(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンの（Ｒ）−立体異性体を含む化合物：
【化１】
0006581193.tif 000015
式中、
Ｒ１はＮＨ２又はＯＲ４であり；
Ｒ２及びＲ３はメチル基であるか、あるいはＲ２及びＲ３は共にＣＨ２−ＣＨ２であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル又はシクロプロピルである。
【請求項２】
一般式（１．１）の置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンの（Ｒ）−立体異性体を含む、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0006581193.tif 000016
式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上述の通りである。
【請求項３】
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル（１．１．１）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．２）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸イソプロピル（１．１．３）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸シクロプロピル（１．１．４）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３．１）、又は
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３．２）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006581193.tif 000017
【請求項４】
４−（（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシ−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル２．３、又は（Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル２．４。
【化４】
0006581193.tif 000018
【請求項５】
塩化チオニルの存在下、関連する二酸（２．１）及び（２．２）の（Ｒ）−立体異性体とアルコールとの反応から構成される、請求項４に記載の一般式（２．３）及び（２．４）で表される化合物の製造方法。
【化５】
0006581193.tif 000019
式中、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３、あるいはＲ２はＲ３と共にＣＨ２−ＣＨ２基である。
【請求項６】
高温下において、関連するジエステル（２．３）及び（２．４）の（Ｒ）−立体異性体と４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンジルイソチオシアネート（３．３）との反応から構成される、請求項３に記載の一般式（１．１．１）、（１．１．２）で表される化合物の製造方法。
【化６】
0006581193.tif 000020
式中、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３、あるいはＲ２はＲ３と共にＣＨ２−ＣＨ２基である。
【請求項７】
請求項３に記載の一般式（１．１．１）、（１．１．２）で表されるエステルの（Ｒ）−立体異性体のアルカリ加水分解による、式（１．２．１）、（１．２．２）で表される酸の製造方法。
【化７】
0006581193.tif 000021
【請求項８】
式（１．２）で表される酸と、アルコールと、塩化チオニルとの反応から構成される、請求項２に記載の一般式（１．１）で表されるエステルの製造方法。
【化８】
0006581193.tif 000022
【請求項９】
ジメチルホルムアミド中、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びトリエチルアミンの存在下で、一般式（１．２）で表される酸と塩化アンモニウムとの反応から構成される、請求項３に記載のアミド（１．３．１）、（１．３．２）の製造方法。
【化９】
0006581193.tif 000023
【請求項１０】
癌治療用医薬品の製造における有効成分として、アンドロゲン受容体拮抗物質の性質を有し、式１で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
アンドロゲン受容体拮抗物質の性質を有し、有効量の式１で表される請求項１に記載の化合物及び不活性充填剤又は溶剤を含む、癌治療を目的とする医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤、カプセル剤、注射剤の形態である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌が前立腺癌である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌が乳癌である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
不活性充填剤及び／又は溶剤と式１で表される請求項１に記載の化合物とを混合することによる、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンの（Ｒ）−立体異性体及びそのスピロ類似体、抗癌有効成分、医薬組成物、抗癌医薬製剤、並びに前立腺癌及び乳癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン（Ｉ）［（ａ）ＷＯ／２００６／１２４１１８Ａ１；（ｂ）Ｓａｎｆｏｒｄ，Ｍ．Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｔｓ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ，Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｄｒｕｇｓ（２０１３），７３（１５），  １７２３−１７３２，ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ４０２６５−０１３−０１２９−９］及び（ＩＩ）［ＷＯ／２０１２／０１１８４０］を含むアンドロゲン受容体の拮抗物質が存在することが知られている。
【０００３】
【化１】
0006581193.tif 000002
【０００４】
