(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸＲＤ（Ｘ線回折分析）グラフで１１．００±０．２、１２．５５±０．２、１５．０５±０．２、１６．１８±０．２、１７．８１±０．２、１８．８３±０．２、１９．３５±０．２、２１．５６±０．２、２５．０２±０．２、および３０．３５±０．２度のピーク値を有することを特徴とするドリペネムの無水物結晶。
【請求項２】
図２のＸＲＤ（Ｘ線回折分析）値を有することを特徴とする請求項１に記載のドリペネムの無水物結晶。
0006477728.tif 000007
【請求項３】
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）グラフで２００〜２２０℃におけるピーク値を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のドリペネムの無水物結晶。
【請求項４】
図５のＤＳＣ（示差走査熱量測定）値を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のドリペネムの無水物結晶。
0006477728.tif 000008
【請求項５】
前記ドリペネムの無水物結晶は、２％未満の含水率を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のドリペネムの無水物結晶。
【請求項６】
前記ドリペネムの無水物結晶は、２０〜２５℃の温度で５５〜６５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のドリペネムの無水物結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドリペネムの新規な結晶、溶媒化合物およびその製造方法に関し、より詳細には、無水物形態のドリペネムの新規な結晶、溶媒化合物および多様な溶媒を用いてこれを製造する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界的に感染性疾病を治療するための抗生剤の使用が、ここ４０年間著しく増加した。１９５４年、米国でのみ２百万ポンドの抗生剤が生産されたが、現在、５千万ポンドを超える抗生剤が生産されていて、抗生剤の増加傾向を推し量るようにする。また、中央疾病統制センター（ＣＤＣ）によれば、人間は年間２億３千５百万個の抗生剤を消費している状態である。
【０００３】
ドリペネム（Ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ）は、グラム−陰性菌およびグラム−陽性菌に対して広い活性を有するカルバペネム抗生剤であって、その化学名は（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−ｌ−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−３−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（スルファモイルアミノ）−メチル）ピロリジ−３−ニル）チオ）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸であり、下記化学式１の構造を有する。
【０００４】
【化１】
0006477728.tif 000002
【０００５】
ドリペネムはＩ〜Ｖ型の水和物結晶形が知られているが、そのうち、現在市販中のＩＶ型水和物結晶形のドリペネムは溶解度に優れておらず、使用時に懸濁液を希釈しなければならないという煩わしさがある。
【０００６】
また、ドリペネムの製造ステップで品質を高めるために再結晶ステップを行い、この時、ドリペネムを溶かす溶媒として水が使用される。収率の面を考慮して少量の水を使用し、ドリペネムを全部溶かすためにｐＨを調節したり、高温に昇温する方法を使用するが、前記方法は純度（ｐｕｒｉｔｙ）が減少する問題を抱えている。
【０００７】
一方、大韓民国登録特許第１０−０４７２８４８号には、ＩＩＩ型およびＩＶ型のドリペネム水和物の製造方法が記載されており、大韓民国登録特許第１０−０３１４５５８号には、Ｉ型およびＩＩ型のドリペネム水和物に関するもので安定性の改善に対する要求が記載されているが、ドリペネムの溶解度の改善や製造方法の簡素化に対する問題は依然として解決できずにいる。
【０００８】
したがって、製造方法が容易であり、溶解度および安定性に優れたドリペネムを製造することが課題として残されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の問題点を解決すべく、
本発明は、ドリペネムの溶解度および安定性を向上させるために、既存のドリペネム水和物を無水物結晶とした新規なドリペネムの無水物を最初に提供することを目的とする。
【００１０】
また、本発明では、常温で短時間内にドリペネムの新規な無水物結晶を製造する方法を最初に提供することを目的とする。
【００１１】
さらに、本発明は、ドリペネムの溶媒化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の目的を達成するために、
本発明は、ドリペネムの無水物結晶を提供する。
【００１３】
また、本発明は、（１）ドリペネムをエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドに溶解させるステップと、
（２）前記（１）ステップの溶解物に、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、前記混合物中のメタノールまたはエタノールの総体積に対して０％超過１５％未満の体積比で添加されるステップと、
（３）前記（２）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、（１）ＩＩＩ型ドリペネム水和物またはＩＶ型ドリペネム水和物を、メタノール、エタノール、メタノールと水との混合物、およびエタノールと水との混合物からなる群より選択される１種に添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物の総体積に対して０％超過１５％未満の体積比で添加されるステップと、
