(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
0006569341.tif 000006
で表される化合物を、溶媒中、トリクロロイソシアヌル酸と反応させることによる、式（２ａ）
0006569341.tif 000007
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ハロアセト酢酸アミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ハロアセト酢酸アミドは、医農薬の製造中間体として重要な化合物である（例えば非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，１６，（５），１３８６−１３８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、２−ハロアセト酢酸アミドの新たな製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、２−ハロアセト酢酸アミドを製造する方法について検討した結果、アセト酢酸アミドを、ハロゲン化剤と反応させることにより、２−ハロアセト酢酸アミドを製造できることを見出した。
【０００６】
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（１）
0006569341.tif 000002
で表される化合物（以下、化合物（１）とも記す）を、溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することによる、式（２）
0006569341.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される化合物（以下、化合物（２）とも記す）の製造方法。
【０００７】
本発明により、２−ハロアセト酢酸アミドを新たな方法で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について説明する。
本発明において、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
化合物（２）は、化合物（１）を溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより得られる。
ハロゲン化剤としては、塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸−ｔ−ブチル、クロロメチルメチルエーテル、ｐ−トルエンスルホンクロロアミドナトリウム、塩化チオニル、塩化スルフリル、Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロカプロラクタム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、２，４，６−トリクロロ１，３，５−トリアジン、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、トリクロロイソシアヌル酸、１−クロロベンゾトリアゾール、臭素、次亜臭素酸、臭化チオニル、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、１−ブロモベンゾトリアゾール、ヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、有効ハロゲン原子として、通常、化合物（１）の０．８〜５．０モル倍であり、好ましくは０．９〜２．０モル倍である。有効ハロゲン原子とは、ハロゲン化に寄与する酸化状態にあるハロゲン原子であり、例えば、塩素分子は有効ハロゲン原子数１であり、窒素原子に結合する三つの塩素原子を有するトリクロロイソシアヌル酸は、有効ハロゲン原子数が３である。
反応は亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、過酸過水素等の酸化剤または、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム等の塩基の存在下に実施することもできる。
反応は溶媒中で行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、通常、化合物（１）の１．０〜２０重量倍であり、好ましくは３〜１０重量倍である。
化合物（１）、溶媒およびハロゲン化剤を混合する順序としては、化合物（１）と溶媒との混合物にハロゲン化剤を加える方法、ハロゲン化剤と溶媒との混合物に化合物（１）を加える方法が挙げられる。
反応温度は通常、−５〜６０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は通常、０．５〜５時間である。
反応終了後、必要に応じて反応混合物を希釈し、不溶物を濾過により取り除いた後、濃縮することにより、化合物（２）を単離することができる。また単離した化合物（２）を再結晶、クロマトグラフィーによりさらに精製することもできる。
化合物（１）は、アセト酢酸エステル類とアンモニアを反応させることにより製造することができる（たとえばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（３８），６１４１−６１４２）
【０００９】
なお、２−ハロアセト酢酸アミドは、溶媒中、２−ハロアセト酢酸エステルをアンモニアと反応させることによって製造することもできる。
反応は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の無機塩基、リパーゼ等の加水分解酵素、ランタントリフラート、インジウムトリフラート、塩化チタン等のルイス酸触媒、または、パラジウム炭素、塩化パラジウム等の遷移金属触媒の存在下に実施することもできる。
【実施例】
【００１０】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
0006569341.tif 000004
アセト酢酸アミド１．０ｇ、硫酸水素ナトリウム０．３ｇおよびテトラヒドロフラン２０．０ｇの混合物に、０℃でトリクロロイソシアヌル酸０．８ｇを加え、同温度で１時間撹拌した。不溶物を濾過により反応混合物から除去した後、ろ液を濃縮することにより、２−クロロアセト酢酸アミドを１．０ｇ（含量９１．０ｗｔ％）得た。
【００１２】
実施例２
アセト酢酸アミド７．０ｇおよびｔ−ブチルメチルエーテル３４．６ｇの混合物に、０℃でトリクロロイソシアヌル酸５．３ｇ（アセト酢酸アミドに対して０．３モル倍） 
を１時間かけて加え、同温度で１時間撹拌した。不溶物を濾過により反応混合物から除去した後、ろ液を濃縮することにより、２−クロロアセト酢酸アミドを８．５ｇ（含量７４．９ｗｔ％）得た。
【００１３】
実施例３−１
