(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を予め投与され、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する、潰瘍性大腸炎を有する患者を治療するための医薬であって、前記医薬が、同時に、個別にまたは逐次的に使用するための第１の組成物および第２の組成物を組み合わせて含み、
前記第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含み、
前記第２の組成物は、
（１）（ａ）９ｍｇのブデソニド
（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤
（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤、および
（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤
を含む錠剤コアと、
（２）胃耐性フィルムを含む前記錠剤コア上のコーティングと
を含む単一錠剤の形態であることを特徴とする医薬。
【請求項２】
前記第２の組成物は、最大８週間投与されることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記治療の後に、前記患者の前記ＵＣＤＡＩスコアが１以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記第１の組成物および第２の組成物が、前記患者に同時に投与されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ブデソニドＭＭＸ組成物を使用して、少なくとも１つの炎症性要素（inflammatory component）を呈する腸管（intestinal）疾患、たとえば炎症性腸（bowel）疾患を治療するおよび／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患、たとえば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の寛解を維持するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年２月１３日に出願した米国特許仮出願第６１／５９８，３０８号明細書の優先権を主張するものである。この出願は、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、特願２０１４−５５７０１９号を基礎とする分割出願である。
【０００３】
全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病を含めた活動性の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における短期的な寛解の導入に有効である。しかしながら、副作用が頻繁に起こり、長期療法に伴うリスクが維持治療の利益を上回る。それゆえ、副作用の少ない代替の薬剤が必要とされる。活性薬物を結腸へ送達するように設計された、ＭＭＸ（登録商標）技術と組み合わせた、初回通過代謝の高い非全身性コルチコステロイド（ＮＳＣＳ）であるブデソニドは、実行可能な治療上の選択肢となり得る。
【０００４】
ＭＭＸ（登録商標）マルチマトリックスシステム技術を利用するブデソニドの経口剤形は、結腸の全長にわたるブデソニドの制御放出および分配をもたらすように設計されている。ＭＭＸマルチマトリックスシステム技術は、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４、ならびに特許文献５に記載されており、これらはすべて、それらの全体がそれらの開示しているすべての事項に関して参照により本明細書に組み込まれる。その剤形は、局所的抗炎症活性を有し、拡大された初回通過効果に起因して、他のコルチコステロイドよりも全身吸収が少ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，４３１，９４３号明細書
【特許文献２】米国特許第７，４１０，６５１号明細書
【特許文献３】米国特許第ＲＥ４３，７９９号明細書
【特許文献４】米国特許第８，２９３，２７３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１２／００２１０５２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を事前にまたは同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドを含む錠剤を含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、慢性疾患である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、炎症性腸疾患である。一実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、潰瘍性大腸炎は、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、感染性要素（infective component）を呈し得る。一実施形態では、感染性要素を呈し得る炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、感染性要素を呈し得る炎症性腸疾患は、急性憩室炎である。さらなる実施形態では、感染性要素を呈し得る炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、急性疾患または腸管疾患の急性期である。一実施形態では、急性疾患は、憩室炎、急性憩室炎、または単純性憩室炎（uncomplicated diverticulitis）である。一実施形態では、第１の組成物は、第２の組成物よりも前にまたは第２の組成物より優先して投与される。別の実施形態では、第１の組成物は、第２の組成物と同時に投与される。別の実施形態では、第１の組成物は、第２の組成物の後に投与される。
【０００７】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物で事前にまたは同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、慢性疾患である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、炎症性腸疾患である。一実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、潰瘍性大腸炎は、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、感染性要素を呈し得る。一実施形態では、感染性要素を呈し得る炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、感染性要素を呈し得る炎症性腸疾患は、急性憩室炎である。さらなる実施形態では、感染性要素を呈し得る炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、急性疾患または腸管疾患の急性期である。一実施形態では、急性疾患は、急性憩室炎である。一実施形態では、患者は、第２の組成物よりも前に第１の組成物で治療される。別の実施形態では、患者は、第２の組成物と同時に第１の組成物で治療される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約１ｍｇから約１２ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。他の実施形態では、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１２ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１５ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１８ｍｇのブデソニドを含む錠剤を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１ｍｇから１８ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１ｍｇから１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１８ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約３ｍｇのブデソニドを含む。
【００１０】
一実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、２回の投与の間にいくらかの期間を置いて逐次的に患者に投与される。別の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、一度に患者に投与される。別の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、最大８週間またはその一部の期間にわたり、逐次的にまたは一度に患者に投与される。別の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、８週間またはその一部、たとえば数日または４週間、７．５週間等の期間にわたり、逐次的にまたは一度に患者に投与される。別の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、最大８週間またはその一部の期間にわたり、逐次的にまたは一度に患者に投与され、前記第２の組成物は、１日１回前記患者に投与される。別の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、最大８週間またはその一部の期間にわたり、逐次的にまたは一度に患者に投与され、前記第２の組成物は、１日１回朝に食物の有無にかかわらず前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、少なくとも１２か月間投与される。一実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１ｍｇから１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１８ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約３ｍｇのブデソニドを含む。
【００１１】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）前記錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法が本明細書でいくつかの実施形態において提供される。
【００１２】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物で事前にまたは同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングとを含む。一実施形態では、錠剤コアは、（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療または寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む。一実施形態では、コーティングは、胃耐性フィルムを含む。
【００１３】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）前記錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法が本明細書でいくつかの実施形態において提供される。
【００１４】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物で事前に治療された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングとを含む。一実施形態では、錠剤コアは、（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療または寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む。一実施形態では、コーティングは、胃耐性フィルムを含む。
【００１５】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性マトリックス形成賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性マトリックス形成賦形剤とを含むマルチマトリックス錠剤コアと、（２）前記マルチマトリックス錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法が本明細書でいくつかの実施形態において提供される。
【００１６】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物で事前に治療された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性マトリックス形成賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性マトリックス形成賦形剤とを含むマルチマトリックス錠剤コアと、（２）前記マルチマトリックス錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。
【００１７】
一実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者における寛解の導入のために患者に投与される。別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者であって、メサラミンを含む第１の組成物の投与に対する応答が不十分な患者における寛解の導入のために患者に投与される。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約１ｍｇから約１２ｍｇのブデソニドを含む。他の実施形態では、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、第２の組成物は、約１８ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。ブデソニドの量は、単回用量であっても分割用量であってもよい。
【００１８】
一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。ブデソニドの量は、単回用量であっても分割用量であってもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１８ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。ブデソニドの量は、単回用量であっても分割用量であってもよい。
【００２０】
一実施形態では、第２の組成物を構成する胃耐性フィルムは、７以上のｐＨで溶解または崩壊し始める。別の実施形態では、第２の組成物を構成する胃耐性フィルムは、７．２以上のｐＨで溶解し始める。
