(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006581076.tif 000411
（式中、
ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５であり；又は
ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５であり；又は
ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮであり；又は
ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり；
Ｒｘが、メチルであり；
Ｌ１が、結合又は任意に置換されるＣ１〜６飽和又は不飽和炭化水素鎖であり；
各ＲＡは、独立して、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝
Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される酸素保護基であり；
各ＲＢが、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択され、又は同じ窒素原子におけるＲＢおよびＲＷが、介在窒素と一緒になって、任意に置換される複素環を形成してもよく、前記窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
ＲＷが、任意に置換されるＣ３〜１４カルボシクリル、任意に置換される３〜１４員ヘテロシクリル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであり；ただし、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールでなく、かつＬ１が結合であり、ＲＷが任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるヘテロアリールである場合、該ヘテロシクリル又はヘテロアリール中のヘテロ原子及び該へテロ原子が直接結合する炭素原子は、ＸＹＺを含む５員環に直接結合していない；
Ｒ３が、水素又はメチルであり；
Ｒ４が、水素又はメチルであり；
Ｒ５が、水素又はメチルであり；
ここで、特に規定されない限り、
ヘテロシクリル又は複素環式が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され；
カルボシクリル又は炭素環式が、前記非芳香環系中に３〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指し；
アリールが、単環式又は多環式芳香環系であって、前記芳香環系に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式芳香環系の基を指し；
ヘテロアリールが、５〜１０員単環式又は二環式の４ｎ＋２個の芳香環系であって、前記芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式又は二環式の４ｎ＋２個の芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択され；
Ｒａａが、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ
３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃが、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｅｅが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；及び
Ｒｇｇが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｘ−が対イオンである。）
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
0006581076.tif 000412
【請求項３】
化合物が、式（ＩＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
0006581076.tif 000413
【請求項４】
化合物が、式（ＩＶ）で表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
0006581076.tif 000414
【請求項５】
化合物が、式（Ｖ）で表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化５】
0006581076.tif 000415
【請求項６】
Ｌ１が単結合、ＲＷが、任意に置換されるカルボシクリルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＷが、任意に置換されるシクロヘキシルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が単結合、ＲＷが任意に置換されるヘテロシクリルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＷが、任意に置換されるピペリジンである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１がＣ１〜４アルキレンであり、ＲＷが、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールである請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【化６】
0006581076.tif 000416
（式中、環Ａが、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、又は任意に置換されるヘテロアリールである。）
【請求項１２】
化合物が、式（ＶＩ−ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【化６ａ】
0006581076.tif 000417
【請求項１３】
化合物が、式（ＶＩ−ｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【化６ｂ】
0006581076.tif 000418
【請求項１４】
化合物が、式（ＶＩ−ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【化６ｃ】
0006581076.tif 000419
【請求項１５】
化合物が、式（ＶＩ−ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１１に記載の化合物。
【化６ｉ】
0006581076.tif 000420
（式中、ｐが、１、２、３、４、５、又は６である。）
【請求項１６】
環Ａが、任意に置換されるヘテロアリールである請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが、任意に置換されるカルボシクリルである請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが、任意に置換されるヘテロシクリルである請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが、任意に置換される二環式カルボシクリルである請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａが、任意に置換される二環式ヘテロシクリルである請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が水素である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が水素である請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
以下に示される化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【表１】
0006581076.tif 000421
【表２】
0006581076.tif 000422
【表３】
0006581076.tif 000423
【表４】
0006581076.tif 000424
【表５】
0006581076.tif 000425
【表６】
0006581076.tif 000426
【表７】
0006581076.tif 000427
【表８】
0006581076.tif 000428
【請求項２５】
以下に示される化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【表９】
0006581076.tif 000429
【表１０】
0006581076.tif 000430
【表１１】
0006581076.tif 000431
【表１２】
0006581076.tif 000432
【表１３】
0006581076.tif 000433
【表１４】
0006581076.tif 000434
【表１５】
0006581076.tif 000435
【表１６】
0006581076.tif 000436
【表１７】
0006581076.tif 000437
【表１８】
0006581076.tif 000438
【表１９】
0006581076.tif 000439
【表２０】
0006581076.tif 000440
【表２１】
0006581076.tif 000441
【表２２】
0006581076.tif 000442
【表２３】
0006581076.tif 000443
【表２４】
0006581076.tif 000444
【表２５】
0006581076.tif 000445
【表２６】
0006581076.tif 000446
【表２７】
0006581076.tif 000447
【表２８】
0006581076.tif 000448
【表２９】
0006581076.tif 000449
【表３０】
0006581076.tif 000450
【表３１】
0006581076.tif 000451
【表３２】
0006581076.tif 000452
【表３３】
0006581076.tif 000453
【表３４】
0006581076.tif 000454
【表３５】
0006581076.tif 000455
【表３６】
0006581076.tif 000456
【表３７】
0006581076.tif 000457
【表３８】
0006581076.tif 000458
【表３９】
0006581076.tif 000459
【表４０】
0006581076.tif 000460
【表４１】
0006581076.tif 000461
【表４２】
0006581076.tif 000462
【表４３】
0006581076.tif 000463
【表４４】
0006581076.tif 000464
【表４５】
0006581076.tif 000465
【表４６】
0006581076.tif 000466
【表４７】
0006581076.tif 000467
【表４８】
0006581076.tif 000468
【表４９】
0006581076.tif 000469
【表５０】
0006581076.tif 000470
【表５１】
0006581076.tif 000471
【表５２】
0006581076.tif 000472
【表５３】
0006581076.tif 000473
【表５４】
0006581076.tif 000474
【表５５】
0006581076.tif 000475
【表５６】
0006581076.tif 000476
【表５７】
0006581076.tif 000477
【請求項２６】
以下に示される化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【表５８】
0006581076.tif 000478
【請求項２７】
以下の化合物又はその薬学的に許容される塩。
0006581076.tif 000479
【請求項２８】
以下の化合物である請求項２７に記載の化合物。
【化８】
0006581076.tif 000480
【請求項２９】
化合物が以下の薬学的に許容できる塩である請求項２７の化合物。
【化９】
0006581076.tif 000481
【請求項３０】
以下の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１０】
0006581076.tif 000482
【請求項３１】
以下の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【化１１】
0006581076.tif 000483
【請求項３２】
化合物が以下の薬学的の許容できる塩である請求項３０の化合物。
【化１２】
0006581076.tif 000484
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項２７に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項２８に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項２９に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３０に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３１に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３２に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、その使用説明書とを含むキット又は包装された医薬品。
【請求項４１】
化合物が以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項４０に記載のキット又は包装された医薬品。
【化１３】
0006581076.tif 000485
【請求項４２】
化合物が以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項４０に記載のキット又は包装された医薬品。
【化１４】
0006581076.tif 000486
【請求項４３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、有効量の化合物に細胞を接触させることによるアルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＲＭＴ）を阻害する医薬組成物。
【請求項４４】
前記アルギニンメチルトランスフェラーゼが、ＰＲＭＴ１である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記アルギニンメチルトランスフェラーゼが、ＰＲＭＴ６である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記アルギニンメチルトランスフェラーゼが、ＰＲＭＴ３である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記アルギニンメチルトランスフェラーゼが、ＰＲＭＴ８である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記アルギニンメチルトランスフェラーゼが、ＣＡＲＭ１である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、有効量の化合物に細胞を接触させることによる遺伝子発現を調節する医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、有効量の化合物に細胞を接触させることによる転写を調節する医薬組成物。
【請求項５１】
前記細胞がインビトロである請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記細胞が被験体中にある請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
増殖性疾患の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
癌の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
神経疾患の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
筋萎縮性側索硬化症の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
筋ジストロフィーの治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
自己免疫疾患の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
血管疾患の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
代謝障害の治療用の組成物である３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８１，０５１号明細書、および２０１３年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／８７６，０３４号明細書の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
【０００３】
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、アルギニンメチルトランスフェラーゼ）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疾患に関連するクロマチン修飾酵素（例えば、アルギニンメチルトランスフェラーゼ）は、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、血管疾患、代謝障害、および神経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、アルギニンメチルトランスフェラーゼの活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
アルギニンメチルトランスフェラーゼは、多様な生物学的過程の制御におけるその役割を考えると、魅力的な修飾標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および組成物が、アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤として有効であることが分かった。このような化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006581076.tif 000002
またはその薬学的に許容できる塩で表され、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、ＲＷ、Ｒ３、およびＲｘが、本明細書において定義されるとおりである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０００７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＲＭＴ）（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）の活性を阻害する。特定の実施形態において、アルギニンメチルトランスフェラーゼを阻害する方法であって、アルギニンメチルトランスフェラーゼを、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。ＲＭＴは、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボの両方のＲＭＴ活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＲＭＴは、野生型である。特定の実施形態において、ＲＭＴは、過剰発現される。特定の実施形態において、ＲＭＴは、突然変異体である。特定の実施形態において、ＲＭＴは、細胞中にある。ある実施形態において、ＲＭＴは、被験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、ＲＭＴ阻害が有効であり得る（例えば、被験体が、通常のレベルのＲＭＴを有する基質のメチル化を増加させる、ＲＭＴ基質における１つまたは複数の突然変異を有するため）。ある実施形態において、ＲＭＴは、異常なＲＭＴ活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または確認された被験体中にある。
【０００８】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養物中である。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【０００９】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養物中である。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００１０】
ある実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、またはＰＲＭＴ８媒介性疾患）を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を、ＲＭＴ媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌、または白血病を治療するのに有用である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、筋疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、神経疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、血管疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、代謝障害である。
【００１１】
本明細書に記載される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるアルギニンメチルトランスフェラーゼの研究、アルギニンメチルトランスフェラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なＲＭＴ阻害剤の比較評価にも有用である。
【００１２】
本出願は、様々な交付された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
【００１３】
特定の官能基および化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性が、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００１４】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
【００１５】
本発明の化合物は、様々な互変異性体として示され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体が、本発明の範囲に含まれることが意図され、本明細書に記載されるいずれの化合物の命名も、互変異性体形態を除外しないことも理解されるべきである。
【化２】
0006581076.tif 000003
【００１６】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００１７】
数値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
【００１８】
「ラジカル」は、特定の基における結合点を指す。ラジカルは、特定の基の二価ラジカルを含む。
【００１９】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２０】
ある実施形態において、アルキル基は、１つまたは複数のハロゲンで置換される。「パーハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置換される。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３パーハロアルキル」）である。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２パーハロアルキル」）。ある実施形態において、水素原子の全てが、フルオロで置換される。ある実施形態において、水素原子の全てが、クロロで置換される。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（例えば、１，２、３、または４つの二重結合）と、任意選択的に１つまたは複数の三重結合（例えば、１，２、３、または４つの三重結合）とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニルは三重結合を含まない。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルケニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２２】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合（例えば、１，２、３、または４つの三重結合）と、任意選択的に１つまたは複数の二重結合（例えば、１，２、３、または４つの二重結合）とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニルは三重結合を含まない。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２３】
「縮合」または「オルト縮合」は、本明細書において同義的に使用され、２つの原子および１つの結合を共有する２つの環、例えば、
【化３】
0006581076.tif 000004
を指す。
【００２４】
「架橋」は、（１）架橋された原子または同じ環の２つ以上の非隣接位置を結合する原子の基；または（２）架橋された原子または環系の異なる環の２つ以上の位置を結合し、それによって、オルト縮合環、例えば、
【化４】
0006581076.tif 000005
を形成しない原子の基を含有する環系を指す。
【００２５】
「スピロ」または「スピロ縮合」は、炭素環式または複素環系の同じ原子に結合し（ジェミナル結合）、それによって、環、例えば、
【化５】
0006581076.tif 000006
を形成する原子の基を指す。架橋された原子におけるスピロ縮合も考えられる。
【００２６】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ縮合環系であり、飽和または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上に定義されるカルボシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を引き続き表す。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００２７】
ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）である。ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上記のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上記のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００２８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１４員非芳香環系の基（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたは複素環式は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１０員非芳香環系の基（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ縮合環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合され、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、または上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を引き続き表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００２９】
ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員非芳香環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員非芳香環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員非芳香環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３０】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）およびチエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。ある実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。「アリール」は、上に定義されるアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、基または結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き表す。特定の実施形態において、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５〜１４員ヘテロアリール」）を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系の基（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を引き続き表す。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール基と縮合され、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含み、このような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を表す。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、環、例えば、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。
【００３３】
ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員芳香環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員芳香環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員芳香環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３４】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、以下の式：
【化６】
0006581076.tif 000007
【化７】
0006581076.tif 000008
【化８】
0006581076.tif 000009
【化９】
0006581076.tif 000010
のいずれか１つが挙げられる。単環式または二環式ヘテロアリールのいずれかにおいて、結合点は、原子価が許容される場合、任意の炭素または窒素原子であり得る。
【００３５】
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、全て単結合を含有する基を指す。
【００３６】
ある実施形態において、本明細書において定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択的に置換される（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に変換を起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異なる。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むものと考えられる。本開示は、安定した化合物に到達するためにあらゆるこのような組成物を想定している。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
【００３７】
例示的な炭素原子置換基としては、以下に限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａの各例が、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各例が、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が、結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ−が対イオンである。
【００３８】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中立性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と結合される負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、およびカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４０】
窒素原子は、原子価が許容される場合、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、以下に限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合される２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄが上に定義されるとおりである。
【００４１】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、以下に限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄが、本明細書において定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００４２】
アミド窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００４３】
カルバメート窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、以下に限定はされないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イノニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００４４】
スルホンアミド窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００４５】
他の窒素保護基としては、以下に限定はされないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００４６】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００４７】
例示的な酸素保護基としては、以下に限定はされないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ｇｕａｉａｃｏｌｍｅｔｈｙｌ）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリ���（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００４８】
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００４９】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲により詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定されることは意図されない。
【００５０】
「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げられる。
【００５１】
投与が想定される「被験体」としては、以下に限定はされないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））および／または他の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物）、鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）、は虫類、両生類、および魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００５２】
「病態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において同義的に使用される。
【００５３】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を軽減し、または病態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動（「治療的処置」）を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動（「予防的処置」）も包含する。
【００５４】
化合物の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
【００５５】
化合物の「治療的に有効な量」は、病態の処置に有効な治療を提供するか、または病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
【００５６】
化合物の「予防的に有効な量」は、病態、または病態に関連する１つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
【００５７】
本明細書において使用される際、「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子の核酸塩基へとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼである。
【００５８】
一般に上述されるように、本明細書に提供されるのは、アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＲＭＴ）阻害剤として有用な化合物である。ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１０】
0006581076.tif 000011
（式中、
ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５であり；または
ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５であり；または
ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮであり；または
ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり；
Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｌ１が、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、または任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換され；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、酸素原子に結合される場合に酸素保護基、および硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基からなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択され、または同じ窒素原子におけるＲＢおよびＲＷが、介在窒素と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成してもよく；
ＲＷが、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ただし、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールでなく；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル；または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり；
Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル；または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙである。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが水素でない。特定の実施形態において、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、水素、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールでない。
【００６１】
