(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006456373.tif 000121
［式中、
（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、ＯＲ’、（ＣＨ2）nＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、ＳＣＯＲ’及
びＣＯＲ’’からなる群より選択され；並びに
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ3及びＯＲ3’（式中、Ｒ3’は、Ｒ’、スクシニル基、独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ
原子を含む飽和５ないし６員のヘテロ環、（ＣＨ2）nＯＨ、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2
）nＮ（Ｒ’）2及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。）からなる群より選択され；又は
（ｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３若しくはＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒に
なって、任意にメチル基若しくはオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環若しくは芳香族５員ヘテロ環を形成し；並びに
Ｒ４若しくはＲ２は、それぞれ、Ｈを表し；
（ｉｉ−ａ）Ｒ７及びＲ８の一つはＯＲ７’（式中、Ｒ７’は、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基からなる群より選択され、及び、他はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数２ないし６のアルキニル基、ベンジル基、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＮ
（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＯＲ７’、ＣＯＲ’、ＮＨＣＯ−炭素原子数１ないし６のアルキル
基、−ＣＯＣＨ2Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2からなる群より選択される。）を表し；又は
（ｉｉ−ｂ）Ｒ７及びＲ８の一つはＨを表し、他は（ＣＨ2）nＣＮ、ＯＳＯ2ＯＨ、ＯＳ
Ｏ2Ｒ’’、Ｏ−トシル基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ
Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＰＯ（ＯＲ’）2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、ＮＨ（ＣＨ2）mＯＲ’、ＮＨ（ＣＨ2）mＳＲ’、ＮＨ（ＣＨ2）mＮＲ’2、ＮＨＯＲ’及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群より選択され；又は
（ｉｉ−ｃ）Ｒ７及びＲ８は、＝ＣＨ2、＝ＣＨＲ８’及びＣＨＣＯＯＲ７’（式中、Ｒ
８’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基若しくはフェニル基を表す。）からなる群より選択される基と一緒になって形成し；
Ｒ’は、Ｈ若しくは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）2の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素原子と一
緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環若しくは芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基若しくは任意に置換されたフェニル基を表し、並びに
ｎは、０、１若しくは２を表し；
ｍは、１、２若しくは３を表す。］で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
0006456373.tif 000122
（式中、Ｒ２ないしＲ４及びＲ８は、請求項１で記載された通りである。）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
0006456373.tif 000123
（式中、Ｒ２ないしＲ４及びＲ８は、請求項１で記載された通りである。）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選択される、請求項２又は請求項３記載の化合物
。
【請求項５】
前記Ｒ８は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、（ＣＨ2）nＣＮ及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｃ）
【化４】
0006456373.tif 000124
（式中、Ｒ２ないしＲ４は、請求項１で記載された通りである。）を有する、請求項１記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロ
ゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、ＯＲ’、（ＣＨ2）nＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＲ’’、ＮＨＣＯＲ’’、ＳＣＯＲ
’及びＣＯＲ’’’からなる群より選択され；並びに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ2
）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＯＲ’、Ｎ3及びＯＲ3’（式中、Ｒ3’は、Ｒ’、スクシニル基、
独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む飽和５ないし６員のヘテロ環、（ＣＨ2）nＯＨ、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2及びＣ（Ｏ）Ｒ’’
’からなる群より選択される。）からなる群より選択される、請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子である、請求項１乃至請求項７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基及びアシルオキシ基からなる群より選択される、請求項１乃至請求項８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｅ）
【化５】
0006456373.tif 000125
（式中、Ｒ３’及びＲ７’は、請求項１で記載された通りである。）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３’及びＲ７’の一つはＨであって、他の一つはＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択され、或いは、Ｒ３’及びＲ７’の両
方は、独立して、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’から
なる群より選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｆ）
【化６】
0006456373.tif 000126
（式中、ｍは、１、２又は３を表し、Ｘは、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’2を表し、Ｒ’は、
Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）2の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、そ
れぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環若しくは芳香族ヘテロ環を形成し得る。）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’は、Ｈ及び炭素原子数１ないし３のアルキル基から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１８  （１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−メトキシ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート；
化合物１９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２２  （１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート；
化合物２３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（シアノメチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（シアノメチル）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−１７−（シアノメチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−７，８，９，１１，１２，
１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３６  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物３８  ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物３９  ３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４０  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４１  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物４２  ウンデカ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４３  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
化合物４４  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  ナトリウム塩；
化合物４５  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４６  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
化合物４７  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  ナトリウム塩；
化合物４８  第三ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４９  アミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５０  ジメチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５１  メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５２  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５３  ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−３−ペンタノイルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５４  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ドデカノイルオキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５５  安息香酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５６  ウンデカ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−３−ウンデカ−１０−エノイルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５７  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５８  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル  テトラナトリウム塩；
化合物５９  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６０  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
化合物６１  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７
−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  トリナトリウム塩；
化合物６２  ３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物６３  ｐ−トシルスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ｐ−トシルスルホニルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６４  メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−メタンスルホニルオキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−ヒドロキシ１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；及び
化合物６８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−４−イソプロピルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７２  ３−［（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７３  ３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−イソプロピルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−イソブチルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７５ｂ  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−イソブチルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−（２−メトキシエチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物７９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−（２−メトキシエチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物８０ａ  ３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
化合物８０ｂ  ３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド  ジヒドロクロリド；
化合物８１  ３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
からなる群より選択される、請求項１乃至請求項１３の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
医薬としての使用のための請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患又は障害は、エストラジオール依存性の疾患又は障害である、請求項１６に記載のステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための化合物。
【請求項１８】
１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患又は障害の治療又は予防における使用のための請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、、関節リウマチ、肥満、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障からなる群より選択される、疾患又は障害の治療又は予防における使用のための請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
１種以上の薬学的に許容される添加剤と一緒になって、請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の１種以上の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
１種以上の他の活性成分と一緒になって、請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の１種以上の化合物の有効量を含む、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療に使用する医薬品を製造するための、請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項２３】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障からなる群より選択される、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療に使用する医薬品を製造するための、請求項１乃至請求項１４の何れか１項に記載の１種以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエストラジオールＣ−１５チアゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は更に、活性成分としてこれらの化合物を含む薬学組成物及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１７−ケトステロイド還元酵素（１７−ＫＳＲ）として既知の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤｓ）は、全てのエストロゲン及びアンドロゲンの形成における最終且つ重要な工程を触媒するＮＡＤ（Ｈ）−及び／又はＮＡＰＤ（Ｈ）−依存性のアルコール酸化還元酵素である。より特には、１７β−ＨＳＤｓは、１７−ヒドロキシステロイドの、対応する１７−ケトステロイドへの脱水素化（酸化）又は不活性な１７−ケトステロイドの、対応する活性な１７−ヒドロキシステロイドへの水素化（還元）を触媒する。
【０００３】
エストロゲン及びアンドロゲンの両方は、１７β−ヒドロキシ形態において、それらの受容体に対して最大の親和性を有するため、１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓは、性ホルモンの生物活性を制御する。現在のところ、１７β−ＨＳＤｓのヒトにおける１５種のメンバーが記述されている（タイプ１−１５）。１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓの異なるタイプは、それらの基質及び補助因子特異性において異なる。１７ＫＳＲ活性は、低活性の前駆体をより強力な形態へ転換し、一方、１７β−ＨＳＤ活性は、エストロゲン及びアンドロゲンの効力を減少し、その結果として、過剰なホルモン作用から組織を保護し得る。
【０００４】
１７β−ＨＳＤの各タイプは、選択的な基質親和性及び幾つかの場合において重複するものの、異なる組織分布を有する。
【０００５】
