(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
0006522120.tif 000085
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２はＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４はＲ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６はＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、；
Ｌは、ＳＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、トリフェニルメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＣＲ１３Ｒ１４ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、およびＳＲ１６からなる群から独立に選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りであり；
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチル、または−（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ｎは、２または３である］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
アルコール（ＶＩ−Ａ）
【化２】
0006522120.tif 000086
［式中、ＴＤｘは、キラル補助基である］
を、カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）
【化３】
0006522120.tif 000087
［式中、Ｒ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｒ５、Ｒ６、およびＴＤｘは、上で定義された通りである］
に、アルコール（ＶＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ）
【化４】
0006522120.tif 000088
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１８は上で定義された通りである］
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）と、ヘテロサイクリック化合物（ＩＸ）
【化５】
0006522120.tif 000089
［式中、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（Ｘ−Ａ）
【化６】
0006522120.tif 000090
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（Ｘ−Ａ）からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン（ＸＶＩＩ−Ａ）
【化７】
0006522120.tif 000091
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＶＩＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ−Ａ）
【化８】
0006522120.tif 000092
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１８は、上で定義された通りである］
とを反応させて、アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）
【化９】
0006522120.tif 000093
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、脱保護して、
アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）を、化合物（ＸＩＸ−Ａ）
【化１０】
0006522120.tif 000094
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＸ−Ａ）
【化１１】
0006522120.tif 000095
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと閉環すること、次いで、
（ＸＸ−Ａ）とＲ１２−ＳＨとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項２】
【化１２】
0006522120.tif 000096
が、チアゾールまたはオキサゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
【化１３】
0006522120.tif 000097
が、チアゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、Ｈ、イソプロピルおよびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がイソプロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）Ｃ７アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（１）の化合物が、
【化１４】
0006522120.tif 000098
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（１）の化合物が、
【化１５】
0006522120.tif 000099
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）ＣＲ１３Ｒ１４ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式（２）の化合物
【化１６】
0006522120.tif 000100
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２はＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６はＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９はＲ８およびＲ９が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りである］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
カルバメート（ＶＩＩＩ）
【化１７】
0006522120.tif 000101
［式中、Ｒ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ＴＤｘは、キラル補助基であり；Ｒ５およびＲ６は、上で定義された通りである］
と、ヘテロサイクリック化合物（ＸＸＶＩ）
【化１８】
0006522120.tif 000102
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩ）
【化１９】
0006522120.tif 000103
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＸＶＩＩ）からカルバメート保護基を除去して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）
【化２０】
0006522120.tif 000104
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
閉環して、アミド（ＸＸＩＸ）
【化２１】
0006522120.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
（ＸＸＩＸ）と、（ＸＸＩ）
【化２２】
0006522120.tif 000106
［式中、Ｒ１３は、上で定義された通りである］
とを反応させて、式（２）の化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項１３】
【化２３】
0006522120.tif 000107
が、チアゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がイソプロピルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１３が、−（ＣＨ２）６ＣＨ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
式（２）の化合物が、
【化２４】
0006522120.tif 000108
である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換環状デプシペプチドの調製、およびそれらの調製に有用な中間体に関する。本明細書に記載されるようにして調製される環状デプシペプチドは、国際公開第２０１１／１５０２８３号パンフレットに開示されており、これは、その全体が参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明に従って調製される環状デプシペプチドは、例えば、米国特許出願公開第２０１３０２０３６８１号明細書に開示されているように、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤であることが公知であり、ＨＤＡＣ異常調節によって媒介される疾患、例えば、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患および中枢神経系の疾患の治療に有用であることが公知である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の一態様は、式（１）の化合物
【０００４】
【化１】
0006522120.tif 000002
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌは、ＣｌまたはＳＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、トリフェニルメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＣＲ１３Ｒ１４ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、およびＳＲ１６からなる群から独立に選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りであり；
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチル、または−（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ｎは、２または３である］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法に関し、この方法は、
アルコール（ＶＩ−Ａ）
【０００５】
【化２】
0006522120.tif 000003
［式中、ＴＤｘは、キラル補助基である］
を、カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）
【０００６】
【化３】
0006522120.tif 000004
［式中、Ｒ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｒ５、Ｒ６、およびＴＤｘは、上で定義された通りである］
に、アルコール（ＶＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ）
【０００７】
【化４】
0006522120.tif 000005
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１８は上で定義された通りである］
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）と、ヘテロサイクリック化合物（ＩＸ）
【０００８】
【化５】
0006522120.tif 000006
［式中、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（Ｘ−Ａ）
【０００９】
【化６】
0006522120.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（Ｘ−Ａ）からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン（ＸＶＩＩ−Ａ）
【００１０】
【化７】
0006522120.tif 000008
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＶＩＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ−Ａ）
【００１１】
【化８】
0006522120.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１８は、上で定義された通りである］
とを反応させて、アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）
【００１２】
【化９】
0006522120.tif 000010
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）を、化合物（ＸＩＸ−Ａ）
【００１３】
【化１０】
0006522120.tif 000011
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと脱保護すること、次いで、
化合物（ＸＸ−Ａ）
【００１４】
【化１１】
0006522120.tif 000012
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと閉環すること、次いで、
（ＸＸ−Ａ）とＲ１２−ＳＨとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む。
【００１５】
本発明の一態様において、
【００１６】
【化１２】
0006522120.tif 000013
は、チアゾールまたはオキサゾールである。
【００１７】
本発明の一態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、Ｈ、イソプロピルおよびメチルからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の一態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はイソプロピルである。
【００１９】
本発明の一態様において、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｃ７アルキルである。
【００２０】
本発明の一態様において、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３である。
【００２１】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４はメチルである。
【００２２】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
