(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロメラインと、
Ｎ−アセチルシステイン：
0006502853.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、
アクチノマイシン、オールトランスレチン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される化学療法剤とを含む、組成物。
【請求項２】
Ｎ−グリコシル化阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、多剤輸送阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、および抗炎症剤のいずれか１つから選択される、少なくとも１つのさらなる生物活性化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化学療法剤がドキソルビシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が相乗的な組み合わせである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
治療において同時に、個別に、または連続的に用いるための、ブロメラインと、Ｎ−アセチルシステインまたはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、アクチノマイシン、オールトランスレチン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される化学療法剤と、任意で請求項２に記載の少なくとも１つの生物活性化合物との複合調製物。
【請求項６】
ブロメラインと、少なくとも１つの粘液溶解剤またはその薬
学的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを含む、ムチン産生癌または腹膜偽粘液腫の処置に用いるための組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの粘液溶解剤が、式（Ｉ）の化合物：
0006502853.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｌ１〜Ｌ６が、ＣＲ５Ｒ６、Ｓ、Ｏ、ＣＯ、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、およびＮＲ８から独立して選択され；
Ｚ１およびＺ２が、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、およびＮＲ９から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２が、ＯおよびＳから独立して選択され；
Ｘが、ＮＲ１０、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；かつ
ｐ〜ｕが、０〜２０から独立して選択される、
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの粘液溶解剤が、式（Ｉａ）の化合物：
0006502853.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１、Ｙ１、Ｘ、Ｌ５およびｔが、請求項７に記載されるように定義される、
請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
粘液溶解剤が、Ｎ−アセチルシステインまたはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
化学療法剤、Ｎ−グリコシル化阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、多剤輸送阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、および抗炎症剤のいずれか１つから選択される、少なくとも１つのさらなる生物活性化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物をさらに含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
生物活性化合物が、化学療法剤である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記処置において、化学療法剤が組成物と同時に、個別に、または連続的に投与される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
化学療法剤がドキソルビシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
癌が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、虫垂の癌、卵巣癌、および中皮腫から選択される、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
癌が腹部の癌である、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
癌が印環細胞癌である、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は概して、ムチンが関与する疾患を処置するための、具体的にムチン分泌癌を処置するための組成物に関する。加えて、本発明の組成物は、血餅（血栓）が関与する疾患を処置するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ムチンは、消化管、肺、腎臓、卵巣、乳房、および膵臓を含む上皮組織によって産生される高分子量の高グリコシル化タンパク質ファミリーである。正常な生理的条件下で、ムチンは、上皮組織に対して保護的役割を果たす。しかし、ムチンはまた、疾患状態（嚢胞性線維症など）にも関係しうる。粘液を喀出できないことにより、呼吸器疾患および膵臓の病態を含む疾患が起こりうる。
【０００３】
ムチンの高レベル発現は、癌と診断された患者における転移および臨床転帰不良に関連している。上皮細胞表面上でのムチンの合成は、通常高度に調節されているが、腫瘍では、ヒトムチン（MUC1）の発現の増加が原因で、ムチン産生の増加が起こる。粘液の発現および組成が上皮起源の癌において変化しており、粘液産生が負の予後因子であることが公知である。粘液障壁を構成する分泌型および膜貫通型ムチンは、腫瘍の進行を促進すると考えられている。
【０００４】
腹膜偽粘液腫（「PMP」）は、虫垂に最も一般的に生じる腫瘍によって産生されるムチンによる腹部の徐々の膨満を特徴とする。この腹部の膨満は、かなりの不快感を引き起こし、重度の例では患者の死に至りうる。通常、繰り返し減量手術が行われる。しかし、この結果、病的状態の増加および死亡さえも起こりうる。
【０００５】
血餅（血栓）の形成は、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中、広範性肺塞栓症、および急性四肢虚血などの多数の重篤な疾患の基礎として存在する。血栓症に罹患する可能性はまた、ステントを留置した患者においても増加しうる。
【０００６】
抗凝固剤（ヘパリンおよびワーファリンなど）は、血栓症を処置するために使用されうる。しかし、そのような抗凝固剤は、血栓の形成を単に阻害するか、または存在する血栓の成長を単に阻害するに過ぎない。
【０００７】
それゆえ、ムチンが関与する疾患を処置することが必要であり、ムチンが関与する疾患に罹患している患者のより良好な転帰を提供することが必要である。加えて、血栓が関与する障害を処置することも必要であり、血栓が関与する障害に罹患している患者のより良好な転帰を提供することも必要である。今回、意外にも、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物と少なくとも1つの粘液溶解剤とを含む組成物が、ムチン産生の減少および体からのムチン除去の補助に有効であり、腫瘍の増殖に対して直接の阻害効果を有し、化学療法剤の細胞障害性を増加させることができることが判明した。
【０００８】
加えて、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物と少なくとも1つの粘液溶解剤とを含む組成物は、血栓の溶解において有効であることが意外にも見出されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第一の局面に従って、
ブロメライン中の1つもしくは複数の化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと；
少なくとも1つの粘液溶解剤、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと
を含む組成物が提供される。
【００１０】
ブロメライン（「Br」）は、パイナップル植物（Ananas comosus）の抽出物であり、様々なチオールプロテアーゼを含むと考えられ、インビトロおよびインビボでのタンパク質分解活性、ならびに抗浮腫、抗炎症、抗血栓、およびフィブリン溶解活性を有することが知られている。Br中の活性因子の中で生化学的に特徴付けされているのはごく一部である。経口投与後のその効能、その安全性および望ましくない副作用がないことにより、Brは、治療薬として患者において良好なコンプライアンスを有する。
