(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エロビキシバットモノアルコレートを形成し、
前記モノアルコレートを非溶媒和物に変換し、
前記非溶媒和物を水蒸気に晒す
ことを特徴とする、エロビキシバットの結晶性一水和物の製造方法。
【請求項２】
前記モノアルコレートは、メタノレート、エタノレート、1-プロパノレート又は2-プロパノレートである、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
6.3±0.2及び19.4±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、エロビキシバットの結晶変態IV。
【請求項４】
6.3±0.2及び19.4±0.2の°2θ位置にピークを有し、かつ、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及び23.3±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項3に記載の結晶変態IV。
【請求項５】
6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2及び9.5±0.2の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項3に記載の結晶変態IV。
【請求項６】
6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及び23.3±0.2の°2θ位置、並びに、8.3±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及び28.9±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項3に記載の結晶変態IV。
【請求項７】
6.3±0.2、8.3±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.5±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及び28.9±0.2の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項3に記載の結晶変態IV。
【請求項８】
6.1±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、エロビキシバットの結晶変態EtOH-1。
【請求項９】
6.1±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置、並びに、10.1±0.2、14.5±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、10.4±0.2、13.1±0.2及び11.1±0.2のうち一若しくは複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する請求項8に記載の結晶変態EtOH-1。
【請求項１０】
6.1±0.2、18.9±0.2、10.1±0.2、14.5±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、10.4±0.2、13.1±0.2及び11.1±0.2の°2θ位置、並びに、8.0±0.2、9.3±0.2、12.2±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、15.3±0.2、15.9±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.0±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2及び26.3±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する請求項8に記載の結晶変態EtOH-1。
【請求項１１】
6.1±0.2、8.0±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.4±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.3±0.2、15.9±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.0±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2及び26.3±0.2の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する請求項8に記載の結晶変態EtOH-1。
【請求項１２】
6.2±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、エロビキシバットの結晶変態MeOH-1。
【請求項１３】
6.2±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置、並びに、10.1±0.2、14.6±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2、12.3±0.2、13.3±0.2及び16.1±0.2のうち一若しくは複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項12に記載の結晶変態MeOH-1。
【請求項１４】
6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、エロビキシバットの結晶変態1-PrOH-1。
【請求項１５】
6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置、並びに、10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2及び11.0±0.2のうち一若しくは複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項14に記載の結晶変態1-PrOH-1。
【請求項１６】
6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、エロビキシバットの結晶変態2-PrOH-1。
【請求項１７】
6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置、並びに、10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、12.9±0.2及び11.0±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項16に記載の結晶変態2-PrOH-1。
【請求項１８】
5.2±0.2及び10.0±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、エロビキシバットの結晶変態I。
【請求項１９】
5.2±0.2及び10.0±0.2の°2θ位置、並びに、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、18.8±0.2、20.4±0.2及び22.9±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項18に記載のエロビキシバットの結晶変態I。
【請求項２０】
5.2±0.2、10.0±0.2、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2及び11.3±0.2の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項18に記載のエロビキシバットの結晶変態I。
【請求項２１】
5.2±0.2、10.0±0.2、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、18.8±0.2、20.4±0.2及び22.9±0.2の°2θ位置、並びに、3.1±0.2、4.4±0.2、7.4±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及び27.8±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項18に記載のエロビキシバットの結晶変態I。
【請求項２２】
3.1±0.2、4.4±0.2、4.9±0.2、5.2±0.2、6.0±0.2、7.4±0.2、7.6±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及び27.8±0.2の°2θ位置に特性ピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、請求項18に記載のエロビキシバットの結晶変態I。
【請求項２３】
治療用の請求項3から7のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態IV。
【請求項２４】
医薬として許容される希釈剤又は担体とともに、請求項3から7のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態IVを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項3から7のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態IVと、医薬として許容される希釈剤又は担体とを混ぜ合わせる工程を含む、請求項24に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
6.3±0.2及び19.4±0.2の°2θ位置にピークを有する、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有するエロビキシバットの結晶変態IVの調製方法における、請求項8から17のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態MeOH-1、結晶変態EtOH-1、結晶変態1-PrOH-1及び結晶変態2-PrOH-1の使用。
【請求項２７】
