(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
【化１】
0006537500.tif 001009
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)。
【請求項２】
前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(b)によるものである、請求項1記載の化合物:
【化３】
0006537500.tif 001010
。
【請求項３】
前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(c)によるものである、請求項1記載の化合物:
【化４】
0006537500.tif 001011
。
【請求項４】
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換された、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R4が、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたフェニルである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
X1がC1-3アルキレンである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1aが、1つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つのR7aで任意に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)又はC(=NOH)を形成する;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R6及びR6aがハロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R6及びR6aがフルオロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1記載の化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意に置換されており;
R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
R12は、水素又はCH3である。)。
【請求項１９】
請求項1記載の化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1はアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意に置換されており;
R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、又はハロであり;かつ
R12は、水素又はCH3である。)。
【請求項２０】
以下のもの:
N-((1S,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
2-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)アセトアミド;及び
N-((1S,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)アセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、化合物。
【請求項２１】
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)アセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)アセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)アセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-シクロプロピル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(8-ブロモジベンゾ[b,d]フラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-[(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニルメチル)エチル]-2-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
(S)-N-(1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2,2-ジフルオロブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4'-(プロパ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-シクロプロピル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソアセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-エチニルフェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチル-2-オキソアセトアミド;及び
2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-2-オキソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、化合物。
【請求項２２】
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチル-2-オキソアセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(イソオキサゾリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(イソオキサゾリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
2-(5'-クロロ-[2,2'-ビチオフェン]-5-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)アセトアミド;
(E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(メトキシイミノ)アセトアミド;
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3,5-ジクロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,2-ジフルオロブタンアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-4-イル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピラゾリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピラゾリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセトアミド;及び
2-(6-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、化合物。
【請求項２３】
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド;及び
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、化合物。
【請求項２４】
i)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
疾患又は障害を治療するための、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大もしくは腎過形成を引き起こす疾患;高血糖症もしくは高インスリン血症を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化症;多嚢胞性腎疾患;腎肥大;真性糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽腫;肺癌;腸癌;膵癌;前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患もしくは炎症性障害;又は肥満である、請求項25記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2013年9月20日に出願された、米国仮出願第61/880,752号の優先権の恩典を主張する。
【０００２】
(分野)
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬を作製する方法、並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法である。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多くの細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつかの組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(16), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパターンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
【０００４】
GCS阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている(例えば、WO2005068426号を参照されたい)。そのような疾患としては、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、及びファブリー病)、糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば、ゴーシェ病)、腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症、高血糖症又は高インスリン血症を引き起こす疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要である感染症、過剰な糖脂質合成が起こる疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、及び腎肥大)、ニューロン障害、ニューロン損傷、マクロファージ動員及び活性化と関連する炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、疼痛(WO2008011483号を参照−神経因性疼痛、炎症性疼痛、頭痛疼痛、体性痛、内蔵痛、関連痛)、認知障害(WO2008/109286号を参照−失認症;健忘症;失語症;失行症;せん妄; AIDS認知症複合、ビンスワンガー病、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味性認知症、老年性認知症、及び血管性認知症を含む、認知症;並びにアスペルガー症候群、注意欠如障害、注意欠如多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群を含む、学習障害)、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上まひ、及び老年性認知症(アルツハイマー型))、糸球体疾患、並びに真性糖尿病及び肥満(WO 2006053043号を参照)が挙げられる。糖尿病によって誘導される腎肥大は、ラットの腎臓で蓄積するグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3などのスフィンゴ糖脂質の合成の増強と関連する(J. Clin. Invest. 1993、91(3)、797)。
【０００５】
GCSの過剰発現は多剤耐性に関係があり、セラミド誘導性アポトーシスを妨害することが示されている。例えば、Turzanskiらの文献(Experimental Hematology 2005, 33(1), 62-72)は、セラミドが急性骨髄性白血病(AML)細胞でアポトーシスを誘導すること、及びP-糖タンパク質(p-gp)が、セラミド-グルコシルセラミド経路の調節によってセラミド誘導性アポトーシスに対する耐性を付与し、TF-I細胞でのこの耐性に顕著に寄与することを示している。したがって、GCS阻害剤は、疾患細胞でアポトーシスを誘導することによる増殖性障害(例えば、癌)の治療に有用であり得る。
【０００６】
サンドホフ病(又は2型GM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼA及びB活性の欠損に起因し、この欠損は、ガングリオシドGM2及び他の糖脂質の蓄積をもたらして中枢神経系の損傷を引き起こし、最終的に死をもたらす(PLoS One 2011, 6(6), e21758)。テイ・サックス病(又はGM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼAの欠損に起因し、この欠損は、脳神経細胞におけるガングリオシドの蓄積をもたらし、最終的にその早過ぎる死をもたらす。欠損酵素が血液脳関門を横断するため、該酵素の静脈内注射は実行可能な選択ではない(Genetics in Medicine 2009, 1(6), 425)。グルコシルセラミドシンターゼは、グルコシルセラミド及び他のスフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素である。その阻害は、サンドホフ病で蓄積するスフィンゴ糖脂質の量を減少させることができる。
【０００７】
ファブリー病は、リソソーム加水分解酵素α-ガラクトシダーゼの活性の損失に起因し、この損失は、スフィンゴ糖脂質(特に、グロボトリアオシルセラミド)の蓄積をもたらし、疼痛、腎疾患及び腎不全、脳血管疾患、並びに心筋梗塞を引き起こす(Kidney International 2000, 57, 446)。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素補充療法は、疾患の進行を遅らせることしかできず、解決法とはならない。代替戦略又は相補戦略は、スフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素であるグルコシルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、加水分解酵素α-ガラクトシダーゼによって分解される必要があるグロボトリアオシルセラミド及び他のグルコシルセラミド系脂質の蓄積を減少させる戦略である。
【０００８】
ゴーシェ病は、リソソームグルコセレブロシダーゼという酵素の欠陥に起因し、この酵素は、後に罹患した人の組織に蓄積し(J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1088)、肝機能不全、骨障害、疼痛性骨病変、脾機能亢進症、汎血球減少、並びに神経学的症状(痙攣、高血圧、精神遅滞、無呼吸、認知症、及び眼筋失行)を引き起こす、グルコシルセラミドの分解を触媒することに関与する。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素補充療法は、全ての患者に好適であるというわけではなく、2型及び3型を有する患者の疾患の神経学的症状に対処するものではない。代替戦略又は相補戦略は、グルコシルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、グルコセレブロシダーゼによって分解される必要があるグルコシルセラミドの量を減少させる戦略である。
【０００９】
非アルコール性脂肪肝疾患(NALD)は、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓に脂肪が蓄積し、肝不全に進行し得る肝臓の炎症及び瘢痕化をもたらす疾患である。ob/obマウスにおけるグルコシルセラミドシンターゼの阻害は、グルコースレベルを低下させ、肝重量/体重比を低下させ、トリグリセリドの蓄積を減少させ、脂肪変性を予防し、逆転させた(Hepatology 2009, 50(1), 85-93)。したがって、GCS阻害剤は、NALDの予防及び治療に有用である。
【００１０】
多嚢胞性腎疾患(PKD)は、流体で満たされ、かつ腎臓を肥大させる非癌性嚢胞を特徴する遺伝病であり、これは、生活の質の低下(例えば、頭痛、高血圧、背部痛及び側部痛、結腸の不具合、僧帽弁逸脱、並びに腎臓結石)をもたらす可能性があり、また、生命を脅かすもの(例えば、腎不全、脳動脈瘤、並びに心疾患及び卒中を引き起こし得る高血圧)になる可能性がある。PKDは、肝臓、脾臓、膵臓、血管系、精巣、精嚢、及び腸を損傷する可能性もある。腎臓のグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3のレベルは、正常組織よりも高い(Nat Med 2010, 16(7), 788)。したがって、GCSの阻害剤によるグルコシルセラミド合成の遮断は、新たな嚢胞形成を低下させ(嚢胞形成の部分的もしくは完全阻害)、嚢胞塊を減少させ、嚢胞の大きさ及び数を低下させ、並びに/又は随伴症状の重症度を低下させるためのPKDの治療において有用であり得る。PKDに対する現在の治療は全て、症状に対処するものであり、該疾患の根本原因を治療するものではない(Nat Med 2010, 16(7), 788)。
【発明の概要】
【００１１】
(発明の概要)
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【化１】
0006537500.tif 000002
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)
【００１２】
さらなる態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式Iの化合物、並びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物である。
【００１３】
さらなる態様において、提供されるのは、疾患又は障害を治療する方法であって、医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体をさらに含む、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式Iの化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００１４】
さらなる態様において、式Iの化合物を作製する方法であって、
a)式100の中間体又はその塩を処理すること
【化２】
0006537500.tif 000003
(式中、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りであり;式R1C(O)OHの中間体を用いて、標準的なアミドカップリング条件を用いて、式Iの化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、R1は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである)が得られる);並びに
b)任意に、個々の異性体を分離すること
を含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
(詳細な説明)
(略語)
【表１】
0006537500.tif 000004
(定義)
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知でありかつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、通常、この開示が属する分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本出願及び添付の特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、以下の用語は、以下の意味を有する:
【００１７】
数値の前にある「約」は、指定された値の±10％の範囲の値を指す。
【００１８】
本明細書で使用される、製剤、組成物、又は成分に関する「許容し得る」は、治療を受けている対象の全般的な健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
【００１９】
「アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-OR基を意味する。いくつかの実施態様において、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルコキシである-C(O)R基を意味する。
【００２１】
「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素ラジカルを意味する。「低級アルケニル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。いくつかの実施態様において、アルケニルは、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどを含む。
【００２２】
「アルケニレン」は、本明細書に定義される二価アルケニル基を意味する。
【００２３】
「アルケニルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルケニルである-OR基を意味する。
【００２４】
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、別の例においては、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐飽和炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、Rが、本明細書に定義されるアルキル、又はそのN-オキシド誘導体である-NHRラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-イソ-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソ-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、又はメチルアミノ-N-オキシドなどを含む。
【００２６】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００２７】
「アルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-C(O)NHR基を意味する。
【００２８】
「アルキレン」は、本明細書に定義される二価アルキル基を意味する。
【００２９】
「アルキニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素ラジカルを意味する。
【００３０】
「アミノ」は、-NH2を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、例えば、1つ、2つ、又は3つのアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2基を意味する。
【００３３】
「アリール」は、一価の6〜14員単環式又は二環式炭素環を意味し、ここで、該単環式環は芳香族であり、該二環式環中の環のうちの少なくとも1つは芳香族である。いくつかの実施態様において、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが挙げられる。
【００３４】
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素環原子の単環式又は縮合二環式飽和又は部分不飽和(但し、芳香族ではない)炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカルは、架橋環を含む。シクロアルキルは、スピロシクロアルキル環を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。1つ又は2つの環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。
【００３６】
いくつかの実施態様において、シクロアルキルは:
【化３】
0006537500.tif 000005
を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「シクロアルキレン」は、本明細書に定義される二価シクロアルキル基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例においては、1つ又は2つのシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００３９】
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルアルキル基である-OR基を意味する。
【００４０】
「シクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-OR基を意味する。
【００４１】
「シクロアルキルチオ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-SR基を意味する。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」は、R及びR'が、独立に、本明細書に定義されるアルキル、又はそのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体である-NRR'ラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノ、又はN,N-メチルエチルアミノなどを含む。
【００４３】
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、例えば、1つ又は2つのジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４４】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、R及びR'が本明細書に定義されるアルキルである-C(O)NRR'基を意味する。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、又は3個のハロ原子により置換された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。
【００４６】
「ハロアルキル」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個のハロ原子、別の例においては、1個、2個、又は3個のハロ原子により置換された、アルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、トリフルオロメチル、クロロメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、-O-、-S(O)n-(nは、0、1又は2である)、-N-、-N(H)-、及びN-オキシドから独立に選択される1以上の、別の例においては、1個、2個、3個、又は4個の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素である5〜14個の環原子の単環式、縮合二環式、又は縮合三環式ラジカルを意味し、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、二環式又は三環式ラジカルを含む縮合環の少なくとも1つは芳香族である(しかし、ヘテロ原子を含有する環、例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルである必要はない)。二環式又は三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の1個又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別途明記されない限り、原子価は、原子価規則が許せば、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置することができる。
【００４８】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなどを含む)、インダゾリル、フタルイミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン-6-イルなどを含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む)、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、フロ[2,3-d]チアゾリル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、及び7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニル;並びにこれらの誘導体、N-オキシド、及び保護誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのヘテロアリール基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロアリールである-OR基を意味する。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」は、1以上のヘテロ原子、例えば、1個、2個、3個、又は4個の環ヘテロ原子が、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N=、-NH-、及びN-オキシドから独立に選択され、かつ残りの環原子が炭素である、3〜9個の環原子の飽和もしくは部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価単環式基又は5〜12個の環原子の飽和もしくは部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価縮合二環式基を意味する。1個又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。ヘテロシクロアルキルは、スピロヘテロシクロアルキル環を含む。
【００５２】
いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリニル、2,5-ジオキソ-1H-ピロリル、2,5-ジオキソ-ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、2-オキソピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、並びにこれらの誘導体及びこれらのN-オキシド(例えば、1-オキシド-ピロリジン-1-イル)又は保護誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例においては、1つ又は2つのヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルアルキル基である-OR基を意味する。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルである-OR基を意味する。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、1つ、2つ、又は3つのヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００５７】
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである-OR基を意味する。
【００５８】
「フェニルアルキル」は、1つ又は2つのフェニル基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００５９】
「フェニルオキシ」は、Rがフェニルである-OR基を意味する。
【００６０】
「保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対する、官能基、例えば、ヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾し、かつ後に除去されることになる、除去可能基を指す。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチル、ベンゾイルを含むエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ケトン保護基の例としては、ケタール、オキシム、O-置換オキシム、例えば、O-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどが挙げられるが、これらに限定されない。アミン保護基の例としては、tert-ブトキシカルボニル(Boc)及びカルボベンジルオキシ(Cbz)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「立体異性体」は、(限定されないが)幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割によって調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
【００６２】
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の「改善」は、恒久的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であるかを問わず、該化合物もしくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連する重症度の何らかの軽減、開始の遅延、進行の減速、又は持続期間の短縮を指す。
【００６３】
「担体」という用語は、医薬組成物の産生用の医薬として不活性な無機又は有機担体を含む。ラクトース、トウモロコシデンプン、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常、軟ゼラチンそれ自体以外の担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の産生用の好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００６４】
「希釈剤」という用語は、送達する前に対象となる化合物を希釈するために使用される化学的化合物を指す。希釈剤には、化合物を安定化するために使用される化学物質が含まれるが、それは、該化学物質がより安定な環境を提供するためである。いくつかの又は任意の実施態様においては、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む緩衝溶液(これは、pHの制御又は維持をもたらすこともできる)に溶解した塩が希釈剤として使用される。
【００６５】
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は疾病の症状のうちの1つ又は複数をある程度緩和する投与中の薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減及び/もしくは緩和、又は生物学的システムの任意の他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
【００６６】
「賦形剤」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、各々の成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合うものであるという意味において「医薬として許容し得る」。例えば、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company: 2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００６７】
「医薬として許容し得る塩」は、それが投与される生物体に対して顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の製剤を指す。ある例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。いくつかの例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩などを形成させることによるか、又は以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容し得る塩は、それを医薬で使用することができる限り、特には限定されない。本発明の化合物が塩基とともに形成する塩の例としては、以下のもの:ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのその塩;メチルアミン、エチルアミン、及びエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩;リジン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩;並びにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であってもよく、これは、以下のもの:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの鉱酸:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩によって具体的に例示される。
【００６８】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が当技術分野で存在し、これには:静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科的、肺、及び局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「対象」は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒトに関して、本明細書において互換的に使用される。
【００７０】
疾患又は障害の治療との関連における「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」は、障害、疾患、もしくは疾病、又は該障害、疾患、もしくは疾病と関連する症状の1つもしくは複数を緩和又は解消すること;或いは疾患、障害、もしくは疾病、又は1以上のその症状の進行、拡大、又は悪化を減速させることを含むことが意図される。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、該疾患、障害、もしくは疾病の完全な治癒をもたらすものではない。
【００７１】
(実施態様)
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を示している。各々の例において、実施態様は、列挙された化合物及びその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、並びにこれらの医薬として許容し得る塩を含む。化合物は、そのN-オキシド又は医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
【００７２】
本明細書に記載される化合物、及びそれらの対応する医薬として許容し得るその塩は、該化合物の1以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられている同位体標識形態で存在することができる。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。本発明の同位体標識化合物、及びその医薬として許容し得る塩は、通常、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによってスキーム並びに/又は本明細書における実施例及び調製に開示される手順を実施することにより調製することができる。
【００７３】
本発明の化合物において、別途明記されない限り、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その天然存在度のその原子の任意の安定同位体を表すことが意図される。合成で使用される化学物質の起源によっては、天然の同位体存在度のある程度の変化が合成化合物で生じるという理解のもとで、ある位置が「H」又は「水素」として指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解されるべきである。特定の位置が「D」又は「重水素」として指定されている場合、その位置での重水素の存在度が、0.015％である重水素の天然存在度よりも実質的に大きく、通常、その位置での少なくとも50％の重水素の取込みを有するものと理解されるべきである。
【００７４】
本明細書に開示される方法には、本発明の重水素化化合物又は本発明の他の同位体標識化合物を単独で又は医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法も含まれる。これらの状況のいくつかにおいて、水素原子と重水素などのより重い同位体との置換は、より大きい代謝的安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬の必要性の低下)から得られる特定の治療的利益を生じさせることができる。さらに、特定の同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、陽電子放出断層撮影(PET)などの薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(3H)及び炭素-14(14C)同位体がこれらの実施態様に有用である。
【００７５】
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【化４】
0006537500.tif 000006
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、又はアルキルであり; R3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり; R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであり;かつR5aは、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、ハロもしくは重水素であり;かつR6aは、水素、ハロ、もしくは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
R10は、水素、アルキル、又はフェニルであり;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)
【００７６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか; R6及びR6aが重水素であるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;かつ
R12が、水素又はC1-5アルキルである;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００７７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;かつ
R12が、水素又はCH3である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００７８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;
R1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキル、もしくはハロであるか;又は2つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル又はハロから選択され;
R10が、水素又はCH3であり;
R12が水素である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００７９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1がアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、又はC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、又はハロであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル及びハロから選択され;かつ
R12が、水素又はCH3である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【００８０】
別の態様において、提供されるのは、式IIの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
【化５】
0006537500.tif 000007
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、ハロもしくは重水素であり;かつR6aは、水素、ハロ、もしくは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又はヘテロアリールであり;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、1つ又は2つのヒドロキシで任意に置換されている、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;
R10は、水素、アルキル、又はフェニルであり;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。)
【００８１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)CF2R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6がハロであり、R6aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(H)(F)R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)CD2R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり; R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)CF2-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり; X1がアルキレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-CH2-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-CH2CH2-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり; X1がアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり; X2が、-CH=CH-又は-C(=CH2)CH2-であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が、-C(O)C(ハロ)2CH2R1a、-C(O)C(ハロ)2CH2CH2R1a、-C(O)C(O)CH2CH2R1a、-C(O)C(=NOH)CH2CH2R1a、-C(O)C(=NOCH3)CH2CH2R1a、-C(O)C(ハロ)2-CH=CHR1a、又は-C(O)C(ハロ)2-C(=CH2)CH2R1aである-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が、-C(O)CF2CH2R1a、-C(O)CF2CH2CH2R1a、-C(O)CF2-CH=CHR1a、又は-C(O)CF2-C(=CH2)CH2R1aである-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aがメチルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたナフチルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたナフチルであり、各々のR7が、存在する場合、ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたインダニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたインダニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立に、ヘテロアリール(別の例においては、ピリジニル)又はハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立に、ハロ、ハロアルコキシ、又はヘテロアリール(別の例においては、ピリジニル)であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立に、アリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立に、フェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、フロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、又はフロ[2,3-d]チアゾリルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、又はベンゾチアゾリルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００８９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基(ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、又はハロアルキルである)で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基(ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルである)で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９０】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換された縮合三環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在する場合、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7a基(ここで、各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルである)で任意に置換されており;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在する場合、単独で又は別の基の一部として、アリール又はヘテロアリールであり、そのようなアリール又はヘテロアリールが、独立に、本明細書に記載される1つ、2つ、又は3つのR7a基で任意に置換されている化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在する場合、単独で又は別の基の一部として、フェニル又はヘテロアリールであり、そのようなフェニル又はヘテロアリールが、独立に、本明細書に記載される1つ、2つ、又は3つのR7a基で任意に置換されている化合物である。
【００９２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2が、水素、ヒドロキシ、又はアルキルであり; R3が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2がヒドロキシであり、R3がアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている4〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキシドピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されたピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されたピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキル、ハロ、又はシクロアルキルである)で任意に置換されたピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、非置換ピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されたアゼチジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、アルキルである)で任意に置換されたアゼチジニルを形成し;かつ全ての他の���が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキル、ハロ、又はシクロアルキルである) で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、メチル、フルオロ、又はシクロプロピルである)で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、メチル、フルオロ、又はシクロプロピルである)で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基(ここで、各々のR9は、存在する場合、独立に、1つのヒドロキシで任意に置換されている、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシである)で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ又は2つのR9基(ここで、各々のR9は、存在する場合、独立に、1つのヒドロキシで任意に置換されている、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメチルである)で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、その1つがハロであり、その1つがアルコキシである2つのR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されている、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり; R9が、存在する場合、1つのヒドロキシで任意に置換されている、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり; R9は、存在する場合、1つのヒドロキシで任意に置換されている、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、シクロプロピルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメチルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであり、R5aが、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が、-OH、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであり、R5aが、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NH2であり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aが重水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NH(OCH3)であり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aがアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NHC(O)Hであり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aが水素であるか、R5が-NH2であり、R5aが水素であるか、R5がOHであり、R5aが重水素であるか、R5が-NH(OCH3)であり、R5aが水素であるか、R5がOHであり、R5aがアルキルであるか、R5が-NHC(O)Hであり、R5aが水素であるか、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成するか、又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10が水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10がアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10がメチルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10がフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【００９９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)によるものであり:
【化６】
0006537500.tif 000008
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１００】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(b)又はI(c)によるものであり:
【化７】
0006537500.tif 000009
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R1aが非置換インダニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d)によるものであり:
【化８】
0006537500.tif 000010
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(e)によるものであり:
【化９】
0006537500.tif 000011
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(f)によるものであり:
【化１０】
0006537500.tif 000012
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(g)によるものであり:
【化１１】
0006537500.tif 000013
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(s)によるものであり:
【化１２】
0006537500.tif 000014
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０６】
別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０７】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(t)によるものであり:
【化１３】
0006537500.tif 000015
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０８】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(u)によるものであり:
【化１４】
0006537500.tif 000016
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１０９】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')によるものであり:
【化１５】
0006537500.tif 000017
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、��I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１０】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')によるものであり:
【化１６】
0006537500.tif 000018
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り��ある化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１１】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')によるものであり:
【化１７】
0006537500.tif 000019
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましくは、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい���通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１２】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')によるものであり:
【化１８】
0006537500.tif 000020
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましくは、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１３】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')によるものであり:
【化１９】
0006537500.tif 000021
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましくは、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１４】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)によるものであり:
【化２０】
0006537500.tif 000022
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１５】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)によるものであり:
【化２１】
0006537500.tif 000023
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)又は式I(ai)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、又は式I(ah)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１６】
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)によるものであり:
【化２２】
0006537500.tif 000024
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(am)又は式I(ao)の化合物は、X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)又は式I(am)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、少なくとも1つのR12がCH3であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
【０１１７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例1〜74のいずれか1つの化合物である。
【０１１８】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例77〜383のいずれか1つの化合物である。
【０１１９】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例384〜478のいずれか1つの化合物である。
【０１２０】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択される。
【０１２１】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択される。
【０１２２】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択される。
【０１２３】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているアリールである。
【０１２４】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１２５】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１２６】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２８】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R4は、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
【０１２９】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R4は、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１３０】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R5は-OHである。
【０１３１】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
【０１３２】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１３３】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１３４】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３５】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３６】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R4は、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
【０１３７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R4は、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１３８】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R5は-OHである。
【０１３９】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
【０１４０】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１４１】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１４２】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１４３】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１４４】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R4は、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
【０１４５】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R4は、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１４６】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R5は-OHである。
【０１４７】
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
【０１４８】
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、もしくは3の化合物、並びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。
【０１４９】
(医薬組成物/製剤)
上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、もしくは3の化合物、又は立体異性体、又は医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。該医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤をさらに含有することができる。
【０１５０】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に開示されるのは、化合物、本明細書に開示される化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤をさらに含む。
【０１５１】
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、活性化合物の医薬製剤への加工を容易にする賦形剤及び/又は補助剤を含む1以上の生理的に許容し得る担体の使用を含む任意の方法で製剤化される。いくつかの実施態様において、適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。様々な実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が好適なように使用される。
【０１５２】
本明細書で使用される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物と、他の化学成分、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤との混合物を指す。いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される治療方法又は使用方法の実施には、本明細書に提供される化合物の治療有効量を含む医薬組成物の投与又は使用が含まれる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される治療方法には、治療されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物へのそのような医薬組成物の投与が含まれる。一実施態様において、該哺乳動物はヒトである。いくつかの実施態様において、該治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、並びに他の要因によって幅広く変化する。様々な実施態様において、本明細書に記載される化合物は、単独で又は混合物の成分として1以上の治療剤と組み合わせて使用される。
【０１５３】
いくつかの又は任意の実施態様において、組成物を形成させる方法であって、化合物を提供し、組成物を形成させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様において、組成物は、医薬として許容し得る担体をさらに含む。上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、組成物のいくつかの実施態様において、組成物は、局所又は全身送達用の製剤中に製剤化される。そのような製剤の例は、経口投与、注射、局所投与、肺投与、又はインプラント用の製剤である。いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、上記又は下記の様々な実施態様のいずれかによるものである。
【０１５４】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水性溶液として、いくつかの実施態様においては、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適合し得る緩衝液中に製剤化される。ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様において、経粘膜製剤は、浸透させるバリアに適した浸透剤を含む。ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、水性又は非水性溶液を含み、一実施態様においては、生理的に適合し得る緩衝剤又は賦形剤を含む。
【０１５５】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに製剤化される本明細書に記載される化合物を含む。そのような担体は、本明細書に記載される化合物が、治療を受ける患者による経口摂取用の錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されるのを可能にする。
【０１５６】
いくつかの又は任意の実施態様において、経口使用のための医薬製剤は、1以上の固体賦形剤を、1以上の本明細書に記載される化合物と混合し、任意に、得られた混合物を細砕し、望ましい場合、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより得られる。好適な賦形剤としては、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類;セルロース製剤、例えば:トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど;或いはその他のもの、例えば:ポリビニルピロリドン(PVPもしくはポビドン)又はリン酸カルシウムが挙げられる。望ましい場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が任意に添加される。
【０１５７】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、好適なコーティング剤とともに糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物である。いくつかの又は任意の実施態様において、濃縮糖溶液は、好適なコーティング剤を形成させる際に使用され、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する。いくつかの実施態様において、染料及び/又は顔料は、例えば、活性化合物用量の様々な組合せを識別し又は特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、及び/又はそのコーティング剤に添加される。
【０１５８】
いくつかの又は任意の実施態様において、経口で使用される医薬製剤としては、ゼラチンから作製されたプッシュフィット型カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とから作製された密閉型軟カプセルが挙げられる。いくつかの実施態様において、プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意に安定化剤と混合した、活性成分を含有する。いくつかの又は任意の実施態様において、軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁している。さらに、安定化剤が任意に添加される。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適な投薬量のものである。
