(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
0006472450.tif 000085
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１Ａは独立して、−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ１Ｂによるものであり、
各Ｒ１Ｂは独立して、−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、シアノ又はハロであり、
各Ｒ１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
各Ｒ２Ｃは独立して、−ＯＲ２Ｄ、−Ｎ（Ｒ２Ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｄ）２、−Ｎ（Ｒ２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、シアノ、ハロ、オキソ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ２Ｄによるものであり、
各Ｒ２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは０〜３の整数である）
又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、下記式：
【化２】
0006472450.tif 000086
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸがＮであり、ｍが１又は２である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の、下記式：
【化３】
0006472450.tif 000087
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の、下記式：
【化４】
0006472450.tif 000088
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の、下記式：
【化５】
0006472450.tif 000089
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ１Ａがハロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
少なくとも１つのＲ１Ａが−ＯＲ１Ｃである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１Ｃが、任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲ２Ｃが、任意に置換されたＣ１〜６ヒドロカルビルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
各Ｒ２Ｄが独立して、水素、又はＣ１〜１２ヒドロカルビルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
少なくとも１つのＲ２Ｄが、任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルであり、任意の置換が１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ２Ｄが、少なくとも１つの窒素原子を含む２員〜１２員のヘテロカルビルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛を治療又は管理するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）の阻害剤として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系化合物と、それを含む組成物と、それらを使用する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
２．  発明の背景
アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーの成員である。ＡＡＫ１  ｍＲＮＡはショート及びロングと呼ばれる２種のスプライシング型で存在する。ロング型は脳及び心臓において優勢であり、強く発現する（非特許文献１）。ＡＡＫ１はシナプトソーム調製物に豊富に含まれ、培養細胞においてエンドサイトーシス構造と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞の再利用及び受容体媒介性のエンドサイトーシスに重要なプロセスであるクラスリン被覆エンドサイトーシスを調節する。ＡＡＫ１が、受容体のカーゴとクラスリン被覆とを連結するヘテロ四量体であるＡＰ２複合体に結び付く。クラスリンとＡＡＫ１との結合がＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（非特許文献２、非特許文献３）。ＡＡＫ１は、ＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、それによりｍｕ−２とカーゴ受容体上のチロシンを含むソーティングモチーフとの結合を促す（非特許文献４、非特許文献５）。Ｍｕ２のリン酸化は受容体の取込みに必要ではないが、リン酸化は内在化の効率を高める（非特許文献６）。
【０００３】
ＡＡＫ１はＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル伝達の阻害剤として特定されている。ＲＮＡ干渉媒介性の遺伝子サイレンシング又はキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理によるＡＡＫ１発現の喪失がニューレグリン−１誘導性の神経突起伸長の増強をもたらす。これらの処理により、細胞膜又はその付近でのＥｒｂＢ４の発現の増大及びＥｒｂＢ４の集積が起こる（非特許文献７）。ＮＲＧ１及びＥｒｂＢ４は推定統合失調症感受性遺伝子である（非特許文献８）。両遺伝子のＳＮＰが複合的な統合失調症の中間形質に関連している（非特許文献９）。ニューレグリン１及びＥｒｂＢ４  ＫＯマウスモデルは統合失調症関連の形態変化及び行動的表現型を示した（非特許文献１０、非特許文献１１）。加えて、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンでの一塩基多型はパーキンソン病の発症年齢に関連していた（非特許文献１２）。これらの結果から、ＡＡＫ１活性の阻害が統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、双極性障害及びアルツハイマー病の治療に有用であり得ることが示唆される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706
【非特許文献２】Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890
【非特許文献３】Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236
【非特許文献４】Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795
【非特許文献５】Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929
【非特許文献６】Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308
【非特許文献７】Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906
【非特許文献８】Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131
【非特許文献９】Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946
【非特許文献１０】Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313
【非特許文献１１】Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216
【非特許文献１２】Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98
【発明の概要】
【０００５】
３．  発明の概要
本発明は、一つには下記式のＡＡＫ１阻害剤：
【化１】
0006472450.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＲ１Ａ又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ１Ａによるものであり、
各Ｒ１Ａは独立して、−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ１Ｂによるものであり、
各Ｒ１Ｂは独立して、−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、シアノ又はハロであり、
各Ｒ１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
Ｒ２は、炭素原子の１つがＣ５に結合した、任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル又は２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ２Ｃによるものであり、
各Ｒ２Ｃは独立して、−ＯＲ２Ｄ、−Ｎ（Ｒ２Ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｄ）２、−Ｎ（Ｒ２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、シアノ、ハロ、オキソ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ２Ｄによるものであり、
各Ｒ２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
Ｒ３は水素、又は１つ若しくは複数のシアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである）及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００６】
本発明の１つの実施の形態は、本明細書に開示の化合物（すなわち本発明の化合物）を含む医薬組成物及び剤形を包含する。
【０００７】
本発明の別の実施の形態は、ＡＡＫ１を本発明の化合物と接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方でアダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）を阻害する方法を包含する。
【０００８】
別の実施の形態は、ＡＡＫ１活性によって媒介される疾患及び障害を治療及び管理する方法を包含する。このような疾患及び障害の例としては、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病及び統合失調症（統合失調症における認知障害を含む）が挙げられると考えられる。
【０００９】
４．  図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の態様を説明するものであり、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスとその野生型（＋／＋）同腹子とを用いたホルマリン疼痛モデルから得られた結果を示す図である。ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同腹子と比較して急性及び持続性の（tonic）疼痛応答の両方において明らかな低減を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
５．  発明の詳細な説明
本発明は、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に高い耐性を示すという発見に一部基づくものである。この発見が研究を促し、最終的にＡＡＫ１阻害剤、それを含む組成物及びそれらを使用する方法の発見へと至った。
【００１２】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」等の語句は、本明細書中で開示される化合物を指す。
【００１３】
特に明示のない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、全炭素骨格（all-carbon backbone）を有し、炭素原子と水素原子とからなる脂肪族部分又は脂環式部分を意味する。ヒドロカルビル基の例としては、炭素数１〜２０、１〜１２、１〜６及び１〜４のもの（それぞれＣ１〜２０ヒドロカルビル、Ｃ１〜１２ヒドロカルビル、Ｃ１〜６ヒドロカルビル及びＣ１〜４ヒドロカルビルと称される）が挙げられる。具体例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ナフチル、フェニル及びフェニルエチルが挙げられる。
【００１４】
アルキル部分の例としては、炭素数１〜２０、１〜１２、１〜６、１〜４及び１〜３の直鎖部分及び分岐部分（それぞれＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜３アルキルと称される）が挙げられる。具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
【００１５】
アルケニル部分の例としては、直鎖及び分岐Ｃ２〜２０、Ｃ２〜１２及びＣ２〜６アルケニルが挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
アルキニル部分の例としては、直鎖及び分岐Ｃ２〜２０、Ｃ２〜１２及びＣ２〜６アルキニルが挙げられる。具体例としては、エチニル及び２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられる。
【００１７】
アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェニル及びフェナントレニルが挙げられる。
【００１８】
シクロアルキル部分の例としては、Ｃ３〜１２、Ｃ３〜７、Ｃ４〜６及びＣ６シクロアルキルが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２０】
特に明示のない限り、「ヘテロカルビル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子と１つ又は複数のヘテロ原子とから構成される骨格を有する部分を指す。具体的なヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロカルビル部分は、少なくとも１つの炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ２基又はＣＨ３基が、１つ又は複数のヘテロ原子と原子価を満たすのに必要な数の水素原子とで置き換えられたヒドロカルビル部分と考えることができる。ヘテロカルビルの例としては、２員〜２０員、２員〜１２員、２員〜８員、２員〜６員及び２員〜４員のヘテロカルビル部分が挙げられ、この数の範囲はこの部分の炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子の合計を指す。したがって、「２員〜１２員のヘテロカルビル」という用語は、合計で２個〜１２個の炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有するヘテロカルビル部分を指す。具体的なヘテロカルビル部分としては、直鎖及び分岐ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニル、並びに複素環及びヘテロアリールが挙げられる。
