(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブを含む第１の区画と；トラマドールを含む第２の区画と；を含む薬剤学的組成物において、
第１の区画は、水溶性高分子、界面活性剤及び糖類を含み、
第２の区画は、水不溶性高分子及びワックス類似脂質を含み、
水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体のうちから選ばれた１種以上であって、
糖類は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、リビトール、イノシトール、キシリトール、マルトトリイトール及びグルコースのうちから選ばれた１種以上であって、
水不溶性高分子は、セルロース系のうちから選ばれた１種以上であって、
ワックス類似脂質は、グリセロールステアレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノカプリレート及び水素化ヒマシ油のうちから選ばれた１種以上であって、
薬剤学的組成物は、経口投与用固形複合剤であることを特徴とする薬剤学的組成物。
【請求項２】
界面活性剤は、ポリオキシグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びショ糖脂肪酸エステルのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
水溶性高分子及び界面活性剤は、第１の区画の全重量に対して０．１〜２０重量％を占めることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
糖類は、第１の区画の全重量に対して１０〜５０重量％を占めることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
ワックス類似脂質及び水不溶性高分子は、第２の区画の全重量に対して１〜６０重量％を占めることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤として知られているセレコキシブとオピオイド系鎮痛剤であるトラマドールとを含有する薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[痛み]
【０００３】
国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）の定義によれば、痛みとは、組織の実際の損傷や潜在的な損傷が原因で発現される感覚的にも情緒的にも不快な体験をいう。痛みの原因は、体性組織または耐性組織の損傷や炎症により知覚される場合と、神経損傷に起因する神経障害性の場合とに大別される。これらの中で、知覚事例に関して報告された発病メカニズムは以下の通りである。
【０００４】
組織が損傷すると、刺激（ｓｔｉｍｕｌｕｓ）そのものがＡ−デルタ（Ａ−ｄｅｌｔａ）及びＣ−侵害受容器（Ｃ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ）を興奮させて痛みを伝える。続いて、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）、Ｋ＋、Ｈ＋、及びＰ物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ）などが損傷組織の細胞及び末梢神経の末端から放出される。この過程では、損傷部位の末梢侵害受容器に感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）が起こり、その結果、閾値が低下し、多発性の興奮が作られる。このような痛覚信号は、痛覚神経を介して脊髄に伝わり、脊髄の上に上がり、それによって痛みを引き起こす可能性がある。さらに、組織が損傷すると、細胞膜が破壊されるにつれてホスホリパーゼＡ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ）が活性化されてアラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）が生成される。アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ＣＯＸ）経路を介してプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）が合成され、このプロスタグランジンは、痛みを引き起こす末梢侵害受容器を感作し得る（痛みのメカニズムに関する研究、ＢｉｏＷａｖｅ Ｖｏｌ．８ Ｎｏ.３、２００６）。
【０００５】
[痛みに関する薬剤]
【０００６】
痛みの場合、鎮痛剤は痛みの強度を下げるために使用され、時折慢性疼痛がうつ病の原因となることがあるため、抗うつ剤と併用することもある。これらの中で、代表的な鎮痛剤としては、麻薬性鎮痛剤であるオピオイド鎮痛剤（ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ）と、非麻薬薬性鎮痛剤である非ステロイド性消炎剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ、ＮＳＡＩＤ）とが挙げられる。
【０００７】
オピオイド鎮痛剤は、アヘン系化合物であって、オピオイド受容体（ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合して、Ｐ物質やグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）のような神経伝達物質の分泌を遮断して、痛覚信号が脳に伝達されることを抑制することにより、強力な痛みを抑える作用があると知られている。但し、最近オピオイド鎮痛剤の長期服用による薬物中毒、骨折リスク、心筋梗塞や性機能障害などの副作用が報告されており、このためにその投与量の減少が必要となり問題となっている。
【０００８】
