(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Iで示される化合物であって、
0006467042.tif 000040
上式において、「X」が(CH2)n基から選択され、このｎは１，２〜６のいずれかの数字であり、
「Y」がOまたはSから選択され、
RIはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、前記置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリール、ビアリールおよび複素環における置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択され、
前記RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１の一般式Iの化合物であって、
(R)-2-{[4-((4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8)、
(R)-2-{[4-((4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9)、
(R)-2-{[4-((3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10)、
(R)-2-{[4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11)、
(R)-2-{[4-((4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12)、
(R)-2-{[4-((3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13)、
(R)-2-{[4-((2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14)、
(R)-2-{[4-((4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15)、
(R)-2-{[4-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16)、
(R)-2-{[4-((2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17)、
(R)-2-{[4-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20)及び
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21)
からなるグループから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１の一般式Iの化合物であって、結核の治療に用いるものであることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１または２の一般式Iの化合物であって、
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）が複製段階および非複製段階にある状態に対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示すことを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１または２の一般式Iの化合物であって、
（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDRマイコバクテリウム・ツベルクローシスと、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）MDR-TBとに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの抗結核活性を示し、マクロファージJ774株に対してはこの化合物の濃度が最大４０μｇ／ｍｌまでであればいかなる細胞毒性も示さないことを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１の一般式Iの化合物を調製する方法であって、
ｉ）化学式８の化合物を有機溶剤中においてアジド源の存在下で２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて化学式９の化合物を得るステップと、
0006467042.tif 000041
ｉｉ）化学式９の化合物を有機溶剤中において、塩基の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、化学式１０の化合物を得るステップと、
0006467042.tif 000042
ｉｉｉ）化学式１０の化合物を、化学式１３（ａ−ｋ）または１５（ｂ−ｃ）からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、一般式Iの化合物を得るステップとを備えることを特徴とする方法。
0006467042.tif 000043
0006467042.tif 000044
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
ステップｉ）の有機溶剤がトルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、
ステップｉ）のアジド源がアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法であって、
ステップｉｉ）の塩基が水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法であって、
ステップｉｉ）の前記有機溶剤がトルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は置換1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル−2,3−ジヒドロ−2−メチル−6−ニトロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールの抗マイコバクテリア剤に関する。具体的には本願発明は設計・合成された6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾール骨格（scaffold）の化合物に関し、それらの抗結核性についての生物学的評価の結果を提示する。本願発明は一般式Iの新規な化合物、それらの化合物の調製および結核治療用の医薬品としての利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核は依然として世界的に主要な感染性の死因であり続けており、世界人口の約３分の１に感染している。世界保健機関（WHO）は、現在の状況が変わらずに続けば２０００年から２０２０年の間にTB（結核）によって３０００万人以上の命が奪われると見積もっている。２０１２年には、推定８６０万の人々がTBを発症し、１３０万人がこの病気により死亡している（HIV陽性の人々の中の３２万人の死者数を含む）。またTBは国際保健緊急事態として宣言されているが、これはがん患者および免疫障害を持つ患者（例えばヒト免疫不全ウイルスに感染した患者など）における二次感染や重感染の増加によるものである。現在の長期に渡るTBの治療、多剤耐性TB（MDR-TB）および広範囲薬剤耐性TB（XDR-TB）の出現（BemerMelchior, P.; Bryskier, A.; Drugeon, H.B. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 571; Abubaker, J.;Schraufnagel, D. J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 54; Dye.C.; Scheele, S.; Dolin, P.; Pathania, V.; Raviglione, M. C. J. Am. Med.Assoc. 1999, 282, 677）により、新規で有効な抗結核剤の開発が余儀なくされている。
【０００３】
このため、我々は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールの母核に関して医薬化学プログラムを開始し、新規の有効な構造（２９５４／DEL／２０１３）を発見した。これに続き、本願発明として、6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基を合成し、抗TB活性についてスクリーニングを行った。
【０００４】
本発明の目的
本願発明の主な目的は結核治療のための6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基を提供することである。
【０００５】
本願発明のもう一つの目的は、6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含むトリアゾール官能基の調製方法を提供することである。
【０００６】
