(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１−１】
0006581970.tif 000121
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、存在せず；
Ｒ７及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｂは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；そして、
ｐは、１である］
で表される化合物
（但し、以下の式
【化１−２】
0006581970.tif 000122
［式中、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニルであり；そして、
Ｒｄは、ハロゲンである］
で表される化合物及び
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
を除く）
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ９が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１２が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１２が、アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１２が、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１２が、エチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１３が、クロロである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１４が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１４がＨであり、Ｒ１３がクロロであり、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｒ１２がアルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１０、１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１４がＨであり、Ｒ１３がクロロであり、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｒ１２がアルキルである、請求項１〜１０、１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［１−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
６−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−［４−フルオロ−１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（４−フルオロ−１−プロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−［４−フルオロ−１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；及び
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
から選択される請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；及び
２−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル
から選択される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応を含む、プロセス：
【化２】
0006581970.tif 000123
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１に定義したとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］。
【請求項２１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症若しくはクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症若しくはクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症若しくはクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006581970.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｂは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０及び１から選択され；
ｗは、１、２又は３である］
で表される新規化合物であって、
但し、２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを除外した化合物並びにその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連付けられてきた経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末端臓器障害に直接的に寄与しているとされる。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収の増加ならびにカリウムの分泌を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼしうる。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になりうる酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能障害ラット（高塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
より最近は、前臨床研究が、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにしている。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への影響を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への経口活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症を修正し、血圧を少し低下させたという結論に到達する。糖質コルチコイド系への影響は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、そして、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を提示する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルを含み、そして、特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。より特定のアルキル基は、メチル及びエチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、クロロである。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリール基は、ピリジニルである。また、特定のヘテロアリール基は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル及びピリミジニルである。更に特定のヘテロアリール基は、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００１４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００１６】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００１７】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００１８】
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【００１９】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ又は複数に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、また、１つ又は複数の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっているということ以外は本明細書に記載したものと同一である、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出が容易であるために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、そのため幾つかの状況において好ましくあり得る。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１つ又は複数のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２１】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２２】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載されるような式（Ｉ）：
【化２】
0006581970.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０及び１から選択され；
ｗは、１、２又は３である］
に係る化合物であって、
但し、２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを除外した化合物並びにその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２６】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、メチルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様において、ｍ及びｎが、０である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２８】
本発明の別のさらなる実施態様は、ｐが、１である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈ又はフルオロである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３１】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１０が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３４】
また、本発明の特定の実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３５】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｂが、−Ｃ−である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１２が、アルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１２が、エチル、プロピル、イソプロピルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１２が、エチルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４０】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１３が、シアノ又はハロゲンである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４１】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１３が、クロロである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１４が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１４がＨであり、Ｒ１３がクロロであり、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−であり、ｍ及びｎが０であり、ｐが１であり、そして、Ｒ１２がアルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４３】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１４がＨであり、Ｒ１３がクロロであり、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−であり、ｍ及びｎが０であり、ｐが１であり、そして、Ｒ１２がアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４４】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［１−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００４５】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下：
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００４６】
また、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
６−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−［４−フルオロ−１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（４−フルオロ−１−プロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−［４−フルオロ−１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−［５−（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００４７】
また、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下：
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００４８】
また、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下：
