(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための組成物であって、ＴＬＲ７調節化合物を含み、ＨＩＶ抗体が、前記組成物と組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とし、前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩ：
【化２８】
0006522732.tif 000159
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
Ｄ環は、
【化２９】
0006522732.tif 000160
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−Ｏ−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
前記ＨＩＶ抗体が広域中和ＨＩＶ抗体であり、
前記ウイルス学的に抑制されたヒトが、血液または血漿１ｍＬあたり２００コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの測定可能なＨＩＶウイルス量を維持している、組成物。
【請求項２】
前記広域中和ＨＩＶ抗体がＰＧＴ１２１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記広域中和ＨＩＶ抗体が３ＢＮＣ６０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記広域中和ＨＩＶ抗体が３ＢＮＣ１１７である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＨＩＶ感染症が前記ヒトから排除される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ヒトにおける測定可能なウイルス量が、１ｍＬあたり１００コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒトにおける測定可能なウイルス量が、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１
ＲＮＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒトにおける測定可能なウイルス量が、１ｍＬあたり２０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ウイルス学的抑制が、薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンの投与から生じる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、ＧＳＫ１２６５７４４、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、ＣＭＸ−１５７、フェスティナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ホスデビリン、ＭＫ−１４３９、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、ＢＭＳ−６６３０６８、ベビリマット、コビシスタット、およびリトナビル、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される１つまたは複数の薬剤を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染を排除するための組成物であって、ＴＬＲ７調節化合物を含み、ＨＩＶ抗体が、前記組成物と組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とし、前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩ：
【化２８】
0006522732.tif 000161
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
Ｄ環は、
【化２９】
0006522732.tif 000162
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−Ｏ−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
前記ＨＩＶ抗体が広域中和ＨＩＶ抗体であり、
前記ウイルス学的に抑制されたヒトが、血液または血漿１ｍＬあたり２００コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの測定可能なＨＩＶウイルス量を維持している、組成物。
【請求項１２】
ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための組成物であって、ＴＬＲ７調節化合物を含み、ＨＩＶ抗体および潜伏逆転剤が、前記組成物と組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とし、前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩ：
【化２８】
0006522732.tif 000163
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
Ｄ環は、
【化２９】
0006522732.tif 000164
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−Ｏ−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
前記ＨＩＶ抗体が広域中和ＨＩＶ抗体であり、
前記ウイルス学的に抑制されたヒトが、血液または血漿１ｍＬあたり２００コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの測定可能なＨＩＶウイルス量を維持している、組成物。
【請求項１３】
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩａ：
【化３０】
0006522732.tif 000165
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
ピロリジン−１−イルメチル基は、フェニル環の３位または４位に結合している、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３１】
0006522732.tif 000166
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３２】
0006522732.tif 000167
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、トール様受容体（例えば、ＴＬＲ７）を選択的に調節する化合物および医薬組成物ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療においてこのような化合物を使用する方法に一般的に関する。
【背景技術】
【０００２】
先天性免疫系は、身体に、侵入病原体に対する第１線の生体防御を提供する。先天性免疫応答において、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体により認識され、その活性化が、サイトカインの発現の誘発へとつながるシグナルカスケードが開始する。先天性免疫系受容体は、広範な特異性を有し、異なる病原体の中で、よく保護された分子構造を認識する。これらの受容体のうちの１つのファミリーは、最初に同定され、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにちなんで名称がつけられた受容体との相同性であることから、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞内に存在する。
【０００３】
哺乳動物において、少なくとも１０の異なるＴＬＲが存在する。リガンドおよび対応するシグナルカスケードが、これらの受容体のいくつかに対して同定されている。例えば、ＴＬＲ２は、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）のリポタンパク質により活性化し、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡにより活性化し、ＴＬＲ４は、グラム陰性細菌（例えば、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａおよびＥ．ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７）のリポポリサッカリド（すなわち、ＬＰＳまたはエンドトキシン）により活性化し、ＴＬＲ５は、運動型細菌（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ）のフラゲリンにより活性化し、ＴＬＲ７は、イミキモドを認識し、これに反応し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列により活性化する。これらの受容体のそれぞれの刺激は、転写因子ＮＦ−κＢおよびサイトカイン遺伝子の発現の調整に関与している他のシグナリング分子の活性化をもたらし、これらのシグナリング分子には、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、およびある特定のケモカインをコードしているものなどが含まれる。ＴＬＲ−７のアゴニストは、免疫賦活薬であり、インビボで内因性インターフェロン−αの産生を誘発する。
【０００４】
ＴＬＲに関連しているいくつかの疾患、障害、および状態が存在するので、ＴＬＲアゴニストを用いた治療は、例えばこれだけに限らないがメラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、およびウイルス感染症に有望であると考えられている。
【０００５】
ＴＬＲ７調節化合物として、ＩＦＮ−α最小有効濃度（ＭＥＣ）を介して実証された、米国特許第８，３６７，６７０号；第８，６２９，１４２号；および第８，８０９，５２７号のＴＬＲ７アゴニスト化合物が挙げられる。ＴＬＲ７アゴニストＧＳ−９６２０の活性は、Ｌａｎｆｏｒｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１３年６月；１４４巻（７号）：１５０８〜１７頁による論文で考察されており、Ｒｏｅｔｈｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６巻、１８号、７３２４〜７３３３頁による論文は、実施例４、４９、８９、９９、および１０５のものを含めた、米国特許第８，３６７，６７０号；第８，６２９，１４２号；および第８，８０９，５２７号の化合物のＴＬＲ７アゴニスト活性を考察している。
【０００６】
米国特許第８，５０７，５０７号は、４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを含むＴＬＲ７アゴニスト化合物を開示している。米国特許第７，９６８，５４４号は、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−９Ｈ−プリン−８−オールを含む、ＴＬＲ７アゴニスト化合物を教示している。
【０００７】
世界中の三千万人超がＨＩＶウイルスに感染している。多くの薬物および併用療法が、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の治療のために開発されている。抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）と高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）により、ＨＩＶウイルス性活性化を、多くの場合５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）まで減少させることが可能となった一方で、患者のＨＩＶ潜伏リザーバーと一般的に呼ばれる、ＨＩＶを活発に複製していないＨＩＶ感染細胞を排除した療法はない。ＨＩＶを治療する「キックアンドキル」方法に対して戦略が探究されており、この方法では、潜伏リザーバーの細胞は、ＨＩＶ感染細胞を「キック」して、静止状態の、複製可能なＨＩＶプロウイルスの転写を誘発し、一時的なウイルス血症の状態を作り出し、活性化した細胞を抗レトロウイルス療法によって「キル」しやすくする。「キック」プログラムは、Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌａｔｅｎｔ  ＨＩＶ、Ｂａｒｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．、９３巻、１号、４６〜５６頁；Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ＨＩＶ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ、Ｍａｒｓｄｅｎら、Ｃｅｌｌ、１５８巻、２０１４年８月２８日、９７１〜９７２頁；ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ：  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉら、Ｖｉｒｕｓｅｓ、２０１４年、６巻、１７１５〜１７５８頁；およびＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｉｎ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｉｌｌｏら、ＰＮＡＳ、２０１４年５月１３日、１１１巻、１９号、７０７８〜７０８３頁に記述されているようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ジスルフィラム、ＰＤ−１抗体、およびＨＩＶワクチンを含む様々な薬剤を試験した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８，３６７，６７０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，６２９，１４２号明細書
【特許文献３】米国特許第８，８０９，５２７号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌａｎｆｏｒｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１３年６月；１４４巻（７号）：１５０８〜１７頁
【非特許文献２】Ｒｏｅｔｈｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６巻、１８号、７３２４〜７３３３頁
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌａｔｅｎｔ  ＨＩＶ、Ｂａｒｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．、９３巻、１号、４６〜５６頁
【非特許文献４】Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ＨＩＶ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ、Ｍａｒｓｄｅｎら、Ｃｅｌｌ、１５８巻、２０１４年８月２８日、９７１〜９７２頁
【非特許文献５】ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ：  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉら、Ｖｉｒｕｓｅｓ、２０１４年、６巻、１７１５〜１７５８頁
【非特許文献６】Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｉｎ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｉｌｌｏら、ＰＮＡＳ、２０１４年５月１３日、１１１巻、１９号、７０７８〜７０８３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
抗レトロウイルス療法および免疫応答の活性を強化するために、潜伏ＨＩＶ感染細胞の活性化を補助することが可能な新規薬剤および療法に対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するのに有用となり得る治療方法、レジメン、医薬製剤、およびキットが本明細書に提供され、この治療方法、レジメン、医薬製剤、およびキットのそれぞれは、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
0006522732.tif 000002
を含む、ＴＬＲ７調節化合物の使用を含む
（式中、
Ｙ−Ｚは、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり、
Ｌ１は−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１もしくは２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または、
Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含み、
各Ｌ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＮＲ８）−であるか、または
隣接する炭素原子上の２つのＲ４もしくは２つのＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、３〜６員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、もしくはＳから選択される１つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の複素環を形成するか、または
Ｒ７は、Ｌ２および、これら両方が結合しているＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはＰから選択される１つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成し、
各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群より選択される１〜４つの置換基で置換されており、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである）。
【００１２】
式ＩＩの化合物、および薬学的に許容されるその塩は、本明細書にこれらの全体において参照により組み込まれているＵ．Ｓ．２０１０／０１４３３０、Ｕ．Ｓ．８，３６７，６７０、およびＵ．Ｓ．８，６２９，１４２（Ｄｅｓａｉら）に開示された方法により、ならびに当技術分野で公知の他の方法により調製することができる。
【００１３】
理論に拘束されることを望むことなく、発明者らは現在、式ＩＩ、ならびに実施例１１９、１２０、１２１、１２３、および１２４の化合物はＴＬＲ７のアゴニストであり、また他のＴＬＲのアゴニストでもあり得ると考える。
【００１４】
本発明の別の態様は、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法を含む。
【００１５】
本発明は、本明細書を通して本明細書中に記載されている態様および実施形態の組み合わせ、ならびに選択を含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目２）
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、前記第２のレベルが、前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低い、前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含む、ステップと、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を前記ヒトに投与するステップと
を含む、方法。
（項目３）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第１のレベルが、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第２のレベルが、３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第１のレベルが、１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記ヒトの血漿中のＨＩＶの前記第１のレベルが、１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌである、項目２に記載の方法。
（項目７）
ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目１、２、３、４、５、および６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
ＨＩＶワクチンの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目１、２、３、４、５、および６のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記ＴＬＲ７調節化合物の前記薬学的有効量の前記投与が、前記ヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発する、項目１、２、３、４、５、６、７、および８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ＨＩＶ感染症が前記ヒトから排除される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、および９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩ：
【化２７】
0006522732.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｙ−Ｚは、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり、
Ｌ１は−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１もしくは２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または、
Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含み、
各Ｌ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＮＲ８）−であるか、または
隣接する炭素原子上の２つのＲ４もしくは２つのＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、３〜６員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、もしくはＳから選択される１つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の複素環を形成するか、または
Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはＰから選択される１つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成し、
各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群より選択される１〜４つの置換基で置換されており、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである、
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩ：
【化２８】
0006522732.tif 000004
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
Ｄ環は、
【化２９】
0006522732.tif 000005
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ２〜Ｃ８置換アルキニルの群より選択され、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されている、
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩａ：
【化３０】
0006522732.tif 000006
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
ピロリジン−１−イルメチル基は、フェニル環の３位または４位に結合しており、Ｌ１、Ｒ１、およびＲ８は、それぞれ項目１２で定義された通りである、
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３１】
0006522732.tif 000007
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３２】
0006522732.tif 000008
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３３】
0006522732.tif 000009
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３４】
0006522732.tif 000010
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
免疫調節性サイトカインの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目１から１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記免疫調節性サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２１の群より選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記免疫調節性サイトカインが、ＩＬ−１５である、項目１８および１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、およびＭ−ＣＳＦの群より選択される薬剤の薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するさらなるステップを含む、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２３）
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２４）
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２５）
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２６）
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２７）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、項目１１から１７のいずれかに記載のもの、または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目２２から２６のいずれかに記載の使用。
（項目２８）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、実施例１から１２４として本明細書中に記載されているもの、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、項目２２から２６のいずれかに記載の使用。
（項目２９）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３５】
0006522732.tif 000011
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目２２から２７のいずれかに記載の使用。
（項目３０）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３６】
0006522732.tif 000012
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目２２から２７のいずれかに記載の使用。
（項目３１）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３７】
0006522732.tif 000013
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目２２から２７のいずれかに記載の使用。
（項目３２）
前記ＴＬＲ７調節化合物が、式：
【化３８】
0006522732.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目２２から２７のいずれかに記載の使用。
（項目３３）
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３４）
ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するのに使用するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３５）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるのに使用するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３６）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物であって、前記ヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、ＴＬＲ７調節化合物。
（項目３７）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目３８）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目３９）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させるのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４０）
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４１）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させるのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４２）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加するのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４３）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化するのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４４）
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４５）
ＨＩＶワクチンの効力を強化するのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４６）
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除するのに使用するためのＴＬＲ７調節化合物。
（項目４７）
項目１１に記載の式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目４８）
項目１２に記載の式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目４９）
項目１３に記載の式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目５０）
式：
【化３９】
0006522732.tif 000015
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目５１）
式：
【化４０】
0006522732.tif 000016
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目５２）
式：
【化４１】
0006522732.tif 000017
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目５３）
式：
【化４２】
0006522732.tif 000018
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、項目３３から４６のいずれかに記載のＴＬＲ７調節化合物。
（項目５４）
免疫調節性サイトカインの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目１から２２のいずれかに記載の方法。
（項目５５）
前記抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、ＧＳＫ１２６５７４４、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、ＣＭＸ−１５７、フェスティナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ホスデビリン、ＭＫ−１４３９、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、ＢＭＳ−６６３０６８、ベビリマット、コビシスタット、およびリトナビル、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される１つまたは複数の薬剤を含む、項目１から２２のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＳＩＶ＋アカゲザル研究において、各研究日に対して各動物の絶対ウイルス量を表している。
【図２】図２は、ＳＩＶ＋アカゲザル研究において、各研究日に対してベースライン（第０日目）からのウイルス量の変化を表している。
【図３】図３は、ＳＩＶ＋アカゲザル研究において、各研究日に対して各動物の絶対ウイルス量を表している。
【図４】図４は、ＳＩＶ＋アカゲザル研究において、実施例４の化合物を投薬することにより誘発させたＣＤ８＋  Ｔ−リンパ球の活性化を表している。
【図５】図５は、ＳＩＶ＋アカゲザル研究において、実施例４の化合物を投薬することにより誘発させたＮＫ細胞の活性化を表している。
【図６】図６は、ｃＡＲＴを受療中のＳＩＶ＋アカゲザルにおいて、活性化したＣＤ４リンパ球における、実施例４の化合物の投薬による変化を表している。
【図７】図７は、ｃＡＲＴを受療中のＨＩＶ＋患者からのＰＢＭＣ中の、エクスビボでの実施例４９の化合物によるＨＩＶの活性化を表している。
【図８】図８は、実施例４９の化合物によるＨＩＶの最大活性化は、ＩＦＮα／βシグナル伝達に依存することを表している。
【図９】図９は、エクスビボでの組換え型ＩＦＮαによるＨＩＶの活性化を表している。
【図１０】図１０は、ピークＩＰ−１０またはＩ−ＴＡＣレベルを誘発させた実施例４９の濃度においてプロットしたｖＲＮＡレベルで示されたＨＩＶ活性化の相関関係を表している。
【図１１】図１１は、実施例４またはＤＭＳＯで処置したＰＢＭＣ中のＨＩＶ誘発およびＰＫＣアゴニスト（インドラクタム）を用いたその後の刺激を表している。
【図１２】図１２は、実施例４９で処置したＣＤ８細胞における増殖の増加レベルを表している。
【図１３】図１３は、実施例４９およびＩＤＯ１阻害剤で処置したＣＤ８細胞における増殖の増加レベルを表している。
【図１４】図１４は、実施例４９およびＰＧＴ１２１で処置したＨＩＶ感染ＣＤ４細胞の、強化された死滅を表している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のある特定の請求項を詳細に参照し、その例を付随する構造および式において図示する。本発明は、列挙された請求項と関連して記載されることになるが、これらにより、本発明がこれら請求項に限定されることが意図されるわけではないことを理解されたい。反対に、本発明は、すべての代替、変更、および同等物を網羅することを意図し、これらは、請求項により定義されている本発明の範囲内に含むことができる。
【００１８】
本明細書中で参照されたすべての文献は、それら全体が、すべての目的のため、それぞれ参照により組み込まれる。
【００１９】
本明細書中に記載の方法、組み合わせ、医薬組成物、使用、およびレジメンで使用することができる、ＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７調節剤）として、ＧＳＫ２２４５０３５、イミキモド、レシキモド（Ｒ８４８）、Ｒ−８５２（ＰＦ−４８７８６９１）、ＡＮＡ７７３、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（ＡＮＡ７７３の活性代謝物）、ＡＺＤ８８４８（ＤＳＰ３０２５）、ＳＭ−３６０３２０、ＩＭＯ−８４００、ＣＬ０９７、ＣＬ０７５（３Ｍ００２）、ガーディキモド（Ｇａｒｄｉｑｕｉｍｏｄ）（商標）（１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール）、イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）、６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−７，９−ジヒドロ−９−［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−８Ｈ−プリン−８−オン（ＳＭ−２７６００１）、８５２Ａ（Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド）、３Ｍ−８５４Ａおよび３Ｍ−０５２、５−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−２−オン（Ｓ−３４２４０）、ロキソリビン、ならびにそれぞれの内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれている、ＵＳ８７２９０８８Ｂ２、ＵＳ８７２８４８６Ｂ２、ＵＳ８７２８４６５Ｂ２、ＵＳ２０１４０１４２０８６Ａ１、ＵＳ２０１４０１３４１３２Ａ１、ＵＳ２０１１００５３８９３Ａ１、ＷＯ２０１３０６８４３８Ａ１、ＵＳ２０１３０１０９６４７Ａ１、ＵＳ２０１３０１３６７７６Ａ１、ＵＳ２０１３０２４３７２６Ａ１、ＵＳ７，９６８，５４４、Ｕ．Ｓ．８，５０７，５０７、ＵＳ２０１０／０２５６１６９、ＵＳ４，６４３，９９２、ＵＳ４，５３９，２０５、ＵＳ５，０１１，８２８、ＵＳ５，０４１，４２６、ＵＳ４，８８０，７８４、ＵＳ２００３／０１９５２０９、ＵＳ２００３／０１８６９４９、ＵＳ２００３／０１７６４５８、ＵＳ２００３／０１６２８０６、２００３／０１００７６４、ＵＳ２００３／００６５００５、ＵＳ２００２／０１７３６５５、ＵＳ５，３９５，９３７、ＵＳ２０１０／０２１５６４２、ＵＳ２０１０／０２１０５９８、ＵＳ２０１０／０２５６１６９、ＵＳ２００９／０３２４５５１、ＵＳ２０１０／００２９５８５、ＵＳ２０１２００３５１９３、ＵＳ２０１１０２８２０６１、ＵＳ２０１４００２４６６４、ＵＳ２０１００２４０６２３、ＵＳ２００８０２６９２４、ＵＳ２０１４００４５８３７、ＵＳ２０１３０２３６４９２、およびＵＳ２０１３００１８０４２に記載されているＴＬＲ７調節化合物が挙げられる。
【００２０】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、医薬製剤／組成物、およびキットのそれぞれに対して、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物（化合物は以下の個々の群に記載されている通りである）の使用を含む別個の実施形態が提供される：
（ａ）Ｌ１は−ＮＲ８−である、
（ｂ）Ｌ１は−Ｏ−である、
（ｃ）Ｌ１は−Ｓ−である、
（ｄ）Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）−である、
（ｅ）Ｌ１は共有結合である、
（ｆ）Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である、
（ｇ）Ｌ１は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２である、
（ｈ）Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−である、
（ｉ）Ｒ１はアルキルである、
（ｊ）Ｒ１は置換アルキルである、
（ｋ）Ｒ１はヘテロアルキルである、
（ｌ）Ｒ１は置換ヘテロアルキルである、
（ｍ）Ｘ１はアルキレンである、
（ｎ）Ｘ１は置換アルキレンである、
（ｏ）Ｘ１はヘテロアルキレンである、
（ｐ）Ｘ１は置換ヘテロアルキレンである、
（ｑ）Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである、
（ｒ）Ｘ１は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである、
（ｓ）Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである、
（ｔ）Ｘ１は置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである、
（ｕ）Ｘ１は−ＣＨ２−である、
（ｖ）Ｄはカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている、
（ｗ）Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは１〜４個の窒素原子を含む、
（ｘ）Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている、
（ｙ）Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている、
（ｚ）Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む、
（ａａ）Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである、
（ｂｂ）Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されており、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する、
（ｃｃ）Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されており、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、
（ｄｄ）Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されており、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有し得る置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する、
（ｅｅ）Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−である、
（ｆｆ）−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−である、
（ｇｇ）−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−であり、各Ｒ４またはＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
（ｈｈ）−Ｙ−Ｚ−は−ＣＨ２−である、
（ｉｉ）−Ｙ−Ｚ−は−（ＣＨ２）２−である、ならびに
（ｊｊ）−Ｙ−Ｚ−は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２１】
上記に列挙された実施形態（ａ）〜（ｊｊ）のそれぞれでは、特定された定義を除いて、特定の実施形態に対するすべての変数は、そうでなければ式ＩＩに対して上で定義された通りであることが理解されている。
【００２２】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、この中で、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２３】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２４】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＲ４Ｒ５−であり、各Ｒ４またはＲ５は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３−から１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２５】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、各Ｒ４またはＲ５は、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２６】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２７】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４Ｒ５−であり、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、または場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２８】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、３〜１２員のカルボシクリルまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、４〜１０員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｌ２と、これら両方が結合しているＮとが一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の３〜８員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００２９】
式ＩＩの一実施形態では、−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｄは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｄは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
【００３０】
本明細書中に記載の使用、治療方法、レジメン、医薬製剤、およびキットの別個の実施形態では、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物は、式Ｉａ：
【化２】
0006522732.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩で表される
（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の４〜６員の複素環を形成する）．
【００３１】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである。式Ｉａの別の実施形態では、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式Ｉａの別の実施形態では、Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。式Ｉａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキルまたはヘテロアリールである。式Ｉａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。
【００３２】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、この中で、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００３３】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００３４】
式Ｉａの一実施形態では、これらが結合している炭素と一緒になるＲ４およびＲ５は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００３５】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００３６】
本明細書中に記載の使用、治療方法、レジメン、医薬製剤、およびキットの別個の実施形態では、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物は、式ＩＩａ：
【化３】
0006522732.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩で表される
（式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する）．
【００３７】
式ＩＩａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｌ１は−ＮＨ−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｄはピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。式ＩＩａの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。
【００３８】
式ＩＩａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜６員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００３９】
式ＩＩａの一実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、Ｄはピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１は−ＣＨ２−である。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｘ１はＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ１は−ＮＨ−である。
【００４０】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化４】
0006522732.tif 000021
から選択されるさらなる実施形態を含む（式中、
Ｄ環は、
【化５】
0006522732.tif 000022
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ２〜Ｃ８置換アルキニルの群より選択され、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されている）。
【００４１】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、ＴＬＲ７調節化合物が、独立して、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化６】
0006522732.tif 000023
から選択されるさらなる別個の実施形態を含む（式中、各場合において、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、Ｌ１、Ｒ１、およびＲ８は、それぞれ式ＩＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００４２】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して、さらなる別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されている。
【００４３】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されている。
【００４４】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して、さらなる別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されている。
【００４５】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対してまたさらなる別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されている。
【００４６】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群より選択される。
【００４７】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−ＮＲ８−であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群より選択される。
【００４８】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００４９】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００５０】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−ＮＲ８−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはフルオロアルキル、ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群より選択される。
【００５１】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−ＮＲ８−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または１つの−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルの群より選択される。
【００５２】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはフルオロアルキル、ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５３】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、Ｌ１は−Ｓ−であり、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または１つの−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５４】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、
ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、
Ｌ１は−Ｏ−であり、
Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはフルオロアルキル、ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５５】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または１つの−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５６】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれに対して追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ｒ１は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらに追加の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の３位または４位に結合しており、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ｒ１は非置換のＣ３〜Ｃ６アルキルである。
【００５７】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、さらなる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、
【化７】
0006522732.tif 000024
【化８】
0006522732.tif 000025
【化９】
0006522732.tif 000026
各実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、または、ハロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−ｏｎｌｙ、およびテトラヒドロピラニルから選択される１つの置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００５８】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、さらなる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはフルオロアルキル、ＯＨ、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つの置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５９】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、さらなる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または１つの−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６０】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、さらなる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、Ｒ１は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６１】
本明細書中に記載の使用、方法、レジメン、組成物、およびキットのそれぞれは、さらなる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、独立して、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、Ｒ１は１つの−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
定義
特に明記しない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する。ある特定の用語または句が具体的に定義されていないという事実は、不定性または明瞭さの欠如と相互に関連しているわけではなく、むしろ本明細書中の用語は、それらの通常の意味で使用されている。本明細書中で商品名が使用されている場合、出願人らは、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分（複数可）を、独立して含めることを意図する。
【００６３】
頭字語「ＨＩＶ」とは、後天性免疫不全症候群「ＡＩＤＳ」を引き起こすヒト免疫不全ウイルスを指す。
【００６４】
「治療する」、およびその文法的相当語句は、疾患を治療するという文脈で使用する場合、疾患の進行を遅延または停止させること、または疾患の少なくとも１つの症状を改善すること、より好ましくは疾患の２つ以上の症状を改善することを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」、「本明細書中に記載の化合物」、および「式Ｉａ」または「式ＩＩ」または「式ＩＩａ」の化合物、ならびに本明細書の他の式のそれぞれの化合物についての言及は、特定された式、構造、または化学名の化合物、例えば、その溶媒和形態、水和形態、エステル化形態、または生理学的に機能的な誘導体などのその代替形態を含めた化合物を意味する。本発明の化合物は、その互変異性形態、例えば、本明細書中に記載されているような互変異性「エノール」もまた含む。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という句は、その式およびその代替形態の化合物を意味する。
【００６６】
「抗レトロウイルス併用療法」（「ｃＡＲＴ」）という用語は、ＨＩＶ感染症を含むヒトウイルス感染症を治療するために使用される抗レトロウイルス薬物の組み合わせまたは「カクテル」を指す。本明細書で使用する場合、「抗レトロウイルス併用療法」および「ｃＡＲＴ」という用語は、多くの場合高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）と呼ばれる組み合わせおよびレジメンを含む。ＨＡＡＲＴおよびｃＡＲＴの組み合わせおよびレジメンは、複数の、多くの場合３つ以上の薬物、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、および／またはインテグラーゼ阻害剤などを一般的に含む。
【００６７】
「慢性セットポイント」、「慢性ＨＩＶ感染症のセットポイント」、「ウイルス量のセットポイント」、および「慢性ＨＩＶ感染症におけるウイルスセットポイント」という用語は、感染後、または抗レトロウイルス併用療法もしくは治療を含めた抗レトロウイルス療法もしくは治療の導入に続いて、患者の血液中の確立されたＨＩＶウイルス量を指す。
【００６８】
