(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末製剤の製造方法であって、非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを、相対湿度20%未満の湿度を有する粉砕用気体で共ジェット粉砕して、微粒子化複合粒子を生成することを含み、微粒子化複合粒子が、その後、5℃〜88℃の間の温度及び10%〜95%の範囲内の相対湿度での湿気への少なくとも60分間の微粒子化複合粒子の曝露を含む調整工程に供される、方法。
【請求項２】
調整が、粉砕完了の30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、最も好ましくはグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの共ジェット粉砕完了直後に開始される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
共ジェット粉砕直後及び調整プロセス後に、レーザー回折設備により測定して、共ジェット粉砕し、調整した製剤の10μmを超える画分が、20体積%又は質量%未満であり、好ましくは10μmを超える画分が、15体積%又は質量%未満であり、より好ましくは10μmを超える画分が、10体積%又は質量%未満であり、又はより好ましくは10μmを超える画分が、5体積%又は質量%未満である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
ステアリン酸マグネシウムが、共ジェット粉砕されるグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせの質量の1〜25%(w/w)、より好ましくは2〜20%(w/w)、より好ましくは3〜15%(w/w)、より好ましくは4〜10%(w/w)、しかし最も好ましくは5〜7.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムの量で、共ジェット粉砕される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
調整湿度が、30〜90%、45〜90%、又は50〜88%、又はより好ましくは60〜87%の範囲内の相対湿度である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
微粒子化複合粒子を、10%〜95%、好ましくは30〜90%、45〜90%、又は50〜88%、又はより好ましくは60〜87%の範囲内の相対湿度を有する通気大気に供することを更に含み、好ましくは、大気が空気である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
通気大気が、100cm3/秒未満、10cm3/秒未満、5cm3/秒未満、2cm3/秒未満、1cm3/秒未満、好ましくは0.8cm3/秒未満、好ましくは0.6cm3/秒未満、好ましくは0.4cm3/秒未満、好ましくは0.2cm3/秒未満、好ましくは0.1cm3/秒未満、より好ましくは約0.001cm3/秒の速度で、微粒子化複合粒子を含む粉末床上を及びそれを通って通過する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
通気大気の、注がれたバルク粉末に対する体積比が、1:1を超え、好ましくは10:1を超え、好ましくは100:1を超え、好ましくは1,000:1を超え、好ましくは10,000:1を超え、好ましくは100,000:1を超え、好ましくは1,000,000:1を超え、より好ましくは10,000,000:1を超える、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
調整工程が、少なくとも75分間、好ましくは少なくとも85分間、好ましくは少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、好ましくは少なくとも24時間、好ましくは少なくとも36時間、又はより好ましくは少なくとも48時間行われる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
調整工程が、微粒子化複合粒子を10℃〜50℃、より好ましくは24℃〜50℃の範囲内の温度に曝露することを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
微粒子化複合粒子が、調整工程後に、担体、好ましくは乳糖、より好ましくは無水乳糖、より好ましくはアルファ-乳糖一水和物と配合される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
微粒子化複合粒子が、製剤の質量の5%未満、4%未満、3%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%未満、好ましくは0.75%未満、好ましくは0.5%未満の量で存在する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
調整工程が、微粒子化複合粒子を表面上に分布させることにより行われ、調整工程が、トレー上で行われる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
調整工程が、動的水蒸気吸着により測定して、非晶質グリコピロレートが共ジェット粉砕後に再結晶化するために充分な時間、微粒子化複合粒子を湿気に曝露することを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
調整工程が、粉末撹拌を含み、撹拌が、間欠的粉末撹拌である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
粉末撹拌が、粉砕完了の30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、最も好ましくはグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの粉砕完了直後に行われる、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
粉末撹拌が、流動床を必要とする、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項１８】
粉末撹拌が、共鳴音響混合機により提供される、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項１９】
粉砕用気体が、好ましくは相対湿度15%未満、好ましくは相対湿度10%未満、好ましくは相対湿度5%未満、より好ましくは相対湿度2.5%未満の湿度を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
粉砕用気体が、好ましくは空気、窒素、若しくはヘリウム、又はこれらの組み合わせである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
共ジェット粉砕が、0.1〜50g/分の平均粉末供給速度で、好ましくは0.5〜40g/分の間の供給速度で、好ましくは1〜30g/分の間の供給速度で、好ましくは1.5〜25g/分の間の供給速度で、好ましくは0.1〜20g/分の間の供給速度で、好ましくは0.5〜15g/分の間の供給速度で、好ましくは1〜10g/分の間の供給速度で、好ましくは1.5〜5g/分の間の供給速度で行われる、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
共ジェット粉砕が、3〜12バールの間の入口圧で、好ましくは4〜10バールの間の入口圧で、又はより好ましくは5〜9バールの間の入口圧で行われる、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
共ジェット粉砕が、入口圧より2バール超低い研削圧で行われる、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
研削圧が、1〜10バールの間の圧力で、好ましくは2〜8バールの間の圧力で、又はより好ましくは3〜7バールの間の圧力で行われる、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
製剤が、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストを更に含み、好ましくはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストが、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、好ましくはホルモテロール、カルモテロール、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、より好ましくはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストが、(R)-5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンマレイン酸塩である、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
製剤が、グリコピロレート、インダカテロール、及びモメタゾン、好ましくはグリコピロニウム臭化物、インダカテロールマレイン酸塩、及びフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
乾燥粉末製剤の製造方法であって、非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを、相対湿度20%未満の湿度を有する粉砕用気体で共ジェット粉砕して、微粒子化複合粒子を生成することを含み、微粒子化複合粒子が、その後、5℃〜88℃の間の温度及び10%〜95%の範囲内の相対湿度での湿気への少なくとも10分間の微粒子化複合粒子の曝露を含む調整工程に供される、方法。
【請求項２８】
グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを含む粒子を含む乾燥粉末製剤であって、
非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを、相対湿度20%未満の湿度を有する粉砕用気体で共ジェット粉砕して、非晶質グリコピロレートを含む微粒子化複合粒子を生成させ、その後、前記非晶質グリコピロレートを含む微粒子化複合粒子を、5℃〜88℃の間の温度及び40%〜95%の範囲内の相対湿度での湿気への少なくとも60分間の微粒子化複合粒子の曝露を含む調整工程に供して、その表面が結晶状態であるグリコピロレートを含む微粒子化複合粒子を得ることを含む方法によって得られ、
呼吸器疾患の治療における使用のための、又は呼吸器疾患の治療のための医薬の調製における使用のためのものである、製剤。
【請求項２９】
グリコピロレートが、ラセミ体である、請求項28に記載の製剤。
【請求項３０】
グリコピロレートが、単一のエナンチオマーである、請求項28または29に記載の製剤。
【請求項３１】
ステアリン酸マグネシウムが、エネルギー分散型x線分光法により測定して、グリコピロレート粒子の表面上にコーティングを形成している、請求項28から30のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３２】
呼吸器状態の治療における使用のための、請求項28から31のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３３】
担体粒子をさらに含み、共ジェット粉砕し、共調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム粒子のスパンが、前記担体粒子と配合する前に、150未満、より好ましくは125未満、より好ましくは100未満、又はより好ましくは50未満である、請求項28から32のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３４】
請求項28から33のいずれか一項に記載の製剤を含有する乾燥粉末吸入器。
【請求項３５】
呼吸器疾患の治療のための医薬の調製における、請求項28から33のいずれか一項に記載の製剤の使用であって、好ましくは呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症(CF)、及び関連する気道疾患である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ムスカリン剤であるグリコピロレートを含む吸入可能な医薬組成物に関する。特に、本発明は、経時的に優れた物理的安定性及びエアロゾル性能を示す乾燥粉末組成物に関し、グリコピロレートの吸入可能な乾燥粉末製剤を調製するための改善された方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
グリコピロレートは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症(CF)、及び関連する気道疾患等の状態の治療において有用な抗ムスカリン剤である。また、グリコピロレートは、患者、特に慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症(CF)、及び関連する気道疾患等の状態を有する患者に吸入により投与された場合、心拍数低下剤として有用である。乾燥粉末吸入器を用いる投与のために、乾燥粉末製剤の形態のグリコピロレート製剤を提供することは既知である。しばしば、グリコピロニウム臭化物等のグリコピロレートの塩が使用される。
【０００３】
グリコピロレートは、市販のものを入手するか、又は米国特許第2956062号に記載されている方法を用いて調製してもよい。最も物理的に安定な構成は、粒子が結晶であり、かつそれらの表面上にほとんど非晶質領域を含有しない場合である。
【０００４】
グリコピロレートは、特に従来の微粒子化プロセス直後に、その安定性について重大な問題を有することが分かっている。
【０００５】
グリコピロレートの微粒子化は、比較的粗い源粉末の、多数の高速又は高エネルギー衝突を含むシステムへの粉砕を含む。典型的には、非微粒子化グリコピロレートの源粉末は、実質的に10μmを超える粒度で、D10>10μm、D50>90、D90>250μmに類似する典型的分布で存在する。微粒子化プロセスの主目的は、初期粒度を、呼吸気道に送達するのに充分に小さい大きさに減少させることである。例えば、好適な大きさは、粒子の大部分が、質量又は体積で測定して、0.1μm〜10μm、好ましくは0.1μm〜6μm、又はより好ましくは0.5μm〜5μmの吸入可能な範囲内に入る大きさであり得ることが知られている。
【０００６】
高速又は高エネルギー微粒子化で起こる多数の衝突は、粒子を適切な大きさに破壊するために必要とされる粉砕作用を提供する。また、かかる粉砕作用は、特に、粒子が、ジェット粉砕の場合には互いに、又はボール粉砕の場合には粉砕媒体と、又はナイフ粉砕の場合には粉砕機と衝突したところの粒子の表面上に非結晶物質の発生を誘発する場合もあることが周知である。かかる非結晶物質は、非晶質物質である場合がある。
【０００７】
グリコピロレート物質中の非結晶又は非晶質領域の存在は、著しい物理的不安定性をもたらす場合がある。
【０００８】
国際特許出願第2001076575号は、制御放出製剤中にグリコピロレートを含む肺送達のための医薬組成物を開示しており、ここでは、投与に際して、グリコピロレートは、その薬理学的効果を、12時間を超える期間にわたり発揮する。
【０００９】
米国特許出願公開第2014/0080890号は、心拍数低下剤としての使用のための、より詳細には、排他的ではないが、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸状態を患う患者における使用のための、グリコピロレートを開示している。当該公報は、非晶質物質の形成を減少させるために、増大させた相対湿度(RH)下で微粒子化を行うことを開示している。
【００１０】
国際特許出願第2005105043号は、改善された経時安定性を示す乾燥粉末組成物、及びその製造方法を開示している。
【００１１】
国際特許出願第2008000482号は、優れた安定性を有する吸入のためのグリコピロニウム塩の乾燥粉末製剤の調製方法を開示している。この方法は、(a)グリコピロニウム塩を抗粘着剤と共に微粒子化すること、及び(b)担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成することを含む。
【００１２】
国際特許出願第2008000482号は、原薬が保存中に凝集及び/又は集塊化する傾向を減少させるための方法を開示している。この方法は、原薬を微粒子化して約10μm未満の平均粒度を得ること、及びこの微粒子化原薬を40℃〜120℃の間の高温で乾燥環境に少なくとも6時間曝露することを含む。
【００１３】
また、加湿空気又は他の気体で微粒子化を行うことは、非晶質物質の発生を減少させるのに役立ち得ることが示唆されている。WO1999054048及びWO2000032165の両方は、結晶粒子、特に吸入による投与のために意図される医薬粉末を増大させた湿度下で粉砕することにより、非晶質物質の発生を減少させることができることを開示している。WO2000032313は、非晶質物質の形成を減少させるための、ヘリウム又はヘリウムと別の気体との混合物を用いる低温での、トリアムシノロンアセトニドで例示される高結晶物質の粉砕を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第2956062号
【特許文献２】国際特許出願第2001076575号
【特許文献３】米国特許公報第2014/0080890号