しかしながら、特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり、ここで、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、このような場合、Ｒ４が、環Ａとも呼ばれる。
【００６２】
本明細書において一般に記載されるように、ＲＷが、環Ａと呼ばれることもあり、ここで、環Ａが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ただし、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールでない。したがって、ＲＷが環状部分を表す場合、ＲＷおよび環Ａは本明細書において同義的に使用される。さらに、上述されるように、特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル基を包含する場合、環ＡおよびＲ４は本明細書において同義的に使用される。
【００６３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】
0006581076.tif 000012
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＲＷ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン、または任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン鎖であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【００６４】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0006581076.tif 000013
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＲＷ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン、または任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン鎖であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【００６５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１３】
0006581076.tif 000014
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＲＷ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン、または任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン鎖であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【００６６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｖ）：
【化１４】
0006581076.tif 000015
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＲＷ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン、または任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン鎖であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換されるヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ４が環Ａ（ここで、環Ａが、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリルである）である場合、提供される化合物は、式（ＸＩＩ−ａ５）：
【化１５】
0006581076.tif 000016
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、ＲＷ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、および環Ａが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００６８】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ）：
【化１６】
0006581076.tif 000017
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｌ１、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキレン、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン、または任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン鎖であり、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【００６９】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ａ）：
【化１７】
0006581076.tif 000018
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７０】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｂ）：
【化１８】
0006581076.tif 000019
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｃ）または（ＶＩ−ｃ’）：
【化１９】
0006581076.tif 000020
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７２】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｄ）：
【化２０】
0006581076.tif 000021
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｅ）：
【化２１】
0006581076.tif 000022
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７４】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｆ）：
【化２２】
0006581076.tif 000023
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｇ）：
【化２３】
0006581076.tif 000024
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｈ）：
【化２４】
0006581076.tif 000025
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７７】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｉ）：
【化２５】
0006581076.tif 000026
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、ｐが、１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、ｐが、１、２、または３である。
【００７８】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｊ）：
【化２６】
0006581076.tif 000027
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００７９】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｋ）：
【化２７】
0006581076.tif 000028
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００８０】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｌ）：
【化２８】
0006581076.tif 000029
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５である。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮである。特定の実施形態において、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷの一部）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式カルボシクリル）または任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択的に置換されるスピロ縮合二環式ヘテロシクリル）である。
【００８１】
上に一般に定義されるように、Ｌ１が、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−、または任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換される。ある実施形態において、Ｌ１が結合である。ある実施形態において、Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｏ−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＲＢ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＮＨ−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−ＮＲＢＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＮＨＳＯ２−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００８２】
ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が、非置換Ｃ１〜６アルキレン鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が、非置換Ｃ２〜６アルケニレン鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が、非置換Ｃ２〜６アルキニレン鎖である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ≡Ｃ−である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つのメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の２つのメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の３つのメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）−、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）−で置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−である。
【００８３】
上に一般に定義されるように、ＲＷが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；ただし、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールでない。特定の実施形態において、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが水素でない。ある実施形態において、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、水素、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールでない。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリルである（このような場合、Ｒ４が、環Ａと呼ばれることもある）。
【００８５】
ある実施形態において、ＲＷが水素である。
【００８６】
ある実施形態において、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００８７】
ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある実施形態において、ＲＷが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。ある実施形態において、ＲＷが、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニルである。ある実施形態において、ＲＷがＣ２〜６アルキニルである。
【００８８】
ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるカルボシクリルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換シクロプロピルである。ある実施形態において、ＲＷが、置換シクロプロピルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換シクロブチルである。ある実施形態において、ＲＷが、置換シクロブチルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換シクロペンチルである。ある実施形態において、ＲＷが、置換シクロペンチルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換シクロヘキシルである。ある実施形態において、ＲＷが、置換シクロヘキシルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるシクロペンテニルまたは任意選択的に置換されるシクロヘキセニルである。
【００８９】
ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル環である。ある実施形態において、ＲＷが、アゼチジニルまたはオキセタニルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるテトラヒドロフラニル、任意選択的に置換されるピロリジニル、任意選択的に置換されるジヒドロピロリル、または任意選択的に置換されるピロリル−２，５−ジオンである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるピペリジニル、任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニル、任意選択的に置換されるジヒドロピラニル、任意選択的に置換されるジヒドロピリジニル、および任意選択的に置換されるチアニルである。特定の実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるピペリジニルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるピペラジニル、任意選択的に置換されるモルホリニル、任意選択的に置換されるジチアニル、および任意選択的に置換されるジオキサニルである。ある実施形態において、ＲＷが、Ｃ６アリール環に縮合される５〜６員ヘテロシクリル基である。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるインドリニル、任意選択的に置換されるイソインドリニル、任意選択的に置換されるジヒドロベンゾフラニル、任意選択的に置換されるジヒドロベンゾチエニル、または任意選択的に置換されるベンゾオキサゾリノニルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるテトラヒドロキノリニルまたは任意選択的に置換されるテトラヒドロイソキノリニルである。
【００９０】
ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるフェニルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換フェニルである。ある実施形態において、ＲＷが、置換フェニルである。ある実施形態において、ＲＷが、一置換フェニルである。ある実施形態において、ＲＷが、二置換フェニルである。ある実施形態において、ＲＷが、三置換フェニルである。ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるナフチルである。ある実施形態において、ＲＷが、非置換ナフチルである。
【００９１】
ある実施形態において、ＲＷが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜８員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される８〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。
【００９２】
ある実施形態において、ＲＷが、置換または非置換ピロリル、置換または非置換フラニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換トリアゾリル、置換または非置換チアジアゾリル、置換または非置換チアジアゾリル、置換または非置換テトラゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ピリミジル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換トリアジニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソインドリル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換ベンゾトリアゾリル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、置換または非置換イソベンゾチオフェニル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換ベンゾイソフラニル、置換または非置換ベンズイミダゾリル、置換または非置換ベンゾオキサゾリル、置換または非置換ベンゾオキサジアゾリル、置換または非置換ベンゾイソオキサゾリル、置換または非置換ベンズチアゾリル、置換または非置換ベンズイソチアゾリル、置換または非置換ベンズチアジアゾリル、置換または非置換インドリジニル、置換または非置換プリニル、置換または非置換ピロロピリジニル、置換または非置換トリアゾロピリジニル、置換または非置換ナフチリジニル、置換または非置換プテリジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換シンノリニル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換キナゾリニル、または置換または非置換フタラジニルである。
【００９３】
本明細書において一般に記載されるように、ＲＷが、環Ａと呼ばれることもあり、ここで、環Ａが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ただし、Ｌ１が結合である場合、ＲＷが、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールでない。したがって、ＲＷが環状部分を表す場合、ＲＷおよび環Ａは本明細書において同義的に使用される。さらに、上述されるように、特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル基を包含する場合、環ＡおよびＲ４は本明細書において同義的に使用される。
【００９４】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４に対応する）が、任意選択的に置換されるカルボシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるＣ３〜８カルボシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるＣ３カルボシクリル、Ｃ４カルボシクリル、Ｃ５カルボシクリル、Ｃ６カルボシクリル、Ｃ７カルボシクリル、またはＣ８カルボシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、非置換シクロプロピルである。ある実施形態において、環Ａが、置換シクロプロピルである。ある実施形態において、環Ａが、非置換シクロブチルである。ある実施形態において、環Ａが、置換シクロブチルである。ある実施形態において、環Ａが、非置換シクロペンチルである。ある実施形態において、環Ａが、置換シクロペンチルである。ある実施形態において、環Ａが、非置換シクロヘキシルである。ある実施形態において、環Ａが、置換シクロヘキシルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるシクロペンテニルまたは任意選択的に置換されるシクロヘキセニルである。
【００９５】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４に対応する）が、任意選択的に置換される二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ａが、縮合二環式カルボシクリルであり、例えば、環Ａが、縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を含む任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル基である。特定の実施形態において、環Ａが、架橋二環式カルボシクリル、例えば、１、２、３、４、または５個の直鎖状原子を含む基によって架橋される任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル基である。特定の実施形態において、環Ａが、スピロ縮合二環式カルボシクリル、例えば、スピロ縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル環を含む任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル基である。
【００９６】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４に対応する）が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル環である。ある実施形態において、環Ａが、アゼチジニルまたはオキセタニルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるテトラヒドロフラニル、任意選択的に置換されるピロリジニル、任意選択的に置換されるジヒドロピロリル、または任意選択的に置換されるピロリル−２，５−ジオンである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるピペリジニル、任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニル、任意選択的に置換されるジヒドロピラニル、任意選択的に置換されるジヒドロピリジニル、および任意選択的に置換されるチアニルである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるピペリジニルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるピペラジニル、任意選択的に置換されるモルホリニル、任意選択的に置換されるジチアニル、および任意選択的に置換されるジオキサニルである。ある実施形態において、環Ａが、Ｃ６アリール環に縮合される５〜６員ヘテロシクリル基である。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるインドリニル、任意選択的に置換されるイソインドリニル、任意選択的に置換されるジヒドロベンゾフラニル、任意選択的に置換されるジヒドロベンゾチエニル、または任意選択的に置換されるベンゾオキサゾリノニルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるテトラヒドロキノリニルまたは任意選択的に置換されるテトラヒドロイソキノリニルである。
【００９７】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４に対応する）が、任意選択的に置換される二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａが、縮合二環式ヘテロシクリルであり、例えば、環Ａが、縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル、任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を含む任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル基である。特定の実施形態において、環Ａが、架橋二環式ヘテロシクリル、例えば、１、２、３、４、または５個の直鎖状原子を含む基によって架橋される任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル基である。特定の実施形態において、環Ａが、スピロ縮合二環式ヘテロシクリル、例えば、スピロ縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル環または任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル環を含む任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル基である。
【００９８】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷに対応する）が、任意選択的に置換されるアリールである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるフェニルである。ある実施形態において、環Ａが、非置換フェニルである。ある実施形態において、環Ａが、置換フェニルである。ある実施形態において、環Ａが、一置換フェニルである。ある実施形態において、環Ａが、二置換フェニルである。ある実施形態において、環Ａが、三置換フェニルである。ある実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるナフチルである。ある実施形態において、環Ａが、非置換ナフチルである。
【００９９】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷに対応する）が、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜８員ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される８〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１００】
ある実施形態において、環Ａ（ＲＷに対応する）が、置換または非置換ピロリル、置換または非置換フラニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換トリアゾリル、置換または非置換チアジアゾリル、置換または非置換チアジアゾリル、置換または非置換テトラゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ピリミジル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換トリアジニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソインドリル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換ベンゾトリアゾリル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、置換または非置換イソベンゾチオフェニル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換ベンゾイソフラニル、置換または非置換ベンズイミダゾリル、置換または非置換ベンゾオキサゾリル、置換または非置換ベンゾオキサジアゾリル、置換または非置換ベンゾイソオキサゾリル、置換または非置換ベンズチアゾリル、置換または非置換ベンズイソチアゾリル、置換または非置換ベンズチアジアゾリル、置換または非置換インドリジニル、置換または非置換プリニル、置換または非置換ピロロピリジニル、置換または非置換トリアゾロピリジニル、置換または非置換ナフチリジニル、置換または非置換プテリジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換シンノリニル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換キナゾリニル、または置換または非置換フタラジニルである。
【０１０１】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、式（ｑ−１）：
【化２９】
0006581076.tif 000030
のものである。
【０１０２】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、式（ｑ−２）：
【化３０】
0006581076.tif 000031
のものである。
【０１０３】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、式（ｑ−３）：
【化３１】
0006581076.tif 000032
のものである。
【０１０４】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、式（ｑ−４）：
【化３２】
0006581076.tif 000033
のものである。
【０１０５】
本明細書において使用される際、原子価が許容される場合、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の各例が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＮ、Ｃ、またはＣＲＣであってもよく、ここで、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＮであり、ここで：
ＲＣの各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
ＲＮの各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および窒素保護基からなる群から選択される。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｖ１が、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲＮである。特定の実施形態において、Ｖ１が、ＮまたはＮＲＮである。特定の実施形態において、Ｖ１がＯである。特定の実施形態において、Ｖ１がＳである。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの１つのみが、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの１つのみがＯである。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの１つのみがＳである。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの２つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの２つのみがそれぞれ、独立して、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの２つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの２つのみがそれぞれ、独立して、Ｓ、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの３つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの３つのみがそれぞれ、独立して、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの３つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの３つのみがそれぞれ、独立して、Ｓ、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの４つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの４つのみがそれぞれ、独立して、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの４つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの４つのみがそれぞれ、独立して、Ｓ、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの５つのみがそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうちの５つのみがそれぞれ、独立して、ＮおよびＮＲＮからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、式（ｑ−５）：
【化３３】
0006581076.tif 000034
のものである。
【０１０８】
本明細書において使用される際、原子価が許容される場合、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の各例が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＮ、Ｃ、またはＣＲＣであってもよく、ここで、ＲＮおよびＲＣが、本明細書において定義されるとおりであり、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮである。特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの２つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの３つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの４つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＮからなる群から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）が、式（ｑ−６）：
【化３４】
0006581076.tif 000035
のものである。
【０１１０】
式（ｑ−６）の化合物において、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ１７、Ｖ１８、Ｖ１９、およびＶ２０がそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣからなる群から選択され、ここで、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ１７、Ｖ１８、Ｖ１９、およびＶ２０の少なくとも１つがＮである。特定の実施形態において、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ１７、Ｖ１８、Ｖ１９、およびＶ２０のうちの１つのみがＮである。特定の実施形態において、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ１７、Ｖ１８、Ｖ１９、およびＶ２０のうちの２つのみがＮである。特定の実施形態において、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ１７、Ｖ１８、Ｖ１９、およびＶ２０のうちの３つのみがＮである。
【０１１１】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４に対応する）が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換されるＣ６カルボシクリル、任意選択的に置換される６員ヘテロシクリル、スピロ縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル環もしくは任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル環を含む任意選択的に置換されるＣ６カルボシクリル基、またはスピロ縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル環もしくは任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル環を含む任意選択的に置換される６員ヘテロシクリル基である。さらに、特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換されるＣ６カルボシクリル、任意選択的に置換される６員ヘテロシクリル、スピロ縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル環もしくは任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル環を含む任意選択的に置換されるＣ６カルボシクリル基、またはスピロ縮合された任意選択的に置換されるＣ３〜１０カルボシクリル環もしくは任意選択的に置換される３〜１０員ヘテロシクリル環を含む任意選択的に置換される６員ヘテロシクリル基である。
【０１１２】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−７）〜（ｑ−１７）：
【化３５】
0006581076.tif 000036
のものであり、
式中、
原子価が許容される場合、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４がそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（ＲＣ）２であり、ただし、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４のうちの２つ以下が、ヘテロ原子Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮであり、あるいは、互いに隣接する、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４のうちの１つおよびＶ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４のうちのもう１つが、結合して、Ｎ＝Ｃ（ＲＣ）またはＣ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ）基を形成し、ただし、このように形成される環が、芳香環でなく；
ＲＣの各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり；
ＲＮの各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、または窒素保護基であり、または２つのＲＮ基が、結合して、任意選択的に置換される複素環を形成し、または１つのＲＮ基および１つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される複素環を形成し；
ＲＦの各例が、独立して、水素またはハロであり；
ＲＤの各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり；または２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に置換される複素環を形成する。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の各例がＣ（ＲＣ）２である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の１つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の１つの例がＳである。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の１つの例がＮＲＮである。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４のうちの１つのみが、Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮから選択されるヘテロ原子である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４のうちの２つが、Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮから選択されるヘテロ原子である。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｖ２１が、Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮから選択されるヘテロ原子である。特定の実施形態において、Ｖ２１がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２１がＮＲＮである。例えば、Ｖ２１が、ＯまたはＮＲＮである特定の実施形態において、式：
【化３６】
