(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物対象における少なくとも１つの泌尿器症状の治療に使用するためのヘテロ多糖類を含む木本植物由来組成物であって、前記症状が、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、尿意切迫感、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿、排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下、残尿、排尿後尿滴下、腹痛、骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、並びに会陰部痛からなる群から選択され、及び、ガラクトグルコマンナン（ＧＧＭ）が組成物の全炭水化物含量の少なくとも５０％を占めている、上記組成物。
【請求項２】
ヘミセルロース及び／又はペクチン化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
水抽出物の形態である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
単離された炭水化物組成物の形態である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
ＧＧＭが組成物の全炭水化物含量の少なくとも８０％を占めている、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
マンノース、グルコース、ガラクトース、及びキシロース糖単位からなる群から選択される２〜１０の糖単位を有するオリゴ糖類を含む、請求項１から５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
エタノール沈殿を用いて、又は用いることなく、バッチ抽出、フロースルー抽出、及び熱水抽出からなる群から選択される水抽出法によって得られる、請求項１から６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、尿意切迫感、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿、排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下、残尿、排尿後尿滴下、腹痛、骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、並びに会陰部痛からなる群から選択される、ヒト又は動物対象における少なくとも１つの泌尿器症状の治療に使用するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の組成物及び薬学的に好適な担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、尿意切迫感、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿、排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下、残尿、排尿後尿滴下、腹痛、骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、並びに会陰部痛からなる群から選択される、ヒト又は動物対象における少なくとも１つの泌尿器症状の治療に使用するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の組成物を含む、食品又は動物飼料製品。
【請求項１０】
昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、尿意切迫感、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿、排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下、残尿、排尿後尿滴下、腹痛、骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、並びに会陰部痛からなる群から選択される、ヒト又は動物対象における少なくとも１つの泌尿器症状の治療に使用するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の組成物を含む、自然食品。
【請求項１１】
ヘテロ多糖類を含む木本植物由来組成物の、治療の必要なヒト又は動物対象における少なくとも１つの泌尿器症状を治療するための医薬の製造における使用であって、前記症状が、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、尿意切迫感、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿、排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下、残尿、排尿後尿滴下、腹痛、骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、並びに会陰部痛からなる群から選択され、及び、ガラクトグルコマンナン（ＧＧＭ）が組成物の全炭水化物含量の少なくとも５０％を占めている、上記使用。
