(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006522665.tif 000144
［式中、
Ｒ１は、
−ｉ）ＣＦ３もしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、
ｉｉ）ＣＨ２Ｆ、または、
ｉｉｉ）ハロ、メチル、メトキシおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基
で置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールであって、
チアゾリル、ピリジニル、もしくはそれらのＮ−オキシドからなる群から選択される５〜６員の単環式ヘテロアリールであるか、
または、
−ＣＮ、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニル
であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３はハロであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはメチルであり、かつ、
Ｒ７は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルは、メチルで置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＮおよびＦで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ｉ）メチルおよびＦ、ｉｉ）メチルおよびＣｌ、ｉｉｉ）メチルおよびＣＮ、またはｉｖ）ＣＮおよびＦで置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ｉ）メチルおよびＦで置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３がＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ６がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ７がテトラヒドロフラニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ７がテトラヒドロピラニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、および、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド。
【請求項１３】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、および、
５−（（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド。
【請求項１４】
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
多発性硬化症の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
強直性脊椎炎の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
多発性硬化症を処置するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
強直性脊椎炎を処置するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体γ(retinoid-related orphan receptor gamma)（ＲＯＲγ）モジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核受容体スーパーファミリーに属す転写因子である(Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355)。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなり、それぞれ別の遺伝子（それぞれＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣ）によりコードされている。ＲＯＲは、大部分の核受容体に共有されている４つの主要なドメイン：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、およびリガンド結合ドメインを含む。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端Ａ／Ｂドメインのみが異なる数種のアイソフォームを生じる。ＲＯＲγでは２つのアイソフォーム：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られる）が同定されている。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔの両方を表して使用される用語である。
【０００３】
ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現し、ＲＯＲγｔはもっぱら免疫系の細胞で発現する。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定されている。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７およびその他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis)（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎(collagen-induced arthritis)（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫疾患モデルで重要な機能を持つことが示されている。加えて、Ｔｈ１７細胞またはそれらの産物は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病および喘息を含む様々なヒト炎症性および自己免疫性障害の病理に関連することも示されている(Jetten (2009) Nucl.Recept.Signal.7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol.9:641-649; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776)。多発性硬化症および関節リウマチを含む慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する免疫寛容の破綻および標的組織へ浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発達から起こる。研究によれば、Ｔｈ１７細胞は組織特異的自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動因子の１つであることが示されている(Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol.7:182-189)。Ｔｈ１７細胞は疾患過程で活性化され、他の炎症性細胞種、特に好中球の動員を担い、標的組織における病理に介在するという証拠がある(Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517)。
【０００４】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の病原性応答に重要な役割を果たす(Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133)。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、極めて少ないＴｈ１７細胞を示す。加えて、ＲＯＲγｔ欠損は、ＥＡＥの改善をもたらした。自己免疫疾患または炎症性疾患の病因(pathogensis)におけるＲＯＲγｔの役割のさらなる裏づけは、以下の参照文献：Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol.16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol.183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol.8:183-192; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776に見出すことができる
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＯＲγが疾患の病因が果たす役割を考えれば、ＲＯＲγ活性を調節する化合物を製造することが望ましく、このような化合物をＲＯＲγにより媒介される疾患の処置において使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、新規なＲＯＲγモジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006522665.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は以下に定義される）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置のための式Ｉの化合物の使用を提供する。このような疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬および強直性脊椎炎などの自己免疫疾患または炎症性疾患が挙げられる。さらに別の態様では、本発明は、このような疾患を処置する方法を対象とする。
【０００８】
発明の詳細な説明
用語および定義
「アルキル」とは、明示された数の員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分岐型であってもよい。代表的な分岐型アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分岐を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。
【０００９】
「シクロアルキル」とは、明示された数の員原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１０】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、パーセンテージとして表される、一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体に対する過剰率である。結果として、両鏡像異性体がラセミ混合物中に等量で存在すれば、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方の鏡像異性体が生成物の９５％を占めるように富化されたならば、鏡像体過剰率は９０％となる（富化された鏡像異性体量９５％−他の鏡像異性体量５％）。
【００１１】
「鏡像異性体的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上の生成物を意味する。
【００１２】
「半減期」とは、in vitroまたはin vivoで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに必要な時間を意味する。
【００１３】
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１４】
「ヘテロアリール」とは、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する環が含まれる。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ｔｅｔｒアジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「５〜６員の単環式ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、５または６個の環原子を含む、１価の単環式芳香族基を含む基または部分を表す。選択された５員単環式ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄である環ヘテロ原子を含み、１、２または３個のさらなる窒素環原子を含む。選択された６員単環式ヘテロアリール基は、１、２または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。本発明において使用される５〜６員の単環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００１５】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和環を意味する。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、４〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個の員原子を有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、オキセタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、およびオキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
【００１７】
「員原子」は、鎖または環を形成する原子または原子群を意味する。鎖および環内に２個以上の員原子が存在する場合、環員原子は、鎖または環内の隣接する員原子に共有結合されている。鎖または環上で置換基を構成する原子は、その鎖または環の員原子ではない。
【００１８】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が非置換型であってもよく、またはその基が定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００１９】
「ＲＯＲγ」とは、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含め、ＲＯＲＣ遺伝子によりコードされている全てのアイソフォームを意味する。
【００２０】
「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接的または間接的に阻害する化学化合物を意味する。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。
【００２１】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用またはその他の問題または合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００２２】
ある基に関して「置換」とは、その基内の員原子と結合されている１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換」という用語には、そのような置換が置換原子および置換基の許容価数に従い、また、その置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるものなどの変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離を耐えるに十分ロバストであるもの）を生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含んでもよいと述べられている場合には、その基内の１以上の（適当であれば）員原子は置換されていてもよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換が許容原子価に従う限り２個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
化合物
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
0006522665.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
−ｉ）ＣＦ３もしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、
ｉｉ）ＣＨ２Ｆ、または、
ｉｉｉ）ハロ、メチル、メトキシおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基
で置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールであって、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリル、もしくはそれらのＮ−オキシドからなる群から選択される５〜６員の単環式ヘテロアリールであるか、
または、
−ＣＮ、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニル
であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はハロであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはメチルであり；かつ、
Ｒ７は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルは、メチルで置換されていてもよい］。
【００２４】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が下記である、式Iの化合物に関する：
−ＣＦ３もしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、ｉｉ）ＣＨ２Ｆ、またはｉｉｉ）ハロ、メチル、メトキシおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基
で置換されていてもよいチアゾリルまたはピリジニルであるか、または、
−ＣＮ、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニル
である。
【００２５】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＮおよびハロから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物に関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＮおよびＦで置換されたフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００２６】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、ハロ、ＣＮおよびメトキシからなる群から独立して選択される２個の置換基で置換された６員単環式ヘテロアリールである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、ハロ、ＣＮおよびメトキシからなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、ＦおよびＣＮからなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルおよびＦで置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルおよびＣｌで置換されたピリジニルある、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルおよびＣＮで置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＮおよびＦで置換されたピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００２７】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ２がメチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣｌである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００２９】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ５がメチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ５がエチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３０】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ６がＨである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３１】
一つの実施形態において、本発明はまた、Ｒ７が、メチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ７がテトラヒドロフラニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態において、本発明は、Ｒ７がテトラヒドロピラニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一つの実施形態では、本発明は、Ｒ７がメチルテトラヒドロフラニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３２】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１がｉ）メチルおよびＣＮ、またはｉｉ）メチルおよびＣｌで置換されたピリジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がテトラヒドロフラニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルおよびＦで置換されたピリジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がテトラヒドロフラニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＮおよびＦで置換されたフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がテトラヒドロフラニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−３−エチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−３−エチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、および、
５−（（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド
から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、および、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３８】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド、および、
５−（（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド
から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３９】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物を含み得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されない場合には、その構造は全ての個々の立体異性体および全てのその混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
【００４０】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割可能である。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体または他の誘導体の形成によるか、（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか、または（３）例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下などの、キラル環境でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記も分離手順の１つにより別の化学実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によるか、またはある鏡像異性体が他へ不斉変換により変換することによって合成することもできる。
【００４１】
式Ｉの化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、および全てのその混合物を包含することが意図される。同様に、また、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合であれ一形態が優勢に存在する場合であれ、全ての互変異性形が式Ｉに含まれる。
【００４２】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、遊離塩基または遊離酸として存在してもよい。
【００４３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含み得る。特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含み得る。よって、当業者ならば、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、そのような塩は分子により大きな安定性または溶解度を与え、それにより投与形への処方を容易にし得るので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の使用も対象とする。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒理学的作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製の際にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製された化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と個別に反応させることによって作製され得る。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが挙げられる。
【００４５】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩(malonates succinates)ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩(tartrates mandelates)、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００４６】
酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基を反応させることによって作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を伴って製造でき、これにはアルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製される塩が含まれる。
【００４７】
薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様をなすと見なされるべきである。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製に有用であり得る。
【００４８】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。同様に、酸性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫａを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物（複数）」という用語は、式Ｉの化合物（遊離塩基または遊離酸として）とその薬学的に許容可能な塩との両方を意味する。また、「本発明の化合物（単数）」という用語も本明細書に見られるが、これも式Ｉの化合物（遊離塩基または遊離酸として）とその薬学的に許容可能な塩との両方を意味する。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子と結合されている利用可能な各水素原子は、重水素原子で独立に置換され得る。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態をどのようにして合成するかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の作製に採用してもよく、またはそれらは重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を使用する従来の技術を用いて合成することもできる。
【００５１】
本発明の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は結晶形または非結晶形で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形の本発明の化合物に関して、当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような全ての溶媒和物を含む。
【００５２】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含む、結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明は、このような全ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【００５３】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用可能である。従って、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と少なくとも１つの他の治療上有効な薬剤の使用を含んでなる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療上有効な薬剤は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別に投与してもよく、別に投与する場合には、これは同時または任意の順序で逐次に行ってもよい。
【００５４】
さらなる態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１以上の他の治療上有効な薬剤および場合により薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる組合せ製品が提供される。
【００５５】
好適な他の治療薬としては、限定されるものではないが、（１）ＴＮＦ−α阻害剤、（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、（３）ＣＯＸ−２阻害剤、（４）グルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤、例えば、ベリムマブ、およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣剤を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のための他の薬剤、（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗剤、（６）ＬＴＤ４受容体拮抗剤、（７）ＰＤＥ４阻害剤、（８）抗ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤、（９）ａ１−およびａ２−アドレノセプター作動剤、（１０）抗コリン作動剤、（１１）β−アドレノセプター作動剤、（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣剤、（１３）グルココルチコステロイド、（１４）Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤などのキナーゼ阻害剤、（１５）リツキシマブなどのＢ細胞標的生物剤、（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節剤、（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブまたはシルクマブ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキヌマブ、ＩＬ−２３阻害剤グセルクマブ、および抗ＩＬ１７抗体などのインターロイキン阻害剤、（１８）抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、（１９）ペンブロリズマブおよびニボルマブを含む抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ならびにイピリムマブを含む抗ＣＴＬＡ４抗体などのチェックポイント遮断剤および他の免疫療法、（２０）ＧＳＫ５２５７６２などのＢＥＴ阻害剤、および（２１）フルオロウラシル、ベバシズマブ、塩酸イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、オキサリプラチン、ロイコボリンカルシウム、パニツムマブ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリバーセプト、トラスツズマブ、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、トシル酸ソラフェニブ、パクリタキセル、エベロリムス、塩酸エルロチニブ、塩酸ゲムシタビン、マイトマイシンＣ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ラパチニブ、オファツムマブ、トポテカン、塩酸ドキソルビシン、およびイブルチニブなどの他の腫瘍剤が挙げられる。
【００５６】
化合物の製造
式Ｉの化合物は、従来の有機合成を用いて製造され得る。好適な合成経路は、下記の一般反応スキームで後述する。
【００５７】
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、置換基をその反応条件に安定な好適な保護基で保護し得ることを認識するであろう。保護基は一連の反応の適した時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの場合、置換基は使用する反応条件下で反応性となるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の望ましい置換基となる別の置換基に変換する。
【００５８】
スキーム１
【化３】
0006522665.tif 000004
［例示的条件：ａ）ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃−ＲＴ；ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ＤＣＭ、３；ｄ）Ｐｄ、Ｈ２、エタノール、ＲＴ；ｅ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｇ）Ｒ７ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ］
【００５９】
スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するための一般反応スキームを表し、Ｒ１〜Ｒ７は上記で定義された通りである。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【００６０】
安息香酸１をＢＨ３・ＴＨＦにより還元してベンジルアルコール２を得る。アルコール２をＰＣＣにより酸化して対応するアルデヒドを得た後、３で還元的アミノ化を行ってニトロ化合物４を得る。Ｈ２の存在下、ニトロ化合物をＰｄで還元してアミンを得、これを種々の酸と反応させてアミド５を得る。ＴＦＡ処理により５のＢｏｃ保護を除去し、得られたアミンを種々の酸と反応させて最終的な式Ｉの化合物を得る。
【００６１】
スキーム２
【化４】
0006522665.tif 000005
［例示的条件：ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｃ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、エタノール、ＲＴ；ｄ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ］
【００６２】
スキーム２は、式Ｉの化合物を製造するための別の反応スキームを表し、Ｒ１〜Ｒ７は上記で定義された通りである。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【００６３】
ニトロ化合物１上の保護をＴＦＡにより除去してニトロアミン２を得、次いで、これを種々の酸と反応させるとニトロアミドを得ることができる。このニトロ基を脱水塩化スズ（ＩＩ）によりアミンへ還元して重要中間体４を得、次いで、これを種々の酸と縮合させて最終的な式Ｉの化合物を得る。
【実施例】
【００６４】
略号
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ      １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＡ          酢酸エチル
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化法
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＤＡＰ      質量分析計直結型自動分取液体クロマトグラフィー（Mass Directed Automated Preparative liquid chromatography）
ＭＳ          質量分析
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ          石油エーテル
ＰＣＣ        クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＧ          保護基
ＲＴ          室温
ｓａｔ．      飽和
ＳＭ          出発材料
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ    トリメチルシリルシアン化物
【００６５】
クロマトグラフィー
そうではないことが述べられない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを用いて行った。
【００６６】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
カラム：Agilent SB-C18  ４．６×３０ｍｍ  １．８ｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／アセトニトリル
カラム：Waters XBridge C18  ４．６×５０ｍｍ  ３．５ｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【００６７】
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
機器：Waters Mass Directed Auto-purification System
カラム：Waters Sunfire Prep C18カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
２）塩基性条件
機器：Mass Directed Auto-purification System
カラム：Xbridge Prep C18カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％アンモニアを含有する水／アセトニトリル
【００６８】
以下の手順では、各出発材料の後に、中間体の参照を一般に示す。これは単に熟練の化学者を補助するために示すものである。出発材料は必ずしも参照されているバッチから製造されたものでなくてもよい。
【００６９】
記載１
５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１）
【化５】
0006522665.tif 000006
【００７０】
メタノール（２０ｍＬ）中の、５，６−ジクロロニコチン酸（５ｇ）と二塩化硫黄（３．１０ｇ）との混合物を、２５℃で一晩撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮し、標題の化合物（５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C7H5Cl2NO2理論値205; 実測値206 [M+H]+。
【００７１】
記載２
５，６−ジメチルニコチン酸メチル（Ｄ２）
【化６】
0006522665.tif 000007
【００７２】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（１．３４２ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２７２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４４４ｇ）、メチルボロン酸（０．２９１ｇ）および５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１、１ｇ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０％〜５０％で溶出）により精製し、標題の化合物（１ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C9H11NO2理論値165; 実測値166 [M+H]+。
【００７３】
記載３
５，６−ジメチルニコチン酸（Ｄ３）
【化７】
0006522665.tif 000008
【００７４】
メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、水酸化ナトリウム（１２１ｍｇ）と５，６−ジメチルニコチン酸メチル（Ｄ２、５００ｍｇ）との混合物を、２時間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨ値をＨＣｌ溶液（７Ｍ）で５に調整した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C8H9NO2理論値151; 実測値152 [M+H]+。
【００７５】
記載４
５−クロロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ４）
【化８】
0006522665.tif 000009
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の、５，６−ジクロロニコチン酸メチル（Ｄ１、２ｇ）、メチルボロン酸（０．５８１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６８ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６１ｇ）の混合物を７５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、組成生物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５０〜１００％で溶出）によりさらに精製し、標題の化合物（４２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C8H8ClNO2理論値185; 実測値186 [M+H]+。
【００７６】
記載５
５−クロロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ５）
【化９】
0006522665.tif 000010
メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、５−クロロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ４、４５０ｍｇ）と水酸化ナトリウム（４８５ｍｇ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ溶液（４Ｍ）でｐＨを４に調整した。溶液を濃縮し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題の化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C7H6ClNO2理論値171; 実測値172 [M+H]+。
【００７７】
記載６
５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（Ｄ６）
【化１０】
0006522665.tif 000011
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（５ｇ）の溶液に、シアン化銅（１．７８５ｇ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで、室温で冷却した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機層をブライン（brine）（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０％で溶出）により精製し、標題の化合物（６００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C7H5BrN2理論値195; 実測値196 [M+H]+。
【００７８】
記載７
６−シアノ−５−メチルニコチン酸メチル（Ｄ７）
【化１１】
0006522665.tif 000012
メタノール（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（Ｄ６、７００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６０ｍｇ）、ＤＰＰＰ（３９４ｍｇ）およびＴＥＡ（１．４８６ｍＬ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（１０気圧）下、１２０℃で１２時間加熱した。室温で冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０％で溶出）により精製し、標題の化合物（３００ｍｇ）を粘性油状物として得た。MS (ESI): C9H8N2O2理論値176; 実測値177 [M+H]+。
【００７９】
記載８
６−シアノ５−メチルニコチン酸（Ｄ８）
【化１２】
0006522665.tif 000013
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、６−シアノ−５−メチルニコチン酸メチル（Ｄ７、２５０ｍｇ）とＬｉＯＨ（６８．０ｍｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）とＥＡ（１６ｍＬ）との間に分離させた。水相をＨＣｌ溶液（１Ｍ）で酸性にしてｐＨを約６に調整し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物（１６０ｍｇ）を青白色固体として得た。MS (ESI): C8H6N2O2理論値162; 実測値163 [M+H]+。
【００８０】
記載９
３−カルボキシ−５−フルオロピリジン  １−オキシド（Ｄ９）
【化１３】
0006522665.tif 000014
（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の５−フルオロニコチン酸（２ｇ）の溶液に、過酸化水素水溶液（３０％、４．８２ｇ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で冷却した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（brine）（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題の化合物（２ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C6H4FNO3理論値157; 実測値158 [M+H]+。
【００８１】
記載１０
５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１０）
【化１４】
0006522665.tif 000015
丸底フラスコ中で、２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２１．６ｇ）と（Ｅ）−３−アミノブト−２−エンニトリル（８．２０ｇ）との混合物を、１５０℃で２時間撹拌し、一晩静置した。混合物を濾過した。沈澱物を氷冷メタノールで洗浄し、標題の化合物（５ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C10H10N2O3理論値206; 実測値207 [M+H]+。
【００８２】
記載１１
２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１）
【化１５】
0006522665.tif 000016
【００８３】
丸底フラスコ中で、５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１０、３ｍｇ）とホスホリルトリクロリド（２２．３ｍｇ）との混合物を、９０℃で５時間撹拌し、一晩静置した。溶液を真空で濃縮した。残渣を氷に注いだ。得られた混合物を濾過して標題の化合物（３ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C10H9ClN2O2理論値224; 実測値225 [M+H]+。
【００８４】
記載１２
５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１２）
【化１６】
0006522665.tif 000017
２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１１、１．５ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）およびパラジウム（炭素上１０％、０．０７１ｇ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（６．３２ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過した。溶液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０％で溶出）により精製し、標題の化合物（１ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C10H10N2O2理論値190; 実測値191 [M+H]+。
【００８５】
記載１３
５−シアノ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１３）
【化１７】
0006522665.tif 000018
５−シアノ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１２、１ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（２．１０３ｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。塩酸で、溶液のｐＨを４に調整した。混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、標題の化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 2.83 (s, 3H)。MS (ESI): C8H6N2O2理論値162; 実測値163 [M+H]+。
【００８６】
記載１４
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（Ｄ１４）
【化１８】
0006522665.tif 000019
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５ｇ）と１滴のＤＭＦとの混合物に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、濃縮した。得られた塩化アシルを再びＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、濃縮し、標題の化合物（６ｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C7H4Cl2FNO2理論値223; 実測値224 [M+H]+。
【００８７】
記載１５
２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１５）
【化１９】
0006522665.tif 000020
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（Ｄ１４、６ｇ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３．３６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．９９ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．５４８ｇ）の混合物を、１１０℃で２０時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出）により精製し、標題の化合物（３．５ｇ）を油状物として得た。MS (ESI): C8H7ClFNO2理論値203; 実測値204 [M+H]+。
【００８８】
記載１６
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１６）
【化２０】
0006522665.tif 000021
