(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンパニオンアニマルの体重減少を治療する方法であって、
治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルに１日に少なくとも１回、少なくとも３０日間経口投与することを含み、
前記カプロモレリン含有組成物が、１日当たり前記コンパニオンアニマルの体重１キログラムにつき０．５ミリグラムから７．５ミリグラムのカプロモレリンを含み、
前記コンパニオンアニマルが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するネコであり、
投与期間を通して前記方法が成長ホルモンの分泌とは独立して前記コンパニオンアニマルの空腹感を刺激する、方法。
【請求項２】
スプレー、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの少なくとも１つを用いて前記治療有効量が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療有効量が前記コンパニオンアニマルに１日に少なくとも２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療有効量が前記コンパニオンアニマルに１日に少なくとも３回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記カプロモレリン含有組成物が、１日当たり前記コンパニオンアニマルの体重１キログラムにつき１ミリグラムから４ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記カプロモレリン含有組成物が、１日当たり前記コンパニオンアニマルの体重１キログラムにつき１．５ミリグラムから３ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カプロモレリン含有組成物が、１日当たり前記コンパニオンアニマルの体重１キログラムにつき２ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記投与は、腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはＣＫＤ関連死亡率を増加させない、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記カプロモレリン含有組成物が乳化した液体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
非ヒト動物の除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、体重増加を亢進させる方法であって、
治療有効用量のカプロモレリン組成物を、それを必要とする非ヒト動物に１日に少なくとも１回、少なくとも３０日間経口投与することを含み、
前記カプロモレリン組成物が、ソーマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドＡ、ステビオールグリコシド、カンゾウ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ショ糖、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物からなる群より選択される少なくとも１種類の物質を含む１種類以上の着香剤または香味マスキング剤を含み、
前記カプロモレリン組成物が、１日当たり前記非ヒト動物の体重１キログラムにつき０．５ミリグラムと７．５ミリグラムの間のカプロモレリンを含み、
前記治療有効用量のカプロモレリン組成物によって前記非ヒト動物がより多量の食料を消費するようになり、
前記非ヒト動物が慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するネコであり、
投与期間を通して前記方法が成長ホルモンの分泌とは独立して非ヒト動物の空腹感を刺激して除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、体重増加を亢進させる、方法。
【請求項１２】
前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カプロモレリン組成物が少なくとも１種類の乳化剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
注射、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの１つ以上を用いて前記カプロモレリン組成物が投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
非ヒト動物の体重減少を治療する方法であって、
非ヒト動物が体重を減少させている、または体重を減少させる１つ以上のリスク因子を有していると判定するステップ、
１日当たり非ヒト動物の体重１キログラムにつき０．５ミリグラムと７．５ミリグラムの間のカプロモレリンを含む少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を、前記非ヒト動物に１日に少なくとも１回、少なくとも３０日間経口投与するステップ、
前記非ヒト動物から血液試料、血漿試料、または血清試料を含む試料を得るステップ、
インスリン様成長因子１、コルチゾール、成長ホルモン、およびカプロモレリンのうちの少なくとも１つを含むマーカーである、少なくとも１種類の薬効マーカーの前記試料中の量を測定するステップ、および、
前記試料中の前記マーカーの量を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を、前記方法が成長ホルモンの分泌とは独立して非ヒト動物の空腹感を刺激するように調節するステップを含み、
前記非ヒト動物が慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するネコである、方法。
【請求項１６】
前記カプロモレリン含有組成物の用量を増加して、前記試料中のインスリン様成長因子１の量を増加させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記カプロモレリン含有組成物の用量を減らして、前記試料中のコルチゾールの量を減少させる請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記カプロモレリン含有組成物の１回目の投与と８回目の投与のおよそ８時間後に前記非ヒト動物から前記試料を得る、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記非ヒト動物が体重減少しており、且つ、腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはＣＫＤ関連死亡率を増加させない、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
コンパニオンアニマルの体重減少を治療する方法であって、
コンパニオンアニマルが体重を減少させている、または体重を減少させる１つ以上のリスク因子を有していると判定するステップ、
少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物を、前記コンパニオンアニマルに１日に少なくとも１回少なくとも３０日間経口投与するステップ、
コンパニオンアニマルにおける体重の変化、コンパニオンアニマルにおける食物摂取量の変化、およびコンパニオンアニマルにおける除脂肪筋肉量の変化を含む、体重減少に関連するコンパニオンアニマルにおける１種類以上の薬効マーカーを評価するステップ、および
前記１種類以上の薬効マーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を、前記方法が成長ホルモンの分泌とは独立して前記コンパニオンアニマルの空腹感を刺激するように調節するステップ、を含み、
前記コンパニオンアニマルが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するネコである、方法。
【請求項２１】
前記１種類以上の薬効マーカーの評価が、前記カプロモレリン含有組成物の１回目の投与から１週間以内に少なくとも１回行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはＣＫＤ関連死亡率が増加しない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
コンパニオンアニマルの体重減少を治療する方法であって、
カプロモレリン含有医薬組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルに１日に少なくとも１回、少なくとも３０日間経口投与すること、および
コンパニオンアニマルの体重およびコンパニオンアニマルの食物摂取量のうちの少なくとも１つを含む、コンパニオンアニマルにおける１種類以上の薬効マーカーを観察することにより前記医薬組成物の有効性を決定すること、
を含み、
前記医薬組成物が、１日当たり前記コンパニオンアニマルの体重１キログラムにつき０．５ミリグラムと７．５ミリグラムの間のカプロモレリンを含み、
前記コンパニオンアニマルまたは家畜が、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するネコであり、
前記方法が成長ホルモンとは独立してコンパニオンアニマルの空腹感を刺激する、方法。
【請求項２４】
非ヒト動物の体重減少を治療する方法であって、
カプロモレリンを含む医薬組成物を含む容器を提供すること、
前記容器から１回用量の前記医薬組成物を取り出すこと、および
シリンジを用いて前記医薬組成物を、投与期間を通して前記方法が成長ホルモンの分泌とは独立して非ヒト動物の空腹感を刺激するように、それを必要とする非ヒト動物に１日に少なくとも１回少なくとも３０日間経口投与すること、
を含み、
前記非ヒト動物が慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するネコである、方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が溶液を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が乳化した液体を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が前記非ヒト動物に１日に少なくとも２回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が前記非ヒト動物に１日に少なくとも３回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与は腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはＣＫＤ関連死亡率を増加させない、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
スプレー、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの少なくとも１つを用いて前記治療有効量が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療有効量が前記ネコに１日に少なくとも２回投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項３２】
前記カプロモレリン含有組成物が１日当たり前記ネコの体重１キログラムにつき１ミリグラムから４ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項３３】
治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、参照により全体が援用される、２０１５年１月２８日に出願された「体重増加用化合物の長期使用のための組成物と方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｗｅｉｇｈｔ−ｇａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という表題の米国特許仮出願第６２／１０８９０２号の利益を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は動物において体重を制御するための体重増加用化合物およびその化合物の長期使用のための方法に関する。特に、本開示は慢性的な食欲不振または８日以上の期間体重減少、虚弱、および／もしくは体力消耗を引き起こす他の慢性的な疾病もしくは障害に苦しんでいる動物において食物摂取量の増加、除脂肪筋肉成長、および体重増加の亢進を誘導する可能性がある体重増加用化合物の新しい使用法についてである。
【背景技術】
【０００３】
ヒトのようにコンパニオンアニマルおよび家畜も、除脂肪筋肉の減少、身体活動への参加不能、体重減少、およびそのコンパニオンアニマルと飼い主にとって望ましくない他の結果を引き起こし得る慢性的な食欲不振および他の障害を罹患ことがあり得る。例えば、化学療法を受けていたり、または癌、心臓病、もしくは慢性腎臓病に苦しんでいたりするコンパニオンアニマルや家畜は慢性的な食欲不振、体重減少、総体的虚弱、および／または悪液質に悩まされていることがあり得る。また、慢性的な食欲不振、体重減少、総体的虚弱、および／または悪液質を含むそれらの症状または病気は、食物摂取量の減少によって少なくなったカロリー、ビタミン、ミネラル、タンパク質、および他の必要な栄養素からこれらの動物の食事が構成されているという事実のために少なくとも部分的に悪化することがあり得る。結果としてこれらの動物は、除脂肪筋肉の減少、それらの動物を感染しやすくする可能性がある免疫系の衰弱を含む総体的な衰弱を示すことがあり得る。
【０００４】
さらに、摂食量の全体的増加が動物に有益である可能性があるが、これらの動物が脂肪組織蓄積量を著しく増加させないことが重要である。したがって、脂肪組織の著しい増加を引き起こさずに体重減少を制御するための組成物およびその組成物の使用方法を持つことが望れる。慢性的な食欲不振、望まれない体重減少、総体的虚弱、体力消耗、および他の関連の病気、合併症、および疾病の治療のための認可された獣医用医薬品有効成分は今日まで存在しない。したがって、コンパニオンアニマルおよび家畜を含む動物における体重の制御に使用される化合物または治療法を持つことが望まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は体重増加用化合物の常用の組成物と方法に関する。例えば、その体重増加用化合物はカプロモレリン含有組成物などのグレリンアゴニストを含むことができ、体重減少を治療するために１種類以上のコンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、またはウマ）または家畜に少なくとも８日間、治療有効量で投与される場合があり得る。発明者らは驚くべきことに少なくとも８日、例えば少なくとも１５日、または少なくとも２１日のカプロモレリン投与期間の後にプラセボと比較すると統計学的に有意に増加している平均パーセント体重変化を発見した。手短に言うと、少なくとも８日間、カプロモレリン含有製剤を投与することにより、７日またはそれ以下の間の同じ投与のみと比べて予期せぬ、驚くべき、且つ、統計学的に有意な体重増加の亢進が生じ、治療から４日後にＩＧＦ−１を含む臨床的に適切な薬効マーカーの一貫したベースラインが生じる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記カプロモレリン含有組成物は口腔経路または静脈内経路を含む多種多様な経路を介してそれを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に投与されてよく、且つ、その治療レジメン中は１日に少なくとも１回または２回投与され得る。
【０００７】
本明細書において開示されるように、前記カプロモレリン含有組成物は１日当たり前記動物の体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムと６０ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含み得る。前記化合物は丸剤または液剤であり得、何らかの不快な味または苦味を隠すために香味付けされ得る。また、前記カプロモレリン含有組成物は、癌を治療するために、化学療法に付随する体重減少を少なくとも部分的に予防するために、抑制するために、制御するために、および／または軽減するために化学療法レジメンと併せてコンパニオンアニマルまたは家畜に投与され得る。
【０００８】
具体的には本開示は、１種類以上の着香剤または香味マスキング剤をさらに含んでもよい治療有効用量のカプロモレリン組成物を少なくとも８日間経口投与することによる非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ、体重増加を亢進させ、且つ、体重減少を軽減する方法を提供する。前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物によってそれを必要とする非ヒト動物または家畜が前記カプロモレリン組成物を投与されていない「患畜」と比較して多量の食料を消費するように誘導することができる。前記カプロモレリン組成物は１日当たり前記非ヒト動物の体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムと６０ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含み得る。また、前記カプロモレリン組成物は、癌を治療するために、化学療法に付随する体重減少を少なくとも部分的に予防するために、抑制するために、制御するために、および／または軽減するために化学療法レジメンと併せて非ヒト動物に投与され得る。
