(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである有効成分を0.01w/v%〜5w/v%含み、
前記プロドラッグは、一般式(II)の化合物から選ばれることを特徴とする薬物製剤。
【化１】
0006502480.tif 000122
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ；nは、1又は2から選ばれる。)
【化２】
0006502480.tif 000123
(ただし、Z+は、それぞれ独立してH+、Na+又はK+である。)
【請求項２】
R1は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ；R2は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の薬物製剤。
【請求項３】
一般式(I)化合物は、次の構造から選ばれる一つであることを特徴とする請求項2に記載の薬物製剤：
【化３】
0006502480.tif 000124
【請求項４】
一般式(I)化合物は、次の構造から選ばれる一つであることを特徴とする請求項3に記載の薬物製剤：
【化４】
0006502480.tif 000125
【請求項５】
前記の薬物製剤は、水溶液製剤であり、更に0.1w/v%〜20w/v%の可溶化剤及び0〜30w/v%の潜在的溶剤を含むことを特徴とする請求項1〜4の何れか一つに記載の薬物製剤。
【請求項６】
0.05w/v%〜3w/v%の有効成分、0.1w/v%〜15w/v%の可溶化剤、及び0.1w/v%〜20w/v%の潜在的溶剤を含むことを特徴とする請求項5に記載の薬物製剤。
【請求項７】
0.1w/v%〜2w/v%の有効成分、0.2w/v%〜10w/v%の可溶化剤、及び0.1w/v%〜10w/v%の潜在的溶剤を含むことを特徴とする請求項6に記載の薬物製剤。
【請求項８】
前記の可溶化剤は、トゥイーン-80、トゥイーン-20、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート又はポロキサマーの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；
前記の潜在的溶剤は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール又はポリオキシエチレングリコールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の薬物製剤。
【請求項９】
0.01w/v%〜5w/v%の有効成分、0.1w/v%〜20w/v%の可溶化剤及び0〜30w/v%の潜在的溶剤及び1w/v%〜30w/v%の充填剤を含むことを特徴とする請求項1〜4の何れか一つに記載の薬物製剤。
【請求項１０】
0.05w/v%〜3w/v%の有効成分、0.1w/v%〜15w/v%の可溶化剤、0.1w/v%〜20w/v%の潜在的溶剤及び3w/v%〜15w/v%の充填剤を含むことを特徴とする請求項9に記載の薬物製剤。
【請求項１１】
0.1w/v%〜2w/v%の有効成分、0.2w/v%〜10w/v%の可溶化剤、0.1w/v%〜10w/v%の潜在的溶剤及び5w/v%〜10w/v%の充填剤を含むことを特徴とする請求項10に記載の薬物製剤。
【請求項１２】
調液完了後、更に凍結乾燥されたことを特徴とする請求項9-11の何れか一つに記載の薬物製剤。
【請求項１３】
前記の可溶化剤は、トゥイーン-80、トゥイーン-20、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート又はポロキサマーの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；
前記の潜在的溶剤は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール又はポリオキシエチレングリコールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；
前記の充填剤は、乳糖、蔗糖、葡萄糖、マンニトール、燐酸二水素ナトリウム、燐酸ナトリウム、塩化ナトリウム、燐酸水素二ナトリウム、システイン、グリシン、ソルビトール、ラクトビオン酸カルシウム、デキストラン又はポリビニルピロリドンの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項12に記載の薬物製剤。
【請求項１４】
更に0w/v%〜10w/v%のpH調整剤を含むことを特徴とする請求項5〜13の何れか一つに記載の薬物製剤。
【請求項１５】
前記のpH調整剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、塩酸、枸櫞酸又は燐酸の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項14に記載の薬物製剤。
【請求項１６】
更に0〜5w/v%の等張化剤を含むことを特徴とする請求項15に記載の薬物製剤。
【請求項１７】
前記の等張化剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項16に記載の薬物製剤。
【請求項１８】
前記の薬物製剤は、脂肪乳剤であり、更に5w/v%〜30w/v%の油性成分及び0.5w/v%〜5w/v%の乳化剤を含むことを特徴とする請求項1〜4の何れか一つに記載の薬物製剤。
【請求項１９】
0.05w/v%〜3w/v%の有効成分、5w/v%〜20w/v%の油性成分及び0.5w/v%〜3w/v%の乳化剤を含むことを特徴とする請求項18に記載の薬物製剤。
【請求項２０】
0.1w/v%〜2w/v%の有効成分、5w/v%〜15w/v%の油性成分及び0.5w/v%〜2w/v%の乳化剤を含むことを特徴とする請求項19に記載の薬物製剤。
【請求項２１】
前記の油性成分は、大豆油、オリーブ油、魚油、亜麻仁油、中鎖トリグリセリド、構造トリグリセリドの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；
前記の乳化剤は、ポロキサマー、トゥイーン-80、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、卵黄レシチン又は大豆レシチンの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項20に記載の薬物製剤。
【請求項２２】
更に0〜0.2w/v%の助乳化剤を含むことを特徴とする請求項21に記載の薬物製剤。
【請求項２３】
前記の助乳化剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムの中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項22に記載の薬物製剤。
【請求項２４】
更に0〜5w/v%の等張化剤を含むことを特徴とする請求項23に記載の薬物製剤。
【請求項２５】
前記の等張化剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれることを特徴とする請求項24に記載の薬物製剤。
【請求項２６】
前記薬物製剤は、0.1w/v%〜2w/v%の有効成分、5w/v%〜15w/v%の大豆油又は中鎖トリグリセリドの中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物、0.5w/v%〜2w/v%の卵黄レシチン、0w/v%〜5w/v%のグリセリン及び0〜0.2w/v%のオレイン酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項25に記載の薬物製剤。
【請求項２７】
前記の薬物製剤のpHが3.0〜10.0、4.0〜9.0又は6.0〜9.0から選ばれることを特徴とする請求項26に記載の薬物製剤。
【請求項２８】
請求項1〜27の何れか一つに記載の薬物製剤を含有する、動物又は人の麻酔の誘導及び維持のための薬物、動物又は人の鎮静催眠の促進のための薬物、不安、鬱病、失眠、吐き気、嘔吐、片頭痛、精神分裂病、痙攣及び癲癇の治療および/または予防のための薬物。
【請求項２９】
有効な用量の式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、
前記プロドラッグは、下記の式(II)の化合物から選ばれ、
前記の有効な用量が負荷用量および/または維持用量であり、式(I)化合物の負荷用量が0.01 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内であり、式(I)化合物の維持用量が0.01 mg/(kg・h)乃至20.0mg/(kg・h)の範囲内であり、式(I)化合物のプロドラッグの負荷用量が0.1 mg/kg乃至30.0 mg/kgの範囲内である哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の誘導又は維持のための薬物。
【化５】
0006502480.tif 000126
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ；nは、1又は2から選ばれる。)
【化６】
0006502480.tif 000127
(ただし、Z+は、それぞれ独立してH+、Na+又はK+である。)
【請求項３０】
R1は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ；R2は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選ばれることを特徴とする請求項29に記載の薬物。
【請求項３１】
前記の式(I)化合物は、次の構造から選ばれる一つであることを特徴とする請求項30に記載の薬物：
【化７】
0006502480.tif 000128
【請求項３２】
式(I)化合物の負荷用量は、任意に0.05 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内、0.1 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内、0.1 mg/kg乃至5.0 mg/kgの範囲内、0.1 mg/kg乃至2.0 mg/kgの範囲内、0.1 mg/kg乃至1.0 mg/kgの範囲内から選ばれ；
式(I)化合物のプロドラッグの負荷用量は、任意に0.5 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至12.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至8.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至6.0 mg/kgの範囲内又は1.0 mg/kg乃至5.0 mg/kgの範囲内から選ばれ；
式(I)化合物の維持用量は、任意に0.01 mg/(kg・h)乃至10.0 mg/(kg・h)の範囲内、0.02 mg/(kg・h)乃至6.0 mg/(kg・h)の範囲内、0.05 mg/(kg・h)乃至4.0 mg/(kg・h)の範囲内、0.1 mg/(kg・h)乃至4.0 mg/(kg・h)の範囲内、0.1 mg/(kg・h)乃至2.0 mg/(kg・h)の範囲内又は0.1 mg/(kg・h)乃至１.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれることを特徴とする請求項29〜31の何れか一つに記載の薬物。
【請求項３３】
式(I)化合物又はそのプロドラッグの負荷用量の投薬時間が10min以内であることを特徴とする請求項29〜32の何れか一つに記載の薬物。
【請求項３４】
式(I)化合物又はそのプロドラッグの負荷用量の投薬時間が2min以内であることを特徴とする請求項33に記載の薬物。
【請求項３５】
投薬形式が、単回投薬、複数回投薬、連続投薬及び目標制御注入の中の一種又は多種であることを特徴とする請求項29〜32の何れか一つに記載の薬物。
【請求項３６】
静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、経皮吸収、口腔吸収、非経口腹膜内、直腸、透頬、鼻腔内、吸入、局所輸送媒介、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内又は髄膜内から選ばれる経路により投薬することを特徴とする請求項29〜32の何れか一つに記載の薬物。
【請求項３７】
静脈内注射により投薬することを特徴とする請求項36に記載の薬物。
【請求項３８】
前記の薬物は、更に該哺乳動物に式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分と同時に投与され、前記の他の有効成分が鎮静催眠又は麻酔補助作用を有する薬物から選ばれることを特徴とする請求項29〜37の何れか一つに記載の薬物。
【請求項３９】
前記の他の有効成分は、γ-アミノ酪酸受容体作用薬、γ-アミノ酪酸受容体強化剤、M受容体拮抗剤、N2受容体拮抗剤、5-セロトニン3受容体拮抗剤、Na+チャネル拮抗剤又は阿片受容体作用薬から選ばれることを特徴とする請求項38に記載の薬物。
【請求項４０】
前記の他の有効成分は、静脈麻酔薬、吸入麻酔薬又は麻酔補助剤から選ばれることを特徴とする請求項39に記載の薬物。
【請求項４１】
前記の静脈麻酔薬は、プロポフォール、フォスプロポフォール二ナトリウム、ミダゾラム、ケタミン、チオペンタールナトリウム、ヒドロキシブタン酸ナトリウム、エトミデート及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の吸入麻酔薬は、セボフルラン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン又は亜酸化窒素から選ばれ；
前記の麻酔補助剤は、鎮静睡眠薬、抗コリン薬、筋弛緩剤、制吐薬、局所麻酔薬又は鎮痛薬から選ばれることを特徴とする請求項40に記載の薬物。
【請求項４２】
前記の鎮静睡眠薬は、ジアゼパム、フルラゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、クロナゼパム、グルテチミド、メプロバメート、ブスピロン、ミダゾラム、デクスメデトミジン、ドロペリドール、プロメタジン、クロルプロマジン、バルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタール、チオペンタールナトリウム及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の抗コリン薬は、アトロピン、スコポラミン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の筋弛緩剤は、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、サクシニルコリン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の制吐薬は、トロピセトロン、パロノセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、スコポラミン、シクリジン、メトクロプラミド及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の局所麻酔薬は、リドカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、アルチカイン、ジクロニン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の鎮痛薬は、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ペチジン、デゾシン、ブトルファノール、オキシコドン、ネフォパム及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれることを特徴とする請求項41に記載の薬物。
【請求項４３】
液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物であって、該液体又は凍結乾燥製剤が式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、その液体又は凍結乾燥前の溶液の濃度範囲が0.1 mg/mL乃至50.0 mg/mLであり、
前記プロドラッグは、一般式(II)の化合物から選ばれる薬物組成物。
【化８】
0006502480.tif 000129
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ；nは、1又は2から選ばれる。)
【化９】
0006502480.tif 000130
(ただし、Z+は、それぞれ独立してH+、Na+又はK+である。)
【請求項４４】
前記の濃度範囲は、任意に0.1 mg/mL乃至40.0 mg/mL、0.5 mg/mL乃至30.0 mg/mL、1.0 mg/mL乃至20.0 mg/mL又は5.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLから選ばれることを特徴とする請求項43に記載の薬物組成物。
【請求項４５】
該液体又は凍結乾燥製剤は、更に式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分を含み、前記の他の有効成分は、鎮静催眠又は麻酔補助作用を有する薬物から選ばれることを特徴とする請求項43又は44に記載の薬物組成物。
【請求項４６】
前記の他の有効成分は、γ-アミノ酪酸受容体作用薬、γ-アミノ酪酸受容体強化剤、M受容体拮抗剤、N2受容体拮抗剤、5-セロトニン3受容体拮抗剤、Na+チャネル拮抗剤又は阿片受容体作用薬から選ばれることを特徴とする請求項45に記載の薬物組成物。
【請求項４７】
前記の他の有効成分は、静脈麻酔薬又は麻酔補助剤から選ばれることを特徴とする請求項45に記載の薬物組成物。
【請求項４８】
前記の静脈麻酔薬は、プロポフォール、フォスプロポフォール二ナトリウム、ミダゾラム、ケタミン、チオペンタールナトリウム、ヒドロキシブタン酸ナトリウム、エトミデート及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の麻酔補助剤は、鎮静睡眠薬、抗コリン薬、筋弛緩剤、制吐薬、局所麻酔薬又は鎮痛薬から選ばれることを特徴とする請求項47に記載の薬物組成物。
【請求項４９】
