(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒド化合物とアンモニア及び／又は第一級アミンとを反応させる第１段反応工程、並びに第１段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニア及び／又は第一級アミンとを反応させる第２段反応工程を有しており、前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程において第一級アミンを反応させて１，２−二置換イミダゾールを流通式で製造する方法であって、
前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程における反応を圧力１〜５０ＭＰａの加圧状態で行なうことを特徴とする１，２−二置換イミダゾールの製造方法。
【請求項２】
前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程における反応温度が１０〜５０℃であることを特徴とする請求項１記載の１，２−二置換イミダゾールの製造方法。
【請求項３】
前記第２段反応工程の後、昇温させて反応温度４０〜９０℃で反応させる第３反応工程を更に有することを特徴とする請求項２記載の１，２−二置換イミダゾールの製造方法。
【請求項４】
高圧マイクロリアクター装置を用いて前記加圧状態とすることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の１，２−二置換イミダゾールの製造方法。
【請求項５】
前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程における反応が、第一級アミン及びアンモニアの混合溶液を用いて行なわれることを特徴とする請求項１〜４いずれか記載の１，２−二置換イミダゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−二置換イミダゾールを製造する方法に関するものであり、詳しくは、副生成物の生成を抑制することができ、更には従来よりも反応時間が短く、効率的に高純度の１，２−二置換イミダゾールを得ることができる１，２−二置換イミダゾールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ジアルキルイミダゾール等の二置換イミダゾール、特に１，２−ジアルキルイミダゾール等の１，２−二置換イミダゾールは、医薬品の中間体として、又は各種樹脂の触媒や染料中間体等として、各種有機薬品分野においてその有用性が期待される化合物である。上記１，２−二置換イミダゾールは、例えば、アンモニアと、第一級アミンと、アルデヒド化合物と、グリオキザールとを反応させることにより製造できることが知られている（例えば、特許文献１を参照。）。
【０００３】
上記製造方法では、目的の１，２−二置換イミダゾール以外に、イミダゾール、１位置換，２位無置換−イミダゾールや１位無置換，２位置換−イミダゾール等の副生成物も生成されるので、通常、これら副生成物を含む粗ジアルキルイミダゾールを蒸留、再結晶等により除去して、１，２−二置換イミダゾールを精製することが行われている。
【０００４】
一方、上記副生成物のなかでも１位置換，２位無置換−イミダゾールは、１，２−二置換イミダゾールと沸点が近似しているので、通常の蒸留工程ではこれを効果的に除去することが困難である。そのため、１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生を抑制し、この含有量の少ない１，２−二置換イミダゾールを製造する方法として、アンモニア、第一級アミン、アルデヒド化合物およびグリオキザールを反応させて１，２−二置換イミダゾールを製造する方法において、アンモニアおよび第一級アミンを含有する敷液に、前記アルデヒド化合物の一部を添加して一段目の反応を行った後、次いで、前記反応系に、残りのアルデヒド化合物およびグリオキザールを添加して二段目の反応を行う１，２−二置換イミダゾールの製造方法が提案されている（例えば、特許文献２を参照。）。
【０００５】
しかしながら、上記特許文献２に記載の製造方法においては、１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生は抑制することができても、１位無置換，２位置換−イミダゾール等の副生は抑制することができず、これらの副生成物の生成により１，２−二置換イミダゾールの収率が低下するので、製造効率の点において、更なる改善が望まれるものであった。
更に、上記特許文献２に記載の方法では、敷液中で反応を行ない、反応が進むに従って水が生成し、反応液が希釈されるので、反応に長い時間を要するという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭６２−１６４６７２号公報
