(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
小型の埋め込み型デバイスを作製する方法であって、
電子システムを作製するステップであって、該電子システムを基板の第１面にモノリシックに集積し、前記電子システムが、前記埋め込み型デバイスの動作中、無線通信リンクによって外部デバイスと通信し、前記無線通信リンクから前記埋め込み型デバイスの電力を抽出するように構成されるステップと、
コイルを作製するステップであって、該コイルを前記基板の前記第１面にモノリシックに集積させ、前記コイルが、前記無線通信リンクを提供するように構成されるステップと、
電気化学センサの複数の電極を、該複数の電極を前記基板の前記第１面にモノリシックに集積することによって作製するステップであって、前記複数の電極が、前記埋め込み型デバイスの前記電気化学センサと前記電子システムとの間に電気インターフェースを提供するように構成されるステップとを含み、
前記複数の電極の各電極は、パターン化された表面を有し、
前記複数の電極は、作用電極、参照電極及び対電極を含み、
前記パターン化された表面は、柱のアレイを有し、該柱のアレイの各柱は、第２の側面寸法より大きい第１の側面寸法を有する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記複数の電極を作製するステップが、前記複数の電極を、前記電子システムを作製するために使用する金属層から離れた第１金属層上に作製するステップを更に含む方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記複数の電極の内の１つ又は複数が分散電極である方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法において、前記複数の電極を作製するステップが、該複数の電極に応じて複数のウェルを作製するステップを更に含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記第１金属層が前記基板の最上金属層であり、前記複数のウェルを生成するステップが、前記複数のウェルに応じて前記最上金属層の全て又は一部をエッチングするステップを含む方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、前記第１金属層が前記基板の下部の金属層であり、前記複数のウェルを生成するステップが最上絶縁層をエッチングするステップと、前記複数のウェルに応じて、前記下部の金属層の全て又は一部をエッチングするステップとを含む方法。
【請求項７】
請求項２〜６の何れか一項に記載の方法において、前記複数の電極を作製するステップが、前記複数の電極の内の１つの電極に応じて、前記第１金属層の金属とは異なる金属を蒸着させるステップを更に含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記蒸着された金属が、貴金属及び／又は貴金属酸化物をベースとする金属である方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法において、前記蒸着された金属が、ａ）白金及びｂ）白金酸化物の内の１つである方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法において、前記金属を蒸着するステップが、酸素プラズマ下での蒸着を含むクリーンルーム手順を使用するステップを含む方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法において、前記金属を蒸着するステップが、強酸化剤の混合物内における電気化学酸化を含むクリーンルーム手順を使用するステップを含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記強酸化剤の混合物が、ａ）硫酸及びｂ）過酸化水素の内の１つ又は複数を含み、前記電気化学酸化が、前記複数の電極の内の第１電極を、前記複数の電極の内の第２電極の電位の高酸化電位、次に低還元電位に反復してさらすステップを含む方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法において、前記複数の電極の内の前記対電極に対応して蒸着された金属が、前記作用電極及び前記参照電極に応じて蒸着された金属と異なる方法。
【請求項１４】
請求項７〜１３の何れか一項に記載の方法において、ａ）液体分注ロボット、ｂ）スピンコーティング、ｃ）噴霧コーティング、ｄ）ステンシルコーティング、ｅ）全基板コーティングとそれに続くステンシル保護膜（stencil protected）の除去の内の１つ又はこれらの組み合わせを用いて前記基板をダイシングする前に、官能化学物質（functionalization chemistry）を含む官能層を蒸着するステップを更に含み、
前記官能層を蒸着するステップは、前記官能層に平坦な上面を形成するステップを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記官能化学物質（functionalization chemistry）が酸化還元酵素を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記酸化還元酵素がａ）乳酸オキシダーゼ、ｂ）ブドウ糖酸化酵素、ｃ）グルコースデヒドロゲナーゼ、ｄ）ａ）〜ｃ）の内の何れかと西洋ワサビペルオキシダーゼとを含む混合物、ｅ）ウリカーゼ、ｆ）ウレアーゼ、ｇ）アスコルビン酸オキシダーゼ、ｈ）サルコシンオキシダーゼ、ｉ）アルコールオキシダーゼ、ｊ） リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ｋ）グルコアミラーゼ、ｌ）グルタミン酸オキシダーゼ及びｍ）コレステロールデヒドロゲナーゼの内の１つを含む方法。
【請求項１７】
請求項２〜１６の何れか一項に記載の方法において、前記電子システムを作製するステップが、前記電子システムを前記複数の電極に接続するビアを生成するステップを含み、前記ビアが、前記電子システムの作製に使用する金属材料とは異なる金属材料を使って生成される方法。
【請求項１８】
請求項２〜１７の何れか一項に記載の方法において、前記コイルを作製するステップが、複数の同心円状のパターンを前記第１金属層に作製するステップを含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法において、前記作製するステップがＣＭＯＳ作製技術を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか一項に記載の方法において、前記小型の埋め込み型デバイスの長い方の辺が１．４ｍｍ以下であり、前記電気化学センサの長い方の辺が５００μｍ以下であり、前記小型の埋め込み型デバイスの厚さが２５０μｍ以下である方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、動作中、前記小型の埋め込み型デバイスが６μＷ以下の電力を消費するように構成される方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記無線通信リンクが誘導結合リンクである方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法において、前記無線通信リンクで使用されるデータ変調法が負荷シフトキーイング（ＬＳＫ）法である方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法において、前記無線通信リンクが工業、科学、医療（ＩＳＭ）の無線帯域の周波数帯域で動作する方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法において、前記電子システムが、
前記小型の埋め込み型デバイスの動作中、前記複数の電極とインターフェースするように構成されたポテンショスタットと、
前記複数の電極の内の前記作用電極（ＷＥ）に接続された、双方向の電流測定を可能にするトランスインピーダンス増幅器（ＴＩＡ）と、
プログラマブル積分時間を含み、前記トランスインピーダンス増幅器に動作可能に連結され、８０ｄＢの範囲を超える、前記作用電極からの電流を測定するように構成されたデュアルスロープアナログデジタル変換器（ＡＤＣ）とを含む方法。
【請求項２６】
モノリシックに集積された小型の埋め込み型デバイスであって、
複数の絶縁層を介して分離された複数の金属層を含む、前記小型の埋め込み型デバイスをモノリシックに集積するための基板と、
複数の電極を含む、モノリシックに集積された電気化学センサと、
モノリシックに集積された電子システムと、
モノリシックに集積されたコイルとを備え、
前記埋め込み型デバイスの動作中、前記電子システムが、前記電気化学センサとインターフェースし、反応に応じて電流を検知し、前記コイルによって提供された無線通信リンクによって外部デバイスと通信し、前記無線通信リンクから前記小型の埋め込み型デバイスに電力を抽出するように構成され、
前記複数の電極の各電極は、パターン化された表面を有し、
前記複数の電極は、作用電極、参照電極及び対電極を含み、
前記パターン化された表面は、柱のアレイを有し、該柱のアレイの各柱は、第２の側面寸法より大きい第１の側面寸法を有するデバイス。
【請求項２７】
請求項２６に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記複数の電極に対応する複数のウェルを更に備え、前記複数のウェルの内の１つのウェルの深さは、前記複数の金属層の内の１つ又は複数の層及び／又は前記複数の絶縁層の内の１つ又は複数の絶縁層に亘って延在するデバイス。
【請求項２８】
請求項２７に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記深さが４μｍ〜６μｍの範囲であるデバイス。
【請求項２９】
請求項２７に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記ウェルが、前記１つ又は複数の金属層の金属とは異なる電極金属を含むデバイス。
【請求項３０】
請求項２９に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記電極金属が貴金属であり、該貴金属の最上酸化層を含むデバイス。
【請求項３１】
請求項２７〜３０の何れか一項に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記ウェルが前記電気化学センサの官能化学物質（functionalizationchemistry）を含む官能層（functionalization layer）を更に含み、該官能層は平坦な上面を有する、デバイス。
【請求項３２】
請求項２６に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、該小型の埋め込み型デバイスの大きい方の辺が１．４ｍｍ以下であり、該小型の埋め込み型デバイスの厚さが２５０μｍ以下であるデバイス。
【請求項３３】
請求項２６〜３２の何れか一項に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記コイル及び前記複数の電極が前記複数の金属層の最上金属層上にあるデバイス。
【請求項３４】
請求項３３に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記コイルが複数の同心金属パターンを含み、前記コイルが前記電気化学センサを包囲するデバイス。
【請求項３５】
請求項２６〜３４の何れか一項に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記電子システムが該電気化学センサに動作可能に連結され、８０ｄＢの範囲を超える前記電気化学センサからの電力を測定するように構成されたデュアルスロープアナログデジタル変換器（ＡＤＣ）を備えるデバイス。
【請求項３６】
請求項３５に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記デュアルスロープＡＤＣがプログラマブル積分時間を含むデバイス。
【請求項３７】