【００２１】
ヘテロアルキル部分の例としては、２員〜８員、２員〜６員及び２員〜４員のヘテロアルキル部分が挙げられる。具体例としては、アルコキシル、アシル（例えばホルミル、アセチル、ベンゾイル）、アルキルアミノ（例えばジ−（Ｃ１〜３−アルキル）アミノ）、アリールアミノ、アリールオキシム、カルバメート、カルバミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ及びアリールスルホニルアミノが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、芳香族、部分芳香族又は非芳香族であり得る環式（単環式又は多環式）のヘテロカルビル部分を指す。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、４員〜１０員、４員〜７員、６員及び５員の複素環が挙げられる。具体例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。「複素環」という用語は環を指すため、単独ではオキサゾリジノン及びイミダゾリジノン等の部分を包含しない。かかる部分は、置換された複素環、すなわちオキソで置換された複素環とみなされる。
【００２３】
ヘテロアリール部分の例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（のような）（such as）」という用語は、「等の（のような）（ただし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００２５】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００２６】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００２７】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。
【００２８】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されるアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアリール、又は任意に置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００２９】
５．２．  化合物
本発明は、下記式の化合物：
【化２】
0006472450.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＲ１Ａ又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ１Ａによるものであり、
各Ｒ１Ａは独立して、−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ１Ｂによるものであり、
各Ｒ１Ｂは独立して、−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、シアノ又はハロであり、
各Ｒ１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
Ｒ２は、炭素原子の１つがＣ５に結合した、任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル又は２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ２Ｃによるものであり、
各Ｒ２Ｃは独立して、−ＯＲ２Ｄ、−Ｎ（Ｒ２Ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｄ）２、−Ｎ（Ｒ２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、シアノ、ハロ、オキソ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ２Ｄによるものであり、
各Ｒ２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
Ｒ３は水素、又は１つ若しくは複数のシアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである）及びその薬学的に許容可能な塩を包含する。「Ｃ５」という用語は、上記のコア構造に「５」と標識された炭素原子を指す。
【００３０】
本発明のいくつかの化合物は下記式の化合物：
【化３】
0006472450.tif 000004
（式中、Ａは環状Ｃ１〜１２ヒドロカルビル又は４員〜７員の複素環であり、Ｄは炭素原子の１つがＣ５に結合した、環状Ｃ１〜１２ヒドロカルビル又は４員〜７員の複素環であり、ｎは１〜３であり、ｍは０〜３である）である。
【００３１】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化４】
0006472450.tif 000005
（式中、ＸはＣＨ又はＮである）である。
【００３２】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化５】
0006472450.tif 000006
である。
【００３３】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化６】
0006472450.tif 000007
（式中、Ｒ２Ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ２Ｄによるものである）である。
【００３４】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化７】
0006472450.tif 000008
である。
【００３５】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化８】
0006472450.tif 000009
（Ｒ２Ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、又は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ２Ｄによるものである）である。
【００３６】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化９】
0006472450.tif 000010
である。
【００３７】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化１０】
0006472450.tif 000011
である。
【００３８】
いくつかの化合物は下記式の化合物：
【化１１】
0006472450.tif 000012
である。
【００３９】
本開示の種々の式を参照し、本発明の実施形態は、以下の１つ又は複数を満たす化合物を包含する。
Ｄはピペラジン又はピロリジンである
ｎは２である
ｍは１である
Ａはピリジニル、チオフェン、又はイミダゾールである
Ｒ１はＲ１Ａである
Ｒ１は任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルである
Ｒ１は任意に置換されたフェニルである
Ｒ１は任意に置換された２員〜１２員のヘテロカルビル（例えば、２員〜８員のヘテロカルビル、２員〜６員のヘテロカルビル、２員〜６員のヘテロカルビル）である
Ｒ１は任意に置換されたピリジニル、チオフェン、又はイミダゾールである
Ｒ１Ａはハロである
Ｒ１Ａは−ＯＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２である
Ｒ１ＡはＯＲ１Ｃである
Ｒ１Ｂは−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−ＯＲ１Ｃ、ハロである
Ｒ１Ｃは水素である
Ｒ１ＣはＣ１〜１２ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１〜６ヒドロカルビル、Ｃ１〜４ヒドロカルビル、例えばメチル、エチル、プロピル）である
Ｒ２は６員の複素環である
Ｒ２はＣ１〜６ヒドロカルビルである
Ｒ２ＣはＣ１〜１２ヒドロカルビルである
Ｒ２Ｄはハロである
Ｒ２Ｄは任意に置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシルによるものである
Ｒ２Ｄは少なくとも１つの窒素原子を含む２員〜１２員のヘテロカルビルである
Ｒ３は水素である
【００４０】
本明細書に示される構造において、実線及び破線により示された結合は、単／二重結合のどちらでもある。したがって、その部分：
【化１２】
0006472450.tif 000013
は以下：
【化１３】
0006472450.tif 000014
及び
【化１４】
0006472450.tif 000015
の両方を包含する。
【００４１】
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を有することができる。特に指示のない限り、本発明はこの化合物のあらゆる立体異性体とそれらの混合物とを包含する。化合物の個々の立体異性体を、キラル中心を含有する市販の出発材料から、又は鏡像異性生成物の混合物を調製した後、ジアステレオマー混合物への変換後の分離若しくは再結晶化、クロマトグラフ法、又はキラルクロマトグラフカラム上での鏡像異性体の直接分離等の分離によって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販されているか、又は当該技術分野で既知の技法によって作製及び分割することができる。
【００４２】
本開示のいくつかの化合物は、分離可能な異なる安定した立体配座型でも存在し得る。非対称の単結合についての束縛回転に起因する、例えば立体障害又は環の変形（ring strain）による捻れ非対称（Torsional asymmetry）によって、異なる配座異性体の分離が可能となり得る。本開示はこれらの化合物の各立体配座異性体とそれらの混合物とを含む。
【００４３】
本開示は本発明の化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体には、原子数が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般例であり限定するものではないが、水素の同位体にはデューテリウムとトリチウムとが含まれる。炭素の同位体には１３Ｃと１４Ｃとが含まれる。本発明の同位体的に標識された化合物は一般的に、当業者に既知の従来技法によって、又は他で用いられている非標識試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を用いる本明細書に記載のものに類似するプロセスによって、調製することができる。かかる化合物には多様な潜在用途、例えば生物活性を特定する際の標準及び試薬としての用途があり得る。安定した同位体の場合、かかる化合物には生物学的、薬理学的又は薬物動態的な特性を有利に変更する可能性があり得る。
【００４４】
本開示の化合物は薬学的に許容可能な塩として存在することができる。本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内において過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は妥当なベネフィット／リスク比に相応する他の問題若しくは合併症を伴わずに、患者の組織に接触させて使用するのに適しており、その使用目的に対して効果的である、水又は油に可溶性又は分散性の本開示の化合物の塩又は両性イオン体を指す。塩は化合物の最終単離及び精製中に、又は好適な窒素原子と好適な酸とを反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な付加塩を形成するのに用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸とシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸とが挙げられる。
【００４５】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩等の好適な塩基、又はアンモニア若しくは有機の第一級アミン、第二級アミン若しくは第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終単離及び精製中に調製することができる。薬学的に許容可能な塩の陽イオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムと、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の非毒性の第四級アミンの陽イオンとが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。
【００４６】
本発明の特定の化合物は、下記の実施例に記載されるＰ８１フィルタープレートアッセイにおいて測定されるように０．１μＭ、０．０１μＭ又は０．００１μＭ未満のＩＣ５０でＡＡＫ１を阻害する。本発明の特定の化合物は、下記の実施例に記載されるＨＥＫ２８１細胞ベースアッセイにおいて測定されるように０．１μＭ、０．０１μＭ又は０．００１μＭ未満のＩＣ５０でＡＡＫ１を阻害する。
【００４７】
５．３．  合成方法
本発明の化合物（すなわち本明細書に開示の化合物）は、下記の方法及び有機化学の当業者に既知の方法を用いて調製することができる。特定の化合物は下記一般式の化合物：
【化１５】
0006472450.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書で規定されている）であり、その塩を含む。これらの化合物は下記に概説される方法によって調製することができる。
【００４８】
上記に示す式の化合物を下記に概説される方法により調製することができる。スキーム１は、Ｒ２がアリール（ヘテロアリール及びピリドン類似体を含む）である、本発明の化合物を調製するのに有用なアプローチを示す。ここで、化合物１と適切なボロン酸又はエステル［Ｒ３Ｂ（ＯＲ）２］との鈴木カップリングにより２が得られる。２の臭素化より中間体３が得られる。２回目の鈴木カップリングにより化合物４が得られる。
【化１６】
0006472450.tif 000017
スキーム１
【００４９】
スキーム２は、Ｒ２がヒドロカルビルであり、Ｒ’がＲ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、又はそれらの前駆体である、本発明の化合物を調製するのに有用なアプローチを示す。ここで、化合物１０と適切なボロン酸、エステル［Ｒ３Ｂ（ＯＲ）２］又はアルケンとの鈴木カップリング、ヘックカップリング又は他のカップリングにより１１が得られる。１１のアルケンの還元により化合物１２が得られる。１２の臭素化により中間体１３が得られる。２回目の鈴木カップリングにより化合物１４が得られる。
【化１７】
0006472450.tif 000018
スキーム２
【００５０】
５．４．  使用方法
本発明の一実施形態は、ＡＡＫ１を本発明の化合物と接触させることを含む、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）をｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で阻害する方法を包含する。
【００５１】
別の実施形態は、ＡＡＫ１活性によって媒介される疾患及び障害を治療及び管理する方法を包含する。ＡＡＫ１活性によって媒介される疾患及び障害は、ＡＡＫ１活性によって影響を受ける、少なくとも１つの症状、重症度又は徴候を有する疾患及び障害である。かかる疾患及び障害の例としては、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病及び統合失調症（統合失調症における認知障害を含む）が挙げられると考えられる。特定の方法は、それを必要とする患者（ヒト又は他の哺乳動物）に、治療又は予防に有効な量のＡＡＫ１阻害剤（例えば本明細書で開示される化合物）を投与することを含む。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、疾患又は障害を治療又は管理する方法であって、該方法はそれを必要とする患者に治療又は予防に有効な量のＡＡＫ１阻害剤を投与することを含み、上記疾患又は障害がアルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病又は統合失調症（統合失調症における認知障害を含む）である、方法を包含する。特定のタイプの疼痛としては、慢性疼痛、急性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。特定のタイプの神経因性疼痛としては線維筋痛症及び末梢神経障害（例えば糖尿病性神経障害）が挙げられる。
