekiguchiらは初めて固体分散体技術を難溶性薬物の溶解度と生物利用能の向上に応用し、多くの薬剤の研究者は固体分散体に対して幅広く深く研究し、さらに難溶性薬物を固体分散体とすることはその溶解度と生物利用能の向上に最も開発の可能性のある方法の一つであることを証明し、現在、固体分散体技術で製造される薬物製剤は既に商業化の前例、たとえばKaletra（ロピナビル/リトナビル）がある。
【０００８】
発明の概要
本発明は、十分な薬物担持量と安定性の実現を前提に臨床投与の需要を満足させる、高生物利用能を有するSOMCL-9112薬物製剤を開発した。本発明におけるSOMCL-9112固体分散体は模擬胃腸液で安定した平均粒子径〜100nmの混合型ミセルになり、SOMCL-9112の溶解度を〜10μg/mlから300μg/ml超に向上させ、ミセル可溶化原理によって薬物の溶解度を向上させて薬物の沈殿を防ぐことによって、薬物の生物利用能を向上させることができる。生物利用能の向上は通常の製剤で観察された同等の曝露量のSOMCL-9112に必要な投与量の低下に有利で、薬物の有効治療投与量を低下させ、薬物の治療効果を上げ、薬物のコストを節約し、薬物の毒性・副作用を減少させることができる。
【０００９】
本発明の第一の側面によれば、重量百分率で、下記原料を含んでなる、SOMCL-9112固体分散体を提供する。
SOMCL-9112            5％〜60％、好ましくは10％〜50％
薬用できる基質重合体  5％〜90％、好ましくは10％〜80％
界面活性剤            0％〜20％、好ましくは0.5％〜15％
流動化剤              0％〜20％、好ましくは0％〜15％
可塑剤                0％〜20％、好ましくは0％〜10％。
【００１０】
本発明によって提供されるSOMCL-9112固体分散体において、非晶質の形態で存在するSOMCL-9112はSOMCL-9112内で占める比率の範囲が70％〜100％、好ましくは80％以上、より好ましくは90％以上、さらに好ましくは95％以上で、最も好ましくはSOMCL-9112は基本的に全部非晶質の形態で存在する。当該SOMCL-9112固体分散体は、非晶質の形態でその中のSOMCL-9112を安定化させ、かつSOMCL-9112のほかの形態への転化または逆転化の可能性を低下させることができる。本発明によって提供されるSOMCL-9112固体分散体は、通常の固体分散体の安定性が低い、劣化しやすいといった欠点を克服することができる。本発明の一つの実施例において、SOMCL-9112および薬用できる基質重合体で製造される固体分散体は加速条件で6か月置いた後、薬物はまだ安定した非晶質の形態で、安定性が良い。
【００１１】
前記薬用できる基質重合体は約50℃以上のTgを有し、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMPCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、2-ヒドロキシ-β-シクロデキストリン（HPBCD）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、HPMC）、ポリメタクリレート、ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Soluplus）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）および酢酸フタル酸セルロース（CAP）から選ばれる一種または複数種で、好ましくはコポビドン、Soluplusおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる一種または複数種である。コポビドンは水溶性有機高分子化合物で、N-ビニルピロリドン（NVP）と酢酸ビニル（VA）の線状共重合体である。ここで、VA含有量の表示値は約40％である（しかし、たとえば35〜41％と異なることもある）。その平均分子量（Mw）は24000〜30000である。
【００１２】
さらに好ましくは、SOMCL-9112と薬用できる基質重合体の重量比は1：0.25〜1：10、好ましくは1：0.3〜1：7、より好ましくは1：0.5〜1：5、さらに好ましくは1：2〜1：4である。
【００１３】
本発明において、前記界面活性剤はさらに本発明の固体分散体の治療のポテンシャルの向上を強化させることができる。適切な界面活性剤は、たとえばドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ドクサートナトリウムのようなアニオン性界面活性剤、たとえば臭化セトリモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムやラウリン酸のようなカチオン性界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（具体的にツイン80、60、40や20など）、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体（具体的にCremophor RH40など）、ポリオキシエチレンステアレートやポロキサマーのような非イオン性界面活性剤を含むが、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムである。