【０００９】
体重が減少した非ヒト動物を治療する方法も本明細書において提供される。その方法は、非ヒト動物が体重を減少させていると判定すること、および少なくとも８日間少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物をその非ヒト動物に投与することを含み得る。その方法はその非ヒト動物から薬効マーカー（例えば、摂食量、体重、除脂肪筋肉量等）または試料を得ること、およびその試料中の少なくとも１種類の薬効マーカーの量（例えば、インスリン様成長因子のレベル、成長ホルモンのレベル、コルチゾールのレベル等）を測定することをさらに提供することができる。例えば、前記カプロモレリン含有組成物の用量を増やすことができ、対応して前記試料中のインスリン様成長因子１の量を増加させる。カプロモレリン含有組成物の用量を減らすことができ、対応して前記試料中のコルチゾールの量を減少させる。また、前記試料は前記非ヒト動物由来の血液試料、血漿試料、または血清試料を含み得る。
【００１０】
本開示はコンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少を治療する別の方法も提供する。その方法はコンパニオンアニマルまたは家畜が体重を減少させていると判定すること、および少なくとも８日間、シリンジを用いて少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物をその動物に投与することを含み得る。その方法は体重減少に関連する前記動物の１種類以上のマーカーを評価すること、および前記１種類以上のマーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節することをさらに含み得る。前記医薬組成物は前記コンパニオンアニマルに１日に少なくとも１回または２回投与され得る。その組成物は１日当たり前記コンパニオンアニマルの体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムから約６０ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含み得る。さらに、それらの１種類以上のマーカーにはそのコンパニオンアニマルの体重またはそのコンパニオンアニマルの食物摂取量が含まれ得る。また、前記組成物は次の投与経路、すなわち経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、または腹腔内経路のうちの少なくとも１つを介して前記コンパニオンアニマルまたは家畜に投与され得る。
【００１１】
別の態様では、本開示はコンパニオンアニマルまたは家畜における体重減少の治療方法も提供する。その方法は、少なくとも３０日間、例えば少なくとも９０日間治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に１日に少なくとも１回投与することを含む。前記カプロモレリン含有組成物は１日当たり前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムから約７．５ミリグラムの用量のカプロモレリンを含む。前記コンパニオンアニマルまたは家畜はイヌ、ネコ、またはウマから選択される。
【００１２】
さらに別の態様では、本開示は非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、且つ、体重増加を亢進させる方法を提供する。その方法は、少なくとも３０日間、例えば少なくとも９０日間治療有効用量のカプロモレリン組成物を、それを必要とする非ヒト動物に１日に少なくとも１回経口投与することを含む。前記カプロモレリン組成物は、ソーマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドＡ、ステビオールグリコシド、カンゾウ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ショ糖、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を含む１種類以上の着香剤または香味マスキング剤を含む。前記カプロモレリン組成物は１日当たり前記非ヒト動物の体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムと約７．５ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含む。前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物によって前記動物がより多量の食料を消費するようになり、前記非ヒト動物はイヌ、ネコ、ウマ、または家畜から選択される。
【００１３】
他の態様では、本開示は、非ヒト動物において体重減少を治療する方法であって、非ヒト動物が体重を減少させていると判定するステップ、少なくとも３０日間、例えば少なくとも９０日間少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を前記非ヒト動物に１日に少なくとも１回投与するステップ、前記非ヒト動物から血液試料、血漿試料、または血清試料を含む試料を得るステップ、インスリン様成長因子１、コルチゾール、成長ホルモンおよび／またはカプロモレリンのうちの少なくとも１つを含む、前記試料中の少なくとも１種類の薬効マーカーの量を測定するステップ、および前記試料中の前記マーカーの量を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節するステップを含む前記方法を提供する。前記カプロモレリン含有組成物の用量は１日当たり前記非ヒト動物の体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムと約７．５ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含む。
【００１４】
さらに他の態様では、本開示は、コンパニオンアニマルおよび家畜のうちの少なくとも一方において体重減少を治療する方法であって、コンパニオンアニマルまたは家畜が体重を減少させていると判定するステップ、少なくとも３０日間、例えば少なくとも９０日間少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物をそのコンパニオンアニマルまたは家畜に１日に少なくとも１回投与するステップ、前記コンパニオンアニマルまたは家畜における体重の変化、前記コンパニオンアニマルまたは家畜における食物摂取量の変化、および除脂肪筋肉量の変化を含む、体重減少に関連する前記コンパニオンアニマルまたは家畜の１種類以上のマーカーを評価するステップ、および前記１種類以上のマーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節するステップを含む前記方法を提供する。
【００１５】
さらに他の態様では、本開示は、コンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少を治療する方法であって、少なくとも３０日間、例えば少なくとも９０日間カプロモレリン含有医薬組成物を１日に少なくとも１回それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に１日に少なくとも１回経口投与すること、および前記コンパニオンアニマルの体重と前記コンパニオンアニマルまたは家畜の食物摂取量のうちの少なくとも１つを含む、前記コンパニオンアニマルまたは家畜の１種類以上のマーカーを観察することにより前記医薬組成物の有効性を決定することを含む前記方法を提供する。前記医薬組成物は１日当たり前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムと７．５ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含む。
【００１６】
さらに他の態様では、本開示は、非ヒト動物において体重減少を治療する方法であって、カプロモレリンを包含する医薬組成物を含む容器を提供すること、前記容器から約１回用量の前記医薬組成物を取り出すこと、および少なくとも３０日間、例えば少なくとも９０日間前記注射剤を用いて前記医薬組成物を、それを必要とする非ヒト動物に１日に少なくとも１回投与することを含む前記方法を提供する。
【００１７】
さらに、本開示は慢性腎臓病のネコにおいて体重減少を管理する方法を提供する。その方法は、少なくとも３０日間治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、慢性腎臓病と診断され、それを必要とするネコに１日に少なくとも１回投与することを含む。前記カプロモレリン含有組成物は１日当たり前記ネコの体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムから約７．５ミリグラムのカプロモレリンを含む。
【００１８】
本開示はコンパニオンアニマルおよび家畜などの非ヒト動物において心性悪液質などの悪液質を治療する方法も提供する。その方法は、少なくとも３０日間治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、悪液質（心性悪液質など）と診断され、それを必要とする非ヒト動物に１日に少なくとも１回投与することを含む。前記カプロモレリン含有組成物は１日当たり前記ネコの体重１キログラムにつき約０．５ミリグラムから約７．５ミリグラムのカプロモレリンを含む。
【００１９】
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は出願時に本発明が属する技術の当業者によって共通して理解される意味と同じ意味を有する。具体的に定義された場合は本明細書において提供される定義があらゆる辞書または外部の定義に対して優先される。さらに、文脈より別途必要とされない限り、単数形の用語は複数のものを包含し、且つ、複数形の用語は単数のものを包含するものとする。本明細書において、「または」の使用は、別途指示されない限り、「および／または」を意味する。本明細書において参照される全ての特許および刊行物は参照により援用される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
上で記載された例となる態様と実施形態に加え、図面を参照し、後続の説明を検討することによりその他の態様と実施形態が明らかになる。
【図１】実施例２に記載される、ネコにおける用量設定試験の経時的なグラム単位の平均摂食量を示す図である。平均摂食量はプラセボと１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリン（ＡＴ−００２）について比較されている。
【図２】実施例２に記載される、ネコにおける用量設定試験の経時的なグラム単位のベースラインからの体重の変化を示す図である。体重の変化はプラセボと１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリン（ＡＴ−００２）について比較されている。
【図３】実施例２において説明されており、且つ、図２に示されているが、分析からネコ４Ｍ４が除外されている、ネコにおける用量設定試験の経時的なグラム単位のベースラインからの体重の変化を示す図である。
【図４】実施例２に記載される、第１群（プラセボ）の、ネコにおける用量設定試験の１日目、１４日目、および２１日目の０時間目と８時間目におけるｎｇ／ｍＬ単位のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）レベルを示す図である。
【図５】実施例２に記載される、第２群（１ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン）の、ネコにおける用量設定試験の１日目、１４日目、および２１日目の０時間目と８時間目におけるｎｇ／ｍＬ単位のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）レベルを示す図である。
【図６】実施例２に記載される、第３群（２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン）の、ネコにおける用量設定試験の１日目、１４日目、および２１日目の０時間目と８時間目におけるｎｇ／ｍＬ単位のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）レベルを示す図である。
【図７】実施例２に記載される、第４群（３ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン）の、ネコにおける用量設定試験の１日目、１４日目、および２１日目の０時間目と８時間目におけるｎｇ／ｍＬ単位のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）レベルを示す図である。
【図８】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン（ＡＴ−００２）処置ネコの経時的な平均体重を示す図である。処置×試験日の交互作用は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０００１）。星印（＊）はカプロモレリンとプラセボの間でベースラインからの変化が統計学的に異なっていたこと（ｐ＜０．０１）を示している。キャレット（＾）はカプロモレリンとプラセボの間でベースラインからの変化が統計学的に異なっていたこと（ｐ＜０．０００１）を示している。
【図９】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコについての経時的なグラム単位の摂食量を示す図である。
【図１０】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的なｎｇ／ｍＬ単位の平均成長ホルモン（ＧＨ）レベルを示す図である。星印（＊）はカプロモレリン処置ネコが０時間と８時間の間で有意に差があるＧＨを有したこと（ｐ＜０．０５）を示している。キャレット（＾）はカプロモレリンとプラセボの間で０時間から８時間までの変化が有意に異なったこと（ｐ＜０．０５）を示している。
【図１１】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的なｎｇ／ｍＬ単位の平均インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）レベルを示す図である。処置×試験日の交互作用は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。星印（＊）はカプロモレリン処置ネコが０時間と８時間の間で有意に異なるＩＧＦ−１を有したこと（ｐ＜０．０５）を示している。
【図１２】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコについての経時的なｍｇ／ｄＬ単位の平均血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示す図である。基準範囲は１４ｍｇ／ｄＬから３６ｍｇ／ｄＬである。
【図１３】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的な平均クレアチニン（ＣＲＥ）レベルを示す図である。基準範囲（正常レベル）は０．６ｍｇ／ｄＬから２．４ｍｇ／ｄＬであるた。処置×試験日の交互作用は統計学的に有意であった（ｐ＜０．１）。
【図１４】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的な平均グルコース（ＧＬＵ）レベルを示す図である。基準範囲（正常レベル）は６４ｍｇ／ｄＬから１７０ｍｇ／ｄＬである。データより統計学的に有意な処置効果（ｐ＜０．１）が示されている。
【図１５】実施例３に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的な平均フルクトサミンレベルを示す図である。基準範囲（正常レベル）は１９１μｍｏｌ／Ｌから３４９μｍｏｌ／Ｌである。データより統計学的に有意な処置効果（ｐ＜０．１）が示されている。
【図１６】ネコにおける用量設定試験の１日目における平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
【図１７】ネコにおける用量設定試験の１３日目における平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
【図１８】１日目のネコにおける用量設定試験の平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
【図１９】１０日目のネコにおける用量設定試験の平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
【図２０】安全性パイロット試験の０日目の実験用ＣＫＤモデルネコにおける平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
【図２１】安全性パイロット試験の１３日目の実験用ＣＫＤモデルネコにおける平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
【図２２】安全性パイロット試験の０日目の実験用ＣＫＤモデルネコにおける平均血清中ＩＧＦ−１レベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。
