(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
反復投与用水性眼科用懸濁液組成物であって、
以下の式Ｉ：
【化１】
0006522592.tif 000023
Ｉ
［式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ複素環、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯＲ１５、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＥＲ１３、および（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択され；または
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１または２つの環ヘテロ原子を有する飽和４〜７員の複素環を形成し、この際、複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、複素環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される０、１、または２つの基で置換され；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員の単環式ヘテロアリールであり、この際、各ヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択される１、２、または３つの基により置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、各存在ごとに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノより独立して選択される０、１または２つの基で置換される］
の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩；
ここで、該組成物中の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、１．０ｗ／ｖ％超であるが４．０ｗ／ｖ％未満である；
８０ｗ／ｖ％以上の水、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを懸濁する懸濁化剤、荷電性および／または塩型のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、保存剤、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、および浸透圧剤からなる群より選択される成分が含まれる眼科用媒体；
を含み、
ここで、該懸濁化剤がヒドロキシエチルセルロースであり；
ここで、該保存剤が塩化ベンザルコニウムであり；そして
ここで、該組成物が６．０〜７．８の範囲のｐＨ、および２００〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する、組成物。
【請求項２】
緩衝剤およびポリオールを含み、緩衝剤がホウ酸塩である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
ポリオールがマンニトールおよび／もしくはソルビトールを含み、ならびに／またはポリオールがプロピレングリコールおよび／もしくはグリセロールを含む、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
マンニトールおよび／またはソルビトールが組成物中に、約０．１５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満の濃度で存在し、プロピレングリコールおよび／またはグリセロールが組成物中に約０．５ｗ／ｖ％超かつ約１．８ｗ／ｖ％未満の濃度で存在し、およびホウ酸塩が組成物中に、約０．１ｗ／ｖ％超かつ約０．４ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する、請求項３に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが次からなる群より選択される、請求項１〜４に記載の眼科用組成物：
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−クロロ−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−ブチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−イソペンチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−プロパノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−ブタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（８−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロブタンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（エチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−７−プロパノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−メチル−４−（１−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−６−メチル−４−（１−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸メチル；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（エチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド。
【請求項６】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドがＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１〜５のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項７】
組成物中の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度が約１．８ｗ／ｖ％超、そしてさらに可能ならば２．５ｗ／ｖ％超であるが、典型的には約３．３ｗ／ｖ％未満、そしてさらに可能ならば約２．３ｗ／ｖ％未満である、請求項１〜６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項８】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが組成物中に、次の範囲のうち１つ：約１．８ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；および約１．８ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満、の濃度で存在する、請求項１〜７のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項９】
組成物の重量オスモル濃度が２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、請求項１〜８のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが抗血管新生薬および／または抗新血管形成剤であり、眼底の病態を治療する（すなわち、抑制、阻止および／または潜在的に改善する）、請求項１〜９のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底の病態が眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である、前記眼科用組成物。
【請求項１１】
眼底での病態が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（滲出型または萎縮型）、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性／感染性網膜新血管形成／浮腫（例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症）、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症（網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症）、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項１〜１０のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
眼底の病態が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項１〜１１のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが、眼底で、プロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはＶＥＧＦ受容体より介在される病態を治療する請求項１〜１２のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である、前記組成物。
【請求項１４】
２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する、請求項１〜１３のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
ＨＥＣが組成物中に約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．７ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
ＨＥＣの重量平均分子量が典型的には約５０，０００〜約２，０００，０００、より典型的には約２５０，０００〜約１，５００，０００、さらにより典型的には約７００，０００〜約１，３００，０００、そしてさらにより典型的には約９００，０００〜約１，１００，０００である、請求項１５に記載の眼科用組成物。
【請求項１７】
眼科用組成物であって、
以下の式Ｉ：
【化１】
0006522592.tif 000024
Ｉ
［式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ複素環、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯＲ１５、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＥＲ１３、および（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択され；または
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１または２つの環ヘテロ原子を有する飽和４〜７員の複素環を形成し、この際、複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、複素環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される０、１、または２つの基で置換され；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員の単環式ヘテロアリールであり、この際、各ヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択される１、２、または３つの基により置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、各存在ごとに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノより独立して選択される０、１または２つの基で置換される］
の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩；
ここで、該組成物中の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、１．０ｗ／ｖ％超であるが４．０ｗ／ｖ％未満である；
８０ｗ／ｖ％以上の水、保存剤、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、および浸透圧剤からなる群より選択される１つの成分が含まれる眼科用媒体；
を含み、
該組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリン誘導体を、１．５ｗ／ｖ％以上かつ１０．０ｗ／ｖ％以下の濃度でさらに含み；
ここで、該１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが溶液に溶解しており；
ここで、該組成物がｐＨ調節剤として硫酸を使用して調節された４．０以上かつ５．５以下のｐＨを有し；
ここで、該保存剤が、高分子第４級アンモニウム化合物である、
眼科用組成物。
【請求項１８】
シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１７に記載の眼科用組成物。
【請求項１９】
シクロデキストリン誘導体が、組成物中に、１．５ｗ／ｖ％以上、より典型的には３．０ｗ／ｖ％以上、さらにより可能ならば３．５ｗ／ｖ％以上、そしてさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ％以上であるが、典型的には１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には７．２％ｗ／ｖ以下、さらにより典型的には５．５ｗ／ｖ％以下、そしてさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ以下の濃度で存在する、請求項１８に記載の眼科用組成物。
【請求項２０】
シクロデキストリン誘導体が組成物中に３．５ｗ／ｖ％以上かつ７．２ｗ／ｖ％以下、そしてより典型的には４．５ｗ／ｖ％以上かつ５．５ｗ／ｖ％以下の濃度で存在する、請求項１８に記載の眼科用組成物。
【請求項２１】
４．３以上であるが、典型的には５．０以下、そしてさらにより典型的には４．７以下のｐＨを有する、請求項１７〜２０のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項２２】
４．０以上かつ５．０以下、そしてより好ましくは４．３以上かつ４．７以下のｐＨを有する、請求項１７〜２１のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項２３】
硫酸がｐＨ調節剤の実質的な部分（substantial  portion）（７０重量％以上）、実質的にその全体（９０ｗｔ％以上）またはその全体である、請求項１７に記載の眼科用組成物。
【請求項２４】
ｐＨ調節剤が、組成物中に、０．００１ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には０．０５ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満、そしてさらにより典型的には０．５ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する、請求項２３に記載の眼科用組成物。
【請求項２５】
荷電性および／または塩型のＣＭＣがＮａＣＭＣである、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項２６】
組成物中の懸濁化剤の濃度が、約０．０５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１ｗ／ｖ％以上、そしてさらにより典型的には約０．１５ｗ／ｖ％以上、かつ、約０．７ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．５ｗ／ｖ％未満、そしてさらにより典型的には約０．３ｗ／ｖ％未満である、請求項２５に記載の眼科用組成物。
【請求項２７】
懸濁化剤の濃度が約０．０５ｗ／ｖ％以上かつ約０．７ｗ／ｖ％未満；約０．１ｗ／ｖ％以上かつ約０．５ｗ／ｖ％未満；約０．１５ｗ／ｖ％以上かつ約０．３ｗ／ｖ％未満である、請求項２５に記載の眼科用組成物。
【請求項２８】