請求項２６〜３４の何れか一項に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記電子システムが、コンデンサバンクを含み、前記小型の埋め込み型デバイスの動作中、前記コンデンサバンクに貯蔵されたエネルギーに基づき、前記複数の電極の内の１つ又は複数の電極に電流を提供するように構成されたアクチュエータ回路を備えるデバイス。
【請求項３８】
請求項３７に記載の小型の埋め込み型デバイスにおいて、前記アクチュエータ回路が、前記小型の埋め込み型デバイスの動作中、前記電流に応じて波形信号を制御するように構成された波形整形回路を更に備えるデバイス。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１３年７月２４日付で出願された、埋め込み型完全集積化電気化学センサの設計及び作製と題された、米国仮特許出願第61/857,995号の優先権を主張するものであり、その全体の内容を参考として本明細書に援用する。
【０００２】
本願は、２０１３年１２月１３日付で出願された、３次元高表面積電極の設計及び作製と題された、米国特許出願第14/106,701号（代理人文書番号P1335-US）の優先権を主張するものであり、その全体の内容を参考として本明細書に援用する。
【０００３】
本願は、２０１４年２月４日付で出願された、健康管理監視用埋め込み型無線小型完全集積化検知プラットフォームと題された、米国仮特許出願第61/935,424号の優先権を主張するものであり、その全体の内容を参考として本明細書に援用する。
【０００４】
本願は、２０１４年２月６日付で出願された、小型の埋め込み型電気化学センサデバイスと題された、米国特許出願第14/174,827号（代理人文書番号P1387-US）の優先権を主張するものであり、その全体の内容を参考として本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００５】
本開示は、埋め込み型完全集積化電気化学センサデバイスの設計及び作製に関する。
【背景技術】
【０００６】
生物学的指標の測定は種々の内科的疾患にとって重要である。埋め込み型デバイスによって種々の動物（例えば哺乳類）の生体内から生物学的指標を測定するために、種々のシステムが開発されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
既存の埋め込み型デバイスは、生体内において高い局所温度を生じさせる可能性がある。外部電源から供給される電力により、しばしば埋め込み型デバイスの周囲には局所温度の上昇がもたらされる。埋め込み型デバイスからの情報伝達により、埋め込み型デバイスの周囲に局所温度の上昇がしばしばもたらされる。しかしながら生体は高い内部温度に耐えられない。高い内部温度は組織死をもたらすことがよくある（例えば、本明細書にその全体を参考として援用する参照文献５を参照のこと）。
【０００８】
埋め込み型デバイスが直面する他の問題には、埋め込み型デバイスの周囲の生体の組織内における異物カプセルの形成がある。フィブリノーゲン及びその他のタンパク質は、生物付着として知られるプロセスにおいて、埋め込み後間もなくしてデバイスの表面に結合する。マクロファージはこれらのタンパク質の受容体と結合し、成長因子β及びその他の炎症性サイトカインを放出する。プロコラーゲンが合成され、細胞外空間へ分泌された後に架橋され、徐々に緻密線維異物カプセル形成の一因となっていく。緻密なカプセルは埋め込み型デバイスの生体との調和を防ぎ、このため埋め込み型デバイスの動作をしばしば妨害する（例えば、本明細書にその全体を参考として援用する参照文献６を参照のこと）。
【０００９】
これらの問題は、本明細書にその全体を援用する、上述の米国特許出願第14/174,827号に開示された小型の埋め込み型電気化学センサによってある程度対処されてきた。しかしながらこのような小型の埋め込み型電気化学センサは、その素子のいくつかがデバイスに接着されているため、完全に集積化（例えばモノリシック集積）されていない。
【００１０】
特に、完全な無線埋め込み型電気化学センサが未来のヘルスケアシステムとして考えられている。これらの埋め込み型は多くの点でヘルスケアシステムを向上させることができる。これらのデバイスの超小型設計はマクロのものと比較して、多くの利点が約束されている。このサイズはインプラント（implant）への異物反応を最小限に抑えるものと考えられる。これによって埋め込みや外植の手順を簡素化することができる。最終的にこのようなインプラントは、経皮的持続グルコース監視（continuous glucose monitoring：ＣＧＭ）システムなどの、現在使用されている有線システムと関連する感染や炎症の永久的なリスクを最小限に抑えることができる。多くの状況において、ＣＧＭシステムを適切な例として、遠隔的に給電される埋め込み型センサは対象の信号レベルを監視し、外部の受信機にデータを送信して、このような有線の埋め込み型に関連するリスクを避けることができる。信頼できる電源供給を可能にし、異物反応を最小限に抑えるために、センサのサイズ及びワット損をどちらも最小限に抑えることができる。これまでに報告されている最小のシステムは、およそ８×４×１ｍｍ３の場所をとる（例えばその全体を参考として本明細書に援用する、参考文献２参照のこと）。約３μＷを消費する無線給電式コンタクトレンズベースのＣＧＭセンサも報告されている（例えば、その全体を参考として本明細書に援用する文献３を参照のこと）。従って、本開示では、体液測定に関連する用途のための小型の埋め込み型デバイスの作製に使用することができ、特定の環境における測定に制限されず、広範囲の用途に使用することのできる方法及びデバイスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
近年、マイクロ／ナノスケールの固体電気化学センサ及びアクチュエータは多くの関心を集めている。マイクロ／ナノテクノロジーを用いたこのようなセンサの詳細な設計には多くのシステムレベルの設計問題が伴い、特定の用途に対して最適な反応を得るには、これらに一緒に対処する必要がある。これらのデバイスを完全な集積システムの一部とすることができるように、特別な設計／作製／製造技術を使うことができる場合もある。本願では埋め込み型集積システムの例示的ケースのためのこのような技術を開示し、このようなケースは本教示の範囲を制限するものと解釈してはならない。当業者であれば、マイクロ／ナノテクノロジーを使って、他のタイプの集積ソリッドステート電気化学センサの設計／作製／製造にこれらと同じ技術を使用することができると理解されよう。
【００１２】
本開示の一実施形態によれば、小型の埋め込み型デバイスを作製する方法が提示され、この方法は、電子システムを、この電子システムを基板の第１面にモノリシックに集積することによって作製するステップであって、電子システムが、埋め込み型デバイスの動作中、無線通信リンクによって外部デバイスと通信し、この無線通信リンクから埋め込み型デバイスに電力を抽出するステップと；コイルを、このコイルを基板の第１面にモノリシックに集積することによって作製するステップであって、このコイルは無線通信リンクを提供するように構成されるステップと；電気化学センサの複数の電極を、この複数の電極を基板の第１面にモノリシックに集積することによって作製するステップであって、この複数の電極は埋め込み型デバイスの電気化学センサと電子システムとの間に電気的インターフェースを提供すように構成されるステップとを含む。
【００１３】
本開示の第２の実施形態によれば、モノリシックに集積された小型の埋め込み型デバイスが提示され、このデバイスは、複数の絶縁層によって分離された複数の金属層を含む、小型の埋め込み型デバイスをモノリシックに集積するための基板と、複数の電極を含むモノリシックに集積された電気化学センサと、モノリシックに集積された電子システムと、モノリシックに集積されたコイルとを備え、埋め込み型デバイスの動作中、電子システムは電気化学センサとインターフェースをとり、反応に応じて電流を検知し、コイルによって提供された無線通信リンクを通して外部デバイスと通信し、無線通信リンクから小型の埋め込み型デバイスに電力を抽出するように構成される。
【００１４】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、本開示の１つ又は複数の実施形態を説明するものであり、例示的実施形態の記載と共に本開示の原理及び実施を説明するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】本開示の実施形態に係る、集積化埋め込み型デバイスのセンサに使用される電極の例示的形状を示す図である。
【図１Ｂ】本開示の実施形態に係る、集積化埋め込み型デバイスのセンサに使用される電極の例示的形状を示す図である。
【図２】パターン電極面の例示的実施形態を示す図である。
【図３Ａ】本開示の実施形態に係る、集積化埋め込み型デバイスに使用されるセンサの例示的形状を示す図である。
【図３Ｂ】本開示の実施形態に係る、集積化埋め込み型デバイスに使用されるセンサの例示的形状を示す図である。
【図４Ａ】その電極が２つの異なる蒸着方法を使って被覆された、２つのセンサを示す図である。
【図４Ｂ】その電極が２つの異なる蒸着方法を使って被覆された、２つのセンサを示す図である。
【図５】電極及び／又は官能層（functionalization chemistry）の保持に使用することのできる、ＣＭＯＳプロセスを使って生成された集積化埋め込み型デバイスのウェルを示す図である。
【図６】電極と下部の電子機器との間に接続を提供するために使用することのできる、集積化埋め込み型デバイス内のビアを示す図である。
【図７】例示的集積化埋め込み型デバイスを示す図である。
【図８Ａ】白金（Ｐｔ）薄膜の表面の走査電子顕微鏡による画像を表す図である。
【図８Ｂ】酸化白金（ＰｔＯｘ）薄膜の表面の走査電子顕微鏡による画像を表す図である。
【図９】硫酸溶液中の白金の例示的な電気化学的酸化曲線（電流対電圧）を示す図である。
【図１０Ａ】過酸化溶液中の電極（例えば、参照電極ＲＥ）の経時安定性及び干渉効果の開回路を表す種々のグラフである。
【図１０Ｂ】過酸化溶液中の電極（例えば、参照電極ＲＥ）の経時安定性及び干渉効果の開回路を表す種々のグラフである。
【図１０Ｃ】過酸化溶液中の電極（例えば、参照電極ＲＥ）の経時安定性及び干渉効果の開回路を表す種々のグラフである。
【図１０Ｄ】過酸化溶液中の電極（例えば、参照電極ＲＥ）の経時安定性及び干渉効果の開回路を表す種々のグラフである。
【図１１】センサが分散型電極を有する、本開示の実施形態に係る例示的集積化埋め込み型デバイスを示す図である。
【図１２Ａ】官能化前の分散電極を有する埋め込み型集積デバイスの例示的センサを示す図である。
【図１２Ｂ】官能化後の分散電極を有する埋め込み型集積デバイスの例示的センサを示す図である。
【図１３】埋め込み型集積デバイス、対応する外部送信機／読み取り機及びこれら２つの間のインターフェース領域を備えるシステムのブロック図である。
【図１４】例示的な３段階自己同期全波整流器の回路図である。
【図１５】例示的な線形電圧調整器の回路図である。
【図１６】６μＷの負荷での整流器及び調整器の測定出力電圧に対する、外部送信機／読み取り機と埋め込まれた集積化埋め込み型デバイスとの間が７ｍｍ離れた場合における、集積化埋め込み型デバイスへの送信電力を示すグラフである。
【図１７】埋め込み型集積化デバイスで使用される捕捉システムの例示的実施形態を示す図である。
【図１８Ａ】図１７に示す捕捉システムで使用されるデュアルスロープ型８ビットＡＤＣ（シングルビットを除く）の性能を表すグラフである。
【図１８Ｂ】図１７に示す捕捉システムで使用されるデュアルスロープ型８ビットＡＤＣ（シングルビットを除く）の性能を表すグラフである。
【図１９】集積化埋め込み型デバイスの例示的実装のサイズを示す図である。
【図２０】グルコース濃度を検出する例示的実装の性能と、市販のポテンショスタットの性能との対比を表すグラフである。
【図２１】外部送信機／読み取り機デバイスと集積化埋め込み型デバイスとの間の種々の通信シーケンスを表すオシロスコープ画像である。
【図２２】例示的実装の種々の性能を表す表である。
