(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材と；
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と；
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と；
Ｎ−ビニルアミンサブユニットおよび１−ビニル−２−ピロリドンサブユニットを含むコポリマーを含むビニルアミンポリマー成分と；
を含む被覆治療剤粒子と
を備える薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたＮ−ビニルホルムアミドを含み、前記Ｎ−ビニルホルムアミドが少なくとも５０％加水分解されている、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキサゾリン、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、請求項１または２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が０．３μｍ〜約１μｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質形である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記親水性ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記親水性ポリマー層が光活性化可能な架橋剤で架橋されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記デバイスが薬剤含有型バルーンカテーテルを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
親水性表面を備えるポリマー層と；
前記親水性表面上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤コアと；
Ｎ−ビニルアミンサブユニットおよび１−ビニル−２−ピロリドンサブユニットを含むコポリマーを含むビニルアミンポリマー成分と
を含む被覆治療剤粒子と
を含む、薬物送達コーティング。
【請求項１１】
前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたＮ−ビニルホルムアミドを含み、前記Ｎ−ビニルホルムアミドが少なくとも５０％加水分解されている、請求項１０に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１２】
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が０．３μｍ〜約１μｍである、請求項１０または１１に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１３】
前記粒子状疎水性治療剤が結晶形である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１４】
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセルおよびシロリムスからなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１５】
前記ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１６】
薬物送達コーティングの形成方法であって、
親水性ベースコートを基材に塗布する工程と；
被覆治療剤粒子を形成する工程であって、前記被覆治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤とＮ−ビニルアミンサブユニットおよび１−ビニル−２−ピロリドンサブユニットを含むコポリマーを含むビニルアミンポリマー成分とを含む工程と；
前記被覆治療剤粒子を前記基材に塗布する工程と
を含む方法。
【請求項１７】
親水性マトリックス形成材料を前記被覆治療剤粒子と共に塗布する工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、全ての国を指定国とする出願人である米国企業、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．ならびに全ての国を指定国とする発明者である、米国市民のＪｏｒａｍ  Ｓｌａｇｅｒ、米国市民のＤａｌｅ  Ｇ．Ｓｗａｎ、米国市民のＤａｒｉｎ  Ｄｕｍｅｚ、オランダ市民のＪｏｓｅｐｈ  Ｖｅｎｔｕｒａ、米国市民のＳｈａｎｎｏｎ  Ｗａｄｍａｎ、米国市民のＪｏｓｅｐｈ  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ、米国市民のＲｏｂｅｒｔ  Ｗ．Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒの名義で２０１４年５月１６日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２０１３年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／８２４，１６０号明細書、および２０１３年１１月５日に出願された米国特許出願第１４／０７２，５２０号明細書の優先権を主張し、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、生理活性物質を患者に送達するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、医薬品添加物で被覆された疎水性生理活性物質粒子などの疎水性生理活性物質を患者に局所投与するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
一般に、生理活性物質の開発初期は医薬化合物の生理化学的特性、特に、化合物の治療機能に重点が置かれる。生理活性物質の生理活性が明らかになると、通常、生理活性物質を送達するシステムおよび製剤に設計の重点が移る。特に、投与後に治療力価の生理活性物質が適切な解剖学的部位または領域に到達できるシステムまたは製剤の提供が送達システムおよび製剤の開発の重点の１つとなる。
【０００４】
「投与経路」という語句は、生理活性物質を身体と接触させる経路を指し、それは主として生理活性物質の特性および治療目的により決定される。特定の生理活性物質に対して選択される投与経路は、投与時に生理活性物質の速度および効率に重大な影響を及ぼし得る。
【０００５】
一般に、投与経路は、作用が局所的であるかまたは全身的であるかにより分類することができる。局所送達では、生理活性物質は、治療を必要とする組織または臓器に直接適用される。局所送達の作用は、主として、生理活性物質が適用される組織または臓器に限定される。例えば、局所送達は、リニメント剤、ローション剤、滴剤（ｄｒｏｐｓ）、軟膏剤、クリーム剤、坐剤、乳剤、溶液剤および懸濁剤等の組成物の使用により達成することができる。局所送達は、体内の特定の部位に薬物を運ぶように設計された、カテーテル、シリンジ、または埋め込み剤などの特殊な送達デバイスを使用して達成することもできる。対照的に、全身投与される生理活性物質は、血液供給またはリンパ供給に入り、投与部位からある程度離れたところに作用し得る。全身送達では、通常、経口経路および非経口経路が使用される。
【０００６】
投与部位の特定の例としては血管系がある。ヒトの血管系は、動脈内のプラークのため閉塞しやすい。アテローム性プラークの形成による動脈の部分的およびさらには完全な閉塞は周知であり、頻繁に起こる医学的問題である。このような閉塞は冠動脈で起こることが多い。閉塞は、過去の特定部位の治療に続発して起こる場合もある（再狭窄−平滑筋細胞の急速な分裂により起こるものなど）。さらに、閉塞は末梢動脈に関して起こることもある。
【０００７】
閉塞は、プラークを機械的に除去するアテレクトミーデバイス；プラークを消滅させる熱レーザーまたは冷レーザー；動脈を開放状態に維持するステント；ならびに動脈の血流を増加させるように設計された他のデバイスおよび処置を使用して治療することもできる。
【０００８】
閉塞した動脈を治療する一般的な処置の１つには、バルーン血管形成術とも称される経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）がある。この処置では、遠位端に膨張可能なバルーンを有するカテーテルを冠動脈に導入し、収縮し折り畳まれたバルーンを狭窄部位に位置決めした後、バルーンを膨張させる。バルーンの膨張によりプラークが崩壊し、動脈壁に押し当てられて平坦になり、動脈壁が伸展し、その結果、血管内の通路が拡大し、血流が増加する。このように拡張した後、バルーンを収縮させ、バルーンカテーテルを抜去する。経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）と称される類似の処置が血管系の冠動脈以外の動脈で使用される。他の関連する処置では、冠動脈の開存性の維持を補助するために、ステントと称される小さいメッシュ状の管が狭窄部位に埋め込まれる。経皮経管的回転式アテレクトミー（ＰＣＲＡ）とも称されるロートブレーション（ｒｏｔｏｂｌａｔｉｏｎ）処置では、先端にダイヤモンドが付いた小さいドリル状のデバイスをカテーテル法により患部動脈に挿入し、脂肪性の沈着物、即ちプラークを除去する。カッティングバルーン処置では、小さい刃を有するバルーンカテーテルを膨張させて刃を位置決めし、プラークに切り込みを入れ、脂肪性物質を動脈壁に押し付ける。これらの処置の１つ以上を行う時、再狭窄を予防する、血管切開もしくは小さい動脈瘤を修復する、または他の所望の治療効果をもたらすために治療を行っている領域に治療剤または治療薬を送達することが望ましい場合がある。
【０００９】
さらに、皮膚、神経血管構造、鼻、口、肺、粘膜、副鼻腔（ｓｉｎｕｓ）、胃腸管または腎末梢血管構造などの哺乳動物の他の部位に治療剤を移行させることが望ましい場合がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書では、疎水性生理活性物質を投与するための送達組成物、ならびに送達組成物を含むキット、送達組成物の製造方法、および送達組成物の使用方法を開示する。特に、本発明は、疎水性生理活性物質を局所投与するための送達組成物を提供する。
【００１１】
一実施形態では、送達組成物は、カチオン性送達物質と、治療有効量の疎水性生理活性物質と、薬学的に許容される水性担体とを含む。一実施形態では、疎水性生理活性物質を薬学的に許容される水性担体と混合して懸濁液を形成する。別の実施形態では、カチオン性送達物質を薬学的に許容される担体に溶解して溶液を形成する。より詳細な実施形態では、カチオン性送達物質としては、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、例えば、溶解したＰＥＩ、より詳細には、分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。一実施形態では、カチオン性送達物質としては、分子量が少なくとも約２５ｋＤ且つ最大で約５０００ｋＤ、少なくとも約７０ｋＤ且つ最大で約４０００ｋＤ、少なくとも約１００ｋＤ且つ最大で約３０００ｋＤ、または少なくとも約５００ｋＤ且つ最大で約１０００ｋＤの分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。一実施形態では、分岐鎖ＰＥＩの第一級アミン：第二級アミン：第三級アミンの比は、約１：３：１〜約１：１：１、または約１：２：１〜約１：１：１である。一実施形態では、送達組成物は、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を少なくとも約１：１且つ最大で約１：２５、少なくとも約１：２且つ最大で約１：２０、または少なくとも約１：５且つ最大で約１：１０の比で含む。別の実施形態では、送達組成物は、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、または１ｍｇ／ｍｌ、且つ最大で約２５ｍｇ／ｍｌのカチオン性送達物質と、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ且つ最大で約１２５ｍｇ／ｍｌの疎水性生理活性物質とを含む。別の実施形態では、水性担体として水が挙げられる。別の実施形態では、送達組成物のｐＨは５〜９、６〜８、または７〜８である。一実施形態では、疎水性生理活性物質は、増殖抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、β遮断薬、強心剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、コルチコステロイド、脂質降下剤、抗狭心症剤、またはこれらの組合せである。より詳細な実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物から選択される増殖抑制剤である。
【００１２】
本発明は、送達組成物の製造方法も提供する。一実施形態では、本方法は、疎水性生理活性物質を薬学的に許容される水性担体と混合して生理活性物質懸濁液を形成する工程と；カチオン性送達物質を生理活性物質懸濁液に添加して送達組成物を形成する工程とを含む。一実施形態では、本方法は、疎水性生理活性物質を水性担体と混合して生理活性物質懸濁液を形成する前に、疎水性生理活性物質を結晶化する工程を含む。別の実施形態では、本方法は、カチオン性送達物質を生理活性物質懸濁液に添加する前に、カチオン性送達物質を水溶液と混合してカチオン性送達物質溶液を形成する工程を含む。一実施形態では、カチオン性送達物質を生理活性物質懸濁液に添加する前に、カチオン性送達物質溶液のｐＨをｐＨ５〜９に調整する。
【００１３】
別の実施形態では、送達組成物の製造方法は、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合して生理活性物質の混合物を形成する工程と；生理活性物質の混合物を水性担体と混合して送達組成物を形成する工程とを含む。一実施形態では、本方法は、生理活性物質の混合物を水性担体と混合する前に、生理活性物質の混合物を結晶化する工程を含む。
【００１４】
本発明は、治療有効量の疎水性生理活性物質と；カチオン性送達物質とを含むキットも提供する。キットの成分（即ち、疎水性生理活性物質および／またはカチオン性送達物質）をキットに固体としてまたは水溶液として、個々にまたは組み合わせて含むことができる。固体のキット成分は結晶性であっても非晶質であってもよい。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、基材と、基材上に配置された親水性ポリマー層と、親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子とを備える、薬物送達デバイスを含む。被覆治療剤粒子は、粒子状疎水性治療剤とビニルアミンポリマー成分を含むことができる。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、親水性表面を備えるポリマー層を含む、薬物送達コーティングを含む。コーティングは、親水性表面上に配置された被覆治療剤粒子をさらに含むことができ、被覆治療剤粒子は粒子状疎水性治療剤コアとビニルアミンポリマー成分とを含む。
【００１７】
一実施形態では、本発明は薬物送達コーティングの形成方法を含む。本方法は、親水性ベースコートを基材に塗布する工程と、被覆治療剤粒子を形成する工程であって、被覆治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤とビニルアミンポリマー成分とを含む工程と、被覆治療剤粒子を基材に塗布する工程とを含むことができる。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、カプセルハウジングと；カプセルハウジング内に配置された制御回路と；カプセルハウジングに操作可能に連結された少なくとも１つの可動部材とを備える医療用デバイスを含む。可動部材は基材と基材上に配置されたコーティングとを備えることができ、コーティングは基材上に配置された親水性ポリマー層と；親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子とを含み、被覆治療剤粒子は粒子状疎水性治療剤とビニルアミンポリマー成分とを含む。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、カプセルハウジングと；カプセルハウジング内に配置された制御回路と；カプセルハウジングに操作可能に連結された少なくとも１つの可動部材とを備える医療用デバイスを含み、可動部材は基材と基材上に配置されたコーティングとを備え、コーティングはカチオン性送達物質と；治療有効量の疎水性生理活性物質と；薬学的に許容される水性担体とを含む。
【００２０】
本発明は、治療有効量または予防有効量の疎水性生理活性物質を患者の組織または臓器に局所投与する方法も提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
基材と；
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と；
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と；
ビニルアミンポリマー成分と；
を含む被覆治療剤粒子と
を備える薬物送達デバイス。
（項目２）
前記ビニルアミンポリマー成分がポリ（Ｎ−ビニルアミン）（ｐＮＶＡ）を含む、項目１および項目３〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目３）
前記ビニルアミンポリマー成分が、Ｎ−ビニルアミンサブユニットを含むコポリマーを含む、項目１または２および項目４〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４）
前記ビニルアミンポリマー成分が、Ｎ−ビニルアミンと、アクセサリーサブユニットとを含むコポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、（メタ）アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および１−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される、項目１〜３および項目５〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目５）
前記アクセサリーサブユニットが１−ビニル−２−ピロリドンを含む、項目１〜４および項目６〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目６）
前記ビニルアミンポリマー成分が、Ｎ−ビニルアミンと、Ｎ−ビニルホルムアミドと、アクセサリーサブユニットとを含むターポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、（メタ）アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および１−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される、項目１〜５および項目７〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目７）
前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたＮ−ビニルホルムアミドを含み、前記Ｎ−ビニルホルムアミドが少なくとも５０％加水分解されている、項目１〜６および項目８〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目８）
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が糖類および両親媒性化合物からなる群から選択される、項目１〜７および項目９〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス
（項目９）
前記添加剤がグリコーゲン、デキストラン、およびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの非イオン性コポリマーからなる群から選択される、項目１〜８および項目１０〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１０）
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキサゾリン、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、項目１〜９および項目１１〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１１）
前記被覆治療剤粒子が＋１０ｍＶ超のゼータ電位を示す、項目１〜１０および項目１２〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１２）