（２）前記（１）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、（１）無定形ドリペネムを、メタノールまたはエタノールに添加して沈殿物を生成させるステップと、
（２）前記（１）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、（１）ドリペネムを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）からなる群より選択される１種以上に溶解させるステップと、
（２）前記（１）ステップの溶解物に、水と有機溶媒との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップと、
（３）前記（２）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含むドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、ドリペネムの溶媒化合物であって、前記溶媒は、エチレングリコールまたはジメチルスルホキシドであることを特徴とするドリペネムの溶媒化合物を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の新規な結晶であるドリペネムの無水物結晶の製造方法は、高温濾過やｐＨの急激な変化なく、常温で短時間内に製造できるという利点がある。
【００１９】
また、本発明で最初に提供する新規な結晶であるドリペネムの無水物結晶は溶解度に優れている。したがって、体内にドリペネムを投与する時、ドリペネムの水和物結晶形を希釈して懸濁液状態で投与していた既存の方法とは異なり、本発明のドリペネムの無水物結晶形を使用すると、完全に溶解したドリペネムを使用できるため、定量投与が可能であるという利点がある。
【００２０】
さらに、本発明の新規な結晶であるドリペネムの無水物結晶は安定性に優れた効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施例１のドリペネムのジメチルスルホキシド溶媒化合物のＸＲＤグラフである。
【図２】本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶のＸＲＤグラフである。
【図３】本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネムのＸＲＤグラフである。
【図４】比較例６〜１０のＩ〜Ｖ型ドリペネムのＸＲＤグラフである。
【図５】本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。
【図６】本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネムの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。
【図７】本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶のＴＧＡグラフである。
【図８】比較例９のＩＶ型ドリペネムのＴＧＡグラフである。
【図９】本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネムの溶解度を示す写真である。
【図１０】本発明の実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶のＸＲＤグラフである。
【図１１】本発明の実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２３】
本発明は、ＶＩ型およびＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶に関し、本発明者は、既存の結晶形に比べて溶解度が著しく向上したドリペネムの無水物結晶を新規に合成して本発明を完成した。
【００２４】
前記ＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝１１．００±０．２、１２．５５±０．２、１５．０５±０．２、１６．１８±０．２、１７．８１±０．２、１８．８３±０．２、１９．３５±０．２、２１．５６±０．２、２５．０２±０．２、および３０．３５±０．２度で主要ピークを有する新規な結晶で、図２のＸＲＤ（Ｘ線回折分析）値を有することが特徴である。
【００２５】
また、前記ＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝９．７±０．２、１２．７±０．２、１４．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、２０．１±０．２、２１．３±０．２、２３．０±０．２、２４．３±０．２、２７．５±０．２、３０．５±０．２、３１．１±０．２、３６．８±０．２度で主要ピークを有する新規な結晶で、図１０のＸＲＤ（Ｘ線回折分析）値を有することが特徴である。
【００２６】
さらに、前記ＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）グラフで２００〜２２０℃におけるピーク値を有し、図５のＤＳＣ（示差走査熱量測定）値を有することを特徴とする。
【００２７】
また、前記ＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）グラフで２００〜２２０℃におけるピーク値を有し、図１１のＤＳＣ（示差走査熱量測定）値を有することを特徴とする。
【００２８】
さらに、前記ＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、含水率が２％未満であり、２０〜２５℃の温度で５５〜６５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することが特徴である。