ＥＡ（５０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１５、４．２ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）および酢酸ナトリウム（６．７７ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出）により精製し、標題の化合物（３．５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C8H8FNO2理論値169; 実測値170 [M+H]+。
【００８９】
記載１７
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１７）
【化２１】
0006522665.tif 000022
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチルニコチン酸メチル（Ｄ１６、２．３ｇ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７０７ｇ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を添加した。混合物のｐＨを３に調整した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、標題の化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.83 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。MS (ESI): C7H6FNO2理論値155; 実測値156 [M+H]+。
【００９０】
記載１８
３−シアノ−４−メチル安息香酸（Ｄ１８）
【化２２】
0006522665.tif 000023
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の、３−ヨード−メチル安息香酸（３．０ｇ）とシアン化銅（Ｉ）（１．３３３ｇ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）の混合溶媒で洗浄し、標題の化合物（８００ｍｇ）を緑色固体として得た。MS (ESI): C9H7NO2理論値161; 実測値160 [M-H]-。
【００９１】
記載１９
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１９）
【化２３】
0006522665.tif 000024
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ）を氷冷濃硫酸（９８％、８０ｍＬ）に少量ずつ添加した。混合物を、全ての固体が溶けるまで、０℃で撹拌した。硝酸（６５％、６ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（９８％、１２ｍＬ）との混合物を少量ずつ添加し、次いで、ゆっくり室温まで温めた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、氷（５００ｍＬ）に注いだ。固体を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＥＡ（２００ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題の化合物（１１ｇ）を褐色固体として得た。MS (ESI): C8H6FNO4理論値199; 実測値198 [M-H]-。
【００９２】
記載２０
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ２０）
【化２４】
0006522665.tif 000025
濃Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）中の、５−クロロ−２−メチル安息香酸（５０ｇ）の溶液に、０℃で、硝酸（６５％、１．９２ｇ）と濃硫酸（５０ｍＬ）との混合物を少量ずつ添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで、氷（１ｋｇ）に注いだ。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。濾過後、固体を回収し、ＥＡ（３００ｍＬ）に再溶解させた。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＥＡおよびＰＥ（２：１、５０ｍＬ）で２回洗浄し、標題の化合物（３９ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C8H6ClNO4理論値215; 実測値216 [M+H]+。
【００９３】
記載２１
（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ２１）
【化２５】
0006522665.tif 000026
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ１９、１１ｇ）とＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７２ｍＬ）との混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、反応をクエンチ（quench）した。得られた溶液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮し、標題の化合物（９ｇ）を黄色個体として得た。MS (ESI): C8H6FNO3理論値185; 実測値 質量なし。
【００９４】
記載２２
（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ２２）
【化２６】
0006522665.tif 000027
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ２０、１０．７ｇ）の混合物に、０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９９ｍＬ）を少量ずつ添加した。混合物を徐々に室温まで温め、５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくりと混合物に添加した。混合物を真空で濃縮し、標題の化合物（８．５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.33 (s, 3H)。
【００９５】
記載２３
５−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メチル−３−ニトロベンゼン（Ｄ２３）
【化２７】
0006522665.tif 000028
（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ２２、７ｇ）を、二塩化硫黄（２４．７８ｇ）中に溶解した。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、標題の化合物（７５）を黄色固体として得た。MS (ESI): C8H7Cl2NO2理論値219; 実測値 質量なし。
【００９６】
記載２４
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ２４）
【化２８】
0006522665.tif 000029
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ２１、９ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（１４ｇ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、組成生物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５％で溶出）により精製し、標題の化合物（５ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C8H6FNO3理論値185; 実測値 質量なし。
【００９７】
記載２５
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５）
【化２９】
0006522665.tif 000030
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ２０、３２．３ｇ）、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４３．６ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（５７．０ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた混合物を濾過した。固体をＥＡに溶かし、ブラインで３回洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題の化合物（４７ｇ）を淡橙色固体として得た。MS (ESI): C18H24ClN3O5理論値397; 実測値342 [M-tBu+H+H]+。
【００９８】
記載２６
４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６）
【化３０】
0006522665.tif 000031
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ２４、１０ｇ）および２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０３ｇ）の溶液に、酢酸（３．２８ｇ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。氷浴中でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２３．１５ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物（２２．１７ｇ）をシロップとして得た。MS (ESI): C18H26FN3O4理論値367; 実測値368 [M+H]+。
【００９９】
記載２７
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７）
【化３１】
0006522665.tif 000032
０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５、３０ｇ）の溶液に、１０分でＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題の化合物（２８ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C18H26ClN3O4理論値383; 実測値384 [M+H]+。
【０１００】
記載２８
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−エチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８）
【化３２】
0006522665.tif 000033
６０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メチル−３−ニトロベンゼン（Ｄ２３、１．２３２ｇ）の溶液に、２−エチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．９３５ｇ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５％で溶出）により精製し、標題の化合物（１．３ｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C19H28ClN3O4理論値397; 実測値398 [M+H]+。
【０１０１】
記載２９
４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９）
【化３３】
0006522665.tif 000034
エタノール（６５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６、５ｇ）の溶液に、Ｈ２下で、パラジウム（０．１４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空で精製し、標題の化合物（４．５ｇ）を得た。MS (ESI): C18H28FN3O2理論値337; 実測値338 [M+H]+。
【０１０２】
記載３０
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０）
【化３４】
0006522665.tif 000035
窒素雰囲気下、５０℃で撹拌したメタノール（２００ｍＬ）中の、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７、３０ｇ）およびニッケル（４．５９ｇ）の溶液に、ヒドラジン（８０％、１２．２６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、標題の化合物（２７ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C18H28ClN3O2理論値353; 実測値354 [M+H]+。
【０１０３】
記載３１
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン・２塩酸塩（Ｄ３１）
【化３５】
0006522665.tif 000036
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６、４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２７．２ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題の化合物（３．１ｇ）を得た。MS (ESI): C13H18FN3O2理論値267; 実測値268 [M+H]+。
【０１０４】
記載３２
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ３２）
【化３６】
0006522665.tif 000037
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７、１．５１３８ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０４ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝９に塩基性化した。ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）を加えてｐＨを１１に調整した。水相を分離し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、標題の化合物（１．１７ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ESI): C13H18ClN3O2理論値283; 実測値284 [M+H]+。
【０１０５】
記載３３
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−エチルピペラジン・２塩酸塩（Ｄ３３）
【化３７】
0006522665.tif 000038
メタノール（３０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−エチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８、１．３ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．１９１ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、標題の化合物（９００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C14H20ClN3O2理論値297; 実測値298 [M+H]+。
【０１０６】
記載３４
４−（５−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４）
【化３８】
0006522665.tif 000039
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−シアノ安息香酸（３．０６ｇ）の懸濁液に、ＤＭＦを２滴添加した。二塩化オキサリル（１．９４８ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に再溶解させた。溶液を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、６．７ｇ）および炭酸カリウム（７．８５ｇ）の混合物中に滴下し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾燥し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜９９：１で溶出）により精製し、標題の化合物（５．９９ｇ）をオフホワイトの発泡固体として得た。MS (ESI): C26H31ClN4O3理論値482; 実測値483 [M+H]+。
【０１０７】
記載３５〜３６
記載３５〜３６は、記載３４について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ３５：４−（５−クロロ−３−（６−エチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジンー１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（
Ｄ３６：４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表１】
0006522665.tif 000040
【０１０８】
記載３７
４−（５−クロロ−３−（３−シアノ−４−フルオロベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（Ｄ３７）
【化３９】
0006522665.tif 000041
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、２２０．５ｍｇ）および３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（１１４．５ｍｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７．４ｍｇ）およびＥＤＣ（２５０．８ｍｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮乾燥させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）、ＡＣＮ％＝１０％〜９５％、５０ｍＬ／分で溶出）により精製し、標題の化合物（３１５．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C26H30ClFN4O3理論値500; 実測値501 [M+H]+。
【０１０９】
記載３８〜３９
記載３８〜３９は、記載３７について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ３８：４−（５−クロロ−３−（３−シアノ−４−メチルベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
Ｄ３９：４−（３−（３−シアノベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
【表２】
0006522665.tif 000042
【０１１０】
記載４０
４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０）
【化４０】
0006522665.tif 000043
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、９１３ｍｇ）、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１７、４００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５０ｍＬ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、標題の化合物（１．２ｇ）を赤色油状物として得た。MS (ESI): C25H32ClFN4O3理論値490; 実測値491 [M+H]+。
【０１１１】
記載４１
記載４１は、表に示された特定の反応塩基または溶媒を使用して、記載４０について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ４１：４−（５−クロロ−３−（２−シアノイソニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
【表３】
0006522665.tif 000044
【０１１２】
記載４２
４−（５−クロロ−３−（５−シアノ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（Ｄ４２）
【化４１】
0006522665.tif 000045
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、２６４．５ｍｇ）および５−シアノ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１３、１５８ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５１０．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍＬ）を添加し、混合物を週末の間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で２回（５ｍＬ×２）洗浄し、有機層を濃縮乾燥し、組成生物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ  １２０ｇカラム、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）、ＡＣＮ％＝１０％〜９０％、５０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物（３５０．８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (d, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.51 - 2.67 (m, 1 H), 2.77 - 2.84 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.14 (d, 1 H), 3.28 (br s, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.94 - 4.17 (m, 3 H), 4.46 (brs, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.89 (br s, 1 H), 9.25 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -75.5。MS (ESI): C26H32ClN5O3 理論値497; 実測値498 [M+H]+。
【０１１３】
記載４３〜４５
記載４３〜４５は、表に示された特定の反応塩基または溶媒を使用して、記載４０について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ４３：４−（５−クロロ−３−（６−シアノニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ４４：（Ｓ）−３−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−５−フルオロピリジン  １−オキシド
Ｄ４５：４−（５−クロロ−３−（５−フルオロニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表４】
0006522665.tif 000046
【０１１４】
記載４６
４−（５−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４６）
【化４２】
0006522665.tif 000047
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ）の溶液に、二塩化硫黄（２８８ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解した。０℃で、得られた溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、４２９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４７０ｍｇ）の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を水（１５ｍＬ）で分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物（３２０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C26H30ClFN4O3 理論値500; 実測値501 [M+H]+。
【０１１５】
記載４７〜４８
記載４７〜４８は、記載４６について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ４７：４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ４８：４−（５−クロロ−３−（６−シアノ−５−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表５】
0006522665.tif 000048
【０１１６】
記載４９
４−（５−クロロ−３−（６−シアノ−５−フルオロニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９）
【化４３】
0006522665.tif 000049
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−５−フルオロピリジン  １−オキシド（Ｄ４４、５００ｍｇ）の溶液をＴＭＳＣＮ（０．２０４ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２１２ｍＬ）に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０％で溶出）により精製し、標題の化合物（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C25H29ClFN5O3 理論値501; 実測値502 [M+H]+。
【０１１７】
記載５０
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ５０）
【化４４】
0006522665.tif 000050
