(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクシノイルの全置換度(DS)の割合がC6-OH位で12%未満(%C6 DSSuc<12%)であり、C3-OH位で53%超(%C3 DSSuc>53%)であり、アセチルの全DSの割合がC6-OH位で32%超(%C6 DSAc>32%)であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)を作製する方法であって:
(a)約85から約115℃の範囲の温度で、無水酢酸及び酢酸ナトリウムをヒドロキシプロピルメチルセルロースと反応させて中間体を形成する工程と;
(b)前記温度を、30分間から約2.5時間までの期間保持する工程と;
(c)前記温度で2.5時間から23.5時間までの期間、無水コハク酸を前記中間体と反応させてHPMC-ASを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記HPMC-ASが、C3-OH位で27%未満のアセチルの全DSの割合(%C3 DSAc<27%)を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程(c)の前記期間が2.5時間から15.5時間まで変動する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記温度が95から115℃までの範囲である、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典第35巻第119条(e)に基づき、2013年3月1日出願の米国仮出願番号第61/771,291号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００２】
1.開示され特許請求される発明の概念の分野
ここに開示され特許請求される発明の概念は、一般に、独特の置換パターンを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)ポリマー、本ポリマーを作製する方法並びに本ポリマー及び低性能薬物を含む薬物組成物に関する。この薬物組成物は、高められた性能及び/又は改善された加工性を有する。
【背景技術】
【０００３】
2.ここに開示され特許請求される発明の概念の背景及び適用可能な態様
医薬組成物はしばしば、例えばコーティング剤、被膜剤、持続又は制御放出のための速度制御ポリマー、安定化剤、懸濁化剤、錠剤用結合剤、及び増粘剤として使用するため等の特定の所望の治療効果を達成するためのポリマーを含む。
【０００４】
HPMC-ASは元々、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして、及び写真用フィルム上のハレーション防止層を提供するために開発された。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境内で無傷のまま留まるものであり、そうしたポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境内での不活性化若しくは分解から薬物を保護したり、又はその薬物による胃の炎症を防止したりする。HPMC-ASは現在、信越化学工業株式会社(東京、日本)から市販されており、商標名「AQOAT」として公知である。
【０００５】
信越化学工業株式会社は、種々のpHレベルで腸溶性保護がもたらされるように、置換レベルの様々な組合せを有する3つのグレードのAQOATを製造している。AS-LF及びAS-LGグレード(「F」は微粉品を表し、「G」は顆粒品を表す)は、約5.5のpHまでの腸溶性保護をもたらす。AS-MF及びAS-MGグレードは約6.0のpHまでの腸溶性保護をもたらし、AS-HF及びAS-HGグレードは約6.8のpHまでの腸溶性保護をもたらす。信越化学工業株式会社はAQOATポリマーのこれらの3つのグレードについて以下の仕様を与えている:
【０００６】
【表１】
0006456849.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第6,197,786号
【特許文献２】米国特許第6,313,142号
【特許文献３】WO01/40190A1、
【特許文献４】WO02/088085A2
【特許文献５】WO02/088069A2
【特許文献６】米国特許第6,723,752号
【特許文献７】米国特許出願番号第10/807,838号
【特許文献８】米国特許出願番号第60/612,863号
【特許文献９】WO04/020393
【特許文献１０】米国特許出願番号第09/918,127号
【特許文献１１】米国特許出願番号第10/066,091号
【特許文献１２】DE19741400A1
【特許文献１３】DE19741399A1
【特許文献１４】WO9914215A1
【特許文献１５】WO9914174
【特許文献１６】DE19709125A1
【特許文献１７】DE19704244A1
【特許文献１８】DE19704243A1
【特許文献１９】EP818448A1
【特許文献２０】WO9804528A2
【特許文献２１】DE19627431A1
【特許文献２２】DE19627430A1
【特許文献２３】DE19627419A1
【特許文献２４】EP796846A1
【特許文献２５】DE19832159
【特許文献２６】DE818197
【特許文献２７】DE19741051
【特許文献２８】WO9941237A1
【特許文献２９】WO9914204A1
【特許文献３０】WO9835937A1
【特許文献３１】JP11049743
【特許文献３２】WO0018721
【特許文献３３】WO0018723
【特許文献３４】WO0018724
【特許文献３５】WO0017164
【特許文献３６】WO0017165
【特許文献３７】WO0017166
【特許文献３８】WO04020393
【特許文献３９】EP992496
【特許文献４０】EP987251
【特許文献４１】US8,207,232
【特許文献４２】米国特許第5,985,326号
【特許文献４３】米国特許第6,350,786号
【特許文献４４】米国特許第7,008,640号
【特許文献４５】米国特許第7,081,255号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】J. Chem. Inf. Comput. Sci. 27、21〜35(1987))
【非特許文献２】J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29、163〜172(1989))
【非特許文献３】Eur. J. Med. Chem.-Chim. Theor. 19、71(1984))
【非特許文献４】Perry's Chemical Engineers' Handbook、第6版(R. H. Perry、D. W. Green、J. O. Maloney編)McGraw-Hill Book Co. 1984年、20-54〜20-57頁
【非特許文献５】「Atomization and Spray-Drying」、Chem. Eng. Prog. Monograph. Series, 50(1954)第2号)
【非特許文献６】Makromol.Chem.、Vol.191、681〜691(1990)
【非特許文献７】Macromolecues、Vol.20、2413〜2418(1987)
【非特許文献８】J.D. Ferry、「Viscoelastic Properties of Polymers」、John Wiley & Sons,(1980)、第3版)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
低溶解性薬物及びHPMC-ASの医薬処方物は効果的であることが証明されているが、信越化学工業株式会社によって製造されたAQOATポリマーは、ごく少数の薬物群の溶解性を改善するためにしか使用できない。更に信越化学工業株式会社製のポリマーは、薬物を加工するために使用するのが困難である。多様な薬物のための溶解性及びより良好な加工性を改善するための、新規なエステル化されたセルロースエーテルを見出す必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図1は、Shin-Etsu AQOAT HFのHグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー1、ポリマー3及びポリマー7についての動粘性係数Eta*対角振動数を示すプロットである。
【図２】図2は、Shin-Etsu AQOAT HFのHグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー1、ポリマー3及びポリマー7についての動粘性係数Eta*対温度を示すプロットである。
【図３】図3は、Shin-Etsu AQOAT MFのMグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー2、ポリマー6及びポリマー9についての動粘性係数Eta*対角振動数を示すプロットである。
【図４】図4は、Shin-Etsu AQOAT MFのMグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー2、ポリマー6及びポリマー9についての動粘性係数Eta*対温度を示すプロットである。
【図５】図5は、Shin-Etsu AQOAT LFのLグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー4、ポリマー5及びポリマー8についての動粘性係数Eta*対角振動数を示すプロットである。
【図６】図6は、Shin-Etsu AQOAT LFのLグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー4、ポリマー5及びポリマー8についての動粘性係数Eta*対温度を示すプロットである。
【図７】図7は、Shin-Etsu AQOAT HFのHグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー13及びポリマー16についての動粘性係数Eta*対角振動数を示すプロットである。
【図８】図8は、Shin-Etsu AQOAT HFのHグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー13及びポリマー16についての動粘性係数Eta*対温度を示すプロットである。
【図９】図9は、Shin-Etsu AQOAT HFのHグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー12及びポリマー17についての動粘性係数Eta*対角振動数を示すプロットである。
【図１０】図10は、Shin-Etsu AQOAT HFのHグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー12及びポリマー17についての動粘性係数Eta*対温度を示すプロットである。
【図１１】図11は、Shin-Etsu AQOAT LFのLグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー18及びポリマー19についての動粘性係数Eta*対角振動数を示すプロットである。
【図１２】図12は、Shin-Etsu AQOAT LFのLグレードHPMC-ASサンプル、ポリマー18及びポリマー19についての動粘性係数Eta*対温度を示すプロットである。
【図１３】図13は、ポリマー1についてのG'及びG"弾性率対温度を示すプロットである。
【図１４】図14は、ポリマー3についてのG'及びG"弾性率対温度を示すプロットである。
【図１５】図15は、ポリマー7についてのG'及びG"弾性率対温度を示すプロットである。
【図１６】図16は、Shin-Etsu AQOAT HFについてのG'及びG"弾性率対温度を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
例示的な図面、実験、結果及び実験手順によって本発明の概念の少なくとも1つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明の概念は、その適用において、以下の説明で示されるか、又は図面、実験及び/又は結果で例示された要素の構成及び配置の詳細に限定されないことが理解されよう。本発明の概念は、他の実施形態が可能であるか、又は種々の仕方で実践若しくは実行することが可能である。したがって、本明細書で使用される言葉は、可能な最も広い範囲及び意味を与えられるものとし、これらの実施形態は、包括的ではなく例示的なものを意味する。また、本明細書で用いる表現及び専門用語は、説明のためのものであり、限定とみなされるべきではないことも理解されよう。
【００１３】
本明細書で別段の定義のない限り、ここに開示され特許請求される発明の概念に関して使用される科学用語及び技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有するものとする。更に、文脈による別段の要求のない限り、単数用語は複数を含み、複数用語は単数を含むものとする。一般に、本明細書で説明する化学に関連して用いられる命名法、及びその技術は当業界で周知であり、一般に使用されているものである。反応及び精製技術は、製造業者の仕様書に従って、又は当業界で一般に遂行されているようにして、又は本明細書で説明されるようにして実行される。本明細書で説明する分析化学、有機合成化学及び医薬品化学に関して用いられる命名法、並びにその実験手順及び技術は当業界で周知であり、一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、薬剤の調製、処方及び送達並びに患者の治療のためには、標準的な技術が用いられる。
【００１４】
本明細書で挙げられるすべての特許、公開特許出願及び非特許出版物は、ここに開示され特許請求される発明の概念がそれに関係する当業者の技術のレベルを示すものである。本出願のいずれかの部分において参照されるすべての特許、公開特許出願及び非特許出版物を、あたかも、それぞれの個別的な特許又は出版物が、参照により組み込まれていると具体的且つ個別的に示されているかのように、同程度に、それらの全体において、参照により本明細書に明確に組み込む。
【００１５】