【００１１】
Br中の1つまたは複数の化合物はまた、Brに含まれる全ての化合物を意味すると理解される。
【００１２】
粘液溶解剤は、粘液を分解する剤であり、通常、呼吸困難の軽減を助けるために用いられる。そのような粘液溶解剤の例には、N-アセチルシステイン（「NAC」）、ナシステリン、メルカプト-エタンスルホネート、カルボシステイン、N-アシステリン（N-acystelyn）、エルドステイン、ドルナーゼα、ゲルソリン、チモシンβ4、デキストラン、およびヘパリンが挙げられる。
【００１３】
NACはまた、抗酸化剤および抗遺伝毒性剤でもあり、高用量での長期間でのその安全性は、ヒトにおいて、主に呼吸器疾患に関して十分に確立されている。好ましくは、本発明の粘液溶解剤はNACである。
【００１４】
第一の局面に従う組成物で、組み合わせは相乗的な組み合わせである。
【００１５】
本発明の第二の局面に従って、少なくとも1つのさらなる生物活性化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをさらに含む、本発明の第一の局面に従う組成物が提供される。
【００１６】
化学療法剤は、癌の処置に用いられる薬理学的剤である。そのような化学療法剤の例には、アクチノマイシン、オールトランスレチン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル（5-FU）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、および5FUが挙げられる。
【００１７】
好ましくは、本発明の化学療法剤はシスプラチンである。
【００１８】
第二の局面に従う組成物で、組み合わせは相乗的な組み合わせである。
【００１９】
本発明の第三の局面に従って、治療において同時、個別に、または連続して用いるための、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物、本発明の第一の局面に従う少なくとも1つの粘液溶解剤、および任意で本発明の第二の局面に従う少なくとも1つの生物活性化合物の複合調製物が提供される。
【００２０】
本発明の第四の局面に従って、医薬として用いるための本発明の第一または第二の局面に従う組成物が提供される。
【００２１】
本発明の第五の局面に従って、ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、本発明の第一または第二の局面に従う組成物が提供される。
【００２２】
本発明の第六の局面に従って、ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための医薬を製造するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための医薬を製造するための、本発明の第一または第二の局面の組成物の使用が提供される。
【００２３】
本発明の第七の局面に従って、本発明の第一または第二の局面の組成物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置する、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置する方法が提供される。
【００２４】
本発明の組成物は、癌、腹膜偽粘液腫、膠耳、嚢胞性線維症、喀痰貯留、胸部感染症、および胆管／膵臓ステントに関連する粘液などのムチンが関与する任意の疾患、ならびに血友病、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中、広範性肺塞栓症、および急性四肢虚血、ステント関連血栓症、または関節血症などの血栓が関与する任意の疾患を処置するために使用され得る。
【００２５】
本発明の組成物は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、虫垂の癌、および卵巣癌などの任意のムチン分泌癌を処置するために使用され得る。
【００２６】
本発明の組成物は、腺癌を処置するために使用され得る。特に、腺癌は、印環細胞癌でありうる。
【００２７】
本発明の第八の局面に従って、本発明の第一または第二の局面に従う組成物を用いて、それを必要とする患者からムチンを除去する方法が提供される。
【００２８】
ムチンファミリーは、プロリン、トレオニン、およびセリンを高い比率で有する（PTSドメインを構成する）タンデムリピート構造を含むタンパク質を含む。ムチンはさらに、トレオニンおよびセリン残基でのGalNAC O-結合ならびに他の結合を通してのPTSドメインの広範なグリコシル化を特徴とする。ヒトムチン（MUC）ファミリーは、MUC1〜MUC21と呼ばれるメンバーからなるが、これらは分泌型および膜貫通型へと細分類されている。
【００２９】
分泌型ムチン（例えば、MUC2、MUC5AC、MUC5B、およびMUC6）は、呼吸器および消化管の内部を覆う細胞で、肝臓、乳房、膵臓、および腎臓などの臓器の管表面を形成する上皮細胞を、粘液ゲルとして保護する物理的障壁を形成しうる。
【００３０】
膜貫通型ムチン（例えば、MUC1、MUC4、MUC13、およびMUC16）は、1つの膜貫通領域を有し、細胞表面から100 nm上にグリコカリックスを約10 nm超えて伸びる桿状構造を形成するO-グリコシル化タンデムリピートのそのエクトドメインを通して保護的粘液ゲルに寄与する。
【００３１】
MUC1は、癌腫およびある血液悪性疾患の大部分において異常に発現され、MUC1の過剰発現はヒト癌におけるより一般的な異常の1つとなっている。
【００３２】
異なるタイプのムチンを分泌するHT29結腸癌のクローンが、一般的な化学療法剤である5FUおよびメトトレキサートに対して多様な耐性を有することが見出されている。結腸直腸癌ムチン組織像を有する患者において、5FUに対する耐性を付与する結腸免疫反応性のムチン（主としてMUC2）およびメトトレキサートに対する耐性を付与する胃反応性のムチンは、化学療法および生存に対する反応率不良に関連している。ムチンは、ヒト膵臓癌細胞の増殖に対する5FUの細胞障害効果を妨害することが知られている。このため、ムチンは、化学療法剤の作用を制限する細胞障壁として作用しうる。このことは、ムチンのO-グリコシル化を阻害すれば、膵臓癌細胞株に対する5FUの細胞障害効果を増強するが、ムチン欠損細胞株に対する5FUの効果は増強しないという事実によってさらに証明される。
[本発明1001]
ブロメライン中の1つもしくは複数の化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、
少なくとも1つの粘液溶解剤、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと
を含む、組成物。
[本発明1002]
少なくとも1つの粘液溶解剤が、式（I）の化合物：
0006502853.tif 000002
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
L1〜L6が、CR5R6、S、O、CO、N(R7)CO、およびNR8から独立して選択され；
Z1およびZ2が、O、S、Se、およびNR9から独立して選択され；
Y1およびY2が、OおよびSから独立して選択され；
Xが、NR10、O、およびSから選択され；
R1〜R10が、H、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；かつ
p〜uが、0〜20から独立して選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
少なくとも1つの粘液溶解剤が、式（Ia）の化合物：
0006502853.tif 000003
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
R1、Y1、X、L5およびtが、本発明1001に定義される、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
少なくとも1つの粘液溶解剤が、N-アセチルシステイン：
0006502853.tif 000004
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1005]
少なくとも1つのさらなる生物活性化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをさらに含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1006]
生物活性化合物が、化学療法剤、N-グリコシル化阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、多剤輸送阻害剤、NSAID、抗生物質、および抗炎症剤のいずれか1つから選択される、本発明1005の組成物。
[本発明1007]
生物活性剤が化学療法剤である、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
化学療法剤がシスプラチンである、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