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される
【００４９】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物のより特定の例は、
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩
である。
【００５０】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００５２】
本文において以下の略語が使用される：
【００５３】
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基（Huenig's base)＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
【００５４】
スキーム１ａに記載するように、ハロゲン又はトリフラートで、好ましくはヨードで置換されたピリジン化合物２を、アリールラクタム１と、１，４−ジオキサンのような溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム若しくはセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン若しくはtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンのようなキレート化１，２−ジアミノ化合物、又は２−イソブチリル−シクロヘキサノンのようなキレート化β−ケトエステル化合物の存在下、高温で、好ましくはマイクロ波加熱の援助下で反応させて、ラクタム置換複素環化合物３を形成する（工程ａ）。化合物３は、ｉ）アルケニルボロナート４、５、６又は７（公知であるか又は当技術分野において公知の方法によって容易に調製され得る化合物）とのSuzuki反応（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態）などの触媒の存在下、並びに水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム又はカリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、かつアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲）；ｉｉ）接触水素化（工程ｂ、ｃ）によって化合物８に変換され得る。次に、化合物８（式中、Ｒ１０３は、保護基である）を、保護基Ｒ１０３の除去及び好適な活性化カルボキシル又はスルホニル化合物との反応によって化合物９に変換することができる（工程ｄ、ｅ）。代替的に、アルケニルボロナート４、５、６又は７を、アミノ−ピリジン１０と、スキーム１ａの化合物３とアルケニルボロナート４、５、６又は７との間の反応について記載したような条件下で反応させて、アミノ−ピリジン化合物１１に導くことができる（スキーム１ｂ、工程ｂ、ｃ）。次に、アミノ−ピリジン化合物１１を、例えば、アセトニトリル、メタノール又はエタノールのような溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、ｔ−ＢｕＮＯ２、ＣｕＢｒ２又はヨウ化カリウム、亜硝酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸を使用することによって、対応するハロ化合物１２に変換することができる（スキーム１ｂ、工程ｆ）。次に、ハロ化合物１２の化合物９への変換（スキーム１ｃ）は、スキーム１ａに記載したように実施される。
【００５５】
【化３】
0006581970.tif 000004
【００５６】
【化４】
0006581970.tif 000005
【００５７】
【化５】
0006581970.tif 000006
【００５８】
カルバマート１０１（スキーム２ａ）をポリリン酸と高温（例えば、１００〜１８０℃）で反応させて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体１０２を形成する（工程ａ）。トリフルオロアセトアミド１０３を、濃硫酸と酢酸の混合物中、好ましくはほぼ室温でのパラホルムアルデヒドでの処理によって環化して、１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン化合物１０４にすることができる（工程ｂ）。例えば、エタノールのような溶媒中、ほぼ室温の温度で水酸化カリウムでの処理によるトリフルオロアセチル基の除去は、テトラヒドロ−イソキノリン化合物１０５を与える（工程ｃ）。例えば、好ましくは水中での、ヨードソベンゼン及び臭化カリウムによるテトラヒドロ−イソキノリン化合物１０５の酸化は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン化合物１０２を与える（工程ｄ）。ＴＨＦのような溶媒中、好ましくはほぼ０℃での、イソインドール−１，３−ジオン化合物１０６とグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＸの反応（スキーム２ｂ）は、付加体１０７を与える（工程ｅ）。ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは−２５℃〜ＲＴの間の温度範囲での、その後のトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテラートによる処理は、イソインドロン化合物１０８を与える（工程ｆ）。イソインドロン化合物１０９へのメトキシベンジル保護基の導入（例えば、ＴＨＦ中、０℃〜ＲＴの間での、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンでの処理によって）は、保護化合物１１０を与える（工程ｇ）；同様に、メトキシベンジル保護基を化合物１０８に導入することができる。追加のメトキシベンジル保護基を有する化合物１０８又は化合物１１０を、ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次いで、好ましくはＲＴ〜溶媒の還流温度の間で、ハロゲン化アルキル、メシラート又はトシラートで処理すると、構造的に異なる又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物１１１を与える（工程ｈ）。代替的に、追加のメトキシベンジル保護基を有する化合物１０８又は化合物１１０を、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で処理し、次いで、好ましくは−７８℃〜溶媒の還流温度の間で、１種のハロゲン化アルキル、メシラート若しくはトシラートで又は２種の異なるハロゲン化アルキル、メシラート若しくはトシラートで連続的に処理すると、構造的に異なる又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物１１１を与える（工程ｈ）。例えば、高温での、トリフルオロ酢酸での処理による保護基の除去は、イソインドロン化合物１１２を与える（工程ｉ）。代替的に（スキーム２ｃ）、シアノ化合物１１３及び好適なグリニャール試薬から、好ましくはチタンテトラ−イソプロポキシドの存在下、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜ＲＴの間の温度範囲で、２つの異なる試薬の連続的な付加又は過剰な単一のグリニャール試薬の付加（同一のＲ１及びＲ２を有する化合物を得るために）のいずれかによって、化合物１１４（式中、Ｒ１及びＲ２は、アルキル基である）を得ることができる（工程ｋ）。シアノ化合物１１３及び好適なグリニャール試薬から、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜ＲＴの間の温度範囲で（工程ｋ）、続いて、例えばメタノール中、ほぼＲＴで、水素化ホウ素ナトリウムによる形成されたイミンの還元によって（工程ｋ）、化合物１１４（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２は、アルキル基である）を得ることができる。化合物１１４は、ＤＭＦのような溶媒中、ｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基の存在下、好ましくは約１００℃〜１５０℃の間の温度範囲で、オートクレーブ中、一酸化炭素の存在下で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）のような触媒との反応によって閉環を受けて、化合物１１５を形成する（工程ｌ）。
【００５９】
【化６】
0006581970.tif 000007
【００６０】
【化７】
0006581970.tif 000008
【００６１】
【化８】
0006581970.tif 000009
【００６２】
化合物１２（スキーム１ｂ）の調製のための追加的な及び代替的な選択肢を、スキーム３ａ及び３ｂに記述する：
【００６３】
ピリジンボロン酸エステル化合物２０１を、ヨード化合物２０２と、触媒としてＮｉＩ２及びtrans−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩、並びにナトリウムヘキサメチル−ジシラジドのような塩基の存在下、イソプロパノールのような溶媒中、好ましくはほぼ８０℃、好ましくはマイクロ波照射下で反応させると、付加体２０３を与える（工程ａ）。
【００６４】
ヨード化合物２０２を、ジメチルアセトアミドのような溶媒中、亜鉛末、ＴＭＳＣｌ、１，２−ジブロモエタンで処理し、続いて、ＣｕＩ及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下、ほぼ１００℃の温度で、ジハロピリジン化合物２０４と反応させると、付加体２０３を与える（工程ｂ）。
【００６５】
ジハロ−ピリジン化合物２０４を、カルボニル化合物２０５と、ｎ−ＢｕＬｉの存在下、ＴＨＦ又はエーテルのような溶媒中、−７８℃〜ＲＴの間の温度で反応させると、付加体２０６を与える（工程ｃ）。付加体２０６をＤＡＳＴ又はＳＯＣｌ２のような試薬で処理し、次いで、ＯＨ官能基をハロゲン原子に変換すると、化合物２０７を与える（工程ｄ）。
【００６６】
ジハロ−ピリジン化合物２０４を、オレフィン２０８と、ギ酸、トリエチルアミンのような塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ほぼ１００℃の温度で反応させると、付加体２０９及び２１０を与える（工程ｅ）。
【００６７】
従って、化合物２０３、２０６、２０７、２０９及び２１０は、化合物１２（スキーム１）のさらなる例を表す。
【００６８】
【化９】
0006581970.tif 000010
【００６９】
【化１０】
0006581970.tif 000011
【００７０】
また、本発明のある実施態様は、上で定義したような式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応を含むプロセスである；
【００７１】
【化１１】
0006581970.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に記載されるとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］。
【００７２】
特に、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム又はセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンのようなキレート化１，２−ジアミノ化合物の存在下、高温で、好ましくはマイクロ波加熱の援助下で、１，４−ジオキサンのような溶媒中。
【００７３】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００７４】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物と治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【００７５】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７６】
糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明はまた、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８３】
また、本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８４】
もう一方本発明の特定の実施態様は、腎臓または心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８５】
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８６】
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８７】
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８８】
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８９】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００９０】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００９１】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００９２】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００９３】
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００９４】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００９５】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００９６】
また、本発明のある目的は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９７】
また、本発明のある目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９８】
また、本発明のある目的は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９９】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１００】
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１０１】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１０２】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１０３】
また、本発明のある実施態様は、記載したプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
アッセイ手順