0006581076.tif 000037
【化３７】
0006581076.tif 000038
の環Ａ（ＲＷまたはＲ４）基が提供される。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｖ２２が、Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮから選択されるヘテロ原子である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２がＮＲＮである。例えば、Ｖ２２が、ＯまたはＮＲＮである特定の実施形態において、式：
【化３８】
0006581076.tif 000039
の環Ａ（ＲＷまたはＲ４）基が提供される。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｖ２３が、Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮから選択されるヘテロ原子である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３がＮＲＮである。例えば、Ｖ２３が、ＯまたはＮＲＮである特定の実施形態において、式：
【化３９】
0006581076.tif 000040
【化４０】
0006581076.tif 000041
の環Ａ（ＲＷまたはＲ４）基が提供される。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｖ２４が、Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮから選択されるヘテロ原子である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４がＮＲＮである。例えば、Ｖ２４が、ＯまたはＮＲＮである特定の実施形態において、式：
【化４１】
0006581076.tif 000042
【化４２】
0006581076.tif 000043
の環Ａ（ＲＷまたはＲ４）基が提供される。
【０１１８】
特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例、例えば、（ｑ−１０）の場合は各例；（ｑ−７）、（ｑ−９）、（ｑ−１２）、（ｑ−１３）、（ｑ−１４）、（ｑ−１５）、（ｑ−１６）、および（ｑ−１７）の場合は１または２つの例；および（ｑ−８）の場合は１、２、３、または４つの例が水素である。しかしながら、特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例、例えば、（ｑ−１０）の場合は各例；（ｑ−７）、（ｑ−９）、（ｑ−１２）、（ｑ−１３）、（ｑ−１４）、（ｑ−１５）、（ｑ−１６）、および（ｑ−１７）の場合は１または２つの例；および（ｑ−８）の場合は１、２、３、または４つの例が非水素基である。例えば、特定の実施形態において、ＲＤの各例が非水素基である。
【０１１９】
特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、例えば、任意選択的に置換されるＣ３〜６炭素環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるＣ３炭素環、任意選択的に置換されるＣ４炭素環、任意選択的に置換されるＣ５炭素環、または任意選択的に置換されるＣ６炭素環を形成する。特定の実施形態において、ＲＤ基が、結合して、非置換炭素環を形成する。しかしながら、特定の実施形態において、ＲＤ基が、結合して、例えば、１つまたは複数のアルキル基で置換される置換炭素環を形成する。
【０１２０】
特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される複素環、例えば、酸素、窒素、または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換される３〜６員複素環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される３員複素環、任意選択的に置換される４員複素環、任意選択的に置換される５員複素環、または任意選択的に置換される６員複素環を形成する。特定の実施形態において、ＲＤ基が、結合して、非置換複素環を形成する。しかしながら、特定の実施形態において、ＲＤ基が、結合して、例えば、１つまたは複数のアルキル基で置換される置換複素環を形成する。
【０１２１】
特定の実施形態において、２つのＲＮ基が、結合して、任意選択的に置換される複素環、例えば、任意選択的に置換される３〜６員複素環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＮ基が、結合して、任意選択的に置換される５員複素環、または任意選択的に置換される６員複素環を形成する。特定の実施形態において、ＲＮ基が、結合して、非置換複素環を形成する。しかしながら、特定の実施形態において、ＲＮ基が、結合して、例えば、１つまたは複数のアルキル基で置換される置換複素環を形成する。
【０１２２】
特定の実施形態において、１つのＲＮ基および１つのＲＤ基（例えば、ここで、ＲＮ基が結合されるＮ原子およびＲＤ基が、同じ炭素原子に結合する）が、結合して、任意選択的に置換される複素環、例えば、任意選択的に置換される３〜６員複素環を形成する。特定の実施形態において、１つのＲＮ基および１つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される５員複素環、または任意選択的に置換される６員複素環を形成する。特定の実施形態において、１つのＲＮ基および１つのＲＤ基が、結合して、非置換複素環を形成する。しかしながら、特定の実施形態において、１つのＲＮ基および１つのＲＤ基が、結合して、例えば、１つまたは複数のアルキル基で置換される置換複素環を形成する。
【０１２３】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−１８）〜（ｑ−３１）：
【化４３】
0006581076.tif 000044
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＤが、本明細書において定義される）のものである。
【０１２４】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−３２）〜（ｑ−４５）：
【化４４】
0006581076.tif 000045
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１２５】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−４６）〜（ｑ−４９）：
【化４５】
0006581076.tif 000046
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１２６】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−５０）〜（ｑ−５７）：
【化４６】
0006581076.tif 000047
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１２７】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−５８）〜（ｑ−７２）：
【化４７】
0006581076.tif 000048
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１２８】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−７３）および（ｑ−７６）〜（ｑ−７９）：
【化４８】
0006581076.tif 000049
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１２９】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−７４）、（ｑ−７５）および（ｑ−８０）〜（ｑ−８７）：
【化４９】
0006581076.tif 000050
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３０】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−８８）〜（ｑ−１０２）：
【化５０】
0006581076.tif 000051
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３１】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−１０３）〜（ｑ−１１７）：
【化５１】
0006581076.tif 000052
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３２】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−７ａ）〜（ｑ−１７ａ）：
【化５２】
0006581076.tif 000053
（式中、ＲＤ、ＲＮ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３３】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−１８ａ）〜（ｑ−３１ａ）：
【化５３】
0006581076.tif 000054
（式中、ＲＤが本明細書において定義される）のものである。
【０１３４】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−３２ａ）〜（ｑ−４５ａ）：
【化５４】
0006581076.tif 000055
（式中、ＲＦが本明細書において定義される）のものである。
【０１３５】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−４６ａ）〜（ｑ−４９ａ）：
【化５５】
0006581076.tif 000056
（式中、ＲＡおよびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３６】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−５０ａ）〜（ｑ−５７ａ）：
【化５６】
0006581076.tif 000057
（式中、ＲＦが本明細書において定義される）のものである。
【０１３７】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−５８ａ）〜（ｑ−７２ａ）：
【化５７】
0006581076.tif 000058
（式中、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３８】
特定の実施形態において、ＲＷ（または環Ａ）またはＲ４（上に列挙される例に提供される）が、式（ｑ−７３ａ）、および（ｑ−７６ａ）〜（ｑ−７９ａ）：
【化５８】
0006581076.tif 000059
（式中、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１３９】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−７４ａ）、（ｑ−７５ａ）および（ｑ−８０ａ）〜（ｑ−８７ａ）：
【化５９】
0006581076.tif 000060
（式中、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４０】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−８８ａ）〜（ｑ−１０２ａ）：
【化６０】
0006581076.tif 000061
（式中、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４１】
特定の実施形態において、環Ａ（ＲＷまたはＲ４）が、式（ｑ−１０３ａ）〜（ｑ−１１７ａ）：
【化６１】
0006581076.tif 000062
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４２】
例えば、２つのＲＤ基が、結合して、Ｃ５〜６員炭素環、または５〜６員複素環を形成する特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１）および（ｒ−２）：
【化６２】
0006581076.tif 000063
のものであり、式（ｑ−９）は、式（ｒ−３）および（ｒ−４）：
【化６３】
0006581076.tif 000064
のものであり、
式中、
Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４が、本明細書において定義されるとおりであり；
原子価が許容される場合、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０がそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮａ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（ＲＥ）２であり、ただし、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０のうちの２つ以下が、ヘテロ原子Ｏ、Ｓ、およびＮＲＮａであり；あるいは、互いに隣接する、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０のうちの１つおよびＶ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０のうちのもう１つが、結合して、Ｎ＝Ｃ（ＲＥ）またはＣ（ＲＥ）＝Ｃ（ＲＥ）基を形成し；
ＲＥの各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり；または２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に置換される複素環を形成し；
ＲＮａの各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、または窒素保護基である。
【０１４３】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）または（ｑ−９）は、式（ｒ−５）〜（ｒ−２４）：
【化６４】
0006581076.tif 000065
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、Ｖ３０、およびＲＮａが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４４】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）または（ｑ−９）は、式（ｒ−２５）〜（ｒ−４４）：
【化６５】
0006581076.tif 000066
【化６６】
0006581076.tif 000067
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、Ｖ３０、およびＲＮａが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４５】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）または（ｑ−９）は、式（ｒ−４５）〜（ｒ−６８）：
【化６７】
0006581076.tif 000068
【化６８】
0006581076.tif 000069
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、Ｖ３０、ＲＮａ、およびＲＡが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４６】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）または（ｑ−９）は、式（ｒ−６９）〜（ｒ−７６）：
【化６９】
0006581076.tif 000070
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、Ｖ３０、およびＲＮａが、本明細書において定義される）のものである。
【０１４７】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）または（ｑ−９）は、式（ｒ−７７）〜（ｒ−９９）：
【化７０】
0006581076.tif 000071
【化７１】
0006581076.tif 000072
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＥ、およびＲＮａが、本明細書において定義され、ｚが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１４８】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）または（ｑ−９）は、式（ｒ−１００）〜（ｒ−１１９）：
【化７２】
0006581076.tif 000073
【化７３】
0006581076.tif 000074
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＥ、およびＲＮａが、本明細書において定義され、ｚが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１４９】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１２０）〜（ｒ−１４３）：
【化７４】
0006581076.tif 000075
【化７５】
0006581076.tif 000076
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、ＲＥ、およびＲＮａが、本明細書において定義され、ｚが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１５０】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１４４）〜（ｒ−１４７）：
【化７６】
0006581076.tif 000077
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＥが、本明細書において定義され、ｚが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１５１】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１４８）〜（ｒ−１６１）：
【化７７】
0006581076.tif 000078
（式中、ＲＥが本明細書において定義され、ｚが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１５２】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１６２）〜（ｒ−１７３）：
【化７８】
0006581076.tif 000079
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＥが、本明細書において定義される）のものである。
【０１５３】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１７４）〜（ｒ−１８５）：
【化７９】
0006581076.tif 000080
（式中、ＲＥが本明細書において定義される）のものである。
【０１５４】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１８６）〜（ｒ−１９３）：
【化８０】
0006581076.tif 000081
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＥが、本明細書において定義される）のものである。
【０１５５】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−１９４）〜（ｒ−２１３）：
【化８１】
0006581076.tif 000082
【化８２】
0006581076.tif 000083
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、およびＲＥが、本明細書において定義される）のものである。
【０１５６】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−２１４）〜（ｒ−２１７）：
【化８３】
0006581076.tif 000084
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚ、およびＲＥが、本明細書において定義される）のものである。
【０１５７】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−２１８）〜（ｒ−２２７）：
【化８４】
0006581076.tif 000085
のものであり、
式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚ、およびＲＥが、本明細書において定義され；
ＲＧの各例が、独立して、水素、ハロ、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルであり；または２つのＲＧ基が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環を形成することができ；
ＲＨが、水素、ハロ、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
【０１５８】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−２２８）〜（ｒ−２３０）：
【化８５】
0006581076.tif 000086
のものであり、
式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＥ、およびＲＧが、本明細書において定義され；
ｚが、０、１、２、３、または４であり；
Ａの各例が、独立して、ＮまたはＣＲＨａであり、ただし、Ａの２つ以下の例が、Ｎであることができ；
ＲＨａの各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。
【０１５９】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−２３１）〜（ｒ−２３３）：
【化８６】
0006581076.tif 000087
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚ、ＲＥ、ＲＧ、およびＲＨａが、本明細書において定義される）のものである。
【０１６０】
特定の実施形態において、式（ｑ−７）は、式（ｒ−２３４）〜（ｒ−２３６）：
【化８７】
0006581076.tif 000088
（式中、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚ、ＲＥ、ＲＧ、およびＲＨａが、本明細書において定義される）のものである。
【０１６１】
ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるカルボシクリルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、非置換シクロプロピルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、置換シクロプロピルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、非置換シクロブチルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、置換シクロブチルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、非置換シクロペンチルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、置換シクロペンチルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、非置換シクロヘキシルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、置換シクロヘキシルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるシクロペンテニルまたは任意選択的に置換されるシクロヘキセニルである。
【０１６２】
ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル環である。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、アゼチジニルまたはオキセタニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるテトラヒドロフラニル、任意選択的に置換されるピロリジニル、任意選択的に置換されるジヒドロピロリル、または任意選択的に置換されるピロリル−２，５−ジオンである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるピペリジニル、任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニル、任意選択的に置換されるジヒドロピラニル、任意選択的に置換されるジヒドロピリジニル、および任意選択的に置換されるチアニルである。特定の実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるピペリジニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるピペラジニル、任意選択的に置換されるモルホリニル、任意選択的に置換されるジチアニル、および任意選択的に置換されるジオキサニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、Ｃ６アリール環に縮合される５〜６員ヘテロシクリル基である。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるインドリニル、任意選択的に置換されるイソインドリニル、任意選択的に置換されるジヒドロベンゾフラニル、任意選択的に置換されるジヒドロベンゾチエニル、または任意選択的に置換されるベンゾオキサゾリノニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるテトラヒドロキノリニルまたは任意選択的に置換されるテトラヒドロイソキノリニルである。
【０１６３】
ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるアルケニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるアルキニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニルである。ある実施形態において、−Ｌ１−ＲＷが、Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１６４】
上に一般に定義されるように、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３がエチルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ３がシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３がシクロブチルである。
【０１６５】
上に一般に定義されるように、Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル；または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり、ここで、Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。あるいは、上記および本明細書において定義されるように、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である場合、ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４である場合、Ｒ４が、任意選択的に置換されるカルボシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、メチル、エチル、またはイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４がメトキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、ヒドロキシエチルまたはプロパン−１，２−ジオールである。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランである。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり、ここで、Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｃｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｃｙが、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランである。ある実施形態において、Ｃｙが、任意選択的に置換されるアリールである。ある実施形態において、Ｃｙが、任意選択的に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｃｙが、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｃｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｃｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｃｙがピリジルである。ある実施形態において、Ｒ４が、
【化８８】
0006581076.tif 000089
である。ある実施形態において、Ｒ４が、
【化８９】
0006581076.tif 000090
である。ある実施形態において、Ｒ４が、
【化９０】
0006581076.tif 000091
である。
【０１６８】
上に一般に定義されるように、Ｒ５が、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ５がハロである。特定の実施形態において、Ｒ５がクロロである。特定の実施形態において、Ｒ５がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ５が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、非置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５がエチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、１つまたは複数のフルオロ基で置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１６９】
上に一般に定義されるように、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘがエチルである。特定の実施形態において、Ｒｘがイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、ヒドロキシエチルまたはメトキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘがシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒｘがシクロブチルである。
【０１７０】
上に一般に定義されるように、各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、酸素原子に結合される場合に酸素保護基、および硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基からなる群から選択される。ある実施形態において、ＲＡが水素である。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル−Ｃｙを形成するためにＣｙ基で置換される任意選択的に置換されるアルキルであり、ここで、Ｃｙが、本明細書に記載される。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルである。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡが、酸素原子に結合される場合に酸素保護基である。ある実施形態において、ＲＡが、酸素保護基でない。ある実施形態において、ＲＡが、硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基である。ある実施形態において、ＲＡが、硫黄保護基でない。
【０１７１】
上に一般に定義されるように、各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択され、または同じ窒素における２つのＲＢ基、またはＲＢ基およびＲＷ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、ＲＢが水素である。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるアルキル−Ｃｙを形成するためにＣｙ基で任意選択的に置換されるアルキルであり、ここで、Ｃｙが、本明細書に記載される。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルである。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＢが、窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＢが、窒素保護基でない。ある実施形態において、２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、同じ窒素におけるＲＢ基およびＲｗ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。
【０１７２】
上に一般に定義されるように、ＲＥの各例が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり；または２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、ＲＥが水素である。特定の実施形態において、ＲＥが水素でない。特定の実施形態において、ＲＥがハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）である。特定の実施形態において、ＲＥが、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥが、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥが、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥがメチルである。特定の実施形態において、ＲＥが、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、または−ＣＦ２ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＥが−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＥが、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＲＡまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ）である。特定の実施形態において、ＲＥが、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＥが、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＥが、置換フェニルである。特定の実施形態において、ＲＥが、非置換フェニルである。特定の実施形態において、ＲＥが、任意選択的に置換される複素環（例えば、アゼチジン、オキセタン、フラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン）である。特定の実施形態において、ＲＥが、非置換複素環（例えば、アゼチジン、オキセタン、フラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン）である。特定の実施形態において、ＲＥが、任意選択的に置換されるヘテロアリール環（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピリジジン（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｅ））である。特定の実施形態において、ＲＥが、非置換ヘテロアリール環（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピリジジン）である。特定の実施形態において、ＲＥがアルコキシである。特定の実施形態において、ＲＥが−ＯＲＡであり；ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥが−ＯＲＡであり；ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。
【０１７３】
特定の上述される実施形態の様々な組合せが本明細書においてさらに考えられる。
【０１７４】
例えば、特定の実施形態において、式ＸＩＩ−ａ１〜ＸＩＩ−ａ５：
【化９１】
0006581076.tif 000092
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲｘが、本明細書において定義され；環Ａが、式（ｑ−７）〜（ｑ−１１７）、（ｑ−７ａ）〜（ｑ−１１７ａ）、または（ｒ−１）〜（ｒ−２３６）のいずれかである。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１７５】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｑ−７）のものである場合、式ＸＩＩ−ｂ１〜ＸＩＩ−ｂ５：
【化９２】
0006581076.tif 000093
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＤが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が水素である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がエチルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がイソプロピルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がイソブチルである。特定の実施形態において、ＲＤの両方の例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの両方の例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの１つの例が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ）である。特定の実施形態において、ＲＤの両方の例が、任意選択的に置換されるアルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ）である。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロペンタンを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロヘキサンを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるフランを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるピランを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるピロリジノンを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１７６】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｑ−９）のものである場合、式ＸＩＩ−ｃ１〜ＸＩＩ−ｃ５：
【化９３】
0006581076.tif 000094