【図２３】システムが動作タスクを実行できるようにするアクチュエータユニットを追加した、図１３に示すシステムのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で使用する「モノリシックな基板」という用語は、その上にコンポーネントがモノリシックに集積された基板であり、従ってこのようなコンポーネントは機械的手段によって基板に接着及び／又は固定されない。本開示に係る種々の実施形態において、モノリシックな基板は当業者に知られているＣＭＯＳ技術又はその他の作製技術を使った処理の結果であり得る。モノリシックな基板は少なくとも第１面及び第２面の複数の面を有すると理解されよう。第１面及び第２面はモノリシックな基板の他の面よりも大きいという点で、モノリシックな基板の他の面から区別することができる。
【００１７】
本明細書で使用する「センサ」という用語は、特定の生物学的指標の検出を行う埋め込み型デバイスの領域のことである。 例えば、グルコース監視のいくつかの実施形態において、センサインターフェースは生体試料（例えば血液又は間質液）又はその一部が酵素（例えばブドウ糖酸化酵素）と接触する領域を指し、生体試料（又はその一部）の反応によって、生体試料でグルコースレベルの決定を可能にする反応生成物が生成される。本発明の種々の実施形態において、センサは本開示の後半に記載する「官能層」を更に備えている。本開示の種々の実施形態において、センサはモノリシックな基板にモノリシックに集積することができる。本開示の種々の実施形態において、モノリシックに集積されたセンサは、モノリシック基板の対応する信号処理回路とは異なる面に配置させることができる。これは、下記に記載する方法と同様に、モノリシックな基板のシリコン面に例えば高表面積電極（例えばパターン電極）を形成し、これらを、信号処理回路を備えるモノリシック基板の別の面にモノリシック基板を通して相互に接続させることにより、種々の実施形態で行うことができる。センサ及びパターン電極並びにその構成方法の詳細な情報は、例えば、その全体の内容を本明細書に参考として援用する、２０１３年１２月１３日付で出願された、３次元高表面積電極の作製と題された、米国特許出願第14/106,701号に記載されている。
【００１８】
完全集積型電気化学センサデバイスは、種々の環境で種々の化学種の測定を必要とする様々な用途において魅力的であろう。埋め込み型検知用途の場合、これらのデバイスは、例えばＣＭＯＳ技術を使って非常に選択的で高感度の信号を検出し、信号処理プラットフォームへの簡単な集積を提供することができる。
【００１９】
下記の項に提示する本開示の種々の実施形態によれば、これらのデバイスの完全な集積は、電気化学センサの周囲に完全なシステムが存在することを考慮した設計方法を用いて達成することができる。更に、集積デバイスに使用される本開示の種々の実施形態に係る作製方法及び技術は完全なシステムに適合しており、対応するサブシステムに大きな影響を与えることはない。
【００２０】
電気化学センサ（例えば、電位差測定／電流測定センサ）は複数の電極から構成することができる。一般には作用電極、対電極及び参照電極の３つの電極が使用される。参照電極は対象の測定環境（例えば、化学溶液、血液、間質液など）に安定した基準電位を確立させるために使用することができる。作用電極は、ターゲットの測定環境内で１つ又は複数の対象の化学種のインターフェース反応に対応する電気信号（例えば電流フロー）を発生させるために使用することができる。ターゲットの測定環境で電気化学センサを備える回路の受動素子となることのできる対電極は、一般に、作用電極の電流をバランスするために使用することができる。非常に小さな信号を発生するいくつかのシステムの場合、参照電極は対電極としても作用させることができ、よって第３の電極が必要でなくなる。参照電極の配置が困難となる可能性のあるいくつかの他のシステムの場合、浮遊参照電極のない（reference less）設計を用いることができる。４つ以上の電極の設計も使用することができ、この場合、作用電極を２つ以上使用して、より良好な雑音排除性のために異なる信号レベルを測定したり、又は１度に複数の化学種を測定することができる。
【００２１】
センサのサイズが重要な埋め込み型センサ用途（例えばヒト、哺乳類）の場合、浮遊参照電極のない（reference less）設計によってデバイスの設置面積を小さくすることができる。しかしながら、埋め込み型センサの長期的な安定性が大きな設計問題であるならば、専用の安定した参照電極を持つ３電極設計がより魅力的な設計手法となり得る。
【００２２】
集積電極のマイクロ／ナノスケール構造は、種々の用途のために多くの有用な特徴を提供することができる。このような集積電極を設計、作製する方法は、本開示の出願人によって、その全体の内容を本明細書に参考として援用する、２０１３年１２月１３日付で出願された、３次元高表面積電極の作製と題された米国特許出願第14/106,701号に開示されている。
【００２３】
センサの選択性が望まれる埋め込み型センサの用途に関しては、対応する電極の官能化が有用な技術となり得る。本開示の種々の実施形態に係るセンサは、ｉｎ−ｓｉｔｕ官能化に簡単に組み込まれるように設計される（例えば、電極は集積センサデバイス内で作製／集積された後に官能化することができる）。どちらもその全体の内容を本明細書に参考として援用する、上述の米国特許出願第14/106,701号及び第14/174,827号に記載の様に、センサ周囲のウェル構造と連結されるセンサのマイクロ／ナノスケール形状は、官能化マトリックスをその場所に保持することによって、そのような官能化を可能にすることができる。
【００２４】
当業者に知られているように、官能化は、センサの電極を「官能層」で被覆し、対象ターゲットに特異性を提供するプロセスである。「官能層」という用語は、これによって対象ターゲットがデバイスへの電子信号内で検出することのできる、任意の（例えば、酵素的又は非酵素的）機構を含む層のことを指す。例えば、本発明のいくつかの実施形態によれば、官能層はグルコースからグルコン酸塩への変換、すなわちグルコース＋Ｏ２→グルコン酸塩＋Ｈ２Ｏ２に触媒作用を及ぼすブドウ糖酸化酵素のゲルを含み得る。グルコン酸塩に変換される各々のグルコース粒子に関して、共反応体Ｏ２と生成物Ｈ２Ｏ２は比例的に変化するので、共反応体又は生成物の何れかにおける電流の変化を監視して、グルコース濃度を測定することができる。本開示の種々の実施形態において、官能層は酵素（例えばブドウ糖酸化酵素）を含むヒドロゲル（例えばＢＳＡ）を含み得る。本開示の種々の代替実施形態において、官能層は酵素（例えばブドウ糖酸化酵素）を含むポリマー（例えばポリピリジン）であってもよい。
【００２５】
本開示の種々の実施形態による、集積プラットフォームに非常に小さな（マイクロ／ナノ）スケールのソリッドステートの電気化学システムを設計、作製及び製造する方法を以下に示す。このようなソリッドステートの電気化学システムは、マイクロ／ナノスケール特性を用いてセンサを組み込むことができ、対応する信号処理回路を、例えばＣＭＯＳ技術を用いて設計し、全てミリメートルサイズの埋め込み型デバイスに集積する。本開示に係る例示的実施形態において、このような埋め込み型デバイスは、１．０ｍｍ×１．０ｍｍ以上１．４ｍｍ×１．４ｍｍ以下の表面積を有することができ、厚さは官能層を加えない状態で２５０μｍ以下、そして官能層と保護層を含めて０．５ｍｍ以下である。更に、ダイ（例えば作製に用いるＣＭＯＳダイ）は（例えば２５０μｍから）約１００μｍまで（例えばダイの背面から）更に薄くして、官能層（functioinalization layer chemistry）を加えない状態で約１００μｍ以上２００μｍ以下という、更に薄いデバイスを提供することができる。いくつかの実施形態において、官能層（functioinalization layer chemistry）の厚さは約２００μｍ又はそれ以下とすることができ、保護層（例えば、パッケージング、生体適合性／拡散制限ゲル）の厚さは約１００μｍ又はそれ以下とすることができる。従って、集積化埋め込み型デバイスはその完成状態において、要求事項に応じて、又は保護層及び官能層の厚さに関係なく（例えば、官能層を下記に記載するウェルに完全に埋め込むことができるか否かに係らず）、約１．０ｍｍ×１．０ｍｍ×２００μｍ〜１．０ｍｍ×１．０ｍｍ×４００μｍのトータルサイズを有することができる。
センサの設計：
【００２６】
本開示の先の項に記載した、そして当業者に知られている３電極をベースにした設計は、長期に亘る用途（例えば数ヶ月に亘る可能性のある連続使用）において性能を安定させるための一般的な選択であり得る。本開示の一実施形態によれば、背景雑音消去及び／又は差動校正を行うために、任意選択で第４の電極を使用することができる。埋め込み型集積デバイスの設計制約は全利用可能面積を含み得るので、本開示のいくつかの実施形態によれば、第４の電極は、第４の電極（及び対応する更なる信号処理コンポーネント）の設置を補うためにその他の電極のサイズを減少することによってそれらの性能が損なわれないのであれば、使用することができる。第４の電極のための更なる信号処理コンポーネントが含まれると、オンチップ信号処理回路のサイズと電力消費も増大する。これは埋め込み型集積化デバイスの設計中にも考慮することができる。本開示のこの項では３つ及び４つの電極センサ設計の例示的ケースを記載したが、当業者であればこれらが事実上単なる例示であり、本教示を考慮すると、代替的設計として例えば２つ、又は４つよりも多い電極のセンサを使用することも可能であることを容易に理解するだろう。
【００２７】
電気化学センサが対象の化学種を検出するためにターゲットの測定環境内にある場合、対象の化学種以外の電源によって生じる電流がいくらか存在し得る。背景電流と称することのできるこのような電流は、回線雑音、干渉化学物質（例えば、Ｈ２Ｏ２系センサの場合、アセトアミノフェン、Ｌ−アスコルビン酸など）並びに電気化学センサの検知化学反応によって生成されない検出化学種（例えばＨ２Ｏ２又はＯ２の背景レベル）によって生じ得る。ターゲット測定環境の背景信号が素早く変化する用途に関しては、第４の電極の使用は検出信号へのこのような迅速な変化の影響を低減させるために有用となり得る。埋め込み型用途の場合、このような影響の重大度は、電極化学物質（electrode chemistry）が、例えばアセトアミノフェン、Ｌ−アスコルビン酸などの干渉化学物質を遮断することによって背景変化を最小限に抑えることができるか否かにかかっている。電極化学物質（electrode chemistry）が背景変化を最小限に抑えることができれば、３つの電極で十分であり、そうでない場合、差動測定に使用することのできる第４の電極は有益である。
【００２８】
電極の全面積と数が確立されると（例えば本開示の先の項に示すように）、本開示の更なる実施形態によれば、電極の作用電極の表面積は、背景信号からの望ましい信号対雑音比に従って確立させることができる。これは、数学モデリング、コンピュータシミュレーション及び実験結果の組み合わせによって確立することができる。作用電極の表面積が一旦確立されると、表面積が作用電極の数倍（例えば３〜２０倍）の大きさになるように対電極を設計して、センサ信号のローディングを防止するようにすることができる。参照電極は作用電極の表面積の大きさに匹敵する表面積を持つように設計することができ、ほとんどの作用電極に近接して配置し、２つの電極間のｉＲ降下を（例えば、２つの電極間の抵抗を補償しないことによって）最小限に抑えることができる。最終的に参照電極は対電極よりも作用電極の近くに配置することができる。
【００２９】
本開示の更なる実施形態によれば、電極の数や利用可能な総表面積に関する上述の制限は、電極の種々の形状によって実現させることができる。形状的な手法は設計を反復して最適化させるために用いることができる。センサ及び関連する電極の２つの例示的設計形状を図１Ａ及び図１Ｂに示す。図１Ａ及び図１Ｂに示すセンサはどちらも同じ表面を被覆することができ、例えば、図１Ａ及び図１Ｂにおいてそれぞれ（１１０、１１５，１２０）と識別される作用電極（ＷＥ）、参照電極（ＲＥ）及び対電極（ＣＥ）などの３つの電極を有することができる。
【００３０】
図１Ａ及び図１Ｂに示すセンサは平面電極を有することができる。いくつかの実施形態により、そして特定の用途及び要求事項に応じて、センサの１つ又は複数の電極をパターン化することができる。パターン電極は性能を高めるために使用することができる、というのもこれらは、例えばその全体の内容を本明細書に参考として援用する、米国特許出願第14/106,701号に記載の平面（例えばパターン化されていない）電極と比べて大きな有効表面積を有することができるからである。パターン電極の例を図２に示す。