【請求項１２】
前記組成物がヘミセルロース及び／又はペクチン化合物を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が水抽出物の形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が単離された炭水化物組成物の形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
ＧＧＭが組成物の全炭水化物含量の少なくとも８０％を占めている、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記組成物がマンノース、グルコース、ガラクトース、及びキシロース糖単位からなる群から選択される２〜１０の糖単位を有するオリゴ糖類を含む、請求項１１から１５までのいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト及び家畜における泌尿器疾患及び症状を予防し、治療するための治療剤を提供する。さらに、本発明は、製剤、食品添加物、及び食品として、木本植物由来組成物、又はそれから単離された炭水化物の混合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路（ＬＵＴ）疾患は一般的に、下部尿路症状を引き起こすすべての疾患を意味し、膀胱、前立腺及び尿道の様々な機能障害及び疾患を含む。ＬＵＴの疾患は、非常に雑多であり、症状の多様な組み合わせ及び知られている病因がないことから、症候群として診断される場合が多い。女性及び男性ともにＬＵＴ症状による影響を受ける。概ね、ＬＵＴ疾患は、膀胱関連疾患及び前立腺関連疾患に大別され得る。男性の場合、前立腺に関係のあるＬＵＴ症状に関連した最も一般的な疾患としては、慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）、及び良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）などのいくつかの種類の前立腺炎を指す包括的な用語である前立腺炎が含まれる。女性の場合、膀胱に関係のある一般的な疾患としては、間質性膀胱炎／疼痛性膀胱症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）及び尿失禁が含まれる。
【０００３】
下部尿路（ＬＵＴ）症状は、患者、介護者若しくはパートナーによって認識されるような疾患又は病状の変化の主観的指標である。それらは通常、定性的である。ＬＵＴ症状は、概ね３つのカテゴリー、すなわち蓄尿症状、排尿症状、及び排尿後症状に大別される。昼間頻尿、夜間頻尿、失禁（いくつかの異なる形態で）及び尿意切迫感が蓄尿症状の例である。排尿症状は、排尿段階において経験される。例としては、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿、排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下が含まれる。残尿感及び排尿後尿滴下が排尿後症状の例である。
【０００４】
痛みは、ＬＵＴ症状及び疾患に関係している場合が多い。骨盤及び尿生殖器領域の痛みは、患者及び生活の質に最も大きな影響を与える。痛みの部位に基づき、急性的又は慢性的な痛みの感覚は、例えば、膀胱、尿道、陰門、膣、陰嚢、会陰部、又は骨盤の痛みなどに分類することができる。生殖器及びＬＵＴの痛みは、痛みの感覚の正確な原因が特定されない場合、特定不能の症候群として診断される場合もある。
【０００５】
ヒトによって経験されるＬＵＴ症状に加えて、ネコやイヌなどの家畜も、何ら原因が分かっていないＬＵＴ徴候を患う。そのような徴候は、急性的又は慢性的であり、ＬＵＴそれ自体及びＬＵＴ機能における様々な異常に起因し得る。細菌感染とは関係がない膀胱内の炎症の場合も多いが、何ら病理学的徴候のないＬＵＴ機能障害の場合もあり得る。ヒトの場合と同様、ＬＵＴの標準的な臨床的評価の後に、症状について特定の根本的原因が確認できない場合が多い。したがって、これらの症状は、慢性的な特発性の徴候として分類され、ネコ科及びイヌ科の間質性膀胱炎として説明される場合が多い。
【０００６】
各種のＬＵＴ障害の病因が、いまだに分かっていない。疾患を膀胱関連障害及び前立腺関連障害に分類することでさえ問題があるとされている。例えば、一部の研究者らは、慢性非細菌性前立腺炎又は慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）は間質性膀胱炎／疼痛性膀胱症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）の一形態であると示唆している。実際のところ、米国の国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所（ＮＩＤＤＫ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）は、ＩＣ／ＰＢＳとＣＰ／ＣＰＰＳとを泌尿器系慢性骨盤痛症候群（ＵＣＰＰＳ）という共通の用語のもとに分類し始めた。男性と女性の両方に共通する多くの異なるＬＵＴ障害及び症状の原因及び進行に関するいくつかの共通する病因及び経路をさらなる科学的研究が明らかにしたとしても驚くには当たらないだろう。
【０００７】