【００１４】
前記流動化剤は、コロイダルシシリカ、動物脂肪または植物脂肪、ロウなどから選ばれる一種または複数種である。
可塑剤の存在は当該固体分散体の加工性を向上させることができる。適切な可塑剤は、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、トリクロロ-t-ブタノール、デキストリン、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、マンニトール、鉱物油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル、プロピレングリコール、2-ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる一種または複数種である。
【００１５】
本発明の固体分散体に、必要によってさらにほかの添加剤、たとえば潤滑剤、充填剤、崩壊剤、安定剤（たとえば抗酸素剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、微生物攻撃に対抗する安定剤など）などが含まれてもよい。前記ほかの添加剤の具体的な選択範囲および使用量は当業者の通常の選択である。
【００１６】
崩壊剤は固体製剤の胃における快速の崩壊を促進し、かつ放出される顆粒同士間の分離を保つ。適切な崩壊剤は、架橋重合体、たとえばクロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（すなわちクロスポビドンPVPP）を含む。
【００１７】
適切な充填剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、炭酸水素カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、イソマルトースなどから選ばれる一種または複数種である。
適切な潤滑剤は、ポリエチレングリコール（たとえば分子量1000〜6000）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどから選ばれる一種または複数種である。
【００１８】
本発明によって提供されるSOMCL-9112固体分散体は模擬胃腸液で安定した平均粒子径〜100nmの混合型ミセルになり、SOMCL-9112の溶解度を〜10μg/mlから300μg/ml超に向上させることができる。通常の固体分散体と比べ、形成される混合型ミセルはミセル可溶化原理によって薬物の溶解度を増加させながら薬物の沈殿を防ぎ、通常の固体分散体の薬物が沈殿しやすいという欠点を克服できた。本発明によって提供される固体分散体はミ薬物の溶解度を向上させて薬物の沈殿を防ぐことによって、薬物の生物利用能を向上させることができる。
【００１９】
本発明のもう一つの側面では、上記SOMCL-9112固体分散体の製造方法であって、
（1）融解または溶解によって原料を均一に混合し、均一分散体を得る工程と、
（2）均一分散体を固体化させることによってSOMCL-9112が非晶質の形態で存在するSOMCL-9112固体分散体を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００２０】
上記SOMCL-9112固体分散体の製造方法は、溶媒蒸発法または溶融体押出法、好ましくは溶融体押出法を使用する。
前記溶融体押出法は、加熱および/または機械的応力によって溶融体を作り、「溶融体」とは液体状態またはゴムに似た状態で、ここで、一つの成分が均一にほかの成分に埋まってもよい。通常、一つの成分を溶融させ、ほかの成分を溶融物に溶解させ、溶融体を形成する。溶融体の形成は通常薬用できる基質重合体の軟化点に関連し、溶融体の製造は様々な方法によって行うことができる。溶融体の形成前、形成中または形成後で成分の混合を行ってもよい。たとえば、まず成分の混合を行った後、加熱するか、あるいは同時に混合と加熱を行う。通常、溶融体に活性物質が均一に分散し、溶融体はペースト状または粘稠状である。通常、加熱温度は70℃〜250℃、好ましくは80℃〜200℃、最も好ましくは100℃〜180℃である。
【００２１】
溶融体押出法を使用し、工程（1）、（2）における当該溶融体の生成、押出は当該目的の通常の装置で行ってもよい。特に押出機およびニーダーは好適である。適切な押出機はスクリュー式押出機でもよく、単軸スクリュー押出機、二軸スクリュー押出機またはほかの多軸スクリュー押出機を含むが、好ましくは二軸スクリュー押出機で、時計回りでも反時計回りでもよく、かつ任意にニーディングディスクを取り付けてもよい。当然、稼働温度も押出機の種類または使用される押出機の構造の種類によって決まる。押出機における成分の溶融、混合および溶解に必要なエネルギーの一部は加熱ユニットによって提供されてもよい。押出機における材料の摩擦と剪断も混合物に大量のエネルギーを与えることができ、成分の均一な溶融体への形成に役に立つ。押出物は押出機の成形モジュールによって実現することができ、硬化前または硬化後バルクに切断することができる。
