(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
0006502358.tif 000054
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−Ｈ、−ハロまたは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；
Ｒ２＝−Ｈ、−メチルまたは−エチル；かつ
Ｒ３＝Ｈまたは−メチル
であり、ただし、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸または３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸でない］。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルまたは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールは、メチルまたはＯによりさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−ＣＨＲ２ヘテロアリールである、請求項１または４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５，６−ジクロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シアノ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロブチルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−（（（３−（２−カルボキシエチル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
３−（５−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（１−（２−メチルオキサゾール−５−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ラセミ化合物）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（単一の未知鏡像異性体）；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
からなる群から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
式：
【化２】
0006502358.tif 000055
の３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
式：
【化３】
0006502358.tif 000056
の３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩である、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性膵炎の治療のための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規な５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物および種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キヌレニンモノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、ミトコンドリア外膜に存在するフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性モノオキシゲナーゼである。ＫＭＯは、トリプトファンの異化作用の主要経路の一部としてのＬ−キヌレニン（ＫＹＮ）を酸化して３−ヒドロキシキヌレニン（３ＨＫ）とすることが知られている。３ＨＫは、次に、キヌレニナーゼ（ＫＹＮＵ）および３−ヒドロキシアントラニル酸３，４−ジオキシゲナーゼ（３−ＨＡＡＯ）によって３−ヒドロキシアントラニル酸とキノリン酸に変換される。
【０００３】
ＫＭＯは、肝臓、胎盤、腎臓[Alberati-Giani, FEBS Lett. 410:407-412(1997)] 、内皮細胞および単球を含む組織で発現が高く、脳のミトコンドリアおよびマクロファージにおいて低レベルで発現する。
【０００４】
３ＨＫおよびキノリン酸のレベルの増加および別の経路によってキヌレニンから精製されるキヌレン酸（ＫＹＮＡ）のレベルの低下が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）[Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular medicine 2013: 91(6): 705-713]および急性膵炎[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]を含むいくつかの疾患に関連付けられている。ＣＮＳでは、３−ＨＫおよびキノリン酸は神経毒性であり、ＫＹＮＡは神経保護効果を有することが示されている。従って、ＫＭＯ酸化活性の阻害は、３−ＨＫおよびキノリン酸のレベルの低下およびＫＹＮＡのレベルの増加をもたらし、これらの疾患に対する利益を潜在的に示すと思われる。
【０００５】
トリプトファン代謝もまた、ある範囲の急性損傷状態で変更されることを示す多くの証拠が存在する。例えば、キヌレニンレベルの増加は外傷後の敗血症の発生と関連付けられており[Pellegrin, 2005, Logters, 2009]、一方、キヌレニンと３−ＨＫの両方のレベルの増加は急性膵炎における臓器不全の発生と相関がある[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。このトリプトファン代謝の調節不全は、炎症カスケードの一部としてのインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、トリプトファンをＮ−ホルミル−キヌレニンに変換する酵素）の誘導をある部分、説明するが、臓器不全の発生は下流代謝産物に依存することが明らかである[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。
【０００６】
急性膵炎（ＡＰ）は、過剰なアルコール摂取または胆石などの要因によって誘発される臓器への局部損傷から起こる。生じる腹痛は極めて重篤であり、患者は常に、発作の開始後すぐに救急部にいることになり、血清アミラーゼの上昇が診断として使用される。多くの場合、この疾患は自己制限的であり、疼痛は２４〜３６時間以内に消散する。しかしながら、残りの２０〜３０％の患者では、全身性の炎症反応が起こり、その結果、すぐさま多臓器不全（ＭＯＤ）へと進行する。これにより長期間ＩＣＵに滞在することとなり（平均１７日）、死亡率は３０％を超える。この未解決の必要性およびこの疾患の重篤性にもかかわらず、利用可能な効果的治療は無く、現行の標準治療は支持的なものに過ぎない。
【０００７】
ＳＵ１１４３７４５には、３−（３−ベンゾキサゾロニル）プロパン酸の誘導体の製造のための方法が開示されている。ＪＰ５４０９８３３０には、農業および園芸用の三環式オキサゾロキノリン誘導体またはチアゾロキノリン誘導体殺菌剤の製造におけるベンズオキサゾールプロピオン酸誘導体と塩化チオニルの反応が開示されている。Onkol et al, (J. Faculty of Pharmacy of Gazi University (202), 19(1), 15-24)には、２−オキソベンザゾリン−３−イル）アルカン酸誘導体および抗侵害受容活性に関するこれらの化合物の試験が開示されている。Kalcheva V et al (Godishnik na Sofiiskiya Universitet Sv. Kliment Okhridski, Khimicheski Fakultet (1972), Volume Date 1969-1970, 64, 33-42)には、ベンズオキサゾールチオン、ベンゾキサゾロン、およびいくつかのベンゾキサゾロン誘導体のシアノエチル化が開示されている。
【０００８】
ＷＯ２０１３０１６４８８、ＷＯ２０１１０９１１５３、ＷＯ２０１００１７１３２、ＷＯ２０１００１７１７９、ＷＯ２０１００１１３０２、ＷＯ２００８０２２２８６およびＷＯ２００８０２２２８１には、神経変性障害または疾患を治療するためのＫＭＯ阻害剤が記載され；ＥＰ１４７５３８５、ＥＰ１４２４３３３には、変性性および炎症性病態を治療するためのＫＭＯの阻害剤が記載されている。急性膵炎および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態の治療に使用するための静脈内投与に好適な有効なＫＭＯ阻害剤の必要が残っている。
【０００９】
全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連する急性膵炎および急性病態の治療に有用であり得るＫＭＯの阻害剤を提供する構造的に新規な化合物種が、今般見出された。
【発明の概要】
【００１０】
よって、本発明は、第１の態様において、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
0006502358.tif 000002
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−Ｈ、−ハロもしくは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；
Ｒ２＝−Ｈ、−メチルまたは−エチル；かつ
Ｒ３＝Ｈまたはメチル
である]
を提供する。
【００１１】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、総ての異性型における直鎖または分岐アルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４アルキル」は、少なくとも１個、多くても４個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。このようなＣ１−４アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、例えば、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味し、用語「ハロ」は、例えば、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１以上のヘテロ原子を含んでなる５または６員不飽和環を意味する。用語「ヘテロアリール」は５員基を表し、それはＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み、場合により１〜３個の窒素原子をさらに含有してもよい。用語「ヘテロアリール」は６員基を表し、それは１〜３個の窒素原子を含む。このような５または６員ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子を含んでなる炭素環を意味する。用語「Ｃ３−４シクロアルキル」は、３または４個の炭素原子を含有する炭素環、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを意味する。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１６】
上述のように、第１の態様において、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化２】
0006502358.tif 000003
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−Ｈ、−ハロもしくは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；
Ｒ２＝−Ｈ、−メチルまたは−エチル；かつ
Ｒ３＝Ｈまたはメチル
である]
を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ’）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化３】
0006502358.tif 000004
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−Ｈ、−ハロもしくは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールはメチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；かつ