本願発明のもう一つの目的は、多剤耐性（MDR）および広範囲薬剤耐性（XDR）の結核を治療することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】BemerMelchior, P.; Bryskier, A.;Drugeon, H. B. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 571
【非特許文献２】Abubaker, J.;Schraufnagel, D. J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 54;
【非特許文献３】Dye. C.; Scheele, S.; Dolin, P.;Pathania, V.; Raviglione, M. C. J. Am. Med. Assoc. 1999, 282, 677
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の概要：
本願発明は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾールを含む新世代のトリアゾール官能基と、それらの調製方法および結核を治療するための薬剤としての利用に関する。
【０００９】
したがって、本願発明は化学式Iの一般構造を有する化合物を提供する。
0006467042.tif 000002
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このｎは０、１、２〜６のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3,ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
【００１０】
本発明の一実施例として、一般式Iの代表的な化合物は、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表１)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)を含む。
【００１１】
本発明の一実施例として、一般式Iの化合物は結核の治療に利用するものである。
【００１２】
さらに一般式Iの本発明の一実施例として、前記の化合物はマイコバクテリアH37Rv株、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）MDR-TB（多剤耐性結核）に対してインビトロで最小発育阻止濃度（MIC）の値が０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
【００１３】
またさらに一般式Iの発明の一実施例として、前記の化合物は（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDR-TB（広範囲薬剤耐性結核）に対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
【００１４】
他の一般式Iの発明の一実施例として、前記の化合物の濃度が最大４０μｇ／ｍｌまでであれば、マクロファージJ774株中においていかなる細胞毒性も示さない。
【００１５】
化学式Iの化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）の複製段階および非複製段階に対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
【００１６】
化学式Iの化合物は、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDRマイコバクテリウム・ツベルクローシスと（イソニアジドおよびリファンピシンに耐性がある）MDR-TBに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの抗結核活性を示し、化合物の濃度が最大４０μｇ／ｍｌまでであれば、マクロファージJ774株中においていかなる細胞毒性も示さない。
【００１７】
本願発明はまた次のステップを備える化学式Iの化合物の調製のための方法を提供する。
ｉ）化学式８の化合物を、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドから選択されるアジド源の存在下で、２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて所望の化学式９の化合物を得るステップ。
0006467042.tif 000003
ｉｉ）化学式９の化合物を、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される塩基と、トルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、所望の化学式１０の化合物を得るステップ。
0006467042.tif 000004
ｉｉｉ）化学式１０の化合物を、化学式１３（ａ−ｋ）または１４（ａ−ｇ）または１５（ａ−ｄ）からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、所望の化学式Iの化合物を得るステップ。
0006467042.tif 000005
0006467042.tif 000006
0006467042.tif 000007
【００１８】
略語の一覧表
ATCC：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（american type culture collection）
AcOH：酢酸
CFU：コロニー形成単位
DMAP：４−ジメチルアミノピリジン
DCM：ジクロロメタン
d：二重線
dd：二重の二重線
Et：エチル
ESI：エレクトロスプレーイオン化
FCS：ウシ胎児血清
H37Rv：十分に特性評価されたマイコバクテリウム・ツベルクローシスの毒性株
h：時間
IC50：５０％阻害濃度
J：結合定数
MIC：最小発育阻止濃度
MS：質量分析法
ml：ミリリットル 
MHz：メガヘルツ
m：多重線（multiplet）
MDR-TB：多剤耐性結核（菌）
Me：メチル
min：分
m/z：質量電荷比
MTB：マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
RifR：リファンピシン抵抗性結核
RPMI：ロズウェルパーク記念研究所培地
Rf：保持係数
s：一重線
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
TB：結核
TDR-TB：全薬剤耐性結核（Total drug resistant tuberculosis）
t： 三重線
tert：３級
WHO：世界保健機関
XDR-TB：広範囲薬剤耐性結核（菌）
μg：マイクログラム
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
【００１９】
本願発明は6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾオキサゾール剤を含む新世代のトリアゾール官能基、およびそれらの調製方法とそれらの結核治療のための薬剤としての利用に関する。
【００２０】
本願発明は化学式Iの一般構造を有する化合物について説明し、
0006467042.tif 000008
上式において、「X」が(CH2) n基または直接結合から選択され、このｎは０、１、２〜６のいずれかの数字である。「Y」がO基、S基、直接結合から選択される。RIはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ビアリール、置換ビアリール、複素環、置換複素環からなるグループから選択され、置換複素環はピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルからなる環のいずれかから選択され、アリールとビアリールにおける置換はF, Cl, Br, I, CF3, OCF3, ORI1, NO2およびC1からC14のアルキル鎖から選択される。RI1はH、アルキル、フェニル、置換フェニルからなるグループから選択される。
【００２１】
一般式Iの最も望ましい化合物は、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I1, 表１)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I2, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I3, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I4, 表1)、
(R)-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I5, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I6, 表1)、