【特許文献２】特開２００７−３０２６４１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】マイクロリアクター  新時代の合成技術、監修：吉田潤一、シーエムシー出版、第１２２頁、２００３年
【非特許文献２】マイクロリアクター技術の最前線、監修：前一廣、シーエムシー出版、第１頁、２０１２年
【非特許文献３】Microreactors in Organic Chemistry and Catalysis, Second Ed., Completely Revised and Enlarged Edition, Ed. By Thomas Wirth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2013, p7.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のような状況に鑑み、本発明においては、副生成物の生成を抑制することができ、更には従来よりも反応時間が短く、効率的に高純度の１，２−二置換イミダゾールを得ることができる１，２−二置換イミダゾールの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
しかるに、本発明者等がかかる事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、１，２−二置換イミダゾールの製造時における目的物の収率が低下するのは、反応液中の其々の原料比が崩れることが原因であることが分かった。詳しくは、アルデヒド化合物及び第一級アミンを反応させた後、アンモニア及びグリオキザール化合物を反応させるにあたって、反応時の温度に加え、混合反応時に発生する大きな発熱により、アンモニアやアセトアルデヒドなどの低沸点の原料が反応液から容易に蒸発してしまい、反応液中の其々の原料比が崩れることが原因であることが判明した。
特に、溶液全体の温度は上昇していなくても、互い異なる原料が混合する局所的な箇所では高い温度上昇が認められたことから、バッチ式における容器全体の温度制御のみでは精密に反応を制御することが非常に困難であることも判明した。
【００１０】
そこで、本発明者等は、反応時の温度と発熱による低沸点の原料の蒸発を抑制するために、通常行われる常圧よりも高い圧力条件に調整して、アンモニアやアセトアルデヒドなどの沸点の低い原料の沸点を上昇させることによって、蒸発による原料比の崩れを抑制することに着眼した。
更に、本発明者等は、異なる原料が混合する時に発生する局所的な反応熱を限りなく徐熱するために、流通式で効率的に熱交換を行なうことにも着眼した。特に、流通式で混合して反応させる際に、高圧マイクロリアクター装置を用いることで、反応を短時間でより均一に行わせ、より効率的な熱交換を行なうことができ、副生成物が更に少ない１，２−二置換イミダゾールを効率よく製造することができることを本発明者等は見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
即ち、本発明の要旨は、アルデヒド化合物とアンモニア及び／又は第一級アミンとを反応させる第１段反応工程、並びに第１段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニア及び／又は第一級アミンとを反応させる第２段反応工程を有しており、前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程において第一級アミンを反応させて１，２−二置換イミダゾールを流通式で製造する方法であって、前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程における反応を圧力１〜５０ＭＰａの加圧状態で行なうことを特徴とする１，２−二置換イミダゾールの製造方法である。
また本発明においては、高圧マイクロリアクター装置を用いて前記加圧状態として前記両反応を行なうことが好ましく、これにより製造効率を更に向上させることができる。
【００１２】
本発明は、高圧条件下で流通式で反応を行うこと、好ましくは流通式反応において高圧マイクロリアクター装置を用いて高圧条件下で反応を行うことを特徴とするものである。
一般的に流通式反応は、原料の混合が迅速であるがゆえにバッチ式に比べて時間あたりの発熱量が大きく、かつ原料の混合が局所的であるので低沸点の原料が沸騰し反応液から分離してしまうことから、反応選択性をむしろ低下させる傾向がある。即ち、常圧の流通式、例えば常圧のマイクロリアクターを用いた反応では、選択性をむしろ低下させる傾向があった。