本明細書で開示され特許請求される組成物及び/又は方法のすべては、本開示に照らして、過度の実験を伴うことなく、作製し実行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態に関連して説明しているが、本発明の概念、趣旨及び範囲を逸脱することなく、変更を、本明細書で説明する組成物及び/又は方法に適用でき、且つその方法のステップ、又はステップの順序において適用できることは当業者に明らかであろう。当業者に明白なそうしたすべての同様の置換及び修正は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような、本発明の概念の趣旨、範囲及び概念の範囲内にあるものと考えられる。
【００１６】
本開示によって用いられるように、以下の用語は、別段の指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００１７】
「a」又は「an」という単語の使用は、特許請求の範囲及び/又は本明細書において「含む(comprising)」という用語に関連して使用される場合、「1つの」を意味する場合もあるが、また「1つ又は複数」、「少なくとも1つ」及び「1つ又は2つ以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、選択肢のみを指すか又はその選択肢が相互排他的であることが明らかに示されていない限り、「及び/又は」を意味するために使用されるが、本開示は選択肢のみ及び「及び/又は」を指すという定義を支持する。本出願全体にわたり、「約」という用語は、ある値が、値を決定するために用いられる装置や方法に関する誤差の固有のばらつき、及び/又は試験対象間に存在するばらつきを含むことを表すために使用される。「少なくとも1つの」という用語の使用は、1つに加えて、これらに限定されないが2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100等を含む2つ以上の任意の量を含むことを理解されよう。「少なくとも1つ」という用語は、それが付けられている用語に応じて最大で100若しくは1000又はそれ以上に拡大でき、更にそれより高い限界でも満足のいく結果がもたらされる可能性があるので、100/1000の量は限定的なものであると考えるべきではない。更に、「X、Y及びZの少なくとも1つ」という用語の使用は、X単独、Y単独、及びZ単独、並びに、X、Y及びZの任意の組合せを含むことを理解されよう。
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、「含む(comprising)」(並びに「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」などを含む任意の形態)、「有する(having)」(並びに「有する(have)」及び「有する(has)」などを含む任意の形態)、「含む(including)」(並びに「含む(includes)」及び「含む(include)」などを含む任意の形態)又は「含む(containing)」(並びに「含む(contains)」及び「含む(contain)」などを含む任意の形態)という単語は、端値を含むか又はオープンエンドであり、挙げられていない追加的な要素又は方法ステップを排除するものではない。
【００１９】
本明細書で用いる「又はその組合せ」という用語は、その用語に先行して挙げられている項目のすべての順列と組み合わせを指す。例えば、「A、B、C又はその組合せ」は:A、B、C、AB、AC、BC又はABCの少なくとも1つを含み、また、特定の状況において順番が重要である場合、BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC又はCABの少なくとも1つも含むものとする。この例で続けると、明らかに含まれるものは、例えばBB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABBなどの1つ又は複数の項目又は用語の繰り返しを含む組合せである。当業者は、文脈から別段明らかでない限り、一般に、任意の組合せにおいて項目又は用語の数に制限はないことを理解されよう。
【００２０】
ここに開示され特許請求される発明の概念は、一般に、独特の置換パターンを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)ポリマー、本ポリマーを作製する方法並びに本ポリマー及び低性能薬物を含む薬物組成物に関する。この薬物組成物は、高められた性能及び/又は改善された加工性を有する。
【００２１】
HPMC-ASは置換セルロース系ポリマーである。「置換セルロース系ポリマー」とは、サッカリド繰り返し単位のヒドロキシル基の少なくとも一部と、エステル結合及び/又はエーテル結合置換基を形成するための化合物との反応によって改変されたセルロースポリマーを意味する。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲において用いられるように、「HPMC-AS」とは、2-ヒドロキシプロポキシ基(-OCH2CH(CH3)OH)、メトキシ基(-OCH3)、アセチル基(-COCH3)及びスクシノイル基(-COCH2CH2COOH)を含むセルロース系ポリマーを意味する。それ他の置換基も、HPMC-ASの性能及び特性に実質的に影響を及ぼさないという条件で、ポリマー上に少量含まれていてもよい。
【００２３】
ポリマー上のいずれか1つの置換基の量は、ポリマー上でのその置換度によって特徴付けられる。ポリマー上の置換基及び/又は基の「置換度」は、セルロース鎖上のサッカリド繰り返し単位上で置換されている置換基の平均数を意味する。置換基は、以下で示すように(C2-OH、C3-OH及びC6-OH)、サッカリド繰り返し単位上の3つのヒドロキシルのいずれかの置換によってサッカリド繰り返し単位と直接結合していてもよいし、又は以下で示すように(CHP-OH)、置換基は、ヒドロキシプロポキシ置換基を介して結合していてもよく、この場合、そのヒドロキシプロポキシ置換基は、サッカリド繰り返し単位上の3つのヒドロキシルのいずれかの置換によってサッカリド繰り返し単位と結合している。
【００２４】
【化１】
0006456849.tif 000003
【００２５】
本明細書及び全体を通して用いられる置換に関連した用語は、以下の通り定義される:
DSAc=無水グルコース単位(AGU)当たりのアセチルの置換度(DS)
DSSuc=無水グルコース単位(AGU)当たりのスクシノイルの置換度(DS)
CHP=HPMC又はHPMC-ASのヒドロキシプロポキシ(HP)側鎖上のヒドロキシル基
C2=HPMC又はHPMC-ASのセルロース主鎖の炭素2(2)上のヒドロキシル基
C3=HPMC又はHPMC-ASのセルロース主鎖の炭素3(3)上のヒドロキシル基
C6=HPMC又はHPMC-ASのセルロース主鎖の炭素6(6)上のヒドロキシル基
CHP DSAc=HPMC-ASのCHP位上のアセチルのDS
C2 DSAc=HPMC-ASのC2位上のアセチルのDS
C3 DSAc=HPMC-ASのC3位上のアセチルのDS
C6 DSAc=HPMC-ASのC6位上のアセチルのDS
CHP DSSuc=HPMC-ASのCHP位上のスクシノイルのDS
C2 DSSuc=HPMC-ASのC2位上のスクシノイルのDS
C3 DSSuc=HPMC-ASのC3位上のスクシノイルのDS
C6 DSSuc=HPMC-ASのC6位上のスクシノイルのDS
%C6 DSAc=C6位に位置する全アセチルDSの割合
%C3 DSAc=C3位に位置する全アセチルDSの割合
%C6 DSSuc=C6に位置する全スクシノイルDSの割合
%C3 DSSuc=C3位に位置する全スクシノイルDSの割合
【００２６】
異なる置換位置上でのアセチル及びスクシノイル基の質量パーセントは、13C-NMR分析で測定し、以下の式に従って計算することができる:
%C6 DSAc=[C6 DSAc/(C6 DSAc+C3 DSAc+C2 DSAc+CHP DSAc)]×100
%C3 DSAc=[C3 DSAc/(C6 DSAc+C3 DSAc+C2 DSAc+CHP DSAc)]×100
%C6 DSSuc=[C6 DSSuc/(C6 DSSuc+C3 DSSuc+C2 DSSuc+CHP DSSuc)]×100
%C3 DSSuc=[C3 DSSuc/(C6 DSSuc+C3 DSSuc+C2 DSSuc+CHP DSSuc)]×100
【００２７】
無水グルコース単位(AGU)当たりのスクシノイル及び/又はアセチル基の位置置換は、薬物の性能、例えば、限定しようとするものではないが、低溶解性又は不溶性薬物の溶解性を向上させる、且つ/又は薬物の加工性を改善するために重要であることが分かっている。特に、C3-OH及びC6-OH上でのスクシノイル及び/又はアセチルの置換は、薬物の向上及び/又は加工性のために重要であることが分かっている。
【００２８】
信越化学工業株式会社によって供給されている従来技術のHPMC-ASポリマーは、C3-OH及びC6-OH位置でのスクシノイル及び/又はアセチルの以下の典型的な置換度を有している。ここで、示されている範囲は、信越化学工業株式会社から得られたL、H及びMグレードについて含む。
【００２９】
【表２】
0006456849.tif 000004
【００３０】
ここに開示され特許請求される発明の概念の薬物の性能を向上させ加工性を改善するための組成物は、ポリマー及びその薬物を含む。ポリマーは、C6-OH及びC3-OH位で異なる置換度のスクシノイル及び/又はアセチル基を有するHPMC-ASを含む。ポリマーを方法Bで作製することができる。
【００３１】
方法Bでは、約85から約115℃の範囲の温度で、無水酢酸及び酢酸ナトリウムをヒドロキシプロピルメチルセルロースと反応させて中間体を形成する。1つの非限定的な実施形態では、温度は、約95から約115℃の範囲で変動し得る。他の非限定的な実施形態では、温度は、約95から約110℃の範囲で変動し得る。内温が上記温度範囲に達すると、反応混合物を特定の期間、例えば、限定するつもりはないが、約30分間から約2.5時間撹拌する。次いで無水コハク酸を加え、混合物を同じ温度範囲で、約2.5から約23.5時間の期間撹拌する。1つの非限定的な実施形態では、その期間は、約2.5から約15.5時間の範囲で変動し得る。他の非限定的な実施形態では、その期間は、約2.5から約5.5時間で変動し得る。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させる。沈殿物を混合し、水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて約65℃で乾燥する。
【００３２】
方法Bで調製したHPMC-ASポリマーは、信越化学工業株式会社のサンプルとは異なる、C6-OH及びC3-OH位上でのスクシノイル及びアセチル基の置換度を示す。1つの非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で12%未満(%C6 DSSuc<12%)であり、C3-OH位で53%超(%C3 DSSuc>53%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で32%超(%C6 DSAc>32%)である。
【００３３】
他の非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で12%未満(%C6 DSSuc<12%)であり、C3-OH位で53%超(%C3 DSSuc>53%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で32%超(%C6 DSAc>32%)であり、C3-OH位で27%未満(%C3 DSAc<27%)である。
【００３４】
更に他の非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で10%未満(%C6 DSSuc<10%)であり、C3-OH位で57%超(%C3 DSSuc>57%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で33%から51%(33%<%C6 DSAc<51%)であり、C3-OH位で16%から20%(16%<%C3 DSAc<20%)である。
【００３５】
更に他の非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で6%以下(%C6 DSSuc≦6%)であり、C3-OH位で58%から84%(58%<%C3 DSSuc<84%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で33%から51%(33%<%C6 DSAc<51%)であり、C3-OH位で16%から20%(16%<%C3 DSAc<20%)である。
【００３６】
方法Cで調製したHPMC-ASを含むポリマーは、薬物性能を改善することもできることも分かった。方法Cでは、約85から約115℃の範囲の温度で、無水コハク酸及び酢酸ナトリウムをヒドロキシプロピルメチルセルロースと反応させて中間体を形成する。1つの非限定的な実施形態では、温度は、約95から約115℃の範囲で変動し得る。他の非限定的な実施形態では、温度は、約95から約110℃の範囲で変動し得る。内温が上記温度範囲に達したら、反応混合物を特定の期間、例えば、限定するつもりはないが、約30分間から約2.5時間撹拌する。次いで無水酢酸を加え、混合物を同じ温度範囲で、約2.5から約23.5時間の期間撹拌する。1つの非限定的な実施形態では、その期間は、約2.5から約15.5時間の範囲で変動し得る。他の非限定的な実施形態では、その期間は、約2.5から約5.5時間で変動し得る。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させる。沈殿物を混合し、水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて約65℃で乾燥する。
【００３７】
方法Cで作製されたHPMC-ASポリマーも、信越化学工業株式会社のサンプルとは異なる、C6-OH及びC3-OH位でのスクシノイル及び/又はアセチル基の置換度を示す。1つの非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で18%超(%C6 DSSuc>18%)であり、HPMC-AS上のC3-OH位で38%未満(%C3 DSSuc<38%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で26%未満(%C6 DSAc<26%)であり、C3-OH位で36%超(%C3 DSAc>36%)である。