タイプ１の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ１）は、何れもエストロゲンの生合成組織である、卵巣中及びヒトの胎盤中における発育卵胞の卵巣顆粒膜細胞において最も多量に発現している。加えて、１７β−ＨＳＤ１は、胸部、子宮内膜及び骨を含むエストロゲン標的組織中に発現している。ヒトの１７β−ＨＳＤ１は、エストロゲン性の基質に特異的であり、インビボにおいてエストロンのエストラジオールへの還元を触媒する。
【０００６】
一方、タイプ２の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ２）は、エストラジオール、テストステロン及び５ａ−ジヒドロテストロステロンを、その低活性形態である、エストロン、アンドロステンジオン及び５ａ−アンドロスタンジオンにそれぞれ転換する。子宮、胎盤、肝臓及び胃腸並びに尿路のような種々のエストロゲン及びアンドロゲン標的組織の多くにおけるその広範で且つ豊富な発現に起因して、タイプ２酵素が過剰なステロイド作用から組織を保護することが示唆されてきた。
【０００７】
エストラジオール（Ｅ２）は、そのエストロゲン性の効果において、エストロン（Ｅ１）の約１０倍強力であり、エストラトリオール（Ｅ３）の約８０倍強力である。ある種の他のエストロゲンとは対照的に、エストラジオールは、エストロゲン受容体ＥＲα及びＥＲβの両方に良好に結合し、そのため、種々の遺伝子の発現を制御する。
【０００８】
１７β−ＨＳＤ１及び１７β−ＨＳＤ２の両方は、健常な閉経前のヒトにおいて発現しているものの、ホルモン−依存性の乳がんを伴う閉経後の患者の腫瘍において、１７β−
ＨＳＤ２に対する１７β−ＨＳＤ１の増加した比率が、幾つかの研究において示されている。１７β−ＨＳＤ１遺伝子の増幅及び１７β−ＨＳＤ２対立遺伝子のヘテロ接合性の損失が、乳がんにおける増加された還元的エストロゲン合成経路に関与する潜在的な機構である。タイプ２酵素に対するタイプ１酵素の増加した比率は、後にエストロゲン受容体（ＥＲ）を介するがん組織の増殖を促進する、エストラジオールの増加したレベルを結果として生じる。エストロゲンの高レベルは、よって、乳がん及び子宮内層のがん、即ち、子宮内膜がん及び子宮がんのようなある種のがんを助長する。
【０００９】
同様に、１７β−ＨＳＤ２が、子宮内膜症において下方制御され、一方、アロマターゼ及び１７β−ＨＳＤ１の両方が、正常な子宮内膜との比較において、発現されるか又は上方制御されることが、示唆されてきた。このことは再度、組織の増殖を活発にするエストラジオール（Ｅ２）の高濃度の存在を結果として生じる。類似の機構が、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）及び子宮内膜増殖症において解明されてきた。
【００１０】
罹患組織における内因性エストラジオール濃度の低下は、結果として、前記組織における１７β−エストラジオール細胞の減少又は障害された増殖を生じ、よって、悪性及び良性のエストラジオール依存性病変の予防又は治療において利用され得る。多くの悪性及び良性の病変において提案された１７β−エストラジオールの関与に起因して、そのような障害又は疾患の予防又は治療において治療価値を有し得る、エストラジオールのエストロンからの体内生産を障害するために使用され得る１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤は、大きな需要がある。
【００１１】
１７β−ＨＳＤ１酵素の幾つかの小分子阻害剤が、Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７頁及びＰｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２０１０年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５頁において確認及び概説された。更に、１７β−ＨＳＤの小分子阻害剤は、国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット、国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット、国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット、国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット、国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット及び国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレットにおいて開示された。
【００１２】
国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができるステロイド化合物を開示する。国際公開第２００６／００３０１２号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
タイプ１の阻害に影響され得る、エストロゲン依存性疾患の治療のために好適な、２−置換Ｄ−ホモ−エストリエン誘導体を開示する。同様に、国際公開第２００６／００３０１３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１を阻害することにより影響されるエストロゲン依存性疾患を予防及び治療するために使用可能な、２−置換エストラトリエノンを示す。
【００１３】
局所的に活性なエストロゲンとして作用する１５−置換エストラジオール類縁体が国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット中に示されている。国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレットは、エストロゲン受容体関連の疾患及び生理的状態の治療又は予防のための選択的エストロゲン活性を有する１５ｂ−置換エストラジオール誘導体を開示する。更に、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１を阻害することができる、３，１５置換エストロン誘導体を開示する。
【００１４】
国際出願である国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレットは、１７β−ＨＳＤ
のタイプ１、タイプ２又はタイプ３酵素のような１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を必要とする、ステロイドホルモン依存性の疾患又は障害の治療及び予防における使用のために好適な、エストラトリエントリアゾールに関する。１７β−ＨＳＤのタイプ３酵素の阻害剤は、国際公開第９９／４６２７９号パンフレット中に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／００３０１２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／００３０１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９９／４６２７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７頁
【非特許文献２】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２０１０年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、エストラジオールの増加したレベルと関連する及び／又は１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害により治療可能である、障害及び疾患の治療において有用である化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、１７β−ＨＳＤ２酵素における阻害効果を少し示すか又は全く示さない化合物を提供することである。
【００１８】
既知の１７β−ＨＳＤ１阻害剤に関連する問題の１つは、化合物の性質、特に、代謝安定性である。従って、本発明の更なる目的は、改善された代謝安定性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006456373.tif 000002
［式中、
（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、ＳＣＯＲ’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され；並びに
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ３及びＯＲ３’（式中、Ｒ３’は、Ｒ’、ベンジル基、スクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む飽和５ないし６員のヘテロ環、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。）からなる群より選択され；又は
（ｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３若しくはＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基若しくはオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環若しくは芳香族５員ヘテロ環を形成し；並びに
Ｒ４若しくはＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
（ｉｉ−ａ）Ｒ７及びＲ８の一つはＯＲ７’（式中、Ｒ７’は、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基からなる群より選択され、及び、他はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数２ないし６のアルキニル基、ベンジル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ７’、ＣＯＲ’、ＮＨＣＯ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、−ＣＯＣＨ２Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択される。）を表し；又は
（ｉｉ−ｂ）Ｒ７及びＲ８の一つはＨを表し、他はハロゲン原子、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＳＯ２ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ’’、Ｏ−トシル基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＰＯ（ＯＲ’）２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＲ’、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＲ’、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ’２、ＮＨＯＲ’及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群より選択され；又は
（ｉｉ−ｃ）Ｒ７及びＲ８は、＝ＣＨ２、＝ＣＨＲ８’及びＣＨＣＯＯＲ７’（式中、Ｒ８’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基若しくはフェニル基を表す。）からなる群より選択される基と一緒になって形成し；
Ｒ’は、Ｈ若しくは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）２の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環若しくは芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基若しくは任意に置換されたフェニル基を表し、並びに
ｎは、０、１若しくは２を表し；
ｍは、１、２若しくは３を表す。］で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、動物、特に哺乳類及びヒトにおける、内因性エストラジオールの濃度の低下又は１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性の疾患又は障害の療法、特に、治療又は予防において有用であり得る。特に、式（Ｉ）で表される化合物は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん及び子宮内膜増殖症のような悪性のステロイド依存性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための薬理学的特性を有するが、同様に、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群又は下部尿路症のような良性のステロイド依存性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための薬理学的特性も有する１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤に相当する。本発明の化合物の有効量を用いて治療及び／又は予防され得る、更なるエストロゲン依存性の疾患は、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含む。本発明の化合物は、典型的には、ＩＣ５０において０．１ｎＭないし１μＭの範囲で、１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害活性を有する。該阻害活性は、実験例との関連で説明されているように測定され得る。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の１種以上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００２２】
更に、本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本発明はまた、エストラジオール依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の詳細な記載
本発明の化合物は、エストロゲンの天然の配置である、規定された立体化学を有するステロイドのコア構造を含む。
【化２】
0006456373.tif 000003
本発明の化合物は、Ｃ１５にβ−配置でメチルチアゾリル側鎖を有し、Ａ及び／又はＤ環の特異的な置換様式と一緒になって、本発明の化合物の独創的な特性を提供する。同様に、天然のエストラジオールコアのＣ−１７炭素は更に、本発明の化合物の代謝特性及び／又は阻害特性を更に強化するために、置換し得る。このような化合物は、この炭素原子についてラセミ体又は光学活性体として存在し得る。これらの形成の全ては、本発明に包含されている。
【００２５】
それ自身で又は他の基の一部として、ここで及び今後に使用される用語“ハロゲン原子”は、第ＶＩＩａ族の元素を言及し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの基を含む。
【００２６】
それ自体として又はハロゲン化アルキル基、過ハロゲン化アルキル基若しくはアルコキシ基の一部として、ここで及び今後に使用される用語“アルキル基”は、脂肪族の直鎖、分岐鎖又は環状の、特に、直鎖又は分岐鎖の、指定された数の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有し、よって、例えば、炭素原子数１ないし４のアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基を含み、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、更に、分岐鎖及び直鎖のペンチル基及びヘキシル基を含む。
【００２７】
ここで及び今後に使用される用語“ハロゲン化アルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）”は、１個以上の水素原子がハロゲン原子：特に、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌで置換された上記アルキル基の何れかを言及する。ハロゲン化アルキル基の例は、クロロメチル基、フルオロメチル基及び−ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されるものではない。用語“過ハロゲン化アルキル基（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）”は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を言及するものと理解される。好ましい例は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）及びトリクロロメチル基（−ＣＣｌ３）を含む。
【００２８】
ここで及び今後に使用される用語“炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基”は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、よって、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。
【００２９】
ここで及び今後に使用される用語“アルキレニル基”は、好適には１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された２価基である。アルキレニル基の代表的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
ここで及び今後に使用される用語“アルケニル基”は、何れかの２つの炭素原子間のオレフィン性二重結合を少なくとも１個有し且つ指定された数の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、例えば、炭素原子数２ないし６のアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基のように、アルケニル部分に２ないし６個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基の例は、ビニル基及びアリル基のように、末端二重結合を有する直鎖のアルケニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
ここで使用される用語“炭素原子数２ないし６のアルキニル基”は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基のように、何れかの２つの炭素原子間のオレフィン性三重結合を少なくとも１個有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。好ましいアルキニル基の例は、末端三重結合を有する直鎖のアルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
ここで及び今後に使用される用語“炭素原子数１ないし６のアルコキシ基”は、“炭素原子数１ないし６のアルキル基”が上記の意味を有する、−Ｏ−（炭素原子数１ないし６のアルキル）基を言及する。好ましいアルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基及びイソプロピルオキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
用語“５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環”は、脂肪族又は芳香族であり得且つそれぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、一方残りの環原子は炭素原子である単環式の環を言及する。代表的な基は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基、特に、モルホリニル基を含む。
【００３４】
用語“不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環”は、芳香族又は不飽和であり得且つそれぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、一方残りの環原子は炭素原子である単環式の環を言及する。該環は、Ｎを含む何れかの好適な環原子においてメチル基により又は何れかの好適な環炭素原子においてオキソ基により、１回以上、特には１回任意に置換され得る。好ましい基は、メチル基で任意に置換された、オキサゾロン又は／及び１，３−オキサゾールを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