「ウイルス量」および「ＨＩＶウイルス量」という用語は、ＨＩＶ感染後、または抗レトロウイルス療法、例えば、ｃＡＲＴもしくはＨＡＡＲＴ治療レジメンなどを用いた治療に続く、ＨＩＶ感染したヒトの血液中の検出可能なＨＩＶレベルを指す。関与する体液中のウイルスの量を推定することによって計算することができる。例えば、これは、血液または血漿１ミリリットルあたりのＨＩＶ  ＲＮＡのコピーで表すことができる。「検出不能な」ＨＩＶウイルス量はＨＩＶ  ＲＮＡのコピーが標準的ウイルス量試験により検出することができない状態を含む。検出不能なＨＩＶウイルス量とは、本明細書で使用する場合、血液または血漿１ミリリットルあたり５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡというウイルス量を指す。「ウイルス血症」という用語は、ウイルスにより感染したヒトにおける、循環中のウイルスまたはウイルス粒子の測定可能な存在を指す。「一過性ウイルス血症」という用語は、ウイルスにより感染したヒトにおける、循環中のウイルスまたはウイルス粒子の測定可能な存在の、短い、つかの間の、または一時的な増加を指す。一過性ＨＩＶウイルス血症の例は、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡという濃度がある期間維持されてきた、ＨＩＶ感染したヒトの血液もしくは血漿中のＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルが、５０コピー／ｍＬを超える、例えば、５０〜２，０００コピー／ｍＬなどの濃度へと、短時間、つかの間、もしくは一時的に増大する期間、または１ｍＬあたり４０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡという濃度がある期間維持されてきた、ＨＩＶ感染したヒトの血液もしくは血漿中のＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルが、４０コピー／ｍＬを超える、例えば、４０〜２，０００コピー／ｍＬなどの濃度へと、短時間、つかの間、もしくは一時的に増大する期間を含む。一過性の、つかの間の、または一時的なウイルス血症は、指定された期間、例えば、１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、または１年などの間、５０コピー／ｍＬ未満の「検出不能な」ＨＩＶウイルス量を繰り返し試験を行った後、５０コピー／ｍＬを超える濃度を構成し得る。これはまた、ヘルスケアプロバイダーにより決定された、１ｍＬあたりの５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡという、特定された回数のまたは一連の試験された濃度に続いて、５０コピー／ｍＬ未満の「検出不能な」ＨＩＶウイルス量について繰り返し試験を行った後、５０コピー／ｍＬを超える濃度を構成し得る。別個の実施形態では、５０コピー未満という連続的な試験された濃度の回数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であってよく、例えば、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、年４回（３カ月毎）、半年毎（年２回）、または毎年（年１回）行われる試験に対するものであってよい。
【００６９】
「ウイルス学的抑制」および「ウイルス学的に抑制された」という用語は、ウイルスにより感染したヒトにおけるウイルス血症の測定可能なレベルが、特定されたヒトまたは抗ウイルス治療もしくはレジメンに対する所望のレベルで、またはそれ未満で維持される、治療に対する応答を指す。ＨＩＶ感染したヒトにおけるＨＩＶウイルス学的抑制の例は、血液または血漿１ｍＬあたり２００コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡという測定可能なＨＩＶウイルス量をヒトにおいて維持することであってよい。ウイルス学的抑制の他の例は、１００コピー／ｍＬ未満、５０コピー／ｍｌ未満、４０コピー／ｍＬ未満、３０コピー／ｍＬ未満、および２０コピー／ｍＬ未満のウイルス量をヒトにおいて維持することである。
【００７０】
「潜伏ＨＩＶリザーバー」、「ＨＩＶ潜伏リザーバー」、「ＨＩＶリザーバー」、「潜伏リザーバー」、および「潜伏ＨＩＶ感染症」という用語は、休止ＣＤ４＋  Ｔリンパ球または他の細胞が、ＨＩＶ感染しているが、活発にＨＩＶを産生していない状態を指す。現在不活性なＨＩＶ感染細胞は、「潜伏感染細胞」と呼ばれる。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、血液中のＨＩＶレベルを検出不能なレベルへと減少させることができるが、ＨＩＶの潜伏リザーバーは継続して生存する。潜伏感染細胞が再活性化されると、細胞はＨＩＶを産生し始める（ＨＩＶ複製）。
【００７１】
「レジメン」という用語は、療法上の目的に到達するために、薬学的に有効な薬剤を、それを必要とする患者、例えば、それを必要とするヒトなどに投与する体系的スケジュールを指す。
【００７２】
「調節」、「調節すること」および「調節因子」という用語は、生物学的標的の機能を刺激する（活性化するまたは強化する）または拮抗する（阻害するまたは縮小させる）薬剤の作用を指す。アゴニストまたは強化剤は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、またはＴＬＲ９受容体の活性を増加させる調節因子を含む。ＴＬＲ７調節因子またはＴＬＲ７調節化合物を利用するまたは含有する本明細書中に記載の各方法、組み合わせ、キット、使用、組成物、およびレジメンの範囲内で、ＴＬＲ７調節因子またはＴＬＲ７調節化合物がＴＬＲ７のアゴニストである別個の実施形態が存在する。ＴＬＲ７アゴニズムは、その内容が本明細書に参照により組み込まれている米国特許第８，３６７，６７０号、ならびにＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１６巻、４５５９頁（２００６年）中のＰＢＭＣアッセイプロトコルにより決定することができる。具体的には、冷凍保存したＰＢＭＣを解凍し、１９０μＬ／ウェルの細胞培地中に７５０，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種する。次いで、５％ＣＯ２（Ｃ０２）で、３７℃で１時間ＰＢＭＣをインキュベートする。次いで、１０ｆ．ＬＬ細胞５５培地中に８点ハーフログ希釈滴定で、試験する化合物を加える。３７℃および５％ＣＯ２で２４時間、プレートをインキュベートし、次いで１２００ｒｐｍで１０分間遠心し、続いて上清を収集し、これを−８０℃で保存する。Ｌｕｍｉｎｅｘ分析装置を用いて、ＬｕｍｉｎｅｘおよびＵｐｓｔａｔｅ  ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅｘキットで、サイトカイン分泌をアッセイする。化合物に対するＩＦＮ−αＭＥＣ値は、化合物が、上の試験法を用いて測定した場合、バックグラウンドよりも少なくとも３倍ＩＦＮ−α産生を刺激する最も低い濃度である。＞０．０３ｆ．ＬＭまたは＝０．０３ｆ．ＬＭの範囲の値（ｆ．ｌＭ）を提供する化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト化合物であると考えられる。
【００７３】
「ＨＩＶ抗体」という用語は、非中和ＨＩＶ抗体と、広域中和ＨＩＶ抗体を含めた中和ＨＩＶ抗体との両方を指す。「広域中和ＨＩＶ−１抗体」および「広域中和ＨＩＶ−１抗体」（ｂＮＡｂ）という用語は、複数のＨＩＶ−１ウイルス株を中和する中和抗体を指す。
【００７４】
頭字語「ＩＬ」および「ＩＬ−」は、「インターロイキン」、例えば、インターロイキン類などを指す。
【００７５】
「ヌクレオシド温存」、「ヌクレオチド温存」、および「ｎｕｃ−温存」という用語は、ヌクレオシドまたはヌクレオチド医薬剤、例えば、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）などを利用しない抗レトロウイルス薬組み合わせ、レジメン、製剤、または療法を指す。
【００７６】
物質に関する「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合い、物質が医薬組成物で使用される場合、意図された使用に対して有効である物質を意味する。
【００７７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合い、一般的に水溶性もしくは油溶性または分散性であり、これらの意図された使用に対して有効である本発明による化合物の塩を意味することを意図する。用語は、限定ではないものの、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩の一覧は、例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に見出される。
【００７８】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、本明細書で使用する場合、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含めた無機酸、およびこれらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含めた有機酸と共に形成される塩を意味することを意図する。
【００７９】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、本明細書で使用する場合、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、これらに限定されないが、アンモニアまたはアンモニウムもしくは金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などを含めた無機塩基と共に形成される塩を意味することを意図する。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基由来の塩として、これらに限定されないが、１級、２級、および３級アミン、４級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００８０】
「ｍＬ」および「ｍｌ」という用語は、ミリリットルを指す。
【００８１】
「抗ウイルス剤」、「抗レトロウイルス剤」、「抗レトロウイルス化合物」という用語は、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するために使用される化合物または薬剤を指す。
【００８２】
「抗ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」という用語は、本明細書で使用する場合、これらに限定されないが、ヒトにおいてウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機序を妨げる薬剤を含めた、ヒトにおいてウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤を意味することを意図する。「抗ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」という用語は、例えば、以下からなる群より選択されるＨＩＶインテグラーゼ触媒部位阻害剤：ラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）；エルビテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ）；ソルテグラビル（ｓｏｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；ＧＳＫ１２６５７４４（ＧＳＫ７４４）（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）およびドルテグラビル；以下からなる群より選択される逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤：アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）；ＧＳＫ）；ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標）；ＢＭＳ）；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）；テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）；エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）；ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｓｈｉｒｅ）；スタブジン（ＺＥＲＩＴ（登録商標）；ＢＭＳ）；ジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ）；アバカビル、エルブシタビン（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）；ＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、およびフェスティナビル（Ｏｎｃｏｌｙｓ）；以下からなる群より選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤：ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標）；ＢＩ）；エファビレンツ（ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）；ＢＭＳ）；エトラビリン（ＩＮＴＥＬＥＮＣＥ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）；リルピビリン（ＴＭＣ２７８、Ｒ２７８４７４；Ｊ＆Ｊ）；ホスデビリン（ＧＳＫ／ＶｉｉＶ）；ＭＫ−１４３９（Ｍｅｒｃｋ）、およびレルシビリン（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶｉｉＶ）；以下からなる群より選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）；ＢＭＳ）；ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）；インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）；ロピナビル（ＫＥＬＥＴＲＡ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）；ネルフィナビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）；サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）；ＢＩ）；リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）；およびホスアンプレナビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）；以下から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤：マラビロク（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）；エンフビルチド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）；Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）；およびＢＭＳ−６６３０６８（ＢＭＳ）；ならびに以下から選択されるＨＩＶ成熟化阻害剤：ベビリマット（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）を含む。促進剤（ｂｏｏｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、コビシスタットまたはリトナビルなどは、本明細書中に記載の抗ウイルス剤の１つまたは複数と併用して使用する場合、「抗ウイルス剤」��よび「抗ウイルス薬」という用語に含まれている。
【００８３】
「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために被験体に投与した場合、疾患に対してこのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物学的または医学的応答を導き出すのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療すべき被験体の年齢、体重などに応じて変動することになる。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。薬学的有効量は、他の薬剤と組み合わせた場合有効である薬剤の量を含む。
【００８４】
「組成物」、「医薬組成物」、「製剤」、および「医薬製剤」という用語は、薬学的に活性な薬剤の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を指す。
【００８５】
「キット」および「医薬キット」という用語は、１個または複数の適切な容器内に、１つまたは複数の医薬組成物と、これらの使用のための指示とを含む市販のキットまたはパッケージを指す。このようなキットはまた、「パッケージ」または「医薬パッケージ」という用語で呼ぶこともできる。
【００８６】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する飽和または不飽和の炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限らない。
【００８７】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、この基の中で、上で定義されたアルキル基は、酸素原子を介して親分子と結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限らない。
【００８８】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されているようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）を有することができる。一実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ３ハロアルキル）を有する。適切なハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００８９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、ノルマル、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレン、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限らない。
【００９０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限らない。
【００９１】
「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心（ｒａｄｉｃａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）を有する、飽和した、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。一般的なアルキレン基として、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限らない。
【００９２】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。一般的なアルケニレン基として、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限らない。
【００９３】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。一般的なアルキニレン基として、これらに限らない、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これに限らない。
【００９４】
「アミノアルキル」は、炭素原子、通常は末端またはｓｐ３の炭素原子に結合している水素原子の１つが、アミノ基で置き換えられている、非環式のアルキル基を指す。
【００９５】
「アミドアルキル」は、炭素原子、通常は末端またはｓｐ３の炭素原子に結合している水素原子の１つが、−ＮＲａＣＯＲｂ基（式中、Ｒａは、水素またはアルキルであり、Ｒｂは、本明細書中で定義された、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリール）で置き換えられている、非環式アルキル基を指し、例えば、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３などである。
【００９６】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。一般的なアリール基として、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られる基が挙げられるが、これに限らない。
【００９７】
「アリーレン」は、上に定義されたアリールであって、親アリールの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、アリールを指す。一般的なアリーレン基として、フェニレンが挙げられるが、これに限らない。
【００９８】
「アリールアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つが、アリール基により置き換えられている、非環式のアルキル基を指す。一般的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これに限らない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であり、アリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００９９】
「アリールアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子でもある）に結合している水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式のアルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分として、例えば、本明細書中に開示されているアリール基のいずれかを挙げることができ、アリールアルケニルのアルケニル部分として、例えば、本明細書中に開示されているアルケニル基のいずれかを挙げることができる。アリールアルケニル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分が１〜６個の炭素原子であり、アリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【０１００】
「アリールアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐの炭素原子でもある）に結合している水素原子の１つがアリール基で置き換えられている、非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分として、例えば、本明細書中に開示されているアリール基のいずれかを挙げることができ、アリールアルキニルのアルキニル部分として、例えば、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれかを挙げることができる。アリールアルキニル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分が１〜６個の炭素原子であり、アリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【０１０１】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義されたアルキル基であって、少なくとも１つのハロゲンで置換された、アルキル基を指す。本明細書で使用されている、分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基として、独立して、１つまたは複数のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限らない。「ハロアルキル」という用語は、パーフルオロアルキル基、例えば−ＣＦ３などの置換基を含むものと解釈されるべきである。本明細書で使用する場合、「フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素原子で置換されている分枝または直鎖のアルキル基を指す。例として、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２，−トリフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロプロピルなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、−ＯＲａ基（式中、Ｒａは、本明細書中で定義されたハロアルキル基である）を指す。ハロアルコキシ基の非限定的な例として、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【０１０４】
アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、および本明細書中で使用されている他の基に関連した「置換された」という用語、例えば、「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」は、それぞれ、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルの基であって、それぞれの基の１つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して、非水素の置換基で置き換えられている、基を意味する。一般的な置換基として、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＲＸ２、−ＣＲ２Ｘ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ（各Ｘは、独立して、ハロゲン、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基、またはプロドラッグ部分である）が挙げられるが、これに限らない。二価の基もまた同様に置換されていてもよい。
【０１０５】
当業者であれば、例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、１つまたは複数の置換基で置換されている場合、これらは、代わりに、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分と呼ぶこともできる（すなわち、親「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子の少なくとも１つが、示された置換基（複数可）で置き換えられていることを示している）ことを認識されよう。例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、本明細書中で「置換された」と呼ばれているか、または図で置換されていることが示されている場合（または場合によって置換されている場合、例えば、置換基の数が、ゼロから正の整数の範囲の場合）、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと交換可能であると理解されている。
【０１０６】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳなどで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられた場合、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する
【０１０７】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」の例として挙げられるのは、制限はされないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻、およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）第８２巻：５５６６頁に記載されている複素環である。本発明の具体的な一実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義された「炭素環」を含み、その環において１個または複数の（例えば１、２、３、または４個の）炭素原子は、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＰまたはＳ）で置き換えられている。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和した環、部分的に不飽和の環、および芳香環（すなわち、芳香族複素環）を含む。複素環は、縮合、架橋、またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含む。本明細書で使用する場合、「複素環」という用語は、「ヘテロアリール」を包含するが、これに限定されない。
【０１０８】
置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含めた、本明細書中に開示されている置換基のいずれかで置換された複素環式の環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下である：
【化１０】
0006522732.tif 000027
【０１０９】
複素環の例を、例として制限なしで挙げると、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【化１１】
0006522732.tif 000028
などである。
【０１１０】
例えば、制限はされないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６の位置で、ピリダジンの３、４、５、または６の位置で、ピリミジンの２、４、５、または６の位置で、ピラジンの２、３、５、または６の位置で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５の位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５の位置で、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５の位置で、アジリジンの２または３の位置で、アゼチジンの２、３、または４の位置で、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８の位置で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８の位置で結合している。さらにより一般的には、炭素結合した複素環として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルなどが挙げられる。
【０１１１】
例えば、制限はされないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１の位置で、イソインドール、またはイソインドリンの２の位置で、モルホリンの４の位置で、カルバゾール、またはβ−カルボリンの９の位置で結合している。さらにより一般的には、窒素結合した複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルなどが挙げられる。
【０１１２】
「ヘテロシクリレン」は、本明細書中で定義されたヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子からの水素原子を、遊離原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）で置き換えることによって得られる、ヘテロシクリルを指す。同様に、「ヘテロアリーレン」は、芳香族ヘテロシクリレンを指す。
【０１１３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で、置き換えられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）、非環式アルキル基を指す。一般的なヘテロシクリルアルキル基として、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限らず、この「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含めた、上に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、１〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例を、例として制限なしで挙げると、５員の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環、例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、６員の硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどである。
【０１１４】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子でもある）に結合している、水素原子の１つがヘテロシクリル基で置き換えられている非環式のアルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分と結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、１〜１４個の炭素原子を含む。
【０１１５】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもある）に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）を指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分と結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は１〜１４個の炭素原子を含む。
【０１１６】
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する一価の芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環内に含めることのできる適切なヘテロ原子の非限定的な例として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例は、「ヘテロシクリル」の定義に列挙されたものすべてを含み、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどが挙げられる。ヘテロアリールはまた、アリール部分およびヘテロアリール基を含む一価の芳香族ヘテロシクリルを含む。これらのヘテロアリールの非制限的な例として、
【化１２】
0006522732.tif 000029
がある。
【０１１７】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環式として３〜７個の炭素原子、二環式として７〜１２個の炭素原子、多環式として約２０個までの炭素原子を有する、飽和した環、または部分的に不飽和の環、または芳香環を指す。単環式の炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより一般的には、５または６個の環原子を有する。二環式の炭素環は、７〜１２個の環原子を有し、例えば、ビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）または（６，６）系として配置されているか、または９もしくは１０個の環原子がビシクロ（５，６）または（６，６）系として配置されている。炭素環は、縮合、架橋、またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含む。単環式の炭素環の非限定的な例として、シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルまたはアリール基、例えばフェニルなどが挙げられる。したがって、「炭素環」は、本明細書で使用する場合、「アリール」、「フェニル」および「ビフェニル」を包含するが、これらに限定されない。
【０１１８】
「カルボシクリレン」は、上に定義されたカルボシクリルまたは炭素環であって、親カルボシクリルの同じまたは２つの異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる、２つの一価のラジカル中心を有する、カルボシクリルまたは炭素環を指す。一般的なカルボシクリレン基として、フェニレンが挙げられるが、これらに限らない。したがって、「カルボシクリレン」は、本明細書で使用する場合、「アリーレン」を包含するが、これに限定されない。
【０１１９】
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つが上で定義されたカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を指す。一般的なカルボシクリルアルキル基として、アリールアルキル基、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなど、またはシクロアルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられるが、これらに限らない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。シクロアルキルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、シクロアルキル基は、３〜１４個の炭素原子である。
【０１２０】
「アリールヘテロアルキル」は、本明細書中で定義されたヘテロアルキルであって、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合していてもよい水素原子が、本明細書中で定義されたアリール基で置き換えられている、ヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合することができるが、ただし、生成したアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定した部分を提供する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどの一般式を有することができる。加えて、上の一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書中で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換することができる。
【０１２１】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書中で定義されたアルキル基であって、水素原子が、本明細書中で定義されたヘテロアリール基で置き換えられている、アルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例として、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【０１２２】
本発明の式の化合物のある特定の部分に関連した「場合によって置換されている」という用語、例えば場合によって置換されているアリール基は、０、１つまたはそれ以上の置換基を有する部分を指す。
【０１２３】
当業者であれば理解しているように、本発明の化合物は、溶媒和した形態または水和した形態で存在することが可能である。本発明の範囲は、そのような形態を含む。同様に、当業者であれば理解しているように、化合物は、エステル化が可能であってよい。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的官能基誘導体を含む。本発明の範囲はまた、互変異性の形態、すなわち、本明細書中に記載した互変異性の「エノール」を含む。加えて、本発明の範囲は、本明細書中に記載した化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０１２４】
「エステル」は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ官能基で置き換えられているか、または分子の−ＯＨ官能基のいずれかが、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、このエステルのＲ部分は、安定したエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、この炭素含有基として、これだけに限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換誘導体が挙げられる。エステルには、上に記載のような「互変異性のエノール」、例えば以下に示すようなエステルが含まれていてもよい：
【化１３】
0006522732.tif 000030
【０１２５】
「そのエステル」という用語は、薬学的に許容されるそのエステルを含むが、これに限定されない。
【０１２６】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、生物系に投与した場合、自然に起きる化学反応（複数可）、酵素で触媒された化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝性化学反応（複数可）の結果、製剤原料、すなわち、有効成分を生成する任意の化合物を指す。したがってプロドラッグは、共有結合により修飾された類似体または治療用活性化合物の潜伏形態である。
【０１２７】
許容される安定した医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を得るのに十分安定である化合物を得る目的で、本明細書中の式の化合物の置換基および他の部分を選択するべきであることが当業者であれば理解されよう。このような安定性を有する式ＩまたはＩＩの化合物は、本発明の範囲内に入るものと想定される。
【０１２８】
当業者であれば理解しているように、本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得る。本発明の範囲は、そのような形態を含む。同様に、当業者であれば理解しているように、化合物は、エステル化することが可能である。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的官能基誘導体を含む。本発明の範囲はまた、互変異性の形態、すなわち、本明細書中に記載されている互変異性の「エノール」を含む。加えて、本発明の範囲は、本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０１２９】
本明細書中の式の化合物および薬学的に許容されるその塩は、異なる多形体または偽多形体として存在し得る。本明細書で使用する場合、結晶多形は、異なる結晶構造で存在する結晶性化合物の能力を意味する。多形は一般的に、温度、圧力、またはこの両方の変化に対する反応として生じ得る。多形は、結晶化方法の多様性からも生じ得る。多形体は、当技術分野で公知の様々な物理的特徴、例えばＸ線回折パターン、溶解度、および融点などにより識別することができる。結晶多形は、結晶充填（充填多形）の差または同じ分子の異なる配座異性体間での充填の差（コンホメーション多形）から生じ得る。本明細書で使用する場合、結晶の偽多形性とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多形体は、結晶充填の差（充填偽多形）が原因で、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差（コンホメーション偽多形）が原因で存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべての多形体および偽多形体を含む。
【０１３０】
本明細書中の式の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、非晶質の固体として存在し得る。本明細書で使用する場合、非晶質の固体は、固体内で原子の位置が長い範囲で整列していない固体である。この定義は、結晶の大きさが２ナノメータ以下の場合にも適用される。溶媒を含めた添加剤を、使用することによって、本発明の非晶質形態を創製することができる。本発明は、本明細書に記載される式の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態の使用を含む。
【０１３１】
本明細書中に記載されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含有するか、さもなければ、多重立体異性体として存在することが可能であってよい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー富化された／ジアステレオマー富化された混合物を含む。同様に本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の式で表された化合物の個々の異性体、ならびに任意の全体的または部分的に平衡化されたその混合物である。本発明はまた、１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての、上の式により表された化合物の個々の異性体を含む。
【０１３２】
「キラル」という用語は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラルな」という用語は、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。「立体異性体」という用語は、等しい化学構造を有するが、空間における原子または基の配列は異なる化合物を指す。「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動およびクロマトグラフィーなどにより分離し得る。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１３３】
本明細書中で使用されている立体化学による定義および慣例は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ならびにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに一般的に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する上で、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回旋の標識を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄの付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、これらは互いに鏡像であること以外は等しい。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ぶことが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これは、化学反応または化学的工程において立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
【０１３４】
本発明には、本明細書中に記載されている化合物の塩または溶媒和物、およびこれらの組み合わせ、例えば塩の溶媒和物などを含めたものが含まれる。本発明の化合物は、溶媒和した、例えば水和した形態、ならびに溶媒和されていない形態で存在することができ、本発明は、すべてのそのような形態を包含する。
【０１３５】
絶対的ではないが、通常、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
【０１３６】
適切な薬学的に許容される塩の例は、無機酸の付加塩として、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩など、有機酸の付加塩として、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩など、酸性アミノ酸との塩として、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など、アルカリ金属塩として、例えばナトリウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩として、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩など、アンモニウム塩、有機塩基性塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、ならびに塩基性アミノ酸との塩、例えばリジン塩およびアルギニン塩などが挙げられる。塩は、場合によって、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。
【０１３７】
式ＩＩの化合物および本明細書の化合物の具体例、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた本明細書で与えられた任意の式または構造はまた、化合物、またはその塩の非標識した形態ならびに同位体標識した形態を表すことを意図する。同位体標識した化合物またはその塩は、１個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式により示された構造を有する。本開示の化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどが挙げられる。本発明の開示の様々な同位体標識した化合物またはその塩は、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどが組み込まれているものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、代謝研究、反応動力学研究、検出もしくは画像化技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などにおいて、または被験体（例えば、ヒト）の放射線治療において有用となり得る。
【０１３８】
本開示は、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは分子中の水素の数である）の水素が重水素で置き換えられている式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩もまた含む。このような化合物は、代謝に対して増加した耐性を示すことができ、したがって哺乳動物に投与された場合、本明細書の化合物、または薬学的に許容されるその塩の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することにより合成される。
【０１３９】
重水素標識したまたは置換した本開示の療法用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば、重水素などでの置換によって、より大きな代謝安定性がもたらすある特定の療法上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、必要投与量の減少および／または治療指数の改善が得られる。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して有用となり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは一般的に、非同位体的に標識した試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試薬を使用して、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製で開示された手順を実行することにより調製することができる。この状況において重水素は、本明細書で開示されている化合物および薬学的に許容されるその塩の中の置換基とみなされることが理解されている。
【０１４０】
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物中で、特定の同位体と具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図されている。特に述べられていない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度同位体組成で水素を有することが理解されている。したがって、本開示の化合物またはその塩の中で、重水素（Ｄ）と具体的に指定された任意の原子は、重水素を表すことが意図されている。
【０１４１】
本発明の化合物の代謝物
同様に本発明の範囲内に入るのは、本明細書中に記載されている化合物のインビボ代謝生成物である。このような生成物は、投与した化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより、主に酵素による作用が原因で生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間にわたり、哺乳動物に接触させるステップを含む方法により生成される化合物を含む。このような生成物は通常、本発明の放射標識された（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、これを非経口的に、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で、ラット、マウス、モルモット、サル、または人間などの動物に、代謝が行われるのに十分な時間をかけて（通常、約３０秒〜３０時間）、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は標識されているので、これらの生成物は、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に生き残っているエピトープと結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、例えばＭＳまたはＮＭＲ解析などの従来の方法で決定される。一般的に、代謝産物の解析は、当業者には周知の従来からの薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで他に発見されていない限り、それ自体は抗感染性活性を所有していないとしても、本発明の化合物の治療のための投薬に対する診断分析に有用である。
【０１４２】
本発明の化合物の様々な包括的な群および下位の群に対する定義および置換基が、本明細書で記載および図示されている。上に記載されている定義および置換基の任意の組み合わせにより、動作不能な種または化合物が生じるべきではないことを当業者は理解すべきである。「動作不能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に違反する化合物構造（例えば、４つ超の共有結合を連結している炭素原子など）またはあまりに不安定であるため薬学的に許容される剤形への単離および製剤化が可能ではない化合物を意味する。
【０１４３】
医薬製剤
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤と共に配合され、これら担体および賦形剤は、通常の慣例に従い選択されることになる。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有することになる。水性製剤は、無菌の形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般的には等張性である。すべての製剤は、賦形剤、例えば、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどを場合によって含有することになる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡなど、炭水化物、例えばデキストリンなど、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常、約７〜１０である。
【０１４４】
有効成分は、単独で投与することが可能な一方で、医薬製剤として提供されるのが好ましいこともある。動物とヒトの両方のための使用を目的とする本発明の製剤は、１つ以上の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と共に、少なくとも１つの有効成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに生理的に無害であるという意味で、「許容される（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならない。
【０１４５】
製剤には、前述の投与経路に適切なものが含まれる。製剤は、便利に単位剤形で提供することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。技法および製剤は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）に一般的に見出される。このような方法は、有効成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般的に製剤は、有効成分を、液体担体または微粉化した固体担体またはこれら両方と、均一および密に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製する。
【０１４６】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の有効成分を含有する、別個の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして、散剤または顆粒剤として、水性または非水性の液体中の溶液剤または懸濁剤として、または水中油型の液体乳剤または油中水型の液体乳剤として提供されてもよい。有効成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
【０１４７】
本発明による医薬製剤は、１つまたは複数の本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、場合によって、他の治療薬と共に含む。有効成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。経口での使用のために使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知の任意の方法に従い調製してもよく、このような組成物は、口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１つまたは複数の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性な賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいしまたは消化管での分解および吸着を遅延させ、それによって長時間にわたり持続する作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含めた公知の技法によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質は、単独でまたはワックスと共に使用することができる。
【０１４８】
有効成分の有効量は、治療している状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されているか（低用量）または活性な疾患もしくは状態に対して使用されているのかどうか、送達方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量増大研究を用いて臨床医により決定されることになる。有効量は、一日あたり約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、通常は一日あたり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、より通常は一日あたり約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより通常は一日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想することができる。例えば、体重約７０ｋｇの成人ヒトに対する候補の一日用量は、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの間、または約０．４ｍｇ〜約６ｍｇの間の範囲であり、単回用量または複数回用量の形態を取ることができる。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、本出願は、式ＩもしくはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
【０１５０】
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中では有効成分と呼ぶ）は、治療される状態にとって適切な任意の経路により投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔および舌下を含む）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて異なり得ることを認識されたい。本発明の化合物の利点は、これらが、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投与できる点である。
【０１５１】
併用療法
一実施形態では、本発明の化合物は、追加の活性な治療的成分または薬剤と併用して使用される。
【０１５２】
一実施形態では、本明細書中に記載のＴＬＲ７調節化合物の１つまたは複数と追加の活性薬剤との組み合わせは、ＨＩＶウイルス感染症を有する患者を治療するように選択され得る。
【０１５３】
化合物の併用は通常、治療される状態、成分の交差反応性および併用の薬の特性に基づいて選択される。例えば、感染症（例えば、ＨＩＶ）を治療する場合、本発明の組成物は、他の活性薬剤（例えば本明細書中に記載されているもの）と併用される。
【０１５４】
本明細書中に記載のＴＬＲ７調節化合物、またはその塩と組み合わせることができる適切な活性薬剤または成分は、ＡＮＡ−９７５、ＳＭ−３６０３２０、およびその混合物からなる群より選択されるＴＬＲ７アゴニストからなる群より選択される１つまたは複数の化合物を含むことができる。
【０１５５】
加えて、本発明の化合物は、ＡＩＤＳおよび／またはＡＩＤＳを患うヒト被験体に存在する１つまたは複数の他の疾患（例えば、細菌および／もしくは真菌感染症、他のウイルス感染症、例えばＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎など、またはがん、例えばカポジ肉腫など）の治療または予防のための他の治療薬と併用して使用することができる。追加の治療薬（複数可）は、本発明の１つまたは複数の塩と一緒に配合することができる（例えば、錠剤中に一緒に配合される）。
【０１５６】
そのような追加の治療薬の例として、ウイルス感染症、寄生虫感染症または細菌感染症、またはこれに伴う状態の治療もしくは予防、または腫瘍もしくは関連する状態の治療に有効な薬剤が挙げられ、これらには、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコホマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−ベータ−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環状ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−バレレート（ｖａｌｅｒａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミン、他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカーネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）などを含む）、抗菌剤（例えば、殺菌性フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど）などを含む）、アミノグリコシド殺菌性抗生剤（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤（セファロスポリン、ペニシリンなど）、他の抗菌剤（例えばテトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライスロマイシンおよびアジスロマイシンなどを含む）、抗寄生虫剤または抗真菌剤（例えば、ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンＢ、５−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチンなどを含む）、腎排泄阻害剤（例えばプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）など）、ヌクレオシド輸送阻害剤（例えばジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシンなど）、免疫調節因子（例えばＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、チモシンα−１）、サイトカイン（例えばＴＮＦおよびＴＧＦ−βなどを含む）、インターフェロン（例えばＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γなどを含む）、インターロイキン（例えば様々なインターロイキンなどを含む）、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子（例えばＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦなどを含む）、サイトカインアンタゴニスト、例えば抗−ＴＮＦ抗体、抗−インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体、プロテインキナーゼＣ阻害剤などを含むものなどが挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物と併用することができ、ＨＩＶに対する活性を有する、適切な活性のある治療薬または成分の例として、以下を含む：