【０１５９】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、口腔又は舌下投与用に製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、口腔又は舌下組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態を取る。いくつかの又は任意の実施態様において、非経口注射は、ボーラス注射又は連続注入を含む。いくつかの実施態様において、注射用製剤は、防腐剤が添加された、例えば、アンプル中又は複数用量容器中の単位剤形で提示される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、又はエマルジョンとして非経口注射に好適な形態のものであり、任意に、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの調合剤を含有する。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水性溶液が含まれる。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。いくつかの又は任意の実施態様において、水性の注射用懸濁液は、該懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランを含有する。任意に、該懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有する。代わりの実施施態様において、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成される粉末形態のものである。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。具体的な実施態様において、本明細書に記載される化合物は、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏剤、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと製剤化される。そのような医薬化合物は、任意に、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤、及び/又は防腐剤を含有する。
【０１６１】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、そのような組成物の投与は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用する。いくつかの又は任意の実施態様において、該組成物は、ポリマー又は接着剤に溶解及び/又は分散した、親油性エマルジョン又は緩衝水性溶液である。そのようなパッチには、医薬品の連続的、拍動性、又はオンデマンド式送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどの使用により達成される。いくつかの又は任意の実施態様において、経皮パッチは、例えば、式(I)の化合物などの本明細書に提供される化合物の制御送達を提供する。いくつかの又は任意の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによるか、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの内部に捕捉することにより減速される。逆に、吸収促進剤を任意に用いて、吸収を増大させる。吸収促進剤及び担体は、化合物が皮膚を通過するのを助ける吸収可能な医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体とともに化合物を含有する貯留槽、任意に長期間にわたって制御されかつ予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、及び該デバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
【０１６２】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による投与のために製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、吸入用に製剤化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、ミスト、又は粉末としての形態のものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを用いて、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー提示の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルのある態様において、投薬量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することにより決定される。いくつかの又は任意の実施態様において、例えば、単に例として、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載される化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、又は停留浣腸などの直腸組成物中に製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、及びポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを任意に含む。組成物のいくつかの又は任意の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にカカオ脂と組み合わせて、最初に融解される。
【０１６４】
本明細書に提供される様々な実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む1以上の生理的に許容し得る担体を用いて従来の方法で製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。様々な実施態様において、技術、担体、及び賦形剤のいずれかが好適なように使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、単に例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によって、従来の方法で製造される。
【０１６５】
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤、及び遊離酸もしくは遊離塩基形態又は医薬として許容し得る塩形態の活性成分としての本明細書に記載される化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)、及び同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物の溶媒和及び非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、例えば、水、エタノールなどの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されているものが含まれる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものとみなされる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、他の医療用もしくは医薬用薬剤、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝剤を含む。さらなる実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、他の治療的に有益な物質も含有する。
【０１６６】
本明細書に記載される化合物を含有する組成物の調製方法は、該化合物を1以上の不活性な医薬として許容し得る賦形剤又は担体とともに製剤化して、固体、半固体、又は液体を形成させることを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解している液剤、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル剤、懸濁剤、及びクリーム剤が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施態様において、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体形態、又はエマルジョンとしてのものである。これらの組成物は、微量の無毒な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などを任意に含有する。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、薬剤が溶解状態で、懸濁状態で、又はその両方で存在する液体の形態を取る。いくつかの実施態様において、組成物が溶液又は懸濁液として投与されるとき、薬剤の第1の部分は溶解状態で存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックスに懸濁した微粒子形態で存在する。いくつかの実施態様において、液体組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施態様において、液体組成物は水性である。
【０１６８】
有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として1以上のポリマーを任意に含有する。有用なポリマーとしては、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び水不溶性ポリマー、例えば、架橋されたカルボキシル含有ポリマーが挙げられる。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを任意に含む。
【０１６９】
有用な組成物は、本明細書に記載される化合物の溶解性を助けるための可溶化剤を任意に含む。「可溶化剤」という用語は、通常、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート80、並びに眼科的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
【０１７０】
有用な組成物は、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸;塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン;並びに緩衝剤、例えば、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムを含む、1以上のpH調整剤又は緩衝剤を任意に含む。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のpHを許容範囲に維持するために必要とされる量で含まれる。
【０１７１】
有用な組成物は、該組成物の重量モル浸透圧濃度を許容範囲にするために必要とされる量の1以上の塩を任意に含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩アニオンを有するものが挙げられ;好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０１７２】
特定の有用な組成物は、微生物活性を阻害するための1以上の防腐剤を任意に含む。好適な防腐剤としては、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化塩素;並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０１７３】
いくつかの有用な組成物は、物理的安定性を強化するための又は他の目的のための1以上の界面活性剤を任意に含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40が挙げられる。
【０１７４】
特定の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を強化するための1以上の抗酸化剤を任意に含む。好適な抗酸化剤としては、単に例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器に包装される。代わりの実施施態様において、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。
【０１７６】
様々な実施態様において、疎水性医薬化合物のための任意の送達系が利用される。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物用の送達ビヒクル又は担体の例である。いくつかの又は任意の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒が利用される。いくつかの実施態様において、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出材料が本明細書における実施態様において使用される。いくつかの又は任意の実施態様において、持続放出カプセルは、数週間から最大100日を超える間、化合物を放出する。いくつかの実施態様において、治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が利用される。
【０１７７】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤による利益を受け、並びに/又はこれらを任意に含む。そのような安定化剤の例としては:(a)約0.5％〜約2％w/vグリセロール、(b)約0.1％〜約1％w/vメチオニン、(c)約0.1％〜約2％w/vモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mM EDTA、(e)約0.01％〜約2％w/vアスコルビン酸、(f)0.003％〜約0.02％w/vポリソルベート80、(g)0.001％〜約0.05％w/vポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリン類似物質、(m)マグネシウム、及び亜鉛などの二価カチオン;又は(n)これらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
(投与方法及び治療レジメン)
いくつかの又は任意の実施態様において、本方法は、哺乳動物の生体内で実施することができる。そのような場合、化合物が哺乳動物に投与されてもよい。
【０１７９】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSによって媒介されるか又は酵素GCSの阻害によって疾患もしくは疾病が改善される疾患又は疾病の治療用の薬剤の調製又は製造において使用される。いくつかの実施態様において、そのような治療を必要とする対象における本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物を含有する医薬組成物を治療有効量で該対象に投与することを含む。
【０１８０】
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、身体疾患を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる化合物又は本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【０１８１】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、GCSの阻害によって改善される疾患を治療又は改善する方法であって、治療を必要とする対象に、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、もしくは3の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの又は任意の実施態様において、該疾患は、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、及びファブリー病);糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば、ゴーシェ病);腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症;高血糖症又は高インスリン血症(hyperinsulemia)を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;代謝障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、腎肥大、真性糖尿病、及び肥満;癌、例えば、乳癌、腎腺癌、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患もしくは炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、並びに真性糖尿病及び肥満から選択される。
【０１８２】
前述の実施態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様があり、これには、化合物が(i) 1回;(ii) 1日をかけて複数回;(iii)断続的に;又は(iv)連続的に対象に投与される、さらなる実施態様がある。
【０１８３】
前述の実施態様のうちのいずれかにおいて、投与が、腸内に、非経口的に、又はその両方で行われ:
(a)有効量の化合物が対象に全身投与される;
(b)有効量の化合物が対象に経口投与される;
(c)有効量の化合物が対象に静脈内投与される;
(d)有効量の化合物が吸入によって投与される;
(e)有効量の化合物が鼻投与によって投与される;
(f)有効量の化合物が注射によって対象に投与される;
(g)有効量の化合物が対象に局所(経皮)投与される;
(h)有効量の化合物が点眼によって対象に投与される;及び/又は
(i)有効量の化合物が対象に経直腸投与される
さらなる実施態様がある。
【０１８４】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物(複数可)を含有する組成物は、予防的及び/又は治療的治療のために投与される。いくつかの又は任意の治療用途において、該組成物は、疾患又は疾病を既に患っている患者に、疾患又は疾病の症状を治癒させるか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。ある例において、介護者が、ルーチン試験(限定されないが、用量漸増臨床試験を含む)によってそのような治療有効量を決定することは適切であると考えられる。
【０１８５】
いくつかの又は任意の予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病に罹り易いか又は別の形でそのリスクがある患者に投与される。いくつかの実施態様において、投与される量は、「予防有効量又は予防有効用量」であると定義される。この使用のいくつかの又は任意の実施態様において、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などによって決まる。いくつかの実施態様において、介護者が、ルーチン試験(例えば、用量漸増臨床試験)によってそのような予防有効量を決定することは適切であると考えられる。いくつかの又は任意の実施態様において、患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。
【０１８６】
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様があり、これには:
(i)化合物が単一用量で投与される;
(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である;
(iii)化合物が対象に8時間毎に投与される
さらなる実施態様が含まれる。
【０１８７】
さらなる又は代わりの実施施態様において、本方法は、化合物の投与が一時的に中断されるか又は投与中の化合物の用量が一時的に減らされる薬物休暇を含み;該薬物休暇の最後に、化合物の投与が再開される。いくつかの実施態様において、薬物休暇の長さは、2日〜1年の間で変化する。
【０１８８】
ある例において、患者の状態は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物の投与後に改善されず、又は顕著には改善されず、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に慢性的に、すなわち、患者の疾患又は疾病の症状を改善するか又は別の形で制御もしくは制限するために、患者の人生の全期間を含む長期間、投与される。
【０１８９】
患者の状態が実際に改善し又は実質的に改善しないある症例において、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に連続的に施され;或いは、投与中の薬物の用量は、ある期間、任意に一時的に減らされるか又は一時的に中断される(すなわち、「薬物休暇」)。いくつかの又は任意の実施態様において、薬物休暇の長さは、単に例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日含む、2日〜1年の間で変化する。薬物休暇中の用量低下は、単に例として、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％を含む、約10％〜約100％の低下を含む。
【０１９０】
いくつかの又は任意の実施態様において、ひとたび患者の状態の改善が生じたら、維持用量を必要に応じて投与する。いくつかの実施態様において、例えば、維持用量の投薬、もしくは投与の頻度、又はその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害、又は疾病が保持されるレベルまで低下させる。しかしながら、いくつかの又は任意の実施態様において、何か症状が再発したとき、患者には、長期的な断続的治療が任意に施される。
【０１９１】
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の個性(例えば、体重)などの要因によって異なる。いくつかの実施態様において、有効量は、それにもかかわらず、例えば、投与される具体的な薬剤、投与の経路、治療されている疾病、及び治療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。しかしながら、いくつかの又は任意の実施態様において、成人治療のために利用される用量は、1日当たり約0.02〜約5000mg、具体的な実施態様においては、1日当たり約1〜約1500mgの範囲である。様々な実施態様において、望ましい用量は、単一用量で、或いは同時に(もしくは短期間にわたって)又は適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、もしくはそれより多くの回数のサブ用量として投与される分割用量として好都合に提示される。
【０１９２】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形のものである。いくつかの例において、単位剤形中、製剤は、1以上の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割される。いくつかの又は任意の実施態様において、単位投薬量は、製剤の個別分量を含有するパッケージの形態のものである。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤である。いくつかの実施態様において、水性懸濁剤組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器に包装される。代わりの実施態様において、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、防腐剤を組成物に含めることが一般的である。単に例として、非経口注射用の製剤は、いくつかの実施態様において、限定されないが、アンプルを含む単位剤形中に、又は防腐剤が添加された複数用量容器中に提示される。
【０１９３】
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物に適した1日投薬量は、体重当たり約0.01〜約2.5mg/kgである。いくつかの実施態様において、限定されないが、ヒトを含む、より大きな対象における指示される1日投薬量は、限定されないが、1日当たり最大4回含む分割用量で又は延長放出形態で好都合に投与される、約0.5mg〜約100mgの範囲である。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の好適な単位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数は大きく、かつこれらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないので、前述の範囲は示唆的なものにすぎない。いくつかの又は任意の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の活性、治療されることになる疾患又疾病、投与の様式、個々の対象の要求、治療されている疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断に限定されない、いくつかの変数によって変更される。
【０１９４】
いくつかの又は任意の実施態様において、そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、これには、限定されないが、LD50(集団の50％にとって致命的な用量)及びED50(集団の50％において治療的に有効な用量)の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これは、LD50とED50の比として表すことができる。いくつかの又は任意の実施態様において、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施態様において、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を策定する際に使用される。具体的な実施態様において、そのような化合物の投薬量は、毒性が最小限のED50を含む循環濃度の範囲内にある。いくつかの又は任意の実施態様において、投薬量は、利用される剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
【０１９５】
(キット/製品)
包装材料と、酵素GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾患もしくは疾病の1以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために有効である該包装材料中の本明細書に提供される化合物と、化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物が、GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾患もしくは疾病の1以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【０１９６】
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書に記載される。様々な実施態様において、そのようなキットは、担体、包装、又は例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するように区画化された容器を含み、これらの容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用されることになる別々の要素のうちの1つを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。いくつかの実施態様において、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製品は、包装材料を含有する。医薬製品を包装する際に使用するための包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択される製剤及び意図される投与及び治療の様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される容器は、本明細書に記載される1以上の化合物を、任意に組成物中に又は本明細書に開示される別の薬剤との組合せで含む。容器は、滅菌されたアクセスポートを任意に有する(例えば、いくつかの実施態様において、容器は、静脈注射用溶液バッグ、又は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有するバイアルである)。そのようなキットは、任意に、化合物を、本明細書に記載される方法でのその使用に関する確認の記載又はラベル又は説明書とともに含む。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に記載される化合物の使用のために商業上の観点及び利用者の観点から所望される様々な材料(例えば、任意に濃縮形態の試薬、及び/又はデバイス)のうちの1つ又は複数を各々含む、1以上の追加の容器を含む。そのような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物を記載した担体、包装、容器、バイアル、及び/もしくはチューブラベル、並びに/又は使用説明書、及び使用説明書付きの添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。1組の説明書が任意に含まれる。
【０２００】
いくつかの又は任意の実施態様において、ラベルは、容器の表面にあるか、又は容器に付随している。いくつかの実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、又は他の特徴が容器自体に貼り付けられ、型取られ、又は刻み込まれている場合、容器の表面にあり;ラベルは、それが、容器も保持する入れ物又は担体中に、例えば、添付文書として存在する場合、容器に付随している。いくつかの又は任意の実施態様において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを示す。いくつかの実施態様において、ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法における、内容物の使用法を示す。
【０２０１】
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する1以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサーデバイス中に提示される。いくつかの実施態様において、パック、例えば、ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含有する。パック又はディスペンサーデバイスは、任意に、投与のための説明書を伴う。いくつかの実施態様において、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態で容器に付随する注意書きを伴い、この注意書きは、該機関によるヒト又は動物投与用の薬物の形態の承認を示すものである。いくつかの又は任意の実施態様において、そのような注意書きは、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を含有する組成物は、適合性のある医薬担体中に製剤化され、指示された疾病の治療について表示された適切な容器中に入れられる。
【０２０２】
様々な変数についての上記の群の任意の組合せが本明細書において企図される。
【０２０３】
(化合物の調製)
以下は、化合物がどのようにして調製及び試験されるかの例示的な例である。これらの例は、ごく一部の実施態様を表すことができるが、以下の例は、例示的なものであって、限定するものではないことが理解されるべきである。
【０２０４】
さらなる態様において、化合物を作製する方法であって、化合物を上記又は下記の様々な実施態様のいずれかとして合成することを含む、方法が提供される。該方法の例は、実施例でさらに記載される。
【０２０５】
本明細書に開示される化合物は、市販されているか、又は有機合成の分野の確立された方法に従って市販の出発材料から容易に調製することができる。化合物を合成する一般的な方法は、例えば、Stuart Warren及びPaul Wyattの文献、有機合成のワークブック:切断アプローチ(Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach)、第2版、Wiley, 2010に見出すことができる。該化合物のうちのいくつかの合成は、以下で詳細に例示される。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割によって調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
【０２０７】
材料は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な反応は、オーブン乾燥したガラス器具及び標準的なシリンジ/セプタム技術を用いて、アルゴン雰囲気下で実施した。1H NMRスペクトルは、別途明記されない限り、400MHzで測定し、データは、次の通りに、内部標準(TMS、0.0ppm)からのppm(δ):化学シフト(多重度、積分値、Hzでの結合定数)で報告した。
【０２０８】
(一般的スキーム1)
【化２３】
0006537500.tif 000025
式I(h)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム1に従って調製することができる。
【０２０９】
式I(h)の化合物を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製することができる式100の中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中で処理して、式I(h)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式R1C(O)OHの中間体を、DMFなどの溶媒中、塩化オキサリルなどの塩素化剤で処理し、その後、式100の中間体で処理して、式I(h)の化合物を得ることができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。
【０２１０】
(一般的スキーム2)
【化２４】
0006537500.tif 000026
式I(j)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム2に従って調製することができる。式I(h)の化合物を、NHCO3の存在下、DCMなどの溶媒中、NMPなどの塩基で処理して、式I(j)の化合物を得る。
【０２１１】
(一般的スキーム3)
【化２５】
0006537500.tif 000027
式I(k)又はI(m)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム3に従って調製することができる。式I(h)の化合物を、DCMなどの溶媒中、SOCl2などの塩素化剤で処理して、式I(k)の化合物を得る。式I(m)の化合物は、式I(k)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、NH2OCH3で処理することにより調製される。
【０２１２】
(一般的スキーム4)
【化２６】
0006537500.tif 000028
式I(n)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム4に従って調製することができる。式I(j)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理して、式I(n)の化合物を得る。
【０２１３】
(一般的スキーム5)
【化２７】
0006537500.tif 000029
式I(p)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム5に従って調製することができる。式I(j)の化合物を、CD3ODなどの重水素化溶媒中、NaBD4で処理して、式I(p)の化合物を得る。
【０２１４】
(一般的スキーム6)
【化２８】
0006537500.tif 000030
式I(q)又はI(r)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム6に従って調製することができる。式I(k)の化合物を、DMFなどの溶媒中、NaN3で処理し、約50℃に加熱して、式I(q)の化合物を得、これを、次の工程の前に、任意に後処理することができる。その後、式I(q)の化合物を、THFなどの溶媒中、PPh3で処理して、式I(r)の化合物を得る。
【０２１５】
一般的スキーム1〜6のいくつかの又は任意の実施態様において、式100の中間体、又は式I(h)、I(j)、もしくはI(k)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8基で任意に置換されている3〜10員環を形成する化合物である。
【０２１６】
(一般的スキーム7)
【化２９】
0006537500.tif 000031
式I(s)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム7に従って調製することができる。
【０２１７】
式100bの中間体を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製することができる式100aの中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中で処理して、式100cの中間体(例えば、R5が-OTBSであり、R5aが水素である式I(s)の化合物)を得る。その後、式100cの中間体中の保護基を、TBAFの存在下、THFなどの溶媒中で除去する。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式I(s)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を、本明細書に記載される又は当業者に公知の標準的なアミドカップリング手順を用いて、式100aの中間体をR1aC(O)C(O)OHで処理することにより調製することができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、任意に精製することができる。
【０２１８】
式I(u)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム7に従って調製することができる。式100cの中間体を、酢酸ナトリウムの存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、式R1aONH2の中間体で処理して、式100dの中間体(例えば、R5が-OTBSであり、R5aが水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである、式I(u)の化合物)を得る。式100dの中間体を、THFなどの溶媒中、TBAFで処理して、式I(u)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式I(s)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、式R1aONH2の中間体で処理して、式I(u)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、任意に精製することができる。
【０２１９】
(合成実施例)
(中間体A)
【化３０】
0006537500.tif 000032
クロロギ酸ベンジル(50mL、トルエン中の50w.t.％溶液、148mmol)を(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(A1)(10.5g、100mmol)の飽和水性NaHCO3溶液(400mL)溶液に添加した。混合物を20℃で4時間激しく撹拌し、水性溶液をエーテル(400mL×2)で抽出した。水相を濃塩酸でpH＝2に酸性化し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物A2(20g、収率84％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 240[M+1]+;
【化３１】
0006537500.tif 000033
【０２２０】
DCM(50mL)中のEDCI・HCl(2.4g、12.5mmol)、HOBt(1.7g、12.5mmol)、DIPEA(2.7g、20mmol)の混合物に、化合物A2(1g、4mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、12.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を、塩酸溶液(1M、50mL×2)、飽和水性NaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物A3(826mg、収率70％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 283[M+1]+;
【化３２】
0006537500.tif 000034
【０２２１】
THF(10mL)中のTBDMS-Cl(800mg、5.31mmol)を、化合物A3(500mg、1.77mmol)及びイミダゾール(602mg、8.86mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を1N HCl(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、13％v/v)で精製すると、化合物A4(526mg、収率75％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 396[M+1]+;
【化３３】
0006537500.tif 000035
【０２２２】
6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(4.9g、23mmol)のTHF(100mL)溶液に、n-BuLi(1.6M、15mL)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した後、化合物A4(3g、7.6mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物を、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A5(3g、収率84％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 472[M+1]+;
【化３４】
0006537500.tif 000036
【０２２３】
化合物A5(2g、4.2mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、溶液を窒素雰囲気下で-70℃にまで冷却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(8.5mL、THF中1M溶液、8.5mmol)を滴加した。1時間後、反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A6(1.4g、収率70％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 474[M+1]+;
【化３５】
0006537500.tif 000037
【０２２４】
化合物A6(1.4g、3mmol)のTHF(50mL)溶液に、TBAF(155mg、0.6mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃で添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発により溶媒を除去した後、水(50mL)を該混合物に添加し、これをその後、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させると、化合物A7(1g、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 342[M+1]+;
【化３６】
0006537500.tif 000038
【０２２５】
化合物A7(3.6g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(3g、30mmol)を添加し、その後、混合物を-15℃に冷却し、その後、MsCl(0.8mL)をゆっくりと添加した。混合物を-15℃で約30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で溶解させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物A8が得られた。得られたメシレート中間体(A8)のTHF(50mL)溶液に、ピロリジン(5.7g、80mmol)、K2CO3(11g、80mmol)、及びNaI(3g)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。濾過し、蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物A9(2.5g、収率61％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 413[M+1]+;
【化３７】
0006537500.tif 000039
【０２２６】
化合物A9(2.5g、6.1mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させると、中間体A(1.7g)が得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
【化３８】
0006537500.tif 000040
【０２２７】
(中間体B)
【化３９】
0006537500.tif 000041
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(14.0g、0.1mol)のTHF(150mL)溶液に、飽和水性NaOH溶液(0.05N、300mL、15mmol)を0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(40mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、2回目の分の30％H2O2(40mL)を滴加し、さらに4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水性NaOH溶液(2N、60mL)を用いて、pHを10〜11に調整した。混合物を0.5時間撹拌した後、これを0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。混合物をDCM(150mL×3)で抽出し、ブライン(150mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させると、化合物B1(12.8g、収率100％)が黄色の油状物として得られた。
【化４０】
0006537500.tif 000042
【０２２８】
DMF(200mL)中の化合物B1(12.8g、0.1mol)、Cs2CO3(81.5g、0.25mol)の混合物を最初に40℃で0.5時間撹拌し、その後、1,2-ジブロモエタン(11.7mL、0.135mol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。これを室温にまで冷却した後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×5)及びブライン(200ml×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE＝1/20、v/v)により精製すると、化合物B2(4.3g、収率30％)が黄色の油状物として得られた。
【化４１】
0006537500.tif 000043
【０２２９】
化合物B2(4.1g、26.5mmol)及びNBS(7.1g、40mmol)のACN(30mL)溶液に、TFA(302mg、2.65mmol)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌しながら室温で保持した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE＝1/25、v/v)により精製すると、化合物B3(4.9g、収率79％)が白色の固体として得られた。
【化４２】
0006537500.tif 000044
【０２３０】
化合物B3(700mg、53.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、1.24mL、3.1mmol)を、N2下、-60℃で添加した。30分後、(R)-ベンジル 4-ホルミル-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(263mg、1mmol)のTHF(3mL)溶液。混合物を、N2下、-60℃でさらに30分間撹拌した後、これを飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物B4(120mg、収率29％)が白色の泡状物として得られた。LCMS(m/z): 440[M+1]+;
【化４３】
0006537500.tif 000045
【０２３１】
化合物B4(2g、4.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、3N HCl(8mL)を添加し、50℃で6時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物B5(1.8g、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 400[M+23]+。
【０２３２】
化合物B5(1.8g、4.8mmol)及びEt3N(1mL、7.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、MsCl(1.44mL)を-50℃で添加した。N2下、この温度で2時間撹拌し、反応液を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラム(DCM中のMeOH、3％v/v)で精製すると、化合物B6(1.2g、収率55％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 478[M+23]+;
【化４４】
0006537500.tif 000046
【０２３３】
化合物B6(1.2g、2.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2mL、23.7mmol)を添加し、50℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、該混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、4％v/v)を用いて精製すると、化合物B7(0.4g、36％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 431[M+1]+。
【０２３４】
化合物B7(400mg、0.93mmol)のEtOH(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(120mg、2.79mmol)を添加した。混合物を還流状態で4時間撹拌し、その後、水(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、中間体B(300mg、収率100％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 297[M+1]+。
【０２３５】
(中間体C)
【化４５】
0006537500.tif 000047
化合物C1(50g、357mmol)のACN(400mL)溶液に、NBS(60.08g、360mmol)及びHC(O)O-NH4+(2.47mg、39mmol)を室温で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル(200mL)で希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C2(78g、収率100％)が黄色の固体として得られた。
【化４６】
0006537500.tif 000048
【０２３６】
化合物C2(40g、183mmol)のTHF(260mL)溶液に、水性NaOH溶液(0.05N、720mL、37mmol)を0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(90mL)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2回目の分の30％H2O2(90mL)を添加した。4時間撹拌した後、これを0℃に冷却し、pHが10〜11に達するまで水性NaOH溶液(2N、112mL)を添加し、その後、混合物を0.5時間撹拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。これをジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C3(37g、収率98％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 205[M-1]-。
【０２３７】
DMF(450mL)中の化合物C3(30g、146mol)、K2CO3(60.3g、437mol)の混合物に、1,2-ジブロモエタン(63mL、730mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製すると、化合物C4(20.4g、収率60％)が無色の油状物として得られた。
【化４７】
0006537500.tif 000049
【０２３８】
化合物C4(10.5g、45mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、20mL、46.5mmol)を、N2下、-60℃で添加し、これをこの条件下で0.5時間撹拌した。これに化合物A4(6g、15mmol)のTHF(10mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃で20分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物C5(4.87g、収率66％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1]+。
【０２３９】
化合物C5(4g、8.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、L-Selectride(16.3mL)を、N2下、-60℃で添加した。混合物を同じ条件下で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物C6(4g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 474[M+1-18]+;
【化４８】
0006537500.tif 000050
【０２４０】
化合物C6(4.15g、8.4mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(1.1g、4.2mmol)を0℃で添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C7(3.18g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 360[M+1-18]+;
【化４９】
0006537500.tif 000051
【０２４１】
化合物C7(3.18g、8.4mmol)及びEt3N(3.5mL、25.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、MsCl(0.71mL、9.3mmol)を-40℃で添加し、混合物を-40℃で4時間撹拌した。これに水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物C8(1.35g、収率35％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 438[M+1-18]+。
【０２４２】
化合物C8(1g、3mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2.66mL、30mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物C9(900mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 431[M+1]+。
【０２４３】
化合物C9(900mg、2.1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(264mg、6.3mmol)を添加した。混合物を36時間還流させ、その後、水(20mL)で希釈した。これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体C(800mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]+。
【０２４４】
(中間体D)
【化５０】
0006537500.tif 000052
化合物D1(80g、266mmol)のCH3CO2H(400ml)溶液に、発煙HNO3(24mL)を10℃で添加し、混合物を32℃で1時間撹拌した。水(200mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を水で洗浄して、CH3CO2Hを除去し、乾燥させると、化合物D2(80g、収率82％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 244[M-1]-。
【０２４５】
化合物D2(40g、163mmol)のTHF(260mL)溶液に、0℃の水性NaOH溶液(0.05N、640mL、33mmol)と30％H2O2溶液(80mL)とを滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。2回目の分の30％H2O2(80mL)を滴加し、混合物を4時間撹拌した。0℃に冷却した後、水性NaOH溶液(2N、98mL)をpH 10〜11まで滴加した。混合物を0.5時間撹拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。混合物をジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物D3(37g、収率98％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 232[M-1]-;
【化５１】
0006537500.tif 000053
【０２４６】
DMF(500mL)中の化合物D3(32g、137mol)及びK2CO3(73g、549mol)の混合物に、1,2-ジブロモエタン(147mL、343mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製すると、化合物D4(30g、収率84％)が無色の油状物として得られた。
【化５２】
0006537500.tif 000054
【０２４７】
化合物D4(11g、42.5mmol)のEtOH(200mL)溶液に、HCl(7mL)を添加した。Fe(7.1g、127mmol)を0.5時間かけて添加した。その後、pH 3〜4に達するように、HClを添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、10％水性NaOHをpH 10〜11まで滴加した。混合物を濾過し、ケーキをTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D5(9g、収率93％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 230[M+1]+;
【化５３】
0006537500.tif 000055
【０２４８】
D5(3.3g、14.7mmol)のH2O(15mL)及び濃HCl(4mL、48mmol)溶液を5℃に冷却した。NaNO2(1.09g、15.8mmol)のH2O(7mL)溶液を滴加した。その後、内部温度を10℃前後に保持して、ジアジオニウム(diazionium)塩の褐色の溶液をCuCl(2.96g、28.4mmol)の濃HCl(5mL)溶液に滴加した。その後、混合物をH2O(120ml)で希釈し、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。生成物を酢酸エチル(50mL×3)中に抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D6(1.9g、収率53％)が白色の固体として得られた。
【化５４】
0006537500.tif 000056
【０２４９】
化合物D6(8.05g、32mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、14mL、29.4mmol)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した。その後、これに化合物A6(4.3g、11mmol)のTHF(10mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃で20分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物D7(4.87g、収率66％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 506[M+1]+。
【０２５０】
化合物D7(4.5g、8.8mmol)のTHF(50mL)溶液に、L-selectride(17.7mL)を、N2下、-60℃で添加した。1時間撹拌した後、混合物を飽和水性NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D8(3.8g、収率85％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1-18]+;
【化５５】
0006537500.tif 000057
【０２５１】
化合物D8(3.8g、7.5mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(1g、3.8mmol)を0℃で添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、D9(2.81g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 376[M+1-18]+;
【化５６】
0006537500.tif 000058
【０２５２】
化合物D9(1.4g、3.6mmol)及びTEA(1.5mL、10.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、MsCl(0.31mL、3.9mmol)を-40℃で添加した。-0℃で4時間撹拌した後、水(50mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(50mL×3)中に抽出し、これをブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物D10(756mg、収率45％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 454[M+1-18]+。
【０２５３】
化合物D10(756mg、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(1.4mL、16mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物D11(715mg、粗製物)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 447[M+1]+。
【０２５４】
化合物D11(714mg、1.6mmol)のEtOH/水(24mL、2:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(672mg、16mmol)を添加した。混合物を24時間還流させた後、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の中間体D(620mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 313[M+1]+。
【０２５５】
(中間体E)
【化５７】
0006537500.tif 000059
ACN(30mL)中の化合物A8(1.00g、2.29mmolmmol)、tert-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルカルバメート(1.96g、6.86mmol)、及びK2CO3(1.58g、11.45mmol)の懸濁液を60℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、蒸発させると、化合物E1(1.20g、収率92％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 568[M+1]+。
【０２５６】
H2O/EtOH(10/50mL)中の化合物E1(1.20g、2.12mmol)及びNaOH(423mg、10.58mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物E2(980mg、収率100％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 433[M+1]+。
【０２５７】
化合物E2(980mg、2.26mmol)及びイミダゾール(461mg、6.78mmol)のTHF(10mL)溶液に、TBDMSCl(678mg、4.53mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、中間体E(1.10g、収率89％)が無色の油状物として得られ、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS(m/z): 548[M+1]+。
【０２５８】
(実施例1)
【化５８】
0006537500.tif 000060
化合物1A(2.75g、17mmol)のDCM(40mL)撹拌溶液に、THF-ボラン(1M、20mL、20mmol)を-78℃で添加した。得られた混合物を1時間かけて室温にまで温めておいた。該混合物に、MeOH(8mL)を添加し、これを2時間加熱還流させた。水性NaHCO3(20mL)で希釈し、混合物を、撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっくりと注ぎ入れた。その後、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜25％v/v)により精製すると、化合物1B(2.4g、収率96％)が白色の固体として得られた。
【化５９】
0006537500.tif 000061
【０２５９】
化合物1B(200mg、1.4mmol)及びデス・マーチン試薬(688mg、1.6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を、予めチオ硫酸ナトリウム五水和物を溶解させておいた炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れた。15分間激しく撹拌した後、有機相を回収し、水相をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜4％v/v)により精製すると、化合物1C(190mg、収率96％)が黄色の油状物として得られた。
【化６０】
0006537500.tif 000062
【０２６０】
化合物1C(292mg、2mmol)をメタ重亜硫酸ナトリウム(196mg、4mmol)の水(3mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、シアン化ナトリウム(380mg、2mmol)を添加した後、1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物1D(316mg、収率91％)が黄色の油状物として得られた。
【化６１】
0006537500.tif 000063
【０２６１】
化合物1D(300mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(3M、2mL)溶液を18時間加熱還流させた。混合物を蒸発により濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物1E(116mg、収率32％)が得られた。
【化６２】
0006537500.tif 000064
【０２６２】
化合物1E(550mg、2.70mmol)及びデス・マーチン試薬(1.3g、3.2mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を室温で4時間撹拌した。懸濁液をジエチルエーテル(60mL)で希釈した後、予め溶解させておいたチオ硫酸ナトリウム五水和物(1.6g、6.4mmol)を含む炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20mL)にゆっくりと注ぎ入れた。15分間激しく撹拌した後、有機相を回収し、水相をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、粗生成物1F(500mg、収率92％)が黄色の油状物として得られた。
【化６３】
0006537500.tif 000065
【０２６３】
化合物1F(200mg、1mmol)のDCM(4mL)撹拌溶液に、DAST(0.8mL、6mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物を、撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっくりと注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、その後、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取TLC(石油エーテルを溶離剤として)により精製すると、化合物1G(80mg、収率36％)が得られた。
【化６４】
0006537500.tif 000066
【０２６４】
化合物1G(140mg、0.6mmol)のEtOH(2mL)及びH2O(2mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(50mg、1.2mmol)を氷浴中で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2M HClでpH 2に酸性化した。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物1H(130mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 211[M-1]-;
【化６５】
0006537500.tif 000067
【０２６５】
DMF(3mL)中の化合物1H(31.8mg、0.15mmol)及び中間体A(62.55mg、0.23mmol)の撹拌混合物に、HOBt(30mg、0.25mmol)及びEDCI(43.2mg、0.23mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物1のトリフルオロ酢酸塩(11.1mg、収率15.5％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
【化６６】
0006537500.tif 000068
【０２６６】
(実施例2)
【化６７】
0006537500.tif 000069
AlCl3(26.7g、200mmol)のDCM(100mL)撹拌懸濁液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(27.3g、200mL)を0℃で滴加した。0℃で30分間撹拌した後、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(13.6g、100mmolを0℃で混合物に滴加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、氷水(300mL)に注ぎ入れ、その後、DCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水性NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)により精製すると、化合物2A(18g、収率76％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 162[M+1]+;
【化６８】
0006537500.tif 000070
【０２６７】
化合物2A(4.72g、20mmol)のDCM(50mL)撹拌溶液に、DAST(16.1g、100mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっくりと注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、その後、DCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜3％v/v)により精製すると、化合物2B(4.28g、収率83％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 259[M+1]+;
【化６９】
0006537500.tif 000071
【０２６８】
化合物2B(4.28g、16.59mmol)のTHF(20mL)及びH2O(20mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(1.393g、33.18mmol)を氷浴中で添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。THFを減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、2M HClでpH 2に酸性化し、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物2C(3.8g、収率98％)が薄黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 211[M-19]+;
【化７０】
0006537500.tif 000072
【０２６９】
DMF(1mL)中の化合物2C(23mg、0.1mmol)及び中間体A(41.7mg、0.15mmol)の撹拌混合物に、HOBt(20mg、0.15mmol)及びEDCI(30mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物2のトリフルオロ酢酸塩(18.9mg、収率39％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
【化７１】
0006537500.tif 000073
【０２７０】
(実施例3)
【化７２】
0006537500.tif 000074
5-クロロベンゾ[b]チオフェン(2.00g、11.83mmol)のTHF(50mL)溶液に、THF中のn-BuLi(5.20mL、13.01mmol)を-78℃で滴加した。その後、これを-50℃で1時間撹拌した。シュウ酸ジエチル(4.32g、29.58mmol)を混合物に-78℃で素早く添加した。混合物を-50℃で1時間撹拌した。これを酢酸でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、残渣が得られ、これを石油エーテルで洗浄すると、化合物3A(2.60g、収率82％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS: 269[M+1]+;
【化７３】
0006537500.tif 000075
【０２７１】
化合物3A(600mg、2.25mmol)のDCM(120mL)溶液に、DAST(1.5mL、11.19mmol)を室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物3B(420mg、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 291[M+1]+;
【化７４】
0006537500.tif 000076
【０２７２】
化合物3B(420mg、1.45mmol)及びLiOH・H2O(122mg、2.90mmol)のTHF/MeOH/H2O(10/10/5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物3C(400mg、収率100％)が白色の固体として得られた。LCMS: 261[M-1]-。
【０２７３】
DCM(5mL)中の中間体A(80mg、0.29mmol)、化合物3C(94mg、0.34mmol)、EDCI(84mg、0.44mmol)、HOBt(59mg、0.44mmol)、及びDIPEA(0.2mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物3(50mg、収率33％)が白色の固体として得られた。LCMS: 523[M+1]+;
【化７５】
0006537500.tif 000077
【０２７４】
(実施例4)
【化７６】
0006537500.tif 000078
4-ブロモ-2-フルオロフェノール(15g、78.5mmol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(32.25g、235.6mmol)、CH3I(12.3mL、96.3mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(500mL)を該混合物に添加し、混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油100％)により精製すると、化合物4A(11.3g、70％)が無色の油状物として得られた。
【化７７】
0006537500.tif 000079
【０２７５】
