(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉを有する化合物であって、
【化２９】
0006522007.tif 000045
式中、
Ｌ−Ａｒが、
【化３０】
0006522007.tif 000046
であり、
Ａｒが、
【化３１】
0006522007.tif 000047
であり、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンではない場合、Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各Ｒ２が独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＦであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−Ｏ−（４〜６員複素環）であり、Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２５が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
前記化合物が、
【化３２】
0006522007.tif 000048
ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌ−Ａｒが
【化３３】
0006522007.tif 000049
である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
Ｌ−Ａｒが
【化３４】
0006522007.tif 000050
である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ｌ−Ａｒが
【化３５】
0006522007.tif 000051
である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が−ＣＮではない場合、Ｒ１が１つ以上のハロゲンで任意に置換される、請求項１〜５のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＮである、請求項６に記載の前記化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、請求項６に記載の前記化合物。
【請求項９】
各Ｒ２が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項１０】
Ｒ２１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、請求項１〜１１のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、請求項１２に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｒ２５が−ＣＨ３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の前記化合物。
【請求項１５】
以下の構造、
【化３６】
0006522007.tif 000052
【化３７】
0006522007.tif 000053
【化３８】
0006522007.tif 000054
【化３９】
0006522007.tif 000055
【化４０】
0006522007.tif 000056
のうちの１つを有する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の前記化合物のうちのいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１５に記載の前記化合物のうちのいずれかまたは請求項１６に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項１８】
脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする前記状態が、ウイルス感染症である、請求項１７に記載の前記組成物。
【請求項１９】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎感染症である、請求項１８に記載の前記組成物。
【請求項２０】
前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、請求項１８に記載の前記組成物。
【請求項２１】
前記呼吸器系ウイルスが、ＲＳＶ、ＣＭＶ、Ｆｌｕ、ＰＩＶ３、ＨＳＶ１／２、ＨＲＶ１６、及びＣｏｘ  Ａ２４からなる群から選択される、請求項２０に記載の前記組成物。
【請求項２２】
脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする前記状態が、癌である、請求項１７に記載の前記組成物。
【請求項２３】
前記癌が、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肉腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌、肺癌、結腸癌、大腸腫瘍、ＫＲＡＳ突然変異型大腸腫瘍、胃癌、肝細胞腫瘍、肝臓腫瘍、原発性黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、過誤腫（ｈａｍａｒａｔｏｍａ）、血管筋脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連及び孤発性リンパ管平滑筋腫症、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、硬化性血管腫、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、頭頸部癌、神経線維腫症、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病、全身性エリテマトーデス、ならびに自己免疫リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）からなる群から選択される、請求項２２に記載の前記組成物。
【請求項２４】
前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、または結腸癌である、請求項２３に記載の前記組成物。
【請求項２５】
前記癌が、膵臓癌である、請求項２４に記載の前記組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、１つ以上の治療剤と組み合わせて投与され、前記１つ以上の治療剤が、癌治療剤であることを特徴とする、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項２７】
前記癌治療剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、テモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ウラシル−テガフール、ビンブラスチン、ビンデシン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、オラパリブ、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラスツズマブ、ペルツザマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、エンザルタミド、アビラテロン、タモキシフェン、コビメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパチニブ、トラスツズマブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、エキセメスタン、レトロゾール、エンザルタミド、ビカルタミド、及びダブラフェニブから選択される、請求項２６に記載の前記組成物。
【請求項２８】
前記１つ以上の治療剤が、同じ投薬単位で投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の前記組成物。
【請求項２９】
前記１つ以上の治療剤が、別個の投薬単位で投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２０１４年１月７日出願の米国仮特許出願第６１／９２４，５２０号の利益を主張するものである。上述の出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、脂質合成の複素環式モジュレータ及びその使用方法に関する。本発明の脂質合成の複素環式モジュレータは、脂肪酸シンターゼ経路及び／または脂肪酸シンターゼ機能を調節することによって、対象における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全を特徴とする障害を治療するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
ウイルス疾患は、人口の大部分を脅かす重大な健康上の懸念である。医療専門家の懸念事項であるウイルス感染症に関連する特徴のうちのいくつかとしては、その高い伝染性（例えば、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ等）及び高い変異性が挙げられる。いくつかのウイルスは、発癌性（ＨＰＶ、ＥＢＶ、及びＨＢＶ等）でもある。ウイルスが構造的に生物の中で最も単純であるが、それらは、制御するのが最も困難であり、抗ウイルス薬の研究開発に対して大きな課題を提示するものと見なされている。
【０００４】
これまで、患者に広く使用されている抗ウイルス薬は数個あり、例えば、インフルエンザの場合にはアマンタジン及びオセルタミビル、ＨＳＶ関連感染症の場合にはアシクロビル、ＣＭＶ感染症の場合にはガンシクロビル、ＡＩＤＳ治療の場合には共配合された薬物（エファビレンツ、エムトリシタビン、及びフマル酸トンホビルジソプロキシル）を含む複合薬剤がある。これらの薬物は、様々な望ましくない神経学的、代謝的、及び免疫学的副作用を有する。したがって、新たな抗ウイルス療法の開発が医学的及び薬学的研究及び開発の主な焦点となっている。
【０００５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、深刻な健康問題である。世界中の１．７億人がＨＣＶに慢性的に感染していると推定されている。ＨＣＶ感染症は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全、及び肝細胞癌腫につながり得る。したがって、慢性ＨＣＶ感染症は、世界中で肝臓関連の若年死亡の主な原因である。
【０００６】
ＨＣＶ感染症のための現在の標準的なケア治療レジメンには、インターフェロン−アルファ及びリバビリンでの併用療法が含まれ、しばしば、直接作用型プロテアーゼ阻害剤（テラプレビルまたはボセプレビル）の追加を伴う。この治療は厄介であり、衰弱させる重度の副作用を有する場合がある。このような理由により、多くの患者は、疾患の初期段階では治療されない。さらに、患者集団の中には、治療に永続的に応答しない者もいる。ＨＣＶ感染症を治療する新たな有効な方法が緊急に必要とされている。
【０００７】
癌を治療するために現在用いられている主要な治療的アプローチには、原発腫瘍の外科的除去、腫瘍照射、及び抗有糸分裂細胞毒性剤の非経口適用が含まれる。残念ながら、特定の経路に「依存」しており、それ故により新たな標的薬剤で治療することのできる腫瘍を有する癌患者が比較的小ない。これらの長年にわたって確立された療法の継続的な優位性が、多くの癌の生存率の改善の欠如により反映される。限られた臨床的成果に加えて、壊滅的な副作用が伝統的な療法と同時に起こる。放射線に基づく療法及び細胞毒性に基づく療法は両方ともに、急速に分裂する造血細胞及び腸上皮細胞の破壊をもたらし、免疫機能不全、貧血、及び栄養吸収障害につながる。外科的介入は、しばしば、腫瘍細胞の循環系またはリンパ系への放出をもたらし、その後、そこから転移性腫瘍が確立され得る。癌治療のための改善された方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、改善された抗ウイルス及び抗癌活性を有する新規の脂質合成の複素環式モジュレータを提供することによって抗ウイルス及び抗癌治療の欠如に対処する。
【０００９】
様々な態様において、本開示は、構造Ｉを有する化合物であって、
【化１】
0006522007.tif 000002
式中、
Ｌ−Ａｒが、
【化２】
0006522007.tif 000003
であり、
Ａｒが、
【化３】
0006522007.tif 000004
であり、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンではない場合、Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各Ｒ２が独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＦであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−Ｏ−（４〜６員複素環）であり、Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２５が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
本化合物が、
【化４】
0006522007.tif 000005
ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
様々な態様において、本開示は、構造Ｉの化合物のうちのいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の構造Ｉの化合物のうちのいずれかを投与することを含む。
【００１２】
様々な態様において、脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態は、ウイルス感染症または癌である。様々な態様において、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎感染症である。様々な態様において、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、または結腸癌である。
【００１３】
様々な態様において、脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態は、ウイルス感染症であり、ウイルス感染症は、構造Ｉの化合物のうちのいずれかを１つ以上の追加の抗ウイルス剤と併用して治療される。様々な態様において、脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態は、癌であり、癌は、構造Ｉの化合物のうちのいずれかを１つ以上の追加の癌治療剤と併用して治療される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、新規の脂質合成の複素環式モジュレータを提供することによって、ウイルス感染症、癌、及び代謝性障害等の対象におけるＦＡＳＮ機能の調節不全を特徴とする状態の治療の欠如に対処する。
【００１５】
ある特定の態様において、本開示は、ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法を提供する。一般に、ウイルス感染症の治療のための組成物及びその方法は、脂肪酸シンターゼ経路の調節を対象とする。脂肪酸シンターゼ経路は、宿主細胞内でのウイルス複製に関与する。本開示は、Ｃ型肝炎等の脂肪酸シンターゼ経路と相互作用するウイルス感染症の治療のための方法を具現化する。
【００１６】
ある特定の態様において、本開示は、癌の治療のための組成物及び方法を提供する。脂肪酸シンターゼは、脂肪酸生合成における初期反応である、マロニル−ＣｏＡの長鎖脂肪酸への変換に関与する。脂肪酸シンターゼは、多くの癌細胞内で過剰発現される。いずれの特定の理論によっても制限されることなく、脂肪酸シンターゼ発現または脂肪酸シンターゼ活性の選択的な阻害が、正常細胞に対して毒性をほとんど示すことなく、癌細胞の増殖を抑制し、癌細胞の細胞死を誘発すると仮定される。
【００１７】
さらに、本開示は、ウイルスによって標的とされる宿主細胞標的を調節するための化合物及び方法を提供する。宿主細胞標的のそのような調節は、宿主細胞標的の活性化または阻害のいずれかを含み得る。したがって、非ウイルスタンパク質、例えば、宿主細胞タンパク質の活性等の脂肪酸合成経路の構成要素を調節する化合物が、抗ウイルス薬学的薬剤として使用され得る。
【００１８】
定義
一価化学部分（例えば、アルキル、アリール等）と称される化学部分は、当業者によって理解される通り、構造上許容される多価部分も包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般に一価ラジカル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２−）を指すが、適切な状況では、「アルキル」部分は、二価ラジカル（例えば、「アルキレン」基と同等の−ＣＨ２ＣＨ２−）も指し得る。同様に、二価部分が必要とされる状況下では、当業者であれば、「アリール」という用語が対応する二価アリーレン基を指すことを理解する。
【００１９】
すべての原子は、結合形成のために標準価数を有すると理解される（例えば、炭素の場合は４、Ｎの場合は３、Ｏの場合は２、Ｓの場合は原子の酸化状態に応じて２、４、または６）。ある部分が、例えば、（Ａ）ａＢと定義され得る場合もあり、式中、ａは、０または１である。そのような場合には、ａが０である場合、この部分はＢであり、ａが１である場合、この部分はＡＢである。
【００２０】
置換基が同じ種類の原子または基の数の点で異なり得る場合（例えば、アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３等であり得る）、繰り返される原子または基の数は範囲で表され得（例えば、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル）、これには、その範囲内のありとあらゆる数及びありとあらゆる部分範囲が含まれる。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルには、Ｃｌ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃｌ〜２、Ｃｌ〜３、及びＣ２〜３アルキルが含まれる。
【００２１】
「アルカノイル」とは、置換基として低級アルキル基を有するカルボニル基を指す。
【００２２】
「アルキルアミノ」とは、アルキル基によって置換されるアミノ基を指す。
【００２３】
「アルコキシ」とは、本明細書に定義されるアルキル基によって置換されるＯ原子を指し、例えば、メトキシ［−ＯＣＨ３、Ｃ１アルコキシ］である。「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシ、及びそれらの任意の部分範囲を包含する。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」とは、置換基としてアルコキシ基を有するカルボニル基を指す。
【００２５】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、基−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを指す。
【００２６】
「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」とは、１〜３０個の炭素原子、または好ましくは１〜１５個の炭素原子、またはより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖及び分岐鎖の脂肪族基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニル、及びプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上のヘテロ原子を有するアルキルを企図する。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１〜３つのハロゲン置換基を有するアルキルを企図する。
【００２７】
「アルキレン」とは、特定の数の炭素原子を含有し、かつ２つの結合点を有する分岐状または非分岐状炭化水素断片である、任意に置換された二価ラジカルを指す。一例は、プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキレン］である。
【００２８】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。
【００２９】
「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する任意に置換された芳香族基を指し、炭素環式アリール及びビアリール基を含み、これらはすべて任意に置換され得る。フェニル基及びナフチル基は、好ましい炭素環式アリール基である。
【００３０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アルキルで置換されたアリール基を指す。アラルキル基の例としては、ブチルフェニル、プロピルフェニル、エチルフェニル、メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される「カルバモイル」は、構造
【化５】
0006522007.tif 000006
の基を企図し、