１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００；
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、ＭＫ−１４３９；
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホスアルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン；
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル、ＣＭＸ−１５７、およびＴＡＦ；
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸（ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３，５−ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＧＳＫ１２６５７４４（ＧＳＫ７４４）、およびドルテグラビル；
６）ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、例えば、これらに限定されないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、これらのそれぞれが本明細書にその全体において参照により組み込まれている、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ２０１２／１４５７２９に開示された化合物を含む；
７）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、スフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９；
８）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０；
９）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ；
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン；
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）；
１２）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクチミュン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）；
１３）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））；
１４）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−７９００５２、ＧＳ−５８８５、ＧＳＫ６２３３６８０５、ＡＣＨ−２９２８、ＡＺＤ２８３６、ＡＺＤ７２９５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−５８８５、ＰＰＩ−１３０１、ＰＰＩ−４６１、Ａ−８３１およびＡ−６８９；
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＩＤＸ−３７５、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＩＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、セトロブビル（ＡＮＡ５９８）、ソホスブビルおよびＸＴＬ−２１２５；
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５；
１７）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））およびＵＴ−２３１Ｂ；
１８）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１；
１９）ＨＩＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体；
２０）ＨＩＶを治療するための他の薬剤、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ））、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１；
２１）薬物動態学的エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２；
２２）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２；
２３）他の抗ＨＩＶ薬剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０。
【０１５８】
本明細書の方法における使用のための追加の薬剤として、アルギナーゼ−１、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体、ＩＬ−４、ＩＬ−６（例えば、シルツキシマブ／Ｓｙｌｖａｎｔ（商標）など）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、Ｃ−Ｋｉｔ、幹細胞因子（ＳＣＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）、およびＣＤ３２ｂを標的とするモノクローナル抗体、およびこれらの小分子阻害剤が挙げられる。
【０１５９】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６、Ｓａｒａｓａｒ（商標））、Ｃｈａｅｔｏｍｅｌｌｉｃ  ａｃｉｄ  Ａ、ＦＰＴ阻害剤Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ、ＦＴａｓｅ阻害剤Ｉ（ＣＡＳ１４９７５９−９６−６）およびＩＩ（ＣＡＳ１５６７０７−４３−６）、ＦＴＩ−２７６トリフルオロ酢酸塩、ＦＴＩ−２７７トリフルオロ酢酸塩、ＦＴＩ−２１５３、ＧＧＴＩ−２９７、ジンゲロール（Ｇｉｎｇｅｒｏｌ）、グリオトキシン、Ｌ−７４４，８３２二塩酸塩、マニュマイシンＡ、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ＢＺＡ−５Ｂ、マニュマイシンＡ、ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−、１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）−（９ｃｌ）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＢＭＳ−３１６８１０、ジクロロベンゾプリム（２，４−ジアミノ−５−（４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル）−６−エチルピリミジン）、Ｂ−５８１、Ｂ−９５６（Ｎ−（８（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−イソプロピル−９−スルファニル−３（Ｚ），６（Ｅ）−ノナジエノイル）−Ｌ−メチオニン）、ＯＳＩ−７５４、ペリリルアルコール（１−シクロヘキセン−１−メタノール、４−（１−メチルエテニル）−、ＲＰＲ−１１４３３４、Ｓｃｈ−４８７５５、Ｓｃｈ−２２６３７４、（７，８−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｅ）（１，４）ジアゼピン−１１−イル）−ピリジン−３−イルメチルアミン、Ｊ−１０４１２６、Ｌ−６３９７４９、Ｌ−７３１７３４（ペンタンアミド、２−（（２−（（２−アミノ−３−メルカプトプロピル）アミノ）−３−メチルペンチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−、（３Ｓ−（３Ｒ＊（２Ｒ＊（２Ｒ＊（Ｓ＊），３Ｓ＊），３Ｒ＊）））−）、Ｌ−７４４８３２（ブタン酸、２−（（２−（（２−（（２−アミノ−３−メルカプトプロピル）アミノ）−３−メチルペンチル）オキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）−、１−メチルエチルエステル、（２Ｓ−（１（Ｒ＊（Ｒ＊）），２Ｒ＊（Ｓ＊），３Ｒ＊））−）、Ｌ−７４５６３１（１−ピペラジンプロパンチオール、β−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−４−（１−ナフタレニルカルボニル）−、（βＲ，２Ｓ）−）、Ｎ−アセチル−Ｎ−ナフチルメチル−２（Ｓ）−（（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタミン、（２α）−２−ヒドロキシ−２４，２５−ジヒドロキシラノスタ−８−エン−３−オン、ＵＣＦ−１−Ｃ（２，４−デカジエンアミド、Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−（７４（２−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）アミノ−オキソ−１，３，５−ヘプタトリエニル）−２−オキソ−７−オキサビシクロ（４．１．０）ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，４，６−トリメチル−、（１Ｓ−（１α，３（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ＊），５α，５（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ），６α））−）、ＵＣＦ−１１６−Ｂ、ＡＲＧＬＡＢＩＮ（３Ｈ−オキシレノ（ｏｘｉｒｅｎｏ）［８，８ａ］アズレノ［４，５−ｂ］フラン−８（４ａＨ）−オン、および５，６，６ａ，７，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−メチレン−、（３ａＲ，４ａＳ，６ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−）などもまた有用である。
【０１６０】
本明細書の方法および組み合わせにおいて、２６Ｓプロテアソーム阻害剤、例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）、リトナビル、ＭＧ−１３２（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）、ＭＧ−１１５（Ｚ−ＬＬ−Ｎｖａ−ＣＨＯ）、プロテアソーム阻害剤Ｉ（Ｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）、およびプロテアソーム阻害剤ＩＩ（Ｚ−ＬＬＦ−ＣＨＯ）などもまた有用である。
【０１６１】
Ｅ３ユビキチンリガーゼの有用な阻害剤として、ｐｒｏＴＡＭＥ、ＲＩＴＡ（５，５’−（２，５−フランジイル）ビス−２−チオフェンメタノール）、ＨＬＩ３７３（５−［［３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］−３，１０−ジメチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン二塩酸塩）、ニュートリン（Ｎｕｔｌｉｎ）−３（（±）−４−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル］−ピペラジン−２−オン）、ＳＭＥＲ３（９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−９−オン）、ＮＳＣ６６８１１（２−メチル−７−［フェニル（フェニルアミノ）メチル］−８−キノリノール）、ＴＡＭＥ  ＨＣｌ（Ｎ２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩）、Ｈｅｃｌｉｎ（Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−（５−エチル−２−フラニル）−２−プロペンアミド）、ＰＲＴ４１６５（２−（３−ピリジニルメチレン）−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン）、ＮＡＢ２（Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド）、ＳＰ１４１（６−メトキシ−１−（１−ナフタレニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール）、ＳＺＬ  Ｐ１−４１（３−（２−ベンゾチアゾリル）−６−エチル−７−ヒドロキシ−８−（１−ピペリジニルメチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、ＰＴＣ２０９（Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−チアゾールアミン）、ＳＫＰ  Ｃ１（２−［４−ブロモ−２−［［４−オキソ−３−（３−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン］メチル］フェノキシ］酢酸）、Ａ０１（［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１−ピペラジニル］［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノン）、Ａｐｃｉｎが挙げられる。
【０１６２】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の有用なアゴニストとして、ミドスタウリン（ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）（ＰＫＣ４１２、ＣＧＰ４１２５１、４’−Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン）、ルボキシスタウリン（ＬＹ３３３５３１ＨＣｌ、（９Ｓ）−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ，１８Ｈ−５，２１：１２，１７−ジメテノジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］オキサジアザシクロヘキサデシン−１８，２０（１９Ｈ）−ジオン塩酸塩）、ソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５ＨＣｌ）、ソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）、ＣＧＰ６０４７４、ケレリトリンクロリド（ＨＹ−１２０４８）、ファスジルＨＣｌ（ＨＹ−１０３４１、Ｇｏ  ６９８３（ＨＹ−１３６８９）、およびゾレドロン酸（ＣＧＰ４２４４６）が挙げられる。これらは、ホルボールエステル、例えば、ＰＭＡ、プロストラチン、および１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート（ＤＰＰ）など、ならびにブリオスタチン化合物を含めた非ホルボールエステル化合物、例えば、ブリオスタチン−１、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）類似体、例えば、ＬＭＣ０３およびＬＭＣ０７などを含めたもの、ＤＡＧラクトン、例えば、ＨＫ６５４、ＨＫ４３４、ＨＫ６０２、およびＨＫ２０４などを含めたもの、インゲノール誘導体、例えば、ＩＴＡ、インゲノール−３−ヘキサノエート（ＩｎｇＢ）、およびＩ−３−Ａを含めたもの、ならびにインゴール（ｉｎｇｏｌ）ジテルペン、例えば、８−メトキシインゴール７，１２−ジアセテート３−フェニルアセテート、８−メトキシインゴール７，１２−ジアセテート３−フェニルアセテート（ＳＪ２３Ｂ）、（５ａＳ，７Ｓ，８ａＲ，Ｅ）−１，１，４，７，１０−ペンタメチル−２−（（（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エノイル）オキシ）−９−オキソ−１，１ａ，２，３，６，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−５ａ，８ａ−エポキシシクロペンタ［ａ］シクロプロパ［ｅ］［１０］アヌレン−６，１０ａ−ジイルジアセテート、およびグニジマクリン（ｇｎｉｄｉｍａｃｒｉｎ）などを含む。
【０１６３】
同様に、例として挙げると、以下の一覧は、本発明の方法において本明細書中に記載のＴＬＲ７調節化合物と組み合わせることができるこのような抗ウイルス薬の調製に関して、参照により組み込まれているこれらの対応する米国特許番号と共に、例示的なＨＩＶ抗ウイルス薬を開示している。
【０１６４】
代表的なＨＩＶ抗ウイルス剤および特許番号
本明細書の方法および併用において有用なＨＩＶ抗ウイルス剤の例は、以下を含む：Ｚｉａｇｅｎ（硫酸アバカビル塩、ＵＳ５，０３４，３９４）；Ｅｐｚｉｃｏｍ（硫酸アバカビル／ラミブジン、ＵＳ５，０３４，３９４）；Ｈｅｐｓｅｒａ（アデホビルジピボキシル、ＵＳ４，７２４，２３３）；Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（アンプレナビル、ＵＳ５，６４６，１８０）；Ｒｅｙａｔａｚ（硫酸アタザナビル、ＵＳ５，８４９，９１１）；Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（メシル酸デラビルジン、ＵＳ５，５６３，１４２）；Ｈｉｖｉｄ（ジデオキシシチジン、ザルシタビン、ＵＳ５，０２８，５９５）；Ｖｉｄｅｘ（ジデオキシイノシン、ジダノシン、ＵＳ４，８６１，７５９）；Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ、ＵＳ５，５１９，０２１）；Ｅｍｔｒｉｖａ（エムトリシタビン、ＵＳ６，６４２，２４５）；Ｌｅｘｉｖａ（ホスアンプレナビルカルシウム、ＵＳ６，４３６，９８９）；Ｖｉｒｕｄｉｎ、Ｔｒｉａｐｔｅｎ、Ｆｏｓｃａｖｉｒ（ホスカーネットナトリウム、ＵＳ６，４７６，００９）；Ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル、ＵＳ５，４１３，９９９）；Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン、ＵＳ５０４７，４０７）；Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（ラミブジン／ジドブジン、ＵＳ４，７２４，２３２）；Ａｌｕｖｉｒａｎ（ロピナビル）；Ｋａｌｅｔｒａ（ロピナビル／リトナビル、ＵＳ５，５４１，２０６）；Ｖｉｒａｃｅｐｔ（メシル酸ネルフィナビル、ＵＳ５，４８４，９２６）；Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン、ＵＳ５，３６６，９７２）；Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル、ＵＳ５，５４１，２０６）；Ｉｎｖｉｒａｓｅ、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（メシル酸サキナビル、ＵＳ５，１９６，４３８）；Ｚｅｒｉｔ（スタブジン、ＵＳ４，９７８，６５５）；Ｔｒｕｖａｄａ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン、ＵＳ５，２１０，０８５）；Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）
Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル１５０ｍｇ／コビシスタット１５０ｍｇ／エムトリシタビン２００ｍｇ／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）；Ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）
Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（ジドブジン；アジドチミジン、ＵＳ４，７２４，２３２）；およびＥｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の活性薬剤、および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示している。さらに別の実施形態において、本出願は、単位剤形中に２つ以上の治療薬を有する、組み合わせ医薬品を提供する。したがって、単位剤形中に、本発明の任意の化合物を、１つまたは複数の他の活性薬剤と合わせることも可能である。
【０１６６】
併用療法は、同時または逐次的レジメンとして投与することができる。逐次的に投与する場合、この組み合わせを、２回以上の投与により投与することができる。
【０１６７】
本発明の化合物の１つまたは複数の、他の活性薬剤との共投与とは、本発明の化合物および１つまたは複数の他の活性薬剤の治療有効量の両方が、患者身体内に存在するよう、本発明の化合物および１つまたは複数の他の活性薬剤を同時または逐次的に投与することを一般的に指す。
【０１６８】
共投与は、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量の投与前または後の、本発明の化合物の単位用量の投与、例えば、１つまたは複数の他の活性薬剤の投与の数秒間、数分間、または数時間以内に本発明の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を、最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を投与することができる。あるいは、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与することができる。一方では、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を投与することが望ましいこともある。他方では、１つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましいこともある。
【０１６９】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」をもたらすことができる、すなわち有効成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、これら化合物を別々に使用して得られる効果の合計を超える。相乗効果は、有効成分が、（１）一緒に製剤化され、合わせた製剤で同時に投与または送達される場合、（２）別個の製剤として、交互にまたは並行して送達される場合、または（３）他のいくつかのレジメンの場合、達成することができる。本化合物が、交互治療において送達される場合、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中に、または別個のシリンジ内の異なる注射によって、逐次的に投与または送達される場合、相乗効果を達成することができる。一般的に、交互治療では、各有効成分の有効な用量は、逐次的に、すなわち連続して投与されるのに対し、併用療法では、２つ以上の有効成分の有効な用量は一緒に投与される。
【０１７０】
治療法
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、その結合パートナー（通常は受容体）を刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー（通常は受容体）を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。阻害は、アンタゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能の減少に関して定義することができ、アロステリックな効果を含み得る。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、「部分アゴニスト」または「部分的アンタゴニスト」とは、それぞれ十分または完全にアゴニストまたはアンタゴニストではないその結合パートナーに対して、それぞれ、あるレベルの刺激または阻害をもたらす物質である。刺激、したがって阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義された任意の物質または物質の分類に対して本質的に定義されることを認識されたい。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「内因活性」または「効力」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性のいくつかの指標に関する。受容体薬理学に関して、その内因活性または効力が定義されるべき文脈の状況は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体が使用される文脈の状況、ならびに、ある特定の生物学的成果に関連する活性についての考察に依存する。例えば、ある状況では、内因活性は、関与する特定のセカンドメッセンジャーシステムに応じて異なり得る。このような文脈の状況に特異的な評価がどこで関連性を持つか、およびこれらが本発明の文脈の状況においてどのように関連性を持ち得るか、当業者であれば明らかであろう。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、受容体の調節は、受容体のアゴニズム、部分的なアゴニズム、アンタゴニズム、部分的なアンタゴニズム、またはインバースアゴニズムを含む。ＴＬＲ７調節化合物はまた、ＴＬＲ７調節剤、ＴＬＲ７調節因子、ＴＬＲ７活性を調節する化合物などと呼ぶこともできる。
【０１７５】
当業者であれば認識しているように、ウイルス感染症、例えばＨＩＶなどを治療する場合、このような治療は、様々な手段により特徴付けられ、様々な終了点で測定することができる。本発明の範囲は、そのような特徴付けすべてを包含することを意図する。
【０１７６】
一実施形態では、本方法は、ヒトにおけるウイルス感染症の複数のエピトープに対する免疫応答を誘発するために使用することができる。ウイルス感染症に対する免疫応答の誘発は、免疫応答が生じるかどうか決定するための、当業者には公知の任意の技法を用いて評価することができる。本発明に対する免疫応答を検出する適切な方法として、中でも、被験体の血清中のウイルス量または抗原の減少を検出すること、ＩＦＮ−ガンマ−分泌性抗原特異的Ｔ細胞の検出、および１つまたは複数の肝臓酵素、例えばアラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパルテートトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの濃度上昇の検出が挙げられる。一実施形態では、ＩＦＮ−ガンマ−分泌性抗原特異的Ｔ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイまたはＦＡＣＳ分析を用いて遂行される。別の実施形態は、ＰＣＲ試験により測定される減少を含めた、ＨＩＶ感染症に伴うウイルス量の減少を含む。
【０１７７】
本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物は、任意の有用な経路および手段、例えば、経口または非経口（例えば、静脈内）投与などで投与することができる。本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の治療有効量は、一日あたり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、一日あたり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、一日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、一日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜一日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、一日あたり約０．３μｇ〜一日あたり約３０ｍｇなど、または例えば、一日あたり約３０μｇ〜一日あたり約３００μｇなどである。
【０１７８】
本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の投与量の頻度は、個々の患者の必要性により決定され、例えば、一日あたり１回もしくは２回、または一日あたりそれを超える回数であってよい。本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の投与は、ＨＩＶ感染症を治療するために必要な限り継続する。例えば、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物は、ＨＩＶに感染したヒトに対して、２０日〜１８０日の期間、または、例えば、２０日〜９０日の期間、または、例えば、３０日〜６０日の期間投与することができる。
【０１７９】
投与は断続的であってもよく、一日または複数日の期間の間、患者は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の一日用量を受け、続いて数日間またはそれより長い期間の間、患者は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の一日用量を受けない。例えば、患者は、２日毎に、または１週間に３回、１週間に１回（７日毎に）、２週間に１回（１４日毎に）、１カ月に１回、または２カ月に１回、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の用量を受けることができる。同様に、例として挙げると、患者は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の用量を、１から１４日の期間毎日受けることができ、続いて７から３０日の期間の間、患者は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の用量を受けず、続いてその後の期間（例えば、１から１４日間）の間、患者は再び本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の一日用量を受ける。他の例に対して、別個の実施形態では、患者は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の初回の単回用量を受け、続いて２日毎に、または１週間に３回、１週間に１回（７日毎に）、２週間に１回（１４日毎に）、１カ月に１回、または２カ月に１回逐次用量を受けることができる。患者を治療するために臨床上必要とされる通り、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の投与、続いて本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物の非投与の期間を交互に繰り返すことができる。
【０１８０】
実施例１から１１８により以下に表されている式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、および薬学的に許容されるその塩のそれぞれは、その全体において本明細書に参照により組み込まれているＷＯ２０１０／０７７６１３Ａ１（Ｄｅｓａｉら）に開示された方法により、および当技術分野で公知の他の方法により調製することができる。
【表１−１】
0006522732.tif 000031
【表１−２】
0006522732.tif 000032
【表１−３】
0006522732.tif 000033
【表１−４】
0006522732.tif 000034
【表１−５】
0006522732.tif 000035
【表１−６】
0006522732.tif 000036
【表１−７】
0006522732.tif 000037
【表１−８】
0006522732.tif 000038
【表１−９】
0006522732.tif 000039
【表１−１０】
0006522732.tif 000040
【表１−１１】
0006522732.tif 000041
【表１−１２】
0006522732.tif 000042
【表１−１３】
0006522732.tif 000043
【表１−１４】
0006522732.tif 000044
【表１−１５】
0006522732.tif 000045
【表１−１６】
0006522732.tif 000046
【表１−１７】
0006522732.tif 000047
【０１８１】
予測実施例
本明細書中に記載された実施例を用いて、以下の化合物は、本明細書中に記載の使用、治療方法、レジメン、医薬製剤およびキットにおいて使用することができ、ＷＯ２０１０／０７７６１３Ａ１（Ｄｅｓａｉら）において教示されたものと類似の合成方法を使用して調製することができる：
【化１４】
0006522732.tif 000048
【化１５】
0006522732.tif 000049
【化１６】
0006522732.tif 000050
【０１８２】
（実施例１１９）
６−アミノ−２−ブトキシ−９−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−９Ｈ−プリン−８−オール
【化１７】
0006522732.tif 000051
実施例１１９の化合物は、米国特許第７，９６８，５４４号（Ｇｒａｕｐｅら）の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物Ｗとして出現する。
【０１８３】
（実施例１２０）
４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１８】
0006522732.tif 000052
実施例１２０の化合物は、ＷＯ２０１１／０４９８２５およびＵ．Ｓ．８，５０７，５０７（Ｈａｌｃｏｍｂら）の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物ＡＸとして出現する。
【０１８４】
（実施例１２１）
４−アミノ−７−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−１−（（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１９】
0006522732.tif 000053
実施例１２１の化合物は、ＷＯ２０１１／０４９８２５およびＵ．Ｓ．８，５０７，５０７（Ｈａｌｃｏｍｂら）の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物ＡＹとして出現する。
【０１８５】
（実施例１２２）
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−８−オール
【化２０】
0006522732.tif 000054
１Ｖ１３６、ＣＬ０８７、およびＳＭ３６０３２０としても公知の実施例１２２の化合物は、米国特許第６，３２９，３８１号に記載の通り調製することができ、ここでは、実施例８８として出現する。
【０１８６】
（実施例１２３）
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミド
【化２１】
0006522732.tif 000055
Ｒ−８５２、Ｒ−８５２Ａ、およびＰＦ−４８７８６９１としても公知の実施例１２３の化合物は、米国特許第６，６７７，３４９号に開示された方法により調製することができ、ここでは、実施例２３６として出現する。
【０１８７】
（実施例１２４）
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化２２】
0006522732.tif 000056
実施例１２４の化合物は、米国特許第８，０９７，７１８号に記載の通り調製することができ、ここでは、実施例１２２として出現する。
【０１８８】
医薬組成物
一実施形態では、本出願は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、ならびに実施例１から実施例１２４の実施例の個々の化合物のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの群より選択される化合物を含めた、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼストランド転移阻害剤、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ  Ｖｉｆ阻害剤、ＨＣＶのヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示している。例としては、ヌクレオシド−温存とヌクレオチド−温存の組み合わせを含む。
【０１８９】
別の実施形態では、本出願は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの薬学的有効量を、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ１８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ドラビリン（ＭＫ−１４３９）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）ＡＶＸ７５４、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（かつてはＨＤＰ９９．０００３）、）、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ＣＭＸ−１５７、アデホビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１２６５７４４、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢＭＳ−６２６５２９、ＢＭＳ−６６３０６８、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロク、ビクリビロク、およびマラビロク、セニクリビロク（ＴＢＲ−６５２）、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、タキソール、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒド���キシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３ならびにＵ−１０３０１７からなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１９０】
また別の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの薬学的有効量を、２、３、４、５つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。例えば、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される２、３、４、５つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせる。２、３、４、５つ、もしくはそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよいし、またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。特定の実施形態では、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される２、３、４、５つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせる。またさらに特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、実施例４、実施例４９（ＧＳ−９６２０）、実施例１１９、実施例１２０、および実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの群より選択される化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される２、３、４、５つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む。例えば、このような組み合わせは、実施例４、実施例４９（ＧＳ−９６２０）、実施例１１９、実施例１２０、および実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの群より選択される化合物を、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、アバカビル、硫酸アバカビル、ＧＳ−９１３１、エムトリシタビン、ラミブジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＧＳＫ７７４、コビシスタット、リトナビル、およびリルピビリン（または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル）からなる群より選択される２、３、４、５つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて含むことができる。
【０１９１】
本明細書の組み合わせおよび組成物として、薬学的有効量のＴＤＦおよびエムトリシタビン、加えて第３のＨＩＶ治療剤、ならびにＴＡＦおよびエムトリシタビン、加えて第３のＨＩＶ治療剤を含むものが挙げられる。これらの組み合わせで使用することができるＨＩＶ治療剤の例として、本明細書で列挙されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、インテグラーゼストランド転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、カプシド阻害剤などが挙げられる。
【０１９２】
ａ）薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と併用して医薬組成物を調製することができる、またはｂ）本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる３成分の組み合わせの特定の実施形態は、例えば、以下の組み合わせに列挙された化合物、または薬学的に許容されるその塩のそれぞれの薬学的有効量を含む。
【０１９３】
本明細書中に記載の使用および方法において使用される医薬組成物およびレジメンと組み合わせることができる抗ウイルス剤の例として、ＴＤＦ、ＴＡＦ、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、エファビレンツ（ＥＦＶ）、リルピビリン（ＲＰＶ）、エトラビリン（ＥＴＶ）、アタザナビル（ＡＴＶ）、アタザナビル＋リトナビル（ＡＴＶ／ｒ）、アタザナビル＋コビシスタット（ＡＴＶ／ＣＯＢＩ）、ダルナビル（ＤＲＶ）、ダルナビル＋リトナビル（ＤＲＶ／ｒ）、ダルナビル＋コビシスタット（ＤＲＶ／ＣＯＢＩ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、ロピナビル＋リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）、ロピナビル＋コビシスタット（ＬＰＶ／ＣＯＢＩ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ラルテグラビル（ＲＡＬ）、エルビテグラビル（ＥＶＧ）、エルビテグラビル＋リトナビル（ＥＶＧ／ｒ）、エルビテグラビル＋コビシスタット（ＥＶＧ／ＣＯＢＩ）、およびマラビロクが挙げられる。よって、それぞれが、本明細書の式および具体例のそれぞれのもの、または薬学的に許容されるその塩を含めた、ＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量を、ＴＤＦ／ＴＡＦ、ＴＤＦ／ＦＴＣ、ＴＤＦ／３ＴＣ、ＴＤＦ／ＡＢＣ、ＴＤＦ／ＡＺＴ、ＴＤＦ／ＥＦＶ、ＴＤＦ／ＲＰＶ、ＴＤＦ／ＥＴＶ、ＴＤＦ／ＡＴＶ、ＴＤＦＡＴＶ／ｒ、ＴＤＦ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／ＤＲＶ、ＴＤＦ／ＤＲＶ／ｒ、ＴＤＦ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／ＬＰＶ、ＴＤＦ／ＬＰＶ／ｒ、ＴＤＦ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／ＤＴＧ、ＴＤＦ／ＲＡＬ、ＴＤＦ／ＥＶＧ、ＴＤＦ／ＥＶＧ／ｒ、ＴＤＦ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＴＤＦ／マラビロク、ＴＡＦ／ＦＴＣ、ＴＡＦ／３ＴＣ、ＴＡＦ／ＡＢＣ、ＴＡＦ／ＡＺＴ、ＴＡＦ／ＥＦＶ、ＴＡＦ／ＲＰＶ、ＴＡＦ／ＥＴＶ、ＴＡＦ／ＡＴＶ、ＴＡＦ／ＡＴＶ／ｒ、ＴＡＦ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／ＤＲＶ、ＴＡＦ／ＤＲＶ／ｒ、ＴＡＦ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／ＬＰＶ、ＴＡＦ／ＬＰＶ／ｒ、ＴＡＦ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／ＤＴＧ、ＴＡＦ／ＲＡＬ、ＴＡＦ／ＥＶＧ、ＴＡＦ／ＥＶＧ／ｒ、ＴＡＦ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＴＡＦ／マラビロク、ＦＴＣ／３ＴＣ、ＦＴＣ／ＡＢＣ、ＦＴＣ／ＡＺＴ、ＦＴＣ／ＥＦＶ、ＦＴＣ／ＲＰＶ、ＦＴＣ／ＥＴＶ、ＦＴＣ／ＡＴＶ、ＦＴＣ／ＡＴＶ／ｒ、ＦＴＣ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／ＤＲＶ、ＦＴＣ／ＤＲＶ／ｒ、ＦＴＣ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／ＬＰＶ、ＦＴＣ／ＬＰＶ／ｒ、ＦＴＣ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／ＤＴＧ、ＦＴＣ／ＲＡＬ、ＦＴＣ／ＥＶＧ、ＦＴＣ／ＥＶＧ／ｒ、ＦＴＣ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＦＴＣ／マラビロク、３ＴＣ／ＡＢＣ、３ＴＣ／ＡＺＴ、３ＴＣ／ＥＦＶ、３ＴＣ／ＲＰＶ、３ＴＣ／ＥＴＶ、３ＴＣ／ＡＴＶ、３ＴＣ／ＡＴＶ／ｒ、３ＴＣ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／ＤＲＶ、３ＴＣ／ＤＲＶ／ｒ、３ＴＣ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／ＬＰＶ、３ＴＣ／ＬＰＶ／ｒ、３ＴＣ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／ＤＴＧ、３ＴＣ／ＲＡＬ、３ＴＣ／ＥＶＧ、３ＴＣ／ＥＶＧ／ｒ、３ＴＣ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、３ＴＣ／マラビロク、ＡＢＣ／ＡＺＴ、ＡＢＣ／ＥＦＶ、ＡＢＣ／ＲＰＶ、ＡＢＣ／ＥＴＶ、ＡＢＣ／ＡＴＶ、ＡＢＣ／ＡＴＶ／ｒ、ＡＢＣ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／ＤＲＶ、ＡＢＣ／ＤＲＶ／ｒ、ＡＢＣ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／ＬＰＶ、ＡＢＣ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＢＣ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／ＤＴＧ、ＡＢＣ／ＲＡＬ、ＡＢＣ／ＥＶＧ、ＡＢＣ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＢＣ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＢＣ／マラビロク、ＡＺＴ／ＥＦＶ、ＡＺＴ／ＲＰＶ、ＡＺＴ／ＥＴＶ、ＡＺＴ／ＡＴＶ、ＡＺＴ／ＡＴＶ／ｒ、ＡＺＴ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／ＤＲＶ、ＡＺＴ／ＤＲＶ／ｒ、ＡＺＴ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／ＬＰＶ、ＡＺＴ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＺＴ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／ＤＴＧ、ＡＺＴ／ＲＡＬ、ＡＺＴ／ＥＶＧ、ＡＺＴ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＺＴ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＺＴ／マラビロク、ＥＦＶ／ＲＰＶ、ＥＦＶ／ＥＴＶ、ＥＦＶ／ＡＴＶ、ＥＦＶ／ＡＴＶ／ｒ、ＥＦＶ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／ＤＲＶ、ＥＦＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＥＦＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／ＬＰＶ、ＥＦＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＥＦＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／ＤＴＧ、ＥＦＶ／ＲＡＬ、ＥＦＶ／ＥＶＧ、ＥＦＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＥＦＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＥＦＶ／マラビロク、ＲＰＶ／ＥＴＶ、ＲＰＶ／ＡＴＶ、ＲＰＶ／ＡＴＶ／ｒ、ＲＰＶ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／ＤＲＶ、ＲＰＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＲＰＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／ＬＰＶ、ＲＰＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＲＰＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／ＤＴＧ、ＲＰＶ／ＲＡＬ、ＲＰＶ／ＥＶＧ、ＲＰＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＲＰＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＲＰＶ／マラビロク、ＥＴＶ／ＡＴＶ、ＥＴＶ／ＡＴＶ／ｒ、ＥＴＶ／ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／ＤＲＶ、ＥＴＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＥＴＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／ＬＰＶ、ＥＴＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＥＴＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／ＤＴＧ、ＥＴＶ／ＲＡＬ、ＥＴＶ／ＥＶＧ、ＥＴＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＥＴＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＥＴＶ／マラビロク、ＡＴＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＤＲＶ、ＡＴＶ／ＤＲＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＤＴＧ、ＡＴＶ／ＲＡＬ、ＡＴＶ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＴＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／マラビロク、ＡＴＶ／ｒ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒＤＲＶ、ＡＴＶ／ｒＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ｒ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ｒ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒ／ＤＴＧ、ＡＴＶ／ｒ／ＲＡＬ、ＡＴＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ｒ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ｒ／マラビロク、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＤＲＶ、ＡＴＶ／ＣＯＢ／ＩＤＲＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＤＲＶ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＤＴＧ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＲＡＬ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ｒ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ／マラビロク、ＤＲＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＬＰＶ、ＤＲＶ／ＬＰＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＤＴＧ、ＤＲＶ／ＲＡＬ、ＤＲＶ／ＥＶＧ、ＤＲＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＤＲＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／マラビロク、ＤＲＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ｒ／ＬＰＶ、ＤＲＶ／ｒ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ｒ／ＤＴＧ、ＤＲＶ／ｒ／ＲＡＬ、ＤＲＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＤＲＶ／ｒ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／マラビロク、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ、ＤＲＶ／ＣＯＢ／ＩＬＰＶ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＤＴＧ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＲＡＬ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ｒ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＲＶ／ＣＯＢＩ／マラビロク、ＬＰＶ／ｒ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／ＤＴＧ、ＬＰＶ／ＲＡＬ、ＬＰＶ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ＥＶＧ／ｒ、ＬＰＶ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／マラビロク、ＬＰＶ／ｒ／ＬＰＶ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／ｒ／ＤＴＧ、ＬＰＶ／ｒ／ＲＡＬ、ＬＰＶ／ｒ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ｒ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＬＰＶ／ｒ／マラビロク、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＤＴＧ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＲＡＬ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ／ｒ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／ＥＶＧ、ＬＰＶ／ＣＯＢＩ／マラビロク、ＤＴＧ／ＲＡＬ、ＤＴＧ／ＥＶＧ、ＤＴＧ／ＥＶＧ／ｒ、ＤＴＧ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＤＴＧ／マラビロク、ＲＡＬ／ＥＶＧ、ＲＡＬ／ＥＶＧ／ｒ、ＲＡＬ／ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、ＲＡＬ／マラビロク、ＥＶＧ／ｒ、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ、およびＥＶＧ／マラビロクの別個の抗ウイルス薬組み合わせの各薬剤の薬学的有効量と組み合わせて含む別個の組み合わせが提供される。別個の組成物がそれぞれ、薬学的に許容される担体または賦形剤と、別個の実施形態では、本明細書の式および具体例のそれぞれのもの、または薬学的に許容されるその塩を含めた、ＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量と、前の文で列挙された別個の抗ウイルス薬組み合わせの中の各薬剤の薬学的有効量とを含む別個の医薬組成物もまた提供される。個々の抗ウイルス薬組み合わせと、個々のＴＬＲ７調節因子との組み合わせは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、別個の医薬組成物を構成することが理解されている。
【０１９４】
ａ）薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と併用して医薬組成物を調製することができる、またはｂ）本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる、組み合わせの特定の実施形態は、以下の別個の例を含み、この中で「ＴＬＲ７」は、本明細書中に記載のもののそれぞれを含めたＴＬＲ７調節化合物を指す。各組み合わせの範囲内の具体例は、「ＴＬＲ７」が式ＩＩの化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内の１つの具体例は、「ＴＬＲ７」が実施例４の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内の別の具体例は、「ＴＬＲ７」が実施例４９の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内のさらなる具体例は、「ＴＬＲ７」が実施例１１９の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内のさらに別の具体例は、「ＴＬＲ７」が実施例１２０の化合物を表す組み合わせを含む。各場合において、化合物への言及は、化合物または薬学的に許容されるその塩を含むことが理解されている。
【０１９５】
組み合わせは、ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／リルピビリン；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エファビレンツ；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／アタザナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／ダルナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／リルピビリン；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ７／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ７／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ７／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ダルナビル／リトナビル；ＴＬＲ７／ＧＳＫ１２６５７４４／リルピビリン；およびＴＬＲ７／アバカビル／ラミブジンを含む。
【０１９６】
ａ）薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と併用して医薬組成物を調製することができる、またはｂ）本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる４成分の組み合わせの特定の実施形態は、例えば：
ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ドルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／ドルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／エルビテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エムトリシタビン／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エムトリシタビン／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／ＴＤＦ／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ＴＡＦ／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７Ｉ／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／エファビレンツ／アタザナビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／エファビレンツ／ダルナビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／エファビレンツ／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／エファビレンツ／リルピビリン；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エファビレンツ／アタザナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／エファビレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エファビレンツ／アタザナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エファビレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／エファビレンツ／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／エファビレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン；ＴＬＲ７／ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジン；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／リトナビル／ダルナビル；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／コビシスタット／ダルナビル；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／アタザナビル；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／アタザナビル／マラビロク；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／マラビロク／エトラビリン；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／マラビロク／リルピビリン；ＴＬＲ７／マラビロク／ダルナビル／リトナビル；ＴＬＲ７／マラビロク／ダルナビル／コビシスタット；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／ダルナビル／リトナビル／マラビロク；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／ダルナビル／リトナビル／エトラビリン；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／ダルナビル／コビシスタット／エトラビリン；ＴＬＲ７／アタザナビル／リトナビル／エファビレンツ；ＴＬＲ７／アタザナビル／コビシスタット／エファビレンツ；ＴＬＲ７／ラルテグラビル／エトラビリン；ＴＬＲ７／リトナビル／ロピナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／コビシスタット／ロピナビル／ラルテグラビル；ＴＬＲ７／リトナビル／ダルナビル／エトラビリン；ＴＬＲ７／コビシスタット／ダルナビル／エトラビリン；ＴＬＲ７／リトナビル／ロピナビル；およびＴＬＲ７／リトナビル／ロピナビル／マラビロクを含む。
【０１９７】
追加の特定の実施形態は、ａ）本明細書の式および具体例のそれぞれのものを含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、ｂ）薬学的に許容される担体または賦形剤と、ｃ）５つ以上の抗ウイルス剤の組み合わせとの組み合わせを含む。これらの組み合わせは、医薬組成物を調製するために使用することができる、および／または本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる。このような組み合わせは、例えば、各組み合わせにおける個々の実施形態を含めた、本明細書の式および具体例のそれぞれのものを含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を含み、ＴＬＲ７調節化合物は、それぞれ、式ＩＩの化合物、実施例４の化合物、実施例４９の化合物、実施例１１９の化合物、実施例１２０の化合物、および以下のそれぞれ個々の群の中の抗ウイルス剤である：
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／アタザナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／リトナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／リトナビル／ロピナビル／マラビロク；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／リトナビル／ロピナビル／マラビロク；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／エファビレンツ／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ロピナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ラルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＡＦ／エムトリシタビン／コビシスタット／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル；
ＴＤＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル；および
ＴＡＦ／エムトリシタビン／リトナビル／ホスアンプレナビル／マラビロク／ドルテグラビル。
【０１９８】
上記組み合わせのそれぞれにおいて、各組み合わせの特定の薬剤は、当技術分野で公知の任意の薬学的有効量で投与することができる。特定の実施形態では、薬剤は、以下の個々の用量の中にこれらを含む組み合わせで利用される：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量；ＴＡＦ約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、エムトリシタビン約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／用量；エルビテグラビル、例えば、コビシスタットまたはリトナビルなどの促進剤と併用して投与された場合、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量、および促進されていないエルビテグラビル約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ；エファビレンツ約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ／用量；アタザナビル約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量；ダルナビル約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ／用量；ラルテグラビル約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ／用量；リルピビリン約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ／用量（またはリルピビリンＨＣＬとして、約２２．５ｍｇ〜約３２．５ｍｇ／用量）；リトナビル約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／用量；ドルテグラビル約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ／用量、アバカビル約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ／用量、ラミブジン約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量、ＧＳＫ１２６５７４４約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／用量、コビシスタット約１００ｍｇ〜２００ｍｇ／用量、アタザナビル約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ／用量、マラビロク約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量、エトラビリン約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／用量、ロピナビル約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ／用量、ならびにジドブジン約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ／日。
【０１９９】
他の特定の実施形態では、薬剤は、以下の個々の用量の中にこれらを含む組み合わせで利用される：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量；ＴＡＦ約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、エムトリシタビン約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ／用量；エルビテグラビル約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ／用量、例えば、コビシスタットまたはリトナビルなどの促進剤により促進された場合；エファビレンツ約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ／用量；アタザナビル約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量；ダルナビル約７５０ｍｇ〜約８５０ｍｇ／用量；ラルテグラビル約３７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ／用量；リルピビリン約２２ｍｇ〜約２８ｍｇ／用量（またはリルピビリンＨＣＬとして、約２４．５ｍｇ〜約３０．５ｍｇ／用量）；リトナビル約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ／用量；ドルテグラビル約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ／用量、アバカビル約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ／用量、ラミブジン約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量、ＧＳＫ１２６５７４４約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ／用量、コビシスタット約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇ／用量、アタザナビル約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ／用量、マラビロク約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ／用量、エトラビリン約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／用量、ロピナビル約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ／用量、およびジドブジン約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ／日。
【０２００】
さらなる特定の実施形態では、薬剤は、以下の個々の用量の中にこれらを含む組み合わせで利用される：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）約３００ｍｇ／用量；ＴＡＦ約２５ｍｇ／用量または、例えば、コビシスタットもしくはリトナビルなどの促進剤の存在下で１用量あたり約１０ｍｇ、エムトリシタビン約２００ｍｇ／用量；エルビテグラビル約１５０ｍｇ／用量、コビシスタットまたはリトナビルで促進された場合；エファビレンツ約６００ｍｇ／用量；アタザナビル約３００ｍｇ／用量；ダルナビル約８００ｍｇ／用量；ラルテグラビル約４００ｍｇ／用量；リルピビリン約２５ｍｇ／用量（またはリルピビリンＨＣＬとして、約２７．５ｍｇ／用量）；リトナビル約１００ｍｇ／用量；ドルテグラビル約５０ｍｇ／用量、アバカビル約６００ｍｇ／用量、ラミブジン約３００ｍｇ／用量、ＧＳＫ１２６５７４４約３０ｍｇ／用量、コビシスタット約１５０ｍｇ／用量、アタザナビル約３００ｍｇ／用量、マラビロク約１５０ｍｇ／用量、エトラビリン約２００ｍｇ／用量、ロピナビル約４００ｍｇ／用量、およびジドブジン約６００ｍｇ／日。
【０２０１】
式ＩＩ、ならびに実施例４、４９、１１９、１２０、および１２１のもの、または薬学的に許容されるその塩を含めた、上記組み合わせのＴＬＲ７調節化合物は、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／用量で投与することができる。組み合わせのそれぞれの範囲内の他の実施形態は、０．１ｍｇ〜５ｍｇ／用量、２ｍｇ〜６ｍｇ／用量、５ｍｇ〜１０ｍｇ／用量、および１０ｍｇ〜１５ｍｇ／用量の投与量範囲で利用されるＴＬＲ７調節化合物を含む。
【０２０２】
ＴＬＲ７調節化合物に対する用量範囲のそれぞれは、上記で考察された他の組み合わせ薬剤の用量のそれぞれと、医薬組成物および医薬的組み合わせおよびレジメンで組み合わせることができることが理解されている。例えば、実施例４９／ＴＤＦ／エムトリシタビン／ドルテグラビルとして上記に列挙された組み合わせは、１用量あたり０．１ｍｇ〜１５ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり０．１ｍｇ〜１５ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり０．１ｍｇ〜１５ｍｇの実施例４９／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり２ｍｇ〜６ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり２ｍｇ〜６ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり２ｍｇ〜６ｍｇの実施例４９／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり５ｍｇ〜１０ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり５ｍｇ〜１０ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり５ｍｇ〜１０ｍｇの実施例４９／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり１０ｍｇ〜１５ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのドルテグラビル；１用量あたり１０ｍｇ〜１５ｍｇの実施例４９／１用量あたり約２７５ｍｇ〜３２５ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのドルテグラビル；および１用量あたり１０ｍｇ〜１５ｍｇの実施例４９／１用量あたり３００ｍｇのＴＤＦ／１用量あたり２００ｍｇのエムトリシタビン／１用量あたり５０ｍｇのドルテグラビルを含む特定の組み合わせを含む。対応する用量範囲の組み合わせのそれぞれは、本明細書で列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれに対して含まれることが理解されている。対応する組み合わせが意図されており、本段落のそれぞれ特定の組み合わせに対して、実施例４９が、本明細書中に記載の式ＩＩもしくは他の式の、または実施例４、４９、１１９、１２０、および１２１を含めた実施例１から１２１のそれぞれの別の化合物で置き換えられている、対応する組み合わせが存在することが理解されている。同じ大きさの意図された組み合わせが、ＴＬＲ７調節化合物をＨＩＶ薬剤と組み合わせた、上記に列挙された製剤のそれぞれに適用され、組み合わせのそれぞれが本明細書の方法で使用される実施形態が存在することもまた理解されている。
【０２０３】
さらに別の実施形態では、本出願は、
ａ）本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第１の医薬組成物；ならびに
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、インターフェロン、免疫調節性サイトカイン（ＩＬ−７、ＩＬ−１５）、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶのヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤、ならびにこれらの組み合わせを含む第２の医薬組成物を含む、組み合わせ医薬剤を提供する。本明細書の方法において有用なＩＬ−１５の形態は、ヘテロ二量体ｈｅｔＩＬ−１５、組換え型ヒトＩＬ−１５（ｒｈＩＬ１５）を含めた、ヒト天然および組換え型のＩＬ−１５を含む。
【０２０４】
使用、治療方法、医薬組成物、レジメン、およびキットを含めた、「式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量」を含む本明細書の実施形態のそれぞれの範囲内で、別個のさらなる実施形態が想定され、ここでは、すべての他の構成成分または要素は、元の実施形態に対して定義されている通りであり、「式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩」は、別個の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群のそれぞれ、および実施例１から実施例１２４の実施例の個々の化合物のそれぞれから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩であることが理解されている。
【０２０５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発させること
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、ヒトにおいて活性なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されており、方法が、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２０６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、ヒトにおいて活性なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス併用療法の投与により抑制されており、方法が、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２０７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、活性なＨＩＶ複製が抑制されるまで抗レトロウイルス併用療法を投与し、続いて式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０２０８】
抗レトロウイルス併用療法を受けているＨＩＶ感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２０９】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２１０】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２１１】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる別個の方法もまた提供され、別個の方法のそれぞれは、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む。
【０２１２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる別個の方法の群もまた提供され、別個の方法のそれぞれは、実施例１から実施例１２４の化合物の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む。ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる、別個の方法の群の第１のものは、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含み、第２の方法は、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
【０２１３】
例として、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式：
【化２３】
0006522732.tif 000057
を有する実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２１４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式：
【化２４】
0006522732.tif 000058
を有する実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２１５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式：
【化２５】
0006522732.tif 000059
を有する実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２１６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式：
【化２６】
0006522732.tif 000060
を有する実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２１７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２１８】
潜伏リザーバー
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２１９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２２０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる２０の別個の方法もまた提供され、別個の方法のそれぞれは、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む。このような方法の１つは、式ＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含み、別の方法は、式ＩＩＩ（ａ）の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などであることが理解されている。
【０２２１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる別個の方法の群もまた提供され、１２０の別個の方法のそれぞれは、実施例１から１２４の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む。実施例１〜実施例１２４の化合物のそれぞれのうちの１つは、別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第１の方法で使用され、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第２の方法で使用される、などである。
【０２２２】
例えば、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２２３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２２４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２２５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２２６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２２７】
上記で考察されたＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法のそれぞれに対して、式ＩＩまたは実施例４、実施例４９、実施例１１９、実施例１２０、もしくは実施例１２１の参照化合物の薬学的有効量が、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるさらなる実施形態が存在する。方法のそれぞれに対して、式ＩＩまたは実施例４、実施例４９、実施例１１９、実施例１２０、もしくは実施例１２１の参照化合物の薬学的有効量が、４．０ｍｇ〜６．０ｍｇの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるさらなる実施形態が存在する。方法のそれぞれに対して、式ＩＩまたは実施例４、実施例４９、実施例１１９、実施例１２０、もしくは実施例１２１の参照化合物の薬学的有効量が、５．０ｍｇ〜１５．０ｍｇの化合物、または薬学的に許容されるその塩である別の実施形態が存在する。
【０２２８】
本明細書中に記載の方法、組み合わせ、および医薬組成物のそれぞれに対するさらなる実施形態は、潜伏逆転薬物（ｌａｔｅｎｃｙ−ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ）（ＬＲＤ）としても公知の１つまたは複数の潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ−ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（ＬＲＡ）、例えば、ヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）を含めたヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、トリコスタチンＡなど；環状テトラペプチド（例えば、トラポキシンＢなど）およびデプシペプチド；ベンズアミド；求電子性ケトン；脂肪族酸化合物、例えば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸など、ヒドロキサム酸、例えば、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸−ＳＡＨＡ）、ベリノスタット、ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、ベンズアミド（例えば、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、モセチノスタット、４ＳＣ−２０２、アベキシノスタット（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）、ＡＣＴＲ、ＡＣＹ−１２１５、ＡＲ−４２、ＣＧ２００７４５、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＧＡＴＡ、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、ケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）、モセチノスタット、パノビノスタット、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン、ランクス（ｒｕｎｘ）、ＳＢ９３９、スルフォラファン、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＢ、トリコスタチンＣ、トラポキシンＡ、トラポキシンＢ、クラミドシン、ブチレートのナトリウム塩（酪酸ナトリウム）、酪酸、フェニルブチレートのナトリウム塩、フェニル酪酸、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＦＲ９０１２２８、デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ピロキサミド（ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）、アピシジンＢ、アピシジンＣ、ヘルミントスポリウムカルボヌム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎｕｍ）毒素、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−ｌＨ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＦＫ２２８またはｍ−カルボキシケイヒ酸ビス−ヒドロキサミド、ＩＴＦ２３５７、ＭＣＴ−１、ＭＣＴ−３、ＮＨＣ−５１、および本明細書に参照により組み込まれているＡｒｃｈｉｎ  ＭＮら、ＡＩＤＳ、２００９年；１７９９〜８０６頁に開示されたヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物のいずれか；
Ａｋｔ経路調節因子、例えば、ジスルフィラムなど（Ｄｏｙｏｎら、ＡＩＤＳ、２０１３年１月１４日；２７巻（２号）：Ｆ７〜Ｆ１１）；
メチル化阻害剤、例えば、ＤＮＭＴｉ、５−アザ−２’デオキシシチジン（ｄｅｏｘｙｃｉｔｉｄｉｎｅ）（５−アザ−ｄｃ）、デシタビン、ＤＬ−エチオニン、Ｄ−メチオニン、５−アザシチジン、５−アザ−２’デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシチジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２’デオキシシチジン、および５−アザ−２’デオキシシトシン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシトシン、および５−フルオロ−２’デオキシシトシンを含有する短いオリゴヌクレオチド、プロカインアミド、Ｚｅｂｕｌａｒｉｎｅ、ならびに（−）−エピガロカテキン（ｅｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）−３−ガレート；
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）調節因子、例えば、インドラクタム、インゲノールおよびその誘導体、例えば、インゲノールＢ、プロストラチン、ブリオスタチン、ロットレリン、イソキノリンスルホンアミドＨ−７およびその類似体など、４−アミノメチル−１−［２，３−（ジ−ｎ−デシルオキシ）ｎ−プロピル］−４−フェニルピペリジン、フェノチアジン薬剤、タモキシフェン、ケルセチン、ベラパミル、アドリアマイシン、ポリミキシンＢ、ガングリオシド、サンギバマイシン（ｓａｎｇｉｖａｍｙｃｉｎ）、レチナール、スタウロスポリン、アミノアクリジン、スフィンゴシンおよび関係するスフィンゴ脂質；
サイトカインの調節因子、例えば、ＴＮＦ−ｃｔ、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５ＳＡ、Ａｃｒｐ３０、ＡｇＲＰ、アンフィレグリン、アンジオポエチン−１、ＡＸＬ、ＢＤＮＦ、ｂＦＧＦ、ＢＬＣ、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ｂ−ＮＧＦ、ＢＴＣ、ＣＣＬ２８、Ｃｋβ８−１、ＣＮＴＦ、ＣＴＡＣＫ  ＣＴＡＣ、Ｓｋｉｎｋｉｎｅ、Ｄｔｋ、ＥＧＦ、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＮＡ−７８、エオタキシン、エオタキシン−２、ＭＰＩＦ−２、エオタキシン−３、ＭＩＰ−４−α、Ｆａｓ  Ｆａｓ／ＴＮＦＲＳＦ６／Ａｐｏ−ｌ／ＣＤ９５、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−７、ＦＧＦ−９、Ｆｌｔ−３リガンドｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、ＦＫＮまたはＦＫ、ＧＣＰ−２、ＧＣＳＦ、ＧＤＮＦ  Ｇｌｉａｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯ、ＧＲＯ−ａ、ＨＣＣ−４、造血成長因子、肝細胞成長因子、Ｉ−３０９、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−３、ＩＦＮ−γ、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−２、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＧＦＢＰ−６、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−Ｉ  ＳＲ、ＩＬ−ｌａ、ＩＬ−Ｉβ、ＩＬ−１、ＩＬ−１Ｒ４、ＳＴ２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、１−ＴＡＣ、α化学誘引物質、リンホタクチン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＤＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ−Ｉ、ＭＩＰ−Ｉβ、ＭＩＰ−Ｉδ、ＭＩＰ−３ａ、ＭＩＰ−３β、ＭＳＰ−ａ、ＮＡＰ−２、ＮＴ−３、ＮＴ−４、オステオプロテゲリン、オンコスタチンＭ、ＰＡＲＣ、ＰＤＧＦ、Ｐ１ＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＣＦ、ＳＤＦ−１、可溶性糖タンパク質１３０、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ、可溶性ＴＮＦ受容体ＩＩ、ＴＡＲＣ、ＴＥＣＫ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β３、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＮＦ−ａ、ＴＮＦ−β、トロンボポエチン、ＴＲＡＩＬ  Ｒ３、ＴＲＡＩＬ  Ｒ４、ｕＰＡＲ、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−Ｄ；
ＡＶ６の調節因子、ＨＩＶ−１−反応タンパク質因子（ＨＲＦ）、キノリン−８−オール、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、ＰＫＣ４１２、エングレリン（ｅｎｇｌａｒｉｎ）Ａ、オキサリプラチン、１−シンナモイル−３，１１−ジヒドロキシメリアカルピン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｍｅｌｉａｃａｒｐｉｎ）（ＣＤＭ）、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、およびクルクミン（Ｃｕｒ）；
ＢＲＤ４阻害剤、例えば、ＪＱ１（［（Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、ＧＳＫ５２５７６２（ＩＢＥＴまたは（Ｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド）、ＯＴＸ０１５（ＨＹ１５７４３−（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセトアミド）、ＣＰＩ−０６１０、およびＴｅｎ−０１０；ならびに
組換え型ＨＩＶ  Ｔａｔタンパク質などの添加をさらに含む。
【０２２９】
一過性ＨＩＶウイルス血症を誘発させる方法
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２３０】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２３１】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡである血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を有し、方法が、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することによって、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーを超えるＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供される。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも５００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも１，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも２，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。
【０２３２】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、少なくとも３カ月の期間維持し、方法が、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することによって、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーを超えるＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供される。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピー以下のＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも５００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピー以下のＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも１，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピー以下のＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも２，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。
【０２３３】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、１ｍＬあたり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡの血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、少なくとも６カ月の期間維持し、方法が、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与することによって、ヒトにおける血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーを超えるＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供される。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも１，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ濃度を、１ｍＬあたり５０コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡ〜１ｍＬあたり少なくとも２，０００コピーのＨＩＶ−１  ＲＮＡの濃度まで上昇させる、この方法を含む。追加の別個の実施形態は、１ｍＬあたり５０コピー以下のＨＩＶ−１  ＲＮＡのウイルス濃度が、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、少なくともａ）１カ月、ｂ）２カ月、ｃ）３カ月、ｄ）４カ月、ｅ）５カ月、ｆ）６カ月、ｇ）７カ月、ｈ）８カ月、ｉ）９カ月、ｊ）１０カ月、ｋ）１１カ月、およびｌ）１２カ月の間維持されるこれらの方法に対して存在する。追加の別個の実施形態は、１ｍＬあたり５０コピー以下のＨＩＶ−１  ＲＮＡのウイルス濃度が、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、ａ）約１カ月〜約３カ月、ｂ）約２カ月〜約３カ月、ｃ）約３カ月〜約６カ月、ｄ）約６カ月〜約９カ月、ｅ）約６カ月〜約１年、ｆ）約９カ月〜約１年、ｇ）約１０カ月〜約１年、ｈ）約１年〜約１年と３カ月、ｉ）約１年〜約１年と６カ月、ｊ）約１年〜約１年と９カ月、およびｋ）約１年〜約２年の期間の間維持されるこれらの方法に対して存在する。
【０２３４】
ウイルス学的に抑制された、上記のＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法の範囲内で、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つ、もしくは実施例１から１２４から選択される個々の化合物の１つから選択されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む別個の追加の実施形態が存在する。
【０２３５】
一例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２３６】
別の例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２３７】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法のそれぞれの範囲内の別個のさらなる実施形態は、抗レトロウイルス併用療法が、本明細書で列挙された抗レトロウイルス剤の組み合わせのそれぞれから選択される方法を含み、ここでは、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の使用の組み合わせは別個の実施形態を構成する。
【０２３８】
一例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２３９】
一例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２４０】
追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４９の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。他の別個の実施形態は、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、それぞれの抗レトロウイルス併用療法および表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａ、１１Ｂ、１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａ、１４Ｂ、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ａ、１６Ｂ、１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ、１８Ｂ、１９Ａ、１９Ｂ、２０Ａ、２０Ｂ、２１Ａ、２１Ｂ、２２Ａ、２２Ｂ、２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２５Ａ、２５Ｂ、２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｃ、２６Ｄ、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２７Ｄ、２８Ａ、２８Ｂ、２８Ｃ、２８Ｄ、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｃ、２９Ｄ、３０Ａ、３０Ｂ、３０Ｃ、３０Ｄ、３１Ａ、３１Ｂ、３２Ａ、３２Ｂ、３３Ａ、３３Ｂ、３４Ａ、３４Ｂ、３５Ａ、３５Ｂ、３６Ａ、３６Ｂ、３７Ａ、３７Ｂ、３８Ａ、３８Ｂ、３９Ａ、３９Ｂ、４０Ａ、４０Ｂ、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５（まとめて「表１Ａから６５」または「表１Ａ〜６５」と呼ばれる）で組み合わせたＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量を受けており、表の中の別個の組み合わせのそれぞれの投与が、別個の方法を構成する、方法を含む。
【０２４１】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦまたはＴＡＦの薬学的有効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２４２】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦまたはＴＡＦの薬学的有効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２４３】
追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、組み合わせ抗レトロウイルス表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、組み合わせ抗レトロウイルス表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４９の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。
【０２４４】
他の別個の実施形態は、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させる方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、それぞれの抗レトロウイルス併用療法および表１Ａから６５において組み合わせたＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量を受けており、表の中の別個の組み合わせのそれぞれの投与が、別個の方法を構成する、方法を含む。
【０２４５】
ヒト／潜伏リザーバー内の遺伝子発現を強化すること
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２４６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２４７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２４８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染したＴ細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２４９】
ａ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する；ｂ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する；およびｃ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染したＴ細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する別個の方法であって、それぞれが、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを個々に含む方法もまた提供される。このような方法の１つは、式ＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含み、別の方法は、式ＩＩＩ（ａ）の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などであることが理解されている。
【０２５０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する別個の方法であって、それぞれが、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もまた提供される。
【０２５１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する別個の方法の群であって、別個の方法それぞれが、実施例１から実施例１２４の化合物の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法の群もまた提供される。実施例１〜実施例１２４の化合物のそれぞれのうちの１つが、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第１の方法で使用され、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第２の方法で使用される、などである。
【０２５２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２５９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。このような方法の１つは、式ＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含み、別の方法は、式ＩＩＩ（ａ）の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などであることが理解されている。
【０２６０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する別個の方法であって、それぞれが、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もまた提供される。
【０２６１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する別個の方法の群であって、別個の方法のそれぞれが、実施例１から実施例の化合物の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法の群もまた提供される。実施例１〜実施例１２４の化合物のそれぞれのうちの１つが、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶを強化する別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第１の方法で使用され、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第２の方法で使用される、などである。
【０２６２】
例えば、提供される方法の１つは、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法である。
【０２６３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２６４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２６５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２６６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する方法であって、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２６７】
本明細書中に記載のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの個々の用量を含み、この用量は、毎日、１回用量または分割用量で、例えば、一日２回、一日３回、もしくは一日４回送達され得る。一日用量の範囲は、０．１ｍｇ〜３ｍｇ、２ｍｇ〜６ｍｇ、４ｍｇ〜６ｍｇ、６ｍｇ〜８ｍｇ、８ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１４ｍｇ〜１６ｍｇ、１６ｍｇ〜１８ｍｇ、１８ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２２ｍｇ、２２ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、２．５ｍｇ〜７．５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、７．５ｍｇ〜１２．５ｍｇ、１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１２．５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１５ｍｇ〜２０ｍｇ、１７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、および２０ｍｇ〜２５ｍｇを含む。本明細書の治療方法、医薬的組み合わせ、および医薬組成物または製剤のそれぞれは、本明細書の式および具体例のそれぞれのものを含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量が、それぞれ別個の実施形態では、前の文で列挙された個々の用量範囲の１つを含む、２１のさらなる実施形態を含む。本明細書中に記載のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の個々の一日用量は、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６．０ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、および２５ｍｇの個々の用量を含む。本明細書の治療方法、医薬的組み合わせ、および医薬組成物または製剤のそれぞれは、本明細書の式および具体例のそれぞれのものを含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量が、それぞれ別個の実施形態では、前の文で列挙された個々の用量の１つを含む、４９のさらなる実施形態を含む。
【０２６８】
ＨＩＶ感染症の治療方法
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２６９】
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分な、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第２のレベルが、第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含むステップを含む方法もまた提供される。
【０２７０】
ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度の第２のレベルが、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む方法を含む、さらなる実施形態が存在する。方法のそれぞれの範囲内の追加の別個の実施形態は、第２のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルが、ａ）４０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｂ）３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｃ）２０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｄ）１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｅ）５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｆ）３コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；および０．５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む、記載の方法を含む。
【０２７１】
ＨＩＶ感染症を治療する上記方法のそれぞれの範囲内で、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つ、もしくは実施例１から１２４から選択される個々の化合物の１つから選択されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む、別個の追加の実施形態が存在する。
【０２７２】
抗レトロウイルス剤とＴＬＲ７調節因子を組み合わせたＨＩＶ治療
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２７３】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の上記治療方法の範囲内で、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つ、もしくは実施例１から１２４から選択される個々の化合物の１つから選択されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む、別個の追加の実施形態が存在する。
【０２７４】
一例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２７５】
別の例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２７６】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療のための上記方法のそれぞれの範囲内の別個のさらなる実施形態は、抗レトロウイルス併用療法が、本明細書で列挙された抗レトロウイルス剤の組み合わせのそれぞれから選択される方法を含み、ここでは、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の組み合わせの使用は別個の実施形態を構成する。
【０２７７】
一例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２７８】
一例として、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０２７９】
追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４９の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。他の別個の実施形態は、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、表１Ａから６５において組み合わせられたそれぞれの抗レトロウイルス併用療法およびＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量を受けており、表の中の別個の組み合わせのそれぞれの投与が別個の方法を構成する、方法を含む。
【０２８０】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦまたはＴＡＦの薬学的有効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２８１】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、ＴＤＦまたはＴＡＦの薬学的有効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０２８２】
追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、組み合わせ抗レトロウイルス表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が組み合わせ抗レトロウイルス表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの実施例４９の化合物と併用してＨＩＶ−１に感染したヒトに投与される上記方法を含む。他の別個の実施形態は、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶに感染したヒトが、表１Ａから６５において組み合わせられたそれぞれの抗レトロウイルス併用療法およびＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量を受けており、表の中の別個の組み合わせのそれぞれの投与が別個の方法を構成する、方法を含む。
【０２８３】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第２のレベルが、第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含むステップと、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０２８４】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第２のレベルが、第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含むステップと、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０２８５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第２のレベルが、第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含むステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０２８６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ｃ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、特定されたレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０２８７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２８８】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒト血漿中のＨＩＶレベルを、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２８９】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ｃ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｄ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つ、もしくは実施例１から１２４から選択される個々の化合物の１つから選択されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２９０】
ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップとを含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンおよびＴＬＲ７調節化合物の両方が毎日ヒトに投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する本明細書のこれらの方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンが毎日ヒトに投与され、ＴＬＲ７調節化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するこれらの方法のそれぞれの範囲内の別個の追加の実施形態は、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンを毎日ヒトに投与し、ＴＬＲ７調節化合物を、２日毎に１もしくは２回、または３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４５日もしくは６０日毎に１もしくは２回、ヒトに投与することを含む。
【０２９１】