化合物4A(11g、53.7mmol)のTHF(250mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、22.2mL、55.5mmol)を、N2下、-60℃で添加した。混合物を、N2下、-0℃で0.5時間撹拌した。その後、これに、中間体A4(7.1g、17.9mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃でさらに5分間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物4B(7.1g、86％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 462[M+1]+;
【化７８】
0006537500.tif 000080
【０２７６】
化合物4B(7.1g、15.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、L-Selectride(31mL)を、N2下、-60℃で添加し、N2下、-60℃で1時間撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物4C(6.7g、94％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 446[M+1-18]+;
【化７９】
0006537500.tif 000081
【０２７７】
化合物4C(6.7g、13.6mmol)のTHF(250mL)溶液に、TBAF(1.8g、6.8mmol)を0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物4D(5g、98％)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 332[M+1-18]+。
【０２７８】
化合物4D(5g、14.3mmol)及びTEA(6mL、42.9mmol)のTHF(80mL)溶液に、MsCl(1.2mL)を-60℃で添加し、-60℃で2時間撹拌した。混合物にピロリジン(12mL、143mmol)を添加し、50℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、水(200mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物4E(1.9g、33％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 403[M+1]+;
【化８０】
0006537500.tif 000082
【０２７９】
化合物4E(1.9g、4.7mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Pd(OH)2(660mg、4.7mmol)を添加した。混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物4F(1.2g、95％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 269[M+1]+。
【０２８０】
DCM(10mL)中の化合物4F(194mg、0.74mmol)の混合物に、EDCI(213mg、1.11mmol)、HOBt(150mg、1.11mmol)、及び化合物3C(200mg、0.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。その後、これに水(50mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、4(50mg、14％)が白色の固体として得られた。LCMS: 514[M+1]+;
【化８１】
0006537500.tif 000083
【０２８１】
(実施例5)
【化８２】
0006537500.tif 000084
DCM(10mL)中の化合物4F(157mg、0.74mmol)の混合物に、EDCI(213mg、1.11mmol)、HOBt(150mg、1.11mmol)、及び化合物1H(200mg、0.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。水(50mL)を混合物に添加し、その後、これをDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を分取HPLCにより精製すると、5(30mg、収率9％)が白色の固体として得られた。LCMS: 463[M+1]+;
【化８３】
0006537500.tif 000085
【０２８２】
(実施例6)
【化８４】
0006537500.tif 000086
5-クロロベンゾ[d]チアゾール(500mg、2.95mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(1.42ml、3.54mmol)を、窒素の保護下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、シュウ酸ジエチル(1.08g、7.37mmol)を該混合物に添加し、-78℃でさらに1時間撹拌した。反応液を飽和水性NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物6A(200mg、収率25％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 288[M+18]+;
【化８５】
0006537500.tif 000087
【０２８３】
化合物6A(170mg、0.63mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(305mg、1.89mmol)を、N2下、0℃で添加し、15℃で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物6B(105mg、収率52％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 292[M+1]+;
【化８６】
0006537500.tif 000088
【０２８４】
化合物6B(105mg、0.36mmol)のTHF/MeOH/水(6mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(15mg)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、1N HClでpHを7に調整した後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。化合物6C(95mg、収率99％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 264[M+1]+;
【化８７】
0006537500.tif 000089
【０２８５】
DCM(10mL)中の化合物6C(95mg、0.36mmol)の混合物に、EDCI(104mg、0.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、及び中間体A(100mg、0.36mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(5mL)で希釈し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCで精製すると、化合物6(10mg、収率6％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 524[M+1]+;
【化８８】
0006537500.tif 000090
【０２８６】
(実施例7)
【化８９】
0006537500.tif 000091
5,6-ジクロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(12.00g、55.30mmol)のTHF(300mL)溶液に、LiAlH4(3.15g、82.95mmol)を0℃で慎重に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを、水(13mL)、15％水性NaOH(3.2mL)でクエンチした。濾過した後、濾液を蒸発乾固させると、化合物7A(11.20g、収率98％)が白色の固体として得られた。LCMS: 207[M+1]+,
【化９０】
0006537500.tif 000092
【０２８７】
化合物7A(4.80g、23.2mmol)の濃HBr(100mL)懸濁液を90℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)、石油エーテル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、その後、シリカゲル上でのシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、8％v/v)により精製すると、化合物7B(5.20g、収率68％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS: 333[M+1]+,
【化９１】
0006537500.tif 000093
【０２８８】
化合物7B(5.88g、36.8mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(882mg、36.8mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。その後、マロン酸ジエチル(12.20g、36.75mmol)を該混合物に添加した。20分間撹拌した後、追加分のNaH(882mg、36.8mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を蒸発乾固させると、化合物7C(12.6g、収率100％)が白色の固体として得られた。LCMS: 331[M+1]+。
【０２８９】
THF/MeOH/H2O(100/100/50mL)中の化合物7C(12.6g、38.2mmol)及びLiOH・H2O(5.80g、0.15mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、濃HClでpH 1に調整した。沈殿物を濾過すると、化合物7D(11.2g、収率100％)が白色の固体として得られた。LCMS: 273[M-1]-、
【化９２】
0006537500.tif 000094
【０２９０】
DMSO(100mL)中の化合物7D(4.80g、17.5mmol)及びNaCl(4.80g)の混合物を130℃で5時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)で希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、化合物7E(3.40g、収率84％)が白色の固体として得られた。LCMS: 229[M-1]-、
【化９３】
0006537500.tif 000095
【０２９１】
化合物7E(3.40g、1.47mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiAlH4(554mg、1.47mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(2.4mL)及び水性NaOH(15％、0.56mL)でクエンチした後、沈殿物を濾過して除去し、濾液を蒸発させると、化合物7F(2.80g、収率88％)が白色の固体として得られた。LCMS: 217[M+1]+;
【化９４】
0006537500.tif 000096
【０２９２】
化合物7F(2.80g、12.96mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(6.60g、15.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、15％v/v)により精製すると、化合物7G(2.10g、収率76％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS: 215[M+1]+;
【化９５】
0006537500.tif 000097
【０２９３】
化合物7G(2.70g、12.6mmol)及びNa2O5S2(1.24g、25.2mmol)のEtOH/H2O(20/20mL)懸濁液を室温で2時間撹拌した後、NaCN(1.24g、25.24mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物7H(2.10g、収率69％)が白色の固体として得られた。LCMS: 242[M+1]+;
【化９６】
0006537500.tif 000098
【０２９４】
化合物7H(2.10g、8.71mmol)のMeOH(100mL)溶液を、HClガスの存在下、室温で一晩撹拌した。水(20mL)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去すると、化合物7I(1.80g、収率75％)が白色の固体として得られた。LCMS: 275[M+1]+;
【化９７】
0006537500.tif 000099
【０２９５】
化合物7I(1.00g、3.65mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(1.55g、3.65mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v/v)により精製すると、化合物7J(880mg、収率87％)が白色の固体として得られた。LCMS: 273[M+1]+。
【０２９６】
化合物7J(272mg、1.00mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(0.66mL、5.00mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物7K(210mg、収率71％)が白色の固体として得られた。LCMS: 295[M+1]+。
【０２９７】
THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中の化合物7K(120mg、0.41mmol)及びLiOH・H2O(52mg、1.23mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物7L(90mg、収率78％)が白色の固体として得られた。LCMS: 279[M-1]-。
【０２９８】
DCM(5mL)中の中間体A(100mg、0.36mmol)、化合物7L(100mg、0.36mmol)、EDCI(103mg、0.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、及びEt3N(0.2mL)の混合物を25℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、7(50mg、収率37％)が白色の固体として得られた。LCMS: 541[M+1]+;
【化９８】
0006537500.tif 000100
【０２９９】
(実施例8)
【化９９】
0006537500.tif 000101
塩化アセチル(10g、130mmol)を、メタノール(100mL)に、N2下、氷水浴中、0℃で添加した。混合物を5分間撹拌した後、化合物A2(10g、42mmol)を添加した。混合物を加熱還流させ、2時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去すると、化合物8A(9g、収率85％)が白色の固体として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
【０３００】
化合物8A(10g、40mmol)のアセトン(100mL)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン(37g、0.36mol)及びBF3.Et2O(2mL)を添加した。得られたオレンジ色の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物をTEA(4mL)で処理し、その後、蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、その後、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8B(7.5g、収率80％)が無色の油状物として得られた。
【化１００】
0006537500.tif 000102
【０３０１】
-78℃の化合物8B(6g、20mmol)のトルエン(50mL)溶液に、1.0MのDIBAL(30mL)を添加した。混合物をこの温度で2時間撹拌し、メントール(6mL)でクエンチし、1N水性HCl(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、揮発性物質を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8C(2.7g、収率51％)が無色の油状物として得られた。
【化１０１】
0006537500.tif 000103
【０３０２】
2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(3.5g、34mmol)のTHF(60mL)溶液に、n-BuLi(9.2mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(3g、11.4mmol)を混合物に添加した。室温でさらに3時間撹拌した後、混合物を飽和水性 NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、その後、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物8D(1.8g、収率41％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 390[M+1]+。
【０３０３】
化合物8D(0.39g、1mmol)のTHF(10mL)及び1N水性HCl(2mL)溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8E(283mg、収率81％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 350[M+1]+。
【０３０４】
化合物8E(1g、2.9mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g、4.4mmol)及びMsCl(0.4g、3.5mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌した後、水(40mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物8F(0.85g、収率69％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 410[M-17]+。
【０３０５】
化合物8F(0.8g、2.3mmol)のTHF(25mL)溶液に、ピロリジン(1.5g、21mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物8G(0.5g、54％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 403[M+1]+。
【０３０６】
化合物8G(0.5g、1.2mmol)及びLiOH・H2O(157mg、3.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を一晩加熱還流させた。混合物を水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、化合物8H(0.3g、93％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 269[M+1]+。
【０３０７】
化合物8H(0.2g、0.75mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物1H(191mg、0.9mmol)、EDCI(216mg、1.13mmol)、HOBt(152mg、1.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、8Iが得られ、その後、キラル分取HPLCにより、2つの異性体である白色の固体としての8J(5mg)及び白色の固体としての8K(105mg)得られた。8Jについて: LC-MS(m/z): 463[M+1]+;
【化１０２】
0006537500.tif 000104
8Kについて: LC-MS(m/z): 463[M+1]+;
【化１０３】
0006537500.tif 000105
【０３０８】
(実施例9)
【化１０４】
0006537500.tif 000106
化合物9A(2.18g、15mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物9B(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 148[M+1]+;
【化１０５】
0006537500.tif 000107
【０３０９】
化合物9B(1.2g、8.2mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(1.55g、8.2mmol)の水(35mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、NaCN(800mg、16mmol)を添加した。一晩撹拌し、混合物を水(30mL)及びTHF(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物9C(1.15g、収率81％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 175[M+1]+;
【化１０６】
0006537500.tif 000108
【０３１０】
化合物9C(1.15g、6.6mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl(ガス)流を0℃で5時間バブリングさせた。混合物を水(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌し、その後、希NaOH(2M)でpH 7に調整した。これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物9D(1g、収率69％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 222[M+1]+;
【化１０７】
0006537500.tif 000109
【０３１１】
化合物9D(500mg、2.26mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.1g、6.78mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物9E(170mg、収率34％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 224[M+1]+;
【化１０８】
0006537500.tif 000110
【０３１２】
化合物9E(170mg、0.76mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(96mg、2.29mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去した。希釈した水性HClでpHを7に調整した後、溶液を凍結乾燥させると、化合物9F(148mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 196[M+1]+。
【０３１３】
THF(20mL)中の化合物9F(100mg、0.51mmol)、EDCI(148mg、0.77mmol)、HOBt(105mg、0.77mmol)、DIPEA(198mg、1.54mmol)、中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水性飽和NaHCO3を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物9(39mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 456[M+1]+;
【化１０９】
0006537500.tif 000111
【０３１４】
(実施例10)
【化１１０】
0006537500.tif 000112
30％メチルアミンアルコール溶液(50mL)中の1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン(5g、26mmol)の溶液を50℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機層をブライン(150mL×2)で洗浄し、その後、蒸発させると、化合物10A(4g、収率84％)が赤色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 187[M+1]+;
【化１１１】
0006537500.tif 000113
【０３１５】
化合物10A(3g、16mmol)のエタノール(100mL)溶液に、10N水性HCl(2mL)及びFe(9g、0.16mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を3N水性NaOH(50mL)で洗浄し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過及び溶媒蒸発により、粗化合物10B(2.7g、粗製物)が赤色の固体として得られ、これを、精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 157[M+1]+。
【０３１６】
化合物10B(2.5g、16mmol)のメタノール(50mL)溶液に、トリエトキシメタン(2.8g、19mmol)及びスルファミン酸(155mg、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発により、粗生成物の化合物10C(2.3g、粗製物)が赤色の固体として得られ、これを、精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 167[M+1]+;
【化１１２】
0006537500.tif 000114
【０３１７】
エチルオキサリルクロリド(2.7g、20mmol)を化合物10C(2.5g、15mmol)のジクロロメタン(60mL)撹拌溶液に-20℃で20分間にわたって滴加した。その後、DIPEA(3.9g、30mmol)を添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌し続けた。該混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた後、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物10D(3.3g、収率83％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 267[M+1]+。
【０３１８】
化合物10D(1.5g、5.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、DAST(2.7g、17mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させた後、有機層を濾過し、濃縮すると、粗生成物の化合物10E(0.9g、粗製物)が無色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 289[M+1]+。
【０３１９】
化合物10E(1g、3.5mmol)のメタノール(20mL)及びH2O(10mL)溶液に、LiOH・H2O(294mg、7mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると、粗生成物の化合物10F(0.4g、粗製物)が無色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 261[M+1]+;
【化１１３】
0006537500.tif 000115
【０３２０】
中間体A(0.16g、0.58mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物10F(150mg、0.58mmol)、EDCI(167mg、0.87mmol)、HOBt(116mg、0.87mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物10(29mg、収率9.6％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化１１４】
0006537500.tif 000116
【０３２１】
(実施例11)
【化１１５】
0006537500.tif 000117
DMF(50mL)中の4-クロロフェノール(10g、78mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(13.1g、78mmol)、K2CO3(14g、101mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物11A(15g、収率89％)が無色の液体として得られた。
【化１１６】
0006537500.tif 000118
【０３２２】
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃に加熱した。この溶液に、化合物11A(15.4g、71mmol)のトルエン(20mL)を添加し、その後、90℃で3時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、30分間撹拌した。これを酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物11B(4.5g、収率50％)が赤色の液体として得られた。
【化１１７】
0006537500.tif 000119
【０３２３】
化合物11B(4.5g、30mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(14mL)を、N2下、-78℃で添加した。30分間撹拌し、混合物にシュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した後、水性飽和NH4Clを添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物11C(3.5g、収率47％)が黄色の固体として得られた。
【化１１８】
0006537500.tif 000120
【０３２４】
化合物11C(1g、3.95mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3.18g、18mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を氷水及び飽和水性NaHCO3(20mL)の添加によりクエンチした。その後、これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物11D(700mg、収率65％)が黄色の液体として得られた。
【化１１９】
0006537500.tif 000121
【０３２５】
化合物11D(120mg、0.44mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOHを除去した。これを希HClでpH 7に調整し、フリーズドライすると、化合物11E(100mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 245[M-1]-。
【０３２６】
DCM(20mL)中の化合物11E(100mg、0.41mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)、HOBt(83mg、0.61mmol)、中間体A(115mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を飽和NaHCO3の添加によりクエンチした。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物11(49mg、収率24％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化１２０】
0006537500.tif 000122
【０３２７】
(実施例12)
【化１２１】
0006537500.tif 000123
DCM(15mL)中の中間体B(300mg、1mmol)の混合物に、EDCI(400mg、2mmol)、HOBt(264mg、2mmol)、及び化合物1H(300mg、1.5mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、粗生成物12A(100mg、収率20％)が白色の固体として得られた。化合物12Aに対するキラル分割をキラル分取HPLCを用いて達成すると、化合物12B(70mg)及び12(1.2mg)が得られた。化合物12Bについて、LCMS: 491[M+1]+;
【化１２２】
0006537500.tif 000124
化合物12について、LCMS: 491[M+1]+;
【化１２３】
0006537500.tif 000125
【０３２８】
(実施例13)
【化１２４】
0006537500.tif 000126
化合物13A(2.00g、10mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物13B(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 199[M+1]+。
【０３２９】
化合物13B(1.13g、5mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(1.55g、8.2mmol)の水(35mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、NaCN(800mg、16mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水(30mL)及びTHF(10mL)の混合物に注ぎ入れた。その後、これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(00mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物13C(1.15g、81％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 226[M+1]+。
【０３３０】
化合物13C(1.15g、5mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl(ガス)流を0℃で5時間バブリングさせた。水(20mL)を混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。これを希NaOH(2M)でpH＝7に調整し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物13D(1g、収率69％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 273[M+1]+。
【０３３１】
化合物13D(2.72g、10mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物13E(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 271[M+1]+。
【０３３２】
化合物13E(540mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.1g、6.78mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。氷水に注ぎ入れることにより、反応混合物をクエンチした。飽和NaHCO3(20mL)で中和した後、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物13F(170mg、収率34％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
【０３３３】
化合物13F(293mg、1mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(96mg、2.29mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去し、希HClでpH 7に調整した。その後、これを凍結乾燥させると、化合物13G(148mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 265[M+1]+。
【０３３４】
THF(20mL)中の化合物13G(132mg、0.51mmol)、EDCI(148mg、0.77mmol)、HOBt(105mg、0.77mmol)、DIPEA(198mg、1.54mmol)、中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物13(39mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化１２５】
0006537500.tif 000127
【０３３５】
(実施例14)
【化１２６】
0006537500.tif 000128
化合物14A(1.21g、8mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(480mg、12mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。CH3I(0.47mL,16mmol)を添加した。混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。これをNH4Cl(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物14B(1.2g、収率90％)が赤色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 166[M+1]+。
【化１２７】
0006537500.tif 000129
【０３３６】
化合物14B(1.04g、6mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(3ml、8mmol)を、窒素保護下、-78℃で添加した。その後、これを1時間かけて室温にまで温めておいた。この時点で、シュウ酸ジエチル(2.1mL、16mmol)を混合物に-78℃で添加し、その後、これを1時間かけて室温にまで温めておいた。混合物を飽和水性NH4Clでクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、3％〜10％v/v)により精製すると、化合物14C(1.38g、収率86％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 266[M+1]+;
【化１２８】
0006537500.tif 000130
【０３３７】
化合物14C(530mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.6mL、12mmol)を、N2下、0℃で添加し、25℃で一晩撹拌した。これを50mLの氷水に注ぎ入れ、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物14D(195mg、収率33％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 288[M+1]+;
【化１２９】
0006537500.tif 000131
【０３３８】
化合物14D(195mg、0.68mmol)のTHF/MeOH/水(6mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(34mg、0.81mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、これを1N HClでpH 6に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去すると、粗生成物の化合物14E(140mg、収率80％)が黄色の固体として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z): 260[M+1]+。
【０３３９】
DCM(20mL)中の化合物14E(70mg、0.27mmol)の混合物に、EDCI(78mg、0.40mmol)、HOBt(54mg、0.40mmol)、及び中間体A(66mg、0.27mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。反応液を水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物14のトリフルオロ酢酸塩(80mg、収率56％)が無色の固体として得られた。LCMS(m/z): 529[M+1]+;
【化１３０】
0006537500.tif 000132
【０３４０】
(実施例15)
【化１３１】
0006537500.tif 000133
DMF(50mL)中の化合物15A(12.64g、78mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(13.6g、79mmol)、K2CO3(14g、101mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物15B(17.2g、収率88％)が赤色の液体として得られた。
【化１３２】
0006537500.tif 000134
【０３４１】
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20mL)中の化合物15B(15g、60mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した後、これを氷に注ぎ入れ、30分間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物15C(2.6g、収率23％)が白色の固体として得られた。
【化１３３】
0006537500.tif 000135
【０３４２】
化合物15C(1.6g、8.6mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(4.2mL)を、N2下、-78℃で添加した。30分間撹拌した後、混合物に、シュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。これを-78℃で1時間撹拌した後、これを水性飽和NH4Clの添加によりクエンチした。混合物を、順次、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物15D(1.64g、収率67％)が黄色の固体として得られた。
【化１３４】
0006537500.tif 000136
【０３４３】
化合物15D(500mg、1.75mmol)のDCM(15mL)溶液に、DAST(1.15g、8.74mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、これを氷水に注ぎ入れ、その後、水性飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物15E(269mg、収率50％)が赤色の液体として得られた。
【化１３５】
0006537500.tif 000137
【０３４４】
化合物15E(260mg、0.88mmol)のEtOH(0.5mL)溶液に、水(0.5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、EtOHを除去し、希HClで中和した。この水性溶液を凍結乾燥させると、粗化合物15F(193mg)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
【０３４５】
DCM(10mL)中の化合物15F(70mg、0.25mmol)、EDCI・HCl(71mg、0.37mmol)、HOBt(50mg、0.37mmol)、中間体A(61mg、0.25mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を水性飽和NaHCO3の添加によりクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると、化合物15(46.3mg、収率23％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化１３６】
0006537500.tif 000138
【０３４６】
(実施例16)
【化１３７】
0006537500.tif 000139
DCM(100mL)中の化合物16A(4.10g、19.25mmol)の混合物にDMP(9.79g、23.09mmol)を室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過して、固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物16B(3.10g、収率76％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 212[M+1]+,
【化１３８】
0006537500.tif 000140
【０３４７】
H2O/ジオキサン(50/10mL)中の化合物16B(3.00g、14.22mmol)及び2NaO5S2(2.70g、14.22mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(1.39g、28.43mmol)を添加した後、混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物16C(2.00g、収率59％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 239[M+1]+;
【化１３９】
0006537500.tif 000141
【０３４８】
化合物16C(2.00g、8.40mmol)のMeOH(50mL)溶液を、HClガスをバブリングさせて、室温で6時間撹拌した。反応液をH2O(10mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物16D(1.90g、収率83％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 272[M+1]+;
【化１４０】
0006537500.tif 000142
【０３４９】
化合物16D(800mg、2.95mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.50g、3.54mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過して、固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物16E(300mg、収率38％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 270[M+1]+,
【化１４１】
0006537500.tif 000143
【０３５０】
化合物16E(400mg、1.48mmol)のDCM(15mL)溶液に、DAST(1.23g、7.43mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物16F(120mg、収率28％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 292[M+1]+。
【０３５１】
THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中の化合物16F(120mg、0.41mmol)及びLiOH・H2O(52mg、1.24mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。これを1M HClでpH 6に調整し、分取HPLCにより精製すると、化合物16G(80mg、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 278[M+1]+;
【化１４２】
0006537500.tif 000144
【０３５２】
中間体A(80mg、0.29mmol)、化合物16G(80mg、0.29mmol)、EDCI(83mg、0.44mmol)、及びHOBt(59mg、0.44mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物16(50mg、収率32％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 538[M+1]+;
【化１４３】
0006537500.tif 000145
【０３５３】
(実施例17)
【化１４４】
0006537500.tif 000146
化合物17A(3.12g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、亜鉛(2.1g、26mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、75℃で加熱し、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(3.2mL、29mmol)をゆっくりと添加した。混合物を同じ条件下で2時間加熱した。冷却した後、これを濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)により精製すると、化合物17B(3.9g、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 281[M+1]+。
【化１４５】
0006537500.tif 000147
【０３５４】
化合物17B(280mg、1mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(10mL)中のN,N'-チオカルボニルジイミダゾール(25.0g、126mmol)を72℃で滴加した。3時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)により精製すると、化合物17C(310mg、収率79％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 391[M+1]+;
【化１４６】
0006537500.tif 000148
【０３５５】
n-Bu3SnH(922mg、1.59mmol)及びAIBN(2mg、触媒)の還流トルエン(10ml)溶液に、トルエン(10ml)中の化合物17C(310mg、0.79mmol)を滴加した。110℃で3時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物17D(500mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。これを、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z): 265[M+1]+。
【０３５６】
化合物17D(500mg、0.79mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(60mg、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加した後、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水層を1N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物17E(169mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 235[M-1]-;
【化１４７】
0006537500.tif 000149
【０３５７】
DCM(10mL)中の化合物17E(67mg、0.25mmol)の混合物に、EDCI(72mg、0.38mmol)、HOBt(51mg、0.38mmol)、及び中間体A(61mg、0.25mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物17のトリフルオロ酢酸塩(47mg、収率27％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 496[M+1]+;
【化１４８】
0006537500.tif 000150
【０３５８】
(実施例18)
【化１４９】
0006537500.tif 000151
DMF(150mL)中の化合物18A(30g、184mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(37g、 221mmol)、K2CO3(38g、276mmol)、KI(600mg)の混合物を還流状態で一晩撹拌した。室温に冷却し、これを濾過した。濾液を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、水(250mL×3)及びブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させると、粗化合物18B(46g、収率100％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
【０３５９】
ポリリン酸(75g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20mL)中の化合物18B(46g)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、その後、氷に注ぎ入れ、30分間撹拌した。室温に冷却し、該混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物18Cと化合物18C'の混合物(7g、収率21％)が白色の固体として得られた。
【化１５０】
0006537500.tif 000152
【０３６０】
化合物18C及び18C'(8g、42.8mmol)のTHF(60mL)溶液に、n-BuLi(20mL)を、N2下、-78℃で添加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(6g、51mmol)を混合物に添加し、これを-78℃で1時間撹拌し、その後、水性飽和NH4Clを添加した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水性飽和NaHCO3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物18D(2.5g、収率19％)及び化合物18D'(250mg、収率1.9％)が黄色の固体として得られた。化合物18D: LC-MS(m/z): 287[M1]-;
【化１５１】
0006537500.tif 000153
化合物18D': LC-MS(m/z): 287[M+1]-;
【化１５２】
0006537500.tif 000154
【０３６１】
化合物18D(750mg、2.6mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(2.5g、15.7mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、その後、水性飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物18E(350mg、収率51％)が黄色の液体として得られた。
【化１５３】
0006537500.tif 000155
【０３６２】
化合物18E(150mg、0.5mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(24mg、0.6mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。これをEtOHの除去により濃縮し、希HClでpH 7に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物18F(124mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 280[M-1]-;
【化１５４】
0006537500.tif 000156
【０３６３】
DCM(20mL)中の化合物18F(124mg、0.44mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)、HOBt(83mg、0.61mmol)、中間体A(115mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に、水性飽和NaHCO3を滴加した。その後、これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物18(78mg、収率26％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化１５５】
0006537500.tif 000157
【０３６４】
(実施例19)
【化１５６】
0006537500.tif 000158
化合物18D'(240mg、0.84mmol)のDCM(11mL)溶液に、DAST(740mg、4.59mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れることにより、反応液をクエンチし、その後、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物19A(245mg、収率94.8％)が黄色の液体として得られた。
【化１５７】
0006537500.tif 000159
【０３６５】
化合物19A(245mg、0.795mmol)のTHF(10mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(63mg、1.49mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、その後、希HClでpH 6に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物19B(210mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
【０３６６】
DCM(20mL)中の化合物19B(135mg、0.48mmol)、EDCI(135mg、0.70mmol)、HOBt(94mg、0.69mmol)、中間体A(130mg、0.47mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水性飽和NaHCO3で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、19(83mg、収率32％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541.2[M+1]+;
【化１５８】
0006537500.tif 000160
【０３６７】
(実施例20)
【化１５９】
0006537500.tif 000161
化合物20A(2.2g、12mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、亜鉛(1.01g、15.6mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、75℃で加熱し、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(1.9mL、15mmol)をゆっくりと添加した。混合物を同じ条件下で2時間加熱した。冷却した後、これを濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20B(1.9g、収率58％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 309[M+1]+。
【０３６８】
化合物20B(500mg、1.63mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(10mL)中のN,N'-チオカルボニルジイミダゾール(349mg、1.95mmol)を72℃で滴加した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20C(590mg、収率87％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 418[M+1]+;
【化１６０】
0006537500.tif 000162
【０３６９】
n-Bu3SnH(821mg、2.8mmol)及びAIBN(2mg、触媒)の還流トルエン(10ml)溶液に、トルエン(10ml)中の化合物20C(590mg、1.4mmol)を滴加した。110℃で3時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20D(200mg、収率50％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 392[M+1]+。
【０３７０】
化合物20D(100mg、0.34mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(36mg、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水相(aqueous phrase)を1N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物20E(90mg、粗製物)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 264[M+1]+。
【０３７１】
DCM(10mL)中の化合物20E(80mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI(88mg、0.45mmol)、HOBt(62mg、0.45mmol)、及び中間体A(85mg、0.3mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物20(35mg、収率22％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 524[M+1]+;
【化１６１】
0006537500.tif 000163
【０３７２】
(実施例21)
【化１６２】
0006537500.tif 000164
化合物21A(2.5g、20mmol)のCCl4(100mL)溶液に、NBS(7.12g、40mmol)、BPO(100mg)を添加し、これを還流状態で一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21B(2.34g、収率41％)が無色の油状物として得られた。
【化１６３】
0006537500.tif 000165
【０３７３】
マロン酸ジエチル(1.52mL、10mmol)のTHF(100mL)溶液に、NaH(60％、400mg、10mmol)を0℃で添加し、0℃で15分間撹拌した。混合物に、化合物21B(2.8g、10mmol)を0℃で添加し、15分間撹拌し、その後、NaH(60％、400mg、10mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過して、塩を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21C(2.2g、収率79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 281[M+1]+;
【化１６４】
0006537500.tif 000166
【０３７４】
化合物21B(2.2g、7.9mmol)のエタノール(30mL)溶液に、LiOH(1.26g、31.4mmol)の水(30mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、エタノールを除去し、濃縮水性HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、濃縮すると、化合物21D(1g、収率62％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 247[M+23]+;
【化１６５】
0006537500.tif 000167
【０３７５】
化合物21D(1g、4.5mmol)のDMSO(15mL)溶液に、NaCl(1g)を添加した。混合物を130℃で6時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した後、混合物を水(200mL×3)及びブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物21E(0.6g、収率74％)が褐色の固体として得られた。
【化１６６】
0006537500.tif 000168
【０３７６】
化合物21E(0.6g、3.3mmol)のDCM(10mL)溶液に、THF溶液中のB2H6(1M、4mL、4mmol)を、N2下、-78℃で添加し、室温で1時間撹拌した。MeOH(2mL)を混合物に添加し、これを同じ温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、35％v/v)により精製すると、化合物21F(250mg、収率46％)が黄色の油状物として得られた。
【化１６７】
0006537500.tif 000169
【０３７７】
化合物21F(6.3g、38mmol)のDCM(300mL)溶液に、DMP(19g、45.5mmol)を0℃で添加し、これを室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物21G(6g、収率96％)が黄色の油状物として得られた。
【化１６８】
0006537500.tif 000170
【０３７８】
Na2S2O5(3.6g、73.2mmol)の水(100mL)溶液に、化合物21G(6g、36.6mmol)を添加し、これを室温で2時間撹拌し、その後、NaCN(3.6g、73.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物21H(3.3g、47％)が無色の油状物として得られた。
【化１６９】
0006537500.tif 000171
【０３７９】
化合物21H(3.3g、17.3mmol)のMeOH(100mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガス流を6時間バブリングさせ、4℃で一晩静置しておいた。混合物に水(50mL)を添加し、これを室温で3時間撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液を添加して、pH＞7に調整し、その後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v/v)により精製すると、化合物21I(1.9g、収率49％)が黄色の油状物として得られた。
【化１７０】
0006537500.tif 000172
【０３８０】
化合物21I(1.9g、8.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(5.4g、12.7mmol)を0℃で添加し、これを室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21J(1.7g、収率90％)が無色の油状物として得られた。
【化１７１】
0006537500.tif 000173
【０３８１】
化合物21J(444mg、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(1mL、8mmol)を添加し、これを25℃で一晩撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、2％v/v)により精製すると、21K(300mg、61％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 225[M-19]+。
【０３８２】
化合物21K(300mg、1.23mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH(100mg、2.46mmol)の水(5mL)溶液を添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物を、1M水性HCl溶液を用いて酸性化し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物21L(200mg、収率35％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 229[M-1]-。
【０３８３】
化合物21L(230mg、0.87mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(250mg、1.3mmol)、HOBt(175mg、1.3mmol)、中間体A(240mg、0.87mmol)を添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製すると、化合物21(20mg、収率5％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
【化１７２】
0006537500.tif 000174
【０３８４】
(実施例22)
【化１７３】
0006537500.tif 000175
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(7.2g、32mmol)のTHF(150mL)溶液に、NaH(1.3g、32mmol)を、N2下、0℃で添加し、これをこの温度で30分間撹拌し、その後、THF(15mL)中の化合物22A(5g、32mmol)を添加した。40℃で1時間撹拌し、混合物をまず室温にまで冷却し、その後、水を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22B(7g、収率97％)が得られた。LC-MS(m/z): 227[M+1]+;
【化１７４】
0006537500.tif 000176
【０３８５】
化合物22B(7g、31mmol)のメタノール(50mL)及びTHF(30mL)溶液に、Pd/C(700mg)を添加し、これを、H2下、25℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物22C(7g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 229[M+1]+。
【０３８６】
AlLiH4(1.16g、31mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物22C(7g、31mmol)を、N2下、-60℃で添加し、混合物を2時間撹拌し、その後、温度を室温にまで上昇させておいた。硫酸ナトリウムを該混合物に添加した。濾過した後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22D(5.6g、収率98％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 169[M-18]+;
【化１７５】
0006537500.tif 000177
【０３８７】
化合物22D(3g、16mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(8.2g、19mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を水性飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22E(2.6g、収率88％)が無色の油状物として得られた。
【化１７６】
0006537500.tif 000178
【０３８８】
化合物22E(2.6g、14mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(2.7g、14mmol)の水(100mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、NaCN(1.4mg、28mmol)を添加した後、これを一晩撹拌した。混合物に水(30mL)及びTHF(10mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22F(2g、66％収率)が得られた。LC-MS(m/z): 212[M+1]+;
【化１７７】
0006537500.tif 000179
【０３８９】
0℃の化合物22F(2.0g、9.5mmol)のEtOH(30mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl(ガス)流を5時間バブリングさせた。混合物に水(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌し、希NaOH(2M)でpHを7に調整した。これをDCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)により精製すると、化合物22G(1.56g、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 259[M+1]+;
【化１７８】
0006537500.tif 000180
【０３９０】
化合物22G(500mg、1.94mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(986mg、2.3mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を水性飽和NaHCO3(50mL×2)、水性飽和Na2S2O3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22H(450mg、収率91％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 239[M-18]+。
【０３９１】
化合物22H(450mg、1.76mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.4g、8.8mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22I(450mg、収率92％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
【化１７９】
0006537500.tif 000181
【０３９２】
化合物22I(450mg、1.6mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(136mg、3.2mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発により濃縮した後、混合物を希HClでpH 2に調整し、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22J(250mg、収率62％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 251[M+1]+。
【０３９３】
DCM(20mL)中の化合物22J(100mg、0.4mmol)、EDCI(115mg、0.6mmol)、HOBt(82mg、0.6mmol)、中間体A(110mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、最初に分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物22K(24mg、収率12％)が白色の固体として、化合物22(22mg、収率11％)が白色の固体として得られた。化合物22Kについて: LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
【化１８０】
0006537500.tif 000182
化合物22について: LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
【化１８１】
0006537500.tif 000183
【０３９４】
(実施例23)
【化１８２】
0006537500.tif 000184
-70℃(CO2、アセトン浴)で撹拌中の化合物23A(2.36g、20.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、n-BuLi(8.0mL、20.0mmol、ヘキサン中1.6M)を添加した。反応液を30分間撹拌し(黄色)、カニューレ処置した針を介して、-70℃で撹拌中のシュウ酸ジエチル(2.92g、20.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液中に滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、その後、飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、0.1N HClで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物23B(1.10g、収率25％)が得られた。
【化１８３】
0006537500.tif 000185
【０３９５】
化合物23B(800mg、3.67mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、DAST(1.77g、11.01mmol)を添加した。反応混合物を10時間撹拌し、その後、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物である化合物23C(860mg、収率97％)が得られた。
【化１８４】
0006537500.tif 000186
【０３９６】