【００２１】
別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含む遅延持続放出錠（delayed and extended-release tablet）を含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、ｐＨ７．０以上で崩壊または溶解するポリマーフィルムでコーティングされる。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約１ｍｇから約１２ｍｇのブデソニドまたは約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、遅延持続放出錠は、約３．０ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約１５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、遅延持続放出錠は、約１８ｍｇのブデソニドを含む。
【００２２】
一実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含む遅延持続放出錠を含み、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンから選択される化合物をさらに含む。別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含みステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンから選択される少なくとも１種の化合物をさらに含む、遅延持続放出錠を含む。
【００２３】
一実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを、それが投与される患者の消化管の下部に選択的に送達する。別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを、それが投与される患者の結腸に選択的に送達する。
【００２４】
一実施形態では、約９ｍｇのブデソニドを含む第２の組成物を患者に経口投与すると、患者におけるブデソニドのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は約１．３５±０．９６ｎｇ／ｍＬになる。別の実施形態では、約９ｍｇのブデソニドを含む第２の組成物を患者に経口投与すると、患者におけるブデソニドのピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は約１３．３±５．９時間になる。別の実施形態では、約９ｍｇのブデソニドを含む第２の組成物を患者に経口投与すると、患者におけるブデソニドの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は約１６．４３±１０．５２ｎｇ・時／ｍＬになる。別の実施形態では、絶食条件下においてまたは高脂肪食とともに約９ｍｇのブデソニドを含む第２の組成物を患者に経口投与すると、患者におけるブデソニドのＣｍａｘは、絶食条件と比べて高脂肪食条件下において２７％減少するが、絶食条件と比べて高脂肪食条件下におけるＡＵＣの有意な減少は見られない。別の実施形態では、摂食条件下において約９ｍｇのブデソニドを含む第２の組成物を患者に経口投与すると、患者におけるブデソニドのＴlagは約９．８±３．６時間になる。別の実施形態では、絶食条件下において約９ｍｇのブデソニドを含む第２の組成物を患者に経口投与すると、患者におけるブデソニドのＴlagは約７．４±４．２時間になる。
【００２５】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、１ｍｇから１８ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。一実施形態では、ブデソニドの量は、１８ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１２ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、９ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、６ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、４．５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、３ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００２６】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物で事前に治療された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、１ｍｇから１８ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングとを含む。一実施形態では、コーティングは、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含む。一実施形態では、ブデソニドの量は、１８ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１２ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、９ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、６ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、４．５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、３ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００２７】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、９ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００２８】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物であって、９ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする第２の組成物も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００２９】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、６ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００３０】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物であって、６ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする第２の組成物も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００３１】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、４．５ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００３２】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物であって、４．５ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする第２の組成物も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００３３】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、３ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００３４】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物であって、３ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする第２の組成物も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００３５】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニド、（２）前記有効量のブデソニドを消化管に局所的に送達するための手段を含む第２の組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００３６】
炎症性腸疾患を治療するための第１の組成物を事前に投与された患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニド、（２）前記有効量のブデソニドを消化管に局所的に送達するための手段を含む第２の組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００３７】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）前記錠剤コア上のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００３８】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）前記錠剤コア上のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００３９】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）前記錠剤コア上のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も本明細書で提供される。
【００４０】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）前記錠剤コア上のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。
【００４１】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、１ｍｇから１８ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。一実施形態では、ブデソニドの量は、１８ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１２ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、９ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、６ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、４．５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、３ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００４２】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患を治療するための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、１ｍｇから１８ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。一実施形態では、ブデソニドの量は、１８ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、１２ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、９ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、６ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、４．５ｍｇである。別の実施形態では、ブデソニドの量は、３ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。
【００４３】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、９ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００４４】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、９ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。
【００４５】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、６ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００４６】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、６ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。
【００４７】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、４．５ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００４８】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、４．５ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。
【００４９】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、３ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００５０】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、３ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤コアと、前記錠剤コア上のコーティングであって、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含む胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。