それぞれが、第２のステップにおいて、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群の１つもしくは複数の別個の化合物、または薬学的に許容されるその塩を利用する、上記方法の範囲内の別個の方法もまた提供される。このような方法の１つは、上に記載されている通りであり、第２のステップにおいて、式ＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量がヒトに投与され、別の方法は、式ＩＩＩ（ａ）の薬学的有効量をＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
【０２９２】
それぞれが、第２のステップにおいて、実施例１から１２４の化合物の群より選択される別個の化合物、または薬学的に許容されるその塩を利用する、上記方法の範囲内の別個の方法の群もまた提供される。このような方法の１つは、上に記載されている通りであり、第２のステップにおいて、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量がヒトに投与され、別の方法は、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
【０２９３】
例として、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２９４】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２９５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２９６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２９７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０２９８】
第１のステップが、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で、ヒトの血液または血漿中の検出可能レベル未満のＨＩＶレベルが、５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む方法を含む、さらなる実施形態が存在する。方法のそれぞれの範囲内の追加の別個の実施形態は、ヒトの血液または血漿中の検出可能レベル未満のＨＩＶレベルが、ａ）４０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｂ）３０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｃ）２０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｄ）１０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｅ）５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；ｆ）３コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；１コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌ；および０．５コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡ／ｍｌの血漿中ウイルス量（ＶＬ）を含む、記載の方法を含む。
【０２９９】
血液または血漿中のＨＩＶ  ＲＮＡ濃度を決定するのに有用な非限定的なアッセイとして、ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡＭＰＬＩＣＯＲ  ＨＩＶ−１モニター試験、ｖ１．５（５０〜７５０，０００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１  ＲＮＡを定量化）、ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０（２０〜１０，０００，０００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１  ＲＮＡを定量化する）、Ａｂｂｏｔｔ  ＲｅａｌＴｉｍｅ  ＨＩＶ−１アッセイ（ヒト血漿中４０から１０，０００，０００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１の定量化）、または超高感度シングルコピー定量的ＰＣＲアッセイ（ＳＣＡ、ｉＳＣＡ、またはｇＳＣＡ）が挙げられる。他の有用なアッセイとして、ＶＥＲＳＡＮＴ（登録商標）ＨＩＶ−１  ＲＮＡ１．０Ａｓｓａｙ（ｋＰＣＲ）、ＮｕｃｌｉＳＥＮＳ  ＥａｓｙＱ（登録商標）ＨＩＶ−１  ｖ２．０アッセイ、およびＡＰＴＩＭＡ（登録商標）ＨＩＶ−１  ＲＮＡ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓａｙが挙げられる。
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために含まれている抗レトロウイルス併用療法および組成物は、市販の製品を含む：
ａ）ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤（エルビテグラビル１５０ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；
ｂ）ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）錠剤（エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；
ｃ）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）錠剤（エファビレンツ６００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；
ｄ）ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）錠剤（２００ｍｇのエムトリシタビン、２５ｍｇのリルピビリン、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；
ｅ）ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）錠剤（Ｅｑ．６００ｍｇの基剤硫酸アバカビル、３００ｍｇのラミブジン）；
ｆ）ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）錠剤（１５０ｍｇのラミブジン、３００ｍｇのジドブジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；および
ｇ）ＴＲＩＶＩＲ（登録商標）錠剤（Ｅｑ．３００ｍｇの基剤硫酸アバカビル、１５０ｍｇのラミブジン、３００ｍｇのジドブジン）。
【０３００】
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために、以下の抗レトロウイルス薬組み合わせも含まれる：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩。
【０３０１】
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために、以下の抗レトロウイルス薬組み合わせも含まれる：
ａ）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩、例えば、硫酸アタザナビルなど、および
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット。
【０３０２】
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために、ａ）薬学的有効量のＴＤＦ、ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン、ならびにｃ）薬学的有効量の、エファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、およびチプラナビルの群より選択される化合物、の抗レトロウイルス薬組み合わせも含まれる。
【０３０３】
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために、ａ）薬学的有効量のＴＡＦ、ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン、ならびにｃ）薬学的有効量の、エファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、およびチプラナビルの群より選択される化合物、の抗レトロウイルス薬組み合わせも含まれる。
【０３０４】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップ
を含む方法もまた提供される。
【０３０５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）１つまたは複数の抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０３０６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３０７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｃ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３０８】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３０９】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３１０】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３１１】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３１２】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｃ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３１３】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する、本明細書中に記載の方法のそれぞれの範囲内で、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）、および実施例１から１２４から選択される個々の化合物のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む群より選択される、さらなる別個の実施形態が存在する。
【０３１４】
抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップとを含む、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンと、ＴＬＲ７調節化合物との両方が毎日ヒトに投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療する本明細書のこれらの方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンが毎日ヒトに投与され、ＴＬＲ７調節化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するこれらの方法のそれぞれの範囲内の別個の追加の実施形態は、抗レトロウイルス剤またはｃＡＲＴレジメンを毎日ヒトに投与し、ＴＬＲ７調節化合物を、２日毎に１もしくは２回、または３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４５日または６０日毎に１もしくは２回、ヒトに投与することを含む。
【０３１５】
ｃＡＲＴの組み合わせおよびレジメン
上記治療方法のそれぞれは、抗レトロウイルス化合物、または薬学的に許容されるその塩の組み合わせを利用することができる。これらの治療方法で使用することができる抗レトロウイルス剤の特定の用量範囲の組み合わせの例が以下の表に含まれている。本明細書の治療方法を実施する上で、各組み合わせに対して列挙された抗レトロウイルス剤は、単一の医薬組成物で一緒に投与してもよいし、または分割された形態、例えば、１薬剤あたり単一の錠剤もしくは経口用液剤などで投与されてもよいし、または異なる群の薬剤を組み合わせた異なる医薬組成物で投与されてもよいことが理解されている。列挙された各薬剤の量は、各薬剤の一日投与量であることを意図されるが、一日投与量は、本発明の治療方法において、それを必要とするヒトに、一日あたり各薬剤の単回用量として投与されてもよいし、または分割されて、一日あたり複数回用量で投与され、例えば、一日用量を、２、３、もしくは４回の分割用量に分割して、毎日２回、毎日３回、もしくは毎日４回のレジメンで投与されてもよい。
【０３１６】
以下の医薬組成物表のそれぞれに列挙された薬剤の組み合わせは、本明細書の方法のそれぞれにおいて使用することができる。本明細書で考察された個々の方法のそれぞれに対して、以下の医薬組成物表に列挙された医薬的組み合わせのそれぞれが、個々の方法のそれぞれにおいて使用される別個の方法が存在することが理解されている。例えば、組み合わせ例Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、およびＡ−８として列挙された医薬剤の組み合わせを、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物と併用して、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を上に記載されている通り治療する８つの別個の方法が組み合わせ抗レトロウイルス表Ａにおいて提供されている。
【０３１７】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ａ
エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）、およびＴＤＦまたはＴＡＦを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表２】
0006522732.tif 000061
【０３１８】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｂ
エムトリシタビンおよびＴＤＦまたはＴＡＦを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表３】
0006522732.tif 000062
【０３１９】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｃ
エムトリシタビン、ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびラルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表４】
0006522732.tif 000063
【０３２０】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｄ
エムトリシタビン、ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびドルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表５】
0006522732.tif 000064
【０３２１】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｅ
リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、およびＴＤＦまたはＴＡＦを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表６】
0006522732.tif 000065
【０３２２】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｆ
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびＴＤＦまたはＴＡＦを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表７】
0006522732.tif 000066
【０３２３】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｇ
コビシスタット有りおよび無しで、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｒｅｇｒａｖｉｒ）、エムトリシタビン、およびＴＡＦを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表８】
0006522732.tif 000067
【０３２４】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｈ
硫酸アタザナビルおよびコビシスタットを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表９】
0006522732.tif 000068
【０３２５】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｉ
アバカビル（例えば、硫酸アバカビルとして投与される）、ラミブジン、および、場合によって、ドルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表１０】
0006522732.tif 000069
【０３２６】
組み合わせ抗レトロウイルス表Ｊ
ダルナビル（例えば、Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標）錠剤または経口用液剤として投与される）およびリトナビルまたはコビシスタットを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる：
【表１１】
0006522732.tif 000070
【０３２７】
上記の組み合わせ抗レトロウイルス表ＡからＪの組み合わせのそれぞれにおいて、関連するそれぞれの範囲内で、エルビテグラビルおよびコビシスタット構成成分が、それぞれ、独立して、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、および２００ｍｇ用量で存在し、エムトリシタビン構成成分が、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、および２５０ｍｇ用量で存在し、ラルテグラビル構成成分が、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、および４５０ｍｇ用量で存在し、ドルテグラビル構成成分が、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、および７５ｍｇ用量で存在し、リルピビリンＨＣｌ構成成分が、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、および３０ｍｇ用量で存在し、エファビレンツおよびアバカビル構成成分が、それぞれ、独立して、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、および７００ｍｇ用量で存在し、硫酸アタザナビルおよびラミブジン構成成分が、それぞれ、独立して、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、および３５０ｍｇ用量で存在し、ダルナビルが、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、および１，０００ｍｇ用量で存在し、リトナビル構成成分が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇ用量で存在し、ＴＤＦが、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、および３５０ｍｇ用量で存在し、ＴＡＦが、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、および３０ｍｇ用量で存在する具体例が挙げられる。
【０３２８】
ウイルス血症およびＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させること
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させる方法であって、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０３２９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させる方法であって、ＨＩＶに感染したヒトが、１つまたは複数の抗ウイルス剤を用いた治療を受けており、方法が、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３３０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０３３１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、式ＩＩの化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３３２】
抗レトロウイルス併用療法を受けている、ＨＩＶ感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、式ＩＩの化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、抗レトロウイルス併用療法を受けている、ＨＩＶ感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３３３】
高活性抗レトロウイルス療法を受けている、ＨＩＶ感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、式ＩＩの化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、高活性抗レトロウイルス療法を受けている、ＨＩＶ感染したヒトに投与するステップを含む方法がさらに提供される。
【０３３４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させ、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる別個の方法であって、それぞれが、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もまた提供される。
【０３３５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させ、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる別個の方法の群であって、別個の方法のそれぞれが、実施例１から１２４の１２４の化合物から選択される１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法の群もまた提供される。実施例１〜実施例１２４の化合物のそれぞれのうちの１つは、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる、別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第１の方法で使用され、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第２の方法で使用される、などである。
【０３３６】
例えば、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０３３７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３３８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３３９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３４０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３４１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトの投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０３４２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを、５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）である第１のレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを、第１のレベル未満である第２のレベルに低下させるステップを含む第２のステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３４３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０３４４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを、５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）である第１のレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントを、第１のレベル未満である第２のレベルに低下させるステップを含む第２のステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３４５】
上に記載されている方法のそれぞれの範囲内の、それぞれの一実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる指定された方法は、それぞれ、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの慢性セットポイントの第２のレベルが、ａ）４０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｂ）３０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｃ）２０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｄ）１０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｅ）５コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｆ）３コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｇ）１コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｈ）０．５コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；ｉ）０．３コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）；およびｊ）０．１コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／血漿（ｍｌ）であるヒトの血漿中濃度である、記載の方法を含む、追加の別個の実施形態も提供される。
【０３４６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる上記方法のそれぞれの範囲内で、それぞれが、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）、または薬学的に許容されるその塩の群の１つの別個の化合物を、ヒトに投与するステップを第２のステップに含む、別個の実施形態もまた提供される。このような方法の１つは、上に記載されている通りであり、第２のステップにおいて、ヒトに、式ＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量が投与され、別の方法は、ＨＩＶに感染したヒトに、式ＩＩＩ（ａ）の薬学的有効量を投与するステップを含む、などである。
【０３４７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる上記方法の範囲内で、それぞれが第２のステップにおいて、実施例１から１２４の群より選択される１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を利用する、別個の方法の群もまた提供される。このような方法の１つは、上に記載されている通りであり、第２のステップにおいて、ヒトに、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量が投与され、別の方法は、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
【０３４８】
例えば、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ｃ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｄ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０３４９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ｃ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｄ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３５０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０３５１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｂ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、化合物例１２０、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０３５２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、
ｃ）ヒトの血液または血漿中のＨＩＶレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、
ｄ）第１のステップに続く第２のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、化合物例１２１、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第２のステップと
を含む方法が提供される。
【０３５３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させるために上記に列挙された方法のそれぞれにおいて、第１のステップの検出可能なレベルが、ヒトの血漿中５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡ／ｍＬの濃度である、さらなる実施形態が存在する。
【０３５４】
免疫活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させること
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０３５５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３５６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。このような方法の１つは、式ＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含み、別の方法は、式ＩＩＩ（ａ）の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などであることが理解されている。
【０３５７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる別個の方法であって、それぞれが、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もまた提供される。
【０３５８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性と、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させることとの別個の方法の群であって、それぞれが、実施例１から１２４から選択される１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、別個の方法の群もまた提供される。実施例１〜実施例１２４の化合物のそれぞれのうちの１つは、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第１の方法で使用され、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第２の方法で使用される、などである。
【０３５９】
例えば、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０３６０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３６１】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３６２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３６３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法であって、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３６４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる方法のそれぞれの範囲内で、免疫細胞活性がそれぞれ、さらなる実施形態のそれぞれでは、ａ）形質細胞様の樹状細胞（ＰＤＣ）活性、ｂ）Ｂ細胞活性；ｃ）Ｔ細胞活性、ｄ）ＣＤ４  Ｔ細胞活性、ｅ）ＣＤ８  Ｔ細胞活性、およびｆ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、インバリアントＮＫ  Ｔ細胞活性、単球／マクロファージ活性の群より選択される活性の１つである、さらなる別個の実施形態が存在する。
【０３６５】
抗ウイルス薬の効力を強化すること
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、抗ウイルス剤の薬学的有効量とを、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３６６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、２つ以上の抗ウイルス剤の効力を強化する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、２つ以上の抗ウイルス剤のそれぞれの薬学的有効量とを、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３６７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法の範囲内で、別個の実施形態は、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法を含む。
【０３６８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、抗ウイルス剤の薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量とを、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法の範囲内の別個の実施形態は、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法を含む。
【０３６９】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法であって、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量、抗ウイルス剤の薬学的有効量およびリトナビルの薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法の範囲内の別個の実施形態は、ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法を含む。
【０３７０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する上記方法の追加の別個の実施形態は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される方法を含む。ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する上記方法の追加の別個の実施形態は、式ＩＩの化合物が、それぞれ、実施例１から１２４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法を含む。
【０３７１】
抗ウイルス剤の効力を強化することとは、同じ投与量またはレジメンの抗ウイルス剤を単独で投与することにより達成されるものよりも大きな抗ウイルス活性を、抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物を投与することにより、ＨＩＶに感染したヒトにおいて達成することを指す。抗ウイルス剤の効力を強化することは、同じ投与量またはレジメンの抗ウイルス剤を単独で投与することにより達成されるものより低いウイルスのセットポイントまたはより低いウイルス量を、抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物を投与することにより、ＨＩＶに感染したヒトにおいて達成すること、ならびにより低い用量の抗ウイルス剤の投与を介して、ヒトにおいて所望のウイルスのセットポイントまたはウイルス量を達成することを含む。抗ウイルス剤の効力を強化することはまた、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ感染症の排除を達成することも含む。
【０３７２】
ＴＬＲ７調節化合物は、本明細書の方法で使用することによって、表ＡからＪに列挙されたものを含めた組み合わせ抗ウイルス剤の効力を強化することができる。ＴＬＲ７調節化合物と活性が強化され得る組み合わせ抗ウイルス剤の組み合わせは、表１Ａから６５の中に見られるものを含む。
【０３７３】
ＨＩＶワクチン
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）ＨＩＶワクチンの薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０３７４】
本明細書で使用する場合、「ＨＩＶワクチン」という用語は、ＨＩＶ感染症を有さないヒトをウイルスに罹ることから守る、またはＨＩＶに感染した人間、もしくは後にＨＩＶに罹る人間に対して治療効果を有し得るワクチンを指す。レシピエントの免疫系を攻撃するために使用することができるワクチンとして、ＨＩＶ  ＤＮＡワクチン、生ベクターワクチン、ウイルスタンパク質またはウイルスペプチドワクチン、およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）ワクチンが挙げられる。
【０３７５】
本明細書中に記載のＴＬＲ７調節化合物はまた、本明細書の方法において、ＨＩＶワクチン、例えば、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン（サブユニットタンパク質ｇｐ１２０、ｇｐ１４０、およびｇｐ１６０、ＨＩＶ−１抗原をコードしている生ベクターワクチン、例えば、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｔａｔ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、および抗原性タンパク質の群より選択されるものなど、改変体およびその融合タンパク質を含む）、不活化ワクチン、修飾エンベロープワクチン、レプリコン（ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、アデノウイルス随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含む、自己相補性アデノ随伴ウイルス（ｓｃＡＡＶ）、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）レプリコン系を含む）、ＤＮＡワクチン、ワクチン組み合わせ、およびウイルス様粒子ワクチン（偽ビリオンワクチン）と併用して投与することができる。組換え型ＨＩＶワクチンは、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、またはアデノ随伴ウイルス、ならびにサイトメガロウイルス、ｃａｒｙｎｐｏｘ、風疹、ポリオウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、レンチウイルス、サルモネラ、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、およびＳｅｎｄａｉベクターから育てたものを含めた、当技術分野で公知のワクチンウイルスベクタープラットフォームを使用して生成することができる。
【０３７６】
本明細書の方法と共に使用するためのＨＩＶワクチンの例として、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ  ＭＮ１２０ＴＭＧ（ｖＣＰ２０５）、ｒｇｐ１２０、モノマーｇｐ１２０、トリマーｇｐ１２０、ｇｐ１２０モノマー＋ｇｐ１２０トリマー、ＭＮ  ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１およびＧＮＥ８  ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）、ＡＬＶＡＣ＋ｇｐ１２０／ＭＦ５９、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ  ＭＮ１２０ＴＭＧ（ｖＣＰ２０５）、ＡＬＶＡＣ（２）１２０（Ｂ、ＭＮ）ＧＮＰ（ｖＣＰ１４５２）、ＡＬＶＡＣ（１）１２０（Ｂ、ＭＮ）ＧＮＰ（ｖＣＰ１４３３）、ＡＬＶＡＣ−ＨＩＶ＋ＡＩＤＳＶＡＸ（登録商標）Ｂ／Ｅ、ＡＬＶＡＣ  ＶＩＨ１４３３、ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｂ、ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ、ｔｇＡＡＣ０９（Ｇａｇ−ＰＲ−ＲＴ  ＡＡＶ  ＨＩＶワクチン）、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、Ａｄ３５−ＥＮＶ、ＳｅＶ−Ｇ（ＮＰ）ワクチン、ＥＮ４１−ＦＰＡ２  ＨＩＶ、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、Ａｄ４−ＥｎｖＣ１５０、ＧＳＫ６９２３４２、ＧＳＫ７３２４６１、ＧＳＫ７３２４６２、ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  Ｇａｇ、ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ、ＪＳ７  ＤＮＡ、ｐＧＡ２／ＪＳ７、Ｓｕｂ  Ｃ  ｇｐ１４０、トリマーｇｐ１４０、トリマーｇｐ１４０＋モノマーｇｐ１２０、トリマーｇｐ１４０＋トリマーｇｐ１２０、トリマーｇｐ１４０＋モノマーｇｐ１２０＋トリマーｇｐ１２０、ＴＢＣ−Ｍ４、ＭＶＡ−ｎｅｆ、ｒＭＶＡ−ＨＩＶ（ｅｎｖ／ｇａｇ［ＴＢＣ−Ｍ３５８］、ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ［ＴＢＣ−Ｍ３３５］、ｒＦＰＶ−ＨＩＶ（ｅｎｖ／ｇａｇ［ＴＢＣ−Ｆ３５７］、ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ［ＴＢＣ−Ｆ３４９］、ＴＢＣ−３Ｂ、ＡＤＶＡＸ  ｅ／ｇ＋ＡＤＶＡＸ  ｐ／Ｎ−ｔ（ＡＤＶＡＸ）、ＭＶＡ−Ｃ＋ｇｐ１４０／ＭＦ５９、ＤＮＡ−Ｃ、ＤＮＡ−Ｃ２、ＭＶＡ−Ｃ、ＭＶＡ  ＨＩＶ−Ｂ（ＭＶＡＴＧ１７４０１）、ＭＶＡ−ｍＢＮ１２０Ｂ、ＭＦ５９、ＭＴＰ−ＰＥ／ＭＦ５９、ＤＮＡ−Ｃ２＋ＭＶＡ−Ｃ、ＤＮＡ−Ｃ２＋ＭＶＡ−Ｃ＋ｇｐ１４０／ＭＦ５９、ＮＹＶＡＣ、ＮＹＶＡＣ−Ｂ／ｒＡｄ５、ｒＡｄ５／ＮＹＶＡＣ−Ｂ  ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ＋ＮＹＶＡＣ＋ｇｐ１２０、ＮＹＶＡＣ＋ｇｐ１２０、Ａｄ２６、Ａｄ２６．ＥＮＶＡ．０１（ｒＡｄ２６）、ＭＶＡ、Ａｄ２６／ＭＶＡ、ＨＩＶ  ｇｐ４１、ＨＩＶ  ｇｐ４１モノマー、ＨＩＶ  ｇｐ４１トリマー、ｇｐ１２０、ｇｐ１４０、ｇｐ１６０、ＰＥＮＮＶＡＸ（登録商標）−Ｂ  ＨＩＶワクチン、ＰＥＮＮＶＡＸ−Ｇ  ＤＮＡ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ  ＣＶＤ  ９０８−ＨＩＶ−１  ＬＡＩ  ｇｐ１２０（ＶＶＧ２０３）、ＨＩＶ−１ＭＮ、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１ＭＮ、ＶＲＣ４３０２、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ０１６−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ００９−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ００９−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＡＤＶ０１４−００−ＶＰ、ｇｐ１６０  ＭＮ／ＬＡＩ−２、ＶＲＣ−ＨＩＶＡＤＶ０２７−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＡＤＶ０３８−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ０４４−００−ＶＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶＤＮＡ０１６−０��−ＶＰ、ＶＲＣ  ｒＡｄ５ワクチン（ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ／ｅｎｖＡ／Ｂ／Ｃ）、ＨＩＶ−ｖ、ＬＩＰＯ−４、ＬＩＰＯ−５、ＬＩＰＯ−６Ｔ、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクター化（Ｖｅｃｔｏｒｅｄ）ＨＩＶ−１（ＡＤＭＶＡ）、ＣＴＬ  ＭＥＰ／ＲＣ５２９−ＳＥ／ＧＭ−ＣＳＦ（ＣＴＬ  ＭＥＰ）、ＡＶＸ１０１、ＲＥＭＵＮＥ（登録商標）ＨＩＶ−１イムノゲン、ＨＩＶ  ｐ２４／ＭＦ５９、ＨＩＶ−１  ｐ２４（ｇａｇ）、ＨＩＶ  ＳＦ２  ｇｐ１２０／ＭＦ５９、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１  ＳＦ−２（ｇｐ１２０）、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１  ＳＦ−２、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＳＣＢａＬ／Ｍ９、ＤＮＡ  Ｎａｔ−Ｂ  ｅｎｖ、ＮＹＶＡＣ  Ｎａｔ−Ｂ  ｅｎｖ、ＤＮＡ  ＣＯＮ−Ｓ  ｅｎｖ、ＮＹＶＡＣ  ＣＯＮ−Ｓ  ｅｎｖ、ＤＮＡモザイクｅｎｖ、ＮＹＶＡＣモザイクｅｎｖ、ｒＡｄ５  ｅｎｖ  Ａ、ｒＡｄ５  ｅｎｖ  Ｂ、ｒＡｄ５  ｅｎｖ  Ｃ、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ、ＧＥＮＥＶＡＸ−ＨＩＶ（ＡＰＬ４００−００３）、ｒＭＶＡ−ＨＩＶ（ｒＭＶＡ−ＨＩＶ  ｅｎｖ／ｇａｇ＋ｒＭＶＡ−ＨＩＶ  ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ）、ｒＦＰＶ−ＨＩＶ（ｒＦＰＶ−ＨＩＶ  ｅｎｖ／ｇａｇ＋ｒＦＰＶ−ＨＩＶ  ｔａｔ／ｒｅｖ／ｎｅｆ−ＲＴ）、ＨＩＶ−１  ｇａｇ  ＤＮＡおよびＩＬ−１２  ＤＮＡアジュバント、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ＤＮＡ  ＨＩＶＩＳ、ＨＩＶＩＳ  ０３  ＤＮＡ、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥｎｖＤＮＡ、ＰｏｌｙＥｎｖ１、ＥｎｖＰｒｏ、ＳＡＡＶＩ  ＤＮＡ−Ｃ２、ＳＡＡＶＩ  ＭＶＡ−Ｃ、ＨＩＶ−１  Ｃ４−Ｖ３多価ペプチド、ＥＰ  ＨＩＶ−１０４３、ＥＰ  ＨＩＶ−１０９０、ＨＩＶ−ＭＡＧ、ＣＮ５４ｇｐ１４０、ＣＮ５４ｇｐ１４０／ＧＬＡ−ＡＦ、ＨＩＶ  ＤＮＡプラスミド／組換え型鶏痘ベクター、ＨＩＶ６２Ｂ、ＭＶＡ／ＨＩＶ６２、ｐＧＡ２／ＪＳ７  ＤＮＡ／ＭＶＡ／ＨＩＶ６２、ＶＳＶ−Ｉｎｄｉａｎａ  ＨＩＶ  ｇａｇ、ＭＲＫＡｄ５（クレードＢ）、クレードＢ  ｇａｇ  ＤＮＡ／ＰＬＧ、ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ、ｅｎｖ  ＤＮＡ／ＰＬＧ、ＧＥＯ−Ｄ０３  ＤＮＡ、三価ＭＲＫＡｄ５  ＨＩＶ−１  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ、ＨＩＶＡＣ−１ｅ、ＭＶＡ．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｐＳＧ２．ＨＩＶｃｏｎｓｖ  ＤＮＡ、電気穿孔されたｐＳＧ２．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｐＨＩＳ−ＨＩＶ−ＡＥ、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、Ａｄ５．ＥＮＶＡ．４８  ＨＩＶ−１、Ａｄ２６．ＥＮＶＡ．０１  ＨＩＶ−１、ＮｅｆＴａｔ、ｇｐ１２０Ｗ６１Ｄ、Ｐｒｏｆｅｃｔｕｓ  ＨＩＶ  ＭＡＧ  ｐＤＮＡ、ｐＧＡ２／ＪＳ２プラスミドＤＮＡ、ＣｈＡｄＶ６３．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／ＮｅｆＴａｔ／ＡＳ０２Ａ、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ、ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１ＭＮ一価オクタマーＶ３ペプチドワクチン、ＨＩＶ−１  Ｃ４−Ｖ３多価ペプチドワクチン、ＨＩＶ−１  Ｇａｇ−Ｐｏｌ  ＤＮＡ（ＡＰＬ４００−０４７）、ＡＦＯ−１８、ＮＹＶＡＣ−Ｃ、ＵＢＩ  ＨＩＶ−１  ＭＮ  ＰＮＤペプチドイムノゲン、ＵＢＩ微粒子一価ＨＩＶ−１  ＭＮ分岐ペプチド、ＨＩＶ  ｐ１７／ｐ２４：Ｔｙ−ＶＬＰ、Ａ２４４  ｒｇｐ１２０／ＨＩＶ−１、Ｅｎｖ２−３、ＭＴＰ−ＰＥ／ＭＦ５９、Ｐ３Ｃ５４１ｂリポペプチド���ｒＡｄ５  Ｇａｇ−Ｐｏｌ  Ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／Ｃ、ｒＡｄ５  Ｇａｇ−Ｐｏｌ、Ａｄ４−Ｈ５−ＶＴＮ、ＥＰ−１２３３、ＭＶＡ−ｍＢＮ３２、ｒＶＳＶ、ｐＧＡ２／ＪＳ７  ＤＮＡ、ＭＶＡ／ＨＩＶ６２、ｐＧＡ２／ＪＳ７（ＪＳ７）ＤＮＡ、ＭＶＡ６２Ｂ、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ／ｄｅｌｔａ−Ｖ２  Ｅｎｖ組み合わせ、ＨＩＶ−１  ｄｅｌｔａ−Ｖ２  Ｅｎｖ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ  Ｂ、Ｅ１Ｍ１８４Ｖペプチド、ＶＣＲ−ＨＩＶＤＮＡ００６−００−ＶＰ、ＨＩＶ  ＬＦｎ−ｐ２４、ＶＡＣ−３Ｓ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＤＣＶａｘ−００１、ＤＣＶａｘおよびポリ−ＩＣＬＣ、Ｖａｃｃ−４ｘ、ＴＵＴＩ−１６、ｇｐ１２０／ＡＳ０２Ａ、ｇｐ１２０／ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ／ＡＳ０２Ａ、ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ／ＡＳ０２Ａ、ｇｐ１２０／ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ、ｎｅｆ／ｔａｔ／ＳＩＶ  ｎｅｆ／ＡＳ０６、ＶＩＣＨＲＥＰＯＬ、Ａｄ３５−ＥＮＶＡ、Ａｄ５ＨＶＲ４８．ＥＮＶＡ．０１、ＡＤＶＡＸ  ｅ／ｇ、ＡＤＶＡＸ  ｐ／ｎ−ｔ、頸膣部ＣＮ５４ｇｐ１４０−ｈｓｐ７０コンジュゲートワクチン（ＴＬ０１）、ＤＮＡ（ＨＩＶ−１  ＣＮ５４由来のＧａｇ、Ｐｏｌ、およびＥｎｖ遺伝子）＋Ｔｉａｎｔｉａｎワクシニアベクター、ＨＩＶ−１  ＣＮ５４  ｇａｇ、ＨＩＶ−１  ＣＮ５４  ｐｏｌ、ＨＩＶ−１  ＣＮ５４  ｅｎｖ、ＭＶ１−Ｆ４−ＣＴ１、ＭＶＡ．ＨＩＶＡ、ＭＶＡ  ＨＩＶ−Ｂ、ｒＡｄ３５、およびｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  Ｇａｇワクチン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３７７】
本発明の方法においても使用することができるＨＩＶワクチン、およびこれらを調製するための有用なベクターの例として、それぞれの内容が、本明細書に参照により組み込まれている、ＵＳ２００８／０１９９４９３Ａ１（Ｐｉｃｋｅｒら）、ＵＳ２０１３／０１４２８２３（Ｐｉｃｋｅｒら）、ＵＳ２００４０２２３９７７（Ｄｉａｍｏｎｄ）、ＷＯ２０１４０３９８４０（Ｌｅｖｙ）、ＷＯ２０１４０２６０３３（Ｙａｍａｍｏｔｏ）、ＷＯ２０１３１８２６６０（Ｓｏｒｅｎｓｅｎら）、ＷＯ２０１３１１０８１８（Ｂｒａｎｄｅｒら）、ＷＯ２０１３１１０７９０（Ｂｏｍｓｅｌら）、ＷＯ２０１３０５９４４２（Ｓｏｎｇら）、ＷＯ２０１２１５６７５０（Ｄａｖｉｓら）、ＷＯ２０１２１３７０７２（Ａｎｄｒｉｅｕら）、ＷＯ２０１２１１６１４２（Ｐｏｄａｃｋら）、ＵＳ２０１２０１０７９１０（Ｌｉｕら）、ＷＯ２０１２０１８８５６（Ｒａｕｔｓｏｌａら）、ＵＳ２０１２００２１０００（Ｏｐｅｎｄｒａら）、ＵＳ２０１１０３０５７４９（Ｒｙｔｔｅｒｇａａｒｄら）、ＷＯ２０１１１１７４０８（Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎら）、ＵＳ２０１３０１９５９０４Ａ１（Ａｕｇｕｓｔら）、ＵＳ２０１１０１５９０２５（Ｌｉｔｔｍａｎら）、ＵＳ２０１１０１２３４８５（Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓら）、ＵＳ２０１１０３１１５８５Ａ１（Ｂｅｒｍａｎ）、ＵＳ２０１１０１５９０２５Ａ１（Ｌｉｔｔｍａｎら）、ＵＳ２０１１００１４２２１（Ｋａｎｇら）、ＵＳ２０１２０２６３７２０Ａ１（Ｇｒｏｎｖｏｌｄら）、ＵＳ２０１００３０４４８３（Ａｂｕｌａｆｉａ−Ｌａｐｉｄ）、ＵＳ２０１００２１５６９５（Ｙｕ）、ＵＳ２０１００１３５９９４（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕら）、ＵＳ２０１２００４５４７２Ａ１（Ｈａｒｒｉｓｏｎら）、ＵＳ２０１１０１９５０８３Ａ１（Ａｎｇｌｉｓｔｅｒら）、ＵＳ７６１２１７３Ｂ２（Ａｌｂｒｅｃｈｔら）、ＵＳ２００８０１９９４９３Ａ１（Ｐｉｃｋｅｒら）、およびＵＳ７３６４７４４Ｂ２（Ｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎら）、ＵＳ２０１５０１３２３３２（Ｓｈａｏら）、ＷＯ２０１５０７３２９１（Ｗｅｉｎｅｒら）、ＷＯ２０１５０４８５１２（Ｈａｙｎｅｓら）、ＷＯ２０１５００１１２８（Ｂｅｎａｒｏｕｓら）、ＵＳ２０１４０３０２０８０（Ｂａｒｏｕｃｈら）、（ＷＯ２０１４０３９８４０（Ｌｅｖｙら）、ＷＯ２０１４０２６０３３（Ｙａｍａｍｏｔｏら）、ＷＯ２０１５００７３３７（Ｈｏｉｅら）、ＵＳ２０１５０１３２２５５（Ｂｉｒｇｅｒら）、ＵＳ２０１５００５０３１０（Ｂｒａｎｄｅｒら）、およびＵＳ２０１５０００４１９０（Ｂｏｍｓｅｌら）に開示されたものが挙げられる。
【０３７８】
ワクチンにアジュバント活性を提供する薬剤、例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ９、ＮＯＤ−１／２（ＮＯＤ様受容体）、およびＲＩＧ−Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ様受容体）のアゴニストなどもまた、本明細書中に記載のワクチンと方法を用いた方法および組み合わせにおいて有用である。
【０３７９】
ＨＩＶワクチンの効力を強化する方法であって、ＨＩＶワクチンの薬学的有効量と、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量とを、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。ＨＩＶワクチンの効力を強化する１つの方法は、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、ＨＩＶワクチンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第２のステップとを含む。ＨＩＶワクチンの効力を強化する別の方法は、ＨＩＶワクチンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第１のステップと、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第２のステップとを含む。ＨＩＶワクチンの効力を強化するこれらの方法のそれぞれの範囲内の特定の別個の実施形態は、ＴＬＲ７調節化合物が、それぞれ、ａ）式ＩＩの化合物、ｂ）実施例４の化合物、ｃ）実施例４９の化合物、ｄ）実施例１１９の化合物、ｅ）実施例１２０の化合物、およびｆ）実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、示された方法を含む。これらの方法で使用するためのＨＩＶワクチンの非限定的例として、本明細書中に記載のものが挙げられる。
【０３８０】
ＨＩＶ抗体
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０３８１】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）２つ以上のＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３８２】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０３８３】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）２つ以上のＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０３８４】
それぞれが、すぐ前に記載されているような、式ＩＩの化合物およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法を含み、別個の実施形態のそれぞれでは、式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群より選択される１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である、２０のさらなる別個の実施形態もまた提供される。
【０３８５】
すぐ前に記載されているような、式ＩＩの化合物およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する、１２４のさらなる別個の方法であって、式ＩＩの化合物が、実施例１から１２４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法もまた提供される。式ＩＩの化合物およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するこのような方法の１つは、上に記載されている通りであり、第１のステップにおいて、ヒトに、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量が投与され、別の方法は、第１のステップにおいて、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
【０３８６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３８７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３８８】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３８９】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３９０】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
ｂ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３９１】
式ＩＩ、実施例１〜１２４のものなどを含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、ＨＩＶ抗体の薬学的有効量とを、それを必要とするヒトに投与するステップを含む本明細書中に記載の方法のそれぞれに対して、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。
【０３９２】
各方法の範囲内の一実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物およびＨＩＶ抗体は、一緒に、例えば、それぞれを同じ日に投与するなどして、ヒトに投与してもよい。各薬剤の薬学的有効量は、毎週１回、２週間に１回、３週に１回、１カ月に１回などの特定されたレジメンで投与することができる。各方法の範囲内の別の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物およびＨＩＶ抗体の初回用量は、一緒に、ヒトに投与することができ、その後はずらした時点で投与される。例えば、各薬剤の初回用量に続いて、ＴＬＲ７化合物は、毎日または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間隔でヒトに投与することができ、ＨＩＶ抗体は、週１回、１カ月に２回、毎月などに投与される。
【０３９３】
各方法の範囲内の別の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物を初回の投与で投与することができ、ＨＩＶ抗体は、その後の投与で、例えば、ＴＬＲ７調節化合物の投与に続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日などにヒトに投与する。各方法の範囲内の別の実施形態では、ＨＩＶ抗体は、初回の投与で投与することができ、ＴＬＲ７調節化合物は、その後の投与で、例えば、ＴＬＲ７調節化合物の投与に続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日などにヒトに投与する。
【０３９４】