【特許文献４】国際特許出願第2005105043号
【特許文献５】国際特許出願第2008000482号
【特許文献６】WO1999054048
【特許文献７】WO2000032165
【特許文献８】WO2000032313
【特許文献９】US8235314 B2
【特許文献１０】WO1996023485
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Mortonら、J. Aerosol Science、26巻、3号、353頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本出願は、乾燥粉末製剤の製造方法であって、非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを、相対湿度20%未満の湿度を有する気体で共ジェット粉砕して、微粒子化複合粒子を生成することを含み、この微粒子化複合粒子はその後、この微粒子化複合粒子の5℃〜88℃の間の温度での湿気への少なくとも60分間の曝露を含む調整工程に供される、方法を教示する。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、本明細書で開示される方法に従って得られる又は得ることができる非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを含む、共ジェット粉砕し、その後共調整した粒子を含む製剤であって、任意に呼吸器疾患の治療における使用のための、又は呼吸器疾患の治療のための医薬の調製における使用のための製剤が開示される。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、乾燥粉末製剤の製造方法であって、非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを20%RH未満の湿度を有する脱水粉砕用気体で共ジェット粉砕して、微粒子化複合粒子を生成することを含み、微粒子化複合粒子は、その後、5℃〜88℃の間の温度での湿気への少なくとも60分間の微粒子化複合粒子の曝露を含む調整工程に供される、方法が開示される。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、乾燥粉末製剤の製造方法であって、非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを20%RH未満の湿度を有する脱水粉砕用気体で共ジェット粉砕して、微粒子化複合粒子を生成することを含み、この微粒子化複合粒子はその後、この微粒子化複合粒子の5℃〜88℃の間の温度での湿気への少なくとも90分間の曝露を含む調整工程に供される、方法が開示される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、調整が、粉砕完了の30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内に開始され、最も好ましくは調整が、グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの共ジェット粉砕完了直後に開始される、方法が開示される。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、共ジェット粉砕直後及び調整プロセス後に、好適にMalvern Mastersizer又は同様のレーザー回折設備により測定して、共ジェット粉砕し、調整した製剤の10μmを超える画分が、20体積%又は質量%未満であり、好ましくは10μmを超える画分が15体積%又は質量%未満であり、より好ましくは10μmを超える画分が10体積%又は質量%未満であり、又はより好ましくは10μmを超える画分が5体積%又は質量%未満である、方法が開示される。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムが、共ジェット粉砕されるグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせの質量の1〜25%(w/w)、より好ましくは2〜20%(w/w)、より好ましくは3〜15%(w/w)、より好ましくは4〜10%(w/w)、しかし最も好ましくは5〜7.5%(w/w)の量で、グリコピロレートと共に共ジェット粉砕される、方法が開示される。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、調整湿度が、10%〜95%RH、好ましくは30〜90%RH、45〜90%RH、又は50〜88%RH、又はより好ましくは60〜87%RHの範囲内である、方法が開示される。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、調整が、微粒子化複合粒子を10%〜95%RH、好ましくは30〜90%RH、45〜90%RH、又は50〜88%RH、又はより好ましくは60〜87%の範囲内のRHを有する通気大気に供することを更に含み、好ましくは大気が空気である、方法が開示される。ここで、通気大気は、100cm3/秒未満、10cm3/秒未満、5cm3/秒未満、2cm3/秒未満、1cm3/秒未満、好ましくは0.8cm3/秒未満、好ましくは0.6cm3/秒未満、好ましくは0.4cm3/秒未満、好ましくは0.2cm3/秒未満、好ましくは0.1cm3/秒未満、より好ましくは約0.001cm3/秒の速度で、微粒子化複合粒子上を及びそれらを通って通過する。ここで、通気大気の、注がれたバルク粉末に対する体積比は、1:1を超え、好ましくは10:1を超え、好ましくは100:1を超え、好ましくは1,000:1を超え、好ましくは10,000:1を超え、好ましくは100,000:1を超え、好ましくは1,000,000:1を超え、より好ましくは10,000,000:1を超える。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、調整工程が、少なくとも30分間、好ましくは少なくとも60分間、好ましくは少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、好ましくは少なくとも24時間、好ましくは少なくとも36時間、又はより好ましくは少なくとも48時間行われる、方法が開示される。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、調整工程が、微粒子化複合粒子を10℃〜50℃、より好ましくは24℃〜50℃の範囲の温度に曝露することを含む、方法が開示される。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、調整工程が、微粒子化複合粒子を表面上に分布させることにより行われ、任意に調整工程が、トレー上で行われる、方法が開示される。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、調整工程が、動的蒸気吸着（Dynamic Vapour Sorption(DVS)）により測定して、非晶質グリコピロレートが共ジェット粉砕後に再結晶化するのに充分な時間、微粒子化複合粒子を湿気に曝露することを含む、方法が開示される。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、調整工程が、粉末撹拌を含み、任意にこの撹拌が、間欠的粉末撹拌であり、粉末撹拌が、粉砕完了の30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、最も好ましくはグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの粉砕完了直後に行われる、方法が開示される。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、粉砕用気体が、好ましくは15%RH未満、好ましくは10%RH未満、好ましくは5%RH未満、より好ましくは2.5%RH未満の湿度を有する、方法が開示される。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、粉砕用気体が、好ましくは空気、窒素、若しくはヘリウム、又はこれらの組み合わせである、方法が開示される。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、共ジェット粉砕が、0.1〜50g/分の間の平均粉末供給速度で、好ましくは0.5〜40g/分の間の供給速度で、好ましくは1〜30g/分の間の供給速度で、好ましくは1.5〜25g/分の間の供給速度で、好ましくは0.1〜20g/分の間の供給速度で、好ましくは0.5〜15g/分の間の供給速度で、好ましくは1〜10g/分の間の供給速度で、好ましくは1.5〜5g/分の間の供給速度で行われる、方法が開示される。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、製剤が、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストを更に含み、好ましくはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストが、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、好ましくはホルモテロール、カルモテロール、及びこれらの薬学的に許容される塩であり、より好ましくはベータ-2アドレナリン受容体アゴニストが、(R)-5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンマレイン酸塩である、方法が開示される。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、呼吸状態の治療における使用のためのいずれかの上記実施形態による製剤が開示される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】密閉条件下で保存した非微粒子化グリコピロレートの粒度分布を示す図である。D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μm。5μm未満の累積画分は4.68%であった。
【図２】新たにジェット粉砕したグリコピロレートのみの粒度分布を示す図であり、5μm未満の累積画分は85.75%であった。
【図３】粉末のコンパクトな堆積として取り出した、ステアリン酸マグネシウムを伴わずにジェット粉砕したグリコピロレートの粒度分布を示す図であり、この粉末の堆積をトレー上で75%RHにて40℃に1時間曝露し、これにより調整環境が粉末の堆積中の内部粒子に達することを防いだ。5μm未満の累積画分は1.44%であった。
【図４】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤1の粒度分布を示す図である。t=0時間。
【図５】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤1の粒度分布を示す図である。60%RHで25℃にて49時間調整し、微粒子化72時間後に分析した。
【図６】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤1の粒度分布を示す図である。60%RHで25℃にて52時間調整し、微粒子化72時間後に分析し、5μm未満の累積画分は62.22%であった。
【図７】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤1の粒度分布を示す図である。60%RHで25℃にて71時間調整し、微粒子化72時間後に分析し、5μm未満の累積画分は63.69%であった。
【図８】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤2の粒度分布を示す図である。t=0時間。
【図９】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤2の粒度分布を示す図である。60%RHで25℃にて49時間調整し、共微粒子化72時間後に分析した。
【図１０】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤2の粒度分布を示す図である。60%RHで25℃にて52時間調整し、共微粒子化72時間後に分析し、5μm未満の累積画分は88.66%であった。
【図１１】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤2の粒度分布を示す図である。60%RHで25℃にて71時間調整し、共微粒子化72時間後に分析し、5μm未満の累積画分は89.54%であった。
【図１２】5分間から71時間まで調整した、製剤1及び製剤2のD90値の比較を示す図であり、全ての試料は72時間で分析した。
【図１３】5分間から71時間まで調整した、製剤1及び製剤2のD50値の比較を示す図であり、全ての試料は72時間で分析した。
【図１４】5分間から72時間まで調整した、製剤1及び製剤2のD50値の比較を示す図であり、x-軸は45分から71時間までの値を示し、全ての試料は72時間で分析した。
【図１５】5分間から71時間まで調整した、製剤1及び製剤2のD10値の比較を示す図であり、全ての試料は72時間で分析した。
【図１６】5分間から71時間まで調整した、製剤1及び製剤2のD10値の比較を示す図であり、全ての試料は72時間で分析し、x-軸は45分から72時間までの値を示す。
【図１７】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤3の粒度分布を示す図である。t=0時間。
【図１８】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤3を、50%RHで50℃にて49時間調整し、微粒子化49時間後に分析したものの粒度分布を示す図である。
【図１９】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤4の粒度分布を示す図である。t=0時間。
【図２０】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤4を、50%RHで50℃にて49時間調整し、共微粒子化49時間後に分析したものの粒度分布を示す図である。
【図２１】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤5の粒度分布を示す図である。
【図２２】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤5を、86%RHで6℃にて49時間調整し、微粒子化49時間後に分析したものの粒度分布を示す図である。
【図２３】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤6の粒度分布を示す図である。t=0時間。
【図２４】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤6を、86%RHで6℃にて49時間調整し、共微粒子化49時間後に分析したものの粒度分布を示す図である。
【図２５】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤7を、トレー上で、45%RHにて24℃で72時間調整し、共微粒子化72時間後に分析したものの粒度分布を示す図である。
【図２６】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤8を、開放ガラスバイアル中で、45%RHにて24℃で144時間調整し、共微粒子化144時間後に分析したものの粒度分布を示す図である。
【図２７】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤1であって、分析をジェット粉砕直後に開始したもののDVSトレースを示す図である。多数のピークの存在は、非晶質物質の存在の確かな指標である。
【図２８】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤1を、60%RHで25℃にて49時間調整し、分析をジェット粉砕49時間後に開始したもののDVSトレースを示す図である。多数のピークの非存在は、非晶質物質の非存在の確かな指標である。
【図２９】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤2であって、分析を共ジェット粉砕直後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３０】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤2を、60%RHで25℃にて49時間調整し、分析を共ジェット粉砕49時間後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３１】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤4を、50%RHで50℃にて49時間調整し、分析を共ジェット粉砕49時間後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３２】ジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤5を、86%RHで6℃にて49時間調整し、分析をジェット粉砕49時間後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３３】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤6を、86%RHで6℃にて49時間調整し、分析を共ジェット粉砕49時間後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３４】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤7を、45%RH±5%RHで24℃±3℃にて72時間調整し、分析を共ジェット粉砕72時間後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３５】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤8であって、分析を共ジェット粉砕直後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図３６】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤8を、45%RH±5%RHで24℃±3℃にて144時間調整し、共微粒子化144時間後に分析したもののDVSトレースを示す図である。多数のピークの非存在は、非晶質物質の非存在の確かな指標である。
