(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0006555719.tif 000041
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立に、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり、ここでＡｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３の少なくとも１つは、放射性核種で標識されたＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、および放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、水素原子、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、またはＢ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
Ｂ１は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、およびナフチルであり、ここで該フェニル、およびナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｂ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡ１、ならびにそれらに含まれる置換基は、酸付加塩を形成していてもよく；
Ｘ−は、全体の荷電が−１のアニオンである］
で表される、ホスホニウム化合物。
【請求項２】
放射性核種が陽電子放出核種である、請求項１に記載のホスホニウム化合物。
【請求項３】
陽電子放出核種が１８Ｆである、請求項２に記載のホスホニウム化合物。
【請求項４】
Ａ１が、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フェニル、またはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルのフェニル部分は、１以上のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載のホスホニウム化合物。
【請求項５】
ベンジル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−（４−［２−｛２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ｝エトキシ］フェニル）−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
（４−クロロフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（ｎ−ペンチル）−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウム；
（４−ｎ−ブチルフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
（３−フルオロフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（２−メチルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
（３−シアノフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−メチル−ジフェニルホスホニウム；
アリル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウム；
（４−クロロフェニル）メチル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−［３−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−［３−（４−［１８Ｆ］フルオロブトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−メチル−ジフェニルホスホニウム；および
ベンジル−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
から選択されるホスホニウムを含む、請求項１に記載のホスホニウム化合物。
【請求項６】
ベンジル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド；
ベンジル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウムブロミド；および
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウムブロミド；
から選択される、請求項１に記載のホスホニウム化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のホスホニウム化合物を含有し、イメージングに使用する放射性医薬品。
【請求項８】
請求項２〜６のいずれか１項に記載のホスホニウム化合物を含有し、ＰＥＴイメージングに使用する放射性医薬品。
【請求項９】
ミトコンドリアのイメージングに使用される、請求項８に記載のＰＥＴ用放射性医薬品。
【請求項１０】
心筋、腫瘍、または褐色脂肪組織のイメージングに使用される、請求項８または９に記載のＰＥＴ用放射性医薬品。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の放射性医薬品を含む、ディスポーザブル製品。
【請求項１２】
放射性核種で標識した４級ホスホニウム化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）：Ｘ１−ＣＨ２−Ａ１
［式中、Ｘ１は脱離基であり；
Ａ１は、水素原子、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニル、またはＢ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
Ｂ１は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、およびナフチルであり、ここで該フェニル、およびナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｂ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］
で表される求電子剤を、ベンゼン環上に放射性核種で標識された１以上の置換基を有するトリフェニルホスフィンと反応させて、４級ホスホニウム塩を得る工程を含み；
ここで放射性核種で標識された１以上の置換基は、放射性核種で標識されたＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、および放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシから選択され；
ここで該トリフェニルホスフィンはＢ２から選択される１以上の置換基をベンゼン環上にさらに有していてもよい、前記製造方法。
【請求項１３】
放射性核種が陽電子放出核種である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
陽電子放出核種が１８Ｆである、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｘ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
自動合成装置で行う、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
0006555719.tif 000042
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、請求項１に定義した通りである］
で表される、ホスフィン化合物。
【請求項１８】
放射性核種が１８Ｆである、請求項１７に記載のホスフィン化合物。
【請求項１９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のホスホニウム化合物の放射性核種を非放射性の同一元素に置き換えたホスホニウム化合物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のホスホニウム化合物の同定のための標品として使用するための組成物。
【請求項２０】
請求項３〜６のいずれか１項に記載の１８Ｆ標識ホスホニウム化合物の１８Ｆを１９Ｆに置き換えたホスホニウム化合物を含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載の１８Ｆ標識ホスホニウム化合物の同定のための標品として使用するための組成物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006555719.tif 000043
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立に、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
ここでＡｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３の少なくとも１つは、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシ、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、およびＬから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｂ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換
されていてもよく；
Ｌは、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである］
で表される、ホスフィン化合物と放射性核種とから、請求項１７または１８に記載のホスフィン化合物を製造する工程；および
当該ホスフィン化合物を、請求項１２に定義される式（Ｉ）の求電子剤と反応させて、請求項１に記載のホスホニウム化合物に変換する工程；
を含む、請求項１に記載のホスホニウム化合物の製造方法。
【請求項２２】
自動合成装置で行う、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のホスホニウム化合物を製造するためのキットであって、請求項２１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を試薬として含む前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性核種，特に１８Ｆなどの陽電子放出核種で標識された４級ホスホニウム化合物の製造方法に関する。また本発明は、放射性核種，特に１８Ｆなどの陽電子放出核種標識４級ホスホニウム化合物、および該化合物を含有するイメージング剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリア内膜内外間にはプロトン濃度勾配が形成しており、濃度勾配によりミトコンドリア内膜には−１４０ｍＶから−１８０ｍＶの膜電位が生じている。非局在型脂溶性陽イオン（Delocalized Liphphilic Cations, DLCs）は分子内の正電荷の共鳴安定化による非局在化が可能な構造を有する分子であり、細胞膜の脂質二重層を容易に通過できる脂溶性を有し、ミトコンドリア膜電位の電気化学ポテンシャルを利用して、生体内のミトコンドリアに集積するという特性を有している（非特許文献１および２）。【０００３】