また、２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン（ＩＩＩ）［Ｒａｔｈｋｏｐｆ  ＤＥ１，Ｍｏｒｒｉｓ  ＭＪ，Ｆｏｘ  ＪＪ，Ｄａｎｉｌａ  ＤＣ，Ｓｌｏｖｉｎ  ＳＦ，Ｈａｇｅｒ  ＪＨ，Ｒｉｘ  ＰＪ，Ｃｈｏｗ  Ｍａｎｅｖａｌ  Ｅ，Ｃｈｅｎ  Ｉ，Ｇｏｎｅｎ  Ｍ，Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  Ｍ，Ｌａｒｓｏｎ  ＳＭ，Ｓａｗｙｅｒｓ  ＣＬ，Ｓｃｈｅｒ  ＨＩ．Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＡＲＮ−５０９，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１３  Ｏｃｔ  １；３１（２８）：３５２５−３０．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１３．５０．１６８４．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｓｅｐ  ３．］及び（ＩＶ）［（ａ）ＷＯ／２０１２／０１１８４０；（ｂ）Ｉｖａｃｈｔｃｈｅｎｋｏ，Ａ．Ｖ．；  Ｍｉｔｋｉｎ，Ｏ．Ｄ．；Ｋｕｄａｎ，Ｅ．Ｖ．；Ｒｊａｈｏｖｓｋｙ，Ａ．Ａ．；Ｖｏｒｏｂｉｅｖ，Ａ．Ａ．；Ｔｒｉｆｅｌｅｎｋｏｖ，Ａ．Ｓ．；Ｓｈｅｖｋｕｎ，Ｎ．  Ａ．；Ｐｒｏｓｋｕｒｉｎａ，Ｏ．Ｖ．；Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏ，Ｄ．Ｖ．；Ｋａｒａｐｅｔｉａｎ，Ｒ．Ｎ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＯＮＣ１−１３Ｂ，Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４；５（２）：１３３−１４２．  ｄｏｉ：１０．７１５０／ｊｃａ．７７７３．］の置換スピロ類似体を含むアンドロゲン受容体の拮抗物質が存在することも知られている。  
【０００５】
【化２】
0006581193.tif 000003
【０００６】
アンドロゲン受容体の拮抗物質（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は現在、臨床試験の段階にある。以前はＭＤＶ３１００として知られ、現在はエンザルタミド及びイクスタンジとして知られる拮抗物質（Ｉ）は、２０１２年８月に前立腺癌の治療目的でＦＤＡに承認された［ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ］。
【０００７】
アンドロゲン受容体拮抗物質が、乳癌治療に新たな展望を与えていることもまた、公知である［Ｄ．Ｒ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ，Ｂ．Ｍ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｄ．Ｍ．Ｃｉｔｔｅｌｌｙ，Ｅ．Ｎ．Ｈｏｗｅ，Ａ．Ｊｅａｎ，Ｎ．Ｓ．Ｓｐｏｅｌｓｔｒａ，Ｓ．Ｂｅｒｎａｌｅｓ，Ａ．Ａ．Ｐｒｏｔｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｌｉａｓ，Ｊ．Ｋ．Ｒｉｃｈｅｒ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＬＢ−１０９：ＭＤＶ３１００，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔａｔｕｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２；Ｖｏｌｕｍｅ  ７２，  Ｉｓｓｕｅ  ８，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １．ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３８−７４４５．ＡＭ２０１２−ＬＢ−１０９．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ：ＡＡＣＲ  １０３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｍａｒ  ３１−Ａｐｒ  ４，２０１２；Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ  ２０１２  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｓｈｏｒｔ／７２／８＿ＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ／ＬＢ−１０９？ｒｓｓ＝１］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／１２４１１８号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１２／０１１８４０号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１２／０１１８４０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ（２０１３），７３（１５），１７２３−１７３２
【非特許文献２】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１３  Ｏｃｔ  １；３１（２８）：３５２５−３０
【非特許文献３】Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４；５（２）：１３３−１４２．
【非特許文献４】ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２；Ｖｏｌｕｍｅ  ７２，Ｉｓｓｕｅ  ８，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １
【非特許文献６】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｓｈｏｒｔ／７２／８＿ＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ／ＬＢ−１０９？ｒｓｓ＝１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前立腺癌治療を目的とするアンドロゲン受容体拮抗物質の、臨床試験における良好な結果を考慮すると、効能を高め毒性を軽減した、より効果的な抗癌医薬製剤の研究は、依然として、前立腺癌の治療を含む癌治療用新薬開発における主要活動の１つである。従って、新たな抗癌剤、医薬組成物、及び医薬品に加え、製造とその使用方法を開発することもまた、重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の説明で使用される用語の定義は以下の通りである。
【００１２】