組成物が相乗的な組み合わせである、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1010]
治療において同時に、個別に、または連続的に用いるための、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物と、本発明1001〜1004のいずれかの少なくとも1つの粘液溶解剤と、任意で本発明1005〜1008のいずれかの少なくとも1つの生物活性化合物との複合調製物。
[本発明1011]
医薬として用いるための、本発明1001〜1009のいずれかの組成物。
[本発明1012]
ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、本発明1001〜1009のいずれかの組成物。
[本発明1013]
ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための医薬を製造するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための医薬を製造するための、本発明1001〜1009のいずれかの組成物の使用。
[本発明1014]
本発明1001〜1009のいずれかの組成物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、方法。
[本発明1015]
ムチンが関与する疾患が、癌、腹膜偽粘液腫、膠耳、嚢胞性線維症、喀痰貯留、胸部感染症、および胆管／膵臓ステントに関連する粘液から選択され、血栓が関与する疾患が、血友病、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中、広範性肺塞栓症、および急性四肢虚血、ステント関連血栓症、または関節血症から選択される、本発明1012の組成物、本発明1013の使用、または本発明1014の方法。
[本発明1016]
癌が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、虫垂の癌、および卵巣癌から選択される、本発明1015の組成物、使用、または方法。
[本発明1017]
癌が印環細胞癌である、本発明1015の組成物、使用、または方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1009のいずれかの組成物を用いて、それを必要とする患者からムチンを除去するための方法。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】PMPムチンに及ぼすNAC、Br、およびNACとBrの組み合わせの作用を示す。
【図２】NACとBrの組み合わせによる処置後3時間で残っているムチンの重量(％)を示す。
【図３】軟質ムチンに及ぼすNACとBrの組み合わせの作用を示す。
【図４】ヌードラットにおけるBrとNACの組み合わせのインビボ効能を示す。
【図５】ヌードラットにおけるBrとNACの組み合わせのインビボ効能を示す。
【図６】ヌードラットにおけるBrとNACの組み合わせのインビボ効能を示す。
【図７−１】様々な細胞株のインビトロ増殖に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図７−２】様々な細胞株のインビトロ増殖に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図８−１】化学療法に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図８−２】化学療法に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図９】化学療法に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図１０】化学療法に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図１１】MUC1細胞株の細胞障害性化学療法に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【図１２】MUC1細胞株の細胞障害性化学療法に及ぼすNACとBrの組み合わせの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００３５】
「アルキル」は、炭素鎖中に炭素原子約1個〜約20個を含む、直鎖または分枝鎖でありうる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、炭素鎖中に炭素原子約1個〜約12個を含む。より好ましいアルキル基は、炭素鎖中に炭素原子約1個〜約6個を含む。分枝とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの1つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖でありうる炭素鎖中に、炭素原子約1個〜約6個を有する基を意味する。
【００３６】
「アリール」は、単独でのまたは別の置換基の一部としての芳香環炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアリール基は、炭素原子6〜10個を有する。用語「アリール」は、多環式ならびに単環式を含む。本発明において用いられる好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。用語「アリール」はまた、部分的に芳香族である縮合環式炭化水素環（すなわち、縮合環の1つが芳香族であるが、他は非芳香族である）を含む。部分的に芳香族である例示的なアリール基は、インダニルである。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、単独でまたは別の置換基の一部としての、C、N、O、およびSから選択される環原子5個〜12個を有する環式または多環式基を意味し、少なくとも1つの環ヘテロ原子はO、N、またはSであり、構成環の少なくとも1つは芳香族である。本発明において用いるための例示的なヘテロアリール基には、カルバゾリル、カルボリニル、クロメニル、シノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、およびトリアゾリル、ならびにそのN-オキシドが挙げられる。
【００３８】
ヘテロアリール基の1つのサブグループは、環原子5個を有する。本態様における例示的なヘテロアリール基は、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、およびイミダゾリルである。
【００３９】
ヘテロアリール基の別のサブグループは、環原子6個を有する。本態様における例示的なヘテロアリール基は、ピリジニルおよびピリミジニルである。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族である縮合環式複素環（すなわち、縮合環の1つが芳香族であり、他方が非芳香族である）を含む。部分的に芳香族である例示的なヘテロアリール基は、ベンゾジオキソールである。
【００４１】
本明細書において定義されるヘテロアリール基が置換される場合、置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合されうるか、または置換を許容する原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち窒素、酸素、またはイオウ）上に存在しうる。好ましくは、置換基は、環炭素原子に結合される。同様に、ヘテロアリール基が本明細書における置換基として定義される場合、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子、または結合を許容する原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、またはイオウ）上でありうる。好ましくは、結合は、環炭素原子に存在する。
【００４２】
「アルキル」または「アリール」は、置換されなくてもよく、または各々の置換基が、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アルキル)2、カルボキシ、および-C(O)O-アルキルからなる群より独立して選択される同じもしくは異なりうる1つもしくは複数の置換基によって置換されてもよい。適したアルキル基の非制限的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロ原子」は、N、O、P、およびSから選択される原子を意味する。必要であれば、任意の指定されていない結合手は、H、OH、カルボニル、n-アルキル、アリール、またはアルコキシから独立して選択される。
【００４４】
「p」〜「u」は、0〜20、好ましくは0〜10、より好ましくは0〜6、および最も好ましくは0〜4から独立して選択されうる。
【００４５】
「アルコキシ」は、アルキル-O-基を意味し、はルキル基が既に記述されたとおりである。適したアルコキシ基の非制限的な例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、およびn-ブトキシが挙げられる。親部分との結合は、エーテル酸素を通して行われる。
【００４６】