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＤが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１およびＶ２２の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２１がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２１が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が水素である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例が、分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がエチルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がイソプロピルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの第２の例がイソブチルである。特定の実施形態において、ＲＤの両方の例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの両方の例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＤの１つの例が水素であり；ＲＤの１つの例が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ）である。特定の実施形態において、ＲＤの両方の例が、任意選択的に置換されるアルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ）である。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロペンタンを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロヘキサンを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるフランを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるピランを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ基が、結合して、任意選択的に置換されるピロリジノンを形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１７７】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｑ−４６）または（ｑ−４７）のものである場合、式ＸＩＩ−ｄ１〜ＸＩＩ−ｄ５：
【化９４】
0006581076.tif 000095
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、およびＲＦが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ＲＦの少なくとも２つの例が水素である。特定の実施形態において、ＲＦの４つ全ての例が水素である。特定の実施形態において、ＲＡの各例が、独立して、水素である。特定の実施形態において、ＲＡの両方の例が水素である。特定の実施形態において、ＲＡのいずれの例も水素でない。特定の実施形態において、ＲＡの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡの両方の例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡの両方の例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、ＲＡの両方の例が、独立して、非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、ＲＡの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＡの両方の例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＡの少なくとも１つの例がエチルである。特定の実施形態において、ＲＡの両方の例がエチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１７８】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｑ−５８）のものである場合、式ＸＩＩ−ｅ１〜ＸＩＩ−ｅ５：
【化９５】
0006581076.tif 000096
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、およびＲＤが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ＲＤが水素である。特定の実施形態において、ＲＡが水素である。特定の実施形態において、ＲＡが水素でない。特定の実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＡが、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＡがメチルである。特定の実施形態において、ＲＡがエチルである。特定の実施形態において、ＲＡが３−ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡがメチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡがエチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡが３−ペンチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１７９】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｑ−５９）のものである場合、式ＸＩＩ−ｆ１〜ＸＩＩ−ｆ５：
【化９６】
0006581076.tif 000097
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ＲＦの両方の例が水素である。特定の実施形態において、ＲＤが水素である。特定の実施形態において、ＲＡが水素である。特定の実施形態において、ＲＡが水素でない。特定の実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＡが、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＡがメチルである。特定の実施形態において、ＲＡがエチルである。特定の実施形態において、ＲＡが３−ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡがメチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡがエチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡが３−ペンチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８０】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｑ−６０）のものである場合、式ＸＩＩ−ｇ１〜ＸＩＩ−ｇ５：
【化９７】
0006581076.tif 000098
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ＲＡ、ＲＤ、およびＲＦが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ＲＦの少なくとも２つの例が水素である。特定の実施形態において、ＲＦの４つ全ての例が水素である。特定の実施形態において、ＲＤが水素である。特定の実施形態において、ＲＡが水素である。特定の実施形態において、ＲＡが水素でない。特定の実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＡが、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＡがメチルである。特定の実施形態において、ＲＡがエチルである。特定の実施形態において、ＲＡが３−ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡがメチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡがエチルである。特定の実施形態において、ＲＤが水素であり；ＲＡが３−ペンチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８１】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−１）のものである場合、式ＸＩＩ−ｈ１〜ＸＩＩ−ｈ５：
【化９８】
0006581076.tif 000099
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９が、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど２つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の第２の例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の第２の例が−Ｃ（Ｍｅ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９の８つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＮＲＮａであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の第２の例がＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の少なくとも１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−であり；ＲＥの各例が、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８２】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−３）のものである場合、式ＸＩＩ−ｉ１〜ＸＩＩ−ｉ５：
【化９９】
0006581076.tif 000100
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９が、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど２つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の第２の例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の第２の例が−Ｃ（Ｍｅ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９の８つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例がＮＲＮａであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の第２の例がＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９の少なくとも１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、またはＶ２９のちょうど１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−であり；ＲＥの各例が、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８３】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−２）のものである場合、式ＸＩＩ−ｊ１〜ＸＩＩ−ｊ５：
【化１００】
0006581076.tif 000101
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０が、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２２およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２２がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２２が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど２つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の第２の例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の第２の例が−Ｃ（Ｍｅ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０の５つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０の９つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＮＲＮａであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の第２の例がＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の少なくとも１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−であり；ＲＥの各例が、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、Ｖ３０が−ＣＦ２−であり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９が−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ３０が−ＣＦ２−であり；Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９が−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８４】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−４）のものである場合、式ＸＩＩ−ｋ１〜ＸＩＩ−ｋ５：
【化１０１】
0006581076.tif 000102
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０が、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど２つの例がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の第２の例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＯであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の第２の例が−Ｃ（Ｍｅ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０の５つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、およびＶ３０の９つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例がＮＲＮａであり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の第２の例がＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０の少なくとも１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−である。特定の実施形態において、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、またはＶ３０のちょうど１つの例が−Ｃ（ＲＥ）２−であり；ＲＥの各例が、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、Ｖ３０が−ＣＦ２−であり；Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９が−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ３０が−ＣＦ２−であり；Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２７、Ｖ２８、およびＶ２９が−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８５】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−８１）のものである場合、式ＸＩＩ−ｌ１〜ＸＩＩ−ｌ５：
【化１０２】
0006581076.tif 000103
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚおよびＲＥが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが２である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８６】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−８２）のものである場合、式ＸＩＩ−ｍ１〜ＸＩＩ−ｍ５：
【化１０３】
0006581076.tif 000104
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚおよびＲＥが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが２である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８７】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−８５）のものである場合、式ＸＩＩ−ｎ１〜ＸＩＩ−ｎ５：
【化１０４】
0006581076.tif 000105
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚおよびＲＥが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが２である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８８】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−８６）のものである場合、式ＸＩＩ−ｏ１〜ＸＩＩ−ｏ５：
【化１０５】
0006581076.tif 000106
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚおよびＲＥが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが２である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１８９】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−８７）のものである場合、式ＸＩＩ−ｐ１〜ＸＩＩ−ｐ５：
【化１０６】
0006581076.tif 000107
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚおよびＲＥが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが２である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１９０】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−２１４）のものである場合、式ＸＩＩ−ｑ１〜ＸＩＩ−ｑ５：
【化１０７】
0006581076.tif 000108
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚおよびＲＥが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが２である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例が、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも１つの例がメチルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＥの少なくとも２つの例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの両方の例が、同じ炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例が、独立して、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ｚが２であり；ＲＥの各例が、異なる炭素に結合され；ＲＥの各例がメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１９１】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−２２２）のものである場合、式ＸＩＩ−ｒ１〜ＸＩＩ−ｒ５：
【化１０８】
0006581076.tif 000109
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚ、ＲＥ、ＲＧ、およびＲＨが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが０である。特定の実施形態において、ＲＧの少なくとも１つの例が水素である。特定の実施形態において、ＲＧの両方の例が水素である。特定の実施形態において、ＲＨが水素である。特定の実施形態において、ＲＨが、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、ＲＨが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＨが、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＨが、非置換分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル（例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、または３−ペンチル）である。特定の実施形態において、ＲＨがメチルである。特定の実施形態において、ＲＨがエチルである。特定の実施形態において、ＲＨがイソプロピルである。特定の実施形態において、ＲＨがｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、ＲＨが、任意選択的に置換されるカルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。特定の実施形態において、ＲＨが、任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態において、ＲＨが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＨが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１９２】
特定の実施形態において、環Ａが、式（ｒ−２３１）のものである場合、式ＸＩＩ−ｓ１〜ＸＩＩ−ｓ５：
【化１０９】
0006581076.tif 000110
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供され；式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、Ｖ２４、ｚ、ＲＥ、ＲＧ、およびＲＨａが、本明細書において定義される。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４がメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも１つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも２つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の少なくとも３つが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３、およびＶ２４の４つ全てが−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｖ２３およびＶ２４の少なくとも１つが、Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２３がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２３が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、Ｖ２４がＯである。特定の実施形態において、Ｖ２４が−ＣＨ（ＯＲＡ）−である。特定の実施形態において、ｚが０である。特定の実施形態において、ＲＧの少なくとも１つの例が水素である。特定の実施形態において、ＲＧの両方の例が水素である。特定の実施形態において、ＲＨａが、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）である。特定の実施形態において、ＲＨａがフッ素である。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、任意選択的に置換されるシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ基が、結合して、非置換シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが水素であり、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、例えば、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。
【０１９３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、表１Ａ、表１Ｂに列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１９４】
【表１】
0006581076.tif 000111
【０１９５】
【表２】
0006581076.tif 000112
【０１９６】
【表３】
0006581076.tif 000113
【０１９７】
【表４】
0006581076.tif 000114
【０１９８】
【表５】
0006581076.tif 000115
【０１９９】
【表６】
0006581076.tif 000116
【０２００】
【表７】
0006581076.tif 000117
【０２０１】
【表８】
0006581076.tif 000118
【０２０２】
【表９】
0006581076.tif 000119
【０２０３】
【表１０】
0006581076.tif 000120
【０２０４】
【表１１】
0006581076.tif 000121
【０２０５】
【表１２】
0006581076.tif 000122
【０２０６】
【表１３】
0006581076.tif 000123
【０２０７】
【表１４】
0006581076.tif 000124
【０２０８】
【表１５】
0006581076.tif 000125
【０２０９】
【表１６】
0006581076.tif 000126
【０２１０】
【表１７】
0006581076.tif 000127
【０２１１】
【表１８】
0006581076.tif 000128
【０２１２】
【表１９】
0006581076.tif 000129
【０２１３】
【表２０】
0006581076.tif 000130
【０２１４】
【表２１】
0006581076.tif 000131
【０２１５】
【表２２】
0006581076.tif 000132
【０２１６】
【表２３】
0006581076.tif 000133
【０２１７】
【表２４】
0006581076.tif 000134
【０２１８】
【表２５】
0006581076.tif 000135
【０２１９】
【表２６】
0006581076.tif 000136
【０２２０】
【表２７】
0006581076.tif 000137
【０２２１】
【表２８】
0006581076.tif 000138
【０２２２】
【表２９】
0006581076.tif 000139
【０２２３】
【表３０】
0006581076.tif 000140
【０２２４】
【表３１】
0006581076.tif 000141
【０２２５】
【表３２】
0006581076.tif 000142
【０２２６】
【表３３】
0006581076.tif 000143
【０２２７】
【表３４】
0006581076.tif 000144
【０２２８】
【表３５】
0006581076.tif 000145
【０２２９】
【表３６】
0006581076.tif 000146
【０２３０】
【表３７】
0006581076.tif 000147
【０２３１】
【表３８】
0006581076.tif 000148
【０２３２】
【表３９】
0006581076.tif 000149
【０２３３】
【表４０】
0006581076.tif 000150
【０２３４】
【表４１】
0006581076.tif 000151
【０２３５】
【表４２】
0006581076.tif 000152
【０２３６】
【表４３】
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【０２３７】
【表４４】
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【０２３８】
【表４５】
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【０２３９】
【表４６】
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【０２４０】
【表４７】
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【０２４１】
【表４８】
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【０２４２】
【表４９】
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【０２４３】
【表５０】
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【０２４４】
【表５１】
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【０２４５】
【表５２】
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【０２４６】
【表５３】
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【０２４７】
【表５４】
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【０２４８】
【表５５】
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【０２４９】
【表５６】
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【０２５０】
【表５７】
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【０２５１】
【表５８】
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【０２５２】
【表５９】
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【０２５３】
【表６０】
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【０２５４】
【表６１】
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【０２５５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、野生型ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、突然変異体ＲＭＴを阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８を阻害する。特定の実施形態において、ＲＭＴは、ヒトに由来する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１２μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、３μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１２μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＰＲＭＴ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、３μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＰＲＭＴ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。
【０２５６】
ＲＭＴが、野生型、または任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
【０２５７】
本開示は、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形体などの様々な形態で存在し得ることが当業者によって理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＲＭＴ媒介性疾患（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８媒介性疾患）を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＲＭＴ媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
【０２５８】
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
【０２５９】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（「活性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
【０２６０】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
【０２６１】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０２６２】
ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は滅菌される。
【０２６３】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
【０２６４】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６５】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６６】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２６７】
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２６８】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
【０２６９】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２７０】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２７１】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２７２】
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２７３】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
【０２７４】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７５】
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７６】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７７】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２７８】
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０２７９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０２８０】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
【０２８１】
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０２８２】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０２８３】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０２８４】
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２８５】
提供される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０２８６】
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０２８７】
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ  ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
【０２８８】
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０２８９】
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０２９０】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
【０２９１】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／または霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０２９２】
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０２９３】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行することができる。
【０２９４】
本明細書に提供される化合物は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０２９５】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に応じて決まる。
【０２９６】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
【０２９７】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２９８】
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
【０２９９】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
【０３００】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
【０３０１】
本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変する１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
【０３０２】
化合物または組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる。
【０３０３】
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、マホスファミド、シスプラチン、Ａｒａ−Ｃ、リツキシマブ、アザシタジン（ａｚａｃｉｔａｄｉｎｅ）、パノビノスタット、ボリノスタット、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）、ダウノルビシン、デシタビン、ビダーザ（Ｖｉｄａｚａ）、ミトキサントロン、またはＩＢＥＴ−１５１である。
【０３０４】
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
【０３０５】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）の阻害に有用である。ある実施形態において、被験体のＲＭＴ媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩）を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、ＲＭＴ媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、ＲＭＴ媒介性疾患に罹患しやすい。
【０３０６】
本明細書において使用される際、「ＲＭＴ媒介性疾患」という用語は、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、ＲＭＴが関与することが知られている１つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
【０３０７】