【００５１】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）炎症性腸疾患の治療または寛解の維持に有効な量のブデソニド、（２）前記有効量のブデソニドを消化管に局所的に送達するための手段を含む第２の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００５２】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、前記疾患を治療するおよび／または前記疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療または寛解の維持に有効な量のブデソニド、（２）前記有効量のブデソニドを消化管に局所的に送達するための手段を含む第２の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００５３】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物を事前に投与された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の第２の組成物を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。以下の説明において、治療前の４以上のＵＣＤＡＩスコアへの言及は、４を超えるＣＡＩスコアに対応し、１以下のＵＣＤＡＩスコアは、４以下のＣＡＩスコアに対応すると理解される。一実施形態では、第２の組成物は、最大８週間またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間または最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記患者のＵＣＤＡＩスコアは、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、１以下である。他の実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験している。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間または最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。一実施形態では、前記患者における潰瘍性大腸炎は、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、寛解状態である。
【００５４】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物で事前に治療された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態である。一実施形態では、第２の組成物は、最大８週間またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する。別の実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記患者のＵＣＤＡＩスコアは、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、１以下である。他の実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験している。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。一実施形態では、前記患者における潰瘍性大腸炎は、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、寛解状態である。
【００５５】
そのような治療を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、第１の組成物および第２の組成物を前記患者に投与するステップを含み、前記第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含み、前記第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態であることを特徴とする方法も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、最大８週間またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記患者のＵＣＤＡＩスコアは、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、１以下である。他の実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験している。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。一実施形態では、前記患者における潰瘍性大腸炎は、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、寛解状態である。いくつかの実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、同時に患者に投与される。
【００５６】
そのような治療を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための第１の組成物および第２の組成物も提供される。一実施形態では、第１の組成物は、５−アミノサリチル酸である。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態である。一実施形態では、第２の組成物は、最大８週間またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する。別の実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記患者のＵＣＤＡＩスコアは、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、１以下である。他の実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験している。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。一実施形態では、前記患者における潰瘍性大腸炎は、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、寛解状態である。いくつかの実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、同時に患者に投与される。
【００５７】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物を事前に投与された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、第１の組成物および第２の組成物を前記患者に投与するステップを含み、前記第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含み、前記第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態であることを特徴とする方法も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、最大８週間またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する。別の実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記患者のＵＣＤＡＩスコアは、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、１以下である。他の実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験している。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。一実施形態では、前記患者における潰瘍性大腸炎は、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、寛解状態である。
【００５８】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物を事前に投与された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための第１の組成物および第２の組成物も提供される。一実施形態では、第１の組成物は、５−アミノサリチル酸である。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態である。一実施形態では、第２の組成物は、最大８週間またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、４以上のＵＣＤＡＩスコアを有する。別の実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記患者のＵＣＤＡＩスコアは、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、１以下である。他の実施形態では、患者は、前記第２の組成物が前記患者に投与される前に、潰瘍性大腸炎再燃を経験している。一実施形態では、第２の組成物は、１日１回８週間の期間にわたりまたは最大８週間もしくはその一部にわたり前記患者に投与される。一実施形態では、前記患者における潰瘍性大腸炎は、前記８週間の期間の後または最大８週間もしくはその一部の治療期間の後、寛解状態である。いくつかの実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、同時に患者に投与される。別の実施形態では、患者に投与されるブデソニドの量は、１日当たり９ｍｇであってもよく、単回用量でまたは分割用量で患者に投与され得る。
【００５９】
そのような維持を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎の寛解を維持するための方法であって、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の組成物を前記患者に投与するステップを含み、それにより前記患者における潰瘍性大腸炎の前記寛解が維持されることを特徴とする方法も提供される。いくつかの実施形態では、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤は、１日１回最大１２か月またはその一部にわたり前記患者に投与される。他の実施形態では、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤は、１日１回最大６か月またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の組成物は、本明細書に記載された第２の組成物である。別の実施形態では、患者に投与されるブデソニドの量は、１日当たり６ｍｇであってもよく、単回用量でまたは分割用量で患者に投与され得る。
【００６０】
そのような維持を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎の寛解を維持するための組成物も提供される。一実施形態では、組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態であり、それにより前記患者における潰瘍性大腸炎の前記寛解が維持される。いくつかの実施形態では、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤は、１日１回最大１２か月またはその一部にわたり前記患者に投与される。他の実施形態では、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤は、１日１回最大６か月またはその一部にわたり前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形の組成物は、本明細書に記載された第２の組成物である。別の実施形態では、患者に投与されるブデソニドの量は、１日当たり６ｍｇであってもよく、患者に投与され得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約０．５ｇから約４．８ｇの５−アミノサリチル酸を含み、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含み、これはたとえば、約０．８ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約０．８ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニド、または約２ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約２ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニド、または約２．４ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約２．４ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニド、または約４．２ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約４．２ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニドなどである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約４００ｍｇから約２０００ｍｇのリファマイシンＳＶを含み、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含み、これはたとえば、約８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約６ｍｇのブデソニド、または約８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約９ｍｇのブデソニド、または約１２００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約６ｍｇのブデソニド、または約１２００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約９ｍｇのブデソニド、または約１８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約６ｍｇのブデソニド、または約１８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約９ｍｇのブデソニドなどである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約５００ｍｇから約１５００ｍｇのシプロフロキサシンを含み、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含み、これはたとえば、約５００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約６ｍｇのブデソニド、または約５００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約９ｍｇのブデソニド、または約７５０ｍｇのシプロフロキサシンおよび約６ｍｇのブデソニド、または約７５０ｍｇのシプロフロキサシンおよび約９ｍｇのブデソニド、または約１０００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約６ｍｇのブデソニド、または約１０００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約９ｍｇのブデソニドなどである。