【００２２】
一つの実施形態において、前記SOMCL-9112固体分散体の製造方法は、
（1a）原料を混合し、加熱して溶融体を形成する工程と、
（2a）当該溶融体を押し出すことによって、硬化させてSOMCL-9112固体分散体を形成する工程と、
を含む。
【００２３】
工程（1a）では、前記加熱温度は70℃〜250℃、好ましくは80℃〜200℃、最も好ましくは100℃〜180℃である。
もう一つの実施形態において、前記SOMCL-9112固体分散体の製造方法は、
（1b）原料を溶媒に溶解させる工程と、
（2b）溶媒を蒸発させることによって、SOMCL-9112が非晶質の形態で存在するSOMCL-9112固体分散体を形成する工程と、
を含む。
【００２４】
工程（1b）において、薬用できる基質重合体に応じて適切な溶媒を選択することができるが、前記溶媒はアセトン、アセトン/ジクロロメタン、メタノール/ジクロロメタン、アセトン/水、アセトン/メタノール、アセトン/エタノール、ジクロロメタン/エタノールまたはエタノール/水などから選ばれ、ここで、「/」は両者の混合溶媒を表す。
【００２５】
工程（2b）において、溶媒を蒸発させる方法は、回転蒸発、噴霧乾燥、冷凍乾燥および薄膜蒸発を含む。あるいは、低温冷凍して冷凍乾燥することによって溶媒の除去を実現させることもできる。また、たとえば溶融体の押出、溶媒によって制御される沈殿、pHによって制御される沈殿や低温同時粉砕など、ほかの技術を使用してもよい。
【００２６】
本発明のもう一つの側面では、前記SOMCL-9112固体分散体と、必要によって薬用添加剤とを含む、SOMCL-9112固体製剤を提供する。
前記薬用添加剤は、流動化剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤やコーティング剤などから選ばれる一種または複数種でもよい。
【００２７】
前記流動化剤、崩壊剤、充填剤および潤滑剤の記述は前記と同様である。
膜コーティングは味を改善し、優れた外観を提供することができる。必要であれば、膜コーティングは腸溶コーティングでもよい。膜コーティングは、通常、重合体の膜形成材料、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースやアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの共重合体を含む。膜形成重合体以外、膜コーティングはさらにポリエチレングリコールのような可塑剤、ツイン系のような界面活性剤、および二酸化チタンまたは鉄酸化物のような任意の顔料を含んでもよい。膜コーティングは固着防止剤としてタルク粉を含んでもよい。このような添加剤は固体製剤の総重量に対して約0〜約20％を占めてもよい。錠剤の膜コーティングは飲みやすさにも有利である。
【００２８】
また、本発明は、前記SOMCL-9112固体製剤を製造する方法であって、当該SOMCL-9112固体分散体を処理した後、薬用添加剤と混合し、製剤とする工程を含む方法を提供する。
前記処理とは、SOMCL-9112固体分散体を製剤の調製に適する粉末または顆粒とすることで、処理の方法はたとえば粉砕、細砕や研磨を含む。
【００２９】
前記SOMCL-9112固体製剤は2〜1500mgのSOMCL-9112を含んでもよい。患者は成人または児童でもよいが、ほかの哺乳動物の治療も予想される。この側面の一つの実施例において、使用される薬用できる基質重合体はコポビドン、本発明のSOMCL-9112固体製剤はほかの方法によって得られる製剤と比べ、より高い生物利用能を有する（この側面の一つの実施例において、SOMCL-9112固体製剤の生物利用能はナノ結晶の混合懸濁液の724.6％で（実験実施例2）、SOMCL-9112固体製剤の絶対生物利用能は40.2％であった（実験実施例3））。生物利用能の向上は通常の製剤、たとえばSOMCL-9112で観察された同等の曝露量のSOMCL-9112に必要な投与量の低下に有利で、薬物の有効治療投与量を低下させ、薬物の治療効果を上げ、薬物のコストを節約し、薬物の毒性・副作用を減少させることができる。
【００３０】
本発明によって提供されるSOMCL-9112固体製剤は粘膜を介する患者への投与に適する製剤で、すなわち、粘膜へ投与して膜を透過して吸収させることができる。そのため、適切な投与経路は吸入投与、および経口、鼻内また直腸投与を含む。特に経口投与が好ましい。当業者は投与経路に応じて錠剤、カプセル剤またはほかの製剤形態を選択することができる。しかし、ほかの投与経路、たとえば腸管外でもよい。
【００３１】
たとえば、本発明のSOMCL-9112固体製剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などでもよい。