組成物中のＮａＣＭＣ濃度が、約０．３ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．６ｗ／ｖ％以上、そしてさらにより典型的には約０．８ｗ／ｖ％以上であるが、典型的には約２．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には約１．５ｗ／ｖ％以下、そしてさらにより典型的には約１．３ｗ／ｖ％以下である、請求項２５〜２７のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項２９】
ＮａＣＭＣの濃度が、約０．３ｗ／ｖ％以上かつ約２．０ｗ／ｖ％以下；約０．６ｗ／ｖ％以上かつ約１．５ｗ／ｖ％以下；約０．８ｗ／ｖ％以上かつ約１．３ｗ／ｖ％以下である、請求項２５〜２７のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３０】
組成物の粘度が５センチポアズ（ｃＰ）以上、さらに約１２ｃＰ以上、そしてさらにより典型的には約２０ｃＰ以上であり、かつ、典型的には約１００ｃＰ未満、より典型的には約６５ｃＰ未満、そしてさらにより典型的には約５０ｃＰ未満である、請求項２５〜２９のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３１】
組成物の粘度が約５ｃＰ以上かつ約１００ｃＰ以下、約１５ｃＰ以上かつ約６５ｃＰ以下；約２０ｃＰ以上かつ約５０ｃＰ以下である、請求項２５〜２９のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のうちいずれかに記載の眼科用組成物を眼の角膜に送達するように構成されたディスペンサ内に設けられる、請求項１〜３１のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３３】
ディスペンサが、組成物の個々の点眼薬を眼の角膜の外面に投薬する点眼器である、請求項３２に記載の眼科用組成物。
【請求項３４】
眼を治療するための請求項１〜３３のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼科用組成物が眼の角膜に局所的に投薬され、請求項３２および３３の場合に、眼科用組成物がディスペンサを使用して眼の角膜に投薬されることを特徴とする、前記眼科用組成物。
【請求項３５】
組成物中の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度が約１．８ｗ／ｖ％超、そしてさらに可能ならば２．５ｗ／ｖ％超であるが、典型的には約３．３ｗ／ｖ％未満、そしてさらに可能ならば約２．３ｗ／ｖ％未満である、請求項１７〜２４のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３６】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが組成物中に、次の範囲のうち１つ：約１．８ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；および約１．８ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満、の濃度で存在する、請求項１７〜２４または３５のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３７】
組成物の重量オスモル濃度が２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、請求項１７〜２４、３５または３６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項３８】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが抗血管新生薬および／または抗新血管形成剤であり、眼底の病態を治療する（すなわち、抑制、阻止および／または潜在的に改善する）、請求項１７〜２４または３５〜３７のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底の病態が眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である、前記眼科用組成物。
【請求項３９】
眼底での病態が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（滲出型または萎縮型）、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性／感染性網膜新血管形成／浮腫（例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症）、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症（網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症）、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項１７〜２４または３５〜３８のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項４０】
眼底の病態が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項１７〜２４または３５〜３９のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【請求項４１】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが、眼底で、プロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはＶＥＧＦ受容体より介在される病態を治療する請求項１７〜２４または３５〜４０のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である、前記組成物。
【請求項４２】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドがＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、請求項１７〜２４または３５〜４１のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含有する反復投与用局所眼科用組成物、および眼の病態または疾患の治療へのその使用に関する。より具体的には、本発明は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（例えば、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド）を含有する、反復投与での水性眼科用組成物（例えば、溶液、懸濁液、乳剤等）、および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）等の眼底での眼の病態または疾患を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＤ等の眼疾患は、眼底、特に網膜、脈絡膜およびその周辺組織に悪影響を及ぼすものであり、その治療は非常に困難である。眼底への到達性（accessibility）が、この困難さの主因の１つである。最近では、大部分の眼底または網膜／脈絡膜疾患が、硝子体内注射を使用して治療され、これは網膜に近接する硝子体で薬剤を送達する。この手法では、眼底が、薬剤が眼底での疾患を治療するのに有効であり得る十分高い薬剤濃度に曝露される。
【０００３】
当然、薬剤の硝子体内投与は、重大な欠点に悩まされる。患者は、典型的には針を眼に差し込むことを嫌う。さらに、薬剤のそのような投与は、通常、医師または他の訓練された者により実施されるべきであり、彼らは、典型的には患者に病院または他の医療機関を頻繁に訪れてそのような投与を受けるよう求める。これらの欠点の両方が、患者の薬剤投与の低コンプライアンス、当然であるスケジューリングの問題、および人回避（human  avoidance）等を引き起こし得る。さらに、硝子体内治療での、注射に関連する危険性、例えば眼内炎、網膜剥離、白内障、眼内炎症および投与に関連するその他等が、この手段を魅力ないものとしている。
【０００４】
これらの欠点に対応して、眼科用医薬品業界は、硝子体内投与によりなお供給されるが長期間にわたり薬剤をもたらす徐放性処方物を提供する努力を行なってきた。これらの処方物は患者に頻繁には投与されず、これにより患者への投与負担を軽減し得る。しかし、そのような処方物は、眼に処方物を導入するために比較的大きなゲージ針をしばしば使用し、この針は、標準的な硝子体内注射に関連する上述の多様な危険性を増加させ得ることから、さらなる危険性を与え得る。
【０００５】
眼科用医薬品業界はまた、徐放性をもたらし得、および／または詰め替え可能である薬剤送達装置を創出する努力を行ってきた。そのような装置は、徐放性処方物のように、患者への薬剤投与負担を低減し、また、典型的には硝子体内注射の必要性を回避し得る。しかし、そのような装置の適用は比較的侵襲的な手術の実施を必要とする場合が多く、また、詰め替え可能な装置である場合、患者は典型的には病院または他の医療機関を比較的頻繁に訪問する必要が依然としてある。
【０００６】
注射および装置とは異なり、眼科用医薬品業界は、水性組成物の局所投与が非侵襲的で非常に便利であることを見出してきた。しかし、そのような組成物の局所投与は、ＡＭＤ、糖尿病網膜症およびその他多くの眼底疾患治療に有効でないことが見出されてきた。眼科用医薬品業界は、概して、局所的に投薬すると直ちに、眼底に薬剤の十分な濃度をもたらすように角膜、強膜および／または結膜に浸透する薬剤を発見できていない。したがって、角膜、強膜および／または結膜に浸透する薬剤の発見は、それ自体重要な成果である。しかし、そのような薬剤の発見後、他の障害が、これらの薬剤が眼に安全に、有効に（effectively）、および効果的に（efficaciously）適用し得る水性の局所眼科用組成物に有効に処方されるのを妨げている。例えば、効力を達成するために、組成物中に非常に高濃度の薬剤を提供する必要があるが、そのような濃度は有毒性や所望されない全身曝露等の副作用を引き起こす可能性がある。別の例では、そのような薬剤は、薬剤の疎水性、局所眼科用組成物で通常使用される賦形剤との薬剤の高い反応性に起因して、または他の理由で、水性組成物で提供するのは困難な場合がある。
【０００７】
凝集は、本明細書で記載される疎水性の眼科用薬剤には特に厄介である可能性がある。疎水性薬剤は水性の局所眼科用組成物内で特に凝集する傾向があることが知られ、そのような凝集を防ぐのは特に困難であり得、またそのような凝集は組成物の安定性問題や潜在的な他の品質的問題を引き起こし得る。さらに、薬剤の凝集に関する追加的または代替的な要因が眼科用組成物に存在する可能性があり、また、凝集が薬剤の疎水性に起因するという予測からこれらを特定することが特に困難であり得ることが認められてきた。そのような状況では、追加的または代替的な要因は非常に様々であり予測できず、特に解決が難しい上記要因を作り出している。
【０００８】
上述を考慮すると、局所的に投薬され得、薬剤を眼底の疾患または眼底に関連する疾患を治療するのに所望される濃度で眼底に供給し得、また眼科用医薬品業界が眼底を治療するために薬剤を局所的に投薬することを以前より試みてきた際に遭遇した問題を回避する、眼科用組成物を提供することが特に所望されると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、反復投与用の水性眼科用組成物が提供される。組成物は眼底での病態を治療するのに好適な有効濃度の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ここで１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは以下の式Ｉからの化合物であり：
【化１】
0006522592.tif 000002
Ｉ
式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ複素環、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯＲ１５、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＥＲ１３、および（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する原子と互いに組み合わされて、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１または２つの環ヘテロ原子を有する飽和４〜７員の複素環を形成し、この際、複素環はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、複素環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される０、１、または２つの基より置換され；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員の単環式ヘテロアリールであり、その際、各ヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択される１、２、または３つの基により置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、各存在ごとに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノより独立して選択される０、１または２つの基で置換される。組成物はさらに、８０ｗ／ｖ％以上の水、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、懸濁化剤、浸透圧剤および保存剤からなる群より選択される２以上の成分が含まれる眼科用媒体を含む。組成物は、好ましくは４〜９のｐＨ、および２００〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【００１０】
好ましい実施形態では、眼科用組成物は、緩衝剤およびポリオールを含み、この場合、緩衝剤はホウ酸塩である。追加的または代替的な好ましい実施形態では、ポリオールはマンニトールおよび／またはソルビトールを含み、および／または、ポリオールはプロピレングリコールおよび／またはグリセロールを含む。マンニトールおよび／またはソルビトールは、組成物中に存在する場合、好ましくは、組成物中に約０．１５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する。プロピレングリコールおよび／またはグリセロールは、組成物に存在する場合、好ましくは組成物中に、約０．５ｗ／ｖ％超かつ約１．８ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する。ホウ酸塩は、組成物中に存在する場合、好ましくは、組成物中に、約０．１ｗ／ｖ％超かつ約０．４ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する。
【００１１】
追加的または代替的な好ましい実施形態では、保存剤が組成物中に存在し、塩化ベンザルコニウムおよび高分子第４級アンモニウム化合物からなる群より選択される。さらなる追加的または代替的な好ましい実施形態では、組成物のｐＨは、６．０〜７．８の範囲であり、組成物の重量オスモル濃度は２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
【００１２】
追加的または代替的な好ましい実施形態では、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドはＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである。好ましくは、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、組成物中では、約０．１ｗ／ｖ％超、より典型的には約０．４ｗ／ｖ％超、さらにより典型的には約１．０ｗ／ｖ％超、および潜在的には約１．８ｗ／ｖ％超およびさらに可能ならば２．５ｗ／ｖ％超であるが、典型的には約５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には約４．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約３．３ｗ／ｖ％未満、およびさらに可能ならば約２．３ｗ／ｖ％未満である。
【００１３】
追加的または代替的には、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、組成物中に、次の範囲のうち１つの濃度：約０．４ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；約０．４ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満；約１．８ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；および約１．８ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満で、存在する。