【図３７】20%RH未満(2.8〜3.5%RH)の湿度を有する粉砕用気体を用いてジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤13aを、微粒子化直後に分析したもののDVSトレースを示す図である。
【図３８】高湿度(31.6〜36.2%RH)を有する粉砕用気体を用いてジェット粉砕したグリコピロレートのみの製剤13bを、その後、微粒子化直後に分析したもののDVSトレースを示す図である。
【図３９】高湿度(32.4〜37.1%RH)を有する粉砕用気体を用いて共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤13cを、その後、共微粒子化直後に分析したもののDVSトレースを示す図である。
【図４０】20%RH未満(3.4〜3.9%RH)の湿度を有する粉砕用気体を用いて共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤13dを、その後、共微粒子化直後に分析したもののDVSトレースを示す図である。
【図４１】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13a〜dのD90値の比較を示す図である。
【図４２】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13b及び製剤13dのD90値の特定の比較を示す図である。
【図４３】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13c及び製剤13dのD90値の特定の比較を示す図である。
【図４４】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13a〜dのD50値の比較を示す図である。
【図４５】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13b及び製剤13dのD50値の特定の比較を示す図である。
【図４６】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13c及び製剤13dのD50値の特定の比較を示す図である。
【図４７】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13a〜dのD10値の比較を示す図である。
【図４８】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13b及び製剤13dのD10値の特定の比較を示す図である。
【図４９】Malvern乾式分析法を用いて分析した製剤13c及び製剤13dのD10値の特定の比較を示す図である。
【図５０】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13a〜dのD90値の比較を示す図である。操作者の操作ミスにより製剤13aの10分の試料が失われた。
【図５１】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13b及び製剤13dのD90値の特定の比較を示す図である。
【図５２】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13c及び製剤13dのD90値の特定の比較を示す図である。
【図５３】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13a〜dのD50値の比較を示す図である。操作者の操作ミスにより製剤13aの10分の試料が失われた。
【図５４】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13c及び製剤13dのD50値の特定の比較を示す図である。
【図５５】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13a〜dのD10値の比較を示す図である。操作者の操作ミスにより製剤13aの10分の試料が失われた。
【図５６】Malvern湿式分析法を用いて分析した製剤13c及び製剤13dのD10値の特定の比較を示す図である。
【図５７】共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの製剤14a及び14bで使用された共微粒子化物質であって、DVS分析を共ジェット粉砕直後に開始したもののDVSトレースを示す図である。
【図５８】製剤14a及び14bの5μm未満の微粒子割合(Fine Particle Fraction)(%FPF(ED))の比較を示す図である。平均値±範囲、n=3。FPFは、製造直後、24時間後、及び1週間後に評価した。
【図５９】製剤14a及び14bの3μm未満の微粒子割合(%FPF(ED))の比較を示す図である。平均値±範囲、n=3。FPFは、製造直後、24時間後、及び1週間後に評価した。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明において、本発明者らは、グリコピロレートをステアリン酸マグネシウムと共に粉砕すると、共ジェット粉砕した製剤は10μmを超える部分が20体積%又は質量%未満である粒度分布(PSD)を有するので、グリコピロレートをステアリン酸マグネシウムの非存在下で粉砕するより有用な粒度分布プロファイルを生じると判定した。また、グリコピロレートをステアリン酸マグネシウムと共ジェット粉砕すると、好適なD10、D50、及びD90値(D50<10μm)を有する吸入可能な製剤を生成するが、ステアリン酸マグネシウムとの共ジェット粉砕は、10μmを超える画分を著しく減少させる。このことは、好適にはMalvern Mastersizer又は同様のレーザー回折設備により測定すると、ほとんど全ての共ジェット粉砕した製剤が10μm未満である複合製剤をもたらす。ステアリン酸マグネシウム存在下での続く活性物質の調整は、活性物質粒度の改善された粒度分布プロファイルが維持されることを可能にする。
【００３７】
理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、ステアリン酸マグネシウムの存在は、物理的に不安定な非晶質表面の、物理的に安定な結晶表面への変換に役立ち、調整が粉砕されたグリコピロレート粒子に迅速に作用することを可能にするので、粉砕プロセス中に10μmを超える画分を減少させるのに役立ち、また、調整中にその減少した状態を維持するのに役立つと考えた。
【００３８】
(1)第1に、ステアリン酸マグネシウムは、粉砕チャンバーへのより一貫した粉末流を促進し、これはより一貫した粉砕作用を促進する。粉末が粉砕チャンバーへ不均等に導入される場合に見られるような中断される粉砕作用より、効率的な粉砕作用は、粉砕エネルギーが全ての粒子にわたりより均等に作用することができることを確実にする。その結果、以下に例示されるD10、D50、及びD90値により示されるように、粒度は、ステアリン酸マグネシウムと共微粒子化した製剤ではより小さい。更に、特に以下の式:
【００３９】
【数１】
0006502501.tif 000002
【００４０】
のスパン(span)を用いて計算すると、D10、D50、及びD90値により示されるように、粒度分布は、ステアリン酸マグネシウムと共微粒子化した製剤ではより狭い。
【００４１】
(2)第2に、グリコピロレート上をコーティングするステアリン酸マグネシウムは、グリコピロレート粒子間の物理的スペーサーとして働き、調整環境が、グリコピロレートのみの製剤より効率的にグリコピロレート粉末床に浸透することを可能にする。このより大きな浸透効率は、物理的に不安定な非晶質表面の、物理的に安定な結晶表面への変換に役立ち、グリコピロレート粒子が互いに接触する機会を最小限にする。
【００４２】
(3)第3に、ステアリン酸マグネシウムは、非晶質グリコピロレート物質の領域を覆うことができる。ステアリン酸マグネシウムは、微粒子化プロセス中に存在するので、非晶質表面を覆うことにより隣接する粒子上の非晶質表面間での接触を即座に最小限にすることができる。このことは、10μmを超える画分の減少により測定されるように、非晶質表面が再結晶化に際して互いに結合する傾向を減少させる。粒子は非常に小さいので、調整環境(例えば水分及び温度)は、それでも、覆われていない部分、特に複合体グリコピロレート粒子上のグリコピロレートとステアリン酸マグネシウムとの間の接合点を介して浸透し、その不安定な非晶質部分の変換を促進して、物理的に安定な結晶粒子を創出することができる。
【００４３】
(4)最後に、粉砕チャンバー及び関連付けられる回収容器中にある間、脱水粉砕環境、特に20%RH未満の湿度の粉砕環境は、微粒子化複合粒子の物理的に不安定な非晶質グリコピロレート表面の、物理的に安定な結晶表面への転換を延期又は遅延させる。
【００４４】
10μmを超える活性物質の画分の減少は、活性医薬成分(API)の浪費を減少させる。その理由は、この10μmを超える画分は、他のAPI又は賦形剤との配合前に物理的に除去しなければならない場合があるからである。
【００４５】
本発明の方法は、もはや明らかな10μmを超える画分がないので、より予想可能な出発物質を提供する。更に、本発明の方法により与えられる安定性のために、10μmを超える画分が生じる可能性が更により少ないことが確実になる。任意に、この改善された方法は、担体との配合前の更なる加工の必要性を除去し、これにより製剤製造を迅速化する。
【００４６】
本発明の更なる可能性のある利点は、それが、以前に使用されていたより、いっそう少ない用量の投与を可能にすることである。用量の減少は、例えば、従来の製剤に関して観察される微粒子割合(FPF(MD)又はFPF(ED))及び微粒子量(Fine Particle Dose)(FPD)と比較して一貫して改善された微粒子割合及び微粒子量による、グリコピロレートのより一貫した、かつ予想可能な投与により可能になる。その結果、分配される用量はより少ないが、気道の所望の部分に投与される活性剤の量は同じであり、同じ治療効果が達成される。
【００４７】
粉砕
好ましくは、本分野で知られるように、25%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは15%未満のパーセンテージ変動係数として測定されるように、グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを事前混合して、粗い均一な配合物を得、その後、共に共ジェット粉砕する。
【００４８】
「共微粒子化する」及び「共ジェット粉砕する」という用語は、本明細書で使用される場合、同義である。
【００４９】
ステアリン酸マグネシウム及びグリコピロレートの任意の初期事前混合物のために好適な混合設備として、低剪断タンブル配合機、例えばTurbula(登録商標)粉末配合機、及び高剪断混合機、例えばMiPro(登録商標)粉末配合機又はDiosna(登録商標)が挙げられる。
【００５０】
微粒子化は、グリコピロレートの粒度を、吸入による投与に好適な大きさに減少させる。これらの吸入可能な粒子の直径は、好適にMalvern Mastersizer又は同様のレーザー回折設備により測定すると、質量又は体積で測定して、好ましくは10μm未満、好ましくは0.1μm〜10μm、好ましくは0.1μm〜6μm、又はより好ましくは0.5μm〜5μmである。約10μmを超える直径を有する粒子は、喉の壁に衝撃を与えるようであり、一般的に肺に達しない。約2μm〜約5μmの範囲内の直径を有する粒子は一般的に、呼吸細気管支内に堆積されるが、約0.5μm〜約2μmの範囲内の直径を有するより小さい粒子は、肺胞内に堆積され、血流に吸収されるようである。
【００５１】
グリコピロレートをステアリン酸マグネシウムと共に共ジェット粉砕することは、微粒子化原薬が粉砕直後に10μmを超える凝集体/集塊物を形成する傾向を著しく減少させる。共ジェット粉砕した場合、ステアリン酸マグネシウム粒子は、グリコピロレート粒子上で物理的に融合した、盛り上がった微粒子コーティングを形成し、それらはグリコピロレート粒子間の微粒子内空間を創出する。これらの空間は、調整工程中に調整大気のグリコピロレート粉末床への浸透を促進すると考えられる。このコーティングの存在は、エネルギー分散型x線分光法(EDX)により確認することができる。複合粒子の存在は、試料を吸入器からNext Generation Impactor(NGI)へ90L/分(4kPa圧力降下に相当)でエアロゾル噴霧することにより測定することができる。二重コーティングした炭素導電性タブを、NGIのステージ5、6、及び7の空気ノズル下に直接設置して、より小さな粉末粒子を捕える。二重コーティングした粘着性タブは、NGI評価中にタブの移動を防ぐが、また充分に小さいので、NGI経路の全体的な気流特徴が悪い影響を受けることはない。一度行うと、粉末コーティングされた炭素導電性タブは、SEM炭素試料台、又は同様のものに移してよい。試料はSEM及びEDXを用いて検視することができ、特にステアリン酸マグネシウム及びグリコピロニウム臭化物の場合にはマグネシウム及び臭素の共有位置を探す。
【００５２】
調整工程が完了すると、共ジェット粉砕し、かつ共調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの10μmを超える画分は、好適にブリスター若しくはカプセル又は吸入器中に包装後、20〜26℃の間で、相対湿度は対象のシステムの特定の温度及び圧力によるが、典型的には50%及び60%であると考えられる環境条件で保存した場合、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月、又は36ヶ月後に、好適に15体積%若しくは質量%未満、より好ましくは10体積%若しくは質量%未満、又はより好ましくは5体積%若しくは質量%未満のままである。
【００５３】
調整工程が完了すると、共ジェット粉砕し、かつ共調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの上記に定義されるスパンは、好適に150未満、より好ましくは120未満、又はより好ましくは100未満のままである。好ましくは、共ジェット粉砕し、かつ共調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムのスパンは、担体粒子との配合前に、150未満、より好ましくは120未満、より好ましくは100未満、又はより好ましくは50未満である。
【００５４】
ジェット粉砕は、約6〜12バールの領域内の圧力での窒素、ヘリウム、又は空気等の気体の供給を含み、粉砕されるべき粒子は、供給気体中に巻き込まれる。ジェット粉砕操作は、大気圧に近い圧力で行われ、ミリ秒で測定される粉砕期間を有する。ジェット粉砕の最終出口温度は典型的に、およそ室温(好ましくは10℃〜35℃、より好ましくは20℃〜26℃)である。粉砕用気体は、およそ室温で粉砕機に導入され、およそ同じ温度で粉砕機を出る。しかしながら、プロセス中、気体が超音波ノズルを出るとき、気体は温度を著しく変化させ(低圧及び低温)、続いてジェット粉砕操作中に放出されるエネルギーにより温められる。好ましくは、共粉砕温度は、0℃を超える。
【００５５】
先行技術、例えばUS8235314 B2に従って、大きさ、安定性、及び他の価値のある特性の点で最も優れた粒子を生成するために、加湿気体(典型的に空気又は窒素)で微粒子化プロセスを行うことは有利であると考えられる。先行技術、及び特にUS8235314 B2では、液体濃縮物を生成することなく、微粒子化プロセス中に存在する水蒸気の量を最大化することが有利であると考えられている。
【００５６】
対照的に、本発明者らは、ステアリン酸マグネシウムと共に共ジェット粉砕する際、様々な粉砕パラメータを採用することが特に好ましいことを見出した。好ましい実施形態は、非微粒子化グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを脱水粉砕用気体、特に低いRH、好ましくは20%RH未満、好ましくは15%RH未満、好ましくは10%RH未満、好ましくは5%RH未満、より好ましくは2.5%RH未満の湿度を有する脱水粉砕用気体で共ジェット粉砕することを含む、方法である。
【００５７】
調整工程は好ましくは、任意の湿気の多い微粒子と配合する前に、例えば乳糖又は特にアルファ-乳糖一水和物の添加前に行われる。それゆえ、調整は、乳糖又はアルファ-乳糖一水和物の非存在下で行われる。調整していない又は部分的に調整したグリコピロレート粒子を湿気の多い粒子と早まって配合した場合、任意の非晶質グリコピロレートが、湿気の多い粒子と接触する間に結晶物質に転換し、これらの他の粒子に融合し、集塊物を形成する場合がある。その結果、粒度が増大しているので、エアロゾル性能は悪い影響を受ける。このことは、湿気の多い粒子が担体乳糖、例えばアルファ-乳糖一水和物を含む場合、グリコピロレートは担体に付着したままになり、その後、気道に吸入されずに飲み込まれるので、特に問題である。