非ステロイド性消炎剤は、シクロオキシゲナーゼを抑制してプロスタグランジンの合成を阻害することにより、消炎作用及び痛みを抑える作用があると知られている。初期にはイブプロフェン、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどが用いられていたが、これらがＣＯＸ−１をも抑えて消化管疾患の原因となることが問題として報告されたので、以降はＣＯＸ−２選択的阻害剤であるセレコキシブなどが脚光を浴びている。ただし、これは消炎作用を通じた間接的な痛みの抑制効果を有するものに過ぎず、前記オピオイド鎮痛剤ほどの強い鎮痛効果を有するものではない。
【０００９】
[セレコキシブ及びトラマドールの併用投与]
【００１０】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤の鎮痛効果を高めるための別の方法として、韓国登録特許公報第１０−０４４４１９５号では、ＣＯＸ−２選択的阻害剤とオピオイド鎮痛剤の併用投与による相乗効果に注目した。この特許文献によれば、ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びオピオイド鎮痛剤の全データを利用した等価有効投与量置換モデル（ｅｑｕｉｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ）及び曲線回帰分析の適用により、ＣＯＸ−２阻害剤とオピオイド鎮痛剤の組み合わせの予期外に増強された鎮痛活性の存在が確認され、このため、同じ痛みに対して、２つの薬剤を単独で使用した場合と比較して投与量を減少させることができ、また、各薬剤によって引き起こされる副作用の種類及び程度を低減することができると予想した。
【００１１】
韓国公開特許公報第１０−２０１２−００８９２８７号では、オピオイド鎮痛剤の高用量及び繰り返し使用による副作用を解決するために、トラマドール及びセレコキシブの相乗効果に注目した。この文献によれば、トラマドールとセレコキシブの組み合わせは、深刻な痛み乃至重度の痛み、特に炎症性要素がある痛みの治療に効果的であり、具体的には、坐骨神経痛（ｓｃｉａｔｉｃａ）、五十肩（ｆｒｏｚｅｎ  ｓｈｏｕｌｄｅｒ）または中枢性感作［ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ、例えば中枢性疼痛症候群（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）］のように、単純な単一の薬剤では効果が不十分な疾患、症状または関連の痛みに有用であると示されている。
【００１２】
[セレコキシブ及びトラマドールのそれぞれの製剤化時の特徴]
【００１３】
セレコキシブは、化学式が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドであり、構造式が下記の化１で示される化合物である。
【００１４】
【００１５】
【化１】
0006485988.tif 000002
【００１６】
セレコキシブは、 製剤化が容易ではない難溶性薬物である。セレコキシブのバイオアベイラビリティを高めるために、韓国登録特許公報第１０−０５０１０３４号ではセレコキシブ粒子の微粒化を試み、韓国登録特許公報第１０−１４５５９０１号では界面活性剤（いわゆる可溶化剤）としてポロキサマーを使用し、韓国登録特許公報第１０−１２３７６４６号では、セレコキシブ粒子の表面を水溶性高分子及び界面活性剤で修飾する固体分散体技術を使用した。
【００１７】
トラマドールは、化学式が２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールであり、構造式が下記の化２で示される化合物である。
【００１８】
【００１９】
【化２】
0006485988.tif 000003
【００２０】
トラマドールは、水溶性薬物であって慢性の痛みに主に使用されるため、服用利便性などを向上させるために徐放性に製剤化したほうが効果的である。トラマドールを徐放性製剤とするために、韓国登録特許公報第１０−１４５５７４１号では、水と接触してヒドロゲルを形成することにより、薬効成分の放出を制御することができるゲル形成物質、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体やカルボキシビニル高分子を添加した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明者らは、セレコキシブ及びトラマドールの組み合わせの痛みに対する相乗効果に着目し、各薬剤の服用利便性をより高めるために、互いに異なる前記２つの活性成分を単一剤形に製剤化することを試みた。
【００２２】
このために、まず考慮したのは、各薬剤の放出パターンの設計である。多くの繰り返し実験の結果、セレコキシブは速放性区画に存在し、トラマドールは徐放性区画に存在するほうが好ましいことを発見した。
【００２３】
次に、前記放出パターンを達成できる製剤の形態について苦慮していたが、形態は、様々なタイプを適用できると考えた。たとえば、徐放性区画からなる内核と速放性区画からなる外層とで構成される有核錠；徐放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤と速放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤とを含むカプセル剤；または徐放性区画からなる層と速放性区画からなる層とが積層された多層錠剤；などを採用することができる。
【００２４】
このうち、好ましい一具現例として多層錠剤を採用した後、公知のトラマドールの徐放性マトリックスとセレコキシブの速放性マトリックスとを積層した後、各薬物の放出パターンを実験してみたところ、セレコキシブの目標溶出達成において問題があった。
【００２５】