放射性核種で標識したＤＬＣｓは、心筋血流イメージング、アポトーシスイメージング、褐色脂肪組織（Brown Adipose Tissue, BAT）活性イメージングなどの用途での利用法が研究されており、特に心筋血流イメージングに関する報告が多くされている。【０００４】
現在、虚血性心疾患は世界で最も多い死因であり、世界保健機構の調査によると２０１１年には７００万人が亡くなっている。日本において虚血性心疾患は、悪性新生物に次いで第２位の死因となっている。虚血性心疾患とは狭心症や心筋梗塞などの総称で、冠動脈の動脈硬化の進行が主な原因とされ、有効な治療のためには心筋虚血の早期発見が重要である。したがって、虚血性心疾患の早期発見につながる高精度な診断法の開発は現代医学における重要な課題の１つであるといえる。【０００５】
虚血性心疾患の一般的な検査法として、心電図検査、超音波検査、血液検査、心臓カテーテル検査などの他に、核医学検査であるＰＥＴやＳＰＥＣＴを用いた心筋血流イメージングが挙げられる。心筋の虚血状態が軽度の場合、患者が安静な時では心筋全体での血流が保たれているが、運動などで心筋に負荷がかかると心筋は多くの酸素・栄養を必要とするため、循環血流が増加する。正常部位では血流が増加する一方で、狭窄部位以降の細動脈では、安静時においてほぼ最大に血管を拡張して血流を維持しているため、冠血流の増大は生じない。そのため心筋負荷時の撮像では、狭窄部位は放射能の欠損画像として現れる。このような原理のもと、患者へ運動またはアデノシンなどの薬剤により心筋へ負荷をかけ、安静時との画像を比べることで心筋血流の診断は行われる。【０００６】
臨床現場では現在、［２０１Ｔｌ］ＴｌＣｌや９９ｍＴｃで標識した［９９ｍＴｃ］Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ（ＭＩＢＩ）、［９９ｍＴｃ］ＴｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎといったＳＰＥＣＴ用薬剤が心筋血流イメージング剤として主に用いられている。しかし、ＳＰＥＣＴでは放射線の標準化された減弱補正法がないため、太った患者や胸部の大きい女性患者では減弱による影響が出ることや、定量的な測定には不向きであることなどの制限があり、高い空間解像度と感度を持つＰＥＴの利用が期待されている。【０００７】
アポトーシスはプログラムされた細胞死であり、細胞内の特異的なプロテアーゼ（カスパーゼ）の活性化を介して実行される。カスパーゼの活性化には、ミトコンドリアから遊離されるシトクロムｃが関与しており、その遊離はミトコンドリアの膜電位の変化と並行して起こることが報告されている。ミトコンドリアはアポトーシスの制御おいて重要な役割を担っている（非特許文献３）。【０００８】
褐色脂肪組織はエネルギーの貯蔵を担う白色脂肪と異なりエネルギーの消費により熱を産生することから、肥満治療の標的の一つとなっている。褐色脂肪は、寒い環境下での体温維持や、高脂肪食の摂取により熱を産生するが、この熱産生は褐色脂肪細胞中に豊富に含まれるミトコンドリアで行われる。【０００９】
ＰＥＴ用の薬剤としては、［１５Ｏ］Ｈ２Ｏや［１３Ｎ］ＮＨ３、［８２Ｒｂ］ＲｂＣｌが報告されている。しかし、１５Ｏは２分、１３Ｎは１０分と半減期が短いため、［１５Ｏ］Ｈ２Ｏや［１３Ｎ］ＮＨ３の使用はサイクロトロン保有臨床施設に限られている。また、８２Ｒｂは８２Ｓｒからジェネレータで製造されるが、ジェネレータが高価なためハイスループットな使用が制限されている。そのため、これらの核種と比べて長い半減期（１１０分）を有する１８Ｆで標識したＰＥＴ用イメージング剤の開発研究が近年活発に行われている（特許文献１〜３、および非特許文献５〜１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表２００５−５３２２６２号
【特許文献２】特開２０１２−５２１９６号
【特許文献３】特表２０１３−５２３７０２号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ross, M. F.ら、Biochemistry (Moscow) 2005, 70, 222；
【非特許文献２】Yousif, L. F.ら、ChemBioChem 2009, 10, 1939；
【非特許文献３】Tatton, W. G.ら、Biochim. Biophys. Acta, 1999, 1410, 195；
【非特許文献４】Madar, I.ら、J. Nucl. Med. 2011, 52, 808；
【非特許文献５】Ravert, H. T.ら、J. Label. Compd. Radiopharm. 2004, 47, 469；
【非特許文献６】Madar, I.ら、J. Nucl. Med. 2006, 47, 1359；
【非特許文献７】Madar, I.ら、J. Nucl. Med. 2007, 48, 1021；
【非特許文献８】Higuchi, T.ら、J. Nucl. Med. 2011, 52, 965；
【非特許文献９】Shoup, T. M.ら、J. Mol. Imaging Biol. 2011, 13, 511；
【非特許文献１０】Kim, D. Y.ら、J. Bioconjug. Chem. 2012, 23, 431；
【非特許文献１１】冨永ら、第53回日本核医学会学術総会特別企画・一般演題抄録、197。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
２００４年にＲａｖｅｒｔらにより４−［１８Ｆ］フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰ）について合成が報告されている（非特許文献５）。このような３つのフェニル基を有するホスホニウム化合物は、共鳴安定化による正電荷の分子内非局在化が可能となる非局在型脂溶性陽イオン（Delocalized Lipophilic Cations（DLCs））としての特性を有する。ＤＬＣｓは、その脂溶性により細胞膜の脂質二重層を容易に通過でき、非常に低い膜電位が生じているミトコンドリア内膜に優先的に蓄積する。心筋細胞中に豊富に含まれるミトコンドリアを標的として、［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰを用いた心筋血流イメージングにおける利用が報告されている（非特許文献６〜８）。【００１３】
しかし、１８Ｆの半減期は１１０分であるため、ＰＥＴ用イメージング剤として利用する化合物は短時間で効率的に製造可能な合成方法が求められる。［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰの合成では臭素化によりベンジルブロミドを合成する工程を経るため、腐食性が強い臭素化剤を使用する必要があり、合成装置を利用した自動合成を行う上で問題となっていた。また、［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰは、心筋近傍の肝臓で心筋と同程度に集積する性質があるため、心筋イメージングに悪影響を及ぼすことが懸念されている。【００１４】
また、Shoupらは（４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）トリフェニルホスホニウム（ＦＴＰＰ）を利用したＰＥＴによる心筋イメージングを報告している（非特許文献９）。しかしＦＴＰＰの合成では１８Ｆ化に２００℃と高い温度を要している点や、放射化学的収率が１０％程度であるが問題点となっている。Kimらが報告している（６−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）トリフェニルホスホニウム（非特許文献１０）についても、その合成において２２０℃の条件を用いていることから、実用化の点では問題がある。【００１５】
本発明は、放射性核種、特に１８Ｆなどの陽電子放出核種で標識された４級ホスホニウム化合物について、短時間で効率的に実施可能な製造方法を提供することを目的とする。また本発明は、放射性核種、特に１８Ｆなどの陽電子放出核種標識４級ホスホニウム化合物、特に心筋などのイメージングに有用なＰＥＴ用イメージング剤に適した４級ホスホニウム化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、放射性核種で標識された４級ホスホニウム化合物について効率性の高い製造方法を見いだし、さらに該方法により製造可能な４級ホスホニウム化合物がＰＥＴ用イメージング剤として好ましい特性を有することを見いだし、本発明を完成させた。本明細書の開示は、以下の（１）〜（２４）に記載の発明を包含する。【００１７】
（１）式（ＩＩ）：【００１８】
【化１】
0006555719.tif 000002
【００１９】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立に、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり、ここでＡｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３の少なくとも１つは、放射性核種で標識されたＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、および放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、水素原子、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、またはＢ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
Ｂ１は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、およびナフチルであり、ここで該フェニル、およびナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｂ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡ１、ならびにそれらに含まれる置換基は、酸付加塩を形成していてもよく；
Ｘ−は、全体の荷電が−１のアニオンである］
で表される、ホスホニウム化合物。【００２０】
（２）放射性核種が陽電子放出核種である、上記（１）に記載のホスホニウム化合物。【００２１】
（３）陽電子放出核種が１８Ｆである、上記（２）に記載のホスホニウム化合物。【００２２】
（４）Ａ１が、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フェニル、またはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルのフェニル部分は、１以上のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のホスホニウム化合物。【００２３】
（５）ベンジル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−（４−［２−｛２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ｝エトキシ］フェニル）−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