【図２３】安全性パイロット試験の１３日目の実験用ＣＫＤモデルネコにおける平均血清中ＩＧＦ−１レベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書において提供される方法と組成物はコンパニオンアニマル、家畜、様々な哺乳類動物、および鳥類の種を含む動物における体重減少の治療、予防、軽減、および／または制御のために用いられ得る。したがって、これらの動物に、特に少なくとも８日間の治療期間、投与されるとそれらの組成物はそのコンパニオンアニマルに空腹感を感じさせることができる１種類以上の分子の産生を誘導することができる。また、理論に捉われることを望むものではないが、それらの動物への前記組成物の投与により、空腹感の増加の結果として消費された食物を脂肪の蓄積ではなく除脂肪筋肉の増加に用いることができるように除脂肪筋肉量を増加させる１種類以上の分子を誘導することもできる。
【００２２】
前記組成物はカプロモレリンなどのグレリンアゴニストを含むことができ、且つ、少なくとも１種類の着香剤または香味マスキング剤を含んでよい。加えて、本開示は、少なくとも８日間１回用量以上の組成物を投与される体重減少に苦しんでいるコンパニオンアニマルおよび家畜の治療により統計学的に有意な体重の増加、摂食量の増加、ならびに１種類以上の関連のタンパク質および／または他の分子、例えば、限定されないが、インスリン様成長因子１（本明細書においては「ＩＧＦ−１」）、成長ホルモン（本明細書においては「ＧＨ」）、および／またはコルチゾールの血清レベルの上昇が示されるという発見に少なくとも部分的に基づいている。具体的には、少なくとも８日間カプロモレリン含有製剤を投与することにより、７日間またはそれ以下の期間のみの同じ投与と比べて予期せぬ、驚くべき、且つ、統計学的に有意な体重増加の亢進が生じ、４日後に血清中ＩＧＦ−１を含む臨床的に適切なマーカーの一貫したベースラインが生じる。
【００２３】
慢性的な体重減少の管理または体重増加の亢進に適した前記組成物はカプロモレリンを含むことができ、そのカプロモレリンにはカプロモレリンのラセミ体、多形体、溶媒和化合物、エナンチオマー、塩、および他のあらゆる適切な薬学的に許容可能な誘導体が含まれる。カプロモレリンはＮ−［（２Ｒ）−１−［（３ａＲ）−２−メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プロパン−２−イル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドＬ−酒石酸塩とも知られている。また、カプロモレリンは次の化学構造を有する。
【化１】
0006467513.tif 000002
【００２４】
幾つかのコンパニオンアニマルおよび家畜ではグレリンは腺胃および消化管の他の部分において産生されるホルモンであり、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳ−Ｒ）としても知られているグレリン受容体の内在性リガンドである。理論に捉われることを望むものではないが、ＧＨＳ−Ｒは、限定されないが、脳下垂体および視床下部などの神経組織を含む複数の組織において発現され得る。グレリンはコンパニオンアニマルおよび家畜を含む動物の血液の中では比較的に短い半減期（例えば、およそ１０分）を示し、食事の完了後すぐに血中に蓄積し始める。したがって、動物の最近の食事からの時間が長くなるほど血液中のグレリン濃度が高くなる。また、充分な量のグレリンが視床下部のＧＨＳ−Ｒと結合するとそれらの動物は空腹を感じ始め、それが食物摂取を刺激する。
【００２５】
視床下部のＧＨＳ−Ｒへの結合に加え、循環中のグレリンは脳下垂体のＧＨＳ−Ｒに結合してＧＨの放出を刺激することもできる。さらに、理論に捉われることを望むものではないが、グレリンが脳下垂体のＧＨＳ−Ｒに結合することにより生じるＧＨの放出に加えて動物は概日リズムの中で自然にＧＨを分泌する。この自然放出はその動物の生涯を通して存在するが、パルス性のＧＨ放出の程度はその動物の生涯の間に縮小していく。放出されたＧＨはそのコンパニオンアニマルを循環することができ、それによってＩＧＦ−１の産生と血液循環中への分泌を誘導することができる。循環ＩＧＦ−１レベルの上昇は除脂肪筋肉成長を誘導することができ、その除脂肪筋肉成長の誘導を体力、持久力、および健康状態の増加と関連付けることができる。また、ＧＨ産生の誘導に加え、グレリンは脂肪組織において脂肪が蓄積する可能性を高めることが示されているコルチゾールの産生を誘導することもできる。
【００２６】
コンパニオンアニマルまたは家畜などの動物に投与されるとカプロモレリンはＧＨＳ−Ｒアゴニストとして機能して慢性的な食欲不振、体重減少、拒食症、および／または悪液質を制御することができる。特に心性悪液質などの悪液質を治療するためにカプロモレリンを使用することができる。具体的には、カプロモレリンの投与により、特に少なくとも８日間投与されると、食欲の刺激とＧＨの分泌を誘導することができる。内在性のグレリンとは異なり、カプロモレリンは血液循環中でより長い半減期を示すことが典型的であり、外来性のグレリンとは異なり、カプロモレリンは経口投与されると生物活性を示す。
【００２７】
カプロモレリン組成物は動物への経口投与が可能であり、食欲、食物摂取量、ＧＨ放出等を刺激する生物学的効果を引き起こす。以下でさらに詳細に考察されるように、カプロモレリン組成物は他の経路（例えば、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、髄腔内経路、皮下経路、および他のあらゆる適切な投与経路）を介しても投与され得る。
【００２８】
また、前記医薬組成物のうちの少なくとも幾つかは慢性的な体重減少を治療および／または少なくとも部分的に軽減するためにカプロモレリンに加えて、またはカプロモレリンの代わりに他のグレリン様化合物（例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニスト）を含むこともできる。例えば、それらの非カプロモレリングレリン様化合物のうちの少なくとも幾つかは同様にＧＨＳ−Ｒに結合してこれらの化合物を投与される動物において空腹感を誘導し、食物摂取を刺激することができる。これらの化合物はＧＨＳ−Ｒに結合する他のあらゆる適切なアゴニストであり得る。
【００２９】
カプロモレリンの薬理学的作用機序はグレリンの機序と同様に動作する。例えば、投与後にカプロモレリンはプロテインキナーゼＣを活性化し、脳下垂体からのＧＨ放出を刺激することができるＧ−タンパク質共役受容体であるＧＨＳ−Ｒに結合し、それにより循環ＧＨの増加を引き起こすことができる。理論に捉われることを望むものではないが、その後でＧＨはＩＧＦ−１の放出を引き起こすことができ、それにより脳下垂体に対するネガティブフィードバックを誘導し、そのネガティブフィードバックによりＧＨ放出を減少または抑制することができる。これまでに述べたように、ＩＧＦ−１は除脂肪体重を増加させるようにも作用する。また、動物の生涯にわたって減少するＧＨの自然放出をカプロモレリンの投与によって補充することができる。加えて、循環ＩＧＦ−１から始まるネガティブフィードバックによって循環コルチゾールのレベルを低下させ、それにより脂肪蓄積の増加の可能性を少なくとも部分的に低下させることもできる。
【００３０】
一般的にカプロモレリンの投与期間は変化する可能性があるし、変化する。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも８日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約６０日、約７５日、約９０日、約１２０日、約１５０日、約１８０日、約２１０日、約２４０日、約２７０日、約３００日、約３３０日、約３６０日、または約３６５日の間提供されてよい。
【００３１】
カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で約８日間から約３６５日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも１４日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも２１日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも３０日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも９０日間提供されてよい。
【００３２】
カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で３６５日未満の間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で９０日未満の期間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で３０日未満の期間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で２１日未満の期間提供されてよい。
【００３３】
カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月、約２３か月、または約２４か月の期間提供されてよい。
【００３４】
カプロモレリンは１種類以上の濃度で前記体重増加用組成物内に含まれ得る。そのカプロモレリンは水性溶媒（例えば、脱イオン水および／または純水）の中に少なくとも部分的に溶解され得る。例えば、前記体重増加用組成物内のカプロモレリンの濃度は動物の体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム（これ以降、「ｍｇ／ｋｇ」）から約７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの範囲内にあり得る。驚くべきことに、まる一年にわたる毎日の高用量（例えば、４０ｍｇ／ｋｇ超）でのカプロモレリンの投与により良好な毒物学が生じることになった。
【００３５】
例えば、そのカプロモレリン濃度は約０．１ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇの範囲内にあり得る。カプロモレリン濃度の範囲は約１ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間であり得る。あるいは、カプロモレリン濃度の範囲は約０．５ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇの間であり得る。カプロモレリン濃度の範囲は約０．７５ｍｇ／ｋｇから約６ｍｇ／ｋｇの間であり得る。
【００３６】
その他の例として、カプロモレリンの濃度は０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、およびそれらの間のあらゆる濃度のうちの少なくとも１つであり得る。カプロモレリン濃度の範囲は約２ｍｇ／ｋｇから約６ｍｇ／ｋｇの間であり得る。あるいは、カプロモレリン濃度の範囲は約３ｍｇ／ｋｇから約４．５ｍｇ／ｋｇの間であり得る。カプロモレリン濃度は約２ｍｇ／ｋｇであり得る。また、カプロモレリン濃度は約３ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００３７】
前記カプロモレリン含有組成物のそれを必要とする動物への一日の投与回数は変化する可能性があるし、変化する。治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に１日に少なくとも１回投与される。治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に１日に少なくとも２回投与される。あるいは、治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に１日に少なくとも３回投与される。
【００３８】
カプロモレリンを水性溶媒の中に少なくとも部分的に溶解することができ、前記医薬組成物は保存剤、乳化剤および／または増粘剤、甘味料、着香剤、および／または香味マスキング剤などの他の非活性成分を含むことができる。
【００３９】
また、前記体重増加用組成物内のカプロモレリンの濃度は、投与経路および／またはその組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に投与される所定の期間における投与回数に少なくとも部分的に左右され得る。例えば、前記組成物の１種類以上の製剤を注射による投与用にデザインすることができる。結果として、前記組成物内のカプロモレリンは（例えば、静脈内投与を介して）直接的に血液循環へ送達され、消化管で吸収される必要性をそれによって迂回することができる。したがって、経口製剤と比較してより多量のカプロモレリンが所望の標的（例えば、ＧＨＳ−Ｒ）に到達することができ、無菌注射型製剤中での必要なカプロモレリンの濃度を低下させることになる。
【００４０】
前記体重増加用組成物は１日に１回以上経口投与され得る。例えば、前記組成物は溶液製剤、固形製剤、または好ましい強粘液製剤として投与され得る。コンパニオンアニマルへの前記組成物の１日当たりの投与回数が増えるほど、所望の成果を生じさせるために必要なカプロモレリンの量がそれに対応して少なくなる。
【００４１】
単なる例であるが、動物への投与はその動物の徴候の重症度に応じて複数の治療レジメンに分割され得る。動物は１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇの投与レジメンを受けてよい。その動物はネコであり得、そのネコは２ｍｇ／ｋｇの投与レジメンを受けてよい。具体的には、その動物はイヌであり得、そのイヌは３ｍｇ／ｋｇの投与レジメンを受けてよい。
【００４２】
また、これらの投与レジメンのうちの幾つかは固形製剤または液体製剤の形態であり得る。１種類以上の固形経口製剤、例えばカプセル剤、ゲルカプセル剤、ゲル様液剤（すなわち、強粘液剤）、丸剤、カプレット剤、錠剤、または他の固体形、液体形、またはネブライザー投与形を介した投与のために製剤される体重増加用組成物を投与されることができる動物（例えば、イヌ）もいる。そのカプセル剤または他の形態は、様々な体重の動物への投与を可能にするために異なる濃度のカプロモレリンを含み得る（すなわち、それはカプロモレリン投与が動物の体重に少なくとも部分的に左右されるからである）。
【００４３】
単なる例であるが、カプセル当たり２０ｍｇ、カプセル当たり３５ｍｇ、およびカプセル当たり７５ｍｇのカプロモレリン濃度でカプセル剤を製造することができる。その結果、治療を必要とする動物に様々な組合せのカプセル剤を投与して必要な用量のカプロモレリンを動物に提供することができる。単なる例であるが、およそ１５ｋｇの体重であり、且つ、３ｍｇ／ｋｇの治療レジメンを受ける動物は１回用量につき約４５ｍｇのカプロモレリンを必要とすることになる。したがって、その動物は、４５ｍｇに近いカプロモレリンの用量を提供するために２単位の２０ｍｇのカプセル剤を（すなわち、動物の体重に基づく、または用量帯内の５ミリグラムと１０ミリグラムの間の所望の用量と）投与されることができる。他のサイズであり、且つ、他の治療レジメンを受ける他の動物も同様に扱って有効量のカプロモレリンを提供することができる。
【００４４】
加えて、前記体重増加用組成物は上記の固形経口製剤と同様に使用することができる液体経口製剤を含み得る。例えば、それらの液体製剤は液体製剤内に次の濃度、すなわち２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、または６０ｍｇ／ｍＬの濃度のカプロモレリンを含むように調製され得る。その液体製剤は３０ｍｇ／ｍＬの濃度のカプロモレリンを含み得る。
【００４５】
上で考察した固形製剤のように、様々な体重の動物への投与を可能にするために異なる濃度の液体製剤を使用することができる。その結果、動物に様々な体積のそれらの異なる溶液を投与して必要な用量のカプロモレリンを提供することができる。単なる例であるが、およそ１５ｋｇの体重であり、且つ、３ｍｇ／ｋｇの治療レジメンを受ける動物は１回用量につき約４５ｍｇのカプロモレリンを必要とすることになる。したがって、その動物は、４５ｍｇに近いカプロモレリンの用量を提供するために約２．３ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液または１．１ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を投与されることができる。同様に、同じ動物が４．５ｍｇ／ｋｇの治療レジメンを受ける場合であればその動物は、６７．５ｍｇに近いカプロモレリンの用量を提供するために２．３ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液または１．１ｍＬの６０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を（すなわち、この治療レジメンで１５ｋｇの動物が受容すべき用量を）投与されることができる。他のサイズであり、且つ、他の治療レジメンを受ける他の動物も同様に処置して有効量のカプロモレリンを提供することができる。
【００４６】
複数の投与経路のうちのいずれか１つを使用して前記体重増加用組成物を投与することができる。前記体重増加用組成物は経口的、非経口的、および／または局所的に投与され得る。
【００４７】
前記体重増加用組成物は、スプレー材、丸剤、錠剤、カプレット剤、またはこれら以外では液体投与スキームのうちの少なくとも１つを用いて前記組成物が投与され得るように液体製剤および／または固形製剤の形態で経口処方され得る。
【００４８】
前記組成物は皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、または髄腔内投与を介する（例えば、注射または組成物排出ポンプを介する）投与用に製剤され得る。
【００４９】
前記組成物は（例えば、バッカルフィルムを介する）経皮投与および／または経粘膜投与用に製剤され得る。
【００５０】