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I7, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I8, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I9, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I10, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I11, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I12, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I13, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I14, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I15, 表1)、
(R)-2-{[4-(3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I16, 表1)、
(R)-2-{[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I17, 表1)、
(R)-2-{[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I18, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I19, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I20, 表1)、
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I21, 表1)、
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物I22, 表1)である。
【００２２】
一般式Iの化合物は結核の治療に有用である。一般式Iの化合物はマイコバクテリウム・ツベルクローシスH37Rv株、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）MDR-TBに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２μｇ／ｍｌの範囲の抗結核活性を示す。
【００２３】
一般式Iの化合物は、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）XDR-TBに対してインビトロでMIC値０．１２〜３２（μｇ／ｍｌ）の範囲の抗結核活性を示す。
【００２４】
一般式Iの化合物は濃度が４０μｇ／ｍｌまでであれば、マクロファージJ774株中においていかなる細胞毒性も示さない。
【００２５】
本発明は一実施例として化学式９の化合物の調製のための方法を提供し、この方法のステップは、化学式８の化合物をトルエン、アセトニトリル、DMF、ジクロロエタンまたはそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択される有機溶剤中において、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはそれらの任意の組み合わせから選択されるアジド源の存在下で、２５℃〜８０℃の範囲の温度で１時間〜３時間反応させて所望の化学式９の化合物を得るステップを含む。
【００２６】
本発明の他の実施例として、化学式１０の化合物の調製のための方法は、化学式９の化合物をトルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶剤中において、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはそれらの任意の組み合わせから選択される塩基の存在下で、１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させ、所望の化学式１０の化合物を得るステップを含む。
【００２７】
本発明の他の実施例として、一般式Iの化合物の調製のための方法は、化学式１０の化合物を、化学式１３または化学式１４または化学式１５からなるグループから選択される化学式の化合物と、tert-BuOH/H2Oの１：１混合物中において、アスコルビン酸ナトリウムとCuSO4の存在下で１０℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜１２時間反応させて、所望の一般式Iの化合物を得るステップを含む。
【００２８】
本願発明は断片（fragment）AおよびBの合成のための方法を開示しており、これらの断片は一般式Iの化合物の合成に用いることができる。以下の通り、化合物Iの合成全体を反応スキーム１〜４として図示する。
【００２９】
スキーム１：断片Aの合成（化学式１０の化合物）
0006467042.tif 000009
【００３０】
スキーム２：断片Bの合成｛化学式１３（ａ−ｋ）の化合物｝
0006467042.tif 000010
【００３１】
スキーム３：断片A（化学式１０の化合物）と断片C（化学式１４の化合物）とのカップリングによる一般式Iの代表的な化合物（I1〜I7）の合成
0006467042.tif 000011
【００３２】
スキーム４：断片A（化学式１０の化合物）と断片B｛化学式１３（ａ−ｋ）の化合物｝とのカップリングによる一般式Iの代表的な化合物（I8〜I18）の合成
0006467042.tif 000012
【００３３】
スキーム５：断片A（化学式１０の化合物）と化学式１５（ａ−ｄ）とのカップリングによる一般式Iの代表的な化合物（I9〜I22）の合成
0006467042.tif 000013
【００３４】
例
化合物の合成：
次の例は本願発明の例示をするためのものであって、発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
【００３５】
Ｒ）−３−(２−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（８）：化合物８の合成は、次の手順で示すように、スキーム１に示した出発物質である４−ニトロイミダゾール１から合成することに成功した（Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.;Kuroda, H.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu,M.; Tsubouchi, H. J. Med. Chem. 2006, 49, 7854.）。
【００３６】
例１：
(R)-１-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9)：
（Ｒ）−３−(２−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（８）（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にアジ化ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで２度抽出し、結合された有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣は５％DCM／酢酸エチル中においてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色い固体状態の化合物９を得た。化合物９も同様に上述した方法で、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの種々の溶媒を用いて次の表に記載したように６０〜８０℃で２〜４時間処理して調製される。
【００３７】
0006467042.tif 000014
【００３８】
例２：
(R)-２-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(10)：
(R)-1-アジド-3-(2-クロロ-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール  9)（１０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に１５℃以下で炭酸セシウム（３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その溶液を２５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を氷水に移し、酢酸エチルで２度抽出し、塩水で結合有機層を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液は減圧条件下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い固体状態の化合物１０を得た。
【００３９】
この反応も同様にトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの種々の溶媒を用いて２５℃で６〜１２時間行い、化合物１０を製造した。
【００４０】
0006467042.tif 000015
【００４１】
例３：
化合物（I1〜I22）の調製のための基本手順：
