(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）エロビキシバット、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、並びに、
（Ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種
を含む固形製剤であって、
前記固形製剤が、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記コアが、前記（Ａ）成分を含み、
前記被覆層又はカプセル層が、前記（Ｂ）成分を含み、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えるか、或いは、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合は、
前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下であるか、又は、
前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下である
ことを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合の、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として０．１〜４０重量％未満である、請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
前記被覆層又はカプセル層が固形製剤の総重量を基準として１〜２０重量％の割合で存在する、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
前記被覆層又はカプセル層が、ポリエチレングリコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも１種を更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
前記水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】
前記着色剤が、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択される、請求項４又は５記載の固形製剤。
【請求項７】
前記滑沢剤がタルクである、請求項４〜６のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項８】
前記ワックスがカルナウバロウである、請求項４〜７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
前記コアが、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、及び、流動化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１０】
フィルムコーティング錠又はカプセル剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１１】
前記（Ｂ）成分の含量が前記（Ａ）成分の総重量を基準として０．１〜２０重量％の範囲である、請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１２】
前記（Ａ）成分の含量が固形製剤の総重量を基準として０．０１〜５０重量％である、請求項１〜１１のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１３】
前記（Ａ）成分の含量が１〜２０ｍｇである、請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１４】
前記ポリエチレングリコールの平均分子量が２００〜２００００である、請求項１〜１３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１５】
直径が５〜１１ｍｍの錠剤の形態である、請求項１〜１４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１６】
ヒトを含む温血動物の便秘症の治療用又は予防用である、請求項１〜１５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１７】
前記便秘症が機能的便秘症又は便秘優勢の過敏性腸症候群である、請求項１６記載の固形製剤。
【請求項１８】
（Ａ）エロビキシバット、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、並びに、
（Ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種
を含む固形製剤中の前記（Ａ）成分の安定化方法であって、
前記固形製剤を、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える形態とし、
前記コア中に前記（Ａ）成分を配合し、
前記被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分を配合し、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えるか、或いは、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合は、
前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量を固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とするか、又は、
前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量を前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下とする
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤の安定化に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体はＩＢＡＴ（Ileal Bile Acid Transporter）阻害剤として機能することが知られている（特許文献１）。ＩＢＡＴ阻害剤は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）等の異脂質血性症状及び疾患の治療に有用である。【０００３】
また、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、機能的便秘症及び便秘優勢の（constipation dominant）過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome）（Ｃ−ＩＢＳ）の治療にも有用である（特許文献２及び特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３６６５０５５号公報
【特許文献２】特許第４８７０５５２号公報
【特許文献３】特許第５４２１３２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物（以下、単に「ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体」と称する場合がある）それ自体は安定な化合物であり、例えば、高温及び／又は多湿の環境下においても経時的に安定である。【０００６】
しかしながら、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を固形製剤中に配合するにあたり、当該製剤中で前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体が不安定化して経時的に分解する場合があるという問題点が存在することが今般判明した。特に、開放環境下において、固体製剤中の前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の分解に由来する類縁物質が生成する場合がある。【０００７】
本発明は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化すること、そして、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、（Ａ）ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体、並びに、（Ｂ）特定の可塑剤を含む固形製剤において、
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分を隔離するか、
或いは、
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分を隔離しない場合は、
前記（Ｂ）成分の含量を、前記固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とするか、
又は、
前記固形製剤を少なくとも１つのコア、及び、当該コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える形態とし、当該コア中に前記（Ａ）成分を配合し、当該被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分を配合し、当該被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量を当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下とすることによって達成される。なお、本明細書において、「重量」は「質量」と同義である。したがって、「重量％」及び「重量部」は、それぞれ、「質量％」及び「質量部」と同義である。【０００９】
本発明の第１の態様は、
（Ａ）以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）：
【化１】
0006581082.tif 000002
［式中：
Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１−６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【化２】
