(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも４５ｗｔ．％の鉄（Ｆｅ）、少なくとも１５ｗｔ．％のマンガン（Ｍｎ）及び耐腐食合金化元素からなり、ワイヤ材料の溶融点の５０％の摂氏温度で焼鈍されることが可能である単層ワイヤを備えるデバイスであって、前記耐腐食合金化元素は：
０．１０ｗｔ．％から０．３５ｗｔ．％の間の窒素（Ｎ）である、デバイス。
【請求項２】
前記単層ワイヤは：
０．０５ｗｔ．％から１．３ｗｔ．％の間のクロム（Ｃｒ）；及び
０．１０ｗｔ．％から５．０ｗｔ．％の間のモリブデン（Ｍｏ）のうち少なくとも１つを更に含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記単層ワイヤは、丸断面及び１ｍｍ未満の直径を有するワイヤを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記単層ワイヤは、冷間加工が施されたものを含み、結晶粒の幅に対する結晶粒の長さの比率が少なくとも１０：１であることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記単層ワイヤは、０．２５ｗｔ．％から０．７ｗｔ．％の間の量のクロム（Ｃｒ）を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記単層ワイヤは、０．５０ｗｔ．％から２．０ｗｔ．％の間の量のモリブデン（Ｍｏ）を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記単層ワイヤは、０．１５ｗｔ．％から０．２５ｗｔ．％の間の量の窒素（Ｎ）を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
請求項１に記載のワイヤ材料を備えるステント。
【請求項９】
第１の生分解性金属材料から形成される外殻；及び
第２の生分解性金属材料から形成される内芯を備えるバイメタル複合ワイヤであって：
前記第１の生分解性金属材料及び前記第２の生分解性金属材料のうち一方は、鉄（Ｆｅ）が少なくとも６１ｗｔ．％であり、マンガン（Ｍｎ）が少なくとも３１ｗｔ．％のマンガン（Ｍｎ）であり、追加の合金化元素（Ｘ）が：
０．０５ｗｔ．％から１．３ｗｔ．％の間の量のクロム（Ｃｒ）、
０．１０ｗｔ．％から５．０ｗｔ．％の間の量のモリブデン（Ｍｏ）、及び
０．１ｗｔ．％から０．３５ｗｔ．％の間の量の窒素（Ｎ）
の何れか１つ以上からなる、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金から成り、
前記第１の生分解性金属材料及び前記第２の生分解性金属材料のうち他方は、前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金とは異なる第２の材料を含む、
バイメタル複合ワイヤ。
【請求項１０】
前記第２の材料は、純マグネシウム（Ｍｇ）及びマグネシウム・ベース合金（Ｍｇ合金）からなる群から選択される、請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項１１】
前記芯は、丸断面及び１ｍｍ未満の直径を有する単層ワイヤを備える、請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項１２】
前記外殻は、環状断面及び１ｍｍ未満の外径を有する管構造体を備える、請求項９に記
載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項１３】
請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤであって、前記外殻及び前記内芯のうち少なくとも１つは、冷間加工が施されたものを含み、結晶粒の幅に対する結晶粒の長さの比率が少なくとも１０：１であることを特徴とする、バイメタル複合ワイヤ。
【請求項１４】
前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金は、０．２５ｗｔ．％から０．７ｗｔ．％の間の量のクロム（Ｃｒ）を含む、請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項１５】
前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金は、０．５０ｗｔ．％から２．０ｗｔ．％の間の量のモリブデン（Ｍｏ）を含む、請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項１６】
前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金は、０．１５ｗｔ．％から０．２５ｗｔ．％の間の量の窒素（Ｎ）を含む、請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項１７】
請求項９に記載のバイメタル複合ワイヤから製造されるステント。
【請求項１８】
ワイヤの製造方法であって：
Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金から製造されたワイヤを準備するステップであって、前記ワイヤは：
少なくとも６１ｗｔ．％の量の鉄（Ｆｅ）；
少なくとも３１ｗｔ．％マンガン（Ｍｎ）の量のマンガン（Ｍｎ）；及び
ある量の耐腐食合金化元素（Ｘ）
から成り、前記ある量の耐腐食合金化元素（Ｘ）は、
０．０５ｗｔ．％から１．３ｗｔ．％の間の量のクロム（Ｃｒ）、
０．１０ｗｔ．％から５．０ｗｔ．％の間の量のモリブデン（Ｍｏ）、及び
０．１０ｗｔ．％から０．３５ｗｔ．％の間の量の窒素（Ｎ）の何れか１つ以上からなる、準備するステップ、並びに
前記ワイヤに室温で冷間加工を付与することにより前記ワイヤを強化するステップを含むワイヤの製造方法。
【請求項１９】
前記冷間加工を付与するステップは、前記ワイヤ構造体を第１の外径から前記第１の外径未満である第２の外径まで延伸することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ワイヤを準備するステップは：
第１の生分解性材料から製造した外殻を準備すること；
ワイヤ構造体を形成するために芯を前記外殻に挿入することであって、前記芯は、第２の生分解性材料から形成される、挿入することを含み、
前記第１の生分解性金属材料及び前記第２の生分解性金属材料のうち一方は、前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金材料を含み、前記第１の生分解性金属材料及び前記第２の生分解性金属材料のうち他方は、前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金とは異なる第２の材料を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記外殻は、前記Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金材料から製造され、前記芯は、純マグネシウム（Ｍｇ）及びマグネシウム・ベース合金（Ｍｇ合金）からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ワイヤをステントに形成する追加のステップを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記付与するステップの後、前記材料の再結晶化を防止するのに十分に低い温度の熱処理によって前記ワイヤ構造体を焼鈍する追加のステップを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記単層ワイヤは、前記ワイヤ材料の溶融点の４０％に等しい摂氏温度で焼鈍されることが可能である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記単層ワイヤは、前記材料の溶融点の５０％の摂氏温度で、前記ワイヤ材料の焼鈍を促進するのに十分な冷間加工された部分を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記冷間加工された部分は約９７％である、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記単層ワイヤがＦｅ−Ｍｎ−Ｘ三元合金から形成される、請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年７月１０日に出願され、「ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ  ＡＬＬＯＹ  ＷＩＲＥ  ＦＯＲ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥＳ」という名称の米国仮特許出願第６１／６６９，９６５号の利益を主張し、その開示全体を参照により本明細書に明確に組み込む。
【０００２】
本発明は、生物医学用途に使用される生分解性ワイヤに関し、より詳細には、ステント等の医療デバイスにおいて使用するための、生分解を制御したワイヤ合金に関する。
【背景技術】
【０００３】
ステントは、体内において導管又は通路内で展開して、流れの制限又は狭窄を緩和する人工の管状構造体である。ステントは、例えば心血管疾患による血流の制限を緩和するために冠動脈内で一般に使用される。しかし、ステントは、非冠血管、尿路及び身体の他の領域に使用することもできる。非冠血管での用途は、先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する小児の柔軟な肺血管から重症下肢虚血（ＣＬＩ）を有する高齢患者のアテローム硬化性膝窩動脈まで広範囲に及ぶ。ステントを留置する病変部は、重症の鼠径部下方病変部の場合のように長く、蛇行している場合、又は軽症の肺動脈狭窄症のように短く、比較的一様である場合がある。
【０００４】
非冠血管ステントの適用例には、動静脈瘻（ＡＶＦ）又は仮性動脈瘤を含み、これらは、銃創による外傷、転倒事故又は他の鈍的外力による事故の結果生じる場合がある。そのような事象は、灌流がなくなると壊疽、激痛又は局所的なチアノーゼとして顕在化することがある身体の上肢に生じることが多い。アテローム硬化症に関連する危険な肢虚血は、例えば切断又はより重症の他の病的状態を回避するために、径方向又は軸方向への動脈へのステント留置を必要とすることになる場合がある。大部分の胸腹植込み部位（冠動脈内等）とは対照的に、上肢及び下肢の解剖学的構造は、典型的にはより大きな範囲の運動を受け、それにより機械的疲労が増大する可能性がある。
