(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006502479.tif 000249
またはその医薬的に許容可能な塩であって、
式中：
【化２】
0006502479.tif 000250
という記号によって示されるｂが、一重またはシスもしくはトランスであり得る二重の化学結合であり；
Ｒが、ハロであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎが１〜４の整数であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２Ａが、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、ｍが１〜４の整数である前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｂ
【化３】
0006502479.tif 000251
が、２重結合を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｃｌである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ２ＡがＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ３Ａが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化４】
0006502479.tif 000252
を有するか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、及びＲ３Ａが、上に定義されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化５】
0006502479.tif 000253
0006502479.tif 000254
0006502479.tif 000255
0006502479.tif 000256
0006502479.tif 000257
0006502479.tif 000258
0006502479.tif 000259
0006502479.tif 000260
0006502479.tif 000261
0006502479.tif 000262
0006502479.tif 000263
0006502479.tif 000264
から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
【化６】
0006502479.tif 000265
0006502479.tif 000266
から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物、または前記その医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ−１）を阻害するための、細胞と接触させる、有効量の請求項１〜９のいずれか１項または請求項１１に記載の化合物を含む、細胞の（Ｍｃｌ−１）の阻害をするための医薬組成物。
【請求項１４】
接触が、化合物を対象に投与することを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口的、非経口的、注射を介して、吸入を介して、経皮的、または経粘膜的に投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象が、癌を患っている、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効な量の、請求項１〜９のいずれか、もしくは請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、癌の治療のための医薬組成物。
【請求項１８】
癌が、血液系腫瘍である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌が、多発性骨髄腫である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の追加の医薬的に活性な化合物をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記追加の医薬的に活性な化合物が、カルフィルゾミブである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象における癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項または請求項１１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
癌を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜９のいずれか１項または請求項１１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
癌が、血液系腫瘍である、請求項２４に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
癌が、多発性骨髄腫である、請求項２４に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年８月２９日に出願の米国仮出願第６２／０４３，９２９号の利益を主張し、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、骨髄細胞白血病１タンパク質（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｍｃｌ−１、ＭＣＬ−１またはＭＣＬ１とも略される）を阻害する化合物、当該化合物を使用した、癌などの疾患または状態の治療方法、及び当該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの癌に共通する特徴の１つは、Ｍｃｌ−１を過剰発現することである。Ｍｃｌ−１が過剰発現することで、癌細胞のプログラム細胞死（アポトーシス）の進行が妨げられ、広範な遺伝子的損傷が生じているにもかかわらず、癌細胞が生き延びることが可能となる。
【０００４】
Ｍｃｌ−１は、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ−２ファミリーは、アポトーシス促進性のメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）を含み、当該メンバーは、活性化に際して、ミトコンドリア外膜においてホモオリゴマーを形成し、当該ホモオリゴマーは、アポトーシス誘発段階であるポア形成及びミトコンドリア内容物の漏出を引き起こす。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性であるメンバー（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、及びＭｃｌ−１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を遮断する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ、及びＢＡＤなど）は、さらなる制御機能を示す。
【０００５】
Ｍｃｌ−１の阻害剤が、癌の治療に有用であり得ることが研究によって示された。ＭＣｌ−１は、多数の癌において過剰発現される。Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ  ４６３，８９９−９０を参照のこと。Ｍｃｌ−１抗アポトーシス性遺伝子及びＢｃｌ−２−ｌ−１抗アポトーシス性遺伝子を取り巻く増幅環境を有する癌細胞は、生存のためにこうした遺伝子の発現に依存している。Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．ＭＣｌ−１は、多数の癌細胞におけるアポトーシスを再開させるための関連標的である。Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｐ．Ｃｚａｂｏｔａｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８，７，９８９−１０００、Ｃ．Ａｋｇｕｌ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，２００９、及びＡｒｔｈｕｒ  Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｉｎ  ＩＩ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｐｏｐｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（３）：３６３−３７３を参照のこと。
【０００６】
Ｍｃｌ−１阻害剤の調製及び製剤化するための新たな組成物及び方法があれば有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ  ４６３，８９９−９０
【非特許文献２】Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｐ．Ｃｚａｂｏｔａｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８，７，９８９−１０００
【非特許文献３】Ｃ．Ａｋｇｕｌ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，２００９
【非特許文献４】Ａｒｔｈｕｒ  Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｉｎ  ＩＩ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｐｏｐｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（３）：３６３−３７３
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例４の化合物の、Ｍｃｌ−１阻害剤としてのインビボでの効力を示す。
【図２】実施例１７の化合物の、Ｍｃｌ−１阻害剤としてのインビボでの効力を示す。
【図３】実施例２０の化合物の、Ｍｃｌ−１阻害剤としてのインビボでの効力を示す。
【発明の概要】
【０００９】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、
【化１】
0006502479.tif 000002
を提供し、式中、
【化２】
0006502479.tif 000003
という記号によって示されるｂは、一重またはシスもしくはトランスであり得る二重の化学結合であり；Ｒは、ハロであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎは１〜４の整数であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；ならびにＲ３Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、ｍは１〜４の整数である。１つの実施形態では、Ｒは、Ｃｌである。１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ２Ａは、Ｃ１−６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態では、ｂは、２重結合を示す。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、
【化３】
0006502479.tif 000004
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、及びＲ３Ａは、上に定義されるものである。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、下記の構造を有する化合物：
【化４】
0006502479.tif 000005
0006502479.tif 000006
0006502479.tif 000007
0006502479.tif 000008
0006502479.tif 000009
0006502479.tif 000010
0006502479.tif 000011
0006502479.tif 000012
0006502479.tif 000013
0006502479.tif 000014
0006502479.tif 000015
0006502479.tif 000016
またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を提供する。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化５】
0006502479.tif 000017
0006502479.tif 000018
から選択される構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化６】
0006502479.tif 000019
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化７】
0006502479.tif 000020
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化８】
0006502479.tif 000021
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化９】
0006502479.tif 000022
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化１０】
0006502479.tif 000023
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化１１】
0006502479.tif 000024
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化１２】
0006502479.tif 000025
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化１３】
0006502479.tif 000026
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化１４】
0006502479.tif 000027
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、
【化１５】
0006502479.tif 000028
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を対象とする。
【００２３】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦活剤を含む医薬組成物対象とする。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、細胞の骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ−１）の阻害方法を対象とし、当該方法は、Ｍｃｌ−１を阻害するための、有効量の式Ｉの化合物と細胞との接触を含む。１つの実施形態では、接触は、インビトロで実施される。別の実施形態では、接触はインビボで実施される。１つの実施形態では、接触は、対象に対する化合物の投与を含む。１つの実施形態では、投与は、経口的、非経口的、注射を介して、吸入を介して、経皮的、または経粘膜的に実施される。１つの実施形態では、対象は、癌を患っている。
【００２５】
本発明の１つの実施形態は、上または下に記載の実施形態のいずれかと関連して、癌の治療方法を対象とし、当該方法は、それを必要とする患者に対する、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物、及び医薬的に許容可能な賦活剤の投与を含む。１つの実施形態では、癌は、血液系腫瘍である。１つの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。１つの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に対する、治療上有効な量である少なくとも１つの追加の医薬的に活性な化合物の投与段階をさらに含む。１つの実施形態では、追加の医薬的に活性な化合物は、カルフィルゾミブであり、上に記載の実施形態のいずれかと関連する。
【００２６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。方法及び材料は、本開示における使用を対象として記載されるが、当該技術分野において知られる他の適した方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定を意図するものではない。出版物、特許出願、特許、配列、データベース項目、及び本明細書で言及される他の参照はすべて、参照によってそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じる場合は、定義を含めて、本明細書が優先するものとする。
【００２７】
本開示の他の特徴及び利点は、下記の詳細な説明及び図、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
「−」という記号は、共有結合を示し、別の基に対する結合点を示すために、ラジカル基においても使用することができる。化学構造では、「−」という記号は、一般に、分子におけるメチル基を示すために使用される。
【００２９】
本明細書では、破線及び太線の結合（すなわち、
【化１６】
0006502479.tif 000029
）で示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化学構造に存在する立体中心の絶対立体化学を示すことを意図する。本明細書では、単純線によって記号化された結合は、立体にはこだわらないことを示す。別段の反対記載がないかぎり、絶対的または相対的な立体化学を示さずに本明細書に例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物の可能な立体異性形態（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体）及びそれらの混合物のすべてを包含する。単一の太線または破線、及び少なくとも１つの追加の単純線を有する構造は、単一鏡像異性体系列の可能なジアステレオマーをすべて包含する。
【００３０】
本明細書では、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、実験誤差に起因する変動の説明を意味する。別段の明示的な記載がないかぎり、当該用語の明示的使用の有無を問わず、本明細書で報告される測定値はすべて、「約」という用語によって修飾されると理解される。文脈で明確に示されない限り、本明細書では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の参照対象を含む。
【００３１】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。典型的なアルキル基は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、当該基は、一般に、Ｃ１−８アルキルと示される。
【００３２】
本明細書では、「化合物」という用語は、示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体をすべて含むことを意味する。別段の記載がないかぎり、名称または構造によって、１つの特定の互変異性形態として同定される、本明細書に記載の化合物は、他の互変異性形態を含むことを意図する。
【００３３】
化合物、及びその医薬的に許容可能な塩はすべて、水及び溶媒などの他の物質と共に見出され得るものである（例えば、水和物及び溶媒和物）。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、環式の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、１つ以上の２重結合を含み得る。２重結合を含むシクロアルキル基の代表的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びシクロブタジエニルが含まれる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。
【００３５】
本明細書では、「賦活剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、任意の医薬的に許容可能な添加物、担体、希釈剤、補助剤、または他の成分を意味し、賦活剤は、典型的には、製剤及び／または患者に対する投与を目的として含まれる。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５，Ｈａｒｄｂａｃｋ，９２８，０８５３６９６１８７。
【００３６】
別段の明示的記載がないかぎり、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」という用語、ならびにそれらの文法的同等形態については、「及び限定はされないが（ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」という語句が後に続くと理解される。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３８】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヒトなどの動物を含む対象を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語は、雄性及び雌性を含む。
【００３９】
「必要とする患者（ｐａｔｉｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｅｄ）」という用語は、癌などの、Ｍｃｌ−１タンパク質が関与する１つ以上の疾患または状態を有する患者、またはそれらを有する危険のある患者を意味する。必要とする患者の特定は、対象の判断または医療専門家の判断によるものであり得、主観的（例えば、見解）または客観的（例えば、試験もしくは診断方法によって測定可能）であり得る。
【００４０】
本明細書では、「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、腸内投与及び局所投与以外の、通常、注射によって実施される投与様式を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨下への注射及び注入が含まれる。
【００４１】
非経口的な注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、及び無菌の注射用の溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を含み得る。適した水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、及び同様のもの）、それらの適した混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は、必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【００４２】
本明細書で用いられる「医薬的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、患者に対する投与に適しており、合理的な利点／危険比に見合うようなリガンド（ｌｉｇａｎｄ）、材料、組成物、及び／または投与形態を指す。
【００４３】
本明細書では、「医薬的に許容可能な担体」という語句は、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦活剤、溶媒、またはカプセル化材料などの医薬的に許容可能な材料、組成物、または媒体を意味する。本明細書では、「医薬的に許容可能な担体」という言葉には、医薬的投与に相溶性の緩衝剤、注射用無菌水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、ならびに同様のものが含まれる。それぞれの担体は、他の製剤成分に対する相溶性を有しており、患者に対して有害ではないという意味において、「許容可能」でなくてはならない。医薬的に許容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖、（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及び置換または非置換のβ−シクロデキストリンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐薬ワックスなどの賦活剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤において用いられる他の非毒性の相溶性物質が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に対して投与されるとき、顕著な体温上昇を誘導しない。
【００４４】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の、相対的に非毒性である、無機酸及び有機酸の付加塩を指す。こうした塩は、本明細書で提供される化合物の最終的な単離及び精製の間に原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で調製するか、または化合物を、その遊離塩基の形態で、適した有機酸もしくは無機酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩、ならびに同様のものが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと。）
【００４５】
本明細書では、「全身性投与」、「全身性に投与される」、「末梢性投与」、及び「末梢性に投与される」という語句は、中枢神経系への直接的なもの以外の経路を介した、リガンド、薬剤、または他の材料の投与であり、その結果、それが患者の系に入り、したがって、代謝及び他の同様の過程に供される投与を意味し、当該投与は、例えば、皮下投与である。
【００４６】
「治療上有効な量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症状を寛解、減弱、もしくは排除する化合物量、または特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる化合物量を意味する。
【００４７】
“治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、“治療する（ｔｒｅａｔ）”、または“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”という用語及び同様のものは、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、及び対症的な治療を含む。
【００４８】
本明細書で提供される方法は、１つ以上、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物の製造及び使用を含む。医薬組成物自体も含まれる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでよく、したがって、医薬的に許容可能な塩基と医薬的に許容可能な塩を形成することが可能である。こうした実例における「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の、相対的に非毒性である無機塩基及び有機塩基の付加塩を指す。こうした塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で同様に調製するか、あるいは精製された化合物を、その遊離酸の形態で、医薬的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの適した塩基と、アンモニアと、または医薬的に許容可能な有機１級アミン、有機２級アミン、もしくは有機３級アミンと、個別に反応させることによって、同様に調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩、ならびに同様のものが含まれる。塩基付加塩の形成に有用である代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及び同様のものが含まれる（前出のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと）。
【００５０】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤
【００５１】
医薬的に許容可能な抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び同様のものなどの、水に可溶な抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール、及び同様のものなどの、油に可溶な抗酸化剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、及び同様のものなどの金属キレート剤が含まれる。
【００５２】
医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含んでもよい。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、及び同様のものといったさまざまな抗菌剤及び抗真菌剤を含めることによって、微生物の活動予防を確実なものとしてよい。糖及び同様のものなどの浸透圧調整剤を組成物に含めることも望ましくあり得る。さらに、注射用医薬形態の吸収延長は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらしてよい。
【００５３】
場合によっては、１つ以上、本明細書で提供される化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉内注射に由来する化合物の吸収を遅延させることが望ましい。例えば、非経口的に投与される化合物の吸収遅延は、化合物を油媒体に溶解または懸濁することによって達成することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、患者に対して、治療上有効な量で投与される。化合物は、単独、または医薬的に許容可能な組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、化合物または組成物は、例えば、ボーラス注射による、一度ですべての投与、一連の錠剤などによる複数回投与、または例えば、経皮送達を使用する、一定期間にわたる実質的に均一な送達、を実施することができる。化合物または組成物の用量は、期間と共に変化し得る。すべての組み合わせ、送達方法、及び投与順序を企図する。
【００５５】
本発明の化合物、及びいくつかの実施形態では、他の追加の医薬的に活性な化合物は、患者に対して、経口的に、直腸内に、非経口的に（例えば、静脈内に、筋肉内に、もしくは皮下に）、大槽内に、腟内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏、もしくは滴下剤（ｄｒｏｐ））、またはバッカルスプレーもしくは鼻腔用スプレーとして、投与することができる。医薬的に活性な薬剤を投与するために当業者が使用する方法はすべて企図する。
【００５６】
本明細書に記載されるように調製される組成物は、当該技術分野において知られるように、治療されることになる疾患、ならびに患者の年齢、状態、及び体重に応じて、さまざまな形態で投与することができる。例えば、組成物が、経口的に投与されることになる場合、組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップとして投与されてよい。あるいは、非経口投与に向けては、組成物は、注射物（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、滴下注入製剤、または坐薬として製剤化されてよい。眼粘膜経路による適用に向けては、組成物は、点眼剤または眼軟膏として製剤化されてよい。こうした製剤は、本明細書に記載の方法と併せて、従来の手段によって調製することができ、必要であるならば、活性成分は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、またはコーティング剤などの、任意の従来の添加物または賦活剤と混合されてよい。
【００５７】
経口投与に適した製剤は、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）、カシェー、丸剤、錠剤、薬用キャンディー（風味付けされた基礎原料、通常は、スクロース及びアカシアもしくはトラガカントを使用）、粉末、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、顆粒の形態として、または水性もしくは非水性の液体である溶液もしくは懸濁液として、または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアなどの不活性マトリックスを使用）、ならびに／または口腔洗浄剤として、ならびに同様のものとして存在してよく、それぞれが、所定量の、本明細書で提供される化合物を活性成分として含む。組成物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤または食用担体を含む。
【００５８】
医薬的に適合性である結合剤及び／または補助剤材料を、経口組成物の一部として含めることができる。経口投与のための固体投与形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、及び同様のもの）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の医薬的に許容可能な担体、及び／または下記のいずれかと共に混合することができる：１）デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、サッカリン、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などのフィラーまたは増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントガム、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、またはタピオカデンプン、アルギン酸、プリモゲル、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコール（ａｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステローテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、（１１）着色剤、ならびに（１２）ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料添加剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合は、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール及び同様のもののような賦活剤を使用して、ソフト充填及びハード充填のゼラチンカプセルにおけるフィラーとして、同様の型の固体組成物を用いることもできる。
【００５９】
錠剤は、任意選択で、１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって作成されてよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製されてよい。成形錠剤は、適した機械において、不活性な液体希釈剤で湿潤化された粉末化化合物の混合物を成形することによって作製されてよい。
【００６０】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒などの他の固体投与形態は、任意選択で、腸溶コーティング及び医薬的な製剤化技術分野においてよく知られる他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して作成または調製されてよい。固体投与形態は、例えば、所望の放出特性を提供するためにさまざまな割合で含められるヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、及び／またはナノ粒子を使用して、その場での活性成分の放出が遅延または制御されるように製剤化されてもよい。固体投与形態は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって無菌化されるか、または使用直前に、無菌水または何らかの他の無菌の注射用媒体に溶解することができる無菌の固体組成物形態にある無菌化剤を組み込むことによって無菌化されてよい。こうした組成物は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、任意選択で遅延様式において、ある特定の腸管部分のみで、またはそこで優先的に、活性成分をそれが放出する組成物でもあってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、重合体物質及びワックスが含まれる。活性成分は、適切であるならば、１つ以上の上に記載した賦活剤を含むマイクロカプセル化形態においても存在し得る。
【００６１】
経口投与のための液体投与形態には、医薬的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤と、それらの混合物と、を含んでよい。
【００６２】
不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤などの補助剤を含むこともできる。
【００６３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−、ならびにトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含んでよい。
【００６４】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容可能な、無菌である水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌である注射用の溶液もしくは分散液へと再構成し得る無菌粉末と組み合わせて、、本明細書で提供される１つ以上の化合物を含むことができ、当該医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液に対して等張性とする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでよい。
【００６５】
１つの実施形態では、静脈内投与製剤（ＩＶ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、ｐＨが８〜１０の範囲内である緩衝溶液または非緩衝溶液として、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンを含む組成物からなる。静脈内投与製剤は、注射可能な状態にある無菌溶液、静脈内投与混合物（ＩＶ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）への希釈が可能な状態にある無菌溶液、または再構成のための無菌固体として製剤化することができる。静脈内投与製剤におけるＡＰＩは、遊離の酸／塩基または原位置塩（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｓａｌｔ）として存在してよい。
【００６６】
本明細書で提供される医薬組成物において用いて適した水性及び非水性の担体の例には、注射用の水（例えば、注射用の滅菌水）、静菌性の水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール、及び同様のものなど）、無菌緩衝液（クエン酸緩衝液など）、ならびにそれらの適した混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステル、ならびにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）が含まれる。すべての場合において、組成物は、無菌でなくてはならず、容易に注射針を通過可能な程度に流動性を有しているべきである。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は、必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【００６７】
組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌などの微生物による汚染活動から保護されなくてはならない。微生物活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、及び同様のものといった、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、組成物中に、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、及び塩化ナトリウムといった、等張剤を含めることが好ましいであろう。注射用組成物の吸収延長は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった、吸収を遅延させる薬剤を組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【００６８】
無菌の注射用溶液は、必要量の活性化合物を、上に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に、適した溶媒に取り込んだ後、必要に応じて、濾過滅菌することによって調製できる。一般に、分散液は、活性化合物を無菌媒体へと取り込むことによって調製され、無菌媒体は、基礎的な分散媒体、及び上に列挙したものから必要となる他の成分を含む。無菌の注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合は、調製方法は、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））であり、凍結乾燥することで、活性成分に任意の追加の所望成分が加わった粉末が、予め濾過滅菌したそれらを含む溶液から得られる。
【００６９】
注射用デポ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマーにおいて、本明細書で提供される化合物のマイクロカプセル化マトリックスまたはナノカプセル化マトリックスを形成させることによって作製できる。ポリマーに対する薬剤の割合、及び用いる特定ポリマーの性質に応じて、薬剤の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤は、生体組織に適合性であるリポソーム、マイクロエマルジョン、またはナノエマルジョンに薬剤を封入することによっても調製される。
【００７０】
吸入による投与向けには、化合物は、適した噴霧剤（例えば、二酸化炭素などのガス）を含む加圧された容器もしくはディスペンサー、または噴霧器から、エアロゾルスプレーの形態で送達することができる。そのような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号において説明されるものが含まれる。さらに、鼻腔内送達は、なかでも特に、Ｈａｍａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，８８（２）、２０５−１０（１９９８）において説明されるように達成することができる。リポソーム（例えば、米国特許第６，４７２，３７５号において説明されるようなものであり、当該特許は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）、マイクロカプセル化、及びナノカプセル化を使用することもできる。生分解性であり、標的設定が可能なマイクロ粒子送達系、または生分解性であり、標的設定が可能なナノ粒子送達系を使用することもできる（例えば、米国特許第６，４７１，９９６号において説明されるようなものであり、当該特許は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００７１】
本明細書に記載されるような治療用化合物の全身性投与は、経粘膜的または経皮的な手段によっても実施することができる。本明細書で提供される化合物の局所的または経皮的な投与のための投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、医薬的に許容可能な担体、及び必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と共に、無菌条件下で混合されてよい。経粘膜的または経皮的な投与向けには、浸透することになる障壁に適した浸透物が、組成物において使用される。そのような浸透物は、一般に、当該技術分野において知られており、例えば、経皮投与向けには、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐薬の使用を介して達成することができる。経皮投与向けには、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られるような軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームへと製剤化される。
【００７２】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本明細書で提供される１つ以上の化合物に加えて、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦活剤を含んでよい。
【００７３】
粉末及びスプレーは、本明細書で提供される化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこうした物質の混合物などの賦活剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通例の噴霧剤をさらに含んでよい。
【００７４】
本明細書で提供される化合物は、エアロゾルによって投与することができる。これは、本明細書で提供される化合物または組成物を含む水性のエアロゾル、リポソーム製剤、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フッ化炭素噴霧剤）懸濁液を使用することが可能である。いくつかの実施形態では、超音波噴霧器が使用され、これは、超音波噴霧器が、化合物の分解をもたらし得る剪断に対する、薬剤の曝露を最小化するためである。
【００７５】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水性溶液または水性懸濁液を、従来の医薬的に許容可能な担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作成できる。担体及び安定剤は、特定組成物の要件で変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリソルベート）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ポロキサマー）、ソルビタンエステル、レシチン、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリエトキシレート））、ポリエチレングリコールなどの医薬的に許容可能な共溶媒、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールが含まれる。エアロゾルは、一般に、等張性溶液から調製される。
【００７６】
経皮パッチは、本明細書で提供される化合物の、身体に対する制御送達を提供するという付加的な利点を有する。そのような投与形態は、薬剤を適切な媒体に溶解または分散することによって作製できる。皮膚をまたぐ化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度制御膜の提供、または化合物のポリマーマトリックスもしくはゲルへの分散、のいずれかによって、そのような流動の速度を制御することができる。
【００７７】
医薬組成物は、直腸送達及び／または経腟送達のための坐薬または停留浣腸の形態において調製することもできる。坐薬として存在する製剤は、本明細書で提供される１つ以上の化合物と、１つ以上の適した非刺激性の賦活剤または担体とを混合することによって調製でき、当該賦活剤または担体には、例えば、ココアバター、グリセリド、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）が含まれ、これらは、室温では固体であるが、体温では液体であり、それ故に、直腸腔または膣腔において溶解して活性薬剤を放出することになる。経膣投与に適した製剤には、当該技術分野において適切なものであると知られるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレーの製剤も含まれる。
【００７８】
１つの実施形態では、治療用化合物は、治療用化合物が身体から迅速排出されることがないように保護することになる担体と共に調製され、当該担体は、留置剤及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などである。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤は、標準的な手法を使用して調製するか、または商業的に入手（例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから）することができる。リポソーム懸濁液（細胞抗原に対するモノクローナル抗体で選択された細胞を標的とするリポソームを含む）を医薬的に許容可能な担体として使用することもできる。こうしたものは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号において説明されるように、当業者に知られる方法に従って調製することができる。当該特許は、参照によってその全体が、すべての目的を対象に、本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１による阻害によって媒介される疾患、障害、または症状の治療において使用される。Ｍｃｌ−１による阻害によって媒介される疾患、障害、または症状の例には、限定はされないが、癌が含まれる。癌の非限定例には、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、及び急性骨髄性白血病が含まれる。
【００８０】
癌は、細胞腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（皮膚外側細胞層、及び内膜に由来するものであり、例えば、乳房、腎臓、肺、皮膚）、肉腫（骨、筋肉、軟骨、及び血管などの結合組織から生じるもの）、ならびに血液系腫瘍（例えば、リンパ腫及び白血病であり、血液、または脾臓、リンパ節、及び骨髄などの造血臓器に生じるもの）が含まれ得る。癌細胞には、例えば、腫瘍細胞、新生物細胞、悪性細胞、転移性細胞、及び過形成性細胞が含まれ得る。
【００８１】
１つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、過剰増殖疾患であり、例えば、リンパ腫、白血病、細胞腫（例えば、腎臓、乳房、肺、皮膚）、多発性骨髄腫、または肉腫である。１つの実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病である。１つの実施形態では、過剰増殖疾患は、再発した癌であるか、または難治性の癌である。
【００８２】
本明細書で提供される医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を与えることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式を対象として、所望の治療応答を達成するために有効である活性成分量が得られるように、変化させてよい。
【００８３】
特定の投与量及び投与量範囲は、患者の要件、治療中の状態または疾患の重症度、用いる化合物の薬物動態特性、及び投与経路を含む、多数の因子に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、非経口投与を目的として、他の物質が存在する中で、本明細書に開示の化合物を約０．１〜１０％ｗ／ｖ含む水性の溶液において提供され得る。典型的な用量範囲には、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇが含まれ得、これは、１〜４つに分けた用量で与えられるものである。それぞれ分けた用量は、同一または異なる化合物を含んでよい。投与量は、患者の健康全般、ならびに選択する化合物の製剤及び投与経路を含むいくつかの因子に応じて、治療上有効な量とされることになる。
【００８４】
本明細書に記載のような化合物を０．００５％〜１００％の範囲で含み、残部が非毒性担体で構成される投与形態または組成物が調製されてよい。こうした組成物の調製のための方法は、当業者に知られている。企図する組成物は、活性成分含量が約０．００１％〜１００％、１つの実施形態では、約０．１〜約９５％、別の実施形態では、約７５〜約８５％であってよい。投与量は、患者の症状、年齢、及び体重、治療または予防されることになる疾患の性質及び重症度、投与経路、ならびに薬剤の形態に応じて変化することになるものの、一般に、化合物の１日の投与量は、成人患者で約０．０１〜約３，０００ｍｇが推奨されており、これは、単一用量または分けた用量で投与されてよい。単一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分量は、一般に、治療作用を生成する化合物量となるであろう。
【００８５】
医薬組成物は、１度に投与されるか、または多数の少用量へと分けて時間間隔を空けて投与されてよい。正確な投与量及び治療期間は、治療中の疾患に依存するものであり、既知の試験プロトコールを使用して経験的に決定されるか、またはインビボもしくインビトロでの試験データから推定することによって決定されてよいと理解される。濃度及び投与量の値は、軽減されることになる状態の重症度でも変わり得ると留意されることになる。任意の特定患者については、特定の投与量レジメンは、個々の必要度、及び組成物投与者または組成物投与の監督者の専門的判断に従って、期間にわたって調整されるべきであると共に、本明細書に示される濃度範囲は例示にすぎず、請求される組成物の範囲または実施を限定する意図はないとさらに理解されることになる。
【００８６】
所与の患者において、治療効果に関して最も有効な結果を得ることになる、組成物の正確な投与時間及び／または量は、特定化合物の活性、薬物動態、ならびに生物学的利用率、患者の生理学的な状態（年齢、性別、疾患の型及び段階、全身的な身体の状態、所与の投与量に対する応答性、ならびに薬剤の型を含む）、投与経路等に依存することになる。しかしながら、上記のガイドラインは、例えば、最適な時間及び／または投与量の決定といった、治療を微調整するための基礎として使用することができ、患者の監視、ならびに投与量及び／またはタイミングの調整からなる日常的な実験を全く必要としないものであろう。