0006581082.tif 000003
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
【化３】
0006581082.tif 000004
の基であり、
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒｑ）−、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、又は、−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
【化４】
0006581082.tif 000005
の基であり、
式中：
Ｒ２４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｚは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、並びに、
（Ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種
を含む固形製剤であって、
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分が隔離されているか、
或いは、
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分が隔離されていない場合は、
前記（Ｂ）成分の含量が、前記固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下であるか、又は、
前記固形製剤が少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記コアが前記（Ａ）成分を含み、
前記被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分が含まれており、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下である
ことを特徴とする固形製剤である。【００１０】
本発明の第１の形態は、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える固形製剤であって、
前記コアが前記（Ａ）成分を含み、
前記被覆層又はカプセル層が前記（Ｂ）成分を含み、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えるか、或いは、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下であるか、又は、
前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下である固形製剤であることが好ましい。【００１１】
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量は前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として０．１〜４０重量％未満であることが好ましい。【００１２】
前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として１〜２０重量％の割合で存在することができる。【００１３】
前記被覆層又はカプセル層は、ポリエチレングリコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも１種を更に含むことが好ましい。【００１４】
前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。【００１５】
前記着色剤は、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択されることが好ましい。【００１６】
前記滑沢剤はタルクであることが好ましい。【００１７】
前記ワックスはカルナウバロウであることが好ましい。【００１８】
前記コアは、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、及び、流動化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含むことが好ましい。【００１９】
本発明の固形製剤は、フィルムコーティング錠又はカプセル剤であることが好ましい。【００２０】
前記（Ｂ）成分の含量は前記（Ａ）成分の総重量を基準として０．１〜２０重量％の範囲であってもよい。【００２１】
前記（Ａ）成分は
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
からなる群から選択されることが好ましい。【００２２】
前記（Ａ）成分は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、すなわちエロビキシバットであることがより好ましい。【００２３】
前記（Ａ）成分の含量は固形製剤の総重量を基準として０．０１〜５０重量％であってもよい。【００２４】
前記（Ａ）成分の含量は１〜２０ｍｇであってもよい。【００２５】
前記ポリエチレングリコールの平均分子量は２００〜２００００であることが好ましい。【００２６】
本発明の固形製剤は、直径が５〜１１ｍｍの錠剤の形態であることが好ましい。【００２７】
本発明の固形製剤は、好ましくは、ヒトを含む温血動物の便秘症の治療用又は予防用である。前記便秘症が機能的便秘症又は便秘優勢の過敏性腸症候群であってもよい。【００２８】
本発明の第２の形態は、
（Ａ）上記式（Ｉ）又は（Ｉ’）で表される化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、並びに、
（Ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種
を含む固形製剤中の前記（Ａ）成分の安定化方法であって、
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分を隔離するか、
或いは、
前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分を隔離しない場合は、
前記固形製剤中の前記（Ｂ）成分の含量を固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とするか、又は、
前記固形製剤を、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える形態とし、
前記コア中に前記（Ａ）成分を配合し、
前記被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分を配合し、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量を前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下とする
ことを特徴とする方法である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によって、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化することが可能となり、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供することができる。【００３０】
本発明の固形製剤中の前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、高温及び／又は多湿の環境下でも経時的に安定である。したがって、本発明の固形製剤を高温及び／又は多湿の環境下においても前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の分解に由来する類縁物質の発生を回避乃至低減することができる。特に、本発明の固形製剤は開放環境下において安定である。【００３１】
したがって、本発明の固形製剤は長期間に亘って保存可能であり、また、当該固形製剤に含まれる前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の薬効を維持することができる。更に、本発明の固形製剤では前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の分解に由来する類縁物質に由来する当該固形製剤の着色を防止又は低減することができる。特に、本発明の固形製剤は夏季の高温多湿の環境下においても安定である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明者らは、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中での当該誘導体の不安定化（特に類縁物質の発生）の原因について鋭意検討の結果、当該製剤中で前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体が比較的多量の特定の可塑剤と接触することがその原因であることを突き止めた。
【００３３】
そこで、本発明では、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体、並びに、前記特定の可塑剤を含む固形製剤において、両者を隔離するか、或いは、両者を隔離しない場合は、前記可塑剤の含量を、固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とするか、又は、前記固形製剤を、少なくとも１つのコア、及び、前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える形態とし、前記コア中に前記（Ａ）成分を配合し、前記被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分を配合し、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量を前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下とすることによって、当該ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の不安定化を回避乃至低減する。これにより、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の不安定化に由来する類縁物質の発生を回避乃至低減することができる。