置換されたアルキルの場合のような「置換された」とは、置換が1つまたは複数の位置で起こりうること、およびそれ以外であると明記している場合を除き、各々の置換部位での置換基が、明記された選択肢から独立して選択されることを意味し、すなわち1つより多くの置換基が様々な部位に同時に存在しうることを意味する。好ましくは、各置換基は、先に定義されたように1つまたは複数の二次置換基を有する。好ましくは、二次置換基はこれ以上置換されない。
【００４７】
本発明の組成物に含まれる化合物の各々はまた、化合物の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関連しうると理解される。
【００４８】
本発明の化合物の「代謝物」は、中間体および代謝産物を意味する。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」は、粘液溶解剤の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。例としての酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来する塩、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、およびその他などの有機酸に由来する塩が挙げられる。例としての塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウムに由来する塩が挙げられる。薬学的化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理化学的安定性、吸湿性、流動性、および溶解性を得るために、薬学化学者に周知の技術である。例えば、参照により本明細書に組み入れられる、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照されたい。
【００５０】
薬学的に許容される担体、賦形剤等などの「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して、薬理学的に許容されて実質的に非毒性であることを意味する。
【００５１】
本発明の化合物の「プロドラッグ」および「溶媒和物」もまた、本明細書において企図される。プロドラッグに関する考察は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにおいて提供される。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて本発明の化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々なメカニズムによって（例えば、代謝または化学プロセスによって）起こりうる。プロドラッグの使用に関する考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987によって提供される。
【００５２】
式（I）または（Ia）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでもよく、それゆえ異なる立体異性体型で存在しうる。式（I）または（Ia）の化合物の全ての立体異性体型ならびにラセミ混合物を含むその混合物が、本発明の一部を形成すると意図される。加えて、本発明は、全ての幾何学的および位置異性体を包含する。ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によって、その物理化学的差に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換する段階、ジアステレオマーを分離する段階、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）段階によって、分離することができる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムを用いることによって分離することができる。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974によって定義されるSまたはRの立体配置を有しうる。
【００５３】
「塩」、「溶媒和物」、または「プロドラッグ」およびその他の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく当てはまると意図される。
【００５４】
本明細書において用いられる用語「治療的有効量」の意味には、所望の治療効果を提供するために、本発明において用いられる剤または組成物の非毒性であるが十分な量が含まれる。正確な必要量は、処置される種、対象の年齢および全身状態、処置される状態の重症度、投与される特定の剤、投与様式、およびその他などの要因に応じて対象によって変化する。このため、全ての態様に当てはまる正確な「有効量」を明記することは可能ではない。しかし、いずれの所定の場合においても、適切な「有効量」は、当業者によって単なるルーチンの実験を用いて決定されうる。本明細書において用いられる単数形「1つの(a)」、「1つの（an）」、および「その(the)」は、本文が明らかにそれ以外であると明記している場合を除き、複数形を含む。
【００５５】
本明細書において用いられる用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」を意味する。「含む（comprise）」および「含む（comprises）」などの用語「含む（comprising）」の変化形は、対応して変化した意味を有する。このため、例えば式（I）または（Ia）の化合物を「含む（comprising）」薬学的組成物は、その化合物のみからなりうるか、または1つもしくは複数の追加の成分（例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤）を含みうる。
【００５６】
本明細書において用いられる用語「複数」は、1つより多いことを意味する。ある特異的局面または態様において、複数とは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51個、またはそれより多く、およびそこから誘導可能な任意の整数およびそこから誘導可能な任意の範囲を意味しうる。
【００５７】
組成物、医薬、およびキット
本発明は、本発明の薬学的組成物、医薬、およびキット、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体を提供する。本発明によって記述される化合物から薬学的組成物を調製する場合、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体でありうる。固体型調製物には、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約5〜約95％の活性成分から構成されうる。適した固体担体は当技術分野において公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与剤形として用いることができる。薬学的に許容される担体の例および様々な組成物の製造法は、A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvaniaにおいて見出されうる。
【００５８】
液体型調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含み、例えば、非経口注射もしくは腹腔内投与もしくは注射のための、水もしくは水-プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液、およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加を含みうる。液体型調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含みうる。
【００５９】
吸入にとって適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末型の固体を含んでもよく、これらを不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。同様に、経口または非経口投与のための液体型調製物に使用直前に変換されることが意図される固体型調製物も含まれる。そのような液体剤形には、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能でありうる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルションの剤形でありえ、この目的に関して当技術分野において慣例的なマトリクスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【００６１】
本発明の化合物はまた、皮下送達されうる。
【００６２】