「アルキル」は、鎖中に１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。「分枝鎖」は、アルキル鎖が、１つ以上の「低級アルキル」置換基を有することを意味する。アルキルは、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキロキシ等を含む１つ以上の同一の又は異なる置換基（「アルキル置換基」）を有し得る。
【００１３】
「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、この場合、アルキルは本セクションで定義される通りである。好ましいアルキルオキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、及びｎ−ブトキシである。
【００１４】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、主に６〜１０個の炭素原子を含む芳香族の単環系又は多環系を意味する。アリールは、同一の又は異なる場合がある１以上の環系置換基を有し得る。アリール基の例として、フェニル又はナフチル、置換フェニル又は置換ナフチルが挙げられる。アリールは非芳香族環系又は複素環となるような環状であり得る。
【００１５】
「複素環」は、３〜１０の炭素原子、主に５〜６の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族の飽和単環系又は多環系を意味する。この場合、１以上の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子により置換される。複素環の前のアザ−、オキサ−、チア−の接頭辞は、環内にそれぞれ窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子が存在することを意味する。複素環は、同一の又は異なる場合がある１つ以上の環系置換基を有し得る。複素環の窒素や硫黄原子は、酸化されてＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、又はＳ−二酸化物になり得る。複素環の例としては、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジンジオン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
【００１６】
「水和物」は、水を分子、原子又はイオンに追加すること（水和）によって形成される化合物を意味する。
【００１７】
「置換基」は、本セクションで定義される「アルキル置換基」、「アミン基の置換基」、「カルバモイル置換基」、「環系置換基」等の、骨格（フラグメント）に結合する化学的基を意味する。
【００１８】
「原薬」は、薬理学的に有効で、医薬品（薬剤）の製造と製剤の対象である医薬組成物の有効成分であり、合成され又は別の由来（生物工学、草木、動物、微生物等）の生理学的に有効な成分を意味する。
【００１９】
「医薬品（薬剤）」は、人や動物の生理学的機能の修復、治療、又は変化、及び疾病の治療や予防、診断、麻酔、遮断、美容を目的とし、錠剤、カプセル、注射、軟膏、その他の最終投与形態を持つ物質（又は医薬組成物の形態である物質の組み合わせ）である。
【００２０】
「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。
【００２１】
「カクテル療法」とは、薬理学的作用機序の異なる２種以上の医薬品を組み合わせて同時に投与し、疾病の病因に関わる様々な生物学的目標を対象とすることである。
【００２２】
「医薬組成物」とは、式１の化合物、及び保存料、安定剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、ゲル化剤、甘味料、香料、抗菌剤、殺菌剤、潤滑剤、徐放剤等のように製薬上許容でき、薬理学的に適合性のある充填剤、溶剤、希釈剤、賦形剤、補助／分配／検知剤、送達剤からなる群から選択される構成成分を少なくとも１つ含む組成物を意味する。これらの選択と割合は、投与及び投薬方法の性質や方法によって異なる。懸濁剤の例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールおよびソルビトールエステル、微結晶セルロース、アルミニウム水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びこれらの物質の混合物が挙げられる。また、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様の化合物等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤を使用することによって、微生物の活動を抑制することができる。組成物は、例えば、砂糖、塩化ナトリウム、及びこれらの類似物等の等張剤を同様に含んでもよい。組成物の持続作用は、有効成分の吸収を遅らせる成分、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゲル化剤等を通じて実現し得る。水、エタノール、ポリアルコール、及びそれらの組み合わせ、植物油（オリーブオイル等）及び注射可能な有機エステル（オレイン酸エチル等）が、好適な賦形剤、溶剤、希釈剤、及び送達剤の例である。充填剤の例としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、及びそれらの類似物が挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸及びその塩、ケイ酸塩が挙げられる。潤滑剤の例としては、高分子量を有するポリエチレングリコールに加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクが挙げられる。有効成分を経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所、又は直腸投与する医薬組成物は、単独で、又は別の有効成分と組み合わせ、通常の医薬賦形剤との混合物としての標準投与形態で動物又はヒトに投与することができる。好適な標準投与形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューイングガム、経口液剤、又は懸濁液等の経口投与形態、エアゾール、インプラント等の舌下及び頬下投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、眼内及び直腸内投与形態が挙げられる。医薬組成物は原則として、活性化合物と液体又は微細に粉砕した固形の賦形剤との混合物を提供する、標準的手順を通じて製造される。
【００２３】
公知のアンドロゲン受容体拮抗物質Ｉ−ＩＶとして、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミドのフラグメントが挙げられる。驚くべきことに、上記フラグメントの代わりに、２−フルオロ−４−（４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミドのフラグメント、２−フルオロ−４−（４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−安息香酸のフラグメント又はこれらのアルキル若しくはシクロアルキルエステルを含む、アンドロゲン受容体の新たな拮抗物質が、アンドロゲン受容体に対してより高い拮抗作用を示すことを、我々は発見した。