【００３４】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
【００３５】
本発明の第１の形態は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体及び特定の可塑剤を含み、当該ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体及び当該可塑剤が隔離されているか、或いは、当該ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体及び当該可塑剤が隔離されていない場合は、当該可塑剤の含量が固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下であるか、又は、前記固形製剤が少なくとも１つのコア、及び、前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、前記コアが前記（Ａ）成分を含み、前記被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分が含まれており、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下である固形製剤である。
【００３６】
本発明で使用可能なベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、
（Ａ）以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）：
【化５】
0006581082.tif 000006
［式中：
Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１−６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【化６】
0006581082.tif 000007
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
【化７】
0006581082.tif 000008
の基であり、
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒｑ）−、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、又は、−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
【化８】
0006581082.tif 000009
の基であり、
式中：
Ｒ２４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｚは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、或いは、これらのプロドラッグ（以下、単に「（Ａ）成分」と称する場合がある）である。
【００３７】
上記式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉ−１）
【化９】
0006581082.tif 000010
［式中： 
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され； 
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（Ｉ−１Ａ’）： 
【化１０】
0006581082.tif 000011
の基であり； 
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ12によって炭素において所望により置換されていることができ； 
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ13から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ14から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ8は、Ｒ15から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ9は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ9は、以下の式（Ｉ−１Ｂ’）： 
【化１１】
0006581082.tif 000012
の基であり、 
式中： 
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ16から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-6アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ8の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、一つ又はそれより多いＲ17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ15及びＲ16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ15及びＲ16は、一つ又はそれより多いＲ18によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物であることが好ましい。
【００３８】
上記式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉ−２）
【化１２】
0006581082.tif 000013
［式中： 
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され； 
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（Ｉ−２Ａ’’）： 
【化１３】
0006581082.tif 000014
の基であり； 
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ； 
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり； 
Ｒ9は、水素、Ｃ1-4アルキルであり； 
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ11は、以下の式（Ｉ−２Ｂ’’）： 
【化１４】
0006581082.tif 000015
の基であり、 
式中： 
Ｘは、−Ｎ（Ｒq）−、−Ｎ（Ｒq）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、又は、−Ｓ（Ｏ）a−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲqは水素又はＣ1-4アルキルであり； 
Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13及びＲ14は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ13及びＲ14は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-6アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ； 
Ｒ19及びＲ20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ19及びＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ； 
Ｒ21及びＲ22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物であることがより好ましい。
【００３９】
以下において、式（Ｉ）の化合物が言及される場合、これは、この側面が更に式（Ｉ−１）の化合物及び式（Ｉ−２）の化合物にも関する。
【００４０】
更に、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ−１）の化合物間の番号付け系が異なっていることを当業者は認識するものである。本明細書中で以下で使用される番号付け系は、式（Ｉ）の化合物を参照するが、しかしこれらの記述が、式（Ｉ−１）の対応する意義にも適用される。
【００４１】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“Ｃ1-6アルキル”は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルＣ1-6アルキル”は、フェニルＣ1-4アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００４２】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、二つ又はそれより多い規定された基から選択される、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基を含む。
【００４３】
“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。好ましい“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。本発明のもう一つの側面において、“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは８、９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。
【００４４】
“アリール”は、完全に不飽和な、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましい“アリール”は、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。さらに好ましくは“アリール”は、フェニルである。
【００４５】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ2−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ2−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシド（単数又は複数）を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミドゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル及び１−イソキノロニルである。