式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネート、及びスルホンアミドからなる群から選択される。
【００３２】
「カルボニル」とは、構造
【化６】
0006522007.tif 000007
の基を指す。
【００３３】
「シクロアルキル」とは、炭素原子から完全に形成される、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式であり得る、任意に置換された環を指す。シクロアルキル基の一例は、５炭素（Ｃ５）不飽和シクロアルキル基であるシクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）である。
【００３４】
「複素環」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される同じまたは異なり得る１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、かつ１つの二重結合を任意に含有する、任意に置換された５〜７員シクロアルキル環系を指す。「複素環」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される同じまたは異なり得る１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、かつ１つの二重結合を任意に含有する、任意に置換された４〜８員シクロアルキル環系を指す。
【００３５】
「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子ラジカルを指す。「ハロゲン」という用語は、「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語も企図する。
【００３６】
「ヘテロ原子」とは、非炭素原子を指し、ボロン、窒素、酸素、硫黄、及びリンが好ましいヘテロ原子であり、本開示の化合物において、窒素、酸素、及び硫黄が特に好ましいヘテロ原子である。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、１〜９個の炭素原子を有し、かつ残りの原子がヘテロ原子である、任意に置換されたアリール基を指し、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」（第４９版（１９６８年）編集者Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．（オハイオ州クリーブランド））に記載される複素環式系を含む。特に、第Ｃ節のＲｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓを参照されたい。好適なヘテロアリールとしては、チエニル、ピリル、フリル、プリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３８】
「任意に置換された」部分は、１〜４個、または好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１個もしくは２個の非水素置換基で置換され得る。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、及びアミノからなる群から選択され、これらのうちのいずれもさらに置換されない。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、オキソからなる群から選択されてもよい。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、アルキルカルボニルオキシからなる群から選択されてもよく、これはさらに置換されない。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、アルキルアミノからなる群から選択されてもよく、これはさらに置換されない。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル及びＣ１〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択されてもよく、これらのいずれもさらに置換されない。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネート、及びスルホンアミドからなる群から選択され、これらのうちのいずれもさらに置換されない。別途指定されない限り、置換基が炭素上にある場合、それは、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル及びＣ１〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択されてもよく、これらのいずれもさらに置換されない。
【００３９】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、構造
【化７】
0006522007.tif 000008
を有する基を企図し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホン酸塩、及びスルホンアミドからなる群から選択される。
【００４１】
本明細書で使用される「スルホン酸塩」という用語は、構造
【化８】
0006522007.tif 000009
を有する基を企図し、式中、ＲＳは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【００４２】
本明細書で単独または別の基の一部として使用される「スルホニル」とは、ＳＯ２基を指す。ＳＯ２部分は、任意に置換される。具体的には、本明細書で使用される「スルホニル」は、構造
【化９】
0006522007.tif 000010
を有する基を企図し、式中、ＲＭは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びアルコキシからなる群から選択される。
【００４３】
本開示の化合物は、立体異性体として存在してもよく、不斉中心またはキラル中心が存在する。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて（Ｒ）または（Ｓ）と指定される。本明細書で使用される（Ｒ）及び（Ｓ）という用語は、参照により本明細書に組み込まれる、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６），４５：１３−３０に定義される配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、本開示の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製後の当業者に周知の分割によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体混合物のキラル補助基への結合、再結晶化またはクロマトグラフィによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学鏡像異性体混合物の直接分離によって例証される。
【００４４】
また、複数の互変異性形態で存在する本明細書に開示される部分は、所与の互変異性構造によって包含されるすべてのそのような形態を含む。
【００４５】
開示される化合物における個々の原子は、その元素の任意の同位体であり得る。例えば、水素は、重水素の形態であり得る。
【００４６】
「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列記される規制機関によって、動物、より具体的には、ヒトにおける使用が承認されているか、または承認可能であることを意味する。これは、生物学的にまたは別様に望ましくない物質であり得、すなわち、この物質は、いかなる望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、またはそれが含有される組成物のいずれの成分とも有害な様式で相互作用することなく個体に投与され得る。
【００４７】
化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。
【００４８】
本開示による「酸付加塩」は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成されるか、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と形成される。
【００４９】
本開示による「塩基付加塩」は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換えられるか、または有機塩基と配位するかのいずれかである場合に形成される。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
【００５０】
薬学的に許容される塩への言及が、その溶媒付加形態または結晶形態、具体的には、溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒のいずれかを含有し、多くの場合、結晶化プロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体としては、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が挙げられる。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定度、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、及び貯蔵温度等の様々な要因により、単結晶形態を優位にすることができる。
【００５１】
「治療する」という用語は、本開示の化合物または薬剤を対象に投与して、脂肪酸シンターゼ関連障害を伴う症状または状態の発症を予防するか、遅延させるか、緩和するか、停止させるか、または抑制することを含む。
【００５２】
「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、対象に投与されたときに、それが投与されたことによる効果をもたらす量を意味する。例えば、「治療有効量」は、脂肪酸シンターゼ活性を阻害するために対象に投与されるときに、脂肪酸シンターゼ活性を阻害するのに十分である。「治療有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されるときに、その疾患の治療をもたらすのに十分である。
【００５３】
記述される場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は、同義に使用され、哺乳動物、例えば、ヒト患者及び非ヒト霊長類、ならびに実験動物、例えば、ウサギ、ラット、及びマウス、ならびに他の動物を指す。したがって、本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、本開示の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者または対象を意味する。本開示の例示の態様において、本開示の方法に従って治療のために対象患者を特定するために、標的とされる疾患もしくは状態または疑わしい疾患もしくは状態に関連する危険因子を決定するか、または対象における既存の疾患または状態の状況を決定するための承認されたスクリーニング法が用いられる。これらのスクリーニング法としては、例えば、標的とされる疾患もしくは状態または疑わしい疾患もしくは状態に関連する危険因子を決定するための従来のワークアップが挙げられる。これら及び他の日常的な方法により、臨床医が本開示の方法及び製剤を使用して治療を必要とする患者を選択することができる。
【００５４】
本開示の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．（マサチューセッツ州ケンブリッジ））を使用して生成された。
【００５５】
ＦＡＳＮ経路モジュレータ
上述のように、本開示は、脂質合成の複素環式モジュレータ、ならびにそのような化合物及びそのような化合物と他の治療剤との組み合わせを投与することによってウイルス感染症及び癌等の脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法を提供する。
【００５６】
一態様において、脂質合成の複素環式モジュレータは、脂肪酸合成経路の阻害剤である。本開示の方法及び組成物に使用され得る脂肪酸合成経路の阻害剤の例は、以下に記載される。
【００５７】
様々な態様において、本開示は、構造Ｉを有する化合物であって、
【化１０】
0006522007.tif 000011
式中、
Ｌ−Ａｒが、
【化１１】
0006522007.tif 000012
であり、
Ａｒが、
【化１２】
0006522007.tif 000013
であり、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンではない場合、Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各Ｒ２が独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＦであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−Ｏ−（４〜６員複素環）であり、Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２５が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
本化合物が、
【化１３】
0006522007.tif 000014
ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｌ−Ａｒが
【化１４】
0006522007.tif 000015
である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｌ−Ａｒが
【化１５】
0006522007.tif 000016
である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｌ−Ａｒが
【化１６】
0006522007.tif 000017
である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ３がＨである、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ１が−ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が−ＣＮではない場合、Ｒ１が１つ以上のハロゲンで任意に置換される、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本開示は、構造Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１は−ＣＮである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ１が１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本開示は、各Ｒ２が水素である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ２１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ２２がＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ２４が１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ２４が１つ以上のヒドロキシルで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ２５が−ＣＨ３である、構造Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
化合物の合成
本開示の化合物を合成する方法も本明細書に提供される。本開示の化合物は、以下に提供される実施例に従って合成され得る。当業者であれば、他の構造の化合物が当業者に既知の方法を用いて具体的に開示されるスキームを修正することによって作製され得ることを認識する。
【００７２】
多くのそのような技法が当技術分野で知られている。しかしながら、既知の技法のうちの多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（第１巻（１９７１年）、第２巻（１９７４年）、第３巻（１９７７年）、第４巻（１９８０年）、第５巻（１９８４年）、及び第６巻、ならびにＭａｒｃｈ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５年）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（９巻（１９９３年））、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８３年）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７７年）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ならびにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９年）で策定されている。
【００７３】
抗ウイルス治療法
様々な態様において、本開示は、対象におけるウイルス感染症を治療するための方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７４】
様々な態様において、本開示は、ウイルス感染症を治療するための方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に本開示の化合物を投与することを含む。
【００７５】
本開示は、宿主内の脂肪酸合成経路を標的とする任意のウイルス感染症の治療、具体的には、脂肪酸シンターゼの活性を調節することによる任意のウイルス感染症の治療を企図する。例えば、本方法を使用して、インフルエンザ感染症、アデノウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ポックスウイルス感染症、ポリオ感染症、Ｃ型肝炎感染症、黄熱感染症、デング熱感染症、ライノウイルス感染症等を治療することができる。様々な態様において、本開示は、対象に本明細書に開示される１つ以上の化合物を投与することによってＣ型肝炎感染症を治療するための方法を提供する。
【００７６】
様々な態様において、本開示の化合物を使用して、ヒト等の動物対象の感染症を治療することができる。
【００７７】
ある特定の態様において、本開示の化合物を使用して、呼吸器系ウイルスによって宿主を阻害することができる。呼吸器系ウイルスは、通常、空気飛沫または鼻汁によって伝染され、様々な疾病につながり得る。呼吸器系ウイルスとしては、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ等のコロナウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス及びライノウイルス（ＨＲＶ）が挙げられる。
【００７８】
一態様によると、本開示を使用して、ＨＲＶ感染症を治療することができる。ライノウイルス属は、ピコルナウイルス科のメンバーである。この科の属としては、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、カルジオウイルス属、アフトウイルス属、ヘパトウイルス属、パレコウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、テッショウウイルス属が挙げられる。ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）としては、ヒトに感染し、かつ風邪の原因となり得る最も一般的なウイルスが挙げられる。ＨＲＶは、溶菌性である。ライノウイルスは、長さ７．２〜８．５ｋｂの一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムを有する。これらのゲノムの５′末端はウイルスコードタンパク質であり、哺乳類ｍＲＮＡと同様に、３′ポリＡ尾部も存在する。ウイルスＲＮＡの５′末端ＵＭＰは、小ウイルスタンパク質ＶＰｇに共有結合している（Ｐａｕｌ  ＡＶ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９３（６６８２）：２８０−２８４）。５′ＵＴＲは、２つの構造要素を含有する。一方は、プラス鎖ＲＮＡ合成及び翻訳から複製に切り替えるプロセスに関与する５′クローバーリーフ構造である（Ｈｕａｎｇ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，４０（２７）：８０５５−８０６４）。他方は、ポリタンパク質の翻訳を促進する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）である。加えて、種特異的内部シス作用複製要素（ｃｒｅ）は、ヒトエンテロウイルス（ＨＥＶ）、ＨＲＶ−Ａ及びＨＲＶ−Ｂにおいて特定されている（Ｇｅｒｂｅｒ  Ｋ，Ｗｉｍｍｅｒ  Ｅ，Ｐａｕｌ  ＡＶ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ２００１，７５（２２）：１０９７９−１０９９０）。ウイルス粒子自体はエンベロープを持たず、構造２０面体構造である。ライノウイルスはまた、３３〜３５℃の温度で最も良好に成長する。それらはまた、酸性環境に感受性である。