Ｒ２＝−Ｈまたは−メチル
である]
を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩はＫＭＯ活性の阻害剤であり、従って、ＫＭＯにより媒介される病態または障害の治療において潜在的に使用されるものであると考えられる。
【００１９】
このような病態または障害としては、急性膵炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全が含まれる。
【００２０】
さらなる病態または障害としては、様々な組織および器官の細胞が成長、増殖、移動、シグナル伝達、老化、および死の異常なパターンを示す良性または悪性挙動の過剰増殖性疾患が含まれる。一般に、過剰増殖性疾患は、限定されるものではないが、癌および良性腫瘍をもたらす器官および組織の細胞の制御を欠いた成長を含む、細胞の制御を欠いた増殖に関連する疾患および障害を意味する。内皮細胞に関連する過剰増殖性障害は、血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢性黄斑変性および種々の網膜症などの血管新生の疾患、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療におけるステント留置の結果としての再狭窄を引き起こすＥＣ細胞および平滑筋細胞の増殖をもたらし得る。線維芽細胞を含む過剰増殖性障害（すなわち、繊維形成）としては、限定されるものではないが、加齢性黄斑変性、心臓リモデリングおよび心筋梗塞に関連する不全、手術または損傷の結果として一般に起こるものなどの過度の創傷治癒、ケロイド、および線維性腫瘍などの過度な瘢痕形成(scaring)（すなわち、線維症）の障害、ならびにステント留置が含まれる。
【００２１】
さらなるこのような病態または障害としては、移植拒絶（Ｔ細胞の抑制）および移植片対宿主病、慢性腎疾患、全身性炎症障害、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症を含む脳炎症障害、脳卒中、ならびに肺炎球菌性髄膜炎が含まれる。
【００２２】
さらなるこのような適応症または障害としては、硬変、慢性膵炎、肝線維症、肺線維症および虚血再潅流傷害が含まれる。
【００２３】
さらなるこのような病態または障害としては、さらに、例えば、神経変性疾患、精神または神経疾患または障害、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘発性神経変性、高圧神経症候群、失調症、オリーブ橋小脳萎縮症、多発性硬化症、癲癇、脳卒中の結果、脳虚血、脳卒中（局部虚血）を含む虚血障害、低酸素症、多発梗塞性認知症、脳外傷または損傷の結果、脊髄損傷、認知症（例えば、老人性認知症）、ＡＩＤＳ誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生虫により引き起こされる感染性疾患（例えば、ウイルス、細菌または寄生虫感染などの一般中枢神経系（ＣＮＳ）感染、例えば、急性灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)感染））敗血性ショック、およびマラリア、癌、脳局在性癌、肝性脳症、全身性狼瘡、痛覚脱失症およびオピエート禁断症、摂食挙動、精神障害（例えば、不眠症、鬱病、統合失調症、作業記憶の重大な欠損、長期記憶保存の重大な欠損、認知の低下、注意の重大な欠損、実行機能の重大な欠損、情報処理速度の低下、神経活動速度の低下、不安、全身性不安障害、パニック性不安、強迫性障害、社交恐怖、舞台恐怖、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応反応、分離不安障害、アルコール禁断不安、鬱性障害、発達中または加齢した脳の障害）、糖尿病およびその合併症、トゥーレット症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、思考感情、言語および他者との交流能に重篤かつ広汎な障害を生じる障害、気分障害、限定されるものではないが、双極性障害、単極性鬱病、大鬱、内因性鬱病、退行期鬱病、反応性鬱病、精神病性鬱病、基礎にある健康状態により引き起こされる鬱病、鬱性障害、気分循環性障害、気分変調障害、健康状態による気分障害、特定不能気分障害および物質誘発性気分障害などの感情状態の異常を特徴とする精神障害が含まれる。
【００２４】
さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、急性膵炎、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、痛覚脱失症、敗血性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎性発達障害、加齢性脳疾患、および発達脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止または心不全および出血性ショック（全脳虚血）、白内障形成および眼の加齢、中枢神経系疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、大発作および小発作性てんかんおよび部分的複合癲癇の異型などの痙攣性障害、真性糖尿病、神経系疾患（例えば、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導性運動障害、薬物耽溺、疼痛および白内障）、薬物依存、薬物離脱症状、摂食障害、ギラン・バレー症候群および他の神経障害、肝性脳症、免疫疾患、免疫障害(immunitary disorders)および生物学的応答の改変を目的とした治療的処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、中枢神経系および／または末梢神経系の炎症性障害、損傷（外傷、多発外傷）、精神・行動障害、代謝障害、疼痛障害、または炎症性疼痛、神経性疼痛もしくは片頭痛の群から選択される障害、異痛症、痛覚過敏性疼痛、幻痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、新生物障害（リンパ腫および他の悪性血液障害を含む）、神経系疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン耽溺および耽溺障害（アルコール依存症、カンナビス、ベンゾジアゼピン、バルビタール酸塩、モルヒネおよびコカイン依存症を含む）、食欲変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低い自尊心、自責・不適当な罪悪感、死または自殺を頻繁に考える、自殺の計画または試み、絶望・無価値感、精神運動激越または精神運動遅滞、思考、集中、または意思決定能の減退、神経保護薬剤として、疼痛、外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳運動失調、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振戦症候群および種々の運動障害（ジスキネジア）、バランスの不均衡、運動緩徐(brakykinesia)、筋強剛、振戦、会話の変化、表情消失、小書症、嚥下困難、流涎、認知症、錯乱、恐怖、性的機能不全、言語障害、意思決定傷害、暴力的噴出、攻撃、幻覚、無感動、抽象的思考の障害が含まれる。
【００２５】
さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、心臓および循環系の疾患および障害に関する心血管疾患もまれる。これらの疾患は多くの場合、異リポタンパク質血症および／または異脂肪血症に関連する。心血管疾患としては、限定されるものではないが、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および鬱血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症および低血圧症が含まれる。
【００２６】
特に、このような病態または障害には、トリプトファン代謝産物のレベルの上昇が疾患の重篤度および不良な予後との相関が見出されている病態または障害が含まれ、多臓器不全、重症急性膵炎および慢性腎疾患を有する患者におけるショック、外傷を含む(Logters, T.T., et al. (2009) Shock 32: 29-34, Dabrowski et al (2014) Inflammation 37: 223-234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39 : 2678-2683, Mole, D.J., et al.(2008) Br J Surg 95: 855-867, Zhao (2013) Renal Failure 35: 648-653, Pawlak, K. et al (2009) Blood Coagulation and Fibrinolysis 20: 590-594, Kabayashi, T. et al (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412-416)。
【００２７】
よって、第２の態様において、本発明は、上記病態または障害のいずれか１つ、特に、急性膵炎の治療において使用するための、ＸおよびＲ１が式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、上記病態または障害のいずれか１つ、特に、急性膵炎の予防において使用するための、ＸおよびＲ１が式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における上記病態または障害、特に、急性膵炎の治療の方法であって、前記患者に、ＸおよびＲ１が式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、上記病態または障害、特に、急性膵炎の治療において使用するための薬剤の製造における、ＸおよびＲ１が式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００３１】
第３の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化４】
0006502358.tif 000005
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−Ｈ、−ハロもしくは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつＲ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールは、ハロ、メチル、エチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；
Ｒ２＝−Ｈ、−メチルまたは−エチル；かつ
Ｒ３＝Ｈまたは−メチル
であり、ただし、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸または３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸でない］
を提供する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその塩：
【化５】
0006502358.tif 000006
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−ハロもしくは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールはメチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；かつ
Ｒ２＝−Ｈまたは−メチル
である］
を提供する。
【００３３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化６】
0006502358.tif 000007
［式中、
Ｘが結合であり、かつ、Ｒ１が−ハロもしくは−ＣＮであるか；または
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１が−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであるか；または
Ｘが−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルもしくは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールはハロ、メチル、エチルまたはＯによりさらに置換されていてもよく；