【００３８】
他の非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で25%超(%C6 DSSuc>25%)であり、C3-OH位で36%未満(%C3 DSSuc<36%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で24%未満(%C6 DSAc<24%)であり、C3-OH位で38%から48%(38%<%C3 DSAc<48%)である。
【００３９】
更に他の非限定的な実施形態では、スクシノイルの全DSの割合は、C6-OH位で35%から45%(35%<%C6 DSSuc<45%)であり、C3-OH位で30%から35%(30%<%C3 DSSuc<35%)である。アセチルの全DSの割合は、C6-OH位で16%から20%(16%<%C6 DSAc<20%)であり、C3-OH位で38%から48%(38%<%C3 DSAc<48%)である。
【００４０】
「薬物」という用語は慣用的なものであり、動物、特にヒトに投与した場合に、有益な予防及び/又は治療特性を有する化合物を表す。1つの非限定的な実施形態では、その薬物は「低溶解性薬物」であり、これはその薬物が生理的に適切なpH(例えばpH1〜8)で約0.5mg/mL以下の最少水溶解度を有することを意味する。ここに開示され特許請求される発明の概念は、その薬物の水溶解度が低下するのに従ってより大きな有用性が見出される。したがって、ここに開示され特許請求される発明の概念の組成物は、約0.2mg/mL未満の水溶解度を有する低溶解性薬物のために使用される。1つの非限定的な実施形態では、低溶解性薬物は約0.1mg/mL未満の水溶解度を有する。他の非限定的な実施形態では、低溶解性薬物は約0.05mg/mL未満の水溶解度を有する。更に他の非限定的な実施形態では、低溶解性薬物は約0.01mg/mL未満の水溶解度を有する。
【００４１】
一般に、薬物は、約10mL超、より一般的には約100mL超の用量対水溶解度比を有するということができ、ここで水溶解度(mg/mL)は、米国薬局方の人工胃及び腸緩衝液など任意の生理的に適切な水溶液(例えば1から8の間のpH値を有するもの)において観察される最小値であり、用量はmgで示される。したがって、用量対水溶解度比は、用量(mg)を水溶解度(mg/mL)で割ることによって計算することができる。
【００４２】
薬物は、ここに開示され特許請求される発明の概念から利益を受けるために、低溶解性薬物である必要はないが、低溶解性薬物は、ここに開示され特許請求される発明の概念で使用するための好ましいクラスを代表するものである。使用の所望の環境において相当の水溶解度を示すのにもかかわらず、治療効能に必要な用量のサイズを減少させるか、又は薬物の効能の迅速な発現が望ましい場合、薬物吸収速度を増大させれば、薬物は、ここに開示され特許請求される発明の概念によって可能になる高められた水性濃度及び改善された生物学的利用能から利益を受けることができる。そうした場合、薬物は、最大で約1から2mg/mL、更には約20から40mg/mLもの高さの水溶解度を有することができる。
【００４３】
ここに開示され特許請求される発明の概念におけるHPMC-ASポリマー系中に取り込むのに適した薬物としては、酸性、塩基性、両性若しくは中性の有機/無機の生物活性分子又はそれらの塩を挙げることができる。薬物の例としては、これらに限定されないが、鎮痛剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗糖尿病剤、抗感染症剤、抗新生物剤、抗リウマチ剤、心血管治療剤、中枢神経系(CNS)刺激剤、ドーパミン受容体アゴニスト、胃腸剤、精神治療剤、尿路治療剤、降圧剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗けいれん剤、血糖降下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、β遮断薬、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、コレステロール降下剤、トリグリセリド低下剤、抗アテローム硬化剤、抗肥満剤、自己免疫障害剤、インポテンス治療薬(anti-impotence agent)、抗菌剤及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗うつ剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤及びコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を挙げることができる。
【００４４】
列挙したそれぞれの薬物は、その薬物の任意の薬学的に許容される形態を含むことを理解すべきである。「薬学的に許容される形態」は、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮像体(pseudomorph)、中性形態、塩形態及びプロドラッグを含む任意の薬学的に許容される誘導体又は変形体を意味する。
【００４５】
降圧剤の具体的な例としては、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン及びドキサゾシンを挙げることができ;血糖降下剤の具体的な例としては、グリピジド及びクロルプロパミドを挙げることができ;インポテンス治療薬の具体的な例としては、シルディナフィル及びクエン酸シルディナフィルであり;抗新生物剤の具体的な例としては、クロラムブシル、ロムスチン及びエキノマイシンを挙げることができ;イミダゾール型抗新生物剤の具体的な例としては、ツブラゾールであり;抗高コレステロール血症剤の具体的な例としては、アトルバスタチンカルシウムであり;抗不安剤の具体的な例としては、ヒドロキシジン塩酸塩及びドキセピン塩酸塩を挙げることができ;抗炎症剤の具体的な例としては、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコクシブ、フルルビプロフェン及び(+)-N-{4-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]-2-シクロペンテン-1-イル}-N-ヒドロキシ尿素を挙げることができ;バルビツレートの具体的な例としては、フェノバルビタールであり;抗ウイルス剤の具体的な例としては、アシクロビル、ネルフィナビル、デライェルジン（delayerdine）及びビラゾールを挙げることができ;ビタミン/栄養剤の具体的な例としては、レチノール及びビタミンEを挙げることができ;β遮断薬の具体的な例としては、チモロール及びナドロールを挙げることができ;催吐剤の具体的な例としては、アポモルヒネであり;利尿剤の具体的な例としては、クロルタリドン及びスピロノラクトンを挙げることができ;抗凝固剤の具体的な例としては、ジクマロールであり;強心剤の具体的な例としては、ジゴキシン及びジギトキシンを挙げることができ;アンドロゲンの具体的な例としては、17-メチルテストステロン及びテストステロンを挙げることができ;鉱質コルチコイドの具体的な例としては、デスオキシコルチコステロンであり;ステロイド系睡眠剤/麻酔剤の具体的な例としては、アルファキサロンであり;タンパク質同化剤(anabolic agent)の具体的な例としては、フルオキシメステロン及びメタンステノロンを挙げることができ;抗うつ剤の具体的な例としては、スルピリド、[3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノ
キシ)-ピリジン-4-イル]-(1-エチルプロピル)-アミン、3,5-ジメチル-4-(3'-ペントキシ)-2-(2',4',6'-トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファクシン及びセルトラリンを挙げることができ;抗生物質の具体的な例としては、カルベニシリンインダニルナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、トロレアンドマイシン、ドキシサイクリン塩酸塩、アンピシリン及びペニシリンGを挙げることができ;抗感染症剤の具体的な例としては、塩化ベンザルコニウム及びクロルヘキシジンを挙げることができ;冠拡張剤の具体的な例としては、ニトログリセリン及びミオフラジンを挙げることができ;睡眠剤の具体的な例としては、エトミデートであり;カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の具体的な例としては、アセタゾラミド及びクロルゾラミドを挙げることができ;抗真菌剤の具体的な例としては、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール及びグリセオフルビンを挙げることができ;抗原虫剤の具体的な例としては、メトロニダゾールであり;駆虫剤の具体的な例としては、チアベンダゾール、オクスフェンダゾール及びモランテルを挙げることができ;抗ヒスタミン剤の具体的な例としては、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスカルボエトキシロラタジン及びシンナリジンを挙げることができ;抗精神病剤の具体的な例としては、ジプラシドン、オランザピン、チオチキセン塩酸塩、フルスピリレン、リスペリドン及びペンフルリドールを挙げることができ;胃腸剤の具体的な例としては、ロペラミド及びシサプリドを挙げることができ;セロトニンアンタゴニストの具体的な例としては、ケタンセリン及びミアンセリンを挙げることができ;麻酔剤の具体的な例としては、リドカインであり;血糖降下剤の具体的な例としては、アセトヘキサミドであり;制吐剤の具体的な例としては、ジメンヒドリナートであり;抗菌剤の具体的な例としては、コトリモキサゾールであり;ドーパミン作動剤の具体的な例としては、L-DOPAであり;抗アルツハイマー病剤の具体的な例としては、THA及びドネペジルであってよく;抗潰瘍剤/H2アンタゴニストの具体的な例としては、ファモチジンであり;鎮静剤/催眠剤の具体的な例としては、クロルジアゼポキシド及び
トリアゾラムを挙げることができ;血管拡張剤の具体的な例としては、アルプロスタジルであり;血小板凝集抑制剤の具体的な例としては、プロスタサイクリンであり;ACE阻害剤/降圧剤の具体的な例としては、エナラプリル酸(enalaprilic acid)、キナプリル及びリシノプリルを挙げることができ;テトラサイクリン系抗生物質の具体的な例としては、オキシテトラサイクリン及びミノサイクリンを挙げることができ;マクロライド系抗生物質の具体的な例としては、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びスピラマイシンを挙げることができ;アザリド抗生物質の具体的な例としては、アジスロマイシンであり;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体的な例としては、[R-(R*S*)]-5-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-3-{メトキシメチルアミノ}-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド及び5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-)-3-オキシ(o-xy)プロピル]アミドを挙げることができ;また、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤の具体的な例としては、トルセトラピブとしても公知の2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルを含む。
【００４６】
CETP阻害剤、特にトルセトラピブ、及びそうした化合物を調製する方法は、米国特許第6,197,786号及び同第6,313,142号、PCT出願番号WO01/40190A1、WO02/088085A2及びWO02/088069A2に詳細に開示されている。これらの開示が参照により本明細書に組み込まれる。トルセトラピブは、通常、ヒトの胃腸管(GI tract)の内腔液などの水性環境において低い溶解度を有する。トルセトラピブの水溶解度は約0.04μg/ml未満である。血液中への十分な吸収を達成し所望の治療効果を引き出すように、胃腸管中での十分な薬物濃度を達成するために、トルセトラピブは、溶解性が改善された形態で胃腸管中に存在すべきである。CETP阻害剤は米国特許第6,723,752号にも記載されており、これには、(2R)-3-{[3-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ(et-hoxy))-フェニル]-メチル]-アミノ}-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを含むいくつかのCETP阻害剤が含まれている。更に、本明細書に含まれるCETP阻害剤は、2004年3月23日出願の米国特許出願番号第10/807,838号及び2004年9月23日出願の米国特許出願番号第60/612,863号にも記載されている。これは、(2R,4R,4aS)-4-[アミノ-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-2-エチル-6--(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルを含んでいる。他のCETP阻害剤としては、S-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチルプロパンチオエート(t-hioate)としても公知のJTT-705、及びPCT出願番号WO04/020393に開示されている化合物、例えばS-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチル-プロパンチオエート、trans-4-[[[2-[[[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2-メチル-2H-テトラゾール(tetra-zol)-5-イル)アミノ]メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ]メチル]-シクロヘキサン酢酸及びtrans-4-[[[2-[[[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2-メチル-2H-テトラゾール(tetra-zol)-5-イル)アミノ]メチル]-5-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ]メチル(methy-l)]-シクロヘキサン酢酸、共同所有され米国特許出願番号第09/918,127号及び同第10/066,091号(その両方の開示が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている薬物、並びに、以下の特許及び公開出願:DE19741400A1;DE19741399A1;WO9914215A1;WO9914174;DE19709125A1;DE19704244A1;DE19704243A1;EP818448A1;WO9804528A2;DE19627431A1;DE19627430A1;DE19627419A1;EP796846A1;DE19832159;DE818197;DE19741051;WO9941237A1;WO9914204A1;WO9835937A1;JP11049743;WO0018721;WO0018723;WO0018724;WO0017164;WO0017165;WO0017166;WO04020393;EP992496;及びEP987251(これらのすべての開示が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている薬物を挙げることができる。
