(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１００ｎｍ〜１２００μｍの範囲の粒子サイズの、粉砕された、共粉砕された、または微粒子化された形態でメントールが分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコア、および
ｂ）コアａ）の胃耐性コーティング
を含み、
メントールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの重量比が１：５〜４：１の範囲である、モノリシック型の結腸特異的遅延放出医薬組成物。
【請求項２】
該コア中の該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２％水溶液中での２０℃における見掛け粘度が３〜２００，０００ｍＰａｓの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該コアが、異なる見掛け粘度値を有する少なくとも２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
２％水溶液中での２０℃における見掛け粘度が８０〜１２０ｍＰａｓの範囲であるただ１種のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
該胃耐性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸ポリマー、シェラック、アルジネートまたはそれらの混合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
該胃耐性コーティングが、シェラックおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはエチルセルロースおよびアルギン酸、またはポリメタクリレートからなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
メントール５０〜１２００ｍｇを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
さらに、湿潤剤、イオン性もしくは非イオン性界面活性剤、水溶性希釈剤、水分散性希釈剤、水不溶性希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤および着色剤から選択される賦形剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
該賦形剤が、ホスファチド、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、パルミチン酸スクロース、ラウリルサルコシンナトリウム、コール酸、ポロキサマー、シクロデキストリン、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、ポリオール、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに、プロバイオティクス、消化酵素、プレバイオティクス、繊維、鎮痙剤、抗炎症剤、ＩＢＳおよびＩＢＤに有効な薬剤、植物起源の抽出物または有効成分、ならびに局所抗生物質から選択される１種以上の成分を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
過敏性腸症候群（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｂｏｗｅｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＢＳ）および腸疾患（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）の治療で用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃耐性コーティングを備えたモノリシックシステムに載せたヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性マトリクスに組み込まれたメントールを含有する放出調節組成物に関する。
【０００２】
本発明による組成物は、メントールの活性を調節し、その投与頻度を減少させ、胃腸管の特定部位におけるその放出を調節する。
【０００３】
本発明による組成物は、炎症性、免疫学的および／または全身起源の腸障害の治療に、特に、過敏性腸症候群の治療において有用である。
【背景技術】
【０００４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の徴候、特に、胃腸管の痙攣、鼓腸および腹痛の治療におけるペパーミントの使用が、近年、多数の研究によって確認され、強固になってきた。消化管の平滑筋に対するペパーミント油の鎮痙効果はよく知られている。前記効果は、特に、結腸の平滑筋繊維で、インビトロおよびインビボにおいて様々に示されている。ペパーミント油の効果の主に要因となる成分は、以下の作用機構：
−収縮メカニズムに関与する、平滑筋細胞上に存在するＣａ２＋チャネルの阻害；
−（冷受容体として知られる）結腸筋に対する持続する緩和効果を誘発するＴＲＰＭ８（一過性受容体電位チャネル）受容体の結腸活性化；
−結腸の近位および遠位の収縮を誘発する、ＴＲＰＡ１受容体の阻害
に起因する顕著な鎮痙効果を示すメントールである。
【０００５】