【００７９】
ＨＲＶウイルスタンパク質は、一本の長いポリペプチドとして転写され、これがウイルス構造タンパク質とウイルス非構造タンパク質に開裂される。ライノウイルスは、４つのウイルスタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、及びＶＰ４を含有するカプシドから成る（Ｒｏｓｓｍａｎｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．１９８５  Ｎａｔｕｒｅ  ３１７（６０３３）：１４５−５３、Ｓｍｉｔｈ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３（４７７０）：１２８６−９３）。等尺性のヌクレオカプシドの直径は、２２〜４０ｎｍである。ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３は、タンパク質カプシドの大部分を形成する。はるかにより小さいＶＰ４タンパク質は、より長い構造を有し、カプシドとＲＮＡゲノムとの間の界面に位置する。２０面体として組み立てられるこれらのタンパク質各々に、６０個のコピーが存在する。ＶＰ１〜ＶＰ３の外部領域に位置するエピトープを標的とするヒト抗体は、ＨＲＶへの免疫応答に関与する。
【００８０】
ＨＲＶは、１）呼吸器飛沫のエアロゾルによる伝染と、２）人と人との直接接触を含む汚染表面からの伝染との２つの一般的な伝染様式を有する。ライノウイルスの主な侵入経路は、上気道である。その後、ＨＲＶは、呼吸上皮細胞上のＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子１）（別名、ＣＤ５４（表面抗原分類５４）受容体）に結合する。ウイルスが複製して蔓延すると、感染細胞は、ケモカイン及びサイトカインを放出し、次いで、炎症性メディエータを活性化する。感染症が急速に発症し、ライノウイルスは、気道に侵入してから１５分以内に表面受容体に付着する。潜伏期間は、一般に、症状が現れる前の８〜１０時間である。ＨＲＶは、人口の全年齢層にわたって感染症の主な原因である。複製は、多くの場合、上気道に限定され、風邪等の自己限定的な疾病につながる。しかしながら、ＨＲＶ感染症は、既存の気道障害を悪化させ、下気道に侵入し、重篤な合併症につながる場合もある。
【００８１】
別の態様では、本開示の化合物を使用して、感染または複製のためにウイルスが依存する経路を標的とすることによってインフルエンザウイルス感染症を治療することができる。インフルエンザウイルスは、オルソミクソウイルス科に属する。この科は、トゴトウイルス及びドーリウイルスも含む。いくつかのインフルエンザウイルス型及び亜型が知られており、これらはヒト及び他の種に感染する。Ａ型インフルエンザウイルスは、ヒト、トリ、ブタ、ウマ、アザラシ、及び他の動物に感染するが、野生のトリがこれらのウイルスの自然宿主である。Ａ型インフルエンザウイルスは、亜型に分けられ、ウイルスの表面上の２つのタンパク質ヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）に基づいて命名される。例えば、「Ｈ７Ｎ２ウイルス」とは、ＨＡ７タンパク質及びＮＡ２タンパク質を有するＡ亜型インフルエンザを指す。同様に、「Ｈ５Ｎ１」ウイルスは、ＨＡ５タンパク質及びＮＡ１タンパク質を有する。１６個のＨＡ亜型及び９個のＮＡ亜型が知られている。ＨＡタンパク質及びＮＡタンパク質の多くの異なる組み合わせが可能である。いくつかのＡ亜型インフルエンザ（すなわち、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、及びＨ３Ｎ２）のみが、現在ヒト間で一般に普及している。他の亜型は、通常、他の動物種に見られる。例えば、Ｈ７Ｎ７及びＨ３Ｎ８ウイルスは、ウマに疾病を引き起こし、Ｈ３Ｎ８は、イヌに疾病を引き起こすことも近年示されている（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００８２】
インフルエンザ感染症に関与する宿主細胞タンパク質を標的とする抗ウイルス剤を使用して、ケースバイケースで、危険性の高い群（病院組織、高齢者介護機関、免疫抑制個体）を保護することができる。抗ウイルス剤の使用の可能性は、トリＨ５Ｎ１または他のインフルエンザウイルス株によって引き起こされるかにかかわらず、将来の流行病蔓延及び重症度を制限する。Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、及びＨ７Ｎ３ウイルスを含む亜型Ｈ５及びＨ７のＡ型トリインフルエンザウイルスは、高病原性と関連しており、これらのウイルスのヒト感染は、軽度（Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７）〜重度の疾患及び致死的疾患（Ｈ７Ｎ７、Ｈ５Ｎ１）の範囲に及んでいる。非常に軽度の症状（例えば、結膜炎）〜インフルエンザ様疾病を含む低病原性ウイルス感染によるヒト疾病が立証されている。ヒトに感染した低病原性ウイルスの例としては、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、及びＨ７Ｎ２が挙げられる（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００８３】
Ｂ型インフルエンザウイルスは、通常、ヒトに見られるが、アザラシにも感染し得る。Ａ型インフルエンザウイルスとは異なり、これらのウイルスは、亜型に従って分類されていない。Ｂ型インフルエンザウイルスは、ヒト間で罹患及び死亡の原因になり得るが、一般に、Ａ型インフルエンザウイルスよりも重症度の低い伝染病を伴う。Ｂ型インフルエンザウイルスは、ヒト伝染病を引き起こし得るが、流行病は引き起こしていない（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００８４】
Ｃ型インフルエンザウイルスは、ヒトに軽度の疾病を引き起こし、伝染病または流行病を引き起こさない。これらのウイルスは、イヌ及びブタにも感染する。これらのウイルスは、亜型に従って分類されていない（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００８５】
インフルエンザウイルスは、細胞表面受容体特異性及び細胞指向性の点で互いに異なるが、共通の侵入経路を使用する。本開示の化合物は、広範囲の抗ウイルス活性を引き起こす複数のウイルスに共通した経路を有利に標的とする。したがって、本化合物は、同様の経路を使用する無関係のウイルスに対しても有用であると証明することができる。例えば、この薬剤は、インフルエンザウイルスに加えていくつかの異なるウイルスから気道上皮細胞を保護することができる。
【００８６】
ある特定の態様において、本開示の化合物を使用して、アデノウイルス感染症を治療することができる。多くのアデノウイルスは、一般に、呼吸器疾病を引き起こし、アデノウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器疾病の症状は、風邪症候群から、肺炎、クループ、及び気管支炎まで及ぶ。免疫系不全を有する患者は、特にアデノウイルス感染症の重症合併症にかかりやすい。第二次世界大戦中に軍隊入隊者間で最初に認識された急性呼吸器疾患（ＡＲＤ）は、群集及びストレス状態下でアデノウイルス感染症によって引き起こされ得る。アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡを含有する中型（９０〜１００ｎｍ）のエンベロープを持たない２０面体ウイルスである。ヒト感染を引き起こし得る免疫学的にはっきりと異なる型（６亜属Ａ〜Ｆ）が４９個存在する。アデノウイルスは、化学的または物理的薬剤及び不利なｐＨ条件に異常に安定しており、体外での生存期間を延長することができる。ＡＤ２及びＡｄ５（種Ｃ）等のいくつかのアデノウイルスは、感染性侵入のためにクラスリン依存性エンドサイトーシス及びマクロピノサイトーシスを使用する。Ａｄ３（種Ｂ）等の他のアデノウイルスは、感染性侵入のためにダイナミン依存性エンドサイトーシス及びマクロピノサイトーシスを使用する。
【００８７】
ある特定の態様において、本開示の化合物を使用して、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療することができる。ＲＳＶは、乳児及び１歳未満の幼児の間で細気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因である。疾病は、通常、発熱、鼻水、咳、ときには喘鳴で発症する。第１のＲＳＶ感染中、２５％〜４０％の乳児及び若年小児は、細気管支炎または肺炎の兆候または症状を有し、０．５％〜２％が入院を要する。多くの小児の疾病は、８〜１５日以内に治る。ＲＳＶ感染症で入院する小児の大半の年齢は、６ヶ月未満である。ＲＳＶは、一生を通じて反復性感染症も引き起こし、通常、中程度〜重度の風邪様症状を伴うが、重度の下気道疾患が任意の年齢で、特に高齢者または心臓系、肺系、または免疫系不全を有する者に発症する場合がある。ＲＳＶは、ネガティブセンスのエンベロープを持つＲＮＡウイルスである。ビリオンの形状及び大きさは可変であり（平均直径１２０〜３００ｎｍ）、環境下で不安定であり（環境表面上で数時間しか生存しない）、石鹸及び水ならびに殺菌剤で容易に不活性化される。
【００８８】
ある特定の態様において、本開示の化合物を使用して、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）感染症を治療することができる。ＨＰＩＶは、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の次に一般的な若年小児における下気道疾患の原因である。ＲＳＶと同様に、ＨＰＩＶは、一生を通じて反復性感染症を引き起こす場合もあり、通常、上気道疾病（例えば、風邪及び／または咽頭痛）を呈する。ＨＰＩＶは、特に高齢者及び免疫系不全を有する患者に反復性感染症を伴う重篤な下気道疾患（例えば、肺炎、気管支炎、及び細気管支炎）を引き起こす場合もある。これら４つのＨＰＩＶは各々、異なる臨床的及び疫学的特徴を有する。ＨＰＩＶ−１及びＨＰＩＶ−２の最も特徴的な臨床的特徴は、クループ（すなわち、喉頭気管気管支炎）であり、ＨＰＩＶ−１が小児におけるクループの主な原因である一方で、ＨＰＩＶ−２の検出頻度はより低い。ＨＰＩＶ−１及びＨＰＩＶ−２は両方ともに、他の上気道及び下気道疾病を引き起こし得る。ＨＰＩＶ−３は、細気管支炎及び肺炎を伴う頻度がより高い。ＨＰＩＶ−４の検出頻度は低く、恐らく、重度の疾患を引き起こす可能性が低いためである。ＨＰＩＶの潜伏期間は、一般に、１〜７日間である。ＨＰＩＶは、融合を有するネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、ヘマグルチニン−ノイラミニダーゼ糖タンパク質がそれらの表面上で「スパイク状に突き出て」いる。ＨＰＩＶには４つの血清型型（１〜４）及び２つの亜型（４ａ及び４ｂ）がある。ビリオンの大きさ（平均直径１５０及び３００ｎｍ）及び形状は異なり、環境下で不安定であり（環境表面上で数時間しか生存しない）、石鹸及び水で容易に不活性化される。
【００８９】
様々な態様において、本開示の化合物を使用して、コロナウイルス感染症を治療することができる。コロナウイルスは、コロナウイルス科に属する動物ウイルス属である。コロナウイルスは、ポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有し、かつ螺旋対称性のエンベロープを持つウイルスである。コロナウイルスのゲノムの大きさは、およそ１６〜３１キロベースの範囲であり、ＲＮＡウイルスとしては非常に大きい。「コロナウイルス」という名称は、ウイルスエンベロープが電子顕微鏡下で小さい球根状の構造の特徴的な環によって王冠をかぶせられているように見えるため、王冠を意味するラテン語コロナに由来する。この形態は、実際には、ウイルスの表面に生息し、かつ宿主向性を決定するタンパク質であるウイルススパイクペプロマーによって形成されている。コロナウイルスは、巣を意味するラテン語ニドスに由来するニドウイルス目の順序でグループ分けされており、この順序のすべてのウイルスが感染中にサブゲノムｍＲＮＡの３′共末端の入れ子状セットを生成するためである。すべてのコロナウイルスの全体構造に寄与するタンパク質は、スパイクタンパク質、エンベロープタンパク質、膜タンパク質、及びヌクレオカプシドタンパク質である。ＳＡＲＳの特定の場合において、Ｓ上の定義された受容体結合ドメインは、その細胞受容体であるアンジオテンシン変換酵素２へのウイルスの結合を媒介する。
【００９０】
さらなる実施形態において、ｍＴＯＲ経路の調節不全を伴う疾患状態は、ウイルス感染症である。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヘルペスウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型及び２型、水痘帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（異型Ａ及びＢ）、ヒトヘルペスウイルス７型、ヒトヘルペスウイルス８型（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスＫＳＨＶ）、ならびにオナガザルヘルペスウイルス１型（Ｂ型ウイルス）からなる群から選択されるヘルペスウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヒトサイトメガロウイルス及び単純ヘルペスウイルスＩ型から選択されるウイルスによる。
【００９１】
一実施形態において、このウイルス感染症は、パラミクソウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ムンプス、麻疹、ヒトパラインフルエンザウイルス、例えば、パラインフルエンザウイルス３型（ＰＩＶ３）、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス（ＨｅＶ）、ニパウイルス（ＮｉＶ）、及びシダーウイルスからなる群から選択されるパラミクソウイルスによる。
【００９２】
一実施形態において、このウイルス感染症は、ピコルナウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヒトライノウイルス１６型（ＨＲＶ−１６）、ヒトエンテロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス（Ａ２４型の異型ＣＡ２４ｖ）、エコーウイルス、及びポリオウイルスからなる群から選択されるピコルナウイルスによる。
【００９３】
一実施形態において、このウイルス感染症は、オルソミクソウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、トリインフルエンザ（病原株（Ｈ５Ｎ１））及び豚インフルエンザ（Ｃ型インフルエンザ、ならびにＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ１、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ２Ｎ３として知られているＡ型インフルエンザの亜型を含む）からなる群から選択されるオルソミクソウイルスによる。
【００９４】
一実施形態において、このウイルス感染症は、レトロウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）からなる群から選択されるレトロウイルスによる。
【００９５】
一実施形態において、このウイルス感染症は、パピローマウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）からなる群から選択されるパピローマウイルスによる。
【００９６】
一実施形態において、このウイルス感染症は、アデノウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヒトアデノウイルス（アデノウイルス血清型１４）からなる群から選択されるアデノウイルスによる。
【００９７】
一実施形態において、このウイルス感染症は、ポックスウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ヒトオルソポックスウイルス、サルポックウイルス、天然痘（大痘瘡ウイルス）及びアラストリム（小痘瘡ウイルス））を含む痘瘡（ＶＡＲＶ）、牛痘（ＣＰＸ）、ならびにワクシニア（ＶＡＣＶまたはＶＶ）ウイルスからなる群から選択されるポックスウイルスによる。
【００９８】
一実施形態において、このウイルス感染症は、ポリオーマウイルス科のウイルスによる。
【００９９】
一実施形態において、このウイルス感染症は、ウイルス性出血熱を引き起こすウイルスによる。一実施形態において、ウイルス性出血熱を引き起こすウイルスは、アレナウイルス、フィロウイルス、ブンヤウイルス、及びフラビウイルス、例えば、ブンディブギョウイルス（ＢＤＢＶ）、スーダンウイルス（ＳＵＤＶ）、タイ森林ウイルス（ＴＡＦＶ）、及びエボラウイルス（ＥＢＯＶ（以前のザイールエボラウイルス））、マールブルグ、ラッサ、クリミア・コンゴ、ソウルウイルス、ラッサ熱ウイルス、ルジョウイルス、及びアルゼンチン出血熱からなる群から選択される。一実施形態において、ウイルス性出血熱を引き起こすウイルスは、腎症候群（ＨＦＲＳ）及びハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）を伴う、チャパレ、グアナリト、フニン、マチュポ、サビア、ハンタウイルス出血熱からなる群から選択される南アメリカ出血熱ウイルスである。
【０１００】
一実施形態において、このウイルス感染症は、フラビウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、黄熱、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）、キャサヌール森林病ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４）、西ナイルウイルスからなる群から選択されるフラビウイルスによる。
【０１０１】
一実施形態において、このウイルス感染症は、トガウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、人獣共通アルファウイルス（チクングンヤウイルス、セムリキ森林ウイルス複合体）、及びアルボウイルスからなる群から選択されるトガウイルスによる。
【０１０２】
一実施形態において、このウイルス感染症は、コロナウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）及びＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ））からなる群から選択されるコロナウイルスによる。
【０１０３】
一実施形態において、このウイルス感染症は、ブニヤウイルス科のウイルスによる。一実施形態において、このウイルス感染症は、リフトバレー熱からなる群から選択されるブニヤウイルスによる。
【０１０４】
