(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物（１）〜（３４）からなる群から選択される、化合物。
【化１】
0006472803.tif 000511
0006472803.tif 000512
0006472803.tif 000513
0006472803.tif 000514
0006472803.tif 000515
0006472803.tif 000516
0006472803.tif 000517
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３】
炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
喘息処置用の、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態の、予防用、治療用、又は重篤度低減用の、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患又は病態が喘息である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ヤヌスキナーゼが、ＪＡＫ１である、請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年９月５日出願の米国仮出願第６１／８７４，０３８号に対する優先権の利益を主張し、これは、全文が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明の分野は、ＪＡＫ１等のヤヌスキナーゼの阻害剤である式０、Ｉ、及びII、並びにこれらの部分式で表される化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。
【０００３】
背景技術
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との会合は、受容体に会合しているＪＡＫの活性化を誘発し、そして、これは、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化を導く（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、ＪＡＫ３の発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そしてその結果、通常、１種を超えるＪＡＫキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体に会合する特異的ＪＡＫが、遺伝学研究を通して多くの状況において見出されており、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際特許公開第２０１３／０１４５６７号において論じられている。
【０００４】
ＪＡＫ１は、新規キナーゼのスクリーニングにおいて最初に同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的及び生化学的研究によって、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的に関連し、そして、物理的に会合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体のシグナル伝達が欠損していることから周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性評価により、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６の経路におけるこのキナーゼの重要な役割が立証された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、最近、中〜重度の関節リウマチの処置について欧州委員会によって承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９、及びＩＬ−１３を含む、肺内におけるＴＨ２サイトカインの生成を通して喘息の発病において重要な役割を果たしている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びＩｇＥ産生の増大を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化を導くので、喘息の症状を悪化させる（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、そして、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされたとき、それぞれＩＬ−４又はＩＬ−１３に結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。また、共通ガンマ鎖は、ＩＬ−９Ｒαと組み合わされてＩＬ−９と結合することもでき、そして、ＩＬ−９Ｒαは、その上ＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも優位であり、そして、ＪＡＫ３も活性を有するにもかかわらず、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するにはＪＡＫ１を阻害すれば十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路をブロックすることによりＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９シグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０００６】
生化学的及び遺伝学的研究によって、ＪＡＫ２と、単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３、及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの会合が示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害と関連している。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。ＪＡＫ３は、リンパ腫細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、ＪＡＫ３の突然変異の結果、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）が生じる（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的となっている（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する一次細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。最近、ＩＬ−１２及びＩＬー２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中〜重度の尋常性乾癬の処置について欧州委員会によって承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【０００９】
当技術分野では、上記のもの等のＪＡＫキナーゼによって媒介される病態の更なる処置又は代替処置が必要とされている。
【００１０】
発明の概要
本発明の１つの態様は、式０：
【化１】
0006472803.tif 000002
で表される化合物、その立体異性体及び塩（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２〜Ｒ５、Ｘ、及びｎは、本明細書に定義する通りである）を含む。
【００１１】
本発明の１つの他の態様は、式Ｉ：
【化２】
0006472803.tif 000003
で表される化合物、その立体異性体及び塩（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２〜Ｒ５、Ｘ、及びｎは、本明細書に定義する通りである）を含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、式II：
【化３】
0006472803.tif 000004
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩（式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書に定義する通りである）を含む。
【００１３】
また、下記の通り式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、及びＩgで表される化合物も本明細書において提供される。
【００１４】
別の態様は、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００１５】
別の態様は、炎症性疾患又は癌の処置等の処置法において使用するための、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物の使用を含む。
【００１６】
別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置上有効な量の式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を患者に投与することを含み得る。
【００１７】
別の態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物の使用を含む。
【００１８】
別の態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を含む第１の医薬組成物と、使用説明書とを含み得る。
【００１９】
発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００２０】
用語「アルキル」とは、飽和直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。１つの例では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、そして、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。１つの例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、アリール部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００２２】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。１つの例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、及びブタ−３−イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００２３】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる、２つの一価ラジカル中心を有する飽和分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を指す。アルキレンの例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００２４】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる、２つの一価ラジカル中心を有する不飽和分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例では、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例示的なアルケニレン基は、１，２−エチレン（−ＣＨ=ＣＨ−）である。
【００２５】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる、２つの一価ラジカル中心を有する不飽和分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、アルキニレンラジカルは、２〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例では、アルキニレンラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。アルキニレンラジカルの例は、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）を含む。
【００２６】
用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合、１８個以下の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、そして、該窒素原子及び該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、該窒素原子及び該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００２７】
「アミジン」は、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである）を意味する。具体的なアミジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００２８】
「アミノ」は、場合により置換されている一級（すなわち、−ＮＨ２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、及び三級（すなわち、−ＮＲＲ）のアミンを意味し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである。具体的な二級及び三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル部分及びアリール部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
【００２９】
「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合、１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。１つの例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフトアセチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、該置換基は、例えば、本明細書において規定する基から選択され（「場合により置換されている」の定義を参照）、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルであり、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基（例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等）；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護−ヒドロキシ誘導体等）；ニトロフェニル基（例えば、３−又は４−ニトロフェニル）；シアノフェニル基（例えば、４−シアノフェニル）；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基（例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等）；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等）；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基（例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチ���）フェニル（例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル））；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル（例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル）；あるいは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル（例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニル）を含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等）に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ）、置換基が異なる四置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノ）を表す。
【００３０】
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が独立して本明細書に記載する１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい、非芳香族、飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。１つの例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を有する（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系、又は［６，６］環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、アリール部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００３１】
「グアニジン」又は「グアニジニル」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル基、該シクロアルキル基、該アリール基、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである）を意味する。具体的なグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３２】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。１つの例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、該環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、又はスピロ環系を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員ヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員ヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。１つの例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジアニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノイル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）である。２〜４個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）；トリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル）、及びテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンズイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル（例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、及びピリダ−４−イル）；ピリミジル（例えば、ピリミダ−２−イル及びピリミダ−４−イル）；トリアジニル（例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル）；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−２−イル、ピリミダ−４−イル、ピリダジニル、並びに１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、１つの実施態様の例では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も定義に含まれる。１つの実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。
【００３４】
「ヘテロアリーレン」とは、親ヘテロアリール基の２個の異なる原子から２個の水素原子を除去することによって得られる、２個の一価ラジカル中心を有するヘテロアリールを指す。
【００３５】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。
【００３６】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎが結合している。一例として、窒素が結合しているヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。
【００３７】
用語「アルコキシ」とは、本明細書に定義する通り、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキルである）で表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。
【００３８】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである）で表される置換基を含有するカルボニルを意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。
【００３９】
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていないか、又はその基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味する。ある実施形態では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００４０】
アルキルラジカルの任意の置換基は、単独で又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部として、更に、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルも、それぞれ単独で又は別の置換基の一部として、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数の、本明細書に記載するもの等、更に、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される様々な基であってよい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００４１】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数の、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００４２】
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
【００４３】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線「〜」は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印は、結合点を示すために波線のように用いられる。
【００４４】
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置なしで一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合し得ると理解される。
【００４５】
語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物、例えば、ヒト等に投与したとき、副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
【００４６】
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも望ましくなくない塩を指す。
【００４７】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００４８】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモン酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００４９】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。
【００５０】
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
【００５１】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００５２】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度解析手順及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー下で分離することができる。
【００５３】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５４】
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像混合物混合物と呼ばれることが多い。鏡像混合物の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００５５】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの遊走を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５７】
「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００５８】
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５９】
「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバミン酸塩、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミンに加えて、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rded., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００６０】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指し、これは、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル（例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル）、アルキル又は置換アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル）、チオエステル（例えば、ｔ−ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rded., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００６１】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rded., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００６２】
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を患者に投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的に、それを必要としている。
【００６３】
用語「ヤヌスキナーゼ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２タンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの任意の１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外し得る。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。
【００６４】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）が減少し得る。
【００６５】
幾つかの実施態様では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−２４９、２−１〜２−４８１、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた阻害剤であるか、又は別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性の少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れた阻害剤であることを意味する。
【００６６】
「処置上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、又は障害を治療又は予防するか、あるいは（ii）特定の疾患、病態、又は障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、又は排除し、そして、（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延する、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、自己免疫又は炎症性疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載する化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置上有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度速度を落とす、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度速度を落とす、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は殺すことができる程度まで、該薬物は、細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、効果は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。
【００６７】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中に実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の増悪速度を落とすために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。
【００６８】
「炎症性障害」とは、過剰な又は制御されていない炎症反応が、過剰な炎症症状、ホスト組織の損傷、又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００６９】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護反応を指し、傷害性剤及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、そして、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系に関連する傷害を包含する。
【００７０】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性障害、固体移植組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の免疫反応の更なる例である。
【００７１】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害（例えば、脳卒中）；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘導毒性等の病態に関連する炎症を含む。
【００７２】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介応答に関連している障害の任意の群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
【００７３】
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置するための方法を含む。
【００７４】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は新規若しくはより多数のメディエーター（主な組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化は、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
【００７５】
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。
【００７６】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的に、制御されていない細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄、又はリンパ性悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。
【００７７】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００７８】
「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。
【００７９】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物、並びにこれらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
【００８０】
特に指定しない限り、本明細書に記載する構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−２４９、２−１〜２−４８１、若しくは３−１のいずれかの化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等である。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため、有用であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減等）を与えることができる。幾つかの実施態様では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物では、１つ以上の水素原子が、２Ｈ若しくは３Ｈによって置換されているか、又は１つ以上の炭素原子が、１３Ｃ若しくは１４Ｃが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、及び18Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験のために有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例で開示するものと同様の手順に従って調製することができる。
【００８１】
本明細書の１つの実施態様に関して論じられる任意の限定が、本明細書の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に意図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために用いることができる。
【００８２】
用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみ又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り、「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００８３】
本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。
【００８４】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。
【００８５】
本明細書で使用する標題は、構造化上の目的だけを有する。
【００８６】
ヤヌスキナーゼの阻害剤
本発明の１つの態様は、式０：
【化４】
0006472803.tif 000005
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
（式中、
Ａｒ１は、フェニレン又は３〜１１員ヘテロアリーレン（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１１、例えば、５〜６員ヘテロアリール）であり、該Ａｒ１は、場合により置換されており；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−であり、該Ｒｘ１及び該Ｒｙ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして、ｐは、０〜６であり、そして、該−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−の−Ｎ（Ｒ１ｂ）−部分は、式０のカルボニル炭素に結合しており；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）であり、そして、該Ｒ１ａは、場合によりＲ９によって置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして、該アルキル基の１つ以上のアルキレン単位は、場合により−Ｏ−によって置換されており、そして、任意のアルキル基又はシクロアルキル基は、場合によりＯＨによって置換されているか、あるいは
ｐが０であり、そして、Ｘが−Ｎ（Ｒ１ｂ）−であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合している窒素原子と結合して、場合によりＲ９によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し得；
Ｒ２は、基（ａ）〜（ｅ）及び（ｈ）〜（ｊ）から選択される少なくとも１個の窒素を含有する３〜１１員ヘテロシクリル、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル環（ｆ）、又は−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｇ）（式中、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑは、０〜３であり、そして、Ａｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール又は場合により（例えば、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニルによって）置換されている５〜１１員ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１１員ヘテロシクロアルキル）である）であり：
【化５】
0006472803.tif 000006