これらの特性に鑑みると、特に望ましい目的は、小腸の遠位部分に到達するまで、適切な遅延時間とともに回腸遠位部から開始され、かくして、結腸管全体に渡っての生成物のゆっくりとした漸次の一定の放出を確保する、メントールの結腸特異的放出である。
【０００６】
胃耐性コーティングによって特徴付けられるミント製剤の精油は公知であって、既に市場で入手可能である。しかしながら、公知の製剤の放出プロフィールは満足されるものではない。なぜならば、それは、結腸管全体に渡っての均質な放出を保証しないからである。
【０００７】
ＵＳ２０１２／２０７８４２は、（最大で２時間以内にメントールの８０％を超える）中性ｐＨにおける迅速放出を伴った、（ｐＨ１．２において２時間の）胃耐性コーティングを備えた多粒状遅延放出システムを開示する。コアは、即時放出または中程度放出制御（４５分〜２時間）を除いて、放出調節システムを示さない。前記文献は、放出制御を目的としないが、顆粒を得るためのバインダーとしての、および最終フィルム−コーティングにおけるコーティング剤としての、サブコーティングおよびコアにおけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用を要求する。
【０００８】
ＷＯ  ０１／７６３９２は、腸溶コーティングを備えた、有効成分としてのニンニクを含有する組成物を開示する。前記有効成分は小腸において迅速に放出される。前記組成物は、防臭剤として（純粋なメントールではない）ペパーミント抽出物を含有することができる。ミント油は外側腸溶フィルム−コーティング中に存在し、それ故に、腸環境において放出制御のいかなる主体でもなく、従って、抽出物は即時に腸環境中に放出される。それ故に、前記文献は、メントールの結腸特異的遅延放出製剤を、ましてや、メントールが親水性マトリクス中に分散された製剤を開示していない。
【０００９】
ＣＮ  １０２００８５４７は、アクリル樹脂でコーティングされた（わずかなメントール含有量を有する）マルバハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａｅ）油を含有するカプセル剤を開示している。従って、それは結晶性メントールに言及しないだけでなく、前記文献に記載された製剤は、結腸における有効成分の放出を遅延させる何らかの効果も有さず、胃耐性のみを有する。
【発明の概要】
【００１０】
今回、
ａ）１００ｎｍ〜１２００μｍの間の範囲内の粒子サイズの、粉砕された、共粉砕された、または、微粒子化された形態でメントールが分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコア；および
ｂ）コアａ）の胃耐性コーティング
を含むモノリシック型の医薬組成物を用いて、メントールの最適な結腸特異的遅効性を得ることができることが発見された。
【００１１】
モノリシックマトリクスを備えたコアを特徴とする本発明による製剤は、８から２４時間の範囲内で有効成分の放出を調節、制御および遅くさせることができる。コアの胃耐性コーティングは、ｐＨ＜１．２−５．５の条件下で少なくとも２時間の間、インビトロで放出を妨げる。
【００１２】
胃耐性コーティングは、典型的には、セルロース誘導体、セルロースフタレート、スクシネート、メタクリルもしくはポリメタクリル酸ポリマー、シェラックまたはアルジネート（ａｌｇｉｎａｔｅ）、好ましくは、シェラックおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはアルギン酸を含むエチルセルロース、または、ポリメタクリレート（ｐＨ−依存性）、あるいは、単体のエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｐＨ−非依存性／遅延時間）からなる。シェラックとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物が特に好ましい。
【００１３】
マトリクスコアは、それが、前記コアからの有効成分の放出前の少なくとも２から４時間の間（遅延時間）、胃液および腸液中でそのまま残存することを保証するのに十分な量のポリマー／樹脂でコーティングされる。胃排出時間（ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｏｉｄｉｎｇ  ｔｉｍｅ）の変動性の影響を減らすために、製剤は、セルロースフィルム−コーティング（ｐＨ−非依存性）およびマトリクスコア（ｐＨ−非依存性）の外部にさらなる胃耐性コーティング（ｐＨ−依存性）を含むことができ、生体液と放出調節コアとの間の接触をさらに遅延させることができる（持続放出）。
【００１４】
このように、前記システムは、胃−空腸移動時間の間の早期放出を妨げ、２４時間までの遅い放出が得られて、大腸の上行、横行および下行管中での薬剤の均質分布が確保される。
【００１５】
従って、本発明による組成物は、回腸の遠位部分および／または結腸の最初の部分に到達することができるが、次いで、有効成分を結腸管中に均等に分布させることなく急速に放出する、通常の遅延放出型（胃耐性および／または時間遅延）とは異なる。
【００１６】
