(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006592510.tif 000245
そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容し得る塩：
［式中、
Ｒaは、
【化２】
0006592510.tif 000246
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【化３】
0006592510.tif 000247
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒaが、
【化４】
0006592510.tif 000248
であり、Ｒ1が、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒaが、
【化５】
0006592510.tif 000249
であり、Ｒ1が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒaが、
【化６】
0006592510.tif 000250
であり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒaが、
【化７】
0006592510.tif 000251
であり、Ｒ3が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒaが、
【化８】
0006592510.tif 000252
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ3が、Ｈ又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒaが、
【化９】
0006592510.tif 000253
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ3が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒaが、
【化１０】
0006592510.tif 000254
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒaが、
【化１１】
0006592510.tif 000255
であり、Ｒ1及びＲ2が、ハロであり、Ｒ3が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒaが、
【化１２】
0006592510.tif 000256
であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒaが、
【化１３】
0006592510.tif 000257
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒaが、
【化１４】
0006592510.tif 000258
であり、Ｒ4が、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒaが、
【化１５】
0006592510.tif 000259
であり、Ｒ4が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒaが、
【化１６】
0006592510.tif 000260
であり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒaが、
【化１７】
0006592510.tif 000261
であり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒaが、
【化１８】
0006592510.tif 000262
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒaが、
【化１９】
0006592510.tif 000263
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒaが、
【化２０】
0006592510.tif 000264
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒbが、
【化２１】
0006592510.tif 000265
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒbが、
【化２２】
0006592510.tif 000266
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒbが、
【化２３】
0006592510.tif 000267
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒbが、
【化２４】
0006592510.tif 000268
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒbが、
【化２５】
0006592510.tif 000269
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒbが、
【化２６】
0006592510.tif 000270
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒbが、
【化２７】
0006592510.tif 000271
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒcが、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒcが、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒaが、
【化２８】
0006592510.tif 000272
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、Ｈであり、Ｒbが、
【化２９】
0006592510.tif 000273
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒaが、
【化３０】
0006592510.tif 000274
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、ＣＨ3であり、Ｒbが、
【化３１】
0006592510.tif 000275
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒaが、
【化３２】
0006592510.tif 000276
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、Ｈであり、Ｒbが、
【化３３】
0006592510.tif 000277
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒaが、
【化３４】
0006592510.tif 000278
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ11及びＲ12が、Ｈであり、Ｒbが、
【化３５】
0006592510.tif 000279
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒaが、
【化３６】
0006592510.tif 000280
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒbが、
【化３７】
0006592510.tif 000281
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
独立して以下からなる群から選択される化合物：
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
（ａ）治療的に有効な量の、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又は前記疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療するための、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記疾患、障害、又は医学的状態が、自己免疫及び炎症系の疾患；神経及び神経免疫系の疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患；骨格障害、外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患、障害、又は医学的状態が、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症；急性及び慢性の疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛；気分障害、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害；糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例として、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血）、尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患、骨粗鬆症／大理石骨病、外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、並びに挫瘡、からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記疾患、障害、又は医学的状態が、自己免疫及び炎症系の疾患である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記自己免疫及び炎症系の疾患が、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及び気道過敏症からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記疾患、障害、又は医学的状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患が、気分障害、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害からなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記気分障害が、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症からなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記気分障害が、治療抵抗性うつ病である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７調節特性を有する化合物、これら化合物を含む医薬組成物、これら化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性に関連した疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、主に炎症及び／又は免疫プロセスに関与することが知られる種々の細胞型、具体的には、末梢におけるマクロファージ及び単球、並びに主にＣＮＳの神経膠細胞（小膠細胞及び星状細胞）に存在する。（Ｄｕａｎ  ａｎｄ  Ｎｅａｒｙ，Ｇｌｉａ  ２００６，５４，７３８〜７４６；Ｓｋａｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２００９，２４，３３７〜３４５；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ  ａｎｄ  Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）。細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、炎症促進性サイトカインＩＬ−１β及びＩＬ−１８の放出（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ．Ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１，４４，４５６〜４６４）、巨細胞の形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（マスト細胞）、並びにＬ−セレクチンの排出（リンパ球）（Ｆｅｒｒａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６，３８７７〜３８８３；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ  ａｎｄ  Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）につながる。また、Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原呈示細胞（ケラチノサイト、唾液腺腺房細胞（耳下腺細胞））、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、及び腎メサンギウム細胞にも位置する。
【０００３】
神経系におけるＰ２Ｘ７の重要性は、最初に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスを用いた実験によって示された。これらマウスは、アジュバント誘導性の炎症性疼痛及び部分的な神経結紮誘導性の神経因性疼痛の両方の発症から保護されるので、疼痛の発現及び維持におけるＰ２Ｘ７の役割が実証されている（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００５，１１４，３８６〜３９６）。更に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスは、強制水泳及び尾懸垂試験における不動性の減少に基づく抗うつ表現型も示す（Ｂａｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００９，１９８，８３〜９０）。更に、Ｐ２Ｘ７経路は、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの放出に関連しており、これは、ヒトにおける気分障害の促進（precipitation）に関連している（Ｄａｎｔｚｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００９，２９，２４７〜２６４；Ｃａｐｕｒｏｎ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１，１３０，２２６〜２３８）。更に、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、Ｐ２Ｘ７は、アミロイド斑周辺でアップレギュレートされており、これは、このような病態におけるこの標的の役割も示すものである（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１３３０９〜１３３１７）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７の低分子阻害剤についての幾つかの概説が公開されている：Ｇｕｉｌｅ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００９，５２，３１２３〜３１４１；Ｇｕｎｏｓｅｗｏｙｏ，Ｈ．ａｎｄ  Ｋａｓｓｉｏｕ，Ｍ．，Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ，２０１０，２０，６２５〜６４６。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｐ２Ｘ７の臨床上の重要性を考慮して、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節する化合物の同定は、新規治療剤の開発における魅力的な道筋を表す。このような化合物を、本明細書において提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、参照により本明細書に組み入れられる、本明細書に添付の独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を対象とする。本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
0006592510.tif 000002
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩に関する：
［式中、
Ｒaは、
【０００８】
【化２】
0006592510.tif 000003
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【０００９】
【化３】
0006592510.tif 000004
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物により、更なる実施形態が提供される。
【００１１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載又は例示される種から選択される化合物である。
【００１２】
更なる態様では、本発明は、薬学的に許容し得る塩に加えて、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬学的に活性である代謝産物を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明に係る医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を更に含んでいてよい。
【００１５】
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する方法であって、このような受容体が対象中に存在しているとき、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物にＰ２Ｘ７受容体を暴露することを含む、方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物を投与することを含む、方法に関する。治療方法の更なる実施形態を、「発明を実施するための形態」に記載する。
【００１７】
別の態様では、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、又は患者の放射線治療において同位体で標識された化合物を試験する方法。例えば、18Ｆ又は11Ｃで標識された化合物が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適であり得る。
【００１８】
本発明の目的は、従来の方法論及び／又は先行技術の問題点のうちの少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替物を提供することにある。
【００１９】
以下の詳細な説明から及び本発明の実施を通して、本発明の追加的実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
【００２０】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬学的に活性である代謝産物を作製する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
式（Ｉ）の化合物：
【００２２】
【化４】
0006592510.tif 000005
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩に関する：
［式中、
Ｒaは、
【００２３】
【化５】
0006592510.tif 000006
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【００２４】
【化６】
0006592510.tif 000007
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００２６】
【化７】
0006592510.tif 000008
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００２８】
【化８】
0006592510.tif 000009
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００３０】
【化９】
0006592510.tif 000010
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００３２】
【化１０】
0006592510.tif 000011
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００３４】
【化１１】
0006592510.tif 000012
であり、Ｒ1が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００３６】
【化１２】
0006592510.tif 000013
であり、Ｒ2が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００３８】
【化１３】
0006592510.tif 000014
であり、Ｒ2が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００４０】
【化１４】
0006592510.tif 000015
であり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００４２】
【化１５】
0006592510.tif 000016
であり、Ｒ3が、独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００４４】
【化１６】
0006592510.tif 000017
であり、Ｒ3が、独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００４６】
【化１７】
0006592510.tif 000018
であり、Ｒ3が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００４８】
【化１８】
0006592510.tif 000019
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００５０】
【化１９】
0006592510.tif 000020
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ3が、Ｈ又はハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００５２】
【化２０】
0006592510.tif 000021
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００５４】
【化２１】
0006592510.tif 000022
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ3が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００５６】
【化２２】
0006592510.tif 000023
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００５８】
【化２３】
0006592510.tif 000024
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００６０】
【化２４】
0006592510.tif 000025
であり、Ｒ1及びＲ2が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００６２】
【化２５】
0006592510.tif 000026