【００８７】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または他の医薬的に活性な化合物もしくは薬剤と共に、投与することができる。他の医薬的に活性な化合物／薬剤は、本発明の化合物が対象とするものと同一の疾患もしくは状態の治療、または異なる疾患もしくは状態の治療を意図し得る。患者が複数の医薬的に活性な化合物または薬剤を投与されることになるか、または投与されているのであれば、化合物は、同時投与または逐次投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、１つ以上の追加の医薬的に活性な化合物／薬剤と組み合わせて使用されてよい。
【００８９】
１つ以上の追加の医薬的に活性な化合物または薬剤は、複数用量レジメンの一部として、式Ｉの化合物とは別に投与されてよい（例えば、逐次的に、例えば、式Ｉを有する１つ以上の化合物（任意の亜属またはその特定の化合物を含む）の投与とは異なる重複スケジュールで）。他の実施形態では、１つ以上の追加の化合物／薬剤は、単一組成物において、式Ｉの化合物と一緒に混合された単一投与形態の一部であってよい。さらに別の実施形態では、１つ以上の追加の化合物／薬剤は、式Ｉを有する１つ以上の化合物が投与されるのとほぼ同時に投与される別の用量として与えることができる（例えば、式Ｉを有する１つ以上の化合物（任意の亜属またはその特定の化合物を含む）の投与と同時に）。式Ｉの化合物、及び１つ以上の追加の化合物／薬剤は両方共、約１〜１００％の投与量レベルで存在し得、より好ましくは、単独治療レジメンにおいて通常投与される投与量の約５〜９５％である。
【００９０】
特定の実施形態では、追加の医薬的に活性な化合物／薬剤は、癌の治療に使用することができる化合物または薬剤である。例えば、追加の医薬的に活性な化合物／薬剤は、抗新生物剤、抗血管新生剤、化学療法剤、及びペプチド癌治療剤から選択することができる。別の実施形態では、抗新生物剤は、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される。追加の医薬的に活性な化合物／薬剤は、伝統的な小有機化学分子であり得るか、またはタンパク質、抗体、ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子、もしくはそのような巨大分子の断片であり得ることに留意されたい。
【００９１】
癌治療に使用することができると共に、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用することができる追加の医薬的に活性な化合物／薬剤の例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アルグラビン、三酸化二ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド、ブロクスウリジン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、ジラゼプ、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エクシスリンド、ファドロゾール、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、天然型インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン）、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適合二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、ヨウ素１３１トシツモマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジノスタチンスチマラマー、アバレリックス、ＡＥ９４１、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン、メラノーマ腫瘍崩壊産物ワクチン、ウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン、バルスポダール、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、パシタキセル、イマチニブ、アルトレタミン、クラジブリン、シクロホファミン、デカラジン、イリノテカン、ミトスマイシン、ミトキサン、トポテカン、ビノレルビン、アドリアマイシン、ミスラム、イミキモド、アレムツズマブ、エキセメスタン、ベバシズマブ、セツキシマブ、アザシチジン、クロファラビン、デシタビン、デサチニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、エピルビシン、オキサリプラチン、エルロチニブ、ラロキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、アミノレブリン酸、テモゾロミド、ネララビン、ソラフェニブ、ニロチニブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、リツキシマブ、ダサチニブ、サリドマイド、ベキサロテン、テムシロリムス、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ボリノスタット、カペシタビン、ゾレドロン酸、アナストロゾール、スニチニブ、アプレピタント及びネララビン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【００９２】
癌治療に使用することができると共に、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用することができる追加の医薬的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ３８６、ＡＭＧ４７９、ＡＭＧ６５５、ＡＭＧ７４５、ＡＭＧ９５１、及びＡＭＧ７０６、またはそれらの医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と一緒に投与される。適した化学療法剤には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身性に代謝することで、細胞自身でアスパラギンを合成する能力を有さない細胞から欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）などの天然物、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ならびにストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン）などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、ならびに白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、多標的キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ−中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗−ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストが含まれ得る。他の化学療法剤には、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または前述のものの任意のアナログもしくは派生変異形が含まれ得る。
【００９４】
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術、及び免疫療法と組み合わせて使用されてもよく、こうした療法は、当業者によく知られている。
【００９５】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと一緒に投与される。適したステロイドには、限定はされないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ酢酸、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにそれらの塩及び／または誘導体が含まれ得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、嘔気を治療する追加の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて使用することもできる。嘔気を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【００９６】
本発明の１つの態様は、別々に投与され得る医薬的に活性な化合物を組み合わせた、疾患／状態の治療を企図するため、本発明は、キット形態における、別々の医薬組成物を組み合わせにさらに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物である、本明細書の化合物と第２の医薬化合物とを含む。キットは、別々の組成物を含む、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの、別々の組成物を含むための容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱、及びバッグが含まれる。いくつかの実施形態では、キットは、別々の成分を使用するための説明書を含む。別々の成分が、好ましくは、異なる投与形態において投与されるとき（例えば、経口及び非経口）、別々の成分が、異なる投与量間隔で投与されるとき、または処方する医療専門家が、組み合わせの個々の成分の用量設定を望むとき、キット形態は、特に有利である。
【００９７】
本発明の化合物は、医薬的に許容可能な塩、エステル、アミド、またはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で調製するか、または精製した化合物を、その遊離の塩基もしくは酸の形態で、適した有機もしくは無機の塩基もしくは酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩、ならびに同様のものが含まれる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び同様のものなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびに限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、及び同様のものを含む、非毒性のアンモニウム陽イオン、４級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００９８】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されることで本発明の化合物を生成する化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解を介するものなどのさまざまな機構によって生じてよい。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓによって、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されている。
【００９９】
例示として、本明細書の化合物が、カルボン酸官能基を含んでいるのであれば、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ（Ｃ２−３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−３）アルキル、またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル、などの基で、酸性基の水素原子が置換されることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１００】
同様に、本発明の化合物が、アルコール官能基を含むのであれば、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルであって、それぞれのα−アミノアシル基が、天然起源のＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（糖質のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することで生じるラジカル）から独立に選択されるα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル、などの基で、アルコール基の水素原子が置換されることよって形成され得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、それ故に、異なる立体異性形態で存在する。化合物の立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含む、その混合物はすべて、本発明の一部を形成することを企図する。さらに、本発明は、幾何異性体及び位置異性体のすべてを企図する。例えば、化合物が２重結合を含むのであれば、シス形態及びトランス形態（それぞれＺ及びＥと命名される）の両方、ならびに混合物を企図する。
【０１０２】
ジアステレオマーの混合物などの、立体異性体の混合物は、クロマトグラフィー及び／または分画結晶化などの既知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づき、それらの個々の立体化学成分へと分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）と反応させることによって、鏡像異性体の混合物をジアステレオマーの混合物へと変換した後、当該ジアステレオマーを分離してから、個々のジアステレオマーを、対応する純粋な鏡像異性体へと変換（例えば、加水分解）することによっても分離できる。
【０１０３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水（水和物）、エタノール、及び同様のものなどの医薬的に許容可能な溶媒との溶媒和形態において存在してよい。本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を企図すると共に包含する。
【０１０４】
本発明の化合物は、異なる互変異性形態において存在し得ることも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体を企図する。当業者であれば、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造は、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみを対象として名称及び構造が使用され得るが、別段の記載がないかぎり、本発明は、すべての互変異性体を包含することを意図する。
【０１０５】
本発明は、合成化学者によく知られるなどの実験手法を使用してインビトロで合成される化合物、または代謝、発酵、消化、及び同様のものを介すものなどのインビボでの手法を使用して合成される化合物を包含することも意図する。本発明の化合物は、インビトロ及びインビボでの手法の組み合わせを使用して合成され得ることも企図する。
【０１０６】
本発明の化合物は、結晶状態を含むさまざまな固体状態、及び非結晶状態として存在してよい。本発明の化合物の、多形とも呼ばれる異なる結晶状態、及び非結晶状態を、本発明の一部として企図する。
【実施例】
【０１０７】
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものである。こうした実施例は、代表例であることを意図し、いかなる様式においても請求の範囲を限定する意図はない。
【０１０８】
下記の略語が本明細書で使用され得る：
【表１】
0006502479.tif 000030
0006502479.tif 000031
0006502479.tif 000032
【０１０９】
液体に関してパーセント（％）が使用されるとき、パーセントは、その溶液に関する体積によるパーセントであることに留意されたい。固体に関して使用されるとき、パーセントは、その固体組成物に関するパーセントである。
【０１１０】
生物アッセイ
無細胞Ｍｃｌ−１：Ｂｉｍ親和性アッセイ（Ｍｃｌ−１  ＨＴＲＦ）
Ｍｃｌ−１／Ｂｉｍ相互作用の阻害は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。組換えヒトＭｃｌ−１（Ｃ末端に６ｘＨｉｓタグを有し、残基１７１〜３２７を含むＭｃｌ−１）は、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）で生成させた。ヒトＢｉｍ（残基５１〜７６）に由来するビオチン化ペプチドは、ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から購入した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、全体積を４０μＬとして、３８４ウェルの白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）において実施した。０．１ｎＭのＭｃｌ−１（１７１〜３２７）、０．０５ｎＭのビオチン−Ｂｉｍ（５１〜７６）、０．０５ｎＭのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４抗−６ｘＨｉｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、０．０７２ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）、ならびに２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１６ｍＭのＢｒｉｊ（登録商標）３５、及び１ｍＭのジチオスレイトールを含む結合緩衝液で段階的に希釈した試験化合物を含めたものを反応混合物とした。検出混合物（ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４抗−６ｘＨｉｓ及びストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ）を添加する前に、試験化合物は、Ｍｃｌ−１（１７１−３２７）及びビオチン−Ｂｉｍ（５１〜７６）と、予め６０分間インキュベートした。反応プレートをさらに一晩インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）多モード読み取り装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。蛍光シグナルは、３２０ｎｍ（バンド幅７５ｎｍ）で励起した後の遅延時間を６０μ秒として、６２０ｎｍ（バンド幅４０ｎｍ）及び６６５ｎｍ（バンド幅７．５ｎｍ）で測定した。６６５／６２０ｎｍのシグナル比は、Ｍｃｌ−１／Ｂｉｍ相互作用に対応するものであり、すべてのデータ解析に使用した。試験化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において、４つのパラメーターのシグモイドモデルを使用し、競合曲線を解析することによって、２連のデータから決定した。
【０１１１】
細胞に基づくアッセイ（スプリットルシフェラーゼ）
細胞において、Ｍｃｌ−１／Ｂａｋのタンパク質−タンパク質相互作用の阻害を決定するために、スプリットルシフェラーゼ補完アッセイを開発した。ヒトＢａｋに融合したホタルルシフェラーゼのアミノ酸（１〜２９８）をコードするｐｃＤＮＡ−Ｌｕｃ（１〜２９８）−ＢＡＫ発現ベクターを、ヒトＭｃｌ−１遺伝子に融合したホタルルシフェラーゼのアミノ酸（３９５〜５５０）をコードするｐｃＤＮＡ−Ｌｕｃ（３９５〜５５０）−Ｍｃｌ−１発現ベクターと共に生成させた。ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３Ｍ細胞に対して、ｐｃＤＮＡ−Ｌｕｃ（１〜２９８）−ＢＡＫ及びｐｃＤＮＡ−Ｌｕｃ（３９５〜５５０）−Ｍｃｌ−１を、３：１のＤＮＡ混合比で一過性に遺伝子導入した。一過性の遺伝子導入は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）ＬＴＸ／Ｐｌｕｓ（商標）試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を使用して実施した。遺伝子導入の２４時間後に、酵素に基づかない細胞解離緩衝液であるＳｔｅｍＰｒｏ（登録商標）Ａｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を回収し、無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁した。その後、０．３％のＤＭＳＯにおいて段階希釈した試験化合物を含むアッセイプレートへと、５０００個細胞／ウェルの濃度で細胞を播種した。その後、細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２雰囲気下で、細胞を３７℃で４時間インキュベートした。試験プレートを３０分間室温になじませてから、３０μＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、各試験ウェルへと添加した。検出試薬を添加してから２５分後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）多標識プレート読み取り機を使用して発光を決定した。その後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において、ロジスティック４パラメーター適合モデルを使用して、ＸｌｆｉｔでＩＣ５０値を計算した。
【０１１２】
細胞生存率アッセイ（ＯＰＭ−２  １０ＦＢＳ）
ＲＰＭＩ１６４０及び１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含む完全増殖培地において、ヒト多発性骨髄腫細胞株であるＯＰＭ−２を培養した。１０％のＦＢＳを含む完全増殖培地中で、３０００個細胞／ウェルの濃度とした細胞を、３８４ウェルプレートへと播種し、段階的に希釈した試験化合物と共に、３７℃のインキュベーター中、５％のＣＯ２雰囲気下で１６時間インキュベートした。製造者の推奨事項に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して、細胞生存率を試験した。試験試薬を添加してから２５分後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）多標識プレート読み取り機を使用して、発光を決定した。その後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において、ロジスティック４パラメーター適合モデルを使用して、ＸｌｆｉｔでＩＣ５０値を計算した。
【０１１３】
こうした生物アッセイで試験した化合物の結果を以下に示す。
【表２】
0006502479.tif 000033
0006502479.tif 000034
0006502479.tif 000035
0006502479.tif 000036
【０１１４】
ＯＰＭ２多発性骨髄腫異種移植モデル
雌性胸腺欠損ヌード（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）マウスの皮下に、５百万個のＯＰＭ−２細胞を接種した。図１、図２、及び図３は、さまざまな濃度の試験化合物で処理した結果を示し、活性化合物を含まない賦活剤として定義される媒体と比較したものであり、図２ではさらに、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｅ，ＭＡ）から市販されている化合物であるボルテゾミブ（商標）と比較している。腫瘍の平均体積が１００〜２００ｍｍ３に達した時点である１４日後に処理を開始し、さらに１０日間継続した。腫瘍体積及び体重を、それぞれ電子ノギス及び化学天秤を使用して１週間に２回記録した。反復測定ＡＮＯＶＡ（ＲＭＡＮＯＶＡ）の後、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の事後解析を使用して統計解析を実施した。
【０１１５】
以下の合成スキームは、本発明の中間体及び化合物の一般的な調製方法を示すものである。
【０１１６】
一般的な合成スキーム
一般的な手順１
【化１７】
0006502479.tif 000037
中間体ＩＩＩは、標準的な化学手法を使用して調製することができる。例として、室温未満の温度、好ましくは約０℃で、適切な溶媒において、シクロブタンカルバルデヒドＩＩをオキサゼピンＩと混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物をＮａＯＨ溶液に対して添加することで、化合物ＩＩＩを得た。
【０１１７】
一般的な手順２
【化１８】
0006502479.tif 000038
中間体ＩＶは、標準的なペプチド様化学を使用して調製することができる。例として、カルボン酸中間体ＡＡ及び中間体ＥＥを含む適切な溶媒に対して、室温未満の温度、好ましくは約０℃でＤＭＡＰを添加した後、ＥＤＣ塩酸塩を添加した。混合物を環境温度まで温めることで、カルボキサミドＩＶを得た。
【０１１８】
一般的な手順３
【化１９】
0006502479.tif 000039
実施例Ａ中間体は、標準的な化学手法を使用して調製することができる。例として、カルボキサミドＩＶをＤＣＭと混合した後、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩを添加した。混合物を環境温度まで冷却することで、実施例Ａを得た。
【０１１９】
一般的な手順４
【化２０】
0006502479.tif 000040
中間体Ｖは、標準的な化学手法を使用して調製することができる。例として、適切な溶媒において、中間体ＡＡを中間体ＥＥと混合した後、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩを添加することで、化合物Ｖを得た。
【０１２０】
一般的な手順５
【化２１】
0006502479.tif 000041
実施例Ａ中間体は、標準的な化学手法を使用して調製することができる。例として、室温未満の温度、好ましくは約０で、適切な溶媒において、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを化合物ＶＩと混合した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。得られた混合物を環境温度まで温めることで、実施例Ａを得た。
【０１２１】
一般的な手順６
【化２２】
0006502479.tif 000042
実施例Ｂ中間体は、標準的な化学手法を使用して調製することができる。例として、室温未満の温度、好ましくは０℃で、実施例Ａの溶液に対して水素化ナトリウムを添加した後、ＭｅＩを添加した。得られた混合物を環境温度まで温めることで、実施例Ｂを得た。
【０１２２】
一般的な手順７
【化２３】
0006502479.tif 000043
実施例Ｃなどの中間体は、標準的な化学手法を使用して調製することができる。例として、適切な溶媒において、実施例Ａ及び／もしくは実施例Ｂ、ならびに／またはＶＩＩならびに酸化白金（ＩＶ）を環境温度で混合することで、実施例Ｃを得た。
【０１２３】
本発明の化合物は、一般に、市販の出発材料から生成される合成中間体を混合し、さらに合成して調製することができる。こうした中間体の合成の概要を以下に示すと共に、提供する特定の実施例においてさらに例示する。
【０１２４】
中間体ＡＡ１１Ａ
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化２４】
0006502479.tif 000044
段階１：（Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２’−オキシラン］、及び（Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２’−オキシラン］
【化２５】
0006502479.tif 000045
２Ｌの四つ首ＲＢＦに対して、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２３ｇ、６８１ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１４３ｇ、７０１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１１００ｍＬ）を充填した。ＫＯＨ（７６ｇ、１３６２ｍｍｏｌ）（小粒）を添加した。懸濁液を環境温度で２日間撹拌した後、未精製のまま１Ｈ  ＮＭＲを測定したところ、出発材料の残存はなかった。８００ｇのクラッシュアイスへと溶液を注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗い込んでから、追加分量のＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌してから分配した後、下の水層をＭＴＢＥで２回抽出（５００ｍＬ、３００ｍＬ）し、最初のＭＴＢＥ抽出物と一緒にした。一緒にした有機ストリーム（ｓｔｒｅａｍ）をブラインで洗浄（６００ｍＬで２回）してから、３３０ｇのＡｌ２Ｏ３（中性）を添加した。得られた懸濁液を２２℃で５分間撹拌し、濾過してからＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することで、生成物を赤色の粘性油（１２５ｇ、９４％）として得た。
【０１２５】
段階２：（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド、及び（Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド
【化２６】
0006502479.tif 000046
３Ｌの三つ首ＲＢＦに対して、ラセミ体である６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２’−オキシラン］（１６０ｇ、８２２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１７６０ｍＬ）を充填した。ドライアイス／ＩＰＡ浴中で、バッチを−８℃まで冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）（５．０７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。発熱によりバッチ温度は１０℃に急上昇した。バッチを−５〜０℃で５分間撹拌した後、試料（冷却したＮａＨＣＯ３溶液へと投入して反応停止）をＬＣ／ＭＳで分析したところ、変換は完了していた。−５℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加することによって反応物の反応を停止した後、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加してから、混合物を分液漏斗へと移し、ＭＴＢＥ（２４０ｍＬ）で洗い込んだ。分配した後、水層を幾分かの白色固体（ホウ酸またはホウ砂であると推定される）と共に捨てた。有機層をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、赤色の油を得た。当該未精製の材料は、段階４において直接使用した。
【０１２６】
段階３：（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール
【化２７】
0006502479.tif 000047
３Ｌの三つ首ＲＢＦに対して、ラセミ体である６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルバルデヒドを充填し、ジエチレングリコール（１０００ｍＬ）で洗い込んだ。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％溶液、６５２ｍＬ、８７５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた２相のエマルジョンを、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で５℃まで冷却した。温度を２０℃未満に維持しながら、ＫＯＨ（４５％の水溶液、６５２ｍＬ、１１．９ｍｏｌ）を約３０分かけて添加した。添加を完了した後、バッチ（２０℃）を４５℃まで徐々に加熱（注意：発熱反応）し、１時間保持した。ＨＰＬＣによって分析したところ、変換は完了していた。粘性の不溶性タールが幾分か形成されたため、水性の反応後処理に先立って除去した。バッチに対してブライン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を、水相中の生成物含量が５％未満となるまでＤＣＭで抽出した。一緒にしたＤＣＭ抽出物を７５０ｍＬまで濃縮して赤色の油とし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄すると、生成物が結晶化して析出し始めた。分離に際して、上にきた透明な水層を捨て、下層を、氷／Ｈ２Ｏ浴中で３０分間撹拌し、濾過してから、ＤＣＭ（約１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥空気／減圧下で、生成物を乾燥させることで、第１の調製物（ｃｒｏｐ）（１１３ｇ、４９８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。母液から得られたＤＣＭ層を分離し、２００〜３００ｇ（ＫＦ＝０．５％）まで濃縮し、結晶の種を加えてから、氷／Ｈ２Ｏ浴で３０分間撹拌した。生成物を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥空気／減圧下で乾燥させることで、第２の調製物（ｃｒｏｐ）（１４．３ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。一緒にした６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノールの総収量は、１２７ｇ（６４％）であった。
【０１２７】
段階４：（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート
【化２８】
0006502479.tif 000048
脱水ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中に２，６−ビス（（Ｒ）−５，５−ジブチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン（Ｒ，Ｒ−Ｋａｎｇ触媒）（１．５７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、塩化銅（ＩＩ）（０．３５５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた緑色溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を、脱水ＤＣＭ（８００ｍＬ）中に（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール（３０ｇ、１３２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、カニューレを介して添加した。得られた混合物を−７８℃まで冷却すると、薄緑色の沈殿が観測された。その後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に４−ブロモベンゾイルクロリド（３４．７７ｇ、１５８．７９ｍｍｏｌ）を含む溶液を徐々に添加した後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、ｐＨ３のリン酸緩衝液（１Ｌ）で反応を停止し、激しく撹拌して環境温度まで温めた。その後、混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機相をｐＨ３の緩衝液（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、及びブライン（２Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。未精製の材料を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８０％ＤＣＭ）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート（４５ｇ、８４％、鏡像異性体比（ｅ．ｒ）＝９１．４：８．６）を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：９０：１０、分析時間：２０分、流速：１ｍＬ／分、試料調製：ＩＰＡ。保持時間（主要ピーク）−９．３２分、保持時間（微量ピーク）−１１．４６分）。
【０１２８】
段階５：（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート
【化２９】
0006502479.tif 000049
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中に（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート（１００ｇ、２４４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、デス−マーチンペルヨージナン（１２１．４ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。添加後に反応混合物を冷却浴から取り出し、環境温度で３０分間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）を添加し、得られた２相の混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却してから、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３溶液を１：１で含む混合物を２Ｌ添加使用して、反応混合物の反応を停止した。反応混合物を環境温度でさらに１０分間撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１．５Ｌで２回）した。一緒にした有機層を、１Ｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び１Ｌのブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート（８０ｇ、８１％）を得た。
【０１２９】
表題化合物の鏡像異性体純度は、下記の手順によって改善することが可能であった：トルエン（９５０ｍＬ）に対して、（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート（１９０ｇ）を添加し、５０℃まで加熱して完全に溶解させた。均一溶液を環境温度まで冷却し、ラセミ化合物を結晶の種として添加した。溶液を−２５℃まで冷却し、一晩保持した。その後、母液をデカントし、濃縮することで、鏡像異性的に濃縮された１６０ｇの（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート（キラルＨＰＬＣによって決定した鏡像異性体過剰率は、９４％）を得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：９０：１０。分析時間：２０分。流速：１ｍＬ／分。試料調製：エタノール。保持時間（主要ピーク）：８．４８８分（９６．９７％）、保持時間（微量ピーク）：９．５９２分（３．０３％）。
【０１３０】
段階６：（Ｒ）−（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール
【化３０】
0006502479.tif 000050
無水ＭｅＯＨ（１Ｌ）中に（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル４−ブロモベンゾエート（７５ｇ、１８３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ｐ−ＴｓＯＨ（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（５８．４ｍＬ、５５１ｍｍｏｌ）を添加し、出発材料が完全に消費されるまで（約４時間）反応混合物を還流した。反応物全体の体積を５０％に濃縮し、ＴＨＦ（１Ｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ、１ｍｏｌ）で希釈した。得られた反応混合物を４０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出（５００ｍＬで２回）した。一緒にした有機層を、１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。未精製の材料を、１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な（Ｒ）−（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノールを薄茶色の濃厚油（４４ｇ、８９％）として得た。
【０１３１】
段階７：ＴＥＲＴ−ブチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
【化３１】
0006502479.tif 000051
ｔ−ブタノール（２．５Ｌ）中に４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５４０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＤＭＡＰ（１３．１８ｇ、１０８．０４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍＬ、１０８０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。反応完了に際して、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出（１．５Ｌで３回）した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（１Ｌで１回）、ブライン（１Ｌで１回）でさらに洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去して得られた未精製の材料を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲルを使用し、１００％のヘキサンから、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を５％とする濃度勾配で溶出）によって精製することで、純粋なｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（７０ｇ、５４％）を薄黄色の固体として得た。
【０１３２】
段階８：（Ｒ）−ＴＥＲＴ−ブチル４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート
【化３２】
0006502479.tif 000052
脱水ＴＨＦ（３．５Ｌ）中に（Ｒ）−（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール（７０ｇ、２５９．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３６３ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。５分後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（７４．９ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、滴下漏斗を介して滴下して添加し、得られた混合物を環境温度まで温めた。反応完了（約１時間）に際して、混合物を０℃まで冷却してから、混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１Ｌ）で停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１Ｌで３回）した。一緒にした有機層をＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、減圧下で濃縮した。そうして得た未精製の材料を、１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエートを黄色の濃厚油（１１０ｇ、収率８７％）として得た。
【０１３３】
段階９Ａ：（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸
【化３３】
0006502479.tif 000053
ＭｅＣＮ（１Ｌ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート（３５ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、エルビウムトリフレート（４．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、一晩保持した。その後、溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３４】
代替方法として、（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸は、下記のように、（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール（段階４）から調製してもよい。
【０１３５】
２５０ｍＬの三つ首ＲＢＦに対して、塩化銅（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．０２当量）、２，６−ビス（（Ｒ）−５，５−ジブチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン（０．４２ｇ、０．０２当量）、及びＴＨＦ（２８．５ｇ、４体積量）を充填した。Ｎ２を使用して不活性雰囲気とした後、バッチを２０℃で０．５時間撹拌した。均一な緑色溶液に対して、（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール（８．０ｇ、１．００当量）を添加した後、ＴＨＦ（１４．２ｇ、２体積量）及び４−メチルモルホリン（３．７５ｇ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を−２０℃まで冷却してから、バッチに対して、ＴＨＦ（２１．３ｇ、３体積量）中に１−ナフトイルクロリド（７．０６ｇ、１．０５当量）を含む溶液を、温度を−１５℃未満に維持しながら、０．５時間かけて添加した。−２０℃で２０時間保持した後、反応スラリーから一定分量の試料を採取し、ＨＰＬＣによってアッセイした。温度を−２０℃に維持しながら、スラリーをフリットガラス漏斗に通して直接濾過した。冷却（−１０℃以下）したＴＨＦで反応容器を洗い込み（１４．２ｇ、２体積量で２回）、これを２分量に分けて使用して、フィルター上のケーキを洗浄した。フィルター上のケーキ（４−メチルモルホリン・ＨＣｌ）を標識した容器に移した。母液及び洗浄液を濃縮して最小体積とした後、バッチ体積が６体積量となり、ＱＮＭＲによる測定でトルエン／ＴＨＦ比が９８：２（ｖ／ｖ）を超えるまで、トルエン充填による蒸留溶媒交換を実施した。２０℃のバッチに対して、ヘプタン（１１ｇ、２体積量）を添加し、スラリーを８５℃まで加熱した（溶解が観測された）。溶液を７５℃まで冷却し、結晶の種（０．２７ｇ、０．０２当量）を充填した。スラリーを３時間かけて２０℃まで冷却し、１時間を超えて保持した。バッチをフリットガラスフィルターに通して濾過し、ケーキをトルエン／ヘプタン（３：１  ｖ／ｖ）（１１ｇ、２体積量）で洗浄した後、トルエン／ヘプタン（１：１  ｖ／ｖ）（１１ｇ、２体積量）で洗浄した。ケーキをＮ２雰囲気下、環境温度で１２時間乾燥させてから、乾燥ケーキをＱＮＭＲによってアッセイした（トルエン及びヘプタンが１重量％未満）。生成物を灰白色の固体（８．７５ｇ、重量調整後６３％）として得た。
【０１３６】
ブリーチ（ｂｌｅａｃｈ）スクラバーで換気され、ジャケットを備えた６０Ｌの反応器に対して、（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル１−ナフトエート（２．６９３Ｋｇ、８８．６重量％、６．３ｍｏｌ）を充填した後、ＤＣＭ（１７．９Ｋｇ、５体積量）及びＥｔＮｉＰｒ２（２．８４Ｋｇ、３．５当量）を充填した。Ｎ２を使用して不活性雰囲気とした後、バッチを撹拌し、０℃まで冷却した。反応器中のアルコールスラリー混合物に対して、新たに調製した三酸化硫黄ピリジンの溶液（７．４３Ｋｇ、３体積量のＤＭＳＯ中、２．１０Ｋｇ、２．５当量の三酸化硫黄ピリジン）を、バッチの温度を１５℃未満に維持しながら、３０分かけて添加した。添加後、ＨＰＬＣによってアッセイしたところ、変換率は９９％超であった。バッチの温度を１５℃未満に維持しながら、約２０分かけてＨ２Ｏ（１４Ｌ、５体積量）を添加することによって、バッチの反応を停止した後、バッチにトルエン（１６．８Ｌ、６体積量）を添加した。分配後、有機層をＨ２Ｏ（１４Ｌ、５体積量）及びトルエン（１６．８Ｌ、６体積量）で処理した。上の有機層を、２ＮのＨＣｌで２回（各１４Ｌ、５体積量）、及びブライン（１４Ｌ、５体積量）で１回洗浄した。有機層を清潔な容器へと排出し、ＨＰＬＣによってアッセイした後、インラインフィルターに通して清潔な６０Ｌの反応器に戻した。バッチを濃縮して最小体積とした後、バッチ体積が２８Ｌ（１０体積量）となり、ＱＮＭＲによる測定でＭｅＯＨ／トルエン比が３：１（ｖ／ｖ）となるまで、メタノールへの溶媒交換を実施した。その後、バッチをインラインフィルターに通して、ジャケット付きの３０Ｌの反応器に移した。バッチ温度を３０℃に調整した後、バッチに対して、結晶の種としてアルデヒド（５１ｇ、０．０２当量）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のスラリーとして添加した。スラリーを３０℃で３０分保持した後、バッチ体積が１１Ｌ（４体積量）となり、ＭｅＯＨ／トルエン比が９９：１（ｖ／ｖ）以上となるまで、ＭｅＯＨを使用して蒸留によるバッチの溶媒交換を実施した。その後、バッチを５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（３．７０ＫｇのＭｅＯＨ＋１．３４ＫｇのＨ２Ｏ）を、１．５時間かけて添加することで、総溶媒体積を約５．５体積量、最終ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを９０／１０（ｖ／ｖ）とした。バッチを３０分かけて６５℃まで加熱し、２時間かけて２０℃まで冷却してから２時間保持した。バッチを、２５μｍ以下の濾布を装着したＡｕｒｏｒａ（登録商標）フィルターに通して濾過した。ケーキをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）で洗浄（２体積量で１回）した後、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）で洗浄（２体積量で１回）した。ケーキを、Ｎ２雰囲気下、環境温度で、乾燥するまで４時間以上乾燥することで、生成物を灰白色の固体（１．９９Ｋｇ、重量％の調整後７２％）として得た。
【０１３７】
２５０ｍＬの三つ口ＲＢＦに対して、（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル１−ナフトエート（１０ｇ、９４．４重量％、９５．３％ＬＣＡＰ、鏡像異性体過剰率９９％超）、メタノール（１００ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（７ｍＬ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ）を充填した。Ｎ２を使用してＲＢＦを不活性雰囲気とし、撹拌を開始した。バッチを６０℃まで加熱し、２時間保持した。ＨＰＬＣによってアッセイしたところ、変換率は９８％以上であった。
【０１３８】
エバポレーターを使用し、バッチを減圧下（約１５０〜１９０トル、外部温度約４０℃）で濃縮して最小体積とした。ＴＨＦを３回充填（各５０ｍＬ）し、減圧下（約１６５トル、外部温度約４０℃）で蒸留することによって、バッチをＴＨＦへと溶媒交換した。最初にＴＨＦを２回充填し、それぞれの充填後にバッチを濃縮して最小体積とした。最後のＴＨＦ充填及び蒸留を実施した後、ＱＮＭＲによって試料を分析したところ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）が２０／１超の標的比であった。２５０ｍＬの三つ首ＲＢＦに対して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．４６ｇ、１０当量）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１８時間保持した。ＨＰＬＣによってアッセイしたところ、変換率は９９％超であった。バッチを２０℃まで冷却し、５００ｍＬの分液漏斗に移した。分液漏斗に対して、ＭＴＢＥ（１０６ｍＬ）を充填し、漏斗をよく振った。５分静置した後、底の水層を排出した。上の有機層を２０％のＫ２ＣＯ３で２回洗浄（３２ｍＬ及び１１ｍＬ）した。バッチを２５０ｍＬのＲＢＦに移した。ＨＰＬＣによるアッセイで、副生成物であるナフトエ酸（ｎａｐｈｔｈａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）は２％未満であった。エバポレーター（３００ミリバール、外部温度約４０℃）を使用して、減圧下でバッチを濃縮して最小体積とした。エバポレーター（約２５０ミリバール、外部温度約４０℃）を使用し、ＴＨＦ（約５０ｍＬ、約５０ｍＬ）の添加及び蒸留によって、ＴＨＦへとバッチを溶媒交換した。それぞれのＴＨＦ充填の後、バッチの体積が最小となるまで蒸留した。２５０ｍＬのＲＢＦに対して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した。ＫＦによって試料を分析すると、Ｈ２Ｏは０％（許容可能は０．１％以下）であった。清潔かつ乾燥した２５０ｍＬの三つ首ＲＢＦへと、バッチを洗練濾過（６０ｍＬの中間フリット（ｍｅｄｉｕｍ−ｆｒｉｔ）漏斗）し、洗い込み及び体積調整にはＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用した。バッチに対して、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（４．６１ｇ、１．０当量）を添加し、混合物を−２０℃まで冷却してから、バッチの温度を−２０±１０℃に維持しながら、１．５時間かけて２０％のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を添加した（発熱性）。添加を完了した後、バッチを−２０℃で保持し、１．５時間後に一定分量をＨＰＬＣによってアッセイしたところ、変換率は９８％であった。フラスコ中のバッチに対して、温度を−２０±１０℃に維持しながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（３４ｍＬ）を−２０±２０℃で添加した。混合物を２０℃まで温め、１３時間撹拌した。バッチを分液漏斗に移し、そのまま５分間静置してから、浮遊物（ｒａｇ）を有機ストリームに保持しながら、底の水層を除去した。上の有機ストリームを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を使用して２０℃で洗浄した。約５分間静置した後、水層を分離した。２５０ｍＬの三つ首ＲＢＦ中の総未精製有機ストリーム（ＫＦ＝１４％）に対して、ＭＳＡ（４ｍＬ）を添加した。バッチを加熱して２５時間還流（６５℃）し、ＬＣアッセイによって分析したところ、完全に変換（９���％以上）されていた。