【００５８】
好ましい実施形態では、結晶グリコピロレートは、Hosokawa Alpine(登録商標)100 AFG流動床対向型ジェット粉砕機中でジェット粉砕される。他の好適なジェット粉砕設備として、例えば、MC 44 IR Chrispro(登録商標)ジェット粉砕機(Micromacinazione社、SA)、Hosokawa社のAlpine(登録商標)AS-50、AS-100、AFG140、AFG200、AFG280、及びAFG400ジェット粉砕機が挙げられる。
【００５９】
50mm直径ジェット粉砕機、例えばHosokawa AS-50の共ジェット粉砕粉末供給速度は、ステアリン酸マグネシウムによるグリコピロレートの最適コーティングを確実にするために、低く(好ましくは20g/分未満)維持されるべきである。20g/分より高い供給速度は、それでもステアリン酸マグネシウムによるコーティングを達成するが、多すぎる粉末が粉砕機を通過するので、ステアリン酸マグネシウムでの所望のコーティングを達成するために充分なエネルギーが各粒子に適用されることを確実にすることができないため、最適ではない。20g/分より高い供給速度を使用する場合、以下に挙げられる粉末調整要素(vi)を、任意に粉末調整要素(i)〜(viii)を伴って、使用しなければならない。供給速度は、使用される粉砕機の大きさによって変動する。その結果、100mm直径を有するジェット粉砕機、例えばHosokawa AS-100スパイラルジェット粉砕機は、より高い供給速度、典型的に50g/分未満を都合することができる。ジェット粉砕は、好ましくは0.1〜50g/分の間の平均粉末供給速度で、好ましくは0.5〜40g/分の間、好ましくは1〜30g/分の間、好ましくは1.5〜25g/分の間、好ましくは0.1〜20g/分の間、好ましくは0.5〜15g/分の間、好ましく1〜10g/分の間、好ましくは1.5〜5g/分の間の供給速度で行ってよい。
【００６０】
微粒子化プロセスから抽出した共微粒子化粒子は回収してよく、好適な調整容器に移してもよく、ここで以下に挙げられる粉末調整要素(i)〜(viii)を使用してよい。かかるシステムでは、好ましくは、粒子は全て、本明細書で詳述されるように充分な時間、例えば少なくとも10分間湿気に曝露される。好ましくは、全ての粉末は、このプロセスの開始から終わりまで容器内にある。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態に従って、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウムと共に共ジェット粉砕することにより調製され、その後、以下に挙げられる粉末調整工程(i)〜(viii)のいずれか1つを受ける。
【００６２】
好ましい実施形態では、グリコピロレートは、共ジェット粉砕される前にステアリン酸マグネシウムと混合されて、均一な配合物を与え、その後、この混合物は共ジェット粉砕され、それから以下に挙げられる粉末調整工程(i)〜(viii)のいずれか1つを受ける。
【００６３】
好ましくは、グリコピロレートは、1〜25%(w/w)、より好ましくは2〜20%(w/w)、より好ましくは3〜15%(w/w)、より好ましくは4〜10%(w/w)、しかし最も好ましくは5〜7.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムと共に共ジェット粉砕される。
【００６４】
必要又は有用な場合、グリコピロレート及び/又はステアリン酸マグネシウムは、共ジェット粉砕前にふるいにかけられる。
【００６５】
調整
改善された製剤を生成するために、共微粒子化後に、グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムは、以下のものを含み得る調整変数に供される。
【００６６】
(i)相対湿度(RH)
本発明は、グリコピロレートの調製において補助するために湿気を利用する。本発明の一実施形態では、調整は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを20%〜95%RH、好ましくは40〜90%RH、45〜90%RH、又は50〜88%RH、又はより好ましくは60〜87%の湿度範囲内の水分に曝露することを含む。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態では、調整湿度は、環境湿度より高く、好ましくは50%RHより高い。
【００６８】
(ii)温度
本発明の一実施形態では、調製温度は、好ましくは5℃〜88℃、より好ましくは10℃〜50℃、より好ましくは24℃〜50℃の範囲内である。
【００６９】
これらの温度でのRHは、好適に調整環境が露点温度(Td)より高く維持されるという条件で、20〜100%、好ましくは30〜97%、より好ましくは40〜95%、より好ましくは45〜95%、最も好ましくは50〜90%の範囲内であってよい。露点は、一定気圧での空気中の水蒸気が、それが蒸発するのと同じ速度で、液体の水に凝縮する温度である。露点未満の温度では、水は空気から離脱し、好適な温度である使用可能な固体表面上に凝縮する。微粒子化グリコピロレート上の凝縮した水は、慎重に制御されるべきであり、その結果、選択された温度及び湿度の調整パラメータは、この問題を避けるように選択されるべきである。
【００７０】
調整は、環境条件により、又は安定性キャビネットにより、又は超飽和塩溶液により提供してよく、それらの全てを、以下に例示する。
【００７１】
(iii)調整表面
本発明の一実施形態では、共ジェット粉砕したグリコピロレート粉末は、好ましくはトレー又は同等の表面上に置かれる。調整の最も広い範囲は、粒子の全てが調整大気に等しく曝露されることを確実にするために、粉末が好ましくは撹拌又は回転されることを含む。また、回転又は撹拌は、調整プロセス中に粒子の集塊化を避けるか、又は減少させるのに役立つ。よりエネルギー性の調整環境が、トレー又は同等の表面上での調整に選択される場合、例えば、好適に動的水蒸気吸着により測定すると、微粒子化グリコピロレートの任意の非晶質表面が結晶状態に転換する、安定物質の形成まで、回転又は撹拌の頻度は、好ましくは数分毎、好ましくは数秒毎、又はより好ましくは連続であることを必要とする場合がある。
【００７２】
調整容器は、例えばトレー、又は共ジェット粉砕した粉末を保持するために好適な表面であってよい。或いは、調整容器は、袋であってもよい。
【００７３】
(iv)期間
共ジェット粉砕したグリコピロレート粉末の調整は、好ましくは少なくとも約60分間、少なくとも約65分間、少なくとも約70分間、少なくとも約80分間、少なくとも約85分間、少なくとも約90分間、2時間、3、4、5、6、8、10、12、14、18、24、36、又は少なくとも48時間の期間にわたり行われる。最も広い範囲は、少なくとも約10分間の期間を含む。必要とされる調整の期間は一般的に、調整環境により提供されるエネルギーにより影響されることを再確認されたい。高いエネルギー性調整環境は、調整される物質中で、より迅速な変化の開始をもたらすことができる。
【００７４】
(v)調整開始期間
好ましい一実施形態では、調整は、粉砕完了の30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、より好ましくはグリコピロレート及び抗粘着剤の共ジェット粉砕完了の2分以内に開始される。最も広い範囲は、グリコピロレート及び抗粘着剤の共ジェット粉砕完了直後の調整を含む。
【００７５】
(vi)全ての粒子が全て湿気に曝露されることを確実にすること
調整容器は、好ましくは調整大気から適用される水分への微粒子化複合粒子の全ての曝露を可能にするべきである。粉末は、撹拌しても、撹拌しなくてもよい。粉末を撹拌しない場合、粉末は、好ましくはトレー又は好適な広い表面上に置かれ、好ましくはトレー上に薄い層で均等に広げられ、粒子接触が最小限になることを確実にするべきである。調整の最も広い範囲は、好適な広い表面を含む。
【００７６】
(vii)流動床
代替として、共ジェット粉砕したグリコピロレート粉末を、共ジェット粉砕した粉末の流動床を創出するシステムに移してもよい。かかるシステムは、本分野で既知である。共ジェット粉砕した粉末は、単独では流動化させることが困難である場合があり、結果として流動化媒体、例えば典型的に100μm〜5mmの範囲内の直径の、金属、プラスチック、ガラス、又はセラミックビーズが有利に添加される。
【００７７】
この目的のための流動床エアロゾル技術は、Mortonら(J. Aerosol Science、26巻、3号、353頁及びその中の参照文献)により説明されるものであってよい。
【００７８】
好ましい一実施形態では、調整は、共鳴音響混合機(RAM)を用いて行われ、任意に粉末調整は、粉砕完了の30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、好ましくは2分以内に開始され、又はより好ましくかつ最も広い範囲では調整はグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの共ジェット粉砕完了直後に開始される。
【００７９】
(viii)通気
共ジェット粉砕直後、グリコピロレート試料は、環境から抽出した水分を含有する多くの非晶質領域を有する。非晶質グリコピロレートの領域が結晶状態に転換する場合、結晶マトリックスは、結合した水分をグリコピロレート粒子の表面上に押し出す。頭隙体積(cm3)の、注がれたバルク粉末体積(cm3)に対する比が1:1未満である小さな密封密閉容器が、非通気条件と考えられる。密封密閉容器、例えばガラスバイアル中に保存されたグリコピロレート試料は、この水分を大気へ放出することにあまり効率的でなく、それは粒子表面上に残る。この保持された水分は、その後、隣接するグリコピロレート粒子上の非晶質領域と悪い相互作用をすることができ、追加の非晶質から結晶への転換を触媒する。これは、粒子上の非晶質領域はその後、それらが結晶化するとき固体架橋を形成し、固体架橋は集塊物をもたらすので、非晶質領域が非晶質から結晶へ転換する間にグリコピロレート粒子が互いに接触したままである場合、特に問題である。
【００８０】
対照的に、通気調整大気は、グリコピロレートの非晶質領域が非晶質から結晶へ転換した後に、粒子表面からこの表面水分を永久に除去することを可能にする。その結果、著しい集塊化を引き起こすには不充分な水分しかない。通気は、粉末床を含む静止粒子間の不飽和大気の浸透移動である。
【００８１】
好ましい実施形態は、通気大気を利用して、共ジェット粉砕したグリコピロレートの調整において補助する。共ジェット粉砕したグリコピロレートから表面水分を永久に除去することを確実にするために、グリコピロレート粉末床を通気大気に供することは好ましい。通気大気は不飽和であり、常に粉末床から更なる水分を吸収する能力を有する。この水分吸収能は、10%〜95%RH、好ましくは30〜90%RH、45〜90%RH、又は50〜88%RH、又はより好ましくは60〜87%の範囲内の相対湿度を有する通気大気で見られる。最も広い範囲は、20%〜95%RHの範囲内の相対湿度を有する通気大気を含む。
【００８２】
好ましい実施形態では、調整は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを通気大気に曝露することを含み、好ましくは大気は共ジェット粉砕したグリコピロレート粒子上を、及びそれらを通って通過する。好ましくは、通気大気は空気であり、好ましくは、通気大気は10%〜95%RH、好ましくは30〜90%RH、45〜90%RH、又は好ましくは50〜88%RH、又はより好ましくは60〜87%RHの範囲内の相対湿度を有する空気である。
【００８３】
好ましい実施形態では、調整は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム剤を通気大気に曝露することを含み、好ましくは、通気大気は、100cm3/秒未満、10cm3/秒未満、5cm3/秒未満、2cm3/秒未満、1cm3/秒未満、好ましくは0.8cm3/秒未満、好ましくは0.6cm3/秒未満、好ましくは0.4cm3/秒未満、好ましくは0.2cm3/秒未満、好ましくは0.1cm3/秒未満、より好ましくは約0.001cm3/秒の速度で、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム上を及びそれらを通って通過する。
【００８４】
好ましい実施形態では、調整は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを通気大気に曝露することを含み、好ましくは、通気大気は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム上を及びそれを通って通過する。通気大気は、必要量に対して過剰であり、例えば大容量(>0.5m3)、例えば粉末制御ブースにより提供されるので、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムにより通気大気へ放出される水分は5%RH以下、好ましくは4%RH以下、好ましくは3%RH以下、好ましくは2%RH以下、好ましくは約1%RH以下しか相対湿度を変えない。
【００８５】
調整中、通気大気は、部分的に又は完全に補充してよい。
【００８６】
好ましい実施形態では、調整は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを通気大気に曝露することを含み、好ましくは、通気大気は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム上を及びそれを通って通過する。好ましくは、通気大気(cm3)の、注がれたバルク粉末(cm3)に対する体積比は、1:1を超え、好ましくは10:1を超え、好ましくは100:1を超え、好ましくは1,000:1を超え、好ましくは10,000:1を超え、好ましくは100,000:1を超え、好ましくは1,000,000:1を超え、より好ましくは10,000,000:1を超える。
【００８７】
以下に説明する実施例が示すように、これらの手段(i)〜(viii)の2つ以上の組み合わせが許容される結果をもたらす。
【００８８】
共ジェット粉砕したグリコピロレートの調整についての好ましい一実施形態では、粉末調整要素(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、及び(viii)は、全て共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの調整のために、適切な場合、調整の最も広い範囲を用いて選択される。
【００８９】
共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの調整についての好ましい実施形態では、粉末調整要素は、60〜87%RH、24℃〜50℃を含み、共ジェット粉砕したグリコピロレート粉末は、好ましくは表面上に少なくとも約1時間置かれ、調整容器は、好ましくは共ジェット粉砕した粉末の全ての、調整大気から適用される水分への曝露を可能にするべきである。
【００９０】
相互作用力制御剤(Force Control Agent)
また更なる実施形態では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤は、いわゆる相互作用力制御剤等の追加の添加物質を更に含む。相互作用力制御剤は、粉末製剤内の微細粒子間の凝集力を減少させ、これにより乾燥粉末吸入器からの粉末の分配に際して脱集塊化を促進する薬剤である。好適な相互作用力制御剤は、WO1996023485で開示され、この物質は常に肺に達しなくてもよいという事実にも関わらず、それらは、好ましくは生理学的に許容される物質からなる。
【００９１】
相互作用力制御剤は、アミノ酸及びその誘導体、並びにペプチド及びその誘導体から選択される1つ又は複数の化合物を含むか、又はそれらからなってよく、ペプチドは、好ましくは0.25〜1000Kdaの分子量を有する。アミノ酸、ぺプチド、及びペプチド誘導体は、生理学的に許容されるものであり、吸入に際して活性物質の粒子の許容される放出又は脱集塊化を与える。相互作用力制御剤がアミノ酸を含む場合、それは以下のアミノ酸、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、及びフェニルアラニンのいずれかの1つ又は複数であってよい。相互作用力制御剤は、アミノ酸の塩又は誘導体、例えばアスパルテーム又はアセスルファムKであってよい。また、アミノ酸のD-及びDL-形を使用してもよい。
【００９２】
本発明における使用に特に好適な相互作用力制御剤は、ロイシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、及びそれらの誘導体を含むアミノ酸、レシチン、並びにリン脂質を含む。これらの相互作用力制御剤の包含は、COPD、喘息、又はCF等の呼吸障害を治療するためのグリコピロレートの効率を改善する場合がある。
【００９３】
相互作用力制御剤は、1つ又は複数の水溶性物質を含んでよい。これは、相互作用力制御剤が下肺野に達した場合に体によるその吸収を補助する。相互作用力制御剤は、双性イオンであり得る双極性イオンを含んでよい。また、肺内での組成物の分散を補助するために、相互作用力制御剤として散布剤を含むことは有利である。
【００９４】
好適な散布剤として、リン脂質、例えばDPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)及びPG(ホスファチジルグリセロール)の混合物を含む、既知の肺用界面活性剤(例えばALEC(登録商標))等の界面活性剤が挙げられる。他の好適な界面活性剤として、例えばジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)が挙げられる。
【００９５】