式ＩＩ、実施例１〜１２１のものなどを含むＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と、抗レトロウイルス併用療法とを、それを必要とするヒトに投与するステップを含む本明細書中に記載の方法に対して、同様の投与レジメンが知られているが、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。例えば、それを必要とするヒトに、抗レトロウイルス併用療法、例えば、ｃＡＲＴまたはＨＡＡＲＴレジメンなどがすでに投与されている場合、これらに対して上に記載されているレジメンのいずれかを使用して、進行中の抗レトロウイルス併用療法に、ＴＬＲ７調節化合物およびＨＩＶ抗体を加えることができる。各方法の範囲内の追加の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、初回の薬剤として投与することができ、続いて、抗レトロウイルス併用療法およびＨＩＶ抗体の薬剤をその後に投与する。各方法の範囲内の追加の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物およびＨＩＶ抗体は、これらに対して上に記載されているレジメンの１つにおいて、それを必要とするヒトに投与することができ、抗レトロウイルス併用療法の薬剤は、その後の時点で投与することができる。
【０３９５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０３９６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０３９７】
それぞれが、すぐ前に記載されているような、抗レトロウイルス併用療法、式ＩＩの化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法を含む１９のさらなる別個の実施形態であって、それぞれにおいて、式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群より選択される１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である、別個の実施形態もまた提供される。
【０３９８】
すぐ前に記載されているような、抗レトロウイルス併用療法、式ＩＩの化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する、１２４のさらなる別個の方法であって、式ＩＩの化合物が、実施例１から１２４の化合物である、別個の方法もまた提供される。実施例１から実施例１２４の化合物のそれぞれのうちの１つは、抗レトロウイルス併用療法、式ＩＩの化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、第１の方法で式ＩＩの化合物として使用され、実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、第２の方法で式ＩＩの化合物として使用される、などである。
【０３９９】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４００】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ｄ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｅ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｆ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４０１】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ｇ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｈ）実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｉ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４０２】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４０３】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４０４】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４０５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４０６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０４０７】
それぞれが、すぐ前に記載されているような、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメン、式ＩＩの化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法を含む、２０のさらなる別個の実施形態であって、それぞれにおいて、式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群より選択される１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である、別個の実施形態もまた提供される。
【０４０８】
すぐ前に記載されているような、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメン、式ＩＩの化合物、およびＨＩＶ抗体の投与を介して、ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する、１２４のさらなる別個の方法であって、式ＩＩの化合物が、実施例１から１２４の化合物である、別個の方法もまた提供される。
【０４０９】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４１０】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４１１】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４１２】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４１３】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、
ａ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｂ）実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４１４】
本明細書の方法において有用なＨＩＶ抗体として、以下が挙げられる：
ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位に結合するもの、例えば、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０２、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０４、ＶＲＯＣ０７、ｂ１２、ＨＪ１６、ＮＩＨ４５−４６、３ＢＮＣ６０、ＢＮＣ６２、３ＢＮＣ１１７、１２Ａ１２、１２Ａ２１、１２Ａ３０、ＶＲＣ−ＰＧ０４、ＶＲＣ−ＣＨ３０、ＶＲＣ−ＣＨ３１、ＶＲＣ−ＣＨ３２、ＶＲＣ−ＣＨ３３、ＶＲＣ−ＣＨ３４、ＶＲＣ−ＰＧ０４、ＶＲＣ−ＰＧ０４ｂ、８ＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ３７、８ＡＮＣ１３４、ＣＨ１０３、ＣＨ１０４、ＣＨ１０５、ＣＨ１０６、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＮＩＨ４５、ＮＩＨ４６、１２Ａ１２、１２Ａ２１、８ＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、１ＮＣ９、１Ｂ２５３０、７Ｂ２、およびＡ３２などを含む、ＣＤ４結合部位に指向される抗体、
Ｇｐ−１２０可変領域１および可変領域２（Ｖ１／Ｖ２）に指向される抗体、例えば、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１−０４、ＰＧＴ１４１、ＰＧＴ１４２、ＰＧＴ１４３、ＰＧＴ１４４、ＰＧＴ１４５、およびＣＡＰ２５６−ＶＲＣ２６など、
グリカンＶ３に指向される抗体、例えば、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ１２３、ＰＧＴ１２４、ＰＧＴ１２５、ＰＧＴ１２６、ＰＧＴ１２７、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１３０、ＰＧＴ１３１、ＰＧＴ−１３２、ＰＧＴ１３５、ＰＧＴ１３６、およびＰＧＴ１３７を含むＰＧＴ１２１シリーズの抗体、ならびに２Ｇ１２など、
膜近位外部領域（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｒｅｇｉｏｎ）（ＭＰＥＲ）に指向される抗体、例えば、２Ｆ５、Ｚ１３、４Ｅ１０、１０Ｅ８、ＰＧＴ１５０シリーズの抗体、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６−ＣＨ１２、および１０Ｅ８１など。
【０４１５】
ＰＧおよびＰＧＴ抗体は、ＷＯ２０１０／１０７９３９およびＷＯ２０１２／０３０９０４に記載されている。
【０４１６】
本明細書の方法と共に使用するための追加の抗体として、ＰＧＴ−１３８、ＰＧＴ−１３９、ＰＧＴ−１３３、ＰＧＴ−１３４、ＰＧＴ−１３５、ＰＧＴ−１３６、ＰＧＴ−１３７、ＰＧＴ−１４１、ＰＧＴ−１４２、ＰＧＴ−１４３、ＰＧＴ−１４４、ＰＧＴ−１４５、ＰＧＴ−１５１、ＰＧＴ−１５２、ＰＧＴ−１５３、ＰＧＴ−１５４、ＰＧＴ−１５５、ＰＧＴ−１５６、ＰＧＴ−１５７、およびＰＧＴ−１５８が挙げられる。
【０４１７】
本明細書の方法と共に使用するための追加の抗体は二重特異性抗体を含む。このような二重特異性抗体は、ＨＩＶウイルスの一部分、例えば、ｇｐ１２０またはｇｐ４１を認識する少なくとも１つの可変領域を有する。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、メモリー細胞表面、例えば、ＣＤ３またはＣＤ４などを認識する第２の可変領域を含む。例示的な二重特異性抗体として、これらに限定されないが、ＨＩＶ感染細胞の再指向された（ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＣＤ８  Ｔ細胞依存性溶解を誘発させるもの、例えば、ＷＯ２０１３１６３４２７  Ａ１に記載されているような、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＣＤ３受容体（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどが挙げられる。さらに、二重特異性抗体は、追加のプラットフォーム、例えば、ＢｉＴＥ（Ａｍｇｅｎ）、ＤＡＲＴ（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（ＧｅｎＭａｂ）ならびに他のプラットフォーム（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｓａｎｏｆｉなど）を含むことができる。二重特異性抗体の追加の例として、ＨＩＶ感染細胞の再指向されたＮＫ細胞媒介性溶解を誘発させるもの、例えば、Ａｆｆｉｍｅｄプラットフォームに基づきＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＮＫＧ２Ｄ受容体（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどを挙げることができる。
【０４１８】
本明細書の方法と共に使用するための追加の抗体として、二重特異性抗体、例えば、ＨＩＶ感染細胞の再指向されたＣＤ８  Ｔ細胞依存性溶解を誘発させるもの、例えば、ＷＯ２０１３１６３４２７  Ａ１に記載されているような、ＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＣＤ３受容体（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどが挙げられる。さらに、二重特異性抗体は、追加のプラットフォーム、例えば、ＢｉＴＥ（Ａｍｇｅｎ）、ＤＡＲＴ（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（ＧｅｎＭａｂ）ならびに他のプラットフォーム（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｓａｎｏｆｉなど）を含むことができる。二重特異性抗体の追加の例として、ＨＩＶ感染細胞の再指向されたＮＫ細胞媒介性溶解を誘発させるもの、例えば、Ａｆｆｉｍｅｄプラットフォームに基づきＨＩＶ  ｇｐ１２０／４１エンベロープ（ａｒｍ  Ａ）およびＮＫＧ２Ｄ受容体（ａｒｍ  Ｂ）を認識するものなどを挙げることができる。
【０４１９】
免疫調節性抗体および小分子薬剤
使用するための特定の抗体は免疫調節性モノクローナル抗体も含む：
阻害性抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、例えば、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ＭＫ−３４７７５など
阻害性抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ  ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１；阻害性抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブ（Ｔｒｅｍｉｌｉｍｕｍａｂ）など；
阻害性抗Ｔｉｍ３  ｍＡｂ、例えば、Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．製のものなど；阻害性抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ３２１など；阻害性抗ＫＩＲ  ｍＡｂ、例えば、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）など；
刺激性抗ＣＤ２７  ｍＡｂ、例えば、ＣＤＸ−１１２７など；刺激性抗ＣＤ４０  ｍＡｂ、例えば、ＣＰ−８７０，８９３、およびＢＭＳ−９８６０９０など；刺激性抗ＣＤ４７  ｍＡｂ、例えば、Ｔｓｅｎｇら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．、２０１３年７月２日；１１０巻（２７号）：１１１０３〜１１１０８頁に見られるものなど；刺激性抗ＣＤ１３４（ＯＸ４０）ｍＡｂ、例えば、ＭＥＤＩ−６４６９またはＷＯ−２００９０７９３３５、およびＷＯ−２００６１２１８１０に見られるものなど；
刺激性抗ＣＤ１３７  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−６６３５１３など；ＰＦ−０５０８２５６６；免疫調節性受容体に対する追加の抗体、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡならびにＣｈｅｎおよびＦｌｉｅｓ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３巻、２２７〜４２頁（２０１３年）に列挙されているような、その他のものなど；ならびにＨＩＶ感染症を予防するまたは阻害する、融合タンパク質をコードしている核酸であり、これらは、単独で、またはＶＥＥ、ＳＦＶ、ＡＡＶ、ｓｃＡＡＶ、もしくはＨＰＶベクターなどのベクターを介して投与され、Ｕ．Ｓ．２０１１／０３０５６７０Ａ１（Ｆａｒｚａｎ）に記載のもの、例えば、ｅＣＤ４−Ｉｇ、ｅＣＤ４−Ｉｇ．Ａ、ｅＣＤ４−Ｉｇ．Ｂ、ＣＤ４−Ｉｇ、Ｅ１−Ｉｇ、Ｅ２−Ｉｇ、Ｅ３−Ｉｇ、ｅ３−ＣＤ４−Ｉｇ、ｅ４−ＣＤ４−Ｉｇ、およびＣＣＲ５ｍｉｍ−Ｉｇなどを含む（ＡＡＶ発現したｅＣＤ４−ＩｇおよびｓｃＡＡＶ発現したｅＣＤ４−Ｉｇを含む）。
一実施形態では、使用するための特定の抗体は免疫調節性モノクローナル抗体を含む：
阻害性抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ＭＫ−３４７７５など
阻害性抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ  ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１；
阻害性抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブなど；
阻害性抗Ｔｉｍ３  ｍＡｂ、例えば、Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．製のものなど；
阻害性抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ３２１など；
阻害性抗ＫＩＲ  ｍＡｂ、例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）など；
刺激性抗ＣＤ２７  ｍＡｂ、例えば、ＣＤＸ−１１２７など；
刺激性抗ＣＤ４０  ｍＡｂ、例えば、ＣＰ−８７０，８９３、およびＢＭＳ−９８６０９０など；
刺激性抗ＣＤ４７  ｍＡｂ、例えば、Ｔｓｅｎｇら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．、２０１３年７月２日；１１０巻（２７号）：１１１０３〜１１１０８頁に見られるものなど；
刺激性抗ＣＤ１３４（ＯＸ４０）ｍＡｂ、例えば、ＭＥＤＩ−６４６９またはＷＯ−２００９０７９３３５、およびＷＯ−２００６１２１８１０に見られるものなど；
刺激性抗ＣＤ１３７  ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ−６６３５１３；ＰＦ−０５０８２５６６など；
免疫調節性受容体に対する追加の抗体、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡならびにＣｈｅｎおよびＦｌｉｅｓ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３巻、２２７〜４２頁（２０１３年）に列挙されているような、その他ものなど。
【０４２０】
ＴＬＲ７アゴニストと併用して使用する小分子免疫調節剤は、インドールオキシゲナーゼ阻害剤（ＩＤＯ、ＩＤＯ１、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ、インドールアミンジオキシゲナーゼ−１、またはインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としても公知）、例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０、１−メチル−Ｄ−トリプトファンなど、ＮＬＧ９１９  ＰＩ３Ｋδ阻害剤、例えば、イデラリシブ、ＧＳ−９８２０、およびＧＳ−９９０１など、ならびに他のＴＬＲ８アゴニスト、例えば、ＶＴＸ−１４６３またはＶＴＸ−２３３７などを含む。
【０４２１】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｂ）ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｃ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０４２２】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｃ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０４２３】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｅ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｆ）式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｇ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４２４】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｃ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｅ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４２５】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｃ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｅ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４２６】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｃ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｄ）実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｅ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４２７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｅ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｆ）実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｇ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４２８】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する方法であって、
ｈ）抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｉ）実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
ｊ）ＨＩＶ抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
【０４２９】
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除することは、感染細胞の潜伏リザーバーのものを含む、すべての活性なＨＩＶウイルスおよびＨＩＶ感染細胞をヒトから排除することを含むと理解されている。
【０４３０】
以下のための、本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用を含む、別個の実施形態もまた提供される：
ａ）ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療することにおける使用；
ｂ）ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療することにおける使用；
ｃ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させることにおける使用；
ｄ）ヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させることにおける使用；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現を誘発させることにおける使用；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化することにおける使用；
ｇ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させることにおける使用；
ｈ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させることにおける使用；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させることにおける使用；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させることにおける使用；
ｋ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化することにおける使用；
ｌ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させることにおける使用；
ｍ）ＨＩＶワクチンの効力を強化することにおける使用；および
ｎ）ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除することにおける使用。
【０４３１】
本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を以下のために使用することを含む別個の実施形態もまた提供される：
ａ）ヒトにおけるＨＩＶ感染症の治療；
ｂ）ウイルス学的に抑制されたヒトにおけるＨＩＶ感染症の治療；
ｃ）ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘発；
ｄ）ヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、ＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶ遺伝子発現の誘発；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現の誘発；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶ感染細胞内でのＨＩＶ遺伝子発現の強化；
ｇ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントの低下；
ｈ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症の誘発；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させるため；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、免疫細胞活性の強化およびＨＩＶ遺伝子発現の増加；
ｋ）ＨＩＶに感染したヒトにおける、抗ウイルス剤の効力の強化；
ｌ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させることにおける使用；
ｍ）ＨＩＶワクチンの効力の強化；ならびに
ｎ）ヒトにおけるＨＩＶ感染症の排除。
【０４３２】
医薬組成物
上記で考察された方法で使用することができる医薬組成物が本明細書に提供されている。
【０４３３】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４３４】
上記で考察された方法で使用することができる医薬組成物が本明細書に提供されている。
【０４３５】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法；
ｂ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４３６】
それぞれが、すぐ前に定義されているような医薬組成物を含み、式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、もしくは式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、２０のさらなる別個の実施形態もまた提供される。
【０４３７】
すぐ前に定義されているような、式ＩＩの化合物が実施例１から１２４の化合物である、さらなる別個の医薬組成物もまた提供される。
一例として、以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法；
ｂ）薬学的有効量の実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４３８】
別の例として、以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法；
ｂ）薬学的有効量の実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４３９】
さらなる例として、以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法；
ｂ）薬学的有効量の実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４４０】
また別の例として、以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法；
ｂ）薬学的有効量の実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４４１】
エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＴＤＦまたはＴＡＦ／ＴＬＲ７調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有するＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）と組み合わせることができる。
【０４４２】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｅ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４４３】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ｇ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｈ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｉ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｊ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｋ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｌ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４４４】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｅ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４４５】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｇ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｈ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｉ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｊ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｋ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｌ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４４６】
用量および／または特定の用量の範囲の抗ウイルス剤とＴＬＲ７調節化合物との組み合わせの一連の表および一覧が本明細書に提供されている。それぞれ示された組み合わせは一実施形態であり、各実施形態が、組み合わせた抗ウイルス剤と、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩との薬学的有効量を、単独で、または１つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０４４７】
用量および／または特定の用量の範囲のこのような個々の各組み合わせはまた、本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて使用することができる抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を提供する。本明細書中に記載の個々の方法のそれぞれにおいて、それを必要とするヒトに投与される、本明細書中に記載の用量および／または特定の用量の範囲のこのような個々の各組み合わせは、問題となっている方法のための別個の実施形態を含む。例えば、１Ａ−ａと、ＨＩＶ感染症を治療するための、記載されている上記の第１の方法との組み合わせの使用は、ヒトにおいて、以下を含む、ＨＩＶ感染症を治療する方法を提供する：
ａ）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエルビテグラビル、１００ｍｇ〜２００ｍｇのコビシスタット、および２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＴＤＦを、それを必要とするヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを第１のレベルから第２のレベルへと低下させるステップであって、第２のレベルが、第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のＨＩＶ濃度を含むステップ、ならびに
ｂ）０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップ。
【０４４８】
これらの別個の方法のそれぞれに対して、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。
【０４４９】
各方法の範囲内の一実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７調節剤）および抗ウイルス剤（複数可）は、一緒に、例えば、それぞれ同じ日に投与されるなどして、ヒトに投与することができる。各薬剤の薬学的有効量は、特定されたレジメンで、例えば、毎日１回、毎日２回、毎週１回、２週に１回、３週に１回、１カ月に１回、２カ月に１回など、投与することができる。各方法の範囲内の別の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物および抗ウイルス剤（複数可）の初回用量は、一緒に、ヒトに投与することができ、その後はずらした時点で投与される。例えば、各薬剤の初回用量に続いて、ＴＬＲ７化合物は、毎日または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５日間隔でヒトに投与することができ、ＨＩＶ抗体は、個々の抗ウイルス剤のそれぞれを投与できるように、週１回、１カ月に２回、毎月投与することができる。
【０４５０】
各方法の範囲内の別の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物を初回の投与で投与することができ、抗ウイルス剤（複数可）は、その後の投与、例えば、ＴＬＲ７調節化合物の投与に続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日などにヒトに投与される。各方法の範囲内の別の実施形態では、抗ウイルス剤を初回の投与で投与することができ、ＴＬＲ７調節化合物は、例えば、ＴＬＲ７調節化合物の投与に続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日などにヒトに投与される。各方法の範囲内の別の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物の投与を既存の抗ウイルス剤レジメンに加えることができる。
【０４５１】
ＴＬＲ７調節剤は、抗ウイルス剤と共に、または、毎日の抗ウイルス剤投与と一緒に、毎日ヒトに投与することができ、ＴＬＲ７調節剤のその後の投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日毎など、ずらしたレジメンに従ってもよい。加えて、抗ウイルス剤（複数可）の、ＨＩＶに感染したヒトへの投与は、ＴＬＲ７調節剤の投与に続いてレジメンに加えてもよい。例えば、ＴＬＲ７調節剤（化合物）は、単回用量、毎日１回もしくは毎日２回の一連の用量、または期間を通して投与をずらした一連の用量で投与し、これに続いて、抗ウイルス剤（複数可）のレジメンをヒトに投与してもよい。
【０４５２】
医薬組成物表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、および５Ｂ
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、および本明細書中に記載されているようなＴＬＲ７調節化合物（式ＩＩの化合物、ならびに実施例４、４９、１１９、および１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩（以下の表においてはまとめて「ＴＬＲ７調節化合物」を含む）の量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の例示的医薬組成物および組み合わせが以下に提供される。本明細書の医薬組成物表のそれぞれの中の医薬組成物は、組成物中の各薬剤に対して示された薬学的有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書の医薬組成物表のそれぞれの中の医薬的組み合わせは、本明細書中に記載の治療方法で一緒に利用することができる各組成物において列挙された薬剤のそれぞれの薬学的有効量の組み合わせを含み、各組成物の列挙された医薬剤は、錠剤もしくは経口用液剤などの単一の医薬組成物として、それを必要とするヒトに投与されるか、または薬剤は別々にもしくは可能な組み合わせのいずれかで投与されてもよい。例えば、式ＩＩの化合物ならびに実施例４、４９、１１９、および１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、第１の錠剤に入れて、組み合わせの残りの薬剤を含有する第２の錠剤、例えば、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤などの投与と一緒に、それを必要とするヒトに投与することができる。
【０４５３】
表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、および５Ａ
以下の表は、表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、および５Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。表１Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表２Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表３Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表４Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）である。最後に、表５Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、例１Ａ−ａは、エルビテグラビル１００ｍｇ〜２００ｍｇと、コビシスタット１００ｍｇ〜２００ｍｇと、エムトリシタビン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇと、ＴＤＦ  ２５０ｍｇ〜３５０ｍｇと、ＴＬＲ７調節化合物として、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例２Ａ−ａは、これが、「ＴＬＲ７  ＭＣ」として、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例１Ａ−ａの最初の４つの薬剤を含む。表の各行の中の５つの組成物例はこのパターンに従う。
【表１２−１】
0006522732.tif 000071
【表１２−２】
0006522732.tif 000072
【０４５４】
表１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、および５Ｂ
上記表１Ａから５Ａのパターンに従い、表１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、および５Ｂは、表１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、および５Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する、以下の表の中で組み合わせられる。各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびにエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、およびＴＬＲ７調節化合物の量を含む、別個の例示的医薬組成物および組み合わせが提供される。
【０４５５】
表１Ｂとして、ＴＬＲ７調節化合物は式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表２Ｂとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表３Ｂとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表４Ｂとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に、表５Ｂとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、実施例１Ｂ−ａは、エルビテグラビル１００ｍｇ〜２００ｍｇと、コビシスタット１００ｍｇ〜２００ｍｇと、エムトリシタビン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇと、ＴＡＦ  ５ｍｇ〜２０ｍｇと、ＴＬＲ７調節化合物として、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例２Ｂ−ａは、これが、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例１Ｂ−ａの最初の４つの薬剤を含む。以下の表の各行の中の５つの組成物例はこのパターンに従う。
【表１３−１】
0006522732.tif 000073
【表１３−２】
0006522732.tif 000074
【表１３−３】
0006522732.tif 000075
【０４５６】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ａ．薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ．薬学的有効量のＴＤＦ；
ｃ．薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ．薬学的有効量のコビシスタット；
ｅ．薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｆ．薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０４５７】
医薬キットであって、
３）以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ｇ．薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｈ．薬学的有効量のＴＡＦ；
ｉ．薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｊ．薬学的有効量のコビシスタット；
ｋ．薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｌ．薬学的に許容される担体または賦形剤；
４）一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０４５８】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット
ｃ）薬学的有効量のＴＤＦ；
ｄ）薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４５９】
別の実施形態は、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日２回投与される、すぐ上のキットを含む。
【０４６０】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ｆ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｇ）薬学的有効量のコビシスタット
ｈ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｉ）薬学的有効量のエムトリシタビン；および
ｊ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４６１】
上記キットのそれぞれの範囲内の別の実施形態は、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日２回投与されるキットを含む。
【０４６２】
上記キットのそれぞれの範囲内の別の実施形態は、第１の医薬組成物が毎日２回投与され、第２の医薬組成物が毎日よりも少ない頻度で投与されるキットを含む。さらなる実施形態は、第１の医薬組成物が毎日投与され、第２の医薬組成物が２日毎、または３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、もしくは３０日毎にそれぞれ投与されるものを含む。
【０４６３】
エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、および式ＩＩの化合物の薬学的有効量を含む、上記医薬キットの第１の実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が、０．１〜２５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４６４】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４６５】
エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、ＴＡＦ、および式ＩＩの化合物の薬学的有効量を含む、上記医薬キットの第２の実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および１０ｍｇのＴＡＦを含み、第２の医薬組成物が、０．１〜２５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４６６】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および１０ｍｇのＴＡＦを含み、第２の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４６７】
キットが第１および第２の医薬組成物を含む、上記実施形態のそれぞれの範囲内で、すべての他の構成成分または要素は上に記載されている通りであり、
ａ）第１の追加の実施形態では、第２の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｂ）第２の追加の実施形態では、第２の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｃ）第３の追加の実施形態では、第２の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｄ）第４の追加の実施形態では、第２の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
４つの追加の実施形態が存在する。
【０４６８】
エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ７およびエムトリシタビン／ＴＡＦ／ＴＬＲ７調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、エムトリシタビンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのＴＤＦを含有するＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）錠剤と組み合わせることができる。
【０４６９】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４７０】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０４７１】
医薬組成物表６Ａ、７Ａ、８Ａ、９Ａ、１０Ａ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂ、および１０Ｂ
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩（以下の表の中でまとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）の量を、以下に列挙された各組成物に対する量で含む、本明細書の使用、方法、およびレジメンにおいて有用な別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
【０４７２】
以下の表は、表６Ａ、７Ａ、８Ａ、９Ａ、および１０Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。表６Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表７Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表８Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表９Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に、表１０Ａとして、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、実施例６Ａ−ａは、エムトリシタビン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇと、ＴＤＦ  ２５０ｍｇ〜３５０ｍｇと、ＴＬＲ７調節化合物として、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例７Ａ−ａは、これが０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例６Ａ−ａの最初の２つの薬剤（エムトリシタビンおよびＴＤＦ）を含む。表の各行の中の５つの組成物例はこのパターンに従う。
【表１４−１】
0006522732.tif 000076
【表１４−２】
0006522732.tif 000077
【０４７３】
表６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂ、および１０Ｂ
以下の表は、表６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂ、および１０Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。薬剤の列挙された組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。表６Ｂにおいて、ＴＬＲ７調節化合物は式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表７Ｂにおいて、これは実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表８Ａにおいて、これは実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表９Ａにおいて、ＴＬＲ７調節化合物は実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に、表１０Ａにおいて、これは実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、実施例６Ｂ−ａは、エムトリシタビン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇと、ＴＡＦ  １５ｍｇ〜３５ｍｇと、ＴＬＲ７調節化合物として、０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例７Ｂ−ａは、これが０．１ｍｇ〜１５．０ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例６Ｂ−ａの最初の２つの薬剤を含む。表の各行の中の５つの組成物例はこのパターンに従う。
【表１５−１】
0006522732.tif 000078
【表１５−２】
0006522732.tif 000079
【０４７４】
エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ７調節因子／ラルテグラビルの組み合わせ
それぞれが、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
【０４７５】
それぞれが、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
【０４７６】
それぞれが、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
【０４７７】
それぞれが、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
【０４７８】
それぞれが、
薬学的有効量のエムトリシタビン；
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｃ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
【０４７９】
それぞれが、
薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｅ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｆ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｇ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｈ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
【０４８０】
それぞれが、
薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
【０４８１】
それぞれが、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
【０４８２】
医薬組成物表１１Ａから１５Ｂ
上記表のパターンに従い、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、ＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７  ＭＣ）、または薬学的に許容されるその塩（以下の表でまとめて「式ＩＩ」）、およびラルテグラビルの量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
【０４８３】
以下の表は、表１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、１４Ａ、および１５Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、ＴＤＦ、およびラルテグラビルの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表１１Ａの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表１２Ａの中に実施例４の化合物、ｃ）表１３Ａの中に実施例４９の化合物、ｄ）表１４Ａの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表１５Ａの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表１６−１】
0006522732.tif 000080
【表１６−２】
0006522732.tif 000081
【表１６−３】
0006522732.tif 000082
【表１６−４】
0006522732.tif 000083
【表１６−５】
0006522732.tif 000084
【表１６−６】
0006522732.tif 000085
【０４８４】
表１１Ｂ、１２Ｂ、１３Ｂ、１４Ｂ、および１５Ｂ
以下の表は、表１１Ｂ、１２Ｂ、１３Ｂ、１４Ｂ、および１５Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、ＴＡＦ、およびラルテグラビルの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７  ＭＣ）が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表１１Ｂの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表１２Ｂの中に実施例４の化合物、ｃ）表１３Ｂの中に実施例４９の化合物、ｄ）表１４Ｂの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表１５Ｂの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表１７−１】
0006522732.tif 000086
【表１７−２】
0006522732.tif 000087
【表１７−３】
0006522732.tif 000088
【表１７−４】
0006522732.tif 000089
【表１７−５】
0006522732.tif 000090
【表１７−６】
0006522732.tif 000091
【０４８５】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ａ．薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ．薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ．薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ．薬学的有効量のラルテグラビル；および
ｅ．薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）医薬組成物の一日用量の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０４８６】
医薬組成物が、別個の医薬キットのそれぞれの中に、ラルテグラビルを構成成分または要素として有する、上に記載されている医薬組成物の１つを含む、すぐ前に記載されているような別個の医薬キットもまた提供される。
【０４８７】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４８８】
医薬キットであって、
１．以下を含む、一連の一日用量の第１の医薬組成物と、
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の一日用量の第２の医薬組成物と、
３）一日用量の第１および第２の医薬組成物の投与についての説明と
を含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４８９】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１の医薬組成物が毎日１回投与され、第２の医薬組成物が毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４９０】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第３の医薬組成物と、
第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明とを含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、および第３の医薬組成物のそれぞれが毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４９１】
すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が１０ｍｇ〜５００ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が３００ｍｇ〜５００ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が３５０ｍｇ〜４５０ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が４００ｍｇのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。
【０４９２】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第３の医薬組成物と、
４）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１の医薬組成物および第３の医薬組成物がそれぞれ毎日１回投与され、第２の医薬組成物が毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０４９３】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇのラルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４９４】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が、１５ｍｇ〜３５ｍｇのラルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４９５】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が、９０ｍｇ〜１１０ｍｇのラルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４９６】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が、３７５ｍｇ〜４２５ｍｇのラルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０４９７】
キットが第１、第２、および第３の医薬組成物を含む上記実施形態のそれぞれの範囲内で、すべての他の構成成分または要素が上に記載されている通りであり、
１）第１の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
２）第２の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
３）第３の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
４）第４の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、
４つの追加の実施形態が存在する。
【０４９８】
エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ７調節因子／ドルテグラビルの組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を、エムトリシタビン、ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびドルテグラビルの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）錠剤（２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能なＴＩＶＩＣＡＹ（登録商標）錠剤（５０ｍｇのドルテグラビル）と組み合わせることができる。