【０００５】
典型的には、ステントは、図１Ａ及び図１Ｂに示す種類の、全体を円筒形に編み合わせた又は編組した構造体に形成される生体適合性金属ワイヤ（複数可）又はポリマー繊維（複数可）のいずれかから製造される。これらの種類のステントは、典型的には、「自己拡張型」又は「バルーン拡張型」のいずれかであるように設計されており、「自己拡張型」ステントでは、ステントは、形状記憶材料から製造でき、例えば、格納デバイスから開放された抑圧力が取り除かれたときに拡張することによって自動的に展開し、「バルーン拡張型」ステントでは、ステントは膨張式バルーンから／内で／により強制的に拡張する。
【０００６】
ステントを植え込む際、ステントは、ステントが植え込まれる血管壁に対して径方向の力を加え、このことが血管の開存性を改良し、急性閉塞を低減し、又は血管の直径を増大させる。いずれの場合も、血管は、通常、数週間又は数ヶ月の期間にわたる血管壁の生物学的リモデリングによって新たな平衡状態を達成する。そのようなリモデリングが完了した後、ステントは機械的支持にはもはや必要ではないことがあり、例えば血管の更なる自然の積極的なリモデリングを妨げる、又は再インターベンションを制限する可能性がある。しかし、植え込んだステントの除去は、困難であることがある。
【０００７】
多くの公知のステントは、耐腐食性で、実質的には非生分解性又は非生体再吸収性金属材料から形成されており、植込み後、何年も体内でステントの完全性を維持する。生体吸収性ステントを作出する設計努力は、冠状動脈病態のためのバルーン拡張型技術に主に焦点を当てており、ポリ‐Ｌ乳酸（ＰＬＬＡ）及びポリ−Ｌグリコール酸（ＰＬＧＡ）、マグネシウム（Ｍｇ）（マグネシウムの合金又は粉末冶金形態を含む）及び鉄（Ｆｅ）及び鉄−マンガン合金といった栄養金属を使用したポリマー生分解性ステントを含むことができる。いくつかの研究方法は、層状生分解性ポリマー及び生体吸収性ポリマーを被覆した栄養金属を含む複合体にも焦点を当てている。そのような材料は、再吸収性であるが、機械的強度及び復元力が低い場合がある、並びに／又は生体吸収速度に対して（即ち生体内での生分解が緩やかすぎる又は急速すぎることにより）不適当な制御を付与するおそれがある。
【０００８】
Ｆｅ３５Ｍｎ等の鉄−マンガン合金の場合、望ましい溶解速度は、マンガンを鉄と合金化することにより達成できる。例えば、一部の鉄−マンガン合金は、生体内で純鉄材料より約２倍速く分解することが予想できる。ステント等、生体内用途で使用するワイヤの場合、純鉄ワイヤ材料は、約２年にわたって分解できる一方で、鉄−マンガン材料は、約１年にわたって分解できる。しかし、鉄−マンガン合金は、一部の生体内用途では不十分な弾性及び降伏強さを有する場合がある。
【０００９】
Ｆｅ−Ｍｎ又はＦｅ−Ｃ等の低合金鋼は、材料が残留冷間加工（ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｃｏｌｄ  ｗｏｒｋ）を有さない場合に一様な腐食を呈することがある。しかし、冷間加工、鍛錬又は他の方法で機械的に調整したＦｅ−Ｍｎ合金（Ｆｅ３５Ｍｎ等）は、応力腐食割れ（ＳＣＣ）を示す可能性があり、材料表面に孔型の瑕疵をもたらすことがある。ひとたび孔食過程が始まると、続いて起こるワイヤへの非一様な環境攻撃は、材料の一部分が主要ワイヤ本体から分離することになる可能性がある。というのは、分解は、そのような孔食部位の両側の構造全体と比較して、孔食部位でより速い速度で進むからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
必要とされるのは、生物医学用途で使用するために十分な機械的特性及び適切な分解速度を有し、上記のものに対して改良を表す生分解性金属材料及びワイヤである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、マンガン（Ｍｎ）及び鉄（Ｆｅ）を含む生体吸収性ワイヤ材料であって、１つ又は複数の追加構成要素材料（Ｘ）を添加して、生体内環境における腐食を制御する、特に、孔食の可能性を防止及び／又は実質的に低減する、生体吸収性ワイヤ材料を提供する。例えば、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ系中の（Ｘ）元素は、窒素（Ｎ）、モリブデン（Ｍｏ）若しくはクロム（Ｃｒ）又はこれらの組合せを含むことができる。このことは、ワイヤ材料が破断し複数のワイヤ断片になることなく、材料の質量及び体積全体に対し高い割合の材料減少が生じ得るように、制御されたワイヤ材料の分解を促進する。いくつかの実施形態では、ワイヤ材料は、医療用途等のために強度を向上させる残留冷間加工を有することができる。いくつかの適用例では、ワイヤ材料は、ステント等の再吸収性生体内構造体の使用に適した細いワイヤであってもよい。
【００１２】
別の例示的適用例では、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ材料は、断面に、第１の生分解性材料から形成される外殻又は管、及び第２の生分解性材料から形成される内芯を含む複合ワイヤにおける１つ又は複数の構成要素ワイヤ材料として使用できる。殻及び芯の両方は、術後の血管治癒が生じ、血管開存性が回復した後に再吸収される又は消失するように構成できるか、又は殻のみが再吸収性構成要素であってもよい。複合ワイヤの使用に適した他の材料には、栄養金属複合材料、並びに純鉄、マンガン、マグネシウム及び亜鉛の合金を含む。特定の金属又は金属合金は、所望の生分解速度及び機械的特性を実現させるために選択できる。ワイヤの合計生分解速度、したがってワイヤの全機械的完全性持続期間は、ワイヤ全断面積に対する外装及び芯材料の相対的断面積（即ち相対的な厚さ）によって制御できる。
【００１３】
ステントに形成する場合、例えば複合体の第１の生分解性材料及び第２の生分解性材料は異なっていてもよく、異なる生分解速度を有していてもよい。第１の生分解性材料は、血管リモデリングの間にステントの機械的完全性を保持するために比較的緩やかに分解でき、第２の生分解性材料は、比較的速く分解できる。生分解速度は、材料の選択等によって本質的に制御でき、また、材料の厚さ、及び殻、芯又はデバイス全体の形状設定等によって機械的制御もできる。
【００１４】
ワイヤの機械的強度を制御して、ワイヤから製造した編組又は編込みステントデバイスに自己拡張型特徴を付与でき、或いはワイヤの機械的強度を制御して、バルーン拡張型ワイヤ・ベース・ステントの使用のための高い強度のワイヤを提供できる。ワイヤの機械的強度及び弾性復元力は、熱機械加工により著しく影響を与えることができる。
【００１５】
本発明の一形態では、本発明は、少なくとも４５ｗｔ．％の鉄（Ｆｅ）、少なくとも１５ｗｔ．％のマンガン（Ｍｎ）及び耐腐食合金化元素を含む単構造（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）ワイヤを備えるデバイスであって、耐腐食合金化元素は：０．０５ｗｔ．％から１．３ｗｔ．％の間のクロム（Ｃｒ）；及び０．１０ｗｔ．％から５．０ｗｔ．％の間のモリブデン（Ｍｏ）のうち少なくとも１つを含む、デバイスを提供する。
【００１６】
本発明の別の形態では、本発明は、第１の生分解性金属材料から形成される外殻；及び第２の生分解性金属材料から形成される内芯を含むバイメタル複合ワイヤであって、第１の生分解性金属材料及び第２の生分解性金属材料のうち一方は、鉄（Ｆｅ）が少なくとも６１ｗｔ．％であり、マンガン（Ｍｎ）が少なくとも３１ｗｔ．％のマンガン（Ｍｎ）であり、追加の合金化元素（Ｘ）が０．０５ｗｔ．％から１．３ｗｔ．％の間の量のクロム（Ｃｒ）、０．１０ｗｔ．％から５．０ｗｔ．％の間の量のモリブデン（Ｍｏ）、及び０．０１ｗｔ．％から０．４５ｗｔ．％の間の量の窒素（Ｎ）のうち少なくとも１つを含む、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金を含み、第１の生分解性金属材料及び前記第２の生分解性金属材料のうち他方は、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金とは異なる第２の材料を含む、バイメタル複合ワイヤを提供する。
【００１７】
本発明の更なる形態では、本発明は、ワイヤの製造方法であって：Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金から製造されたワイヤを準備するステップであって、ワイヤは：少なくとも６１ｗｔ．％の量の鉄（Ｆｅ）；少なくとも３１ｗｔ．％マンガン（Ｍｎ）の量のマンガン（Ｍｎ）；及びある量の耐腐食合金化元素（Ｘ）を含み、ある量の耐腐食合金化元素（Ｘ）は：０．０５ｗｔ．％から１．３ｗｔ．％の間の量のクロム（Ｃｒ）、０．１０ｗｔ．％から５．０ｗｔ．％の間の量のモリブデン（Ｍｏ）、及び０．０１ｗｔ．％から０．４５ｗｔ．％の間の量の窒素（Ｎ）のうち少なくとも１つを含む、準備するステップ、並びに室温でワイヤに冷間加工を付与することによりワイヤを強化するステップを含むワイヤの製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の実施形態に関する以下の説明を添付の図面と併せて参照すれば、本発明の前述及び他の特徴及び目的、並びにこれらを達成する様式はより明らかになり、本発明自体をより良好に理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】公知のステントの斜視図である。
【図１Ｂ】公知のステントの斜視図である。
【図２】本開示に従って製造した複合ワイヤの部分断面図である。
【図３ａ】潤滑延伸ダイを使用した単構造ワイヤの例示的形成工程を示す概略図である。
【図３ｂ】潤滑延伸ダイを使用した複合ワイヤの例示的形成工程を示す概略図である。
【図３ｃ】最終冷間加工工程前の本開示に従ったワイヤの正面図である。
【図３ｄ】最終冷間加工後の図３ｃのワイヤの正面図である。
【図４ａ】直径ＤＷ及び半径ＲＷを有する中実の単構造材料αから製造したワイヤの正面断面図である。
