(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
0006569671.tif 000082
［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化２】
0006569671.tif 000083
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]
【請求項２】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。また、原因不明の痛みとして、線維筋痛症が知られている。【０００３】
神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗てんかん薬（ガバペンチン若しくはプレガバリン等）が使用されている。【０００４】
線維筋痛症とは、全身の疼痛を主症状とし、精神神経症状や自律神経系の症状を副症状とする疾患である。線維筋痛症の治療薬としては、米国及び日本で承認されているプレガバリン、米国で承認されているデュロキセチン及びミルナシプランが主に使用されている。線維筋痛症の治療薬として承認されていない非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド化合物、抗うつ薬、抗痙攣薬及び抗てんかん薬についても使用されている。ただし、非ステロイド性抗炎症薬及びオピオイド化合物の治療効果は、一般的に低いとされている（非特許文献１）。【０００５】
その一方で、特許文献１には、ある種の置換ピペリジン類が強心活性を有していることが開示されている。特許文献２には、イミダゾール誘導体がＦＸａ阻害作用を示すことが開示されている。特許文献３には、置換ピペリジン類が超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が示唆されている。特許文献４には、イミダゾール誘導体が鎮痛作用を示すことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】仏国特許発明第２５６７８８５号明細書
【特許文献２】特開２００６−００８６６４号公報
【特許文献３】国際公開第２００３／０３１４３２号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１４７１６０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年、第２巻、ｐ．８７−１０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬による治療では、中枢性の副作用（めまい、悪心又は嘔吐等）が高い頻度で伴う。長期投与を可能にするには、新たな神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。【０００９】
また、線維筋痛症の治療薬として承認されているプレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランであっても、線維筋痛症に対する治療効果は臨床的に満足のいくものではなく、患者間における薬効差も大きい。そのため、薬理活性が強く、広範囲の患者に対して治療効果を発揮する新たな線維筋痛症治療薬の開発が切望されている。【００１０】
なお、特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、偏頭痛への有効性がある旨の示唆がされており、特許文献４に記載のイミダゾール誘導体については、鎮痛作用を有することが開示されている。しかしながら、本願で鎮痛作用を明らかにした化合物自体の開示や鎮痛作用と化学構造との関連性についての示唆は一切ない。特許文献２に記載のイミダゾール誘導体及び特許文献３に記載の置換ピペリジン類については、鎮痛作用を有する可能性すら開示も示唆もされていない。【００１１】
そこで本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体を見出すに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0006569671.tif 000002
［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化２】
0006569671.tif 000003
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]【００１４】
上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。【００１５】
また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。【００１６】
また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用をさらに高めることができる。【００１７】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。【００１８】
上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬であることがより好ましい。【００１９】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される賦形剤等を含有する医薬組成物を提供する。【００２０】
また本発明は、医薬として使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【００２１】
また本発明は、疼痛の治療に使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。【００２２】
また本発明は、疼痛を治療するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。【００２３】
また本発明は、疼痛の治療用医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。【００２４】
また本発明は、疼痛を治療する方法であって、治療の必要のある患者に治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図２】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図３】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例３の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図４】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図５】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例５の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図６】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例７の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図７】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図８】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例９の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図９】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１０の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１０】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１１】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１２の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１２】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１３の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１３】ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１４】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する比較例１の化合物の効果、及び、比較として、図１０に記載の実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１５】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する比較例３〜６の化合物の効果、及び、比較として、図１０に記載の実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１６】ラット線維筋痛症モデルに対する比較例１の化合物の効果、及び、比較として、図１３に記載の実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１７】カニクイザルにおける実施例１１の化合物の血漿中濃度推移を示した図である（静脈内投与及び経口投与）。
【図１８】カニクイザルにおける比較例２の化合物の血漿中濃度推移を示した図である（静脈内投与及び経口投与）。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
【００２８】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
0006569671.tif 000004
［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化４】
0006569671.tif 000005
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]
【００２９】
上記の環状アミン誘導体は、Ａが、一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
【００３０】
また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
【００３１】
また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましく、その際、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
【００３２】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３３】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３４】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３５】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３６】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３７】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３８】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００３９】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４０】
本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４２】
「ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基」とは、水素原子が、それぞれ独立に、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を意味する。例えば、メチル基若しくはエチル基又はジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基若しくは２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００４３】
「炭素数２〜５のアルキルカルボニル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基又はバレリル基が挙げられる。
【００４４】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））の好ましい化合物の具体例を表１−１及び表１−２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
【表１−１】
0006569671.tif 000006
【００４６】
【表１−２】
0006569671.tif 000007
【００４７】
なお、環状アミン誘導体（Ｉ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。目的とする異性体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって得ることができる。例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）から分割された鏡像異性体も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。
【００４８】
目的とする鏡像異性体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物に対し、公知の方法又はそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得ることができる。
【００４９】
また本発明は、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又は薬理学的に許容される塩が含まれる。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、環状アミン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、環状アミン誘導体（Ｉ）であるが、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
【００５０】
環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）の水酸基が、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、環状アミン誘導体（Ｉ）から合成することができる。
【００５１】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３〜１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７〜２１６１）に記載の生理的条件で、環状アミン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００５２】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００５３】
環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩；又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
【００５４】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、以下に記載する製造方法に従って合成できる。なお、以下の製造方法により得られた環状アミン誘導体（Ｉ）は、公知の手段（例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィー）によって単離精製でき、公知の方法又はそれに準ずる方法によって目的とする塩に変換できる。環状アミン誘導体（Ｉ）が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、環状アミン誘導体（Ｉ）又は目的とする他の塩に変換できる。
【００５５】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物が水酸基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００５６】
水酸基の保護基としては、例えば、トリチル基、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
【００５７】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００５８】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００５９】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００６０】
１．化合物（Ｉａ）の製造：
１−１．化合物（Ｉａ−ａ）の製造方法：
【化５】
0006569671.tif 000008
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【００６１】
（工程１）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基である化合物（Ｉａ−ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
【００６２】
アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＡ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【００６３】
アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【００６４】
アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００６５】
アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【００６６】
アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００６７】
アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【００６８】
アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００６９】
１−２．化合物（Ｉａ−ｂ）及び（Ｉａ−ｃ）の製造方法：
【化６】
0006569671.tif 000009
［式中、Ｒ２ａは、水素原子を表し、Ｒ２ｂは、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【００７０】
（工程２）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉａ−ｂ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
【００７１】
アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＡ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【００７２】
アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【００７３】
アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００７４】
アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【００７５】
アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げらる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００７６】
アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【００７７】
アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００７８】
（工程３）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉａ−ｂ）は、化合物（ＶＡ）の還元反応により得られる。
【００７９】
還元反応に用いる化合物（ＶＡ）は、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【００８０】
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
【００８１】
還元反応における還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＶＡ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００８２】
還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００８３】
還元反応における反応温度は、−７８℃〜１５０℃が好ましく、−７８℃〜１００℃がより好ましい。
【００８４】
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００８５】
（工程４）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が炭素数２〜５のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉａ−ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉａ−ｂ）の、炭素数２〜５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
【００８６】
アシル化反応には、化合物（Ｉａ−ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
【００８７】
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
【００８８】
アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００８９】
アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
【００９０】
アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００９１】
アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
【００９２】
アシル化反応における反応温度は、−４０℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜８０℃がより好ましい。
【００９３】
アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００９４】
１−３．化合物（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）及び（Ｉａ−ｃ）の塩化工程：
化合物（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）及び（Ｉａ−ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）又は（Ｉａ−ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
【００９５】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
【００９６】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００９７】
２．化合物（ＩＩＩＡ）の製造：
【化７】
0006569671.tif 000010
［式中、ＰＧは、保護基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【００９８】
（工程５）
化合物（ＩＩＩＡ）は、ＰＧがアセチル基である化合物（ＶＩＡ）と化合物（ＶＩＩＡ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【００９９】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＡ）及び化合物（ＶＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１００】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１０１】
（工程６）
化合物（ＶＩＩＩＡ）は、化合物（ＶＩＡ）と化合物（ＶＩＩＡ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【０１０２】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＡ）及び化合物（ＶＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１０３】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１０４】
（工程７）
化合物（ＩＩａ−ａ）は、化合物（ＶＩＩＩＡ）の脱保護により得られる。
【０１０５】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１０６】
（工程８）
化合物（ＩＩＩＡ）は、化合物（ＩＩａ−ａ）のアセチル化反応により得られる。
【０１０７】
アセチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１０８】
３．化合物（ＩＶ）の製造：
【化８】
0006569671.tif 000011
［式中、Ｌは、脱離基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１０９】
（工程９）
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
【０１１０】
アルキル化反応に用いる化合物（ＩＸ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１１１】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；又はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のブチルリチウム類が挙げられる。
【０１１２】
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１１３】
アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１１４】
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０１１５】
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１１６】
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１１７】
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１１８】
（工程１０）
化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｘ）の塩基による脱プロトン化後にホルミル基導入試薬を作用させるホルミル化反応により得られる。
【０１１９】
ホルミル化反応に用いる化合物（Ｘ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０１２０】
ホルミル化反応に用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０１２１】
ホルミル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１２２】
ホルミル化反応に用いるホルミル基導入試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、市販品をそのまま用いることができる。
【０１２３】
ホルミル化反応におけるホルミル基導入試薬の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１２４】
ホルミル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１２５】
ホルミル化反応の脱プロトン化における反応温度は、−１００〜０℃が好ましく、−８０〜−２０℃がより好ましい。また、ホルミル化反応のホルミル化における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１２６】
ホルミル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１２７】
（工程１１）
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
【０１２８】
アルキル化反応に用いる化合物（ＸＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１２９】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
【０１３０】
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１３１】
アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１３２】
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１３３】
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１３４】
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１３５】
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１３６】
４．化合物（ＶＡ）の製造：
４−１．化合物（ＶＡ）の製造方法： 
【化９】
0006569671.tif 000012
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１３７】
（工程１２）
化合物（ＶＡ）は、化合物（Ｉａ−ｂ）の酸化反応により得られる。
【０１３８】
酸化反応に用いる化合物（Ｉａ−ｂ）は、上記の製造方法に従って合成できる。
【０１３９】
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
【０１４０】
酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ−ｂ）に対して０．５〜５０モルが好ましく、０．８〜３５モルがより好ましい。
【０１４１】
酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１４２】
酸化反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
【０１４３】
酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１４４】
４−２．化合物（ＶＡ）の製造方法：
【化１０】
0006569671.tif 000013
［式中、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜１０アラルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はベンジル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１４５】
（工程１３）
化合物（ＸＩＩ）は、塩基存在下、化合物（Ｘ）の、エステル基導入試薬を用いるエステル化反応により得られる。
【０１４６】
エステル化反応に用いる化合物（Ｘ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０１４７】
エステル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類；又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
【０１４８】
エステル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０１４９】
エステル化反応に用いるエステル基導入試薬としては、例えば、クロロギ酸エチル等のハロゲン化ギ酸エステルが挙げられる。クロロギ酸エチルは、市販品をそのまま用いることができる。
【０１５０】
エステル化反応におけるエステル基導入試薬の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１５１】
エステル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１５２】
エステル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１５３】
エステル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１５４】
（工程１４）
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
【０１５５】
アルキル化反応に用いる化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１５６】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
【０１５７】
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１５８】
アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１５９】
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１６０】
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１６１】
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１６２】
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１６３】
（工程１５）
化合物（ＶＡ）は、塩基存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩＡ）との縮合反応により得られる。
【０１６４】
縮合反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＩＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０１６５】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０１６６】
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０１６７】
縮合反応における化合物（ＸＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０１６８】
縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１６９】
縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０１７０】
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０１７１】
４−３．化合物（ＶＡ）の製造方法：
【化１１】
0006569671.tif 000014
［式中、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を表し、アルカリ金属としては、例えば、リチウム又はナトリウムが挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１７２】
（工程１６）
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）の加水分解反応により得られる。
【０１７３】
加水分解反応に用いる化合物（ＸＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０１７４】
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１７５】
加水分解反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１７６】
加水分解反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１７７】
加水分解反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１７８】
加水分解反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１７９】
（工程１７）
化合物（ＸＶＩ）は、塩基、カルボニルジイミダゾール及びマグネシウム塩存在下、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）との縮合反応により得られる。
【０１８０】
上記縮合反応は、公知の方法（例えば、ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、第２巻、ｐ．１７１−１７６）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１８１】
（工程１８）
化合物（ＶＡ）は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩａ−ａ）とのアミド化反応により得られる。
【０１８２】
アミド化反応に用いる化合物（ＸＶＩ）及び化合物（ＩＩａ−ａ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０１８３】
アミド化反応における化合物（ＩＩａ−ａ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０１８４】
アミド化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１８５】
アミド化反応における反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１８６】
アミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１８７】
５．化合物（Ｉｂ）の製造：
５−１．化合物（Ｉｂ−ａ）の製造方法：
【化１２】
0006569671.tif 000015
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１８８】
（工程１９）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基である化合物（Ｉｂ−ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＢ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
【０１８９】
アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＢ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＢ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
【０１９０】
アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０１９１】
アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０１９２】
アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０１９３】
アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１９４】
アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０１９５】
アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０１９６】
５−２．化合物（Ｉｂ−ｂ）及び（Ｉｂ−ｃ）の製造方法：
【化１３】
0006569671.tif 000016
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１９７】
（工程２０）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｂ−ｂ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＢ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
【０１９８】
アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＢ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＢ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
【０１９９】
アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０２００】
アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２０１】
アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０２０２】
アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２０３】
アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０２０４】
アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２０５】
（工程２１）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｂ−ｂ）は、化合物（ＶＢ）の還元反応により得られる。
【０２０６】
還元反応に用いる化合物（ＶＢ）は、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【０２０７】
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
【０２０８】
還元反応における還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＶＢ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２０９】
還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２１０】
還元反応における反応温度は、−７８℃〜１５０℃が好ましく、−７８℃〜１００℃がより好ましい。
【０２１１】
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２１２】
（工程２２）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が炭素数２〜５のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉｂ−ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉｂ−ｂ）の、炭素数２〜５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
【０２１３】
アシル化反応には、化合物（Ｉｂ−ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
【０２１４】
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
【０２１５】
アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２１６】
アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
【０２１７】
アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２１８】
アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
【０２１９】
アシル化反応における反応温度は、−４０℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜８０℃がより好ましい。
【０２２０】
アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２２１】
５−３．化合物（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）及び（Ｉｂ−ｃ）の塩化工程：
化合物（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）及び（Ｉｂ−ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）又は（Ｉｂ−ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
【０２２２】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
【０２２３】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２２４】
６．化合物（ＩＩＩＢ）の製造：
【化１４】
0006569671.tif 000017
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０２２５】
（工程２３）
化合物（ＩＩＩＢ）は、ＰＧがアセチル基である化合物（ＶＩＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【０２２６】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＢ）及び化合物（ＶＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０２２７】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０２２８】
（工程２４）
化合物（ＶＩＩＩＢ）は、化合物（ＶＩＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【０２２９】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＢ）及び化合物（ＶＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０２３０】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０２３１】
（工程２５）
化合物（ＩＩｂ−ａ）は、化合物（ＶＩＩＩＢ）の脱保護により得られる。
【０２３２】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０２３３】
（工程２６）
化合物（ＩＩＩＢ）は、化合物（ＩＩｂ−ａ）のアセチル化反応により得られる。
【０２３４】
アセチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０２３５】
７．化合物（ＶＢ）の製造：
【化１５】
0006569671.tif 000018
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０２３６】
（工程２７）
化合物（ＶＢ）は、化合物（Ｉｂ−ｂ）の酸化反応により得られる。
【０２３７】
酸化反応に用いる化合物（Ｉｂ−ｂ）は上記の製造方法に従って合成できる。
【０２３８】
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
【０２３９】
酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ−ｂ）に対して０．５〜５０モルが好ましく、０．８〜３５モルがより好ましい。
【０２４０】
酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２４１】
酸化反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
【０２４２】
酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０２４３】
（工程２８）
化合物（ＶＢ）は、塩基存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩＢ）との縮合反応により得られる。
【０２４４】
縮合反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＩＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０２４５】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０２４６】
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２４７】
縮合反応における化合物（ＸＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０２４８】
縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２４９】
縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０２５０】
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２５１】
（工程２９）
化合物（ＶＢ）は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩｂ−ａ）とのアミド化反応により得られる。
【０２５２】
アミド化反応に用いる化合物（ＸＶＩ）及び化合物（ＩＩｂ−ａ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０２５３】
アミド化反応における化合物（ＩＩｂ−ａ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０２５４】
アミド化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２５５】
アミド化反応における反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０２５６】
アミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０２５７】
８．化合物（Ｉｃ）の製造：
８−１．化合物（Ｉｃ−ａ）の製造方法：
【化１６】
0006569671.tif 000019
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０２５８】
（工程３０）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基である化合物（Ｉｃ−ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＣ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
【０２５９】
アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＣ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＣ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
【０２６０】
アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０２６１】
アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２６２】
アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０２６３】
アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２６４】
アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０２６５】
アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２６６】
８−２．化合物（Ｉｃ−ｂ）及び（Ｉｃ−ｃ）の製造方法：
【化１７】
0006569671.tif 000020
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０２６７】
（工程３１）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｃ−ｂ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＣ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
【０２６８】
アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＣ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＣ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
【０２６９】
アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０２７０】
アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２７１】
アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０２７２】
アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２７３】
アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０２７４】
アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２７５】
（工程３２）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｃ−ｂ）は、化合物（ＶＣ）の還元反応により得られる。
【０２７６】
還元反応に用いる化合物（ＶＣ）は、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【０２７７】
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
【０２７８】
還元反応における還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＶＣ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２７９】
還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２８０】
還元反応における反応温度は、−７８℃〜１５０℃が好ましく、−７８℃〜１００℃がより好ましい。
【０２８１】
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２８２】
（工程３３）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が炭素数２〜５のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉｃ−ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉｃ−ｂ）の、炭素数２〜５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
【０２８３】
アシル化反応には、化合物（Ｉｃ−ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
【０２８４】
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
【０２８５】
アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉｃ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２８６】
アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
【０２８７】
アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｃ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０２８８】
アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
【０２８９】
アシル化反応における反応温度は、−４０℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜８０℃がより好ましい。
【０２９０】
アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０２９１】
８−３．化合物（Ｉｃ−ａ）、（Ｉｃ−ｂ）及び（Ｉｃ−ｃ）の塩化工程：
化合物（Ｉｃ−ａ）、（Ｉｃ−ｂ）及び（Ｉｃ−ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉｃ−ａ）、（Ｉｃ−ｂ）又は（Ｉｃ−ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
【０２９２】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
【０２９３】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０２９４】
９．化合物（ＩＩＩＣ）の製造：
【化１８】
0006569671.tif 000021
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０２９５】
（工程３４）
化合物（ＩＩＩＣ）は、ＰＧがアセチル基である化合物（ＶＩＣ）と化合物（ＸＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【０２９６】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＣ）及び化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０２９７】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０２９８】
（工程３５）
化合物（ＶＩＩＩＣ）は、化合物（ＶＩＣ）と化合物（ＸＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【０２９９】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＣ）及び化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０３００】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０３０１】
（工程３６）
化合物（ＩＩｃ−ａ）は、化合物（ＶＩＩＩＣ）の脱保護により得られる。
【０３０２】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０３０３】
（工程３７）
化合物（ＩＩＩＣ）は、化合物（ＩＩｃ−ａ）のアセチル化反応により得られる。
【０３０４】
アセチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０３０５】
１０．化合物（ＶＣ）の製造：
【化１９】
0006569671.tif 000022
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０３０６】
（工程３８）
化合物（ＶＣ）は、化合物（Ｉｃ−ｂ）の酸化反応により得られる。
【０３０７】
酸化反応に用いる化合物（Ｉｃ−ｂ）は上記の製造方法に従って合成できる。
【０３０８】
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
【０３０９】
酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｃ−ｂ）に対して０．５〜５０モルが好ましく、０．８〜３５モルがより好ましい。
【０３１０】
酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０３１１】
酸化反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
【０３１２】
酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０３１３】
（工程３９）
化合物（ＶＣ）は、塩基存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩＣ）との縮合反応により得られる。
【０３１４】
縮合反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＩＩＩＣ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
【０３１５】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
【０３１６】
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０３１７】
縮合反応における化合物（ＸＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０３１８】
縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０３１９】
縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【０３２０】
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０３２１】
（工程４０）
化合物（ＶＣ）は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩｃ−ａ）とのアミド化反応により得られる。
【０３２２】
アミド化反応における化合物（ＩＩｃ−ａ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【０３２３】
アミド化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０３２４】
アミド化反応における反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０３２５】
アミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０３２６】
１１．化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の製造：
１１−１．化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）の製造方法：
【化２０】
0006569671.tif 000023
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０３２７】
（工程４１）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置である化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）は、公知の手段（例えば、化合物（Ｉａ−ａ）の光学活性な合成中間体を用いるか、又は、化合物（Ｉａ−ａ）のラセミ混合物に対し、公知の方法若しくはそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得られる。
【０３２８】
光学分割法としては、公知の手段、例えば、キラルカラム法又はジアステレオマー法が挙げられる。
１）キラルカラム法
ラセミ混合物を鏡像異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離することにより目的とする鏡像異性体を得る方法である。例えば、液体クロマトグラフィーの場合は、ＨＰＬＣ用キラルカラム（例えば、株式会社ダイセル製）等のキラルカラムにラセミ混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン又はエチレンジアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、鏡像異性体を分離することができる。
【０３２９】
２）ジアステレオマー法
ラセミ混合物を光学活性な試薬を用いてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマー間の物理化学的性質の差を利用して分離し、単一ジアステレオマーとした後、光学活性な試薬部位を切り離すことにより目的とする鏡像異性体を得る方法である。ラセミ混合物は、光学活性な試薬（例えば、ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸）、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニルクロリド又はＮ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニルクロリド）を用いた公知の方法又はそれに準ずる方法によりジアステレオマー混合物に変換することができる。ジアステレオマー混合物を公知の手段（例えば、分別再結晶法又はクロマトグラフィー法）により分離することにより、単一ジアステレオマーが得られる。単一ジアステレオマーの光学活性な試薬部位を公知の方法又はそれに準ずる方法により切り離すことにより、目的とする鏡像異性体を得ることができる。例えば、化合物（Ｉａ−ａ）の分子内水酸基と光学活性な有機酸又はその酸ハロゲン化物（例えば、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニルクロリド）との縮合反応によりエステル体のジアステレオマー混合物に変換し、この混合物を分離後、酸加水分解反応又は塩基性加水分解反応により目的とする鏡像異性体を得ることができる。
【０３３０】
１１−２．化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の製造方法：
【化２１】
0006569671.tif 000024
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０３３１】
（工程４２）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）は、公知の手段、例えば、化合物（ＶＡ）の不斉還元反応又はそれに準ずる方法、により得られる。
【０３３２】
不斉還元反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１１年、第１３３巻、ｐ．１４９６０−１４９６３）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０３３３】
（工程４３）
環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であり、かつ、Ｒ２が炭素数２〜５のアルキルカルボニル基である化合物（ＸＶＩＩＩ−ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の、炭素数２〜５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
【０３３４】
アシル化反応には、化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
【０３３５】
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
【０３３６】
アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０３３７】
アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
【０３３８】
アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０３３９】
アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
【０３４０】
アシル化反応における反応温度は、−４０℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜８０℃がより好ましい。
【０３４１】
アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【０３４２】
１１−３．化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の塩化工程：
化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）又は（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
【０３４３】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
【０３４４】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０３４５】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）又はマウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５−３６３）が挙げられる。線維筋痛症の適切な動物モデルとしては、例えば、ラットの線維筋痛症モデル（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−１１５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）が挙げられる。
【０３４６】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症の治療効果を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬及び／又は線維筋痛症治療薬として好ましく用いられる。
【０３４７】
ところで、医薬品には、薬効・安全性・体内動態（代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等）の全ての面において、厳しいクライテリアを満たすことが求められている。しかし、このような医薬品開発上の総合的課題を満たすものを見出すことは非常に困難である。そのため、医薬品開発においては、十分な薬効が認められない場合のみならず、安全性の問題及び不適切な体内動態から、開発中止に追いやられる化合物が非常に多い。そのため、新薬開発の成功確率は非常に低いのが実情である。それにも関わらず、本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示し、かつ、中枢性の副作用が軽減されており、さらに、高い安全性を兼ね備え、代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等の体内動態に優れ、薬効の持続性をも兼ね備えているため、長期投与が可能な鎮痛薬（神経障害性疼痛治療薬及び線維筋痛症治療薬）として利用できる。
【０３４８】
ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
【０３４９】
「線維筋痛症」とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われる。
【０３５０】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３〜６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
【０３５１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。
【０３５２】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体と配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
【０３５３】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
【０３５４】
上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０３５５】
錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができる。丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を含有させて行うことができる。シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を含有させて行うことができる。乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
【０３５６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
【０３５７】
結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
【０３５８】
崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０３５９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
【０３６０】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０３６１】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
【０３６２】
懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
【０３６３】
乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
【０３６４】
さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
【０３６５】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なる。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましい。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
【０３６６】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬；アルプラゾラム等の抗不安薬；カルバマゼピン等の抗痙攣薬；リドカイン等の局所麻酔薬；アドレナリン等の交感神経作動薬；ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬；バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬；プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬；リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬；ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬；又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
【実施例】
【０３６７】
以下、実施例、比較例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０３６８】
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。【０３６９】
ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：株式会社京都クロマト製Ｋ−Ｐｒｅｐシステム
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５０×２５０ｍｍ（株式会社ダイセル製）
溶媒：０．０１％エチレンジアミン含有ｎ−ヘキサン／エタノール＝６０：４０（ｖ／ｖ）
流量：３５ｍＬ/ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃【０３７０】
環状アミン誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。【０３７１】
（参考例１）粗４−エチルメチルアミノピペリジンの合成：
【化２２】
0006569671.tif 000025
ベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、エチルメチルアミン（０．２３０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、４−エチルメチルアミノピペリジンの粗生成物を得た。【０３７２】
（参考例２）粗４−ジエチルアミノピペリジンの合成：
【化２３】
0006569671.tif 000026
ベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．２７６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌をした。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、４−ジエチルアミノピペリジンの粗生成物を得た。【０３７３】
（参考例３）４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジンの合成：
【化２４】
0006569671.tif 000027
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（１．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０．９０５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４９７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（０．８２６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.32 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.【０３７４】
（参考例４）粗（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン塩酸塩の合成：
【化２５】
0006569671.tif 000028
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ホルマリン水溶液（３５ｗｔ％、０．８８４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２９０ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、３．７４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ヘキサンにて洗浄後、室温で乾燥し、（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン塩酸塩の粗生成物を得た。【０３７５】
（参考例５）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成：
【化２６】
0006569671.tif 000029