本発明の化合物および医薬は、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、および／または希釈剤を含みうる。担体、希釈剤、賦形剤、およびアジュバントは、組成物または医薬の他の成分と適合性であるという意味において「許容可能」でなければならず、一般的にそのレシピエントに対して有害ではない。薬学的に許容される担体または希釈剤の非制限的な例は、脱塩水または蒸留水；食塩水溶液；落花生油、ベニバナ油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油；落花生油、ベニバナ油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、落花生油、またはココナツ油などのゴマ油；メチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン、およびメチルフェニルポリソルポキサン（polysolpoxane）などのポリシロキサンを含むシリコン油；揮発性シリコン；流動パラフィン、軟パラフィン、またはスクワランなどの鉱油；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；低級アルカノール、例えばエタノールまたはイソプロパノール；低級アラルカノール；低級ポリアルキレングリコール、または低級アルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、またはグリセリン；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン；寒天；トラガカントガムまたはアカシアガム；およびワセリンである。典型的に、担体は、組成物または医薬の約10重量％〜約99.9重量％を形成する。
【００６３】
本発明の組成物および医薬は、注射（例えば、腹腔内、皮下、筋肉内、または静脈内注射を含む非経口投与）、経口投与（例えば、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、およびエリキシル剤など）、局所投与（例えば、軟膏、クリーム、またはローションの剤形、または点眼液としての送達にとって適した剤形）、または鼻腔内吸入（例えば、エアロゾルの剤形）による投与にとって適した剤形でありうる。
【００６４】
注射可能な溶液または懸濁液として投与するために、非毒性の、非経口で許容される希釈剤または担体は、リンゲル液、等張生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エタノール、および1,2-プロピレングリコールを含みうる。非経口投与可能な組成物および医薬を調製する方法は、当業者に明らかであり、例えばRemington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Paにおいてより詳細に記述されている。
【００６５】
経口投与の場合、適した担体、希釈剤、賦形剤、およびアジュバントのいくつかの例には、落花生油、流動パラフィン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アカシアガム、トラガカントガム、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、およびレシチンが挙げられる。加えて、これらの経口製剤は、適した香料および着色料を含みうる。カプセル剤形で用いる場合、崩壊を遅らせるモノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの化合物によってカプセル剤をコーティングしてもよい。アジュバントは、典型的に、軟化薬、乳化剤、濃化剤、保存剤、殺菌剤、および緩衝剤を含む。
【００６６】
経口投与のための固体剤形は、ヒトおよび獣医学での薬学的実践において許容される結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香料、コーティング剤、保存剤、潤滑剤、および／または放出遅延剤を含みうる。適した結合剤には、アカシアガム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、またはポリエチレングリコールが挙げられる。適した甘味料には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム、またはサッカリンが挙げられる。適した崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、グアーガム、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天が挙げられる。適した希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、またはリン酸二カルシウムが挙げられる。適した香料には、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、サクランボ、オレンジ、またはラズベリー香料が挙げられる。適したコーティング剤には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそのエステルのポリマーまたはコポリマー、ロウ、脂肪アルコール、ゼイン、シェラック、またはグルテンが挙げられる。適した保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、α-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適した潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはタルクが挙げられる。適した放出遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００６７】
経口投与のための液体剤形は、上記の剤に加えて、液体担体を含みうる。適した液体担体には、水、オリーブ油、落花生油、ゴマ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、落花生油、ココナツ油などの油、流動パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪アルコール、トリグリセリド、またはその混合物が挙げられる。
【００６８】
経口投与のための懸濁剤はさらに、分散剤および／または懸濁剤を含みうる。適した懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、またはアセチルアルコールが挙げられる。適した分散剤には、レシチン、ステアリン酸、モノもしくはジオレイン酸-、ステアリン酸-、またはラウリン酸-ポリオキシエチレンソルビトール、モノもしくはジオレイン酸-、ステアリン酸-、もしくはラウリン酸-ポリオキシエチレンソルビタンなどの脂肪酸のポリオキシエチレンエステル等が挙げられる。
【００６９】
経口投与のための製剤は、1つまたは複数の乳化剤を含みうる。適した乳化剤には、上記で例示した分散剤、またはグアーガム、アカシアガム、もしくはトラガカントガムなどの天然ガムが挙げられる。
【００７０】
本発明の局所投与製剤は、1つまたは複数の許容可能な担体と共に、活性成分、および任意で他の任意の治療成分を含みうる。局所投与にとって適した製剤には、擦剤、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与にとって適した滴剤などの、処置が必要な部位への皮膚を通しての浸透にとって適した液体または半液体調製物が挙げられる。
【００７１】
本発明に従う滴剤は、滅菌された水性または油性の溶液または懸濁液を含みうる。これらは、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の任意の適した保存剤の水溶液で、任意で表面活性剤を含む水溶液中に活性成分を溶解することによって調製されうる。得られた溶液を濾過によって透明にして、適した容器に移して滅菌してもよい。滅菌は、オートクレーヴによってもしくは90℃〜100℃で30分維持することによって、または濾過によって行われ、その後に無菌的技術によって容器に移してもよい。滴剤に含めるために適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（0.002％）、塩化ベンザルコニウム（0.01％）、および酢酸クロルヘキシジン（0.01％）である。油性溶液の調製にとって適した溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。
【００７２】
本発明に従うローションは、皮膚または眼に適用するために適したローションを含む。眼科用ローションは、任意で殺菌剤を含む滅菌水溶液を含み得、滴剤の調製に関連して先に記述した方法と類似の方法によって調製されうる。皮膚に適用するためのローションまたは擦剤はまた、アルコールまたはアセトンなどの、乾燥を早めて皮膚を冷却する剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油などのオイルなどの保湿剤を含みうる。
【００７３】
本発明に従うクリーム、軟膏、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。それらは、微粉化または粉末剤形の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性の液体中で脂肪性または非脂肪性の基剤と共に溶液中もしくは懸濁液中で混合する段階によって作製されうる。基剤は、硬、軟、または流動パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属石けんなどの炭化水素；粘滑剤；アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油、またはオリーブ油、獣脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などの天然起源のオイルを、プロピレングリコールまたはマクロゴールなどのアルコールと共に含みうる。