【００５３】
疾患又は障害を治療又は管理するのに使用する場合、本発明の化合物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。
【００５４】
医薬組成物又は配合物を単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で与えることができる。１日に付き体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）、好ましくは１日に付き体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量レベルの本開示の化合物は、疾患の予防及び治療のための単剤療法において典型的なものである。典型的に、本開示の医薬組成物は１日に付き約１回〜約５回、又は代替的には持続注入として投与される。かかる投与は長期療法又は救急療法として使用することができる。単一剤形を作製するのに担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は治療する病態、病態の重症度、投与時間、投与経路、用いる化合物の排出率、治療期間、並びに患者の年齢、性別、体重及び状態によって変わる。好ましい単位投与量配合物は、本明細書の上記で述べられているように有効成分の１日量若しくは１日未満量（sub-dose）又はその適切な分量を含有するものである。治療は実質的に適量に満たない少量の化合物から開始してもよい。その後、その環境下で最適な効果が達成されるまで投与量を少しずつ増大させる。概して、化合物は一般的に悪い又は有害な副作用を引き起こすことなく効果的な結果が得られる濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【００５５】
本発明の化合物は１つ又は複数の追加の治療剤又は予防剤と組み合わせて投与することができる。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能な追加の作用剤としては免疫抑制剤及び抗炎症剤が挙げられる。
【００５６】
本発明の方法及び組成物における使用に適した免疫抑制剤には当該技術分野で既知のものが含まれる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）及びそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤はメトトレキサートである。
【００５７】
更なる例としては、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト及びインフリキシマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他には、アナキンラ等のインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他には、リツキシマブ等の抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体が挙げられる。他には、アバタセプト等のＴ細胞活性化遮断剤が挙げられる。
【００５８】
更なる例としては、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））及びミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（商標））等のイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【００５９】
本発明の方法及び組成物における使用に適した抗炎症薬には当該技術分野で既知のものが含まれる。例としてはグルココルチコイド及びＮＳＡＩＤが挙げられる。
【００６０】
グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００６１】
ＮＳＡＩＤの例としては、サリチル酸塩（例えばアスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールアルカン酸（例えばジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールプロピオン酸（例えばイブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールアントラニル酸（例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、ピラゾリジン誘導体（例えばアザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、オキシカム（例えばロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びそれらの薬学的に許容可能な塩）及びスルホンアニリド（例えばニメスリド及びその薬学的に許容可能な塩）が挙げられる。
【００６２】
疼痛（神経因性疼痛及び炎症性疼痛を含むが、それらに限定されない）の治療に使用される他の作用剤としては、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン及び他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドーパミン再取込み阻害剤、並びに鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネ及びコデイン等）のような作用剤が挙げられる。
【００６３】
糖尿病、感染症（例えば帯状疱疹又はＨＩＶ感染症）又は癌等の既知の疾患又は病態によって引き起こされる疼痛の治療において、本発明の化合物を、根本的な疾患又は病態に向けた１つ又は複数の追加の治療剤又は予防剤と併せて投与することができる。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用する場合、本発明の化合物を、１つ又は複数の抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高脂血症／脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤及び食欲抑制剤と併せて投与することができる。抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質及びインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリド複合薬（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ  α／γデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤及びナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン及びＬＸ−４２１１）が挙げられる。
【００６４】
５．５．  医薬組成物
医薬配合物は、任意の適切な経路による、例えば経口（口腔又は舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、膣内、又は非経口（皮下、皮内（intracutaneous）、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内又は皮内（intradermal）の注射又は注入を含む）の経路による投与に適合させることができる。かかる配合物は、薬学分野において知られる任意の方法によって、例えば有効成分を担体（複数の場合もあり）又は賦形剤（複数の場合もあり）と混ぜ合わせることによって調製することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。
【００６５】
経口投与に適合させた医薬配合物を、カプセル若しくは錠剤、粉末若しくは顆粒、水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、食用のフォーム（foams）若しくはホイップ、又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型エマルション等の不連続単位として与えることができる。
【００６６】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、有効薬物成分をエタノール、グリセロール、水等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。粉末は化合物を好適な微細サイズに粉砕して、食用の炭水化物、例えばデンプン又はマンニトール等の同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在していてもよい。
【００６７】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製して、形成されたゼラチンシースに充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体のポリエチレングリコール等の滑剤及び滑沢剤を充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが消化される際の薬剤のアベイラビリティを改善するのに、寒天（agar-agar）、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤も添加することができる。
【００６８】
その上、所望又は必要とされる場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然ガム及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギング（slugging）を行い、滑沢剤及び崩壊剤を添加して、錠剤へと圧縮することによって配合される。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、更に任意でカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶解遅延剤、第４級塩等の再吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ剤、デンプン糊、アカディア粘液（acadia mucilage）等の結合剤、又はセルロース材料若しくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、篩にかけることによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物を錠剤機に通し、その結果として不完全に形成されたスラッグ（slugs）が顆粒へと粉砕される。顆粒は、錠剤成形ダイへの貼り付きを抑えるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって潤滑化することができる。次いで潤滑化した混合物を錠剤へと圧縮成形する。本開示の化合物を自由流動不活性担体と組み合わせて、造粒工程又はスラッギング工程を通すことなく直接、錠剤へと圧縮成形することもできる。シェラックのシーリングコート（sealing coat）からなる透明な又は不透明な保護コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの研磨コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位投与量を識別させることができる。
【００６９】
溶液、シロップ剤及びエリキシル剤等の経口流体を、所与の分量に所定量の化合物が含まれるように投与量単位形態で調製することができる。シロップ剤は好適に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は非毒性ビヒクルの使用によって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイル若しくは天然甘味料等の香味用添加物、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料等も添加することができる。
【００７０】
必要に応じて、経口投与用の単位投与量配合物をマイクロカプセル化することができる。配合物は、例えば粒子状材料をポリマー、ワックス等でコーティングするか又はそれらに包埋することによって放出を延長又は持続させるように調製することもできる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の多様なリン脂質から形成することができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を、化合物分子が連結する個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。この化合物は標的化可能な薬物担体である可溶性ポリマーと連結することもできる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、この化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー群、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。
【００７３】
経皮投与に適合させた医薬配合物を、長期間、レシピエントの表皮への密接な接触を維持することを目的とした個別のパッチとして与えることができる。例えば、有効成分をPharmaceutical Research 1986, 3（6）, 318に概説されるようにイオントフォレーシスによってパッチから送達させることができる。
【００７４】
局所投与に適合させた医薬配合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、噴霧剤、エアロゾル又はオイルとして配合することができる。
【００７５】
直腸投与に適合させた医薬配合物を坐剤又は浣腸剤として与えることができる。
【００７６】
担体が固体の鼻腔投与に適合させた医薬配合物には、嗅ぎタバコ（snuff）を摂取するように、すなわち鼻に近付けた粉末容器からの鼻腔を通した急速吸入によって投与される、粒径が例えば２０ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粗粉末が含まれる。鼻噴霧剤又は点鼻剤として投与される担体が液体の好適な配合物には有効成分の水溶液又は油溶液が含まれる。
【００７７】
吸入による投与に適合させた医薬配合物には、様々なタイプの加圧式定量噴霧器、ネブライザ又は吸入器を用いて発生させることができる微細粒子の粉塵又は煙霧が含まれる。
【００７８】
膣内投与に適合させた医薬配合物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又は噴霧配合物として与えることができる。
【００７９】
非経口投与に適合させた医薬配合物には、抗酸化剤、バッファー、静菌薬及び配合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。この配合物は単用量又は多用量の容器、例えば封止されたアンプル及びバイアル内に与えることができ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即席の注射溶液及び懸濁液を滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【００８０】