前記の鎮静睡眠薬は、ジアゼパム、フルラゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、クロナゼパム、グルテチミド、メプロバメート、ブスピロン、ミダゾラム、デクスメデトミジン、ドロペリドール、プロメタジン、クロルプロマジン、バルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタール、チオペンタールナトリウム及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の抗コリン薬は、アトロピン、スコポラミン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の筋弛緩剤は、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、サクシニルコリン及びそれらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；
前記の制吐薬は、トロピセトロン、パロノセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、スコポラミン、シクリジン、メトクロプラミド及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の局所麻酔薬は、リドカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、アルチカイン、ジクロニン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれ；
前記の鎮痛薬は、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ペチジン、デゾシン、ブトルファノール、オキシコドン、ネフォパム及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれることを特徴とする請求項48の薬物組成物。
【請求項５０】
該液体又は凍結乾燥製剤は、静脈注射投薬に適することを特徴とする請求項43〜49の何れか一つに記載の薬物組成物。
【請求項５１】
該液体製剤は、静脈注射投薬に適する水溶液製剤又は静脈注射投薬に適する脂肪乳剤であることを特徴とする請求項43〜49の何れか一つに記載の薬物組成物。
【請求項５２】
単一又は複数用量の請求項43〜51の何れか一つに記載の薬物組成物；及び
薬物組成物の投与のターゲットである疾病状態、薬物組成物の貯藏情報、投薬情報及び薬物組成物を如何に投与するかについての使用方法説明から選ばれる一種又は多種の形の情報を含む説明書を含むキット。
【請求項５３】
単一又は複数用量の請求項43〜51の何れか一つに記載の薬物組成物；及びパッケージ材料を含む製造品。
【請求項５４】
前記のパッケージ材料は、前記の単一又は複数用量の薬物組成物を収納するための容器を含むことを特徴とする請求項53の製造品。
【請求項５５】
前記の容器は、前記組成物の投与のターゲットである疾病状態、貯藏情報、投薬情報および/または前記組成物を如何に投与するかについての使用方法説明の中の一項又は多項から選ばれる内容を示すラベルを含むことを特徴とする請求項53の製造品。
【請求項５６】
式(I)化合物と、式(I)化合物以外の鎮静催眠又は麻酔補助作用を有する薬物から選ばれる一種又は多種の他の有効成分とを含有する、哺乳動物の全身麻酔又は鎮痛のための薬物組成物。
【化１０】
0006502480.tif 000131
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ；nは、1又は2から選ばれる。)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノール誘導体含有薬物製剤、薬物組成物、及びその中枢神経分野における応用に係り、特に、鎮静麻酔における応用に係る。更に、鎮静麻酔のためのフェノール誘導体の投与方法に係る。
【背景技術】
【０００２】
GABAA受容体(γ-アミノ酪酸A型受容体)は、中枢神経系における主な抑制性神経伝達物質受容体である。GABAA受容体は、麻酔、鬱病、不安、癲癇、記憶障害、薬物依存等の多数の疾患のメカニズム及び診断治療に係る。そのため、GABAA受容体は、薬理学及び臨床上で重要的な薬物作用標的である。プロポフォールは、GABAAを標的とする化合物であり、麻酔誘導、麻酔維持、ICU重症患者の鎮静のための新規、迅速、短時間作用型の静脈麻酔薬である。
【０００３】
プロポフォールは、多数のGABAA受容体サブタイプの活性化を強化でき、臨床上慣用の静脈麻酔薬であり、全身麻酔の誘導及び維持に広く用いられている。プロポフォールは、麻酔誘導の効果発生が早く、蘇生が早く且つ機能回復が完全であり、手術後の吐き気や嘔吐の発生率が低い等の利点があるが、しかし、治療用量又は治療用量の接近による不良な副作用(例えば、呼吸障害、プロポフォール注入症候群、注射の疼痛及び血行動態効果)により、特に血行動態効果により、多数の臨床状況において、プロポフォールの応用が制限され、プロポフォールの投与、特にI.V. push法では、常に血圧を低下させるが、心拍の代償性増加がない。プロポフォールの不良な反応及び有害可能な血行動態結果により、心臓血管疾患(例えば、冠状動脈疾患、心筋病、虚血性心疾患、プレートモデル心臓病、及び先天性心臓病)、慢性高血圧、脳損傷、出血性ショック等を含む各種の臨床状況がプロポフォールの応用に適合しない。
【０００４】
目下の臨床では、全身麻酔又は鎮静の誘導・維持のための静脈麻酔薬物は、プロポフォール、ミダゾラム、ケタミン、チオペンタールナトリウム、ヒドロキシブタン酸ナトリウム及びエトミデートを含むが、しかし、依然として、新しい静脈麻酔薬物、及び麻酔又は鎮静の誘導・維持のためのこのような静脈麻酔薬物の投与の方法に対するニーズが存在する。
【０００５】
しかし、プロポフォールには、明らかな制限性及び欠点もある。報告によれば、約70%の患者がプロポフォールを注射された場合にある程度の疼痛又は不快感を覚える(非特許文献１)。他の薬物で前処理する方法又は薬物を併用する方法でプロポフォール注射の疼痛の発生率及び酷い程度を低下させることができるとの報告(非特許文献２)があるが、しかし、このような疼痛は、依然として不可避である。投薬量が一般的に2.0〜2.5mg/kgであり、一般的に鎮静剤と合わせて使用されている。注射の疼痛を軽減させるため、麻酔誘導のためのプロポフォール注射液を20：1超の割合で0.5%又は1%のリドカイン注射液と混合使用している。プロポフォールは、収縮期血圧、拡張期血圧及び平均動脈血圧を低下させることができることが証明されており、その為、臨床上の低血圧を招くことがある。同時に、呼吸障害もプロポフォールを使用する時の無視出来ないリスクである。それらの不良反応は、大きな程度でプロポフォールのある臨床病例(例えば、心血管疾患、脳損傷及び慢性低血圧)における応用を阻害している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Pascale Picard(2000). Anesthesia& Analgesia, 90, 963-969
【非特許文献２】C. H. Tanら(1998). Anaesthesia, 53, 302-305
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の化合物は、プロポフォール類縁物質であり、高脂溶性物質であり、血流中に直接投与することにより、麻酔の迅速的な効果発生を起こすことができる。
【０００８】
本発明の目的は、安定的で、薬物効果が高く、用量が少なく、安全性が良く、注射の疼痛を軽減させ、コンプライアンスが良く、コストが低く、又は合わせて使用されるような他の製剤を導く必要がないフェノール誘導体の薬物製剤、及びその動物又は人の麻酔の誘導及び維持のための薬物、動物又は人の鎮静催眠の促進のための薬物、不安、鬱病、失眠、吐き気、嘔吐、片頭痛、精神分裂病、痙攣及び癲癇の治療および/または予防のための薬物の製造における用途を提供すことにある。
【０００９】
本発明は、更に、鎮静麻酔方法、及び薬物組成物、及びその鎮静麻酔における応用を提供する。
【００１０】
化合物(I)は、プロポフォールより強いGABAA強化活性を有し、動物実験からより大きい治療指数、より高いセキュリティインデックス、より広い治療濃度域が示され、対応製剤の水相における遊離濃度が低く、注射の疼痛を回避する効果があると予測され、臨床応用に非常に有望なものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである有効成分を含むことを特徴とする薬物製剤を提供する。
【００１２】
【化１】
0006502480.tif 000002
【００１３】
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ；nは、1又は2から選ばれる。)
【００１４】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の有効成分は、一般式(I)化合物(ただし、R1は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ；R2は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選ばれ、nは、1又は2から選ばれる。)又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【００１５】
本発明の好ましい方案において、前記の一般式(I)化合物は、次の構造から選ばれる一つである：
【００１６】
【化２】
0006502480.tif 000003
【００１７】
本発明は、0.01w/v%〜5w/v%の有効成分を含み、前記の有効成分が一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであることを特徴とする薬物製剤を提供する。
【００１８】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、水溶液製剤であり、
1)含有量が0.01w/v%〜5w/v%であり；好ましくは0.05w/v%〜3w/v%であり；更に好ましくは0. 1w/v%〜2w/v%である一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)含有量が0.1w/v%〜20w/v%であり；好ましくは0.1w/v%〜15w/v%であり；更に好ましくは0.2w/v%〜10w/v%である可溶化剤；
3)含有量が0w/v%〜w/v30%であり；好ましくは0.1w/v%〜20w/v%であり；更に好ましくは0.1w/v%〜10w/v%である潜在的溶剤
を含む。
【００１９】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の可溶化剤は、トゥイーン-80、トゥイーン-20、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート(即ちsolutol HS15) 又はポロキサマーの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；好ましくはトゥイーン-80、トゥイーン-20又はポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート(即ちsolutol HS15)であり；前記の潜在的溶剤は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール又はポリオキシエチレングリコールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれる。
【００２０】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、凍結乾燥製剤であり、
1)一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)可溶化剤；
3)潜在的溶剤；
4)充填剤
を含む。
【００２１】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、凍結乾燥製剤であり、調液完了後、凍結乾燥される溶液が、
1)含有量が0.01w/v%〜5w/v%であり；好ましくは0.05w/v%〜3w/v%であり；更に好ましくは0.1〜2w/v%である一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)含有量が0.1w/v%〜20w/v%であり；好ましくは0.1w/v%〜15w/v%であり；更に好ましくは0.2w/v%〜10w/v%である可溶化剤；
3)含有量が0〜30w/v%であり；好ましくは0.1w/v%〜20w/v%であり；更に好ましくは0.1w/v%〜10w/v%である潜在的溶剤；
4)含有量が1w/v%〜30w/v%であり；好ましくは3w/v%〜15w/v%であり；更に好ましくは5w/v%〜10w/v%である充填剤
を含む。
【００２２】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、
1)含有量が0.01w/v%〜5w/v%であり；好ましくは0.05w/v%〜3w/v%であり；更に好ましくは0.1〜2w/v%である一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)含有量が0.1w/v%〜20w/v%であり；好ましくは0.1w/v%〜15w/v%であり；更に好ましくは0.2w/v%〜10w/v%である可溶化剤；
3)含有量が0〜30w/v%であり；好ましくは0.1w/v%〜20w/v%であり；更に好ましくは0.1w/v%〜10w/v%である潜在的溶剤；
4)含有量が1w/v%〜30w/v%であり；好ましくは3w/v%〜15w/v%であり；更に好ましくは5w/v%〜10w/v%である充填剤。
【００２３】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、調液完了後、更に凍結乾燥されたものである。
【００２４】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の可溶化剤は、トゥイーン-80、トゥイーン-20、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート又はポロキサマーの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；前記の潜在的溶剤は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール又はポリオキシエチレングリコールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；前記の充填剤は、乳糖、蔗糖、葡萄糖、マンニトール、燐酸二水素ナトリウム、燐酸ナトリウム、塩化ナトリウム、燐酸水素二ナトリウム、システイン、グリシン、ソルビトール、ラクトビオン酸カルシウム、デキストラン又はポリビニルピロリドンの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれる。
【００２５】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の凍結乾燥製剤又は水溶液製剤は、更に、含有量が0〜10w/v%であり、好ましくは0〜5 w/v%である少なくとも1種のpH調整剤を含む。
【００２６】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記のpH調整剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、塩酸、燐酸、枸櫞酸、酢酸、林檎酸の中の何れかの一種又は任意の複数種から選ばれ；好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、燐酸、枸櫞酸、又は塩酸の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；更に好ましくは水酸化ナトリウム又は塩酸の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれる。
【００２７】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の凍結乾燥製剤又は水溶液製剤は、更に、含有量が0〜5w/v%であり、好ましくは0〜2 w/v%である少なくとも1種の等張化剤を含む。
【００２８】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の等張化剤は、グリセリン、糖類または糖アルコール類の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；好ましくはグリセリン、葡萄糖、フルクトース、マルトース、ポリオキシエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；より好ましくはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；更に好ましくはグリセリン、ポリオキシエチレングリコール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；より更に好ましくはグリセリンである。
【００２９】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、脂肪乳剤であり、
1)一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)油性成分
を含む。
【００３０】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の油性成分は、生体適合性を有し、人体で新陳代謝できる天然油脂又は(及び)合成油脂の中の任意の一種又は任意複数種の任意比率の混合物から選ばれ；好ましくは大豆油、亜麻仁油、中鎖トリグリセリド、構造トリグリセリド、オリーブ油、トウモロコシ油、綿実油、菜種油、落花生油、サフラワー油、椰子油、蓖麻子油、魚油、胡麻油又は茶油の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；好ましくは大豆油、オリーブ油、魚油、構造トリグリセリド、亜麻仁油又は中鎖トリグリセリドの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；更に好ましくは大豆油、中鎖トリグリセリドの中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物から選ばれる。