本明細書において、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できることを確認した。具体的には、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、同定した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの関連する酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）はこれらの細胞で検出されなかった。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として比類なく適する。
【０１０５】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【０１０６】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及びアッセイする。
【０１０７】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０１０８】
産生したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を生のデータ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
0006581970.tif 000013
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）
【０１０９】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で産生されるステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０１１０】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０１１１】
【表１】
0006581970.tif 000014
0006581970.tif 000015
【０１１２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５umのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服(administered internally)することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的(parentally)に（例えば、注射液剤の剤形で）達成することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような補助剤として使用することができる。
【０１１５】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１１６】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１１７】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１１８】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１９】
さらには、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１２０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の必要に合わせられる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１２１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１２２】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。また、本明細書における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、ＣＹＰ１１Ｂ１の異なった阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール産生／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１２３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、鬱病等を治療又は予防するために用いることができる。
【０１２４】
心血管疾患としては、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、発作、血管損傷が挙げられる。
【０１２５】
腎疾患としては、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月）の膨潤及び増殖が挙げられる。
【０１２６】
また、腎疾患としては、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性、又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）が挙げられる。
【０１２７】
肝疾患としては、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などが含まれる。
【０１２９】
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれる。
【０１３０】
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれる。
【０１３１】
水腫は、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などが含まれる。
【０１３２】
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群などが含まれる。
【０１３３】
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
【０１３４】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３５】
別の実施態様において、心血管病態は、高血圧である。
【０１３６】
特定の実施態様において、心血管状態は、治療抵抗性高血圧である。
【０１３７】
別の実施態様において、心血管病態は、心不全である。
【０１３８】
別の実施態様において、心血管病態は、左室肥大である。
【０１３９】
別の実施態様において、心血管状態は鬱血性心不全であり、より特定には保存された左室駆出分画を有する患者である。
【０１４０】
別の実施態様において、心血管病態は、卒中である。
【０１４１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４２】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１４３】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１４４】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１４５】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１４６】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４９】
本発明は、実施例により以下で説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１５０】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られた場合は、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１５１】
実施例
実施例及び中間体は全て、特に指定しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１５２】
中間体Ａ−１
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１２】
0006581970.tif 000016
【０１５３】
［Ａ］［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１３】
0006581970.tif 000017
０℃で、クロロギ酸メチル（４．６ｇ、４８mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５．０ｇ、３２mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．４ｇ、６４mmol）の溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を水（３×３０mL）、１N ＨＣｌ（２０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。真空乾燥後、標記化合物（６．４９ｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ２１４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
［Ｂ］６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１４】
0006581970.tif 000018
Ｎ２保護下、２５０mLの丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５．０ｇ、２３．４mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（２０ｇ）の混合物を１２０℃で２時間激しく撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を氷水及びアンモニア水溶液で処理し、ｐＨを８に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下での溶媒の除去後、得られた粗生成物をエチルエーテルでさらに洗浄して、標記化合物（１．６６ｇ、３９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  １８２．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
中間体Ａ−２
５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１５】
0006581970.tif 000019
【０１５６】
［Ａ］１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチルアミン
【化１６】
0006581970.tif 000020
ＴＨＦ（１０００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（８０ｇ、３７０mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ＥｔＭｇＢｒ（３７０mL、１１１０mmol）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５００mL）を滴下した。溶液をさらに１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（２８ｇ、７４０mmol）を慎重に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標記化合物（３０ｇ、３５％）を黄色がかった油状物として与えた。ＭＳ：  ２３５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
［Ｂ］５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１７】
0006581970.tif 000021
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタナミン（３０ｇ、１２７．９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．２ｇ、１２．７９mmol）及びＤＩＰＥＡ（４９．５ｇ、３８３．７mmol）の混合物を、オートクレーブ中、２ＭＰａのＣＯ下、１３０℃で２４時間撹拌した。それを室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標記化合物（５．２ｇ、２３％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：  １８１．６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
中間体Ａ−３
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１８】
0006581970.tif 000022
【０１５９】
［Ａ］１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化１９】
0006581970.tif 000023
ＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾニトリル（１０ｇ、４６mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（７７mL、２３０mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１３ｇ、４６mmol）を加え、溶液をさらに１６時間撹拌した後、それをＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＮａＯＨ水溶液で水相をｐＨ約１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗標記生成物（３．８ｇ、３３％）を油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ２４９．３０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
［Ｂ］５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２０】
0006581970.tif 000024
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３．８ｇ、１５．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５５mmol）及びＤＩＰＥＡ（６ｇ、４５．９mmol）の混合物を、オートクレーブ中、２ＭＰａのＣＯ下、１３０℃で１６時間撹拌した。それを室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈した。有機層をブライン（８０mL×２）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．１３ｇ、３８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：  １９５．７０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
中間体Ａ−４