高コレステロール血症、脂質異常症、代謝症候群、肥満、脂肪酸代謝の障害、グルコース利用率障害、インスリン抵抗性が関与する障害、1型糖尿病及び2型糖尿病、肝臓疾患、IBAT阻害剤化合物を含む治療中の下痢、慢性便秘を含めた便秘、慢性便秘及び便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)を含めた機能的便秘からなる群より選択される疾患の処置又は予防のための、請求項3から7のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態IV。
【請求項２８】
肝実質、肝臓の先天性代謝異常、バイラー症候群、脳腱黄色腫瘍症、胆汁酸(BA)合成に関する一次性欠損症、ツェルウェガー症候群、胆汁酸(BA)合成に関する二次性欠損症、新生児肝炎、嚢胞性線維症(肝臓における発現)、ALGS(アラジール症候群)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD/NASH、門脈圧亢進症、薬物に起因した黄疸又は妊娠中の黄疸、一般的な胆汁うっ滞、遺伝型の胆汁うっ滞、PFIC1、肝内胆汁うっ滞及び肝外胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石及び総胆管結石症、胆管系の閉塞を引き起こす悪性腫瘍、胆汁うっ滞/黄疸に起因した症状(擦過傷、そう痒症)、膵炎、進行性胆汁うっ滞に帰結する慢性自己免疫性肝臓疾患、胆汁うっ滞性肝臓疾患に関するそう痒症、並びに、高脂質症の病状に付随する疾患状態からなる群より選択される疾患の処置又は予防のための、請求項3から7のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態IV。
【請求項２９】
肝臓障害及び肝臓障害に関連した病状、脂肪肝、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠による脂肪肝、薬物によって誘導される肝炎、鉄過剰症障害、肝線維症、肝硬変、肝癌、ウイルス性肝炎、並びに、肝臓、胆道及び膵臓の腫瘍及び新生物に関連した問題からなる群より選択される疾患の処置又は予防のための、請求項3から7のいずれか一項に記載のエロビキシバットの結晶変態IV。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-{(2R)-2-[({[3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル]オキシ}アセチル)アミノ]-2-フェニルエタノリル}グリシン(エロビキシバット(elobixibat))の結晶変態（結晶多形）に関し、より具体的には、結晶変態I、結晶変態IV、結晶変態MeOH-1、結晶変態EtOH-1、結晶変態1-PrOH-1及び結晶変態2-PrOH-1に関する。本発明はまた、上記結晶変態の調製のための方法、及び、結晶変態IVを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第02/50051号では、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(エロビキシバット; IUPAC名: N-{(2R)-2-[({[3,3-ジブチル-7-(メチルチオ)-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-8-イル]オキシ}アセチル)アミノ]-2-フェニルエタノリル}グリシン)という化合物が開示されている。上記化合物は、回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤であり、脂質異常症、便秘、糖尿病及び肝臓疾患等の疾患の処置又は予防に使用することができる。国際公開第02/50051号に記載の実験の部によれば、エロビキシバットの調製において最後の合成工程は、酸性条件でtert-ブトキシルエステルを加水分解することからなる。減圧下で反応混合物を蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/酢酸アンモニウム型バッファー(50:50)を溶離液として用いた分取HPLCによって精製することで、粗製化合物を得た(実施例43)。この生成物を凍結乾燥した後には、結晶性物質が認められなかった。
【０００３】
医薬としての配合に適するほど十分に頑健な形態のエロビキシバットを発見することは、望ましいであろう。
【０００４】
本発明の基礎を成す結晶化についての研究中には、エロビキシバットの構造中に溶媒分子を組み入れることにより、特定の溶媒和物又は混合溶媒和物を形成することで、エロビキシバットが数多くの溶媒又は溶媒の混合物から結晶化することが、X線粉末回折(XRPD)法を用いて観察された。この結果、数多くの溶媒又は溶媒の組合せにより、エロビキシバットの多様な結晶変態が得られた。同じ溶媒を使用した場合でさえも、多様な結晶変態が得られた。さらに、熱重量分析(TGA)を用いると、同じ結晶変態である異なる試料が異なる量の溶媒を含有することもあり得るとの結論になった。結晶化した溶媒和物から内在する有機溶媒分子が蒸発すると、エロビキシバットのさらなる結晶変態が得られた。したがって、エロビキシバットの数多くの結晶変態が不安定であること、及び/又は、他の結晶変態への変容が観察されることが、本願を支持する実験業績により見出された。それゆえ、同様の実験を繰り返すことによって一貫した結果を得ることは、困難であった。
【０００５】
非常に高速なX線検出器を用いた上で、分析対象とする固体材料のスラリーから湿潤試料を試料ホルダーに抜き出し、試料を実験温度に保持し、その後、試料が乾燥したら試料を素早く繰り返し分析することによって、溶媒和した異なる結晶変態を明らかにすることができる。こうした技法によれば、最初に形成された溶媒和物若しくは混合溶媒和物を示すこともできるし、こうした溶媒和物若しくは混合溶媒和物を脱溶媒和した変態を示すこともできるし、又は、こうした溶媒和物若しくは混合溶媒和物とその脱溶媒和した変態との混合物を示すこともできる。部分的又は完全に脱溶媒和した一より多い結晶変態が存在する場合、XRPDデータがバラつく可能性がさらに増す。したがって、純粋な結晶変態のXRPDデータだけを得ることは、さらなる課題であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第02/50051号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
様々な結晶変態は、バラつきのある結晶度並びに取り扱い及び配合処理の困難等の欠点を有し得る。したがって、安定性、バルク状での取り扱い及び溶解度に関して改良された特性を有する、エロビキシバットの安定な結晶変態が必要とされている。それゆえ、本発明の目的は、高結晶性の安定なエロビキシバットの結晶変態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、エロビキシバットの様々な結晶変態（結晶形）を提供する。一態様において、結晶変態は、エロビキシバットの一水和物である。一水和物は、1個の結晶と会合した水をエロビキシバット1モル当たり0.9〜1.1モル含む。本明細書で計算されている水の量については、結晶の表面に吸着された水を除外している。特定の実施形態において、一水和物は、少なくとも一年、例えば少なくとも17カ月にわたって安定である。
【０００９】
第1の態様に関連付けられ得る別の態様において、本発明は、エロビキシバットモノアルコレートを形成し、このモノアルコレートを非溶媒和物（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）に実質的に変換し、非溶媒和物を水蒸気に晒すことによって調製される結晶形である、エロビキシバットの結晶性一水和物を提供する。上記モノアルコレートは、メタノレート、エタノレート、1-プロパノレート、2-プロパノレート、又はこれらのアルコールの混合物であってよい。特定の実施形態において、上記一水和物は、モノアルコレートを中間体として形成しなければ、形成することができない。
【００１０】
本発明はまた、結晶変態I及び結晶変態IVを含めた他の結晶変態も包摂し、加えて、これらの結晶変態を調製するために使用される中間体も包摂する。
【００１１】
本発明は、本明細書で記述された病状を処置する方法、並びに、本明細書で記述された病状の処置及び本明細書で記述された病状の処置のための医薬品の製造における本明細書で記述された結晶変態の使用をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】結晶変態IVのX線粉末回折図を示す図である。
【図２】結晶変態EtOH-1のX線粉末回折図を示す図である。
【図３】結晶変態EtOH-1のX線粉末回折図(下側の実線)と結晶変態IVのX線粉末回折図(上側の点線)との比較を示す図である。
【図４】結晶変態IのX線粉末回折図を示す図である。
【図５】結晶変態IV前の結晶変態IV(下側)及びTGA分析後の結晶変態IV(上側)のX線粉末回折図を示す図である。
【図６】(下側から)メタノール、エタノール、1-プロパノール及び2-プロパノールから得た結晶変態IVのX線粉末回折図を示す図である。
【図７】メタノール、エタノール、1-プロパノール及び2-プロパノールから得た(下側から)結晶変態MeOH-1、結晶変態EtOH-1、結晶変態1-PrOH-1及び結晶変態2-PrOH-1のX線粉末回折図を示す図である。
【図８】結晶変態MeOH-1のX線粉末回折図を示す図である。
【図９】結晶変態1-PrOH-1のX線粉末回折図を示す図である。
【図１０】結晶変態2-PrOH-1のX線粉末回折図を示す図である。
【図１１】結晶変態IVのDVS質量変化プロットを示す図である。２つの曲線は、%RHの変化(右側の軸)と、重量%としての試料応答(左側のy軸)とを示している。予備乾燥工程が図の左端に示されている。
【図１２Ａ】結晶変態IVの%RHの関数として吸水のプロットを示す図である。図12Aで使用されている試料は、実験室規模で製造した材料から得た。
【図１２Ｂ】結晶変態IVの%RHの関数として吸水のプロットを示す図である。図12Bで使用されている試料は、パイロットプラント規模で製造したGMP材料から得た。
【図１３】結晶変態IのDVS質量変化プロットを示す図である。２つの曲線は、%RHの変化(右側のy軸)と、重量%としての試料応答(左側のy軸)を示している。予備乾燥工程が図の左端に示されている。
【図１４】結晶変態Iの%RHの関数として吸水のプロットを示す図である。
【図１５】わずかに直交になっていない偏光子どうしの間で10倍対物レンズを使用して撮影した結晶変態IVの顕微鏡写真を示す図である。
【図１６】わずかに直交になっていない偏光子どうしの間で10倍対物レンズを使用して撮影した結晶変態Iの顕微鏡写真を示す図である。