tert-BuOH/H2Oの１：１混合物６ｍｌに(R)-2-(アジドメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (10) （１ｍｍｏｌ)と１３（ａ−ｋ）または１４（ａ−ｇ）または１５（ａ−ｄ）とを懸濁させた。この混合物を攪拌しながら、アスコルビン酸ナトリウム（０．１ｍｍｏｌ）を加え、その後に硫酸銅五水和物（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間攪拌したままにしておいた後、それを水で希釈し、固形分をろ過して取り出した。この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物I１〜I２２を得た。
【００４２】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I1, 表1, スキーム3):
【００４３】
0006467042.tif 000016
【００４４】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf = 0.3; 1H NMR(400 MHz, アセトン) δ 8.50 (s, 2H), 8.01 (t, J =4.5 Hz, 7H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 5.10 (q, J = 14.9 Hz, 6H),4.66 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.79 (s,7H); MS (ESI+): m＼z 410.0950.
【００４５】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I2,表１, スキーム 3):
【００４６】
0006467042.tif 000017
【００４７】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.45;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 8.07 (t, J =4.0 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H),4.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 394.1001.
【００４８】
(R)-2-((4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I3,表１, スキーム3):
【００４９】
0006467042.tif 000018
【００５０】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87(dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz,1H), 4.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 344.1033.
【００５１】
(R)-2-((4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I4,表１, スキーム3):
【００５２】
0006467042.tif 000019
【００５３】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H),5.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 358.1190.
【００５４】
(R)-2-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I5,表１, スキーム3):
【００５５】
0006467042.tif 000020
【００５６】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.25; 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ 8.35 (d, J = 3.6 Hz, 2H),8.21 (dd, J = 15.5, 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 5.15(q, J = 14.9 Hz, 6H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 4.43 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 8H); MS (ESI+): m＼z 362.0939.
【００５７】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I6,表１, スキーム3):
【００５８】
0006467042.tif 000021
【００５９】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 4H), 5.00 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H),4.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 418.1390.
【００６０】
(R)-2-[(4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I7,表１, スキーム3):
【００６１】
0006467042.tif 000022
【００６２】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.5; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.62(d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.25 (t, 2H),1.75 (s, 3H), 1.21 (m, 4H),  1.15(m,2H), 0.91(m, 3H); MS (ESI+): m＼z 320.1579.
【００６３】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I8, 表１, スキーム4):
【００６４】
0006467042.tif 000023
【００６５】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.45; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.08(q, J = 14.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 440.1056.
【００６６】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I9, 表１, スキーム4): 
【００６７】
0006467042.tif 000024
【００６８】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.97(q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 424.1107.
【００６９】
(R)-2-((4-((3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I10, 表１, スキーム4): 
【００７０】
0006467042.tif 000025
【００７１】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 10.4, 8.2, 1.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.39(d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H); MS(ESI+): m＼z 390.0843.
【００７２】
(R)-2-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I11, 表１, スキーム4):
【００７３】
0006467042.tif 000026
【００７４】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.96(q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 434.0338.
【００７５】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I12,表１, スキーム4):
【００７６】
0006467042.tif 000027
【００７７】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.02 -4.88 (m, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz,1H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 370.1390.