【０４９９】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５００】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５０１】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５０２】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｆ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｇ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；
ｈ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｉ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｊ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５０３】
医薬組成物表１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１９Ａ、２０Ａ、１６Ｂ、１７Ｂ、１８Ｂ、１９Ｂ、および２０Ｂ
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、ＴＤＦまたはＴＡＦ、ドルテグラビル、およびＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
【０５０４】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１９Ａ、および２０Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、ＴＤＦ、およびドルテグラビルの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表１６Ａの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表１７Ａの中に実施例４の化合物、ｃ）表１８Ａの中に実施例４９の化合物、ｄ）表１９Ａの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表２０Ａの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表１８−１】
0006522732.tif 000092
【表１８−２】
0006522732.tif 000093
【表１８−３】
0006522732.tif 000094
【表１８−４】
0006522732.tif 000095
【表１８−５】
0006522732.tif 000096
【表１８−６】
0006522732.tif 000097
【表１８−７】
0006522732.tif 000098
【０５０５】
表１６Ｂ、１７Ｂ、１８Ｂ、１９Ｂ、および２０Ｂ
上記表のパターンに従い、以下の表は、表１６Ｂ、１７Ｂ、１８Ｂ、１９Ｂ、および２０Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、ＴＡＦ、およびドルテグラビルの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）は、ａ）表１６Ｂの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表１７Ｂの中に実施例４の化合物、ｃ）表１８Ｂの中に実施例４９の化合物、ｄ）表１９Ｂの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表２０Ｂの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表１９−１】
0006522732.tif 000099
【表１９−２】
0006522732.tif 000100
【表１９−３】
0006522732.tif 000101
【表１９−４】
0006522732.tif 000102
【表１９−５】
0006522732.tif 000103
【表１９−６】
0006522732.tif 000104
【０５０６】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０５０７】
医薬キットであって、
３）以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ｆ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｇ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｈ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｉ）薬学的有効量のドルテグラビル；および
ｊ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
４）一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０５０８】
医薬組成物が、別個の医薬キットのそれぞれの中に、構成成分または要素としてドルテグラビルを有する、上に記載されている医薬組成物の１つを含む、すぐ前に記載されているような別個の医薬キットもまた提供される。
【０５０９】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
２）薬学的に許容される担体または賦形剤と、
３）薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
４）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１および第２の医薬組成物が、両方とも毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０５１０】
医薬キットであって、
以下を含む、一連の一日用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の一日用量の第２の医薬組成物と、
一日用量の第１および第２の医薬組成物の投与についての説明とを含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０５１１】
医薬キットであって、
以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１の医薬組成物が、毎日１回投与され、第２の医薬組成物が毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０５１２】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｂ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
３）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第３の医薬組成物と、
４）第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物、および第３の医薬組成物のそれぞれが、毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０５１３】
すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が３０ｍｇ〜７０ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が４０ｍｇ〜６０ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が４５ｍｇ〜５５ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第２の医薬組成物が５０ｍｇのドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。
【０５１４】
医薬キットであって、
以下を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、
１）薬学的有効量のエムトリシタビン；
２）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
３）薬学的に許容される担体または賦形剤；
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、
薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第３の医薬組成物と、
第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第１の医薬組成物および第３の医薬組成物がそれぞれ毎日１回投与され、第２の医薬組成物が毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。
【０５１５】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が３０ｍｇ〜７０ｍｇのドルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が０．１〜１５ｍｇのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０５１６】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が４０ｍｇ〜６０ｍｇのドルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が０．１〜１５ｍｇのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０５１７】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が４５ｍｇ〜５５ｍｇのドルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が０．１〜１５ｍｇのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０５１８】
上記医薬キットの実施形態の範囲内で、第１の医薬組成物が２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第２の医薬組成物が５０ｍｇのドルテグラビルを含み、第３の医薬組成物が０．１〜１５ｍｇのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
【０５１９】
ＴＬＲ７調節化合物を含有する、本明細書で提供されるキットの各記載は、ＴＬＲ７調節化合物が、本明細書で開示されている各式および化合物例のものである、別個の個々のキットを含むことが理解されている。
【０５２０】
例えば、キットが第１、第２、および第３の医薬組成物を含む、上記実施形態のそれぞれの範囲内で、すべての他の構成成分または要素は上に記載されている通りであり、
ａ）第１の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｂ）第２の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｃ）第３の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｄ）第４の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
ｅ）第５の追加の実施形態では、第３の医薬組成物が、０．１〜１５ｍｇの実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
５つの追加の実施形態が存在する。
【０５２１】
ＴＤＦおよびＴＬＲ７調節因子を含む組成物
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＶｉｒｅａｄ（登録商標）ＴＤＦ錠剤を、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇ強度で、組み合わせることができる。
【０５２２】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５２３】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ｄ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｅ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５２４】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ｇ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｈ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５２５】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ｊ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｋ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｌ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５２６】
特定の医薬組成物および組み合わせは、薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のＴＤＦまたはＴＡＦ、およびｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」と呼ぶ）を含む。上記表のパターンに従い、以下の表は、表２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、および２５Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、ＴＤＦの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表２１Ａの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表２２Ａの中に実施例４の化合物、ｃ）表２３Ａの中に実施例４９の化合物、ｄ）表２４Ａの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表２５Ａの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２０−１】
0006522732.tif 000105
【表２０−２】
0006522732.tif 000106
【表２０−３】
0006522732.tif 000107
【０５２７】
表２１Ｂ、２２Ｂ、２３Ｂ、２４Ｂ、および２５Ｂ
上記表のパターンに従い、以下の表は、表２１Ｂ、２２Ｂ、２３Ｂ、２４Ｂ、および２５Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれはＴＡＦの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表２１Ｂの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表２２Ｂの中に実施例４の化合物、ｃ）表２３Ｂの中に実施例４９の化合物、ｄ）表２４Ｂの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表２５Ｂの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２１−１】
0006522732.tif 000108
【表２１−２】
0006522732.tif 000109
【０５２８】
医薬キットであって、
１）以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ａ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤；
２）一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０５２９】
医薬キットであって、
ａ）毎日の投与のための薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ｂ）毎日の投与よりも少ない投与のための、一連の用量の薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩と、
ｃ）一日用量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の投与およびＴＬＲ７調節化合物の上記用量の毎日の投与よりも少ない投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０５３０】
医薬キットであって、
ｉ．以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
ｂ．薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｃ．薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｄ．薬学的に許容される担体または賦形剤；
３）一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
【０５３１】
それぞれ個々の提供されたキットが、薬学的に許容される担体または賦形剤と、医薬組成物表２１、医薬組成物表２２、医薬組成物表２３、医薬組成物表２４、および医薬組成物表２５に見られる個々の組成物例番号のそれぞれに示された、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩および式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の１つとを含む、すぐ前に記載されているような一連の個々の医薬キットが提供される。
【０５３２】
医薬キットであって、薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第１の医薬組成物と、薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第２の医薬組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、第１および第２の医薬組成物の用量の投与についての説明とを含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日１回投与される、医薬キットがさらに提供される。医薬キットであって、一連の用量の第１の医薬組成物と、第２の医薬組成物と、すぐ前に記載されている説明とを含み、第１および第２の医薬組成物が両方とも毎日２回投与される、医薬キットがさらに提供される。医薬キットであって、一連の用量の第１の医薬組成物と、第２の医薬組成物と、すぐ前に記載されている説明とを含み、第１の医薬組成物が毎日１回投与され、第２の医薬組成物が毎日２回投与される、医薬キットもまた提供される。
【０５３３】
リルピビリン／エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ７調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、２００ｍｇのエムトリシタビン、２５ｍｇのリルピビリン、および３００ｍｇのＴＤＦを含有するＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）錠剤と組み合わせることができる。
【０５３４】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のリルピビリン、または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５３５】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｆ）薬学的有効量のリルピビリンＨＣｌ；
ｇ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｈ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｉ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｊ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５３６】
それぞれが、１）薬学的有効量のリルピビリン；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；ならびに５）薬学的有効量の、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、いくつかの別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、１つの式を含む、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の式ＩＩＩ（ａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５３７】
別個の組成物のそれぞれが、１）薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の、実施例１から１２１の群より選択される化合物を含む、別の群の別個の医薬組成物もまた提供される。別個の組成物の群の第１のものは、１）薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、次の別個の組成物は、１）薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５３８】
表２６Ａから３０Ｂ
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のａ）リルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩；ｂ）エムトリシタビン；ｃ）ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５３９】
上記表のパターンに従い、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにリルピビリンまたはリルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、ＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７  ＭＣ）、または薬学的に許容されるその塩、およびラルテグラビルの量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
【０５４０】
以下の表は、表２６Ａ、２７Ａ、２８Ａ、２９Ａ、および３０Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表２６Ａの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表２７Ａの中に実施例４の化合物、ｃ）表２８Ａの中に実施例４９の化合物、ｄ）表２９Ａの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表３０Ａの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２２−１】
0006522732.tif 000110
【表２２−２】
0006522732.tif 000111
【０５４１】
以下の表は、表２６Ｂ、２７Ｂ、２８Ｂ、２９Ｂ、および３０Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表２６Ｂの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表２７Ｂの中に実施例４の化合物、ｃ）表２８Ｂの中に実施例４９の化合物、ｄ）表２９Ｂの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表３０Ｂの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２３】
0006522732.tif 000112
【０５４２】
表２６Ｃ、２７Ｃ、２８Ｃ、２９Ｃ、および３０Ｃ
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のａ）リルピビリンＨＣｌ；ｂ）エムトリシタビン；ｃ）ＴＤＦ、およびｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７  ＭＣ）または薬学的に許容されるその塩を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。以下の表は、表２６Ｃ、２７Ｃ、２８Ｃ、２９Ｃ、および３０Ｃとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表２６Ｃの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表２７Ｃの中に実施例４の化合物、ｃ）表２８Ｃの中に実施例４９の化合物、ｄ）表２９Ｃの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表３０Ｃの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２４−１】
0006522732.tif 000113
【表２４−２】
0006522732.tif 000114
【０５４３】
表２６Ｄ、２７Ｄ、２８Ｄ、２９Ｄ、および３０Ｄ
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のａ）リルピビリンＨＣｌ；ｂ）エムトリシタビン；ｃ）ＴＡＦ、およびｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物（ＴＬＲ７  ＭＣ）または薬学的に許容されるその塩を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。以下の表は、表２６Ｄ、２７Ｄ、２８Ｄ、２９Ｄ、および３０Ｄとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表２６Ｄの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表２７Ｄの中に実施例４の化合物、ｃ）表２８Ｄの中に実施例４９の化合物、ｄ）表２９Ｄの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表３０Ｄの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２５−１】
0006522732.tif 000115
【表２５−２】
0006522732.tif 000116
【０５４４】
エファビレンツ／エムトリシタビン／ＴＤＦ／ＴＬＲ７調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）錠剤（６００ｍｇのエファビレンツ、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）と組み合わせることができる。
【０５４５】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｂ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｃ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｄ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５４６】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｆ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｇ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｈ）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
ｉ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｊ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５４７】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｋ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｌ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｍ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｎ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｏ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５４８】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｐ）薬学的有効量のエファビレンツ；
ｑ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｒ）薬学的有効量のＴＡＦ；
ｓ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｔ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５４９】
それぞれが、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；ならびに５）薬学的有効量の、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、１９の別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、１つの式を含む、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の式ＩＩＩ（ａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５５０】
別個の組成物のそれぞれが、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の、実施例１から１２４の群より選択される化合物を含む、別の群の別個の医薬品もまた提供される。別個の組成物の群の第１のものは、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、次の別個の組成物は、１）薬学的有効量のエファビレンツ；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；４）薬学的に許容される担体または賦形剤；および５）薬学的有効量の実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５５１】
表３１Ａから３５Ａ
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のａ）エファビレンツ；ｂ）エムトリシタビン；ｃ）ＴＤＦまたはＴＡＦ、およびｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物または薬学的に許容されるその塩（ＴＬＲ７  ＭＣ）を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５５２】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表３１Ａ、３２Ａ、３３Ａ、３４Ａ、および３５Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エファビレンツ  エムトリシタビン、およびＴＤＦの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表３１Ａの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表３２Ａの中に実施例４の化合物、ｃ）表３３Ａの中に実施例４９の化合物、ｄ）表３４Ａの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表３５Ａの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２６−１】
0006522732.tif 000117
【表２６−２】
0006522732.tif 000118
【０５５３】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表３１Ｂ、３２Ｂ、３３Ｂ、３４Ｂ、および３５Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エファビレンツ  エムトリシタビン、およびＴＡＦの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩（まとめて、ＴＬＲ７  ＭＣ）は、ａ）表３１Ｂの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表３２Ｂの中に実施例４の化合物、ｃ）表３３Ｂの中に実施例４９の化合物、ｄ）表３４Ｂの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表３５Ｂの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２７−１】
0006522732.tif 000119
【表２７−２】
0006522732.tif 000120
【０５５４】
エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＴＡＦ／ＴＬＲ７調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例４、４９、１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量を、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびＴＡＦの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇのエムトリシタビン、および３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の治療レジメンにおいて、例えば、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）錠剤などと組み合わせることができる。
【０５５５】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、または薬学的に許容されるその塩；
ｅ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５５６】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のエルビテグラビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量のエムトリシタビン；
ｄ）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、または薬学的に許容されるその塩；
ｅ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５５７】
それぞれが、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に許容される担体または賦形剤；ならびに６）薬学的有効量の、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、１９の別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、１つの式を含む、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に許容される担体または賦形剤；および６）薬学的有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に許容される担体または賦形剤；および６）薬学的有効量の式ＩＩＩ（ａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５５８】
別個の組成物のそれぞれが、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に許容される担体または賦形剤；および６）薬学的有効量の、実施例１から１２４の群より選択される化合物を含む、別の群の別個の医薬品もまた提供される。別個の組成物の群の第１のものは、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に許容される担体または賦形剤；および６）薬学的有効量の実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、次の別個の組成物は、１）薬学的有効量のエルビテグラビル；２）薬学的有効量のエムトリシタビン；３）薬学的有効量のコビシスタット；４）薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド；５）薬学的に許容される担体または賦形剤；および６）薬学的有効量の実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５５９】
表３６Ａ、３７Ａ、３８Ａ、３９Ａ、および４０Ａ
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のａ）エルビテグラビル；ｂ）エムトリシタビン；ｃ）コビシスタット；ｄ）テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、およびｅ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５６０】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表３６Ａ、３７Ａ、３８Ａ、３９Ａ、および４０Ａとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エルビテグラビル、エムトリシタビン、コビシスタット、およびＴＡＦの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表３６Ａの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表３７Ａの中に実施例４の化合物、ｃ）表３８Ａの中に実施例４９の化合物、ｄ）表３９Ａの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表４０Ａの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２８−１】
0006522732.tif 000121
【表２８−２】
0006522732.tif 000122
【表２８−３】
0006522732.tif 000123
【０５６１】
ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、ＴＡＦの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレンツ、およびネビラピンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、ＴＤＦ、およびスタブジンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎｏｖｉｒ）、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル（ｄａｒｕｎｉｖｉｒ）、アタザナビル、およびネルフィナビルなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチドなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
ＨＩＶインテグラーゼストランド転移阻害剤、例えば、ラルテグラビルなど、および薬学的に許容されるその塩；
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＢＩ２２４４３６など；ならびに
カプシド阻害剤
の群より選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤の薬学的有効量とを含む、医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
【０５６２】
構成成分「テノホビルアラフェナミド、もしくは薬学的に許容されるその塩」または「ＴＡＦ」を含む本明細書で列挙された医薬組成物のそれぞれの範囲内で、その構成成分が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を、「テノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩」に対して示された量で含み、すべての他の構成成分または要素が、特定の組成物に対して列挙された通りである、さらなる実施形態が存在する。構成成分「テノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩」を含む、本明細書で列挙された医薬組成物のそれぞれの範囲内で、構成成分が、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートを、「テノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩」に対して示された量で含み、すべての他の構成成分または要素が、特定の組成物に対して列挙された通りである、さらなる実施形態が存在する。
【０５６３】
表３６Ｂ、３７Ｂ、３８Ｂ、３９Ｂ、および４０Ｂ
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のａ）エルビテグラビル；ｂ）エムトリシタビン；ｃ）コビシスタット；ｄ）ＴＤＦ、およびｅ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５６４】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表３６Ｂ、３７Ｂ、３８Ｂ、３９Ｂ、および４０Ｂとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エルビテグラビル、エムトリシタビン、ＴＤＦ、およびコビシスタットの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表３６Ｂの中に式ＩＩの化合物、ｂ）表３７Ｂの中に実施例４の化合物、ｃ）表３８Ｂの中に実施例４９の化合物、ｄ）表３９Ｂの中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表４０Ｂの中に実施例１２０の化合物を含む。
【表２９−１】
0006522732.tif 000124
【表２９−２】
0006522732.tif 000125
【０５６５】
ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と、ＴＤＦの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレンツ、およびネビラピンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、ＴＡＦ、およびスタブジンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、およびネルフィナビルなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチドなど、ならびに薬学的に許容されるその塩；
ＨＩＶインテグラーゼストランド転移阻害剤、例えば、ラルテグラビルなど、および薬学的に許容されるその塩；
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＢＩ２２４４３６など；ならびに
カプシド阻害剤
の群より選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤の薬学的有効量とを含む、医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
【０５６６】
硫酸アタザナビル、コビシスタット、およびＴＬＲ７調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例１１９、１２０、および１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、硫酸アタザナビルおよびコビシスタットの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、コビシスタットの薬学的有効用量およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から入手可能なＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）の１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの硫酸アタザナビルカプセル剤と組み合わせることができる。別の例として、コビシスタットの薬学的有効量およびＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む、組み合わせた投与単位、例えば、錠剤またはカプセル剤などを、アタザナビルまたは硫酸アタザナビルの薬学的有効用量、例えば、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇのＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）カプセル剤中に見られるものなどの投与と連携させて、それを必要とするヒトに投与してもよい。
【０５６７】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量の、ＴＬＲ７活性を調節する化合物；および
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５６８】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量の硫酸アタザナビル；
ｂ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｃ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩；および
ｄ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５６９】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｂ）薬学的有効量の、ＴＬＲ７活性を調節する化合物；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５７０】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ａ）薬学的有効量のコビシスタット；
ｂ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５７１】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｄ）薬学的有効量のリトナビル；
ｅ）薬学的有効量の、ＴＬＲ７活性を調節する化合物；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５７２】
以下を含む医薬組成物もまた提供される：
ｄ）薬学的有効量のリトナビル；
ｅ）薬学的有効量の式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩；および
ｆ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５７３】
それぞれが、１）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に許容される担体または賦形剤；ならびに４）薬学的有効量の、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）の群の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、１９の別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、１つの式を含む、例えば、一実施形態は、１）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に許容される担体または賦形剤；および４）薬学的有効量の、式ＩＩＩの群の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施形態は、１）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に許容される担体または賦形剤；および４）薬学的有効量の、式ＩＩＩ（ａ）の群の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５７４】
別個の組成物のそれぞれが、１）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に許容される担体または賦形剤；および４）薬学的有効量の、実施例１から１２４の群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、別の群の別個の医薬品もまた提供される。別個の組成物の群の第１のものは、１）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に許容される担体または賦形剤；および４）薬学的有効量の実施例１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、次の別個の組成物は、１）薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩；２）薬学的有効量のコビシスタット；３）薬学的に許容される担体または賦形剤；および４）薬学的有効量の実施例２の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
【０５７５】
医薬組成物表４１、４２、４３、４４、および４５
指定された組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のａ）硫酸アタザナビル；ｂ）コビシスタット；およびｃ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）を含む、特定の医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
【０５７６】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表４１、４２、４３、４４、および４５として機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、ＴＤＦ、および硫酸アタザナビルの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表４１の中に式ＩＩの化合物、ｂ）表４２の中に実施例４の化合物、ｃ）表４３の中に実施例４９の化合物、ｄ）表４４の中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表４５の中に実施例１２０の化合物を含む。
【表３０−１】
0006522732.tif 000126
【表３０−２】
0006522732.tif 000127
【表３０−３】
0006522732.tif 000128
【表３０−４】
0006522732.tif 000129
【表３０−５】
0006522732.tif 000130
【０５７７】
医薬組成物表４６から５５
薬学的に許容される担体または賦形剤およびコビシスタットまたはリトナビルの個々の薬学的有効量およびそれぞれ個々の医薬組成物に対して列挙された、ＴＬＲ７調節化合物または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）の薬学的有効量を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
【０５７８】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表４６、４７、４８、４９、および５０として機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、コビシスタットの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ａ）表４６の中に式ＩＩの化合物、ｂ）表４７の中に実施例４の化合物、ｃ）表４８の中に実施例４９の化合物、ｄ）表４９の中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表５０の中に実施例１２０の化合物を含む。
【表３１−１】
0006522732.tif 000131
【表３１−２】
0006522732.tif 000132
【０５７９】
上記表のパターンに従い、以下の表は、表５１、５２、５３、５４、および５５として機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、リトナビルの量を含み、含まれているＴＬＲ７調節化合物が異なるだけである。別個の表において、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩（まとめて「ＴＬＲ７  ＭＣ」）は、ａ）表５１の中に式ＩＩの化合物、ｂ）表５２の中に実施例４の化合物、ｃ）表５３の中に実施例４９の化合物、ｄ）表５４の中に実施例１１９の化合物、およびｅ）表５５の中に実施例１２０の化合物を含む。
【表３２】
0006522732.tif 000133
【０５８０】
本明細書中に記載のもののそれぞれを含めた、ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量は、投薬レジメンおよび医薬組成物において、当技術分野で公知のプロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と組み合わせることができる。
【０５８１】
以下を含む医薬組成物が提供される：
ａ）薬学的有効量のプロテアーゼ阻害剤；
ｂ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物；および
ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤。
【０５８２】
例えば、薬学的レジメンおよび医薬組成物において有用な組み合わせは、
ａ）薬学的有効量の、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、アンプレナビル、およびテラプレビルの群より選択される、プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩；ならびに
ｂ）薬学的有効量の、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、式ＩＩＩ（ｆ）（２）の化合物、実施例４、４９、１１９、１２０、および１２１の化合物を含む化合物例１から１２４、ＧＳＫ２２４５０３５、イミキモド、レシキモド（Ｒ８４８）、Ｒ−８５２（Ｒ８５２Ａ、ＰＦ−４８７８６９１）、ＡＮＡ７７３、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（ＡＮＡ７７３の活性代謝物）、ＡＺＤ８８４８（ＤＳＰ３０２５）、ＳＭ−３６０３２０、ＩＭＯ−８４００、ＣＬ０９７、ＣＬ０７５（３Ｍ００２）、ガーディキモド（商標）（１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール）、イサトリビン、６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−７，９−ジヒドロ−９−［（６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−８Ｈ−プリン−８−オン（ＳＭ−２７６００１）、８５２Ａ（Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド）、３Ｍ−８５４Ａおよび３Ｍ−０５２、５−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−２−オン（Ｓ−３４２４０）、ならびにロキソリビンの群より選択される、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩；
を含み、別個の薬学的レジメンは、個々に群ｂ）の特定の化合物、薬剤、または式で表される、各ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量と個々に組み合わせた上記群ａ）のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれの薬学的有効量を含み、別個の医薬組成物はそれぞれ、薬学的に許容される担体または賦形剤と、個々に上記群ａ）のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれの薬学的有効量と、個々に群ｂ）の特定の化合物、薬剤、または式で表される各ＴＬＲ７調節化合物の薬学的有効量とを含む。群ａ）の１１のプロテアーゼ阻害剤と、個々に、特定の化合物、薬剤、または式で表される、群ｂ）の１４１のＴＬＲ７調節化合物との組み合わせは、それぞれ１つのプロテアーゼ阻害剤と１つのＴＬＲ７調節化合物との１７７１の別個の組み合わせが得られることが理解されている。
【０５８３】
本明細書の方法および医薬組成物における使用のためのプロテアーゼ阻害剤とＴＬＲ７調節化合物との組み合わせの例は、表５７から６６のものを含む。薬学的に許容される担体または賦形剤と併用して、表５７から６６に列挙されたプロテアーゼ阻害剤とＴＬＲ７調節因子との組み合わせのそれぞれは、独立した医薬組成物を構成する。
【表３３−１】
0006522732.tif 000134
【表３３−２】
0006522732.tif 000135
【表３４】
0006522732.tif 000136
【表３５】
0006522732.tif 000137
【表３６】
0006522732.tif 000138
【表３７】
0006522732.tif 000139
【表３８】
0006522732.tif 000140
【表３９】
0006522732.tif 000141
【表４０】
0006522732.tif 000142
【表４１】
0006522732.tif 000143
【表４２】
0006522732.tif 000144
【０５８４】
別の実施形態は、薬学的有効量の抗ウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物の投与についての説明とを含むキットを含む。さらなる実施形態は、抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物が同じ医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。別の実施形態は、抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物が別個の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。
【０５８５】
ＴＬＲ７調節化合物が、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）、式ＩＩＩ（ｄ）、式ＩＩＩ（ｅ）、式ＩＩＩ（ｆ）、式ＩＩＩ（ａ）（１）、式ＩＩＩ（ａ）（２）、式ＩＩＩ（ｂ）（１）、式ＩＩＩ（ｂ）（２）、式ＩＩＩ（ｃ）（１）、式ＩＩＩ（ｃ）（２）、式ＩＩＩ（ｄ）（１）、式ＩＩＩ（ｄ）（２）、式ＩＩＩ（ｅ）（１）、式ＩＩＩ（ｅ）（２）、式ＩＩＩ（ｆ）（１）、および式ＩＩＩ（ｆ）（２）のもの、または実施例４、４９、１１９、および１２０の化合物のそれぞれを含めた、実施例１から１２４から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに本明細書で参照した他のＴＬＲ７調節化合物のそれぞれから選択される、一連の実施形態が本明細書の各キットの記載の範囲内で提供される。
【０５８６】
本明細書中に記載のキットのそれぞれは、容器および容器の上または容器に伴うラベルまたはパッケージ添付文書（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）をさらに含んでもよい。「パッケージ添付文書」という用語は、療法用製品に関連する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌および／または注意事項などの関連情報を提供する、療法用製品の市販のパッケージ内に慣例的に含まれている指示を指す。
【０５８７】
別個の実施形態はまた、それぞれが、薬学的有効量の、表１Ａから６５に列挙された個々の組み合わせのそれぞれに対して記載されている１つまたは複数の抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節因子を含む医薬組成物と、これらの投与についての説明とを含む個々のキットも含む。それぞれ列挙された組み合わせは、別個のキットにおいて出現することが理解されている。さらなるセットの別個の実施形態は、１つまたは複数の抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節化合物が同じ医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。別のセットの実施形態は、各組み合わせの１つまたは複数の抗ウイルス剤が１つの医薬組成物の中にあり、ＴＬＲ７調節化合物が別個の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。３つ以上の抗ウイルス剤の組み合わせに対する別のセットの実施形態は、各組み合わせの２つ以上の抗ウイルス剤が１つの医薬組成物中にあり、少なくとも１つの抗ウイルス剤が別個の医薬組成物中にあり、ＴＬＲ７調節化合物が別の別個の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。さらなるセットの実施形態は、各組み合わせの抗ウイルス剤のそれぞれが、組成物１つあたり１つの抗ウイルス剤を含んで、別個の医薬組成物中にあり、ＴＬＲ７調節化合物が別の別個の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。
【０５８８】
ヒトにおけるＨＩＶの治療における使用のための、表１Ａから６５に列挙された個々の組み合わせのそれぞれの中の抗ウイルス剤化合物およびＴＬＲ７調節化合物のそれぞれの薬学的有効量の使用を含む、別個の実施形態もまた提供される。表の中のそれぞれ個々の組み合わせは、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の治療における使用のための、別個の実施形態を表すことが理解されている。以下のための、上に列挙された表の中の個々の組み合わせのそれぞれの中の抗ウイルス剤化合物およびＴＬＲ７調節化合物のそれぞれの薬学的有効量の使用を含む、別個の実施形態もまた提供される：
ａ）ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療することにおける使用；
ｂ）ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるＨＩＶを誘発させることにおける使用。
ｃ）ヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させることにおける使用；