【００３１】
本開示による例示的実施形態において、パターン電極の設計は市販のソフトウェアを使って行うことができる。ＰＭＭＡ９５０Ａ４を使用して、望ましい解像度を実現させつつきれいなリフトオフを達成することができる。レジストを４０００ｒｐｍで１分間スピンし、続けて１８０℃で５分間ベークする。Ｌｅｉｃａ  ＥＢＰＧ５０００＋光学系にパターンを描画するためには１２００μｃ／ｃｍ２の量を使用することができる。パターンをＭＩＢＫとＩＰＡを１：３の割合で含む溶液で２０秒間現像し、続けて脱イオン水ですすぐ。次にアルミニウムを酸素プラズマに５分間蒸着させることにより、Ｔｅｍｅｓｃａｌ  ＴＥＳ  ＢＪＤ−１８００  ＤＣ反応性スパッタシステムにおいて５０ｎｍのアルミナマスクをスパッタ被覆することができる。最後に、超音波浴のジクロロメタンにおいてマスクのリフトオフを２分間行うことができる。本開示の出願人は光学顕微鏡検査（図示せず）を使ってパターン化の成功を確認した。
【００３２】
本開示による例示的実施形態では、次にＭＡ−Ｎ  ２４０３レジストによってパターニングを行うことができる。例えば、ＵＮＡＸＩＳ  ＲＩＥマシンを使って、メタルパッドの部品をエッチング除去するために、ドライプラズマ（Ｃ１２：ＢＣ１３）及びウェットエッチング液（例えばＴＭＡＨ）を用いて柱を作製することができる。ドライプラズマ（Ｃ１２：ＢＣ１３）エッチングの場合、温度を２５℃に設定し、ＲＩＥ電力を１２０ワットに設定することができる。Ｃ１２の流量を４ＳＣＣＭに、ＢＣ１３の流量を２０ＳＣＣＭに設定することができる。ウェットＴＭＡＨエッチングの場合、表面を液体内に室温で１０分間浸すことができる。成功したか否かは形成された構造の寸法及び均一性によって判断することができる
【００３３】
本開示の更なる実施形態によれば、このようなセンサは、平面であってもパターン化されていても（例えば、平面／パターン電極を含む）、ＩＣ基板の前面に作製することができる。本開示に係る例示的実施形態において、ＣＭＯＳ技術で利用できる金属構造体の工法を、このような平面センサ及び／又はパターンセンサの作製に使用することができる。これらは、センサとＩＣとの間の接続を含む電子ＩＣに関する構成ステップと組み合わせる（統合する）ことができる。本開示に係る更に別の例示的実施形態において、前面が露出されたシリコン領域は、後処理ステップ（例えばＣＭＯＳ処理ステップの後）中、このような平面センサ及び／又はパターンセンサの作製のために使用することができる。本開示によるまた更にもう１つの例示的実施形態において、平面センサ及び／又はパターンセンサは、必要とされる電子機器と同じ作製技術（例えばＣＭＯＳ）を使って、最上金属層に作製することができ、一方で必要とされる（例えばＩＣなどの）電子機器（例えば全体又は一部）を最上金属層の下に設計して、全体的なダイ領域を低減させることができる。後者の例示的実施形態の場合、電極間の間隔は、例えば、光波／ＲＦ波が、最上金属層に対応する高さよりも低い位置に配置させることができる光学素子／ＲＦ素子（例えば、集積型光起電デバイス、ＲＦアンテナ）に到達するように利用することができる。このような波は、集積デバイスの電子回路と信号の送受信を行うために利用することができる。当業者であれば、最上金属層の領域を通して他のタイプの信号の送受信を行うために、本開示による教示をどのように使用すればよいのかわかるだろう。
【００３４】
本開示のいくつかの実施形態によるセンサ及び下部の電子機器を作製する組み合わせ法を更に参照すると、センサ設計を、例えばＣＭＯＳ作製技術を使って、下部の電子回路の設計内に集積することができる。このような作製技術を使用すると、例示センサ（例えば、２，３又はそれ以上の電極）の形状は、図３Ａ（四角形センサ）及び図３Ｂ（多角形センサ）に示す様に、対応するＣＭＯＳチップに四角形及び多角形の集積センサを有することができる。本開示のいくつかの例示的実施形態によれば、このような集積センサは、ＣＭＯＳ作製で使用される（例えばＣＭＯＳ基板の）積み重ねられた金属層の中の最上金属層を使って、ＣＭＯＳ処理段階中に作製することができる。当業者に知られているように、ＣＭＯＳ作製プロセスでは相互接続のために複数の金属層を使用することができる。このような層は、層と層とを離す絶縁層（例えば酸化被膜）と共に、相互に積層することができる。本明細書における最上金属層とは積層金属層の一番上にある金属層のことであり、通常その上に最上絶縁層（例えば一番上にある絶縁層）を設けることができる。従って、低金属層は最上金属層の下の積層金属層である。本開示による代替実施形態において、集積センサは低金属を使ってＣＭＯＳ処理段階中に作製することができ、低金属は、最上絶縁層（例えば、最上金属層を下部金属層と分離することのできる酸化被膜）を更にエッチングすることにより、後で露光することができる。低金属層を使用する後者の方法は、対応するセンサ電極のために（例えば、後に記載する異なる金属層及び／又は官能層（metal and/or functionalization chemistsry）を蒸着するための）深いウェルを設けることができ、従って、本開示のいくつかの実施形態によれば、このようなウェルは官能層の全てではなく一部を含むが、電極上の官能層（functionalization chemistry）の厚さを増大させることができる。
【００３５】
下部の電子機器（例えばＣＭＯＳ）の処理段階で利用できる共通の金属は、電気化学検知用途にあまり適していない場合がある。例えば、ＣＭＯＳ処理では、電気化学検知用途にとって望ましくないＡｌ，Ｃｕ及びＡｌ／Ｃｕ金属合金を典型的に使用することができる。本開示の更なる実施形態によれば、このような望ましくない金属は、対応する後処理ステップ中、電気化学検知により適した金属によって、（例えば電子ビーム蒸着を用いて）被覆する、又は（例えばエッチングとそれに続く蒸着によって）それらと置換することができる。これらのより適した金属は、例えば貴金属（例えば、白金系（Ｐｔ）金属、イリジウム系（Ｉｒ）金属、金系（Ａｕ）金属）とすることができる。この後処理ステップに関する更なる情報に関しては、本開示の後の項で提供する。
【００３６】
本開示に記載する実施形態によるセンサデバイスの電子機器に使用するチップ（例えばＣＭＯＳプロセスによって作製）への電極の集積、及び対応する後処理法により、当業者が高く評価する利点を提供することができる。例えば、このような集積センサ設計では個別のセンサダイを電子チップ（例えばＣＭＯＳ）に接着する必要がないので、対応するシステムのサイズを低減させることができ、電子チップと集積されていないセンサとの間の必要な追加配線によるノイズを削減することができる。このような集積電極は、ダイの、（例えばＣＭＯＳプロセスによって）下部の電子回路が作製される側面と同じ側面（例えば上側）に作製することができる。
【００３７】
集積センサ作製のための後処理ステップに更に関して、対応する望ましい金属蒸着法には、平面被覆のための電子ビーム蒸着又はパターン電極をよりコンフォーマルコーティングするためのスパッタリングがある。当業者に知られている熱蒸発などの他の方法もこの後処理ステップ中に使用することができる。図４Ａ及び図４Ｂは集積ＣＭＯＳセンサ（例えば電極）を示しており、この場合、対応する電極は２つの異なる蒸着方法を用いて望ましい金属で被覆される。.図４Ａは電子ビーム蒸着方法によって蒸着された集積ＣＭＯＳセンサを示し、図４Ｂはスパッタリング方法によって蒸着された集積ＣＭＯＳセンサを示している。
【００３８】
本開示による例示的実施形態において、金属蒸着は、コンフォーマルコーティングも提供することのできるスパッタリングによって行うことができる。先ず、２０ｍＴｏｒｒの高密度のアルゴンプラズマを用いて蒸着の等方性を増大させることができる。５ｎｍのＴｉ接着層にＤＣスパッタリングを行ない、その後５０ｎｍ又は１００ｎｍのＡｕ又はＰｔ膜にＤＣスパッタリングを行うことができる。流入する金属原子に対して試料を最大９０°の角度に傾斜させることのできる特別なステージを使用することができる。次に、このステージを最大１２０ｒ．ｐ．ｍの速度で回転させることができる。本開示の出願人によって示されるように、傾斜と回転の組み合わせは、プラズマパラメータ（高圧、約２０ｍＴｏｒｒ）の最適化と共に、非常に均一に制御されたコンフォーマル側壁をもたらした。
【００３９】
本開示の更なる実施形態によれば、ＣＭＯＳなどのチップ製造プロセスによって生成される電極金属は、より適切な金属を蒸着させ、望ましい場合により厚い電極を提供することのできるウェルが生成されるように（例えば完全に）エッチングすることができる。組み合わせにおいて、このようなウェルは官能層（functionalization chemistry）の全て又は一部を保持するためにも使用することができる。最上金属をエッチングすることによって生成された１つのこのようなウェルを図５に示す。図５はウェルの側壁の斜視図であり、図５の例示的ケースでは測定深さが３．７８μｍである。例示的なウェルの厚さは約４μｍとすることができるが、基板の下部層をエッチングすることによって５μｍ〜６μｍの範囲のより厚いウェルを得ることもできる。尚、本開示による種々の実施形態を、ウェル付き又はウェルなしの何れかで提供することができる。
【００４０】
本開示の更なる実施形態によれば、そして望ましい電極金属材料の蒸着のための最上金属層のエッチングを更に参照すると、最上金属（例えばアルミニウム、銅など）をエッチング（例えば完全なエッチングによる除去）しても、蒸着された金属（例えばＰｔ）は、対応するＣＭＯＳ処理により、異なる材料（例えばタングステン）によって生成されたビアによって、残りのＣＭＯＳ回路と電気接続されるので、最上金属層（例えばアルミニウム、銅など）のエッチング中にエッチングされない。異なる導電材料によって生成することのできるこれらのビアを図６に示す。当業者であれば、ビアは、図６に示す様に、下部の回路と露光される（例えばその後エッチングで除去される）最上金属層とを接続させる、垂直の金属コネクタであることを容易に理解するだろう。図４に示す４×４の円の配列は、（例えばウェルをベースとする）下部の絶縁層に貫通するビアを示しており、これらはエッチング領域の境界に示されている。
【００４１】
先に記載した後処理ステップ（例えばウェルの生成）において、例えばＣＭＯＳプロセスを用いて本開示の教示によって提供される電子チップ作製中に生成される固有の構造を、電極の官能化のために利用することにより、センサは（例えば電子機器、ビアなどを含む）残りのシステムと完全に統合される。そして、これによって製造歩留まりとセンサ及びシステムの信頼性とが全体的に高まる。
【００４２】
本開示の更なる実施形態によれば、このような平面又はパターン化された（例えば平面／パターン電極を含む）センサは、ＩＣ基板の前面にも作製することができる。本開示による例示的実施形態において、ＣＭＯＳ技術で利用できる金属構造の構成方法は、このような平面及び／又はパターンセンサの作製に使用することができる。これらはセンサとＩＣの接続を含む、電子ＩＣに関する構成ステップと組み合わせることができる。本開示による更なる例示的実施形態において、前面の露光されたシリコン領域を、後処理ステップ中（例えばＣＭＯＳ処理ステップの後）に、このような平面及び／又はパターンセンサの作製のためにも使用することができる。本開示による更に別の例示的実施形態によれば、平面及び／又はパターンセンサは最上金属層上に作製することができ、一方で必要とされる電子機器（例えばＩＣ）を最上金属層の下に（例えば全体又は部分的に）設計して、全体的なダイ領域を低減させることができる。後者の例示的実施形態の場合、電極間の間隔を、例えば光波／ＲＦ波が最上金属層に対応するレベルより低いレベルに配置させることのできる光学素子／ＲＦ素子（例えば、集積型光起電デバイス、ＲＦアンテナ）に到達することができるように利用することができる。このような波は集積デバイスの電子回路と信号の送受信を行うために使用することができる。当業者であれば、最上金属層の領域を通して他のタイプの信号の送受信を行うために、本開示による教示をどのように使用すればよいのかわかるだろう。
【００４３】