４−ジメチルアミノピペリジン（１．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．８ｍＬ）溶液にピリジン（０．９２２ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．９４６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．８６９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.47 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.25-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m)．
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+.【０３７６】
（参考例６）１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
【化２７】
0006569671.tif 000030
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、７．１５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌後室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．１２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、８７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.6 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.82 (1H, s)．【０３７７】
（参考例７）１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
【化２８】
0006569671.tif 000031
（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１．０２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを白色固体として得た（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、９４％）。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ:5.16 (2H, q, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 9.83-9.85 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+.【０３７８】
（参考例８）エチル  １−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの合成：
【化２９】
0006569671.tif 000032
エチル  １Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて２４時間撹拌を行った。更に、炭酸カリウム（０．６４０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．６６０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃にて８時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル  １−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（０．８３８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.16 (1H, t, J=60.8 Hz).【０３７９】
（参考例９）エチル  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの合成：
【化３０】
0006569671.tif 000033
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（２．３４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+.【０３８０】
（参考例１０）エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエートの合成：
【化３１】
0006569671.tif 000034
エチル  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にアセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．５４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で２．５時間撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（０．９９７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（１．７０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で２．５時間撹拌した（反応液Ｂ）。反応液Ａを反応液Ｂに室温で加え、反応液を８０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．７２１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05-7.07 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 197 (M+H)+.【０３８１】
（参考例１１）１−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３２】
0006569671.tif 000035
エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．１５０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３８ｍＬ）溶液に、粗４−エチルメチルアミノピペリジン（０．１３０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１０時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．１９１ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、８５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.70 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.48-2.67 (4H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.【０３８２】
（参考例１２）１−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３３】
0006569671.tif 000036
エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．１５０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３８ｍＬ）溶液に、粗４−ジエチルアミノピペリジン（０．１４３ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．０７５０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、３２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.37-1.58 (2H, m), 1.73-1.98 (2H, m), 2.48-2.78 (6H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.14-4.28 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+.【０３８３】
（参考例１３）１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３４】
0006569671.tif 000037
エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４６ｍＬ）溶液に、４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（０．１７０ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．２９０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、９４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.36-2.68 (9H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.28 (2H, m), 4.57-4.90 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 334 (M+H)+.【０３８４】
（参考例１４）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３５】
0006569671.tif 000038
エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、粗（Ｒ）−３−ジメチルアミノピペリジン塩酸塩（０．１８６ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８０９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．１４０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、５４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.85 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.16-2.38 (7H, m), 2.42-2.68 (1H, m), 2.87-3.05 (1H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 4.53-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.【０３８５】
（参考例１５）（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３６】
0006569671.tif 000039
エチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（０．１０６ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて６時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．２２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-2.22 (6H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.65-2.87 (1H, m), 3.18-3.90 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.12-4.16 (2H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.【０３８６】
（参考例１６）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３７】
0006569671.tif 000040
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（１．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、７．０５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でエチル  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１．０９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．９９０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.5 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.22-41 (7H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, dd, J=15.6, 36.8 Hz), 4.55-4.67 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.【０３８７】
（参考例１７）１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオンの合成：
【化３８】
0006569671.tif 000041
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．３１０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、２．１９ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でエチル  １−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（０．４１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．３１１ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、５４％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.58 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.05 (6H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 4.22 (2H, dd, J=15.6, 24.6 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.08 (1H, t, J=60.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.【０３８８】
（実施例１）１−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化３９】
0006569671.tif 000042
１−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．１６０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２０ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（エチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０６９９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、４３％）（以下、実施例１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.10 (3H, m), 1.35-1.58 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.23-2.25 (3H, m), 2.56-2.67 (4H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.92-6.94 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+.【０３８９】
（実施例２）１−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４０】
0006569671.tif 000043
１−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．０８００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０５６１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、７０％）（以下、実施例２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.05-1.75 (5H, m), 2.42-3.10 (8H, m), 3.64 (3H, s), 3.93-4.02 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 6.69-6.71 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.【０３９０】
（実施例３）３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４１】
0006569671.tif 000044
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．２９０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．１４０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、４８％）（以下、実施例３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.66 (4H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.26-2.30(3H, s), 2.38-2.70 (8H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.17-5.25 (1H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 6.92-6.95 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+.【０３９１】
（実施例４）１−（（Ｒ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４２】
0006569671.tif 000045
（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．１４０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２１０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（（Ｒ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１２０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、８５％）（以下、実施例４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33-1.43 (1H, m), 1.57-1.90 (1H, m), 2.14-2.24 (6H, m), 2.45-2.54 (4H, m), 2.75-3.06 (3H, m), 3.63-4.40 (5H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.【０３９２】
（実施例５）１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４３】
0006569671.tif 000046
（Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．２２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５０ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２０９ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、９４％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.78 (1H, m), 1.93-2.18 (7H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 3.05-3.80 (7H, m), 4.98-5.07 (1H, m), 5.38-5.43 (1H, m), 6.71-6.73 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 267 (M+H)+.【０３９３】
（実施例６）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４４】
0006569671.tif 000047
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０５００ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．１６２ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．０３９０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０２２０ｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ、２７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.【０３９４】
（実施例７）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成
【化４５】
0006569671.tif 000048
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０２２０ｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）の水（０．１５６ｍＬ）溶液に、塩酸（１．０Ｎ、０．０８６ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温にて乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．０２２０ｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ、７９％）（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1,40-1.70 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.55-2.68 (1H,m), 2.72-2.77 (7H, m), 2.95-3.13 (3H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 6.40-6.47 (1H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.【０３９５】
（実施例８）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンの合成：
【化４６】
0006569671.tif 000049
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．９６９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．２６２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン（０．２２１ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、４３％）（以下、実施例８の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.21 (1H, m), 1.32 (4H, t, J=7.2 Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.24-2.35 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.76-2.88 (1H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.90-4.08 (3H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.10 (s, 1H).
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+.【０３９６】
（実施例９）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４７】
0006569671.tif 000050
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．２６７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．８６２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１９２ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、３５％）（以下、実施例９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.41 (2H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.25-2.37 (1H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.80-3.12 (3H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 5.00-5.18 (3H, m), 5.60-5.68 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.17 (s, 1H).