【００１４】
別の追加的または代替的な実施形態では、眼科用組成物は懸濁化剤を含む。好ましくは、懸濁化剤はセルロース誘導体である。より好ましくは、懸濁化剤はヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である。組成物に存在する場合、セルロース誘導体、特にＨＥＣは、組成物中に、約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．７ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する。ＨＥＣでは、好ましい重量平均分子量は、典型的には約５０，０００〜約２，０００，０００、より典型的には約２５０，０００〜約１，５００，０００、さらにより典型的には約７００，０００〜約１，３００，０００、およびさらにより典型的には約９００，０００〜約１，１００，０００である。
【００１５】
別の追加的または代替的な実施形態では、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは抗血管新生薬および／または抗新血管形成剤（anti-neovascularization  agent）であり、眼底での病態を治療し（すなわち、抑制、阻止および／または潜在的に改善する）、この場合、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である。別の追加的または代替的な実施形態として、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは眼底でのプロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはＶＥＧＦ受容体による病態を治療し、この場合、眼底の病態は眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である。眼の眼底での病態は、好ましくは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（滲出型または萎縮型）、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性／感染性網膜新血管形成／浮腫（例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症（multifocal  inner  choroidopathy））、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症（網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症）、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される。１つの非常に好ましい実施形態では、眼底での病態は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。
【００１６】
非常に好ましい実施形態では、眼科用組成物は、懸濁化剤としてＨＥＣを使用して上述のような懸濁形態となる場合、組成物はさらに、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの凝集を改善する荷電性および／または塩型のＣＭＣを含み得る。好ましくは、荷電性および／または塩型のＣＭＣはＮａＣＭＣである。懸濁化剤、特にＨＥＣの濃度は、組成物中で、約０．０５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．１５ｗ／ｖ％以上であり、また、約０．７ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．５ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．３ｗ／ｖ％未満である。追加的または代替的には、懸濁化剤、特にＨＥＣの濃度は、約０．０５ｗ／ｖ％以上かつ約０．７ｗ／ｖ％未満；約０．１ｗ／ｖ％以上かつ約０．５ｗ／ｖ％未満；約０．１５ｗ／ｖ％以上かつ約０．３ｗ／ｖ％未満である。荷電性および／または塩型のＣＭＣ、特にＮａＣＭＣの濃度は、組成物で、約０．３ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．６ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．８ｗ／ｖ％以上であるが、典型的には約２．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には約１．５ｗ／ｖ％以下、およびさらにより典型的には約１．３ｗ／ｖ％以下である。追加的または代替的には、荷電性および／または塩型のＣＭＣ、ＮａＣＭＣの濃度は、約０．３ｗ／ｖ％以上かつ約２．０ｗ／ｖ％以下；約０．６ｗ／ｖ％以上かつ約１．５ｗ／ｖ％以下；約０．８ｗ／ｖ％以上かつ約１．３ｗ／ｖ％以下である。そのような実施形態では、組成物の粘度は、５センチポアズ（ｃＰ）以上、さらに約１２ｃＰ以上、およびさらにより典型的には約２０ｃＰ以上、および典型的には約１００ｃＰ未満、より典型的には約６５ｃＰ未満、およびさらにより典型的には約５０ｃＰ未満である。追加的または代替的には、組成物の粘度は、約５ｃＰ以上約１００ｃＰ以下、約１５ｃＰ以上約６５ｃＰ以下；約２０ｃＰ以上約５０ｃＰ以下である。
【００１７】
別の特に好ましい代替的または追加的な実施形態では、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは溶液に溶解され、懸濁した１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを有するものとは対照的に、局所水性（local  aqueous）組成物を形成する。そのような実施形態では、組成物は、好ましくはさらにβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリン誘導体を含む。より好ましくは、シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組合せからなる群より選択される。シクロデキストリン誘導体は、存在する場合、典型的には、組成物中に、１．５ｗ／ｖ％以上、より典型的には３．０ｗ／ｖ％以上、さらにより可能ならば３．５ｗ／ｖ％以上、およびさらにより可能ならば４．５ｗ／ｖ以上であるが、典型的には１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には７．２ｗ／ｖ％以下、さらにより典型的には５．５ｗ／ｖ％以下、およびさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ以下の濃度で存在し、および／または、この際、シクロデキストリン誘導体は、組成物中に、１．５ｗ／ｖ％以上かつ１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には３．５ｗ／ｖ％以上かつ７．２ｗ／ｖ％以下、およびさらにより典型的には４．５ｗ／ｖ％以上かつ５．５ｗ／ｖ％以下の濃度で存在する。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解を促進するために、組成物（すなわち溶液）は、好ましくは４．０以上およびさらにより典型的には４．３以上であるが、典型的には５．５以下、より典型的には５．０以下およびさらにより典型的には４．７以下のｐＨを有し、および／または、組成物は、４．０以上かつ５．０以下、およびより好ましくは４．３以上かつ４．７以下のｐＨを有する。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの可溶化をなおさらに促進するために、組成物はさらに、硫酸、リン酸、乳酸、酢酸、グルコロン酸（glucoronic  acid）またはメタスルホン酸（methasulfonic  acid）およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるｐＨ調節剤を含む。なおより好ましくは、ｐＨ調節剤は、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。硫酸が、ｐＨ調節剤の実質的な部分（７０重量％以上）、実質的にその全体（９０重量％以上）またはその全体として特に好ましい。ｐＨ調節剤は、組成物中に、０．００１ｗ／ｖ％以上、より典型的には０．０５ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には０．５ｗ／ｖ％以上であるが、５．０ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する。したがって、ｐＨ調節剤は、好ましくは、組成物中に、０．００１ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には０．０５ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には０．５ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する。
【００１８】
別の追加的または代替的な実施形態では、組成物は、組成物を眼の角膜まで送達するように構成されたディスペンサ内に設けられる。ディスペンサは、好ましくは、組成物の各液滴を眼の角膜外表面に投薬する（dispense）点眼器である。
【００１９】
本発明はまた、眼の治療方法に関する。方法は、上述または後述の実施形態での方法のうちいずれかで、組成物を眼の角膜に局所的に投薬することを含み、ディスペンサに設けられる場合、眼科用組成物は、ディスペンサを使用して眼の角膜に投薬される。
特定の実施系では、例えば以下が提供される：
（項目１）
眼底での病態を治療するのに好適な有効濃度の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、ここで１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは以下の式Ｉからの化合物：
【化１】
0006522592.tif 000003
Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ複素環、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯＲ１５、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＥＲ１３、および（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択され；または
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１または２つの環ヘテロ原子を有する飽和４〜７員の複素環を形成し、この際、複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、複素環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される０、１、または２つの基より置換され；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員の単環式ヘテロアリールであり、この際、各ヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択される１、２、または３つの基により置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、各存在ごとに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノより独立して選択される０、１または２つの基で置換される；および
８０ｗ／ｖ％以上の水、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、懸濁化剤、浸透圧剤および保存剤からなる群より選択される２以上の成分が含まれる眼科用媒体；
を含む反復投与用水性眼科用組成物であって、
該組成物がｐＨ４〜９の範囲であり、２００〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度である、組成物。
（項目２）
緩衝剤およびポリオールを含み、緩衝剤がホウ酸塩である、項目１に記載の眼科用組成物。
（項目３）
ポリオールがマンニトールおよび／もしくはソルビトールを含み、ならびに／またはポリオールがプロピレングリコールおよび／もしくはグリセロールを含む、項目１または２に記載の眼科用組成物。
（項目４）
マンニトールおよび／またはソルビトールが組成物中に、約０．１５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満の濃度で存在し、プロピレングリコールおよび／またはグリセロールが組成物中に約０．５ｗ／ｖ％超かつ約１．８ｗ／ｖ％未満の濃度で存在し、およびホウ酸塩が組成物中に、約０．１ｗ／ｖ％超かつ約０．４ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する、項目３に記載の眼科用組成物。
（項目５）
保存剤が組成物中に存在し、塩化ベンザルコニウムおよび高分子第４級アンモニウム化合物からなる群より選択される、項目１〜４のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目６）
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが次からなる群より選択される、項目１〜５に記載の眼科用組成物：
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−クロロ−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼ
ピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−ブチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−イソペンチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−プロパノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−ブタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（８−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロブタンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（エチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−７−プロパノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−メチル−４−（１−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−６−メチル−４−（１−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸メチル；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（エチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド。
（項目７）
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドがＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである、項目１〜６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目８）
組成物中の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度が約０．１ｗ／ｖ％超、より典型的には約０．４ｗ／ｖ％超、さらにより典型的には約１．０ｗ／ｖ％超、および潜在的には約１．８ｗ／ｖ％超、およびさらに可能ならば２．５ｗ／ｖ％超であるが、典型的には約５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には約４．０ｗ／ｖ％未満およびさらにより典型的には約３．３ｗ／ｖ％未満およびさらに可能ならば約２．３ｗ／ｖ％未満である、項目１〜７のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目９）