【図１７】結晶変態I及び結晶変態IVの高分解能X線粉末回折図を示す図である。
【図１８】結晶変態Iと、結晶変態Iを含む錠剤と、プラセボ錠剤とについての高分解能X線粉末回折図を示す図である。
【図１９】結晶変態Iと、40℃、75%の相対湿度で8週間貯蔵した後の結晶変態Iを含む錠剤と、プラセボ錠剤とについての高分解能X線粉末回折図を示す図である。
【図２０】結晶変態IVと、結晶変態IVを含む錠剤と、プラセボ錠剤とについての高分解能X線粉末回折図を示す図である。
【図２１】結晶変態IVと、40℃、75%の相対湿度で8週間貯蔵した後の結晶変態IVを含む錠剤と、プラセボ錠剤とについての高分解能X線粉末回折図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第1の態様において、本発明は、エロビキシバットの結晶変態IVに関する。最も安定な乾燥形態だと当初は考えられていた結晶変態Iから出発して、この結晶変態IVというエロビキシバットの非常に安定な結晶変態を入手できることが、驚くべきことに見出された。結晶変態Iを、第I相治験及び第II相治験における原薬として使用した。約0℃から70℃の間の温度、例えば約0℃から25℃の間の温度において上記結晶変態Iがエタノール中又はエタノールと水との混合物中でスラリー化すると、別の結晶変態、すなわち、エタノール溶媒和物EtOH-1が徐々に得られる。上記溶媒和物は、モノエタノレートであると確認された。減圧及び高温下等で上記溶媒和物を乾燥させた際には、EtOH-1が溶媒和物分子を喪失して、部分的に結晶性の非溶媒和物に変わる。続いて非溶媒和物が空気の水分に晒されると、非溶媒和物が容易に一当量の水を吸収する。上記のように相が2回変容する間には、結晶構造が多かれ少なかれ保存される。以降結晶変態IVと呼ぶことにする得られた一水和物は、周囲開放条件等における貯蔵において少なくとも17カ月にわたって安定であることが見出された。上記結晶変態IVは、エロビキシバットの結晶変態I及びその他の結晶性がより低い形態に比べてより良好な熱力学的安定性、及びより高くてより一貫した結晶化度をさらに有する。
【００１４】
メタノール、1-プロパノール及び2-プロパノール、又はアルコールと水とを50:50の体積にした混合物等の他のアルコール中でも、室温においてはエロビキシバットが同様に挙動することが後で発見された。上記条件下では、EtOH-1と実質的に同形である溶媒和物MeOH-1、溶媒和物1-PrOH-1及び溶媒和物2-PrOH-1を、スラリーから得ることができる。このようにして形成されたアルコール溶媒和物は、溶媒和物分子を喪失し始めると中間体を形成し、その後、アルコールが実質的に留去されたときに水を吸収して変態IVに変容するという点で、EtOH-1と同様に挙動する。図6では、異なるアルコールから得た変態IVのX線粉末回折データが示されている。
【００１５】
上記の安定な結晶変態IVの単離は、単純というわけではない。結晶変態IVは一水和物であるが、粗製のエロビキシバット又は結晶変態Iを水とアルコールとの混合物に入れて撹拌したときには結晶変態IVではなくアルコール溶媒和物(MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1)が形成することになるため、粗製のエロビキシバット又は結晶変態Iから結晶変態IVを直接得ることができない。アルコール溶媒和物は、上記撹拌の条件下において熱力学的により安定な結晶変態だと考えられている。興味深いことに、溶媒和物の結晶構造から最初にアルコール分子を例えば乾燥によって除去しない場合ならば、100%の相対湿度に晒されたときでさえ、アルコール溶媒和物が結晶変態IVに自然に変容することもない。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、特異的なピークを6.3±0.2及び/又は19.4±0.2の°2θ位置に少なくとも持つ、CuKα1放射線によって得たX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、結晶変態IVに関する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、特異的なピークを6.3±0.2及び19.4±0.2の°2θ位置に持ち、かつ、特性ピークを10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及び23.3±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態IVに関する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、特異的なピークを6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2及び9.5±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態IVに関する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.3±0.2、19.4±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、12.5±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2及び23.3±0.2の°2θ位置、並びに、8.3±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及び28.9±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態IVに関する。
【００２０】
一実施形態によれば、本発明は、特性ピークを6.3±0.2、8.3±0.2、9.4±0.2、9.5±0.2、10.2±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.5±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.4±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、26.9±0.2、28.3±0.2及び28.9±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態IVに関する。
【００２１】
さらに別の実施形態において、本発明は、概ね図1に示されるように、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態IVに関する。
【００２２】
第2の態様において、本発明は、エロビキシバットの結晶変態EtOH-1に関する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターン、又は、特性ピークを6.1±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置に持ち、かつ、特性ピークを10.1±0.2、14.5±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、10.4±0.2、13.1±0.2及び11.1±0.2のうち一若しくは複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態EtOH-1に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2、18.9±0.2、10.1±0.2、14.5±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、10.4±0.2、13.1±0.2及び11.1±0.2の°2θ位置、並びに、8.0±0.2、9.3±0.2、12.2±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、15.3±0.2、15.9±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.0±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2及び26.3±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態EtOH-1に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2、8.0±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.4±0.2、11.1±0.2、12.2±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.3±0.2、15.9±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.0±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2及び26.3±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態EtOH-1に関する。
【００２６】
さらに別の実施形態において、本発明は、概ね図2に示されるように、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態EtOH-1に関する。
【００２７】