マトリクスコアの異なるレオロジー特性（粘度／膨潤性）を備えるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、放出を、８から２４時間の間、徐々に、プログラムされた方法で調節することができる。本発明に従って使用することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２％水溶液中で２０℃にて測定された見掛け粘度が、３から２００，０００ｍＰｓの間、好ましくは３０から１５０，０００の間、より好ましくは５０から１００，０００の間の範囲内にある。単一タイプのヒドロキシプロピルメチルセルロース、または異なる粘度を持つ少なくとも２つのタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を用いることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ダウケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）からメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）の商品名で、またはアシュランド（Ａｓｈｌａｎｄ）からベネセル（Ｂｅｎｅｃｅｌ）の商品名で市場で入手可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい例は、市販製品メトセルＫＩＯＯｌｖ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ４ＭおよびＫ１００Ｍと同じ特性を有するものである。（ここでも、２％水溶液中で２０℃において）７８から１１７ｍＰａｓの間の範囲内にある、メトセルＫ１００ｌｖと同様な粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用が特に好ましい。
【００１７】
本発明による組成物は、通常、１０から１２００ｍｇの間の範囲内の単位用量のメントール、好ましくは５０から２００ｍｇのメントールを含有させることになろう。
【００１８】
メントールと親水性マトリクスとの重量比は、１：５から４：１の間の範囲内にある（好ましくは、１：３）。
【００１９】
本発明による組成物は、湿潤剤、イオン性もしくは非イオン性界面活性剤、崩壊剤、超崩壊剤、架橋ポリマー、錯化剤および滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）のような他の賦形剤を含有することもできる。
【００２０】
前記賦形剤としては、例えば、ホスファチド、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、パルミチン酸スクロース、ラウリルサルコシンナトリウム、コール酸、ポロキサマー、シクロデキストリン、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００２１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性マトリクスは、放出動態を調節するために、親油性成分（脂肪酸、脂肪アルコール、トリグリセリド）、水溶性成分（ポリオール、マンニトール、ラクトース、トレハロース）、水分散性成分（微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ））または水不溶性成分（二塩基性リン酸カルシウム、カルシウムおよびマグネシウム塩）を加えることによって、任意に修飾することができる。
【００２２】
本発明による組成物は、有効成分を運び、それを結腸において特異的に放出するそれらの能力のため、過敏性腸症候群の治療におけるメントールの薬理学的効果を最大化する。胃耐性コーティングは、ｐＨ１．２における約１〜２時間の構造維持を確実とし、ｐＨ７．２における次の８〜２４時間の制御放出プロフィールを伴う必要があり、従って、結腸の上行管から横行および下行管までの薬理学的有効範囲が確保される。
【００２３】
意図された用途では、回腸の末端管から開始して全結腸管を通って継続して制御放出を保証することが重要である。また、経時的に放出される量のある程度の均質性を保証し、同時に、有効成分の一部が放出されてしまった場合、局所および全身レベルの双方においてその活性を可能とすることも必要である。従って、本発明による組成物は、通常、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢、便秘、クローン病、潰瘍性大腸炎、および腸疾患（ＩＢＤ）のような急性および慢性胃腸障害の治療に特に有用である。
【００２４】
直接圧縮、湿式造粒、乾式圧粉／造粒および溶融造粒のような従来技術は、本発明による組成物を調製するために用いることができる。
【００２５】
メントールは大きな結晶として存在するので、それ自体として、異なる医薬形態の調製および製造のために取り扱うことはできず、従って、単独で、またはいくらかの不活性な希釈剤賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と共に、生成物の粉砕および／または微粉末化および／または共粉砕による活性化プロセスにかけなければならない。
【００２６】
数センチの寸法を持つ半透明結晶の形態で元来存在する生成物は、適切に粉砕、微粒子化および／または、セルロース、澱粉、デキストリン、リン酸カルシウム、ポリオール、コロイド状二酸化ケイ素および他の希釈剤のような他の機能性賦形剤と共に共粉砕されて、寸法が１００ｎｍ〜１２００μｍの間；好ましくは５０〜７００μｍの間の範囲内である生成物を得る。
【００２７】
次いで、湿潤剤、界面活性剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、非粘着剤または滑沢剤のような賦形剤を任意に加えた、このように処理された生成物を、適切な湿式もしくは乾式造粒技術、直接分割、直接圧縮、共粉砕、溶融造粒または押出造粒を用いて、親水性マトリクスに組み込む。
【００２８】