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが組成物中に、次の範囲のうち１つ：約０．４ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；約０．４ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満；約１．８ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；および約１．８ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満、の濃度で存在する、項目１〜８のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１０）
組成物のｐＨが６．０〜７．８の範囲であり、組成物の重量オスモル濃度が２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、項目１〜９のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１１）
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが抗血管新生薬および／または抗新血管形成剤であり、眼底の病態を治療する（すなわち、抑制、阻止および／または潜在的に改善する）、項目１〜１０のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底の病態が眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である、前記眼科用組成物。
（項目１２）
眼底での病態が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（滲出型または萎縮型）、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性／感染性網膜新血管形成／浮腫（例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症）、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症（網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症）、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、項目１〜１１のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１３）
眼底の病態が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、項目１〜１２のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１４）
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが、眼底で、プロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはＶＥＧＦ受容体より介在される病態を治療する項目１〜１３のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である、前記組成物。
（項目１５）
６．０〜７．８の範囲のｐＨを有し、２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する、項目１〜１４のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１６）
懸濁化剤を含む、項目１〜１５のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１７）
懸濁化剤がセルロース誘導体である、項目１〜１６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１８）
懸濁化剤がヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、項目１〜１７のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目１９）
ＨＥＣが組成物中に約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．７ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する、項目１８に記載の眼科用組成物。
（項目２０）
ＨＥＣの重量平均分子量が典型的には約５０，０００〜約２，０００，０００、より典型的には約２５０，０００〜約１，５００，０００、さらにより典型的には約７００，０００〜約１，３００，０００およびさらにより典型的には約９００，０００〜約１，１００，０００である、項目１８または１９に記載の眼科用組成物。
（項目２１）
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが溶液に溶解している、項目１〜１４のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目２２）
β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体およびそれらの組合せからなる群より選択されるシクロデキストリン誘導体をさらに含む、項目２１に記載の眼科用組成物。
（項目２３）
シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目２２に記載の眼科用組成物。
（項目２４）
シクロデキストリン誘導体が、組成物中に、１．５ｗ／ｖ％以上、より典型的には３．０ｗ／ｖ％以上、さらにより可能ならば３．５ｗ／ｖ％以上、およびさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ％以上であるが、典型的には１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には７．２％ｗ／ｖ以下、さらにより典型的には５．５ｗ／ｖ％以下、およびさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ以下の濃度で存在する、項目２２または２３に記載の眼科用組成物。
（項目２５）
シクロデキストリン誘導体が組成物中に１．５ｗ／ｖ％以上かつ１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には３．５ｗ／ｖ％以上かつ７．２ｗ／ｖ％以下、およびさらにより典型的には４．５ｗ／ｖ％以上かつ５．５ｗ／ｖ％以下の濃度で存在する、項目２２または２３に記載の眼科用組成物。
（項目２６）
４．０以上およびさらにより典型的には４．３以上であるが、典型的には５．５以下、より典型的には５．０以下およびさらにより典型的には４．７以下のｐＨを有する、項目２１〜２５のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目２７）
４．０以上かつ５．０以下、およびより好ましくは４．３以上かつ４．７以下のｐＨを有する、項目２１〜２６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目２８）
硫酸、リン酸、乳酸、酢酸、グルコロン酸（glucoronic  acid）またはメタスルホン酸（methasulfonic  acid）およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるｐＨ調節剤をさらに含む、項目２１〜２７のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目２９）
ｐＨ調節剤が、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２８のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目３０）
ｐＨ調節剤が硫酸を含む、項目２９に記載の眼科用組成物。
（項目３１）
硫酸がｐＨ調節剤の実質的な部分（substantial  portion）（７０重量％以上）、実質的にその全体（９０ｗｔ％以上）またはその全体である、項目３０に記載の眼科用組成物。
（項目３２）
ｐＨ調節剤が、組成物中に、０．００１ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には０．０５ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には０．５ｗ／ｖ％以上かつ５．０ｗ／ｖ％未満の濃度で存在する、項目２８〜３１のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目３３）
荷電性および／または塩型のＣＭＣをさらに含む、項目１６〜２０のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目３４）
荷電性および／または塩型のＣＭＣがＮａＣＭＣである、項目３３に記載の眼科用組成物。
（項目３５）
組成物中の懸濁化剤の濃度が、約０．０５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．１５ｗ／ｖ％以上、かつ、約０．７ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．５ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．３ｗ／ｖ％未満である、項目３３または３４に記載の眼科用組成物。
（項目３６）
懸濁化剤の濃度が約０．０５ｗ／ｖ％以上かつ約０．７ｗ／ｖ％未満；約０．１ｗ／ｖ％以上かつ約０．５ｗ／ｖ％未満；約０．１５ｗ／ｖ％以上かつ約０．３ｗ／ｖ％未満である、項目３３または３４に記載の眼科用組成物。
（項目３７）
組成物中のＮａＣＭＣ濃度が、約０．３ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．６ｗ／ｖ％以上およびさらにより典型的には約０．８ｗ／ｖ％以上であるが、典型的には約２．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には約１．５ｗ／ｖ％以下、およびさらにより典型的には約１．３ｗ／ｖ％以下である、項目３４〜３６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目３８）
ＮａＣＭＣの濃度が、約０．３ｗ／ｖ％以上かつ約２．０ｗ／ｖ％以下；約０．６ｗ／ｖ％以上かつ約１．５ｗ／ｖ％以下；約０．８ｗ／ｖ％以上かつ約１．３ｗ／ｖ％以下である、項目３４〜３６のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目３９）
組成物の粘度が５センチポアズ（ｃＰ）以上、さらに約１２ｃＰ以上、およびさらにより典型的には約２０ｃＰ以上であり、かつ、典型的には約１００ｃＰ未満、より典型的には約６５ｃＰ未満、およびさらにより典型的には約５０ｃＰ未満である、項目３３〜３８のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目４０）
組成物の粘度が約５ｃＰ以上かつ約１００ｃＰ以下、約１５ｃＰ以上かつ約６５ｃＰ以下；約２０ｃＰ以上かつ約５０ｃＰ以下である、項目３３〜３８のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目４１）
項目１〜４０のうちいずれかに記載の眼科用組成物を眼の角膜に送達するように構成されたディスペンサ内に設けられる、項目１〜４０のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
（項目４２）
ディスペンサが、組成物の個々の点眼薬を眼の角膜の外面に投薬する点眼器である、項目４１に記載の眼科用組成物。
（項目４３）
眼の治療方法であって、
項目１〜４２のうちいずれかに記載の組成物を眼の角膜に局所的に投薬することを含み、項目４１および４２の場合に、眼科用組成物がディスペンサを使用して眼の角膜に投薬される、前記方法。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、１Ｈ−インドール−１−カルボアミを含有する複数の異なる反復投与用局所眼科用組成物の、対照と比較した場合の、有効性および効力（efficacy）を示すグラフである。
【図２】図２は、０％１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含有する対照と比較した場合の、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含有する反復投与用の局所眼科用組成物の追加の効力を示すグラフである。
【図３】図３は、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含有する局所水性眼科用組成物の投薬後の眼の複数箇所でのＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度対時間のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含有する、反復投与での局所眼科用組成物の提供を前提とし、この場合、その組成物は点眼薬または別の手段として局所的に眼に投薬され得、眼底での眼疾患を有効に治療し得る。治療される眼の病態（例えば、疾患）は、血管新生および／または新血管形成の存在の一因となる、またはそれに代表されるいずれの疾患でもあり得る。したがって、本発明の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、抗血管新生薬および／または抗新血管形成剤であり、網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成を治療する（すなわち、抑制、阻止および／または潜在的に改善する（reverse））。本明細書で用いられる場合、後眼杯は脈絡膜、網膜色素上皮、および強膜を含む。しかし、後眼杯の治療は、脈絡膜、網膜色素上皮、および強膜のうちいずれか１つまたはいずれかの組み合せの治療を含み得る。追加的または代替的には、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、眼底でのプロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはＶＥＧＦ受容体が介在する病態を治療し、この場合、眼底の病態は眼の網膜または後眼杯での血管新生および／または新血管形成である。
【００２２】
眼底に悪影響を及ぼし、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含有する本発明の組成物により治療され得る眼の病態および疾患の例としては、これに限定されないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（滲出型または萎縮型）、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性／感染性網膜新血管形成／浮腫（例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性後部ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症）、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症（網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症）、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せが挙げられる。
【００２３】
眼科用組成物が局所適用用であることから、眼底に悪影響を及ぼす疾患または病態の治療が本発明の眼科用組成物の特に有益かつ驚くべき態様であることが当然理解される。しかしながら、当業者は、本明細書での開示を読むと、眼科用組成物が眼の前面の病態または疾患、コンタクトレンズ装用状態、ドライアイ、眼瞼炎、角膜ジストロフィ、外傷および角膜の手術既住（角膜移植片、ＬＡＳＩＫ、ＬＡＳＥＫ）、角膜感染症（細菌性、ウイルス性、寄生性、ヘルペス性）、角膜熱傷（化学性、アルカリ性、酸性）、角膜移植後拒絶反応、免疫性角膜疾患（類天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群）、および角膜変性症（degenerative  corneal  disease）またはそれらの組合せ等を治療するために使用され得ることを、すぐに理解するであろう。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の眼科用組成物は、眼に局所的に投薬され、網膜または後眼杯のこれらの病態のうち１以上を有効に治療し得る。組成物は好ましくは水性組成物（すなわち、溶液、懸濁液または乳剤）である。非常に好ましい実施形態では、水性組成物は、懸濁化剤としてセルロース系材料を使用した懸濁液である。
【００２５】