相互作用力制御剤は、1つ又は複数の界面活性物質、具体的には固体状態で界面活性であり、水溶性若しくは水分散性であり得る物質、例えばレシチン、具体的には大豆レシチン、又は実質的に水不溶性の、例えば固体状態脂肪酸、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、若しくはこれらの誘導体(例えばエスエル及び塩)、例えばベヘン酸グリセリルを含むか、又はこれらからなってよい。かかる物質の特定の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、及び天然及び合成肺用界面活性剤の他の例;ラウリン酸及びその塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム;Dynsan 118及びCutina HR等のトリグリセリド;並びに一般的な糖エステルである。或いは、相互作用力制御剤は、コレステロールであってよい。
【００９６】
他の可能性のある相互作用力制御剤として、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、及びデンプンが挙げられる。また、相互作用力制御剤として有用なものは、フィルム形成剤、脂肪酸及びそれらの誘導体、並びに脂質及び脂質様物質である。
【００９７】
乾燥粉末製剤中の添加物質の包含は、以下の利点:粉末の分散性の向上、水分の侵入からの製剤の保護、調整プロセスの速度及び再現性の向上:の1つ又は複数を好適に与えることができる。
【００９８】
好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、粉砕後にグリコピロレートの表面上に好適に位置する。追加の添加物質が存在する場合、また、それはグリコピロレート表面上に好適に位置する。
【００９９】
また、乳糖微粉は、エアロゾル性能に影響するグリコピロレートと担体粒子との間の相互作用を調節する。一実施形態では、乾燥粉末製剤は、好ましくはブリスター若しくはカプセル又は他の好適な分配容器中に存在する製剤の3%(w/w)を超える、より好ましくは5%(w/w)を超える、より好ましくは8%(w/w)を超える量の微粉乳糖を含んでよい。
【０１００】
粉末保存
共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、保存及び/又は送達のために好適に包装され、好ましくは、環境温度及び湿度で保存した場合、少なくとも1、2、又は3年間安定である、すなわち、包装された製剤、又は製剤を含む製品は、所望の安定性を示すために制御環境で保存する必要はない。
【０１０１】
一態様に従って、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、微粒子割合(FPF(MD))(<5μm)により測定すると、少なくとも6ヶ月間の期間、好ましくは少なくとも1年間、より好ましくは少なくとも2年間の期間、最も好ましくは少なくとも3年間の期間、安定であり、好適にはFPFは、新たに製造した共ジェット粉砕した製剤により示されるFPFの好ましくは20%以下、好ましくは15%以下、好ましくは10%以下、又はより好ましくは5%以下しか低減しない。
【０１０２】
一態様では、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、環境温度及び環境湿度で保存した場合、少なくとも6ヶ月間、好ましくは1年間、好ましくは少なくとも2年間、又は好ましくは少なくとも3年間の期間にわたり一貫して分散することができ、このことは、FPFが、新たに容器に充填した製剤により示されるFPFの好ましくは20%以下、好ましくは15%以下、好ましくは10%以下、又はより好ましくは5%以下まで低減することを意味する。
【０１０３】
一態様では、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、例えばMalvern Mastersizerにより測定すると一貫した粒度分布を有し、このことは、D90が、新たに製造した共ジェット粉砕した製剤により示されるD90の好ましくは20%以下、好ましくは15%以下、好ましくは10%以下、又はより好ましくは5%以下まで増大することを意味する。
【０１０４】
一態様では、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、同じ期間にわたり一貫したFPF又はFPDを有し、このことは、FPF又はFPDは、新たに容器に充填した共ジェット粉砕した製剤により示されるFPF又はFPDの好ましくは20%以下、好ましくは15%以下、好ましくは10%以下、又はより好ましくは5%以下まで低減することを意味する。
【０１０５】
一実施形態では、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、調整プロセスが完了した後、環境温度及び環境湿度で保存した場合、少なくとも6ヶ月間、好ましくは1年間、好ましくは少なくとも2年間、又は好ましくは少なくとも3年間の期間、D10<10μm、D50<15、D90<30μmのプロファイルを有する粒度分布を有する。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤のFPF(<5μm)は、環境温度及び環境湿度で保存した場合、少なくとも6ヶ月間、少なくとも1年間、少なくとも2年間、又は少なくとも3年間の期間にわたり、約30%を超える。
【０１０７】
本発明の別の実施形態では、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤のFPF(<5μm)は、環境温度及び環境湿度で保存した場合、少なくとも1年間、少なくとも2年間、又は少なくとも3年間の期間にわたり、約40%を超える。
【０１０８】
好ましくは、共ジェット粉砕したグリコピロレート製剤の微粒子割合FPF(MD)(<5μm)は、共ジェット粉砕し、かつ共調整したグリコピロレート製剤を標準の試験条件下、例えば25℃/60%RHで1年間、30℃/60%RHで6ヶ月間、又は40℃/70%RHで3ヶ月間、又は40℃/75%RHで3ヶ月間、保存した場合、一貫して30%を超えるか、又は40%を超える。これらの標準の試験条件は、共ジェット粉砕したグリコピロレートを調整し、安定させた後に使用し、好ましくはこの共ジェット粉砕したグリコピロレートは、調整され、乳糖と調合され、吸入器から送達するために好適な容器に充填されたものである。
【０１０９】
担体粒子
呼吸器疾患の治療における吸入のための乾燥粉末製剤は一般的に、微粒子化活性医薬成分を粗い担体粒子と混合して、規則正しい混合物を得ることにより調合される。担体粒子は、微粒子化活性医薬成分をより凝集性でないものにし、その流動性を改善する。このことは、製造プロセス中のこの粉末の取り扱いをより容易にする。微粒子化活性粒子は、乾燥粉末吸入器デバイス内に保存した場合、担体粒子の表面に接着する傾向があるが、気道への吸入に際して担体粒子の表面から分散されて、微細なエアロゾルを与える。より大きな担体粒子は、それらの慣性のために喉に衝撃を与え、大部分は中咽頭腔中に堆積する。
【０１１０】
一実施形態は、質量で2000:1〜5:1、特に質量で200:1〜20:1の比で共微粒子化グリコピロレートと混合される担体粒子を含んでよい。担体粒子は、任意の薬理学的に不活性な物質、又は吸入に許容される物質の組み合わせからなってよい。それらは、好適に単糖類、二糖類、多糖類、及び糖アルコール類、例えばアラビノース、ブドウ糖、果糖、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、又はソルビトールを含む、1つ又は複数の結晶糖からなる。特に好ましい担体は、乳糖、例えば乳糖一水和物、又はアルファ乳糖一水和物、又は無水乳糖である。
【０１１１】
好ましくは、担体粒子の(質量又は体積で)実質的に全ては、20〜1000μm、より好ましくは50〜500μm、しかし特に20〜250μmの直径を有する。担体粒子の(質量で)実質的に全ての直径は、好適には355μm未満である。このことは、優れた流動及び巻き込み特徴、並びに気道内での活性粒子の放出の改善を提供して、下肺野内での活性粒子の堆積を増大させる。
【０１１２】
本明細書全体を通して、言及される粒子の直径は、好適にMalvern Mastersizer又は同様のレーザー回折設備により測定される粒子の直径であることが理解される。
【０１１３】
追加の活性成分
本製剤は、グリコピロレートに加えて、1つ又は複数の更なる活性剤を含んでよい。特に好ましい追加の活性剤のクラスとして、呼吸障害の治療において有用であることが知られる薬学的に活性な薬剤、例えばβ2-アゴニスト、ステロイド、抗コリン薬、ホスホジエステラーゼ-4-阻害剤、A2aアゴニスト、IL-13阻害剤、及びカルシウムブロッカー等を挙げることができる。一実施形態では、本発明の製剤は、ホルモテロールを含まない。
【０１１４】
更なる態様では、グリコピロレート及び抗粘着剤は、少なくとも1つ(好ましくは1つ、2つ、又は3つ)の追加の活性成分と共に微粒子化されて、固定用量の組み合わせを与える。その、又は各追加の活性成分は好ましくは、例えば呼吸器疾患の治療のための、吸入による投与に好適な、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鬱血除去薬、及び鎮咳薬の原薬からなる群から選択される。
【０１１５】
好適なβ2-アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、インダカテロール、プロカテロール、及び特にホルモテロール、カルモテロール、TA-2005、GSK159797、及びこれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１１６】
更なる態様では、本製剤は、共微粒子化し、かつ調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムであって、続いてβ2-アドレナリン受容体アゴニストインダカテロールマレイン酸塩と調合したものを含む。
【０１１７】
別の態様では、共ジェット粉砕し、かつ調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムは、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療における同時又は連続投与での使用のためのβ2-アドレナリン受容体アゴニストインダカテロールマレイン酸塩との組み合わせであり、任意に、任意の単一の製剤、又は任意の組み合わせた製剤は、少なくとも1つの微粒子の薬学的に許容される担体を含む。
【０１１８】
代替の実施形態では、医薬は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療における同時又は連続投与のための、共微粒子化し、かつ共調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム、並びにβ2-アドレナリン受容体アゴニストビランテロールトリフェニル酢酸塩を含み、任意に、任意の単一の製剤、又は任意の組み合わせた製剤は、少なくとも1つの微粒子の薬学的に許容される担体を含む。
【０１１９】
グリコピロレートと共に使用され得る気管支拡張薬は、抗コリン剤又は抗ムスカリン剤、具体的にはウメクリジニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム塩、CHF4226(Chiesi社)、及びSVT-40776を含む。
【０１２０】
グリコピロレートと共に使用され得るステロイドは、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、シクレソニド、又はモメタゾン等の糖質コルチコイドを含む。
【０１２１】
グリコピロレートと共に使用され得るPDE4阻害剤は、シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline社)、ロフルミラスト(Byk Gulden社)、V-11294A(Napp社)、BAY19-8004(Bayer社)、SCH-351591(Schering-Plough社)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma社)、PD189659/PD168787(Parke-Davis社)、AWD-12-281(Asta Medica社)、CDC-801(Celgene社)、KW-4490(協和発酵工業)、VM554IUM565(Vernalis社)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)、及びGRC3886(オグレミラスト、Glenmark社)を含む。
【０１２２】
好ましい実施形態では、任意の更なる活性成分は、サルメテロール、インダカテロール、又はモメタゾンである。
【０１２３】
活性剤の好ましい3種の組み合わせは、グリコピロレート、サルメテロール、及びモメタゾン;グリコピロレート、インダカテロール、及びモメタゾン;グリコピロレート、サルメテロール、及びシクレソニド;グリコピロレート、インダカテロール、及びシクレソニド;グリコピロレート、サルメテロール、及び3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-クロロ-6-フルオロ-11-ヒドロキシ-17-メトキシカルボニル-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカ-ヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルエステル;又はグリコピロレート、インダカテロール、及び3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-クロロ-6-フルオロ-11-ヒドロキシ-17-メトキシカルボニル-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカ-ヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルエステルを含有する。
【０１２４】
好ましい実施形態では、本医薬は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを含み、それは調整され、その後、フランカルボン酸フルチカゾン及びビランテロールトリフェニル酢酸塩と混合され、この組み合わせは、任意に同時又は連続投与のための、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療において使用される。
【０１２５】
包装
調整したグリコピロレートは、カプセルに充填することができる。カプセルは、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMCとしても知られる)、又は可塑剤として水分に頼らない他のセルロース若しくはセルロース誘導体で製造することができる。かかるカプセルの含水量は、好適に10%以下、例えば10%未満、又は更に5%若しくは3%未満であり、このため、かかるカプセルはグリコピロレートでの使用に、より好適である。
【０１２６】
ゼラチンカプセルは、およそ10〜15%の水を含有すること、及びこのため、水分不安定性問題を創出する水の充分な供給源を提供することが知られる。また、ゼラチンカプセルは、水以外の1つ又は複数の可塑剤、例えばPEG、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、又は他の同様のポリマー及びコポリマーを用いて製造することができ、それゆえ、含水量を10%未満、又は更に5%若しくは3%未満に減少させることを可能にし、かかるカプセルは、本発明における使用に好ましい。
【０１２７】
或いは、本発明の製剤での使用のためのカプセルは、10%未満、又は更に5%若しくは3%未満の減少した含水量を含有する合成プラスチック又は熱可塑性物質(ポリエチレン若しくはポリカーボネート又は関連するプラスチック)から製造することができる。減少した含水量を有する更なる代替のカプセルは、デンプン若しくはデンプン誘導体、又はキトサンから製造される。
【０１２８】
乾燥粉末グリコピロレート製剤による水分吸収の問題を解決するための更なるアプローチでは、製剤を水分から保護するための手段、例えば、水分の侵入を防ぐか、又は減少させる好適な密閉を伴う、ホイルブリスターパウチ等の密閉ブリスターパウチ内での保存を含む吸入器デバイスを使用してよい。好ましくは、粉末含有容器(カプセル又はブリスター)は、水分の侵入を防ぐか、又は減少させる好適な密閉を伴う、ホイル密閉ブリスターパウチ等の密閉ブリスターパウチ内に保存される。
【０１２９】
吸入可能なグリコピロレート製剤を送達するのに好適な吸入器デバイスとして、例えばBreezhaler(Novartis社)、Turbuhaler(AstraZeneca社)、GyroHaler(登録商標)(Vectura社)、Diskus、Evohaler、Accuhaler、若しくはEllipta(GSK社)、又はEasi-Breathe(登録商標)、Autohaler(登録商標)、若しくはGenuair(Teva社)のデバイスが挙げられる。
【０１３０】
したがって、本発明の更に好ましい実施形態では、共ジェット粉砕し、その後調整したグリコピロレートを含む乾燥粉末製剤は、物質それ自体が10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは3%未満の含水量を有する物質から製造された包装中に保存される。
【０１３１】
代替の実施形態では、乾燥粉末製剤は、多用量乾燥粉末吸入器デバイスから分配され、ここでは、粉末は、個々に包装された用量とは反対に、リザーバー中に保存される。かかる実施形態では、デバイスは、従来のリザーバーデバイスと比較して、優れた水分保護を提供するべきである。例えば、デバイスは、以下の特徴:密閉リザーバーチャンバー(例えばリザーバーチャンバーを密閉するための密閉ガスケットを含む)、(リザーバーチャンバーの壁を形成するための)非常に低い水分浸透性を示すプラスチック物質、及び乾燥剤:の1つ又は複数を含むべきである。