第3の態様において、本発明は、エロビキシバットの結晶変態MeOH-1に関する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、特性ピークを6.2±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターン、又は、特性ピークを6.2±0.2及び18.9±0.2の°2θ位置に持ち、かつ、特性ピークを10.1±0.2、14.6±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2、12.3±0.2、13.3±0.2及び16.1±0.2のうち一若しくは複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態MeOH-1に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.2±0.2、18.9±0.2、10.1±0.2、14.6±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2、12.3±0.2、13.3±0.2及び16.1±0.2の°2θ位置、並びに、8.1±0.2、9.3±0.2、10.5±0.2、10.9±0.2、13.0±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、17.6±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.3±0.2及び26.1±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態MeOH-1に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.2±0.2、8.1±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、10.9±0.2、12.3±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、14.6±0.2、15.8±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2及び26.1±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態MeOH-1に関する。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、概ね図8に示されるように、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態MeOH-1に関する。
【００３２】
第4の態様において、本発明は、エロビキシバットの結晶変態1-PrOH-1に関する。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターン、又は、特性ピークを6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置に持ち、かつ、特性ピークを10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2及び11.0±0.2のうち一若しくは複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態1-PrOH-1に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2、19.0±0.2、10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2及び11.0±0.2の°2θ位置、並びに、7.9±0.2、9.2±0.2、12.1±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、20.2±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.4±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.4±0.2及び26.2±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態1-PrOH-1に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2、7.9±0.2、9.2±0.2、10.0±0.2、10.3±0.2、11.0±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.4±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.4±0.2、26.0±0.2及び26.2±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態1-PrOH-1に関する。
【００３６】
さらに別の実施形態において、本発明は、概ね図9に示されるように、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態1-PrOH-1に関する。
【００３７】
第5の態様において、本発明は、エロビキシバットの結晶変態2-PrOH-1に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターン、又は、特性ピークを6.1±0.2及び19.0±0.2の°2θ位置に持ち、かつ、特性ピークを10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、12.9±0.2及び11.0±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態2-PrOH-1に関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2、19.0±0.2、10.0±0.2、14.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、10.3±0.2、12.9±0.2及び11.0±0.2の°2θ位置、並びに、9.1±0.2、12.1±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、25.4±0.2、25.9±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2及び29.2±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態2-PrOH-1に関する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを6.1±0.2、9.1±0.2、10.0±0.2、10.3±0.2、11.0±0.2、12.1±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.0±0.2、25.4±0.2、25.9±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2及び29.2±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態2-PrOH-1に関する。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明は、概ね図10に示されるように、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態2-PrOH-1に関する。
【００４２】
第6の態様において、本発明は、エロビキシバットの結晶変態Iに関する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、特性ピークを5.2±0.2及び/又は10.0±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態Iに関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを5.2±0.2及び10.0±0.2の°2θ位置に持ち、かつ、特性ピークを4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、18.8±0.2、20.4±0.2及び22.9±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態Iに関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを5.2±0.2、10.0±0.2、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2及び11.3±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態Iに関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを5.2±0.2、10.0±0.2、4.9±0.2、6.0±0.2、7.6±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、18.8±0.2、20.4±0.2及び22.9±0.2の°2θ位置、並びに、3.1±0.2、4.4±0.2、7.4±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及び27.8±0.2のうち一又は複数の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態Iに関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、特性ピークを3.1±0.2、4.4±0.2、4.9±0.2、5.2±0.2、6.0±0.2、7.4±0.2、7.6±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及び27.8±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態Iに関する。
【００４８】
さらに別の実施形態において、本発明は、概ね図4に示されるように、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する、結晶変態Iに関する。
【００４９】
結晶変態IVの一利点は、結晶変態Iに比べても、メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールから得た又はこれらのアルコールのいずれかと水との混合物から得たエロビキシバットのその他の結晶変態に比べても、通常条件(21℃、10〜30%の相対湿度)においては結晶変態IVの方が熱力学的により安定であるという点である。このように安定であると、原薬及び製剤の安定で安全な製造プロセスが可能になる。
【００５０】
エロビキシバットの結晶変態I等の特定の形態のエロビキシバットは、化学量論量ではない水を含有する。上記特定の形態においては、水の量が、(例えば、空気の相対湿度又は異なるバッチ間の相対湿度に依存して)変動し得る。対照的に、結晶変態IVは、化学量論的一水和物であり、すなわち、結晶変態IVは、物質1モル当たり約1モルの水(結晶の表面に吸着された水は含めずに、典型的には、物質1モル当たり0.9モルから1.1モルまでの水)を含有する。こうすることで、相対湿度が変動したときにも結晶変態IVの重量がより安定する。
【００５１】