【００２９】
また、前記ＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶は、含水率が２％未満であり、２０〜２５℃の温度で３０〜３５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することが特徴である。
【００３０】
前記ドリペネムの無水物結晶の含水率は、好ましくは０．５〜１％であるとよい。
【００３１】
本発明は、前記ＶＩ型およびＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶を製造する方法を含み、前記方法によれば、ドリペネムの無水物結晶を常温で製造可能で製造条件が容易であり、多様な溶媒を用いて短時間内に製造できるという利点がある。前記ドリペネムの無水物結晶は、出発物質によって使用する溶媒が異なり、本発明ではそれによる製造方法を提案する。
【００３２】
以下、まず、ＶＩ型ドリペネムを製造する３つの方法について説明する。
【００３３】
第一の製造方法において、出発物質として用いるドリペネムは特に限定するものではないが、好ましくは、無定形ドリペネムまたはドリペネムのジメチルスルホキシド溶媒化合物が使用され、製造方法は下記の通りである。
（１）ドリペネムをエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドに溶解させるステップと、
（２）前記（１）ステップの溶解物に、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、前記混合物中のメタノールまたはエタノールの総体積に対して０％超過１５％未満の体積比で添加されるステップと、
（３）前記（２）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
【００３４】
前記製造方法では、出発物質として用いられるドリペネムをエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドに溶解させた後、メタノールと水との混合溶液またはエタノールと水との混合溶液を添加して沈殿物を形成させた後、前記沈殿物を熟成させてドリペネムの無水物結晶を製造する。
【００３５】
また、前記（２）ステップの水は、非溶媒として使用されるものであり、溶解したドリペネムの結晶を生成させる役割を果たす。前記水は、前記混合溶液中のメタノールまたはエタノールの総体積に対して０％超過１５％未満の体積比で添加しなければならず、１５％以上で添加されると、ドリペネムの無水物結晶が生成されず、ＩＩＩ型のドリペネムが製造される。
【００３６】
前記（２）ステップでは、生成された沈殿物を熟成させ、熟成時間は２時間〜４時間である。
【００３７】
前記（３）ステップでは、熟成した沈殿物を２０〜５０℃の温度で乾燥させてドリペネムの無水物結晶を製造する。
【００３８】
第二の製造方法は、出発物質としてＩＩＩ型ドリペネムまたはＩＶ型ドリペネムを使用するもので、製造ステップは下記の通りである。
（１）ＩＩＩ型ドリペネム水和物またはＩＶ型ドリペネム水和物を、メタノール、エタノール、メタノールと水との混合物、およびエタノールと水との混合物からなる群より選択される１種に添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物の総体積に対して０％超過１５％未満の体積比で添加されるステップと、
（２）前記（１）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
【００３９】
出発物質としてＩＩＩ型ドリペネム水和物またはＩＶ型ドリペネム水和物を使用する場合には、溶媒として、メタノール、エタノール、メタノールと水との混合物、およびエタノールと水との混合物からなる群より選択される１種を使用する。前記混合物を使用する場合、水の含有量は、混合物の総体積に対して０％超過１５％未満であり、体積比が１５％以上で添加されると、ＩＩＩまたはＩＶ型ドリペネムとして残るようになる。
【００４０】
前記（１）ステップにおける撹拌時間は２時間以上であり、撹拌が終わった後、前記（２）ステップで沈殿物を濾過して有機溶媒で洗浄し、２０〜５０℃の温度で沈殿物を乾燥させてドリペネムの無水物結晶を製造する。
【００４１】
第三の製造方法は、出発物質として無定形ドリペネムを使用するもので、製造ステップは下記の通りである。
（１）無定形ドリペネムを、メタノールまたはエタノールに添加して沈殿物を生成するステップと、
（２）前記（１）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
【００４２】
出発物質として無定形ドリペネムを使用する場合、メタノールまたはエタノールを溶媒として用いるとよい。
【００４３】
前記（１）ステップにおける撹拌時間は２時間以上であり、撹拌が終わった後、前記（２）ステップで沈殿物を濾過して有機溶媒で洗浄する。その後、２０〜５０℃の温度で沈殿物を乾燥させてドリペネムの無水物結晶を製造する。
【００４４】
次に、ＶＩＩ型ドリペネムを製造する方法について説明する。
この方法では、出発物質として用いるドリペネムは特に限定しないが、好ましくは、無定形ドリペネムまたはドリペネムのジメチルスルホキシド溶媒化合物が使用され、製造方法は下記の通りである。
（１）ドリペネムを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のうちの１種以上の溶媒に溶解させるステップと、
（２）前記（１）の溶解物に、水と有機溶媒との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップと、
（３）前記（２）ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
【００４５】