【００２４】
本発明の主題は、一般式１で表される新規な置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン類及びそれらのスピロ類似体である。
【００２５】
【化３】
0006581193.tif 000004
【００２６】
式中、
Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２、又はＯＲ４基であり、
Ｒ２及びＲ３はメチル基であるか、又はＲ２及びＲ３は共にＣＨ２−ＣＨ２基であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル又はシクロプロピルである。
【００２７】
好ましい化合物は、一般式１．１及び１．２で表される、置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン類又はそれらのスピロ類似体である。
【００２８】
【化４】
0006581193.tif 000005
【００２９】
式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上述の通りである。
【００３０】
更に好ましい化合物は、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．１）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．２）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸イソプロピル（１．１．３）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸シクロプロピル（１．１．４）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸（１．２．１）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸（１．２．２）、
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３．１）、又は
４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３．２）、
である。
【００３１】
【化５】
0006581193.tif 000006
【００３２】
本発明の主題は、４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−１−メチル−２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸（２．１）、（Ｒ）−３−（４−カルボキシ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２．２）、４−（（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシ−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル（２．３）、及び（Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（２．４）を含む群から選択される化合物である。これらは一般式１によって表される化合物の合成における中間生成物である。
【００３３】
【化６】
0006581193.tif 000007
【００３４】
本発明の主題は、一般式（２．１）及び（２．２）で表される化合物の製造方法である。本方法は、高温下、ＣｕＩ及び塩基の存在下において、ジメチルホルムアミド中、一般式（３．１）で表されるアミノ酸の（Ｒ）−立体異性体と４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．２）との反応から構成される（図１）。
【００３５】
【化７】
0006581193.tif 000008
【００３６】
式中、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３、あるいはＲ２はＲ３と共にＣＨ２−ＣＨ２基である。
【００３７】
本発明の主題は、一般式（２．３）及び（２．４）で表される化合物の製造方法である。本方法は、塩化チオニルの存在下、関連する二酸（２．１）及び（２．２）の（Ｒ）−立体異性体とアルコールとの反応から構成される（図２）。
【００３８】
【化８】
0006581193.tif 000009
【００３９】
式中、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３、あるいはＲ２はＲ３と共にＣＨ２−ＣＨ２基である。
【００４０】
本発明の主題は、一般式（１．１．１）及び（１．１．２）で表される化合物の製造方法である。本方法は、高温下において、関連するジエステル（２．３）及び（２．４）の（Ｒ）−立体異性体と４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンジルイソチオシアネート（３．３）との反応から構成される（図３）。
【００４１】
【化９】
0006581193.tif 000010
【００４２】
式中、Ｒ２及びＲ３は上述の通りである。
【００４３】
本発明の主題は、一般式（１．１．１）及び（１．１．２）で表されるエステルの（Ｒ）−立体異性体のアルカリ加水分解による、式（１．２．１）及び（１．２．２）で表される酸の（Ｒ）−立体異性体の製造方法である（図４）。
【００４４】
【化１０】
0006581193.tif 000011
【００４５】
式中、Ｒ２及びＲ３は上述の通りである。
【００４６】
本発明の主題は、一般式（１．１）で表されるエステルの（Ｒ）−立体異性体の製造方法である。本方法は、式（１．２）で表される酸の（Ｒ）−立体異性体と、Ｒ４ＯＨアルコールと、塩化チオニルとの反応から構成される（図５）。
【００４７】
【化１１】
0006581193.tif 000012
【００４８】
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上述の通りである。
【００４９】
本発明の主題は、アミド（１．３．１）及び（１．３．２）の（Ｒ）−立体異性体の製造方法である。本方法は、ジメチルホルムアミド中、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びトリエチルアミンの存在下で、一般式（１．２）で表される酸の（Ｒ）−立体異性体と塩化アンモニウムとの反応から構成される（図６）。
【００５０】
【化１２】
0006581193.tif 000013
【００５１】