【図４ｂ】直径ＤＷを有する複合ワイヤの正面断面図である。この複合ワイヤは、第１の材料βから製造した芯繊維、及び芯繊維を囲み、第２の材料αから製造した殻を含み、殻の厚さＴ１は、ワイヤ全断面積の７５％を占める表面積をもたらす（β−２５ｖ／ｖ％α）。
【図４ｃ】直径ＤＷを有する複合ワイヤの正面断面図である。この複合ワイヤは、、第１の材料βから製造した芯繊維、及び芯繊維を囲み、第２の材料αから製造した殻を含み、殻の厚さＴ１は、ワイヤ全断面積の４３％を占める表面積をもたらす（β−５７ｖ／ｖ％α）、
【図４ｄ】直径ＤＳを有する編組ステントの形状を示す正面図である。このステントは、本開示に従ってメッシュ管状足場に形成される２４本のワイヤ要素を備える。
【図５】実施例１で製造したワイヤから形成した編組ステント構造体の図である。
【図６ａ】ベンチマーク・ワイヤ・サンプルの工学的応力−ひずみ線図を含む、実施例１で使用したサンプル材料の引張り試験結果を示すグラフである。
【図６ｂ】例示的単構造ワイヤ・サンプルの工学的応力−ひずみ線図を含む、実施例１で使用したサンプル材料の引張り試験結果を示すグラフである。
【図６ｃ】例示的バイメタル・ワイヤ・サンプルの工学的応力−ひずみ線図を含む、実施例１で使用したサンプル材料の引張り試験結果を示すグラフである。
【図６ｄ】更なる例示的バイメタル・ワイヤ・サンプルの工学的応力−ひずみ線図を含む、実施例１で使用したサンプル材料の引張り試験結果を示すグラフである。
【図７ａ】エラー・バーが１つの標準偏差を示す、実施例１で使用したサンプル材料の計算した極限引張り強さを示すグラフである。
【図７ｂ】エラー・バーが１つの標準偏差を示す、実施例１で使用したサンプル材料の計算した伸び及び靭性係数を示すグラフである。
【図７ｃ】エラー・バーが１つの標準偏差を示す、実施例１で使用したサンプル材料の計算した弾性ヤング係数を示すグラフである。
【図８ａ】ベンチマークとして働く３つの単構造材料のひずみ−寿命図である。交番ひずみは、６０Ｈｚ、温度＝２３±３度を有する周囲空気中で試験したサンプルの損傷寿命の対数（Ｎ）に対して線図化した、最大ひずみと平均ひずみとの間の差異（Ｒ＝−１）として定義される。
【図８ｂ】３６１Ｌステンレス鋼ベンチマークと比較した、５０％のひずみ−硬化で調製した単構造Ｆｅの試験結果を示す、図８ａの図と同様のひずみ−寿命図である。
【図８ｃ】３６１Ｌステンレス鋼ベンチマークと比較した、９０％のひずみ−硬化で調製した単構造Ｆｅの試験結果を示す、図８ａの図と同様のひずみ−寿命図である。
【図８ｄ】３６１Ｌステンレス鋼ベンチマークと比較した、９９％のひずみ−硬化で調製した単構造Ｆｅの試験結果を示す、図８ａの図と同様のひずみ−寿命図である。
【図８ｅ】３６１Ｌステンレス鋼ベンチマークと比較した、バイメタル複合Ｆｅ−２５Ｍｇ材料の試験結果を示す、図８ａの図と同様のひずみ−寿命図である。
【図８ｆ】３６１Ｌステンレス鋼ベンチマークと比較した、バイメタル複合Ｆｅ−ＤＦＴ−５７Ｍｇ材料の試験結果を示す、図８ａの図と同様のひずみ−寿命図である。
【図８ｇ】３６１Ｌステンレス鋼ベンチマークと比較した、バイメタル複合Ｆｅ３５Ｍｎ−２５ＭｇＺＭ２２１材料の試験結果を示す、図８ａの図と同様のひずみ−寿命図である。
【図９ａ】本開示に従って製造し、試験番号２として表１−１に挙げたワイヤ材料のための、時間期間に対して線図化した材料破断を示すグラフである。
【図９ｂ】本開示に従って製造し、試験番号５として表１−１に挙げたワイヤ材料のための、時間期間に対して線図化した材料破断を示すグラフである。
【図９ｃ】本開示に従って製造し、試験番号６として表１−１に挙げたワイヤ材料のための、時間期間に対して線図化した材料破断を示すグラフである。
【図９ｄ】本開示に従って製造し、試験番号８として表１−１に挙げたワイヤ材料のための、時間期間に対して線図化した材料破断を示すグラフである。
【図９ｅ】本開示に従って製造し、対照二元構造（ｂｉｎａｒｙ）ワイヤとして表１−１に挙げたワイヤ材料のための、時間期間に対して線図化した材料破断を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
対応する参照記号は、いくつかの図全体を通して対応する部品を示す。本明細書に示す例証は、本発明の実施形態を示すが、以下で開示する実施形態は、網羅的であること、又は開示したまさにその形態に本発明の範囲を限定すると解釈することを意図しない。
【００２１】
本開示は、ワイヤ・ベース・ステントの作出に使用する場合に、血管リモデリング及び開存性の促進に十分な膨張力を生成する一方で、特定の時間期間にわたって完全に分解もできる生体吸収性ワイヤを提供する。この分解は、孔食から保護するために制御でき、それによりタンパク質環境におけるワイヤ材料の塞栓形成の可能性が最小化又は除去される。この制御された分解は、内皮血管反応性、長期の血行動態の向上、及び血管壁の剪断応力条件、再インターベンションの有効化、及び体細胞成長の適応を促進し、長期にわたって破断の危険性を軽減する。
【００２２】
用語
本明細書で使用する「生分解性」、「生体吸収性」及び「生体再吸収性」は全て、再吸収及び吸収を含む生物学的過程等によって生理学的環境、即ち体内又は体内組織内で化学的に崩壊できる材料を指す。この化学的崩壊過程は、一般に、例えば１８ヶ月以内、２４ヶ月以内又は３６ヶ月以内等、数週間から数ヶ月の期間内に材料及び／又は器具の完全な分解をもたらすことになる。この速度は、ニッケル−チタン合金（Ｎｉ−Ｔｉ）又はステンレス鋼から構成され、体内に留まり、少なくとも３６ヶ月を超える期間の間、及び可能性としては受容者の全寿命を通して構造的にそのままであるもの等、より「耐分解性」又は永続的な材料及び／若しくは器具とは対照的である。本明細書で使用する生分解性金属には、栄養金属、即ち鉄、マグネシウム、マンガン等の金属、及びリチウムを含む合金等それらの合金を含む。こうした栄養金属及び金属合金は、哺乳類の体内において生物学的有用性があり、生物学的経路によって使用されるか、又は生物学的経路内で吸収される。
【００２３】
本明細書で使用する「疲労強さ」は、材料が損傷までの所与の荷重サイクル数を満たす又はそれを超える荷重レベルを指す。本明細書では、荷重レベルは、変位又はひずみ制御疲労試験の規格である、交番ひずみとして示され、したがって用語は、ＡＳＴＭ  Ｅ６０６に示すものと一致する。
【００２４】
本明細書で使用する「荷重サイクル」は、無荷重（ニュートラル）の材料に、所与の交番応力又はひずみレベルまで張力荷重をかけ、荷重をなくし、再度、同じ交番応力又はひずみレベルまで圧縮荷重をかけ、ニュートラルの外部からの荷重がない位置に戻す、１つの完全なサイクルである。
【００２５】
本明細書で使用する「交番ひずみ」は、ひずみ制御疲労サイクルにおける平均ひずみと最少ひずみレベルとの間の差異、又は最大ひずみと平均ひずみとの間の差異を指し、単位は非次元的であり、パーセントの工学的ひずみとして示す。
【００２６】
本明細書で使用する「工学的ひずみ」は、荷重に関連する長さの差が被除数であり、元の長さが除数である場合の商として非次元的に示す。
【００２７】
本明細書で使用する「復元力」は、所与のワイヤ試験サンプルの単軸弾性ひずみ能力のおおよその数量化を指し、降伏強さが被除数であり、弾性係数が除数である、降伏強さ及び弾性係数の商として計算される。単位：非次元。
【００２８】
本明細書で使用する「弾性係数」は、弾性ヤング係数として定義され、ＡＳＴＭ  Ｅ１１１に従って、最小二乗回帰を介した線形外挿法を使用する引張り、単調、応力−ひずみ荷重曲線の直線部分から計算される。単位は、ギガパスカル（ＧＰａ）単位の応力である。
【００２９】
本明細書で使用する「降伏強さ」又は「ＹＳ」は、ＡＳＴＭ  Ｅ８に従って、応力−ひずみ曲線から計算した０．２％のオフセット降伏強さを指し、材料が可塑的に変形する点の数量的示度を示す。単位は、メガパスカル（ＭＰａ）単位の応力である。
【００３０】
本明細書で使用する「極限強さ」又は「ＵＴＳ」は、ＡＳＴＭ  Ｅ８に従って、単軸単調荷重を加える間に材料を破裂させるために、克服に必要な最大工学的応力を指す。単位は、メガパスカル（ＭＰａ）単位の応力である。
【００３１】
本明細書で使用する「伸び」は、単軸単調引張り試験の間、試験片破裂の途中でワイヤに付与されたひずみの総量であり、ＡＳＴＭ  Ｅ８に従って本明細書で定義される。単位は、非次元的であり、元の試験片長さに対するパーセントひずみとして示す。
【００３２】
本明細書で使用する「破裂までのエネルギー」又は「靭性係数」は、ワイヤを単軸引張り試験で破裂させるのに必要なエネルギー量として本明細書で定義される。応力−ひずみグラフ図では、本明細書で数量化した破裂までのエネルギーは、所与の材料に対する曲線下面積である。単位：１立方ミリメートル当たりのミリジュール（ｍＪ／ｍｍ３）。
【００３３】
本明細書で使用する「マグネシウムＺＭ２１」は、別様にはＺＭ−２１又は単にＺＭ２１合金として公知であるマグネシウムＺＭ２１合金を指し、２ｗｔ％のＺｎ、１ｗｔ％のＭｎ及びＭｇの残部を含む中程度の強度で鍛造したマグネシウム合金である。
【００３４】
「Ｆｅ（ＩＩ）」は、電荷２＋の鉄イオンを指し、食塩水又は鉄若しくは鉄ベース合金の体内環境中で分解製品に結合できる。
【００３５】
「Ｆｅ（ＩＩＩ）」は、電荷３＋の鉄イオンを指し、食塩水又はＦｅ若しくはＦｅベース合金の体内環境中で分解製品に結合できる。
【００３６】
「Ｍｇ（ＩＩ）」は、電荷２＋のマグネシウム・イオンを指し、食塩水又はＭｇ若しくはＭｇベース合金の体内環境中で分解製品に結合できる。
【００３７】
「ＲＥ」は、元素周期表で示す希土類元素を示すために本明細書で使用し、スカンジウム、イットリウム及び１５個のランタノイド、即ちＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、・・・Ｌｕ等の元素を含む。
【００３８】
「ニチノール」は、ＮｉＴｉとしても公知である、約５０原子％のニッケル及び残部のチタンを含む形状記憶合金の商標名であって、通常、医療デバイス産業で高弾性植込み体用に使用される。
【００３９】
「ＤＦＴ（登録商標）」は、インディアナ州Ｆｏｒｔ  ＷａｙｎｅのＦｏｒｔ  Ｗａｙｎｅ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．の登録商標であり、金属又は合金の２つ以上の同心層、典型的には芯細糸上に配置した少なくとも１つの外層を含むバイメタル又はポリ−メタル複合ワイヤ製品を指し、この複合ワイヤ製品は、中実金属ワイヤ芯要素上の管又は複数の管層を延伸することによって形成される。