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（フェニル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（フェニル）、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；該アルキル、該アルキレン、該アルコキシ、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により（例えば、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲａＲｂによって）置換されているか；
あるいは、Ｒ６とＲ７とは、場合により置換されている（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、又はオキソ）フェニル又は場合により置換されている（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、又はオキソ）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａであり、該アルキル、該アルキレン、該ヘテロシクリル、及び該フェニルは、それぞれ独立して、場合により置換されており（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣＮ）；
Ｒ８ａは、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により（例えば、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はオキソによって）置換されており；
Ｒ８ａａは、Ｈ、場合によりＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであるか；あるいは
あるいは、Ｒ８とＲ８ａａとは、場合により（例えば、オキソによって）置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ９は、各出現時において独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により（例えば、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルによって）置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各出現時において独立して、水素、場合によりハロゲン若しくはＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルからなる群から選択され、そして、任意のアルキル基の１つ以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−Ｏ−によって置換されているか、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により（例えば、ＣＮ又はＣ１−Ｃ６アルキルによって）置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し得；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして、  ｎは、０又は１である）。
【００８７】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉ：
【化６】
0006472803.tif 000007
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩として定義される
（式中、
Ａｒ１は、フェニレン又は３〜１１員ヘテロアリーレン（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール）であり、該Ａｒ１は、場合により置換されており；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−であり、該Ｒｘ１及び該Ｒｙ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして、ｐは、０〜６であり、そして、該−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−の−Ｎ（Ｒ１ｂ）−部分は、
【化７】
0006472803.tif 000008
のように式Ｉのカルボニル炭素に結合しており；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）であり、そして、Ｒ１ａは、場合によりＲ９によって置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして、該アルキル基の１つ以上のアルキレン単位は、場合により−Ｏ−によって置換されており、そして、任意のアルキル基又はシクロアルキル基は、場合によりＯＨによって置換されているか、あるいは
ｐが０であり、そして、Ｘが−Ｎ（Ｒ１ｂ）−であるとき、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合している窒素原子と結合して、場合によりＲ９によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール；Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル；又は該３〜１１員ヘテロシクリルは、少なくとも１つの窒素を含有する）を形成し得る；
Ｒ２は、基（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも１個の窒素を含有する３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、５〜６員ヘテロアリール又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル環（ｆ）、又は−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｇ）（式中、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑは、０〜３であり、そして、Ａｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール又は場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール）である）であり：
【化８】
0006472803.tif 000009
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；例えば、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ、窒素であってよく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；該アルキル、該アルキレン、該アルコキシ、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されているか、
あるいは、Ｒ６とＲ７とは、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａであり、該アルキル、該アルキレン、及び該フェニルは、それぞれ独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａａは、Ｈであるか；
あるいは、Ｒ８とＲ８ａａとは、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ９は、各出現時において独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各出現時において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルからなる群から選択され、そして、任意のアルキル基の１つ以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−Ｏ−によって置換されているか、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し得；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして、
ｎは、０又は１である）。
【００８８】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉa：
【化９】
0006472803.tif 000010
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ３〜Ｒ７、ｍ１、ｍ２、及びｎは、本明細書に定義する通りである）
で表される化合物として定義される。
【００８９】
幾つかの実施態様では、式０、Ｉ、又はIaで表される化合物等の本発明の化合物において、ｍ１は１でありかつｍ２は１であるか、又はｍ１は２でありかつｍ２は１である。
【００９０】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子において環に結合している。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そして、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニル等の場合により置換されているフェニルである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニル等の場合により置換されているフェニルであり、そして、Ｒ７は、ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、又は−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＮから選択される。式０、Ｉ、Ｉa、Ib、又はIfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６とＲ７とは、場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル（例えば、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクロアルキル等）を形成する。
【００９１】
式０、Ｉ、又はＩaで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、以下に示す部分：
【化１０】
0006472803.tif 000011
は、
【化１１】
0006472803.tif 000012
（式中、各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣＮから選択される）から選択される。
【００９２】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉb：
【化１２】
0006472803.tif 000013
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ３〜Ｒ７、ｍ１、ｍ２、及びｎは、本明細書に定義する通りである）
で表される化合物として定義される。
【００９３】
式０、Ｉ、又はＩbで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｍ１は１でありかつｍ２は２であるか、又はｍ１は２でありかつｍ２は１であるか、又はｍ１は１でありかつｍ２は１である。
【００９４】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６はＨであり、そして、Ｒ７は、置換フェニルである。
【００９５】
式０、Ｉ、又はIbで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、以下に示す部分：
【化１３】
0006472803.tif 000014
は、
【化１４】
0006472803.tif 000015
（式中、各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣＮから選択される）から選択される。
【００９６】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉc：
【化１５】
0006472803.tif 000016
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ８、ｍ３、ｍ４、及びｎは、本明細書に定義する通りである）
で表される化合物として定義される。
【００９７】
式０、Ｉ、又はIcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｍ３は１でありかつｍ４は１であるか、又はｍ３は１でありかつｍ４は２であるか、又はｍ３は１でありかつｍ４は０である。
【００９８】
式０、Ｉ、Ｉc、Ｉd、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、以下に示す以下の部分：
【化１６】
0006472803.tif 000017
は、
【化１７】
0006472803.tif 000018
から選択される。
【００９９】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉd：
【化１８】
0006472803.tif 000019
（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ８、ｍ３、ｍ４、及びｎは、本明細書に定義する通りである）
で表される化合物として定義される。
【０１００】
式０、Ｉ、又はＩdで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｍ３は１でありかつｍ４は１であるか、ｍ３は１でありかつｍ４は１であるか、又はｍ３は１でありかつｍ４は２である。
【０１０１】
式０、Ｉ、Ｉc、Ｉd、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ８は、一若しくは二置換フェニル等の置換フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａである。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉe：
【化１９】
0006472803.tif 000020
（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、ｍ３、ｍ４、及びｎは、本明細書に定義する通りである）
で表される化合物として定義される。
【０１０３】
式０、Ｉ、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｍ３は０でありかつｍ４は１であるか、又はｍ３は１でありかつｍ４は１である。
【０１０４】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉe、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は水素である。
【０１０５】
式０、Ｉ、Ｉd、Ｉe、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉf：
【化２０】
0006472803.tif 000021
（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３〜Ｒ７、ｍ３、ｍ４、及びｎは、本明細書に定義する通りである）
で表される化合物として定義される。
【０１０７】
式０、Ｉ、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｍ３は１でありかつｍ４は１である。
【０１０８】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ７は、ＯＨ又はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１０９】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７の一方又は両方が、環のパラ位に位置している。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、異なる環原子に結合している。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、両方とも同じ環原子に結合している。
【０１１０】
幾つかの実施態様では、式０で表される化合物は、更に、式Ｉg：
【化２１】
0006472803.tif 000022
（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７ａ、及びｎは、本明細書に定義する通りであり、Ｒ７ａは、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣＮから選択され、そして、ｑは、０又は１のいずれかであり、そして、ｑが１であるとき、Ｒｘ及びＲｙは、水素である）
で表される化合物として定義される。
【０１１１】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニレン又は非置換３〜１１員ヘテロアリーレンである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ１は、場合により置換されているフェニレン又は場合により置換されているピラゾリレンである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニレン又は非置換ピラゾリレンである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニレンであり、そして、ｎは、０である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ１は、非置換ピラゾリレンであり、そして、ｎは、１である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、フェニル等のＡｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＨ、ＣＦ３、又は−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていない。幾つかの実施態様では、Ａｒ１は、非置換ピリジルでもなく置換ピリジルでもない。
【０１１２】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、部分：
【化２２】
0006472803.tif 000023
は、
【化２３】
0006472803.tif 000024
として更に定義される。
【０１１３】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、−Ｘ−Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又は−Ｏ−３〜１１員ヘテロシクロアルキル（例えば、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクロアルキル等）である。例えば、−Ｘ−Ｒ１ａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、又は
【化２４】
0006472803.tif 000025
（式中、Ｒ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
であってよい。
【０１１４】
式０、Ｉ、Ｉa、Ib、又はIcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、−Ｘ−Ｒ１ａは、−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−Ｒ１ａである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ１ｂは、場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは、０〜３であり、Ｒｘ１及びＲｙ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ９は、ＮＲａＲｂである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の他の実施態様では、Ｒ１ｂは、場合によりＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは、０〜３であり、Ｒｘ１及びＲｙ１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ１ａは、場合によりＲ９によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の更に他の実施態様では、ｐは、０であり、そして、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して、場合によりＲ９によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成する。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、−Ｘ−Ｒ１ａは、−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−Ｒ１ａであり、そして、
【化２５】
0006472803.tif 000026
から選択される。
【０１１５】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩcで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、−Ｘ−Ｒ１ａは、−Ｎ（Ｒ１ｂ）−（ＣＲｘ１Ｒｙ１）ｐ−Ｒ１ａであり、そして、
【化２６】
0006472803.tif 000027
から選択される。
【０１１６】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）である。例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ９の場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又はＲ９の場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルの任意の置換基は、ＯＨ；ＣＮ；ＮＲａＲｂ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フェニル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＮＲａＲｂによって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；及び場合によりＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されているＣ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）から選択される。
【０１１７】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、基−Ｘ−Ｒ１ａは、以下から選択される基である：
（ｉ）基
【化２７】
0006472803.tif 000028
（式中、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そして、ｐ１及びｐ２は、独立して、０、１、又は２である）；
（ii）基
【化２８】
0006472803.tif 000029
（式中、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；ｐは、０〜６、例えば、１〜３であり；Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｈｅｔ１は、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル環又は６員ヘテロアリール環である）。例示的な構造は、
【化２９】
0006472803.tif 000030
を含む；
（iii）基
【化３０】
0006472803.tif 000031
（式中、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲ１ｄ及びＲ１ｅは、１つの更なるＮ若しくは１つの更なるＯ等のＯ、Ｎ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有している環に結合しており、そして、ｐ１、ｐ２、及びｐ３は、独立して、０、１、又は２である。例示的な基は、
【化３１】
0006472803.tif 000032
である；
（iv）基
【化３２】
0006472803.tif 000033
（式中、ｐ１及びｐ２は、独立して、０、１、又は２であり；Ｈｅｔ２は、３〜１１（例えば、４〜７）員ヘテロシクロアルキル環又は３〜１１（例えば、５〜６）員ヘテロアリール環である）。例示的な構造は、
【化３３】
0006472803.tif 000034
を含む；
（ｖ）基
【化３４】
0006472803.tif 000035
（式中、ｐ１及びｐ２は、独立して、０、１、又は２であり；Ｈｅｔ２は、３〜１１（例えば、４〜７）員ヘテロシクロアルキル又は３〜１１（例えば、５〜６）員ヘテロアリール環である）；
（vi）
【化３５】
0006472803.tif 000036
（Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；又は
【化３６】
0006472803.tif 000037
（式中、ｐは、０、１、又は２であり、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲ１ｄ及びＲ１ｅは、１つの更なるＮ若しくは１つの更なるＯ等のＯ、Ｎ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有している環において結合している）等の架橋二環式基；
（vii）
【化３７】
0006472803.tif 000038
（式中、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）等の架橋二環式基；
（viii）場合により、Ｎ又はＯ等のＯ、Ｎ、及びＳから選択される更なる１〜４個のヘテロ原子を含有している２つの４員、５員、又は６員の環を含むスピロ環式基、例えば、
【化３８】
0006472803.tif 000039
（式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、及びｐ５は、独立して、０、１、及び２から選択され、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そして、Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）。例示的な基は、
【化３９】
0006472803.tif 000040
である；
（ix）基
【化４０】
0006472803.tif 000041
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；ｐは、０〜６、例えば、１〜３であり；Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；又は
（ｘ）二環式基
【化４１】
0006472803.tif 000042
（式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、及びｐ４は、独立して、０、１、及び２から選択され、そして、Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）。例示的な基は、
【化４２】
0006472803.tif 000043
である；
（xi）二環式基
【化４３】
0006472803.tif 000044
（式中、ｐ１及びｐ２は、独立して、０、１、又は２であり、そして、Ｘ１及びＸ２のうちの一方は、窒素であり、そして、他方は、ＣＨである）；
（xii）二環式基
【化４４】
0006472803.tif 000045
（式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、及びｐ４は、独立して、０、１、及び２から選択され、そして、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲ１ｄ及びＲ１ｅは、１つの更なるＮ原子若しくは１つの更なるＯ原子等のＯ、Ｎ、及びＳから選択される更なる１〜３個のヘテロ原子を場合により含有している環において結合している）；
（xiii）二環式基
【化４５】
0006472803.tif 000046
（式中、ｐ３及びｐ４は、独立して、０、１、又は２であり、そして、Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；又は
（xiv）二環式基
【化４６】
0006472803.tif 000047
（式中、ｐ４は、０又は１である）。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、基−Ｘ−Ｒ１ａは、以下から選択される基である：
（ｉ）基
【化４７】
0006472803.tif 000048
（式中、Ｒ１ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そして、ｐ１及びｐ２は、独立して、０、１、又は２である）。例示的な基は、
【化４８】
0006472803.tif 000049
である。
【０１１９】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ１ａは、以下：
【化４９】
0006472803.tif 000050
0006472803.tif 000051
及びこれらの立体異性体から選択される。
【０１２０】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ１ａは、表Ｉ若しくは表IIに示す部分、またはその立体異性体から選択される。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ１ａは、水素ではない。
【０１２１】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ２は、以下：
【化５０】
0006472803.tif 000052
0006472803.tif 000053
0006472803.tif 000054
0006472803.tif 000055
0006472803.tif 000056
及びこれらの立体異性体から選択される。
【０１２２】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ１ｂは、水素又はＣＨ３である。
【０１２３】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｐは、０、１、２、又は３である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物の幾つかの実施態様では、ｐは、０、１、又は２である。
【０１２４】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ３は、水素である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ４は、水素である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ５は、水素である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれもＯＣＨ３ではない。
【０１２５】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｏではない。
【０１２６】
本発明の別の態様は、式II：
【化５１】
0006472803.tif 000057
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
（式中、
Ｑ１は、基（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも１個の窒素を含有する３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、５〜６員ヘテロアリール又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル環（ｆ）、又は−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｇ）（式中、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑは、０〜３であり、そして、Ａｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール又は場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールであり：
【化５２】
0006472803.tif 000058
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；該アルキル、該アルキレン、該アルコキシ、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されているか、
あるいは、Ｒ６とＲ７とは、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａであり、該アルキル、該アルキレン、及び該フェニルは、それぞれ独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａａは、Ｈであるか；
あるいは、Ｒ８とＲ８ａａとは、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ９は、各出現時において独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、該アルキル、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各出現時において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルであり、そして、任意のアルキル基の１つ以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−Ｏ−によって置換されているか、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し得；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして、
Ｑ２は、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又はＮ３で置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）。
【０１２７】
特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ａ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ｂ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ｃ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ｄ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ｅ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ｆ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ｇ）である。特定の実施態様では、Ｑ１は、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、及びＮ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３−Ｃ８シクロプロピル基である。特定の実施態様では、Ｑ２は、シクロプロピル基である。特定の実施態様では、Ｑ２は、シクロブタニル基である。特定の実施態様では、Ｑ２は、シクロペンチル基である。特定の実施態様では、Ｑ２は、シクロヘキシル基である。特定の実施態様では、Ｑ２は、シクロヘプチル基である。特定の実施態様では、Ｑ２は、シクロオクチル基である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ａ）であり、そして、Ｑ２は、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基である。特定の実施態様では、Ｑ１は、環（ａ）であり、そして、Ｑ２は、非置換シクロプロピル基である。
【０１２８】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子において環に結合している。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；フェニル；ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＯＨ又はＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、例えば、ピペリジニル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される。
【０１２９】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そして、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニル等の、場合により置換されているフェニルである。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニル等の場合により置換されているフェニルであり、そして、Ｒ７は、ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、又は−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮである。式０、Ｉ、Ｉa、Ib、又はIfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＮから選択される。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６とＲ７とは、場合によりオキソによって置換されている、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有している、３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１３０】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、又はＩfで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６及びＲ７の任意の置換基、又はＲ７と一緒になったＲ６は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される。
【０１３１】