フェニル基との関連で、ここで及び今後に使用される用語“任意に置換された”とは、未置換であるか又は何れかの利用可能な原子において結合して安定な化合物を提供する１個以上の、特に、１、２又は３個の置換基で独立して置換されたフェニル基を表し、例えば、フェニル基は、フェニル環のｏ−、ｐ−又はｍ−位に結合する、提示された置換基で１回置換され得る。一般に、“置換された”とは、特段の提示がない限り、その中に含まれる水素原子に対する１つ以上の結合が、非−水素原子に対する結合により置き換えられるところの、ここで定義された置換基を言及する。該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、特に、メチル基；ＯＨ；炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、特に、メトキシ基；ＣＮ；ＮＯ２；及びアセトキシ基からなる群より選択される。好ましくは、前記フェニル基は、アセトキシ基で任意に置換される。
【００３６】
“任意の”又は“任意に”とは、以降に記載された事象又は状況が必ずしも生じなくてもよく、そして、該記載が、該事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例とを含むことを表す。“含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”又は“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”とは、以降に記載された集合が、他の要素を必ずしも含まなくてももよいことを表す。
【００３７】
表現“薬学的に許容される”とは、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではなく、家畜への使用並びにヒトの薬学的使用の両方に有用であることを含む薬学組成物の調製において有用であることを表す。
【００３８】
表現“酸付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る、何れの非毒性の有機酸付加塩及び無機酸付加塩も含む。好適な塩を形成する事例的な無機酸は、塩化水素、臭化水素、硫酸及びリン酸を含むが、これらに限定されるものではない。好適な塩を形成する事例的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸等を含むが、これらに限定されるものではない。ここで使用される用語“酸付加塩”はまた、化合物及びその塩が形成することが可能な、例えば、水和物、アルコラート等のような溶媒和物も含む。これらの塩はまた、ラセミ体の光学分割のために有用な塩も含む。
【００３９】
表現“塩基付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る、何れの非毒性の塩基付加塩も含む。好適な塩基塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩、特に、ナトリウム塩及びアンモニウム塩のような無機塩基から誘導されるものを含むが、これらに限定されるものではない。有機塩基付加塩の更なる例は、トリエチルアミン塩及びトリメチルアミン塩並びにコリン塩のようなトリアルキルアミンの塩を含む。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
0006456373.tif 000004
［式中、
（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、ＳＣＯＲ’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され、並びに
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ３及びＯＲ３’（式中、Ｒ３’は、Ｒ’、ベンジル基、スクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む飽和５ないし６員のヘテロ環、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。）からなる群より選択され；又は
（ｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３若しくはＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基若しくはオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環若しくは芳香族５員ヘテロ環を形成し；並びに
Ｒ４若しくはＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
（ｉｉ−ａ）Ｒ７及びＲ８の一つはＯＲ７’（式中、Ｒ７’は、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基からなる群より選択され、及び、他はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数２ないし６のアルキニル基、ベンジル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ７’、ＣＯＲ’、ＮＨＣＯ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、−ＣＯＣＨ２Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択される。）を表し；又は
（ｉｉ−ｂ）Ｒ７及びＲ８の一つはＨを表し、他はハロゲン原子、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＳＯ２ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ’’、Ｏ−トシル基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＰＯ（ＯＲ’）２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＲ’、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＲ’、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ’２、ＮＨＯＲ’及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群より選択され；又は
（ｉｉ−ｃ）Ｒ７及びＲ８は、＝ＣＨ２、＝ＣＨＲ８’及びＣＨＣＯＯＲ７’（式中、Ｒ８’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基若しくはフェニル基を表す。）からなる群より選択される基と一緒になって形成し；
Ｒ’は、Ｈ若しくは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）２の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環若しくは芳香族ヘテロ環を形成し得、
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基若しくは炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し、
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基若しくは任意に置換されたフェニル基を表し、並びに
ｎは、０、１若しくは２を表し；
ｍは、１、２若しくは３を表す。］を有するエストロゲンＣ−１５チアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
本発明の形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＲ’’、ＮＨＣＯＲ’’、ＳＣＯＲ’及びＣＯＲ’’’からなる群より選択され、並びに、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、Ｎ３及びＯＲ３’（式中、Ｒ３’は、Ｒ’、ベンジル基、スクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む飽和５ないし６員のヘテロ環、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。）からなる群より選択される。］で表される化合物に関する。
【００４２】
この態様の観点において、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＮＨ２及びＣＮからなる群より選択され、特に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからな
る群より選択される。この形態の別の観点において、Ｒ３は、Ｈ又はＯＲ３’［式中、Ｒ３’は、Ｈ、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ベンジル基、独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む飽和５ないし６員のヘテロ環、特に、テトラヒドロピラニル、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＰＯ（ＯＨ）２及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、特に、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、炭素原子数２ないし１２のアルケニル基又はフェニル基を表す。）からなる群より選択され、更なる態様の別の観点において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、メトキシ基（ＯＭｅ）、ベンジルオキシ基（ＯＢｎ）、アシルオキシ基（ＯＡｃ）、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、メシルオキシ（ＯＭｓ）、トリフルオキシ（ＯＴｆ）、テトラヒドロピラニルオキシ及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群より選択される。
【００４３】
この態様の別の観点において、（ｉｉ−ｂ）Ｒ７及びＲ８の一つはＨを表し、他はハロゲン原子、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＯＳＯ２ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ’’、Ｏ−トシル基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＰＯ（ＯＲ’）２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＯＲ’及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群より選択される。
【００４４】
本発明の別の態様において、本発明は、Ｒ７がＯＲ７’であって、式（Ｉａ）
【化４】
0006456373.tif 000005
（式中、Ｒ２ないしＲ４並びにＲ７’及びＲ８は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４５】
この態様の観点において、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表す。この態様の別の観点において、Ｒ３は、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基及びＯＡｃからなる群より選択される。この態様の更なる別の観点において、Ｒ７’は、Ｈ又はメチル基を表す。態様の更なる別の観点において、Ｒ８は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。
【００４６】
本発明の更なる別の態様において、本発明は、Ｒ７がＯＨであって、式（Ｉｂ）
【化５】
0006456373.tif 000006
（式中、Ｒ２ないしＲ４及びＲ８は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４７】
態様の観点において、Ｒ８は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、特に、炭素原子数１ないし６のアルキル基、（ＣＨ２）ｎＣＮ及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２（式中、それぞれＲ’は、上記で定義された通りであり、特に、Ｈ又はメチル基を表す。）からなる群より選択される。更にこの態様の別の観点において、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はハロゲン原子
を表す。この態様の更なる別の観点において、Ｒ３は、ＯＨ、炭素原子数１ないし７のアルコキシ基、特に、メトキシ基及びアシルオキシ基からなる群より選択される。
【００４８】
本発明の更なる態様において、本発明は、Ｒ７がＯＨであって、Ｒ８がＨであって、その化合物が式（Ｉｃ）
【化６】
0006456373.tif 000007
（式中、Ｒ２ないしＲ４は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
この態様の観点において、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表す。この本発明の別の観点において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、炭素原子数１ないし７のアルコキシ基、特に、メトキシ基、ベンジルオキシ基及びアシルオキシ基からなる群より選択される。
【００５０】
本発明の更なる態様において、本発明は、Ｒ７がＯＭｅであって、Ｒ８がＨであって、その化合物が式（Ｉｄ）
【化７】
0006456373.tif 000008
（式中、Ｒ２ないしＲ４は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
この態様の観点において、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表す。この態様の別の観点において、Ｒ３は、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、特に、メトキシ基、ベンジルオキシ基及びアシルオキシ基からなる群より選択される。
【００５２】
本発明のもう一つの態様において、本発明は、Ｒ７がＯＲ７’であって、Ｒ８がＨであって、その化合物が式（Ｉｅ）
【化８】
0006456373.tif 000009
（式中、Ｒ３’ないしＲ７’は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
この態様の観点において、Ｒ３’及びＲ７’の一つはＨであって、他の一つはＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。或いは、Ｒ３’及びＲ７’の両方は、独立して、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。
【００５４】
本発明の更なるもう一つの態様において、本発明は、Ｒ７がＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＲ’、
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＲ’、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ’２であって、Ｒ８がＨであって、その化合物が式（Ｉｆ）
【化９】
0006456373.tif 000010
（式中、ｍは、１、２又は３を表し、Ｘは、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２を表し、Ｒ’は上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。この態様の好ましい観点において、Ｒ’は、Ｈ及び炭素原子数１ないし３のアルキル基から選択される。
【００５５】
本発明の観点において、本発明は、
化合物１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
化合物９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
化合物１０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸；
化合物１１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１３  メチル３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパノエイ
ト；
化合物１４  メチル３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパノエイト；
化合物１５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパン酸；
化合物１６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパン酸；
化合物１７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１８  （１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−メトキシ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート；
化合物１９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２２  （１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート；
化合物２３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（シアノメチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（シアノメチル）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イ
ル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物２９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−１７−（シアノメチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物３６  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物３７  （１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  ペンタノエート；
化合物３８  ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物３９  ３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４０  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４１  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物４２  ウンデカ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−
１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４３  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
化合物４４  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  ナトリウム塩；
化合物４５  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４６  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
化合物４７  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  ナトリウム塩；