式中、Ｒ２及びＲ３は上述の通りである。
【００５２】
一般式１で表される新規化合物は、アンドロゲン受容体拮抗物質である。更に、これらは既知のアンドロゲン受容体拮抗物質よりも強力であることが分かった（表１）。表１に示すように、新規化合物はその既知の類似体よりも強力であり、最も強力なものはＫｉ＝５．６ｎＭである化合物（１．１．２）である。これはＭＤＶ３１００よりも５．１倍、ＡＲＮ−５０９よりも５．９倍、ＯＮＣ１−００１３Ｂよりも３．６倍強力である。薬剤の効力が高まることで、癌治療における投薬量を減らすことが可能となり、他の全条件が同じであれば、毒性を減らし、それゆえ副作用が軽減される。
【００５３】
本発明の主題は、一般式１で表される化合物の少なくとも１つを含む新規な抗癌有効成分である。
【００５４】
本発明の主題はまた、抗癌作用をもち、有効成分として一般式１で表される化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物である。
【００５５】
更に好ましくは、有効成分として一般式１で表される化合物の少なくとも１つを含む、前立腺癌治療のための医薬組成物である。
【００５６】
更に好ましくはまた、有効成分として一般式１で表される化合物の少なくとも１つを含む、乳癌治療のための医薬組成物である。
【００５７】
本医薬組成物は、製薬上許容できる賦形剤を含んでもよい。「製薬上許容できる賦形剤」とは、希釈剤、補助剤、及び／又は製薬で使用される賦形薬を意味する。本発明の一般式１で表される化合物と同等の医薬組成物は、抗癌作用を有する成分等の他の有効成分を含んでもよいが、これらは副作用を引き起こさないものに限る。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、臨床的に使用する必要があれば、従来の医薬賦形剤と混合してもよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物で使用される賦形剤は、以下を含む一般的形態の製造のために薬剤学で使用される賦形剤である：結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶剤、希釈剤、安定剤、懸濁剤、脱色剤、香料は経口投与で使用される；消毒剤、可溶化剤、安定剤は注射投与で使用される；基剤、希釈剤、潤滑剤、消毒剤は局所投与で使用される。
【００６０】
本発明の目的はまた、医薬組成物の製造方法である。
【００６１】
上記目的は、有効成分を不活性な充填剤及び／又は溶剤と混合させることにより達成される。その際立つ特徴は、一般式１で表される化合物の少なくとも１つが有効成分として使用されるということである。
【００６２】
本発明の主題はまた、癌の治療のための新規な有効成分又は新規な医薬組成物を含む、錠剤、カプセル剤、又は注射剤の状態の医薬品である。
【００６３】
新規な有効成分又は新規な医薬組成物を含む更に好ましい医薬品は、前立腺癌の治療のための薬剤である。
【００６４】
本発明の主題は、（前立腺癌等の）癌治療のためのカクテル療法である。その構成要素の１つは、有効成分として一般式１で表される化合物の少なくとも１つを含む新規な医薬品又は新規な医薬組成物である。
【００６５】
前立腺癌の治療用カクテル療法で使用される薬剤には、本発明の医薬品と同様に、癌治療を目的とする他の既知の薬剤を含んでよい。
【００６６】
本発明によれば、（前立腺癌等の）ヒト及び動物における癌治療の方法は、恒温動物又はヒトに対する新規な医薬品、新規な医薬組成物、又は新規なカクテル療法用薬剤の投与から構成される。
【００６７】
医薬品は、経口又は非経口（例えば、静脈内、皮下、腹部又は局所）投与してよい。一般式１で表される有効成分の患者への臨床的投与量は、当生命体における有効成分の治療有効性及び生物学的利用能、その代謝率及び排泄速度、並びに患者の年齢、性別、及び疾病の進行段階に応じて調製してよい。但し、成人の１日用量は通常１０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇである。この観点から、本発明の医薬組成物から医薬品を製造する際、投薬単位において上述の有効な服用量を考慮する必要があるが、但し、薬剤の各投薬単位において、一般式１で表される有効成分が１０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ含まれることが条件となる。医師または薬剤師の指示に従い、これらの薬品は特定期間に数度（好ましくは１〜６回）に分けて服用してよい。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、一般式１で表される化合物の合成とその分析評価について説明するものである。以下に提供される実施例は、本発明の例示に過ぎず、その範囲を限定するものではない。
【００６９】
実施例１；４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−１−メチル−２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸（２．１）及び（Ｒ）−３−（４−カルボキシ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２．２）の一般的製造方法。
【００７０】
アミノ酸（３．１）の（Ｒ）−立体異性体（８５ｍｍｏｌｅ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．２）５．５ｇ（７１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３３９．３ｇ（２８４ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ２．０２ｇ（１０．６ｍｍｏｌｅ）、及び２−アセチルシクロヘキサン２ｇ（１４．３ｍｍｏｌｅ）の混合物を、１５０ｍｌのジメチルホルムアミド及び３５ｍｌの水中で、１００℃で２日間攪拌した。反応物を真空内で蒸発させ、残存物を水処理し、塩酸でｐＨ２〜３に酸性化した後、再び真空中で蒸発させた。得られた４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−１−メチル−２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸（２．１）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）２７２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−３−（４−カルボキシ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２．２）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋）は、更に精製せずにその後の合成で使用した。
【００７１】