加えて、前記体重増加用組成物は鼻腔内投与または１種類以上の坐剤の形態で投与され得る。
【００５１】
前記体重増加用組成物はそれを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜によって食べられる食物に加えられることによって投与され得る。
【００５２】
前記体重増加用組成物は当技術分野において知られている他のあらゆる適切な投与経路向けに製剤され得る。
【００５３】
単なる例であるが、前記組成物は人（例えば、獣医および／または動物の世話人／動物の所有者）が前記体重増加用組成物を取り出すことができる１種類以上の容器（例えば、無菌ボトル）に貯蔵され得る。例えば、その人は動物への投与のために注射器を使用して約１回用量の前記組成物（例えば、約５ミリリットル）を取り出すことができる。
【００５４】
投与者は動物を固定し、動物の口の中（例えば、舌背の近くの口の隅）に注射器を配置することができる。一旦準備が整うと、投与者は注射器のピストンを押してその動物が前記組成物を飲み込むようにその動物の口／口腔に前記組成物を放出することができる。口の上顎の天井の近くに注射器を配置した結果として前記組成物のうちの一部または全てがその動物の消化管内に受領されるようにその動物はほとんど無意識にその組成物を飲み込むことになる。
【００５５】
容器より前記用量の前記体重増加用組成物を取り出す前、および／または取り出した後に注射針を注射器に取り付けることができ、これまでに述べた投与経路のうちのいずれかを介して動物にその用量を投与することができる。
【００５６】
前記体重増加用組成物を他の形状（例えば、丸剤、カプレット剤、錠剤等）で食物と共に、または食物無しで投与することができるように前記組成物は固形剤形製剤を含むことができる。
【００５７】
前記体重増加用組成物は「使用準備済み」製剤の形態で前記の人に提供され得る。例えば、動物への投与用に前記組成物を調製するためにその人がさらにどのような追加の事も容器に対して行う必要がないように、または前記組成物を多少なりとも処理する必要がないように前記組成物をその容器に入れて提供することができる。
【００５８】
動物への投与用に前記体重増加用組成物の準備をするために１つ以上の追加の化合物、賦形剤、他の物質、または調製ステップを添加する、または実施する必要があってよいように前記組成物を乳化液体製剤または懸濁剤の状態で提供することができる。
【００５９】
前記組成物は１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。考えられる賦形剤の幾つかの例には希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、分散剤、安定化剤、保存剤、および／または着色剤が含まれる。賦形剤の量と種類は公知の薬学原理に従って選択され得る。
【００６０】
前記組成物は１種類以上の着香剤および／または香味マスキング剤を含み得る。
【００６１】
前記組成物は不快な、または望ましくない風味を持っている場合があるので１種類以上の追加の化合物を添加して嗜好性を高めてよい。
【００６２】
経口投与用に製剤され得る前記体重増加用組成物は次の着香剤および／または香味マスキング剤（例えば、甘味料）、すなわちスクラロース；カンゾウ分散体、カンゾウ誘導体、およびカンゾウ抽出物（グリチルリチン酸／グリチルリチン酸モノアンモニウム）；マグナスイート（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ）（登録商標）；サッカリンナトリウムとネオヘスペリジンジヒドロカルコンの混合物（オプティスイート（Ｏｐｔｉｓｗｅｅｔ）（商標）ＳＤ）、ショ糖とマルトデキストリンの９７：３（重量／重量）混合物（Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標））、不活性マルトデキストリンとの７％ソーマチン（甘味料）混合物（ソーマチンＴ２００Ｘ）、純ソーマチン（タリン−ピュア（Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ））、ステビア抽出物レバウジオシドＡ（ステビオールグリコシド）、ネオテーム、ならびに／またはソルビトール、マルチトール、イソマルト、キシリトール、およびグリセリンなどのポリオール（糖アルコール）のうちの１つ以上を含み得る。
【００６３】
本明細書において使用される場合、「マグナスイート（登録商標）」はグリチルリチン酸（ＧＡ）、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、レバウジオシドＡ、およびグリセリンからなる群より選択される１種類以上の甘味料から基本的になる組成物を指す。マグナスイート（登録商標）はグリチルリチン酸（ＧＡ）、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、レバウジオシドＡ、およびグリセリンから基本的になり得る。マグナスイート（登録商標）はグリチルリチン酸（ＧＡ）、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、およびグリセリンから基本的になり得る。マグナスイート（登録商標）は約０．５％から約２５％のＧＡ／ＭＡＧ、約０％から約１５％のレバウジオシドＡ、および約７５％から約９９．５％のグリセリンを含み得る。マグナスイート（登録商標）は約１．５％から約１７％のＧＡ／ＭＡＧ、約０％から約７．５％のレバウジオシドＡ、および約８３％から約９１％のグリセリンを含み得る。マグナスイート（登録商標）は約１．５％のＧＡ／ＭＡＧ、約７．５％のレバウジオシドＡ、および約９１％のグリセリンを含み得る。マグナスイート（登録商標）は約９％のＧＡ／ＭＡＧおよび約９１％のグリセリンを含み得る。マグナスイート（登録商標）は約１７％のＧＡ／ＭＡＧおよび約８３％のグリセリンを含み得る。
【００６４】
特に、サッカロース含有物質、ショ糖、グルコース、フルクトース、およびマルトデキストリンなどの幾つかの糖含有甘味料は前記組成物内のカプロモレリンを少なくとも部分的に分解する場合がある。したがって、高濃度を避ける必要がある糖含有甘味料もある。
【００６５】
加えて、前記着香剤および／または香味マスキング剤はバニラ含有組成物、例えば、限定されないが、エチルバニリン、バニリン（バニリン−ＲＨＤ）、天然バニラフレーバー（Ｍｅｒｃｋ社のバニリン）、ネイチャーアイデンティカルバニラフレーバー（バニラ−ＴＧ−ｏｌｄ）、および適切な溶媒（例えば、エタノールおよび／または水）を含み得る。
【００６６】
前記着香剤および／または香味マスキング剤は鶏肉、ベーコン、牛肉、豚肉、レバー、魚、ハチミツ、キャラメル、およびバナナから選択される１つ以上を含み得る。
【００６７】
前記着香剤または香味マスキング剤はソーマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドＡ、ステビオールグリコシド、カンゾウ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ショ糖、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物のうちの少なくとも１つを含み得る。
【００６８】
前記着香剤および／または香味マスキング剤は選択された薬剤に応じて約５０％から約０．００１％の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。
【００６９】
前記着香剤および／または香味マスキング剤は選択された薬剤に応じて約４０％から約０．０１％の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。
【００７０】
前記着香剤および／または香味マスキング剤は選択された薬剤に応じて約３０％から約０．０１％の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。
【００７１】
前記体重増加用組成物は、前記組成物を安定化または緩衝するように機能し得る、前記組成物の構成成分のうちの少なくとも１つ以上に対する乳化剤または増粘剤として機能し得る、ベヒクルとして機能し得る、ショ糖の代替材料として機能し得る、溶媒として機能し得る、および他のあらゆる望ましい役割を果たすように機能し得る１種類以上の不活性成分を含み得る。例えば、前記体重増加用組成物は次の物質、すなわちクエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム；４−ヒドロキシ安息香酸メチル塩および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル塩などの保存剤；ネオソルブ、ソルビトール、マルチトール、プロピレングリコール、植物グリセリン、ポリビニルピロリドン（コリドン（商標）９０Ｆ）、キサンタンガム、プルリオールＥ３３５０（登録商標）、ポリエチレングリコール、純水／脱イオン水、マクロゴルグリセロールヒドロキシステアレート、メチルセルロース、およびプロピレングリコールのうちの１つ以上を含み得る。
【００７２】
前記体重増加用組成物は親水性溶媒、疎水性溶媒、例えば注射用水（ＷＦＩ）、グリセロール、およびプロピレングリコールなどの１種類以上の生理学的に許容可能な担体、クエン酸、酢酸およびリン酸などの１種類以上の生理学的に許容可能な緩衝剤を含み得る。
【００７３】
前記不活性成分は選択された薬剤に応じて約８０％から約０．００１％の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。
【００７４】
前記不活性成分は選択された薬剤に応じて約４０％から約０．０１％の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。
【００７５】
前記不活性成分は選択された薬剤に応じて約２５％から約０．０１％の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。
【００７６】
前記体重増加用組成物は溶液としての次の基本製剤を含み得る。
【００７７】
【表１】
0006467513.tif 000003
【００７８】
また、表２、表３、および表４に示されているように次の組合せの物質、溶液、組成物、および／または化合物を上で開示した基本製剤に添加して体重減少の治療のために投与される１種類以上の体重増加用組成物を形成することができる。
【００７９】
【表２−１】
0006467513.tif 000004
【表２−２】
0006467513.tif 000005
【００８０】
【表３】
0006467513.tif 000006
【００８１】
【表４】
0006467513.tif 000007
【００８２】
前記組成物は、体重減少を誘導し得る別の治療レジメンと併せて使用することができる。
【００８３】
例えば、化学療法レジメンまたは放射線治療レジメンの一部として前記組成物を動物（例えば、コンパニオンアニマルおよび／または家畜）に投与することができる。当業者は化学療法レジメンまたは放射線治療レジメンによって食欲の著しい喪失、体重減少、体力消耗、筋肉の減少、悪液質（心性悪液質など）、または追加的な摂食や除脂肪筋肉量の増加によって少なくとも部分的に改善または抑制され得る他の負の副作用が引き起こされ得ることを理解する。したがって、治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物の投与によって食物摂取が誘導され、それにより体重増加と除脂肪筋肉量の増加が誘導され得る。結果として、それらの動物は活動に必要であり、それらの治療レジメンに立ち向かうためのより多くのエネルギーを持つことができる。
【００８４】
また、食欲をそそらない食物を必要とする他の症状を有する動物に前記組成物を投与することができる。例えば、症状を改善するために特別食が出される慢性腎臓病（ＣＤＫ）であると診断された動物もいる。しかしながら、その特別食が食欲をそそるものであると見ず、結果として充分な量の特別食を慢性腎臓病の治療のために、または滋養のために消費しない動物もいる。したがって、特に少なくとも８日間、例えば少なくとも３０日間、少なくとも４５日間、または少なくとも９０日間の治療期間治療有効量のカプロモレリン含有体重増加用組成物を投与して空腹感を刺激し、その特別食の消費を誘導することができる動物もいる。その結果、特別食によって慢性腎臓病をより良好に管理することができ、その動物は快適な生活に充分なカロリーを消費することができる。
【００８５】
ＣＫＤに罹患しているネコでは体重減少は一般的である。ＣＫＤのネコでは拒食症（食欲の完全な喪失）が、特に疾患が進行するにつれ生じ得るが、食欲不振（食欲の減少）または食欲変化（食物の好みの変化、または食物摂取パターンの変化）がより一般的である。食欲のどんな変化も体重と筋肉の減少に寄与し得る。ヒトではＣＫＤ患者における体重と筋肉の減少も体力と免疫機能に対して負の影響を与え、この集団における罹患率と死亡率に寄与し得る。安楽死はネコの飼い主にとっての選択肢であるので、飼い主が彼らの動物のクオリティ・オブ・ライフを評価する一つの方法が食欲であり、それ故にそれが安楽死の決断における主要な要因であるため、食欲の低下または変化は間接的に死亡率に寄与し得る。反対に、食欲の増加と維持、または体重の増加は獣医と飼い主にとっての正の徴候である。食欲の増加はＣＫＤのネコのためにあつらえられた獣医食への執着を強めることができ、それにより腎性の二次性副甲状腺機能亢進症を減少させ、尿毒性エピソードとＣＫＤ関連死亡率を最少にし、且つ、生存率を上昇させることができる。
【００８６】
体重減少はＣＫＤのネコに一般的な臨床徴候であるが、体重減少の詳細とパターンはほとんど研究されていない。年齢をマッチングした対照群（ｎ＝１２３０匹／群）と比較したＣＫＤのネコの１つの後ろ向き症例対照研究からＣＫＤのネコは対照と比較して痩せていると分類される可能性が高いことが示された。同研究において、ＣＫＤのネコではＣＫＤと診断される前と診断されたときの両方で食欲の低下も対照と比較して有意により多く見られる。この集団のネコでは体重が診断時に対照（中央値＝４．８、範囲１．４〜１３．２ｋｇ）と比較してＣＫＤのネコ（中央値＝４．０、範囲１．６〜１１．７ｋｇ）において有意に軽かったが、それらのＣＫＤのネコが診断前の６〜１２か月間に有意により多くの体重を減少させていたことがより重要である。ＣＫＤのネコは中央値で体重の１０．８％を減少させたが、一方で健常対照では中央値でわずかに２．１％の体重減少があった（ｐ＜０．００１）。ＣＫＤのネコにおける平均的な体重減少はパーセンテージ体重減少基準で対照の体重減少の約５倍であり、このことは「症例群におけるより大幅な体重の減少は単に加齢の影響というよりもＣＫＤの発生と関連している可能性が高い」ことを示唆した。
【００８７】
これらのデータは、ＣＫＤのネコは痩せており、ＣＫＤの診断時には既に体重を減少させているという一般的な考えを裏付けるものではあるが、診断前後の体重減少の経時変化と体重減少の進行はどの公開された研究においても徹底的に評価されていない。近年、大集団のＣＫＤのネコの医療記録から収集されたデータより、体重減少はＣＫＤと診断されるだいぶ前に始まっており、診断された後に急速に進行することが示されている。分析に含めるのに適格であるネコは、国際腎臓病研究グループステージ（ＩＲＩＳ）を利用することができるＣＫＤのネコとした。年齢、ＣＫＤ診断日、および診断前後の３年間の利用可能な体重測定値があるネコだけが分析に含められた。診断時の平均年齢が１４．５±２．８歳の総計で５６９匹のネコ（５５．５％が卵巣を除去されたメス、および４４．５％が去勢されたオス）が評価された。診断時にネコをＩＲＩＳステージ１［ｎ＝３４（６％）］、ステージ２［ｎ＝３４５（６１％）］、ステージ３［ｎ＝１４１（２５％）］、およびステージ４［ｎ＝４９（９％）］に分類した。診断時の体重の中央値は４．２ｋｇ（範囲、１．６〜９．９ｋｇ）であった。
【００８８】
ネコは診断前の１２か月の間に中央値で体重の８．９％を減少させており、ＣＫＤと診断される前の３年間に既に体重減少が存在しており、体重減少が経時的に漸増した。体重減少率は高齢のＣＫＤのネコになるほどかなり高くなった。診断時に中央値の体重（４．２ｋｇ）より軽い本解析のネコは、診断時に４．２ｋｇを超えるネコと比較して有意に短い生存時間を有した（ｐ＜０．０００１）。うっ血性心不全のネコの研究において見られるように、この集団のＣＫＤのネコには体重と生存率のＵ字型関係があった。すなわち、最も低い体重分類と最も高い体重分類のネコで生存率が最も短く、中程度の体重を有するネコで生存率が最も長かった。
【００８９】
したがって、ネコではＣＫＤの診断の少なくとも３年前に体重減少を検出することができ、体重減少は経時的に漸増する。体重が軽いネコほど短い生存時間を有したが、これはより早いステージで体重減少と可能であればＣＫＤを注意深いモニタリングによって検出し得ることを意味している。このことから、食事をするようにネコを促し、正常レベルまで体重を増加させ、且つ、ネコの健康に潜在的に利益を与えるように、既に体重減少しているこれらのネコにより早期の介入を考慮することになる。
【００９０】
前記組成物を使用して体重減少の全般的状態を治療することができる。例えば、原因不明の体重減少を起こしており、その体重減少によりこれまでに述べたように体力消耗、悪液質（心性悪液質など）、無気力、および他の好ましくない結果を引き起こす可能性がある動物もいる。獣医などの当業者によって体重減少を診断された後、それらの動物は１回用量以上の治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物を投与されて摂食量および除脂肪筋肉量を増加させることができる。結果として、それらのコンパニオンアニマルはクオリティ・オブ・ライフの改善につながる健康的な体重増加を経験することができる。
【００９１】