式０、Ｉ、Ｉc、Ｉd、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ８は、表IIのＲ８の例から選択される。式０、Ｉ、Ｉc、Ｉd、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ８は、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、例えば、（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）フェニル（式中、アルキレンは、非置換であり、フェニルは、場合によりハロゲン、ＣＮ、オキソ、又はＯＨで置換されていてよい）；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又は場合によりハロゲン、ＯＨ、若しくはＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、ＲａとＲｂとは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＣＮ、又はＯＨで置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）を形成する）；ＳＯ２ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、又は場合によりハロゲン、ＯＨ、若しくはＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、又はＯＨによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）を形成する）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａ（式中、Ｒ８ａは、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ＣＮ、若しくはＯＨによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ８ａは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるか、又はＲ８ａは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、若しくはＯＨによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）である）からなる群から選択される。
【０１３２】
式０、Ｉ、Ｉc、Ｉd、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ８の任意の置換基は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される。
【０１３３】
式０、Ｉ、Ｉc、Ｉd、又はＩeで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ８とＲ８ａａとは、場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成する。
【０１３４】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、又はIIで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ８ａから選択される。幾つかの実施態様では、ＲａＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）フェニルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂとは、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成する。幾つかの実施態様では、Ｒ８ａは、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル；場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）から選択される。
【０１３５】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ９は、各出現時において独立して、ＯＨ；ハロゲン；場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有）、３〜１１員ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、又はＮＲａＲｂによって置換されている）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル（式中、フェニルは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＮＲａＲｂによって置換されている）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）（式中、ヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲａＲｂ、又は場合によりＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されている５〜６員ヘテロアリールによって置換されている）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ；又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；式中、特に指定しない限り、Ｒａ及びＲｂは、各出現時において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルであり、そして、任意のアルキル基のうちの１個以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−Ｏ−によって置換されているか、あるいは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し、そして、該３〜１１員ヘテロシクリル基の該任意の置換基は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、及び場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。幾つかの実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３６】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒ９の任意の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し、そして、該３〜１１員ヘテロシクリル基の該任意の置換基は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されている５〜６員ヘテロアリール、及び場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から選択される。
【０１３７】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg又はIIで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、各出現時において独立して、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成し、そして、該３〜１１員ヘテロシクリル基の該任意の置換基は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されているＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有している５〜６員ヘテロアリール、及び場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１３８】
式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは０である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは０であり、そして、ｐは０である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは０であり、そして、ｐは０〜６である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは０であり、そして、ｐは１〜６である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは１であり、そして、ｐは０である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは１であり、そして、ｐは０〜６である。式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、ｎは１であり、そして、ｐは１〜６である。
【０１３９】
式０、Ｉ、又はIIで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ２は、非置換フェニルである。式０、Ｉ、又はIIで表される化合物等の本発明の化合物の幾つかの実施態様では、Ａｒ２は、非置換フェニルであり、ｑは、０又は１であり、そして、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素である。
【０１４０】
幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉaで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉbで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉcで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉdで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉeで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉfで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉgで表される化合物を除く。幾つかの実施態様では、式０又はＩで表される化合物は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、又はＩgで表される２個以上の化合物を除く。
【０１４１】
式０又はＩ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、若しくはＩgで表される化合物を含む本発明の任意の化合物では、「場合により置換されている」と記載されている任意の置換基、例えば、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７と一緒になったＲ６、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ａａと一緒になったＲ８、又はＲ９の部分等は、例えば、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数の、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせによって場合により置換されていてもよい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含��する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。
【０１４２】
また、実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、及び３−１から選択される化合物、又はこれらの任意の組み合わせも提供される。表Ａを参照。具体的な塩を表Ａに示し得るが、本明細書に記載する通り、他の塩が想到されることを理解すべきである。表Ａ中の実施例の構造と表Ｉ又はIIの実施例との間に任意の矛盾がある場合、表Ａの構造を優先する。
【０１４３】
【表１】
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【０１４４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用してよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって、分離し得るか、又は１つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮し得る。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳ配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【０１４５】
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体が指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
【０１４６】
別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば、加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物のプロドラッグを含む。
【０１４７】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化され得るか又はより活性の高い親型に変換され得る薬学的活性物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
【０１４８】
プロドラッグの特定の分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジド基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、若しくはアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、式０、式Ｉ、又は式IIで表される化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を活性化基（例えば、アシル基）と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製し得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で、不活性溶媒中にて実施される。また、該反応は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン）等の存在下で実施してもよい。
【０１４９】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの好適な遊離カルボキシル含有化合物等の本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるが、これらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボン酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸塩プロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記の通りアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
【０１５０】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から変位する、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むがこれらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むがこれらに限定されない。
【０１５１】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載する合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である））、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される）。
【０１５２】
化合物は、１種ずつ調製してもよく、又は少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物又は１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明の更なる態様によれば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物等の本発明の少なくとも２種の化合物を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１５３】
例示目的のために、以下に示す反応スキーム１〜２４は、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、そして、以下で論じるが、他の出発物質及び試薬に置き換えて、様々な誘導体又は反応条件を提供することができる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。
【０１５４】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１５５】
本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）との反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575−581に提供されている。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の１種である。
（４）エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む：メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウム等の水性強塩基又はＨＣｌ等の水性強鉱酸の使用；tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、ジオキサン中ＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸を用いて行われる。
【０１５６】
スキーム１は、本発明の化合物（式中、式０のＲ２は、タイプ（ａ）である）を調製するために利用可能な反応の詳細を提供する。化合物（１−３）は、参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第２００９／１５５５５１号に従って３−ブロモ−２−アミノピリジン（１−１）から調製することができ、そして、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又はパラジウム（II）アセタート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）等の触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）等のホスフィン配位子、及び炭酸セシウム等の塩基を用いて、アリールハロゲン化物（その例は、エチル４−ヨードベンゾアートである）とのBuchwald-Hartwigクロスカップリング反応を受け得る。（１−１）がピリジン環に更なる置換基を有する場合、６員環に更なる置換基を有する化合物（１−３）を調製することができる。広範な置換３−ブロモ−２−アミノピリジンは、文献で公知であり、そして、市販されており、そして、スキーム１において（１−３）について示したものに類似の化学を用いる、対応する置換３−ブロモ−２−アミノピリジンから化合物（ｉ）、（ii）、及び（iii）の調製は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第２０１１／０９２２７２号、同第２０１０／１４１７９６号、及び同第２０１０／１４１７９６号に記載されている。
【０１５７】
【化５３】
0006472803.tif 000232
エステル（１−４）は、存在する特定のエステル基に依存する標準的な条件を用いて、対応するカルボン酸（１−５）に加水分解することができる。アミド（１−６）は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下で、例えば、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて、標準的なカップリング条件下で、アミンＲ１Ｒ２ＮＨを用いて（１−５）から形成することができる。また、中間体（１−６）は、別の筋道で同じ化学を用いて（１−３）及びアミド（１−７）から直接調製することもできる。次いで、塩基の存在下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒及びキサントホス等の好適な配位子を用いて、Buchwald-Hartwigクロスカップリングを介して、環状二級アミン（１−８）と反応させることによって、化合物（１−６）を（１−９）に変換して、Ｒ２がタイプ（ａ）である式０で表される構造を提供することができる。あるいは、エステル（１−４）は、（１−８）とのパラジウム触媒アミノ化を受けて（１−１０）を与えることができる。次いで、（１−１０）におけるエステル部分を標準的な条件下で加水分解して、酸（１−１１）を与え、次いで、これをアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させて化合物（１−９）を与えることができる。
【０１５８】
【化５４】
0006472803.tif 000233
【０１５９】
スキーム１では、Ｒ３又はＲ４を更に合成し得る。例えば、スキーム２では、Ｒ４がＣＨ２ＣＮ（２−１）である場合、ニトリル基を対応する一級アミド（２−２）に変換することができる。この変換に好適な試薬は、パラジウム（II）アセタート及びトリフェニルホスフィンの存在下でアセトアルドキシムを含む。また、（２−１）中のニトリル基を対応するカルボン酸（２−３）に加水分解し、これを、次いで、標準的なアミド化条件下にてアミンＲ４Ｒ５ＮＨで処理してタイプ（２−４）の化合物を提供することができる。
【０１６０】
【化５５】
0006472803.tif 000234
【０１６１】
スキーム３の構造（３−１）によって例示される、スキーム１の化合物中のＲ４がエステルである場合、この基を標準的な条件下で加水分解してタイプ（３−２）の酸を与えることができる。次いで、一般的なアミド化条件を用いて（３−２）及び好適なアミンＲ３Ｒ４ＮＨからアミド（３−３）を調製することができる。
【０１６２】
【化５６】
0006472803.tif 000235
【０１６３】
Ｒ４がヒドロキシルであり、そして、Ｒ３が場合により置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリール基である、スキーム１の環状二級アミン（１−８）は、スキーム４に従って調製することができる。好適に窒素保護されたアミノケトン（４−１）とGrignard試薬又は有機リチウムのいずれかとの反応により、アルコール（４−２）を与えることができる。次いで、対象の保護基を除去するように設計された条件を用いて、アミンの窒素を脱保護してアミン（４−３）を与えることができる。
【０１６４】
【化５７】
0006472803.tif 000236
【０１６５】
スキーム５〜８及び１８〜２４は、スキーム１の他の環状二級アミン（１−８）を調製するために用いることができる方法について説明し、これは、必要なアミン（１−８）が科学文献においてこれまで知られていない実施例を調製するために必要である。該方法は、当業者に公知の標準的な反応を用いる。
【０１６６】
スキーム５は、１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（５−４）の調製を提供する。市販のアミノアルコール（５−１）で出発して、トリホスゲン又はその等価物のうちの１つと反応させ、次いで、接触水素化によりベンジル基を除去して（５−３）を与えることができる。
【０１６７】
【化５８】
0006472803.tif 000237
【０１６８】
スキーム６は、Ｒ３がフェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ４がシアノ（６−６）又はヒドロキシメチル（６−５）のいずれかである、スキーム１の二級アミン（１−８）への経路を説明する。シアノメチルベンゼンを水素化ナトリウム等の塩基で処理し、次いで、得られたアニオンを市販の（６−１）と反応させて（６−２）を与えることができる。酸性条件下で（６−２）を脱保護して、アミン（６−６）を与える。例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて中間体（６−２）中のニトリルを還元してアルデヒド（６−３）を与え、これを水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、更にアルコール（６−４）に還元し得る。Ｂｏｃ脱保護により、アミン（６−５）を与える。
【０１６９】
【化５９】
0006472803.tif 000238
【０１７０】
スキーム７は、Ｒ３が水素であり、そして、Ｒ４が２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イルメトキシ（７−４）である、スキーム１の二級アミン（１−８）を調製するために用いることができる方法を示す。Ｂｏｃ保護された４−ピペリジノール（７−２）をカリウムtert−ブトキシド等の塩基で処理し、そして、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等のヨウ化物源の存在下で、市販の４−（クロロメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（７−１）と反応させて、（７−３）を与える。後者を酸で処理して、Ｂｏｃ脱保護を行い、そして、アミン（７−４）を与える。
【０１７１】
【化６０】
0006472803.tif 000239
【０１７２】
スキーム８は、Ｒ３がフェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ４がシアノメチル（８−６）、ヒドロキシエチル（８−９）、又はシアノエチル（８−１２）のいずれかである、スキーム１のアミン（１−８）への経路を説明する。タイプ（８−５）の中間体の合成は、Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54 (11), 3756-3767に記載されており、そして、Ｂｏｃ脱保護は、酸で処理することによって行うことができる。まず、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて（８−５）中のニトリルをアルデヒド（８−７）に還元し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（８−８）に還元して（８−８）を与え、これを酸中でＢｏｃ脱保護して（８−９）を与えることができる。アルコール（８−８）を対応するメタンスルホン酸エステル（８−１０）に変換し、そして、次いでシアン化ナトリウム等のシアン化物源と反応させて（８−１１）を与える。（８−１１）のＢｏｃ脱保護により、アミン（８−１２）が形成される。
【０１７３】
【化６１】
0006472803.tif 000240
【０１７４】
環状二級アミン（１−８）をタイプ（iv）のアミンに置き換えることによって、式０のＲ２がタイプ（ｂ）である本発明の化合物を調製するために、スキーム１に記載のものと類似の化学を用いてよい。ここで、Ｒ３／Ｒ４は、標準的な化学を用いて更に修飾してもよい。
【０１７５】
【化６２】
0006472803.tif 000241
【０１７６】
スキーム９は、式０のＲ２がタイプ（ｄ）である本発明の他の化合物をどのように調製することができるかを示す。スキーム１のエステル（１−４）又はアミド（１−６）は、ジアミン（９−１）とのパラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリングを受け得る。（９−５）、又は実際は（９−３）中のＲ３が保護基である場合、それは、標準的な条件下で除去することができ、そして、得られるアミン（９−６）は、アルキル化、アリール化、アシル化、スルホニル化等を通して更に修飾し得る。
【０１７７】
【化６３】
0006472803.tif 000242
【０１７８】
スキーム１０は、式０のＲ２がタイプ（ｃ）である本発明の他の化合物をどのように調製することができるかを示す。スキーム１のエステル（１−４）又はアミド（１−６）のいずれかをSuzuki-Miyauraクロスカップリング反応において好適なボロン酸エステル又はボロン酸と反応させてよい。このような転換において有用であり得るパラジウム触媒の例は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）である。中間体（１０−２）又は（１０−５）におけるＲ３が保護基である場合、それを標準的な条件下で除去して、それぞれ、アミン（１０−３）及び（１０−６）を与えることができる。後者は、標準的な化学を用いて更に修飾し得、その例をスキーム１１に与える。エステルは、後で、必要に応じてアミドに変換することができる。
【０１７９】
【化６４】
0006472803.tif 000243
【０１８０】
スキーム１０の化合物（１０−３）若しくは（１０−６）のいずれか、又は先行する中間体（１０−２）、（１０−４）、及び（１０−５）における二重結合の水素化によって、式０のＲ２がタイプ（ｅ）である本発明の他の化合物を調製することができる。スキーム１１におけるアミン（１１−１）は、標準的なアシル化、アルキル化、アリール化、及びスルホニル化化学を用いて更に修飾し得る。これらは、具体的には、以下を含む：（ｉ）トリエチルアミン等の塩基の存在下でクロロホルマートと反応させて、対応するカルバマートを与える；（ii）塩基の存在下においてアルキルハロゲン化物でアルキル化するか、又はアルデヒド若しくはケトン及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いて還元的アルキル化する；（iii）カルボン酸及びＨＡＴＵ等のアミドカップリング剤と反応させるか、又は塩基の存在下において酸塩化物と反応させることによりアシル化する；（iv）パラジウム触媒上で水素ガスを用いて水素化する；（ｖ）４−ニトロフェニルクロロホルマートとの反応により活性化カルバマートを形成し、次いで、アミンと更に反応させて尿素を形成する；（vi）酢酸銅（II）の存在下でアリールボロン酸又はボロン酸エステルを用いてアリール化する；（vii）塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによってスルホンアミドを形成する。Ｒ２がタイプ（ｅ）である化合物（１１−３）を形成するために、水素化の生成物（１１−２）を反応（ｉ）、（ii）、（iii）、（ｖ）、（vi）、及び（vii）に供してよい。
【０１８１】
【化６５】
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【０１８２】
スキーム１２は、式０のＲ２がタイプ（ｆ）である本発明の他の化合物をどのように調製することができるかを示す。スキーム１のエステル（１−４）又はアミド（１−６）のいずれかをSuzuki-Miyauraクロスカップリング反応において好適なボロン酸エステル（１２−１）又はボロン酸と反応させて、それぞれ、（１２−２）及び（１２−４）を与えることができる。パラジウム触媒は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ２（ｄｂａ）３であってよく、そして、塩基は、炭酸ナトリウム若しくはセシウム、又はナトリウムtert−ブトキシドであってよい。基Ｒ３及びＲ４は、標準的な化学を用いて更に修飾し得る。
【０１８３】
【化６６】
0006472803.tif 000245
【０１８４】
スキーム１３は、本発明の化合物を調製するために利用可能な別のアプローチを示す。基Ｒ１を２−アミノピリジン（１３−１）に組み込んだ後、二環（１３−３）を形成し得、次いで、これを、本明細書に記載する方法を用いて更に修飾し得る。この方法は、Ｒ２がタイプ（ｇ）である式０で表される化合物の合成において特に使用される。３−ブロモ−２−アミノピリジンから化合物（１３−１）を調製する方法は、参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第２０１２／０２０８４８号において入手可能である。
【０１８５】
【化６７】
0006472803.tif 000246
【０１８６】
Ｒ2がＯＡｒである構造（ｇ）で表される化合物への別の経路をスキーム１４に記載する。中間体（１４−１）は、銅触媒を用いてフェノールと反応させることができる。具体的には、（１４−１）は、ピコリン酸、ヨウ化銅（Ｉ）、及び三塩基性リン酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基の存在下で、適切なフェノールと共に加熱することによって、タイプ（１４−２）の化合物に変換することができる。
【０１８７】
【化６８】
0006472803.tif 000247
【０１８８】
本発明の化合物の合成中、スキーム１５における構造（１５−１）によって例示される中間体カルボン酸を、スキーム１の元の中間体（１−５）に存在するものとはＲ２が異なるエステル（１５−２）に変換することが便利であり得る。これは、スキーム１５に示す通り、ＥＤＣとＨＯＢｔとの併用等の標準的なエステル化プロトコールを用いて行うことができる。
【０１８９】
【化６９】
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【０１９０】
式０中に存在するＡｒ１が、１，３又は１，２−二置換フェニル又は二置換ヘテロアリール基によって置き換られている環状類似体を置き換えることによって、式０のＲ２がタイプ（ｂ）である本発明の化合物を調製するために、スキーム１〜１５に記載のものと類似の化学を用いることができる。
【０１９１】
構造（Ｉ）にアリール又はヘテロアリール環Ａｒ１を導入するための別の方法をスキーム１６に与える。この場合、スキーム１の８−置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１−３）を、ジアゾニウム塩を介して２−ヨード類似体（１６−１）に変換することができ、これは、亜硝酸ナトリウム及びｐ−トルエンスルホン酸の作用によってその場で形成され、そして、ヨウ化カリウムによって（１６−１）に変換される。次いで、中間体（１６−１）は、アリール又はヘテロアリールアミンとのBuchwald-Hartwigクロスカップリング反応を受け得る。後者の１つのこのような例は、アミノピラゾール（１６−２）である。
【０１９２】
【化７０】
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【０１９３】
スキーム１７に記載する通り、ピリジンの存在下でスキーム１の中間体（１−３）をシクロプロパンカルボニルクロリド等の酸塩化物と反応させて、式（II）で表される化合物を調製するための重要な中間体（１７−１）を生じさせることができる。スキーム１〜１５に記載するものに類似の化学を用いて、更に、ブロモ置換基を式（II）の基Ｑ１に合成することができる。
【０１９４】
【化７１】
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【０１９５】
スキーム１８は、Ｒ３がフェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ４がメチルアセトアミドである、スキーム１のアミン１−８への経路を説明する。水素雰囲気下で金属触媒還元を用いてニトリル（６−２）をラネーニッケル等の試薬で還元することを用いて、メチルアミノ中間体（１８−１）を与え、これを無水酢酸及び塩基を用いてアセトアミドとして保護して、アセトアミド中間体（１８−２）を与えることができる。標準的な酸性条件下におけるＢｏｃ脱保護を用いてアミン（１８−３）を与えることができる。
【０１９６】
【化７２】
0006472803.tif 000251
【０１９７】
スキーム１９は、Ｒ３がエチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンであり、そして、Ｒ４がヒドロキシメチルである、スキーム１のアミン１−８への経路を説明する。ＬＤＡ等の塩基を用いて、市販されている（１９−１）のニトリルに隣接して脱プロトン化を行い、続いてＢＯＭ−Ｃｌで処理することによって、ベンジルオキシ中間体（１９−２）を与える。ＤＩＢＡｌ−Ｈ等の好適な還元剤を用いて、中間体（１８−２）のニトリルをアルデヒド（１８−３）に還元することができる。次いで、該アルデヒドを、トリフルオロエチルアミン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いてアミン（１８−４）に変換し得る。水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いてベンジルオキシ中間体（１９−４）を水素化することを用いて、ヒドロキシメチル中間体（１９−５）を調製し得る。標準的な条件下でＢｏｃ保護基を除去することを用いて、アミン（１９−６）を与えることができる。
【０１９８】
【化７３】
0006472803.tif 000252
【０１９９】
スキーム２０は、Ｒ３が４−ジフルオロメチル置換フェニルであり、そして、Ｒ４がヒドロキシメチルである、スキーム１のアミン１−８への経路を説明する。市販されている４−ブロモベンジルシアニドを水素化ナトリウム等の塩基で処理し、そして、得られたアニオンを市販されているアルキル化剤（６−１）と反応させることを用いて、中間体（２０−１）を調製することができる。エステル（２０−２）は、一酸化炭素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒を用いて、カルボニル化反応を用いて中間体（２０−１）から調製することができる。例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈを用いて中間体（２０−２）中のエステルを還元してアルコール（２０−３）を与え、次いで、これを、ＤＭＰ等の酸化剤を用いてアルデヒド（２０−４）に酸化し得る。（２０−４）のアルデヒドは、ＤＡＳＴ等の試薬を用いてジフルオロメチル中間体（２０−５）に変換することができる。例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈを用いて中間体（２０−５）中のニトリルを還元してアルデヒド（２０−６）を与え、これを、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって更にアルコール（２０−７）に還元することができる。標準的な条件下におけるＢｏｃ脱保護を用いてアミン（２０−８）を調製することができる。
【０２００】
【化７４】
0006472803.tif 000253
【０２０１】
スキーム２１は、Ｒ３がフェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ４がプロパン−１，２−ジオールである、スキーム１のアミン１−８への経路を説明する。メタンスルホン酸エステル（８−１０）をカリウムtert−ブトキシド等の塩基で処理して、アルケン（２１−１）を与えることができる。中間体（２１−１）を四酸化オスミウム等の酸化剤で処理して、ジオール（２１−２）を与えることができる。標準的な条件下におけるＢｏｃ脱保護を用いて、アミン（２１−３）を与えることができる。
【０２０２】
【化７５】
0006472803.tif 000254
【０２０３】
スキーム２２は、Ｒ３がシクロアルキルであり、そして、Ｒ４がシアノメチルであるアミン（２２−４）への経路を説明する。グリニャール及びヨウ化銅（Ｉ）等の試薬を用いる中間体（８−２）への共役付加を用いて中間体（２２−１）を調製することができる。中間体（２２−１）中のエステルを水酸化カリウム等の塩基で加水分解し、次いで、酸化銅（Ｉ）等の試薬を用いて脱炭酸することを用いて、中間体（２２−３）を与えることができる。標準的な条件下におけるＢｏｃ脱保護を用いてアミン（２２−４）を与えることができる。
【０２０４】
【化７６】
0006472803.tif 000255
【０２０５】
スキーム２３は、Ｒ３がフェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ４がプロピオン酸エチルエステルである、スキーム１のアミン１−８への経路を説明する。酸性条件下で酢酸中ＨＣｌ等の試薬を用いてニトリル（８−６）を加水分解することにより、酸（２３−１）を与える。酸性条件下でエタノール等のアルコールで酸をエステル化することにより、エステル（２３−２）を与える。標準的な条件下におけるＢｏｃ脱保護を用いてアミン（２３−３）を与えることができる。
【０２０６】
【化７７】
0006472803.tif 000256
【０２０７】
スキーム２４は、Ｒ３がフェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ４がカルボン酸（２４−６）、ジフルオロエチル（２４−７）、２−ヒドロキシエチル（２４−８）、２−ヒドロキシトリフルオロエチル（２４−９）、又はメトキシメチル（２４−１０）のいずれかである、スキーム１のアミン（１−８）への経路を説明する。酸性条件下で酢酸中ＨＣｌ等の試薬を用いてニトリル（６−２）を加水分解することを用いて、酸（２４−１）を与えることができる。ＤＡＳＴ等の試薬でアルデヒド（８−７）を処理することを用いて、ジフルオロエチル中間体（２４−２）を与えることができる。メチルマグネシウムブロミド等のメチルグリニャールをアルデヒド（６−３）に付加することを用いて、２−ヒドロキシエチル中間体（２４−３）を与えることができる。炭酸カリウム等の塩基の存在下においてＣＦ３−ＴＭＳ等の試薬でアルデヒド（６−３）を処理することを用いて、トリフルオロヒドロキシ中間体（２４−４）を与えることができる。ヨウ化メチルの存在下において水素化ナトリウム等の塩基でアルコール（６−４）を処理することを用いて、メチルエーテル（２４−５）を与えることができる。標準的な条件を用いて、中間体（２４−１）〜（２４−５）を脱保護して、アミン（２４−６）〜（２４−１０）を与えることができる。