であり、Ｒ1及びＲ2が、ハロであり、Ｒ3が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００６４】
【化２６】
0006592510.tif 000027
であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００６６】
【化２７】
0006592510.tif 000028
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００６８】
【化２８】
0006592510.tif 000029
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００７０】
【化２９】
0006592510.tif 000030
であり、Ｒ4が、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００７２】
【化３０】
0006592510.tif 000031
であり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００７４】
【化３１】
0006592510.tif 000032
であり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００７６】
【化３２】
0006592510.tif 000033
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００７８】
【化３３】
0006592510.tif 000034
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００８０】
【化３４】
0006592510.tif 000035
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、
【００８２】
【化３５】
0006592510.tif 000036
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
【化３６】
0006592510.tif 000037
【００８５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、
【００８６】
【化３７】
0006592510.tif 000038
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、
【００８８】
【化３８】
0006592510.tif 000039
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、
【００９０】
【化３９】
0006592510.tif 000040
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、
【００９２】
【化４０】
0006592510.tif 000041
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
本発明の更なる実施形態は、Ｒbが、
【００９４】
【化４１】
0006592510.tif 000042
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明の更なる実施形態は、Ｒcが、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
本発明の更なる実施形態は、Ｒcが、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【００９９】
【化４２】
0006592510.tif 000043
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、Ｈであり、Ｒbが、
【０１００】
【化４３】
0006592510.tif 000044
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【０１０２】
【化４４】
0006592510.tif 000045
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、ＣＨ3であり、Ｒbが、
【０１０３】
【化４５】
0006592510.tif 000046
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【０１０５】
【化４６】
0006592510.tif 000047
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、Ｈであり、Ｒbが、
【０１０６】
【化４７】
0006592510.tif 000048
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【０１０８】
【化４８】
0006592510.tif 000049
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ11及びＲ12が、Ｈであり、Ｒbが、
【０１０９】
【化４９】
0006592510.tif 000050
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
本発明の更なる実施形態は、Ｒaが、
【０１１１】
【化５０】
0006592510.tif 000051
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒbが、
【０１１２】
【化５１】
0006592510.tif 000052
である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
本発明の更なる実施形態は、表１に列挙する化合物である。
【０１１４】
【表１−１】
0006592510.tif 000053
【０１１５】
【表１−２】
0006592510.tif 000054
【０１１６】
【表１−３】
0006592510.tif 000055
【０１１７】
【表１−４】
0006592510.tif 000056
【０１１８】
本発明の更なる実施形態は、以下のリストから選択される化合物である：
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；及び
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン。
【０１１９】
本発明の更なる実施形態は、以下のリストから選択される化合物である：
（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；及び
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン。
【０１２０】
また、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩、並びに式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの薬学的に許容し得る塩も本発明の範囲内である。また、例えば、式Ｉの重水素化された化合物等の式Ｉの化合物の同位体変種も本発明の範囲内である。
【０１２１】
本発明の更なる実施形態は、有効な量の、表１中の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０１２２】
本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効な量の、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：
【０１２３】
【化５２】
0006592510.tif 000057
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法：
［式中、
Ｒaは、
【０１２４】
【化５３】
0006592510.tif 000058
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【０１２５】
【化５４】
0006592510.tif 000059
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］。
【０１２６】
本発明の方法の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は医学的状態は、以下から選択される；自己免疫及び炎症系の疾患（Ａｒｕｌｋｕｍａｒａｎ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２０１１，Ｊｕｌ；２０（７）：８９７〜９１５）［自己免疫及び炎症系の疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎（Ｍａｒｔｉｎｓ  ＪＰ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２  Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、乾癬（Ｋｉｌｌｅｅｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  Ａｐｒ  １５；１９０（８）：４３２４〜３６）、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例としては、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症が挙げられる］；神経及び神経免疫系の疾患［神経及び神経免疫系の疾患の例としては、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例としては、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛（自発痛の例としては、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛が挙げられる）（Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）］、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患の例としては、気分障害（気分障害の例として、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症が挙げられる）（Ｆｒｉｅｄｌｅ，ＳＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，５，３５〜４５，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，２００８）、認知、睡眠障害、多発性硬化症（Ｓｈａｒｐ  ＡＪ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００８  Ａｕｇ  ８；５：３３，Ｏｙａｎｇｕｒｅｎ−Ｄｅｓｅｚ  Ｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．２０１１  Ｎｏｖ；５０（５）：４６８〜７２，Ｇｒｙｇｏｒｏｗｉｃｚ  Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．２０１０  Ｄｅｃ；５７（７）：８２３〜９）、てんかん発作（Ｅｎｇｅｌ  Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２０１２  Ａｐｒ；２６（４）：１６１６〜２８，Ｋｉｍ  ＪＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．２００９  Ｎｏｖ；３１（９）：９８２〜８，Ａｖｉｇｎｏｎｅ  Ｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８  Ｓｅｐ  １０；２８（３７）：９１３３〜４４）、パーキンソン病（Ｍａｒｃｅｌｌｉｎｏ  Ｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．２０１０  Ｊｕｎ；１１７（６）：６８１〜７）、統合失調症、アルツハイマー病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ＪＩ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ．２０１２  Ａｕｇ；３３（８）：１８１６〜２８，Ｄｅｌａｒａｓｓｅ  Ｃ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１１  Ｊａｎ  ２８；２８６（４）：２５９６〜６０６，Ｓａｎｚ  ＪＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９  Ａｐｒ  １；１８２（７）：４３７８〜８５）、ハンチントン病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｍ，ｅｔ．Ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００９  Ｊｕｎ；２３（６）：１８９３〜９０６）、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、脳虚血／外傷性脳損傷（Ｃｈｕ  Ｋ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１２  Ａｐｒ  １８；９：６９，Ａｒｂｅｌｏａ  Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２０１２  Ｍａｒ；４５（３）：９５４〜６１）、及びストレス関連障害が挙げられる］。
【０１２７】
更に、Ｐ２Ｘ７介入は、心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患［心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患としては、糖尿病（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２００４  Ｊｕｌ；２４（７）：１２４０〜５，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３  Ｊａｎ；２２８（１）：１２０〜９）、真性糖尿病、血栓症（Ｆｕｒｌａｎ−Ｆｒｅｇｕｉａ  Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１  Ｊｕｌ；１２１（７）：２９３２〜４４，Ｖｅｒｇａｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３，６２，１６６５〜１６７５）、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１  Ａｕｇ  １；１８７（３）：１４６７〜７４．Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｊｕｎ  ２２）、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例としては、高血圧（Ｊｉ  Ｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２  Ｏｃｔ；３０３（８）：Ｆ１２０７〜１５）、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる）尿管閉塞、下部尿路症候群（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２  Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患（Ｖｅｒｇａｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：４６３〜４７５）］においても有益であり得る。
【０１２８】
また、Ｐ２Ｘ７の拮抗作用は、骨格障害（骨格障害の例として、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる）に対する新規治療戦略を提示することができ、また、外分泌腺の分泌機能を調節することもできる。
【０１２９】
また、Ｐ２Ｘ７受容体の調節は、例えば、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡等の病態においても有益であり得ると仮定される（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，Ｄ．Ｍ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，１３４，５９５〜５９７）。
【０１３０】
本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、以下からなる群から選択される、方法である：自己免疫及び炎症系の疾患［自己免疫及び炎症系の疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例としては、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症が挙げられる］；神経及び神経免疫系の疾患［神経及び神経免疫系の疾患の例としては、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例としては、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛（自発痛の例としては、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛が挙げられる）］；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患の例としては、気分障害（気分障害の例としては、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症が挙げられる）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、及びストレス関連障害が挙げられる］；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患［心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患としては、糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例としては、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる）尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患］；骨格障害（骨格障害の例としては、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる）、並びに外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに例えば、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡等の疾患。
【０１３１】
本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又はその疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患である、方法である。
【０１３２】
本発明の更なる実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患に罹患しているか又はその疾患であると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、気分障害である、方法である。
【０１３３】
本発明の更なる実施形態は、気分障害に罹患している対象を治療する方法であって、気分障害が、治療抵抗性うつ病である、方法である。
【０１３４】
以下の詳細な説明から及び本発明の実施を通して、本発明の追加的実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
【０１３５】
本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用する特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３６】
本明細書で使用するとき、用語「含む（including）」、「含有する」、及び「含む（comprising）」は、本明細書においてオープンな非限定的な意味で用いる。
【０１３７】
用語「アルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、構造的に記号「／」によって表す場合もある）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書に提供される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」は、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
【０１３８】
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に結合させる末端酸素を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。
【０１３９】
用語「アルカルコキシ（alkalkoxy）」は、基アルキル−Ｏ−アルキル（アルキルは、上に定義した通りである）を指す。このような基としては、メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）及びエチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）が挙げられる。
【０１４０】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１４１】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜６個の環原子を有する飽和炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、適切に結合している部分の形態の以下の実体が挙げられる：
【０１４２】
【化５５】
0006592510.tif 000060
【０１４３】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル」は、３〜４個の環原子を有する飽和炭素環を指す。
【０１４４】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和しており、かつ環構造当たり炭素原子から選択される４〜６個の環原子及び１個の窒素原子を有する単環式環構造を指す。適切に結合している部分の形態の例示的な実体としては、以下が挙げられる：
【０１４５】
【化５６】
0006592510.tif 000061
【０１４６】
用語「アリール」は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基における炭素原子は、ｓｐ2混成である。）
【０１４７】
用語「フェニル」は、以下の部分を表す：
【０１４８】
【化５７】
0006592510.tif 000062
【０１４９】
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たり３〜９個の環原子を有する単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子とを有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合している部分の形態の以下の実体が挙げられる：
【０１５０】
【化５８】
0006592510.tif 000063
【０１５１】
当業者は、上記の又は上述のヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクロアルキル基の種が包括的ではないこと、及びこれらの定義された用語の範囲内で更なる種を選択してもよいことを理解するであろう。
