(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩と、
分子量１００以下の多価アルコールと、
水と、を含有する液状医薬製剤であって、
前記多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールである、液状医薬製剤。
【請求項２】
前記多価アルコールがグリセリンである、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項３】
前記多価アルコールの含有量が０．５〜１０質量％である、請求項１又は２に記載の液状医薬製剤。
【請求項４】
前記多価アルコールの含有量が０．５〜５質量％である、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項５】
ｐＨが１．５〜６．９である、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項６】
ｐＨが２．０〜４．０である、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項７】
前記１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩の含有量が、１〜５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項８】
前記１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの塩が、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、１／２硫酸塩、硝酸塩またはヨウ化水素酸塩である、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項９】
溶液注射剤である、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１０】
腫瘍の処置のための、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤として有用な液状医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（以下、「化合物Ａ」と称することがある。）は、優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。また化合物Ａは、マウスへの経口投与でも強い抗腫瘍活性を有することが知られている（非特許文献１、２）。また化合物Ａの塩やその製造方法についても知られている（特許文献２〜４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第１９９７／０３８００１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／１４６８３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１１／０７４４８４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１４／０２７６５８号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】キャンサー・レターズ、１９９７年、第１４４巻、ｐ１７７−１８２
【非特許文献２】オンコロジー・レポーツ、２００２年、第９巻、ｐ１３１９−１３２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非経口投与経路での医薬品の剤形として、その有効成分を水に溶解させた液状の医薬製剤は非常に一般的であり、抗腫瘍剤に限らず、多種多様の医薬品が上市されている。通例、このような液状医薬製剤は有効成分の濃度を、水に対する飽和溶解度より十分に低く設定することで、製造工程中および製剤として市場流通下で、有効成分が析出することのないように製剤の設計がなされる。
しかしながら、ある種の化合物は水に対する溶解度を十分持ちながらも、製造工程中の環境変化（例えば、局所的な水の蒸発など）に起因して析出することがある。その析出のため、含量が低下したり、不溶性異物や不溶性微粒子が検出されたりすることで、規格不適合となる場合がある。化合物Ａまたはその塩の液状医薬製剤についてもこのような性質があり、安定に製造するためには、このような析出を抑制する技術の確立が求められる。
そこで、本発明は、製造工程中に析出物が発生せず、量産適性のある液状医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは様々な添加剤を検討した結果、分子量１００以下の多価アルコールを添加することにより析出物が発生せず、量産適性のある液状医薬製剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。なお、析出物の発生を量産工程で十分に抑制できるのは、分子量１００以下の多価アルコールを添加することで局所的な水の蒸発が生じても化合物Ａの過飽和時間を延ばすことができ、製剤の安定性を高めることができるためであると推定する。
【０００７】
本発明は、以下を提供する。
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩と、分子量１００以下の多価アルコールと、水と、を含有する液状医薬製剤。
多価アルコールは、炭素数３または４の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。多価アルコールの含有量は、０．５〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜５質量％であることがより好ましい。
液状医薬製剤のｐＨは１．５〜６．９であることが好ましく、１．５〜６．５であることがより好ましく、２．０〜６．５であることがさらに好ましく、２．０〜４．０であることが特に好ましい。
