(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006521967.tif 000081
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０〜５の整数であり、
ｎが、０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつ、Ｒ１およびＲ２が、介在する窒素とともに、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、または、
Ｒ１およびＲ２が、介在する窒素と一緒に、
【化２】
0006521967.tif 000082
を形成し、
Ｒ３が、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ならびに
Ｒ７およびＲ８が、水素および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚが、ＮＲ４ｂであり、
Ｒ４ｂが、メチルおよび水素から選択され、および、
前記アルキルが、単独でまたは別の非環式置換基の指定される一部としてかどうかに関わらず、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、アリール、アリールＣ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが、０〜１の整数であり、Ｙが、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、ｎが、１〜３の整数であり、かつＲ４ａが、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが、０であり、Ｙが、ＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されるアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニルおよびビフェニルから選択され、このうちのどちらも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが、０〜１の整数であり、Ｙが、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、ｎが、１〜３の整数であり、かつＲ４ａが、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、０であり、Ｙが、ＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、２または３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
介在する窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキル環が、３〜８個の原子を含有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化３】
0006521967.tif 000083
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化４】
0006521967.tif 000084
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、任意選択で、それぞれがＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から独立して選択される０〜３個のＲ６基と置換されてもよいアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、任意選択で、それぞれがＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から独立して選択される０〜３個のＲ６基と置換されてもよいフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
薬学的に許容され得るキャリヤと一緒に、請求項１〜１７に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化５】
0006521967.tif 000085
（式中、
Ｙが、ＣＨ２であり、
Ｚが、ＮＲ４ｂであり、
ｍが、０であり、
ｎが、２であり、
Ｒ１およびＲ２が、介在する窒素と一緒に、
【化６】
0006521967.tif 000086
を形成し、
Ｒ３が、フェニルおよびビフェニルから選択され、このうちのどちらも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
Ｒ４およびＲ４ｂが、水素であり、
Ｒ５が、任意選択で、それぞれが低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選択される０〜３個の基と置換されてもよいフェニルであり、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ならびに
Ｒ７およびＲ８が、水素および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
の化合物またはその塩。
【請求項２１】
【化６】
0006521967.tif 000087
0006521967.tif 000088
0006521967.tif 000089
0006521967.tif 000090
から選択される、化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年８月６日に提出された米国仮特許出願第６１／８６２，７５９号明細書および２０１４年３月１７日に提出された米国仮特許出願第６１／９５４，２７６号明細書の優先権の利益を主張し、これらの開示は、あたかもそれらの全体が本明細書において記載されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、疾患の治療のための医薬品としての新たな化合物および組成物ならびにそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
酵素ＫＤＭ１Ａ（リシン特異的デメチラーゼ１、ＬＳＤ１、フラビン含有アミンオキシダーゼドメイン含有タンパク質、ＡＯＦ２、ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合タンパク質ＢＨＣ１１０、ＦＡＤ結合タンパク質ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合体としても知られている）の阻害は、細胞の適切な生理学的機能または組織、器官、もしくは患者の全身の適切な生理学的機能を回復させるのに十分に細胞の遺伝子発現を改変させ得る。これは、たとえば、ある癌細胞および遺伝性の疾患における場合のように、病理学的に発現停止された１つまたは複数の遺伝子の転写を増強するか、またはその病的な状態に関与する１つまたは複数の遺伝子の転写を減少させることによって実現されてもよい。そのため、ＫＤＭ１Ａの阻害は、癌ならびにウィルソン病、心筋症、および異常ヘモグロビン症など、遺伝性の疾患などの疾患の治療に有用であろう。
【０００４】
遺伝子発現は、ＤＮＡ鋳型へのＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写装置の動員を通して調節される。この大きな多タンパク質複合体がＤＮＡ転写の出発点の近くにまたは出発点に到達し、かつ遺伝子の全コード領域を進む確率は、プロモーターおよびエンハンサーと呼ばれる特異的なＤＮＡ配列、転写の出発点の近傍でのＤＮＡ配列の修飾、ＤＮＡに結合したタンパク質、ならびにＤＮＡ鋳型自体の形態によって部分的に決定される。タンパク質コード遺伝子のＲＮＡ合成の確率を増強する因子は、転写因子として知られており、これらのうちのいくつかのものは、すべてのタンパク質コード遺伝子の転写に関与し、これらのうちのいくつかのものは、個々の遺伝子の転写に対して特異的である。
【０００５】
転写コントロールの１つの主な機序は、転写を活性化するまたは終了させることができるタンパク質への、転写調節領域の物理的な接近のしやすさを制限することからなり、プロモーターまたはエンハンサーＤＮＡ配列に結合したタンパク質は、活性化因子がこれらのＤＮＡ配列に結合するのをさえぎり、転写開始または活性化された進行中のＲＮＡポリメラーゼ複合体の伸長を低下させることができる。同様に、鋳型ＤＮＡが十分にほどけず、鋳型上をＲＮＡポリメラーゼが安定して進行することができない形態的な制約もまた、転写速度を制限する役割を果たす。
【０００６】
インビボにおけるＤＮＡ鋳型を使用するＲＮＡ合成に影響を及ぼす最も重要な一般的要因は、他の要因の中でも、転写用のＤＮＡ鋳型の形態およびＲＮＡポリメラーゼ複合体によるその接近のしやすさをコントロールするヒストンタンパク質の修飾である。ヒストンタンパク質−Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４の小さなファミリーは、組み合わさって、ヒストン八量体と呼ばれる足場を作り、これと同時に、ＤＮＡは、ＤＮＡの全長に沿って、ヌクレオソームと呼ばれる規則的な反復構造に空間的にかつ形態的に配置される。ヒストン、他のタンパク質、様々なＲＮＡ、およびＤＮＡの集合体は、クロマチンと呼ばれる。ＤＮＡもヒストンも、転写を増強するまたは阻止する効果を有する他のタンパク質を引きつけて、結合するまたはそれに反発するように化学的に修飾される。
【０００７】
標準的なＤＮＡ塩基の置換を伴わない、転写ならびに複製の調節に影響を及ぼすＤＮＡならびに関連するＲＮＡおよびタンパク質の修飾は、エピジェネティックと呼ばれる。これらのエピジェネティックな影響は、４つのＤＮＡ塩基自体の可逆的化学修飾またはクロマチンタンパク質およびＤＮＡと関連するＲＮＤに対する翻訳後の化学的変化を伴う。これらのエピジェネティックなプロセスは、遺伝子の発現を活性化するまたは発現停止させるのに極めて重要な役割を果たすことができ、そのうえ、エピジェネティックな修飾は、生物の一生の間、維持され得るまたは細胞内で内部的にもしくは細胞外で生じる特異的な生化学的シグナルに応じて動的に修飾され得る。これらのクロマチン改変は、急速に起こり得または非常に安定したものとなり得、たとえば、遺伝子発現のホルモン性の誘発の間に、特異的な遺伝子座のクロマチン構造が、数秒内に根本的に変化し、最大限の転写を可能にすることができるか、またはクロマチン構造が修飾され、遺伝子発現が完全に抑制され得、クロマチンの状態は、複数回の細胞分裂にわたっておよびさらに遺伝子組換え的に安定して維持され得る。
【０００８】
５’位でのシトシンのメチル化は、一般的なＤＮＡ塩基修飾であり、この修飾は、その結果として、転写の阻止に最もよく関連する、あるクラスのタンパク質によって認識される。同様に、ヒストンタンパク質は、化学的にであるが、種々様々の化学的付加生成物により修飾され、これらのそれぞれは、単独でまたは一緒に、近くの遺伝子の転写を増強または阻止する。これらのヒストン修飾は、中でも、メチル化、アセチル化、ＳＵＭＯ化、リン酸化、ユビキチン化、およびミリストイル化を含み、他のクロマチン関連タンパク質によって認識され、これは、その結果として、転写速度およびＤＮＡ複製に影響を及ぼす。遺伝子発現の動的な状態および関連するクロマチンの状態は、ヒストン修飾が、永久的なものではないが、その代わりに、個体発生、成人期、および環境の変化する影響の間の特定の時間の特定の遺伝子産物に対する細胞の必要性に従って、追加されたり、除去されたりすることを暗示する。実際に、ヒストンの特異的な化学的修飾は、それぞれ、特異的な部位で作用する酵素のクラスによってなされる。これらのヒストン修飾酵素は、その結果として、厳重な調節を受けやすい。これらの酵素は、可能性として、ある治療法において、結果として遺伝子発現を改変すると共にそれらの活性を阻害する化合物によって、標的にすることができる。
【０００９】
ヒストンメチル化の状態における変化は、現在、細胞周期および増殖の通常の調節、ＤＮＡ損傷およびストレスに対する応答、ならびに分化を含む出生前の発生において重要な役割を果たすことが知られている。癌などの病的な状態は、ヒストン修飾のパターンの改変およびクロマチン修飾酵素を含むヒストン修飾タンパク質の調節異常に関連する。ヒストン修飾を厳密に調節する必要性が、老化を含むヒトの病的状態とのヒストンメチル化ステータスの関連によって、証明される。
【００１０】
ヒストンメチル化は、３つの塩基性アミノ酸残基−リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）のいずれかで起こり得る。４（Ｈ３Ｋ４）、９（Ｈ３Ｋ９）、２７（Ｈ３Ｋ２７）、３６（Ｈ３Ｋ３６）、および７９（Ｈ３Ｋ７９）位のリシン上のヒストンＨ３のメチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼすヒストン修飾のうちで最も研究されたものの中の１つである。４位でのヒストン３（Ｈ３）上のリシントリメチル化（Ｋｍｅ３）（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）は、遺伝子発現の活性化に一般に関連するヒストンマークであるが、Ｈ３Ｋ９ｍｅ１またはＨ３Ｋ２７ｍｅ３は、遺伝子転写の阻止に関連する。Ｈ３Ｋ４ｍｅ１は、遺伝子転写のＤＮＡエンハンサーに関連し、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３は、遺伝子プロモーター活性に関連する。同様に、Ｈ３Ｋ４のメチル基の損失は、遺伝子発現の阻止に関連する。したがって、Ｈ３Ｋ４のメチル基の追加および除去は、遺伝子転写スイッチを構成する。リシンは、モノ、ジ、またはトリメチル基により修飾することができ、それぞれの修飾は、その部位のそれらの特異的なメチル化修飾を認識する異なるタンパク質の誘引を通して異なる生物学的効果を有することもまた、明らかである。
【００１１】
ヒストンメチル化の状態の調節の重要な側面は、特定の遺伝子座へのメチルトランスフェラーゼおよびデメチラーゼの動員である。転写因子を含むＤＮＡ配列特異的結合タンパク質は、これらのメチル転移酵素に結合するタンパク質複合体の組み立てを通してこの動員を担うタンパク質の１つのクラスである。よく研究されている例は、ＴＲＥ  ＤＮＡ配列を認識する転写因子を介して、Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ、ＴＲＸを特定の遺伝子に動員するキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）トライソラクス群（ＴｒｘＧ）応答エレメント（ＴＲＥ）である。
【００１２】
ヒストンメチル化マークは、多様なグループのタンパク質中のメチル結合ドメインによって認識され、これらのドメインは、ＰＨＤフィンガー、ＷＤ４０リピートおよびアンキリンリピート、ＣＷドメインおよびＰＷＷＰドメイン、ならびにロイヤルスーパーファミリー（Ｒｏｙａｌ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、その結果として、どのさらなる活性がクロマチン部位に動員されるのか、また、最終的に、ある決まった遺伝子座の転写の状態を決定する。実際に、どのメチル認識タンパク質が、マークのあるヒストンに結合するのかに依存して、同一のメチルリシン修飾が、転写に対して反対の効果を有し得る。Ｈ３Ｋ４ｍｅ２およびＨ３Ｋ４ｍｅ３は、転写活性化に関連するが、ＰＨＤドメイン含有コリプレッサータンパク質増殖阻害剤ファミリーメンバー２（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ２）（ＩＮＧ２）が結合した場合、関連するヒストンデアセチラーゼ複合体が安定化し、遺伝子発現を阻止する。したがって、メチルリシンヒストン修飾を認識するこれらのエフェクタータンパク質は、転写の活性のレベルに有意に影響を及ぼす。
【００１３】
クロマチンの状態を修飾することによって遺伝子発現を選択的に改変する能力は、新規な治療上の戦略が、利益を提供することができる遺伝子、とりわけ、ある癌の場合のように病的なメカニズムによって発現が抑制されるか、または生理学的なメカニズムによって抑制された遺伝子の発現を誘発または抑制解除することを可能にするが、その抑制解除は、補完的な機能によりパラロガス遺伝子における突然変異を表現型的に抑制し得る。
【００１４】
ゲノム内の多くの遺伝子は、遺伝子重複の結果としての遺伝子ファミリーのメンバーである。これらの遺伝子は、互いのパラログと呼ばれる。遺伝子重複の後、２つの遺伝子の発現のパターンは、遺伝子量効果を部分的にコントロールするために、独特な方法で進化するであろう。遺伝子重複の後、天然に存在する突然変異から発生する機会的浮動およびヌクレオチド配列の続く淘汰は、最初に、重複遺伝子の非コード領域において、多くの場合、転写調節領域において、よく観察される。調節配列のＤＮＡ変化は、遺伝子発現のあらゆる側面：発現の大きさ、その発生のタイミング、ホルモンまたは代謝シグナルを含む細胞の外側の刺激による誘発、および発現が制限される細胞型に影響を及ぼし得る。重複が進化の時期から日が浅いまたは自然淘汰により高度のタンパク質コード配列類似性が維持されている場合、一方のパラログ、遺伝子Ａの遺伝子産物は、遺伝子Ａの発現が同一細胞中で制限されていない場合、他方のパラログ、遺伝子Ｂの病的な損失または発現停止を補完し得る。
【００１５】
遺伝子発現のパターンの改変は、あるパラロガス遺伝子の発現の増強があるパラログにおける突然変異によって引き起こされた表現型を「救出する」遺伝的状態に対して非常に大きな治療上の有益性を与えてもよい。これは、自己遺伝子相補作用と呼ばれ得るであろう。ＡＴＰ７Ｂにおける突然変異によって引き起こされるウィルソン病の場合には、密接に関係のある銅輸送体タンパク質であるＡＴＰ７Ａの薬理的な誘発による発現の増強は、別の銅輸送体であるＡＴＰ７Ｂにおける突然変異を救出し得るであろう。それぞれの銅輸送体タンパク質の基本機能は、保存されてきたが、共通の祖先の遺伝子の重複の後、これらの２つの遺伝子の発現は、空間的に分離され、一方は、腸の腸細胞に制限され、他方は、肝細胞に制限された。これは、同一細胞または組織において適切に発現される場合に、一方の遺伝子が、第２の遺伝子の損失を補完することができるパラロガス遺伝子の多くの例のうちの１つである。
【００１６】
パラロガス遺伝子ファミリーの注目すべき例は、ヘモグロビンのアルファおよびベータサブユニットをコードするグロビン遺伝子のよく研究されたアルファおよびベータファミリーである。それぞれが遺伝子重複によって発生した５つのベータ様遺伝子は、染色体１６上で互いに隣接して配列し、それぞれの遺伝子は、ヒト胚および胎児発生の９ヶ月を通じて時間的に特異的な方法で転写される。５つのベータ様グロビンタンパク質は、高度のタンパク質配列類似性を多く共有し、成人ベータグロビン遺伝子を不活性化する遺伝的突然変異は、ベータ様グロビンファミリーの他の４つのサブユニットメンバーのいずれか１つの発現が適切である場合、臨床的に無症状となり得る。それぞれの特定の胚および胎児のベータ様グロビン遺伝子の発現の活性化および続く転写の発現停止は、部分的にエピジェネティックなメカニズムによって調節される。エピジェネティックな発現停止の薬理的な操作を通しての１つ以上の他のベータ様遺伝子の転写の誘発によるベータグロビン遺伝子における突然変異、重症型サラセミアまたは鎌状赤血球貧血などの疾患の原因である突然変異の救出は、臨床的に有益であろう。突然変異したまたは病理学的に発現停止した遺伝子の機能的に補完的なパラログの薬理的な作用物質による自己活性化は、突然変異遺伝子を野生型（正常）コピーと交換するまたはそれにより修復するよりも成功する治療上の戦略となり得る。
【００１７】
治療効果のためにヒストン修飾の活性に影響を及ぼすことへの関心は、エピジェネティックなコントロール下にある特定の遺伝子の発現が、メチル化などのエピジェネティックマークを改変することによって改変することができたという観察に由来する。癌の場合、ヒストンデメチラーゼの過剰発現に付随する、特定のヒストンメチル化マークの損失は、付随的なより不良な転帰を伴うそれらの癌の再発に関連する。これらの研究は、特定の腫瘍抑制遺伝子が、メチル化修飾の損失によって発現停止され、これが、その結果として、新生物細胞の生存および増殖能を増強することを示唆する。これは、ヒストンデメチラーゼ活性の阻害が治療上の価値を有し得るという提案に至った。
【００１８】
ＫＤＭ１Ａ（リシン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）またはＡＯＦ２またはＢＨＣ１１０としても知られている）は、ヒストン修飾が永久的ではなく可逆的であると明白に実証すると説明された、特異的なリシンデメチラーゼ活性を有する第１の酵素であった。そのデメチラーゼ基質の中で、ＫＤＭ１Ａは、基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ではなくＨ３Ｋ４ｍｅ１またはｍｅ２およびＨ３Ｋ９ｍｅ１またはｍｅ２の酸化的脱メチル化を触媒するヒストンＨ３リシンデメチラーゼである。酵素はまた、ｐ５３およびＧｆｉ１などの非ヒストンタンパク質をも脱メチル化する。ＫＤＭ１Ａは、他のモノアミン（ＭＡＯ）およびポリアミンオキシダーゼ阻害剤と同様に、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性の方法でＨ３Ｋｍｅ基質を脱メチル化するアミンオキシダーゼドメインを含有する。実際に、ＭＡＯ酵素の非特異的阻害剤は、ＫＤＭ１Ａのデメチラーゼ活性を阻害することができる。
【００１９】
ＫＤＭ１Ａは、ウィルムス腫瘍、小細胞肺、膀胱、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、および卵巣癌を含む多くのヒト癌で過剰発現され、より頻繁な再発に関連する。ＫＤＭ１Ａは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体、乳がんにおけるエストロゲン受容体、および神経芽細胞腫におけるＴＬＸ受容体によって媒介される転写調節に必要とされる。ＫＤＭ１Ａ発現のノックダウンは、癌細胞の増殖を減少させる。ＫＤＭ１Ａはまた、ＥＲ陰性の乳房を含む、核内ホルモン受容体非依存性の癌細胞においても過剰発現される。ＫＤＭ１Ａの強力で選択的な小分子阻害剤は、ＫＤＭ１Ａ活性が過多であるこれらの癌および他の癌の治療に有用であるはずである。
【００２０】
クロマチンの構造および状態はまた、病原性ウイルスが宿主ＤＮＡに入り、転写を受けて、複製する能力にも影響を及ぼし得る。アルファヘルペスウイルス単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）による感染は、宿主細胞の感染後、クロマチンのリモデリングに影響を及ぼし、ウイルスにコードされた転写因子を用いることによって、転写抑圧的なマークを有するヒストンを含有するヌクレオソームの急速な沈着に逆らい、ＫＤＭ１ＡおよびヒストンＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼＳｅｔ１またはＭＬＬファミリーメンバーを含有する宿主ＨＣＦ−１共活性化因子複合体を動員する。ＨＳＶ１に感染した細胞におけるＫＤＭ１Ａの阻害が、ＨＳＶ  ＩＥ遺伝子発現を阻害し、溶菌感染を抑制し、ウイルス量を低下させることが実証された。同様に、ＫＤＭ１Ａの阻害は、ヒトサイトメガロウイルスおよびアデノウイルスに感染した細胞における前初期遺伝子の発現の減少を引き起こし、ウイルス性の病因におけるＫＤＭ１Ａについてのより広い役割を示唆する。
【００２１】
ＫＤＭ１Ａ活性が特定の遺伝子の転写に対して有する影響は、ＤＮＡ結合タンパク質を介しての特定の遺伝子プロモーター領域へのＫＤＭ１Ａの動員に依存性である。アンドロゲン依存性遺伝子発現の場合、ＫＤＭ１Ａは、アンドロゲン応答性遺伝子のプロモーターにおけるＤＮＡ結合部位を特異的に標的にするアンドロゲンステロイド受容体に関連する。したがって、ＫＤＭ１Ａに結合するタンパク質は、染色体に沿って、デメチラーゼ活性が標的にされる場所を決定する。多くのタンパク質が、ＫＤＭ１Ａと相互作用することが報告されており、ＣｏＲＥＳＴ、ＣｔＢＰ、ＮｕＲＤ、ＢＲＡＦ３５複合体、ＤＮＭＴ１、ＭＴＡ１／２、Ｍｉ２ベータ、ＲｂＡｐ４６／４８、ＨＤＡＣ１、２、および３、ＴＩＦ１ベータ、Ｂｌｉｍｐ−１、ＺＮＦ２１７およびＺＮＦ１９８を含み、これらの一部は、より大きな複合体、ある場合には、相互に互いを排除し合う複合体を形成する。他の因子の中でもＤＮＭＴ１およびＮｕＲＤもまた含んでいてもよいＫＤＭ１Ａ／ＣｏＲＥＳＴ複合体は、特定の遺伝子の発現の阻止にとって特に重要である。
【００２２】
ＫＤＭ１Ａは、部位特異的な転写因子を通して遺伝子のプロモーター領域に動員される。そのような因子は、中でも、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体アルファ、Ｓｎａｉｌ１、Ｓｌｕｇ、ＨＩＶ  Ｔａｔ、ＺＥＢ１、ＲＢＰ−Ｊ、ＰＩＴ１、ＲＥＳＴ、ＮＲ２Ｃ１、ＮＲ２Ｃ２、およびＧｆｉ１ｂのアイソフォームを含む。これらの転写因子は、ＫＤＭ１Ａを動員し、細胞型および特定の転写因子に依存して、遺伝子発現の活性化または遺伝子発現の発現停止に関与し得る。
【００２３】
クロマチンの状態を調節する酵素活性の多くはアロステリックに影響を及ぼされるまたは補助因子として、代謝中間体、媒介物質、もしくは細胞代謝の最終産物を必要とする。遺伝子発現および代謝の間でのこれらの分子間の関係は、栄養素を含む外部および内部の細胞環境を、遺伝子発現を調整するメカニズムと結びつけるシグナル伝達経路を細胞に提供する。この細胞性の感知は、過去の代謝の状態および環境条件のエピジェネティックな記憶である遺伝子発現パターンに対する短期および長期調節の両方を改変し得る。たとえば、ベータ−ヒドロキシ酪酸は、長鎖脂肪酸代謝の産物であり、飢餓または長期の激しい活動の間の哺乳動物のための主なエネルギー源であるが、クラス２ｂ  ＨＤＡＣではなくクラスＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する。したがって、飢餓および栄養素損失の影響は、エピジェネティックにコードされ、保存され得る。アセチル補酵素Ａ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、およびアルファ−ケトグルタル酸もまた、ヒストンメチル化およびアセチル化状態に影響を及ぼす。
【００２４】
フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）は、ＫＤＭ１Ａに必要とされる補助因子である。ＦＡＤは、ＮＡＤおよびＮＡＤＰと共に、細胞レドックスセンサーとして作用する。ＫＤＭ１Ａは、一時的に、ＦＡＤをＦＡＤＨに変換し、この後、電子受容体、おそらくＯ２および他が、ＦＡＤおよびＨ２Ｏ２を再生することによって触媒回路を終了させる。したがって、細胞レドックス状態は、ＦＡＤＨを酸化するその能力および他の電子受容体の両方によって、ＫＤＭ１Ａ活性に影響を及ぼす。一般的な意味では、クロマチン状態、よって、遺伝子発現は、代謝中間体の可変的な濃度によって改変し得、ＫＤＭ１Ａについての特定の場合では、その活性は、濃度が細胞のエネルギー節約の機能として変動するＦＡＤに全体的に依存性である。そのうえ、ＫＤＭ１Ａの阻害は、血清グルコースを低くすることができ、肝臓グリコーゲンを低下させ、強力なインスリン分泌促進物質であることが示された。ＫＤＭ１Ａ活性の薬学的操作は、このように、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、糖尿病、肥満、無食欲、成長障害、悪液質、リポジストロフィー、および脂肪性肝炎を含む、細胞のエネルギーステータスの病的な異常を示す疾患の治療に有用であることが分かり得る。
【００２５】
ステロイドホルモンエストラジオールおよびテストステロンならびに関連化合物は、正常な発生ならびに腫瘍細胞増殖がホルモンシグナル伝達に依存性である乳癌および前立腺癌などの病的な状態の両方において重要な役割を果たす。ステロイドホルモンの生物学的効果は、特定のＤＮＡ結合部位に動員される転写因子として機能する、構造的におよび機能的に別個のリガンド結合受容体によって媒介される。リガンド結合ステロイド受容体は、ホルモン効果の主要な転写調節因子として作用する。すべてのステロイド依存性ホルモンについての遺伝子発現の転写活性化は、クロマチン構造および補助因子の存在に依存性である。エストロゲン受容体は、たとえば、補助因子ＳＲＣ１、ＳＲＣ２、ＡＩＢ１、ＰＥＬＰ１、ＣＢＰ、ｐ３００、ＰＣＡＦ、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ１、ならびにＮＣｏＲ、ＳＭＲＴ、およびＭＴＡ１などのコリプレッサーを用いる。ホルモン刺激に対する転写応答は、これらの補助因子および抑制因子の相互作用ならびにクロマチンの状態、とりわけコレギュレーター（ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）に関連するヒストン修飾酵素によるヒストンの修飾に依存性である。卵胞ホルモンおよび男性ホルモンの刺激は、共に、局所的なヒストンのアセチル化、リン酸化、およびメチル化状態を改変する標的遺伝子のプロモーターでのいくつかのヒストン修飾を誘発する。ホルモン応答性の遺伝子についての転写の最大限の速度に影響を与えるために、ＫＤＭ１Ａ活性が必要とされる。したがって、ＫＤＭＡ１は、腫瘍細胞のホルモン依存を弱めるまたは除去する際に、医薬品の治療標的として有用であることが分かるはずである。この同じ治療上のロジックは、転写を容易にするのに十分にクロマチン状態を改変するために、転写活性化がＫＤＭ１Ａ活性に部分的にまたは全体として依存性である他のリガンド依存性転写因子に適用される  −  これらの例は、ビタミンＤ、レチノイド、および脂質活性化受容体を含むであろう。
【００２６】
タンパク質、一般に、クロマチン状態を改変する酵素に対して直接または間接的に作用する遺伝子発現を改変する効果を有する多数の治療剤が同定された。それらの作用の詳細なメカニズムは、必ずしもすべてが完全に解明されているわけではないが、それらのメカニズムは、特定の遺伝子発現の活性化に関与するタンパク質複合体についての本発明者らの理解から推測することができる。これらの作用物質は、ＤＮＭＴ１またはガンマグロビンプロモーターなどの、発現停止された遺伝子のプロモーター部位に存在し、かつ活性であることが知られている他のＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する５’−アザシチジンおよび５’−アザ−２’デオキシシチジン（デシタビン）；ボリノスタットおよびパノビノスタットまたはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の他の阻害剤；それぞれがオーファン核内受容体の活性に干渉し得るヒドロキシ尿素（ＨＵ）、バルプロエート、および酪酸ナトリウムならびにその類似体を含む。これらの作用物質はすべて、主に新生物疾患の管理において、臨床的に使用されている。他の疾患状態に対するこれらの作用物質のいくらかの臨床的有用性が実証されたが、これらの作用物質は、それらのわずかな治療効果およびそれらの毒性のために広くは採用されていない。
【００２７】
遺伝子プロモーターに結合したタンパク質複合体中に存在するあらゆる酵素活性を阻害する作用物質の使用は、ガンマグロビン遺伝子発現の阻止を破壊し、ヘモグロビンＦ（ＨｂＦ）として知られている胎児ヘモグロビンのレベルの増加をもたらす可能性を有する。そのような標的は、特定のタンパク質間の接触、たとえばＮｕＲＤ複合体およびＫＤＭ１Ａの接触部分；たとえばＮＲ２Ｃ１およびＮＲ２Ｃ２のＤＮＡ結合性認識ドメイン；たとえばＮＲ２Ｃ１およびＮＲ２Ｃ２のリガンド結合ドメイン；リシンデメチラーゼ、たとえばＫＤＭ１Ａなどの酵素活性；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、たとえばＨＤＡＣ１、２、または３；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、たとえばＤＮＭＴ１のいずれかを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
たとえば、癌の場合、適切なアポトーシスを含む、正常な生理学的機能まで細胞もしくは組織を回復させるのに十分であるか、または病的な状態を十分に抑制するために１つ以上の遺伝子の発現を誘発することによって細胞、組織、器官、もしくは生物の病的な表現型を改変するのに十分である、細胞および組織における遺伝子発現を改変するための組成物および方法の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
したがって、本発明者らは、本明細書において、ＫＤＭ１Ａ活性に関連する疾患を治療するための新たな化合物、組成物、および方法を開示する。
【００３０】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
0006521967.tif 000002
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０〜５の整数であり、
ｎが、０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３が、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ならびに
Ｒ７およびＲ８が、水素および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
の化合物またはその塩を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化２】
0006521967.tif 000003
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０〜５の整数であり、
ｎが、０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３が、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ならびに
Ｒ７およびＲ８が、水素および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
またはその塩を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化３】
0006521967.tif 000004
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０〜５の整数であり、
ｎが、０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３が、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよく、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、ならびに
Ｒ７およびＲ８が、水素および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
またはその塩を有する。
【００３３】
ある実施形態では、Ｚが、ＮＲ４ｂである。
【００３４】
ある実施形態では、Ｒ４ｂが、メチルおよび水素から選択される。
【００３５】
ある実施形態では、アルキルが、単独でまたは別の非環式置換基の指定される一部としてかどうかに関わらず、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【００３６】