室温で撹拌しながら、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−（３−（３−シアノベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（Ｄ３９、４．２ｇ）の溶液にＴＦＡ（２０．８１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で注意深くクエンチした。ｐＨを約１０に調整した。水相を分離し、ＴＨＦ／ＥＡで５回抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、おおよそ１００ｍＬの体積とした。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、標題の化合物（２．８ｇ）を得た。MS (ESI): C21H23FN4O 理論値366; 実測値367 [M+H]+。
【０１１８】
記載５１
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩（hydrochloride acid salt）（Ｄ５１）
【化４５】
0006522665.tif 000051
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６、１．０ｇ）の混合物をＨＣｌ溶液（４Ｍジオキサン中、１．０５７ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１．０７ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C20H25ClN4O 理論値372; 実測値373 [M+H]+。
【０１１９】
記載５２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２）
【化４６】
0006522665.tif 000052
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４、５．９９ｇ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（９．５５ｍＬ）を滴下した。混合物を４０℃で２時間加温した。真空で溶媒を除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和してｐＨ＝１０にし、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、標題の化合物（４．８９ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C21H23ClN4O 理論値382; 実測値383 [M+H]+。
【０１２０】
記載５３〜５４
記載５３〜５４は、記載５２について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ５３：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド
Ｄ５４：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド
【表６】
0006522665.tif 000053
【０１２１】
記載５５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５５）
【化４７】
0006522665.tif 000054
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０、９００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１３０ｍＬ）を滴下し、反応混合物を週末の間室温で撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝１０に中和し、抽出し、ＤＣＭで水層を２回（１０ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮乾燥させ、標題の化合物（６８６．９ｍｇ）を黄色固体（純度９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (d, 3 H), 1.71 (t, 1 H), 2.04 (td, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.62 (d, 3 H), 2.70 (d, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 2.87 (d, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 3.33 - 3.50 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.72 (brs, 1 H), 7.81 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -122.7。MS (ESI): C20H24ClFN4O 理論値390; 実測値391 [M+H]+。
【０１２２】
記載５６
記載５６は、記載５２について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ５６：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
【表７】
0006522665.tif 000055
【０１２３】
記載５７
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５７）
【化４８】
0006522665.tif 000056
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−（５−クロロ−３−（５−シアノ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２、３．０８ｇ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（４．２９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳが反応の終了を示した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝１０とし、次いで、２ＭのＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝１１になるまで添加した。抽出して、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）により再度抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させた。濾過して、濾液を濃縮乾燥させ、標題の化合物（２．６ｇ）を黄色固体（ＬＣＭＳに基づく純度９２％）として得た。MS (ESI): C21H24ClN5O 理論値97; 実測値398 [M+H]+。
【０１２４】
記載５８
記載５８は、記載５２について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ５８：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
【表８】
0006522665.tif 000057
【０１２５】
記載５９
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド（Ｄ５９）
【化４９】
0006522665.tif 000058
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、４−（５−クロロ−３−（６−エチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５、１．６ｇ）およびＨＣｌ水溶液（４Ｍ、３．２９ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物（１．０ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): C21H27ClN4O 理論値386; 実測値 質量なし [M+H]+。
【０１２６】
記載６０
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド・２塩酸塩（Ｄ６０）
【化５０】
0006522665.tif 000059
メタノール（２０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロベンズアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４６、３２０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（４６．６ｍｇ）を添加した。６０℃で５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、標題の化合物（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C21H22ClFN4O 理論値400; 実測値401 [M+H]+。
【０１２７】
記載６１〜６４
記載６１〜６４は、記載６０について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ６１：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド・２塩酸塩
Ｄ６２：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−フルオロニコチンアミド・２塩酸塩
Ｄ６３：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド・２塩酸塩
Ｄ６４：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩
【表９】
0006522665.tif 000060
【０１２８】
記載６５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド・２塩酸塩（Ｄ６５）
【化５１】
0006522665.tif 000061
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の、４−（５−クロロ−３−（５−フルオロニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４５、３００ｍｇ）およびＨＣｌ（２２９３ｍｇ）の混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題の化合物（２１０ｍｇ）を得た。MS (ESI): C19H22ClFN4O 理論値376; 実測値377 [M+H]+。
【０１２９】
記載６６
（Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（Ｄ６６）
【化５２】
0006522665.tif 000062
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４８４ｍｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４６．０ｍｇ）およびＥＤＣ（１３０７ｍｇ）を添加した。２０分撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ３２、９６０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物（１．４３ｇ）を得た。MS (ESI): C19H26ClN3O4 理論値395; 実測値396 [M+H]+。
【０１３０】
記載６７
（（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ６７）
【化５３】
0006522665.tif 000063
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（３６４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２１５ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１７８３ｍｇ）の混合物に、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ３２、８９０ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し、標題の化合物（１．２ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ESI): C18H24ClN3O4 理論値381; 実測値382 [M+H]+。
【０１３１】
記載６８〜７３
記載６８〜７３は、記載６７について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ６８：（（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ６９：（（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
Ｄ７０：（（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ７１：（（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ７２：（（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−エチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ７３：（（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
【表１０】
0006522665.tif 000064
【０１３２】
記載７４
（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ７４）
【化５４】
0006522665.tif 000065
メタノール（１５ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ６８、１．２ｇ）、鉄（０．８７７ｇ）の混合物に、水（３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．８４１ｇ）の溶液を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥＡおよび水中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題の化合物（８００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C18H26ClN3O2 理論値351; 実測値352 [M+H]+。
【０１３３】
記載７５〜８０
記載７５〜８０は、記載７４について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ７５：（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ７６：（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
Ｄ７７：（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ７８：（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ７９：（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−エチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
Ｄ８０：（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
【表１１】
0006522665.tif 000066
【０１３４】
記載８１
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（Ｄ８１）
【化５５】
0006522665.tif 000067
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（Ｄ６６、１．３ｇ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．７０ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に懸濁した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を、透明な溶液が形成するまで添加した。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、標題の化合物（１．０９ｇ）を得た。MS (ESI): C19H28ClN3O2 理論値365; 実測値366 [M+H]+。
【０１３５】
記載８２
５−メトキシ−６−メチルニコチン酸（Ｄ８２）
【化５６】
0006522665.tif 000068
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、５−フルオロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ１７、３．５ｇ）およびナトリウムメタノレート（sodium methanolate）（１２．２ｇ）の混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体を回収した。個体を水（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃で、ＨＣｌ（２Ｍ）を使用して、ｐＨ値を３〜４に調整した。濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、標題の化合物（２．４５ｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C8H9NO3 理論値167; 実測値168 [M+H]+。
【０１３６】
記載８３
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ８３）
【化５７】
0006522665.tif 000069
二塩化硫黄（２０ｍｌ）中の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ２０、５ｇ）の懸濁液を撹拌し、３時間加熱して還流した。混合物を真空で濃縮し、残渣を、Ｎ２雰囲気下で、氷水浴で冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１８ｇ）およびＴＥＡ（７．０４ｇ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過をした後、溶媒を真空で除去し、標題の化合物（８ｇ）を白色固体として得た。
【０１３７】
記載８４
記載８４は、記載２７について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ８４：４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表１２】
0006522665.tif 000070
【０１３８】
記載８５
記載８５は、記載７４について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ８５：４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表１３】
0006522665.tif 000071
【０１３９】
記載８６〜８７
記載８６〜８７は、表に示された特定の反応溶媒を使用して、記載４０について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ８６：４−（５−クロロ−３−（５，６−ジメチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｄ８７：４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表１４】
0006522665.tif 000072
【０１４０】
記載８８
記載８８は、記載３４について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ８８：４−（５−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【表１５】
0006522665.tif 000073
記載８９〜９１
記載８９〜９１は、記載６５について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｄ８９：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド・２塩酸塩
Ｄ９０：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩
Ｄ９１：（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩
【表１６】
0006522665.tif 000074
【０１４１】
記載９２
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド・２トリフルオロ酢酸塩（Ｄ９２）
【化５８】
0006522665.tif 000075
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド）−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ８７、８１４ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ）を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝１０に中和した。抽出をして、水層をＥｔＯＡｃで３回（３×１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過をして、濾液を濃縮乾燥させ、標題の化合物（９５０ｍｇ、19F NMRによりＴＦＡ塩であることが示された）。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.16 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -77.3, 
-125.3。MS (ESI): C20H24ClFN4O 理論値390; 実測値391 [M+H]+。
【０１４２】
記載９３
５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｄ９３）
【化５９】
0006522665.tif 000076
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチルニコチン酸エチル（Ｄ１６について記載されたのと同様の手順により製造した、２００ｍｇ）の溶液に、２５℃で、３−クロロベンゾペルオキシ酸（3-chlorobenzoperoxoic acid）（２２６ｍｇ）を一晩添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製し、標題の化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C9H10FNO3 理論値199; 実測値200 [M+H]+。
【０１４３】
記載９４
５−カルボキシ−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｄ９４）
【化６０】
0006522665.tif 000077
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｄ９３、２００ｍｇ）の溶液に、２５℃で、水（２．０００ｍＬ）および水酸化リチウム（７２．１ｍｇ）を添加し、添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、塩化水素（水溶液、１Ｍ）で水層をｐＨ〜３に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表外の化合物（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C7H6FNO3 理論値171; 実測値172 [M+H]+。
【０１４４】
記載９５
（Ｓ）−５−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｄ９５）
【化６１】
0006522665.tif 000078
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−カルボキシ−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｄ９４、１７０ｍｇ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（３７８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ）および４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、３５２ｍｇ）を添加し反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C25H32ClFN4O4 理論値506; 実測値507 [M+H]+。
【０１４５】
記載９６
（Ｓ）−５−（（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド・２塩酸塩（Ｄ９６）
【化６２】
0006522665.tif 000079
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｄ９５、３００ｍｇ）の溶液に、塩化水素（１０８ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、標題の化合物（２８０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS (ESI): C20H24ClFN4O2 理論値406; 実測値407 [M+H]+。
【０１４６】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ１）
【化６３】
0006522665.tif 000080