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である、項目１〜１１および項目１３〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１３）
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満である、項目１〜１２および項目１４〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１４）
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が５μｇ／ｍＬ未満である、項目１〜１３および項目１５〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１５）
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が１００ｎｍ〜１０μｍである、項目１〜１４および項目１６〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１６）
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が０．３μｍ〜約１μｍである、項目１〜１５および項目１７〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１７）
前記粒子状疎水性治療剤が結晶形である、項目１〜１６および項目１８〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１８）
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質形である、項目１〜１７および項目１９〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１９）
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセル、シロリムス、およびその類似体からなる群から選択される、項目１〜１８および項目２０〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目２０）
前記親水性ポリマー層がポリアクリルアミドを含む、項目１〜１９および項目２１〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目２１）
前記親水性ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、項目１〜２０および項目２２〜２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目２２）
前記親水性ポリマー層が前記基材に共有結合している、項目１〜２１および項目２３または２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目２３）
前記親水性ポリマー層が光活性化可能な架橋剤で架橋されている、項目１〜２２および項目２４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目２４）
前記デバイスが薬剤含有型バルーンカテーテルを含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目２５）
親水性表面を備えるポリマー層と；
前記親水性表面上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤コアと；
ビニルアミンポリマー成分と
を含む被覆治療剤粒子と
を含む、薬物送達コーティング。
（項目２６）
前記ビニルアミンポリマー成分がポリ（Ｎ−ビニルアミン）（ｐＮＶＡ）を含む、項目２５および項目２７〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目２７）
前記ビニルアミンポリマー成分が、Ｎ−ビニルアミンサブユニットを含むコポリマーを含む、項目２５または２６および項目２８〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目２８）
前記ビニルアミンポリマー成分が、Ｎ−ビニルアミンと、アクセサリーサブユニットとを含むコポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、（メタ）アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および１−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される、項目２５〜２７および項目２９〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目２９）
前記アクセサリーサブユニットが１−ビニル−２−ピロリドンを含む、項目２５〜２８および項目３０〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３０）
前記ビニルアミンポリマー成分が、Ｎ−ビニルアミンと、Ｎ−ビニルホルムアミドと、アクセサリーサブユニットとを含むターポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、（メタ）アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および１−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される、項目２５〜２９および項目３１〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３１）
前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたＮ−ビニルホルムアミドを含み、前記Ｎ−ビニルホルムアミドが少なくとも５０％加水分解されている、項目２５〜３０および項目３２〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３２）
前記親水性表面上に配置された親水性添加剤マトリックスをさらに含み、前記被覆治療剤粒子が前記親水性添加剤マトリックス内に配置されている、項目２５〜３１および項目３３〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３３）
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が糖類および両親媒性化合物からなる群から選択される、項目２５〜３２および項目３４〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３４）
前記添加剤がグリコーゲン、デキストラン、およびＦ６８ポロキサマーからなる群から選択される、項目２５〜３３および項目３５〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３５）
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤がポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、項目２５〜３４および項目３６〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３６）
前記被覆治療剤粒子が＋１０ｍＶ超のゼータ電位を示す、項目２５〜３５および項目３７〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目３７）
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である、項目２５〜３６および項目３８〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目３８）
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満である、項目２５〜３７および項目３９〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目３９）
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏２５度の水に対する溶解度が５μｇ／ｍＬ未満である、項目２５〜３８および項目４０〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４０）
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が１００ｎｍ〜１０μｍである、項目２５〜３９および項目４１〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４１）
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が０．３μｍ〜約１μｍである、項目２５〜４０および項目４２〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
（項目４２）
前記粒子状疎水性治療剤が結晶形である、項目２５〜４１および項目４３〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４３）
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質形である、項目２５〜４２および項目４４〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４４）
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセルおよびシロリムスからなる群から選択される、項目２５〜４３および項目４５または４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４５）
前記ポリマー層がポリアクリルアミドを含む、項目２５〜４４および項目４６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４６）
前記ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、項目２５〜４５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目４７）
薬物送達コーティングの形成方法であって、
親水性ベースコートを基材に塗布する工程と；
被覆治療剤粒子を形成する工程であって、前記被覆治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤とビニルアミンポリマー成分とを含む工程と；
前記被覆治療剤粒子を前記基材に塗布する工程と
を含む方法。
（項目４８）
親水性マトリックス形成材料を前記被覆治療剤粒子と共に塗布する工程をさらに含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
カプセルハウジングと；
前記カプセルハウジング内に配置された制御回路と；
前記カプセルハウジングに操作可能に連結された少なくとも１つの可動部材であって、
基材と、
前記基材上に配置されたコーティングであって、
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と；
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と；
ビニルアミンポリマー成分と
を含む被覆治療剤粒子と
を含むコーティングと
を備える可動部材と
を備える医療用デバイス。
（項目５０）
前記制御回路は、前記可動部材が展開位置と非展開位置との間を移動するように構成されており；前記医療用デバイスが全幅を有し、前記医療用デバイスの前記全幅は展開された形態の方が展開されていない形態よりも大きい、項目４９および項目５１〜５３のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
（項目５１）
前記可動部材が翼状部材を含む、項目４９または５０および項目５２または５３のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
（項目５２）
前記可動部材が外面と内面とを備え、前記コーティングが前記外面に配置されている、項目４９〜５１および項目５３のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
（項目５３）
前記可動部材が軸部とパドルとを備え、前記コーティングが前記パドル上に配置されている、項目４９〜５２のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
（項目５４）
カプセルハウジングと；
前記カプセルハウジング内に配置された制御回路と；
前記カプセルハウジングに操作可能に連結された少なくとも１つの可動部材であって、
基材と、
前記基材上に配置されたコーティングであって、
カチオン性送達物質と；
治療有効量の疎水性生理活性物質と；
薬学的に許容される水性担体と
を含むコーティングと
を備える可動部材と
を備える医療用デバイス。
（項目５５）
前記カチオン性送達物質がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含む、項目５４または５６に記載の医療用デバイス。
（項目５６）
前記カチオン性送達物質が分岐鎖ＰＥＩを含む、項目５４または５５に記載の医療用デバイス。
（項目５７）
疎水性生理活性物質を局所送達するための送達組成物であって、
カチオン性送達物質と；
治療有効量の前記疎水性生理活性物質と；
薬学的に許容される水性担体と
を含む送達組成物。
【００２１】
以下の図面を参照して本発明をより完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＰＥＩの存在下または非存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していない異なる表面に接着したおよび／または移行したパクリタキセルの量を示すグラフである。
【図２】ＰＥＩの存在下または非存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していないＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）表面に移行したパクリタキセルの量を示すグラフである。
【図３】ＰＥＩおよび他の医薬品添加物（例えば、放射線不透過性イオプロミドなど）の存在下または非存在下での、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた細胞培養プレート上で増殖した細胞を用いた内皮細胞および組織へのパクリタキセルの送達を示すグラフである。
【図４】ＰＥＩの存在下または非存在下、様々な濃度のヘパリンの存在下での、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）表面に移行したパクリタキセルの量を示すグラフである。
【図５】ＰＥＩの存在下または非存在下、様々な濃度のヘパリンの存在下での、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）／ＨＣＡＥＣ表面に移行したパクリタキセルの量を示すグラフである。
【図６】内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着における分子量の影響を示すグラフである。
【図７】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図８】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図９】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図１０】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図１１】本明細書の一実施形態によるデバイスの概略図である。
【図１２】異なる医薬品添加物の効果を比較する、ｍａｔｒｉｇｅｌ表面に吸着されたパクリタキセルの量を示すグラフである。
【図１３】コポリマー中のＰＶＰとｐＮＶＡの分率を変えたときの、ｍａｔｒｉｇｅｌ表面に吸着されたパクリタキセルの量を示すグラフである。
【図１４】コポリマー中のＰＶＰとｐＮＶＡの分率を変えたときの、パクリタキセル粒子のゼータ電位（ｍＶ）を示すグラフである。
【図１５】異なる医薬品添加物の効果を比較した、ラパマイシンの堆積を示すグラフである。
【図１６】本発明の一実施形態によるデバイスの概略図である。
【図１７】図１６に示すデバイスの異なる形態における概略図である。
【図１８】本発明の一実施形態によるデバイスの概略図である。
【図１９】本明細書の様々な実施形態による可動部材の概略図である。
【図２０】本明細書の様々な実施形態による可動部材の概略端面図である。
【図２１】本明細書の様々な実施形態による可動部材の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は様々な変更形態および代替形態が可能であるが、その特定のものを例および図面として示しており、それらについて以下で詳細に説明する。しかし、本発明は、記載する特定の実施形態に限定されるものではないことを理解されたい。反対に、本発明の精神および範囲に入る変更形態、均等物、および代替形態を包含するものとする。
【００２４】
本明細書に記載の本発明の実施形態は網羅的なものではない、即ち、本発明を以下の詳細な説明に開示する形態そのものに限定しようとするものではない。むしろ、実施形態は、他の当業者が本発明の原理および実施を正しく認識し、理解できるように選択され、記載されている。
【００２５】
本明細書に記載の刊行物および特許は全て、参照により本明細書に援用される。本明細書に開示する刊行物および特許は、単にそれらを開示するために記載されている。本明細書に記載の刊行物および特許はいずれも、本発明者らが、本明細書に引用される刊行物および／または特許を含むどの刊行物および／または特許にも先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
【００２６】
前述のように、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、および経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）等の処置に関連して、再狭窄を予防する、血管切開もしくは小さい動脈瘤を修復する、または他の所望の治療効果をもたらすために治療を行っている領域に治療剤または治療薬を送達することが望ましい場合がある。これを達成する方法の１つには、薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルなどの薬物送達デバイスを使用して、治療剤（または生理活性物質）を所望の組織部位に送達することがある。
【００２７】
特定の医療用途の薬物送達コーティングは、望ましくは様々な特性を示す。例として、薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルに関して、プリーツの形成、折り畳み、および硬化（熱処理など）を含むバルーンカテーテルデバイスの製造に関する工程中、コーティングは構造的完全性を維持しなければならない。さらに、カテーテル内および／またはガイドワイヤ上を進めて血管構造を通過させる過程でコーティングが構造的完全性を維持し、生理活性物質の損失が少ないことが望ましい。しかし、所望の部位でバルーンが膨張したとき、かなりの量の生理活性物質がバルーンから血管壁に移行することも望ましい。さらに、血管壁の組織への生理活性物質の取り込みを最大限にし、血管構造の治療部位を流通する血液中に流入する生理活性物質の量を減少させることが望ましい。
【００２８】
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテルおよび類似のデバイスに関して望ましい特性などの、薬物送達コーティングの１つ以上の望ましい特性を向上させるために有用となり得る。様々な実施形態で、基材と、基材上に配置された被覆治療剤粒子とを備える薬物送達デバイスが提供される。被覆治療剤粒子は、粒子状疎水性治療剤と、粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたビニルアミンポリマー成分とを含むことができる。
【００２９】
