(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
0006581100.tif 000277
式中、
Ｙが、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ’）（Ｒ）であり、
Ｒが、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’が、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、またはアリールであり、アリールが、１つ以上のＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で任意選択的に置換された、フェニルまたはナフチレニルであり、ここで、Ｒ１’’が存在する場合、Ｒ１’’はＲ３と一緒にＣＨ２を形成し、
各Ｒ１ａが、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ７アルキルであり、
各Ｒ１ｂが、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
各Ｒ１ｃが、Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、及びアリールＣ１−Ｃ７アルキルであり、アリールが、１つ以上のヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｐが、１または２であり、
ｒが、１または２であるか、あるいは、
Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成し、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、フェニル、またはフェニルＣ１−Ｃ７アルキルであり、フェニル及びフェニルＣ１−Ｃ７アルキルが、Ｃ１−Ｃ７アルコキシで任意選択的に置換されるか、あるいは、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒｗ及びＲｙが、各々独立して、Ｈであり、
Ｒｘ及びＲｚが、各々、ＯＨであり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
塩基が、ウラシル、シトシン、グアニン、またはアデニンであり、これらの各々が、１つ以上のヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され得る、
前記化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ’が、Ｏ−Ｒ３であり、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、Ｒが、−ＯＲ１であり、Ｒ１及びＲｘが、一緒に結合を形成する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
Ｒが、−ＯＲ１であり、Ｒ１が、Ｒ１’’で置換されたフェニルであり、Ｒ’が、−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ１’’が、一緒にＣＨ２を形成する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｓである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項６】
Ｒが、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１が、メトキシで任意選択的に置換されたフェニルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１が、ナフチレニルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項８】
Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂが、メチルであり、Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項９】
Ｒ’が、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１０】
塩基が、ハロで任意選択的に置換されたシチジンである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１１】
塩基が、ハロで任意選択的に置換されたウリジンである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２】
塩基が、グアノシンである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３】
塩基が、アデノシンである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１４】
以下：
【化２】
0006581100.tif 000278
【化３】
0006581100.tif 000279
【化４】
0006581100.tif 000280
【化５】
0006581100.tif 000281
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１５】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
１つ以上の抗ウイルス化合物と組み合わせられた、請求項１６に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１８】
前記１つ以上の抗ウイルス化合物が、１つ以上の抗インフルエンザ化合物を含む、請求項１７に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１９】
インフルエンザ感染の治療または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
インフルエンザ感染の治療または予防に使用するための、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インフルエンザＲＮＡ複製の阻害剤としてのヌクレオシド誘導体に関する。具体的には、本発明は、インフルエンザＲＮＡ複製の阻害剤としてのプリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体、ならびにかかる化合物を含有する薬学的組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルスは、世界中で呼吸器疾患の季節的流行の原因となっている。認可されているインフルエンザ感染の治療選択肢は、ノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ザナミビル）、及びＭ２阻害剤（アマンタジン、リマンタジン）の２種類に分類される。しかしながら、例年のインフルエンザの流行は、依然として毎年著しい数の過剰死亡に関連している。インフルエンザ及び肺炎に起因する例年の死亡発生率は、循環インフルエンザウイルスと、この特定の循環インフルエンザ株の相対的な病原性と相関する。加えて、病原体保有大型動物からのウイルスとの遺伝子再集合により、集団抵抗力がほとんどまたは全く存在しない新たなウイルス株が出現し、大流行を引き起こし得、これは重大な世界的規模の公衆衛生問題である。利用可能なインフルエンザウイルス感染の治療は、広範な抵抗性（アマンタジン、リマンタジン）または治療の早期開始の要件（ノイラミニダーゼ阻害剤）のため、限定された効力しか有しない。加えて、両種類の阻害剤に抵抗性のある生来抵抗性のウイルスが出現している。
【０００３】
ウイルス感染の治療に認可されている薬物の多くはヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体であり、これらヌクレオシド類似体薬のほとんどは、対応する三リン酸塩への変換後に、ウイルスポリメラーゼ酵素の阻害によりウイルス複製を阻害する。このインフルエンザウイルスポリメラーゼはウイルス複製に不可欠であり、ヌクレオシド三リン酸塩類似体によるその阻害は、ウイルス産生の停止をもたらす。インフルエンザウイルスポリメラーゼを阻害することのできるヌクレオシド類似体はこれまでに非常にわずかしか見出されていない。
【０００４】
インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科に属する。これは、分節化されたネガティブセンスＲＮＡゲノムを有するＲＮＡウイルスである。感染細胞内のウイルスメッセンジャーＲＮＡ及びウイルスゲノムＲＮＡの合成は、三量体のインフルエンザウイルスポリメラーゼによって行われる。３つのウイルスコード化ポリメラーゼのサブユニット（ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２）、及びウイルスコード化一本鎖ＲＮＡ結合タンパク質（ＮＰ）が、ＲＮＡ複製を行うために必要かつ十分である。
【発明の概要】
【０００５】
式Ｉの化合物は、インフルエンザによって媒介される疾患の治療のために、そしてかかる化合物を含む薬学的組成物のために有用である。
本出願は、式Ｉの化合物であって、
【０００６】
【化１】
0006581100.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｙが、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ’）（Ｒ）であり、
Ｒが、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’が、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり、
Ｒ１が、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであり、アリールが、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で任意選択的に置換された、フェニルまたはナフチレニルであり、
各Ｒ１ａが、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ１ｂが、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
各Ｒ１ｃが、低級アルキルであり、
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、及びアリール低級アルキルであり、アリールが、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｐが、１または２であり、
ｒが、１または２であるか、あるいは、
Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成し、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、フェニル及びフェニル低級アルキルが、低級アルコキシで任意選択的に置換されるか、あるいは、
Ｒ３及びＲ１’’が、一緒にＣＨ２を形成し、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒｗ、Ｒｙ、及びＲｚが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、
Ｒｘが、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるか、あるいは、
Ｒ３及びＲｘが、一緒に結合を形成するか、あるいは、
Ｒ１及びＲｘが、一緒に結合を形成し、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
塩基が、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され得るが、
但し、ＲｗがＨであり、ＲｙがＨであり、ＲｚがＨである場合、ＲｘはＨではないことを条件とし、
式Ｉが、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル三リン酸四水素ではないことを条件とする、化合物、
またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本出願は、インフルエンザによって媒介される疾患の治療に有用な式Ｉの化合物、かかる式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、または該治療中にかかる式Ｉの化合物の形成をインビボでもたらす化合物を提供する。
【０００９】
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の形成をインビボでもたらす化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザ感染を治療するための方法を提供する。
【００１０】
本出願は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの化合物は、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼの阻害剤となること、またはヒト細胞内での代謝変換後にインフルエンザウイルスポリメラーゼの阻害剤の形成をもたらすことが示されている。
【００１２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。好ましくは、「アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはペンチルが最も好ましい。アルキルは、非置換であっても、または置換されていてもよい。置換基は、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルのうちの１つ以上から選択される。
【００１３】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル−オキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ．−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシなど（それらの異性体を含む）を意味し、この「アルキル」部分は、上に定義されたとおりである。
【００１５】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、上に定義されたようなアルキル基に結合している、上に定義されたようなアルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、それらの異性体を含む。
【００１６】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ１つまたは２つのオレフィン二重結合、好ましくは１つのオレフィン二重結合を有する、非置換または置換の炭化水素鎖ラジカルを意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、または２−ブテニル（クロチル）である。