本開示の一実施形態によれば、（例えばＣＭＯＳ技術によって作製された）電子集積回路（ＩＣ）基板の後面をこのようなセンサの（例えばモノリシック）作製に使用することができ、このようなセンサは、基板を通して、又は側面から、導電トレースを使って、基板の前面に作製されたＩＣの対応する制御回路（例えば信号処理回路）に接続させることができる。図７は本開示による例示的実施形態を示し、この場合、基板の後面に作製されたセンサは、基板に生成されたビアを通して基板の前面に作製された電子ＩＣに接続される。
【００４４】
本開示の更なる実施形態によれば、このようなセンサは対応する電子ＩＣとは別に作製され、後の段階でＩＣのＣＭＯＳ基板に接着させることができる。このような接着はチップスケール（例えば一度に１つのチップ）又はウェハスケール（一度に複数のチップ）で行うことができる。この目的において、当業者に知られている種々のタイプのウエハ接着スキームを使用することができる。
【００４５】
電極に使用する金属／導体などの材料の制約は用途によって異なる。安定性のために、貴金属及び貴金属酸化物を電極材料として使用することができる。白金系金属は、その活性化のため、例えばＨ２Ｏ２やＯ２の場合のように、ほとんどの代謝化学種に直接的に、又は、酵素検知若しくはポリマー系検知、又は他の化学物質（chemistry）を使って官能化しながら検知する場合などのような、中間体化学物質（intermediate chemistry）を介して間接的に使用することができる。例えば酸素やグルコースの検出はこのような白金系金属を使って行うことができる。金はチオール結合によって簡単に結合するため、金電極を核酸の検出に用いることができる。例えばＡｇ／ＡｇＣｌ材料を使用する参照電極は、このような材料を容易に支持することのできる既知の固体作製方法によって作製することができる。同じ材料を対電極にも用いることができる。本開示のいくつかの実施形態によれば、作用電極及び対電極は同じ金属を使って作製することができるので、作製プロセスを単純化することができる。対電極用の金属材料の選択は、作用電極電流（例えばサイズ）を制限しないように電流を維持する能力及び金属材料の化学的適合性に基づいて行うことができる。このような要求事項をどちらも満たすことができ、不活性度の低い貴金属が望ましい（例えば金よりも白金の方が望ましい）環境もある。
【００４６】
本開示の種々の実施形態によれば、参照電極材料は、Ａｇ／ＡｇＣｌ系又は貴金属（例えば白金（Ｐｔ）、イリジウム（Ｉｒ）、金（Ａｕ）など）系材料の何れかとすることができる。Ａｇは集積デバイスの後処理ステップ中に蒸着させることができ、塩素プラズマを使用する、もしくは塩化物溶液（例えば塩酸）に浸すことによって塩素処理することができる、又は塩化物イオンを含む溶液（例えば塩酸）内で電気化学的に塩素処理することができる。Ｐｔ系又は他の貴金属系の参照電極は他の材料（例えば銀Ａｇ）の使用を回避するのを助け、これによって後処理ステップをより単純化することができる。Ｐｔ自体はｐＨ及び過酸化物の干渉に対して敏感なので、グルコース検知などの場合、参照電極として使用することができる。しかしながら、このような参照電極を適切な絶縁層で被覆すると安定性を増大させることができる。例えば、ＰｔとＰｔＯｘを組み合わせた参照電極の生成に、酸化白金（ＰｔＯｘ）の不活性層を少し使用することができる。本開示の例示的実施形態によれば、Ｐｔ／ＰｔＯｘの作用電極及び／又は対電極は、電極のＰｔ層を電気化学的に酸化させる、又は酸化白金を電極に蒸着させることによって作製することができる。前者の方法によって蒸着ステップを追加する必要がなくなり、これは、製造費、時間及び複雑性を低減させるのに役立つ。作用電極及び対電極の双方に同じ材料を使うことが望ましい、というのも、そうすることによって特別な後処理を必要とし、有毒（例えばＡｇ，ＡｇＣｌ）となる可能性のある追加材料（例えばＡｇ）及び／又は（例えば、水素系、水銀系などの）他のタイプの電極を使用する必要がなくなるからである。尚、Ａｇ／ＡｇＣｌから生成される参照電極を使用することのできない厳しい条件に関して、そのような極端な条件では単純なＰｔの方が良いだろうが、Ｐｔ系参照電極を使用してもよい。Ｐｔは貴金属で非常に不活性な材料であるので、過酸化水素などの強酸化剤を用いても酸化させるのは容易ではない。本開示の出願人は強酸化プラズマ並びに強酸化剤（例えば硫酸）を使用し、高い電気化学電圧をＰｔに印加して、Ｐｔ電極（例えば、集積センサ上に作製された参照電極）の酸化を試みた。酸素プラズマの露光はＰｔ面へいくらか効果のあることが証明され、対応する電子回折Ｘ線の研究により、酸素はＰｔの表面の膜の一部として証明された。次に膜を加熱して膜に物理的に吸収された酸素を放出させた。酸化膜の化学的性質を測定する試みでは結論が出なかった。とはいえ、結果として生じた電気化学的な安定性は、膜（例えば、酸素プラズマによる酸化及び下部の電子システムの動作に影響を与えずに吸収された酸素を取り除くために加熱する際に、Ｐｔ参照電極の表面に形成されたもの）が、被覆されていないＰｔよりもより良好な参照電極材料となることを示唆した。このような膜のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を図８Ａ及び図８Ｂに示す。図８ＡはＰｔ系膜を示し、図８Ｂは続いて加熱される、上述の酸素プラズマ露光ステップによって得られる上述のＰｔＯｘ系膜を示す。
【００４７】
本開示の更なる実施形態によれば、貴金属／貴金属酸化電極は、望ましい用途に応じて、参照電極または作用電極として使用することができる。貴金属／貴金属酸化物電極は、例えば酸素プラズマ下での蒸着によるクリーンルーム手順、又は硫酸及び過酸化水素を含み得る強酸化剤の混合物における電気化学酸化などにより、化学的に作製することができる（例えば図９）。本開示の出願人は、貴金属の集積電極への蒸着によって（例えば、ＣＭＯＳ方法によって作製された）下部の回路が損傷を受けないようにする蒸着技術のための特別な動作パラメータを開発した。図９は貴金属／貴金属酸化物集積電極の作製に使用される硫酸溶液（例えば、０．１Ｍ（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）におけるモル濃度）内の白金の例示的電気化学酸化曲線を示している。図１０Ａ〜図１０Ｄは、電極（例えば参照電極ＲＥ）の過酸化物溶液における経時安定性と干渉効果の開回路テストを表す種々のグラフを示している。これらを以下の表にまとめる
【００４８】
【表１】
0006450757.tif 000002
【００４９】
本開示の例示的実施形態によれば、センサ上に貴金属／貴金属酸化物の参照電極を生成するために、酸素プラズマ技術による蒸着を用いることができる。そうすることによってウェット電気化学後処理ステップを使用しなくてすむようになる。本開示の代替実施形態によれば、Ｐｔ／ＰｔＯｘなどの金属／金属酸化物電極を生成するために、電気化学酸化技術を使用することができる。このような電気化学酸化技術は、濃度１〜２Ｍの硫酸（例えば強酸化剤）と濃度０．５〜２Ｍの過酸化水素（例えば強酸化剤）との混合物をリン酸緩衝食塩水（Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極の安定性のために、塩化物イオン源を提供することができる）に溶解して行うことができる。そしてＰｔ電極は、高酸化電位及び低還元電位にそれぞれ反復して（例えば交互に）曝されることによって酸化させることができる。高酸化電位は電極のＰｔ層を酸化し、一方で低還元電位は層の安定性を高めるために酸化物層を磨くことができる。一例示的実施形態において、高酸化電位はＡｇ／ＡｇＣｌ基準電位に対して２．５Ｖ、低還元電位は同じ基準電位に対して０．５Ｖとすることができる。本開示の代替実施形態において、電極は測定された酸化及び還元電流に反復して曝されることによって定電流的に酸化させることができ、高酸化電位及び低還元電位に関して述べたものと同じ効果がある。当業者であれば本開示によるこれらの教示を容易に拡大して他の電気化学技術で使用することができよう。このような技術を使って作製した電極の安定性は、本開示の出願人によって、図１０Ａ〜図１０Ｄ及び上述の表に示す様に、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対するＰｔ／ＰｔＯｘ電極の経時的な開回路電位を測定することによって特徴付けられた。本明細書に提示する電気化学的な酸化技術は、室温（例えば２４℃）及び１０〜１００℃（例えば液体状の溶液）の任意の温度範囲で行うことができる。温度が高いほど金属の酸化が早くなる。
【００５０】
電極の干渉特性（例えば表面）は、望ましい反応を促進するために、材料の電極上への蒸着を制御することによって管理することができる。これによって反応速度並びに官能層（functionalization chemistry）からの信号の伝達を増大させることができる。更に、これは長期に亘る用途のために固定化マトリクス（例えばヒドロゲル）の安定化のために最適化することができる。
【００５１】
本開示のいくつかの例示的実施形態によれば、電極表面を望ましい反応を促進させるために形成又は修飾することができる。いくつかの蒸着技術及び蒸着速度によって、表面積及び電流を増大させることのできる粗野な表面を提供することができる。結晶粒の形成は金属層の中で促進又は阻止することができる、というのも結晶粒の境界は、溶液を最上金属層からある程度浸透させて下部層と相互作用させることができ、これは例えばＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極の場合に望ましく、下部に不活性度の低い金属（チタン（Ｔｉ）、タングステン（Ｗ）、銅（Ｃｕ）など.）を有するＰｔ電極の場合には望ましくない。
【００５２】
本開示の更なる実施形態によれば、電極の表面は、例えば、高圧プラズマ（例えば口語的に単にザッピングと称される）を印加する、又は蒸着中又は蒸着後の何れかに酸素プラズマを使用することによって、より親水性にすることもできる。こうすることによって親水性物質は、例えば、固定化マトリックス（例えば、酵素を固定し、酵素が分析物（例えば血液又は間質液）に浸出することを防ぐことのできる反応酵素を含むゲル）のように、電極表面により良好に付着することができるようになる。当業者であれば、集積電気化学デバイスに疎水性又は親水性電極を設けることができるように、電極表面に柔軟性を持たせる、本開示による種々の教示を容易に理解するだろう。
【００５３】
集積システム（例えば集積電気化学センサ）は、例えば、流体を流す貫通孔のような特殊な機能的パターンを有することが望ましい場合もある。本開示の一実施形態によれば、電極はこのような機能的パターンの周囲に分散して設計される。図１１に示す様な分散電極は、対応する分析物溶液の分散性により、（例えばインターフェース反応の）信号品質を高めることができる。分散電極の設計は、分析物溶液の分散性を考慮しながら、信号対雑音比を最適化するためにフラクタル数学を使って行うことができる。図１１に示す本開示による例示的実施形態では、分散電極は、利用できるダイ面積を全て利用するために集積デバイスの背面に示され、対応するビア及び接続（図示せず）によって電子機器の前面に接続される。分散電極を（例えば電子ＩＣと同じ）集積システムの前面に設計する、代替実施形態を提供することができる。
【００５４】
尚、図１１に示す例示的分散電極の構成はほぼ同じ形状（例えば長さと幅）の電極コンポーネントを示しているが、本開示による教示においては、当業者は対応する分散電極形状を集積デバイスの特定の設計及び機能的制限に採用できる。例えば、電極は、長方形のデバイスが望まれる場合には長くて細い四角形に設計することができ、正方形のデバイスが望まれる場合には正方形に設計することができる。非分散電極の設計に関する、本開示の先の項に提示したものと同じ設計規則を、分散電極の設計にも適用することができる。
センサの作製
【００５５】
本開示の種々の実施形態による完全集積型電気化学デバイスの作製は、例えば、既知のＣＭＯＳに関連する方法を使って作製することのできる電子ＩＣ及び／又はその他の関連するシステムコンポーネントなどの、デバイスの下部にある種々のシステム及びコンポーネントに損傷を与えないように行わなければならない。下部のシステム及びそのコンポーネントへの損傷を低減させる、本開示の更なる実施形態による種々の作製方法を以下の項に示す。
【００５６】