【０２０８】
【化７８】
0006472803.tif 000257
【０２０９】
スキーム２５は、Ａｒ１がピラゾールである本発明の化合物への経路を説明する。スキーム１６のエステル（１６．２）は、アミン（１−８）とのパラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリングを受け得る。（２５−１）中のＲ１が保護基である場合、それは、標準的な条件下で除去することができ、そして、得られる酸（２５−２）を、アミドカップリングを通して更に修飾して、式２５−３で表されるアミドを与えることができる。
【０２１０】
【化７９】
0006472803.tif 000258
【０２１１】
スキーム２６は、Ａｒ１がピラゾールである化合物への別の経路を説明する。２−ヨード類似体（１６−１）は、ＳＥＭアミノピラゾール等の保護アミノピラゾールとのパラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリングを受けて、式（２６−１）で表される化合物を与えることができる。次いで、式（２６−１）で表される化合物は、更にアミン（１−８）とのパラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリングを受けて、式（２６−２）で表される化合物を与えることができる。次いで、（２６−２）中のピラゾール保護基を標準的な条件下で除去して、式（２６−３）で表される化合物を与え、これを、次いで、好適なアルキル化剤及び塩基でアルキル化して、式（２５−１）で表される化合物を与えることができる。式（２５−１）で表される化合物は、スキーム２５のように更に修飾して、式（２５−３）で表されるアミドを与えることができる。
【０２１２】
【化８０】
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【０２１３】
分離方法
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製（以後、分離）される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは粉砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。
【０２１４】
分離方法の別の分類は、混合物を、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で処理することを含む。このような試薬は、活性炭素、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。
【０２１５】
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、沸点、並びに蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０２１６】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化による等、当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部としてみなされる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。
【０２１７】
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。
【０２１８】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を付加して、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０２１９】
あるいは、分割される基質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基又はモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982))の存在下で、ラセミ混合物のメンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルマート）等のキラルエステルを作製し、そして、２種のアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる（参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶学によって決定することができる。
【０２２０】
式０、式Ｉ、又は式IIで表される化合物の位置異性体、例えば、Ｅ型及びＺ型、並びにこれらを合成するための中間体は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価方法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、Ｅ及びＺ異性体を、例えば、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
【０２２１】
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、炎症性疾患（例えば、喘息）等の幾つかの疾患の処置において有用である。
【０２２２】
したがって、別の実施態様は、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物又は医薬を調製する方法を提供する。
【０２２３】
１つの例では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。１つの例では、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファ中で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【０２２４】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
【０２２５】
任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．００１mg〜約１００mg/kg（ヒトの体重）、多くの場合、０．０１mg〜約５０mg/kg、例えば、０．１〜１０mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．１μg〜約１mg/kg（ヒトの体重）、好ましくは、０．１μｇ〜５０μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。
【０２２６】
本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。
【０２２７】
本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の便利な投与形態で投与してよい。このような組成物は、医薬製剤において常用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、バッファ、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。
【０２２８】
好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が意図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾール形態のいずれで投与されるか、及びこのような投与経路について滅菌する必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでよい。
【０２２９】
例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態（unit dose presentation form）であってよく、そして、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン）；打錠用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン）、又は許容し得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体調製品は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製品は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）（例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール）；保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、又はソルビン酸）、及び必要に応じて従来の着香剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。
【０２３０】
皮膚への局部塗布については、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製してもよい。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知である従来の製剤である。
【０２３１】
本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾール吸入器として製剤化してもよい。吸入によって送達する場合、化合物は、典型的に、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾールの生成は、例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによって圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いて行ってもよく、又は例えば、吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系から噴射剤を用いずに微粉化化合物を投与してもよい。
【０２３２】
一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。ＰＭＤＩにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、そして、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を含む。
【０２３３】
幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。
【０２３４】
投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化し得る。例えば、乾燥粉末製剤では、マイクロ粒子を、ＤＰＩから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いて製剤化し得る。好適な担体粒子は、公知であり、そして、ラクトース粒子を含み；該粒子は、例えば、９０μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。
【０２３５】
エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下の通りである： 
本発明の化合物＊                  ２４mg／キャニスター
レシチン、ＮＦ原液                １．２mg／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ／キャニスター
＊ 例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物。
【０２３６】
化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８１６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、用いられる吸入器システムに依存して記載の通り投与してよい。該化合物に加えて、投与形態は、更に、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合、Frigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合、ラクトース）、又は必要に応じて更なる活性化合物を含有してよい。
【０２３７】
吸入目的のために、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）、及び洋梨形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、並びに特に粉末吸入器の場合、定量エアゾール用のパフ噴霧（puffer spray）を噴出する自動デバイス（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である（例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されている通り、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は吸入器）。更に、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、多室装置で送達してよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。
【０２３８】
化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与してもよい。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物は、ビヒクルに懸濁又は溶解し得る。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤は、ビヒクルに溶解することができる。
【０２３９】
ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化、及びＳＴＡＴ媒介サイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマ経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するために有用である。したがって、１つの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を細胞と接触させて、細胞内のヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法を提供する。
【０２４０】
本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫障害を処置するために用いることができる。
【０２４１】
したがって、１つの実施態様は、処置において用いるための、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を含む。
【０２４２】
幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物の使用を提供する。更に、喘息等の炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物の使用を提供する。また、喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を提供する。
【０２４３】
別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ活性）の阻害に応答する疾患又は病態（例えば、喘息）を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置上有効な量の本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を患者に投与する工程を含み得る。１つの実施態様では、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。
【０２４４】
１つの実施態様では、該疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態（例えば、移植拒絶反応）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を含む病的免疫病態、ＣＮＳ障害、又は骨髄増殖性障害である。
【０２４５】
１つの実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。１つの実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。
【０２４６】
１つの実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、メラノーマ、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。
【０２４７】
１つの実施形態では、該疾患は、骨髄増殖性障害である。１つの実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０２４８】
別の実施態様は、本明細書に記載する疾患（例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌）を処置する医薬を製造するための、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物の使用を含む。
【０２４９】
併用療法
本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、単独で使用してもよく又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与計画の第２の化合物は、典型的に、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
【０２５０】
例えば、他の化合物を、喘息等の炎症性疾患の予防及び治療のために本発明が関係する化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明は、また、処置上有効な量の本発明の化合物と１つ以上の他の処置剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物との併用療法に好適な処置剤は、以下を含むが、これらに限定されない：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染性；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；酸化防止剤；β２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ活性化剤；クロリドチャネルｈＣＬＣＡ１ブロッカー；上皮ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮＡＣブロッカー；細胞間接着分子１ブロッカー（ＩＣＡＭブロッカー）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体調節因子（ＲＡＲγ調節因子）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；又は血管拡張剤。
【０２５１】
更に、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を、以下と組み合わせてもよい：（１）コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、シクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸クロベタゾール（blobetasol propionate）、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、エチプレドノールジクロアセタート（dtiprednol dicloacetate）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール）、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、GSK 642444、GSK 159797、GSK 159802、GSK 597501、GSK 678007、又はAZD3199）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組み合わせ製品（例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売)、フォルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標）)、フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標）)、フォルモテロール／シクレソニド、フォルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／QAE 397、GSK 159797/GSK 685698、GSK 159802/GSK 685698、GSK 642444/GSK 685698、GSK 159797/GSK 870086、GSK 159802/GSK 870086、GSK 642444/GSK 870086、又はアルフォルモテロール／シクレソニド）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（LAS-34273)、NVA-237、GSK 233705、ダロトロピウム、GSK 573719、GSK 961081、QAT 370、又はQAX 028）；（５）二重薬理Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、GSK961081）；（６）ロイコトリエン調節因子、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト（zafirulast）、又はプランルカスト）、又はロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジレウトン又はBAY-1005）、又はＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、アメルバント）又はＦＬＡＰ阻害剤（例えば、GSK 2190914、AM-103）；（７）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）（例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ONO-6126、テトミラスト、トフィミラスト、UK 500,001、又はGSK 256066）；（８）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（例えば、フェキソフェナジン、セチリジン（citirizine）、ロラタジン（loratidine）、又はアステミゾール）、又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、GSK 835726又はGSK 1004723）；（９）鎮咳剤（例えば、コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan）；（１０）��液溶解剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン）；（１１）去痰剤/粘液作動調節剤（mucokinetic modulator）（例えば、アンブロキソール）、高張液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）、又は界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解剤（例えば、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリチジン（helicidin））；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン）；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号に記載されているもの）；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤（例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、Remicade（登録商標）及びCDP-870）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、Enbrel（登録商標））；（１８）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＭＭＰ−１２）；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤（例えば、ONO-6818、又はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号、及び同第０６／０８２４１２号に記載されているもの）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開第２００２／４２２９８号に記載されているもの）；（２１）サイトカイン受容体機能の調節因子（例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト）；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト（例えば、MK-0524）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、ODC9101及び AZD1981）及び混合ＤＰ１／ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、AMG 009）；（２３）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２４）メチルキサンチン（例えば、テオフィリン又はアミノフィリン）及びメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（例えば、欧州特許第１０５２２６４号及び同第１２４１１７６号に記載されているもの）；（２６）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８アンタゴニスト（例えば、SCH 527123又はGSK 656933）；（２７）ＩＬ−Ｒシグナル伝達調節因子（例えば、キネレット及びACZ 885）；及び（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（例えば、ＡＢＮ−９１２）。
【０２５２】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、１つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されている剤等と併用してよい。また、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。
【０２５３】
製品
別の態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含む。該キットは、
（ａ）本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物を含む第１の医薬組成物と；
（ｂ）使用説明書と
を含む。
【０２５４】
別の実施態様では、該キットは、更に、
（ｃ）上記の処置用剤（炎症性障害を処置するための剤又は化学療法剤等）を含む医薬組成物等の第２の医薬組成物
を含む。
【０２５５】
１つの実施態様では、説明書には、それを必要としている患者に対する該第１及び第２の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について記載されている。
【０２５６】
１つの実施態様では、該第１及び第２の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、第１及び第２の組成物は、同じ容器に含まれている。
【０２５７】
使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成し得る。該容器は、病態を処置するのに有効である、本発明の化合物、例えば、式０、Ｉ、Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、若しくはIIで表される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６、若しくは３−１のいずれかの化合物、あるいはこれらの組成物を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液袋又はバイアルであってよい）。ラベル又は添付文書は、化合物又は組成物が、喘息又は癌等の対象病態を処置するために用いられることを示す。１つの実施態様では、ラベル又は添付文書は、化合物又は組成物を、障害を処置するために用い得ることを示す。更に、ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なＪＡＫ１活性等の過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、ラベル又は添付文書は、化合物又は組成物が、他の障害を処置するために用いられ得ることも示す。
【０２５８】
あるいは又は更に、キットは、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得る緩衝液を含む第２の（又は第３の）容器を更に含んでよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的な、そして、ユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでよい。
【０２５９】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、そして、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味することを理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するために容易に適用可能であり、そして、該化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であることを理解する。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。
【０２６０】
実施例
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、ほんの一例として作製されたものであり、そして、部分の組み合わせ及び配置の多数の変更を、特許請求の範囲によって規定される通り、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者に示すことができると理解される。
【０２６１】
略記
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム溶液
ｔ−ＢｕＯＨ  tert−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ  カリウムtert−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＮａ  ナトリウムtert−ブトキシド
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＣＯ  一酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化銅（Ｉ）
Ｃｕ２Ｏ  酸化銅（Ｉ）
ＤＩＢＡＩ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ＨＡＴＵ  （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ  塩酸
ＨＣＯＯＨ  ギ酸
ＨＭ−Ｎ Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎは、珪藻土の修飾型である
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
Ｋ３ＰＯ４  三塩基性リン酸カリウム
Ｌ  リットル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
Ｍｓ２Ｏ  無水メタンスルホン酸
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣＮ  シアン化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ  ０．８８０アンモニア溶液
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ  塩酸ヒドロキシルアミン
ＮＨ４ＨＣＯ３  重炭酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−（II），ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ，ｔ又はｒｔ又はｒｔ  室温
ＳＣＸ−２  ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ−プロピルスルホン酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘ−ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０２６２】
ＮＭＲ分析法  １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、400 4NUC ５mmプローブを備えるVarian Unity Inova (400MHz)分光計、PABBO ５mmプローブを備えるBruker Avance DRX400 (400MHz)分光計を用いて、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。以下の略記を用いた：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０２６３】
ＬＣＭＳ分析法  高圧液体クロマトグラフィー−保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを求めるための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、２２０nm及び２５４nmにおいてモニタリングするＵＶ検出器又は蒸発光散乱検出のいずれか、並びにＥＳＩ＋イオン化モードの１１０〜８００amuを走査する質量分析を用いる以下の方法のうちの１つを用いて実施した。
【０２６４】
方法１
Waters 1525 LCシステムに連結された正及び負のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を備えるWaters ZMD単一四重極質量分析計において実験を行った。検出は、ＵＶダイオードアレイ検出器及びＳｅｄａｘ８５蒸発光散乱検出器を用いて行った。ＬＣカラムは、Phenomenex Luna 3micron C18(2) ３０×４．６mmであった。流速は、２mL／分であった。初期溶媒系は、０．５分間、０．１％ ギ酸を含有する９５％ 水（溶媒Ａ）及び０．１％ ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで、次の４分間にわたって５％ 溶媒Ａ及び９５％ 溶媒Ｂになるまでグラジエントをつけた。最終的な溶媒系を更に１分間一定に保持した。
【０２６５】
方法２
Waters Acquity UPLCシステムに連結された正及び負のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を備えるWaters Micromass ZQ2000単一四重極質量分析計において実験を行った。検出は、ＵＶ ＰＤＡ検出器を用いて行った。流速は、２mL／分であった。初期溶媒系は、０．４分間、０．１％ ギ酸を含有する９５％ 水（溶媒Ａ）及び０．１％ ギ酸を含有する５％ アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで、次の５．６分間にわたって５％ 溶媒Ａ及び９５％ 溶媒Ｂになるまでグラジエントをつけた。最終的な溶媒系を更に０．８分間一定に保持した。
【０２６６】
方法３
Shim-pack XR-ODSカラム（５０×３．０mm Acquity BEH C18、粒径２．２μm）を備えるWaters Acquity UPLCにおいて実験を実施し、４０℃にて溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出した。グラジエント：
【０２６７】
【表２】
0006472803.tif 000260
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ＋
【０２６８】
方法４
Ｃ１８−逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント：
【０２６９】
【表３】
0006472803.tif 000261
【０２７０】
方法５
Agilent SB C18カラム(３０×２．１mm Agilent SB C18、粒径１．８μm）を備えるHPLC Agilent 1200において実験を実施し、２５℃にて溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出した。グラジエント：
【０２７１】
【表４】
0006472803.tif 000262
検出−ＵＶ２５４nm
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ＋
【０２７２】
方法６
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント：
【０２７３】
【表５】
0006472803.tif 000263
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２７４】
方法７
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント：
【０２７５】
【表６】
0006472803.tif 000264
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２７６】
方法８
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント：
【０２７７】
【表７】
0006472803.tif 000265
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２７８】
方法９
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸で溶出した。グラジエント：
【０２７９】
【表８】
0006472803.tif 000266
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２８０】
方法１０
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸で溶出した。グラジエント：
【０２８１】
【表９】
0006472803.tif 000267
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２８２】
方法１１
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０４％ アンモニア；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。グラジエント：