ｄ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現を誘発させることにおける使用；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化することにおける使用；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させることにおける使用；
ｇ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させることにおける使用；
ｈ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させることにおける使用；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させることにおける使用；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化することにおける使用；
ｋ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させることにおける使用；
ｌ）ＨＩＶワクチンの効力を強化することにおける使用；および
ｍ）ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除することにおける使用。
【０５８９】
以下のために、医薬の製造のために上に列挙された表の中の個々の組み合わせのそれぞれ中の抗ウイルス剤化合物およびＴＬＲ７調節化合物のそれぞれの薬学的有効量の使用を含む別個の実施形態もまた提供される：
ａ）ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療する；
ｂ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるＨＩＶを誘発させる；
ｃ）ヒトにおける活性なＨＩＶ遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制された、ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる；
ｄ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、潜伏ＨＩＶリザーバー内のＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる；
ｅ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化する；
ｆ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させる；
ｇ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させる；
ｈ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス血症を減少させる；
ｉ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、ＨＩＶ遺伝子発現を増加させる；
ｊ）ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する；
ｋ）ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させることにおける使用；
ｌ）ＨＩＶワクチンの効力を強化する；および
ｍ）ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除する。
【０５９０】
本明細書中に記載のキットのそれぞれに対するさらなる別個の実施形態は記載されているような個々のキットを含み、
ａ）１つまたは複数の抗ウイルス剤およびＴＬＲ７調節因子を含む医薬組成物のそれぞれが、毎日投薬のためそれぞれ提供され；
ｂ）抗ウイルス剤を含む医薬組成物のそれぞれが毎日１回の投与に対して提供され、ＴＬＲ７調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供され；
ｃ）抗ウイルス剤を含む医薬組成物のそれぞれが毎日１回または毎日２回の投与に対して提供され、ＴＬＲ７調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供される。
【０５９１】
抗ウイルス剤を含む医薬組成物が毎日１回または毎日２回の投与に対して提供され、ＴＬＲ７調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供される、キットのそれぞれに対して、ＴＬＲ７調節因子を含む医薬組成物は、２日毎、または３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、もしくは３０日毎の投与のためのものであってよい。このようなキットのそれぞれに対する別の実施形態は、以下を含む：
ａ）各一日用量の組成物が少なくとも１つの抗ウイルス剤の薬学的有効量を含む、いくつかの一日用量の組成物、例えば、経口用錠剤またはカプセル剤など；
ｂ）各一日用量の組成物が、少なくとも１つの抗ウイルス剤の薬学的有効量と、ＴＬＲ７調節因子の薬学的有効量とを含む、いくつかの一日用量未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）の組成物、例えば、経口用錠剤またはカプセル剤など；および
ｃ）一日用量の組成物および一日用量未満の組成物の投与についての説明。
【０５９２】
このようなキットでは、ＴＬＲ７調節因子が２日毎の投与を意図するキットの中には、等しい数の一日用量の組成物および一日用量未満の組成物が存在し、ＴＬＲ７調節因子が３日毎などの投与を意図するキットの中には、一日用量未満の組成物の２倍の一日用量の組成物が存在することが理解されている。このようなキットは、計画投与のための組成物を含有するための手段、例えば、これらの計画投与の順序に従い個々の組成物が別個のセクションに含有されている、サイクルパック（ｃｙｃｌｅ  ｐａｃｋ）またはブリスター包装（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）などをさらに含み得る。
【０５９３】
以下を含むキットもまた提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物；
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶ抗体；ならびに
ｃ）ＴＬＲ７調節化合物およびＨＩＶ抗体の投与についての説明。
【０５９４】
以下を含むキットもまた提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物；
ｂ）薬学的有効量のＨＩＶワクチン；ならびに
ｃ）ＴＬＲ７調節化合物およびＨＩＶワクチンの投与についての説明。
【０５９５】
以下を含むキットもまた提供される：
ａ）薬学的有効量のＴＬＲ７調節化合物；
ｂ）薬学的有効量の潜伏逆転剤；ならびに
ｃ）ＴＬＲ７調節化合物および潜伏逆転剤の投与についての説明。
【０５９６】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例４の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例４９の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例１１９の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例１２０の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；ならびに
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例１２１の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０５９７】
以下を含む別個の実施形態もまた提供される：
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例４の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例４９の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例１１９の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例１２０の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用；ならびに
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療するための医薬の調製における、実施例１２１の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０５９８】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０５９９】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０６００】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
ヒトにおいてＨＩＶ感染症を排除するための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０６０１】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０６０２】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染細胞内でＨＩＶ遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０６０３】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０６０４】
以下を含む別個の実施形態が提供される：
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、実施例４の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、実施例４９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、実施例１１９の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、実施例１２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；および
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおける、ＨＩＶ−１感染症の治療のための医薬の調製における、実施例１２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０６０５】
ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、実施例４のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、実施例４９のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、実施例１１９のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、実施例１２０のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、実施例１２１のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶウイルスに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ複製を阻害するための、本明細書の実施例１〜１２４から選択されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の別個の使用もまた提供される。
【０６０６】
ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、式ＩＩのＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例４のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例４９のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例１１９のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例１２０のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例１２１のＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。ＨＩＶ複製を阻害するための研究ツールとしての、本明細書の実施例１〜１２４から選択されるＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の別個の使用もまた提供される。
【０６０７】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６０８】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６０９】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、抗レトロウイルス併用療法レジメンがヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分であり、第１のレベルが第２のレベルよりも高い濃度である使用もまた提供される。
【０６１０】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための、ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６１１】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療するための、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分であり、第１のレベルが第２のレベルよりも高い濃度である使用もまた提供される。
【０６１２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶ遺伝子発現を誘発させるための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、ヒトにおいて活性なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている使用もまた提供される。
【０６１３】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、ＨＩＶウイルス量の慢性セットポイントを低下させるための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６１４】
ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１に感染したヒトにおいて、一過性ＨＩＶ−１ウイルス血症を誘発させるための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６１５】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の薬学的有効量の効力を強化するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６１６】
ＨＩＶワクチンの効力を強化するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６１７】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６１８】
ヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除するための、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、ヒトが抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を受けている使用もまた提供される。
【０６１９】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除するための、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ヒトの血液または血漿中で検出されたＨＩＶレベルを、第１のレベルから第２のレベルへと低下させるのに十分であり、第１のレベルが、第２のレベルよりも高い濃度である使用もまた提供される。
【０６２０】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除するための、ＨＩＶ抗体の薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６２１】
それを必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を排除するための、ＨＩＶワクチンの薬学的有効量と併用した、ＴＬＲ７調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
【０６２２】
生物学的実施例
本発明の具体的な実施形態は、本明細書中で図示され、詳細に記載されているが、本発明は、これに限定されない。上に詳述された記載は、本発明の例として提供されたもので、本発明のいかなる制限をも構成すると解釈されるべきではない。当業者であれば修正は明らかであり、本発明の趣旨から逸脱しないすべての修正は、付随する請求項の範囲に含まれることが意図される。
【実施例】
【０６２３】
（実施例２０１  実施例４の製剤）
経口投薬に対して適切な実施例４の無菌製剤を調製した。最初に、没食子酸プロピルを０．００１ＮのＨＣｌ（ｐＨ３．０）に溶解して、没食子酸プロピルの最終濃度０．００５％（ｗ／ｖ）を得ることによって、ビヒクル溶液を調製した。十分な量の実施例４の化合物を０．００５％没食子酸プロピルビヒクル溶液に溶解して、最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、および０．３ｍｇ／ｍＬの化合物４に到達することによって、３つの溶液製剤の実施例４の化合物を調製した。これらの組成物は使用時まで−２０℃で凍結した。
【０６２４】
（実施例２０２  ｃＡＲＴ製剤）
最終濃度２５％（ｖ／ｖ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、１５％（ｗ／ｖ）のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＡ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）および０．０７５Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を水中に含有する溶媒中で、２０ｍｇ／ｍＬのテノホビル（ＴＦＶ、ＧＭＰ等級）、５０ｍｇ／ｍＬのエムトリシタビン（ＦＴＣ、ＧＭＰ等級）、および２．５ｍｇ／ｍＬのドルテグラビル（ＤＴＧ、９５％純度）を含有するｃＡＲＴ製剤を調製した。ＤＴＧストック溶液（ＰＥＧ−４００中１０ｍｇ／ｍＬのＤＴＧ）、ＴＦＶおよびＦＴＣストック溶液（０．３ＮのＮａＯＨ中８０ｍｇ／ｍＬのＴＦＶおよび２００ｍｇ／ｍＬのＦＴＣ）、ならびに３０％（ｗ／ｗ）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（ｃａｐｔｏｓｉｌ）溶液を１：１：２（ｖ：ｖ：ｖ）比で混合することによって、この製剤を調製した。最終溶液はｐＨ約６を有し、透明であった。これを無菌濾過し、次いで無菌ガラスへアリコートし、使用するまで−２０℃で凍結した。
【０６２５】
（実施例２０３  慢性セットポイントでのＳＩＶ＋ウイルス血症のアカゲザルにおけるＴＬＲ７調節化合物）
複数回用量、用量増大、プラセボ対照研究において、５頭の慢性的に感染した、ＳＩＶ＋アカゲザルを、実施例４の化合物（ｎ＝３頭の動物）または投薬ビヒクル（プラセボ、ｎ＝２頭の動物）のいずれかで処置した。マカクは、実施例４の化合物の投薬前に、慢性セットポイントを確立する（すなわち、持続性ウイルス血症、すなわち、宿主のウイルス複製の免疫学的制御が確立している、ピーク後ウイルス血症の状態であるが、ただし、これがウイルス抑制の完了にはつながらない）のに十分な期間にわたりサル免疫不全ウイルスに感染させた。動物には、研究のいずれの部分の間も抗レトロウイルス併用療法を投与しなかった。
【０６２６】
動物は、実施例４の化合物またはプラセボのいずれかを用いて、毎週１回経口胃管栄養法（経鼻胃チューブを介して）で投薬した。３頭の動物に、実施例２０１に記載の通り調製した実施例４の化合物を投与した。第１週は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量に相当する、０．１ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投与した。第２週は、０．２ｍｇ／ｋｇの用量に相当する、０．２ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投与した。第３週から第５週には、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に相当する、０．３ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投与した。毎週、２頭の動物（プラセボ群）には、実施例２０１に記載されているような投薬ビヒクルを１ｍＬ／ｋｇで投与した。
【０６２７】
実施例２０１の各製剤または投薬ビヒクルのみ（プラセボ）は新鮮なものを使用し、投薬前に室温に解凍した。血漿ウイルス量（血漿１ｍＬあたりのＳＩＶ  ＲＮＡのコピーとして表現）は、実施例４の化合物を投与した動物およびプラセボ動物に対して、研究全体にわたり様々な時点でｇａｇ遺伝子転写物を測定する、ＳＩＶ  ＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。データは図１および２に示されている。図１は、各研究日、各動物に対する絶対的ウイルス量を表している。図２は、各研究日に対して、ベースライン（第０日目）からのウイルス量の変化を表している。図１および２の中で、暗い黒色データポイントは、実施例４の化合物を投薬した動物から得たデータに対応し、その一方で影付きの灰色のデータポイントは、プラセボを投薬した動物から得たデータに対応する。
【０６２８】
図１および２の中で、投薬日は、実施例４の化合物の投与開始に対して、横軸であるｘ軸上の矢印で示されている。
【０６２９】
図２に示されているように、実施例４の化合物を投与した３頭の動物のうち３頭が、最初の用量に続いて直ぐに、約０．４〜１．８ｌｏｇ１０の範囲のウイルス量の低減を経験した。血漿ウイルス量におけるこの低減量は、プラセボを投与した動物には観察されなかった。最大のウイルス量で研究を開始した動物は、投薬に続いて、ウイルス量の低減を示した（図２）。しかし、この動物は第４のおよび第５の用量が投与される前にＳＩＶ関連の症状により研究から外された。
【０６３０】
最も低いウイルス量（最も低い慢性セットポイント）で研究を開始した動物は、図１に示されているように、実施例４の化合物の最終用量に続いて、少なくとも１００日間は検出不能な（＜５０  ＲＮＡコピー／ｍＬ）血漿ウイルス量を維持した。実施例４の化合物を投薬した第２の動物において、用量前と比較して、ウイルス量セットポイントにおいて約１ｌｏｇオーダーの持続した低減（ｌｏｇ１０ＲＮＡコピー）も存在し、これが最終用量に続いて少なくとも１００日維持した（図２）。
【０６３１】
図１および図２に示されているデータは共に、研究化合物の最初の用量後に血漿ウイルス量が低減し、続いて、その後の用量と共に循環ウイルスが増加し、実施例４の化合物の投与前と比較して、新規の、およびより低い慢性ウイルスのセットポイントが持続して維持されたことを実証している。
【０６３２】
（実施例２０４  検出不能な血漿ウイルス血症を有する、ｃＡＲＴ処置したＳＩＶ＋ウイルス血症のアカゲザルにおけるＴＬＲ７調節化合物）
複数回用量、用量増大研究において、１０頭のインドアカゲザル（Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）の群を実施例４の化合物または実施例２０１の投薬ビヒクル（プラセボ群）で処置した。マカクは、低用量の直腸粘膜への攻撃を繰り返すことにより、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶｍａｃ２５１）に感染させた。感染後６５日目から始まり、ピークのウイルス血症および早期のウイルス慢性セットポイントの確立後、動物を、１ｍＬ／ｋｇの皮下注射によりｃＡＲＴで処置し、この投与を約１年間行った。ｃＡＲＴの投与期間中、感染後１６８日目までには血漿ウイルス量は検出不能なレベル（ＳＩＶ  ｇａｇ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬ）に低減し、毎日ｃＡＲＴを使用することによって、実施例４の化合物の投与前、約５カ月間これを維持した。加えて、実施例４の化合物を投薬した時点で、動物には、同じｃＡＲＴレジメンを維持した。各動物に毎日投与される、ｃＡＲＴ製剤中の抗レトロウイルス薬の量は、２０ｍｇ／ｋｇのテノホビル、５０ｍｇ／ｋｇのエムトリシタビン（ＦＴＣ）、および２．５ｍｇ／ｋｇのドルテグラビルであった。動物には、感染後約６５日目からｃＡＲＴを毎日投与し、ウイルス抑制および実施例４の化合物の投与を介して、実施例４からの化合物の最終用量後約２週間これを継続し、この時点でｃＡＲＴを停止して、血漿ウイルス量のリバウンド動態をモニターした。
【０６３３】
感染後３１７日目から開始して、動物に、実施例４の化合物または実施例２０１の投薬ビヒクル（プラセボ群）のいずれかを２週間に１回投薬した。実施例２０１に記載の通り調製した実施例４の化合物を４頭の動物に投薬した。第１週は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量に相当する、０．１ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投薬した。第３週は、０．２ｍｇ／ｋｇの用量に相当する、０．２ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投薬した。第５週から第１３週には、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に相当する、０．３ｍｇ／ｍＬ製剤の１ｍＬ／ｋｇを投薬した（全部で７用量）。他の６頭の動物は対照であり、このうち３頭には、２週に１回経口胃管栄養法により、７用量の生理食塩水を与えた。他の３頭の動物は未処置のままでおいた。実施例４の化合物の最終用量に続いて約２週間後、生理食塩水を投薬した３頭のプラセボ動物、および実施例４の化合物を受けた４頭の動物においてｃＡＲＴを停止した。約１カ月後に、３頭の未処置の対照動物においてｃＡＲＴを停止した。ｃＡＲＴ停止に続いて、６カ月の期間の間、ウイルス量をモニターした。
【０６３４】
実施例４の化合物の各製剤または実施例２０１の投薬ビヒクルは、投薬前に室温で解凍した。動物には、経鼻胃チューブを介して経口胃管栄養法で投薬した。
【０６３５】
血漿ウイルス量（血漿１ｍＬあたりのＳＩＶ  ＲＮＡコピーとして表現される）は、研究全体にわたり様々な時点でｇａｇ遺伝子転写物を測定する、ＳＩＶ  ＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。実施例４の化合物およびプラセボ群を投与した動物に対するウイルス量が、表１および図３に示されている。実施例４の化合物の最初の用量の投与時間に対して、各研究日に対し、各動物に対するウイルス量が図３に表されている。投薬日は、横軸のｘ軸上の矢印で示されている。
【０６３６】
表１および図３に示されているように、研究薬物の最後の３回の用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれの約２４〜７２時間後に、実施例４の化合物を投与した動物において検出可能な血漿ウイルスが観察された。各場合において、ウイルスレベルは、以下の用量の投与前のベースライン（１ｍＬあたり＜５０コピー）に戻った。実施例４の化合物の最終用量後、合計１３日間ウイルスレベルは検出不能なままであった。データは図３に示されていないが、３頭の生理食塩水を投薬したプラセボ動物および未処置の対照動物において、投薬期間中血漿ウイルス発現における検出可能な変化はなく、動物は、ＳＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬを維持した。
【表４３】
0006522732.tif 000145
【０６３７】
用量増大研究のこの部分からのデータは、実施例４の化合物は、ｃＡＲＴの存在下で一過性血漿ウイルス血症を再現性よく誘発させ、続いて、完全な血漿ＳＩＶ  ＲＮＡ抑制に戻ったことを実証している。検出可能な血漿ウイルスの一過性の増加は、１４日毎に１回経口投与された実施例４の化合物の４から５回の用量後に生じた。
【０６３８】
研究薬物の最終用量に続いて２週間後、投薬したすべての動物において（プラセボ投薬も含む）ｃＡＲＴ療法も停止した。未処置の対照群の動物において、３０日後にｃＡＲＴを停止した。表２は、研究の動物のそれぞれに対してｃＡＲＴの停止に続いて第４２〜８１日目の平均ウイルス量慢性セットポイントを表している。表２に示されているように、すべての動物は、ｃＡＲＴ停止後の７〜１４日以内に血漿ウイルスリバウンドを経験した。しかし、実施例４の化合物を投与した動物内で、ｃＡＲＴ前の血漿ＳＩＶ  ＲＮＡ慢性セットポイントを、ｃＡＲＴ停止後の慢性セットポイントと比較した場合、これは、プラセボ群の動物において観察された変化（実施例２０１の投薬ビヒクルを投与したすべての動物に対する平均変化）よりも、ほぼ約０．５ｌｏｇ１０低かった（実施例４の化合物で処置したすべての動物に対する平均変化）。
【表４４】
0006522732.tif 000146
【０６３９】
（実施例２０５  末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ節、および結腸におけるプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡ測定）
実施例２０４に記載されている研究において、実施例４の化合物を投薬した動物から、および実施例２０１のビヒクル（プラセボ群）を投薬した動物から、全血試料、鼠径部のリンパ節試料、および結腸パンチバイオプシー試料を採取した。これらの試料を、投薬開始前および最終用量の２週間後に採取した。すべての試料は、動物がｃＡＲＴを受療中に採取した。市販の血液および組織ＤＮＡ抽出キットを使用して、全ＤＮＡを各試料から単離した。プロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡレベルを、ＳＩＶ  ｇａｇ遺伝子に特異的であるプローブ−プライマーセットを使用する定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、およびグリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）遺伝子レベルを測定することによる、細胞のインプットについての正規化によって測定した。各動物の処置前および処置後のＰＢＭＣ、鼠径部のリンパ節、および結腸試料中のプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡ量を比較すると、実施例４の化合物で処置した４頭の動物のうちの３頭に対して、すべての組織を通してプロウイルスのＤＮＡ含有量に明白な低減があった。化合物で処置された動物のうちの１頭（１６６−０８）において、ＰＢＭＣ中プロウイルスのＤＮＡ含有量にほんの確認できる程度の低減、リンパ節中には微量な増加、および結腸中には微量な低減があった。しかし、ビヒクルを投薬したプラセボ対照動物では、３頭の動物のうちの２頭において、ＰＢＭＣおよび結腸試料中のプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡに微量から中程度の増加があり、リンパ節試料中ではレベルが比較的安定していた。
【表４５】
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【０６４０】
（実施例２０６  末梢リンパ球の活性化）
実施例４の化合物または実施例２０１の投薬ビヒクル（プラセボ）を投薬した群において、フローサイトメトリー方法により、様々なリンパ球サブセット上の早期活性化マーカーＣＤ６９の発現を測定することによって、実施例２０４に記載されているような、実施例４の化合物を用いた処置過程における、末梢リンパ球の活性化をモニターした。この方法を使用して、早期活性化マーカーを発現する免疫細胞サブセットのパーセンテージを定量化した。標準的データ収集技術をフローサイトメーター上で、および抗体が様々な免疫細胞サブセット上でアカゲザル細胞表面タンパク質を認識する蛍光性分子にコンジュゲートした抗体の使用により利用した。実施例４の化合物を投薬した動物において、化合物の投与前と投与後の両方の様々な時点で、各用量に対して全血試料を収集した。ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−リンパ球、ＣＤ３＋ＣＤ４−ＣＤ８＋リンパ球およびＣＤ３−ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋  ＮＫ細胞を線引きするために、異なる蛍光性プローブにそれぞれがコンジュゲートされた、アカゲザルＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１６およびＣＤ５６に反応するように選択された抗体を使用して、全ＰＢＭＣを全血試料中で染色した。本明細書で提示されたフローサイトメトリーデータは、実施例４の化合物で処置した動物からのものである。
【０６４１】
末梢ＣＤ４リンパ球（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−）は、早期活性化マーカーＣＤ６９の発現に基づき、実施例４の化合物の投薬に応答した一過性活性化を実証した。ＣＤ６９を発現する細胞における用量前レベルからのパーセント変化は、用量後２４〜７２時間で増加し、投薬後１週間で用量前レベル付近に戻った。活性化した末梢ＣＤ４リンパ球におけるパーセント変化はまた、実施例４）の化合物の用量に基づき大きさが増加した。任意の時点での、ＣＤ４リンパ球上のＣＤ６９発現における平均の最大パーセント変化は、０．１ｍｇ／ｋｇの実施例４の用量において、１．１％（用量前範囲０．５〜１．７％）であり、０．２ｍｇ／ｋｇの用量において、平均の最大パーセント変化は１．５％（用量前範囲０．５〜２％）であり、０．３ｍｇ／ｋｇの最初の用量において、平均の最大パーセント変化は２．３％（用量前範囲０．６〜２．５％）であった。しかし、その後のすべての用量は、末梢ＣＤ４リンパ球活性化の同様のレベルを達成しなかった。ＣＤ６９発現の平均の最大パーセント変化は１．７％であった。
【０６４２】
末梢ＣＤ８リンパ球（ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４−）はまた、ＣＤ６９の発現に基づき、実施例４の化合物の投薬に応答した一過性活性化を実証した。ＣＤ６９を発現するＣＤ８リンパ球における用量前レベルからのパーセント変化は、用量後２４〜７２時間で増加し、投薬後１週間で用量前レベル付近に戻った。活性化した末梢ＣＤ８リンパ球におけるパーセント変化はまた、実施例４の化合物の用量に基づき大きさが増加した。任意の時点での、ＣＤ８リンパ球上のＣＤ６９発現における平均の最大パーセント変化は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量において、７．８％（用量前範囲３．３〜１２．６％）であり、０．２ｍｇ／ｋｇの用量において、平均の最大パーセント変化は９．５％（用量前範囲３．０〜１５．７％）であり、０．３ｍｇ／ｋｇの最初の用量において、平均の最大パーセント変化は１７．３％（用量前範囲５．０〜１４．４％）であった。しかし、その後のすべての０．３ｍｇ／ｋｇの用量は、末梢ＣＤ８リンパ球活性化の同様のレベルを達成しなかった。ＣＤ６９発現の平均の最大パーセント変化は１５．５％であった。
【０６４３】
全末梢ＮＫ細胞（ＣＤ３−ＣＤ８＋  ＮＫＧ２Ａ＋ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋、ＣＤ１６  ｌｏｗ／ｈｉｇｈおよびＣＤ５６  ｌｏｗ／ｈｉｇｈを含む）もまた、ＣＤ６９の発現に基づき、実施例４の化合物の投薬に応答した一過性活性化を実証した。ＣＤ６９を発現するＮＫ細胞における用量前レベルからのパーセント変化は、用量後２４〜７２時間までに増加し、全般的に投薬後１週間で用量前レベルに、またはそれよりわずか下に戻った。活性化した末梢ＮＫ細胞のパーセント変化は、実施例４の化合物の用量に基づき大きさがわずかだけ増加した。任意の時点での、ＮＫ細胞上のＣＤ６９発現における平均の最大パーセント変化は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量において、６．５％（用量前範囲８９〜９５％）であり、０．２ｍｇ／ｋｇの用量において、平均の最大パーセント変化は９．５％（用量前範囲８３〜９５％）であり、０．３ｍｇ／ｋｇの最初の用量において、平均の最大発現は８．３％（用量前範囲８４〜９５％）であり、０．３ｍｇ／ｋｇの２回目の用量において、平均の最大発現は８．７％（用量前範囲８２〜９７％）であった。すべてのその後の０．３ｍｇ／ｋｇの用量は、末梢ＮＫ細胞活性化の同様のレベルを達成した。ＣＤ６９発現の平均の最大パーセント変化は、６．１〜９．２％の範囲であった。
【０６４４】
結論
実施例４の化合物は、ＨＩＶ−１感染症のアカゲザルモデルにおいて、血漿ＳＩＶの一過性発現を誘発することができる。実施例４の化合物は、ウイルスリザーバーの減少に対するマーカーであるＰＢＭＣ、鼠径部のリンパ節、および結腸組織内のプロウイルスのＳＩＶ  ＤＮＡ含有量を減少させた。さらに、実施例４の化合物を用いた投与は、化合物の投与後のより低い血漿ウイルスの慢性セットポイント（ｃＡＲＴ停止後）により実証されたように、ｃＡＲＴの不在下で測定可能である免疫学的応答を生成した。
【０６４５】
インビトロ試験
本明細書で開示されている化合物のインビトロ試験は、ウイルス抑制された、ＨＩＶ−１感染したドナーからの全ＰＢＭＣ培養物中の免疫細胞の同様の活性化を示すように設計されている。両方の分子はまた、ウイルス学的に抑制された、ＨＩＶ−１感染した患者から得た休止ＰＢＭＣの培養中でＨＩＶ−１複製を誘発することができる。加えて、両方の分子は、ＨＩＶ−１によって外因的に感染された、活性化ＰＢＭＣの培養物中で直接的な抗ウイルス薬作用を示す。
【０６４６】
（実施例２０７  健康なおよびＨＩＶ−１感染したドナーからのＰＢＭＣ培養物中のインビトロのリンパ球サブセットの活性化）
全ＰＢＭＣ培養物は、健康なヒトドナーから得たＦｉｃｏｌｌ精製された軟膜またはＨＩＶ−１感染したドナー（ＨＩＶ−１感染したドナーは、ｃＡＲＴを受療中の患者であり、≧１年間、ＨＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬにウイルス抑制された）から得た白血球除去試料由来であった。全ＰＢＭＣ培養物を様々な濃度の特定されたＴＬＲ７調節化合物（実施例４および実施例４９の化合物）で２４時間処置した。インキュベーション期間の終わりに、全ＰＢＭＣを収集し、ヒトＣＤ４リンパ球（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−）またはＣＤ８リンパ球（ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４−）および同時発現する早期活性化マーカーＣＤ６９を線引きするために、特定のフルオロフォアにコンジュゲートした抗体で染色した。細胞をフローサイトメトリーで分析し、ＬＳＲ  ＦｏｒｔｅｓｓａＸ２０装置（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でデータを収集した。
【０６４７】
試験したＴＬＲ７調節化合物は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球の活性化を特異的に引き起こすために、インビトロでリンパ球活性化を誘発することができた。活性化した細胞の最大パーセンテージは、各ドナー内で、両方の化合物に対して同様であった。
【表４６】
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【表４７】
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【０６４８】
（実施例２０８  ＴＬＲ７調節化合物で処置した、ｃＡＲＴを受療中の、ＨＩＶ−１感染したドナーからのＰＢＭＣ培養物中で誘発させたＨＩＶ−１発現）
全ＰＢＭＣ培養物中のＨＩＶ−１発現を活性化する能力を評価するため、ＨＩＶ−１感染したドナー（ＨＩＶ−１感染したドナーは、ｃＡＲＴを受療中の患者であり、≧１年間、ＨＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬにウイルス抑制された）から得た、Ｆｉｃｏｌｌ精製された白血球除去試料を試験した。単離したＰＢＭＣを様々な濃度（０．１、１、および１０μＭ）のＴＬＲ７調節化合物（実施例４および実施例４９の化合物）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ビヒクル対照）で４〜５日間処置した。培養物を抗ウイルス薬（エルビテグラビルおよびエファビレンツをそれぞれ１００ｎＭで）の存在下で維持して、ウイルスの拡散および増幅を予防することによって、ＴＬＲ７調節化合物により作り出された最初のウイルス産生（潜伏逆転）を測定した。インキュベーション期間の終わりに、無細胞の培養物上清を収集し、ＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルをＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ  ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ）で定量化した。
【０６４９】
あらゆる他の活性化刺激の不在下で、ＴＬＲ７調節化合物での処置は、試験したすべてのドナーからのＰＢＭＣ培養物中でＨＩＶ−１発現を誘発させた（表６）。０．１、１、および１０μＭの濃度の実施例４９の化合物での処置に続いて、ＤＭＳＯ対照の２倍以上の活性化が、それぞれ６人中４人、６人中３人、および４人中１人の患者からの培養物中に観察された。実施例４の化合物での処置に続いて、同様の頻度の応答が観察された。２倍以上のＨＩＶ−１発現の誘発が、少なくとも１つのＴＬＲ−７アゴニスト（ｎ＝２人のドナー）または両方のアゴニスト（ｎ＝４人のドナー）を用いた６人中６人のドナーに観察された。特定の理論に拘束されることを望むことなく、試験したドナー全体にわたり、試験した濃度範囲内で、いずれかのアゴニストに対する一定の用量応答性のウイルス発現の欠如は、ウイルス発現を誘発し、抗ウイルス薬作用を発揮する、ＴＬＲ７調節化合物の二重の能力により誘発させた、正味の効果の組み合わせから生じ得ると考えられる。ＴＬＲ７調節化合物の抗ウイルス薬作用は、実施例２０８において直接測定されなかったが、実施例２０７および実施例２０９から提示された他のデータは、これらの潜在的な抗ウイルス活性を実証している。これらの生物学的活性の両方は、異なる化合物濃度においてドナー依存的様式で明らかとなり得、ＨＩＶ−１活性化が起こる可能性のあるＴＬＲ７調節化合物濃度に変動をもたらす。全体では、これらのデータは、ＴＬＲ７調節剤によるＨＩＶ−１発現のインビトロでの誘発を実証している。
【表４８】
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【０６５０】
表７、８、９、１０および１１。ｃＡＲＴを受療中のＨＩＶ−１感染したドナー由来のＰＢＭＣ培養物中のＨＩＶ−１発現の誘発
実施例２０８において上に記載されている方法を使用して、ｃＡＲＴを受療中の４人の追加のＨＩＶ−１感染したドナー由来のＰＢＭＣ培養物中のＨＩＶ−１発現を、実施例４、２９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４の化合物、レシキモド、およびイミキモドの存在下で試験した。
【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【０６５１】
（実施例２０９  ＴＬＲ７調節化合物によるインビトロでＨＩＶ−１感染したＰＢＭＣ培養物に対する抗ウイルス活性）
最初にマイトジェン（フィトヘマグルチニンＡ（ｐｈｙｔｏｈｅｍｏｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  Ａ））で２日間処置し、その後ＨＩＶ−１ＢａＬにより感染させた、全ヒトＰＢＭＣ培養物中のＴＬＲ７調節化合物（実施例４および実施例４９の化合物）を試験することによって、抗レトロウイルス活性を評価した。インターロイキン−２および様々な濃度のＴＬＲ７調節化合物またはヌクレオシド類似体ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤アジドチミジン（ＡＺＴ、陽性対照）の存在下で６日間感染細胞を培養した。インキュベーション期間の終わりに、無細胞の培養物上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットによりＨＩＶ−１  Ｇａｇ  ｐ２４の産生を測定することによって、抗ウイルス活性を決定した。ＴＬＲ７調節化合物は、試験した８つのドナー培養物のそれぞれにおいて強力なおよび濃度依存性抗レトロウイルス活性を示し、平均ＥＣ５０はそれぞれ１７０ｎＭおよび３３ｎＭであった（１２）。データは、ＴＬＲ７調節化合物がこのアッセイ系において両方ともＨＩＶ−１抗ウイルス活性を有することを実証している。
【表５４】
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【０６５２】
（実施例２１０  ＰＢＭＣ中の、エクスビボでの実施例４９によるＨＩＶの活性化）
材料および方法（ＰＢＭＣ単離）において以前に記載したように、抑制性ｃＡＲＴを受療中の１８人のＨＩＶ感染したドナー（ドナーＩＤ１５２〜１６９）からのＰＢＭＣを単離し、ＤＭＳＯまたは０．１ｕＭもしくは１．０ｕＭで実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）を含有する培地を有する、３７℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後４日目に、無細胞の培養物上清を収集し、材料および方法（ＨＩＶ−１活性化アッセイ）において以前に記載したように、自動化されたＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０システム（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して、ＨＩＶウイルスＲＮＡを定量化した。各ドナーおよび各条件に対する３つの独立したウェルからの幾何的平均倍率のＨＩＶ活性化を、ＴＬＲ７アゴニスト処置およびＤＭＳＯ処置したウェルからの培養物上清中に検出されたＨＩＶ−１  ＲＮＡコピー／ｍｌの比として表現した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、ＨＩＶ活性化倍率の値をプロットしたが、これは、図７において見ることができる。破線は≧２倍の誘発を示す。
【表５５】
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【０６５３】
（実施例２１１  エクスビボでの実施例４９によるサイトカイン／ケモカインの誘発）
以前に記載したように、抑制性ｃＡＲＴを受療中のＨＩＶ感染したドナーからのＰＢＭＣを単離し、ＤＭＳＯまたは０．１ｎＭもしくは１０．０ｕＭの濃度で実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）を含有する培地を有する、３７℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後２日目に、無細胞の培養物上清を収集し、その後の分析のために−８０℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、製造者の指示に従い、示されたサイトカインおよびケモカインを特注の多重化したｘＭＡＰ  Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイで定量化した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、特注設計キット）。
【表５６】
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【０６５４】
（実施例２１２  実施例４９による最大のＨＩＶ活性化はＩＦＮα／β受容体シグナル伝達に依存する）
前の通り、抑制性ｃＡＲＴを受療中のＨＩＶ感染したドナーからのＰＢＭＣを単離し、１：５００希釈で使用されたヒトインターフェロンα／β受容体鎖２に対するマウスモノクローナル抗体（クローンＭＭＨＡＲ−２）（ＰＢＬ  Ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、Ｃａｔ＃２１３８５−１）の存在下または不在下で、示された用量（１０ｎＭ〜１０ｕＭ）での実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）で処置した。処置後４日目に、無細胞の培養物上清を収集し、ＡｍｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイを使用してＨＩＶウイルスＲＮＡを定量化した。実施例４９の化合物を単独でおよび抗ＩＦＮα／βｍＡＢ（ＩＦＮＡＲを遮断）と併用して処置した、２人のＨＩＶ感染したドナーからのＰＢＭＣ中のＨＩＶ活性化倍率が図８に表されている。８５％の平均最大減少が４人のドナーに見られた（ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定）。
【０６５５】
（実施例２１３  エクスビボでの組換え型ＩＦＮαによるＨＩＶの活性化）
前の通り、抑制性ｃＡＲＴを受療中のＨＩＶ感染したドナーからのＰＢＭＣを単離し、示された濃度のヒトインターフェロンα２ａ（ＰＢＬ  Ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、Ｃａｔ＃１１１００−１）で処置した。処置後４日目に、無細胞の培養物上清を収集し、ＡｍｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイを使用してＨＩＶウイルスＲＮＡを定量化した。４人のドナーに対するＨＩＶ活性化倍率が図９に表されている。
【０６５６】
（実施例２１４  ＨＩＶ活性化の相関関係）
以前に記載したように、抑制性ｃＡＲＴを受療中の１４人のＨＩＶ感染したドナー（ドナーＩＤ１５２〜１６５）からのＰＢＭＣを単離し、ＤＭＳＯまたは０．１ｎＭもしくは１０．０ｕＭで実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）を含有する培地を有する、３７℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後２日目に、無細胞の培養物上清を収集し、その後の分析のために−８０℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、以前に記載したように、示されたサイトカインおよびケモカインを特注のＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）キットで定量化した。処置後４日目に、無細胞の培養物上清を収集し、自動化されたＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０システム（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して、ＨＩＶウイルスＲＮＡを定量化した。散布図を生成するために、ピークＩＰ−１０（ＣＸＣＬ１０）またはＩ−ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１）レベルを誘発させたＧＳ−９６２０の濃度で誘発させたＨＩＶ−１  ｖＲＮＡのレベルを、各ドナーに対して単一データポイントとしてプロットした。グラフを作成し、図１０に記述されているように、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してスピアマンの順位相関関係ｒとｐ値を計算した。
【０６５７】
（実施例２１５  ＨＩＶ誘発の減少）
以前に記載したように、抑制性ｃＡＲＴを受療中の４人のＨＩＶ感染したドナー（ドナーＩＤ１４１〜１４４）からのＰＢＭＣを単離し、ＤＭＳＯまたは０．１ｕＭの実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）で処置した。処置後７日目に、非付着細胞を収集し、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ）を使用して全ＣＤ４  Ｔ細胞を単離した。次いで、ＣＤ４  Ｔ細胞を、１ｕＭのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アゴニストインドラクタムで追加の３日間刺激し、この時点で無細胞の培養物上清を収集し、自動化されたＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＩＶ−１試験、ｖ２．０システム（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して、ＨＩＶウイルスＲＮＡを定量化した。各ドナーに対して、ＤＭＳＯおよびＧＳ−９６２０処置のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に対するＨＩＶ−１  ＲＮＡコピー／ｍｌをプロットし、図１１に見られるように、統計学的に有意な差異を示した（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、対応のあるｔ検定）。
【０６５８】
（実施例２１６  エクスビボでの実施例４９によるＨＩＶ特異的多機能性ＣＤ８  Ｔ細胞の誘発）
以前に記載したように、抑制性ｃＡＲＴを受療中の５人のＨＩＶ感染したドナー（ドナーＩＤ１７８〜１８０および１８２〜１８３）からのＰＢＭＣを単離し、カルボキシフルオレセインスクシンイミジル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｙｌ）エステル（ＣＦＳＥ）で染色した。ＰＢＭＣ培養物を、ＤＭＳＯまたは０．１または１ｕＭの実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）で処置した。培養物を３７℃で２日間インキュベートし、重複するＨＩＶ  ｇａｇ、ｐｏｌ、ｎｅｆ、およびｅｎｖコンセンサスペプチド（ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ）由来の５００ｎｇ／ｍｌの１５マーペプチドプールで処置した。細胞を、３７℃で８日間インキュベートした。培養物を重複するセットへ分割し、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中で染色した。免疫のリコール応答（ｒｅｃａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を以下の通り実施した。１つの培養セットを同じＨＩＶペプチドプールで処置し、他のセットを５００ｎｇ／ｍｌのＣＭＶ／ＥＢＶ／Ｆｌｕ／Ｔｅｔａｎｕｓ（ＣＥＦＴ）ペプチド（ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ）で処置した。３７℃で１時間後、培養物を、モネンシンを含有する０．７μｌのＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびブレフェルジンＡを含有する１μｌのＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で処置した。培養物を、３７℃で追加の３時間インキュベートし、抗ＣＤ４−ｖ４５０、抗ＣＤ３−ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ７００、および抗ＣＤ８−ＡＰＣ−Ｈ７（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて１５分間染色した。培養物をＩＣ  Ｆｉｘａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で固定し、Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で透過処理した。抗ＩＦＮ−ｇａｍｍａ−ＡＰＣおよび抗ＴＮＦａｌｐｈａ−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、細胞内のサイトカイン産生を染色した。ＦＡＣＳをＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に実施し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）でデータ分析を行った。ＣＥＦＴペプチドに対する応答は、ＨＩＶペプチドで見られる応答から差し引いたものである。データをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて統計分析を行った。０．１ｕＭの実施例４９での処置は、ＤＭＳＯでの処置と比較して（ｐ＜０．０５；スチューデントの対応のない両側ｔ検定）、多機能性の増殖性ＣＤ８  Ｔ細胞（ＣＦＳＥ  ｌｏｗ、ＩＦＮｇ＋、ＴＮＦａ＋）の平均レベルを９．０倍増加させた。図１２に表されているように、１ｕＭの実施例４９での処置は、ＤＭＳＯでの処置と比較して（ｐ＜０．００５；スチューデントの対応のない両側ｔ検定）、多機能性の増殖性ＣＤ８  Ｔ細胞（ＣＦＳＥ  ｌｏｗ、ＩＦＮｇ＋、ＴＮＦａ＋）の平均レベルを７．５倍増加させた。
【０６５９】
（実施例２１７  実施例４９とインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、ＩＤＯ１）阻害剤との組み合わせによる、ＨＩＶ特異的な多機能性ＣＤ８  Ｔ細胞の誘発の強化）
以前に記載したように、抑制性ｃＡＲＴを受療中の４人のＨＩＶ感染したドナー（ドナーＩＤ１８０〜１８３）からのＰＢＭＣを単離し、ＣＦＳＥで染色し、重複するＨＩＶ  ｇａｇ、ｐｏｌ、ｎｅｆ、およびｅｎｖコンセンサスペプチド（ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ）由来の５００ｎｇ／ｍｌの１５マーペプチドプールで処置した。ＰＢＭＣ培養物をＤＭＳＯまたは０．１ｕＭの実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）で処置した。実施例４９で処置した一部の培養物中で、ＩＤＯ１小分子阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０を２μＭで合わせた。細胞を３７℃で８日間インキュベートし、次いで重複するセットへ分割し、ＤＰＢＳ中で、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色した。免疫のリコール応答を以前に記載したように実施した。ＦＡＣＳをＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施し、データ分析をＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）で行った。データをプロットし、統計分析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。実施例４９での処置は、ＤＭＳＯでの処理と比較して、多機能性の増殖性ＣＤ８  Ｔ細胞（ＣＦＳＥ  ｌｏｗ、ＩＦＮｇ＋、ＴＮＦａ＋）の平均レベルを２．９倍増加させた。図１３に表されているように、この状況において、ＩＮＣＢ０２４３６０によるＩＤＯ１の阻害は、多機能性の増殖性ＣＤ８  Ｔ細胞の平均レベルを７０％さらに増加させた（ｐ＝０．０５；ＴＬＲ７のみ対ＴＬＲ７＋ＩＤＯ１、スチューデントの対応のある片側ｔ検定を使用）。
【０６６０】
（実施例２１８  実施例４９とＨＩＶ抗体ＰＧＴ１２１の組み合わせによる、ＨＩＶ感染したＣＤ４  Ｔ細胞の死滅の強化）
以前に記載したように、２人の健康なドナー（ＡｌｌＣｅｌｌｓ：ドナーＩＤ、Ａ４５９３、Ａ４５９６、Ａ４６０６）からのＰＢＭＣを単離した。ＰＢＭＣを、８つの複製培養物セット中で５日間、ＤＭＳＯまたは０．１ｕＭもしくは１ｕＭの実施例４９の化合物（ＧＳ−９６２０）で処置した。並行して、ＥａｓｙＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４＋  Ｔ細胞Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、全ＣＤ４  Ｔ細胞を各ドナーのＰＢＭＣから単離した。５０〜１００ｎｇのｐ２４／１００万個のＣＤ４  Ｔ細胞を使用して、１２００×ｇで２時間スピンフェクト（ｓｐｉｎｆｅｃｔ）することによって、ＨＩＶ−１臨床分離株ＨＴ５９３（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）によりバルクでＣＤ４  Ｔ細胞に感染させた。ＨＩＶ感染したＣＤ４  Ｔ細胞を、３０Ｕ／ｍＬのＩＬ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に、ＲＰＭＩプラス１０％ＦＢＳ中で、３７℃で５日間インキュベートした。５日間培養した後、ＨＩＶ感染したＣＤ４  Ｔ細胞を洗浄し、カウントし、２０のＰＢＭＣと１のＣＤ４  Ｔ細胞（２０：１）の比で自己ドナーからのＰＢＭＣに加えた。各共培養複製物に、ＨＩＶ抗体ＰＧＴ１２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を６．７ｅ−５ｎＭから６．７ｅ２ｎＭの濃度で加えた。共培養物をＨＩＶ抗体有りまたは無しで、３７℃で１日インキュベートした。
【０６６１】
共培養物を収集し、ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ａｑｕａ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＣＤ４に対するＰＥ−Ｃｙ７標識した抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した。以前に記載したように、細胞を固定し、透過処理し、ＨＩＶ  Ｇａｇタンパク質ｐ２４（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）に対するＰＥ標識した抗体で染色した。ＦＡＣＳをＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施し、データ分析を、ＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）を用いて行った。データをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ）で統計分析を行った。ＨＩＶ感染したＣＤ４  Ｔ細胞の死滅を、各ＰＧＴ１２１濃度での、ＰＧＴ１２１無しの培養物に対する、ＣＤ４＋ｐ２４＋  Ｔ細胞の減少として計算した。ＰＧＴ１２１と組み合わせたＤＭＳＯ処置した培養物に対して、最大の死滅は３０％または４０％であり、死滅効力および最大の死滅の総合的な尺度である曲線下面積（ＡＵＣ）は、それぞれ９９または１０８であった。ＤＭＳＯ対照に対して、０．１ｕＭでの実施例４９（ＧＳ−９６２０）での処置は、それぞれ、最大死滅を３０％または３８％増加させ、ＡＵＣを３２％または５２％増加させた。図１４に表されているように、ＤＭＳＯ対照に対して、１ｕＭでの実施例４９（ＧＳ−９６２０）での処置は、それぞれ、最大死滅を５０％または４８％増加させ、ＡＵＣを５２％または７３％増加させた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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