また、本発明は、癌を治療する薬物の製造における前記SOMCL-9112の固体分散体の使用を提供する。
【００３２】
SOMCL-9112はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）に対して顕著な阻害作用を有し、この作用は癌を治療する薬物の製造に有用で、たとえば乳癌または卵巣癌、特に相同組換え（HR）依存性DNA二本鎖切断（DSB）修復経路に欠陥を有する癌、たとえばbrca1-/-および/またはbrca2-/-癌が挙げられる。
【００３３】
SOMCL-9112の治療のポテンシャルを向上させる目的を考慮し、本発明は十分な薬物担持量の製剤でSOMCL-9112の生物利用能を向上させることを実現しようとする。本発明は薬物担持量が60％になれるが、薬物担持量が大きければ、不安定の可能性が大きくなるため、薬物担持量60％の製剤を製造することができるが、比較的に低い薬物担持量で安定性を保つことが好ましい。
【００３４】
本明細書で使用される用語「重合体」とは共役結合を介して連結した重複構造単位で構成された大分子をいう。当該用語は線状および分岐状重合体、環状重合体、たとえば環状オリゴ糖（シクロデキストリンを含む）、単独重合体や共重合体を含み、天然、合成または半合成由来のものでもよい。
【００３５】
本明細書で使用される用語「基質重合体」とは低吸湿性および高軟化温度を示す材料をいい、重合体あるいは2種類またはそれ以上の重合体の混合物を含む。
本明細書で使用される用語「高軟化温度」とは材料の示差走査熱量測定法（DSC）によるガラス転移温度（Tg）または融点（Tm）は＞100℃であることをいい、ここで、Tgは非晶質の状態または形態の重合体に合う指標で、Tmは結晶の状態または形態の重合体に合う指標である。
【００３６】
本明細書で使用される用語「界面活性剤」とは薬用できる界面活性剤をいう。本発明の製剤は界面活性剤を含まないか、あるいは一種以上のHLB値が約4超の界面活性剤を含む。HLBシステムは界面活性剤の数値属性で、親脂性物質に低いHLB値が、親水性物質に高いHLB値が与えられる。
【００３７】
本明細書で使用される用語「固体分散体」とはSOMCL-9112を賦形剤担体に分散させた系をいう。当該系における薬物の状態から見ると、固体分散体はこの意味では中で薬物が結晶または非晶質薬物の離散領域または独立の分子として賦形剤担体内に分散している組成物を含む。薬物-賦形剤複合体から見ると、固体分散体は比較的に大きい固体物質、たとえば丸粒、錠剤、薄膜またはストリップでもよく、あるいはミクロン級またはナノ級の一次粒子またはその集合体で構成された自由流動の粉末として存在してもよい。本発明において、固体分散体の定義は乾式混合または湿式混合または乾式配合の操作による物理的混合物およびSOMCL-9112結晶とほかの補助剤の単純な混合物を含まない。
【００３８】
本明細書で使用される用語「AUC」とは薬物-時間曲線下面積をいい、その通常の定義、すなわち、たとえば0〜24時間の血漿中濃度-時間曲線下の面積を適用する。AUCは濃度×時間の単位を有する。試験濃度-時刻が決まったら、AUCは簡単に算出することができ、たとえばコンピュータープログラムまたは台形法によって計算する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図1は、本発明の製造実施例1で製造されたSOMCL-9112固体分散体の0か月および加速条件6か月のXRPD回折スペクトルである。
【図２】図2は、本発明の製造実施例1で製造されたSOMCL-9112固体分散体の0か月および加速条件6か月のDSCチャートである。
【図３】図3は、本発明の製造実施例1で製造されたSOMCL-9112固体分散体がそれぞれ模擬胃液および模擬腸液で希釈された後の粒子径の図である。ここで、（A）は模擬胃液で、（B）は模擬腸液である。
【図４】図4は、本発明の製造実施例5、6、7および比較実施例1で製造された各SOMCL-9112製剤の体外溶出である（n=6）。
【図５】図5は、本発明の製造実施例5、6、7で製造された各SOMCL-9112製剤の加速条件で6か月置いた後の体外溶出と0か月の体外溶出の比較図である（n=6）。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
具体的な実施形態
以下、具体的な実施例によって、データを参照しながらさらに本発明を詳しく説明する。もちろん、これらの実施例は本発明の例示・説明のためのものだけで、本発明の具体的な配合の組成、製造方法およびその功能と効果の説明が目的で、何らかの形式で本発明の範囲を制限するものではない。以下の実施例において、詳述されていない各過程および方法は本分野で公知の通常の方法である。
【００４１】
本発明において、使用された試薬、設備の由来および商品名はいずれも最初に記載された時明記され、その後使用された同様の試薬は、特別に説明しない限り、いずれも最初に明記された内容と同様で、通常の表記されていない試薬は国薬グループ化学試薬有限公司から購入されたものである。ここで、SOMCL-9112の原薬は上海薬物研究所によって合成されたものである。