ｍ＝１または２；
ｎ＝０または１；
Ｒ２＝−Ｈ、−メチルまたは−エチル；かつ
Ｒ３＝Ｈまたは−メチル
である］
が提供される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｘは結合であり、かつ、Ｒ１は−Ｈ、−ハロまたは−ＣＮである。
【００３５】
特定の実施態様では、Ｘは結合であり、かつ、Ｒ１は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒまたは−ＣＮである。
【００３６】
別の実施態様では、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルである。
【００３７】
特定の実施態様では、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３８】
より具体的な実施態様では、Ｘは−ＣＨ２−であり、かつ、Ｒ１は−Ｈである。
【００３９】
別の実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルまたは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールは、ハロ、メチルまたはＯによりさらに置換されていてもよい。
【００４０】
別の実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎオキセタン、−ベンジルまたは−ＣＨＲ２ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールは、メチルまたはＯによりさらに置換されていてもよい。
【００４１】
より具体的な実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は−ＣＨＲ２ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−４シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎオキセタンである。
【００４２】
より具体的な実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は−ＣＨＲ２ヘテロアリールである。
【００４３】
より具体的な実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は−ＣＨＲ２ピリジルである。
【００４４】
より具体的な実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は−ＣＨＲ２−ピリド−２−イルである。
【００４５】
一つの実施態様では、Ｒ２はＨである。
【００４６】
別の実施態様では、Ｒ２は−メチルである。
【００４７】
別の実施態様では、Ｒ２はエチルである。
【００４８】
一つの実施態様では、Ｒ３はＨである。別の実施態様では、Ｒ３はメチルである。
【００４９】
別の実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は、１−ピリド−２−イルエチル、メチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ベンジル、２−メトキシエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ピリド−２−イルメチル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、１−メトキシプロパン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル−Ｎ−オキシド、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−メチルピリジン−３−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、２−メチルオキサゾール−５−イルメチル、５−メチルオキサゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、ピリダジン−３−イルメチル、１−（２−メチルオキサゾール−５−イル）エチル、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル、１−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル、５−フルオロプロピリジン−２−イルメチル、５−クロロピリジン−２−イルメチル、１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル、５−メチルピリジン−２−イルメチル、１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル、１−（ピリジン−２−イル）プロピル、１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル、１−（ピリダジン−３−イル）エチル、６−メチルピリダジン−３−イルメチル、１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル、１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル、１−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル、１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル、１−（ピリダジン−３−イル）エチル、６−メチルピリダジン−３−イルメチル、１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル、１−ピリミジン−２−イルエチル、または１−オキサゾール−２−イルエチルである。
【００５０】
別の実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は、１−ピリド−２−イルエチル、メチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ベンジル、２−メトキシエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ピリド−２−イルメチル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、１−メトキシプロパン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル−Ｎ−オキシド、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−メチルピリジン−３−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、２−メチルオキサゾール−５−イルメチル、５−メチルオキサゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルまたはピリダジン−３−イルメチルである。
【００５１】
いっそうより具体的な実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−ＣＨＲ２−ピリド−２−イルであり、かつ、Ｒ２は−メチルである。
【００５２】
いっそうより具体的な実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−ＣＨＲ２−ピリド−２−イルであり、Ｒ２は−メチルであり、かつ、Ｒ３はＨである。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の総ての特徴および実施態様は、式（ＩＡ）の化合物に準用する。以下、式（Ｉ）の化合物に対する総ての言及には、式（ＩＡ）の化合物を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の総ての特徴および実施態様は、式（ＩＡ）、および（Ｉ’）の化合物に準用する。以下、式（Ｉ）の化合物に対する総ての言及には、式（ＩＡ）、および（Ｉ’）の化合物を含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩はプロドラッグではない。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。薬学上許容可能なプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された際にｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般に、その修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって作製される。プロドラッグとしては、例えば、カルボン酸基が、患者に投与された際に切断されてカルボン酸基を形成する任意の基に結合された本発明の化合物を含み得る。よって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の（限定されるものではないが）ホスホン酸誘導体、カルバミン酸誘導体、酢酸得、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩には、実施例１〜６１の化合物およびそれらの塩が含まれる。
【００５８】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、
３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５，６−ジクロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シアノ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロブチルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−（（（３−（２−カルボキシエチル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
３−（５−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（１−（２−メチルオキサゾール−５−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ラセミ化合物）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（単一の未知鏡像異性体）；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
（Ｒ）−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
およびそれらの塩からなる群から選択される。
【００５９】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５，６−ジクロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シアノ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロブチルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−（（（３−（２−カルボキシエチル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
３−（５−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（１−（２−メチルオキサゾール−５−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ラセミ化合物）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
およびその塩
からなる群から選択される。
【００６０】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５，６−ジクロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シアノ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−エチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（シクロブチルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シクロプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−イソブチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−（（（３−（２−カルボキシエチル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