（４−クロロフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（ｎ−ペンチル）−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウム；
（４−ｎ−ブチルフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
（３−フルオロフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（２−メチルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
（３−シアノフェニル）メチル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−メチル−ジフェニルホスホニウム；
アリル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウム；
（４−クロロフェニル）メチル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−［３−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
ベンジル−［３−（４−［１８Ｆ］フルオロブトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−メチル−ジフェニルホスホニウム；および
ベンジル−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウム；
から選択されるホスホニウムを含む、上記（１）に記載のホスホニウム化合物。【００２４】
（６）ベンジル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド；
ベンジル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド；
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウムブロミド；および
［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウムブロミド；
から選択される、上記（１）に記載のホスホニウム化合物。【００２５】
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載のホスホニウム化合物を含有し、イメージングに使用する放射性医薬品。【００２６】
（８）上記（２）〜（６）のいずれかに記載のホスホニウム化合物を含有し、ＰＥＴイメージングに使用する放射性医薬品。【００２７】
（９）ミトコンドリアのイメージングに使用される、上記（８）に記載のＰＥＴ用放射性医薬品。【００２８】
（１０）心筋、腫瘍、または褐色脂肪組織のイメージングに使用される、上記（８）または（９）に記載のＰＥＴ用放射性医薬品。【００２９】
（１１）上記（７）〜（１０）のいずれかに記載の射性医薬品を含む、ディスポーザブル製品。【００３０】
（１２）放射性核種で標識した４級ホスホニウム化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）：Ｘ１−ＣＨ２−Ａ１
［式中、Ｘ１は脱離基であり；
Ａ１は、水素原子、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニル、またはＢ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり、
Ｂ１は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、およびナフチルであり、ここで該フェニル、およびナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｂ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］
で表される求電子剤を、ベンゼン環上に放射性核種で標識された１以上の置換基を有するトリフェニルホスフィンと反応させて、４級ホスホニウム塩を得る工程を含み；
ここで放射性核種で標識された１以上の置換基は、放射性核種で標識されたＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、および放射性核種で標識されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシから選択され；
ここで該トリフェニルホスフィンはＢ２から選択される１以上の置換基をベンゼン環上にさらに有していてもよい、前記製造方法。【００３１】
（１３）放射性核種が陽電子放出核種である、上記（１２）に記載の製造方法。【００３２】
（１４）陽電子放出核種が１８Ｆである、上記（１３）に記載の製造方法。【００３３】
（１５）Ｘ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシである、上記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。【００３４】
（１６）自動合成装置で行う、上記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の製造方法。【００３５】
（１７）式（ＩＩＩ）：【００３６】
【化２】
0006555719.tif 000003
【００３７】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、上記（１）に定義した通りである］
で表される、ホスフィン化合物。【００３８】
（１８）放射性核種が１８Ｆである、上記（１７）に記載のホスフィン化合物。【００３９】
（１９）放射性核種を非放射性の同一元素に置き換えた、上記（１）〜（６）のいずれかに記載のホスホニウム化合物。【００４０】
（２０）上記（３）〜（６）のいずれかに記載の１８Ｆ標識ホスホニウム化合物の１８Ｆを１９Ｆに置き換えたホスホニウム化合物。【００４１】
（２１）式（ＩＩＩ）：【００４２】
【化３】
0006555719.tif 000004
【００４３】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立に、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり；
ここでＡｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３の少なくとも１つは、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシ、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ、Ｌから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル、およびＬから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｂ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｌは、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである］
で表される、ホスフィン化合物。【００４４】
（２２）上記（２１）に記載の化合物と放射性核種とから、上記（１７）または（１８）に記載のホスフィン化合物を製造する方法。【００４５】
（２３）上記（１）〜（６）のいずれかに記載のホスホニウム化合物を製造するためのキットであって、上記（２１）に記載の化合物を試薬として含む前記キット。【００４６】
（２４）上記（１７）または（１８）のいずれかに記載のホスフィン化合物を製造するためのキットであって、上記（２１）に記載の化合物を試薬として含む前記キット。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、１８Ｆなどの放射性核種で標識された４級ホスホニウム化合物について、短時間で効率的に実施可能な製造方法が提供される。また本発明によれば、１８Ｆなどの放射性核種標識４級ホスホニウム化合物、特に心筋などのイメージングに有用なＰＥＴ用イメージング剤に適した４級ホスホニウム化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施例１で合成した［１８Ｆ］ＴＡＰ−００１の分取ＨＰＬＣの結果である。
【図２】本発明の標識化合物を使用して撮像したマウスＰＥＴ／ＣＴのイメージング画像である。
【図３】本発明の標識化合物を使用した体内動態分布試験の結果を示すグラフである。
【図４】本発明の標識化合物を使用した体内動態分布試験の結果を示すグラフである。
【図５】本発明の標識化合物を使用したラットにおける心筋イメージング評価のための、投与後から６０分までのＰＥＴ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明を更に具体的に説明する。
【００５０】
本発明の１つの側面によれば、陽電子放出核種で標識された置換基により置換されたトリフェニルホスフィンと、上記式（Ｉ）で表される求電子剤とを反応させる工程を含む、陽電子放出核種標識４級ホスホニウム化合物の製造方法上が提供される。
【００５１】
本明細書で「アリール」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが含まれる。
【００５２】
本明細書において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００５３】
本明細書において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００５４】
本明細書において「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、含まれる二重結合は１または２以上であってもよい。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−３アルケニルなども含まれる。
【００５５】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）］を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−４アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００５６】
本明細書において「Ｃ２−６アルコキシ」とは、アルキル部分として炭素数２〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［−Ｏ−（Ｃ２−６アルキル）］を意味し、例えば、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００５７】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルチオ基［−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）］を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−３アルキルチオなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−４アルキルチオ」には、例えばＣ１−３アルキルチオなども含まれる。
