(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジングおよび前記ハウジング中に配置された半透過性中空糸膜の束を含む毛細管透析装置であって、前記中空糸膜の束は、束中の繊維の総数に対し、８５から９５％の捲縮繊維および５から１５％の非捲縮繊維を含み、透析装置における中空糸膜の充填密度が５５から６５％であり、中空糸膜が１５０から３２０μｍの外径を有し、中空糸膜が６から９ｍｍの範囲の波長及び０．１から０．５ｍｍの範囲にある振幅を有する正弦波特性を有することを特徴とする、毛細管透析装置。
【請求項２】
中空糸膜の束が、８８から９２％の捲縮繊維および８から１２％の非捲縮繊維を含む、請求項１に記載の毛細管透析装置。
【請求項３】
透析装置における繊維束が、２０から５０ｍｍの直径を有する、請求項１または２に記載の毛細管透析装置。
【請求項４】
束内の実効繊維長が１２０から２８０ｍｍの範囲にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の毛細管透析装置。
【請求項５】
透析装置内の中空糸膜の実効膜表面積が０．２５から２．５ｍ２の範囲にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の毛細管透析装置。
【請求項６】
透析装置内の中空糸膜の実効膜表面積が１．１から２．１ｍ２の範囲にある、請求項５に記載の毛細管透析装置。
【請求項７】
半透過性中空糸膜が、８０から９９ｗｔ％のポリスルホンまたはポリエーテルスルホン、および１から２０ｗｔ％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の毛細管透析装置。
【請求項８】
半透過性中空糸膜がポリアミドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の毛細管透析装置。
【請求項９】
半透過性中空糸膜が、アクリロニトリルおよびメタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の毛細管透析装置。
【請求項１０】
半透過性中空糸膜がポリアクリロニトリルを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の毛細管透析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血液浄化用毛細管透析装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
毛細管透析装置は、腎不全に罹患した患者の血液浄化のために、即ち、血液透析、血液透析濾過または血液濾過による患者の治療のために広く使用されている。
【０００３】
この装置は、一般に、チューブ状部分を含むケーシングからなり、端部キャップがチューブ状部分の口部を覆っている。繊維の空洞によって形成される第１の流れ空間と外側の膜を取り囲む第２の流れ空間との間に密閉が設けられるように、中空糸膜の束がケーシング内に配置される。このような装置の例は、ＥＰ０８４４０１５Ａ２、ＥＰ０３０５６８７Ａ１およびＷＯ０１／６０４７７Ａ２に開示されている。
【０００４】
装置の性能に影響を与える１つの重要な要因は中空糸膜の束の構造である。中空糸膜の束の構造を最適化することによって、装置内の流れ空間の間の物質移動を改善するためのいくつかの提案がなされている。
【０００５】
ＤＥ２８５１６８７Ｃ２は、５ｃｍ未満の平均捲縮周期および１５から２５０μｍの捲縮振幅を有する中空の半透過性繊維を開示する。この文献によると、比較的低い振幅の捲縮が実質的に平行な指向の中空糸を含む束による良好な流体分散を可能にする。
【０００６】
ＵＳ３６１６９２８Ａは、互いに実質的に平行に整列した複数の中空糸を含むフィルター装置であって、各中空糸は、それが複数の不規則な屈曲を含むように、その長手方向軸に沿って捲縮された前記装置を開示する。
【０００７】
特開平０２−２５８０３５号は２００から５００μｍの外径Ｒおよび０．６５＊Ｒ≦Ｌ≦Ｒ＋５０μｍの捲縮振幅Ｌを有する、１ｃｍ当たり１から３．５の捲縮を有する中空糸の束を含むフィルター装置を開示する。
【０００８】