化合物４８  第三ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物４９  アミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５０  ジメチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５１  メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５２  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５３  ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−３−ペンタノイルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５４  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ドデカノイルオキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−
６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５５  安息香酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５６  ウンデカ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−３−ウンデカ−１０−エノイルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物５７  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５８  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル  テトラナトリウム塩；
化合物５９  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６０  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
化合物６１  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  トリナトリウム塩；
化合物６２  ３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル；
化合物６３  ｐ−トシルスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ｐ−トシルスルホニルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６４  メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−メタンスルホニルオキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物６７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−ヒドロキシ１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関
する。
【００５６】
本発明のより好ましい態様は、
化合物１７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物４６  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；及び
化合物６０  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル；
からなる群より選択される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【実施例】
【００５７】
本発明の実施例
式（Ｉ）で表される化合物の代表例を第１表中に示した。
【表１】
0006456373.tif 000011
【表２】
0006456373.tif 000012
【表３】
0006456373.tif 000013
【表４】
0006456373.tif 000014
【表５】
0006456373.tif 000015
【表６】
0006456373.tif 000016
【表７】
0006456373.tif 000017
【表８】
0006456373.tif 000018
【表９】
0006456373.tif 000019
【表１０】
0006456373.tif 000020
【表１１】
0006456373.tif 000021
【表１２】
0006456373.tif 000022
【表１３】
0006456373.tif 000023
【表１４】
0006456373.tif 000024
【表１５】
0006456373.tif 000025
【００５８】
一般的調製方法
本発明の化合物は、本技術分野において既知の方法により調製され得る。
以下に示す実施例は、式（Ｉ）で表される化合物の調製を説明する。
【００５９】
一般情報
商用グレードの試薬及び溶媒が、更に精製すること無く使用された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）がメルク（Ｍｅｒｃｋ）−プレート；事前に被覆されたアルミニウムシートにおいて行われた。プレートの視覚化が以下の手法で行われた：１）紫外線照明（２５４ｎｍ）、２）プレートをアニスアルデヒド又はバニリン溶液中に浸漬し、続いて加熱する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、提示された溶媒を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ（２００ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて測定された。
【００６０】
合成出発物質及び前駆体の調製
化合物ＶＩＩは、Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ等、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００９年（３０１）２１６−２２４頁において開示されるようにして合成され得る。エストロンから開始される化合物ＶＩＩの詳細な合成は、ソルベイ  ファーマシューティカルズ（Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＰＣＴ出願、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット及び国際公開第２００６／１２５８００号パンフレットにおいて記載されている。
【００６１】
ベンジル−Ｃ１５−Ｃ１６−デヒドロエストロンＩＩは、以前に記載された方法に従ってエストロンから５工程で調製された。化合物ＩＩは、ヨウ化銅及び塩化リチウムの存在下−７８℃においてアリルグリニャール試薬で処理された。室温でのボラン  テトラヒドロフラン錯体による化合物ＩＩＩへのヒドロホウ素化及び続くアルカリ条件下における過酸化水素酸化は、ジオールＩＶを９０％を超える収率で製造した。アセトン−水中におけるジョーンズ酸化は、酸Ｖを与えたが、それは、触媒としてＰｄ／Ｃを使用する水素化により化合物ＶＩへ脱ベンジル化された。最終工程は、β−チアゾールＶＩＩを与えるアミド形成であった。
【００６２】
フェノール性ＶＩＩは、Ｃ−１７エステルＶＩＩＩへの好適な酸無水物又は酸ハロゲン化物及びピリジンで処理された。
【化１０】
0006456373.tif 000026
【００６３】
化合物１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１】
0006456373.tif 000027
化合物ＶＩＩ（３．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）及び水（１０．５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（４００ｍｏｌ−％）を冷却した混合物に添加し、撹拌は室温（ｒｔ）で２時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液（７５ｍＬ）を注意深く冷却した反応混合物に添加し、１時間撹拌した。該相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、最後は食塩水で洗浄した。粗沈殿物をトルエンで共−蒸発された。生成物１の収率は２．４ｇ（７８％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１８−２．５２（ｍ，１９Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），６．５７−６．６５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６３（Ｍ＋Ｎａ）。
【００６４】
化合物２
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１２】
0006456373.tif 000028
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（１０００ｍｏｌ−％）及び無水酢酸（５００ｍｏｌ−％）を添加した。反応はＴＬＣに従い１−４時間還流した。ＤＣＭを添加し、反応混合物を水、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。反応物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発された。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ−３アセチル化された化合物２の収率は８６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，２２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋
）：５０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【００６５】
化合物３
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１３】
0006456373.tif 000029
化合物２（２．６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中に溶解した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．８２ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を冷却反応混合物に注意深く添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。該相を分離し、ＮＨ４Ｃｌ相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水及び水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発された。粗生成物（２．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製した。生成物３の収率は１．２ｇ（４３％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｓ，３Ｈ），１．１−２．４（ｍ，２２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００６６】
化合物４ないし６
【化１４】
0006456373.tif 000030
【００６７】
化合物４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸
【化１５】
0006456373.tif 000031
化合物ＶＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をアセトン（４０ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（２００ｍｏｌ−％）及びヨウ化メチル（５００ｍｏｌ−％）を添加し、室温で終夜撹拌した。更なる量のヨウ化メチル（２００ｍｏｌ−％）及び炭酸カリウム（１００ｍｏｌ−％）を添加し、１０時間還流した。溶媒を蒸発された。沈殿物をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ−溶液を、ｐＨが＞１２になるまで添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌで酸性にした。生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、水で数回及び最後は食塩水で洗浄した。生成物４の量は、１．９５ｇ；収率は９４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．４８（ｍ，１９Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ）。
【００６８】
化合物５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール）プロパンアミド
【化１６】
0006456373.tif 000032
化合物４（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。２−アミノ−５−メチルチアゾール（２００ｍｏｌ−％）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３００ｍｏｌ−％）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１７０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、０−５℃に冷却し、１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２２０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ−溶液及び５％  ＫＯＨ−溶液で洗浄した。有機相を最後は水及び食塩水で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して１．８５の生成物５（７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３７−２．６０（ｍ，２２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
化合物６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１７】
0006456373.tif 000033
出発物質として化合物５を使用し、化合物１に記載された方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｓ，３Ｈ），１．２３−２．３２（ｍ，２２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
化合物７ないし１１
【化１８】
0006456373.tif 000034
【００７１】
化合物７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１９】
0006456373.tif 000035
化合物７は、加水分解工程を経ないで４を使用する方法で、出発物質として化合物ＶＩから収率７２％に調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４４−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ）。
【００７２】
化合物８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化２０】
0006456373.tif 000036
化合物７（０．５ｇ、１００ｍｏｌ−％）をＴＨＦ（１３ｍＬ）及び水（１．７５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（４００ｍｏｌ−％）を冷却した混合物に添加し、撹拌は室温で２時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液（１５ｍＬ）を注意深く冷却した反応混合物に添加し、１時間撹拌した。該相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、最後は食塩水で洗浄した。粗沈殿物をトルエンで共−蒸発された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．１８−２．３２（ｍ，１９Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】
化合物９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化２１】
0006456373.tif 000037
化合物８（２５０ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（２５０ｍｏｌ−％）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１０００ｍｏｌ−％）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を希釈した１Ｎ
ＨＣｌ−溶液に注いだ。生成物９をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．３３（ｍ，１９Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４０９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７４】
化合物１０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−プロピオン酸
【化２２】
0006456373.tif 000038
化合物９をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＫＯＨ−溶液をｐＨが１２になるまで添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌで酸性にした。生成物１０をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、水で数回及び最後は食塩水で洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７５】
化合物１１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジメトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２３】
0006456373.tif 000039
化合物１１は、化合物５を使用する方法で、出発物質として化合物１０から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．１８−２．３２（ｍ，２２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６９（Ｍ＋１）。
【００７６】
化合物１２乃至１８：Ｃ−１７  Ｏ−アルキル化
【化２４】
0006456373.tif 000040
【００７７】
化合物１２
メチル３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパノエイト
【化２５】
0006456373.tif 000041
ヨードメタン（２．７ｇ、５００ｍｏｌ−％）を窒素雰囲気下で乾燥アセトン（４０ｍＬ）中の化合物Ｖ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ、１００ｍｏｌ−％）の懸濁液に添加した。反応物を３．５時間還流し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発され、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、粗生成物を得るために蒸発され、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１２の収率は１．８０ｇ（量）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．２１−２．５５（ｍ，１６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ＋）：４９６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７８】