【００６４】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語、表記法、および他の科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有することが意図される。一部の事例では、一般に理解される意味を有する用語は、明瞭にするためにおよび／または即時の参照のために本明細書で定義されるが、本明細書へのそのような定義の包含は、当技術分野において一般的に理解されるものに対する実質的な相違を表すものと必ずしも解釈されるべきではない。
【００６５】
本明細書における用語「局所的に送達する」とは、ある特定の組成物を、対象に経口投与することができ、有効成分（複数可）が好適な時間および程度で所望の器官に到達できるような様式で組成物の有効成分（複数可）を放出させて、その典型的な薬理活性を発揮できるようにすることができることを指し、本発明者らの事例では、消化管の一部のエリアに代表される。一実施形態では、有効成分は、ブデソニドである。一実施形態では、組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、組成物は、約１２ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、組成物は、約１８ｍｇのブデソニドを含む。
【００６６】
本明細書で使用される用語「５−ＡＳＡ」および「メサラミン」とは、５−アミノサリチル酸または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００６７】
本明細書で使用される用語「寛解」とは一般的に、ＩＢＤ、たとえば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を患う患者の症状の軽減を指す。一部の例では、寛解は、個々の患者のＵＣＤＡＩスコアの低減として測定される場合があり、ＵＣＤＡＩスコアは、周知であり、当業者に公知の方法を使用して測定することができる。ＵＣＤＡＩは、排便回数、直腸出血、粘膜外観、および医師による疾患活動性の評定（項目の各々について０から３のスコア）の臨床的判定を包含する４項目のスケール（０から１２の合計スコア）である。いくつかの実施形態では、寛解は、患者のＵＣＤＡＩスコアが１超から≦１のＵＣＤＡＩスコアまで低減し、直腸出血、排便回数、および粘膜外観についてのサブスコアが０であり、内視鏡検査のみのスコアが≧１ポイントの低減であるものとして定義される。他の例では、寛解は、臨床活動性指標（ＣＡＩ）の低減として測定される場合があり、臨床活動性指標は、周知であり、当業者に公知の方法を使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、寛解は、患者のＣＡＩスコアが４超から４以下のＣＡＩスコアになることと定義される。
【００６８】
本明細書で使用される用語「少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患」とは、炎症を包む腸管疾患として当業者に公知の疾患または状態を指す。炎症性要素の例は、発赤、腫脹、滲出、脆さ（friability）、出血、潰瘍である。腸管疾患は、慢性、または一部の例では急性であり得る。少なくとも１つの炎症性要素を呈する慢性腸管疾患の例は、炎症性腸疾患である。少なくとも１つの炎症性要素を呈する急性腸管疾患の例は、急性憩室炎である。
【００６９】
本明細書で使用される用語「ＩＢＤ」および「炎症性腸疾患」とは、たとえば、潰瘍性大腸炎およびクローン病など、炎症性腸疾患として当業者に公知の状態を指す。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、潰瘍性大腸炎は、活動性の軽度から中度の潰瘍性大腸炎であり得る。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００７０】
慢性腸管疾患の治療および／または寛解の維持について記載する本明細書に記載された実施形態はいずれも、炎症性腸疾患、たとえば、潰瘍性大腸炎、活動性の軽度から中度の潰瘍性大腸炎、およびクローン病の治療および／または寛解の維持を指すものと理解される。急性腸管疾患の治療および／または寛解の維持について記載する本明細書に記載された実施形態はいずれも、急性憩室炎の治療および／または寛解の維持を指すものと理解される。
【００７１】
本明細書で使用される用語「ＵＣ」とは、潰瘍性大腸炎を指す。
【００７２】
本明細書で使用される用語「マトリックス」とは、その全体積において肉眼的に均質な構造を指す。
【００７３】
本明細書で使用される用語「マトリックス形成賦形剤」とは、化学物理的特性、たとえば、親油性、両親媒性、親水性、または親水性マトリックスに関しては膨潤特性を有する賦形剤であって、本明細書に記載された組成物の調製および使用に有用な性質をもたらすことを当業者が認識するであろうものを指す。１または複数のマトリックス形成賦形剤は、マトリックスを構成し得る。したがって、マトリックスは、１種のマトリックス形成賦形剤または複数のマトリックス形成賦形剤を含み得る。たとえば、親油性マトリックスは、１種の脂肪酸を含むことができ、またはそれは、１もしくは複数の脂肪酸、または脂肪酸およびワックスを含む場合もある。任意選択により、他の生理学的に許容される賦形剤（たとえば、活性物質または潤滑剤）を、マトリックス形成賦形剤にまたはこれらの化合物の混合物に加えて、本明細書に記載された組成物を形成し、それらに所望の特性を付与することもでき、たとえば、それは親油性マトリックスおよび／または両親媒性マトリックスおよび／または親水性マトリックスなどである。当業者には、本明細書に記載された組成物を構成する賦形剤は、本明細書に開示された組成物の調製および使用に有用な複数の特性を有し得ることが認識されよう。たとえば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などの賦形剤は、マトリックス形成材としておよび潤滑剤として機能し得る。さらに、当業者には、そのような賦形剤がマトリックス形成賦形剤として機能するために本明細書に開示された組成物中に存在しなければならない賦形剤の特定の量は存在しないことが認識されよう。
【００７４】
本明細書で使用される用語「同時に、個別にまたは逐次的に使用する」とは、第１の組成物および第２の組成物を一度にもしくは２つの組成物が患者の体内で一度に作用するような様式で投与すること、または一方の組成物を他方の組成物の後に、治療効果をもたらすような様式で投与することを指す。いくつかの実施形態では、組成物は、食事とともに摂取される。他の実施形態では、組成物は、食事の後に、たとえば食事の３０分または６０分後に摂取される。いくつかの実施形態では、一方の組成物がある期間にわたり患者に投与され、続いて他方の組成物が投与される。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を事前に投与された患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００７６】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で事前に治療された患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００７７】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含むことを特徴とする方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００７８】
炎症性腸疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００７９】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を事前に投与された患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００８０】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物で事前に治療された患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００８１】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物を同時に投与される患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための方法であって、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む第２の組成物を、患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００８２】
少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療のための第１の組成物で同時に治療される患者において、その疾患を治療するおよび／またはその疾患の寛解を維持するための第２の組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、第２の組成物は、（１）（ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、（ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、（ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、（ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤とを含む錠剤コアと、（２）錠剤コア上の少なくとも１種のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングとを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアである。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【００８３】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物を事前に投与された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の第２の組成物を、患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法も提供される。
【００８４】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物で事前に治療された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための第２の組成物も提供される。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態である。
【００８５】
そのような治療を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、第１の組成物および第２の組成物を患者に投与するステップを含み、第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含み、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態であることを特徴とする方法も提供される。
【００８６】
そのような治療を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための第１の組成物および第２の組成物も提供される。一実施形態では、第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含む。
【００８７】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物を事前に投与された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、第１の組成物および第２の組成物を患者に投与するステップを含み、第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含み、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態であることを特徴とする方法も提供される。
【００８８】
そのような治療を必要とする患者であって、５−アミノサリチル酸を含む組成物を事前に投与された患者において、潰瘍性大腸炎を治療するための第１の組成物および第２の組成物も提供される。一実施形態では、第１の組成物は、５−アミノサリチル酸を含む。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態である。
【００８９】
そのような維持を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎の寛解を維持するための方法であって、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の組成物を患者に投与するステップを含み、それにより患者における潰瘍性大腸炎の寛解が維持されることを特徴とする方法も提供される。いくつかの実施形態では、６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の組成物は、本明細書に記載された第２の組成物である。
【００９０】
そのような維持を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎の寛解を維持するための組成物も提供される。一実施形態では、組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態であり、それにより患者における潰瘍性大腸炎の寛解が維持される。いくつかの実施形態では、６ｍｇのブデソニドを含む単一錠剤の形態の組成物は、本明細書に記載された第２の組成物である。
【００９１】
患者における、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持において、同時に、個別にまたは逐次的に使用するための第１の組成物および第２の組成物を組み合わせて含む医薬であって、第１の組成物は、その疾患を治療するための少なくとも１種の化合物を含み、第２の組成物は、
（１）ａ）少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療または寛解の維持に有効な量のブデソニドと、
ｂ）少なくとも１種の親油性賦形剤と、
ｃ）少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、
ｄ）少なくとも１種の親水性賦形剤と
を含む錠剤コアと、