ＥＰ１２５７３３３Ａｌは、好ましくは血液透析のための、筒状フィルタハウジングと、フィルタハウジング内に配置された巻かれた中空糸の束からなるフィルター装置を開示する。各巻かれた中空糸は正弦曲線特性および特定の制限によって規定された波長を備えている。ハウジング内の繊維の充填密度は、ハウジングの断面積に０．９０７を乗じて算出されるハウジングの使用可能な断面積に対し、６０．５から７０％の範囲にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０８４４０１５号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０３０５６８７号明細書
【特許文献３】国際公開第２００１／０６０４７７号
【特許文献４】独逸特許第２８５１６８７号明細書
【特許文献５】米国特許第３６１６９２８号明細書
【特許文献６】特開平０２−２５８０３５号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第１２５７３３３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
例えば、性能、効率性、信頼性、安全性、取扱い性、および他の特性の観点から、このような毛細管透析装置をさらに改善することについての継続的な要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
現在では、さらに捲縮および非捲縮繊維の特定の割合を有する繊維束を組み込むことによって毛細管透析装置の性能をさらに改善できることが見出された。
【００１２】
本発明の毛細管透析装置は、ハウジングおよび、前記ハウジング中に配置された半透過性中空糸膜の束を含み、前記中空糸膜の束は、束中の繊維の総数に対し、８５から９５％の捲縮繊維および５から１５％の非捲縮繊維を含むことを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ハウジングは、第１端部および第２端部を含む長手方向に延びる内部室を画定する。内部室は概ね円筒形の形状を有している。内部室内に配置された半透過性中空糸膜の束は、ハウジングの第１端部からハウジングの第２端部へ長手方向に延び、中空糸膜の第１端部および第２端部は、内部室の第１端部および第２端部に対応する。
【００１４】
端壁手段は、内部室内の中空糸膜の第１および第２端部を支持し、その第１および第２端部の間の中空糸膜の外表面から中空糸膜の第１および第２端部を分離する。従って、繊維空洞により形成される第１の流れ空間と外側の膜を取り囲む第２の流れ空間の間に密閉が設けられている。
【００１５】
一般に、第１の端部キャップはハウジングの第１端部を覆い、第２の端部キャップはハウジングの第２端部を覆い、それにより流体密封方式でハウジングの端部を閉じる。各端部キャップは、それぞれ流体を透析装置の第１の流れ空間に導入するための、または流体を透析装置の第１の流れ空間から排出するためのポートを備えている。
【００１６】
流体を内部室の第２の流れ空間に導入するための入り口と、流体を内部室の第２の流れ空間から排出するための出口とは、ハウジングの第１および第２端部の間の位置に設けられている。
【００１７】
この種の設計を特色とする装置はまた、ＥＰ０８４４０１５Ａ２、ＥＰ０３０５６８７Ａ１およびＷＯ０１／６０４７７Ａ２に開示されている。
【００１８】
本発明によれば、半透過性中空糸膜の束は、束中の繊維の総数に対して８５から９５％の捲縮繊維および５から１５％の非捲縮繊維を含み、例えば、８６から９４％の捲縮繊維および６から１４％の非捲縮繊維を含む。一実施形態では、捲縮繊維の割合は８８から９２％である。繊維は、６から９ｍｍ、例えば、７から８ｍｍの範囲の波長および０．１から０．５ｍｍ、例えば０．２から０．４ｍｍの範囲の振幅を有する正弦波特性を有する。
【００１９】
本発明の毛細管透析装置における中空糸膜の充填密度は５５から６５％、即ち、透析装置内に存在する全ての中空糸膜の断面積の合計が、半透過性中空糸膜の束を含む、透析装置のハウジングの部分の断面積の５５から６５％に達する。ｎ個の中空糸膜の束が半透過性中空糸膜の束に存在し、ＤＦが単一の中空糸膜の外径であり、ＤＨが該束を含む透析装置のハウジングの部分の内径である場合、充填密度はｎ＊（ＤＦ／ＤＨ）２に従って計算できる。