ある実施形態では、Ｒ３が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい。
【００３７】
ある実施形態では、Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらのうちのいずれも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい。
【００３８】
ある実施形態では、ｍが、０〜１の整数であり、Ｙが、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、ｎが、１〜３の整数であり、かつＲ４ａが、水素およびアルキルから選択される。
【００３９】
ある実施形態では、ｍが、０であり、Ｙが、ＣＨ２であり、かつｎが、１〜３の整数である。
【００４０】
ある実施形態では、ｎが１である。ある実施形態では、ｎが２である。ある実施形態では、ｎが３である。
【００４１】
ある実施形態では、Ｒ３は、１〜５個の環員原子（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってもよい５〜６員単環式または８〜１２員二環式ヘテロアリールであって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、５〜６員単環式または８〜１２員二環式ヘテロアリールである。
【００４２】
ある実施形態では、Ｒ３は、１〜４個の環員原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリールである。
【００４３】
ある実施形態では、それぞれのＲ６が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選択される。
【００４４】
ある実施形態では、Ｒ３が、
【化４】
0006521967.tif 000005
から選択される。
【００４５】
ある実施形態では、Ｒ４が、水素である。
【００４６】
ある実施形態では、Ｒ４が、メチルである。
【００４７】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が、３〜８個の原子を含有する。
【００４８】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４９】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化５】
0006521967.tif 000006
から選択される。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化６】
0006521967.tif 000007
から選択される。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化７】
0006521967.tif 000008
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化８】
0006521967.tif 000009
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化９】
0006521967.tif 000010
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１０】
0006521967.tif 000011
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１１】
0006521967.tif 000012
である。
【００５２】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００５３】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、それらが付加されている窒素と一緒になり、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロアリールを形成する。
【００５４】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロアリールが、ピロール、イミダゾール、およびピラゾールから選択される。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアリールである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいフェニルである。
【００５７】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいヘテロアリールである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ５は、１〜５個の環員原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってもよい５〜６員単環式または８〜１２員二環式ヘテロアリールであって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、５〜６員単環式または８〜１２員二環式ヘテロアリールである。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ５は、１〜５個の環員原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであって、１または２個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリールである。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ５が、
【化１２】
0006521967.tif 000013
から選択される。
【００６２】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ３が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されるアリールである。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ３が、フェニルおよびビフェニルから選択され、このうちのどちらも、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい。
【００６５】
ある実施形態では、
ｍが、０〜１の整数であり、
Ｙが、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｎが、１〜３の整数であり、かつ
Ｒ４ａが、水素およびアルキルから選択される。
【００６６】
ある実施形態では、
ｍが、０であり、
Ｙが、ＣＨ２であり、かつ
ｎが、１〜３の整数である。
【００６７】
ある実施形態では、ｎが１である。ある実施形態では、ｎが２である。ある実施形態では、ｎが３である。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ６が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選択される。
【００６９】
ある実施形態では、Ｒ４が、水素である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ４が、メチルである。
【００７１】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が、３〜８個の原子を含有する。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１３】
0006521967.tif 000014
から選択される。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１４】
0006521967.tif 000015
から選択される。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１５】
0006521967.tif 000016
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１６】
0006521967.tif 000017
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１７】
0006521967.tif 000018
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１８】
0006521967.tif 000019
である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１９】
0006521967.tif 000020
である。
【００７７】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロアリールを形成する。
【００７９】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロアリールが、ピロール、イミダゾール、およびピラゾールから選択される。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ５が、任意選択で、０〜３個のＲ６基であって、それぞれが低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から独立して選択される０〜３個のＲ６基と置換されてもよいアリールである。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ５が、任意選択で、０〜３個のＲ６基であって、それぞれが低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から独立して選択される０〜３個のＲ６基と置換されてもよいフェニルである。
【００８２】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００８３】
ある実施形態では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいヘテロアリールである。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ５は、１〜５個の環員原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってもよい５〜６員単環式または８〜１２員二環式ヘテロアリールであって、任意選択で、０〜３個のＲ６基であって、それぞれが低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から独立して選択される０〜３個のＲ６基と置換されてもよい、５〜６員単環式または８〜１２員二環式ヘテロアリールである。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ５は、１〜５個の環員原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであって、１または２個のＲ６基であって、それぞれが、存在する場合、独立して低級アルキル基である１または２個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい、５〜６員単環式ヘテロアリールである。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ５が、
【化２０】
0006521967.tif 000021
から選択される。
【００８７】
ある実施形態では、ｎが、２または３である。
【００８８】
上記段落［０３０］〜［０８７］における上記の任意の実施形態が、任意の１つ以上のこれらの実施形態と組み合わせられてもよい実施形態もまた、提供されるが、ただし、組み合わせが相互に排他的ではないことを条件とする。本明細書において使用されるように、２つの実施形態は、一方が他方と重複することができないものであると定められる場合、「相互に排他的である」。たとえば、ＹがＣＨ２である実施形態は、ＹがＮＲ４ｂである実施形態と相互に排他的である。しかしながら、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する実施形態は、Ｒ５がフッ素と任意選択で置換されるフェニルである実施形態と相互に排他的ではない。
【００８９】
本発明の別の態様に従って、本明細書において開示される化合物が、医薬としての使用のために提供される。
【００９０】
本発明の別の態様に従って、本明細書において開示される化合物が、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、および他のベータ異常ヘモグロビン症（ｂｅｔａ−ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｏｐａｔｈｙ）から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬の製造における使用のために提供される。
【００９１】
本発明の別の態様に従って、薬学的に許容され得るキャリヤと一緒に、本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、経口投与のために製剤される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、別の治療剤をそのうえ含む。
【００９４】
本発明の別の態様に従って、本明細書において開示される化合物とＫＤＭ１Ａとを接触させるステップを含む、ＫＤＭ１Ａの阻害方法が提供される。
【００９５】
本発明の別の態様に従って、本明細書において開示される治療有効量の化合物の投与を含む、グロビン媒介性の疾患の治療方法が提供される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、疾患が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。
【００９７】
本発明の別の態様に従って、本明細書において開示される治療有効量の化合物の投与を含む、患者における効果を実現するための方法であって、効果が、赤血球数の上昇、胎児ヘモグロビンを含有する赤血球の赤血球数の上昇、赤血球における胎児ヘモグロビンの全濃度の上昇、網状赤血球における胎児ヘモグロビンの全濃度の上昇、骨髄由来赤血球前駆体、たとえば前赤芽球におけるガンマグロビン遺伝子の転写の増加、患者が単位期間の間に経験する鎌状赤血球発症の回数の低下、鎌状赤血球化細胞によって引き起こされる、たとえば心臓、脾臓、脳、もしくは腎臓における組織損傷の停止もしくは予防、インビトロにおけるアッセイにおいて患者血液を使用して測定される、相対的低酸素状態の生理学的状態下で鎌状赤血球化を受ける赤血球の割合の低下、リシン４位でのヒストン３リシンメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１およびＨ３Ｋ４ｍｅ２）の量の増加、ならびに／または治療された患者に由来する細胞を使用してＣｈＩＰによってアッセイされる、ガンマグロビンプロモーターの近くのもしくはガンマグロビンプロモーターでのリシン９位でのヒストン３メチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１またはＨ３Ｋ４ｍｅ２）の量の減少から選択される。
【００９８】
本発明の別の態様に従って、本明細書において開示される化合物とＫＤＭ１Ａとを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＫＤＭ１Ａ機能を阻害する方法であって、阻害が、ヒトベータグロビン遺伝子座またはその一部分を含有するヒトまたはマウスもしくはトランスジェニックマウスにおいて培養されたまたはインビボにおける赤血球またはそれらの前駆体の表現型、癌細胞が増殖する能力、ガンマグロビンなどの、ＫＤＭ１Ａ活性によって調節されることが知られている特定の遺伝子の発現、ヒストンメチル化状態の変化、Ｇ９ａもしくはＳＵＶ３９Ｈ１などの、ＫＤＭ１Ａによって脱メチル化されることが知られているタンパク質のメチル化状態の変化、ＫＤＭ１Ａ調節遺伝子の発現、またはＣｏＲＥＳＴ、ＤＮＭＴ１、もしくはＨＤＡＣなどの天然の結合パートナーとのＫＤＭ１Ａの結合によって測定される。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
ＬＳＤ１活性のみの阻害は、いくつかの疾患、癌などの他の疾患の治療にとって十分な療法であってもよく、併用療法は、多くの場合、それらの治療効果において相加的または相乗的であり、さらに、所望の十分な臨床上の利益を実現するために必要であってもよい。ＬＳＤ１の阻害剤のオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、三酸化ヒ素、５’−アザシチジンまたは５’−アザ２’−デオキシシチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤、スリンダクなどのＮＦκＢシグナル伝達の阻害剤、またはアントラサイクリンなどの従来の抗新生物薬、またはシトシンアラビノシドなどのヌクレオシド類似体との併用を合理化する特定の科学的証拠がある。同様に、白血病幹細胞を細胞周期に誘導する作用物質（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、幹細胞因子、トロンボポイエチン（ＴＰＯ））または一因となる役割のサイトカインを打ち消す作用物質（ＴＰＯ、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１））は、癌幹細胞のニッチをリモデリングする役割を果たし、ＬＳＤ１阻害剤を含む併用の一部分として有用であってもよい。
【０１００】
略語および定義
本開示についての理解を容易にするために、本明細書において使用される多くの用語および略語を以下のように下記に定義する。
【０１０１】
本開示またはその好ましい実施形態のエレメントを導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、１つ以上のエレメントがあることを意味することが意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることが意図され、列挙されるエレメント以外にさらなるエレメントがあってもよいことを意味する。
【０１０２】
２つ以上のアイテムを列挙するのに使用される用語「および／または」は、列挙されるアイテムの任意の１つを単独でまたは任意の１つ以上の列挙されるアイテムと組み合わせて用いることができることを意味する。たとえば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのどちらかまたは両方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢの組み合わせを意味することが意図される。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組み合わせを意味することが意図される。
【０１０３】
本明細書において使用される用語「約」は、化合物の量、用量、時間、温度、およびその他同種のものなどの、測定可能な値について言及する場合、指定される量からの２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらに０．１％のばらつきを包含することを意味する。
【０１０４】
薬剤の「治療有効量」は、それが投与される疾患の症状を排除する、緩和する、またはその軽減をもたらす薬剤またはその薬学的に許容され得る塩の量である。
【０１０５】
「それを必要とする対象」は、疾患の１つ以上の症状または徴候を示すヒトまたは非ヒト動物である。
【０１０６】
値の範囲が開示され、表記「ｎ１〜．．．ｎ２」または「ｎ１．．．およびｎ２の間」が使用される場合、ｎ１およびｎ２が数である場合、他に指定のない限り、この表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端の値の間で、かつ、末端の値を含めて、整数であっても連続していてもよい。例として、炭素が整数単位で生じるため、「２〜６個の炭素」という範囲は、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことが意図される。比較すると、例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲は、１μＭ、３μＭ、および有効数字の任意の数の中間にあるすべての数（たとえば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。「０個の炭素原子」という意味合いで、ｎが０に設定される場合、それは、結合またはヌルであることを示すことが意図される。
【０１０７】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において定義されるように、スルホニル基を通して親分子成分に加えられた、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニルアルキル」は、本明細書において定義されるように、アルキル基を通して親分子成分に加えられた、本明細書において定義されるアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表的な例は、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書において使用される用語「アシル」は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはカルボニルに付加される原子が炭素である任意の他の成分に付加されたカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を通して親分子成分に付加されたアルキル基を指す。そのような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルを含む。
【０１１０】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルケニルが、２〜６個の炭素原子を含むであろう。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの２つ以上の位置で付加された炭素−炭素二重結合系を指す。適したアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル、およびその他同種のものを含む。別段の定めがない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含んでいてもよい。
【０１１１】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基を指し、アルキルという用語は、下記に定義されるとおりである。適したアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびその他同種のものを含む。
【０１１２】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、前記アルキルが、１〜１０個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記アルキルが、１〜６個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書において定義されるように、任意選択で置換されてもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（ｎｏｙｌ）、およびその他同種のものを含む。本明細書において使用される用語「アルキレン」は、単独でまたは組み合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で付加された直鎖状または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別段の定めがない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでいてもよい。
【０１１３】
本明細書において使用される用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を通して親分子成分に付加されたアルキル基を指す。適したアルキルアミノ基は、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、およびその他同種のものなどのモノまたはジアルキル化形成基であってもよい。
【０１１４】
本明細書において使用される用語「アルキリデン」は、単独でまたは組み合わせて、炭素−炭素二重結合の一方の炭素原子が、アルケニル基が付加されている成分に属するアルケニル基を指す。
【０１１５】
本明細書において使用される用語「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が上記に定義されるとおりのものであり、硫黄が、一または二酸化硫黄であってもよいアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指す。適したアルキルチオエーテル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル、およびその他同種のものを含む。
【０１１６】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルキニルが、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルが、２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で付加された炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル、およびその他同種のものを含む。別段の定めがない限り、用語「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含んでいてもよい。
【０１１７】
本明細書において使用される用語「アミド」および「カルバモイル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を通して親分子成分に付加された、下記に記載されるアミノ基またはその逆を指す。本明細書において使用される用語「Ｃ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて、本明細書において定義されるＲを有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を指す。本明細書において使用される用語「Ｎ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて、本明細書において定義されるＲを有するＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を指す。本明細書において使用される用語「アシルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を通して親成分に付加されたアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１１８】
本明細書において使用される用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が、いずれも、それら自体、任意選択で置換されてもよい水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される−ＮＲＲ’を指す。そのうえ、ＲおよびＲ’は、組み合わせられ、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、どちらも任意選択で置換されてもよい。
【０１１９】
本明細書において使用される用語「アミノ酸」は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ−末端またはＣ−末端アミノ酸をもたらすために親分子成分に付加されてもよい−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは、いずれも、それら自体、任意選択で置換されてもよい水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、グアニジンアルキル、ヒドロキシル、チオール、およびチオアルキルから独立して選択される。本明細書において使用されるＣ−末端という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基でアミノ酸に結合している親分子成分を指し、カルボキシル基が非結合の、本明細書において記載されるアミドをもたらし、末端カルボキシル基または対応するカルボン酸アニオンがもたらされる。本明細書において使用されるＮ−末端という用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボキシル基でアミノ酸に結合している親分子成分を指し、アミノ基が非結合の、本明細書において記載されるエステルをもたらし、末端第２級アミンまたは対応するアンモニウムカチオンがもたらされる。言いかえれば、Ｃ−末端は、−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）ＯＨまたは−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、Ｎ−末端は、Ｈ２ＮＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−またはＨ３Ｎ＋ＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１２０】
本明細書において使用される用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１、２、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は共に縮合する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０１２１】
本明細書において使用される用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１２２】
本明細書において使用される用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」は、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１２３】
本明細書において使用される用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１２４】
本明細書において使用される用語「アリールアルキニル（ａｒｙｌａｌｋｙｎｙｌ）」または「アラルキニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１２５】
本明細書において使用される用語「アリールアルカノイル（ａｒｙｌａｌｋａｎｏｙｌ）」または「アラルカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）」または「アロイル」は、単独でまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、およびその他同種のものなどの、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基を指す。
【０１２６】
本明細書において使用されるアリールオキシという用語は、単独でまたは組み合わせて、オキシを通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１２７】
本明細書において使用されるアゼチジンという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２１】
0006521967.tif 000022
基を指す。
【０１２８】
本明細書において使用されるピロリジンという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２２】
0006521967.tif 000023
基を指す。
【０１２９】
本明細書において使用されるイミダゾリジンという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２３】
0006521967.tif 000024
基を指す。
【０１３０】
本明細書において使用されるピラゾリジンという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２４】
0006521967.tif 000025
基を指す。
【０１３１】
本明細書において使用されるチオモルホリンという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２５】
0006521967.tif 000026
基を指す。
【０１３２】
本明細書において使用されるピロールという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２６】
0006521967.tif 000027
基を指す。
【０１３３】
本明細書において使用されるピラゾールという用語は、単独でまたは組み合わせて、
【化２７】
0006521967.tif 000028
基を指す。
【０１３４】
本明細書において使用される用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンに由来する二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールを含む。
【０１３５】
本明細書において使用される用語「ビフェニル」は、それぞれの環上の１つの炭素部位でつながっている２つのフェニル基を指す。
【０１３６】
本明細書において使用される用語「カルバメート」は、単独でまたは組み合わせて、窒素または酸の末端部から親分子成分に付加されてもよく、本明細書において定義されるように任意選択で置換されてもよいカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【０１３７】
本明細書において使用される用語「Ｏ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されるとおりである−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１３８】
本明細書において使用される用語「Ｎ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されるとおりであるＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【０１３９】
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせて−Ｃ（Ｏ）−基となる。
【０１４０】
