(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
同一株の不活化Ｈ５Ｎ１型インフルエンザワクチンがヒトに対して２回接種されるように用いられるワクチンであって、
前記２回接種の接種間隔を６０日以上９０日以下とすることを特徴とするワクチン。
【請求項２】
前記Ｈ５Ｎ１型インフルエンザワクチンは、エジプト株由来であることを特徴とする請求項１に記載のワクチン。
【請求項３】
前記不活化ワクチンは、アジュバントを有することを特徴とする請求項１又は２に記載のワクチン。
【請求項４】
前記２回接種の不活化ワクチンは、ＨＡ抗原の量が１用量あたり１μｇ以上２００μｇ以下であることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載のワクチン。
【請求項５】
前記２回接種は、筋肉内接種又は皮下接種であることを特徴とする請求項１乃至４の何れか１項に記載のワクチン。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載のワクチンと、
前記ワクチンをヒトに対して投与するための器具と、を有することを特徴とする感染防御キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不活化ワクチンの特定の用法及びウイルスに対する感染防御キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは、呼吸器飛沫感染を介して拡散するインフルエンザウイルスにより引き起こされる急性の伝染性呼吸器疾患である。インフルエンザは、世界的規模で流行することがあるウイルス感染疾患の一つであり、効果的な予防法の確立が望まれる。
【０００３】
インフルエンザウイルスは、ウイルス粒子表面に存在する主要な表面抗原であるヘマグルチニン(ＨＡ)タンパク質又はノイラミニダーゼ(ＮＡ)タンパク質の型によって、例えばＡソ連型(Ｈ１Ｎ１)、Ａ香港型(Ｈ３Ｎ２)等の亜型に分類される。
【０００４】
トリ等の他種動物を宿主とするインフルエンザウイルスが直接ヒトへ感染することも知られるようになり（非特許文献１）、１９９７年５月以降、それまでトリで確認されていたがヒトでは見つかっていなかったＨ５Ｎ１型インフルエンザウイルスの感染者が複数確認された。今後、これがヒトからヒトへと感染するウイルスへと変異し、世界的な流行（パンデミック）が起こる可能性も否定できない。
【０００５】
ヒトがこのＨ５Ｎ１型インフルエンザウイルスに感染した場合、３８度以上の発熱、下痢、鼻血、歯肉出血、血痰、呼吸困難等、激烈な症状を起こし、強毒性のため、致死率が高くなることが報告されている。
【０００６】
特許文献１には、Ｈ５Ｎ１型に代表されるパンデミックインフルエンザウイルスに対して免疫する手法であって、インフルエンザウイルスを含む免疫原性組成物を、１４日未満の間隔で２回初回投与する手法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２０１１−５０６２９０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】K.Subbarao et al., Science 279: 393-396 (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、上述の手法では、中和抗体価の十分な上昇が期待できず、更に、ワクチン接種株以外の亜型のインフルエンザ感染を充分予防することは困難である。
【００１０】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、中和抗体価の十分な上昇が期待でき、且つ、広い交叉免疫性が得られるワクチンを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の観点にかかるワクチンは、同一株の不活化ワクチンがヒトに対して２回接種されるように用いられるワクチンであって、前記２回接種の接種間隔を６０日以上１８０日以下とすることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明の第２の観点にかかる感染防御キットは、請求項１乃至６の何れか１項に記載のワクチンと、前記ワクチンをヒトに対して投与するための器具と、を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明にかかるワクチンによれば、中和抗体価の十分な上昇が期待でき、且つ、有害事象の発生を必要以上に惹起せずに交叉免疫性を大幅に上昇させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ベトナム株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。
【図２】インドネシア株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。
【図３】エジプト株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。
【図４】安徽株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
生後６カ月以上13歳未満の対象者へのインフルエンザワクチンの接種は２回接種とされており、従来、その接種間隔はおよそ2〜4週間とされている。接種間隔をこのように設定する理由は、4週間程度の間隔をあけて接種した方が免疫の獲得が良好であると考えられているからである。しかしながら、本発明者らは、実験の結果、２回接種の接種間隔を従来よりも広げることにより、従来よりも中和抗体価を十分に上昇させつつ、且つ、交叉免疫性を大幅に上昇させることができるという新知見を見いだし、かかる事実に基づいて本発明を完成させた。
【００１７】
即ち、本発明にかかるワクチンは、同一株の不活化ワクチンがヒトに対して２回接種されるように用いられるワクチンであって、２回接種の接種間隔を６０日以上１８０日以下とすることを特徴とする。
【００１８】
２回接種の接種間隔を６０日以上とすることにより、従来よりも中和抗体価を十分に上昇させつつ、且つ、交叉免疫性を大幅に上昇させることができる。一方で、２回接種の接種間隔を１８０日以下とするのは、流行期を前にして早期に有効な免疫を与えるためである。
【００１９】
不活化ワクチンは、ウイルスをホルマリン等で処理して感染性を失わせたものを材料に調整されたワクチンである。不活化ワクチンは、特に限定されるものではなく、例えば、ジフテリア・百日せき・破傷風（ＤＰＴ）三種混合ワクチン、ジフテリア・破傷風（ＤＴ）二種混合ワクチン、日本脳炎ワクチン、小児用７価肺炎球菌ワクチン、子宮頸がんワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、不活化ポリオワクチン等であるが、好ましくはインフルエンザワクチンである。