【００１７】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ１つまたは可能な場合２つの三重結合、好ましくは１つの三重結合を有する、非置換または置換の炭化水素鎖ラジカルを意味する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニルである。
【００１８】
本明細書において使用される「Ｈ」という用語は、重水素を含む水素を指す。
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個、２個、３個以上の水素原子がヒドロキシ基で置換されている、上に定義されたような直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどである。
【００１９】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上に定義されたような直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または２，２，２−トリフルオロエチルなどである。
【００２０】
本明細書において使用される「アルキルチオ」という用語は、直鎖または分岐鎖の（アルキル）Ｓ−基を意味し、この「アルキル」部分は、上に定義されたとおりである。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、またはｔｅｒｔ．−ブチルチオである。
【００２１】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、任意選択的に置換されたフェニル及びナフチル（ナフチレニル」とも称される）（例えば１−ナフチル、２−ナフチル、または３−ナフチル）を意味する。アリールに好適な置換基は、アルキルに関して挙げられたものから選択され得るが、加えて、ハロゲン、ヒドロキシ、ならびに、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールオキシが、この選択に追加され得る置換基である。
【００２２】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された、飽和、部分的不飽和、または芳香族の、単環式、二環式、または三環式の複素環式系を意味し、これもまた、任意選択的に置換された、飽和、部分的不飽和、または芳香族の単環式炭素環または複素環と縮合し得る。
【００２３】
好適な複素環の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、チアゾリル、例えば１，２，３−チアゾリルまたは１，２，４−チアゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル（例えば４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば４−チオモルホリニル）、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば１，２，３−チアジアゾリル、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。
【００２４】
ヘテロシクロアルキルに好適な置換基は、アルキルに関して挙げられたものから選択され得るが、加えて、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基（＝Ｏ）、またはアミノスルホニルが、この選択に追加され得る置換基である。
【００２５】
本明細書において使用される「アシル」（「アルキルカルボニル」）という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中、Ｒは、水素、１〜７個の炭素原子を含有する非置換または置換の直鎖または分岐鎖の炭化水素残基、あるいはフェニル基である。最も好ましいアシル基は、Ｒが、水素、１〜４個の炭素原子を含有する非置換の直鎖または分岐鎖の炭化水素残基、あるいはフェニル基であるものである。
【００２６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を表す。
本出願全体にわたり提供される化合物の図形表現において、太いテーパー線
【００２７】
【化２】
0006581100.tif 000003
【００２８】
は、不斉炭素が属する環の平面の上にある置換基を示し、点線
【００２９】
【化３】
0006581100.tif 000004
【００３０】
は、不斉炭素が属する環の平面の下にある置換基を示す。
式Ｉの化合物は、立体異性を示し得る。これらの化合物は、式Ｉの化合物の任意の異性体、またはこれらの異性体の混合物であり得る。１個以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物及び中間体は、分離され得る立体異性体のラセミ混合物として得られ得る。
【００３１】
式Ｉの化合物は互変異性を示し得、これは、本発明の化合物が、容易な相互変換が可能である２つ以上の化学化合物として存在し得ることを意味する。多くの場合、これは単に、２個の他の原子間の水素原子の交換を意味し、それらのうちいずれかと水素原子が共有結合を形成する。互変異性化合物は互いと可動平衡状態で存在し、したがって別々の物質を調製するための試みは、通常、成分の構造に基づいて予想される全ての化学特性及び物理特性を示す混合物の形成をもたらす。
【００３２】
最も一般的な種類の互変異性は、カルボニル化合物、またはケト化合物、及び不飽和ヒドロキシル化合物、またはエノールに関するものである。この構造変化は、結合の再配置を伴う炭素及び酸素の原子間の水素原子の移動である。例えば、アセトアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド及びケトンの多くでは、ケト型が優勢なものであり、フェノールでは、エノール型が主な構成要素である。
【００３３】
塩基性である式Ｉの化合物は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と共に、そして有機酸と共に（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などと共に）、薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる塩の形成及び単離は、当該技術分野で既知の方法に従って実施され得る。
インフルエンザの阻害剤
本出願は、式Ｉの化合物であって、
【００３４】
【化４】
0006581100.tif 000005
【００３５】
式中、
Ｙが、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ’）（Ｒ）であり、
Ｒが、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’が、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり、
Ｒ１が、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであり、アリールが、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で任意選択的に置換された、フェニルまたはナフチレニルであり、
各Ｒ１ａが、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ１ｂが、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
各Ｒ１ｃが、低級アルキルであり、
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、及びアリール低級アルキルであり、アリールが、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｐが、１または２であり、
ｒが、１または２であるか、あるいは、
Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成し、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、フェニル及びフェニル低級アルキルが、低級アルコキシで任意選択的に置換されるか、あるいは、
Ｒ３及びＲ１’’が、一緒にＣＨ２を形成し、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒｗ、Ｒｙ、及びＲｚが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、
Ｒｘが、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるか、あるいは、
Ｒ３及びＲｘが、一緒に結合を形成するか、あるいは、
Ｒ１及びＲｘが、一緒に結合を形成し、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
塩基が、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され得るが、
但し、ＲｗがＨであり、ＲｙがＨであり、ＲｚがＨである場合、ＲｘはＨではないことを条件とし、
式Ｉが、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル三リン酸四水素ではないことを条件とする、化合物、
またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
本出願は、ＲＷが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｘが、ＯＨであり、Ｒｚが、ＯＨである、上記の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲＷが、Ｆであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｘが、Ｆであり、Ｒｚが、ＯＨである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
【００３７】
本出願は、ＲＷが、ＯＨであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｚが、ＯＨである、上記の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲＷが、Ｆであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｚが、ＯＨである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
【００３８】
本出願は、ＲＷが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｘが、Ｆであり、Ｒｚが、ＯＨである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
本出願は、ＲＷが、Ｈであり、Ｒｙが、ＯＨであり、Ｒｘが、ＯＨであり、Ｒｚが、Ｈである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
【００３９】
本出願は、ＲＷが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｆであり、Ｒｘが、ＯＨであり、Ｒｚが、Ｆである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
本出願は、ＲＷが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｆであり、Ｒｘが、ＯＨであり、Ｒｚが、Ｈである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
【００４０】
本出願は、ＲＷが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｘが、ＯＨであり、Ｒｚが、Ｆである、上記の式Ｉの化合物を代替的に提供する。
本出願は、Ｒｚが、Ｈである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本出願は、Ｒｙが、ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲＷが、Ｈである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒｘが、ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本出願は、Ｒ’が、Ｏ−Ｒ３であり、Ｒ３が、低級アルキルであり、Ｒが、−ＯＲ１であり、Ｒ１及びＲｘが、一緒に結合を形成する、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒが、−ＯＲ１であり、Ｒ１が、Ｒ１’’で置換されたフェニルであり、Ｒ’が、−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ１’’が、一緒にＣＨ２を形成する、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本出願は、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｘが、Ｓである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒが、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１が、メトキシで任意選択的に置換されたフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本出願は、Ｒが、Ｏ−Ｒ１であり、Ｒ１が、ナフチレニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂが、メチルであり、Ｒ３が、イソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｒ’が、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、塩基が、ハロで任意選択的に置換されたシチジンである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、塩基が、ハロで任意選択的に置換されたウリジンである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、塩基が、グアノシンである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、塩基が、アデノシンである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲｗがＨまたはＯＨでない場合、Ｒｗが、Ｆである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、ＲｙがＨまたはＯＨでない場合、Ｒｙが、Ｆである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲｚがＨまたはＯＨでない場合、Ｒｚが、Ｆである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｒｙ及びＲｚの両方がＨまたはＯＨでない場合、Ｒｙ及びＲｚの両方がＦである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲｙがＯＨまたはＦでなく、ＲｚがＨまたはＦでない場合、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒｚが、ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、