前記製造方法では、出発物質として用いられるドリペネムを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のうちの１種以上の溶媒に溶解させた後、水と有機溶媒との混合溶液を添加して沈殿物を形成させた後、前記沈殿物を熟成させてドリペネムの無水物結晶を製造する。
【００４６】
また、前記（２）ステップの水は、非溶媒として使用されるものであり、溶解したドリペネムの結晶を生成させる役割を果たす。
【００４７】
前記（２）ステップでは、生成された沈殿物を熟成させ、熟成時間は２時間〜４時間である。
【００４８】
前記（３）ステップでは、熟成した沈殿物を２０〜５０℃の温度で乾燥させてドリペネムの無水物結晶を製造する。
【００４９】
前記４つの製造方法はいずれも常温で行うとよいし、製造されたドリペネムの無水物結晶（ＶＩ型）は、２０〜２５℃の温度で５５〜６５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、製造されたドリペネムの無水物結晶（ＶＩＩ型）は、２０〜２５℃の温度で３０〜３５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【００５０】
既存のＩＶ型ドリペネム水和物は、ＩＶ型ドリペネム０．２５ｇが入っているバイアル（ｖｉａｌ）に１０ｍＬの生理食塩水を入れて懸濁液を作り、前記懸濁液を注射器で全部取って生理食塩水１００ｍＬに溶解させて使用する。既存のＩＶ型ドリペネム水和物は溶解度に優れておらず、バイアル（ｖｉａｌ）内に溶けないドリペネムが残存する。したがって、患者に投与する場合、定量のドリペネムを投与することができない問題点が発生し得る。
【００５１】
しかし、本発明のＶＩ型およびＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶は溶解度に優れ、溶液内のドリペネムの残存なく全部溶解するので、上記の問題点を解決できる効果がある。
【００５２】
また、本発明は、ドリペネムの溶媒化合物であって、前記溶媒は、エチレングリコールまたはジメチルスルホキシドであることを特徴とするドリペネムの溶媒化合物に関する。
【００５３】
前記ドリペネムの溶媒化合物の製造は、ドリペネムをエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドに溶解させた後、少量の水を添加して、冷却、撹拌、洗浄および乾燥ステップを経て製造することができる。さらに、前記ドリペネムの溶媒化合物の製造で使用されるドリペネムの出発物質はその種類が特に限定されない。
【００５４】
また、前記ドリペネムのジメチルスルホキシドの溶媒化合物は、粉末Ｘ線回折パターンが回折角（２θ）＝５．５、１１．０、１１．７、１５．１、１５．６、１８．４、２１．４、２２．２、２３．８、２４．６、２９．８、３０．６、３１．６、３２．４、３５．０、３５．３で主要ピークを有する（図１）。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範疇および技術思想の範囲内で多様な変更および修正が可能であることは当業者にとって明らかであり、このような変形および修正が添付した特許請求の範囲に属することも当然である。
【００５６】
＜ドリペネムの溶媒化合物の製造＞
実施例１．
ドリペネム１ｇを５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させた。２０〜２５℃で水４ｍＬを添加した。その後、０〜５℃に冷却して２〜３時間撹拌した後、濾過して、アセトンで洗浄した。２０〜２５℃で１５時間乾燥して、８５０ｍｇのドリペネムのジメチルスルホキシド溶媒化合物を得、前記溶媒化合物をＸＲＤで測定して結晶を観察し、主要ピーク（２θ）は５．５、１１．０、１１．７、１５．１、１５．６、１８．４、２１．４、２２．２、２３．８、２４．６、２９．８、３０．６、３１．６、３２．４、３５．０、３５．３である（図１）。
【００５７】
＜製造方法１．ドリペネムの無水物結晶の製造＞
実施例２．
無定形ドリペネム２００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解させた後、水０．６ｍＬおよびエタノール６ｍＬを添加し、常温で３時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、１７０ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００５８】
実施例３．
無定形ドリペネム２００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解させた後、水０．３ｍＬおよびエタノール６ｍＬを添加し、常温で３時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、１４０ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００５９】
実施例４．
無定形ドリペネム２００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解させた後、水０．０６ｍＬおよびエタノール６ｍＬを添加し、常温で３時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、１００ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００６０】
実施例５．
実施例１で製造した溶媒化合物１ｇをＮＭＰ３ｍＬに溶解後、アセトン水溶液（Ｈ２Ｏ４．２ｍＬ、アセトン１２ｍＬ）を滴加して１時間撹拌後、濾過する。アセトンで洗い、２０−２５℃で２時間乾燥して、ＶＩＩ型ドリペネムの無水化合物６９８ｍｇを得た。
【００６１】
実施例６．
実施例１で製造した溶媒化合物１ｇをＤＭＦ３ｍＬに溶解後、アセトン水溶液（Ｈ２Ｏ４．２ｍＬ、アセトン１２ｍＬ）を滴加して１時間撹拌後、濾過する。アセトンで洗い、２０−２５℃で２時間乾燥して、ＶＩＩ型ドリペネムの無水化合物６９０ｍｇを得た。
【００６２】
実施例７．