結晶変態IVは高結晶性一水和物であり、エタノール溶媒和物EtOH-1によって制御される変容プロセス、又は同形のアルコール溶媒和物MeOH-1、アルコール溶媒和物1-PrOH-1及びアルコール溶媒和物2-PrOH-1によって制御される変容プロセスによって製造することができる。EtOH-1の結晶構造は、エタノールが蒸発して水によって置きかえられたときにも同様のままである。さらに、結晶変態IVの結晶化度が比較的安定であると、この化合物の溶解度が再現性のあるものになる。こうして溶解度が再現性のあるものになることは、医薬品有効成分を含む各錠剤又はカプセル剤が同じ薬理学的特性を有すべき場合の医薬調製において使用しようとする化合物に関しては、特段に重要なことである。したがって、結晶変態IVは、これまでに発見されたエロビキシバットの他の結晶変態に比べて、エロビキシバットの医薬製剤を調製するためにより好適である。
【００５２】
結晶変態IVのさらに別の利点は、より二次元的な(針状の)結晶変態Iに比較すると、晶癖がより三次元的である点である。このように晶癖がより三次元的であると、バルク状での取り扱い及び配合に関して有利な特性が結晶変態IVに与えられる。例えば、例えば上述の結晶を砕くために材料をふるい分けする必要性が少なくなり、又は全くなくなりさえするので、配合中に材料を賦形剤とより容易に混合できることになる。
【００５３】
別の態様において、本発明は、結晶変態IVの調製のための方法に関する。本方法は、粗製エロビキシバット又は純粋なエロビキシバットのいずれかから結晶変態EtOH-1、又は同形のアルコール溶媒和物MeOH-1、アルコール溶媒和物1-PrOH-1及びアルコール溶媒和物2-PrOH-1のうち一つを調製及び単離することを包含する。一実施形態において、本方法は、
a)アルコール又はアルコールと水との混合物に溶かしたエロビキシバットの飽和溶液を容器内で調製する工程、
b)過剰なエロビキシバットを工程a)の飽和溶液に添加して、スラリーを得る工程、
c)任意選択的に約5℃から25℃で、好ましくは20℃から25℃で、スラリーの撹拌を数時間から数日に至るまでの期間にわたって維持し、又は1週間以上の期間にわたってさえ維持する工程、
d)工程c)で得られた固体を回収し、続いてこの固体を、実質的にすべてのアルコールが除去されるまで真空下で乾燥させる工程、及び、
e)工程d)で得られた乾燥固体を空気の水分に晒す工程
を含む。
【００５４】
工程a)における粗製の出発物質又は純粋な出発物質は、非晶質エロビキシバット又はエロビキシバットの別の結晶変態である。特定の実施形態において、エロビキシバットは、水以外の溶媒を本質的に無含有である。好ましい実施形態において、出発物質は、結晶変態Iであり、エロビキシバットの比較的安定な結晶変態である。実験の部で記述されている通り、結晶変態Iは、粗製非晶質エロビキシバットから得ることができる。結晶変態IのX線粉末回折図を図4に示している。
【００５５】
特定の実施形態において、工程a)で使用されるエロビキシバットの飽和溶液は、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール及び水を除いたあらゆる溶媒、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール及び水を除いた0.5%w/w未満の溶媒を無含有である。メタノールと水との混合物、エタノールと水との混合物、1-プロパノールと水との混合物、又は2-プロパノールと水との混合物が使用される場合、メタノール、エタノール、1-プロパノール又は2-プロパノールの量は、特定の実施形態において、少なくとも5%w/wにすべきである。最も好ましくは、溶媒は、少なくとも90%w/w、又は100%w/wすらであるメタノール、エタノール、1-プロパノール又は2-プロパノールである。
【００５６】
工程c)で得られた固体は、結晶変態MeOH-1、結晶変態EtOH-1、結晶変態1-PrOH-1又は結晶変態2-PrOH-1である。メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールの中、又は、メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールと水との混合物中では、結晶変態MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1が熱力学的に最も安定な形態であると考えられている。したがって、より長期間の時間をかけて工程b)の懸濁液を約5℃から25℃まで、例えば(メタノール用として好ましい)20〜25℃までで撹拌すると、こうした温度において、MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1が結晶化する。
【００５７】
結晶変態MeOH-1はメタノール溶媒和物であり、結晶変態EtOH-1はエタノール溶媒和物であり、結晶変態1-PrOH-1は1-プロパノール溶媒和物であり、結晶変態2-PrOH-1は2-プロパノール溶媒和物である。これらの溶媒和物を減圧下において高温で乾燥させた場合、これらの溶媒和物がアルコール分子を喪失して、非溶媒和物に変わる。アルコール溶媒和物の形態から一水和物の形態への完全な変容を達成するためには、結晶中に埋め込まれたアルコールが実質的に除去されるように、MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1を乾燥させなければならない。好ましくは、固体は、真空下において高温、例えば約50℃、又は例えば約65℃で乾燥させる。
【００５８】
非溶媒和物結晶が空気の水分に晒されると、水分子が吸収され、結晶変態IVである一水和物が形成される。水の吸収は、10%という低い相対湿度で起きる。再現性のある結果及び高い結晶化度を求めるためには、20〜60%の相対湿度において25℃で無水物結晶を空気に晒すことが好ましい。熱重量分析、示差走査熱量測定、カール・フィッシャー滴定及び動的蒸気収着分析を用いると、結晶変態IVが一水和物であることが示された。
【００５９】
代替的には、結晶変態IVは、メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールに溶かした、又はメタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールと水との混合物に溶かしたエロビキシバットの飽和溶液に種結晶を添加することによって、調製することができる。したがって、別の実施形態において、本方法は、
a)アルコール又はアルコールと水との混合物に溶かしたエロビキシバットの過飽和溶液を容器内で調製する工程、
b)工程a)の過飽和溶液に種結晶を添加する工程、
c)固体が得られるまで撹拌を維持する工程、
d)工程c)で得られた固体を回収し、続いてこの固体を、アルコールが除去されるまで真空下で乾燥させる工程、及び、
e)工程d)で得られた乾燥固体を空気の水分に晒す工程
を含む。
【００６０】
工程a)における粗製の出発物質又は純粋な出発物質は、特定の実施形態においてはアルコール及び水以外の溶媒を無含有となる、非晶質エロビキシバット又はエロビキシバットの別の結晶変態である。
【００６１】
特定の実施形態において、工程a)で使用されるエロビキシバットの過飽和溶液は、アルコール及び水を除いたあらゆる溶媒、例えばアルコール及び水を除いた0.5%未満の溶媒を無含有である。アルコールと水との混合物が使用される場合、アルコールの量は、特定の実施形態において、少なくとも5%w/wにすべきである。好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、1-プロパノール又は2-プロパノールである。
【００６２】
過飽和溶液は、温かいメタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノール、又は、メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールと水との温かい混合物に出発物質を溶解させ、次いで、得られた溶液を冷却することによって、調製することができる。温かい溶媒は好ましくは、約40℃から45℃までの初期温度を有しており、上記溶液はその後、約25℃等の温度に冷却する。
【００６３】
種結晶は、結晶変態IVからできているはずである。種結晶を添加すると、MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1の形成及び結晶化が加速する。それゆえ、工程c)における撹拌時間を大きく短縮することができ、例えば15時間にすることができ、又は例えば10時間にすることができる。撹拌は、より低い温度、例えば5℃から10℃までの温度、又は例えば0℃から5℃までの温度で維持してもよい。
【００６４】
興味深いことに、結晶変態IVは一水和物であるにも関わらず、水とメタノール、エタノール、1-プロパノール又は2-プロパノールとの混合物中で撹拌されているときの結晶変態Iから結晶変態IVを直接得ることはできない。このような混合物中では、結晶変態Iが、それぞれアルコール溶媒和物MeOH-1、アルコール溶媒和物EtOH-1、アルコール溶媒和物1-PrOH-1又はアルコール溶媒和物2-PrOH-1に変容するのだが、これらのアルコール溶媒和物はすべて、上記撹拌の条件下において結晶変態Iより熱力学的に安定な結晶変態であると考えられている。驚くべきことに、形成されたMeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1は、続いて100%の相対湿度に晒されても、依然として一水和物に変容しない。このことは、水分子が進入して結晶構造を結晶変態IVに変化させ得る前に、結晶構造からアルコール分子を実質的に除去しなければならないことを示している。
【００６５】
メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールの中、又は、メタノール、エタノール、1-プロパノール若しくは2-プロパノールと水との混合物の中で結晶変態IVを撹拌すると、結晶変態IVがMeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1又は2-PrOH-1に再び変容する。推測としては、この変容は、わずか数分以内に起きる。このように変容が数分以内に起きるのはおそらくは、結晶変態MeOH-1、結晶変態EtOH-1、結晶変態1-PrOH-1、結晶変態2-PrOH-1及び結晶変態IVのXRPDパターンどうしの間での類似度が高い結果である(図3及び図7を参照されたい)。上記XRPDパターンどうしが非常に類似しているため、上述の理論に依拠しないとしても、上記変容は、溶解及び後続の再結晶を用いて置き得るのではなく、固体状態における再構成によって起き得ると考えられている。