ある実施形態において、本開示は、ＲＭＴを阻害する方法であって、ＲＭＴを、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＭＴは、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＲＭＴ活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。ＲＭＴの阻害が、ＲＭＴの全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）の阻害の例示的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
【０３０８】
ある実施形態において、治療を必要とする被験体（例えば、ＲＭＴ媒介性疾患を有すると診断された被験体）のＲＭＴ活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０３０９】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０３１０】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０３１１】
特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患した被験体のための治療法を選択する方法であって、ＲＭＴ媒介性疾患またはＲＭＴ遺伝子（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８遺伝子）の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびＣＲＭＴ媒介性疾患、ＲＭＴ遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、癌である。
【０３１２】
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、ＲＭＴ媒介性疾患またはＲＭＴ遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、ＲＭＴ媒介性疾患またはＲＭＴ遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
【０３１３】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、癌などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＲＭＴによるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、ＤＮＡ修復およびｍＲＮＡスプライシングに関与している修飾であり；これらの経路内のＲＭＴの過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、本明細書に提供される、ＰＲＭＴの作用を阻害する化合物が、癌の治療に有効である。
【０３１４】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ１の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＰＲＭＴ１過剰発現は、限定はされないが、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌、および白血病を含む、様々なヒトの癌において観察されている。一例において、ＰＲＭＴ１は、ヒストンＨ４のアルギニン３に非対称性ジメチルアルギニン（ａＤＭＡ）マーク（Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ａ）を特異的に付け、このマークが、転写活性化に関連している。前立腺癌において、Ｈ４Ｒ３のメチル化状態は、腫瘍悪性度の増加と正に相関し、前立腺癌の再発のリスクを予測するのに使用され得る（Ｓｅｌｉｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００５  ４３５，１２６２−１２６６）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、Ｈ４Ｒ３のメチル化状態に関連する癌、例えば、前立腺癌を治療するのに有用である。さらに、メチルアルギニンエフェクター分子ＴＤＲＤ３は、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ａマークと相互作用し、ＴＤＲＤ３の過剰発現は、乳癌の患者の生存の予後不良と関連している（Ｎａｇａｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２００４  ９５，２１８−２２５）。したがって、ある実施形態において、ＰＲＭＴ１の阻害が、Ｈ４Ｒ３のメチル化を減少させ、それによって、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ａとの、過剰発現したＴＤＲＤ３の関連を防止するため、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＴＤＲＤ３の過剰発現に関連する癌、例えば、乳癌を治療するのに有用である。他の例において、ＰＲＭＴ１は、非ヒストン基質を有することが知られている。例えば、ＰＲＭＴ１は、細胞質に局在するとき、シグナル伝達経路に関与するタンパク質、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）をメチル化する。乳癌におけるＥＲの発現状態は、疾患の予後にとって重要であり、ゲノムおよび非ゲノムＥＲ経路の両方が、乳癌の発症に関与している。例えば、ＰＲＭＴ１が、ＥＲαをメチル化し、ＥＲαのメチル化が、ＥＲαとＳＲＣ（癌原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ）および局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）との集合に必要とされることが示されている。さらに、内在性ＰＲＭＴ１のサイレンシングにより、エストロゲンがＡＫＴを活性化できなくなった。これらの結果は、ＰＲＭＴ１に仲介されるＥＲαメチル化が、細胞増殖および生存を調整する、ＳＲＣ−ＰＩ３Ｋ−ＦＡＫカスケードおよびＡＫＴの活性化に必要とされることを示唆していた。したがって、乳癌におけるＥＲαの過剰メチル化は、このシグナル伝達経路の過剰活性化を引き起こして、腫瘍細胞に選択的生存の利益をもたらすものと考えられる（Ｌｅ  Ｒｏｍａｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００８  ３１，２１２−２２１；Ｌｅ  Ｒｏｍａｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２０１０  ７５，５６０−５６４）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＥＲαメチル化に関連する癌、例えば、乳癌を治療するのに有用である。さらに別の例において、ＰＲＭＴ１は、白血病の発症の制御に関与していることが示されている。例えば、ＳＲＣが結合された、有糸分裂中の６８ｋＤａのタンパク質（ＳＲＣ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｉｔｏｓｉｓ  ６８  ｋＤａ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳＡＭ６８；ＫＨＤＲＢＳ１としても知られている）は、十分に特徴付けられたＰＲＭＴ１基質であり、ＳＡＭ６８またはＰＲＭＴ１のいずれかが、骨髄性／リンパ性白血病（ＭＬＬ）遺伝子に直接融合される場合、これらの融合タンパク質は、ＭＬＬ発癌特性を活性化することがあり、これは、ＰＲＭＴ１によるＳＡＭ６８のメチル化が、白血病の発症の重要なシグナルであることを示唆する（Ｃｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００７  ９，１２０８−１２１５）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＳＡＭ６８メチル化に関連する癌、例えば、白血病を治療するのに有用である。さらに別の例において、ＰＲＭＴ１は、ＡＭＬ１−ＥＴＯのスプライスアイソフォームであるＡＥ９ａとのその相互作用によって、白血病の発症に関与している（Ｓｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １１９：４９５３−６２）。ＰＲＭＴ１のノックダウンは、特定のＡＥ９ａ活性化遺伝子の発現に影響を与え、ＡＥ９ａの自己複製能を抑制する。ＡＥ９ａが、ＰＲＭＴ１を、ＡＥ９ａ活性化遺伝子プロモーターに動員し、これが、Ｈ４  Ａｒｇ３メチル化の増加、Ｈ３  Ｌｙｓ９／１４のアセチル化、および転写の活性化につながることも示されている。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＡＭＬ１−ＥＴＯに関連する癌、例えば、白血病を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ１の阻害は、癌の治療に有益である。
【０３１５】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ３の阻害によって癌を治療するのに有効である。一例において、ＤＡＬ１腫瘍抑制タンパク質は、ＰＲＭＴ３と相互作用し、そのメチルトランスフェラーゼ活性を阻害することが示されている（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００４  ２３，７７６１−７７７１）。ＤＡＬ１のエピジェネティックな下方制御が、いくつかの癌（例えば、髄膜腫および乳癌）において報告されており、したがって、ＰＲＭＴ３が、増加した活性示すことが予測され、ＤＡＬ１サイレンシングを示す癌が、ある態様において、ＰＲＭＴ３阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＰＲＭＴ３阻害剤の適した標的であり得る。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ３の阻害は、癌の治療に有益である。
【０３１６】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＣＡＲＭ１としても知られているＰＲＭＴ４の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＰＲＭＴ４レベルが、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、ならびに悪性の乳房腫瘍において上昇されることが示されている（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００４  １０１，８３−８９；Ｍａｊｕｍｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００６  ６６，１２９２−１３０１）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ４の阻害剤は、ＰＲＭＴ４過剰発現に関連する癌を治療するのに有用である。ＰＲＭＴ４が、ＥＲα依存性乳癌の細胞分化および増殖に影響を与えることも示されており（Ａｌ−Ｄｈａｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  ７１，２１１８−２１２８）、したがって、ある態様において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ４阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害することによって、ＥＲα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、ＰＲＭＴ４が、転写活性化補助因子としての（細胞周期調節因子をコードする）Ｅ２Ｆ１のプロモーターに動員されることが示されている（Ｆｒｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８  ６８，３０１−３０６）。したがって、Ｅ２Ｆ１発現のＰＲＭＴ４に仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、Ｅ２Ｆ１の量の増加としての化学療法抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｐｕｅｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２  ７２；５７１）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴ４の阻害は、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ４の阻害は、癌の治療に有益である。
【０３１７】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ６の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＰＲＭＴ６が、いくつかの癌、例えば、膀胱癌および肺癌において過剰発現されることが報告されている（Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１  １２８，５６２−５７３）。したがって、ある実施形態において、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴ６の阻害は、ＰＲＭＴ６過剰発現に関連する癌を治療するのに有用である。ある態様において、ＰＲＭＴ６は、主に、転写抑制因子として機能するものと考えられるが、ＰＲＭＴ６が核内受容体の活性化補助因子として機能することも報告されている。例えば、転写抑制因子として、ＰＲＭＴ６は、トロンボスポンジン１（ＴＨＢＳ１としても知られているＴＳＰ１；血管新生および内皮細胞移動の強力な天然阻害剤）およびｐ２１（サイクリン依存性キナーゼの天然阻害剤）の発現を抑制し、それによって、癌の発生および進行の一因となる（Ｍｉｃｈａｕｄ−Ｌｅｖｅｓｑｕｅ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９  ２８４，２１３３８−２１３４６；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１２  ７，ｅ４１４４６）。したがって、ある実施形態において、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴ６の阻害は、ＴＨＢｓ１および／またはｐ２１の抑制を防止することによって、癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ６の阻害は、癌の治療に有益である。
【０３１８】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ８の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、癌ゲノム（例えば、ＣＯＳＭＩＣ）のディープシーケンスの試みは、全てのＰＲＭＴのうち、ＰＲＭＴ８が最も突然変異されると報告されることを示した。１０６個のシーケンスされたゲノムのうち、１５個が、ＰＲＭＴ８コード領域における突然変異を有し、これらのうちの９個が、アミノ酸変化をもたらす（Ｆｏｒｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０１１  ３９，Ｄ９４５−Ｄ９５０）。癌における突然変異のその高い率のため、ＰＲＭＴ８が、癌の開始または進行の一因であると考えられる。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ８の阻害は、癌の治療に有益である。
【０３１９】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
【０３２０】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、血中非対称性ジメチルアルギニン（ａＤＭＡ）のレベルの上昇に関連する疾患、例えば、心血管疾患、糖尿病、腎不全、腎疾患、肺疾患などを治療するのに有用である。血中ａＤＭＡは、非対称性ジメチル化タンパク質のタンパク質分解によって産生される。ａＤＭＡメチル化を仲介するＰＲＭＴとしては、例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ６、およびＰＲＭＴ８が挙げられる。ａＤＭＡが、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の内在性拮抗阻害剤であり、それによって、一酸化窒素（ＮＯ）の生成を減少させるため、ａＤＭＡレベルは、様々な疾患に直接関与している（Ｖａｌｌａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２  ２０（Ｓｕｐｐｌ．１２）：Ｓ６０−２）。ＮＯは、血管内皮において強力な血管拡張剤として働き、このため、その生成の阻害は、心血管系における重要な結果をもたらす。例えば、ＰＲＭＴ１が、ａＤＭＡを産生する主な酵素であるため、その活性の調節不全は、心血管疾患（Ｂｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００６  ３８：１２６−３６）、および糖尿病などの他の病態生理学的状態（Ｓｙｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２００５  １０（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ３５−４３）、腎不全（Ｖａｌｌａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９９２  ３３９：５７２−５）、および慢性肺疾患（Ｚａｋｒｚｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｐｕｌｍ．Ｍｅｄ．２００９  ９：５）を制御するようである。さらに、ＰＲＭＴ１およびＰＲＭＴ３の発現が、冠動脈性心疾患において増加されることが実証されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６  １０１：３４６−５３）。別の例において、ａＤＭＡの上昇が、循環からのこの代謝産物のクリアランス障害のため、腎不全の患者に見られる（Ｊａｃｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００８  ２８：２２４−３７）。したがって、血中ａＤＭＡレベルが、多くの病態生理学的状態において観察される。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、血中ａＤＭＡのレベルの上昇に関連する疾患、例えば、心血管疾患、糖尿病、腎不全、腎疾患、肺疾患などの治療に有益である、血中ＤＭＡの低下をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、血管疾患を治療または予防するのに有用である。
【０３２１】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、代謝障害を治療するのに有用である。例えば、ＰＲＭＴ１は、グルコース新生におけるＦｏｘＯ１標的遺伝子のｍＲＮＡレベルを高め、それにより、肝臓でのグルコース産生を増加させることが示されており、ＰＲＭＴのノックダウンは、ＦｏｘＯ１活性の阻害、ひいては肝臓でのグルコース新生の阻害を促進する（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１２  ５６：１５４６−５６）。さらに、Ｐｒｍｔ１の遺伝子ハプロ不全が、マウスモデルにおける血中グルコースレベルを低下させることが示されている。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ１の阻害は、糖尿病などの代謝障害の治療に有益である。ある実施形態において、提供される化合物は、１型糖尿病を治療するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、２型糖尿病を治療するのに有用である。
【０３２２】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、筋ジストロフィーを治療するのに有用である。例えば、ＰＲＭＴ１、ならびにＰＲＭＴ３およびＰＲＭＴ６は、そのＣ末端の近くに位置する領域において核内ポリ（Ａ）結合タンパク質（ＰＡＢＰＮ１）をメチル化する（Ｐｅｒｒｅａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７  ２８２：７５５２−６２）。この領域は、ＰＡＢＰＮ１タンパク質の凝集に関与しており、このタンパク質の凝集の異常は、眼咽頭型筋ジストロフィーという疾患に関与している（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００６  ３８：１４５７−６２）。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、ＰＡＢＰＮ１のメチル化の量を減少させ、それによって、ＰＡＢＰＮ１凝集の量を減少させることによって、筋ジストロフィー、例えば、眼咽頭型筋ジストロフィーの治療に有益である。
【０３２３】
ＣＡＲＭ１はまた、骨格筋細胞において発現される最も多いＰＲＭＴであり、グリコーゲン代謝、および関連するＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）およびｐ３８  ＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）発現を調節する経路を選択的に制御することが分かっている。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１２）４４４：３２３−３３１を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＣＡＲＭ１の阻害剤は、代謝障害、例えば、例えば骨格筋代謝障害、例えば、グリコーゲンおよびグルコース代謝障害を治療するのに有用である。例示的な骨格筋代謝障害としては、限定はされないが、酸性マルターゼ欠損症（糖原病ＩＩ型；ポンペ病）、脱分枝酵素欠損症（糖原病ＩＩＩ型）、ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病；ＧＳＤ  ５）、Ｘ連鎖症候群（ＧＳＤ９Ｄ）、常染色体劣性症候群（ＧＳＤ９Ｂ）、垂井病（糖原病ＶＩＩ型；ＧＳＤ  ７）、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症（糖原病Ｘ型；ＧＳＤＸ；ＧＳＤ  １０）、乳酸脱水素酵素Ａ欠損症（ＧＳＤ  １１）、糖原分枝酵素欠損症（ＧＳＤ  ４）、アルドラーゼＡ（筋型）欠損症、β−エノラーゼ欠損症、トリオースリン酸イソメラーゼ（ＴＩＭ）欠損症、ラフォラ病（進行性ミオクローヌスてんかん２型）、糖原病（筋型、０型、ホスホグルコムターゼ１欠損症（ＧＳＤ  １４））、およびグリコゲニン欠損症（ＧＳＤ  １５）が挙げられる。
【０３２４】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、自己免疫疾患を治療するのに有用である。例えば、いくつかの一連の証拠が、ＰＲＭＴ阻害剤が、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチの治療に有益であり得ることを強く示唆している。ＰＲＭＴは、いくつかの重要な免疫調節性タンパク質を調節し、制御することが知られている。例えば、Ｔ細胞受容体シグナル伝達カスケード内の翻訳後修飾（例えば、アルギニンメチル化）は、Ｔリンパ球に、病原体に対する迅速で適切な免疫応答を開始させる。ＣＤ２８共刺激受容体とＴ細胞受容体との結合（ｃｏ−ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、ＰＲＭＴ活性および、グアニンン・ヌクレオチド交換因子Ｖａｖ１のメチル化を含む細胞内タンパク質アルギニンのメチル化を促進する（Ｂｌａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５  ２０２：３７１−３７７）。ＰＲＭＴ阻害剤は、グアニン交換因子Ｖａｖ１のメチル化を減少させて、ＩＬ−２産生を減少させることがこのように予測される。それに一致して、ＰＲＭＴ５に対するｓｉＲＮＡが、ＮＦＡＴによるプロモーター活性およびＩＬ−２分泌を阻害することが示された（Ｒｉｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００５  ３８８：３７９−３８６）。別の例において、ＰＲＭＴ１は、ＰＲＭＴ４と協働して、ＮＦｋＢ  ｐ６５による転写を促進し、ＴＮＦαのようなｐ６５標的遺伝子の転写を促進することが知られている（Ｃｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ．Ｊ．２００５  ２４：８５−９６）。したがって、ある実施形態において、ＰＲＭＴ１および／またはＰＲＭＴ４阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＰＲＭＴ１および／またはＰＲＭＴ４阻害剤は、ＴＮＦαのようなｐ６５標的遺伝子の転写を減少させることによって、自己免疫疾患を治療するのに有用である。これらの例は、炎症における、アルギニンメチル化の重要な役割を実証している。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、自己免疫疾患の治療に有益である。
【０３２５】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経疾患を治療するのに有用である。例えば、ＡＬＳ、ＴＬＳ／ＦＵＳに関与する遺伝子は、この疾患の特定の家族型において突然変異したアルギニンを含有することが多い（Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９  ３２３：１２０５−８）。これらの突然変異体は、細胞質中に保持され、これは、アルギニンメチル化が核−細胞質シャッフリング（ｎｕｃｌｅａｒ−ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）に果たす役割を実証しているレポートと同様である（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９８  １２：６７９−９１）。これは、ＴＬＳ／ＦＵＳが少なくとも２０のアルギニン残基においてメチル化されることが実証されたため、この疾患におけるＰＲＭＴ、例えば、ＰＲＭＴ１の機能を示唆している（Ｒａｐｐｓｉｌｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００３  ７５：３１０７−１４）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、ＴＬＳ／ＦＵＳアルギニンメチル化の量を減少させることによって、ＡＬＳを治療するのに有用である。
【０３２６】
【化１１０】
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スキーム１は、式Ｉのピラゾール化合物の例示的な一般的合成経路を示し、式中、ＲＷ’が、ＲＷと同じであるか、またはＲＷの前駆体であり、Ｌ１’が、Ｌ１と同じであるか、またはＬ１の前駆体であり、ＲＷ、Ｌ１、Ｒｘ、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺが、上に定義されるとおりである。第１の工程において、一般式ＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒド（ｉｏｄｏｐｙｒａｚｏｌｅ  ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）が、メタノールなどの適切な溶媒中で、還元的アミノ化条件（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸などの触媒酸）下で、モノＢｏｃ保護エチレンジアミンＸＩＩと反応されて、一般式ＸＩＩＩの中間体が得られる。特定の実施形態において、高温で、有機溶媒（例えばトルエン）中で、パラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））および塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下における、一般式ＸＩＩＩの中間体と、一般式ＸＩＶ（式中、Ｌ１’が、アセチレンリンカーであり、Ｑが、ボロン酸またはボロン酸エステル基である）のボロン酸またはボロン酸エステルとの薗頭反応により、一般式ＸＶ−ａ（式中、Ｌ１’が、アセチレンリンカーである）の中間体が得られる。一般式ＸＶ−ａの中間体のＢｏｃ脱保護により、式ＶＩ−ａのアセチレン化合物が得られる。特定の実施形態において、高温で、有機溶媒（例えばトルエン）中で、パラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））および塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下における、一般式ＸＩＩＩの中間体と、一般式ＸＩＶ（式中、Ｌ１’が、トランス−オレフィンリンカーであり、Ｑが、ボロン酸またはボロン酸エステル基である）のボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木反応により、一般式ＸＶ−ｂ（式中、Ｌ１’が、オレフィンリンカーである）の中間体が得られる。一般式ＸＶ−ｂの中間体のＢｏｃ脱保護により、式ＶＩ−ｂのオレフィン化合物が得られる。特定の実施形態において、一般式ＸＩＩＩの中間体と、一般式ＸＩＶｃ（式中、Ｌ１’が結合であり、ＲＷ’が、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル基であり、Ｑが、ピナコールボラン基である）のピナコールボランとの鈴木反応により、一般式ＸＶ−ｃ（式中、Ｌ１’が結合であり、ＲＷ’が、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル基である）の中間体が得られる。特定の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｌ１が結合であり、ＲＷが、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基である）の化合物が、式ＸＶ−ｃの中間体の水素化、続いて、Ｂｏｃ脱保護によって調製され得る。特定の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｌ１が−Ｏ−である）の化合物が、式ＲＷＯＨのアルコールとのゴルトベルク反応、続いて、Ｂｏｃ脱保護によって、一般式ＸＩＩＩの中間体から合成され得る。特定の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｌ１が−Ｎ（ＲＢ）−である）の化合物が、式ＲＷＮ（ＲＢ）Ｈのアミンとの、パラジウム触媒ブッフバルトカップリング反応条件、続いて、Ｂｏｃ脱保護によって、一般式ＸＩＩＩの中間体から合成され得る。特定の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−である）の化合物が、式ＲＷＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＢのアミドとともに、ヨウ化銅、アミンリガンドおよび塩基を用いた、ヨウ化アリー���とアミドとの公知の銅触媒カップリング反応条件下、続いて、Ｂｏｃ脱保護によって、一般式ＸＩＩＩの中間体から合成され得る。
【０３２７】
スキーム１．１は、スキーム１．０について詳述される反応順序の最初の２つの工程の順序の逆転を含む、式（Ｉ）のピラゾール化合物の代替的な一般的合成経路を示す。したがって、第１の工程において、一般式ＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、（例えば、一般式ＸＩＶｃ（式中、Ｌ１’が結合であり、ＲＷ’が、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルケニル基であり、Ｑが、ピナコールボラン基である）のピナコールボランとの鈴木反応を介して）一般式ＸＩＶの化合物または試薬と結合され、第２の工程において、一般式ＸＶの一般的な中間体を生じる対応する還元的アミノ化反応が行われる。
【化１１１】
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【０３２８】
特定の実施形態において、一般式ＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、確立された合成化学方法によって、好適な公知のピラゾール化合物中間体から調製され得る。標準的な方法は、ピラゾール３−カルボキシレートの直接のヨウ素化および３−アミノピラゾール４−カルボキシレートのザンドマイヤー反応を含む。特定の実施形態において、ヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、ヒドロキシメチル基への還元、続いて、カルボキシアルデヒドへの酸化によって、ヨードピラゾールカルボキシレートから誘導され得る。特定の実施形態において、モノＢｏｃ保護エチレンジアミンＸＩＩは、エチレンジアミンを誘導体化または調製するための、文献において公知の標準的な方法によって合成され得る。例えば、式ＸＩＩの中間体が、Ｂｏｃ２Ｏによる対応する非保護ジアミン前駆体の処理およびモノおよびジＢｏｃ化（ｍｏｎｏ  ａｎｄ  ｄｉｂｏｃｙｌａｔｅｄ）生成物の混合物の精製によって調製され得る。特定の実施形態において、一般式ＩＩのピラゾール化合物が、スキーム２に示されるように、一般式ＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製され得る。Ｒ４が水素である特定の実施形態において、一般式ＩＩの化合物が、互変異性体である一般式ＩＩＩの化合物と同等である。特定の実施形態において、Ｒ４’が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの保護基であり、それが、最後のＢｏｃ脱保護工程において、酸性条件下で、水素に開裂され得る。特定の実施形態において、一般式ＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、スキーム３に示されるように調製され得る。
【化１１２】
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【化１１３】
0006581076.tif 000175
【０３２９】
特定の実施形態において、一般式ＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、一般式ＸＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドも提供するスキーム４に示されるように調製され得る。特定の実施形態において、一般式ＸＸＸの中間体のアルキル化により、ピラゾール窒素アルキル化異性体の混合物が得られ、それが、クロマトグラフィーによって分離されて、純粋な異性体ＸＸＩおよびＸＸＸＩが得られる。特定の実施形態において、一般式ＩＩＩのピラゾール化合物が、スキーム５に示されるように、一般式ＸＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製され得る。
【化１１４】
0006581076.tif 000176
【化１１５】
0006581076.tif 000177
【０３３０】
特定の実施形態において、一般式ＩＶのピラゾール化合物が、スキーム６に示されるように、一般式ＸＬＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製され得る。Ｒ４が水素である特定の実施形態において、一般式ＩＶの化合物が、互変異性体である一般式Ｖの化合物と同等である。式ＩＶの化合物中のＲ４が水素である特定の実施形態において、中間体ＸＬＩ中のＲ４’が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの選択された保護基であってもよく、それが、最後のＢｏｃ脱保護工程において、酸性条件下で、水素に開裂され得る。
【化１１６】
0006581076.tif 000178
【０３３１】
特定の実施形態において、一般式ＸＬＩおよびＬＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、スキーム７に示されるように調製され得る。特定の実施形態において、ヨードピラゾールカルボキシアルデヒドのＲ４基が、式ＸＬＶＩＩの中間体のアルキル化によって導入され得る。この反応により、式ＸＬＩおよびＬＩの中間化合物の混合物が得られ、それが、クロマトグラフィーによって分離され得る。特定の実施形態において、式ＸＬＶＩのＴＨＰ保護された中間体が、同様にスキーム７に示されるように、式ＩＶ（式中、Ｒ４＝Ｈである）の化合物を調製するのに使用され得る。
【化１１７】
0006581076.tif 000179
【０３３２】
特定の実施形態において、一般式Ｖのピラゾール化合物が、スキーム８に示されるように、一般式ＬＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製され得る。
【化１１８】
0006581076.tif 000180
【０３３３】
特定の実施形態において、一般式ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＩＶｃのボロン酸またはエステルが、市販されている。特定の実施形態において、一般式ＸＩＶａ、およびＸＩＶｂの化合物はまた、ｎ−ＢｕＬｉによる処理、続いて、ホウ酸トリメチルによる中間体リチウム種の捕捉などの標準的な方法を用いて、臭化アルケニルおよび末端アルキンから調製され得る。特定の実施形態において、一般式ＸＩＶｃの化合物が、スキーム９に示されるように、中間体エノールトリフレートを介して対応する環状ケトンＬＸから調製され得る。
【化１１９】
0006581076.tif 000181
【実施例】
【０３３４】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例が、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるものではないことを理解されたい。
【０３３５】
合成方法
本発明の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、以下に記載される。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＬＣＭＳなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒の除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。化合物の精製を、限定はされないが、順相もしくは逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムもしくは分取ＴＬＣプレートのいずれかを用いた、酸性、中性、または塩基性条件下における、分取クロマトグラフィーを含む様々な従来の方法を必要に応じて用いて行った。化合物の純度および質量の確認を、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳ分光計および／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ機器（例えば、限定はされないが、以下の計測器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と接続された２９９６ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と接続されたＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；ＥＳＩ源を備えたＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０  ＧＣを含む）を用いて行った。例示される化合物を、約１ｍｇ／ｍＬの濃度になるまで、ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮのいずれかに溶解させ、以下の表に示される方法を用いて、適切なＬＣＭＳシステム中への０．５〜１０μＬの注入によって分析した。
【０３３６】
【表６２】
0006581076.tif 000182
【０３３７】
【表６３】
0006581076.tif 000183
【０３３８】
【表６４】
0006581076.tif 000184
【０３３９】
【表６５】
0006581076.tif 000185
【０３４０】
化合物構造の確認を、必要なときはいつでもＮＯｅとともに行われる標準的な３００または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計を用いて行った。以下の略語を、本明細書において使用した。
【０３４１】
略語            意味
ＡＣＮ          アセトニトリル
ａｔｍ．        気圧
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＨＰ          ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＨ        エタノール
ＦＡ            ギ酸
ＧＣ            ガスクロマトグラフィー
ｈ              時間
Ｈｅｘ          ヘキサン
ＨＭＤＳ        ヘキサメチルジシラジド
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ          イソプロパノール
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分間
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ          Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ          Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＮＯｅ          核オーバーハウザー効果
Ｐｒｅｐ．      分取
ＰＴＳＡ        パラ−トルエンスルホン酸
Ｒｆ            遅延係数