【００７４】
本発明の組成物および医薬には、アニオン性、カチオン性、またはソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体などの非イオン性界面活性剤などの任意の適した界面活性剤が組み入れられてもよい。天然ガム、セルロース誘導体、または珪質シリカ（silicaceous silica）などの無機材料などの懸濁化剤、およびラノリンなどの他の成分も同様に含めてもよい。
【００７５】
本発明の組成物および医薬は、リポソームの剤形で投与されうる。リポソームを形成する適した方法は、当技術分野において公知であり、これに関連して、参照により本明細書に組み入れられる、Prescott, (Ed), (1976), "Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. p.33 et seq.を特に参照されたい。
【００７６】
アジュバントまたは生物応答修飾剤などの補助活性成分もまた、本発明の組成物および医薬に組み入れることができる。
【００７７】
任意の適したアジュバントを、本発明の組成物および医薬に含めてもよい。例えば、アルミニウム基剤のアジュバントを利用してもよい。適したアルミニウム基剤のアジュバントには、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、およびその混合物が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。利用されうるアルミニウム基剤のアジュバントの他の特異的例は、欧州特許第1216053号および米国特許第 6,372,223号に記載されている。他の適したアジュバントには、フロイント不完全アジュバントおよび完全アジュバント（Difco Laboratories, Detroit, Mich.）；Merckアジュバント65（Merck and Company, Inc., Rahway, N.J.）；AS-2（SmithKline Beecham, Philadelphia, Pa.）；水酸化アルミニウムゲル（ミョウバン）またはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩；カルシウム、鉄、または亜鉛の塩；アシル化チロシンの不溶性懸濁液；アシル化糖；カチオンまたはアニオン誘導体化多糖類；ポリホスファゼン；生物分解性のミクロスフェア；モノホスホリルリピッドAおよびQuil A；欧州特許第0399843号、米国特許第7,029,678号、およびPCT公開番号WO 2007/006939に記述されるものを含む水中油型エマルション；および／またはGM-CSFまたはインターロイキン-2、-7、もしくは-12、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などの追加のサイトカイン、モノホスホリルリピッドA（MPL）、コレラ毒素（CT）またはその構成成分サブユニット、熱不安定エンテロトキシン（LT）またはその構成成分サブユニット、リポ多糖類（LPS）およびその誘導体（例えば、モノホスホリルリピッドAおよび3-デアシル化モノホスホリルリピッドA）などのtoll-like受容体リガンドアジュバント、ムラミルジペプチド（MDP）およびRSウイルス（RSV）のFタンパク質が挙げられる。
【００７８】
好ましくは、本発明の組成物は、ムチン分泌癌を処置する際に、経口、静脈内、または腹腔内投与によって送達される。
【００７９】
好ましくは、本発明の組成物は、PSPを処置する際に、腹腔内注射によって送達される。
【００８０】
好ましくは、本発明の組成物は、血栓を処置する際に、血栓部位での注射によって送達される。
【００８１】
本発明の別の局面は、粘液溶解剤、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物、任意で1つまたは複数の生物活性化合物の各々の治療的有効量、および薬学的に許容される担体、媒体、または希釈剤を含むキットである。
【００８２】
本発明の別の局面は、粘液溶解剤、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物、任意で1つまたは複数の生物活性化合物、および少なくとも1つの化学療法剤の各々の治療的有効量を含み、2つまたはそれより多くの成分の量によって所望の治療効果が得られるキットである。
【００８３】
本発明のキットは、例えば、投与デバイス、緩衝剤、および／または希釈剤などの本発明の方法の実施を補助する成分を含みうる。キットは、様々な成分を収容するための容器、および本発明の方法においてキットの成分を用いるための説明書を含みうる。
【００８４】
ある態様において、キットは、複合キットでありうる。
【００８５】
他の態様において、キットは、細分化されたキットでありうる。
【００８６】
投与量および投与経路
剤、組成物、および医薬は、非経口（例えば、腹腔内、静脈内、脊椎内、皮下、または筋肉内）、経口、局所、または粘膜経路（例えば、鼻腔内）を含むがこれらに限定されるわけではない標準的な経路によってレシピエントに投与されうる。いくつかの態様において、それらは、単独で、または他の追加の治療剤と組み合わせてレシピエントに投与されうる。そのような態様において、投与は、同時または連続的でありうる。
【００８７】
一般的に、剤、組成物、および医薬は、投与経路およびレシピエントの身体的特徴（健康状態を含む）と適合性である様式で、なおかつ所望の効果が誘導される（すなわち、治療的に有効な、免疫原性、および／または保護的）方法で投与されうる。例えば、適切な投与量は、対象の身体的特徴（例えば、年齢、体重、性別）、剤、組成物、または医薬が単剤で用いられるのかまたはアジュバント治療として用いられるのか、処置される疾患または状態の進行度（すなわち、病的状態）、および当業者に容易に明らかとなる他の要因を含むがこれらに限定されるわけではない多様な要因に依存しうる。
【００８８】
剤、組成物、および医薬の適切な投与量を決定する場合の様々な全般的検討は、例えば、Gennaro et al. (Eds), (1990), "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA；およびGilman et al., (Eds), (1990), "Goodman And Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics", Pergamon Pressに記述されている。
【００８９】
一般的に、本発明の剤、組成物、または医薬は、活性成分として約50マイクログラム〜約5 mgの量で患者に投与されうる。約50マイクログラム〜約500マイクログラムの量の投与量が、特に好ましい。一般的に、有効量は、活性成分約0.0001 mg〜約1000 mg/kg体重/24時間；典型的に、約0.001 mg〜約750 mg/kg体重/24時間；約0.01 mg〜約500 mg/kg体重/24時間；約0.1 mg〜約500 mg/kg体重/24時間；約0.1 mg〜約250 mg/kg体重/24時間；または約1.0 mg〜約250 mg/kg体重/24時間の範囲であると予想される。より典型的に、有効量の範囲は、約1.0 mg〜約200 mg/kg体重/24時間；約1.0 mg〜約100 mg/kg体重/24時間；約1.0 mg〜約50 mg/kg体重/24時間；約1.0 mg〜約25 mg/kg体重/24時間；約5.0 mg〜約50 mg/kg体重/24時間；約5.0 mg〜約20 mg/kg体重/24時間；または約5.0 mg〜約15 mg/kg体重/24時間の範囲であると予想される。
【００９０】
典型的に、処置応用において、処置は、病態または疾患状態の期間に行われうる。さらに、個々の投与量の最適な量および間隔は、処置される病態または疾患状態の性質および程度、投与剤形、投与経路、および投与部位、ならびに処置される特定の対象の性質によって決定されうることが当業者に明らかであろう。最適な投与量を、通常の技術を用いて決定することができる。
【００９１】
多くの例（例えば、予防的応用）において、本発明の剤、組成物、または医薬は、数回または多数回投与されることが望ましいことがあり、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回またはそれより多く投与されうる。投与は、約1週間〜約12週間の間隔でありえ、ある態様において、約1週間〜約4週間の間隔でありうる。定期的な再投与も同様に企図される。
【００９２】
同様に、投与の最適なクールを、処置決定試験の通常の過程を用いて確認することができることは、当業者に明らかであろう。
【００９３】
2つまたはそれより多くの実体（例えば、剤または医薬）が対象に「組み合わせて」投与される場合、それらは、1つの組成物中で同時に投与されうるか、または異なる組成物中で同時に投与されうるか、または異なる組成物中で異なる時間に投与されうる。