実施例２；４−（（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシ−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル（２．３）及び（Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（２．４）の一般的調製方法。
【００７２】
実施例１で得られた二酸（２．１）又は（２．２）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）を氷浴し、塩化チオニル１３ｍＬ（１７７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を１５時間還流し、室温まで冷却して減圧下で濃縮した。残留物に対し、酢酸エチル２００ｍｌ及びＮａＨＣＯ３８．９５ｇ（１０７ｍｍｏｌ）に水１００ｍｌを加えた溶液を追加した。有機層を分離して減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを溶出液として用いて、残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理した。収率６２％の４−（（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシ−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル（２．３）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋）、又は収率５８％の（Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（２．４）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋）が以下のデータと共に得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例３：４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル（１．１．１）又は４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．２）の一般的調製方法。
【００７４】
４１ｍｍｏｌの４−（（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシ−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチル（２．３）又はメチル（Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（２．４）、１８．７ｇ（８２ｍｍｏｌ）の４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンジルイソチオシアネート（３．３）、２．９ｍｌのジメチルスルホキシド、及び１６ｍｌの酢酸エチルの混合物を８５℃で４８時間攪拌した。これに２ｍＬのメタノールを追加し、更に８５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを溶出液として用いて、残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理した。メタノールからの再結晶により、４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．１）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）が収率４２％で、又は４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．２）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋）が収率３４％で以下のデータと共に得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ）。
【００７５】
実施例４：４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸（１．２．１）又は４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸（１．２．２）の一般的調製方法。
【００７６】
（１．１．１）又は（１．１．２）（０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に、２ｍｌの水を加えた１６．５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）ＮａＯＨを追加し、得られた混合物を１２時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物に１０ｍｌの水を追加し、得られた溶液を塩酸でｐＨ３まで酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、酸（１．１．１）が収率９０％（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４９３（Ｍ＋Ｈ）＋）で、又は酸（１．１．２）が収率９２％（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋）で、以下のデータと共に得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
【００７７】
実施例５：４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３．１）又は４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．３．２）の一般的調製方法。
【００７８】
酸（１．２．１）又は（１．２．２）０．３７ｍｍｏｌ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）１０７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）７５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム２６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン５２ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ３ｍｌ中で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解させて、１０％の水性炭酸ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、ＨＰＬＣを使って精製した。アミド（１．３．１）アミドが収率５１％（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４９１（Ｍ＋Ｈ）＋）で、アミド（１．３．２）が収率４８％（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋）で以下のデータと共に得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ）