本開示は、宿主内の脂肪酸合成経路を標的とする任意のウイルス感染症の治療、具体的には、脂肪酸シンターゼの活性を調節することによる任意のウイルス感染症の治療を企図する。例えば、本方法を使用して、アベルソン白血病ウイルス、アベルソンマウス白血病ウイルス、アベルソンウイルス、急性喉頭気管気管支炎ウイルス、アデレード川ウイルス、アデノ関連ウイルス群、アデノウイルス、アフリカウマ病ウイルス、アフリカ豚熱ウイルス、ＡＩＤＳウイルス、アリューシャンミンク病パルボウイルス、アルファレトロウイルス、アルファウイルス、ＡＬＶ関連ウイルス、アマパリウイルス、アフタウイルス、アクアレオウイルス、アルボウイルス、アルボウイルスＣ群、アルボウイルスＡ群、アルボウイルスＢ群、アレナウイルス群、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルテリウイルス、アストロウイルス、アテリンヘルペスウイルス群、オーエスキー病ウイルス、アウラウイルス、オースダック病ウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、アビアデノウイルス、トリ赤芽球症ウイルス、トリ感染性気管支炎ウイルス、トリ白血病ウイルス、トリ白血症ウイルス、トリリンパ腫症ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリパラミクソウイルス、トリ肺脳炎ウイルス、トリ細網内皮症ウイルス、トリ肉腫ウイルス、トリＣ型レトロウイルス群、アビヘパドナウイルス、アビポックスウイルス、Ｂ型ウイルス、Ｂ１９ウイルス、ババンキウイルス、ヒヒヘルペスウイルス、バキュロウイルス、バーマ森林ウイルス、ベバルウイルス、ベリマーウイルス、ベータレトロウイルス、ビルナウイルス、ビットナーウイルス、ＢＫウイルス、ブラッククリークカナルウイルス、ブルータングウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ボルナ病ウイルス、羊ボーダー病ウイルス、ボルナウイルス、ウシアルファヘルペスウイルス１型、ウシアルファヘルペスウイルス２型、ウシコロナウイルス、ウシ一過性熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ白血症ウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、ウシパルボウイルス、ウシ合胞体ウイルス、ウシＣ型オンコウイルス、ウシウイルス下痢ウイルス、バギークリークウイルス、弾丸型ウイルス群、ブンヤムウェラウイルス超群、ブンヤウイルス、バーキットリンパ腫ウイルス、ブワンバ熱、ＣＡウイルス、カリシウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ラクダポックスウイルス、カナリヤポックスウイルス、イヌ（ｃａｎｉｄ）ヘルペスウイルス、イヌコロナウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス、イヌ微小ウイルス、イヌパルボウイルス、カノデルガジトウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ヤギ脳炎ウイルス、ヤギヘルペスウイルス、ヤギポックスウイルス、カルジオウイルス、テンジクネズミ科ヘルペスウイルス１型、オナガザル科ヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス２型、チャンディプラウイルス、チャングイノラウイルス、ブチナマズウイルス、シャルルヴィルウイルス、水痘ウイルス、チクングニヤウイルス、チンパンジーヘルペスウイルス、チャブレオウイルス、シロザケウイルス、球菌ウイルス、ギンザケレオウイルス、媾疹ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コルチウイルス、コロンビアＳＫウイルス、風邪ウイルス、伝染性膿瘡ウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、コロナウイルス、コリパルタウイルス、コリーザウイルス、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、ＣＰＶ（細胞質多角体病ウイルス）、コオロギ麻痺ウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、クループ関連ウイルス、クリプトウイルス、サイポウイルス、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス群、細胞質多角体病ウイルス、シカパピローマウイルス、デルタレトロウイルス、デング熱ウイルス、デンソウイルス、デペンドウイルス、ドーリウイルス、ディプロルナウイルス、ショウジョウバエＣウイルス、アヒルＢ型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス１型、アヒル肝炎ウイルス２型、デュオウイルス、デュベンヘージウイルス、変形翼ウイルスＤＷＶ、東部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ＥＢウイルス、エボラウイルス、エボラ様ウイルス、エコーウイルス、エコーウイルス、エコーウイルス１０型、エコーウイルス２８型、エコーウイルス９型、エクトロメリアウイルス、ＥＥＥウイルス、ＥＩＡウイルス、ＥＩＡウイルス、脳炎ウイルス、脳心筋炎群ウイルス、脳心筋炎ウイルス、エンテロウイルス、酵素上昇ウイルス、酵素上昇ウイルス（ＬＤＨ）、流行性出血熱ウイルス、動物間流行性出血性疾患ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ウマアルファヘルペスウイルス１型、ウマアルファヘルペスウイルス４型、ウマヘルペスウイルス２型、ウマ流産ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ウマ感染性貧血ウイルス、ウマ麻疹ウイルス、ウマ鼻肺炎ウイルス、ウマライノウイルス、ユーベナングウイルス、ヨーロッパエルクパピローマウイルス、ヨーロッパブタコレラウイルス、エバーグレイズウイルス、ヤッチウイルス、ネコヘルペスウイルス１型、ネコカリシウイルス、ネコ線維肉腫ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネコ白血病／肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ネコ肉腫ウイルス、ネコ合胞体ウイルス、フィロウイルス、フランダーズウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、フォートモーガンウイルス、フォーコーナーズハンタウイルス、家禽アデノウイルス１型、鶏痘ウイルス、フレンドウイルス、ガンマレトロウイルス、ＧＢ肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、ドイツ麻疹ウイルス、ゲタウイルス、テナガザル白血病ウイルス、伝染性単核症ウイルス、ヤギポックスウイルス、ゴールデンシンナーウイルス、ゴノメタウイルス、ガチョウパルボウイルス、顆粒病ウイルス、グロスウイルス、ジリスＢ型肝炎ウイルス、Ａ群アルボウイルス、グアナリトウイルス、モルモットサイトメガロウイルス、モルモットＣ型ウイルス、ハンターンウイルス、ハンタウイルス、ホンビノスガイレオウイルス、野ウサギ線維腫ウイルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）、赤血球吸着ウイルス２型、日本赤血球凝集ウイルス、出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、ヘニパウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス群、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス（非ヒト）、肝脳脊髄炎レオウイルス３型、肝ウイルス、ヘロンＢ型肝炎ウイルス、ヘルペスＢウイルス、単純疱疹ウイルス、単純疱疹ウイルス１型、単純疱疹ウイルス２型、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス７型、クモザルヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス感染、リスザルヘルペスウイルス、ブタヘルペスウイルス、水痘ヘルペスウイルス、ハイランドＪウイルス、ヒラメラブドウイルス、豚コレラウイルス、ヒトアデノウイルス２型、ヒトアルファヘルペスウイルス１型、ヒトアルファヘルペスウイルス２型、ヒトアルファヘルペスウイルス３型、ヒトＢリンパ球指向性ウイルス、ヒトベータヘルペスウイルス５型、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス群、ヒト泡沫状ウイルス、ヒトガンマヘルペスウイルス４型、ヒトガンマヘルペスウイルス６型、ヒトＡ型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス１群、ヒトヘルペスウイルス２群、ヒトヘルペスウイルス３群、ヒトヘルペスウイルス４群、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型、ヒト免疫不全ウイルス２型、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス１型、ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス２型、ヒトＴリンパ球指向性ウイルスＩ型、ヒトＴリンパ球指向性ウイルスＩＩ型、ヒトＴリンパ球指向性ウイルスＩＩＩ型、イクノウイルス（ｉｃｈｎｏｖｉｒｕｓ）、乳児胃腸炎ウイルス、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス、感染性造血壊死ウイルス、感染性膵臓壊死ウイルス、インフルエンザウイルスＡ型、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型、インフルエンザウイルスＤ型、インフルエンザウイルスｐｒ８、昆虫イリデスセントウイルス、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本Ｂウイルス、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ケメロボウイルス、キラムラットウイルス、クラマスウイルス、コロンゴウイルス、韓国型出血熱ウイルス、クンバウイルス、キサヌール森林病ウイルス、キジラガーシュウイルス、ラクロスウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス、ウサギパルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜伏性ラットウイルス、ＬＣＭウイルス、リーキーウイルス、レンチウイルス、ウサギポックスウイルス、白血病ウイルス、ロイコウイルス、ランピースキン病ウイルス、リンパ節症関連ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マシュポウイルス、マッドイッチウイルス、哺乳類Ｂ型オンコウイルス群、哺乳類Ｂ型レトロウイルス、哺乳類Ｃ型レトロウイルス群、哺乳類Ｄ型レトロウイルス、乳腺腫瘍ウイルス、マプエラウイルス、マルブルクウイルス、マルブルク様ウイルス、メイソンファイザーサルウイルス、マストアデノウイルス、マヤロウイルス、ＭＥウイルス、麻疹ウイルス、メナングルウイルス、メンゴウイルス、メンゴウイルス、ミデルブルグウイルス、搾乳者結節ウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウスの微小ウイルス、ＭＬＶ関連ウイルス、ＭＭウイルス、モコラウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルＢウイルス、サルポックスウイルス、モノネガウイルス、麻疹ウイルス、マウントエルゴンコウモリウイルス、マウスサイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスＫウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウス灰白髄炎ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウスポックスウイルス、モザンビークウイルス、ムカンボウイルス、粘膜病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ネズミ科ベータヘルペスウイルス１型、ネズミ科サイトメガロウイルス２型、マウスサイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス結節誘発ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムーロメガロウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、粘液腫ウイルス、ミクソウイルス、多形性ミクソウイルス、多形性ミクソウイルス、ナイロビヒツジ病ウイルス、ナイロウイルス、ナニルナウイルス、ナリバウイルス、デュモウイルス、ニースリングウイルス、ネルソン湾ウイルス、神経向性ウイルス、新世界アレナウイルス、新生児肺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ニパウイルス、非細胞変性ウイルス、ノーウォークウイルス、核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）、ニップルネックウイルス、オニョンニョンウイルス、オッケルボウイルス、腫瘍ウイルス、腫瘍ウイルス様粒子、オンコルナウイルス、オルビウイルス、オルフウイルス、オロポーチウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルトミクソウイルス、オルトポックスウイルス、オルトレオウイルス、オロンゴ、ヒツジパピローマウイルス、ヒツジカタル熱ウイルス、ヨザルヘルペスウイルス、パリアンウイルス、パピローマウイルス、ワタウサギパピローマウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、パラインフルエンザウ
イルス４型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスＢ１９、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−ハトポックスウイルス、ピリーウイルス、ピクサナウイルス、マウス肺炎ウイルス、肺炎ウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多面体ウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ヒトポリオーマウイルス２型、マカク属サルポリオーマウイルス１型、マウスポリオーマウイルス１型、マウスポリオーマウイルス２型、ヒヒポリオーマウイルス１型、ヒヒポリオーマウイルス２型、ワタウサギポリオーマウイルス、ポンギンヘルペスウイルス１型、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタＣ型ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス、痘瘡ポックスウイルス、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウムポックスウイルス、ウズラポックスウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎臓空胞化ウイルス、ウサギパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマポックスウイルス、ラニケートウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス１型、レオウイルス２型、レオウイルス３型、爬虫類Ｃ型ウイルス、呼吸器感染ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルスカルピア、ラディノウイルス、ライノウイルス、リジディオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、ＲＮＡ腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、ルージョールウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、ルビウイルス、ロシア秋季脳炎ウイルス、ＳＡ１１サルウイルス、ＳＡ２ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリンヘルペスウイルス１型、唾液腺ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス群、サンジンバウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＤＡＶ（唾液腺涙腺炎ウイルス）、アザラシポックスウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジポックスウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルＡ型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルＴ細胞リンパ球指向性ウイルス、シミアンウイルス、シミアンウイルス４０、シンプレックスウイルス、シンノンブレウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメポックスウイルス、スプマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、ＳＳＶ１ウイルス群、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球指向性ウイルス）Ｉ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球指向性ウイルス）ＩＩ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球指向性ウイルス）ＩＩＩ型、丘疹口内炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタアルファヘルペスウイルス１型、ブタヘルペスウイルス２型、スイポックスウイルス、沼地熱ウイルス、ブタポックスウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、ＴＡＣウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、トゴトウイルス、トッタパレイヤンウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイアウイルス、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウポックスウイルス、Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型オンコウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウクニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞化ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルス、バリコラウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、バシンギシュー病ウイルス、ＶＥＥウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス、毒ヘビレトロウイルス、ウイルス出血性敗血症ウイルス、ビスナマエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミポックスウイルス、ＶＳＶ（水疱性口内炎ウイルス）、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルス、イボウイルス、ＷＥＥウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐症ウイルス、ウッドチャックＢ型肝炎ウイルス、ウーリーモンキー肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、ＷＲＳＶウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱ウイルス、及びヤグボダノバックウイルスによって引き起こされる感染症を治療することができる。
【０１０５】
抗癌活性
様々な態様において、本開示は、対象における癌を治療するための方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造Ｉの化合物を投与することを含む。さらなる態様において、構造Ｉを有する化合物を使用して、癌を治療するための薬剤を製造することができる。
【０１０６】
ある特定の態様において、本開示は、対象における腫瘍細胞成長を阻害するための方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造Ｉの化合物を投与することを含む。さらなる態様において、腫瘍は、乳房、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、目、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、または心臓組織に由来し得る。
【０１０７】
さらなる実施形態において、腫瘍は、乳癌、アントル細胞リンパ腫（ａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肉腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌、肺癌、結腸癌、大腸腫瘍、ＫＲＡＳ突然変異型大腸腫瘍、胃癌、肝細胞腫瘍、肝臓腫瘍、原発性黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、過誤腫（ｈａｍａｒａｔｏｍａ）、血管筋脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連及び孤発性リンパ管平滑筋腫症、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、硬化性血管腫、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、頭頸部癌、神経線維腫症、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病、全身性エリテマトーデス、ならびに自己免疫リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）からなる群から選択される癌である。
【０１０８】
ある特定の態様において、本開示は、対象における膵臓癌を治療するための方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１０９】
ある特定の態様において、本開示は、対象における結腸癌を治療する方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１１０】
急速に増殖する癌細胞は、脂肪酸合成経路を活性化して、膜組み立て及び酸化代謝に必要な高濃度の脂質を供給する（Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．６（４）：５５１−５６２）。脂肪酸合成阻害剤は、前臨床癌モデルにおけるインビボ活性を実証している（Ｏｒｉｔａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１３（２３）：７１３９−７１４５及びＰｕｉｇ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３（６）：Ｒ１３１）。さらに、脂肪酸合成は、新血管形成を支援し、この経路の阻害剤は、血管形成インビトロモデルにおける活性を有する（Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０（１２）：２０２７−２０３５）。