本明細書において使用される用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸塩においてなどのように対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書において定義されるとおりであるＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指す。「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書において定義されるとおりである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０１４１】
本明細書において使用される用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを指す。
【０１４２】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」またはその代わりに「炭素環式化合物」は、単独でまたは組み合わせて、飽和または部分的飽和単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、それぞれの環状成分が３〜１２個の炭素原子環員原子を含有し、任意選択で、本明細書において定義されるように任意選択で置換されるベンゾ縮合環系であってもよい。ある実施形態では、前記シクロアルキルが、５〜７個の炭素原子を含むであろう。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル、およびその他同種のものを含む。本明細書において使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系および多環（多中心（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｅｄ））飽和または部分的不飽和型の両方を含むことが意図される。後者の型の異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例証される。
【０１４３】
本明細書において使用される用語「エステル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの成分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１４４】
本明細書において使用される用語「エーテル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの成分を架橋するオキシ基を指す。
【０１４５】
本明細書において使用される用語「グアニジン」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または対応するグアニジニウムカチオンを指す。
【０１４６】
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１４７】
本明細書において使用される用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を通して親分子成分に付加されたハロアルキル基を指す。
【０１４８】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の水素原子がハロゲンと交換される、上記に定義される意味を有するアルキル基を指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基が特に包含される。モノハロアルキル基は、一例として、基内にヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有していてもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有していてもよい。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で付加されたハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）、およびその他同種のものを含む。
【０１４９】
本明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和しまたは１〜３不飽和度を含有し、定められた数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定している直鎖状もしくは分岐鎖または環式炭化水素基またはその組み合わせを指し、窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれてもよい。たとえば、２つまでのヘテロ原子が、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように、連続してもよい。
【０１５０】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、３〜７員不飽和ヘテロ単環式環または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指し、縮合環の少なくとも１つが、芳香族であり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つの原子を含有する。ある実施形態では、前記ヘテロアリールが、５〜７個の炭素原子を含むであろう。用語はまた、縮合多環式基をも包含し、複素環式環は、アリール環と縮合され、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と縮合され、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と縮合され、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンズアゼピニル、およびその他同種のものを含む。例示的な三環式複素環式基は、カルバゾリル、ベンジドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キサンテニル、およびその他同種のものを含む。
【０１５１】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独でまたは別の基の一部分として、ヘテロアリール置換基を有する上記に定義されるアルキル基を指す。
【０１５２】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」および区別なく使用される「ヘテロ環」は、単独でまたは組み合わせて、それぞれ、環員原子として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分的不飽和、または完全不飽和単環式、二環式、または三環式複素環式基を指し、それぞれの前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されてもよい。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、環員原子として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、環員原子として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれの環中に３〜８個の環員原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれの環中に３〜７個の環員原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれの環中に５〜６個の環員原子を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員原子のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、そのうえ、両方の用語はまた、ヘテロ環が本明細書において定義されるアリール基またはさらなるヘテロ環基に縮合される系をも含む。ヘテロ環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ジヒドロイソインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシノリニル（ｄｉｈｙｄｒｏｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキシニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジアゼパニル、およびその他同種のものを含む。特に禁止されない限り、ヘテロ環基は、任意選択で置換されてもよい。
【０１５３】
本明細書において使用される用語「ヒドラジニル」は、単独でまたは組み合わせて、単結合によって連結された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１５４】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＯＨを指す。
【０１５５】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して親分子成分に付加されたヒドロキシ基を指す。
【０１５６】
本明細書において使用される用語「ヒドロキサム酸」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨを指し、親分子成分は、炭素原子によってヒドロキサム酸基に付加される。
【０１５７】
本明細書において使用される用語「イミノ」は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ−を指す。
【０１５８】
本明細書において使用される用語「イミノヒドロキシ（ｉｍｉｎｏｈｙｄｒｏｘｙ）」は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１５９】
語句「主鎖における」は、基の付着のポイントから出発して、本明細書において開示される式のいずれか１つの化合物までの、炭素原子の最も長い連続しているまたは隣接した鎖を指す。
【０１６０】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１６１】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳの基を指す。
【０１６２】
語句「原子の線状の鎖」は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０１６３】
本明細書において使用される用語「低級」は、単独でまたは組み合わせて、他に特に定義されない場合、１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。
【０１６４】
本明細書において使用される用語「低級アリール」は、単独でまたは組み合わせて、定められるとおり任意選択で置換されてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【０１６５】
本明細書において使用される用語「低級ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、１）１〜４個の環員原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい、５もしくは６個の前記環員原子を含む単環式ヘテロアリールまたは２）縮合環のそれぞれが５または６個の環員原子を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれらの間に含む二環式ヘテロアリールを意味する。
【０１６６】
本明細書において使用される用語「低級シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の環員原子を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０１６７】
本明細書において使用される用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の環員原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、その１〜４個がＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【０１６８】
本明細書において使用される用語「低級アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、いずれも任意選択で置換されてもよい水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから独立して選択される。そのうえ、低級アミノ基のＲおよびＲ’は、５または６員ヘテロシクロアルキルを形成するように組み合わせられてもよく、どちらも任意選択で置換されてもよい。
【０１６９】
本明細書において使用される用語「メルカプチル（ｍｅｒｃａｐｔｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、ＲＳ−基を指し、Ｒは、本明細書において定義されるとおりである。
【０１７０】
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ２を指す。
【０１７１】
本明細書において使用される用語「オキシ」または「オキサ」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【０１７２】
本明細書において使用される用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
【０１７３】
用語「ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」は、水素原子がすべてハロゲン原子と交換されるアルコキシ基を指す。
【０１７４】
本明細書において使用される用語「ペルハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がすべてハロゲン原子と交換されるアルキル基を指す。
【０１７５】
本明細書において使用される用語「ホスホネート」は、単独でまたは組み合わせて、Ｒがアルキルおよびアリールから選択される−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指す。本明細書において使用される用語「ホスホン酸」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【０１７６】
本明細書において使用される用語「ホスホラミド」は、単独でまたは組み合わせて、本明細書において定義されるＲを有する、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ）３基を指す。
【０１７７】
本明細書において使用される用語「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン基」は、単独でまたは組み合わせて、−ＳＯ３Ｈ基およびスルホン酸が塩の形成において使用されるようにそのアニオンを指す。
【０１７８】
本明細書において使用される用語「スルファニル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−を指す。
【０１７９】
本明細書において使用される用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１８０】
本明細書において使用される用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１８１】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
【０１８２】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０１８３】
本明細書において使用される用語「チア」および「チオ」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−基または酸素が硫黄と交換されるエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１８４】
本明細書において使用される用語「チオール」は、単独でまたは組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【０１８５】
本明細書において使用される用語「チオカルボニル」は、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて、−Ｃ（Ｓ）−基となる。
【０１８６】
用語「Ｎ−チオカルバムイル」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
【０１８７】
用語「Ｏ−チオカルバムイル」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有する−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１８８】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１８９】
用語「トリハロメトキシ」は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を指す。
【０１９０】
本明細書における任意の定義は、複合体構造の基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣習によって、任意のそのような定義の末尾の（ｔｒａｉｌｉｎｇ）エレメントは、親成分に付加されるエレメントとなる。たとえば、複合体の基アルキルアミドは、アミド基を通して親分子に付加されるアルキル基を示すであろう、また、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通して親分子に付加されるアルコキシ基を示すであろう。
【０１９１】
基が「ヌル」であると定義される場合、意味されることは、前記基が不在であるということである。同様に、整数のグループまたは範囲から選択されてもよい「ｎ」などの指定が、０であると示される場合、それが示す基は、末端の位置にある場合、不在であるまたはそれが２つの他の基の間に入る場合、縮合して結合を形成する。
【０１９２】
用語「任意選択で置換される」は、先行する基が置換されてもよいまたは置換されなくてもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択で置換される」基の置換基は、限定を伴うことなく、単独でまたは組み合わせて、下記の基から独立して選択される１つ以上の置換基または基の特定の示されるセットを含んでいてもよい：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルフォナート、スルホン酸、３置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基は共に連結され、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合５、６、または７員炭素環式または複素環式環を形成し、たとえばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意選択で置換される基は、非置換であってもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換であってもよい（たとえば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であってもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換から一置換までのあたりのレベルで置換されてもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関して限定を伴うことなく列挙される場合、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換される」と述べられる場合、置換形態が、特に意図される。そのうえ、特定の成分に対する任意選択の置換基の様々なセットは、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合、任意選択の置換は、多くの場合、語句「〜と任意選択で置換される」の直後に定義されるとおりであろう。
【０１９３】
単独で数の指定を伴わない用語Ｒまたは用語Ｒ’は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される成分を指し、これらのいずれも、任意選択で置換されてもよい。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書において定義されるように任意選択で置換されることが理解されたい。Ｒ基が数の指定を有するかどうかに関わらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）であるＲｎを含むすべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、ある群からの選択の点からすべての他のものから独立していることが理解されたい。任意の変数、置換基、または用語（たとえばアリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、式または一般的な構造において２回以上生じるのであれば、それぞれの存在でのその定義は、その他すべての存在での定義から独立している。当業者は、ある基が親分子に付加されてもよいまたは記載されるようにどちらかの末端部からのエレメントの鎖におけるある位置を占めてもよいことをさらに認識するであろう。したがって、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称の基は、炭素または窒素のどちらかで親成分に付加されてもよい。
【０１９４】
不斉中心は、本明細書において開示される化合物中に存在する。これらの中心は、不斉炭素原子のまわりの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本発明は、ジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態ならびにｄ−異性体および１−異性体、ならびにその混合物を含む立体化学的異性体の形態をすべて包含することが理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販で入手可能な出発物質から合成してまたはジアステレオマーの混合物への変換、その後に続く分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接的な分離、もしくは当技術分野において知られている任意の他の適切な方法などの、鏡像異性体産物の混合物の調製、その後に続く分離によって、調製することができる。特定の空間的配置をした出発化合物は、市販で入手可能であるまたは当技術分野において知られている技術によって作製し、分析することができる。そのうえ、本明細書において開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにその適切な混合物をすべて含む。そのうえ、化合物は、互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性異性体が、本発明によって提供される。そのうえ、本明細書において開示される化合物は、水、エタノール、およびその他同種のものなどの薬学的に許容され得る溶媒と共に、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であると考えられる。
【０１９５】
用語「結合」は、結合によって連結される原子が、より大きな下部構造の一部分であると考えられる場合、２つの原子または２つの成分の間の共有結合を指す。結合は、別段の定めがない限り、単一、二重、または三重であってもよい。分子の図における２つの原子の間の破線は、さらなる結合がその位置に存在しても、不在であってもよいことを示す。
【０１９６】
本明細書において使用される用語「疾患」は、一般に、すべてが、正常な機能を損なっているヒトもしくは動物の体またはその一部分のうちの１つの異常状態を反映し、典型的に、症候および症状を識別することによって明らかにされ、ヒトまたは動物に、生存期間またはクオリティーオブライフの低下を引き起こすという点で、同義であることが意図され、用語「障害」および「状態」（医学的状態におけるような）と区別なく使用される。
【０１９７】
用語「併用療法」は、本開示において記載される治療上の状態または障害を治療するための、２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、一定の比の活性成分を有する単一のカプセルにおいてまたはそれぞれの活性成分について複数の別々のカプセルにおいてなどのように、実質的に同時の方法でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。そのうえ、そのような投与はまた、連続した方法でのそれぞれのタイプの治療剤の使用をも包含する。どちらの場合も、治療レジメンは、本明細書において記載される状態または障害を処置する際に薬剤併用の有益な効果をもたらすであろう。
【０１９８】
語句「治療的に有効な」は、疾患または障害の治療において使用される活性成分の量を制限することが意図される。この量は、前記疾患または障害を低下させるまたは排除するという目的を実現するであろう。
【０１９９】
用語「治療的に許容され得る」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー応答を伴うことなく患者の組織に接する使用に適しており、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っており、それらの意図される使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０２００】
本明細書において使用されるように、患者の「治療」への言及は、予防処置を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の例は、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者は、ヒトである。
【０２０１】
用語「プロドラッグ」は、インビボにおいてより活性になる化合物を指す。本明細書において開示されるある化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）において記載されるように、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、化合物をもたらすために生理学的条件下で化学変化を直ちに受ける、化合物の構造的に修飾された形態である。そのうえ、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的な方法によって化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適した酵素または化学試薬を有する経皮パッチリザーバー中に置かれた場合、化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが化合物または親薬剤よりも投与するのがより容易となり得るため、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤に対して、医薬組成物中での溶解性が改善されていてもよい。種々様々のプロドラッグ誘導体は、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなどのように、当技術分野において知られている。プロドラッグの例は、限定を伴うことなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物になるであろうが、その後、カルボン酸、活性な実体に代謝的に加水分解される。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０２０２】
本明細書において開示される化合物は、治療的に許容され得る塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態をした上記に列挙される化合物を含む。適した塩は、有機および無機酸の両方により形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容され得るであろう。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩の塩は、論議されている化合物の調製および精製において有益であってもよい。塩基付加塩もまた、形成され、薬学的に許容され得るものであってもよい。塩の調製および選択のより十分な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０２０３】
本明細書において使用される用語「治療的に許容され得る塩」は、水溶性もしくは油溶性でありまたは分散質であり、本明細書において定義されるように治療的に許容され得る本明細書において開示される化合物の塩または両性イオン形態を示す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にまたは適した酸と遊離塩基の形態をした適切な化合物を反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬマンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオナート（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸を含む。また、本明細書において開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチル臭化物により四級化することができる。治療的に許容され得る付加塩を形成するために用いることができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸を含む。塩はまた、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類イオンとの化合物の配位によって形成することができる。よって、本発明は、本明細書において開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩ならびにその他同種のものを企図する。
【０２０４】
塩基付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適した塩基とのまたはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとのカルボキシ基の反応によって、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することができる。治療的に許容され得る塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒な第四級アミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０２０５】
化合物の塩は、適切な酸との、遊離塩基の形態をした適切な化合物の反応によって作製することができる。
【０２０６】
本明細書において開示される化合物は、多形体ならびに溶媒和化合物、水和物、およびその他同種のものなどの他の別個の固体形態として存在することができる。化合物は、塩のまたは遊離塩基もしくは酸の多形体、溶媒和化合物、または水和物であってもよい。
【０２０７】
本明細書において開示される化合物が未加工の化学物質として投与されることが可能であってもよいが、医薬製剤（同等に「医薬組成物」）としてそれらを提示することもまた、可能である。したがって、本明細書において開示される１つ以上のある化合物またはその１つ以上の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和化合物を、その１つ以上の薬学的に許容され得るキャリヤおよび任意選択で１つ以上の他の治療上の成分と一緒に含む医薬製剤が、本明細書において提供される。キャリヤは、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。適切な製剤は、選択される投与ルートに依存性である。よく知られている技術、キャリヤ、および賦形剤のいずれも、適したものとして、かつ当技術分野において、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように使用されてもよい。本明細書において開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法で、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、研和、カプセル化、乳化、封入、または圧縮プロセスによって、製造されてもよい。
【０２０８】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌ）、動脈内、頭蓋内、病巣内、鼻内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内で、腫瘍内、臍帯内、膣内、小胞内、硝子体内、および髄内を含む）、腹腔内、直腸、局所（限定を伴うことなく皮膚、頬、舌下、膣、直腸、経鼻、耳、および眼球を含む）、局部、粘膜、舌下、皮下、経粘膜、経皮、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）、経皮、および膣；リポソーム、クレームにおいて、脂質組成物において、カテーテルを介して、洗浄液を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局部送達を介して、局部的な灌流を介して、標的細胞を直接浸すこと、またはその任意の組み合わせに適したものを含む。とはいえ、投与の最も適したルートは、たとえばレシピエントの状態および障害に依存してもよい。製剤は、単位剤形で好都合に提示され、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれかによって調製されてもよい。典型的に、これらの方法は、本明細書において開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和化合物（「活性成分」）を、１つ以上の補助成分を構成するキャリヤと関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体キャリヤもしくは細かく分割された固体キャリヤまたはその両方と均一にかつ密接に関連させ、その後、必要であれば、産物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０２０９】
経口投与に適した本明細書において開示される化合物の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するハードもしくはソフトカプセル、ウェーハ、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニットとして；粉剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中のシロップ、エリキシル剤、水剤、もしくは懸濁剤として；または水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、もしくはリポソーム中に分散した化合物として提示されてもよい。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤、またはパスタとして提示されてもよい。