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２１】
0006581970.tif 000025
【０１６２】
［Ａ］４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２２】
0006581970.tif 000026
メタノール１１５mL中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（３０．０ｇ、０．１４mol）の溶液に、塩化チオニル（２０．２５mL、０．２８mol）をゆっくり加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、それを濃縮して粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３０．０３ｇ、９３．６％）を固体として与えた。
【０１６３】
［Ｂ］４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２３】
0006581970.tif 000027
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２６．０ｇ、１１３．５mmol）及びＣｕＣＮ（１２．４８ｇ、１４０．７mmol）の混合物を１８０℃で５時間加熱した後、それを氷水に注いだ。固体沈殿物を真空濾過によって回収して粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１２．５３ｇ、６３％）を固体として与えた。
【０１６４】
［Ｃ］２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
【化２４】
0006581970.tif 000028
ＣＣｌ４（２００mL）中の４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２．５ｇ、７１．３５mmol）、ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．３５mmol）及び過酸化ジ−ベンゾイル（ＢＰＯ）（０．８ｇ、３．２８mmol）の混合物を還流温度に３時間加熱した。次に、それを室温まで冷まし、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物（１８．２ｇ）を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１６５】
［Ｄ］２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２５】
0006581970.tif 000029
ＴＨＦ（３００mL）中の２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１８．１ｇ、７１．２４mmol）の溶液に、０℃で、ＰＭＢＮＨ２（２３．４ｇ、１７８．１mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空濾過後、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１１．６９ｇ、５６．０％）を固体として与えた。
【０１６６】
［Ｅ］２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２６】
0006581970.tif 000030
ＴＨＦ（３００mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１１．６ｇ，４１．７mmol）の溶液に、ＮａＨ（８．３４ｇ、２０８．４mmol、鉱油中６０％）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（３５．５ｇ、２５０．１mmol）を加えた。添加後、全ての出発物質が消費されるまで、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に、それを室温まで冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（７．２２ｇ、５６．５％）を固体として与えた。
【０１６７】
［Ｆ］３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２７】
0006581970.tif 000031
ＭｅＣＮ（７０mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（３．５ｇ、１１．４２mmol）の溶液に、０℃で、水３０mL中のＣＡＮ（１８．７９ｇ、３４．２７mmol）を加えた。全ての出発物質が消費されるまで、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．０６ｇ、４９．８％）を固体として与えた。
【０１６８】
中間体Ａ−５
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化２８】
0006581970.tif 000032
【０１６９】
［Ａ］３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン１−オキシド
【化２９】
0006581970.tif 000033
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のメチル−２−メチルニコチナート（９５ｇ、６２９mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１１９ｇ、６９２mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した；その後、それを飽和Ｎａ２ＳＯ３及びＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物（６０ｇ、収率５７％）を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１７０】
［Ｂ］２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル
【化３０】
0006581970.tif 000034
粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−１−オキシド（３５ｇ、２１０mmol）を、室温で、ＰＯＣｌ３（３００ｇ）に少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を３時間還流した後、それを真空下で濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔ（１２５mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１２ｇ、収率３０％）を与えた。
【０１７１】
［Ｃ］２−（クロロメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド
【化３１】
0006581970.tif 000035
ＤＣＭ（３００mL）中のメチル−２−（クロロメチル）ニコチナート（２０ｇ、１０８mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．５ｇ、１１９mmol）を加えた。次に、それを室温で１６時間撹拌した；その後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３及びＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗標記生成物（２０ｇ、収率９２％）を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１７２】
［Ｄ］６−クロロ−２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル
【化３２】
0006581970.tif 000036
２−（クロロメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド（２０ｇ、９９．５mmol）の粗物質を、室温で、ＰＯＣｌ３（２００ｇ）に少量ずつ加た。混合物を３時間還流した後、それを真空下で濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＡｃＯＥｔ（１２５mL×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗標記生成物（１７ｇ、収率７８％）を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１７３】
［Ｅ］２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３３】
0006581970.tif 000037
ＴＨＦ（１５０mL）中の粗６−クロロ−２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル（１０ｇ、４５．４mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ＰＭＢＮＨ２（１５．５ｇ、１１３．５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して粗生成物を与えた。ＭＴＢＥ（１００mL×３）で洗浄した後、標記化合物（８．８ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ２８８．８  （Ｍ＋Ｈ＋，１Ｃｌ）。
【０１７４】
［Ｆ］２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３４】
0006581970.tif 000038
ＴＨＦ（５０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（５．８ｇ、２０．０mmol）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．０mmol）を加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（６．０ｇ、４２．０mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、次に、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ＤＣＭ中５％〜２０％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物（３．８ｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ３１６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
［Ｇ］２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３５】
0006581970.tif 000039
ＤＭＦ（３０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（３．１５ｇ、１０mmol）の溶液に、室温で、ナトリウムメタノラート（０．８１３ｇ、１５mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（２．８ｇ、９０％）を固体として与えた。ＭＳ：  ３１３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
［Ｈ］２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３６】
0006581970.tif 000040
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（０．３１ｇ、１．０mmol）の溶液に、室温で、硝酸アンモニウムセリウム（１．６４ｇ、３．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、混合物に水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．１２ｇ、６３％）を固体として与えた。ＭＳ：  １９３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例１
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化３７】
0006581970.tif 000041
【０１７８】
［Ａ］１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化３８】
0006581970.tif 000042
ＤＣＭ（２０mL）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−ピペリジン（８００mg、９．６mmol）及びトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８mmol）の溶液に、塩化プロピオニル（１．０６ｇ、１１．５mmol）を滴下した。添加後、混合物を室温で３０分間撹拌した後、水を加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を黄色の油状物（１．１ｇ）として得て、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。ＭＳ：  １４０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
［Ｂ］１−（５−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロパン−１−オン
【化３９】
0006581970.tif 000043
ＤＭＦ（１２mL）中の１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（７０８mg、５．１mmol）、３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（２．５ｇ、８．８mmol）、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２mmol）、ギ酸（３５０mg、７．６５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６０mg、０．５１mmol）の混合物を、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をその少量の位置異性体との混合物（比＝約９：１）で黄色の油状物（２００mg）として与えた。ＭＳ：  ２９８．６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
［Ｃ］５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化４０】
0006581970.tif 000044