【００５１】
【表１−１】
0006581100.tif 000006
【００５２】
【表１−２】
0006581100.tif 000007
【００５３】
【表１−３】
0006581100.tif 000008
【００５４】
【表１−４】
0006581100.tif 000009
【００５５】
【表１−５】
0006581100.tif 000010
【００５６】
【表１−６】
0006581100.tif 000011
【００５７】
【表１−７】
0006581100.tif 000012
【００５８】
【表１−８】
0006581100.tif 000013
【００５９】
【表１−９】
0006581100.tif 000014
【００６０】
【表１−１０】
0006581100.tif 000015
【００６１】
【表１−１１】
0006581100.tif 000016
【００６２】
【表１−１２】
0006581100.tif 000017
【００６３】
【表１−１３】
0006581100.tif 000018
【００６４】
【表１−１４】
0006581100.tif 000019
【００６５】
【表１−１５】
0006581100.tif 000020
【００６６】
【表１−１６】
0006581100.tif 000021
【００６７】
【表１−１７】
0006581100.tif 000022
【００６８】
【表１−１８】
0006581100.tif 000023
【００６９】
【表１−１９】
0006581100.tif 000024
【００７０】
【表１−２０】
0006581100.tif 000025
【００７１】
【表１−２１】
0006581100.tif 000026
【００７２】
【表１−２２】
0006581100.tif 000027
【００７３】
【表１−２３】
0006581100.tif 000028
【００７４】
【表１−２４】
0006581100.tif 000029
【００７５】
【表１−２５】
0006581100.tif 000030
【００７６】
【表１−２６】
0006581100.tif 000031
【００７７】
【表１−２７】
0006581100.tif 000032
【００７８】
【表１−２８】
0006581100.tif 000033
【００７９】
【表１−２９】
0006581100.tif 000034
【００８０】
【表１−３０】
0006581100.tif 000035
【００８１】
【表１−３１】
0006581100.tif 000036
【００８２】
【表１−３２】
0006581100.tif 000037
【００８３】
【表１−３３】
0006581100.tif 000038
【００８４】
【表１−３４】
0006581100.tif 000039
【００８５】
【表１−３５】
0006581100.tif 000040
【００８６】
【表１−３６】
0006581100.tif 000041
【００８７】
【表１−３７】
0006581100.tif 000042
【００８８】
【表１−３８】
0006581100.tif 000043
【００８９】
【表１−３９】
0006581100.tif 000044
【００９０】
【表１−４０】
0006581100.tif 000045
【００９１】
【表１−４１】
0006581100.tif 000046
【００９２】
【表１−４２】
0006581100.tif 000047
【００９３】
からなる一覧表から選択される化合物を提供する。
本出願は、治療上活性な物質として使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、式Ｉに従う化合物と、治療上不活性な担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００９４】
本出願は、１つ以上の抗ウイルス化合物と組み合わせられた、上記の薬学的組成物を提供する。
本出願は、１つ以上の抗ウイルス化合物が、１つ以上の抗インフルエンザ化合物を含む、上記の薬学的組成物を提供する。
【００９５】
本出願は、インフルエンザ感染の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、インフルエンザ感染の治療または予防に使用するための、式Ｉに従う化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００９６】
本出願は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
本出願は、少なくとも１つの担体、希釈剤、または賦形剤が混加された、上記の式Ｉの組成物を提供する。
【００９７】
本出願は、１つ以上の抗ウイルス化合物と組み合わせられた、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
本出願は、１つ以上の抗インフルエンザ化合物と組み合わせられた、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００９８】
本出願は、少なくとも１つの担体、希釈剤、または賦形剤が混加された、１つ以上の抗ウイルス化合物と組み合わせられた、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
本出願は、少なくとも１つの担体、希釈剤、または賦形剤が混加された、１つ以上の抗インフルエンザ化合物と組み合わせられた、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００９９】
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物を、予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、ウイルスを予防または治療する方法を提供する。
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の形成をインビボでもたらす化合物であって、
【０１００】
【化５】
0006581100.tif 000048
【０１０１】
式中、
Ｙが、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ’）（Ｒ）であり、
Ｒが、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’が、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり、
Ｒ１が、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであり、アリールが、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で任意選択的に置換された、フェニルまたはナフチレニルであり、
各Ｒ１ａが、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ１ｂが、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
各Ｒ１ｃが、低級アルキルであり、
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、及びアリール低級アルキルであり、アリールが、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｐが、１または２であり、
ｒが、１または２であるか、あるいは、
Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成し、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、フェニル及びフェニル低級アルキルが、低級アルコキシで任意選択的に置換されるか、あるいは、
Ｒ３及びＲ１’’が、一緒にＣＨ２を形成し、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒｗ、Ｒｙ、及びＲｚが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、
Ｒｘが、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるか、あるいは、
Ｒ３及びＲｘが、一緒に結合を形成するか、あるいは、
Ｒ１及びＲｘが、一緒に結合を形成し、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
塩基が、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され得るが、
但し、ＲｗがＨであり、ＲｙがＨであり、ＲｚがＨである場合、ＲｘはＨではないことを条件とする、化合物、
またはその薬理学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザ感染を治療するための方法を提供する。
【０１０２】
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の形成をインビボでもたらす化合物であって、
【０１０３】
【化６】
0006581100.tif 000049
【０１０４】
式中、
Ｙが、ＨまたはＰ（＝Ｘ）（Ｒ’）（Ｒ）であり、
Ｒが、Ｏ−Ｒ１またはＮＨＲ１’であり、
Ｒ１’が、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ’が、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、または−ＯＲ３であり、
Ｒ１が、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであり、アリールが、１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ、シアノ、またはＲ１’’で任意選択的に置換された、フェニルまたはナフチレニルであり、
各Ｒ１ａが、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
各Ｒ１ｂが、独立して、−ＯＲ１ａまたは−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
各Ｒ１ｃが、低級アルキルであり、
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール、及びアリール低級アルキルであり、アリールが、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｐが、１または２であり、
ｒが、１または２であるか、あるいは、
Ｒ２ａが、Ｈであり、Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成し、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、フェニル及びフェニル低級アルキルが、低級アルコキシで任意選択的に置換されるか、あるいは、
Ｒ３及びＲ１’’が、一緒にＣＨ２を形成し、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２ｂ及びＲ４が、一緒に（ＣＨ２）３を形成し、
Ｒｗ、Ｒｙ、及びＲｚが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、
Ｒｘが、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるか、あるいは、
Ｒ３及びＲｘが、一緒に結合を形成するか、あるいは、
Ｒ１及びＲｘが、一緒に結合を形成し、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
塩基が、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、１つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで任意選択的に置換され得る、化合物、
またはその薬理学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザ感染を治療するための方法を提供する。
【０１０５】
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の形成をインビボでもたらす化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザ感染を治療するための方法を提供する。
【０１０６】
本出願は、ウイルス感染の治療のための薬物の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、インフルエンザ感染の治療のための薬物の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０７】
本出願は、本明細書に記載される任意の化合物、組成物、方法、または用途を提供する。
本出願は、インフルエンザの複製を阻害する免疫系調節剤もしくは１つ以上の抗ウイルス剤、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、上記の方法を提供する。
【０１０８】
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞内のインフルエンザの複製を阻害するための上記の方法を提供する。
本発明に包含され、かつ本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、後に続く表に提供する。これらの例、及び後に続く調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し実践することを可能にするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単に本発明を例示及び代表するものとして見なされるべきである。
【０１０９】
概して、本出願において使用される命名法は、当業者に一般的である標準的な核酸命名法に基づく。図示された構造と、その構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造がより重視されるものとする。加えて、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものと解釈されるものとする。