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+.【０３９７】
（実施例１０）３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンの合成：
【化４８】
0006569671.tif 000051
１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオン（０．３１０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン（０．２０２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、６５％）（以下、実施例１０の化合物）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.40 (2H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 2.80-3.12 (3H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=60.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 317 (M+H)+.【０３９８】
（実施例１１）（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化４９】
0006569671.tif 000052
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３．３２ｇ）をＨＰＬＣ精製にて光学分割し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．４６７ｇ、＞９９％ｅｅ）（以下、実施例１１の化合物）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：８．４ｍｉｎ、機器：株式会社島津製作所製ＬＣ−１０ＡＤｖｐシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ（株式会社ダイセル製）、溶媒：０．０１％エチレンジアミン含有メタノール（ｖ／ｖ）、流量：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.【０３９９】
（実施例１２）３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）―３−オキソプロピル  アセテートの合成：
【化５０】
0006569671.tif 000053
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１２０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。更に、無水酢酸（０．０２０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）―３−オキソプロピル  アセテート（０．１１４ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、８２％）（以下、実施例１２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.47 (2H, m), 1.68-1.92 (2H, m), 2.04 (3H, dd, J=2.4 Hz), 2.21-2.38 (7H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.96-3.14 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.89-4.00 (1H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 6.21-6.29 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.【０４００】
（実施例１３）３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）―３−オキソプロピル  ペンタノエートの合成：
【化５１】
0006569671.tif 000054
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２００ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０６９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ペンタノイルクロリド（０．０９３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロピルペンタノエート（０．１０１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、３９％）（以下、実施例１３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.77-0.85 (3H, m), 0.98-1.33 (4H, m), 1.41-1.50(2H, m), 1.60-1.79 (2H, m), 2.11-2.15 (6H, m), 2.20-2.33 (3H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.84-3.92 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.【０４０１】
以下の比較例において、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（比較例１の化合物）、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン硫酸塩１水和物（比較例２の化合物）、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（比較例３の化合物）、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（比較例４の化合物）、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（比較例５の化合物）及び１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（比較例６の化合物）を、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体から、好適な比較化合物として選択した。【０４０２】
比較例１〜６の化合物について、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）の記載と同様に、以下の方法で調製した。【０４０３】
（参考例１８）１−プロピル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
【化５２】
0006569671.tif 000055
イミダゾール（１．３７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、０．９６６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、１−ブロモプロパン（５．４８ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同じ温度で１６時間撹拌を行った。反応液をセライト濾過し、テトラヒドロフランで洗浄後、濾液及び洗浄液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−プロピルイミダゾール（２．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, td, J=7.2, 14.4 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.46 (1H, s).【０４０４】
（参考例１９）１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
【化５３】
0006569671.tif 000056
１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（１．６７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．４ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。反応液へｎ−ブチルリチウム（１．６２Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、１０．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91-0.95 (3H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 4.34-4.38 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.82 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.【０４０５】
（参考例２０）１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
【化５４】
0006569671.tif 000057
１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．１ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。反応液へｎ−ブチルリチウム（１．６２Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、５．５ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、８３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33 (2H, td, J=7.2, 14.8 Hz), 1.75-1.78 (2H, m), 4.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.81 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 153 (M+H)+.【０４０６】
（参考例２１）１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成：
【化５５】
0006569671.tif 000058
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．６１４ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて４時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ酢酸エチル及び蒸留水を加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 5.48 (1H, quint, J=6.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.【０４０７】
（参考例２２）（Ｅ）−メチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
【化５６】
0006569671.tif 000059
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１０．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３３．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートを白色固体として得た（１１．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、７９％）。
1H−NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J＝15.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J＝15.6Hz).
ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+.【０４０８】
（参考例２３）（Ｅ）−メチル  ３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
【化５７】
0006569671.tif 000060
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．１７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８．３ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３．１５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル  ３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートを白色固体として得た（０．６７０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.81(3H ,s), 4.10 (2H, dd, J=7.6, 14.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.17 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 181 (M+H)+.【０４０９】
（参考例２４）（Ｅ）−メチル  ３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
【化５８】
0006569671.tif 000061
１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１．３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル  ３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートを白色固体として得た（０．５２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 3.81(3H ,s), 4.00 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.【０４１０】
（参考例２５）（Ｅ）−メチル  ３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
【化５９】
0006569671.tif 000062
１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（２．４７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣を残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル  ３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートを白色固体として得た（１．２３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 209 (M+H)+.【０４１１】
（参考例２６）（Ｅ）−メチル  ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートの合成：
【化６０】
0006569671.tif 000063
１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５９ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．９３２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−メチル  ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレートを白色固体として得た（０．３６２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.62 (1H, quint, J=6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.【０４１２】
（参考例２７）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化６１】
0006569671.tif 000064
（Ｅ）−メチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．１８０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、１５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．５６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６１６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１２５ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.43 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.62 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.【０４１３】
（参考例２８）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化６２】
0006569671.tif 000065
（Ｅ）−メチル  ３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（０．６７０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．８ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、６５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（３．７０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（３７．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．１０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．４２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．３６５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.40 (5H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.31-2.37 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.93-2.98 (5H, m), 3.93-4.04 (3H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=1.6 Hz),6.94 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.【０４１４】
（参考例２９）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化６３】
0006569671.tif 000066
（Ｅ）−メチル  ３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、１９ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．５０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１６．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．８６３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９３７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１９０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１１０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、２８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J＝7.2Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.71-1.88 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.28-2.39 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.05 (5H, m), 3.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.00-4.09 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz),6.93 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.【０４１５】
（参考例３０）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化６４】
0006569671.tif 000067
（Ｅ）−メチル  ３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、１９ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．５ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１５．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．８０１ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．８７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１７６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、３１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),1.29-1.43 (4H,m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.37 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.98-4.06 （1H, m）, 4.56-4.66 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.92 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+.【０４１６】
（参考例３１）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化６５】
0006569671.tif 000068
（Ｅ）−メチル  ３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリレート（３６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４６ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、３６ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．８６ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１８．６ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．９７６ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．２１５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.42 (8H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.27-2.34 (7H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.96-3.02 (5H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.91 (1H, brs), 6.95 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.【０４１７】
（比較例１）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
【化６６】
0006569671.tif 000069
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１．５０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、３．６９ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（１．４１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、７４％）（以下、比較例１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3.15-3.26 (3H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m).
ESI-MS; １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして: m/z= 265 (M+H)+.【０４１８】
（比較例２）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン硫酸塩１水和物の合成：
【化６７】
0006569671.tif 000070
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（６．７２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２．４９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、水（１．８３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及び１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン硫酸塩１水和物の種晶（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。反応液を同じ温度で２．５時間、５０℃で２．５時間、室温で１５時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）とメチルエチルケトン（４０ｍＬ）で順次洗浄、室温にて乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン硫酸塩１水和物（８．４２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、８７％）（以下、比較例２の化合物）を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.95 (2H, br), 2.44-2.57 (1H, m), 2.65 (6H, s), 2.74-2.88 (4H, m), 3.00 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.22 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.02 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.47 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS; １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして: m/z= 265 (M+H)+.【０４１９】
（比較例３）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
【化６８】
0006569671.tif 000071
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２７１ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９．５ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（５８．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．２８３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、８３％）（以下、比較例３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.58 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.99-2.07 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.73 (6H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz),4.38-4.42 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz),7.26 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 279 (M+H)+.【０４２０】
（比較例４）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
【化６９】
0006569671.tif 000072
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１１０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．００ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２４５ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（７．００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．１０５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、７６％）（以下、比較例４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.38 (1H, brs).