【０１５２】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【０１５３】
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【０１５４】
用語「ペルハロアルキル」は、場合により水素がハロゲンで置換されている鎖内に１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ3）、ジフルオロメチル（ＣＦ2Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ2Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ2ＣＦ3）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ3）、モノフルオロエチル（ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ2ＣＦ3）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（−ＣＦ（ＣＦ3）2）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書に提供される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。
【０１５５】
用語「置換されている」とは、指定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」とは、指定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」とは、指定の基が非置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系を説明するために用いる場合、置換とは、その系における任意の結合価の許容する位置で生じることを意味する。指定の部分又は基が、場合により置換されている又は任意の指定の置換基で置換されていると明確に記されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
【０１５６】
用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、完全に置換されているフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点の向かい側の「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明らかにするため、以下に示すように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と命名し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と命名する。
【０１５７】
【化５９】
0006592510.tif 000064
ピリジル上の置換基に言及する場合、用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」とは、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ置換基及びメタ位のＹ置換基を有する４−ピリジルと記載される：
【０１５８】
【化６０】
0006592510.tif 000065
【０１５９】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かにかかわらず、本明細書に記載される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、そのような所与の値の実験及び／又は測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて妥当に推論され得るそのような所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として示す場合はいずれも、このような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる実体の最大量に対する収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として表される濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
【０１６０】
用語「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液は、本明細書では、その標準的な意味に従って互換的に使用される。緩衝溶液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に公知である。例えば、特に、バッファ溶液、及びバッファ成分の濃度がバッファのｐＨにどのように関連しているかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５th  ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ4及びＮａＨＣＯ3を１０：１の重量比で溶液に添加することによって得られる。
【０１６１】
本明細書に示す式はいずれも、その構造式で表される構造を有する化合物を表すことに加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示す任意の式で表される化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。一般式で表される化合物の全ての光学異性体及びこれらの混合物が、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書に示す任意の式は、そのラセミ体、１種以上のエナンチオマー型、１種以上のジアステレオマー型、１種以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在し得る。
【０１６２】
同じ分子式を有するが、性質が異なるか、又はその原子の結合順序、若しくは空間におけるその原子の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶことも、理解すべきである。空間におけるその原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。
【０１６３】
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が異なる４つの基に結合している場合、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）であると指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１６４】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換の点で異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸又は塩基で処理することによって同様に形成される、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態である。
【０１６５】
互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の獲得に関連し得る。
【０１６６】
また、本発明の化合物は、「回転異性体」、すなわち、異なる配座に至る回転が妨害され、その結果、１つの配座異性体から別の配座異性体に変換するために克服すべき回転エネルギー障壁が生じる場合に起こる配座異性体としても存在し得る。
【０１６７】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有していてよく、したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体又はこれらの混合物として生成され得る。
【０１６８】
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の薬学的に許容し得る塩の記載又は呼称は、個々のエナンチオマーと、これらの混合物、ラセミ体、又はそれ以外との両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。
【０１６９】
特定の例は、絶対エナンチオマーとして示される化学構造を含むが、未知の配置のエナンチオピュアな物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ*）又は（Ｓ*）は、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために名称において使用される。したがって、（Ｒ*）と命名された化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有するエナンチオピュアな化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）及び（Ｓ）を用いて命名される。
【０１７０】
【化６１】
0006592510.tif 000066
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、
【０１７１】
【化６２】
0006592510.tif 000067
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。
【０１７２】
更に、明細書中に示すいかなる式も、たとえ以下のような形態が明示されていない場合でさえも、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、溶媒和物として得ることができる。溶媒和物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、本発明の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は複合体形成から形成されるものを含む。幾つかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩の特定の結晶形態は、共結晶として得ることができる。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、幾つかの多形形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多形形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ以上の結晶形態及び／又は多形形態の間で変換される。
【０１７３】
本明細書における化合物に対する言及は、（ａ）このような化合物の実際に列挙された形態、及び（ｂ）化合物の命名時に考慮される、媒質中におけるこのような化合物の形態のいずれか、のうちのいずれか１つに対する言及を意味する。例えば、本明細書におけるＲ−ＣＯＯＨ等の化合物に対する言及は、例えば、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)、及びＲ−ＣＯＯ-(sol)のうちのいずれか１つに対する言及を包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は、例えば、錠剤又は他の何らかの固体の医薬組成物又は製剤中に存在し得る固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は、溶媒中の化合物の非解離形態を指し；Ｒ−ＣＯＯ-(sol)は、溶媒中の化合物の解離形態、例えば、このような解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒体中で解離したとみなされた際にＲ−ＣＯＯ-を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中の化合物の解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」等の表現は、そのような曝露が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態に、このような実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」等の表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒体中に存在する、そのような実体の化学的に関連する形態の実体を、（ｂ）そのような反応が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に関連する形態と反応させることを指す。これに関して、例えば、このような実体が水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒体中に存在することで、実体が、Ｒ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を意味する）等の種に曝露されると理解される。これら命名法の例ではカルボン酸官能基が選択されているが、この選択は、限定を意図するものではなく、単なる例示である。例えば、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有している媒体中で公知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない他の官能基に関しても、同様の例を示すことができると理解される。このような相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこの点に関して更なる例を示さないが、その理由は、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるためである。
【０１７４】
別の例では、たとえ明確に両性イオン形態で命名されていない場合でさえも、両性イオンを形成することが知られている化合物を参照することにより、両性イオン性化合物は本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語である両性イオン性化合物等の用語は、周知であり、かつ確定している学名の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名称である。これに関して、両性イオンという名称は、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）事典により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般的に周知である通り、両性イオン又は両性イオン性化合物は、正反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これら化合物は、「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。他の出典ではこれら化合物を「双極性イオン」と称しているが、この用語は、更に他の出典では誤った名称であるとされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、幾つかの媒体（この場合には、中性媒体）中で両性イオンの形態+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。これら用語の公知の十分に確立された意味における、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内であり、いかなる場合においても当業者によってそのように認識されるであろう。当業者によって認識されるそれぞれの及び全ての実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する両性イオン化合物の構造は本明細書には明示されない。しかし、それらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒体中の相互作用及び変換は、当業者に公知であるので、これに関する更なる例は本明細書には提供されない。
【０１７５】
また、本明細書に示すいかなる式も、化合物の同位体で標識されていない形態に加えて同位体で標識された形態も表すことを意図する。同位体で標識された化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除いて、本明細書に示す式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、18Ｆ又は11Ｃで標識された化合物が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適であり得る。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）等による置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなることにより、特定の治療的利点を得ることができる。本発明の同位体で標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体で標識された試薬に置き換えることによって、本スキーム、又は下記実施例及び調製に開示する手順を実行することによって調製することができる。
【０１７６】
本明細書に示す任意の式に言及する場合、指定された変数に関して可能な種のリストから特定の部分を選択することは、他の場所に現れる変数に関してその種と同じ選択をすると定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が１回超現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の場所に位置する同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
【０１７７】
指定及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書において１つの組み合わせに明白に言及することは、化学的に意味がある場合で特に指示がない限り、そのような組み合わせの実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されている組み合わせのサブセットについて可能な実施形態のそれぞれ及び全てについて言及することを意味すると理解される。
【０１７８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、好ましくは上記化合物及び本明細書に例示する特定の化合物の薬学的に許容し得る塩、及びこのような塩を用いた治療方法も含む。
【０１７９】
用語「薬学的に許容し得る」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されているか又は承認可能であることを意味するか、あるいは動物、より具体的にはヒトにおいて用いるために米国薬局方又は他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１８０】
「薬学的に許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に耐容性があるか、又は他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。これは、特許化合物の所望の製薬活性を保有していなければならない。概要については、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容し得る塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織と接触させるのに適した塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容し得る塩を形成し得る。
【０１８１】
薬学的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含む場合、当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法によって、薬学的に許容し得る所望の塩を調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸、又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例として示されるもの等の酸の任意の適合性混合物、並びにこの技術における通常の技能レベルに照らして等価物又は許容し得る代替物であるとみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理する等である。
【０１８３】
本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用する、特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８４】
本明細書で使用するとき、用語「含む（including）」、「含有する」、及び「含む（comprising）」は、本明細書においてオープンな非限定的な意味で用いる。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えば、カルボン酸又はスルホン酸である場合、任意の好適な方法、例えば、無機又は有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級、又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として示されるもの等の塩基の任意の適合性混合物、並びにこの技術における通常の技能レベルに照らして等価物又は許容し得る代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって、所望の薬学的に許容し得る塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン、及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びに環式アミン、例えば、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１８６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及びこのような薬学的に許容し得るプロドラッグを用いる治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に、化学的又は生理学的プロセス、例えば、加溶媒分解又は酵素による切断等を介してインビボで、又は生理学的条件下で、指定の化合物になる（例えば、プロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ、ＩＩａ、又はＩＩｂ）の化合物に変換される）、その化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容し得るプロドラッグ」とは、無毒であり、生物学的に耐容性があり、かつ他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１８７】
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ、ＩＩａ、又はＩＩｂ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシル、又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を通して共有結合している、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号で表される天然に存在する２０種類のアミノ酸に加えて、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βーアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【０１８８】