これに対して、流通式反応を高圧条件下で行うことで、低沸点原料の反応液からの分離を防ぎ、反応液中における低沸点原料の濃度の低下を抑えて反応させることができることから、常圧の場合に比べて、反応液の熱容量の低下が抑えられ、更に熱交換速度の低下も抑えられる。従って、高圧条件下での流通式反応においては、局所的な反応による反応熱を流通式反応装置によって効率的に除熱することが可能となり、その結果、反応選択性の低下を抑えて連続的にかつ効率的に目的物を製造することができるといった意外な効果を発揮するものである。
【００１３】
また、一般的に、高圧条件下では、結合の生成、電荷の集中、イオン性の増大を伴う反応が促進されることがよく知られている。即ち、高圧条件下では、（１）生成系において分子数が減少する反応、（２）環状の遷移状態を経る反応、（３）極性の遷移状態を経る反応、（４）立体障害のある反応が有利となる。
【００１４】
これに対して、１，２−二置換イミダゾールの生成、例えば１，２−ジメチルイミダゾールの生成においては、アセトアルデヒドとメチルアミンとアンモニアとグリオキサールの４分子から、水３分子と１，２−ジメチルイミダゾールが生成するため、かかる反応は、高圧条件であっても先の（１）の理由による反応は促進されない。また本反応は、先の（２）〜（４）の現象を引き出すためには、少なくとも液相中での反応は難しいものと推定され、優位性が出せるとは考えにくかった。
【００１５】
バッチ式を用いて１，２−ジメチルイミダゾールを製造する従来の方法では、常圧における反応温度が７０〜８０℃であり、原料のアセトアルデヒド（沸点：２０℃）、メチルアミン（沸点：−６℃）、アンモニア（沸点：−３３℃）の沸点よりも高いため、反応を起こす前の原料が揮発してしまう危険性がある。また、バッチ式は、混合時の反応熱により反応温度が上昇しやすいため、温度上昇を抑えながらゆっくりと時間をかけて原料を滴下し、反応させざるを得ないのが現状である。
【００１６】
また、バッチ式で１，２−ジメチルイミダゾールを製造した場合、その不純物を解析したところ、１位無置換で２位置換のイミダゾールである２−メチルイミダゾールが多く生成していることが判明した。従って、バッチ式で温度上昇を抑えながらゆっくりと時間をかけて反応させても、依然としてアセトアルデヒドが反応液から相分離し反応にあまり関与していないので、１，２−ジメチルイミダゾールの反応選択率が大きく低下する原因を見いだした。
【００１７】
そこで、流通式反応を高圧条件下で行なうことで、物理的に原料の沸点を上昇させ、少なくともアンモニアおよびアセトアルデヒドが７０〜８０℃の反応温度でも液体として存在することが可能となり、原料が反応液から相分離することが抑制され、反応液中に原料を均一に安定した状態で反応を行なうことが可能となった。更に、流通式にすることによって、乱流を利用した反応に伴う局所的な発熱反応を抑えることが可能となり、高い混合状態と更に均一な温度状態とで反応させることができることになった。その結果、従来法による低沸点の原料の相分離が抑えられ、反応選択率の低下を抑えることができると同時に、従来法では実現できなかった短時間での１，２−ジメチルイミダゾールの合成が可能となった。
特に、従来は高圧条件下では、アセトアルデヒドやグリオキザールを反応液に添加すると大きな反応熱が発生するので、最適な反応温度条件を保つことが困難だったが、高圧条件下で流通式で合成を行う際に、特に高圧マイクロリアクター装置を用いた流通式で合成を行うことで、余分な反応熱を効果的に除熱できる。これにより反応温度の上昇を抑制することができ、原料を均一な状態で連続的に反応を行うことが実現され、選択的に１，２−ジメチルイミダゾールを製造することが可能となった。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法によれば、流通式で高圧下で原料を反応させることにより、反応速度が上昇し、反応時間を大幅に短縮することができ、製造効率が向上する。また、高圧下で反応させることにより低沸点原料の気液分離が抑制され、原料比が崩れ難くなるので、副反応が抑制され、収率が向上する。特に、高圧マイクロリアクター装置を用いて高圧下で反応を行うことが好ましく、この場合には、高速徐熱が可能となり、各段階において最適温度下での反応を保持することができるため、副反応が更に抑制され、収率を更に向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は高圧マイクロリアクター装置の構成を模式的に示す図である。
【図２】図２は高圧マイクロリアクター装置における反応管の長さと収率との関係を示すグラフである。
【図３】図３は高圧マイクロリアクター装置における流速と収率との関係を示すグラフである。
【図４】図４は高圧マイクロリアクター装置における反応管の内径と収率との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の実施形態を説明する。