別段の定めがない限り、本発明の眼科用組成物の成分に用いられるパーセントは、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセントである。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、用語「ホウ酸塩」は、ホウ酸、ホウ酸塩、ホウ酸塩誘導体および他の薬学的に許容可能なホウ酸塩、またはそれらの組み合わせを指す。好適な大部分は：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のそのようなホウ酸塩である。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、用語「ポリオール」は、互いに対しトランス配置ではない２隣接炭素原子の各々に少なくとも１つの水酸基を有するいずれの化合物を含む。ポリオールは、得られた複合体が水溶性かつ薬学的に許容可能であるのであれば、直鎖状もしくは環状、置換もしくは非置換、またはその混合物であり得る。そのような化合物の例としては、糖、糖アルコール、糖酸およびウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは糖、糖アルコール、および糖酸であり、例えばこれらに限定されるものではないが：マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコール、それらの組合せ等が挙げられる。ホウ酸塩は、ポリオールと相互作用してホウ酸ポリオール複合体を形成し得る。そのような複合体の種類および比率は、互いに対しトランス配置ではない隣接炭素原子上のポリオールのＯＨ基数により決まる。成分、ポリオールおよびホウ酸塩の重量／体積パーセントが、複合体の一部としてに関わらず、それらの量を含むことが当然理解されよう。
【００２８】
本明細書で使用される場合、特定濃度（例えば、１ｗ／ｖ％）に関する語句「未満」は、特定の構成成分（例えば、抗菌性保存剤）が組成物中に全く存在しないか、または特定限界（例えば、１ｗ／ｖ％）未満の濃度で存在するかのいずれかを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、語句「の有効量」は、特定の構成成分が組成物中に、組成物の治療能（therapeutic  capability）、緩衝能、保存能（preservative  capability）および／または抗菌能に対する影響力を有するのに十分な量で存在することを意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、眼科用組成物の成分を指す場合の語句「実質的にない（free）」は、眼科用溶液にその特定の成分が全くないか、またはその特定の成分の少量のみを含むと考えられることを意味する。
【００３１】
国際特許公開第２０１０／０６６６８５号に開示された固有の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド化合物に関する合成ならびに関連する物理的および生物学的データは、引用により本明細書に組み込まれる。前記化合物および組成物は、本発明での使用に好適である。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を指す：
【化２】
0006522592.tif 000004
Ｉ
式中：
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ複素環、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯＲ１５、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＣ（Ｏ）ＥＲ１３、および（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７からなる群より選択され；または
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１または２つの環ヘテロ原子を有する飽和４〜７員の複素環を形成し、この際、複素環はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、複素環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される０、１、または２つの基より置換され；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員の単環式ヘテロアリールであり、その際、各ヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択される１、２、または３つの基により置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は、同一または異なり、独立して、各存在ごとに、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、各存在ごとに、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノより独立して選択される０、１または２つの基で置換される。
【００３３】
好ましい１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの例としては、これに限定されないが、以下のものを含む：
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−クロロ−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（シクロプロパンカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−５−（６−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−ブチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−イソペンチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−７−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−メチル−７−プロパノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−ブタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（８−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロブタンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（（エチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−エタノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−メチル−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−７−プロパノイル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−メチル−４−（１−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−４−（１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−６−メチル−４−（１−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸メチル；
Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−（（エチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（７−エタノイル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド。
【００３４】
１つの非常に好ましい１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドである。この１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの化学構造を以下に示す：
【化３】
0006522592.tif 000005
【００３５】
本発明の眼科用組成物は、本明細書に記載の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのうちいずれか１つ、または２、３、４もしくはそれ以上のいずれかの組合せを含み得ることは、理解されるべきである。
【００３６】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、その天然型または塩型で組成物中に添加されてもよい。好適な塩型としては、これに限定されないが、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩もしくはクエン酸塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの塩酸塩が非常に望ましいことが認められている。
【００３７】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、本発明の組成物中で、典型的には約０．１ｗ／ｖ％超、より典型的には約０．４ｗ／ｖ％超、さらにより典型的には約１．０ｗ／ｖ％超、および潜在的には約１．８ｗ／ｖ％超、およびさらに可能ならば２．５ｗ／ｖ％超である。さらに、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、本発明の組成物中で、典型的には約５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には約４．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約３．３ｗ／ｖ％未満、およびさらに可能ならば約２．３ｗ／ｖ％未満である。具体的には、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド濃度の下限のいずれもが１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度の好ましい範囲は、組成物中では以下のとおりである：約０．４ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；約０．４ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満；約１．８ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；および約１．８ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満。本明細書での１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのみの濃度を指し、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが組成物中の塩型で提供される場合の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド塩の重量または濃度を考慮にいれていない。
【００３８】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの平均粒度は、本発明の組成物中では、典型的には約０．０１μｍ以上、より典型的には約０．２μｍ以上、さらにより典型的には約０．５μｍ以上、および潜在的には約１．０μｍ超である。さらに、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの平均粒度は、組成物中では、典型的には約５．０μｍ以下、より典型的には約３．０μｍ以下、およびさらにより典型的には約２．０μｍ以下である。具体的には、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド濃度の下限のいずれもが１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度の好ましい範囲は、組成物中では、以下のとおりである：約０．０１μｍ以上かつ約５．０μｍ以下；約０．２μｍ以上かつ約３．０μｍ以下；約０．５μｍ以上かつ約２．０μｍ未満。懸濁液での粒度は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社の装置Ｂｌｕｅｗａｖｅで実施されるレーザ光散乱法を用いて測定される。
【００３９】
１Ｈ−インドール−カルボキサミドを含有する眼科用組成物は、眼の病態または疾患を治療するために単独で使用されてもよく、または他薬剤もしくは他の治療法と併用してもよい。他の薬剤または治療法の例としては、これに限定されないが、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）、ＶＥＧＦｔｒａｐ（ＥＹＬＥＡ（登録商標））、光線力学的治療法、酢酸アネコルタブ、ステロイド、非ステロイド抗炎症性（例えばナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナク）Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２阻害剤、シクロスポリン、デキサメタゾン、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）阻害剤（ラパマイシン、エベロリムス等）、ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）ベータ阻害剤、腫瘍壊死アルファ阻害剤、インターロイキン１β阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）βおよびαおよび受容体阻害剤、抗ＰＤＧＦ抗体、抗ＰＤＧＦＲ抗体、抗ＰＤＧＦアプタマー、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＶＥＧＦ抗体、ＰＬＧＦ抗体、ＶＥＧＦｓｃＦｖ抗体、ＶＥＧＦファミリー（Ａ〜Ｅ、ＰＬＧＦ、ニューロピリン）／ＶＥＧＦ受容体に対するｓｉＲＮＡ、古典経路、第二経路およびレクチン経路を標的とする補体阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、Ｃ５ａＲ阻害剤、Ｃ３ａＲ阻害剤、ならびにスフィンゴシン−１−リン酸阻害剤および受容体が挙げられる。
【００４０】
本発明の組成物は、典型的には保存剤を含む。見込まれる保存剤としては、これに限定されないが、過酸化水素、ポリヘキシルメチレンビグアニジン（polyhexylmethylene  biguanidine）（ＰＨＭＢ）、高分子第４級アンモニウム化合物（例えば、ポリクオタニウム−１）、塩素含有保存剤（塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、亜塩素酸系の保存剤、またはその他が挙げられる。本発明の組成物はまた、自己保存されてもよく、保存剤を含まなくてもよい。
【００４１】
本発明の組成物に有用な高分子第４級アンモニウム化合物は、抗菌効果を有し、眼科的に許容されるものである。この種類の好ましい化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；第４，０２７，０２０号；第４，４０７，７９１号；第４，５２５，３４６号；第４，８３６，９８６号；第５，０３７，６４７号および第５，３００，２８７号；およびＰＣＴ出願国際公報第９１／０９５２３号（Ｄｚｉａｂｏら）に記載されている。最も好ましい高分子アンモニウム化合物は、２，０００〜３０，０００の数平均分子量を有するポリクオタニウム１であり、別名ＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）またはＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標）として知られている。好ましくは、数平均分子量は３，０００〜１４，０００である。
【００４２】
使用される場合、高分子第４級アンモニウム化合物は、概して、本発明の組成物で、眼科用組成物の約０．００００１ｗ／ｖ％超、より典型的には約０．０００３ｗ／ｖ％超、およびさらにより典型的には約０．０００７ｗ／ｖ％超の量で使用される。さらに、高分子第４級アンモニウム化合物は、本発明の組成物で使用される場合、概して、眼科用組成物の約０．０３ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．００３ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．００１５ｗ／ｖ％未満で使用される。具体的には、高分子第４級アンモニウム化合物の濃度の下限のいずれもが高分子第４級アンモニウム化合物の濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中での高分子第４級アンモニウム化合物の濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．０００３ｗ／ｖ％超かつ約０．００３ｗ／ｖ％未満；約０．０００３ｗ／ｖ％超かつ約０．００１５ｗ／ｖ％未満；約０．０００７ｗ／ｖ％超かつ約０．００３ｗ／ｖ％未満；および約０．０００７ｗ／ｖ％超かつ約０．００１５ｗ／ｖ％未満。