【００９４】
本発明のある態様は、多数の個別の用量での、剤、組成物、または医薬の投与を伴う。したがって、本明細書において記述される予防的および治療的処置のための方法は、例えば定義された期間、対象への多数の個別の用量の投与を包含する。したがって、いくつかの態様において、方法は、プライミング用量を投与する段階の後に追加用量を投与する段階を含みうる。追加投与は、ワクチン再接種の目的のためでありうる。様々な態様において、剤、組成物、または医薬は、少なくとも1回、2回、3回、またはそれより多く投与される。
【００９５】
剤、組成物、および医薬は、一般的に意図される目的を達成するために有効量で投与されうる。より具体的に、それらは、標的の疾患もしくは状態の発生を予防するために、または疾患もしくは状態の既に存在する症状を緩和するために有効な量を意味する治療的有効量で投与されうる。有効量の決定は、当業者の能力範囲内である。例えば、剤、組成物、および医薬の治療的有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、細胞培養において決定されたIC50を含む血中濃度範囲が得られる用量を、動物モデルにおいて処方することができる。そのような情報を用いて、ヒトおよび他の哺乳動物対象において有用な用量をより正確に決定することができる。
【００９６】
治療的有効量は、処置を行う対象の症状の発生を予防する、症状を緩和する、および／または生存を延長する、剤、組成物、または医薬のその量を意味する。剤、組成物、および医薬の毒性および治療効能は、細胞培養における標準的な薬学的アッセイおよび／または実験動物によって（例えば、LD50（集団の50％に対して致死である用量）およびED50（集団の50％において治療的に有効である用量）の決定によって）決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これはLD50とED50の比として表すことができる。高い治療指数を示す剤、組成物、および医薬が好ましい。そのような細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られたデータを用いて、ヒトまたは他の哺乳動物において用いるための投与量の範囲を決めてもよい。そのような化合物の投与量は、好ましくは毒性がほとんどまたは全くない、ED50を含む血中濃度の範囲内に存在する。投与量は、用いられる投与剤形、および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化しうる。個々の医師は、対象の状態を考慮して、正確な処方、投与経路、および投与量を難なく選択することができる（例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Fingl et al., (1975), in " The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1を参照されたい）。所望の治療効果および／または最小有効濃度（MEC）を達成してこれを維持するために十分な活性剤の血漿中レベルを提供するように、投与量および投与間隔を個別に調節してもよい。MECを達成するために必要な投与量は、投与経路および他の個別の特徴に依存するであろう。バイオアッセイおよび／またはHPLCアッセイを用いて、血漿中濃度を決定してもよい。
【００９７】
投薬の間隔はまた、MEC値を用いても決定されうる。一般的に、剤、組成物、および医薬は、期間の約10％〜90％のあいだ、好ましくは30％〜90％、より好ましくは約50％〜90％のあいだ、血漿中レベルをMECより上に維持する投与計画を用いて投与されうる。局所投与または選択的取り込みを利用する態様では、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度に関連しなくてもよい。
【００９８】
粘液溶解剤、または該剤の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの好ましい投与量は、約500〜50,000 mg/kg体重/日である。腹腔または腫瘍内に投与する場合の好ましい投与量は、約2000 mg/kg体重/日であり、粘液溶解剤、または該剤の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの特に好ましい投与量は約2500 mg/kg体重/日である。経口投与される場合の粘液溶解剤、または該剤の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの好ましい投与量は、約10,000 mg/kg体重/日である。
【００９９】
Br中の1つもしくは複数の化合物、または該化合物の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを腹腔または腫瘍内に投与する場合の好ましい投与量は、約10〜50 mg/kg体重/日である。Br中の1つもしくは複数の化合物、または該化合物の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを経口投与する場合の好ましい投与量は、約500〜1000 mg/kg体重/日である。
【０１００】
生物活性化合物、または該化合物の代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの好ましい投与量は、NIMS（刊行物"The Monthly Index of Medical Specialities"）に示される推奨投与量範囲に従う。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、放射線治療などの1つまたは複数の抗癌処置、および／または細胞抑制剤、細胞障害剤（例えば、DNAと相互作用する剤（シスプラチン、またはドキソルビシンなど））；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼII阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼI阻害剤（イリノテカン（またはCPT-11）、Camptosar、またはトポテカンなど）;チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジレートシンターゼ阻害剤（5-フルオロウラシルなど）；抗代謝剤（メトトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロミド（TEMODAR（商標）、Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（SARASAR（商標）（4〜[2-[4-[(11R)-3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル-]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド、またはSCH 66336、Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey）、チピファミブ（Zamestra（登録商標）、またはR115777、Janssen Pharmaceuticals）、L778.123（ファメシル（famesyl）タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey）、BMS 214662（ファメシル（famesyl）タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey）；シグナル伝達阻害剤（Iressa（Astra Zeneca Pharmaceuticals, England）など）、Tarceva（EGFRキナーゼ阻害剤）、EGFRに対する抗体（例えば、C225）、GLEEVEC（商標）（C-ablキナーゼ阻害剤、Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey）；例えばIntron（Schering-Plough Corporation）、Peg-Intron（Schering-Plough Corporation）などのインターフェロン；ホルモン治療組み合わせ；アロマターゼ組み合わせ；ara-C；アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビンなどの1つ又は複数の化学療法剤との組み合わせにおいて（同時または連続的に投与される）有用でありうる。
【０１０２】
対象
本発明の予防および治療法は、任意の適した対象に応用されうる。いくつかの態様において、対象は哺乳動物対象である。例えば、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または社会的、経済的、もしくは研究的に重要である他の任意の哺乳動物でありうる。それゆえ、対象は、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物でありうる。
【０１０３】
具体的態様で開示される本発明に、多数の変更および／または改変を行うことができ、それらも広く記述される本発明の主旨または範囲に含まれることが当業者によって認識されるであろう。それゆえ、本態様は、全ての局面において例証であると見なされ、制限的でないと見なされる。