【０１３９】
バッチを２０℃未満まで冷却し、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（４．５ｇ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）を添加した。バッチを分液漏斗に移し、底の水層を排出することで、アルデヒド生成物の未精製溶液を得た。一緒にした有機未精製ストリームを、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、最小体積とした。５００ｍＬのＲＢＦ中のバッチに対して、ＡｃＯＨ（約５０ｍＬ、約５０ｍＬ）を充填し、減圧下（３０ミリバール、外部温度約４０℃）で、ロータリーエバポレーターを使用して蒸留した。ＴＨＦレベルをＱＮＭＲによって測定し、ＴＨＦが存在しないことを確認した。混合物を２５０ｍＬの三つ首口ＲＢＦに移し、ＡｃＯＨを添加して総体積を約４０ｍＬに調整した際、結晶化が起きた。約１時間かけて、バッチに対してＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を添加した。１時間を超えて保持した後、上清中の濃度をＬＣによってアッセイしたところ、９ｍｇ／ｍＬであった。濃度が１０ｍｇ／ｍＬを超えるならば、少量のＨ２Ｏ（０．２体積量）を添加することができ、ＬＣによって確認した後、必要であればこの操作を繰り返す。バッチを濾過し、２０％のＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２３ｍＬ）で洗浄してから、Ｎ２／減圧下で３．２５時間乾燥させることで、表題化合物（８．２２ｇ）を灰白色の固体（純度補正収率８２％）として得た。
【０１４０】
段階９Ｂ：（Ｒ）−ＴＥＲＴブチル４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート
【化３４】
0006502479.tif 000054
無水アセトン（４１ｍＬ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５（１ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ、１０ｍＬの脱水アセトンで予め２回洗浄したもの）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、３．５時間保持した後、濾過し、ＤＣＭで洗い込んだ。濾液を濃縮し、高減圧下で一晩乾燥させた（濾液は暗赤色へと変化した）。ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで分析することで、約１０％の対応するカルボン酸、ならびに０．５当量のメシチルオキシドが存在していることが示唆された。さらに精製することなく、混合物を段階１１に使用した。
【０１４１】
段階１０：（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化３５】
0006502479.tif 000055
ＡｃＯＨ（１Ｌ）中に未精製の（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ、７７．１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を７０℃まで加熱し、鉄粉（２８ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で約４時間加熱した。その後、ＡｃＯＨを減圧下で除去し、残留物をＤＣＥ（１Ｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６．５ｇ、７４０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。その後、反応物の反応をＨ２Ｏで停止した後、反応物に１０％のクエン酸水溶液（５００ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭで抽出（１Ｌで２回）した。一緒にした有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮した。１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用したカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、純粋な（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸を白色の固体（２４ｇ、２段階後９９％）として得た。
【０１４２】
代替方法として、（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸を含む（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１：１）は、下記のように調製してもよい。
【化３６】
0006502479.tif 000056
圧力反応器に対して、（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、９４重量％）、５％Ｐｔ／Ｓ／Ｃ湿潤（２．２ｇ）、ＴＨＦ（４００ｍＬ）、及びオルトチタン酸テトライソプロピル（０．５ｍＬ）を充填した。反応器を密封し、不活性ガスをパージ（少なくとも１回は撹拌しながら３サイクル）した後、Ｈ２をパージ（１サイクル）した。反応器をＨ２で７０ｐｓｉｇまで加圧し、撹拌（９５０ｒｐｍ）を開始した。反応器中のＨ２圧を維持しながら（２２〜３０℃では７０ｐｓｉｇ、５０〜６０℃では８０ｐｓｉｇ、及び８８〜９１℃では９０ｐｓｉｇ）、温度を９０℃まで上昇させた。１６時間後、反応器を環境温度まで冷却し、不活性ガスをパージ（３サイクル）した。反応物をＨＰＬＣによって分析することで、変換率が９８％超であることを確認した。
【０１４３】
反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（２インチ）に通して濾過し、洗い込みには追加のＴＨＦを使用した。濾液を減圧下、４０℃で濃縮した。残留物に対して、ＩＰＡ（６０ｍＬ）及び２〜４％のＭｅＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（２インチ）に通して濾過した。ＭｅＯＨを減圧下、４０℃で蒸発させて濃縮したＩＰＡ溶液を環境温度まで冷却し、当該濃縮ＩＰＡ溶液に対して、ＩＰＡ（２００ｍＬ）中に＋ＣＳＡ（５６．０ｇ）を含む溶液を２時間かけて滴下して添加した。ＣＳＡ溶液を１０％分添加した後、混合物に対して、表題化合物の結晶（１０〜１５ｍｇ）を種として添加し、その後、残りのＣＳＡ溶液を添加した。環境温度で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、フィルター上のケーキを１００ｍＬのＩＰＡで洗浄してから、減圧／Ｎ２下、環境温度で乾燥させた。生成物は、白色の固体として単離される：（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸を含む（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１：１）（収率８５〜８８％、鏡像異性体過剰率９９．５％超）。
【０１４４】
段階１１Ａ：（Ｓ）−メチル６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化３７】
0006502479.tif 000057
メタノール（６Ｌ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１３０ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）−１５（１３０ｇ、脱水メタノールで予め洗浄したもの）を添加し、加熱して１０時間還流した。その後、濾過によってＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）を除去し、メタノールで洗い込んだ（３００ｍＬで３回）。一緒にした濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な（Ｓ）−メチル６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートを白色の固体（１０５ｇ、７７％）として得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：９５：０５。分析時間：２５分。流速：１ｍＬ／分。保持時間（微量ピーク）：１０．１６２分（１．９８％）、保持時間（主要ピーク）：１２．２９２分（９８．０２％）。
【０１４５】
段階１１Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化３８】
0006502479.tif 000058
ＡｃＯＨ（２０．２２ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート（０．９ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）を含む７０℃の溶液に対して、鉄（０．６７６ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間激しく撹拌した後、濃縮し、残留物を２０ｍＬの１，２−ＤＣＥで希釈した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドレート（Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（１．７１１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度で２０分間撹拌した。反応停止に際し、２０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって、濃厚なスラリーが形成された。１０％のクエン酸溶液を２０ｍＬ添加すると、混合物の色は、薄くなった。層を分離し、水層を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機物を１０ｍＬの１０％クエン酸及び１０ｍＬのブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を３ｇのＳｉＯ２ゲルに吸着させ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を５〜１０％として精製することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（５５７ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を得た。３０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンでさらに溶出することで、（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、収率１９．０２％）を得た。
【０１４６】
段階１２：（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロブタンジイルジメタノール
【化３９】
0006502479.tif 000059
ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）の溶液を、３０００ｍＬの三つ首ＲＢＦ中、アルゴン気流下、環境温度で素早く撹拌しながら、当該溶液に対して、反応混合物の内部温度を５０℃未満に維持しながら、固体の（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（４０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を２時間かけて徐々に添加した。反応物を、アルゴン雰囲気下、環境温度で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷浴によって１０℃まで冷却し、アルゴンの高速気流下で、激しく撹拌（５００ｒｐｍ）しながら、温度を１２〜１５℃に維持する約１ｍＬ／分の速度で、３６ｍＬのＨ２Ｏ溶液を添加漏斗によって滴下して添加した。その後、混合物を氷浴中で１時間、激しく撹拌（５００ｒｐｍ）した後、氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌してから、氷浴で再度５〜１０℃まで冷却した。混合物に対して、温度を１０〜２０℃に維持しながら、３６ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を４５分かけて添加した。混合物に対して、温度を１０〜２０℃に維持しながら、１０８ｍＬのＨ２Ｏを、添加漏斗によって、約１時間かけて滴下して添加した。Ｈ２Ｏ添加の完了に際して、フラスコを氷浴から取り出し、室温になじませてから、アルゴン雰囲気下で一晩激しく撹拌した。１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、無色の僅かに不透明な油を得た。油をＥｔ２Ｏに取り込んでから、無水ＭｇＳＯ４を添加して撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、３２．８ｇの無色の油を得、さらに精製することなく、次の段階において使用した（収率８９％）。
【０１４７】
段階１３：シス−シクロブタン−１，２−ジイルビス（メチレン）ジアセテート
【化４０】
0006502479.tif 000060
シス−１，２−シクロブタンジイルジメタノール（１．０６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）に対して、Ａｃ２Ｏ（２．５９ｍＬ、３．０当量）を添加し、得られた溶液を５０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、混合物をＧＣによってアッセイしたところ、変換は完了していた。その後、混合物を１５ｍＬのヘプタンで希釈し、減圧下で濃縮することで透明な油を得た。油を１５ｍＬのヘプタンに溶解し、濃縮して油へと戻す（Ａｃ２Ｏの共沸除去）ことで、表題化合物を油（１．８２７ｇ、収率８８％、内部標準として安息香酸ベンジルを使用したＱＮＭＲによる純度８８．３％）として得た。
【０１４８】
段階１４：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルアセテート
【化４１】
0006502479.tif 000061
撹拌装置を備えた１２Ｌの三つ首ＲＢＦに対して、１Ｍのクエン酸ナトリウム溶液（６８２ｇ、２３２０ｍｍｏｌのクエン酸三ナトリウム二水和物とＨ２Ｏとを混合し、総体積を約２．３Ｌとすることによって調製）及び３．４８ＬのＨ２Ｏ（約２５℃）を充填した。氷／Ｈ２Ｏ浴を使用して、混合物を約２０．２℃まで冷却した。ｐＨ約８．４６（ｐＨプローブで測定）。その後、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のアマノ（Ａｍａｎｏ）リパーゼ（４１．８ｇ、１５４７ｍｍｏｌ）を一度の充填で添加し（ｐＨ約８．１２）、混合物を環境温度で５分間激しく撹拌した。（１Ｒ，２Ｓ）−シクロブタン−１，２−ジイルビス（メチレン）ジアセテート（３４８ｇ、１５４７ｍｍｏｌ）を一度の充填で添加し、得られた混合物を、内部温度及びｐＨを監視しながら、環境温度で激しく撹拌した。混合物を一晩撹拌（約２０．９℃及びｐＨ約５．４５）した後、一定分量を回収し、ＩＰＡｃで抽出後にＭｅＣＮで希釈してからＧＣによって分析し、反応完了と見なした（出発材料（ＳＭ）残１．２１％、鏡像異性体０．１７％、ジオール１．８％）。反応混合物に対して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７０ｇ）を添加し、スラリーを、中間多孔度のガラスフィルター上に形成させたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過（高速濾過、１５〜２０分）し、２．５ＬのＩＰＡで洗い込んだ。２相混合物を１２Ｌの抽出器へと移し、１時間撹拌した。水層を分離してから、ＩＰＡｃで抽出（４Ｌで１回）し、一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮することで、３３７．２８ｇ（鏡像異性体過剰率９９．６％、１ＨＮＭＲによる分析で残留ＩＰＡ約５０〜６０ｍｏｌ％、ＱＮＭＲ：３７．６３ｍｇ＋安息香酸ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｂ６６３０、ロット番号ＭＫＢＧ９９９０Ｖ、６１．２７ｍｇ、結果：約６５重量％、補正収率８９％）を得た。未精製の生成物は、そのまま次の段階に使用した。
【０１４９】
段階１５：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート
【化４２】
0006502479.tif 000062
２Ｌのアトラス（Ａｔｌａｓ）反応器に対して、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルアセテート（１２６．３９ｇ、ＱＮＭＲによる分析で７９．６重量％、６３６ｍｍｏｌ）及び１ＬのＤＣＭを充填し、ジャケット温度を２０℃に設定した。ヨードベンゼンジアセテート（２２５ｇ、７００ｍｍｏｌ）を固体として添加した（吸熱性の添加：温度は１５℃まで低下）。ＴＥＭＰＯ（３．９７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加することで、濁ったオレンジ色の溶液が得られ、当該溶液は、２０分にわたって継時的に透明となった。２０℃で一晩撹拌した後、一定分量を回収し、ＭｅＯＨで希釈してから、ＧＣによって分析した。必要であれば、反応の完了促進に、ヨードベンゼンジアセテート及びＴＥＭＰＯを増量充填に追加使用することができる。その後、反応混合物を１．８℃（内部温度、氷／ドライアイス／Ｈ２Ｏ浴）まで冷却し、内部温度を５℃未満に保ちながら、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍＬ、１１１３ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して６５分かけて滴下して添加した。混合物を冷却浴から取り出し、撹拌しながらそのまま環境温度まで温めた。４８時間後、一定分量を回収し、メタノールで希釈してから、ＧＣによって分析したところ、トランス異性体：シス異性体の比は、１２：１であった。その後、反応混合物を５℃未満まで冷却（氷／Ｈ２Ｏ浴）し、Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ）を１０分かけて添加した（内部温度は１４℃に到達）。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）及び１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（９０ｍＬ）で洗浄してから、減圧下で濃縮することで、２７３．４ｇの（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテートを得た（ＱＮＭＲ：６８．８５ｍｇ＋安息香酸ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｂ６６３０、ロット番号ＭＫＢＧ９９９０Ｖ、７２．３６ｍｇ）。未精製の生成物は、そのまま次の段階に使用した。
【０１５０】
段階１６：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート
【化４３】
0006502479.tif 000063
８ｍＬのＭＴＢＥ中に未精製の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ベンゾトリアゾール（１．２９６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を固体として添加した（僅かに発熱性）。透明な溶液が次第に濁り、沈殿が生じた。混合物をそのまま一晩環境温度になじませた後、ヘプタンを添加した（６ｍＬ）。混合物を６時間保持した後、環境温度で濾過し、１０ｍＬの１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタンで洗浄した。白色の固体を減圧下、フリット上で風乾し、２．４８ｇの（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテートを得た。
【０１５１】
段階１７：（Ｓ）−メチル５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセトキシシクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化４４】
0006502479.tif 000064
ＤＣＭ（７８ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３８．８ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）（段階１２）を含む溶液に対して、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（段階１６由来、４．３６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を環境温度で１０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて徐々に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、冷却したＮａＯＨ溶液へと徐々に注ぎ入れてから、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を２２０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０％〜１０％として溶出することで、表題化合物６．０ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ  陽イオン）４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
段階１８Ａ：（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化４５】
0006502479.tif 000065
ＭｅＯＨ（９９ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（段階１８由来、１．５３０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＫＯＨ（０．２７８ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度で４時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌで中和してｐＨ＝７としてから、減圧下で濃縮した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄後に、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、ＳｉＯ２ゲルの短いプラグに通して濾過することで、白色の固体として表題化合物を得た。（収量１．３５４ｇ。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０１５３】
代替方法として、（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートは、下記のように調製してもよい。
【０１５４】
（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸を含む（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１：１）（段階１１）（３２．２２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（段階１７）（１５．８９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２６ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）中に含むスラリーに対して、ナトリウムトリアセトキシルボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｌｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１３．９０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて３０分かけて添加した。（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（２．８９ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７８ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を、反応完了（ＨＰＬＣアッセイによって決定）推進のために追加で添加した。その後、８０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。層を分離し、有機相を６０ｍＬのＨ２Ｏ及び２０ｍＬのブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮して油とした。残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した後、環境温度で５ＮのＮａＯＨを４０ｍＬ添加した（発熱性）。反応完了（ＨＰＬＣアッセイによって決定）に際して、１３３ｍＬのＭＴＢＥ及び３５ｍＬの１．５Ｍのクエン酸を使用して、反応混合物を分配した。有機相をＲＢＦへと移し、常圧蒸留を介してＭｅＣＮへの溶媒交換を実施した。この溶液に対して、６２℃で結晶の種を添加し（スラリーが生じた）、そのまま環境温度にした後、一晩保持した。スラリーを粗フリットガラス焼結漏斗に２５℃で通して濾過し、フィルター上のケーキを６０ｍＬのＭｅＣＮを使用して洗浄した後、４０℃の減圧乾燥器において乾燥し、恒量とした。最終質量：２１．８７ｇ（ＨＰＬＣによる分析で９６．４重量％）。
【０１５５】
１００ｍＬの三つ首ＲＢＦに対して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４．５３ｇ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ、１０体積量）、及びＳＯＣｌ２の調製溶液（１１．２８ｍＬ、ＭｅＣＮ中１．０Ｍ、１．１当量）を順次充填した。Ｎ２雰囲気下でバッチを５５℃まで加熱し、１８時間（またはＨＰＬＣによって決定する変換率が９９％を超えるまで）撹拌した。その後、反応混合物をそのまま２０℃まで２時間かけて冷却した。得られた白色のスラリーに対して、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（３．９４ｍＬ、２．２当量）を添加した後、０．５時間保持した。Ｈ２Ｏ（９ｍＬ、２体積量）を逆溶媒として１時間かけて添加した。白色のスラリーを、２時間を超えて保持し、バッチをフリットガラスフィルターに通して濾過してから、ケーキをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１  ｖ／ｖ）（９．０ｍＬ、２体積量）、及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１  ｖ／ｖ）（９．０ｍＬ、２体積量）で順次洗浄した。ケーキをＮ２雰囲気下で減圧して環境温度で１２時間乾燥させた。生成物を白色の固体（４．３６ｇ、収率９２％）として得た。
【０１５６】
段階１８Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化４６】
0006502479.tif 000066
表題化合物は、中間体ＡＡ１１Ａ、段階１８〜１９Ａを対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａ、段階１２Ｂ）から合成した。
【０１５７】
段階１９Ａ：（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化４７】
0006502479.tif 000067
Ｎ２によって不活性雰囲気とした１Ｌの三つ首ＲＢＦ中の、ＤＭＳＯ（７．１２ｍＬ、２．５当量）及びＤＣＭ（１８３ｍＬ、１０体積量）の冷却（−７０℃）溶液に対して、温度を−７０℃未満に維持する速度で、塩化オキサリル（２６．１ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．３当量）を添加した。バッチを−７０℃未満で３０分保持した後、反応温度を−７０℃未満に維持する速度で、ＤＣＭ（１８３ｍＬ、１０体積量）中に（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（段階１９Ａ由来、１８．３ｇ、１．０当量）を含めて調製した溶液を添加した。バッチを１．５時間保持した後、バッチの温度を−７０℃未満に維持する速度で、Ｅｔ３Ｎ（２２．４ｍＬ、４．０当量）を添加した。１時間保持した後、バッチをそのまま−２０℃まで温めてから、Ｈ２Ｏ（３６６ｍＬ、２０体積量）を添加した。バッチを２０℃で撹拌し、相を分離した。有機層を１ＮのＨＣｌ（１８３ｍＬ、１０体積量）で２回洗浄してから、ブライン（１８３ｍＬ、１０体積量）で洗浄した。有機層を洗練濾過してから、減圧下で濃縮することで、（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（１９．９１ｇ、重量％補正収率９４％）を黄褐色の泡沫として得た。
【０１５８】
段階１９Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化４８】
0006502479.tif 000068
表題化合物は、中間体ＡＡ１１Ａ、段階２０Ａを対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａ、段階１９Ｂ）から合成した。
【０１５９】
段階２０：（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化４９】
0006502479.tif 000069
圧力等化添加漏斗、熱電温度計、及び磁性撹拌棒を備え、乾燥器で乾燥させた三つ首ＲＢＦを、アルゴンガスパージ下で環境温度まで冷却した。アルゴン陽圧のフラスコに対して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（４０．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ、Ｂｒｕｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３５２３−３５２５による文献の手順に従って調製）を充填した。添加漏斗に対して、トルエン（４５０ｍＬ）を充填し、反応容器へと滴下させた。エチレングリコール−ＣＯ２浴（約−１２℃）中で溶液を冷却した後、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、７２．６ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）で処理することで、白色の固体沈殿が生じ、当該固体沈殿は、３０分にわたる撹拌に伴って徐々に溶液へと溶け込んだ。ジビニル亜鉛溶液（６０５ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ、Ｂｒｕｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３５２３−３５２５に従って調製。ジビニル亜鉛溶液の濃度は、ヨウ素に対する滴定によって決定した（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ａ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，８９０−８９１、濃度は通常、約０．２５Ｍであった）を添加し、溶液を冷却浴中で１時間撹拌して保持した。この際、内部温度は、−１５℃であった。（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（段階２０Ａ由来、４８．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）（トルエンで３回共沸）を、トルエン（２００ｍＬ、１５０ｍＬに加えて、２５ｍＬを使用したカニューレ／バイアルの洗い込み２回分）中の溶液として、カニューレ（１６Ｇ）を介して約２０分かけて添加した。内部温度は、−１０℃まで上昇した。内部の反応温度を−５℃未満に維持しながら、混合物を９０分間撹拌した。添加漏斗に対して、３０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を充填した後、当該溶液を反応混合物に添加することによって反応を停止した。反応器を浴槽から取り出し、環境温度でそのまま撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、フラスコをトルエン及び３０％のクエン酸水溶液（各５０ｍＬ）で洗い込んだ。層を混合した後、分離した。有機層は、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過してから濃縮することで、黄色の油とし、これを一晩減圧した後、約９０ｇを得た。ジアステレオマー比（ｄｒ）は、２０：１であった。これを３バッチ分に分割し、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した１．５ｋｇのＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｓ）−メチル−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（４３．３ｇ、８４％）を得た。水層及び洗浄液は、氷／Ｈ２Ｏ浴中に置き、８ＮのＮａ���Ｈ水溶液を添加することによって塩基性化してｐＨを１３超にした。その後、この溶液をトルエンで抽出した（２５０ｍＬで３回）。一緒にした有機抽出物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過してから濃縮することで、配位子（ｌｉｇａｎｄ）を収率９５％超で回収した。
【０１６０】
段階２１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
ＴＨＦ（１８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６．００ｍＬ）の混合物中に（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（段階２１由来、４．５９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７９９ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を約１５ｍＬまで濃縮し、０℃まで冷却してから、２ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とした。得られた粘性油を２０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、透明な２層混合物を得た。ＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）をさらに添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄後に、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。未精製の材料をカラム（２２０ｇ）に充填し、下記の濃度勾配を使用してＥｔＯＡｃを含むヘキサンで精製した：０〜２．５分は０％のＥｔＯＡｃ、２．５分〜６分は０〜２０％のＥｔＯＡｃ、６分〜３５分は２０〜６０％のＥｔＯＡｃ、３５分〜４０分は７０％のＥｔＯＡｃ。当該精製によって、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４．２２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。
【０１６１】
中間体ＡＡ１２Ａ
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化５０】
0006502479.tif 000070
段階１Ａ：（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化５１】
0006502479.tif 000071
乾燥した三つ首ＲＢＦに対して、アルゴン雰囲気下で脱水ヘキサン（２７ｍＬ）を充填し、０℃まで冷却した。この溶液に対して、ボラン−メチルスルフィド錯体（３．２９ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキセン（７．０１ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた白色の懸濁液に対して、１−ペンチン（３．４１ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度で０．５時間撹拌した。その後、混合物を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中に１．０Ｍのジエチル亜鉛を含む溶液（３２．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、混合物を０℃まで温め、３分間撹拌した後、再度−７８℃まで冷却した。この溶液を溶液Ａと名付けた。別のフラスコに対して、ヘキサン（５０．９ｍＬ）及びトルエン（１６．９７ｍＬ）中に（（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａ、段階２０Ａ，５．２４ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）及び（２ｓ）−３−エキソ−（モルホリノ）イソボルネオール（ｉｓｏｂｏｒｎｅａｌ）（０．４８６ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）を含む混合物を充填した。混合物を、固体がすべて溶解するまで環境温度で撹拌した後、０℃まで冷却した。アルゴン雰囲気下で、５４ｍＬの溶液Ａを、シリンジを介して１．６時間かけて徐々に添加した。０℃で５分間撹拌した後、混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍＬ）で停止し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈後に、ＥｔＯＡｃで抽出（２７０ｍＬで３回）し、ブラインで洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を、３３０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０％〜５％として溶出することで、３．８ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
段階１Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート、及び（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化５２】
0006502479.tif 000072
表題化合物は、中間体ＡＡ１２Ａ、段階１Ａを対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（３．１９ｇ、中間体ＡＡ１１Ａ、段階２０Ｂ）から合成した。未精製の材料をＳｉＯ２プラグに吸着させ、３３０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムによって精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を４５分かけて０〜１５％として溶出することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（２．３６ｇ）を得た。さらに溶出することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（０．４５ｇ）を得た。
【０１６３】
段階２：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（９８ｍＬ）及びＴＨＦ（９８ｍＬ）（数滴のＨ２Ｏを含む）中に（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１２Ａ、段階Ａ由来、４．６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．６８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨを２〜３にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（８０ｍＬで３回）し、一緒にした有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水してから、減圧下で濃縮することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４．２５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０１６４】
代替方法として、表題化合物は、下記のように合成してもよい。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１２Ａ、段階１Ｂ、第１溶出異性体、４．５０ｇ  ７．９５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の固体混合物に対して、溶媒であるジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１）（１５９ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、一晩撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１．０ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨを約４にした。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にＨ２Ｏを添加した。その後、水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、一緒にした有機抽出物を濃縮した。残留物を１２０ｇのＳｉＯ２ゲルカラムで精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を０％〜７０％とする濃度勾配で溶出することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（３．８０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
【０１６５】
中間体ＡＡ１３Ａ
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化５３】
0006502479.tif 000073
段階１Ａ：（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化５４】
0006502479.tif 000074
Ｅｔ２Ｏ（７３ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−１−（（（１Ｓ，５Ｓ，１０Ｒ）−１０−（トリメチルシリル）−９−ボラビシクロ［３．３．２］デカン−９−イル）オキシ）プロパン−２−アミン（５．４０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を充填した、アルゴン雰囲気下にある、乾燥器で乾燥済の２００ｍＬのフラスコを−７８℃まで冷却してから、アリルマグネシウムブロミド（１３．２２ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）溶液の滴下処理を実施した。混合物をそのまま環境温度まで温め、１時間撹拌した。その後、溶液（約０．１７Ｍ、溶液Ａ）を−７８℃まで再冷却した。
【０１６６】
（（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａ、段階２０Ａ、２．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ（２２．０３ｍＬ）を充填した、アルゴン雰囲気下にある２００ｍＬの別のフラスコを−７８℃まで冷却した。この溶液に対して、４０ｍＬの上で参照した溶液Ａを添加し、得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。その後、４−メチルモルホリン４−オキシド（３．１０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をそのまま１０分間、環境温度まで温めた。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、揮発性有機物を減圧下、環境温度で蒸発させた。追加のメタノール（１００ｍＬ）を添加し、環境温度で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を、２２０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０％〜５％として溶出することで、１．８８ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
段階１Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化５５】
0006502479.tif 000075
表題化合物は、中間体ＡＡ１３Ａ、段階１Ａを対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａ、段階２０Ｂ、３．０ｇ）から合成した。未精製の材料を、２２０ｇのＳｉＯ２ゲルカラムで精製し、５％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで６０分間かけて溶出することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（２．１９ｇ）を得た。
【０１６８】
段階２：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１３Ａ、段階１Ａ由来、１．８８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ溶液（１Ｍ）（３４．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を含む混合物を６５℃で５０分間撹拌した。環境温度まで冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨを２〜３にし、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出後に、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、１．８２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
代替方法として、表題化合物は、下記のように合成してもよい。
ＤＣＭ（３．７１７ｍＬ）中に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１３Ａ、段階１Ｂ、２５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を含む、環境温度の溶液に対して、ＴＦＡ（０．９２９ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。その後、未精製の反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで白色の泡沫を得た。未精製の材料は、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０１７０】
中間体ＥＥ１１
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン
【化５６】
0006502479.tif 000076
トルエン（０．８Ｌ）中に４−メトキシベンズアルデヒド（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、１００ｇ、７３４．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（Ｇ．Ｌ．Ｒ．、１００ｇ、７３４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１３０℃で６時間還流した。反応をＴＬＣによって監視し、完了に際して、過剰の溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（０．８Ｌ）に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３６．１２ｇ、９５４．８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。添加完了後、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。メタノールを除去し、残留物をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１．０Ｌで２回）した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、得られた未精製の材料を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュサイズ）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン１００％からＥｔＯＡｃを２５％含むヘキサンへと変化させる濃度勾配で溶出することで、表題化合物（１６０ｇ、８４．６％）を、無色であるが不透明の液体として得た。
【０１７１】
中間体ＥＥ１２
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド
【化５７】
0006502479.tif 000077
無水２−ブタノン（１７５ｍＬ）中にメタンスルホンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１４．９８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３無水物（３６．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．８７３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩還流（７５℃）した。反応をＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって監視し、完了に際して、混合物を環境温度まで冷却後に濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄してから濃縮した。未精製の材料（１７．５４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、収率９９％）は、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７２】
中間体ＥＥ１３
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド
【化５８】
0006502479.tif 000078
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（中間体ＥＥ１１、２００ｇ、７７５．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（３３６．１７ｍＬ、２３２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。エタンスルホニルクロリド（９５ｍＬ、１００７．７５ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した後、ＤＭＡＰ（１９．０ｇ、１５５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応をＴＣＬによって監視し、完了に際して、混合物をＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出（１．５Ｌで３回）した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去することで、未精製の材料を得た。当該未精製材料を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を０〜１２％とする濃度勾配で溶出することで、表題化合物（１４５ｇ、５３．４％）を白色のふわふわした固体として得た。
【０１７３】
中間体ＥＥ１４
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパンスルホンアミド
【化５９】
0006502479.tif 000079
ＤＣＭ（４．０Ｌ）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（中間体ＥＥ１１、４０５ｇ、１５６９．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（６８１．０ｍＬ、４７０９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。プロパンスルホニルクロリド（２３１ｍＬ、２０４０．６ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した後、ＤＭＡＰ（３８．３ｇ、３１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視し、完了に際して、混合物を２．０ＬのＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出（２．０Ｌで３回）した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄してからＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去することで、未精製の材料を得た。当該未精製材料を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を０〜１２％とする濃度勾配で溶出することで、表題化合物（３００ｇ、５２．４４％）を白色のふわふわした固体として得た。
【０１７４】
中間体ＥＥ１５
ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
【化６０】
0006502479.tif 000080
段階１：ブタ−３−エン−１−スルホン酸ナトリウム
【化６１】
0006502479.tif 000081