本明細書に記載の本発明は、患者に生理活性物質を送達するための組成物および方法を提供する。本明細書では本組成物を「送達組成物」と称する。本明細書で使用する場合、「投与経路」という用語は、生理活性物質を身体と接触させる経路を指す。特定の生理活性物質に使用される特定の投与経路は、主として、生理活性物質の特性および治療目的により決定される。一実施形態では、本発明は、生理活性物質を患者に局所投与するための組成物および方法を提供する。本明細書で使用する場合、「局所投与」という用語は、治療有効量の生理活性物質を、治療を必要とする組織または臓器に直接適用する投与経路を指し、生理活性物質の治療効果は主として、生理活性物質が適用される組織または臓器に限定される。生理活性物質を局所投与する利点の１つは、所望の部位で薬学的に適切な生理活性物質濃度を達成することができると共に、全身毒性のリスクが低減することである。生理活性物質の一部は、局所送達中に局所投与部位から拡散し得ることに留意されたい。一般に、局所投与中に投与部位から分散する生理活性物質の割合は約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。対照的に全身送達では、生理活性物質は好都合なアクセス部位から投与され、例えば、血管内投与、筋肉内投与または経口投与され、血流により移動して治療を必要とする組織または器官に到達する。全身送達では、全身投与中に投与部位から拡散する生理活性物質の割合は５０％を超える。
【００３０】
より詳細な実施形態では、本発明は、患者の組織または臓器に治療量の疎水性生理活性物質を局所送達するための組成物および方法を提供する。一実施形態では、本発明は疎水性生理活性物質を局所送達するための組成物を提供し、本組成物は疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。好適なカチオン性送達物質の送達および疎水性治療剤については、以下により詳細に説明する。別の実施形態では、送達組成物中に１種以上の添加剤を含んでもよい。例示的な添加成分については、以下により詳細に説明する。
【００３１】
ここで、図７を参照すると、本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆治療剤粒子１０４が基材１０２上に配置されている。例示的基材については、以下により詳細に説明する。被覆治療剤粒子１０４は、粒子状疎水性治療剤１０６を覆うように配置されたビニルアミンポリマー成分１０８を含むことができる。実際に塗布された場合、所与のコーティング内には多くの疎水性治療剤粒子が存在することになり、図７では単に説明を容易にするために粒子を１個だけ示していることが分かるであろう。例示的なビニルアミンポリマー成分組成物および疎水性治療剤については、以下により詳細に説明する。
【００３２】
幾つかの実施形態では、本明細書のコーティングに核酸も含まれてもよい。例として、ｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されるものではない核酸は、ビニルアミンポリマーと結合していてもよい。例示的な核酸については、以下により詳細に説明する。ここで、図８を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆治療剤粒子２０４が基材２０２上に配置されている。被覆治療剤粒子２０４は、粒子状疎水性治療剤２０６を覆うように配置された複数のビニルアミンポリマー２０８を含むことができる。核酸２１２はビニルアミンポリマーと結合していてもよい。
【００３３】
幾つかの実施形態では、本明細書のコーティング中に、被覆治療剤粒子３０４と共に添加剤が含まれてもよい。ここで図９を参照すると、別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆治療剤粒子３０４が基材３０２上に配置されている。被覆治療剤粒子３０４と共に添加剤３１４が配置されていてもよい。添加剤３１４の量は、被覆治療剤粒子３０４の量より多くても、少なくても、または同じであってもよい。幾つかの実施形態では、添加剤３１４は、被覆治療剤粒子３０４が中に配置されているマトリックスまたは層を形成してもよい。様々な実施形態で、添加剤は親水性であってもよい。例示的な添加成分については、以下により詳細に説明する。被覆治療剤粒子３０４は、粒子状疎水性治療剤３０６を覆うように配置された複数のビニルアミンポリマー３０８を含むことができる。
【００３４】
幾つかの実施形態では、基材の表面の、被覆治療剤粒子と基材の表面との間に親水性ポリマー層が配置されていてもよい。親水性ポリマー層の例示的ポリマーについては、以下により詳細に説明する。ここで図１０を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆治療剤粒子４０４は親水性ポリマー層４１６上に配置されており、親水性ポリマー層４１６はまた基材４０２上に配置されている。被覆治療剤粒子４０４は、粒子状疎水性治療剤４０６を覆うように配置された複数のビニルアミンポリマー４０８を含むことができる。
【００３５】
ここで図１１を参照すると、一実施形態による例示的デバイスの概略図が示されている。デバイス５００は、例えば、血管形成術用バルーンカテーテルまたは薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルであってもよい。しかし、他の例示的なデバイスの例については、以下により詳細に説明する。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２とマニホールド端部５０５とを備える。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２の周囲に配置された膨張可能なバルーン５０４も備える。図１１では、バルーン５０４は膨張した形態で示されている。バルーン５０４が収縮した形態から膨張した形態に選択的に変化し、また再び元に戻ることができるように、カテーテルシャフト５０２は、カテーテルシャフト５０２を通してバルーン５０４にまたはバルーン５０４から流体を運ぶチャネルを備えてもよい。
【００３６】
拡張可能なバルーンの製造は当該技術分野で公知であり、任意の好適なプロセスを実施して、本明細書に記載の挿入可能な医療用デバイスの拡張可能な基材部分を提供することができる。カテーテルバルーンの構成は、例えば、米国特許第４，４９０，４２１号明細書、米国特許第５，５５６，３８３号明細書、米国特許第６，２１０，３６４号明細書、米国特許第６，１６８，７４８号明細書、米国特許第６，３２８，７１０号明細書および米国特許第６，４８２，３４８号明細書などの様々な参考文献に記載されている。バルーンを構成するために、通常、成形プロセスが行われる。例示的な成形プロセスでは、押し出されたポリマーチューブを、所望のバルーン形状を有する金型内で、高温で半径方向および軸方向に拡張させる。成形プロセスの後、バルーンに追加の処理を施してもよい。例えば、バルーンの収縮を低減するために、形成されたバルーンに追加の加熱工程を施してもよい。
【００３７】
再度、図１１を参照すると、挿入可能な医療用デバイス５００はまた、１つ以上の拡張不可能な（または非弾性）部分を有してもよい。例えば、バルーンカテーテルでは、カテーテルシャフト５０２部分は拡張不可能な部分であってもよい。拡張不可能な部分は、部分的にまたは全部、ポリマーから製造されてもよい。ポリマーとしては、付加重合または縮重合により得られるオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む、合成ポリマーで形成されるものが挙げられる。好適な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのポリアクリレート；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデン、およびスチレンなどのビニル化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのポリアミド、ならびに、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。拡張不可能な部分はまた、部分的にまたは全部、金属から製造されていてもよい。
【００３８】
疎水性生理活性物質
一実施形態では、送達組成物は１種以上の疎水性生理活性物質を含む。一般に、「疎水性生理活性物質」という用語は、水に対する溶解度が２５℃および中性ｐＨで約１００μｇ／ｍＬ未満、２５℃および中性ｐＨで約１０μｇ／ｍＬ未満、または２５℃および中性ｐＨで約５μｇ／ｍｌ未満の生理活性物質を指す。一実施形態では、疎水性生理活性物質は結晶性である。一般に、「結晶性」という用語は、分子が規則的に配列した繰り返しパターンで充填されている「長距離分子秩序」を有する熱力学的に安定な固体状の生理活性物質を指す。別の実施形態では、疎水性生理活性物質は非晶質である。「非晶質」という用語は、分子が「長距離分子秩序」を有しておらず、不規則に配置されているまたは液体に典型的な「短距離分子秩序」しか保たない、固体状の生理活性物質を指す。一般に、結晶形の生理活性物質の方が非晶形の同生理活性物質よりも純度が高く、安定性が高い傾向がある。さらに、結晶形の生理活性物質の方が非晶形よりも溶解性が高い傾向がある。当業者には、生理活性物質が結晶形であるかまたは非晶形であるかを判定する方法、例えば、Ｘ線回折の使用などが分かる。
【００３９】
送達組成物中に含まれる疎水性生理活性物質の量は、所望の治療結果を含む多くの要因に応じて変わり得る。しかし、本発明の組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌもしくは１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌもしくは２５ｍｇ／ｍｌ、または最大で約２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌもしくは１５０ｍｇ／ｍｌの疎水性生理活性物質を含むことができる。
【００４０】
疎水性生理活性物質としては、多くの異なる種類の活性を有する物質が挙げられることが分かるであろう。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物などの増殖抑制剤；アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム（ｃａｌｃｉｍ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダクなどの鎮痛剤および抗炎症剤；アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンなどの抗不整脈剤；ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリムなどの抗菌剤；ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオンなどの抗凝固薬；アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣＬ、レセルピン、テラゾシンＨＣＬなどの降圧剤；抗ムスカリン剤：アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンシルシミン（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）ＨＣｌ、トロピカミド；アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトンなどの抗腫瘍剤および免疫抑制剤；アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールなどのβ遮断薬；アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシンなどの強心剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルゾロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン（ｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシ���ロンなどのコルチコステロイド；ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコールなどの脂質降下剤；硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールなどの硝酸薬および他の抗狭心症剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
他の疎水性生理活性物質としては、グアネチジンなどの高血圧（ＨＴＮ）治療用の生理活性物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
特定の実施形態では、疎水性生理活性物質としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
一実施形態では、疎水性生理活性物質としては、フルオロウラシル系薬剤（例えば、４−ＦＵおよび５−ＦＵ）およびカルムスチン（ビスクロロエチルニトロソウレア；ＢＣＮＵ）により例示される化学療法剤が挙げられる。
【００４４】
一実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と溶液中で混合する。別の実施形態では、非晶質または結晶性の固体疎水性生理活性物質を、非晶質または結晶性の純粋なまたは未希釈のカチオン性送達物質と混合して混合物を形成する。他の実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質にコンジュゲートさせる。コンジュゲート化は、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質に共有結合させることを含み得る。疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質にコンジュゲートさせる幾つかの実施形態では、カップリング剤を使用して疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質に結合させることができる。好適なカップリング剤としては、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ならびに天然および非天然のアミノ酸のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、カップリング剤は、疎水性生理活性物質の放出を促進するように、生分解性、即ち、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能であってもよい。例示的なカップリング剤としてはさらに、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、ＳｅまたはＯなどのヘテロ原子置換を有するアルカンまたは芳香族化合物を挙げることができる。
【００４５】
幾つかの実施形態では、粒子状疎水性治療剤の平均径（「ｄｎ」、数平均）は約１０μｍ未満であってもよい。また、幾つかの実施形態では、粒子状疎水性治療剤の平均径は約１００ｎｍ以上であってもよい。例えば、拡張可能な弾性部分と結合した微粒子の平均径は約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１５０ｎｍ〜約２μｍ、約２００ｎｍ〜約５μｍ、またはさらには約０．３μｍ〜約１μｍの範囲であってもよい。
【００４６】
ビニルアミンポリマー成分
本明細書の実施形態は、ビニルアミンポリマー成分を含んでもよい。例として、ビニルアミンポリマー成分は、ポリ（Ｎ−ビニルアミン）（ｐＮＶＡ）を含んでもよい。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、Ｎ−ビニルホルムアミド（ｐＮＶＦ）の加水分解生成物を含んでもよい。ｐＮＶＦの加水分解度は様々であってもよい。様々な実施形態では、ｐＮＶＦは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％加水分解されていてもよい。幾つかの実施形態では、ｐＮＶＦはＰＮＶＡに１００％加水分解されていてもよい。
【００４７】
本明細書の実施形態によるビニルアミンポリマー成分はまた、Ｎ−ビニルアミンサブユニットおよび／またはＮ−ビニルホルムアミドサブユニットを含むコポリマーおよびターポリマー等も含み得ることが分かるであろう。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、式Ａ−Ｂ（式中、サブユニットＡはＮ−ビニルアミンであり、サブユニットＢはＮ−ビニルホルムアミドである）を有するコポリマーを含んでもよい。あるいは、サブユニットＢは、１−ビニル−２−ピロリドンなどのアクセサリーサブユニットであってもよい。アクセサリーサブユニットの他の例については、以下により詳細に説明する。サブユニットの相対量は変わり得る。幾つかの実施形態では、サブユニットＡのモル％量は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％であり、残部はサブユニットＢからなってもよい。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、化学式Ｉ（式中、ｘは１〜１００モル％であり、ｙは０〜９９モル％である）を有するコポリマーを含んでもよい。
【化１】
0006469090.tif 000002
【００４８】
幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、式Ａ−Ｂ−Ｃ（式中、サブユニットＡはＮ−ビニルアミンであり、サブユニットＢはＮ−ビニルホルムアミドであり、サブユニットＣはアクセサリーサブユニットである）を有するターポリマーを含んでもよい。幾つかの実施形態では、サブユニットＡのモル％量は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％であり、残部はサブユニットＢおよび／またはサブユニットＣからなってもよい。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマーは、化学式ＩＩ（式中、ｘは１〜１００モル％であり、ｙは０〜９９モル％であり、ｚは０〜９９モル％である）を有するターポリマーを含んでもよい。
【化２】
0006469090.tif 000003
【００４９】
アクセサリーサブユニットとしては、ビニルエステル、（メタ）アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、およびスチレン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、アクセサリーサブユニットは１−ビニル−２−ピロリドンであってもよい。
【００５０】
幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、ポリ（Ｎ−ビニルアミン）とポリ（Ｎ−ビニルホルムアミド）とのブレンドを含んでもよい。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、ポリ（Ｎ−ビニルアミン）と、ポリ（Ｎ−ビニルホルムアミド）と、他のポリマー、例えば、前述のアクセサリーサブユニットのポリマーなどとのブレンドを含んでもよい。
【００５１】
ビニルアミンポリマー成分と、任意の添加成分および他の成分、例えば、溶媒等を合わせたものは、特定のｐＨを有し得ることが分かるであろう。幾つかの実施形態では、ｐＨは約２〜約１１であってもよい。このｐＨ範囲は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１を含み得、これらの数値はいずれも範囲の下限または上限となり得る。特定の実施形態では、ｐＨは約２〜約５であってもよい。幾つかの実施形態では、ｐＨは約３〜約４であってもよい。幾つかの実施形態では、ｐＨは約４〜約８であってもよい。幾つかの実施形態では、ｐＨは約５〜約７であってもよい。
【００５２】
カチオン性送達物質
一実施形態では、送達組成物は、疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、カチオン性送達物質により付与される電荷により、組成物は、患者の組織または臓器上または内に存在する脂質二重層と結合している負電荷および／または極性基、あるいは細胞外マトリックス（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン等）と結合している荷電基および／または極性基に静電気的に引き付けられると考えられている。そのため、局所投与用の組成物で生理活性物質、特に、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と組み合わせると、投与部位の近傍に疎水性生理活性物質を滞留させることに役立つ。また、カチオン性送達物質により組織透過性が向上し、それにより標的組織および／または臓器による生理活性物質の取り込みが増加し得ることも考えられる。
【００５３】