例えば、式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを作製することができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン、及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。第二級アミンとしては、５員又は６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキルエステル、Ｃ5〜7シクロアルキルエステル、フェニルエステル、及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概説されているもの等の手順に従って、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じ得る。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを生成し得る。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、場合により１個以上のエーテル、アミン、若しくはカルボン酸官能で置換されいるアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記アミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じるために有用である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記載の通り調製することができる。遊離アミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。このようなプロドラッグ部分の全てに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能を含む基を組み込むことができる。
【０１８９】
また、本発明は、本発明の方法で用いることができる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物に関する。「薬学的に活性である代謝産物」は、式（Ｉ、ＩＩａ、又はＩＩｂ）の化合物又はその塩が体内で代謝されることにより生じる薬理学的に活性である産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０１９０】
本発明の式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得るプロドラッグ、及び薬学的に活性である代謝産物は、本発明の方法において、Ｐ２Ｘ７受容体の調節因子として有用である。このような調節因子として、化合物は、アンタゴニスト、アゴニスト、又は逆アゴニストとして作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活化するか、脱感作させるか、又はダウンレギュレートする化合物を指し、「活性化剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又はアップレギュレートする化合物である。
【０１９１】
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療」、又は「治療している」は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することを通して治療的又は予防的な効果をもたらす目的で、本発明の活性剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療は、Ｐ２Ｘ７受容体活性の調節を通して媒介される疾患、障害、若しくは病態、又はその疾患、障害、若しくは病態の１つ以上の症状を回復させる、寛解させる、軽減する、進行を阻害する、重篤度を低下させる、又は予防することを含む。用語「対象」とは、このような治療を必要としている哺乳類患者、例えば、ヒトを指す。
【０１９２】
したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は病態であると診断されたか又は前記疾患、障害、又は病態に罹患している対象を治療するために本明細書に記載の化合物を使用する方法であって、疾患、障害、又は病態が、例えば、以下である方法に関する：自己免疫及び炎症系の疾患［自己免疫及び炎症系の疾患の例としては、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例としては、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及び気道過敏症が挙げられる］；神経及び神経免疫系の疾患［神経及び神経免疫系の疾患の例としては、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例としては、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛（自発痛の例としては、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛が挙げられる）］；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患の例としては、気分障害（気分障害の例としては、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症が挙げられる）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害が挙げられる］；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患［心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患としては、糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例としては、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる）尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患］；骨格障害（骨格障害の例としては、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる）、並びに外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに例えば、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡等の疾患。
【０１９３】
本発明に係る治療方法では、このような疾患、障害、若しくは病態に罹患しているか、又はその疾患、障害、若しくは病態であると診断された対象に、有効な量の本発明に係る薬剤を投与する。「有効な量」とは、対象の疾患、障害、又は病態についてこのような治療を必要としている患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は用量を意味する。モデル化、用量漸増試験、又は臨床試験等の常法によって、並びに予定の要因、例えば、投与又は薬剤送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は病態の重篤度及び過程、対象が以前受けていたか又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する応答、並びに治療している医者の判断を考慮することによって、本発明の化合物の有効な量又は用量を確定することができる。化合物の用量の例は、１回若しくは分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０１９４】
患者の疾患、障害、又は病態の改善が生じたら、予防的又は維持的治療のために用量を調整してもよい。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してよい。無論、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、何らかの症状が再発した際には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
【０１９５】
更に、上記病態の治療において、本発明の活性剤を追加の活性成分と併用してもよい。追加の活性成分は、表１の化合物の活性剤とは別に同時投与してもよく、又はこのような剤を本発明に係る医薬組成物に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される病態、障害、又は疾患の治療において有効であることが知られているか又は有効であることが発見されているものであり、例えば、別のＰ２Ｘ７調節因子、又は特定の病態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性である化合物である。こうした組み合わせは、（例えば、本発明に係る活性剤の効力若しくは有効性を増強する化合物を組み合わせに含めることによって）効果を増大させるか、１つ以上の副作用を減少させるか、又は本発明に係る活性剤の必要用量を減少させることに役立ち得る。
【０１９６】
本発明の活性剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で又は１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて用いられる。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効な量の本発明に係る少なくとも１つの活性剤と、（ｂ）薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。
【０１９７】
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬組成物に添加されるか、又は他の方法で剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体、又は希釈剤として用いられる、例えば、不活性な物質等の、無毒であり、生物学的に耐容性があり、かつ他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、その剤と適合する物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９８】
１つ以上の投与単位の活性剤を含有する薬学的組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤、及び当業者に公知であるか又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路により、又は吸入により投与することができる。
【０１９９】
製剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体製剤、又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内輸液、局所投与、又は経口投与用に製剤化される。
【０２００】
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液、若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、化合物は、例えば、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量になるように製剤化してよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの全日用量は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
【０２０１】
経口錠剤は、薬学的に許容し得る賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本発明に係る化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水等が挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、及びアルギン酸が、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリル等の材料でコーティングして、胃腸管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
【０２０２】
経口投与用カプセル剤としては、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油等の油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。
【０２０３】
経口投与用の液剤は、懸濁剤、液剤、乳剤、若しくはシロップ剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥するか若しくは乾燥製品として提示してもよい。このような液体組成物は、任意で、薬学的に許容し得る賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）；湿潤剤、例えば、レシチン；及び必要に応じて、着香剤又は着色剤を含有していてよい。
【０２０４】
本発明の活性剤は、非経口経路によって投与してもよい。例えば、組成物は、直腸内投与のために坐剤として製剤化してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液で、又は非経口的に許容し得る油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置等の単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアル等の多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態若しくは予濃縮液で提示される。例示的な輸液用量は、数分間〜数日間の範囲の期間にわたって注入される、医薬担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の化合物であり得る。
【０２０５】
局所投与の場合、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物濃度で化合物を医薬担体と混合してよい。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してよい。
【０２０６】
あるいは、本発明の方法では、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、適切な担体も含有するスプレー製剤によって、本発明の化合物を投与してもよい。
【０２０７】
スキーム
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の特定の例を参照することによって記載する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、適宜保護を用いて又は用いずに、反応スキームを通して最終的に望ましい置換基を運んで所望の生成物が生成されるように、出発材料を適切に選択できることを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれかつ適宜望ましい置換基と置換され得る好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に指定しない限り、変数は、式（Ｉ）を参照して上記で定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施してよい。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱してよい。反応は、密閉圧力容器において溶媒の通常の還流温度よりも高い温度で実施してもよい。
【０２０８】
【化６３】
0006592510.tif 000068
【０２０９】
基ＰＧは、保護基を表す。当業者は、所望の反応と適合性である適切な保護基を選択する。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを遂行することができかつ適宜所望の置換基と置換することができる好適な基を使用する必要がある場合もある。このような化合物、前駆体、又はプロドラッグも、本発明の範囲内である。好ましい保護基（ＰＧ）の例としては、カルバメート、ベンジル、及び置換ベンジル基が挙げられる。特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、及び（Ｒ）−メチルベンジルである。本発明の実施形態の一般的な合成を、以下のスキーム１及び実施例に示す。
【０２１０】
室温で一晩、ＴＨＦ及び水の混合物等の溶媒中にて塩化水銀（ＩＩ）で処理し、続いて、０℃にて、３Ｍ水酸化ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウムで処理することを通して、化合物ＩＡを複素環ＩＩＡに変換する。キラルＰＧ、例えば、（Ｒ）−メチルベンジルを使用する場合、ジアステレオマーが分離する場合がある。
【０２１１】
ＤＣＭ等の溶媒中にてＤＭＳＯ、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンで処理する等、酸化的条件下で化合物ＩＩＡを化合物ＩＩＩＡに変換する。反応は、まず−７８℃で実行し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。
【０２１２】
−７８℃で３０分間、ＴＨＦ等の溶媒中にて、ＬＨＭＤＳ等の強塩基で処理し、続いて、−７８℃で２時間、シアノギ酸エチルで処理することによって、化合物ＩＩＩＡを化合物ＩＶＡに変換する。
【０２１３】
エタノール等の溶媒中にてＶＡ及び０．５Ｎナトリウムエトキシドで処理することを通して、化合物ＩＶＡをＶＩＡに変換する。反応混合物を１２時間加熱還流する。
【０２１４】
ＤＣＭ等の溶媒中、トリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することを通して、化合物ＶＩＡをＶＩＩＡに変換する。反応混合物が０℃で生成され、室温に加温し、一晩撹拌した。
【０２１５】
ジオキサン及び水の混合物、ｎ−ブタノール及び水の混合物、ＤＭＦ又はエタノール等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、又は炭酸セシウム等の塩基の存在下、化合物ＶＩＩＩＡ又は他の好適なボロン酸等価物等のカップリングピースとの鈴木反応等の金属媒介クロスカップリングを通して、化合物ＶＩＩＡを化合物ＩＸＡに変換する。反応混合物は、室温〜１００℃の温度に加熱してよい。あるいは、化合物ＶＩＩＡの化合物ＩＸＡへの変換は、スティルカップリングを通して達成してもよい。
【０２１６】
選択されたＰＧを除去するのに適切な条件を実行することを通して、化合物ＩＸＡを化合物ＸＡに変換する。当業者は、ＰＧの除去に必要な条件を容易に特定することができるであろう。選択した条件に応じて、ＸＡは、ハロゲン化物塩であってもよく、なくてもよい。
【０２１７】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ベンゼン、又はＤＣＥ等の溶媒中、化合物ＸＡを化合物ＸＩＡで処理することを通して、化合物ＸＡを化合物ＸＩＩＡに変換する。反応は、まず−７８℃〜０℃の温度で実行してよい。次いで、反応物を４〜１８時間の時間をかけて室温に加温してよい。文献において一般的にみられ、当業者によく知られている手順によって、対応する酸から試薬ＸＩＡを生成することができる。
【０２１８】
Ｒa、Ｒb、及びＲcのアイデンティティに依存して、追加の保護基操作が必要になる場合があり、当業者は、適切な条件を容易に特定及び選択して、前記操作を達成するであろう。
【実施例】
【０２１９】
以下の実施例に記載する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示のない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０２２０】
特に記載のない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4等の乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮」する場合、典型的にはロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。Ｈ−ｃｕｂｅ水素付加装置における水素付加は、１５〜１００バールの圧力及び１〜３０ｍＬ／分の流速で、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素付加装置の触媒カートリッジに反応物質を含有する溶媒を通すことによって行った。
【０２２１】
順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｇｃ）は、特に指示のない限り、予め充填されたカートリッジを用いてシリカゲル（ＳｉＯ2）上で実施し、ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出した。
【０２２２】
特に指示しない限り、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣにおいて、１２〜１８分間１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ）の勾配で、３０又は８０ｍＬ／分の流速にて実施した。
【０２２３】
質量スペクトル（ＭＳ）は、特に指示のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤで得た。質量の計算値（Ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
【０２２４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型ＤＲＸ分光計によって得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
【０２２５】
（±）又はＲ／Ｓの表記は、生成物がエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのラセミ混合物であることを示す。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）の表記は、記載する生成物の立体化学が、類似の化合物及び／又は反応物の公知の立体化学に基づいていることを示す。例えば、（２Ｓ*，３Ｒ*）の表記は、生成物が純粋な単一のジアステレオマーであるが、絶対立体化学が確立されておらず、相対的な立体化学が示されていることを示す。
【０２２６】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて作成した。
【０２２７】
本明細書で使用する略語及び頭字語としては、以下が挙げられる。
【０２２８】
【表２】
0006592510.tif 000069
【０２２９】
中間体１：９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール
【０２３０】
【化６４】
0006592510.tif 000070
【０２３１】
塩化水銀（ＩＩ）（０．５９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、（Ｚ）−８−（ベンジルアミノ）シクロオクタ−４−エノール（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いて、３Ｍ  ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）中ＮａＢＨ4（０．０９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（０．３５ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０２３２】
中間体２：９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン
【０２３３】
【化６５】
0006592510.tif 000071
【０２３４】
−７８℃の塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．１９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（０．２０ｍｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