【０１１０】
【表２−１】
0006581100.tif 000050
【０１１１】
【表２−２】
0006581100.tif 000051
【０１１２】
【表２−３】
0006581100.tif 000052
【０１１３】
【表２−４】
0006581100.tif 000053
【０１１４】
【表２−５】
0006581100.tif 000054
【０１１５】
【表２−６】
0006581100.tif 000055
【０１１６】
【表２−７】
0006581100.tif 000056
【０１１７】
【表２−８】
0006581100.tif 000057
【０１１８】
【表２−９】
0006581100.tif 000058
【０１１９】
【表２−１０】
0006581100.tif 000059
【０１２０】
【表２−１１】
0006581100.tif 000060
【０１２１】
【表２−１２】
0006581100.tif 000061
【０１２２】
【表２−１３】
0006581100.tif 000062
【０１２３】
【表２−１４】
0006581100.tif 000063
【０１２４】
【表２−１５】
0006581100.tif 000064
【０１２５】
【表２−１６】
0006581100.tif 000065
【０１２６】
【表２−１７】
0006581100.tif 000066
【０１２７】
【表２−１８】
0006581100.tif 000067
【０１２８】
【表２−１９】
0006581100.tif 000068
【０１２９】
【表２−２０】
0006581100.tif 000069
【０１３０】
【表２−２１】
0006581100.tif 000070
【０１３１】
【表２−２２】
0006581100.tif 000071
【０１３２】
【表２−２３】
0006581100.tif 000072
【０１３３】
【表２−２４】
0006581100.tif 000073
【０１３４】
【表２−２５】
0006581100.tif 000074
【０１３５】
【表２−２６】
0006581100.tif 000075
【０１３６】
【表２−２７】
0006581100.tif 000076
【０１３７】
【表２−２８】
0006581100.tif 000077
【０１３８】
【表２−２９】
0006581100.tif 000078
【０１３９】
【表２−３０】
0006581100.tif 000079
【０１４０】
【表２−３１】
0006581100.tif 000080
【０１４１】
【表２−３２】
0006581100.tif 000081
【０１４２】
【表２−３３】
0006581100.tif 000082
【０１４３】
【表２−３４】
0006581100.tif 000083
【０１４４】
【表２−３５】
0006581100.tif 000084
【０１４５】
【表２−３６】
0006581100.tif 000085
【０１４６】
【表２−３７】
0006581100.tif 000086
【０１４７】
【表２−３８】
0006581100.tif 000087
【０１４８】
【表２−３９】
0006581100.tif 000088
【０１４９】
【表２−４０】
0006581100.tif 000089
【０１５０】
【表２−４１】
0006581100.tif 000090
【０１５１】
【表２−４２】
0006581100.tif 000091
【０１５２】
【表２−４３】
0006581100.tif 000092
【０１５３】
【表２−４４】
0006581100.tif 000093
【０１５４】
【表２−４５】
0006581100.tif 000094
【０１５５】
【表２−４６】
0006581100.tif 000095
【０１５６】
【表２−４７】
0006581100.tif 000096
【０１５７】
【表２−４８】
0006581100.tif 000097
【０１５８】
【表２−４９】
0006581100.tif 000098
【０１５９】
【表２−５０】
0006581100.tif 000099
【０１６０】
【表２−５１】
0006581100.tif 000100
【０１６１】
【表２−５２】
0006581100.tif 000101
【０１６２】
【表２−５３】
0006581100.tif 000102
【０１６３】
【表２−５４】
0006581100.tif 000103
【０１６４】
【表２−５５】
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【０１９９】
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【０２０９】
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【０２１０】
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【０２２９】
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【０２３０】
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【０２３１】
【表２−１２２】
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【０２３２】
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【０２３３】
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【０２３４】
【表２−１２５】
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【表２−１２６】
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【０２３６】
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【０２３７】
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【０２３８】
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【０２３９】
【表２−１３０】
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【０２４０】
【表２−１３１】
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【０２４１】
【表２−１３２】
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【０２４２】
【表２−１３３】
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【０２４３】
【表２−１３４】
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【０２４４】
【表２−１３５】
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【０２４５】
【表２−１３６】
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【０２４６】
【表２−１３７】
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【０２４７】
【表２−１３８】
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【０２４８】
【表２−１３９】
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【０２４９】
【表２−１４０】
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【０２５０】
【表２−１４１】
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【０２５１】
【表２−１４２】
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【０２５２】
【表２−１４３】
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【０２５３】
【表２−１４４】
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【０２５４】
【表２−１４５】
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【０２５５】
【表２−１４６】
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【０２５６】
【表２−１４７】
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【０２５７】
【表２−１４８】
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【０２５８】
【表２−１４９】
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【０２５９】
【表２−１５０】
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【０２６０】
【表２−１５１】
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【０２６１】
【表２−１５２】
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【０２６２】
【表２−１５３】
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【０２６３】
【表２−１５４】
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【０２６４】
【表２−１５５】
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【０２６５】
【表２−１５６】
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【０２６６】
【表２−１５７】
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【０２６７】
【表２−１５８】
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【０２６８】
【表２−１５９】
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【０２６９】
【表２−１６０】
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【０２７０】
【表２−１６１】
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【０２７１】
【表２−１６２】
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【０２７２】
【表２−１６３】
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【０２７３】
【表２−１６４】
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【０２７４】
【表２−１６５】
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【０２７５】
【表２−１６６】
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【０２７６】
【表２−１６７】
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【０２７７】
【表２−１６８】
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【０２７８】
【表２−１６９】
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【０２７９】
【表２−１７０】
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【０２８０】
【表２−１７１】
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【０２８１】
【表２−１７２】
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【０２８２】
【表２−１７３】
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【０２８３】
【表２−１７４】
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【０２８４】
【表２−１７５】
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【０２８５】
【表２−１７６】
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【０２８６】
【表２−１７７】
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【０２８７】
【表２−１７８】
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【０２８８】
【表２−１７９】
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【実施例】
【０２８９】
本出願において使用される略語としては、アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、大気（Ａｔｍ）、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートまたはＢｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚまたはＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモサクシニミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡＤ、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、室温、ｒｔまたはＲＴ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ、（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）が挙げられる。ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオという接頭辞を含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、それらの慣例法による意味を有する。（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０２９０】