化合物１３
メチル３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパノエイト
【化２６】
0006456373.tif 000042
化合物１２（１．８ｇ、１００ｍｏｌ−％）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解した。該混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．６ｇ、４００ｍｏｌ−％）を反応のために徐々に添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液（６０ｍＬ）を冷却した反応混合物に添加し、撹拌を終夜継続した。該相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、油を与えるよう蒸発され、結晶固体を与えるようヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで処理された。生成物１３の収率は１．７０ｇ（９７％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．０５−２．４０（ｍ，１７Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７９】
化合物１４
メチル３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパノエイト
【化２７】
0006456373.tif 000043
ヨードメタン（４．０ｇ、９００ｍｏｌ−％）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中の化合物１３（１．４ｇ、１００ｍｏｌ−％）及び水素化ナトリウム（５
０％分散、０．５ｇ、３４０ｍｏｌ−％）の懸濁液に添加した。反応物を終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を反応に添加した。水相をＤＣＭで抽出し、蒸発された。ＥｔＯＡｃを残渣に添加した。有機相を塩水及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１４の収率は０．９ｇ（６３％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＭｅＯＨ−ｄ４数滴）：０．８１（ｓ，３Ｈ），１．００−２．５１（ｍ，１６Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８０】
化合物１５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパン酸
【化２８】
0006456373.tif 000044
２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）をメタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１４（０．９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温で終夜撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸化させ、溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発され、沈殿物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１５の収率は０．６ｇ（６９％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８２（ｓ，３Ｈ），１．１１−２．３６（ｍ，１７Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，６Ｈ），１２．０６（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８１】
化合物１６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパン酸
【化２９】
0006456373.tif 000045
Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、２０質量−％）をＴＨＦ中の化合物１５の溶液（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に添加した。触媒を濾過する前に、混合物をＨ２雰囲気下で５時間撹拌し、溶媒を蒸発された。ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、ＫＯＨ溶液（５％、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１０ｍＬ）及び塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発された。化合物１５の収率は０．２ｇ（５０％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．１１−２．３４（ｍ，１７Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），６．４０−６．５５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：３８１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８２】
化合物１７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３０】
0006456373.tif 000046
２−アミノ−５−メチルチアゾール（１１０ｍｇ、２００ｍｏｌ−％）、ＮＭＭ（１５０ｍｇ、３００ｍｏｌ−％）及びＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、１７０ｍｏｌ−％）をＤＣＭ中の化合物１６（１８０ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で５分撹拌し、ＥＤＣｌ（２２０ｍｏｌ−％）を０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭを添加し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発された。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。チアゾール１７の収率は０．１ｇ（４４％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．６０（ｍ，２０Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，２
Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８３】
化合物１８
（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−メトキシ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート
【化３１】
0006456373.tif 000047
無水酢酸（３４ｍｇ、５００ｍｏｌ−％）及びピリジン（２６ｍｇ、５００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１７（３０ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発された。沈殿物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物１８の収率は２０ｍｇ（６１％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．７０（ｍ，２２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８４】
化合物１９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３２】
0006456373.tif 000048
化合物ＶＩＩ（２００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（３００ｍｏｌ−％、ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）を窒素雰囲気下で反応混合物に滴下した。２時間０℃で撹拌後、撹拌を室温で終夜継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）及び塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後に、溶媒を蒸発された。粗生成物１９を溶離液としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（９：１から１：１までの勾配）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１４−２．３０（ｍ，２２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８５】
化合物２０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ブチル−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３３】
0006456373.tif 000049
化合物１９のような合成手順で、出発物質として化合物５及びヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液を使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．２５−２．５２（ｍ，２５Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６４−６．７５（
ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋１）。
【００８６】
化合物２１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３４】
0006456373.tif 000050
アセチル化された化合物２（５０ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＫＣＮ（１２００ｍｏｌ−％）をメタノール（１ｍＬ）及び酢酸（２５０μＬ）の混合物に溶解した。反応物を室温で３週間撹拌した。冷水を反応混合物（５ｍＬ）に添加した。形成した固体物質を濾過し、水で数回洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後に、溶媒を蒸発された。生成物２１を溶離液としてＤＣＭ−メタノール（１０：０．１から４：１までの勾配）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ−３アセチル化された化合物２２を副−生成物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３８−２．６０（ｍ，１６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．９０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０８（Ｍ＋１）。
【００８７】
化合物２２
（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート
【化３５】
0006456373.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．８０（ｍ，２１Ｈ），６．５７−６．６５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６６（Ｍ＋１）。
【００８８】
化合物２３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３６】
0006456373.tif 000052
化合物２３は、出発物質として化合物５を使用し、化合物２１に使用される方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６３−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０２（Ｍ＋Ｎａ），４８０（Ｍ＋１）。
【００８９】
化合物２４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（シアノメチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３７】
0006456373.tif 000053
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を−６０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５００ｍｏｌ−％）を窒素雰囲気下で添加した。乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に乾燥アセトニトリル（１０００ｍｏｌ−％）を添加した。撹拌を３０分間冷却し継続した。化合物ＶＩＩ（１．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物に滴下し、続いて、−６０℃で３０分間撹拌した。撹拌を室温で終夜継続した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を注意深く添加し、１５分間撹拌した。その後、水（２５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、最後に塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発された。生成物２４をクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．８４（ｍ，２３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０２（Ｍ＋Ｎａ），４８０（Ｍ＋１）。
【００９０】
化合物２５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（シアノメチル）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３８】
0006456373.tif 000054
化合物２５は、出発物質として化合物５を使用し、化合物２４に使用される方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．８４（ｍ，
２３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１６（Ｍ＋Ｎａ），４９４（Ｍ＋１）。
【００９１】
化合物２６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３９】
0006456373.tif 000055
ＮａＯＨ−溶液（６Ｍ、１．２ｍＬ）及びＴＢＡＢ（４０ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２４（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）の溶液に添加した。過酸化水素（３０％−溶液、３．０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水相を希釈ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸化した。沈殿生成物を濾過した。粗生成物を溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．８４（ｍ，２２Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９２】
化合物２７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４０】
0006456373.tif 000056
化合物ＶＩＩ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）中に溶解し、混合物を８℃で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に上昇させ、撹拌を２．５時間継続した。水を添加し、沈殿生成物を濾過し、１．２ｇの結晶性物質２７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．３２（ｍ，１９Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６１７／６１９／６２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９３】
化合物２８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４１】
0006456373.tif 000057
化合物２７（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中に溶解した。該混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ−％）を反応のために徐々に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液（１０ｍＬ）を冷却反応混合物に添加し、撹拌を終夜継続した。該相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発された。粗生成物を無水エタノールで粉末化した。化合物２８の収率は１０２ｍｇ（５１％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．０６−１．５０（ｍ，
８Ｈ），１．６５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋１）。
【００９４】
化合物２９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４２】
0006456373.tif 000058
化合物２９は、出発物質として化合物１７を使用し、化合物２７に使用される同様の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），２．０−２．９（ｍ，１４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６３３／６３５／６３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９５】
化合物３０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−１７−（シアノメチル）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４３】
0006456373.tif 000059
化合物３０は、出発物質として化合物２４を使用し、化合物２７に使用される方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．８４（ｍ，２３Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６５８／６６０／６６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９６】
化合物３１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−２，４−ジブロモ−１７−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４４】
0006456373.tif 000060
化合物３１は、出発物質として化合物１９を使用し、化合物２７に使用される方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．８１（ｍ，２７Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６７５／６７７／６７９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９７】