【０２８３】
【表１０】
0006472803.tif 000268
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２８４】
方法１２
Ｃ１８−逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）−Ｃ１８、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント：
【０２８５】
【表１１】
0006472803.tif 000269
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０２８６】
実施例１ａ：  Ｎ−メチル−４−（８−（４−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−１）
【化８１】
0006472803.tif 000270
トルエン（８mL）中の４−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２００mg、０．４５mmol）、４−メチル−４−フェニルピペリジン（１５８．２mg、０．９０mmol）、ｔＢｕＯＮａ（１３０．２mg、１．３６mmol）、ＢＩＮＡＰ（５６．４mg、０．０９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４１．４mg、０．０４５mmol）の脱ガスした混合物を、窒素下、１３０℃で８時間加熱した。出発物質が消費されたら、反応混合物を水（１０mL）に加え、そしてジクロロメタン（５０mL×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１−１を与えた（１２０mg、５６．１％）（表Ｉ参照）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.6-4.46 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.61 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.66-2.59 (s, 2H), 2.31-2.21 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)。
【０２８７】
実施例１ｂ：  ４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸
【化８２】
0006472803.tif 000271
工程１．  マイクロ波バイアルに、４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１．００ｇ、２．７７mmol）、４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（８７９mg、４．１５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５６mg、０．２８mmol）、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３２１mg、０．５５mmol）及びジオキサン（１２mL）を入れた。容器を密閉し、排気し、そしてアルゴンで３回再充填し、その後、５分間超音波処理しながらアルゴンでパージした。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、次に室温まで冷やし、その後、セライトパッド（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで溶離する。濾液を真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタン中の０〜４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステルを、淡黄色の固体として得た（１．１３ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．４、ＲＴ＝４．０７分  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２８８】
工程２．  ４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（５．１２ｇ、１０．４１mmol）、２M ＬｉＯＨ水溶液（１０．４１mL、２０．８２mmol）、メタノール（２５mL）、ＴＨＦ（１５０mL）及び水（１５mL）の混合物を、５５℃で１８時間、次に室温で２４時間撹拌した。メタノールとＴＨＦを真空下で除去し、その後、溶液を１M ＨＣｌでｐＨ ４に調整した。得られた沈殿物を濾過により集め、次に水、ジエチルエーテル及びアセトニトリルで順次洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標的化合物の実施例１ｂを淡黄色の固体として与えた（４．３８ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．１／４６６．１、ＲＴ＝４．３２分  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 2H), 2.12 (dp, J = 20.8, 9.0, 6.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。
【０２８９】
実施例１ｃ：  アミドの調製のための一般的方法
【化８３】
0006472803.tif 000272
［４−［［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メタノン（表Ｉの実施例１−４７）
ＤＭＦ（１．０mL）中の４−［［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］安息香酸（２５mg、０．０５４mmol、１．０当量）、tert−ブチル アゼチジン−３−イルメチルカルバマートＨＣｌ（２５mg、０．１１mmol、２．０当量）、ＨＡＴＵ（３０mg、０．０８mmol、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μL、０．２７mmol、５．０当量）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（１mL）中の粗生成物の溶液を、トリフルオロ酢酸（６０μL、０．８mmol、１５当量）と混合し、そして室温で７２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Gemini C18 100×３０ mm；移動相、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０mmol／Ｌ）＝５％〜８５％、１０分；流速、７０mL／分；検出器、ＵＶ ２５４nm）により精製して、［４−［［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メタノン（実施例１−４７）の７．４mg（２６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（方法５）：観察したＭＷ＝５３２．３；Ｒｔ  ４．０分
【０２９０】
実施例１ｄ：  ４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２４６）
【化８４】
0006472803.tif 000273
工程１．  無水ＤＭＦ（２００mL）中の２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（２０．１ｇ、１３２．５９mmol、１．００当量）及びtert−ブチル Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバマート（３５．４ｇ、１４６．１９mmol、１．１０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２７ｇ、鉱油中６０％、６６６．７３mmol、３．００当量）をＮ２下、０℃で２時間かけて滴下した。得られた溶液を６０℃で１．５時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０mL）の注意深い添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×３００mL）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラートの３０ｇ（７１％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／５。
【化８５】
0006472803.tif 000274
【０２９１】
工程２．  無水テトラヒドロフラン（５mL、６１．７１mmol）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、３．１２mmol、１．００当量）の溶液を、パージした１００mLの丸底フラスコに入れ、そして窒素の不活性雰囲気下で維持し、次に、ジイソブチル水素化アルミニウム（ヘキサン中１M、７．８mL、７．８１mmol）を、氷／水浴中で冷却しながら滴下した。得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水／氷（１００mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。抽出物を、２M塩化水素溶液（２×５０mL）で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートの６１０mgを黄色の固体として与え、これを次の工程においてさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／５。
【化８６】
0006472803.tif 000275
【０２９２】
工程３．  メタノール（５mL、１２３．４９mmol）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６１０mg、１．８８mmol、１．００当量）の溶液を、１００mLの丸底フラスコに入れ、次に、ＮａＢＨ４（１４４mg、３．８１mmol、２．００当量）を氷／水浴中で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を３滴の水の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの３２０mg（５２％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／１。
【化８７】
0006472803.tif 000276
【０２９３】
工程４．  ＨＣｌ／ジオキサン（１M、１０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．９２mmol、１．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして飽和水溶液ＮａＨＣＯ３を残留物に加えてｐＨ＞１０にした。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノールの１８０mg（８６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法３）：ＲＴ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２２６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化８８】
0006472803.tif 000277
【０２９４】
工程５．  １，４−ジオキサン（２０mL）中の４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２４２mg、０．５５mmol、１．５０当量）の溶液を、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００mLの丸底フラスコに入れ、次に、［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（１６０mg、０．７１mmol、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５７mg、１．１０mmol、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３１４．６mg、０．３０mmol、０．４５当量）、ＢＩＮＡＰ（３７７．７mg、０．６１mmol、０．９０当量）を加えた。得られた溶液を、油浴中で１００℃で４８時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、粗生成物を与えた。粗生成物を、以下の条件（Column、XBridge（商標）Prep C18 OBD Column、５um、１９×１５０mm；移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを有する水（１０分でＭｅＣＮ  ３０．０％〜４５．０％に、１分で９５．０％に、１分で９５．０％保持、２分で３０．０％に）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm）下で分取ＨＰＬＣにより再び精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例１−２４６）の２０．８mg（５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法３）：ＲＴ＝２．０９分、ｍ／ｚ＝５８８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.87 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29-8.28 (m, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 5H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H)。
【０２９５】
実施例１ｅ：  ４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１，８ａ−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２４７）
【化８９】
0006472803.tif 000278
工程１．  窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２Ｌの３口丸底フラスコに、tert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｇ、５０１．８９mmol、１．００当量）、トルエン（８００mL）、エチル ２−シアノアセタート（５６．８ｇ、５０２．１５mmol、１．００当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（３８．５ｇ、１．００当量）、酢酸（８０mL）を入れた。得られた溶液を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。tert−ブチル ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラートの１１０ｇ（７４％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／４。
【化９０】
0006472803.tif 000279
【０２９６】
工程２．  窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した３Ｌの３口丸底フラスコに、tert−ブチル ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｇ、３３９．７４mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５００mL）、ＣｕＩ（１９．４ｇ、１０１．８６mmol、０．３０当量）を入れた。ブロモ（４−クロロフェニル）マグネシウム（ＴＨＦ中１M、１．０２Ｌ、３．００当量）を、０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで温め、そして真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に懸濁し、そして固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５  〜１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの１００ｇ（７２％）を、明黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／４。
【化９１】
0006472803.tif 000280
【０２９７】
工程３．  ３Ｌの３口丸底フラスコに、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｇ、２４５．７６mmol、１．００当量）、エタノール（５００mL）、水（５００mL）、水酸化カリウム（３０ｇ、５３４．７１mmol、２．１８当量）を入れた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去した。得られた水溶液をエーテル（１×２００mL）で抽出し、そして水相のｐＨ値を６N塩化水素溶液で０℃で６に調整し、次に、真空下で濃縮乾固した。得られた固体をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（５：１、ｖ／ｖ）の混合物（５００mL）に懸濁し、そして固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、粗２−［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノ酢酸の７６ｇを明黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ジクロロメタン／メタノール＝５／１。
【化９２】
0006472803.tif 000281
【０２９８】
工程４．  窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２Ｌの３口丸底フラスコに、２−［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノ酢酸（７６ｇ、２００．６１mmol、１．００当量）、アセトニトリル（８００mL）、Ｃｕ２Ｏ（２８ｇ、１９５．６８mmol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留固体をＥＡ（５００mL）に懸濁し、そして固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｇ（７４％））を、明黄色の固体として生成した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.34-7.30 (m, 2 H), 3.79-3.72 (m, 2 H), 3.13-3.04 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.32-2.27 (m, 2 H), 1.91-1.82 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。
【化９３】
0006472803.tif 000282
【０２９９】
工程５．  窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０mLの丸底フラスコに、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１４．９３mmol、１．００当量）及び無水テトラヒドロフラン（８０mL）を入れた。ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（ヘキサン中１M、３０mL、２．００当量）を、０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水／氷（４０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、１M塩化水素（１×２０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２０mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの３ｇを無色の油状物として生成した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。
【化９４】
0006472803.tif 000283
【０３００】
工程６．  窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０mLの丸底フラスコに、メタノール（８０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、８．８８mmol、１．００当量）の溶液を入れ、ＮａＢＨ４（６８０mg、１７．８９mmol、１．００当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次に、反応物を水（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２〜１：１）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ（４６％））を白色の固体として生成した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／１。
【化９５】
0006472803.tif 000284
【０３０１】
工程７．  乾燥ジクロロメタン（２０．００mL、３１４．６０mmol、１７８．２０当量）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６００．００mg、１．７７mmol、１．００当量）とＤＩＰＥＡ（９３０mg、７．０６mmol、４．００当量）の混合物に、Ｍｓ２Ｏ（６３０mg、３．５３mmol、２．００当量）をＮ２下で滴下した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの５５０mg（６７％）を無色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。
【化９６】
0006472803.tif 000285
【０３０２】
工程８．  ＤＭＳＯ（２０．００mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０．００mg、１．３２mmol、１．００当量）とＮａＣＮ（６５０mg、１３．１６mmol、１０．００当量）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル（１００mL）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３×２０mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムにより精製した。収集した画分を合わせ、そして真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの３６０mg（７１％）を無色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。
【化９７】
0006472803.tif 000286
【０３０３】
工程９．  １M ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６０mg、１．０３mmol、１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５mL）に溶解した。溶液のｐＨ値を、炭酸カリウムで８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、明黄色の油状物として３−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリルの１８０mgをもたらした。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ジクロロメタン／メタノール＝５／１。ＬＣＭＳ（方法３）：ＲＴ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝２４９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
【化９８】
0006472803.tif 000287
【０３０４】
工程１０．  窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００mLの丸底フラスコに、３−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリル（１８０mg、０．７２mmol、１．００当量）、４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３２０mg、０．７２mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（２０mL、３３５．１２mmol、４６３．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７３mg、１．４５mmol、２．００当量）、キサントホス（８４mg、０．１５mmol、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０mg、０．０８mmol、０．１０当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１及び５：１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。得られた粗生成物（２００mg）を、以下の条件（（IntelFlash-1）：カラム、シリカゲル；移動相、１７分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０％〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６０％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm）で分取ＨＰＬＣにより再び精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの２７．２mg（６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法３）：ＲＴ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝６１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.88 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.48-7.43 (m, 4 H), 7.33-7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.80-3.77 (m, 2 H), 3.32-3.30 (m, 1 H), 3.08-3.03 (m, 2 H), 2.83-2.81 (m, 5 H), 2.33-2.30 (m, 2 H), 2.15-2.00 (m, 5 H), 1.99-1.96 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.58-1.55 (m, 2 H)。
【０３０５】
実施例１ｆ：  ４−｛８−［４−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−１，８ａ−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（表Ｉの実施例１−４２）
【化９９】
0006472803.tif 000288
工程１．  ｔ−ＢｕＯＨ（３mL）中の４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１５０mg、０．３３８mmol）、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１５９．４mg、１．０１mmol）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３９mg、０．０６７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７mg、０．０６７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３２９mg、１．０１mmol）の混合物を１００℃に加熱し、そしてマイクロ波で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を濃縮し、残留物をカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１−（２−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを与えた（４０mg、収率２２％）。
【化１００】
0006472803.tif 000289
【０３０６】
工程２．  ジオキサン（２mL）中の１−（２−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．１９２mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（０．２mL）を加え、混合物を８０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃを加え、混合物を１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、合わせた水層を４M ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で溶媒を蒸発させて、１−（２−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸を与えた（７０mg、収率９８％）。
【化１０１】
0006472803.tif 000290
ＤＭＦ中の１−（２−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（７０mg、０．１４２mmol）、ＨＡＴＵ（６４．７mg、０．１７mmol）及びＤＩＰＥＡ（５５mg、０．４２６mmol）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、３，３−ジメチルアゼチジン（４９．５mg、０．２８４mmol）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取スケール−ＴＬＣで精製して、４−｛８−［４−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−１，８ａ−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ−［１，５ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを与えた（３０mg、収率３８％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J=5.51 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.38 Hz, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 4.24 (d, J=12.13 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 2.97 (s, 4H), 2.72-2.87 (m, 5H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.82 (d, J=11.25 Hz, 2H), 1.24-1.41 (m, 8H)。
【０３０７】
実施例１ｇ：  ４−（８−ベンジルオキシ−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２４９）
【化１０２】
0006472803.tif 000291
工程１．  ４−ヨード安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．１mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（１８．１mL、１８．１mmol）を加え、混合物を１００℃に加熱し、そして１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をｐＨ６に調整し、そして沈殿した固体を濾別し、水で洗浄して、４−ヨード安息香酸を与えた（４．０ｇ、収率８９％）。
【化１０３】
0006472803.tif 000292
【０３０８】
工程２．  ＤＭＦ中の４−ヨード安息香酸（１．０ｇ、４mmol）とＨＡＴＵ（１．８ｇ，４．８mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１２mmol）を０℃で加え、そして混合物を１０分間撹拌し、次にメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１．０２ｇ，８mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、４−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを与えた（１．２ｇ、収率８３％）。
【化１０４】
0006472803.tif 000293
【０３０９】
工程３．  ジオキサン中の３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミン（４００mg、２mmol）ＥｔＯＣＯＮＣＳ（２８２uL）の混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて、残留物（６００mg）を精製することなく次の工程に使用した。
【化１０５】
0006472803.tif 000294
【０３１０】
工程４．  ＭｅＯＨ（４mL）及びＥｔＯＨ（４mL）中のＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（７０４mg、１０．６mmol）及びＤＩＰＥＡ（１mL、６．６mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（４mL）及びＥｔＯＨ（４mL）中の工程３で調製したチオ尿素（６００mg、２．１２mmol）の溶液を室温で加えた。混合物を、室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして固体を石油エーテルで洗浄して、８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを与えた（４３０mg、収率８６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=6.39 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.39 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=6.84, 7.72 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.25 (s, 2H)。
【化１０６】
0006472803.tif 000295
【０３１１】
工程５．  ジオキサン中の８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１５０mg、０．６２５mmol）、４−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（２６８．５mg、０．７５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７mg、０．０６２５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１０mg、１．８７mmol）及びキサントホス（７２mg、０．１２５mmol）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、４−（８−ベンジルオキシ−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを与えた（５５mg、収率１８％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23(d, J=6.39 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.06 Hz, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.09 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (br. s., 7H), 2.07 (d, J=11.25 Hz, 2H), 1.93 (br. s., 2H)
【０３１２】
実施例１ｈ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（表Ｉ中の実施例１−２４８）
【化１０７】
0006472803.tif 000296
工程１．  ＤＭＳＯ（１０．０mL）中の４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１ｇ、３．０mmol）、メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（４６０mg、３．６mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．６５ml、１５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた（１．１ｇ、８２．７％）。
【化１０８】
0006472803.tif 000297
ＤＭＳＯ（５．０mL）中の４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００mg、０．２３mmol）及びフェノール（８４．６mg、０．９mmol）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２８７mg、１．３５mmol）、ピコリン酸（１１．１mg、０．０９mmol）及びＣｕＩ（８．６mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨで溶離するYMC-Actus Triart C18 １５０×３０mm×５umカラム）により精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−（８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを与えた（２０．０mg、１９．６％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (d, J=6.17 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.38 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.94 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.94 Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 2.96 (s, 5H), 2.24-2.37 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.31 (d, J=18.52 Hz, 3H)。
ＬＣＭＳ（方法４）：ＲＴ＝０．７４０分、ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
実施例１ｉ：  ４−（［８−［１−（１−シアノプロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６４）