３−（５−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
およびその塩
からなる群から選択される。
【００６１】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（１−（２−メチルオキサゾール−５−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ラセミ化合物）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（単一の未知鏡像異性体）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
およびその塩
からなる群から選択される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基付加塩を形成し得る。このような塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、適当な塩基と反応させて塩を得ることにより形成可能であり、これは結晶化および濾過によって単離され得る。
【００６３】
医薬におけるそれらの潜在的使用のため、医薬において使用のために式（Ｉ）の化合物の塩は薬学上許容可能であるべきであると認識される。好適な薬学上許容可能な塩は当業者に明らかであり、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。薬学上許容可能な塩基塩としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびに第１級、第２級および第３級アミン、例えば、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルトリアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む有機塩基との塩が含まれる。
【００６４】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５，６−ジクロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−シアノ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−エトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−エチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−イソブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（シクロブチルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−シクロブトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−シクロプロポキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−イソブチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
２−（（（３−（２−カルボキシエチル）−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
３−（５−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；および
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
からなる群から選択される。
【００６５】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸の硫酸との化合物（１：１）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸のメタンスルホン酸との化合物（１：１）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸Ｎ−ベンジル−２−フェニルエタンアミン；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロｘｙ−２−（メチルアミノ）ヘキサナール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸の（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノペンタン酸との化合物（１：１）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸の（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸との化合物（１：１）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ナトリウム；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸の４−メチルベンゼンスルホン酸との化合物（１：１）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン；
３−（５−クロロ−６−（１−（２−メチルオキサゾール−５−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（ラセミ化合物）；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
３−（５−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリダジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
３−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（単一の未知鏡像異性体）；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；および
（Ｒ）−３−（５−クロロ−６−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
からなる群から選択される。
【００６６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその塩である。
【００６７】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００６８】
より具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩である。
【００６９】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００７０】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその塩である。
【００７１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその塩である。
【００７２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその塩である。
【００７３】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００７４】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００７５】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００７６】
より具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩である。
【００７７】
より具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩である。
【００７８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩である。
【００７９】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の、あり得る総ての化学量論および非化学量論形態を含む。
【００８０】
特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩は、溶媒和物の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒により形成される可変の化学量論の複合体を意味する。このような溶媒は、本発明において、溶質の生物活性に干渉してはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水であれば、その溶媒和物は水和物と呼ぶことができる。
【００８１】
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性型で存在し得る。本発明はこれらの化合物の総ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含すると理解される。異なる立体異性形は、当技術分野で公知の方法（すなわち、キラルＨＰＬＣによる分離）によりあるものを他から分離することができるか、またはいずれの所与の異性体も立体特異的合成または不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、いずれの互変異性型およびその混合物にも拡張し得る。
【００８２】
本発明はまた、１以上の原子が自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と同一の同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはその塩に組み込まれ得る同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。このような同位体標識された式（Ｉ）の化合物またはその塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用である。ＰＥＴは脳撮像法において有用である。同位体標識された式（Ｉ）の化合物およびその塩は一般に、以下に開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって作製することができる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、同位体標識されない。
【００８３】
治療において式（Ｉ）の化合物を使用するためには、それらを通常、標準的な製薬実践に従って医薬組成物へと処方する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８５】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物を作製するための方法を提供し、その方法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体または賦形剤を混合することを含んでなる。
【００８８】
好適には周囲温度および大気圧で混合することによって作製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、従って、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再用構成散剤、注射もしくは注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であり得る。
【００８９】
一つの実施態様では、注射もしくは注入用溶液、または再構成用散剤が好ましい。
【００９０】
別の実施態様では、経口処方物に適合した組成物が好ましい。