【００７８】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((m-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I13, 表１, スキーム4):
【００７９】
0006467042.tif 000028
【００８０】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.15 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 3H), 5.07 (s, 2H),4.95 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 370.1390.
【００８１】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((o-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I14, 表１, スキーム4):
【００８２】
0006467042.tif 000029
【００８３】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35;1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.14 (s, 7H), 7.78 (s, 6H), 7.12(dt, J = 22.2, 7.9 Hz, 26H), 6.85 (t, J = 6.9 Hz, 8H), 5.17 (s,21H), 5.07 (q, J = 14.9 Hz, 27H), 4.62 (d, J = 11.2 Hz, 12H),4.40 (d, J = 11.2 Hz, 12H), 2.13 (s, 20H), 1.77 (s, 36H); MS (ESI+): m＼z 370.1390.
【００８４】
(R)-2-((4-((4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I15,表１, スキーム4):
【００８５】
0006467042.tif 000030
【００８６】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.5; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.19 - 4.98 (m, 6H),4.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.58 (dd, J= 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 14H); MS (ESI+):m＼z 384.1546.
【００８７】
(R)-2-((4-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I16, 表１, スキーム4):
【００８８】
0006467042.tif 000031
【００８９】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30(dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.72 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (q, J= 14.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.2 Hz,1H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 374.1139.
【００９０】
(R)-2-((4-((2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I17, 表１, スキーム4):
【００９１】
0006467042.tif 000032
【００９２】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3;1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29(td, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (ddd, J =7.8, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 3H), 5.07 (q, J = 14.9 Hz, 4H), 4.62 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 5H); MS(ESI+): m＼z 374.1139.
【００９３】
(R)-2-((4-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I18, 表１, スキーム4):
【００９４】
0006467042.tif 000033
【００９５】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.96(q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ESI+): m＼z 398.1703.
【００９６】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I19,表１, スキーム5):
【００９７】
0006467042.tif 000034
【００９８】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (m,1H), 7.25-7.38 (m, 3H),5.10 (s, 2H), 4.95 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); MS(ESI+): m＼z 357.1186.
【００９９】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-((p-トリルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I20,表１, スキーム5):
【０１００】
0006467042.tif 000035
【０１０１】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.02 -4.88 (m, 2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz,1H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (s, 3H);MS (ESI+): m＼z 386.1161.
【０１０２】
(R)-2-メチル-6-ニトロ-2-((4-(2-(p-トリルオキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I21, 表１, スキーム5):
【０１０３】
0006467042.tif 000036
【０１０４】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf= 0.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 - 4.88 (m,2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.12(d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59(s, 3H);MS (ESI+): m＼z 384.1546.
【０１０５】
(R)-2-メチル-2-((4-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (I22, 表１, スキーム5):
【０１０６】
0006467042.tif 000037
【０１０７】
TLC (EtOAc:DCM 1:9): Rf = 0.25; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.02 - 4.88 (m,2H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.3 Hz,1H),4.09-4.18 (d, 4H), 3.36-3.48 (m, 4H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI+): m＼z 349.1499.