この配合物は、上記で特に言及される成分に加えて、対象となる配合物のタイプを考慮して当該技術分野において従来的な他の作用剤を含むことができる、例えば経口投与に適したものには香味剤が含まれ得ることを理解されたい。
【実施例】
【００８１】
５．６．  実施例
本発明のいくつかの態様は下記実施例から理解することができる。
【００８２】
５．６．１．  ＡＡＫ１ノックアウトマウス
ＡＡＫ１遺伝子の破壊に関するホモ接合型（−／−）マウスを遺伝子トラップ法及び相同組換えという２つの方法によって準備した。
【００８３】
遺伝子トラップ法は、突然変異原としてレポーター又は選択可能なマーカー遺伝子をコードするＤＮＡのフラグメントを使用するランダム挿入突然変異の方法である。遺伝子トラップベクターは、細胞スプライシング機構によって、ベクターでコードされたエクソンが細胞ｍＲＮＡへとスプライシングするようにイントロン又は遺伝子に組み込まれるように設計されている。一般的に遺伝子トラップベクターは、強いスプライスアクセプター配列が先行しプロモーターは先行していない、選択可能なマーカー配列を含有する。このため、かかるベクターが遺伝子に組み込まれると、細胞スプライシング機構によって、エクソンはトラップされた遺伝子から選択可能なマーカー配列の５’末端上へとスプライシングする。典型的に、かかる選択可能なマーカー遺伝子は、遺伝子をコードするベクターがイントロンに組み込まれている場合にのみ発現することができる。次いで得られる遺伝子トラップ事象は選択的培養物を生存させることができる細胞を選択することによって特定される。
【００８４】
胚性幹細胞（マウス派生株Ａ１２９由来のＬｅｘ−１細胞）は、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を対象の遺伝子に挿入させることを含むプロセスによって突然変異させて、突然変異された胚性幹細胞を胚盤胞に微量注入して、次いでそれを偽妊娠雌性宿主に導入して、確立された方法を用いて出産させた。例えば、"Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TXを参照されたい。その後、得られるキメラ動物を繁殖させ、対象の遺伝子に遺伝子操作による突然変異を含有する対立遺伝子の生殖細胞系伝達が可能な子孫を産生した。
【００８５】
ＡＡＫ１遺伝子が破壊されたマウスは相同組換えによっても作製された。この場合、マウスＡＡＫ１遺伝子の第２のコーディングエクソン（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１７７７６２を参照されたい）を当該技術分野で既知の方法によって除去した。例えば、米国特許第５，４８７，９９２号、同第５，６２７，０５９号及び同第５，７８９，２１５号を参照されたい。
【００８６】
ＡＡＫ１遺伝子の破壊に関するホモ接合型（−／−）マウスを、ＡＡＫ１遺伝子の破壊に関するヘテロ接合型（＋／−）マウス及び野生型（＋／＋）同腹子とともに研究した。この分析の間、マウスに対して、哺乳動物の被験体において主な器官系の機能を評価するように設計された一連の統合医療診断法を用いる医学的精密検査を行った。ホモ接合型（−／−）「ノックアウト」マウスをそのヘテロ接合型（＋／−）及び野生型（＋／＋）の同腹子とともに研究した。ＡＡＫ１遺伝子の破壊をサザン分析によって確認した。ＡＡＫ１のマウスホモログの発現をマウスの脳、脊髄、眼、胸腺、脾臓、肺、腎臓、肝臓、骨格筋、骨、胃、小腸及び結腸、心臓、脂肪、喘息肺、ＬＰＳ肝臓、血液、輪状化した心臓、大動脈（aortic tree）、前立腺及び乳腺（５週齢の未交尾（virgin）、成体の未交尾、１２ＤＰＣ、産後３日目（授乳）、離乳後３日目（初期乳腺退縮）、及び離乳後７日目（後期乳腺退縮））においてＲＴ−ＰＣＲによって検出した。
【００８７】
ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）及びその野生型（＋／＋）同腹子を、急性及び持続性の侵害受容反応を評価するためにホルマリン脚試験を用いて試験した。これらの試験には、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（カリフォルニア大学サンディエゴ校のOzaki labから購入）を使用した。試験の３０分前に金属バンドを各マウスの左後肢に巻いた。３０分の馴化期間の後、２０μｌの５％ホルマリンを左後肢の背面に皮下注射する。マウスを個々に４５分間、円筒型のチャンバに収容した。コンピューターによって、電磁場による１分当たりのフリンチ回数（flinches）、第１相（最初の８分である急性期）の総フリンチ回数、及び第２相（２０分〜４０分の間の期間である持続期）の総フリンチ回数を記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC.  An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402を参照されたい。
【００８８】
図１に示されるように、第１相及び第２相のデータは、ホモ接合型（−／−）雌性マウス（ｎ＝１６）、野生型雌性マウス（ｎ＝１５）、ホモ接合型（−／−）雄性マウス（ｎ＝９）、及び野生型雄性マウス（ｎ＝１８）を用いて入手した。全ての群及び両相において、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）マウスは、その野生型（＋／＋）同腹子よりも記録された脚フリンチが大幅に少なかった。
【００８９】
５．６．２．  ４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１８】
0006472450.tif 000019
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＥ及び２ｍｌの水に取った。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（１６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、密封管に入れた反応物をマイクロ波において１５０℃にて１５分間撹拌させた。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、濃縮させた。純粋な生成物を分取ＨＰＬＣから得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，９Ｈ）  ２．７１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）  ３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）  ４．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０１．０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についての算出値：３００．４。
【００９０】
５．６．３．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピルの合成
【化１９】
0006472450.tif 000020
【００９１】
パートＡ．  ５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２０】
0006472450.tif 000021
４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（５．７ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、表題の化合物（１．９ｇ）を得た。分析用サンプルを分取ＨＰＬＣからギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ３．００（ｄｄｔ，Ｊ＝６．０６、４．０４、２．０２、２．０２Ｈｚ，２Ｈ）  ３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９５〜３．９８（ｍ，２Ｈ）  ６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８８（ｄｔ，Ｊ＝３．５４、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５３（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）  ８．８４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２０１．０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４についての算出値：２００．２５。
【００９２】
パートＢ．  ４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピル
【化２１】
0006472450.tif 000022
５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ、９．６ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）混合液を室温にて一晩撹拌した。混合物を、水を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。残渣をＩＳＣＯに供して、カルバミン酸イソプロピル（１．３ｇ）を得た。
【００９３】
パートＣ．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピル
【化２２】
0006472450.tif 000023
４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピル（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．３２ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍｌ）混合液を室温にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２．５ｇの褐色油を得た。
【００９４】
上記の褐色油、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（８５１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（３４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）混合液を９０℃にて一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮させた。残渣をＩＳＣＯ、続いて分取ＨＰＬＣに供して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  ２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）  ４．１０（ｓ，３Ｈ）  ４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．９６（ｍ，１Ｈ）  ６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、５．０５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０５、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．７１（ｓ，１Ｈ）  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９４．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３についての算出値：３９３．４５。
【００９５】
５．６．４．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルの合成
【化２３】
0006472450.tif 000024
４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピルを５％Ｐｄ／ＣのＭｅＯＨ溶液を用いた水素化に供して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  １．７６〜１．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．０５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）  ２．９７〜３．１４（ｍ，３Ｈ）  ４．０９（ｓ，３Ｈ）  ４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）  ４．９２（ｍ，１Ｈ）  ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．９３、１．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．７４（ｓ，１Ｈ）  ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９６．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての算出値：３９５．４６。
【００９６】
５．６．５．  （５−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノールの合成
【化２４】
0006472450.tif 000025
（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリル及び１．５ｍｌの水に取った。２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（３１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、密封管に入れた反応物をマイクロ波において１２０℃にて１２分間撹拌させた。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、真空下にて減じた。反応物を株式会社島津製作所の中性相分取にて精製し、凍結乾燥させ、９６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８５［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２についての算出値：２８４．３２。
【００９７】
５．６．６．  （３−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）プロピル）（メチル）カルバミン酸イソプロピルの合成
【化２５】
0006472450.tif 000026
【００９８】
パートＡ．  アリル（メチル）カルバミン酸イソプロピル
【化２６】
0006472450.tif 000027
２１３ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＮ−メチルプロパ−２−エン−１−アミンの２０ｍＬのＥｔＯＡｃに３．６ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソプロピル（１Ｍトルエン溶液）を添加した後、０．８３ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、５ｍＬの水を用いてクエンチし、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて乾燥させ、更に精製することなく次の工程に進めた。収率は理論量であることを前提とした。
【００９９】
パートＢ．  （３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）プロピル）カルバミン酸イソプロピルメチル
【化２７】
0006472450.tif 000028