【００４０】
「平滑筋細胞」（ＳＭＣ）は、哺乳類の平滑筋細胞を指し、例えばマウス、ブタ、ヒトの血管構造における血管緊張制御筋層を構成する。
【００４１】
「ＯＤ」は、金属ワイヤ又は外殻の外径を指す。
【００４２】
「ＩＤ」は、金属外殻の内径を指す。
【００４３】
製品構造−単構造ワイヤ
本開示に従って製造した材料は、１ｍｍ未満の全体直径ＤＷ（図４ａ〜図４ｄ）を有する細い等級のワイヤ等のワイヤ製品に形成できる。一実施形態では、本開示に従った生分解性材料から製造した単構造ワイヤ３１（図４ａ）は、図示する外径ＤＷを有する丸断面形状等、その軸方向長さに沿って一様な大きさ及び断面形状を有することができる。別の実施形態では、バイメタル複合ワイヤ３０は、更に以下で説明するように個別の芯３４及び殻３２を使用して形成できる。
【００４４】
丸断面ワイヤ形態を図４ａ〜図４ｄに示し、以下で更に説明するが、丸くないワイヤ形態も本明細書で開示する材料を使用して製作できることが企図される。例えば、長方形断面形状を有するリボン材料を製作できる。他の例示的形態には、正方形断面形状等、他の多角形断面形状を含む。本開示に従った更に別の例示的ワイヤ形態には、管類等の中空形態を含み、この中空形態は、最終製品に直接使用できるか、又は以下で更に説明するバイメタル複合ワイヤ中の殻として使用できる。
【００４５】
例示的一実施形態では、Ｆｅ−Ｍｎワイヤ材料は、Ｃｒ、Ｍｏ及びＮ又はそれらの任意の組合せで合金化され、冷間加工処理に適用できるだけでなく、二元構造Ｆｅ−Ｍｎワイヤ材料に関連する一様な分解特性も保持するワイヤ材料をもたらす。このワイヤ材料を冷間加工して、図４ａに示す単構造ワイヤ３１、又は図４ｂ及び図４ｃに示すバイメタル・ワイヤ３０としてその最終形態にすることができる（以下で更に説明する）。
【００４６】
したがって、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｎ又はそれらの組合せで合金化したＦｅ−Ｍｎワイヤ材料は、（例えば以下で説明するワイヤの延伸により）冷間加工するか、或いは鍛錬又は機械的に調整して材料の弾性及び／又は降伏強さを強化できる。ワイヤ材料の機械的特性をそのように強化すると、より極度にワイヤが曲がることが予想できる四肢において等、ワイヤを生体内部位のより広い範囲での使用に適合可能にする。同時に、合金材料は、一様な分解を呈し、孔食を防止することにより、ワイヤ材料の欠片がより大きなワイヤ本体から分離するのを阻止する。
【００４７】
Ｃｒ、Ｍｏ及びＮのうち少なくとも１つで合金化した本発明のＦｅ−Ｍｎ材料は、機械的調整（例えばワイヤ材料の延伸）を容易にすると同時に一様な分解を維持する合金ワイヤ材料に、少なくとも２つの利益を提供する。第１に、合金元素は、電荷ゼロ点（「ｐＨ＿ｐｚｃ」）を表面酸化組成物のｐＨ７よりも大きく増大させ、この表面酸化組成物が、血清タンパク質接着を増大させ、それにより生体内での孔食から材料を保護する。第２に、合金元素は、耐孔食性指数（ＰＲＥＮ、以下で詳細に説明する）を増大させ、それにより応力腐食割れ（ＳＣＣ）から保護する。合金元素は、固溶強化によって材料強度も増大できる。
【００４８】
以下の実施例の項において更に説明するように、典型的にはワイヤ材料全体の約５ｗｔ．％未満であるそのような合金化元素の量が、上述の結果を達成するのに十分である。いくつかの例示的実施形態では、本開示に従って製造した合金は、少なくとも６１ｗｔ．％のＦｅ、少なくとも３１ｗｔ．％のＭｎ並びに残部のＣｒ、Ｍｏ、Ｎ或いはＣｒ、Ｍｏ及び／又はＮの任意の組合せを含むことができる。本開示に従った材料は、わずか４５ｗｔ．％、５５ｗｔ．％又は６３ｗｔ．％、及び６７ｗｔ．％、７５ｗｔ．％又は８５ｗｔ．％ほどの量のＦｅを含有できるか、又は上記の値のいずれかにより定義した任意の範囲内の任意の量のＦｅを含有できる。本開示に従った材料は、わずか１５ｗｔ．％、２５ｗｔ．％又は３３ｗｔ．％、及び３７ｗｔ．％、４５ｗｔ．％、又は５５ｗｔ．％ほどの量のＭｎを含有できるか、又は上記の値のいずれかにより定義した任意の範囲内の任意の量のＭｎを含有できる。
【００４９】
具体的には、本発明の材料は：
−６４．８４ｗｔ．％のＦｅ−３４．９１ｗｔ．％のＭｎ−０．２５ｗｔ．％のＣｒ；６４．６８ｗｔ．％のＦｅ−３４．８２ｗｔ．％のＭｎ−０．５０ｗｔ．％のＣｒ；又は６４．３５ｗｔ．％のＦｅ−３４．６５ｗｔ．％のＭｎ−１．０ｗｔ．％のＣｒ等、０．２５ｗｔ．％から１．０ｗｔ．％の間のＣｒを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｃｒ合金（本開示に従ったＦｅ−Ｍｎ−Ｃｒ合金のクロム含量又は任意のＦｅ−Ｍｎ−Ｘ合金のクロム含量は、わずか０．０５ｗｔ．％、０．１０ｗｔ．％、０．１５ｗｔ．％、０．２０ｗｔ．％、０．２５ｗｔ．％、０．３０ｗｔ．％又は０．３５ｗｔ．％、及び０．５ｗｔ．％、０．６ｗｔ．％、０．７ｗｔ．％、０．８ｗｔ．％、０．９ｗｔ．％、１．０ｗｔ．％、１．１ｗｔ．％、１．２ｗｔ．％又は１．３ｗｔ．％ほどであってもよく、或いは上記の値のいずれかにより定義した任意の範囲内の任意のパーセンテージであってもよい。）
−６５．０ｗｔ．％のＦｅ−３４．７５ｗｔ．％のＭｎ−０．２５ｗｔ．％のＭｏ；６５．０ｗｔ．％のＦｅ−３４ｗｔ．％のＭｎ−１．０ｗｔ．％のＭｏ；又は６５．０ｗｔ．％のＦｅ−３１ｗｔ．％のＭｎ−４．０ｗｔ．％のＭｏ等、０．２５ｗｔ．％から４．０ｗｔ．％の間のＭｏを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｍｏ合金（本開示に従ったＦｅ−Ｍｎ−Ｍｏ合金のモリブデン含量又は任意のＦｅ−Ｍｎ−Ｘ合金のモリブデン含量は、わずか０．１０ｗｔ．％、０．１５ｗｔ．％、０．２０ｗｔ．％、０．２５ｗｔ．％、０．５０ｗｔ．％、０．６５ｗｔ．％又は０．８０ｗｔ．％、及び１．０ｗｔ．％、１．５ｗｔ．％、２．０ｗｔ．％、２．５ｗｔ．％、３．０ｗｔ．％、３．５ｗｔ．％、４．０ｗｔ．％、４．５ｗｔ．％又は５．０ｗｔ．％ほどであってもよく、或いは上記の値のいずれかにより定義した任意の範囲内の任意のパーセンテージであってもよい。）
−６５．０ｗｔ．％のＦｅ−３４．９５ｗｔ．％のＭｎ−０．０５ｗｔ．％のＮ；６５．０ｗｔ．％のＦｅ−３４．８５ｗｔ．％のＭｎ−０．１５ｗｔ．％のＮ；又は６５．０ｗｔ．％のＦｅ−３４．５５ｗｔ．％のＭｎ−０．４５ｗｔ．％のＮ等、０．０５ｗｔ．％から０．４５ｗｔ．％の間のＭｏを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｎ合金（本開示に従ったＦｅ−Ｍｎ−Ｎ合金の窒素含量又は任意のＦｅ−Ｍｎ−Ｘ合金の窒素含量は、わずか０．０１ｗｔ．％、０．０２ｗｔ．％、０．０３ｗｔ．％、０．０４ｗｔ．％、０．０５ｗｔ．％、０．０６ｗｔ．％又は０．０７ｗｔ．％、及び０．１０ｗｔ．％、０．１１ｗｔ．％、０．１２ｗｔ．％、０．１３ｗｔ．％、０．１４ｗｔ．％、０．１５ｗｔ．％、０．２５ｗｔ．％、０．３５ｗｔ．％又は０．４５ｗｔ．％ほどであってもよく、或いは上記の値のいずれかにより定義した任意の範囲内の任意のパーセンテージであってもよい。）
−３５ｗｔ．％のＭｎ、０．２５ｗｔ．％のＣｒ、０．５０ｗｔ．％のＭｏ及び残部のＦｅ等、０．２５ｗｔ．％から０．７５ｗｔ．％の間のＣｒ、及び０．５０ｗｔ．％から１．０ｗｔ．％の間のＭｏを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｃｒ−Ｍｏ合金  −３５ｗｔ．％のＭｎ、０．２５ｗｔ．％のＣｒ、０．１０ｗｔ．％のＮ及び残部のＦｅ等、０．２５ｗｔ．％から０．７５ｗｔ．％の間のＣｒ、及び０．０５ｗｔ．％から０．５０ｗｔ．％の間のＮを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｃｒ−Ｎ合金
−３５ｗｔ．％のＭｎ、０．５０ｗｔ．％のＭ、０．１０ｗｔ．％のＮ及び残部のＦｅ等、０．２５ｗｔ．％から０．７５ｗｔ．％の間のＣｒ、０．５０ｗｔ．％から１．０ｗｔ．％のＭｏ及び０．０５ｗｔ．％から０．５０ｗｔ．％の間のＮを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｍｏ−Ｎ合金
−３５ｗｔ．％のＭｎ、０．２５ｗｔ．％のＣｒ、０．５０ｗｔ．％のＭｏ、０．１０ｗｔ．％のＮ及び残部のＦｅ等、０．２５ｗｔ．％から０．７５ｗｔ．％の間のＣｒ、０．５０ｗｔ．％から１．０ｗｔ．％のＭｏ及び０．０５ｗｔ．％から０．５０ｗｔ．％の間のＮを有するＦｅ−Ｍｎ−Ｃｒ−Ｍｏ−Ｎ合金
を含むことができる。
【００５０】
このようにして、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｎ又はそれらの任意の組合せで合金化した本発明のＦｅ−Ｍｎワイヤ材料は、冷間加工等の機械的調整の後、生体内での使用に適切である。更に、この最終機械的調整から得られたワイヤ製品は、Ｆｅ３５Ｍｎ合金系で観察された特性に一致するその反強磁特性を維持し、したがって、本発明のＦｅ−Ｍｎ合金材料で製造した医療デバイスを植え込んだ患者の磁気共鳴画像ＭＲＩの適用に適合する。Ｆｅ−Ｍｎ材料の予期される一様な表面浸食により促進される生吸収性も保たれる。
【００５１】
製品構造−バイメタル・ワイヤ
腐食を制御する合金化元素（例えばＣｒ、Ｍｏ及び／又はＮ）を有するＦｅ−Ｍｎ合金もバイメタルワイヤに関して使用でき、そのために、バイメタル・ワイヤの一方または両方の構成要素における材料の機械的調整を可能にしたままで、バイメタル・ワイヤの分解の制御も容易にする。
【００５２】
次に図２を参照すると、バイメタル複合ワイヤ３０は、円形断面を有し、長手方向軸に沿って延在し、第１の生分解性材料から製造した外殻、外装又は管３２、及び第２の生分解性材料から製造した芯３４を含む。外殻３２は、ワイヤ３０を必要に応じて巻回、編組又は撚り合わせることができるように、全体が環状断面形状を有する管等の一様な連続表面又は覆いとして形成できる。
【００５３】
以下で更に説明するように、第１の生分解性材料は、外殻３２に使用できる一方で、第２の生分解性材料は、芯３４に使用できる。例示的一実施形態では、複合ワイヤ３０に使用する２つの生分解性材料のうち一方は、上記で詳細に説明したように孔食から保護する追加構成要素元素（Ｘ）を含む鉄−マンガン合金（Ｆｅ−Ｍｎ）である。この追加元素（Ｘ）は、クロム（Ｃｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、窒素（Ｎ）又はそれらの任意の組合せを含むことができる。