平面センサの場合、対応するデバイスのダイが小さい、又は対応するエッジビード（例えばダイのエッジにおけるレジストの蓄積）が大きい、又は対応する表面モルホロジーによってレジストの適切なスピニングが行われない場合には、スプレーコーティングベースのリソグラフィを使用することができる。標準的なリソグラフィパターニングは他のケースで実現することができる。尚、電子基板の表面は完全に平面でなくてもよいので、コンフォーマルコーティングとなる十分な厚さを提供することのできるレジストを使用することができる。本開示のいくつかの実施形態によれば、リソグラフィパターニング中、高電力／長時間持続温度及び紫外線／ｅビーム露光を回避することができる。これは、例えば、適度な量で短時間のリソグラフィパターニングを実現することのできるレジストを使用することによって行うことができる。
【００５７】
集積デバイスの他のコンポーネントからセンサを隔離する場合、下部の電子機器に損傷を与える可能性のある高温で長時間に亘る熱酸化技術を、低温及び短時間蒸着ベースの技術を選択することによって回避することができる。このような低温及び短時間蒸着技術は望ましい隔離材料を蒸着させるために使用することができる。例えば、ＣＶＤベースの技術を、熱酸化の代わりに、センサ作製に使用する基板材料（例えばシリコン）の一部を、集積デバイス（例えば電子機器）の他のコンポーネントに使用する基板材料から隔離するために使用することができる。一般に、本開示の種々の教示による種々のプロセス及び方法は、下部の電子機器に損傷を与えないように、１０〜２００℃の温度で行うことができる。
【００５８】
同様に、例えばスパッタリングや電子ビーム蒸着などの低温蒸着技術は、センサの作製に望ましい種々の材料の蒸着に使用することができる。センサの作製中に高温の熱蒸着を回避することにより、電子機器基板及び関連コンポーネントへの損傷を低減させることができる。
【００５９】
パターン電極が必要とされる場合、整列されたフォトリソグラフィーと電子ビームリソグラフィーとを、センサ電極上にマイクロ及びナノスケール構造を生成するために使用することができる。このようなパターン電極の作製方法の整列マークとして作用させるために、ダミーパターンをＣＭＯＳ作製プロセス中に作製することができる。パターンセンサを作製するためのリソグラフィ法は、電子機器作製（例えばＣＭＯＳ）段階中又はウエハを製造工場から受け取って処理した後に、ウエハスケールで行うことができる。パターンセンサのウエハレベル処理によって集積デバイスの生産コストが全体的に下がり、これに応じて歩留まりを増やすことができる
【００６０】
本開示の種々の実施形態によるセンサは、埋め込み型集積デバイスで使用することができる。埋め込み後の複雑性を低減するために、センサを生体適合性材料で被覆することができる。これは、このような生体適合性材料を、例えば、真空ベースの蒸着又は単純な浸漬塗布タイプの方法を用いて蒸着することによって行うことができる。
官能化
【００６１】
本開示の種々の実施形態によるセンサの官能化は、これらのセンサが種々の化学種に対して選択可能になるように行うことができる。このような官能化はｉｎ  ｓｉｔｕ又はｅｘ  ｓｉｔｕの何れかで行うことができる。図１２Ａは官能化前の分散電極を有する例示的センサを示している。図１２Ａに示すセンサに官能化マトリックスを加えた例示的構成を図１２Ｂに示す。
【００６２】
Ｉｎ−Ｓｉｔｕ官能化により、集積を容易に行うことのできるプロセスが可能となる。小さなダイの場合、スポッティング及び浸漬塗布を官能化マトリックスへの塗布に使用することができる。本開示の一実施形態によれば、最終ダイのダイシング前にウエハレベルでスピンコーティングを行うことにより、単一段階の官能化を行うことができる。このような単一段階の官能化によって官能化の均一性及び再現性を増大させることができる。
【００６３】
ＣＭＯＳセンサ（例えばＣＭＯＳ後処理段階中）に形成される本開示の種々の実施形態によるウェルの構造を、官能化段階中有利に使用することができる。個々のダイは、液体とヒドロゲルの混合物を、例えば流体分注ロボットを使って、後処理で形成されるＣＭＯＳセンサのウェルに注入することによって官能化することができる。ウエハスケールの官能化は、液体分注ロボットを使って、並びにウエハのスピン又はスプレーコーティング、ステンシルコーティング、又はウエハ全体のコーティング及びこれに続く、例えば酸素プラズマによるステンシル保護膜（stencil protected）の除去によって行うことができる。スピン又はスプレーコーティングの利用、ウェルの提供する形状因子の利点の活用、及び保護基板ゲルのパターニングは、提示する集積電気化学センサのコスト効率の良いウエハスケールの生産を可能にする、本開示の種々の実施形態による新規の技術である。
官能化の多様性
【００６４】
本開示の教示による集積電気化学センサの官能化に使用される化学反応は多目的に利用できるため、種々の用途をもたらすことができる。下部のＣＭＯＳ回路は種々の電気化学検知タスクを行うために変更／適応させることができ、各検知タスクは配列又は種々の化学物質（chemistries）によって官能化させることができるので、本教示によるセンサの用途は数え切れないほどある。いくつかの例示的用途を以下に示す。
【００６５】
センサは電子移動、過酸化物濃度、酸素濃度、又は酵素の分析物との相互作用によってもたらされる任意の他の変化を検出するために、任意の酸化還元酵素と官能化させることもできる。例えば、乳酸オキシダーゼを使用して乳酸を検知することができる。本開示の出願人はグルコース検知を実現させるために、ブドウ糖酸化酵素、グルコースデヒドロゲナーゼ及びこれらの西洋ワサビペルオキシダーゼとの混合物を使用した。酵素検知に関して、以下の例によってこの点を更に説明する。
【００６６】
腎臓センサの場合、ブドウ糖酸化酵素の代わりに、以下の酵素、すなわち、ウリカーゼ（尿酸）、ウレアーゼ、アスコルビン酸オキシターゼ及びサルコシンオキシダーゼ（例えばクレアチニン）を使用することができる。
【００６７】
肝臓機能をテストする場合、以下の酵素、すなわち、アルコールオキシダーゼ及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼを使用することができる。
【００６８】
その他の有名な酵素には、グルコアミラーゼ、グルタミン酸オキシダーゼ及びコレステロールデヒドロゲナーゼがある。
【００６９】
身体的ストレス及び同様の検知機能には、乳酸オキシダーゼを使用することができる。
【００７０】
本開示の種々の教示による集積電気化学センサは、アンペロトリー検知以外の機構を検知するために使用することができる。例えば、このような集積電気化学デバイスは、電気化学インピーダンス測定、又はストレスマネジメントの問題を抱えた人々におけるコルチゾールレベル（例えば、心理的ストレスがあるとコルチゾールホルモンレベルが上昇する）を用いたストレス検知にも使用することができる。当業者であれば提示された集積電気化学センサによって提供される柔軟性を容易に理解し、本教示を集積センサ及び特定の用途に対応する回路の生産に使用することができるだろう。
一例： 全無線埋め込み型検知デバイス
【００７１】
本願のこの項では、本願の先の項に提示された完全集積型電気化学センサデバイスを使った例示的システム設計のケースを示す。本項に示す本開示の種々の実施形態による例示的設計は、ＣＭＯＳプラットフォーム上の、小型の全埋め込み型連続（例えば、リアルタイムで常に利用できる）ヘルスモニタリングマイクロシステムである。この提案設計は、下部の電子機器として超低電力電子機器を用い、本願の先の項に示す様な電気化学検知技術を組み込んだものである。これは電磁無線リンクによって無線で給電することができ、同じ無線リンクによって、外部送信／読み取りデバイス （例えば読み取り機）との双方向性データコミュニケーションをサポートすることができる。低電力ポテンショスタットはオンチップセンサ（例えば電極）とオンチップセンサの読み出したＡＤＣ記録とのインターフェースをとるために使用される。ＡＤＣのダイナミックレンジは無線センサデバイスに送られる無線接続形態データを介してプログラム可能である。本開示の先の項に提示された種々の実施形態の教示に従って官能化された集積電極は、例えば、グルコースレベルの体液などの特定の測定を可能にするために使用される。本開示の出願人はＣＭＯＳ技術を使って提示した無線埋め込み型検知デバイスのプロトタイプを作製し、このデバイスの組織内における完璧な無線動作の検証に成功した。埋め込み型デバイスの検知能力は、例えばグルコース測定を用いてテストした。
【００７２】
本明細書に示す完全集積型無線センサプラットフォーム（例えばシステム）は、現在の最先端のシステムと比べて（大きい方の寸法でミリメートルスケール近く）縮小されている。提示したシステムの複数の固有の特性により、このようなサイズの縮小が可能となる。先ず、電力伝達及びデータテレメトリを、大型アンテナを使用せずに、最適に集積された電磁無線リンクを用いて行う。更に、本開示の先の項の種々の教示を用いて、適切な官能化後、電気化学センサとして作用する小型集積電極を使用してセンサを実現する。センサの動作を制御するために、超低電力で超小型のポテンショスタットを設計する。次に超低電力及び超小型ＡＤＣによってアナログセンサ信号をデジタルドメインに変換する。インプラントの全体的な消費電力は、電子機器において超低電力及び最小数のコンポーネントを使用し、インプラントと外部送信機／読み取り機との間に超低電力通信リンク（例えば変調スキーム）を使用することにより、最小限に抑えることができる。プロトタイプにより、多くの領域において臨床的に正確な測定を行うそれらの用途が概念的に可能となる、大幅に小型化された埋め込み型検知システムの実現可能性が実証される。本開示の出願人は、ＣＧＭタイプのプロトタイプシステムをこのようなシステムとして実装することにより、このような概念がヘルスケア産業において挑戦的かつ有益であることを証明した。プロトタイプシステムは０．１８μｍのＣＭＯＳ技術を使用して作製されるが、決してこの技術に制限されない。センサは（例えば本開示の先の項に記載の）後処理を利用して、ＣＭＯＳプロセスの最上金属層を使用して実装されるため、外部センサを電子機器に結合させる必要性がなくなり、よって、最低限のサイズ及び電力消費が実現される。従って、本開示の教示によれば、このようなセンサは上面に対向する面にも配置させることができるが、プロトタイプシステムにおいては、センサ及び下部の電子機器は集積デバイスの同じ面に位置する。
【００７３】
図１３は本開示の例示的実施形態による無線埋め込み型検知デバイスのブロック図である。これは、センサ動作（標識センサ信号の捕捉）を制御するための集積電子機器、システム全体に給電する電力管理システム（標識電力管理ユニット）、外部送信機／読み取り機（標識ＴＸ  ＰＷＭ後方散乱９００ＭＨｚ）にデータを通信する送信システム、外部システム（標識ＲＸ  ＰＷＭ−ＡＳＫ  ９００  ＭＨｚ）からコマンドを受信する受信システム、集積３電極ベース電気化学センサ（作用、基準及び対電極に対してそれぞれＷＥ，ＲＥ，ＣＥの標識付け）及び出力及び通信のための電磁無線リンク（標識埋め込みアンテナ）から構成される。
【００７４】
本開示の例示的実施形態によれば、埋め込み型検知デバイスに電力を供給し、双方向通信リンクとして使用される電磁無線リンクは、９００ＭＨｚ（例えば９０２〜９２８ＭＨｚ）に近い周波数で、工業、科学、医療（ＩＳＭ）の無線帯域で動作するように設計された誘導結合リンクであってもよく、これは、組織内の損失を最小限にするために、例示的無線埋め込み型デバイスで使用することができる（例えば、その全体を参考として本明細書に援用する参照文献４参照）。当業者であれば、周波数の選択は多くの要因に依存するため、用途によって異なることを容易に理解するだろう。更に、遠距離給電及び通信のＲＦリンクも使用することができるため、無線リンクは必ずしも誘導的に結合される（例えば近距離）リンクである必要はない。
【００７５】