Ｃ−３部位のＴＨＰ−保護
化合物３２
３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４５】
0006456373.tif 000061
化合物ＶＩＩ（２．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、加熱（６０℃）を使用した窒素雰囲気下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）中に一部溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（８６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質を溶解するまで、更なる量の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．２ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を６０−７０℃で添加した。出発物質を溶解した（〜３０分）直後に、反応を終了した。ＤＣＭを反応混合物に添加し、半分の食塩水、５％ＫＯＨ水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発された。粗生成物を粉末化によってヘプタンから結晶化した。生成物３２の収率は２．１ｇ（８８％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．５０（ｍ，２２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ）,３．７５（ｍ），５．４０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９８】
化合物３３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４６】
0006456373.tif 000062
出発物質として化合物３２を使用し、化合物１に記載された方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｓ，３Ｈ），１．２３−２．３２（ｍ，２２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０及び３．７４（２×ｍ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９９】
化合物３４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４７】
0006456373.tif 000063
化合物Ｖ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。２−アミノ−５−メチルチアゾール（２００ｍｏｌ−％）、ＮＭＭ（３００ｍｏｌ−％）及びＨＯＢＴ（１７０ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。反応混合物を０−５℃に冷却した。ＥＤＣｌ（２２０ｍｏｌ−％）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ−溶液及び食塩水で数回及び最後に５％ＫＯＨ−溶液で洗浄した。有機相を水及び食塩水で洗浄した。生成物３４をエタノール−水（８：２）で粉末化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３７−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１００】
化合物３５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４８】
0006456373.tif 000064
出発物質として化合物３４を使用し、化合物１に記載された方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１６−２．６０（ｍ，１９Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．４６（ｍ，５Ｈ）。
【０１０１】
ＴＭＳｌ使用下でベンジル保護基の脱保護法
ベンジル化された化合物を、Ｎ−メチルイミダゾール及びチオ尿素の存在下、ヨウ化トリメチルシラン（ＴＭＳｌ）で処理され、化合物３４から化合物ＶＩＩについて詳細に記載された。
【０１０２】
化合物３４から化合物ＶＩＩ
化合物３４（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）、Ｎ−メチルイミダゾール（２００ｍｏｌ−％）及びチオ尿素（２５０ｍｏｌ％）を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下の氷浴中で冷却した。ＴＭＳｌ（７００ｍｏｌ−％）を反応混合物に徐々に滴下し、暗所で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後に、水（１ｍＬ）を滴下した。飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。有機相を５％ＫＯＨ−溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＫＯＨ相を合わせ、ＨＣｌで酸化した。生成物ＶＩＩをＤＣＭで抽出し、それは、水及び最後は食塩水で洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．２１−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０３】
ＴＨＰ−保護のＣ−３脱保護法
【化４９】
0006456373.tif 000065
Ｃ−３  ＴＨＰ−保護化合物（０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を１．５Ｎ  ＨＣｌで弱酸性にした。反応物を室温で終夜撹拌した。エタノールを蒸発され、水を添加し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を食塩水及び水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発された。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０４】
化合物３６
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化５０】
0006456373.tif 000066
上記で記載されたＴＨＰの脱保護法に続いて、一般的なエステル化方法を使用して、化合物３３から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．３７（ｍ，２２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０５】
化合物３７
（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  ペンタノエート
【化５１】
0006456373.tif 000067
試薬としてバレリルクロリド及び出発物質として化合物３５を使用して、一般的なエステル化方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９３（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３４−２．５９（ｍ，２５Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０６】
化合物３８
ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化５２】
0006456373.tif 000068
化合物ＶＩＩ（ＴＭＳｌ、チオ尿素、Ｎ−メチルイミダゾール）に記載された脱ベンジル化法を使用して化合物３７から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），１．２３−２．３６（ｍ，２５Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０７】
化合物３９
３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化５３】
0006456373.tif 000069
化合物ＶＩＩを、化合物３２に記載された方法を使用して、ｐ−ＴｓＯＨの存在下で３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して、ＴＨＰ−保護としてＣ−３保護し、化合物１に記載されたのと同様にして、ＴＨＦ中にＮａＢＨ４と一緒にＣ−１７カルボニルの還元が行われる。エステル化を試薬としてシクロペンチルプロピオニルクロリドを使用して、一般方法に従い行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９５−２．９０（ｍ，３４Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５６５（Ｍ＋１）。
【０１０８】
化合物４０
ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化５４】
0006456373.tif 000070
エステル化試薬としてラウロイルクロリドを使用して、化合物ＶＩＩから出発する化合物３９に記載された方法に従って調製した。化合物４１を副−生成物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，４１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６２３（Ｍ＋１）。
【０１０９】
化合物４１
ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化５５】
0006456373.tif 000071
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，
４１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６２３（Ｍ＋１）。
【０１１０】
化合物４２
ウンデカ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化５６】
0006456373.tif 000072
エステル化試薬として１０−ウンデセノイルクロリドを使用して、化合物ＶＩＩから出発する化合物３９に記載された方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．５０（ｍ，３５Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．９０−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６０７（Ｍ＋１）。
【０１１１】
化合物４３
コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル
【化５７】
0006456373.tif 000073
無水コハク酸（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を５０℃でピリジン（５．７ｍＬ）中に溶解し、化合物１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０−９５℃で１３時間撹拌した。反応混合物を冷却した４％ＮａＣｌ−溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発された。混合物を、続いて６ｍＬのメタノール中に溶解した。ｐＨを５０％酢酸を用いて６に調整し、溶媒を蒸発された。４％ＮａＣｌ溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、氷浴の水で洗浄し、乾燥し、化合物４３の５４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、９０％）を与えるよう蒸発された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，２３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５６３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１２】
化合物４４
コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  ナトリウム塩
【化５８】
0006456373.tif 000074
ＥｔＯＨ中にＮａＯＨ溶液で処理することによる化合物４３から調製した。沈殿した生成物を溶液から濾過し、注意深く冷エタノールで数回洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，２３Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
化合物４５
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化５９】
0006456373.tif 000075
一般的なエステル化方法を使用して化合物６から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．３８（ｍ，２３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１４】
化合物４６
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル
【化６０】
0006456373.tif 000076
化合物６（１００ｍｏｌ％）、ジエチルクロロホスフェート（２００ｍｏｌ−％）及び乾燥トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、１５時間還流した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発され、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．３０（ｍ，１９Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３５（Ｍ＋１），５５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１５】
化合物４７
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  ナトリウム塩
【化６１】
0006456373.tif 000077
ＥｔＯＨ中にＮａＯＨ溶液を使用して塩を調製することによる化合物４６から調製した。生成物をジエチルエーテルの添加により沈殿させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：０．７２（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．５０（ｍ，２１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５７９（Ｍ＋１），６０１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１６】
化合物４８
第三ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化６２】
0006456373.tif 000078
化合物５に記載されたＥＤＣｌエステル化方法を使用して化合物６から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０−２．３５（ｍ，１９Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ
），７．２３（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６３４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１７】
化合物４９
アミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化６３】
0006456373.tif 000079
化合物４８（１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。冷却した混合物にＴＦＡ（１．６ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後に、溶媒を蒸発された。沈殿物をジエチルエーテルで粉末化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．３５（ｍ，１９Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋１）。
【０１１８】
化合物５０
ジメチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化６４】
0006456373.tif 000080
化合物２を使用する一般的なエステル化方法を使用して化合物６から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．３５（ｍ，１９Ｈ），２．２７（２×ｓ，６Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４０（Ｍ＋１），５６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１９】
化合物５１
メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化６５】
0006456373.tif 000081
試薬としてメタンスルホニルクロリドを使用する一般的なエステル化方法を使用して化合物６から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．６０（ｍ，１９Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３３（Ｍ＋１），５５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
化合物５２
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
【化６６】
0006456373.tif 000082
ジエステル５２を収率８０％の一般的なエステル化方法を使用して化合物１から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．４０（ｍ，２５Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２１】
化合物５３
ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−３−ペンタノイルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化６７】
0006456373.tif 000083
ジエステル５３を化合物３８の調製において副−生成物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８２−０．９２（ｍ，９Ｈ），１．２５−２．５８（ｍ，３３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６３１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２２】
化合物５４
ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ドデカノイルオキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化６８】
0006456373.tif 000084
化合物５４を化合物４０の調製において副−生成物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８２−０．９２（ｍ，９Ｈ），１．１０−２．５７（ｍ，５９Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：８０６（Ｍ＋１）。
【０１２３】
化合物５５
安息香酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化６９】
0006456373.tif 000085