【０１０８】
生物学的評価
例１：
M. tuberculosis H37Rv株と２つの臨床分離株 (M. tuberculosis MDRとM. tuberculosis XDR) に対する化合物I１〜I２２のインビトロでの活性
MICの決定： M. tuberculosis H37Rv(ATCC27294株;アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関, バージニア州マナッサス)と、（イソニアジドとリファンピシンに耐性がある）M. tuberculosis MDRと、（イソニアジド、リファンピシン、アミカシン、モキシフロキサシンに耐性がある）M. tuberculosis XDRに対する液体希釈法によりMICを決定した。細菌の菌株は、ミドルブルック７H９ブロス（ディフコラボラトリーズ社、ミシガン州デトロイト）に０．５％（ｖ／ｖ）のグリセロールと、０．２５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０（Himedia社、インド、ムンバイ）と、１０％ＡＤＣ（アルブミン・デキストロース・カタラーゼ、ベクトン・ディッキンソン社、メリーランド州スパークス）とを付加した培地で１０〜１５日間、３７℃で５％ＣＯ２の条件下で振とう培養し、対数期の生物の生育を促進した。通常の生理食塩水にＴｗｅｅｎ８０を０．５％添加した溶液にM.tuberculosisを懸濁させて細菌懸濁液を調製した。濁度はマクファーランド標準１に調整した。この値は1.5×107CFU/mlに相当する。化合物I１〜I２２をミドルブロック７H９（ディフコラボラトリーズ）で２倍に段階希釈したものを調製し、M. tuberculosis用に９６穴U字底マイクロタイタープレート（ターソン社、インド・ムンバイ）の１穴につき１００μｌ入れた。上述した細菌懸濁液をさらに培養培地で希釈し、この希釈した接種菌液の１００μｌをプレートの各穴に加え、結果的に穴における最終接種菌が5×105 CFU/mlとなり、化合物I１〜I２２の最終濃度は０．０１５〜３２μｇ／ｍｌの範囲の値（０．０１５，０．０３，０．０６，０．１２，０．２５，０．５，１，２，４，８，１６，３２）となった。このプレートは５％ＣＯ２中において３７℃で３週間インキュベートした。このプレートを目視で読み取り、濁りのない化合物の最小濃度をMICとして記録した。
【０１０９】
結果：
ｉ）一般式Iの化合物（化合物I１〜I２２）についてM. tuberculosisの複製段階と非複製段階の両方に対してスクリーニングを実施した。I１0、I１1、I１3、I１4、I１7、I１8、I2１の七化合物のMIC値は１．０μｇ／ｍｌ未満であった（結果は表２に記載）。I11、I17、I21の三化合物は複製段階のM. Tuberculosisに対してはMIC値が０．１２、０．２５、０．２５μｇ／ｍｌという非常に良好な値を示し、非複製段階のM. Tuberculosisに対するMIC値は０．２５、０．５、０．２５であった。この結果を表２に示す。
【０１１０】
ｉｉ）一般式Iの化合物（化合物I１〜I２２）についてM. tuberculosisの多剤耐性株および広範囲薬剤耐性株の両方に対してスクリーニングを実施した。I11、I17、I19、I20、I21の五化合物のMIC値は１．０μｇ／ｍｌ未満であった。I11、I17、I21の三化合物はM. tuberculosisの多剤耐性株および広範囲薬剤耐性株に対してMIC値が０．１２、０．５、０．２５μｇ／ｍｌという非常に良好な値を示した。この結果を表２に示す。
【０１１１】
例２
化合物I１〜I２２の細胞毒性評価試験：
細胞培養：本研究はマクロファージJ774株（ＡＴＣＣ−ＵＳＡ）を用いて実施した。この細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）に７５ｍｇ／Ｌのペニシリン、１００ｍｇ／Ｌのストレプトマイシン、１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム、２．３８ｍｇ／ＬのＨＥＰＥＳ、０．０５ｍＭの２β‐メルカプトエタノール、２ｍｇ／ＬのＮａＨＣＯ3を補った培地を用いて５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で培養し、１：４の割合で週に一度継代培養した。
【０１１２】
細胞の処理：細胞は３×１０４個／ｃｍ２の濃度となるようにプレートにまき、１２時間培養培地中に保持した。細胞は９６穴の平底プレートにまき、ＦＣＳは実験用に５％に減らした。化合物９と３７の保存溶液は酸化を避けるために新鮮なものを調製した。細胞は各化合物（４０μｇ／ｍｌ）を用いて２４時間インキュベートした。
【０１１３】
細胞毒性試験：インキュベーションの終了後、培地を除去し、細胞の生存能力を評価した。この評価は機能的ミトコンドリアがその脱水素酵素により3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元を触媒してホルマザン塩を生成する能力を検査することにより行い、ＥＬＩＳＡリーダー（Multiskan Spectrum：サーモエレクトロンコーポレーション社、米国）を用いて４５０ｎｍで細胞の生存能力を測定した。未処理の細胞に対する細胞毒性の割合を計算した。
【０１１４】
結果： 
化合物I１〜I２２は４０μｇ／ｍｌの濃度までは有毒ではなかった。この細胞毒性試験の結果を表２に示す。
【０１１５】
表１：一般式Iの代表的な化合物I１〜I２２の構造
0006467042.tif 000038
【０１１６】
表２：一般式Iの代表的な化合物（I１〜I２２）の抗結核活性および細胞毒性
0006467042.tif 000039