【０１１１】
代謝性障害における有用性
様々な態様において、本開示の化合物は、代謝性疾患の治療に有用である。ＦＡＳＮは、グルコース、脂質、及びコレステロール代謝の調節に関与することが実証されている。ＦＡＳＮの肝臓特異的不活性化を有するマウスは、ゼロ脂肪食を与えられない限り、正常な生理機能を有し、この場合、低血糖症及び脂肪肝を発症するが、これら両方ともに食事性脂肪で改善される（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ，Ｍ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １：３０９−３２２）。高フルクトース食を与えられたｄｂ／＋マウスは、ＦＡＳＮの共有結合性阻害剤であるプラテンシマイシンで２８日間処置されたときに、肝臓トリグリセリド濃度の低下及びインスリン感受性の改善を呈する（Ｗｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＰＮＡＳ  １０８（１３）：５３７８−５３８３）。環境グルコース濃度もプラテンシマイシンでの処置後にｄｂ／ｄｂマウスにおいて低下する。これらの結果は、ＦＡＳＮを阻害することにより、糖尿病及び関連代謝性障害の動物モデル治療的に関連性のある利益をもたらし得るという証拠を提供する。したがって、開示されるＦＡＳＮ阻害剤は、これらの系の調節不全を特徴とする障害の治療に有用である。例としては、脂肪症及び糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
薬学的組成物、製剤、投与経路、及び有効用量
本開示の化合物を含む薬学的組成物も本明細書に提供される。
【０１１３】
様々な態様において、本開示は、構造Ｉの化合物のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１１４】
本開示の化合物は、薬学的組成物、例えば、経口（例えば、口腔及び舌下）、直腸、経鼻、局所、経皮パッチ、肺、膣、坐薬、もしくは非経口（例えば、筋肉内、動脈内、髄腔内、皮内、腹腔内、皮下、及び静脈内）投与に好適な薬学的組成物として、またはエアロゾル化、吸入、もしくは吹送による投与に好適な形態で投与され得る。薬物送達システムについての一般情報は、Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．（１９９９）で見つけることができる。
【０１１５】
様々な態様において、本薬学的組成物としては、担体及び賦形剤（緩衝液、炭水化物、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、またはグリシン等のアミノ酸、抗酸化剤、静菌薬、キレート剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／または防腐剤を含むが、これらに限定されない）、水、油、例えば、石油、動物油、植物油、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液、及びグリセロール溶液、香味剤、着色剤、粘着防止剤、及び他の許容される添加剤、補助剤、または結合剤、生理学的状態に近づけるために必要な他の薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ緩衝剤、等張調整剤、乳化剤、湿潤剤等が挙げられる。賦形剤の例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。別の態様では、本薬学的組成物は、防腐剤を実質的に含まない。別の態様では、本薬学的組成物は、少なくとも１つの防腐剤を含有する。薬学的剤形についての一般方法論は、Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．（１９９９））で見つけられる。当業者に既知の任意の好適な担体を用いて本開示の薬学的組成物を投与することができるが、担体の種類は投与方法によって異なることが認識される。
【０１１６】
化合物を、周知の技法を使用してリポソーム内にカプセル封入することもできる。生分解性ミクロスフェアも本開示の薬学的組成物の担体として用いることができる。好適な生分解性ミクロスフェアは、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号、同第５，０７５，１０９号、同第５，９２８，６４７号、同第５，８１１，１２８号、同第５，８２０，８８３号、同第５，８５３，７６３号、同第５，８１４，３４４号、及び同第５，９４２，２５２号に開示されている。
【０１１７】
化合物は、リポソームまたはミクロスフェア（または微粒子）で投与され得る。患者への投与のためにリポソーム及びミクロスフェアを調製するための方法は、当業者に周知である。米国特許第４，７８９，７３４号（この内容は参照により本明細書に組み込まれる）は、生物学的物質をリポソーム内にカプセル封入するための方法を記載している。本質的に、この物質は水溶液中に溶解し、必要に応じて界面活性剤に加えて適切なリン脂質及び脂質が添加され、この物質は、必要に応じて透析または超音波分解される。既知の方法の概説は、Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １４，“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，”Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．２．ｓｕｐ．８７−３４１（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７９）によって提供される。
【０１１８】
ポリマーまたはタンパク質から形成されたミクロスフェアが当業者に周知であり、胃腸管を通る通路が血流に直接入るように調整され得る。あるいは、化合物が組み込まれてもよく、ミクロスフェアまたはミクロスフェア複合体が、数日〜数ヶ月の範囲の期間にわたって持続放出するように埋め込まれる。例えば、米国特許第４，９０６，４７４号、同第４，９２５，６７３号、及び同第３，６２５，２１４号、ならびにＪｅｉｎ，ＴＩＰＳ  １９：１５５−１５７（１９９８）を参照されたく、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
当技術分野で周知のように、薬物の濃度が調整され、溶液のｐＨが緩衝され、等張性が調整されて、静脈注入に適合することができる。
【０１２０】
本開示の化合物は、当技術分野で周知の好適なビヒクルで滅菌溶液または懸濁液として製剤化され得る。本薬学的組成物は、従来の周知の滅菌技法によって滅菌され得るか、または除菌され得る。結果として生じる水溶液は、そのまま使用するために包装され得るか、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物が投与前に滅菌溶液と合わせられる。好適な製剤及びさらなる担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ）に記載されており、その教示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
併用療法
上述のように、本開示は、脂質合成の複素環式モジュレータを他の治療剤と組み合わせて投与することによって、脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態（ウイルス感染症及び癌等）を治療する方法を提供する。
【０１２２】
本開示の化合物と同時投与され得る薬剤の選択肢は、治療される状態に少なくとも部分的に依存し得る。本開示の方法において特に使用される薬剤としては、例えば、ウイルス感染症に対して治療効果を有する任意の薬剤、例えば、炎症性状態を治療するために使用される薬物等が挙げられる。例えば、ＨＲＶの治療の場合、１つ以上の従来の抗炎症性薬物、例えば、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ケトプロフェン、またはアスピリンが本開示の化合物と投与され得る。インフルエンザの治療の場合、１つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス剤、例えば、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、及びオセルタミビルが本開示の化合物と投与され得る。ＨＩＶ等のレトロウイルス感染症の治療の場合、１つ以上の従来の抗ウイルス剤、例えば、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）、サキナビル硬質ゲルゲルカプセル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ）、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）、ホスアンプレナビル（Ｔｅｌｚｉｒ）、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ））、逆転写酵素阻害剤、例えば、非ヌクレオシド及びヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤（ＡＺＴ（ジドブジン、レトロビル）、ｄｄＩ（ディダノシン、Ｖｉｄｅｘ）、３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ）、ｄ４Ｔ（スタブジン、Ｚｅｒｉｔ）、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ）、ＦＴＣ（エムトリシタビン、Ｅｍｔｒｉｖａ）、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ）、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）、及びネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ））、融合阻害剤Ｔ２０（エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ）、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ−０５１８及びＧＳ−９１３７）、ならびに成熟阻害剤（ＰＡ−４５７（Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））が本開示の化合物と投与され得る。別の例として、１つ以上の栄養補助剤、例えば、ビタミンＣ、Ｅ、または他の抗酸化剤が本開示の化合物と投与され得る。
【０１２３】
ある特定の態様において、本開示の化合物は、既知の癌治療剤と投与され得る。例えば、本化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌとして市販されている（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））、ドキソルビシン（別名Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎという商標名でも知られている）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＥＳ、及びＶｉｎｃｒｅｘという商標名で知られている）、アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、テモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ＵＦＴ（ウラシル−テガフール）、ビンブラスチン、ビンデシン、免疫モジュレータを標的とする薬剤、例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、及びＩＤＯ１、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＥＤＩ４７３６、ＤＮＡ修復欠損を標的とする薬剤、例えば、オラパリブ、受容体チロシンキナーゼを標的とする薬剤、例えば、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、及びＩＧＦＲ１、例えば、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツズマブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブ、ホルモン受容体を標的とする薬剤、例えば、アンドロゲン及びエストロゲン受容体、例えば、エンザルタミド、アビラテロン、またはタモキシフェン、ＭＡＰキナーゼまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路を標的とする薬剤、例えば、コビメチニブ、ベムラフェニブ、及びエベロリムス、Ｈｅｒ２（ＥｒｂＢ２）経路遮断剤、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、及びカディズラ（Ｋａｄｙｚｌａ）、ｍＴＯＲ遮断剤、例えば、ララポグ（ｒａｌａｐｏｇ）（例えば、シロリムス）、ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ１阻害剤、血管新生またはＶＥＧＦＲ経路遮断剤、例えば、アバスチン、ネクサバール、またはスーテント、アロマターゼモジュレータ、例えば、エキセメスタンまたはフェモラ、アンドロゲンシグナル伝達モジュレータ、例えば、エンザルタミド、ビカルタミド、及びＢ−ＲＡＦ遮断剤、例えば、ＴａｆｉｎｌａｒまたはＺｅｌｂｏｒａｆ等と投与され得る。
【０１２４】
本開示の化合物（脂肪酸合成経路阻害剤、例えば、阻害剤またはＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性）の１つ以上の他の治療剤との組み合わせを投与することを含む治療方法は、様々なモル比のこれらの２つの治療剤を含み得る。例えば、他の治療剤に対して約９９：１〜約１：９９のモル比の脂肪酸合成経路阻害剤、例えば、ＦＡＳＮ遺伝子発現阻害剤またはＦＡＳＮタンパク質活性阻害剤が使用され得る。態様のある一部において、他の治療剤に対する脂肪酸合成経路阻害剤、例えば、ＦＡＳＮ遺伝子発現阻害剤またはＦＡＳＮタンパク質活性阻害剤のモル比範囲は、約８０：２０〜約２０：８０、約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６、約６０：４０〜約４０：６０、約５０：５０、及び約９０：１０〜約１０：９０から選択される。他の態様では、他の治療剤に対する脂肪酸合成経路阻害剤、例えば、ＦＡＳＮ遺伝子発現阻害剤またはＦＡＳＮタンパク質活性阻害剤のモル比は、約１：９であってもよく、別の態様では、約１：１であってもよい。これらの２つの治療剤は、同一の投薬単位、例えば、１つのクリーム、坐薬、錠剤、カプセル、または飲料中に溶解する粉末小袋で一緒に製剤化され得るか、または各治療剤が、別個の投薬単位、例えば、２つのクリーム、坐薬、錠剤、２つのカプセル、錠剤及びその錠剤を溶解させるための液体、エアロゾルスプレー、粉末小袋及びその粉末を溶解させるための液体等で製剤化され得る。
【実施例】
【０１２５】
実施例１
本開示の化合物の合成
概要：記載されるすべての反応及び操作をよく換気されたヒュームフード内で実行した。高圧下または減圧下で実行される動作及び反応をブラストシールドの背後で実行した。略語：ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）、ＣＤＩ（１，１′−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタンまたは塩化メチレン）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＰＰＰ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＥＤＣＩ（塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホロアミド）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＭｓＯＨ（メタンスルホン酸）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、ＰＥ（石油エーテル）、ＰＰＡ（ポリリン酸）、ＰＴＡＴ（三臭化フェニルトリメチルアンモニウム）、ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）、Ｐｙ（ピリジン）、Ｐｙｒ（ピリジン）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＳＣｌ（クロロトリメチルシラン）、ＴＭＳＣＮ（シアン化トリメチルシリル）、ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）。
【化１７】
0006522007.tif 000018
【０１２６】
ステップ１。不活性窒素雰囲気でパージ及び維持した３０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（４１１ｍＬ、１０２３ｍｍｏｌ、２．２０当量）を−７８℃で滴加し、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０１ｇ、１．３８ｍｏｌ、３．００当量）をこの反応物に−７８℃で添加した。結果として生じた溶液を−７８℃の液体窒素浴内で３０分間撹拌し、その後、１０００ｍＬの水で反応停止処理した。水層を１０００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、溶液のｐＨ値を６Ｎ塩化水素で３〜４に調整した。固体を濾過により回収し、オーブン内で乾燥させた。これにより、黄色の固体として４５ｇ（５９％）の３−ホルミル−４−メチル安息香酸を得た。
【０１２７】
ステップ２。不活性窒素雰囲気でパージ及び維持した２０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中３−ホルミル−４−メチル安息香酸（４０ｇ、２４３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ブロモ（エチル）マグネシウム（２４４ｍＬ、エーテル中３Ｎ、３．００当量）を０℃で滴加した。結果として生じた溶液を２０℃で２〜３時間撹拌し、その後、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止処理した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）で４〜５に調整した。水相を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の固体として５０ｇ（粗）の３−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチル安息香酸を得た。
【０１２８】
ステップ３。２０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中３−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチル安息香酸（５０ｇ（粗）、１．００当量）、デスマーチン（１３１ｇ、３０９．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を入れた。結果として生じた溶液を２５℃で２時間撹拌し、その後、５００ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で反応停止処理した。固体を濾去し、水相を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮した。これにより、黄色の固体として４５ｇ（粗）の４−メチル−３−プロパノイル安息香酸を得た。
【０１２９】
ステップ４。不活性窒素雰囲気でパージ及び維持した２０００ｍＬの丸底フラスコ内に、メタノール（１０００ｍＬ）中４−メチル−３−プロパノイル安息香酸（４５ｇ（粗）、１．００当量）の溶液を入れた。これに、硫酸（４５．９ｇ、４６８．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴加した。結果として生じた溶液を８０℃の油浴内で４時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。反応物を５００ｍＬの水／氷で反応停止処理した。水相を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×２００ｍＬの重炭酸ナトリウム（飽和）、２×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）を用いてシリカゲルカラムに供した。これにより、淡黄色の固体として２２ｇ（４６％）の４−メチル−３−プロパノイル安息香酸メチルを得た。
【０１３０】
ステップ５。炭酸ジメチル（７０ｍＬ）中４−メチル−３−プロパノイル安息香酸メチル（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（１．５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で少量ずつに分けて添加し、窒素下で、９０℃で２．０時間撹拌した。その後、反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止処理し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の油として６．８ｇ（粗）の３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパノイル）−４−メチル安息香酸メチルを得た。