０℃にて１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた３ｍｍｏｌのアリル（メチル）カルバミン酸イソプロピルに７．８ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）の９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）、及び得られた混合物を添加した。温度を０℃にて０．２５時間維持した後、６０℃にて２．５時間加熱した。これに、５５４ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８２８ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、３４６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、２０ｍＬのＴＨＦ、４ｍＬの水、及び１ｍＬのＤＭＦを添加した。得られた混合物を一晩還流（６５℃）させた。これを室温にて冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮させ、ＩＳＣＯにおいて精製し、４８３ｍｇの所望の生成物（２工程にわたり５８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）  ２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）  ２．８１〜２．９９（ｍ，５Ｈ）  ３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０６、５．９７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についての算出値：２７６。
【０１００】
パートＣ．  （３−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）プロピル）（メチル）カルバミン酸イソプロピル
【化２８】
0006472450.tif 000029
室温にて１０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させた２７６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）プロピル）カルバミン酸イソプロピルメチルに７７μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）の臭素を添加し、得られた溶媒を室温にて撹拌した。０．２５時間後、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。これをロータリーエバポレーターにおいて濃縮乾固させた後、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。次いでこれを、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて再度濃縮させた。粗混合物をＩＳＣＯにおいて精製し、２０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ−１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いて溶出し、２４１ｍｇ（６８％）の所望の生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５５［（Ｍ＋Ｈ）］＋、（３５７でのダブレット）、Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２についての算出値：３５４。
【０１０１】
パートＤ．  （３−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）プロピル）（メチル）カルバミン酸イソプロピル
【化２９】
0006472450.tif 000030
マイクロ波処理可能な容器に入れた１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（３−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）プロピル）（メチル）カルバミン酸イソプロピルに、８６ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）の（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を添加した後、１７８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、３２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、３ｍＬのＭｅＣＮ、及び１．５ｍＬの水を添加した。次いで、これを０．５時間、１４０℃にてマイクロ波処理した。これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、濃縮させ、分取ＨＰＬＣにおいて精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）  ２．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，５Ｈ）  ３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）  ４．１２（ｓ，３Ｈ）  ４．８６〜５．００（ｍ，１Ｈ）  ６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９３、１．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．７９（ｓ，１Ｈ）  ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての算出値：３８３。
【０１０２】
５．６．７．  ４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３０】
0006472450.tif 000031
【０１０３】
パートＡ．  ４−ブロモ−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
0006472450.tif 000032
４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を窒素下において乾燥ＤＭＦに取った。６０％油中水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。臭化リチウム（５９８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。１−ブロモ−３−メチルブタン（８７０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応物を真空で減じ、ＤＣＭに取った。これを水、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、次の工程においてそのまま使用される粗生成物を８４０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２4５［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮＯについての算出値：２４４．１３。
【０１０４】
パートＢ．  （１−イソペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸
【化３２】
0006472450.tif 000033
４−ブロモ−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を窒素下において１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに取った。ビス（ピナコラト）ジボラン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン（２８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭを用いてセライトに通して濾過した。これを真空で減じ、１Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＤＣＭを用いて洗浄した。次いで、Ａｑ層を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、次の工程において使用する６００ｍｇの粗製物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１０Ｈ１６ＢＮＯ３についての算出値：２０９．０５。
【０１０５】
パートＣ．  １−イソペンチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３３】
0006472450.tif 000034
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリル及び１０ｍＬの水に取った。（１−イソペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（６５４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン（１９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃にて２時間、撹拌した。室温にて冷却し、ＤＣＭを用いてセライトプラグに通して濾過し、真空で減じた。次いで、ＤＣＭを用いてシリカプラグに通し、真空下において乾燥させ、次の工程にそのまま進む粗生成物を６４６ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１９〜９．２６（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．６３、２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏについての算出値：２８２．３５。
【０１０６】
パートＤ．  ４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３４】
0006472450.tif 000035
１−イソペンチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取った。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。次いで、反応物を真空下においてストリッピングさせ、酢酸エチルに取り、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブライン、及び水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、更なる反応において使用される粗生成物を６５３ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．２８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６１／３６３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏについての算出値：３６１．２４。
【０１０７】
５．６．８．  １−イソペンチル−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３５】
0006472450.tif 000036
４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１２７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）、及びｘ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）を密封管に入れた２ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水に取り、８５℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びＤＣＭを用いてセライトプラグに通して濾過し、真空で減じた。株式会社島津製作所の中性相分取にて精製し、凍結乾燥させ、５６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．３１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７７、７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．７７、４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８０、７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての算出値：３８９．４６。
【０１０８】
５．６．９．  ５−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化３６】
0006472450.tif 000037
【０１０９】
パートＡ．  ５−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３７】
0006472450.tif 000038
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリル及び１．５ｍｌの水に取った。２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（２６７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、密封管に入れた反応物をマイクロ波において１２０℃にて１２分間撹拌した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、真空で減じた。反応物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンに取り、セライトのプラグに通して濾過した。その濾液を回収し、真空下において乾燥させ、次の工程においてそのまま使用される粗生成物を７４０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５５［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏについての算出値：２５４．２。
【０１１０】
パートＢ．  ３−ブロモ−５−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３８】
0006472450.tif 000039
５−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて４時間撹拌した。反応物を真空下においてストリッピングさせた後、酢酸エチルに取り、ブライン、１Ｎ  ＮａＯＨ、及び水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、次の工程においてそのまま使用される粗生成物を９７０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏについての算出値：３３３．２。
【０１１１】
パートＣ．  ５−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３９】
0006472450.tif 000040
表題の化合物を上記の実施例５．６．８に記載の鈴木カップリングの手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．３４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５２、５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．９３、７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての算出値：３６１．４。