中間体３：エチル９−ベンジル−２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
【０２３６】
【化６６】
0006592510.tif 000072
【０２３７】
−７８℃の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン（１．８０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．０６Ｍ  ＬＨＭＤＳ（８．８９ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中シアノギ酸エチル（１．００ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル９−ベンジル−２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（２．０３ｇ）を提供した。
【０２３８】
中間体４：１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２３９】
【化６７】
0006592510.tif 000073
【０２４０】
９−ベンジル−２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、塩酸アセトアミド（２．０７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０．５Ｍナトリウムエトキシド（１０．３４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させた。水層のｐＨをｐＨ６に調整し、ＤＣＭ中５％ブタノール（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（０．３５ｇ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．４０−１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１６（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
中間体５：１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０２４２】
【化６８】
0006592510.tif 000074
【０２４３】
０℃の１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４４】
中間体６：１１−ベンジル−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０２４５】
【化６９】
0006592510.tif 000075
【０２４６】
１１−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．３０、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。穏やかな窒素流を３０分間反応混合物に吹き込んだ。反応容器を密閉し、反応混合物を１７時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１−ベンジル−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（０．１９ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４７】
中間体７：２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０２４８】
【化７０】
0006592510.tif 000076
【０２４９】
１１−ベンジル−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（１８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、９ｍｇ）を添加し、反応混合物を１２時間水素雰囲気下にて室温で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、更に精製することなく用いた。
【０２５０】
中間体８：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０２５１】
【化７１】
0006592510.tif 000077
【０２５２】
０℃の２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノンを提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５４５．１８；ｍ／ｚ実測値、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５３】
中間体９：（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０２５４】
【化７２】
0006592510.tif 000078
【０２５５】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して、中間体８と同様に中間体９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５１１．１５；ｍ／ｚ実測値、５１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
中間体１０：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール
【０２５７】
【化７３】
0006592510.tif 000079
【０２５８】
（Ｚ）−８−（ベンジルアミノ）シクロオクタ−４エノールの代わりに（１Ｓ，８Ｓ，Ｚ）−８−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ−４−エノールを使用して、中間体１と同様に中間体１０を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０２５９】
中間体１１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール
【０２６０】
【化７４】
0006592510.tif 000080
【０２６１】
（Ｚ）−８−（ベンジルアミノ）シクロオクタ−４エノールの代わりに（１Ｒ，８Ｒ，Ｚ）−８−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ−４−エノールを使用して、中間体１と同様に中間体１１を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０２６２】
中間体１２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０２６３】
【化７５】
0006592510.tif 000081
【０２６４】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（５．３６ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＢＯＣ−無水物（５．６１ｍＬ、２６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．１ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ）。
【０２６５】
中間体１３：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０２６６】
【化７６】
0006592510.tif 000082
【０２６７】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールを使用して、中間体１２と同様に中間体１３を調製した。）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ）。
【０２６８】
中間体１４：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０２６９】
【化７７】
0006592510.tif 000083
【０２７０】
−７８℃の塩化オキサリル（２．３１ｍＬ、２６．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（３．８５ｍＬ、５３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．３３、１７．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１４．９６ｍＬ、１０７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．５０ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．２０（ｍ，１５Ｈ）。
【０２７１】
中間体１５：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０２７２】
【化７８】
0006592510.tif 000084
【０２７３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−９−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オールを使用して、中間体１４と同様に中間体１５を調製した。）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．２０（ｍ，１５Ｈ）。
【０２７４】
中間体１６：（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート
【０２７５】
【化７９】
0006592510.tif 000085
【０２７６】
−７８℃の（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４．１０ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１９．４０ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）中１．０６Ｍ  ＬＨＭＤＳを添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中シアノギ酸エチル（２．１８ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート（３．８ｇ）を提供した。
【０２７７】
中間体１７：（１Ｓ，５Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート
【０２７８】
【化８０】
0006592510.tif 000086
【０２７９】
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの代わりに（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを使用して、中間体１６と同様に中間体１７を生成した。
【０２８０】
中間体１８：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０２８１】
【化８１】
0006592510.tif 000087
【０２８２】
（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレート（２．７５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液に、塩酸アセトアミド（２．５３ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）、続いて、２１％ナトリウムエトキシド（９．８９ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、水層のｐＨをｐＨ６に調整した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（２．１６ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．０２（ｍ，１５Ｈ）。
【０２８３】
中間体１９：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０２８４】
【化８２】
0006592510.tif 000088
【０２８５】
（１Ｒ，５Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレートの代わりに（１Ｓ，５Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，９−ジカルボキシレートを使用することによって、中間体１８と同様に中間体１９を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．０６（ｍ，１５Ｈ）。
【０２８６】
中間体２０：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０２８７】
【化８３】
0006592510.tif 000089
【０２８８】
０℃の（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（２．７０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６９ｍＬ、２６．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（３．８ｇ）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，８Ｈ），１．１４−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８９】
中間体２１：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０２９０】
【化８４】
0006592510.tif 000090
【０２９１】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２０の記載と同様に中間体２１を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，８Ｈ），１．１４−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
中間体２２：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０２９３】
【化８５】
0006592510.tif 000091
【０２９４】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液に、１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．４１、５．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．８０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。穏やかな窒素流を３０分間反応混合物に吹き込んだ。反応容器を密閉し、反応混合物を１７時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ3の質量計算値、４３９．６；ｍ／ｚ実測値４４０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
中間体２３：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０２９６】
【化８６】
0006592510.tif 000092
【０２９７】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、実施例２２と同様に実施例２３を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ3の質量計算値、４３９．６；ｍ／ｚ実測値４４０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
中間体２４：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０２９９】
【化８７】
0006592510.tif 000093
【０３００】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５４ｍＬ）溶液に、ジオキサン（４．２７ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンを提供し、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ17Ｎ5の質量計算値、２５５．３；ｍ／ｚ実測値２５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
中間体２５：（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３０２】
【化８８】
0006592510.tif 000094
【０３０３】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４と同様に中間体２５を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ17Ｎ5の質量計算値、２５５．３；ｍ／ｚ実測値２５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
中間体２６：（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３０５】
【化８９】
0006592510.tif 000095
【０３０６】
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、中間体２２と同様に中間体２６を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ2の質量計算値、３８３．５；ｍ／ｚ実測値３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
中間体２７：（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３０８】
【化９０】
0006592510.tif 000096
【０３０９】
（６Ｒ，１０Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（０．４２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９．６ｍＬ）溶液に、ジオキサン（５．４ｍＬ、２１．７５ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3の質量計算値、２８３．５；ｍ／ｚ実測値２８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
中間体２８：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３１１】
【化９１】
0006592510.tif 000097
【０３１２】
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、中間体２２と同様に中間体２８を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2の質量計算値、３６９．５；ｍ／ｚ実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
中間体２９：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３１４】
【化９２】
0006592510.tif 000098
【０３１５】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４と同様に中間体２９を生成した。
【０３１６】
中間体３０：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３１７】
【化９３】
0006592510.tif 000099
【０３１８】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トシルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７．４ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１０．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．４５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間反応混合物に窒素を吹き込んだ。反応容器を密閉し、一晩かけて１１５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム（セライト上５０重量％）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート（３３３ｍｇ）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2の質量計算値、３６７．５；ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１９】
中間体３１：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３２０】
【化９４】
0006592510.tif 000100
【０３２１】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３１を生成した。
【０３２２】
中間体３２：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３２３】
【化９５】
0006592510.tif 000101
【０３２４】
２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピラジンを使用して、中間体３０の記載と同様に中間体３２を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2の質量計算値、３６７．５；ｍ／ｚ実測値３６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
中間体３２：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３２６】
【化９６】
0006592510.tif 000102
【０３２７】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３２を生成した。
【０３２８】
中間体３３：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３２９】
【化９７】
0006592510.tif 000103
【０３３０】
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、中間体２２の記載と同様に中間体３３を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2の質量計算値、３６７．５；ｍ／ｚ実測値３６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
中間体３４：（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３３２】
【化９８】
0006592510.tif 000104
【０３３３】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３４を生成した。
【０３３４】
中間体３５：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３３５】
【化９９】
0006592510.tif 000105