ｒｔ            室温
ＲＴ            保持時間
ｓａｔ．        飽和
ＳＧＣ          シリカゲルクロマトグラフィー
ＴＢＡＦ        テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ        超高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムヘキサメチルジシラジド
ＴＭＡＤ        テトラメチルアゾカルボキサミド
【０３４２】
中間体合成
中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
【化１２０】
0006581076.tif 000186
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１２１】
0006581076.tif 000187
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３．２ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２．２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．２１当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．６５ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を、３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０〜１００％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４．０５ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【化１２２】
0006581076.tif 000188
工程１：エチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１２３】
0006581076.tif 000189
５℃で、５０％の硫酸（９０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．４ｇ、１０７．２５ｍｍｏｌ、１．６６当量）の溶液を滴下して加えた。反応物を、５℃でさらに３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）中のＫＩ（３２．１ｇ、１９３．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、５℃で滴下して加えた。反応物を、５℃で１時間撹拌させ、次に、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。沈殿物をろ過によって収集し、次に、１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を、１×１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液、１×１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１×１００ｍＬの塩水で連続して洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１０．８ｇ（６３％）のエチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．２９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】
工程２：エチル３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１２４】
0006581076.tif 000190
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０．８ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｇ、１１８．８８ｍｍｏｌ、２．９３当量）およびＴｓＯＨ（７８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、０．１１当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。得られた溶液を、２×８０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１３ｇ（９１％）のエチル３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４５】
工程３：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２５】
0006581076.tif 000191
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中のエチル３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８５ｇ、２４２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（４００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１７．５ｇ、７３０．６９ｍｍｏｌ、３．０１当量）の溶液を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた溶液を、４００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次に、１Ｍの塩酸を用いてｐＨ６．０になるまで酸性化した。混合物を、３×８００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１０００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、７５ｇ（９６％）の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
工程４：（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化１２６】
0006581076.tif 000192
５℃で、窒素下で維持される無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８ｇ、８６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＢＨ３の１Ｍの溶液を、撹拌しながら滴下して加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次に、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×１０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１２．６７ｇ（４７％）の（３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．３７−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
工程５：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１２７】
0006581076.tif 000193
パージされた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で、窒素下で−７８℃に維持される無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１８．５７６ｇ、１４６．３５ｍｍｏｌ、３．０１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１５．１３８ｇ、１９３．７５ｍｍｏｌ、３．９８当量）を滴下して加えた。反応混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１５．０ｇ、４８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、−６５℃で滴下して加え、反応物を、−６５℃でさらに６０分間撹拌した。トリエチルアミン（４０．６ｍＬ）を、−６５℃で滴下して加え、反応物を、−６５℃で３０分間撹拌した。反応物を、０℃に温め、次に、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×４００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１３．４８ｇ（９０％）の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが金色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【化１２８】
0006581076.tif 000194
ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２１．５ｇ、７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２０ｇ、１０６．２３ｍｍｏｌ、１．５１当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．８ｇ、１３７．９８ｍｍｏｌ、１．９６当量）との混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に、３×３００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜７％のメタノールで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３１ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，４Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４９】
化合物２３
Ｎ１−（（３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
【化１２９】
0006581076.tif 000195
工程１：（Ｒ／Ｓ）（Ｅ）−３−（４−フルオロスチリル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１３０】
0006581076.tif 000196
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１−エテニル−４−フルオロベンゼン（９５７ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、炭酸カリウム（１０８２ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、１００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１〜１５％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２２０ｍｇ（２８％）の（Ｅ）−３−（４−フルオロスチリル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
工程２：（Ｒ／Ｓ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−フルオロスチリル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１３１】
0006581076.tif 000197
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）（Ｅ）−３−（４−フルオロスチリル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１５３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．９７当量）を加えた。反応物をを室温で２時間撹拌し、次に、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、３×１００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０〜６０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２２０ｍｇ（６５％）の（Ｒ／Ｓ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−フルオロスチリル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，６Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５１】
工程３：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−フルオロフェネチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１３２】
0006581076.tif 000198
メタノール（５０ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−フルオロスチリル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ラネーＮｉ（２０ｍｇ）との混合物を、水素下で、室温で４時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１〜７％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１５０ｍｇ（６８％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−フルオロフェネチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５２】
工程４：Ｎ１−（（３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２３）
【化１３３】
0006581076.tif 000199
３Ｎの塩酸（２０ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−フルオロフェネチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、３×２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０２５）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＣＮを含む水（１０分間で２０．０％のＭｅＣＮ〜３０．０％まで、１分間で９５．０％まで、１分間で９５．０％を保持、２分間で２０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、４２．９ｍｇ（２６％）のＮ１−（（３−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
化合物２８
Ｎ１−（（３−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
【化１３４】
0006581076.tif 000200
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−イソ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１３５】
0006581076.tif 000201
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１６８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、Ｋ３ＰＯ４−３Ｈ２Ｏ（８７７ｍｇ、３．００当量）と、Ａ−Ｐｈｏｓ−ＰｄＣｌ２（７７．８ｍｇ、０．１０当量）との混合物を、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。以下の条件（１＃−分取ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮを含む水（１０分間で１８％のＣＨ３ＣＮ〜５８％まで、１分間で９５％まで、２分間で１８％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、残渣を精製したところ、５０ｍｇ（１５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−イソ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが無色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５４】
工程２：Ｎ１−（（３−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２８）
【化１３６】
0006581076.tif 000202
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１２Ｎの塩酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−イソ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、５ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、溶液のｐＨ値を、１０％の炭酸ナトリウム溶液を用いて９に調整した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、５ｍＬのメタノールに溶解させ、次に、以下の条件（１＃−分取ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮを含む水（１０分間で１８％のＣＨ３ＣＮ〜５８％まで、１分間で９５％まで、２分間で１８％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって精製したところ、６ｍｇ（２３％）のＮ１−（（３−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．４９（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法ＡＡ１  ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５５】
化合物３７
Ｎ１−メチル−Ｎ１−（（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン
【化１３７】
0006581076.tif 000203
工程１：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１３８】
0006581076.tif 000204
水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０２当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５１当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）との混合物を、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３０ｍｇ（６４％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが褐色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．１４−６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５６】
工程２：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１３９】
0006581076.tif 000205
メタノール（２０ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）触媒との混合物を、２５℃で２日間にわたって、５０ｍＬの高圧反応器中で、２０気圧の水素下で撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、２００ｍｇの粗製の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５７】
工程３：Ｎ１−メチル−Ｎ１−（（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン（化合物３７）
【化１４０】
0006581076.tif 000206
４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、６２．３ｍｇ（２８％）のＮ１−メチル−Ｎ１−（（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが無色の半固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．７９−２．６０（ｓ，４Ｈ）、２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．２５（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｖ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５１ｍｉｎ，９．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
化合物３８
Ｎ１−（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
【化１４１】
0006581076.tif 000207
工程１：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１４２】
0006581076.tif 000208
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１１当量）と、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、炭酸カリウム（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１〜４１％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２５０ｍｇ（８７％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．１４−６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．７３−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．２６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
工程２：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１４３】
0006581076.tif 000209
メタノール（２０ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチルカルバメート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）触媒との混合物を、２５℃で２日間にわたって、５０ｍＬの高圧反応器中で、２０気圧の水素下で撹拌した。触媒をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、２５０ｍｇの粗製の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
工程３：Ｎ１−（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（化合物３８）
【化１４４】
0006581076.tif 000210
４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、１７１．２ｍｇ（６２％）のＮ１−（（３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５、ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６１】
化合物３９
Ｎ１−（（３−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１４５】
0006581076.tif 000211
工程１：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【化１４６】
0006581076.tif 000212
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（［［１−（オキサン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］）アミノ］エチル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−メチルプロパナール（６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６４ｍｇ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、１６０ｍｇの粗製の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６２】
工程２：Ｎ１−（（３−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物３９）
【化１４７】
0006581076.tif 000213
エタノール（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および３Ｎの塩酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件（１＃−分取ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、相Ａ：０．０５％のＴＦＡを含む水；相Ｂ：ＭｅＣＮ（１０分間で５％のＣＨ３ＣＮから１７％まで、０分間で０％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって残渣を精製したところ、３９．５ｍｇ（２８％）のＮ１−（（３−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが無色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．３５（ｍ，７Ｈ）、３．１５−２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．２２−１．９２（ｍ，５Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｕ，ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６３】
化合物４０
３−メチル−１−（４−（４−（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
【化１４８】
0006581076.tif 000214
工程１：（Ｒ／Ｓ）ベンジル４−（４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１４９】
0006581076.tif 000215
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［４−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（３．１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ベンジル４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．２９当量）と、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、２．９８当量）との混合物を、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、３０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜１５％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２．１ｇ（５６％）の（Ｒ／Ｓ）ベンジル４−（４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．００（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
工程２：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチル（（３−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１５０】
0006581076.tif 000216
メタノール（１００ｍＬ）中の、ベンジル４−（４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１０％のパラジウム炭素（２ｇ）触媒との混合物を、１気圧の水素下で、室温で６時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、１．１ｇ（７２％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチル（（３−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが褐色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．３３−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．４１−３．１５（ｍ，６Ｈ）、２．９５−２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．６２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ，１０Ｈ）、１．３５−１．２１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
工程３：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチル（（３−（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１５１】
0006581076.tif 000217
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチル（（３−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１．１４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、２４．５２当量）の溶液に、３−メチルブタノイルクロリド（６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応を、２ｍＬの水の添加によってクエンチした。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、２５０ｍｇの粗製の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチル（（３−（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
工程４：３−メチル−１−（４−（４−（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン（化合物４０）
【化１５２】
0006581076.tif 000218
エタノール（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および１２Ｎの塩酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチル（（３−（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、以下の条件（１＃−分取ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮを含む水（１０分間で１８％のＣＨ３ＣＮ〜５８％まで、１分間で９５％まで、２分間で１８％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって残渣を精製したところ、１７．７ｍｇ（２５％）の３−メチル−１−（４−（４−（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンが無色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｒ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６７】
化合物４３
Ｎ１−メチル−Ｎ１−（（３−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン
【化１５３】
0006581076.tif 000219
工程１：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１５４】
0006581076.tif 000220
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、炭酸カリウム（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２．９９当量）と、４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］モルホリン（３７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）との混合物を、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３２０ｍｇ（７４％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが褐色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．１３−６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．３５−５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ，５Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６８】
工程２：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１５５】
0006581076.tif 000221
酢酸（１５ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ）触媒との混合物を、２５℃で３日間にわたって、５０ｍＬの高圧反応器中で、２０気圧の水素下で撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、３００ｍｇの粗製の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６９】
工程３：Ｎ１−メチル−Ｎ１−（（３−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン（化合物４３）
【化１５６】
0006581076.tif 000222
４Ｎの塩酸（１５ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（３−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮した。以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、３６．５ｍｇ（１１％）のＮ１−メチル−Ｎ１−（（３−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１６−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
化合物４４
Ｎ１−メチル−Ｎ１−（（４−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン
【化１５７】
0006581076.tif 000223
工程１：４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１５８】
0006581076.tif 000224
窒素下で−７８℃に維持される無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン（９２０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中のＬｉＨＭＤＳ（６ｍＬ）の１Ｍの溶液を滴下して加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）−スルホニルメタン−スルホンアミド（１．９７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を加えた。反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４２０ｍｇ（２７％）の４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．００（ｍ，１０Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０３７１】
工程２：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）モルホリン
【化１５９】
0006581076.tif 000225
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の、４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（４ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８７ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、酢酸カリウム（３．７３ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）との混合物を、１２時間にわたって窒素下で還流させた。反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３．２ｇ（８６％）の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）モルホリンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６０−６．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．７０−２．２５（ｍ，８Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【０３７２】
工程３：（Ｒ／Ｓ）４−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
【化１６０】
0006581076.tif 000226
エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）モルホリン（２９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、（Ｒ／Ｓ）４−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（３０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｋ３ＰＯ４（６４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．０２当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）との混合物を、１２時間にわたって８５℃で、窒素下で撹拌した。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２８０ｍｇ（８１％）の（Ｒ／Ｓ）４−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドが褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７３】
工程４：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（４−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１６１】
0006581076.tif 000227
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）４−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（３７８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．９９当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０〜１００％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３００ｍｇ（４１％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（４−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７４】