【０１３１】
ステップ６。エタノール（３０ｍＬ）中３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパノイル）−４−メチル安息香酸メチル（３．３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９８％）（１．３３ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を４．０時間撹拌還流し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１〜４０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、淡黄色の固体として１．８ｇ（５９％）の４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルを得た。
【化１８】
0006522007.tif 000019
【０１３２】
ステップ１。ギ酸メチル（６０ｍＬ）中プロパン酸メチル（３０ｇ、３４０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メトキシナトリウム（２２．１ｇ、４０９．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で一晩撹拌した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の油として３ｇ（８％）の２−メチル−３−プロパン酸メチルを得た。
【０１３３】
ステップ２。メタノール（１０ｍＬ）中２−メチル−３−プロパン酸メチル（５ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩酸ヒドラジン（３．５２ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を６０℃で３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を１０％重炭酸ナトリウム（水溶液）で８に調整した。水相を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の固体として１．５６ｇ（３２％）の３−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０１３４】
ステップ３。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５６ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＩＳ（３．７６ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を５０℃で一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の固体として１．５４ｇ（４７％）の３−ヨード−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０１３５】
ステップ４。ジオキサン（２５ｍＬ）中２，４−ジメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２．２５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５３０ｍｇ、０．１０当量）、３−ヨード−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２ｍｏｌ／Ｌ）（１６．２ｍＬ、５．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を窒素下で、８０℃で一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに供して、茶色の油として１．８ｇ（８５％）の５−（３−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルを得た。
【０１３６】
ステップ５。メタノール（２０ｍＬ）中５−（３−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチル（１．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（１０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（１．３１ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を６０℃で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、オフホワイト色の固体として１．２ｇ（７０％）の５−（３−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，４−ジメチル安息香酸を得た。
【０１３７】
ステップ６。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中５−（３−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，４−ジメチル安息香酸（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７３８．５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４６９．２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（４４７．７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに供して、白色の固体として２３７．３ｍｇ（３１％）の４−（１−［［５−（３−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，４−ジメチルフェニル］カルボニル］アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル（化合物１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７６８−７．７４８（２Ｈ、ｍ）、７．５９２−７．５７２（２Ｈ、ｍ）、７．３００（１Ｈ、ｓ）、７．２２８（１Ｈ、ｓ）、４．６６１−４．６１６（１Ｈ、ｍ）、４．４９５−４．４３９（１Ｈ、ｍ）、４．２５０−４．２１０（１Ｈ、ｍ）、４．１３３−４．０３１（２Ｈ、ｍ）、３．９３３（３Ｈ、ｓ）、２．４４４（３Ｈ、ｓ）、２．２４４（３Ｈ、ｓ）、１．７９３（３Ｈ、ｓ）。
【化１９】
0006522007.tif 000020
【０１３８】
ステップ１。ＤＭＡ（８００ｍＬ）中４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（４０ｇ、１６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１１２ｇ、８１３ｍｍｏｌ、５．００当量）及び２−ブロモエタン−１−オール（１４１ｇ、１１３８ｍｍｏｌ、７．００当量）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌し、その後、１０００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水相を５×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、淡黄色の油として３０ｇ（６４％）の３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチルを得た。
【０１３９】
ステップ２。メタノール（５００ｍＬ）中３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチル（３０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（３００ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４１ｇ、１０２５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で４〜５に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、淡黄色の固体として２０ｇ（７１％）の３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸を得た。
【０１４０】
ステップ３。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸（２０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１６．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．７７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＩＥＡ（２３．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１５．５ｇ、７９．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。結果として生じた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、２×５００ｍＬのブライン及び無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１〜３０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、白色の固体として２１．０ｇ（６７％）の４−（１−（３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル（化合物２）を得た。
【化２０】
0006522007.tif 000021
【０１４１】
ステップ１。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（３００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４１．５ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、５当量）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．１７８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌した。結果として生じた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、カラムがＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（３０．０％ＡＣＮ、８分後最大６５．０％、１分後最大９５．０％、１分後３０．０％まで低下）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、淡黄色の油として１３０．０ｍｇ（３５％）の３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチルを得た。
【０１４２】
ステップ２。メタノール（５ｍＬ）中３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチル（１３０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（１７１．０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、結果として生じた溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、白色の固体として１０５．０ｍｇ（８５％）の３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸を得た。
【０１４３】
ステップ３。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（８０．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（１３２．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（８４．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、カラムがＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮ、８分後に最大６５．０％、１分後に最大９５．０％、１分後に３５．０％まで低下）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１０２．１ｍｇ（６９％）の４−［１−（［３−［１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチルフェニル］カルボニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル（化合物３）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６４−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．４９−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７５−４．６８（２Ｈ、ｍ）、４．５５−４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．３６−３．９２（５Ｈ、ｍ）、３．８２−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）。
【化２１】
0006522007.tif 000022
【０１４４】
ステップ１。ＤＭＡ（２０ｍＬ）中４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−ブロモ−２−エトキシエタン（２．６０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、７当量）及び炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で４時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性物３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（６００ｍｇ）を、カラムがＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ）であり、移動相が水と０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮ、９分後に最大７５．０％、１分後に最大９５．０％、１分後に３５．０％まで低下）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び＆２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として３２０ｍｇ（４１％）の３−（３−（２−エトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチルを得た。
【０１４５】
ステップ２。メタノール（１０ｍＬ）中３−（３−（２−エトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチル（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で２．０時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５．０に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、白色の固体として３００ｍｇ（９０％）の３−（３−（２−エトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸を得た。
【０１４６】
ステップ３。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中３−（３−（２−エトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＤＩＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１５３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で３時間撹拌し、その後、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止処理した。水相を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、カラムがＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（２５．０％ＡＣＮ、８分後に最大７５．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１４２．１ｍｇ（４９％）の４−（１−（３−（３−（２−エトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル（化合物４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５。Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｔ）。
【化２２】
0006522007.tif 000023
【０１４７】
ステップ１。炭酸ジメチル（５ｍＬ）中２，４−ジメチル−５−プロパノイル安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２９０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、４．００当量、６０％）を０〜５℃で少量ずつに分けて添加した。結果として生じた溶液を８０℃で２時間撹拌し、その後、２ｍＬの水で反応停止処理した。結果として生じた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、茶色の油として４００ｍｇ（粗）の５−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパノイル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルを得た。
【０１４８】
ステップ２。エタノール（２０ｍＬ）中５−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパノイル）−２，４−ジメチル安息香酸メチル（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（７２０ｍｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃の油浴内で３時間撹拌した。一部の溶媒を除去した後、沈殿固体を濾過により回収して、黄色の固体として７００ｍｇ（７５％）の２，４−ジメチル−５−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルを得た。
【０１４９】
ステップ３。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中２，４−ジメチル−５−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び２−ブロモエタン−１−オール（４３４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、５０ｍＬのＥＡで希釈し、３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、３００ｍｇ（粗）の生成物を得た。粗生成物（３００ｍｇ）を、カラムがＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮ、８分後に最大６１．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１３０ｍｇ（１６％）の５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルを得た。
【０１５０】
ステップ４。メタノール（６ｍＬ）中５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（３ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を５０℃で４時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）で３〜４に調整した。結果として生じた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として１００ｍｇ（８７％）の５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジメチル安息香酸を得た。