異なるＬＵＴ疾患及び症状の高い有病率及び発症率にもかかわらず、依然として効果的な治療は存在しない。例えば、前立腺障害を治療するために処方される２つの主な薬剤、すなわち、α−遮断薬及び５−α−還元酵素阻害薬があるものの、それらのいずれも効果的ではなく、インポテンス、性欲低下、うつ病、及びめまい感などの多くの望ましくない副作用があることが示されている。望ましくない副作用が無い前立腺障害及びＬＵＴ関連症状の予防及び治療のための新規の組成物に対する差し迫った要望がある。実際のところ、ノコギリパルメット、ピジウム及びニセホウレンソウなどのＬＵＴ症状の治療及び予防のための天然由来組成物が広範に研究されている。天然由来組成物の１つのカテゴリーは、生物学的な活性を発揮することが示されている植物由来多糖類である。例えば、アロエベラ（Ａｌｏｅ  Ｖｅｒａ）、フェヌグリーク（ｆｅｎｕｇｒｅｅｋ）、及びリュウガン（ｌｏｎｇａｎ）から単離された多糖類又は多糖画分などの非セルロース多糖類（ヘミセルロース又はヘテロ多糖類とも呼称される）は、抗炎症及び免疫調節特性を発揮することが示されている（Ｅｂｒｉｎｇｅｒｏｖａら  ２００８、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  ４２、１〜５）。
【０００８】
植物性多糖類の作用機序の１つの理論は、結腸を通じたプレバイオティクス効果と思われる。植物由来の多糖類は、消化器系を通じてほとんど吸収されず、おそらく大部分が腸微生物相によって、腸内で保護効果を有することが公表された研究で実際に示された単連鎖の脂肪酸などの様々なより小さい分子へと発酵される。下部尿路に関して、多くの研究が公表したところによると、膀胱−腸の相互作用、すなわち、骨盤の各器官間の神経リンクが該各器官の生理的な機能を調節することが示された。実際のところ、下部尿路症状における結腸の健康状態の役割は一般的に興味深い理論であるが、科学的分野において今なお研究されていない。あらゆる場合において、ＬＵＴ障害の治療のための既存の治療剤は、多くの副作用をもたらす。したがって、前立腺障害及びＬＵＴ関連症状の予防及び治療のための新規の治療組成物に対する確認された必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様によると、本発明は、ヒト又は動物対象における泌尿器症状又は疾患の治療において薬物として使用されるヘテロ多糖類を含む木本植物由来組成物を提供する。いくつかの具体的な実施形態によると、組成物は、水抽出物又は単離された炭水化物組成物の形態で提供される。
【００１０】
前記泌尿器症状の非限定例は、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、尿意切迫感、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下、残尿、排尿後尿滴下、腹痛、骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、及び会陰部痛などの下部尿路症状を含む。
【００１１】
他の実施形態によると、木本植物由来組成物は、間質性膀胱炎／疼痛性膀胱症候群、出血性膀胱炎、過活動膀胱、慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群、良性前立腺増殖症、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、及び精巣癌からなる群から選択される泌尿器疾患又は病状に罹患しているヒト又は動物対象の治療に使用され得る。
【００１２】
別の態様によると、本発明は、本発明の任意の実施形態による木本植物由来組成物及び薬学的に好適な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の任意の実施形態による木本植物由来組成物を含む食品又は動物飼料製品、及び自然食品を提供する。
【００１４】
さらに別の態様によると、本発明は、ヒト又は動物対象に対して、本明細書で開示された任意の実施形態に従って、有効量の木本植物由来組成物を投与することによって、治療の必要な前記対象における少なくとも１つの泌尿器症状又は疾患を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様、具体的な実施形態、目的、詳細、及び利点は従属請求項に記載されており、以下の図面、詳細な説明及び例から明らかとなろう。
【００１６】
以下、添付の図面に関して好ましい実施形態を用いることによって、本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞系の細胞増殖に対する、軟材の熱水抽出物（ＨＷＥ）と、２つの抗癌性対照化合物、ゲムシタビン及びＡｒａ−Ｃの効果（吸光度で示す）を示す。使用したゲムシタビン及びＡｒａ−Ｃの濃度は１００ｎＭであった。ＨＷＥ濃度は、最終的な試験媒地容量の％として与えられた（１％〜１×１０−４％、ｗ／ｖ）。
【００１８】
【図２】媒体又は軟材のヘテロ多糖抽出物のいずれかで処置された雄ラットについて測定された膀胱基礎内圧（ｃｍＨ２Ｏ）を示す。
【００１９】
【図３】媒体又は軟材のヘテロ多糖抽出物のいずれかで処置された雄ラットについて測定された平均尿量（ｍｌ／分）を示す。
【００２０】
【図４】媒体又は軟材のヘテロ多糖抽出物のいずれかで処置された雄ラットについて測定された排尿容量（ｍｌ）を示す。
【００２１】