【化１０９】
0006472803.tif 000298
工程１．  トリフルオロ酢酸（５０mL）中の２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（３ｇ、２２．２mmol）とフェニル［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−λ−３−ヨーダニルトリフルオロメタンスルホナート（１１．６ｇ、２３．１mmol）の混合物を、３０分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オンの１．６ｇ（４８％）をオフホワイトの固体として与えた。Ｒｆ＝０．３、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１／１。
【化１１０】
0006472803.tif 000299
【０３１４】
工程２．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（５００mg、３．３１mmol）、（ブロモメチル）ベンゼン（５７０mg、３．３３mmol）及び炭酸ナトリウム（３５０mg、３．３０mmol）の混合物を、４０℃で３時間加熱し、次に室温まで冷やした。反応混合物のｐＨを３N ＨＣｌの添加によって６まで調整した。ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加え、得られた混合物を水（３×３０mL）及びブライン（２×３０mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶離して、３−ベンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オンの０．６５ｇ（８１％）を白色の固体として与えた。Ｒｆ＝０．３、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２／１。
【化１１１】
0006472803.tif 000300
【０３１５】
工程３．  マイクロ波バイアルに、４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２２０mg、０．５０mmol）、ＣｕＩ（９．４５mg、０．０５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８５mg、１．４９mmol）、３−ベンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（１２０mg、０．５０mmol）、ピリジン−２−カルボン酸（１２．２mg、０．１０mmol）及び１，４−ジオキサン（１０mL）を入れた。容器を排気し、窒素で３回補充した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（［８−［（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）オキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの１２．２mg（４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.16 (m, 9H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 5H), 2.50 (m, 1H), 2.12 (brs, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝６０４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１ｊ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５３）
【化１１２】
0006472803.tif 000301
工程１．  ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−［２−（メタンスルホニルオキシ）−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ、工程７、１．１ｇ、２．６３mmol）及びｔ−ＢｕＯＫ（５８０mg、５．１７mmol）の混合物を、窒素下、６０℃で４時間加熱し、次に室温まで冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（４００mg、４７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１１３】
0006472803.tif 000302
【０３１７】
工程２．  １，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシラート（４００mg、１．２４mmol）と飽和ＨＣｌ溶液の混合物を、室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５mL）に溶解し、固体のＫ２ＣＯ３（２ｇ）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮して、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１（ｖ／ｖ）、４０mL）の混合物でトリチュレートした。残った固体を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、４−（４−クロロフェニル）−４−エテニルピペリジンを黄色の油状物として与えた（２００mg）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１１４】
0006472803.tif 000303
【０３１８】
工程３．  マイクロ波バイアルに、４−（４−クロロフェニル）−４−エテニルピペリジン（１３０mg、０．５９mmol）、４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２５０mg、０．５６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３０mg、０．０３mmol）、ＢＩＮＡＰ（３６mg、０．０６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０mg、１．２０mmol）及び１，４−ジオキサン（１０mL）を入れた。密閉したバイアルを排気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を１００℃で２０時間加熱し、室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨのグラジエント（１／１０〜１／３）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−エテニルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの２００mg（５８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１１）ＲＴ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝５８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１５】
0006472803.tif 000304
【０３１９】
工程４：  ＴＨＦ（３０mL）中の４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−エテニルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（２００mg、０．３４mmol）、４−メチルモルホリン−４−イウム−４−オラート（８０mg、０．６８mmol）及び四酸化オスミウム（１７４mg、０．６８mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨのグラジエント（１／２０〜１／３）によるＤＣＭで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を集め、蒸発させ、そして残留物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、２０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％〜ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０％に増加する；検出、ＵＶ ２５４nmを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの２６．２mg（１２％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 6.82 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.91 - 2.64 (m, 8H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 5H), 1.93 - 1.69 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝２．０１分、ｍ／ｚ＝６１８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１ｋ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５３）
【化１１６】
0006472803.tif 000305
メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３M、０．２８mL、０．９mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（５０mg、０．０９mmol）の溶液に０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、そして残留物を以下の条件（カラム：X Bridge C18、１９＊１５０mm、５um；移動相Ａ：水／１０mmol ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０mL／分；グラジエント：１０分で３０％ Ｂ〜７０％ Ｂ；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの１３．１mg（２６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.56 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；ＬＣＭＳ（方法１０）ＲＴ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝６０２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１ｌ：  ４−（８−（４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５３）
【化１１７】
0006472803.tif 000306
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２４２mg、１．７０mmol）、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００mg、０．１７mmol）及び炭酸カリウム（２３mg、０．１７mmol）の混合物を、窒素下、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを使用しながら精製した。適切な画分を集め、真空下で濃縮し、粗残留物を以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、２０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製して、４−（８−（４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの１３．１mg（１２％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 5H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.06 (m, 5H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝２．２０分、ｍ／ｚ＝６５６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１ｍ：  エチル ２−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］アセタート（表Ｉの実施例１−２５４）
【化１１８】
0006472803.tif 000307
工程１．  １，４−ジオキサン（３０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．９７mmol）と飽和ＨＣｌの溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０mL）に溶解し、溶液のｐＨを、固体の炭酸カリウムの添加により９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリルの１．３ｇ（９３％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１１９】
0006472803.tif 000308
【０３２３】
工程２．  ２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル（３１８mg、１．３５mmol）と４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（５００mg、１．１３mmol）を、実施例１ｊ、工程３に詳細に記載した手順に従ってカップリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの４１０mg（６１％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１０）ＲＴ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝５９７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２０】
0006472803.tif 000309
【０３２４】
工程３．  濃ＨＣｌ（４mL）とＡｃＯＨ（１mL）中の４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（４００mg、０．６７mmol）の混合物を、１００℃で２０時間加熱し、次に室温まで冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］酢酸；塩酸塩の４５０mgを黄色の粗油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４／１。
【化１２１】
0006472803.tif 000310
【０３２５】
工程４．  塩化チオニル（４mL、５５mmol）を、エタノール（２０mL）中の２−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］酢酸（４５０mg、０．７３mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を８０℃で３時間加熱し、次に室温まで冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４mL）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１／１０〜１／５）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、そして粗残留物を以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを有する水（９分で１２％から５５％ ＭｅＣＮに）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル ２−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］アセタートの５２．９mg（１１％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 5H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 5H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝２．８８分、ｍ／ｚ＝６４４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１ｎ：  ４−（［８−［４−（カルバモイルメチル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２９８）
【化１２２】
0006472803.tif 000311
エタノール（２０mL）中の４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（２００mg、０．３３mmol）、（Ｅ）−Ｎ−エチリデンヒドロキシアミン（１１０mg、１．６７mmol）、ＰＰｈ３（８９mg、０．３３mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３８mg、０．１７mmol）の混合物を、窒素下、８５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、そして粗残留物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、１３分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５５％に増加；検出、ＵＶ ２５４nmを用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（カルバモイルメチル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミドの５５．３mg（２７％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 5H)；ＬＣＭＳ（方法８）ＲＴ＝１．７６分、ｍ／ｚ＝６１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１ｏ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−３００）
【化１２３】
0006472803.tif 000312
ＤＭＦ（１０mL）中の粗２−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］酢酸（２００mg）、ジメチルアミン塩酸塩（１３２mg、１．６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（２６０mg、２．０１mmol）及びＨＡＴＵ（１９０mg、０．５０mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。濾液を真空下で濃縮し、そして粗生成物を以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、１３分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）＝１３％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）＝４５％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−［（ジメチルカルバモイル）−メチル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの１９．９mgをオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.51 (m, 8H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H)；  ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝６４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１ｐ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５６）
【化１２４】
0006472803.tif 000313
工程１．  ＤＡＳＴ（０．５mL、２．８７mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、４．７４mmol）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、次に水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの５００mg（２９％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１２５】
0006472803.tif 000314
【０３２９】
工程２．  １，４−ジオキサンの飽和ＨＣｌ溶液（３０mL）中のtert−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．３９mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５mL）に溶解し、そして固体のＫ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１００mL）でトリチュレートした。残った固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジンの３００mg（粗）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝２６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２６】
0006472803.tif 000315
【０３３０】
工程３．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３００mg、０．６８mmol）と４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（２６０mg、１．００mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、１３分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；ギ酸塩の３８．８mg（８％）を明黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 - 5.53 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 2.50 - 2.06 (m, 10H), 1.91 - 1.57 (m, 6H)；ＬＣＭＳ（方法１０）ＲＴ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝６２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１ｑ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５０）
【化１２７】
0006472803.tif 000316
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（５０mg、０．０９mmol）、ＤＩＰＥＡ（２mL、１２．１０mmol）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３０mg、７．５４mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、ＭｅＯＨ（１／５〜１／３）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、そして得られた残留物を、以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、２０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの３．２mg（６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 - 8.06 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 7H), 6.80 - 6.77 (d, J = 6.4, 10.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 - 3.20 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 5H), 2.30 - 1.95 (m, 8H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法６）ＲＴ＝１．７６分、ｍ／ｚ＝６１５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１ｒ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６８）
【化１２８】
0006472803.tif 000317
工程１．  無水酢酸（２．５ｇ、２４．４９mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中のtert−ブチル ４−（アミノメチル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８００mg、２．４６mmol）（Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(7), 2147-2157にある手順に従って調製した）及びＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．８mmol）の溶液に加えた。添加の完了により、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として与えた（９００mg、９９％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１２９】
0006472803.tif 000318
【０３３３】
工程２．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（２０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９００mg、２．４５mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５mL）に溶解し、そして固体のＫ２ＣＯ３（１ｇ）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１（ｖ／ｖ）、５０mL）の混合物でトリチュレートした。残った固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル］アセトアミドを白色の固体として与えた（４００mg）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１３０】
0006472803.tif 000319
【０３３４】
工程３．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（４２０mg、０．９５mmol）とＮ−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアセトアミド（２６６mg、１．００mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、粗４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを明黄色の固体として与えた（４５０mg）。上記粗生成物（１５０mg）の１／３を、以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、２０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として与えた（３７．４mg）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.12 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.03 - 3.00 (br, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.42 - 2.10 (m, 8H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79 (br, 2H)；ＬＣＭＳ（方法６）ＲＴ＝２．５１分、ｍ／ｚ＝６２９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１ｓ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６５）
【化１３１】
0006472803.tif 000320
１２N ＨＣｌ水溶液（８mL）及びＡｃＯＨ（２mL）中の４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（アセトアミドメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（２００mg、０．３２mmol）の溶液を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。ＤＩＰＥＡ（１mL）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＨＣＯＯＨ及びＭｅＣＮを有する水（９分で１０％ ＭｅＣＮから５５％に）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（アミノメチル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；ギ酸塩の４．１mgを明黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 - 8.50 (m, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.35 (m, 7H), 2.30 - 1.80 (m, 7H)；ＬＣＭＳ（方法６）：ＲＴ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝５８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１ｔ：  ４−［（８−［４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６７）
【化１３２】
0006472803.tif 000321
工程１．  水素化ナトリウム（４．００ｇ、１６６mmol）を、ＤＭＦ（１００mL）中の２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（８ｇ、４０．８mmol）及びtert−ブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバマート（１０．０ｇ、４１．３mmol）の溶液に少量ずつ加えた。添加の完了により、得られた溶液を室温で１時間、そして６５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、砕氷（２００ｇ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として与えた（６．００ｇ、４０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  酢酸エチル／石油エーテル＝１／４。
【化１３３】
0006472803.tif 000322
【０３３７】
工程２．  窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０mLの加圧タンク反応器内に、tert−ブチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１３．６９mmol）、ＤＩＰＥＡ（５ｇ、３８．６９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．００ｇ、１．３７mmol）、ＤＭＳＯ（２．２ｇ、２８．１６mmol）及びＭｅＯＨ（１５０mL）を入れ、そして得られた溶液を、ＣＯ １０気圧の圧力下、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０〜１／４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−シアノ−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として与えた（３．５ｇ、７４％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１３４】
0006472803.tif 000323
【０３３８】
工程３．  ＤＩＢＡｌ−Ｈ（ヘキサン中１M、２０mL、２０mmol）を、tert−ブチル−４−シアノ−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、１０．２mmol）及びＴＨＦ（１００mL）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、水（３mL）の添加によりクエンチし、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（１／４〜４／１）のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そして蒸発させて、tert−ブチル ４−シアノ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた（３．００ｇ、９３％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１。
【化１３５】
0006472803.tif 000324
【０３３９】
工程４．  ＤＣＭ（１００mL）中のtert−ブチル ４−シアノ−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、９．４８mmol）、重炭酸ナトリウム（８００mg、９．５２mmol）及びＤＭＰ（４ｇ、９．４３mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そして蒸発させて、tert−ブチル−４−シアノ−４−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（２．３ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  10.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.19 (m, 2H), 3.34 - 3.10 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【化１３６】
0006472803.tif 000325
【０３４０】
工程５．  ＤＡＳＴ（２．０mL、１２．４mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中のtert−ブチル ４−シアノ−４−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５０ｇ、７．９５mmol）の溶液に窒素下で加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ４−シアノ−４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（１．２０ｇ、４５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１３７】
0006472803.tif 000326
【０３４１】
工程６．  ＤＩＢＡｌ−Ｈ（ヘキサン中１M、３mL、３mmol）を、ジエチルエーテル（５０mL）中のtert−ブチル−４−シアノ−４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．４９mmol）の溶液に窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に水（１mL）の添加によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗tert−ブチル−４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（３４０mg）。生成物を、次の工程において精製することなく使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１３８】
0006472803.tif 000327
【０３４２】
工程７．  ＮａＢＨ４（３８mg、１．００mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の粗tert−ブチル−４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（３４０mg、１．００mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次に水（２mL）の添加によりクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（１／４〜４／１）のグラジエントによるヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、そして蒸発させて、tert−ブチル−４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（１５０mg、４４％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１３９】
0006472803.tif 000328
【０３４３】
工程８．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（１０mL）中tert−ブチル ４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．４４mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗［４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタノールを明黄色の固体で塩酸塩として与えた（９０mg）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１４０】
0006472803.tif 000329
【０３４４】
工程９．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；塩酸塩（２００mg、０．４５mmol）と４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イルメタノール（１１０mg、０．４６mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、そして蒸発させて、残留物を与え、それを以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、２０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［（８−［４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として与えた（３７mg、１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 6.83 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 5H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 5H), 1.81 - 1.50 (m, 7H)；ＬＣＭＳ（方法１０）ＲＴ＝１．５２分、ｍ  ｚ＝６０４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１ｕ：  ４−（［８−［４−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５１）