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に４−ブロモ−１−ブテン（ＬＬＢＣｈｅｍ、３．０１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）及び亜硫酸ナトリウム（４．１１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を含む混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによって監視し、完了に際して、Ｈ２Ｏを減圧下で除去し、残留物をアセトンで処理した。得られた固体を濾過することで、表題化合物を白色の固体（４．５３ｇ）として得た。当該固体は、そのまま次の段階に使用した。
【０１７５】
段階２：ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
ブタ−３−エン−１−スルホン酸ナトリウム（４．５０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（７０ｍＬ）の混合物を１３５℃で７時間撹拌した。その後、オキシ塩化リンを減圧下で除去することで、白色の固体を含む暗色の残留物を得た。この残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈した後、濾過して沈殿物を除去した。濾液を０℃まで冷却し、アンモニア溶液（３０％水溶液）（３０ｍＬ）の滴下処理を実施した。添加完了後、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を白色の固体（１．５５ｇ、収率４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１１７．１（Ｍ＋１）。
【０１７６】
中間体ＥＥ１６
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
【化６２】
0006502479.tif 000082
無水２−ブタノン（５５．５ｍＬ）中にブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１５、１．５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（３．７６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３無水物（７．６７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．１６６ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩還流（７５℃）した。反応をＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによって監視し、完了に際して、混合物を環境温度まで冷却し、濾過してから濃縮した。未精製の材料をＳｉＯ２ゲルプラグに吸着させ、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ）を介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を０〜３０％として溶出することで、表題化合物（４．１０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．２（Ｍ＋１）。
【０１７７】
中間体ＥＥ１７
（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
【化６３】
0006502479.tif 000083
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
【化６４】
0006502479.tif 000084
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１６、５０．０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）をトルエンで共沸し、減圧下で１時間乾燥させた。ＴＨＦ（８９０ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した。その後、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６３．９ｍＬ、１５９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この陰イオン溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中にＭｅＩ（１６．８ｍＬ、２６６．５ｍｍｏｌ）を含む、−７８℃に冷却した溶液に対して徐々に添加した。得られた反応混合物−７８℃でさらに１５分間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによって監視）に際して、混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、未精製の材料を得た。当該未精製材料を、ＳｉＯ２ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を５〜１０％として溶出することで、表題化合物を、半固体性質を有するラセミ混合物（２２．０ｇ）として得た。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５０Ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：エタノール、アイソクラティック：ＣＯ２リサイクラーを作動させながらＢ含量４０％、流速：２００ｇ／分、充填：上記にように調製した試料２．０ｍＬ（約１００ｍｇ）、検出：２３０ｎｍのＵＶ、サイクル時間：５分、総溶出時間：１０分、装置：Ｔｈａｒ  ３５０（Ｌａｋｅｒｓ））によって鏡像異性体を分離することで、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミドを第１溶出異性体（保持時間：２．２２分）として、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミドを第２溶出異性体（保持時間：２．５７分）として得た。
【０１７８】
段階２：（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ１７、段階１、第２溶出異性体、２２１ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した（透明な溶液が非常に迅速に暗色へと変化した）。７時間撹拌した後（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＴＬＣによって分析したところ、出発材料は完全に消失していた）、混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料をクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラム、０〜４０％のＥｔＯＡｃ  ヘキサン）を介して精製することで、（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０１７９】
中間体ＥＥ１７２
（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
【化６５】
0006502479.tif 000085
この中間体は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ１７、段階１、第１溶出異性体）から合成した。
【０１８０】
中間体ＥＥ１８
（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
【化６６】
0006502479.tif 000086
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
【化６７】
0006502479.tif 000087
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１６、４０．０ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）を減圧下、トルエン中で２時間共沸した。アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（７００ｍＬ）を添加し、反応混合物を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７１．６ｍＬ、１２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この陰イオン溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中にヨウ化エチル（３６．４４ｍＬ、３４０．１ｍｍｏｌ）を含む、−７８℃に冷却した溶液に対して徐々に添加した。その後、得られた反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止し、反応混合物をそのまま環境温度にしてから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、未精製の材料を得た。当該未精製材料を、ＳｉＯ２ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を５〜１０％として溶出することで、表題化合物を、半固体性質を有するラセミ混合物（２４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；４０４．０３（Ｍ＋１）。ＳＦＣ（試料調製：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：１）を試料溶液として、１４．４ｇ／２００ｍＬ（７２ｍｇ／ｍＬ）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３０Ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、アイソクラティック：Ｂ含量５０％、流速：１００ｍＬ／分、出口圧力：１００バール、充填：上記のように調製した試料溶液１．０ｍＬ（７２ｍｇ）、検出：２２７ｎｍのＵＶ、サイクル時間：８分、総溶出時間：１７分、装置：Ｔｈａｒ３５０ＳＦＣ）によって鏡像異性体を分離することで、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミドを第１溶出異性体として、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミドを第２溶出異性体として得た。
【０１８１】
段階２：（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
この中間体は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ１８、段階１、第２溶出異性体）から合成した。
【０１８２】
中間体ＥＥ１８２
（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
【化６８】
0006502479.tif 000088
この中間体は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ１８、段階１、第１溶出異性体）から合成した。
【０１８３】
中間体ＥＥ１９
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化６９】
0006502479.tif 000089
段階１：ペンタ−４−エン−１−スルホン酸ナトリウム
【化７０】
0006502479.tif 000090
撹拌装置、Ｎ２ガスの入口、冷却器、及び温度プローブを備えた３Ｌの三つ首ＲＢＦに対して、５−ブロモ−１−ペンテン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｇ、１３４２ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１８６ｇ、１４７６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を充填した。混合物を加熱して４時間還流（１００℃に設定し、９３〜９４℃で還流）した。一定分量をＮＭＲで分析したところ、変換率は９５％超であった。混合物を濃縮し、アセトンで共沸してＨ２Ｏを除去した。未精製の固体をアセトンで洗浄し、濾過することで、ペンタ−４−エン−１−スルホン酸ナトリウム（３５０ｇ、２０３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１８４】
段階２：ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化７１】
0006502479.tif 000091
撹拌装置、Ｎ２ガスの入口、冷却器、及び温度プローブを備えた３Ｌの三つ首ＲＢＦに対して、ペンタ−４−エン−１−スルホン酸ナトリウム（１００ｇ、５８１ｍｍｏｌ）（段階１由来の未精製材料約１５０ｇ）、及びオキシ塩化リン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、５３２ｍＬ、５８０８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を９０℃まで加熱し、１８時間保持した後、反応物を濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭｅＣＮで共沸してＰＯＣｌ３を除去することで、８５ｇのペンタ−４−エン−１−スルホニルクロリド中間体を得た。この材料（３００ｍＬのＭｅＣＮ溶液）を、撹拌装置、Ｎ２ガスの入口、冷却器、及び温度プローブを備えた１Ｌの三つ首ＲＢＦへと充填した。反応物を０〜５℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２８％のＮＨ３、４０４ｍＬ、２９０４ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に添加した。反応物を０〜５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出してから濃縮することで、ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（５０ｇ、３３５ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を茶色の油として得た。
【０１８５】
段階３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
表題化合物は、中間体ＥＥ１６を対象に記載した手順に従って、ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（４．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（１１．４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油として得た。
【０１８６】
中間体ＥＥ２０
（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化７２】
0006502479.tif 000092
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化７３】
0006502479.tif 000093
ＴＨＦ（１．４Ｌ、ＴＨＦは使用前に１５分間アルゴンパージを実施）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１３、１４０．０ｇ、４００．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．６Ｍ、２００．０ｍＬ、５２０．８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、４−ブロモ−１−ブテン（７３．２ｍＬ、７２１．１５ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。５分後、反応物をそのまま環境温度にしてから１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、完了に際して、混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４００ｍＬ）で停止し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出（１．０Ｌで２回）した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去することで、未精製の材料を得た。当該未精製材料を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル）によって精製し、ヘキサン中のアセトン含量を０〜４％とする濃度勾配で溶出することで、表題化合物（ラセミ混合物、８０．０ｇ、４９．５％）を無色の濃厚な油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０４．２５（Ｍ＋１）。ＳＦＣ（試料調製：ＭｅＯＨを試料溶液として、７５ｇ／１．５Ｌ（５０ｍｇ／ｍＬ）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＦ、２１Ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％のＤＥＡ）、アイソクラティック：Ｂ含量４０％、流速：８０ｍＬ／分、出口圧力：１００バール、充填：上記のように調製した試料溶液３．０ｍＬ（１５０ｍｇ）、検出：２２５ｎｍのＵＶ、サイクル時間：３．９分、総溶出時間：６分、装置：Ｔｈａｒ８０ＳＦＣ）によって鏡像異性体を分離することで、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを第１溶出異性体として、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを第２溶出異性体として得た。
【０１８７】
段階２：（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
表題化合物は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ２０、段階１、第２溶出異性体）から合成した。
【０１８８】
中間体ＥＥ２０２
（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化７４】
0006502479.tif 000094
表題化合物は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ２０、段階１、第１溶出異性体）から合成した。
【０１８９】
中間体ＥＥ２１
（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化７５】
0006502479.tif 000095
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化７６】
0006502479.tif 000096
表題化合物は、中間体ＡＡ２０、段階１を対象に記載した手順を使用して、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパンスルホンアミド（中間体ＥＥ１４）から合成した。ＳＦＣ（試料調製：ＭｅＯＨを試料溶液として、４０．５５ｇ／１７０ｍＬ（２３８．５ｍｇ／ｍＬ）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５０Ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、アイソクラティック：Ｂ含量５０％、流速：１９０ｍＬ／分、出口圧力：１００バール、充填：上記のように調製した試料溶液１．５ｍＬ（３５７．８ｍｇ）、検出：２２７ｎｍのＵＶ、サイクル時間：１７．５分、総溶出時間：２１分、装置：Ｔｈａｒ３５０ＳＦＣ）によって鏡像異性体を分離することで、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを第１溶出異性体として、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを第２溶出異性体として得た。
【０１９０】
段階２：（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
表題化合物は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ２１、段階１、第２溶出異性体）から合成した。
【０１９１】
中間体ＥＥ２１２
（Ｓ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化７７】
0006502479.tif 000097
表題化合物は、中間体ＥＥ１７、段階２を対象に記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ２１、段階１、第１溶出異性体）から合成した。
【０１９２】
中間体ＥＥ２２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化７８】
0006502479.tif 000098
段階１：（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド
【化７９】
0006502479.tif 000099
５００ｍＬの三つ首ＲＢＦ（Ｈ２Ｏにより冷却を行う還流冷却器及びＨＣｌトラップを装備）に対して、（２ｓ，３ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．００ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（１２０ｍＬ）を添加した。その後、ＳＯＣｌ２、ｒｅａｇｅｎｔｐｌｕｓ（１４．５７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して２０分かけて滴下して添加し、得られた混合物を９８℃まで加熱して４５分保持した後、そのまま室温まで冷却した。その後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した後、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、過ヨウ素酸ナトリウム（５３．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に分けて添加した。得られた２相の茶色混合物を激しく撹拌しながら、１．５時間そのままにして、室温とした（内部温度が室温を超えることは決してなかった）。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタン）によって分析したところ、変換は完了していた。その後、未精製の混合物を氷Ｈ２Ｏへと注ぎ入れ、３００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回抽出した。一緒にした有機層を２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで１回、２００ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、ロータリーエバポレーターによって濃縮することで、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（２１．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を赤色の油として得た。
【０１９３】
段階２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−オール
【化８０】
0006502479.tif 000100
５００ｍＬのフラスコに対して、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（中間体ＥＥ２２、段階１由来、２１．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２２０ｍＬ）を添加し、その際、溶液を−７８℃まで冷却し、排出／アルゴン再充填を３サイクル実施した。溶液に対して、ＴＨＦ中にテトラクロロ銅（ｉｉ）ジリチウムを含む０．１Ｍの溶液（６９．７ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ中にアリルマグネシウムブロミドを含む１．０Ｍの溶液（３９７ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して８０分かけて徐々に添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物の反応を２００ｍＬのＨ２Ｏで停止した。混合物をそのままにして室温とし、その際、揮発物はロータリーエバポレーターによって除去した。その後、水性残留物に対して、５０％のＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏを添加した（４００ｍＬ）。混合物を室温で一晩激しく撹拌した。層を分離し、水層を３００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後に濾過してから、ロータリーエバポレーターによって濃縮することで（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−オール（６．７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を透明な油として得た。
【０１９４】
段階３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）チオ）ピリミジン
【化８１】
0006502479.tif 000101
１０００ｍＬの脱気したＴＨＦ（３０分間のアルゴン注入に加えて、５サイクルの排気／アルゴン充填を実施）中にトリブチルホスフィン（５７．７ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液を含む２０００ｍＬの乾燥ＲＢＦに対して、当該溶液を撹拌しながら、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０重量％の溶液、１０３ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下して添加した。（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−オールの溶液（中間体ＥＥ２２、段階２由来、１７．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水）を、５０ｍＬのＴＨＦ溶液として、ホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート錯体の溶液に対して、シリンジ−フィルター（０．４５ｕｍ）を介して滴下して添加した。得られたＲＯＨ／ジエチルアゾジカルボキシレート／トリ−ｎ−ブチルホスフィン混合物を０℃で１５分間保持し（溶液は薄オレンジ色に変化した）、その際、ピリミジン−２−チオール（４９．３ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を、アルゴンの陽圧下で、反応容器の上部に対して（固体として）徐々に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳによる分析で、１２時間時点では反応は未完了）。その後、未精製の反応物を濾過して過剰なピリミジン−２−チオールを除去し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈してから、５００ｍＬの１ＮのＫ２ＣＯ３で２回、５００ｍＬのブラインで１回抽出した。水層を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。その後、有機溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。未精製物を濾過することで、反応中に生成した（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートを除去した。濾液（１２５ｇ）をＳｉＯ２プラグ（５００ｇのＳｉＯ２、２ＬのＤＣＭで溶出）に通し、溶媒を除去した後、７５ｇの未精製の生成物を得た。未精製の生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２５ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で再度精製し、１０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶出することで、２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）チオ）ピリミジン（２０．３７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を薄黄色の油として得た。
【０１９５】
段階４：２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）ピリミジン
【化８２】
0006502479.tif 000102
還流冷却器を備えた５００ｍＬの三つ首ＲＢＦに対して、フェニルホスホン酸（３．９５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、酸化タングステン酸ナトリウム二水和物（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｕｎｇｓｔａｔｅ  ｏｘｉｄｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）（８．２３ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（Ｈ２Ｏ中５０重量％溶液、２８．７ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）、触媒量の過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０％、１２．７５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、及び２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）チオ）ピリミジン（中間体ＥＥ２２、段階３由来、５２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で５分間撹拌し、その際、３０％の過酸化水素を含むＨ２Ｏ（５８．６ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）を分けて添加した（一度に１０ｍＬ）。過酸化水素の一部を最初に添加してから５分後、発熱が観測された（６５℃）。反応物を油浴から取り出して添加を停止し、温度が安定化するまでフラスコをＨ２Ｏ浴中に置いた。フラスコをＨ２Ｏ浴から取り出し、内部温度が４５℃〜５５℃で安定する速度で、過酸化水素を分けて添加した（約４０分）。温度が６０℃を超えたならば、氷浴を利用し、温度が４５℃を下回ったならば、油浴を使用した。その後、反応物を４５℃で１時間撹拌した。反応物を１４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５００ｍＬのＨ２Ｏで２回、５００ｍＬのブラインで１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。未精製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（３０ｇの未精製物当たり３３０ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を０％〜５０％として溶出することで、２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）ピリミジン（５５．７ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を薄黄色の油として得た。
【０１９６】
段階５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルフィン酸ナトリウム
【化８３】
0006502479.tif 000103
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）ピリミジン（中間体ＥＥ２２、段階４由来、５２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に対して、ナトリウムメトキシド溶液（５１．０ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を７０分かけて添加した。ナトリウムメトキシドは、分けて添加し、内部温度を監視した。内部温度が３０℃を決して超えることのないように、添加速度を落とすか、または反応物をＨ２Ｏ浴中で冷却した。ロータリーエバポレーターによって混合物を濃縮した後、ろう状の固体をＭＴＢＥで処理し（２００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、スパーテルを使用して１時間撹拌することで凝集塊を破壊）、濾過（フィルター上のケーキに対してＮ２気流を使用）してから、１００ｍＬの冷却ＭＴＢＥで洗浄することで、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルフィン酸ナトリウム（４６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を灰白色の固体として得た。
【０１９７】
段階６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
１０００ｍＬの三つ首ＲＢＦに対して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルフィン酸ナトリウム（中間体ＥＥ２２、段階５由来、４６ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、５００ｍＬのＨ２Ｏ、及びＫＯＡｃ（４４．１ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。フラスコを４５℃の油浴中に置き、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２１．０９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を９０分かけて分けて添加した。反応物の内部温度を監視し、反応物を（必要であれば）油浴から取り出して発熱を制御した（Ｔｍａｘ＝５５℃）。反応を１０分毎にＬＣ／ＭＳによって監視し、０．８３当量のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を添加した後、反応が完了した。その後、混合物を室温まで冷却し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、５００ｍＬの１ＮのＨＣｌで３回、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで２回、２００ｍＬのブラインで１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後に濾過してから、ロータリーエバポレーターによって濃縮することで、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（３２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１９８】
[実施例１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化８４】
0006502479.tif 000104
段階１：２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール
【化８５】
0006502479.tif 000105
１００ｍＬのフラスコに対して、メチル２，２−ジメチルペンタ−４−エノエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、８．４０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロホウ酸リチウム（４．０６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（５．２６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を徐々に（５分毎に１ｍＬ）添加した。反応物を２２℃で２時間撹拌した。その後、反応物の反応を３００ｍＬのＨ２Ｏで停止し、反応物を３００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから、ロータリーエバポレーター（０℃のＨ２Ｏ浴を使用して４時間かけて徐々に実施すると共に、徐々に減圧して実施することで、トラップ内に生成物の痕跡はなかった）によって溶媒を除去することで、２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（６．７５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を透明な油として得た。
【０１９９】
段階２：２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネート
【化８６】
0006502479.tif 000106
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（段階１由来、６．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を含む、−７８℃まで冷却した溶液に対して、ＭｓＣｌ（６．７５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を氷浴中に置き、１６時間撹拌した（１６時間後、浴槽温度は室温であった）。反応物を濾過し、４００ｍＬのＤＣＭで希釈した。有機層を２００ｍＬのＨ２Ｏで１回抽出し、２００ｍＬの１ＮのＨＣｌで再度抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、オレンジ色の油を得た。未精製の生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（８０ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を１０％から５０％として溶出することで、２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネート（６．６６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を透明な油として得た。
【０２００】
段階３：２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）チオ）ピリミジン
【化８７】
0006502479.tif 000107
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中にピリミジン−２−チオール（９６２ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中３０重量％溶液、１．８２５ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２ｍＬのＭｅＯＨ中に２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネート（１５００ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液で処理した。溶液に対して、２０ｍＬのＤＭＦを添加した後、反応混合物にアルゴンを１０分間通気することによって、溶液を脱気した。２つの１８ゲージの針を介してＭｅＯＨを排気しながら、反応物を１３０℃まで加熱して１１時間保持した。反応物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬのブラインで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。未精製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（２４ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を１０％から５０％として溶出することで、２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）チオ）ピリミジン（１２５０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、収率７７％）を透明な油として得た。
【０２０１】
段階４：２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）スルホニル）ピリミジン
【化８８】
0006502479.tif 000108
２５ｍＬのフラスコに対して、フェニルホスホン酸（０．０５６ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）、酸化タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０５１ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（Ｈ２Ｏ中５０重量％溶液、０．５８０ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）、及び過酸化水素（水中３０％、１．２８７ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２２℃で５分間撹拌し、その際、２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）チオ）ピリミジン（段階３由来、１０５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのトルエン溶液として添加した。反応物を２２℃で３０分間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌した。反応物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬのＨ２Ｏで１回抽出した後、１００ｍＬのブラインで１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。未精製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を１０％から５０％として溶出することで、２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）スルホニル）ピリミジン（９１０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率７５％）を透明な油として得た。
【０２０２】
段階５：２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルフィン酸ナトリウム
【化８９】
0006502479.tif 000109
１００ｍＬのフラスコに対して、２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）スルホニル）ピリミジン（段階４由来、９１０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、その際、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０重量％溶液、０．７１０ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を２２℃で添加し、混合物を４５分間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターによって反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで処理した。固体を回収し、乾燥させることで、２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルフィン酸ナトリウム（４６５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を鮮やかなオレンジ色の固体として得た。
【０２０３】
段階６：２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化９０】
0006502479.tif 000110
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルフィン酸ナトリウム（段階５由来、４６５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４１４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に対して、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（５７１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出後に、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。未精製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を１０％〜５０％として溶出することで、２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（２４６ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を白色の固体として得た。
【０２０４】
段階７：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化９１】
0006502479.tif 000111
１００ｍＬのフラスコに対して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（段階６由来、１０４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（２ｍＬ）を添加した。溶液にアルゴンを１５分間通気し、その際、（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）（２−イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（１２．２９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＣＥ溶液として室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物に空気を５分間通気してから濾過した。濾液から溶媒を除去し、未精製の生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で直接精製し、０．２％のＡｃＯＨを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を５０％〜９０％として溶出することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（９８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固体として得た。
【０２０５】
段階８：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
５ｍＬのトルエンで２回共沸することによって予め乾燥させた（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（段階７由来、９８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬのフラスコに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３３．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬのＤＣＭを添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、その際、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０．９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。その後、混合物の反応を１００ｍＬの１ＮのＨＣｌで停止し、混合物を３００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。未精製物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で最初に精製し、０．２％のＡｃＯＨを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を３０％〜７０％として溶出した後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を１０％〜９０％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む４５分の方法）で精製することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（２．５ｍｇ、４．１７μｍｏｌ、収率２．６３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８５  −  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），    ２．８６  −  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８６  −  １．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ６Ｈ）。  ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
[実施例２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化９２】
0006502479.tif 000112
段階１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化９３】
0006502479.tif 000113
ＤＣＭ（４１１ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１１Ａ、７．７ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ２２、５．８３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却した溶液に対して、ＤＭＡＰ（３．４２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＥＤＣ塩酸塩（６．３１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を徐々に分けて添加した。混合物を撹拌しながら、一晩そのままにして環境温度とした。混合物を１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。黄色の油性残留物を２２０  ＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに充填して精製し、ＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘプタンを０％〜２０％として溶出することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（７．８９ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０２０７】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
アルゴン雰囲気下にある２０Ｌの反応器に対して、１４Ｌの１，２−ＤＣＥを充填した。（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１８．７５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの１，２−ＤＣＥ溶液として添加した後、洗い込みに使用した４００ｍＬを充填した。反応器を密封し、アルゴンをパージした。Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（１．８７３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，２−ＤＣＥ溶液として添加した後、洗い込みに使用した５０ｍＬを添加した。ヘッドスペースをアルゴンで置換しながら、反応物を１時間かけて６０℃まで加熱し、温度を９時間保持した。２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エタノール（１．５０１ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加することによって反応を停止し、環境温度まで冷却してから、ロータリーエバポレーターによって濃縮して体積を約２００ｍＬとした。反応物を１ＬのＲＢＦに移し、１，２−ＤＣＥで希釈して体積を５００ｍＬとした。５２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｉｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ  ＣＡＮＡＤＡ  カタログ番号Ｒ５１０３０Ｂ）を使用して、反応物を４０℃で９時間撹拌しながら処理した後に濾過し、６５ｍＬのＤＣＭで２回洗い込んだ。溶液をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｆフィルターカップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ）に通すことで、透明な黄色の溶液を得た。反応物を濃縮することで、未精製生成物の塊を２７．４ｇ得た。残留物を２５０ｍＬのＩＰＡｃ中でスラリー化し、蒸発乾燥処理を３回実施した。反応物を２７０ｍＬのＩＰＡｃに懸濁し、加熱して溶解させ、そのまま環境温度まで冷却し、１８時間撹拌した。固体を濾過し、６５ｍＬのＩＰＡｃで洗浄した。固体を３０分間風乾した後、高減圧下に３時間置くことで、１２．５６ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを得た。これは、重量で９１．７％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４４，  ２．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．８１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．９２，  ７．８２，  ４．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．４１，  ８．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１４．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．２８，  ９．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６８  −  ２．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４１  （見かけ上のｑｄ，  Ｊ＝９．８０，  ３．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２５  −  ２．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３  −  ２．００  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７４  −  ２．１１  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．６２  −  １．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．３５  −  １．４２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．０３  （ｄ，  Ｊ＝６．６０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