【００２３】
【化１３】
0006522120.tif 000014
である。
【００２４】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
【００２５】
【化１４】
0006522120.tif 000015
である。
【００２６】
本発明の一態様において、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）ＣＲ１３Ｒ１４ＮＲ１３Ｒ１４である。
【００２７】
本発明の一態様は、式（２）の化合物
【００２８】
【化１５】
0006522120.tif 000016
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りである］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法に関し、この方法は、
カルバメート（ＶＩＩＩ）
【００２９】
【化１６】
0006522120.tif 000017
［式中、Ｒ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ＴＤｘは、キラル補助基であり；Ｒ５およびＲ６は、上で定義された通りである］
と、ヘテロサイクリック化合物（ＸＸＶＩ）
【００３０】
【化１７】
0006522120.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩ）
【００３１】
【化１８】
0006522120.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＸＶＩＩ）からカルバメート保護基を除去して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）
【００３２】
【化１９】
0006522120.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
閉環して、アミド（ＸＸＩＸ）
【００３３】
【化２０】
0006522120.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
（ＸＸＩＸ）と、Ｒ１３−ＳＨ（ＸＸＩ）
【００３４】
【化２１】
0006522120.tif 000022
［式中、Ｒ１３は、上で定義された通りである］
とを反応させて、式（２）の化合物を得ること、
を含む。
【００３５】
式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、
【００３６】
【化２２】
0006522120.tif 000023
は、チアゾールである。
【００３７】
式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はイソプロピルである。
【００３８】
式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。
【００３９】
式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【００４０】
式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、式（２）の化合物は、
【００４１】
【化２３】
0006522120.tif 000024
である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ラルガゾール（largazole）およびいくつかのラルガゾールアナログの化学構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
「部分構造（moiety）」または「基（group）」は、式、化学名または構造によって示される何らかの型の分子的配置である。特定の実施形態に関連する範囲内で、コンジュゲートは、１つまたは複数の部分構造または化学基を含むことを言う。これは、部分構造の式が、そのコンジュゲートの分子的配置に接続され、その一部であるように、ある位置で置換されていることを意味する。部分構造は、直接、共役結合で接合されていてもよいが、２つ以上の部分構造の接合は、互いに直接的でなければならないわけではない。連結基、架橋基または接合基は、これらに限らないが、１つまたは複数のアミド基（これらは部分構造を接合し得る）のような共有結合によって部分構造を接続する、何らかの分子的配置を表す。さらに、コンジュゲートは、無置換であってもよいが、コンジュゲートは、連結基に接続された、および／または部分構造に接続された、様々な追加の置換基を有していてもよい。
【００４４】
「ポリマー」または「ポリマー基」は、繰り返して連結された部分構造からなる化学種または基を表す。特定の実施形態の範囲内で、繰返し残基の数は、３以上、または１０を超えることが好ましい。連結された部分構造は、同じ構造であっても、または部分構造の変化を有していてもよい。「単一ポリマー」または「ホモポリマー」は、同じ、非対称繰返しサブユニットを含むポリマーである。「コポリマー」は、２つ以上の型のモノマー種、すなわち、２つ以上の異なる非対称化学サブユニットから誘導されるポリマーである。「ブロックコポリマー」は、共有結合によって連結された、２つ以上の種類のポリマーサブユニットからなるポリマーである。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、用語「置換（された）」は、分子的配置の少なくとも１個の水素原子を置換基に置き換えることを表す。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置き換えられる。置換される場合、下の１つまたは複数の基は「置換基」である。置換基には、これらに限らないが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロサイクルアルキル、さらには、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａが含まれる。加えて、上の置換基は、１つまたは複数の上の置換基により、さらに置換されていてもよく、そのため、置換基は、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロサイクル、または置換ヘテロシクロアルキルを含む。これに関連するＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり得る。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、用語「無置換（置換されていない）」は、その化合物に結び付いた特別な置換基を含まない任意の化合物を表す。無置換化合物は、特別な置換基のない化合物の化学的構成を表す、例えば、その化合物は、保護基を有さない。例えば、無置換プロリンは、プロリンのアミノ基がアルキル基により２置換されていると見なされ得るとしても、プロリンアミノ酸である。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐状で、非環状または環状の、不飽和または飽和の任意の脂肪族炭化水素を表し、一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１から６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、７から１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルには、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが含まれ；一方、飽和分岐状アルキルには、これらに限らないが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが含まれる。環状アルキルは、同一の原子に結合した２つのアルキル基を接合することによって、または、隣接する原子にそれぞれ結合した２つのアルキル基を接合することによって、得ることができる。代表的な飽和環状アルキルには、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれ；一方、不飽和環状アルキルには、これらに限らないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルなどが含まれる。本明細書では、環状アルキルは、また、「ホモサイクル」または「ホモサイクリック環」とも呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素元素間に、少なくとも１つの２重または３重結合（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）を含む。代表的な直鎖および分岐状アルケニルには、これらに限らないが、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが含まれ；一方、代表的な直鎖および分岐状アルキニルには、これらに限らないが、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、任意の芳香族炭素環式基、例えば、これらに限らないが、フェニルまたはナフチルを表す。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリール基に置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキル、例えば、これらに限らないが、ベンジル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、−ＣＨ（フェニル）２などを表す。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基のいずれかを表す。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲンに置き換えられた少なくとも１個の水素原子を有する任意のアルキル、例えばトリフルオロメチルなどを表す。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、これらに限らないが、単環と２環の両方の環系を含めて、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む、５から１０員の任意の芳香族ヘテロサイクル環を表す。代表定なヘテロアリールには、これらに限らないが、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基に置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキル、例えば、−ＣＨピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなどを表す。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロサイクル」または「ヘテロサイクリック環」は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、４から７員の単環または７から１０員の２環の任意のヘテロサクリック環を表し、上のヘテロサイクルのいずれかがベンゼン環に縮合した２環系も含み、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で、４級化されていてもよい。ヘテロサイクルは、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかを通じて結び付けられ得る。ヘテロサイクルは、上で規定されたものによって例示されるヘテロアリールを含み得る。こうして、上で列挙されたヘテロアリールに加えて、ヘテロサイクルには、これらに限らないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども含まれ得る。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロサイクルに置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキル、例えば−ＣＨ２−モルホリニルなどを表す。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、用語「ホモサイクル」または「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和の（但し、芳香族ではない）任意の炭素環式環、例えば、これらに限らないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクルペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどを表す。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキルアミノ」は、これらに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを含めて、窒素架橋を通じて結び付けられた少なくとも１つのアルキル基（例えば、−Ｎ−アルキル、または−Ｎ−（アルキル）−Ｎ−）を表す。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結び付けられた任意のアルキル基（例えば、−Ｏ−アルキル）、例えば、これらに限らないが、メトキシ、エトキシなどを表す。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキルチオ」は、硫黄架橋を通じて結び付けられた任意のアルキル基（例えば、−Ｓ−アルキル）、例えば、これらに限らないが、メチルチオ、エチルチオなどを表す。
【００６０】
用語「アルケニル」は、それに１つまたは複数の２重結合を有する非分岐状または分岐状の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の２重結合は、別の不飽和基と非共役であっても、または共役していてもよい。適切なアルケニル基には、これらに限らないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれる。アルケニル基は、無置換であっても、１つまたは２つの適切な置換基により置換されていてもよい。
【００６１】