【化１４１】
0006472803.tif 000330
工程１．  水素化ナトリウム（３７０mg、１５．４２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］アセトニトリル（５００mg、３．０６mmol）とtert−ブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバマート（８９０mg、３．６８mmol）の混合物に０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、次に６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、そして相を分離した。有機相をＨ２Ｏ（３×５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−シアノ−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートの５７０mg（５６％）を明黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１４２】
0006472803.tif 000331
【０３４６】
工程２．  ＤＩＢＡｌ−Ｈ（ヘキサン中１M、３．４mL、３．４mmol）を、ジエチルエーテル（２０mL）中のtert−ブチル−４−シアノ−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５７０mg、１．７１mmol）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、水（１mL）、クエン酸（０．５ｇ）及びセライト（５ｇ）の添加によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、粗tert−ブチル−４−ホルミル−４−［４−（メチルスルファニル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートの３００mgを明黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１４３】
0006472803.tif 000332
【０３４７】
工程３．  ＮａＢＨ４（６８mg、１．８０mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中のtert−ブチル−４−ホルミル−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．８９mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に水（２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１／４〜１／１）のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートの１５０mg（５０％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１。
【化１４４】
0006472803.tif 000333
【０３４８】
工程４．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（１０mL）中のtert−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．４４mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０mL）を加え、そして溶液のｐＨを、固体の炭酸カリウムの添加により９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１（ｖ／ｖ）、３０mL）の混合物でトリチュレートした。残った固体を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、［４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタノールの２００mg（粗）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝２３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４５】
0006472803.tif 000334
【０３４９】
工程５．  ４−［４−（メチルスルファニル）−フェニル］ピペリジン−４−イルメタノール（１７０mg、０．７２mmol）と４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３１７mg、０．７２mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（１／１０〜１／２）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを有する水（１１分で１５％ ＭｅＣＮから５５％に）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの３１．８mg（７％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  9.86 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.96 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 7H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 3H)。ＬＣＭＳ（方法１０）ＲＴ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝６００．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１ｖ：  ４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２９４）
【化１４６】
0006472803.tif 000335
工程１．  トルエン（２００mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６４．０mmol）、エチル ２−シアノアセタート（７．２４ｇ、６４．０mmol）、ＮＨ４ＯＡｃ（４．９４ｇ、６４．１mmol）及び酢酸（２０mL、３４９mmol）の混合物を、窒素下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０mL）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１／１０〜１／５）のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−シアノ−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］アセタートの１０ｇ（５７％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１４７】
0006472803.tif 000336
【０３５１】
工程２．  ブロモ（４−クロロフェニル）マグネシウム（ＴＨＦ中１M、１２mL、１２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０mL）中のエチル ２−シアノ−２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］アセタート（１．００ｇ、３．９８mmol）とＣｕＩ（２３０mg、１．２１mmol）の混合物に窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、エタノール１０mLの添加によりクエンチし、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（１／１０〜１／５）のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−［８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］デカン−８−イル］−２−シアノアセタートの１．２ｇ（７０％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１４８】
0006472803.tif 000337
【０３５２】
工程３．  水（１０mL）中のＫＯＨ（１．２ｇ、２１．３９mmol）の溶液を、エタノール（１０mL）中のエチル ２−［８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−シアノアセタート（１．２ｇ、３．３０mmol）の溶液に滴下した。添加の完了により、混合物を室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ（２０mL）に溶解し、そしてジエチルエーテル（２×５０mL）で洗浄した。水相のｐＨを、６N ＨＣｌの添加により６に調整し、そして得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭでトリチュレートし、残った固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、２−［８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−シアノ酢酸の１ｇを明黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１４９】
0006472803.tif 000338
【０３５３】
工程４．  ＭｅＣＮ（３０mL）中の２−［８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−シアノ酢酸（１ｇ、２．９８mmol）とＣｕ２Ｏ（４８０mg、３．３５mmol）の混合物を、窒素下、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］アセトニトリルの６００mg（６２％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１５０】
0006472803.tif 000339
【０３５４】
工程５．  プロパン−２−オン（２０mL）及び水（５mL）中の２−［８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］アセトニトリル（６００mg、２．０６mmol）とＰＴＳＡ（７１mg、０．４１mmol）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。水（２０mL）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（１／５〜１／２）のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカゲルにより精製して、２−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］アセトニトリルの４００mg（７２％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１５１】
0006472803.tif 000340
【０３５５】
工程６．  ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、０．６mL、１．５mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０mL）中のジイソプロピルアミン（１９０mg、１．８８mmol）の溶液に窒素下、−７０℃で滴下した。得られた溶液を−７０℃で０．５時間撹拌し、次に最小量のＴＨＦ中の２−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］アセトニトリル（３００mg、１．２１mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を−７０℃で０．５時間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタン−スルホンアミド（５２０mg、１．４６mmol）を加えた。得られた溶液を−７０℃で０．５時間撹拌し、次に室温まで温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１／１０〜１／５）のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル トリフルオロメタンスルホナートの１３０mg（２０％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１５２】
0006472803.tif 000341
【０３５６】
工程７．  ＤＭＳＯ（１０mL）中の４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル トリフルオロメタンスルホナート（１３０mg、０．３４mmol）、ＫＯＡｃ（１００mg、１．０２mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０５mg、０．４１mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７mg、０．０８mmol、０．２０当量）の混合物を、窒素下、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×２０mL）で洗浄した。有機相を蒸発させ、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［１−（４−クロロフェニル）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセトニトリル（１００mg、４９％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１５３】
0006472803.tif 000342
【０３５７】
工程８．  １，４−ジオキサン（３０mL）及び水（３mL）中の２−［１−（４−クロロフェニル）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセトニトリル（１５０mg、０．４２mmol）、４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１９０mg、０．４３mmol）、Ｋ３ＰＯ４（２７０mg、１．２７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００mg、０．０９mmol）の混合物を、脱ガスし、そして窒素で３回補充した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱し、室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、１１分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１３％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４５％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（シアノメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの６１．４mg（２４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  9.93 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 4H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.29 (s, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 8H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m , 6H), 1.80 (s, 4H), 1.59 - 1.56 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法８）ＲＴ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝５９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１ｗ：  ４−（［８−［４−（ヒドロキシメチル）−４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６６）
【化１５４】
0006472803.tif 000343
工程１．  ＤＩＢＡｌ−Ｈ（ヘキサン中１M、３０mL、３０mmol）を、ジエチルエーテル（１００mL）中のtert−ブチル−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（４ｇ、１２．１１mmol）の溶液に窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に水（２mL）の添加によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた（１．３ｇ、３２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１５５】
0006472803.tif 000344
【０３５９】
工程２．  エタノール（３０mL）中のtert−ブチル−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、３．００mmol）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（１．５ｇ、１５．１４mmol）及びテトラキス（プロパン−２−イルオキシ）チタニウム（８５０mg、２．９９mmol）の混合物を、窒素下、６０℃で２時間加熱した。ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）を加え、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３７０mg、５．８９mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃でさらに２時間加熱し、次に室温まで冷やした。混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（３１０mg、２５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１５６】
0006472803.tif 000345
【０３６０】
工程３．  ＭｅＯＨ（２０mL）及び６N ＨＣｌ水溶液（１mL）中のtert−ブチル−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．７２mmol）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の混合物を、Ｈ２下、室温で２０時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／３）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（１２０mg、５１％）。ＬＣＭＳ（方法１２）ＲＴ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝３２７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５７】
0006472803.tif 000346
【０３６１】
工程４．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（６mL）中のtert−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０mg、０．３７mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１mL）を加え、続いて固体のＫ２ＣＯ３（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１（ｖ／ｖ）、３０mL）の混合物でトリチュレートし、そして残った固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、（４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］メチル］ピペリジン−４−イル）メタノールを無色の油状物として与えた（６５mg）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４／１。
【化１５８】
0006472803.tif 000347
【０３６２】
工程５．  （４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−メチル］ピペリジン−４−イル）メタノール（５５mg、０．２４mmol）と４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００mg、０．２３mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、そして得られた残留物を、以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、２０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％に増加；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いてフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（ヒドロキシメチル）−４−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として与えた（１２．２mg、９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 6H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 5H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 6H)；ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５８９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１ｘ：  ４−（［８−［４−（シアノメチル）−４−シクロペンチルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２５７）
【化１５９】
0006472803.tif 000348
工程１．  ブロモ（シクロペンチル）マグネシウム（ＴＨＦ中１M、２０mL、１１５．４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ｅ、工程２、２ｇ、６．７９mmol）とＣｕＩ（３８０mg、２．００mmol）の混合物に窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次にエタノール（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキシラートの１．７ｇ（６９％）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４。
【化１６０】
0006472803.tif 000349
【０３６４】
工程２．  エタノール（２０mL）及び水（２０mL）中の水酸化カリウム（２．０ｇ、３５．６５mmol）とtert−ブチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキシラート（１．７ｇ、４．６６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、もとの量の半分に蒸発させ、そしてエーテル（３×３０mL）で洗浄した。水相のｐＨを、６N ＨＣｌ水溶液の添加により６に調整し、そして得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨ（５／１（ｖ／ｖ）、５０mL）の混合物でトリチュレートし、そして残った固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、２−［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−２−シアノ酢酸の１．３ｇ（８３％）を明黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１６１】
0006472803.tif 000350
【０３６５】
工程３．  ＭｅＣＮ（３０mL）中の２−［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−シクロペンチルピペリジン−４−イル］−２−シアノ酢酸（１．３ｇ、３．８６mmol）とＣｕ２Ｏ（５５０mg、３．８４mmol）の混合物を、窒素下、８５℃で２時間加熱し、次に室温まで冷やした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−（シアノメチル）−４−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキシラートの８３０mg（７３％）を無色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２。
【化１６２】
0006472803.tif 000351
【０３６６】
工程４．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ（３０mL）中のtert−ブチル−４−（シアノメチル）−４−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキシラート（８３０mg、２．８４mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０mL）に溶解した。水相のｐＨを、固体の炭酸カリウムの添加により９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭとＭｅＯＨ（５／１（ｖ／ｖ）、１０mL）の混合物でトリチュレートした。沈殿した固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、２−（４−シクロペンチルピペリジン−４−イル）アセトニトリルの５８０mg（粗）を明黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１６３】
0006472803.tif 000352
【０３６７】
工程５．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２００mg、０．４５mmol）と２−（４−シクロペンチルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（１７３mg、０．９０mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、そして粗生成物を以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを有する水（１２分で１３％ ＭｅＣＮから５５％に）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［４−（シアノメチル）−４−シクロペンチルピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの５５．６mg（２２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ 9.85 (s, 1H), 8.34 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 3.84 - 3.82 (m, 2H), 3.18 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 7H), 2.12 (s, 4H), 1.90 - 1.35 (m, 19H)；ＬＣＭＳ（方法１０）ＲＴ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝５５５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１ｙ：  Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−［４−（［８−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（表Ｉの実施例１−２９７）
【化１６４】
0006472803.tif 000353
工程１．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（１５０mL）中のtert−ブチル ４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（１３ｇ、４１．２２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めて、８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンの塩酸塩の１０ｇ（粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝２１６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６５】
0006472803.tif 000354
【０３６９】
工程２．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン塩酸塩（１０ｇ、３９．７３mmol）、ＤＩＰＥＡ（１４ｇ、１０８．３２mmol）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（６ｇ、４２．２３mmol）及びＨＡＴＵ（１６ｇ、４２．０８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ；水（２５０mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加えた。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、６５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そして蒸発させて、１−（４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（１０ｇ、７４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法８）ＲＴ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝３４０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６６】
0006472803.tif 000355
【０３７０】
工程３．  亜硝酸tert−ブチル（１５．２０ｇ、１４７．４mmol）を、ＭｅＣＮ（１５０mL）中の１−（４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（１０．０ｇ、２９．５mmol）及びＣｕＩ（１１．２３ｇ、５９．０mmol）の溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に５５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物を水（５００mL）に溶解した。水相のｐＨを、２M水酸化ナトリウム水溶液の添加により７に調整し、次にＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−［２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブタン−１−オン（５．３ｇ、４０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝４５０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６７】
0006472803.tif 000356
【０３７１】
工程４．  １，４−ジオキサン（１００mL）中のtert−ブチル−２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（７９６mg、４．０４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６３ｇ、８．０７mmol）、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブタン−１−オン（２ｇ、４．４４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４１８mg、０．４０mmol）及びキサントホス（４６８mg、０．８１mmol）の脱ガスした混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物を、７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ２−［４−（［８−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタートの１．２ｇ（５７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝５２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６８】
0006472803.tif 000357
【０３７２】
工程５．  ＤＣＭ（１５mL）及びＴＦＡ（２０mL）中のtert−ブチル−２−［４−（［８−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（１．２ｇ、２．３１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−［４−（［８−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（９００mg、８４％）を黄色の固体として与えた。
【化１６９】
0006472803.tif 000358
【０３７３】
工程６．  ＤＭＦ（５mL）中の２−［４−（［８−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩酸塩（２００mg、０．４０mmol）、ＤＩＰＥＡ（１０４mg、０．８０mmol）、Ｎ−メチル−１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−アミン（８８mg、０．５２mmol）及びＨＡＴＵ（１９８mg、０．５２mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水（６０mL）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、以下の条件（カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm，；移動相、１０mmolのＮＨ３．Ｈ２Ｏ及びＭｅＣＮを有する水（１０分で４０％ ＭｅＣＮから５５％に、１分で９５％、１分間で９５．０％保持、２分で４０％まで）；検出、ＵＶ ２５４／２２０nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２−［４−（［８−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミドの９４．３mg（３８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1H), 8.59 - 8.58 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.86 - 2.52 (m, 11H), 2.01 - 1.43 (m, 9H), 0.89 - 0.77 (m, 6H)；  ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝６１６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１ｚ：  メチル ３−（４−［２−［４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル］ピペラジン−１−イル）プロパノアート（表Ｉの実施例１−２９０）
【化１７０】
0006472803.tif 000359
工程１．  マイクロ波バイアルに、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６３０mg、２．９５mmol）、８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９６０mg、２．９６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０mg、０．１６mmol）、キサントホス（１７０mg、０．２９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８３mmol）及び１，４−ジオキサン（１５mL）を入れた。容器を排気し、窒素で３回補充した。反応混合物を６０℃で２０時間加熱し、次に室温まで冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの８００mg（６６％）を赤色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１。
【化１７１】
0006472803.tif 000360
【０３７５】
工程２．  Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４００mg、０．９８mmol）と［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（２７０mg、１．２０mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノールの３５０mg（６５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１２）ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝５５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７２】
0006472803.tif 000361
【０３７６】
工程３．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（２０mL）中の［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（６５０mg、１．１７mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノールの５００mgを明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１２）ＲＴ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７３】
0006472803.tif 000362
【０３７７】