【００５４】
２つの生分解性材料のうち他方は、本開示に従ったあらゆる他の材料とすることができる。一実施形態では、他方の材料は、純金属鉄（Ｆｅ）、Ｆｅ−３０Ｍｎ若しくはＦｅ−３５Ｍｎ等の反強磁鉄−マンガン合金（Ｆｅ−Ｍｎ）、又は別の鉄ベース合金（Ｆｅ合金）等、鉄ベースとすることができる。別の実施形態では、ワイヤ３０の他方の材料も純マグネシウム（Ｍｇ）、又はＺＭ２１（Ｍｇ−２Ｚｎ−ｌＭｎ）、ＡＥ２１（Ｍｇ−２Ａｌ−１ＲＥ、但しＲＥはＳｃ、Ｙ及び１５個のランタノイド、即ちＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、・・・Ｌｕ等の希土類金属のいずれかである）、ＡＥ４２（Ｍｇ−４Ａｌ−２ＲＥ）、ＷＥ４３（Ｍｇ−４Ｙ−０．６Ｚｒ−３．４ＲＥ（イットリウム、ジルコニウム等のＲＥ））等のマグネシウム・ベース合金（Ｍｇ合金）等、マグネシウム・ベースとすることができる。
【００５５】
本開示の目的で、（実施例の項で以下に詳細に説明するもの等の）例示的バイメタル複合ワイヤは、合計ワイヤ断面積の特定の残部パーセンテージを有する第１の材料及び第２の材料として表される。したがって、その式は、［第１の材料］−ＤＦＴ−Ｘ％［第２の材料］として表示でき、式中、第２の材料は断面積のＸ％であり、第１の材料は、ワイヤ断面の残部、即ち（１００−Ｘ）％である。例えば、Ｆｅ３５Ｍｎ−ＤＦＴ−２５％Ｍｇは、ワイヤ３０の合計断面積の２５％のＭｇであり、断面積の残りの７５％はＦｅ３５Ｍｎにより占められる。β材料製の芯３４がＭｇであり、α材料製の殻３２がＦｅ３５Ｍｎである、この構造体の一実施形態を図４ｂに示す。
【００５６】
図４ａ〜図４ｃに示すように、実験で使用する金属の相対的割合は、単構造ワイヤ３１の相対的厚さ、又は複合ワイヤ３０の芯３４及び殻３２の相対的厚さを変更することにより変更できる。図４ａは、第１の材料αから完全に製造した、外側断面直径ＤＷを有する単構造ワイヤ材料３１を示す。図４ｂは、殻３２が厚さＴ１を有する第１の材料αから製造したステント用ワイヤ等のワイヤ３０を示し、この厚さＴ１は、全体直径ＤＷに対して、材料αがワイヤ３０の合計断面積の７５％を占める一方で、第２の材料βから形成した芯３４がワイヤ３０の断面積の残部（２５％）を占めることを確実にするのに十分である。図４ｃは、材料αがワイヤ３０の合計断面積の４３％を占める一方で、第２の材料βから形成した芯３４がワイヤ３０の断面積の残部（５７％）を占めるように、殻３２が、減少させた厚さＴ２を有する第１の材料αから製造されたステント用ワイヤ等のワイヤ３０を示す。ワイヤ３１又は３０を延伸する場合、直径ＤＷは、延伸ワイヤ材料の仕上げ直径Ｄ２Ｓ（図３ａ及び図３ｂ）と同じである。
【００５７】
一部の例示的実施形態では、外径ＤＷは、１２５μｍである。ワイヤ３０及び／又は３１から製造したステント４０は、例えば約７ｍｍとすることができる合計外径ＤＳを有する。ステント４０は、ワイヤ３０、３１又はワイヤ３０と３１との組合せから製造した管状メッシュ・ステント足場であってもよい。図３（ｄ）のように、１２７μｍの例示的ストラットの厚さ（即ちワイヤ直径ＤＷ）及び７ｍｍの拡張型管直径ＤＳを、末梢血管の足場材に使用される現在の自己拡張型ステント設計と同様の寸法として選択する。
【００５８】
ステント又は他の生体内構造体に組み込まれる複合ワイヤ３０に関して、第１の（即ち外側）生分解性材料は、第２の（即ち内側）生分解性材料よりも緩やかな速度で生体内で分解するように選択でき、そのために、全体の構造一体性及び強度は、最初の植込み後ある時間期間の間実質的に維持される一方で、より緩やかな分解の外側材料は、生体吸収又は生体再吸収される。この最初の期間の後、外側材料が腐食するにつれて比較的急速な生分解が続き、生体内環境の物質との相互作用により内側材料が生分解にさらされる。いくつかの例示的実施形態では、ほぼ等しい量の第１の生分解性材料及び第２の生分解性材料が使用される場合に、この構造体の様式を用いる。しかし、以下で説明するように、相対的な分解速度は、様々な量の第１の生分解性材料及び第２の生分解性材料を有するワイヤ構造体を提供することにより変更できる。
【００５９】
外殻３２及び芯３４は、同じ材料又は異なる材料から形成できること、並びに特定用途のための必要又は要望に応じて殻３２又は芯３４のどちらかを上述の材料のうちいずれかから形成できることが企図される。例えば、殻３２は、比較的より緩やかな生分解性材料から形成でき、芯３４は、比較的より急速な生分解性材料から形成できる。他の実施形態では、この構成を逆転でき、殻３２を比較的より急速な生分解性材料から形成でき、芯３４を比較的より緩やかな生分解性材料から形成できる。更に、本開示に従って製作したワイヤから製造したステントは、構成要素ワイヤの機構及び分解速度全体のペース（及びしたがって、ステント構造体自体の分解速度も）に対して十分に設計された制御を提供し、それにより治療の最適化を促進する。
【００６０】
例示的一実施形態では、生体内用途で設計した複合ワイヤ３０は、その外表面に沿って孔食を防止する上述のＦｅ−Ｍｎ−Ｘ合金から製造した殻３２、及びＭｇ又はＭｇベース合金から形成した芯３４を有することができる。このＭｇ又はＭｇベースの芯３４は、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ殻３２と比較すると比較的軟らかい材料であり、そのために芯３４は、殻３２に対する機械的応力の軽減を実現し、それにより、ワイヤ３０の形成中及び使用中に殻３２の破断を防止する。例えば、例示的ワイヤ３０は、殻３２、芯３４又は殻３２及び芯３４の両方にＦｅ−Ｍｎ−Ｘ組成物を含むことができる。これらのＦｅ−Ｍｎ−Ｘ組成物は、単構造ワイヤ実施形態に関して上記で説明した組成物を含めた、本明細書に記載の材料組成物のいずれかから選択できる。例えば、ワイヤ３０は、以下の材料組成物から形成できる：
−ＦｅＭｎＸ−ＤＦＴ−２５％Ｍｇ：７５％の鉄−マンガン−Ｘ（但しＦｅ及びＭｎは、本明細書に記載した材料組成物のいずれかに従った量で提供され、Ｘは、本明細書に記載の材料組成物のいずれかに従ったＮ、Ｃｒ又はＭｏのうち１つ又は複数を有する耐孔食合金化元素である）及び２５％のマグネシウム；並びに
−ＦｅＭｎＸ−ＤＦＴ−５７％Ｍｇ：４３％の鉄−マンガン−Ｘ（但しＦｅ及びＭｎは、本明細書に記載した材料組成物のいずれかに従った量で提供され、Ｘは、本明細書に記載の材料組成物のいずれかに従ったＮ、Ｃｒ又はＭｏのうち１つ又は複数を有する耐孔食合金化元素である）及び５７％のマグネシウム；
−ＦｅＭｎＸ−ＤＦＴ−２５％ＭｇＺＭ２１：７５％の鉄−マンガン−Ｘ（但しＦｅ及びＭｎは、本明細書に記載した材料組成物のいずれかに従った量で提供され、Ｘは、本明細書に記載の材料組成物のいずれかに従ったＮ、Ｃｒ又はＭｏのうち１つ又は複数を有する耐孔食合金化元素である）及び２５％のマグネシウムＺＭ２１。この合金は、本開示ではＦｅＭｎＸ−ＤＦＴ−２５Ｍｇ、ＦｅＭｎＸ−２５ＭｇＺＭ２１又はＦｅＭｎＸ−２５Ｍｇとも呼ぶことができる。
【００６１】
ワイヤの殻３２は、生分解性ポリマー３５（図２）により部分的又は完全に被覆でき、この生分解性ポリマーは、新生内膜増殖及び／又は再狭窄を更に阻止するように薬剤溶出性であってもよい。適切な生分解性ポリマーには、例えばポリ‐Ｌ乳酸（ＰＬＬＡ）及びポリ−Ｌグリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。ワイヤは、ステント４０（図４ｄ）等の医療デバイスに形成する前又はその後のいずれかで被覆できる。
【００６２】
ワイヤの製作
本開示に従った合金は、最初に、インゴットの鋳造、連続鋳造又は所望の材料の押出し等によってバルクで形成する。次に、バルク材料を高温加工して所望のプリフォームの大きさ及び形状にすることによって、このバルク材料を適切なプリフォーム材料（例えば棒、板又は中空管）に形成する。本開示の目的で、高温加工は、材料を室温を上回る昇温に加熱し、材料を昇温で維持しながら所望の成形及び形成作業を実施することにより達成される。次に、インゴット等の得られたプリフォーム材料は、冷間加工サイクルと焼鈍サイクルとの繰り返しによって更に加工し、棒、ワイヤ、管、シート又は板製品等の最終形態にする。例示的一実施形態では、この更なる加工は、以下で更に説明するようにワイヤ３０及び／又は３１を製作するために使用する。
【００６３】
単構造ワイヤ３１は、最初に、延伸及び焼鈍のスケジュールを含めた従来の方法を使用して製作でき、最終加工前にプリフォーム材料（インゴット又は棒等）を所望の直径のワイヤに変換するようにする。即ち、プリフォーム材料は、ダイ３６（図３ａ）に通して延伸してインゴットの外径をわずかに減少させ、一方で材料を伸長させ、その後、材料を焼鈍して、延伸加工により材料に付与される内部応力を軽減する（即ち残留冷間加工）。次に、焼鈍されたこの材料をより小さな仕上げ直径を有する新たなダイ３６に通して延伸して、材料の直径を更に減少させ、材料を更に伸長させる。材料の更なる焼鈍及び延伸は、材料がワイヤ３１への最終加工の準備が整ったワイヤ構造体に形成されるまで反復的に繰り返される。
【００６４】
ワイヤ３０（図２）を形成するには、芯３４を殻３２に挿入して最初のワイヤ構造体を形成し、次に、ワイヤ構造体の端部を先細にしてその端部を延伸ダイ３６内に入れるのを容易にする（図３ｂ）。次に、延伸ダイ３６を通って突出した端部をダイ３６を通して把持し、引っ張り、構造体の直径を減少させ、殻３２の内面を芯３４の外面としっかり物理的に接触させる。より具体的には、最初の延伸工程は、殻３２が芯３４の外径上で閉鎖するように殻３２の内径を減少させ、そのために殻３２の内径は、芯３４の外径に等しくなり、それにより、図２に示すように、断面で見ると内芯３４は、外殻３２を完全に塞ぐことになる。
【００６５】
延伸ステップでは、ワイヤ３０又は３１を冷間加工にさらす。本開示の目的で、冷間加工方法は、室温又は室温付近、例えば２０〜３０度での材料変形をもたらす。複合ワイヤ３０の場合、延伸は、殻３２及び芯３４の両方の材料に冷間加工を付与し、同時に両方の材料の断面積を減少させる。延伸ステップ中にワイヤ３０又は３１に付与される合計冷間加工は、以下の式（Ｉ）を特徴とする：
【００６６】
【数１】