用語「アルキニル」は、それに１つまたは複数の３重結合を有する、無分岐状または分岐状の炭化水素鎖を表す。アルキニル基の３重結合は、別の不飽和基と非共役であっても、または共役していてもよい。適切なアルキニル基には、これらに限らないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル−、および４−ブチル−２−ヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、無置換であっても、１つまたは２つの適切な置換基により置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、それに含まれる特定の化合物と複合体を形成する任意の塩、例えば、薬学的に許容される塩を表す。このような塩の例には、これらに限らないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに、有機酸、例えば、これらに限らないが、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、およびポリガラクツロン酸による形成される塩が含まれる。塩化合物は、また、当業者に公知の薬学的に許容される第４級塩としても投与でき、これらには、具体的には、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”＋Ｚ−の第４級アンモニウム塩が含まれ、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”の各々は、独立に、水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは、これらに限らないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、アルコキシド、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（例えば、安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グルコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、ケイ皮酸イオン（cinnamoate）、マンデル酸イオン（mandeloate）、およびジフェニル酢酸イオン）を含めて、対イオンである。塩化合物は、また、置換または無置換部分式：  を有する、薬学的に許容されるピリジン陽イオン塩としても投与でき、式中、Ｚは、これらに限らないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、アルコキシド、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（例えば、安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グルコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、ケイ皮酸イオン（cinnamoate）、マンデル酸イオン（mandeloate）、およびジフェニル酢酸イオン）を含めて、対イオンである。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、生体条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）の下で、加水分解、酸化または別の反応をして、本発明の化合物を生じることができる、化合物の誘導体を表す。プロドラッグは、生体条件の下での、ある反応で、ようやく活性になり得るが、それらは、それらの未反応の形で活性を有し得る。本明細書において想定されているプロドラッグの例には、限定ではないが、本発明の化合物のアナログもしくは誘導体、および／または、塩の形成が可能である場合、それらの塩が含まれるが、特に、亜鉛結合性チオール基の誘導体が含まれる。プロドラッグ基の例には、置換もしくは無置換で、分岐状もしくは無分岐状の低級アルキルエステル基（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、ヘテロアリールエステル（ニコチン酸エステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、もしくはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミド、天然に産するアミノ酸エステル、またはそれらのエナンチオマー、ジペプチドエステル、リン酸エステル、メトキシリン酸エステル、ジスルフィドおよびジスルフィドダイマーが含まれる。プロドラッグおよびそれらの使用は、当技術分野に周知である（例えば、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)を参照）。通常、プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(Manfred E. Wolff ed. (1995))および（Rautio, Nat. Rev. Drug Discov. 7, 255-270 (2008)）に記載されているもののような、周知の方法を用いて調製できる。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「反応性基」は、求核剤、求電子剤、または、ラジカル活性基、すなわち、ラジカルの存在下に反応する基を表す。求核剤は、２つの結合電子を与えることによって、その反応の相手（求電子剤）に対して化学結合を形成する部分構造である。求電子剤は、これらの電子を受け取る。求核剤は、求核置換において役割を果たし得るが、これによって、求核剤は、ある要素の完全なまたは部分的な正電荷に引き付けられた状態になり、それに結合している基に取って代わる。他に、求核剤は、カルボニル基の置換において役割を果たし得る。カルボン酸は、多くの場合、スクシニルエステルを生成することによって、求電子性にされ、これらのエステルはアミノアルキルと反応して、アミドを形成する。他の一般的な求核性基には、チオールアルキル、ヒドロキシルアルキル、第１級および第２級アミン、ならびにエノールおよびアルキル金属錯体のような炭素求核剤が含まれる。反応性基を使用して、タンパク質、オリゴ糖および細胞にライゲーションを行う他の好ましい方法は、（Lemieux and Bertozzi (1998)）（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。さらに別の好ましい方法において、シュタウディンガーライゲーション（Staudinger ligation）、すなわち、トリアゾールを生成するためのアジド含有基とアルキニル反応性基による「クリックケミストリー」のための反応性基が提供される。炭素求核剤エノラートと求電子性カルボニルとのマイケル付加、または、求核性第１級もしくは第２級アミンとアルデヒドもしくはケトンとのシッフ塩基生成もまた利用され得る。バイオコンジュゲーションの他の方法は、（Hang and Bertozzi, J. Am. Chem. Soc. 123, 1242-1243 (2001)）および（Kiick et al. (2002)）に記載されており、これらのどちらも、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【００６５】
本発明の化合物、例えば、式（１）および式（２）によって示されるものを調製するために使用される本発明の方法が、以下のスキームによって例示される、特に断らなければ、可変部Ｒ１〜Ｒ２１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ、ＴＤｘおよびｎは、上で定義された通りである。特に、以下のスキームおよび解説は、式ＩからＸＸＩＸによって示される化合物の調製を記載する。
【００６６】
スキーム１のステップ１に記載される反応は、化合物ＩＩＩを生成するための、化合物Ｉと化合物ＩＩとの間のルテニウム−カルベン触媒によるクロスオレフィンメタセシス反応を含み、Voigtritter, K. et al., J. Org. Chem. 76, 4697-4702 (2011)に記載されているものに似た条件下に行われる。
【００６７】
【化２４】
0006522120.tif 000025
【００６８】
特に、化合物Ｉを、化合物ＩＩ（アリルアルコールで、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はＣＨ２ＯＨである、または、Ｒ２０およびＲ２１は、どちらもＣＨ２ＯＨである）と、約１ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは約６ｍｏｌ％の量のヨウ化銅（Ｉ）と組み合わせて、約０．１ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは、約０．５ｍｏｌ％の量のルテニウムカルベン触媒、例えば、これらに限らないが、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（グラブス第１世代触媒）、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第２世代触媒）、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（Ｈｏｖｅｙｄａ−グラブス触媒）、または、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ）の存在下に、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約１００℃の範囲の温度で、好ましくは室温（２５℃）で、反応させた時、化合物ＩＩＩ（（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール）が得られ、直接、次のステップで使用した。
【００６９】
スキーム１のステップ２に記載されているように、化合物ＩＩＩ（（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール）は、対応するアルデヒドである化合物ＩＶ（（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール）へと、化学量論的な酸化剤、例えば、これらに限らないが、次亜塩素酸ナトリウムまたは酸化マンガン（ＩＶ）、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）と組み合わせられた、化学量論的な酸化剤、例えば、これらに限らないが、過ヨウ素酸ナトリウム、または（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）と組み合わせて、酸化剤、例えば、これらに限らないが、酸化マンガン（ＩＶ）、マンガン酸バリウム、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）、または、触媒のテトラブチルアンモニウムペルルテナート（peruthenate）（ＴＰＡＰ）により、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約１００℃の範囲の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって、酸化された。濾過（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して）および溶媒蒸発の後、こうして得られた生成物は、精製なしで、直接、次のステップに使用した。分析に基づいて純粋な、化合物ＩＶの試料は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により得られた。
【００７０】
【化２５】
0006522120.tif 000026
【００７１】
スキーム２に示された、化合物ＩＶを調製するための、別の好ましい方法では、化合物Ｉを、化合物ＩＩ（式中、Ｒ２０は、水素または低級アルキル基であり、Ｒ２１はＣＨＯであり、好ましくは、Ｒ２０はＣＨ３である（クロトンアルデヒド））と、約１ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは約６ｍｏｌ％の量のヨウ化銅（Ｉ）と組み合わせて、約０．１ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは、約０．５ｍｏｌ％の量のルテニウムカルベン触媒、例えば、これらに限らないが、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（グラブス第１世代触媒）、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第２世代触媒）、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（Ｈｏｖｅｙｄａ−グラブス触媒）、または、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ）、好ましくは、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第２世代触媒）の存在下に、約０℃から約１００℃の温度で、好ましくは約４０℃で、反応させた。完了後、反応混合物は冷却され、濾過され、未反応４−クロロ−１−ペンテン、未反応クロトンアルデヒド、およびジクロロメタンを通常含む揮発成分が、減圧および加熱（例えば、これに限らないが、約３０℃）下の蒸留によって除去された。大部分の揮発成分が除去された後、残留生成物（通常、少量の出発物質を含む）は、再溶解され（通常、これに限らないが、ジクロロメタンのような溶媒に）、次いで、減圧および加熱下に（例えば、これに限らないが、約３０℃）、再び濃縮されて、化合物ＩＶとしての（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナールが得られ、これが、直接、次のステップに使用した。化合物ＩＶの分析的に純粋な試料は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により得られた。
【００７２】
本明細書に記載されたルテニウムカルベン触媒によるクロスオレフィンメタセシス反応を使用する、化合物ＩＩＩの合成は、有機亜リン酸試薬、例えば、（ジアルコキシホスホリル）アセテート（「ホーナー−ワズワース−エモンズ」試薬）、または、２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドの使用を含む従来の、よりありふれた合成経路（これらは、追加の合成ステップを必要とし、また、アルミニウムおよび酸化リンを含む廃棄物流を生じ得る）を凌ぐ顕著な利点を示す。例えば、本発明の合成において、廃棄物流は、生成物から留去しリサイクルできる比較的揮発性の未反応出発物質（例えば、４−クロロ−２−ペンテンおよびクロトンアルデヒド）と溶媒、回収しリサイクルできる触媒量のルテニウム化学種、濾過しリサイクルできる酸化マンガン、ならびにプロペンガスを含む。
【００７３】
下の表１は、化合物ＩＩＩ（化合物２ｃによって示される）または化合物ＩＶ（化合物２ａによって示される）を調製するための、スキーム１に記載された反応における転化率が、化合物ＩＩ（化合物１によって示され、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、１ａ、１ｂおよび１ｃのそれぞれに示された意味を有する）、溶媒、温度、添加剤、触媒、触媒投入量および時間の選択により、如何に変わるかを例示する。
【００７４】
【化２６】
0006522120.tif 000027
【００７５】
【表１】
0006522120.tif 000028
【００７６】
スキーム３に記載されている合成反応は、化合物ＩＶのアルデヒドと化合物Ｖのチアゾリジンチオンとの間の不斉アルドール反応（Ｎａｇａｏ−アルドール反応）を含み、Ren, Q. et al., Synlett 2008, No. 15, 2379-2383に記載されたものに似た条件下に行われた。
【００７７】
【化２７】
0006522120.tif 000029
【００７８】