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−３、２００mg、１．０２mmol）、１−（５−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロパン−１−オン（２００mg、０．６７mmol）、ＣｕＩ（４０mg、０．２１mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８mg、０．４２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４６０mg、１．４１mmol）の混合物をジオキサン（５mL）に溶解した。反応混合物を１５０℃で２．５時間マイクロ波反応に供した後、それをＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０mL、３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、次に、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３６mg、１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ４１２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例２
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化４１】
0006581970.tif 000045
【０１８２】
［Ａ］１−エタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化４２】
0006581970.tif 000046
実施例１［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化エタンスルホニルを使用して、粗生成物を白色の固体として生成した（８９％）。ＭＳ：  １７６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
［Ｂ］５−ブロモ−１’−エタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル
【化４３】
0006581970.tif 000047
実施例１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−エタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、標記化合物をその位置異性体との混合物（比：約１：１）で黄色がかった油状物として生成した（２５０mg）。ＭＳ：  ３３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
［Ｃ］５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化４４】
0006581970.tif 000048
実施例１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、５−ブロモ−１’−エタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニルを使用して、標記化合物（９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ４４８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例３
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化４５】
0006581970.tif 000049
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、塩化メタンスルホニル（工程Ａ）、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（工程Ｂ）及び５−ブロモ−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル（工程Ｃ）を使用して、標記化合物（２６mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４３４．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例４
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化４６】
0006581970.tif 000050
【０１８７】
［Ａ］５’−ブロモ−１−エタンスルホニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［３，３’］ビピリジニル
【化４７】
0006581970.tif 000051
実施例１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−エタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを使用して、標記化合物を黄色がかった油状物としてその位置異性体との混合物（比：約１：１）で生成した（２５０mg）。ＭＳ：  ３３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
［Ｂ］５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化４８】
0006581970.tif 000052
実施例１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、５−ブロモ−１’−エタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニルを使用して、標記化合物（８mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４４８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例５及び実施例６
（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化４９】
0006581970.tif 000053
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オンのエナンチオマー混合物（実施例４の調製について記載した手順と同様にして調製した）をＳＦＣ分離（AD 250mm×30mm、20um、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５５：４５、８０mL／分）に供して、（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン（２．４mg、実施例５）［ＭＳ：  ４３４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋］及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン（２mg、実施例６）［ＭＳ：  ４３４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋］を与えた。
【０１９０】
実施例７
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化５０】
0006581970.tif 000054
【０１９１】
［Ａ］３，５−ジヨード−ピリジン
【化５１】
0006581970.tif 000055
ジオキサン（４００mL）中の３，５−ジブロモ−ピリジン（２０ｇ、８４mmol）、ＣｕＩ（４．７６ｇ、２５mmol）、ＫＩ（８３．７ｇ、５０４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（４．４ｇ、５０．４mmol）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗固体を与え、これをＥｔＯＡｃ（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）で洗浄して、標記生成物を白色の固体として与えた（１３ｇ、４７％）。ＭＳ：  ３３１．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０１９２】
［Ｂ］３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５２】
0006581970.tif 000056
ＤＭＡ（１５mL）中のＺｎ末（１．１ｇ、１６．６mmol）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌと１，２−ジブロモエタンの混合物（１．２mL、７：５）を加えた。混合物を４０℃で１５分間撹拌した後、ＤＭＡ（１５mL）中の３−ヨード−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５ｇ、１５．１mmol）の溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、３，５−ジヨード−ピリジン（６ｇ、１８．１mmol）、ＣｕＩ（４３５mg、２．３mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４２ｇ、１．８mmol）の混合物を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００mL、３×）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（８０mg、１．４％）。ＭＳ：  ３２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
［Ｃ］３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５３】
0006581970.tif 000057
ジオキサン（５mL）中の３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０mg、０．２１mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４９mg、０．２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（１９mg、０．１３mmol）、ＣｕＩ（１２mg、０．０６４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１３７mg、０．４２mmol）の混合物を、マイクロ波下、１５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３０mL、３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物（７０mg、７４％）を与えた。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０１９４】
［Ｄ］５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化５４】
0006581970.tif 000058
ＤＣＭ（２５mL）中の３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１６mmol）及びＴＦＡ（５mL）の溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水（２０mL）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを９に調整し、混合物をＤＣＭ（３０mL、３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、油状物を与えた。ＤＣＭ（２５mL）中のこの褐色の油状物及びＴＥＡ（３２．３mg、０．３２mmol）を０℃で撹拌した後、塩化エタンスルホニル（４１mg、０．３２mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１２mg、１８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ４３３．８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例８及び実施例９
（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化５５】
0006581970.tif 000059
【０１９６】
［Ａ］３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５６】
0006581970.tif 000060
Ｅｔ２Ｏ（５００mL）中の３，５−ジブロモ−ピリジン（３０ｇ、０．１３mol）の撹拌溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（５０mL、０．１３mol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、−７８℃で、Ｅｔ２Ｏ（１００mL）中の３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２３．７ｇ、０．１３mol）の溶液を加え、混合物を室温まで放温し、３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２０ｇ、４４％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：  ３４３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
［Ｂ］３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５７】
0006581970.tif 000061
ＤＣＭ中の３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５ｇ、０．０４４mol）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（８．９ｇ、０．０８８mol）及びＭｓＣｌ（１５．１ｇ、０．１３２mol）を加えた。混合物を室温まで放温し、室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１０ｇ、６７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：  ３２５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
［Ｃ］３−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５８】
0006581970.tif 000062
スクリューキャップ付き圧力管中、ＤＭＳＯ（２５mL）中のＣｕＩ（０．１ｇ、３mmol）、Ｈ−Ｈｙｐ−ＯＨ（０．１１ｇ、０．６２mmol）及び３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．５mmol）の混合物に、濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０mL）を加えた。それを８０℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物（０．３５ｇ、８６％）を油状物として与えた。ＭＳ：  ２６１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０１９９】