【０３３６】
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、中間体２２の記載と同様に中間体３５を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2の質量計算値、３６９．５；ｍ／ｚ実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
中間体３６：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３３８】
【化１００】
0006592510.tif 000106
【０３３９】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３６を生成した。
【０３４０】
中間体３７：（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレート
【０３４１】
【化１０１】
0006592510.tif 000107
【０３４２】
２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用して、中間体３０の記載と同様に中間体３７を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３６６．５；ｍ／ｚ実測値３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
中間体３８：（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン
【０３４４】
【化１０２】
0006592510.tif 000108
【０３４５】
（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−カルボキシレートを使用して、中間体２４の記載と同様に中間体３８を生成した。
【０３４６】
実施例１．（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３４７】
【化１０３】
0006592510.tif 000109
【０３４８】
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（９６．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．０９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ）、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（５５ｍｇ、８１％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１５９分。
【０３４９】
実施例２．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３５０】
【化１０４】
0006592510.tif 000110
【０３５１】
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（７３ｍｇ、７６％）の代わりに（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノンを用いて、実施例１と同様に実施例２を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４６１．９；ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２０２分。
【０３５２】
実施例３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３５３】
【化１０５】
0006592510.tif 000111
【０３５４】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（８４．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に、ＢＯＰ（１７５．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（７４．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン（１０６ｍｇ、６９％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４６１．８；ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１８５分。
【０３５５】
実施例４．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３５６】
【化１０６】
0006592510.tif 000112
【０３５７】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（６１ｍｇ、５５％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１７１分。
【０３５８】
実施例５．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３５９】
【化１０７】
0006592510.tif 000113
【０３６０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（６６ｍｇ、６２％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１０９分。
【０３６１】
実施例６．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３６２】
【化１０８】
0006592510.tif 000114
【０３６３】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５９ｍｇ、５３％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3ＯＮ5の質量計算値、４４１．４；ｍ／ｚ実測値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２２２分。
【０３６４】
実施例７．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３６５】
【化１０９】
0006592510.tif 000115
【０３６６】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１７ｍｇ、１４％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ3ＯＮ6の質量計算値、４６２．８；ｍ／ｚ実測値４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１６６分。
【０３６７】
実施例８．（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３６８】
【化１１０】
0006592510.tif 000116
【０３６９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５４ｍｇ、４９％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4ＯＮ5の質量計算値、４４５．４；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１９８分。
【０３７０】
実施例９．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３７１】
【化１１１】
0006592510.tif 000117
【０３７２】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５８ｍｇ、５６％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＯＮ5の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１０９分。
【０３７３】
実施例１０．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３７４】
【化１１２】
0006592510.tif 000118
【０３７５】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（５１ｍｇ、４６％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２２７分。
【０３７６】
実施例１１．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３７７】
【化１１３】
0006592510.tif 000119
【０３７８】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（５８ｍｇ、５４％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１７０分。
【０３７９】
実施例１２．（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３８０】
【化１１４】
0006592510.tif 000120
【０３８１】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−４−クロロ安息香酸（７２ｍｇ、７０％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＯＮ5の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１６０分。
【０３８２】
実施例１３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３８３】
【化１１５】
0006592510.tif 000121
【０３８４】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（４７ｍｇ、５３％）を使用して、実施例３と同様に実施例１３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ4ＯＮ3の質量計算値、４８９．９；ｍ／ｚ実測値４９０．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１４４８分。
【０３８５】
実施例１４．（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０３８６】
【化１１６】
0006592510.tif 000122
【０３８７】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２７ｍｇ、３１％）に置き換えて、実施例３と同様に実施例１４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｆ4ＯＮ3の質量計算値、４６９．４；ｍ／ｚ実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４５９分。
【０３８８】
実施例１５．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３８９】
【化１１７】
0006592510.tif 000123
【０３９０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（４２ｍｇ、５１％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2ＦＯＮ3の質量計算値、４５６．３；ｍ／ｚ実測値４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４３４分。
【０３９１】
実施例１６．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３９２】
【化１１８】
0006592510.tif 000124
【０３９３】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２８ｍｇ、３６％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ2ＯＮ3の質量計算値、４３９．９；ｍ／ｚ実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３５１分。
【０３９４】
実施例１７．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３９５】
【化１１９】
0006592510.tif 000125
【０３９６】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（３６ｍｇ、４２％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2Ｆ2ＯＮ3の質量計算値、４７４．３；ｍ／ｚ実測値４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４４３分。
【０３９７】
実施例１８．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０３９８】
【化１２０】
0006592510.tif 000126
【０３９９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（３７ｍｇ、４２％）に置き換えて、実施例１４と同様に実施例１８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ4ＯＮ4の質量計算値、４９０．８；ｍ／ｚ実測値４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３５９分。
【０４００】
実施例１９．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４０１】
【化１２１】
0006592510.tif 000127
【０４０２】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ、８．６％）を使用して、実施例３と同様に実施例１９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４６１．８；ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１５０分。
【０４０３】
実施例２０．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４０４】
【化１２２】
0006592510.tif 000128
【０４０５】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（３３ｍｇ、２７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１３８分。
【０４０６】
実施例２１．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４０７】
【化１２３】
0006592510.tif 000129
【０４０８】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５ｍｇ、２０％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3ＯＮ5の質量計算値、４４１．４；ｍ／ｚ実測値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１５８分。
【０４０９】
実施例２２．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４１０】
【化１２４】
0006592510.tif 000130
【０４１１】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３２ｍｇ、２７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＦＣｌＯＮ5の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．０５４分。
【０４１２】
実施例２３．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４１３】
【化１２５】
0006592510.tif 000131
【０４１４】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（３３ｍｇ、２７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＣｌ2ＯＮ5の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１６４分。
【０４１５】
実施例２４．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４１６】
【化１２６】
0006592510.tif 000132
【０４１７】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２５ｍｇ、１９％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ3ＯＮ6の質量計算値、４６２．８；ｍ／ｚ実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１０２分。
【０４１８】
実施例２５．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４１９】
【化１２７】
0006592510.tif 000133
【０４２０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（２７ｍｇ、２１％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４４６．３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１４４分。
【０４２１】
実施例２６．（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４２２】
【化１２８】
0006592510.tif 000134
【０４２３】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ、２４％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4ＯＮ5の質量計算値、４４５．４；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１３８分。
【０４２４】
実施例２７．（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４２５】
【化１２９】
0006592510.tif 000135
【０４２６】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１８ｍｇ、１４％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4ＯＮ6の質量計算値、４４６．４；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．０８８分。
【０４２７】
実施例２８．（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４２８】
【化１３０】
0006592510.tif 000136
【０４２９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、３０％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＯＮ5の質量計算値、４１１．８；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１０２分。
【０４３０】
実施例２９．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４３１】
【化１３１】
0006592510.tif 000137
【０４３２】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（２１ｍｇ、１７％）に置き換えて、実施例１９と同様に実施例２９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４２８．３；ｍ／ｚ実測値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜１００％  ＡＣＮで１．５分間、次いで、１００％  ＡＣＮで０．５分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣＭＳによって分析ＨＰＬＣを得た。１１０〜７５０ａｍｕの走査範囲のポジティブモードにおける質量検出については、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ−ＳＱＤを用いた。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１１２分。
【０４３３】
実施例３０．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４３４】
【化１３２】
0006592510.tif 000138
【０４３５】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、５４％）を使用して、実施例３と同様に実施例２３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４７５．９；ｍ／ｚ実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１３７分。
【０４３６】
実施例３１．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４３７】
【化１３３】
0006592510.tif 000139
【０４３８】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（６５ｍｇ、６０％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４４２．３；ｍ／ｚ実測値４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１２１分。
【０４３９】
実施例３２．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４４０】
【化１３４】
0006592510.tif 000140
【０４４１】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（６８ｍｇ、５８％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ3ＯＮ6の質量計算値、４７６．８；ｍ／ｚ実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１２６分。
【０４４２】
実施例３３．（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４４３】
【化１３５】
0006592510.tif 000141
【０４４４】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（８４ｍｇ、７４％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４６０．３；ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１７９分。
【０４４５】
実施例３４．（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４４６】
【化１３６】