【００９１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形であり得、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；および許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの従来の賦形剤を含み得る。錠剤は通常の製薬実践で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００９２】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥品の形態であり得る。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの従来の添加剤、および所望により、従来の香味剤または着色剤、バッファー塩および甘味剤を必要に応じて含み得る。経口投与用製剤は、有効化合物の放出制御を得るために適宜処方され得る。
【００９３】
非経口投与では、液体単位投与形が、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩および無菌ビヒクルを用いて作製される。注射用処方物は、場合により保存剤を添加した本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩と無菌ビヒクルを用いて、単位投与形、例えば、アンプルで、または多用量用量で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態を採ってよく、沈澱防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌発熱性物質除去水で再構成するための粉末形態であり得る。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させることができる。溶液を作製する際に、化合物は、注射用に溶解させ、濾過除菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後に凍結させることができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、無菌化が濾過により達成できないということ以外は、実質的に同じ様式で作製される。化合物はエチレンオキシドに曝すことにより無菌化した後に、無菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な分布を助けるために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。
【００９４】
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、または着色剤も含む。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤も含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することができる。それらはまた保存剤も含み得る。
【００９５】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基を剤含有する坐剤または保留浣腸などの直腸組成物として処方してもよい。
【００９６】
本発明の化合物はまた、デポー製剤して処方してもよい。このような長期作用処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によるかまたは筋肉内注射により投与され得る。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
【００９７】
鼻腔内投与では、本発明の化合物は、好適な定量もしくは単位用量装置を介して投与するための溶液として、あるいはまた好適な送達装置を用いた投与に好適な担体との粉末混合物として処方してもよい。よって、式（Ｉ）の化合物は、経口、口内、非経口、局所的（眼用および鼻腔を含む）、デポーもしくは直腸投与用、または吸入もしくは吹送（口腔または鼻腔のいずれかを介する）による投与に好適な形態で処方され得る。
【００９８】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアゾールまたは滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形態での局所投与用に処方され得る。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方され得る。眼への投与用の軟膏は無菌成分を用いた無菌様式で製造され得る。
【００９９】
組成物は、投与の方法に応じて０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の有効材料を含み得る。上述の障害の処置に使用するための化合物の用量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針として好適な単位用量は０．０５〜５０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、このような単位用量は１日１回を超えて、例えば、１日２回または３回投与され得る。このような療法は数週間、週か月または数年に延長し得る。
【０１００】
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＫＭＯにより媒介される病態または障害の治療において使用される。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、急性膵炎、慢性腎疾患、身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用される。
【０１０１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、急性膵炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用される。
【０１０２】
「治療」は本明細書で使用される場合、予防ならびに疾患の確立された症状、徴候および特徴の軽減も含むと理解される。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、ＫＭＯにより媒介され得るヒトを含む哺乳動物における病態または障害の治療方法を提供し、その方法は、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０５】
本発明はさらに、急性膵炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療方法を提供し、その方法は、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０６】
本発明はさらに、急性膵炎の治療方法を提供し、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０７】
本発明はさらに、慢性腎疾患の治療方法を提供し、その方法は、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、ＫＭＯにより媒介される病態または障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、急性膵炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、急性膵炎の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、慢性腎疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、ＫＭＯにより媒介される病態または障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、急性膵炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、急性膵炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、慢性腎疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、急性膵炎、慢性腎疾患、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症複合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【０１１７】
Ｘが結合または−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、実質的に反応スキーム１に従って合成され得る。
【０１１８】
反応スキーム１
【化７】
0006502358.tif 000008
Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、実質的に反応スキーム２に従って合成され得る。
【０１１９】
反応スキーム２
【化８】
0006502358.tif 000009
【０１２０】
３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（ＩＩ）は、Ｘが結合または−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物を合成するために使用可能である。
【０１２１】
当業者には、上記手順のいくつかの際にある種の反応性置換基を保護することが必要となる場合があることが認識されるであろう。Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているものなどの標準的保護および脱保護技術が使用可能である。例えば、第１級アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ｂｕｔイルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、当技術分野で周知の従来の手順を用いて達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸(trifluroroacetic acid)などの酸を用いて除去され得る。
【０１２２】
３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を含め、特定の式（Ｉ）の化合物は市販もされている。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を作製および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正をなし得ることを認識するであろう。
【０１２４】
本明細書に引用される、限定されるものではないが特許および特許出願を含む総ての刊行物は、各個の刊行物が、完全に記載されるかのように具体的かつ個々に引用することにより本明細書の一部とされることが示されているかのごとく引用することにより本明細書の一部とされる。
【０１２５】
以下の中間体および実施例は本発明の化合物の製造を例示する。
【０１２６】
略号
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｈ          時間
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ｍｉｎ      分
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＲＴ／Ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＲＩＳ    ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
【０１２７】
ＬＣＭＳ条件
ＬＣＭＳ法Ａ／Ｂ／Ｃ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１１０、
シグナルテーブル：シグナルＡ：２１４ｎｍ、シグナルＢ：２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃
カラム：ハロＣ１８  ４．６＊５０ｍｍ、２．７μｍ
【０１２８】
【表１】
0006502358.tif 000010
【０１２９】
ＬＣＭＳ法Ｄ／Ｅ
分析的ＨＰＬＣは、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ  ３０×４．６  ｍｍ径）にて、流速１．４ｍｌ／分、４０℃にて以下の溶出勾配０〜４分：５％から１００％Ｂ、４〜５分１００％Ｂを用いて行った。
【０１３０】