化合物23C(480mg、2mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiOH・H2O(3mmol、126mg)、H2O(2mL)、及びMeOH(2mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、1N HClで中和し、蒸発乾固させた。残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物23D(290mg、収率68％)が得られた。LCMS(m/z): 213[M+1]+。
【０３９７】
化合物23D(88mg、0.41mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(114mg、0.41mmol)、HOBt(82mg、0.61mmol)、及びEDCI(116mg、0.61mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物23(30mg、収率15％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
【化１８５】
0006537500.tif 000187
【０３９８】
(実施例24)
【化１８６】
0006537500.tif 000188
DMF(100mL)中の化合物24A(10g、89mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(15g、 89mmol)、K2CO3(18.4g、134mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物24B(15g、収率85％)が無色の液体として得られた。
【化１８７】
0006537500.tif 000189
【０３９９】
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20mL)中の化合物24B(15g、75mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間撹拌し、その後、氷に注ぎ入れ、30分間撹拌した。これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物24C(4.5g、収率44％)が赤色の液体として得られた。
【化１８８】
0006537500.tif 000190
【０４００】
化合物24C(4.5g、33mmol)のTHF(20mL)溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(15mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、水性飽和NH4Clの添加によりクエンチした。これを酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物24D(2.5g、収率32％)が黄色の固体として得られた。
【０４０１】
化合物24D(1g、4.2mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3.18g、18mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物24E(600mg、収率55％)が黄色の液体として得られた。
【０４０２】
化合物24E(120mg、0.46mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去し、希HClでpH 7に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物24F(60mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 229[M-1]-。
【０４０３】
DCM(10mL)中の化合物24F(60mg、0.26mmol)、EDCI(75mg、0.39mmol)、HOBt(53mg、0.39mmol)、中間体A(72mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3でクエンチした後、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物24(2mg、収率2％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
【化１８９】
0006537500.tif 000191
【０４０４】
(実施例25)
【化１９０】
0006537500.tif 000192
化合物25A(5.64g、40mmol)及び2-オキソプロパン酸(3.52g、40mmol)をMeOH(4mL)に溶解させた。この溶液に、MeOH(10mL)中のKOH(3.95g、60mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離した。化合物25B(8.5g、収率85％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 211[M+1]+。
【０４０５】
塩化アセチル(3.84mL)をMeOH(23mL)に0℃で滴加した。その後、化合物25B(3.98mg、16mmol)を混合物に添加した。混合物を一晩加熱還流させた。蒸発させた後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発乾固させた後、残渣をEtOHから再結晶化させた。化合物25C(1.34g、収率37％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z): 247[M+1]+;
【化１９１】
0006537500.tif 000193
【０４０６】
化合物25C(225mg、1mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、DAST(483.6mg、3mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製した。化合物25Dが黄色の固体(150mg、60％)として得られた。LCMS(m/z): 227[M-19]+。
【０４０７】
化合物25D(86mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)及びH2O(1.5mL)溶液に、LiOH・H2O(74mg、1.75mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水で希釈し、混合物を1M HClでpH 4に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発させた後、化合物25Eが黄色の固体(63mg、収率77％)として得られた。LCMS(m/z): 231[M-1]-;
【化１９２】
0006537500.tif 000194
【０４０８】
化合物25E(63mg、0.27mmol)、中間体A(75mg、0.27mmol)のDCM(4mL)溶液に、EDCI(52mg、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、粗製物を分取HPLCにより精製すると、化合物25(11mg、収率6.7％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 493[M+1]+;
【化１９３】
0006537500.tif 000195
【０４０９】
(実施例26)
【化１９４】
0006537500.tif 000196
化合物11E(100mg、0.41mmol)、中間体C(222mg、0.41mmol)、EDCI(118mg、0.62mmol)、及びHOBt(84mg、0.62mmol)のDCM(20mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、化合物26A(200mg、収率63％)が黄色の油状物として得られ、これを、次の工程にそのまま使用した。LCMS(m/z): 776[M+1]+。
【０４１０】
THF(10mL)中の化合物26A(200mg、0.23mmol)及びBu4NF(20mg)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物26B(103mg、収率68％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 662[M+1]+。
【０４１１】
化合物26B(103mg、0.16mmol)及びTFA(0.5mL)のDCM(5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応液を飽和水性NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物26(30mg、収率33％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 562[M+1]+;
【化１９５】
0006537500.tif 000197
【０４１２】
(実施例27)
【化１９６】
0006537500.tif 000198
窒素雰囲気下、-76℃の化合物11C(564mg、2.24mmol)のジクロロメタン溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(2.95ml、2.95mmol)を添加した。溶液を-76℃で45分間撹拌し、その後、室温にまで温めておいた。水/メタノール(10mL、1/1 v/v)の混合物を滴加した。2つの層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラム(酢酸エチル/PE)上で精製すると、化合物27A(153mg、収率27％)が黄色の固体として得られた。
【化１９７】
0006537500.tif 000199
【０４１３】
化合物27A(184mg、0.72mmol)のDCM(8mL)溶液に、DAST(380mg、2.36mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物27B(70mg、収率37.9％)が黄色の液体として得られた。
【化１９８】
0006537500.tif 000200
【０４１４】
化合物27B(70mg、0.273mmol)のTHF(5mL)溶液に、水(2.5mL)中のLiOH(22mg、0.52mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。これを濃縮し、希HClでpH 6に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物27C(210mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 227[M-1]-。
【０４１５】
DCM(12mL)中の化合物27C(66mg、0.29mmol)、EDCI(80.8mg、0.42mmol)、HOBt(56mg、0.42mmol)、中間体A(77.8mg、0.28mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性NaHCO3で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物27(15mg、収率10.6％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 489.1[M+1]+;
【化１９９】
0006537500.tif 000201
【０４１６】
(実施例28)
【化２００】
0006537500.tif 000202
窒素下、室温の無水アセトン(40mL)中の4-フルオロチオフェノール28A(1.28g、10mmol)に、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を添加した。混合物に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1.69g、10mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸カリウムを濾過して除去し、アセトンで徹底洗浄した。その後、濾液を濃縮し、油性残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を0.5M KOH、H2O、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物28B(1.54g、収率71％)が得られた。
【化２０１】
0006537500.tif 000203
【０４１７】
3つ首の100mLフラスコに、ポリリン酸(5g)及び無水クロロベンゼン(30ml)を導入した。混合物を、窒素下、還流状態で撹拌した。その後、化合物28B(1.54g、7.1mmol)を2mLのクロロベンゼンに5分間かけて添加した。30分以内に、反応混合物は比較的濃い色に変化し、これを還流下で3時間維持した。混合物を室温にまで冷却し、クロロベンゼン層をデカントで捨てた。黒いタールをH2O(50mL)に懸濁させ、約30分間撹拌した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物をクロロベンゼン層とともにプールし、ブラインで処理し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物28C(470mg、収率43％)が得られた。
【化２０２】
0006537500.tif 000204
【０４１８】
化合物28C(470mg、3.1mmol)をTHF(10mL)に添加し、その後、n-BuLi(1.24mL、3.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。シュウ酸ジエチル(905mg、6.2mmol)をTHF(30mL)に-78℃で添加した。この溶液に、5-フルオロベンゾ[b]チオフェンアニオン溶液を滴加し、反応液を-78℃で20分間撹拌した。これを飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物28D(450mg、収率57％)がオレンジ色の油状物として得られた。
【化２０３】
0006537500.tif 000205
【０４１９】
化合物28D(450mg、1.78mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、DAST(2.86g、17.8mmol)を添加した。反応混合物を10時間撹拌した後、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物28E(88mg、収率18％)が得られた。
【化２０４】
0006537500.tif 000206
【０４２０】
化合物28E(88mg、0.32mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiOH・H2O(20mg、0.48mmol)、H2O(2mL)、及びMeOH(2mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、1N HClで中和した。これを蒸発乾固させ、得られた残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物28F(80mg、収率100％)が得られた。LCMS(m/z): 245[M-1]-。
【０４２１】
化合物28F(80mg、0.32mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(88mg、0.32mmol)、HOBt(65mg、0.48mmol)、及びEDCI(92mg、0.48mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物28(31mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化２０５】
0006537500.tif 000207
【０４２２】
(実施例29)
【化２０６】
0006537500.tif 000208
化合物A8(406mg、0.93mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、1-シクロプロピルピペラジン(350mg、2.80mmol)、K2CO3(387mg、2.80mmol)、及びNaI(100mg)を添加した。混合物を82℃で2時間加熱した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物29B(450mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 468[M+1]+。
【０４２３】
化合物29B(450mg、0.96mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(126mg、2.88mmol)を添加した。一晩還流させた後、水(20mL)を混合物に添加した。これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物29C(350mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 334[M+1]+。
【０４２４】
DCM(10mL)中の化合物29C(100mg、0.30mmol)の混合物に、EDCI(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体A(88mg、0.30mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。水(10mL)を該混合物に添加し、これをその後、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物29のトリフルオロ酢酸塩(33mg、収率20％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 562[M+1]+;
【化２０７】
0006537500.tif 000209
【０４２５】
(実施例30)
【化２０８】
0006537500.tif 000210
DMF(10mL)中の化合物30A(10g、62mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(18.2g、 108mmol)、Cs2CO3(28g、86mmol)、NaI(100mg)の混合物を65℃で一晩撹拌した。その後、これを室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮すると、化合物30B(10g、収率67％)が黄色の液体として得られた。
【化２０９】
0006537500.tif 000211
【０４２６】
ポリリン酸(8.1g、24mmol)のトルエン(10mL)溶液に、トルエン(10mL)中の化合物30B(5g、20mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、これを氷に注ぎ入れ、30分間撹拌し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油、100％v/v)により精製すると、化合物30C(690mg、収率19％)が黄色の石油溶液として得られた。
【化２１０】
0006537500.tif 000212
【０４２７】
最後の工程からの石油エーテル中の化合物30C(690mg、3.71mmol)及び無水THF(10mL)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.78mL)を、N2下、-78℃で添加した。30分間撹拌した後、混合物にシュウ酸ジエチル(2.7g、18.5mmol)を添加した。-78℃で1時間撹拌し、これを飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、MeOH(3mL)から再結晶化させると、化合物30D(500g、収率47％)が黄色の固体として得られた。
【化２１１】
0006537500.tif 000213
【０４２８】
化合物30D(500mg、1.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(1.41g、8.76mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3(20mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、4％v/v)により精製すると、化合物30E(200mg、収率62％)が黄色の液体として得られた。
【化２１２】
0006537500.tif 000214
【０４２９】
化合物30E(170mg、0.55mmol)のEtOH(2mL)溶液に、水(0.5mL)中のLiOH・H2O(28mg、0.66mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを1N HClでpH 4〜5に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物30F(150mg、収率100％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
【０４３０】
DCM(5mL)中の化合物30F(60mg、0.21mmol)、EDCI(61mg、0.31mmol)、HOBt(48mg、0.31mmol)、中間体A(59mg、0.21mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した後、飽和水性NaHCO3でクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物30(5mg、収率4％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化２１３】
0006537500.tif 000215
【０４３１】
(実施例31)
【化２１４】
0006537500.tif 000216
DMF(26mL)中の化合物31A(3.00g、14.93mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(2.77g、16.42mmol)、及びK2CO3(4.12g、29.86mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。これを蒸発させて、DMFを除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31B(3.80g、収率88％)が白色の固体として得られた。
【化２１５】
0006537500.tif 000217
【０４３２】
酢酸(50mL)中の化合物31B(2.00g、6.90mmol)の混合物を120℃で一晩撹拌した。該混合物を蒸発させて、酢酸を除去し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31C(1.26g、収率81％)が白色の固体として得られた。
【化２１６】
0006537500.tif 000218
【０４３３】
化合物31C(2.00g、8.93mmol)及びNaCN(1.31g、26.78mmol)のMeOH(100mL)溶液に、酢酸(1.61g、26.78mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物31D(1.60g、収率71％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 252[M+1]+;
【化２１７】
0006537500.tif 000219
【０４３４】
化合物31D(1.00g、3.98mmol)のMeOH(20mL)溶液を、HClガスをバブリングさせて、室温で一晩撹拌した。反応液をH2O(100mL)でクエンチし、室温で2時間撹拌した。これを蒸発させて、MeOHを除去し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31E(900mg、収率82％)が白色の固体として得られた。LCMS: 285[M+1]+;
【化２１８】
0006537500.tif 000220
【０４３５】
化合物31E(400mg、1.40mmol)及びDMP(712mg、1.68mmol)のDCM(20mL)懸濁液を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性Na2S2O3でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、石油中の酢酸エチル(10％〜20％、v/v)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物31F(180mg、収率46％)が白色の固体として得られた。LCMS: 283[M+1]+;
【化２１９】
0006537500.tif 000221
【０４３６】
化合物31F(500mg、1.77mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1.42g、8.85mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を石油中の酢酸エチル(10％、v/v)で溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物31G(300mg、収率55％)が白色の固体として得られた。
【化２２０】
0006537500.tif 000222
【０４３７】
MeOH/H2O(10mL/2mL)中の化合物31G(300mg、0.98mmol)及びLiOH・H2O(123mg、2.94mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を蒸発させて、MeOHを除去した。残渣を1N HClでpH 3に調整し、濾過すると、化合物31H(200mg、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS: 289[M-1]-。
【０４３８】
中間体A(95mg、0.34mmol)、化合物31H(100mg、0.34mmol)、EDCI(98mg、0.51mmol)、及びHOBt(67mg、0.51mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物31(100mg、収率53％)が白色の固体として得られた。LCMS: 551[M+1]+;
【化２２１】
0006537500.tif 000223
【０４３９】
(実施例32)
【化２２２】
0006537500.tif 000224
化合物A8(437mg、1mmol)のACN(20mL)溶液に、アゼチジン(171mg、3mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物32A(330mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 399[M+1]+。
【０４４０】
化合物32A(330mg、0.83mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(104mg、2.48mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。反応後、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物32B(170mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 265[M+1]+。
【０４４１】
DCM(20mL)中の化合物32B(150mg、0.57mmol)の混合物に、EDCI(164mg、0.85mmol)、HOBt(115mg、0.85mmol)、及び化合物11E(140mg、0.57mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。これに水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLC、その後、分取キラルHPLCにより精製すると、化合物32Cのトリフルオロ酢酸塩(10mg、収率3.6％)が白色の固体として、化合物32Dのトリフルオロ酢酸塩(5mg、収率1.8％)が白色の固体として得られた。化合物32Cについて、LCMS(m/z): 493[M+1]+;
【化２２３】
0006537500.tif 000225
化合物32Dについて、LCMS(m/z): 493[M+1]+;
【化２２４】
0006537500.tif 000226
【０４４２】
(実施例33)
【化２２５】
0006537500.tif 000227
中間体B(300mg、1mmol)のDCM(15mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(200mg、1.5mmol)、及び化合物11E(247mg、1mmol)を添加した。これを室温で一晩撹拌した。混合物にDCM(20mL)を添加し、水(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。残渣を、分取HPLC、その後、分取キラルHPLCにより精製すると、化合物33A(70mg、収率13％)が白色の泡状物として、化合物33(65mg、収率12％)が白色の泡状物として得られた。化合物33Aについて、LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２２６】
0006537500.tif 000228
化合物33について、LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２２７】
0006537500.tif 000229
【０４４３】
(実施例34)
【化２２８】
0006537500.tif 000230
6-ブロモキノリン(7.9g、38mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(15mL)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した後、THF(10mL)中の化合物A4(5g、13mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を1時間撹拌しながらこの温度で維持し、その後、飽和水性NH4Clを添加し、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物34A(4.4g、収率75％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 465[M+1]+;
【化２２９】
0006537500.tif 000231
【０４４４】
化合物34A(4.4g、9.5mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(20mLの1M THF溶液、18.9mmol)を滴加した。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物34B(3g、収率68％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 466[M+1]+;
【化２３０】
0006537500.tif 000232
【０４４５】
化合物34B(3g、6.4mmol)をTHF(50mL)に0℃で溶解させ、この溶液に、TBAF(839mg、3.2mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを溶媒の蒸発により濃縮し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の混合物に懸濁させた。濾過すると、化合物34C(1.7g、収率75％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 466[M+1]+;
【化２３１】
0006537500.tif 000233
【０４４６】
化合物34C(1g、2.8mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、混合物にTEA(860mg、8.5mmol)を添加した。混合物を-15℃に冷却し、該混合物にMsCl(360mg、3.1mmol)をゆっくりと添加した。この温度で30分間撹拌し、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物34D(1.2g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 431[M+1]+。
【０４４７】
化合物34D(1.2g、2.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2g、28mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、34E(1g、収率91％)が得られた。LC-MS(m/z): 406[M+1]+;
【化２３２】
0006537500.tif 000234
【０４４８】
化合物34E(1g、2.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(100mg)を添加し、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させると、化合物34F(400mg、収率60％)が得られた。LC-MS(m/z): 272[M+1]+。
【０４４９】
DCM(20mL)中の化合物11E(182mg、0.74mmol)、EDCI(212mg、1.1mmol)、HOBt(150mg、1.1mmol)、化合物34F(200mg、0.74mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物34G(46mg、収率13％)が白色の固体として、化合物34(58mg、収率16％)が白色の固体として得られた。化合物34Gについて、LC-MS(m/z): 500[M+1]+。
【化２３３】
0006537500.tif 000235
化合物34について、LC-MS(m/z): 500[M+1]+。
【化２３４】
0006537500.tif 000236
【０４５０】
(実施例35)
【化２３５】
0006537500.tif 000237
化合物A8(847mg、2mmol)のACN(20mL)溶液に、4,4-ジフルオロピペリジン(628mg、4mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル(30mL)を添加した。これをブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物35A(900mg、粗製物)が無色の固体として得られた。LCMS(m/z): 463[M+1]+。
【０４５１】
化合物35A(100mg、0.22mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(28mg、0.66mmol)を添加した。混合物を一晩還流させ、室温にまで冷却し、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物35B(70mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 329[M+1]+。
【０４５２】
DCM(10mL)中の化合物35B(70mg、0.20mmol)の混合物に、EDCI(57mg、0.30mmol)、HOBt(40mg、0.30mmol)、及び化合物11E(49mg、0.2mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。これを水(10mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物35C(6.5mg、収率4.5％)が白色の固体として、化合物35(16.5mg、収率11.5％)が白色の固体として得られた。化合物35Cについて、LCMS(m/z): 557[M+1]+;
【化２３６】
0006537500.tif 000238
化合物35について、LCMS(m/z): 557[M+1]+;
【化２３７】
0006537500.tif 000239
【０４５３】
(実施例36)
【化２３８】
0006537500.tif 000240
3,3-ジメチルピロリジン(645mg、4.79mmol)のTHF(15mL)溶液に、化合物A8(520mg、1.19mmol)及びTEA(1mL)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物36A(110mg、収率21％)が得られた。LCMS: 441[M+1]+。
【０４５４】
化合物36A(110mg、0.25mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2(15mg)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、蒸発させると、化合物36B(80mg、収率100％)が得られた。LCMS: 307[M+1]+。
【０４５５】
化合物36B(80mg、0.26mmol)、化合物11E(64.5mg、0.26mmol)、HOBT(53mg、0.39mmol)、EDCI(75mg、0.39mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加した後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物36C(13.8mg、収率10％)が白色の固体として、化合物36D(10.4mg、収率7.5％)が白色の固体として得られた。化合物36Cについて、LCMS(m/z): 535[M+1]+;
【化２３９】
0006537500.tif 000241
化合物36Dについて、LCMS(m/z): 535[M+1]+;
【化２４０】
0006537500.tif 000242
【０４５６】
(実施例37)
【化２４１】
0006537500.tif 000243
化合物37A(2g、8.3mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(4mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(2.2g、8.3mmol)を添加した。15分間室温で撹拌し、混合物を水性NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物37B(1.4g、収率40％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 426[M+1]+。
【０４５７】
化合物37B(1g、2.4mmol)のTHF(10mL)及び1N水性HCl(5mL)溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37C(693mg、収率75％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 386[M+1]+。
【０４５８】
化合物37C(0.5g、1.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.26g、2.6mmol)及びMsCl(164mg、1.4mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37D(0.42g、収率70％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 464[M-17]+。
【０４５９】
化合物37D(0.4g、0.86mmol)のTHF(10mL)溶液に、ピロリジン(0.61g、8.6mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37E(0.2g、収率53％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
【０４６０】
化合物37E(0.2g、0.46mmol)及びLiOH・H2O(57mg、1.4mmol)のエタノール(10mL)溶液を一晩加熱還流させた。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させると、化合物37F(126mg、収率90％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 305[M+1]+。
【０４６１】
化合物37F(0.1g、0.33mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物11E(81mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラルHPLCにより精製すると、2つの異性体である白色の固体としての化合物37G(11mg)及び白色の固体としての化合物37(6mg)得られた。化合物37Gについて、LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化２４２】
0006537500.tif 000244
化合物37について、LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化２４３】
0006537500.tif 000245
【０４６２】
(実施例38)
【化２４４】
0006537500.tif 000246
(S)-3-フルオロピロリジン(650mg、5.2mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、Na2CO3(717mg、5.2mmol)を添加し、これを室温で30分間撹拌した。化合物A6(756mg、1.73mmol)を添加し、反応混合物を一晩加熱還流させた。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物38A(270mg、収率36％)が黄色の液体として得られた。LCMS: 431[M+1]+。
【０４６３】
化合物38A(170mg、0.55mmol)のEtOH(2mL)溶液に、水(1mL)中のLiOH・H2O(79mg、1.89mmol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させると、化合物38B(200mg、100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]-。
【０４６４】
DCM(10mL)中の化合物11E(165mg、0.67mmol)、EDCI・HCl(192mg、0.99mmol)、HOBt(135mg、0.99mmol)、化合物38B(200mg、0.67mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を飽和水性NaHCO3(100mL)でクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物38(100mg、収率28％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２４５】
0006537500.tif 000247
【０４６５】
(実施例39)
【化２４６】
0006537500.tif 000248
化合物A8(514mg、1.16mmol)のTHF(15mL)溶液に、(R)-2-メチルピロリジン(400mg、4.7mmol)及びEt3N(0.5mL)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物39A(150mg、収率30％)が白色の固体として得られた。LCMS: 427[M+1]+。
【０４６６】
化合物39A(150mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2(15mg)を添加した。反応混合物を、H2の存在下、室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させると、化合物39B(102mg、収率100％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 293[M+1]+。
【０４６７】
化合物39B(102mg、0.35mmol)、化合物11E(86.3mg、0.35mmol)、HOBt(71.4mg、0.52mmol)、EDCI(100mg、0.52mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。これに水(50mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取HPLCにより精製すると、所望の生成物である化合物39(8.7mg、収率5％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 521[M+1]+;
【化２４７】
0006537500.tif 000249
【０４６８】
(実施例40)
【化２４８】
0006537500.tif 000250
(S)-2-メチルピロリジン塩酸塩(540mg、4.4mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、Na2CO3(600mg、4.4mmol)を添加した。30分間室温で撹拌し、化合物A8(437mg、1mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物40Aの混合物(300mg)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 427[M+1]+。
【０４６９】
化合物40A(300mg)のEtOH(10mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(197mg、4.7mmol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)中でクエンチし、混合物を酢酸エチル(50mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物40B(326mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
【０４７０】
DCM(10mL)中の化合物40B(326mg、1.12mmol)、EDCI・HCl(233mg、1.66mmol)、HOBt(164mg、1.66mmol)、化合物11E(200mg、1.12mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3(100mL)でクエンチした後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物40(126mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２４９】
0006537500.tif 000251
【０４７１】
(実施例41)
【化２５０】
0006537500.tif 000252
3,3-ジフルオロピロリジン(384mg、3mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、化合物A8(437mg、1mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物41A(250mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 449[M+1]+。
【０４７２】
化合物41A(200mg、0.45mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(93.6mg、2.23mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。該混合物を水(20mL)で希釈し、その後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化合物41B(170mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 315[M+1]+。
【０４７３】
DCM(20mL)中の化合物41B(150mg、0.47mmol)の混合物に、EDCI(164mg、0.85mmol)、HOBt(115mg、0.85mmol)、及び化合物11E(140mg、0.57mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物41(40mg)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 543[M+1]+;
【化２５１】
0006537500.tif 000253
【０４７４】
(実施例42)
【化２５２】
0006537500.tif 000254
化合物A5(4.64g、9.85mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-30℃にまで冷却した。温度を-30℃で維持しながら、CH3MgBr(9.85mL、エーテル中の3M溶液、29.55mmol)を滴加した。その後、反応液を室温に温め、3時間撹拌した。該反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物42A(3.76g、収率78％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 193[M+1]+;
【化２５３】
0006537500.tif 000255
【０４７５】
化合物42A(5.9g、12.11mmol)のTHF(120mL)溶液に、TBAF(1.58g、6.06mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で添加し、混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、水(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物42B(3.2g、収率71％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+;
【化２５４】
0006537500.tif 000256
【０４７６】
化合物42B(3.2g、8.58mmol)のTHF(80mL)溶液に、Et3N(2.6g、25.7mmol)を添加し、混合物を-40℃に冷却し、MsCl(0.7mL、9.01mmol)をゆっくりと添加し、撹拌しながら-40℃で約0.5時間維持した。ピロリジン(5.48g、77.2mmol)を-40℃で添加した。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。該混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物42C(2.52g、収率77％)が白色のシロップとして得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+;
【化２５５】
0006537500.tif 000257
【０４７７】
化合物42C(2.52g、5.92mmol)のメタノール(60mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、その後、混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、蒸発させると、化合物42D(1.82g、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+。
【０４７８】
化合物42D(200mg、0.68mmol)及び化合物11E(168mg、0.68mmol)のDCM(210mL)溶液に、EDCI(197mg、1.03mmol)及びHOBt(139mg、1.03mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。出発材料が消費されたことがTLCによって示されたとき、水を混合物に添加した。その後、これをDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物42(145mg、収率41％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 521(M+1)+;
【化２５６】
0006537500.tif 000258
【０４７９】
(実施例43)
【化２５７】
0006537500.tif 000259
化合物43A(100mg、0.2mmol)、NaHCO3(33mg、0.4mmol)、及びNMP(126mg、0.3mmol)のDCM(5mL)撹拌溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHSO3(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHSO3(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物43(17mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 505[M+1]+;
【化２５８】
0006537500.tif 000260
【０４８０】
(実施例44)
【化２５９】
0006537500.tif 000261
化合物44A(3.73g、15.1mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(6.1mL)を、N2下、-60℃で添加し、これを0.5時間撹拌し、その後、THF(10mL)中の化合物A4(2g、5.06mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液を添加した後、混合物を酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物44B(1.2g、収率47％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 504.2[M+1]+。
【０４８１】
化合物44B(714mg、1.42mmol)をTHF(9mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却した。温度を-80℃で維持ながら、L-Selectride(3mLの1M THF溶液、18.9mmol)を滴加した。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)により精製すると、化合物44C(350g、収率49％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 488.2[M-17]+。
【０４８２】
化合物44C(2.08g、4.11mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(537mg、2.06mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、その後、水(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の混合溶液に懸濁させた。濾過すると、化合物44D(1g、収率65％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 374.1[M+1]+。
【０４８３】
化合物44D(0.9g、2.3mmol)のTHF(60mL)溶液に、Et3N(700mg、6.9mmol)を添加し、混合物を-15℃に冷却し、該混合物にMsCl(467mg、4.1mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-15℃で約30分間撹拌し、その後、水で希釈した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物44E(1.12g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 452.1[M+1]+。
【０４８４】
化合物44E(1.12g、2.83mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(2g、28mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物44F(0.5g、収率50％)が得られた。LC-MS(m/z): 445[M+1]+。
【０４８５】
化合物44F(520mg、1.17mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOHH2O(197mg、4.68mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、水で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物44G(360mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 311.1[M+1]+。
【０４８６】
DCM(10mL)中の化合物11E(149mg、0.60mmol)、EDCI(175mg、0.9mmol)、HOBt(150mg、1.1mmol)、化合物44G(188mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物水を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物44H(23mg、収率7％)が白色の固体として、化合物44(22mg、収率7％)が白色の固体として得られた。化合物44Hについて、LC-MS(m/z): 539.1[M+1]+;
【化２６０】
0006537500.tif 000262
化合物44について、LC-MS(m/z): 539.1[M+1]+;
【化２６１】
0006537500.tif 000263
【０４８７】
(実施例45)
【化２６２】
0006537500.tif 000264
化合物43A(100mg、0.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、SOCl2(0.1mL)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、濃縮すると、化合物45A(105mg)が黄色の液体として得られた。LCMS(m/z): 525[M+1]+。
【０４８８】
NH2OCH3のMeOH(30％、m/v、1mL)溶液を化合物45A(105mg、0.2mmol)に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応後、該混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物45(15mg、収率15％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 536[M+1]+;
【化２６３】
0006537500.tif 000265
【０４８９】
(実施例46)
【化２６４】
0006537500.tif 000266
(R)-3-フルオロピロリジン(174mg、1.38mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、K2CO3(190mg、1.38mmol)を添加した。30分間室温で撹拌し、化合物A8(200mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物46A(200mg、100％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 431[M+1]+。
【０４９０】
化合物46A(200mg、0.62mmol)のEtOH(10mL)溶液に、水(10mL)中のLiOH・H2O(130mg、3.1mmol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)の注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物46B(170mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]+。
【０４９１】
DCM(20mL)中の化合物11E(140mg、0.57mmol)、EDCI(160mg、0.84mmol)、HOBt(113mg、0.84mmol)、及び化合物46B(170mg、0.57mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。該混合物に、飽和NaHCO3(100mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物46(60mg、20％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化２６５】
0006537500.tif 000267
【０４９２】
(実施例47)
【化２６６】
0006537500.tif 000268
化合物47A(12.6g、45.5mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(18.3mL)を、N2下、-60℃で添加し、これを0.5時間撹拌し、その後、THF(40mL)中のA4(6g、15.2mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽和水性NH4Cl溶液を添加した。これを酢酸エチル(300mL×2)、ブライン(200mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10v/v)により精製すると、化合物47B(4g、収率50％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 534.2[M+1]+。
【０４９３】
化合物47B(4.05g、7.6mmol)をTHF(48mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(16mLの1M THF溶液、15mmol)を滴加した。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物47C(3.2g、79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 518.2[M-17]+。
【０４９４】
化合物47C(3.2g、5.98mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(780mg、3mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒の除去により濃縮し、水(150mL)を添加した。これを酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の溶液に懸濁させた。懸濁液を濾過すると、化合物47D(2.25g、収率89％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 422.1[M+1]+。
【０４９５】
化合物47D(2.25g、5.34mmol)のTHF(120mL)溶液に、Et3N(1.63g、16mmol)及びMsCl(1.08g、9.43mmol)を-15℃でゆっくりと添加した。混合物を約30分間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物47E(2.3g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 482[M-17]+。
【０４９６】
化合物47E(2.3g、4.61mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(3.5g、49mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物47F(0.52g、収率23.8％)が得られた。LC-MS(m/z): 475[M+1]+。
【０４９７】
化合物47F(520mg、1.1mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOHH2O(197mg、4.68mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、その後、水で希釈し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物47G(360mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 341.2[M+1]+。
【０４９８】
DCM(10mL)中の化合物11E(149mg、0.60mmol)、EDCI(175mg、0.9mmol)、HOBt(150mg、1.1mmol)、化合物47G(206mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に水を添加し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物47H(13mg、収率4％)が白色の固体として、化合物47(31mg、10.5％)が白色の固体として得られた。化合物47Hについて、LC-MS(m/z): 569.2[M+1]+;
【化２６７】
0006537500.tif 000269
化合物47について、LC-MS(m/z): 569.2[M+1]+;
【化２６８】
0006537500.tif 000270
【０４９９】
(実施例48)
【化２６９】
0006537500.tif 000271
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(100mg、1.0mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、K2CO3(414mg、3.0mmol)及び化合物A6(437mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物48A(180mg、収率40％)が黄色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
【０５００】
化合物48A(180mg、0.4mmol)のEtOH(3mL)溶液に、水(1mL)中のLiOH・H2O(84mg、2.0mmol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。該混合物をH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濃縮すると、化合物48B(100mg、収率80％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 305[M+1]+。
【０５０１】
DCM(5mL)中の化合物11E(81mg、0.3mmol)、EDCI(76mg、0.4mmol)、HOBt(54mg、0.4mmol)、化合物48B(100mg、0.3mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3(100mL)を添加した後、混合物をDCM(30mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物48(14mg、収率8％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化２７０】
0006537500.tif 000272
【０５０２】
(実施例49)
【化２７１】
0006537500.tif 000273
5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(3.2g、15mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(7.2mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(1.3g、5mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を水性NH4Cl(40mL)溶液で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物49A(1.0g、収率51％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 396[M+1]+。
【０５０３】
化合物49A(0.5g、1.3mmol)のTHF(20mL)及び1N水性HCl(4mL)溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49B(374mg、収率81％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M+1]+。
【０５０４】
化合物49B(1g、2.8mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g、4.4mmol)及びMsCl(0.4g、3.5mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、NSで蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49C(0.87g、収率72％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 416[M-17]+。
【０５０５】
化合物49C(0.8g、1.8mmol)のTHF(25mL)溶液に、ピロリジン(1.3g、18mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49D(0.4g、収率55％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 409[M+1]+。
【０５０６】
化合物49D(0.4g、1mmol)及びLiOH・H2O(157mg、3.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を一晩加熱還流させた。水(40mL)を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、化合物49E(247mg、収率90％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 275[M+1]+。
【０５０７】
化合物49E(0.2g、0.73mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物11E(222mg、0.9mmol)、EDCI(216mg、1.13mmol)、HOBt(152mg、1.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、2つの異性体である白色の固体としての化合物49F(5mg)及び白色の固体としての化合物49(5mg)が得られた。化合物49Fについて、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２７２】
0006537500.tif 000274
化合物49について、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２７３】
0006537500.tif 000275
【０５０８】
(実施例50)
【化２７４】
0006537500.tif 000276
化合物50A(500mg、2.21mmol)のジオキサン(10mL)撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(618mg、2.43mmol)、KOAc(694mg、7.08mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(90mg、0.11mmol)をN2下で添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、化合物50B(606mg、収率100％)が褐色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した。LCMS:(m/z) 275[M+1]+;
【０５０９】
化合物50B(606mg、2.21mmol)のジオキサン(10mL)撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(127mg、0.11mmol)、2-ブロモピリジン(384mg、2.43mmol)、及び3mLの30％水性NaOHをN2下で添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物50C(230mg、収率46％、2工程)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 226[M+1]+;
【化２７５】
0006537500.tif 000277
【０５１０】
化合物50C(230mg、1.02mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DMP(520mg、1.23mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2SO3溶液でクエンチした。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、34％v/v)により精製すると、化合物50D(200mg、収率88％)が無色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 224[M+1]+。
【０５１１】
化合物50D(200mg、0.90mmol)のH2O(10mL)撹拌溶液に、NaS2O5(170mg、0.90mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、NaCN(88mg、1.79mmol)を該混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、化合物50E(180mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 251[M+1]+;
【化２７６】
0006537500.tif 000278
【０５１２】
化合物50E(1.88g、7.52mmol)のエタノール(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガス流を6時間バブリングさせ、4℃で一晩静置した。混合物に水(30mL)を添加し、80℃で2時間撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物50F(1.17g、収率52％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 298[M+1]+。
【０５１３】
化合物50F(210mg、0.71mmol)のDCM(11mL)撹拌溶液に、NaHCO3(119mg、1.41mmol)及びDMP(360mg、0.85mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2SO3溶液でクエンチした。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物50G(180mg、収率86％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 224[M+1]+。
【０５１４】
化合物50G(233mg、0.79mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DAST(720mg、4.47mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。室温にまで冷却した後、該混合物を水に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物50H(140mg、収率56％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 318[M+1]+。
【０５１５】
化合物50H(140mg、0.44mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(37mg、0.88mmol)及び水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を1M HClでpH 1に酸性化し、蒸発させた。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物50I(110mg、収率86％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 290[M+1]+。
【０５１６】
化合物50I(110mg、0.38mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(110mg、0.57mmol)、HOBt(77mg、0.57mmol)、中間体A(106mg、0.38mmol)を添加した。その後、これを室温で一晩撹拌した。混合物にDCM(20mL)を添加し、水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより2回精製すると、化合物50(1.6mg、収率1％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 550[M+1]+;
【化２７７】
0006537500.tif 000279
【０５１７】
(実施例51)
【化２７８】
0006537500.tif 000280
2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(132mg、1mmol)のMeCN(10mL)溶液に、K2CO3(69mg、0.5mmol)及び化合物A8(219mg、0.5mmol)を添加した。混合物を70℃で48時間撹拌した。蒸発させて、溶媒を除去した後、残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出し;合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗化合物51A(210mg)が油状物として得られ、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS(m/z): 331[M+1]+。