【００４７】
ここに開示され特許請求される発明の概念において使用するのに適した他の薬物の代表的な例としては、これらに限定されないが、イトラコナゾール、エゼチミブ、硫酸アルブテロール、アモキシシリン、塩酸ブプロピオン、カルビドパ、セファクロール、ジクロフェナクナトリウム、エリスロマイシン、ロラタジン、炭酸リチウム、メチルフェニデート、酒石酸メトプロロール、ニフェジピン、オメプラゾール、塩酸ソタロール、塩酸ベラパミル、硫酸アルブテロール、アモキシシリン、塩酸ブプロピオン、カルビドパ、セファクロール、ジクロフェナクナトリウム、エリスロマイシン、フェロジピン、ロラタジン、炭酸リチウム、メチルフェニデート、酒石酸メトプロロール、ニフェジピン、オメプラゾール、塩酸ソタロール、塩酸ベラパミル又は治療的に関連するその組合せを挙げることができる。上記薬物リストは網羅的なものを意図するものではない。
【００４８】
従来の見解とは対照的に、ここに開示され特許請求される発明の概念の組成物によって提供される、相対的な程度の水性濃度及び生物学的利用能の向上は、一般に、薬物について、溶解性が低下し疎水性が増大するのに従って改善することができる。実際、本発明者らは、本質的に水不溶性であり、高度に疎水性であり、一連の物理的性質を特徴とする疎水性薬物のサブクラスを確認した。本明細書で「疎水性薬物」と称するこのサブクラスは、ここに開示され特許請求される発明の概念のポリマーを用いて処方した場合、水性濃度及び生物学的利用能の劇的な向上を示す。更に、ここに開示され特許請求される発明の概念の疎水性薬物及びポリマーの組成物は、市販グレードのポリマーに対して、改善された物理的安定性をもつこともできる。
【００４９】
疎水性薬物の第1の特質は、それらが非常に疎水性であるということである。非常に疎水性であるということは、その薬物のLog P値が少なくとも4.0の値、少なくとも5.0の値、更には少なくとも5.5の値をもつことができることを意味する。2つの相が互いに平衡にあるときの(1)オクタノール相中の薬物濃度と(2)水相中の薬物濃度の比の10を底とする対数として定義されるLog Pは、広く受け入れられている疎水性の尺度である。Log Pは実験的に測定するか、又は当業界で公知の方法を用いて計算することができる。Log Pについての計算値を使用する場合、Log Pを計算するために一般に受け入れられている任意の方法を用いて計算した最高値が使用される。計算されたLog P値は、計算方法に応じてC log P、A log P及びM log Pなどと称されることが多い。Log Pは、フラグメンテーション法、例えばCrippenのフラグメンテーション法(J. Chem. Inf. Comput. Sci. 27、21〜35(1987));Viswanadhanのフラグメンテーション法(J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29、163〜172(1989));又はBrotoのフラグメンテーション法(Eur. J. Med. Chem.-Chim. Theor. 19、71(1984))を用いて推定することもできる。Log P値は、Crippen、Viswanadhan及びBrotoのフラグメンテーション法を用いて推定された平均値を用いて計算するのが好ましい。
【００５０】
疎水性薬物の第2の特質は、それらが低い溶解パラメーターをもつということである。溶解パラメーターの計算はUS8,207,232に開示されている。その全体を参照により明確に本明細書に組み込む。溶解パラメーターは、約22(J/cm3)1/2以下、約21.5(J/cm3)1/2以下、更には約21(J/cm3)1/2以下であってよい。
【００５１】
主にこれらの特質の結果として、疎水性薬物は一般に非常に低い水溶解度を有する。非常に低い水溶解度ということは、生理的に適切なpH(1から8のpH)での最小水溶解度が約100μg/ml未満であり、しばしば約10μg/ml未満であることを意味する。更に、疎水性薬物はしばしば非常に高い用量対溶解度比を有する。このような薬物が従来の方式で経口投与された場合、非常に低い水溶解度のために、胃腸管の液からの薬物の吸収が不十分になったり又は遅くなったりすることが多い。非常に低溶解性の薬物の場合、吸収の低下は、通常、投薬量(経口で与えられる薬物の質量)が増大するに従って、次第により困難になる。したがって、疎水性薬物の第2の特質は、非常に高い用量(mg)対溶解度(mg/ml)比(ml)を有することである。「非常に高い、用量対溶解度比」とは、用量対溶解度比が少なくとも1000ml、少なくとも5,000ml、更には少なくとも10,000mlの値を有し得ることを意味する。
【００５２】
疎水性薬物は一般に、非常に低い絶対的生物学的利用能も有する。具体的には、それらが配合されない状態で(すなわち、薬物単独で)経口投与された場合、このサブクラスにおける薬物の絶対的生物学的利用能は約10%未満であり、より多くの場合約5%未満である。
【００５３】
ここに開示され特許請求される発明の概念の1つの非限定的な実施形態では、薬物は酸感受性薬物であってよい。これは、その薬物が酸性化学種と化学的に反応するか、又は別の方式で酸性化学種の存在下で分解することを意味する。酸感受性薬物はしばしば、スルホニル尿素、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアミド、カルバミン酸塩、アセタール、ヒドロキシ尿素、エステル及びアミドなどの、酸性条件下で反応性である官能基を含む。そうした官能基を含む薬物は、酸性化学種の存在下で加水分解、ラクトン化又はエステル交換などの反応をする傾向がある。
【００５４】
酸感受性薬物の具体的な例を、単なる例証として以下に示す。列挙されるそれぞれの薬物は、その薬物の中性形態、薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含むことを理解すべきである。酸感受性薬物の例としては、これらに限定されないが、キノキサリン-2-カルボン酸[4(R)-カルバモイル-1(S)-3-フルオロベンジル-2(S),7-ジヒドロキシ-7-メチル-オクチル]アミド-;キノキサリン-2-カルボン酸[1-ベンジル-4-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-4-ヒドロキシカルバモイル-ブチル]- -アミド;キノキサリン-2-カルボン酸[1-ベンジル-4-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-4-ヒドロキシカルバモイル-ブチル]-アミド;(+)-N-{3-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-シクロペンテン-1-イル}-N-ヒドロキシ尿素;オメプラゾール;エトポシド;ファモチジン;エリスロマイシン;キナプリル;ランソプラゾール;及びプロガビドを挙げることができる。
【００５５】
低溶解性薬物はしばしば低い生物学的利用能又は不規則な吸収を示し、その不規則さの程度は、用量のレベル、患者の摂食状況及びその薬物の形態などの要因に影響されることは、製薬技術分野において公知である。
【００５６】
現代の薬物発見ルートにおいて水難溶性化合物の数が増加するのに従って、特に過飽和による管腔内濃度の増大が腸内吸収を向上させると期待される経口薬物送達の分野では、生物学的利用能を向上させるための手段として過飽和の概念が用いられている。この腸内吸収の向上が起こるためには、胃腸環境内において、過飽和が誘導され、それが維持されなければならない。誘導されたら、過飽和の熱力学的に不安定な状態は、腸内吸収を可能にするのに十分長い期間維持されなければならない。過飽和状態の維持は非常に重要である。
【００５７】
沈殿を遅延させる添加剤を含めると、インビトロでの過飽和を安定化させることができることが分かっている。この目的で使用される薬剤用添加剤としては、ポリマー、界面活性剤及びシクロデキストリンを挙げることができる。これらの添加剤は通常、核形成防止剤(anti-nucleation agent)と称される。ここに開示され特許請求される発明の概念において、HPMC-ASは、難溶性化合物のために、薬物の過飽和を促進し維持する核形成防止剤として使用することができる。
【００５８】
薬物の経口吸収が、胃腸(GI)環境における薬物の溶解性、及びそのGI壁浸透性に依存することはよく知られている。薬物のインビボでの性能を予測するために溶解試験を用いる場合、インビボでの試験は、そのインビボでの条件をできるだけ近似して模倣することが重要である。生物学的に関連する媒体(biorelevant media)は、薬物動態プロファイルについて、人工胃液又は人工腸液より正確なシミュレーションを提供できることが観察されている。ここに開示され特許請求される発明の概念において用いられる生物学的に関連する媒体は、Phares Drug Delivery AG、Baselland、Switzerlandから入手することができる、空腹時人工腸液(Fast State Simulated Intestinal Fluid)(FaSSIF)リン酸緩衝剤である、SIF(登録商標)粉末である。
【００５９】
過飽和は溶媒シフト法を用いて検討することができる。この方法では、溶解容器を用いた37℃の水浴を使用することができる。溶解容器の大きさは試験容積に依存する。HPMC-ASポリマーと生物学的に関連する媒体を容器に加えて混合物を形成させ、37℃で平衡に到達させることができる。この混合物を、当業界で公知の任意の撹拌装置を用いて一定に撹拌する。薬物の過飽和溶液を調製し、容器に加える。様々な時間点でサンプルを取り、遠心分離にかけることができる。薬物濃度は、公知の任意の分析技術、例えば、限定するつもりはないが、UV検出を用いたHPLC分析を使用して分析することができる。
【００６０】
メルトフローインデックス(MFI)は、熱可塑性ポリマーの溶融物の流動し易さの尺度である。これは、選択可能な規定温度で選択可能な重量測定による規定質量により印加された圧力によって、特定の直径及び長さの毛細管を通って流れるポリマーの10分間当たりの質量(グラム)と定義される。
【００６１】
ポリマーのメルトフローインデックスは、ASTM D1238に従って、所与のポリマータイプについて指定された条件で測定することができる。そうした標準的な方法は、使用されるデバイスについての形状及び他の制約事項並びに条件の組合せを指定している。そのデバイスは、基本的には、プランジャー及び底部の取り外し可能な(洗浄のため)オリフィスを取り付けた、直立した狭い円筒型バレルである。バレルは温度制御されており、規定されたおもりをプランジャー上に置いて所定の力、それによるプランジャー上への圧力を提供し、これはオリフィスを通してポリマー溶融物を後押しする。一般に、ポリマーペレットをバレル中に搭載し、ポリマー融点をずっと上まわる測定温度になるようにし、次いで、おもりをプランジャーに載せ、ポリマーをオリフィスに強制的に通過させる。押し出し物を、文字通り重量を測ることによって、又は公知の溶融密度を用いた容積法(プランジャー走行)によって測定する。
【００６２】
錠剤は医薬品の1つの剤形である。これは、通常、粉末から固体用量に押圧又は圧縮された粉末形態で活性物質と添加剤の混合物を含む。添加剤としては、確実且つ効率的に錠剤化するための賦形剤、結合剤又は顆粒化剤、流動促進剤(流動助剤)及び滑沢剤;消化管中での錠剤の分解を促進させるための崩壊剤;味覚を増進させるための甘味剤又は香味剤;及び錠剤を視覚的に魅力あるものにするための顔料を挙げることができる。多種多様の結合剤を使用することができ、いつくかの一般的なものには、ラクトース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ(maize)デンプン、微結晶性セルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン及び変性セルロース(例えば、限定するつもりはないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース)が含まれる。
【００６３】
しばしば、一旦飲み込まれた錠剤の分散を助け、吸収のために活性医薬成分(API)を放出する崩壊剤として作用する構成要素も必要である。デンプン及びセルロースなどのいくつかの結合剤は、優れた崩壊剤でもある。ステアリン酸は、流動助剤及び滑沢剤として使用することができる。ここに開示され特許請求される発明の概念におけるHPMC-ASポリマーは、錠剤として作製され、それらの硬度が測定される。
【００６４】