アセト酢酸アミド０．３ｇおよび［表１］記載の溶媒１．５ｇの混合物に、０℃でトリクロロイソシアヌル酸０．２ｇを１時間かけて加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ガスクロマトグラフィーにより分析を行った。２−クロロアセト酢酸アミド、２，２−ジクロロアセト酢酸アミドおよびアセト酢酸アミドの面積百分率は［表１］に記載のとおりである。
【００１４】
【表１】
0006569341.tif 000005
【００１５】
実施例４−１
アセト酢酸アミド０．３ｇおよび［群Ｉ］から選ばれる溶媒１．５ｇの混合物に、２０℃でトリクロロイソシアヌル酸０．２ｇを１時間かけて加え、同温度で１時間撹拌することで２−クロロアセト酢酸アミドを得る。
［群Ｉ］
ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、クロロホルム
【００１６】
実施例４−２
反応温度を２０℃にして、実施例４−１に記載の方法と同様に反応を行い、２−クロロアセト酢酸アミドを得る。
【００１７】
実施例５
アセト酢酸アミド５．０ｇ、硫酸水素ナトリウム１．５ｇおよびテトラヒドロフラン１００ｇの混合物に、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド６．６ｇを加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ガスクロマトグラフィーにより分析を行ったところ、アセト酢酸アミド、２−クロロアセト酢酸アミドおよび２，２−ジクロロアセト酢酸アミドが得られた。
【００１８】
実施例６
アセト酢酸アミド１．０ｇおよびアセトニトリル５．０ｇの混合物に、０℃で塩素３００ｍｌを１時間かけて供給し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、アセト酢酸アミド、２−クロロアセト酢酸アミドおよび２，２−ジクロロアセト酢酸アミドが得られた。
【００１９】
実施例７
アセト酢酸アミド１．０ｇ、炭酸水素ナトリウム０．９ｇおよびテトラヒドロフラン５．０ｇの混合物に、０℃で塩素３００ｍｌを１時間かけて供給し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、アセト酢酸アミド、２−クロロアセト酢酸アミドおよび２，２−ジクロロアセト酢酸アミドが得られた。
【００２０】
実施例８
アセト酢酸アミド５．１ｇおよびメタノール１０．３ｇの混合物を０℃に冷却し、臭素９．２ｇを１時間かけて滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水４０ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテル１８０ｍｌ、および酢酸エチル１００ｍｌを用いて各々抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物にトルエン２０ｍｌを加えさらに濃縮を行うことで、２−ブロモアセト酢酸アミドの結晶８．４８ｇ（含量７４．３ｗｔ％）を得た。
【００２１】
実施例９
アセト酢酸アミド５．１ｇ、炭酸ナトリウム５．３ｇおよびメタノール１０．１ｇの混合物を０℃に冷却し、臭素８．８ｇを１時間かけて滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水２０ｍＬ、ｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬを加え、分液した。次いで水層に不溶物が消失するまで水を加え、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。さらに水層に１０％塩酸を加えてｐＨを３とし、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちに濃縮した。濃縮物にトルエン１０ｍｌを加えさらに濃縮を行うことで、２−ブロモアセト酢酸アミドの結晶６．４５ｇ（含量７４．９ｗｔ％）を得た。
【００２２】
実施例１０
アセト酢酸アミド５．１ｇ、アセトニトリル１０．１ｇの混合物を０℃に冷却し、臭素９．０ｇを１時間かけて滴下し、同温度で５．０時間撹拌した後、１５％炭酸ナトリウム水溶液４１ｇを加え、次いで溶液が均一になるまで水を加えた後、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、トルエン共沸による脱水、乾燥させることで、４．９０ｇの黄色固体を得た。該生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析することで、２−ブロモアセト酢酸アミドの生成を確認した。
【００２３】
実施例１１
実施例２において、トリクロロイソシアヌル酸の代わりに下記［群ＩＩ］から選ばれるハロゲン化剤を、アセト酢酸アミドに対して１／ｎモル倍（ｎは、ハロゲン化剤が有する有効ハロゲン原子数を表す）用いて、実施例２に記載の方法と同様にして反応を行い、２−ハロアセト酢酸アミドを得る。
［群ＩＩ］
塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸−ｔ−ブチル、クロロメチルメチルエーテル、ｐ−トルエンスルホンクロロアミドナトリウム、塩化チオニル、塩化スルフリル、Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロカプロラクタム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、２，４，６−トリクロロ１，３，５−トリアジン、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１−クロロベンゾトリアゾール、臭素、次亜臭素酸、臭化チオニル、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、１−ブロモベンゾトリアゾール、ヨウ素、塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、および１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインからなる群。
【００２４】
参考例１
２−クロロアセト酢酸メチル０．１ｇおよび水０．４ｇの混合物に、常温で２８ｗｔ％アンモニア水０．１ｇを加え、３時間撹拌した。そこへ２ｍｏｌ％塩酸０．７ｇを加え、常温で２時間撹拌することで反応混合物０．１３ｇを得た。該反応混合物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−クロロアセト酢酸アミドが得られた。
【００２５】
参考例２
２−クロロアセト酢酸メチル３．０ｇおよび、２ｍｏｌ％アンモニア−メタノール溶液２１．２ｇの混合物を、耐圧密閉容器中で、常温で８時間撹拌した。次いで６０℃に昇温し、さらに８時間撹拌した。そこへ２ｍｏｌ％塩酸２０．０ｇを加え、３時間撹拌することで反応混合物４４．０ｇを得た。該反応混合物をガスクロマトグラフィにより分析したところ、２−クロロアセト酢酸アミドが得られた。