一般に、送達組成物中に含まれるカチオン性送達物質の量の上限は、所与のカチオン性送達物質の毒性限界または組成物中に使用される水性担体に対するカチオン性送達物質の溶解度に左右される。しかし、一実施形態では、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は最大で１：１であってもよい。組成物中に含まれるカチオン性送達物質の量の下限は、組成物の有効性に左右される。一般に、本発明者らは、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比が１：５０の場合、有効性が低いことを見出した。そのため、組成物のカチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は、一般に少なくとも１：２５である。一実施形態では、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は約１：１〜約１：２５である。別の実施形態では、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は、少なくとも約１：２、１：５または１：１０、且つ最大で約１：１０、１：１５、１：２０、または１：２５である。一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、または５ｍｇ／ｍｌ、且つ最大で約５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、または２５ｍｇ／ｍｌのカチオン性送達物質を含む。
【００５４】
本明細書の実施形態に使用されるカチオン性送達物質としては、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分と共に、疎水性表面に対して親和性（疎水性または両親媒性など）を示すことができ、従って、疎水性生理活性物質と結合することができる部分も含有する化合物が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態に使用されるカチオン性送達物質としては、一般式Ｘ−Ｙ（式中、Ｘは中性ｐＨの水溶液中で正電荷を帯びる基であり、Ｙは疎水性を示す部分である）を有するものを挙げることができる。幾つかの実施形態では、カチオン性送達物質は、親水性の頭部および疎水性の尾部、ならびに通常は親水性の頭部の領域にある１個以上の正電荷を帯びた基を含むことができる。
【００５５】
カチオン性送達物質としては、特に、カチオン性脂質と、カチオン性基を有する正味（ｎｅｔ）中性の脂質とを挙げることができる。例示的な脂質としては、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール塩酸塩（ＤＣ−コレステロール）；１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥＰＣ）；１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジ−（９Ｚ−オクタデセノイル）−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジリノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）およびこれらの誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。その他の脂質としては、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；コレステロール；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
カチオン性送達物質としては、特にカチオン性ポリマーを挙げることができる。カチオン性送達物質としては、ポリカチオン含有シクロデキストリン、ヒストン、プロタミン、カチオン化ヒト血清アルブミン、キトサンなどのアミノ多糖類、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステルなどのペプチド、ならびにポリエチレンイミン（ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ポリプロピレンイミン、ポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、カチオン性ポリオキサゾリンおよびポリ（β−アミノエステル）などのポリアミンも挙げることができる。カチオン性送達物質としては、特に、カチオン性脂質様物質（ｌｉｐｉｄｏｉｄｓ）（Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）に記載）も挙げることができる。他の例示的なカチオン性ポリマーとしては、ＰＥＧ−ＰＥＩコポリマーおよびＰＬＧＡ−ＰＥＩコポリマーなどのブロックコポリマーを挙げることができる。
【００５７】
一実施形態では、カチオン性送達物質としてはポリエチレンイミン（ＰＥＩ）が挙げられる。ＰＥＩは、直鎖であってもまたは分岐鎖であってもよい塩基性カチオン性脂肪族ポリマーである。直鎖ＰＥＩは室温で固体であり、主に第二級アミンを含む。分岐鎖ＰＥＩは、室温で液体であり、第一級アミノ基、第二級アミノ基、および第三級アミノ基を含む。第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基の比は分岐の量を反映し、分岐の量が増加するにつれ第二級アミノ基の相対量が減少する。一実施形態では、ＰＥＩは、第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基を約１：３：１〜１：１：１の比、または約１：２：１〜１：１：１の比で含む。別の実施形態では、ＰＥＩは、第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基を約１：２：１〜１：１：１、〜１：１．１：１、〜１：１．２：１、〜１：１．３：１、〜１：１．４：１、〜１：１．５：１、〜１：１．６：１、〜１：１．７：１、〜１：１．８：１、または〜１：１．９：１の比で含む。別の実施形態では、ＰＥＩは直鎖であり、主に第二級アミンを含む。一実施形態では、分岐鎖ＰＥＩは約３０％以下、約３５％以下、約４０％以下、約４５％以下、約５０％以下、約５５％以下、約６０％以下、約６５％以下、約７０％以下、または約７５％以下の第二級アミン基を含む。他の実施形態では、ＰＥＩは１個以上の第四級アミン基を含む。
【００５８】
一方法では、ＰＥＩは、分子の２つの角に（−ＣＨ２−）結合を有し、第３の角に第二級アミン基（＝ＮＨ）を含む三員環を含むモノマーから合成される。触媒の存在下で、三員環は、第一級アミン基約２５％と、第二級アミン基約５０％と、第三級アミン基約２５％とを有する高分岐ポリマーに変換される。分岐鎖ポリマーを共重合して、２ｋＤ〜５０００ｋＤの様々な分子量を有するＰＥＩを生成することができる。一実施形態では、ＰＥＩの分子量は少なくとも約２５ｋＤ、５０ｋＤ、７０ｋＤ、７５ｋＤ、１００ｋＤ、１５０ｋＤ、２００ｋＤ、２５０ｋＤ、３００ｋＤ、３５０ｋＤ、４００ｋＤ、４５０ｋＤ、５００ｋＤ、５５０ｋＤ、６００ｋＤ、６５０ｋＤ、７００ｋＤ、７５０ｋＤ、８００ｋＤ、８５０ｋＤ、９００ｋＤ、９５０ｋＤ、または１０００ｋＤ、且つ最大で約１０００ｋＤ、１５００ｋＤ、２０００ｋＤ、２５００ｋＤ、３０００ｋＤ、３５００ｋＤ、４０００ｋＤ、４５００ｋＤ、または５０００ｋＤである。直鎖ＰＥＩの合成方法も既知である。
【００５９】
本発明者らは、直鎖ＰＥＩは分岐鎖ＰＥＩと比較した場合、疎水性生理活性物質に対するカチオン性送達物質として有効性が低いことを見出した。この理由としては、直鎖ＰＥＩの方が分岐鎖ＰＥＩよりも、水などの水性担体に対する溶解性が低いことが考えられる。一般に、直鎖ＰＥＩが水などの水溶液に溶解するのは、それが少なくとも約５０℃の温度に加熱された場合だけである。分岐鎖ＰＥＩは一般に水などの水性担体に可溶であり、ＰＥＩの５％水溶液のｐＨは通常、約１０〜１２である。ＰＥＩを含有する溶液または懸濁液のｐＨを変えると、ＰＥＩ分子の性質も変わる。特に、ＰＥＩの溶液または懸濁液のｐＨが約５〜約９のとき、溶液の安定性を改善することができる。ＰＥＩ溶液のｐＨは、濃度約１Ｍ〜約１０Ｍの塩酸（ＨＣｌ）などの酸で滴定することにより調整することができる。有利には、ｐＨ約５〜約９の溶液がｉｎ  ｖｉｖｏでの使用に好適である。分岐鎖ＰＥＩは水に対する溶解性または混和性が高い。分岐鎖ＰＥＩの溶解限度は、分岐の量および分子量に依存する。一実施形態では、分岐鎖ＰＥＩの溶解度は、室温（即ち、約２０℃〜約２５℃）で少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌ、且つ最大で約２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、または２００ｍｇ／ｍｌである。一般に、ＰＥＩは、濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、且つ最大で約０．６μｇ／ｍｌ、０．７μｇ／ｍｌ、０．８μｇ／ｍｌ、０．９μｇ／ｍｌ、または１μｇ／ｍｌの水溶液中でカチオン性送達物質として使用され、水溶液はｐＨが少なくとも約５、６、もしくは７、または最大で約７、８、もしくは９に緩衝される。
【００６０】
本開示の他の実施形態では、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有するカチオン性送達物質としては、次の化合物（Ａ〜Ｉ）が挙げられる。
【化３】
0006469090.tif 000004
【化４】
0006469090.tif 000005
【００６１】
さらに、他のカチオン性送達物質としては、一般化学式Ｉの構造が挙げられる。
【化５】
0006469090.tif 000006
【００６２】
【表１】
0006469090.tif 000007
【００６３】
前述のものなどのカチオン性送達物質の製造方法は、「ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＯＦ  ＣＯＡＴＥＤ  ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ  ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＰＡＲＴＩＣＬＥＳ」という名称の米国特許出願第１３／４６９，８４４号明細書により詳細に記載されており、その開示内容全体が参照により本明細書に援用される。一般に、前述のものなどのカチオン性送達物質は、一般に、適切な疎水性エポキシド（例えば、オレイルエポキシド）と多官能性アミン（例えば、プロピレンジアミン）との反応により製造することができる。関連するカチオン性送達物質の合成の詳細は、Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）およびＧｈｏｎａｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓ  ２７，１７−２９（２０１０）により記載されている。
【００６４】
ＰＥＩのポリアミド誘導体（ＰＥＩアミド）もカチオン性送達物質として使用できることが分かるであろう。ＰＥＩアミドは、一般に、ＰＥＩを酸または酸誘導体、例えば、酸塩化物もしくはエステルと反応させて、様々なＰＥＩアミドを形成することにより製造することができる。例えば、ＰＥＩをオレイン酸メチルと反応させて、ＰＥＩアミドを生成することができる。
【００６５】
さらに他の実施形態では、カチオン性送達物質は、核酸の縮合に使用される部分を含むことができる（例えば、脂質、ペプチドおよび他のカチオン性ポリマー）。場合により、これらのカチオン性送達物質を使用してリポプレックスおよびポリプレックスを生成することができる。
【００６６】
添加成分
本明細書の様々な実施形態は添加成分を含むことができる。本開示の幾つかの実施形態では、添加成分は親水性であってもよい。例示的な親水性ポリマーとしては、ＰＥＧ、ＰＶＰおよびＰＶＡが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
例示的な添加成分としては糖類を挙げることができる。糖類としては、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、および多糖類を挙げることができる。多糖類は、直鎖多糖類であってもまたは分岐多糖類であってもよい。例示的な糖類としては、デキストロース、スクロース、マルトース、マンノース、およびトレハロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な糖類としてはさらに、ペントースサブユニットおよび／またはヘキソースサブユニットを含む多糖類、特にグリコーゲンおよびアミロペクチンなどのグルカン、およびマルトデキストリンを含むデキストリンを含む多糖類、フルクトース、マンノース、およびガラクトース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。多糖類としては、プルラン、アラビノース、ガラクタン等のガムも挙げることができる。
【００６８】
糖類としては多糖類の誘導体も挙げることができる。多糖類は、結合点の役割を果たすことができる、またはさもなければ糖類の性質を変化させるために化学修飾され得る様々な官能基を含むことが分かるであろう。一例として、糖類の主鎖は一般にかなりの数のヒドロキシル基を含み、これを使用して糖類を誘導体化できることが分かるであろう。
【００６９】
糖類としては、糖類および／または糖類サブユニットおよび／またはブロックを含むコポリマーおよび／またはターポリマー等も挙げることができる。
【００７０】
本明細書の実施形態に使用される多糖類は様々な分子量を有してもよい。例として、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は約２５０，０００超であってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は、約１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンであってもよい。
【００７１】
多糖類の分子量による精製は、ダイアフィルトレーションを使用して行うことができる。マルトデキストリンなどの多糖類のダイアフィルトレーションは、異なる孔径を有する限外濾過膜を使用して行うことができる。一例として、ダイアフィルトレーション法に約１Ｋ〜約５００Ｋの範囲の分子量分画の膜を有する１つ以上のカセットの使用を使用して、５００ｋＤａ未満の範囲、約１００ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲、約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、約３０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、または約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲の平均分子量を有する多糖類製剤を得ることができる。
【００７２】
様々な分子量のマルトデキストリンおよびアミロースなどの多糖類が幾つかの異なる供給元から市販されていることが分かるであろう。例えば、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ（商標）６（平均分子量約９５，０００Ｄａ）およびＧｌｕｃｉｄｅｘ（商標）２（平均分子量約３００，０００Ｄａ）がＲｏｑｕｅｔｔｅ（仏国）から入手可能であり；分子量約１２，０００Ｄａ〜１５，０００Ｄａを含む、様々な分子量のＭＡＬＴＲＩＮ（商標）マルトデキストリンが、ＧＰＣ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能である。他の疎水性多糖類誘導体の例は、米国特許出願公開第２００７／０２６００５４号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋ）に開示されており、これは参照により本明細書に援用される。
【００７３】
例示的な添加成分としては、両親媒性化合物を挙げることができる。両親媒性化合物には、比較的疎水性の部分と比較的親水性の部分とを有するものが含まれる。例示的な両親媒性化合物としては、少なくともポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにポリオキサゾリン（ポリ（２−アルキルオキサゾリン）および誘導体など）等のブロックを含むポリマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な両親媒性化合物としては、特にポロキサマーを挙げることができる。ポロキサマーは、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖とそれに隣接する２つの親水性ポリオキシエチレン鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商標名で称されることも多い。コポリマーの多くの点を変更して、特性をカスタマイズできることが分かるであろう。例示的なポロキサマーの１つには、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの非イオン性コポリマー；Ｆ６８およびポロキサマーＦ６８とも称される）があり、これは、室温で固体の形態を有し、ポリオキシプロピレン分子質量約１，８００ｇ／ｍｏｌ、ポリオキシエチレン含有率約８０％、全分子量約８，４００ｇ／ｍｏｌのポロキサマーを指し、このコポリマーは末端に第一級ヒドロキシル基を有する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明の送達組成物は、賦形剤、医薬品添加物、アジュバント、乳化剤、緩衝剤、安定剤および保存剤等のその他の成分を１種以上含むことができる。一実施形態では、送達組成物は１種以上の造影剤、例えば、ヨウ素化造影剤を含む。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の送達組成物は、ゾヌリン、プロピレングリコール、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド等を含む、組織浸透を向上させる１種以上の物質を含むことができるが、それらに限定されるものではない。
【００７６】
例示的な添加成分としてはさらに、低水溶性の医薬剤を安定化させる化合物を挙げることができる。このような安定化をもたらす例示的な添加成分としては、生体適合性ポリマー、例えば、アルブミンが挙げられる。その他の添加成分は、米国特許第７，０３４，７６５号明細書（Ｄｅら）に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。懸濁液および乳濁液の安定化はまた、例えば、界面活性剤（例えば、Ｆ６８）などの化合物でもたらすこともできる。
【００７７】
核酸
本発明の実施形態に使用される核酸としては、治療効果をもたらす機能を果たすことができる様々な種類の核酸を挙げることができる。例示的な核酸の種類としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉｗｉ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ＲＮＡ）（ｐｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸、アプタマー、リボザイム、架橋（ｌｏｃｋｅｄ）核酸および触媒ＤＮＡを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、使用される核酸はｓｉＲＮＡおよび／またはその誘導体である。
【００７８】
親水性ベースコーティング
様々な実施形態には、親水性ベースコーティングが含まれる。親水性ベースコート形成用のポリマー材料として有用な親水性ポリマーの１種には、合成親水性ポリマーがある。生体安定性の（即ち、ｉｎ  ｖｉｖｏで検知できるほどの劣化を示さない）合成親水性ポリマーは、アクリルモノマー、ビニルモノマー、エーテルモノマー、またはこれらの種類のモノマーのいずれか１つ以上の組合せを含む任意の好適なモノマーから製造することができる。アクリルモノマーとしては、例えば、メタクリレート、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、グリセリンアクリレート、グリセリンメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、およびこれらのいずれかの誘導体および／または混合物が挙げられる。ビニルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。エーテルモノマーとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。これらのモノマーから生成できるポリマーの例としては、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（ＨＥＭＡ）が挙げられる。親水性コポリマーの例としては、例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーが挙げられる。ホモポリマーおよび／またはコポリマーの混合物を使用することができる。
【００７９】