【００５８】
本明細書において「アミノ」は−ＮＨ２を意味し、分子内において酸付加塩を形成していてもよい。
【００５９】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルアミノ基［−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）］を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−３アルキルアミノなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−４アルキルアミノ」には、例えばＣ１−３アルキルアミノなども含まれる。Ｃ１−６アルキルアミノ基は分子内において酸付加塩を形成していてもよい。
【００６０】
本明細書において「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルアミノ基［−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］を意味し、２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノの例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、エチル（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｉ−プロピル）アミノ、エチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、およびジ（ｉ−プロピル）アミノなどが含まれ、例えば、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノなども含まれる。また、本明細書において「ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ」には、例えばジ（Ｃ１−３アルキル）アミノなども含まれる。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基は分子内において酸付加塩を形成していてもよい。
【００６１】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１−６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの他、Ｃ１−３アルコキシカルボニルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書において「Ｃ１−３アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１−３アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、およびイソプロポキシカルボニルが含まれる。
【００６３】
本明細書における「Ｃ２−６アルコキシＣ１−６アルキル」は式−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキル）で表される基を意味し、例えばエトキシメチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピルなどが含まれる。１８Ｆで置換されたＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキルの例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書における「Ｃ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ」は式−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキル）で表される基を意味し、例えば２−エトキシエトキシ、２−エトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシなどが含まれる。１８Ｆで置換されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシの例としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書における「Ｃ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキル」は式−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキル）で表される基を意味し、例えば（２−エトキシエトキシ）メチル、２−（２−エトキシエトキシ）エチル、２−（２−エトキシエトキシ）プロピル、３−（２−エトキシエトキシ）プロピルなどが含まれる。１８Ｆで置換されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ１−６アルキルの例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書における「Ｃ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシ」は式−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキル）で表される基を意味し、例えば２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ、２−（２−エトキシエトキシ）プロポキシ、３−（２−エトキシエトキシ）プロポキシなどが含まれる。１８Ｆで置換されたＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシＣ２−６アルコキシの例としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書における「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ」の例としては、メタンスルホニルオキシ、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書における「置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ」の例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００６９】
ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、本発明は溶媒和物として実施することができる。さらに本発明の化合物は、混合物、溶液、結晶多形などとして適宜実施することができる。
【００７１】
本明細書におけるＸ１の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００７２】
式（ＩＩ）にホスホニウム化合物の一つの態様において、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立に、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００７３】
式（ＩＩ）にホスホニウム化合物の一つの態様において、Ａｒ１、およびＡｒ２はフェニルであり、Ａｒ３は、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００７４】
式（ＩＩ）にホスホニウム化合物の一つの態様において、Ａ１は、水素原子、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｂ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、Ｂ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００７５】
ホスホニウム化合物に含まれるアニオン（Ｘ−）は、例えば、医薬として許容される塩を形成するアニオンであり、具体的には、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＰｈＳＯ２Ｏ−、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ−などが挙げられる。一つの態様において、Ｘ−は、脱離基Ｘ１が反応中に脱離して生じるアニオンであってもよい。
【００７６】
本明細書において定義される脱離基の例としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシであり、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００７７】
本明細書においてＬまたはＸ１として定義される脱離基の例としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシであり、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００７８】
式（ＩＩ）のＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡ１、ならびにそれらに含まれる置換基が、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基を含有する場合には、酸付加塩を形成していてもよい。
【００７９】
本明細書において１以上の置換基により置換されている場合、例えば、１〜３個の置換基により置換されている。
【００８０】
本発明のホスホニウム化合物は、水溶液などの各種溶液、水和物などの各種溶媒和物、および結晶多形などに含まれうる。
【００８１】
本発明の化合物は、公知の方法により放射性核種によるによる標識化を行うことができる。放射性核種としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１３１Ｉの他に、γ線放出核種である、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅなど、および陽電子放出核種である１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ，６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒなどが挙げられる。γ線放出核種により標識化された化合物はコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のイメージング剤として用いることができ、例えば、９９ｍＴｃおよび１２３Ｉにより標識化された化合物がＳＰＥＣＴ用によく用いられている。陽電子放出核種により標識化された化合物は陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）のイメージング剤として用いることができる。陽電子放出核種のなかでも、半減期が適当であること、標識しやすさ等の点から、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆが好ましく、１８Ｆおよび１１Ｃがより好ましく、１８Ｆが特に好ましい。
【００８２】
式（ＩＩ）で示されるホスホニウム化合物のホスホニウム部分としては、例えば以下のものが挙げられる。
【００８３】
【化４】
0006555719.tif 000005
【００８４】
【化５】
0006555719.tif 000006
【００８５】
【化６】
0006555719.tif 000007
【００８６】
【化７】