【００４２】
実験動物：体重が200〜220gの健康SD雄ラット6匹で、体重が10〜12kgの雄ビーグル犬6匹であった。いずれも上海薬物研究所実験動物センター由来のものである。被験動物はいずれも試験日の3〜7日前に試験場所で適応性飼育された。
【００４３】
製造実施例
製造実施例1 
配合1：
成分                    ：重量百分率
SOMCL-9112              ：25.0％
コポビドン（N-ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体60：40）      ：73.5％
ドデシル硫酸ナトリウム  ：0.5％
コロイダルシリカ        ：1.0％
製造方法：コポビドン（73.5重量部）（N-ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体重量比60：40、ドイツBASF社製、型番：VA64）、ドデシル硫酸ナトリウム（0.5重量部）（安徽山河薬用補料株式会社製）をSOMCL-9112（25.0重量部）およびコロイダルシリカ（1.0重量部）（ドイツエボニック インダストリーズグループ製、型番：Aerosil）と混合した後、当該粉末状混合物を押出回転数100 rpmで温度170℃の二軸スクリュー押出機（スクリュー直径11mm、Thermo Scientific社）に仕込み、混合物がスクリューによってストリップ状に押出され、ホットメルト押出されたストリップ状物を粉砕処理した後、60メッシュ篩を通させ、SOMCL-9112固体分散体を得た。
【００４４】
本実施例で製造されたSOMCL-9112固体分散体の粉末X線回折および示差走査熱量測定（DSC）では、薬物が非晶質の形態で担体材料に分散していることが示され（0か月）、加速条件（40℃±2℃、75％±5％RH）で6か月置いた後の固体分散体粉末X線回折およびDSCの結果では、薬物がまだ非晶質の形態で担体材料に分散していることが示された（図1、図2）。
【００４５】
本実施例で製造されたSOMCL-9112固体分散体粉末を取ってそれぞれpH1.2の模擬胃液（1Lに2g KClと7ml塩酸を含有する）およびpH6.8の模擬腸液（1Lに6.8gリン酸二水素カリウムと0.944g水酸化ナトリウムを含有する）をいれて溶解させた後、形成した重合体ミセルの粒子径を測定し（Zetasizer Nano ZSレーザー粒度計、英国マルバーン・インスツルメンツ社）、模擬胃液で測定された本製品の平均粒子径は125.5nmで、模擬腸液で測定された本製品の平均粒子径は116.9nmである（図3）。
【００４６】
本実施例で製造されたSOMCL-9112固体分散体およびSOMCL-9112原薬粉を取って水、pH1.2模擬胃液、pH4.5リン酸塩緩衝液およびpH6.8模擬腸液でSOMCL-9112の溶解度を測定し（37℃、100rpmで8h振とう）、ここで、固体分散体群では4h、8hでサンプリングし、測定結果を表1に示す。当該実施例は本発明で製造されたSOMCL-9112固体分散体は顕著にSOMCL-9112の溶解度を向上させ、かつ薬物は8hの時点でも良い溶解度を保ち、有効に薬物の沈殿を防ぎ、薬物の体内での有効な吸収を保証することを示す。
【００４７】
表1 SOMCL-9112原薬および固体分散体の溶解度の測定
【００４８】
【表１】
0006522853.tif 000003
【００４９】
11Lに2g 塩化カリウムと7ml塩酸を含有する
21Lに12.9gクエン酸と0.63gリン酸水素二ナトリウムを含有する
31Lに6.8gリン酸二水素カリウムと0.944g水酸化ナトリウムを含有する
本実施例で製造された固体分散体粉末を加速条件（40℃±2℃、75％±5％RH）で6か月置いた後、溶解度を測定し（37℃、100rpmで8h振とう）、水における溶解度は453.1μg/mlで、上記pH1.2模擬胃液における溶解度は430.4μg/mlで、上記pH4.5リン酸塩緩衝液における溶解度は312.6μg/mlで、上記pH6.8模擬腸液における溶解度は418.3μg/mlであった。加速条件で6か月置いた後、本発明の固体分散体はSOMCL-9112にまだ良い可溶化作用を有することが示された。
【００５０】
上記粉末X線回折、DSCの結果および溶解度の測定結果から、本実施例で製造された固体分散体の安定性が良いことがわかる。
製造実施例2 
配合2：
成分                    ：重量百分率
SOMCL-9112              ：25.0％
ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Soluplus）  ：70.0％
Cremophor RH40          ：4.0％
コロイダルシリカ        ：1.0％