錠剤押圧プロセスでは、すべての構成要素が相当に乾燥しており、粉末状若しくは顆粒状であり、粒径がある程度均一で易流動性であることが重要である。混ざり合った粒径の粉末は、密度が異なっているために製造操作の間に分離し、低下した薬物又はAPI内容物均一性を有する錠剤がもたらされる可能性があるが、顆粒化はこれを防止するはずである。含量の均一性は、各錠剤で同じAPI用量が確実に送達されるようにする。
【００６５】
錠剤を作製するためには、粉末ホッパーから水平状フィーダーに粉末を供給することができる。粉末は、金型テーブルの一部及び金型にいっぱいになる。錠剤質量と称される所望の充填容積を、ウェイトカムと称される第1の制御で調整することができる。過剰の粉末をこすり取った後、金型中の粉末を、圧力ロール上を転がる上部パンチと下部パンチの動作と合わせて、押圧することができる。固定した上部圧力ロールから下部圧力ロールを離すか又はそれに近付けるように移動させることによって、所望の錠剤厚さが得られる。圧縮する力すなわち圧縮力は、特定の任意の活性構成要素及び錠剤サイズ/形状について選択できる、独特な充填容積(質量)及び厚さの値の任意のセットの組合せの関数である。
【００６６】
錠剤硬度(破断荷重)の測定は、最適の物理的特性を有する剤形を規定し、製造された剤形が、製造における規定の仕様に適合するかどうかを試験するのに非常に重要な役割を果たす。錠剤硬度の試験は、後続する工程の間に、製造された錠剤の機械的な一体性を確実にするためだけにとどまらない。錠剤の硬度は、他のすべての物理的パラメーターと直接関係するので、これは、崩壊時間及びもろさなどの仕様に適合するかどうかを示す迅速で効率的な試験である。したがって、硬度測定が正確になされ、錠剤硬度を試験するために使用する装置が再現性のある結果を保証することが必須である。
【００６７】
本明細書で「硬度」という用語は、実際には、破断荷重又は破砕強度に対する抵抗と同義語として使用される。簡単な用語では、錠剤硬度は、錠剤を破壊させるのに必要な力(荷重)である。錠剤硬度試験に使用される標準的な方法は圧縮試験である。錠剤を破砕する2つの顎器の間に錠剤を置く。この機械は錠剤に印加された力を測り、それが破砕された時点を検出する。ここに開示され特許請求される発明の概念では、圧縮力をキロニュートン(KN)で測り、硬度をキロポンド(kp)で測る。
【００６８】
固体分散は、難溶性薬物を固体状態でポリマーマトリックス中に分散させるアプローチである。薬物は、胃液及び腸液中での速い溶解速度及び/又は見掛けの溶解性を提供する、非晶質又は微晶質の形態で混合物中に存在することができる。固体分散体を調製するために、共沈(例えば、米国特許第5,985,326号及び同第6,350,786号を参照されたい)、溶融、噴霧乾燥(例えば、米国特許第7,008,640号を参照されたい)及びホットメルト押し出し(例えば、米国特許第7,081,255号を参照されたい)を含むいくつかの技術が開発されている。これらすべての技術は、通常分子レベルでのポリマーマトリックス中、又は微細結晶相中に高度に分散された薬物分子を提供する。
【００６９】
マトリックス中の薬物の固体分散体は、薬物とマトリックス材料の均一溶液又は溶融物を形成させ、次いで、冷却又は溶媒の除去によりその混合物を固化させることによって調製することができる。結晶性薬物のそうした固体分散体は、しばしば、分散されていない結晶性薬物を含む経口組成物に対して、経口で投与された場合、高められた生物学的利用能を示す。
【００７０】
ここに開示され特許請求される発明の概念のHPMC-ASにおける、やや難溶性の薬物の噴霧乾燥した固体分散体は、経口剤形を調製するのにそれを広く有用なものにする、独特の特性を有することができる。特定の任意の理論又は機序に拘泥するわけではないが、マトリックス材料中の薬物の固体非晶質分散体が、やや難溶性の薬物の生物学的利用能の改善において最適に機能するようにするためには、そのマトリックス材料は一般に以下の機能、すなわち:1.薬物を分散させ、それによって固体状態での結晶化を防止するか又はその結晶化速度を遅延させる機能、2.インビボで溶解させ、それによって薬物が胃腸管に放出されるようにする機能、3.水に溶解した薬物の沈澱又は結晶化を阻止する機能を提供するものでなければならないと考えられている。
【００７１】
薬物が、非晶質固体状態から結晶化する傾向を強く有していない場合、後者の2つの機能だけが必要である。HPMC-AS中の薬物の固体非晶質分散体を調製する場合、その薬物は、薬物HPMC-AS分散体の溶解の前か又は溶解の後に、薬物単独の平衡溶解度より実質的に高い濃度に達することができる。すなわち、薬物は過飽和濃度に達し、この過飽和濃度は、比較的長い期間維持されることになる。
【００７２】
ここに開示され特許請求される発明の概念におけるHPMC-ASポリマーは、上記の3つすべてに関して十分に機能するものであり、したがって、過飽和溶液から広範囲の難溶性薬物のさらなる沈澱又は結晶化を阻止するその能力において、公知のマトリックス材料の中で独特である。ここで、やはり理論に拘泥するわけではないが、噴霧乾燥は急速な溶媒除去に影響を及ぼし、その結果、回転蒸発法などの他の溶媒除去プロセスを含む分散体を形成させる他の方法に対して、薬物及びHPMC-ASポリマーの結晶化が大幅に阻止されるか、又は少なくとも最少化されると考えられる。更に、いくつかの場合、噴霧乾燥は、非晶質薬物及びHPMC-ASポリマーの相分離でさえほとんど阻止するか又は最少化するのに十分に速い溶媒の除去に影響を及ぼす。したがって、ここに開示され特許請求される発明の概念におけるHPMC-ASポリマー及び噴霧乾燥は、その中で薬物がポリマー中により効率的に分散されている、より良好で真に均一な分散体を提供することができる。噴霧乾燥による分散体の高い効率は、分散体を作製する他の方法に対して、インビトロでの試験においてより高い薬物濃度をもたらす。
【００７３】
ここに開示され特許請求される発明の概念の固体非晶質組成物中に存在する主要な構成要素は、単に送達しようとする薬物及びHPMC-ASであるが、分散体中に他の添加剤を含めることは有用である可能性がある。例えば、限定するつもりはないが、pH1.0から8.0の範囲の少なくとも一部にわたって、水溶液中に可溶性であるHPMC-AS以外のポリマーを、HPMC-ASと一緒に分散体中に含めることができる。他のポリマーの例としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はHPMCを挙げることができる。HPMC-ASは、その薬物が結晶性又は非晶質であることに関して、過飽和溶液からの薬物の沈澱又は結晶化の阻止をその主な利益としてもつことができる。1つの非限定的な実施形態では、薬物、HPMC-AS及び1つ又は複数の追加のポリマーを同時噴霧乾燥することができる。そこで、薬物及びHPMC-ASは分散体の約75%以下を構成することができる。
【００７４】
本明細書での分散体の成分として有用な別のタイプの添加剤は脂肪酸やスルホン酸アルキルなどの表面活性剤である。そうした材料は、湿潤を容易にし、それによって、得られる最大薬物濃度及び過飽和度を増大させることによって溶解速度を増大させるために、また、錯体形成、包接錯体の生成、ミセルの生成、又は固体薬物(結晶性又は非晶質)の表面への吸着などの機構による溶解した薬物との相互作用によって薬物の結晶化又は沈澱を阻止するためにも有利に用いることができる。これらの表面活性剤は、最大で噴霧乾燥分散体の約25%を構成することができる。
【００７５】
酸、塩基又は緩衝剤などのpH調整剤の添加も有益であり得る。pH調整剤は、分散体の溶解を遅延させるか(例えばクエン酸又はコハク酸などの酸)、或いは分散体の溶解速度を促進させる(例えば酢酸ナトリウム又はアミンなどの塩基)のに有利に働くことができる。従来のマトリックス材料、表面活性剤、フィラー、崩壊剤又は結合剤の添加は、湿潤若しくは機械的な又は他の手段による顆粒化によって加えられる分散体自体の一部として加えることができる。そうした添加物が分散体自体の一部として含まれる場合、それらを、噴霧乾燥溶媒中で薬物及びHPMC-ASと混合することができる。そうした添加物は、噴霧乾燥によって分散体を形成させる前に薬物及びHPMC-ASと一緒に、溶解しても溶解しなくてもよい。これらの材料は、薬物/HPMC-AS/添加物分散体の最大で約25%を構成することができる。
【００７６】
薬物及びHPMC-AS(及び直前に論じたような他のポリマー)に加えて、当業界で周知の添加剤を含む他の従来の処方用添加剤を、ここに開示され特許請求される発明の概念の組成物において用いることができる。一般に、フィラー、崩壊剤、顔料、結合剤、滑沢剤、香味剤などの添加剤を慣行的な目的で、その組成物の特性に影響を及ぼさない一般的な量で使用することができる。これらの添加剤は、その分散体を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁用の散剤、クリーム剤、経皮パッチ剤などに処方するために、HPMC-AS/薬物分散体が形成された後に使用される。
【００７７】
噴霧乾燥という用語は、慣用的に且つ広範に使用され、これは、液体混合物を小さい液滴に破壊し(アトマイジング)、その液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力がある容器(噴霧乾燥装置)中でその混合物から溶媒を急速に除去するステップを含むプロセスを指す。溶媒蒸発のための強い推進力は一般に、噴霧乾燥装置中での溶媒の分圧を、液滴を乾燥させる温度で溶媒の蒸気圧よりずっと低く維持することによって提供される。これは、(1)噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空(例えば0.01から0.50atm)で維持するか;(2)液滴を加温した乾燥用ガスと混合するか;又は(3)その両方のいずれかによって遂行される。例えば、限定するつもりはないが、アセトン中の薬物及びHPMC-ASの溶液を、真空ポンプの出口に連結することにより約0.01から約0.2atmの全圧に保持されたチャンバー中に、約50℃の温度でその溶液を噴霧することによって適切に噴霧乾燥することができる。或いは、アセトン溶液を、約80℃から約180℃の温度、約1.0から約1.2atmの圧力で窒素又は他の不活性ガスと混合されたチャンバー中に噴霧することができる。
【００７８】
一般に、乾燥ガスの温度及び流量は、HPMC-AS/薬物-溶液の液滴が、本質的に固体である装置の壁に、それらが達する時点までに十分乾燥しており、その結果それらが微粉を形成し装置壁に付着しないように選択することができる。この乾燥レベルを達成するための実際の時間長さは、その液滴のサイズに依存する。液滴サイズは一般に直径約1μmから約500μmの範囲であり、約5から約100μmがより一般的である。液滴の表面と体積の比が大きいこと及び溶媒の蒸発のための推進力が大きいことは、数秒以下の実際の乾燥時間をもたらす。この急速な乾燥は、薬物豊富な相とポリマー豊富な相に分離するのではなく、粒子が均一で均質な組成を維持するのに非常に重要である。
【００７９】
そうした均質な組成を有する分散体は、固溶体と考えることができ、薬物中で過飽和になっていてよい。そうした均質な分散体は、多量の薬物を投与する場合に得られる最大過飽和濃度(MSSC)値を、そのために薬物の少なくとも一部が薬物豊富な非晶質又は結晶相として存在する分散体に対して、そうした分散体のためにより大きくできるという点で好ましい。固化時間は約20秒未満であってよい。1つの非限定的な実施形態では、固化時間は約5秒未満であってよい。他の非限定的な実施形態では、固化時間は約2秒未満であってよい。一般に、薬物/ポリマー溶液のこの急速な固化を達成するために、噴霧乾燥プロセスの間に形成される液滴のサイズは直径約100μm未満である。1つの非限定的な実施形態では、液滴のサイズは直径約50μm未満である。他の非限定的な実施形態では、液滴のサイズは直径約25μm未満である。結果として形成される固体粒子は概ね直径約100μm未満である。1つの非限定的な実施形態では、得られる固体粒子は直径約50μm未満である。他の非限定的な実施形態では、得られる固体粒子は直径約25μm未満である。
【００８０】
固化に続いて、固体粉末は噴霧乾燥チャンバー中に約5から約50秒間留まり、固体粉末から溶媒を更に蒸発させることができる。分散体中における薬物分子の移動性を低下させるので、乾燥機を出る際の固体分散体の最終溶媒含量を低下させ、それによってその安定性を改善することができる。一般に、分散体の残留溶媒含量は約10wt%未満であってよい。1つの非限定的な実施形態では、分散体の残留溶媒含量は約2wt%未満であってよい。
【００８１】
次いで分散体を後処理して、ローラー圧縮法、流動層凝集法又は噴霧コーティング法などの当業界で公知の方法を用いて、それらを投与用に調製することができる。
【００８２】
噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥装置はPerry's Chemical Engineers' Handbook、第6版(R. H. Perry、D. W. Green、J. O. Maloney編)McGraw-Hill Book Co. 1984年、20-54〜20-57頁及び「Atomization and Spray-Drying」、Chem. Eng. Prog. Monograph. Series, 50(1954)第2号)に全般的に記載されている。その全体を参照により本明細書に明確に組み込む。
【００８３】
噴霧乾燥してHPMC-AS/薬物分散体を形成させるための溶液は、溶媒中に、薬物及びHPMC-ASだけを含んでいてもよい。一般に、溶液中における薬物とHPMC-ASの比は、約1:0.2から約1:100の範囲である。1つの非限定的な実施形態では、薬物とHPMC-ASの比は約1:0.4から約1:20の範囲である。満足できる結果をもたらす最小の薬物:ポリマー比は薬物によって異なってよく、インビトロでの溶解試験で最も良く決定される。
【００８４】
基本的に、噴霧乾燥に適した溶媒は、薬物とHPMC-ASが互いに可溶性である任意の有機化合物であってよい。1つの非限定的な実施形態では、溶媒は、150℃以下の沸点を有する揮発性のものでもある。溶媒の例としては、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール及びブタノールなどのアルコール;アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ-ブチルケトンなどのケトン;酢酸エチル及び酢酸プロピルなどのエステル;アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン及び1,1,1-トリクロロエタンなどの他の種々の溶媒を挙げることができる。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドなどの低揮発性溶媒も使用することができる。ポリマー及びHPMC-ASが噴霧乾燥プロセスを実際的なものにするのに十分に可溶性である限り、水との混合物と同様に、溶媒の混合物も使用することができる。