除脂肪筋肉量を増加させるために前記組成物を使用することができる。例えば、数種類の動物（例えば、ウシまたはブタなどの家畜）では除脂肪筋肉量を増加させることが望ましい場合があり得る。したがって、体重減少の治療を必要とせず、除脂肪筋肉量を増加させるために１回用量以上の治療有効量で前記組成物を投与することができる。
【００９２】
前記食欲不振制御組成物の治療レジメンは治療の最中に少なくとも部分的に調節され得る。例えば、動物が（例えば、原因に関係なく）体重減少していると診断された後に治療上有効であると考えらえる量の前記組成物をその動物に（例えば、経口投与、静脈内投与等で）投与することができる。所定の期間の後（例えば、前記組成物の１回目の投与から約８時間後と約７日後）、技師、獣医、または他のあらゆる適切な者がその動物から試料（例えば、血清試料）を採取してその試料内の１種類以上のマーカーの量を測定することができる。
【００９３】
前記１種類以上の薬効マーカーの測定に適切である、当業者に知られている他のあらゆる適切な時点で試料を採取することができる。例えば、前記マーカーはＩＧＦ−１、ＧＨ、カプロモレリン、および／またはコルチゾールのうちの少なくとも１つを含み得る。これらのマーカーのうちの１つ以上の量がわかった結果として、試料内の前記マーカーの量を考慮して前記組成物の用量を調節することができる。したがって、治療の最中に組成物の有効性を決定し、調節することができる。例えば、試料内のＩＧＦ−１の量が充分に多くない場合、コンパニオンアニマルに投与されるカプロモレリンの濃度またはカプロモレリンの量のどちらかに関して前記組成物の用量を増加させることができる。反対に、試料内のコルチゾールの量が多すぎ、脂肪蓄積を増加させ得る場合、コンパニオンアニマルに投与されるカプロモレリンの濃度またはカプロモレリンの量のどちらかに関して前記組成物の投与間隔を減少させることができる。
【００９４】
血液試料を抽出せずに上記の治療レジメンを実施することができる。例えば、１回用量以上の治療有効用量を動物に投与した後に（例えば、治療を受けてから約７日後に）体重減少の他のマーカーを測定してその治療レジメンの有効性を評価することができる。これらのマーカーには体重の変化（例えば、継続的な体重減少、体重増加、体重減少の安定化）、食物摂取量の変化（例えば、治療前の期間と比較した食物摂取量の増加）、および／または除脂肪筋肉の変化の測定（例えば、除脂肪筋肉成長を評価するための動物の除脂肪筋肉インデックス値の点数化）が含まれ得る。結果として、その動物は侵襲的な血液試料の抽出を経験することがなく、その治療レジメンをモニタリングする人々がそれに応じて治療レジメンの用量を調節することができる。
【００９５】
本明細書に記載される発明に様々な改変を行うことができ、代替的な反復を行うことができるが、その具体的な実施形態を上で比較的に詳細に説明してきた。しかしながら、そのスポットオン組成物の詳細な説明によって開示されている特定の実施形態に本発明を限定するつもりはないことが理解されるべきである。むしろ、本発明は特許請求の範囲に書かれていることによって規定される本発明の主旨と範囲の内側に全ての改変体、等価物、および代替物を包含するつもりであることが理解されるべきである。
定義
【００９６】
本明細書において使用される場合、「約」および「およそ」という用語は統計学的に意味がある範囲内に値があることを示している。そのような範囲は所与の値または範囲の２０％以内であることが典型的であり得、さらに１０％以内であることがより典型的であり得、５％以内であることがさらにより典型的であり得る。「約」および「およそ」という用語によって包含される許容可能な変動は検討中の特定の系に依存し、当業者によって容易に理解され得る。
【００９７】
本明細書において使用される場合、「動物」という用語は「家畜」および「コンパニオンアニマル」などの非ヒト動物を示す。
【００９８】
本明細書において使用される場合、「家畜」という用語にはウシ、ヒツジ、ブタ、家禽（例えば、ニワトリ、七面鳥、ウズラ等）、ヤギ、ラマ、および他の類似の動物が含まれる。
【００９９】
本明細書において使用される場合、「ｈ」という用語は時間を示す。
【０１００】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は特定の所定の量（用量）のある特定の成分、例えば、これまでに述べ、且つ、以下で考察されるような医薬成分を含むようにデザインされたあらゆる固形物体、半固形組成物、または液体組成物に適用される。適切な組成物は経口投与、バッカル投与、直腸内投与、局所投与、または粘膜投与に適した送達系をはじめとする医薬品送達系、または皮下移植物、または他の移植型薬品送達系であり得、またはミネラル、ビタミンおよび他の栄養補助食品の送達用の組成物、口腔ケア剤、香料、香味マスキング剤などであり得る。前記組成物は一般的に液体であり得るが、しかしながらそれらは固形または半固形の成分を含んでよい。一般的に剤形はコンパニオンアニマルの消化管へ医薬活性成分を送達するために経口投与系である。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」という用語は体重１キログラム当たりの組成物のミリグラム数を示す。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、慢性的な食欲不振または体重減少などの症状の「治療」またはそのような症状を「治療すること」という用語には既存の症状を抑制すること、またはその発生を停止させること、またはその症状を改善すること、またはその症状の後退を引き起こすことが含まれる。慢性的な食欲不振、体重減少、または悪液質などの症状を「予防すること」またはそのような症状の「予防」という用語にはある症状の発生または進行をそれが始まる前に実質的に阻止または抑制することが含まれる。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、「動物」という用語は哺乳類動物、具体的にはコンパニオンアニマルを指し、その用語にはイヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、ウマ、およびハムスターが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０４】
前記コンパニオンアニマルはイヌであり得る。前記コンパニオンアニマルはネコであり得る。前記コンパニオンアニマルはウマであり得る。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語句は所望の治療成果を達成するために必要な投薬回数および期間で効果的である量を指す。治療有効量のカプロモレリンは当業者（例えば、獣医）によって決定されてよく、コンパニオンアニマルの臨床ステージ、年齢、性別および体重、カプロモレリンの生物学的利用率、およびコンパニオンアニマルにおいて所望の反応を誘発するその活性薬剤の能力などの因子に応じて変化してよい。治療有効量は、その活性薬剤のどのような有毒効果または有害効果よりも治療上の有益効果が勝っている量でもある。治療有効量は所望の成果（例えば、除脂肪筋肉量の付加による体重増加）を達成するために必要な投薬回数および期間で効果的である量も包含する。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「適量」という用語はある成分の量（例えば、体積または質量）を最終量（例えば、体積または質量）に達するまで加えることを意味する。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、「重量／体積」という用語は溶液または組成物の体積当たりのある物質の重量に関して測定したときのその物質の濃度を示す。
【０１０８】
次の実施例は本開示をさらに例示および説明することを目的としている。したがって、本開示はこれらの実施例における詳細のうちのいずれかに限定されるものではない。
【実施例】
【０１０９】
実施例１：ビーグル犬に対するカプロモレリン１年間連日投与の安全性
【０１１０】
本試験はイヌにおけるカプロモレリンの安全性を評価した。３２匹のビーグル犬が無作為に４群（ｎ＝４匹／性別／群）に割り当てられ、そして連続１２か月間経管経口投与により１日に１回０ｍｇ／ｋｇ、０．３９ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、または５２．４ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンが（酒石酸塩当たりで計算された用量で）投与された。臨床徴候、摂食量、体重、臨床病理学、尿検査、眼科学、心電図および生命徴候をはじめとする安全性パラメーターを評価した。試験期間中の様々な時点で収集された血漿試料の中のカプロモレリン、ＧＨおよびＩＧＦ−１を測定した。投与期間の最後にイヌを人道的に安楽死させ、死体の解剖を行った。選別された臓器の重量を量り、顕微鏡検査のために組織試料を収集および処理した。
【０１１１】
１２か月間の一日用量５２．４ｍｇ／ｋｇ（イヌの提唱臨床用量の活性成分濃度のおよそ１７．５倍）までのカプロモレリンによって最小限の毒性しか生じず、摂食量、体重、眼科検査、生命徴候または肉眼的病変について負の効果は無かった。カプロモレリンに関連する臨床徴候は、試験期間中に突発的に認められた流涎および軟便に限定された。時折の嘔吐エピソードが観察され、治療とは無関係と見なされた。比較的に高用量での治療には赤い／むくんだ足の発生率の上昇と関連した。剖検によって確認されたが、経管投与中にカプロモレリンが誤って気管に送達されたときに１匹の５２．４ｍｇ／ｋｇ群のイヌが死亡した。
【０１１２】
心電図データにより、投与から１〜２時間後に平均血圧を心拍数で割った商（ＰＲＱ）の間隔のわずかな増加が５２．４ｍｇ／ｋｇ群と９．２ｍｇ／ｋｇ群に示された。しかしながら、心臓に組織学的病変は観察されなかった。概して臨床病理学パラメーターと尿検査パラメーターは正常範囲内にあるか、または一貫した用量／時間相関を有さなかった。しかしながら、赤血球、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのわずかな減少は５２．４ｍｇ／ｋｇ群では臨床的に重要であるように見えなかった。
【０１１３】
コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および血清アルカリホスファターゼのレベルはプラセボと比較して５２．４ｍｇ／ｋｇ群において統計学的に有意に増加し、個々の動物の値は正常基準範囲の上限限界にあるか、またはそれより少し上にある傾向があった。５２．４ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリンで処置されたイヌにおける肝臓の絶対重量の増加が認められた。肝細胞の細胞質空胞化のわずかな増加が全てのカプロモレリン処理群において見られた。血漿中カプロモレリンレベルは用量の増加と共に上昇し、９０日目、１８１日目、および３４９日目において同様のレベルであり、薬品の蓄積を示さず、性別に関連する差は存在しなかった。血漿中ＧＨレベルはカプロモレリン処置後の１日目、１７０日目、および３５１日目に予想通りに中程度に上昇した。ＧＨの応答は、ネガティブフィードバックによって制御され、カプロモレリン処置に対するＧＨ応答の程度が経時的に縮小した。血漿中ＩＧＦ−１レベルはカプロモレリン処置後に上昇し、１日前、１日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、６２日目、１２１日目、１７０日目、および３５１日目に採取された血漿が示すように上昇したレベルが長時間にわたり持続した。
【０１１４】
この試験の結果はカプロモレリンが１２ヶ月間５２．４ｍｇ／ｋｇまでの用量を投与されたイヌにおいてよく忍容されることを示した。さらに、前記の高い用量は提唱される臨床用量の約１７．５倍であるが、この試験はカプロモレリンの予期される広範囲の安全域を示している。
【０１１５】
実施例２：２１日間のネコにおけるカプロモレリンの効力
３２匹のネコ（１６匹の去勢されたオス、１６匹のメス）が１群当たり各性別につき４匹の動物を含む４つの処置群に分けられた。それらのネコを試験開始前の１０日間試験環境に順応させた。全てのネコに、プラセボ（第１群）または１ｍｇ／ｋｇ（第２群）、２ｍｇ／ｋｇ（第３群）もしくは３ｍｇ／ｋｇ（第４群）のカプロモレリン（３０ｍｇ／ｍｌの経口溶液、上記の製剤９）を、１日目に投与を開始して２１日間経口投与した。身体検査を１０日前に実施し、一般健康観察を毎日行った。体重を１０日前、８日前、１日前、１日目、８日目、１５日目および２２日目に評価した。投与から約１時間後にネコに給餌した。市販の乾燥キャットフード（３００ｇ）を５時間与え、その後取り出し、消費された食物の量（ｇ）をネコ毎に算出した。１日目、１４日目および２１日目に血液試料を一日用量の投与の前と投与から８時間後に採取し、そしてＩＧＦ−１レベルの測定のために血清に加工した。
【０１１６】
１２日目に２匹の実験動物（第１群と第４群からそれぞれ１匹のオス）を試験とは無関係の理由で除き、データ分析に含めなかった。３ｍｇ／ｋｇ群のネコ４Ｍ４は処置の最初の８日の間に大幅に体重を減少し、その後で反発し、体重を戻し始めた。このネコ（４Ｍ４）のデータを含んだ体重増加の統計分析とこのデータを含まない体重増加の統計分析を完成させた。
【０１１７】
全ての処置群が試験期間（１日目から２１日目の平均）と比べてベースライン期間（３日前、２日前および１日前の平均）から増加した平均摂食量を有することが観察された。図１を参照すると、プラセボのネコ（第１群）はベースラインに対して１０．８３％の平均食物摂取量の増加を有し、一方で３つのカプロモレリン群（第２群、第３群、および第４群）はベースラインに対してそれぞれ２５．３２％、４５．６７％および２９．５９％の平均食物摂取量の増加を有し、第３群だけがプラセボ群と比較して統計学的に有意な（ｐ＜０．０１）摂食量の増加を示した。
【０１１８】
平均値の摂食量分析について、１日目から２１日目までの期間（ｐ＝０．００６６）、１日目から７日目までの期間（ｐ＝０．０００４）および８日目から１４日目までの期間（ｐ＝０．０１６４）での全体的処置効果が統計学的に有意であることがわかった。１日目から７日目までの期間について、各投与群のペアワイズ比較はプラセボ群と比較して統計学的に有意に差があることがわかった（１ｍｇ／ｋｇ群（ｐ＝０．０４１８）、２ｍｇ／ｋｇ群（ｐ＝０．０００２）、および３ｍｇ／ｋｇ群（ｐ＝０．００２２））。１日目から２１日目までの期間について、２ｍｇ／ｋｇ群だけ（平均値＝４５．６７％、ｐ＝０．００１９）がプラセボ（平均値＝１０．８３％）と統計学的に有意に差があることがわかった。２ｍｇ／ｋｇ群（平均値＝５４．４２％、ｐ＝０．００５２）は８日目から１４日目までの期間についてもプラセボと統計学的に有意に差があることがわかった。
【０１１９】
図２および図３を参照すると、カプロモレリン処置群の平均体重は２１日間の曝露期間中に増加した。第２群、第３群、および第４群はそれぞれ５．４１％、６．６１％および３．９２％増加し、一方でプラセボ群はわずかな量の体重を減少させた（１．１１％減）。第３群については、８日目、１５日目および２２日目にそれぞれ３．２３％、５．９７％および６．６１％の増加が測定され、３時点全てでプラセボとの平均パーセント体重変化率の統計学的有意差（ｐ＜０．０５）が観察された。驚くべきことに、第２群は１５日目（４．２４％）と２２日目（５．４１％）ではプラセボと比較して統計学的に有意に増加している（ｐ＜０．０５）が、８日目ではそうではない平均パーセント体重変化率を有した。
【０１２０】
処置×性別の交互作用は摂食量または体重増加のどちらについても統計学的に有意ではなく（ｐ＞０．０５）、このことは処置の効果が雄ネコと雌ネコで同様であることを示した。
【０１２１】
図４〜７を参照すると、第１群ではＩＧＦ−１レベルが試験期間を通してベースラインレベルに留まった。１日目には群平均血清中ＩＧＦ−１レベルが投与後０時間から８時間までに第２群、第３群、および第４群についてそれぞれ４６．６９％、２９．３８％および３６．７７％上昇した。１４日目にはＩＧＦ−１レベルは０時間目で比較的に高レベルに維持された。したがって、投与後０時間から８時間までの血清中ＩＧＦ−１レベルの群平均上昇度が縮小した（第２群、第３群、および第４群についてそれぞれ１７．２７％、９．００％および１８．５６％）。２１日目には、投与後０時間から８時間までの群平均ＩＧＦ−１レベル、が第２群、第３群、および第４群についてそれぞれ９．８１％、２．６８％および５．１７％上昇したので、比較的に小さなＩＧＦ−１応答の傾向が続いた。１４日目および２１日目におけるカプロモレリン処置後の比較的に小さなＩＧＦ−１レベルの上昇は、毎日反復されるカプロモレリン処置により生じるＩＧＦ−１の持続的増加が１４日目までに存在するという事実のためであった。
【０１２２】
まとめると、カプロモレリンにより実験ネコにおいて食物摂取量が増加し、体重増加が促進され、ＩＧＦ−１の持続的増加が引き起こされた。
【０１２３】
実施例３：ネコにおける６ｍｇ／ｋｇの経口用量でのカプロモレリン連日投与９１日間の安全性
この対照研究は、プラセボを９１日間連日投与される４匹の成猫（第１群）とカプロモレリン（上で説明された製剤９）を９１日間連日投与される８匹の成猫（第２群）を含む２つの処置群を含んだ。１１日の順化期間の後、全てのネコに毎日６時間の間食物を提供した。１１日前、１日前、１日目、１４日目、３０日目、５９日目、７５日目、および９１日目に全てのネコの体重を量った。１日目から９１日目まで、カプロモレリンを０ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇの用量レベルで動物に１日に１回注射器によって経口投与した。投与から１時間後に全てのネコに６時間の間食物を提供した。目的の変数には体重増加／体重減少、摂食量、臨床病理学、およびＩＧＦ−１とＧＨについての血清分析が含まれた。
【０１２４】