実施例１で製造した溶媒化合物１ｇをＤＭＡＣ３ｍＬに溶解後、アセトン水溶液（Ｈ２Ｏ４．２ｍＬ、アセトン１２ｍＬ）を滴加して１時間撹拌後、濾過する。アセトンで洗い、２０−２５℃で２時間乾燥して、ＶＩＩ型ドリペネムの無水化合物６９０ｍｇを得た。
【００６３】
比較例１．
無定形ドリペネム２００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解させた後、水１．２ｍＬおよびエタノール６ｍＬを添加し、常温で３時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、１４０ｍｇのＩＩＩ型ドリペネムを得た。
【００６４】
比較例２．
無定形ドリペネム２００ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解させた後、水０．９ｍＬおよびエタノール６ｍＬを添加し、常温で３時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、１２０ｍｇのＩＶ型ドリペネムを得た。
【００６５】
＜製造方法２．ＩＶ型ドリペネム水和物を用いたドリペネムの無水物結晶の製造＞
実施例８．
ＩＶ型ドリペネム１ｇをメタノール２８．５ｍＬおよび水１．５ｍＬに添加して、常温で３時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、８３３ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００６６】
実施例９．
ＩＶ型ドリペネム１ｇをメタノール２７ｍＬおよび水１．５ｍＬに添加して、常温で３時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、８４３ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００６７】
実施例１０．
ＩＶ型ドリペネム１ｇをメタノール３０ｍＬに添加して、常温で２時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を３０〜３５℃の温度で１５時間乾燥して、８７５ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００６８】
比較例３．
ＩＶ型ドリペネム１ｇをメタノール２５．５ｍＬおよび水４．５ｍＬに添加して、常温で３時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、８５０ｍｇのＩＶ型ドリペネムを得た。
【００６９】
＜製造方法３．無定形ドリペネムを用いたドリペネムの無水物結晶の製造＞
実施例１１．
無定形ドリペネム１ｇをメタノール３０ｍＬに添加して、常温で２時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を３０〜３５℃の温度で１５時間乾燥して、８４７ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００７０】
実施例１２．
無定形ドリペネム１ｇをエタノール３０ｍＬに添加して、常温で２時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を３０〜３５℃の温度で１５時間乾燥して、８５０ｍｇのＶＩ型ドリペネムの無水物結晶を得た。
【００７１】
実施例１３．
無定形ドリペネム５０ｇ中の５ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５ｍＬに溶解後、９６％エタノール１Ｌに滴加して３時間撹拌した。残りの４５ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２２５ｍＬに溶解後、追加滴加して１時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗い、４０−４５℃で３時間乾燥して、ＶＩ型ドリペネムの無水物結晶４０ｇを得た。
【００７２】
比較例４．
無定形ドリペネム０．３ｇをイソプロピルアルコール６ｍＬに添加して、常温で３時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、２２３ｍｇの無定形ドリペネムを得た。
【００７３】
比較例５．
無定形ドリペネム０．３ｇをプロパノール６ｍＬに添加して、常温で３時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を４０〜４５℃の温度で１５時間乾燥して、２７４ｍｇの無定形ドリペネムを得た。
【００７４】
比較例６．Ｉ型ドリペネム
ＰＣＴ公開特許第ＷＯ１９９５−０２９９１３号に開示されたＩ型ドリペネムを使用した。
【００７５】
比較例７．ＩＩ型ドリペネム
ＰＣＴ公開特許第ＷＯ１９９５−０２９９１３号に開示されたＩＩ型ドリペネムを使用した。
【００７６】
比較例８．ＩＩＩ型ドリペネム
ＰＣＴ公開特許第ＷＯ２００１−０７２７５０号に開示されたＩＩＩ型ドリペネムを使用した。
【００７７】
比較例９．ＩＶ型ドリペネム
ＰＣＴ公開特許第ＷＯ２００１−０７２７５０号に開示されたＩＶ型ドリペネムを使用した。
【００７８】
比較例１０．Ｖ型ドリペネム
ＰＣＴ公開特許第ＷＯ２００８−００６２９８号に開示されたＶ型ドリペネムを使用した。
【００７９】
実験例１．ドリペネムの無水物結晶の分析
１−１．ＸＲＤ分析
本発明の溶媒化合物、ＶＩ型およびＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶を分析するためにＸＲＤを測定した。実施例１の溶媒化合物の無水物結晶ピーク（図１）、実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶ピーク（図２）、実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶ピーク（図１０）、および比較例６〜１０のＩ〜Ｖ型ドリペネム水和物のピーク（図４）を下記表１に示した。
【００８０】
【表１】
0006477728.tif 000003
【００８１】