0006592510.tif 000142
【０４４７】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０２ｍｇ、９１％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4ＯＮ5の質量計算値、４５９．４；ｍ／ｚ実測値４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１７３分。
【０４４８】
実施例３５．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４４９】
【化１３７】
0006592510.tif 000143
【０４５０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（８９ｍｇ、７９％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４６０．３；ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２０１分。
【０４５１】
実施例３６．（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４５２】
【化１３８】
0006592510.tif 000144
【０４５３】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（７９ｍｇ、７６％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＣｌＦＯＮ5の質量計算値、４２５．９；ｍ／ｚ実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．０８３分。
【０４５４】
実施例３７．（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４５５】
【化１３９】
0006592510.tif 000145
【０４５６】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７３ｍｇ、６５％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4ＯＮ6の質量計算値、４６０．４；ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１３０分。
【０４５７】
実施例３８．（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４５８】
【化１４０】
0006592510.tif 000146
【０４５９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（８４ｍｇ、８１％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＣｌＦＯＮ5の質量計算値、４２５．８；ｍ／ｚ実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１９８分。
【０４６０】
実施例３９．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４６１】
【化１４１】
0006592510.tif 000147
【０４６２】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（８３ｍｇ、７４％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例３９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｆ3ＯＮ5の質量計算値、４５５．４；ｍ／ｚ実測値４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１２５７分。
【０４６３】
実施例４０．（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４６４】
【化１４２】
0006592510.tif 000148
【０４６５】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ安息香酸（７３ｍｇ、６７％）に置き換えて、実施例３０と同様に実施例４０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４４２．３；ｍ／ｚ実測値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２３６分。
【０４６６】
実施例４１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４６７】
【化１４３】
0006592510.tif 000149
【０４６８】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（６６ｍｇ、７７％）を使用して、実施例３と同様に実施例４１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４７３．８；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１８３分。
【０４６９】
実施例４２．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４７０】
【化１４４】
0006592510.tif 000150
【０４７１】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（５８ｍｇ、６８％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例２３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3ＯＮ6の質量計算値、４７４．８；ｍ／ｚ実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１２３分。
【０４７２】
実施例４３．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４７３】
【化１４５】
0006592510.tif 000151
【０４７４】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（６５ｍｇ、８０％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例４３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3ＯＮ5の質量計算値、４５３．４；ｍ／ｚ実測値４５４．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２５４分。
【０４７５】
実施例４４．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４７６】
【化１４６】
0006592510.tif 000152
【０４７７】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（７５ｍｇ、９１％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例４４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｃｌ3ＦＯＮ5の質量計算値、４５８．３；ｍ／ｚ実測値４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２０６分。
【０４７８】
実施例４５．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４７９】
【化１４７】
0006592510.tif 000153
【０４８０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（４４ｍｇ、５６％）に置き換えて、実施例４１と同様に実施例４５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４４０．３；ｍ／ｚ実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．１５３分。
【０４８１】
実施例４６．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４８２】
【化１４８】
0006592510.tif 000154
【０４８３】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（５２ｍｇ、６８％）を使用して、実施例３と同様に実施例４６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４７３．８；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２９２分。
【０４８４】
実施例４７．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４８５】
【化１４９】
0006592510.tif 000155
【０４８６】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（７３ｍｇ、９９％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例４７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４５８．３；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３４８分。
【０４８７】
実施例４８．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４８８】
【化１５０】
0006592510.tif 000156
【０４８９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（７０ｍｇ、９８％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例４８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４４０．３；ｍ／ｚ実測値４３９．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２９２分。
【０４９０】
実施例４９．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４９１】
【化１５１】
0006592510.tif 000157
【０４９２】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７３ｍｇ、９５％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例４９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3ＯＮ6の質量計算値、４７４．８；ｍ／ｚ実測値４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２２６分。
【０４９３】
実施例５０．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４９４】
【化１５２】
0006592510.tif 000158
【０４９５】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（８５ｍｇ、７３％）に置き換えて、実施例４６と同様に実施例５０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3ＯＮ5の質量計算値、４５３．４；ｍ／ｚ実測値４５４．０［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３１９分。
【０４９６】
実施例５１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０４９７】
【化１５３】
0006592510.tif 000159
【０４９８】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ、４７％）を使用して、実施例３の記載と同様に実施例５１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ4ＯＮ3の質量計算値、４８９．９；ｍ／ｚ実測値４８９．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４３３分。
【０４９９】
実施例５２．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５００】
【化１５４】
0006592510.tif 000160
【０５０１】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１７ｍｇ、３５％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ4ＯＮ4の質量計算値、４９０．９；ｍ／ｚ実測値４８９．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３８２分。
【０５０２】
実施例５３．（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０５０３】
【化１５５】
0006592510.tif 000161
【０５０４】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２２ｍｇ、４７％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｆ4ＯＮ3の質量計算値、４６９．４；ｍ／ｚ実測値４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４５５分。
【０５０５】
実施例５４．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５０６】
【化１５６】
0006592510.tif 000162
【０５０７】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１９ｍｇ、４１％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2Ｆ2ＯＮ3の質量計算値、４７４．３；ｍ／ｚ実測値４７３．８［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４７７分。
【０５０８】
実施例５５．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５０９】
【化１５７】
0006592510.tif 000163
【０５１０】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（２４ｍｇ、５４％）に置き換えて、実施例５１と同様に実施例５５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2ＦＯＮ3の質量計算値、４５６．３；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．４２９分。
【０５１１】
実施例５６．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５１２】
【化１５８】
0006592510.tif 000164
【０５１３】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン（９．２ｍｇ、１７％）を使用して、実施例３と同様に実施例５６を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４７５．９；ｍ／ｚ実測値４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２８４分。
【０５１４】
実施例５７．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５１５】
【化１５９】
0006592510.tif 000165
【０５１６】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｍｇ、４６％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例５７を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｆ3ＯＮ5の質量計算値、４５５．５；ｍ／ｚ実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３０３分。
【０５１７】
実施例５８．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５１８】
【化１６０】
0006592510.tif 000166
【０５１９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、３９％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例５８を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2ＦＯＮ5の質量計算値、４６０．３；ｍ／ｚ実測値４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３５６分。
【０５２０】
実施例５９．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５２１】
【化１６１】
0006592510.tif 000167
【０５２２】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，３−ジクロロ安息香酸（１４ｍｇ、２９％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例５９を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＯＮ5の質量計算値、４４２．３；ｍ／ｚ実測値４４３．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２４２分。
【０５２３】
実施例６０．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５２４】
【化１６２】
0006592510.tif 000168
【０５２５】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１６ｍｇ、２９％）に置き換えて、実施例５６と同様に実施例６０を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ3ＯＮ6の質量計算値、４７６．９；ｍ／ｚ実測値４７６．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．２３１分。
【０５２６】
実施例６１．（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５２７】
【化１６３】
0006592510.tif 000169
【０５２８】
（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンの代わりに（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジンを使用し、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２８ｍｇ、４７％）を使用して、実施例３と同様に実施例６１を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3ＯＮ5の質量計算値、４７３．９；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３０２分。
【０５２９】
実施例６２．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５３０】
【化１６４】
0006592510.tif 000170
【０５３１】
３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３７ｍｇ、６５％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６２を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ3ＯＮ4の質量計算値、４５２．５；ｍ／ｚ実測値４５４．０［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３７０分。
【０５３２】
実施例６３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５３３】
【化１６５】
0006592510.tif 000171
【０５３４】
３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（２４ｍｇ、４１％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６３を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ3ＯＮ4の質量計算値、４７２．９；ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝１．３６８分。
【０５３５】
実施例６４．（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５３６】
【化１６６】
0006592510.tif 000172
【０５３７】
３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（４０ｍｇ、７０％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６４を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2ＦＯＮ4の質量計算値、４５７．３；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝０．７６８分。
【０５３８】
実施例６５．（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５３９】
【化１６７】
0006592510.tif 000173
【０５４０】
３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を２，３−ジクロロ安息香酸（２２ｍｇ、４０％）に置き換えて、実施例６１と同様に実施例６５を作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ2ＯＮ4の質量計算値、４３９．３；ｍ／ｚ実測値４３８．９［Ｍ＋Ｈ］+；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μＭ、５０×３ｍＭ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次いで、９９％  ＡＣＮで０．４分間保持の移動相を流量２．５ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって分析ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍにおけるＲt＝０．７２６分。
【０５４１】
実施例６６〜９２は、適切な出発物質に置き換えて、上記実施例に従って作製することができる。
【０５４２】
実施例６６．（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０５４３】
【化１６８】
0006592510.tif 000174
【０５４４】
実施例６７．（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０５４５】