ポリ（Ｎ，Ｎジメチルアクリルアミド−ｃｏ−アミノプロピルメタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）などの幾つかのアクリルアミドベースのポリマーの例が、米国特許第７，８０７，７５０号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。
【００８０】
幾つかの実施形態では、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンポリマー、またはポリ（ビニルピロリドン−コメタクリルアミド）などのビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーである。ＰＶＰコポリマーを使用する場合、それは、ビニルピロリドンと、アクリルアミド系モノマーからなる群から選択されるモノマーとのコポリマーであってもよい。例示的なアクリルアミド系モノマーとしては、（メタ）アクリルアミドおよび（メタ）アクリルアミド誘導体、例えば、ジメチルアクリルアミドによって例示されるようなアルキル（メタ）アクリルアミド、およびアミノプロピルメタクリルアミドおよびジメチルアミノプロピルメタクリルアミドによって例示されるようなアミノアルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。例えば、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）が、米国特許第７，８０７，７５０号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されている。
【００８１】
一実施形態では、前述のポリマーおよびコポリマーは、１つ以上の光活性化可能な（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｂｌｅ）基で誘導体化されている。生体安定性親水性ポリマーのペンダント基であってもよい例示的な光反応性基としては、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、キノン、およびアントロン様複素環などのアリールケトンが挙げられる。これによりペンダントの活性化可能な感光性基を有する親水性ポリマーが得られ、それを拡張可能且つ折り畳み可能な構造に塗布した後、感光性基を活性化して、拡張可能且つ折り畳み可能な構造の材料などの標的への共有結合を引き起こすのに十分な化学線で処理することができる。感光性親水性ポリマーの使用を使用して、親水性ポリマー材料が拡張可能且つ折り畳み可能な構造の材料に共有結合した、可撓性ハイドロゲルマトリックスの耐久性コーティングを得ることができる。
【００８２】
ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーを使用して、可撓性ハイドロゲルコーティングを製造することができる。光反応性基を有する親水性ポリマーの製造方法は、当該技術分野で公知である。例えば、感光性ＰＶＰの製造方法は、米国特許第５，４１４，０７５号明細書に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。感光性ポリアクリルアミドの製造方法は、米国特許第６，００７，８３３号明細書に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。
【００８３】
別の実施形態では、前述のポリマーおよびコポリマーは、１つ以上の重合性基で誘導体化される。ペンダントの重合性基を有するポリマーは、一般にマクロマーと称される。重合性基は、ポリマーストランドの末端部分（端部）に存在してもよく、またはポリマーの長さに沿って存在してもよい。一実施形態では、重合性基はポリマーの長さに沿ってランダムに配置されている。
【００８４】
任意選択的に、コーティングは架橋剤を含むことができる。架橋剤は、コーティング中のポリマーの結合、または被コーティング面へのポリマーの結合を促進することができる。特定の架橋剤の選択は、コーティング組成物の成分に依存し得る。
【００８５】
好適な架橋剤は、組成物中のポリマーと反応することができる２つ以上の活性化可能な基を含む。好適な活性化可能な基としては、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、キノン、およびアントロン様複素環などのアリールケトンのような、本明細書に記載の光反応性基が挙げられる。光活性化可能な架橋剤は、イオン性であってもよく、水性組成物に対して良溶解性であってもよい。従って、幾つかの実施形態では、少なくとも１種の光活性化可能なイオン性架橋剤を使用して、コーティングを形成する。イオン性架橋剤は、スルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸、およびこれらの塩等から選択されるものなどの酸性基またはその塩を含むことができる。例示的な対イオンとしては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびプロトン化アミン等が挙げられる。
【００８６】
例示的な光活性化可能なイオン性架橋剤としては、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸または塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸または塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸または塩；およびＮ，Ｎ−ビス［２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル］−２−アミノエタンスルホン酸または塩等が挙げられる。米国特許第６，０７７，６９８号明細書（Ｓｗａｎら）、米国特許第６，２７８，０１８号明細書（Ｓｗａｎ）、米国特許第６，６０３，０４０号明細書（Ｓｗａｎ）および米国特許第７，１３８，５４１号明細書（Ｓｗａｎ）（これらの開示は参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【００８７】
他の例示的な、光活性化可能なイオン性架橋剤としては、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロマイドおよびヘキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロマイド等が挙げられる。米国特許第５，７１４，３６０号明細書（Ｓｗａｎら）（この開示は参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【００８８】
さらに他の実施形態では、光活性化可能な架橋基を有する制限された（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）多官能性試薬を使用することができる。幾つかの例では、これらの制限された多官能性試薬として、ペンタアーサイリトール（ｐｅｎｔａｅｒｔｈｙｒｉｔｏｌ）のテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）およびペンタアーサイリトールのテトラキス（４−ベンゾイル安息香酸エステル）が挙げられる。米国特許第５，４１４，０７５（Ｓｗａｎら）号明細書および米国特許第５，６３７，４６０号明細書（Ｓｗａｎら）（これらの開示は参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【００８９】
その他の架橋剤としては、式、Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２（式中、Ｐｈｏｔｏ１とＰｈｏｔｏ２は独立して少なくとも１つの光反応性基を表し、ＬＧは少なくとも１個のケイ素原子または少なくとも１個のリン原子を含む結合基を表す）を有するものを挙げることができ、分解性カップリング剤は、少なくとも１個の光反応性基と結合基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と結合基との間の共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子によって中断されている。米国特許出願公開第２０１１／０２４５３６７号明細書（Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖら）（この開示は参照により本明細書に援用される）を参照されたい。他の架橋剤としては、電荷を帯びた１個以上の基を有するコア分子と、１個以上の分解性リンカーでコア分子に共有結合した１個以上の光反応性基とを有するものを挙げることができる。米国特許出願公開第２０１１／０１４４３７３号明細書（Ｓｗａｎら）（この開示は参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【００９０】
天然ポリマーを使用して親水性ベースコートを形成することもできる。天然ポリマーとしては、多糖類、例えば、ポリデキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロース；グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸；ポリペプチド、例えば、コラーゲン、アルブミンおよびアビジンなどの可溶性タンパク質；ならびに、これらの天然ポリマーの組合せを挙げることができる。天然ポリマーと合成ポリマーとの組合せも使用することができる。
【００９１】
基材
基材は、体内で使用するのに好適な、任意の望ましい材料または材料の組合せから形成することができる。幾つかの実施形態では、基材は、エラストマー（弾性を有するポリマー）などのコンプライアンス性と可撓性のある材料から形成される。例示的なエラストマーは、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリイソプレン、ハロゲン化ブチルゴムを含むイソブチレン−イソプレンコポリマー（ブチルゴム）、ブタジエン−スチレン−アクリロニトリルコポリマー、シリコーンポリマー、フルオロシリコーンポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、およびポリエーテル−ポリアミドコポリマー等を含む様々なポリマーから形成することができる。基材は、単一のエラストマー材料で製造されてもまたは材料の組合せで製造されてもよい。
【００９２】
他の基材用材料としては、付加重合または縮重合により得られるオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む、ポリマーで形成されたものを挙げることができる。好適な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのポリアクリレート；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデン、およびスチレンなどのビニル化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのナイロン化合物、ならびにポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
ポリマーの他に、デバイスの種類に応じて、金属（金属箔および金属合金を含む）およびセラミックスなどの他の材料で基材を形成することもできる。
【００９４】
水性担体
一実施形態では、送達組成物は、薬学的に許容される水性担体中に疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与された組成物の生理活性および特性を阻害しない担体または希釈剤を指す。一実施形態では、水性担体としては水または緩衝生理食塩水が挙げられる。より詳細な実施形態では、水性担体としては重水素減少水（ＤＤＷ）が挙げられる。一実施形態では、疎水性生理活性物質および／またはカチオン性送達物質を水に懸濁させる。一実施形態では、担体は生物適合性溶媒を少量（例えば、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満）含む。本明細書で使用する場合、「生物適合性溶媒」という用語は、無毒と見なされ、担体中に含まれる量で免疫反応を誘発しない溶媒を指す。生物適合性溶媒の例としては、エタノール、乳酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、疎水性生理活性物質を被覆治療剤として水に懸濁させる。一実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と結合させるために、混合工程または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン性送達物質は、粒子状の疎水性生理活性物質を包囲および／または内包し、被覆された生理活性物質粒子を形成する。
【００９５】
一実施形態では、組成物のｐＨを少なくとも約５、６、または７、且つ最大で約７、８、または９に調整する。
【００９６】
デバイス
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテル、ステント、および移植片等の薬物送達デバイスを含むがこれらに限定されるものではない様々な種類のデバイスを含み、それに関連して使用できることが分かるであろう。
【００９７】
本明細書に記載の幾つかの実施形態は、バルーン拡張可能な分流器および自己拡張型分流器に関連して使用することができる。他の実施形態は、血管形成術用バルーン（例えば、経皮経管的冠動脈形成術および経皮経管的血管形成術を含むが、これらに限定されるものではない）に関する使用を含むことができる。さらに他の実施形態は、ＥＮＴ治療用の副鼻腔形成術用バルーン、泌尿器治療用の尿道バルーンおよび尿道ステントに関連する使用も含むことができる。
【００９８】
本開示の他の実施形態は、さらに、微量注入カテーテルデバイスに関連して使用することができる。幾つかの実施形態では、例えば、高血圧を治療するために、微量注入カテーテルデバイスを使用し、生理活性物質を腎交感神経に向けて送達することができる。
【００９９】
本明細書に含まれる実施形態は、様々な生理活性物質の皮膚への塗布に関連して使用することもできる（例えば、経皮薬物送達を含むが、これに限定されるものではない）。
【０１００】
本開示の実施形態を使用できる他の例示的な医療用途には、さらに、膀胱頸部狭窄（例えば、前立腺の経尿道的切除術の後）、咽頭気管狭窄（例えば、声門下狭窄を治療するための連続内視鏡的拡張術、口腔癌および単純疱疹の治療に関連するもの、ならびに胆管狭窄（例えば、膵臓、胆管癌の肝細胞の後）の治療が含まれる。他の例として、本明細書の実施形態は、薬剤塗布具に関連して使用することができる。薬剤塗布具としては、特定の組織部位に生理活性物質を塗布する必要がある外科処置を含む様々な処置に使用されるものを挙げることができる。例としては、骨、軟骨、靭帯、または他の組織の特定の表面に、薬剤塗布具とそれらの組織との物理的接触により生理活性物質を塗布するために、整形外科手術に使用できる薬剤塗布具を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。薬剤塗布具としては、手持型の薬剤塗布具、薬物パッチ、薬物スタンプ、および薬物塗布ディスク等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、薬剤塗布具は、親水性ポリマー層が配置された表面と、親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子とを備えることができ、被覆治療剤粒子は粒子状疎水性治療剤と；粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたビニルアミンポリマーとを含む。
【０１０２】
使用時、本明細書に含まれる様々な実施形態は、特定の標的部位への治療剤の迅速な移行を可能にすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、医療提供者は薬物送達デバイスの治療剤を含む部分と標的組織との物理的接触を作り出すことができ、治療剤は薬物送達デバイスからその組織に迅速に移行することになる。このようなものとして、治療剤が提供される組織の正確なコントロールを達成することができる。
【０１０３】
本明細書の様々な実施形態の有利な面の１つには、治療剤を薬物送達デバイスまたはコーティングから標的組織に非常に迅速に移行させることができることがある。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、３０分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１５分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１０分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、５分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、２分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１分以内に起こる。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、身体構造の管腔を通過することができる医療用デバイスが本明細書に含まれる。例として、本明細書の実施形態による医療用デバイスは、身体の管腔内に一時的に配置されるカプセル状デバイスを含むことができる。
【０１０５】
ここで図１６を参照すると、医療用デバイス１６０２は、カプセルハウジング１６０４と、少なくとも１つの可動部材１６０６とを備える。この特定の実施形態では、２つの可動部材１６０６を示している。しかし、デバイスは任意の特定の数の可動部材を備え得ることが分かるであろう。幾つかの実施形態では、デバイスは１〜２０個の可動部材を備えることができる。幾つかの実施形態では、可動部材は、カプセルハウジング１６０４の外側の周囲に放射状に配置されていてもよい。医療用デバイス１６０２は全幅１６０８を有し得る。この図では、可動部材は非展開位置にある。
【０１０６】
図１６はまた、医療用デバイス１６０２が中に配置される管腔を形成する組織１６１０と組織壁１６１２の部分も示す。組織１６１０は、身体の様々な部分の組織であってもよいことが分かるであろう。例として、組織壁１６１２は、身体内の血管構造の一部、消化管（食道、胃、小腸、または大腸を含むが、これらに限定されるものではない）の任意の区域の一部、または胆管系の一部等を覆う壁であってもよい。幾つかの実施形態では、組織１６１０は平滑筋組織を含むことができる。
【０１０７】
ここで図１７を参照すると、医療用デバイス１６０２は、カプセルハウジング１６０４と、少なくとも１つの可動部材１６０６とを備える。この図では、可動部材は展開位置にある。この医療用デバイス１６０２の全幅１６０８は、可動部材が非展開位置にあったときの全幅より大きい。図１７はまた、組織１６１０と組織壁１６１２も示す。可動部材が展開位置にくると、可動部材の一部は組織壁１６１２と接触する。以下に詳細に説明するように、前述の様々な成分（ポリマー、添加剤、医薬品添加物、および／または生理活性物質など）を含み得るコーティングを可動部材上に配置することができる。従って、可動部材が組織壁と接触しているとき、生理活性物質を含むコーティングも組織壁と接触することができ、これにより生理活性物質を組織壁に送達することができる。
【０１０８】
デバイス１６０２は様々な構成要素を備え得ることが分かるであろう。例として、デバイス１６０２は、米国特許第５，２７９，６０７号明細書、米国特許第７，７９７，０３３号明細書；および米国特許出願公開第２０１０／０１３０８３７号明細書に記載のものなどの構成要素を備えることができ、これらの文献は全て、その内容が本明細書に援用される。ここで図１８を参照すると、医療用デバイス１６０２は、カプセルハウジング１６０４と、カプセルハウジング１６０４内に配置された制御回路１８１４と、少なくとも１つの可動部材１６０６とを備える。制御回路１８１４は、デバイスを制御する様々な機能を果たすように構成されていてもよい。幾つかの実施形態では、制御回路１８１４は、可動部材が展開位置と非展開位置との間を移動するように構成されていてもよい。医療用デバイス１６０２はまた、受信するおよび／または外部デバイスに情報を送信するように構成されていてもよい遠隔計測回路１８１６も備えてもよい。医療用デバイス１６０２はまた、電池またはコンデンサー等の構成要素を含むが、これらに限定されるものではない電源回路１８１８も備えてもよい。医療用デバイス１６０２は、可動部材アクチュエータ１８２０を備えてもよい。幾つかの実施形態では、可動部材アクチュエータ１８２０は、可動部材１６０６が展開位置と非展開位置との間を移動するように原動力を提供する構成要素を備えてもよい。アクチュエータ１８２０としては、ソレノイド、リニアアクチュエータ、圧電アクチュエータ、およびサーボモータを含む様々なタイプの電動モータ等の様々な構成要素を挙げることができる。
【０１０９】