（２）錠剤コア上のコーティングであって、胃耐性フィルムを含むコーティングと
を含むことを特徴とする医薬も提供される。
【００９２】
第１の組成物
第１の組成物は、全身性コルチコステロイドおよび非全身性コルチコステロイドから選択される少なくとも１種の化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、たとえば、潰瘍性大腸炎またはクローン病を治療するための化合物の用量を含む。化合物は、小分子化合物またはバイオロジック、たとえば、抗体、タンパク質もしくはペプチド、またはＲＮＡもしくはＤＮＡベースの薬物であり得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、メサラミンとしても知られている５−ＡＳＡ（たとえば、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）ＨＤ、ＬＩＡＬＤＡ（登録商標）、ＰＥＮＴＡＳＡ（登録商標）、およびＤＥＬＺＩＣＯＬ（商標））、またはメサラミンプロドラッグ、たとえば、スルファサラジン（たとえば、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、オルサラジン（たとえば、ＤＩＰＥＮＴＵＭ（登録商標））、およびバルサラジド（ＣＯＬＡＺＡＬ（登録商標）、ＣＯＬＡＺＩＤＥ（登録商標））を含む経口組成物の用量であり得る。メサラミンについては、１日用量は、たとえば、少なくとも０．５ｇ、または少なくとも０．８ｇ、または少なくとも１．６ｇ、または少なくとも２ｇ、または少なくとも２．４ｇ、または少なくとも３ｇ、または少なくとも３．２ｇ、または少なくとも３．８ｇ、または少なくとも４．２ｇ、または少なくとも４．６ｇ、または少なくとも４．８ｇであり得る。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、少なくとも２．４ｇのメサラミンを含む。他の実施形態では、第１の組成物は、約２．４ｇのメサラミンを含む。スルファサラジンについては、用量は、たとえば、少なくとも２ｇまたは少なくとも４ｇであり得る。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、少なくとも４ｇのスルファサラジンを含む。オルサラジンについては、用量は、たとえば、少なくとも１ｇまたは少なくとも２ｇであり得る。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、少なくとも２ｇのオルサラジンを含む。バルサラジドについては、用量は、たとえば、少なくとも３ｇ、少なくとも６ｇであり得る。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、少なくとも６．７５ｇのバルサラジドを含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、経口ブデソニドの用量を含む。たとえば、第１の組成物は、０．１ｍｇから２０ｍｇの範囲の量、たとえば、５〜１５ｍｇもしくは５〜１０ｍｇ、または０．１〜２０ｍｇの範囲内の任意の量、たとえば、１〜１２ｍｇもしくは１〜１８ｍｇのブデソニドを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約１８ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約１５ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約１２ｍｇのブデソニドを含む。
【００９５】
患者がＩＢＤに対して第１の組成物で事前に治療されている追加療法では、患者は、第１の組成物で少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１６週間、もしくは少なくとも１年の期間、またはＩＢＤの寛解を導入または維持するのに望ましい任意の期間にわたり治療された可能性がある。
【００９６】
患者が少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患に対して第１の組成物で事前に治療されている追加療法では、患者は、第１の組成物で少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１６週間、もしくは少なくとも１年の期間、または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解を導入または維持するのに望ましい任意の期間にわたり治療された可能性がある。
【００９７】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全身性もしくは局所性抗生物質、もしくはスルホンアミド、もしくは抗感染化学療法薬、もしくは抗感染化合物、もしくは運動性制御薬（motility-controlling drug）、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１種の化合物を含む。他の実施形態では、第１の組成物は、吸収性抗生物質もしくは非吸収性抗生物質、ベータラクタム系抗生物質、キノロン、および／またはそれらと他の物質との組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、固定用量のアンピシリン、もしくはアモキシシリン、もしくはシプロフロキサシン、もしくはフィダキソマイシン、もしくはエリスロマイシン、もしくはパロモマイシン、もしくはトリメトプリム−スルファメトキサゾール、もしくはメトロニダゾール、もしくはバンコマイシン、もしくはビスマス塩および誘導体、もしくはリファキシミン、もしくはリファマイシンＳＶ、もしくはクロラムフェニコール、もしくはストレプトマイシン、もしくはバシトラシン、もしくはネオマイシン、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、たとえば、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇまたは約１８００ｍｇの量のリファマイシンＳＶを含む。他の実施形態では、第２の組成物は、約５００ｍｇから約１５００ｍｇ、たとえば、約５００ｍｇまたは約７５０ｍｇまたは約１０００ｍｇの量のシプロフロキサシンを含む。
【００９８】
第２の組成物
第２の組成物は、ブデソニドを含む錠剤を含み得る。一実施形態では、錠剤は、炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニド、たとえば、３ｍｇのブデソニド、４．５ｍｇのブデソニド、６ｍｇのブデソニド、または９ｍｇのブデソニド、または１２ｍｇのブデソニド、または１５ｍｇのブデソニド、または１８ｍｇのブデソニドを含み得る。別の実施形態では、錠剤は、ブデソニドと、少なくとも１種の親油性賦形剤と、少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、少なくとも１種の親水性賦形剤とを含み得る。
【００９９】
第２の組成物は、錠剤コアと、錠剤コア上のコーティングとを含み得る。錠剤コアは、炎症性腸疾患の治療および／または炎症性腸疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、少なくとも１種の親油性賦形剤と、少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、少なくとも１種の親水性賦形剤とを含み得る。
【０１００】
第２の組成物は、ブデソニドを含む錠剤を含み得る。一実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニド、たとえば、１〜１２ｍｇのブデソニド、１〜１８のブデソニド、３ｍｇのブデソニド、４．５ｍｇのブデソニド、６ｍｇのブデソニド、９ｍｇのブデソニド、１２ｍｇのブデソニド、１５ｍｇのブデソニド、または１８ｍｇのブデソニドを含み得る。別の実施形態では、錠剤は、ブデソニドと、少なくとも１種の親油性賦形剤と、少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、少なくとも１種の親水性賦形剤とを含み得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、マルチマトリックス錠剤であり得る。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１ｍｇから１８ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１ｍｇから１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１８ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約１２ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、単回用量としてまたは分割用量として約３ｍｇのブデソニドを含む。
【０１０２】
第２の組成物は、錠剤コアと、錠剤コア上のコーティングとを含み得る。錠剤コアは、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療および／または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持に有効な量のブデソニドと、少なくとも１種の親油性賦形剤と、少なくとも１種の両親媒性賦形剤と、少なくとも１種の親水性賦形剤とを含み得る。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、マルチマトリックス錠剤コアであり得る。一実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤は、親油性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤は、両親媒性マトリックス形成賦形剤である。別の実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤は、親水性マトリックス形成賦形剤である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、錠剤コアは、０．１ｍｇから２０ｍｇの範囲の量、たとえば、３〜１５ｍｇもしくは５〜１０ｍｇ、または０．１〜２０ｍｇの範囲内の任意の量、たとえば、１〜１２ｍｇもしくは１〜１８ｍｇのブデソニドを含み得る。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約３ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約６ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約９ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約３ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約１２ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約１５ｍｇのブデソニドを含む。いくつかの実施形態では、錠剤コアは、約１８ｍｇのブデソニドを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤または少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤は、不飽和もしくは水素化アルコールもしくは脂肪酸、それらの塩、エステルもしくはアミド、脂肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、それらのポリエトキシル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体、またはそれらの混合物から選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤または少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤は、４０から９０℃、たとえば、５０から８０℃または６０から７０℃の範囲内の融点を有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤または少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤は、飽和もしくは不飽和脂肪酸、たとえば、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラウリル酸（laurylic acid）もしくはオレイン酸、またはそれらとより短い鎖を有する他の脂肪酸との混合物から選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親油性賦形剤または少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤は、ステアリン酸であり得る。所望であれば、少なくとも１種の親油性賦形剤にまたは少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤に、脂肪酸カルシウム塩を組み込んでもよい。いくつかの実施形態では、また所望であれば、少なくとも１種の親油性賦形剤にまたは少なくとも１種の親油性マトリックス形成賦形剤に、生理学的に許容される脂肪酸の塩、たとえば、ナトリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩を組み込んでもよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤または少なくとも１種の両親媒性マトリックス形成賦形剤は、タイプＩまたはＩＩの極性脂質（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）、セラミド、グリコールアルキルエーテル、たとえば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（たとえば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））から選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の両親媒性賦形剤または少なくとも１種の両親媒性マトリックス形成賦形剤は、レシチンであり得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤または少なくとも１種の親水性マトリックス形成賦形剤は、ヒドロゲル、すなわち、乾燥状態から水和状態へ移行するときに、いわゆる「高分子の緩和（macromolecular relaxation）」、つまり、賦形剤それ自体のポリマー鎖中に存在する極性基による多数の水分子の配位に続く質量および重量の著しい増加をうける物質から選択され得る。ヒドロゲルの例には、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリサッカライド、デキストリン、ペクチン、デンプンおよび誘導体、天然または合成ゴム、ならびにアルギン酸が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤または少なくとも１種の親水性マトリックス形成賦形剤は、多価アルコール、たとえば、キシリトール、マルチトール、およびマンニトールから選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤または少なくとも１種の親水性マトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシアルキルセルロースから選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の親水性賦形剤または少なくとも１種の親水性マトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルキルセルロース誘導体もしくはヒドロキシアルキルセルロース誘導体、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤または親水性マトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤または親水性マトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり得る。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤または親水性マトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤は、天然または合成ゴムではない。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤は、天然ゴムではない。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤は、合成ゴムではない。いくつかの実施形態では、親水性賦形剤は、グアーガムではない。