【０２１０】
経口的に使用することができる医薬品は、錠剤、ゼラチンから作製されたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびにゼラチンから作製されたソフト密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠は、粉剤または顆粒剤などの易流動性の形態をした活性成分を適した機械において圧縮することによって調製され、バインダー、不活性希釈剤、または潤滑性剤、表面活性剤、もしくは分散剤と任意選択で混合されてもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を適した機械において成型することによって作製されてもよい。錠剤は、任意選択で、コーティングしてもよくまたは切れ目を入れてもよく、その中の活性成分の遅効性、緩効性、もしくは徐放性放出または吸収をもたらすように製剤されてもよい。組成物は、溶解性または分散性を増強する作用物質をさらに含んでいてもよい。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した投薬量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどのバインダー、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適した液体中に溶解されてもよいまたは懸濁されてもよい。そのうえ、安定剤が、追加されてもよい。糖剤コアは、適したコーティングによりもたらされる。この目的のために、濃縮糖液が、使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料は、活性化合物の用量の同定のためにまたはその様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに追加されてもよい。
【０２１１】
投与ルートに依存して、化合物またはその粉もしくは粒子は、化合物を不活性化し得る酸および他の天然の条件の作用から化合物を保護するために、ある材料中でコーティングされてもよい。
【０２１２】
化合物は、体または疾患もしくは創傷の部位への注射による、たとえばボーラス注射または連続注入による、非経口投与用に製剤されてもよい。注射用の製剤は、追加される保存剤と共に、単位剤形で、たとえばアンプル中にまたは複数回用量の容器中に提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、水剤、または乳剤のような形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、たとえば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて提示されてもよく、使用の直前に、滅菌液体キャリヤ、たとえば食塩水または滅菌発熱物質不含水の追加のみを必要とする粉剤形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射水剤および懸濁剤は、前に記載された種類の滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製されてもよい。
【０２１３】
非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含有してもよい活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液を含む。適した親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性注射懸濁剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁剤の粘性を増加させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解性を増加させる、適した安定剤または作用物質をも含有してもよい。非経口投与以外によって治療用化合物を投与するために、その不活性化を妨げるための材料により化合物をコーティングするまたはそれと共に化合物を同時投与することが必要であってもよい（たとえばリポソーム製剤を介して）。
【０２１４】
前に記載される製剤に加えて、化合物はまた、デポー調製物として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植（たとえば皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、たとえば、化合物は、適したポリマーもしくは疎水性材料（たとえば許容され得る油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂によりまたはわずかに可溶性の誘導体として、たとえば、わずかに可溶性の塩として製剤されてもよい。
【０２１５】
頬または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤される錠剤、ロゼンジ、香錠、またはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味をつけたベース中の活性成分を含んでいてもよい。
【０２１６】
化合物はまた、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物で製剤されてもよい。
【０２１７】
本明細書において開示されるある化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与されてもよい。これは、表皮または口腔に外部に本明細書において開示される化合物を適用することならびに耳、眼、および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血液循環にあまり入らない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０２１８】
局所投与に適した製剤は、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、外用薬、またはパスタおよび眼、耳、もしくは鼻への投与に適した点滴剤などの、炎症の部位への皮膚を通る透過に適した液体または半液体調製物を含む。局所投与用の活性成分は、たとえば、製剤のうち０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）含まれていてもよい。ある実施形態では、活性成分が、１０％ｗ／ｗ含まれていてもよい。他の実施形態では、それが、５％ｗ／ｗ未満含まれていてもよい。ある実施形態では、活性成分が、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ含まれていてもよい。他の実施形態では、それが、製剤のうちの０．１％〜１％ｗ／ｗ含まれていてもよい。
【０２１９】
本明細書において開示される局所目、耳、および経鼻製剤は、活性成分に加えて賦形剤を含んでいてもよい。そのような製剤中によく使用される賦形剤は、等張化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適さを増強する作用物質、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または潤滑剤を含む。様々な賦形剤のいずれも、本明細書において開示される製剤中に使用されてもよく、水、水の混合物、ならびにＣ１−Ｃ７アルカノール、０．５〜５％無毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、アルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤゴム、グアーガム、ザンサンガム、カラギナン、天草、およびアラビアゴムなどの天然産物、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸などのさらに他の合成産物、ならびにそれらの産物の混合物などの水混和性溶媒を含む。賦形剤の濃度は、典型的に、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、製剤中に含まれる賦形剤が、典型的に、製剤の活性成分の構成成分に対してそれらが不活性であるという理由で、選択される。
【０２２０】
目、耳、および経鼻製剤に関連して、適した張性調整剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。適した緩衝剤は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。適した界面活性剤は、イオンおよび非イオン界面活性剤（非イオン界面活性剤が好ましいが）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ  ２０セチルステアリル（ｃｅｔｙｌｓｔｅａｒｙｌ）エーテル、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーを含むが、これらに限定されない。
【０２２１】
本明細書において示される製剤は、１つ以上の保存剤を含んでいてもよい。そのような保存剤の例は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ナトリウム緑泥石、クロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニルエタノールなどのアルコール、ポリヘキサメチレンビグアナイドなどのグアニジン誘導体、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ＡＭＰ−９５などのアミノアルコール、またはソルビン酸を含む。ある実施形態では、保存料が必要とされないように、製剤は、自然に保存されてもよい（ｓｅｌｆ−ｐｒｅｓｅｒｖｅ）。
【０２２２】
ある局所の実施形態では、製剤が、約４．５のｐＨ〜約８のｐＨで製剤を維持する緩衝作用系を使用して調製される。さらなる実施形態では、ｐＨが、７〜８である。
【０２２３】
局所または経皮投与用のゲルは、一般に、揮発性溶剤、不揮発溶剤、および水の混合物を含んでいてもよい。ある実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶剤構成成分が、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含んでいてもよい。さらなる実施形態では、揮発性溶剤が、エタノールである。揮発性溶剤構成成分は、それが蒸発するときに皮膚に対して冷却効果をさらにもたらすと同時に、透過エンハンサーとして作用すると考えられる。緩衝溶媒系の不揮発溶剤部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある実施形態では、プロピレングリコールが、使用される。不揮発溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を低下させる。揮発性溶剤と同様に、この不揮発溶剤構成成分の量は、使用されている医薬化合物または薬剤によって決定される。不揮発溶剤が系において少なすぎると、医薬化合物は、揮発性溶剤の蒸発により結晶化し得るが、過剰量は、溶媒混合物からの薬剤の不十分な放出により生物学的利用率の欠乏をもたらし得る。緩衝溶媒系のバッファー構成成分は、当技術分野においてよく使用される任意のバッファーから選択されてもよく、ある実施形態では、水が、使用される。成分の一般的な比は、約２０％の不揮発溶剤、約４０％の揮発性溶剤、および約４０％の水である。いくつかの任意選択の成分を局所組成物に追加することができる。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、これらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（グアーおよびその誘導体など）、ならびに化粧用の作用物質を含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
ローションは、皮膚または眼への適用に適したものを含む。目薬は、任意選択で殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでいてもよく、点滴剤の調製のための方法に類似する方法によって調製されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトンなどの、乾燥を早め、皮膚を冷却する作用物質および／またはグリセロールなどのモイスチャライザーまたはヒマシ油もしくは落花生油などの油をも含んでいてもよい。
【０２２５】
クリーム、外用薬、またはパスタは、外部適用用の活性成分の半固体製剤である。それらは、脂肪性または非脂肪性基剤と共に、適した機械の援助により、単独でまたは溶液もしくは懸濁剤中でまたは水性もしくは非水性流動体中で、細かく分割されたまたは粉末形態で活性成分を混合することによって作製されてもよい。基剤は、ハード、ソフト、もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけんなどの炭化水素；漿剤；アーモンド、コーン、ナンキンマメ、ヒマシ、もしくはオリーブオイルなどの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレングリコールなどのアルコールに加えたステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸、またはマクロゲルを含んでいてもよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などの、アニオン、カチオン、または非イオン性界面活性剤などの任意の適した表面活性剤を組み込んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体、またはシリカセオウスシリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）などの無機材料およびラノリンなどの他の成分などの懸濁化剤もまた、含まれてもよい。
【０２２６】
点滴剤は、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁剤を含んでいてもよく、殺菌性および／もしくは殺真菌性作用物質ならびに／または任意の他の適した保存剤の適した水溶液において活性成分を溶解することによって調製されてもよく、ある実施形態では、表面活性剤を含む。その後、結果として生じる溶液は、濾過によって清澄化され、適した容器に移し、その後、これを密封し、３０分間、９８〜１００℃でオートクレーブするまたは維持することによって滅菌されてもよい。その代わりに、溶液は、濾過によって滅菌され、無菌技術によって容器に移されてもよい。点滴剤への包含に適した殺菌性および殺真菌性作用物質の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０２２７】
口の、たとえば頬側（ｂｕｃｃａｌｌｙ）または舌下の局所投与用の製剤は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味をつけたベース中に活性成分を含むロゼンジならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどのベース中に活性成分を含む香錠を含む。
【０２２８】
吸入による投与については、化合物は、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から好都合に送達されてもよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスなどの適した噴射剤を含んでいてもよい。加圧エアロゾルの場合には、投薬ユニットは、測定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。その代わりに、吸入またはガス注入による投与については、本発明による化合物は、乾燥粉剤組成物の形態、たとえば、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適した粉剤基剤の粉剤ミックスを取ってもよい。粉剤組成物は、たとえば、粉剤が吸入器または注入器の援助により投与されてもよいカプセル、カートリッジ、ゼラチン、ブリスター包装において単位剤形で提示されてもよい。
【０２２９】
治療用化合物はまた、脊髄内にまたは脳内に投与されてもよい。これらのタイプの投与のための分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物においてならびに油において調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるために保存剤を含有してもよい。
【０２３０】
注射用の使用に適した医薬組成物は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液（水溶性である場合）または分散液および滅菌粉剤を含む。すべての場合において、組成物は、滅菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで液体でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定性でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。キャリヤは、たとえば水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、ならびにその他同種のものなど）、その適した混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、およびその他同種のものによって実現することができる。多くの場合において、組成物において、等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを含むことは好ましいであろう。
【０２３１】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上記に列挙される成分のうちの１つまたはその組み合わせと共に、適切な溶剤中に、必要とされる量で、治療用化合物を組み込み、その後、濾過滅菌（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）することによって、調製される。一般に、分散液は、塩基性分散媒および必要とされる他の成分を含有する滅菌キャリヤの中に、薬理学的に合理的となるように治療用化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉剤の場合には、調製の好ましい方法は、活性成分（すなわち治療用化合物）およびそのあらかじめ滅菌濾過された溶液由来の任意のさらなる所望の成分の粉剤を産出する真空乾燥および凍結乾燥である。
【０２３２】
投与の容易性および投薬量の均一性のために投薬単位形態で非経口組成物を製剤することはとりわけ有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、治療されることになっている対象に対する単一の投薬に適した物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、必要とされる医薬キャリヤと関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の治療用化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）治療用化合物の特有の形質および実現されるべき特定の治療効果および（ｂ）患者における選択された状態の治療のためのそのような治療用化合物を合成する当技術分野における固有の限界によって決定され、それらに直接、依存する。
【０２３３】
特に上記に言及される成分に加えて、上記に記載される製剤は、論議されている製剤のタイプを考慮して当技術分野において通常の他の作用物質を含んでいてもよく、たとえば、経口投与に適した製剤は、調味料を含んでいてもよいことが理解されたい。
【０２３４】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。成人ヒトについての用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。錠剤または個別のユニットで提供される提示の他の形態は、そのような投薬量でまたはそのような投薬量の倍量として、有効である１つ以上の化合物の量を好都合に含有してもよく、たとえば、ユニットは、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０２３５】
好ましい単位投薬製剤は、活性成分の下記に本明細書において列挙される有効用量またはその適切な一部分を含有するものである。ある実施形態では、本明細書において開示される製剤が、一日に一度投与される。しかしながら、製剤はまた、週に一度、５日ごとに一度、３日ごとに一度、２日ごとに一度、一日に２回、一日に３回、一日に４回、一日に５回、一日に６回、一日に８回、毎時間、または任意のより多い頻度を含む、投与の任意の頻度で投与のために製剤されてもよい。そのような投薬頻度はまた、治療レジメンに依存して、さまざまな期間、維持される。特定の治療レジメンの期間は、一度だけの投薬から数ヶ月間または数年間にわたるレジメンまで変動してもよい。その製剤は、様々な投薬量で投与されるが、典型的な投薬量は、各投与で１〜２回の点滴剤または同等の量のゲルもしくは他の製剤である。当業者は、特定の適応症のための治療レジメンの決定に精通しているであろう。
【０２３６】
単一剤形を生成するためのキャリヤ材料と組み合わせられてもよい活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定のモードに依存して変動するであろう。同様に、患者に投与される化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任になるであろう。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事制限、投与の時間、投与のルート、排泄の割合、薬剤併用、治療されている詳細な障害、および治療されている適応症または状態の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。そのうえ、投与ルートは、状態およびその重症度に依存して変動してもよい。
【０２３７】
ある場合、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグ）を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であってもよい。単なる例として、本明細書における化合物のうちの１つを受けている最中の患者が経験する副作用のうちの１つが炎症である場合、最初の治療剤と組み合わせて抗炎症剤を投与することが適切であってもよい。その代わりに、単なる例として、本明細書において記載される化合物のうちの１つの治療上の有効性は、補助剤の投与によって増強されてもよい。（すなわち、単独では、補助剤は、最小限の治療上の利益しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療上の利益が増強される）。さらに、２つの化合物、本明細書において記載される化合物のうちの１つおよび第２の化合物が、どちらも単独では実現することができないであろう所望の治療効果を実現し得るという可能性がある。その代わりに、単なる例として、患者が経験する利益は、治療上の利益をも有する別の治療剤（治療レジメンをも含む）と共に本明細書において記載される化合物のうちの１つを投与することによって増加してもよい。単なる例として、本明細書において記載される化合物のうちの１つの投与を伴う急性骨髄性白血病または鎌状赤血球貧血の治療において、治療上の利益の増加は、鎌状赤血球貧血または急性骨髄性白血病のための別の治療剤を患者に提供することによっても、結果として生じてもよい。どのような場合も、治療されている疾患、障害、または状態に関わらず、患者が経験する全体的な利益は、単に、２つの治療剤の相加効果であってもよいまたは２つの作用物質は、患者において相乗的な治療効果を有していてもよい。
【０２３８】
有効な併用療法は、両方の作用物質を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤によりまたは同時の２つの別個の組成物もしくは製剤により実現されてもよく、一方の組成物が、本開示の化合物を含み、他方が、第２の作用物質を含む。その代わりに、療法は、数分から数ヶ月までの範囲にわたる期間、別の作用物質治療に先行してもよいまたはそれに後続してもよい。患者への本開示の化合物の投与は、存在するのであれば薬剤の毒性を考慮に入れて、医薬品の投与のための一般的なプロトコールに従うであろう。治療サイクルが必要に応じて繰り返されるであろうことが期待される。
【０２３９】
可能な併用療法の特定の非限定的な例は、下記の作用物質および作用物質のクラスとの本発明のある化合物の使用を含む：デシタビンまたは５’−アザ−シチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する作用物質；ヒドロキシ尿素などの、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンデスモイラーゼ（ｄｅ−ｓｕｍｏｙｌａｓｅ）、ヒストンデユビキチナーゼ（ｄｅ−ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ）、またはヒストンホスファターゼの活性を阻害する作用物質；ガンマグロビンプロモーター中のＤＲ部位に結合するタンパク質複合体の他の構成成分の発現を阻害し得るであろうアンチセンスＲＮＡ；Ｋｌｆ１の作用またはＫＬＦ１の発現を阻害する作用物質；Ｂｃｌ１１ａの作用またはＢＣＬ１１Ａの発現を阻害する作用物質；ならびにヒドロキシ尿素、ａｒａ−Ｃ、またはダウノルビシンなどの細胞周期進行を阻害する作用物質；オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）などの白血病細胞において分化を誘発する作用物質。
【０２４０】
したがって、別の態様では、本発明は、そのように治療を必要とするヒトまたは動物対象における疾患または障害を治療するための方法であって、当技術分野において知られている前記障害の治療のための少なくとも１つのさらなる作用物質と組み合わせて、対象における前記障害を低下させるまたは予防するのに有効な量の本明細書において開示される化合物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４１】
単独療法としてまたは他の作用物質と組み合わせて使用されるように、本明細書において開示される化合物は、重症型サラセミア、鎌状赤血球症、ヘモグロビンＥ／サラセミア、および中等症サラセミアなどのベータ異常ヘモグロビン症の予防および／または治療において有用である。
【０２４２】
本明細書において開示される化合物は、ＫＤＭ１Ａの阻害などのエピジェネティックな調節因子の操作を通しての転写の増加が患者に有益であろう疾患の治療において使用することができる。これは、これらに限定されないが、機能が失われる突然変異、ハプロ不全をもたらす突然変異、遺伝物質またはエピジェネティックな調節メカニズムの欠失および重複が遺伝子産物の量を改変する効果を有する遺伝子の正常な発現パターンを改変した疾患に適用される。そのような疾患は、たとえば免疫機能に影響を与えるサイトカインの発現が改変される後天的および遺伝性疾患の両方、Ｘ連鎖精神遅滞ならびに後天的形態か遺伝性形態かに関わらず、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの認知機能または運動機能不全の他の形態、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、またはトリグリセリドの上昇などの脂質障害、１型および２型糖尿病の両方、ならびにメンデル遺伝病を含んでいてもよい。
【０２４３】
本明細書において開示される化合物によって有利に治療することができる他の障害または状態は、炎症および炎症状態を含む。炎症状態は、限定を伴うことなく、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患に基づく関節炎、神経障害性の関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎などのサブタイプおよび関係する状態を含む関節炎；骨粗鬆症、腱炎、滑液包炎、ならびに他の関係する骨および関節障害；逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、膵臓の急性および慢性炎症などの胃腸の状態；ウイルス感染症に関連する炎症および嚢胞性線維症などの肺の炎症；乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性皮膚炎など）、ならびにじんま疹などの皮膚に関係する状態；膵炎、肝炎、そう痒症、および白斑を含む。そのうえ、本発明の化合物はまた、単独でまたは従来の免疫調節薬と組み合わせて臓器移植患者において有用である。
【０２４４】
自己免疫障害は、本明細書において開示される化合物による治療によって寛解してもよい。自己免疫障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病１型、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫性脳脊髄炎、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合結合組織病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症を含む。
【０２４５】
本明細書において開示される化合物はまた、重度の熱傷、敗血症、外傷、創傷、および出血または蘇生誘発性の低血圧症に関連する器官および組織損傷の治療にも、さらに、血管疾患、片頭痛、多発動脈炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患のような疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発筋炎、歯肉炎、歯周病（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｓ）、損傷後に生じる腫脹、心筋虚血、心血管系虚血、および心停止に次ぐ虚血、ならびにその他同種のものを含む虚血において、有用である。
【０２４６】
本明細書において開示される化合物はまた、神経系のある疾患および障害の治療に有用である。ＫＤＭ１Ａ阻害が有用である中枢神経系障害は、アルツハイマー病を含む皮質認知症、卒中から結果として生じる中枢神経系損傷、脳虚血（局所虚血、脳血栓の両方および全虚血（たとえば心停止に次ぐ）を含む虚血、ならびに外傷を含む。ＫＤＭ１Ａ阻害が有用である神経変性障害は、低酸素、低血糖症、てんかんなどの障害における神経変性または神経壊死ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の場合、外傷（脊髄および頭部外傷など）、高圧酸素誘発性の痙攣および毒性、認知症、たとえば前老人性認知症およびエイズ関連認知症、悪液質、シドナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ病、脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖｅｓｓｅｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に関係する認知障害、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連する過敏、睡眠障害、統合失調症、うつ、うつ、または他の症状、ならびに不安を含む。
【０２４７】
本明細書において開示される化合物によって有利に治療されるさらに他の障害または状態は、単独でのまたは標準的なケア、とりわけ、悪性細胞における腫瘍抑制遺伝子を元通りにすることによって腫瘍成長を標的にする作用物質と組み合わせた、過剰増殖疾患、とりわけ癌の予防または治療を含む。治療されてもよいまたは予防されてもよい血液系および非血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む急性および慢性白血病ならびに造血増殖性障害および新生物障害、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（低度、中間、および高度）を含むリンパ腫ならびに固形腫瘍および脳、頭頸部、乳房、肺（非小細胞肺癌を含む）、生殖器系、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓系、膀胱、前立腺、および結腸直腸の悪性疾患を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物および方法はまた、放射線療法により生じる線維症などの線維症を治療するために使用することもできる。本発明の化合物および方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）またはサルコイドーシスを伴うものを含む腺腫性ポリープの進行を有する対象を治療するまたはそれを予防するために使用することができる。非癌性増殖性障害は、そのうえ、乾癬、湿疹、および皮膚炎を含む。
【０２４８】
本発明の化合物はまた、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒になどの他の従来の抗炎症性の療法の代わりに、部分的にまたは完全に、共同療法において使用されてもよい。本明細書において開示される化合物はまた、抗菌薬または抗ウイルス剤と治療上組み合わせた場合に組織損傷を予防するために使用されてもよい。
【０２４９】
本明細書において開示される化合物はまた、代謝障害を治療するための治療に有用である。補因子としてフラビンアデノシンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を使用するＫＤＭ１Ａは、細胞のＦＡＤ利用率に依存して、脂肪細胞においてエネルギー消費遺伝子をエピジェネティックに調節する。そのうえ、ＫＤＭ１Ａ機能の損失は、エネルギー消費およびミトコンドリア代謝の多くの調節因子を誘発し、ミトコンドリア呼吸の活性化をもたらす。さらに、高脂肪食を供給したマウス由来の脂肪組織において、ＫＤＭ１Ａ標的遺伝子の発現が低下する。
【０２５０】