【００８５】
噴霧乾燥される溶液及び得られる分散体は、分散体の安定性、溶解、錠剤化又は加工を助ける種々の添加物も含むことができる。前述したように、そうした添加物の例としては、これらに限定されないが、界面活性剤、pH制御物質(例えば酸、塩基及び緩衝剤)、フィラー、崩壊剤又は結合剤を挙げることができる。そうした添加物を噴霧乾燥溶液に直接添加し、それによって添加物を溶液中に溶解させる、又は溶液にスラリーとして懸濁させることができる。或いは、そうした添加物を、噴霧乾燥プロセスに続いて添加して最終剤形の形成を助けることができる。
【００８６】
ホットメルト押し出し(HME)は広範に用いられる非晶質固体分散体の調製方法である。本明細書で用いるように、ホットメルト押し出しは、押し出し機の高いせん断混合及び制御された温度能力を用いて、2つ以上の成分を混合するプロセスである。ホットメルト押し出し機は4つの主要部分:スクリューの回転を制御するモーター、スクリュー(せん断及び材料の移動の主な発生源)、スクリューを収容し、温度制御をもたらすバレル、及び押し出し物の形状とサイズを制御する金型(出口ポート)からなる。一般に、押し出し機のスクリューを回転させながら、粉末材料(顆粒か又は粉末の形態)を制御された速度で、押し出し機の供給ポートに供給する。次いでこの材料を、スクリューの回転と材料のバレル表面に対する摩擦を用いて前方へ搬送する。押し出し機の種類に応じて、1軸スクリュー又は2軸スクリューを使用して、逆方向か又は同方向回転方式で動作させることができる。スクリューは所要の混合度を達成できるように適切に設計することができる。一般に、バレルは、スクリューの長さ方向に、各ゾーンにおいて温度調整ができるように分割される。出口ポート(金型系)は、押し出し物の形状及びサイズを制御する。
【００８７】
次いで押し出し物を冷却し、カレンダー化か又はペレット化によって成形し、ミリングして所望の粒径にする。次いでミリングした最終押し出し物を、通常、追加の添加剤とブレンドし圧縮する。この押し出しプロセスは、ポリマーのTgを上回り、且つそのAPIがポリマーマトリックス中に溶融及び/又は溶解するのに十分に高い温度で実行することになる。
【００８８】
HMEは、単一の完全統合型の製造プロセスで複数の溶融ストリームを生み出しそれらを一緒にすることによって、高度な多層多機能の複合体を製造する機会を提供することができる。したがって、1つ又は複数の活性薬物を1つ又は複数のポリマーマトリックス中に分散させることができる。
【００８９】
薬物及びHPMC-ASの溶液は、アセトンなどの溶媒中で調製することができる。アセトン溶液を、酸性化した水に滴下して薬物/ポリマー混合物を共沈させる。次いで沈殿物を濾過により分離し、酸性化した水で洗浄し、次いで乾燥する。乾燥粉末をふるい分けして均一なサイズの粒子を得る。次いで粉末混合物を、加熱バレルを約70から140℃に設定して、ホットメルト押し出し機に通して押し出し物のロッドを得る。次いで押し出し物ロッドを室温に冷却し、機械的ミリング法でミリングする。
【００９０】
以下の実施例は、ここに開示され特許請求される発明の概念を例示するものであり、別段の指定のない限り、部及び割合は質量によるものである。各実施例を、ここに開示され特許請求される発明の概念を限定するのではなく、ここに開示され特許請求される発明の概念を説明することによって提供する。実際、ここに開示され特許請求される発明の概念において、本発明の範囲又は趣旨を逸脱することなく、種々の修正及び変更を加えることができることは当業者に明らかであろう。例えば、1つの実施形態の一部として例示又は説明されている特徴を、別の実施形態で使用して、更に他の実施形態を得ることができる。したがって、ここに開示され特許請求される発明の概念は、そうした修正及び変更を、添付の特許請求及びそれらの均等物の範囲内に入るものとして包含するものとする。
【実施例】
【００９１】
HPMC-ASにおける位置置換基の分布を測定する方法
上述したように、アセテート及びスクシネートをHPMCに置換して、HPMC-ASを形成することができる。各置換基について、置換するのに可能な4つの位置又は部位がある。すなわち、セルロース環C2、C3及び/又はC6位に直接並びにヒドロキシプロポキシ鎖のエンドキャップ末端OHがある。13C NMR分光法は、無水グルコース環上の酢酸とコハク酸の両方の位置置換を決定するために用いることができる。13C NMRを用いたセルロースエーテルにおける置換基分布の測定はMakromol.Chem.、Vol.191、681〜691(1990)及びMacromolecues、Vol.20、2413〜2418(1987)に詳述されている。これらの全体を参照により本明細書に明確に組み込む。
【００９２】
HPMC-ASサンプルについてのすべてのNMRスペクトルを、10mm BBO z-勾配プローブを備えたBruker AVIII 500MHz NMR分光計を用いて取得した。HPMC-ASサンプルをDMSO-d6に溶解した。スペクトルのカルボニル域(168.0〜174.0ppm)は、以下に示すように、アセチルCOとスクシノイルCO炭素の両方のピークを表している。スクシノイル置換について、酸及びエステルのカルボニル炭素に起因して、2組のピークが観察された。酢酸及びコハク酸置換からのエステルカルボニル炭素は、無水グルコース環及びヒドロキシプロポキシ鎖上の置換基の位置に応じて、独特のピークを示した。ピークの帰属は、文献値、モデル化合物及び2D NMR分析をもとにした。
【００９３】
【化２】
0006456849.tif 000005
【００９４】
【表３】
0006456849.tif 000006
【００９５】
面積推定のため、ピークをデコンボリューションし、推定した面積を、以下に記載する方法で得られたアセチル及びスクシノイルのDSで正規化した。
【００９６】
遊離酸、アセチル及びスクシノイル含量の決定-USP34-NF29ヒプロメロースアセテートスクシネートNFモノグラフ
遊離酸、アセチル及びスクシノイル含量を、米国薬局方国民医薬品集2011:USP34-NF29ヒプロメロースアセテートスクシネートNFモノグラフに記載されている方法に従って測定した。
【００９７】
1.遊離酢酸及びコハク酸の限界
リン酸溶液-  1.0mLの1.25Mリン酸を50mL容量フラスコに移し、水でその容積まで希釈した。
【００９８】
0.02Mリン酸緩衝液-  5.44gのリン酸二水素カリウムを2Lの水に溶解した。
【００９９】
賦形剤-  0.02Mリン酸緩衝液を1N水酸化ナトリウムで7.5のpHに調整した。
【０１００】
酢酸ストック溶液-  約20mLの水を、ストッパー付き100mL容量フラスコに加えた。フラスコをはかりに載せ、風袋を計った。2.0mLの氷酢酸をフラスコに移し、加えた酸の質量を記録した。フラスコを水でその容積まで満たした。6.0mLのこの溶液を100mL容量フラスコに移し、その容積まで水で希釈した。
【０１０１】
コハク酸ストック溶液-  約130mgのコハク酸を100mL容量フラスコに加えた。約50mLの水を加え、コハク酸が完全に溶解するまで、内容物を渦巻き混合(swirled)させた。フラスコを水でその容積まで満たした。
【０１０２】
移動相-  0.02Mリン酸緩衝液を、6Mリン酸を滴下添加して2.8のpHに調整し、0.22μmナイロンフィルターに通した。
【０１０３】
標準溶液-  4.0mLの酢酸ストック溶液を25mL容量フラスコに移した。4.0mLのコハク酸ストック溶液を同じフラスコに移し、移動相でその容積まで希釈し、混合した。溶液を2連で調製した。
【０１０４】
試験溶液-  4.0mLの賦形剤を、約102mgのHPMC-ASを含むガラスバイアルに移し、内容物を約2時間撹拌した。次いで、4.0mLのリン酸溶液を同じバイアルに移して試験溶液のpHを約3以下にした。バイアルを数回ひっくり返して確実に完全混合させ、遠心分離し、清澄な上澄み液を試験溶液として使用した。
【０１０５】
クロマトグラフシステム(USP34クロマトグラフィー<621>)-液体クロマトグラフィーは、215nm検出器、及び5μm充填剤L1(すなわちRestek UltraAqueous C18、5μm、150×4.6mm、カタログ番号9178565-700)を含む4.6mm×15cmカラムを備えた。カラム温度は約30℃で保持した。流量は約1mL/分であり、実行時間は約15分間であった。標準溶液を分析し、ピーク応答を手順の指示通り記録し:コハク酸ピークから判定したカラム効率は8000以上の理論段であった;このピークのテーリング係数は0.9から1.5の間であり; 6回の反復注入についての標準偏差、相対Sは、各ピークについてせいぜい2.0%であった。2連の標準溶液を分析し、ピーク応答を手順の指示通り記録した。各実行シーケンスの後、カラムを最初に約50%水及び約50%アセトニトリルで約60分間フラッシュし、次いで100%メタノールで約60分間フラッシュした。カラムを100%メタノール中に保存した。
【０１０６】
手順-  等容積(10μL)の標準溶液と試験溶液を、別々にクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、酢酸及びコハク酸に対応するピーク面積を測定した。HPMC-ASの部分における遊離酢酸の割合を式:
0.0768(WA/W)(rUA/rSA)
(式中、WAは、酢酸ストック溶液を調製するために使用された氷酢酸の質量(mg)であり;Wは、試験溶液を調製するために使用されたHPMC-ASの質量(mg)であり;rUA及びrSAは、それぞれ試験溶液及び標準溶液から得られた酢酸についてのピーク応答である)
により計算した。HPMC-ASの部分における遊離コハク酸の割合Sfreeを式:
1.28(WS/W)(rUS/rSS)
(式中、WSは、コハク酸ストック溶液を調製するために使用されたコハク酸の質量(mg)であり;rUS及びrSSは、それぞれ試験溶液及び標準溶液から得られたコハク酸についてのピーク応答であり;Wは上記定義通りである)
により計算した。
【０１０７】
2.アセチル及びスクシノイル基の含量
リン酸溶液、酢酸ストック溶液、コハク酸ストック溶液、移動相、標準溶液及びクロマトグラフシステム-遊離酢酸及びコハク酸の限界についての試験で示したのと同様に進める。
【０１０８】
試験溶液-  4.0mLの1.0N水酸化ナトリウムを約12.4mgのHPMC-ASを含むガラスバイアルに移した。溶液を4時間撹拌した。次いで、4.0mLの1.25Mリン酸を同じバイアルに加えて溶液のpHを約3以下にした。試験サンプル溶液のバイアルを数回ひっくり返して確実に完全混合させ、0.22μmフィルターに通した。清澄な濾液を試験溶液として使用した。
【０１０９】
手順-  等容積(10μL)の標準溶液と試験溶液をクロマトグラフに別々に注入し、クロマトグラムを記録し、酢酸及びコハク酸に対応するピーク面積を測定した。HPMC-ASの部分における酢酸Aの割合を式:
0.0768(WA/WU)(rUA/rSA)
(式中、WAは、酢酸ストック溶液を調製するために使用された酢酸の質量(mg)であり;WUは、試験溶液を調製するために使用されたHPMC-ASの質量(mg)であり;rUA及びrSAは、それぞれ試験溶液及び標準溶液から得られた酢酸についてのピーク応答である)
により計算した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの部分におけるアセチル基(-COCH3)の割合を式:
0.717(A-Afree)
(式中、Afreeは、遊離酢酸及びコハク酸の限界についての試験で決定したのと同様の遊離酢酸の割合であり;Aは上記定義通りである)
により計算した。HPMC-ASの部分におけるコハク酸の割合を式:
1.28(WS/WU)(rUS/rSS)
(式中、WSは、コハク酸ストック溶液を調製するために使用されたコハク酸の質量(mg)であり;WUは上記定義通りであり;rUS及びrSSは、それぞれ試験溶液及び標準溶液から得られたコハク酸についてのピーク応答である)
により計算した。
【０１１０】
HPMC-ASの部分におけるスクシノイル基(-COC2H4COOH)の割合を式:
0.856(S-Sfree)
(式中、Sは上記定義通りであり;Sfreeは、遊離酢酸及びコハク酸の限界についての試験で決定したのと同様の遊離コハク酸の割合である)
により計算した。
【０１１１】
ヒドロキシプロポキシ及びメトキシ含量の決定-USP34-NF29ヒプロメロースUSPモノグラフ
ヒドロキシプロポキシ及びメトキシ含量を、米国薬局方国民医薬品集2011:USP34-NF29ヒプロメロースUSPモノグラフに記載されている方法に従って決定した。
1.手順
【０１１２】
装置-  反応バイアルについては、口部で高さ50mm、外径20mm及び内径13mの5mL圧密セラムバイアルを使用した。バイアルは、ポリテトラフルオロエチレン表面処理(faced)ブチルゴムを有する圧密隔壁、及びアルミ製クリンプを用いた気密シール、又は十分な気密性をもたらす任意のシーリングシステムを備えている。直径20mm、深さ32mmの孔をもつ正方形のアルミブロックを備えた加熱モジュールを有するヒーターを使用し、その孔に反応バイアルをはめ込んだ。加熱モジュールが、バイアルの内容物を混合できるマグネチックスターラーも備えるか、又は約100回/分の往復運動をする往復式振とう機を使用した。
【０１１３】
ヨウ化水素酸-  一般的な約57%のHI濃度を有する試薬を使用した。
【０１１４】
内部標準溶液-  30mg/mLのo-キシレン中のn-オクタン
【０１１５】
標準溶液-  2.0mLのヨウ化水素酸及び2.0mLの内部標準溶液を、約60及び100mgのアジピン酸を含む適切なセラムバイアルに加えた。バイアルを適切な隔壁ストッパーでしっかりと閉め、計量した。約15mL及び22mLのヨウ化イソプロピルを、シリンジで隔壁を通して加えた。バイアルを再度計量し、その差から、加えたヨウ化イソプロピルの重量を計算した。45mLのヨウ化メチルを加え、再度計量した。その差から、加えたヨウ化メチルの重量を計算した。反応バイアルを十分振とうさせ、層を分離した。上層を標準溶液として使用した。
【０１１６】