【００４３】
使用される場合、ＢＡＫは、典型的には、組成物中で、眼科用組成物の０．０００５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．００１ｗ／ｖ％超、およびさらに可能ならば約０．００７ｗ／ｖ％超の濃度で存在する。さらに、ＢＡＫは、組成物に使用される場合、概して、眼科用組成物の約０．１ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．０２ｗ／ｖ％未満、およびさらに可能ならば約０．００３５ｗ／ｖ％未満の濃度で使用される。具体的には、ＢＡＫの濃度の下限のいずれもがＢＡＫの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのＢＡＫの濃度について好ましい範囲は以下のとおりである、約０．００１ｗ／ｖ％超かつ約０．０２ｗ／ｖ％未満；約０．００１ｗ／ｖ％超かつ約０．００３５ｗ／ｖ％未満；約０．００７ｗ／ｖ％超かつ約０．０２ｗ／ｖ％未満；および約０．００７ｗ／ｖ％超かつ約０．００３５ｗ／ｖ％未満。
【００４４】
上述に提示したように、眼科用組成物は、１以上のポリオールを含み得る。概して、これらのポリオールは、ホウ酸塩と組み合わせて、組成物の保存性を促進し得る。
【００４５】
好ましい実施形態では、組成物は、アルキル鎖で炭素の実質的な部分（すなわち、５０、７０または９０％超または全部）に結合する水酸基（−ＯＨ基）を有するアルキル鎖を含む糖アルコールのような適切に記載されたポリオールを含む。このポリオールのアルキル鎖は、典型的には、５炭素（ペンタン）、６炭素（ヘキサン）、７炭素（ヘプタン）またはそれらのいずれの組合せを含む。このカテゴリーに該当する好適なポリオールの例としては、これに限定されないが、マンニトール（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ヘキサン−１，２，３，４，５，６−ヘキサオール）、ソルビトール（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ヘキサン−１，２，３，４，５，６−ヘキサオール）、それらの組合せ等が挙げられる。そのような別のポリオールは、キシリトール（（２Ｒ、４Ｓ）−ペンタン−１，２，３，４，５−ペンタオール）である。含有する場合、ポリオールのこの種類は、典型的には、眼科用組成物の約０．０１ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１５ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．２５ｗ／ｖ％以上である。ポリオールのこの種類はまた、典型的には眼科用組成物の約５ｗ／ｖ％未満、より典型的には約１．６ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．５ｗ／ｖ未満である。具体的には、ポリオールのこの種類の濃度の下限のいずれもが、ポリオールのこの種類の濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのポリオールのこの種類の濃度の好ましい範囲は以下のとおりである：約０．１５ｗ／ｖ％超かつ約１．６ｗ／ｖ％未満；約０．１５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満；約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約１．６ｗ／ｖ％未満；および約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満。
【００４６】
追加的または代替的に、組成物は、アルキル鎖で炭素の実質的な部分（すなわち、５０、７０または９０％超または全部）と結合する水酸基（−ＯＨ基）を有するアルキル鎖を含む、糖アルコールでもあるポルオールを含み得る。しかしながら、この代替または追加のポリオールのアルキル鎖は、典型的には２炭素（エタン）、３炭素（プロパン）または４炭素（ブタン）を含む。そのようなポリオールの例としては、これに限定されないが、グリセロール（プロパン−１，２，３−トリオール）、プロピレングリコール（プロパン−１，２−ジオール）、それらの組合せ等が挙げられる。含有する場合、ポリオールのこの種類の濃度は、典型的には、眼科用組成物の約０．０１５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．２ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．５ｗ／ｖ％以上である。含有する場合、ポリオールのこの種類はまた、眼科用組成物の典型的には約７ｗ／ｖ未満％、より典型的には約５ｗ／ｖ％未満、さらにより典型的には約１．８ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約１．２ｗ／ｖ％未満である。具体的には、ポリオールのこの種類の濃度の下限のいずれもが、ポリオールのこの種類の濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのポリオールのこの種類の濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．２ｗ／ｖ％超かつ約１．８ｗ／ｖ％未満；約０．２ｗ／ｖ％超かつ約１．２ｗ／ｖ％未満；約０．５ｗ／ｖ％超かつ約１．８ｗ／ｖ％未満；および約０．５ｗ／ｖ％超かつ約１．２ｗ／ｖ％未満。
【００４７】
ホウ酸塩、特にホウ酸は、本発明の組成物の非常に好ましい緩衝剤である。本発明では、典型的には、組成物中でのホウ酸塩の濃度は、眼科用組成物の約０．０５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．２５ｗ／ｖ％以上である。さらに、組成物中でのホウ酸塩の濃度は、眼科用組成物の典型的には約１．５ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．８ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．４ｗ／ｖ％未満、およびさらに可能ならば約０．３５ｗ／ｖ％未満である。具体的には、ホウ酸塩の濃度の下限のいずれもがホウ酸塩の濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのホウ酸塩の濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．１ｗ／ｖ％超かつ約０．８ｗ／ｖ％未満；約０．１ｗ／ｖ％超かつ約０．４ｗ／ｖ％未満；約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．８ｗ／ｖ％未満；および約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．４ｗ／ｖ％未満。
【００４８】
本発明の組成物は、さらに、以下の成分のいずれの組み合わせも含み得る：１以上の界面活性剤（例えば、ポリソルベート、チロキサポール、ポリエトキシ化ヒマシ油、それらの組合せ等）、１以上の増粘剤（例えば、セルロース高分子、ガラクトマンナン高分子、カルボキシビニル高分子、それらの組合せ等）；１以上の等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、または他の好適な成分。チロキサポールは、好ましい界面活性剤であり、含有する場合、組成物中で、約０．００９ｗ／ｖ％以上かつ約０．１ｗ／ｖ％以下の濃度で存在する。塩化ナトリウムは、好ましい浸透圧剤（osmolality  agent）であり、含有する場合、組成物中に、約０．０５ｗ／ｖ％以上かつ約１．５ｗ／ｖ％以下の濃度で存在する。
【００４９】
本発明の反復投与での眼科用組成物は、典型的には、組成物が水性の医薬組成物でのＵＳＰ保存効力（preservative  efficacy）要件ならびに他の保存効力基準を満たすことができる抗菌作用を示す。
【００５０】
米国および他の国／地域での、反復投与での眼科用溶液の保存効力基準を以下の表に記載する。
【表１】
0006522592.tif 000006
【００５１】
大要（compendium）からの試験用微生物は以下のとおりである：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．８７３９）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．９０２７）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．６５３８）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０２３１）およびクロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１６４０４）。ヨーロッパ薬局方はクロコウジカビをアスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）としての新しいＡＣＴＴの新しい一般名を指す。
【００５２】
本発明の眼科用組成物は、組成物により治療されるべき眼および／または他の組織に適合するように処方される。眼への局所適用では、本発明の組成物は、概して無菌の水性組成物（例えば、懸濁液、溶液、乳剤等）として処方され、また、典型的には７０ｗ／ｖ％以上、より典型的には８０ｗ／ｖ％およびさらにより典型的には９０もしくは９５ｗ／ｖ％以上の精製水を含む。眼科用組成物は、眼の角膜表面への直接適用を意図し、典型的には、眼に適合するｐＨおよび張度を有するように処方され得る。組成物は、典型的には、４〜９、好ましくは５．５〜８．５、および最も好ましくは５．５〜８．０のｐＨであり得る。特に所望されるｐＨの範囲は、６．０〜７．８、およびより具体的には６．４〜７．６である。組成物は、典型的には、１ｋｇあたり２００〜４００または４５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、より好ましくは２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。さらに、反復投与での局所適用に好適な眼科用組成物は、多くの場合、ディスペンサ（好ましくは点眼器）に処理され、このディスペンサは眼科用組成物（好ましくは個々の点眼薬として）を眼の角膜表面に投薬することができる。
【００５３】
１つの特に好ましい実施形態では、本発明の眼科用組成物は１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを懸濁するための懸濁化剤を含む懸濁液である。概して、カルボキシビニル高分子（例えば、カルボマー）、多糖（例えば、キサンタンゴム）またはそれ以外等の様々な懸濁化剤が、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを懸濁するために使用されてもよいと考えられる。しかし、意外なことに、セルロース、特に置換セルロース（すなわち、セルロース誘導体）が、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを懸濁するのに非常に所望される懸濁化剤であることが認められた。具体的に、およびさらに以下に記載するように、セルロースおよびセルロース誘導体は、他のより汎用される懸濁化剤が１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを懸濁するために使用される場合に直面する悪影響を回避すると同時に、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの所望の懸濁液を提供し得ることが認められた。
【００５４】
懸濁化剤として使用され得る好適な置換セルロース誘導体の例としては、これに限定されないが、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、それらの組合せ等が挙げられる。懸濁化剤として使用される場合、セルロース、セルロース誘導体またはそれらの組合せは、組成物中に、眼科用組成物の約０．０５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．２５ｗ／ｖ％以上の濃度で存在する。さらに、組成物中でのセルロース、セルロース誘導体、またはそれらの組合せの濃度は、眼科用組成物の、典型的には約１．８ｗ／ｖ％未満、より典型的には約１．０ｗ／ｖ％未満およびさらにより典型的には約０．８ｗ／ｖ％未満、およびさらに可能ならば約０．６ｗ／ｖ未満％である。具体的には、セルロース、セルロース誘導体またはそれらの組合せの濃度の下限のいずれもがセルロース、セルロース誘導体またはそれらの組合せの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのセルロース、セルロース誘導体またはそれらの組合せの濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．１ｗ／ｖ％以上かつ約０．８ｗ／ｖ％未満；約０．１ｗ／ｖ％以上かつ約０．６ｗ／ｖ％未満；約０．２５ｗ／ｖ％以上かつ約０．８ｗ／ｖ％未満；および約０．２５ｗ／ｖ％以上かつ約０．６ｗ／ｖ％未満。
【００５５】
ＨＥＣは、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを懸濁するための懸濁化剤として使用するのに非常に好ましいセルロース誘導体である。少なくとも１つの好ましい実施形態では、ＨＥＣは、組成物中では単独の懸濁化剤であり、単独のセルロース誘導体である。懸濁化剤として使用される場合、ＨＥＣは、組成物中では、約０．１ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．２５ｗ／ｖ％以上およびさらにより典型的には約０．３５ｗ／ｖ％以上の濃度で存在する。さらに組成物中でのＨＥＣの濃度は、典型的には、約１．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．７ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．５ｗ／ｖ％未満である。具体的には、ＨＥＣの濃度の下限のいずれもがＨＥＣの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのＨＥＣの濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．２５ｗ／ｖ％以上かつ約０．７ｗ／ｖ％未満；約０．２５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満；約０．３５ｗ／ｖ％超かつ約０．７ｗ／ｖ％未満；および約０．３５ｗ／ｖ％超かつ約０．５ｗ／ｖ％未満。ＨＥＣの重量平均分子量は、典型的には、約５０，０００〜約２，０００，０００、より典型的には約２５０，０００〜約１，５００，０００、さらにより典型的には約７００，０００〜約１，３００，０００、およびさらにより典型的には約９００，０００〜約１，１００，０００である。
【００５６】
有利には、セルロース、セルロース誘導体またはそれらの組合せ、特にＨＥＣは、その比較的低濃度を使用しながら、組成物の所望の粘度を提供し得る。好ましい処方物の粘度は、２〜１００ｃＰ、より好ましくは５〜７５ｃＰ、および最も好ましくは１０〜６０ｃＰである。標的粘度はまた、製造を比較的容易にし得る。
【００５７】
セルロース誘導体、特にＨＥＣが１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドへの非常に所望される懸濁化剤であることが認められている一方で、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが、ＨＥＣで懸濁化された場合でも、局所水性眼科用懸濁液中で、特に上昇した温度で徐々に凝集する傾向が強いことが認められている。しかし、広範な研究をとおして、低分子量の荷電性高分子、特にセルロース高分子は、この凝集傾向を改善し得ることもまた、認められている。本明細書で用いられる場合、語句「低分子量」は、高分子材料の高分子を説明するために使用される場合には、高分子材料のこれらの高分子が協調的に、５００，０００ダルトン未満、より典型的には２００，０００ダルトン未満およびさらに可能ならば１００，０００ダルトン（Ｄａ）未満である平均分子量を有することを意味する。分子量は、なお典型的には、２０，０００ダルトン超、またはさらに５０，０００ダルトンである。そのような高分子は、塩型である場合に荷電され得る。特に所望のセルロース高分子は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）等のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高分子の塩である。本発明での使用に好適なカルボキシメチルセルロースナトリウムは、０．２以上および好ましくは約０．５以上の置換度（ＤＳ）を有する。カルボキシメチルセルロースナトリウムの置換度は、約２．５以下、好ましくは約０．９以下であり得る。カルボキシメチルセルロースナトリウムの重合度（ＤＰ）は、約１００以上、好ましくは約２００以上である。カルボキシメチルセルロースナトリウムの重合度は、約４，０００以下、好ましくは約１，０００以下であり得る。１つの例示的かつ好適なセルロース高分子はカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、商品名ＡＱＵＡＬＯＮ７Ｌ２Ｐ、７ＬＦおよび７ＬＦ  ＰＨ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃより市販される）で販売されている。