【００３１】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の脂肪乳剤は、更に、少なくとも1種の乳化剤を含む。
【００３２】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の乳化剤は、グリセリンモノオレエート、トゥイーン-80、トゥイーン-20、ポロキサマー、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、ポリオキシエチレングリコールグリセライド、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート、卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチン、大豆ホスファチジルコリン、水添卵黄レシチン、水添卵黄ホスファチジルコリン、水添大豆レシチン、水添大豆ホスファチジルコリン、ジパルミチン酸フォスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン等のジパルミチン酸ホスファチジルグリセリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセリン等、ジパルミチン酸ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン又はジオレオイルホスファチジルエタノールアミンの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；更に好ましくはポロキサマー、トゥイーン-80、ポリエチレングリコール15ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン35蓖麻子油、ポリオキシエチレン40水添蓖麻子油、卵黄レシチン又は大豆レシチンの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；より好ましくは卵黄レシチン、大豆レシチンの中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物である。
【００３３】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の脂肪乳剤は、
1) 含有量が0.01w/v%〜5w/v%であり；好ましくは0.05w/v%〜3w/v%であり；更に好ましくは0.1w/v%〜2w/v%である一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)含有量が5w/v%〜30w/v%であり；好ましくは5w/v%〜20w/v%であり；更に好ましくは5w/v%〜15w/v%である油性成分；
3)含有量が0.5w/v%〜5w/v%であり；好ましくは0.5w/v%〜3w/v%であり；更に好ましくは0.5w/v%〜2w/v%である乳化剤
を含む。
【００３４】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の脂肪乳剤は、更に、含有量が0〜0.2w/v%である少なくとも1種の助乳化剤を含む。
【００３５】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の助乳化剤は、オレイン酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸、コール酸、デオキシコール又はコレステロールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；好ましくはオレイン酸、オレイン酸ナトリウムの中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物から選ばれる。
【００３６】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の脂肪乳剤は、更に、含有量が0w/v%〜5w/v%である少なくとも1種の等張化剤を含む。
【００３７】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の等張化剤は、グリセリン、糖類または糖アルコール類の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；好ましくはグリセリン、葡萄糖、フルクトース、マルトース、ポリオキシエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物から選ばれ；より好ましくはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；更に好ましくはグリセリン、ポリオキシエチレングリコール又はマンニトールの中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；より更に好ましくはグリセリンである。
【００３８】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の脂肪乳剤は、更に、含有量が0%〜10w/v%である少なくとも1種のpH調整剤を含み、前記のpH調整剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、塩酸、燐酸、燐酸塩、枸櫞酸、枸櫞酸塩、酢酸、酢酸塩、林檎酸の中の何れかの一種又は任意の複数種；好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、又は塩酸の中の何れかの一種又は任意の複数種の任意比率の混合物であり；更に好ましくは水酸化ナトリウム、塩酸の中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物から選ばれる。
【００３９】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の脂肪乳剤は、
1)含有量が0.1w/v%〜2w/v%である一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
2)含有量が5w/v%〜15w/v%である大豆油又は中鎖トリグリセリドの中の何れかの一種又は二種の任意比率の混合物；
3)含有量が0.5w/v%〜2w/v%である卵黄レシチン；
4)含有量が0w/v%〜5w/v%であるグリセリン；
5)含有量が0〜0.2w/v%であるオレイン酸ナトリウムを含む。
【００４０】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記脂肪乳剤のpHが、3.0〜10.0であり；好ましくは4.0〜9.0であり；更に好ましくは6.0〜9.0である。
【００４１】
本発明の薬物製剤についての好ましい方案において、前記の薬物製剤は、更に他の添加剤を含んでよく、他の添加剤は、酸化防止剤、抗菌剤等の中の何れかの一種又は数種の任意比率の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
前記の抗菌剤は、メチルベンゾエート、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウムカルシウム等の中の何れかの一種又は任意の複数種を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
前記の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム，メタ重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルフェノール、ブチルヒドロキシアニソール(即ちBHA)、tert-ブチルヒドロキノン(TBHQ)、ジブチルヒドロキシトルエン(即ちBHT)、エデト酸二ナトリウム又はエデト酸ナトリウムカルシウム等の中の何れかの一種又は任意の複数種を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明は、本明細書に記載の薬物製剤を提供し、動物又は人の麻酔の誘導及び維持のための薬物、動物又は人の鎮静催眠の促進のための薬物、不安、鬱病、失眠、吐き気、嘔吐、片頭痛、精神分裂病、痙攣及び癲癇の治療および/または予防のための薬物の製造における用途を提供し、前記有効成分は、一般式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【００４５】
本発明の製剤の製造方法
第一の方法：脂肪乳剤の製造方法
油相の製造：油性成分を量り取り、不活性ガス環境下で、高速撹拌下で、乳化剤、式(I)化合物を油性成分に添加し、均一に撹拌し、油相とし、油相温度を50〜80℃に制御する。
【００４６】
水相の製造：不活性ガス環境下で等張化剤、安定剤を適量の注射用水に添加し、均一に撹拌し、水相とし、水相温度を50〜80℃に制御する。
【００４７】
乳液製造：不活性ガス環境下で、高速撹拌下で、油相を徐々に水相に添加し、混合して、初乳剤を得る。初乳剤の製造を50〜80℃下で行ってよい。乳粒子が合格するまで高圧ホモジナイザーで繰り返して均質化させ、濾過し、ポッティングし、殺菌し、冷却後、式(I)化合物の乳状注射液を得た。
【００４８】
通常、本発明薬物製剤のpH値を6.0〜9.0に調整してよい。前記の製造方法中において、撹拌方式及び回転速度、時間を必要に応じて制御する。初乳剤製造時、好ましくは、高速せん断乳化ミキサーを選択する。このような選択は、必要に応じて行ってよい。高圧ホモジナイザーによる均質化時、均質化の条件及び時間は、均質化後の乳粒子の平均粒子径が350nm以下、95％の粒子の粒子径が1.5μm以下であり、且つ粒子径が5μm超である粒子がなければ、当業者によく知られているものでよい。前記の殺菌を、高圧蒸気殺菌法、熱湯殺菌、シャワー殺菌等により行うことができる。更に好ましい殺菌プロセスの例として、高圧蒸気殺菌法(例えば、121℃、12min)を利用できる。
【００４９】
本発明の製造方法において、前記不活性ガスは、窒素ガスから選ばれるが、これに限定されない。
【００５０】
本発明で使用される製造方法では、一般式(I)化合物を含む注射用油及び乳化剤に均一に分散させ、油相に包まれた後、水相を添加することを含む。製造された水中油型脂肪乳剤の安定性が良好であり、臨床的な副反応が少なく、加速及び長時間安定性試験により、本製品の質量が安定であることが証明され、大規模生産に有利である。
【００５１】
第二の方法：水溶液製剤の製造方法
清澄的な液体製剤を得ることができれば、前記成分を混合する方法が限定されなく、一般のプロセスにより行ってよい。例えば、本発明の化合物、可溶化剤、他の油溶性付加剤を量り取り、温度を20〜80℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得；等張化剤、他の水溶性付加剤を量り取り、総調製量の50%〜80%の注射用水を添加し、撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得て、必要に応じて潜在的溶剤を(1)又は(2)に添加してよく、撹拌下で(1)と(2)とを混合し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得；適量の注射薬炭を添加し、5〜30min撹拌・吸着させた後、脱炭濾過し、pHを4〜9に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌し；0.22μmの濾過素子で濾過した後、ポッティングし；熱圧殺菌して、水溶液製剤を得る。
【００５２】
第三の方法：凍結乾燥製剤の製造方法
合格的な凍結乾燥製剤を得ることが出来れば、凍結乾燥前溶液調製、凍結乾燥のプロセスは、制限されなく、一般的なプロセスにより行ってよい。例えば、本発明の化合物、可溶化剤、他の油溶性付加剤を量り取り、温度を20〜80℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。等張化剤、充填剤、他の水溶性付加剤を量り取り、総調製量の50%〜80%の注射用水を添加し、撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得て、必要に応じて潜在的溶剤を(1)又は(2)に添加してよく、撹拌下で(1)と(2)とを混合し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。適量の注射薬炭を添加し、5〜30min撹拌・吸着させた後、脱炭濾過し、pHを4〜9に調製し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した。規定量でバイアルに充填し、半打栓し、凍結乾燥機の予凍結室に入れて予凍結した。凍結乾燥した。真空にし、又は、適量の不活性ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【００５３】
本発明で使用された本発明の化合物の凍結乾燥製剤の製造方法は、製造方法が簡単容易であり、長時間の保存に有利し、又、運搬に便利であり、大規模生産に有利するという顕著的な特徴がある。
【００５４】
本発明は、更に、哺乳動物に有効な用量の式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ法を投与することを含む哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法を提供する。
【００５５】
【化３】
0006502480.tif 000004
【００５６】
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ；nは、1又は2から選ばれる。)
【００５７】
本発明の哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法についての好ましい方案では、前記の式(I)化合物において、R1は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ；R2は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選ばれ、nは、1又は2から選ばれる。
【００５８】
本発明の哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法についての好ましい方案では、前記の式(I)化合物は、次の構造から選ばれる一つである：
【００５９】
【化４】
0006502480.tif 000005
【００６０】
本発明の哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法についての好ましい方案では、前記の式(I)化合物は、次の構造から選ばれる一つである：
【００６１】
【化５】
0006502480.tif 000006
【００６２】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の誘導又は維持の方法に係り、前記の方法は、該哺乳動物に有効な用量の式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投薬することを含むものであり、前記の有効な用量は、負荷用量および/または維持用量であり、式(I)化合物の負荷用量が0.01 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内であり、式(I)化合物の維持用量が0.01 mg/(kg・h)乃至20.0mg/(kg・h)の範囲内であり、式(I)化合物のプロドラッグの負荷用量が0.1 mg/kg乃至30.0 mg/kgの範囲内である。
【００６３】
本発明の哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法についての好ましい方案では、前記の式(I)化合物のプロドラッグは、下記の式(II)の化合物から選ばれる：
【００６４】
【化６】
0006502480.tif 000007
【００６５】
(ただし、R1、R2及びnは、式(I)化合物と同義であり；
Z+は、それぞれ独立してH+、アルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンから選ばれ；ただし、前記のアルカリ金属イオンは、Na+又はK+から選ばれ、好ましくはNa+である)。
【００６６】
本発明の好ましい方案では、前記の有効な用量は、負荷用量および/または維持用量を含む。
【００６７】
当業者として、次のことを理解すべきである：多くの要因が投薬の負荷用量および/または維持用量に影響を与える。例えば、体内における全身麻酔又は鎮静の誘導又は維持は、患者が人であるか、それとも人以外の他の哺乳動物であるかと関係があるかもしれない；それは、患者の年齢、体重、性別、飲食、健康状態又は心理状態等とも関係があるかもしれない。実際応用において、麻酔医生、獣医又は他の当分野の医薬学の当業者又は健康管理の当業者として、相対安定的な薬物血中濃度を実現し、麻酔が深く安定であり、制御可能性が強く、蘇生質量が良く、生命徴候が平穏であるという目的を達成するため、前記の影響要因及び患者の反応性変化によって負荷用量および/または維持用量を選定・調整できる。
【００６８】
主に達成しようとする全身麻酔又は鎮静のレベル及び深さによって、一連の用量を選択できる。
【００６９】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、式(I)化合物の全身麻酔又は鎮静の負荷用量は、任意に0.01 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内、0.05 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至12.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至8.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至6.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至5.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至4.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至3.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至2.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至1.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.8 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.6 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.5 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.3 mg/kgの範囲内又は任意に0.1 mg/kg乃至0.2 mg/kgの範囲内から選ばれる。