【図５】ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて測定した試験中の腹部疼痛評価を示す。反応閾値は、動物が痛みに対して反応する際のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメントで測定したグラム値で表した力であり、値が大きいほど、動物が疼痛性刺激に対して有する閾値がより高い。
【００２２】
【図６】媒体又は軟材のヘテロ多糖抽出物のいずれかで処置された雄ラットから採取された組織学的前立腺切片から測定された全癌領域（ｍｍ２）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「泌尿器疾患」は、泌尿器系の広範にわたる先天性又は後天性機能障害を指す。女性の場合、泌尿器疾患は尿路に関わるが、男性の場合、尿路及び／又は生殖器官に影響する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「下部尿路（ＬＵＴ）症状」及び「泌尿器症状」は互換可能であり、蓄尿症状、排尿症状、及び排尿後症状を指す。ＬＵＴ症状は、腹痛に関係している場合と関係していない場合がある。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「蓄尿症状」は、昼間頻尿、夜間頻尿、失禁（異なる数種の不随意な尿漏）及び尿意切迫感を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「排尿症状」は、尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「排尿後症状」は、残尿感及び排尿後尿滴下を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「腹痛」は、急性的若しくは慢性的のいずれであれ、膀胱、尿道、陰門、膣、陰嚢、会陰部を含む骨盤及び尿生殖器領域における疼痛、又は、他のＬＵＴ症状に関係している若しくは関係していない骨盤痛を指す。腹痛は、症状の様々な組み合わせが正確な診断に使用することができない尿生殖器痛症候群も指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「木本植物（ｌｉｇｎｅｏｕｓ  ｐｌａｎｔ）」及び「木本植物（ｗｏｏｄｙ  ｐｌａｎｔ）」は互換可能であり、堅い木質化した組織又は木質部分、特に茎を有する植物を指す。木本植物の非限定例は、原生地を問わない樹木及び低木を含む。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「軟材」は、トウヒ、カラマツ、及びマツ種などの裸子針葉樹からの木材を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「硬材」は、カバノキ、ポプラ、及びユーカリノキ種などの被子落葉樹からの木材を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「キシラン」は、硬材及び軟材などの木本植物にみられるヘテロ多糖類、並びに、軟材から単離されたアラビノグルクロノキシラン及び硬材から単離されたアセチル−メチルグルクロノキシランなどのすべてのキシラン画分及びサブグループを指す。天然の硬材キシランはアセチル化された形で存在する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「グルコマンナン」は、軟材及び硬材などの木本植物にみられるヘテロ多糖類、並びに、ガラクトグルコマンナン（ＧＧＭ）などのすべてのグルコマンナン画分及びサブグループを指す。さらに、「グルコマンナン」は、アセチル化された及びアセチル化されていない形態の両方を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ペクチン化合物」は、ラムノガラクツロナン、ガラクタン及びアラビナンなどの軟材及び硬材の両方を含む木本植物にみられるヘテロ多糖類を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ多糖」は、１０を超える単糖体のポリマーを指し、それらの単糖体のうち２つ以上が互いに異なっている。上記の定義によると、この用語は、様々なキシラン及びグルコマンナンなどのヘミセルロースと、ペクチン化合物との両方を含む。用語「ヘテロオリゴ糖」は、わずか２〜１０の単糖体を含む点において、用語「ヘテロ多糖」とは異なる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「木本植物由来ヘテロ多糖組成物」又は任意の対応する表現は、木本植物の茎、枝、根、塊茎、又はこれらの任意の組み合わせから得られるヘテロ多糖含有の抽出物を指す。追加のオリゴ糖類及び／又は単糖類は、その抽出物及び単離されたヘテロ多糖調製物中に存在していても存在していなくてもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「家畜」は、本明細書において、品種に関わらず、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ニワトリ、ヤギ、イヌ及びネコを指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「治療」又は「治療する」は、ＬＵＴ関連疾患又は症状の完全な治癒だけでなく、前記疾患又は症状の予防、緩和、及び改善も指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、ＬＵＴ症状及び／又は疾患の有害な影響が、最少量で、改善される木本植物由来ヘテロ多糖組成物の量を指す。