【００４６】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり；ここにおいて−ＣＨ2−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができる。好ましくは“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は１−オキソインダニルである。
【００４７】
“Ｃ1-6アルカノイルオキシ”及び“Ｃ1-4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ1-6アルコキシカルボニル”及び“Ｃ1-4アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ1-6アルコキシ”及び“Ｃ1-4アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ1-6アルカノイルアミノ”及び“Ｃ1-4アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a”及び“ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ1-6アルカノイル”及び“Ｃ1-4アルカノイル”の例は、Ｃ1-3アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ”及び“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ2-6アルケニル”及び“Ｃ2-4アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ2-6アルキニル”及び“Ｃ2-4アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。"Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル"及び"Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル"の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。"Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル"及び"Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル"の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例は、エトキシカルボニルアミノ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。“Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド”の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイドである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイドである。“Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）2ウレイドの例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイドである。“Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ’−メチル−Ｎ−メチルウレイド及びＮ’−プロピル−Ｎ−メチルウレイドである。“Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）２−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチル−Ｎ−プロピルウレイドである。
【００４８】
上記化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である上記化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。 
【００５０】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００５１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにｉｎ ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００５２】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ1-6アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドである。 
【００５３】
上記の化合物はＩＢＡＴ阻害活性を有する。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明における（Ａ）成分が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含する。
【００５４】
本発明における（Ａ）成分は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するいずれもの、そして全ての式（Ｉ）の化合物の互変異性型に関する。
【００５５】
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和物のような溶媒和物、並びに溶媒和されない形態で存在することができる。本発明における（Ａ）成分が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物として更により好ましいのは、下記式（Ｉ−３）
【化１５】
0006581082.tif 000016
［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-4アルキルより選択され； 
Ｒ3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ4は、水素、又は、Ｃ1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてよいものであり；
Ｒ5は、ヒドロキシまたはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）ＮＨ−であり； 
Ｒ6は、水素、およびＣ1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてよいものより選択され；
但し、Ｒ1およびＲ2が双方ともブチルであり、Ｒ5がヒドロキシであり、そしてＲ4がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合；Ｒ3は水素ではないという条件付きであり；そしてＲ1およびＲ2が双方ともブチルであり、Ｒ5がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）ＮＨ−であり、Ｒ6がヒドロキシメチルであり、そしてＲ4がヒドロキシメチルである場合；Ｒ3は水素ではないという条件付きである］で表されるものである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物として、具体的には、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、すなわち、エロビキシバットが好ましい。
【００５８】
一方、式（Ｉ’）の化合物としては、具体的には、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
が好ましい。
【００５９】
式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、例えば、特許第３６６５００５号公報（本明細書中に参考文献として援用される）に記載の方法によって製造することができる。
【００６０】
（Ａ）成分はＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばＩＢＡＴでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのｉｎｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ−ＪｏｎｅｓＭ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ Ｋ．Ｔ．，ａｎｄＪｏｎｅｓ Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７−２３０）を使用して、或いはｉｎｖｉｖｏで、マウス／ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果（ＬｅｗｉｓＭ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ Ｌ．Ｅ．ａｎｄＲｏｏｔ Ｃ．，Ｊ．，Ｊ Ｌｉｐ Ｒｅｓ １９９５，３６，１０９８−１１０５）を研究することによって評価することができる。
【００６１】
（Ａ）成分は、ヒトのような温血動物において、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療に使用することができる。
【００６２】
また、（Ａ）成分は、ヒトのような温血動物において、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性のような異なった臨床的症状の治療に使用することができる。
【００６３】
ＩＢＡＴ阻害剤が、胆石の治療及び／又は予防において潜在的に有用であることができる証拠が存在する。（Ａ）成分は、ヒトのような温血動物において、胆石の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００６４】