【０１０４】
要約
ムチンが細胞から分泌されて表面に存在し、ムチンの細胞内球体が存在するかまたは膜貫通型ムチンが存在するかのいずれかである（印環細胞変種）ムチン産生腫瘍の処置において、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物と少なくとも1つの粘液溶解剤との組み合わせを使用し得ることが意外にも見出されている。
【０１０５】
本発明の組み合わせは、腫瘍の増殖を直接阻害するまたは他の処置を促進するために、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、虫垂癌、卵巣癌、およびその他などの任意の腫瘍タイプの印環細胞癌を処置するために、ならびに腫瘍の増殖を直接阻害するまたは他の処置を促進するために、ムチン分泌腫瘍およびMUC1、MUC2、または他の膜貫通型受容体を有する腫瘍を処置するために使用され得る。
【０１０６】
本発明の組み合わせは：
・ムチン産生癌細胞における化学療法剤の効果および細胞障害性を有意に増加させて、癌細胞の生存率および増殖に対して直接の抗腫瘍効果および阻害効果を有し、
・腫瘍によるムチンの産生に強く影響を及ぼし；かつ
・腫瘍のムチンの液化において非常に有効である。
【０１０７】
PSPに罹患している患者に関して、本発明の組成物を同時または連続的に腹膜に注射すると、ムチンを流動化させて、組織の吸引または除去が可能となり、患者の問題が寛解または改善する。
【０１０８】
ムチンを溶解するために本発明の組み合わせを用いることができる体の他の状況には、膠耳、嚢胞性線維症、喀痰貯留、胸部感染症、胆管／膵臓ステント、およびムチンが健康に有害な影響を及ぼす他の状況が挙げられる。
【０１０９】
加えて、本発明の組み合わせは、血栓の溶解に用いられ、それゆえ血栓が関与する疾患の処置に使用され得る。好ましくは、本発明の組み合わせは、血栓部位での注射によって投与される。血栓を溶解することによって、疾患のプロセスが停止しうるか、または疾患の合併症が減少しうる。例えば、血友病患者が膝に出血を有する場合、本発明は血栓を溶解するために使用され得る。加えて、本発明が血栓の溶解において有用である他の疾患には、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中、広範性肺塞栓症、急性四肢虚血、およびステント関連血栓症が挙げられる。
【０１１０】
本発明を、以下に、決して制限的であると解釈してはならない具体的実施例を参照して記述する。
【実施例】
【０１１１】
0006502853.tif 000005
【０１１２】
A．腹膜偽粘液腫
実験1（研究施設）
表1は、腹膜切除を受けた患者31人からのPMP腫瘍の結果を示す。表1は、BrおよびNACのいずれか単独による処置が無効であったことを示している。腫瘍／ムチンの標本を腹部から採取した後、研究施設において300 μg/ml Br、5％NAC、または双方の混合物による処置に、37℃で3時間供した。ムチン腫瘍の重量を処置の前後で測定した。患者16人の試料において、Br＋NACの組み合わせを用いると、腫瘍の完全な、または90％を超える消失を認めたが、BrまたはNACの単独では腫瘍重量の減少を認めなかった（または減少は非常にわずかであった）。
【０１１３】
（表１）改善された酵素処方によるムチンの分解
0006502853.tif 000006
0006502853.tif 000007
0006502853.tif 000008
【０１１４】
実験2（研究施設）
図1は、研究施設でのヒトPMPムチンの溶解の経時変化を示す。この場合も、対照であるNACまたはBrは効果を示さなかったが、NACとBrの組み合わせは、12時間以内に最大効果を示すことが見出され、併用治療の効果を明らかに証明した。
【０１１５】
図2は、BrとNACを組み合わせて3時間の時点で残っているムチンの割合と、腫瘍／ゼリーの物理的出現との関係を示す。軟質ムチンを有する患者17人の試料の全てにおいてムチンが溶解したが、硬質ムチンを有する患者6人の試料ではムチンの減少は50％に過ぎなかったことが認められる。
【０１１６】
実験3（研究施設）
溶解に要する時間と剤の濃度との関係
図3は、2％NACと100 μg/ml Brの組み合わせによる6時間処置と比較して、2％NACと300 μg/ml Brの組み合わせによる3時間処置によって、軟質ムチンが完全に溶解したことを示す経時変化実験を示す。
【０１１７】
実験1（動物試験）
インビボでのこれらの効果を調べるために、ヒトPMPムチン2グラムを、ヌードラット3例に注入したところ、BrおよびNACによって処置した動物において完全またはほぼ完全な溶解が得られたが（図4を参照されたい）、緩衝液対照で処置した動物では溶解を示さなかった。
【０１１８】
実験2（動物試験）
これらの知見をさらに広げ、ムチン3グラムを注入したさらなる12例のラットにおいてBrの用量を増加させたところ（図5を参照されたい）、処置動物では（あったとしても）残っているムチンはほとんどなかったが、対照動物ではムチンは減少しなかった（図6を参照されたい）。
【０１１９】
ラットにおいて、処置の50日にわたって、毒性または体重減少の証拠は認められなかった。
【０１２０】
B．ムチン分泌癌
PMP実験における印環細胞癌標本の腫瘍重量の有意な減少は、BrとNACが、内部ムチンを有する癌（印環）の重量を明らかに減少させることを証明する。酵素の組み合わせの直接的効果も同様に、癌ならびにPMPにおいて調べた。
【０１２１】
MKN45は、ヒト胃ムチン分泌癌細胞株である。インビトロ増殖に及ぼすNAC、Br、およびその組み合わせの効果を調べた（SRBアッセイ、72時間培養）。図7(a)は、対照に対する割合(%)として表記したこれらの結果を示す。NACおよびBrは、単独では効果を全く有しないか、ほとんど有しなかったが、無効である濃度のNACとBrを組み合わせると、90％までの増殖阻害を生じた。
【０１２２】
5F12（図7b）は、HT29結腸直腸癌細胞株の変種であり、これは胃型ムチンを分泌して5FUに対して耐性である。この場合もBrとNACの明白な相乗効果が認められる。
【０１２３】
5M21（図7c）は、結腸型ムチンを産生して、メトトレキサートに対して耐性であるHT29細胞株の変種である。この場合もBrとNACの相乗効果が認められる。
【０１２４】
これらの知見は、Br、NACの単独では、あったとしてもほとんど効果を有しないのに対し、BrとNACの組み合わせが3つの癌細胞株の増殖に対して、非常に有意な阻害効果を有することを示している。
【０１２５】
C．化学療法に及ぼすBrとNACの組み合わせの効果
ムチン分泌癌の化学療法剤に対する耐性は一般的である。図8の実験もまた、HT29（5M21）の変種に関する。BrとNACの組み合わせは有効であったが、個々の剤は有効ではなかった。BrとNAC、およびシスプラチンの組み合わせは、BrとNACの効能の倍より大きい効能を生じ、BrとNACが、細胞障害性化学療法の効果を増加させることができる可能性があることを示唆している（図8cを参照されたい）。
【０１２６】
MUC1（膜貫通型）
MUC1は、重要な調節機能を有する膜貫通型ムチン型糖タンパク質である。
【０１２７】
2つの中皮腫細胞株PETおよびYOU（いずれもMUC1を有する）を調べた。これらの細胞株は、ムチンを外部に分泌する癌細胞、または細胞の内部にムチンを有する癌細胞（印環細胞）とは異なる。NAC単独は作用を有しないが、Br単独は何らかの増殖阻害を有することが見出された（図9を参照されたい）。NACとBrの組み合わせは、特に高濃度のNAC（例えば、50 mM）（しかも50 mM NAC単独は無効であることに注目されたい）で改善された結果を示し、NACと25 μg/ml Brの組み合わせおよびNACと40 μg/ml Brの組み合わせは、80〜90％の阻害を生じた（図10を参照されたい）。
【０１２８】
これらの知見は、MUC1（および他の膜貫通型糖タンパク質）含有癌が、BrとNACの併用治療に対して感受性を有することを示唆している。
【０１２９】
MUC1細胞の細胞障害性化学療法に及ぼすBrとNACの効果
MUC1細胞株におけるBrおよびNACと化学療法剤の組み合わせについて調べた（図11および12を参照されたい）。
【０１３０】
シスプラチンの低用量は無効であったが、BrおよびNACの組み合わせを加えると、効能は倍加し、BrおよびNACが、MUC1を有する癌細胞における細胞障害性化学療法剤の効果を有意に増加させることを再度示唆している。
【図１】
0006502853.tif 000012
【図２】
0006502853.tif 000013
【図３】
0006502853.tif 000014
【図４】
0006502853.tif 000015
【図５】
0006502853.tif 000016
【図６】
0006502853.tif 000017
【図７−１】
0006502853.tif 000018
【図７−２】
0006502853.tif 000019
【図８−１】
0006502853.tif 000020
【図８−２】
0006502853.tif 000021
【図９】
0006502853.tif 000022
【図１０】
0006502853.tif 000023
【図１１】
0006502853.tif 000024
【図１２】
0006502853.tif 000025