工程４．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（４００mg、０．９４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．００ｇ、３．０７mmol）及びtert−ブチル−２−ブロモアセタート（１９０mg、０．９７mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×３０mL）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−２−［４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタートの５００mg（９８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法１２）ＲＴ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５３８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７４】
0006472803.tif 000363
【０３７８】
工程５．  １，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（２０mL）中のtert−ブチル−２−［４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（５００mg、０．９３mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、２−［４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸の４００mgを明黄色の粗固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１２）ＲＴ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝４８２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７５】
0006472803.tif 000364
【０３７９】
工程６．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−［４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１００mg、０．２０７mmol）、ＨＡＴＵ（９５mg、０．２５０mmol）、ＤＩＰＥＡ（１０８mg、０．８３６mmol）及びメチル ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノアート（７２mg、０．４１８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（１／１０〜１／４）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、そして粗生成物を以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＨＣＯＯＨ及びＭｅＣＮを有する水（１１分で１０％ ＭｅＣＮから５５％に）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル ３−（４−［２−［４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル］ピペラジン−１−イル）プロパノアート；ギ酸塩の１０．８mg（８％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 5H), 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 8H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H)；  ＬＣＭＳ（方法６）ＲＴ＝２．５９分、ｍ／ｚ＝６３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例１ａａ：  ４−（［８−［（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２９２）
【化１７６】
0006472803.tif 000365
工程１．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２００mg、０．４５mmol）とオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール（８６mg、０．６８mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（１／１０〜１／５）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、４−［（８−［５−ヒドロキシ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの３００mgを明黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ（方法８）ＲＴ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７７】
0006472803.tif 000366
【０３８１】
工程２．  ＤＣＭ（２０mL）中の４−［（８−［５−ヒドロキシ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２８０mg、０．５７mmol）、４−メチルモルホリン−４−イウム−４−オラート（３４０mg、２．９０mmol）及びルテニウムオイロラート(rutheniumoylolate)；テトラプロピルアザニウム（２００mg、０．５７mmol）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（１／１０〜１／３）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［（８−［５−オキソ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］ベンズアミドの１３０mg（４７％）を明黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１。
【化１７８】
0006472803.tif 000367
【０３８２】
工程３．  フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M溶液、０．４５mL、０．９mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中のＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［（８−［５−オキソ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（１１０mg、０．２３mmol）の溶液に窒素下、０℃で滴下した。添加の完了により、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２mL）の添加によりクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（１／１０〜１／２）のグラジエントによるＤＣＭで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを有する水（１３分で１２％ ＭｅＣＮから５６％に）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（［８−［（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの４．４mg（３％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 5H), 2.35 - 2.24 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法８）ＲＴ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝５６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例１ａｂ：  ４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（表Ｉの実施例１−２６９）
【化１７９】
0006472803.tif 000368
１２N ＨＣｌ水溶液（４mL）及び酢酸(acetic)（１mL）中４−（［８−［４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００mg、０．１７mmol）の混合物を、１００℃で８時間加熱し、次に室温まで冷やした。反応混合物を蒸発させて；ＭｅＯＨ（１０mL）及びＤＩＰＥＡ（１mL）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を以下の条件（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、１０mmolのＨＣＯＯＨ及びＭｅＣＮを有する水（１１分で１０％ ＭｅＣＮから５５％に）；検出、ＵＶ ２５４nm）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（［４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル］アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；ギ酸塩をオフホワイトの固体として与えた（１１．９mg、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (br, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.60 - 1.57 (m, 2H)；ＬＣＭＳ（方法６）ＲＴ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝６０２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例１ａｃ：  Ｎ−メチル−４−（［８−［４−メチル−４−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）シクロヘキシル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６１）
【化１８０】
0006472803.tif 000369
工程１：  ベンゼンスルホニルクロリド（３２９mg、１．８６mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中のtert−ブチル−４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４００mg、１．８７mmol）及びＤＩＰＥＡ（１mL、６．０５mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−４−ベンゼン−スルホンアミド−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラートの５４０mg（８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１２）ＲＴ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝３５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８１】
0006472803.tif 000370
【０３８５】
工程１．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のtert−ブチル ４−ベンゼンスルホンアミド−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３５０mg、０．９９mmol）と水素化ナトリウム（８０mg、３．３３mmol）の混合物を、室温で２０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（５６０mg、３．９５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、そして層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、tert−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラートの３５０mg（９６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８２】
0006472803.tif 000371
【０３８６】
工程２．  実施例１ｒ、工程２について記載した同様のｂｏｃ脱保護条件を用いて、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２３０mg、７９％）を、tert−ブチル−４−メチル−４−（Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５０mg）から調製した。ＬＣＭＳ（方法９）ＲＴ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝２６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８３】
0006472803.tif 000372
【０３８７】
工程３．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１５０mg、０．３４mmol）とＮ−メチル−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１５０mg、０．４９mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を室温まで冷やし、そして沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／６）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−４−（［８−［４−メチル−４−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）−シクロヘキシル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの８５mg（４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.2, 7.8, Hz, 1H),7.72 - 7.57 (m, 5H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m,5H), 2.28 - 2.49 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 - 1.70 (m,6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)；ＬＣＭＳ（方法１１）ＲＴ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝６３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１ａｄ：  ４−［［８−（４−アセトアミド−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表Ｉの実施例１−２６０）
【化１８４】
0006472803.tif 000373
工程１．  アセチルクロリド（３５０mg、４．４６mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中のtert−ブチル ４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（６００mg、２．８０mmol）及びＤＩＰＥＡ（２mL、１２．１０mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、tert−ブチル−４−アセトアミド−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラートの８５０mgを褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝２５７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８５】
0006472803.tif 000374
【０３８９】
工程２．  実施例１ｒ、工程２に記載したｂｏｃ脱保護の方法を用いて、褐色の油状物としてのＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（３５０mg）を、tert−ブチル−４−アセトアミド−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（８５０mg）から調製した。ＬＣＭＳ（方法６）ＲＴ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝１５７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８６】
0006472803.tif 000375
【０３９０】
工程３．  ４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２００mg、０．４５mmol）とＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド（１０６mg、０．６８mmol）を、実施例１ｊ、工程３に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を室温まで冷やし、そして沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／７）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［［８−（４−アセトアミド−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの４５mg（１９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.12 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.26 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m,6H), 1.57 - 1.56 (m,4H), 1.34 (s, 3H)；ＬＣＭＳ（方法８）ＲＴ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝５１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
すぐ前の実施例は、本発明の範囲内に入る他の化合物（例えば、式０の化合物）へのアクセスを提供するために、従来から知られている化学を介して変更することができ、その非限定的な例を表Ｉに示す。
【表１２】
0006472803.tif 000376
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0006472803.tif 000378
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【０３９２】
実施例２ａ：  Tert−ブチル ４−（２−（（４−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１８７】
0006472803.tif 000411
工程１．  ジオキサン（６０mL）中の４−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２．５ｇ，５．１mmol）、tert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．８、６．１２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３６０mg、０．５mmol）の溶液に、飽和炭酸ナトリウム（２０mL）を加え；次に反応混合物を脱ガスし、そして窒素下、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中の２％〜５％メタノールで溶離する）で精製して、tert−ブチル ４−（２−（（４−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２ｇ、７２％）を固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 1H), 8.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.14 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 5H), 2.61 (brs, 2H), 2.11 (brs, 2H), 1.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)、ＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ  ５４６．１  ［Ｍ＋１］＋。
【化１８８】
0006472803.tif 000412
【０３９３】
工程２．  メタノール性の塩酸塩溶液（４M、１０mL）中のtert−ブチル ４−（２−（（４−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．７ｇ、３．１mmol）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；ビス塩酸塩の塩酸塩２．３ｇを与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.00 (s, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.28 (m, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 5H), 2.65 (brs, 2H), 2.21 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.89 (s, 5H), 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 2H)；ＬＣＭＳ（方法４）ｍ／ｚ  ４４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８９】
0006472803.tif 000413
【０３９４】
工程３．  ジクロロメタン（５mL）中のＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；ビス−塩酸塩（１００mg、０．２２４mmol）とＥｔ３Ｎ（７５mg、０．４４８mmol）の混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２６mg、０．２４８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、そして０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１mL）を加え、そして反応混合物を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、最終的化合物（実施例２−４０９、表II）を与えた（４０mg、収率３６．４％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  9.95 (s,1H), 8.72-8.71 (m,1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz,2H), 7.55 (d, J=7.2 Hz,1H),7.44-7.33 (m,3H), 7.06 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.82-2.75 (m, 6H), 2.62 (s, 1H), 2.12-2.02 (m, 5H), 1.81 (d, J=7.2Hz, 4H), 1.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 0.78-0.73 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（方法４）：ＲＴ＝０．７１１分、ｍ／ｚ：５１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９５】
実施例２ｂ：  ４−｛８−［１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸
【化１９０】
0006472803.tif 000414
ジクロロメタン（８０mL）中の４−［８−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（５．００ｇ、１１．１５mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（５．１３mL、３６．８０mmol）を加え、そして反応物を０℃まで冷却した。反応混合物に、ジクロロメタン（２０mL）中の４，４，４−トリフルオロ酪酸（１．８８ｇ、１１．７１mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、ジクロロメタン（５mL）中の４，４，４−トリフルオロ酪酸（１．８８ｇ、１１．７１mmol）の溶液のさらなる添加の前に１８時間撹拌し、そして室温で５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次にジクロロメタン／水／アセトニトリルの混合物で希釈した。懸濁液をSCX-2 cartridge上に装填し、ジクロロメタン／メタノール／水／アセトニトリルの混合物で溶離した。溶液を真空下で濃縮して、標記化合物をトリエチルアミン塩として与えた。塩をジオキサン（１６０mL）と水（４０mL）に懸濁し、その後、SCX-2 resin（５０ｇ）で処理した。混合物を２０分間撹拌し、その後、懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を１M ＮａＯＨに溶解し、そして酢酸エチル（×３）、次にジエチルエーテルで洗浄した。黄色の水相を１M ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過により集め、そして水、次にジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させた。この標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３．７３ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．３、ＲＴ＝３．１４分  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 26.4, 3.5 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 11.1, 5.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.50 (m, 6H)。
【０３９６】
実施例２ｃ：  ４−［２−（４−カルボキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１９１】
0006472803.tif 000415
ジクロロメタン（１００mL）中の４−［８−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸 トリフルオロ酢酸塩（１０．００ｇ、２２．３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９mL、１１１．５mmol）を加え、そして反応物を０℃まで冷却した。反応混合物に、クロロギ酸エチル（２．４ｇ、２２．３mmol）の溶液を５分間滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。得られた残留物を水でクエンチし、そして固体を濾過により集めた。固体を水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させた。固体を、酢酸（１０〜２０％）のグラジエントによるトルエンで溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、そして蒸発させて固体を与えた。固体をメタノールで、次にジエチルエーテルでトリチュレートして、白色の固体を与えた（６．２ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.54 (t, dd = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (brs, 2H), 4.10 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３９７】
アミドの調製のための一般的方法
【化１９２】
0006472803.tif 000416
【０３９８】
実施例２ｄ：  エチル ４−［２−［４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］アニリノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１．０mL）中の４−［［８−（１−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］安息香酸（３０mg、０．０７４mmol、１．０当量）、tert−ブチル アゼチジン−３−イルメチルカルバマートＨＣｌ（３３mg、０．１５mmol、２．０当量）、ＨＡＴＵ（４２mg、０．１１mmol、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５uL、０．３７mmol、５．０当量）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（１mL）中の粗生成物の溶液を、トリフルオロ酢酸（５６uL、０．７４mmol、１０当量）と混合し、そして５０℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Gemini C18 １００×３０mm；移動相、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０mmol／Ｌ）＝５％〜８５％、１０分；流速、７０mL／分；検出器、ＵＶ ２５４nm）により精製して、エチル ４−［２−［４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］アニリノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラートの５．７mg（１６％）をオフホワイトの固体として与えた（実施例２−５５、表II）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.65 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（方法５）：実測値  ４７６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒｔ  ３．８分）。
【０３９９】
実施例２ｅ：  ４−（［８−［１−（１−シアノプロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（表IIの実施例２−４８２）
【化１９３】
0006472803.tif 000417
プロパン−１，２，３−トリオール（５mL）中のトリエチルアミン（４９．９６mg、０．４９４mmol）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［［８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］ベンズアミド（１１０mg、０．２４７mmol）、（２Ｅ）−ブタ−２−エンニトリル（３３mg、０．４９４mmol）の混合物を、８０℃で１４時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（［８−［１−（１−シアノプロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドの１５．６mg（１２％）を明黄色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 3.32 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.74- 2.68 (m, 9H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.27 (m, 3H),  1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.16- 1.14 (m, 3H)。ＬＣＭＳ（方法７）ＲＴ＝２．４８分、ｍ／ｚ＝５１３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
すぐ前の実施例は、本発明の範囲内に入る他の化合物（例えば、式０の化合物）へのアクセスを提供するために、従来から知られている化学を介して変更することができ、その非限定的な例を表IIに示す。
【表１３】
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【０４０１】
実施例３ａ：  シクロプロパンカルボン酸（８−ブロモ−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド
【化１９４】
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シクロプロパンカルボン酸（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミドは、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ ２０１０／０１０１８６に従って調製することができ、そして実施例１及び２において上述した方法を用いて機能させることができる。
【０４０２】
【表１４】
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【０４０３】
酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下の通り実施した：
Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いてＪＡＫ３（Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識）に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数（Ｋｉ）を求めるために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、そして、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（pH７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応液 ５０μLに添加した。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で２２℃にて３０分間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液 ２５μL（１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（pH７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）を添加することによって停止したところ、最終ＥＤＴＡ濃度は５０mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、リン酸化生成物の比率を総ペプチド基質の分率として求めた。次いで、ＡＴＰ−競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］を用いてＫｉ値を求めた。
【０４０４】
細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下の通り実施した：
ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞アッセイにおいて阻害剤能（ＥＣ５０）を決定した。上述の通り、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路をブロックすることによるＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０４０５】
１つのアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection (ATCC；Manassas, VA)から入手したＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、０．５％ チャコール／デキストランで処理したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、及び１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で、ＴＦ−１細胞を一晩ＧＭ−ＣＳＦ欠乏させた。３００，０００細胞／ウェルを用いて、３８４ウェルプレートの無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中でアッセイを実施した。第２のアッセイアプローチでは、ＡＴＣＣから入手したＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルでプレーティングした。完全成長培地（気管支上皮基本培地＋bulletkit；Lonza；Basel, Switzerland）においてＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを行った。
【０４０６】
試験化合物をＤＭＳＯで１：２連続希釈し、次いで、使用直前に培地で１：５０希釈した。希釈した化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように細胞に添加し、そして、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイの場合）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイの場合）インキュベートした。次いで、細胞を、各個々のロットについて既に決定していた通り、それぞれのＥＣ９０濃度のヒト組み換えサイトカインで刺激した。３７℃で１５分間、細胞をＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激した。ＴＦ−１細胞の反応は、１０×リシスバッファ（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を直接添加することによって停止させたが、一方、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、１×リシスバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを−８０℃でプレート内にて冷凍した。MesoScale Discovery (MSD)技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中でＳＴＡＴ６リン酸化の化合物媒介阻害を測定した。ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、ＥＣ５０値を決定した。
【０４０７】
表４は、指定の表の言及する実施例についてのＪＡＫ１ Ｋｉ、ＪＡＫ２ Ｋｉ、及びＩＬ−１３−ｐＳＴＡＴ６ ＩＣ５０に関する情報を提供する。
【表１５】
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