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．８９６ｇ）の溶液に、ＤＭＦを３滴添加し、次いで、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．４０３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、０℃で、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２、４．６５ｇ）および炭酸カリウム（５．０４ｇ）の混合物に滴下した。添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過をした後、濾液を濃縮乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ％＝０．５〜２％で溶出）により精製し、粗生成物（５．２ｇ）を白色固体として得、カラムクロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーにより再精製した。精製画分を回収し、凍結乾燥し、標題の化合物のＴＦＡ塩を得、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬの水中０．６ｇ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾燥した。残渣をアセトニトリル／水中に溶解し、再度凍結乾燥し、標題の化合物（１．９ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.74-4.59 (m, 0.5H), 4.38-4.19 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 0.5H), 3.61-3.34 (m, 4.5H), 3.02-2.63 (m, 3.5H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.93 (m, 2H), 1.91-1.49 (m, 4H), 1.42-1.14 (m, 3H)。MS (ESI): C27H31ClN4O3 理論値494; 実測値495 [M+H]+。
【０１４７】
実施例２
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２）
【化６４】
0006522665.tif 000081
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ５０、１０９．７ｍｇ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４０．９ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（１１６．４ｍｇ）およびＨＯＢｔ（６０．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾燥し、残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、標題の化合物（６５．９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.77-4.55 (m, 2H), 4.47 (brs, 2H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.66-3.39 (m, 2.5H), 3.29-2.97 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.54-1.24 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -76.6, -116.0。MS (ESI): C26H29FN4O3 理論値464; 実測値465 [M+H]+。
【０１４８】
実施例３
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３）
【化６５】
0006522665.tif 000082
実施例３は、実施例２について記載されたのと同様の手順により製造した。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.82-4.75 (m, 0.5H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 0.5H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.61 (brs, 0.5H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.28-3.00 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.54-1.25 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -76.6, -116.1。MS (ESI): C26H29FN4O3 理論値464; 実測値465 [M+H]+。
【０１４９】
実施例４
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（Ｅ４）
【化６６】
0006522665.tif 000083
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ５０、２４０ｍｇ）の混合物に、室温で、ＨＡＴＵ（３７４ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮＡ２ＳＯ４で乾燥させ、セライト（celite）の薄いパッド（pad）を通して濾過し、濃縮し、褐色油状物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、無色油状物を得、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相  ０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１０〜９５％、９．５分、３０ｍＬ／分）により精製し、淡黄色固体（２５０ｍｇ）を得、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１、移動相  ０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０〜９５％、９．０分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.38 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.11-3.96 (m, 2.5H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 3.53-3.33 (m, 4.5H), 2.98-2.87 (m, 0.5H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.79 (m, 3H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 3H)。MS (ESI): C27H31FN4O3 理論値478; 実測値479 [M+H]+。
【０１５０】
実施例５〜２１
実施例５〜２１は、表に示された特定の反応塩基または溶媒を使用して、実施例４について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｅ５：３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
Ｅ６：３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−メチル）フェニル）ベンズアミド
Ｅ７：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ８：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ９：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド
Ｅ１０：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド
Ｅ１１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド
Ｅ１２：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド
Ｅ１３：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−エチルニコチンアミド
Ｅ１５：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
Ｅ１６：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
Ｅ１７：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド
Ｅ１８：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド
Ｅ１９：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−メチルニコチンアミド
Ｅ２０：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−フルオロニコチンアミド
Ｅ２１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノ−５−フルオロニコチンアミド
【表１７】
0006522665.tif 000084
0006522665.tif 000085
0006522665.tif 000086
0006522665.tif 000087
0006522665.tif 000088
0006522665.tif 000089
0006522665.tif 000090
0006522665.tif 000091
【０１５１】
実施例２２
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド（Ｅ２２）
【化６７】
0006522665.tif 000092
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチルー３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド・２塩酸塩（Ｄ６０、１５０ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４３．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX-281、移動相：０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０〜９５％、９．０分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.16 (brs, 0.5H), 8.04-8.02 (m, 1.5H), 7.94 (t, J = 8.2 Hz 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 0.5H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1.5H), 3.48-3.26 (m, 2.5H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.57 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.87 (m, 6H), 1.36-1.17 (m, 3H)。MS (ESI): C26H28ClFN4O3 理論値498; 実測値499 [M+H]+。
【０１５２】
実施例２３
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド（Ｅ２３）
【化６８】
0006522665.tif 000093
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−５−フルオロベンズアミド・２塩酸塩（Ｄ６０、１００ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２９．０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX-281、移動相：０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０〜９５％、９．０分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物（５４ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.99 (brs, 1H), 7.91 (brs, 1.5H), 7.82-7.72 (m, 1.5H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 0.5H), 4.57 (brs, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 0.5H), 3.48-3.36 (m, 2.5H), 2.94-2.85 (m, 0.5H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.10-1.86 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 3H)。MS (ESI): C26H28ClFN4O3 理論値498; 実測値499 [M+H]+。
【０１５３】
実施例２４
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２４）
【化６９】
0006522665.tif 000094
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２、２００ｍｇ）の混合物に、室温で、ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を水とＥＡとの間に分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライト（celite）の薄いパッド（pad）を通して濾過し、濃縮し、褐色油状物を得、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX-281、移動相：０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０〜９５％、９．０分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 0.5H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2.5H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 0.5H), 2.85-2.72 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18-1.75 (m, 6H), 1.28-1.11 (m, 3H)。MS (ESI): C26H29ClN4O3 理論値480; 実測値481 [M+H]+。
【０１５４】
実施例２５
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２５）
【化７０】
0006522665.tif 000095
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル９−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２、２００ｍｇ）の混合物に、室温で、ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、水とＥＡとの間に分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライト（celite）の薄いパッドを通して濾過し、濃縮し、褐色油状物を得、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX-281、移動相：０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０〜９５％、９．０分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 0.5H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 0.5H), 2.84-2.74 (m, 1.5H), 2.65 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-1.90 (m, 4H), 1.27-1.11 (m, 3H)。MS (ESI): C26H29ClN4O3 理論値480; 実測値481 [M+H]+。
【０１５５】
実施例２６
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２６）
【化７１】
0006522665.tif 000096
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２、６００ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１１９２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加した。溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。得られた混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過をした後、残渣を、分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (brs, 0.5H), 4.31-4.22 (m, 0.5H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 0.5H), 3.47-3.39 (m, 2.5H), 2.95-2.84 (m, 0.5H), 2.81-2.59 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 3H)。MS (ESI): C26H29ClN4O3 理論値480; 実測値481 [M+H]+。
【０１５６】
実施例２７
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ２７）
【化７２】
0006522665.tif 000097
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２、１５０ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（５４．６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加した。溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過をした後、残渣を、キラル分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.77 (brs, 0.5H), 4.39 (d, J = 14.1 Hz, 0.5H), 4.07-3.79 (m, 4.5H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.52-3.32 (m, 2.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.98-2.66 (m, 2.5H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.00 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 3H)。MS (ESI): C26H29ClN4O3 理論値480; 実測値481 [M+H]+。
【０１５７】
実施例２８
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド（Ｅ２８）
【化７３】
0006522665.tif 000098
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド（Ｄ５３、９６．５ｍｇ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（３６．５ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８２．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で直接精製し、標題の化合物（６５．９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.39 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1.5H), 4.27 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.22-4.14 (m, 0.5H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1.5H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 0.5H), 3.05-2.96 (m, 0.5H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 3H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -105.1。MS (ESI): C26H28ClFN4O3 理論値498; 実測値499 [M+H]+。
【０１５８】
実施例２９
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド（Ｅ２９）
【化７４】
0006522665.tif 000099
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−フルオロベンズアミド（Ｄ５３、９９．８ｍｇ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（３９．６ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８９．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で直接精製し、標題の化合物（６８．９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.39 (dd, J = 6.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75-4.53 (m, 2.5H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 0.5H), 3.07-2.93 (m, 0.5H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-1.87 (m, 6H), 1.42-1.21 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -106.7。MS (ESI): C26H28ClFN4O3 理論値498; 実測値499 [M+H]+。
【０１５９】
実施例３０
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３０）
【化７５】
0006522665.tif 000100
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４４．６ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５５、１５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで３回洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 0.5H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 2.5H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 0.5H), 2.86-2.69 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-1.73 (m, 6H), 1.29-1.12 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -124.7。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１６０】
実施例３１
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３１）
【化７６】
0006522665.tif 000101
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４４．６ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５５、１５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで３回洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（３１ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 0.5H), 4.37-4.26 (m, 0.5H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 3.85-3.67 (m, 2.5H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 0.5H), 2.89-2.70 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.30-2.14 (m, 4H), 2.05-1.73 (m, 5H), 1.32-1.06 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -124.7。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１６１】
実施例３２
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３２）
【化７７】
0006522665.tif 000102
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５７、９５．０ｍｇ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４０．５ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８２．８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭＤＡＰ（塩基性条件、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）、ＡＣＮ％＝３０〜７０％）で直接精製し、標題の化合物（７８．５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.44 (brs, 2H), 4.79-4.62 (m, 1.5H), 4.60-4.11 (m, 2H), 3.99-3.79 (m, 2.5H), 3.76-3.35 (m, 2.5H), 3.24-2.96 (m, 1.5H), 2.94-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.27-1.78 (m, 5H), 1.52-1.13 (m, 3H)。MS (ESI): C26H30ClN5O3 理論値495; 実測値496 [M+H]+。
【０１６２】
実施例３３