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｒｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計にて、エレクトロスプレー陽性イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためのＥＳ＋］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためのＥＳ−］モードを用いて記録した。コーン電圧：２０Ｖ（方法Ｄ）または４０Ｖ（方法Ｅ）。
【０１３１】
ＬＣＭＳ法Ｆ／Ｇ
【表２】
0006502358.tif 000011
【０１３２】
中間体１：４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェノール
【化９】
0006502358.tif 000012
【０１３３】
４−クロロ−３−メチルフェノール（５００ｇ、３．５１ｍｏｌ）を１０℃で酢酸（２．５Ｌ）に溶かした後、＜３０℃の温度を維持しながら硝酸（７０％、４１０ｇ、４．５６ｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したところで、この混合物を２０〜３０℃の間で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸（２００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で注意深く洗浄し、固体を回収し、風乾し、４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た（３０８ｇ、４７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。
【０１３４】
中間体２：２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェノール
【化１０】
0006502358.tif 000013
【０１３５】
メタノール（６００ｍＬ）中、４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェノール（中間体１、１５０ｇ、０．８０２ｍｏｌ）、三塩化鉄（１５ｇ、１０％ｗｔ）、活性炭（１５ｇ、１０％ｗｔ）および反応混合物を８０℃に加熱した。ヒドラジン水和物（８０％、５０２ｇ、８．０２ｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過物を回収し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。酢酸エチルを水（２００ｍＬ）次いで、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェノールを紫色の固体として得た（１００ｇ、７９％）。
LCMS (A): Rt 1.32分, MH+ 158/160。
【０１３６】
中間体３：５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１】
0006502358.tif 000014
【０１３７】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェノール（中間体２、１００ｇ、０．６３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５５ｇ、０．９５５ｍｏｌ）の混合物を６６℃で１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を水（１Ｌ）で希釈した。固体を濾過により単離し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液および溶媒を減圧下で蒸発させ、５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを黄色固体として得た（１００ｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.73 (bs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。
【０１３８】
中間体４：４−クロロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化１２】
0006502358.tif 000015
【０１３９】
水酸化ナトリウム（４４．１６ｇ、１．１０４ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かし、このメタノール溶液を、７０℃で、メタノール中１，４−ジクロロ−２−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．５２１ｍｏｌ）に加えた。添加反応混合物７０℃で２時間撹拌した後、冷却し、水（３Ｌ）に注いだ。固体を濾過により単離し、水（２Ｌ）で洗浄し、４−クロロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼンを淡黄色固体として得た（９３ｇ、９５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
【０１４０】
中間体５：５−クロロ−２−メトキシアニリン
【化１３】
0006502358.tif 000016
【０１４１】
ヒドラジン水和物（８０％、１８６ｇ、２．９７５ｍｏｌ）を、メタノール（１Ｌ）中、４−クロロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（中間体４、９３ｇ、０．４９６ｍｏｌ）、三塩化鉄（９．３ｇ、１０％ｗｔ）および活性炭（９．３ｇ、１０％ｗｔ）の還流混合物に滴下した。添加後、この反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から蒸発させた。残渣を石油エーテル（２Ｌ）で洗浄し、５−クロロ−２−メトキシアニリンを白色固体として得た（７６．７ｇ、９８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.67-6.65 (m, 3H), 3.83 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H)。
【０１４２】
中間体６：４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリン
【化１４】
0006502358.tif 000017
【０１４３】
０℃で、アセトニトリル（５００ｍＬ）中、５−クロロ−２−メトキシアニリン（中間体５、７６．７ｇ、０．４８７ｍｏｌ）の混合物を、２時間かけて少量ずつ加えたＮ−ブロモスクシンイミド（８６．７ｇ、０．４８７ｍｏｌ）で処理た。添加後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１から４：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、２００ｇ）により精製し、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリンを淡黄色固体として得た（４０．２ｇ、３５％）。
LCMS(A): Rt 1.63分, MH+ 236/238.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。
【０１４４】
中間体７：２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール
【化１５】
0006502358.tif 000018
【０１４５】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリン（中間体６、１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で冷却した。三臭化ホウ素（２１．２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、この反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムをｐＨ＞７まで加え、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノールを赤色固体として得た（８．４ｇ、８９％、それ以上精製せずに次の工程に使用）。
LCMS (A): Rt 1.46分, MH+ 222/224。
【０１４６】
中間体８：６−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６】
0006502358.tif 000019
【０１４７】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（中間体７、８．４ｇ、３７．８  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１２．２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル  ９：１から５：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜４００メッシュ、１００ｇ）により精製し、６−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを橙色の固体として得た（７．７ｇ、８２％）。
LCMS (A): Rt 1.49分, MH+ 248/250。
【０１４８】
中間体９：３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
【化１７】
0006502358.tif 000020
【０１４９】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体８、７．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン酸メチル（６．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル  ４：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜４００メッシュ、５０ｇ）により精製し、３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを橙色の固体として得た（６．２ｇ、６２％）。
LCMS (A): Rt 1.66分, MH+ =334/336。
【０１５０】
中間体１０：３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
【化１８】
0006502358.tif 000021
【０１５１】
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中、３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（中間体９、５．２ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１１．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝９：１、次いで、８：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、８０ｇ）により精製し、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを黄色油状物として得た（５．２ｇ、８７％）。
LCMS (A): Rt 1.73分, MH+ 382/384. 
【０１５２】
中間体１１：３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
【化１９】
0006502358.tif 000022
【０１５３】
過酸化水素（３０％、１２ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（中間体１０、５．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝９：１、８：１、６：１、４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、５０ｇ）により精製し、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを黄色固体として得た（２．５ｇ、６８％）。
LCMS (A): Rt 1.32分, MH+ 272。
【０１５４】