本発明の１，２−二置換イミダゾールの製造方法は、アルデヒド化合物とアンモニア及び／又は第一級アミンとを反応させる第１段反応工程、並びに第１段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニア及び／又は第一級アミンとを反応させる第２段反応工程を有する。
第１段反応工程における反応には、アルデヒド化合物とアンモニアとの反応、アルデヒド化合物と第一級アミンとの反応、及びアルデヒド化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応が包含される。
第２段反応工程における反応には、第１段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニアとの反応、グリオキザール化合物と第一級アミンとの反応、及びグリオキザール化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応が包含される。
ただし、本発明の製造方法は、前記第１段反応工程及び前記第２段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程において第一級アミンが反応する工程を含む。即ち、本発明の製造方法は、第１段反応工程におけるアルデヒド化合物と第一級アミンとの反応、又はアルデヒド化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応、第２段反応工程におけるグリオキザール化合物と第一級アミンとの反応、及びグリオキザール化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応のうち少なくとも１つの反応を含む。
【００２１】
本発明で用いられるアルデヒド化合物としては、公知一般のアルデヒド化合物を用いることができ、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド等の脂肪族アルデヒド；ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド等の芳香族アルデヒド等が挙げられる。中でも、低沸点化合物である点から、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドが好ましい。これらは単独で、もしくは２種以上を併せて用いることができる。
【００２２】
本発明で用いられる第一級アミンとしては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、オクチルアミン、ドデシルアミン、シクロヘキシルアミン等の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０のアルキル基を有するアルキル基含有アミン；モノエタノールアミン等の水酸基含有アミン；メトキシエチルアミン、エトキシエチルアミン、３，３−ジメトキシ−２−プロピルアミン等の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１０のアルコキシアルキル基を有するアルコキシアルキル基含有アミン；ジメチルアミノプロピルアミン、３−メチルアミノ−１−プロピルアミン等のアミノ基含有アミン；３−アミノ−３−メチル−１−ブテン、アリルアミン等の不飽和基含有アミン；ベンジルアミン、アニリン等の芳香族アミン等が挙げられる。これらは単独で、もしくは２種以上を併せて用いることができる。
【００２３】
本発明で用いられるグリオキザール化合物としては、公知一般のグリオキザール化合物を用いることができ、例えば、グリオキザール、メチルグリオキザール、ジアセチル等が挙げられる。なかでも、水への溶解性が高い点でグリオキザールが好ましい。これらは単独で、もしくは２種以上を併せて用いることができる。
【００２４】
上記アルデヒド化合物、第一級アミン、アンモニアおよびグリオキザール化合物は、通常、それぞれの原液、それぞれの水溶液又はこれら２種類以上の混合溶液として反応に供される。
【００２５】
アルデヒド化合物の水溶液を用いる場合、アルデヒド化合物の水溶液濃度は、好ましくは３０〜９０重量％であり、特に好ましくは５０〜９０重量％である。第一級アミンの水溶液を用いる場合、第一級アミンの水溶液濃度は、好ましくは２０〜６０重量％であり、特に好ましくは３０〜５０重量％である。アンモニアの水溶液を用いる場合、アンモニアの水溶液濃度は、好ましくは５〜５０重量％であり、特に好ましくは１０〜３０重量％である。グリオキザールの水溶液を用いる場合、グリオキザールの水溶液濃度は、好ましくは２０〜６０重量％であり、特に好ましくは３０〜５０重量％である。
【００２６】