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ３３）
【化７８】
0006522665.tif 000103
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５７、９５．６ｍｇ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４０．０ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７６．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭＤＡＰ（塩基性条件、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）、ＡＣＮ％＝３０〜７０％）で直接精製し、標題の化合物（７５．９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.43 (brs, 2H), 4.76-4.60 (m, 1.5H), 4.58-4.11 (m, 2H), 3.96-3.77 (m, 2.5H), 3.75-3.36 (m, 2.5H), 3.21-2.96 (m, 1.5H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25-1.83 (m, 5H), 1.51-1.13 (m, 3H)。MS (ESI): C26H30ClN5O3 理論値495; 実測値496 [M+H]+。
【０１６３】
実施例３４および３５
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ３４およびＥ３５）
【化７９】
0006522665.tif 000104
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（５２．１ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５２、１５３ｍｇ）の溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gilson GX-281、移動相：０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０〜９５％、９．０分、３０ｍＬ／分）で精製し、粗生成物（１５０ｍｇ）を白色固体として得、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：AD-H  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラム温度３９．９℃；ＣＯ２流速：２．２５ｍＬ／分；共溶媒流速：０．７５ｍＬ／分；共溶媒：２５％）で精製し、標題の化合物（５０ｍｇおよび６５ｍｇ）を白色固体として得た。異性体１: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.21 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 0.5H), 4.82-4.68 (m, 0.5H), 4.49 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 4.29-4.18 (m, 0.5H), 4.08-3.87 (m, 1H), 3.87-3.64 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2.5H), 3.00-2.67 (m, 2.5H), 2.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.07-1.77 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.38-1.15 (m, 3H)。MS (ESI): C27H31ClN4O3 理論値494; 実測値495 [M+H]+。異性体２: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 0.5H), 4.72 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 4.67-4.57 (m, 0.5H), 4.38-4.29 (m, 0.5H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 0.5H), 2.96-2.81 (m, 1.5H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23-1.78 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.37-1.17 (m, 3H)。MS (ESI): C27H31ClN4O3 理論値494; 実測値495 [M+H]+。
【０１６４】
実施例３６〜５５
実施例３６〜５５は、表に示された特定の反応塩基または溶媒を使用して、実施例３４および３５について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｅ３６およびＥ３７：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ３８およびＥ３９：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ４０およびＥ４１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ４２およびＥ４３：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ４４およびＥ４５：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド
Ｅ４６およびＥ４７：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロニコチンアミド
Ｅ４８およびＥ４９：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｅ５０およびＥ５１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｅ５２およびＥ５３：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ５４およびＥ５５：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
【表１８】
0006522665.tif 000105
0006522665.tif 000106
0006522665.tif 000107
0006522665.tif 000108
0006522665.tif 000109
0006522665.tif 000110
0006522665.tif 000111
0006522665.tif 000112
0006522665.tif 000113
0006522665.tif 000114
0006522665.tif 000115
【０１６５】
実施例５６および５７
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ５６）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ５７）
【化８０】
0006522665.tif 000116
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（４３８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０２ｍＬ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５５、３００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（８９ｍｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、粗生成物（２６０ｍｇ）を得、キラルＨＰＬＣにより分離し、標題の化合物（Ｅ５６（５５ｍｇ）およびＥ５７（５０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｅ５６：キラルＳＦＣ：カラム：OJ-H、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含む）；カラム温度：３６．７℃；ＣＯ２流速：２．４ｍＬ／分；共溶媒流速：０．６ｍＬ／分；共溶媒：２０％；ｔＲ＝７．４０分。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.34-4.31 (m, 0.5H), 4.25 (brs, 0.5H), 4.04-3.99 (m, 0.5H), 3.96-3.77 (m, 4H), 3.56-3.36 (m, 3.5H), 3.05-2.97 (m, 0.5H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.61 (brs, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -125.4。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。Ｅ５７：キラルＳＦＣ：カラム：OJ-H、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含む）；カラム温度：４０℃；ＣＯ２流速：２．４ｍＬ／分；共溶媒流速：０．６ｍＬ／分；共溶媒：２０％；ｔＲ＝８．５１分。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 4.5H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 1.5H), 2.99-2.85 (m, 0.5H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.61 (brs, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -125.4。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１６６】
実施例５８
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド（Ｅ５８）
【化８１】
0006522665.tif 000117
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ７５、１００ｍｇ）、ＤＭＡＰ（３８．２ｍｇ）の混合物に、３−フルオロベンゾイルクロリド（４５．１ｍｇ）をゆっくり添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（６３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.83-7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 0.5H), 4.31-4.28 (brs, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 4.00-3.82 (m, 2.5H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 0.5H), 3.06-2.99 (m, 0.5H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27-1.94 (m, 6H), 1.40-1.25 (m, 3H)。MS (ESI): C25H29ClFN3O3 理論値473; 実測値474 [M+H]+。
【０１６７】
実施例５９〜６５
実施例５９〜６５は、実施例５８について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｅ５９：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド
Ｅ６０：３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
Ｅ６１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｅ６２：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｅ６３：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド
Ｅ６４：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド
Ｅ６５：３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
【表１９】
0006522665.tif 000118
0006522665.tif 000119
0006522665.tif 000120
【０１６８】
実施例６６
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルベンズアミド（Ｅ６６）
【化８２】
0006522665.tif 000121
二塩化硫黄（３３８ｍｇ）中の３−フルオロ−５−メチル安息香酸（６５．７ｍｇ）の混合物を、８０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ７５、１００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３８．２ｍｇ）の混合物に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76-4.63 (m, 1.5H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 0.5H), 3.04-2.97 (m, 0.5H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.90 (m, 6H), 1.41-1.17 (m, 3H)。MS (ESI): C26H31ClFN3O3 理論値487; 実測値488 [M+H]+。
【０１６９】
実施例６７
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フルオロ−５−メチルベンズアミド（Ｅ６７）
【化８３】
0006522665.tif 000122
実施例６７は、実施例６６について記載されたのと同様の手順により製造した。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 1.5H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 0.5H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.88 (m, 6H), 1.37-1.13 (m, 3H)。MS (ESI): C26H31ClFN3O3 理論値487; 実測値488 [M+H]+。
【０１７０】
実施例６８
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド（Ｅ６８）
【化８４】
0006522665.tif 000123
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、５，６−ジメチルニコチン酸（Ｄ３、５５ｍｇ）および１滴のＤＭＦの溶液に、塩化オキサリル（０．０８０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ７５、１２８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３で溶出）で精製し、油状物を得た。油状物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 0.5H), 4.33-4.26 (d, 0.5H), 4.22-4.18 (m, 0.5H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1.5H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 0.5H), 3.03-2.98 (m, 0.5H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29-1.94 (m, 6H), 1.40-1.25 (m, 3H)。MS (ESI): C26H33ClN4O3 理論値484; 実測値485 [M+H]+。
【０１７１】
実施例６９〜７２
実施例６９〜７２は、表に示された特定の反応塩基を使用して、実施例６８について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｅ６９：Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド
Ｅ７０：Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−３−エチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド
Ｅ７１：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７２：５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチン酸アミド
【表２０】
0006522665.tif 000124
0006522665.tif 000125
【０１７２】
実施例７３および７４
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド（Ｅ７３およびＥ７４）
【化８５】
0006522665.tif 000126
二塩化オキサリル（３．０７ｍＬ）中の５，６−ジメチルニコチン酸（Ｄ３、０．１２９ｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン（Ｄ７６、２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４７ｇ）の溶液に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（１０ｍｇおよび８ｍｇ）を白色固体として得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.04-4.00 (0.5H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 3.5H), 3.03-2.96 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 3H)。MS (ESI): C26H33ClN4O3 理論値484; 実測値485 [M+H]+。異性体２：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.97-3.75 (m, 4.5H), 3.56-3.37 (m, 3.5H), 3.03-2.95 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.98 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 3H)。MS (ESI): C26H33ClN4O3 理論値484; 実測値485 [M+H]+。
【０１７３】
実施例７５および７６
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ７５およびＥ７６）
【化８６】
0006522665.tif 000127
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ５、４００ｍｇ）の溶液に、塩化オキサリル（０．６１２ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、濃縮し、５−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリド（５００ｍｇ）を得た。残渣（１１３ｍｇ）の一部を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン（Ｄ８０、２００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（２１９ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、濾過した。濃縮した後、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（６ｍｇおよび１２ｍｇ）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.67 (m, 0.5H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 0.5H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.56-3.35 (m, 3.5H), 3.04-2.97 (m, 0.5H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.98 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 3H)。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。異性体２:1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.66 (m, 0.5H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.97-3.75 (m, 4.5H), 3.56-3.37 (m, 3.5H), 3.03-2.95 (m, 0.5H), 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27-1.98 (m, 4H), 1.37-1.24 (m, 3H)。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１７４】
実施例７７
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド（Ｅ７７）
【化８７】
0006522665.tif 000128
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（Ｄ８１、１１２．７ｍｇ）および６−シアノニコチン酸（５１．７ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７８．７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭＤＡＰ（塩基性条件、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）、ＡＣＮ％＝３０％〜８０％）で精製し、標題の化合物（４０．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.23 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.72-4.54 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.58-3.44 (m, 4.5H), 3.44-3.36 (m, 0.5H), 3.03-2.82 (m, 2.5H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-1.95 (m, 2H), 1.93-1.50 (m, 4H), 1.42-1.17 (m, 3H)。MS (ESI): C26H30ClN5O3 理論値495; 実測値496 [M+H]+。
【０１７５】
実施例７８〜８７
実施例７８〜８７は、実施例７７について記載されたのと同様の手順により製造した。
Ｅ７８：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−シアノイソニコチンアミド
Ｅ７９：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８０：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノ−４−メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチン酸アミド
Ｅ８２：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−（フルオロメチル）ニコチンアミド
Ｅ８３：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド
Ｅ８４：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８５：５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８６：５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ８７：Ｎ−（５−クロロ−３−（（（Ｓ）−３−エチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
【表２１】
0006522665.tif 000129
0006522665.tif 000130
0006522665.tif 000131
0006522665.tif 000132
【０１７６】
実施例８８
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ８８）
【化８８】
0006522665.tif 000133
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ７４、１００ｍｇ）、５−クロロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ５、４８．８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０％〜１００％で溶出）および分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 1.5H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 0.5H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 0.5H), 3.06-2.95 (m, 0.5H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-1.68 (m, 6H), 1.41-1.22 (m, 3H)。MS (ESI): C25H30Cl2N4O3 理論値504; 実測値505 [M+H]+。
【０１７７】
実施例８９
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ８９）
【化８９】
0006522665.tif 000134