【００７０】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、式(I)化合物のプロドラッグ全身麻酔又は鎮静の負荷用量は、任意に0.1 mg/kg乃至30.0 mg/kgの範囲内、0.5 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至12.0 mg/kg、1.0 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至8.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至7.0 mg/kgの範囲内、1.0 mg/kg乃至6.0 mg/kgの範囲内又は1.0 mg/kg乃至5.0 mg/kgの範囲内から選ばれる。
【００７１】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、式(I)化合物全身麻酔又は鎮静の維持用量は、任意に0.01 mg/(kg・h)乃至20.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.01 mg/(kg・h)乃至15.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.01 mg/(kg・h)乃至10.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.02 mg/(kg・h)乃至6.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/(kg・h)乃至6.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/(kg・h)乃至5.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/(kg・h)乃至4.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/(kg・h)乃至4.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/(kg・h)乃至3.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/(kg・h)乃至2.0 mg/(kg・h)の範囲内又は任意に0.1 mg/(kg・h)乃至1.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれる。
【００７２】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、式(I)化合物又はそのプロドラッグの負荷用量の投薬時間が10min以内であり、好ましくは2min以内である。維持用量の投薬時間は、哺乳動物全身麻酔又は鎮静の維持時間によって決められる。又、式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投薬形式は、任意に単回投薬、複数回投薬、連続投薬及び目標制御注入の中の一種又は多種から選ばれ、好ましい投薬形式は、目標制御注入である。
【００７３】
臨床投薬の特徴によって、全身麻酔又は鎮静の誘導のための負荷用量の投薬は、単回注射投薬を使用することが多い。全身麻酔又は鎮静を維持する維持用量は、複数回注射投薬を使用できるが、しかし、この方法では、薬物血中濃度に、ノコギリ状の変動が出現することがあり、その為、患者の麻酔の深さにも、ばらつきがある。その故、臨床実務において、維持用量は、連続輸液注射投薬又は目標制御注入を使用することが多く、複数回に分けて投薬した後の薬物血中濃度のピーク値と谷値の大きな変動を回避でき、麻酔の深さを制御しやすく、麻酔過程が平穏である。
【００７４】
式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の誘導又は維持に用いられる方法では、広範囲に渡る様々な投与経路により投薬できる。該投与経路は、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、経皮吸収、口腔吸収、非経口腹膜内、直腸、透頬、鼻腔内、吸入、局所輸送媒介、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄膜内から選ばれる投与経路を含むが、これらに限定されない。一つの特定の変更方案において、静脈内注射により投薬を行う。
【００７５】
式(I)化合物は、GABAA受容体強化剤の一つであり、GABAA受容体が作動した後、受容体が細胞膜上で配位変化し、受容体通路が開放し、塩素陰イオンが電位及び濃度勾配に沿ってイオン通路を通過し、励起性神経伝達物質の脱分極効果及び動作電位を起こす可能性を低下させるように細胞を過分極させる。そのため、該受容体は、主に、神経元の活動を減少させるように抑制性作用を発揮する。GABAA受容体強化剤は、通常、抗不安、抗痙攣、記憶喪失症、鎮静、催眠、麻酔、陶酔及び筋弛緩等の効果を奏することができる。特定の変更方案において、哺乳動物の全身麻酔又は鎮静状態を誘導又は維持するように投薬する。
【００７６】
本発明は、更に、哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の誘導又は維持の方法を提供し、前記の方法は、該哺乳動物に有効な用量の式(I)化合物及び式(I)化合物以外の鎮静催眠又は麻酔補助作用を有する薬物から選ばれる一種又は多種の他の有効成分を同時に投与することを含み、前記の有効な用量は、負荷用量および/または維持用量を含む。一つの変更方案において、式(I)化合物の負荷用量は、任意に0.01 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/kg乃至15.0 mg/kgの範囲内、0.05 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至12.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至10.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至8.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至6.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至5.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至4.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至3.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至2.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至1.0 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.8 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.6 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.5 mg/kgの範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/kg乃至0.3 mg/kgの範囲内又は任意に0.1 mg/kg乃至0.2 mg/kgの範囲内から選ばれ；式(I)化合物の維持用量任意に0.01 mg/(kg・h)乃至20.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.01 mg/(kg・h)乃至15.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.01 mg/(kg・h)乃至10.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.02 mg/(kg・h)乃至6.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/(kg・h)乃至6.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/(kg・h)乃至5.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.05 mg/(kg・h)乃至4.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/(kg・h)乃至4.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/(kg・h)乃至3.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれ、任意に0.1 mg/(kg・h)乃至2.0 mg/(kg・h)の範囲内又は任意に0.1 mg/(kg・h)乃至1.0 mg/(kg・h)の範囲内から選ばれる。
【００７７】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、前記の方法は、更に該哺乳動物に式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分を同時に投与することを含む、前記の他の有効成分が鎮静催眠又は麻酔補助作用を有する薬物から選ばれる。
【００７８】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、前記の他の有効成分は、γ-アミノ酪酸受容体作用薬、γ-アミノ酪酸受容体強化剤、M受容体拮抗剤、N2受容体拮抗剤、5-セロトニン3(5-HT3) 受容体拮抗剤、Na+チャネル拮抗剤又は阿片受容体作用薬から選ばれる。
【００７９】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、前記の他の有効成分は、静脈麻酔薬、吸入麻酔薬又は麻酔補助剤から選ばれる。
【００８０】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの特定の変更方案において、前記の静脈麻酔薬は、任意にプロポフォール、フォスプロポフォール二ナトリウム、ミダゾラム、ケタミン、チオペンタールナトリウム、ヒドロキシブタン酸ナトリウム又はエトミデート(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれる；
前記の吸入麻酔薬は、任意にセボフルラン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン又は亜酸化窒素から選ばれる；
前記の麻酔補助剤は、任意に鎮静睡眠薬、抗コリン薬、筋弛緩剤、制吐薬、局所麻酔薬又は鎮痛薬から選ばれる。
【００８１】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの特定の変更方案において、前記の鎮静睡眠薬は、任意にジアゼパム、フルラゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、クロナゼパム、グルテチミド、メプロバメート、ブスピロン、ミダゾラム、デクスメデトミジン、ドロペリドール、プロメタジン、クロルプロマジン、バルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタール又はチオペンタールナトリウム(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはジアゼパム、フルラゼパム、ミダゾラム、デクスメデトミジン、プロメタジン又はクロルプロマジン(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の抗コリン薬は、任意にアトロピン又はスコポラミン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；
前記の筋弛緩剤は、任意にベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム又はサクシニルコリン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム又はピペクロニウム(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の制吐薬は、任意にトロピセトロン、パロノセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、スコポラミン、シクリジン又はメトクロプラミド(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはトロピセトロン又はスコポラミン(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の局所麻酔薬は、任意にリドカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、アルチカイン又はジクロニン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはリドカイン又はロピバカイン(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の鎮痛薬は、任意にフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ペチジン、デゾシン、ブトルファノール、オキシコドン又はネフォパム(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル又はペチジン(それらの薬学的に許容される塩を含む)；より好ましくはフェンタニル又はレミフェンタニル(それらの薬学的に許容される塩を含む)である。
【００８２】
本発明は哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法に係り、一つの変更方案において、式(I)化合物とアルフェンタニル、フェンタニル又はレミフェンタニル(その薬学的に許容される塩を含む)とを併用投薬する。
【００８３】
前記の哺乳動物の全身麻酔又は鎮静の方法についての各方案において、好ましい方案及び変更方案において、前記の式(I)化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ塩又はアルカリ土類金属塩から選ばれ、ただし、前記のアルカリ金属は、Na、K又はLiから選ばれ、前記のアルカリ土類金属は、Caから選ばれる。
【００８４】
本発明は、液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物を提供し、該液体又は凍結乾燥製剤は、式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、液体又は凍結乾燥前の溶液の濃度範囲が0.1 mg/mL乃至50.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に0.1 mg/mL乃至40.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に0.5 mg/mL乃至40.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に0.5 mg/mL乃至30.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に1.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に2.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に3.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に4.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に5.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に5.0 mg/mL乃至15.0 mg/mLであり、又、濃度範囲が任意に5.0 mg/mL乃至10.0 mg/mLである。
【００８５】
特定の方案において、液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物では、該液体又は凍結乾燥製剤は、式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、液体又は凍結乾燥前溶液の濃度が任意に1.0 mg/mL、2.0 mg/mL、3.0 mg/mL、4.0 mg/mL 、5.0 mg/mL、6.0 mg/mL、7.0 mg/mL、8.0 mg/mL、9.0 mg/mL、10.0 mg/mL、11.0 mg/mL、12.0 mg/mL、13.0 mg/mL、14.0 mg/mL 、15.0 mg/mL、16.0 mg/mL、17.0 mg/mL 、18.0 mg/mL、19.0 mg/mL又は20.0 mg/mLから選ばれる。
【００８６】
式(I)化合物と式(I)化合物以外の一種又は多種の静脈麻酔薬および/または麻酔補助剤との組み合わせは、例えば、麻酔質量の向上、周術期の式(I)化合物の用量の減少、安全性の増加、患者コンプライアンスの増加、不良な反応発生率の低下、麻酔医の投薬回数の減少、麻酔誘導過程の便利化等の優れた効果を提供する。
【００８７】