【００６６】
エロビキシバットは、回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤である。回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)は、消化管からの胆汁酸の再吸収における主要機構である。上記IBAT機構の部分的遮断又は完全遮断により、小腸壁、門脈、肝実質、肝内胆管系及び肝外胆管系、例えば胆嚢の中において胆汁酸濃度が低下する。IBAT機構の部分的遮断又は完全遮断が有益となり得る疾患は、血清中及び上記器官中で過剰な濃度になった胆汁酸に関する症状を病態生理学的な一次性欠損症として有する、疾患であり得る。
【００６７】
したがって、別の態様において、本発明はまた、治療における使用のためのエロビキシバットの結晶変態IVに関する。
【００６８】
結晶変態IVは、高コレステロール血症、脂質異常症、代謝症候群、肥満、脂肪酸代謝の障害、グルコース利用率障害(glucose utilization disoder)、インスリン抵抗性が関与する障害、1型糖尿病及び2型糖尿病、肝臓疾患、IBAT阻害剤化合物を含む治療中の下痢、慢性便秘を含めた便秘、例えば、慢性便秘及び便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)を含めた機能的便秘の予防措置又は処置に有用である。便秘の処置及び予防措置については、国際公開第2004/089350号で記述されている。
【００６９】
結晶変態IVによって処置される可能性があるさらなる疾患は、肝実質、肝臓の先天性代謝異常、バイラー症候群、脳腱黄色腫瘍症等の胆汁酸(BA)合成に関する一次性欠損症、ツェルウェガー症候群等の二次性欠損症、新生児肝炎、嚢胞性線維症(肝臓における発現)、ALGS(アラジール症候群)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD/NASH、門脈圧亢進症、薬物に起因した黄疸又は妊娠中の黄疸等の一般的な胆汁うっ滞、遺伝型の胆汁うっ滞、例えばPFIC1等の肝内胆汁うっ滞及び肝外胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石及び総胆管結石症、胆管系の閉塞を引き起こす悪性腫瘍、胆汁うっ滞/黄疸に起因した症状(擦過傷、そう痒症)、膵炎、進行性胆汁うっ滞に帰結する慢性自己免疫性肝臓疾患、胆汁うっ滞性肝臓疾患に関するそう痒症、並びに、高脂質症の病状に付随する疾患状態からなる群より選択される。
【００７０】
結晶変態IVによって処置される他の疾患は、肝臓障害及び肝臓障害に関連した病状、脂肪肝、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠による脂肪肝、薬物によって誘導される肝炎、鉄過剰症障害、肝線維症、肝硬変、肝癌、ウイルス性肝炎、並びに、肝臓、胆道及び膵臓の腫瘍及び新生物に関連した問題からなる群より選択される。
【００７１】
したがって、一実施形態において、本発明は、上記で列挙した疾患又は障害の処置及び/又は予防措置における使用のための、エロビキシバットの結晶変態IVに関する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、上記で列挙した疾患又は障害の処置及び/又は予防措置のための医薬品の製造における、エロビキシバットの結晶変態IVの使用に関する。
【００７３】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量のエロビキシバットの結晶変態IVを、温血動物における上記で列挙した疾患又は障害の処置及び/又は予防措置を必要としている温血動物に投与する工程を含む、温血動物における上記で列挙した疾患又は障害の処置及び/又は予防措置の方法に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、医薬として許容される希釈剤又は担体と会合した有効量の結晶変態IVを含む、医薬組成物に関する。
【００７５】
さらに別の本発明の態様は、結晶変態IVを医薬として許容される希釈剤又は担体と混ぜ合わせる工程を含む、医薬組成物の調製における結晶変態IVの使用に関する。
【００７６】
医薬組成物は、IBAT阻害剤;腸内分泌ペプチド若しくは腸内分泌ペプチドのエンハンサー;ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤;ビグアニジン;インクレチンミメティク;チアゾリジノン;PPARアゴニスト; HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤;胆汁酸結合剤; TGR5受容体調節因子;プロストン系列の化合物の一種;グアニル酸シクラーゼCアゴニスト; 5-HT4セロトニンアゴニスト;又は、これらの活性物質のうちいずれか一つの医薬として許容される塩から選択される活性物質等、少なくとも1つの他の活性物質を含み得る。このような配合剤の例についても、国際公開第2012/064268号で記述されている。
【００７７】
結晶変態IVは通常、体表面積1平方メートル当たり5mgから5000mgまでの範囲、すなわち、およそ0.1〜100mg/kgまでの範囲又は0.01〜50mg/kgまでの範囲の単位用量で温血動物に投与されるが、こうすれば通常は、治療用として効果的な用量が実現する。錠剤又はカプセル材等の単位剤形は通例、約1mgから250mgまでの有効成分、例えば約1mgから100mgまでの有効成分、又は約5mgから50mgまでの有効成分、例えば約1mgから20mgまでの有効成分を含有する。1日用量は、単回用量として投与することもできるし、又は、1つ、2つ若しくは3つ以上の単位用量に分割することもできる。経口投与され1日用量のIBAT阻害剤は、好ましくは0.1mgから1000mgまでに収まっており、より好ましくは、1mgから100mgであり、例えば5mgから15mgである。
【００７８】
治療処置又は予防措置的処置に必要となる投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び重量、並びに、特定の患者に適した個別的なレジメン及び投薬量の水準を決定するときに担当医が通常考慮するその他の因子に依存する。
【００７９】
定義
「結晶変態」という用語は、有機化合物の結晶性固相を指す。結晶変態は、溶媒和物又は非溶媒和物のいずれであってもよい。
【００８０】
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子を取り込んだ結晶構造を有する、有機化合物の結晶性固相を指す。「水和物」とは、溶媒が水である溶媒和物であり、一方、「混合溶媒和物」とは、一より多い溶媒由来の分子を含有する溶媒和物である。
【００８１】
「スラリー」という用語は、当該飽和溶液に過度の固体を添加すると、これにより、固体と飽和溶液との混合物である「スラリー」が形成することになる、飽和溶液を指す。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、本明細書で記述されている疾患若しくは障害又はこれらの一若しくは複数の症状の発症を逆転、緩和若しくは遅延することを指し、又は、本明細書で記述されている疾患若しくは障害又はこれらの一若しくは複数の症状の進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、一又は複数の症状が発症した後に執り行ってもよい。他の実施形態において、処置は、症状がないときに執り行ってもよい。例えば、処置は、症状を発症する前の罹患し易い個体に対して(例えば、症状の履歴及び/又は遺伝的因子若しくはその他の感受性因子を考慮して)執り行ってもよい。処置はまた、例えば症状の再発を予防又は遅延するために、症状がなくなった後も継続することができる。
【００８３】
本明細書で結晶性化合物に言及しているとき、X線粉末回折データによって見積もった結晶化度は好ましくは、約70%超であり、例えば約80%超であり、特に約90%超であり、より詳細には約95%超である。本発明のいくつかの実施形態において、X線粉末回折データによって見積もった結晶化度は、約98%超であり、好ましくは約99%超であり、ここでは、%結晶度とは、結晶性である試料物質を合計した重量による百分率を指す。
【００８４】
好ましくは、本発明による結晶変態は、本化合物の他の結晶変態を実質的に無含有である。好ましくは、記述されているエロビキシバットの結晶変態は、例えば20重量%未満、15重量%未満、10重量%未満、5重量%未満、3重量%未満、又は特に1重量%未満のエロビキシバットの他の結晶変態を含む。したがって、好ましくは、記述されているエロビキシバットの結晶変態の純度は、>80%、>85%、>90%、>95%、>97%、又は特に>99%である。
【００８５】
次に、いかなる点においても本発明を限定しない下記の例によって本発明を記述する。引用されたすべての文献及び参考資料は、参照によって援用する。
【００８６】
略語
cr. mod.  結晶変態
EtOH  エタノール
h  時間
HDPE  高密度ポリエチレン
LDPE  低密度ポリエチレン
MeOH  メタノール
min.  分
1-PrOH  1-プロパノール
2-PrOH  2-プロパノール
【００８７】
実験方法
X線粉末回折(XRPD)分析
必要であればめのう乳鉢の中で軽めに粉砕した後、乾燥試料を試料ホルダーに塗り広げた。スラリー試料を湿潤状態で試料ホルダーに添加し、湿潤状態と乾燥状態の両方で分析した。X´celerator又はPIXcelという検出器を装備したPANalytical X´Pert Proという回折計を使用して、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダー(ZBH)又は多孔質アルミナフィルター型試料ホルダーにおいてXRPDデータを収集した。試料を分析中には回転させておき、Cu放射線を使用した。下記の実験設定を使用した。
管の電圧及び電流: 40kV、50mA
波長アルファ1(CuKα1): 1.5406Å 
波長アルファ2(CuKα2): 1.5444Å
波長アルファ1と波長アルファ2との平均(CuKα): 1.5418Å
開始角度[2θ]: 1〜4°
終了角度[2θ]: 30〜40°
分析時間: 50s(「1min走査」)、125s(「2min走査」)、192s(「3min走査」)、397s(「6min走査」)、780s(「13min走査」)、1020s(「17min走査」)、4560s(「1h走査」)
【００８８】
特に指示がない限り、XRPDデータからピーク位置を計算するときには、最初にXRPDデータからCuKα2の寄与を取り除き、次いで内部標準(Al2O3)に対して補正する。