【００４０】
本発明は、男性と女性の両方のヒト若しくは動物対象におけるＬＵＴ症状及び／又はＬＵＴ関連疾患を治療するための手段並びに方法を提供する。より具体的には、前記手段は、木本植物由来ヘテロ多糖組成物である。いくつかの実施形態によると、前記組成物は、水抽出物、又は、追加のオリゴ糖類及び／若しくは単糖類を含む又は含まない、ＧＧＭなどの単離若しくは精製されたヘテロ多糖類の形態である。さらなる実施形態によると、ヘテロ多糖類は、主としてグルコマンナンの形で存在するが、画分、サブグループ又は混合を含むキシラン及びペクチン多糖類としても存在する。
【００４１】
多糖類は、グリコシド結合によって互いに結合された異なる単糖類からなる高分子／重合炭水化物である。多糖類、すなわち、セルロース、ヘミセルロース及びペクチンは、木材及び木材パルプの主成分である。水溶性多糖類は、機械パルプ及び木材含有紙の製造中、処理水に放出され蓄積される。ヘテロ多糖類は、加圧水を用いて、高温で、木材の５〜１０％というかなりの収率で木材から抽出される。抽出された糖類は、いくつかの異なる中性及び酸性の単糖類のヘテロ多糖類である。
【００４２】
一般的に軟材及び硬材に関して、主成分はその比率において異なるが、多糖類が両方のタイプの木材の主要な部分を占めている。ガラクトグルコマンナンは、軟材の主要なヘミセルロース成分を占め、一方、キシランは、硬材の主要なヘミセルロース成分である。他の軟材ヘミセルロースは、アラビノガラクタン、キシログルカン及び他のグルカン、並びにペクチンである。用語ペクチン又はペクチン化合物は、厳密には、成分ラムノガラクツロナン、又は、より一般的にはラムノガラクツロナン、ガラクタン及びアラビナンを含む成分の群のいずれかに使用される。
【００４３】
軟材の主なヘミセルロースは、ガラクトグルコマンナン（ＧＧＭ）及びアラビノグルクロノキシランである。ＧＧＭは、軟材の主要なヘミセルロースタイプを構成する。ＧＧＭの主鎖は、β−（１→４）結合したＤ−マンノピラノース及びＤ−グルコピラノース単位の直鎖である。ガラクトグルコマンナンは、概ね、２つのタイプ、すなわち、ガラクトース含有量の低いもの（単にグルコマンナンと呼ばれる場合も多い）と、ガラクトース含有量の多いものに分類することができる。軟材アラビノグルクロノキシランと、硬材Ｏ−アセチル−４−Ｏ−メチルグルクロノ−β−Ｄ−キシラン（硬材の主なヘミセルロース）は、略してキシランと呼ぶが、共にβ−（１→４）結合キシロピラノース単位の主鎖を有する。軟材中のＧＧＭ及び硬材中のキシランの両方とも、アセチル基を持ち、２つの単糖体当たり１つ程度のアセチルを持っている。アセチル基は、室温中であっても、これらのヘミセルロースを水溶性にする。
【００４４】
ラムノガラクツロナンなどのペクチン多糖類は、α−（１→４）結合Ｄ−ガラクツロン酸単位及びα−（１→２）又はα−（１→４）結合Ｌ−ラムノースの主鎖を有する。往々にしてペクチンガラクタンと称されるガラクタンは、主として圧縮材において説明されてきた。このガラクタンは、一部Ｃ６のヒドロキシル基においてガラクツロン酸単位で置換された、β−（１→４）結合Ｄ−ガラクトース単位の主鎖を有する。アラビナンの主鎖は、α−（１→５）結合アラビノース単位からなり、アラビノース単位の側鎖がα−（１→３）結合によって接合している。
【００４５】
いくつかの非限定的な実施形態によると、本発明における使用のためのヘテロ多糖類が豊富な製品は、１６０℃〜１８０℃の熱水などの加圧水を用いた軟材又は硬材の抽出の後、水抽出物へのエタノールの添加による析出によって単離され得る（Ｓｏｎｇら、２００８、Ｈｏｌｚｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ６２、６５９〜６６６）。この方法で、トウヒ及びマツなどの軟材は、その材木の５〜１０％の収率で、主成分としてＧＧＭを含むヘテロ多糖製品を提供する。析出したヘテロ多糖類のモル質量は、概して４０００〜１００００の範囲であり、２５〜６０の重合度に相当する。このヘテロ多糖リッチな白色生成物の単糖組成は、通常、以下の通りである：
【００４６】
ガラクトース８％、グルコース１３％、マンノース５８％、すなわち、全ＧＧＭ７９％；
【００４７】
アラビノース２％、４−Ｏ−メチルグルクロン酸２％、キシロース１１％、すなわち、全キシラン１５％；及び
【００４８】
ラムノース１％、ガラクツロン酸５％、すなわち、全ペクチン６％。
【００４９】
望ましい場合、木材ヘテロ多糖類はまた、当業者に周知なように、エタノール中で析出によって単離され、精製されてもよい。
【００５０】
アセチル基の含有量は通常、０．６〜０．７％である。アセチル基はＧＧＭ中のマンノース単位で置換される。このアセチル基含量は、０．５というマンノースに対するアセチルのモル比に対応し、第２のマンノース基毎に平均で１つのアセチル基を伴うことを示唆している。水溶性ヘテロ多糖生成物を提供するために、アセチル基の加水分解を避ける必要がある。これは、抽出温度及び時間を最適化し、抽出中のｐＨを約４に維持することによって実現することができる。
【００５１】