[実施例３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化９４】
0006502479.tif 000114
１０００ｍＬのＲＢＦに対して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（実施例２、段階１、７１０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５６９．００ｍＬ）を充填した。溶液にアルゴンを１５分間通気した後、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（７０．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１５時間撹拌した。環境温度まで冷却しながら、反応混合物に空気を２０分間通気した後、減圧下で濃縮した。未精製の油をＳｉＯ２ゲルのプラグに吸着させ、２２０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介して精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）を、３６分かけて、１０〜２０（１５分）〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例３）を第１溶出微量異性体として、次いで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２）を第２溶出主要異性体として得た。こうして得た半純粋材料を、ＳｉＯ２ゲルカラムに充填して精製し、５％のアセトンを含むＤＣＭで溶出することで、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  −  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
[実施例４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン−１３’，１３’−ジオキシド
【化９５】
0006502479.tif 000115
Ｍｅ−ＴＨＦ（８２０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２、３２．６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）（９．８％のトルエン含有、出発材料はＭｅ−ＴＨＦに完全溶解しなかった）及びＭｅＩ（１５．２ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を含むスラリーに対して、Ｎ２雰囲気下で、反応温度を−４４℃〜−３８℃に維持しながら、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６７ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を３０分間滴下して添加した。混合物を−４４℃で３０分間撹拌した後、反応物をそのまま室温まで温め、１．５時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって反応完了を確認した）。反応混合物を５℃まで冷却し、温度を５℃〜１４℃に維持しながら反応を停止（１７０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び１７０ｍＬのＨ２Ｏ）してから、酸性化（３４０ｍＬの１０％クエン酸溶液）した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬで３回）、脱水（ＭｇＳＯ４）してから、減圧下で濃縮することで、未精製の標的化合物（３０．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、定量的）（純度９８％超であり、ＨＰＬＣによる分析で１％を超える主要不純物を含まない）を鮮やかな黄色の固体として得た。同一スケールの反応を４回繰り返した後、未精製の生成物（４×４９．１ｍｍｏｌ＝１９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃにすべて溶解し、混合してから、減圧下で濃縮した。その後、一緒にした未精製の生成物を下記のように再結晶化した：未精製の生成物に対してエタノール（８００ｍＬ）を添加し、得られたスラリー溶液を加熱しながら２０分間振とうした。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を室温で３０分間滴下して添加し、スラリーを０℃まで冷却した。スラリーを氷浴中で４時間保持した後、固体生成物を濾紙に通して濾過した。フィルター上のケーキを氷冷した３０％のＨ２Ｏを含むＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、２日間風乾した。生成物を高減圧下、４０℃で４日間さらに乾燥させることで、純粋な標的化合物（１１５ｇ、１８８ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ９．７，  ３．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ９．２，  １．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ７．２，  ７．２，  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ��  １  Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ３．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ３．５，  ３．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．７，  ６．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２４−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ９．６，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３．６，  ３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９１−１．８０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８０−１．６６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  １２．３，  ３．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ［α］Ｄ  （２４℃，  ｃ  ＝  ０．０１０３  ｇ／ｍＬ，  ＤＣＭ）  ＝  −  ８６．０７  °；  ｍ．ｐ．  ２２２．６  −  ２２６．０℃；  ＦＴ−ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３２３０  （ｂ），  ２９３１  （ｂ），  １６８８  （ｓ），  １５９８  （ｓ），  １５７０  （ｓ），  １５０５  （ｓ），  １４３５  （ｓ），  １３８４  （ｓ），  １３３５  （ｓ），  １３０７  （ｓ），  １２５９  （ｓ），  １１５５  （ｓ），  １１１３  （ｓ），  ８７７  （ｓ），  ７３６  （ｓ）  ｃｍ−１；元素分析  Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値：  Ｃ，  ６４．６４；  Ｈ，  ６．７４；  Ｎ，  ４．５７；  Ｃｌ，  ５．７８；  Ｓ，  ５．２３．  実測値：  Ｃ，  ６４．７１；  Ｈ，  ６．８１；  Ｎ，  ４．６５；  Ｃｌ，  ５．８１；  Ｓ，  ５．１１；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６１３．２４９３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋（Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓは、６１３．２５０３に相当）。
【０２１０】
母液を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇのＳｉＯ２を使用し、１０％、及び１０％から４５％、及び４５％のＥｔＯＡ／ヘキサン  ｗ／０．３％ＡｃＯＨとする濃度勾配溶出）によって、さらに精製することで、純粋な生成物（３．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．６％）を灰白色の固体として追加で得た。
【０２１１】
[実施例５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化９６】
0006502479.tif 000116
ＴＨＦ中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例３、３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却した溶液に対して、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、２２．７０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０１８ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、ＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘプタンを１０〜４０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（３４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０  −  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｔ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７  −  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  １８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
[実施例６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化９７】
0006502479.tif 000117
ＥｔＯＡｃ（１．５３６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２、７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（２．８４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）、環境温度で４５分間撹拌した。その後、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。未精製の材料を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の充填済ＳｉＯ２ゲルカラム（４ｇ）を介したクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘプタンを１５％〜５０％として溶出することによって、表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．２，  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６９  （ｂｒ．  Ｓ．，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
[実施例７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化９８】
0006502479.tif 000118
表題化合物は、実施例６に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン−１３’，１３’−ジオキシド（実施例４）の混合物から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．１，  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．２５  −  １．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  −  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６１５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
[実施例８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化９９】
0006502479.tif 000119
段階１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化１００】
0006502479.tif 000120
１００ｍＬのフラスコに対して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１９、８７８ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（１４ｍＬ）を添加した。溶液にアルゴンを１５分間通気し、その際、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（６１．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＤＣＥ溶液として室温で添加した。混合物を室温で撹拌し、アルゴンを２時間通気（バイアルに通気）した。その後、反応混合物に５分間空気を通気してから濾過することで、不溶性のスルホンアミドホモ２量体を分離した。未精製の生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（２４ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、０．２％のＡｃＯＨを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を５０％〜９０％として溶出）することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２ｈ，２’ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４３９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。
【０２１５】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
１０ｍＬのトルエンで２回共沸することによって予め乾燥させた（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（段階１由来、４３９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を含む１Ｌのフラスコに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５５ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）及び４００ｍＬのＤＣＭを添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、その際、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８６ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その後、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物の反応を２００ｍＬの１ＮのＨＣｌで停止し、混合物を６００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。未精製の生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（２４ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を３０％〜７０％として溶出することで、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  −  ５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１４  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  １．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８６  −  １．６９  （ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）  ５７１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
[実施例９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０１】
0006502479.tif 000121
１００ｍＬのフラスコに対して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例８、１３８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、その際、ＭｅＩ（０．０９２ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その際、水素化ナトリウム（５８．０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０９２ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）を追加で添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物の反応を１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、反応物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した。未精製の生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇのｇｏｌｄＳｉＯ２カラム）で精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を１０％〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１２０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率８５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．２，  ８．１，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ９．８，  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５  −  １．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８８  −  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）  ５８５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
[実施例１０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈスピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０２】
0006502479.tif 000122
段階１：（１’Ｓ）−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イルスルホニル）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１０３】
0006502479.tif 000123
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１３Ａ、１．８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びブタ−３−エン−１−スルホンアミド（ＥＥ１５、１．８７３ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却した溶液に対して、ＤＭＡＰ（０．８３０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣ（１．３０３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液（５ｍＬで２回）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を８０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘキサン（０．３％のＡｃＯＨ含有）を０％〜１５％として溶出することで、表題化合物（２．０９ｇ）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０４】
0006502479.tif 000124
１ＬのＲＢＦに対して、（１’Ｓ）−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イルスルホニル）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（段階１由来、１．０２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５８７ｍＬ）を充填した。混合物を環境温度で１０分間撹拌して固体の出発材料を溶解した後、蒸発／Ｎ２再充填を３サイクル実施した。均一溶液に対して、トルエン（２０ｍＬ）中にＨｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（０．２１３ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１０６℃で７５分間撹拌した後、空気を１０分間通気して触媒を不活性化した後に濃縮した。残留物を、３３０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに充填し、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘキサン（０．３％のＡｃＯＨ含有）で溶出した。第２ピークが表題化合物（０．２７ｇ）であり、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ９．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７８−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．９６，  ８．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３５，  ８．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．９８（ｍ，  １Ｈ），  ５．６６−５．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．１８，  １０．５６，  １５．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８１，  ９．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔｄ，  Ｊ＝４．７４，  １５．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７９−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１−１．５２  （ｍ，  ８Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５７１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
段階３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈスピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
ＥｔＯＡｃ（３３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（段階２由来、０．１１２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．０４５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｈ２雰囲気下、環境温度で３時間撹拌した。混合物をシリンジフィルターに通して濾過して固体触媒を除去し、溶液を濃縮することで、表題化合物（１１２ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ＝１４．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．００，  １５．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．１６  （ｍ，  １７Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５７３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
[実施例１１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
[実施例１２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０５】
0006502479.tif 000125
表題化合物は、（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−スルホンアミド（中間体ＥＥ２０）、及び（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−スルホンアミド（中間体ＥＥ２０２）の混合物を使用して、実施例２に記載したものと類似の様式で調製し、所望の生成物である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（逆相分取ＨＰＬＣに由来する第１エピマー、実施例１１）、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（逆相分取ＨＰＬＣに由来する第２エピマー、実施例１２）を単離した。実施例１１の共結晶構造によって、１２位のメチル基の立体化学がＲであることを確認した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５８５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  −  ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９  −  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８６  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
[実施例１３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０６】
0006502479.tif 000126
表題化合物は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１１）を使用し、実施例４に記載したものと類似の様式で調製し、所望の生成物である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  −  ５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．０，  ６．７，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．７１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
[実施例１４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０７】
0006502479.tif 000127
段階１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イルスルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１０８】
0006502479.tif 000128
表題化合物は、実施例２、段階１を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１３Ａ、１６６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ１７、８７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イルスルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を得た。
【０２２３】
段階２．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１０９】
0006502479.tif 000129
５００ｍＬのＲＢＦに対して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イルスルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１４６．００ｍＬ）を充填した。混合物を環境温度で１０分間撹拌して固体の出発材料を溶解した後、蒸発／Ｎ２再充填を３サイクル実施した。均一溶液に対して、トルエン（８ｍＬ）中にＨｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（２７．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含む溶液を環境温度で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１０６℃で８０分間撹拌した。溶液に空気を１０分間通気して触媒を不活性化した後、混合物を濃縮した。未精製の暗色油をＳｉＯ２ゲルのプラグに吸着させ、２４ｇのＩＳＣＯカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を９０分かけて１０％〜２０％〜４０％として溶出することで、表題化合物の混合物を得た。
【０２２４】
段階３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１０】
0006502479.tif 000130
表題化合物（９４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率７９％）は、実施例６を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドの混合物（段階２由来、１１９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ９．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｔｄ，  Ｊ＝５．３，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （５重項，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．５，  ９．６，  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０，  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５８７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
[実施例１５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１１】
0006502479.tif 000131
段階１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルスルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１１２】
0006502479.tif 000132
表題化合物は、実施例２、段階１を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１３Ａ、１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ１７２、５．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルスルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２６】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１３】
0006502479.tif 000133
表題化合物は、実施例１４、段階２を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルスルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（段階１由来、４２．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から合成した。２４ｇのＩＳＣＯカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を、９０分かけて１０％〜２０％〜４０％として溶出した後、１２ｇのＩＳＣＯカラムを介した第２の精製を実施し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を０％から３０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第１溶出異性体（１３．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ  収率３４．３％）として、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第２溶出異性体（１３．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ  収率３４．３％）として得た。
【０２２７】
段階３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１４】
0006502479.tif 000134
表題化合物（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７１％）は、実施例６を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（段階２由来、１０．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ９．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （５重項，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （５重項，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５８７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
[実施例１６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１５】
0006502479.tif 000135
ＥｔＯＡｃ（２．８ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１３、５ｍｇ、８．３４μｍｏｌ）及び酸化白金（ｉｖ）（０．３７９ｍｇ、１．６７μｍｏｌ，Ｏｍｅｇａ）を含む混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）、室温で３時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過することで固体触媒を除去してから濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を４０％〜９５％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（４．４ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１４  −  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２９  （ｍ，  ３Ｈ  溶媒と重複），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８４  −  １．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）  ６０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
[実施例１７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、
[実施例１８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
[実施例１９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１６】
0006502479.tif 000136
表題化合物は、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１１Ａ）、ならびに（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ２１）及び（Ｓ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ２１２）のラセミ混合物を使用して、実施例２に記載したものと類似の様式で調製し、所望の生成物である、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１７）を逆相分取ＨＰＬＣに由来する第１溶出主要異性体として、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１８）を逆相分取ＨＰＬＣに由来する第２溶出微量異性体として、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１９）を逆相分取ＨＰＬＣに由来する第３溶出主要異性体として単離した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１７）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．１，  １４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８���  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．７９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６２  −  ５．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ２１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  −  ２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  １．８９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８４  −  １．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１９）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．９，  １４．７，  ２１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４３  （��，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４  −  ２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７  −  １．７３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６３  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
[実施例２０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１７】
0006502479.tif 000137
表題化合物は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１７）を使用して、実施例４に記載したものと類似の様式で調製し、所望の生成物である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  −  ５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｑｄ，  Ｊ＝７．３，  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．６９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６１３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
[実施例２１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１８】
0006502479.tif 000138
表題化合物は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２０）を使用して、実施例６に記載したものと類似の様式で調製し、所望の生成物である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２．９，  １２．０，  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  １．４２  −  １．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６１５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
[実施例２２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１１９】
0006502479.tif 000139
比が１：１であるＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１８、５．２ｍｇ、８．６８μｍｏｌ）及び１０重量％パラジウム（乾燥ベース）活性炭素、湿潤（４．６ｍｇ、４．３４μｍｏｌ）を含む混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過することで固体触媒を除去した。有機層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を４０％〜９５％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｒ）−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１．９ｍｇ、３．３５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．１，  ２２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．３７  （ｍ，  １７Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５６７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
[実施例２３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１２０】
0006502479.tif 000140
段階１：（Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−イルスルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−３−イルスルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１２１】
0006502479.tif 000141
表題化合物は、実施例２、段階１を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１３Ａ、２２４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ならびに（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ１８）及び（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ１８２、１６７ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物から合成した。未精製の材料を精製することで、（Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−イルスルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−３−イルスルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドの混合物（２３５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０２３４】
段階２．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１２２】
0006502479.tif 000142
表題化合物は、実施例１４、段階２を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−イルスルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−イルスルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（段階１由来、２３５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物から合成した。未精製の材料を、２４ｇのＩＳＣＯカラムを介したクロマトグラフィーによる第１の精製に供し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を、６０分かけて１０％〜２０％〜４０％として溶出することで、表題化合物の混合物を得た。
【０２３５】
段階３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１２３】
0006502479.tif 000143
表題化合物（６．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率５２．３％）は、実施例６を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（段階２由来、１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １０．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （５重項，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  １．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  −  １．７４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７２  −  １．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
[実施例２４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１２４】
0006502479.tif 000144
段階１：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化１２５】
0006502479.tif 000145
表題化合物は、実施例２６、段階１を対象に記載した手順に従って、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１４、１５１２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｉｇｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４（２８）、１１４０８−１１４１１による手順に従って調製、１９９９ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）から合成した。（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを分離不可能な混合物（３３５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、収率１８．７％）として得た。
【０２３７】
段階２：（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化１２６】
0006502479.tif 000146
表題化合物は、実施例２６、段階２を対象に記載した手順に従って、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（３３５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、段階１）から合成した。（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを分離不可能な混合物（６７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率４５．５％）として得た。
【０２３８】
段階３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルオクタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルオクタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化１２７】
0006502479.tif 000147
表題化合物は、実施例２６、段階３を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ならびに（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（６７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物から合成した。（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルオクタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルオクタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸の混合物（４６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率９２％）は、次の段階に使用した。
【０２３９】
段階４．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２６、段階４を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルオクタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルオクタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（６３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を、２４分かけて１０〜４０〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第２溶出異性体として得た。この材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって再精製し、ＤＣＭ中のアセトン含量を０〜１０％として溶出することで、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ９．０，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ３．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．７，  ９．８，  １８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６７  （５重項，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （���，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６１３．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