ESI-MS; １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして: m/z= 293 (M+H)+.【０４２１】
（比較例５）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
【化７０】
0006569671.tif 000073
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１２０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．００ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２５５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（７．００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．１３６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、９１％）（以下、比較例５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.52-1.86 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.27 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.06-4.18 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 307 (M+H)+.【０４２２】
（比較例６）１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成：
【化７１】
0006569671.tif 000074
１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．２８３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９．３ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、１．０６ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（５８．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．３１３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、９２％）（以下、比較例６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.36-1.63 (8H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.58-2.74 (1H, m), 2.74 (6H, s), 2.91-2.94 (2H, m), 3.04-3.16 (3H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz),7.37 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: １−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オンとして： m/z= 293 (M+H)+.【０４２３】
（実施例１４）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。【０４２４】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物を評価に用いた。【０４２５】
１．実験方法：
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。【０４２６】
Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）又はＣｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（５週齢、オス；日本チャールス・リバー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。【０４２７】
神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所又はシナノ製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ又はｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。【０４２８】
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３の化合物（実施例１、２、３、４、５、８、１０及び１３の化合物は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、実施例７の化合物は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、実施例９の化合物は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、実施例１１の化合物は、０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、実施例１２の化合物は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物を投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋実施例１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例５の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例７の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例９の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１０の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１３の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。【０４２９】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。【０４３０】
２．結果：
結果を図１〜１２に示す。図において、縦軸はｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図１〜１２は、ｎ＝５〜６である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、対応のない２群のＷｅｌｃｈ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定により統計処理を行った。図中の§印又は♯印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（§：Ｗｅｌｃｈ検定（ｐ＜０．０５）、又は、♯：Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５））ことを示す。【０４３１】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物の経口投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。【０４３２】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示すことが明らかとなった。【０４３３】
（比較例７）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、比較例１、３、４、５及び６の化合物の鎮痛作用を検討した。【０４３４】
１．実験方法：
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。【０４３５】
Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。【０４３６】
神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所又はシナノ製作所）内でマウスを最低２時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。【０４３７】
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、比較例１、３、４、５若しくは６の化合物（比較例１の化合物は０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、及び比較例３〜６の化合物はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、比較例１、３、４、５又は６の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮＋比較例１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋比較例３の化合物」、「坐骨神経部分結紮＋比較例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋比較例５の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋比較例６の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。【０４３８】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。【０４３９】
２．結果：
比較例１の化合物の結果を図１４左側、比較例３、４、５又は６の化合物の結果を図１５左側に示す。また、比較として、図１０（実施例１４）に記載の実施例１１の化合物の効果を図１４及び１５の右側に示す。【０４４０】
図１４及び１５左側において、縦軸はｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差、ｎ＝４〜５）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。比較例１、３、４、５又は６の化合物の薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図１４及び１５左側中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）により統計処理を行った。図１４及び１５左側中の‡印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（‡：ｐ＜０．０５）ことを示す。【０４４１】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、比較例１、３、４、５又は６の化合物の経口投与（図１４及び１５中の「坐骨神経部分結紮＋比較例１、３、４、５又は６の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。【０４４２】
しかしながら、比較例１の化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量から統計学的に有意な鎮痛作用を示したが、経口投与１時間後に最も強く、２時間及び３時間後にはその鎮痛作用が減弱する傾向があった。比較例３、４、５又は６の化合物も同様に、経口投与１時間後に最も強く、２時間及び３時間後にはその鎮痛作用が減弱する傾向があった。一方で、実施例１１の化合物は、０．００１ｍｇ／ｋｇという極めて低い用量から統計学的に有意な鎮痛作用を示し、かつ、その鎮痛作用は経口投与後２時間まで持続した。さらに、実施例１１の化合物の０．１ｍｇ／ｋｇにおける鎮痛作用は、経口投与後３時間まで持続した。なお、鎮痛作用の持続は、図６に記載の実施例７の化合物、図８に記載の実施例９の化合物及び図１１に記載の実施例１２の化合物についても確認された。したがって、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、神経障害性疼痛に対してより持続的な鎮痛作用を示すことが明らかとなった。【０４４３】
（実施例１５）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。【０４４４】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例１１の化合物を評価に用いた。【０４４５】
１．実験方法：
線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−１１５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをイソフルラン持続吸入麻酔下のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（６〜７週齢、オス；日本チャールス・リバー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１〜２５℃、室内湿度４０〜７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図１３の「生理食塩液＋蒸留水」群）を実験に使用した。【０４４６】
酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が２ｇ以上６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５−６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を用いて行った。【０４４７】
こうして得られた線維筋痛症モデルラットを、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に、線維筋痛症モデルラットに被験化合物を投与した。【０４４８】
実施例１１の化合物（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）は、蒸留水に溶解して線維筋痛症モデルラットに経口投与した（図１３中の「酸性生理食塩液＋実施例１１の化合物」）。陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、蒸留水に溶解して経口投与した（図１３中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）。対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図１３中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）。また、線維筋痛症が発症していないラットには、蒸留水を経口投与した（図１３中の「生理食塩液＋蒸留水」）。経口投与１時間後及び３時間後に、各ラットのアロディニアを測定することにより、鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。【０４４９】
２．結果：
結果を図１３に示す。図において、縦軸は５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。【０４５０】
図１３は、実施例１１の化合物の経口投与の結果を示す。図の横軸は、実施例１１の化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）及び経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図中の†印又は♯印は、測定時間毎の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群（図中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）を対照として、対応のないｔ検定又はＷｉｌｌｉａｍｓ検定を行った結果、統計学的に有意である（†：ｔ検定（ｐ＜０．０５）、又は、♯：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５））ことを示す。【０４５１】
実施例１１の化合物を経口投与した群（図１３中の「酸性生理食塩液＋実施例１１の化合物」は、陽性対照であるプレガバリンを経口投与した群（図１３中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩液＋蒸留水」群と比較して統計学的に有意に改善した。【０４５２】
これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、線維筋痛症に対して有効であることが明らかとなった。【０４５３】