選択した周波数帯域において、インダクタ（例えばＬ）及びコンデンサ（例えばＣ）からなるオンチップ共振システムを用いて、整合する共振周波数で外部ＬＣシステムと共振させることができる。用途及び金属層の厚さに応じて、オンチップコイル（例えばアンテナ）を、最上金属層（例えばＣＭＯＳプロセスによって作製されたもの）又は金属層の組み合わせを用いて実装することができる。例えば、本開示の出願人が作製したプロトタイプの埋め込み型デバイス（例えば厚さ約４．６μｍの最上金属層）の様なコイルの作製には、厚さ約４μｍ〜５μｍの比較的厚い最上金属層で十分であろう。他の場合においては、このような厚さは十分ではない、又は最上金属層はこのような厚さではないので、コイルの作製のための望ましい厚さを提供するために複数の金属層を積層することができる。好適な実施形態において、所定のサイズのオンチップコイル（例えば利用可能な表面のスペース）、関係するインダクタンス及び線質係数を最大化させることができる。誘導リンクに関して、オンチップコンデンサをオンチップコイルのインダクタと共に使用してＬＣ共振システムを生成することができる。一例において、本開示の出願人は商業的なＣＭＯＳプロセス（例えばＴＳＭＣ  ０．１８μｍプロセス）で利用可能な厚い最上金属層を使用して、１．３×１．３ｍｍ２を占める４回転コイルを作製した。４００ｆＦオンチップ金属−絶縁体−金属（ＭＩＭ）コンデンサ（例えば図１３において標識Ｃ）を、選択した周波数（例えば９００ＭＨｚ近く）でコイルと共振させるために使用する。当業者であれば、埋め込み型デバイスを無線給電するために使用することのできる、ＬＣ共振システムの小さな形状因子を容易に理解するだろう。
【００７６】
共振システムが受信する（例えば選択周波数における）高い周波数信号は、効率的な整流回路を使ってＤＣに変換される。例えば、それらのプロトタイプ実装において、本開示の出願人は３段階自己同期全波整流器、次に４００ｐＦ  ＭＯＳコンデンサを使用して、図１４に示す様にリップルにフィルタをかけた。シミュレーションデータは、図１４に示す様に、このような整流器は、オンチップＬＣシステムによって受信される電力によって測定される様に、整流器による電力出力に対して６０％の効率を有し得ることを示している。整流出力ＶＲＥＣＴに基づき、基準電圧（例えば図１５のＶＲＥＦ）及び線形電圧調整器回路（例えば図１５）を、種々のサブシステムの動作のために望ましいレベルで安定した供給電圧ＶＤＤを生成するために使用する。このような電圧レベルは設計全体の要因に依存し得る。本明細書に提示する例示的プロトタイプの場合、（例えば図１３に示す様に）効率的な電圧基準を基準電圧生成器と連動して使用し、安定した１．２Ｖの電源電圧ＶＤＤを生成することができる。図１５に示す様な電圧レギュレータを設計して、安定性を向上させて電力消費を低減させる。例として、図１５のコンデンサＣｃを用いてゼロを電圧調整回路の周波数反応プロットに導入し、これによって調整器の安定性を助ける。調整電圧ＶＤＤに対してフィルタリングも行ない、安定性を更に確実なものとし、高周波数供給ノイズを低減させる。例として、このようなフィルタリングは図１５のオンチップＭＯＳコンデンサＣＬによって提供することができる。例示的プロトタイプシステムの場合、このようなコンデンサ値は５５０ｐＦとすることができる。電圧リミッタも用いて整流器出力における過度の電圧を回避して、システムの完全性を保護することができる。図１３に示さないが、このような電圧リミッタは整流器の出力に設けることができる。本項に記載する電源は、外部共振システムと埋め込み型デバイスとの間を適切に（例えば距離で）離間して、適切な電力を生成することができる。例えば、６μＷ負荷における整流器及び調整器の出力電圧の測定値と、外部送信機／読み取り機とインプラント（例えば埋め込み型デバイス）との間を７ｍｍ離した場合の伝達電力を図１６に示す。当業者であれば、埋め込み型デバイスの電力管理タスクを行う、本項に提示する低電力消費システム（例えば６μＷ）を容易に理解するだろう。
【００７７】
センサ信号捕捉システムは、図１７に示す様に、作用電極（ＷＥ）と参照電極（ＲＥ）との間に必要な酸化還元電位を維持しながらフィードバック増幅器を使って対電極（ＣＥ）を通して電流を供給するポテンショスタットを含む読み取り回路を備えることができる。グルコースを検出するために、ポテンショスタットを種々の電気化学モードで使用することができる。本開示のいくつかの実施形態によれば、グルコースを検出するためにポテンショスタットはアンペロメトリー及びサイクリックボルタンメトリー型の両方で作用させることができ、大きな電流範囲をカバーしながら、作用電極と参照電極との間に広い範囲の電圧差を保つことができる。ポテンショスタットからの電流は、オンチップ集積コンデンサＣＩＮＴを有するｎビット（符号ビットを除く）デュアルスロープＡＤＣを使ってデジタルドメインに変換される。双方向の電流測定（例えば外部送信機／読み取り機からインプラントへの通信、及びインプラントから外部送信機／読み取り機への通信）を可能にするために、抵抗フィードバックを有するトランスインピーダンス増幅器（ＴＩＡ）を、図１７に示す様に、作用電極とデュアルスロープＡＤＣとの間のインターフェースとしてフロントエンドで使用することができる。ＴＩＡノイズを更に低減するために、別のオンチップコンデンサＣｌを使用することができる。ＴＩＡはＡＤＣ切り替えノイズのセンサ作用電極への注入も防ぐことができる。
【００７８】
本開示の一実施形態によれば、ＡＤＣのプログラマブル積算時間を使用して、広範囲（例えば８０ｄＢを超える（２０ｐＡ〜５００ｎＡ））のセンサ電流を測定することができる。オンチップオシレータはＡＤＣのクロック基準を提供することができる。図１８Ａ及び図１８Ｂはプロトタイプシステムのために設計されたデュアルスロープ８ビットＡＤＣ（符号ビットを除く）の性能の概要を示すものである。これらの図に示す様に、４ＫＨｚのサンプリングレートで７．３ビットの有効ビット数（ＥＮＯＢ）が、０．６未満の最下位ビット（ＬＳＢ）積分非直線性（ＩＮＬ）で実現される。本開示に提示する例示的実施形態によるこのような捕捉性能は、このような低電力ＡＤＣが、ほとんどのタイプのインプラントに適切なシステム性能を提供することが可能であることを実証している。当業者であれば、（例えばプログラマブル積分時間を介した）ランタイムで、埋め込み型デバイスの校正に使用することのできる、超低電力、フレキシブル、オンザフライプログラマブル捕捉システムによって提供される性能の向上を容易に理解するだろう。これらはこのような埋め込み型デバイスに望ましい特性である。
【００７９】
例示的無線デバイスへの通信は、同じリンク上に電力とデータの両方を提供することのできる電磁リンクを介して提供することができる。外部送信／読み取りデバイス（例えば読み取り機）からの質問信号は、異なる変調スキームを使ってインプラントに送信することができる。一例示的実施形態によれば、実際の電力信号のパルス幅変調を、質問信号を含む通信データの伝達に使用することができる。そうすることによって、同じリンクを電力と通信の両方に使うことができる。例えば、異なるパルス幅を使って１と０とを符号化することができる。例示的プロトタイプシステムでは、１及び０をそれぞれ２μＳ及び５μＳを使って符号化する。読み取り機とインプラントの通信中、インプラント固有のタグ（例えばアドレス）をセンサに送り、センサ読み出し回路をウェイクアップさせることができる、というのも２つ以上のインプラントを相互に近接させて埋め込むことができるからである。このようなタグにより、特定のセンサによって検出された信号のデータ捕捉サイクルを開始させることができる。捕捉システムを介してセンサ読み出しを行った後、ＡＤＣ出力をシリアル化し、低電力変調スキームによって無線で読み取り機に送信することができる。このような低電力変調スキームは、読み取り機の検出コイルにおいて十分に高い信号対雑音比を提供する。本開示に係る例示的実施形態において、データを、スイッチを通して（例えば読み取り機デバイスの）検出コイルから見たインピーダンスのパルス幅変調を介して、センサデバイスから読み取り機に送ることができる。この低電力変調法では負荷シフトキーイング（ＬＳＫ）変調スキームを効果的に用い、このスキームでは、（例えば図１３に示すようにスイッチを介して）センサデバイスのコイルインピーダンスの変化が可変インピーダンスとして読み取り機のコイルに反映され、そうすることによって読み取り機デバイスによる送信ＲＦ信号が（例えば後方散乱を介して）影響を受ける。本開示の出願人は、最大２００Ｋｂ／ｓの速度で読み取り機にデータを送るために、提示するプロトタイプシステムにこのような低電力変調スキームを使用した。各質問サイクル後、読み取り機はセンサからデータを受信するまでサイレント状態である。対応する通信信号フローを図２１に示し、これを本開示の後の項で説明する。
【００８０】
先の項に示す、本開示による作製方法を更に参照すると、（例えばプロトタイプシステムによって）種々の電子システムを作製したものと同じチップ（例えば同じ表面）上に集積電気化学センサデバイスを作製するために後処理ステップを行い、そうすることにより、このようなデバイスへのセンサ追加に関連する複雑な結合技術の必要性をなくすことができる。後処理は、作用電極及び対電極上へのＰｔ薄層(例えば１００ｎｍ)のリソグラフィ蒸着、及び参照電極上へのＰｔ又はＡｇ（例えば２００ｎｍのＡｇ）の何れかの別の薄層の蒸着を含むことができる。Ａｇを参照電極に使用すると、下部の電子機器に危害を与えない上述の方法を用いてプラズマ塩素化を行って最上ＡｇＣｌ層を生成して、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極とすることができる。プロトタイプデバイスのセンサを、固定化マトリックスとしてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）ヒドロゲルを、そして架橋剤としてグルタルアルデヒドを用いて、ブドウ糖酸化酵素とｉｎ  ｓｉｔｕ官能化した。後処理によってシステムの残りの部分（例えば電極を除く全て）を密閉生体適合性材料で被覆し、集積埋め込み型デバイスにおける電磁リンクの動作が流体媒体における動作の影響を受けないようにし、埋め込み型デバイスによる本体内の毒性問題を低減させることができる。図１９は本開示の種々の教示によって作製されたプロトタイプシステムを、アメリカの２５セント硬貨と比較して示したものである。第１の拡大図は、その中心にセンサを有する、集積デバイスの上面の周囲領域を被覆する、４巻コイル（例えば複数（例えば４）の同心の同じパターンの形状）を示し、第２の拡大図は、参照電極がＡｇ／ＡｇＣｌの最上層を有するセンサの３つの電極を示している。尚、図１９はプロトタイプシステムの厚さを示していないが、本開示の先の項に示す様に、この厚さを１００μｍ以上、５００μｍ（例えば０．５ｍｍ）以下とすることができる。
【００８１】
埋め込み型プロトタイプセンサの機能性を、作用電極と参照電極との間の電位０．４Ｖ、アンペロメトリー使用、及び０〜２０ｍＭ濃度に亘るグルコース測定で検証した。図２０は結果（例えば標識ＣＭＯＳ）を市販のポテンショスタット（ＣＨＩ１２４２Ｂ）の読み取り値と共に示している。
【００８２】
埋め込み型デバイスへの電力は、外部デバイス（例えば読み取り機デバイス）を介して提供することができる。このような外部デバイスの構成は要求事項及び用途に基づいて変化させることができる。このようなデバイスの機能性は、特定用途向けＩＣ又は個別部品を有するシステムによって提供することができる。例えば、ＬＣ共振器を有する外部プリント基板（ＰＣＢ）を概念実証として使用する。共振器を埋め込み型共振器と同じ周波数に調整することにより、それに効率的に電力を伝達する。プロトタイプシステムを外部ＰＣＢと組み合わせて使用すると、外部ＰＣＢ上の２×２ｃｍ２の外部インダクタを使用することによって２２ｄＢｍの電力が送信され、これはＣＧＭインプラントから筋肉細胞で５ｍｍ、空気で５ｍｍ分離された。リンクの性能は、読み取り機とインプラントとの間（例えば対応コイル間の中心）の芯ずれを±３ｍｍまで検知できないものだった。
外部送信機／読み取り機
【００８３】
外部デバイスは送信機及び読み取り機として作用し、望ましい周波数及びタイミングの無線周波数信号（例えばＵＨＦ，９００ＭＨｚ  ＩＳＭ周波数帯など）を生成するいくつかの市販部品、及び集積センサデバイスに結合させるための外部コイルによって構成することができる。
【００８４】