一般条件
本発明の化合物は、以下の実施例の項に記載される例示的な合成反応において示される様々な方法によって作製され得る。
【０２９１】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ、及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０などの参考文献に記載される手順に従って当業者に既知の方法によって調製されるかのいずれかである。実施例の項に示される合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な改変が行われてよく、当業者であれば、本出願に含まれる開示内容を参照した上でかかる改変例を連想するであろうことを理解されたい。
【０２９２】
該合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望の場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製され得る。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特性化され得る。
【０２９３】
別段の記載がない限り、本明細書に記載される反応は、典型的に、不活性雰囲気下で、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃、頻繁には約０℃〜約１２５℃、より頻繁かつ簡便には約室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃の反応温度範囲で行われる。
【０２９４】
本発明の化合物における様々な置換基は、出発化合物中に存在するか、中間体のいずれか１つに付加されるか、または置換もしくは変換反応の既知の方法によって最終生成物の形成後に付加されてもよい。置換基自体が反応性である場合、その置換基自体が、当該技術分野で既知の技術に従って保護され得る。様々な保護基が当該技術分野で既知であり、用いられてよい。可能性のある基の多くの例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を付加することができ、このニトロ基を他の基に変換すること（例えば、還元によってアミノに変換すること、そして、このアミノ基をジアゾ化し、このジアゾ基をハロゲンで置換することによってハロゲンに変換することなど）ができる。アシル基は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ化によって付加され得る。このアシル基は、次いで、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元及びＣｌｅｍｍｅｎｓｏｎ還元を含む様々な方法によって、対応するアルキル基に変換され得る。アミノ基をアルキル化すると、モノ及びジ−アルキルアミノ基を形成することができ、メルカプト基及びヒドロキシ基をアルキル化すると、対応するエーテルを形成することができる。当該技術分野で既知の酸化剤によって、一級アルコールを酸化させると、カルボン酸またはアルデヒドを形成することができ、二級アルコールを酸化させると、ケトンを形成することができる。したがって、置換または変性反応を用いて、出発材料、中間体、または単離生成物を含む最終生成物の分子全体に、様々な置換基を提供することができる。
【０２９５】
出発材料１は、数多くの販売業者から購入することができる（ＣＡＳ：６３５９３−０３−３）。選択的ベンジル保護、続いてＳｗｅｒｎ条件下の酸化は、アルデヒド中間体３をもたらした。ＤＡＳＴを用いたフッ素化、続いて酸性条件下の無水酢酸での処理は、ジアセテート中間体５をもたらした。Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ反応、続いて標準条件下の脱保護は、４’−ジフルオロメチルウリジン７をもたらした（スキーム１）。
【０２９６】
【化７】
0006581100.tif 000229
【０２９７】
有機合成の技術分野の当業者であれば、以下に要約される合成順序（スキーム２）に従って、ウリジン類似体７から化合物８を調製することができる。
【０２９８】
【化８】
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【０２９９】
本発明のホスホロアミデート化合物は、ヌクレオシド７、８、または９を、タイプ１０の好適に置換されたホスホクロリデート、またはその硫黄類似体と、強塩基の存在下で縮合することによって調製され得る（スキーム３）。式Ｉのカップリング生成物１１は、初めにカップリング反応化で２つのジアステレオマーの混合物として得られ、キラルカラム、キラルＨＰＬＣ、またはキラルＳＦＣクロマトグラフィによって、それらの対応するキラルエナンチオマーに分離されることができる。
【０３００】
【化９】
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【０３０１】
本発明における式Ｉのホスホロジアミデート化合物は、ヌクレオシド７、８、または９を、タイプ１２の好適に置換されたホスホロジアミド酸塩化物（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、またはホスホロジアミドチオ酸塩化物（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と、強塩基の存在下で縮合することによって調製され得る（スキーム４）。
【０３０２】
【化１０】
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【０３０３】
本発明の環状リン酸塩は、ヌクレオシド４または５を、イソプロピルＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトライソプロピルホスホロジアミダイト１４と縮合することによって調製され得る（スキーム５）。チオ誘導体への変換は、この粗製反応混合物をビス（３−トリエトキシルシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）と共に加熱することによって行うことができる。
【０３０４】
【化１１】
0006581100.tif 000233
【０３０５】
代替的な環状リン酸塩は、ヌクレオシド７、８、または９を、適切なクロロホスファイト１６と、塩基及びオキソンの存在下で反応させることから提供され得る（スキーム６）。
【０３０６】
【化１２】
0006581100.tif 000234
【０３０７】
タイプ１９のリン酸塩プロドラッグは、化合物７、８、または９を、タイプ１８のクロロホスフェートと反応させることから容易に調製される（スキーム７）。
【０３０８】
【化１３】
0006581100.tif 000235
【０３０９】
４’−ジフルオロメチルグアニジンの合成をスキーム８に要約する。ここで、リボース中間体５は、２０とのＶｏｒｂｒuｇｇｅｎ反応を受けて、脱保護後にグアニジン２３誘導体をもたらす。
【０３１０】
【化１４】
0006581100.tif 000236
【０３１１】
４’−ジフルオロメチルアデノシンの合成をスキーム９に要約する。ここで、リボース中間体５は、２４とのＶｏｒｂｒuｇｇｅｎ反応を受けて、脱保護後にアデノシン誘導体２７をもたらす。
【０３１２】
【化１５】
0006581100.tif 000237
【０３１３】
４’−ジフルオロメチル−５−クロロシチジンの合成をスキーム１０に要約する。ここで、リボース中間体５は、２８とのＶｏｒｂｒuｇｇｅｎ反応を受けて、脱保護後にシチジン誘導体３１をもたらす。
【０３１４】
【化１６】
0006581100.tif 000238
【０３１５】
４’−ジフルオロメチルアラシチジン合成をスキーム１１に要約する。ここで、ウリジン中間体６は、炭酸ジフェニルと反応して無水化合物３３をもたらす。加水分解及び脱保護は、脱保護後にアラビノシチジン３８をもたらす。
【０３１６】
【化１７】
0006581100.tif 000239
【０３１７】
アラビノウリジン中間体３４を、ＤＡＳＴとの反応によりその２’−デオキシ−２’−フルオロ誘導体３９に変換した。後続の塩基変換及び脱保護は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン４１をもたらす（スキーム１２）。
【０３１８】
【化１８】
0006581100.tif 000240
【０３１９】
ホスホロアミデート化合物４７を、スキーム１３に示される標準的なカップリング法に従って合成した。ネオペントリ（ｎｅｏｐｅｎｔｌｙ）エステル誘導体を、同様の様式で合成し、スキーム１４に要約した。
【０３２０】
【化１９】
0006581100.tif 000241
【０３２１】
一般的調製法
化合物（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（２）の合成
【０３２２】
【化２０】
0006581100.tif 000242
【０３２３】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７７．６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した後、ＢｎＢｒ（３５５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を、室温（ｒ．ｔ．）で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：３）は、この反応が完了したことを示した。この反応物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［酢酸エチル：石油エーテル（１：１０から１：３）］による精製は、生成物２（０．４２ｇ、６５％）を無色の油としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０
化合物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（３）の合成
【０３２４】
【化２１】
0006581100.tif 000243
【０３２５】
ＤＭＳＯ（１．６５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の冷たい（−７８℃の）溶液に滴下添加した。３０分間撹拌した後、この反応物にジクロロメタン（２５ｍＬ）中の化合物２（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で４５分間撹拌を続け、この反応物にトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、氷浴を取り除き、この反応物を４５分間かけて徐々に温めた。この反応物をジクロロメタンで希釈し、５％のＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで有機相を連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して３（２．２ｇ、粗製）をもたらし、これを、さらなる精製を一切せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１
化合物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（４）の合成
【０３２６】
【化２２】
0006581100.tif 000244
【０３２７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物３（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（４．４５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィ［酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）］によって精製して、４（１．０ｇ、４３％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−２，３−ジイルジアセテート（５）の合成
【０３２８】
【化２３】
0006581100.tif 000245
【０３２９】
Ａｃ２Ｏ（２．５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３滴）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィ［酢酸エチル：石油エーテル（１：３）］によって精製して、化合物５（１．０ｇ、粗製）を淡色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．１
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（６）の合成
【０３３０】
【化２４】
0006581100.tif 000246
【０３３１】
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中のウラシル（４８２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（１．７５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３時間撹拌した。化合物５（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ４（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、次いで６５℃で１２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ［酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）］によって精製して、生成物（４５０ｍｇ、４０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．１
化合物１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７）の合成
【０３３２】
【化２５】
0006581100.tif 000247