一つの変更方案において、液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物では、該液体又は凍結乾燥製剤は、更に式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分を含み、前記の他の有効成分は、鎮静催眠又は麻酔補助作用を有する薬物から選ばれる。
【００８８】
一つの実施形態において、前記した液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物における他の有効成分は、γ-アミノ酪酸受容体作用薬、γ-アミノ酪酸受容体強化剤、M受容体拮抗剤、N2受容体拮抗剤、5-セロトニン3受容体拮抗剤、Na+チャネル拮抗剤又は阿片受容体作用薬から選ばれる。
【００８９】
一つの実施形態において、前記した液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物における他の有効成分は、静脈麻酔薬および/または麻酔補助剤から選ばれる。
【００９０】
一つの実施形態において、前記した液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物は、式(I)化合物以外の一種又は多種の静脈麻酔薬および/または麻酔補助剤及び式(I)化合物を含む。その中、該液体製剤又は凍結乾燥前の溶液は、式(I)化合物の濃度範囲が0.1 mg/mL乃至50.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に0.1 mg/mL乃至40.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に0.5 mg/mL乃至40.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に0.5 mg/mL乃至30.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に1.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に2.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に3.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に4.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に5.0 mg/mL乃至20.0 mg/mLであり、濃度範囲が任意に5.0 mg/mL乃至15.0 mg/mLであり、又、濃度範囲が任意に5.0 mg/mL乃至10.0 mg/mLである。一つの特定の実施形態において、前記した液体又は凍結乾燥製剤に調製された薬物組成物では、該液体又は凍結乾燥製剤中における式(I)化合物は、濃度が任意に1.0 mg/mL、2.0 mg/mL、3.0 mg/mL、4.0 mg/mL 、5.0 mg/mL、6.0 mg/mL、7.0 mg/mL、8.0 mg/mL、9.0 mg/mL、10.0 mg/mL、11.0 mg/mL、12.0 mg/mL、13.0 mg/mL、14.0 mg/mL 、15.0 mg/mL、16.0 mg/mL、17.0 mg/mL 、18.0 mg/mL、19.0 mg/mL又は20.0 mg/mLから選ばれる。
【００９１】
一つの変更方案において、前記の薬物組成物についての各実施形態において、前記の静脈麻酔薬は、任意にプロポフォール、フォスプロポフォール二ナトリウム、ミダゾラム、ケタミン、チオペンタールナトリウム、ヒドロキシブタン酸ナトリウム又はエトミデート(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはミダゾラム又はエトミデート(それらの薬学的に許容される塩を含む)である。
【００９２】
一つの変更方案において、前記の薬物組成物についての各実施形態において、前記の麻酔補助剤は、任意に鎮静睡眠薬、抗コリン薬、筋弛緩剤、制吐薬、局所麻酔薬又は鎮痛薬から選ばれる。
【００９３】
一つの変更方案において、前記の薬物組成物についての各実施形態において、前記の鎮静睡眠薬は、任意にジアゼパム、フルラゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、クロナゼパム、グルテチミド、メプロバメート、ブスピロン、ミダゾラム、デクスメデトミジン、ドロペリドール、プロメタジン、クロルプロマジン、バルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタール又はチオペンタールナトリウム(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはジアゼパム、フルラゼパム、ミダゾラム、デクスメデトミジン、プロメタジン又はクロルプロマジン(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の抗コリン薬は、任意にアトロピン又はスコポラミン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；
前記の筋弛緩剤は、任意にベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム又はサクシニルコリン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム又はピペクロニウム(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の制吐薬は、任意にトロピセトロン、パロノセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、スコポラミン、シクリジン又はメトクロプラミド(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはトロピセトロン又はスコポラミン(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の局所麻酔薬は、任意にリドカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、アルチカイン又はジクロニン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ；好ましくはリドカイン又はロピバカイン(それらの薬学的に許容される塩を含む)である；
前記の鎮痛薬は、任意にフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ペチジン、デゾシン、ブトルファノール、オキシコドン及びネフォパム(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ、好ましくはフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル又はペチジン(それらの薬学的に許容される塩を含む)であり；より好ましくはフェンタニル又はレミフェンタニル(それらの薬学的に許容される塩を含む)である。
【００９４】
一つの特定の実施形態において、前記の薬物組成物は、局所麻酔薬及び式(I)化合物を含み、前記の局所麻酔薬は、任意にリドカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、アルチカイン及びジクロニンの中の一種又は多種(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ、好ましくはリドカイン又はロピバカイン(それらの薬学的に許容される塩を含む)であり、前記の式(I)化合物は、その立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００９５】
一つの特定の実施形態において、前記の薬物組成物は、阿片系鎮痛剤及び式(I)化合物を含み、前記の阿片系鎮痛剤は、任意にフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、デゾシン、ブトルファノール及びオキシコドンの中の一種又は多種(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれ、好ましくはフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル又はペチジン(それらの薬学的に許容される塩を含む)であり、より好ましくはフェンタニル又はレミフェンタニル(それらの薬学的に許容される塩を含む)であり、前記の式(I)化合物は、その立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００９６】
前記薬物組成物についての各実施形態及びその変更方案では、前記の液体又は凍結乾燥製剤は、任意に静脈注射投薬に適する。
【００９７】
前記薬物組成物についての各実施形態及びその変更方案では、前記の液体製剤は、任意に、静脈注射投薬に適する水溶液製剤又は静脈注射投薬に適する脂肪乳剤である。
【００９８】
同様のように、前記薬物組成物についての各実施形態及びその変更方案では、薬物組成物は、式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。特定の変更方案において、式(I)化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ塩又はアルカリ土類金属塩から選ばれ、ただし、前記のアルカリ金属は、Na、K又はLiから選ばれ、前記のアルカリ土類金属は、Caから選ばれる。もう一つの特定の実施形態において、式(I)化合物のプロドラッグの一般式は、式(II)の化合物で示される。
【００９９】
【化７】
0006502480.tif 000008
【０１００】
(ただし、R1、R2及びnは、式(I)化合物と同義であり；
Z+は、独立して、H+、アルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンから選ばれ、ただし、前記のアルカリ金属イオンは、Na+又はK+から選ばれ、好ましくはNa+である。)
【０１０１】
同様のように、前記薬物組成物についての各実施形態及びその変更方案では、薬物組成物は、GABAA受容体強化剤による薬理作用(例えば、哺乳動物の全身麻酔又は鎮静状態の誘導又は維持、抗不安、抗痙攣、記憶喪失症、鎮静、催眠、麻酔、陶酔及び筋弛緩等の効果)に用いられることができる。特定の変更方案において、薬物組成物は、哺乳動物の全身麻酔又は鎮静状態の誘導又は維持に用いられることができる。
【０１０２】
同様のように、前記薬物組成物についての各実施形態及びその変更方案では、薬物組成物の投与経路は、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、経皮吸収、口腔吸収、非経口腹膜内、直腸、透頬、鼻腔内、吸入、局所輸送媒介、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄膜内から選ばれる投与経路を含むが、これらに限定されない。特定の変更方案において、静脈内注射により投薬する。
【０１０３】
本発明は、単一又は複数用量の本発明による薬物組成物；及び一種又は多種の形の情報を含むマニュアルを含むキットを提供し、該情報は、薬物組成物の投与のターゲットである疾病状態、薬物組成物の貯藏情報、投薬情報及び薬物組成物を如何に投与するかについての使用方法説明から選ばれる内容を示す。
【０１０４】
本発明は、単一又は複数用量の本発明による薬物組成物；及びパッケージ材料を含む製造品を提供する。
【０１０５】
一つの変更方案において、該製造品は、更に例えば前記の単一又は複数用量の薬物組成物の容器および/またはラベルを置くためのパッケージ材料を含み、該ラベルは、前記組成物の投与のターゲットである疾病状態、貯藏情報、投薬情報および/または前記組成物を如何に投与するかについての使用方法説明から選ばれる一つ又は複数の内容を示す。
【０１０６】
本発明は、式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの、抗不安、抗痙攣、記憶喪失症、鎮静、催眠、麻酔、陶酔及び筋弛緩等の効果を有する薬物を製造するための用途を提供する。一つの変更方案において、式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの哺乳動物の全身麻酔又は鎮静を誘導又は維持する薬物を製造するための用途である。
【０１０７】
本発明は、式(I)化合物と式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分との併用の抗不安、抗痙攣、記憶喪失症、鎮静、催眠、麻酔、陶酔及び筋弛緩等の効果を有する薬物を製造するための用途を提供し、前記の他の有効成分は、鎮静催眠又は麻酔補助的作用を有する。一つの変更方案において、式(I)化合物と式(I)化合物以外の一種又は多種の静脈麻酔薬および/または麻酔補助剤との併用の哺乳動物の全身麻酔又は鎮痛を誘導又は維持する薬物を製造するための用途である。
【０１０８】
本発明は、薬物組成物の製造のための式(I)化合物の用途を提供し、前記の薬物組成物は、式(I)化合物及び式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分を含み、哺乳動物の全身麻酔又は鎮痛の誘導又は維持に用いられ、前記の他の有効成分は、鎮静催眠又は麻酔補助の作用を有する。
【０１０９】
本発明は、式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分の、薬物の製造における用途を提供し、前記の薬物は、式(I)化合物及び式(I)化合物以外の一種又は多種の他の有効成分の組み合わせを含み、哺乳動物の全身麻酔又は鎮痛に用いられる。
【０１１０】
前記の用途についての各方案及び各変更方案において、他の有効成分は、静脈麻酔薬および/または麻酔補助剤から選ばれる。
【０１１１】
前記の用途についての変更方案において、式(I)化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ塩又はアルカリ土類金属塩から選ばれ、ただし、前記のアルカリ金属は、Na、K又はLiから選ばれ、前記のアルカリ土類金属は、Caから選ばれる。
【０１１２】
前記の用途についての変更方案において、前記の式(I)化合物のプロドラッグは、式(II)化合物で示される：
【０１１３】
【化８】
0006502480.tif 000009
【０１１４】
(ただし、R1、R2及びnは、式(I)化合物と同義であり；
Z+は、独立して、H+、アルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンから選ばれ、ただし、前記のアルカリ金属イオンは、Na+又はK+から選ばれ、好ましくはNa+である)。
【０１１５】
全ての前記の実施形態及び変更方案について、注意すべきなのは、該実施形態及び変更方案が開放式として解釈されることであり、それは、前記方法が、患者に他の薬物活性物質を投与することを含む、述べられた内容以外の更なる行為を含んでよいことを意味する。同様に、特に断らない限り、前記薬物組成物、キット及び製造品は、更に、他の薬物活性物質を含む他の材料を含んでよい。
【０１１６】
（発明の内容）
反対の記載がない限り、本発明に係る式(I)化合物は、下記の一般式化合物から選ばれる。 
【０１１７】
【化９】
0006502480.tif 000010
【０１１８】
(ただし、R1及びR2は、それぞれ独立してC1-4アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ，nは、1又は2から選ばれる)；
式(I)化合物は、より好ましくは、R1は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ、R2は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選ばれ、nは、1又は2から選ばれる；
式(I)化合物は、より好ましくは次の構造から選ばれる一つである：
【０１１９】
【化１０】
0006502480.tif 000011
【０１２０】
反対の記載がない限り、明細書及び請求の範囲に使用の用語は、下記の意味を有する。
【０１２１】
「全身麻酔」とは、薬物が気道吸入、静脈又は筋肉注射により体内に入り、中枢神経系の一時的抑制を生じ、臨床症状が意識消失、全身痛覚消失、失憶、反射抑制や骨格筋弛緩であることを意味する。中枢神経系に対する抑制程度は、血液内薬物濃度と関係あり、制御・調節可能である。このような抑制は、完全に可逆であり、薬物が代謝された後、又は体内から排出された後、患者の意識及び各種反射が段々に回復する。
【０１２２】
「鎮静」とは、薬物投薬後、精神興奮を落ち着かせること、又は生理機能を軽減させることを意味する。
【０１２３】
「哺乳動物」とは、全身に毛が覆われ、運動が早く、恒温であり、胎生であり、体内に横隔膜がある脊椎動物を意味し、脊椎動物の内の身体構造、機能挙動が最も複雑で、最高級動物群を意味する。「哺乳動物」は、乳腺により乳汁を分泌し、幼体に授乳できることで名付けられる。マウス、ラット、牛、豚、羊、水牛、犬、猫、馬、類人猿、猿、ゴリラ及び人を含むが、これらに限定されず、好ましくは人である。
【０１２４】
「有効な用量」とは、投薬時、麻酔又は鎮静を誘導又は維持するのに十分な薬量を意味する。
【０１２５】
「負荷用量」とは、薬物単回投薬後、麻酔又は鎮静効果が迅速的にピーク効果に達する薬量を意味する。
【０１２６】
「維持用量」とは、麻酔又は鎮静作用の維持に必要な薬量を意味し、該薬量は、投薬速率mg/(kg.h)又はmg/(m2.h)で示される。
【０１２７】
「単回投薬」とは、速く適宜的な麻酔又は鎮静深度を達成するように一定用量の薬物を一回注入することを意味し、麻酔又は鎮静誘導及び小手術に使用されることが大きい。
【０１２８】
「複数回投薬」とは、先ず、一定用量の薬物を静脈注射して適宜的な麻酔深度又は鎮静に達成した後、更に一定の麻酔又は鎮静深度を維持するように麻酔又は鎮静対象の反応及び手術のニーズによって複数回に分けて薬物を追加することを意味する。
【０１２９】
「連続投薬」とは、麻酔又は鎮静対象が麻酔又は鎮静誘導された後、麻酔又は鎮静深度を維持するように異なる速度で連続滴下し、又は薬物を圧送する方法を意味する。投薬速度は、手動設定及びコンピューター設定を含む。薬物動態学モデル及び理論により、満足でき且つ期待される薬物血中濃度に達する時間過程における必要な投薬量を計算できる。
【０１３０】