Ｎａｇａｏ−アルドール反応は、キラル補助基を有するカルボニル基のアルファ炭素に水素以外の置換基を含まず、立体化学的に濃縮されたβ−ヒドロキシカルボニル化合物を調製するために特に有用である。さらに、より伝統的な「Ｅｖａｎｓ」キラルオキサゾリジノンキラル補助基と異なり、チアゾリジンチオン補助基は、それらが結び付いているカルボニル基を、アミン化合物、特に第１級アミンによる求核付加に向けて、活性化する役目を果たして、さらなる活性化の必要なしに、直ちに、対応するアミドを与える。特に、スキーム３のアセチル化キラル補助基Ｖ（ここで、ＴＤｘには、これらに限らないが、（Ｒ）−４−イソプロピルチアゾリジン−２−チオン、（Ｒ）−４−ベンジルチアゾリジン−２−チオン、（Ｒ）−４−フェニルチアゾリジン−２−チオン、または、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾリジン−２−チオンが含まれる）は、ルイス酸、塩基および化合物ＩＶのアルデヒドにより処理されて、高度のジアステレオ選択性をもって、化合物ＶＩを生じる。化合物ＩＶは、５位で塩素基により置換されており、この塩素基は、スキームＸＩＩＩおよびＩＸに記載されているチオＳ−酸の塩を含む求核置換反応による、チオエステル基の導入のための脱離基の役目を果たす。Ｎａｇａｏ−アルドール反応は、スキーム３の化合物ＶＩに関連する中間体を合成するために前に使用されたが、これは、次いで、天然の産物であるラルガゾールの合成に用いられた。（Taori, K. et al, J. Am. Chem. Soc., (2008), 130, 1806；Leusch, H. et al., Nat. Prod. Rep., (2012), 29, 449）。報告された合成の大多数において、チオールは、そのトリフェニルメチル誘導体として保護され、最終的に、天然の産物のラルガゾールおよびその合成アナログに組み込まれるチオエステル基をもたらすために使用された。（Ying, Y. et al., J. Am. Chem. Soc. (2008), 130, 8457；Bowers, A. et al.,  J. Am. Chem. Soc., (2008), 130, 11221；Xiao, Q. et al., Journal of Asian Natural Products Research, (2010), 12:11, 940；Benelkebir, H. et al., Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 3650；Bhansali, P. et al., J. Med. Chem. (2011), 54, 7453）。トリフェニルメチルチオエーテルとしてチオールをマスキングすることに加えて、トリアルキルシリルエーテルの使用もまた報告されている。（Ren, Q. et al., Synlett (2008), No. 15, 2379-2383）。この場合、保護基は、構想された化学反応に適合し、これは、合成の後の段階で、ジスルフィド基への保護基交換を必要とした。他の報告において、必要とされるチオエステル基は、クロスオレフィンメタセシス反応を使用する最終ステップにおいて、導入された。（Nasveschuk, C. G. et al., J., Org. Lett. (2008), 10, 3595；Seiser, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. (2008), 47, 6483；Souto, J. A. et al., J. Med. Chem. (2010), 53, 4654）。これらの公開された例において、この変換に対して記載された化学収率は、一様に低く、触媒投入量は一様に大きかった。こうして、この特定の結合の構築は、大規模な合成にとって、魅力的な選択肢ではなかった。
【００７９】
本発明は、化合物ＩＶとＶとの間のＮａｇａｏ−アルドール反応により調製されるスキーム３の化合物ＶＩを通じて、ラルガゾールに関連するデプシペプチド誘導体を調製するために、トリメチルフェニルチオ基に対する、低分子量の「原子経済的な」代用物としての塩素原子の使用を実証する。アルドール生成物の化合物ＶＩを調製するために、キラルチアゾリジンジオンを含むＮ−アシル化キラル補助基の化合物Ｖ、好ましくは、（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン、または、（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノンが、ルイス酸、例えば、これらに限らないが、ハロゲン化チタン（ＩＶ）、好ましくは四塩化チタンにより、非プロトン性溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約−７８℃から約０℃、好ましくは−５℃で、約３０分間に渡って、次いで、第３級アミン塩基、例えば、これらに限らないが、トリエチルアミン、（−）−スパルテインまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンにより、約−７８℃から約０℃、好ましくは−４０℃の温度で、撹拌しながら、約２時間に渡って、処理され、この時点で、得られる溶液は、約−９０℃から約−４０℃、好ましくは−７８℃に冷却され、非プロトン性溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはトルエン、好ましくはジクロロメタン中の化合物ＩＶのアルデヒドの溶液が添加される。
【００８０】
【表２】
0006522120.tif 000030
【００８１】
スキーム４は、化合物Ｘの合成を説明している。ステップ１において、化合物ＶＩの第２級ヒドロキシル基が、保護されたアミノ酸誘導体によりアシル化されたが、ここで、保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００８２】
【化２８】
0006522120.tif 000031
【００８３】
スキーム４のステップ１は、化合物ＶＩＩＩを得るための、化合物ＶＩと化合物ＶＩＩとの間のエステル形成を説明しており、ここで、化合物ＶＩＩのＲ１８には、これらに限らないが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｆｍｏｃ）、またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、活性化剤、例えば、これらに限らないが、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用し、約５ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、好ましくは約１０ｍｏｌ％のアミノピリジン触媒、例えば、これらに限らないが、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンにより、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、行われた。
【００８４】
スキーム４のステップ２は、アミド形成反応であり、ここで、化合物ＶＩＩＩのキラルチアゾリジンチオン基は、前に論じられたように、それが結び付いたカルボニルを、第１級アミンによる求核置換に向けて、活性化する役目を果たす。この反応において、化合物ＩＸは、ヘテロサイクリック環に少なくとも１個の窒素を含む５または６員のヘテロサイクリック部分構造であり、この部分構造は、エステルとして適切に保護され、窒素原子と同じ炭素原子に結び付いた、カルボキシレート（carboxylate）基、および、窒素原子が結び付いたもう１つの炭素原子に結び付いた置換または無置換メチルアミノ基を有する。こうして、エステルおよび置換または無置換メチルアミノの各基は、ヘテロサイクリック環の窒素原子に対してオルトに、また互いにメタの位置にある。化合物ＩＸの５または６員のヘテロサイクリック部分構造には、これらに限らないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾールが含まれる。例示的な実施形態において、この部分構造は、チアゾールまたはｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）である。通常、反応は、スキーム４の化合物ＶＩＩＩを、非プロトン性溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタンに溶かし、次いで、化合物ＶＩを加え、約１時間から約４８時間、好ましくは約２４時間、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、撹拌することによって行われた。
【００８５】
スキーム５は、化合物Ｘの別のより好ましい合成について説明している。スキーム５のステップ１において、化合物ＶＩのＮａｇａｏ−アルドール生成物が、非プロトン性溶媒、
【００８６】
【化２９】
0006522120.tif 000032
例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタンに溶かされ、化合物ＩＸ（ここで、Ｒ１９は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）により処理され、約１時間から約４８時間、好ましくは約２４時間、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で撹拌された。水が添加され、有機層が分離され、水性層が、ジクロロメタンにより１回抽出された。有機層が一緒にされ、ブラインで洗浄され、真空下に濃縮された。酢酸エチルによるトリチュレーション（trituration）により、化合物ＸＩが、７０〜８０％収率で得られた。カラムクロマトグラフィーによる母液の精製によって、さらなる化合物ＸＩが、回収されたキラル補助基（これは、表２に示された化合物Ｖを合成するために再使用できる）と共に得られた。
【００８７】
スキーム５のステップ２において、化合物ＸＩの第２級ヒドロキシル基が、化合物Ｘを得るために、化合物ＶＩＩの保護されたアミノ酸誘導体によりアシル化されたが、ここで、保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。反応は、活性化剤、例えば、これらに限らないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用して、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約５ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、好ましくは約１０ｍｏｌ％のアミノピリジン触媒、例えば、これらに限らないが、ジメチルアミノピリジン、または、４−ピロリジノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンにより、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で行われた。水が反応混合物に添加され、有機層が分離され、水により１回洗浄された。有機層は脱水され、濃縮されて、化合物Ｘを得、これは、さらなる精製なしに使用された。
【００８８】
スキーム６は、スキーム４および５の化合物ＩＸの例となる化合物ＸＶのヘテロサイクリックアミノ酸誘導体の調製を説明している。
【００８９】
【化３０】
0006522120.tif 000033
化合物ＸＩＩおよび化合物ＸＩＩＩが、溶媒、例えば、これらに限らないが、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン、好ましくは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で一緒にされ、塩基、例えば、これらに限らないが、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、好ましくは炭酸水素カリウムが、約−４０℃から２５℃、好ましくは−１０℃の温度で添加された。約１０分から約２４時間、好ましくは約１時間撹拌した後、溶媒、例えば、これらに限らないが、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、トリフルオロ酢酸無水物、および塩基、例えば、これらに限らないが、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，３，５−トリメチルピリジンまたは２，４，６−トリメチルピリジン、好ましくは２，６−ジメチルピリジンの溶液が、約−４０℃から約２５℃、好ましくは約−２０℃の温度で添加された。約１０分から約２４時間、好ましくは約２時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、それに続く抽出処理により、化合物ＸＩＶが固体として得られた。
【００９０】
スキーム６の化合物ＸＶを調製するための、別の好ましい方法において、スキーム６の化合物ＸＩＩが、スキーム６の化合物ＸＩＩＩと、溶媒、例えば、これらに限らないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはイソプロパノール中で一緒にされ、約０℃から約１００℃、好ましくは約２５℃の温度で、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、または炭酸カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液の存在下に、または塩基の非存在下に、約１時間から約７２時間、好ましくは約２４時間、撹拌された。反応物は水により希釈され、化合物ＸＩＶが、それに続く抽出処理の後、得られた。
【００９１】
スキーム７ａは、化合物ＸＶＩＩを得るための、Ｒ１９を有するエステル基の存在の下での化合物ＸＶＩ内のＲ１８を有するカルバメート保護基の選択的除去を説明している。
【００９２】
【化３１】
0006522120.tif 000034
このように、化合物ＸＶＩ内のＲ１８を有するカルバメート保護基およびＲ１９を有するエステル基は、それらの構造または反応性の点で、オルソゴナル保護基である。化合物ＸＶＩのＲ１８には、これらに限らないが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｆｍｏｃ）、またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）が含まれる。化合物ＸＶＩのＲ１９は、これらに限らないが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）が含まれる。化合物ＸＶＩのＲ１８が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２である場合、スキーム７ａのステップ１は、化合物ＸＶＩを、フッ化物源、例えば、これらに限らないが、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはテトラフルオロホウ酸リチウムにより、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドにより、溶媒、例えば、これらに限らないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくはテトラヒドロフラン中、約０℃から約６５℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって行われた。
【００９３】
化合物ＸＶＩのＲ１８が、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｆｍｏｃ）である場合、スキーム７ａのステップ１は、化合物ＸＶＩを、アミン塩基、例えば、これらに限らないが、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ビス−（３−アミノプロピルピペラジン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピロリジン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、トリブチルアミン、またはトリエチレンジアミン、好ましくはピペリジンにより、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはジクロロメタン中、約−２０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって行われた。