ここで図１９を参照すると、可動部材１６０６の一実施形態が示されている。少なくとも１つの可動部材１６０６は翼形部材１９２２であってもよい。少なくとも１つの可動部材１６０６は前部１９２４と後部１９２６とを備えてもよい。幾つかの実施形態では、前部１９２４はデバイス１６０２に対する枢支点の役割を果たすことができる。
【０１１０】
ここで図２０を参照すると、少なくとも１つの可動部材１６０６は、基材２０２８と、基材２０２８を覆うように配置されたコーティング２０３０とを備える。少なくとも１つの可動部材１６０６は外面２０３２を備えることができる。様々な実施形態では、コーティング２０３０は外面２０３２上に配置されている。コーティング２０３０は、本明細書に記載の様々な成分を含むことができる。幾つかの実施形態では、コーティングは、親水性ポリマー層と、被覆治療剤粒子とを含むことができる。幾つかの実施形態では、被覆治療剤粒子は、粒子状疎水性治療剤とビニルアミンポリマー成分とを含むことができる。少なくとも１つの可動部材１６０６はまた、内面２０３４も備えることができる。幾つかの実施形態では、可動部材１６０６は、図２０に示すように、可動部材１６０６が非展開位置にあるとき、可動部材１６０６がデバイス１６０２によりぴったりとフィットできるように湾曲していてもよい。
【０１１１】
ここで図２１を参照すると、可動部材１６０６の別の実施形態が示されている。少なくとも１つの可動部材１６０６は軸部２１３６を備えてもよい。少なくとも１つの可動部材１６０６はまた、パドル２１３８を備えてもよい。少なくとも１つの可動部材１６０６は、前側１９２４と後側１９２６とを備えてもよい。
【０１１２】
製造方法
一実施形態では、本発明は本明細書に記載の送達組成物の製造方法に関する。一実施形態では、送達組成物は、水性担体中に疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。より詳細な実施形態では、カチオン性送達物質としてはＰＥＩが挙げられる。別の実施形態では、カチオン性送達物質としては分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。特定の実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、例えば、生理活性物質を粉砕することにより行うことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は結晶化を含むことができる。他の実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は生理活性物質の凍結乾燥を含むことができる。
【０１１４】
一実施形態では、疎水性生理活性物質を水などの水性担体に懸濁させる。疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを混合することにより、被覆された生理活性物質粒子を形成することができる。例として、カチオン性物質を水または他の水性溶媒に混合したものを疎水性生理活性物質懸濁液に添加してもよい。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性物質と結合させるために、混合または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン性物質は粒子状の疎水性生理活性物質を包囲または内包する。一実施形態では、疎水性生理活性物質の粒子径は、少なくとも約０．１μｍ、０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、または１μｍ、且つ約１０μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、または約１μｍ未満である。
【０１１５】
一実施形態では、疎水性生理活性物質を水性溶媒と混合して生理活性物質の溶液または懸濁液を形成することにより、まず生理活性物質の溶液または懸濁液を作製する。生理活性物質の溶液または懸濁液を形成した後、カチオン性送達物質を添加して送達組成物を形成する。一実施形態では、疎水性生理活性物質を水性溶媒と混合して生理活性物質の溶液または懸濁液を形成する前に、疎水性生理活性物質を結晶化する。別の実施形態では、疎水性生理活性物質を水性溶媒と混合して生理活性物質の溶液または懸濁液を形成する場合、疎水性生理活性物質は非晶質である。別の実施形態では、カチオン性送達物質を生理活性物質の溶液または懸濁液と混合する前に、カチオン性送達物質を水性溶媒と混合してカチオン性送達物質溶液を形成する。一実施形態では、カチオン性送達物質を生理活性物質の溶液または懸濁液に添加する前に、カチオン性送達物質溶液のｐＨを約５〜９に緩衝する。
【０１１６】
別の実施形態では、疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質を混合して生理活性物質の混合物を形成することにより送達組成物を製造する。一実施形態では、生理活性物質の混合物は固体の疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈のカチオン性送達物質とを含む。一実施形態では、固体の疎水性生理活性物質は結晶性である。別の実施形態では、固体の疎水性生理活性物質は非晶質である。一実施形態では、本方法は、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合する前に、疎水性生理活性物質を結晶化する工程を含む。別の実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合する場合、疎水性生理活性物質は非晶質である。一実施形態では、本方法は、混合物を水性担体と混合して送達組成物を形成する前に、固体の疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈の送達物質との混合物を結晶化する工程を含む。別の実施形態では、結晶性疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈の送達物質とを含有する混合物を水性担体と混合して送達組成物を形成する。一般に、固体の疎水性生理活性物質と固体の疎水性カチオン性送達物質を混合して混合物を形成する場合、カチオン性送達物質が疎水性生理活性物質を可溶化することを防止するために、固体の疎水性生理活性物質：カチオン性送達物質の比を約１：５未満とする。
【０１１７】
様々な実施形態では、本明細書のコーティング溶液のｐＨは、組成物の場合と本明細書の方法に使用される場合の両方とも、約２．０〜約８．０の範囲であってもよい。様々な実施形態では、本明細書の１種以上のコーティング溶液のｐＨは、下限と上限を有する範囲であってもよく、範囲の下限は２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、または７．５のいずれかであってもよく、範囲の上限は２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０のいずれかであってもよく、範囲の上限の方が範囲の下限より高い。
【０１１８】
キットおよび製品
本発明の別の実施形態はキットおよび製品に関する。特に、本発明は、本明細書に記載の送達組成物を含むキットまたはパッケージを提供する。一実施形態では、本発明は、送達組成物の成分の１種以上を含むキットを提供する。本明細書で使用する場合、「送達組成物の成分」は、送達組成物中に含まれる、１種以上の疎水性生理活性物質、１種以上のカチオン性送達物質、１種以上の薬学的に許容される水性担体、ならびに他の任意の添加剤、賦形剤、医薬品添加物、アジュバント、乳化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤を指すことができる。一実施形態では、キットは、１種以上の疎水性生理活性物質および１種以上のカチオン性送達物質、ならびに疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質を混合して局所投与に好適な送達組成物を形成するための使用説明書を含む。一実施形態では、カチオン性送達物質としてはＰＥＩが挙げられる。別の実施形態では、カチオン性送達物質としては分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。特定の実施形態では、疎水性生理活性物質はパクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物である。
【０１１９】
一実施形態では、キットは、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ且つ最大で約２５ｍｇ／ｍｌのカチオン性送達物質と、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ且つ最大で約１２５ｍｇ／ｍｌの疎水性生理活性物質とを含み、成分は、例えば、固体の混合物としてまたは液体の溶液もしくは懸濁液として、個々にまたは合わせて包装される。一実施形態では、キットは、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、もしくは１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、もしくは２５ｍｇ／ｍｌ、または最大で約２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、もしくは１５０ｍｇ／ｍｌの疎水性生理活性物質を含む。一実施形態では、キットは、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、もしくは５ｍｇ／ｍｌ、且つ最大で約５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、または２５ｍｇ／ｍｌのカチオン性送達物質を含む。一実施形態では、キットは、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を少なくとも１：２５の比で、例えば、約１：１〜約１：２５、または少なくとも約１：２、１：５、または１：１０、且つ最大で約１：１０、１：１５、１：２０、または１：２５の比で含む。
【０１２０】
医薬剤を投薬する（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）のに使用される幾つかのパッケージまたはキットが当該技術分野で既知である。送達組成物の成分（例えば、疎水性（ｈｙｒｏｐｈｏｂｉｃ）生理活性物質、カチオン性送達物質、薬学的に許容される水性担体、および／または他の任意の添加剤）は個々に製剤化されても、または一緒に製剤化されてもよく、それはシリンジ、アンプルまたはバイアルなどの好適な容器に充填されてもよい。水性担体をキット内の別の容器に入れて提供し得ることも考えられる。本発明のキットは、典型的には、市販用にバイアルを密閉状態（ｃｌｏｓｅ  ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ）に収容する手段、例えば、所望のバイアルを保持する射出成形または吹込成形されたプラスチック容器なども含む。一実施形態では、キットは、患者の所望の組織または臓器に送達組成物を適用するのに使用できる、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、計量スプーンまたは他のこのような器具などの、送達組成物を投与するための器具を含む。
【０１２１】
一実施形態では、キットは、送達組成物の成分の１種以上と、投与するためにこれらの成分を混合するための使用説明書とを提供する。一実施形態では、キット内の送達組成物の成分の１種以上を乾燥した形態または凍結乾燥した形態で提供する。一実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を乾燥した固体として、個々にまたは混合物として提供する。別の実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を凍結乾燥した固体として、個々にまたは混合物として提供する。一実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を非晶質固体として、個々にまたは混合物として提供する。別の実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を結晶性固体として、個々にまたは混合物として提供する。１種以上の成分を乾燥した固体として提供する場合、再溶解／再懸濁は、一般に、好適な水性担体を添加することにより行われる。一実施形態では、水性担体は水である。
【０１２２】
別の実施形態では、送達組成物の成分の１種以上を溶液または懸濁液として提供する。一実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を溶液または懸濁液として、個々にまたは混合物として提供する。例えば、個々に提供する場合、２種類の溶液成分は、部位への送達を容易にするためにデュアル送達シリンジ（例えば、Ｐｌａｓ−Ｐａｋ，Ｉｎｃ，Ｎｏｒｗｉｃｈ，ＣＴから入手可能な、デュアル送達シリンジおよびミニデュアル送達シリンジ）内で分離されていてもよい。場合により、デュアル送達シリンジの内容物を凍結乾燥して、一方側に溶液または懸濁液を収容し、他方側に乾燥粉末を収容するデュアル送達シリンジを提供することができる。あるいは、デュアル送達シリンジは、デュアルシリンジの両側に凍結乾燥した乾燥粉末を収容することができる。凍結乾燥した粉末を、使用時にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの生理学的に許容される流体で再溶解／再懸濁できることが当該技術分野で公知である。
【０１２３】
一実施形態では、送達組成物の成分の１種以上を、容器に入った乾燥固体として、個々にまたは混合物として、例えば、結晶化した固体または非晶質固体として提供し、投与前に薬学的に許容される担体で再溶解／再懸濁する。他の実施形態では、送達組成物の成分の１種以上を液体として容器に入れて、個々にまたは混合物として提供し、それを希釈してまたは希釈せずに投与することができる。一実施形態では、送達組成物の成分の１種は、患者に投与する前に水性液体で再溶解／再懸濁される固体の形態で提供することができ、送達組成物の別の成分は液体の溶液または懸濁液として提供することができ、それらの成分は投与する前に混合される。各容器に単位用量の生理活性物質が収容されてもよい。
【０１２４】
使用方法
本発明はまた、治療有効量の疎水性生理活性物質を患者の組織、臓器または臓器系に送達する方法も提供する。より詳細な実施形態では、本発明は、治療有効量の疎水性生理活性物質を患者の固形組織または臓器に局所送達する方法を提供する。理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性生理活性物質をＰＥＩなどのカチオン性送達物質と混合すると、組織または臓器表面への生理活性物質の接着が改善され、これにより、それが適用される組織または臓器による疎水性生理活性物質のバイオアベイラビリティおよび取り込みが増加すると考えらえる。カチオン性送達物質はまた、細胞間の結合の一部を破壊して、透過性を向上させ、生理活性物質を組織または臓器内に浸透させることもできる。治療性能を改善するカチオン性送達物質の能力は、疎水性生理活性物質と組み合わせて使用される場合、最も顕著であるように見受けられる。溶解性が高い親水性生理活性物質ほど、生理液により組織または臓器の表面から洗い流され易いと考えられる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「組織」という用語は、一緒に特定の機能を果たす同じ起源の類似した細胞の集団を指す。動物組織は、結合組織、筋肉組織、神経組織、および上皮組織の４つの基本的な種類に分類することができる。結合組織は、細胞外マトリックス全体に散在する細胞から構成される線維組織である。結合組織は臓器の形状を維持することを補助し、それらを所定の位置に保つことを補助する。骨は結合組織の一例である。筋肉組織は、力を発生させ、動作または内臓内での動きといった運動を引き起こす機能を果たす。筋肉組織は、臓器の内膜（ｉｎｎｅｒ  ｌｉｎｉｎｇ）にある内臓筋または平滑筋；骨に結合しており、体動を生じさせる骨格筋；および心臓にある心筋；の３つのカテゴリーに分類することができる。神経組織は、インパルスの形態でメッセージを伝達する機能を果たす。中枢神経系では、神経組織は脳および脊髄を形成する。末梢神経系では、神経組織は脳神経および脊髄神経を形成する。上皮組織は、生物を微生物、損傷、および体液損失（ｆｌｕｉｄ  ｌｏｓｓ）から保護することを促進する。上皮層を構成する細胞は半透性の密着結合により連結されており；従って、この組織は、外部環境と、それが被覆する臓器との間のバリアとなる。この保護機能の他に、上皮組織は分泌と吸収の機能を果たすように特殊化していることもある。上皮組織は、皮膚、気道、生殖管、および消化管の内膜の表面などの臓器表面を被覆する細胞を含む。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「臓器」という用語は、１つ以上の組織の機能的分類を指す。機能的に関連した臓器は共同して臓器系を形成することがある。哺乳動物に見られる臓器および臓器系の例としては、心臓および血管などの臓器を含む心血管系；唾液腺、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、腸、結腸、直腸および肛門などの臓器を含む消化器系；視床下部、下垂体、松果体または松果腺、甲状腺、副甲状腺および副腎などの内分泌腺を含む内分泌系；腎臓、尿管、膀胱および尿道などの臓器を含む排出系；扁桃腺、アデノイド、胸腺および脾臓を含む免疫系；皮膚、毛髪および爪を含む外皮系；随意筋および不随意筋含む筋系；脳、脊髄および神経を含む神経系；卵巣、卵管、子宮、膣、乳腺、精巣、精管、精嚢、前立腺および陰茎などの性器を含む生殖系；咽頭、喉頭、気管、気管支、肺および横隔膜を含む呼吸器系；ならびに、骨、軟骨、靭帯および腱を含む骨格系；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「組織」および「臓器」という用語は、血液または他の生体液、例えば、脊髄液、羊水もしくは腹腔液などではなく、固形の組織または器官を指す。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「個体」または「患者」は、脊椎動物、例えば、哺乳動物である。「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ）および畜産動物（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）、ならびに動物園の動物、競技用動物、もしくはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指すこともできる。より詳細な実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１２８】
「有効量」という用語は、所望の治療結果または予防結果を達成するために、投与量でおよび必要な時間、有効な量を指す。本発明の送達組成物の「治療有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに、個体に所望の反応を引き起こす物質／分子、アゴニストまたはアンタゴニストの能力などの要因により変わり得る。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性作用または有害作用よりも治療に有益な作用の方が勝る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために、投与量でおよび必要な時間、有効な量を指す。典型的には、しかし必ずしもそうではないが、疾患の初期段階より前に、または疾患の初期段階で対象に予防量を使用するため、予防有効量は治療有効量より少ない場合がある。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、患者の組織または臓器を治療する方法を提供する。本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療される個体または細胞の自然経過を変えようとする臨床介入を指し、予防のためにまたは臨床経過中に行うことができる。望ましい治療効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理結果の減少、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、生物が障害に罹患することを予防する方法を指す。
【０１３０】
送達組成物は、外用製剤であっても、シリンジで投与可能（ｓｙｒｉｎｇａｂｌｅ）な製剤であっても、または注射可能な製剤であってもよく；生理活性物質の局所送達に好適である。外用投与では、送達組成物は、その作用が所望される場所に直接適用される。外用送達方法には、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、溶液剤、および懸濁剤等の使用が含まれる。他の実施形態では、送達組成物は、カニューレを通した適用により、注射により、または洗浄液の一部として投与される。これらの種類の局所送達用組成物は、溶液剤、懸濁剤および乳剤を含むことができる。