中間体１２：３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
【化２０】
0006502358.tif 000023
【０１５５】
１−（ピリジン−２−イル）エタノール（７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（中間体１１、０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１で溶出するカラムクロマトグラフィー［シリカ：２００〜３００メッシュ、１０ｇ］により部分的に精製し、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを白色固体として得た（２７０ｍｇ、粗）。
LCMS (A): Rt 1.57分, MH+ 377。
【０１５６】
中間体１３：３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化２１】
0006502358.tif 000024
【０１５７】
トルエン（１０ｍＬ）中、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（中間体１１、１３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル  ５：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、５ｇ）により精製し、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチルを無色の油状物として得た（１７０ｍｇ、９０％）。
LCMS (A): Rt 1.40分, MH+ =377 / 379。
【０１５８】
中間体１４：３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化２２】
0006502358.tif 000025
【０１５９】
トルエン（１０ｍＬ）中、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（中間体１１、１３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル  ５：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、５ｇ）により精製し、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルを無色の油状物として得た（１６０ｍｇ、８６％）。
LCMS (A): Rt 1.60分, MH+ =377 / 379。
【０１６０】
実施例１：３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２３】
0006502358.tif 000026
【０１６１】
５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体３、１５０ｇ、０．８２ｍｏｌ）、３−ブロモプロパン酸（２５１ｇ、１．６４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２６ｇ、１．６４ｍｏｌ）をアセトニトリル（２Ｌ）中で混合し、この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。固体を回収し、塩酸（３Ｎ）でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた、濾過し、濾液を回収し、溶媒を蒸発させ、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を黄色固体として得た（２２０ｇ）。それ以上精製せずに使用した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.43 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。
【０１６２】
実施例１（別法）：３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２４】
0006502358.tif 000027
【０１６３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、市販）、炭酸カリウム（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸（４１７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、単離された白色粉末をアセトニトリルで洗浄し、水に懸濁させ、塩酸（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化した。次に、得られた固体を温アセトニトリルで摩砕し、濾過し、乾燥させ、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を白色粉末として得た（２２５ｍｇ、６４．６％）。
LCMS (E): Rt 2.29分, [M-H]- 254/256
【０１６４】
実施例１ａ  Ｔｒｉｓ塩形成：３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩
【化２５】
0006502358.tif 000028
【０１６５】
エタノール（４Ｌ）中、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（実施例１、２２０ｇ、０．８６３ｍｏｌ）、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１０４．５ｇ、０．８６３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、濾液を回収し、周囲温度まで冷却した。この混合物を濾過し、固体をエタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾させ、３−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩を灰白色固体として得た（１５０ｇ、４６％）。
LCMS (A): Rt 1.41分, MH+ 256/258。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
【０１６６】
実施例２：３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１、３−プロパンジオール塩
【化２６】
0006502358.tif 000029
【０１６７】
塩酸（０．５Ｎ、５ｍＬ）中、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（中間体１２、２７０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加え、この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［溶出剤：ＭｅＣＮ−水（０．１％ＴＦＡ）、勾配：６０−９０％ＭｅＣＮ］により精製し、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を黄色油状物として得た（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。メタノール（２ｍＬ）および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩を黄色油状物として得た（４０ｍｇ、１７％）。
LCMS (A): Rt 1.36分, MH+ 363。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 12, 6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6 Hz, 3H)。
【０１６８】
実施例３：（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２７】
0006502358.tif 000030
【０１６９】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（中間体１３、１７０ｍｇ）の溶液に、塩酸（０．５Ｎ、４ｍＬ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）２０：８０から７０：３０）により精製した。溶媒を除去し、残渣をＳｕｐｅｒ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄクロマトグラフィー（ヘキサン／エタノール１：１，０．２％ＴＦＡ）によりさらに精製し、（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を黄色油状物として得た（３０ｍｇ、１８％）。
LCMS (A): Rt 1.37分, MH+ =363 / 365。
【０１７０】
実施例３ａ（Ｔｒｉｓ塩形成）：（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩
【化２８】
0006502358.tif 000031
【０１７１】
メタノール（２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（実施例３（遊離酸）、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩を黄色油状物として得た（４０ｍｇ、１００％）。
LCMS (A): Rt 1.38分, MH+ =363 / 365。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6 Hz, 3H)。
Chiral-HPLC: 214 nm (100.0%), 254 nm (100.0%)。
【０１７２】
実施例４：（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２９】
0006502358.tif 000032
【０１７３】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（中間体１４、１６０ｍｇ）に、塩酸（０．５Ｎ、４ｍＬ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）２０：８０から７０：３０）で精製した。溶媒を［除去し、残渣をＳｕｐｅｒ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄクロマトグラフィー（ヘキサン／エタノール１：１、０．２％ＴＦＡ）によりさらに精製し、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（２３ｍｇ、５％）を得た。
LCMS (A): Rt 1.37分, MH+ =363 / 365。
Chiral-HPLC: 214 nm (100.0%), 254 nm (100.0%)。
【０１７４】
水酸化ナトリウム（４４．１６ｇ、１．１０４ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かし、このメタノール溶液を、メタノール中、１，４−ジクロロ−２−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．５２１ｍｏｌ）に７０℃で加えた。添加後、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、冷却し、水（３Ｌ）に注いだ。固体を濾過により単離され、水（２Ｌ）で洗浄し、４−クロロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼンを淡黄色固体として得た（９３ｇ、９５％）。
【０１７５】
実施例４ａ（Ｔｒｉｓ塩形成）：（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩
【化３０】
0006502358.tif 000033
【０１７６】
メタノール（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（実施例４（遊離酸）、２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（８ｍｇ、０．０６３ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）  ２０：８０から７０：３０）により精製した。溶媒除去後、メタノール（２ｍＬ）および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩を褐色固体（１０ｍｇ、１３％）として得た。