そこで、本発明者は、単一剤型でもセレコキシブ及びトラマドールの所望の放出パターンを達成することができる新規な処方を開発するために多くの繰り返し実験を行った結果、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、以下の手段により上述した課題を解決する。
【００２７】
（１）セレコキシブを含む第１の区画と；トラマドールを含む第２の区画と；を含む薬剤学的組成物において、第２の区画は水不溶性高分子及びワックス類似脂質を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００２８】
（２）前記（１）において、第１の区画は、水溶性高分子、界面活性剤、及び糖類のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００２９】
（３）前記（２）において、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体のうちから選ばれた１種以上であることを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３０】
（４）前記（２）または（３）において、界面活性剤は、ポリオキシグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びショ糖脂肪酸エステルのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３１】
（５）前記（２）乃至（４）のうちのいずれかにおいて、水溶性高分子及び界面活性剤は、第１の区画の全重量に対して０.１〜２０重量％を占めることを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３２】
（６）前記（２）乃至（５）のいずれかにおいて、糖類は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、リビトール、イノシトール、キシリトール、マルトトリイトール及びグルコースのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３３】
（７）前記（２）乃至（６）のいずれかにおいて、糖類は、第１の区画の全重量に対して１０〜５０重量％を占めることを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３４】
（８）前記（１）乃至（７）のいずれかにおいて、ワックス類似脂質は、グリセロールステアレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノカプリレート及び水素化ヒマシ油のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３５】
（９）前記（１）乃至（８）のいずれかにおいて、水不溶性高分子は、セルロース系のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３６】
（１０）前記（１）乃至（９）のいずれかにおいて、ワックス類似脂質及び水不溶性高分子は、第２の区画の全重量に対して１〜６０重量％を占めることを特徴とする薬剤学的組成物。
【００３７】
（１１）前記（１）乃至（１０）のいずれかにおいて、第１の区画と第２の区画を別途の層で構成してそれを積層したことを特徴とする多層錠。
【発明の効果】
【００３８】
経口用固形複合剤である本発明は、同一の用量の市販されているセレコキシブの経口用固形単一剤と、トラマドール経口用固形単一剤とをそれぞれ服用した場合と、各薬物の放出パターンが類似している。具体的には、本発明は、セレコキシブ及びトラマドールを単一の剤形に製剤化したものであり、難溶性薬物であるセレコキシブは、可溶化された速放性で構成し、トラマドールは徐放性で構成し、製剤内での各薬物の相互作用は最小限に抑えることにより、１日１回服用するだけで各薬物の効果が相互補完的に持続可能に発揮できるように設計した複合剤である。
【００３９】
また、本発明に基づいて実現された多層錠剤は、硬度及び層間接着性に優れていて包装、運搬及び取り扱いが容易であり、キャップ（ｃａｐｐｉｎｇ）やラミネート（ｌａｍｉｎａｔｉｎｇ）などの障害も少なく、大量生産にも適している。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
図１乃至図１３は、各実施例の溶出パターンを示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明は、速放性組成物を含むセレコキシブ区画と徐放性組成物を含むトラマドールの区画とを含有する経口用固形複合剤に関する。互いに異なる放出パターンを示す必要がある２以上の薬物を単一の剤形に製剤化するときは、ある区画の組成が他の区画の薬物の放出パターンに影響を及ぼさないように設計することが重要である。特に、セレコキシブは単一の剤形に製剤化する場合にも、薬物自体が非常に難溶性であるため、特別な可溶化手段を加える必要があり、満足のいく溶出を達成することが困難である非常に敏感な薬物である。
【００４２】
このため、予想はしていたが、やはり既知の徐放性トラマドール区画とセレコキシブ区画とを単に接触させた場合は、トラマドール区画の徐放性組成物は、セレコキシブの放出パターンに悪影響を及ぼすのか、セレコキシブ区画内に可溶化手段が加えられていたにも関わらず、セレコキシブの放出パターンは不十分であった。
【００４３】
そこで、本発明では、徐放性トラマドール区画の組成が、セレコキシブの放出パターンに及ぼす影響を最小限に抑えることができるトラマドール区画の処方と、セレコキシブ区画の処方とに集中しており、これについて以下で説明する。
【００４４】
[定義]
【００４５】
「セレコキシブ」及び「トラマドール」とは、服用後の代謝過程においてよく知られたセレコキシブ及びトラマドールの薬理活性を示すことができる形態のことをいい、非限定的な例として、各薬物の遊離酸／遊離塩基、塩、共結晶、ラセミ体及びプロドラッグなどをすべて示す。例えば、「トラマドール」と言えばトラマドール塩酸塩でも解釈可能である。