[実施例２５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１２８】
0006502479.tif 000148
表題化合物は、実施例４を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２４、１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を１０〜４０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（７．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．４，  ９．６，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．２，  ９．８，  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （５重項，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６２７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
[実施例２６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１２９】
0006502479.tif 000149
段階１：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化１３０】
0006502479.tif 000150
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１３、１０３０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を減圧下、トルエン中で２時間共沸させた。アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦを添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。その後、Ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５３３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｉｇｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４（２８）、１１４０８−１１４１１による手順に従って調製、１４１７ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの溶液として添加した。その後、ＴＨＦを添加した。５分後、混合物をそのまま環境温度まで温め、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出後にＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料をＳｉＯ２ゲルカートリッジに供してから、４０ｇのＩＳＣＯカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を５％〜１０％〜２０％〜４０％として溶出することで、表題化合物を２．３：１で含む混合物（４２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を得た。
【０２４２】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化１３１】
0006502479.tif 000151
ＤＣＭ（５．０２９ｍＬ）中に（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（ジアステレオマーを２．３：１で含む混合物、４２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ならびにアニソール（１．０９３ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を含む、環境温度の溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２．９９ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄後に、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、２４ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムでのクロマトグラフィーを介して精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を０〜５０％とする濃度勾配で溶出することで）、表題化合物（１５３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、収率８６％）を２．３：１で含む混合物を得た。
【０２４３】
段階３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化１３２】
0006502479.tif 000152
バイアルに対して、１，２−ＤＣＥ（２．１０１ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ならびに（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを２．３：１で含む混合物（１５３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を充填した。溶液にアルゴンを通気した後、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（９．２１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，２−ＤＣＥ溶液として環境温度で添加した。得られた混合物を環境温度で撹拌（アルゴンを通気し、バイアルを換気しながら）した。２時間後、反応混合物に５分間空気を通気してから濾過することで、不溶性のスルホンアミドホモ２量体を分離した。濾液を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに直接供して精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を１６分かけて０〜２０〜５０〜１００％として溶出することで、表題化合物（７４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率８２％）の混合物を得た。
【０２４４】
段階４．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（５９．９００ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（７４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）（２．０ｍＬのＰｈＭｅで予め３時間共沸）を含む０℃の溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２４．９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−’Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を徐々に分けて投与し、得られた混合物をそのまま環境温度まで温めながら、１５時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄し、水性物をＥｔＯＡｃで逆抽出し、一緒にした有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濃縮した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を２４分かけて１０〜４０〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第１溶出主要異性体（１９．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２７．１％、純度９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  −  ５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  −  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
[実施例２７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１３３】
0006502479.tif 000153
表題化合物は、実施例２６、段階４を対象に記載したように合成した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第２溶出微量異性体（１１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１６．０％、純度９５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ９．０８  −  ８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．３，  ８．２，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．９，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄｑ，  Ｊ＝３．２，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
[実施例２８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１３４】
0006502479.tif 000154
段階１：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化１３５】
0006502479.tif 000155
表題化合物は、実施例２６、段階１を対象に記載した手順に従って、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１３、１１４８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｉｇｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４（２８）、１１４０８−１１４１１による手順に従って調製、１５７９ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）から合成した。（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを、２．４：１の混合物（５３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率３９．３％）として得た。
【０２４７】
段階２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化１３６】
0006502479.tif 000156
表題化合物は、実施例２６、段階２を対象に記載した手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（５３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から合成した。（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを、２．３：１の混合物（２０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率８９％）として得た。
【０２４８】
段階３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化１３７】
0006502479.tif 000157
表題化合物は、実施例２６、段階３を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ならびに（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを２．３：１で含む混合物（１５３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）から合成した。（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸の混合物（７３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率８０％）は、次の段階に使用した。
【０２４９】
段階４．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２６、段階４を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（７３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を２４分かけて１０〜４０〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第１溶出微量異性体として得た。この材料を、逆相分取ＨＰＬＣを介して再精製し、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）中のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ含有）含量を５０〜７０％として溶出することで、表題化合物（５．８ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、収率８．２％、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．１０  −  ５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
[実施例２９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１３８】
0006502479.tif 000158
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化１３９】
0006502479.tif 000159
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１２、１．０５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を減圧下、ＰｈＭｅ中で１２時間共沸させた。アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２１ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。その後、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６３ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ペンタ−４−エン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｉｇｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４（２８）、１１４０８−１１４１１による手順に従って調製、１．３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＴＨＦ溶液として添加した。添加完了後、混合物をそのまま環境温度まで温め、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより分析すると、所望の生成物への変換率は５０％であったため、撹拌をさらに２４時間延長したが、変換率は改善しなかった。その後、混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止後に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、２４ｇのＩＳＣＯカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を１０％〜２０％〜６０％として溶出することで、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドのラセミ混合物（４０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
【０２５１】
段階２：（Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化１４０】
0006502479.tif 000160
表題化合物は、実施例２６、段階２を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（５０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から合成した。（Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドをラセミ混合物（１５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率７４％）として得た。
【０２５２】
段階３：（１’Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート、及び（１’Ｓ）−ＴＥＲＴブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
【化１４１】
0006502479.tif 000161
バイアルに対して、１，２−ＤＣＥ（３．０２８ｍＬ）中に（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１２Ａ、段階１Ｂ、第１溶出異性体、１２０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ならびに（Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドのラセミ混合物（１５６ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を充填した。溶液にアルゴンを通気し、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（１３．２８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの１，２−ＤＣＥ溶液として環境温度で添加した。混合物を環境温度で１．５時間撹拌（アルゴンを通気し、バイアルを換気しながら）した（ＬＣ／ＭＳよる分析で変換率７０％）。その後、反応混合物に空気を５分間通気し、濃縮してから、２４ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに直接供して精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１６分かけて０〜２０〜５０〜１００％として溶出することで、（１’Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート、及び（１’Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートの混合物（６３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を得た。
【０２５３】
段階４：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化１４２】
0006502479.tif 000162
（１’Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート、及び（１’Ｓ）−ｔｅｒｔブチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ならびにＬｉＯＨ一水和物（０．０１３ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）の固体混合物に対して、ジオキサン／ＭｅＯＨ（１．９１１ｍＬ）を１：１で含む混合物を添加した。反応物を７０℃まで加熱した。１．５時間後、反応の実質的な進行が観測されなかったため、Ｈ２Ｏ（約０．４ｍＬ）を添加し、混合物を４０時間撹拌した。その後、混合物の反応を１ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）で停止し、混合物をブラインで希釈後に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。得られた未精製の材料を、さらに精製することなく、次の段階に使用した。
【０２５４】
段階５．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２６、段階４を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイルヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（５７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を２４分かけて１０〜４０〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第１溶出微量異性体（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１９．９％、純度９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．３，  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  −  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５  −  １．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５８５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
[実施例３０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１４３】
0006502479.tif 000163
表題化合物は、実施例２９、段階５を対象に記載したように合成した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第２溶出主要異性体（１１．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２１．０％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．１，  ７．６，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．３，  ９．８，  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ７．９，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７  −  １．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  １８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５８５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
[実施例３１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１４４】
0006502479.tif 000164
表題化合物は、実施例４を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２９、８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（８．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率９９％、純度９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝６．３，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  ２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
[実施例３２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１４５】
0006502479.tif 000165
表題化合物は、実施例４を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例３０、８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することによって、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（８．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．７，  ７．６，  １４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．３，  ９．６，  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  −  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）���  １．７１  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
[実施例３３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−１１’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１４６】
0006502479.tif 000166
段階１：（Ｓ）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化１４７】
0006502479.tif 000167
表題化合物は、中間体２６、段階１を対象に記載した手順に従って、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１２、１．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、及びヘキサ−５−エン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｉｇｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４（２８）、１１４０８−１１４１１による手順に従って調製、１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）から合成した。（Ｓ）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミドをラセミ混合物（４３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３１．８％）として得た。
【０２５９】
段階２：（Ｓ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化１４８】
0006502479.tif 000168
表題化合物は、実施例２６、段階２を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミドのラセミ混合物（４３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から合成した。（Ｓ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドをラセミ混合物（１４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。
【０２６０】
段階３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−（スルファモイルメチル）ヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−（スルファモイルメチル）ヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化１４９】
0006502479.tif 000169
表題化合物は、実施例２６、段階３を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ならびに（Ｓ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドの混合物（１４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ含量を０〜２０〜５０〜１００％とする濃度勾配で溶出した後、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を２０〜５０％とする濃度勾配によって溶出することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−（スルファモイルメチル）ヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−（スルファモイルメチル）ヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸を分離不可能な混合物（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率７７％）として得た。
【０２６１】
段階４．１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−１１’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２６、段階４を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−（スルファモイルメチル）ヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−（スルファモイルメチル）ヘプタ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を２４分かけて１０〜３０〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−１１’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第１溶出異性体（２０．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２８．０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  −  ５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７５  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｄｔ，  Ｊ＝７．６，  １４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
[実施例３４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−１１’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５０】
0006502479.tif 000170
表題化合物は、実施例３３、段階４を対象に記載したように合成した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−１１’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを第２溶出異性体として得た。この材料を、６０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶出して再精製することで、純粋な表題化合物（１５．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝６．６，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．９，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．７，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．２，  ９．８，  １８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９  −  １．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
[実施例３５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５１】
0006502479.tif 000171
ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２６、１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及び酸化白金（ＩＶ）（６．４４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含む混合物をＨ２雰囲気下（風船）、環境温度で５０分間撹拌した。その後、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。未精製の材料を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の充填済ＳｉＯ２ゲルカラム（４ｇ）を介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を２０％〜５０％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１２．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．４１  （���，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｑ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｑ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  −  １．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６０１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
[実施例３６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５２】
0006502479.tif 000172
表題化合物は、実施例３５を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２７、９．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（５．２ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ９．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６０１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
[実施例３７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５３】
0006502479.tif 000173
表題化合物は、実施例３５を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２８、３．９ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（２．８ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ、収率７１．６％、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｑ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．１，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （５重項，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６０１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
[実施例３８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５４】
0006502479.tif 000174
段階１：（Ｓ）−ベンジル（２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルファン、及び（Ｒ）−ベンジル（２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルファン
【化１５５】
0006502479.tif 000175
２−メチルブタ−３−エン−１−オール（１．１９８ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（２．０４４ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）、及び２−（トリブチルホスホラニリデン）ＭｅＣＮ（４．６７ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の生成物を、３０ｇのＳｉＯ２ゲルに吸着させてから乾燥した後、ＳｉＯ２ゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで溶出することで、表題生成物を無色の油（１．６２ｇ、７２．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．１７，  １０．３２，  ６．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  −  ５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．１４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２６７】
段階２：（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン−１−スルホンアミド
【化１５６】
0006502479.tif 000176
１３３ｍＬのエーテル中に（Ｓ）−ベンジル（２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルファン、（Ｒ）−ベンジル（２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルファン（０．６５０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、及びヨードソベンゼン（２．４５４ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を含む混合物を激しく撹拌しながら、当該混合物に対して、濃ＨＣｌ（１８．３１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を密封し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を高減圧下で１時間乾燥させた。残留物を含めた８ｍＬのＤＣＭ溶液を、１０ｍＬのＤＣＭ中に、７．０Ｍのアンモニアを含むメタノール溶液（２．４１４ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ＤＩＰＥＡ（２．９４ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した後、濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２ゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を０％〜６０％として溶出することで、表題化合物（０．０７６ｇ、１５．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．３６，  １０．０３，  ７．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２１  −  ５．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２５  −  ３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９２  −  ２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０２６８】
段階３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１５７】
0006502479.tif 000177
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１３Ａ、０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−スルホンアミド及び（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン−１−スルホンアミド（０．０１９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ならびに４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．６０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。クロマトグラフィーによって精製するために、混合物をカラム（５ｇのＳｉＯ２ゲル）に直接充填し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．２％のＡｃＯＨ含有）含量を０％〜５０％として溶出することで、表題化合物（０．０１１ｇ．８６％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６１３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１１６７６２−３４−３）、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５８】
0006502479.tif 000178
トルエン（８０ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、蒸発／Ｎ２再充填を３サイクル実施した。均一溶液に対して、１ｍＬのトルエン中にＨｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（４．２９ｍｇ、６．８５μｍｏｌ）を含む溶液を室温で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１０６℃で２時間撹拌した。空気を混合物に通気した。反応液を室温まで冷却してから濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を４０％〜９０％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物の混合物を得た。
【０２７０】
段階５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１１６７６２−３４−３）、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（段階４由来、１．６ｍｇ、２．７３μｍｏｌ）、及び酸化白金（ｉｖ）（０．６２１ｍｇ、２．７３μｍｏｌ）を含む混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）、室温で２時間撹拌した。シリンジフィルターを使用した濾過で固体触媒を除去し、濾液を濃縮することで、未精製の生成物を得た。未精製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を４０％〜９０％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物を白色固体である第２溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  −  ３．６３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２８  −  ３．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．１６，  ５．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．１３  −  ３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８０  −  ２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  −  ２．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１  −  ２．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３  −  １．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７５  −  １．２７  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５８７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
[実施例３９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１５９】
0006502479.tif 000179
表題化合物は、実施例３８における逆相分取ＨＰＬＣに由来する第２溶出異性体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ＝１２．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３  −  ２．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６４  −  １．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  −  １．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５８７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
[実施例４０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
[実施例４１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１６０】
0006502479.tif 000180
段階１：２−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化１６１】
0006502479.tif 000181
表題化合物は、５当量である２．５Ｍのブチルリチウムを含むヘキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５当量のＭｅＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、中間体ＥＥ２０において記載したものと類似の様式で調製し、所望の生成物である１−（トリフルオロメトキシ）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを薄茶色の油として単離した。
【０２７３】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２、段階１及び段階２に記載したものと類似の様式で、中間体ＡＡ１１Ａ及び段階１由来の２−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを使用して調製し、所望の生成物である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例４０）を逆相分取ＨＰＬＣに由来する第１主要異性体として、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例４１）を逆相分取ＨＰＬＣに由来する第２主要異性体として単離した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例４０）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ４６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１  −  １．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４−  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋；（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例４１）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  −  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  −  １．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）  １．５２  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ５９９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
[実施例４２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１６２】
0006502479.tif 000182
段階１．Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）２−メチルペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
【化１６３】
0006502479.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１６、５００ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を減圧下、ＰｈＭｅ中で１時間共沸した。アルゴン雰囲気下でＴＨＦを添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。その後、ブチルリチウム溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．０６５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。ＭｅＩ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した（ＬＣ／ＭＳにより分析すると、モノメチル化生成物及びジメチル化生成物を１：１で含む混合物へと完全に変換されていた）。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、混合物をそのまま環境温度になじませ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、２４ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介して精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を５〜１０％とする濃度勾配で溶出することで、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（１７３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を得た。
【０２７５】
段階２．２−メチルペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
【化１６４】
0006502479.tif 000184
ＤＣＭ中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（１７３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、チオアニソール（０．５０３ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。６時間撹拌後（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＴＬＣによって分析したところ、出発材料は完全に消失していた）、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を１０〜５０％とする濃度勾配で溶出することで、２−メチルペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を得た。
【０２７６】
段階３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１６５】
0006502479.tif 000185