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩の含有量は、１〜５０ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの塩は、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、１／２硫酸塩、硝酸塩またはヨウ化水素酸塩であることが好ましい。
液状医薬製剤は、溶液注射剤であることが好ましく、腫瘍の処置のために使用されることが好ましい。
【０００８】
本発明は、さらに以下を提供する。
上記液状医薬製剤を、対象に投与する工程を含む、腫瘍の処置のための方法。
腫瘍の処置のための方法において使用するための、上記液状医薬製剤。
なお、本発明において「処置」は、予防と治療とを含む。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、製造工程中に析出物が発生せず、量産適性のある液状医薬製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明において「％」で表す数値は、特に記載した場合を除き、質量を基準としており、また「〜」で表す範囲は、特に記載した場合を除き、両端の値を含む。
【００１１】
本発明は、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（化合物Ａ）またはその医薬として許容しうる塩（以下、「その塩」ということがある。）と、分子量１００以下の多価アルコールと、水と、を含有する液状医薬製剤である。
まず、化合物Ａまたはその塩について説明する。
塩としては、鉱酸塩、有機カルボン酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。
【００１２】
鉱酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられ、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩または硫酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。有機カルボン酸塩としては、たとえば、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。スルホン酸塩としては、たとえば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩が挙げられ、メタンスルホン酸塩が好ましい。
【００１３】
化合物Ａの塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。本明細書で単に「塩」というとき、その形態は、無水物、水和物または溶媒和物であり得る。本明細書で「無水物」というときは、特に記載した場合を除き、水和物でも溶媒和物でもない状態にある場合をいう。元来、水和物や溶媒和物を形成しない物質であっても、結晶水、水和水および相互作用する溶媒を持たない限り、本発明でいう「無水物」に含まれる。無水物は、「無水和物」ということもある。水和物であるとき、水和水の数は特に限られず、一水和物、二水和物等であり得る。溶媒和物の例としては、たとえば、メタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物および２−プロパノール和物が挙げられる。
【００１４】
特に好ましい化合物Ａの塩の具体的な例は、下記である。
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩；
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの塩酸塩；
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの１／２硫酸塩；
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの硝酸塩；および
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンのヨウ化水素酸塩；ならびに上記の塩のいずれかの無水物。
【００１５】
化合物Ａの塩は、結晶であってもよい。好ましい態様の一つは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１９．８、２１．８、２７．５、２８．４および２９．９°に特徴的ピークを有する、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩の結晶である。他の好ましい例は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、９．２、１４．７、１５．７、２２．９および２７．３°に特徴的ピークを有する、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの塩酸塩の結晶である。なお、結晶の粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±０．２°の範囲内で誤差が生じる。したがって、本発明で「２θで表されるＸ°の回折角度」というときは、特に記載した場合を除き、「２θで表される（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°の回折角度」を意味する。よって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
本発明の液状医薬製剤は、化合物Ａおよびその種々の塩のうち、一種のみを用いてもよく、または二種以上を含有してもよい。
【００１６】