本発明の１，２−二置換イミダゾールの製造方法においては、反応媒体として、好ましくは水が用いられる。また、必要に応じて、メタノール、エタノール、プロパノール等の水と相溶性を有する有機溶媒の水溶液を反応媒体として本発明の目的を損なわない範囲内で適宜併用することができる。
【００２７】
本発明においては、第１段反応工程及び第２段反応工程において加圧状態で行なうことを特徴の一つとするものである。
具体的には、本発明の製造方法においては、第１段反応工程及び第２段反応工程における反応を圧力１〜５０ＭＰａ、好ましくは５〜５０ＭＰａ、特に好ましくは２０〜４０ＭＰａの加圧状態で行なうものである。圧力が高すぎると反応装置が圧力に耐えられなくなる傾向があり、低すぎると反応が遅くなる傾向がある。
【００２８】
また、本発明において特に、第１段反応工程にてアルデヒド化合物と第一級アミンとが反応し、第２段反応工程においてグリオキザール化合物とアンモニアとが反応する場合について、以下に、例示的に説明する。
本発明においては、第１段反応工程においてアルデヒド化合物と第一級アミンとを反応させるに際して、両化合物は水溶液として供されるのが好ましい。アルデヒド化合物と第一級アミンとの反応により、反応中間体であるイミンが生成される。
【００２９】
第１段反応工程において、アルデヒド化合物を第一級アミンに対して過剰に反応させることが好ましく、第一級アミンに対してアルデヒド化合物が、仕込み割合で、５〜１５倍モルであることが好ましく、特には７〜１０倍モルであることが好ましい。
なお、第一級アミンの水溶液に代えて、第一級アミンとアンモニアの混合水溶液を用いてもよく、この混合水溶液中のアンモニアの含有量は第一級アミンに対して０．２〜１．２倍モルであることが好ましく、更には０．５〜１．０倍モルであることが好ましい。
【００３０】
上記の反応条件としては、反応温度を好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１０〜３０℃、更に好ましくは２０〜３０℃の範囲に設定することができる。このような温度範囲で反応させることにより、アルデヒド化合物と第一級アミンの反応により生成する反応中間体（イミン）の分解を防ぎ、副生成物の生成を抑制することができる。
【００３１】
続いて、第１段反応工程にて得られたアルデヒド化合物と第一級アミンとの反応液に対して、第２段反応工程においてアンモニア及びグリオキザール化合物を反応させるに際しても、アンモニア及びグリオキザール化合物の両化合物は水溶液として供されるのが好ましい。第２段反応工程における反応温度は、第１段反応工程における反応温度と同様であり、反応温度を好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１０〜３０℃、更に好ましくは２０〜３０℃の範囲に設定することができる。アンモニア及びグリオキザール化合物は、上記反応液に対して、順次仕込んでもよいし、同時に仕込んでもよい。
【００３２】
第１段反応工程で用いた第一級アミンに対してグリオキザール化合物が、仕込み割合で、０．５〜１．２倍モルであることが好ましく、特には０．８〜１倍モルであることが好ましい。また、第１段反応工程で用いた第一級アミンに対してアンモニアが、仕込み割合で、１〜２．５倍モルであることが好ましく、特には１．２〜２モル倍であることが好ましい。
なお、アンモニアの水溶液に代えて、第一級アミンとアンモニアの混合水溶液を用いてもよく、この混合水溶液中の第一級アミンの含有量はアンモニアに対して０．２〜１．２倍モルであることが好ましく、更には０．５〜１．０倍モルであることが好ましい
【００３３】
第２段反応工程にて原料を上記反応温度で仕込んだ後、環化反応のための熟成を行なう。この熟成時の反応温度条件として、好ましくは４０〜９０℃、特に好ましくは５０〜８５℃、更に好ましくは６０〜８０℃に設定することができる。このような温度範囲で反応させることにより、環化反応が速やかに促進され、副生成物の生成に関わるグリオキザール化合物が効率的に消費されるので、副生成物の少ない１，２−二置換イミダゾールを得ることができる。
【００３４】
本発明では、上記一連の反応において、反応の選択性を向上させる点から、流通式で行なうことを特徴の一つとするものであり、特には高圧マイクロリアクター装置を用いた流通式で反応を行ない、１，２−二置換イミダゾールを製造することが好ましい。
【００３５】
以下、高圧マイクロリアクター装置を用いて流通式で連続的に１，２−二置換イミダゾールを製造する方法について具体的に記載するが、本発明の製造方法は高圧マイクロリアクター装置を用いる場合について限定されるものではない。
【００３６】