「目標制御注入」とは、静脈薬物の輸液注射時に、薬物動態学及び薬力学理論に基づいて、コンピューターで薬物の体内過程、効果過程をシミュレーションし、最も合理的な投薬方案を探し、続いて薬物血中濃度又は効果部位における濃度を期待値(目標濃度値)に安定させるように薬物注射ポンプを制御し、麻酔又は鎮静深度を制御することであり、臨床ニーズによって必要な時に投薬システムを調整できる。
【０１３１】
「静脈麻酔薬」とは、体内に静脈注射し、血液循環により中枢神経系に作用し、全身麻酔作用を生じる薬物を意味し、非限定的な実施例として、プロポフォール、フォスプロポフォール二ナトリウム、ミダゾラム、ケタミン、チオペンタールナトリウム、プロポフォール、ヒドロキシブタン酸ナトリウム及びエトミデート(それらの薬学的に許容される塩を含む)を含む。
【０１３２】
「吸入麻酔薬」とは、気道吸入により、中枢神経系抑制を生じて全身麻酔作用を生じる薬物を意味し、非限定的な実施例として、セボフルラン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン及び亜酸化窒素を含む。
【０１３３】
「麻酔補助剤」とは、複合麻酔においてより良好的に作用を奏するように全身麻酔薬を補助するための薬物を意味し、非限定的な実施例として、鎮静睡眠薬、抗コリン薬、筋弛緩剤、制吐薬、局所麻酔薬及び鎮痛薬を含む。
【０１３４】
「鎮静睡眠薬」とは、鎮静及びおおよその生理的睡眠を起こすことができる薬物を意味し、小用量で鎮静作用を生じ、大用量で催眠作用を生じることができ、非限定的な実施例として、ジアゼパム、フルラゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、クロナゼパム、グルテチミド、メプロバメート、ブスピロン、ミダゾラム、デクスメデトミジン、ドロペリドール、バルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタール及びチオペンタールナトリウム(それらの薬学的に許容される塩を含む)を含む。
【０１３５】
「抗コリン薬」とは、神経伝達物質であるアセチルコリンが受容体と結合できないようにコリン受容体を遮断し、コリン作動性薬物と相反する作用を示す薬物を意味し、非限定的な実施例として、アトロピン、スコポラミン、ペネヒクリジン及びグリコピロレート(それらの薬学的に許容される塩を含む)を含む。
【０１３６】
「筋弛緩剤」とは、選択的に運動終板膜におけるN2受容体に作用して可逆性骨格筋弛緩を生じることができる薬物を意味し、非限定的な実施例としては、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム及びサクシニルコリン(それらの薬学的に許容される塩を含む)を含む。
【０１３７】
「制吐薬」とは、吐き気及び嘔吐を防止又は軽減する薬物を意味し、非限定的な実施例としては、トロピセトロン、パロノセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、スコポラミン、シクリジン及びメトクロプラミド(それらの薬学的に許容される塩を含む)を含む。
【０１３８】
「局所麻酔薬」とは、投薬された局所で可逆性的に感覚神経インパルスの発生と伝達を遮断する薬物を意味し、非限定的な実施例として、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、リドカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン及びアルチカイン(それらの薬学的に許容される塩を含む)を含む。
【０１３９】
「鎮痛薬」とは、主に中枢神経系に作用し、選択性に疼痛を除去又は緩和させ、他の感覚(例えば、聴覚、視覚及び触覚)に明らかな影響がなく、明晰な意識を保持する薬物を意味し、非限定的な実施例として、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ペチジン、モルヒネ、デゾシン、ブトルファノール、オキシコドン及びネフォパム(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれる。
【０１４０】
「阿片系鎮痛剤」とは、阿片受容体を作動できることで疼痛を除去又は軽減させ、疼痛に対する感情的な反応を変える薬物を意味し、非限定的な実施例として、アルファプロジン、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ペチジン、モルヒネ、デゾシン、ブトルファノール、オキシコドン、アリルプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、ミロフィン、ナルブフィン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、オキシモルホン、ペンタゾシン、フェナゾシン、トラマドール、チリジン、デキストロプロポキシフェン及びプロペリジン(それらの薬学的に許容される塩を含む)から選ばれる。
【０１４１】
「薬物組成物」とは、本発明式(I)化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び他の化学成分からなる混合物を意味し、「他の化学成分」とは、薬学的に許容される担体、賦形剤および/または一種又は多種の他の薬物を意味する。
【０１４２】
「担体」とは、生体に顕著的な刺激を与えず、且つ、投与された化合物の生物活性及び特性を無くさない材料を意味する。
【０１４３】
「賦形剤」とは、化合物の投薬を促進するように薬物組成物に添加される不活性物質を意味する。非限定的な実施例として、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体(微晶セルロースを含む)、ゲラチン、植物油、ポリオキシエチレングリコール類、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤及び崩壊剤を含む。
【０１４４】
「薬学的に許容される塩」とは、安全、無毒、且つ生物学上及びその他の面で適切であり、且つ、獣用薬及び人用薬として薬学的に許容され、且つ期待される薬理学的活性を有する塩を意味し、このような塩として、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等)と形成される酸付加塩；又は有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コバク酸、林檎酸、マレイン酸、フマレート、酒石酸、枸櫞酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert‐ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルタミン酸、オキシナフトエ酸、サルチル酸、ステアリン酸、枸櫞酸、リジン、アルギニン酸、アスパラギン酸、2 -ヒドロキシプロパン酸、蓚酸及びムコン酸等)等と形成される酸付加塩を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
薬学的に許容される塩として、塩基付加塩も含むが、これらに限定されず、存在する酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応出来る場合、塩基付加塩を形成でき、前記の塩として、Al、Ca、Li、Mg、K、Na及びZnから選ばれる。許容される無機塩基として、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、燐酸カリウム、燐酸ナトリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウムを含むが、これらに限定されず；許容される無機塩基として、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、テトラメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベネタミンペニシリン、エチレンジニトリロ、グルコサミン、N-メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン及びポリアミン樹脂を含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
「プロドラッグ」とは、体内代謝により生物活性を有する本発明の化合物に転化できるものを意味する。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物におけるフェノール基を修飾することにより製造され、該修飾を慣用操作により除去でき、又は、該修飾が体内で除去されて、親化合物が得られる。本発明のプロドラッグは、哺乳動物個体に投与されると、プロドラッグが裂かれて、遊離水酸基が形成される。
【０１４７】
「立体異性体」とは、分子中において原子の空間上配列の違いによって生じる異性体を意味し、シス-トランス異性体、鏡像異性体及び配座異性体を含む。
【０１４８】
「任意」又は「任意に」又は「選択性の」又は「選択的に」とは、後文に記載のイベント又は環境が発生してよいが、必ず発生するのではなく、該説明は、該イベント又は環境が発生する場合又は発生しない場合を含む。例えば、「選択的にアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、該アルキル基が存在してよく、必ず存在するのではないことを意味し、該記載は、ヘテロシクリルがアルキル基で置換された場合及びヘテロシクリルがアルキル基で置換されていない場合を含む。
【０１４９】
ED50(半数有效量)：測定により得られる、50%の動物に立ち直り反射を失わせるのに必要な用量。
【０１５０】
ED95(95%有效量)：測定により得られる、95%の動物に立ち直り反射を失わせるのに必要な用量。 
【０１５１】
LD50(半数致死量)：測定により得られる、50%の動物を死亡させるのに必要な用量。
【０１５２】
LD5(5%致死量)：測定により得られる、5%の動物を死亡させるのに必要な用量。
【０１５３】
麻酔誘導時間及び麻酔維持時間：投薬後、タイマーをかけ、動物の一般症状及び投薬局所、呼吸の変化を細かく観察する。例えば、正常動物が押し倒された時に、又は、仰臥位にされた時に、すぐに立ち直ることができる反射を立ち直り反射と判断する。逆に、できない反射を立ち直り反射消失と判断し、反射消失時間として記録し、動物に改めて立ち直り反射が現れた時に、反射回復時間として記録する。投薬終了から立ち直り反射までの時間を麻酔作用発現時間と記録し、立ち直り反射消失から反射回復までの時間を麻酔維持時間と記録する。
【０１５４】
TI(治療指数、即ちLD50/ ED50)、SI(セキュリティインデックス、即ちLD5/ ED95)。
【０１５５】
MTD(最大耐量)：100%(全て)に立ち直り反射消失を現させることができるが、一匹も死亡させない最大用量。
【０１５６】
「w/v%」とは、各成分の重量(g)/製剤体積(100mL)を意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】化合物7CのX線単結晶回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０１５８】
以下、図面及び実施例に基づいて、本発明の技術方案を詳細に説明するが、本発明の保護範囲は、図面及び実施例を含むが、図面及び実施例に限定されない。
【０１５９】
化合物の構造を核磁気共鳴(NMR)又は(及び) 質量分析(MS)により同定する。NMRシフト(δ)を10-6(ppm)の単位で示す。NMRの測定は、(Bruker Avance III 400及びBruker Avance 300)核磁気共鳴装置を使用し、測定溶剤を重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)とし、内部標準をテトラメチルシラン(TMS)とする；
MSの測定は、(Agilent 6120B(ESI) 及びAgilent 6120B(APCI))が使用される；
HPLCの測定は、Agilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー(Zorbax SB-C18 100×4.6 mm,3.5 μM)が使用される；
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲルプレートが使用され、薄層クロマトグラフィー法(TLC)において使用されるシリカゲルプレートの仕様が、0.15 mm〜0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィー分離及び精製製品の仕様が、0.4 mm〜0.5 mmである；
カラムクロマトグラフィーは、通常、煙台黄海シリカゲル200〜300目のシリカゲルが担体として使用される；
本発明の周知開始原料は、当分野における周知方法を利用して合成でき、当分野における周知方法に基づいて合成でき、又は、Titan Scientific Co., Ltd.、Energy Chemical、SHANG HAI DEMO MEDICAL TECH Co., Ltd.、成都科龍化工、韶遠化学科技、J&K Scientific等の会社から購入でき；窒素雰囲気とは、反応フラスコに一個の約1L容積の窒素バルーンを接続していることである。
【０１６０】
水素雰囲気とは、反応フラスコに一個の約１L容積の水素バルーンを接続していることである；
水素化反応について、通常、真空にし、水素ガスを充填する操作を3回繰り返す；
実施例において、特に断らない限り、反応を窒素雰囲気下で行う；
実施例において、特に断らない限り、溶液とは、水溶液を意味する；
実施例において、特に断らない限り、反応の温度は、室温であり、室温は、最適的な反応温度であり、20℃〜30℃である。
【０１６１】
BHA：ブチルヒドロキシアニソール
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン     
EDTA-2Na：エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 
【０１６２】
中間物1：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(1b)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
【０１６３】
【化１１】
0006502480.tif 000012
【０１６４】
窒素保護下で反応フラスコに順次に2-ヒドロキシアセトフェノン1a(15.00 g、0.11 mol、Energy Chemical)及びテトラヒドロフラン(200 mL)を添加した後、徐々に1 Mのシクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(440 mL、0.44 mol)を滴下し、室温で3時間撹拌し、氷浴下で飽和アンモニウムクロライド溶液(50 mL)を滴下して反応を終了させた。メチレンクロライドで反応混合物を二回(125 mL×2)抽出して、有機相を合併した。合併された有機相を順次に飽和食塩水で洗浄し(100 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、黄褐色の油状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール1b(18.10 g、収量92%)を得た。
MS m/z(ESI)：177.1 [M-1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.10(s、1H，Ar-OH)、7.22-7.14(m，2H，Ar-H)、6.91-6.80(m，2H，Ar-H)、1.50(s、3H，CH3)、1.36-1.45(m，1H，CH)、0.36-0.68(m，4H，2CH2)。
【０１６５】
中間物2：2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール(1c)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
【０１６６】
【化１２】
0006502480.tif 000013
【０１６７】
反応フラスコに順次に2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロオキシ)エチルフェノール1b(12.72 g、71.37 mmol、中間物1)、メチレンクロライド(125 mL)及びジイソプロピルアミン(0.73 g、7.14 mmol)を添加し、氷水浴下でN-ブロモスクシンイミド(12.70 g、71.37 mmol)を添加した後、氷浴下で15時間撹拌し、反応を停止させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し(100 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(n-ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、白色の固形状の2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)フェノール 1c(7.52 g、収量41%、HPLC：98.26%)を得た。
MS m/z(ESI)：254.9 [M-1]，257.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.53(s、1H，Ar-OH)、7.43(dd，1H，Ar-H)、7.20(dd，1H，Ar-H)、6.72(t，1H，Ar-H)、1.48(s、3H，CH3)、1.41-1.38(m，1H，CH)、0.67(m，2H，CH2)、0.54-0.42(m，2H，CH2)。
【０１６８】
中間物3：2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(1d)
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol 
【０１６９】
【化１３】
0006502480.tif 000014
【０１７０】