【０５１８】
化合物51A(210mg、0.64mmol)のEtOH(9mL)及びH2O(9mL)溶液に、LiOH・H2O(267mg、6.4mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させた。溶媒を除去した後、残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させると、化合物51B(190mg)が得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z): 305[M+1]+。
【０５１９】
化合物51B(91mg、0.3mmol)のDCM(12mL)溶液に、化合物11E(111mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及びEDCI(86mg、0.45mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。該混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物51(38mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化２７９】
0006537500.tif 000281
【０５２０】
(実施例52)
【化２８０】
0006537500.tif 000282
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(10.77g、48.08mmol)のTHF(50mL)溶液に、t-BuOK(5.38g、48.08mmol)を室温で添加した。30分間撹拌した後、化合物52A(5.00g、32.05mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物52B(6.60g、収率91％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 227[M+1]+;
【化２８１】
0006537500.tif 000283
【０５２１】
Pd/C(1.00g、10％)及び化合物52B(7.30g、32.0mmol)のMeOH(100mL)懸濁液を、H2下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過して、Pd/Cを除去した。濾液を蒸発させると、化合物52C(7.30g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 229[M+1]+;
【化２８２】
0006537500.tif 000284
【０５２２】
化合物52C(7.30g、32.02mmol)の無水THF(80mL)溶液に、LiAlH4(1.20g、32.0mmol)を0℃で添加した。その後、これを室温に温め、2時間撹拌した。これにNa2SO4.10H2Oを添加し、濾過して、固体を除去した。濾液を蒸発させると、化合物52D(6.10g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 187[M+1]+;
【化２８３】
0006537500.tif 000285
【０５２３】
DCM(300mL)中の化合物52D(16g、86mmol)の混合物に、DMP(43g、103mmol)を室温で添加した。その後、これを室温で1時間撹拌した。混合物をEA(400mL)で希釈し、濾過して、固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物52E(14g、収率88％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 185[M+1]+。
【０５２４】
水/ジオキサン(100/20mL)中の化合物52E(8.00g、43.4mmol)及び2NaO5S2(8.3g、43.4mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、NaCN(4g、86.95mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物52F(6.6g、収率72％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 212[M+1]+;
【化２８４】
0006537500.tif 000286
【０５２５】
化合物52F(6.6g、31.27mmol)のMeOH(150mL)溶液に、穏やかなHClガス流を室温で6時間バブリングさせた。その後、これをH2O(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物52G(6.7g、収率87％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 245[M+1]+;
【化２８５】
0006537500.tif 000287
【０５２６】
化合物52G(6.7g、27.46mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(14g、33mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過して、固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物52H(5g、収率75％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 243[M+1]+;
【化２８６】
0006537500.tif 000288
【０５２７】
化合物52H(2.0g、8.26mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3mL、41.3mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物52I(2.0g、収率91％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z):265[M+1]+。
【０５２８】
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物52I(2.5g、4.47mmol)及びLiOH.H2O(1.2g、28.4mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを1M HCl水性溶液でpH 6に調整した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物52J(1.8g、収率75％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 251[M+1]+;
【化２８７】
0006537500.tif 000289
【０５２９】
化合物11E(200mg、0.64mmol)、化合物52J(241mg、0.96mmol)、EDCI(183mg、0.96mmol)、及びHOBt(130mg、0.96mmol)のDCM(15mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物52(108mg、収率30％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
【化２８８】
0006537500.tif 000290
【０５３０】
(実施例53)
【化２８９】
0006537500.tif 000291
化合物A8(500mg、1.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.1g、11mmol)を添加し、50℃で16時間撹拌した。混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物53A(600mg、粗製物)が無色の油状物として得られた。LCMS: 439[M+1]+。
【０５３１】
EtOH(30mL)及びH2O(5mL)中の化合物53A(660mg、粗製物)、LiOH・H2O(150mg)の混合物を100℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、水(50mL)を添加し、その後、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物53B(400mg、粗製物)が無色の油状物として得られた。LCMS: 305[M+1]+。
【０５３２】
化合物11E(250mg)、EDCI(290mg)、HOBt(200mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、化合物53B(400mg、粗製物)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌し、水(50mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物53(15mg、収率2％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 533[M+1]+;
【化２９０】
0006537500.tif 000292
【０５３３】
(実施例54)
【化２９１】
0006537500.tif 000293
化合物54A(14.1g、19.4mmol)のTHF(15mL)溶液に、n-BuLi(8.1mL、19.4mmol)を-68℃で慎重に添加した。混合物を-68℃で15分間撹拌し、その後、THF(10mL)中の化合物8C(1.70g、6.48mmol)を添加した。混合物を-68℃で15分間撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチした。これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物54B(1.90g、収率79％)が薄黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 396[M+1]+。
【０５３４】
THF(5mL)及び塩酸(6M、5mL)中の化合物54B(1.90g、4.81mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、DCM中のMeOH(0％〜5％、v/v)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物54C(500mg、収率48％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M+1]+。
【０５３５】
化合物54C(520mg、1.46mmol)のTHF(50mL)溶液に、MsCl(184mg、161mmol)を-40℃で滴加した。混合物を-30℃で2時間撹拌した。これを氷水でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物54D(500mg、収率79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 434[M+1]+。
【０５３６】
THF(20mL)中の化合物54D(500mg、1.15mmol)及びピロリジン(3mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。これを蒸発させて、THFを除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物54E(120mg)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 409[M+1]+。
【０５３７】
EtOH/H2O(10/2mL)中の化合物54E(120mg、0.29mmol)の混合物を85℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜10％v/v)により精製すると、化合物54F(90mg、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 275[M+1]+。
【０５３８】
DCM(5mL)中の化合物54F(90mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.50mmol)、HOBt(68mg、0.50mmol)、及び化合物11E(81mg、0.33mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物54G(20mg)が白色の固体として、化合物54(15mg)が白色の固体として得られた。化合物54Gについて、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２９２】
0006537500.tif 000294
化合物54について、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
【化２９３】
0006537500.tif 000295
【０５３９】
(実施例55)
【化２９４】
0006537500.tif 000296
化合物55A(100mg、0.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(41mg、0.6mmol)のMeOH(5mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物55のトリフルオロ酢酸塩(1.6mg、収率1.3％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
【化２９５】
0006537500.tif 000297
【０５４０】
(実施例56)
【化２９６】
0006537500.tif 000298
5-ブロモ-2-メトキシピリジン(10g、53.2mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、22mL)を、N2下、-60℃で添加した。これを0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(7.02g、17.7mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。反応混合物を-60℃でさらに1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。これを酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物56A(7.5g、収率95％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 445[M+1]+;
【化２９７】
0006537500.tif 000299
【０５４１】
化合物56A(7.5g、16.9mmol)を無水THF(500mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(33.8mL、THF中の1M溶液、33.8mmol)を溶液に滴加した。反応液を-80℃で0.5時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物56B(5.1g、収率68％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 447[M+1]+;
【化２９８】
0006537500.tif 000300
【０５４２】
化合物56B(5.1g、11.4mmol)のTHF(120mL)溶液に、TBAF(1.49g、5.7mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、蒸発させて、容量を低下させ、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物56C(3.42g、収率52％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 333[M+1]+。
【０５４３】
化合物56C(3.42g、8.58mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(3.12g、30.9mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却し、その後、MsCl(1.30g、11.3mmol)をゆっくりと添加した。これを-40℃で約30分間撹拌した後、ピロリジン(3.78g、53.2mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃に加熱した。一晩撹拌し、該混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)及びフラッシュカラム(逆相、0.05％NH4OH/MeOH、v/v)により精製すると、化合物56D(800mg、収率39％)が白色のシロップとして得られた。LC-MS(m/z): 386[M+1]+。
【０５４４】
化合物56D(400mg、1.04mmol)のメタノール(10mL)溶液に、Pd(OH)2(40mg)を添加した。混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、蒸発させると、化合物56E(260mg、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 252[M+1]+。
【０５４５】
化合物56E(260mg、1.04mmol)及び化合物11E(255mg、1.04mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(298mg、1.55mmol)及びHOBt(210mg、1.55mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLCにより、出発材料が完全に消費されたことが示され;水を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物56(98.6mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 480[M+1]+;
【化２９９】
0006537500.tif 000301
【０５４６】
(実施例57)
【化３００】
0006537500.tif 000302
CD3OD(5mL)に溶解させた化合物55Aの溶液に、NaBD4(13mg、0.32mmol)を、窒素雰囲気下、-30℃で添加した。反応液を0℃に温め、1時間撹拌し続けた。D2O中の2％CD3COODでクエンチした後、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、D2Oで洗浄した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物57(20mg、収率25％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 508[M+1]+;
【化３０１】
0006537500.tif 000303
【０５４７】
(実施例58)
【化３０２】
0006537500.tif 000304
化合物45A(62mg、0.12mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaN3(24mg、0.36mmol)を添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。該混合物にH2O(mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮すると、化合物58A(40mg、収率63％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 532[M+1]+。
【０５４８】
化合物58A(40mg、0.075mmol)のTHF(1mL)溶液に、PPh3(21mg、0.08mmol)を添加し、混合物を20℃で18時間撹拌した。これにH2O(mL)を添加し、2時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物58(5mg、収率13％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 506[M+1]+;
【化３０３】
0006537500.tif 000305
【０５４９】
(実施例59)
【化３０４】
0006537500.tif 000306
化合物59A(10g、50mmol)及びK2CO3(20.7g、150mmol)のDMF(30mL)溶液に、MeI(21.3g、150mmol)を添加し、混合物を25℃で15時間撹拌した。TLCにより出発材料の完全な消失が示された後、水を添加することにより、反応液をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発乾固させると、化合物59B(10.6g、収率98％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 215[M+1]+;
【化３０５】
0006537500.tif 000307
【０５５０】
化合物59B(9g、42mmol)のDCM(90mL)溶液に、DAST(33.7g、209mmol)を添加し、混合物を25℃で18時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3でpH 8に調整し、DCMで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、3％v/v)により精製すると、化合物59C(5.14g、収率52％)が無色の油状物として得られた。
【化３０６】
0006537500.tif 000308
【０５５１】
化合物59C(5g、21mmol)のTHF(100mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、8.75mL)を、N2下、-60℃で添加した。0.5時間撹拌した後、化合物A4(2.77g、7mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物59D(2.65g、収率76％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 494[M+1]+;
【化３０７】
0006537500.tif 000309
【０５５２】
化合物59D(2.65g、5.36mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃に冷却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(1M THF溶液、10.7mL)を滴加した。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物59E(2.1g、収率79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(ESI) m/z: 478[M-17]+。
【０５５３】
化合物59E(2.1g、4.23mmol)のTHF(50mL)溶液に、TBAF(555mg、2.12mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃で添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(H2O中のMeOH、40％v/v)により精製すると、化合物59F(760mg、収率47％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 364[M-17]+。
【０５５４】
化合物59F(0.76g、2mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(0.6g、6mmol)を-40℃で添加した。MsCl(241mg、2.09mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で7時間撹拌した。ピロリジン(1.13g、16mmol)を添加し、反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃に15時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物59G(270mg、収率31％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 435[M+1]+。
【０５５５】
化合物59G(270mg、0.62mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(27mg)を添加し、混合物を、H2下、25℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させると、化合物59H(260mg、収率98％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 301[M+1]+。
【０５５６】
DCM(15mL)中の化合物59H(180mg、0.6mmol)、EDCI(173mg、0.9mmol)、HOBt(122mg、0.9mmol)、及び化合物11E(178mg、0.72mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。蒸発させた後、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物59I(64mg、収率11％)が白色の固体として得られ、化合物59(59mg、収率10％)が白色の固体として得られた。化合物59Iについて、LC-MS(m/z): 529[M+1]+;
【化３０８】
0006537500.tif 000310
化合物59について、LC-MS(m/z): 529[M+1]+;
【化３０９】
0006537500.tif 000311
【０５５７】
(実施例60)
【化３１０】
0006537500.tif 000312
化合物60A(21mg、0.1mmol)及びK2CO3(55mg、0.4mmol)のD2O(3mL)溶液を、N2下、110℃で16時間撹拌した。混合物を1M HCl溶液の添加により酸性化し、DCM(20mL×2)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物60B(15mg、収率71％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 167[M-45]-;
【化３１１】
0006537500.tif 000313
【０５５８】
SOCl2(3mL)中の化合物60B(100mg、0.47mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。該混合物を濃縮すると、化合物60C(100mg、粗製物)が黄色の油状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
【０５５９】
中間体AをCD3ODに溶解させ、溶媒を蒸発させた。中間体A(100mg、0.36mmol)のDCM(3mL)溶液に、化合物60C溶液(100mg、0.43mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。該混合物に水(30mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物60(19mg、収率9％)が白色の泡状物として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
【化３１２】
0006537500.tif 000314
【０５６０】
(実施例61)
【化３１３】
0006537500.tif 000315
化合物A6(1g、2mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、NBS(564mg、3.2mmol)を添加し、混合物を50℃で1.5時間撹拌した。これを室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61A(1.2g、粗製物)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 534[M-18]+。
【０５６１】
化合物61A(1g、2.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(275mg、1.05mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、溶媒を除去し、水(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の33％酢酸エチル)により精製すると、化合物61B(720mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 420[M-18]+。
【０５６２】
化合物61B(720mg、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、Et3N(500mg、4.94mmol)を添加した。混合物を-15℃に冷却し、MsCl(207mg、1.8mmol)をゆっくりと添加し、-15℃で30分間撹拌した。これを水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61C(700mg、収率83％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 498[M-18]+。
【０５６３】
化合物61C(700mg、1.36mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(1g、13.6mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、水(50ml×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61D(600mg、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+。
【０５６４】
化合物61D(600mg、1.22mmol)のEtOH(20mL)及びH2O(2mL)溶液に、LiOH(154mg、3.67mmol)を添加し、その後、混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61E(200mg、収率50％)が黄色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 357[M+1]+。
【０５６５】
DCM(20mL)中の化合物11E(166mg、0.67mmol)、EDCI(216mg、1.12mmol)、HOBt(216mg、1.12mmol)、及び化合物61E(200mg、0.56mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に水を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物61(130mg、収率40％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 585[M+1]+;
【化３１４】
0006537500.tif 000316
【０５６６】
(実施例62)
【化３１５】
0006537500.tif 000317
化合物A8(437mg、1mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、3,3-ジメチルアゼチジン(363mg、3mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物62A(426mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 427[M+1]+。
【０５６７】
化合物62A(426mg、1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmol)を添加した。混合物を36時間還流させた。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物62B(300mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
【０５６８】
DCM(20mL)中の化合物62B(292mg、1mmol)の混合物に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及び化合物11E(246mg、1mmol)を添加した。これを25℃で一晩撹拌し、水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物62のトリフルオロ酢酸塩(139mg、収率27％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化３１６】
0006537500.tif 000318
【０５６９】
(実施例63)
【化３１７】
0006537500.tif 000319
化合物63A(3.00g、12.50mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(6.36g、15.00mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を水性Na2S2O3溶液でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物63B(2.10g、収率70％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 239[M+1]+;
【化３１８】
0006537500.tif 000320
【０５７０】
化合物63B(200mg、1.26mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1.01g、6.30mmol)を20℃で滴加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中のジクロロメタン、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物63C(280mg、収率85％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 261[M+1]+;
【化３１９】
0006537500.tif 000321
【０５７１】
THF/MeOH/H2O(10/10/5mL)中の化合物63C(280mg、1.08mmol)及びLiOH・H2O(136mg、3.24mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を希HClでpH 2に酸性化し、DCMで抽出した。その後、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、化合物63D(230mg、収率86％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 465[M-1]-。
【０５７２】
DCM(10mL)中の化合物63D(89mg、0.36mmol)、化合物11E(100mg、0.36mmol)、EDCI(104mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物63(100mg、収率55％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化３２０】
0006537500.tif 000322
【０５７３】
(実施例64)
【化３２１】
0006537500.tif 000323
中間体C(292mg、1mmol)のDCM(20mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及び化合物11E(246mg、1mmol)を添加し、これを25℃で一晩撹拌した。混合物に水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物64のトリフルオロ酢酸塩(120mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
【化３２２】
0006537500.tif 000324
【０５７４】
(実施例65)
【化３２３】
0006537500.tif 000325
中間体D(250mg、0.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、EDCI(230mg、1.2mmol)、HOBt(162mg、1.2mmol)、及び化合物11E(196mg、0.8mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物65のトリフルオロ酢酸塩(75mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
【化３２４】
0006537500.tif 000326
【０５７５】
(実施例66)
【化３２５】
0006537500.tif 000327
化合物A8(437mg、1mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、3-メチルアゼチジン塩酸塩(321mg、3mmol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物66A(426mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 413[M+1]+。
【０５７６】
化合物66A(412mg、1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmol)を添加した。混合物を24時間還流させ、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化合物66B(280mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 278[M+1]+。
【０５７７】
DCM(10mL)中の化合物66B(140mg、0.5mmol)の混合物に、EDCI(144mg、0.75mmol)、HOBt(100mg、0.75mmol)、及び化合物11E(123mg、0.5mmol)を添加し、30℃で一晩撹拌した。これに水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物66のトリフルオロ酢酸塩(20mg、収率6％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
【化３２６】
0006537500.tif 000328
【０５７８】
(実施例67)
【化３２７】
0006537500.tif 000329
DCM(5mL)中の化合物11E(100mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(81mg、0.62mmol)、化合物44G(126mg、0.41mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO3を滴加し、その後、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物67(62mg、収率28％)が白色の固体として得られた。LC-MS: 539[M+1]+;
【化３２８】
0006537500.tif 000330
【０５７９】
(実施例68)
【化３２９】
0006537500.tif 000331
化合物11B(4.59g、30mmol)のTHF(125mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、12.5mL)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(3.97g、10mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル、ブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製すると、化合物68A(3.48g、収率71％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 488[M+1]+;
【化３３０】
0006537500.tif 000332
【０５８０】
化合物68A(3.48g、7.14mmol)のTHF(200mL)溶液に、L-selectride(1M THF溶液、14.3mL)を、窒素雰囲気下、-70℃で滴加した。1時間撹拌した後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物68B(3.41g、収率97％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 472[M-17]+。
【０５８１】
化合物68B(3.41g、6.95mmol)のTHF(100mL)溶液に、TBAF(0.91mg、3.48mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を水で溶解させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、5％v/v)により精製すると、化合物69C(2.01g、収率76％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 358[M-17]+。
【０５８２】
化合物68C(2.01g、5.35mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(1.62g、16.01mmol)を-40℃で添加した。MsCl(646mg、5.62mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で4時間撹拌した。蒸発させた後、化合物68D(2.28g、収率100％)が黄色の油状物として得られ、これを、精製することなく、次の工程に使用した。
【０５８３】
化合物68D(2.28g、5.35mmol)のTHF(100mL)溶液に、ピロリジン(3.03g、42.8mmol)を添加した。反応混合物を50℃で15時間加熱した。蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物68E(940mg)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 429[M+H]+。
【０５８４】
化合物68E(310mg、0.72mmol)のエタノール(10mL)及びH2O(10mL)溶液に、LiOH(152mg、3.61mmol)を添加した。混合物を4時間還流させた。蒸発させた後、混合物をDCMにより抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、化合物69F(210mg、収率98％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 295[M+1]+。
【０５８５】
DCM(10mL)中の化合物68F(210mg、0.71mmol)、EDCI(204mg、1.07mmol)、HOBt(145mg、1.07mmol)、及び化合物11E(210mg、0.85mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3及びブラインにより洗浄した。蒸発させた後、粗製物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物68G(77mg、収率17％)が白色の固体として、化合物68(82mg、収率18％)が白色の固体として得られた。化合物68Gについて、LCMS(m/z): 523[M+1]+;
【化３３１】
0006537500.tif 000333
化合物68について、LC-MS(m/z): 523[M+1]+;
【化３３２】
0006537500.tif 000334
【０５８６】
(実施例69)
【化３３３】
0006537500.tif 000335
DCM(5mL)中の化合物33F(150mg、0.54mmol)、EDCI.HCl(154mg、0.81mmol)、HOBt(109mg、0.81mmol)、化合物44G(166mg、0.54mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物70(42mg、収率14.1％)が白色の固体として、化合物69A(42mg、収率14.1％)が白色の固体として得られた。化合物69について、LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
【化３３４】
0006537500.tif 000336
化合物69Aについて、LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
【化３３５】
0006537500.tif 000337
【０５８７】
(実施例70)
【化３３６】
0006537500.tif 000338
化合物1E(500mg、2.27mmol)のTHF(8mL)撹拌溶液に、LiOH.H2O(99mg、2.27mmol)及び水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応後、該混合物を1M HClでpH 1に調整し、蒸発により濃縮した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物70A(403mg、収率92％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 193[M+1]+;
【化３３７】
0006537500.tif 000339
【０５８８】
(1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(392mg、1.0mmol)のDCM(20mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及び化合物70A(192mg、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(20mL)で希釈した。これを、水(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物70B(360mg、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 567[M+1]+。
【０５８９】
化合物70B(360mg、0.64mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に、DMP(324mg、0.76mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性Na2SO3溶液でクエンチし、その後、蒸発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させると、化合物70C(210mg、収率60％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 565[M+1]+。
【０５９０】
化合物70C(210mg、0.37mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(195mg、0.74mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、蒸発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると、化合物70(12mg、収率7％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 451[M+1]+;
【化３３８】
0006537500.tif 000340
【０５９１】
(実施例71)
【化３３９】
0006537500.tif 000341
化合物11C(300mg、1.19mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(43mg、1.78mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発によりEtOHを除去した後、混合物を希HClでpH 7に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物71A(200mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 223[M-1]-。
【０５９２】
DCM(10mL)中の化合物71A(100mg、0.45mmol)、EDCI(130mg、0.68mmol)、HOBt(91mg、0.68mmol)、中間体A(125mg、0.45mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3を添加した後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物71(68mg、収率31％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 485[M+1]+;
【化３４０】
0006537500.tif 000342
【０５９３】
(実施例72)
【化３４１】
0006537500.tif 000343
メタノール(5mL)中の化合物71(20mg、0.042mmol)及び飽和ヒドロキシルアミン溶液の混合物を70℃で5時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した後、混合物をDCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物72(3mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 500[M+1]+;
【化３４２】
0006537500.tif 000344
【０５９４】
(実施例73)
【化３４３】
0006537500.tif 000345
化合物50F(250mg、0.84mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、LiOH.H2O(71mg、1.68mmol)及び水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。1M HClでpH 1に調整した後、混合物を蒸発により濃縮した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物73A(160mg、収率71％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 270[M+1]+。
【０５９５】
(1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(233mg、0.59mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(171mg、0.89mmol)、HOBt(120mg、0.89mmol)、及び化合物73A(160mg、0.59mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。DCM(20mL)で希釈した後、これを、水(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物73B(120mg、収率31％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 644[M+1]+。
【０５９６】
化合物73B(120mg、0.19mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DMP(97mg、0.23mmol)及びNaHCO3(31mg、0.37mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。飽和水性Na2SO3溶液を添加した後、混合物を蒸発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発乾固させると、化合物73C(110mg、収率92％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 642[M+1]+。
【０５９７】
化合物73C(110mg、0.17mmol)のTHF(10mL)溶液に、TBAF(22mg、0.09mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLCにより2回精製すると、化合物73(5.9mg、収率7％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
【化３４４】
0006537500.tif 000346
【０５９８】
(実施例74)
【化３４５】
0006537500.tif 000347
THF/MeOH/H2O(20/20/10mL)中の化合物63A(1.10g、4.58mmol)及びLiOH.H2O(577mg、13.75mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。これを氷水(150mL)で希釈し、濃HClでpH 1に調整した。濾過して固体を回収すると、化合物74A(900mg、収率87％)が白色の固体として得られた。
【化３４６】
0006537500.tif 000348
【０５９９】
DCM(10mL)中の化合物74A(100mg、0.44mmol)、EDCI(127mg、0.66mmol)、HOBt(89mg、0.66mmol)、及び(1R,2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(173mg、0.44mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物74B(230mg、収率87％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 601[M+1]+。
【０６００】
DCM(10mL)中の化合物74B(200mg、0.33mmol)及びDMP(212mg、0.50mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物74C(160mg、収率80％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 599[M+1]+。
【０６０１】
THF(20mL)中の化合物74C(160mg、0.27mmol)及びBu4NF(50mg)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物74(60mg、収率46％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 485[M+1]+;
【化３４７】
0006537500.tif 000349
【０６０２】
(実施例75)
【化３４８】
0006537500.tif 000350
MeOH(20mL)中の75A(1.00g、9.09mmol)及びPd/C(1.00g、10％)の混合物を、H2の存在下、25℃で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過して、Pd/Cを除去した。濾液を蒸発させると、化合物75B(1.00g、収率100％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 89[M-1]-。
【０６０３】
DMSO(5mL)中の化合物75B(57mg、0.51mmol)、(1R,2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(200mg、0.51mmol)、EDCI(147mg、0.76mmol)、及びHOBt(103mg、0.76mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物75C(180mg、収率76％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 465[M+1]+。
【０６０４】
化合物75C(470mg、1.01mmol)のDCM(10mL)溶液に、DMP(478mg、1.11mmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物をNa2S2O3水性溶液でクエンチし、酢酸エチル(ethyla acetate)(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物75D(320mg、収率68％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 463[M+1]+。
【０６０５】
EtOH(10mL)中の化合物75D(150mg、0.32mmol)、酢酸ナトリウム(53mg、0.64mmol)、及びO-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(91mg、0.64mmol)の混合物を85℃で3時間撹拌した。分取HPLCにより精製すると、化合物75E(100mg、収率56％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 554[M+1]+。
【０６０６】
THF(10mL)中の化合物75E(100mg、0.23mmol)及びBu4NF(10mg)の混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物75(22mg、収率22％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 440[M+1]+;
【化３４９】
0006537500.tif 000351
【０６０７】
(実施例76)
【化３５０】
0006537500.tif 000352
メタノール(5mL)中の化合物71(30mg、0.062mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン(29mg、0.62mmol)の混合物を60℃で5時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した後、混合物をDCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物76(10mg、収率: 31％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
【化３５１】
0006537500.tif 000353
【０６０８】
(実施例77)
【化３５２】
0006537500.tif 000354
NaH(60％、20g、500mmol)、THF(3L)、EtOH(2.5mL)の混合物を0℃に冷却し、ギ酸エチル(55.5g、750mmol)及び化合物77A(49g、500mmol)を添加した。混合物を6時間撹拌し、24時間静置した。EtOH(10mL)を添加した後、混合物を1時間撹拌し、水(1L)及びEA(1L)を添加し、水(500mL×2)で洗浄した。水層を6N HClで酸性化し、EA(300mL×2)で抽出し、ブライン(300mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物77Bが得られた。
【０６０９】
化合物77B(23g、183mmol)のMeOH(300mL)溶液に、2-アミノアセテート塩酸塩(23g、183mmol)及びNEt3(18.4g、183mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、水(100mL)を添加し、DCM(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物77Cが得られた。
【０６１０】
NaOMe(6.86g、127mmol)のMeOH(200mL)溶液に、化合物77C(25g、127mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した。該混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、EA(100mL×3)で抽出し、水(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、100％v/v)により精製すると、化合物77Dが得られた。
【０６１１】
エタン-1,2-ジオール(20mL)中の化合物77D(1g、5.6mmol)及びKOH(0.6g、11.2mmol)の混合物を200℃で3時間撹拌した。該混合物を冷却し、DCM(50mL)を添加し、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、FCC(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20％v/v)により精製すると、化合物77Eが得られた。
【０６１２】
化合物77E(200mg、1.7mmol)及びNEt3(550mg、5.1mmol)のDCM(20mL)溶液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(455mg、3.4mmol)を添加し、25℃で3時間撹拌した。混合物にDCM(50mL)を添加し、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、FCC(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20％v/v)により精製すると、化合物77Fが得られた。
【０６１３】
化合物77F(350mg、1.58mmol)のEtOH(30mL)及びH2O(3mL)溶液に、LiOH.H2O(133mg、3.17mmol)を添加し、25℃で10分間撹拌し、濃縮し、水(30mL)を添加し、DCM(20mL×2)で抽出した。水層を1N HClの添加により酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物77Gが得られた。
【０６１４】
化合物77G(100mg、0.5mmol)、EDCI(144mg、0.75mmol)、HOBt(100mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(140mg、0.5mmol)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌し、水(50mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物77が得られた。LCMS: 454[M+H]+;
【化３５３】
0006537500.tif 000355
【０６１５】
(実施例78)
【化３５４】
0006537500.tif 000356
DCM(20mL)中の化合物73A(200mg、0.75mmol)、EDCI(218mg、1.13mmol)、HOBt(154mg、1.13mmol)、中間体F(168mg、0.75mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物78が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]+;
【化３５５】
0006537500.tif 000357
【０６１６】
(実施例79)
【化３５６】
0006537500.tif 000358
DCM(25mL)中の化合物73A(254mg、1.13mmol)、EDCI.HCl(325mg、1.69mmol)、HOBt(230mg、1.69mmol)、及び中間体I(350mg、1.13mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、該混合物を水で処理し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物79が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 517.0[M+H]+;
【化３５７】
0006537500.tif 000359
【０６１７】
(実施例80)
【化３５８】
0006537500.tif 000360
【０６１８】
中間体K(200mg、0.72mmol)及び化合物11E(176mg、0.72mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.HCl(207mg、1.08mmol)及びHOBt(146mg、1.08mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、水(3mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、ラセミ混合物(45mg、収率: 12％)が白色の固体として得られ、これをキラルHPLC(AD-H、メタノール中の0.1％DEA)によりさらに精製すると化合物80が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
【化３５９】
0006537500.tif 000361
【０６１９】
(実施例82)
【化３６０】
0006537500.tif 000362
DMF(100mL)中の化合物82A(20g、89mmol)、アクリル酸メチル(23g、268mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3g、45mmol)、及びK2CO3(30g、223mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却し、その後、濾過した。濾液を水で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、固体が得られ、その後、該固体をPEで洗浄し、濾過すると、粗化合物82Bが得られた。
【０６２０】
化合物82B(17g、74mmol)のMeOH(200mL)及びTHF(80mL)溶液に、Pd/C(2g)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物82Cが得られた。
【０６２１】
LiAlH4(3g、73mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(50mL)中の化合物82C(17g、73mmol)を、N2下、-78℃で滴加し、その後、混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、Na2SO4.10H2Oでクエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物82Dが得られた。
【０６２２】
化合物82D(13g、64mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(32g、76mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物82Eが得られた。
【０６２３】
化合物82E(25g、0.12mol)をNa2S2O5(24g、0.12mol)の水(300mL)溶液に添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(12g、0.24mol)を15時間添加した後、混合物をEA(50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物82Fが得られた。
【０６２４】
化合物82F(5g、22mmol)のEtOH(50mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガス流を0℃で5時間バブリングさせた。その後、混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室温で2時間撹拌し、その後、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物82Gが得られた。
【０６２５】
化合物82G(4g、14.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(7.4g、17.4mmol)を添加し、その後、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)で精製すると、化合物82Hが得られた。
【０６２６】
化合物82H(2g、7.3mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(5.9g、36mmol)を添加し、その後、混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)で精製すると、化合物82Iが得られた。
【０６２７】
化合物82I(1.8g、6.07mmol)のTHF(30mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(383mg、9.1mmol)を添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。混合物を水で処理し、希HClでPH 2に調整し、その後、EA(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物82Jが得られた。
【０６２８】
化合物82J(173mg、0.64mmol)のDCM(50mL)溶液に、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132mg、0.97mmol)、及び(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(200mg、0.97mmol)を添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物82が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
【化３６１】
0006537500.tif 000363
【０６２９】
(実施例83)
【化３６２】
0006537500.tif 000364
ジクロロメタン(20mL)中の化合物11E(106mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体H(74mg、0.3mmol)を添加した。これを30℃で5時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物83のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
【化３６３】
0006537500.tif 000365
【０６３０】
(実施例84)
【化３６４】
0006537500.tif 000366
DCM(20mL)中の中間体A(100mg、0.36mmol)、化合物82J(96mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(104mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物84が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化３６５】
0006537500.tif 000367
【０６３１】
(実施例85)
【化３６６】
0006537500.tif 000368
DCM(10mL)中の中間体L(200mg、0.63mmol)及び11E(185mg、0.75mmol)の溶液に、EDCI.HCl(181mg、0.94mmol)及びHOBt(127mg、0.94mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和NaHCO3(3mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物85が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
【化３６７】
0006537500.tif 000369
【０６３２】
(実施例86)
【化３６８】
0006537500.tif 000370
ジクロロメタン(10mL)中の化合物82J(99mg、0.35mmol)の混合物に、EDCI.HCl(99mg、0.52mmol)、HOBt(71mg、0.52mmol)、及び中間体H(94mg、0.35mmol)を添加した。これを30℃で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物86のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化３６９】
0006537500.tif 000371
【０６３３】
(実施例87)
【化３７０】
0006537500.tif 000372
【０６３４】
ジクロロメタン(10mL)中の化合物82J(80mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体C(118mg、0.4mmol)を添加し、得られた混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物87のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 557[M+H]+;
【化３７１】
0006537500.tif 000373
【０６３５】
(実施例88)
【化３７２】
0006537500.tif 000374
中間体L(238mg、0.75mmol)及び化合物82J(200mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.HCl(216mg、1.12mmol)及びHOBt(152mg、1.12mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、飽和NaHCO3(5mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物88が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
【化３７３】
0006537500.tif 000375
【０６３６】
(実施例89)
【化３７４】
0006537500.tif 000376
化合物73A(114mg、0.5mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)のDCM(5mL)溶液に、中間体H(141mg、0.5mmol)を添加した。その後、反応液を室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を水で処理し、DCM(25mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC及びキラルHPLC(OJ-H、エタノール-DEA)、その後、分取HPLCで精製すると、化合物89のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+;
【化３７５】
0006537500.tif 000377
【０６３７】
(実施例90)
【化３７６】
0006537500.tif 000378
化合物82H(1.1g、4.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(252mg、6.0mmol)を-10℃で添加し、その後、混合物を-10℃で30分間撹拌し、その後、氷水を添加し、希HClでpH 2に調整し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を濃縮して、固体を形成させ、PEで洗浄し、濾過すると、化合物90Aが得られた。
【０６３８】
DMF(20mL)中の化合物90A(177mg、0.72mmol)、中間体A(200mg、0.72mmol)、EDCI.HCl(207mg、1.08mmol)、HOBt(147mg、1.08mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、分取HPLCで精製すると、化合物90が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+;
【化３７７】
0006537500.tif 000379
【０６３９】
(実施例91)
【化３７８】
0006537500.tif 000380
化合物63D(60mg、0.24mmol)、中間体L(77mg、0.24mmol)、EDCI.HCl(68mg、0.36mmol)、及びHOBt(49mg、0.36mmol)のDCM(5mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。その後、これをEA(150mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物91が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
【化３７９】
0006537500.tif 000381
【０６４０】
(実施例92)
【化３８０】
0006537500.tif 000382
ジクロロメタン(9mL)中の化合物63D(59mg、0.24mmol)及び中間体H(59mg、0.2mmol)の混合物に、EDCI.HCl(58mg、0.3mmol)、HOBt(41mg、0.3mmol)を添加した。これを30℃で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物92のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
【化３８１】
0006537500.tif 000383
【０６４１】
(実施例93)
【化３８２】
0006537500.tif 000384
ジクロロメタン(10mL)中の化合物63D(118mg、0.48mmol)の混合物に、EDCI.HCl(115mg、0.60mmol)、HOBt(81mg、0.60mmol)、及び中間体C(118mg、0.4mmol)を添加した。これを30℃で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物93のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