【０１３２】
粉末エアロゾル性能
好ましくは、本発明の乾燥粉末製剤のFPF(MD)は、好適にNGI(Copley Scientific社)の60L/分で使用されるMonohaler乾燥粉末吸入器を用いて測定すると、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である。
【０１３３】
本発明の乾燥粉末製剤中のグリコピロレートの放出用量(Emitted Dose:ED)は、NGI(Copley Scientific社)の60L/分で使用されるMonohaler乾燥粉末吸入器を用いて測定すると、一貫して30〜60μgの間、33〜56μgの間、36〜53μgの間、39〜50μgの間、42〜46μgの間、又は好ましくは43〜45μgの間である。
【０１３４】
本発明の乾燥粉末製剤中のグリコピロレートの微粒子量(FPD)は、NGI(Copley Scientific社)の60L/分で使用されるMonohaler乾燥粉末吸入器を用いて測定すると、一貫して少なくとも約9μg、少なくとも約10μg、少なくとも約11μg、少なくとも約12μg、又は好ましくは少なくとも約13μgである。
【０１３５】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
【０１３６】
グリコピロレート
グリコピロレートは、グリコピロレート陽イオンを含むか、又はこれを体内で創出することができる任意の組成物を指すために本明細書で使用される。この用語は、グリコピロニウムの任意の塩形態又は対イオンを包含することが意図されるグリコピロニウム塩を含み、グリコピロニウム臭化物、グリコピロニウム塩化物、又はグリコピロニウムヨウ化物、並びにそれらの任意及び全ての単離された立体異性体又はその立体異性体の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。また、グリコピロニウム塩の誘導体が包含される。好適な対イオンは、薬学的に許容される対イオンであり、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p-クロロ安息香酸塩、ジフェニル-酢酸塩、又はトリフェニル酢酸塩、o-ヒドロキシ-安息香酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸塩、3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びベンゼン-スルホン酸塩が挙げられる。
【０１３７】
グリコピロニウム臭化物は、2つの不斉中心を有し、それゆえ、4つの異性体型、すなわち、(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-、及び(3S,2'S)-3-[(シクロペンチル-ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウム臭化物で存在する。本発明は、これらの異性体型、特に3S,2'R異性体、3R,2'R異性体、又は2S,3'R異性体の1つ又は複数を用いることを包含し、したがって単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、又はラセミ体、特に(3S,2'R/3R,2'S)-3-[(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウム臭化物を含む。一実施形態では、グリコピロレートは、R,R-グリコピロレートではない。
【０１３８】
定量用量
乾燥粉末製剤の「定量用量」又は「MD」は、本明細書で使用される場合、問題の吸入器デバイスにより提示される測定された形態で存在する活性剤の総質量である。例えば、MDは、特定の乾燥粉末吸入器のためのカプセル中、又は特定の乾燥粉末吸入器デバイス中での使用のためのホイルブリスター中に存在するグリコピロニウム塩の質量であってよい。また、定量用量は名目上の用量とも呼ばれる。
【０１３９】
放出用量
「放出用量」又は「ED」は、本明細書で使用される場合、作動後にデバイスから放出される活性剤の総質量である。それは、デバイス内に、又はデバイスの表面上に残った物質を含まない。EDは、しばしば用量均一性試料採取装置(Dose Uniformity Sampling Apparatus:DUSA)と呼ばれる装置内のデバイスから放出された総質量を回収し、これを確証された定量的湿潤化学アッセイで回復させることにより測定される。
【０１４０】
微粒子量
「微粒子量」又は「FPD」は、本明細書で使用される場合、定義された限界より小さい空気力学的粒度で存在する、作動後にデバイスから放出される活性剤の総質量である。この限界は一般的に、代替の限界であることが明確に示されない場合、5μm、例えば1μm又は3μm等であると理解される。FPDは、インパクター又はインピンジャー、例えば2ステージインピンジャー(TSI)、多ステージ液体インピンジャー(MSLI)、Andersen Cascade Impactor(ACI)、又はNGIを用いて測定される。各インパクター又はインピンジャーは、各ステージについて所定の空気力学的粒度回収カットオフ点を有する。FPD値は、確証された定量的湿潤化学アッセイで定量したステージ毎の活性剤回復の解釈により得られ、ここでは、FPDを決定するために単一のステージカットが使用されるか、又はステージ毎の堆積のより複雑な数学的補間法が使用される。
【０１４１】
微粒子割合
「微粒子割合」又は「FPF」は、本明細書で使用される場合、通常、FPDをEDで割り、百分率として表したものとして定義される。本明細書では、EDのFPFは、FPF(ED)と呼ばれ、FPF(ED)=(FPD/ED)×100%として計算される。また、「微粒子割合」は、FPDをMDで割り、百分率として表したものとして定義することができる。本明細書では、MDのFPFは、FPF(MD)と呼ばれ、FPF(MD)=(FPD/MD)×100%として計算される。本明細書で引用される特定のFPF値は、90L/分で2.67秒間に設定されたNGIを用いて試験されるMonohaler乾燥粉末吸入器デバイスから送達されるHPMCカプセルサイズ3内の25mgの粉末を試験して、吸い口を介する4kPa圧力降下を達成することにより達成されると理解されるべきである。
【０１４２】
環境条件
「環境条件」は、本明細書で使用される場合、22℃±5℃及び40〜50%RHとして定義される。「環境温度」及び「環境湿度」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ、22℃±5℃及び40〜50%RHとして定義される。
【０１４３】
本明細書で説明する特定の実施形態は、例示のために示され、本発明の限定としては示されないことが理解されよう。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。当業者は、ルーチン研究以下のものを用いて、本明細書で説明する特定の手順の多くの均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、本発明の範囲内であり、特許請求の範囲により包含されると考えられる。本明細書で挙げた全ての出版物及び特許出願は、本発明が属する分野の当業者のレベルの表示である。全ての出版物及び特許出願は、各個々の出版物又は特許出願が参照により組み込まれることが特にかつ個々に示されるのと同じように、参照により本明細書に組み込まれる。「1つの(a)」又は「1つの(an)」という語の使用は、特許請求の範囲及び/又は本明細書中で「〜を含むこと」という用語と関連して使用される場合、「1つ」を意味してよいが、またそれは、「1つ又は複数の」、「少なくとも1つの」、及び「1つ又は1つより多い」の意味と一致する。特許請求の範囲内の「又は」という用語の使用は、代替のみを指すことが明確に示されるか、又は代替が互いに排他的でない限り、「及び/又は」を意味するために使用されるが、本開示は、代替のみ及び「及び/又は」を指すという定義を支持する。本明細書全体を通して、「約」という用語は、値が測定誤差の固有の変動を含むことを示すために使用され、本方法は、値又は研究対象の中に存在する変動を測定するために使用される。
【０１４４】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「〜を含むこと(comprising)」(及び〜を含むことの任意の形態、例えば「〜を含む(comprise)」及び「〜を含む(comprises)」)、「〜を有すること(having)」(及び〜を有することの任意の形態、例えば「〜を有する(have)」及び「〜を有する(has)」)、「〜を含むこと(including)」(及び〜を含むことの任意の形態、例えば「〜を含む(includes)」及び「〜を含む(include)」)、又は「〜を含有すること(containing)」(及び〜を含有することの任意の形態、例えば「〜を含有する(contains)」及び「〜を含有する(contain)」)という語は、包括的又は無制限であり、追加の、列挙されていない要素又は方法工程を排除しない。
【０１４５】
「又はこれらの組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、この用語の前に列挙される品目の全ての並べ替え及び組み合わせを指す。例えば、「A、B、C、又はこれらの組み合わせ」は、A、B、C、AB、AC、BC、又はABC、特定の文脈中で順序が重要である場合、またBA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC、又はCABの少なくとも1つを含むと意図される。この例を継続して、1つ又は複数の品目又は用語の繰り返しを含有する組み合わせ、例えばBB、AAA、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等が明確に含まれる。当業者は、文脈から明らかにそうでない限り、典型的に任意の組み合わせの品目又は用語の数に制限はないことを理解するであろう。
【０１４６】
本明細書で開示、かつ請求される組成物及び/又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験を行うことなく製造及び実行することができる。本発明の組成物及び方法は、好ましい実施形態の点で説明されているが、本発明の概念、趣旨、及び範囲から逸脱することなく、本明細書で説明する組成物及び/又は方法に、並びに方法の工程において又は工程の連続において、変形を適用してよいことが当業者に明らかであろう。当業者に明らかな全てのかかる同様の置換物及び改変は、付属の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨、範囲、及び概念内であると考えられる。
【０１４７】
本発明のある特定の実施形態を上述により詳細に説明してきたが、本発明の範囲は、かかる開示により限定されると考えられるべきでなく、実施例及び特許請求の範囲により証明される本発明の趣旨から逸脱することなく、改変は可能である。
【実施例】
【０１４８】
本発明の選択した実施形態を、ここで実施例を参照して説明する。以下の実施形態の説明は、例示のためのみであり、付属の特許請求の範囲及びそれらの均等物により定義される本発明を限定する目的のためではないことが、この開示から当業者に明らかである。
【０１４９】
以下の実施例は、存在する表面非結晶物質を減少させるために、微粒子化薬物粒子をどのように調整することができるかを例示する。
【０１５０】
対照製剤0(グリコピロレートのみ)
非微粒子化グリコピロレートの粒度分布をMalvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000、4バールでAero S乾式分散法を用いて)により測定し、D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μmであることが分かった(図1を参照のこと)。
【０１５１】
非微粒子化グリコピロレートの同じバッチからの25g試料を、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機の粉末入口に添加し(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)、ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。この新たに微粒子化したグリコピロレートの粒度分布を上記のように測定し、D10=0.315μm、D50=2.05μm、D90=5.81μmであることが分かり(図2を参照のこと)、5μm未満の累積画分は85.75%であった。
【０１５２】
この新たに微粒子化したグリコピロレートを、粉末のコンパクトな堆積になるように出し、この粉末の堆積をトレー上で75%RHにて40℃に1時間曝露し、これにより調整環境が粉末の堆積内の内部粒子に達することを防いだ。新たに微粒子化したグリコピロレートの粒度分布を上記のように測定し、D10=88.4μm、D50=389μm、D90=963μmであることが分かり(図3を参照のこと)、5μm未満の累積画分は1.44%であった。
【０１５３】
製剤1(グリコピロレートのみ、60%RHで25℃)及び製剤2(グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)、60%RHで25℃)
非微粒子化グリコピロレート25g(D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μm)(図1を参照のこと)を、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機の粉末入口に添加し(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)、ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。製剤2を製剤1についての上記と同様に生成したが、共微粒子化前にガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間事前に配合したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を使用した。
【０１５４】
製剤1(D10=0.283μm、D50=1.66μm、D90=5.40μm)及び製剤2(D10=0.270μm、D50=1.41μm、D90=3.66μm)の粒度分布を、Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000、4バールでAero S乾式分散法を用いて)により測定した。これらを、それぞれ、図4及び図8、並びに以下のTable1(表1)で報告する。
【０１５５】
粉砕し、又は共ジェット粉砕したグリコピロレート(t=0)の非晶質物質の存在をDVSにより測定し、図27(製剤1)及び図29(製剤2)で報告する。
【０１５６】
安定性キャビネット(Vindon Scientific、5600S、シリアル番号16743)を準備し、25℃で60%RHに平衡化した。グリコピロレートを微粒子化させると、粒子がこれらの条件に均等に曝露されていることを確実にすることにより、即座に微粒子化後処理に供した。湿度レベルを、安定性キャビネット内に置いた電子小型タグを用いることにより平衡及び調整プロセスの期間についてモニターした。
【０１５７】
粉砕したグリコピロレート(製剤1)並びに共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(製剤2)を、60%RHで25℃に71時間曝露することにより調整し、試料をTable 2(表2)で示される間隔で採り、粉砕後72時間での分析のために密閉バイアル中に置いた。調整中、粉末床を、金属スパチュラでかいてならすことにより定期的に移動させた。
【０１５８】
調整した試料の粒度分布を、Malvern Mastersizer分析(の通り)により測定し、図5、図6、図7、図9、図10、及び図11で、並びに以下のTable1(表1)及びTable2(表2)で報告する。
【０１５９】
調整したグリコピロレート又は共ジェット粉砕したグリコピロレート(t=49時間)の非晶質物質の存在をDVSにより測定し、図28及び図30で報告した。
【０１６０】
製剤3(グリコピロレートのみ、50%RHで50℃)及び製剤4(グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)、50%RHで50℃)
非微粒子化グリコピロレート15g(D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μm)を、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機の粉末入口に添加し(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)、ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。製剤4を製剤3についての上記と同様に生成したが、共微粒子化前にガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間事前に配合したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を使用した。
【０１６１】
製剤3(D10=0.283μm、D50=1.75μm、D90=7.41μm)、製剤4(D10=0.266μm、D50=1.22μm、D90=3.07μm)の粒度分布を、Malvern Mastersizer分析(上記の通り)により測定し、図17及び図19、並びに以下のTable1(表1)で報告する。