【００２０】
捲縮半透過性中空糸膜の束に５から１５％の非捲縮繊維を組み込むことによって、毛細管透析装置の性能がさらに向上する。例えば、透析装置内の繊維の不変の充填密度で、繊維内腔を通過する流体からの尿素、ビタミンＢ１２、またはシトクロムＣのような分子のクリアランスが増加する。この効果は、透析装置の第２の流れ空間内の、束中の個々の繊維の周囲の透析液の改善された流れに起因すると考えられている。
【００２１】
捲縮半透過性中空糸膜の束に５から１５％の非捲縮繊維を組み込むことの別の利点は、捲縮繊維だけを含む束の充填密度よりも高い充填密度を達成することができることである。その結果、より大きな実効膜面積を毛細管透析装置の内部室の所定の容積内に適合させることができる。あるいは、与えられた実行膜面積をより小さい体積に適合させることができ、これは毛細管透析装置のさらなる小型化を可能にする。
【００２２】
捲縮半透過性中空糸膜の束の中に５から１５％の非捲縮繊維を組み込むことによって提供される別の代替は、束内の捲縮繊維の捲縮の振幅を一定の充填密度と一定の内部室の容積で増加させることができることであり、一方、束の回復力はハウジングへ束を移動するための余分な力を必要としない値に維持される。これは、透析装置の生産における廃棄率の増加を回避するのに役立つ。
【００２３】
約５％未満の非捲縮繊維が半透過性中空糸膜の束中に存在する場合、捲縮繊維のみを含む透析装置と比較して透析装置の性能に実質的な違いは観察されない。他方、約１５％を超える非捲縮繊維が束中に存在する場合、透析装置の性能の低下が注目される。この効果についての潜在的な説明は、束中の非捲縮繊維の割合の増加に伴って、非捲縮繊維が互いに接触してくっつくおそれがあり、それにより中空糸壁を介しての物質移動のために利用できる膜表面積を減少させることである。
【００２４】
本発明の一実施形態では、半透過性中空糸膜は、８０から９９ｗｔ％のポリスルホンまたはポリエーテルスルホン、および１から２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
【００２５】
適切なポリスルホンの例は、一般式［Ｐｈ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ−ＳＯ２−Ｐｈ−Ｏ−］ｎ、約５５，０００から７０，０００Ｄａの重量平均分子量、約１４，０００から１７，０００Ｄａの数平均分子量、および約３．８から４．２のＭｗ／Ｍｎを有するポリマーである。
【００２６】
適切なポリエーテルスルホンの例は、一般式［Ｏ−Ｐｈ−ＳＯ２−Ｐｈ−］ｎ、約６０，０００から６５，０００Ｄａ、好ましくは６３，０００から６５，０００Ｄａの重量平均分子量、および約１．５から１．８のＭｗ／Ｍｎを有するポリマーである。
【００２７】
本発明の一実施形態では、半透過性中空糸膜に含まれるＰＶＰは、高い（≧１００ｋＤａ）および低い（＜１００ｋＤａ）分子量成分からなり、膜中のＰＶＰの総重量に基づいて、１０から４５ｗｔ％の高分子量成分、およびて、膜中のＰＶＰの総重量に基づいて、５５から９０ｗｔ％の低分子量成分を含む。
【００２８】
本発明の他の実施形態では、半透過性中空糸膜は、ポリアミド、アクリロニトリルおよびメタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体、またはポリアクリロニトリル、をそれぞれ含む。
【００２９】
中空糸膜は１５０から３２０μｍ、例えば、２４０から３１５μｍの外径を有する。透析装置における繊維束は、２０から５０ｍｍ、例えば３０から４０ｍｍの直径を有する。束内の実効繊維長、即ち、内部室内の中空糸膜の第１および第２端部を支持する端部壁手段の間の距離は、１２０から２８０ｍｍ、例えば、２１０から２７０ｍｍの範囲にある。
【００３０】
一実施形態では、半透過性中空糸膜の壁は非対称であり、スポンジ構造を有する。
【００３１】
別の実施形態では、半透過性中空糸膜の壁は非対称であり、特定の４層構造を有する。この実施形態の半透過性中空糸膜の壁の強度は、２５から５０μｍの範囲にある。
【００３２】
４層構造の内層、即ち、血液に接触する層および中空糸膜の内表面は、一実施形態では、１μｍ未満の厚さおよびナノスケールの範囲の細孔サイズを有する緻密な薄層の形の分離層である。高い選択性を達成するために、信頼できる細孔径を有する細孔のチャンネルは短く、即ち、０．１μｍ未満である。細孔チャンネルの直径のサイズ変動は小さい。