【化３８３】
0006537500.tif 000385
【０６４２】
(実施例94)
【化３８４】
0006537500.tif 000386
DCM(15mL)中の中間体M(150mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(138mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.72mmol)、及び化合物11E(142mg、0.58mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を飽和NaHCO3(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物94が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 541[M+H]+;
【化３８５】
0006537500.tif 000387
【０６４３】
(実施例95)
【化３８６】
0006537500.tif 000388
ジクロロメタン(20mL)中の化合物73A(180mg、0.8mmol)の混合物に、HATU(456mg、1.2mmol)、DMF(0.1mL)、及び中間体C(237mg、0.8mmol)を添加した。これを30℃で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、混合物が得られた。その後、該混合物を、キラル分離、分取HPLCでさらに精製すると、化合物95のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
【化３８７】
0006537500.tif 000389
【０６４４】
(実施例96)
【化３８８】
0006537500.tif 000390
DCM(10mL)中の化合物82J(80mg、0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び化合物66B(83mg、0.3mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物96が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化３８９】
0006537500.tif 000391
【０６４５】
(実施例97)
【化３９０】
0006537500.tif 000392
DCM(20mL)中の中間体K(200mg、0.72mmol)、82J(192mg、0.72mmol)、EDCI.HCl(206mg、1.07mmol)、HOBt(146mg、1.07mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌し、水を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物97が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+。
【化３９１】
0006537500.tif 000393
【０６４６】
(実施例98)
【化３９２】
0006537500.tif 000394
89(12mg、0.025mmol)のMeOH(6mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(34mg、0.5mmol)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化合物98が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
【化３９３】
0006537500.tif 000395
【０６４７】
(実施例99)
【化３９４】
0006537500.tif 000396
中間体N(110mg、0.397mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、化合物11E(97mg、0.397mmol)、EDCI.HCl(113mg、0.595mmol)、及びHOBt(80mg、0.595mmol)を添加した。反応混合物を30℃で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLC(CH2Cl2中のMeOH、10％v/v)及びキラルHPLC(共溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラム、AD-H 4.6 * 250mm、5um)により連続的に精製すると、所望の生成物である化合物99が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
【化３９５】
0006537500.tif 000397
【０６４８】
(実施例100)
【化３９６】
0006537500.tif 000398
DCM(20mL)及びDMF(2mL)中の化合物73A(145mg、0.65mmol)、HATU(370mg、0.97mmol)、及び化合物66B(180mg、0.65mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物100が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 485[M+H]+;
【化３９７】
0006537500.tif 000399
【０６４９】
(実施例101)
【化３９８】
0006537500.tif 000400
【０６５０】
DCM(20mL)中の中間体N(100mg、0.36mmol)、化合物82J(96mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(104mg、0.54mmol)、HOBt(74mg、0.54mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌し、水を添加し、DCM(50mL×2)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物101が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
【化３９９】
0006537500.tif 000401
【０６５１】
(実施例102)
【化４００】
0006537500.tif 000402
MeOH(3mL)中の100(12mg、0.025mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(17mg、0.25mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物102が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+;
【化４０１】
0006537500.tif 000403
【０６５２】
(実施例103)
【化４０２】
0006537500.tif 000404
【０６５３】
60％NaH(1.04g、26mmol)を、イソプロピルアルコール(30mL)に、N2下、室温(約30℃)で2回に分けて添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。化合物103A(2g、11.36mmol)を2回に分けて添加し、混合物を還流状態で4時間及び80℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油中の酢酸エチル、0〜10％v/v)にかけると、化合物103Bが得られた。
【０６５４】
化合物103B(13g、60mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、25mL)を、N2下、-60℃で添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(8g、20mmol)のTHF(50mL)溶液を添加し、その後、混合物を-60℃で1時間撹拌した。反応をLC-MS及びTLCによりモニタリングした後、飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、化合物103Cが得られた。
【０６５５】
化合物103C(472mg、1mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃にまで冷却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(2mL、1M THF溶液、2mmol)を滴加した。その後、反応液を-70℃で0.5時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした後、反応液を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、化合物103Dが得られた。
【０６５６】
化合物103D(2.1g、4.4mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(0.58g、2.2mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で添加し、その後、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応をTLC及びLC-MSによりモニタリングした。THFを蒸発させた。その後、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラム(シリカ、ジクロロメタン中のメタノール、0〜10％v/v)で精製すると、化合物103Eが得られた。
【０６５７】
化合物103E(1.2g、3.3mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液に、Et3N(1mL)をN2下で添加し、その後、混合物を-40℃に冷却し、MsCl(0.31mL、4mmol)をゆっくりと添加した。その後、混合物を-40℃で約1時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした後、混合物を水(10mL)で処理し、DCM(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラム(シリカ、ジクロロメタン中のメタノール、0〜30％v/v)で精製すると、化合物103Fが得られた。
【０６５８】
化合物103F(1g、2.3mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2mL)をN2下で添加し、その後、混合物を50℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニタリングした後、混合物を水(50mL)で処理し、EA(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0〜10％v/v)で精製すると、化合物103Gが得られた。
【０６５９】
化合物103G(400mg、0.97mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)溶液に、LiOH.H2O(163mg、3.87mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、濃縮し、水(50mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、生成物の化合物103Hが得られた。
【０６６０】
化合物103H(140mg、0.5mmol)及び化合物11E(123mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液に、EDCI.HCl(144mg、0.75mmol)及びHOBt(101mg、0.75mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、EA(50mL)を混合物に添加し、その後、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、混合物(50mg、20％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物103が得られた。
【０６６１】
(実施例104)
【化４０３】
0006537500.tif 000405
MeOH(3mL)中の95(18mg、0.036mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.36mmol)の混合物を室温で8時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物104が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
【化４０４】
0006537500.tif 000406
【０６６２】
(実施例105)
【化４０５】
0006537500.tif 000407
DCM(15mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、及び化合物11E(101mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物105が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 583[M+H]+;
【化４０６】
0006537500.tif 000408
【０６６３】
(実施例106)
【化４０７】
0006537500.tif 000409
化合物82H(310mg、1.13mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(102mg、1.47mmol)及びK2CO3(203mg、1.47mmol)を添加し、その後、混合物を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、化合物106Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+;
【化４０８】
0006537500.tif 000410
【０６６４】
化合物106A(1500mg、0.52mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(65mg、1.55mmol)を添加し、その後、混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、水を添加し、EA(20mL)で希釈し、希HClでPH＝2に調整し、EA(50mL×2)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物106Bが得られた。
【０６６５】
DMF(8mL)中の化合物106B(135mg、0.52mmol)、中間体A、EDCI.HCl(149mg、0.77mmol)、HOBt(106mg、0.77mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌し、分取HPLCで精製すると、化合物106が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
【化４０９】
0006537500.tif 000411
【０６６６】
(実施例107)
【化４１０】
0006537500.tif 000412
中間体K(167mg、0.60mmol)及び化合物22J(150mg、0.60mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.HCl(173mg、0.90mmol)及びHOBt(122mg、0.90mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和NaHCO3(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物107が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
【化４１１】
0006537500.tif 000413
【０６６７】
(実施例108)
【化４１２】
0006537500.tif 000414
中間体L(230mg、0.72mmol)、化合物22J(150mg、0.60mmol)、EDCI.HCl(172mg、0.90mmol)、及びHOBt(122mg、0.90mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これをEA(150mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物108が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
【化４１３】
0006537500.tif 000415
【０６６８】
(実施例109)
【化４１４】
0006537500.tif 000416
ジクロロメタン(20mL)中の化合物22J(100mg、0.40mmol)、EDCI.HCl(115mg、0.60mmol)、及びHOBt(81mg、0.60mmol)の混合物を30℃で15分間撹拌した。中間体C(148mg、0.50mmol)を添加した。反応液を30℃で15時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物109が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化４１５】
0006537500.tif 000417
【０６６９】
(実施例110)
【化４１６】
0006537500.tif 000418
DCM(15mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、及び化合物22J(103mg、0.41mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。その後、該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物110が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M+H]+;
【化４１７】
0006537500.tif 000419
【０６７０】
(実施例111)
【化４１８】
0006537500.tif 000420
ジクロロメタン(20mL)中の化合物90A(160mg、0.65mmol)、HATU(370mg、0.97mmol)、及びDMF(0.5mL)の混合物を30℃で15分間撹拌した。中間体C(192mg、0.65mmol)を添加した。反応液を30℃で4時間撹拌した。その後、水(20mL)を反応混合物に添加した。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物111のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
【化４１９】
0006537500.tif 000421
【０６７１】
(実施例112)
【化４２０】
0006537500.tif 000422
【０６７２】
DMF(5mL)中の化合物106B(150mg、0.57mmol)、中間体G(178mg、0.57mmol)、EDCI.HCl(165mg、0.86mmol)、HOBt(117mg、0.86mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、分取HPLCで精製すると、化合物112が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+。
【化４２１】
0006537500.tif 000423
【０６７３】
(実施例113)
【化４２２】
0006537500.tif 000424
化合物22J(100mg、0.40mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、EDCI.HCl(115mg、0.60mmol)、HOBt(81mg、0.60mmol)を添加し、得られた混合物を30℃で15分間撹拌し、その後、中間体H(140mg、0.50mmol)を添加した。反応液を30℃で15時間撹拌した。これを氷水(20mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物113が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
【化４２３】
0006537500.tif 000425
【０６７４】
(実施例114)
【化４２４】
0006537500.tif 000426
【０６７５】
中間体103H(140mg、0.5mmol)及び化合物82J(134mg、0.5mmol)のDCM(5mL)溶液に、EDCI.HCl(144mg、0.75mmol)及びHOBt(101mg、0.75mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、EA(50mL)を混合物に添加し、その後、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、混合物(50mg、収率: 57％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOZ-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物114が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+;
【化４２５】
0006537500.tif 000427
共溶媒: EtOH(0.1％DEA)、カラム: OZ-H 250 * 4.6mm 5um, Rt: 3.56分。
【０６７６】
(実施例115)
【化４２６】
0006537500.tif 000428
DMF(5mL)中の中間体C(200mg、0.67mmol)、化合物106B(176mg、0.67mmol)、EDCI.HCl(194mg、1.01mmol)、HOBt(137mg、1.01mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、分取HPLCで精製すると、化合物115が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+,
【化４２７】
0006537500.tif 000429
【０６７７】
(実施例116)
【化４２８】
0006537500.tif 000430
DCM(15mL)中の化合物63D(150mg、0.42mmol)、EDCI.HCl(121mg、0.63mmol)、HOBt(85mg、0.63mmol)、及び中間体O(152mg、0.62mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物116が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 583[M+H]+;
【化４２９】
0006537500.tif 000431
【０６７８】
(実施例117)
【化４３０】
0006537500.tif 000432
DCM(10mL)中の化合物22J(188mg、0.618mmol)、中間体P(155mg、0.618mmol)、EDCI.HCl(176mg、0.927mmol)、及びHOBt(125mg、0.927mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物117が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
【化４３１】
0006537500.tif 000433
【０６７９】
(実施例118)
【化４３２】
0006537500.tif 000434
DMF(5mL)中の中間体H(200mg、0.71mol)、EDCI.HCl(204、1.06mmol)、HOBt(145、1.01mmol)、及び化合物106B(185mg、0.71mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物118が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
【化４３３】
0006537500.tif 000435
【０６８０】
(実施例119)
【化４３４】
0006537500.tif 000436
DCM/Et3N(10/0.5mL)中の中間体P(150mg、0.490mmol)、化合物11E(121mg、0.490mmol)、EDCI.HCl(140mg、0.740mmol)、及びHOBt(100mg、0.740mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物119が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化４３５】
0006537500.tif 000437
【０６８１】
(実施例120)
【化４３６】
0006537500.tif 000438
中間体N(130mg、0.52mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、化合物22J(120mg、0.433mmol)、EDCI.HCl(149mg、0.7794mmol)、及びHOBt(107mg、0.7794mmol)を添加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で蒸発させると、粗化合物が得られた。該粗化合物を分取HPLCで精製すると、白色の固体(83mg、収率37％)が得られ、これをキラルHPLC(共溶媒IPA(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物120が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 510[M+H]+;
【化４３７】
0006537500.tif 000439
共溶媒: IPA(0.5％DEA)、カラム: AD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt: 3.51分。
【０６８２】
(実施例121)
【化４３８】
0006537500.tif 000440
DCM(5mL)中の中間体Q(150mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.62mmol)、及び化合物22J(103mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物121が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 600[M+H]+;
【化４３９】
0006537500.tif 000441
【０６８３】
(実施例122)
【化４４０】
0006537500.tif 000442
DCM(15mL)中の中間体I(117mg、0.4mmol)、EDCI.HCl(114mg、0.59mmol)、HOBt(78mg、0.59mmol)、及び化合物11E(88.5mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物122が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
【化４４１】
0006537500.tif 000443
【０６８４】
(実施例123)
【化４４２】
0006537500.tif 000444
DCM(5mL)中の中間体Q(150mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.62mmol)、及び化合物11E(101mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物123が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 596[M+H]+;
【化４４３】
0006537500.tif 000445
【０６８５】
(実施例124)
【化４４４】
0006537500.tif 000446
DCM(10mL)中の中間体R(180mg、0.530mmol)、化合物22J(132mg、0.530mmol)、EDCI.HCl(153mg、0.800mmol)、及びHOBt(108mg、0.800mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物124が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 572[M+H]+;
【化４４５】
0006537500.tif 000447
【０６８６】
(実施例125)
【化４４６】
0006537500.tif 000448
DCM(5mL)中の中間体S(140mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.72mmol)、及び化合物22J(120mg、0.48mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、該混合物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物125が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
【化４４７】
0006537500.tif 000449
【０６８７】
(実施例126)
【化４４８】
0006537500.tif 000450
DCM(5mL)中の中間体S(140mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.72mmol)、及び化合物11E(119mg、0.48mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、該混合物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物126が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
【化４４９】
0006537500.tif 000451
【０６８８】
(実施例127)
【化４５０】
0006537500.tif 000452
DCM/Et3N(10/0.3mL)中の中間体R(150mg、0.442mmol)、化合物11E(109mg、0.442mmol)、EDCI.HCl(127mg、0.663mmol)、及びHOBt(90mg、0.663mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物127が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 568[M+H]+;
【化４５１】
0006537500.tif 000453
【０６８９】
(実施例128)
【化４５２】
0006537500.tif 000454
中間体T(100mg、0.28mmol)及び化合物11E(69mg、0.28mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.HCl(82mg、0.42mmol)及びHOBt(58mg、0.42mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸ナトリウム(3mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物128が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 582[M+H]+。
【化４５３】
0006537500.tif 000455
【０６９０】
(実施例129)
【化４５４】
0006537500.tif 000456
DCM(15mL)中の中間体U(108mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(67mg、0.50mmol)、及び化合物22J(84mg、0.33mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物129が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
【化４５５】
0006537500.tif 000457
【０６９１】
(実施例130)
【化４５６】
0006537500.tif 000458
DCM(15mL)中の中間体U(108mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(67mg、0.50mmol)、及び化合物11E(82mg、0.33mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物130が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+;
【化４５７】
0006537500.tif 000459
【０６９２】
(実施例131)
【化４５８】
0006537500.tif 000460
中間体T(100mg、0.28mmol)及び化合物22J(71mg、0.28mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.HCl(81mg、0.42mmol)及びHOBt(57mg、0.42mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物131が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 586[M+H]+。
【化４５９】
0006537500.tif 000461
【０６９３】
(実施例132)
【化４６０】
0006537500.tif 000462
三塩化アルミニウム(1.61g、12mmol)及びクロロ酢酸エチル(1.63g、12mmol)のジクロロメタン(60mL)懸濁液に、ジクロロメタン(15mL)中の化合物132A(1.62g、10mmol)を室温で一晩滴加した。24時間後、氷水(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)の溶液を滴加した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、2％v/v)で精製すると、化合物132Bが得られた。
【０６９４】
化合物132B(2.62g、10mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液に、DAST(4mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。14時間後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、2％v/v)により精製すると、化合物132Cが得られた。
【０６９５】
化合物132C(284mg、1mmol)のエタノール/水(16mL)溶液に、LiOH・H2O(84mg、2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水性HCl溶液(3N、40mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物132Dが得られた。
【０６９６】
132D(256mg、1mmol)のDCM(30mL)溶液に、中間体A(278mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及びDIPEA(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCで精製すると、化合物132が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+;
【化４６１】
0006537500.tif 000463
【０６９７】
(実施例133)
【化４６２】
0006537500.tif 000464
AlCl3(8.5g、64mmol)のジクロロメタン(40mL)撹拌懸濁液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(8.7g、64mmol)を-10℃で滴加した。混合物を-10℃で15分間撹拌した。化合物133A(5g、32mmol)を-10℃で滴加した。得られた混合物を20℃で15時間撹拌した。該混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れて、反応液をクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物133Bが得られた。
【０６９８】
トルエン(40mL)中の化合物133B(3.7g、14.4mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.4g、17.3mmol)、Pd(PPh3)4(497mg、0.4mmol)、及びK3PO4の混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物133Cが得られた。
【０６９９】
化合物133C(1.1g、4mmol)のTHF/水(30mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(250mg、6mmol)を添加した。混合物を-10℃で3時間撹拌した。反応が終了した後、これを3N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮すると、化合物133Dが得られた。
【０７００】
ジクロロメタン(20mL)中の化合物133D(195mg、0.8mmol)、中間体C(237mg、0.8mmol)、HATU(456mg、1.2mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物133が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
【化４６３】
0006537500.tif 000465
【０７０１】
(実施例134)
【化４６４】
0006537500.tif 000466
DMF(5mL)中の中間体I(100mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、及び化合物82J(91mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物134が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
【化４６５】
0006537500.tif 000467
【０７０２】
(実施例135)
【化４６６】
0006537500.tif 000468
DCM(30mL)中の化合物132D(256mg、1mmol)、中間体C(296mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、1.5mmol)、及びHOBt(202mg、1.5mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物135が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+;
【化４６７】
0006537500.tif 000469
【０７０３】
(実施例136)
【化４６８】
0006537500.tif 000470
化合物79(38mg、0.74mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(138mg、2mmol)、及びメタノール(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物136が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 532.1[M+H]+;
【化４６９】
0006537500.tif 000471
【０７０４】
(実施例137)
【化４７０】
0006537500.tif 000472
DMF(5mL)中の中間体I(100mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、及び化合物106B(88mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物137が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
【化４７１】
0006537500.tif 000473
【０７０５】
(実施例138)
【化４７２】
0006537500.tif 000474
MeOH(10mL)中の化合物133(41mg、0.078mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(109mg、1.56mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物138が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
【化４７３】
0006537500.tif 000475
【０７０６】
(実施例139)
【化４７４】
0006537500.tif 000476
DCM(30mL)中の化合物132D(256mg、1mmol)、中間体G(296mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、1.5mmol)、及びHOBt(202mg、1.5mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物139が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 549[M+H]+;
【化４７５】
0006537500.tif 000477
【０７０７】
(実施例140)
【化４７６】
0006537500.tif 000478
化合物133C(1.78g、6.54mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液に、DAST(2.2mL、16.36mmol)を添加した。その後、混合物を25℃で14時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタン(25mL)を添加した。有機層を、水(50mL)、その後、水性重炭酸ナトリウム(30mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物140Aが得られた。
【０７０８】
化合物140A(2.3g、7.8mmol)のTHF/水/MeOH(30mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(493mg、11.7mmol)を添加した。混合物を28℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを2N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物140Bが得られた。
【０７０９】
化合物140B(133mg、0.5mmol)、中間体C(156mg、0.53mmol)、及びEDCI.HCl(144mg、0.75mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、HOBt(102mg、0.75mmol)を19℃で添加し、その後、反応液を19℃で4時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物140が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
【化４７７】
0006537500.tif 000479
【０７１０】
(実施例141)
【化４７８】
0006537500.tif 000480
化合物22F(6.6g、31.27mmol)のメタノール(150mL)溶液を、HClガス下、室温で6時間撹拌した。これを水(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物141Aが得られた。
【０７１１】
化合物141A(6.7g、27.46mmol)及びデス・マーチンペルヨージナン(14g、33mmol)のDCM(50mL)溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％〜30％v/v)で精製すると、化合物141Bが得られた。
【０７１２】
化合物141B(2.0g、8.26mmol)のEtOH(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.48g、10.7mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.74g、10.7mmol)を室温で添加し、その後、室温で一晩撹拌した。その後、これを濾過し、濃縮すると、化合物141Cが得られた。
【０７１３】
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物141C(2.0g、7.78mmol)及びLiOH.H2O(1.0g、23.3mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮して、有機溶媒を除去し、その後、これを3M HCl(5mL)でPH 6に調整し、濾過し、PE(100mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物141Dが得られた。
【０７１４】
化合物141D(72mg、0.3mmol)及び中間体H(90mg、0.3mmol)のDMF溶液に、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、その後、HOBt(62mg、0.45mmol)を添加した。その後、反応液を室温で15時間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物141が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
【化４７９】
0006537500.tif 000481
【０７１５】
(実施例142)
【化４８０】
0006537500.tif 000482
DMF(8mL)中の化合物141D(150mg、0.62mmol)、EDCI.HCl(178mg、0.93mmol)、HOBt(126mg、0.92mmol)、及び中間体G(230mg、0.7mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物142が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 536.2[M+H]+;
【化４８１】
0006537500.tif 000483
【０７１６】
(実施例143)
【化４８２】
0006537500.tif 000484
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物141B(2.0g、8.26mmol)及びLiOH・H2O(1.0g、24.8mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物を水性HCl溶液(6N、1.0mL)でpH 6に調整した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(50mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜30％v/v)で精製すると、化合物143Aが得られた。
【０７１７】
ジクロロメタン(10mL)中の化合物143A(90mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、及びHATU(228mg、0.6mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物143が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
【化４８３】
0006537500.tif 000485
【０７１８】
(実施例144)
【化４８４】
0006537500.tif 000486
DCM(2mL)中の化合物22J(0.1g、0.4mmol)、中間体F(0.11g、0.4mmol)、DIPEA(0.10g、0.8mmol)、EDCI.HCl(0.11g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物144が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
【化４８５】
0006537500.tif 000487
【０７１９】
(実施例145)
【化４８６】
0006537500.tif 000488
化合物143A(90mg、0.4mmol)の無水ジクロロメタン(8mL)及びDMF(2mL)溶液に、HATU(228mg、0.6mmol)、その後、DMF中の中間体H(90mg、0.3mmol)を添加した。その後、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)及びHOBt(62mg、0.45mmol)を添加した。反応液を室温で15時間撹拌し、濾過し、蒸発させると、DMF(3mL)中の粗生成物が得られた。これを分取HPLCで精製すると、化合物145が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
【化４８７】
0006537500.tif 000489
【０７２０】
(実施例146)
【化４８８】
0006537500.tif 000490
DCM(10mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、及び化合物132D(120mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物146が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 593[M+H]+;
【化４８９】
0006537500.tif 000491
【０７２１】
(実施例147)
【化４９０】
0006537500.tif 000492
DMF(6mL)中の化合物143A(152mg、0.67mmol)、HATU(456mg、1.2mmol)、DCM(16mL)、及び中間体G(248mg、0.8mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物147が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 521.3[M+H]+;
【化４９１】
0006537500.tif 000493
【０７２２】
(実施例148)
【化４９２】
0006537500.tif 000494
DMF(10mL)中の化合物143A(97mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、HOBt(81mg、0.6mmol)、及びEDCI.HCl(115mg、0.6mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、化合物148が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
【化４９３】
0006537500.tif 000495
【０７２３】
(実施例149)
【化４９４】
0006537500.tif 000496
DCM(25mL)中の化合物133D(230mg、0.94mmol)、HATU(515mg、1.36mmol)、及び中間体G(324mg、1.05mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物149が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 537.2[M+H]+;
【化４９５】
0006537500.tif 000497
【０７２４】
(実施例150)
【化４９６】
0006537500.tif 000498
ジクロロメタン(20mL)中の化合物133D(195mg、0.8mmol)、中間体H(225mg、0.8mmol)、及びHATU(456mg、1.2mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物150が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
【化４９７】
0006537500.tif 000499
【０７２５】
(実施例151)
【化４９８】
0006537500.tif 000500
化合物132B(262mg、1mmol)のエタノール/水(16mL、15/1 v/v)溶液に、LiOH・H2O(84mg、2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水性HCl溶液(3N、40mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物151Aが得られた。
【０７２６】
化合物151A(170mg、0.73mmol)及び中間体C(216mg、0.73mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、HATU(414mg、1.09mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を25℃で15時間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物151が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化４９９】
0006537500.tif 000501
【０７２７】
(実施例152)
【化５００】
0006537500.tif 000502
DCM(10mL)中の化合物133D(82.5mg、0.34mmol)、HATU(193.8mg、0.51mmol)、及び中間体O(120mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、該混合物を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物152が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
【化５０１】
0006537500.tif 000503
【０７２８】
(実施例153)
【化５０２】
0006537500.tif 000504
メタノール(6mL)中の149(36mg、0.07mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(69mg、1.0mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物153が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552.1[M+H]+;
【化５０３】
0006537500.tif 000505
【０７２９】
(実施例154)
【化５０４】
0006537500.tif 000506
DMF(3mL)及びDCM(6mL)中の中間体I(145mg、0.49mmol)、HATU(278mg、0.73mmol)、及び化合物90A(100mg、0.406mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物154が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
【化５０５】
0006537500.tif 000507
【０７３０】
(実施例155)
【化５０６】
0006537500.tif 000508
MeOH(10mL)中の150(90mg、0.18mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(248mg、3.54mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物155が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
【化５０７】
0006537500.tif 000509
【０７３１】
(実施例156)
【化５０８】
0006537500.tif 000510
化合物156A(100mg、0.38mmol)のTHF/水(8mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(25mg、0.58mmol)を添加した。混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを3N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させずに真空中で濃縮すると、所望の生成物である化合物156Bが得られた。
【０７３２】
化合物156B(85mg、0.36mmol)及び中間体C(108mg、0.36mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、HATU(207mg、0.54mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を25℃で15時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物156が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化５０９】
0006537500.tif 000511
【０７３３】
(実施例157)
【化５１０】
0006537500.tif 000512
化合物140B(67mg、0.25mmol)、中間体H(78mg、0.26mmol)、及びEDCI.HCl(72mg、0.375mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、HOBt(51mg、0.375mmol)を19℃で添加し、その後、反応液を19℃で4時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物157が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
【化５１１】
0006537500.tif 000513
【０７３４】
(実施例158)
【化５１２】
0006537500.tif 000514
151(40mg、0.064mmol)のMeOH(15mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg、1.28mmol)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化合物158が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
【化５１３】
0006537500.tif 000515
【０７３５】
(実施例159)
【化５１４】
0006537500.tif 000516
DCM(15mL)中の化合物140B(172mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132mg、0.97mmol)、及び中間体G(200mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物159が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559.2[M+H]+;
【化５１５】
0006537500.tif 000517
【０７３６】
(実施例160)
【化５１６】
0006537500.tif 000518
DCM(2mL)中の化合物140B(0.10g、0.4mmol)、中間体A(0.10g、0.4mmol)、DIPEA(0.1g、0.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物160が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
【化５１７】
0006537500.tif 000519
【０７３７】
(実施例161)
【化５１８】
0006537500.tif 000520
DCM(2mL)中の化合物140B(0.10g、0.4mmol)、中間体F(0.10g、0.4mmol)、DIPEA(0.1g、0.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物161が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化５１９】
0006537500.tif 000521
【０７３８】
(実施例162)
【化５２０】
0006537500.tif 000522
DCM(15mL)中の化合物140B(172mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132mg、0.97mmol)、及び中間体I(191mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物162が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545.1[M+H]+;
【化５２１】
0006537500.tif 000523
【０７３９】
(実施例163)
【化５２２】
0006537500.tif 000524
DCM(10mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、及び化合物140B(90mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物163が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 603[M+H]+;
【化５２３】
0006537500.tif 000525
【０７４０】
(実施例164)
【化５２４】
0006537500.tif 000526
化合物141D(150mg、0.60mmol)、中間体I(182mg、0.6mmol)、EDCI.HCl(171mg、0.9mmol)、HOBt(121mg、0.9mmol)、及びDIPEA(0.2mL、2.40mmol)のDCM(10mL)及びDMF(10mL)溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物164が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
【化５２５】
0006537500.tif 000527
【０７４１】
(実施例165)
【化５２６】
0006537500.tif 000528
化合物165A(10g、67mmol)、2,6-ジメチルピリジン(10.8g、101mmol)、及びDMAP(1.65mmol、13mmol)のDCM(100mL)冷却溶液に、Tf2O(30.5g、108mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、希HClで洗浄した。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Bが得られた。
【０７４２】
DMF(100mL)中の化合物165B(18g、64mmol)、アクリル酸メチル(16.6g、193mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.26g、3.2mmol)、及びK2CO3(22g、161mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Cが得られた。
【０７４３】
化合物165C(11g、51mmol)のメタノール(150mL)溶液に、Pd/C(1.1g)を添加した。得られた混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物165D.
【０７４４】
AlLiH4(1.2g、31mmol)のTHF(25mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物165D(6.76g、31mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでクエンチした。濾液を濃縮すると、粗化合物165Eが得られた。
【０７４５】
化合物165E(5.2g、27mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(13.9g、33mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Fが得られた。
【０７４６】
化合物165F(4g、22mmol)をNa2S2O5(4.11g、22mmol)の水(150mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、NaCN(2.1g、43mmol)を添加した。15時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物165Gが得られた。
【０７４７】
0℃の化合物165G(4.4g、20mmol)のエタノール(50mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室温で2時間撹拌した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物165Hが得られた。
【０７４８】
化合物165H(2g、7.6mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(3.88g、9.1mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物165Iが得られた。
【０７４９】
化合物165I(1.7g、6.5mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(5.3g、33mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物165Jが得られた。
【０７５０】
化合物165J(1.7g、6.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(758mg、18mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させて、溶媒を除去した。混合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物165Kが得られた。
【０７５１】
DCM(10mL)中の化合物165K(164mg、0.65mmol)、中間体A(150mg、0.54mmol)、EDCI.HCl(155mg、0.81mmol)、及びHOBt(110mg、0.81mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物165が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
【化５２７】
0006537500.tif 000529
【０７５２】
(実施例166)
【化５２８】
0006537500.tif 000530
DCM(10mL)中の中間体G(200mg、0.64mmol)、化合物165K(164mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(188mg、0.97mmol)、及びHOBt(131mg、0.97mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物165が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
【化５２９】
0006537500.tif 000531
【０７５３】
(実施例167)
【化５３０】
0006537500.tif 000532
DCM(10mL)中の中間体C(200mg、0.67mmol)、化合物165K(172mg、0.67mmol)、EDCI.HCl(197mg、1.01mmol)、及びHOBt(136mg、1.01mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物167が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化５３１】
0006537500.tif 000533
【０７５４】
(実施例168)
【化５３２】
0006537500.tif 000534
【０７５５】
中間体V(100mg、0.29mmol)及び化合物11E(72mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.HCl(84mg、0.44mmol)及びHOBt(59mg、0.44mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物168が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
【化５３３】
0006537500.tif 000535
【０７５６】
(実施例169)
【化５３４】
0006537500.tif 000536
122(40.8mg、0.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1mmol)、及びメタノール(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物169が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518.1[M+H]+;
【化５３５】
0006537500.tif 000537
【０７５７】
(実施例170)
【化５３６】
0006537500.tif 000538
化合物143A(114mg、0.5mmol)、中間体I(148mg、0.5mmol)、及びHATU(684mg、0.9mmol)のDCM(16mL)及びDMF(6mL)溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物170が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+;
【化５３７】
0006537500.tif 000539
【０７５８】
(実施例171)
【化５３８】
0006537500.tif 000540
【０７５９】
中間体I(150mg、0.60mmol)、化合物22J(148mg、0.5mmol)、EDCI.HCl(143mg、0.75mmol)、HOBt(101mg、0.75mmol)、及びDIPEA(0.1mL、1.20mmol)のDCM(20mL)溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、混合物(100mg、収率38％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムOZ-H(250 * 4.6mm 5um))及び分取HPLCでさらに分離すると、化合物171が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
【化５３９】
0006537500.tif 000541
【０７６０】
(実施例172)
【化５４０】
0006537500.tif 000542
DCM(16mL)中の化合物151A(137mg、0.59mmol)、HATU(445mg、1.17mmol)、DMF(4mL)、及び中間体G(218mg、0.70mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物172が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
【化５４１】
0006537500.tif 000543
【０７６１】
(実施例173)
【化５４２】
0006537500.tif 000544
172(40.8mg、0.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1mmol)、及びメタノール(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物173が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 542.1[M+H]+;
【化５４３】
0006537500.tif 000545
【０７６２】
(実施例174)
【化５４４】
0006537500.tif 000546
【０７６３】
化合物174A(2.0g、15.4mmol)のジオキサン(60mL)及び水(20mL)撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(1.08g、1.54mmol)、化合物174B(3.0g、18.5mmol)、及びNa2CO3(6.53g、61.6mmol)を窒素下で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、これを蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をEA(200mL)で希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の石油、3％v/v)で精製すると、化合物174Cが得られた。
【０７６４】
化合物174C(890mg、5.0mmol)の無水THF(50mL)溶液に、LDA(2.0M、3.0mL、6.0mmol)を、窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.19g、15.0mmol)をできるだけすぐに添加した。その後、混合物を-70℃で約1時間撹拌した。その後、該混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の石油、10％v/v)で精製すると、化合物174Dが得られた。
【０７６５】
化合物174D(500mg、1.8mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH.H2O(83mg、1.98mmol)の水(1.5mL)溶液を-30℃でゆっくりと滴加した。その後、混合物を-30℃で約0.5時間撹拌した。これをHCl(1N)でpH 3に調整し、DCM(100mL×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物174Eが得られた。
【０７６６】
化合物174E(360mg、1.44mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(821mg、2.16mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、中間体A(400mg、1.44mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物174が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
【化５４５】
0006537500.tif 000547
【０７６７】
(実施例175)
【化５４６】
0006537500.tif 000548
【０７６８】
化合物175A(5.12g、20mmol)のジオキサン(75mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.10g、24mmol)、Pd(dppf)Cl2(902mg、1mmol)、及びKOAc(5.9g、60mmol)を添加した。反応混合物を90℃に2.5時間加熱し、その後、溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物175Bが得られた。
【０７６９】
トルエン(20mL)中の化合物175B(730mg、2.4mmol)、化合物175C(350mg、2mmol)、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、及びK3PO4(1.27g、6mmol)の混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物175Dが得られた。
【０７７０】
化合物175D(119mg、0.44mmol)のTHF/水(11mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(28mg、0.66mmol)を添加した。混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応後、これを3N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させずに真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物175Eが得られた。
【０７７１】
ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物175E(100mg、0.408mmol)、中間体G(124mg、0.408mmol)、及びHATU(233mg、0.612mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物175が得られた。LC-MS(m/z): 538[M+1]+;
【化５４７】
0006537500.tif 000549
【０７７２】
(実施例176)
【化５４８】
0006537500.tif 000550
DMF(10mL)中の化合物175E(98mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、及びHATU(228mg、0.6mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物176が得られた。LC-MS(m/z): 524[M+1]+;