【００２０】
インフルエンザワクチンは、インフルエンザウイルスを発育鶏卵で培養し、その漿尿液から採取したウイルス粒子を精製して作られた感染防御抗原物質を主成分とした多価ワクチンである。精製工程中に、ホルマリンを用いて全ての微生物は不活性化される。
【００２１】
インフルエンザウイルスは特に限定されるものでなく、A型又はB型の何れの型も含まれる。A型インフルエンザの亜型には126種類の型が確認されているが、好ましくはＨ５Ｎ１型インフルエンザである。Ｈ５Ｎ１型インフルエンザワクチンは、ともに同一株由来である。例えば、青海株(clade2.2)、インドネシア株(clade2.1)、安徽株(clade2.3)、又はベトナム株(clade1)であり、好ましくはエジプト株(clade2.2)である。
【００２２】
Ｈ５Ｎ１型インフルエンザワクチンは、アジュバントを含むことが可能である。アジュバントとしては、特に限定されるものではないが、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム等のアルミニウム塩、キトサン、オリゴデオキシヌクレオチド、水中油型エマルジョン等を用いることが可能である。好ましくは水酸化アルミニウムであり、水酸化アルミニウムをアジュバントとして用いることにより、免疫原性を高めることができる。
【００２３】
血球凝集素（ＨＡ）は、不活性化インフルエンザワクチンにおける主要な免疫原であり、ワクチン用量は、代表的には、単一放射状免疫拡散（ＳＲＤ）アッセイによって測定されるように、ＨＡレベルを参照することによって標準化される。Ｈ５Ｎ１型インフルエンザワクチンは、ＨＡ抗原の量は、特に限定されるものではないが、１用量あたり例えば１μｇ〜２００μｇであり、好ましくは１０μｇ〜３０μｇであり、より好ましくは１５μｇである。１用量は例えば０．５ｍＬである。
【００２４】
投与方法は特に限定されるものではないが、例えば経鼻、皮下、皮内、経皮、眼内、粘膜、又は、経口投与であり、好ましくは、筋肉内投与である。
【００２５】
また、本実施形態にかかる感染防御キットは、上記のワクチンと、ワクチンをヒトに対して投与するための器具と、を有する。ヒト患者に対してワクチンを投与するための器具は、特に限定されるものではないが、例えば、注射器、吸入器、ネブライザー、ピペット等である。
【００２６】
感染防御キットは、ワクチンを投与するのを助ける医薬的に許容され得る賦形剤を含有することも可能である。賦形剤は、例えば、生理食塩水、グリセロール、デキストロース、ラクトース、スクロース、デンプン末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等である。
【実施例】
【００２７】
インフルエンザウイルスエジプト株をホスホマイシンナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、ジベカシン硫酸塩及びプレドニゾロンとともに発育鶏卵で増殖させ、得られたウイルスを採取し、ろ過法、超遠心法等で精製し、ホルマリンで不活化した後、免疫原性を高めるために水酸化アルミニウムゲルに吸着させ不溶性として製造される沈降インフルエンザワクチンH5N1「ビケン」エジプト株Clade2.2を使用した。
【００２８】
Ｈ５Ｎ１型を対象とするワクチン未接種者を対象に上記エジプト株を３週、６０日、９０日、１８０日間隔で２回接種した。インフルエンザウイルスのＨＡ含量は３０μｇ／ｍｌであり、０．５ｍＬを（１回摂取量１５μｇ）上記間隔をあけて上腕三角筋に２回注射した。
【００２９】
被験者は、３週の試験間隔が５０名、６０日の試験間隔が３０名、９０日の試験間隔が３０名、１８０日の試験間隔が２９名であった。
【００３０】
被験者は、女性８１名（５８．０％）（平均年齢３５．０歳）、及び、男性５８名（４２．０％）（平均年齢３４．９歳）であった。女性では、２９歳以下は３２人、３０歳代は２２人、４０歳代は１９人、５０歳代は８人、６０歳以上は０人であった。男性では、２９歳以下は２４人、３０歳代は１５人、４０歳代は１２人、５０歳代は７人、６０歳以上は０人であった。
【００３１】
２回接種後採血し、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス４株に対する交叉免疫性並びに中和抗体価を検討した。
【００３２】
結果を図１〜図４及び表１〜表５に示す。図１は、ベトナム株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。図２は、インドネシア株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。図３は、エジプト株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。図４は、安徽株に対しての中和抗体価の逆累積度数分布図である。
【００３３】
表１は、ベトナム株に対しての中和抗体価の頻度分布である。表２は、インドネシア株に対しての中和抗体価の頻度分布である。表３は、エジプト株に対しての中和抗体価の頻度分布である。表４は、安徽株に対しての中和抗体価の頻度分布である。表５は、幾何平均抗体価増加倍率を示す。括弧内は９５％信頼区間である。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
【表２】
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【００３６】
【表３】
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【００３７】
【表４】
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【００３８】
【表５】
0006499420.tif 000006
【００３９】
エジプト株での幾何平均抗体価増加倍率は、３週後で１６．７倍（９５％信頼区間１２．４−２２．４）、６０日後で２３．２倍（９５％信頼区間１４．５−３７．０）、９０日後で３４．３倍（９５％信頼区間２１．４−５５．０）、１８０日後で５２．９倍（９５％信頼区間３５．３−７９．２）であり、優れた免疫原性があることが確認された。また、交叉免疫性についても優れていることが確認去され、特に接種間隔が１８０日の場合に優れた交叉免疫性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
インフルエンザワクチンの製造及び開発分野において利用できる。
【図１】
0006499420.tif 000007
【図２】
0006499420.tif 000008
【図３】
0006499420.tif 000009
【図４】
0006499420.tif 000010