【０１０７】
錠剤コア上のコーティングは、胃耐性フィルムを含み得る。胃耐性フィルムは、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸のポリマーもしくはコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲまたはＳ／Ｌ）またはセルロース誘導体、たとえばセルロースアセトフタレートから選択され得る。いくつかの実施形態では、胃耐性フィルムは、少なくとも１種のメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマーまたはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマーの混合物から選択され得る。いくつかの実施形態では、胃耐性フィルムは、アクリル酸および／またはメタクリル酸のコポリマータイプＡおよび／またはタイプＢ（たとえば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００および／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、胃耐性フィルムは、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢであり得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、少なくとも１種の他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の他の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、二酸化ケイ素（シリカ）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、クエン酸トリエチル、および二酸化チタンから選択され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約１２ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約１５ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、約１８ｍｇのブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびＢ、タルク、クエン酸トリエチル、ならびに二酸化チタンを含み得る。
【０１１６】
第２の組成物の非限定的な例示的実施形態および第２の組成物の調製に関する非限定的な例示的実施形態は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５に見出すことができ、これらはすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
第２の組成物は、軽度から中等度のＩＢＤの治療を必要とする患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、ＩＢＤの寛解の維持を必要としている場合がある。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎（活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者における寛解の導入のために患者に投与される。別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者であって、メサラミンを含む第１の組成物の投与に対する応答が不十分な患者における寛解の導入のために患者に投与される。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。
【０１１８】
第２の組成物は、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の治療を必要とする患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解の維持を必要としている場合がある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患は、慢性疾患または急性疾患もしくは疾患の急性期である。一実施形態では、慢性疾患は、ＩＢＤである。一実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、活動性の軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎（活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎とも呼ばれる）である。一実施形態では、疾患は、急性疾患または疾患の急性期である。いくつかの実施形態では、急性疾患は、急性憩室炎である。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者における寛解の導入のために患者に投与される。別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者であって、メサラミンを含む第１の組成物の投与に対する応答が不十分な患者における寛解の導入のために患者に投与される。別の実施形態では、第２の組成物は、ブデソニドを含み、憩室疾患の急性期の寛解の導入のために患者に投与される。一実施形態では、第２の組成物は、約１８ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、第２の組成物は、約１５ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、第２の組成物は、約１２ｍｇのブデソニドを含む。一実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約６ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約４．５ｍｇのブデソニドを含む。別の実施形態では、第２の組成物は、約３ｍｇのブデソニドを含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１６週間、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、もしくは少なくとも２４か月の期間、またはＩＢＤの寛解を導入または維持するのに望ましい任意の期間にわたり投与され得る。一実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１６週間、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、もしくは少なくとも２４か月の期間、または少なくとも１つの炎症性要素を呈する腸管疾患の寛解を導入または維持するのに望ましい任意の期間にわたり投与され得る。
【０１２１】
別の実施形態では、第２の組成物は、９ｍｇのブデソニドを含み、１日１回朝に食物の有無にかかわらず最大８週間患者に投与される。別の実施形態では、第２の組成物は、約９ｍｇのブデソニドを含む遅延持続放出錠を含み、１日１回朝に食物の有無にかかわらず最大８週間患者に投与される。いくつかの実施形態では、第２の組成物中のブデソニドの量は、本明細書に記載された任意の量、たとえば、１〜１２ｍｇ、１〜１８ｍｇ、３ｍｇ、４．５ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、または１８ｍｇであり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、第２の組成物は、噛んだり、砕いたり、または割ったりせずに丸ごと水で飲み込むべき錠剤を含む。別の実施形態では、第２の組成物を投与される患者は、第２の組成物を投与される継続期間にわたり、グレープフルーツジュースの消費を避けるように忠告されるべきである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約０．５ｇから約４．８ｇの５−アミノサリチル酸を含み、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含み、これはたとえば、約０．８ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約０．８ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニド、または約２ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約２ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニド、または約２．４ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約２．４ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニド、または約４．２ｇの５−アミノサリチル酸および約６ｍｇのブデソニド、または約４．２ｇの５−アミノサリチル酸および約９ｍｇのブデソニドなどである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約４００ｍｇから約２０００ｍｇのリファマイシンＳＶを含み、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含み、これはたとえば、約８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約６ｍｇのブデソニド、または約８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約９ｍｇのブデソニド、または約１２００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約６ｍｇのブデソニド、または約１２００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約９ｍｇのブデソニド、または約１８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約６ｍｇのブデソニド、または約１８００ｍｇのリファマイシンＳＶおよび約９ｍｇのブデソニドなどである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、約５００ｍｇから約１５００ｍｇのシプロフロキサシンを含み、第２の組成物は、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニドを含み、これはたとえば、約５００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約６ｍｇのブデソニド、または約５００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約９ｍｇのブデソニド、または約７５０ｍｇのシプロフロキサシンおよび約６ｍｇのブデソニド、または約７５０ｍｇのシプロフロキサシンおよび約９ｍｇのブデソニド、または約１０００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約６ｍｇのブデソニド、または約１０００ｍｇのシプロフロキサシンおよび約９ｍｇのブデソニドなどである。
【０１２６】
＜実施例＞
実施例
下記の実施形態は、当業者に公知の方法を使用して改変して、その各々が約１ｍｇから約２０ｍｇのブデソニド、たとえば、約１ｍｇから約１２ｍｇのブデソニド、約１ｍｇから約１８ｍｇのブデソニド、約１８ｍｇのブデソニド、約１５ｍｇのブデソニド、約１２ｍｇのブデソニド、約９ｍｇのブデソニド、約６ｍｇのブデソニド、約４．５ｍｇのブデソニド、または約３ｍｇのブデソニドを含有する剤形、たとえば錠剤を調製してもよい。
【０１２７】
別段の指示がない限り、本明細書に記載された溶出テストは、大腸のｐＨ条件が再現されるように、ｐＨ７．２に設定された５００から１０００ｍｌの緩衝溶液を含有するベッセルに個々の錠剤を導入することにより実施される。人体条件をシミュレートするために、テストは３７℃±２℃の温度で行い、所定の期間において、溶出溶媒の試料を抽出して、経時的に溶出された有効成分のパーセンテージを検出する。
【０１２８】
（実施例１）
ブデソニドＭＭＸ（登録商標）組成物
２．７ｋｇのブデソニド、３．０ｋｇのレシチン（両親媒性賦形剤）、および３．０ｋｇのステアリン酸（親油性賦形剤）を、篩にかけた後、均質な混合物が得られるまで混合する。次いで、３９．０ｋｇの不活性な機能性賦形剤および９．０ｋｇの低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）を加え、１０分間混合した後、精製水を加えて好適な粘稠度になるまで混練する。次いで、粒状物（granulate）を、好適なスクリーンを備えた回転式造粒機に通し、粒状物を流動床乾燥機に移して残留水分含量を３％未満まで低下させる。乾燥した粒状物を新たに篩にかけた後、９．０ｋｇのヒドロキシプロピルセルロース（親水性賦形剤）および好適な量の機能性賦形剤（特に、微結晶性セルロース、ラクトース、および二酸化ケイ素）を加え、１５分混合した後、潤滑剤として作用する好適な分量のステアリン酸マグネシウムを加える。
【０１２９】
最後のブレンドの後、およそ３００ｍｇの単位重量の錠剤が生成される。
【０１３０】