【化５４９】
0006537500.tif 000551
【０７７３】
(実施例177)
【化５５０】
0006537500.tif 000552
MeOH(3mL)中の152(30mg、0.04mmol)及びNH2OH.HCl(27.6mg、0.4mmol)の混合物を55℃で4時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取HPLCで精製すると、化合物177が得られた。LC-MS(m/z): 596[M+1]+;
【化５５１】
0006537500.tif 000553
【０７７４】
(実施例178)
【化５５２】
0006537500.tif 000554
【０７７５】
化合物178A(2.56g、10mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)溶液に、DAST(3.30mL、25mmol)を添加した。その後、混合物を25℃で14時間撹拌した。反応後、ジクロロメタン(25mL)を添加し、その後、有機層を、水(50mL)で洗浄し、その後、水性重炭酸ナトリウム(30mL)及びブライン(50mL)を添加し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物178Bが得られた。
【０７７６】
化合物178B(2.58g、9.3mmol)のジオキサン(45mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.82g、11.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(409mg、0.5mmol)、及びKOAc(2.72g、27.8mmol)を添加した。反応混合物を90℃に2.5時間加熱し、その後、溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物178Cが得られた。
【０７７７】
化合物178C(717mg、2.2mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(350mg、2mmol)、及びK3CO3(828mg、6mmol)のジオキサン(20mL)及び水(2mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)を、窒素下、25℃で添加した。その後、混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。その後、2N HClを水層に添加し、pH＝6〜7に調整し、その後、酢酸エチル中のTHF(20％v/v、35mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物178Dが得られた。
【０７７８】
ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体G(105mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で5時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物178が得られた。LC-MS(m/z): 560[M+1]+;
【化５５３】
0006537500.tif 000555
【０７７９】
(実施例179)
【化５５４】
0006537500.tif 000556
ジクロロメタン(15mL)及びDMF(2mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体A(100mg、0.35mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物179が得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
【化５５５】
0006537500.tif 000557
【０７８０】
(実施例180)
【化５５６】
0006537500.tif 000558
化合物174D(290mg、1.07mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1mL、過剰)を室温で添加し、得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。氷水(100mL)に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物180Aが得られた。
【０７８１】
化合物180A(130mg、0.43mmol)のTHF/水(6mL、4:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(73mg、1.73mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応後、これをHCl(1N)でpH 3に調整し、分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、化合物180Cが得られた。
【０７８２】
DMF(10mL)中の化合物180C(98mg、0.36mmol)の混合物に、EDCI.HCl(104mg、0.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、及び化合物(A)(100mg、0.36mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。その後、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、これをEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物180が得られた。LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
【化５５７】
0006537500.tif 000559
【０７８３】
(実施例181)
【化５５８】
0006537500.tif 000560
174(50mg、0.08mmol)のMeOH(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(112mg、1.6mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。LC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物181が得られた。LC-MS(m/z): 526[M+1]+;
【化５５９】
0006537500.tif 000561
【０７８４】
(実施例182)
【化５６０】
0006537500.tif 000562
ジオキサン(30mL)及び水(4mL)中の化合物178C(1.3g、4mmol)、2-ブロモピリジン(628mg、4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(160mg、0.2mmol)、及びNa2CO3(1.27g、12mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、水層を水性HCl溶液(3N)によりpH 3に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物182Aが得られた。
【０７８５】
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、0.54mmol)、及び中間体G(111mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物182が得られた。LC-MS(m/z): 542[M+1]+;
【化５６１】
0006537500.tif 000563
【０７８６】
(実施例183)
【化５６２】
0006537500.tif 000564
ジクロロメタン(15mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体C(105mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物183が得られた。LC-MS(m/z): 546[M+1]+;
【化５６３】
0006537500.tif 000565
【０７８７】
(実施例184)
【化５６４】
0006537500.tif 000566
化合物178(56mg、0.086mmol)のMeOH(20mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(120mg、1.72mmol)を25℃で添加し、その後、反応液を55℃で14時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化合物184が得られた。LC-MS(m/z): 553[M+1]+;
【化５６５】
0006537500.tif 000567
【０７８８】
(実施例185)
【化５６６】
0006537500.tif 000568
DMSO(270mL)中の化合物185A(22.2g、200mmol)、1,2-ジブロモエタン(55.8g、300mmol)、及びK2CO3(55.2g、600mmol)の混合物を、窒素保護下、100℃で10時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185Bが得られた。
【０７８９】
DCM(27mL)中の化合物185B(1.37g、10mmol)及びBr2(1.6g、10mmol)の混合物を25℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。DCM層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、メタノールから再結晶化させると、表題化合物185Cが得られた。
【０７９０】
-65℃のTHF(27mL)中の化合物185C(3.23g、15mmol)の混合物に、n-BuLi溶液(6.45mL)を添加し、混合物を-65℃で1時間撹拌した。その後、化合物A4(1.98g、5mmol)のTHF(10mL)溶液を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、EA(100mL×3)で抽出した。EA層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、PE中のEA(1/20〜1/5v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Dが得られた。
【０７９１】
-90℃のTHF(17mL)中の化合物185D(1.4g、3mmol)の混合物に、L-Selectride(THF中1M、6mL)を添加し、その後、これを-90℃で0.5時間撹拌し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、EA(100mL×3)で抽出した。EA層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、PE中のEA(1/2v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Eが得られた。
【０７９２】
20℃のTHF(17mL)中の化合物185E(1.4g、3mmol)及びTBAF.3H2O(945mg、3mmol)の混合物を15時間撹拌した。その後、これをEA(50mL)により希釈し、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、DCM中のメタノール(1/100〜1/20v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Fが得られた。
【０７９３】
20℃のDCM(8mL)中の化合物185F(800mg、2.2mmol)及びTEA(404mg、4.4mmol)の混合物に、MsCl(1.77mL、2.2mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、水(5mL)によりクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせたDCM層を水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、DCM中のメタノール(1/100〜1/50v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Gが得られた。
【０７９４】
50℃のTHF(8mL)中の化合物185G(390mg、0.9mmol)及びピロリジン(632mg、9mmol)の混合物を13時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をEA(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185Hが得られた。
【０７９５】
EtOH(4mL)中の化合物185H(380mg、0.9mmol)及びLiOH.H2O(77mg、1.8mmol)の混合物を100℃で13時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185Iが得られた。
【０７９６】
DCM(4mL)中の化合物185I(180mg、0.644mmol)、化合物11E(159mg、0.644mmol)、HATU(294mg、0.773mmol)、及びDIPEA(125mg、0.966mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラルHPLCで精製すると、化合物185が得られた。LC-MS(m/z): 508[M+1]+;
【化５６７】
0006537500.tif 000569
【０７９７】
(実施例186)
【化５６８】
0006537500.tif 000570
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、0.54mmol)、及び中間体A(100mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物186が得られた。LC-MS(m/z): 510[M+1]+;
【化５６９】
0006537500.tif 000571
【０７９８】
(実施例187)
【化５７０】
0006537500.tif 000572
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、0.54mmol)、及び中間体C(107mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物187が得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
【化５７１】
0006537500.tif 000573
【０７９９】
(実施例188)
【化５７２】
0006537500.tif 000574
化合物151A(85mg、0.37mmol)及び中間体H(104mg、0.37mmol)のジクロロメタン(6mL)及びDMF(2mL)溶液に、HATU(208mg、0.55mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を28℃で15時間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物188が得られた。LC-MS(m/z): 499[M+1]+;
【化５７３】
0006537500.tif 000575
【０８００】
(実施例189)
【化５７４】
0006537500.tif 000576
ジクロロメタン(4mL)及びDMF(2mL)中の化合物175E(100mg、0.408mmol)及び中間体A(114mg、0.408mmol)及びHATU(155mg、0.612mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物189が得られた。LC-MS(m/z): 506[M+1]+;
【化５７５】
0006537500.tif 000577
【０８０１】
(実施例190)
【化５７６】
0006537500.tif 000578
189(40mg、0.065mmol)のMeOH(18mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg、1.29mmol)を25℃で添加し、その後、反応液を55℃で14時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化合物190が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化５７７】
0006537500.tif 000579
【０８０２】
(実施例191)
【化５７８】
0006537500.tif 000580
188(30mg、0.049mmol)のMeOH(15mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(80mg、0.98mmol)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化合物191が得られた。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
【化５７９】
0006537500.tif 000581
【０８０３】
(実施例192)
【化５８０】
0006537500.tif 000582
中間体V(100mg、0.29mmol)及び化合物63D(72mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.HCl(84mg、0.44mmol)及びHOBt(59mg、0.44mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物192が得られた。LC-MS(m/z): 571[M+1]+;
【化５８１】
0006537500.tif 000583
【０８０４】
(実施例193)
【化５８２】
0006537500.tif 000584
DMF(100mL)中の化合物193A(13g、62mmol)、アクリル酸メチル(16.0g、187mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.0g、3.0mmol)、及びK2CO3(22g、156mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Bが得られた。
【０８０５】
化合物193B(11.5g、54mmol)のMeOH(100mL)溶液に、Pd/C(1.1g)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物193Cが得られた。
【０８０６】
AlLiH4(1.56g、41mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物193C(9.0g、41mmol)を、窒素下、-78℃で滴加し、その後、混合物を-78℃で2時間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでクエンチした。シリカゲルを添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物193Dが得られた。
【０８０７】
化合物193D(8g、42mmol)のTHF(80mL)溶液に、K2CO3(5.8g、42mmol)、水(25mL)、及びCbzCl(7.1mL)を氷冷下で添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。EA(200mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Eが得られた。
【０８０８】
化合物193E(12.2g、37.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(16.0g、37.5mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Fが得られた。
【０８０９】
化合物193F(9.8g、30mmol)をNa2S2O5(5.8g、30mmol)の水(150mL)溶液に添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(3g、61mmol)を添加した後、混合物を15時間撹拌し、EA(50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Gが得られた。
【０８１０】
0℃に冷却した化合物193G(10g、28mmol)のEtOH(150mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。その後、混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室温で2時間撹拌し、その後、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Hが得られた。
【０８１１】
化合物193H(845mg、2.13mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.1g、2.55mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Iが得られた。
【０８１２】
化合物193I(730mg、1.84mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.5g、9.24mmol)を添加し、その後、混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Jが得られた。
【０８１３】
化合物193J(730mg、1.75mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、その後、Pd(OH)2(100mg)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、蒸発させると、生成物の化合物193Kが得られた。
【０８１４】
化合物193K(350mg、1.24mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、CH3I(526mg、3.71mmol)を添加し、その後、混合物を70℃で2時間撹拌し、その後、室温に冷却し、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Lが得られた。
【０８１５】
化合物193L(200mg、0.67mmol)のTHF(10mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(85mg、2.02mmol)を添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。混合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、その後、EA(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物193Mが得られた。
【０８１６】
DCM(10mL)中の化合物193M(96mg、0.36mmol)、中間体G(111mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物193が得られた。LC-MS(m/z): 562[M+1]+;
【化５８３】
0006537500.tif 000585
【０８１７】
(実施例194)
【化５８４】
0006537500.tif 000586
中間体V(100mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(167mg、0.44mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、化合物133D(71mg、0.29mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物194が得られた。LC-MS(m/z): 569[M+1]+;
【化５８５】
0006537500.tif 000587
【０８１８】
(実施例195)
【化５８６】
0006537500.tif 000588
ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の化合物175B(608mg、2mmol)、2-ブロモピリジン(314mg、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)、及びNa2CO3(636mg、6mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌し、濃縮した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×3)で抽出した。水層を1M HClで酸性化し、DCM(50mL×3)で抽出した。水層を分取HPLCで精製すると、化合物195Aが得られた。
【０８１９】
化合物195A(100mg、0.44mmol)、中間体A(122mg、0.44mmol)、及びHATU(335mg、0.88mmol)のDMF(10mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。その後、これをEA(50mL)で処理し、水(20mL×3)及びブライン(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物195が得られた。LC-MS(m/z): 488[M+1]+;
【化５８７】
0006537500.tif 000589
【０８２０】
(実施例196)
【化５８８】
0006537500.tif 000590
THF(300mL)中の化合物196A(10g、106mmol)及びエチル 3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(22.8g、117mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、80℃に一晩加熱し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、Na2CO3でpH＞9に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物196Bが得られた。
【０８２１】
AlLiH4(4.2g、111.3mmol)のTHF(200mL)懸濁液に、THF(50mL)中の化合物196B(10.7g、55.6mmol)を、窒素下、0℃で滴加した。その後、混合物を0℃で30分間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでクエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物196Cが得られた。
【０８２２】
化合物196C(6.9g、46.6mmol)のDCM(140mL)溶液に、DMP(23.7g、55.9mmol)を0℃で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物196Dが得られた。
【０８２３】
化合物196D(2.5g、17.1mmol)をNa2S2O5(3.25g、17.1mol)の水(300mL)溶液に添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(1.68g、34.2mol)を添加した後、これを再び15時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、30分間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物196Eが得られた。
【０８２４】
0℃の化合物196E(2.8g、16.2mmol)のEtOH(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。その後、混合物を、0℃で氷水でゆっくりと処理し、室温で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウムでpH＞7に調整し、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物196Fが得られた。
【０８２５】
化合物196F(1.7g、7.72mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(3.93g、9.26mmol)を添加し、その後、混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物196Gが得られた。
【０８２６】
化合物196G(1.68g、7.72mmol)のDCM(60mL)溶液に、DAST(6.22g、38.6mmol)を添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物196Hが得られた。
【０８２７】
化合物196H(960mg、4.0mmol)のTHF(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH(252mg、6.0mmol)を添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。混合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、分取HPLCで精製すると、化合物196Iが得られた。
【０８２８】
DCM(2mL)中の化合物196I(100mg、0.471mmol)、中間体C(140mg、0.471mmol)、及びHATU(215mg、0.565mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラルHPLCで精製すると、化合物196が得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1]+;
【化５８９】
0006537500.tif 000591
【０８２９】
(実施例197)
【化５９０】
0006537500.tif 000592
水(10mL)中のKOH(4.9g、87.5mmol)の水性溶液を4-フルオロフェノール197A(8.4g、75mmol)のメタノール(25mL)撹拌溶液に添加した。添加が終了したら、混合物を真空中で蒸発させ、残留固体を1-メチル-2-ピロリジノン(30mL)に溶解させ、3-フルオロブロモベンゼン(13g、75mmol)を添加し、混合物を24時間還流させ、その後、室温に冷却し、水(150mL)に注ぎ入れ、エーテル(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物197Bが得られた。
【０８３０】
化合物197B(2.66g、10mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi溶液(2.5M、4mL、10mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、その後、該混合物をシュウ酸ジエチル(3g、20mmol)のTHF(20mL)溶液に-78℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を飽和水性NH4Cl溶液(40mL)でクエンチした。反応混合物をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物197Cが得られた。
【０８３１】
水酸化リチウム(420mg、10mmol)を化合物197C(1.44mg、5mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N HClを添加して、pH 7に調整し、真空中で濃縮した。残渣をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物197Dが得られた。
【０８３２】
DMF(20mL)中の化合物197D(262mg、1mmol)、中間体A(278mg、1mmol)、及びHATU(760mg、2mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物197が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化５９１】
0006537500.tif 000593
【０８３３】
(実施例198)
【化５９２】
0006537500.tif 000594
DCM(10mL)中の化合物193M(80mg、0.3mmol)、中間体A(83mg、0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、及びHOBt(61mg、0.45mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物198が得られた。LC-MS(m/z): 530[M+1]+;
【化５９３】
0006537500.tif 000595
【０８３４】
(実施例199)
【化５９４】
0006537500.tif 000596
DCM(2mL)中の化合物196I(100mg、0.471mmol)、中間体G(146mg、0.471mmol)、及びHATU(215mg、0.565mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラルHPLCで精製すると、化合物199が得られた。LC-MS(m/z): 505[M+1]+;
【化５９５】
0006537500.tif 000597
【０８３５】
(実施例200)
【化５９６】
0006537500.tif 000598
化合物200A(1.72g、10.0mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.52g、11.0mmol)、及びK2CO3(1.51g、11.0mmol)を水(5mL)に溶解させ、マイクロ波オーブン中、100℃で20分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の石油エーテル、10％v/v)で精製すると、化合物200Bが得られた。
【０８３６】
化合物200B(240mg、1.0mmol)のTHF(25mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.48mL)を、窒素雰囲気下、-60℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。得られた混合物をシュウ酸ジエチル(292mg、2.0mmol)のTHF(25mL)溶液に-60℃で添加した。反応混合物を-60℃で2時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取TLC(酢酸エチル中の石油エーテル、20％v/v)で精製すると、化合物200Cが得られた。
【０８３７】
化合物200C(97mg、0.37mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(18mg、0.42mmol)及び水(0.5mL)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌し、1N HClで中和し、蒸発させた。残渣を水(5mL)に溶解させ、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物200Dが得られた。
【０８３８】
化合物200D(58mg、0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(142mg、0.375mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌し、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物200が得られた。LC-MS:(m/z) 512[M+1]+;
【化５９７】
0006537500.tif 000599
【０８３９】
(実施例201)
【化５９８】
0006537500.tif 000600
化合物197C(2.89g、10mmol)のDCM(120mL)溶液に、DAST(4mL)を室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物201Aが得られた。
【０８４０】
水酸化リチウム(420mg、10mmol)を化合物201A(1.55g、5mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N HClを添加して、pH 7に調整し、真空中で濃縮した。残渣をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物201Bが得られた。
【０８４１】
DMF(5mL)中の化合物201B(141mg、0.5mmol)、中間体A(139mg、0.5mmol)、HATU(380mg、1mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物201が得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
【化５９９】
0006537500.tif 000601
【０８４２】
(実施例202)
【化６００】
0006537500.tif 000602
0℃の5-ブロモ-1H-インダゾール、202A(4.92g、25.0mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(1.10g、27.5mmol)を添加した。反応溶液をこの温度で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(5.32g、37.5mmol)を0℃で添加した。反応液を室温にゆっくりと温めておき、2時間撹拌し、水でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物202B及び化合物202Cが得られた。
【０８４３】
ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の化合物178C(153mg、0.47mmol)、202B(100mg、0.47mmol)、Pd(dppf)2Cl2(20mg、0.02mmol)、及びK2CO3(195mg、1.41mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、その後、濾液を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物202Dが得られた。
【０８４４】
DCM(5mL)中の化合物202D(90mg、0.30mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体G(93mg、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物202が得られた。LC-MS(m/z): 595[M+1]+;
【化６０１】
0006537500.tif 000603
【０８４５】
(実施例203)
【化６０２】
0006537500.tif 000604
DMF(5mL)中の化合物197D(131mg、0.5mmol)、中間体C(154mg、0.5mmol)、HATU(380mg、1mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(20mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物203が得られた。LC-MS(m/z): 539[M+1]+;
【化６０３】
0006537500.tif 000605
【０８４６】
(実施例204)
【化６０４】
0006537500.tif 000606
ジクロロメタン(10mL)中の中間体S(88mg、0.30mmol)、化合物140B(78mg、0.30mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、及びHOBt(60mg、0.45mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物204が得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
【化６０５】
0006537500.tif 000607
【０８４７】
(実施例205)
【化６０６】
0006537500.tif 000608
【０８４８】
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物175B(288mg、0.95mmol)、202B(200mg、0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)、及びK2CO3(393mg、2.85mmol)の混合物を、窒素下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、その後、濾液を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(3N)によりpH 3に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物205Aが得られた。
【０８４９】
DMF(5mL)中の化合物205A(120mg、0.43mmol)、HATU(247mg、0.65mmol)、及び中間体G(133mg、0.43mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物205が得られた。LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
【化６０７】
0006537500.tif 000609
【０８５０】
(実施例206)
【化６０８】
0006537500.tif 000610
DMF(5mL)中の化合物133D(141mg、0.5mmol)、中間体G(155mg、0.5mmol)、及びHATU(380mg、1mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物206が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
【化６０９】
0006537500.tif 000611
【０８５１】
(実施例207)
【化６１０】
0006537500.tif 000612
DMF(5mL)中の化合物205A(144mg、0.51mmol)、HATU(293mg、0.77mmol)、及び中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物207が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 541[M+H]+;
【化６１１】
0006537500.tif 000613
【０８５２】
(実施例208)
【化６１２】
0006537500.tif 000614
ジクロロメタン(10mL)中の中間体S(118mg、0.40mmol)、化合物133D(97mg、0.40mmol)、及びHATU(228mg、0.60mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物208が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
【化６１３】
0006537500.tif 000615
【０８５３】
(実施例209)
【化６１４】
0006537500.tif 000616
化合物209A(1.0g、4.85mmol)、マグネシウムチップ(0.17g、7.0mmol)、及びTHF(15mL)の混合物を50℃で1時間撹拌し、シュウ酸ジエチル(3mL)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％酢酸エチル)でフラッシュ精製すると、化合物209Bが得られた。
【０８５４】
化合物209B(1.4g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH(390mg、9.0mmol)を-10℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を1M HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過すると、粗化合物209Cが得られた。
【０８５５】
DCM(8mL)中の化合物209C(160mg、0.8mmol)、HATU(608mg、1.6mmol)、DMF(6.5mL)、及び中間体G(298mg、0.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物209が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
【化６１５】
0006537500.tif 000617
【０８５６】
(実施例210)
【化６１６】
0006537500.tif 000618
DMF(5mL)中の化合物201B(141mg、0.5mmol)、中間体C(148mg、0.5mmol)、及びHATU(380mg、1mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物210が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
【化６１７】
0006537500.tif 000619
【０８５７】
(実施例211)
【化６１８】
0006537500.tif 000620
ジオキサン(150mL)及び水(30mL)中の化合物211A(10.00g、42.37mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(5.51g、42.37mol)、PdCl2(PPh3)2(1.49g、2.12mmol)、及び重炭酸ナトリウム(10.68g、127.11mmol)の混合物を90℃で16時間撹拌した。これを水性HCl溶液(6N、10mL)でpH 1に調整した。混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)で精製すると、化合物211Bが得られた。
【０８５８】
化合物211B(2.00g、7.97mmol)のTHF(50mL)溶液に、LiAlH4(303mg、7.97mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(4mL)でゆっくりとクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜50％v/v)で精製すると、化合物211Cが得られた。
【０８５９】
化合物211C(4.30g、20.57mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(9.60g、22.63mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濾過して、固体を除去し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物211Dが得られた。
【０８６０】
化合物211D(1.80g、3.69mmol)及びNaCN(352mg、17.39mmol)のメタノール(20mL)溶液に、AcOH(222mg、3.69mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、氷水でクエンチして、固体を形成させ、濾過し、乾燥させると、化合物211Eが得られた。
【０８６１】
HClガス下、メタノール(20mL)中の化合物211E(1.20g、5.13mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物211Fが得られた。
【０８６２】
化合物211F(1.20g、4.49mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.91g、4.49mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物211Gが得られた。
【０８６３】
化合物211G(1.00g、3.80mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(3.06g、19.00mmol)を滴加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜15％v/v)で精製すると、化合物211Hが得られた。
【０８６４】
化合物211H(900mg、3.14mmol)及び水性LiOH・H2O溶液(1N、4.7mL、4.70mmol)のTHF(10mL)溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を水性HCl溶液(6N、5mL)でpH 1に調整し、氷水(50mL)で希釈して、固体を形成させ、濾過し、乾燥させると、化合物211Iが得られた。
【０８６５】
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)、中間体A(102mg、0.37mmol)、EDCI(106mg、0.56mmol)、及びHOBt(76mg、0.56mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物211が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
【化６１９】
0006537500.tif 000621
【０８６６】
(実施例212)
【化６２０】
0006537500.tif 000622
DCM(5mL)中の化合物202D(50mg、0.16mmol)、EDCI(48mg、0.25mmol)、HOBt(34mg、0.25mmol)、及び中間体A(28mg、0.26mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物212が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
【化６２１】
0006537500.tif 000623
【０８６７】
(実施例213)
【化６２２】
0006537500.tif 000624
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)、中間体G(115mg、0.37mmol)、HOBt(76mg、0.56mmol)、及びEDCI(106mg、0.56mmol)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物213が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
【化６２３】
0006537500.tif 000625
【０８６８】
(実施例214)
【化６２４】
0006537500.tif 000626
DMF(20mL)中の化合物195A(150mg、0.66mmol)、中間体G(205mg、0.66mmol)、HATU(500mg、1.32mmol)、及びDIPEA(0.2mL)の混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC及びキラルHPLCで精製すると、所望の生成物が得られ、これを分取HPLCでさらに精製すると、化合物214が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
【化６２５】
0006537500.tif 000627
【０８６９】
(実施例215)
【化６２６】
0006537500.tif 000628
ジオキサン(40mL)及び水(4mL)中の化合物215A(2.05g、14.6mmol)、2-ブロモチアゾール(2g、12.2mmol)、K2CO3(3.12g、24.4mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(856mg、1.22mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物215Bが得られた。
【０８７０】
化合物215B(1.4g、7.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(3.4mL、8.6mmol)を-78℃で滴加した。混合物を15分間撹拌し、シュウ酸ジエチル(2.28g、15.6mmol)を-78℃で添加した。混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物215Cが得られた。
【０８７１】
化合物215C(400mg、1.43mmol)のTHF(10mL)及び水(1mL)溶液に、LiOH(90mg、2.15mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を1M HClでpH 2に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、化合物215Dが得られた。
【０８７２】
DCM(2mL)中の化合物215D(97mg、0.386mmol)の混合物に、HATU(176mg、0.463mmol)及び中間体G(120mg、0.386mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物215が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 544[M+H]+;
【化６２７】
0006537500.tif 000629
【０８７３】
(実施例216)
【化６２８】
0006537500.tif 000630
【０８７４】
化合物202B(400mg、1.89mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.5N、0.76mL)を、窒素下、-78℃で添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。その後、シュウ酸ジエチル(0.65mL、4.73mmol)を上記の混合物に添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。該混合物を飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物216Aが得られた。
【０８７５】
化合物216A(490mg、2.11mmol)のメタノール(5mL)溶液に、LiOH・H2O(177mg、4.22mmol)の水(5mL)溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物216Bが得られた。
【０８７６】
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体A(136mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物216が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 465[M+H]+;
【化６２９】
0006537500.tif 000631
【０８７７】
(実施例217)
【化６３０】
0006537500.tif 000632
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体C(138mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物217が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 483[M+H]+;
【化６３１】
0006537500.tif 000633
【０８７８】
(実施例218)
【化６３２】
0006537500.tif 000634
化合物180B(88mg、0.32mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI(93mg、0.48mmol)、HOBt(65mg、0.48mmol)、及び中間体G(100mg、0.32mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物218が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 565[M+H]+;
【化６３３】
0006537500.tif 000635
【０８７９】
(実施例219)
【化６３４】
0006537500.tif 000636
中間体G(136mg、0.44mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物174E(110mg、0.44mmol)、HATU(251mg、0.66mmol)、及びDIPEA(114mg、0.88mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物219が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+;
【化６３５】
0006537500.tif 000637
【０８８０】
(実施例220)
【化６３６】
0006537500.tif 000638
DMF(10mL)中の化合物205A(56mg、0.20mmol)、中間体C(59mg、0.20mmol)、及びHATU(119mg、0.30mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物220が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
【化６３７】
0006537500.tif 000639
【０８８１】
(実施例221)
【化６３８】
0006537500.tif 000640
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)、中間体C(110mg、0.37mmol)、HOBt(76mg、0.56mmol)、及びEDCI(106mg、0.56mmol)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物221が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
【化６３９】
0006537500.tif 000641
【０８８２】
(実施例222)
【化６４０】
0006537500.tif 000642
化合物215C(1.0g、3.58mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(2.89g、17.9mmol)を添加し、混合物を30℃で一晩撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物222Aが得られた。
【０８８３】
化合物222A(1.04g、3.45mmol)のTHF(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH(217mg、5.18mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、1M HClでpH 2に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、化合物222Bが得られた。
【０８８４】
DCM(2mL)中の化合物222B(100mg、0.366mmol)の混合物に、HATU(167mg、0.44mmol)及び中間体G(114mg、0.366mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物222が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
【化６４１】
0006537500.tif 000643
【０８８５】
(実施例223)
【化６４２】
0006537500.tif 000644
DMF(10mL)中の化合物205A(56mg、0.20mmol)、中間体H(56mg、0.20mmol)、及びHATU(119mg、0.30mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物223が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
【化６４３】
0006537500.tif 000645
【０８８６】
(実施例224)
【化６４４】
0006537500.tif 000646
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体G(152mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物224が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
【化６４５】
0006537500.tif 000647
【０８８７】
(実施例225)
【化６４６】
0006537500.tif 000648
窒素下、テトラヒドロフラン(10mL)中のLDA(2N、8.3mL、16.5mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(5mL)中の化合物225A(3.2g、15.0mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。これを-78℃で1時間撹拌し、混合物を四塩化炭素(5.5mL、56.6mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に-78℃で添加した。得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、室温に温め、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物225Bが得られた。
【０８８８】
窒素下の化合物225B(1.2g、5mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.4N、2.5mL、6mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。上記の混合物に、シュウ酸ジエチル(5mL)を添加した。得られた溶液を-78℃で15分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物225Cが得られた。
【０８８９】
化合物225C(268mg、1mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(126mg、3mmol)の水(2mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、メタノールを除去し、HCl(6N、2mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物225Dが得られた。
【０８９０】
DMF(2mL)及びDCM(5mL)中の化合物225D(125mg、0.5mmol)、HATU(342mg、0.9mmol)、及び中間体G(162mg、0.5mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物225が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化６４７】
0006537500.tif 000649
【０８９１】
(実施例226)
【化６４８】
0006537500.tif 000650
化合物211G(500mg、1.89mmol)及びLiOH・H2O(119mg、2.83mmol)のTHF(10mL)及び水(2mL)溶液を-10℃で1時間撹拌した。これを氷水(20mL)で希釈し、希塩酸(6M)でpH 1に調整して、固体を形成させた。混合物を濾過し、得られた固体を乾燥させると、化合物226Aが得られた。
【０８９２】
DMF(3mL)中の化合物226A(100mg、0.40mmol)、中間体C(118mg、0.40mmol)、及びHATU(228mg、0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物226が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+;
【化６４９】
0006537500.tif 000651
【０８９３】
(実施例227)
【化６５０】
0006537500.tif 000652
DMF(10mL)中の化合物200D(46mg、0.20mmol)、中間体H(63mg、0.20mmol)、及びHATU(119mg、0.30mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物227が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
【化６５１】
0006537500.tif 000653
【０８９４】
(実施例228)
【化６５２】
0006537500.tif 000654
DMF(10mL)中の化合物195A(100mg、0.44mmol)、中間体C(130mg、0.44mmol)、及びHATU(335mg、0.88mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物228が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
【化６５３】
0006537500.tif 000655
【０８９５】
(実施例229)
【化６５４】
0006537500.tif 000656
DMF(3mL)中の化合物226A(100mg、0.40mmol)、中間体A(111mg、0.40mmol)、及びHATU(228mg、0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物229が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
【化６５５】
0006537500.tif 000657
【０８９６】
(実施例230)
【化６５６】
0006537500.tif 000658
化合物174E(62mg、0.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(141mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物230が得られた。LC-MS(m/z) 529[M+H]+;
【化６５７】
0006537500.tif 000659
【０８９７】
(実施例231)
【化６５８】
0006537500.tif 000660
化合物200D(100mg、0.43mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体G(151mg、0.43mmol)及びHATU(151mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物231が得られた。LC-MS(m/z) 526[M+H]+;
【化６５９】
0006537500.tif 000661
【０８９８】
(実施例232)
【化６６０】
0006537500.tif 000662
THF(50mL)中の化合物232A(10g、50.8mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化ナトリウム(ミネラル中60％、2.2g、55.8mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(4.74mL、76.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜30％v/v)で精製すると、化合物232B及び化合物232Cが得られた。
【０８９９】
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物232B(600mg、2.84mmol)、化合物178B(926mg、2.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1.18g、8.52mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、有機層を完全に廃棄した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物232Dが得られた。
【０９００】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)、及び中間体G(102mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物232が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
【化６６１】
0006537500.tif 000663
【０９０１】
(実施例233)
【化６６２】
0006537500.tif 000664
化合物233A(1.0g、4.7mmol)のTHF(30mL)溶液に、マグネシウムチップ(0.23g、9.4mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、その後、シュウ酸ジエチル(3mL)を一度に添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物233Bが得られた。
【０９０２】
化合物233B(1.4g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH・H2O(390mg、9.0mmol)を-10℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過除去すると、粗化合物233Cが得られた。
【０９０３】
DCM(8mL)中の化合物233C(160mg、(0.8mmol)、HATU(608mg、1.6mmol)、DMF(6.5mL)、及び中間体G(298mg、0.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物233が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 499.1[M+H]+;
【化６６３】
0006537500.tif 000665
【０９０４】
(実施例234)
【化６６４】
0006537500.tif 000666
ジクロロメタン(10mL)中の化合物133D(156mg、0.50mmol)、中間体D(100mg、0.45mmol)、及びHATU(285mg、0.75mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した。その後、これを水(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3mL)で抽出した。有機層を水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物234が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 539[M+H]+;
【化６６５】
0006537500.tif 000667
【０９０５】
(実施例235)
【化６６６】
0006537500.tif 000668
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)、及び中間体A(92mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物235が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
【化６６７】
0006537500.tif 000669
【０９０６】
(実施例236)
【化６６８】
0006537500.tif 000670
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)、及び中間体C(98mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物236が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
【化６６９】
0006537500.tif 000671
【０９０７】
(実施例237)
【化６７０】
0006537500.tif 000672
ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の化合物232C(200mg、0.95mmol)、化合物178C(310mg、0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.05mmol)、及びK2CO3(393mg、2.85mmol)の混合物を、窒素下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物237Aが得られた。
【０９０８】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物237A(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)、及び中間体G(102mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物237が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
【化６７１】
0006537500.tif 000673
【０９０９】
(実施例238)
【化６７２】
0006537500.tif 000674
水(20mL)中の化合物238A(1.72g、10mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.75g、12mmol)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS、触媒、40mg)、及び重炭酸ナトリウム(1g、12mmol)の混合物を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜1％v/v)で精製すると、化合物238Bが得られた。
【０９１０】
化合物238B(2.4g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に、LDA(2.0M、5.0mL、12.0mmol)を、窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.19g、15.0mmol)を素早く添加した。混合物を-70℃で約1時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム(10mL)溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物238Cが得られた。
【０９１１】
化合物238C(261mg、1mmol)のメタノール(5mL)溶液に、水酸化リチウム(1N、2mL、2mmol)を滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、HCl(2N、1mL)を添加して、pH 7に調整し、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物238Dが得られた。
【０９１２】
化合物238D(100mg、0.429mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体G(130mg、0.429mmol)及びHATU(196mg、0.515mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物238が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
【化６７３】
0006537500.tif 000675
【０９１３】
(実施例239)
【化６７４】
0006537500.tif 000676
化合物180B(68mg、0.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(142mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物239が得られた。LC-MS(m/z) 551[M+H]+;
【化６７５】
0006537500.tif 000677
【０９１４】
(実施例240)
【化６７６】
0006537500.tif 000678
化合物202C(158mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、エチル178C(250mg、0.825mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1mL)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物240Aが得られた。
【０９１５】
化合物240A(68mg、0.24mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体C(71mg、0.24mmol)及びHATU(137mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を10℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、生成物の化合物240が得られた。LC-MS(m/z) 559[M+H]+;
【化６７７】
0006537500.tif 000679
【０９１６】
(実施例241)
【化６７８】
0006537500.tif 000680
化合物241A(3.1g、27.6mmol)及び炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、4-ブロモベンズアルデヒド(5.0g、27.6mmol)を添加した。反応混合物を130℃で12時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物241Bが得られた。
【０９１７】