抽出は、バッチ抽出器又はフロースルー抽出器において行うことができる（Ｓｏｎｇら、２００８、同上；  Ｌｅｐｐａｎｅｎら、２０１１、Ｗｏｏｄ  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  ４５（２）、２２３〜２３６）。両方の方法ともに、同様の組成及び純度でヘテロ多糖生成物を与える。熱水抽出物はまた、膜ろ過によりオリゴ糖類及び単量体糖類を除去して精製され得る。
【００５２】
なおもアセチル基の大部分を有する水溶性ヘテロ多糖類は、機械パルプ工場で処理水から回収することができる（Ｔｈｏｒｎｔｏｎｒａら、１９９４、Ｊ．  Ｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  １４、１５９〜１７５；Ｗｉｌｌｆｏｒら、２００３、Ｔａｐｐｉ  Ｊ．  ２：１１、２７〜３２； Ｘｕら、２００７、Ｃｅｌｌｕｌｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  ５１，  ５１〜６２）。エタノールを用いた析出によって、木材の熱水抽出によって得られるものと非常に類似した組成のヘテロ多糖生成物が得られる。しかしながら、機械パルプ水からのＧＧＭリッチなヘミセルロースの収率はかなり低く、木材ベースでわずか１％程度である。
【００５３】
いくつかの実施形態によると、ヘテロ多糖組成物は、軟材又は硬材などの木本植物から得られる水抽出物であり、ＧＧＭがその抽出物の炭水化物全体の含量の少なくとも５０％を占める。いくつかの他の実施形態によると、ＧＧＭは、特に、製造方法においてエタノール沈殿が用いられた場合、抽出物の炭水化物全体の含量の少なくとも８０％を占める可能性がある。さらにいくつかの実施形態において、抽出物は、２〜１０の糖単位、主にマンノース、グルコース及び／若しくはガラクトース単位、並びに／又は、マンノース、グルコース、ガラクトース、キシロース、及びアラビノースなどの単糖類を有するオリゴ糖を含有し得る。前記オリゴ糖は、加水分解によって木材から得られ、精製され得る。一方、望ましい場合、抽出物は、前記オリゴ糖及び／又は単糖類から当業者に公知の方法によって精製されてもよい。
【００５４】
用語「抽出物」は、抽出によって得られる組成物を指すことに理解しておくことを要する。したがって、水又はエタノールなどの抽出溶媒（ｅｘｔｒａｃｔａｎｔ）、すなわち、抽出剤（ｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の含量は、前記組成物で異なり得る。いくつかの実施形態によると、抽出物は粉末などの乾燥した形態で提供され得る。
【００５５】
本発明によるヘテロ多糖組成物は、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁、不随意な尿漏、及び尿意切迫感などの蓄尿症状；尿線途絶、尿勢低下、尿線分割又は散乱、ぜん延性排尿排尿遅延、腹圧排尿及び終末滴下などの排尿症状；残尿感及び排尿後尿滴下などの排尿後症状；並びに、急性的又は慢性的な骨盤痛、尿生殖器痛、膀胱痛、尿道痛、陰門痛、膣痛、陰嚢痛、会陰部痛などの腹部痛を含むが、これらに限定されない、ヒト又は動物対象における、少なくとも１つの泌尿器症状又はＬＵＴ症状を治療するために使用することができる。疼痛症状は、他のＬＵＴ症状に関係している場合も関係していない場合もある。
【００５６】
加えて、本ヘテロ多糖組成物は、ヒト又は動物対象が上記のＬＵＴ症状に罹患しているかどうかにかかわらず、ＬＵＴ関連疾患又は病状などの泌尿器疾患を治療するために使用することができる。ＬＵＴ疾患の非限定例は、以下の膀胱及び前立腺疾患、すなわち、間質性膀胱炎／疼痛性膀胱症候群及び慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群を含む泌尿器系慢性骨盤痛症候群（ＵＣＰＰＳ）、出血性膀胱炎、過活動膀胱、良性前立腺増殖症、及び前立腺癌を含む。ヘテロ多糖組成物はまた、膀胱、腎臓、及び精巣の癌など他の泌尿器系の癌を治療するために使用することもできる。任意の仮説に限定されることなく、ヘテロ多糖組成物は特に、アンドロゲン依存型前立腺癌細胞増殖を阻害するうえで有効となり得る。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本ヘテロ多糖組成物を用いて治療される泌尿器疾患は、尿路感染症などの細菌性感染症ではない。
【００５８】
本発明の様々な実施形態によるヘテロ多糖組成物は、例えば、医薬組成物、食品添加物若しくは動物飼料添加物、食品若しくは動物飼料製品、自然食品、又は健康食品として調製され得る。
【００５９】
経口投与経路は、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、懸濁剤、分散可能な粉剤若しくは顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として製剤化し得る医薬組成物にとって最も好ましい。活性化合物の必要量は、治療される個々の病状によって異なり得る。医薬及び製薬分野の当業者に公知である、任意の種類の薬学的に許容される固体又は液体の担体は、製剤において使用することができる。
【００６０】
医薬組成物の投与に関する量及び用法は、ＬＵＴ関連症状及び疾患を治療する臨床分野の当業者によって容易に決定され得る。一般的に、投与量は、治療を受ける患者の年齢、性別及び全般的な健康状態；併用治療の種類（もしあれば）；治療の頻度及び望まれる効果の性質；組織損傷の程度；症状の期間；並びに他の変動要素などの考慮事項に左右される。所望の結果を得るために、望ましい用量を１回又は複数回にわたり投与することができる。望ましい場合、本実施形態による医薬組成物は、単位剤形として提供され得る。