１日目、３０日目、５９日目、および９１日目に血液試料を一日用量の投与の前と投与から８時間後に収集し、そしてＩＧＦ−１レベルとＧＨレベルの分析のために処理して血清にした。血液学パラメーターには白血球数（ＷＢＣ）、ヘモグロビン（ＨｇＢ）、赤血球数（ＲＢＣ）、血小板数（ＰＬＴ）、血小板形態、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、ＷＢＣ分析像、ＲＢＣとＷＢＣの形態、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、網状赤血球、および血液塗抹が含まれた。測定された血清化学パラメーターにはアルブミン（ＡＬＢ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アルブミン／グロブリン比（Ａ／Ｇ）、グロブリン（ＧＬＯＢ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、グルコース（ＧＬＵ）、フルクトサミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、リン（ＰＨＯＳ）、カルシウム（Ｃａ）、カリウム（Ｋ）、塩素（ＣＩ）、ナトリウム（Ｎａ）、コレステロール（ＣＨＯＬ）、総タンパク質（ＴＰ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、ＢＵＮ／クレアチニン比、およびナトリウム／カリウム比が含まれた。
【０１２５】
尿検査のために全てのネコから膀胱穿刺を介して、および／またはパン／トレイの中での回収により尿試料を収集した。血液採取の前に全ての動物を少なくとも８時間絶食させた。測定された尿検査パラメーターには比重（ＳＧ）、ｐＨ（ＰＨ）、色（ＣＯＬ）、清澄度（ＣＬＡＲ）、血液（ＢＬＯ）、タンパク質（ＵＰＲＯ）、ビリルビン（ＵＢＩＬ）、グルコース（ＵＧＬＵ）、ケトン（ＫＥＴ）、ならびにＲＢＣ／ｈｐｆ、ＷＢＣ／ｈｐｆ、細菌（ＢＡＣＴ）、上皮細胞、粘液、円柱および結晶の沈渣の顕微鏡検査が含まれた。
【０１２６】
試験期間中で最も一般的な臨床的所見は過流涎（唾液過多）、舌打ち、嘔吐、および頭部加振であった。これらの所見は投与後まもなくに見られ、通常は５分以内に解消された。他の異常な一般的健康所見または臨床所見は観察されなかった。
【０１２７】
概して全ての動物が曝露期間の間に体重を維持し、または増加させた（１日目から９１日目までの体重の計算結果）。体重に関して第１群（プラセボ）のオスの動物は相対的に変化しなかったが、第２群（カプロモレリン）のオスの動物の平均値が中程度に増加した。体重に関して第２群のメスの動物の平均値は第１群のメスの動物と比較してわずかに増加した。
【０１２８】
カプロモレリンで処置されたネコは明らかに体重を増加させた（図８）。プラセボ対照ネコは試験期間中に同じ体重を維持した。処置の効果と処置×試験日の交互作用項は統計学的に有意であることがわかった（ｐ＜０．０００１）。ベースライン（１日目）からの変化は１４日目（ｐ＝０．００２６）、３０日目（ｐ＝０．０００５）、５９日目（ｐ＜０．０００１）、７５日目（ｐ＜０．０００１）および９１日目（ｐ＜０．０００１）の処置群間で統計学的に有意であった。カプロモレリン群についての平均変化は１４日目、３０日目、５９日目、７５日目、および９１日目にそれぞれ０．２６ｋｇ、０．４６ｋｇ、０．６４ｋｇ、０．７３ｋｇ、および０．８０ｋｇであった。プラセボ群についての平均変化は１４日目、３０日目、５９日目、７５日目、および９１日目にそれぞれ０．００ｋｇ、０．１１ｋｇ、０．００ｋｇ、０．００ｋｇ、および０．１６ｋｇであった。体重変化率の分析について、処置効果は統計学的に有意であった（ｐ＝０．００１１）。平均変化率はカプロモレリンについては０．００８６であり、プラセボ群については０．００１０であった（８．６倍）。
【０１２９】
カプロモレリン処置ネコはプラセボ処置ネコと比較して摂食量が増加した（図９、Ｐ値＝０．０９０９）。この摂食傾向は強い統計学的有意性を示さなかった。確かに６ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリンでの処置はネコの摂食量に対して負の影響を与えなかった。試験期間中（１１日前から９０日目）、全ての動物について摂食量を毎日算出した。順化期間中に全ての動物の３日前から１日前までの平均を用いてベースライン摂食量の値を算出した。摂食量について、処置効果のｐ値は０．０９０９であった（給餌が他の日と一致しなかったので８３日目と８４日目を分析に含めなかった）。ベースラインからの平均変化はカプロモレリンについては１４．９５グラムであり、プラセボについては１１．８４グラムであった。変化率の分析について、処置効果のｐ値は０．０５６５であった。平均変化率はカプロモレリンについては１．２３９６であり、プラセボ群については０．９５９０であった。１という比率は、各日において、さらに１グラムの食物が摂取されたことを表している。カプロモレリン処置ネコにおいて見られる比率は１よりも大きいので、１グラムよりもわずかに多くの食物が各日に消費された。
【０１３０】
プラセボ対照と比較してカプロモレリン処置ネコでは処置後にＧＨが増加したことがデータから示されている（図１０）。ＧＨの増加はカプロモレリン処置の初日に非常に顕著であった。ＧＨの増加は毎日のカプロモレリン処置が３０日目、５９日目、および９１日目と進行すると減衰した。このことはＧＨ分泌を引き起こすホルモン機構に対するネガティブフィードバックを表している。
【０１３１】
プラセボ対照と比較してカプロモレリン処置ネコでは処置後にＩＧＦ−１が増加したことがデータから示されている（図１１）。カプロモレリン処置がぞく連日続くと共にＩＧＦ−１の増加が維持された。ＩＧＦ−１の持続した増加は３０日目にピークに達し、その後で経時的に縮小した。
【０１３２】
ＢＵＮレベル（ｍｇ／ｄＬ）は順化期から９１日目まで大半のネコにおいてわずかに高くなる傾向があった（図１２）。ＢＵＮレベルは対照ネコおよびカプロモレリンネコで同様であった。全ての観察結果が正常基準範囲内であった。クレアチニンレベル（ｍｇ／ｄＬ）は順化期から９１日目まで大半のネコにおいて横ばいである傾向があった（図１３）。クレアチニンレベルは対照ネコおよびカプロモレリンネコで同様であった。全ての観察結果が正常基準範囲内であった。ＢＵＮとクレアチニンは慢性腎臓病の可能性をモニタリングするためのパラメーターであり、カプロモレリン処置ネコがプラセボ処置ネコと差があることが示されていないので、この試験において認められた傾向は有望なものである。
【０１３３】
概して臨床病理学安全性パラメーターの統計学的有意差は臨床的には有意差が無かった。血清グルコースレベルがプラセボ群と比較してカプロモレリン群において上昇し、且つ、経時的に上昇する傾向があった（図１４）。グルコース値は正常基準範囲を超えなかった。フルクトサミンは慢性高血糖症のモニタリングにおいて用いられるパラメーターである。カプロモレリンが関連する血清フルクトサミンレベルの傾向は存在しなかった（図１５）。フルクトサミン値は正常基準範囲を超えなかった。尿グルコースレベルは１匹のカプロモレリン処置ネコと１匹のプラセボ処置ネコにおける微妙な読み取り値を除いて陰性であった。カプロモレリン処置ネコに慢性高血糖症が無かったことは明らかである。
【０１３４】
まとめると、プラセボと比較してカプロモレリン群において体重が  有意に増加した。カプロモレリン群はプラセボ群よりも多くの食物を消費して摂食量は統計学的有意性に近かった。カプロモレリンを使用する処置によってＧＨの増加が起こり、それによって次に血清中ＩＧＦ−１レベルの持続的上昇が引き起きた。幾つかの血清化学パラメーターおよび血液学パラメーターについて、統計学的に有意な変化がベースラインから３０日目／５９日目／９１日目にかけて認められ、全体的に処置の効果が見られた。グルコースはカプロモレリン群において経時的に増加したが、基準範囲を超える値は無かった。付随するフルクトサミンの増加は無かった。臨床病理学パラメーターの統計学的有意差は臨床的には有意差が無かった。
【０１３５】
実施例４：ネコにおけるカプロモレリンの９０日間の臨床的安全性および有効性試験
この多施設二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証実地試験は、カプロモレリンがネコにおいて体重を維持または増加し、ボディ・コンディション・スコアを改善し、マッスル・コンディション・スコアを改善し、食欲を改善し、および／またはクオリティ・オブ・ライフを改善するという仮説を研究する。複数の試験施設が単一の試験プロトコルに従う。試験登録の資格があるネコを９０±３日間にわたり体重に対して２ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリンか、またはプラセボ製剤で１日に１回処置する。
【０１３６】
あらゆる年齢、体重、血統、または性別であり、卵巣除去／去勢されており、過去６か月間体重減少が記録されている飼いネコを登録することができる。スクリーニング活動には身体検査、直腸温度、心臓血管系、心拍数、呼吸系、呼吸数、胃腸系、体重、末梢リンパ節、態度、筋骨格系  粘膜／毛細血管再充満時間、尿生殖器系、眼、水分補給状態、耳、被毛の外観、口腔、皮膚、および神経系が含まれる。有効性変数には体重、身体状態、筋肉状態、飼い主による食欲の評価および飼い主によるクオリティ・オブ・ライフの評価が含まれる。
【０１３７】
ボディ・コンディション・スコア（ＢＣＳ）およびマッスル・コンディション・スコア（ＭＣＳ）は獣医によって０日目、１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に決定される。血清化学パラメーター、すなわちアルブミン、クレアチンキナーゼ（ＣＰＫ）、アルブミン／グロブリン比、グロブリン、アルカリホスファターゼ、グルコース、アラニンアミノトランスフェラーゼ、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、リン、カルシウム、カリウム、塩素、ナトリウム、コレステロール、総タンパク質、クレアチニン、総ビリルビン、ＢＵＮ／クレアチニン比、およびナトリウム／カリウム比率は、０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問時に採取される血液試料から測定される。血液学パラメーター、すなわち白血球数（ＷＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、赤血球数（ＲＢＣ）、フルクトサミン、血小板数、血小板形態、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、ＷＢＣ分析像、ＲＢＣとＷＢＣの形態、および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）は０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問時に測定される。尿試料は０日目および９０±３日目または最後の試験訪問時に体重測定の前に収集され、比重、ｐＨ、色、清澄度、血液、タンパク質、ビリルビン、グルコース、ケトン、ならびにＲＢＣ／ｈｐｆ、ＷＢＣ／ｈｐｆ、細菌、上皮細胞、粘液、円柱および結晶の沈渣の顕微鏡検査について検査される。
【０１３８】
各ネコは０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に飼い主によってクオリティ・オブ・ライフおよび食欲について評価される。各継続効果エンドポイントについては０日目から１４日目まで、３０日目まで、６０日目まで、および９０日目までにの変化を算出する。体重についてはいくつかの成功基準を定義する（例えば、体重の維持、２％以上の増加、３％以上の増加等）。安全性は有害事象、身体検査、血清中ＩＧＦ−１レベル、および血清化学、血液学および尿検査パラメーターに基づいて評価される。
安全性評価の分析は、無作為に割り当てられ、且つ、少なくとも１回用量の試験薬を投与された全てのネコを含む集団（安全性解析対象集団）に対して実施される。有効性変数の分析はパープロトコル（ＰＰ）集団に対して実施される。そのＰＰ集団は安全性解析対象集団の部分集団となり、投与を完了し、且つ、適切な試験記録を有する全てのネコを含むことになる。有害事象は、製品に関連すると考えられるにしても、考えられないにしても、好ましくなく、且つ、意図されておらず、且つ、カプロモレリンまたはプラセボの使用後に生じるネコにおけるあらゆる観察結果として定義される。３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に検査結果が基準範囲の外にあり、且つ、臨床的に意味がある（好ましくなく、且つ、意図されていない）と考えられる場合、これらの結果は有害事象として報告されることになる。
【０１３９】
実施例５：ネコにおける２週間の経口毒性試験
この試験によりネコに経口投与されたときのカプロモレリンの安全性が決定された。３匹のオスと３匹のメス（ｎ＝６匹／群）の雑種ネコからなる群に対し、カプロモレリンを９ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの用量で経口カプセルとして１日に１回、１４日間連日投与した。同様の群にミクロクリスタリンセルロースをプラセボ対照として投与した。全ての動物について毎日臨床徴候を観察し、摂食量を評価し、体重を投与の７日前に記録し、安楽死させる時に再び記録した。他の測定は血液学、血清化学および尿検査の定期的な臨床病理学評価である。投与期間の後にネコを安楽死させ、死体の解剖を行った。
【０１４０】
ネコにおけるカプロモレリンの経口投与はよく忍容された。カプロモレリンに関連する臨床徴候は３０ｍｇ／ｋｇ処置群と６０ｍｇ／ｋｇ処置群のネコに限定され、それらは嘔吐、突発的な流涎、および無気力／うつから成った。臨床病理学的変化は１５ｍｇ／ｋｇ投与群から６０ｍｇ／ｋｇ投与群において散発的にしか見られず、それらの変化は血清中グルコースおよび尿中グルコースの増加に限定された。これらの変化はＧＨ分泌促進因子の薬理学的作用、および／または採血に付随するストレス応答によるものであり、カプロモレリンの直接的な毒性効果によるものではなかった。ＡＴ−００２を使用する処置には剖検時に肉眼レベルと顕微鏡レベルの両方のどんな異常な組織的所見も付随しなかった。平均肝臓絶対重量と平均肝臓相対重量が３０ｍｇ／ｋｇ処置群と６０ｍｇ／ｋｇ処置群のメスにおいて増加し、平均肝臓絶対重量が全ての投薬量のオスで増加した。該当する異常な顕微鏡的所見が無いため、肝臓重量におけるこれらの変化は毒性があると考えられなかった。
【０１４１】
観察された臨床徴候に基づき、１５ｍｇ／ｋｇ／日という無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が本試験について決定された。処置関連有害事象はうつと胃腸系に限定され、３０ｍｇ／ｋｇ投与群と６０ｍｇ／ｋｇ投与群において観察されただけであった。３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルは提唱されているカプロモレリンの臨床有効用量よりも１５倍高いので、カプロモレリンの投与はネコにおいてよく忍容されることが予期される。
【０１４２】
実施例６：用量設定の基礎研究
この試験により、食物摂取量の増加および体重増加および付随する所望の血清中ＩＧＦ−１レベルプロファイルをもたらすカプロモレリン経口溶液投与法が規定された。実験用成猫を個体毎に飼育し、５つの群（３匹／性別／群；ｎ＝６匹／群）に分けた。ネコに対してプラセボ、１ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２、２ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２、３ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２または４ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２のいずれかを１日に１回１０日間連日投与した。その試験物品は最終製剤に非常によく類似している着香溶液製剤であった。試験活動が表５にまとめられている。
【０１４３】
【表５】
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【０１４４】
処置期間（１日目から１０日目までの平均）と比較したベースライン（３日前、２日前、および１日前の平均）からの摂食量のパーセント変化率をネコ毎に算出した。その変化率が表６にまとめられている。プラセボ群のベースラインから処置期間までの平均パーセント変化率は１３．０％上昇した。４ｍｇ／ｋｇ群は、プラセボ群と比較して統計学的に有意なベースライン期間から処置期間までの摂食量の平均パーセント増加率を示した。
【０１４５】
【表６】
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【０１４６】
１０日目と比較した１日前からの体重のパーセント変化率をネコ毎に算出した。その変化率が表７にまとめられている。プラセボ群の平均パーセント変化率は−０．３５％であり、体重の減少を示した。２ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２群と３ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な体重の平均パーセント増加率を示した。４ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２群は統計学的有意に近かった（ｐ＝０．０５０２）。
【０１４７】
【表７】
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【０１４８】
カプロモレリンはネコにおいてよく吸収された。最大血清中濃度は概して投与後３０分以内に生じた。予期されたように、４ｍｇ／ｋｇでのカプロモレリン処置が最も高いレベルの血清プロファイルを有した。概して全てのＡＴ−００２処置群のカプロモレリンの濃度が投与後から８時間までに非常に低いレベルまで低下した。加えて、ＡＴ−００２で処置されたネコの１０日目の０時間目の試料において測定可能な濃度のカプロモレリンが検出されないか、または非常に低い濃度であった。血清中のカプロモレリン蓄積の証拠は存在しなかった（図１６および図１７）。