比較例９のＩＶ型ドリペネムおよび実施例３のドリペネムの無水物結晶（ＶＩ型）のＸＲＤグラフを比較した時、実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、比較例９のＩＶ型ドリペネムと多くの部分で２θおよびインテンシティが異なって測定されたことを確認することができ、それによって新規な結晶のドリペネムが生成されたことを確認することができた（図３）。
【００８２】
また、実施例７のドリペネムの無水物結晶（ＶＩＩ型）のＸＲＤ測定の結果、前記実施例７のドリペネムの無水物結晶（ＶＩＩ型）は、比較例９のＩＶ型ドリペネムと多くの部分で２θおよびインテンシティが異なって測定されたことを確認することができ、それによって新規な結晶のドリペネムが生成されたことを確認することができた。
【００８３】
１−２．ＤＳＣ分析
本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶および既存のＩＶ型ドリペネムを示差走査熱量測定法（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）で測定した時、分解温度がＩＶ型ドリペネムより高いことが分かった（図６）。したがって、本発明のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、ＩＶ型ドリペネム水和物より高い温度で安定性に優れていることが分かった。
【００８４】
また、本発明の実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶の分解温度も、ＩＶ型ドリペネム水和物より高かった（図１１）。したがって、本発明のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶は、ＩＶ型ドリペネム水和物より高い温度で安定性に優れていることが分かった。
【００８５】
１−３．水分含有量の測定
本発明の実施例３および実施例７のドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネム水和物の水分含有量を測定し、結果を下記表２に示した。
【００８６】
【表２】
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【００８７】
本発明の比較例９のＩＶ型ドリペネムは、ＴＧＡ分析の結果、約４．８％の損失が発生し（図８）、本発明の実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、約０．４６％の損失が発生した（図７）。これは、本発明の製造方法で製造された新規な結晶のドリペネムが無水物であることを意味すると見られる。また、本発明のドリペネムの無水物結晶は、含水率が約２％未満となることが分かった。
【００８８】
実験例２．ドリペネムの無水物結晶の溶解度および安定性の測定
本発明の実施例３のＶＩ型およびドリペネムの無水物結晶の溶解度を測定し、比較例９のＩＶ型ドリペネムと溶解度を比較した。
【００８９】
前記実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネム５０ｍｇが全部溶解するまで水を添加して溶解度を測定し、逆に、水１０ｍＬに実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネムが全部溶解するまで添加して溶解度を測定した。測定の結果、２２℃の温度で実施例３のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶の溶解度は５５〜６５ｍｇ／ｍＬであり、比較例９のＩＶ型ドリペネムの溶解度は２０ｍｇ／ｍＬであった。
【００９０】
したがって、本発明のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶は、既存のドリペネムであるＩＶ型ドリペネムよりはるかに優れた溶解度特性を有することが分かった。
【００９１】
また、本発明のＶＩ型ドリペネムの無水物結晶およびＩＶ型ドリペネムを６０℃の温度条件で３週間放置して純度を測定して安定性を評価し、結果を下記表３に示した。
【００９２】
【表３】
0006477728.tif 000005
【００９３】
本発明の実施例３（ＶＩ型ドリペネムの無水物結晶）は、時間が経過しても１％未満の純度が減少したのに対し、ＩＶ型ドリペネムは、２．５６％の純度減少を示した。
【００９４】
したがって、前記実験を通して、本発明のＶＩ型ドリペネムの無水物は、既存のドリペネムより優れた安定性を有することを確認することができた。
【００９５】
また、上記と同様の方法で実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶の溶解度を測定した結果、溶解度は３０〜３５ｍｇ／ｍＬであった。
【００９６】
さらに、本発明の実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶および比較例９のＩＶ型ドリペネムを６０±５℃の温度条件で３週間放置して純度を測定して安定性を評価し、結果を下記表４に示した。
【００９７】
【表４】
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【００９８】
本発明の実施例７のＶＩＩ型ドリペネムの無水物結晶は、時間が経過しても最大不純物の量が０．０２％のみ増加したのに対し、比較例９のＩＶ型ドリペネムは、不純物の量が０．２２％も増加した。
【００９９】
したがって、前記実験を通して、本発明のＶＩＩ型ドリペネムの無水物は、既存のドリペネムより優れた安定性を有することを確認することができた。
【０１００】
上記の実験例により、本発明のドリペネムの新規な結晶は、上記の実験を通して無水物形態の結晶であることを確認し、溶解度および安定性の面で優れた効果を有することが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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