【００４６】
「可溶化手段」とは、難溶性薬物の溶出を改善するための既知の方法の一つを言うものであり、 セレコキシブの既知の可溶化手段の非限定的な例としては、粒子の微粒化、ポロキサマーの配合及び固体分散体化がある。
【００４７】
「水溶性高分子」とは、水に溶解または膨潤することができ、または小さな粒子に分散され得る樹脂または高分子物質を言うものであり、 水溶性高分子の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などがある。
【００４８】
「界面活性剤」とは、分子内に親水基と親油基とを同時に持つものであり、溶媒に溶解または分散されて選択的に界面に吸着されることにより、その界面の性質を著しく変化させる物質を言うものであり、界面活性剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びポロキサマーなどがある。
【００４９】
「糖類」とは、炭水化物の中で比較的小さな分子を持ち、水に溶けて甘味のある化合物を言うものであり、糖類の非限定的な例としては、マンニトール及びマルチトールなどがある。
【００５０】
「水不溶性高分子」とは、水に溶解または膨張されていない高分子物質を言うものであり、水不溶性高分子の非限定的な例としては、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどがある。
【００５１】
「ワックス類似脂質」とは、ワックスと類似の性質を持つ脂質を言うものであり、ワックス類似脂質の非限定的な例としては、グリセリル脂肪酸エステル及び脂肪酸マクロゴールグリセリドなどがある。
【００５２】
以上、「水溶性高分子」、「界面活性剤」、「糖類」、「水不溶性高分子」及び「ワックス類似脂質」を含めて本明細書に記載の各種添加剤の具体的な成分は、特別な制限がない限り、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴなどに公知された薬剤学的に添加可能な物質のうちから適宜選択可能である。
【００５３】
[セレコキシブを含む第１の区画]
【００５４】
第１の区画は、水溶性高分子、界面活性剤及び糖類のうちから選ばれた１種以上を含む。
【００５５】
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体のうちから１種以上を選択することが好ましく、特にヒドロキシプロピルセルロースが最も好ましい。界面活性剤としては、ポリオキシグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びショ糖脂肪酸エステルのうちから選ばれた１種以上を含むことが望ましい。糖類は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、リビトール、イノシトール、キシリトール、マルトトリイトール及びブドウ糖のうちから選ばれた１種以上を含むことが望ましい。
【００５６】
このとき、水溶性高分子及び界面活性剤は、それぞれ第１の区画の全重量に対して０.１−２０重量％を占めることが望ましい。前記含有量の範囲を外れた場合は、セレコキシブの溶出率が約１０％以上低下する可能性がある。何よりも、界面活性剤の含有量が前記範囲の下限値および上限値を満たさない場合は、約１０％以上の界面活性力が著しく低下する可能性がある。
【００５７】
糖類は、第１の区画の全重量に対して１０〜５０重量％を占めることが望ましい。糖類の含有量が、前記範囲の下限値および上限値を満たさない場合は、セレコキシブの十分な可溶化が達成されず、打錠する際にトラブルが発生したり、錠剤サイズが大きくなるという問題が発生する恐れがある。
【００５８】
第１の区画は、本発明が目的とする効果を阻害しない範囲内で適宜選択可能な他の公知の添加剤の適量を含むこともできる。
【００５９】
[トラマドールを含む第２の区画]
【００６０】
一般に、薬物の放出を遅延させる手段としては、薬物を水不溶性物質でコーティングするか、または薬物を水に水不溶性でありながら、水分透過性のあるマトリックス物質内に分散させる方法がある。このとき、水不溶性物質としては、白鉛、カルナバワックス、シェラック、セルロース誘導体、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレートまたは合成ハイドロゲルなどがある。
【００６１】
また、場合によっては、韓国登録特許公報第１０−１４５５７４１号に開示されているように、水と接触してヒドロゲルを形成することにより、薬効成分の放出を制御することができるゲル形成物質であるヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体やカルボキシビニル高分子で薬物の放出を遅延させることもできる。
【００６２】
しかし、本発明者は、既知の前記物質の場合、トラマドール自体を徐放性に放出させるにあたっては望ましいが、単一の剤形内で第１の区画と接触させたときは、第１の区画との相互作用を誘発してセレコキシブの溶出に悪影響を及ぼすことを発見した。
【００６３】
したがって、本発明者らは新規な処方を見出すべく鋭意努力した結果、驚くべきことに、特定の水不溶性物質が第１の区画のセレコキシブの放出パターンに及ぼす影響が小さいことを見出した。また、本発明者らは、第１および第２の区画の各薬剤の所望の放出パターンを達成するという観点から、単に水不溶性物質を1種類だけ選択するのではなく、特定の水不溶性物質をワックス状脂質と組み合わせることが最も好ましいことを見出した。
【００６４】
第２の区画は、水不溶性物質である水不溶性高分子とワックス類似脂質とを含む。
【００６５】
水不溶性高分子としては、セルロース系のうちから選ばれた１種以上が好ましく、このうちエチルセルロースのうちから選ばれた１種が最も好ましい。
【００６６】
ワックス類似脂質としては、グリセロールステアレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノカプリレート及び水素化ヒマシ油のうちから選ばれた１種以上が好ましい。