製造方法：ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体（70.0重量部）（Soluplus、ドイツBASF社製）、Cremerphor RH40（4.0重量部）（ドイツBASF社製）をSOMCL-9112（25.0重量部）およびコロイダルシリカ（1.0重量部）と混合した後、当該粉末状混合物を押出回転数150 rpmで温度160℃の二軸スクリュー押出機（スクリュー直径11mm）に仕込み、混合物がスクリューによってストリップ状に押出され、ホットメルト押出されたストリップ状物を粉砕処理した後、60メッシュ篩を通させ、SOMCL-9112固体分散体を得た。
【００５１】
本実施例で製造されたSOMCL-9112固体分散体を取って水、pH1.2模擬胃液、pH4.5リン酸塩緩衝液およびpH6.8模擬腸液でSOMCL-9112の溶解度を測定した（37℃、100rpmで8h振とう）。測定したところ、SOMCL-9112固体分散体は、水における溶解度は421.7μg/mlで、pH1.2模擬胃液における溶解度は411.4μg/mlで、pH4.5リン酸塩緩衝液における溶解度は308.5μg/mlで、pH6.8模擬腸液における溶解度は403.1μg/mlであった。当該実施例はSOMCL-9112固体分散体は顕著にSOMCL-9112の溶解度を向上させることを示す。
製造実施例3 
配合3：
成分                    ：重量百分率
SOMCL-9112              ：30.0％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）                ：64.0％
ドデシル硫酸ナトリウム  ：2.0％
クエン酸トリエチル      ：3.0％
コロイダルシリカ        ：1.0％
製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（64.0重量部）（HPMCAS、日本信越化学株式会社製）、ドデシル硫酸ナトリウム（2.0重量部）（ドイツBASF社製）、クエン酸トリエチル（3.0重量部）（安徽豊原薬業株式会社）をSOMCL-9112（30.0重量部）およびコロイダルシリカ（1.0重量部）と混合した後、当該粉末状混合物を押出回転数100 rpmで温度140℃の二軸スクリュー押出機（スクリュー直径11mm）に仕込み、混合物がスクリューによってストリップ状に押出され、ホットメルト押出されたストリップ状物を粉砕処理した後、60メッシュ篩を通させ、SOMCL-9112固体分散体を得た。
【００５２】
本実施例で製造されたSOMCL-9112固体分散体を取ってpH6.8模擬腸液でSOMCL-9112の溶解度を測定したところ（37℃、100rpmで8h振とう）、SOMCL-9112固体分散体のpH6.8模擬腸液における溶解度は379.4μg/mlであった。当該実施例はSOMCL-9112固体分散体は顕著にSOMCL-9112の溶解度を向上させることを示す。
【００５３】
製造実施例4
配合4：
成分            ：重量百分率
SOMCL-9112      ：30.0％
コポビドン（N-ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体60：40）      ：70.0％
製造方法：コポビドン（N-ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体重量比60：40）（70.0重量部）とSOMCL-9112（30.0重量部）をアセトン/エタノール（体積比4：1）混合溶媒に溶解させた後、当該溶媒を回転蒸発装置によって30℃で乾燥除去し、得られた物質を40℃の真空乾燥器で12h以上乾燥して残った有機溶媒を揮発させ、得られた固体物質を粉砕処理した後、60メッシュ篩を通させ、SOMCL-9112固体分散体を得た。
【００５４】
本実施例で製造されたSOMCL-9112固体分散体を取って水、pH1.2模擬胃液、pH4.5リン酸塩緩衝液およびpH6.8模擬腸液でSOMCL-9112の溶解度を測定した（37℃、100rpmで8h振とう）。測定したところ、SOMCL-9112固体分散体は、水における溶解度は463.5μg/mlで、pH1.2模擬胃液における溶解度は425.7μg/mlで、pH4.5リン酸塩緩衝液における溶解度は321.6μg/mlで、pH6.8模擬腸液における溶解度は422.6μg/mlであった。当該実施例はSOMCL-9112固体分散体は顕著にSOMCL-9112の溶解度を向上させることを示す。
【００５５】
製造実施例5 
製造実施例1で得られたSOMCL-9112固体分散体（80.0重量部）を取り、マンニトール（14.2重量部）（フランスロケット社製）、クロスポビドン（4.8重量部）（PVPP、インターナショナル スペシャルプロダクツ社製）およびフマル酸ステアリルナトリウム（1.0重量部）（ドイツJRSグループ薬用補料公司製）と均一に混合し、単発打錠機で500.0mgの錠剤に打錠した。その後、錠剤をコーティング装置に置き、温度60℃で薄膜コーティング用水性分散液（Opadry、上海カ楽康包衣技術有限公司製）で錠剤に対して薄膜コーティングを行った。
【００５６】
製造実施例6 