0006485642.tif 000002
式中、「ｃｗ」は、元の材料面積の減少によって定義される冷間加工であり、「Ｄ２Ｓ」は、１回又は複数回の延伸後のワイヤの外側断面直径であり、「Ｄ１Ｓ」は、同じ１回又は複数回の延伸前のワイヤの外側断面直径である。
【００６７】
図３ａ及び図３ｂを参照すると、冷間加工ステップは、図示する延伸工程によって実施できる。図示するように、ワイヤ３０又は３１は、延伸ステップ前のワイヤ３０又は３１の直径Ｄ１Ｓよりも小さい出力直径Ｄ２Ｓを有する潤滑ダイ３６に通して延伸する。ワイヤ３０又は３１の外径は、それに応じて延伸前の直径Ｄ１Ｓから延伸後直径Ｄ２Ｓに減少し、それにより冷間加工ｃｗが付与される。
【００６８】
代替的に、ワイヤの冷間据込み、冷間圧延（例えば平坦なリボン形状又は他の形状にする）、押出し、曲げ加工、しごき（ｆｌｏｗｆｏｒｍｉｎｇ）又はピルガー圧延（ｐｉｌｇｅｒｉｎｇ）等の他の方法によって正味の冷間加工をワイヤ３０又は３１に蓄積できる。冷間加工は、本明細書に記載の技法を含めた技法の任意の組合せ、例えば冷間据込み、続いて潤滑ダイに通して延伸し、冷間圧延により仕上げをしてリボン若しくはシート形態又は他の形状のワイヤ形態にすることによっても付与できる。例示的一実施形態では、ワイヤ３０の直径がＤ１ＳからＤ２Ｓに減少する冷間加工ステップは、一回の延伸で実施され、別の実施形態では、ワイヤ３０の直径がＤ１ＳからＤ２Ｓに減少する冷間加工ステップは、複数回の延伸で実施され、この複数回の延伸は、焼鈍ステップを延伸の間に全く有さずに連続的に実施される。
【００６９】
焼鈍を間に入れることなく延伸加工を複合ワイヤ３０に繰り返す工程に関して、後続の各延伸ステップでは、ワイヤ３０の全断面積が減少するときにワイヤ３０の全断面積に対する殻３２及び芯３４の断面積の比率が名目上保たれるように、ワイヤ３０の断面を比例的に更に減少させる。図３ｂを参照すると、延伸前殻外径Ｄ１Ｓに対する延伸前の芯外径Ｄ１Ｃの比率は、対応する延伸後の比率と同じである。言い換えれば、Ｄ１Ｃ／Ｄ１Ｓ＝Ｄ２Ｃ／Ｄ２Ｓである。
【００７０】
別様には焼鈍として当技術分野で公知である、第１の材料又は第２の材料のいずれかの溶融点を超えない名目温度での熱応力の軽減を使用して、延伸ステップの間に完全に稠密な複合材料の延性を改良し、それにより後続の延伸ステップによる更なる塑性変形を可能にする。ワイヤ延伸に関する更なる詳細は、２００９年２月２７日出願、「交互の芯複合ワイヤ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  Ｃｏｒｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｗｉｒｅ」と題し、本発明の譲受人に譲渡された米国特許出願第１２／３９５，０９０号で説明され、この出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。上式（Ｉ）を使用して冷間加工ｃｗを計算する場合、冷間加工を材料に付与する工程の後で焼鈍を実施していないことを仮定する。ワイヤ３０を結晶粒の再結晶化に十分な温度まで加熱すると、累積された冷間加工が除かれ、事実上、冷間加工ｃｗがゼロに再設定される。
【００７１】
一方で、焼鈍工程をその後伴なわずに延伸又は他の機械的加工を受けたワイヤ３０又は３１は、ある量の冷間加工を保持する。残留冷間加工量は、Ｄ１ＳからＤ２Ｓへの直径の全体的な減少によって決まり、付与された冷間加工に起因する材料内の個々の結晶粒変形に基づいて数量化できる。図３ｃを参照すると、ワイヤ３１は、結晶粒１２の実質的な等軸化を見せる焼鈍後の状態で示され、即ち結晶粒１２は、全体が球形状を画定し、結晶粒１２の全長Ｇ１の測定値は、測定方向に関係なく同じである。（上記した）ワイヤ３１の延伸後、等軸結晶粒１２は、細長い結晶粒１４（図３ｄ）に変換され、それにより、結晶粒１４は、細長い結晶粒長さＧ２（即ち結晶粒１４により画定される最も長い寸法）及び結晶粒幅Ｇ３（即ち結晶粒１４により画定される最も短い寸法）を画定する長手方向構造である。結晶粒１４の伸びは、冷間加工工程によるものであり、結晶粒１４の長手方向軸は、図３ｄに示すように延伸方向と全体的に位置が合う。
【００７２】
延伸後ワイヤ３１の残留冷間加工は、幅Ｇ３に対する細長い結晶粒長さＧ２の比率として表すことができ、そのため、より大きな比率は、更に遠くに「伸張されている」結晶粒を暗示し、したがってより大きな量の残留冷間加工を暗示する。その一方で、中間延伸工程後に焼鈍されるワイヤ３１は、材料を再結晶化し、細長い結晶粒１４を変換して等軸結晶粒１２に戻し、残留冷間加工比率を１：１に「再設定」する。
【００７３】
上記のように、本発明のＦｅ−Ｍｎ−Ｘクラスの合金から形成した単構造生分解性ワイヤ３１は、本明細書に記載の冷間加工処理を受けることができる。これらの材料は、少なくとも８５％の冷間加工、及び場合によっては最大９９．９９％の冷間加工を経る能力、−実際には受ける能力−を有することができ、それにより広範囲にわたる冷間加工による強化オプションを可能にする。冷間加工は、上記で説明したように仕上げステップとして付与でき、そのため、結晶粒幅Ｇ３に対する結晶粒長さＧ２の「残留冷間加工」比率は、わずか１０：１、１５：１、２０：１又は２５：１、及び３０：１、３５：１、４０：１、４５：１又は５０：１ほどであるか、或いは上記の値のいずれかにより定義した任意の範囲内の任意の比率であってもよい。降伏強さＹＳは、１０００ＭＰａを超え、場合によっては１７００ＭＰａを上回ることができる。極限引張り強さＵＴＳは、約１３８０ＭＰａであり、場合によっては２０７０ＭＰａを超える。
【００７４】
以下の実施例３で詳細に説明する他の例示的単構造生分解性ワイヤも、以下の材料を含むことができる：５０％の残留冷間加工を有する鉄（本開示では、Ｆｅ５０、Ｆｅ−５０又はＦｅ−５０ＣＷと呼ぶこともできる）；９０％の残留冷間加工を有する鉄（本開示では、Ｆｅ９０、Ｆｅ−９０又はＦｅ−９０ＣＷと呼ぶこともできる）；及び９９％の残留冷間加工を有する鉄（本開示では、Ｆｅ９９、Ｆｅ−９９又はＦｅ−９９ＣＷと呼ぶこともできる）。
【００７５】
焼鈍温度及び／又は期間が材料を「軟化させる」のに十分低く保持されると同時に材料の再結晶化も防止する焼鈍工程を、残留冷間加工を有するワイヤに用いることもできる。複合ワイヤ３０に関して、構成要素材料の軟化点は、上記のように金属を接合した後、冷間加工を複合構造体に導入することにより制御される。単構造ワイヤ３１又は複合ワイヤ３０のいずれかに関し、変形エネルギーは、冷間加工された構造体に保存され、このエネルギーは、ワイヤ材料の応力の軽減に必要な熱エネルギー量を低減する役割を果たす。この加工は、材料の溶融点の４０％から５０％の範囲での温度で複合構造体の焼鈍を促進し、そのために、低温焼鈍工程では、細長い結晶粒１４を変換して等軸結晶粒１２に戻すことなく金属ワイヤ材料に対する延性を実現する。そのような延性は、以下で説明するワイヤの巻回を促進し、ワイヤを低延性が望ましくないと思われる生体内使用に適した状態にする。
【００７６】
製作後、次に、得られたワイヤ３０を編組して図１Ａのステント等のステント形状にし、編み込んで図１Ｂのステント等のステント形状にするか、或いは例えば血管又は胃用ステント、動脈瘤凝固用デバイス又は血液フィルタ等の医療デバイスに形成できる。上記の適用例では、ワイヤ３０は、典型的には２０μｍから２５０μｍの間の最終仕上げ直径Ｄ２Ｓまで延伸されることになる。
【００７７】
ワイヤ３０及び３１の降伏強さ、したがってそれらの復元力は、最終直径Ｄ２Ｓを達成するためにワイヤ３０及び３１に加えられたひずみ−硬化変形（例えば冷間加工）の量により影響を受ける。場合によっては、降伏強さは、上記したワイヤの最終延伸後に加えられた非結晶化熱処理によっても影響を受けることがある。ワイヤ３０及び３１の強度及び復元力を変更できることにより、自己拡張型ステント用等の弾性設計のワイヤ、又はバルーン拡張型ステント用等の塑性挙動設計のワイヤの使用を可能にする。同時に、本明細書に記載のＣｒ、Ｍｏ又はＮ等の本発明の材料内の耐孔食元素の合金化により、残留冷間加工を有するワイヤ材料がＦｅ−Ｍｎ二元構造合金に関連する一様な分解特性を保持可能になるため、ワイヤは生体内使用に適している。
【００７８】
ワイヤの生分解
材料選択に加えて、ワイヤ３０及び３１の機械的特性は、その分解速度を決定するために選択できる。例えば、複合ワイヤ３０の殻３２及び芯３４の厚さは、それらのそれぞれの生分解速度を制御するように選択でき、比較的より厚い構造体は、生分解により多くの時間を必要とし、比較的より薄い構造体は、生分解により少ない時間しか必要としない。更に、殻、芯及び／又は全体を形成するデバイスの形状は、ワイヤ３０の他の領域よりも大きな程度で体内組織にさらされる、ワイヤ３０の特定領域をもたらすことができ、このことは、生分解速度に影響を与え得る。単構造ワイヤ３１は、より急速又はより緩やかな生分解を促進するために、大きさ及び／又は形状に関して同様に制御できる。
【００７９】
ステントと周囲の生物学的、解剖学的環境との間の複雑な相互作用により、多数の特定用途向けニーズ、及び往々にして患者固有のニーズがステント・ワイヤの機械的特性に生じる。より具体的には、構成要素ワイヤの特定の機械的設計に固有のステント反応力は、血管の内膜に作用する。ステントと隣接する血管との間の接触により生じるこうした反応力は、内皮からの細胞応答を直接的に誘発し、それにより細胞−血液相互作用に影響を与える。内皮細胞は、血管壁をせん断する血流による刺激に関連する機械的情報伝達経路に応答して、血管拡張、遺伝子発現及び炎症シグナリング配列等の重要な生物学的反応を調整する。内皮も、内膜下層にみられる炎症促進性サイトカイン及び凝集促進性接着分子から血液を保護する。
【００８０】
これらの過程は、アテローム動脈硬化症、以前の医療介入、年齢及び運動を含めた患者固有の要因により影響を受ける場合がある、複雑なシグナリング及びフィードバック機構に依存する。有利なことに、本開示に従って製造したステント及びワイヤは、解剖学的構造、血液及び細胞の適合性、長期の内皮機能性、破断耐性並びに患者固有の生体吸収速度を考慮する設計を最適化する能力を提供する。そのような設計最適化は、例えば本開示に従った冷間加工調整、熱機械的加工及び材料の選択により実現できる。材料及び／又はデバイスの機械的特性に対する、こうした変動要素の特定の影響を以下の実施例で詳細に示す。
【００８１】