【００６７】
このとき、ワックス類似脂質及び水不溶性高分子は、それぞれ第２の区画の全重量に対して１〜６０重量％を占めることが好ましい。前記上限及び下限を満たさない場合は、薬物放出が１２〜２４時間以内にほぼ行われない可能性がある。
【００６８】
第２の区画は、本発明が目的とする効果を阻害しない範囲内で適宜選択可能な他の公知の添加剤の適切量を含むことができる。
【００６９】
[剤形]
【００７０】
最終剤形は、非限定的な例として、徐放性区画からなる内核と速放性区画からなる外層とで構成される有核錠；徐放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤と速放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤とを含むカプセル剤；または徐放性区画からなる層と速放性区画からなる層とが積層された多層錠；などのうちから選択可能である。
【００７１】
このうち多層錠剤に剤形化しようとする場合は、第１の区画と第２の区画を積層して打錠すればよい。
【００７２】
[用法・用量]
【００７３】
セレコキシブは、１日１回２００ｍｇを服用するのが一般であり、市販の単一製剤の例を挙げると、１００ｍｇのセレコキシブを含有する製品と２００ｍｇのセレコキシブを含有する製品とがあり、トラマドールは様々な用量で投与することができるが、１日１００〜２００ｍｇ服用するのが一般であり、市販の製剤の例を挙げると、５０ｍｇのトラマドールを含有する製品と１００ｍｇのトラマドールを含有する製品とがある。
【００７４】
本発明に係る複合剤は、様々な用量を有するように設計し、適切な用法で服用することができる。しかし、本発明に係る一具現例によれば、初期の痛みを軽減させる効果を発揮させるために、セレコキシブを可溶化された速放出層として構成し、 また、副作用の減少及び持続的な鎮痛効果を発揮するために、トラマドールを徐放化された徐放出層として構成し、１つの製剤中の各薬物の含有量をセレコキシブ２００ｍｇ及びトラマドール１００ｍｇにより設定しており、よって、このような複合剤は１日１回服用しても満足のいく鎮痛効果を示すことができる。
【００７５】
前記本発明に係る一具現例によれば、１日１回服用の複合剤においてトラマドールの含有量を１００ｍｇとすると、セレコキシブとの相乗効果により、少量ではあるが十分に痛みを軽減させる効果があり、何よりもトラマドールと関連した副作用を減らすことができるという利点がある。
【００７６】
但し、前記用法・用量は、好適な一具現例に過ぎないもので、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
以下、実施例に基づいて本発明を説明する。一方、実施例は何ら本発明を限定するものではないことに留意されたい。
【００７８】
[基本条件]
【００７９】
本実施例で使用したセレコキシブはＤ９０が１０〜１５μｍであり、Ｄ５０が４〜７μｍである原料である。
【００８０】
「セレブレックスカプセル２００ｍｇ」及び「トリドール徐放錠１００ｍｇ」は、それぞれ市販されているセレコキシブ及びトラマドールの単一剤をいう。
【００８１】
本実施例で使用した製品名の主な成分の大略は以下の通りである。
【００８２】
【表１】
0006485988.tif 000004
【００８３】
［実施例１］難溶性薬物の可溶化後の剤形化
【００８４】
実施例１−１）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−水溶性高分子及び界面活性剤の割合による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【００８５】
【表２】
0006485988.tif 000005
【００８６】
前記表２のセレコキシブ顆粒（整粒物）のみをカプセルに充填して溶出評価を行い、その結果は、下記の表３及び図１の通りであった。
【００８７】
【表３】
0006485988.tif 000006
【００８８】
実施例１−２）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−糖類の量による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【００８９】
【表４】
0006485988.tif 000007
【００９０】
前記表４のセレコキシブ顆粒（整粒物）のみをカプセルに充填して溶出評価を行い、その結果は、下記の表５及び図２の通りであった。
【００９１】
【表５】
0006485988.tif 000008
【００９２】
前記表４のセレコキシブの整粒物を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表６と図３の通りであった。
【００９３】
【表６】
0006485988.tif 000009
【００９４】
セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【００９５】
【表７】
0006485988.tif 000010
【００９６】
前記表７のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表８及び図４の通りであった。
【００９７】
【表８】
0006485988.tif 000011
【００９８】
実施例１〜３）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−水溶性高分子としてＨＰＭＣを使用し、界面活性剤の種類による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【００９９】
【表９】
0006485988.tif 000012
【０１００】
前記表９のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表１０及び図５の通りであった。