メタボリックシンドローム（メタボリックシンドロームＸとしても知られている）は、少なくとも３つの下記の症状を有することによって特徴付けられる：インスリン抵抗性；腹部の脂肪−男性では、これは４０インチのウエストもしくはそれ以上と定義され、女性では、３５インチ以上；高血糖レベル−絶食後１デシリットル当たり少なくとも１１０ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）；高トリグリセリド−血液循環中少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ；低ＨＤＬ−４０ｍｇ／ｄＬ未満；血栓形成促進性の状態（たとえば血液中の高フィブリノーゲンもしくはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤）；または１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧。関連は、メタボリックシンドロームおよび肥満、高血圧、および高レベルのＬＤＬコレステロールなどの他の状態の間で発見され、これらはすべて、心臓血管系疾患の危険因子である。たとえば、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症の間の関係の増加が、示された。メタボリックシンドロームの人々は、さらに、２型糖尿病ならびに女性においてＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）および男性において前立腺癌を発症する傾向がより高い。
【０２５１】
上記に記載されるように、インスリン抵抗性は、２型糖尿病を含むいくつかの状態において現われ得る。２型糖尿病は、インスリン抵抗性に最も明らかに関係する状態である。代償性高インスリン血症は、多くの場合、明白な糖尿病発症前の数十年間、正常なグルコースレベルを維持するのを支援する。最終的に、膵臓のベータ細胞は、分泌過多を通してインスリン抵抗性を改善することができない。グルコースレベルが上昇し、糖尿病の診断がなされ得る。２型糖尿病を有する患者は、彼らが疾患の進行期になるまで、高インスリン性のままである。上記に記載されるように、インスリン抵抗性はまた、高血圧症とも相関し得る。本態性高血圧の患者の２分の１は、インスリン抵抗性であり、かつ高インスリン性であり、血圧がインスリン抵抗性の程度に関係するという証拠がある。高脂血症もまた、インスリン抵抗性に関連する。２型糖尿病を有する患者の脂質プロファイルは、血清超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドレベルの増加ならびに時に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少を含む。インスリン抵抗性は、低レベルの高密度リポタンパク質ＨＤＬ）を有する人において発見された。インスリンレベルはまた、ＶＬＤＬ合成および血漿トリグリセリドレベルにも関係した。
【０２５２】
本明細書において開示される化合物、組成物、および方法によって治療される特定の代謝性疾患および症状は、ＫＤＭ１Ａによって少なくとも部分的に媒介されるものである。したがって、対象におけるインスリン抵抗性を治療するための；対象におけるグリコーゲン蓄積を低下させるための；ＨＤＬもしくはＨＤＬｃを上げるための、ＬＤＬもしくはＬＤＬｃを低下させるための、小型かつ比重の高いＬＤＬから正常なＬＤＬにＬＤＬ粒径を変えるための、ＶＬＤＬを低下させるための、トリグリセリドを低下させるための、または対象におけるコレステロール吸収を阻害するための；インスリン抵抗性を低下させるための、グルコース利用を増強するための、または対象における血圧を低下させるための；対象における内臓脂肪を低下させるための；対象における血清トランスアミナーゼを低下させるための；対象におけるミトコンドリア呼吸を誘発するための；または疾患を治療するための方法が、本明細書において開示され、すべて、治療量の本明細書において記載される化合物の、それを必要とする患者への投与を含む。さらなる実施形態では、治療される疾患が、代謝性疾患であってもよい。さらなる実施形態では、代謝性疾患が、肥満、真性糖尿病、とりわけ２型糖尿病、高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリックシンドロームＸ、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および肝臓脂肪症からなる群から選択されてもよい。他の実施形態では、治療される疾患が、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管疾患、心不全、および末梢血管疾患を含む心臓血管系疾患からなる群から選択されてもよい。好ましい実施形態では、上記の方法が、低血糖の状態の誘発または維持をもたらさない。
【０２５３】
ヒト治療に有用なことに加えて、本明細書において開示されるある化合物および製剤はまた、哺乳動物、げっ歯動物、およびその他同種のものを含むコンパニオンアニマル、外国産の動物、および家畜の獣医学の治療に有用であってもよい。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０２５４】
方法
化合物を調製するための一般的な合成法
下記の手法は、本発明を実行するために使用することができる。
【化２８】
0006521967.tif 000029
【０２５５】
手法１は、Ｒ３およびＲ５が、それぞれ、最終産物においてパラ−フルオロフェニルである合成の例を示す。しかしながら、試薬を置換することによって、フッ素が、メトキシもしくは塩素などの別の置換基と交換され、フェニル上のさらなる置換基が、存在し、またはフェニルが、ステップ１もしくはステップ４において別のアリールもしくはヘテロアリールと交換され、式Ｉのさらなる化合物を作製することができる。トランス−２−フェニル−アミノシクロプロパン置換基は、出発物質トランス−２−フェニルアミノシクロプロパンの（＋）および（−）形態から調製される２つの別個の立体的形態で存在することができる。さらに、ｎ＝３である化合物は、同じ方法によって、Ｌ−アジピン酸の代わりにＬ−グルタミン酸から調製されてもよい。さらなる変形形態は、当技術分野において知られている方法を通して達成することができる。
【０２５６】
本発明は、下記の実施例によってさらに例証され、これは、まだ、作製されていないまたは試験されていない。下記に例証される方法から、本明細書において開示される化合物が推定されてもよく、これは、まだ作製または試験されていなくてもよい。
中間体Ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパンアミン
【化２９】
0006521967.tif 000030
【０２５７】
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中エチル２−（ジエトキシホスホリル）プロパノアート（３．４５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（５．８ｍＬ）の滴下により処理した。結果として生じる溶液を、室温で３０分間撹拌した。これに、２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を追加した。結果として生じる溶液は、温度を油浴中８０℃に維持しながら、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応を、その後、２０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を、酢酸エチルにより抽出し、有機層を、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）により溶出した。これにより、黄色の油として、１ｇ（６２％）のエチル（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレートがもたらされた。メタノール／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）および水酸化カリウム（１．２６ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、４．９９当量）中エチル（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１０時間撹拌した。結果として生じる溶液を、Ｈ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨ値を、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。結果として生じる溶液を、酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として、８００ｍｇ（９２％）の（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸がもたらされた。トルエン（１０ｍＬ）中（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ジフェノキシホスホリルアジド（６８０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびトリエチルアミン（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）と混合した。結果として生じる溶液を、油浴中９０℃で３０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）を追加した。結果として生じる溶液は、温度を油浴中９０℃に維持しながら、さらに１２時間、撹拌しながら反応させた。反応混合物を、室温まで冷却し、結果として生じる溶液を、酢酸エチルにより希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏにより洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）により溶出した。これにより、黄色の油として、３５０ｍｇ（６４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］カルバメートがもたらされた。メタノール（ＨＣｌ）（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。結果として生じる溶液を、１０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨ値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により９に調整した。結果として生じる溶液を、３×１０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として、２００ｍｇ（９２％）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−アミンがもたらされた。
【実施例】
【０２５８】
実施例１：Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３０】
0006521967.tif 000031
【化３１】
0006521967.tif 000032
（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸を、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸から調製した。テトラヒドロフラン中のこの物質（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（２．４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびイミダゾール（５４２ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）と反応させた。この後に、３０分間、０℃で、テトラヒドロフラン中ピロリジン（２８３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を追加した。結果として生じる溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶液を、ＫＨ２ＰＯ４（水溶液）により希釈した。水層を、酢酸エチルにより抽出し、有機層を、鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を有するＭｅＣＮにより溶出した。これにより、淡黄色の油として、６４０ｍｇ（５３％）の（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド（６４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（８９３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）により酸化した。結果として生じる溶液を、水／氷浴中で０℃で３０分間撹拌し、その後、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）およびＮａＨＣＯ３（水溶液）により希釈した。水層を、酢酸エチルにより抽出し、有機層を、鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）により溶出した。これにより、白色の固体として、１５０ｍｇ（２４％）の（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解した。（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、追加した。５分間撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．４０当量）を、追加した。結果として生じる溶液を、０℃で３０分間撹拌した。反応が終了した後、結果として生じる溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３により希釈した。その後、それを、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を、鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＡＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。これにより、無色の油として、２９ｍｇ（１４％）のＮ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−��ル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．００（ｍ，８Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７５（ｍ，７Ｈ），１．７４−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５９】
実施例２：Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３２】
0006521967.tif 000033
Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成について記載されるものと同じ方法で調製した。（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンおよびイミダゾールを使用してピペリジンとカップルさせた。結果として生じたアルコール（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドにデス−マーチン条件下で酸化した。これを、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンとカップルさせ、無色の油として、所望の産物Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）．
【０２６０】
実施例３：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３３】
0006521967.tif 000034
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、前の実施例と類似した方法で調製した。アルコール４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｍｅ２Ｓ−ＢＨ３による（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）ヘキサン二酸の還元によって調製した。このタイプの還元は、類似するアルコールを調製するために使用した（たとえば、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成のためのアルコール出発物質（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸）。窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）ヘキサン二酸（１０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。その後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中Ｍｅ２Ｓ−ＢＨ３（１１ｍＬ、３．００当量）の溶液を、０℃で追加した。結果として生じる溶液を、氷／塩浴中０℃で３時間撹拌した。その後、反応を、２０ｍｌのメタノールの追加によって止めた。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を、３００ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３により希釈した。結果として生じる溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、水層を、組み合わせた。溶液のｐＨ値を、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。結果として生じる溶液を、３×２００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を、濾過した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。これにより、無色の油として、６ｇ（６３％）の（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−６−ヒドロキシヘキサン酸がもたらされた。この物質を、Ｎ−メチルピペラジンと反応させ、その後、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成について記載される方法で、デス−マーチン酸化し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとの還元的アミノ化を介してカップリングし、無色の油として、所望の産物４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｓ＝４８５＊Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８３（ｄｄ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０２６１】
実施例４：Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３４】
0006521967.tif 000035
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドは、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成について記載されるものと同じ方法で調製した。（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）およびイミダゾールを使用してＮ−メチルピペリジンとカップルさせた。結果として生じたアルコール（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドにデス−マーチン条件下で酸化した。これを、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンとカップルさせ、無色の油として、所望のＮ−（（Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６２】
実施例５：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化３５】
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４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載される方法によって調製した。（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸を、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）／イミダゾールと共にジエチルアミンと反応させ、無色の油として、４５％の収率で、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−６−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。これを、デス・マーチン条件下で酸化し、黄色の油として、４５％の収率で、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。アルデヒドを、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンと反応させ、淡黄色の油として、Ｎ−（（Ｓ）−１−（ジエチルアミノ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた（６％の収率）。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝５．２５Ｈｚ，Ｊ２＝１．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）
【０２６３】
実施例６：Ｎ−（（Ｓ）−１−モルホリノ−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３６】
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Ｎ−（（Ｓ）−１−モルホリノ−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドＮ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて前に記載される方法によって調製した。（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸を、モルホリン、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、およびイミダゾールと反応させ、無色の油として、３７％の収率で、（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。これを、デス−マーチン条件下で酸化し、無色の油として、４５％の収率で、（Ｓ）−Ｎ−（１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。この物質を、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンと反応させ、ｐｒｅｐ−ｈｐｌｃの後に、淡黄色の油として、７％の収率のＮ−（（Ｓ）−１−モルホリノ−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．４８（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０２６４】
実施例７：Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
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Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載される方法によって調製した。２４０ｍｇサンプルの（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ピコリンアミドを、黄色の油として、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ピコリンアミドにデス−マーチン条件下で変換した。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンによる還元的アミノ化条件下で、アルデヒドにより、淡黄色の油として、産物Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ピコリンアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．０７−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０２６５】
実施例８：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３８】
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Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドに使用した方法を変更して調製した。重要なアルコール中間体（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、前に記載されたものとわずかに異なった方法で調製した。（２Ｓ）−２−アミノ−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸を、ベンゾイル塩化物と最初に反応させ、（Ｓ）−２−ベンズアミド−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸がもたらされた。これを、１−メタンスルホニルピペラジン／ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡにより、アミド（Ｓ）−メチル５−ベンズアミド−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサノアートに変換した。エステルを、メタノール／水中ＬｉＯＨにより加水分解し、黄色の固体として、７２％の収率で、酸（Ｓ）−５−ベンズアミド−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸がもたらされた。これを、ＢＨ３／ＴＨＦにより還元し、黄色の油として、５９％の収率で、アルコール（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。これを、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを使用して、メシラート（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドに変換した。メシラートは、白色の固体であった。収率は、４０％であった。メシラートを、アセトニトリル中ＤＩＥＡ／ＫＩの存在下において、（Ｓ）−５−ベンズアミド−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸とｓｎ２様式で反応させ、１８％の収率で、白色の固体として、Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８９（ｍ，６Ｈ），０．８１−１．１１（ｍ，４Ｈ）
【０２６６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド：この調製は、産物を形成するためのデス−マーチン酸化および還元的アミノ化を介してのＮ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの調製に類似する。しかしながら、中間体（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成は、この方法により優れた光学純度がもたらされたという点で異なった。
【０２６７】
実施例９：Ｎ−（（Ｓ）−６−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化３９】
0006521967.tif 000040
Ｎ−（（Ｓ）−６−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド。ジクロロメタン１−メタンスルホニルピペラジン（２．１８ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド「ＥＤＣＩ」（１．７ｇ、２．００当量）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール、「ＨＯＢＴ」（１．２ｇ、２．００当量）中（Ｓ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸（８２０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応を、水により止め、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を、鹹水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）により溶出した。これにより、黄色の固体として、３４０ｍｇ（２５％）の（Ｓ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オンがもたらされた。エタノール中のこの物質の溶液（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、水およびＮＨ２ＯＨ（１．９７ｇ、２８．７０当量）中ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４３０ｍｇ、５．２０当量）の溶液により処理した。結果として生じる溶液を、８０℃で６日間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、氷水により止めた。ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ１０に調整し、混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機化合物を、濃縮し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）により溶出した。これにより、固体として、２１０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オンがもたらされた。この物質（１．１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０当量およびＮＥｔ３（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量の３２２ｍｇサンプルを、０℃でテトラヒドロフラン中ベンゾイル塩化物の溶液（１８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）と反応させた。追加の間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を、鹹水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）により溶出した。これにより、無色の油として、３０４ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オンがもたらされた。この（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オンを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載される方法で、対応するアルデヒドに酸化した。収率６６％。結果として生じる（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、前に記載される還元的アミノ化条件下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンと反応させ、無色の油、１４％の収率として、所望のＮ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．９０−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３３０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．６８（ｍ，４Ｈ），０．９２−１．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０２６８】
実施例１０：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化４０】
0006521967.tif 000041
Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドＮ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載されるものと同じ方法によって調製した。（Ｓ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸を、ピペリジン／ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔと反応させ、（Ｓ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−１−オンがもたらされた。これを、メタノール中ヒドロキシルアミンにより脱保護し、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−１−オンがもたらされ、これを、ベンゾイル塩化物およびトリエチルアミンと反応させることができ、（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。このアルコールを、デス−マーチン条件下で酸化し、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。アルデヒドを、今度は、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとカップルさせ、淡黄色の油として、産物Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６９】
実施例１１：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化４１】
0006521967.tif 000042
Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載されるものと同じ方法によって調製した。（Ｓ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸を、モルホリン／ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔと反応させ、６９％の収率で、（Ｓ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシ−１−モルホリノヘキサン−１−オンがもたらされた。これを、メタノール中ヒドロキシルアミンにより脱保護し、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−モルホリノヘキサン−１−オンがもたらされ、これを、ベンゾイル塩化物およびトリエチルアミンと反応させることができ、脱保護で６３％およびアミド形成で６９％の収率で、（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。このアルコールを、デス−マーチン条件下で酸化し、７０％の収率で、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。アルデヒドを、今度は、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとカップルさせ、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによる精製後、２１％の収率で、産物Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−モルホリノ−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ  ２Ｈ），７．８３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．９０（ｍ，１０Ｈ）
【０２７０】
実施例１２：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化４２】
0006521967.tif 000043
Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載されるものと同じ方法によって調製した。（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、通常の方法で調製した。このアルコールを、デス−マーチン条件下で酸化し、７５％の収率で、黄色の固体として、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。アルデヒドを、今度は、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとカップルさせ、キラルカラム上で、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによる精製後、３％の収率で、産物Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋１）．Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．８６−７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−５．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９１−１．１１（ｍ，２Ｈ）
【０２７１】
実施例１３：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）
【化４３】
0006521967.tif 000044
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成において例証されるものに類似する方法で調製した。アルコール前駆体（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、デス−マーチン条件下で酸化し、結果として生じたアルデヒドを、通常の還元的アミノ化条件下で、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとカップルさせ、無色の油として、所望の産物４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）がもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．９７（ｍ，１３Ｈ），０．９２−１．０８（ｍ，２Ｈ）
【０２７２】
実施例１４：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４４】
0006521967.tif 000045
Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドの合成において例証されるものに類似する方法で調製した。アルコール（Ｓ）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、デス−マーチン条件下で酸化し、結果として生じたアルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、通常の還元的アミノ化条件下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとカップルさせ、灰白色の半固体として、所望の産物Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）．Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．１４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−６．８３（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７１（ｂ，２Ｈ），２．６２−２．３３（ｂ，１Ｈ），２．２１−１．９５（ｂ，１Ｈ），１．９１−１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０２７３】
実施例１５：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化４５】
0006521967.tif 000046
Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載されるものと同じ方法によって調製した。（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−１−オンを、４−フェニルベンゾイル塩化物およびトリエチルアミンと反応させ、（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドがもたらされた。このアルコールを、デス−マーチン条件下で酸化し、アルデヒド（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドがもたらされた。アルデヒドを、今度は、還元的アミノ化条件（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとカップルさせ、無色の油として、産物Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）．Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．４５（ｍ，１３Ｈ），１．１５−０．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０２７４】
実施例１６：Ｎ−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化４６】
0006521967.tif 000047
Ｎ−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアミドについて記載されるものに類似する方法で調製した。デス−マーチン酸化により、黄色の固体として、８０ｍｇ（８０％）のＮ−［（２Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１［６］，４−チオモルホリン−４−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル］ベンズアミドがもたらされた。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンとの還元的アミノ化条件下でのカップリングにより、灰白色の固体として２４％の収率で所望の産物がもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）．Ｈ−ＮＭＲ−：（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０２７５】
実施例１７：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化４７】
0006521967.tif 000048
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−３−メルカプトプロピオン酸（５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムメタンペルオキソアート（５．７ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。この後に、０℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中２−ブロモエタン−１−オール（２．８ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を、室温で５時間撹拌した。結果として生じる溶液を、２００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨ値を、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）により３に調整した。結果として生じる溶液を、酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）により溶出した。これにより、黄色の油として、４ｇ（６８％）の（Ｒ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ）プロパン酸がもたらされた。黄色の油としての、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ）プロパン酸（４ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（６．２５ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびイミダゾール（１．４２ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を追加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。その後、モルホリン（１．２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、０．９９当量）を、追加した。結果として生じる溶液を、室温で１２時間撹拌した。結果として生じる溶液を、２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈した。結果として生じる混合物を、鹹水により洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により溶出した。これにより、３ｇ（６０％）の所望の産物がもたらされた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびイミダゾール（１．１４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１．９９当量）中のこの（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド「ＴＢＳＣｌ」（１．９ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１．４９当量）を滴下した。結果として生じる溶液を、室温で６時間撹拌した。その後、反応を、水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）により溶出した。これにより、白色の固体であった２ｇ（５０％）の（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）チオ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドがもたらされた。（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）チオ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド（２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタクロロ過安息香酸、「ｍ−ＣＰＢＡ」（１．８４ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２．５１当量）の溶液を、室温で６時間そのままにした。これを、ＤＣＭにより希釈した。結果として生じる混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。これを、鹹水により洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）によりカラムでクロマトグラフィーによって分離した。これにより、白色の固体として、１．３ｇ（６１％）の（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドがもたらされた。これを、ＴＨＦ中に溶解し、１０時間撹拌しながら、テトラブチルアンモニウムフルオリド、「ＴＢＡＦ」により処理した。反応を、酢酸エチルにより希釈し、鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）により溶出した。これにより、黄色の油として、３００ｍｇ（７８％）の（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。このアルコールを、メタンスルホニル塩化物、「ＭｓＣｌ」およびトリエチルアミンによりメシラートに変換し、メシラートを、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパンアミンと反応させ、白色の固体として、２８％の収率で、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＝５３６；Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．０７（ｍ，４Ｈ），．９９〜６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７０〜５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．６４（ｍ，１０Ｈ），３．４２〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３３（ｍ，３Ｈ），２．２２〜２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．２０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０〜０．８７（ｍ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例１８：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化４８】
0006521967.tif 000049
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの合成について記載される方法を、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの調製に使用した。メシラート、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを、前に記載される方法によって調製した。メシラートを、５０度で、アセトニトリル中ＤＩＥＡ／ＫＩの存在下において（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミンと反応させ、白色の固体として、所望の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）．Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１〜６．７８（ｍ，２Ｈ），５．６７〜５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１〜３．５８（ｍ，１１Ｈ），３．４２〜３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８〜１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０３〜１．００（ｍ，１Ｈ）．
【０２７７】
実施例１９：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化４９】
0006521967.tif 000050
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドを調製するのに使用される方法によって調製した。メシラート（Ｒ）−２−（（２−（４−フルオロベンズアミド）−３−モルホリノ−３−オキソプロピル）スルホニル）エチルメタンスルホナートを、前に記載されるように調製した。これを、５０度で、アセトニトリル中（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンおよびＤＩＥＡ／ＫＩと反応させ、白色の固体として、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）スルホニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ：＝５２２（Ｍ＋Ｈ）．Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．９０（ｍ，４Ｈ），５．６９〜５．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．４０〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２８〜１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９〜１．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０２７８】
実施例２０：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エトキシ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化５０】
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Ｈ２Ｏ／ジオキサン（４５０／２１０ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（２１ｇ、１９９．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、水中の炭酸ナトリウムにより処理した。これに、０℃で、ジオキサン中４−フルオロベンゾイル塩化物の溶液を追加した。溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応を、酢酸エチルにより抽出した。水層を、酸性化し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、白色の固体として、４５ｇ（９９％）の（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−３−ヒドロキシプロピオン酸がもたらされた。物質（４ｇ）を、テトラヒドロフラン中に溶解し、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０．５４ｇ、２．００当量）およびイミダゾール（２．４ｇ、２．００当量）により処理し、３０分間撹拌した後、モルホリン（１．５３ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で、および次いで１６分間室温でテトラヒドロフラン中に溶解した。反応を、１５０ｍＬのＫＨ２ＰＯ４（水溶液）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮後に、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、１０／１ジクロロメタン／メタノール（１０：１）により溶出した。これにより、黄色の油として、８００ｍｇ（１５％）の（Ｓ）−４−フルオロＮ−（３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。これを、ＤＭＦ中に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）により処理した。混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。この後に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中エチル２−ブロモ酢酸（９０３ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を追加した。結果として生じる溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。その後、反応を、１０ｍＬの水／氷の追加によって止めた。結果として生じる溶液を、Ｈ２Ｏにより希釈し、酢酸エチルにより抽出した。鹹水による洗浄後に、有機層を、乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）により溶出した。これにより、淡黄色の油として、５００ｍｇ（４８％）の（Ｓ）−エチル２−（２−（４−フルオロベンズアミド）−３−モルホリノ−３−オキソプロポキシ）アセタートがもたらされた。これを、ＴＨＦ中に溶解し、０℃で、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．００当量により処理した。結果として生じる溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応を、水／氷により止め、酢酸エチルにより抽出した。有機化合物を、鹹水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル／石油エーテル（１：０）により溶出した。これにより、無色の油として、３５０ｍｇ（７９％）の（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。これを、通常の方法で、ＭｓＣｌ／ＴＥＡ／ＴＨＦを使用して、メシラートに変換し（灰白色の固体として、８１％）、メシラートを、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンと反応させ、淡黄色の油（１２％）として、所望の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）エトキシ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．７６（ｄｄ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４−６．８５（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．４８（ｍ，１２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，１Ｈ）
【０２７９】
実施例２１：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）アセトアミド）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化５１】
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４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）アセトアミド）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド：（２Ｓ）−３−アミノ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン酸を、６時間、炭酸ナトリウム／ジオキサン／水中のクロロアセチル塩化物と反応させ、白色の固体として、４４％の収率で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−クロロアセトアミド）プロパン酸がもたらされた。酸を、ＤＭＦ中のＨＯＢＴ、ＥＤＣｌと共に通常の様式でモルホリンと反応させ、白色の固体として、４９％の収率の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロアセトアミド）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートがもたらされた。アミンを、塩化メチレン中ＴＦＡにより脱保護し、白色の固体として、２５％の収率で、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−クロロアセトアミドがもたらされた。これを、ｐ−フルオロベンゾイル塩化物により、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロアセトアミド）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドに変換することができた。収率は、シリカゲルクロマトグラフィー後、２５％であり、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）により溶出した。クロロケトンを、アセトン中（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩと反応させ、白色の固体として、所望の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）アセトアミド）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（３２％の収率）がもたらされた。ＥＳ，ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ，ｐｐｍ）：７．４９−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１２Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２８０】
実施例２２：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化５２】
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ステップ１．（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）ヘキサン二酸（１）
１０００ｍＬ丸底フラスコ中に、塩化水素（０．５ｍｏｌ／Ｌ）（２５０ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸（１０ｇ、６２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。その後、ジオキサン（８０ｍＬ）を、追加した。この後に、水（６０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２３．１ｇ、３．５０当量）の溶液を追加し、ジオキサン（２０ｍＬ）中４−フルオロベンゾイル塩化物（１１．８ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、同時に０℃で撹拌しながら滴下した。結果として生じる溶液を、水／氷浴中０℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、結果として生じる溶液を、２×４００ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。その後、水層のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。水層を、３×４００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×１０００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、１×１００ｍＬのＤＣＭにより洗浄した。これにより、白色の固体として、１１ｇ（６３％）の（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）ヘキサン二酸がもたらされた。
【０２８１】
ステップ２．（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸（２）
１０００ｍＬ丸底フラスコの中に、メタノール（３６０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）ヘキサン二酸（１０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後に、３０分間０℃で撹拌しながら塩化アセチル（３．３ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。結果として生じる溶液を、０℃で６０分間撹拌した。反応が終了した後、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を、反応に追加した。結果として生じる溶液を、その後、３×３００ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。その後、水層のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。水層を、３×４００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×１０００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。これにより、無色の油として、６．４ｇ（６１％）の（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸がもたらされた。
【０２８２】
ステップ３．（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサノアート（３）
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、ＤＥＰＢＴ（７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびイミダゾール（１．６ｇ、２．００当量）中（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸（３．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。混合物の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。これに、３０分間０℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中モルホリン（１ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を、室温で１６時間撹拌した。結果として生じる溶液を、１５０ｍＬのＫＨ２ＰＯ４（水溶液）により希釈した。結果として生じる溶液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、１×３００ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の油として、１．７ｇ（３９％）の（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサノアートがもたらされた。
【０２８３】
ステップ４．（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサン酸（４）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサノアート（１．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後に、５分間０℃で撹拌しながら、水（１４．４ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１１２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を、２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、２０ｍＬの水により希釈した。結果として生じる溶液を、２×２０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、水層を、組み合わせた。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。結果として生じる溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、１×４０ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の油として、１．３ｇ（８４％）の（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサン酸がもたらされた。
【０２８４】
ステップ５．４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９４．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）中（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサン酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、２５℃で２時間撹拌した。結果として生じる溶液を、１００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×１００ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を、濾過した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより、白色の固体として、１９６．１ｍｇ（６７％）の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝６．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