次いで、胃耐性および／または種々の腸ｐＨにおける放出特性（ｐＨ−依存性）および／またはｐＨ−非依存性時間遅延特性（遅延放出）を有する材料からなる外側コーティングを、このように得られたコアに適用する。本発明の通常の実施態様によると、まず、微粒子化された、粉砕された、または共粉砕されたメントールが分散された１以上のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる親水性マトリクスを調製する。次いで、生成物を希釈してそれを機能するようにするのに必要ないずれかの機能的賦形剤を、種々の医薬プロセスによって加える。有効成分とマトリクスとの比は、１：１〜１：９の間の範囲内とすることができ、有効成分の賦形剤に対する比は、通常、１：４を超えるべきではなく；最適な量は０．１％〜５０％の間である。
【００２９】
５０％までの種々の量の希釈剤、滑沢剤（０．５〜３％）、滑剤（０．５〜３％）、崩壊剤および超崩壊剤（０．１〜４０％）、ならびに、錯化剤（０．１〜４０％）をこの混合物に加えてよい。
【００３０】
本発明による組成物は、相乗的な、補充的なまたはそうでなければ有用な活性を備えた他の有効成分を含有してもよい。前記有効成分としては、例えば、プロバイオティクス（乳酸菌、ビフィズス菌）、消化酵素（腸液）、プレバイオティクス（ブチレート、プロピオネート、中鎖から長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸またはエステル）、繊維（オオバコ、グアーガム、アカシア繊維、ポリカルボフィルカルシウム）、鎮痙剤（トリメブチンおよびその塩、臭化オチロニウムおよび他の塩、ジサイクロミンおよびその塩、チロプラミド、プロパンテリンおよびその塩、ビペリデンおよびその塩、オクタトロピンおよびその塩、メマンチンおよびジトロパン）、抗炎症剤（メサラジン、コルチコステロイド、アザチオプリン、メルカプトプリン、アルファ−リポ酸）のようなＩＢＳおよびＩＢＤにおいて活性な薬剤、ＩＢＳにおいて活性な薬物（ルビプロストン、リナクロチド）、植物起源の抽出物または有効成分（チョウセンアザミ、アスタキサンチン、カミルレ、クルクミン、ボスウェリア、緑茶、エキナセア）、ラクトフェリン、ならびに、リファキシミンおよびリファマイシンのような局所作用（ｌｏｃａｌ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎ）を持つ抗生物質が挙げられる。
【００３１】
溶解特性に関しては、前記組成物と水または腸生体液との間の接触は、有効成分の遅延された部位特異的放出を生じさせる。構造中に存在する賦形剤およびポリマーは、システムの湿潤性および制限放出範囲内でのメントールの均質な溶解を調節し、かくして、胃腸管におけるその局所化活性および連続的な漸次の吸収を促進する。
【００３２】
以下の例は、本発明をより詳しく説明する。
【００３３】
例１
活性化メントール５０ｇを、二塩基性リン酸カルシウム２００ｇ、微結晶セルロース２００ｇおよびマンニトール１５０ｇと共にミキサー／造粒機に装填する。
【００３４】
クロスポビドン２ｇ、レシチン８ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００  ｌｖ）１５０ｇを同一のシステムに順次加える。
【００３５】
マトリクスの均質な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム５ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素５ｇを順次加える。
【００３６】
錠剤当たり５０ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、７７０ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００３７】
次いで、得られた錠剤を、平均重量８１８ｍｇの錠剤が得られるように、シェラック（２５％）３０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２ｇおよびグリセリン６ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００３８】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。ｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、６０分後に２０％以下、２４０分後に６０％以下および４８０分後に８０％以下を示し；いずれにせよ、値は２４時間後に＞７０％でなければならない。
【００３９】
例２
活性化メントール５０ｇを造粒機／ホモジナイザーに装填し、マンニトール５５ｇを加える。
【００４０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ  １００  ｌｖ）１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ）５５ｇおよび微結晶セルロース５０ｍｇを同一造粒機に加える。
【００４１】
マトリクスの均質な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、リン酸カルシウム２１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素５ｇを順次加える。
【００４２】
錠剤当たり５０ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、５３０ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００４３】