【００６１】
本製剤を製剤化するための手段及び方法は、当業者に公知であり、例えば、従来の混合、顆粒状化、溶解、凍結乾燥又は同様の工程によって、それ自身知られている方法で製造され得る。
【００６２】
本発明の食品添加物において、食品での使用に許容される任意の無毒な担体は、本ヘテロ多糖組成物と混合することができる。本発明による食品は、特に、機能性食品、栄養補助食品、滋養剤、ファーマフード、栄養補給食品、ヘルスフード、デザイナーフード又は任意の食品である。本発明による機能性食品は、例えば、ビスケット、パン、ケーキ、キャンディ、発酵乳製品又はシリアルの形態とすることができる。
【００６３】
技術が進歩するにつれて、発明的概念が様々な方法で実施できることは当業者には明らかとなろう。本発明及びその実施形態は下記の実施例に限定されず、特許請求の範囲の範囲内で変化し得る。
【実施例】
【００６４】
すべての動物実験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ（国立動物実験委員会）による認可を受けて行った。
（例１）ＧＧＭリッチなヘテロ多糖組成物による前立腺癌細胞増殖の阻害
【００６５】
ノルウェートウヒ材から採取した、精製した（エタノール中の沈殿による）ＧＧＭリッチな熱水抽出物（例２の方法１と同様）の細胞増殖に対する効果を、前立腺癌細胞系、すなわち、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞系であるＬＮＣａＰ細胞系において試験した。
【００６６】
この目的のために、細胞系提供者（ＡＴＣＣ）によって助言された培養培地を使用して５％の二酸化炭素存在中で３７℃で培養器内の細胞培養ボトル中で細胞を培養した。平板培養後４８時間、ＧＧＭリッチな抽出物を異なる濃度で（最終細胞培地の１％〜１×１０−４％の範囲にわたる）細胞に加えた。各々の濃度について、６つのパラレルウェルを使用した。化学療法で使用される２つの既知の化合物、すなわち、ゲムシタビン及びＡｒａ−Ｃを陽性対照として使用した（１００ｎＭ）。
【００６７】
培養３日又は５日後、製造者の指示に従い、ＷＳＴ−１−試薬（Ｒｏｃｈｅ）を使用して細胞の増殖を測定した。このタイプの増殖分析は、ＷＳＴ−１試薬を黄色のホルマザン化合物へと還元する生細胞の能力に基づいており、その量は増殖速度に比例し、分光計測法で測定することができる。簡潔には、１０μｌのＷＳＴ−１を各ウェルに添加し、二酸化炭素存在中で３７℃で２時間細胞を培養した。培養後、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  マルチラベルカウンターを用いて各ウェルから、吸光度４５０ｎｍを測定した。
【００６８】
Ｓｉｇｍａｓｔａｔ（登録商標）ソフトウェアパッケージを用いて統計分析を行った。ＡＮＯＶＡを用いて比較を行い、一方、事後検定としてスチューデント＝ニューマン＝コイルス法を使用した。すべての結果を平均値及び標準偏差として表した。＊＊＊  ＰＢＳ群と比較してＰ＜  ０．００１、＊＊  ＰＢＳ群と比較してＰ  ＜  ０．００５、＊  ＰＢＳ群と比較してＰ  ＜  ０．０５。
【００６９】
ＧＧＭリッチな軟材抽出物は濃度依存的に癌細胞増殖を抑制するという結果が示された（図１）。他の前立腺癌細胞系、すなわち、骨転移性前立腺癌から採取されたアンドロゲン依存型細胞系であるＰＣ−３細胞系を使用して同様の結果が得られた。
（例２）ＬＵＴ症状及び骨盤痛に対するＧＧＭリッチなヘテロ多糖組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果
【００７０】
慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）のｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、前立腺炎及びそれに起因する排尿時の変化を研究するための確立されたツールである。前立腺炎の症状は、排尿遅延、尿線途絶、尿勢低下、尿意切迫感及び頻尿などの排尿の変化に伴う尿生殖器痛及び／又は骨盤痛を含む。これらの症状は、ホルモン暴露によって実験的にモデル化することができる。実験的研究により、去勢していない成人雄ラットのテストステロン及びエストラジオールの併用処置後６週以内に前立腺炎の段階的な進行が示された。該当するホルモン処置を１３週を超えて用いる場合、動物はヒト慢性前立腺炎に類似したより症状が進んだ炎症を発現する。加えて、ホルモン処置は、例えば、尿流量低下、頻尿、及び排尿量減少としてみられる閉塞性排尿を誘発する。閉塞性排尿は前立腺炎を伴う。
【００７１】
前立腺炎を伴うホルモン誘発性の排尿変化に関する上記の動物モデルにおいて、経口投与されるＧＧＭリッチな針葉樹木抽出物の効果を試験した。結果の一致を得るため、試験は個別に２回繰り返した。
【００７２】
研究開始時に、雄ウィスターラットに、テストステロン（Ｔ）及びエストラジオール（Ｅ２）インプラントを移植した。１日に放出されるホルモン量は、Ｔが８３０μｇ、Ｅ２が８３μｇであった。総ホルモン暴露時間は１８週であった。
【００７３】
ＧＧＭリッチなヘテロ多糖生成物は、ノルウェートウヒから２つの異なる方法によって抽出した：