0006555719.tif 000008
【００８７】
ベンゼン環上に陽電子放出核種で標識された１以上の置換基を有するトリフェニルホスフィンと式（Ｉ）の求電子剤の反応は、例えば、以下のスキームに示す工程により行うことができる。
【００８８】
【化８】
0006555719.tif 000009
【００８９】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｘ１、Ａ１、Ｘ−は、本明細書において既に定義したとおりである］
上記の反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、キシレンなど）の存在下、加熱（例えば、５０〜１５０℃、具体的には９０〜１２０℃、より具体的には１０５〜１１５℃）することにより行うことができる。反応時間は、例えば５〜６０分とすることができる。本反応は、例えば、密封した容器中で加熱による加圧下において行うことができる。
【００９０】
本発明の製造方法は、標識化前駆体の調製と合わせて、以下のスキームにより行うことができる。
【００９１】
【化９】
0006555719.tif 000010
【００９２】
［式中、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｘ１、Ａ１、Ｘ−は、本明細書において既に定義したとおりであり；ｎは１〜４から選択される整数であり；Ｒ１は上記Ｂ２から選択される基であり；Ａ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−、および−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−から選択され；Ｘ２は脱離基である］
最初のフッ素化工程において使用する［１８Ｆ］ＫＦとしては、例えばサイクロトロンを利用して［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに陽子ビームを照射し生じる１８Ｆ−にＫ２ＣＯ３を反応させて、得られる［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２ＣＯ３水溶液を利用することができる。［１８Ｆ］フッ素化反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡなど）の存在下、加熱（例えば、８０〜１５０℃、具体的には１００〜１２０℃、より具体的には１１０℃）することにより行うことができる。反応時間は、例えば５〜６０分、具体的には５〜２０分、より具体的には１０分とすることができる。本反応は、例えば、密封した容器中で加熱による加圧下において行うことができる。フッ素化工程では、反応効率を高めるために添加物として［２，２，２］クリプタンド（１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２４，２４−ヘキサオキサビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン、Kryptofix（登録商標）［２，２，２］）などを使用することができる。上記のフッ素化工程は、例えば、［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２ＣＯ３水溶液と［２，２，２］クリプタンドを共沸乾燥して得られる固体に基質であるホスフィンの溶液を加えて、密封下加熱することにより反応させることができる。
【００９３】
上記工程で使用される脱離基（Ｘ２）としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシであり、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００９４】
第２工程は、スキームＡと同様の手法により行うことができる。スキームＢの２工程はワンポット反応として行うことができ、例えばフッ素化反応終了後、後処理することなく、求電子試薬を反応系中に加えて密封下加熱し、目的物を得ることができる。
【００９５】
目的物の精製は、通常の方法で行うことができ、例えば放射線強度に基づく分取ＨＰＬＣを使用して精製することができる。また、ディスポーザルの小型カラムカートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標登録）などを使用して、簡便に精製することができる。
【００９６】
本発明のイメージング剤は、陽電子放出核種標識４級ホスホニウム化合物を生理食塩水などに溶解または懸濁させることにより調製することができる。該イメージング剤は、必要に応じて、添加物、例えば、ｐＨ調整剤、溶解剤、分散剤、溶解補助剤、ラジカル除去剤（放射線分解防止剤）を含んでいてもよい、
本発明のイメージング剤の投与量は、イメージングの対象臓器、対象（患者）の体型などにより、適宜選択することができる。本発明のイメージング剤は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）の化合物は、一般に０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で使用されうる。
【００９７】
本発明のイメージング剤は、ＰＥＴによる腫瘍細胞の確認や、循環器系、特に心筋のモニタリングに利用することができる。したがって、該イメージング剤は、腫瘍、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、肺がん、肝がんの検査、および虚血性心疾患の診断、例えば狭心症、心筋梗塞、冠動脈などの動脈硬化、および心筋虚血などの診断に利用することができる。
【実施例】
【００９８】
以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例に示した合成化合物の精製のために行ったハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、山善社製のフラッシュクロマトシステムＹＦＬＣ−ＡＩ−７００およびハイフラッシュカラム（シリカゲル）を用いた。質量分析は、日本電子(株)社製のJMS-700または島津製作所社製のLCMS-2020を用いて行った。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）では、日本分光社製  ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓシステムを使用した。【００９９】
合成例１：４−ジフェニルホスファニルフェノール【０１００】
【化１０】
0006555719.tif 000011
【０１０１】
反応容器へ４−ヨードフェノール（５．９０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６．０ｍｇ、０．６ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２７ｍＬ）を加え撹拌させながら、ジフェニルホスフィン（４．６３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。続いて反応容器を１３０℃に加温し２時間反応させた。反応後、反応系中へ水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１１：８９→３２：６８）で分離し、生成物を得た。６．７４ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）、収率９０％、白色固体。【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．１５（ｍ，１２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１５ＯＰ（Ｍ＋）の計算値：２７８．１，実測値２７８．１。【０１０３】
合成例２：トルエン−４−スルホン酸  ２−（４−ジフェニルホスファニル−フェノキシ）−エチルエステル【０１０４】
【化１１】
0006555719.tif 000012
【０１０５】
反応容器へ４−ジフェニルホスファニルフェノール（４３４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（トシルオキシ）エタン（２．８９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）を加え、５０℃に加温し１９時間反応させた。反応後、反応系中へ水と酢酸エチルを加え、未反応の１，２−ビス（トシルオキシ）エタンを濾過して取り除いたのち、酢酸エチルで３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２２：７８→４３：５７）で分離し、生成物を得た。５８７ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、収率７９％、白色固体。【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２７Ｈ２５Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋）の計算値：４７６．１，実測値４７６．１。【０１０７】
合成例３：２−ジフェニルホスファニルフェノール【０１０８】
【化１２】
0006555719.tif 000013
【０１０９】
４−ヨードフェノールを２−ヨードフェノールに変えて、合成例１と同様の手法で合成を行った。ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１８：８２−３９：６１）で分離し、生成物を得た。収率５３％、白色固体。【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２８（ｍ，１１Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ１５ＯＰ（Ｍ＋）の計算値，２７８．１，実測値２７８．１。【０１１１】
合成例４：トルエン−４−スルホン酸  ２−（２−ジフェニルホスファニル−フェノキシ）−エチルエステル【０１１２】
【化１３】
0006555719.tif 000014
【０１１３】
化合物５を原料として使用し、合成例２と同様の手法で合成を行った。ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２２：７８→４３：５７）で分離し、生成物を得た。収率３６％、白色固体。【０１１４】
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２７Ｈ２５Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋）の計算値：４７６．１，実測値４７６．０。【０１１５】
合成例５：３−ジフェニルホスファニルフェノール【０１１６】
【化１４】
0006555719.tif 000015
【０１１７】
４−ヨードフェノールをを３−ヨードフェノールに代えて、合成例１と同様の手法で合成を行った。ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１２：８８−３３：６７）で分離し、生成物を得た。収率４７％、白色固体。【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１５ＯＰ（Ｍ＋）の計算値：２７８．１，実測値２７８．１。【０１１９】
合成例６：トルエン−４−スルホン酸  ２−（３−ジフェニルホスファニル−フェノキシ）−エチルエステル【０１２０】
【化１５】