【００７９】
実施例６：４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−５−メチル−５−メトキシメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．１）、４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸メチル（１．１．２）、４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸イソプロピル（１．１．３）、又は４−［（Ｒ）−３−（３−メチル−４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−イル］−２−フルオロ−安息香酸シクロプロピルの一般的調製方法。
【００８０】
酸（１．２．１）又は（１．２．２）の溶液に適切なアルコール１５０ｍｌを加え、氷浴し、塩化チオニル１３ｍｌ（１７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５時間還流させ、２０℃まで冷却した後蒸発させた。残留物に対し、酢酸エチル２００ｍｌ及びＮａＨＣＯ３８．９５ｇ（１０７ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させた溶液を添加した。有機層を分離して減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを溶出液として用いて、残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理した。（１．１．１）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）のエステルが収率５５〜６２％で得られた。（１．１．２）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋）、１．１．３（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋）、又は１．１．４（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００８１】
実施例７；アンドロゲン受容体に関連する一般式１の新規な化合物及びそれらの類似体の拮抗作用の測定。
【００８２】
アンドロゲン受容体を阻害する一般式１の新規な化合物及びそれらの類似体の能力は、ヒトの前立腺癌細胞ＬＮＣａｐ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ）のバンクから得られる）における、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のジヒドロテストステロン発現による刺激を阻害する効果によって測定した。これらの細胞は、５−α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に対する感度が高く、これが出現すると癌マーカー（ＰＳＡ）が産生される。１０％仔ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＵＳＡ）、１％抗生物質／抗菌物質混合物（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）及び４．５％グルコースを含むＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）内で、細胞を培養した。実験前に細胞を洗浄し、同培地に浮遊させた。但し、ここで仔ウシ血清を、微量のホルモンを除去するために活性炭で処理された血清に置換した。細胞塊を９６ウェルプレートのそれぞれのウェル毎に１００μｌ（１００００細胞）ずつ分配し、空気９５％／ＣＯ２５％の雰囲気下、３７℃（湿度１００％）で４日間、培養器内で保管した。４日間培養した後、細胞塊に異なる濃度の一般式１の化合物又はそれらの類似体と、２０ｎＭのＤＨＴ（最大刺激の８０〜９０％に相当する濃度）とを逐次追加した。細胞塊は同じ培養器の条件下で、更に５日間生存することができた。その後、ＰＳＡの濃度分析のために、細胞レベル以上の培地サンプルが採取された。キット製造者（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＵＳＡ）が推奨する手順に従って分析を実施し、ＰＳＡを測定した。ＰＳＡに対する抗原が底部に固定されたウェルを濡らした後、サンプル２５μｌ、次いで抗−ＰＳＡとして、セイヨウワサビペルオキシダーゼにより標識した抗体１００μｌを加えた。室温で３０分間培養した後、ウェルは除去され、数回洗浄して発色ペルオキシダーゼ基質１００μｌを注いだ。プレートを室温で１５分間培養した後、ウェルに５０μｌの停止溶液を加え、発現した色の強度を吸光度４５０ｎｍで測定した。吸収強度はサンプル内のＰＳＡ濃度に比例した。濃度依存性のアンドロゲン受容体阻害作用は、ＩＣ５０及びＫｉを測定することにより決定され、ＩＣ５０及びＫｉは表１に記載されている。
【００８３】
【表１】
0006581193.tif 000014
【００８４】
表１に示すように、新規化合物は既知の類似体よりも活性が高く、最も強力なものはＫｉ＝５．６ｎＭである化合物（１．１．２）である。これは、ＭＤＶ３１００よりも５．１倍、ＡＲＮ−５０９よりも５．９倍、ＯＮＣ１−００１３Ｂよりも３．６倍活性が高い。調製物の活性を高めると、癌治療において投与量が少なく済み、結果として副作用や毒性が軽減されることに留意されたい。
【００８５】
実施例８；錠剤の形態の薬剤の調製
デンプン１６００ｍｇ、粉砕した乳糖１６００ｍｇ、タルク、及び化合物（１．１．２）１０００ｍｇのうち４００ｍｇを混合した。得られた医薬組成物を棒状に圧縮した。これらの棒状物を顆粒状に粉砕し、ふるいを使って選り分け、１４〜１６番網の顆粒を収集した。得られた顆粒をそれぞれ重量５６０ｍｇの適切な形態の錠剤に成形した。
【００８６】
実施例９；カプセル形態の薬剤の調製
化合物（１．１．２）と乳糖粉末とを２：１の比で均等に混合した。得られた医薬組成物を、好適なサイズの３００ｍｇゼラチンカプセルに詰めた。
【００８７】
実施例１０；筋肉内、腹腔内、又は皮下注射用組成物形態の薬剤の調製
５００ｍｇの化合物（１．１．２）を、クロロブタノール３００ｍｇ、プロピレングリコール２ｍｌ、及び注射可能な水１００ｍＬと混合した。得られた溶液をろ過し、１ｍｌアンプル内に封入した。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明は、ヒト及び動物用医薬品において利用可能である。