表題化合物は、実施例２、段階１を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１３Ａ、４１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及び２−メチルペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を精製することで、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（４５．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【０２７７】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１６６】
0006502479.tif 000186
表題化合物は、実施例１４、段階２を対象に記載した手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（４５．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から合成した。未精製の材料を、１２ｇのＩＳＣＯカラムを介したクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）含量を９０分かけて１０％〜２０％として溶出することで、表題化合物の混合物を得た。
【０２７８】
段階５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率７１％）は、実施例１４、段階３を対象に記載した手順に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｚ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９’Ｅ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［９，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（段階４由来、９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １０．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （５重項，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  −  １．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  −  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  −  １．３４  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
[実施例４３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１−メチルエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン−１３’，１３’−ジオキシド
【化１６７】
0006502479.tif 000187
ＴＨＦ（０．６８１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２、２０．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却した溶液に対して、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１３．６２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（３．４０μｌ，０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応推進のために試薬を追加で添加しながら、反応混合物を環境温度で４日間撹拌した。その後、混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）の充填済ＳｉＯ２ゲルカラム（４ｇ）を介したクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘプタンを１０〜４０％として溶出することで、表題化合物（０．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．４，  ９．３，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｔｄ，  Ｊ＝６．１，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．７，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  １．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６４１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
[実施例４４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１６８】
0006502479.tif 000188
段階１：（２Ｓ）−メチルペンタ−４−エナール、及び（２Ｒ）−メチルペンタ−４−エナール
【化１６９】
0006502479.tif 000189
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に塩化オキサリル（６．６５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を含む−６０℃の溶液に対して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に無水ＤＭＳＯ（１０．６２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ２雰囲気下で添加し、２分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し、得られた混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（３４．７ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を環境温度で２０分間撹拌した。混合物の反応をＤＣＭ及びＨ２Ｏで停止した。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）してから濾過した。さらに精製することなく、濾液を濃縮することで、表題化合物（４．９０ｇ、１００％）を得た。
【０２８１】
段階２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール、及び
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール、及び
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール、及び
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール
【化１７０】
0006502479.tif 000190
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に（２Ｓ）−メチルペンタ−４−エナール、及び（２Ｒ）−メチルペンタ−４−エナール（９．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、１．０Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロミドを含む２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物（４．２０ｇ、３０．０％）を得た。
【０２８２】
段階３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド、及び
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド、及び
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド、及び
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド
【化１７１】
0006502479.tif 000191
表題化合物は、実施例２２（Ｅ２２）、段階３〜６に記載したものと同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−オールの混合物（段階２由来）を出発アルコールとして調製した。
【０２８３】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２、段階１及び段階２に記載したものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ）、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド（段階３由来）の混合物から調製した。この未精製の油を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を５０％〜９０％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物を第１溶出異性体（１２ｍｇ、６．７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１  −  ５．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  １．８４  （ｍ，  １１Ｈ），  １．７３  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  −  ０．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５０  −  ０．３７  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
[実施例４５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１７２】
0006502479.tif 000192
表題化合物（５ｍｇ、２．８％）は、実施例４９における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、第２溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ９．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．９２  −  ５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  １．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  １９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．０６  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
[実施例４６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１７３】
0006502479.tif 000193
表題化合物（９ｍｇ、５．０％）は、実施例４９における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、第３溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６０  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１  −  ０．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５２  −  ０．４１  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
[実施例４７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１７４】
0006502479.tif 000194
表題化合物（３ｍｇ、１．９％）は、実施例４９における逆相分取ＨＰＬＣよる分離で、最も遅く溶出する異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  −  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１５  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  １．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ０．９３  −  ０．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５４  −  ０．４０  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
[実施例４８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１７５】
0006502479.tif 000195
表題化合物（９．５ｍｇ、６２％）は、実施例４６に記載したものと同様の手順にを使用して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロプロピル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例４９）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１５  −  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３５，  ８．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  −  ５．７０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３．１３，  ９．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１７，  ８．４１，  １４．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３３，  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１７，  １５．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  １．７３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７２  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  −  ０．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．４７  −  ０．３７  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
[実施例４９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１７６】
0006502479.tif 000196
段階１：（３Ｒ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール、及び（３Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール、及び（３Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール、及び（３Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール
【化１７７】
0006502479.tif 000197
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に２−メチルペンタ−４−エナール（２．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、２．０Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドを含むＴＨＦ（２４．４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をそのまま環境温度まで温めた。環境温度で１２時間撹拌した後、反応混合物の反応を停止し（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、反応混合物を抽出（Ｅｔ２Ｏで２回）してから洗浄（ブライン）した。一緒にした有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから、減圧下で濃縮した。残留物を、４０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに供してＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０％〜２０％として溶出することで、表題化合物（５５０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８９】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化１７８】
0006502479.tif 000198
表題化合物は、中間体ＥＥ２２、段階３〜６に記載したものと同様の手順に従って、（３Ｒ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール，（３Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール，（３Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール、及び（３Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−オール（段階１由来）の混合物から調製した。
【０２９０】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｒ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【化１７９】
0006502479.tif 000199
表題化合物は、実施例２６、段階２を対象に記載したものと同様の手順に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（段階２由来）の混合物から合成した。
【０２９１】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（異性体１）
表題化合物は、実施例２、段階１及び段階２に記載したものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ）、ならびに（３Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、（３Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、（３Ｒ，４Ｒ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド、及び（３Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジメチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドの混合物から調製した。残留物を、４０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに供してＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、ＥｔＯＡｃ（０．５％のＡｃＯＨ含有）／ヘキサンを１０％〜１００％として溶出することで、早めに溶出する異性体として粗生成物を得た。この粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を５０％〜９０％とする濃度勾配溶出である、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって溶出することで、表題化合物の１つを白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  −  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５，  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．７０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
[実施例５０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１８０】
0006502479.tif 000200
表題化合物の１つは、実施例５４に記載したように、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）による分離を使用して、第２（遅めの）溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７９  −  ５．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  １．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８８  −  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
[実施例５１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１８１】
0006502479.tif 000201
表題化合物の１つは、実施例５４に記載したように、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）による分離を使用して、第３（遅めの）溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８５  −  ５．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９５  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８  −  １．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８７  −  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  １４．３  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．２２  −  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
[実施例５２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１８２】
0006502479.tif 000202
表題化合物の１つは、実施例５４に記載したように、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）による分離を使用して、第４（遅めの）溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ６．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８８  −  ５．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  −  ４．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  １．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３７  −  １．１２  （ｍ，  １０Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
[実施例５３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１８３】
0006502479.tif 000203
ＴＨＦ（１ｍＬ）中に生成物（実施例５４由来、９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、鉱物油中に６０％の水素化ナトリウム（１．４３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を含む分散液を添加した後、ＭｅＩ（３．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。その後、反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで停止し、反応物を抽出（Ｅｔ２Ｏで２回）及び洗浄（ブラインで１回）した。一緒にした有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから、減圧下で濃縮した。残留物を、４ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに供してＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、ＥｔＯＡｃ（０．５％のＡｃＯＨ含有）／ヘキサンを０％〜１００％として溶出することで、表題化合物の１つの（７ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ８．７，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１  −  ２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６８  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
[実施例５４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−１２’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１８４】
0006502479.tif 000204
ＴＨＦ（１ｍＬ）中に、実施例５４由来の生成物（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、鉱物油中に６０％の水素化ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を含む分散液を添加した後、２−ブロモエチルメチルエーテル（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で約４８時間撹拌した。その後、反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで停止し、反応物を抽出（Ｅｔ２Ｏで２回）及び洗浄（ブラインで１回）した。一緒にした有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから、減圧下で濃縮した。この未精製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を５０％〜９０％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物の１つ（４ｍｇ、５．８μｍｏｌ）を白色の非結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ８．５，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  −  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  −  ３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  −  ２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７２  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６８５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
[実施例５５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１８５】
0006502479.tif 000205
段階１：（Ｒ）−２−メチルペンタ−４−エナール、及び（Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エナール
【化１８６】
0006502479.tif 000206
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に塩化オキサリル（６．６５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を含む−６０℃の溶液に対して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に無水ＤＭＳＯ（１０．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ２雰囲気下で添加した。２分間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し、得られた混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（３４．７ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度で２０分間撹拌した後、混合物の反応をＤＣＭ及びＨ２Ｏで停止した後、混合物を抽出（Ｅｔ２Ｏで２回）及び洗浄（ブラインで１回）した。一緒にした有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから、減圧下で濃縮することで、表題化合物を得た。表題化合物は、さらに精製することなく、次の段階に使用した。
【０２９８】
段階２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール、及び（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール
【化１８７】
0006502479.tif 000207
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に（Ｒ）−２−メチルペンタ−４−エナール、及び（Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エナール（５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）（実施例１８３、段階１）を含む溶液に対して、シクロブチルマグネシウムブロミド（１７．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物をそのまま室温まで温めた。室温で３時間撹拌した後、反応物の反応を停止し（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、反応物を抽出（Ｅｔ２Ｏで２回）及び洗浄（ブラインで１回）した。一緒にした有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから、減圧下で濃縮した。残留物を、４０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに供してＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０％〜３０％として溶出することで、表題化合物（４．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９９】
段階２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化１８８】
0006502479.tif 000208
表題化合物は、中間体ＥＥ２２、段階３〜６に記載したものと同様の手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール、（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール、（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（段階２由来）の混合物から調製した。
【０３００】
段階３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
【化１８９】
0006502479.tif 000209
表題化合物は、実施例２６、段階２に記載したものと同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（段階２由来）の混合物から合成した。
【０３０１】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例２、段階１及び段階２に記載したものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２）、ならびに（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（段階３由来）の混合物から調製した。残留物を、４０ｇのＩＳＣＯｇｏｌｄカラムに供してＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、ＥｔＯＡｃ（０．５％のＡｃＯＨ含有）／ヘキサンを１０％〜１００％として溶出することで、粗生成物を早めに溶出する異性体として得た。この粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を５０％〜９０％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物の１つを白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  −  ６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ８．９，  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．０２  （ｍ，１Ｈ），  ３．００  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６  −  １．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８８  −  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
[実施例５６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１９０】
0006502479.tif 000210
表題化合物の１つは、実施例５５に記載したように、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）による分離を使用して、第２（遅めの）溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  １．５６  （ｍ，  １６Ｈ），  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  −  １．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
[実施例５７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−シクロブチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１９１】
0006502479.tif 000211
表題化合物の１つは、実施例５５に記載したように、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）による分離を使用して、第３（遅めの）溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．２２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  −  ５．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  −  １．６０  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
[実施例５８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１９２】
0006502479.tif 000212
段階１：（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド
【化１９３】
0006502479.tif 000213
表題化合物は、実施例２６、段階１に記載したものと同様の手順に従って、中間体ＥＥ１２、及びペンタ−４−エン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０３０５】
段階２：（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド、及び（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド、及び
（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド
【化１９４】
0006502479.tif 000214
ＴＨＦ中に（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ヘキサン中に２．５Ｎのブチルリチウムを含む溶液（０．６２４ｍＬ、１．５６１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（ブロモメチル）−シクロプロパン（０．２８８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、そのまま環境温度まで温めた。混合物の反応をＨ２Ｏで停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄してから脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、１０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物を無色の液体として得た。
【０３０６】
段階３：（１２０６３７−９）：（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化１９５】
0006502479.tif 000215
（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド、（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド、（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−ヘキセン−２−スルホンアミドの混合物（５１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、アニソール（１．８１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ（３．８１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、４０℃で１８時間加熱した後、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１）によって精製することで、表題化合物を薄茶色の油として得た。
【０３０７】
段階４：（３Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化１９６】
0006502479.tif 000216
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４１ｍｇ、０，７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）に対して、（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドの混合物（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で３日間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏを添加した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）してから濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、１：０〜１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＨＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を得た。
【０３０８】
段階５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
ＲＢＦに対して、（３Ｓ）−６’−クロロ−ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、（３Ｓ）−６’−クロロ−ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、（３Ｓ）−６’−クロロ−ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（３Ｓ）−６’−クロロ−ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−ヘキセン−２−イル）スルホニル）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドの上記混合物（２１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（１００ｍＬ）を充填した。アルゴンを１５分間フラスコへと通気した後、均一溶液に対して、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコの内容物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、通気によって空気をフラスコへと２分間導入した。溶媒を蒸発させ、未精製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を２５％〜７５％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物を第１溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．９７  −  ６．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９７  −  ５．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３０  −  ４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．８５  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  −  ２．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３  （５重項，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２７  −  ２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０９  −  １．８６  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．８６  −  １．７７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７５  −  １．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５０  −  １．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２３  −  １．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ０．３５  −  ０．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．１３  −  ０．０６  （ｍ，  １  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
[実施例５９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１９７】
0006502479.tif 000217
表題化合物は、実施例５８における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、単一異性体（第２溶出ピーク）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  −  ７．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３２  −  ４．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．９１  −  ３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０  −  ３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４２  −  ３．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３０  −３．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８５  −  ２．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５５  −２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．２０  −２．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０  −  １．６０  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．５５  −  １．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４２  −１．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ０．３０  −  ０．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．１５  −０．１１  （ｍ，  １  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
[実施例６０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１９８】
0006502479.tif 000218
表題化合物は、実施例５８における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、単一異性体（第３溶出ピーク）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １５．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２７  −  ４．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２０  −  ４．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１４  −  ４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．００  −  ３．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３０  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８０  −  ２．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５８  −  ２．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５  −  ２．０６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０５  −  １．９３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９０  −  １．６２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７０  −  １．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５１  −  １．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２４  −  １．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．７１  −  ０．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３１  （ｑｄ，  Ｊ＝４．８，  ９．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ０．１５  （ｑｄ，  Ｊ＝４．６，  ９．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
[実施例６１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化１９９】
0006502479.tif 000219
表題化合物は、実施例５８における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、単一異性体（第４溶出ピーク）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０  −  ７．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２１  −  ７．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１５  −  ７．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８０  −  ３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５  −  ３．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８７  −  ２．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７  −  ２．１０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０９  −  １．５２  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．５３  −  １．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２１  −  １．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．７１  −  ０．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３１  −  ０．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．１６  −  ０．１０  （ｍ，  １  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６３９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
[実施例６２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２００】
0006502479.tif 000220
１５ｍＬのＲＢＦに対して、鉱物油中に６０％の水素化ナトリウムを含む分散液（８．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（６．３２μｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、そのまま０℃から環境温度まで１８時間温めた後、１．０ＮのＨＣｌ水溶液で混合物の反応を停止してから、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）してから濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、１０〜４０％、ＥｔＯＡｃ＋１０％のメタノール／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  −  ６．９０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．９０  −  ５．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １４．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  ７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７４  −  ３．６６  （ｍ��  ２  Ｈ），  ３．２８  −  ３．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８４  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５１  −  ２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９  −  ２．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１４  −  １．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９０  −  １．７５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６５  −  １．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７  −  １．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２５  −  １．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．６７  −  ０．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３４  −  ０．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．１２  −  ０．０４  （ｍ，  １  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６５３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