【００９４】
化合物ＸＶＩのＲ１８が、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）である場合、スキーム７ａのステップ１は、化合物ＸＶＩを、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥまたはジオキサンなどに溶かされた、酸、例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌにより、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって行われた。好ましくは、化合物ＸＶＩのＲ１８は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、ステップ１は、好ましくはジオキサン中のＨＣｌにより、より好ましくは室温（約２５℃）で行われる。反応混合物を冷却されたｐＨ約８〜９の炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ入れ、得られた混合物は、酢酸エチルにより２回、ブラインにより１回、抽出され、乾燥され、濃縮乾固されて、化合物ＸＶＩＩが約９５％の収率で得られ、これは、さらなる精製なしに、直接、次のステップに使用された。
【００９５】
スキーム７ａのステップ２において、化合物ＸＶＩＩが、化合物ＸＶＩＩＩに、化合物ＶＩＩおよび活性化剤、例えば、これらに限らないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）により、それだけで、または添加剤、例えば、これらに限らないが、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1-hydroxy, 7-azabenztriazolein）、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約−２０℃から約６０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって、変換された。
【００９６】
スキーム７ａのステップ３において、化合物ＸＩＸが、化合物ＸＶＩＩＩ内で、それぞれＲ１８およびＲ１９を有するカルバメートおよびエステル基の同時加水分解によって生成された。こうして、例えば、Ｒ１８およびＲ１９が、どちらも−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である場合、ステップ３は、化合物ＸＶＩＩＩを、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはテトラフルオロホウ酸リチウム、またはトリフルオロ酢酸、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドにより、溶媒、例えば、これらに限らないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくはテトラヒドロフラン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することにより、行われた。
【００９７】
代わりに、また好ましくは、Ｒ１８およびＲ１９が、どちらもｔｅｒｔ−ブチルである場合、スキーム７ａのステップ３は、化合物ＸＶＩＩＩを、酸、例えば、これらに限らないが、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ、好ましくはトリフルオロ酢酸により、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、行われた。
【００９８】
スキーム７ｂは、化合物ＸＶＩＩ−Ａを得るための、化合物ＸＶＩ内のＲ１８を有するカルバメート保護基、およびＲ１９を有するエステル基の随伴除去を説明している。好ましくは、Ｒ１８およびＲ１９が、どちらもｔｅｒｔ−ブチルである場合、スキーム７ｂのステップ１は、化合物ＸＶＩを、酸、例えば、これらに限らないが、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ、好ましくはトリフルオロ酢酸により、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、行われる。
【００９９】
【化３２】
0006522120.tif 000035
【０１００】
スキーム７ｂのステップ２において、化合物ＸＶＩＩ−Ａは、化合物ＸＶＩＩＩ−Ａに、化合物ＶＩＩおよび活性化剤、例えば、これらに限らないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）により、それだけで、または添加剤、例えば、これらに限らないが、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1-hydroxy, 7-azabenztriazolein）、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約−２０℃から約６０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、変換された。
【０１０１】
スキーム７ｂのステップ３において、化合物ＸＩＸが、化合物ＸＶＩＩＩ−Ａ内のＲ１８を有するカルバメートおよびエステル基の加水分解によって生成された。こうして、例えば、Ｒ１８がｔｅｒｔ−ブチルである場合、スキーム７ｂのステップ３は、化合物ＸＶＩＩＩ−Ａを、酸、例えば、これらに限らないが、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ、好ましくはトリフルオロ酢酸により、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、行われた。
【０１０２】
スキーム８のステップ１はマクロラクタム化反応であり、これにより、化合物ＸＩＸのアミノ基が、化合物ＸＩＸのカルボン酸基によって、分子内方式で、アシル化されて、
【０１０３】
【化３３】
0006522120.tif 000036
化合物ＸＸを与える。ステップ１は、化合物ＸＩＸを、活性化剤、例えば、これらに限らないが、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate））（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＢＤＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＭＰ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＤＯＰ、ＰｙＮＯＰ、ＰｙＦＯＰ、ＰｙＮＦＯＰ、ＮＯＰ、ＮＳＢｔ、Ｎ−ＮＳＢｔ、Ｎ−ＨＢＴＵ、Ｎ−ＨＡＴＵまたは（ＨＡＰｙＵ）、好ましくは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）により、それだけで、または、添加剤、例えば、これらに限らないが、（ＨＯＳｕｃ）、（ＨＯＤｈｂｔ）、（ＨＯｔ）、（ＨＯＣｔ）、（Ｏｘａｍａ）、（６−ＣＦ３−ＨＯＢｔ）、（６−ＮＯ２−ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、化合物ＸＩＸに対して約５倍体積から約５０倍体積、好ましくは１０倍体積の濃度の溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくは、約２０：１から約１：１、好ましくは約１０：１の比のジクロロメタンとジメチルホルムアミドの組合せ中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、行われた。
【０１０４】
スキーム８のステップ２において、化合物ＸＸが、化合物ＸＸＩＩに変換された。この反応は、化合物ＸＸを、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好ましくは炭酸カリウムによる化合物ＸＸＩの処理により調製されるチオエート（thioate）求核剤により、溶媒、例えば、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド、好ましくはアセトニトリル中、約１０℃から約１００℃、好ましくは約６０℃の温度で処理することによって、行われた。チオエート（thioate）中間体は、自動的に形成され、次いで反応混合物に添加されるか、または、ｉｎ  ｓｉｔｕで、好ましくは、ｉｎ  ｓｉｔｕで、約５ｍｏｌ％から約３００ｍｏｌ％、好ましくは約１００ｍｏｌ％の量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下に、またはその不存在下に、好ましくはヨウ化カリウムの存在下に、形成されるかのいずれかであった。
【０１０５】
スキーム９のステップ１において、化合物ＸＸは、化合物ＸＸＩＶに変換される。
【０１０６】
【化３４】
0006522120.tif 000037
この反応は、化合物ＸＸを、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好ましくは炭酸カリウムによる化合物ＸＸＩＩＩの処理により調製されるチオエート（thioate）求核剤により、溶媒、例えば、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド、好ましくはアセトニトリル中、約−１０℃から約１００℃、好ましくは約６０℃の温度で、処理することによって、行われた。チオエート（thioate）中間体は、自動的に形成され、次いで反応混合物に添加されるか、または、ｉｎ  ｓｉｔｕで、好ましくは、ｉｎ  ｓｉｔｕで、約５ｍｏｌ％から約３００ｍｏｌ％、好ましくは約１００ｍｏｌ％の量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下に、またはその不存在下に、好ましくは、ヨウ化カリウムの存在下に、形成されるかのいずれかであった。
【０１０７】
スキーム９のステップ２において、化合物ＸＸＩＶが、化合物ＸＸＶに変換された。反応は、酸により化合物ＸＸＩＶを処理することによって行われた。
【０１０８】
式（１）の治療剤の調製において有用性を有することに加えて、スキーム１０の化合物ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１８は上で記載された）は、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ他の米国特許出願公開第２０１０／００２９７３１号に記載されているラルガゾールおよびラルガゾールアナログの調製に有用である。
【０１０９】
スキーム１０のステップ１において示されるように、化合物ＶＩＩＩが、Xie et al., Journal of Asian Nat. Prod. Res. (2010), 12, 940-949に記載された条件に似た方法で、化合物ＸＸＶＩにより処理されて、化合物ＸＸＶＩＩを与えた。
【０１１０】
【化３５】
0006522120.tif 000038
【０１１１】
スキーム１０のステップ２において、化合物ＸＸＶＩＩが、Ｂｏｃ基脱保護により、対応するアミノ酸に変換されて、化合物ＸＸＶＩＩＩを与えた。
【０１１２】
スキーム１０のステップ３において、化合物ＸＸＶＩＩＩが、マクロラクタム化反応により、化合物ＸＸＩＸに、活性化剤、例えば、これらに限らないが、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＢＤＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＭＰ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＤＯＰ、ＰｙＮＯＰ、ＰｙＦＯＰ、ＰｙＮＦＯＰ、ＮＯＰ、ＮＳＢｔ、Ｎ−ＮＳＢｔ、Ｎ−ＨＢＴＵ、Ｎ−ＨＡＴＵまたは（ＨＡＰｙＵ）、好ましくは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）のみにより、または、添加剤、例えば、これらに限らないが、（ＨＯＳｕｃ）、（ＨＯＤｈｂｔ）、（ＨＯｔ）、（ＨＯＣｔ）、（Ｏｘａｍａ）、（６−ＣＦ３−ＨＯＢｔ）、（６−ＮＯ２−ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、化合物ＸＩＸに対して約５倍体積から約５０倍体積、好ましくは１０倍体積の濃度の溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくは、約２０：１から約１：１、好ましくは約１０：１の比のジクロロメタンとジメチルホルムアミドの組合せ中、０℃から４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）の温度で処理することによって、変換された。
【０１１３】
スキーム１０のステップ４において、化合物ＸＸＩＸが、式（２）の化合物に変換された。反応は、化合物ＸＸＩＸを、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好ましくは炭酸カリウムによる化合物ＸＸＩ−Ａの処理により調製されるチオエート（thioate）求核剤により、溶媒、例えば、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド、好ましくはアセトニトリル中、約−１０℃から約１００℃、好ましくは約６０℃の温度で処理することによって、行われた。チオエート（thioate）中間体は、自動的に形成され、次いで反応混合物に添加されるか、または、ｉｎ  ｓｉｔｕで、好ましくは、ｉｎ  ｓｉｔｕで、約５ｍｏｌ％から約３００ｍｏｌ％、好ましくは約１００ｍｏｌ％の量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下に、またはその不存在下に、好ましくは、ヨウ化カリウムの存在下に、形成されるかのいずれかであった。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
（（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＸ）からのＳ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オクタンチオエート（thioate）（化合物ＸＸＩＩ）の調製
【０１１５】
【化３６】
0006522120.tif 000039
（（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、オクタンチオＳ−酸（０．６６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０６７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に室温で溶かした。混合物を、窒素下に、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／メタノール  ２０／２０／１）によって精製して、黄褐色の固体として、１．１３ｇ（９０％）のＳ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オクタンチオエート（thioate）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.63 (d,  J =9.6 Hz, 1H), 6.46 (m, 1H ), 5.79-5.73 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.15 (dd,  J =17.6, 8.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.36 (dd, J =17.2, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.51 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.28 (bs, 10H), 0.88 (m, 6H), 0.69 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１１６】