【０１０１】
【表１０】
0006485988.tif 000013
【０１０２】
実施例１−４）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−界面活性剤としてシュガーエステルＰ−１５７０及び糖類としてマンニトールを使用し、水溶性高分子の種類による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合して錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１０３】
【表１１】
0006485988.tif 000014
【０１０４】
前記表１１のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表１２及び図６の通りであった。
【０１０５】
【表１２】
0006485988.tif 000015
【０１０６】
実施例１−５）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−水溶性高分子としてＨＰＭＣ及び界面活性剤としてシュガーエステルを使用し、糖類の種類による溶出パターンの相違の確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１０７】
【表１３】
0006485988.tif 000016
【０１０８】
前記表１３のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表１４及び図７の通りであった。
【０１０９】
【表１４】
0006485988.tif 000017
【０１１０】
［実施例２］水溶性薬物の徐放化
【０１１１】
下記の表におけるＹＹＣ−３０１−１−（５９＋ＸＸ）とは、表２５のセレコキシブ区画ＹＹＣ−３０１−１−５９とトラマドール区画ＹＹＣ−３０１−１−ＸＸとを積層してなる二層錠をいう。
【０１１２】
実施例２−１）エチルセルロースとワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−ワックス類似脂質賦形剤の量による溶出パターンの相違の確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１１３】
【表１５】
0006485988.tif 000018
【０１１４】
前記表１５の溶出評価の結果は、下記の表１６及び図８の通りであった。
【０１１５】
【表１６】
0006485988.tif 000019
【０１１６】
実施例２−２）エチルセルロースとワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−エチルセルロースの量による溶出パターンの相違の確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１１７】
【表１７】
0006485988.tif 000020
【０１１８】
前記表１７の溶出評価の結果は、下記の表１８及び図９の通りであった。
【０１１９】
【表１８】
0006485988.tif 000021
【０１２０】
実施例２−３）エチルセルロースとワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−ワックス−類似脂質賦形剤の種類による溶出パターンの確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１２１】
【表１９】
0006485988.tif 000022
【０１２２】
前記表１９の溶出評価の結果は、下記の表２０及び図１０の通りであった。
【０１２３】
【表２０】
0006485988.tif 000023
【０１２４】
実施例２−４）ワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−ＭＣＣ及びルブリタブ（水素化ヒマシ油）の割合による溶出パターンの確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１２５】
【表２１】
0006485988.tif 000024
【０１２６】
前記表２１の溶出評価結果は、下記の表２２及び図１１の通りであった。
【０１２７】
【表２２】
0006485988.tif 000025
【０１２８】
［実施例３］水溶性マトリックスのセレコキシブ溶出干渉の例
【０１２９】
トラマドール塩酸塩とセレコキシブのそれぞれを下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
【０１３０】
【表２３】
0006485988.tif 000026
【０１３１】
【表２５】
0006485988.tif 000027
【０１３２】
溶出評価の結果は、下記の表２６、表２７、図１２及び図１３の通りであった。
【０１３３】
【表２６】
0006485988.tif 000028
【０１３４】
【表２７】
0006485988.tif 000029
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0006485988.tif 000034
【図６】
0006485988.tif 000035
【図７】
0006485988.tif 000036
【図８】
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【図９】
0006485988.tif 000038
【図１０】
0006485988.tif 000039
【図１１】
0006485988.tif 000040
【図１２】
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【図１３】
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