液状医薬製剤において、化合物Ａまたはその塩の含有量は、１〜５０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、５〜５０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１０〜３０ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。この含有量を換算すると、５〜５０ｍｇ／ｍＬは０．５〜５質量％となり、１０〜３０ｍｇ／ｍＬは１〜３質量％となる。含有量は、液状医薬製剤の薬効を担保するために十分な量に設定すればよい。なお、含有量が、上記下限値未満の場合、薬効が不十分となる可能性がある。他方、上記上限値を越えると、製剤の製造工程における環境変化によって、化合物Ａの析出物が発生することがある。
次に、化合物Ａまたはその塩の製造法について説明する。化合物Ａは、特許文献１およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９９年、第６４巻、ｐ７９１２−７９２０に記載の方法で製造することができる。化合物Ａの塩またはその水和物もしくは溶媒和物は、特許文献４に記載の方法で製造することができる。
本発明にかかる化合物Ａおよびその塩は、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。
【００１７】
次に、分子量１００以下の多価アルコールについて説明する。
分子量１００以下の多価アルコールは、炭素数３または４の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。なお、ブタンジオールとしては、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオールが挙げられるが、１，３−ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールの分子量の下限は特に限定されないが、一般的には５０以上である。
液状医薬製剤の分子量１００以下の多価アルコールの含有量は、０．５〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜５質量％であることがより好ましく、１．０〜２．５質量％であることがさらに好ましい。含有量は、製剤の製造工程で化合物Ａの析出を抑制するのに十分な量を使用すればよい。上記の含有量の場合、より十分に化合物Ａの析出を抑制することができ、製剤安定性に優れ、長期に冷蔵保存しても化合物Ａの析出物の発生が抑制できる。なお、含有量が多いと、浸透圧が大きくなり、静脈炎が生じる患者が生じる心配があり、注射剤の取り扱いが難しくなることがある。液状医薬製剤の製造工程で析出を抑制しかつ適切な浸透圧に調整する観点から、含有量は０．５〜５質量％が好ましい。
【００１８】
次に、水について説明する。水は、通常滅菌水、好ましくは発熱性物質が含有されていない滅菌水が使用される。
本発明の液状医薬製剤は、上述した成分のほかに、ｐＨ調整剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤を加えてもよい。添加剤の含有量は、０．００１〜１０質量％であることが好ましく、０．００１〜５質量％であることがより好ましく、０．００１〜２質量％であることがさらに好ましい。
ｐＨ調整剤としては、通常用いられている種々のｐＨ調整剤が使用できる。具体的には、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アンモニア、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸などが挙げられる。この中でも、水酸化ナトリウム、塩酸、メタンスルホン酸、または塩酸と水酸化ナトリウムの組み合わせが好ましい。
ｐＨ調整剤の含有量は、化合物Ａおよびその塩の種類、含有量に応じて、液状医薬製剤が所望のｐＨとなるように設定する。
本発明の液状医薬製剤は、ｐＨが１．５〜６．９であることが好ましく、１．５〜６．５であることがより好ましく、２．０〜６．５であることがより一層好ましく、２．０〜５．０であることがさらに好ましく、２．０〜４．０であることがさらに一層好ましく、２．６〜３．２であることが特に好ましく、２．８〜３．０であることが最も好ましい。ｐＨが高いと化合物Ａまたはその塩の溶解性が小さくなることから、上記範囲のｐＨが製剤の量産化には好ましい。
本発明の液状医薬製剤は、化合物Ａまたはその塩と、分子量１００以下の多価アルコールと、水とを含有し、必要によりｐＨ調整剤を含有するものであることが好ましい。
水の含有量は、化合物Ａまたはその塩、分子量１００以下の多価アルコール、および添加剤などの製剤に含まれる成分と合計して１００質量％となる量を使用する。具体的には、８０質量％以上であることが好ましく、９０質量％以上であることがより好ましい。
【００１９】
本発明の液状医薬製剤は、常法により製造できる。例えば、まず、水に、本発明の液状医薬製剤に含有される成分（以下、含有成分という）を溶解させる。含有成分の混合順序は特に問わず、全ての含有成分を同時に混合してもよいし、一部の含有成分のみを先に水に溶解し、その後、残りの含有成分を溶解させてもよい。
より具体的には、原料である化合物Ａまたはその塩を、分子量１００以下の多価アルコールを溶かした水に溶解させる。その後、ｐＨ調整剤を添加してｐＨを調整する。
原料として化合物Ａを用いる場合、ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウムと、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸またはヨウ化水素酸とを用いることが好ましい。メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸またはヨウ化水素酸を用いることで、製剤の製造工程で化合物Ａの析出を十分に抑制できる。
原料として化合物Ａの塩を用いて製造して得た液状医薬製剤は、本明細書では、化合物Ａの塩を含有したものであると解釈できる。