次いで、ステンレス鋼容器中に５．８ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）（メタクリレートコポリマー）、０．６ｋｇのクエン酸トリエチル、ならびに３．０ｋｇの染料およびタルクを導入し、溶剤としてアルコールを使用して得られた懸濁液でコアをコーティングする。
【０１３１】
この錠剤製剤により得られた平均溶出パーセンテージ（６個以上の錠剤の平均値として）は、２時間目のサンプリングではおよそ１０〜２０％であり、４時間目では２５％から６５％の範囲であり、８時間目のサンプリングでは８０％を超える溶出が達成された。
【０１３２】
（実施例２）
ブデソニドＭＭＸ（登録商標）組成物
【０１３３】
【表１】
0006472063.tif 000002
【０１３４】
バッチＭＶ０８４の工業規模の錠剤のコーティングは、８．０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００および８．０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（それぞれ１４．０ｍｇおよび１２．０ｍｇの代わりに）を含有し、個々の重量は約３３０ｍｇであった。
【０１３５】
本開示によると、個々の重量が約３３０ｍｇまたは約３４０ｍｇであるコーティング錠が得られる。
【０１３６】
上記の溶出テストを、実施例２の錠剤に対して実施する。結果は以下である（平均値として示される）：
−  ｐＨ１で２時間後  耐性（＜５％）
−  ｐＨ６．４で１時間後  耐性（＜５％）
−  ｐＨ７．２で２時間後  １５％
−  ｐＨ７．２で４時間後  ３７％
−  ｐＨ７．２で８時間後  ９１％
【０１３７】
（実施例２Ａ）
ブデソニドＭＭＸ（登録商標）組成物
９ｍｇのブデソニドを含み以下の組成を有する、個々の重量が約３３０ｍｇである錠剤を調製した。
【０１３８】
【表２】
0006472063.tif 000003
【０１３９】
個々の重量が約３３０ｍｇであるコーティング錠が得られた。
【０１４０】
（実施例２Ｂ）
ブデソニドＭＭＸ（登録商標）組成物
６ｍｇのブデソニドを含み以下の組成を有する、個々の重量が約３３０ｍｇである錠剤を調製した。
【０１４１】
【表３】
0006472063.tif 000004
【０１４２】
個々の重量が約３３０ｍｇであるコーティング錠が得られた。
【０１４３】
（実施例３）
ブデソニドＭＭＸ（登録商標）組成物
ブデソニド（３．０ｋｇ）を大豆レシチン（５．０ｋｇ）と均質な混合物が得られるまで混合する。次いで、細目スクリーンを通して篩にかけたカルナウバワックス（２．０ｋｇ）およびステアリン酸（２．０ｋｇ）を加える。混合した後、粉末は他の機能性賦形剤を添加され、中粘度ポリビニルピロリドンを水に溶解することにより得られた結合剤溶液とともに混練する。流動床において乾燥させ、好適なスクリーンを通して粉砕した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３５．０ｋｇ）および好適な分量の他の賦形剤、たとえば潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を、均質な粉末分散体が得られるまでブレンドする。
【０１４４】
粉末混合物を、回転式打錠機内で圧縮にかけ、そうして得られた錠剤を、パンコートにおいてＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）、可塑剤、染料、および顔料を含有する胃耐性組成物でコーティングする。
【０１４５】
本実施例によると、個々の重量がおよそ１０５ｍｇであるコーティング錠が得られる。
【０１４６】
上記の溶出テストの結果は以下である（少なくとも６個の錠剤の平均値として示される）：
−  ｐＨ１で２時間後  耐性（＜５％）
−  ｐＨ６．４で１時間後  耐性（＜５％）
−  ｐＨ７．２で２時間後  ９％
−  ｐＨ７．２で４時間後  ２８％
−  ｐＨ７．２で８時間後  ８６％
【０１４７】
（実施例４）
ブデソニドＭＭＸ（登録商標）組成物
５０ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテルを、５００ｇの微結晶性セルロースに均質に分布させ、次いで１００ｇのブデソニドを加え、混合して完全に均質化する。この混合体は、４００ｇのブデソニドをさらに添加され、次いで１００ｇのカルナウバワックスおよび１００ｇのステアリン酸を含有する、６０℃の温度で予熱したブレンダー中で分散させる。５分間混練した後、混合物を室温に冷却し、押し出して１ｍｍ未満のサイズの顆粒とする。好適なミキサーに、上記のように調製したマトリックス顆粒を投入し、以下の量の親水性賦形剤：１５００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび５００ｇのＰｏｌｉｃａｒｂｏｐｈｉｌ（商標）を加える。構成成分は、マトリックスが均質に分散するまで混合され、次いで２４５０ｇの微結晶性セルロース、４００ｇのラクトース、１００ｇのコロイド状シリカ、および５０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加される。さらに５分混合した後、混合体を錠剤化して２５０ｍｇ／錠の単位重量とする。
【０１４８】
次いで、錠剤を、溶剤（エチルアルコール）中に染料、可塑剤および着色剤に加えてポリアクリレートおよびポリメタクリレートコポリマーを含有する懸濁液を使用したコーティングにかける。
【０１４９】
これらのコーティング錠に対して実施された溶出テストの結果は以下である（少なくとも６個の錠剤の平均値として示される）：
−  ｐＨ１で２時間後  耐性（＜５％）
−  ｐＨ６．４で１時間後  耐性（＜５％）
−  ｐＨ７．２で２時間後  １１％
−  ｐＨ７．２で４時間後  ３２％
−  ｐＨ７．２で８時間後  ７６％
【０１５０】
（実施例５）
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者における寛解の維持のためのブデソニドＭＭＸ（登録商標）
１日１回投与された実施例２Ａと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ（ブデソニドＭＭＸ）９ｍｇ錠は、８週間の療法の後、軽度から中等度のＵＣを有する患者において、良好な忍容性を示し、臨床的と内視鏡的の両方の寛解の導入および症状解消に有効であることが示された。ブデソニドＭＭＸによる寛解の維持に対する長期療法の潜在的な有効性および安全性を評価するために、第ＩＩＩ相の１２か月のプラセボ（プラセボ）を対照とした安全性および延長使用試験（extended use study）を行った。
【０１５１】
有効性解析
最大１２か月にわたる実施例２Ｂと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ錠の臨床的寛解（すなわち、ＵＣＤＡＩスコアに基づき直腸出血（ＲＢ）＝０かつ排便回数（ＳＦ）＝０）の維持に対する有効性を評価するために、２つの第３相試験またはオープンラベル試験の後に臨床的および内視鏡的寛解状態であった１２２人の患者を、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ  ＱＤまたはプラセボに無作為化した（１：１）。探索的有効性評価には、１、３、６、９、１２か月、および／または試験の終了／早期中止来院の後における、臨床的寛解（主要評価項目）状態にある患者の部分が含まれた。副次的評価項目は、臨床的再発までの時間（ＲＢの再発生および／または患者にとっての正常よりも１〜２回の便／日以上のＳＦの再発生までの日単位の時間）であった。
【０１５２】
統計的検出力の不足に起因する可能性があるが、有効性解析は、主要評価項目について、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇとプラセボとの間で有意な差を示さなかった（ｐ値は０．０５を超えた）。１２か月時点における臨床的再発の確率は、プラセボと比較して、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇにより低減された。さらに、臨床的再発までの時間の中央値は、プラセボと比較して、ブデソニドＭＭＸ群の治療企図（intended-to-treat）（ＩＴＴ）集団において、より長く、統計的に有意であった（表１）。治療下で発現した有害事象（treatment emergent adverse event）（ＡＥ）は、治療群（２１．０％）とプラセボ（２１．３％）との間で同様であった。
【０１５３】
この１２か月延長使用試験では、臨床的再発の確率は、プラセボに対して、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ  ＱＤで可能性が低かった。ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇは、プラセボに対し、臨床的再発までの時間の中央値を延長した。それゆえ、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇの延長使用は、ＵＣ患者における寛解の維持のための長期療法の選択肢である。
【０１５４】
【表４】
0006472063.tif 000005
【０１５５】
安全性解析
安全性解析には、実施例２Ａと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇ錠に関する２つの第３相試験またはオープンラベル試験の後に臨床的および内視鏡的寛解状態であった１２３人の患者が含まれた。少なくとも１回用量の実施例２Ｂと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ錠またはプラセボを与えられたすべての患者が、安全性解析に含まれた。患者を、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ  ＱＤまたはプラセボに無作為化した（１：１）。全患者安全性判定を、ベースライン、１、３、６、９、１２か月の治療、および／または試験の終了／早期中止来院時に行った。
【０１５６】
表２に示すように、潜在的グルココルチコイド作用は、治療群間で同様の割合で発生した。治療に関連するＡＥ（treatment-related AE）（ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ（２１．０％）およびプラセボ（２１．３％））は、群間で同様であった。平均朝コルチゾールレベルは、すべての治療来院について正常範囲内に留まった。ＳＡＥは、まれに報告され（各群において１人の患者（１．６％））、試験薬に関連するものはなかった。試験の間、死亡または致死的な事象は存在しなかった。この延長使用試験では、潜在的グルココルチコイド作用、ＴＥＡＥ、およびＴＲＥＡの割合が、寛解療法の長期の維持についてプラセボと同様であることが示された。したがって、１日１回最大１２か月間投与されたブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇは、ＵＣを有する患者において良好な忍容性を示し、プラセボと同等の安全性プロファイルを有していた。
【０１５７】
【表５】
0006472063.tif 000006
【０１５８】
ブデソニドＭＭＸの持続使用の骨髄密度に対する作用
全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）は、活動性ＵＣにおける短期的な寛解の導入に有効であるが、長期使用は、たとえば骨塩密度（ＢＭＤ）の低減などの許容できない副作用につながる可能性がある。ブデソニドは、非全身性コルチコステロイド（ＮＳＣＳ）であり、１日１回投与された実施例２Ａと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ（ブデソニドＭＭＸ）９ｍｇ錠は、８週間の療法の後、軽度から中等度のＵＣを有する患者において、良好な忍容性を示すことが示された。この延長使用試験では、実施例２Ｂと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ錠による１２か月にわたる長期療法の後に、ＢＭＤを評価した。
【０１５９】
ＢＭＤは、ベースラインおよび１２か月または試験の終了／早期中止来院時に、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）スキャン、またはＤＥＸＡが利用可能でない場合には代替の放射線法により判定した。患者は、ＢＭＤ評価に含めるために少なくとも６か月間療法を受けるよう求められた。
【０１６０】
ベースラインＢＭＤスキャンは、長期試験の開始時に１２３人の患者から得られた。７４人の患者が、ＢＭＤ解析に含めるのに適格であった（６か月間薬物を服用）（Ｎ＝３９；プラセボおよびＮ＝３５；ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ）。試験の終了時に、６６人の患者が、比較のためのベースライン時と試験の終了時の両方のＢＭＤスキャンを有していた。
【０１６１】
表３に示すように、１２か月時点において、７４％（プラセボ）および７８％（ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ）では、正常なＢＭＤが観察された。７７％（プラセボ）および８６％（ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ）では、ＢＭＤはベースラインと比較して変化しないままであった。プラセボの３ポイント（７．７％）およびブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇの２ポイント（５．７％）では、ＢＭＤの悪化が観察された（表３）。全体的には、試験の終了時に、プラセボとブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇとの間に臨床的に重要な差はなかった。試験の間、いずれの群でも骨折は報告されなかった。したがって、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇの延長使用の骨塩密度に対する作用は、プラセボと同等であるように思われる。
【０１６２】
【表６】
0006472063.tif 000007
【０１６３】
ブデソニドＭＭＸの延長使用の視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸に対する作用
全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）は、活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）における短期的な寛解の導入に有効であるが、長期の使用は、副腎機能の抑制につながり、循環するコルチゾールの低減が生じる可能性がある。有意な長期の副腎抑制は、急性疾病、外傷、手術、または他のストレスの間に副腎クリーゼを引き起こす可能性がある。この１２か月試験では、実施例２Ｂと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ錠による延長療法（extenced therapy）の間に、コルチゾールレベルおよび副腎皮質刺激ホルモン刺激テストを評価した。
【０１６４】