【０１１２】
５．６．１０．  ３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化４０】
0006472450.tif 000041
表題の化合物を実施例５．６．９に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．９５（ｓ，３Ｈ）  ７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．６３（ｓ，１Ｈ）  ７．７９〜７．８６（ｍ，２Ｈ）  ８．３７〜８．４２（ｍ，２Ｈ）  ８．８４（ｓ，１Ｈ）  ９．３４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２についての算出値：３５０．３５。
【０１１３】
５．６．１１．  ４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）安息香酸イソプロピルの合成
【化４１】
0006472450.tif 000042
【０１１４】
パートＡ．  ４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）安息香酸イソプロピル
【化４２】
0006472450.tif 000043
実施例５．６．８に記載の鈴木カップリングの手法を、トリエチルアミンを塩基として使用して行い、所望の生成物を９９％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  ５．３１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４４、６．２８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１４〜８．２３（ｍ，５Ｈ）  ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．３３、０．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１５】
パートＢ．  ４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）安息香酸イソプロピル
【化４３】
0006472450.tif 000044
上記の実施例５．６．６のパートＣに記載の臭素化を使用し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，７Ｈ）  ５．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１６〜８．２７（ｍ，５Ｈ）  ８．７２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、（３６２でのダブレット）、Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２についての算出値：３５９。
【０１１６】
５．６．１２．  ４−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）安息香酸イソプロピルの合成
【化４４】
0006472450.tif 000045
３ｍＬのＤＭＦに溶解させた１００ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）の４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）安息香酸イソプロピルに８８ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）のＮＩＳを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈して、水、続いてブラインを用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、濃縮し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた１２グラムカラムのＩＳＣＯ溶出において精製し、１３１ｍｇの所望の生成物を得た（９０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  ５．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１５〜８．３３（ｍ，５Ｈ）  ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０８［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ１４ＩＮ３Ｏ２についての算出値：４０７。
【０１１７】
５．６．１３．  １−イソペンチル−４−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化４５】
0006472450.tif 000046
表題の化合物を実施例５．６．８に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての算出値：４０３．５。
【０１１８】
５．６．１４．  ４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化４６】
0006472450.tif 000047
表題の化合物を実施例５．６．８に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．０３、１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１５、７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０８［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２についての算出値：４０７．４。
【０１１９】
５．６．１５．  ４−（３−（２−エトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化４７】
0006472450.tif 000048
表題の化合物を実施例５．６．８に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３〜８．８８（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての算出値：４０３．４９。
【０１２０】
５．６．１６．  ４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化４８】
0006472450.tif 000049
表題の化合物を実施例５．６．８に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２５〜９．３５（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２についての算出値：４０６．４。
【０１２１】
５．６．１７．  （４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸イソプロピルの合成
【化４９】
0006472450.tif 000050
【０１２２】
パートＡ．  ブタ−３−エン−１−イル（メチル）カルバミン酸イソプロピル
【化５０】
0006472450.tif 000051
Ｎ−メチルブタ−３−エン−１−アミンから開始し、アリル（メチル）カルバミン酸イソプロピル（実施例５．６．６、パートＡ）の合成の手法に従い、表題の化合物を得た。
【０１２３】
パートＢ．  （４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ブチル）カルバミン酸イソプロピルメチル
【化５１】
0006472450.tif 000052
実施例５．６．６、パートＢに記載の手法に従い、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，６Ｈ）  １．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）  １．７８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）  ２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，５Ｈ）  ３．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．３８、６．１９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についての算出値：２９０。
【０１２４】
パートＣ．  （４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸イソプロピル
【化５２】
0006472450.tif 000053
実施例５．６．６、パートＣに記載の臭素化の手法に従い、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）  １．６３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）  １．７７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）  ２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６、７．８３Ｈｚ，５Ｈ）  ３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１９、５．９１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７０〜６．８２（ｍ，１Ｈ）  ８．０７（ｓ，１Ｈ）  ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６９［（Ｍ＋Ｈ）］＋、（３７１でのダブレット）、Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２についての算出値：３６８。
【０１２５】
パートＤ．  （４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸イソプロピル
【化５３】
0006472450.tif 000054
実施例５．６．６、パートＤに記載の鈴木カップリングの手法に従い、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）  １．６３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）  １．８１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）  ２．８４〜２．９９（ｍ，５Ｈ）  ３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．１２（ｓ，３Ｈ）  ４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４４、６．２８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、４．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９３、１．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．７９（ｓ，１Ｈ）  ８．８９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９８［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての算出値：３９７。
【０１２６】
５．６．１８．  ４−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５４】
0006472450.tif 000055
実施例５．６．１２に記載のヨウ化の手法に従い、表題の化合物を８７％の収率において作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  １．６６〜１．７４（ｍ，３Ｈ）  ４．００〜４．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）  ７．２６（ｓ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２１（ｓ，１Ｈ）  ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＩＮ４Ｏについての算出値：４０８。
【０１２７】
５．６．１９．  １−イソペンチル−４−（３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５５】
0006472450.tif 000056
５ｍＬのＤＭＦに溶解させた１２３ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）の４−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンに、９４ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）のＣＡＳ番号１３００７４６−７９−５のトリフルオロメチル（１，１０−フェナントロリン）銅を添加した。この混合物を４０℃に加熱し、２日間撹拌した。次いでこれを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、濃縮させ、分取ＨＰＬＣにおいて精製し、表題の化合物を１８％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）  １．６５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）  ４．００〜４．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０７、２．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２０、３．４１Ｈｚ，２Ｈ）  ８．３８（ｓ，１Ｈ）  ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏについての算出値：３５０。
【０１２８】
５．６．２０．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）安息香酸イソプロピルの合成
【化５６】
0006472450.tif 000057
実施例５．６．６、パートＤに記載の鈴木カップリングの手法に従い、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４１〜１．４６（ｍ，６Ｈ）  ４．１４（ｓ，３Ｈ）  ５．２６〜５．３９（ｍ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８０、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２０〜８．２６（ｍ，４Ｈ）  ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８７（ｓ，１Ｈ）  ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、１．８９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８９［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についての算出値：３８８。
【０１２９】
５．６．２１．  ４−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及び３−クロロ−４−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５７】