【００８９】
測定条件(使用される設備、試料調製物又は機械装置等)に応じた一又は複数の測定誤差を有するX線粉末回折パターンを得る可能性があることは、当技術分野で公知である。特に、測定条件及び試料調製物に応じてXRPDパターンの強度が増減し得ることは、一般に知られている。例えば、XRPDの当業者ならば、試験中の試料の配向と、使用される機器の種類及び設定とに応じて、ピークの相対強度が変動し得ることは理解されよう。当業者ならば、試料が回折計内で位置する正確な高さと、回折計のゼロ較正とによって、反射の位置が影響され得ることもまた理解されよう。試料表面の平坦度もまた、小さな効果を及ぼし得る。したがって、当業者ならば、本明細書で提示されている回折パターンを絶対的なものとして考えるべきでないこと、及び、本明細書で開示された粉末回折パターンと実質的に同一の粉末回折パターンをもたらす任意の結晶形も本開示の範囲に含まれることは、理解されよう(さらなる情報については、R. Jenkins及びR.L. Snyder、「Introduction to X-ray powder diffractometry」、John Wiley & Sons、1996を参照されたい。)。
【００９０】
熱重量分析(TGA)
およそ1〜5mgの試料を風袋計測済み白金カップに添加し、次いでこの白金カップを、Perkin-Elmer製Pyris 1 TGA分析装置の重量測定位置に配置した。炉を上昇させ、試料の開始時点重量を記録した。次いで、加熱プログラムを開始した。25℃から出発し、どこで一定温度が達成され得るかに応じて90〜300℃で終了するように、試料を10℃/分の速度で加熱した。分析中には、乾燥した窒素ガスで試料をパージした。
【００９１】
動的蒸気収着(DVS)
およそ15〜20mgの試料を石英製受器に量り取り、次いで、試料を放射能源に晒すことすることによって、試料から静電気を放出させた。次いで石英製受器を、Surface Measurements System Ltd製のDVS Advantageという機器内で位置決めした。1分当たり0.002%未満のdm/dtに到達するまで、乾燥した窒素ガスで試料を乾燥させた。上記機器は、5分のdm/dtウインドウ(dm/dt window)、10分という最低ステージ時間(stage time)及び360分という最大ステージ時間を用いて、dm/dtモードで運転していた。次いで試料に、上記dm/dtモード用パラメータを用いて2回の逐次的な収着-脱着サイクルを施したのだが、各サイクルは、0%〜95%〜0%までの相対湿度(%RH)で運転した。1回のサイクルは20の工程から構成されるが、0%RHから90%RHまでの間の工程については、10%のRH毎に実施した。
【００９２】
示差走査熱量測定(DSC)
およそ2mgの試料を、アルミニウム製フタ(密封済みの皿)を使い気密にならない態様で密封されたアルミニウムDSC皿に量り取った。次いで試料を、冷却して30℃に保持されたPerkin-Elmer製Diamond DSCに仕込んだ。十分に安定な熱流応答が得られたら直ちに、試料を5℃/分の走査速度で150℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。窒素パージを使用して、加熱中に熱により試料の酸化が誘導されるのを予防し、加えて、試料中を通る熱の遅滞をも低減することで、機器の感度を高めた。分析前にはインジウム参照標準物質を用いて、上記機器に温度及び熱流の較正を行った。
【００９３】
低温DSC実験の場合、Perkin-Elmer製Diamond DSCを冷却して5℃に保持し、次いで、試料を10℃/分の走査速度で5℃から200℃まで分析した。
【００９４】
出発物質の1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピンは、国際公開第02/50051号で記述されているよう調製することができる。
【実施例１】
【００９５】
結晶変態Iの調製
撹拌しながらトルエン(11.78L)を20L丸底フラスコに装入し、1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(2.94kg)を添加した。25〜30℃でギ酸(4.42L)を反応生成物(reaction mass)に添加した。温度を115〜120℃に上げ、6時間撹拌した。反応生成物中に残留する出発物質を確実に1%以下にするために、HPLCによって反応を監視した。反応生成物を40〜43℃に冷却した。撹拌しながら精製水(11.78L)を添加した。反応生成物を25〜30℃までさらに冷却し、15分撹拌した。
【００９６】
層どうしを分離し、有機層を層状セライト(トルエン3L中の0.5kg)によってろ過し、ろ液を収集した。層状セライトをトルエン(5.9L)で洗浄し、ろ液を合わせて、真空下において38〜40℃で濃縮した。次いで、反応生成物を25〜30℃に冷却すると、固体が得られた。
【００９７】
撹拌しながらエタノール(3.7L)を清潔な丸底フラスコに装入し、前の工程で得られた固体を添加した。反応生成物を40〜43℃に加熱し、この温度で30分撹拌した。次いで、反応生成物を30分の期間にわたって25〜30℃に冷却し、次いで、2時間の期間にわたって3〜5℃に冷却し、続いて、この温度で14時間撹拌した。0〜5℃の温度を維持しつつ撹拌しながらエタノール(3.7L)を反応生成物に装入し、次いで、反応生成物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、材料をろ過し、エタノール(1.47L)で洗浄し、30分真空乾燥させた。材料を窒素雰囲気下において真空棚段乾燥器内にて37〜40℃で24時間乾燥させた。材料を窒素雰囲気下で清潔なLDPE製二重型バッグに入れて、清潔なHDPEドラム内に貯蔵した。収量1.56kg。
【００９８】
結晶変態Iは、特性ピークを3.1±0.2、4.4±0.2、4.9±0.2、5.2±0.2、6.0±0.2、7.4±0.2、7.6±0.2、7.8±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2及び27.8±0.2の°2θ位置に持つ、CuKα1放射線によって得たXRPDパターンを有する。X線粉末回折図を図4に示している。
【実施例２】
【００９９】
EtOH-1による結晶変態IVの調製
スラリーが生成するようにエロビキシバット結晶変態I(60mg)を21℃でエタノール(1.0mL)に添加し、エタノールと水(0.25+0.75mL)との混合物にも添加した。次いで、撹拌子を各容器に加え、容器を閉じた。容器を1週間にわたって21℃でよく撹拌しておいた。各実験容器内の固体残留物については、パスツールピペットを使いカットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダーに試料採取しておき、2回の逐次的な1分間のXRPD走査を2θで1°から40°からまで実行して試料を分析した。この分析の後には、２つの逐次的かつ同一のXRPD回折図が得られるまで、わずかにより長い(3分12秒)の一回又は複数回のXRPD分析を実施した。このように試料を分析したときは、試料を実験室の開放雰囲気下に1日放置しておいた。上記条件(およそ21℃及び30%の相対湿度)下において、試料のサイズ小さい場合では、エタノール分子が結晶から蒸発して水によって置きかえられ、これにより結晶変態IVが生成した。
【実施例３】
【０１００】
MeOH-1による結晶変態IVの調製
およそ80mgのエロビキシバット結晶変態IVをＣｈｒｏｍａｃｏｌ容器に添加し、次いで、1.0mLのメタノール及び撹拌フリアを添加した。クリンプキャップによって容器を閉じて21℃で一日撹拌し、次いで、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダー(ZBH)に試料採取しておき、試料が乾燥したらXRPDによって繰り返し分析した。目視により乾燥状態になったとき、試料をTGAによって分析し、次いで、実験室の周囲雰囲気から水分を吸収させた後、試料をXRPDによって再分析した。湿潤試料についてのXRPDデータを図8に示しており、TGA分析後のXRPDデータを図6に示している。
【実施例４】
【０１０１】
1-PrOH-1による結晶変態IVの調製
99.6mgのエロビキシバット結晶変態IVをＣｈｒｏｍａｃｏｌ容器に添加し、次いで1.0mLの1-プロパノール及び撹拌フリアを添加した。クリンプキャップによって容器を閉じて21℃で一日撹拌し、次いで、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダー(ZBH)に試料採取しておき、試料が乾燥したらXRPDによって繰り返し分析した。目視により乾燥状態になったとき、試料をTGAによって分析し、次いで、実験室の周囲雰囲気から水分を吸収させた後、試料をXRPDによって再分析した。湿潤試料についてのXRPDデータを図9に示しており、TGA分析後のXRPDデータを図6に示している。
【実施例５】
【０１０２】
2-PrOH-1による結晶変態IVの調製
103.5mgのエロビキシバット結晶変態IVをＣｈｒｏｍａｃｏｌ容器に添加し、次いで、1.0mLの2-プロパノール及び撹拌フリアを添加した。クリンプキャップによって容器を閉じて21℃で一日撹拌し、次いで、カットシリコン型ゼロバックグラウンドホルダー(ZBH)に試料採取しておき、試料が乾燥したらXRPDによって繰り返し分析した。目視により乾燥状態になったとき、試料をTGAによって分析し、次いで、実験室の周囲雰囲気の水分を吸収させた後、XRPDによって再分析した。湿潤試料についてのXRPDデータを図10に示しており、TGA分析後のXRPDデータを図6に示している。
【実施例６】
【０１０３】
結晶変態IVの調製
トルエン(145.9L)及び1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン(7.295kg)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら250-L GLRに装入し、反応生成物を3±2℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(21.89L)を、3±2℃で2〜3時間の期間にわたって上記反応生成物にゆっくりと添加した。反応生成物の温度を25±5℃に上げ、この温度で21時間撹拌し続けた。反応の進行をHPLCによって監視した。
【０１０４】