副腎機能を判定するために、朝血漿コルチゾール（ＭＰＣ）レベルおよび安全性判定を、ベースライン、１、３、６、９および１２か月、ならびに／または試験の終了／早期中止来院時に行い、副腎皮質刺激ホルモン刺激テストを、１２か月および／または試験の終了／早期中止来院時に実施した。
【０１６５】
各来院時において、平均ＭＰＣ値は、いずれの治療群についても正常域内（１３８から６９０ｎｍｏｌ／Ｌ）に留まった。表４に示すように、ブデソニドＭＭＸ療法から１か月以内にＭＰＣのわずかな低減が観察されたが、正常域内（１３８から６９０ｎｍｏｌ／Ｌ）に留まり、１２か月にわたってさらなる降下は示さなかった。１２か月目における平均朝コルチゾールレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ±ＳＤ）は、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇについては２８７．４±１６０．９であり、プラセボについては３５９．７±１１３．４であり、これらは正常域内であった。１２か月目／最終来院時において、副腎皮質刺激ホルモン刺激テストは、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ群［７０％（２３／３３）］よりも、プラセボ［８２％（２８／３４）］において多くの患者が正常値を有することを示した（ｐ＝０．２２）。これは、文献に報告されるような、ＩＢＤの治療用に認可された他のブデソニド製剤と同様である。潜在的グルココルチコイド作用（１１．５％プラセボおよび１４．５％ブデソニドＭＭＸ）および治療に関連するＡＥ（２１．３％プラセボおよび２１．０％ブデソニドＭＭＸ）は、治療群間で差はなかった。試験において、臨床的に有意なＡＥの傾向（急性副腎不全を含めた）は観察されなかった。したがって、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇは、良好な忍容性を示し、グルココルチコイド作用は、プラセボと同等である。
【０１６６】
【表７】
0006472063.tif 000008
【０１６７】
（実施例６）
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者における追加療法のためのブデソニドＭＭＸ（登録商標）
現行の経口療法に追加したときのブデソニドＭＭＸの付加的利益を確立するために、実施例２ａと同様の組成を有するブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇ錠の無作為化二重盲検プラセボ対照第３ｂ相臨床試験（clinical study）を、軽度または中等度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者であって、バックグラウンドの経口５−ＡＳＡ療法で十分に制御されない患者で行う。
【０１６８】
第３ｂ相試験は、軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者であって、その現行の５−ＡＳＡ治療計画の使用を継続し、１日１回投与されるブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇまたはプラセボを８週間の期間にわたり追加する患者について評価する。各治療アームに２５０人ずつ、５００人前後の患者が登録される。患者は、治療用量のその経口５−ＡＳＡ（この試験では、≧２．４ｇ／日のメサラミンまたは等価用量の別の認可された５−ＡＳＡ（表５）として定義される）を無作為化前の最低６週間にわたり服用しており、そのバックグラウンド療法にもかかわらず、活動性の軽度から中等度のＵＣの徴候および症状を呈する（ＵＣＤＡＩスコアが≧４かつ≦１０であり、粘膜外観スコアが≧１）。この試験では、２つの治療群を５６日（８週間）にわたって比較する。患者は、試験の継続期間にわたり、同じ調合および有効成分含量（dosage strength）のその経口５−ＡＳＡの服用を続ける。適格な患者を、以下の２つの治療アームの一方に無作為化する：１．ブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇ（１錠）、２．プラセボ（ブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇ錠と識別不能な錠剤）。割り当てられた試験薬は、毎朝、朝食の後に摂取される。６回の臨床施設への来院が予定される：スクリーニング時に１回、二重盲検治療期間中に４回（１日目、１４日目、２８日目、および５６日目）、および５６日目の来院から２８日（４週間）後に１回の安全性追跡来院。スクリーニングおよび来院５（５６日目）時に、患者は、軟性Ｓ状結腸鏡検査（または、臨床的に指摘があれば大腸内視鏡検査）を受け、内視鏡検査処置中に視覚化される結腸の最もひどく冒された領域（複数可）から１枚の写真および３つの粘膜生検材料をとるよう求められる。５６日目の前に試験を早期に中止させる患者は、最終判定を行うことができるように可能な限り早急に試験施設に来院するよう求められる。
【０１６９】
この試験の主要評価項目は、８週目における寛解であり、それは、潰瘍性大腸炎疾患活動性指標（ＵＣＤＡＩ）スコアが１以下であり、直腸出血、排便回数、および粘膜外観についてゼロのスコアであるものとして定義される。
【０１７０】
９ｍｇのブデソニドＭＭＸを与えられる患者は、プラセボを与えられる患者よりも高い割合のＵＣの寛解を経験する。
【０１７１】
【表８】
0006472063.tif 000009
【０１７２】
（実施例７）
活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者におけるブデソニドＭＭＸ（登録商標）（９ｍｇ）錠による寛解の導入：多施設、オープンラベルの有効性および安全性試験
活動性の軽度から中等度のＵＣを有する患者であって、事前の第３相の８週間の導入試験（induction study）において臨床的および内視鏡的寛解を達成することができなかった患者において、実施例２Ａと同様の組成を有する経口ブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇ徐放錠による８週間のオープンラベル治療の安全性および有効性を判定するために、任意の治療群（ブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇ、ブデソニドＭＭＸ  ６ｍｇ、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）［メサラミン］２４００ｍｇ、またはプラセボ）における８週間の導入療法を完了した事前の第３相試験（親試験（Parent Study））からの患者であって、寛解状態でなかった患者を、オープンラベルのブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇによる８週間の治療を受ける本試験への登録に適格とした。よって、事前の第３相試験において事前のブデソニドＭＭＸ療法（９ｍｇまたは６ｍｇ）を受けた患者は、追加の８週間のブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇを受けることになり、１６週間の合計継続期間の治療となる。
【０１７３】
主要評価項目は、臨床的および内視鏡的寛解の導入であり、それは、８週間後のＵＣＤＡＩスコアが≦１であり、直腸出血および排便回数についてのスコアが０であり、大腸内視鏡検査後の粘膜の脆さはなく、内視鏡指標スコアがベースラインから≧１ポイントの低減であるという厳密な基準により定義された。臨床的改善（ＵＣＤＡＩが≧３ポイントの低減）、内視鏡的改善（ＵＣＤＡＩ粘膜外観サブスコアが≧１ポイントの低減）、および症状解消（ＵＣＤＡＩによる直腸出血および排便回数についてのスコアが０）も、治療の終了時に評価した。
【０１７４】
安全性変数は、有害事象（ＡＥ）、実験室テスト結果、尿検査、バイタルサイン、および身体検査所見であった。特に、事前に親試験でブデソニドＭＭＸ  ６または９ｍｇに無作為化された患者はブデソニドＭＭＸ療法を最大１６週間にわたり受けることになることから、血漿コルチゾールレベルおよび潜在的グルココルチコイド関連作用は、この評価のための臨床的に意義のあるパラメータであった。すべての評価項目は、記述統計を使用して要約した。結果は、寛解、臨床的改善、内視鏡的改善、および症状解消の全体的な割合として提示した。
【０１７５】
６０人の患者に、９ｍｇの投薬量のブデソニドＭＭＸを投与した。５２人（８６．７％）が試験を完了した。臨床的および内視鏡的寛解、臨床的改善、内視鏡的改善、ならびに症状解消の全体的な割合は、それぞれ２５．０％、２６．７％、４０．０％、および３３．３％であった。
【０１７６】
平均朝血漿コルチゾール（ＭＰＣ）レベルは、事前療法にかかわらず正常域内（１３８から６９０ｎｍｏｌ／Ｌ）に留まった（ベースラインおよび８週目／最終来院時にそれぞれ２２８．１ｎｍｏｌ／Ｌおよび１６７．４ｎｍｏｌ／Ｌ）。事前に８週間のブデソニドＭＭＸ治療に付された２８人の患者において、追加の８週間のオープンラベルのブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇは、ベースラインと比べて最小限のＭＰＣの減少を示した（平均Δ＝−４．０ｎｍｏｌ／Ｌ、ＳＤ＝１４９．４７）。
【０１７７】
治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の全体的な頻度は、治療群間で同様であった。最も多く報告されたＴＥＡＥ（≧５％）は、血中コルチゾール減少、尿路感染、およびクッシング様症状であった。潜在的グルココルチコイド関連作用（表６）および治療に関連するＡＥは、まれであり、治療群ごとに同程度に発生した（表７）。
【０１７８】
プラセボ対照トライアルにおける最初の治療割付けで寛解の誘導に失敗した後、８週間のオープンラベルのブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇにより、約２５％の患者が臨床的および内視鏡的寛解を達成し、３３．３％が完全な症状解消を達成した。事前にブデソニドＭＭＸ（９ｍｇまたは６ｍｇ）治療に付された患者における８週間の期間にわたるブデソニドＭＭＸ  ９ｍｇは、１６週目／最終来院時のＭＰＣに有意な影響を与えない。したがって、最大連続１６週間にわたるブデソニドＭＭＸによる療法は、良好な忍容性を示した。
【０１７９】
【表９】
0006472063.tif 000010
【０１８０】
【表１０】
0006472063.tif 000011
【０１８１】
（実施例８）
活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を有する患者におけるブデソニドＭＭＸ（登録商標）（９ｍｇ）錠による寛解の導入
２つの同様に設計された無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、潰瘍性大腸炎疾患活動性指標（ＵＣＤＡＩが≧４かつ≦１０）として定義された活動性の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する合計９７０人の成人患者で行った。これらの患者のうち８９９人が、活動性ＵＣと合致する組織構造を有しており、これを主要解析集団とみなした。ＵＣＤＡＩは、排便回数、直腸出血、粘膜外観、および医師による疾患活動性の評定（項目の各々について０から３のスコア）の臨床的判定を包含する４項目のスケール（０から１２の合計スコア）である。
【０１８２】
いずれの試験でも、ＵＣＤＡＩスコアのベースライン中央値は７であった。
【０１８３】
試験１では、患者の５６％が男性であり、年齢の中央値は４２歳であった。試験２では、患者の５７％が男性であり、年齢の中央値は４４歳であった。試験１では、患者の５０％が白人であり、７％がアフリカ系アメリカ人であり、３４％がアジア人であった。試験２では、９９％超が白人であった。
【０１８４】
いずれの試験も、それぞれ実施例２Ａおよび２Ｂと同様の組成を有する９ｍｇおよび６ｍｇのブデソニドＭＭＸをプラセボと比較し、活性参照アーム（試験１ではメサラミン２．４ｇであり、試験２ではＵＣの治療用に認可されていないブデソニド*９ｍｇ）を含めた。主要評価項目は、８週間の治療後の寛解の導入であった。寛解は、ＵＣＤＡＩスコアが≦１であり、直腸出血、排便回数、および粘膜外観についてのサブスコアが０であり、内視鏡検査のみのスコアが≧１ポイントの低減であるものとして定義された。
【０１８５】
両試験において、実施例２Ａと同様の組成を有する９ｍｇの持続放出錠は、寛解の導入においてプラセボに対する優位性を実証した（表８）。
【０１８６】
【表１１】
0006472063.tif 000012
【０１８７】
本発明を説明する文脈において（とりわけ以下の特許請求の範囲の文脈において）用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに同様の指示語の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかな文脈との矛盾がない限り、単数形と複数形の両方に及ぶものと解釈されるべきである。用語「含む（comprising）」、「有する（having）」、「包む（including）」、および「含有する（containing）」は、別段の注記がない限り、オープンエンドな用語（すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内に該当する各個別の値に個々に言及する略記法としての役割を果たすことを意図するものにすぎず、各個別の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。たとえば、１０〜１５という範囲が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４も開示されている。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または別段の明らかな文脈との矛盾がない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例または例示的な言い回し（たとえば、「など（such as）」）の使用は、別段の請求がない限り、本発明をより明確にすることを意図するものにすぎず、本発明の範囲に対する限定を設けるものではない。本明細書におけるいかなる言い回しも、何らかの特許請求されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０１８８】
本発明の方法および組成物は、様々な実施形態の形態で組み込むことができ、それらのうちごく少数が本明細書に開示されていることは分かるであろう。本発明を実施するための本発明者らに知られている最良の態様を包含する本発明の実施形態が本明細書に記載されている。それらの実施形態の変化形は、前述の説明を読めば当業者に明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変化形を採用することを期待し、また本発明者らは、本明細書に具体的に記載した以外の方法で本発明が実施されることも意図する。したがって、本発明は、準拠法で許されているように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙された主題の改変物および等価物をすべて包含する。さらに、本明細書で別段の指示がない限り、または別段の明らかな文脈との矛盾がない限り、すべての可能なそれらの変化形における上記の要素の任意の組合せも本発明により包含される。