実施例２
（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＸ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオＳ−酸（化合物ＸＸＩＩＩ）からの（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate）（化合物ＸＸＩＶ）の調製
【０１１７】
【化３７】
0006522120.tif 000040
（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオＳ−酸（Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｖａｌ−ＳＨ）（１２．５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２ｇ、０．０８１）、およびヨウ化カリウム（０．５０ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、得られた混合物を、６０〜６５℃に温め、窒素下に１８時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、４０ｍＬの水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ８０／２０）によって精製して、泡状の固体として、１６．９０ｇ（８０％）の（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.62 (bs, 1H), 6.50 (d,  J =9.6 Hz, 1H), 5.70-5.69 (m, 3H), 5.18 (dd,  J =17.6, 8.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J =9.6 Hz, 1H),  4.63 (m, 1H), 4.38 (dd, J =9.6 Hz, 6Hz, 1H), 4.24 (dd, J =9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.30 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J =7.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J =7.2 Hz, 3H).
【０１１８】
実施例３ａ
（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（化合物ＸＸＩＶ）からの（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）塩酸塩（化合物ＸＸＶ−Ａ）の調製
【０１１９】
【化３８】
0006522120.tif 000041
（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、１６０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸（２４ｍｌ）を、窒素下に１０℃で加えた。添加後、混合物を室温で５時間撹拌し、この時点で、それを濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの酢酸エチル溶液（１０．０ｍｌ、４．０Ｍ）をゆっくりと滴下添加し、添加が完了した後、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、石油エーテル（５０ｍｌ）を加え、沈殿した固体を、濾過によって回収し、真空下に乾燥して、白色固体として、６．８８ｇ（９５％）の（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）塩酸塩を得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (bs, 4H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 5.63 (m, 3H), 4.97 (dd,  J =17.6, 8.2 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H),  4.08 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.57 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１２０】
実施例３ｂ
（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（化合物ＸＸＩＶ）からの（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）ベンゼンスルホン酸塩（化合物ＸＸＶ−Ｂ）の調製
【０１２１】
【化３９】
0006522120.tif 000042
【０１２２】
（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（３．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、室温でベンゼンスルホン酸（２．７０ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間撹拌し、その時点で、それを濃縮乾固した。残留物を、ヘプタン（１００ｍｌ）に懸濁させ、３０分間撹拌し、その時点で、ヘプタンをデカンテーションによって除去した。次いで、油状の残留物を、ＴＨＦ（５ｍｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌して、白色固体として、１．６ｇ（５０％）の（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）ベンゼンスルホン酸塩を得た。
【０１２３】
実施例４
（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＩＸ）からの（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＸ）の調製
【０１２４】
【化４０】
0006522120.tif 000043
ＨＡＴＵ（２６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かし、０〜５℃に冷却した。２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例５による２８ｇの粗生成物）およびジイシプロピルエチルアミン（４０ｍｌ、０．２２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ溶液に、０〜５℃で、５〜６時間かけて、ゆっくりと滴下添加した。添加後、混合物を、０〜５℃でさらに２時間撹拌し、この時点で、水（６００ｍｌ）を加えた。層分離の後、水性層を、２回、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５０／５０）により、白色固体として、１４．５ｇ（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate））（実施例５による）から全体として７５％）の（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.61 (d,  J =9.6 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.83-5.73 (m, 3H), 5.19 (dd,  J =17.2, 8.0 Hz, 1H), 4.67 (dd,  J =9.6, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J =17.6, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 0.93 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１２５】
実施例５
２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ＸＶＩＩＩ）からの（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＩＸ）の調製
【０１２６】
【化４１】
0006522120.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。こうして得た粗製の２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を、精製なしに、直接、次のステップ（実施例４）で使用した。
【０１２７】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶＩＩ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピオン酸（化合物ＶＩＩ）からのｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）酸トリフルオロアセテート（化合物ＸＶＩＩＩ）の合成
【０１２８】
【化４２】
0006522120.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（２０．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、および、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピオン酸（８．４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。溶液に、１０〜１５℃で、ＨＡＴＵ（１７．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を、順次、加え、撹拌を１時間続けた。次いで、反応混合物に、１００ｍＬの水を加えた。相分離させ、水性相を、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２６．７ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）酸トリフルオロアセテートを得て、これを、さらなる精製なしに使用した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H ), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), この領域にプロントが1つ余分、1つのプロントを除外した、4.94 (s, 1H), 4.75 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.23 (t,  J =6.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.65 (bs, 2H), 2.48 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48-1.39 (m, 15H), 0.94 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１２９】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶＩ）からのｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶＩＩ）の調製
【０１３０】
【化４３】
0006522120.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（２７．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の５〜１０℃のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を、５〜１０℃で３時間撹拌し、冷却した飽和炭酸ナトリウム溶液に、ゆっくりと注ぎ入れた。得られた混合物を、１００ｍＬの酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡黄色のオイルとして、２２．３ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）を得て、これを、さらなる精製なしに、直接、次のステップ（実施例６）に用いた。
【０１３１】
実施例８
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩ−Ｂ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピオン酸（化合物ＶＩＩ）からのｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）の調製
【０１３２】
【化４４】
0006522120.tif 000047
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、１０〜１５℃で、３時間で加えた。次いで、反応物を濾過して、固体を除去し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ２５／１）によって精製して、黄色の泡状の固体として、１．８ｇ（５９％）の（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）を得た。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.93-5.83 (m, 2H), 5.62 (dd, J =15.8, 8.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.04 (d, J =9.1 Hz , 1H), 4.19 (dd, J =9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =17.4, 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J =18.8, 4.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J =6.8 Hz, 2H),  3.45 (dd, J =11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J =13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J =13.0, 10.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.51 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.85 (d,  J =6.9 Hz, 3H).