0006555719.tif 000016
【０１２１】
化合物８を原料として、合成例２と同様の手法で合成を行った。ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２２：７８→４３：５７）で分離し、生成物を得た。収率６５％、白色固体。【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，１３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２７Ｈ２５Ｏ４ＰＳ（Ｍ＋）の計算値：４７６．１，実測値：４７６．１。【０１２３】
合成例７：トルエン−４−スルホン酸  ３−フェニルプロピルエステル【０１２４】
【化１６】
0006555719.tif 000017
【０１２５】
反応容器へ３−フェニル−１−プロパノール（５００μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７７０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を加え、常温で１時間反応させた。反応後、反応系中へ水と塩酸を加え、酢酸エチルで３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２２：７８−４３：５７）で分離し、生成物を得た。８９８ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）、収率８４％、無色液体。【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１６Ｈ１８Ｏ３Ｓ（Ｍ＋）の計算値：２９０．１，実測値：２９０．１。【０１２７】
合成例８：３−ヨードプロピルベンゼン【０１２８】
【化１７】
0006555719.tif 000018
【０１２９】
反応容器へ３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）プロピルベンゼン（２００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、アセトン（３．４ｍＬ）を加え、常温で６時間反応させた。反応後、反応系中へ水を加え、酢酸エチルで３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→１１：８９）で分離し、生成物を得た。１４０ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）、収率８３％、橙色液体。【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ９Ｈ１１Ｉ（Ｍ＋）の計算値：２４６．０，実測値：２４６．０。【０１３１】
標識化化合物同定のための標品として、非標識化化合物を以下の手順で合成した。【０１３２】
合成例９：トルエン−４−スルホン酸  ２−フルオロエチルエステル【０１３３】
【化１８】
0006555719.tif 000019
【０１３４】
反応容器へ２−フルオロエタノール（１．００ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．８５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９．３０ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、常温で１７時間反応させた。反応後、反応系中へ水を加え、酢酸エチルで３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１９：８１→４０：６０）で分離し、生成物を得た。３．７９ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）、収率＞１００％、淡黄色液体。【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ９Ｈ１１ＦＯ３Ｓ（Ｍ＋）の計算値：２１８．０，実測値：２１８．０。【０１３６】
合成例１０：［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン【０１３７】
【化１９】
0006555719.tif 000020
【０１３８】
反応容器へ４−ジフェニルホスファニルフェノール（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸  ２−フルオロエチルエステル（１．０２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、５０℃に加温し１日反応させた。反応後、反応系中へ水を加え、酢酸エチルで３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝４：９６→２５：７５）で分離し、生成物を得た。９２１ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）、収率８０％、白色固体。【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，１１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝４８．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝２８．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１８ＦＯＰ（Ｍ＋）の計算値：３２４．１，実測値：３２４．１。【０１４０】
合成例１１：ベンジル−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド（ＴＡＰ−００１）【０１４１】
【化２０】
0006555719.tif 000021
【０１４２】
反応容器へ［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３６６μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を加え、１００℃に加温し４５分間、加熱還流させた。反応後、反応液をオープンシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ導入し、酢酸エチルで未反応のベンジルブロミドを溶出させた。その後、展開溶媒をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝２５：７５に変更して分離を行い、生成物を得た。１６１ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）、収率１０６％、白色固体。【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８-７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６９-７．５９（ｍ，８Ｈ），７．２５−７．０７（ｍ，７Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝４８．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝２８．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２７Ｈ２５ＦＯＰ＋（［Ｍ−Ｂｒ］＋）の計算値：４１５．２，実測値：４１５．２（［Ｍ−Ｂｒ］＋）。
同様の合成方法で、［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィンと求電子剤を反応させて、次の化合物を合成した。【０１４４】
【表１−１】
0006555719.tif 000022
【０１４５】
【表１−２】
0006555719.tif 000023
【０１４６】
【表１−３】
0006555719.tif 000024
【０１４７】
合成例１２：［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン【０１４８】
【化２１】
0006555719.tif 000025
【０１４９】
２−ジフェニルホスファニルフェノールを原料として、合成例１０と同様の手法で合成を行った。ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７→２１：７９）で分離し、生成物を得た。収率７６％、白色固体。【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２９（ｍ，１１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝４７．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝２５．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１８ＦＯＰ（Ｍ＋）の計算値：３２４．１，実測値：３２４．１。【０１５１】
合成例１３：ベンジル−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド（ＴＡＰ−０２８）【０１５２】
【化２２】
0006555719.tif 000026
【０１５３】
［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィンを原料として、合成例１１と同様の手法で合成を行った。酢酸エチルで未反応のベンジルブロミドを溶出させた後、展開溶媒をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝２５：７５に変更して分離を行い、生成物を得た。収率７０％、白色固体。【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０-７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｍ，１Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２７Ｈ２５ＦＯＰ＋（［Ｍ−Ｂｒ］＋）の計算値：４１５．２，実測値４１５．２（［Ｍ−Ｂｒ］＋）。【０１５５】
合成例１４：［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン【０１５６】
【化２３】
0006555719.tif 000027
【０１５７】
３−ジフェニルホスファニルフェノールを原料として、合成例１０と同様の手法で合成を行った。ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝４：９６→２５：７５）で分離し、生成物を得た。収率９１％、白色固体。【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．２４（ｍ，１１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ１８ＦＯＰ（Ｍ＋）の計算値：３２４．１，実測値：３２４．１。【０１５９】
合成例１５：ベンジル−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド（ＴＡＰ−０１８）【０１６０】
【化２４】
0006555719.tif 000028
【０１６１】