[実施例６３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２０１】
0006502479.tif 000221
段階１：（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
【化２０２】
0006502479.tif 000222
表題化合物は、実施例５８、段階２〜３に記載したものと類似の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、ならびに（ブロモメチル）シクロブタンから調製した。
【０３１４】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例５８、段階４〜５に記載したものと類似の手順によって、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２）、ならびに（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド、及び（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（段階１由来）の混合物から調製した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を５０％〜９５％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物の１つを早めに溶出する異性体として得た。当該異性体は、白色の泡沫であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２  −  ５．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．５２  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４８  −  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６５３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
[実施例６４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロブチルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２０３】
0006502479.tif 000223
表題化合物の１つは、実施例６３に記載したように逆相分取ＨＰＬＣを使用して、第２（遅めの）溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．０５  （ｓ，  Ｊ＝７．４，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０８  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７９  −  １．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１６  −  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６５３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
[実施例６５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２０４】
0006502479.tif 000224
段階１：（４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド、及び（４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド、及び（４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド、及び（４Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド
【化２０５】
0006502479.tif 000225
表題化合物は、実施例５８、段階２〜３に記載したものと類似の手順によって、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（実施例５８、段階１）、ならびにイソブチルブロミドから調製した。
【０３１７】
段階２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例５８、段階４〜５に記載したものと類似の手順によって、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２）、ならびに（４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド、（４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド、（４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド、及び（４Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルオクタ−７−エン−４−スルホンアミド（段階１由来）の混合物から調製した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を５０％〜９５％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）によって精製することで、表題化合物の１つを、早めに溶出する異性体として得た。当該異性体は、白色の泡沫であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６  −  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  １．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８８  −  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  −  ０．９８  （ｍ，  ９Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
[実施例６６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２０６】
0006502479.tif 000226
表題化合物の１つは、実施例６５に記載したように、逆相分取ＨＰＬＣを使用して、単一異性体（第２の、遅めの、溶出ピーク）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１１  −  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  １．８２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．８１  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  −  ０．９３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
[実施例６７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２０７】
0006502479.tif 000227
表題化合物の１つは、実施例６５に記載したように、逆相分取ＨＰＬＣを使用して、単一異性体（第３溶出ピーク）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ｐｐｍ  ８．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  −  ５．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  −  ４．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  −  １．８８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０６  −  １．００  （ｍ，  ９Ｈ）  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
[実施例６８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２０８】
0006502479.tif 000228
段階１：（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
（４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
【化２０９】
0006502479.tif 000229
表題化合物は、実施例５８、段階２に記載したものと同様の手順に従って、１−ブロモプロパンを使用し、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（実施例５８、段階１由来）から調製した。
【０３２１】
段階２：（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド
【化２１０】
0006502479.tif 000230
表題化合物は、実施例５８、段階３に記載したものと同様の手順によって、（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、（４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び（４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミドの混合物から調製した。
【０３２２】
段階３：（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【化２１１】
0006502479.tif 000231
１，２ジクロロエタン（２ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド，（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミド、及び（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−７−オクテン−４−スルホンアミドの混合物（段階２由来、１２１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、反応フラスコへとアルゴンを２０分間通気することによって、アルゴンを導入した。その後、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩを添加した。混合物を環境温度で２時間撹拌してから濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、９：１〜０：１、ヘキサン／０．３％ＡｃＯＨ＋ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物として灰色の油を得た。
【０３２３】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４１．７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）に対して、（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸、及び（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ，５Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−６−スルファモイル−２−ノネン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸の混合物（１１０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物をそののまま環境温度まで温め、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、９：１〜０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋０．３％ＡｃＯＨ）によって精製することで、灰色の油（６５ｍｇ）を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）分取Ｃ１８５μｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ含量を２５％〜７５％とする濃度勾配溶出であり、両溶媒が０．１％のＴＦＡを含む３０分の方法）よって油をさらに精製することで、第１溶出異性体を、白色の固体である表題化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９８  −  ６．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．９３  −  ５．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．０６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８３  −  ２．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１６  −  １．９４  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．９１  −  １．７４  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７４  −  １．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．１０  −  ０．９８  （ｍ，  ６  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
[実施例６９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２１２】
0006502479.tif 000232
表題化合物は、実施例６８における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、第２溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１  −  ７．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．００  −  ６．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．１４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．８１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１９  −  ４．０４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．４０  −  ３．１８  （ｂｒ  ，  ２  Ｈ），  ３．１５  −  ３．００  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．８５  −  ２．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．３５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．１８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．１０  −  １．９０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８０  −  １．６３  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．６３  −  １．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １．１１  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  −  ０．９９  （ｍ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
[実施例７０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２１３】
0006502479.tif 000233
表題化合物は、実施例６８における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、第３溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２３  −  ７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．０８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．２，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１５  −  ４．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３  −  ３．６０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．８５  −  ２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６０  −  ２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３８  −  ２．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１５  −  ２．００  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００  −  １．５８  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．４６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １．１７  −  １．０８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．０７  −  ０．９６  （ｍ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
[実施例７１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２１４】
0006502479.tif 000234
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び
（４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び
（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド
表題化合物は、実施例５８、段階２に記載したものと同様の手順に従って、１−ブロモブタンを使用して、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド、及び（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（実施例５８、段階１由来）から調製した。
【０３２７】
段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド
【化２１５】
0006502479.tif 000235
表題化合物は、実施例５８、段階３に記載したものと同様の手順によって、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、（４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、（４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミドの混合物から調製した。
【０３２８】
段階３：（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び
（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【化２１６】
0006502479.tif 000236
表題化合物は、実施例５８、段階４に記載したものと同様の手順を使用して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミド、及び（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−１−ノネン−５−スルホンアミドの混合物（段階２）、ならびに（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１２Ａ）から調製した。
【０３２９】
段階４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
表題化合物は、実施例５８、段階５に記載したものと同様の手順を使用して、（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１ｓ，２ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド、及び（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）−２−ヘプタニル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドの上記混合物から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１  −  ７．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９９  −  ６．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．９３  −  ５．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１３  −  ４．０７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８３  −  ２．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５１  −  ２．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２０  −  １．６４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．６３  −  １．６３  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．６３  −  １．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５０  −  １．３３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
[実施例７２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｚ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−１２’−ブチル−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２１７】
0006502479.tif 000237
表題化合物は、実施例７１における逆相分取ＨＰＬＣによる分離から、単一異性体（第２溶出ピーク）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ９．９２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  −  ７．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１２  −  ７．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．５３  （ｔｄ，  Ｊ＝  ２．４，  ２．４，  １１．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１３  −  ４．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．１９  −  ２．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８３  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９  −  ２．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１３  −  ２．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０２  −  １．８７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７７  −  １．６３  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．６２  −  １．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４９  −  １．３１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１２  −  １．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．０２  −  ０．８８  （ｍ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
[実施例７３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−ブトキシ−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２１８】
0006502479.tif 000238
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２、６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、６０％の水素化ナトリウムを含む鉱物油（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−ヨードブタン（９２ｍｇ、５４ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加して得られた混合物を０℃で４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析したところ、反応は完了していた。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＳｉＯ２ゲル（２４ｇ、ＨＰ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ含量を１５％〜６５％として溶出することで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−ブトキシ−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドを白色の固体（１５ｍｇ、収率２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９２  −  ６．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ９．６，  ３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３１−４．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０７−４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６８−３．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２２−３．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  １０．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７５−２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４１−２．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０−２．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１４−２．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９４−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．８８  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５８−１．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４８−１．５５（ｍ，  ４  Ｈ），  １．２０−１．４２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６５６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
[実施例７４]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン−１３’，１３’−ジオキシド
【化２１９】
0006502479.tif 000239
ＤＭＦ（３．３４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２，１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却した溶液に対して、鉱物油中に６０％の水素化ナトリウム（６６．８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含む分散液を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２−ブロモエチルメチルエーテル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、０．０７８ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で撹拌した。４８時間後、混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水してから濃縮した。未精製の材料を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）を介したクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ（０．３％のＡｃＯＨ含有）／ヘプタンを１０〜４０％として溶出することで、表題化合物（６１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．３，  ９．６，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ７．３，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  −  １．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６５７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
[実施例７５]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２０】
0006502479.tif 000240
表題化合物は、実施例７４に記載したものと類似の様式で、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１７）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １３．１，  ２１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  １５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  １５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．６５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６５７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
[実施例７６]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２１】
0006502479.tif 000241
表題化合物は、実施例７４に記載したものと類似の様式で、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例１１）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．８０  −  ５．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５，  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０３  −  ４．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８０  −  ３．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４１  −  ３．６８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７０  −  ２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４  −  ２．５３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６８  −  １．９６  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３９  −  １．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
[実施例７７]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２２】
0006502479.tif 000242
表題化合物は、実施例７４に記載したものと類似の様式で、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例３０）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０５  −  ６．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．９４  −  ５．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１７  −  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７５  −  ３．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６６  −  ３．４６  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．４４  −  ３．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８０−２．７２  （ｍ  ２  Ｈ），  ２．４５  −  ２．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２２  −  ２．１０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００  −  １．７５  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７５−１．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５３−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
[実施例７８]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２３】
0006502479.tif 000243
表題化合物は、実施例７４に記載したものと類似の様式で、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例３１）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  −  ６．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．８８  −  ５．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  −  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８５  −  ３．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６０  −  ３．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４５  −  ３．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０９  −  ２．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８４  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  −  ２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３６  −  ２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１３  −  １．９２  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．８９  −  １．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６９  −  １．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６４３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
[実施例７９]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２４】
0006502479.tif 000244
ＤＭＦ中に、乾燥した（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）（実施例２）、及び鉱物油中に６０％の水素化ナトリウム（９．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む分散液、を含む混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシエタン（２２．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を環境温度で添加した。反応混合物１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。一緒にした有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）してから濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ＋０．３％ＨＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，    Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  −  ６．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．２，  ９．４，  １５．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  １５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３５  −  ４．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８７  −  ３．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７０−  ３．５４  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．４５  −  ３．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８４  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  −  ２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３８  −  ２．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５  −  １．９３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９０  −  １．７２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７２  −  １．５７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４２−１．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ７０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
[実施例８０]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２５】
0006502479.tif 000245
表題化合物は、実施例７９に記載したものと同様の手順で、１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシエタンの代わりに１−ブロモ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタンを使用し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  −  ６．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．８６  −  ５．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １５．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３５  −  ４．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１３  −  ４．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８６  −  ３．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２  −  ３．６３  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．６３  −  ３．５４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．４４  −  ３．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８４  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３８  −  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２１  −  １．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８９  −  １．７２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７０  −  １．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４５−１．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ７４５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
[実施例８１]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカ−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２６】
0006502479.tif 000246
表題化合物は、実施例７９に記載したものと同様の手順で、１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシエタンの代わりにトリエチレングリコール２−ブロモエチルメチルエーテルを使用し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ    ８．０２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９４  −  ６．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．８５  −  ５．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８５  −  ３．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７４  −  ３．６２  （ｍ，  １１  Ｈ），  ３．６２−３．５０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．４５  −  ３．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０３  −  ２．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３  −  ２．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５２  −  ２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２１  −  １．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９０  −  １．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６８  −  １．５６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ７８９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
[実施例８２]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド
【化２２７】
0006502479.tif 000247
表題化合物は、実施例７４に記載したものと類似の様式で、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド、または（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｒ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例５９）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  −  ６．９０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．９１  −  ５．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  １５．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．５，  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８７  −  ３．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７４  −  ３．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９  −  ３．５０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４８  −  ３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  −  ３．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８４  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３７  −  ２．１６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１３  −  １．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９１  −  １．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７１  −  １．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１  −  １．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２３  −１．１４  （  ｍ，  １  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．６７  −  ０．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ９．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ０．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．１，  ９．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ６９７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
[実施例８３]．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン−１３’，１３’−ジオキシド
【化２２８】
0006502479.tif 000248
表題化合物は、実施例７４に記載したものと類似の様式で、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（実施例２４）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．４，  ９．４，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．４，  ５．４，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｔ，  Ｊ＝３．７，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．４，  ５．９，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １０．０，  １９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  −  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （５重項，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，陽イオン）  ｍ／ｚ  ６７１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋  ；  ６９３．１  （Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４２】
前述の説明は、本発明の単なる例示にすぎず、本発明を、開示の化合物、組成物、及び方法に限定する意図はない。当業者に明らかである変形形態及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の範囲及び性質の範囲内であることを意図する。前述の説明から、当業者は、本発明に必須となる特性を容易に確認することができると共に、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、それをさまざまな用法及び条件に適応させるために、本発明のさまざまな変更及び変更形態を作ることができる。本明細書に示される特許及び出版物はすべて、参照によって、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
0006502479.tif 000267
【図２】
0006502479.tif 000268
【図３】
0006502479.tif 000269