【００３３】
中空糸膜の第２の層はスポンジ構造を有しており、本発明の一実施形態では、約１から１５μｍの厚さを有し、第１の層の支持体として機能する。
【００３４】
第３の層はフィンガー構造を有する。それは、一方では機械的安定性を提供し、他方では、高い空隙容量のために、空隙が水で満たされる場合には膜を通る分子の輸送の非常に低い抵抗を有する。この第３の層は、本発明の一実施形態では、２０から６０μｍの厚さを有する。
【００３５】
第４の層は外層であり、規定された表面粗さを有する均一かつ開放された細孔構造によって特徴付けられる。一実施形態では、細孔開口部の数平均サイズは０．５から３μｍの範囲にあり、外表面上の細孔の数は１ｍｍ２当たり２０，０００から１００，０００細孔の範囲にある。一実施形態では、この第４の層は、約１から１０μｍの厚さを有する。
【００３６】
一般に、毛細管透析装置は、２，５００から１４，０００の中空糸膜、例えば８，０００から１３，０００の繊維を含む。毛細管透析装置内の中空糸膜の公称表面積は、通常、０．２５から２．５ｍ２、例えば、１．１から２．１ｍ２の範囲にある。毛細管透析装置は０．２から２．２ｍ２、例えば、１．１から２．１ｍ２の範囲の実効膜表面積を有する。
【００３７】
本発明の毛細管透析装置は、既知の透析装置ファミリーのいずれか、即ち、低フラックス、高フラックス、タンパクリーク、または高カットオフ透析装置に属することができる。それぞれの透析装置ファミリーにおける膜は以下の構造的特性を有する（詳細な議論については、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｏｒ  ｂｌｏｏｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｔｈｅ  ｈｉｇｈ  ｃｕｔ−ｏｆｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｒｔｉｆ．  Ｏｒｇａｎｓ  ３６  （２０１３）；２０１３／０５／１０オンライン出版を参照されたい）。
【００３８】
【表１】
0006581078.tif 000002
【実施例】
【００３９】
［比較例１］
標準的な最新の方法を使用して、毛細管透析装置を１２，９６０個の捲縮中空糸膜の束から製造した。繊維の捲縮は、７．５ｍｍの波長および０．３ｍｍの振幅を有していた。個々の繊維は、２５０μｍの外径を有していた。透析装置は、３８ｍｍの内径を有する円筒状のハウジングを有していた。従って、透析装置内の繊維の充填密度は５６．１％であった。実効繊維長は２３６ｍｍであり、実効膜表面積は、１．７３ｍ２であった。透析装置を滅菌袋に詰め、１２１℃で蒸気滅菌した。
【００４０】
６つの毛細管透析装置の尿素およびビタミンＢ１２のクリアランスを、ＥＮ１２８３に従って測定した。透析装置は、ＱＤ＝５００ｍｌ／分の透析流速、ＱＤ＝４００ｍｌ／分の血流量、および０ｍｌ／分の限外濾過速度ＵＦを用いて血液透析モードで操作した。得られた結果を以下の表に要約する。
【００４１】
【表２】
0006581078.tif 000003
【００４２】
［実施例１］
標準的な最新の方法を使用して、毛細管透析装置を１２，９６０個の中空糸膜の束から製造した。１１，５２０個の繊維（８９％）は、７．５ｍｍの波長および０．３ｍｍの振幅を有する捲縮を有していた。束は、束全体に均一に分布した１，４４０個の非捲縮繊維（１１％）を含有していた。個々の繊維は、２５０μｍの外径を有していた。透析装置は、３８ｍｍの内径を有する円筒状のハウジングを有していた。従って、透析装置内の繊維の充填密度は５６．１％であった。実効繊維長は２３６ｍｍであり、実効膜表面積は、１．７３ｍ２であった。透析装置を滅菌袋に詰め、１２１℃で蒸気滅菌した。
【００４３】
６つの毛細管透析装置の尿素およびビタミンＢ１２のクリアランスを、ＥＮ１２８３に従って測定した。透析装置は、ＱＤ＝５００ｍｌ／分の透析流速、ＱＤ＝４００ｍｌ／分の血流量、および０ｍｌ／分の限外濾過速度ＵＦを用いて血液透析モードで操作した。得られた結果を以下の表に要約する。
【００４４】
【表３】
0006581078.tif 000004