【０３３３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４５０ｍｇ  ０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌したＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加した。この混合物を濃縮し、濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させた。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。この反応混合物を、水素の雰囲気下かつ室温で一晩撹拌し、この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、７（１００ｍｇ、４０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３０〜５．９４（ｍ、２Ｈ）、５．７８〜５．６４（ｍ、２Ｈ）、５．５６〜５．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２１〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）。
化合物４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８）の合成
【０３３４】
【化２６】
0006581100.tif 000248
【０３３５】
乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の７（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。この残渣を、酢酸エチルで抽出した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）］による精製は、アセチル化中間体（０．１２ｇ、８４％）を白色の固形物としてもたらした。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。このアセチル化中間体（０．１２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（０．０２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、ピリジンと共に共沸し、次いで無水ピリジン（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を氷水浴により冷却し、４−クロロフェニルホスホロジクロリデート（８４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０〜５℃で５分間撹拌し、次いで室温に温めた。５時間後、この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。この粗製生成物を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で、室温で１６時間処理し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。この粗製材料を、ＭｅＯＨ（７Ｎ、３０ｍＬ）中のＮＨ３中に溶解させ、この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣカラム精製による精製は、８（５１ｍｇ、６１％）を白色の固形物としてもたらした。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８０〜７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８〜５．９２（ｍ、２Ｈ）、５．８１〜５．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３〜５．３８（ｍ、３Ｈ）、４．３０〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ、２Ｈ）。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（２１）の合成
【０３３６】
【化２７】
0006581100.tif 000249
【０３３７】
反応温度を２５℃に維持しながら、無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物Ｎ−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチラミド（０．５７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＳＡ（１．２６ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いでこの反応物を、透明な溶液が残るまで４０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物５（０．６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてＴＭＳＯＴｆ（０．９４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。この粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィ［石油エーテル：酢酸エチル（５：１から１：１）］で精製して、生成物２１を白色の発泡体（０．５ｇ、６０％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２６
化合物２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（２２）の合成
【０３３８】
【化２８】
0006581100.tif 000250
【０３３９】
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｎ、４０ｍＬ）中の化合物２１（０．５ｇ、粗製）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（１００：１から２０：１）］による精製は、生成物２２を白色の発泡体（０．２２ｇ、５３％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４
化合物２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（２３）の合成
【０３４０】
【化２９】
0006581100.tif 000251
【０３４１】
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物２２（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯ２ＮＨ４（６００ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（２０：１から５：１）］及び分取ＨＰＬＣによる精製は、生成物２３（０．０４６ｇ、３３％）を白色の固形物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、６．２８〜５．９２（ｄｄ、Ｊ＝５２．８、５６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７〜５．８３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２〜５．４５（ｍ、３Ｈ）、４．７３〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（２５）の合成
【０３４２】
【化３０】
0006581100.tif 000252
【０３４３】
反応温度を２５℃に維持しながら、無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物５（１．４４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＳＡ（７．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物が透明になった後、この混合物に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＳｎＣｌ４（０．４２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中の化合物１（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で２０時間撹拌し、次いでそれを０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物２５を無色の油（０．２２５ｇ、２５％）としてもたらすための、シリカゲルクロマトグラフィカラム［ジクロロメタン：メタノール、（３０：１）］による精製。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（２６）の合成
【０３４４】
【化３１】
0006581100.tif 000253
【０３４５】
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２５（０．２２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管において６５℃で１６時間撹拌し、２５℃に温め、３時間撹拌した。ＴＬＣにより、この反応が完了したことが示され、この反応溶液を濃縮し、この粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィカラム［ジクロロメタン：メタノール（３０：１）］によって精製して、生成物２６を無色の油（０．１６ｇ、９２％）としてもたらした。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ジフルオロメチル）−２−（ヒドロキシルメチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２７）の合成
【０３４６】
【化３２】
0006581100.tif 000254
【０３４７】
濃縮ＨＣｌ（３７％）１滴を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８ｇ）との混合物に添加し、添加後、水素雰囲気下で混合物全体を２５℃で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、２７（０．０２４ｇ、８５％）を白色の固形物として得た。Ｌ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４７〜６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１〜５．７９（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、及び３．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（２９）の合成
【０３４８】
【化３３】
0006581100.tif 000255
【０３４９】
反応温度を２５℃に維持しながら、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロピリミジン−２（１Ｈ）−オン２８（０．３３６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＳＡ（０．９４５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物が透明になった後、この混合物に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＳｎＣｌ４（１．２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）中の化合物５（０．５４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注いだ。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（４０：１）］による精製は、２９を白色の固形物（０．２４ｇ、３１％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．１
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０）の合成。
【０３５０】
【化３４】
0006581100.tif 000256
【０３５１】
ＮＨ３．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２９（０．２３５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィカラム［ジクロロメタン：メタノール（４０：１）］による精製は、３０を白色の固形物（０．１３５ｇ、６２％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．１
４−アミノ−５−クロロ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３１）の合成
【０３５２】
【化３５】
0006581100.tif 000257
【０３５３】
ＢＣｌ３（２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物３０（０．１２５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃の）溶液に添加した。この混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによる精製は、３１（０．０３５ｇ、４４％）を白色の固形物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２７〜５．９１（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｍ、２Ｈ）、５．４４〜５．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）。
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３２）の合成。
【０３５４】
【化３６】
0006581100.tif 000258
【０３５５】
ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ジオキサン（６ｍＬ／６ｍＬ）中の化合物６（０．５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で撹拌した。１８時間後、この反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［石油エーテル：酢酸エチル（４：１から１．５：１）］による精製は、３２（０．３１４ｇ、６１％）を白色の固形物としてもたらした。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．１
２，２’−アンヒドロ−４’−ジフルオロメチル−１−（β−アラビノフラノシル）ウラシル（３３）の合成。
【０３５６】