（比較例８）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、比較例１の化合物の鎮痛作用を検討した。【０４５４】
１．実験方法：
線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをイソフルラン持続吸入麻酔下のＳｌｃ：ＳＤラット（６〜７週齢、オス；日本エスエルシー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１〜２５℃、室内湿度４０〜７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図１６左側の「生理食塩液＋蒸留水」群）を実験に使用した。【０４５５】
酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５−６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行った。【０４５６】
こうして得られた線維筋痛症モデルラットは、５０％反応閾値が群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に、比較例１の化合物（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてのプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をそれぞれ蒸留水に溶解して経口投与した。また、対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図１６左側の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群）。なお、線維筋痛症が発症していないラット（「生理食塩液＋蒸留水」群）には蒸留水を経口投与した。経口投与後１時間目、２時間目及び３時間目に各ラットのアロディニアを測定することにより、被験化合物の鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。【０４５７】
２．結果：
比較例１の化合物の結果を図１６左側に示す。また、比較として、図１３（実施例１５）に記載の実施例１１の化合物の効果を図１６右側に示す。【０４５８】
図１６左側において、縦軸は５０％反応閾値（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝４〜６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。横軸は被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）又は経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図１６左側中の‡印は、測定時間毎の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群（図１６左側中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）を行った結果、統計学的に有意である（‡：ｐ＜０．０５）ことを示す。【０４５９】
比較例１の化合物を経口投与した群（図１６左側中の「酸性生理食塩液＋比較例１の化合物」、）は、陽性対照であるプレガバリンを経口投与した群（図１６左側中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩液＋蒸留水」群と比較して統計学的に有意に改善した。【０４６０】
しかしながら、比較例１の化合物は、統計学的に有意な鎮痛作用を示したが、経口投与３時間後にはその鎮痛作用が著しく減弱する傾向があった。一方で、実施例１１の化合物は、統計学的に有意な鎮痛作用を示し、その鎮痛作用は経口投与後３時間まで持続した。したがって、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、線維筋痛症に対してより持続的な鎮痛作用を示すことが明らかとなった。【０４６１】
（実施例１６）ヒト、サル、イヌ及びマウス肝ミクロソーム中安定性試験：
化合物の肝代謝に対する安定性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価として知られている肝ミクロソーム中安定性試験を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のヒト、サル、イヌ及びマウスの肝代謝に対する安定性を評価した。【０４６２】
１．実験方法：
被験化合物として実施例１１、比較例１又は比較例６の化合物を、肝ミクロソームとしてヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）、サル肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）、イヌ肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）又はマウス肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）を用いて実験を行った。【０４６３】
肝ミクロソーム中安定性試験に用いる試薬は、以下のように調製した。Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（以下、Ｇ６Ｐ）を蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｇ６Ｐ水溶液を調製した。１０００ｕｎｉｔｓの  Ｇｌｕｃｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｙｅａｓｔ（以下、Ｇ６ＰＤＨ）を蒸留水５ｍＬで溶解し、２００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  Ｇ６ＰＤＨ水溶液を調製した。ＭｇＣｌ２を蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２水溶液を調製した。２００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液５００ｍＬに、２００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（約１３０ｍＬ）を添加し、ｐＨを７．４に調整して、２００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４  Ｂｕｆｆｅｒ  ｐＨ７．４（以下、２００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＰＢ）を調製した。β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ−ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ,  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｏｒｍ,  ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（以下、ＮＡＤＰＨ）を蒸留水で溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ水溶液を調製した。【０４６４】
肝ミクロソーム中安定性試験は、以下の手順で実施した。まず、表２に列挙された試薬（ＮＡＤＰＨを除く）を混合し、反応用混液とした。その反応用混液を９６ｗｅｌｌ  ｔｕｂｅ  ｐｌａｔｅ（ビーエム機器；以下、プレート）の４つのウェル（それぞれ、０分反応用ウェル、３０分反応用ウェル、２０分反応用ウェル、１０分反応用ウェルの役割を担う）に１３５μＬずつ分注し、シリコンキャップでプレート全体に蓋をして、３７℃のウォーターバスに１０分間浸してプレインキュベーションをした。【０４６５】
プレインキュベーション後、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを３０分反応用のウェルに添加してからプレートに蓋をして、３７℃のウォーターバスに浸して反応を開始した。反応開始から１０分後に１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを２０分反応用のウェルに、反応開始から２０分後には１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを１０分反応用のウェルにそれぞれ添加して、さらに３７℃のウォーターバスに浸して反応を継続した。【０４６６】
反応開始から３０分後、プレートをウォーターバスから取り出し、アセトニトリル１２０μＬをそれぞれのウェルに添加して、プレートに蓋をしてからＤｉｒｅｃｔ  Ｍｉｘｅｒで１０秒間撹拌し、その後１０分間氷冷して反応を停止させた。反応停止後に、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを０分反応用ウェルに添加した。【０４６７】
【表２】
0006569671.tif 000075
【０４６８】
実施例１１の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。【０４６９】
≪ヒト及びマウス肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  ＬＣ−２０Ａ／３０Ａ（島津製作所）
［カラム］  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｆ５、２．７μｍ
５ｃｍ×２.１ｍｍ（ＳＵＰＥＬＣＯ社）
［移動相］  Ａ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸水
Ｂ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸アセトニトリル
［流速］  ０．７ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：７０→３０ｖｏｌ％【０４７０】
≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ａｇｉｌｅｔｎｔ  １２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
［カラム］  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−３Ｒ、 ３μｍ
４．６ｍｍ×１５０ ｍｍ  ＩＤ（ＤＡＩＣＥＬ社)
［移動相］  メタノール:２−プロパノール:エチレンジアミン
＝５００：５００：０．１
［流速］  ０．５ｍＬ／ｍｉｎ【０４７１】
比較例１の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。【０４７２】
≪ヒト肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
［カラム］  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ
２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
［移動相］  Ａ液：１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水（ｐＨ１０）
Ｂ液：アセトニトリル
［流速］  ０．３ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：  １→５０ｖｏｌ％【０４７３】
≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
［カラム］  ＰＣ  ＨＩＬＩＣ、３μｍ
２．０ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ（資生堂）
［移動相］  Ａ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸水
Ｂ液：アセトニトリル
［流速］  ０．５５ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：  ５→６０ｖｏｌ％【０４７４】
≪マウス肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
［カラム］  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ
２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
［移動相］  Ａ液：１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水（ｐＨ１０）
Ｂ液：アセトニトリル
［流速］  ０．３ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：  １→２０ｖｏｌ％【０４７５】
比較例６の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。【０４７６】
≪ヒト肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ａｇｉｌｅｔｎｔ  １２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
［カラム］  Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｓｉｌｉｃａ
５０ｍｍ×３ｍｍ（Ｕｎｉｓｏｎ社）
［移動相］  Ａ液：０．０５ｍＭ  酢酸アンモニウム（ｐＨ４）
Ｂ液：アセトニトリル
［流速］  ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：５０ｖｏｌ％【０４７７】
≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ａｇｉｌｅｔｎｔ  １２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
［カラム］  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧIII、５μｍ
２．０ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ（資生堂）
［移動相］  Ａ液：１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム（ｐＨ３）
Ｂ液：アセトニトリル
［流速］  ０．４ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：１→９０ｖｏｌ％【０４７８】
ＬＣ／ＭＳ分析又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により得られた各ウェルの反応液のクロマトグラムについて、反応時間０分のピーク面積を１００％とした場合の各反応時間ｔ（ｍｉｎ）での被験化合物残存率（％）を算出した。この被験化合物残存率を反応時間に対して片対数プロットして、最小二乗法により下記の式１にフィッティングさせ、消失速度定数ｋ（ｍｉｎ−１）を算出した。さらに、下記の式２に基づき、得られたｋをミクロソーム蛋白濃度で除して、肝固有クリアランスＣＬｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）を算出した。
被験化合物残存率  ＝  Ａ  ×  ｅｘｐ（−ｋｔ）  ・・・  式１
ＣＬｉｎｔ  ＝  ｋ  ／  ミクロソーム蛋白濃度      ・・・  式２【０４７９】
２．結果：
肝ミクロソーム中安定性試験の結果得られた肝固有クリアランスの値を、表３に示す。なお、肝固有クリアランスの値が大きいほど、肝ミクロソーム中での被験化合物の代謝が速いことを示す。表中の「Ｎ．Ｅ．」は、試験を実施していないことを示す。【０４８０】
【表３】
0006569671.tif 000076
【０４８１】
表３に示すように、実施例１１の化合物を被験化合物とした肝ミクロソーム中安定性試験における肝固有クリアランスの値は、比較例１又は比較例６の化合物を被験化合物とした場合に比較して、本実施例試験を行った全動物種に共通して小さかった。したがって、実施例１１の化合物は、ヒト、サル、イヌ及びマウス肝臓で代謝を受けにくいこと、すなわち、生体内で安定に存在することが明らかとなった。【０４８２】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、生体内でより安定に存在することが明らかとなった。【０４８３】
（実施例１７）ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
被験化合物として、実施例１１又は比較例２の化合物を、サルに静脈内又は経口投与した後の血漿中濃度を検討した。【０４８４】
１．実験方法：
固形飼料（オリエンタル酵母工業（株））及び水道水を自由に摂取させた４〜６年齢のカニクイザル（雄）を、投与前日の夕刻（１６時以降）より絶食させた後に使用した。なお、投与後４時間の採血終了後に給餌を再開した。【０４８５】