高圧マイクロリアクター装置は複数のマイクロリアクターを備える。マイクロリアクターは、０．１μｍ以上５ｍｍ以下の流路幅を有する微小空間を持った流通式反応器であり、体積に対する表面積の効果が大きい反応器であり、表面形状や特性の影響を大きく受けることから、加熱・吸熱・徐熱の効果が大きいこと、そして拡散距離減少に伴う混合時間を短縮できることが大きな特徴である。特に、加熱と冷却を効率的に行うことができるので、バッチ式反応方法に比べて圧倒的に温度制御性が良く、流速等の制御で滞在時間、即ち反応時間をミリ秒単位で制御できる。更に、マイクロリアクターを複数連結して用いることにより、多段階の反応を行うことができる特徴がある。
さらに、高圧マイクロリアクター装置は、上記要件に加え、入り口に、高圧送液を可能にするポンプと、出口に、圧力調整弁を有するものであり、その間の流路全体は、もちろん耐圧性を持つものである。
なお、高圧マイクロリアクター装置やマイクロリアクターは公知であり、詳細については非特許文献１〜３を参照することができる。
【００３７】
本発明で用いられる高圧マイクロリアクター装置は、例えば図１に示すように、原料溶液タンク（１〜４）、高圧送液可能な原料溶液供給ポンプ（１〜４）、マイクロミキサー、反応管、配管（チューブ）、恒温槽（１、２）、オーブン、冷却器、背圧弁、生成品溶液を貯蔵するための受器等を備えている。
【００３８】
恒温槽１に設けられた第一のマイクロミキサーには、２つの原料溶液供給口と１つの反応溶液排出口があり、一方の供給口からアルデヒド化合物水溶液を供給し、もう一方の供給口から第一級アミン水溶液を供給して、第一のマイクロミキサーで連続混合し、第一の反応管で反応させる。
【００３９】
アルデヒド化合物水溶液と第一級アミン水溶液を第一のマイクロミキサーで混合し、第一の反応管で反応させる際の温度は、好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１０〜３０℃、更に好ましくは２０〜３０℃である。温度が低すぎると反応が不十分になるので副生成物の生成が増える傾向があり、温度が高すぎると副生成物の生成が増える上に反応溶液の着色も濃くなり、不溶の固形物が増える傾向がある。
【００４０】
アルデヒド化合物水溶液におけるアルデヒド化合物の初期濃度は、他の原料濃度や流速に応じて０．１〜１６ｍｏｌ／Ｌの範囲で適宜設定することができるが、好ましくは０．１〜８ｍｏｌ／Ｌ、特に好ましくは、０．２〜４．８ｍｏｌ／Ｌの範囲で適宜設定することができる。なお、アルデヒド化合物の初期濃度が高すぎたり低すぎたりすると目的物である１，２−二置換イミダゾールの収率が低下する傾向がある。
また、第一級アミン水溶液における第一級アミンの初期濃度は、アルデヒド化合物の初期濃度に合わせることが収率等の点で好ましい。
【００４１】
次に、第一の反応管内でアルデヒド化合物及び第一級アミンの反応により得られた反応液は、第一の反応管から排出され、恒温槽２に設けられた第二のマイクロミキサーでアンモニア水溶液と連続混合され、同じく恒温槽２に設けられた第三のマイクロミキサーでグリオキザール化合物水溶液と連続混合され、更に、同じく恒温槽２に設けられた第二の反応管に導入される。
なお、第二のマイクロミキサー、第三のマイクロミキサー、及び第二の反応管での反応液の温度は好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１０〜３０℃、更に好ましくは２０〜３０℃である。また、アンモニア水溶液及びグリオキザール化合物水溶液の初期濃度は、アルデヒド化合物の初期濃度に合わせることが収率等の点で好ましい。
【００４２】
第二の反応管から排出された反応液は、オーブンに設けられた第三の反応管に導入され、環化反応が行なわれる。第三の反応管での環化反応時の温度は、好ましくは４０〜９０℃、特に好ましくは５０〜８５℃、更に好ましくは６０〜８０℃である。温度が低すぎると反応転化率が上がらず原料回収が多くなる傾向があり、温度が高すぎると副生成物が増える傾向がある。
【００４３】
各反応における温度制御方法は、各段階における反応温度を精密に制御することができるものであれば特に限定されず、好適には、水や空気等の熱媒体を用いてマイクロミキサー、反応管、及びオーブンを温度調整して、反応温度を制御する方法を用いることができる。
【００４４】
また、原料や反応液を混合する際の時間は、特に限定されず適宜調整することができるが、３０秒以内であることが好ましい。更に、混合後に行なう反応に要する反応時間は、１０秒以上５分以下であることが好ましく、特には１０秒以上６０秒以下であることが好ましく、更には２０秒以上４０秒以下であることが好ましい。混合後の反応時間が短すぎると不純物として未反応の原料が残存する傾向があり、混合後の反応時間が長すぎると高純度の目的化合物が得られない傾向がある。
【００４５】
本発明で用いられる高圧マイクロリアクター装置で用いたマイクロミキサーの形状は、図１ではティー字型であるが、効率的に混合することが可能なマイクロミキサーであれば、特に限定されるものではなく、ティー字型のマイクロミキサーの他に、ブイ字型マイクロミキサーやワイ字型マイクロミキサーや、ジェイ字型マイクロミキサーや、インターディジタルチャンネル構造体を持つマイクロミキサーや、ピラー型マイクロミキサーや、サイクロン型マイクロミキサーや、櫛歯型マイクロミキサー等を用いることができる。