【０１６２】
安定性キャビネットを準備し、50℃で50%RHに平衡化した。グリコピロレート又は共ジェット粉砕したグリコピロレートを微粒子化させると、粒子がこれらの条件に均等に曝露されていることを確実にすることにより、即座に(5分未満)微粒子化後処理に供した。湿度レベルを、上記のように平衡及び調整プロセスの期間についてモニターした。
【０１６３】
粉砕したグリコピロレート(製剤3)及び共ジェット粉砕したグリコピロレート(製剤4)を、各々、50%RHで50℃に少なくとも49時間曝露することにより調整した。粉末床を、金属スパチュラでかいてならすことにより定期的に移動させた。49時間後、調整した、グリコピロレート及び共ジェット粉砕したグリコピロレートの試料を、分析のために取り出した。
【０１６４】
粒度分布(t=49時間)を、上記のようにMalvern Mastersizer分析により測定し(製剤3についてD10=1.94μm、D50=16.5μm、D90=327μm、及び製剤4についてD10=0.437μm、D50=3.74μm、D90=269μm)、図18及び図20、並びに以下のTable1(表1)で報告する。
【０１６５】
共ジェット粉砕し、調整したグリコピロレート(t=49時間)の非晶質物質の存在をDVSにより測定し、図31で報告した。
【０１６６】
製剤5(グリコピロレートのみ、86%RHで6℃)及び製剤6(グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)、86%RHで6℃)
非微粒子化グリコピロレート15g(D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μm)を、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機の粉末入口に添加し(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)、ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。製剤6を製剤5についての上記と同様に生成したが、共微粒子化前にガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間事前に配合したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を使用した。
【０１６７】
粉砕したグリコピロレート(t=0)の製剤5(D10=96.7μm、D50=569μm、D90=1580μmと報告される)及び製剤6(D10=0.276μm、D50=1.52μm、D90=3.97μm)の粒度分布を、上記のようにMalvern Mastersizer分析により測定し、図21及び図23、並びに以下のTable1(表1)で報告する。
【０１６８】
冷蔵庫を準備し、6℃で86%RHに平衡化した。グリコピロレート又は共ジェット粉砕したグリコピロレートを微粒子化させると、粒子がこれらの条件に均等に曝露されていることを確実にすることにより、即座に(5分未満)微粒子化後処理に供した。湿度レベルを、上記のように平衡及び調整プロセスの期間についてモニターした。
【０１６９】
粉砕した、及び共ジェット粉砕したグリコピロレートを、86%RHで6℃に49時間曝露することにより調整した。粉末床を、金属スパチュラでかいてならすことにより定期的に移動させた。49時間後、調整したグリコピロレートの試料を、分析のために取り出した。
【０１７０】
調整したグリコピロレート(t=49時間)の製剤5(D10=0.410μm、D50=3.03μm、D90=253μmと報告される)及び製剤6(D10=0.314μm、D50=2.01μm、D90=70.8μmと報告される)の粒度分布を、上記のようにMalvern Mastersizer分析により測定し、図22(製剤5)、図24(製剤6)、並びに以下のTable1(表1)で報告した。
【０１７１】
調整したグリコピロレート(t=49時間)の非晶質物質の存在をDVSにより測定し、製剤5及び製剤6について、それぞれ、図32及び図33で報告した。
【０１７２】
製剤7(グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)、45%RHで24℃)
15gの非微粒子化グリコピロレート(D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μm)を、ガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間ステアリン酸マグネシウムと事前配合し、その後、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)内で微粒子化し、共ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。
【０１７３】
共ジェット粉砕したグリコピロレートを、微粒子化粉末をジェット粉砕機からステンレススチールトレー上に移すことにより環境研究室条件(45%RH±5%RHで24℃±3℃、72時間)に曝露して調整した。この間、粉末床を全く撹拌しなかった。72時間後、グリコピロレートの試料を取り出した。
【０１７４】
調整したグリコピロレートの粒度分布(D10=0.272μm、D50=1.53μm、D90=3.96μmと報告される)を、上記のようにMalvern Mastersizer分析により測定し、図25及び以下のTable1(表1)で報告した。
【０１７５】
共ジェット粉砕し、調整したグリコピロレートの非晶質物質の存在をDVSにより測定し、以下の図34で報告した。
【０１７６】
製剤8(グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)、45%RHで24℃、開放ガラスバイアル)
25gの非微粒子化グリコピロレート(D10=11.3μm、D50=98.0μm、D90=281μm)を、ガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間ステアリン酸マグネシウムと事前配合し、その後、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)内で微粒子化し、共ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。
【０１７７】
共ジェット粉砕したグリコピロレート(t=0)の粒度分布(D10=0.270μm、D50=1.41μm、D90=3.66μmと報告される)を、上記のようにMalvern Mastersizer分析により測定し、図8及び以下のTable1(表1)で報告した。
【０１７８】
共ジェット粉砕したグリコピロレートの試料(約5g)を、非密閉ガラスバイアル中で環境研究室条件(45%RH±5%RHで24℃±3℃)に144時間曝露することにより調整した。この間、粉末床を全く撹拌しなかった。144時間後、共ジェット粉砕し、調整したグリコピロレートの試料を取り出した。
【０１７９】
共ジェット粉砕し、調製したグリコピロレートの粒度分布(D10=0.289μm、D50=1.70μm、D90=8.73μmと報告される)を、上記のようにMalvern Mastersizer分析により測定し、図26及び以下のTable1(表1)で報告した。
【０１８０】
t=0及び共ジェット粉砕し、調整したグリコピロレート試料の非晶質物質の存在をDVSにより測定し、それぞれ、図35及び図36で報告した。
【０１８１】
製剤9(共微粒子化したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を、その後即座に乳糖と配合し、その後FPF性能)
製剤10により開示される本発明の改善を例示するために、以下の対照製剤を以下のように製造することができる。
【０１８２】
25gの非微粒子化グリコピロレートを、ガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間ステアリン酸マグネシウムと事前配合し(95:5)、その後、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)内で微粒子化し、共ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出した。
【０１８３】
Lactohale(登録商標)100乳糖担体粒子(49.85g)を、即座に共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(0.15g)とDiosna(250mL)を用いて1000rpmで10分間混合し、吸入可能な乾燥粉末を得る。
【０１８４】
得られる吸入可能な乾燥粉末を、25mg一定分量でHPMCサイズ3カプセルに充填する。
【０１８５】
製剤10(共微粒子化したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を、その後即座に調整し、その後乳糖と配合し、その後FPF性能について査定)
実施例9で生成した共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(t=0)製剤(すなわち、Lactohale(登録商標)100乳糖担体粒子が添加される前の製剤)からの試料(20g)を、調整プロセスに供する。
【０１８６】
安定性キャビネット(Vindon Scientific、5600S、シリアル番号16743)を準備し、25℃で60%RHに平衡化する。共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム試料を微粒子化させると、粒子がこれらの条件に均等に曝露されていることを確実にすることにより、即座に微粒子化後処理に供する。湿度レベルを、安定性キャビネット内に置いた電子小型タグを用いることにより平衡及び調整プロセスの期間についてモニターする。
【０１８７】
共ジェット粉砕したグリコピロレートを、60%RHで25℃に曝露することにより調製する。この調製中の共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料(0.15g)を30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、24時間、及び48時間後に除去し、Lactohale(登録商標)100乳糖担体粒子(49.85g)とDiosna(250mL)を用いて1000rpmで10分間混合し、吸入可能な乾燥粉末を得る。
【０１８８】
得られる吸入可能な乾燥粉末を25mg一定分量でHPMCサイズ3カプセルに充填する。
【０１８９】
製剤11(共粉砕したグリコピロレート、ステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を、その後スチールトレー(撹拌なし)上で25℃にて60%RHで1時間調整し、その後乳糖と配合)
本発明の改善を例示するために、以下の対照製剤を、以下のような代替の粉砕技術を用いて製造することができる。
【０１９０】
25gの非微粒子化グリコピロレートを、ガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間ステアリン酸マグネシウムと事前配合し(95:5)、その後、ナイフ粉砕機(ローター速度=1500rpm、期間=10分間)で共粉砕し、この共粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを共粉砕チャンバーから取り出す。
【０１９１】
安定性キャビネット(Vindon Scientific、5600S、シリアル番号16743)を準備し、25℃で60%RHに平衡化する。共粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを、粒子がこれらの条件に均等に曝露されていることを確実にすることにより、即座に粉砕後処理に供する。湿度レベルを、安定性キャビネット内に置いた電子小型タグを用いることにより平衡及び調整プロセスの期間についてモニターする。
【０１９２】
粉末床は撹拌しない。
【０１９３】
共粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを、60%RHで25℃に5分間から少なくとも49時間まで曝露することにより調整し、粉砕後72時間での分析のために密閉バイアル中に置く。
【０１９４】
製剤12(共微粒子化したグリコピロレート、ステアリン酸マグネシウム(95:5 w/w)を、その後0%RHの乾燥環境25℃下で保存し(撹拌なし)、その後乳糖と配合)
25gの非微粒子化グリコピロレートを、ガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間ステアリン酸マグネシウムと事前配合し、その後、20%RH未満の湿度を有する空気を用いるAS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)内で微粒子化し、共ジェット粉砕したグリコピロレートを0.2μm孔サイズの袋フィルターから取り出す。
【０１９５】
共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを微粒子化させると、即座に微粒子化後処理に供し、この処理は、乾燥五酸化リンを過剰に含有する密閉チャンバー中の下のトレー上に粉末を置くことを含む。共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムと、五酸化リンとは混合されない。粒子がこの処理期間の間、これらの条件に均等に曝露されていることを確実にする間、密閉チャンバーは25℃で0〜5%RHである。湿度レベルを、安定性キャビネット内に置いた電子小型タグを用いることによりチャンバー平衡及び処理プロセスの期間についてモニターする。
【０１９６】
粉末床は撹拌しない。
【０１９７】
対照実験:製剤12a
Lactohale(登録商標)100乳糖担体粒子(49.85g)を、即座に、共ジェット粉砕し、処理したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料(0.15g)とDiosna(250mL)を用いて1000rpmで10分間混合し、吸入可能な乾燥粉末を得る。
【０１９８】
得られる吸入可能な乾燥粉末を、25mg一定分量でHPMCサイズ3カプセルに充填する。
【０１９９】
製剤12b
共ジェット粉砕し、処理した(乾燥させた)グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料を、製剤12aについて採ると、残りの共ジェット粉砕し、処理したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(製剤12b)を調整に供する。
【０２００】
安定性キャビネット(Vindon Scientific、5600S、シリアル番号16743)を準備し、25℃で60%RHに平衡化する。湿度レベルを、安定性キャビネット内に置いた電子小型タグを用いることにより平衡及び調整プロセスの期間についてモニターする。
【０２０１】
共ジェット粉砕し、処理した(乾燥させた)グリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム(製剤12b)を、60%RHで25℃に71時間曝露することにより調整し、試料を規則的間隔で採り、これらの試料を調整プロセスの開始から72時間での分析のために密閉バイアル中に置く。調整中、粉末床を、金属スパチュラで粉末床をかいてならすことにより規則的に移動させる。
【０２０２】
Lactohale(登録商標)100乳糖担体粒子(49.85g)を、即座に、共ジェット粉砕し、今や調整したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料(0.15g)とDiosna(250mL)を用いて1000rpmで10分間混合し、吸入可能な乾燥粉末を得る。
【０２０３】
得られる吸入可能な乾燥粉末を、25mg一定分量でHPMCサイズ3カプセルに充填する。
【０２０４】
要約データ(開始時PSD)
【０２０５】
【表１】
0006502501.tif 000003
【０２０６】
【表２】
0006502501.tif 000004
【０２０７】
考察:製剤0〜8
新たに微粒子化したグリコピロレートは吸入可能である(図2及び図4を参照のこと)が、著しい量の非晶質物質を有し(図27を参照のこと)、これは調整しない場合、集塊化した吸入不可能なグリコピロレートをもたらす(図3を参照のこと)。この現象を示すために、製剤0をジェット粉砕し、その後、粉末のコンパクトな堆積になるように出した。微粒子化グリコピロレートの堆積を調整せず、しかし代わりに、このコンパクトな堆積をトレー上で75%RHにて40℃に1時間曝露した。堆積としての粉末の物理的配置は、内部の微粒子化粒子の調整を妨げ、微粒子化グリコピロレートの堆積内に固有の水分を残して、D10=88.4μm、D50=389μm、及びD90=963μmのPSDにより示されるように迅速な再結晶化及び集塊化をもたらす。新たに微粒子化したグリコピロレートの初期粒度分布(t=0)は、著しい体積の5μm未満の粒子を有する(製剤1、3、及び5を参照のこと)。対照的に、本発明に従って共ジェット粉砕した製剤は、もっと優れた初期粒度分布(t=0)を有する(製剤2、4、6、及び8を参照のこと)。製剤2、4、6、7、及び8のこれらの優れた粒度分布は、共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムを5℃〜88℃の間の温度で少なくとも60分間湿気に曝露することを含む調整の後、保持される。
【０２０８】