ついで、得られた溶液を、メンブランフィルターによるろ過滅菌、オートクレーブによる加圧熱滅菌、間欠滅菌法等による熱滅菌処理に施す。
本発明の液状医薬製剤（上記溶液）は、ポンプを用いてアンプル、バイアル、シリンジなどの医薬製剤の保存に適した容器に充填される。そして、液状医薬製剤を投与する際には、生理食塩水、ブドウ糖液などの輸液に液状医薬製剤を添加して、患者に投与する。
【００２０】
本発明の液状医薬製剤は、腫瘍の処置のために用いることができる。本発明の液状医薬製剤は、黒色腫、肝癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫および肺、結腸、乳房、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、頚部、膵臓、胃、小腸、その他の器官の腫瘍を包含する多様なタイプの腫瘍の処置に有効に使用できる。本発明の液状医薬製剤は、特に膵臓癌の処置に有効である。本発明の製剤は、当該技術分野において従来から用いられている公知の抗腫瘍剤を含む他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
本発明の液状医薬製剤の投与経路としては、たとえば、静脈内、動脈内、直腸内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内または膀胱内注射する方法が挙げられる。剤形の例としては、注射剤が挙げられる。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜評価方法＞
（１）析出性評価
実施例および比較例の液状医薬製剤を、１２ウェルプレートに０．８ｍＬずつ分注した。これを温度約２５℃、湿度５０％ＲＨ（相対湿度）のドラフトチャンバー（Ｌ７Ｒ１８ＣＳＰ−ＺＡ、岡村製作所製）内で静置し、状態を観察した。化合物Ａの白色の固形成分が各ウェルの壁または底面に析出するまでの時間（析出開始時間）を記録した。比較例１の析出開始時間と、実施例１〜３９および比較例２〜１０の析出開始時間との差を、析出延長時間として算出した。析出延長時間が０．５時間以上の場合、析出延長効果があるとした。下記表では、析出延長効果があるものをＡと記載し、ないものをＢと記載した。
【００２３】
（２）製剤安定性評価
実施例および比較例の液状医薬製剤を３ｍＬずつガラスバイアルに充填し密栓した。これを６０℃恒温で１週間保存した。その保存前後の試料を、それぞれＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で以下の測定条件で分析した。各クロマトグラムを比較し、保存前と比較して保存後に生成した未知類縁物質の相対保持時間および生成量を記録した。なお、未知類縁物質とは、比較例１の保存後のクロマトグラムと比較し、新たに生じたピークに対応する物質を示す。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８  μｍ（２．１ｍｍ×１５０ｍｍ）
カラム温度：２２℃
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、水
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル／水＝９／１
流量：０．３  ｍＬ／分
グラジェント：０分（Ｂ  ３％）→９分（Ｂ  ３％）→１９分（Ｂ  ６５％）→２３分（Ｂ  ６５％）→２３．１分（Ｂ  ３％）→３３分（Ｂ  ３％）
検出器波長：２８０ｎｍ
【００２４】
（３）飽和溶解度
実施例および比較例の液状医薬製剤と同じ含有量の添加物およびｐＨにおける、化合物Ａの飽和溶解度を求めた。すなわち、実施例および比較例の液状医薬製剤に、過剰量の化合物Ａのメタンスルホン酸塩または塩酸塩、およびｐＨを調整するための水酸化ナトリウムを加え、化合物Ａの飽和溶液を調製した。この飽和溶液から未溶解の化合物Ａを除去して得た液について、ＨＰＬＣにより化合物Ａの含有量を定量し、飽和溶解度として算出した。
（４）浸透圧比
実施例および比較例の液状医薬製剤について、浸透圧計（ＯＳＭＯＭＡＴ０３０、ゴノテック社製）を用いて浸透圧を測定し、生理食塩液に対する浸透圧の比を算出した。浸透圧比は１に近いことが好ましい。浸透圧比が高くなると注射投与により静脈炎を生じることがあるため、３以下とすることが好ましい。
【００２５】
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の調製
化合物Ａをジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９９年、第６４巻、ｐ７９１２−７９２０に記載の方法で調製した。化合物Ａ（４．０ｇ）の水（７３ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホン酸（０．９９ｍＬ）を加え、室温で３５分間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン（７５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄し、風乾し、白色固体の化合物Ａのメタンスルホン酸塩（５．２ｇ）を得た。
【００２６】
下記の実施例および比較例の液状医薬組成物を作製し、上記方法に従い、析出性評価および製剤安定性評価を実施し、飽和溶解度および浸透圧比を測定した。得られた結果を下記表に示した。
＜実施例および比較例＞
比較例１
化合物Ａのメタンスルホン酸塩を適量の注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整した。化合物Ａの濃度が２０ｍｇ／ｍＬとなるように適量の注射用水を加えて混合した。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）を用いてろ過し、下記の表に示す比較例１の液状医薬製剤を得た。