本発明において、（Ａ）成分は胃腸障害の治療にも使用することができ、例えば、便秘症、より具体的には、慢性便秘症、機能的便秘症及び過敏性腸症候群、特に、便秘優勢の（constipation dominant）過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）の治療に使用することができる。
【００６５】
本明細書中において、「機能的便秘症」および「Ｃ−ＩＢＳ」という用語が用いられる場合、それらは、「Rome 2 Criteria」（Gut 45 (Suppl 2): 43, 1999, II43-II47）にしたがって定義されるということは理解されるはずである。
【００６６】
本発明の固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として、０．０１〜５０重量％であることができ、０．０５〜４０重量％が好ましく、０．１〜３０重量％がより好ましく、０．２〜２０重量％が更により好ましく、０．５〜１０重量％が更により好ましく、０．８〜５重量％が特に好ましい。
【００６７】
本発明の固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、０．１〜１００ｍｇであることができ、０．３〜７５ｍｇが好ましく、０．５〜５０ｍｇがより好ましく、０．８〜３０ｍｇが更により好ましく、１〜２０ｍｇであることが特に好ましい。
【００６８】
本発明で使用可能な、上記特定の可塑剤は、（Ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種（以下、単に「（Ｂ）成分」と称する場合がある）である。
【００６９】
（Ｂ）成分としてのポリエチレングリコールの平均分子量は２００〜２００００が好ましく、３００〜１００００がより好ましく、４００〜６０００が更により好ましい。ここでの平均分子量は数平均分子量であってよい。
【００７０】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分が隔離される場合の隔離の具体的な態様は特に限定されるものではなく、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との直接の接触が回避されるものであれば、任意の手段を使用することができる。例えば、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との間に少なくとも１つの隔離層を設けることができる。
【００７１】
前記隔離層の材質は（Ｂ）成分を含まない限り特に限定されるものではなく、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体の水溶性高分子、水溶性ビニル誘導体（ポリビニルアルコール等）、デンプン類等の水溶性高分子であることができる。また、前記隔離層の材質として、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等の滑沢剤を使用することもできる。さらに酸化チタン等のコーティング剤を使用することもできる。より確実な隔離のためには、水溶性高分子を使用することが好ましく、ヒプロメロースを使用することがより好ましい。
【００７２】
前記隔離層の重量は、特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として０．１〜２０重量％が好ましく、０．５〜１５重量％がより好ましく、１〜１０重量％が更により好ましい。
【００７３】
前記隔離層の厚みも、特に限定されるものではないが、０．０１〜５ｍｍが好ましく、０．０５〜３ｍｍがより好ましく、０．１〜１ｍｍが更により好ましい。
【００７４】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが隔離される場合は、本発明の固形製剤に含まれる（Ｂ）成分の含量に制限はない。
【００７５】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが隔離されない場合、すなわち、（Ａ）成分と（Ｂ）成分が接触する場合は、ある態様では、本発明の固形製剤中の（Ｂ）成分の含量は当該固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とされるが、本発明の固形製剤中の（Ｂ）成分の含量は当該固形製剤の総重量を基準として０．８重量％以下が好ましく、０．６重量％以下がより好ましく、０．４重量％以下が更により好ましく、０．３重量％以下が特に好ましい。
【００７６】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが隔離されない場合、すなわち、（Ａ）成分と（Ｂ）成分が接触する場合は、別の態様では、本発明の固形製剤を少なくとも１つのコア及び当該コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える形態とし、当該コア中に（Ａ）成分が含まれており、当該層中に（Ｂ）成分が含まれており、当該層中の（Ｂ）成分の含量が、当該層の総重量を基準として４５重量％以下とされるが、当該層中の（Ｂ）成分の配合量は当該層の総重量を基準として４０重量％以下が好ましく、０．１〜４０重量％未満がより好ましく、１〜３５重量％が更により好ましく、５〜１０重量％が更により好ましい。なお、前記「層」は被覆層又はカプセル層であって、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を隔離するための隔離層ではない。
【００７７】
また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが隔離されている場合は、本発明の固形製剤に含まれる（Ｂ）成分の含量は、（Ａ）成分の総重量を基準として、０．１〜４０重量％とすることができる。一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との隔離されていない場合は、本発明の固形製剤に含まれる（Ｂ）成分の含量は、例えば、（Ａ）成分の総重量を基準として０．１〜２０重量％であってもよく、また、１〜１５重量％若しくは５〜１０重量％であってもよい。
【００７８】
本発明の固形製剤中に前記コアは１つだけ存在してもよく、又は、２つ以上存在してもよい。本発明の固形製剤が前記コアを含む場合、前記コアは（Ａ）成分を含む。一方、前記コアは（Ｂ）成分を含まないことが好ましい。前記コアの形態は特に限定されるものではなく、例えば、単なる粉末、顆粒等の混合物であってもよい。一方、本発明の固形製剤がフィルムコーティング錠の場合、前記コアはフィルムコーティング前の素錠を構成することができる。また、本発明の固形製剤がカプセル剤の場合、前記コアはカプセル化される顆粒を構成することができる。
【００７９】
前記コアは（Ａ）成分と共に不活性担体を含むことが好ましい。前記不活性担体は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び流動化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含むことが好ましい。
【００８０】
賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、無機賦形剤及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。糖類としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等が挙げられ、糖アルコール類としては、例えば、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、マンニトール等が挙げられ、無機賦形剤としては、例えば、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらの中から２種以上を組み合わせて用いてもよい。マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物が好ましい。前記コア中の賦形剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、６０〜９９重量％が通常であり、好ましくは７０〜９５重量％であり、より好ましくは８０〜９０重量％である。
【００８１】
崩壊剤としては、天然デンプン類、デンプン誘導体、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。例えば、天然デンプン類としてはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられ、デンプン誘導体としては天然デンプンを加工して得られるヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらの中から２種以上を組み合わせて用いてもよい。カルメロースが好ましく、クロスカルメロースがより好ましく、クロスカルメロースナトリウムが更により好ましい。前記コア中の崩壊剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．１〜２０重量％が通常であり、好ましくは１．０〜１０重量％、さらに好ましくは２．０〜５重量％である。
【００８２】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、寒天、ゼラチン等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。ヒプロメロースが好ましい。前記コア中の結合剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．１〜２０重量％が通常であり、好ましくは１．０〜１０重量％、より好ましくは２．０〜５重量％である。
【００８３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。ステアリン酸マグネシウムが好ましい。前記コア中の滑沢剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．１〜２０重量％が通常であり、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１．０〜５重量％である。
【００８４】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。軽質無水ケイ酸が好ましい。前記コア中の流動化剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．０１〜１０重量％が通常であり、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．５〜３重量％である。