［Ｄ］３−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５９】
0006581970.tif 000063
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．０１１mol）の溶液をＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。フラスコの排気とＨ２の充填を３回行い、Ｈ２雰囲気下（５０psi）、２５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して標記化合物（０．３ｇ、定量的）を油状物として与えた。ＭＳ：  ２６４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０２００】
［Ｅ］３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６０】
0006581970.tif 000064
ＭｅＣＮ（５０mL）中の３−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの撹拌溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＮＯ２（１．２ｇ、９．４mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＣｕＢｒ２（１．６ｇ、７．２mmol）を加え、混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．０８ｇ、４８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ３２９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
［Ｆ］３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６１】
0006581970.tif 000065
ジオキサン（５mL）中の３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０mg、０．２１mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４９mg、０．２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（１９mg、０．１３mmol）、ＣｕＩ（１２mg、０．０６４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１３７mg、０．４２mmol）の混合物を、マイクロ波下、１５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３０mL、３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物（７０mg、７４％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０２０２】
［Ｇ］（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化６２】
0006581970.tif 000066
実施例７（工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−１−スルホニルを使用して、標記化合物のラセミ混合物（１０mg）を生成し、ＳＦＣ分離（カラム：chiralPak AD-H、250×30mm ID；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；勾配：４０％Ｂ；流速：５０mL／分）後に、（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン（２．９mg、実施例８）［ＭＳ：  ４４８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋］及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン（２．５mg、実施例９）［ＭＳ：  ４４８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋］を与えた。
【０２０３】
実施例１０及び実施例１１
（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化６３】
0006581970.tif 000067
実施例７（工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−２−スルホニルを使用して、標記化合物のラセミ混合物（１３mg）を生成し、ＳＦＣ分離（カラム：chiralPak AD-H、250×30mm ID；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；勾配：４０％Ｂ；流速：５０mL／分）後に、標記化合物（＋）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン（４mg、実施例１０）［ＭＳ：  ４４８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］及び（−）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン（３．１mg、実施例１１）［ＭＳ：  ４４８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］を与えた。
【０２０４】
実施例１２及び実施例１３
（＋）−５−クロロ−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化６４】
0006581970.tif 000068
実施例７（工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にして、塩化シクロプロパンスルホニルを使用して、標記化合物のラセミ混合物（１７mg）を生成し、ＳＦＣ分離（カラム：chiralPak AD-H、250×30mm ID；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；勾配：４０％Ｂ；流速：５０mL／分）後に、標記化合物（＋）−５−クロロ−２−［５−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（４．７mg、実施例１２）［ＭＳ：  ４４６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］及び（−）−５−クロロ−２−［５−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−シクロプロピルスルホニルピロリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（４．１mg、実施例１３）［ＭＳ：  ４４６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］を与えた。
【０２０５】
実施例１４
５−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化６５】
0006581970.tif 000069
【０２０６】
［Ａ］３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６６】
0006581970.tif 000070
Dast（１．３ｇ、８mmol）を、０℃で、ＤＣＭ中の３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８［Ａ］）（１．３７ｇ、４mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣが出発物質の終了を示した後、反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり導入した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を与え、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（peter ether）：ＥＡ＝１：１）によって精製して、標記化合物（４１０mg、３０％）を黄色の固体として与えた。
【０２０７】
［Ｂ］３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６７】
0006581970.tif 000071
実施例７［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を粗生成物として生成した。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ３４５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
［Ｃ］５−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化６８】
0006581970.tif 000072
実施例７［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−２−スルホニルを使用して、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１５
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化６９】
0006581970.tif 000073
【０２１０】
［Ａ］５−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７０】
0006581970.tif 000074
ジオキサン（８０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（５．５ｇ、３１．７９mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（９．８３ｇ、３１．７９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．７２ｇ）の混合物を還流温度で１２時間加熱した。それを室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、有機層をブライン（８０mL、２×）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、標記化合物（７ｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：  ２７６．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
［Ｂ］５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７１】
0006581970.tif 000075
ＭｅＯＨ（５０mL）中の５−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（７ｇ、２５．４mmol）及びＰｄ／Ｃ（７００mg）の混合物を、３５psiのＨ２下、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）が出発物質の完全な消費を示した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（７ｇ）を与えた。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ２７８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
［Ｃ］５−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７２】
0006581970.tif 000076
ＭｅＣＮ（１００mL）中の４−（５−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７ｇ、２５．２mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ（８．７ｇ、５０．４８mmol）の混合物に、−１０℃で、水（２０mL）中のＫＩ（６．２８ｇ、３７．８６mmol）及びＮａＮＯ２（２．６１ｇ、３７．８６mmol）の溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）が出発物質の完全な消費を示した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。水性物をＥｔＯＡｃ（３００mL、３×）で抽出し、合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：石油エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物（５．５ｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：  ３３２．７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
［Ｄ］５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７３】
0006581970.tif 000077
実施例７［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、５−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を粗生成物として生成した。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ４５６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
［Ｅ］５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化７４】
0006581970.tif 000078
実施例７［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−１−スルホニルを使用して、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４６２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
以下の表１に列挙した実施例を、適切な出発物質を使用して、実施例１５の調製について記載した手順と同様にして調製した：
【０２１６】
【表２】
0006581970.tif 000079
0006581970.tif 000080
0006581970.tif 000081
【０２１７】
実施例２１
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化７５】
0006581970.tif 000082
【０２１８】
［Ａ］５−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７６】