【０１４９】
前記試験物品によるものとすることができる血清中ＩＧＦ−１レベルの変化が１日目と１０日目の投与後にオスとメスにおいて観察された。プラセボ群の血清中ＩＧＦ−１プロファイルは１日目と１０日目においてベースラインで安定を維持した。初期ＩＧＦ−１応答（増加）はＡＴ−００２での処置から約４時間後に起こり、１日目と１０日目の投与後から８時間までの最大相対的安定レベルを達成した。ＩＧＦ−１レベルは１０日目のそれまでの２４時間の期間対照と比べると持続的に上昇した。ＩＧＦ−１の持続的増加の程度は他の用量群と比べると３ｍｇ／ｋｇの用量の投与後に最大であった（図１８および図１９）。
【０１５０】
１０日間のＡＴ−００２の処置によりプラセボ群と比較して平均摂食量と体重が増加した。２ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２群と３ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２群は最も良い体重増加を示した。望ましい持続的血清中ＩＧＦ−１レベルにより示されるように、カプロモレリンが前記着香溶液製剤からよく吸収され、明らかな血清中ＧＨの増加を刺激するために十分な血清中薬物レベルになった。ＩＧＦ−１レベルは全てのＡＴ−００２処置群において１０日目までに処置動物での２４時間の期間にわたる持続的増加を示した。
【０１５１】
まとめると、ＡＴ−００２の１日１回投与は、ＧＨおよびコルチゾールの過剰刺激を抑制するために望ましいプロファイルである、投与後２４時間のＩＧＦ−１レベルの上昇を引き起こすのに十分であった。
【０１５２】
実施例７．ネコ用量設定基礎研究
この試験により実験用ネコにおけるＡＴ−００２の経口製剤の有効性が研究され、食物摂取量の増加および体重増加を引き起こす用量が選択された。この試験は１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量を２１日間投与されたネコにおけるカプロモレリン経口溶液の効果をプラセボと比較して調べた（ｎ＝８匹／群）。摂食量を１０日前から２１日目まで毎日測定した。各ネコについてベースライン摂食量を３日前、２日前、および１日前の平均として算出した。ベースラインから処置期間にかけてのパーセント変化率を１００×（処置期間−ベースライン）／ベースラインとして算出した。体重を１日目、８日目、１５日目および２２日目に測定した。ベースライン体重を１日目（処置前）に収集された値として定義した。
【０１５３】
各処置群のベースライン（３日前から１日前）から処置期間（１日目から２１日目）にかけての摂食量の平均パーセント変化率を表８に示す。プラセボ群は１０．８％の増加を示した。第２群、第３群、および第４群はそれぞれ２５．３％、４５．７％および２９．６％増加した（プラセボ群と比較して全ての処置群についてｐ＝０．００６６）。
【０１５４】
【表８】
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【０１５５】
各処置群のベースライン（１日目）から２２日目までの体重の平均パーセント変化率が下の表に示されている。プラセボ群と３つのＡＴ−００２処置群の各々を比較すると、統計学的に有意な体重の増加が存在した（プラセボ群と比較して全ての処置群についてｐ＝０．０１０３）。
【０１５６】
【表９】
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【０１５７】
１ｍｇ／ｋｇの用量での処置は平均摂食量の増加を示したが、プラセボと比較すると統計学的に有意ではなかった。したがって、プラセボ処置ネコと比較して統計学的に有意な摂食量および体重の増加を示した２ｍｇ／ｋｇ処置群をネコにおける提唱臨床用量として選択した。
【０１５８】
実施例６および本実施例７の試験は、健康な実験用ネコにおいて１日１回投与の有効な用量２ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇの間を明らかにした。カプロモレリンが３種類のパイロット試験においてネコに関して広範囲の安全域を有していることを考慮して、２ｍｇ／ｋｇの用量の１日１回の長期的投与を選択した。これらの２つの研究はＧＬＰの原則に従って実施された。検査機関は前記プロトコルに従う適切な手法とそれらの手法の適切な標準操作手順を厳密に実施した。しかしながら、品質保証（ＱＡ）の要素は無かったのでこれらの研究は非ＧＬＰである。
【０１５９】
実施例８：実験用ＣＫＤモデルネコ安全性パイロット試験
この試験は腎機能が損なわれているネコの血清中のカプロモレリン薬物動態プロファイルを規定し、血清中でのカプロモレリンの蓄積が１４日間の処置の後に生じるか判定し、且つ、正常なネコでは見られない処置のあらゆる潜在的な有害効果に関してネコを観察しようとした。カプロモレリン経口溶液の標的集団にはＣＫＤのネコが含まれた。したがって、本試験は、腎臓のかなりの部分が外科的に除去され、その後血清中クレアチニンおよびＢＵＮの増加によって示される腎機能の低下を有する実験用ネコを使用した。これらのネコはチャールズ・リバー社によってモデルとして開発されたものであり、アイルランドのバリーナにある施設においてコロニーで維持されている。
【０１６０】
腎機能が損なわれている１６匹のネコを本試験に登録し、無作為に３群に割り当てた。第１群（ｎ＝６匹）に割り当てられた動物にＡＴ−００２を１匹のネコ当たり０．７５ｍｇ／ｋｇの用量率で静脈内カテーテルにより０日目に１回投与した。第２群（ｎ＝６匹）に割り当てられた動物にＡＴ−００２を２ｍｇ／ｋｇの用量率で皮下注射により１４日間毎日投与した。充分な薬品曝露が起こることを確実にするために皮下処置経路と静脈内処置経路を使用した。第３群（ｎ＝４）に割り当てられた動物は未処置対照とした。
【０１６１】
カプロモレリン分析および／またはＩＧＦ−１分析のために、試験０日目に第１群に割り当てられた動物から血液試料を収集した。第２群と第３群に割り当てられた動物からも、血液学および臨床化学分析のために試験１日前および１３日目（投与前）に血液試料を収集した。食物摂取量および体重増加によって食欲を評価した。７日前、１日前（全ての群）および１３日目（第２群および第３群のみ）に体重測定を実施した。第２群と第３群に割り当てられた動物については７日前から１３日目まで（１３日目も含めて）食物摂取量をモニターした。臨床徴候について動物を毎日観察した。
【０１６２】
カプロモレリン処置（静脈内または皮下）後のネコの薬物動態プロファイルは薬品曝露を示し、薬品蓄積についての何の証拠も示さなかった（図２０および図２１）。０日目に２ｍｇ／ｋｇのＡＴ−００２で処置されたネコにおいてカプロモレリンによりＩＧＦ−１レベルが上昇した（図２２）。このＩＧＦ−１の増加は１３日目まで持続することになった。１日前および１３日目に第２群（皮下）および第３群（対照）のネコにおいて血液学および臨床化学をモニターしてカプロモレリン処置の何らかの効果があるか評価した（図２３）。
【０１６３】
血液学パラメーターまたは臨床化学パラメーターの結果が基準範囲外にある全ての例において、何らかの事象の発生と関連する病気の臨床徴候は無かった。基準範囲外にあるパラメーターは１日前と１３日目において類似しており、結果にはわずかな変化しかなかった。処置に関連する事象の発生は無かった。全ての例においてそれらの結果は基準範囲よりもわずかに高いだけか、またはわずかに低いだけであった。
【０１６４】
７日前から１３日目までに、第２群（２ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＡＴ−００２；皮下）と第３群（未処置対照）に割り当てられた全ての動物が体重を減少させた。全ての処置群に割り当てられた全ての動物が食物の全てを消費することはなかった。この原因は、食物が提供された約４時間後にその食物が取り除かれたことにある可能性が最も高い。統計分析は無いが、数値上の小さな差はあるけれども第２群に割り当てられた動物（ＡＴ−００２）と第３群に割り当てられた動物（未処置対照）との間の各時点での平均食物摂取量は変わらなかった。
【０１６５】
腎機能が損なわれているネコに皮下投与されたとき、食物摂取量または体重の明確な増加が存在せず、ＡＴ−００２は食欲を刺激することができなかった。グレリンは胃によって産生されるホルモンなので、食欲を刺激するためにはＡＴ−００２は経口経路の吸収が必要である可能性がある。１４日間皮下注射により２ｍｇ／ｋｇの用量のＡＴ−００２で処置されたネコにおいてカプロモレリンによりＩＧＦ−１レベルの持続的増加が生じた。
【０１６６】
実施例９：ＣＤＫのネコにおける９０日間連日の２ｍｇ／ｋｇの経口用量でのカプロモレリンの安全性と有効性
この試験は９０日間１日１回連日投与される２ｍｇ／ｋｇの用量を使用するフィールド条件下のネコにおけるＡＴ−００２（カプロモレリン）の安全性と有効性を確認するためのものであった。本試験はＡＴ−００２がネコにおいて体重を維持または増加し、ボディ・コンディション・スコア（ＢＣＳ）を改善し、マッスル・コンディション・スコア（ＭＣＳ）を改善し、食欲を改善し、および／またはクオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）を改善するという仮説を研究した。この試験は多施設二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証実地試験であった。
【０１６７】
本試験は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）であると診断され、且つ、最低６か月の体重減少履歴を有するネコを参加登録した。登録目標は最低でも１５例のＡＴ−００２群の評価可能例と１５例の対照製品（ＣＰ；プラセボ）群の評価可能例であった。調査者および全ての試験要員に対して処置コード（ＡまたはＢ）と処置群（ＡＴ−００２またはＣＰ）を秘密にした。薬品提供者および飼い主は処置群（ＡＴ−００２またはＣＰ）が不明のままであった。
【０１６８】
ネコを９０±３日間、体重当たり２ｍｇ／ｋｇの投薬量のＡＴ−００２（ＡＴ−００２）またはＡＴ−００２と同じ投与量のプラセボ（ＣＰ）製剤で１日に１回処置した。０日目を最初の投与日とした。ネコを０日目、１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目に評価した。主要有効性変数は０日目から９０±３日目までの体重の変化とした。副次有効性変数にはＢＣＳ、ＭＣＳ、飼い主による食欲の評価および飼い主によるＱｏＬの評価が含まれた。
【０１６９】
登録後に各例を無作為にＡＴ−００２またはＣＰに１：１の割合で割り当てた。その登録目標は全ての試験施設にわたってランダム化試験スケジュールに従う少なくとも３０例の評価可能例（１５例のＡＴ−００２と１５例のＣＰ）とした。
【０１７０】
本試験に含められたネコは、あらゆる年齢および血統の、過去６か月間に体重減少の履歴が記録されており、且つ、慢性腎臓病（ＩＲＩＳステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶ）と診断されている卵巣除去／去勢されたネコである。確実に安定した長期の条件で投薬されているネコは許容された。危機的状況または瀕死の状態のネコ、甲状腺機能亢進症または炎症性腸疾患が記録され制御されていないネコ、食物摂取に禁忌がある（すなわち、異物の疑い、胃腸の手術がある）ネコ、食物摂取を減じるほど重症な歯科疾患を有するネコ、糖尿病のネコ、および禁止薬物を現在投与されているネコは本試験から除外された。
【０１７１】
飼い主は試験登録時にそのネコが受けていた給餌法を持続した。特別食および特別な給餌スケジュールは要求されなかった。水は自由に飲ませた。ネコの食事をモニターし、スクリーニング／適格性評価時（０日目）、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に調査者が飼い主に聞き取り調査を行って「食事歴」を完成した。
【０１７２】
試験期間中、良好に安定化している既存の持続中の医学的状態をコントロールするためにネコが投与されている医薬品でそのネコを治療した。本試験が開始する前に処方されており、その治療が安定である（すなわちネコが治療レジメンを受けていて０日目の前の最低でも２日間変化が無い）場合には、試験期間中に制吐剤（例えばクエン酸マロピタント（セレニア（商標）））が許容された。合計で６匹のネコが１回用量以上のセレニアを本試験の前、本試験の間、または本試験の後に投与された。
【０１７３】
１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目の訪問前のおよそ１２時間以内は非経口液体を投与することが許されなかった。長期治療で安定化したネコを除いて最後の３０日以内は全身コルチコステロイド処置が禁止された。０日目から３０日以内はアナボリックステロイド、プロゲステロン、およびエポジェン／ダルベポエチンが禁止された。０日目の７日以内ではミルタザピン、ドロナビノール、シプロヘプタジンおよびジアザパムが禁止された。
【０１７４】
スクリーニング／適格性評価時／０日目、１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目およびスケジュールされていないあらゆる訪問時または本試験からの早期解任時に身体検査の一部として体重を小数第一位までポンド単位で測定した。
【０１７５】
スクリーニング／適格性評価（０日目）、１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に以下の９段階評価を使用して調査者／検査獣医が身体検査の一部としてボディ・コンディション・スコア（ＢＣＳ）を決定した。
１−  痩せ衰えている−短毛のネコで肋骨が見える。触診で分かる脂肪が無い。深い腹部のひだ。腰椎骨と腸骨翼の触診が簡単である。
２−  非常に痩せている−短毛のネコで肋骨が簡単に見える。腰椎骨に付いている筋肉の量が明らかに最低限である。明らかな腹部のひだ。触診で分かる脂肪が無い。
３−  痩せている−最低限の脂肪が付いている肋骨が簡単に触診で分かる。腰椎骨がすぐに分かる。肋骨の下のウェストが明確。最低限の腹部の脂肪。
４−  標準体重未満−低限の脂肪が付いて肋骨が触診で分かる。肋骨の下のウェストが目立つ。わずかな腹部のひだ。腹部脂肪体が存在しない。
５−  理想的−均整がとれている。肋骨の下のウェストが観察される。わずかに脂肪が付いて肋骨が触診でわかる。腹部脂肪体が最低限である。
６−  標準体重超過−わずかに過剰な脂肪が付いて肋骨が触診でわかる。ウェストと腹部脂肪体の区別をつけることができるが明確ではない。腹部のひだが無い。
７−  太っている−中程度の脂肪が付いて肋骨が簡単に触診されない。ウェストをあまり認めることができない。丸々した腹部が明確である。中程度の腹部脂肪体。
８−  肥満−過剰な脂肪が付いて肋骨が触診でわからない。ウェストが無い。著しい腹部脂肪体が付いて丸々した腹部が明確である。腰部にわたって脂肪蓄積が存在する。
９−  極めて肥満−たっぷり脂肪が付いていて肋骨が触診でわからない。腰部、顔、および四肢にわたるたっぷりとした脂肪蓄積物。腹部が膨張してウェストが無い。広範囲の腹部脂肪蓄積。
【０１７６】
スクリーニング／適格性評価（０日目）、１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に以下の４段階評価を使用して調査者／検査獣医が身体検査の一部としてＭＣＳを決定した。
３−  触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での正常な筋肉量
２−  触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上でのわずかな筋肉の減少
１−  触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での中程度の筋肉の減少
０−  触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での重度の筋肉の減少
【０１７７】
スクリーニング／適格性評価／０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目の訪問時または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に血清化学用の血液試料を採取した。それらの血液試料をアルブミン、グルコース、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、リン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、カリウム、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ナトリウム、カルシウム、総ビリルビン、塩素、総タンパク質、コレステロール、アルブミン／グロブリン比、クレアチニンキナーゼ（ＣＰＫ）、ＢＵＮ／クレアチニン比、クレアチニン、ナトリウム／カリウム比、グロブリン、白血球数（ＷＢＣ）、血小板数、赤血球数（ＲＢＣ）、血小板形態、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ＷＢＣ分析像、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、ＲＢＣとＷＢＣの形態、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、フルクトサミン、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）について分析した。
【０１７８】