【００５８】
有利には、特に所望の組成物は、懸濁化剤としてのＨＥＣと荷電性および／または塩型のＣＭＣ（例えば、ＮａＣＭＣ）を使用して形成され、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの凝集を改善し得ることが認められた。さらに、同一組成物で使用される場合、ＨＥＣとＮａＣＭＣは、粘度に対して相乗作用を示す傾向があることが認められている。ＨＥＣとＮａＣＭＣの好ましい濃度のそれ自体が、特に組成物を眼に点眼薬として局所的に投薬される場合に、同一組成物での使用に対応するように改良されてきた。組成物中でのＨＥＣの濃度は、約０．０５ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．１ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には約０．１５ｗ／ｖ％以上である。さらに、組成物中でのＨＥＣの濃度は、典型的には約０．７ｗ／ｖ％未満、より典型的には約０．５ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約０．３ｗ／ｖ％未満である。具体的には、ＨＥＣの濃度の下限のいずれもがＨＥＣの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのＨＥＣの濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．０５ｗ／ｖ％以上かつ約０．７ｗ／ｖ％未満；約０．１ｗ／ｖ％以上かつ約０．５ｗ／ｖ％未満；約０．１５ｗ／ｖ％以上かつ約０．３ｗ／ｖ％未満。使用される場合、組成物中のＮａＣＭＣ濃度は、約０．３ｗ／ｖ％以上、より典型的には約０．６ｗ／ｖ％以上およびさらにより典型的には約０．８ｗ／ｖ％以上であるが、典型的には約２．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には約１．５ｗ／ｖ％以下およびさらにより典型的には約１．３ｗ／ｖ％以下である。具体的には、ＮａＣＭＣの濃度の下限のいずれもがＮａＣＭＣの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中でのＮａＣＭＣの濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．３ｗ／ｖ％以上かつ約２．０ｗ／ｖ％以下；約０．６ｗ／ｖ％以上かつ約１．５ｗ／ｖ％以下；約０．８ｗ／ｖ％以上かつ約１．３ｗ／ｖ％以下。ＨＥＣとＮａＣＭＣとの組み合わせを使用して、これらの濃度で、本明細書に記載の他の成分と共に、組成物を、５センチポアズ（ｃＰ）以上、さらに約１２ｃＰ以上、およびさらにより典型的には約２０ｃＰ以上、また、典型的には約１００ｃＰ未満、より典型的には約６５ｃＰ未満、およびさらにより典型的には約５０ｃＰ未満の、所望の粘度を可能にし得る。具体的には、ＨＥＣの濃度の下限のいずれもがＨＥＣの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物の粘度の好ましい範囲は、ＨＥＣとＮａＣＭＣとを含む場合、以下のとおりである：約５ｃＰ以上かつ約１００ｃＰ以下、約１５ｃＰ以上かつ約６５ｃＰ以下；約２０ｃＰ以上かつ約５０ｃＰ以下。
【００５９】
使用される場合、ＨＥＣとＮａＣＭＣとの組合わせは、本明細書に記載の他の成分と共に、懸濁媒体中で、本発明の組成物に著しい利点を与える。具体的には、組成物は、凝集した薬剤粒子をほとんど形成せずに、比較的長い保存期間を有し得る。さらに、薬剤の比較的高濃度、すなわち本明細書に開示のそのような濃度が、ほとんど凝集せずに懸濁状態を維持し得、また、より短い再懸濁時間を可能にすることが認められた。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのこれらの比較的高濃度が、眼に局所的に投与される場合に特に有効であることが認められ、またいかなる深刻な安全性リスクをも生じないことから、これは１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドで特に有利である。さらに、この能力は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの凝集には複数の原因がある場合があることを示唆する本明細書に記載のデータを考慮しても、特に意外なことである。
【００６０】
１つの特に好ましい実施形態では、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、水に比較的不溶性であるが、組成物には依然として溶解され、その結果、組成物は水溶液、また好ましくは反復投与での局所投与用に構成された水溶液である。したがって、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが、２５℃およびｐＨ７で０．０１％未満、より典型的には０．００５％未満、さらにより典型的には０．００１％未満、およびさらに可能ならば０．０００８％未満の水への溶解性を示し得、さらに本発明の眼科用組成物のために本明細書に特定した１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度で、依然として溶解され得ることが認められている。この特定の実施形態では、典型的には、ｐＨが比較的低いことが所望される。本明細書で用いられる場合、溶液を形成するための用語「溶解される」または「可溶化される」は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの全てが組成物中に溶解される、または可溶化されること、または組成物の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの微量（すなわち、総重量の０．５重量％未満）しか溶解されていないことを意味する。
【００６１】
本発明の組成物に溶解され得る１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、典型的には、約０．１ｗ／ｖ％超、より典型的には約０．４ｗ／ｖ％超、さらにより典型的には約１．０ｗ／ｖ％超、および潜在的には約１．８ｗ／ｖ％超、およびさらに可能ならば２．５ｗ／ｖ％超である。さらに、組成物中に溶解され得る１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、典型的には、約５．０ｗ／ｖ％未満、より典型的には約４．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにより典型的には約３．３ｗ／ｖ％未満、およびさらに可能ならば約２．３ｗ／ｖ％未満である。具体的には、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度の下限のいずれもが１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度の上限のいずれかと同時に使用され得ることが考えられる。組成物中に溶解され得る１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、特にＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度の好ましい範囲は、以下のとおりである：約０．４ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；約０．４ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満；約１．８ｗ／ｖ％超かつ約４．０ｗ／ｖ％未満；および約１．８ｗ／ｖ％超かつ約３．３ｗ／ｖ％未満。本明細書中の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの濃度は、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのみの濃度を指し、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが組成物中の塩型で提供される場合の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド塩の重量または濃度を考慮にいれていない。
【００６２】
賦形剤の特有の組み合わせおよび／または組成物状態が、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを溶解させ得ることが認められている。具体的には、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解は、以下のうち１、２以上の、および好ましくは全ての組合せを使用して達成され得る：シクロデキストリン誘導体、特定のｐＨ調節剤、特定のｐＨ。
【００６３】
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの可溶化を促進するために使用されるシクロデキストリン誘導体は、好ましくはβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、またはその両方である。シクロデキストリン誘導体、特にβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体またはそれらの組合せの特定量（specific  amount）は、特定の組成物では、典型的には、使用される誘導体の種類またはその組み合わせにより決まる。１つの特に所望されるβ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）等のヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンである。特に所望される別のγ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）等のヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンである。特に所望される別のβ−シクロデキストリン誘導体は、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ）、特にスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）である。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよび／またはスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン誘導体の組合せが、単一の組成物中に使用されてもよいと考えられているが、典型的には、単独の、または実質的に単独の（すなわちシクロデキストリン成分の９０重量％以上）のシクロデキストリン誘導体として３種類のうち１種類のみの使用が望ましい。ヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（単独またはその組合わせで）が非常に好ましいシクロデキストリン誘導体である。
【００６４】
シクロデキストリン誘導体、特にβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体またはそれらの組合せ、およびさらにより典型的にはヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せは、典型的には、組成物中に、１．５ｗ／ｖ％以上、より典型的には３．０ｗ／ｖ％以上、さらにより可能ならば３．５ｗ／ｖ％以上、およびさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ以上であるが、典型的には１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には７．２％ｗ／ｖ以下、さらにより典型的には５．５ｗ／ｖ％以下、およびさらに可能ならば４．５ｗ／ｖ以下の濃度で存在する。好ましくは、組成物中でのシクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、またはそれらの組合せ、およびさらにより典型的にはヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せの総濃度は、１．５ｗ／ｖ％以上かつ１０．０ｗ／ｖ％以下、より典型的には３．５ｗ／ｖ％以上かつ７．２ｗ／ｖ％以下、およびさらにより典型的には４．５ｗ／ｖ％以上かつ５．５ｗ／ｖ％以下である。
【００６５】
ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解には好ましい。以下の表Iは、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解に、ヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリンより優れていることを示す。
【表２】
0006522592.tif 000007
【００６６】
シクロデキストリン誘導体、特にβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体またはそれらの組合せ、およびさらにより典型的にはヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せは、組成物がさらに比較的低いｐＨを有する場合に、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解性を促進する傾向があることが認められた。したがって、組成物の種類に応じて、組成物の所望のｐＨが異なり得る。シクロデキストリン誘導体、特にβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体またはそれらの組合せ、およびさらにより典型的にはヒドロキシプロピ（hydroxypropy）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含む組成物については、ｐＨは好ましくは比較的低い。比較的低いｐＨは、典型的には３．０以上、より典型的には４．０以上、およびさらにより典型的には４．３以上であるが、典型的には５．５以下、より典型的には５．０以下、およびさらにより典型的には４．７以下である。また、組成物のｐＨが４．０以上かつ５．０以下、およびより好ましくは４．３以上かつ４．７以下であることが好ましい。そのような組成物は、典型的には１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドが溶解される溶液である。以下の表IIは、シクロデキストリン誘導体との組合わせでの比較的低いｐＨでの促進された溶解度を示す。
【表３】
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【００６７】
ｐＨ調節剤が、組成物中での１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解度に有意な効果を有し得ることもまた、認められた。好ましくは、ｐＨ調節剤は、硫酸、リン酸、乳酸、酢酸、グルコロン酸（glucoronic  acid）またはメタスルホン酸（methasulfonic  acid）およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。ｐＨ調節剤はまた、上述の酸類のいずれのサブセットからなる群より選択されてもよい。１つの好ましいサブセットは、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸およびそれらの組み合わせからなる群が局所での眼科適用（ophthalmic  application）に所望されることから、これらの酸から選択される。硫酸は、局所での眼科適用に特に所望されることから、硫酸が特に好ましいｐＨ調節剤である。したがって、１つの実施形態では、硫酸は、ｐＨ調節剤の実質的な部分（７０重量％以上）、実質的にその全体（９０ｗｔ％以上）またはその全体である。
【００６８】
以下の表IIIは、本発明の組成物の好ましい酸を含む組成物と比較した場合の、塩酸およびクエン酸等の汎用のｐＨ調節剤を有する組成物中での１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの溶解度の有意な違いを示す。