実施例２３：Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【化５３】
0006521967.tif 000054
【０２８６】
実施例２４：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化５４】
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ステップ１．（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサノアート（１）
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、ＤＥＰＢＴ（７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびイミダゾール（１．６ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）中（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸（３．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。混合物の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。この後に、４０分間０℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中１−メチルピペラジン（１．２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。結果として生じる溶液を、１５０ｍＬのＫＨ２ＰＯ４（水溶液）により希釈した。結果として生じる溶液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、１×３００ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、淡黄色の油として、２．４ｇ（５４％）の（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサノアートがもたらされた。
【０２８７】
ステップ２．（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（２）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサノアート（１．７５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後に、０℃で撹拌しながら、Ｈ２０（１５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１１８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を、２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として、１．３ｇ（粗製物）（７７％）の（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸がもたらされた。
【０２８８】
ステップ３．４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）中（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより、白色の固体として、６３．１ｍｇ（１１％）の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝６．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
実施例２５：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化５５】
0006521967.tif 000056
ステップ１．（Ｅ）−メチル３−（４−メトキシフェニル）アクリレート（１）
窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、メタノール（３００ｍＬ）中（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリル酸（４０ｇ、２２４．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後に、２時間０℃で撹拌しながらチオニル二塩化物（５４ｇ、４５３．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。結果として生じる溶液を、油浴中６５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、３００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、その後、１×４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１×３００ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。これにより、灰白色の固体として、４１ｇ（９５％）の（Ｅ）−メチル３−（４−メトキシフェニル）アクリレートがもたらされた。
【０２９０】
ステップ２．メチル２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（２）
窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）中（Ｅ）−メチル３−（４−メトキシフェニル）アクリレート（４１ｇ、２１３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後に、−５℃で撹拌しながらエーテル（１５００ｍＬ）中ＣＨ２Ｎ２の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を、０℃で４時間撹拌した。反応が終了した後、反応を、４ｍＬのＡｃＯＨの追加によって止めた。結果として生じる混合物を、１×４００ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を、組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、灰白色の固体として、４２ｇ（９７％）のメチル２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシラートがもたらされた。
【０２９１】
ステップ３．２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３）
１０００ｍＬ丸底フラスコの中に、メタノール（２５０ｍＬ）中メチル２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（４２ｇ、２０３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れ、その後、メタノール（２００ｍＬ）中水酸化カリウム（５７ｇ、１．０２ｍｏｌ、５．００当量）の溶液を追加した。結果として生じる溶液を、室温で５時間撹拌した。反応が終了した後、それを真空下で濃縮した。残留物を、１０００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。結果として生じる溶液を、３×１０００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を、組み合わせた。組み合わせた有機層を、１×１５００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。これにより、灰白色の固体として、３６ｇ（９０％）の２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸がもたらされた。
【０２９２】
ステップ４．（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４）
１０００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２５ｇ、１８５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（３６ｇ、１８７．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２６ｇ、１８９．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）中２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３６ｇ、１８７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を、撹拌しながら３００ｍＬの氷／水中に注いだ。固体を、濾過によって収集した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１０：１〜１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、白色の固体として、１０．０ｇ（１７％）の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミドがもたらされた。
【０２９３】
ステップ５．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５）
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および硫酸（７０ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）中（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０ｇ、３２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴中１００℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、それを、室温まで冷却した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、３００ｍＬの水により希釈し、３×３００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。組み合わせた有機層を、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。これにより、灰白色の固体として、４．８ｇ（７８％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸がもたらされた。
【０２９４】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルカルバマート（６）
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６．９ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．５ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）中（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４．８ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、油浴中９０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、それを真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を、組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の固体として、２．５ｇ（３８％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルカルバマートがもたらされた。
【０２９５】
ステップ７．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン（７）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルカルバマート（２．５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、それを真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を、５０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、２×３０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、水層を、組み合わせた。飽和ＮａＨＣＯ３は、ｐＨを９に調整するために用いた。結果として生じる溶液を、３×４０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。組み合わせた有機層を、１×１００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。これにより、淡黄色の油として、１．４ｇ（９０％）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミンがもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．０２−０．８６（ｍ  ２Ｈ）．
【０２９６】
ステップ８．４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−モルホリノ−６−オキソヘキサン酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。混合物を、室温で５分間撹拌した。その後、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン（１０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を追加した。結果として生じる溶液を、室温で２時間の撹拌を継続した。反応が終了した後、それを、５０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×１００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。これにより、白色の固体として、１３８．７ｍｇ（４９％）の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−モルホリノ−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．００（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．５５（ｍ，１１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９７】
実施例２６：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミド
【化５６】
0006521967.tif 000057
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０）、ＨＡＴＵ（６２４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン（実施例２５  ステップ７）（１４７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）中（Ｓ）−５−（４−フルオロベンズアミド）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより、白色の固体として、７８．３ｍｇ（１９％）の４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９８】
実施例２７：Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５７】
0006521967.tif 000058
ステップ１．メチル（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−６−オキソヘキサノアート（１）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．７７当量）、ＭｅＩ（１００ｍｇ）中メチル（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−（フェニルホルムアミド）ヘキサノアート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、２５℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、その後、反応を、水（１００ｍＬ）の追加によって止めた。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、鹹水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、黄色の固体として、５０ｍｇ（４８％）のメチル（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−６−オキソヘキサノアートがもたらされた。
【０２９９】
ステップ２．（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−６−オキソヘキサン酸（２）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中メチル（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−６−オキソヘキサノアート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（２０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１００ｍｇ）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、その後、反応を、水（１００ｍＬ）の追加によって止めた。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、鹹水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、白色の固体として、５０ｍｇ（５２％）の（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−６−オキソヘキサン酸がもたらされた。
【０３００】
ステップ３．Ｎ−［（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（３）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、（５Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル−１−フェニルホルムアミド）−６−オキソヘキサン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＨ３／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、その後、反応を、水（１００ｍＬ）の追加によって止めた。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、鹹水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、黄色の油として、５０ｍｇ（５２％）のＮ−［（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドがもたらされた。
【０３０１】
ステップ４．Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（４）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−［（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、デス−マーチン（２００ｍｇ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。反応が終了した後、結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、反応を、水（１００ｍＬ）の追加によって止めた。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、鹹水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、白色の固体として、１５０ｍｇ（７５％）のＮ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドがもたらされた。
【０３０２】
ステップ５．Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２００ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０３当量）中Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、その後、反応を、水（１００ｍＬ）の追加によって止めた。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、鹹水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、淡黄色の固体として、２２．７ｍｇ（１１％）のＮ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：７．４８−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．５６−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．９５（ｍ，９Ｈ），２．８９−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．１３−２．０８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
実施例２８：Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５８】
0006521967.tif 000059
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．４５当量）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１００ｍｇ）中Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、その後、反応を、水（１００ｍＬ）の追加によって止めた。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を、組み合わせた。結果として生じる混合物を、鹹水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、灰白色の固体として、６７ｍｇ（３４％）のＮ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］Ｎ−メチルベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３，ｐｐｍ）：７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．５５−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０２−１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０４】
実施例２９：４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミド
【化５９】
0006521967.tif 000060
ステップ１．（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（１）
５００ｍＬ丸底フラスコの中に、ジオキサン（２００ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２０ｇ、１２４．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（１００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２０ｇ、１８８．７０ｍｍｏｌ、１．５２当量）の溶液、４−フルオロベンゾイル塩化物（２０ｇ、１２６．１４ｍｍｏｌ、１．０２当量）を入れた。結果として生じる溶液を、水浴中０℃で２時間撹拌した。結果として生じる溶液を、２×１００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で濃縮した。これにより、灰白色の固体として、１５ｇ（４３％）の（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸がもたらされた。
【０３０５】
ステップ２．メチル（４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノアート（２）
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、ＤＥＰＢＴ（１５ｇ）、イミダゾール（１０ｇ）、１−メタンスルホニルピペラジン（８ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．３８当量）中（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（８ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を、３００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。水相を、３×２００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、灰白色の固体として、６ｇ（５０％）のメチル（４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノアートがもたらされた。
【０３０６】
ステップ３．（Ｓ）−４−（４−フルオロベンズアミド）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（３）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、メチル（４Ｓ）−４−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノアート（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（１．５ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ、２４．８８当量）を入れた。結果として生じる溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１２ｍｏｌ／Ｌ）により６に調整した。結果として生じる溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として、７００ｍｇ（７２％）の（Ｓ）−４−（４−フルオロベンズアミド）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸がもたらされた。
【０３０７】
ステップ４．４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミド（４）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、ＢＨ３（１ｍＬ）中（Ｓ）−４−（４−フルオロベンズアミド）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で３時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を、３００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。水相を、３×２００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、白色の固体として、５００ｍｇ（７３％）の４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミドがもたらされた。
【０３０８】
ステップ５．４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］ベンズアミド（５）
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｄ−Ｍ（８００ｍｇ）を入れた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を、３００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。水相を、３×２００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の油として、１００ｍｇ（５０％）の４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］ベンズアミドがもたらされた。
【０３０９】
ステップ６．４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５．２８当量）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５０ｍｇ）中４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を、３００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。水相を、３×２００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を、組み合わせた。有機層を、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の油として、３．４ｍｇ（１３％）の４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミドがもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：７．９１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．５９（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
実施例３０：１−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−フェニル尿素
【化６０】
0006521967.tif 000061
ステップ１．（Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−フェニル尿素（１）
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、水／氷浴中０℃で（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−１−オン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、フェニルイソシアネート（１１１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに、同じ温度で、ＤＩＥＡ（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を追加した。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、それを、１００ｍＬのＤＣＭにより希釈し、その後、１×７５ｍＬのＨ２Ｏ、１×７５ｍＬの鹹水により洗浄した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、淡黄色の油として、２２０ｍｇ（７１％）の（Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−フェニル尿素がもたらされた。
【０３１１】
ステップ２．（Ｓ）−６−オキソ−５−（３−フェニルウレイド）−６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルメタンスルホナート（２）
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、（Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−フェニル尿素（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、ＮＥｔ３（１３２ｍｇ（２．００当量）を入れた。反応を、水／氷浴中で０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１１７ｍｇ、１．５０当量）を、その温度で滴下した。結果として生じる溶液を、室温で３時間撹拌した。反応が終了した後、それを、１００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を、組み合わせた。組み合わせた有機層を、１×２００ｍＬの鹹水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、淡黄色の油として、２３０ｍｇ（８５％）の（Ｓ）−６−オキソ−５−（３−フェニルウレイド）−６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルメタンスルホナートがもたらされた。
【０３１２】
ステップ３．１−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−フェニル尿素