本開示に従って製造したワイヤ及びステントは、外科医が長期にわたり自然な反応のステントを植え込むのを可能にし、それにより遅発性ステント血栓症、関連する血管閉塞及び終生続く抗血小板療法等の遅発性合併症を低減する。自己拡張型、生体適合性、生分解性ステント設計で使用する場合、本発明のワイヤは、この理想的な治療オプションをより困難な四肢の血管構造に更に拡大できる。
【００８２】
より具体的には、本開示に従って製造した生体吸収性ワイヤ及びステントは、最初、四肢の可動血管の湾曲に耐えることができ、血管リモデリングに十分な時間を与え、その後、生分解できる。したがって、本発明のワイヤは、高度の湾曲領域（即ち四肢）に植え込まれるステントの使用、及び要求が厳しい他の用途に理想的に適している。
【００８３】
本開示のワイヤを組み込むバルーン拡張型ステント設計は、低いバルーン圧力で設置され、絶えずより低い拡張力を加えられることが企図される。ステント設計は、予想される血管リモデリング後等の所望時間後、生体吸収されるように適合することもでき、血管リモデリングは、その後、制約なく内皮機能性及び血管反応性を促進できる一方で、必要に応じて、将来の再インターベンションも容易にする。
【００８４】
本開示に従って製造したワイヤは、若年患者の長期の治療に特に設計したステントに製作することもできる。そのような設計は、身体成長への適合及び将来の再インターベンションの有効化に焦点を当てることができる。ＣＨＤのための理想的なステントは、十分なリモデリングが生じる前の血管リコイルを回避するために、比較的より緩やかな所望の速度で生体吸収されるステントとすることができる。
【００８５】
本発明のワイヤは、ステントの制御可能な分解速度の機会ももたらし、血管リモデリングのための、患者によって異なる時間を与える。上記のように、患者固有のステント分解速度は、障害のない再インターベンション及び自然な長期の血管反応性を可能にすることによって長期の利益も提供する。
【００８６】
バイメタル複合ワイヤ３０に関し、比較的急速な分解芯３４が露出し始めるまで分解全体が比較的より緩やかなペースで生じるように、外殻３２は比較的より緩やかな分解構成要素として設計できる。この段階で、例えばワイヤ構造体３０がＦｅＭｎＸ外殻３２及びマグネシウム芯又はマグネシウム合金芯を有する場合、電気化学ポテンシャルは、芯３４をより急速な分解状態にすることになる。いくつかの設計では、この中間分解点は、低減した柔軟性を有し、血管壁により類似した薄いＦｅＭｎＸ外殻３２を残すことがあり、それにより、より自然な血管運動及び反応性を可能にする。更に、ＦｅＭｎＸの残りの中空外殻３２には、生体内で流体接触する更なる表面積が現れることになり、それによって材料を同等の単構造鉄ワイヤ又は鉄合金ワイヤよりも急速に分解させる。
【００８７】
より急速な分解材料から形成した外殻３２及びより緩やかな分解材料から形成した芯３４を有するワイヤ構造体において、分解過程では、外殻３２が消費され、中間の概ね連続する芯３４が残ることが予想される。上記した実施形態と同様に、この比較的薄い芯要素は、柔軟性の改良、生物吸収速度の増大、及び同時に血管治癒応答の改良をもたらすことになり、単構造生分解性ワイヤと比較して、血栓症、粒子の塞栓及び再狭窄の危険性を減らす。
【実施例】
【００８８】
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々な特徴及び特性を示すが、本発明に対する限定と解釈すべきではない。
【実施例１】
【００８９】
単構造Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金ワイヤ材料
この実施例では、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｎ又はそれらの組合せで合金化した例示的単構造Ｆｅ−Ｍｎワイヤを製作、特性決定、試験した。
【００９０】
耐孔食性指数（ＰＲＥＮ）は、様々な種類の材料の孔食耐性をそれらの化学組成に基づき比較するために使用できる。本実施例では、ＰＲＥＮを以下のように計算する：
ＰＲＥＮ＝Ｃｒ＋３．３（Ｍｏ＋０．５Ｗ）＋１６Ｎ
式中、全ての要素は、ｗｔ．％量として表される。
【００９１】
表１−１は、本開示に従って製造したワイヤのＰＲＥＮをまとめたものである。図示するように、合金化元素として使用する様々なレベルのＣｒ、Ｍｏ及びＮを有する３本のサンプルからなる群で９本のワイヤ・サンプルを作製した。３本のサンプルからなる各群は、図示する所与の合金化元素の量の様々なｗｔ．％量で合金化した。
【００９２】
本開示に従って製造した様々なＦｅ−Ｍｎ合金ワイヤの耐孔食性指数（ＰＲＥＮ）
【００９３】
【表１−１】
0006485642.tif 000003
【００９４】
図示のように、ＰＲＥＮは、合金化元素の対応する増加と共に増大する。したがって、孔食速度は、ステント等の医療デバイスに使用するワイヤのために変化させることを予想でき、それにより、冷間加工サンプル内でのより一様な分解を促進する。
【実施例２】
【００９５】
単構造Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ合金ワイヤ材料
この実施例では、例示的単構造ワイヤを製作、試験、特性決定した。
【００９６】
１．Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ単構造ワイヤの製作
インゴットを溶解し、１２．７ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さのプリフォームに鋳造した。表１−１に従った標的化学的性質を有するインゴットは、最低純度９９．９５ｗｔ．％の一次金属からアーク溶解することにより作出した。これらのインゴットは、それぞれの冷間加工ステップ間の延性を回復するために、反復焼鈍と組み合わせた据込み及びワイヤ延伸を含めた従来の冷間加工技法により冷間加工してワイヤにする。全てのワイヤは、試験及び特性決定のための０．１０２ｍｍの仕上げ直径への冷間加工延伸前に、０．６４ｍｍの直径で最終再結晶化焼鈍処理を受けた。
【００９７】
２．Ｆｅ−Ｍｎ−Ｘ単構造ワイヤの特性決定
生体吸収性材料の分解速度は、研究所において、模擬体内環境、例えば様々な哺乳類血清又は血清タンパク質を補充した食塩水又は緩衝食塩水を使用して測定できる。この試験様式は、生体内条件にさらされる植込み体で観察されることになる本来の分解速度の近似値を示し、したがって様々な材料の分解及び材料条件を比較するのに有用である。
【００９８】
材料の分解速度に影響を与えることが予想された変動要素には、試験溶液のｐＨ又は相対的酸性度、タンパク質吸着及び／又は結合、生体内免疫応答、流体の流速、局所的温度、分解副生成物の局所的クリアランス速度、並びに応力誘起腐食、細胞接着、タンパク質の発現及び線維性被包等の他の複雑な変動要素を含む。固形異物が植え込まれたとき、生じる最初の反応のうち１つは、タンパク質吸着である。そのため、タンパク質吸着は、最初の分解応答における重要な変動要素であることが予想された。吸着タンパク質の量、及び吸着タンパク質と材料との間の結合強さは、タンパク質の性質及び植込み体表面の化学的性質に依存する。流動するヒトの血液において、金属及びポリマー表面に通常吸着する２つのタンパク質には、血清アルブミン及びフィブロネクチンを含む。こうしたタンパク質は、鉄表面に強く接着することが明らかになっており、この強力な結合は、おそらく保護防壁をもたらし、この保護防壁が、水酸化鉄及び酸化鉄ベースの分解製品の排出を減らし、それにより金属の分解速度を遅らせる。
【００９９】
表１−１の材料仕様に従ってワイヤを製作した。「二元構造」ワイヤ（即ち対照として使用する耐孔食元素のないＦｅ−Ｍｎワイヤ）、及び表１−１の試験番号２、５、６及び８のワイヤ合金。これらの試験材料を１．２５ｍｍ直径の単線コイル・ステントに形成し、これらを３７±１度の成ウシ血清環境内で低速撹拌にかけることによって、分解速度及び破断の出現に対して試験した（週に一度血清を交換した）。週に一度の血清交換時に、サンプルを、洗浄乾燥したサンプルを精密に計量することによって質量損失に関して検査した。サンプルを破断に関しても検査し、サンプル・バイアル中に含まれた完全に分離した欠片の数により破断数を記録した。
【０１００】
表２−１は、上記したワイヤ組成物（即ち表１−１の「二元構造」及び試験番号２、５、６及び８として挙げたワイヤ組成物）に対して観察された破断数をまとめたものである。表２−１に示すように、温置５０日後、合金試験番号２及び８では、群で観察した最低の破断数である、１ステント当たり平均１及び１．７５の破断を含むことを観察した。試験から５０日を越えた二元構造Ｆｅ−Ｍｎ合金に関して、平均５の破断を観察した。
【０１０１】
所与の時間（日数）に対するＮ＝４の平均破損数
【０１０２】
【表２−１】
0006485642.tif 000004
【０１０３】
各試験サンプルに対する破断数を図９ａ〜図９ｅに示す。具体的には、図９ａは、合金番号２に関するデータを示す。図９ｂは、合金番号５に関するデータを示す。図９ｃは、合金番号６に関するデータを示す。図９ｄは、合金番号８に関するデータを示す。図９ｅは、対照「二元構造」合金に関するデータを示す。
【０１０４】
表２−２は、表２−１に示したデータのために計算した標準偏差を示す。これらの標準偏差は、図９ａ〜図９ｅそれぞれの各時間入力に関する縦棒として図式的に示す。
【０１０５】
所与の時間（日数）に対するＮ＝４の破損数の標準偏差
【０１０６】
【表２−２】
0006485642.tif 000005
【実施例３】
【０１０７】
ＤＦＴ構造体のための追加候補材料
この実施例では、例示的バイメタル複合ワイヤ及び高強度鉄単構造ワイヤを製作、試験、特性決定した。更に、３つのベンチマーク合金ワイヤを例示的ワイヤと比較するために製作、試験、特性決定した。
【０１０８】
１．バイメタル複合ワイヤ及び単構造ワイヤの製作
以下の表３−１及び表３−４のワイヤ番号１〜３に関して、寸法がＦｍｍの外径（ＯＤ）の純Ｆｅ棒を単構造（中実）ワイヤとして加工した。
【０１０９】
同様に、以下の表３−３及び表３−４のワイヤ番号７〜９に関して、それぞれが寸法Ｈｍｍの外径（ＯＤ）である３１６Ｌステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ及びニチノール合金ワイヤを単構造ワイヤとして加工した。
【０１１０】