［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィンを原料として、合成例１１と同様の手法で合成を行った。酢酸エチルで未反応のベンジルブロミドを溶出させた後、展開溶媒をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝２０：８０に変更して分離を行い、生成物を得た。収率８８％、白色固体。【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２７Ｈ２５ＦＯＰ＋（［Ｍ−Ｂｒ］＋）の計算値：４１５．２，実測値：４１５．２（［Ｍ−Ｂｒ］＋）。【０１６３】
合成例１６：［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウムブロミド（ＴＡＰ−０２０）【０１６４】
【化２５】
0006555719.tif 000029
【０１６５】
反応容器へ［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン（６３．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（５４．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加え、９０℃に加温し４時間、加熱還流させた。反応後、反応液をオープンシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ導入し、酢酸エチルで未反応の化合物を溶出させた。その後、展開溶媒をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝２０：８０に変更して分離を行い、生成物を得た。１０２ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）、収率９３％、白色固体。【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝４７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝２８．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２９Ｈ２７ＦＯ３Ｐ＋（［Ｍ−Ｂｒ］）の計算値：４７３．２，実測値：４７３．２（［Ｍ−Ｂｒ］）。【０１６７】
合成例１７：［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウムブロミド（ＴＡＰ−０１９）【０１６８】
【化２６】
0006555719.tif 000030
【０１６９】
反応容器へ４−メトキシベンジルクロリド（４３１μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．４４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、アセトン（１６ｍＬ）を加え、常温で１８時間反応させた。反応後、反応系中へ水を加え、酢酸エチルで３回、有機層へ生成物を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾させた。減圧下で濃縮後、ハイフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：９９→２０：８０）で分離し、４−メトキシベンジルヨージドを得た。５２７ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）、収率６７％、黄色液体。【０１７０】
続けて、得られた４−メトキシベンジルヨージド（５７．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を反応容器へ加え、１００℃に加温し２５分間、加熱還流させた。反応後、反応液をオープンシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ導入し、酢酸エチルで未反応の化合物を溶出させた。その後、展開溶媒をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０に変更して分離を行い、生成物を得た。７６．３ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）、収率８６．６％、淡黄色固体。【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝４６．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝３０．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２８Ｈ２７ＦＩＯ２Ｐ＋（［Ｍ−Ｉ］＋）の計算値：４４５．２，実測値：４４５．２（［Ｍ−Ｉ］＋）。【０１７２】
合成例１８：［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニル−（３−フェニルプロピル）ホスホニウムブロミド（ＴＡＰ−０２２）【０１７３】
【化２７】
0006555719.tif 000031
【０１７４】
反応容器へ［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、３−ヨードプロピルベンゼン（７６．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）を加え、１００℃に加温し３．５時間、加熱還流させた。反応後、反応液をオープンシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ導入し、酢酸エチルで未反応の化合物を溶出させた。その後、展開溶媒をメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２＝２０：８０に変更して分離を行い、生成物を得た。７３．５ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）、収率９４％、淡黄色固体。【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝３６．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝２８．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２９Ｈ２９ＦＩＯＰ＋（［Ｍ−Ｉ］＋）の計算値：４４３．２，実測値：４４３．２（［Ｍ−Ｉ］＋）。
同様の合成方法で、［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン、または［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィン、または［３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−ジフェニルホスフィンと求電子剤を反応させて、次の化合物を合成した。【０１７６】
【表２】
0006555719.tif 000032
【０１７７】
１８Ｆ標識化反応手順
サイクロトロンＣｙｐｒｉｓ  ＨＭ１２（住友重工株式会社）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９７％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ（太陽日酸株式会社）へ４０分間照射し、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応により１８Ｆ−を合成した。次いでその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させ、［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２ＣＯ３水溶液を得た。この水溶液から１５０−２５０μＬ程度、適切な放射能量（５５−６５ｍＣｉ）を取り、Ｋｒｙｐｔｆｉｘ（登録商標）２．２．２．ＭｅＣＮ溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）が８００μＬ入っている反応バイアルへ添加して、ヘリウム還流下１００℃の油浴で共沸乾燥させた。次いでそれぞれの標識前駆体のＭｅＣＮ溶液｛３ｍｇ（６．３０μｍｏｌ）／６００μＬ｝から６００μＬ、反応バイアルへ加え１００℃で１０分間１８Ｆフッ素化反応を行った。次いで二工程目のホスホニウム化を行うため、対応するブロミド（アルキル化剤）を３１５μｍｏｌ（前駆体に対して５０ｅｑ）バイアルへ加え１００℃で、それぞれの時間ホスホニウム化反応を行った。反応後、バイアルを油浴から引き上げた後に、反応バイアルへ水５ｍＬを加え、あらかじめ、エタノール５ｍＬ、水（１０ｍＬ）を導入し活性化させたＳｅｐｐａｋ（登録商標）ｔＣ１８カートリッジへ反応バイアル中の溶液を導入し、次いでＳｅｐｐａｋ（登録商標）ｔＣ１８カートリッジを水（１０ｍＬ）を導入し洗浄した。その後、空気を導入しカートリッジ中の水を除いた後、エタノール（５ｍＬ）でカートリッジから［１８Ｆ］標識化合物を含む溶液を溶出し、水（１ｍＬ）で溶出液を希釈したものを分取ＨＰＬＣカラムに導入し、分離・精製を行った（分取カラムＩｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−４、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相ＰＢＳ：ＭｅＣＮ＝５２：４８、流速５．０ｍＬ／分、測定ＵＶ波長２５４ｎｍ）。目的の放射能画分を分取し、分取フラクションを純水（２０ｍＬ）で希釈した後、あらかじめエタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を導入し活性化させたＳｅｐｐａｋ（登録商標）ｔＣ１８カートリッジへフラクションの溶液を導入後、Ｓｅｐｐａｋ（登録商標）ｔＣ１８カートリッジを水（１０ｍＬ）を導入し洗浄した。その後、空気を導入しカートリッジ中の水を除いた後、エタノール（５ｍＬ）でカートリッジから［１８Ｆ］標識化合物をバイアル中へ溶出した。溶出液をヘリウム還流下、１００℃の油浴で共沸乾燥させ、その後反応バイアル中へ生理食塩水を適量加えた溶液を薬液とし、生物学的評価に用いた。【０１７８】
上記の手順により以下の実施例化合物を合成した。【０１７９】
実施例１：ベンジル−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＴＡＰ−００１）【０１８０】
【化２８】
0006555719.tif 000033
【０１８１】
製剤化までの全標識合成の時間は約１時間３０分であり、放射化学的収率４３±１８％（減衰補正値）、放射化学的純度９８±１．８％以上であった。精製時のＨＰＬＣを図１に示す。【０１８２】
ＨＰＬＣ条件：カラム  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−４（４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ）、移動相  ＭｅＣＮ／ＰＢＳ＝５０／５０、ＵＶ波長  ２５４  ｎｍ、流速  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間：４．８分。【０１８３】
実施例２：ベンジル−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＴＡＰ−０２８）【０１８４】
【化２９】
0006555719.tif 000034
【０１８５】
製剤化までの全標識合成の時間は約１時間３０分であり、放射化学的収率１２±９．９％（減衰補正値）、放射化学的純度９２±５．８％以上であった。【０１８６】