【化３７】
0006581100.tif 000259
【０３５７】
炭酸ジフェニル（０．２５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．１８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３２（０．５２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。この残渣をジクロロメタンで溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で蒸発乾固させて、粗製生成物３３（０．４５ｇ）を白色の固形物としてもたらし、これを、さらなる精製をせずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２
１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３４）の合成。
【０３５８】
【化３８】
0006581100.tif 000260
【０３５９】
ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）の水溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３３（０．４５ｇ）の溶液に添加した。２０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を、強酸カチオン交換樹脂によりｐＨ＝７に調整し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロルメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）：メタノール（４０：１）］による精製は、３４（０．１２ｇ、２５％）を白色の固形物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（３５）の合成。
【０３６０】
【化３９】
0006581100.tif 000261
【０３６１】
Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を、乾燥ピリジン（４ｍＬ）中の化合物３４（０．１１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）によって反応停止させた。有機相をジクロロメタンで抽出し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［石油エーテル：酢酸エチル（４：１）］による精製で、３５（０．１２ｇ、８８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（３６）の合成。
【０３６２】
【化４０】
0006581100.tif 000262
【０３６３】
４−クロロフェニルホスホン酸ジクロリド（０．４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５ｍＬ）中の１−Ｈ−テトラゾール（０．０５６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び３５（０．１１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃の）溶液に添加した。この反応混合物を、２０℃で３時間、窒素雰囲気下で撹拌させ、次いで減圧下で蒸発乾固させた。この残渣をジオキサン中に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。２０℃で５時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させて、３６（０．２ｇ、粗製）を得た。
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３７）の合成。
【０３６４】
【化４１】
0006581100.tif 000263
【０３６５】
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物３６（０．１１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下で蒸発乾固させて、３７を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．２
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３８）の合成。
【０３６６】
【化４２】
0006581100.tif 000264
【０３６７】
ＢＣｌ３（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物３７（０．１７５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで２５℃に温め、さらに１２時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、次いでこの混合物にピリジン、続いてメタノールを添加した。この反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、生成物３８（０．０５２ｇ、４１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９〜７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．０６（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４〜６．２３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．９２〜５．９０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７〜５．６２（ｍ、２Ｈ）、５．４１〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ、２Ｈ）。
化合物１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３９）の合成。
【０３６８】
【化４３】
0006581100.tif 000265
【０３６９】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物３４（１．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応停止させ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［石油エーテル：酢酸エチル（４：１）］による精製で、３９を茶色の固形物（７００ｍｇ、４６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．４
化合物４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４０）の合成。
【０３７０】
【化４４】
0006581100.tif 000266
【０３７１】
４−クロロフェニルホスホロジクロリデート（０．６８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の化合物３９（０．２２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び１−Ｈ−テトラゾール（０．４８５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。この残渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル（４：１）］による精製は、中間体を赤色の油としてもたらした。この中間体をジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、この反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（１０：１）］による精製は、４０を茶色の固形物（１８０ｍｇ、８１％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．１
化合物４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４１）の合成。
【０３７２】
【化４５】
0006581100.tif 000267
【０３７３】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物４０（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８ｇ）、及び濃縮水性ＨＣｌ（２滴、３７％）の混合物を、水素の雰囲気下で１０分間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、４１を白色の固形物（２６ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６〜５．９９（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｔ、Ｊ１＝５３．６Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．５８（ｍ、２Ｈ）。
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド（４３）の合成。
【０３７４】
【化４６】
0006581100.tif 000268
【０３７５】
塩化チオニル（２７ｍＬ）を、ベンジルアルコール（１２０ｍＬ）中のＬ−アラニン（４２）（６．８３ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を室温に温め、さらに２４時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。ジエチルエーテルで倍散し、続いて濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製生成物４３（３．５ｇ）をもたらし、これを、さらなる精製をせずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｃｌ）＋＝１８０
（２Ｓ）−ベンジル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（４４）の合成。
【０３７６】
【化４７】
0006581100.tif 000269
【０３７７】
フェニルホスホロジクロリデート（１．１７ｇ、２Ｎ）を、−７８℃のジクロロメタン中の４３（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．１７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。完了したら、この反応混合物を室温に温め、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［石油エーテル：酢酸エチル（３：１）］による精製は、４４を無色の油（１．２ｇ、６０％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４
化合物（４５）の合成。
【０３７８】
【化４８】
0006581100.tif 000270
【０３７９】
ジクロロメタン中の化合物８（０．１１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と化合物１，１−ジメトキシシクロペンタン（０．４９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）との混合物に、ＰＴＳＡ（０．０１ｇ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（１０：１）］による精製で、４５を白色の固形物（０．１７ｇ、９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．２
化合物（４６）の合成。
【０３８０】
【化４９】
0006581100.tif 000271
【０３８１】
乾燥ＴＨＦ中の化合物４５（０．０８ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で０℃のｔ−ＢｕＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃に温め、３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、次いで（２Ｓ）−ベンジル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（０．２３６ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）の添加により反応停止させた。次いで、この混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（１０：１）］による精製で、４６を白色の固形物（０．１９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７．１
化合物（Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（４７）の合成。
【０３８２】
【化５０】
0006581100.tif 000272
【０３８３】
ギ酸（８０％、ｖ／ｖ）中の化合物４６（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１８時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによる精製は、４７を白色の固形物（１２．８ｍｇ、５％）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５〜７．１６（ｍ、１３Ｈ）、６．３３〜５．９７（ｍ、３Ｈ）、５．７８〜５．７７（ｍ、２Ｈ）、５．４７〜５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜３．９５（ｍ、５Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物（４９）の合成。
【０３８４】
【化５１】
0006581100.tif 000273
【０３８５】
乾燥ＴＨＦ中の化合物４５（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で０℃のｔ−ＢｕＭｇＢｒ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃に温め、３０分間撹拌し、化合物（２Ｓ）−ネオペンチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間かけて滴下添加し、添加後、混合物全体を２５℃で撹拌した。２時間後、この反応混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨで反応停止させ、次いで減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィ［ジクロロメタン：メタノール（２０：１から１５：１）］による精製は、４９を白色の固形物（０．３ｇ、粗製）としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５７