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（（Ｓ）−４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｄ７５、１００ｍｇ）、５−クロロ−６−メチルニコチン酸（Ｄ５、４８．８ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１６２ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０％〜５０％で溶出）および分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.90-4.69 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 0.5H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1.5H), 3.53-4.99 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 0.5H), 3.04-2.99 (m, 0.5H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.92 (m, 6H), 1.38-1.25 (m, 3H)。MS (ESI): C25H30Cl2N4O3 理論値504; 実測値505 [M+H]+。
【０１７８】
実施例９０
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド（Ｅ９０）
【化９０】
0006522665.tif 000135
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジメチルニコチンアミド・２塩酸塩（Ｄ８９、１００ｍｇ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（３０．０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６６．８ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１４７ｍｇ）の混合物を、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.82 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1.5H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 2.5H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 0.5H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.89 (m, 6H), 1.38-1.25 (m, 3H)。MS (ESI): C26H33ClN4O3 理論値484; 実測値485 [M+H]+。
【０１７９】
実施例９１および９２
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ９１およびＥ９２）
【化９１】
0006522665.tif 000136
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−シアノ−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５７、２３８ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（８３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ）およびＴＥＡ（１８２ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡと水との間に分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、混合物をまず分取ＨＰＬＣにより精製し、キラルＨＰＬＣによりさらに精製し、標題の化合物（５６ｍｇおよび５４ｍｇ）を黄色固体として得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.96-3.59 (m, 5H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 0.5H), 3.22-3.16 (m, 0.5H), 2.84-2.73 (m, 4.5H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.86 (m, 4H), 1.26-1.11 (m, 3H)。MS (ESI): C26H30ClN5O3 理論値495; 実測値496 [M+H]+。異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (brs, 0.5H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.96-3.64 (m, 5H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 3.24-3.18 (m, 0.5H), 2.84-2.74 (m, 4.5H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-1.85 (m, 4H), 1.25-1.12 (m, 3H)。MS (ESI): C26H30ClN5O3 理論値495; 実測値496 [M+H]+。
【０１８０】
実施例９３および９４
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミドおよびＮ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ９３およびＥ９４）
【化９２】
0006522665.tif 000137
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１７．２９ｍｇ）の混合物に、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メトキシ−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩（Ｄ９０、６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６７．９ｍｇ）、ＴＥＡ（４５．２ｍｇ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡと水との間に分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、混合物をまず分取ＨＰＬＣにより精製し、キラルＨＰＬＣによりさらに精製し、標題の化合物（５ｍｇおよび１７ｍｇ）を黄色固体として得た。異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.77 (brs, 0.5H), 4.42-4.39 (m, 0.5H), 4.05-3.81 (m, 7H), 3.65-3.62 (m, 0.5H), 3.51-3.32 (m, 2.5H), 3.20 (brs, 1H), 2.99-2.93 (m, 0.5H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31-2.14 (m, 4.5H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 4H)。MS (ESI): C26H33ClN4O4 理論値500; 実測値501 [M+H]+。異性体２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (brs, 1H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.43-4.40 (m, 0.5H), 4.12-3.84 (m, 7H), 3.62-3.58 (m, 0.5H), 3.51-3.35 (m, 2.5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 0.5H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-1.98 (m, 3.5H), 1.37-1.23 (m, 4H)。MS (ESI): C26H33ClN4O4 理論値500; 実測値501 [M+H]+。
【０１８１】
実施例９５
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ９５）
【化９３】
0006522665.tif 000138
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩（Ｄ９１、１００ｍｇ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２５．０４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８８ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1.5H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 2.5H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 0.5H), 3.03-2.98 (m, 0.5H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.60 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.30-1.89 (m, 9H), 1.37-1.24 (m, 3H)。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１８２】
実施例９６
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ９６）
【化９４】
0006522665.tif 000139
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド・２塩酸塩（Ｄ９１、１００ｍｇ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２５．０４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８８ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.72-4.62 (m, 1.5H), 4.29-4.26 (m, 0.5H), 4.18 (brs, 0.5H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1.5H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 0.5H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.60 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.30-1.91 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 3H)。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１８３】
実施例９７
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ９７）
【化９５】
0006522665.tif 000140
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド・２トリフルオロ酢酸塩（Ｄ９２、４１５ｍｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１３７．４ｍｇ、９７％  ｅｅ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（７４１．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、キラルＳＦＣによりさらに精製し、標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.32 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.24 (brs, 0.5H), 4.06-3.75 (m, 4.5H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1.5H), 3.05-2.95 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.60 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.97 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) -126.9. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１８４】
実施例９８
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド（Ｅ９８）
【化９６】
0006522665.tif 000141
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−６−メチルニコチンアミド・２トリフルオロ酢酸塩（Ｄ９２、４１５ｍｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１３６．７ｍｇ、９０％  ｅｅ）の溶液を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（７４１．３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、キラルＳＦＣによりさらに精製し、標題の化合物（６５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 8.87 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.37-4.24 (m, 1H), 3.99-3.72 (m, 4.5H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1.5H), 3.05-2.95 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.60 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28-1.96 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) -125.4。MS (ESI): C25H30ClFN4O3 理論値488; 実測値489 [M+H]+。
【０１８５】
実施例９９
５−（（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド（Ｅ９９）
【化９７】
0006522665.tif 000142
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン  １−オキシド・２塩酸塩（Ｄ９６、２８０ｍｇ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１２ｍＬ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１０２ｍｇ）を添加し、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製し、標題の化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ESI): C25H30ClFN4O4 理論値505; 実測値505 [M+H]+。
【０１８６】
生物学的データ
上述のように、式Ｉの化合物はＲＯＲγモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患の治療に有用である。式Ｉの化合物の生物学的活性は、ＲＯＲγモジュレーターとしての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。
【０１８７】
蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
アッセイは、３８４ウェルプレート（Greiner 784076, Longwood, FL）中で、５０ｍＭのＮａＦ、５０ｍＭの３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．５で５０μＭの３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−プロパンスルホネート、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、および１０ｍＭのジチオトレイトールからなるアッセイ緩衝液中で行った。総容量は１０μＬ／ウェルであった。ユーロピウム標識ＳＲＣ１溶液は、適切な量のビオチン化ＳＲＣおよびユウロピウム標識ストレプトアビジン（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Waltham, MA）を、アッセイ緩衝液に、それぞれ２７ｎＭおよび３．３ｎＭの最終濃度となるように添加することによって調製した。アロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識ＬＢＤ溶液は、適切な量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤおよびＡＰＣ標識ストレプトアビジン（CR130-100; PerkinElmer Life and Analytical Sciences）を、それぞれ３３ｎＭの最終濃度となるように添加することによって調製した。室温で１５分間インキュベートした後、２０倍過剰のビオチンを添加して、残存する遊離ストレプトアビジンをブロックした。次いで、ユーロピウム標識ＳＲＣで標識されたＲＯＲγ−ＬＢＤと、ユーロピウム標識ＡＰＣで標識されたＲＯＲγ−ＬＢＤとを、同量、０．２μＭの代替アゴニストであるＮ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（Zhang, W. et al., Mol. Pharmacol. 2012, 82, 583-590）と混合し、１０μＬ容量／ウェルで３８４ウェルのアッセイプレートに分注した。３８４ウェルのアッセイプレートは、各ウェルに予め分注されたＤＭＳＯ中に１００ｎＬの試験化合物を有していた。プレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、ユーロピウム−ＡＰＣ標識用に構成されたＬＡＮＣＥモードにより、ＶｉｅｗＬｕｘ（PerkinElmer Life and Analytical Sciences）で読み取った。データを収集し、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅで分析した。
【０１８８】
二重蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
このアッセイは、核受容体がリガンド依存的様式で補因子（転写因子）と相互作用するという知見に基づく。ＲＯＲγは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に、コアクチベーターと相互作用するＡＦ２ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。これらの相互作用部位は、コアクチベーターＳＲＣ１（２）配列内のＬＸＸＬＬモチーフにマッピングされている。ＬＸＸＬＬモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
【０１８９】
このアッセイでは、リガンド結合を間接的に評価するために、リガンドにより媒介されるコアクチベーターペプチドの、精製された細菌により発現されたＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）との相互作用を測定する。ＲＯＲγは、リガンドの不在下で、コアクチベーターＳＲＣ１（２）との規定レベルの相互作用を有し、従って、ＲＯＲγ／ＳＲＣ１（２）相互作用を阻害または増強するリガンドを見つけることができる。
【０１９０】
材料
ＲＯＲγ−ＬＢＤ細菌発現プラスミドの作製
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）を大腸菌(E.coli)株ＢＬ２１（ＤＥ３）でアミノ末端ポリヒスチジンタグ付き融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするＤＮＡを修飾ｐＥＴ２１ａ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＨＨＨＨＨＨＬＶＰＲＧＳ）はインフレームでヒトＲＯＲγ配列の残基２６３〜５１８と融合された。
【０１９１】
タンパク質精製
およそ５０ｇの大腸菌細胞ペレットを３００ｍＬの溶解バッファー（３０ｍＭイミダゾール  ｐＨ７．０および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解させ、細胞残渣を４℃、２０，０００ｇで３０分間の遠心分離により除去した。清澄な上清を０．４５μＭセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化した溶解液を、ＰｒｏＢｏｎｄニッケルキレートレジン（Invitrogen）を充填し、３０ｍＭイミダゾール  ｐＨ７．０および１５０ｍＭ  ＮａＣｌで予め平衡化したカラム（XK-26）にロードした。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを３０から５００ｍＭイミダゾール  ｐＨ７．０の勾配で展開した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有するカラム画分をプールし、５ｍｌの容量まで濃縮した。濃縮タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．２および２００ｍＭ  ＮａＣｌで予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムにロードした。目的のＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有する画分を一緒にプールした。
【０１９２】
タンパク質ビオチン化
精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに、ＰＢＳ［１００ｍＭリン酸Ｎａ、ｐＨ８および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ］に対して徹底透析［少なくとも２０倍容量を３回交換（＞８０００倍）］により、バッファー交換を行った。ＲＯＲγ−ＬＢＤの濃度は、ＰＢＳ中およそ３０ｕＭであった。５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Pierce）を最少容量のＰＢＳ中で加えた。この溶液を周囲の室温で６０分間、随時穏やかに混合しながらインキュベートした。修飾ＲＯＲγ−ＬＢＤを、各少なくとも２０倍の容量で２回のバッファー交換（５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび２％スクロースを含有するＴＢＳ  ｐＨ８．０）で透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤに対して、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにするために質量分析を行った。一般に、およそ９５％のタンパク質が少なくとも単一部位のビオチン化を有し、全体のビオチン化程度は１〜５の範囲の複数の部位の正規分布に従った。コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターＳＲＣ１（２）のアミノ酸６７６〜７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）に相当するビオチン化ペプチドも同様の方法を用いて作製した。
【０１９３】
アッセイ
ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドの作製：ビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液は、１００ｕＭ保存溶液からの適当量のビオチン化ＳＲＣ１（２）を、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液に加えて終濃度１０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
【０１９４】
ＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤの作製：ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、適当量のＡＰＣ標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に加えて終濃度２０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
【０１９５】
等容量の上記ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドおよびＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを穏やかに一緒に混合し、２０ｎＭ  ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１０ｎＭ  ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Strepavidin)、２０ｎＭ  ＳＲＣ１（２）および５ｎＭユウロピウム−ストレプトアビジンとした。この反応混合物を５分間インキュベートした。Thermo Combi Multidrop384スタッカーユニットを用い、１ウェル当たり２５ｕｌの反応混合物を、１ウェル当たり１００％ＤＭＳＯ中１ｕｌの試験化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに加えた。これらのプレートを１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘにてＥＵ／ＡＰＣ用のＬａｎｃｅモードで読み取った。
【０１９６】
Ｊｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイ
ＲＯＲγは、ＩＬ１７プロモーターのＣＮＳ（保存された非コード配列）エンハンサーエレメントと結合することが知られている。このアッセイでは、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを有するヒトＩＬ１７プロモーターを含むルシフェラーゼリポーター構築物を用いてＲＯＲγ活性を間接的に評価する。化合物によるＲＯＲγ活性の阻害は、リポーター構築物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞のルシフェラーゼ活性の低下をもたらす。