0006472450.tif 000058
１−（３−メチル−ブチル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取った。Ｎ−クロロスクシンイミド（４４５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空下においてストリッピングさせ、株式会社島津製作所の中性分取において精製し、凍結乾燥後に、両方の生成物を得た。
Ａ、１９ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５、７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、０．９１〜０．９６（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏについての算出値：３１６．７。
Ｂ、１１２ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２３〜９．３１（ｍ，１Ｈ）、８．４７〜８．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．９１〜０．９８（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての算出値：３５１．２。
【０１３０】
５．６．２２.  １−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５８】
0006472450.tif 000059
【０１３１】
パートＡ．  ４−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
0006472450.tif 000060
４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を窒素下において、乾燥ＤＭＦに取った。６０％油中水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。臭化リチウム（５９８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。１−ブロモ−３−メチルブタン（８７０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３日間撹拌した。反応混合物を真空で減じ、ＤＣＭに取った。これを水、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、次の工程においてそのまま使用される粗生成物を８６０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８／２６０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯについての算出値：２５８．１６。
【０１３２】
パートＢ．  （１−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸
【化６０】
0006472450.tif 000061
４−ブロモ−１−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を窒素下において１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに取った。ビス（ピナコラト）ジボラン（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９８５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン（２７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭを用いてセライトに通して濾過した。これを真空で減じ、１Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＤＣＭを用いて洗浄した。次いで、水性層を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、更なる反応に使用する粗製物を７４０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１１Ｈ１８ＢＮＯ３についての算出値：２２３．０８。
【０１３３】
パートＣ．  １−（３，３−ジメチルブチル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６１】
0006472450.tif 000062
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリル及び１０ｍＬの水に取った。（１−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５５ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン（２２４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃にて２時間撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭを用いてセライトプラグに通して濾過し、真空で減じた。残渣を、ＤＣＭを用いてシリカプラグに通し、真空下において乾燥させ、次の工程にそのまま進む粗生成物を４３８ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏについての算出値：２９６．３８。
【０１３４】
パートＤ．  ４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
0006472450.tif 000063
１−（３，３−ジメチルブチル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取った。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下においてストリッピングさせ、酢酸エチルに取り、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブライン、及び水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空で減じ、更なる反応に使用される粗生成物を５２２ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７５／３７７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏについての算出値：３７５．２７。
【０１３５】
パートＥ．  １−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
0006472450.tif 000064
４−（３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びｘ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を密封管に入れた２ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水に取り、８５℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びＤＣＭを用いてセライトプラグに通して濾過し、真空で減じた。株式会社島津製作所の中性相分取において精製し、凍結乾燥させ、２６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．３１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，２Ｈ）、８．１１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，５Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての算出値：４０３．４９。
【０１３６】
５．６．２３．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化６４】
0006472450.tif 000065
【０１３７】
パートＡ．  ４−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
0006472450.tif 000066
４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．１７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を密封管に入れたＴＨＦに取り、８０℃にて一晩撹拌した。反応物を真空で減じ、ヘキサン及び酢酸エチル（５％−１００％）を用いたＩＳＣＯシリカカラムにおいて精製した。生成画分を真空で減じ、４４５ｍｇの生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０／２７２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯについての算出値：２７０．０５。
【０１３８】
パートＢ．  （２−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸
【化６６】
0006472450.tif 000067
４−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素下においてジオキサンに取った。ビス（ピナコラト）ジボラン（６２７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭを用いてセライトに通して濾過した。これを真空で減じ、更なる反応に使用する５００ｍｇの粗製物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３５［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ８Ｈ９ＢＦ３ＮＯ３についての算出値：２３４．９７。
【０１３９】
パートＣ．  ４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６７】
0006472450.tif 000068
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２４３ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリル及び１０ｍＬの水に取った。（２−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（５００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン（１３ｍｇ、０．０．００７６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃にて２時間撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭを用いてセライトプラグに通して濾過し、真空で減じ、次の工程にそのまま進む粗生成物を２６０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０９［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏについての算出値：３０８．２７。
【０１４０】
パートＤ．  ４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
0006472450.tif 000069
４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取った。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。次いで、反応物を真空下においてストリッピングさせ、酢酸エチルに取り、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブライン、及び水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で減じ、ヘキサン：酢酸エチル（５％−１００％）を用いたＩＳＣＯシリカカラムにおいて精製し、生成画分を真空で減じ、更なる反応に使用される７０ｍｇの生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８７／３８９［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏについての算出値：３８７．１。
【０１４１】
パートＥ．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
0006472450.tif 000070
４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ１３２（４ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を密封管に入れた４ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水に取り、８５℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びＤＣＭを用いてセライトプラグに通して濾過し、真空で減じた。生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、乾燥させ、４７ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｄ  ９．３４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８０、７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１６［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての算出値：４１５．３。
【０１４２】
５．６．２４．  １−イソブチル−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７０】
0006472450.tif 000071
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８６〜０．９４（ｍ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７６［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての算出値：３７５．４３。
【０１４３】
５．６．２５．  １−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７１】
0006472450.tif 000072
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８１〜８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８７〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２についての算出値：４２１．４８。
【０１４４】
５．６．２６．  １−（２−メトキシエチル）−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７２】
0006472450.tif 000073
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７８［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ３についての算出値：３７７．４１。
【０１４５】
５．６．２７．  ４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７３】