サンプル溶液-  0.065gの乾燥HPMC-ASを、圧密隔壁型クロージャを備えた5mL厚肉反応バイアルに移した。約60及び100mgのアジピン酸を加え、2.0mLの内部標準溶液を、バイアル中にピペットで取った。2.0mLのヨウ化水素酸を混合物中にピペットで取り、直ちにバイアルを密にキャップし計量した。加熱モジュール中に備えられたマグネチックスターラーを使用するか、又は往復式振とう機を用いて、バイアルの内容物を継続的に混合した。その内容物を加熱し、約130±2℃の温度で約60分保持した。往復式振とう機又はマグネチックスターラーを使用できなかった場合、加熱時間の最初30分の間、バイアルを手で5分間隔で十分に振とうさせた。バイアルを冷却し、計量した。
【０１１７】
2.クロマトグラフシステム
方式-  GC
検出器-熱伝導度又は水素炎イオン化
カラム-  シラン化されていない100から120メッシュの支持体S1C上に20%液相G28が充填された、3から4mm×1.8から3mのガラスカラム。
カラム温度-  100℃
【０１１８】
キャリアガス-  熱伝導度検出器でヘリウムを使用した;ヘリウム又は窒素を水素炎イオン化検出器用に使用した。
【０１１９】
流量-  標準溶液で;流量は、内部標準の保持時間が約10分となるように調節した。
【０１２０】
注入サイズ-  1〜2mL
【０１２１】
3.分析
サンプル-標準溶液及びサンプル溶液の上層
HPMC-ASの部分における-OCH3の割合を以下により計算した:
結果=21.864×(RUa/RSa)×(WSa/WU)
RUa=サンプル溶液からのヨウ化メチルとn-オクタンのピーク面積比
RSa=標準溶液からのヨウ化メチルとn-オクタンのピーク面積比
WSa=標準溶液中のヨウ化メチルの質量(mg)
WU=サンプル溶液についてとった、乾燥ベースで計算したHPMC-ASの質量(mg)
【０１２２】
HPMC-ASの部分における-OC3H6OHの割合を以下により計算した:
結果=44.17×(RUb/RSb)×(WSb/WU)
RUb=サンプル溶液からのヨウ化イソプロピルとn-オクタンのピーク面積比
RSb=標準溶液からのヨウ化イソプロピルとn-オクタンのピーク面積比
WSb=標準溶液中のヨウ化イソプロピルの質量(mg)
WU=サンプル溶液についてとった、乾燥ベースで計算したHPMC-ASの質量(mg)
【０１２３】
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)による分子量(MW)分布の測定
分子量は、分子中の原子の原子量の和である。ポリマーに関して本明細書で用いるように、分子量、平均(average)分子量、平均(mean)分子量及び見掛け分子量という用語は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)で測定した個々の高分子の分子量の算術平均を指す。
【０１２４】
分析SECによる相対的分子量平均は、狭い分子量分布を有するポリ(エチレングリコール/エチレンオキシド)(PEG/PEO)標準品に対して計算した。
【０１２５】
1.クロマトグラフィー設備
この設備におけるすべてのWatersモジュールは、Waters社、34 Maple Street、Milford、MA01757、USAによって製造されたものである。この設備を、別の製造業者による同様のもので置き換えた。
【０１２６】
Waters M515溶媒供給システム
Waters M717オートサンプラー
相対的SEC**のためのWaters M2414示差屈折率検出器(DRI)
カラムバンク-以下に示す「分析条件」の部の詳細を参照されたい
Waters Empower 2ソフトウェア
*RI範囲  1.00から1.75RIU
測定範囲7×10-7RIU
ドリフト-  2×10-7RIU
【０１２７】
2.SECの分析条件
移動相-  55%0.1M酢酸リチウム/45%エタノール
流量-  0.8ml/分
カラム-TSKgelガード(6mm×40mm)+2直列TSK GMPWxlカラム;13um;300mm×7.8mm(TOSOH Bioscience LLC、3604 Horizon Drive、Suite 100、King of Prussia、PA 19406、USA
カラム温度-  35℃
DRI(示差屈折率)検出器温度-  35℃
較正-狭い分子量分布を有するPEO/PEG標準品(PSS-USA、Inc. Amherst Fields Research Park、160 Old Farm Road、Amherst、MA 01002)
サンプル濃度-通常1mg/ml(別段の記述のない限り)
注入容積-  200μl
【０１２８】
ガラス転移温度測定
ガラス転移温度、Tgは、ガラス又はポリマーなどの非晶質固体が冷却によってもろく又は強くなるか、或いは、加熱によって柔らかく又は柔軟になる温度である。Tgは、例えば示差走査熱量測定(DSC)によって測定することができる。DSCは、サンプルと基準品(reference)の温度を上昇させるのに必要な熱量の差を、温度の関数として測定する。非晶質状態から結晶状態への変化などの相転移の際、必要な熱量は変化する。目視的に結晶成分をもたない固体について、単一のガラス転移温度は、その固体が分子の分散体であることを示している。
【０１２９】
ガラス転移(Tg)測定を、TA Instruments Q2000 DSCを用いて実施した。約5mgのサンプルを標準アルミ製パンに載せた。加熱-冷却-加熱の温度傾斜測定を約-20℃から190℃の温度範囲で約20℃/分の加熱及び冷却速度で実施した。ガラス転移温度を第2の加熱データによって報告し、これを熱流量曲線のハーフハイトをもとにして測った。
【０１３０】
粘度測定
4.3gの水酸化ナトリウムを、二酸化炭素を含まない水に溶解して、1000mLの水酸化ナトリウム溶液を作製した。水酸化ナトリウム溶液を、予め乾燥した2.00gのHPMC-ASに加えて100.0gにした。ストッパーを容器に挿入し、約30分間絶えず振とうさせて内容物を溶解した。溶液の温度は20±0.1℃に調節した。粘度を、USP34NF29-粘度<911>のもとでのセルロース誘導体のための手順(その全体を参照により明確に本明細書に組み込む)に従って、ウベローデ(ubbelohde)粘度計又は同等のもので測定した。これらの測定は、Cannon Mini-PV-x自動粘度計を用いて実施することもできる。
【０１３１】
HPMC-ASの合成
比較例1-  115℃でのHPMC-ASの合成(方法A)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えた、オーブン乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMC(Ashland, Incから入手することができるBenecel(商標)E5)を徐々に加えた。無水酢酸を加え、混合物を周囲温度で約30分撹拌した。無水コハク酸及び酢酸ナトリウムを逐次加え、115℃に加熱しながら、混合物を300RPMで撹拌した。内温が115℃に達したら、撹拌を約3時間続行した。次いで温度を低下させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を追加量の水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。Table 1(表4)は、方法Aにより様々な量の反応物で得られた異なるHPMC-ASサンプルを挙げる。
【０１３２】
【表４】
0006456849.tif 000007
【０１３３】
(実施例1A)
HPMC-ASの合成(方法B)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMCを徐々に加えた。無水酢酸及び酢酸ナトリウムを逐次加え、300RPMで撹拌しながら、混合物を115℃に加熱した。内温が115℃に達したら、撹拌を約30分続行した(初期保持時間)。無水コハク酸を加え、混合物を約115℃で約2.5時間撹拌した(第2の添加後の保持時間)。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。様々な量の反応物を用いて得られたポリマー2〜4及びポリマー10をTable 2A(表5)に挙げる。
【０１３４】
(実施例1B)
HPMC-ASの合成(方法B1)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えた、オーブン乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMCを徐々に加えた。無水酢酸及び酢酸ナトリウムを加え、300RPMで撹拌しながら、混合物を115℃に加熱した。内温が115℃に達したら、撹拌を、Table 2A(表5)におけるポリマー11について約2時間、ポリマー12について約1.0時間続行した(初期保持時間)。無水コハク酸を加え、混合物を約115℃で約2.5時間撹拌した(第2の添加後の保持時間)。次いで水を徐々に加えた。その間、水の添加が完了するまで反応温度を45℃から85℃の間に維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を追加量の水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。得られたポリマー11〜12をTable 2A(表5)に挙げる。
【０１３５】
(実施例1C)
HPMC-ASの合成(方法B2)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMCを徐々に加えた。無水酢酸及び酢酸ナトリウムを加え、混合物を85℃に加熱した。内温が85℃に達したら、撹拌を約1時間続行した(初期保持時間)。無水コハク酸を加え、混合物を85℃で約1.5時間加熱し、次いで最大115℃で約30分間にわたって加熱し、115℃で約2.5時間保持した(第2の添加後の保持時間は全部で4.5時間であった)。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。得られたポリマー13をTable 2A(表5)に挙げる。
【０１３６】
【表５】
0006456849.tif 000008
【０１３７】
(実施例1D)
HPMC-ASの合成(方法B3)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMCを徐々に加えた。無水酢酸及び酢酸ナトリウムを加え、混合物を300RPM、周囲温度である期間撹拌した(第1の添加後の保持時間)。次いで混合物を85℃に加熱した。内温が85℃に達したら、撹拌をある期間続行した(初期保持時間)。無水コハク酸を加え、混合物を約85℃である期間撹拌した(第2の添加後の保持時間)。次いで水を徐々に加えた。その間、水の添加が完了するまで反応温度を45℃から85℃の間に維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。様々な量の反応物を用いて得られたポリマー14〜18をTable 2B(表6)に挙げる。
【０１３８】
(実施例1F)
HPMC-ASの合成(方法B4)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMC(Benecel(商標)E3)を徐々に加えた。酢酸ナトリウムを加え、300RPMで撹拌しながら、混合物を85℃に加熱した。内温が85℃に達したら、無水酢酸を加え、撹拌をある期間続行した(初期保持時間)。無水コハク酸を加え、混合物を約85℃である期間撹拌した(第2の添加後の保持時間)。次いで水を徐々に加えた。その間、水の添加が完了するまで反応温度を45℃から85℃の間に維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。得られたポリマー19をTable 2B(表6)に挙げる。
【０１３９】
【表６】
0006456849.tif 000009
【０１４０】
(実施例2A)
HPMC-ASの合成(方法C)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMC(Benecel(商標)E5)を徐々に加えた。無水コハク酸及び酢酸ナトリウムを逐次加え、300RPMで撹拌しながら、混合物を115℃に加熱した。内温が115℃に達したら、撹拌を約30分続行した。無水酢酸を加え、混合物を約115℃で約2.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を混合し、水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。様々な量の反応物を用いて得られたポリマー5〜7及びポリマー20〜22を表Table 3A(表7)に挙げる。
【０１４１】
【表７】
0006456849.tif 000010
【０１４２】
(実施例2B)
HPMC-ASの合成(方法C1)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMCを徐々に加えた。酢酸ナトリウムを加え、300RPMで撹拌しながら、混合物を85℃に加熱した。内温が85℃に達したら、無水コハク酸を加え、撹拌をある期間続行した(第1の添加後の保持時間)。無水酢酸を加え、混合物を約85℃である期間撹拌した(第2の添加後の保持時間)。次いで水を徐々に加えた。その間、水の添加が完了するまで反応温度を45℃から85℃の間に維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。様々な量の反応物を用いて得られたポリマー23〜26をTable 3B(表8)に挙げる。
【０１４３】
(実施例2C)
HPMC-ASの合成(方法C2)
酢酸を、窒素の入口及び出口、凝縮器並びにオーバーヘッド式機械型撹拌機を備えたオーブンで乾燥した1Lガラス反応器に加えた。混合物を200RPMで撹拌しながら、HPMCを徐々に加えた。酢酸ナトリウムを加え、300RPMで撹拌しながら、混合物を85℃に加熱した。内温が85℃に達したら、無水コハク酸を加え、撹拌をある期間続行した(第1の添加後の保持時間)。無水酢酸(66.5g)を加え、混合物を約85℃である期間撹拌した(第2の添加後の保持時間)。無水酢酸の第2の部分(60.5g)を加え、混合物を85℃で約2.5時間撹拌した。次いで水を徐々に加えた。その間、水の添加が完了するまで反応温度を45℃から85℃の間に維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と混合して灰白色固体を沈澱させた。沈殿物を混合し、水で洗浄し、流動層乾燥機を用いて65℃で乾燥した。得られたポリマー27をTable 3B(表8)に挙げる。