次いで、得られた錠剤を、平均重量５６０ｍｇの錠剤が得られるように、シェラック（２５％）２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０．８ｇおよびグリセリン２ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００４４】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。ｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、６０分後に１０％以下、２４０分後に４０％以下および４８０分後に７０％以下を示し；いずれにせよ、値は２４時間後に＞７０％でなければならない。
【００４５】
例３
メントール８００ｇを造粒機／ホモジナイザーに装填し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１００  ｌｖ）２００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１５Ｍ）２００ｇ、マンニトール４８０ｇおよび微結晶セルロース２５２ｇを加える。
【００４６】
均質な混合物を得るために、成分を少なくとも１５分間混合する。
【００４７】
次いで、クロスカルメロース８ｇ、レシチン４０ｇ、コロイド状二酸化ケイ素４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを順次加える。
【００４８】
錠剤当たり２００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、５１０ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００４９】
得られたコアを、シェラック（アクアゴールド（ａｑｕａｇｏｌｄ）２５％）５００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇおよびグリセリン２５ｇでコーティングする。錠剤当たり約５０ｍｇのコーティングを備えた胃耐性フィルム−コーティングが得られる。
【００５０】
ｐＨ１．２、次いで、ｐＨ７．２における溶解試験にかけると、錠剤は以下の放出プロフィール、すなわち、ｐＨ１．２において１２０分後に０％、ｐＨ７．２において６０分後に２５％以下、１８０分後に５０％以下および８時間後に８０％以下、および、１２時間後に＞８０％を示す。
【００５１】
例４
メントール８００ｇを造粒機／ホモジナイザーに装填し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２００ｇ、ポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ−２０ＮＦ）２００ｇ、マンニトール４８０ｇおよび微結晶セルロース２５２ｇを加える。
【００５２】
均質な混合物を得るために、成分を少なくとも１５分間混合する。
【００５３】
次いで、クロスカルメロース８ｇ、レシチン４０ｇ、コロイド状二酸化ケイ素４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを順次加える。
【００５４】
錠剤当たり２００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、５１０ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００５５】
得られたコアを、エチルセルロース８０ｇ、アルギン酸ナトリウム１６ｇ、二酸化チタン２ｇおよびステアリン酸２ｇを含有する水性分散液でコーティングする。錠剤当たり約２５ｍｇのコーティングを備えたフィルム−コーティングが得られる。
【００５６】
溶解試験にかけると、錠剤は以下の放出プロフィール、すなわち、ｐＨ１．２において１２０分後に＜１０％、ｐＨ７．２において６０分後に２５％以下、１８０分後に６０％以下および８時間後に８０％以下、および、２４時間後に＞８０％を示す。
【００５７】
例５
活性化メントール５００ｇを、二塩基性リン酸カルシウム３５０ｇと共にミキサー／造粒機に装填する。
【００５８】
クロスポビドン２ｇおよび親水性マトリクスヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  １５Ｍ）１５０ｇを同一のシステムに順次加える。
【００５９】
マトリクスの均質な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素５ｇおよびベヘン酸グリセリル８ｇを順次加える。
【００６０】
錠剤当たり５００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、１０２０ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００６１】
次いで、得られた錠剤を、シェラック（２５％）１６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇおよびグリセリン８ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００６２】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。ｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、６０分後に３５％以下、２４０分後に６５％以下および４８０分後に８０％以下を示し、いずれにせよ、値は２４時間後に＞８０％でなければならない。