化合物（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（５０）の合成
【０３８６】
【化５２】
0006581100.tif 000274
【０３８７】
ＨＣＯＯＨ（８０％、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中の化合物４９（０．３ｇ、粗製）の溶液を、室温で撹拌した。１２時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を酢酸エチルで抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによる精製は、５０（１７ｍｇ、９．８％）を白色の固形物としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５４〜７．１８（ｍ、８Ｈ）、６．３２〜６．０６（ｍ、３Ｈ）、５．８１〜５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．４８〜５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．９５〜３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２９〜１．２４（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。
生物学的実施例
インフルエンザアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物に由来する活性化合物が本態性インフルエンザＲＮＡポリメラーゼを阻害する能力を測定する。このインフルエンザポリメラーゼは、精製されたインフルエンザウイルス粒子から得られ、ヌクレオチド取り込みの速度は、ポリメラーゼ反応中の放射標識化ヌクレオチドトレーサーの定量化から測定された。
代謝アッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物由来の活性化合物を産生するヒト細胞の能力を測定する。この活性化合物は、ヌクレオシド類似体の三リン酸塩（ＴＰ）誘導体である。このアッセイは、細胞のメタノール抽出、及びＬＣ−ＭＳを使用した可溶性ヌクレオシド三リン酸塩の分析後に、式Ｉの化合物に曝露されたヒト細胞内で形成される特異的なヌクレオシド三リン酸塩の濃度を判定している。
【０３８８】
【表３−１】
0006581100.tif 000275
【０３８９】
【表３−２】
0006581100.tif 000276
【０３９０】
投薬量及び投与
上の表に示されるように、式Ｉの化合物は、ヒトにおけるインフルエンザ感染の治療のための抗ウイルス薬として有効である可能性を有するか、または代謝されてかかる活性を示す化合物となる。
【０３９１】
本発明の別の実施形態では、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体もしくは塩は、式Ｉのものを含む抗インフルエンザ剤または免疫調節性化合物などの別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されてよい。活性化合物またはその誘導体もしくは塩が、別の抗ウイルス剤または免疫調節剤と組み合わせて投与されるとき、その活性は、親化合物と比べて増強され得る。これは、本明細書に記載される方法に従って誘導体を調製し、その抗インフルエンザ活性を試験することによって、容易に評価され得る。
【０３９２】
活性化合物の投与は、連続投与（静脈内注入）から１日当たり数回もしくは一回投与（例えば、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ））、またはより頻度の低い投与まで多岐にわたってよく、他の投与経路の中でもとりわけ、経口投与、局所的非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与（浸透促進剤を含み得る）、口腔投与、及び坐薬投与を含み得る。
【０３９３】
４’−ジフルオロメチル置換ヌクレオシド誘導体、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、任意の薬学的製剤の形態の薬物として使用されてよい。この薬学的製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、または懸濁液の形態で、あるいは直腸的に、例えば、坐薬の形態でのいずれかで、腸内に投与されてよい。製剤は、例えば、注入溶液の形態で非経口的に（筋肉内に、静脈内に、皮下に、または胸骨内注入もしくは輸注技術で）投与されたり、例えば、点鼻薬または吸入スプレーの形態で経鼻的に投与されたり、局所的に投与されたりしてもよい。
【０３９４】
薬学的調製物の製造では、４’−置換ヌクレオシド誘導体、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の生産のために、治療上不活性な無機または有機賦形剤と共に配合されてよい。
【０３９５】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される担体と共に混加物中に配合されてよい。例えば、本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として経口投与されてよい。本発明の化合物は主に水溶性であるため、（例えば、約７．２〜７．５のｐＨに緩衝された）生理食塩水中で静脈内投与されてもよい。リン酸塩、重炭酸塩、またはクエン酸塩などの従来の緩衝剤が、この目的に使用され得る。当然ながら、当業者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく、またはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路に合わせて数多くの製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変することができる。具体的には、本化合物を改変して、例えば、水または他のビヒクル中のそれらの可溶性を高めることは、十分に当該技術分野の通常の技術の範囲内である小規模な改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成され得る。患者における最大の有益効果を目的として本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与形態及び投薬計画を改変することもまた、十分に当該技術分野の通常の技術の範囲内である。
【０３９６】
非経口製剤では、担体は滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を通常含むが、分散を助けるものを含む他の成分が含まれてもよい。当然ながら、滅菌水が使用され、無菌として維持される場合、本組成物及び担体もまた滅菌されなければならない。注入可能懸濁液も調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられ得る。
【０３９７】
錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ、及び硬質ゼラチンカプセルに好適な賦形剤は、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン、及びこれらの誘導体、タルク、ならびにステアリン酸またはその塩である。
【０３９８】
所望の場合、錠剤またはカプセルは、標準技術により腸溶性または徐放性であってよい。
軟質ゼラチンカプセルに好適な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオールである。
【０３９９】
注入溶液に好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン、または植物油である。
坐薬に好適な賦形剤は、例えば、天然油及び硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体のポリオールである。
【０４００】
腸内で使用するための溶液及びシロップに好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、及びグルコースである。
本発明の薬学的調製物はまた、徐放性製剤または他の適切な製剤として提供されてもよい。
【０４０１】
この薬学的調製物はまた、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有してもよい。
【０４０２】
この薬学的調製物はまた、当該技術分野で既知の他の治療活性剤を含有してもよい。
投薬量は広い限度内で変動し得、当然ながら、特定の場合各々において個別の必要条件に合わせて調整される。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの１日投薬量が、単独療法及び／または併用療法において適切であろう。好ましい１日投薬量は、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは１．０〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。この１日投薬量は、単一の投薬量として、または分割された投薬量で、典型的には１日当たり１〜５回の投薬量で投与されてよい。
【０４０３】
ある特定の薬学的剤形では、本化合物のアシル化（アセチル化または他の）誘導体、ピリジンエステル、及び様々な塩形態を特に含む、本化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者であれば、宿主生物または患者内の標的部位への活性化合物の送達を促進するための、本化合物のプロドラッグ形態への容易な改変方法を認識するであろう。また、当業者であれば、宿主生物または患者内の標的部位に本化合物を送達する際、該当する場合、プロドラッグ形態の有利な薬物動態パラメータを利用して、本化合物の意図される効果を最大化するであろう。
治療の適応及び方法
本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザ感染を治療するための方法を提供する。
【０４０４】
本出願は、インフルエンザの複製を阻害する免疫系調節剤もしくは１つ以上の抗ウイルス剤、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、上記の方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞内のインフルエンザの複製を阻害するための上記の方法を提供する。
併用療法
本発明の化合物、ならびにそれらの異性体型、及びそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、あるいは、ウイルスもしくは細胞要素またはインフルエンザの生活環に関与する機能を標的にする他の化合物と組み合わせて使用されると、インフルエンザ感染の治療及び予防に有用である。本発明において有用な化合物の種類は、インフルエンザ抗ウイルス剤の全ての種類を含むが、これらに限定されない。
【０４０５】
本発明は前述の化合物の種類に限定されず、既知の化合物及び新たな化合物、ならびに生物活性剤の組み合わせを企図する。本発明の併用療法は、本発明群の化合物と、本発明群の他の化合物または本発明群外の他の化合物との、化学的に適合性のある任意の組み合わせを、かかる組み合わせが本発明群の化合物の抗ウイルス活性または薬学的組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限りにおいて含むよう意図される。
【０４０６】
併用療法は、連続的であっても、すなわち、まず１つの薬剤を用い、次いで第２の薬剤を用いる治療（例えば、各治療が本発明の異なる化合物を含む治療、または一方の治療が本発明の化合物を含み、他方が１つ以上の生物活性剤を含む治療）であってもよいし、あるいは両方の薬剤を同時に（同時発生的に）用いる治療であってもよい。連続療法は、第１の療法の完了後、第２の療法の開始前に、妥当な時間を含んでよい。両方の薬剤を同時に用いる治療は、同じ１日用量におけるものでも、または別々の用量におけるものでもよい。併用療法は、２つの薬剤に限定される必要はなく、３つ以上の薬剤を含んでよい。同時発生的併用療法と連続的併用療法との両方についての投薬量は、併用療法の成分の吸収、分配、代謝、及び排泄の速度、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。投薬量の値もまた、緩和されるべき状態の重症度と共に変動するであろう。いかなる特定の対象についても、具体的な投薬計画及びスケジュールが、個人の要求、及び併用療法を執行しているか、またはその執行を監督している当業者の判断に従って、経時的に調整され得ることをさらに理解されたい。
【０４０７】
本明細書における治療への言及が予防だけでなく既存の状態の治療にも及ぶこと、及び、動物の治療がヒトだけでなく他の哺乳動物の治療を含むことは理解されるであろう。さらに、本明細書において使用される場合、インフルエンザ感染の治療には、インフルエンザ感染に関連するか、またはそれに媒介される疾患もしくは状態、あるいはそれらの臨床症状の治療または予防も含まれる。
【０４０８】
特定の形態で、あるいは、開示される機能を行うための手段、または開示される結果を得るための方法もしくはプロセスの観点から表された、前述の記載、または後に続く特許請求の範囲、または添付の図面に開示される特徴は、必要に応じて、別々に、またはかかる特徴の任意の組み合わせにおいて、本発明をその多様な形態で実現するために用いられてよい。
【０４０９】
前述の本発明は、明確さ及び理解を目的として、例証及び実例としていくぶん詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲内で変更及び改変が行われ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、上の記載は例示的であり、制限的ではないよう意図されることを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、後に続く特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲に認められる等価物の全範囲と併せて参照して決定されるべきである。
【０４１０】
本出願に引用される全ての特許、特許出願、及び公報は、全ての目的のために、個別の特許、特許出願、または公報各々がまさに個別に記載されているものと同じ程度まで、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。