工程５：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（４−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート
【化１６２】
0006581076.tif 000228
酢酸（１０ｍＬ）中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（４−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１０％のパラジウム炭素触媒（２５ｍｇ）との混合物を、２５℃で１２時間にわたって、２０気圧の水素下で、３０ｍＬの圧力反応器中で撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を濃縮したところ、２５０ｍｇ（９９％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（４−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７５】
工程６：Ｎ１−メチル−Ｎ１−（（４−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン（化合物４４）
【化１６３】
0006581076.tif 000229
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の塩化水素の飽和溶液中の、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（（４−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（２５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−００５）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＣＮを含む水（５分間で４％のＭｅＣＮを保持、１０分間で５％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物（１５０ｍｇ）を精製したところ、３０ｍｇ（１９％）のＮ１−メチル−Ｎ１−（（４−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミンが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．２７（ｍ，８Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１２−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．２８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｗ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７６】
化合物１０６
メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５Ｒ，８Ｒ）−１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミン
【化１６４】
0006581076.tif 000230
工程１：１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン−９−オン
【化１６５】
0006581076.tif 000231
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、ＬＤＡ（１．３当量、−５０℃で３０分間にわたって１３．８ｍＬのジイソプロピルアミンと反応される３６ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）から調製された）を入れた。次に、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５ｇ、７０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、−７０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃でオキシラン（ＴＨＦ中の０．２２ｇ／ｍＬ、２８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、−７０℃で２時間撹拌した。反応を、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）によってクエンチし、次に、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した。有機相を分離し、次に、１５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、４．５ｇ（３０％）の１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン−９−オンが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ）．
【０３７７】
工程２：２−［８−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］プロパン−２−オール
【化１６６】
0006581076.tif 000232
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン−９−オン（３．１８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中１Ｍ、７５ｍＬ、５．０当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、室温に温め、室温で１２時間撹拌した。反応を、４０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）によってクエンチし、次に、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した。有機相を分離し、次に、１００ｍＬの塩水で洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮により、４．９ｇ（粗製）の２−［８−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］プロパン−２−オールが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．００−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．８０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．５０（ｍ，１０Ｈ）、１．４０−１．１０（ｍ，６Ｈ）．
【０３７８】
工程３：９，９−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン
【化１６７】
0006581076.tif 000233
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［８−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］プロパン−２−オール（４．９１ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１２当量）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を入れた。塩化トシル（ｔｏｓｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５．３４ｇ、２８．０１ｍｍｏｌ、１．３９当量）を加え、得られた溶液を、室温で１２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固させた。溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、３．５ｇ（７７％）の９，９−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．２５（ｍ，８Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）．
【０３７９】
工程４：１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【化１６８】
0006581076.tif 000234
窒素の雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、９，９−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン（１．７６５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）および塩酸（１２Ｎ、１６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で６時間撹拌し、次に、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１．２５９ｇ（８９％）の１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オンが淡黄色の固体として得られた。
【０３８０】
工程５：１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１６９】
0006581076.tif 000235
乾燥窒素下で、−７０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．６９５ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、次に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（３．４９０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、−７０℃でさらに０．５時間撹拌した。得られた溶液を、室温に温め、さらに１２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いたシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、２．４５８ｇ（８４％）の１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ）．
【０３８１】
工程６：２−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１７０】
0006581076.tif 000236
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．４７２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７８６ｇ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、酢酸カリウム（１．３７８ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４３ｍｇ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で１２時間撹拌し、次に、１０ｍＬの水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を、５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いたシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、７１５ｍｇ（５２％）の２−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが白色の固体として得られた。
【０３８２】
工程７：（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化１７１】
0006581076.tif 000237
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１６４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２．０９６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸カリウム（１．６５０ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９２ｍｇ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で１６時間撹拌し、次に、１０ｍＬの水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、１．０８１ｇ（５３％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメートが黄色の油として得られた。
【０３８３】
工程８（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化１７２】
0006581076.tif 000238
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１．０８１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、および１０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．３６当量）を入れた。得られた溶液を、３気圧の水素下で、室温で５時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、８６０ｍｇ（７９％）の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメートが淡黄色の油として得られた。
【０３８４】
工程９：メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５Ｒ，８Ｓ）−１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミン（化合物１０６）
【化１７３】
0006581076.tif 000239
メタノール（６ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、塩酸（１２Ｎ、２ｍＬ）で処理し、室温で１時間、次に、５０℃でさらに２時間撹拌した。次に、反応物を、２０ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、得られた混合物を、減圧下で濃縮してメタノールの大部分を除去した。得られた溶液を、２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＩＣ４．６×１００ｎｍ、サイズ：０．４６×１０ｃｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．２％のＩＰＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５；流量：１．０ｍｌ／分；検出器：ＵＶ−２２０ｎｍ；機器：ＬＣ−０５；温度：２５℃。これにより、３２．６ｍｇのメチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５Ｒ，８Ｒ）−１，１−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミンが無色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．８０−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．２５（ｍ，８Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ１１，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８５】
化合物１３３および１３４
メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミンおよびメチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミン
【化１７４】
0006581076.tif 000240
工程１：３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化１７５】
0006581076.tif 000241
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１０．４ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。この後、６０％の水素化ナトリウム（４ｇ、１００．００ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ加えた。これに、０℃で、（ブロモメチル）ベンゼン（１３．６８ｇ、７９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌し、次に、２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で希釈した。得られた溶液を、２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、１２ｇ（６２％）の３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールが淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．５１−４．４１（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３８６】
工程２：［（３−ヨード−２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゼン
【化１７６】
0006581076.tif 000242
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（４ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．８０ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。この後、ヨウ素（７．８５ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を、室温で１２時間、次に、８０℃でさらに４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。石油エーテルを用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、６ｇ（９６％）の［（３−ヨード−２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゼンが無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ７．４２−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３８７】
工程３：８−［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【化１７７】
0006581076.tif 000243
窒素の雰囲気で維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。この後、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．３Ｍ、４０ｍＬ）を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。これに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の［（３−ヨード−２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］ベンゼン（６．０８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加え、得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４．６９ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、次に、ゆっくりと室温に温めた。反応混合物を、１２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で希釈した。有機層を収集し、水層を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３：７）を用いたＣ１８ゲルカラムへと残渣を適用したところ、３．５ｇ（５２％）の８−［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールが淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ７．４２−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３８８】
工程４：８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【化１７８】
0006581076.tif 000244
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８−［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３．３５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、および１０％のパラジウム／炭素（０．３４ｇ）を入れた。この後、ギ酸（３．５ｍＬ）を、撹拌しながら滴下して加えた。次に、水素（３気圧）を、反応混合物に適用し、得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、溶液を、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、１．５ｇ（６１％）の８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．３５（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３８９】
工程５：１１，１１−ジメチル−１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．４＾［８］．２＾［５］］テトラデカン
【化１７９】
0006581076.tif 000245
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（４ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）、トリブチルホスファン（６．６２ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を入れた。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のＴＭＡＤ（５．６４ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃で撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を、−４０℃で１時間、次に、室温でさらに１２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、３．２ｇ（８６％）の１１，１１−ジメチル−１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．４＾［８］．２＾［５］］テトラデカンが無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ３．８３（ｓ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９０】
工程６：３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【化１８０】
0006581076.tif 000246
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１１，１１−ジメチル−１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．４＾［８］．２＾［５］］テトラデカン（２．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）、および塩酸溶液（１５ｍＬの、テトラヒドロフラン中の３Ｍの溶液）を入れた。得られた溶液を、室温で２４時間撹拌し、次に、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を、１×２５ｍＬのＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１．４ｇ（８７％）の３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オンが淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）１．１５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９１】
工程７：３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１８１】
0006581076.tif 000247
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＬｉＨＭＤＳ（１２ｍＬの、テトラヒドロフラン中の１Ｍの溶液）を入れた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．４６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃で加え、反応混合物を−５０℃で１５分間撹拌した。これに、−５０℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（２．８６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を、−５０℃で１時間、次に、室温でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、１．２３ｇ（４９％）の３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートが淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ５．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９２】
工程８：２−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１８２】
0006581076.tif 000248
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．２６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で１５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、０．９７ｇ（８３％）の２−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ６．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９３】
工程９：３−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１８３】
0006581076.tif 000249
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（９６４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、２−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８０ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０：１）（１０ｍＬ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で１５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次に、混合物を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、６３０ｍｇ（５８％）の３−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、６．３０−６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．８６−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２０−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９４】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化１８４】
0006581076.tif 000250
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（５１６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．１ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、０℃で５時間撹拌し、次に、３０ｍＬのＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（３：２）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、７２０ｍｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．５［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．２８（ｍ，５Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．５２（ｍ，７Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９５】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化１８５】
0006581076.tif 000251
３０ｍＬの圧力タンク反応器中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（７２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、および１０％のパラジウム／炭素（１００ｍｇ）を入れた。次に、反応混合物を水素ガス（圧力１０気圧）に曝し、５０℃で６時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、溶液を、減圧下で濃縮したところ、１ｇ（９７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−エチル）−Ｎ−メチルカルバメートが淡黄色の油として得られた。
【０３９６】
工程１２：メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミンおよびメチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミン（化合物１３４および化合物１３５）
【化１８６】
0006581076.tif 000252
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［（３−［３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、および塩化水素／メタノール（飽和した、１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０４５）：カラム、Ｊｕｐｉｔｅｒ  ４ｕ  Ｐｒｏｔｅｏ  ９０Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ  ４ｕｍ  ９ｎｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡおよびＡＣＮを含む水（８分間で５．０％のＡＣＮ〜３０．０％まで、２分間で３０．０％を保持）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、残渣を精製した。これにより、４８０．８ｍｇ（４４％）のメチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミントリフルオロ酢酸塩が白色の半固体として得られた；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ，７Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４２（ｍ，８Ｈ）１．００（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．および１５２．６ｍｇ（１４％）のメチル［２−（メチルアミノ）エチル］（［３−［（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）アミントリフルオロ酢酸塩が白色の半固体として得られた；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋１］；］；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，７Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９７】
化合物１５８
（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩
【化１８７】
0006581076.tif 000253
工程１：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１８８】
0006581076.tif 000254
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１５０ｇ、８８１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロヘキサン（３００ｍＬ）、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ（３ｇ）およびエタン−１，２−ジオール（６５．７ｇ、１．０６ｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、１００℃で一晩撹拌し、次に、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、２×２００ｍＬの塩水で洗浄し、次に、減圧下で濃縮した。これにより、１５２ｇ（８０％）のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．６５−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９８】
工程２：８，８−ジエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシレート
【化１８９】
0006581076.tif 000255
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（４５．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）を入れた。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１７９．８ｍＬ）を、−５０℃で、滴下して加えた。得られた混合物を、−５０℃で３０分間反応させた。次に、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０ｇ、３７３．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、−７８℃で混合物中に加えた。１時間後、クロロ（エトキシ）メタノン（６０ｇ、５５２．８７ｍｍｏｌ、１．４８当量）を、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次に、反応物を、５００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×８００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、８２ｇ（７７％）の８，８−ジエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシレートが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０３９９】
工程３：［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール
【化１９０】
0006581076.tif 000256
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ＬｉＡｌＨ４（４７．９ｇ、１．２６ｍｏｌ、４．０２当量）およびテトラヒドロフラン（１Ｌ）を入れた。この後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の８，８−ジエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシレート（９０ｇ、３１４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、−２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、５００ｇのＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を、減圧下で濃縮したところ、３５ｇ（５５％）の［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノールが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．４９（ｓ，４Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０４００】
工程４：８，８−ビス（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【化１９１】
0006581076.tif 000257
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（３５ｇ、１７３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を入れた。この後、水素化ナトリウム（２１ｇ、５２５．００ｍｍｏｌ、３．０３当量、６０％）を、０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。これに、ヨードエタン（１０８ｇ、６９２．４６ｍｍｏｌ、４．００当量）を、撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、３００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、３００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製した。これにより、３０ｇ（６７％）の８，８−ビス（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｓ，４Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０４０１】
工程５：４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサン−１−オン
【化１９２】
0006581076.tif 000258
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、８，８−ビス（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３０ｇ、１１６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＦｅＣｌ３−６Ｈ２Ｏ（６２ｇ、２３０．４８ｍｍｏｌ、１．９８当量）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、３×１５０ｍＬの水および１５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。得られた混合物を、１５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、２２．８ｇ（９２％）の４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサン−１−オンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｓ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０４０２】