本開示のいくつかの実施形態によれば、外部デバイスは特定のパターンに配置された（例えば２つ以上の）コイルアレイを備えることができる。同じ電子機器を、各コイルに順次給電して受信信号を測定し、例えば受信信号の電力に基づいてセンサの位置を決定するために使用することができる。より高い受信信号電力を有するコイル又は一組のコイルは、本開示の先の項に示すように、集積デバイスに効率的に給電を行って通信するために使用することができる。このような検出アルゴリズム及び集積デバイスと通信し、これに給電するコイルを選択することによってコイルからのエネルギー密度が高まり、インプラント位置の経時的な小さな変化に耐えながら、一方でチップへの良好な電力伝達効率を達成することができる。インプラントの位置に注目するため、コイルアレイ及びそれに応じる配置パターンを、結果として生じる電磁（ＥＭ）場の形成に更に使用し、電力効率と生じ得るインプラントの深さを増大させることができる。
【００８５】
本開示の他の実施形態によれば、外部デバイスの読み取り機及び送信機の機能を、携帯電話、タブレットのようなパーソナルデバイスなどの非専用デバイスに組み込むことができる。これは、集積センサシステムを、このような非専用デバイスが動作することのできる程度の周波数に設計し、読み取り機及び送信機の機能（例えば、変調、復調、ＲＦ電力送信など）を非専用デバイスのチップセットに組み込むことによって行うことができる。
【００８６】
図２１は、変動長さのパルスとして形成される、読み取り機とインプラントとの間で検出される通信信号を表す。アンテナにおける実際の信号（例えば９００  ＭＨｚ  ＩＳＭ周波数帯域におけるＲＦ）はこれらのパルスによって変調される。質問シーケンス中に送られた質問信号をセンサが受信すると、グルコースの読み出しが信号捕捉シーケンス内で開始され、捕捉結果が後方散乱データシーケンス中に読み取り機に伝達され、その際、捕捉データを表すデータが集積センサコイルのインピーダンスの変調を介して読み取り機に提供される。図２２に示す表はプロトタイプシステムの性能及びそれらと文献（１，２）に示される最先端システムとの比較を示すものであり、これらの文献全体を本明細書に参考として援用する。本開示による種々の実施形態を使って作製するプロトタイプシステムは、面積が１５分の１、容積が６０分の１に低減された、これまで報告されたものの中で最小の無線ＣＧＭシステムであり、現在の最先端システムに匹敵する性能を提供する。当業者であれば、小型（例えば、１ｍｍ×１ｍｍ×（１００μｍ〜５００μｍ））及び低電力消費のデバイスで、測定グルコースの最も複雑な検知シナリオの内の１つに十分な性能を連続して提供することのできる、このような集積デバイス及び下部システムの作製方法によって提供される利点を容易に理解するだろう。
埋め込み方法及び除去方法
【００８７】
本開示の種々の実施形態による集積検知デバイスは、皮膚、皮下組織、腹腔内キャビティ、臓器、脳、筋肉又は他の組織に埋め込むことができる。埋め込みのために体を切開することもある。あるいは、デバイスの埋め込みに適切なゲージトロカール及び／又は針を使用してもよい。当業者であれば、埋め込み型デバイスを組織に完全に埋め込むための適切なゲージのトロカール及び／又は針の使用などの、本開示の種々の実施形態による小型の埋め込み型デバイスによって提供される埋め込みの柔軟性を容易に理解するだろう。このようなインプラントの除去は、例えば、簡単な切開、又はトロカールの次に掴み取り器具を素早く使うことによって行うことができる。
駆動
【００８８】
本開示の更なる実施形態によれば、本開示の教示による集積電気化学センサを駆動にも使用することができる。センサの電極は、電圧や電流を電極に流させることによって対応する局所環境に電流が流れるように使用することができる。出力電流揚力が限られている小型センサの場合、これは十分な電流を局所環境に届けることができるように、パルスモードで行うことができる。小型センサは、駆動に向けられた、組織領域によって必要とされるものよりも少ない電流を提供するための容量を持つことができる。例えば、本教示による無線集積センサに利用できるマイクロアンペア電流よりも小さな電流で心筋を連続的に駆動するのは困難であろう。しかしながら、無線集積デバイスはこのような低電流制限を克服するためにパルスモードで動作させることができる。これは、駆動のために電気エネルギーを蓄積する無線集積デバイス内のエネルギー貯蔵素子（例えばコンデンサ）を使用することによって行うことができる。電極の表面積が大きくなると電気化学システムの電流範囲の増大を助けることができるが、（例えば連続動作における）全体的な電流はシステムへの無線電力伝達によって更に制限される。駆動を向上させるため、複数のこのようなデバイスを同期して使用することができる。小型及び低電流（又は低電圧）の利点は、非常に局所的な駆動が可能なことである。
【００８９】
駆動の開始を集積化埋め込み型デバイスに伝える特定のタグシーケンスを関連パラメータ（例えば持続期間、動作波形など）と共に受信して、駆動を制御論理信号によって開始させることができる。駆動を行うように構成されたこのような集積化埋め込み型デバイスを図２３のブロック図に示す。アクチュエータユニット（例えば図２３のアクチュエータ）は、センサの電極（例えばＣＥ，ＲＥ，ＷＥ）に電流を注入することによって駆動タスクの実行を可能にする。スイッチ（例えばＭＵＸ）によって、検知のためのセンサ信号捕捉ユニットか、又は駆動のためのアクチュエータユニットの何れかに電極を接続させることができる。駆動タグシーケンスを外部デバイスから受信すると、アクチュエータユニット内に存在し得るコンデンサバンク（例えば、エネルギー貯蔵サブシステムとして使用）を無線電力リンクによって充電することができる。また、タグシーケンスに基づく制御論理信号は、電極（例えば、スイッチＭＵＸを介する作用電極及び対電極）を埋め込み型集積デバイスのアクチュエータユニットに接続させることができる。アクチュエータユニットの波形整形回路に関して、波形整形回路によって、コンデンサバンクの電気エネルギーを望ましい波形（例えば、電圧、電流）信号に変換させることができる。その後この波形信号は電極に供給され、駆動のため、電極は対応するエネルギーを（デバイスが埋め込まれている）近くの組織に伝達する。波形信号は電極を直接コンデンサバンクに（例えばスイッチＭＵＸを介して）接続するだけで取得することができ、これによってコンデンサバンクは組織のコンダクタンス（及び、例えばバンクの容量値）に基づいて、指数関数的に放電する。波形生成のその他のオプションとして、駆動期間全体に亘って一定した電流を可能にする電流制限回路がある。マルチプレクサー（例えばスイッチ）は、センサ及びアクチュエータ回路が電極に同時に接続されていないことを確かめるために使用することができる。当業者であれば、集積電気化学デバイスを検知モード及び駆動モードの両方で使用する、図２３に示す本開示の教示に係る例示的実施形態によって提供される柔軟性を容易に理解するだろう。駆動は、電極表面の洗浄、センサ表面の洗浄、神経又は他の組織（例えば心臓組織）の治療的駆動を含むが、これらに限定されない、多くの目的のために使用することができる。デバイスが小型であるため、駆動の制御された複数のデバイスによって非常に制御された（例えば集中的な）局所的な駆動が可能になる。
【００９０】
ＣＭＯＳ技術を使って作製する、提示するＣＧＭプロトタイプシステムは、インプラントの挑戦的なタスクを行うように構成されているが、本開示の種々の実施形態による教示は、例えば、対応するシステム構成を変えることにより、インプラントに関連する他の用途に使用することができる。本開示の先の項（例えば官能化の多様性）に示す様に、官能基化反応は、例えば、尿素を感知するため、ブドウ糖酸化酵素の代わりにウレアーゼを使うなどの望ましい検知用途に従って変えることができる。当業者であれば、本教示の利点を利用しながら数多くの他の例を見つけることができるだろう。
【００９１】
本開示の多くの実施形態を説明してきたが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずに種々の変更を行うことができると理解されよう。従って、他の実施形態は以下の請求項の範囲内である。
【００９２】
上述の例は完全な開示、及び本開示の実施形態の使用方法の説明として当業者に提供するものであり、発明者が彼等の開示としてみなすものの範囲を制限するものではない。
【００９３】
当業者に明白な、上述の態様の、本明細書に開示する方法及びシステムを実行するための変更は、以下の請求項の範囲内であることが意図される。明細書に記載する全ての特許及び刊行物は、本開示に関する当業者のスキルレベルを示すものである。本開示に引用した全ての文献は、各文献の全体を個々に参考として援用する場合と同じ程度に、参考として援用する。
【００９４】
本開示は特定の方法又はシステムに制限されず、もちろん変更することができると理解されよう。また、本明細書において使用する用語は特定の実施形態を説明する目的のみに使用されるものであり、制限することを目的としているものではない。本明細書及び添付の請求項で使用する、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容に関する明確な指示のない限り、複数の対象を含む。「複数」という用語は、内容に関する明確な指示のない限り、２つ以上の対象を含む。他に定義のない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の関係する当業者の内の一人によって一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。
【００９５】
参照文献リスト
[1] : G. Freckmann, S. Pleus, M. Link, E. Zschornack, H. Klotzer, C. Haug, "Performance Evaluation of Three Continuous Clucose Monitoring Systems: Comparison of Six sensors Per Subject in Parallel," Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 7, no. 4, pp. 842-853, July 2013.
[2] : M. M. Ahmadi, G. A. Julien, "A Wireless-Implantable Microsystem for Continuous Blood Glucose Monitoring," Transaction on Biomedical Circuits and Systems, vol. 3, no. 3, pp. 169-180, June 2009.
[3] : Y. T. Liao, H. Yao, A. Lingley, B. Parviz,B. Otis, "A 3um CMOS Glucose Sensor for Wireless Contact-Lens Tear Glucose Monitoring," Journal of Solid-State Circuits, vol. 47, no. 1 , pp. 335-344, Jan. 2012.
[4] : S. O'Driscoll, A. Poon, T. Meng, "A mm-sized implantable power receiver with adaptive link compensation," International Solid-State Circuits Conference, pp. 294-295, Feb. 2009.
[5] : Seese, "Characterization of tissue morphology, angiogenesis, and temperature in the adaptive response of muscle tissue in chronic heating, Lab. Invest. 1998; 78 （12）: 1553-62.
[6] : Ward, "A Review of the Foreign-body Response to Subcutaneously-implanted Devices: The Role of Macrophages and Cytokines in Biofouling and Fibrosis", Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Is. 5, September 2008
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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