LCMS (A): Rt 1.37分, MH+ =363 / 365。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6 Hz, 3H)。
Chiral-HPLC: 214 nm (100.0%), 254 nm (100.0%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
【０１７７】
実施例５、６、８、９、１１、および２５を実質的にスキーム１に従う様式で、または３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸(prapanoate）メチル（ＩＩ）を用いて製造した。実施例７、１０、１２〜２４および２６〜３７は、スキーム２に従い、実施例２と実質的に同様の方法で製造した。
【０１７８】
【表３】
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【０１７９】
実施例３ｂ〜３ｌおよび３８〜６１を、実質的にスキームに従う様式で、または３−（６−ブロモ−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸(prapanoate）メチル（ＩＩ）を用いて製造した。
【０１８０】
【表４】
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【０１８１】
ＫＭＯ阻害に関する本発明の化合物の効力および効能は、本明細書に記載のヒトクローニング酵素に対して行われるＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイにより決定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ機能アッセイを用い、ＫＭＯ酵素において阻害活性を示した。
【０１８２】
ＫＭＯ  ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイプロトコール
材料および方法
材料
Ｌ−キヌレニン（Ｋｙｎ）、３−ヒドロキシ−ＤＬ−キヌレニン（３−ＨＫ）、β−ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド２’−リン酸還元テトラナトリウム塩水和物（ＮＡＤＰＨ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＣＨＡＰＳおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｔｄ．（Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）から購入した。ＨＰＬＣ級のアセトニトリルおよびギ酸はＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ラフバラ、ＵＫ）により供給された。
【０１８３】
ヒトＫＭＯのクローニングおよび発現
全長ヒトＫＭＯをｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ／ｈＫＭＯ（エディンバラ大学により供給されるベクター）からＰＣＲにより増幅し、ＢａｍＨ１およびＳａｌ１制限部位を用いてｐＧＥＸ６Ｐ−１（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にクローニングした。Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ、その後にＰｒｅ−Ｓｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ切断部位、および全長ＫＭＯをコードするＤＮＡをｐＧＥＸ６Ｐ−１−ＫＭＯからＰＣＲにより増幅し、ＸｂａｌおよびＥｃｏＲ１制限部位を用いてｐＦａｓｔｂａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。
【０１８４】
ｐＦａｓｔｂａｃ１  ＧＳＴ−ＫＭＯをＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣ技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてバキュロウイルスゲノムに転位させ、バクミドＤＮＡを作製し、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）細胞にトランスフェクトした。予測される分子量（Ｍｒ  ８２，６３４）のタンパク質の発現が、抗ＧＳＴ−ペルオキシダーゼ結合体を用いたウエスタンブロット解析により見られた。
【０１８５】
ヒトＧＳＴ−ＫＭＯを発現するＳｆ９細胞からの膜の調製
単一のクローンからＰ１ウイルス原株を作製し、３Ｌ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＦｅｒｎｂａｃｈフラスコにてＳｆ９細胞の１．５Ｌ培養物３本に感染させるために使用した。Ｓｆ９細胞をＨｙｃｌｏｎｅ  ＳＦＸ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で約３×１０６細胞／ｍｌまで増殖させ、名義的多重感染度３で感染させた。４８時間後に細胞を採取し、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、プロテアーゼ阻害剤を含有する１ｍＭ  ＥＤＴＡバッファー中でブレンドすることにより破壊した。低速回転（４００ｇ）を用いて細胞残渣を除去した後、高速回転（７５０００ｇ）により膜をペレットとした。膜を、不連続スクロース密度勾配にて、１０％（ｗ／ｖ）スクロースに再懸濁させ、４０％（ｗ／ｖ）スクロースの上に重層する（双方とも上記バッファー中）ことにより精製した。これを１５００００ｇで遠心分離し、界面から精製膜を採取し、１０００００ｇでの遠心分離により集め、バッファー中に再懸濁させ、アリコートに分け、−８０℃で保存した。ＫＭＯ活性は膜画分にのみに関連することが判明し、非感染Ｓｆ９細胞から調製した膜ではＫＭＯ  活性は検出されなかった。１０４ｍｇの精製Ｓｆ９  ＫＭＯ−膜バッチ（標品としてウシ血清アルブミンを用いてＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイで決定）を調製し、ＲＦ  ＭＳアッセイでバリデートした。
【０１８６】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析アッセイ
試験化合物の１１点３倍連続希釈系をＤＭＳＯ中に作製し、１００ｎＬのこれらの溶液を３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ、Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ、ＵＫ）に、Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ、サニーヴェール、ＣＡ）を用いて分注した。これにより最終アッセイ濃度は１０μＬ最終アッセイ容量（下記参照）中、１００μＭ〜１．７ｎＭの間の範囲となった。１００ｎＬ  ＤＭＳＯを高対照および低対照としてそれぞれ第６列および第１８列に分注し、３０μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを予め分注することにより、第１８列の酵素の事前の不活性化を行った。
【０１８７】
単離されたＫＭＯ−膜を用いたヒトＫＭＯのアッセイのための条件は、総反応容量１０μＬ中、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＣＨＡＰＳ、２００μＭ  ＮＡＤＰＨ、１０μＭキヌレニンおよび８μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ−膜であった。
【０１８８】
アッセイは、まず、５μＬの２×酵素溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＣＨＡＰＳ中、１６μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ−膜）を、１００ｎＬの化合物を含有するプレートに分注し、周囲温度で１０分間インキュベートすることにより行った。反応は、５μＬの２×基質溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ中、４００μＭ  ＮＡＤＰＨ、２０μＭキヌレニン）の添加によって開始し、室温で２時間インキュベートした後、反応物を３０μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡで急冷した。プレートを２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、分析を行った。添加は総てＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。
【０１８９】
急冷したアッセイプレートを、ハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ２００を搭載したオートサンプラー／固相抽出（ＳＰＥ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ウェークフィールド、ＭＡ）に移した。サンプルを各ウェルから５００ミリ秒間吸引し、１０μＬをＲａｐｉｄＦｉｒｅマイクロスケールＳＰＥ  Ｃ１８（タイプＣ）カートリッジ上に直接ロードし、これを３秒間、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するＨＰＬＣ級の水で洗浄して非有機成分を除去した。次に、分析物を、８０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する水を用い、３秒の溶出サイクルで質量分析計に溶出させ、次に、カートリッジを、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する水で５００ミリ秒間洗浄することによって平衡化した。これにより全サイクルは７秒となり、およそ４５分で３８４ウェルプレートの分析が可能となる。
【０１９０】
Ｋｙｎおよび３−ＨＫの両方を、エレクトロスプレーインターフェースを備え、ポジティブイオンモードで作動するＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三連四重極式質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、コンコルド、オンタリオ州、カナダ）を用いて検出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用い、それぞれｍ／ｚ２０９．４から１９２．０およびｍ／ｚ２２５．３から２０８．２へのＱ１／Ｑ３トランジションを用いて、Ｋｙｎおよび３−ＨＫの両方を検出した。質量分析計はＥＳＩ電圧５５００Ｖおよびイオン源温度６００℃を用い、各遷移の滞留時間は５０ミリ秒であった。
【０１９１】
データ解析
個々のＭＲＭトランジションをテキストファイルに保存し、抽出されたイオンクロマトグラムを積分し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）ピーク積分ソフトウエア（バージョン３．６）を用いて処理した。
【０１９２】
３−ＨＫデータの積分ピーク面積を用い、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ、サリー、ＵＫ）内で解析した。用量応答曲線を式（１）に当てはめた。
【数１】
0006502358.tif 000053
式中、ａは非阻害応答であり、ｄは完全阻害応答であり、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ５０は、０．５×（ａ−ｄ）を与える［Ｉ］であり、Ｓはヒルの傾きである。
【０１９３】
本発明の例示化合物は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイで＞６．１のｐＩＣ５０中央値を有する。実施例１は、ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイで中央値ｐＩＣ５０＝７．９を有する。実施例２は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイで中央値ｐＩＣ５０＝８．４を有する。