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）、（Ｓ）−６−オキソ−５−（３−フェニルウレイド）−６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルメタンスルホナート（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中６０℃で３６時間撹拌した。反応が終了した後、溶液を、１５０ｍＬのＤＣＭにより希釈し、その後、１×１００ｍＬのＨ２Ｏ、１×１００ｍＬの鹹水により洗浄した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。これにより、白色の固体として、５．８ｍｇ（２％）の１−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−フェニル尿素がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．４０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．７６−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１３】
実施例３１：１−（（Ｓ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）−３−メチル尿素
【化６１】
0006521967.tif 000062
表題の化合物は、実施例３０において示され、当技術分野において知られている方法に類似する方法で作製されてもよい。
【０３１４】
実施例３２：３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
【化６２】
0006521967.tif 000063
表題の化合物は、下記の方法によっておよび当技術分野において知られている方法によって作製されてもよい。
【化６３】
0006521967.tif 000064
【０３１５】
実施例３３：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６４】
0006521967.tif 000065
表題の化合物は、下記の方法によっておよび当技術分野において知られている方法によって作製されてもよい。
【化６５】
0006521967.tif 000066
【０３１６】
実施例３４：４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
【化６６】
0006521967.tif 000067
表題の化合物は、下記の方法によっておよび当技術分野において知られている方法によって作製されてもよい。
【化６７】
0006521967.tif 000068
【０３１７】
下記の化合物は、適切な出発物質および試薬を使用し、本明細書において記載され、当技術分野において知られているものに類似する方法を使用して合成されてもよい。下記の構造では、ラセミ混合物などの単一の異性体の混合物ならびに代替の鏡像異性体、両性イオン、およびその他同種のものは、たとえば、出発物質または試薬として適切なＬ−もしくはＤ−異性体またはキラルもしくはアキラル化合物を使用することによってまたは分離ステップを用いることによって、調製されてもよいことが理解されたい。そのため、ある実施形態では、下記の化合物において、シクロプロピルアミンの置換基の立体配置は、フェニルに対してトランスである。ある実施形態では、トランス立体配置が、Ｒ，Ｓであり、他の実施形態では、それが、Ｓ，Ｒである。さらに、ある実施形態では、コアが、たとえば式ＩＩにおいて示されるように、Ｌ−異性体を含有する。さらなる実施例は、次のものを含む。
【化６８】
0006521967.tif 000069
【化６９】
0006521967.tif 000070
【化７０】
0006521967.tif 000071
【化７１】
0006521967.tif 000072
【化７２】
0006521967.tif 000073
【化７３】
0006521967.tif 000074
【化７４】
0006521967.tif 000075
【化７５】
0006521967.tif 000076
【０３１８】
生物学的活性
上記の実施例の活性は、下記のアッセイにおいて例証されてもよい。作製および／または試験されていなくてもよい上記に列挙される化合物は、これらのアッセイにおいて活性を有することが予測される。
【０３１９】
ＫＤＭ１Ａの阻害のアッセイは、インビトロにおいて、培養細胞において、および動物において決定することができる。メチル化リシンの脱メチル化の結果を検出する、すなわち、第４のリシン残基にモノメチルを含有するヒストンＨ３基質のＮ−末端に相当する少なくとも１８アミノ酸のペプチド断片に対するＫＤＭ１Ａデメチラーゼ酸化的活性の産物を検出する様々な分光光度法がある。ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ反応の１つの産物である過酸化水素は、ホースラディッシュペルオキシダーゼおよびジヒドロキシフェノキサジン（ＡＤＨＰ）と反応し、蛍光化合物レゾルフィン（励起＝５３０〜５６０ｎｍ：放射＝５９０ｎｍ）を生成する。ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ酵素活性は、内因性または組換え遺伝子からＫＤＭ１Ａを発現する哺乳動物細胞または組織から得、全細胞抽出物から精製するまたはアッセイすることができる。これらの方法は、酵素活性の５０パーセントを阻害することができる開示される化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するために使用することができる。一態様では、開示される化合物が、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満の濃度で、ＫＤＭ１Ａ酵素活性の５０パーセントの阻害を示す。
【０３２０】
他のタンパク質とのＫＤＭ１Ａの関連は、当業者に知られている様々なインビトロおよびインビボ方法の両方によって決定することができる。たとえば、関連するタンパク質によるＫＤＭ１Ａの破壊は、電気泳動の移動度シフトアッセイ（ｅｌｅｃｔｒｏｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）（ＥＭＳＡ）において決定することができる。様々な態様では、開示される化合物によるＣｏＲｅｓｔとのＫＤＭ１Ａの物理的な関連の破壊が、ＥＭＳＡを使用して観察することができる。別の実施例では、関連するタンパク質とのＫＤＭ１Ａの破壊が、免疫沈降によって、その後、質量分析によるまたはゲル電気泳動法による共沈したタンパク質の分離によって決定することができる。別の実施例では、ＣｏＲｅｓｔとのＫＤＭ１Ａ関連の破壊が、ＫＤＭ１ＡおよびＣｏＲｅｓｔの両方の存在を必要とする基質である、Ｋ４またはＫ９メチル化ヒストンＨ３を含有するヌクレオソーム基質に対してＫＤＭ１Ａが作用する能力によって決定することができる。開示される化合物は、ヌクレオソーム基質を使用して、ＫＤＭ１ＡとのＣｏＲｅｓｔの関連の阻害をアッセイするために使用することができ、そのような化合物は、ヒストンＨ３  Ｋ４メチル化ペプチド基質の使用によって決定されるようにＫＤＭ１Ａ酵素活性を阻害しなくてもよい。
【０３２１】
ＫＤＭ１Ａの阻害は、細胞ベースのアッセイにおいて決定することができる。たとえば、ＫＤＭ１Ａは、不可欠な酵素であり、ＫＤＭ１Ａの長期阻害は、細胞死をもたらすであろう、したがって、細胞成長阻害、細胞成長の停止、または細胞死を、アッセイすることができる。別の態様では、アンドロゲンおよびエストロゲンによって誘発される遺伝子が、ＫＤＭ１Ａ活性を必要とし、ＫＤＭ１Ａの開示される化合物による阻害は、アンドロゲンまたはエストロゲンにより処理された細胞における遺伝子発現の誘発を抑止するであろう。これらの効果は、アンドロゲンおよびエストロゲン依存性遺伝子についての遺伝子発現の大きさを測定するために、たとえばｍＲＮＡの定量的ＰＣＲを使用して測定することができる。ＫＤＭ１Ａ活性は、特定の遺伝子の転写の阻止に必要とされる。開示される化合物によるＫＤＭ１Ａの阻害は、細胞におけるそのような遺伝子の発現を抑制解除することができた。これらの遺伝子は、  Ｍｅｉｓ１、ＶＥＧ−Ａ、ＡＩＭ１、ＨＭＯＸ１、ＶＩＭ、ＳＫＡＰ１、ＢＭＰ、ＥＯＭＥＳ、ＦＯＸＡ２、ＨＮＦ４、ＳＯＸ１７、ＧＨ、ＰＳＡ、ｐＳ２、ＧＲＥＢ１、ＧＲ−１ｂ、ＰＲＬ、ＴＳＨＢ、ＳＹＮ１、ＨＢＧ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２ａ、およびＳＣＮ３Ａを含み、これらの発現は、開示される化合物による細胞の処理の前におよびその後の様々な時間にｍＲＮＡの定量的ＰＣＲを使用してアッセイすることができる。別の態様では、ＫＤＭ１Ａが、白血病幹細胞潜在能力の調節因子であり、ＭＬＬ−ＡＦ９による急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への骨髄系細胞の腫瘍形成性の形質転換に必要とされる。培養で成長させたＭＬＬ−ＡＦ９形質転換細胞におけるＫＤＭ１Ａの阻害は、分化の停止に打ち勝ち、ＣＤ１１ｂ表面抗原、単球性細胞抗原を発現するより成熟した細胞をもたらす。したがって、ＫＤＭ１Ａの阻害は、培養で成長させたＴＨＰ−１などのＡＭＬ細胞株を使用し、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を使用し新しくＣＤ１１ｂ抗原を発現する細胞の割合を定量化して、アッセイすることができる。それぞれがマクロファージ／単球性系列に沿ったより成熟した細胞の特質であるＣＤ１４またはＣＤ８６を表す細胞を数えるためにＦＡＣＳを使用する同様のアッセイもまた、使用することができる。ＭＶ４；１１またはＭＯＬＭ−１３細胞などの急性骨髄性白血病を有する患者に由来する他の細胞系を、このアッセイに使用することができる。マクロファージ／単球系列に沿った分化の他のマーカーは、ＣＤ１４およびＣＤ８６などのように、ＦＡＣＳによって同様にアッセイすることができる。ＭＰＬＭ−１３またはＭＶ４；１１などの他のＡＭＬ細胞株は、アネキシンＶ染色およびＦＡＣＳ計数によって、上記に言及される特定の遺伝子または分化マーカーおよび細胞成長またはアポトーシスの誘発についてアッセイすることができる。
【０３２２】
ＫＤＭ１Ａに対する開示される化合物の選択性は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ＩＬ４Ｉ１、ＫＤＭ１Ｂ、またはＳＭＯＸなどの他のＦＡＤ依存性アミンオキシダーゼに対する開示される化合物のＩＣ５０をアッセイすることによって決定することができる。そのため、開示される化合物は、ＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂに対する５０倍または１００倍または２５０倍または５００倍未満であるＩＣ５０によりＫＤＭ１Ａを阻害するであろう。
【０３２３】
さらなるデメチラーゼアッセイ
ヒストンデメチラーゼアッセイは、Ｓｈｉ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９，９４１−９５３（２００４）において記載されるように本質的に実行することができる。手短に言えば、大量のヒストン、ヒストンペプチド、またはヌクレオソームを、３７℃で、３０分間〜４時間、ヒストンデメチラーゼ活性（ＨＤＭ）アッセイバッファー１（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５％  ＢＳＡ、および５％グリセロール）において精製ヒト組換え体ＫＤＭ１Ａとインキュベートする。典型的な反応は、１００マイクロリットルで行われ、２０マイクログラムの精製された大量のヒストンまたは３マイクログラムの修飾ヒストンペプチドが、基質として使用される。１〜２０マイクログラムの範囲にわたる様々な量のＫＤＭ１Ａが、必要に応じて、選択された基質に依存して、ＦＡＤまたはＣｏＲＥＳＴなどの他の補助因子と共に、反応において使用される。反応混合物は、ヒストンメチル特異的な抗体を使用するＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロッティングによって、ホルムアルデヒドへのメチル基の除去および変換を検査するホルムアルデヒド形成アッセイによって、または脱メチル化ヒストンペプチドを同定するペプチド基質の場合、質量分析法によって、分析される。
【０３２４】
大量のヒストン（たとえば４ｍｇ）は、３７  ８Ｃで、１２〜１６時間、１０ｍｌの最終容量で、ヒストンデメチラーゼ（ＨＤＭ）アッセイバッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、５％グリセロール、０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、および１ｍＭジチオスレイトール）において、示される量の組換えタンパク質または複合体とインキュベートされる。ヌクレオソーム（０．３ｍｇ）またはモノヌクレオソーム（０．３ｍｇ）については、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭバッファーＡを、使用することができる。次いで、反応混合物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、その後、ウェスタンブロッティングによって分析することができる。ヒストンＨ３におけるモノまたはジメチルＫ４およびヒストンＨ３のアセチルＫ９／Ｋ１４に対する抗体は、それぞれ、メチル化およびアセチル化の程度を検出するために使用される。その後、ウェスタンブロットは、濃度測定によってまたは発光の強度によって定量化される。
【０３２５】
その代わりに、メチル化ヒストン基質が、ヒストンメチル化基質にコンジュゲートされたビオチンおよびビオチン化基質を固定するためのビーズ上のストレプトアビジン（ＳＡ）またはプレートに付加されたＳＡを使用して、９６ウェルプレートの底に（またはプレート中にあるビーズに）つながれている標準的な蛍光発生アッセイを、使用することができる。ヒストンデメチラーゼバッファーＡにおけるＫＤＭ１Ａ酵素のインキュベーションの後に、脱メチル化ヒストン基質は、検出することができる蛍光またはいくつかの他の作用物質にコンジュゲートされた脱メチル化Ｈ３Ｋ４基質に対する特定の抗体を使用して検出することができる。そのアッセイ方法の変形形態は、基質の量が酵素とのインキュベーションの前および後に定量化される、ヒストンのメチル化バージョンに向けられる抗体を用いるであろう。類似するアッセイの別のバージョンは、メチル化バージョンを認識する抗体が、ある実体、たとえば、フルオロフォア（ドナー）が付加されたビーズまたは大きなキャリヤ分子にコンジュゲートされまたは他の場合には連結され、フルオロフォア（アクセプター）が、基質に連結されたある実体に結合している、検出の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）系を用いるであろう。
【０３２６】
その代わりに、ＫＤＭ１Ａ反応の間のＨ２Ｏ２の産生を、蛍光定量的に検出することができる。この系では、Ｈ２Ｏ２の産生は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に対する蛍光発生基質としてＡＤＨＰ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）を使用し、基質、補助因子、および酵素への曝露の後に、ＨＤＭアッセイバッファーにおいて検出される。ＡＤＨＰ（Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔとしても知られている）は、ＨＲＰに対する最も安定性で高感度の蛍光発生基質である。蛍光産物は、レゾルフィンである。感度は、１０−１５Ｍの標的タンパク質と同じくらい低いものとすることができる。シグナルは、それぞれ、５３０〜５６０ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および放射波長で蛍光マイクロプレート読み取り装置を使用して読み取られる。
【０３２７】
そのうえ、ＫＤＭ１Ａ反応は、ＫＤＭ１Ａの活性に影響を及ぼし得る他の因子を含むことができる。そのような因子は、ＫＤＭ１ＡまたはＫＤＭ１Ａ含有複合体と関連することが知られているタンパク質として、たとえばＣｏＲＥＳＴ、ＮｕＲＤ複合体、ＤＮＭＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３を含んでいてもよい。鋳型、基質に対する特異性、Ｋｍ、Ｋｃａｔ、またはＦＡＤ濃度に対する感度を含むＫＤＭ１Ａ活性のあらゆる側面に影響を及ぼす相互作用を、アッセイすることができる。たとえば、ＫＤＭ１ＡおよびＣｏＲＥＳＴの間のインビトロ相互作用アッセイは、組換えＫＤＭ１Ａ（たとえば１０ｍｇ）およびＣｏＲＥＳＴ（たとえば５ｍｇ）を追加して実行し、混合し、４〜８℃で１時間インキュベートし、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．９、５００ｍＭ  ＫＣｌ、１０％グリセロール、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトール、０．１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、および０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルを含有するバッファーにおいて、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ゲル濾過カラムによって分画し、その後、銀染色法によって分析することができる。
【０３２８】
ＫＤＭ１ＡおよびＣｏＲＥＳＴによるモノヌクレオソームの免疫共沈降については、ヌクレオソーム（１．５ｍｇ）を、小球菌ヌクレアーゼにより消化し、４〜８℃で、１時間、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭバッファーＡにおいて組換えＫＤＭ１Ａ（たとえば１ｍｇ）、ＣｏＲＥＳＴ（たとえば５００ｎｇ）、または両方のタンパク質と共にインキュベートすることができる。アフィニティー樹脂に付加されたＫＤＭ１ＡまたはＣｏＲＥＳＴに対して向けられる抗体を追加し、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭバッファーＡにより広範囲に洗浄して、結合したタンパク質を、洗浄バッファーにより溶出する。ＫＤＭ１Ａ活性は、溶出物においてアッセイすることができるまたはＫＤＭ１Ａの濃度は、定量的ウェスタンブロッティングによって決定することができる。
【０３２９】
化合物は、１００μＭから出発して、二通り、３倍段階希釈により、１０用量ＩＣ５０モード蛍光カップリング酵素アッセイにおいて試験した。１０μＭヒストンＨ３（１〜２１）Ｋ４ｍｅ２ペプチド基質に対するＬＳＤ１のデメチラーゼ活性の結果としてのＦＡＤ依存性Ｈ２Ｏ２の産生は、ＨＲＰおよびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄとカップリングし、レゾルフィンをもたらすことによって測定した（蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒでＥｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍで測定した）。結果を、表１において下記に示す。
【０３３０】
【表１】
0006521967.tif 000077
【０３３１】
精製ヒトＣＤ３４＋細胞の赤血球系列へのエクスビボにおける分化
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）による動員後の健康なドナーの静脈血から単離されたヒトＣＤ３４＋細胞を成長させ、Ｃｕｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３１，３２９８−３３１１（２０１１）において記載される二相培養方法を使用して、１４日のインキュベーションの間にエクスビボにおいて分化させる。細胞は、血球計数器を使用して数え、生存率は、トリパンブルー色素排除によって決定する。生理学的条件と適合性の適切な溶媒中に溶解された試験物（候補化合物）を、一連の試験濃度で４日目から始めて１４日目まで新鮮な培養培地に毎日追加する。細胞形態および分化のステージは、Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色によって決定する。
【０３３２】
分化表面マーカーおよびＨｂＦ含有量を決定するためのフローサイトメトリー
培養赤血球系細胞を、フィコエリトリン（ＰＥ）−Ｃｙ７コンジュゲート抗ＣＤ３４、ＰＥコンジュゲート抗ＣＤ７１、およびＰＥＣｙ５コンジュゲート抗グリコホリンＡ抗体により染色する。細胞質内ＨｂＦの濃度を決定するために、細胞を、１０分間、０．０５％グルタルアルデヒドにおいて固定し、５分間、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００により透過処理し、アロフィコシアニンコンジュゲート抗ＨｂＦ抗体により染色する。染色細胞は、ＦＡＣＳ分析機器を使用してソートし、数える。
【０３３３】
ＫＤＭ１ＡならびにヒストンＨ３およびＨ３修飾体の存在ならびに濃度を決定するためのウェスタンブロット
細胞を、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファー中に溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかける。タンパク質を、ゲルからニトロセルロースに転写し、ＫＤＭ１Ａならびに／またはヒストンＨ３、モノメチル（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１）、および／もしくはジメチルヒストンＨ３Ｋ４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ２）に対する抗体によりプローブし、その後、蛍光コンジュゲート二次抗体によりプローブする。タンパク質濃度は、画像システムにより定量化する。
【０３３４】
ゲノム特異的部位でのタンパク質占有率を決定するためのクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイ
ＣｈＩＰアッセイは、ＳＤＳに対するＫＤＭ１Ａ抗体の感受性に依存してＳＤＳありまたはＳＤＳなしで免疫沈降（ＩＰ）バッファー中で実行する。手短に言えば、典型的に、３×１０７細胞をＫＭＤ１Ａ  ＣｈＩＰで、３×１０６細胞をＨ３Ｋ４ｍｅ２  ＣｈＩＰで使用する。１０分間の０．７５％ホルムアルデヒド処理の後に、細胞を収集し、ＣｈＩＰ溶解バッファー（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、およびプロテアーゼ阻害剤）中で超音波処理し、３００〜１０００ｂｐの平均サイズを有する可溶性クロマチンがもたらされる。クロマチンサンプルは、その後、希釈バッファー（５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１６７ｍＭ  ＮａＣｌ、およびプロテアーゼ阻害剤のカクテル）において１０倍希釈し、サケ精子ＤＮＡ／プロテインＡアガロースビーズを使用して、１時間、前もってきれいにする。その後、１０マイクログラムのウサギ抗ＫＤＭ１Ａ抗体、３マイクロリットルの抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、またはコントロール抗体を、それぞれのサンプルに追加し、４℃で一晩インキュベートする。免疫複合体を収集するために、４０マイクロリットルのサケ精子ＤＮＡ／プロテインＡアガロースビーズを、４℃で１時間サンプルに追加する。ビーズを、洗浄バッファー（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で３回洗浄し、洗浄バッファー２（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中で１回洗浄する。結合したタンパク質ＤＮＡ複合体は、１００マイクロリットルの溶出バッファー（１％  ＳＤＳ、０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．２マイクログラム  プロテアーゼＫ）により溶出し、４時間６５℃で脱架橋する。脱架橋クロマチンＤＮＡは、ＱＩＡｑｕｉｃｋポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）によってさらに精製し、１００マイクロリットルのＴＥバッファー中に溶出する。４マイクロリットルの溶出ＤＮＡサンプルを、それぞれのＰＣＲ反応に使用する。３６ＰＣＲサイクルを、ＫＤＭ１Ａ  ＣｈＩＰに、３２ＰＣＲサイクルをＨ３Ｋ４ｍｍｅ２  ＣｈＩＰに使用することができる。関心のある遺伝子座、たとえばガンマグロビン遺伝子に適切なプライマーを使用する。
【０３３５】
グロビン特異的ＣｈＩＰ分析については、アッセイは、Ｃｕｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３１，３２９８−３３１１（２０１１）において記載されるように実行する。たとえば、エチレングリコールビス（コハク酸スクシンイミジル）またはホルムアルデヒドを、架橋剤として使用することができる。ＫＤＭ１Ａおよびメチル修飾ありまたはなしのヒストンＨ３などの標的タンパク質に対する抗体を、免疫沈降に使用することができる。免疫沈降中に含有されるＤＮＡは、ヒト胚、ガンマ、および成人ベータ−グロビンプロモーター配列に対するプライマーを使用して、リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイによって定量化することができ、胚およびガンマＧ−グロビン遺伝子の間の遺伝子間領域に対するプライマーは、ネガティブコントロールとして使用することができる。
【０３３６】
ＨＰＬＣによるヘモグロビン分析
細胞は、溶解し、イオン交換ＨＰＬＣカラム（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）を装備したＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｖａｒｉａｎｔ  ＩＩ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、ヘモグロビン組成について分析することができる。
【０３３７】
ガンマグロビン遺伝子発現の誘発を試験するためのマウスモデル
試験物は、正常なマウスまたはＴａｎａｂｅ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ  ２６，２２９５−２３０６（２００７）において記載されるようにヒトベータ−グロビン遺伝子座の全体もしくはヒトベータ−グロビン遺伝子座の一部を含有する酵母人工染色体（ＹＡＣ）について遺伝子導入したマウスへの注射のために生理学的に適合性の溶媒中に溶解することができる。試験物は、２６週間以内の間、適切な試験用量で、腹腔内にもしくは皮下にまたは胃管栄養法によって、毎日投与することができる。時々、末梢全血および骨髄細胞を、収集し、マウス胚ベータ様グロビン遺伝子のＲＴ−ｑＰＣＲによる遺伝子発現もしくは赤血球溶解物のベータ様グロビン組成またはヒトベータ様グロビン遺伝子を持つトランスジェニックマウスの場合、ヒトおよびマウス胎児γ−および成人β−グロビン遺伝子の両方を決定する。
【０３３８】
ヒトガンマグロビン遺伝子発現またはＨｂＦの誘発についての試験
鎌状赤血球症およびベータ−サラセミアを含む異常ヘモグロビン症を有する患者は、ＫＤＭ１Ａの阻害剤による治療から利益を得ることができるであろう。適切な投薬の後に、ＨｂＦの測定値は、上記に記載されるように決定することができる。ガンマグロビン遺伝子発現は、ｑＰＣＲを使用して骨髄細胞においてアッセイすることができる。さらに、ＨｂＦを誘発する作用物質の臨床上の利益は、全ヘモグロビンの増加、鎌状赤血球発症の低下、輸血依存の減少、無効造血の減少、およびＧＤＦ１５の血漿レベルなどの炎症性バイオマーカーの減少などとして測定することができる。
【０３３９】
薬物動態
吸収、分布、代謝、および排泄を含む上記の実施例の薬物動態学的特性は、下記のアッセイにおいて例証されてもよい。作製および／または試験されていなくてもよい上記に列挙される化合物は、これらのアッセイにおいて活性を有することが予測される。
【０３４０】
ヒトおよびマウス肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）およびプールされたオスマウス肝臓ミクロソーム（ＭＭＬＭ）における本明細書において開示される化合物の代謝安定性は、下記のプロトコールに従って決定し、反応系中化合物の濃度は、肝臓ミクロソームにおける安定性を推定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって評価した。
【０３４１】
研究デザイン
プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＭＭＣＰＬ；ＰＬ０５０Ｂ）およびプールされたオスマウス肝臓ミクロソーム（ＭＳＭＣＰＬ；ＭＳ０３３）は、ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から購入した。ミクロソームは、使用に先立って−８０Ｃで保存した。
【０３４２】
ミクロソーム（ストック濃度５ｍｇ／ｍＬ、容量５０μＬ、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２溶液（ストック濃度５０ｍＭ、容量５０μＬ、最終濃度５ｍＭ）、リン酸バッファー（ストック濃度２００ｍＭ、容量２５０μＬ、最終濃度１００ｍＭ）、および水（容量９５μＬを含有するマスター溶液を、調製した。その後、２００μＭ試験化合物またはコントロール溶液（コントロール化合物：ベラパミル）のうちの５μＬを追加した。反応系における試験化合物またはベラパミルの最終濃度は、２μＭであった。混合物を、５分間３７Ｃであらかじめ温めた。
【０３４３】
反応は、１ｍＭの最終濃度で５０μＬの１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液の追加により始め、３７Ｃで実行した。５０μＬの超純Ｈ２Ｏを、ネガティブコントロールにおいてＮＡＤＰＨ溶液の代わりに使用した。
【０３４４】
５０μＬの一定分量を、０および３０分間で反応溶液から取った。反応は、示す時点で、ＩＳ（２００ｎＭイミプラミン、２００ｎＭラベタロール、および２μＭケトプロフェン）を有する３容量の冷メタノールの追加によって停止させた。サンプルは、タンパク質を沈殿させるために１０分間１６，０００ｇで遠心分離した。１００μＬの上清の一定分量を、１００μＬ超純Ｈ２Ｏによって希釈し、混合物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。実験はすべて二通り実行した。
【０３４５】
生物分析方法
サンプルは、液体クロマトグラフィー質量分析を使用して分析した。ＬＣシステムは、脱気装置ＤＧＵ‐２０Ａ３、溶媒デリバリーユニットＬＣ‐２０ＡＤ、システムコントローラーＣＢＭ‐２０Ａ、カラムオーブンＣＴＯ‐１０ＡＳＶＰ、およびＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＨＴＣ  ＰＡＬ  Ｓｙｓｔｅｍを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフ分離システムから構成された。クロマトグラフィー条件は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、５．０μ  Ｃ１８（２．０×５０ｍｍ）；アセトニトリル中０．１％ギ酸および水中０．１％ギ酸の移動相；５００μＬ／分の溶出速度；カラム温度２５Ｃ；注入量１０μＬを含んだ。質量分析法は、ＥＳＩインターフェースを有するＡＢ  Ｉｎｃ．（Ｃａｎａｄａ）のＡＰＩ  ４０００機器を使用して実行した。データ収集およびコントロールシステムは、ＡＢＩ  Ｉｎｃ．のＡｎａｌｙｓｔ  １．５．１ソフトウェアを使用して作った。ターボスプレーイオン源およびエレクトロスプレーイオン化は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）スキャンにおいて用いた。さらなるパラメーターは、コリジョンガス、６Ｌ／分；カーテンガス、３０Ｌ／分；ネブライズガス、５０Ｌ／分；補助ガス、５０Ｌ／分；温度、５００Ｃ；イオンスプレー電圧、＋５５００ｖ（ポジティブＭＲＭ）を含んだ。四重極Ｑ１およびＱ３は、４５６．２および２００．２にそれぞれ設定し、デクラスタリングポテンシャル（ＤＰ）、エントランスポテンシャル（ＥＰ）、およびコリジョンセルエントランスポテンシャル（ＣＥ）は、１２０、１０、および５５ｖにそれぞれ設定し、コリジョンセルエグジットポテンシャル（ＣＸＰ）は、１２ｖとした。
【０３４６】
分析
計算はすべて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実行した。ピーク面積は、抽出したイオンクロマトグラムから決定した。コントロール化合物を、アッセイに含めた。指定限界内になかった化合物のあらゆる値を却下し、実験を繰り返した。補因子なしの反応系は、化学物質自体の不安定性に起因する、誤解を招きやすい因子を除外するために使用した。
【０３４７】
結果
結果は、上記表１および下記表２に示す。理論によって束縛されることを望むものではないが、比較データは、シクロプロピル基のメチル化が、効能を少なくとも維持しながら、代謝安定性の増加をもたらすことを示す。
【０３４８】
【表２】
0006521967.tif 000078
【０３４９】
組成物
以下は、本明細書において開示される化合物を送達するために使用されてもよい組成物の例である。これらは、当技術分野において知られている方法を使用して、カプセル化されてもよいまたは湿式で造粒（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｅ）されてもよい。
【０３５０】
【表３】
0006521967.tif 000079
【０３５１】
【表４】
0006521967.tif 000080
【０３５２】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特質を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に本発明を適合させるために、本発明の様々な変更および修飾をなすことができる。
【０３５３】
他の実施形態
上記に示される詳細な説明は、当業者が本開示を実施するのを支援するために提供される。しかしながら、本明細書において記載され、主張される開示は、これらの実施形態が本開示のいくつかの側面の例説として意図されるため、本明細書において開示される特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。任意の均等な実施形態が、本開示の範囲内にあることが意図される。実際に、本明細書において示され、記載されるものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない、開示の様々な修飾形態が、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修飾形態もまた、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０３５４】
本明細書において引用される参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。参考文献についての議論は、単に、それらの著者によってなされる主張を要約するものであることが意図され、いかなる参考文献も、特許性に関係する先行技術を構成するという許可はなされない。本出願人は、引用される参考文献の正確さおよび適切さに異議を唱える権利を留保する。