【化１６９】
0006592510.tif 000175
【０５４６】
実施例６８．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５４７】
【化１７０】
0006592510.tif 000176
【０５４８】
実施例６９．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５４９】
【化１７１】
0006592510.tif 000177
【０５５０】
実施例７０．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５５１】
【化１７２】
0006592510.tif 000178
【０５５２】
実施例７１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５５３】
【化１７３】
0006592510.tif 000179
【０５５４】
実施例７２．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５５５】
【化１７４】
0006592510.tif 000180
【０５５６】
実施例７３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５５７】
【化１７５】
0006592510.tif 000181
【０５５８】
実施例７４．（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０５５９】
【化１７６】
0006592510.tif 000182
【０５６０】
実施例７５．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５６１】
【化１７７】
0006592510.tif 000183
【０５６２】
実施例７６．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５６３】
【化１７８】
0006592510.tif 000184
【０５６４】
実施例７７．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５６５】
【化１７９】
0006592510.tif 000185
【０５６６】
実施例７８．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５６７】
【化１８０】
0006592510.tif 000186
【０５６８】
実施例７９．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５６９】
【化１８１】
0006592510.tif 000187
【０５７０】
実施例８０．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５７１】
【化１８２】
0006592510.tif 000188
【０５７２】
実施例８１．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５７３】
【化１８３】
0006592510.tif 000189
【０５７４】
実施例８２．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５７５】
【化１８４】
0006592510.tif 000190
【０５７６】
実施例８３．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５７７】
【化１８５】
0006592510.tif 000191
【０５７８】
実施例８４．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５７９】
【化１８６】
0006592510.tif 000192
【０５８０】
実施例８５．（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５８１】
【化１８７】
0006592510.tif 000193
【０５８２】
実施例８６．（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５８３】
【化１８８】
0006592510.tif 000194
【０５８４】
実施例８７．（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５８５】
【化１８９】
0006592510.tif 000195
【０５８６】
実施例８８．（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５８７】
【化１９０】
0006592510.tif 000196
【０５８８】
実施例８９．（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５８９】
【化１９１】
0006592510.tif 000197
【０５９０】
実施例９０．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５９１】
【化１９２】
0006592510.tif 000198
【０５９２】
実施例９１．（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５９３】
【化１９３】
0006592510.tif 000199
【０５９４】
実施例９２．（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン
【０５９５】
【化１９４】
0006592510.tif 000200
【０５９６】
薬理学的実施例
本発明の化合物のラット及びヒトのＰ２Ｘ７受容体に対するインビトロ親和性を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ヒト全血アッセイ、組み換え型ヒトＰ２Ｘ７細胞及び組み換え型ラットＰ２Ｘ７細胞におけるＣａ2+フラックス及び放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した。表２では、データセルが空欄のままである場合、化合物をそのアッセイで試験しなかったことを意味すると意図される。表２に提示するデータは、１回の測定で得られた値を表す場合もあり、１回超の実験を行った場合、データは２〜１２回の実験の平均を表す。
【０５９７】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びヒト全血におけるＰ２Ｘ７の拮抗作用
血液ドナープログラムを用いてヒト血液を収集した。Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配技術を用いて、血液からＰＢＭＣを単離した。簡潔に述べると、血液をＦｉｃｏｌｌ溶液上に置き、室温で２０分間２０００ｒｐｍで遠心分離した。バフィー層（赤血球と血漿との間）を吸引によって慎重に回収し、ＰＢＳで洗浄し、１５００ｒｐｍで１５分間再度遠心分離した。得られた細胞ペレットを洗浄し、実験のために９６ウェルプレートにプレーティングした。ヒト全血実験の場合、ヒト血液１５０μＬを９６ウェルプレートにプレーティングした。リポ多糖類（ＬＰＳ）（３０ｎｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。次いで、試験化合物を添加し、３０分間インキュベートした。次いで、Ｐ２Ｘ７アゴニストである２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（Ｂｚ−ＡＴＰ）を、０．５ｍＭ（ＰＢＭＣ）又は１ｍＭ（血液）の最終濃度になるように添加した。細胞を、更に１．５時間インキュベートした。その時点で、上清を回収し、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）についての製造元のプロトコルを用いてＩＬ−１βアッセイ用に保存した。データは、対照％として表記し、対照は、ＬＰＳ＋Ｂｚ−ＡＴＰサンプル及びＬＰＳのみのサンプルにおけるＩＬ−１βの放出の差として定義する。データを、濃度に対する応答（対照％）としてプロットして、ＩＣ50値を得た。表２では、このデータを、ＰＢＭＣ１０μＭ（対照％）、及びヒト全血ＩＣ50（μＭ）によって表す。データを分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５でグラフ化する。分析のために、各濃度点をトリプリケートの値から平均化し、平均値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍでプロットする。次いで、各化合物についてのＩＣ50を、３ＤＸにアップロードする。
【０５９８】
組換え型ヒトＰ２Ｘ７細胞又は組換え型ラットＰ２Ｘ７細胞におけるＰ２Ｘ７の拮抗作用：
放射性リガンド結合：ヒト又はラットのＰ２Ｘ７−１３２１Ｎ１細胞を収集し、−８０℃で凍結させた。実験当日、公表されている標準的な方法に従って細胞膜調製物を作製した。全アッセイ体積は、１００μＬであった：１０μＬ化合物（１０×）＋（ｂ）４０μＬトレーサー（２．５×）＋５０μＬ膜（２×）。アッセイのために使用したトレーサーは、トリチウム化Ａ−８０４５９８であった。化合物は、文献に記載の通り調製することができる。（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，５６（１），２２３〜２２９．）化合物、トレーサー、及び膜を、４℃で１時間インキュベートした。濾過（０．３％  ＰＥＩに事前に浸漬したＧＦ／Ｂフィルタ）によってアッセイを終了し、洗浄バッファ（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ）で洗浄した。結合アッセイから得たＩＣ50をトレーサー濃度及びトレーサーの親和性に関して補正して、試験化合物の親和性（Ｋi）を得た。データを、表２の項目見出し：Ｐ２Ｘ７ヒトＫi（μＭ）及びＰ２Ｘ７ラットＫi（μＭ）の下に示す。データを分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５でグラフ化した。分析のために、各濃度点をトリプリケートの値から平均化し、平均値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍでプロットする。
【０５９９】
【表３】
0006592510.tif 000201
*未試験を示す
また、本発明は以下を提供する。
［１］
式（Ｉ）の化合物：
【化１９５】
0006592510.tif 000202
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩：
［式中、
Ｒaは、
【化１９６】
0006592510.tif 000203
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【化１９７】
0006592510.tif 000204
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］。
［２］
Ｒaが、
【化１９８】
0006592510.tif 000205
であり、Ｒ1が、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒaが、
【化１９９】
0006592510.tif 000206
であり、Ｒ1が、ハロである、［１］に記載の化合物。
［４］
Ｒaが、
【化２００】
0006592510.tif 000207
であり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒaが、
【化２０１】
0006592510.tif 000208
であり、Ｒ3が、ハロである、［１］に記載の化合物。
［６］
Ｒaが、
【化２０２】
0006592510.tif 000209
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ3が、Ｈ又はハロである、［１］に記載の化合物。
［７］
Ｒaが、
【化２０３】
0006592510.tif 000210
であり、Ｒ1が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ3が、Ｈである、［１］に記載の化合物。
［８］
Ｒaが、
【化２０４】
0006592510.tif 000211
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［９］
Ｒaが、
【化２０５】
0006592510.tif 000212
であり、Ｒ1及びＲ2が、ハロであり、Ｒ3が、Ｈである、［１］に記載の化合物。
［１０］
Ｒaが、
【化２０６】
0006592510.tif 000213
であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、ハロである、［１］に記載の化合物。
［１１］
Ｒaが、
【化２０７】
0006592510.tif 000214
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［１２］
Ｒaが、
【化２０８】
0006592510.tif 000215
であり、Ｒ4が、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［１３］
Ｒaが、
【化２０９】
0006592510.tif 000216
であり、Ｒ4が、ハロである、［１］に記載の化合物。
［１４］
Ｒaが、
【化２１０】
0006592510.tif 000217
であり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［１５］
Ｒaが、
【化２１１】
0006592510.tif 000218
であり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［１６］
Ｒaが、
【化２１２】
0006592510.tif 000219
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［１７］
Ｒaが、
【化２１３】
0006592510.tif 000220
であり、Ｒ4が、独立して、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［１８］
Ｒaが、
【化２１４】
0006592510.tif 000221
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［１９］
Ｒbが、
【化２１５】
0006592510.tif 000222
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２０］
Ｒbが、
【化２１６】
0006592510.tif 000223
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２１］
Ｒbが、
【化２１７】
0006592510.tif 000224
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２２］
Ｒbが、
【化２１８】
0006592510.tif 000225
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２３］
Ｒbが、
【化２１９】
0006592510.tif 000226
である、［１］に記載の化合物。
［２４］
Ｒbが、
【化２２０】
0006592510.tif 000227
である、［１］に記載の化合物。
［２５］
Ｒbが、
【化２２１】
0006592510.tif 000228
である、［１］に記載の化合物。
［２６］
Ｒcが、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２７］
Ｒcが、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、［１］に記載の化合物。
［２８］
Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、［１］に記載の化合物。
［２９］
Ｒaが、
【化２２２】
0006592510.tif 000229
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、Ｈであり、Ｒbが、
【化２２３】
0006592510.tif 000230
である、［１］に記載の化合物。
［３０］
Ｒaが、
【化２２４】
0006592510.tif 000231
であり、Ｒ4が、ハロであり、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、ＣＨ3であり、Ｒbが、
【化２２５】
0006592510.tif 000232
である、［１］に記載の化合物。
［３１］
Ｒaが、
【化２２６】
0006592510.tif 000233
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ6が、Ｈであり、Ｒbが、
【化２２７】
0006592510.tif 000234
である、［１］に記載の化合物。
［３２］
Ｒaが、
【化２２８】
0006592510.tif 000235
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ11及びＲ12が、Ｈであり、Ｒbが、
【化２２９】
0006592510.tif 000236
である、［１］に記載の化合物。
［３３］
Ｒaが、
【化２３０】
0006592510.tif 000237
であり、Ｒ1が、ハロであり、Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3が、Ｈであり、Ｒcが、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒbが、
【化２３１】
0006592510.tif 000238
である、［１］に記載の化合物。
［３４］
独立して以下からなる群から選択される化合物：
（２，３−ジクロロフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｒ，１０Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（イソキサゾール−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピミノシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−１１−イル）メタノン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
［３５］
（ａ）治療的に有効な量の、独立して式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：
【化２３２】
0006592510.tif 000239
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩：
［式中、
Ｒaは、
【化２３３】
0006592510.tif 000240
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【化２３４】
0006592510.tif 000241
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［３６］
治療的に有効量の、［３４］に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［３７］
Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又は前記疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、前記治療を必要としている対象に、有効な量の式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：
【化２３５】
0006592510.tif 000242
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
及びその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法：
［式中、
Ｒaは、
【化２３６】
0006592510.tif 000243
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）であり、
Ｒbは、
【化２３７】
0006592510.tif 000244
（式中、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ、又はＯＨであり、
Ｒ14は、Ｈ又はハロである）からなる群から選択され、
Ｒcは、Ｈ、ＮＨ2、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される］。
［３８］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、自己免疫及び炎症系の疾患；神経及び神経免疫系の疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患；心臓血管、代謝、胃腸、及び泌尿生殖器系の疾患；骨格障害、外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、並びに、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、及び挫瘡からなる群から選択される、［３７］に記載の方法。
［３９］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度〜重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、並びに気道過敏症；急性及び慢性の疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、偏頭痛、自発痛、オピオイド誘発疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘導神経因性疼痛、線維筋痛；気分障害、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害；糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心血管疾患（心血管疾患の例として、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血）、尿管閉塞、下部尿路症候群、下部尿路機能異常、例えば、失禁、及び心移植後疾患、骨粗鬆症／大理石骨病、外分泌腺の分泌機能に関与する疾患、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア感染症、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん、並びに挫瘡、からなる群から選択される、［３７］に記載の方法。
［４０］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、自己免疫及び炎症系の疾患である、［３８］に記載の方法。
［４１］
前記自己免疫及び炎症系の疾患が、関節リウマチ、変形性関節炎、間質性膀胱炎、乾癬、敗血症性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及び気道過敏症からなる群から選択される、［４０］に記載の方法。
［４２］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患である、［３７］に記載の方法。
［４３］
前記中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う及び伴わない疾患が、気分障害、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、及び脳虚血／外傷性脳損傷、並びにストレス関連障害からなる群から選択される、［４２］に記載の方法。
［４４］
前記気分障害が、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症からなる群から選択される、［４３］に記載の方法。
［４５］
前記気分障害が、治療抵抗性うつ病である、［４４］に記載の方法。