製造実施例2で得られたSOMCL-9112固体分散体（80.0重量部）を取り、微晶質セルロース（13.8重量部）（台湾名台化工株式会社製）、ドデシル硫酸ナトリウム（1.2重量部）、クロスカルメロースナトリウム（4.0重量部）（ドイツJRSグループ薬用補料公司製）およびステアリン酸マグネシウム（1.0重量部）（安徽山河薬用補料株式会社製）と均一に混合し、単発打錠機で250.0mgの錠剤に打錠した。その後、錠剤をコーティング装置に置き、温度60℃で薄膜コーティング用水性分散液（Opadry、上海カ楽康包衣技術有限公司製）で錠剤に対して薄膜コーティングを行った。
【００５７】
製造実施例7 
製造実施例3で得られたSOMCL-9112固体分散体（66.7重量部）を取り、乳糖（26.3重量部）（オランダDFE Pharma社製）、クロスポビドン（6.0重量部）およびステアリン酸マグネシウム（1.0重量部）と均一に混合し、カプセル充填機で1#カプセルで250mg/カプセルで充填した。
【００５８】
比較実施例
比較実施例1
SOMCL-9112原薬（20.0重量部）を取り、ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Soluplus、56.0重量部）、微晶質セルロース（13.8重量部）、ドデシル硫酸ナトリウム（2.4重量部）、コロイダルシリカ（0.8重量部）、クロスポビドン（6.0重量部）およびステアリン酸マグネシウム（1.0重量部）と均一に混合し、単発打錠機で250.0mgの通常のIR錠剤に打錠した。その後、錠剤をコーティング装置に置き、温度60℃で薄膜コーティング用水性分散液（Opadry、上海カ楽康包衣技術有限公司製）で錠剤に対して薄膜コーティングを行った。
【００５９】
比較実施例2
SOMCL-9112原薬（0.5重量部）を取って0.2％ポロキサマー407（99.5重量部）（ドイツBASF社製）溶液に分散させ、高剪断で3min混合し、さらにマイクロジェットホモジナイザーNano DBによって20000 PSIの圧力で10min均質化し （ギャップD8）、平均粒子径が359nmのナノ結晶懸濁液を得た。
【００６０】
比較実施例3
SOMCL-9112原薬（1.0重量部）を取り、プロピレングリコール（25.0重量部）（米国ダウケミカル社製）、MCT（15.0重量部）（鉄▲嶺▼北亜薬用油有限公司製）およびSolutol HS15（59.0重量部）（ドイツBASF社製）と適切な容器に置き、50〜70℃で300rpmの速度でSOMCL-9112が完全に溶解するまで撹拌し、SOMCL-9112濃度が10mg/ml（1％重量百分率）のSOMCL-9112液体製剤を得た。
【００６１】
実験実施例
実験実施例1
平衡溶解度および浸透率の考察
平衡溶解度の考察：SOMCL9112原料の一連の溶媒における溶解度を考察し、主な溶媒は水、pH1.2模擬胃液、pH4.5リン酸塩緩衝液、pH6.8模擬腸液を含み、SOMCL-9112原薬を約0.5g取り、上記溶媒をそれぞれ100ml入れ、37℃でシェーカーで100rpmで24h振とうし、上清液を取って8000rpmで15min遠心した後、HPLCによってSOMCL-9112の濃度を測定した。SOMCL-9112の異なる媒体における溶解度を表2に示す。
【００６２】
表2  SOMCL-9112の異なる媒体における溶解度
【００６３】
【表２】
0006522853.tif 000004
【００６４】
浸透率の考察：Caco-2細胞モデルでSOMCL-9112の浸透性を評価した。LC/MS/MS法によってSOMCL-9112、陽性コントロール薬であるアテノロール、プロプラノロールおよびジゴキシンの濃度を測定し、見かけ浸透係数（Papp）および見かけ浸透係数の比率（Papp比 = Papp(B→A)/Papp(A→B)）を計算し、そしてこれに基づいて当該化合物の浸透性およびP-gpの基質であるか判定した。結果を表3に示す。
【００６５】
表3 SOMCL-9112のCaco-2細胞モデルにおける浸透率の考察結果（n=3、±SD）
【００６６】
【表３】
0006522853.tif 000005
【００６７】
注釈：A=頂端、B=基底の外側
上記結果から、SOMCL-9112は低浸透性の特徴を有し、かつ2.00-50.0 μMの範囲内でCaco-2細胞において顕著な排出作用を有することが示された。
【００６８】
実験実施例2
体外溶出試験の考察
上記製造実施例5、製造実施例6および製造実施例7、比較実施例1で製造された製剤を取り、中国薬典2010年版二部付録X C）第二法の装置（ペダル法）によって溶出度試験を行った。一つの投与量単位の製剤を37℃と撹拌速度75rpmで900mlのpH6.8模擬腸液に置き、15、30、60、90および120min後、8mlのサンプルを取って同体積の補充液を入れた。取ったサンプルを4倍希釈した後、紫外-可視分光光度法（中国薬典2010年版二部付録ＩＶ A）によって、波長240nmでそれぞれ吸光度を測定し、相応する製剤の溶出量を計算し、かつ溶出曲線を描いた（図4に示す）。
【００６９】