【０１３３】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶ）からの（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）（化合物ＸＶＩ）の調製
【０１３４】
【化４５】
0006522120.tif 000048
（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）塩酸塩（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびジイシプロピルエチルアミン（３４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１０〜１５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ２／１）によって精製して、泡状の白色固体として、０．４０ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (d, J =5.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J =6.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.65 (d, J =4.9 Hz,  2H), 2.47 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H) 1.57 (s, 9H), 1.41(s, 9H), 0.92 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１３５】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＩＶ）からのｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶ）の調製
【０１３６】
【化４６】
0006522120.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（２０．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の室温のジオキサン（１６０ｍｌ）溶液に、１２０ｍｌのジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、１６０ｍｌの石油エーテルを加え、得られた析出物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空下に乾燥して、１５．９ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）塩酸塩を得て、これを、さらなる精製なしに使用した。1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.20 (s, 9H), 4.84 (bs, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).
【０１３７】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ブロモピルベート（bromopyruvate）（化合物ＸＩＩ）、および、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（化合物ＸＩＩＩ）からのｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＩＶ）の調製
【０１３８】
【化４７】
0006522120.tif 000050
２８．０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）のエチルブロモピルベート（bromopyruvate）および２５．０ｇ（０．１３１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメートを、イソプロパノール（２５０ｍｌ）中で一緒にした。混合物を１６時間撹拌し、この時点で、２８．６ｇの２０％水酸化ナトリウム水溶液を、その後、５００ｍｌのＨ２Ｏを加えた。生成物をＥＡ（５００ｍｌ、２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、乾燥した。シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ８５／１５）により、白色固体として、３２ｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）を得た。1H NMR: (CD2Cl2, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)
【０１３９】
実施例１２
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ）、および、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶ）からの（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＸＩ）の調製
【０１４０】
【化４８】
0006522120.tif 000051
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（１０．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（８．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（９．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を、２０〜３０℃の間の温度を保ちながら、滴下添加した。添加後、得られた溶液を、室温で８時間撹拌し、この時点で、水（８０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、沈殿した固体を濾過した。母液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、沈殿した固体を濾過した。合わせた固体を、真空下に乾燥して、７．８ｇ（７７％）の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）を得た。さらなる１．３ｇの生成物を、最終の母液を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ８０／２０〜５０／５０）によって精製することによって得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.38 (bt,  J =5.7 Hz, 1H), 5.72 (dt, J =15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J =15,6, 5.8 Hz, 1H), 4.75 (dq, J =15.6, 6.0 Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.50 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H), 1.57 (s, 9H).
【０１４１】
実施例１３
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＸＩ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（化合物ＶＩＩ）からの（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）（化合物ＸＶＩ）の調製
【０１４２】
【化４９】
0006522120.tif 000052
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（１７．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、および、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１１．８、０．０４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かし、混合物を、０〜５℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．３ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を加えた。反応物を、０〜５℃で２０時間撹拌し、その時点で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、泡状の固体として、２５．８ｇ（１００％）の（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）を得、さらなる精製なしに使用した。1H NMR: (CD2Cl2, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.25 (t. J= 6.4Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (q, J= 6.4Hz, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 0.88 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
【０１４３】
実施例１４ａ
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（化合物ＩＶ）および（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（化合物Ｖ−Ａ；表２）からの（Ｓ，Ｅ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）ヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ａ−１、表２）の調製（スキーム３による）
【０１４４】
【化５０】
0006522120.tif 000053
（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷却した。ＴｉＣｌ４（６．０ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を、反応温度を−４０℃未満に保ちながら、加えた。１時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を、反応温度を−４０から−５０℃の間に保ちながら、滴下添加した。添加後、混合物を、−４０℃で２時間撹拌し、この時点で、反応物を、−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（２．２１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、反応温度を−６５℃未満に保ちながら、ゆっくりと滴下添加した。添加後、得られた混合物を、−７０から−６５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合物に注ぎ入れた。得られた混合物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、４．８ｇ（８０％）の（Ｓ，Ｅ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）ヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ａ、表２）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 5.76(dt, J =15.6, 6.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J =15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.15 (t, J =7.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.64 (dd, J =17.6, 3.0 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 3H),  3.29 (dd, J =17.7, 8.8 Hz, 1H) 3.03 (d, J =11.5 Hz, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2.51 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J =6.9 Hz, 3H).
【０１４５】
実施例１４ｂ
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（化合物ＩＶ）および（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（化合物Ｖ−Ｂ）からの（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ−１；表２）の調製（スキーム３による）
【０１４６】
【化５１】
0006522120.tif 000054
（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（３６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１Ｌ）に溶かし、−４０℃に冷却した。ＴｉＣｌ４（２９ｇ、０．１５３ｍｏｌ）を、反応温度を−４０℃未満に保ちながら、加えた。１時間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）を、反応温度を−４０から−５０℃の間に保ちながら、滴下添加した。添加後、混合物を、−４０℃で２時間撹拌し、この時点で、反応物を、−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（１０．０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を、反応温度を−６５℃未満に保ちながら、ゆっくりと滴下添加した。添加後、得られた混合物を、−７０から−６５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）の混合物に注ぎ入れた。得られた混合物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、その後、石油エーテル（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過により回収し、母液を濃縮した。残留物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、その後、石油エーテル（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過により回収し、最初のロットの回収固体と一緒にし、真空下に乾燥して、２２ｇ（７１％）の（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ−１、表２）を得たが、これは、２％のわずかなジアステレオマー（Ｒ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ、表２）を含んでいた。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.27 (m, 5H), 5.78 (dt, 1H, J =16.1,6.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J =15.5, 5.6 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J = 10.4, 6.9, 3.8Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.65 (dd, J =17.7, 2.9 Hz, 1H), 3.57 (t, J =6.8 Hz, 2H),  3.41(dd, J = 11.5, 7.2Hz, 1H), 3.31 (dd, J =17.7, 8.9Hz, 1H), 3.23 (dd, J =13.2, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =13.2, 10.5Hz,1H), 2.91 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J =4.4 Hz, 1H), 2.54 (q, J =6.7 Hz, 2H).
【０１４７】
実施例１５
４−クロロ−ブタ−１−エン（化合物Ｉ）、および、クロトンアルデヒド（化合物ＩＩ）からの（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（化合物ＩＶ）の調製
【０１４８】
【化５２】
0006522120.tif 000055
４−クロロ−ブタ−１−エン（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、クロトンアルデヒド（２３ｇ、１．５当量）およびＣｕＩ（２．５ｇ、０．０６当量）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中で一緒にし、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（グラブス第２世代オレフィンメタセシス触媒）（０．０１１ｍｏｌ、０．９３ｇ、０．５ｍｏｌ％）を、窒素でパージしながら、一度に加えた。混合物を、撹拌しながら、４０℃で１６時間加熱還流し、この時点で、１ＨＮＭＲによる反応物の分析は、６５〜７０％の変換を示した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタンを、真空下に蒸発させて、未反応出発物質を除去した。これを４回繰り返した。こうして生成された生成物を、いかなるさらなる精製もなしに、次のアルドール縮合反応に使用した。分析的に純粋な試料は、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ５０／５０）により得た。1H NMR: (CD2Cl2, 400 MHz): δ 9.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.82 (dt, J =15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.16 (ddt, J =15.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (qd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H)
【０１４９】
実施例１６
４−クロロ−ブタ−１−エン（化合物Ｉ）および（Ｅ）−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（スキーム１による化合物ＩＩ）からの（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール（化合物ＩＩＩ）の調製
【０１５０】
【化５３】
0006522120.tif 000056
４−クロロ−ブタ−１−エン（３．４ｇ、０．０３７ｍｏｌ）、（Ｅ）−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（５．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４２ｇ、２．２２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で一緒にし、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（グラブス第２世代オレフィンメタセシス触媒）（０．１８５ｍｏｌ、０．１５７ｇ）を、窒素でパージしながら、一度に加えた。混合物を、撹拌しながら、４０℃で１６時間加熱還流し、この時点で、１ＨＮＭＲによる反応物の分析は、８２％の変換を示した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オールを得て、これを、直接、次の反応に使用した。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.69-5.52 (m, 2H), 4.70 (t, J =5.4Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H).