【０１３１】
局所投与の例としては、皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与（即ち、皮膚上への適用）；吸入投与、例えば、喘息薬の吸入投与；腸に局所投与される浣腸としての投与；眼投与、例えば、結膜に局所投与される点眼薬としての投与；耳への投与、例えば、点耳薬としての投与；または鼻腔内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の実施形態では、生理活性物質をバルーンカテーテルなどのデバイスから局所投与することができる。別の実施形態では、局所投与には開放創の洗浄液が含まれ、洗浄液は本明細書に記載の送達組成物を抗微生物剤または他の創傷治癒薬と共に含有する。より詳細な実施形態では、局所投与としては口腔洗浄液、例えば、マウスウォッシュが挙げられる。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、バルーンカテーテルを使用して送達組成物を投与することができる。バルーンカテーテルの１つまたは複数のルーメンを通して送達組成物を注入し、薬効を必要とする所望の部位に組成物を投与することができる。例えば、その部位は動脈、静脈または神経血管の１区域であってもよい。本方法により、標的臓器を隔離した後、灌流すること（例えば、腫瘍治療）が可能となる。投与の具体的実施形態の１つは、治療部位（例えば、動脈内）を正確にターゲティングするための、デュアル閉塞バルーン（例えば、Ｓｐｅｃｔｒａｎｅｃｔｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＢＶ，Ｌｅｕｓｄｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能なＴＡＰＡＳバルーンシステム）の使用であってもよい。本明細書に開示される送達組成物を使用すると、送達される薬物の治療部位へのターゲティングを向上することができ、このようにして薬物の望ましくない全身作用をさらに最小限に抑えることができる。他のバルーンカテーテル使用方法としては、バルーン副鼻腔自然口開大術（ｓｉｎｕｐｌａｓｔｙ）（例えば、Ｒｅｌｉｅｖａ（登録商標）およびＲｅｌｉｅｖａ  Ｕｌｔｉｒｒａ（商標）；Ａｃｃｌａｒｅｎｔ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能）が挙げられる。
【０１３３】
さらに他の実施形態では、バルーンカテーテルなどの医療用デバイスを本明細書に記載の送達組成物でコーティングしてもよい。一実施形態では、バルーンカテーテルを畳んだ状態でコーティングしてもよい。別の実施形態では、バルーンカテーテルを、部分的にまたは完全に拡張した状態でコーティングしてもよい。一実施形態では、バルーンカテーテルを本明細書に記載のコーティング剤、および化学アブレーション剤（ａｂｌａｔｉｖｅ）（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル）などの生理活性物質でコーティングし、さらに高血圧症のための腎動脈除神経療法に使用してもよい。
【０１３４】
本開示の送達組成物を微量注入カテーテルに関連して使用することもできる。このようなカテーテルを使用して薬物、例えば、血管壁に直接注入される腎除神経用の薬物を送達することができる（Ｍｅｒｃａｔｏｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＢｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）およびＣｒｉｃｋｅｔ（商標）微量注入カテーテル）。本開示の送達組成物に微量注入カテーテルを使用して、神経血管用途または腫瘍の血管供給の処置などで塞栓遮断（ｅｍｂｏｌｉｃ  ｂｌｏｃｋ）を形成することもできる。神経血管に関する他の使用方法としては、脳癌用の密封小線源治療が挙げられるが、これらに限定されるものではない（ＩｓｏＲａｙ，Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｒｉｃｈｌａｎｄ，ＷＡから入手可能なＧｌｉａＳｉｔｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）。
【０１３５】
本明細書に記載の送達組成物は、膀胱頸部狭窄（ＢＮＳ）、経尿道的前立腺切除術に伴う合併症；喉頭気管狭窄、例えば、声門下狭窄を治療するための内視鏡的連続拡張に関連する喉頭気管狭窄；および、胆管狭窄、例えば、膵臓癌、肝細胞癌または胆管癌に続発する胆管狭窄などの狭窄の治療に関連して使用することもできる。
【０１３６】
本明細書に記載の送達組成物を、ＲＦ感受性微粒子を使用する治療と組み合わせて、腫瘍または他の標的臓器の部位の組織への微粒子の取り込みを改善することができる。外用投与の他の実施形態としては、化学療法剤の口腔送達、例えば、マウスウォッシュでの送達が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、研究から、口腔にラパマイシンを送達すると放射線により誘発される粘膜炎を予防することができ、それはラパマイシンの全身濃度を低減し、薬物に関連する毒性を回避するために望ましいことがあることが分かった（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７，２０１２，Ｖｏｌ．１１：３，ｐｐ．２８７−２８８）。
【０１３７】
本明細書に記載の送達組成物を使用して、肺への薬物の取り込みを増加することができる。吸入療法用の送達組成物に使用することを検討した一実施形態は、計量吸入器（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮから入手可能）であってもよい。本明細書に記載の組成物は、肺への薬物取り込みを増加させ、薬物の作用速度を改善することができるが、これは喘息などの疾患状態を治療する場合、重要な側面である。
【０１３８】
他の使用方法としては、関節障害（例えば、関節炎）の治療が挙げられる。薬物（例えば、コルチゾン）の局所注射は、罹患した関節部位に長期間滞留することが望ましい。
【０１３９】
使用方法の幾つかの実施形態には、食道の内膜の局所治療が含まれる。バレット食道（前癌食道内膜）はＢＡＲＲＸ治療（アブレーション）を行った後、結果を改善するために患部に局所治療剤を送達することを必要とする。本明細書に開示する送達組成物は、治療される食道による治療薬の取り込みを増加させることができる。
【０１４０】
本明細書に記載の局所送達組成物に使用される他の例示的方法としては、癌性腫瘍への直接注射、腹腔内腫瘍の治療、および硬化療法が挙げられる。さらに、心血管疾患治療用の生物製剤の経皮送達システムに本開示の送達組成物を使用することができる。商標名ＪＶＳ−１００のものなどの治療薬は、損傷した臓器に内因性幹細胞を動員することにより組織修復を促進する（ＢｉｏＣａｒｄｉａ，Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡから入手可能）。治療薬を経心内膜心筋内注射するためにＨｅｌｉｃａｌ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ（同様にＢｉｏＣａｒｄｉａ製）を使用して、これらのデバイスで心臓に送達することが可能になる。
【０１４１】
その他の実施形態
前述のように、幾つかの実施形態は、親水性ベースコートまたは層を含むことができる。幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを１種以上の溶媒と混合することにより、親水性ポリマー溶液を形成する。例示的な親水性ポリマーについては上記に詳細に説明している。次いで、親水性ポリマー溶液を、カテーテルシャフト上に配置された拡張可能なバルーンなどの好適な基材に塗布することができる。多くの異なる技術を使用して、親水性ポリマー溶液を基材に塗布することができる。例として、例示的な方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング（ｄｒｏｐ  ｃｏａｔｉｎｇ）、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
【０１４２】
感光性ポリマーを使用して親水性層を形成するものなどの幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを基材表面に共有結合させるため、親水性ポリマーまたは架橋剤の潜在的光反応性基を活性化させるために化学線照射工程を行うことができる。例として、親水性ポリマー溶液を基材に塗布した後、デバイスをある一定時間、望ましい波長でＵＶ露光させることができる。
【０１４３】
次に、疎水性生理活性物質を得、その堆積の準備をするために処理することができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の粉砕などの工程を含むことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の再結晶化などの工程を含むことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の凍結乾燥を含むことができる。
【０１４４】
様々な実施形態で、疎水性生理活性物質を粒子として、水に懸濁させることができる。疎水性生理活性物質とビニルアミンポリマーとを使用して、被覆治療剤粒子を形成することができる。例として、水または異なる溶媒に加えたビニルアミンポリマーを疎水性生理活性物質懸濁液に添加することができる。様々な実施形態で、疎水性生理活性物質をビニルアミンポリマーと結合させるために、混合または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマーは粒子状疎水性生理活性物質を包囲する。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマーの添加および混合／撹拌工程の前または後に、核酸溶液を混合物に添加することができる。幾つかの実施形態では、前述のものなどの添加成分を混合物に添加することができる。混合物をデバイスの基材に直接または親水性ベースコート上に塗布することができる。例として、例示的な塗布方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
【０１４６】
ビニルアミンポリマーと疎水性生理活性物質とを含む溶液は、様々な量の生理活性物質を含むことができる。例として、幾つかの実施形態では、溶液は生理活性物質を１〜５００ｍｇ／ｍｌ含むことができる。幾つかの実施形態では、溶液は生理活性物質を１０〜２５０ｍｇ／ｍｌ含むことができる。幾つかの実施形態では、溶液は５０〜２００ｍｇ／ｍｌ含むことができる。幾つかの実施形態では、溶液は１００〜２００ｍｇ／ｍｌ含むことができる。幾つかの実施形態では、溶液は１００〜１８０ｍｇ／ｍｌ含むことができる。幾つかの実施形態では、溶液は生理活性物質を約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌ含むことができ、これらの量はそれぞれ、範囲の上限または下限となり得る。
【０１４７】
塗布後、組成物を乾燥させてもよい。薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルに関して、例えば、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、シースに収納してもよい。幾つかの実施形態では、バルーンをある一定時間オーブンに入れてもよい。
【０１４８】
本開示の幾つかの実施形態では、親水性ポリマー層上に堆積させるために、疎水性ではない生理活性物質を実質的に疎水性になるように修飾してもよい。例示的な修飾としては、ポリマーへの共有結合により生理活性物質の疎水性を変化させ得るプロドラッグの製造を挙げることができる。他の例示的なプロドラッグとしては、プロドラッグの結合切断によりｉｎ−ｓｉｔｕで形成される生理活性物質を挙げることができる。他の例示的な修飾としては、疎水性ポリマーに内包された生理活性物質を含有する粒子（例えば、ナノ粒子またはマイクロ粒子）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、疎水性ポリマーは、標的組織に送達されると生理活性物質を放出するように生分解性であってもよい。他の例示的な修飾としては、生理活性物質と脂質添加剤との相互作用の結果として形成される、疎水性の変化したミセルまたは他の同様の構造を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
本発明は、以下の実施例を参照するとより十分に理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５０】
実施例で使用する場合、「ボールミル粉砕パクリタキセル」という用語は、６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁させ、５ｍｍ安定化ジルコニア５×５ｍｍ円筒状ビーズ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して粉砕したパクリタキセル（ＬＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を指す。１８時間粉砕した後、ビーズからスラリーを取り出し、凍結乾燥した。「音波処理したパクリタキセル」という用語は、パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を５０ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより得られたパクリタキセル結晶を指す。音波プローブを３０秒間使用し、得られた懸濁液を室温で３日間オービタルシェーカー上に放置し、３日間にわたり音波浴中で１日当たり１時間の音波処理を行い、パクリタキセルを微粉化した。混合物を凍結乾燥した。
【０１５１】
実施例１：ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を介したパクリタキセル（ＰＴＸ）の表面への移行
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達について、未処理の２４ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＴＣＰＳ）；Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた２４ウェル細胞培養プレート（ＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪから入手可能）、またはヘパリン含有ＨＰ０１コーティングまたはコラーゲン含有ＣＬ０１コーティング（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｒｉｅ，ＭＮから入手可能）で処理した２４ウェル細胞培養プレートを使用して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤから入手可能）中で培養した。パクリタキセル移行試験の１日前に、細胞を様々な培養プレートに１ウェル当たり培地０．５ｍＬ中の細胞数が５０，０００個となるように播種した。パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡから入手可能）の水懸濁液は、パクリタキセルが５５．２ｍｇ／ｍｌとなり、４．８ｍｇ／ｍｌのＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡから入手可能，ＭＷ＝７５０ｋＤａ）を含むようにまたは含まないように調製した。懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液（６．７μＬ）を細胞培地（１００μＬ）に添加して細胞培養プレートに入れ、３分間インキュベートした。１００μＬの培地（１００μＬ）を有するが細胞を播種していない異なる２４ウェルプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり５００μＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール２５０μＬに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。移行したパクリタキセルの量を図１に示す。
【０１５２】
実施例２：内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた９６ウェル細胞培養プレート（ＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪから入手可能）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）中で培養した。パクリタキセル移行試験の１日前に、細胞を様々な培養プレートに１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の水懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌとなり、１ｍｇ／ｍｌのＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡから入手可能；ＭＷ＝７５０ｋＤａ）を含むようにまたは含まないように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液（５μＬ）を細胞培地０．１ｍＬに添加して、細胞培養プレートに入れ、３分間インキュベートした。また、培地０．１ｍＬを有するが細胞を播種していない、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされたプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり０．２ｍＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール／０．１％酢酸２５０μＬに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。移行したパクリタキセルの量を図２に示す。
【０１５３】
実施例３：ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を介したパクリタキセル（ＰＴＸ）の内皮細胞表面または細胞外マトリックス表面への移行
内皮細胞および組織へのパクリタキセルの送達について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた細胞培養プレート上で増殖した細胞を用いてｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で培養した。パクリタキセル移行試験の１日前に、細胞を９６ウェルＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞培養プレートに１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の水懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌとなり、ＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ；ＭＷ＝７５０ｋＤａ）またはＰＡＭＡＭ、エチレンジアミンコア、第４世代、デンドリマー（Ｓｉｇｍａ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ；１４，２１４Ｄａ）が０．９６ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｗ比９２：８）となるように、またはイオプロミドが１１ｍｇ／ｍｌ（ＩＯＰＲ、ｗ／ｗ比１：１）となるように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液（５μＬ）を細胞培養プレートに添加して３分間または１０分間インキュベートした。また、培地を有するが細胞を有していない、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされたプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり２００μＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。プレート内に残存するパクリタキセルをメタノール（２５０μＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで定量した。移行したパクリタキセルの量を図３に示す。
【０１５４】
実施例４：ヘパリンの存在下での表面へのパクリタキセルの接着