本発明の製造実施例5、6、7で製造されたSOMCL-9112固体製剤を40±2℃、75％±5％RHの加速条件で6か月置いた後、上記と同様の条件で薬物の溶出挙動を測定し、かつ溶出曲線を描いた（図5に示す）。
【００７０】
結果から、本発明の製造実施例5、6、7で製造されたSOMCL-9112固体製剤は通常のIR製剤と比べて顕著にSOMCL-9112の溶出速度と溶解度を向上させることができ、かつ加速条件で置いた後本発明の製剤の溶出挙動に顕著な変化がなく、薬物の可溶化効果が良く、安定性が良いことがわかる。
【００７１】
実験実施例3 
相対生物利用能の研究
上記製造実施例1、比較実施例2で製造された製剤を空腹のSDラット（上海薬物研究所実験動物センター）（n=3）に胃内投与した。製造実施例1のサンプルの投与方法は、使用直前に精製水で懸濁させてSOMCL-9112 2mg/mlを含有する溶液とし、各製剤の投与量は20mg/kgであった。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。投与前（0h）および投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0および24 hでラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3 mlを採取し、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍保存して測定に備えた。
【００７２】
上記比較実施例2の製剤（SOMCL-9112 2mg/ml）を取り、静脈注射で空腹のSDラット（上海薬物研究所実験動物センター）（n=3）に投与し、投与量は10mg/kgであった。投与前（0h）および投与後5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24 hでラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3 mlを採取し、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍保存して測定に備えた。
【００７３】
LC-MSによってサンプルにおけるSOMCL-9112の濃度を測定した。ソフトPhoenix 1.3(米国Pharsight社)の非コンパートメントモデルを使用してSDラットの投与後のSOMCL-9112の薬物動態学のパラメーターを算出し、データの概要を表4に示す。
【００７４】
表4 SOMCL-9112のSDラットの体内の薬物動態学のデータ概要（n=3）
【００７５】
【表４】
0006522853.tif 000006
【００７６】
結果から、本発明で製造された製剤はSOMCL-9112のナノ結晶製剤よりもSOMCL-9112のSDラット体内の曝露量を向上させ、顕著にSOMCL-9112の相対生物利用能を向上させることがわかる。
【００７７】
実験実施例4 
絶対生物利用能の研究
上記製造実施例5で製造された製剤を空腹のビーグル犬（上海薬物研究所実験動物センター）（n=3）に経口投与した。製造実施例5の製剤の投与量は100mg/匹であった。試験前に12h断食させ、投与後4後餌を与え、試験の全過程で水を与えた。30mlの水でこれらの製剤を飲ませた。投与前（0h）および投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24 hで血液のサンプル0.8 mlを採取し、ヘパリンで処理した試験管に置き、3500 rpmで10 min遠心し、血漿を分離し、-70℃の冷蔵庫で冷凍保存して測定に備えた。
【００７８】
上記比較実施例3の製剤を取り、生理食塩水で8倍希釈した後SOMCL-9112 5mg/kgの投与量（2ml/kg）で静脈注射で空腹のビーグル犬（n=3）に投与した。投与前（0h）および投与後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24 hで血液のサンプル0.8 mlを採取し、ヘパリンで処理した試験管に置き、3500 rpmで10 min遠心し、血漿を分離し、-70℃の冷蔵庫で冷凍保存して測定に備えた。
【００７９】
LC-MSによってサンプルにおけるSOMCL-9112の濃度を測定した。ソフトPhoenix 1.3(米国Pharsight社)の非コンパートメントモデルを使用してビーグル犬の投与後のSOMCL-9112の薬物動態学のパラメーターを算出し、データの概要を表5に示す。
【００８０】
表5 SOMCL-9112の薬物動態学のデータ概要（n=3）
【００８１】
【表５】
0006522853.tif 000007
【００８２】
結果から、本発明のSOMCL-9112固体製剤は顕著にSOMCL-9112の生物利用能を向上させ、体内での吸収が良いことがわかる。
【図１】
0006522853.tif 000009
【図２】
0006522853.tif 000010
【図３】
0006522853.tif 000011
【図４】
0006522853.tif 000012
【図５】
0006522853.tif 000013