【表４】
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【００６９】
組成物の所望のｐＨを達成するために使用されるｐＨ調節剤の量は、ｐＨを調節するために使用される酸の相対的強度により様々である。本明細書に記載の好ましい酸の各々について、および特に酢酸について、酸が組成物中で０．００１ｗ／ｖ％以上、より典型的には０．０５ｗ／ｖ％以上、およびさらにより典型的には０．５ｗ／ｖ％以上の濃度となるように、酸を組成物に添加する。好ましい酸、特に酢酸は、この酸が組成物中で２．０ｗ／ｖ％未満の濃度になるように、組成物に添加される。当然、当業者なら、ｐＨ調節が所望のｐＨを達成するために酸および塩基の両方の使用を必要し得ることは理解されよう。例えば、ｐＨが酸で低過ぎる値に調節された場合、トロメタミン等の塩基をｐＨを上昇させるために投入してもよい。さらに、特に別段の定めのない限り、ｐＨ調節剤として本明細書に呼称される酸類は当然、酸が実際に組成物のｐＨを低下させる全般的効果を有するかぎり、また酸を具体的にｐＨ調節時に組成物に提供するかどうかに関わらず、組成物の目的のためのｐＨ調節剤と考えられることは理解されるであろう。例えば、酢酸が組成物中に存在し組成物のｐＨを低下させる全般的効果を有するかぎり、たとえ処理中に組成物のｐＨを調節するためにリン酸を使用する場合でも、酢酸は本発明の組成物のｐＨ調節剤と考えられる。
【００７０】
上述のように、本発明の組成物により眼に局所的に投薬された１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、有利にも、眼の病態またはＡＭＤ等の疾患を治療するために、眼底、特に網膜で、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの比較的高濃度をもたらし得る。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、以下の実施例２に従いウサギに投薬および測定後、網膜に少なくとも４０００ｎｇ＊ｈ／ｇ以上、より典型的には６０００ｎｇ＊ｈ／ｇ以上、およびさらに可能ならば８０００ｎｇ＊ｈ／ｇ以上の平均ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）をもたらす。また好ましい実施形態では、本発明の組成物は、以下の実施例２に従い投薬および測定後、脈絡膜に、３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｇ以上、より典型的には４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｇ以上、およびさらに可能ならば４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｇ以上の平均ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）をもたらす。
【００７１】
出願人は、具体的には、本開示に全引用文献の全体を組み込む。さらに、量、濃度、または他の値、またはパラメータが、ある範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値および好ましい下限値の列挙のいずれかとして提供される場合、範囲が別々に開示されているかどうかにかかわらず、これは、いずれの範囲の上限または好ましい数値といずれの範囲の下限または好ましい数値のうちいずれの対から形成される具体的に開示する全ての範囲として理解されるべきである。数値範囲が本明細書に記載される場合、別段の定めがない限り、その範囲は、その終点ならびに範囲中の全ての整数および小数を含むことを意図する。本発明の特許請求の範囲は、範囲を定義する際に記載された特定の値に限定されることを意図しない。
【００７２】
本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書に開示の本発明の実施を考慮すると当業者には明白であろう。本明細書および実施例は、後述の特許請求の範囲およびその等価物に示される本発明の真の範囲および趣旨を有する単なる例示としてみなされることを意図する。
【００７３】
以下の表Ａは、本発明の眼科用組成物（すなわち、水性懸濁液）の、好ましい例示的処方物についての好適な例示的成分およびそれらの成分の所望の重量／体積パーセントの列挙を示す。
【表５】
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【００７４】
表Ａの重量／体積パーセントは、これらの重量／体積パーセントの±１０％、±２０％、±３０％、±９０％、またはそれ以上まで変動し得、それらの変動が具体的には本発明の成分に関する範囲を設定するために使用され得ることが理解される。例えば、±２０％の変動を有する、１０％の成分の重量／体積パーセントは、その成分が８〜１２ｗ／ｖ％の重量／体積パーセント範囲を有し得ることを意味する。
【００７５】
以下の表ＡＡは、本発明の眼科用組成物（すなわち、水性懸濁液）の、別の好ましい例示的処方物についての好適な例示的成分、およびそれらの成分の所望の重量／体積パーセントの列挙を示す。
【表６】
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【００７６】
表ＡＡの重量／体積パーセントは、これらの重量／体積パーセントの±１０％、±２０％、±３０％、±９０％、またはそれ以上まで変動し得、それらの変動が具体的には本発明の成分に関する範囲を設定するために使用され得ることが理解される。例えば、±２０％の変動を有する、１０％の成分の重量／体積パーセントは、その成分が８〜１２ｗ／ｖ％の重量／体積パーセント範囲を有し得ることを意味する。
【００７７】
以下の表ＡＡＡは、本発明の眼科用組成物（すなわち、水性懸濁液）の、好ましい例示的処方物についての好適な例示的成分およびそれらの成分の所望の重量／体積パーセントの列挙を示す。
【表７】
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【００７８】
表ＡＡＡＡの重量／体積パーセントは、これらの重量／体積パーセントの±１０％、±２０％、±３０％、±９０％、またはそれ以上まで変動し得、それらの変動が具体的には本発明の成分に関する範囲を設定するために使用され得ることが理解される。例えば、±２０％の変動を有する、１０％の成分の重量／体積パーセントは、その成分が８〜１２ｗ／ｖ％の重量／体積パーセント範囲を有し得ることを意味する。
【００７９】
以下の実施例を、本発明のうち選択された実施形態をさらに説明するために提供する。実施例に示された処方物は、眼科用医薬組成物分野での当業者に周知の手順を用いて調製された。
【実施例】
【００８０】
実施例１
以下の表ＡＢは、５種類の眼科用媒体を示す。媒体の各々は、１．０ｗ／ｖ％の１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを含む眼科用組成物に処方される。１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの効力を調査する主要なｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、ブラウン・ノルウェイ・ラットのレーザー誘発脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）モデルであった。ＣＮＶ部位は、レーザー応用後１１日間、静脈注射で血管標識を投与し、眼を固定して、顕微鏡用スライドグラスに単離した後眼杯を載せることにより、ＣＮＶ部位を評価（measure）する。各フラットマウント上のCNVを蛍光顕微鏡により画像化する。ＣＮＶ部位を半自動のソフトウェアで評価し、分析および排除をマスクデータ（masked  data）に関し完成させた。ラットは両眼に施した４つのレーザー熱傷を有する。各群はそれぞれ１群あたり６４、８０または９６データポイントを得るｎ＝８、１０または１２ラットを有する。
【表８】
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眼科用組成物および媒体を、両眼に、１眼あたり４μｌ量で局所的に投薬した。図１および図２で見られるように、有効性（potency）および効力の同様のレベルが、組成物に関して見出された。同等の投与頻度および濃度間では有意差が見出されない。眼科用組成物を投薬された全群は、媒体と比較して顕著にＣＮＶを抑制する（ｐ＜０．００１）。全数値は，平均脈絡膜新血管形成部位±ＳＥＭである。レーザー誘発ＣＮＶの阻害パーセントは、媒体処置したラットの部位と比較した、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドで処置したラットでのＣＮＶ部位の比率により算出される。ＣＮＶ部位は、ＡＮＯＶＡでＮｅｕｍａｎ−ｋｅｕｌｓ法による事後解析により解析された。１日２回（b.i.d.）投薬された組成物間で、または１日３回（t.i.d.）投薬された組成物間では、有意差が見出されなかった。１％の処方物全てが、媒体と比較してレーザー誘発ＣＮＶを有意に阻害した（ｐ＜０．００１）。
実施例２
本発明の好ましい眼科用懸濁組成物（すなわち、以下の例３では懸濁液Ｃ−２）の単一の片側性（unilateral）用量（３０μＬ）を、有色ＮＺＷｘＮＺＲウサギの右眼（ＯＤ）に０．５％、１％、および２％Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドで投薬した。Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、Ｔｍａｘが１８〜４８時間の範囲であったＲＰＥ／脈絡膜を除けば、眼組織および血漿全てに迅速に吸収された（Ｔｍａｘ＝０．５〜３時間）。Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔ値が、最高値から最小値まで、角膜、ＲＰＥ／脈絡膜および網膜に見いだされた。
有色ウサギに７日間１日３回、２％Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを単眼投与した後、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの全身曝露性は、１．８５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび５．１２ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔで、低いものであった。図３にも示すように、血漿蓄積の証拠は見られなかった。以下の表Ｃに示すように、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、角膜、ＲＰＥ／脈絡膜および網膜に内在し、角膜では３１７０００ｎｇ＊ｈ／ｇの平均ＡＵＣｌａｓｔ、ＲＰＥ／脈絡膜では４５３０００ｎｇ＊ｈ／ｇ、および網膜では８４００ｎｇ＊ｈ／ｇであった。２％の１日３回処置群の、対側の未投薬の眼では、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド曝露は比較的低く、角膜では１２６０ｎｇ＊ｈ／ｇのＡＵＣｌａｓｔ値、ＲＰＥ／脈絡膜では２９３０００ｎｇ＊ｈ／ｇ、および網膜では３６４０ｎｇ＊ｈ／ｇであった。投薬された眼での比較的高いＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの曝露は投薬された眼の標的組織に局所的に浸透することを示唆し、この際、ＲＰＥ／脈絡膜および網膜での総ＡＵＣｌａｓｔ、のそれぞれ３７．１％および５６．７％を占めていた。
以下の表Ｂの懸濁液Ｃ−２を用いた、有色ウサギでの２％Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド処方物の、７日間１日３回単眼ＯＤ投与を繰り返した後での、眼組織および血漿での１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのＰＫパラメータ。
【表９】
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ＨＥＣ／チロキサポールおよびカーボポール／ポリソルベート８０媒体を使用した４懸濁液は、ラットＣＮＶモデルでの効力を評価するために開発された。懸濁液は表Ｃに後述する。
【表１０】
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ラットＣＮＶ試験から得られたデータにより、１日１回投薬された、ＨＥＣ（ＳｕｓｐＣ−２）およびカーボポール（ＳｕｓｐＡ−２）の両方に基づく処方物での３％Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド懸濁液は効果的であるが、カーボポールに基づく処方物（ＳｕｓｐＡ−２）は効力の減退を誘導することが示唆される。同様な結果が、１日２回投薬されたカーボポール処方物（ＳｕｓｐＡ−１）での１％Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド懸濁液を使用した場合に見いだされ、これはＨＥＣ含有処方物、ＳｕｐＣ−１と比較して有意に減退した効力（カーボポールに基づく処方物による脈絡膜新血管形成の約３０％の阻害）を示した（以下の表Ｄ）。
【表１１】
0006522592.tif 000016
【００８１】
ＨＥＣ単独、ＮａＣＭＣ単独、およびＨＥＣとＮａＣＭＣとの組み合わせを含む懸濁組成物について、沈降試験を実施した。結果を以下の表Ｅに示す。
【表１２】
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処方物３、４、５および６は全て、処方物１および２とは対照的に、沈降後、組成物を撹拌すると容易に再分散化した凝集（flocculated）不粘結機構であった。そのような試験により、ＮａＣＭＣの、特にある濃度での使用が、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの非常に所望される再分散型の凝集懸濁液の形成を促進し得ることが示唆される。
【００８２】
これらの所望の懸濁機構の形成を促進するＮａＣＭＣの能力は、驚くべきことに、凝集した不粘結かつ容易な再分散型機構を生じる他の様々な添加剤が欠如した後に発見された。ＮａＣＭＣが不意に所望のゼータ電位を有する１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを形成することが見いだされた。具体的には、ＮａＣＭＣは１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド粒子間に斥力を生じる。以下の表Ｆは、試験を行なった他の賦形剤の試料抽出と比較した場合の、ＮａＣＭＣにより得られたゼータ電位の違いを示す。とりわけ、他の賦形剤は、例えば塩、界面活性剤、高分子および高分子酸等の賦形剤の様々な他の電位の種類からのものである。
【表１３】
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また、ＢＡＫは、ＮａＣＭＣおよびＨＥＣの両方を含有する処方物で、非常に優れた保存効力を持っていたことは、驚くべき発見であった。具体的には、ＢＡＫの比較的低濃度が、ポリクオタニウム−１（通常高い有効性をもつ保存剤とみなされる）と比較して非常に優れた保存効力を示した。そのような比較結果を表Ｇの以下に示す。
【表１４】
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局所水性の反復投与溶液を形成する、溶解した１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを有する非常に好ましい３局所水性組成物を以下の表Ｈに示す。
【表１５】
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【００８３】
表Ｈの組成物の各々は、所望の安定性を示し、また、１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは長期間にわたり、および／または上昇温度条件で、溶液中に実質的に保持された。３組成物の安定性試験の結果を以下の表Ｉに示す。表Ｉの組成物は、４ｍｌ容遮光性ＬＤＰＥ容器に処置された。
【表１６】
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このデータより、組成物ＡＡ、ＢＢ、およびＣＣ、特に組成物ＡＡが、遮光性容器に２〜８℃で保管される場合、１８ヶ月以上の間、所望の安定性を示すことが示唆される。
【００８４】
以下の表Ｊは、組成物ＡＡについての保存効力試験を示す。表に示すように、組成物ＡＡは、上述に参照されるＥＰＡのストリンジェントな保存効力基準さえも満たすことができる。
【表１７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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