ＶＩＩを収率８１％で試薬として塩化ベンゾイルを使用する一般的なエステル化方法を使用してエステル化した（工程１）。Ｃ−１７カルボニル基を収率６０％で化合物１に記載されたのと同様にして、還元した（工程２）。次に、Ｃ−１７部位のエステル化（工程３）を試薬として塩化アセチルを使用する一般的な方法に従い実施し、化合物５５を得た。
【化７０】
0006456373.tif 000086
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，２２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８７（Ｍ＋１）。
【０１２４】
化合物５６
ウンデカ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−３−ウンデカ−１０−エノイルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化７１】
0006456373.tif 000087
ジエステル５６を化合物４２の調製において副−生成物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．５６（ｍ，５１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．９０−５．０３（ｍ，４Ｈ），５．６５−５．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：７９６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２５】
化合物５７
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化７２】
0006456373.tif 000088
化合物４６に記載された一般的なリン酸化方法を使用してジオール１から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．８０（ｍ，２１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６０１（Ｍ＋１），６２３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】
化合物５８
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル  テトラナトリウム塩
【化７３】
0006456373.tif 000089
ＥｔＯＨ中にＮａＯＨ溶液を使用して塩を調製することによる化合物５７から調製した。生成物をジエチルエーテルの添加により沈殿させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：０．７４（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．７０（ｍ，２１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）。
【０１２７】
化合物５９
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化７４】
0006456373.tif 000090
化合物３（３００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍＬ、１．２４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。オキシ塩化リン（０．１１ｍＬ、１．２４３）を激しく撹拌しながらゆっくりと添加した。反応物を室温で３時間５０分撹拌した。水（２５ｍＬ）を注意深く冷却反応混合物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄した。沈殿物をトルエン中で溶解し、蒸発された。化合物５９の収率は０．３ｇ、８６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，
２４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ−）：５６１（Ｍ＋１）。
【０１２８】
化合物６０
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル
【化７５】
0006456373.tif 000091
室温で１時間撹拌により、ＮａＯＨ溶液を使用するエステル加水分解をすることによる化合物５９から調製した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ−）：５１９（Ｍ−１）。
【０１２９】
化合物６１
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝エステル  トリナトリウム塩
【化７６】
0006456373.tif 000092
ＥｔＯＨ中のＮａＯＨ溶液を使用するエステル加水分解、続いて塩の調製をすることに
よる化合物５９から調製した。生成物６１をジエチルエーテルの添加により沈殿させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８７（Ｍ＋１）。
【０１３０】
化合物６２
３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−アセトキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  エステル
【化７７】
0006456373.tif 000093
シクロペンチルプロピオニルクロリドを使用する一般的なエステル化方法を使用して化合物３から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．００−２．５０（ｍ，３５Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６０７（Ｍ＋１）。
【０１３１】
化合物６３
ｐ−トシルスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ｐ−トシルスルホニルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化７８】
0006456373.tif 000094
収率９１％のｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用する一般的なエステル化方法を使用して化合物１から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，２７Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：７７１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３２】
化合物６４
メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−１７−メタンスルホニルオキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−ホスホノオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化７９】
0006456373.tif 000095
収率８４％のメタンスルホニルクロリドを使用する一般的なエステル化方法を使用して化合物１から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，２７Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋１）。
【０１３３】
化合物６５
トリフルオロメタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５
−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化８０】
0006456373.tif 000096
化合物ＶＩＩ（８７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１６ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。ＴＥＡ（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加して透明な溶液を得た。この溶液中に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１２μＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をその後、室温に温め、攪拌を終夜継続した。反応混合物を氷浴中に注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発されて、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（８５：１５）を使用するフラッシュクロマトグラフィー後に、１．００ｇ（８７％）のトリフレート３６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ＋ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３４】
化合物６６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８１】
0006456373.tif 000097
化合物６５（２５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）、１，１’−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ−％）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ−％）及び４ｍＬのトルエンを反応容器に充填した。該容器をセプタムで密閉し、真空
／窒素を使用してフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）し、ギ酸（３３μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ−％）を添加し、該混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をトルエンで数回洗浄した。合わせたトルエン画分を１Ｎ  ＨＣｌで３回及びその後水で洗浄し、乾燥し、蒸発されて、１７８ｍｇ（９２％）の粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー後に１３３ｍｇ（７０％）の純粋な６６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．４５（ｍ，１９Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３５】
化合物６７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−ヒドロキシ１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８２】
0006456373.tif 000098
化合物６７を化合物１に記載されたのと同様にして、還元のＮａＢＨ４を使用して、化合物６６から調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ−ｄ４）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．２−２．６（ｍ，２１Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４４７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３６】
化合物６８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８３】
0006456373.tif 000099
化合物ＶＩＩ（２０ｍｇ）をホルムアミド（０．７ｍＬ）中に溶解し、１６０℃で２０分間マイクロウェーブで加熱した。生成混合物をクロマトグラフィーにより精製し、主生成物として化合物６８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．８７（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．５０（ｍ，２１Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．０（ｔ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３７】
化合物ＶＩＩのニトロ化
窒素雰囲気下で、反応容器に化合物ＶＩＩ（１．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びエタノール（４５ｍｌ）を充填した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び硝酸第二鉄（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した後に、溶媒を蒸発された。粗反応混合物のＨＰＬＣは、４５％の２−ニトロ−異性体６９ａ及び３５％の４−ニトロ異性体６９ｂを示した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、３５８ｍｇの６９ａ及び２８４ｍｇの６９ｂを得た。加えて、生成物の混合物は約５％の２，４−ジニトロ誘導体６９ｃを含んでいた。
【０１３８】
化合物６９ａ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８４】
0006456373.tif 000100
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７５（ｍ，１９Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３９】
化合物６９ｂ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８５】
0006456373.tif 000101
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３−３．４（ｍ，２１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４０】
化合物６９ｃ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４−ジニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８６】
0006456373.tif 000102
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．１０（ｍ，２１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
化合物７０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８７】
0006456373.tif 000103
化合物６９ｂの水素化が、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃを用い、エタノール／ＴＨＦ  １：１中、大気圧下、室温で行われた。触媒を濾去し、溶媒を蒸発され、生成物７０をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４２】
化合物７１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−４−イソプロピルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化８８】
0006456373.tif 000104
化合物７０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）及びアセトン（８０μＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０００ｍｏｌ−％）を、モレキュラシーブ  ４Å（５００ｍｇ）と一緒に乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸（４０μＬ、〜６００ｍｏｌ−％）を添加した後に、３０分間撹拌し、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、〜４００ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ｐＨをＮａＯＨ−溶液を用いてｐＨ８−９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、水及び食塩水で洗浄した。粗生成物を、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用して、クロマトグラフィーにより精製して生成物７１（１９ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１０＆１．１６（２×ｄ，６Ｈ），１．２７−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８７−２．３０（ｍ，１４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
化合物７２
３−［（１３Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化８９】
0006456373.tif 000105
化合物を、ケトンとしてヒドロキシアセトンを使用することを除いて、化合物７１の使用と同様の方法で使用するアミン７０から調製された。反応を２時間で完了した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．３０−１．９２（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．９０（ｍ，１５Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６
．９５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
化合物７３
３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−イソプロピルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９０】
0006456373.tif 000106
化合物ＶＩＩ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。イソプロピルアミン（１９０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）、Ｚｎ（９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）及び酢酸（８０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加した。室温で２時間撹拌した後に、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ−％）を添加した。撹拌を＋４０℃で４時間、続いて室温で終夜継続した。反応混合物を氷浴（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ中に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで注意深く洗浄した。濾液を水で洗浄し、それは、１Ｎ  ＨＣｌ−溶液で酸化した後に、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を中和し、生成物７３をＥｔＯＡｃ中で抽出し、水及び食塩水で洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，６Ｈ），１．２０−１．６５（ｍ，１１Ｈ），１．８５−２．８５（ｍ，１４Ｈ），３．０３（ｔ，１Ｈ），６．５６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
化合物７４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−イソブチルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９１】
0006456373.tif 000107