反応生成物を3±2℃に冷却し、撹拌しながら3±2℃で30〜40分の期間にわたって精製水(29.18L)を添加した。次いで、反応生成物を25±5℃に温め、この温度で15分撹拌した。上記反応生成物を15分沈降させ、層どうしを分離した。有機層を水(3x29.18L)で洗浄し、次いで、飽和ブライン溶液(14.59L)で洗浄した。毎回の洗浄後、上記反応生成物を15分沈降させた後で層分離した。ステンレス鋼製ヌッチェ型フィルターを用い、層状セライト(トルエン17.0L中のセライト3.0kg)を通して有機層をろ過し、ろ液を収集した。層状セライトをトルエン(14.59L)で洗浄した。ろ液を合わせて、約7Lから14Lになるまで真空(500〜600mmHg)下において40℃未満の温度で濃縮した。
【０１０５】
上記反応生成物を25±5℃に冷却し、n-ヘプタン(72.95L)を10〜15分の期間にわたって添加した。この混合物を25±5℃で2時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過した固体をn-ヘプタン(14.59L)で洗浄し、約30分吸引乾燥させた。
【０１０６】
上記粗製化合物を、真空棚段乾燥器内にて38±2℃(500〜600mm Hg)で10〜12時間乾燥させた。粗製物wt: 6.65kg。HPLCによる純度: 98.5%。
【０１０７】
無水エタノール(29.18L)を250Lステンレス鋼反応器に装入し、43±2℃に加熱した。前の工程から出た粗生成物(6.65kg)を、事前に加熱しておいたエタノールに添加し、43±3℃で15分撹拌した。次いで、得られた溶液を25±5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。この時間の間に、溶液が濁った。
【０１０８】
上記反応物質に結晶変態IV(2.0g)を播種した。次いで上記反応物質を、2時間の期間にわたって3±2℃に冷却し、この温度で10時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷やしたエタノール(1x3.65L)で固体を洗浄した。材料を30分吸引乾燥させた。次いで、材料を真空棚段乾燥器内にて25±5℃(500〜600mmHg)で24時間乾燥させ、次いで、63±2℃(約600mmHg)で約50時間乾燥させた。乾燥済み生成物をHDPE容器内に貯蔵した。収量5.31kg。
【０１０９】
結晶が空気から水を吸収した。2.70%の含水量が測定された。結晶をXRPDによって分析し、結果を図1に示している。
【実施例７】
【０１１０】
結晶変態IVの熱重量分析
結晶変態IVの試料をXRPDによって分析し、含水量をTGAによって確かめた。結晶変態IVの重量低下は最初ゆっくりだが、約50℃で加速し、約80℃で終了した。2.7%w/wの重量低下が観察された。
【０１１１】
同じ試料を用いて実験を数回繰り返すと、かなり類似した結果にすることができた。水は、TGA分析中に試料から蒸発していたが、TGA分析の前に撮影されたX線粉末回折図とTGA分析の後に撮影されたX線粉末回折図は、類似した(図5を参照されたい。)。このことは、水の吸収が非常に迅速に起きることを指し示している。さらに、水の蒸発及び再吸収の際に結晶形状が維持されるため、結晶変態が非常に安定であることが、実験により示されている。
【実施例８】
【０１１２】
結晶変態Iの熱重量分析
結晶変態Iの試料をXRPDによって分析し、含水量をTGAによって確かめた。分析を開始したらすぐに重量低下が起きて50〜60℃で終了したので、この化合物中の水が結晶変態IVの場合よりゆるく結合していることが指し示された。0.99%w/wの重量低下が観察された。
【実施例９】
【０１１３】
結晶変態IVのDSC分析
結晶変態IVは、45℃から90℃までの温度範囲((開始時56℃)において吸熱事象を示したが、ここでは、ピークが78℃にあり、エンタルピーが66.4J/gであった。この吸熱事象は、水の蒸発に起因しており、約2.9%w/wの水量に相当する。
【０１１４】
溶融ピークは、95℃から125℃までの温度範囲(開始時103℃)において観察されたが、ここでは、ピークが110℃にあった。
【実施例１０】
【０１１５】
結晶変態Iの低温DSC分析
結晶変態Iは、15℃から85℃までの温度範囲(開始時23℃)において吸熱事象を示したが、ここでは、ピークが56℃にあり、エンタルピーは23.2J/gであった。この吸熱事象は、水の蒸発に起因しており、1.03%w/wの水量に相当する。
【０１１６】
溶融ピークは、110℃から145℃までの温度範囲(開始時122℃)において観察されたが、ここでは、ピークが131℃にあった。
【実施例１１】
【０１１７】
結晶変態IVの動的蒸気収着分析
結晶変態IVの試料を、Scientific Instruments製動的蒸気収着機器の石英製秤皿に量り取った。試料の上方で放射性同位体を移動させていくことによって、試料から静電気を放出させ、次いで試料を機器に入れた。重量が一定になるまで乾燥した窒素ガスでフラッシングすることによって、試料を乾燥させ、次いで2回の逐次的な収着-脱着サイクルを運転した。結晶変態IVは、0%RHから10%RHの間でおよそ2.45%水を吸収し、10%RHから60%RHの間で0.36〜0.37%の水をさらに吸収する。得られたグラフを図11に示している。
【０１１８】
図12においては、%RHの関数としての吸水のグラフが示されている。図12Aで使用されている試料は、実験室規模で製造した材料から得ており、一方、図12Bで使用されている試料は、パイロットプラント規模で製造したGMPから得た。
【実施例１２】
【０１１９】
結晶変態Iの動的蒸気収着分析
結晶変態Iの試料を、Scientific Instruments製動的蒸気収着機器の石英製秤皿に量り取った。試料の上方で放射性同位体を移動させていくことによって、試料から静電気を放出させ、次いで試料を機器に入れた。重量が一定になるまで乾燥した窒素ガスでフラッシングすることによって試料を乾燥させ、次いで2回の逐次的な収着-脱着サイクルを運転した。結晶変態Iは、0%RHから10%RHの間でおよそ0.66%の水を吸収し、10%RHから60%RHの間で0.65〜0.69%の水をさらに吸収する。得られたグラフを図13に示している。図14においては、%RHの関数としての吸水のグラフが示されている。
【実施例１３】
【０１２０】
結晶変態IVの安定性試験
結晶変態IVのバッチを閉じたガラスバイアル内に貯蔵し、20℃で20%RHから60%RHの間に17カ月にわたって保持した。XRPDデータは、この結晶形が17カ月後も変化していなかったことを指し示した。
【実施例１４】
【０１２１】
結晶変態IVの顕微鏡写真
小型のスパーチュラを使い、少量の結晶変態IVを目標スライドに置いた。一滴のMiglyolを添加し、針を使い固体と液体とを徹底的に混合した結果、スラリーが生成した。カバーガラスをスラリーの最上部に置いて、優しく押し込んだ。次いで目標スライドを、Nikon製のOptiphot-2という偏光顕微鏡の回転台上に置いた。スラリーの外観にうまく焦点を合わせ、次いで、ケーラー照明になるように光を調整した。次いで第2の偏光子(分析装置)を、第1のもの(第1の偏光子)に対して垂直になるように差し込み、これら２つの偏光子が完璧に直交するようにした。次いで、これら２つの偏光子がわずかに直交にならないようにすべく、分析装置をわずかに回転させた。供試体に慎重に焦点を合わせ、次いで、10倍対物レンズによって写真撮影して図15を得た。
【実施例１５】
【０１２２】
結晶変態Iの顕微鏡写真
実施例14で略述した手順に従って、ただし結晶変態Iを代わりに使用すると、図16に示された顕微鏡写真が得られた。
【実施例１６】
【０１２３】
結晶変態EtOH-1の熱重量分析
EtOH-1の試料の溶媒含量を、TGAによって分析した。およそ6%w/wの重量低下が観察されたので、この結晶変態が1モルのエタノールを含有することが指し示された。
【実施例１７】
【０１２４】
エロビキシバットと結晶変態I又は結晶変態IVを含む錠剤とについての高分解能X線粉末回折図
測定方法:
高輝度放射用施設「SPring-8 26B1」内でのX線粉末回折
検出器: R-AXIS V型イメージングプレート式検出器(製造業者: RIGAKU)
放射線波長: 1.0000Å
ビームサイズ: 100μm x 100μm
試料と検出器との距離: 420mm
測定用の試料:ガラスキャピラリー内に封入した状態
振動角: 80.0°
曝露時間: 80秒
測定範囲: 3〜15°(2θ)
測定温度: 20℃
【０１２５】
(実施例1で得られた)結晶変態I及び結晶変態IVに対して、SPring-8 26B1によるX線粉末回折測定を実施した。結果を図17に示している。
【０１２６】
諸成分を、表1に示した量で混合した。混合した粉末は、結晶変態Iを含む錠剤と、結晶変態IVを含む錠剤と、プラセボ錠剤のそれぞれを得るための条件(重量: 3.15〜3.25g;高さ: 3.85mm)下で打錠機(Manesty Betapress)を用いて錠剤に形成した。
【０１２７】
【表１】
0006456921.tif 000002
【０１２８】
SPring-8 26B1によってX線粉末回折測定を実施するために、結晶変態Iを含む錠剤を粉砕した。結晶変態I以外の添加剤の回折ピークを同定するために、プラセボ錠剤のX線粉末回折測定をSPring-8 26B1を用いて同じように実施した。結晶変態Iを含む錠剤の特性回折ピークが見出された(図18)。
【０１２９】
錠剤を、40℃、75%の相対湿度の条件下で8週間貯蔵した。次いで、貯蔵しておいた錠剤のX線粉末回折測定を、SPring-8 26B1によって実施した(図19)。X線粉末回折図のピークには変化が観察されず、錠剤(結晶変態I)の特性回折ピークが見受けられた。
【０１３０】
上記と同じようにSPring-8 26B1を用いて、結晶変態IVのX線粉末回折測定を実施した。結晶変態IVを含む錠剤の特性回折ピークが見受けられた(図20)。
【０１３１】
錠剤を40℃、75%の相対湿度という条件下で8週間貯蔵したが、X線粉末回折図のピークには変化が観察されず、錠剤(結晶変態IV)の特性回折ピークが見受けられた(図21)。
【０１３２】
上記結果は、結晶変態IVが錠剤中で安定に存在し得ることを実証している。
【図１】
0006456921.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006456921.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
0006456921.tif 000013
【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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