【００８５】
前記コアには、口腔内での良好な服用性を持たせるために、甘味料及び／又は着香剤・香料を添加することが好ましい。甘味料としては、例えばグリチルリチン酸二カリウム、サッカリンナトリウム、サッカリン、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムＫ、ネオテーム等が挙げられる。着香剤・香料としては、例えばレモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等が挙げられる
【００８６】
前記コアには、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性なその他の添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、例えば、界面活性剤、有機酸、着色剤等が挙げられる。
【００８７】
前記コアの製造方法は特に限定されないが、例えば、前記コアが顆粒の場合は、フローコーター（フロイント産業（株）製）、ＧＰＣＧ（Glatt Powder Coater Granulator）、ＷＳＧ（Wirbel Schicht Granulator）、マルチプレックス（ＧＬＡＴＴ/パウレック製）等に代表される流動層造粒機、或いは、バーチカルグラニュレーター（パウレック製）等に代表される攪拌造粒機等を用いて前記コアを製造することができる。
【００８８】
また、前記コアが素錠の場合は、上記の製造方法によって製造された顆粒を成形する湿式造粒打錠法、各種原料を適切に混合しその混合粉末を成形する直接打錠法、或いは、乾式造粒打錠法を用いることができる。前記成形手法としては、商業的には、ロータリー式打錠機等を用いた圧縮成形法が好ましい。なお、素錠は、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。また、素錠は、有核打錠機、二層打錠機、三層打錠機といった特殊な打錠機によっても、製造することができる。
【００８９】
前記コアが素錠の場合は、崩壊時間と硬度をバランスよく保持するために、素錠を製造する際に適当な打錠圧が選択されることが好ましい。打錠圧としては、通常、２ｋＮ（約２００ｋｇｆ）以上が挙げられ、好ましくは４ｋＮ（約４００ｋｇｆ）以上であり、より好ましくは６ｋＮ（約６００ｋｇｆ）以上である。
【００９０】
上記態様の本発明の固形製剤において、
前記コアを包囲する前記被覆層又はカプセル層は１つだけでもよく、又は、２つ以上存在してもよい。ここで「包囲」とは、前記コアを前記被覆層又はカプセル層が取り囲むことを意味しており、必ずしも、前記コアに前記被覆層又はカプセル層が接触する必要はない。例えば、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの既述した隔離層が存在してもよい。この場合は、前記コアと前記被覆層又はカプセル層は直接接触しない。
【００９１】
前記隔離層の重量は、特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として０．１〜２０重量％が好ましく、０．５〜１５重量％がより好ましく、１〜１０重量％が更により好ましい。
【００９２】
前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として０．１〜２０重量％の割合で存在することができ、０．５〜１５重量％が好ましく、１〜１０重量％が更により好ましい。
【００９３】
前記被覆層又はカプセル層は（Ａ）成分を少量含んでもよいが、その場合の（Ａ）成分の含量量は当該層の全重量を基準として１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、１重量％以下が更により好ましく、０．１重量％以下が更により好ましい。前記被覆層又はカプセル層が（Ａ）成分を含まない方が特に好ましい。
【００９４】
本発明の固形製剤は、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記コアが（Ａ）成分を含み、
前記被覆層又はカプセル層が（Ｂ）成分を含み、
更に、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えるか、或いは、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層が、固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下の（Ｂ）成分を含むか、又は、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下であることが好ましい。
【００９５】
この場合、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の含量は前記固形製剤の総重量を基準として０．８重量％以下が好ましく、０．６重量％以下がより好ましく、０．４重量％以下が更により好ましく、０．３重量％以下が特に好ましい。
【００９６】
また、この場合、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量は当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４０重量％以下が好ましく、０．１〜４０重量％未満がより好ましく、１〜３５重量％が更により好ましく、５〜１０重量％が更により好ましい。
【００９７】
本発明では、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量が前記固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下であれば、当該被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量は当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％超であってもよい。
【００９８】
一方、本発明では、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量が当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下であれば、当該被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量は前記固形製剤の総重量を基準として０．９重量％超であってもよい。この場合、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量は、前記固形製剤の総重量を基準として、例えば、３．０重量％以下であってもよく、２．０重量％以下が好ましく、１．５重量％以下がより好ましく、１．４重量％以下が更により好ましい。特に、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量は、前記固形製剤の１．４重量％以下であり、且つ、当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として０．１〜４０重量％未満がより好ましく、１〜３５重量％が更により好ましく、５〜１０重量％が更により好ましい。
【００９９】
本発明の固形製剤の更に好ましい態様は、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記コアが前記（Ａ）成分を含み、
前記被覆層又はカプセル層が前記（Ｂ）成分を含み、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えるか、或いは、
前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が接触する場合は、
前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量が、固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下、好ましくは０．８重量％以下、より好ましくは０．６重量％以下、更により好ましくは０．４重量％以下、特に好ましくは０．３重量％以下であり、且つ、
前記被覆層又はカプセル層が、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは０．１〜４０重量％未満、更により好ましくは１〜３５重量％、特に好ましくは５〜１０重量％の含量で（Ｂ）成分を含む。
【０１００】
この場合、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の含量は、下記の表中の１〜２５の組合せのいずれに該当してもよいが、６〜２５が好ましく、１１〜２５がより好ましく、１６〜２５が更により好ましく、２１〜２５が更により好ましく、２５が特に好ましい。
【表１】
0006581082.tif 000017
【０１０１】
前記被覆層又はカプセル層は、ポリエチレングリコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも１種を更に含むことが好ましい。
【０１０２】
前記水溶性高分子としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース系誘導体、デンプン、プルラン等のデンプン類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の水溶性ビニル誘導体、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられ、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水溶性ビニル誘導体及びデンプン類が挙げられ、さらに好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び水溶性ビニル誘導体が挙げられ、最も好ましくはヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。また、水溶性高分子の他に、腸溶性高分子又は水不溶性高分子と崩壊補助剤との混合物を含有してもよい。腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、商品名：信越AQOAT、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、商品名：オイドラギットＬ、エボニックデグサジャパン製）メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、商品名：オイドラギットL30D-55、エボニックデグサジャパン製、商品名：ポリキッドPA30、ポリキッドPA30-S、三洋化成社製、商品名：コリコートMAE30DP、BASF社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、商品名：オイドラギットS、オイドラギットS100、オイドラギットFS30D、エボニックデグサジャパン製）等の腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。これらの高分子は、２種類以上を混合して用いてもよい。