水(40mL)中の化合物241B(1.9g、8.8mmol)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(3.3g、17.6mmol)の混合物を1時間予め撹拌し、その後、NaCN(431.2mg、8.8mmol)を上記の混合物中に添加し、反応溶液全体を室温で12時間撹拌した。反応液を水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物241Cが得られた。
【０９１８】
化合物241C(1.0g、27.6mmol)のメタノール(50mL)溶液に、濃H2SO4とNaClで調製したHCl(ガス)をバブリングさせた。4時間後、反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物241Dが得られた。
【０９１９】
化合物241D(170mg、0.62mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(313mg、0.74mmol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、3％v/v)で精製すると、化合物241Eが得られた。
【０９２０】
化合物241E(160mg、0.58mmol)のメタノール(15mL)溶液に、LiOH溶液(1N、0.6mL、0.60mmol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、HCl(1M)でpH 1に中和した。混合物をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物241Fが得られた。
【０９２１】
ジクロロメタン(14mL)及びDMF(2mL)の混合物中の化合物241F(100mg、0.38mmol)の溶液に、中間体G(119mg、0.38mmol)及びHATU(175mg、0.46mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物241が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
【化６７９】
0006537500.tif 000681
【０９２２】
(実施例242)
【化６８０】
0006537500.tif 000682
化合物242A(2.44g、15.4mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を無水DMF(15mL)に懸濁させ、得られた混合物を0℃に冷却した。チオグリコール酸エチル(1.7mL、15.5mmol)を何回かに分けて1時間かけて添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、25℃で16時間撹拌した。反応液を60℃で5.5時間加熱した後、冷却し、水(30mL)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。残渣を水(5mL×2)で洗浄し、乾燥させると、化合物242Bが得られた。
【０９２３】
化合物242B(500mg、2.08mmol)を熱いエタノール(12mL)に溶解させ、水酸化カリウム(642mg、11.5mmol)の水(12mL)溶液を混合物に添加した。懸濁液を還流状態で1.5時間加熱し、その間に、該懸濁液は、ほぼ溶解した。少し冷却した後、水性HCl溶液(6N、5mL)を滴加した。エタノールを真空中で蒸発させ、残留固体を濾過した。濾過ケーキを水(20mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物242Cが得られた。
【０９２４】
化合物242C(420mg、1.98mmol)及び銅粉(63mg、0.99mmol)をキノリン(10mL)に懸濁させ、得られた混合物を185℃で2時間加熱した。室温にまで冷却した後、酢酸エチル(25mL)を添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(5mL×2)で洗浄し、合わせた有機層を水性HCl溶液(2N、10mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空中で蒸発させると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物242Dが得られた。
【０９２５】
化合物242D(310mg、1.85mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.4M溶液、1.2mL、2.78mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(808mg、5.54mmol)を素早く添加した。混合物を-78℃で約1時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物242Eが得られた。
【０９２６】
化合物242E(150mg、0.56mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH・H2O(25mg、0.62mmol)の水(2.5mL)溶液を-30℃で滴加した。混合物を-30℃で30分間撹拌した。反応溶液を水性HCl溶液(1N、2.5mL)でpH 3に調整し、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で直接乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物242Fが得られた。
【０９２７】
中間体G(129mg、0.42mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物242F(100mg、0.42mmol)、HATU(237mg、0.62mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(107mg、0.83mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物242が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
【化６８１】
0006537500.tif 000683
【０９２８】
(実施例243)
【化６８２】
0006537500.tif 000684
【０９２９】
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物232C(600mg、2.84mmol)、化合物175B(863mg、2.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1.18g、8.52mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、濾過した。ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物243Aが得られた。
【０９３０】
DMF(5mL)中の化合物243A(100mg、0.36mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)、及び中間体A(112mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物243が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
【化６８３】
0006537500.tif 000685
【０９３１】
(実施例244)
【化６８４】
0006537500.tif 000686
化合物232C(800mg、3.79mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.5N溶液、1.53mL)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ酸ジエチル(1.39g、9.5mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液に-78℃で移した。該溶液を-78℃で1時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、固体が得られた。この固体をメタノールで粉砕化し、濾過した。濾液を濃縮すると、所望の化合物244Aが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
【０９３２】
化合物244A(500mg、2.16mmol)のメタノール(10mL)溶液に、LiOH・H2O(200mg、4.32mmol)の水(5mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物244Bが得られた。
【０９３３】
DMF(5mL)中の化合物244B(70mg、0.34mmol)、HATU(194mg、0.51mmol)、及び中間体G(105mg、0.34mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物244が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
【化６８５】
0006537500.tif 000687
【０９３４】
(実施例245)
【化６８６】
0006537500.tif 000688
DMF(5mL)中の化合物244B(60mg、0.29mmol)、HATU(167mg、0.44mmol)、及び中間体C(86mg、0.29mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物245が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 483[M+H]+;
【化６８７】
0006537500.tif 000689
【０９３５】
(実施例246)
【化６８８】
0006537500.tif 000690
DMF(5mL)中の化合物243A(100mg、0.36mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)、及び中間体C(107mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物246が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
【化６８９】
0006537500.tif 000691
【０９３６】
(実施例247)
【化６９０】
0006537500.tif 000692
ジオキサン(600mL)及び水(80mL)中の化合物247A(14.2g、50mmol)、化合物(4-フルオロフェニル)ボロン酸(7.7g、55mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.05g、2.5mmol)、及びK2CO3(20.7g、150mmol)の混合物を2時間加熱還流させた。酢酸エチル(500mL)を添加した。有機層を、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物247Bが得られた。
【０９３７】
化合物247B(2.51g、10mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(4.4mL、ヘキサン中2.4M、11mmol)を、窒素下、-76℃で滴加した。反応混合物を-76℃で15分間撹拌した。反応液をシュウ酸ジエチル(4.7mL、35mmol)のTHF(10mL)溶液に、窒素下、-60℃で30分間添加した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)及び水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物247Cが得られた。
【０９３８】
化合物247C(445mg、1.64mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、DAST(0.55mL、4.09mmol)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタン(35mL)を添加した。有機層を、水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物247Dが得られた。
【０９３９】
化合物247D(458mg、1.57mmol)のTHF/水/MeOH(9mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(98mg、2.35mmol)を添加した。混合物を28℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを2N HClでpH 6に調整した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を凍結乾燥させると、化合物247Eが得られた。
【０９４０】
ジクロロメタン(15mL)及びDMF(2mL)中の化合物247E(88mg、0.33mmol)、中間体G(128mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で5時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物247が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 560[M+H]+;
【化６９１】
0006537500.tif 000693
【０９４１】
(実施例248)
【化６９２】
0006537500.tif 000694
DMF(5mL)中の化合物197D(52mg、0.20mmol)、中間体H(63mg、0.20mmol)、及びHATU(119mg、0.30mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物248が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
【化６９３】
0006537500.tif 000695
【０９４２】
(実施例249)
【化６９４】
0006537500.tif 000696
DMF(5mL)中の化合物197D(130mg、0.5mmol)及び中間体G(148mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物249が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
【化６９５】
0006537500.tif 000697
【０９４３】
(実施例250)
【化６９６】
0006537500.tif 000698
化合物250A(5.0g、27mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(4.92g、35.13mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.19g、1.62mmol)、炭酸カリウム(11.2g、81.07mmol)、水(38mL)、及び1,4-ジオキサン(38mL)の混合物を、窒素雰囲気下、120℃で6時間撹拌した。冷却した後、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物250Bが得られた。
【０９４４】
化合物250B(3.0g、14.98mmol)の水(40mL)溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム(2.85g、14.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、NaCN(1.47g、29.97mmol)を慎重に添加した。混合物を12時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で処理した。得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％〜40％v/v)で精製すると、化合物250Cが得られた。
【０９４５】
0℃の化合物250C(2.5g、11mmol)のメタノール(25mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl(ガス)流を6時間バブリングさせた。反応混合物を水(20mL)で希釈し、室温で2時間撹拌した。pHが7に調整されるまで、NaOH(2M)の水性溶液を反応混合物中に滴加した。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗化合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、15％〜20％v/v)で精製すると、化合物250Dが得られた。
【０９４６】
化合物250D(2.3g、8.84mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(2.41g、9.72mmol)を0℃で添加した。混合物をこの温度で4時間撹拌した。その後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗油状物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物250Eが得られた。
【０９４７】
化合物250E(1.80g、6.97mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(14mL)中のLiOH・H2O(335mg、7.98mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(10mL)で処理し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過除去すると、化合物250Fが得られた。
【０９４８】
ジクロロメタン(3mL)及びDMF(3mL)中の化合物250F(110mg、0.45mmol)、中間体C(146mg、0.49mmol)、及びHATU(205mg、0.54mmol)の混合物を0℃で4時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、粗生成物が白色の固体として得られた。粗固体をシリカゲル上での分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)でさらに精製すると、化合物250が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
【化６９７】
0006537500.tif 000699
キラル分離条件: n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:60、カラム: OD-H(250 * 4.6mm 5μm)、保持時間: 4.09分。
【０９４９】
(実施例251)
【化６９８】
0006537500.tif 000700
ジクロロメタン(3mL)及びDMF(3mL)中の化合物250F(130mg、0.53mmol)、中間体G(182mg、0.58mmol)、及びHATU(304mg、0.79mmol)の混合物を0℃で4時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、粗生成物が黄色の固体として得られた。粗固体をシリカゲル上での分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)でさらに精製すると、化合物251が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
【化６９９】
0006537500.tif 000701
【０９５０】
(実施例252)
【化７００】
0006537500.tif 000702
ジクロロメタン(100mL)中の化合物252A(1.8g、0.01mol)及びトリエチルアミン(3g、0.03mol)の混合物に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(2.1g、0.015mol)を添加した。薄層クロマトグラフィー分析により終了するまで、混合物を室温で約2時間撹拌した。得られた混合物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物252Bが得られた。
【０９５１】
化合物252B(2.8g、0.01mol)のエタノール/水(40mL/10mL)溶液に、LiOH・H2O(840mg、0.02mol)を添加した。薄層クロマトグラフィー分析により終了するまで、混合物を室温で約2時間撹拌した。反応混合物を水性HCl溶液(1.0N、40mL)でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物252Cが得られた。
【０９５２】
DMF(5mL)中の化合物252C(126mg、0.5mmol)及び中間体A(139mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物252が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
【化７０１】
0006537500.tif 000703
【０９５３】
(実施例253)
【化７０２】
0006537500.tif 000704
DCM(20mL)中の化合物133D(146mg、0.60mmol)、EDCI(193mg、0.90mmol)、HOBt(119mg、0.9mmol)、及び中間体I(178mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物253が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523.1[M+H]+,
【化７０３】
0006537500.tif 000705
【０９５４】
(実施例254)
【化７０４】
0006537500.tif 000706
DMF(5mL)中の化合物252C(126mg、0.5mmol)及び中間体C(150mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物254が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
【化７０５】
0006537500.tif 000707
【０９５５】
(実施例255)
【化７０６】
0006537500.tif 000708
トルエン(10mL)中の化合物255A(0.72g、2.8mmol)、K3PO4(1.78g、8.4mmol),(4-(tert-ブチル)フェニル)ボロン酸(0.5g、2.8mmol)、及びPd(dppf)Cl2(20mg、0.28mmol)の混合物を、窒素下、100℃で16時間撹拌した。該混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物255Bが得られた。
【０９５６】
THF(5mL)及び水(2mL)中の化合物255B(0.45g、1.5mmol)及びLiOH・H2O(0.09g、2.2mmol)の混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製すると、化合物255Cが得られた。
【０９５７】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物255C(0.1g、0.35mmol)、HATU(0.2g、0.5mmol)、及び中間体Gの混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物255が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
【化７０７】
0006537500.tif 000709
【０９５８】
(実施例256)
【化７０８】
0006537500.tif 000710
DMF(30mL)中の6-ブロモインダゾール(3.2g、16.2mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化ナトリウム(ミネラル中60％、712mg、17.8mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。化合物の2-ヨードプロパン(8.3g、48.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜1％v/v)で精製すると、化合物256A及び化合物256Bが得られた。
【０９５９】
ジオキサン(20mL)及び水(20mL)中の化合物256A(1.0g、4.2mmol)、化合物175B(1.28g、4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(171mg、0.21mmol)、及びK2CO3(1.74g、12.6mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物256Cが得られた。
【０９６０】
DMF(5mL)中の化合物256C(100mg、0.32mmol)、HATU(182mg、0.48mmol)、及び中間体G(99mg、0.32mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物256が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
【化７０９】
0006537500.tif 000711
【０９６１】
(実施例257)
【化７１０】
0006537500.tif 000712
ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の化合物175B(500mg、2.1mmol)、化合物256B(638mg、2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(92mg、0.11mmol)、及びK2CO3(869mg、6.3mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物257Aが得られた。
【０９６２】
DMF(5mL)中の化合物257A(100mg、0.32mmol)、HATU(182mg、0.48mmol)、及び中間体G(99mg、0.32mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物257が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
【化７１１】
0006537500.tif 000713
【０９６３】
(実施例258)
【化７１２】
0006537500.tif 000714
5-ブロモ-1H-インダゾール(5.91g、30mmol)の無水DMF(100mL)溶液に、2-ブロモプロパン(8.67g、70.5mmol)及び炭酸セシウム(29.2g、90mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、中性pHに達するまで、2N塩酸を添加した。水層を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物258A及び化合物258Bが得られた。
【０９６４】
化合物258A(180mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、化合物175B(250mg、0.825mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1mL)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物258Cが得られた。
【０９６５】
化合物258C(45mg、0.146mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体G(45mg、0.146mmol)及びHATU(83mg、0.219mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、生成物の化合物258が得られた。LC-MS(m/z) 601[M+H]+;
【化７１３】
0006537500.tif 000715
【０９６６】
(実施例259)
【化７１４】
0006537500.tif 000716
化合物258B(180mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、化合物175B(250mg、0.825mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1mL)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物259Aが得られた。
【０９６７】
化合物259A(74mg、0.24mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体G(74mg、0.24mmol)及びHATU(136mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、生成物の化合物259が得られた。LC-MS(m/z) 601[M+H]+;
【化７１５】
0006537500.tif 000717
【０９６８】
(実施例260)
【化７１６】
0006537500.tif 000718
THF(10mL)及びDMF(2mL)中の化合物247E(100mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI(106mg、0.55mmol)、HOBt(74mg、0.55mmol)、及び中間体G(115mg、0.37mmol)を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。これを水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物260が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
【化７１７】
0006537500.tif 000719
【０９６９】
(実施例261)
【化７１８】
0006537500.tif 000720
化合物261A(6.00g、30.15mmol)及びSeO2(5.02g、45.22mmol)のピリジン(50mL)懸濁液を100℃で16時間撹拌した。これを濾過して、得られた固体を除去し、濾液を蒸発させて、ピリジンを除去した。残渣を水性NaOH溶液(5％w/w、200mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(100mL×2)で抽出した。水性物を濃HClでpH 1に調整して、固体を形成させ、これを濾過し、乾燥させると、化合物261Bが得られた。
【０９７０】
メタノール(50mL)中の化合物261B(3.00g、13.22mmol)及び濃H2SO4(1mL)の混合物を80℃で16時間撹拌した。蒸発させた後、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物261Cが得られた。
【０９７１】
ジオキサン(50mL)中の化合物261C(1.58g、6.53mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.82g、7.18mmol)、KOAc(1.92g、19.59mmol)、及びPdCl2(PPh3)2(229mg、0.33mmol)の混合物を、窒素下、90℃で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物261Dが得られた。
【０９７２】
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の化合物261D(500mg、1.72mmol)、6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(364mg、1.72mmol)、K2CO3(475mg、3.44mmol)、及びPd(dppf)Cl2(70mg、0.09mmol)の混合物を、窒素下、85℃で16時間撹拌した。該混合物を室温にまで冷却し、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製すると、化合物261Eが得られた。
【０９７３】
DMF(5mL)中の化合物261E(100mg、0.36mmol)、中間体G(111mg、0.36mmol)、及びHATU(207mg、0.54mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物261が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
【化７１９】
0006537500.tif 000721
【０９７４】
(実施例262)
【化７２０】
0006537500.tif 000722
DMF(5mL)中の化合物252C(126mg、0.5mmol)及び中間体G(160mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物262が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
【化７２１】
0006537500.tif 000723
【０９７５】
(実施例263)
【化７２２】
0006537500.tif 000724
ジオキサン(20mL)及び水(4mL)中の化合物263A(492mg、2mmol)、化合物175B(669mg、2.2mmol)、K2CO3(828mg、6mmol)、及びPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、水性塩酸溶液(6N、1mL)でpH 6に調整した。該溶液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物263Bが得られた。
【０９７６】
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(4mL)中の化合物263B(156mg、0.5mmol)、HATU(342mg、0.9mmol)、及び中間体G(155mg、0.5mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物263が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 609[M+H]+;
【化７２３】
0006537500.tif 000725
【０９７７】
(実施例264)
【化７２４】
0006537500.tif 000726
化合物247C(500mg、1.82mmol)のメタノール/水(10mL、1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(153mg、3.64mmol)を添加した。反応混合物を15℃で18時間撹拌した。反応が終了した後、これを水性HCl溶液(3N)でpH 6に調整し、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を凍結乾燥させると、化合物264Aが得られた。
【０９７８】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物264A(90mg、0.37mmol)の混合物に、HATU(213mg、0.55mmol)及び中間体G(115mg、0.37mmol)を添加した。混合物を15℃で18時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物264が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
【化７２５】
0006537500.tif 000727
【０９７９】
(実施例265)
【化７２６】
0006537500.tif 000728
化合物265A(11.6g、48mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(150mL)溶液に、炭酸セシウム(33g、87mmol)及びブロモシクロプロパン(16.5mL、1999mmol)を添加した。内部温度を145℃〜155℃で維持しながら、混合物を24時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却した後、濃い色の溶液を水(400mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチル(15％v/v)の混合物(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物として得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物265Bが得られた。
【０９８０】
-70℃に維持した化合物265B(6.79g、8.1mmol)の無水THF(200mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、9.76mL)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。反応液を-70℃で40分間撹拌した後、無水THF(20mL)に溶解させた中間体A4(3.2g、8.1mmol)を、-70℃〜-50℃の内部温度を維持する速度で、該冷溶液にゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液を1時間撹拌させておいた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物265Cが得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物265Cが得られた。
【０９８１】
化合物265C(5.95g、110mmol)の無水THF(70mL)溶液に、温度を-90℃で維持しながら、L-Selectride(THF中1.0M、23.7mL)を窒素雰囲気下で滴加した。添加が終了した後、溶液をこの温度で1時間撹拌させておいた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物265Dが得られた。
【０９８２】
化合物265D(5.4g、10mmol)のTHF(100mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.31g、5.0mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。混合物を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物265Eが得られた。
【０９８３】
THF(50mL)に溶解した化合物265E(1.18g、2.78mmol)の溶液に、トリエチルアミン(866mg、8.5mmol)を添加した。混合物を-30℃に冷却し、その後、塩化メタンスルホニル(389mg、3.41mmol)を15分間かけて滴加した。添加が終了した後、反応液を-30℃で1.5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物265Fが得られた。
【０９８４】
化合物265F(1.0g、1.98mmol)のTHF(30mL)溶液に、ピロリジン(2.3g、32mmol)を添加した。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物265Gが得られた。
【０９８５】
化合物265G(100mg、0.21mmol)のエタノール(8mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(56mg、1.33mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、これを水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物265Hが得られた。
【０９８６】
DCM(15mL)中の化合物265H(100mg、(0.21mmol)、HATU(95mg、0.25mmol)、及び中間体C(40.8mg、0.17mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物265が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 571.2[M+H]+;
【化７２７】
0006537500.tif 000729
【０９８７】
(実施例266)
【化７２８】
0006537500.tif 000730
化合物266A(1.96g、10mmol)のDMF(50mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％懸濁液、800mg、20mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、2-ヨードプロパン(2.55g、15mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物266Bが得られた。
【０９８８】
ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の化合物266B(500mg、2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg、0.1mmol)、175B(638mg、2.1mmol)、及びK2CO3(668mg、6.3mmol)の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。該混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 2に酸性化し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過すると、化合物266C/ジクロロメタン溶液が得られた。化合物266Cのジクロロメタン溶液を、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
【０９８９】
化合物266Cのジクロロメタン溶液(15mL、先の工程からのもの)に、中間体G(155mg、0.5mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物266が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 600[M+H]+;
【化７２９】
0006537500.tif 000731
【０９９０】
(実施例267)
【化７３０】
0006537500.tif 000732
トルエン(80mL)中の化合物175A(2.56g、0.01mol)、4-クロロフェニルボロン酸(2g、1.32mol)、及びK3PO4(6.4g、0.03mol)の混合物に、Pd(PPh3)4(1.156g、0.001mol)を添加した。反応混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温にまで冷却し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物267Aが得られた。
【０９９１】
化合物267A(2.9g、0.01mol)のエタノール/水(40mL/10mL)溶液に、LiOH・H2O(840mg、0.02mol)を添加した。薄層クロマトグラフィー分析による終了まで、混合物を室温で約2時間撹拌した。反応混合物を水性HCl溶液(1.0N、40mL)でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物267Bが得られた。
【０９９２】
DMF(5mL)中の化合物267B(130mg、0.5mmol)及び中間体A(139mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物267が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
【化７３１】
0006537500.tif 000733
【０９９３】
(実施例268)
【化７３２】
0006537500.tif 000734
化合物268A(3.35g、21.73mmol)のメタノール(10mL)溶液に、臭素(1.34mL、26.10mmol)を-10℃で滴加した。混合物を室温で5時間撹拌した。これを飽和水性Na2S2O3溶液(100mL)でクエンチし、濾過して、得られる固体を除去した。濾液を蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜3％v/v)で精製すると、化合物268Bが得られた。
【０９９４】
化合物268B(12.00g、51.72mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.4M、22mL、51.72mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。中間体A4(6.77g、17.11mmol)のTHF(20mL)溶液を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で20分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物268Cが得られた。
【０９９５】
化合物268C(7.20g、14.72mmol)のTHF(200mL)溶液に、L-Selectride(THF中1M、29mL、29.00mmol)を、窒素下、-90℃で滴加した。混合物を-90℃で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物268Dが得られた。
【０９９６】
THF(20mL)中の化合物268D(2.00g、4.07mmol)及びBu4NF(641mg、2.04mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物268Eが得られた。
【０９９７】
化合物268E(1.70g、4.50mmol)及びトリエチルアミン(909mg、9.00mmol)のTHF(20mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(565mg、4.96mmol)を-15℃で滴加した。混合物を-15℃で1時間撹拌した。これを飽和氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(150mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜80％v/v)で精製すると、化合物268Fが得られた。
【０９９８】
化合物268F(1.50g、3.30mmol)及びピロリジン(2.34g、32.92mmol)のTHF(10mL)溶液を50℃で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製すると、化合物268Gが得られた。
【０９９９】
メタノール(10mL)中の化合物268G(900mg、2.09mmol)及びPd(OH)2/C(20％、500mg)の混合物を、水素下、20℃で16時間撹拌した。これを濾過して、Pd(OH)2/Cを除去し、濾液を蒸発させると、化合物268Hが得られた。
【１０００】
DMF(5mL)中の化合物268H(100mg、0.34mmol)、化合物133D(82mg、0.34mmol)、及びHATU(194mg、0.51mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物268が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
【化７３３】
0006537500.tif 000735
【１００１】
(実施例269)
【化７３４】
0006537500.tif 000736
化合物266Cのジクロロメタン溶液(15mL、先の工程からのもの)に、中間体C(150mg、0.5mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、化合物269が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 586[M+H]+;
【化７３５】
0006537500.tif 000737
【１００２】
(実施例270)
【化７３６】
0006537500.tif 000738
DMF(5mL)中の化合物266C(130mg、0.5mmol)及び中間体G(151mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物270が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
【化７３７】
0006537500.tif 000739
【１００３】
(実施例271)
【化７３８】
0006537500.tif 000740
化合物271A(6.6g、30mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、プロパン-2-アミン(3.54g、60mmol)を0℃で添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、該混合物を水(100mL)と酢酸エチル(200mL)に分散させた。分離後、有機相を水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物271Bが得られた。
【１００４】
化合物271B(2.0g、7.75mmol)のエタノール(60mL)溶液に、塩化第二スズ(5.25g、23.3mmol)を添加した。混合物を還流状態で4時間撹拌した。室温にまで冷却した後、水性水酸化ナトリウム溶液(4N、5mL)を該混合物に滴加し、得られた混合物を濾過した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物271Cが得られた。
【１００５】
化合物271C(1.3g、5.70mmol)のDMF(30mL)溶液に、トリエトキシメタン(4.74mL、28.5mmol)及び濃HCl(1.5mL)を添加した。混合物を100℃で8時間撹拌した。室温にまで冷却した後、該混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3.5mL)でpH 8に調整した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、分離した。合わせた有機相を水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜50％v/v)で精製すると、化合物271Dが得られた。
【１００６】
化合物271D(476mg、2.0mmol)のジオキサン(30mL)及び水(5mL)溶液に、K2CO3(828mg、6.0mmol)、化合物175B(608mg、2.0mmol)、及びPd(dppf)Cl2(146mg、0.2mmol)を添加した。混合物を、窒素下、100℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、水(5mL×2)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(純水中のメタノール、50％v/v)で精製すると、化合物271Eが得られた。
【１００７】
中間体G(121mg、0.39mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物271E(100mg、0.32mmol)、HATU(182mg、0.48mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(124mg、0.96mmol)を添加した。混合物を、窒素下、25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物271が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
【化７３９】
0006537500.tif 000741
【１００８】
(実施例272)
【化７４０】
0006537500.tif 000742
DMF(5mL)中の化合物267B(130mg、0.5mmol)及び中間体C(143mg、0.5mmol)の混合物に、HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物272が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 539[M+H]+;
【化７４１】
0006537500.tif 000743
【１００９】
(実施例273)
【化７４２】
0006537500.tif 000744
DMF(40mL)中の4-ブロモアニリン(2g、11.7mmol)、Cs2CO3(11.4g、35.1mmol)、及び1,4-ジブロモブタン(3.7g、17.5mmol)の混合物を、窒素下、60℃で16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物273Aが得られた。
【１０１０】
化合物273A(300mg、1.3mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、0.6mL、1.5mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ酸ジエチル(0.97g、6.6mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液に、この温度で移した。該溶液を-78℃で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物273Bが得られた。
【１０１１】
THF(5mL)及び水(2mL)中の化合物273B(0.2g、0.8mmol)及びLiOH・H2O(68mg、1.6mmol)の混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物273Cが得られた。
【１０１２】
ジクロロメタン(5mL)中の化合物273C(74mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中間体C(100mg、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物273が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
【化７４３】
0006537500.tif 000745
【１０１３】
(実施例274)
【化７４４】
0006537500.tif 000746
(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(500mg、2.63mmol)、化合物175A(615mg、2.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(87.5mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(992mg、7.18mmol)、水(3mL)、及び1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で2時間加熱した。冷却した後、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物274Aが得られた。
【１０１４】
ジクロロメタン(10mL)中の化合物274A(130mg、0.44mmol)、中間体G(164mg、0.53mmol)、及びHATU(252mg、0.66mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。該混合物を水(5mL)でクエンチした。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物274が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M+H]+;
【化７４５】
0006537500.tif 000747
【１０１５】
(実施例275)
【化７４６】
0006537500.tif 000748
5-ブロモ-1H-インダゾール(600mg、3.1mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)懸濁液に、シクロプロピルボロン酸(532mg、6.2mmol)、酢酸銅(562mg、6.2mmol)、炭酸ナトリウム(658mg、6.2mmol)、2,2'-ビピリジン(967mg、6.2mmol)、及びモレキュラシーブ(2.0g)を室温で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物275Aが得られた。
【１０１６】
化合物275A(575mg、2.43mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、175B(738mg、2.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(98mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(1.06g、7.29mmol)、及び水(1mL)を窒素下で添加した。反応混合物を110℃で3時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物275Bが得られた。
【１０１７】
化合物275B(60mg、0.196mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(58mg、0.196mmol)及びHATU(111mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、生成物の化合物275が得られた。LC-MS(m/z) 585[M+H]+;
【化７４７】
0006537500.tif 000749
【１０１８】
(実施例276)
【化７４８】
0006537500.tif 000750
DMF(5mL)中の中間体D(97mg、0.31mmol)、化合物275B(80mg、0.26mmol)、及びHATU(150mg、0.40mmol)の混合物を10℃で1.5時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化合物276が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
【化７４９】
0006537500.tif 000751
【１０１９】
(実施例277)
【化７５０】
0006537500.tif 000752
化合物275B(60mg、0.196mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体G(60mg、0.196mmol)及びHATU(111mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物277が得られた。LC-MS(m/z) 599[M+H]+;
【化７５１】
0006537500.tif 000753
【１０２０】
(実施例278)
【化７５２】
0006537500.tif 000754
【１０２１】
化合物275B(60mg、0.196mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体H(55mg、0.196mmol)及びHATU(111mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物278が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
【化７５３】
0006537500.tif 000755
【１０２２】
(実施例279)
【化７５４】
0006537500.tif 000756
化合物205A(70mg、0.25mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体I(74mg、0.25mmol)及びHATU(142mg、0.375mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物279が得られた。LC-MS(m/z) 559[M+H]+;
【化７５５】
0006537500.tif 000757
【１０２３】
(実施例280)
【化７５６】
0006537500.tif 000758
水(5mL)及びエタノール(20mL)中の化合物280A(2g、10mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(830mg、12mmol)、及び酢酸ナトリウム(656mg、8mmol)の混合物を、窒素下、25℃で5時間撹拌した。溶液を濃縮乾固させた。粗生成物を水(5mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物280Bが得られた。
【１０２４】
化合物280B(717mg、3.3mmol)のDMSO(10mL)溶液に、炭酸カリウム(638mg、4.6mmol)を25℃で添加した。混合物を120℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物280Cが得られた。
【１０２５】
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の化合物280C(197mg、1mmol)、化合物175B(334mg、1.1mmol)、炭酸カリウム(414mg、3mmol)、及びPd(dppf)Cl2(20mg、0.04mmol)の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、水性塩酸溶液(6N、2mL)でpH 4に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物280Dが得られた。
【１０２６】
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(4mL)中の化合物280D(133.5mg、0.5mmol)、HATU(342mg、0.9mmol)、及び中間体C(148mg、0.5mmol꺁럦袐觧銂㔲蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣⢫〵䱭韃⤲臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦⢴〵䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳〵䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣膀껦ꎸ臣鞾苣貂臣芀껦ꎸ苣蚈迥䢖䱐ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩〸臣鞾苣貂臣芀䍌䴭⡓卅⥉洠稯›㐵嬶⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰻牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔷〰琮晩㸢〰㘰㌵㔷〰琮晩ꃂ〰㜰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㠲⤱戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㜳〵⸰楴≦〾〰㔶㜳〵⸰楴쉦゠〰㘷㰰愯㰾䐯噉ਾ 뚺ꫥ꺁ⰱⴲ苣꾂菣궃苣뾂菣⢳〳䱭銂胣㚁隃菣ꊃ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌨膀㔱㈮浭汯膀苣꾂菣鞃菣钃菣鲃菣뎃藩⢸⸲朶胣㎁⸰洴潭⥬胣䎁⡵䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨㔮膀〳㐮浭汯膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㌨㈮膀〳㐮浭汯膀菣钃菣뢂菣⢳⸱朷胣㎁⸰洴潭⥬胣誏臣㒳蓢꺁菣것苣ꖃ菣랂菣隃㠨⥧苣ꮐ苣㖀〰䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ럦ꂊ臣龁胣늩菣ꦃ苣뎂臣뺹蟧膃菣벃菣銂ꏨ肝臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁꖗ雩릒详鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣뒰㈨〰䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫〱洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣⢳〲洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣め볯鲀〱볯皅瘯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩ㄸ誏臣隌郥ꦉ㠲䈱臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궂苣뎃ㄨ洰⥌迥뎁냦⢴〱䱭궸臣隌郥ꦉ㠲䄱㘨〰杭胣㊁㔮洳潭⥬胣隌郥ꦉ㜱䈵㜨㤶杭胣㊁㔮洳潭⥬胣傁⡤灤晰䌩㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱洶膀⸰㌱浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸱㔰膀⸷㤵浭汯꺁럦袐觧銂胣銪듧许胣ㆁ〰蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣뒰ㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫〱洰썌㊗ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣貮藥ꮁ믥蒣臣龁胣뒰뇥銂냦Ꞁ䍈뚺뛦⢲丱ꞁ䡰㌠臣뢅胦隌臣膀藩뢅苣膃菣⢫〱洰썌㊗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰ㄨ〰䱭韃⤲迥뎁菣ꦃ苣뎃ㄨ〰䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧㊩ㄸ貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†䵄⡆洵⥌룤꺁賥袐觧㊩ㄸ⡃〱洰膀⸰㌳浭汯膀䅈啔ㄨ〹杭胣め㔮洰潭⥬胣誏臣궸雩鎽⡇〱洲膀⸰㌳浭汯꺁럦袐觧銂〱蓢ꞁ㠱駦鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧銂裥随偈䍌臣뒛軦뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㠲貁뻥覂苣龁胣䲂ⵃ卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㤹䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㜳〵⸰楴≦〾〰㔶㜳〵⸰楴쉦゠〰㘷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㊋㈸㰩牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔷〰琮晩㸢〰㘰㌵㔷〰琮晩ꃂ〰㜰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䵄⡆洵⥌룤꺁賥袐觧㊩ㄸ⡃〱洰膀⸰㌳浭汯膀䅈啔ㄨ〹杭胣め㔮洰潭⥬胣誏臣궸雩鎽⡃㠹杭胣め㌮洳潭⥬臣랷郥ꦉ苣㆒莄臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣蚈迥䢖䱐ꞁ鯧ꖎ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩㈸臣鞾苣貂臣芀䍌䴭⡓卅⥉洠稯›㠵嬵⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰻牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔷〰琮晩㸢〰㘰㌵㔷〰琮晩ꃂ〰㜰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㠲⤳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㜳〵⸰楴≦〾〰㔶㜳〵⸰楴쉦゠〰㘷㰴愯㰾䐯噉ਾ 䐠䙍㔨䱭궸臣隌郥ꦉ㠲䌱ㄨ〰杭胣め㌮洳潭⥬胣䢁呁⡕㤱洰膀⸰〵浭汯膀迥뎁룤鎖뷤䢓㤨洳膀⸰㌳浭汯꺁럦袐觧銂〱蓢ꞁ㠱駦鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧銂裥随偈䍌臣뒛軦뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㠲貁뻥覂苣龁胣䲂ⵃ卍䔨䥓 ⽭㩺㔠ㄷ䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㜳〵⸰楴≦〾〰㔶㜳〵⸰楴쉦゠〰㘷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㊋㐸㰩牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔷〰琮晩㸢〰㘰㌵㔷〰琮晩ꃂ〰㜰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꪂ苣떂菣⢳洵⥌迥뎁냦⢴洵⥌룤꺁賥袐觧㊩ㄸ⡂〱洰膀⸰㈴浭汯膀賥袐觧ㆩ㔷⡂㈱洸膀⸰㈴浭汯膀摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洷膀⸰㈰浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㜱洴膀⸱㘲浭汯꺁럦袐觧銂胣銪듧许胣ㆁ〰蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣뒰ㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫〱洰썌㊗ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂껥ꢅ臣莻ꏦ鞁臣芀냦꒱苣뒰胦䢧汃뫦늶ㄨ⥎臣炧⁈ꮁ藩Ꞁ賥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃㄨ〰䱭韃⤲臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦⢴〱洰썌㊗誏臣隃菣ꒂ菣⢳〱洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㠲䄴臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 䐠䙍㔨䱭궸臣隌郥ꦉ㠲䄴㠨洰膀⸰㘲浭汯膀䅈啔ㄨ㠴杭胣め㌮洹潭⥬胣誏臣궸雩鎽⡇ㄸ杭胣め㈮洶潭⥬臣랷郥ꦉ苣㆒莄臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣蚈迥䢖䱐ꞁ鯧ꖎ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩㐸臣鞾苣貂臣芀䍌䴭⡓卅⥉洠稯›㤵嬹⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰻牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔷〰琮晩㸢〰㘰㌵㔷〰琮晩ꃂ〰㜰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㠲⤵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㜳〵⸰楴≦〾〰㔶㜳〵⸰楴쉦゠〰㘷㰸愯㰾䐯噉ਾ 䐠䙍㐨䱭궸臣궸雩鎽⡗㤸杭胣め㌮洰潭⥬胣隌郥ꦉ㠲䌱㤨洰膀⸰〳浭汯膀迥뎁䅈啔ㄨ㠴杭胣め㌮洹潭⥬臣랷郥ꦉ苣㆒莄臣ㆧ㔮駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣鎁苣銂裥随偈䍌臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㠲貁뻥覂苣龁胣䲂ⵃ卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㜸䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㜳〵⸰楴≦〾〰㔶㜳〵⸰楴쉦゠〰㘷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㊋㘸㰩牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔷〰琮晩㸢〰㘰㌵㔷〰琮晩ꃂ〰㜰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧㊩㘸⡁朵胣㎁洱潭⥬臣㊮㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩⢸〵䱭뚺뛦ꮁ胣颃苣떂菣膃菣뎃菣ꦃ菣뎃㐨㜮膀㌳㘮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥뚺뛦銂苩膵諧讅臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂胣㖁薼㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾〲䱭ꞁ胣꒮룦ꞁ芙雩ꚇ郧鞁胣ꢂ菣蚃菣⢫〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁苣벃菣ꮃ鯧銂胣뒰胦䢧汃뫦늶㔨膀〵䱭膀냦⢴〵䱭膀迥뎁菣ꦃ苣뎃㔨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦ꢂ菣蚃菣궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣ㆁ薼⽶⥶臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㠲䈶臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ㠲䈶ㄨ膀⸵洳潭⥬臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ洵⥌뫦늶臣膀䉎⡓⸰㠸膀⸵洳潭⥬迥뎁苣뢅苣뎃菣讃苣ꂃ㌨洲膀⸰洵潭⥬苣を蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥馁苣ꢁ胣蒻觨꺁鯥鎽臣鞾苣貂臣芀ꧨ蒻觨꺁鯥鎽苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃ㄨ〰䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧㊩㘸貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㊩㘸⡃⸱朳胣㒁㠮浭汯꺁䡔⡆〱䱭뚺뛦ꮁ胣뒰胦产佡뚺뛦⢲⸰㔰膀㠱䱭銂莄臣뒻諥鞁胣㎁薼㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨㌮䱭銂믦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀苣蚁麛裥꺁〳볯䢅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸲洳⥌苣뒻諥鞁臣芀럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀臣貂苣を蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦Ꞁ慎䡏뫦늶㈨膀洲⥌苣炒⁈〱胣㆜뺁臣뒻諥鞁臣芀럦袐觧銂㔲蓢ꞁ⸰芙雩릒详鞁胣め蓢꺁뿦䢃汃臣炧⁈鲀ꮁꫨ뒕臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃㈨洰썌㊗ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧㊩㘸貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†䵄⡆㈱䱭궸臣隌郥ꦉ㠲䐶ㄨ㈮膀⸴洷汯誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ㤮膀㐱ㄮ潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀ⰱⴲ苣隃菣ꊃ苣뾂菣⢳⸴朴胣㊁⸳洵汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㢒莄臣㒧駦鎖鋦貋臣龁胣鎁苣銂껥ꦸ臣뺁臣랆跥鞁胣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂藩뢅苣膃菣⢫〵䱭ꞁ듦蒵臣龁胣뺿뛦銂냦⢴〵䱭ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣⢫〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦⢴〵䱭韃⤵迥뎁菣ꦃ苣뎃㔨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뎟닦궸臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣㖁볯皅瘯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㊩㘸貁뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㊩㘸⡅⸰朹胣㎁㈮浭汯꺁蓧뒰䡔⡆〱䱭뚺뛦ꮁ胣溁䈭䱵뚺뛦⢲菣궂苣뎃룤㊭㔮膀⸱洳⥌苣膀ꫧꂴ룤膀㘭莄臣뮷諥鞁臣芀룤風臣랷郥ꦉ苣ⶒ〶蓢ꞁ⸰芙雩릒详鞁臣芀賥袐觧䆩⠴⸰朴胣ㆁㄮ浭汯꺁䡔⡆洴⥌뫦늶苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂㘭莄臣ェ㔮駦鎖鋦貋臣膀ꏩ貒냦Ꞁꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶㈨洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㌨洰썌㊗ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃㌨洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧馁苣ꢁ胣鞲賥袐觧貁뻥覂苣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼鿧릲苣벃菣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