実施例１１又は比較例２の化合物を、カニクイザルに単回静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）又は、単回経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）した。実施例１１又は比較例２の化合物の静脈内投与液は、日本薬局方生理食塩液に溶解して、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を調製した。また、実施例１１又は比較例２の化合物の経口投与液は、日本薬局方注射用水に溶解して、１ｍｇ／ｍＬの濃度を調製した。静脈内投与は、注射針を装着した注射筒を用いて伏在静脈より行った。また、経口投与は、カテーテルを鼻腔に挿入して、胃内へ強制的に行った。【０４８６】
実施例１１又は比較例２の化合物の静脈内投与液を静脈内投与した時は、静脈内投与前、投与後５、１５、３０分間及び１、２、４、８、２４時間のそれぞれの時点で、無麻酔下で前腕橈側皮静脈から計９回の採血をした。【０４８７】
実施例１１の化合物の経口投与液を経口投与した時は、経口投与前、投与後１５、３０、４５分間及び１、２、４、８、２４時間のそれぞれの時点で、無麻酔下で前腕橈側皮静脈から計９回の採血をした。また、比較例２の化合物の経口投与液を経口投与した時は、経口投与前、投与後３０分間及び１、２、３、４、６、８、２４時間のそれぞれの時点で、無麻酔下で前腕橈側皮静脈から計９回の採血をした。【０４８８】
採取した血液を４℃、１８００×ｇで１５分間遠心分離して、血漿を得た。得られた血漿は、分析用試料の調製時まで約−８０℃で保管した。なお、被験化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿を血漿サンプルとよび、被験化合物を投与していないカニクイザルから得られた血漿をブランク血漿とよぶ。【０４８９】
実施例１１の化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈した血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液及び２００μＬのメタノールを添加して撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿に検量線用標準溶液を添加したものを、同様に処理して調製した。冷却後の各サンプルは、４℃、２０００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離（日立工機）し、得られた上清を分析用試料として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は、実施例１６に記載の、実施例１１の化合物のサル及びイヌ肝ミクロソーム中安定性試験（≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫）と同一とした。【０４９０】
また、比較例２の化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈した血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液及び１５０μＬのメタノールを添加して撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿に検量線用標準溶液を添加したものを、同様に処理して調製した。冷却後の各サンプルは、４℃、２０００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離（日立工機）し、上清を０．１ｖｏｌ％ギ酸入り７０ｖｏｌ％アセトニトリルで１０倍希釈したものを分析用試料として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。【０４９１】
［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］  Ａｇｉｌｅｔｎｔ  １２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
［カラム］  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｆ５、２．７μｍ
５ｃｍ×２.1 ｍｍ（ＳＵＰＥＬＣＯ社）
［移動相］  Ａ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸水
Ｂ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸アセトニトリル
［流速］  ０．７ｍＬ／ｍｉｎ
［グラジエントプログラム］  Ｂ液：７０→３０ｖｏｌ％【０４９２】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｉｓ  １．６．２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の被験化合物の濃度を算出した。静脈内投与又は経口投与した各時点の、血漿中の被験化合物濃度を算出し、個体ごとにＰＫ解析を実施した。ＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を用いてモデルによらない解析（静脈内投与：Ｂｏｌｕｓ  ＩＶ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、経口投与：Ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ともにＷｅｉｇｈｔ＝１/ｙ）で算出した。さらに、生体利用率（ＢＡ）は、下記の式３に基づき、静脈内投与の無限時間までのＡＵＣ０−∞,iv及び経口投与後の無限時間までのＡＵＣ０−∞,poを、それぞれ投与量で除することにより規格化し算出した。
生体利用率（ＢＡ）  ＝  （ＡＵＣ０−∞,po／投与量）／（ＡＵＣ０−∞,iv／投与量）    ・・・  式３【０４９３】
２．結果：
実施例１１の化合物の血漿中濃度推移を図１７に、比較例２の化合物の血漿中濃度推移を図１８に示す。各プロットは各時点の血漿中濃度の平均値±標準偏差を表す。また、ＰＫパラメータを表４に示す。Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は経口投与時の最高血漿中濃度、ＡＵＣ０−∞,po（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は経口投与時の血漿中濃度−時間曲線下面積、ｔ１／２（ｈ）は経口投与時の血漿中半減期、ＣＬｔｏｔ（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）は静脈内投与時の全身クリアランス、ＢＡ（％）は生体利用率を示す。【０４９４】
【表４】
0006569671.tif 000077
【０４９５】
図１７及び図１８に示すように、実施例１１の化合物を投与したカニクイザルの血漿中濃度平均値は、比較例２の化合物を投与したカニクイザルの血漿中濃度平均値と比較して、全ての時点において高かった。【０４９６】
また、表４に示すように、経口投与時の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、実施例１１の化合物では２７９ｎｇ／ｍＬであるところ、比較例２の化合物では１４６ｎｇ／ｍＬであった。さらに、経口投与時の血漿中半減期（ｔ１／２）についても、実施例１１の化合物では７．５５ｈであるところ、比較例２の化合物では６．５６ｈであった。化合物の消失速度を表す全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）は、実施例１１の化合物では１９５ｍＬ／ｈ／ｋｇであるところ、比較例２の化合物では５０１ｍＬ／ｈ／ｋｇであった。経口吸収の割合を示す生体利用率（ＢＡ）は、実施例１１の化合物では５２．６％であるところ、比較例２の化合物では４２．６％であった。【０４９７】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、高い経口吸収性を有し、かつ、高い血漿中濃度が得られることが明らかとなった。【０４９８】
（実施例１８）大動脈平滑筋細胞を用いた細胞質空胞化誘発性の評価：
化合物の細胞質空胞化誘発性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価系である大動脈平滑筋株化細胞を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の細胞質空胞化誘発性を評価した。【０４９９】
１．実験方法：
被験化合物として、実施例３、９、１１、１２又は比較例２〜６の化合物を用いた。イヌの大動脈平滑筋細胞（Ｃａｎｉｎｅ  Ａｏｒｔｉｃ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌｓ、供給源：東洋紡）又はヒトの大動脈平滑筋細胞（Ｔ／Ｇ  ＨＡ-ＶＳＭＧ、供給源：ＡＴＣＣ）に、被験化合物を１．０又は１．２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で２４時間又は２週間処置し、細胞をＨＥ染色、ＬＡＭＰ−２免疫染色又はトルイジンブルー染色で染色後、光学顕微鏡にて細胞質空胞化の有無を判定した。【０５００】
２．結果：
細胞質空胞化誘発性の評価の結果を、表５及び６に示す。表５は、イヌの大動脈平滑筋細胞を用いた評価の結果（被験化合物濃度：１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、被験化合物処置時間：２４時間）を示し、表６は、ヒトの大動脈平滑筋細胞を用いた評価の結果（被験化合物濃度：１．０又は１．２ｍｍｏｌ／Ｌ、被験化合物処置時間：２４時間又は２週間）を示す。表中の「あり」は細胞質空胞化が確認されたことを、「なし」は細胞質空胞化が確認されなかったことを、それぞれ示す。【０５０１】
【表５】
0006569671.tif 000078
【０５０２】
表５に示すように、実施例１１の化合物のイヌの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性は「なし」であり、細胞質空胞化は確認されなかった。一方で、全ての比較例化合物は、イヌの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性を有していることが明らかとなった。【０５０３】
【表６】
0006569671.tif 000079
【０５０４】
表６に示すように、実施例３、９、１１又は１２の化合物のヒトの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性は、いずれも「なし」であり、細胞質空胞化は確認されなかった。さらに、実施例１１の化合物については、処置時間を２週間まで延長しても細胞質空胞化は確認されなかった。一方で、比較例２の化合物は、ヒトの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性を有していることが明らかとなった。【０５０５】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の細胞質空胞化誘発性は確認されなかったが、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体は細胞質空胞化誘発性を有していることが明らかとなった。【０５０６】
（実施例１９）ラットを用いた安全性の評価：
ラットの２週間経口投与試験を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の安全性を評価した。【０５０７】
１．実験方法
被験化合物として、実施例１１又は比較例２の化合物を用いた。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（７週齢、雌及び雄；日本チャールス・リバー社）に実施例１１又は比較例２の化合物を２週間反復経口投与し、一般状態観察、体重測定、摂餌量測定、眼科学的検査（実施例１１の化合物のみ）、血液学的検査、血液化学的検査、尿検査、骨髄検査、病理解剖学的検査、器官重量測定、病理組織学的検査及び免疫毒性検査を実施した。また、投与１日目及び１４日目にトキシコキネティクス（ＴＫ）測定を実施し、各々の被験化合物が暴露されていることを確認した。被験化合物の投与用量は０、２５０、５００、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとした。投与溶媒として実施例１１の化合物はリン酸緩衝生理食塩液、比較例２の化合物は蒸留水を用いた。【０５０８】
２．結果
比較例２の化合物を２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで２週間経口投与したラットでは、いずれの検査項目においても異常が認められなかった。しかし、比較例２の化合物が５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上では、顎下腺血管中膜等における空胞化がみられ、比較例２の化合物の無毒性量は２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと推定された。一方、実施例１１の化合物を投与したラットでは、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまで投与しても、いずれの検査項目においても異常はみられず、実施例１１の化合物の無毒性量は１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上と推定された。【０５０９】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、無毒性量は高い値であることが明らかとなった。【０５１０】
上記の各実施例の結果から、医薬としての特性（薬効、体内動態及び安全性）について、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩と、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体との比較を、表７に示す。また、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩と、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体の一般式を表８に示す。【０５１１】
【表７】
0006569671.tif 000080
【０５１２】
【表８】
0006569671.tif 000081
【０５１３】
表７に示すように、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、全ての比較項目（薬効、体内動態及び安全性）において、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体より、医薬として優れた特性を有していることが明らかとなった。【０５１４】
国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体は、表８下段の一般式で示される。表８下段の一般式中に示される化学構造である、「ジメチルアミノ基、Ｘ又はイミダゾリル基をそれぞれ他の構造に変換すると、鎮痛作用は著しく低下した」と、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４、段落［０２０９］）に開示されている。一方で、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、表８下段の一般式中に示される化学構造Ｘを、他の化学構造へ変換した化合物に該当する。それにもかかわらず、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、優れた鎮痛作用を有するだけでなく、その薬効の持続性も有し、さらには、高い安全性及び、優れた体内動態（代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等）をも兼ね備え、医薬として優れた特性を備えた化合物であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０５１５】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を発揮できることから、疼痛症状に対する医薬として利用できる。【０５１６】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、高い安全性を兼ね備え、代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等の体内動態に優れ、薬効の持続性をも兼ね備えているため、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症の治療薬として、有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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