【０１５１】
ステップ５。１００ｍＬの丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジメチル安息香酸（１１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。その後、この反応物に、ＥＤＣＩ（１４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに供した。これにより、白色の固体として１００ｍｇ（５９％）の４−［１−（［５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジメチルフェニル］カルボニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル（化合物５）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：７．７６８−７．７４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９１−７．５６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９５−７．２２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２１）、４．６６４−４．６０３（１Ｈ、ｍ）、４．４９９−４．４２４（１Ｈ、ｍ）、４．２８３−４．１９６（３Ｈ、ｍ）、４．１１２−４．０１１（２Ｈ、ｍ）、３．９１１−３．８７９（２Ｈ、ｔ）、２．４３８（３Ｈ、ｓ）、２．２３９（３Ｈ、ｓ）、１．８２５（３Ｈ、ｓ）。
【化２３】
0006522007.tif 000024
【０１５２】
ステップ１。不活性窒素雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、４−エチル−３−ヨード安息香酸（１０ｇ、３６．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．２９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。これにＥｔ２ＡｌＣｌ（トルエン中２ｍｏｌ／Ｌ）（５６．５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴加した。温度を室温になるまで徐々に上昇させた。その後、溶液を２５０ｍＬの圧力タンク反応器に移した。これに、ＣＯ（ｇ）（４０気圧）を導入した。結果として生じた溶液を一酸化炭素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。その後、反応物を１５０ｍＬの水で反応停止処理した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で２〜３に調整した。水相を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を用いてシリカゲルカラムに供して、赤色の油として４．６ｇ（６２％）の４−エチル−３−プロパノイル安息香酸を得た。
【０１５３】
ステップ２。メタノール（８０ｍＬ）中４−エチル−３−プロパノイル安息香酸（７．６ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、硫酸（７．２３ｇ、７３．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。反応物を１００ｍＬの水／氷で反応停止処理した。水相を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×３０ｍＬの重炭酸ナトリウム（飽和）及び１×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２５０）を用いてシリカゲルカラムに供して、茶色の油として６．１７ｇ（７６％）の４−エチル−３−プロパノイル安息香酸メチルを得た。
【０１５４】
ステップ３。炭酸ジメチル（７０ｍＬ）中４−エチル−３−プロパノイル安息香酸メチル（６．１２ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（４．４９ｇ、１１２．２５ｍｍｏｌ、４．００当量、６０％）を０℃で少量ずつに分けて添加した。結果として生じた溶液を８０℃で１時間撹拌し、その後、７０ｍＬの水／氷で反応停止処理した。水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２５）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の油として３．４ｇ（４４％）の４−エチル−３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパノイル）安息香酸メチルを得た。
【０１５５】
ステップ４。エタノール（８ｍＬ）中４−エチル−３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパノイル）安息香酸メチル（７００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５０４ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の固体として３１４ｍｇ（４８％）の４−エチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルを得た。
【０１５６】
ステップ５。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｇ、６８．４１ｍｍｏｌ、５６．７１当量）中４−エチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（３１４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び２−ブロモエタン−１−オール（２２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を１×１０ｍＬの水及び２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（７：５）を用いてシリカゲルカラムに供した。粗生成物を、カラムがＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮ、８分後に最大６３．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として４０ｍｇ（１０％）の４−エチル−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸メチルを得た。
【０１５７】
ステップ６。メタノール（１ｍＬ）中４−エチル−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を７０℃で１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で２に調整した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより、黄色の固体として１２０ｍｇ（粗）の４−エチル−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸を得た。
【０１５８】
ステップ７。２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ＤＭＡ（３ｍＬ）中４−エチル−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この反応物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×１０ｍＬの水及び１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムがＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮ、８分後に最大５２．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として４５．１ｍｇ（１８％）の４−［１−（［４−エチル−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］カルボニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル（化合物６）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７６２−７．７２０（３Ｈ、ｍ）、７．６０８−７．４８５（４Ｈ、ｍ）、４．９６−４．９１（１Ｈ、ｍ）、４．６６５−４．６０５（１Ｈ、ｔ）、４．４５９（１Ｈ、ｍ）、４．２８７−４．１９３（３Ｈ、ｍ）、４．１３８−４．０５７（１Ｈ、ｍ）、３．９０９−３．８７７（２Ｈ、ｔ）、２．６７３−２．５９７（２Ｈ、ｍ）、１．８１５（３Ｈ、ｓ）、１．１２２−１．０７１（３Ｈ、ｔ）。
【化２４】
0006522007.tif 000025
【０１５９】
ステップ１。ｉ−プロパノール（１．５Ｌ）中（４−エトキシフェニル）ボロン酸（１５０ｇ、９０３．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＮｉＩ２（１４．１ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（６．８２ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（４５１．８ｍＬ、９０２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴加し、その後、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７．９ｇ、４５１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を窒素下で、８０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、その後、１Ｌの水で希釈した。水相を２×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の油として４８ｇ（３８％）の３−（４−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６０】
ステップ２。ジオキサン（３００ｍＬ）中３−（４−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｇ、１７３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４Ｎ塩化水素（１５０ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を１×５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（１０：１）で洗浄して、白色の固体として３０ｇ（８１％）の３−（４−エトキシフェニル）アゼチジン塩酸塩を得た。
【０１６１】
ステップ３。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（４２０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及び３−（４−エトキシフェニル）アゼチジン塩酸塩（２７８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を４０℃で１．５時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止処理した。水相を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、カラムがＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と０．０５％ＴＦＡ及びＭｅＣＮ（３３．０％ＭｅＣＮ、８分後に最大４６．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として６８．６ｍｇ（１５％）の（３−（４−エトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）（３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルフェニル）メタノン（化合物７）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６。Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、８．７Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．７７（１Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．５５（３Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｔ）。
【化２５】
0006522007.tif 000026
【０１６２】
ステップ１。ｉ−プロパノール（１５０ｍＬ）中［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ボロン酸（９．０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＮｉＩ２（１．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（７６０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２５ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴加し、その後、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を窒素下で、８０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、その後、１００ｍＬの水で希釈した。水相を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の固体として２ｇ（２７％）の３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６３】
ステップ２。ジオキサン（１０ｍＬ）中３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４Ｎ塩化水素（５ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を１×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄して、塩酸塩白色の固体として１５０ｍｇ（７７％）の３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アゼチジンを得た。
【０１６４】
ステップ３。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（４２０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及び３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アゼチジン塩酸塩（２７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で一晩撹拌し、その後、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止処理した。水相を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物（２００ｍｇ）を、カラムがＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮ（３７．０％ＭｅＣＮ、８分後に最大５２．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１０４．８ｍｇ（２１％）の２−（［４−メチル−５−［２−メチル−５−（［３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ）エタン−１−オール（化合物８）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０。Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、８．１Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｍ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．３１（６Ｈ、ｄ）。
【化２６】
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【０１６５】
ステップ１。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で３時間撹拌し、その後、３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水相を４×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いてシリカゲルカラムに供して、白色の固体として３８０ｍｇ（５７％）の４−メチル−３−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸メチルを得た。
【０１６６】
ステップ２。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、白色の固体として２４０ｍｇ（８４％）の４−メチル−３−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸を得た。
【０１６７】
ステップ３。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（３０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＤＩＥＡ（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で２．５時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止処理した。水相を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物（３００ｍｇ）を、カラムがＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＢＥＨ１３０  Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮ（４５．０％ＭｅＣＮ、８分後に最大７０．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−０２０）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１９５．４ｍｇ（５４％）の４−［１−（［４−メチル−３−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］カルボニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル（化合物９）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５。Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，８．１Ｈｚ）、４．７５（４Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｍ）。
【化２７】
0006522007.tif 000028
【０１６８】
ステップ１。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）及びブロモエタン（２．０ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、７．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で５時間撹拌し、その後、２０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：２）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の油として１５０ｍｇ（２７％）の３−（３−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチルを得た。
【０１６９】
ステップ２。メタノール（１０ｍＬ）中３−（３−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（２１９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、白色の固体として９０ｍｇ（６３％）の３−（３−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸を得た。
【０１７０】