0006581970.tif 000083
ジオキサン（１０mL）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（７１mg、０．４３mmol）、５−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３８mmol）（実施例１５［Ｃ］）、ＣｕＩ（２２mg、０．１１mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３mL、０．２２mmol）及びＫ３ＰＯ４（１６５mg、０．７７mmol）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０mL）に注ぎ、水性物をＥｔＯＡｃ（３０mL、３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、標記化合物（１００mg、６１％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ：  ４２８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
［Ｂ］５−クロロ−２−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７７】
0006581970.tif 000084
メタノール（１２mL）中の５−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）及び塩化アセチル（０．５６mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。真空下で濃縮した後、粗生成物を明黄色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：  ３２８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
［Ｃ］５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化７８】
0006581970.tif 000085
ＤＣＭ（５mL）中の５−クロロ−２−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３３mg、０．１mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５０mL）の撹拌した褐色の溶液に、０℃で、塩化エタンスルホニル（０．０１４mL、０．１３mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１８mg、４３％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：  ４２０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例２２
５−クロロ−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化７９】
0006581970.tif 000086
実施例２１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−２−スルホニルを使用して、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４３４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例２３
５−クロロ−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化８０】
0006581970.tif 000087
実施例２１［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化４−メチル−ニコチノイルを使用して、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４４７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例２４及び実施例２５
（＋）−（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン及び（−）−（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化８１】
0006581970.tif 000088
実施例２１の調製について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−２）（工程Ａ）及び塩化エタンスルホニル（工程Ｃ）を使用して、標記化合物を粗ラセミ混合物（５０mg）として生成し、ＳＦＣ分離（IC 250mm×50mm、5um、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０、２mL／分）後に、（＋）−（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１２mg、実施例２４）［ＭＳ：  ４３４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］をオフホワイトの泡状物として及び（−）−（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１５mg、実施例２５）［ＭＳ：  ４３４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］をオフホワイトの泡状物として与えた。
【０２２４】
実施例２６及び実施例２７
（＋）−（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン及び（−）−（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化８２】
0006581970.tif 000089
実施例２１の調製について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−２）（工程Ａ）及び塩化プロパン−２−スルホニル（工程Ｃ）を使用して、標記化合物を粗ラセミ混合物（２０mg）として生成し、ＳＦＣ分離（IC 250mm×50mm、5um、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０、２mL／分）後に、（＋）−（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン（４mg、実施例２６）［ＭＳ：４４８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］をオフホワイトの泡状物として及び（−）−（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン（５mg、実施例２７）［ＭＳ：  ４４８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］をオフホワイトの泡状物として与えた。
【０２２５】
実施例２８及び実施例２９
（＋）−（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン及び（−）−（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン
【化８３】
0006581970.tif 000090
実施例２１の調製について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−２）（工程Ａ）及び塩化４−メチル−ニコチノイル（工程Ｃ）を使用して、標記化合物を粗ラセミ混合物（５０mg）として生成し、ＳＦＣ分離（IC 250mm×50mm、5um、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０、２mL／分）後に、（＋）−（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１３mg、実施例２８）［ＭＳ：４６１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］をオフイエローの泡状物として及び（−）−（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１７mg、実施例２９）［ＭＳ：  ４６１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］をオフイエローの泡状物として与えた。
【０２２６】
実施例３０
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化８４】
0006581970.tif 000091
【０２２７】
［Ａ］５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化８５】
0006581970.tif 000092
実施例８［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物（２ｇ、５６％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ３５７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
［Ｂ］５−ブロモ−４’−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化８６】
0006581970.tif 000093
実施例１４［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物（５００mg、４８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ３５９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
［Ｃ］５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４’−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化８７】
0006581970.tif 000094
実施例７［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、５−ブロモ−４’−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を粗生成物として生成した。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ４７４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
［Ｄ］５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化８８】
0006581970.tif 000095
実施例７［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化エタンスルホニルを使用して、標記化合物（６mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例３１
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化８９】
0006581970.tif 000096
実施例３０［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−２−スルホニルを使用して、標記化合物（６mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４８０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例３２
５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化９０】
0006581970.tif 000097
【０２３３】
［Ａ］５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化９１】
0006581970.tif 000098
ジオキサン（５０mL）中の５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−３）（２．３ｇ、１１．８mmol）、３，５−ジヨード−ピリジン（実施例７［Ａ］）（６．９ｇ、２１mmol）、ＣｕＩ（６７３mg、３．５４mmol）、Ｋ３ＰＯ４（５．０ｇ、２３．６mmol）及びtrans−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８１０mg、７．１mmol）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を白色の固体として与えた（１．７ｇ、３６％）。ＭＳ：  ３９８．７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
［Ｂ］５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化９２】
0006581970.tif 000099
１，４−ジオキサン（１mL）及びＤＭＳＯ（５mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２００mg、０．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５３mg、０．６mmol）、ＫＯＡｃ（９８mg、１．０mmol）の混合物を窒素で１０分間パージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＤＣＭ付加体（１１mg、０．０１５mmol）を加えた。混合物を窒素でさらに５分間パージし、次に、２時間加熱還流した。室温まで冷ました後、混合物をエーテル及びブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色がかった油状物として与えた。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ３３９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
［Ｃ］３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９３】
0006581970.tif 000100
脱水ｉＰｒＯＨ（５mL）中の５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１７０mg、０．５mmol）、ＮｉＩ２（５mg、０．０１５mmol）、trans−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３mg、０．０１５mmol）及びＮａＨＭＤＳ（９２mg、０．５mmol）の混合物を、Ｎ２下、室温で５分間撹拌した。脱水ｉＰｒＯＨ（１mL）中の３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４１mg、０．５mmol）の溶液を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下８０℃に３０分間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗混合物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を明るい黄色がかった油状物として与えた（１５mg、２工程で７％）。ＭＳ：  ４２８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