【０１９７】
材料
Ｊｕｒｋａｔ細胞株
ルシフェラーゼリポータープラスミドについては、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを含有する３ＫｂヒトＩＬ１７プロモーターを、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ｐＧＬ４−Ｌｕｃ２／ｈｙｇｒｏリポータープラスミドにＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片（１．１Ｋｂ）およびＫｐｎＩ−ＸｈｏＩ（１．９Ｋｂ）断片として連続的にクローニングした。１．１Ｋｂ断片では、ＰＣＲを用いて、次のようなプライマー：フォワードプライマー、５’−ＣＴＣＧＡＧＴＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＧＧＡＡ−３’（ＸｈｏＩ部位に下線）およびリバースプライマー、５’−ＡＡＧＣＴＴＧＧＡＴＧＧＡＴＧＡＧＴＴＴＧＴＧＣＣＴ−３’（ＨｉｎｄＩＩＩ部位に下線）を用い、２９３Ｔ細胞のゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７近位プロモーター領域を増幅した。１．１ｋｂ  ＤＮＡバンドを切り出し、精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ  Ｓｉｍｐｌｅベクター（Takara）に挿入した。ＤＮＡシーケンシングの確認の後、１．１ｋｂ  ＤＮＡをＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化し、ｐＧＬ４．３１［ｌｕｃ２Ｐ／ＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Promega）のＸｈｏＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位に挿入し、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃリポーター構築物を作出した。１．９Ｋｂ断片では、ＰＣＲを用いて、次のようなプライマー：フォワードプライマー、５’−ＧＧＴＡＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＴＡＴＣＣＴＧＡＧＴ−３’（ＫｐｎＩ部位に下線）およびリバースプライマー、５’−ＣＴＣＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＴＧＣＴＧＡＧＡＧＡＴＧＧ−３’（ＸｈｏＩ部位に下線）を用い、ゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７プロモーター領域を増幅した。得られた１．９ｋｂ  ＤＮＡバンドを切り出し、ゲル精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ  Ｓｉｍｐｌｅベクター（Takara）にクローニングした。ＤＮＡシーケンシング分析によれば、３つの点突然変異が存在したが、それらにＲＯＲγ結合に影響を及ぼしたものは無かったことが明らかになった。１．９ｋｂ  ＤＮＡ断片を、ＫｐｎＩおよびＸｈｏＩでの二重消化により遊離させ、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃに挿入し、ルシフェラーゼリポータープラスミド「ｐＩＬ１７−３ｋｂ−ＣＮＳ−ｌｕｃ」を作出した。ＲＯＲγｔを過剰発現させるため、公開されている配列ＮＭ＿００１００１５２３と同一のヒトＲＯＲγｔの全長ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１のＫｐｎＩ−ＮｏｔＩクローニング部位にクローニングし、ＲＯＲγｔ過剰発現プラスミド「ＣＤＮＡ３．１ＤｈＲＯＲγ４９−８」を作出した。
【０１９８】
ルシフェラーゼリポータープラスミドおよびＲＯＲγｔ過剰発現プラスミドをＪｕｒｋａｔ細胞株にトランスフェクトし、安定なクローンを同定した。安定なクローンを、８００ｕｇ／ｍｌジェネティシンおよび４００ｕｇ／ｍｌハイグロメシン(hygromecin)を含むＲＰＭＩ（１６４０）中、１０％透析済みＦＢＳで増殖させた。
【０１９９】
アッセイ
化合物をＤＭＳＯ中に３種類の濃度、１０ｍＭ、４００ｕＭおよび１６ｕＭで溶かし、３８４ウェルアッセイプレートにそれぞれ４０ｎｌ、１２．５ｎｌ、５ｎｌ分注した。容量は、純粋なＤＭＳＯで最終４０ｎｌの均一な容量となるように調整した。上記のＪｕｒｋａｔ細胞を計数し、遠心分離した。増殖培地を廃棄し、細胞をアッセイ媒体（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ）に１Ｅ−６／ｍｌで再懸濁させた。細胞をアッセイプレート中の各化合物に加えた。細胞は非処理とするか、またはＣＤ３マイクロビーズ（Miltenyi Biotec）で、５００，０００細胞当たり１ｕｌのビーズとして処理した。細胞を一晩培養し、ルシフェラーゼアッセイ（Promega）を行った。データはＶｉｅｗＬｕｘ（ルシフェラーゼグライナー３８４設定）により収集した。
【０２００】
Ｔｈ１７細胞分化アッセイ
ＥＬＩＳＡ
ＣＤ４＋Ｔ細胞単離ＩＩキットを製造者の説明書（Miltenyi Biotec）に従って用い、マウスＣＤ４＋細胞を精製した。９６ウェルプレートを抗ｍＣＤ３抗体でプレコーティングした。非コーティングウェルを対照として使用した。ＣＤ４＋細胞をＲＰＭＩ  １６４０完全培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートに加えた。次に、サイトカインカクテルおよび化合物をこれらのウェルに加えた。アッセイに使用した抗体およびサイトカイン（全てR＆D Systemsから）は、以下：抗ｍＣＤ３；抗ｍＣＤ２８；抗ｍＩＦＮγ；抗ｍＩＬ４；ｍＩＬ−６；ｍＩＬ−２３；ｍＩＬ−１β；ｈＴＧＦ−β１から選択した。培養物を３７℃で３日間インキュベートし、ＥＬＩＳＡのために上清を回収した。ＩＬ−１７のＥＬＩＳＡは、製造者の説明書（R＆D Systems）に従って行った。これらの結果を、Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて非線形回帰で分析し、ｐＩＣ５０を求めた。
【０２０１】
細胞内染色
上記のＴｈ１７分化培養物を５日間維持し、細胞を、製造者の説明書（BD Biosciences）に従い、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γ細胞内染色により分析した。
【０２０２】
アッセイデータ
下記のデータは、試験が２回以上実施された場合には多重検定結果の平均ｐＩＣ５０値を表す。以下に示すデータは、試験の実施者が用いた特定の条件および手順によって妥当な変動を持ち得ると理解される。
【０２０３】
実施例９７〜９９以外の全ての例示化合物を、上記ＦＲＥＴアッセイで試験した。全ての試験化合物が５〜８の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例５７および９１の化合物は、それぞれ約６．９および６．６のｐＩＣ５０値を示した。
【０２０４】
実施例１４、１８、４５、４６、５３、６６、７４、７５、８１、８２、９３、９７および９８を除く全ての例示化合物を、上記の二重ＦＲＥＴアッセイで試験した。全ての試験化合物が５〜８の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例５７および９１の化合物は、それぞれ約６．７および６．１のｐＩＣ５０値を示した。
【０２０５】
実施例２〜６、１０、１５、１６、２０、２１、２８、２９、３４、３５、３８、３９、４４〜５５、６３、６４、６８〜７２、７５〜７９、８１〜８４、８７、８９および９５〜９９を除くすべての例示化合物を、上記のＪｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイで試験した。全ての試験化合物が５〜９の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例５７および９１の化合物は、それぞれ７．６および７．９のｐＩＣ５０値を示した。
【０２０６】
実施例２０、２１、３８、３９、４８〜５１、５４、５５、６１〜６４、６６、６７、７７、７９、８１、８２および９５〜９９を除く全ての例示化合物を、上記のＴｈ１７細胞分化アッセイで試験した。全ての試験化合物が６〜９の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例５７および９１の化合物は、それぞれ約７．０９および７．７６のｐＩＣ５０値を示した。
【０２０７】
ＥＡＥ試験
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症の動物モデルである。試験化合物のＥＡＥを改善する能力はＥＡＥ試験で測定することができる。Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）系統の野生型マウスを病原体除去条件下で維持する。ＥＡＥは、０日目の１００ｎｇの百日咳毒素（List Biological Laboratories）の静注およびＰＢＳ中ＭＯＧ３５−５５ペプチド（３００μｇ／マウス）と、５ｍｇ／ｍｌの加熱殺菌結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒａ（Difco Laboratories）を含有する等容量の完全フロイントアジュバントから構成されるエマルションによる皮下免疫、その後、２日目の上述のような１００ｎｇの百日咳毒素のさらなる静注によって誘導する(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)。ＥＡＥの処置については、各化合物またはビヒクルＰＢＳを０日目から、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量で、１日２回経口で与える。ＥＡＥ採点システム(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)：０、疾患の明らかな徴候が無い；１、尾の引きずりまたは後肢弱化、ただし両方ではない；２、尾の引きずりおよび不全対麻痺（１本または２本の後肢の弱化、不完全麻痺）；３、対麻痺（２本の後肢の完全な麻痺）；４、前肢の弱化または麻痺を伴う対麻痺；および５、瀕死状態または死亡、を用いて毎日、疾患の重篤度に関してマウスを採点した。臨床スコアデータは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表すことができる。
【０２０８】
In Vitro経皮試験
in vitro経皮試験は、乾癬の局所用処方物中の化合物に関して得られる経皮浸透のレベルを予測することを目的とする。このアッセイは化合物の固有の効力と合わせて、化合物が標的と結合できる尤度を予測するために使用される。固有の効力に対する経皮浸透の比が大きいほど、固有の効力に対する局部的皮膚濃度の比が大きくなり、従って、局所用処方物において化合物が標的と結合する機会が増える。
【０２０９】
化合物は、ｐＨ＝６で改変型水性クリームとして製造することができる。
【０２１０】
【表２２】
0006522665.tif 000143
【０２１１】
本試験は、デルマトームで採皮した３名の皮膚ドナーに由来する腹部ヒト皮膚で、２ｃｍ２フランツ型拡散セルを用いて行うことができる。受容液はＰｈｏｓｐａｔｅ緩衝生理食塩水中０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム中のウシ血清アルブミン（４％ｗ／ｖ）からなり、皮膚表面で３２℃とするために３７℃に加熱することができる。クリーム処方物をドナー側に１０ｍｇ用量、すなわち、５ｍｇ／ｃｍ２で塗布することができる。以下の時点：ｔ＝０、３、６、９および２４時間にサンプルを採取することができる。次に、レシーバーサンプルは、アセトニトリルによるタンパク質沈澱に基づく方法とその後のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を用いてアッセイすることができる。ｃｍ２当たりに２４時間でレシーバーコンパートメントに浸透してきた個々のＡＰＩ（複数の組成）を用いて経皮フラックス（ｎｇ／ｃｍ２／時）を決定することができる。
【０２１２】
イミキモド誘発皮膚炎症
イミキモドは、特定のＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７）を強く活性化し、免疫系のＩＬ２３Ｒ／ＲＯＲγ／ＩＬ１７軸を必要とする皮膚の刺激／炎症を誘発する免疫調節薬である(van der Fits et al, (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray et al, (2013) Nature Immunol; Jun;14(6):584-92)。イミキモド誘発皮膚炎症モデルは、マウスにおいて、Ｔｈ１７により駆動される炎症を軽減するＲＯＲγ阻害剤の能力を評価するために使用することができる。耳のみの皮膚炎症モデルでは（耳の厚さをデジタル工業用ノギス（Mitutoyo PK-0505）で測定する）、８〜１２週齢の雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスはＴａｃｏｎｉｃ（Hudson、NY）から入手可能であり、連続最大４日間、およそ１１：００に両耳に配分した１日局所用量１０ｍｇの市販イミキモドクリーム（５％）（Aldara；Medicis）を与えた。あるいは、連続３日間、およそ１１：００に７２ｍｇのアルダラをマウスの両耳と剃毛／脱毛した背の皮膚に配分し、ＲＯＲγ依存的遺伝子発現（Ｑｉａｚｏｌとその後の、ＲＮｅａｓｙプロトコール（Qiagen、ジャーマンタウン、ＭＤ）；Ｂ２Ｍ（Ｍｍ００４３７７６２＿ｍ１）、ＩＬ−１７Ａ（Ｍｍ００４３９６１９＿ｍ１）、ＩＬ−１７Ｆ（Ｍｍ００５２１４２３＿ｍ１）、またはＩＬ−２２（Ｍｍ００４４４２４１＿ｍ１）（Thermo Fisher Scientific, Inc．、ウォルサム、ＭＡ）のＴａｑｍａｎプローブ／プライマーセットを用いた精製を用いて両耳から単離されたＲＮＡ）およびex vivo刺激（抗ＣＤ３（２ｕｇ／ｍｌ、クローンｅＢｉｏ５００Ａ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、ＣＡ）、抗ＣＤ２８（１ｕｇ／ｍｌ、クローン３７．５１、BD Bioscience、サンノゼ、ＣＡ）、組換えマウスＩＬ−１β（２０ｎｇ／ｍｌ、R＆D Systems、ミネアポリス、ＭＮ）、および組換えマウスＩＬ−２３（２０ｎｇ／ｍｌ、R＆D Systems、ミネアポリス、ＭＮ）全血からのＩＬ−１７Ａタンパク質発現（Meso Scale Discovery、ロックヴィル、ＭＤ）を検討する。これらのモデルにおける皮膚炎症の処置については、各化合物またはビヒクル（水中メチルセルロース、１％ｗ／ｖ、Sigma Aldrich、セントルイス、ＭＯ）を、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量でおよそ０８：００および１６：００に強制経口投与により投与する。
【０２１３】
ヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞培養およびサイトカイン分析
ヒト生体サンプルは、ＡｌｌＣｅｌｌ，ＬＬＣおよび／またはStemcell Technologies, Incから購入可能な低温保存ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞である。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３抗体（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした組織培養プレートにて、１０％ＨＩ−ＦＢＳ、５５μＭ  ２−メルカプトエタノールおよび可溶性抗ＣＤ２８（３μｇ／ｍＬ）を含有するイスコブの改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中、ＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−６（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＴＧＦβ（０．５ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−２１（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−２３（１０ｎｇ／ｍＬ）、抗ＩＦＮγ（１０μｇ／ｍＬ）および抗ＩＬ−４（１０μｇ／ｍＬ）を含むＴｈ１７スキューイングカクテルの存在下で５日間培養することにより、Ｔｈ１７サブタイプに分化させる。Ｔｈ１７分極に及ぼす化合物の効果を検討するために、全てのＴｈ１７分極カクテル成分（上記）を添加したＩＭＤＭ中、新しく解凍したＣＤ４＋細胞を、すでに連続希釈化合物を含有する抗ＣＤ３コーティング丸底９６ウェルプレートに直接、低細胞密度（２０，０００細胞／ウェル）で播種する。細胞を静止状態で(undisturbed)３７℃にて５日間インキュベートする。培養後すぐに、上清を、それぞれＭＳＤ電気化学発光サイトカインアッセイ（Mesoscale Discovery）およびＥＬＩＳＡ（Quantikineアッセイ、R＆D Systems）により、ＩＬ−１７Ａタンパク質およびＩＬ−２２タンパク質の分泌に関して分析する。化合物処理は３反復で行い得る。
【０２１４】
使用方法
式Ｉの化合物はＲＯＲγのモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患、特に、自己免疫疾患または炎症性疾患の処置において有用であり得る。本発明の炎症性疾患または自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、視神経炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myasthenia Gavis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病(Gaves’ disease)およびアレルギーが挙げられる。よって、別の態様において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する方法を対象とする。
【０２１５】
さらなる態様において、本発明はまた、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【０２１６】
さらなる態様において、本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【０２１７】
さらなる態様において、本発明は、多発性硬化症の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２１８】
さらなる態様において、本発明は、強直性脊椎炎の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２１９】
さらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置方を対象とする。
【０２２０】
なおさらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、多発性硬化症の処置方法を対象とする。
【０２２１】
なおさらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、強直性脊椎炎の処置方法を対象とする。
【０２２２】
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【０２２３】
さらなる態様において、本発明は、多発性硬化症の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【０２２４】
さらなる態様において、本発明は、強直性脊椎炎の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、ある病態に関して「処置する」とは、（１）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的徴候を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態に至るもしくは原因となる生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の１以上の生物学的徴候に干渉すること、（３）その病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的徴候の進行を緩徐化することを意味する。
【０２２６】
上記で示したように、ある病態の「処置」は、その病態の予防を含む。当業者には、「予防」は絶対的な用語ではないと認識されるであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０２２７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入によるものである。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口を介した吸入であれ鼻道を介した吸入であれ、ヒト肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への適用ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０２２８】
本発明の化合物は、１回で、または所与の期間、様々な時間間隔で複数回の用量が投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者により決定され得る吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性によって異なる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画が実施される期間を含め、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される個体の齢および体調、処置される個体の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの、当業者の知識および専門技術の範囲内の因子によって異なる。さらに当業者には、好適な投与計画は、個体が変更を必要とすれば、その投与計画に対する個体の応答を考慮してまたは経時的に調節を必要とすることも理解されるであろう。
【０２２９】
典型的な１日用量は、選択された特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な１日用量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。局所投与の典型的な１日用量は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ（重量パーセント）、好ましくは約０．０１％〜約１％ｗ／ｗの範囲である。
【０２３０】
加えて、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、個体への投与時にin vivoで最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与により、当業者は、以下：（ａ）in vivoにおける化合物の誘導の改変；（ｂ）in vivoにおける化合物の作用期間の改変；（ｃ）in vivoにおける化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）in vivoにおける化合物の溶解度の改変；および（ｅ）副作用または化合物を用いた場合に遭遇する他の難点の克服または克服、の１以上を行うことができる。プロドラッグを作製するために使用される典型的な機能的誘導体には、in vivoで化学的または酵素的に切断される化合物の修飾が含まれる。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の作製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０２３１】
組成物
本発明の化合物は、必ずというわけではないが通常、個体への投与前に医薬組成物へと処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０２３２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、次に、粉末またはシロップなどとともに個体に与えることができるバルク形態で作製および包装され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する単位投与形で作製および包装されてもよい。単位投与形で作製される場合、本発明の医薬組成物は一般に０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０２３３】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物をさらに含んでなってもよい。
【０２３４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、個体に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるよう、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするに十分高い純度でなければならない。
【０２３５】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路によって個体に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）ドライパウダー、エアゾール、懸濁液、および溶液などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【０２３６】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択することもできる。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均質な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への、本発明の１または複数の化合物の運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、コンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択することができる。
【０２３７】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どの程度の賦形剤が処方物中に存在するかおよび他のどんな成分が処方物中に存在するかによって、別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０２３８】
当業者は、本発明で使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することを可能とする当技術分野の知識および技能を持っている。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの資料がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２４０】
１つの態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。