窒素保護下で反応フラスコに順次に2-ブロモ-6-(1-シクロプロピル-1-エチロール)フェノール1c(0.25 g、0.97 mmol)、メチレンクロライド(15 mL)及びトリエチルシラン(0.57 g、 4.86 mmol)を添加した。氷浴下でトリフルオロ酢酸(1.11 g、9.72 mmol)を滴下し、室温で撹拌しながら15時間反応させ、反応を終了させた。反応液を順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(30 mL×1)、飽和食塩水で洗浄し(30 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、無色の油状の2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール1d(0.16 g、収量69%、HPLC：96.89%)を得た。
MS m/z(ESI)：240.9 [M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，Ar-H)、7.25(dd，1H，Ar-H)、 6.79(t，1H，Ar-H)、5.58(s、1H，OH)、2.48-2.40(m，1H，CH)、1.29(d，3H，CH3)、1.07-0.98(m，1H，CH)、0.61-0.43(m，2H，CH2)、0.26-0.16(m，2H，CH2)。
【０１７１】
中間物4：S-2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(1e)
S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol 
【０１７２】
【化１４】
0006502480.tif 000015
【０１７３】
中間物5: R-2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(1f)
R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol 
【０１７４】
【化１５】
0006502480.tif 000016
【０１７５】
中間物4〜5の製造方法：化合物1d(600 mg)を取り、キラル分離を行った。製造条件：(装置: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1)；クロマトカラム: CHIRALPAK AD-H(4.6 mm×250 mmL、5μm) 番号：AD-H-44B；移動相:ヘキサン；流速: 1.0mL /min；背圧: 100bar；カラム温度: 35℃；波長: 210nm；周期: 10min。
【０１７６】
分離後、ピーク1(保持時間：5.57min，300mg、淡黄色の液体、ee%=99%)、ピーク2(保持時間：5.83min，270mg、淡黄色の液体、ee%=99%)との二つの光学異性体を得た。
ピーク1：MS m/z(ESI)：240.9 [M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，Ar-H)、7.25(dd，1H，Ar-H)、 6.79(t，1H，Ar-H)、5.58(s、1H，OH)、2.48-2.40(m，1H，CH)、1.29(d，3H，CH3)、1.07-0.98(m，1H，CH)、0.61-0.43(m，2H，CH2)、0.26-0.16(m，2H，CH2)。
ピーク2：MS m/z(ESI)：240.9 [M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，Ar-H)、7.25(dd，1H，Ar-H)、 6.79(t，1H，Ar-H)、5.58(s、1H，OH)、2.48-2.40(m，1H，CH)、1.29(d，3H，CH3)、1.07-0.98(m，1H，CH)、0.61-0.43(m，2H，CH2)、0.26-0.16(m，2H，CH2)。
【０１７７】
実施例1
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物1)
【０１７８】
【化１６】
0006502480.tif 000017
【０１７９】
第1の工程：2-(2-イソプロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(1B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
【０１８０】
【化１７】
0006502480.tif 000018
【０１８１】
反応フラスコに2-イソプロピルフェノール(1A)(10.00 g、73.40 mmol)を添加し、3,4-ジヒドロピラン(18.60 g、220.20 mmol)及びメチレンクロライド(50 mL)を添加し、均一になるまで撹拌した後、p-トルエンスルホン酸ピリジン(1.86 g、7.40 mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(30 mL)を添加し、メチレンクロライド(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 500:1)、無色の液体状の2-(2-イソプロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(1B)(13.4 g、収量：82.71 %、HPLC： 99.15%)を得た。
1HNMR (400 MHz,CDCl3)：δ 7.25-7.20(m，1H)、δ 7.15-7.09(m，2H)、δ 6.97-6.93(m，1H)、δ 5.44-5.42(m，1H)、δ 3.94-3.88(m，1H)、δ 3.65-3.62(m，1H)、δ 3.39-3.22(m，1H)、δ 1.90-1.86(m，1H)、δ 1.73-1.67(m，2H)、δ 1.60-1.54(m，3H)、δ 1.25(t，6H)。
【０１８２】
第2の工程：シクロプロピル-(3-イソプロピル-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(1C)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
【０１８３】
【化１８】
0006502480.tif 000019
【０１８４】
反応フラスコに2-(2-イソプロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(1B)(10.00 g、45.40 mmol)及び乾燥のテトラヒドロフラン(30 mL)を添加し、保護するために窒素ガスを充填し、ドライアイス浴で零下20℃に冷却し、2.5Mのn-ブチルリチウム(20.00 mL、50.00 mmol)を添加し、添加完了後、室温に昇温し、1時間撹拌し、ドライアイス浴で零下20℃に冷却し、N-メチトキシ-N-メチルシクロプロピルアミド(7.00 g、54.20 mmol)を添加し、添加完了後、室温に昇温し2時間撹拌し、飽和アンモニウムクロライド(30 mL)を添加し、数min撹拌し、反応を終了させ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30 mL×3)で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、赤色の液体状のシクロプロピル-(3-イソプロピル-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(1C)(17.4 g、粗生成物、HPLC： 68.00 %)を得た。(1C)をそのまま次の反応に用いた。
【０１８５】
第3の工程：シクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)メタノン(1D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
【０１８６】
【化１９】
0006502480.tif 000020
【０１８７】
反応フラスコに(3-イソプロピル-2-テトラヒドロピラン-2-オキシ-フェニル)メタノン(1C)(17.40 g、粗生成物)及びメタノール(50 mL)を添加し、氷浴で零度に冷却し、2M塩酸水溶液(35 mL、70.00 mmol)を添加し、添加完了後、室温に昇温し0.5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、pH=6に調節し、メタノールを回転蒸発させ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50 mL×3)で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 300:1)、無色の液体状のシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)メタノン(1D)(7.23 g、両工程の収量：78.26 %、HPLC： 96.29%)を得た。
MS m/z(ESI): 205.1(M-1)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.98(s、1H)、δ 8.08(dd，1H)、δ 7.51(dd，1H)、δ 6.98(t，1H)、δ 3.34-3.26(m，1H)、δ 3.04-3.01(m，1H)、δ 2.52-2.50(m，1H)、δ 1.19-1.12(m，11H)。
【０１８８】
第4の工程：2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-イソプロピル-フェノール(1E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol
【０１８９】
【化２０】
0006502480.tif 000021
【０１９０】
反応フラスコにシクロプロピル-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)メタノン(1D)(10 g、48.80 mmol)及び乾燥のトルエン(50 mL)を添加し、窒素保護下で、ドライアイス浴で零下30℃に冷却し、3Mのメチルマグネシウムブロマイドヘキサン溶液(49.00 mL、146.30 mmol)を添加し、添加完了後、室温に昇温し2時間撹拌し、飽和アンモニウムクロライド(100 mL)を添加して反応を終了させ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、浅黄色の液体状の2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-イソプロピル-フェノール(1E)(10.2 g、収量：95.17 %、HPLC： 97.96%)を得た。
MS m/z(ESI): 219.1(M-1)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.32(dd，1H)、δ 7.24(dd，1H)、δ 7.13(t，1H)、δ 4.64(s、1H)、δ 3.43-3.36(m，1H)、δ 1.56(s、3H)、δ 1.37-1.31(m，1H)、 δ 1.27(d，6H)、δ 0.54-0.39(m，4H)。
【０１９１】
第5の工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物1)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol 
【０１９２】
【化２１】
0006502480.tif 000022
【０１９３】
反応フラスコに2-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)-6-イソプロピル-フェノール(1E)(3 g、13.80 mmol)、トリエチルシラン(6.42 g、55.21 mmol)及びメチレンクロライド(25 mL)を添加し、ドライアイス浴で零下30℃に冷却し、ゆっくりとトリフルオロ酢酸(12.59 g、110.40 mmol)を添加し、温度を零度未満に制御し、撹拌しながら2時間反応させてから反応を停止させ、メチレンクロライド(100 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、無色の液体状の2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物1)(2.02 g、収量：71.63 %、HPLC： 98.58%)を得た。
MS m/z(ESI): 203.1(M-1)。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.13(dd，1H)、δ 7.08(dd，1H)、δ 6.90(t，1H)、δ 4.93(s、1H)、δ 3.20-3.13(m，1H)、δ 2.53-2.46(m，1H)、δ 1.29(d，3H)、δ 1.26(d，6H)、δ 1.07-1.05(m，1H)、δ 0.58-0.45(m，2H)、δ 0.24-0.16(m，2H)。
【０１９４】
実施例2
2-sec-ブチル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2)
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
【０１９５】
【化２２】
0006502480.tif 000023
【０１９６】
第1の工程：1-(2-ブテンエーテル)-2-sec-ブチルフェノール(2B)
1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene
【０１９７】
【化２３】
0006502480.tif 000024
【０１９８】
反応フラスコに順次に2-sec-ブチルフェノール2A(20.00 g、0.13 mol)、無水ジエチルエーテル(100 mL)、クロチルアルコール(14.42 g、0.20 mol)及びトリフェニルホスフィン(52.46 g、0.20 mol)を添加し、氷浴下でゆっくりとアゾジカルボン酸ジイソプロピル (40.44g，0.20 mol)を滴下し、室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 300:1)、淡黄色の油状の1-(2-ブテンエーテル)-2-sec-ブチルフェノール2B(20.40 g、収量76.8%)を得た。
MS m/z(ESI)：205.1 [M+1]。 
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.16( dd，1H，Ar-H)、7.11( dd，1H，Ar-H)、6.94-6.90( m，1H，Ar-H)、6.84( d，1H，Ar-H)、5.90-5.69( m，3H，2CH=)、4.44( t，2H，OCH2)、3.15-3.00( m，1H，CH)、1.75( dd，3H，=CHCH3)、1.68-1.50( m，2H，CH2)、1.17( d，3H，CHCH3)、0.85(t，3H，CH2CH3)。
【０１９９】
第2の工程：2-(3-メチル-1-ブテン)-6-sec-ブチルフェノール(2C)
2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol
【０２００】
【化２４】
0006502480.tif 000025
【０２０１】
反応フラスコに1-(2-ブテンエーテル)-2-sec-ブチルフェノール2B(10.00 g、0.05 mol)を添加し、200℃下で加熱し4時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(ヘキサン)、淡黄色の油状の2-(3-メチル-1-ブテン)-6-sec-ブチルフェノール2C(1.74 g、収量17.4%、HPLC：96.50%)を得た。
MS m/z(ESI)：203.1 [M-1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.06( dd，1H，Ar-H)、6.99( dd，1H，Ar-H)、6.89( t，1H，Ar-H)、6.14-6.02( m，1H，CH=)、5.30-5.16( m，2H，=CH2 and OH)、3.70-3.57( m，1H，CHCH=)、3.05-2.92( m，1H，CHCH2)、1.72-1.50( m，2H，CH2)、1.42( d，3H，CH3)、1.22( d，3H，CH3CH)、0.87(t，3H，CH2CH3)。
【０２０２】
第3の工程：2-sec-ブチル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物2) 
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
【０２０３】
【化２５】
0006502480.tif 000026
【０２０４】
窒素保護下で、反応フラスコにメチレンクロライド(10 mL)を添加し、氷浴下でゆっくりとジエチル亜鉛(1.21 g、9.80 mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.12 g、9.80 mmol)を滴下し、30min撹拌した。氷浴下でヨウ化メチレン(2.63 g、9.80 mmol)を添加し、30 min撹拌し、2-(3-メチル-1-ブテン)-6-sec-ブチルフェノール2C(1.00 g、4.90 mmol)を添加し、室温で4時間撹拌し、1 Mの塩酸(30 mL)を添加し反応を終了させ、メチレンクロライドで抽出し(30 mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(30 mL×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離精製して(ヘキサン)、淡黄色の油状の2-sec-ブチル-6-(1-シクロプロピルエチル)フェノール化合物2(0.60 g、収量56.6%、HPLC：96.87%)を得た。
MS m/z(ESI)：217.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.14-7.08( m，1H，Ar-H)、7.02( dd，1H，Ar-H)、6.89( t，1H，Ar-H)、2.97-2.84( m，1H，CHCH2)、2.57-2.44( m，1H，CH)、1.74-1.51( m，2H，CH2)、1.30( d，3H，CH3)、1.24( d，3H，CH3)、1.10-1.00( m，1H，CH)、0.89(t，3H，CH3)、0.62-0.40( m，2H，CH2)、0.27-0.10( m，2H，CH2)。
【０２０５】
実施例3
2-(1-シクロブチルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物3)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