0006472450.tif 000074
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２についての算出値：３９２．４４。
【０１４６】
１−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７４】
0006472450.tif 000075
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３２〜８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，５Ｈ）、１．４７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２についての算出値：４２０．４９。
【０１４７】
５．６．２８．  １−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７５】
0006472450.tif 000076
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１８［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての算出値：４１７．５２。
【０１４８】
５．６．２９．  １−（２−イソプロポキシエチル）−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７６】
0006472450.tif 000077
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３についての算出値：４０５．４６。
【０１４９】
５．６．３０．  ４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７７】
0006472450.tif 000078
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０３、９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての算出値：４３３．３７。
【０１５０】
５．６．３１．  ４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７８】
0006472450.tif 000079
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．０３、１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７７、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４３３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２についての算出値：４３２。
【０１５１】
５．６．３２．  ４−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化７９】
0006472450.tif 000080
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての算出値：４２９．３。
【０１５２】
５．６．３３．  ４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１−（２−モルホリノエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化８０】
0006472450.tif 000081
実施例５．６．２３に記載の手法を用いて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７６、７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８８、４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７７、７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．１３、７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，４Ｈ）  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての算出値：４３２．４９。
【０１５３】
５．６．３４．  Ｐ８１フィルタープレートアッセイ
化合物を、最大化合物濃度が９６μＭとなるようにＭｕｔｉｐｒｏｂｅ（PerkinElmer）及びＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Beckman Coulter）を用いてＬａｂｃｙｔｅ  ＬＤＶプレート（Labcyte、カタログ番号ＬＰ−０２００）へと段階希釈させた。次いで化合物を、ＥＣＨＯ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ（Labcyte）を用いてＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル反応プレート（Greiner、番号７８１０７６）に分注した（pinged）（１ウェル当たり７５ｎＬ）。その後、合計１２μｌの反応バッファー（Molecular Devices製のＴｗｅｅｎとＤＴＴとを含有するＩＭＡＰバッファー）を陰性対照用のカラム１及びカラム１３の各ウェルに添加して、１２μｌの２×ＡＡＫ１（０．２ｎＭの完全長ヒトタンパク質、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０５５７２６．２）を残りのウェルに添加した。次に酵素を化合物と室温で１０分間プレインキュベートした。反応は、２×Ｍｕ２（０．２μＭ、完全長ヒトタンパク質）、２×低温ＡＴＰ（２μＭ）、及び１．３μＣｉの高温３３Ｐ−ＡＴＰを含有する１２μｌの基質ミックスをＭｉｎｉｔｒａｋ（PerkinElmer）によって添加することで開始した。反応は室温で１時間進行させた。一方で、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ３８４ウェルＰ８１フィルタープレート（Millipore、カタログ番号ＭＺＰＨＮ０Ｗ１０）をプレートウォッシャー（plate washer）（Ｚｏｏｍ  ＺＷ、Titertek製）に載せ、５０μｌの１％リン酸で予め湿潤させた。次いでキナーゼ反応は２４μｌの２％リン酸を各ウェルに添加することで停止した後、Ｍｉｎｉｔｒａｋを使用して、４０μｌを各ウェルから予め湿潤させたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ３８４ウェルＰ８１フィルタープレートに移した。反応混合物をＰ８１プレートにおいて室温で１０分間インキュベートし、その後Ｚｏｏｍフィルターウォッシャー（filter washer）を用いて１００μｌ／ウェルの１％リン酸で５回洗浄した。各フィルタープレートの下部に封をした後、各ウェルに２０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０を添加して、プレートの上部にＦｌａｓｈｐｌａｔｅカバーで封をした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（PerkinElmer）による読み取りまで１時間置いた。
【０１５４】
５．６．３５．  ＨＥＫ２８１細胞ベースアッセイ
ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をＤＭＥＭ（Gibco、カタログ番号１１９６５）、１０％  ＦＢＳ（SAFC Biosciences、カタログ番号１２１０３Ｃ）、１×ＧＰＳ（グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシン）を含む培地中で培養した。細胞がトランスフェクション時に約８０％コンフルエントとなるように、１日目に細胞を１０ｃｍ径の皿の上でプレーティングした。およそ１２００万の細胞がトランスフェクション時の１０ｃｍ径の皿に存在していた。２日目、各皿を４８μｇのＤＮＡ及び１４４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Invitrogen、カタログ番号１１６６８−０１９）でトランスフェクトした。ＤＮＡは、３μｇのＡＡＫ１／ＨＡ／ｐＩＲＥＳ（完全長ヒト、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０５５７２６．２）、４５μｇのＦｌａｇ／ＡＰ２ＭＩ／ｐｃＤＮＡ（完全長ヒト）、及び１．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含む混合物（１０ｃｍ径の皿１つ当たり）で構成されていた。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００は、１４４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００及び１．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含む混合物（１０ｃｍ径の皿１つ当たり）で構成されていた。各混合物を個々の１５ｍｌ容のチューブに移し、室温で５分間インキュベートした後、２つの混合物を組み合わせて、室温で２０分間インキュベートした。次いで成長培地を各１０ｃｍ径のプレートから吸引して、１０ｍｌのＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳ（ＧＰＳなし）と交換した。最後に、３ｍｌのＤＮＡ／Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅミックスを各１０ｃｍ径の皿に添加し、穏やかに混合した後、プレートを３７℃、５％  ＣＯ２で一晩、インキュベートした。
【０１５５】
３日目、化合物を１０００倍の最終濃度で１００％  ＤＭＳＯで希釈した後、合計５つの試験濃度となるように３倍の段階希釈を行った。１０ｃｍ径の皿１つ当たり４つの化合物を試験した。次いで１μｌの各化合物希釈液をディープウェルの９６ウェルプレートへとピペッティングした後、各化合物が２倍の最終濃度となるように５００μｌのＤＭＥＭ＋０．５％  ＦＢＳを各ウェルに添加した。細胞を１０ｃｍ径の皿において単純なピペッティングによって再懸濁させ（この時点でＨＥＫ２９３細胞がプレートから容易に剥がれ落ちる）、次いで５０ｍｌ容の円錐チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によってペレット化した。次いで細胞ペレットを１０ｃｍ径の皿１つ当たり２．７５ｍｌのＤＭＥＭ＋０．５％  ＦＢＳで再懸濁させ、１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルＴＣプレートの各ウェルに移した。次いで最後に、ＤＭＥＭ＋０．５％  ＦＢＳで希釈した１００μｌの２×化合物を１倍の最終濃度となるように細胞懸濁液の入ったウェルに添加した。その後プレートを３７℃及び５％  ＣＯ２で３時間インキュベートした後、細胞懸濁液を各ウェルから１２チューブＰＣＲストリップへと移した。ＰＣＲストリップをチップラック内において１０００ｒｐｍで５分間スピンさせ、細胞をペレット化した後、培地をピペッティングによって細胞ペレットを破壊することなく取り除いた。
【０１５６】
ウェスタンブロット分析の準備のために、細胞ペレットを４０μｌの１×ＬＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファー（Invitrogen、カタログ番号ＮＰ０００８）＋２×Ｈａｌｔホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Thermo Scientific、カタログ番号１８６１２８４）で再懸濁させた後、それぞれを５に設定されたマイクロチップソニケーターを用いて８秒〜１０秒超音波処理した。５μｌの１０×ＮｕＰａｇｅ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ（５０ｍＭ  ＤＴＴを含む）を各サンプルに添加した後、ＰＣＲ機器において７０℃で１０分間熱変性させた。ホスホ−ｍｕ２ブロットについては、１サンプル当たり合計１０μｌを４％〜２０％  Ｔｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  ２６ウェルゲル（Biorad、カタログ番号３４５−００３４）の各レーンに、及びｍｕ２ブロットについては１レーン当たり１０μｌを４％〜１２％  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（＋ＭＥＳバッファー）ＮｕＰＡＧＥ  ２６ウェルゲル（Invitrogen、カタログ番号ＷＧ１４０３ＢＸ１０）に充填した。対照については、２ｎｇのホスホ−ｍｕ２又は２０ｎｇのｍｕ２／Ｆｌａｇタンパク質を各ゲルの最後のウェルに充填した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、各ゲル上のサンプルを、ｉＢｌｏｔを用いてＰＶＤＦ膜へと移し、膜はＴＢＳＴ＋５％ミルクで１時間ブロッキングした後、５分間〜１０分間ＴＢＳＴで３回洗浄した。Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎゲルを、ＴＢＳＴ＋５％  ＢＳＡ中のウサギ抗ホスホ−ｍｕ２（１：５０００、New England Peptideにより作製され、Lexiconでアフィニティー精製されたウサギポリクローナル抗体）を用いてプローブした一方で、ＮｕＰＡＧＥゲルは、ＴＢＳＴ＋５％ミルク中のマウス抗Ｆｌａｇ（１：５００、Sigma、カタログ番号Ｆ１８０４）を用いてプローブして、これらの一次抗体はロッカーにおいて４℃で一晩インキュベートした。
【０１５７】
４日目、ウェスタンブロット膜を５分間〜１０分間ＴＢＳＴで３回洗浄して、ＴＢＳＴ＋５％ミルク中の抗ウサギ−ＨＲＰ（１：２０００、BioRad、カタログ番号１７０−６５１５）又は抗マウス−ＨＲＰ（１：２０００、Biorad、カタログ番号１７０−６５１６）を用いて室温で１時間プローブして、１０分間ＴＢＳＴで３回洗浄して、ＶｅｒｓａｄｏｃにおいてＥＣＬ試薬（GE Healthcare、カタログ番号ＲＰＮ２１３２）を用いて発光させた（developed）。最後に、１０分間３０秒毎に撮影するようにカメラを設定して、各ブロットについて飽和シグナルのない最良の画像を保存した（シグナルが飽和すると、バンドが赤色に強調表示される）。各バンドの容量分析を行い、密度値を得た。各サンプルについてのパーセント阻害を、初めに総Ｍｕ２発現レベルに正規化した後、０％対照及び１００％対照と比較することによって算出した。次いでＩＣ５０値を、エクセルのフィッティングソフトウェアを用いて算出した。
【０１５８】
５．６．３６．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ
様々な本発明の化合物で得られたｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを下記表１に提示する。表１において、「ＭＷ」は分子量を意味し、「Ｐ８１アッセイ」は上記のＰ８１フィルタープレートアッセイを表し、「ＣＢＡ」は上記のＨＥＫ２８１細胞ベースアッセイを表し、「−−」は所与のアッセイの結果が得られなかったことを意味し、「＊」は１．０μＭ以下の値を意味し、「＊＊」は０．１μＭ以下の値を意味し、「＊＊＊」は０．０１μＭ以下の値を意味する。
【０１５９】
【表１】
0006472450.tif 000082
【０１６０】
0006472450.tif 000083
【０１６１】
0006472450.tif 000084
【０１６２】
上記に挙げられた全ての公報（例えば特許及び特許出願）はその全体が、引用することにより本明細書の一部をなす。
【図１】
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