【００７４】
抽出方法１：トウヒ木粉をバッチ抽出器（高速溶媒抽出装置）内で水を用いて抽出し、水性エタノール中の沈殿により精製し、モル質量が４０００〜２００００の範囲で平均Ｍｗが９２００ダルトンのヘテロ多糖調製物を得た。その生成物は、主にガラクトグルコマンナン（ＧＧＭ）と、より少ない量のキシラン及びペクチンとで構成されていた。酸メタノリシス及びガスクロマトグラフィによって測定された炭水化物組成物は：
【００７５】
ガラクトース７％、グルコース１５％、マンノース６０％、すなわち、全ＧＧＭ８２％
【００７６】
アラビノース１％、４−Ｏ−メチルグルクロン酸２％、キシロース９％、すなわち、全キシラン１２％
【００７７】
ラムノース０．３％、ガラクツロン酸３．５％、すなわち、全ペクチン４％
であった。
【００７８】
生成物は、約０．５のアセチル：マンノース比に相当する０．６％のアセチル基を含有していた。
【００７９】
抽出方法２：別の調製物をフロースルー抽出器（Ｌｅｐｐａｎｅｎら、２０１１、同上）内で抽出によって生成し、さらに、エタノール：水中の沈殿により精製した。この第２の調製物は、平均モル質量が８２００ダルトンであった。その炭水化物組成は第１の生成物に非常に類似していた。
【００８０】
双方の抽出物を用いて個別の動物実験を行った。この目的のために、抽出物を水道水中に２％溶液として溶解した。抽出物溶液を動物が自由に摂取できる動物専用飲用ボトルに入れた。対照群には媒体として水道水を与えた。動物は５週間（試験第１３週と第１８週との間）媒体又は抽出物を自由に摂取することができた。１８週間の総ホルモン暴露後、麻酔下で尿力学的な測定を行った。
【００８１】
尿力学的測定のため、膀胱尖を介して内腔にカテーテルを挿入した。カテーテルを、注入ポンプ及び膀胱内圧測定用の圧力トランスデューサーに接続した。排尿反射を誘発するために、生理食塩水を１０ｍｌ／ｈの注入速度で膀胱内に注入した。尿道の遠位部分から流量を測定するため、流量計に接続された超音波フロープローブを使用した。尿流量、排尿間隔及び排尿量の減少、並びに、排尿時間及び膀胱内圧の増加は閉塞性排尿の徴候であるとした。
【００８２】
別個に実施された両研究によって、ＧＧＭリッチな軟材抽出物は、閉塞性排尿の徴候を改善することによって、すなわち、膀胱基礎内圧を低減させること（図２）、尿流量を増加させること（図３）、及び排尿量を増加させること（図４）によって、明らかに閉塞性排尿に対する有益な効果を有していたことが示された。抽出物による治療は、排尿間隔を延長し、排尿回数を減らしたことで、膀胱機能の改善も示した。
【００８３】
閉塞性排尿の徴候を評価することに加えて、腹痛の評価も行った（図５）。試験の３つの時点においてｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメントを用いて雄ラットの腹部領域を刺激することによって、当該動物から骨盤痛の評価を測定した。比較のため、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメントに対する基礎反応（ｂａｓａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示すホルモン処置を施していないラットについても疼痛刺激を測定した。結果から、ホルモン治療によって、骨盤痛を伴う前立腺炎の患者の臨床的徴候に類似する骨盤痛が増大することが示される。結果から、抽出物を用いた処置によって、疼痛閾値を上昇させることで、媒体処置を施した動物に比べて痛みの感覚が軽減させられることが示される。
【００８４】
上述の２つの反復試験の結果に基づき、ＧＧＭリッチな軟材抽出物は明らかに閉塞性排尿に対する有益な効果を有し、炎症に随伴して生じる腹部痛を軽減すると結論付けられる。任意の仮説に拘束されることなく、作用機序は、おそらくは大部分が下部尿路の機能に対する直接的な効果に基づいている。
（例３）前立腺癌発症及び前癌性変化に対するＧＧＭリッチなヘテロ多糖組成物の効果
【００８５】
前立腺前癌性変化について例２において説明した試験で採取した前立腺サンプルの組織病理学的検査を行った。
【００８６】
前立腺サンプルを１０％中性ホルマリン溶液に１８〜２０時間固定した後、そのサンプルを保存のために７０％エタノールに移した。その後、前立腺をエタノール−キシレン溶液で脱水し、パラフィンに包埋した。各前立腺サンプルから、切片を１００〜２００μｍの間隔で薄切した。その後、切片をヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。各動物のＨ＆Ｅ染色された前立腺切片から組織病理学的検査を行った。各ブロックから２つの切片について癌を調べた（発症及び領域をｍｍ２で表す）。各動物について、これら２つのレベルから得た各値から平均値を算出した。
【００８７】
結果から、試験した軟材抽出物によって、組織学的切片から測定された全癌領域が明らかに縮小したことが示された（図６）。さらに、ホルモン治療によって対照群の動物の約５７％に前立腺癌が誘発され、一方、抽出物処置動物群では、前立腺癌発症率が約３８％に減少した。
【図１】
0006475629.tif 000002
【図２】
0006475629.tif 000003
【図３】
0006475629.tif 000004
【図４】
0006475629.tif 000005
【図５】
0006475629.tif 000006
【図６】
0006475629.tif 000007