【０１０３】
ポリビニルアルコールは、通常、医薬品のフィルムコーティングに使用されるものであれば特に限定はなく、完全けん化物又は部分けん化物のいずれであってもよい。部分けん化物としては、例えば、けん化度７０〜９５モル％、特に８０〜９０モル％、更に８５〜９０モル％のものが好ましく用いられる。また、重合度も特に限定されるものではないが、１００〜３０００が好ましく、３００〜１０００が更により好ましい。
【０１０４】
前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の前記水溶性高分子の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、５０〜９９重量％が通常であり、好ましくは６０〜９５重量％であり、より好ましくは７０〜９０重量％である。
【０１０５】
前記着色剤は、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択されることが好ましい。
【０１０６】
酸化鉄としては、例えば、黒色酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。タール色素としては、例えば、食用黄色５号、食用青色２号等の水溶性食用タール色素が挙げられる。レーキ色素としては、例えば、黄色５号アルミニウムレーキ等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。酸化チタンが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の着色剤の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、１〜２０重量％が通常であり、好ましくは３〜１５重量％であり、より好ましくは５〜１０重量％である。
【０１０７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。タルクが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の滑沢剤の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、０．１〜２０重量％が通常であり、好ましくは０．５〜１５重量％であり、より好ましくは１．０〜１０重量％である。
【０１０８】
ワックスとしては、例えば、カルナウバロウ、密ロウ、ステアリン酸等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。カルナウバロウが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中のワックスの含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、０．０１〜１０重量％が通常であり、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．１重量％である。
【０１０９】
前記被覆層又はカプセル層は、（Ｂ）成分以外の可塑剤を含むことができる。前記可塑剤としては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等のポリソルベート類等が挙げられる。前記可塑剤の量は、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、例えば１〜２０重量％であり、好ましくは３〜１５重量％であり、より好ましくは５〜１０重量％である。
【０１１０】
本発明の固形製剤の経時的な着色を更に回避乃至低減するためには、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層はポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを含まないことが好ましく、或いは、前記被覆層又はカプセル層がポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コアと前記被覆層又はカプセル層が少なくとも１つの隔離層によって隔離されることが好ましい。
【０１１１】
前記被覆層又はカプセル層の形成方法は特に限定されるものではないが、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と直接接触する場合は、ハイコーター、ニューハイコーター、アクアコーター（フロイント産業製）、ドリアコーター、パウレックコーター（パウレック製）等に代表されるコーティング装置や、糖衣パン、ワースター型コーティング装置等を用いて、前記コアの表面に前記被覆層又はカプセル層を直接形成することができる。一方、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と直接接触しない場合は、例えば、上記のコーティング装置を用いて前記コア表面に少なくとも１つの既述した隔離層を形成した後に、同様に、上記のコーティング装置を用いて当該隔離層の表面に前記被覆層又はカプセル層を形成することができる。なお、前記被覆層又はカプセル層を形成後、加湿等して口腔内崩壊性をさらに向上させることもできる。
【０１１２】
前記被覆層又はカプセル層の形成、並びに、前記隔離層の形成は、水系コーティング液を用いて実施することが好ましい。前記水系コーティング液とは、前記被覆層又はカプセル層、或いは、前記隔離層の構成成分の水系分散液又は溶液を意味しており、水、又は、水／水溶性有機溶媒の混合溶液を媒体として含有するコーティング液を意味する。
【０１１３】
水系コーティング液中の水分量は、各成分の種類及び配合量、さらには水溶性有機溶媒の添加量に応じて適宜に設定されるが、好ましい水分量は、前記被覆層又はカプセル層、或いは、前記隔離層の構成成分の１重量部に対し、例えば５〜１０００重量部であり、好ましくは７〜１００重量部、より好ましくは８〜５０重量部である。
【０１１４】
水系コーティング液中に添加してもよい水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。特にエタノールが好ましい。水溶性有機溶媒の添加量は、各成分の種類及び配合量にもよるが、水１重量部に対し０〜８．０重量部が好ましく、０〜２．４重量部がより好ましく、０〜１．３重量部、あるいは０〜０．４重量部がさらに好ましい。なかでも、水溶性有機溶媒は添加せずに媒体は水のみであるものが特に好ましい。ここで媒体は水のみであるとは、実質的に水のみであればよく、若干の（例えば水１重量部に対し０．０３重量部以下の）有機溶剤の混入は許容される。
【０１１５】
本発明においては、コーティング工程中のコーティング装置の排気温が３０℃より高く、かつ６０℃より低くなるように温度管理することが好ましい。ここで、コーティング工程とは、コアに対するコーティング液のスプレー等による付与の工程であり、この際、給気及び排気が行われる。上記排気温は、好ましくは３２℃以上５５℃以下であり、より好ましくは３５℃以上４５℃以下である。上記排気温を、３０℃以下又は６０℃以上とすると、被膜の剥離が生じやすく、また、ザラツキが大きくなるなど、良好な被膜が形成されないおそれがある。
【０１１６】
あるいは本発明においては、コーティング工程中の品温が２０℃より高く、かつ５６℃ より低くなるように温度管理することが好ましい。ここで、コーティング工程中の品温とは、コーティング工程中の前記コアの温度である。品温は赤外線式温度計で測定可能である。上記品温は、好ましくは２５℃以上５０℃以下であり、より好ましくは３５℃以上４５℃以下である。上記品温を、２０℃以下又は５６℃以上とすると、被膜の剥離が生じやすく、またザラツキが大きくなるなど、良好な被膜が形成されないおそれがある。
【０１１７】
排気温や品温の管理において、排気温や品温の調節は、例えば、給気温度、給気風量、あるいはコーティング液の付加速度（スプレー速度等）を調節することにより行うことができる。特に給気温度を調節することによるのが好ましい。
【０１１８】
コーティング液の付加は注加によってもスプレーによってもよいが、スプレーが好ましい。コーティングは、例えば、１ｋｇの素錠（２５０ｍｇ／錠）をハイコーター（フロイント産業社） 等の通気式コーティング装置を用いてスプレーコーティングする場合、送風温度を排気温度基準に基づいて設定し、風量１．５〜３．５ｍ３／分、スプレー速度５ｇ／分〜５０ｇ／分で行うことができる。
【０１１９】
本発明の固形製剤の具体的な構造は特に限定されるものではなく、例えば、細粒、顆粒、カプセル剤、錠剤のいずれでもよく、錠剤の場合は、分割を容易にするための１ないし２の割線を設けてもよい。なお、錠剤の形状は特に限定されず、例えば、丸形、楕円形（正円を除くあらゆる長円形：オーバル形、卵形、楕円胴形、小判形など）、ひし形、三角形等、が挙げられる。所謂異形錠であってもよい。割線の形状は平溝型、Ｕ字溝型あるいはＶ字溝型のいずれでもよく、錠剤が楕円形状である場合には、短軸に沿って形成することが好ましい。
【０１２０】
本発明の固形製剤は錠剤又はカプセル剤であることが好ましく、錠剤としてはフィルムコーティング錠であることがより好ましい。
【０１２１】
前記錠剤のサイズは特に限定されるものではないが、略円柱状の場合は、当該円柱の直径が５〜１１ｍｍであることが好ましく、５〜１０ｍｍであることがより好ましく、５〜９ｍｍであることが更により好ましい。前記錠剤が異形錠である場合は当該異形錠の最大長さが５〜１１ｍｍであることができ、５〜１０ｍｍであることがより好ましく、５〜９ｍｍであることが更により好ましい。
【０１２２】
本発明の第２の形態は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体及び特定の可塑剤を含む固形製剤中の当該ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の安定化方法であって、