［Ｄ］５−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化９４】
0006581970.tif 000101
ＭｅＯＨ（７mL）中の３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、０．０４mmol）の溶液に、０℃で、ＡｃＣｌ（５８mg、１mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、黄色がかった油状物を与えた。高真空下で２時間乾燥させた後、それを次の工程にそのまま使用した。ＤＣＭ（２５mL）中の黄色がかった油状物及びＴＥＡ（１ｇ、１０mmol）を０℃で撹拌し、塩化エタンスルホニル（６４mg、０．５mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記生成物（２．７mg）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ４２０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例３３
２−［５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化９５】
0006581970.tif 000102
【０２３８】
［Ａ］３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９６】
0006581970.tif 000103
脱水ｉＰｒＯＨ（１０mL）中の３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１．１８ｇ、５．８mmol）、ＮｉＩ２（２００mg、０．６４mmol）、trans−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１００mg、０．６６mmol）及びＮａＨＭＤＳ（２．２ｇ、１２mmol）の混合物を、Ｎ２下、室温で５分間撹拌した。次に、脱水ｉＰｒＯＨ（１mL）中の３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ、８．８mmol）の溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下８０℃に５０分間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮して褐色の混合物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を無色の油状物として与えた（４００mg、２２％）。ＭＳ：  ３１３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
［Ｂ］３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９７】
0006581970.tif 000104
ジオキサン（５mL）中の３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．３mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３９６mg、２mmol）、ＣｕＩ（１００mg、０．５２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００mg、２mmol）及びtrans−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００mg、０．８８mmol）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗固体を与え、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を明るい黄色がかった油状物として与えた（１００mg、１９％）。ＭＳ：  ４２８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
［Ｃ］２−（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン塩酸塩
【化９８】
0006581970.tif 000105
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４０mg、０．３３mmol）の溶液に、０℃で、ＡｃＣｌ（５mL、７．１mmol）を加え、次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して黄色がかった油状物を与え、これを高真空下で２時間乾燥させた。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ３２８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
［Ｄ］２−［５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化９９】
0006581970.tif 000106
ＤＣＭ（５mL）中の２−（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン塩酸塩（３５mg、０．０９６mmol）及びＴＥＡ（１０１mg、１mmol）の溶液に、０℃で、ＡｃＣｌ（３０mg、０．３８mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記生成物（４．８mg）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ３７０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例３４
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化１００】
0006581970.tif 000107
実施例３３の調製の手順と同様に、塩化プロパン−１−スルホニルを使用して、標記化合物（５．１mg）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ４３４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例３５
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化１０１】
0006581970.tif 000108
実施例３３の調製の手順と同様に、塩化シクロプロパンスルホニルを使用して、標記化合物（１９．４mg）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ４３２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例３６
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン
【化１０２】
0006581970.tif 000109
ＤＣＭ（５mL）中の２−（５−アゼチジン−３−イル−ピリジン−３−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン塩酸塩（実施例３３［Ｃ］）（３０mg、０．０８２mmol）及びＤＩＥＰＡ（５０mg、０．３９mmol）の溶液に、０℃で、４−メチル−ニコチン酸（３０mg、０．２２mmol）及びＨＡＴＵ（５０mg、０．１３）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１０．８mg）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ４４７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例３７
５−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−１−プロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化１０３】
0006581970.tif 000110
実施例３０［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロパン−１−スルホニルを使用して、標記化合物（５mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例３８
５−クロロ−２−［５−（１−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化１０４】
0006581970.tif 000111
実施例３０［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化シクロプロパンスルホニルを使用して、標記化合物（６mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４７８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例３９
２−［５−（４−フルオロ−１−イソプロピルスルホニル−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル
【化１０５】
0006581970.tif 000112
実施例３０の調製について記載した手順と同様にして、３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（工程Ｃ）及び塩化プロパン−２−スルホニル（工程Ｄ）を使用して、標記化合物（５mg）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４７１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例４０
６−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０６】
0006581970.tif 000113
【０２４９】
［Ａ］４−フルオロ−４−［５−（２−メトキシ−７，７−ジメチル−５−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ピリジル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１０７】
0006581970.tif 000114
実施例７［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを使用して、標記化合物を粗生成物として生成した。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：  ４７１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
［Ｂ］６−［５−（１−エチルスルホニル−４−フルオロ−４−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０８】
0006581970.tif 000115
実施例７［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、塩化エタンスルホニルを使用して、標記化合物（１４mg、３０％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：  ４６３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例４１
６−［５−［４−フルオロ−１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０９】
0006581970.tif 000116
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−フルオロ−４−［５−（２−メトキシ−７，７−ジメチル−５−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ピリジル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４７．０mg、０．１mmol）（実施例４０［Ａ］）の溶液に、０℃で、ＡｃＣｌ（０．５mL、０．７１mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、粗中間体を黄色がかった油状物として与えた［ＭＳ：  ３７１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋］。それを高真空下で２時間乾燥させた後、それをＤＣＭ５mLに再溶解し、続いて、０℃で、ＤＩＥＰＡ（０．５mL）、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２８mg、０．２２mmol）及びＨＡＴＵ（５０mg、０．１３）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標記化合物（１３mg、２７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：  ４７９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
以下の表２に列挙した実施例を、適切な出発物質を使用して、実施例４０及び４１の調製について記載した手順と同様にして調製した：
【０２５３】
【表３】
0006581970.tif 000117
0006581970.tif 000118
0006581970.tif 000119
0006581970.tif 000120
【０２５４】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                  ２００mg
微結晶性セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                        ２５mg
タルク                                      ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２０mg
４２５mg
【０２５５】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                            １００．０mg
トウモロコシデンプン                  ２０．０mg
乳糖                                  ９５．０mg
タルク                                  ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                ０．５mg
２２０．０mg