様々な濃度のヘパリンの存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた９６ウェル細胞培養プレート（ＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌｔｍ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で培養した。パクリタキセル移行試験の１日前に、細胞を様々な培養プレートに１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。パクリタキセルを添加する前に、ヘパリン（ナトリウム塩、Ｃｅｌｓｕｓ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）を増殖培地に、２５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．００８ｍｇ／ｍｌおよび０．００１６ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶解し、細胞培養プレート内の培地をヘパリン含有培地で置換した。パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の水懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌとなり、１ｍｇ／ｍｌのＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）を有するようにまたは有しないように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。懸濁液５μＬを、細胞を有するプレート内の増殖培地と、細胞を有していないプレート内の増殖培地に添加して４分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり０．２ｍＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール（６０μＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで定量した。ＰＥＩを有する場合と有していない場合且つ様々なヘパリン濃度での移行したパクリタキセルの量を図４および図５に示す。
【０１５５】
実施例５：内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた９６ウェル細胞培養プレート（ＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。パクリタキセル移行試験の１日前に、細胞を培養プレートの７列目〜１２列目のウェルに、１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。２４時間インキュベートした後、全てのウェル内の培地を新しい培地１００ｕｌで置換した。パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｓ、「音波処理したもの」）を分岐鎖ＰＥＩ水溶液に懸濁させた懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌおよびＰＥＩが１ｍｇ／ｍｌとなるように調製した。異なる分子量を有する分岐鎖ＰＥＩ、即ち、ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ製とＳｉｇｍａ製の共に７５０ｋＤａのものと、Ｓｉｇｍａ製の７０ｋＤａおよび２５ｋＤａのものと、ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ製の１２００Ｄａおよび６００Ｄａのものとを使用した。使用前に、全ての懸濁液を短時間音波処理し、確実に全ての成分が十分に分散するようにした。１製剤当たり１２ウェルで（６ウェルはｍａｔｒｉｇｅｌ上にＨＣＡＥＣを播種し、６ウェルはｍａｔｒｉｇｅｌ上にＨＣＡＥＣを播種しなかった）：懸濁液５μＬを細胞培地０．１ｍＬに添加した。プレートを３分間インキュベートし、その間、懸濁液を沈降させた。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり０．２ｍＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール／０．１％酢酸２５０μＬに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。移行したパクリタキセルの量を図６に示す。
【０１５６】
実施例６：材料の製造
Ａ．（ＮＶＦ−ｃｏ−ＮＶＰ）ポリマーＡ〜Ｄ（様々なモル比の１−ビニル−２−ピロリジノン（ＮＶＰ）とＮ−ビニルホルムアミド（ＮＶＦ））の製造
脱イオン水（７２．２ｇ）、Ｎ−ビニルホルムアミド（ＮＶＦ、５．８５ｇ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ、９．１４ｇ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（Ｖａｚｏ  ５６ＷＳＰ；０．１９２ｇ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）をねじ蓋付きの１００ｍｌボトルに入れた。溶液を窒素で１０分間スパージした。瓶に蓋をして、溶液を５５℃のオーブン内で終夜回転させた。得られた水溶液（約６．７％）の一部を透析チューブ（ＭＷＣＯ１２〜１４ｋＤａ；ＳＰＥＣＴＲＡ／ＰＯＲ（登録商標）、ＶＷＲ，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡから入手可能）に入れ、３日間水に対して透析した。透析した溶液を、下記の表２に記載の温度、圧力、および時間で５段階を経た後、凍結乾燥した。白色固体（０．９２ｇ）が得られた。
【０１５７】
【表２】
0006469090.tif 000008
【０１５８】
ＰＶＰ（４．０ｇ；Ｋ−３０；ＢＡＳＦ，Ｐｏｒｔ  Ａｒｔｈｕｒ，ＴＸから入手可能）を脱イオン水（１９．２ｍＬ）に溶解した。ＰＶＰ溶液のプロトンＮＭＲを記録した。溶液をＮａＯＨ（５０％水溶液、０．１５ｇ）で処理し、８０℃のオーブン内で終夜回転させた。ポリマー溶液を濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ；最終ｐＨ＝３〜４）で中和した。中和後、その溶液を、１０ｋＤａ膜（０．１０ｍ２ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ｍｉｎｉ  ｃａｓｓｅｔｔｅ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡから入手可能）を用いて脱イオン水に対してダイアフィルトレーションした。溶液を前述のように凍結乾燥し、３．１２ｇの白色固体を得た。ＮａＯＨで処理したＰＶＰのプロトンＮＭＲを記録した。ＰＶＰのプロトンＮＭＲスペクトルをＮａＯＨで処理したＰＶＰのプロトンＮＭＲスペクトルと比較すると、それらのスペクトルの間に差は見られなかった。
【０１５９】
表３に示すような様々なモノマー比の４種のコポリマーを製造した。
【０１６０】
【表３】
0006469090.tif 000009
【０１６１】
Ｂ．ポリマーＡ１０、Ａ２０、Ａ５０およびＡ１００（ｐＮＶＦの様々な程度の加水分解）の製造
ポリマー溶液Ａを様々な量のＮａＯＨで処理し、８０℃のオーブン内で終夜回転させた。この反応を下記の式に示す。
【化６】
0006469090.tif 000010
【０１６２】
ポリマー溶液を、濃ＨＣｌを用いて中和し（ポリマーＡ１０溶液およびポリマーＡ２０溶液はｐＨ＝９．０に調整；ポリマーＡ５０溶液およびポリマーＡ１００溶液はｐＨ＝１０．０に調整）、透析し、凍結乾燥させた（前述の通り）。表４に、使用する試薬と量を記載する。
【０１６３】
【表４】
0006469090.tif 000011
【０１６４】
Ｃ．ポリマーＥ〜Ｊの製造
第２の一連のコポリマーを表５により製造した。工程１では、モノマーをボトルに入れ、窒素ガスで１０分間スパージし、選択された温度のオーブン内で１４時間回転させた。工程２では、各ポリマー溶液を全部、水で希釈し、ＮａＯＨで処理し、２０時間以上還流した。Ｎ−ビニルホルムアミドおよびＮ−ビニルピロリドンを含むコポリマーの反応を下記の式ＩＩに示す。
【０１６５】
【表５】
0006469090.tif 000012
【０１６６】
【化７】
0006469090.tif 000013
透過液のｐＨが７未満になるまで、各加水分解ポリマー溶液を１０ｋＤａ膜（０．１０ｍ２ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ｍｉｎｉ  ｃａｓｓｅｔｔｅ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡから入手可能）を用いてダイアフィルトレーションしたが、それには透過液約１５〜２０リットルを必要とした。
【０１６７】
パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｗｏｂｕｒｎｎ，ＭＡ）を水に５０ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁することによりパクリタキセル結晶を得た。音波プローブを３０秒間用いてパクリタキセルを粉砕し、得られた懸濁液をオービタルシェーカー上に室温で３日間放置し、３日間にわたり音波浴中で１日当たり１時間音波処理した（「音波処理したパクリタキセル」）。混合物を凍結乾燥した。
【０１６８】
特記しない限り、全ての試験でナイロンバルーン（２０×３．５ｍｍ）を使用した。
【０１６９】
親水性ベースコート（Ｒ）をナイロンバルーン表面に堆積させた。親水性ベースコート溶液は、８５：１５の水／イソプロパノール溶媒溶液中、６．２５ｇ／Ｌのベンゾイル安息香酸基含有ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；１．２５ｇ／Ｌのポリアクリルアミド；２．５ｇ／ＬのＰＶＰ（Ｋ９０）；および０．０５ｇ／Ｌの光架橋剤を含んだ。米国特許出願公開第２０１２／００４６３８４号明細書、Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖらに記載のように架橋剤を製造した。コーティング後、ベースコート材料を室温で１５分間乾燥させ、その後、ＵＶ光を３分間照射した。
【０１７０】
実施例７：懸濁液からのパクリタキセル（ＰＴＸ）の吸着−ペンダントの第一級アミンを有するポリマーとの比較
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングした９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のウェルの数の半分（７列目〜１２列目）に、ヒト冠動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ）−（１０５個／ｍＬ、２００μＬ）を播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。
【０１７１】
１ｍｇ／ｍｌとなるようにポリマーを溶解した水に、パクリタキセル結晶（‘４８５号特許に記載のように音波処理を用いて製造した）を１１ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁した懸濁液（ＰＴＸ／ＰＥＩの比９２：８）を製造した。
【０１７２】
次のポリマーを使用した。
【０１７３】
【表６】
0006469090.tif 000014
【０１７４】
上記表６の各製剤（５μＬ）を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪから入手可能）でコーティングしたウェルプレート内の細胞を含まない８ウェル、およびＨＣＡＥＣ（ヒト冠動脈内皮細胞；Ｌｏｎｚａ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）を含む８ウェルの培地１００μＬにピペットで移し、３分間放置した。曝露時間が終了すると直ぐに、ウェルをＰＢＳ２００μＬで３時間洗浄した。吸着したＰＴＸをＭｅＯＨ／０．１％酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解し、ＨＰＬＣで定量した（図１２参照）。
【０１７５】
前述のように、Ｎ−ビニルホルムアミド（ｐＮＶＦ）を共重合または重合した後、Ｎ−ホルムアミド基を加水分解してポリ（Ｎ−ビニルアミン）（ｐＮＶＡ）基を得ることにより様々な水溶性ポリアミンを合成した。
【０１７６】
実施例８：懸濁液からのパクリタキセル（ＰＴＸ）の吸着−ＰＶＰとポリ（Ｎ−ビニルアミン）とのコポリマー：ペンダントの第一級アミンを有するポリマー
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングした９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、表面に細胞を播種することなく使用した。細胞培地１００μＬをピペットでウェルに移し、プレートを３７℃に加温した。ポリマーを１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した水に、パクリタキセル結晶（４８５号特許に記載のように音波処理を用いて製造した）を１１ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁した懸濁液（パクリタキセル対ポリマーのｗ／ｗ比９２：８）を製造した。
【０１７７】
次のポリマーを使用した：
ａ．ＰＶＰ−ｃｏ−ｐＮＶＡ  ２０：８０のｍｏｌ分率
ｂ．ＰＶＰ−ｃｏ−ｐＮＶＡ  ４０：６０のｍｏｌ分率
ｃ．ＰＶＰ−ｃｏ−ｐＮＶＡ  ５０：５０のｍｏｌ分率
ｄ．ＰＶＰ−ｃｏ−ｐＮＶＡ  ６０：４０のｍｏｌ分率
ｅ．ＰＶＰ−ｃｏ−ｐＮＶＡ  ８０：２０のｍｏｌ分率
ｆ．１００％ＰＶＰ（Ｋ９０，ＢＡＳＦ）
ｇ．１００％ｐＮＶＡ。
【０１７８】
１製剤当たり５μＬをピペットで６ウェル内の培地１００μＬに移した。添加後、懸濁液が沈降するようにプレートを３分間放置した。曝露時間が終了すると直ぐに、ウェルをＰＢＳ２００μＬで３時間洗浄した。吸着したＰＴＸをＭｅＯＨ／０．１％ｖ／ｖ  ＡｃＯＨに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。ＤＬＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）を用いて製剤のＺ電位を測定した。混合物は全て、脱イオン水で５００×に希釈した。
【０１７９】
ｐＮＶＡ分率の重量％と接着したパクリタキセルとの間に直線的な相関があることが判明した（ｒ２＝０．９８）（図１３参照）。ｐＮＶＡ分率の重量％とパクリタキセル結晶のゼータ電位との間にも類似の直線的な相関があることが判明した（図１４参照）。
【０１８０】
実施例９：ラパマイシンでのｅｘ−ｖｉｖｏ試験
実験では、前述のようにコーティングしたバルーン体（ｓｔｕｂｂｉｅｓ）（２０ｍｍ）を使用した。ラパマイシン（ＬＣ−Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）をアセトンに２００ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。溶液１ｍＬを２回ピペットで脱イオン水２０ｍＬに撹拌しながら素早く移した。混合物を室温で３０分間撹拌し、アセトンの大部分を蒸発させた。次いで混合物を終夜凍結乾燥した。
【０１８１】
次のコーティング溶液を調製した：
ａ）ｐＨ７の、１０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ  ７５０ｋＤａを含む水にラパマイシン固体を５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した溶液
ｂ）１０ｍｇ／ｍＬのポリ（Ｎ−ビニルアミン）を含む水にラパマイシン固体を５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した溶液
ｃ）１０ｍｇ／ｍＬの５０／５０ポリ（ＰＶＰ−ｃｏ−Ｎ−ビニルアミン）を含む水にラパマイシン固体を５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した溶液
ｄ）水（医薬品添加物なし）にラパマイシン固体を５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した溶液。
【０１８２】
ＨＴコーティングしたバルーンに７００μｇ（約３μｇ／ｍｍ２）となるようにトップコート１４μＬを塗布した。バルーン体を一晩乾燥させ、ひだを付けて折り畳み、５０℃で１時間「乾燥器で乾燥させ」、切除した動脈内で試験した。動脈内で拡張する前に、ＰＢＳを使用してバルーン体を３０秒間浸漬した。後で膨張させ、洗浄するための動脈用の媒体としてＰＢＳを使用した。結果を図１５に示す。
【０１８３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ（１つの）」「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」は、特記しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「１種類の化合物」を含有する組成物に言及する場合、それは２種類以上の化合物の混合物を含む。「または（ｏｒ）」という用語は、特記しない限り、一般に「および／または）」を含む意味で使用されることにも留意されたい。
【０１８４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「構成された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）」という語句は、特定の作業を行うまたは特定の構成を採用するように構築または構成されているシステム、装置、または他の構造を表すことにも留意されたい。「構成された」という語句は、配置および構成された、構築および配置された、ならびに、構築、製造および配置された等の他の類似の語句と互換的に使用することができる。
【０１８５】
本明細書および特許請求の範囲において、「約」という用語は、例えば、本開示の実施形態を説明するのに使用される、組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、および圧力等の値、ならびにそれらの範囲を変更するのに使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物または使用製剤の製造に使用される典型的な測定手順および取り扱い手順により；これらの手順中の不注意による誤りにより；本方法を実施するのに使用される出発原料または成分の製造、供給源、または純度の差、および同様の近似した考慮事項により；起こり得る数量のばらつきを指す。「約」という用語は、特定の初期濃度または混合物を有する製剤の経時変化により異なる量、および特定の初期濃度または混合物を有する製剤の混合または処理により異なる量も包含する。「約」という用語により変更される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲はこれらの量の均等物を含むものとする。
【０１８６】
本明細書中の全ての刊行物および特許出願は、本発明が関連する当該技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物および特許出願が参照により具体的且つ個々に示されるのと同程度、参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物および特許出願と本開示との間に不一致が生じる場合、本開示の情報が優先するものとする。
【０１８７】
様々な特定の好ましい実施形態および方法を参照して本発明を説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変形形態および変更形態が行われ得ることを理解されたい。
【図１】
0006469090.tif 000015
【図２】
0006469090.tif 000016
【図３】
0006469090.tif 000017
【図４】
0006469090.tif 000018
【図５】
0006469090.tif 000019
【図６】
0006469090.tif 000020
【図７】
0006469090.tif 000021
【図８】
0006469090.tif 000022
【図９】
0006469090.tif 000023
【図１０】
0006469090.tif 000024
【図１１】
0006469090.tif 000025
【図１２】
0006469090.tif 000026
【図１３】
0006469090.tif 000027
【図１４】
0006469090.tif 000028
【図１５】
0006469090.tif 000029
【図１６】
0006469090.tif 000030
【図１７】
0006469090.tif 000031
【図１８】
0006469090.tif 000032
【図１９】
0006469090.tif 000033
【図２０】
0006469090.tif 000034
【図２１】
0006469090.tif 000035