以下の表３−２及び表３−４のワイヤ番号４〜６に関して、寸法Ａｍｍの外径（ＯＤ）×寸法Ｂｍｍの内径（ＩＤ）である純Ｆｅ管を寸法Ｃｍｍの外径（ＯＤ）純Ｍｇ棒上に詰め、延伸して、特定の面積区画を有する第１の複合体を作出した。値Ｄは、全体のワイヤ面積に対する芯面積の比率によって画定した面積区画である。
【０１１１】
全ワイヤは、得られるワイヤ製品に比較的高い強度を付与する適切なレベルのひずみ硬化で繰り返して延伸、焼鈍し、１２５μｍの最終名目仕上げＯＤにし、ワイヤを巻回した。ワイヤの引張り強さ特性は、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ５５６５試験機上で２４度の周囲作業場空気内にて単軸引張り試験で測定した。
【０１１２】
例示的単構造ワイヤ
【０１１３】
【表３−１】
0006485642.tif 000006
【０１１４】
例示的ＤＦＴワイヤ
【０１１５】
【表３−２】
0006485642.tif 000007
【０１１６】
単構造ベンチマーク合金ワイヤ
【０１１７】
【表３−３】
0006485642.tif 000008
【０１１８】
観測された引張り強さ特性は、ステント設計で使用されるＣｏ−Ｎｉ−Ｃｒ／タンタル複合ワイヤ等公知の材料の引張り強さ特性と同様であり、したがって、その後の形成及び血管壁支持機能に適切であることが予想される。
【０１１９】
数百メートルの長さのワイヤもまた、図１Ａに示すステントと同様の動脈支持構造体としての使用に適した、図５に示すワイヤ数２４本、編組角度９０°、直径５ｍｍのＩＤ管状ステント構造体に首尾よく編組した。
【０１２０】
２．張力、たわみ及びサイクル荷重における機械的特性の特性決定
この実施例では、例示的バイメタル複合ワイヤ及び単構造ワイヤに対して機械的試験を実施し、ワイヤの機械的特性を特性決定する。
【０１２１】
治療利益を最大にするために、あらゆる血管足場は、植込み後に血管壁により加えられる静的及び脈動的両方の径方向の力に機械的に耐え得るべきである。足場の静的強度は、理想的には、植込み後少なくとも３〜６ヶ月の間、急激なリコイル及び陰性リモデリングの防止に十分なものである。心拍に関連する脈動荷重は、リモデリングのこの期間中、１０７回の荷重サイクルを付与することになる。適切な材料強度を確実にするために、３１６Ｌステンレス鋼、コバルト−クロム−モリブデン合金（ＣｏＮｉＣｒ又はＭＰ３５Ｎ（登録商標））及びニチノール形状記憶合金（ＮｉＴｉ）等、臨床業務で慣例的に使用される材料に対して材料系を試験、比較する。試験の目的は、循環的曲げ疲労損傷に対する単軸張力及び耐久性を介してこうした合金をベンチマーク化することである。
【０１２２】
ａ．引張り強さ
本開示に従った例示的ワイヤの複合引張り強さ及び靭性は、区画的Ｆｅ構成要素に応じて増大することが予想される。
【０１２３】
ｉ．実験技法：張力試験
ワイヤ材料の破壊単軸張力試験を使用して、「従来ワイヤ及びナノ結晶ＮｉＴｉ金属間合金ワイヤにおける構造−特性の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ＮｉＴｉ  Ｉｎｔｅｒｍｅｔａｌｌｉｃ  Ａｌｌｏｙ  Ｗｉｒｅ」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ１８、５８２〜５８７頁（２００９年）、Ｊｅｒｅｍｙ  Ｅ．Ｓｃｈａｆｆｅｒ著、この開示全てを参照により本明細書に明確に組み込む）に記載の方法を用いる候補材料の極限強さ、降伏強さ、軸方向剛性及び延性を数量化する。これらの試験は、金属材料張力試験のための業界規格に従った、サーボ制御されたＩｎｓｔｒｏｎ荷重フレームを使用して実行する。
【０１２４】
生分解性ワイヤ及びベンチマーク合金ワイヤは、Ｉｎｓｔｒｏｎモデル５５００シリーズ荷重フレーム（Ｉｎｓｔｒｏｎ、米国、マサチューセッツ州Ｎｏｒｗｏｏｄ）を使用して、単調単回引張荷重増加サイクルで２５度、１０−３ｓ−１のひずみ速度で破壊検査する。
【０１２５】
ｉｉ．結果
図６ａ〜図６ｄは、個々の１２５μｍワイヤの応力−ひずみデータの線図である。
【０１２６】
極限引張り強さ、降伏強さ、破裂時の伸び、弾性係数及び靭性係数は、サンプルごとに６つの破損（Ｎ＝６）で試験した各サンプルの同様の線図から計算した。そのような試験の結果を図７ａ〜図７ｃにまとめる。図７ａ〜図７ｃにおいて、示されるエラー・バーは、１つの標準偏差に等しく、以下で表３−４に提示する。表３−４は、図７ａ〜図７ｃにグラフで表すデータに関する数値を含み、以下の括弧内の１つの標準偏差の名目値は、それぞれの各表の値である。
【０１２７】
名目１２５μｍ（０．００５インチ）バイメタル複合ワイヤ、鉄単構造ワイヤ及びベンチマーク・ワイヤに関する機械的特性データ
【０１２８】
【表３−４】
0006485642.tif 000009
【０１２９】
表３−４に示すように、引張り試験データは、例示的単構造ワイヤの機械的特性が３１６Ｌステンレス鋼ワイヤを含めたベンチマーク非生分解性材料に匹敵する及び／又は統計的に同様であることを示す。
【０１３０】
例示的バイメタル複合ワイヤの極限引張り強さ及び剛性は、３１６Ｌを下回る中間であった。１８．８ｍＪ／ｍｍ３及び３５．８ｍＪ／ｍｍ３それぞれにおけるＦｅ−ＤＦＴ−２５％Ｍｇ複合体及びＦｅ３５Ｍｎ−２５％ＭｇＺＭ２１複合体の靭性係数は、ベンチマークの３１６Ｌ及びＭＰ３５Ｎ（２７．９ｍＪ／ｍｍ３及び３８．１ｍＪ／ｍｍ３それぞれ）の靭性率と同様であった。
【０１３１】
ｂ．疲労耐性
本開示に従って製造した生体内ワイヤの機械的疲労耐久性は、冷間加工（ＣＷ）ひずみ−硬化したＦｅ外部の塑性変形に対する表面耐性の強化により、Ｆｅ又はＦｅ合金での複合化によって改良されることが予想できる。
【０１３２】
ｉ．実験技法：回転ビーム疲労試験
周期的荷重条件下、「従来ワイヤ及びナノ結晶ＮｉＴｉ金属間合金ワイヤにおける構造−特性の関係」に記載の回転ビーム疲労試験法を使用して損傷に対して試験することにより、候補材料の耐久性を経験的に決定した（上記を参照により組み込む）。これらの試験は、６０Ｈｚの周期速度を達成するＡ／Ｃ同期式モータ駆動回転荷重フレームを使用して実行する。試験は、最初、研究室周囲空気、２４±３度、破断又は試験中断までのＲ＝−１の最少から最大荷重ひずみの比率として定義した荷重比率で、１０７回のサイクルで実行する。これらのデータ、即ち損傷までのサイクル数及び荷重ひずみから、Ｗｏｅｈｌｅｒ荷重−寿命図を計算し、ベンチマーク合金系と比較する。
【０１３３】
１２５μｍ生体吸収性サンプル及びベンチマーク合金サンプルをモータ駆動ピン万力内に入れ、
εａｍｐ＝ｄ／（ｄ＋Ｄ）
に従って形状を画定したひずみレベルまで弾力的に荷重をかける。式中、ひずみの大きさ（εａｍｐ）は、ワイヤ直径ｄ及び曲げ直径Ｄによって定義される。サンプルを３６００ｒｐｍ、周囲空気（Ｔ＝２３±３度）内で破裂が達成されるまで又は試験が１０７回のサイクルで終了するまで回転させる。
【０１３４】
ｉｉ．結果
図８ａ〜図８ｇは、ひずみの大きさ−寿命図で線図化した結果の概要を示す。図８ａは、３本のベンチマーク単構造ワイヤの結果を示す。図８ｂ〜図８ｄは、ベンチマーク３１６Ｌステンレス材料と比較した、本開示に従って調製した例示的単構造ワイヤの結果を示す。図８ｅ〜図８ｇは、ベンチマーク３１６Ｌステンレス材料と比較した、本開示に従って調製した例示的バイメタル複合ワイヤの結果を示す。
【０１３５】
１０７回のサイクル（即ち図８ａ〜図８ｇの名称では「対数７．００」サイクル）では、例示的単構造材料及びバイメタル複合材料の疲労強さ（即ち約０．２％のひずみから０．３％のひずみを上回るまで）は、３１６Ｌ（０．３７％のひずみ）に匹敵した。
【０１３６】
市販の３１６Ｌ  ＢＸステントは、比較的軟らかい焼鈍金属を用いており、５０％のひずみ硬化（又は「冷間加工」を意味する「ＣＷ」）を有する鉄の例示的材料にみられる最も低い疲労強さと同様である、１０７回のサイクルで約０．２％の交番ひずみ限度を有する。
【０１３７】
本発明を例示的設計を有するものとして説明してきたが、本発明は、本開示の趣旨及び範囲内で更に修正できる。したがって、本出願は、本発明の一般的原理の使用による本発明のあらゆる変形形態、使用法又は適合を包含することを意図する。更に、本出願は、本発明が関係する当技術分野で公知又は慣習的実施の範囲内にあり、且つ添付の特許請求の範囲の範囲内にある本開示からのそのような逸脱を包含することを意図する。
【符号の説明】
【０１３８】
１２  結晶粒
１４  結晶粒
３０  バイメタル複合ワイヤ
３１  単構造ワイヤ３１
３２  殻
３４  芯
３６  ダイ
【図１Ａ】
0006485642.tif 000010
【図１Ｂ】
0006485642.tif 000011
【図２】
0006485642.tif 000012
【図３ａ】
0006485642.tif 000013
【図３ｂ】
0006485642.tif 000014
【図３ｃ】
0006485642.tif 000015
【図３ｄ】
0006485642.tif 000016
【図４ａ−４ｃ】
0006485642.tif 000017
【図４ｄ】
0006485642.tif 000018
【図５】
0006485642.tif 000019
【図６ａ】
0006485642.tif 000020
【図６ｂ】
0006485642.tif 000021
【図６ｃ】
0006485642.tif 000022
【図６ｄ】
0006485642.tif 000023
【図７ａ】
0006485642.tif 000024
【図７ｂ】
0006485642.tif 000025
【図７ｃ】
0006485642.tif 000026
【図８ａ】
0006485642.tif 000027
【図８ｂ】
0006485642.tif 000028
【図８ｃ】
0006485642.tif 000029
【図８ｄ】
0006485642.tif 000030
【図８ｅ】
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【図８ｆ】
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【図８ｇ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図９ｅ】
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