【００４６】
高圧マイクロリアクター装置一台当たりの第二、第三反応管流路中における全反応液の流速は、好ましくは１ｍＬ／分〜１Ｌ／分であり、特に好ましくは１ｍＬ／分〜５００ｍＬ／分、更に好ましくは１ｍＬ／分〜２００ｍＬ／分である。なお、目的物の製造量に応じて、反応管を適宜複数台に増やしてナンバリングアップすることで、製造量を増やすことができる。またその際に、タンク１〜４、ポンプ１〜４、冷却器、排圧弁、受器は共通して用いることもできる。
【００４７】
マイクロミキサーの流路の内径は、混合効率と圧損が良好な範囲で好適に選択することができる。マイクロミキサーの内径は、０．０１ｍｍ以上１０ｍｍ以下の範囲で好適に選択することができるが、混合速度を勘案すると０．１ｍｍ以上５ｍｍ以下において好適に用いることができ、圧損も考慮すると０．１ｍｍ以上３ｍｍ以下の範囲で選択することが特に好適である。
また、反応管流路の内径と長さは、流速が１ｍＬ／分〜１Ｌ／分の時に滞留時間に応じて好適な範囲で選択することができるが、反応管の流路内径に関しては、熱交換率を考慮すると内径は５ｍｍ未満が有利であり、差圧を考慮すると０．１ｍｍ以上が有利である。特に本反応は均一な反応溶液であることから、両者を満足できる反応管の内径として、０．１ｍｍ〜１０ｍｍの範囲で好適に選択することが可能であり、更に好適には０．２５ｍｍ〜３ｍｍの範囲で内径を選択し用いることができる。
【００４８】
かくして得られる反応生成物には、目的の１，２−二置換イミダゾールとともに、イミダゾール、１位無置換，２位置換−イミダゾール、１位置換，２位無置換−イミダゾール等の副生成物が含有されることがあり得るが、本発明の製造方法によれば副生物の生成を抑制することができるので、これら副生成物が含有されていたとしても非常に少量である。
【００４９】
得られた反応生成物は、従来公知の精製方法、例えば、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法に供して、上記副生成物を除去することにより、高純度の１，２−二置換イミダゾールを得ることができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
なお、例中「％」とあるのは、重量基準を意味する。
【００５１】
実施例１
〔高圧マイクロリアクター装置を用いた製造〕
図１に示すように、３カ所にマイクロミキサーを組み込んだ高圧マイクロリアクター装置を用いた。
ポンプ１を介してタンク１からはメチルアミン水溶液（０．３３ｍｏｌ／Ｌ）を０．６８ｍＬ／分の流速で、ポンプ２を介してタンク２からはアセトアルデヒド水溶液（０．３３ｍｏｌ／Ｌ）を５．６３ｍＬ／分の流速で、ポンプ３を介してタンク３からはアンモニア水（０．３３ｍｏｌ／Ｌ）を１．１３ｍＬ／分の流速で、ポンプ４を介してタンク４からはグリオキサール水溶液（０．３３ｍｏｌ／Ｌ）を０．５６ｍＬ／流速でそれぞれ流し、反応圧力３０ＭＰａの加圧状態で反応を行った。最終的な流量は８．０ｍＬ／分で行った。
第一のマイクロミキサー及び２．４ｍの反応管は２５℃に温度を保った恒温槽１内で温調が行なわれ、第一のマイクロミキサー及び反応管の中でメチルアミン及びアセトアルデヒドの混合と反応が行なわれた。この混合による水溶液とアンモニア水が混合する次の第二のマイクロミキサーでは、２５℃に温度を保った恒温槽２内で混合させ、その後０．１ｍの反応管の中で十分に混合と反応を行い、その後、グリオキサールを混合し、その後１０ｍの反応管の中で十分な反応を行った。
次に、反応部を７０℃に温調し、２５ｍの反応管の中で反応を行った。最後に熱交換器で５℃まで冷却し排圧弁を介して常圧まで脱圧した後、氷水（０℃〜４℃）で冷却しながら得られた水溶液を採取した。
この際の反応時間（反応部での滞在時間）は３７秒であった。分析に際しては必要に応じて氷水で１０倍に希釈し、即座にガスクロマトグラフを用いて分析を行った。なお、反応管は、ステンレス（ＳＵＳ３１６）製で、内径は０．５ｍｍのチューブを用いた。その結果、目的物の１，２−ジメチルイミダゾールが収率８５．１％で得られた。
【００５２】
なお、上記定量・収率の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ガスクロマトグラフ（ＧＣ  ６８９０、水素炎イオン化検出器）を用い、カラムはＪ＆Ｗ社製ＨＰ  ＩＮＮＯＷＡＸ、内径０．３２ｍｍ、膜厚０．２５μｍ、長さ３０ｍを用いて分析を行った。各生成物の収率は、各種濃度の生成物（１，２−ジメチルイミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、イミダゾール）と原料の水溶液を用いて、各化合物の検量線を作成し、得られた各生成物の濃度を検量線から換算し、其々の生成物の収率を算出した。それぞれの収率は、１，２−ジメチルイミダゾール  ８５．１％、１−メチルイミダゾール６．２７％、２−メチルイミダゾール６．５９％、イミダゾール２．０６％であった。