合成を試薬としてイソブチルアミン（６００ｍｏｌ−％）を使用し、化合物７３と同様の方法により行われた。反応物を室温で１時間、続いて４０℃で５時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，６Ｈ），１．１０−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．７１−２．７５（ｍ，１８Ｈ），６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ  
ｓ，２Ｈ）。
【０１４６】
化合物７５ａ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９２】
0006456373.tif 000108
乾燥ジクロロメタン中の化合物ＶＩＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）の攪拌懸濁液に、第三ブタノール（１．５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．２ｍＬ）を室温で注射器を用いて添加し、該反応をＴＬＣにより追跡した。該混合物を室温で終夜撹拌し、更なる量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１ｍＬ）及び第三ブタノール（５００μＬ）を添加した。結果として生じた橙色溶液を、水（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を注意深く添加する前に、３時間撹拌した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発され、沈殿物をヘプタンで洗浄して１．８ｇの生成物７５ａ（収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，１
２Ｈ），１．５−２．４（ｍ，１６Ｈ），２．６−２．９５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４７】
化合物７５ｂ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−イソブチルアミノ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９３】
0006456373.tif 000109
化合物７５ｂを試薬としてイソブチルアミン（６００ｍｏｌ−％）及び出発物質として化合物７５ａを使用し、化合物７３と同様の方法の使用により調製された。反応物を４０℃で４時間及び室温で終夜撹拌した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６＆１．０９（２×ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８０−３．０５（ｍ，２５Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
化合物７６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９４】
0006456373.tif 000110
化合物７６を試薬としてフルフリルアミン（６００ｍｏｌ−％）を使用し、化合物７３と同様の方法の使用により調製された。反応物を室温で１時間、続いて４０℃で５時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．７９（ｓ，８Ｈ），２．００−２．８９（ｍ，１７Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
化合物７７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−（２−メトキシエチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９５】
0006456373.tif 000111
出発物質ＶＩＩ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。２−メトキシエチルアミン（１２０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）、Ｚｎ（９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）及び酢酸（８０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ４（３４．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ−％）を添加した。反応物を室温で１時間及び４０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、続いて氷浴（１０ｍＬ）に注いだ。反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水
（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物（１１５ｍｇ）をヘプタンで粉末化し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して４６ｍｇのＣ−１７アミン誘導体７７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８６（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．７５−２．８６（ｍ，１７Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
化合物７８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９６】
0006456373.tif 000112
化合物７８を試薬としてエタノールアミン（１０００ｍｏｌ−％）を使用し、化合物７７と同様の方法の使用により調製された。反応物を室温で１時間及び＋４０℃で３時間撹拌した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．９１（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．９５−２．８９（ｍ，１７Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）。
【０１５１】
化合物７９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−（２−メトキシエチルアミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９７】
0006456373.tif 000113
化合物７９を、反応温度が最初から＋４０℃であって、出発物質が化合物７５ａであることを除いて
化合物７７と同様の方法の使用により調製された。反応物を４０℃で４．５時間及び室温で終夜撹拌した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．６２（ｍ，１７Ｈ），１．９４−２．８６（ｍ，２０Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
化合物８０ａ
３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
化合物８０ｂ
３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド  ジヒドロクロリド
【化９８】
0006456373.tif 000114
化合物８０ａを、＋４０℃で試薬として３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを使用し、化合物７７と同様の方法の使用により調製された。反応物を＋４０℃で５．５時間及び室温で終夜撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物８０ａをＥｔＯＡｃ中に希釈ＨＣｌで処理し、塩８０ｂを生成する。
８０ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．２０（ｍ，２０Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ
，６Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ）。
８０ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．８８（ｓ，３Ｈ），１．１９−２．１８（ｍ，２０Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．７７（ｍ，６Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
化合物８１
３−［（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化９９】
0006456373.tif 000115
化合物８１を試薬として２−ジメチルアミノエチルアミンを使用し、化合物７７と同様の方法の使用により調製された。反応物を２時間還流し、６０℃で２．５時間及び室温で終夜撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．８２（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．４８（ｍ，７Ｈ），１．９１−２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．７７（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５４】
薬理試験
以下の試験は、例示的な方法で本発明を提示するために提供され、発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。更に、アッセイにおける化合物の濃度は、例示的なものであり、限定と見なされるべきでない。当業者は、本技術分野における既知の方法を用いて、薬学的に関連する濃度を規定し得る。
【０１５５】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１の製造及び単離：組み換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集した；ミクロソーム画分を、Ｐｕｒａｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｏｕｔａｎｅｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．Ｅ．，Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．Ｔ．及びＶｉｈｋｏ，Ｒ．Ｋ．（１９９４）Ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  １７  
β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｙｐｅ  １．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：  ２８９−２９３に記載されているようにして単離した。アリコートを酵素活性の決定まで凍結保存した。
【０１５６】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ１の阻害：組み換えタンパク質（１μｇ／ｍＬ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、３０ｎＭエストロン（３Ｈ−エストロンを８０００００ｃｐｍ／ｍＬ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．４及び１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストロンのエストラジオールへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数１】
0006456373.tif 000116
【０１５７】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を例示の化合物のために決定し、結果を第２表中に纏めた。
【０１５８】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ２酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ２の製造及び単離：１７β−ＨＳＤ１と同様に、組み換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集し、上澄みを以下のプロトコールにより、分画した：
−細胞を４０ｍＬのＡ−緩衝液（４０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ８．０、２０％グリセロール、２０μＭ  ＮＡＤ、０．４ｍＭ  ＰＭＳＦ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ドデシル−a−マルトシド＋プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に溶解した
−細胞を超音波で分解した
−溶解物を氷上で１５分間インキュベートした
−溶解物を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍで遠心分離した
−上澄み１８００００ｇの＋４℃、３０分の遠心分離
−ペレットを８ｍＬのＡ−緩衝液中に溶解した
−再懸濁しない物質を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍでの遠心分離により取り除いた
−透明な上澄みを１００μＬアリコットに分割し、酵素活性の決定まで凍結保存した。
１７β−ＨＳＤ２の量を、免疫ブロット法により分析し、各抽出バッチの総タンパク質
濃度を決定した。
【０１５９】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ２の阻害：組み換えタンパク質（４μｇ／ｍＬ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、５０ｎＭエストラジオール（３Ｈ−エストラジオールを８０００００ｃｐｍ／ｍＬ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ８．５及び１ｍＭ  ＮＡＤＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストラジオールのエストロンへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数２】
0006456373.tif 000117
【０１６０】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を例示の化合物のために決定し、結果を第２表中に纏めた。
【０１６１】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体ａ（ＥＲα）に対する本発明の化合物の結合親和性は、Ｋｏｆｆｍａｎｎ等ＲＥＦにより記載されたインビトロのＥＲ結合アッセイに従って、決定された。さもなくば、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願である国際第２０００／０７９９６号パンフレットに従って、遂行され得る。
【０１６２】
エストロゲン受容体転写促進アッセイ
エストロゲン受容体に対する結合親和性を示す本発明の化合物は、それらの個々のエストロゲン性又は抗−エストロゲン性の潜在力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト性又はアンタゴニスト性の結合）に関して更に試験され得る。エストロゲン受容体のアンタゴニスト活性の決定は、例えば、ＵＳ特許出願であるＵＳ２００３／０１７０２９２において記載されている、ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使用するインビトロアッセイシステムに従って、遂行され得る。
【０１６３】
代謝安定性アッセイ
本発明の化合物のインビトロ代謝安定性は、ヒト肝臓のミクロソーム及びホモジネートのインキュベーションを使用して例示の化合物のために決定された。適当な補因子を用いるか又は用いずに使用されたインキュベーションの時間点は、０分及び６０分であった。試料を両方の時間点において収集し、基質をＬＣ／ＰＤＡ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して検出した。化合物のインビトロ代謝安定性（ヒト肝臓のホモジネート又はミクロソームにおける６０分後の残量％）を計算し、結果を第３表に纏めた。
【０１６４】
薬理試験結果
【表１６】
0006456373.tif 000118
第２表
【表１７】
0006456373.tif 000119
【表１８】
0006456373.tif 000120
第３表
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明の有用性
本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的な阻害性潜在力及び１７β−ＨＳＤ２酵素に対する少し又は皆無の阻害活性を示し、そのため、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療、特に、幾つかのエストロゲン依存性の疾患及び障害の治療及び予防のために有用であり得る。更に、本発明の化合物は、エストラジオールの増加したレベルと関連する疾患及び障害の治療のために有用であり得るが、それは１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤により予防、治療及び／又は改善され得る。
【０１６６】
炎症性の疾患及び状態の例は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
ここで使用される“治療又は予防”は、名前が付けられた障害又は状況の治療又は予防並びに名前が付けられた障害又は状態に罹患する個人のリスクの低減、或いは、一度発症した前記障害の軽減、改善、除去又は治癒を含む。
【０１６８】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１．０μｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内の有効量において投与され得る。本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか又は総１日用量が、日々２、３又は４回の分割用量で投与され得る。
【０１６９】
“有効量”は、治療された対象者に治療効果を授ける化合物の量を言及する。治療効果は、客観的（即ち、ある試験又はマーカーにより測定可能）又は主観的（即ち、対象者が効果の兆候を示すか又は効果を感じる）であり得る。そのような治療は、必ずしも疾患の状態を完全に改善することを必要としない。更に、そのような治療又は予防は、該状態を軽減するための当業者に既知の他の従来の治療と併せて使用され得る。
【０１７０】
本発明の化合物は、最も好ましくは単独で使用されるか又は組み合わせで、即ち、他の活性成分と同時に、別々に又は逐次的に投与されて使用される。本発明の化合物は、種々の経路、例えば、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内により、皮内
注射により、経皮、直腸、口腔、口腔粘膜、鼻腔、眼内経路を介して、吸入を介して、また、移植を介して投与され得る。
【０１７１】
化合物は、好適な組成物に処方され得る；好適な投与形態は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、丸薬、放出制御カプセル、放出制御錠剤及び放出制御丸薬を含む。薬理活性化合物に加えて、該化合物の医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る配合物への加工を容易にする、賦形剤及び助剤を含む、好適な薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
【０１７２】
更に、式（Ｉ）で表される化合物は、他の化合物、特に、他の薬学的に活性な成分の調製のための合成中間体として使用され得るが、それは、例えば、官能基の置換又は修飾の導入により、式（Ｉ）で表される化合物から得ることが可能である。
【０１７３】
技術進歩のように、本発明思想が種々の方法において実行され得ることは当業者に自明なことである。本発明及びその態様は、上記の実施例に限定されないが、しかし、該請求の範囲内において変化し得る。