スクリーニング／適格性評価／０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目の訪問時または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に尿試料を採取した。それらの尿試料を色、グルコース、清澄度、ケトン、比重、ビリルビン、ｐＨ、血液、タンパク、および沈渣（顕微鏡的評価）について分析した。
【０１７９】
スクリーニング／適格性評価／０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に抗凝血剤を含まない真空採血管に１ｍＬの血液試料を採取した。血液試料を室温に保持し、約１時間凝血させた。凝血させた試料を３０００ＲＰＭでおよそ１５分間遠心分離した。
【０１８０】
スクリーニング／適格性評価／０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に飼い主が食欲について各ネコを評価した。スクリーニング／適格性評価／０日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目または最後の試験訪問（すなわち早期解任）時に動物病院において飼い主がＱｏＬについても各ネコを評価した。
【０１８１】
ネコを実験単位とした。統計学的有意性の全ての検定を０．０５の両側αレベルで完了した。安全性変数の有意性のレベルは両側α＝０．１０であった。残差が正規性を満たすという仮定を連続応答測定のたびに調査した。正規性仮定がシャピロ・ウィルク検定により１％レベルで棄却された場合、統計学的モデルを実行する前にタイ値に平均ランクを与えて値を昇順で順位付けした。欠測データを補完せず、観察データのみを統計学的モデルに含めた。
【０１８２】
体重に関し、主要有効性変数により平均パーセント変化をＡＴ−００２群とＣＰ群について比較した。ＡＴ−００２群について、０日目からの統計学的に有意な変化が、１４日目（ｐ＝０．００１３）、３０日目（ｐ＝０．０００７）、６０日目（ｐ＝０．０１４４）および９０日目（ｐ＝０．０４３４）に見られた。ＣＰ群については０日目からの統計学的に有意な変化が見られなかった。このことにより、ＡＴ−００２で処置されたネコは処置期間中に体重を増やしたが、一方でＣＰ群は体重を増やさなかったことが証明される。平均パーセント体重変化をＡＴ−００２群とＣＰ群との間で比較すると、ＡＴ−００２群の方が３０日目（ｐ＝０．０２４８）、６０日目（ｐ＝０．００１８）および９０日目（ｐ＝０．００９３）で統計学的に有意に高かった。
【０１８３】
体重に関し、幾つかの体重増加シナリオに基づいて個々のネコの成功を副次有効性変数により定義した。「体重の維持または増加」という成功基準について、０日目から１４日目、３０日目、６０日目および９０日目までのパーセント変化は両群の間で統計学的に有意に異ならなかった。「０％を超える体重増加」という成功基準について、０日目から１４日目（ｐ＝０．０２５９）、３０日目（ｐ＝０．００８３）、および９０日目（ｐ＝０．０１７８）までのパーセント変化は統計学的に有意に差があることがわかり、ＡＴ−００２群が望ましかった。「１％を超える体重増加」という成功基準について、０日目から３０日目（ｐ＝０．０１７８）および９０日目（ｐ＝０．０１７８）までのパーセント変化が統計学的に有意に差があることがわかり、ＡＴ−００２群が望ましかった。「２％を超える体重増加」という成功基準について、０日目から１４日目（ｐ＝０．０４０１）にかけてのパーセント変化率が統計学的に有意に差があることがわかり、ＡＴ−００２群が望ましかった。
【０１８４】
ボディ・コンディション・スコア、マッスル・コンディション・スコア、飼い主による食欲の評価およびクオリティ・オブ・ライフパラメーターについて、意味がある統計学的差異は観察されなかった。測定された３種類のクオリティ・オブ・ライフパラメーターのうち、平均記述的（月間）クオリティ・オブ・ライフパラメーターは０日目から９０日目にかけてプラセボ群において増加（改善）を示したが、ＡＴ−００２処置群の平均スコアは同じままであった。この差は有意であった（ｐ＝０．００３８）。
【０１８５】
本試験はＡＴ−００２がネコにおいてよく忍容されることを示した。既存の腎臓病、少なくとも過去６か月の体重減少、およびこれらのネコに存在する他の合併症状を考慮すると有害事象が予測された。腎臓病およびその進行性の性質によってＡＴ−００２処置ネコにおける臨床病理学的変化、食欲不振、脱水症、体重減少等を含む多くの観察結果を説明できる。
【０１８６】
プラセボ処置ネコよりもＡＴ−００２処置ネコにおいてＡＥ（有害事象）の報告が多いが、予期されていなかったものは無く、５件のＳＡＥ（重篤な有害事象）のうちの１件だけがＡＴ−００２／ＣＰ処置に関連すると見られた。胃腸事象に関連がある拒食症に関してＡＴ−００２／ＣＰ処置とのＳＡＥの「確からしい」関係が獣医により示された。ＡＴ−００２によってこの事象が引き起こされたのか、または何等かの他の因子がそうしたのかは不明である。多くのＡＥが本試験とは無関係の既存の症状または事象と関連した。集団全体の１０％よりも多くで報告されているＡＥは食欲不振、嘔吐、流涎の増加、および下痢／軟便であったが、ＡＴ−００２処置との関係の可能性の証拠があったものは流涎の増加と可能性があるものとして嘔吐のみであった。身体検査所見のうちの幾つかのパラメーターが両群の間で異なったが、どれも臨床的に意味が無く、ＡＴ−００２処置との関連も無かった。０日目から最後の試験訪問日までの臨床病理学データの変化はＡＴ−００２群においてより頻繁に認められた。しかしながら、臨床的に意義があると考えられる臨床病理学的変化は無かった。ＡＴ−００２投与後の血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇により、予期されたように、ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の作用する生理機能が確認された。
【０１８７】
したがって、本試験の結果から、２ｍｇ／ｋｇの用量のＡＴ−００２の１日に１回の長期投与がよく忍容され、体重を減少させているＣＫＤのネコにおける体重の維持／増加がその長期投与によって管理されることが確認される。前記の重要な主要有効性変数および副次有効性変数によりプラセボと比較したＡＴ−００２の統計学的に有意な優越性が示された。
【０１８８】
実施例１１：パイロット臨床実地試験
このプラセボ対照盲検非ＧＣＰ試験はＣＫＤと体重減少の履歴を有するネコにおいて２ｍｇ／ｋｇの用量のＡＴ−００２（カプロモレリン）の１日に１回９０日間の連日投与の安全性および有効性（体重増加）を確認するためのものであった。
【０１８９】
合計で４２匹のネコを７か所の動物病院においてスクリーニングした。４２匹のネコのうち１匹はスクリーニングに失敗し、結果、４１匹のネコが登録され、無作為に２種類の処置のうちの１つ、すなわちカプロモレリン経口溶液（ＡＴ−００２）またはプラセボ（ＣＰ）に割り当てられた。適格な試験候補にはＣＫＤ（ＩＲＩＳステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶ）と診断されており、過去６か月間の体重減少が記録されている動物病院に来院したネコが含まれた。試験物品を着香経口溶液として提供し、０日目に開始して９０±３日間、２ｍｇ／ｋｇの用量率のＡＴ−００２およびＡＴ−００２と等価の投与量のＣＰを１日に１回経口投与した。調査者、試験要員およびネコの飼い主に対して処置を秘密にした。１４±１日目、３０±２日目、６０±３日目および９０±３日目に病院においてネコを再評価した。
【０１９０】
有効性判定のための重要な変数を体重とした。測定された他の有効性変数にはボディ・コンディション・スコア、マッスル・コンディション・スコア、クオリティ・オブ・ライフ評価（未検証）および飼い主による食欲の評価（未検証）が含まれた。身体検査、臨床病理学検査（血液学および血清化学）、尿検査、血清中ＩＧＦ−１レベルおよび有害事象モニタリングによって安全性を評価した。
【０１９１】
プラセボ群と比較すると９０日の処置期間の間にカプロモレリン処置群の平均体重が増加した（ｐ＝０．００６７）（ＰＰＰ１を使用した分析；表１０）。３０日目までに平均体重（±ＳＥＭ）がプラセボ群の０．２０％±０．７５％と比べてカプロモレリン群では３．８６％±０．８５％増加した（Ｐ＝０．０２４８）。６０日目に平均体重（±ＳＥＭ）がプラセボ群の−１．１４％±１．２０％と比べてカプロモレリン群では４．０６％±１．４２％増加した（ｐ＝０．００１８）。９０日目に平均体重（±ＳＥＭ）がプラセボ群の−０．６９％±１．２３％と比べてカプロモレリン群では３．５９％±１．５９％増加した（ｐ＝０．００９３）。
【０１９２】
【表１０】
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【０１９３】
個々の患畜の成功を「体重の維持または増加」として定義し、処置群当たりで成功の件数を数える場合、カプロモレリン群はより多くの「成功」を含んだ。しかしながら、両群はどの日でも大きくは異ならなかった（ＰＰＰ２を使用した分析；表１１）。個々の患畜の成功を「０％を超える体重増加」として定義し、処置群当たりで成功の件数を数える場合、カプロモレリン処置群は１４日目（ｐ＝０．０２５９）、３０日目（ｐ＝０．００８３）および９０日目（ｐ＝０．０１７８）にプラセボ群と比較して有意により多くの成功を有した（ＰＰＰ２を使用した分析；表１２）。
【０１９４】
【表１１】
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【０１９５】
【表１２】
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【０１９６】
カプロモレリン処置ネコにおける平均ボディ・コンディション・スコア（評点１から９の評価；実施例９参照）はわずかに増加した。プラセボ処置群における平均スコアはわずかに減少したが、これらの差は統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．４６５０）（ＰＰＰ１を使用した分析）。
【０１９７】
平均マッスル・コンディション・スコア（評点０から３の評価；実施例９参照）は両方の処置群で増加したが、その増加はプラセボと比べるとカプロモレリン処置群においてわずかに大きかった。しかしながら、この差は統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．４０９５）（ＰＰＰ１を使用した分析）。
【０１９８】
カプロモレリン処置群と比較するとプラセボ群の平均記述的クオリティ・オブ・ライフ月間スコア（評点１から５の評価）は９０日の処置期間の間に増加した（ｐ＝０．０４０４）（ＰＰＰ１を使用した分析）。０日目（ベースライン）には平均記述的クオリティ・オブ・ライフ月間スコア（±ＳＥＭ）はプラセボ群の３．３５±０．１７と比べてカプロモレリン群では３．８５±０．１９であった（ｐ＝０．０５８８）。９０日目には０日目からの平均記述的クオリティ・オブ・ライフ月間スコア（±ＳＥＭ）の変化がカプロモレリン群の０．００±０．１１と比べてプラセボ群では０．７６±０．１６増加した（Ｐ＝０．００３８）。この月間測定値だけプラセボ群のクオリティ・オブ・ライフは試験期間中に改善し、一方でカプロモレリン群のクオリティ・オブ・ライフは同じままであった。
【０１９９】
記述的な飼い主による食欲の評価の平均月間スコアは３０日目（ｐ＝０．７３００）、６０日目（ｐ＝０．１４４６）または９０日目（ｐ＝０．８５１８）（ＰＰＰ１を使用した分析）にプラセボ群と比べるとカプロモレリン群については大きく変化しなかった。
【０２００】
カプロモレリン群におけるベースラインの平均ＩＧＦ−１レベルはプラセボ群のネコよりも低かったが、まちまちな値のためにこの差は統計学的に有意ではなかった。カプロモレリン群の平均血清中ＩＧＦ−１レベルは９０日の処置期間の間にプラセボ群と比較するとベースラインを超えて増加した（ｐ＝０．０２０２）（ＰＰＰ１を使用した分析；表１３）。３０日目には平均（±ＳＥＭ）血清中ＩＧＦ−１レベルはプラセボ群の２８．６２ｎｇ／ｍＬ±４３．４６ｎｇ／ｍＬと比べてカプロモレリン群ではベースライン（０日目）を超えて２７４．６０ｎｇ／ｍＬ±４９．０６ｎｇ／ｍＬまで増加した（ｐ＝０．００３０）。
【０２０１】
【表１３】
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【０２０２】
安全性の観察には有害事象のモニタリングおよび臨床病理学パラメーター（血清化学、血液学および尿検査）の測定が含まれた。本試験はカプロモレリンがネコにおいてよく忍容されることを示した。既存の腎臓病および少なくとも過去６か月の体重減少およびこれらのネコに存在する他の合併症状を考慮して有害事象が予期された。腎臓病およびその進行性の性質によってカプロモレリン処置ネコにおける臨床病理学的変化、食欲不振、脱水症、体重減少等を含む多くの観察結果を説明できる。プラセボ処置ネコよりもカプロモレリン処置ネコにおいてＡＥ（有害事象）の報告が多いが、予期されていなかったものは無く、５件のＳＡＥ（重篤な有害事象）のうちの１件だけがＡＴ−００２／ＣＰ処置に関連すると見られた。胃腸事象に関連がある拒食症に関してＡＴ−００２／ＣＰ処置とのＳＡＥの「確からしい」関係が獣医により示された。カプロモレリンによってこの事象が引き起こされたのか、または何等かの他の因子がそうしたのかは不明である。多くのＡＥが本試験とは無関係の既存の症状または事象と関連した。集団全体の１０％よりも多くで報告されているＡＥは食欲不振、嘔吐、流涎の増加、および下痢／軟便であったが、カプロモレリン処置との関係の可能性の証拠があったものは流涎の増加と可能性があるものとして嘔吐のみであった。身体検査所見のうちの幾つかのパラメーターが両群の間で異なったが、どれも臨床的に意味が無く、ＡＴ−００２処置との関連も無かった。０日目から最後の試験訪問日にかけての臨床病理学データの変化はＡＴ−００２群においてより頻繁にあった。しかしながら、臨床的に意義がある可能性があると考えられる臨床病理学的変化は無かった。ＡＴ−００２投与後の血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇によりＧＨ／ＩＧＦ−１軸の予測された生理機能が確認された。
【０２０３】
個々の患畜の成功を「体重の維持または増加」として定義する場合、両群はどの日でも有意には異ならなかった。しかしながら、カプロモレリン群はプラセボ群と比較して有意により多くの「成功」を有し、この差は３０日目、６０日目および９０日目に有意性に近づいた。個々の患畜の成功を「０％を超える体重増加」として定義する場合、カプロモレリン群は１４日目（ｐ＝０．０２５９）、３０日目（ｐ＝０．００８３）、および９０日目（ｐ＝０．０１７８）にプラセボ群と比較して有意により多くの「成功」を有した。
【０２０４】
ボディ・コンディション・スコアおよびマッスル・コンディション・スコアは０日目から９０日目にかけてプラセボ群と比較してカプロモレリン処置群に増加傾向を示した。これらの傾向は統計学的に有意ではなかった。
【０２０５】
血清中ＩＧＦ−１レベルはプラセボ群と比較してカプロモレリン群において処置期間中にベースラインを超えて統計学的に有意に上昇した。３０日目において、プラセボ群に対するカプロモレリン群の血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇は統計学的に有意であったが、正常な生理学的範囲内であった。６０日目と９０日目にはベースラインを超える血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇傾向がプラセボ群と比較してカプロモレリン群について継続した。しかしながら、これらの傾向は統計学的には異なっていなかった。予期されたように、その血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇は、より若いネコで期待されるレベルまで戻る中程度の増加であった。
【０２０６】
このように、１日に１回の２ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリン経口溶液の長期投与がよく忍容され、体重を減少させているＣＫＤのネコにおける体重の維持／増加がその長期投与によって管理された。プラセボ群に対するカプロモレリン群の体重増加は３０日目において統計学的に有意であり、６０日目と９０日目に有意なままであった。両処置を比較すると、プラセボ群に対するカプロモレリン群の体重増加は３０日目において統計学的に有意であり、６０日目と９０日目に有意なままであった。プラセボ群は０日目から９０日目までに体重を減少させた。カプロモレリンに関連する安全性プロファイルはプラセボのものと同様であった。体重測定値が重要な臨床パラメーターであった。体重増加はネコの全体的状態の改善を確実にし、明確な臨床的利益を提供する。
【０２０７】
本明細書において開示および請求される全ての組成物および方法は本開示に照らして過度の実験を行うことなく作製および実施され得る。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態の見地から説明してきたが、本発明の考え方、主旨および範囲から逸脱することなくそれらの組成物および方法に、および本明細書に記載される方法のステップまたはそれらのステップの順序を変えてもよいことは当業者に明らかである。より具体的には、本明細書に記載される薬剤を化学的にも生理学的にも関連するある特定の薬剤に置き換えてもよく、同じ結果または類似の結果が達成されることは明らかである。当業者に明らかである全てのそのような類似の置換体および改変体は以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の主旨、範囲および考え方の内にあると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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