ステップ３。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中３−（３−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル安息香酸（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（８４．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（８０．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で６時間撹拌し、その後、２０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）及び２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、カラムがＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（３９．０％ＡＣＮ、８分後に最大５７．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−００６）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として８１．５ｍｇ（５９％）の４−（１−［［３−（３−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルフェニル］カルボニル］アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル（化合物１０）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１。Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）、４．８２（１Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．２５（３Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、１．４０（３Ｈ、ｍ）。
【化２８】
0006522007.tif 000029
【０１７１】
ステップ１。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）及び２−ヨードプロパン（２．４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、７．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で３時間撹拌し、その後、２０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）を用いてシリカゲルカラムに供して、黄色の油として５００ｍｇ（８５％）の４−メチル−３−［４−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸メチルを得た。
【０１７２】
ステップ２。メタノール（１０ｍＬ）中４−メチル−３−［４−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４１７ｍｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、白色の固体として２００ｍｇ（７０％）の４−メチル−３−［４−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸を得た。
【０１７３】
ステップ３。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中４−メチル−３−［４−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２８０．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１７８．１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で４時間撹拌し、その後、３０ｍＬの水で反応停止処理した。水相を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１×１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ）及び２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、カラムがＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）であり、移動相が水と１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（４３．０％ＡＣＮ、８分後最大５９．０％）との相であり、検出器がＷａｔｅｒｓ  ２４８９（２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）であるという条件下（分取ＨＰＬＣ−００６）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１４７．２ｍｇ（４９％）の４−［１−（［４−メチル−３−［４−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］カルボニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル（化合物１１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５。Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、４．８２（１Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、１．３５（６Ｈ、ｍ）。
【０１７４】
さらなる代表的な化合物
表１中の以下の代表的な化合物を、（ｉ）適切な出発物質の選択による前述の手順及び（ｉｉ）既知の有機合成技法に従って合成する。
表１
【表１−１】
0006522007.tif 000030
【表１−２】
0006522007.tif 000031
【０１７５】
実施例２
本開示の化合物の活性
本開示の化合物によるＦＡＳＮの阻害
ＦＡＳＮ生化学的活性の決定：ＦＡＳＮ酵素をＳＫＢｒ３細胞から単離した。ＳＫＢｒ３は、ＦＡＳＮを高発現するヒト乳癌細胞株である。ＦＡＳＮがこの細胞株中の細胞質タンパク質の約２５％を成すと推定されている。ＳＫＢｒ３細胞をダウンス型ホモジナイザー中で均質化し、その後、４℃で１５分間遠心分離して、粒子状物質を除去した。その後、上清をタンパク質含有量について分析し、適切な濃度に希釈し、それを使用してＦＡＳＮ活性を測定した。ＦＡＳＮの存在をウエスタンブロット分析により確認した。ＳＫＢｒ３細胞からＦＡＳＮを単離するための同様の方法が、Ｔｅｒｅｓａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；１５（２４），７６０８−７６１５）に記載されている。
【０１７６】
ＮＡＤＰＨの酸化または脂肪酸シンターゼ反応中に放出されるチオール含有補酵素Ａ（ＣｏＡ）の量のいずれかを測定することにより、ＳＫＢｒ３細胞抽出物のＦＡＳＮ活性を決定した。色素ＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４′−マレイミジル−フェニル）−４−メチルクマリン）は、ＣｏＡのスルフヒドリル基との反応時にその蛍光発光を増大させるチオール反応基を含有する。ＣｏＡは、ＦＡＳＮ反応の副生成物であり、生成されるパルミチン酸分子１個につき８個のＣｏＡ分子が放出される。ＣｏＡチオール基のＣＰＭとの反応により、４０５／５３０ｎＭでの蛍光発光がもたらされる。
【０１７７】
Ｃｈｕｎｇ  Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００８，６（３），３６１−３７４）に記載の手順によるＣｏＡ放出の蛍光測定を使用して、表２に示される生化学的活性を決定した。手短に言えば、連続３倍希釈スキームを使用して化合物を１０濃度の範囲にわたって二重アッセイした。化合物をＤＭＳＯ中に希釈し、ＦＡＳＮアッセイ反応時のＤＭＳＯの最終濃度は２．５％である。このアッセイについて、酵素及び化合物を５１０ｒｐｍで振盪しながら室温で（ＲＴ）１５分間プレインキュベートする。プレインキュベートした後に、基質混合物（アセチルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨ）を添加してこの反応を開始する。これらの基質の最終濃度は、それぞれ、２００μＭ、５００μＭ、及び１ｎＭである。基質との反応を振盪しながら室温で１５分間継続し、この時点でＣＰＭを室温で２０分間振盪しながらアッセイに添加する。その後、化合物活性を４０５／５３０ｎＭでの蛍光により測定する。
【０１７８】
パルミチン酸合成の阻害の決定：細胞を１ウェル当たり３０，０００細胞の密度で９６ウェル培養プレート中に播種した。すべてのインキュベーションを５％ＣＯ２及び３７℃の細胞培養インキュベータ内で行った。一晩インキュベートした後、培地をすべてのウェルから除去し、１ｍＭの１３Ｃ２−酢酸及びある範囲の濃度（３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、すべて０．５％ＤＭＳＯ）にわたるＴＶＢ−２６４０の両方を含有する培地と置き換えた。すべての処置を二重に行い、１８時間インキュベートした。１８時間インキュベートした後、化合物及び安定標識トレーサーを含有する培地を除去し、細胞を氷冷ＤＰＢＳで２回洗浄した。ＤＰＢＳで洗浄した後、試料を３５μＬの１Ｎ水酸化ナトリウム（３７℃）で３０分間鹸化した。試料を室温まで冷却させ、その後、１５μＬの１Ｎギ酸及び５０μＬのメタノールで酸性化した。これらの試料を４℃で５分間遠心分離（３０００×ｇ）して、不溶性物質をペレット化した。遠心分離した後、１００μＬのヘプタデカン酸メタノールを内部標準としてすべての試料に添加して、最終濃度を１μＭにした。このプレートを４℃でさらに５分間遠心分離（３０００×ｇ）した。上清を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ分析に供した。
【０１７９】
ＬＣ−ＭＳを使用して生物解析的分析（ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を行った。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、２．５μ、１３０Å、５０×２．１ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マサチューセッツ州ミルフォード）を使用してＨＰＬＣ分離を達成した。試料を泳動させる前にこれらのカラムを１時間平衡化した。移動相Ａ（水）及び移動相Ｂ（アセトニトリル）は両方ともにＨＰＬＣ等級であった。流量は０．５ｍＬ／分であり、次の注入前に６０％移動相Ｂのカラムを２分間再平衡化した。質量分析計ＡＰＩ４０００をＳＲＭモードで起動させて、分析物を検出した。
【０１８０】
Ａｎａｌｙｓｔ１．５ソフトウェア（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ（カリフォルニア州フォスターシティ））を使用して未加工ＬＣ−ＭＳピーク面積比（分析物のピーク面積／内部標準のピーク面積）を決定した。新たに合成されたパルミチン酸塩とヘプタデカン酸のピーク面積比に従ってＴＶＢ−２６４０の半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。すべての試料を二重に泳動させた。各試料について、個々の試験物ピーク面積比を平均ビヒクルピーク面積比で除することによって残りのＦＡＳＮ活性を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ラホヤ））ソフトウェアの３パラメータモデルを使用して結果として生じたパーセント阻害を当てはめ、阻害剤濃度をパーセント活性に対するｌｏｇ１０濃度としてプロットした。阻害が試験最高濃度で５０％未満であった場合、ＥＣ５０値を、試験最高濃度を超えるものとして報告した。
表２
【表２】
0006522007.tif 000032
【０１８１】
表２のデータは、各化合物の各アッセイの平均超過時間を表す。ある特定の化合物の場合、このプロジェクトの全期間にわたって複数のアッセイを行った。したがって、表２に報告されるデータは、任意の優先権書類に報告されるデータ、ならびに介在期間中に実行したアッセイからのデータを含む。
【０１８２】
本開示の好ましい態様が本明細書に示され、かつ記載されているが、そのような態様がほんの一例として提供されていることは当業者には明らかであろう。本開示から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置き換えが当業者に思い浮かぶであろう。本開示の実施において本明細書に記載の本開示の態様の様々な代替案を用いることができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの等価物がそれにより包含されるよう意図されている。
【０１８３】
本明細書で引用されるすべての出版物及び特許出願は、各個々の出版物または特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造Ｉを有する化合物であって、
【化２９】
0006522007.tif 000033
式中、
Ｌ−Ａｒが、
【化３０】
0006522007.tif 000034
であり、
Ａｒが、
【化３１】
0006522007.tif 000035
であり、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンではない場合、Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各Ｒ２が独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＦであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−Ｏ−（４〜６員複素環）であり、Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２５が、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
前記化合物が、
【化３２】
0006522007.tif 000036
ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｌ−Ａｒが
【化３３】
0006522007.tif 000037
である、項目１に記載の前記化合物。
（項目３）
Ｌ−Ａｒが
【化３４】
0006522007.tif 000038
である、項目１に記載の前記化合物。
（項目４）
Ｌ−Ａｒが
【化３５】
0006522007.tif 000039
である、項目１に記載の前記化合物。
（項目５）
Ｒ３がＨである、項目１〜４のいずれかに記載の前記化合物。
（項目６）
Ｒ１が、−ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１が−ＣＮではない場合、Ｒ１が１つ以上のハロゲンで任意に置換される、項目１〜５のいずれかに記載の前記化合物。
（項目７）
Ｒ１が−ＣＮである、項目６に記載の前記化合物。
（項目８）
Ｒ１が、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、項目６に記載の前記化合物。
（項目９）
各Ｒ２が水素である、項目１〜８のいずれかに記載の前記化合物。
（項目１０）
Ｒ２１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１〜９のいずれかに記載の前記化合物。
（項目１１）
Ｒ２２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである、項目１〜１０のいずれかに記載の前記化合物。
（項目１２）
Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、項目１〜１１のいずれかに記載の前記化合物。
（項目１３）
Ｒ２４が、１つ以上のヒドロキシルで任意に置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、項目１２に記載の前記化合物。
（項目１４）
Ｒ２５が−ＣＨ３である、項目１〜１３のいずれかに記載の前記化合物。
（項目１５）
以下の構造、
【化３６】
0006522007.tif 000040
【化３７】
0006522007.tif 000041
【化３８】
0006522007.tif 000042
【化３９】
0006522007.tif 000043
【化４０】
0006522007.tif 000044
のうちの１つを有する、項目１に記載の前記化合物。
（項目１６）
項目１〜１５に記載の前記化合物のうちのいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目１７）
対象に治療有効量の項目１〜１５に記載の前記化合物のうちのいずれかまたは項目１６に記載の薬学的組成物を投与することによって、前記対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法。
（項目１８）
脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする前記状態が、ウイルス感染症である、項目１７に記載の前記方法。
（項目１９）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎感染症である、項目１８に記載の前記方法。
（項目２０）
前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、項目１８に記載の前記方法。
（項目２１）
前記呼吸器系ウイルスが、ＲＳＶ、ＣＭＶ、Ｆｌｕ、ＰＩＶ３、ＨＳＶ１／２、ＨＲＶ１６、及びＣｏｘ  Ａ２４からなる群から選択される、項目２０に記載の前記方法。
（項目２２）
脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする前記状態が、癌である、項目１７に記載の前記方法。
（項目２３）
前記癌が、乳癌、アントル細胞リンパ腫（ａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肉腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌、肺癌、結腸癌、大腸腫瘍、ＫＲＡＳ突然変異型大腸腫瘍、胃癌、肝細胞腫瘍、肝臓腫瘍、原発性黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、過誤腫（ｈａｍａｒａｔｏｍａ）、血管筋脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連及び孤発性リンパ管平滑筋腫症、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、硬化性血管腫、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、頭頸部癌、神経線維腫症、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病、全身性エリテマトーデス、ならびに自己免疫リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）からなる群から選択される、項目２２に記載の前記方法。
（項目２４）
前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、または結腸癌である、項目２３に記載の前記方法。
（項目２５）
前記癌が、膵臓癌である、項目２４に記載の前記方法。
（項目２６）
癌治療剤である第２の治療剤を投与することをさらに含む、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２７）
前記癌治療剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、テモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ウラシル−テガフール、ビンブラスチン、ビンデシン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、オラパリブ、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラスツズマブ、ペルツザマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、エンザルタミド、アビラテロン、タモキシフェン、コビメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパチニブ、トラスツズマブ、カディズラ（Ｋａｄｙｚｌａ）、シロリムス、アバスチン、ネクサバール、スーテント、エキセメスタン、フェモラ、エンザルタミド、ビカルタミド、Ｔａｆｉｎｌａｒ、及びＺｅｌｂｏｒａｆから選択される、項目２２に記載の前記方法。
（項目２８）
前記第１及び第２の治療剤が、同じ投薬単位で投与される、項目１〜２７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２９）
前記第１及び第２の治療剤が、別個の投薬単位で投与される、項目１〜２７のいずれか一項に記載の前記方法。