【００５３】
実施例２
〔反応時間（反応管の長さ）による検討〕
実施例１と同様の条件で、反応管の長さによって反応時間を変えた実験（５ｍ：７．４秒、１５ｍ：２２秒、２５ｍ：３７秒、３５ｍ：５２秒）を行った。その結果、図２に示すとおり、２５ｍの時に最大収率（８５．１％、反応時間：３７秒）が得られることが分かった。
【００５４】
実施例３
〔流速による検討〕
実施例１と同様の条件で、反応管の長さを２０ｍに固定し、それぞれトータルの流速（反応時間）を３ｍＬ／分（７９秒）、５ｍＬ／分（４７秒）、８ｍＬ／分（２９秒）、１０ｍＬ／分（２４秒）、１５ｍＬ／分（１６秒）として反応を行った。その結果、図３に示すとおり、８ｍＬ／分の時に１，２−ジメチルイミダゾールの最も良い収率（７６．０％）を与えることが分かった。
【００５５】
実施例４
〔反応管の内径による検討〕
実施例１と同様の条件で、流速を８ｍＬ／分、反応時間を２９秒に固定して、反応管の内径を０．５ｍｍ、１．０ｍｍ、３．２７ｍｍで反応を行った。その結果、図４に示すとおり、反応管の内径による大きな差は見られなかった。
【００５６】
実施例５
〔マイクロミキサー径による検討〕
実施例１と同様の条件で、マイクロミキサーの種類による変化を検討した。その結果、マイクロミキサー（Ｔ字型）の内径が２．１ｍｍの時は収率が４３％で、１．２ｍｍの時は６７％で、０．３ｍｍの時は８５％であり、マイクロミキサーの種類に寄って目的物の収率が大きく変わるが、０．３ｍｍの時が最も良好な収率であることが判明した。
【００５７】
実施例６
〔圧力条件による検討〕
実施例１と同様の条件で、圧力（５ＭＰａ、１０ＭＰａ、２０ＭＰａ、３０ＭＰａ、４０ＭＰａ）の変化を検討した。その結果、３０ＭＰａの時に最も高い収率が得られることが判明した。その結果、３０ＭＰａの時に１，２−ジメチルイミダゾールの収率が最も高くなることが判明した。なお、各圧力における収率は、１ＭＰａの時は６０．５％、５ＭＰａの時は６９．１％、１０ＭＰａの時は７１．２％、２０ＭＰａの時は８１．２％、３０ＭＰａの時は８５．１％、４０ＭＰａの時は４４．８％であった。
【００５８】
実施例７
〔混合温度条件による検討〕
実施例１と同様の条件で、各原料の混合時の温度を２５℃または５０℃で、反応温度は７０℃で検討した。その結果、２５℃の時も５０℃の時も高い収率（８５．１％）で得られることが判明した。
【００５９】
実施例８
〔反応温度条件による検討〕
実施例１と同様の条件で、各原料の混合時の温度を２５℃に固定して、反応温度を７０℃、９０℃、１００℃としたときの反応を検討した。その結果、１，２−ジメチルイミダゾールの収率が順次８５．１％、７２．９％、７１．８％の収率で得られることが判明し、７０℃の時に最も高い収率（８５．１％）で得られることが判明した。
【００６０】
実施例９
〔原料の初期濃度条件による検討〕
実施例１と同様の反応条件で、グリオキサールの初期濃度を０．０５ｍｏｌ／Ｌから１．６ｍｏｌ／Ｌまで濃くし、その他の原料はそれに対応した濃度に調整して反応を行った。その結果、１，２−ジメチルイミダゾールの収率が、０．０５ｍｏｌ／Ｌの時は３１％で、１．６ｍｏｌ／Ｌの時は４４％で、０．２ｍｏｌ／Ｌの時は８９％であり、濃度により収率も変わるが、０．２ｍｏｌ／Ｌの時に最高値を示すことが分かった。
【００６１】
比較例１
ポンプ１を介してタンク１からはメチルアミンとアンモニアの混合水溶液（各４．０ｍｏｌ／Ｌ）を５．０ｍＬ／分の流速で、ポンプ２を介してタンク２からはアセトアルデヒドとグリオキザールの混合水溶液（各５．０ｍｏｌ／Ｌ）を４．０ｍＬ／分の流速でそれぞれ流し、反応圧力は常圧（０．１ＭＰａ）で反応を行った。最終的な流量は９．０ｍＬ／分であった。マイクロミキサーは内径が０．３ｍｍで、ティー字型のものを用い、反応管の長さは２０ｍとし、７０℃に温度を保った恒温槽内で温調を行ない、滞留時間は１．１分とした。そこから得られた水溶液を採取した。
その結果、目的物の１，２−ジメチルイミダゾールが収率３９．０％で得られた。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明の製造方法により得られる１，２−二置換イミダゾールは、例えば、医薬中間体、染料の中間体、エポキシ樹脂やポリウレタン樹脂等の各種樹脂の触媒等に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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