【０１４４】
【表８】
0006456849.tif 000011
【０１４５】
HPMC-ASサンプルの特性評価
Table 4(表9)はサンプル特性評価データを示す。Shin-Etsu AQOAT LF、Shin-Etsu AQOAT MF及びShin-Etsu AQOAT HFに対応する信越化学工業株式会社からの市販のサンプルを比較のために含めた。Fは、約5μmの平均粒径を有する微粉グレードを表す。
【０１４６】
【表９】
0006456849.tif 000012
【０１４７】
Table 5(表10)は、13C NMR分析により測定した、AGUのCHP-OH、C2-OH、C3-OH及びC6-OH上でのアセチル及びスクシノイル置換の分布を示す。Table 5(表10)のデータをもとにした、C6及びC3ヒドロキシル位でのアセチル及びスクシノイルの割合をTable 5A(表11)に示す。
【０１４８】
【表１０】
0006456849.tif 000013
【０１４９】
【表１１】
0006456849.tif 000014
【０１５０】
HPMC-ASのメルトインデックス測定
HPMC-ASのメルトフローインデックスを、Tinius Olsen社製Thermodyne 5208を用いて測定した。約5グラムのHPMC-AS粉末を金型に載せ、空気を避けるようにして充填した。ピストンを金型の中に導入した。金型温度を約100℃に上げ、約5分間平衡化させた。次いで5キログラムのおもりをピストンに載せ、いくらかでもあった場合、押し出し物を6分間収集した。5キログラムのおもりをピストンから取り除いた。次いで金型温度を10℃上昇させ、約5分間平衡化させた。金型の中にHPMC-ASがなくなるまで、高温で同じ手順を繰り返して押し出し物を収集した。押し出し時間及び押し出し物の量を記録した。メルトフローインデックスを、ポリマーのグラム数/10分間のフロー時間として計算した。Table 6(表12)はその結果を示す。
【０１５１】
【表１２】
0006456849.tif 000015
【０１５２】
核形成防止試験
核形成防止試験を、上述したようにして過飽和法を用いて実施した。26.3mgのHPMC-ASを、2オンス(oz)のジャー中の26.3mLのFASSIF pH=6.5リン酸緩衝液に加えた。水浴型軌道式振とう機中、37℃で200回振とう/分で5時間振とうさせるか、又はおよそ25℃の室内条件で終夜保持し最大37℃で1時間加温し、次いで過飽和のニフェジピン溶液を加えた。ニフェジピン過飽和溶液は、1.5グラムのニフェジピン(溶質)を30gメタノールに加え、超音波を用いて溶質を溶解させることによって調製した。次いで0.79gのニフェジピン過飽和溶液を、HPMC-AS及びFASSIFを入れた2オンスジャーに約30秒以内で滴下添加した。2オンスジャーを200回/分で連続的に振とうさせた。異なる時間点で1mLサンプルを取り、小型遠心分離機(Minispin Plus(登録商標)、Eppendorf社製)を用いて14.5k rpmで4分間遠心分離にかけた。次いで、遠心分離により得られた0.1mLの上澄み液をアンバーHPLCバイアルに加え、1mLメタノールで希釈した。ニフェジピン濃度をHPLCを用いて分析した。40℃でのRestek Ultra Aqueous C18カラム及びイソクラチック70/30水/アセトニトリル移動相、235nmでのUV検出を用いた。一定分量のサンプル(2uL)をカラムに注入し、0.2mL/分で溶出させた。各HPLCバイアル中のニフェジピン濃度を、希釈係数をもとにして、対応する2オンスジャーにおけるニフェジピンの濃度に変換し、μg/mLで表した。実験結果をTable 7(表13)に示す。
【０１５３】
【表１３】
0006456849.tif 000016
【０１５４】
HPMC-AS錠剤硬度試験
40メッシュのふるいでHPMC-AS粉末をふるい分けした。Shin-Etsu AQOAT HPMC-AS顆粒グレードについては、ふるい分けの前にCuisinArtを用いて、ポリマーを30秒間粉砕した。次いで、Turbula混合機を用いてふるい分けしたポリマーを1%ステアリン酸と30秒間ブレンドし、Beta Pressを用いて圧縮して、280mgの質量を有する3/8"の平坦面斜縁エッジ形(flat faced bevel edge)(FFBE)錠剤にした。錠剤破砕強度を、Key International Inc.製の錠剤強度試験機を用いて測定した。すべての試験を5回繰り返した。
【０１５５】
顆粒のかさ/タップ密度を、10mLメスシリンダーを用いて測定した。メスシリンダーに入れる前にポリマーを検量し、タップする前後の容積を記録した。タッピングの回数は100回であった。実験を3連で繰り返した。
【０１５６】
顆粒の粒径を、乾燥粒子のための、レーザー回折を用いた粒径分析器であるSympatec Helosを用いて分析した。結果をTable 8(表14)に示す。
【０１５７】
【表１４】
0006456849.tif 000017
【０１５８】
HPMC-ASとニフェジピンの混合物のメルトフローインデックス
HPMC-ASとニフェジピンの混合物のメルトフローインデックスを、Tinius Olsen社製Thermodyne 5208を用いて測定した。測定の前に、HPMC-AS(約75質量%)とニフェジピン(約25質量%)を、Turbula混合機を用いて約5分間ブレンドした。約5グラムの混合物を金型に搭載し、空気を避けるようにして充填した。ピストンを金型の中に導入した。金型温度を約100℃に上げ、約5分間平衡化させた。5キログラムのおもりをピストンに載せ、いくらかでもあった場合、押し出し物を6分間収集した。5キログラムのおもりをピストンから取り除いた。次いで金型温度を10℃上昇させ、約5分間平衡化させた。金型の中の混合物がなくなるまで、高温で同じ手順を繰り返して押し出し物を収集した。押し出し時間及び押し出し物の量を記録した。メルトフローインデックスを、ポリマーのグラム数/10分間のフロー時間として計算した。Table 9(表15)に結果を示す。
【０１５９】
【表１５】
0006456849.tif 000018
【０１６０】
HPMC-ASの噴霧乾燥分散体(SDD)
噴霧乾燥溶液を、5%(w/w)固体(HPMC-AS及び薬物)を2:1(w/w)ジクロロメタン:メタノール溶媒(10g固体+190g溶媒)に溶解して調製した。薬物とHPMC-ASの比はAPIに応じて変えた。50%薬物ロードについては、5g API及び5gのHPMC-ASサンプルを用いた。60%薬物ロードについては、6g API及び4gのHPMC-ASサンプルを用いた。噴霧乾燥をGEA SD Micro(商標)噴霧乾燥機(GEA Process Engineering A/S、Soeborg、Denmarkから入手できる)で実施した。供給材料を、85℃の入口温度、25kg/hrのプロセスガス流量、0.5バールのアトマイジングガス圧及び1.5kg/hrのアトマイジングガス流量を目標として、0.5mm二流体Schlickノズルを用いてアトマイズした。液体の供給速度は、55℃の出口ガス温度を目標として調節した。噴霧乾燥後、噴霧乾燥分散体(噴霧乾燥サンプル)を、-25in.Hgの減圧下、40℃で24時間真空乾燥した。
【０１６１】
噴霧乾燥サンプルの動的溶解度を、信越化学工業株式会社製品及びHPMC-ASポリマーを含まない従来の形態物を用いたものと比較して、ここに開示され特許請求される発明の概念にしたがった分散体の優れた溶解度を実証するために測定した。溶解はμDISS Profiler(商標)(Pion Inc.社、MA、USAから入手できる)を用いて実施した。薬物の典型的な1日用量と等しくなるように調節された体積が各バイアルに加えられるように各噴霧乾燥粉末を計量し、サンプルの薬物充填量を補った。例えば、目的APIは、フェロジピンの場合、20mlのFaSSIF中に9.5mgであった。9.5mg APIのフェロジピンを含む噴霧乾燥サンプルを計量した。エゼチミブの場合、10mg APIを含む噴霧乾燥サンプルを計量した。計量した噴霧乾燥サンプルをバイアル中の20mlのFaSSIFに加え、次いで37℃に加熱した。バイアルを、300RPMの一定撹拌速度で保持した。溶解測定を種々の時間点においてインサイチュで、光ファイバープローブで行い、これらの測定値を、溶解したAPI濃度について適切な波長で解析した。インサイチュでの測定データにもとづいて、種々の溶解パラメーターを計算した。
【０１６２】
50%薬物ロードを有するフェロジピンの噴霧乾燥分散体の可溶化の結果をTable 10(表16)に挙げる。60質量%の薬物ロードを有するエゼチミブの噴霧乾燥分散体の可溶化の結果をTable 11(表17)に示す。
【０１６３】
【表１６】
0006456849.tif 000019
【０１６４】
【表１７】
0006456849.tif 000020
【０１６５】
HPMC-ASのレオロジー測定
HPMC-ASポリマーの動的レオロジー特性を、環境試験チャンバー(ETC)温度制御システム(TA Instruments、New Castle、DE、USAから入手できる)を用いて、AR G2レオメーターで測定した。試験形状物は25mmステンレス鋼平行板であった。2種類の測定、すなわち、等温周波数掃引及び動的温度傾斜を実施した。測定は窒素雰囲気下で実施した。
【０１６６】
等温周波数掃引は170℃で実施した。HPMC-AS粉末サンプルを、サンプル搭載ホルダーを用いて試験形状物に搭載した。サンプルを、170℃で約2分間平衡化させ、次いで試験形状物を測定ギャップ(すなわち1mm)にセットした。等温周波数掃引は、0.1から600rad/sの間で10ごとに5種の周波数で実施した。
【０１６７】
動的温度傾斜を、150℃から200℃の範囲の温度で実施した。HPMC-AS粉末サンプルを、サンプル搭載ホルダーを用いて170℃で試験形状物に搭載した。このサンプルを170℃で約2分間平衡化させ、次いで試験形状物を測定ギャップ(すなわち1mm)にセットした。搭載した後、温度を、0+/-0.2Nの一定した軸力制御のもとで、150℃に低下させた。次いでサンプルを150℃で5分間平衡化させ、続いて測定した。温度傾斜は150℃から200℃まで2℃/分の加熱速度でプログラム化した。測定周波数を6.28rad/s(すなわち1Hz)に設定し、歪みは、各サンプルの線形粘弾性領域内であった。
【０１６８】
種々のフォーマットで表される動的レオロジー特性についての測定結果は、容易に相互変換することができる。貯蔵弾性率G'(ω)及び損失弾性率G"(ω)に依存する角振動数(ω)から出発して以下の式を適用できる(J.D. Ferry、「Viscoelastic Properties of Polymers」、John Wiley & Sons,(1980)、第3版):
【０１６９】
動的モジュール（dynamic modules）  G*(ω)=(G'(ω)2+G"(ω)2)0.5
【０１７０】
位相角tanδ=G"(ω)/G'(ω)
【０１７１】
動粘性係数Eta*(ω)=G*(ω)/ω
【０１７２】
図1、図3及び図5は、それぞれ、H、M及びLグレードを有する対応する信越化学工業株式会社製品と比較して様々な合成方法で得られたH、M及びLグレードを有するHPMC-ASサンプルの周波数掃引結果を示す。図2、図4及び図6は、それぞれ、対応する信越化学工業株式会社製品と比較して、これらのサンプルの温度傾斜結果を示す。Hグレードサンプルについて、信越化学工業株式会社製品のものより、ポリマー3の溶融粘度は低いが、ポリマー7の溶融粘度は高い。ポリマー1と信越化学工業株式会社製品の溶融粘度は近接している。Mグレードサンプルについて、信越化学工業株式会社製品のものより、ポリマー2の溶融粘度は低いが、ポリマー6の溶融粘度は高い。ポリマー9と信越化学工業株式会社製品の溶融粘度は近接している。Lグレードサンプルについて、信越化学工業株式会社製品のものより、ポリマー4の溶融粘度は低いが、ポリマー5及び8の溶融粘度は高い。
【０１７３】
図7、図9及び図11は、それぞれ、H及びLグレードを有する対応する信越化学工業株式会社製品と比較して、高分子量及び低分子量を有するHグレードHPMC-ASサンプル並びにLグレードHPMC-ASサンプルの周波数掃引結果を示す。図8、図10及び図12は、それぞれ、対応する信越化学工業株式会社製品と比較して、これらのサンプルの温度傾斜結果を示す。Hグレード高分子量サンプルについて、信越化学工業株式会社製品の溶融粘度は、ポリマー13及びポリマー16のものより若干高い。Hグレード低分子量サンプルについて、信越化学工業株式会社製品の溶融粘度は、ポリマー12及びポリマー17のものより高い。Lグレードサンプルについて、信越化学工業株式会社製品の溶融粘度は、ポリマー19より高いがポリマー18とは近接している。
【０１７４】
図13〜図16は、それぞれ、ポリマー1、ポリマー3、ポリマー7及びShin-Etsu AQOAT HFの貯蔵弾性率G'及び損失弾性率G"の温度依存性を示す。ポリマー1及びポリマー3は、そこでG'がG"と等しくなる交差温度を有する。ポリマー1の交差温度はポリマー3のそれより高い。信越化学工業株式会社製品について温度が増大するに従ってG'がG"に近接するが、ポリマー7及び信越化学工業株式会社製品については交差温度が観察されない。
【０１７５】
HPMCポリマー上にアセチル及びスクシノイル基を付加させた場合、異なる合成方法で得られたHPMC-ASポリマーは、異なる質量平均分子量増加を有することも分かった。一般に、方法AによるHPMC-ASの質量平均分子量の増加割合は60%より大きい。方法BによるHPMC-ASの質量平均分子量の増加割合は60%未満であるが、方法CによるHPMC-ASの質量平均分子量の増加割合は100%より大きい。
【０１７６】
当然ながら、本開示の情報を説明するための成分又は方法の考え得るあらゆる組合せを説明することは不可能であるが、当業者は、本開示の情報の他の多くの組合せと順列が可能であることを理解することができる。したがって、本開示の情報は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲に入るそうしたすべての改変形態、修正形態及び変更形態を包含するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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