ＨＰＬＣ条件：カラム  ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ  Ｃ−１８（４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ）、移動相  ＭｅＣＮ／ＰＢＳ＝５０／５０、ＵＶ波長  ２５４  ｎｍ、流速  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ。【０１８７】
保持時間：４．４分。【０１８８】
実施例３：ベンジル−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−ジフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＴＡＰ−００３）【０１８９】
【化３０】
0006555719.tif 000035
【０１９０】
製剤化までの全標識合成の時間は約１時間３０分であり、放射化学的収率３６±８．４％（減衰補正値）、放射化学的純度９９±０．１％以上であった。【０１９１】
ＨＰＬＣ条件：カラム  ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ  Ｃ−１８（４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ）、移動相  ＭｅＣＮ／ＰＢＳ＝５０／５０、ＵＶ波長  ２５４  ｎｍ、流速  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ。【０１９２】
保持時間：４．４分。【０１９３】
実施例４：［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＴＡＰ−０２０）【０１９４】
【化３１】
0006555719.tif 000036
【０１９５】
標識化合物［１８Ｆ］ＴＡＰ−００４の合成では、ホスホニウム化の際に用いる試薬４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルが固体であるため、一工程目のフッ素化反応を行った後、一度アセトニトリルを留去し、試薬のアセトニトリル溶液（７２ｍｇ（５０ｅｑ）／６００μＬ）を添加し、二段階目の反応を行った。その他の操作は、上記の１８Ｆ標識化反応手順と同様に行った。製剤化までの全標識合成の時間は約１時間３０分であり、放射化学的収率３２％（減衰補正値）、放射化学的純度９５％以上であった。【０１９６】
ＨＰＬＣ条件：カラム  ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ  Ｃ−１８（４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ）、移動相  ＭｅＣＮ／ＰＢＳ＝５０／５０、ＵＶ波長  ２５４  ｎｍ、流速  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ。【０１９７】
保持時間：５．５分。【０１９８】
実施例５：［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メチル−ジフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１９）【０１９９】
【化３２】
0006555719.tif 000037
【０２００】
アルキル化剤として、（４−メトキシフェニル）メチルクロリドを使用し、反応温度を１３０℃とした以外は、上記の１８Ｆ標識化反応手順と同様に行った。製剤化までの全標識合成の時間は約１時間３０分であり、放射化学的収率４２％（減衰補正値）、放射化学的純度９９％以上であった。【０２０１】
ＨＰＬＣ条件：カラム  ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ  Ｃ−１８（４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ）、移動相  ＭｅＣＮ／ＰＢＳ＝５０／５０、ＵＶ波長  ２５４  ｎｍ、流速  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ。【０２０２】
保持時間：６．８分。【０２０３】
実施例６：［１８Ｆ］［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（３−フェニルプロピル）−ジフェニルホスホニウムブロミド（［１８Ｆ］ＴＡＰ−０２２）【０２０４】
【化３３】
0006555719.tif 000038
【０２０５】
標識化合物［１８Ｆ］ＴＡＰ−００６の合成では、アルキル化剤として３−ヨードプロピルベンゼンを使用した。また、３−ヨードプロピルベンゼンは固体であるため、一工程目のフッ素化反応を行った後、一度アセトニトリルを留去し、試薬のアセトニトリル溶液（７８ｍｇ（５０ｅｑ）／６００μＬ）を添加し、二段階目の反応を行った。その他の操作は、上記の１８Ｆ標識化反応手順と同様に行った。製剤化までの全標識合成の時間は約１時間３０分であり、放射化学的収率２１％（減衰補正値）、放射化学的純度９９％以上でであった。【０２０６】
ＨＰＬＣ条件：カラム  ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ  Ｃ−１８（４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ）、移動相  ＭｅＣＮ／ＰＢＳ＝５０／５０、ＵＶ波長  ２５４  ｎｍ、流速  １．５  ｍＬ／ｍｉｎ。【０２０７】
保持時間：６．８分。【０２０８】
同様の合成方法により以下の化合物を合成した。【０２０９】
【表３】
0006555719.tif 000039
【０２１０】
実施例１６：ホスホニウム化反応の反応時間の検討
上記の１８Ｆ標識化反応手順にしたがって、下記スキームの反応を行った。その際、ホスホニウム化反応の反応時間を変えて行い、それぞれの場合の放射科学的収率を比較した。結果を以下の表に示す。２工程目の反応時間を２０分、１０分、または５分としたとき、５分の場合が最も放射化学的収率が高かった。【０２１１】
【化３４】
0006555719.tif 000040
【０２１２】
試験例１：マウスＰＥＴ／ＣＴ撮像
６〜１０週齢のＳｌｃ：ＩＣＲマウス♂（日本SLC株式会社）を実験に用いた。測定に使用する［１８Ｆ］標識化合物の生理食塩液２００μＬ（１．９４〜１４．７ＭＢｑ）を覚醒下のマウスへ尾静脈から投与し、５０分静置した。その後、イソフルラン麻酔下（２％，１．５ｍＬ／分）で体躯を固定し、投与６０分後から１０分間、小動物ＰＥＴ（ClairvivoPET:島津製作所）で全身を撮像した。続いて体躯を固定したまま小動物ＣＴ（ClairvivoCT:島津製作所）で全身を撮像した。ＰＥＴデータを３Ｄ−ＤＲＡＭＡ法で再構成し、得られたＰＥＴ画像の画素値をＳＵＶに変換してＳＵＶ画像を作成した。ＣＴ画像とフュージョンを行い、フュージョン画像を得た。結果を図２に示す。【０２１３】
［１８Ｆ］ＴＡＰ−００１、０１８、０１９、０２２を使用した場合の全てにおいて、心筋への放射能の集積が認められ、これらの化合物が心筋のイメージングに使用可能であることが確認された。特に［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１８、０１９、および０２２を使用した場合はコントラストの高い心筋イメージング画像が得られた。【０２１４】
試験例２：マウスの体内動態分布試験
６〜８週齢のＳｌｃ：ＩＣＲマウス♂（日本ＳＬＣ株式会社）を実験に用いた（ｎ＝４）。測定する［１８Ｆ］標識化合物の生理食塩液２００μＬ（３７０−７４０ｋＢｑ）をマウスに尾静脈から投与し、投与６０分後、１２０分後にイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させた。速やかに心採血を行った後、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、小腸、大腿部筋肉、大腿骨、脳を摘出し、放射能量をγカウンターで測定した。摘出した各臓器の重量を測定し、投与量に対する各臓器１ｇあたりの集積率（％投与量／ｇ臓器，％ＩＤ／ｇ）を薬剤の集積指標として算出した（ｎ＝４）。結果を図３に示す。【０２１５】
［１８Ｆ］ＴＡＰ−００１、０１８、０１９、０２２を使用した場合の全てにおいて、心筋への標識化合物の集積が認められ、近傍臓器と比べて心筋への放射能の集積が高いことが確認された。特に最もイメージングに影響を与えることが懸念される肝臓と心筋の放射能集積値の比率（心筋／肝臓比）算出したところ、６０分における比率は［１８Ｆ］ＴＡＰ−００１（２．７０）、［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１８（９．４０）、［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１９（４．５６）、［１８Ｆ］ＴＡＰ−０２２（４．９８）となり、いずれも心臓特異的集積性を示した。【０２１６】
試験例３：ラット体内分布評価
［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１８のラットにおける体内分布実験は、試験例２と同様の方法手順で、６週齢のＷｉｓｔａｒラット♂（日本ＳＬＣ株式会社）を実験に用いて（ｎ＝４）行った。その結果を棒グラフにまとめた（図４）。［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１８は心臓に高い集積性を示し、心筋／肝臓比は、６０分で約１５．５の値となった。この数値は、ゴールドスタンダードとして用いられている［１８Ｆ］ＦＢｎＴＰの１．５の約十倍高い値であり、また最近、治験が進められている［１８Ｆ］ＦＴＰＰの９．２よりも十分に大きい値となって、心筋血流イメージング剤としての有用性が示された。【０２１７】
試験例４：ラットでの小動物ＰＥＴ評価
［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１８のラットにおける心筋イメージング評価は、６週齢のＷｉｓｔａｒラット♂を実験に用いた。測定する［１８Ｆ］ＴＡＰ−０１８の生理食塩液２００μＬ（７．８３−９．６６ＭＢｑ）をＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ麻酔下（２％、１．５ｍＬ／ｍｉｎ）の体躯を固定したラットへ尾静脈から投与し、後投与直後から１２０分後まで小動物ＰＥＴで全身を撮像した。続いて体躯を固定したまま小動物ＣＴで全身を撮像した。ＰＥＴデータを３Ｄ−ＤＲＡＭＡ法で再構成し、得られたＰＥＴ画像の画素値をＳＵＶに変換してＳＵＶ画像を作成した。ＣＴ画像とフュージョンを行い、フュージョン画像を得た。さらに、フュージョン画像から心筋、肺、肝臓の位置を特定し、関心領域（region of interest，ＲＯＩ）を設定してそれぞれのＳＵＶａｖｇを算出した。投与後６０分までのＰＥＴ画像を図５Ａに示した。また、心臓、肝臓、肺の放射能時間曲線を５Ｂに示した。明らかなように、投与後１０分までに肝臓の放射能が速やかに消失し、一方、投与直後から心臓には高い放射能集積が確認され、ＰＥＴイメージングによって心筋血流薬剤としての有用性が示された。
【図１】
0006555719.tif 000044
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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