前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体及び当該可塑剤を隔離するか、或いは、
前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体及び当該可塑剤を隔離しない場合は、
前記固形製剤中の前記可塑剤の含量を固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とするか、又は、
前記固形製剤を、
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備える形態とし、
前記コア中に前記（Ａ）成分を配合し、
前記被覆層又はカプセル層中に前記（Ｂ）成分を配合し、前記被覆層又はカプセル層中の前記（Ｂ）成分の含量を前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下とする
方法である。
【０１２３】
前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、本発明の第１の形態における（Ａ）成分と同一である。したがって、以下においては（Ａ）成分と称する。
【０１２４】
前記特定の可塑剤は、本発明の第１の形態における（Ｂ）成分と同一である。したがって、以下においては（Ｂ）成分と称する。
【０１２５】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが隔離される場合は、本発明の固形製剤に含まれる（Ｂ）成分の含量に制限はない。
【０１２６】
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが隔離されない場合、すなわち、（Ａ）成分と（Ｂ）成分が接触する場合は、ある態様では、本発明の固形製剤中の（Ｂ）成分の含量は当該固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とされるが、０．８重量％以下が好ましく、０．６重量％以下がより好ましく、０．４重量％以下が更により好ましく、０．３重量％以下が特に好ましい。
【０１２７】
前記コアが（Ａ）成分を含み、前記被覆層又はカプセル層が（Ｂ）成分を含む場合は、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の含量は当該固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とされてもよい。この場合、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の含量は当該固形製剤の総重量を基準として０．８重量％以下が好ましく、０．６重量％以下がより好ましく、０．４重量％以下が更により好ましく、０．３重量％以下が特に好ましい。
【０１２８】
また、前記コアが（Ａ）成分を含み、前記被覆層又はカプセル層が（Ｂ）成分を含む場合は、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の含量が、当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４５重量％以下とされてもよい。この場合、前記被覆層又はカプセル層中の（Ｂ）成分の配合量は当該被覆層又はカプセル層の総重量を基準として４０重量％以下が好ましく、０．１〜４０重量％未満がより好ましく、１〜３５重量％が更により好ましく、５〜１０重量％が更により好ましい。
【０１２９】
本発明の第２の形態における固形製剤には、本発明の第１の形態における上記の説明が当てはまる。したがって、例えば、固形製剤中の（Ｂ）成分の含量は（Ａ）成分の総重量を基準として０．１〜２０重量％の範囲であってもよく、また、１〜１５重量％若しくは５〜１０重量％であってもよい。
【０１３０】
また、固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、０．１〜１００ｍｇであることができ、０．３〜７５ｍｇが好ましく、０．５〜５０ｍｇがより好ましく、０．８〜３０ｍｇが更により好ましく、１〜２０ｍｇであることが特に好ましい。
【０１３１】
更に、前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として０．１〜２０重量％の割合で存在することができ、０．５〜１５重量％が好ましく、１〜１０重量％が更により好ましい。
【０１３２】
本発明によって、（Ａ）成分を含む固形製剤中の当該（Ａ）成分を安定化することが可能となり、安定化された（Ａ）成分を含む固形製剤を提供することができる。
【０１３３】
前記固形製剤中の（Ａ）成分は、高温及び／又は多湿の環境下でも経時的に安定である。したがって、本発明の固形製剤を高温及び／又は多湿の環境下においても（Ａ）成分の分解に由来する類縁物質の発生を回避乃至低減することができる。特に、本発明によって固形製剤は開放環境下において安定であることができる。本発明の固形製剤中の類縁物質の量は固形製剤の総重量を基準として３．０重量％以下が好ましく、２．５重量％以下がより好ましく、２．０重量％以下が更により好ましい。
【０１３４】
したがって、本発明によって固形製剤を長期間に亘って保存することが可能であり、また、当該固形製剤に含まれる（Ａ）成分の薬効を維持することができる。特に、本発明によって（Ａ）成分を含む固形製剤は夏季の高温多湿の環境下においても安定である。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明は、特定のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む安定化された固形製剤を提供することができる。前記特定のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体はＩＢＡＴ阻害剤として機能することができるので、本発明に係る固形製剤は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）等の異脂質血性症状及び疾患の治療、並びに、機能的便秘症及び便秘優勢の過敏性腸症候群の治療に長期間に亘って有用である。特に、本発明の固形製剤は、ヒトを含む温血動物の便秘症の治療用又は予防用として使用することができ、ここで前記便秘症は機能的便秘症又は便秘優勢の過敏性腸症候群であってもよい。
【実施例】
【０１３６】
以下に実施例及び比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。【０１３７】
＜参考例１〜１０＞
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（エロビキシバット）と表１に示す添加剤を重量比１：１で混合し、参考例２〜１０の混合物を得た。参考例２〜１０の混合物、並びに、参考例１としてエロビキシバットのみを、６０℃、且つ、７５％の相対湿度の環境下で、開放状態にて、２週間保存した。保存後の参考例１及び参考例２〜１０の混合物をアセトニトリル水溶液に分散、溶解して、当該水溶液中の類縁物質総量をＨＰＬＣ法にてエロビキシバットの面積百分率の合計として算出した。また、保存後の参考例１〜７の混合物の着色の有無を目視にて観察した。結果を表１に示す。なお、表１中の「％」は重量百分率を示す。【０１３８】
【表２】
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【０１３９】
表１から明らかなように、可塑剤である、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール又はトリアセチンとエロビキシバットとの混合物において類縁物質が大幅に増加した。一方、エロビキシバットのみ、或いは、可塑剤以外の成分であるポリビニルアルコール部分けんか物、酸化チタン、タルク又はカルナウバロウワックスとエロビキシバットとの混合物では類縁物質の大幅な増加は見られなかった。したがって、類縁物質の大幅な増加の原因は、原薬であるエロビキシバットと比較的多量の特定の可塑剤との接触であることが分かる。【０１４０】
＜実施例１〜６及び比較例１〜２＞
結晶セルロース（賦形剤）、Ｄ−マンニトール（賦形剤）、ヒプロメロース（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（流動化剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、及び、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（エロビキシバット）を常法（袋混合又は容器回転式混合機にて混合、ロータリー式打錠機にて打錠）にて製錠し、エロビキシバット（原薬）を５重量％の濃度で含有する素錠（素錠の重量：１１０ｍｇ又は３２０ｍｇ）を得た。【０１４１】
精製水にヒプロメロース（コーティング剤）とマクロゴール６０００（可塑剤）を加え、溶解するまで良く混合した。溶解後に酸化チタン（着色剤）を加え良く混合し、分散させた。この液をフィルムコーティング液とした。実施例１〜６及び比較例１〜２のフィルムコーティングの組成を表２に示す。【０１４２】
上記素錠に上記フィルムコーティング液をパン型コーティング機にて噴霧し、フィルムコーティング錠を得た。【０１４３】
得られた実施例１〜６及び比較例１〜２のフィルムコーティング錠を、開放状態にて、６０℃、且つ、７５％の相対湿度の環境下で２週間保存した。保存前後の錠剤をアセトニトリル水溶液に溶解して、当該水溶液中の類縁物質総量をＨＰＬＣ法にてエロビキシバットの面積百分率の合計として算出した。また、アルミ袋にて密封し気密状態にて、６０℃、且つ、７５％の相対湿度の環境下で２週間保存したフィルムコーティング錠のコーティングの保存前後の着色の有無を目視にて観察した。結果を表２に示す。なお、表２中の「％」は重量百分率を示す。【０１４４】
【表３】
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【０１４５】
表２から明らかなように、原薬と可塑剤が接触する場合に、可塑剤の配合量が錠剤総重量の０．９％重量以下となるか、或いは、錠剤のフィルムコーティング中の可塑剤の量が当該コーティングの４５重量％以下の場合に、類縁物質の総量の増加が抑制され、また、当該錠剤の経時的な着色を回避することができる。保存後の錠剤の淡黄色の着色を回避するためには、実施例１〜６の錠剤のように、保存後の類縁物質の総重量が錠剤の総重量に対して３．０重量％以下であることが好ましい。