実施例１〜６
下記表に示す濃度でグリセリン（メルク社製）を添加したこと以外は、比較例１と同様にして実施例１〜６の液状医薬製剤を得た。
実施例７〜８
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を調整してｐＨを変更したこと以外は、実施例３と同様にして、実施例７〜８の液状医薬製剤を得た。
【００２７】
実施例９〜１３
下記表に示す濃度でプロピレングリコール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社製）を添加したこと以外は、比較例１と同様にして実施例９〜１３の液状医薬製剤を得た。
実施例１４
下記表に示す濃度で１，３−ブタンジオール（ダイセル社製）を添加したこと以外は、比較例１と同様にして実施例１４の液状医薬製剤を得た。
【００２８】
比較例２〜９
下記表に示す添加剤を、下記表に示す濃度で添加したこと以外は、比較例１と同様にして比較例２〜９の液状医薬製剤を得た。
実施例１５〜１９
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の添加量を変更し、下記表に示す化合物Ａの濃度としたこと以外は、実施例３と同様にして、実施例１５〜１９の液状医薬製剤を得た。
実施例２０
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Ａの塩酸塩を用いたこと以外は、実施例３と同様にして、実施例２０の液状医薬製剤を得た。
比較例１０
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Ａを用い、さらにグルコースを下記表に示す濃度で添加したこと以外は、比較例１と同様にして比較例１２の液状医薬製剤を得た。この製剤は、国際公開第１９９７／０３８００１号の実施例における製剤例３と同じものである。
【００２９】
実施例２１〜２２
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を調整してｐＨを変更したこと以外は、実施例３と同様にして、実施例２１〜２２の液状医薬製剤を得た。
実施例２３
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Ａを用い、また、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、メタンスルホン酸と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整したこと以外は、実施例３と同様にして、実施例２３の液状医薬製剤を得た。
実施例２４
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Ａを用い、また、メタンスルホン酸の代わりに塩酸を用いてｐＨを調整したこと以外は、実施例２３と同様にして、実施例２４の液状医薬製剤を得た。
実施例２５〜２９
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の添加量を変更し、下記表に示す化合物Ａの濃度としたこと、また、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を調整してｐＨを変更したこと以外は、実施例３と同様にして、実施例２５〜２９の液状医薬製剤を得た。
実施例３０〜３７
化合物Ａのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Ａを用い、また、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、塩酸と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整したこと以外は、実施例２５と同様にして、実施例３０〜３７の液状医薬製剤を得た。
実施例３８〜３９
下記表に示す濃度でグリセリン（メルク社製）を添加したこと以外は、実施例２０と同様にして実施例３８〜３９の液状医薬製剤を得た。
【００３０】
【表１】
0006450356.tif 000002
0006450356.tif 000003
0006450356.tif 000004
0006450356.tif 000005
【００３１】
表中の記号の説明：ｎ．ｄ．＝検出せず。Ｎ．Ｔ．＝実施せず。
ＰＥＧはポリエチレングリコールを示す。
ＲＲＴは、相対保持時間（relative retention time）を示す。RRT0.22、RRT0.25、RRT0.55、RRT0.74、RRT0.97、RRT1.32、RRT0.52、RRT0.56、RRT0.82、RRT0.21、及びRRT0.88はそれぞれ、未知類縁物質の相対保持時間を示す。
上記の結果からわかるように、本発明の液状医薬製剤は、比較例１と比べて化合物Ａが析出しにくい。また、比較例２〜９で示すように、分子量１００以下の多価アルコールでない化合物を添加しても、析出性評価は何も添加しない比較例１と同等であった。さらに未知類縁物質が生成することもあるため、分子量１００以下の多価アルコールでない化合物は添加剤として好ましくないことがわかった。析出性評価は、分子量１００以下の多価アルコールの添加量が多いほど良好な結果を示した。しかし、添加量が多すぎる場合は製剤の浸透圧比が高くなる。
【００３２】
このような本発明の析出防止効果によって、製剤の製造工程においては、製剤を調製する際にその調製容器の壁面上での化合物Ａの析出や、充填機の工程中での化合物Ａの析出を抑止することができる。化合物Ａの析出が発生すると、製剤中の化合物Ａの含有量が低下すること、析出した化合物Ａが不溶性異物とされることがあり、品質不適合となるリスクがある。本発明における析出抑止によって、製造工程中に析出物が発生せず、量産適性のある液状医薬製剤を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の液状医薬製剤は、抗腫瘍剤として有用である。