製剤1、2、3、4、5、6、7、及び8を、様々な調整パラメータを用いて調製し、全ては、著しい量の吸入可能なグリコピロレートを有する(製剤の30体積%超が5μm未満である)。調整パラメータは、6℃〜50℃の温度範囲、及び50%〜86%RHの湿度範囲を含んだ。本発明による製剤2、4、6、7、及び8は、製剤1、3、及び5より優れた結果を有する。
【０２０９】
製剤1及び2のD90、D50、及びD10トレースは、共ジェット粉砕したグリコピロレートを、共ジェット粉砕したグリコピロレート及び抗粘着剤を25℃の温度及び60%RHの相対湿度で湿気に少なくとも60分間曝露することにより調整した場合に得られる、優れた生成物の更なる詳細を提供する。図12は、製剤1(グリコピロレートのみ)が791μmの高いD90で開始したが、これは20分間の調整後に394μmまで迅速に減少し、残りの調整期間の間、D90はこの範囲内のままであることを示す。対照的に、製剤2(共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム)は、1230μmのより高いD90で開始し、これは20分後に859μmまで減少したのみであり、60分間の調整まで製剤1より高いままである。このことから、本発明者らは、製剤1は製剤2より非常により速く安定なD90を達成したと、結論付けることができる。理論に束縛されるものではないが、図12により示されるように、ステアリン酸マグネシウムは、調整プロセスを遅延させると考えられる。しかしながら、驚くべきことに、製剤2のD90は、製剤1のD90よりもっと低く低減し続け、90分後に製剤1のD90のわずか4%であるD90を達成する。製剤2のD90は、残りの調整プロセスの間、製剤1のD90より著しく低いままであり続ける。調整した粒子は、結晶で、物理的に安定であり、その結果、調整後の製剤1及び2のD90は、区別可能なままであり続けるであろう。
【０２１０】
同様に、また、製剤2のD90及びD10値は、60分間の調整後、製剤1と比較して優れており、トレースは、決して再び交わらず、このことは、粒度分布に基づいて、「粉砕し、調整した生成物」と「共ジェット粉砕し、調整した生成物」とを区別することが可能であることを示す(図13、図14、図15、及び図16を参照のこと)。
【０２１１】
分析のために製剤5から採ったt=0試料は、5μm未満の初期累積画分が、わずか5.26%であり、他の対照製剤、製剤1及び3より非常に低かった。この試料を分析する前に遅延があったため、集塊化が完了することが可能となり、これにより、グリコピロレートの取り扱いで経験される技術的問題を例示する(図21を参照のこと)。
【０２１２】
製剤7及び8を創出するために使用される方法は、マグネシウムとの共ジェット粉砕が調製プロセスに、より大きな適応性を与え、調整プロセス中に製剤を撹拌又は回転させる必要性を打ち消すことを示す(図25及び図26を参照のこと)。
【０２１３】
製剤2のスパンは概して、製剤1に優っているが、スパン計算は、不釣り合いに高いD90値により影響される。Table2(表2)は、共ジェット粉砕し、調整した生成物は、担体粒子と配合する前に50未満のスパン値を保持することができることを明らかに示す。
【０２１４】
粒度についてのデータに加えて、DVS分析を、グリコピロレート試料の多くについて、粉砕後直接及び調整後の両方に行った。これらのDVSトレースは、粉砕直後、微粒子化グリコピロレートは、最初に許容可能な粒度分布を有しているにも関わらず、物理的に不安定であり、水分を吸着及び吸収することを示す(図4及び図27を参照のこと)。対照的に、微粒子化し、調整したグリコピロレートは、DVSチャンバー内に存在する蒸気の変化(角度のある点線トレースにより示される)に応答して規則正しく、かつ予測可能な様式でその表面上に水分を吸着し(曲線状の実線トレースにより示される)、条件が中程度になると、この表面水分を同様に放出する(図28、図30、及び図32を参照のこと)。また、DVS分析は、「共ジェット粉砕し、調整した生成物」は、最初に著しい量の非晶質物質を有しているが(図29及び図35を参照のこと)、また、物理的に安定な状態を達成することを示す(図30、図31、図33、図34、及び図36を参照のこと)。いくつかの場合、調整した物質のDVSトレース(実線)について、ピークがまだ存在する場合があるが、これらは出発物質のものより数が少なく、調整プロセスの結果としての非晶質物質の減少を示す。非晶質物質が減少されたことの更なる指標は、これらのピークの高さである。ピークの高さの減少は、DVS分析手順の期間にわたる質量の減少変化に対応し、試料が、より少ない水分しか吸収しなかったことを意味する(図29又は図35を参照のこと)。この比較は、製剤が同様の表面領域を有するので、可能である。
【０２１５】
製剤13a〜d
4つの別々のグリコピロレート製剤を、以下のように製造及び分析した。
【０２１６】
粒度分析(乾式分析)
微粒子化グリコピロレート製剤の粒度分布を、Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000、4バール及び30〜40%の供給速度でAero S乾式分散法を用いる)により測定した。使用した光学特性は、1.52の屈折率及び1.0の吸収値を含んだ。
【０２１７】
粒度分析(湿式分析)
微粒子化グリコピロレート製剤の粒度分布を、Malvern Mastersizer 3000により、Hydro MV湿式分散ユニットを用いて以下のように測定した。分散ユニットにイソオクタン(2,2,4-トリメチルペンタン)を充填した。ポンプ速度を3000rpmに設定した。イソオクタン中の0.1%レシチン10ミリリットルを、約10mgの微粒子化グリコピロレート製剤に添加し、この事前分散体を、それからSonopuls超音波プローブを用いて50%強度で3分間超音波処理した。分散した粒子を分散ユニットに添加し、5〜15%の掩蔽に達した。使用した光学特性は、グリコピロレートについて1.52の屈折率及び1.0の吸収値、並びにステアリン酸マグネシウムについて1.45の屈折率及び1.0の吸収値、並びにイソオクタンについて1.391の屈折率を含んだ。1測定当たり6回の反復を行った。
【０２１８】
動的水蒸気吸着
微粒子化グリコピロレートの非晶質含有量を、25℃の温度に設定したSMS DVS Advantage器具を用いてDVSにより査定した。湿度を0から90%RHまで増大させ、その後10%RH刻みに0%RHまで戻し、段階間の変化は0.0001(%dm/dt)の質量変化により誘発した。
【０２１９】
製剤13a(乾燥粉砕用気体)及び13b(湿潤粉砕用気体)
非微粒子化グリコピロレート(15g、Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定するとD10=20.6μm、D50=148.7μm、D90=409.7μm)を、ガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間事前撹拌し、その後、AS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)内で微粒子化した。製剤13aを、20%RH未満(2.8〜3.5%RH)の湿度を有する乾燥粉砕用気体を用いることにより生成した。製剤13bを、高湿度(31.6〜36.2%RH)の粉砕用気体を用いることにより生成した。これらの湿度は、携帯用湿度計により、プローブを回収容器の出口の退出気体流中に置いて測定した。新たに微粒子化したグリコピロレートの試料を、即座にDVS、湿式及び乾式粒度分析を用いて分析した。微粒子化した製剤をその後、即座に開放瓶中で調整し、ここで、各微粒子化グリコピロレート製剤を以下の調整パラメータに供した:21.8℃;0.1cm3/秒未満の速度で、粉末床上にて、及びそれを通って通過する43.2%RHの通気空気を伴って;通気大気の、注がれたバルク粉末に対する体積比は1:1を超える。これらの調整パラメータを与える一方で、その後、微粒子化製剤の試料を、粉砕後10、30、45、60、90、及び120分で湿式及び乾式粒度分析を用いて分析した。
【０２２０】
製剤13c(湿潤粉砕用気体及びステアリン酸マグネシウム)及び13d(乾燥粉砕用気体及びステアリン酸マグネシウム)
非微粒子化グリコピロレート(14.25g、Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定するとD10=20.6μm、D50=148.7μm、D90=409.7μm)を、ステアリン酸マグネシウム(0.75g、Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定するとD10=2.8μm、D50=8.8μm、D90=27.4μm)とガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて30秒間事前撹拌し、その後、AS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)内で微粒子化した。製剤13cを高湿度(32.4〜37.1%RH)の粉砕用気体を用いることにより生成した。製剤13dを20%RH未満(3.4〜3.9%RH)の湿度を有する乾燥粉砕用気体を用いることにより生成した。これらの湿度は、携帯用湿度計により、プローブを回収容器の出口の退出気体流中に置いて測定した。新たに共微粒子化したグリコピロレートの試料を、即座にDVS、湿式及び乾式粒度分析を用いて分析した。共微粒子化した製剤をその後、即座に開放瓶中で調整し、ここで、各共微粒子化グリコピロレート製剤を以下の調整パラメータに供した:21.8℃;0.1cm3/秒未満の速度で、粉末床上にて、及びそれを通って通過する43.2%RHの通気空気を伴って;通気大気の、注がれたバルク粉末に対する体積比は1:1を超える。これらの調整パラメータを与える一方で、その後、微粒子化製剤の試料を、共微粒子化後10、30、45、60、90、及び120分で湿式及び乾式粒度分析を用いて分析した。
【０２２１】
結果:製剤13a〜d
【０２２２】
【表３】
0006502501.tif 000005
【０２２３】
【表４】
0006502501.tif 000006
【０２２４】
【表５】
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【０２２５】
【表６】
0006502501.tif 000008
【０２２６】
考察:製剤13a〜d
乾燥条件下で粉砕した場合、新たにジェット粉砕したグリコピロレートは、製剤13aのDVSデータにより確認すると、実質的な量の非晶質物質を含有する(図37)。水分を伴うこの非晶質物質の存在は、正しく制御されなければ、予測不能な様式で大きな集塊物の形成をもたらす(図41、製剤13aを参照のこと)。製剤13aの場合、3つの別々の試料をジェット粉砕した粉末から採り、DVS、湿式PSD、及び乾式PSD分析のために密閉したシンチレーションバイアル中に一時的に移した。最初に、DVS分析を開始し、次に湿式及び乾式PSD分析を行った。製剤13aは、D90及びD50値により示されるように、乾式PSD分析前に密閉シンチレーションバイアル中で著しい量の大きな集塊物を発達した(それぞれ、図41及び図44)。また、乾式PSD分析は、製剤13aが他の製剤13b〜dと同等のD10値を有することを示し、製剤13aは、まだ微粒子化成分を有することを示す(図47)。湿式PSD分析は、製剤13aが、調整プロセスの前及びその間に小さいPSD値を有することを示し、これらの集塊物は構造が弱いことを示す(図50、図53、及び図55)。大きな弱い集塊物は、調整プロセス全体を通して存在したままであり、乾式粒度分析により測定すると、D90は一度も1070μm未満に落ちない(図41)(Table 3(表3))。
【０２２７】
湿潤条件下で粉砕した場合、新たにジェット粉砕したグリコピロレート製剤は、非晶質物質を含有しない。したがって、WO1999054048、WO2000032165、及びWO2000032313の教示と一致して、湿潤粉砕条件は、微粒子化グリコピロレートの表面上の非晶質物質の形成を減少させる。DVSトレースは、この新たに微粒子化したグリコピロレート(t=0)に非晶質物質が存在しないことを示す(図38を参照のこと)。微粒子化グリコピロレートの表面上にこの非晶質物質がないので、粒子は大きな集塊物を形成せず、呼吸可能のままである(すなわち、5μm未満のD50、Table 4(表4)、図42、図45、及び図48を参照のこと)。湿式及び乾式粒度分析は、この新たに微粒子化したグリコピロレート製剤は、調整プロセス全体を通して安定なままであることを示し、D90は一度も11.1μmを超えない(Table 4(表4))。
【０２２８】
同様に、新たに共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム製剤は、湿潤条件下で共ジェット粉砕した場合(製剤13c)、DVSトレースから明らかなように(図39)、最小限の非晶質物質を含有する。微粒子化グリコピロレートの表面上にこの非晶質物質がないので、共微粒子化粒子は、製剤13aと異なって、大きな集塊物(1000μmを超えるD90)を形成しない。しかしながら、湿気及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、粉砕効率を減少させ、2.05μm、4.06μm、及び1.52μm(それぞれ、製剤13a、b、及びdの湿式分析)と比較して、製剤13cについて12.8μmの初期D50(Table 5(表5)、湿式分析を参照のこと)をもたらす。
【０２２９】
予想されるように、新たに共ジェット粉砕したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウム製剤は、乾燥条件下で共ジェット粉砕した場合、製剤13dのDVSトレースから明らかなように(図40)、非晶質物質を含有する。しかしながら驚くべきことに、湿式及び乾式粒度分析から、製剤13dは、対照製剤13a〜cと比較した場合、全ての時点にわたりD10、D50、又はD90により示される最も優れた粒度分布を一貫して有し、調整プロセス全体を通して安定で、集塊化しないままであり、D90は一度も6.2μmを超えないことが示された(Table 6(表6)を参照のこと)。
【０２３０】
それゆえ、驚くべきことに、粉砕後に非晶質物質が存在する製剤13dは、粉砕後に非晶質物質がほとんど存在しない製剤13cより優れた粒度分布を生じた。
【０２３１】
製剤14a〜b
非微粒子化グリコピロレート50g(Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定すると、D10=20.6μm、D50=148.7μm、D90=409.7μm)を、ステアリン酸マグネシウム1.85g(Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定すると、D10=2.8μm、D50=8.8μm、D90=27.4μm)と、Turbula(登録商標)配合機内で5時間混合した。
【０２３２】
タンブル配合したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料を、携帯用湿度計により、プローブを回収容器の出口の退出気体流中に置いて測定されるように乾燥粉砕用気体(3.5〜3.8%RH)を用いる、AS-50スパイラルジェット粉砕機(入口圧=5バール、研削圧=3バール、平均供給速度=2g/分)を用いて共微粒子化した。この新たに共微粒子化したグリコピロレートの試料を、即座にDVS及び湿式粒度分析(D10=0.601μm、D50=1.42μm、D90=2.80μm)を用いて分析した。DVSトレース(図57)は、この新たに共微粒子化したグリコピロレート中に著しい量の非晶質物質が最初に存在したことを示す。
【０２３３】
対照実験:製剤14a(乾燥気体で共ジェット粉砕し、その後乳糖と配合)
新たに共微粒子化したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料を、その後、即座にLH200乳糖(最終組成物の99.7w/w%)と、TRV高剪断混合機(1L)を用いて8m/秒の先端速度で10分間、配合した。得られた製剤をHPMCサイズ3カプセルに25mgの一定分量で充填した。得られたカプセルを、即座に、製造24時間後に、又は1週間(168時間)後に、NGIを用いて低抵抗性Monohalerから発射された90L/分の流速でエアロゾル性能(%FPF(ED))について試験し、これらの時点でのFPF(ED)<5μm及びFPF(ED)<3μmを計算した(それぞれ、図58及び図59)。
【０２３４】
製剤14b(乾燥気体で共ジェット粉砕し、その後調整し、その後乳糖と配合)
新たに共微粒子化したグリコピロレート及びステアリン酸マグネシウムの試料を、その後、即座に0.1cm3/秒未満の速度で、粉末床上にて、及びそれを通って通過する22.0℃/47.0%RHの通気空気を用いる調製工程に供し、調整パラメータが1時間であるとき、通気大気の、注がれたバルク粉末に対する体積比は、1:1を超える。その後、それをLH200乳糖(最終組成物の99.7w/w%)と配合し、実施例14aに従って分析した(それぞれ、図58及び図59)。
【０２３５】
考察:製剤14a及び14b
図58及び図59は、両方の製剤の1週間の過程にわたるFPFの減少を示し、これは静電気散逸のための粉末弛緩に起因すると考えられる。TRV高エネルギー配合機は、頑丈な集塊物、特に、乳糖担体に接着している非晶質活性粒子を壊すのに非常に効率的であるが、新たに配合した製剤に静電気を与える。
【０２３６】
実施例14bに従って製造される製剤は、24時間及び1週間後の実施例14aとは全て別個で、かつそれに優る、FPF(ED)< 5μm又はFPF(ED)<3μmのデータ平均値、データ範囲、及び低減率を有し、このことは、乳糖と配合する前に共微粒子化グリコピロレートを調整する利益があることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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