工程６：４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１９３】
0006581076.tif 000259
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサン−１−オン（２２．８ｇ、１０６．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を入れた。この後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１７．２ｍＬ）を、−５０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、−３０℃で１時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（４１．８ｇ、１１７．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、−３０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温でさらに４時間にわたって、撹拌しながら反応させた。次に、反応物を、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加によってクエンチした。得られた溶液を、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。石油エーテル（１００％）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製したところ、２９ｇ（７９％）の４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートが褐色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．７８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０４０３】
工程７：２−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１９４】
0006581076.tif 000260
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（２９ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＡｃ（３２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、３．９５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５．５ｇ、１００．６ｍｍｏｌ、１．１９当量）および１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で一晩撹拌した。次に、反応物を、２００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製した。これにより、２２ｇ（８１％）の２−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．６７−６．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０４０４】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化１９５】
0006581076.tif 000261
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１Ｌの丸底フラスコ中に、２−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２ｇ、６７．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、０．０７当量）、炭酸カリウム（１９．２ｇ、１３８．９２ｍｍｏｌ、２．０５当量）、水（５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１８ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ、０．５５当量）および１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（５０％）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製した。これにより、１８ｇ（４８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメートが褐色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．４０−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．２０（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０４０５】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化１９６】
0006581076.tif 000262
１Ｌの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１８．０ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｇ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を入れた。次に、水素（３気圧）を、反応混合物に適用した。得られた溶液を、室温で７時間撹拌した。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（３．５％）を用いたシリカゲルカラムによって残渣を精製した。これにより、８．８ｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３０−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ，６Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【０４０６】
工程１０：（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩（化合物１５８）
【化１９７】
0006581076.tif 000263
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（８．８ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を入れた。塩化水素ガスを、反応混合物中にバブリングした。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１Ｌのヘキサンで洗浄した。固体をろ過によって収集した。これにより、５．９０ｇ（８４％）の［３−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ，１０Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ，７Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）、ＲＴ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３６７．３［Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【０４０７】
化合物１８２
９−［４−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］スピロ［４．５］デカン−６−オール
【化１９８】
0006581076.tif 000264
工程１：１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オン
トルエン（９０ｍｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（６３２．２６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。１，４−ジブロモブタン（４ｍｌ、３３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２０時間にわたって還流状態で加熱した。反応を、ＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ８０／２０、ＰＭＡ）によって監視した。反応物を室温で冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）でさらに抽出した。組み合わされた有機層を、水（１回）および塩水（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、原油が得られた。この生成物を、最小量のＤＣＭに溶解させ、３４０ｇのＳＮＡＰ  ＫＰカラム上に充填し、Ｂｉｏｔａｇｅにおいてヘプタン：ＥｔＯＡｃ６％〜４０％で溶離したところ、３．９ｇ（５８％）の１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ４．０２−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，２Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，６Ｈ）．
【０４０８】
工程２：１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オール
【化１９９】
0006581076.tif 000265
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］  テトラデカン−１２−オン（３．９ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．７５ｇ、４６．３７ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。反応物を、０℃で１時間撹拌させ、次に、水でクエンチした。得られた混合物を、室温で１０分間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、組み合わされた有機層を、水（１回）および塩水（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を  減圧下で濃縮したところ、油、２．９６  ｇ（７５％）の１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オールが得られた。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．４２（ｍ，１２Ｈ）．
【０４０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（｛１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−イルオキシ｝）ジメチルシラン
【化２００】
0006581076.tif 000266
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オール（２．９６ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．３１ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．９ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、エーテル（３回）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２回）および塩水（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮したところ、油が得られた。最小量のＤＣＭに溶解させ、２５ｇのＫＰ  ＳＮＡＰカラム上に充填し、ヘプタン中５％〜３５％のＥｔＯＡｃで溶離することによって、これを精製したところ、３．７３ｇ（８２％）のｔｅｒｔ−ブチル（｛１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−イルオキシ｝）ジメチルシランが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ３．９７−３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｔｄ，Ｊ＝１２．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．４３−１．３０（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０４１０】
工程４：１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカン−７−オン
【化２０１】
0006581076.tif 000267
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−イルオキシ｝）ジメチルシラン（３．７ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｉｒｏｎ  ｈｅｘａｈｙｄｒａｔｅ）（１５．３１ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＤＮＰ染料）によって監視した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、デカントして、固体無機物の大部分を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、透明な油：３．２２ｇ（９９％）の１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカン−７−オンが得られた。この材料を次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ３．６２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．２、４．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１、６．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８、７．７、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）．
【０４１１】
工程５：１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２０２】
0006581076.tif 000268
ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカン−７−オン（３．２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘプタン−ＴＨＦ（７．９ｍｌ）中のＬＤＡの２Ｍの溶液を加え、得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（４．４５ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液として反応物に−７８℃で加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、室温に温め、一晩撹拌した。反応を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。組み合わされた有機層を、水（１回）および塩水（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、油が得られた。この材料を最小量のＤＣＭに溶解させ、１００ｇのＫＰ  ＳＮＡＰカラム上に充填し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ０％〜２５％で溶離したところ、２．８１ｇ（６０％）の、１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートと１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートとの混合物が透明な油として得られた。ＮＭＲにより、２つの異性体の９：１の比率が示された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ５．５９（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、０．９Ｈ）、５．５３（ｓ，０．１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．２、３．３Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．９Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄｑ，Ｊ＝１７．９、４．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．４６−１．３２（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、６Ｈ）．
【０４１２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［９−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［４．５］デカ−８−エン−６−イル］オキシ｝シランおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［９−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［４．５］デカ−９−エン−６−イル］オキシ｝シラン
【化２０３】
0006581076.tif 000269
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．７４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７８ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン、ジクロロパラジウム（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５分間にわたって窒素でパージし、次に、一晩、圧力管中で、８０℃で加熱した。混合物を室温で冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。ろ液を、水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（０％〜２０％）の勾配で溶離しながら、Ｂｉｏｔａｇｅにおける５０ｇのＫＰ  ＳＮＡＰにおいて残渣を精製したところ、ＮＭＲによって示される際に９：１の比率の、０．４１ｇ（４３％）のｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［９−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［４．５］デカ−８−エン−６−イル］オキシ｝シランと、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［９−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［４．５］デカ−９−エン−６−イル］オキシ｝シラン、４０９ｍｇ（４３％）との混合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ６．４５−６．３８（ｍ，０．９Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．７、４．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１７．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１−１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、６Ｈ）．
【０４１３】
工程７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化２０４】
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１，２−ジクロロエタン（１６０ｍｌ）中の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７．４２ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（９０％、６．１４ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２８ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥させた。ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配で溶離しながらの、１００ｇのＫＰ  ＳＮＡＰカートリッジを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−カルバミン酸メチルが、ヘプタン−エーテル８．４ｇ（７２％）からの結晶化の後、白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ７．８８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．１６（ｍ，３Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０４１４】
工程７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル｝−１−（オキサン−２−イル）ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化２０５】
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１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．５３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［９−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［４．５］デカ−８−エン−６−イル］オキシ｝シランおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［９−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［４．５］デカ−９−エン−６−イル］オキシ｝シラン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５分間にわたって窒素をバブリングすることによって脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄、ジクロロメタン、およびジクロロパラジウム（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わされたろ液を、水（１回）および塩水（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮したところ、オレンジ色の油が得られた。この材料を、ＤＣＭ中の溶液として、Ｂｉｏｔａｇｅにおける２５ｇのＳＮＡＰカラムにおいて充填し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ３５％〜１００％の勾配で溶離することによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル｝−１−（オキサン−２−イル）ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート、０．４５ｇ（７２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２．４２分間（３分間の方法）、ｍ／ｚ＝６１７．３５。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝４９．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、２．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．４６（ｍ，１１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０４１５】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカン−７−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化２０６】
0006581076.tif 000272
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（４５３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２日間にわたって水素の雰囲気下で、室温で撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、油が得られ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ２５％〜１００％の勾配で溶離しながら、ＳＮＡＰ  ＫＰ  ２５ｇのカラムを用いてＢｉｏｔａｇｅにおいてそれを精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカン−７−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート、１２０ｍｇ（２６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２．１６分間（３分間の方法）、ｍ／ｚ＝６１９．３５。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．８８−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．７０−１．４８（ｍ，１２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１１Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【０４１６】
工程９：９−［４−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］スピロ［４．５］デカン−６−オール（化合物１８２）
【化２０７】
0006581076.tif 000273
６ＭのＨＣｌ水溶液（０．５６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（３−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］スピロ［４．５］デカン−７−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭ（２回볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣閁苣龁鳦龩뇥銂胣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣릲諧꺁껦ꎸ臣鞾苣貂胣鶁苣銂볯趽뷯꺁볯궼볯꾼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯骼볯覼臣뚺꟨閁臣膀ꯩ邽볯꺁裥随볯낼볯ꎼ雦閳苣ꢔ臣ꚁ볯覽뷯鎽뷯躽볯ꮁ臣蒁臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣馼裢뮼볯銈볯鮽菣膃菣뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢隼裢ꪂ菣ꮃ胣醼볯趽뷯袼볯鎼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ裢궼볯骼볯躼볯蚈雩袼볯蚈雩膀ꯩ邽볯覼胣趽볯骽볯鎼볯醼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀菣뾂菣벃菣銈뷯钼볯캉鞼볯钼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯邼볯馼볯覼胣鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼胣銼볯馼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯颼볯誁苣뎁볯颼볯㲔牢ਾ볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼뷯ꆃ菣ꮃ볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼苣钃菣뮼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠵〱㘷琮晩㸢〰㘰㠵〱㘷琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼뷯ꆃ菣ꮃ볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼苣钃菣뮼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣벃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠵〱㘷琮晩㸢〰㘰㠵〱㘷琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣릂菣궃볯钼볯醼볯閼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰볯鎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯鎼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠵〱㘷琮晩㸢〰㘰㠵〱㘷琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꮃ苣뎃볯醼볯邼뷯貽볯궸臣醼볯钼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢颼裢ꪂ菣袼볯螽胣鎼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣隃菣ꊃ菣뎃苣뎃볯鞼볯鎼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ뷯ꊼ뷯꾼볯袼볯躼볯馼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뫦늶苣肸駦蒂뗦閁臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뺁臣膀볯ꎼ뷯袼볯躼볯꺼胣醼볯趽뷯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鯧銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣꒼볯궼볯鎼韃볯邼뷯貽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣蒵臣袐苣鮁臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뢒駧뺹鯥閁臣龁胣议룦銂胣ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽볯뎼볯ꆼ볯鎼볯邼뷯膀뫦ꊛ觥颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯馼볯込볯鲀볯邼볯钼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀볯躼볯閼뷯꺁ꇨ財賥袐觧袼볯鎼볯覼臣ꆄ觨꺁믨릲臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꾂菣궃菣ꦂ菣ꂃ裢蒽볯캉钼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼胣銼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼胣銼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼胣醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯蚽볯邼볯钼볯袼뷯薽뷯钽뷯躽뷯込볯钽볯ꆼ뷯₃鞼볯鎼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯醼볯钼裢뢂苣궂苣뢂苣钃菣뮼볯躼볯躼볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵躼볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵붼菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠵〱㘷琮晩㸢〰㘰㠵〱㘷琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯馼뷯膀볯隼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯薽볯ꢼ볯醼볯邼뷯貽볯궸臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뢂苣钃菣뮼볯躼볯躼볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵躼볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵붼菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣뎃볯銼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣邼蓢ꞁ臣袂臣銪듧许臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀껥蚺臣讂臣ꞁ볯隼駦鎖볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥銂胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꎁ臣誂臣꾂苣뎃菣鞁臣芀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣꒼볯궼볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蒵臣袐苣鮁臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣銼볯醼볯螽臣肉鳦꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣릂菣궃볯钼볯醼볯閼볯躼볯閼볯骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯鎼裢ꪂ菣ꮃ볯馼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀苣궃菣閃苣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯邼볯覼胣醼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯늼뷯鶼볯躼볯閼볯颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯₃鞼볯鎼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼뷯醼볯钼裢뢂苣궂苣뢂苣钃菣뮼볯躼볯躼볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵躼볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵붼菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ苣궂苣鶽볯뢂菣膃菣랂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶ㄸ㜰⸶楴≦〾〰㔶ㄸ㜰⸶楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣릂菣궃볯钼볯醼볯閼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰볯鎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯鎼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯醼볯螽胣馼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣궃菣覼苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯颼뷯膀볯钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ볯醼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓閼볯趽뷯覼臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣貂臣覜ꧦ꒱苣膀매ꖇ臣鮁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯覽뷯钽뷯螽뷯袼볯꺼볯낼볯邼볯螽胣뚺鯩ꒉ菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯閼胣颼볯込볯邼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣銼볯钼볯螽臣肉鳦꺁鷦首볯鞼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀苣궃菣閃苣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯銼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯銼볯銼胣钼볯銼볯骽胣醼볯覼胣醼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣醼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽볯馼볯覼胣邼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯躼볯蚽볯邼볯隼볯袼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃†볯邼볯馼볯覼볯઎䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼苣钃菣뮼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶ㄸ㜰⸶楴≦〾〰㔶ㄸ㜰⸶楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯醼볯邼뷯貽볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼뷯醼볯钼裢뢂苣궂苣뢂苣钃菣뮼볯躼볯躼볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵躼볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵붼菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ苣궂苣鶽볯뢂菣膃菣랂菣뎃볯銼볯钼볯螽胣鞼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꦡ賥蒉볯ꦼ볯ꦼ볯궅냦貒觧袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯芙雩貾胣뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣节臣蒂蟥몙鷦首臣鲤蟥閁苣ꪁ臣ꎁ臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뒰볯閼볯趽뷯覼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯貽볯膀ꇥ뒰볯閼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀鋨몙매몛臣鮁臣ꢁ臣趂胣銼볯邼볯螽臣놂菣뎃臣辀飦ꪁ닦袼볯鞼볯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꾂菣궃菣ꦂ菣ꂃ裢蒽볯캉鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽뷯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯閼胣醼볯躼볯膀볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢醼볯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