【０１５１】
実施例１７
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール（化合物ＩＩＩ）からの（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−アール（化合物ＩＶ）の調製
【０１５２】
【化５４】
0006522120.tif 000057
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（０．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮して、（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−アールを得た（１ＨＮＭＲに基づいて、９０％の変換率）。1H NMR: (CD2Cl2, 400 MHz): δ 9.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.82 (dt, J =15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.16 (ddt, J =15.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (qd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H)
【０１５３】
実施例１８
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−５−メチル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−６，９，１３−トリオン（化合物ＸＸＩＸ）からのＳ−（（Ｅ）−４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−イソプロピル−５−メチル−６，９，１３−トリオキソ−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−１１−イル）ブタ−３−エン−１−イル）  オクタンチオエート（thioate）（ラルガゾール、式（２）の化合物）の調製
【０１５４】
【化５５】
0006522120.tif 000058
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−５−メチル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−６，９，１３−トリオン（化合物ＸＸＩＸ）（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、オクタンチオＳ−酸（０．４４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０６７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。混合物を、窒素下に、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５０／１）によって精製して、白色固体として、０．１２ｇ（４２％）のＳ−（（Ｅ）−４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−イソプロピル−５−メチル−６，９，１３−トリオキソ−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−１１−イル）ブタ−３−エン−１−イル）  オクタンチオエート（thioate）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, J =9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J =10.4 Hz, 1H), 5.83 (dt, J =15.8, 7.3 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.51 (dd, J =15.5, 6.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, J =17.7, 9.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J =9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (dd,  J =17.6, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J =11.4 Hz, 1H),  3.28 (d, J =11.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J =7.2 Hz, 2H),  2.87 (dd, J =16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J =16.3, 2.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J =7.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J =7.0 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.87 (m, 3H), 0.69 (d, J =6.7 Hz, 3H), 0.51 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１５５】
実施例１９
（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩＩ）からの（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−５−メチル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−６，９，１３−トリオン（化合物ＸＸＩＸ）の調製
【０１５６】
【化５６】
0006522120.tif 000059
（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩＩ）（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、２０〜２５℃で攪拌しながら加えた。得られた混合物を、２０〜２５℃で３時間撹拌後、トリフルオロ酢酸の追加のアリコート（０．８０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、さらに３．５時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣによって反応が完了していることを確認した。（Ｒ）−２’−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ＸＸＶＩＩＩ）を含む粗反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（（４．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を、０〜５℃で、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かしたＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の予め作った溶液に、５〜６時間かけて、ゆっくりと滴下添加した。添加後、混合物を、０〜５℃で、さらに２時間撹拌し、その時点で、水（１００ｍＬ）を加えた。層分離後、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ４０／１）により、（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−５−メチル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−６，９，１３−トリオン（０．２６ｇ）を、白色固体として得た（化合物ＸＸＶＩＩから全体として２３％）。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.89 (dt, J =15.7, 7.3 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.60 (dd, J =15.6, 6.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =17.0, 9.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J =9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (dd,  J =17.5, 2.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J =11.2 Hz, 1H),  3.54 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.28 (d, J =11.3 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H),  2.72(dd, J =16.3, 2.7 Hz, 1H), 2.51 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 0.70 (d, J =6.9 Hz, 3H), 0.53 (d, J =6.8 Hz, 3H).
【０１５７】
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）および（Ｒ）−２’−（アミノメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩ）からの（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩＩ）の調製
【０１５８】
【化５７】
0006522120.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２’−（アミノメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ＸＸＶＩ）（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（Xiao, Q. et al., Journal of Asian Natural Products Research, (2010), 12:11, 940に記載された方法の改変により調製）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の予め作ったジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。２５℃で１６時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１→１０：１）によって精製して、発泡体として、１．６ｇ（８８％）の（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：６１７．９
【０１５９】
本明細書に引用された、全ての公開された文書（例えば、特許、雑誌論文、書籍）は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
なお、本発明には以下に示す実施形態が包含されるものとする。
［１］式（１）の化合物
【化１】
0006522120.tif 000061
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌは、ＳＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、トリフェニルメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＣＲ１３Ｒ１４ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、およびＳＲ１６からなる群から独立に選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りであり；
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチル、または−（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ｎは、２または３である］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
アルコール（ＶＩ−Ａ）
【化２】
0006522120.tif 000062
［式中、ＴＤｘは、キラル補助基である］
を、カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）
【化３】
0006522120.tif 000063
［式中、Ｒ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｒ５、Ｒ６、およびＴＤｘは、上で定義された通りである］
に、アルコール（ＶＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ）
【化４】
0006522120.tif 000064
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１８は上で定義された通りである］
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）と、ヘテロサイクリック化合物（ＩＸ）
【化５】
0006522120.tif 000065
［式中、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（Ｘ−Ａ）
【化６】
0006522120.tif 000066
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（Ｘ−Ａ）からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン（ＸＶＩＩ−Ａ）
【化７】
0006522120.tif 000067
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＶＩＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ−Ａ）
【化８】
0006522120.tif 000068
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１８は、上で定義された通りである］
とを反応させて、アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）
【化９】
0006522120.tif 000069
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）を、化合物（ＸＩＸ−Ａ）
【化１０】
0006522120.tif 000070
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと脱保護すること、次いで、
化合物（ＸＸ−Ａ）
【化１１】
0006522120.tif 000071
［式中、ｎ、Ｒ１からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと閉環すること、次いで、
（ＸＸ−Ａ）とＲ１２−ＳＨとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む方法。
［２］
【化１２】
0006522120.tif 000072
が、チアゾールまたはオキサゾールである、［１］に記載の方法。
［３］
【化１３】
0006522120.tif 000073
が、チアゾールである、［１］に記載の方法。
［４］Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、Ｈ、イソプロピルおよびメチルからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［５］Ｒ５がＨであり、Ｒ６がイソプロピルである、［１］に記載の方法。
［６］Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）Ｃ７アルキルである、［１］に記載の方法。
［７］Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３である、［１］に記載の方法。
［８］Ｒ３およびＲ４がメチルである、［１］に記載の方法。
［９］式（１）の化合物が、
【化１４】
0006522120.tif 000074
である、［１］に記載の方法。
［１０］式（１）の化合物が、
【化１５】
0006522120.tif 000075
である、［１］に記載の方法。
［１１］Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）ＣＲ１３Ｒ１４ＮＲ１３Ｒ１４である、［１］に記載の方法。
［１２］式（２）の化合物
【化１６】
0006522120.tif 000076
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義された通りである］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
カルバメート（ＶＩＩＩ）
【化１７】
0006522120.tif 000077
［式中、Ｒ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ＴＤｘは、キラル補助基であり；Ｒ５およびＲ６は、上で定義された通りである］
と、ヘテロサイクリック化合物（ＸＸＶＩ）
【化１８】
0006522120.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩ）
【化１９】
0006522120.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＸＶＩＩ）からカルバメート保護基を除去して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）
【化２０】
0006522120.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
閉環して、アミド（ＸＸＩＸ）
【化２１】
0006522120.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
（ＸＸＩＸ）と、Ｒ１３−ＳＨ（ＸＸＩ）
【化２２】
0006522120.tif 000082
［式中、Ｒ１３は、上で定義された通りである］
とを反応させて、式（２）の化合物を得ること、
を含む方法。
［１３］
【化２３】
0006522120.tif 000083
が、チアゾールである、［１２］に記載の方法。
［１４］Ｒ５がＨであり、Ｒ６がイソプロピルである、［１２］に記載の方法。
［１５］Ｒ１３が、−（ＣＨ２）６ＣＨ３である、［１２］に記載の方法。
［１６］Ｒ１およびＲ２がＨである、［１２］に記載の方法。
［１７］式（２）の化合物が、
【化２４】
0006522120.tif 000084
である、［１２］に記載の方法。
【図１】
0006522120.tif 000109