【０２０６】
【化２６】
0006502480.tif 000027
【０２０７】
第1の工程：2-(2-イソプロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン(1B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
【０２０８】
【化２７】
0006502480.tif 000028
【０２０９】
反応フラスコに2-イソプロピルフェノール1A(1.5 Kg，11.01 mol)及びメチレンクロライド(6 L)を添加し、均一に撹拌し、p-トルエンスルホン酸ピリジニュウム(276.78 g、1.10 mol)を添加し、氷浴下で更に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.39 Kg，16.52 mol)を滴下し、滴下完了後、室温に昇温し一晩撹拌し、反応液を水で洗浄し(2L×3)、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し(2L×4)、水で洗浄(2L×2)、飽和食塩水で洗浄し(2L×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濾過し、減圧濃縮して、2-(2-イソプロピルフェノキシ)テトラヒドロフラン1B粗生成物を得た。該粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０２１０】
第2の工程：シクロブチル(3-イソプロピル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)メタノン(3C)
cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl)methanone
【０２１１】
【化２８】
0006502480.tif 000029
【０２１２】
窒素保護下で、反応フラスコに2-(2-イソプロピルフェノキシ)テトラヒドロフラン1B(33.00 g、粗生成物)及びテトラヒドロフラン(150 mL)を添加し、均一に撹拌し、ドライアイス浴で-35℃に冷却し、ゆっくりとn-ブチルリチウム(72 mL、2.5 M)を滴下し、室温で2時間撹拌し、-35℃下でゆっくりとN-メチトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(30.00 g、210.00 mmol)を添加し、室温で撹拌しながら4時間反応させ、氷浴下で飽和アンモニウムクロライドを添加して反応を終了させた。反応液を酢酸エチル(150 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、赤色の油液であるシクロブチル(3-イソプロピル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)メタノン3C粗生成物を得た。該粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０２１３】
第3の工程：シクロブチル(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)メタノン(3D)
cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone
【０２１４】
【化２９】
0006502480.tif 000030
【０２１５】
反応フラスコにシクロブチル(3-イソプロピル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)メタノン3C(50.00 g、粗生成物)を添加し、氷浴下で1M塩酸メタノール溶液(120 mL)を添加し、撹拌しながら30 min反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)でpHを 6-7の間に調節し、減圧濃縮して、残留液を酢酸エチル(120 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離精製して(石油エーテル)、黄色の油状のシクロブチル(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)メタノン3D(15.00 g、収量45.9 %)を得た。
MS m/z(ESI)：217.1 [M-1]。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 12.84(s、1H)、7.45(dd，1H)、7.39(dd，1H)、6.83(t，1H)、4.09-4.00(m，1H)、3.42-3.36(m，1H)、2.51-2.42(m，2H)、2.34-2.26(m，2H)、2.15-2.03(m，1H)、1.96-1.87(m，1H)、1.24(d，6H)。
【０２１６】
第4の工程：2-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-6-イソプロピルフェノール(3E)
2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol
【０２１７】
【化３０】
0006502480.tif 000031
【０２１８】
窒素保護下で、反応フラスコにシクロブチル(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)メタノン3E(12.00 g、54.97 mmol)及びテトラヒドロフラン(36 mL)を添加し、氷浴下でメチルマグネシウムブロマイド(46 mL、3M)、室温で4時間撹拌し、更に飽和アンモニウムクロライド溶液(50 mL)を添加して反応を終了させた。反応液を酢酸エチル(120 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50/1)、白色の固体の2-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-6-イソプロピルフェノール3E(11.20 g、収量86.8 %)を得た。
MS m/z(ESI)：233.2 [M-1]。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.11(dd，1H)、6.84(dd，1H)、6.77(t，1H)、3.40-3.33(m，1H)、2.99-2.91(m，1H)、1.99-1.89(m，6H)、1.70-1.63(m，1H)、1.53(s、3H)、1.23(d，6H)。
【０２１９】
第5の工程：2-(1-シクロブチルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物3)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
【０２２０】
【化３１】
0006502480.tif 000032
【０２２１】
反応フラスコに2-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-6-イソプロピルフェノール3E(10.40 g、44.40 mmol)及びメチレンクロライド(100 mL)を添加し、均一に撹拌した。トリエチルシラン(10.30 g、88.80 mmol)を添加し、10min撹拌した。ドライアイス浴で-35℃に冷却し、ゆっくりとトリフルオロ酢酸(40.50 g、355.20 mmol)を添加し、撹拌しながら40min反応させた後、飽和重炭酸ナトリウムでpHを7に調節し、有機層を収集し、弗化テトラブチルアンモニウム(11.60 g、44.40 mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル)、淡黄色の液体の2-(1-シクロブチルエチル)-6-イソプロピルフェノール化合物3(8.20 g、収量84.5 %、HPLC：98 %)を得た。
MS m/z(ESI)：217.2 [M-1]。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.03(dd，1H)、6.94(dd，1H)、6.86(t，1H)、4.74(s、1H)、3.18-3.11(m，1H)、2.97-2.89(m，1H)、2.57-2.52(m，1H)、2.16-2.13(m，1H)、1.82-1.75(m，4H)、1.70-1.49(m，1H)、1.26(d，6H)、1.14(d，3H)。
【０２２２】
実施例4
2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物4)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
【０２２３】
【化３２】
0006502480.tif 000033
【０２２４】
第1の工程：2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン(4B)
2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene
【０２２５】
【化３３】
0006502480.tif 000034
【０２２６】
反応フラスコに2-ブロモ-6-(1-シクロプロピルエチル)-フェノール(100 g、414.72 mmol、1d)及びアセトン(500 mL)を添加し、均一になるまで撹拌した後、順次に炭酸カリウム(57.32 g、414.72 mmol)及び臭化ベンジル(57.75 g、456.20 mmol)を添加し、加熱還流し12時間反応させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、黄色の油状の2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン4B粗生成物(128 g、収量：92.2%)を得た。該粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.44-7.34(m, 7H)7.03-6.99(t, 1H)、 4.95-4.85(m, 2H)、 2.49-2.41(m, 1H)、 1.24(d.3H)、 0.95-0.90(m, 1H)、 0.54-0.51(m, 1H)、 0.35-0.32(m, 1H)、 0.17-0.07(m, 2H)。
【０２２７】
第2の工程：(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-シクロプロピルメタノン(4C)
[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone
【０２２８】
【化３４】
0006502480.tif 000035
【０２２９】
反応フラスコに2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-(1-シクロプロピルエチル)ベンゼン4B粗生成物(128 g、386.42 mmol)及びテトラヒドロフラン(500 mL)を添加し、窒素保護下で、ドライアイスアセトン浴で温度を-78℃に制御し、ゆっくりとn-ブチルリチウム(37.13 g、579.63 mmol)を滴下し、滴下完了後、-78℃の条件下で、1時間撹拌し、N-メチトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド(74.86 g、579.63 mmol、ASTATECH)を添加し、-78℃で反応させながら4時間撹拌し、飽和アンモニウムクロライド溶液(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(500 mL×4)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(200 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色の油状の(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-シクロプロピルメタノン4C粗生成物(144 g)を得た。該粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０２３０】
第3の工程：1-(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-1-シクロプロピル-エタノール(4D)
1-[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol
【０２３１】
【化３５】
0006502480.tif 000036
【０２３２】
反応フラスコに(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-シクロプロピルメタノン4C粗生成物(144 g、449.4 mmol)及びテトラヒドロフラン(500 mL)を添加し、窒素保護下で、氷浴条件下でメチルマグネシウムブロマイド(69.66 g、584.22 mmol)を滴下し、滴下完了後、室温に自然昇温し3時間反応させ、飽和アンモニウムクロライド溶液(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(500 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 10:1) 、黄色の油状の1-(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-1-シクロプロピル-エタノール4D(80 g、収量：57%、HPLC：95.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.43-7.13(m, 8H)、 4.99-4.89(m, 2H)、 4.6(d,1H)、 2.53-2.49(m, 1H)、1.59-1.56(m,3H)、1.36-1.24(m.3H)、 0.95-0.96(m, 1H)、0.35-0.18(m, 8H)。
【０２３３】
第4の工程：2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(4E)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
【０２３４】
【化３６】
0006502480.tif 000037
【０２３５】
反応フラスコに1-(2-ベンジルオキシ-3-(1-シクロプロピルエチル)フェニル)-1-シクロプロピル-エタノール4D(80 g、237 mmol)及びエタノール(200 mL)を添加し、パラジウム/炭素(4 g、パラジウム含有量w/w = 10%)、窒素で3回置換させ、水素で3回置換させ、50℃に昇温し、12時間反応させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 50:1)、無色の油状の2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール4E(3.6 g、収量71.43%、HPLC：97.8%)を得た。
MS m/z(ESI)：245[M-1]。
1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：δ 10.24(d,1H)、 7.15-7.12(m, 1H)、 7.02-7.00(dd, 1H)、 6.72(t, 1H)、 6.50(d, 1H)、 2.43-2.27(m, 1H)、1.46(s,3H)、 1.28-1.19(m, 1H)、 1.19(d,3H)、1.03-1.01(m.1H)、 0.37-0.05(m, 8H)。
【０２３６】
第5の工程：2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物4)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
【０２３７】
【化３７】
0006502480.tif 000038
【０２３８】
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール4E(120 g、407.12 mmol)及びメチレンクロライド(500 mL)を添加し、0℃下でトリエチルシラン(113.28 g、974.24 mmol)を滴下し、15min撹拌した後、氷水浴下で複数回に分けてトリフルオロ酢酸(222.17 g、1.95 mol)を滴下し、滴下完了後、室温に自然昇温し2時間撹拌し、水(500 mL)を添加し、5min撹拌し、静置分層させ、有機相を収集し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(500 mL×3)で洗浄し、有機相を収集して反応フラスコに移動し、弗化テトラブチルアンモニウム(127.16 g、487.12 mmol)を添加し、室温で12時間撹拌し、水(300 mL)を添加し、静置分層させ、有機相を順次に水(100 mL×3)、飽和食塩水(100 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(ヘキサン)、黄色の油状の2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール化合物4(70 g、収量：62.5%、HPLC：96.78%)を得た。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.15(t, 2H)、 6.91(t, 1H)、 4.85(s, 1H)、 2.54-2.19(m, 2H)、1.31(d, 6H)、 1.08-1.04(m, 2H)、 0.53-0.43(m.4H)、 0.21-0.17(m, 4H)。
【０２３９】
実施例5
2-[(1R)-1-シクロブチルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物5)
2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
【０２４０】
【化３８】
0006502480.tif 000039
【０２４１】
実施例6
2-[(1S)-1-シクロブチルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物6)
2-[(1S)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
【０２４２】
【化３９】
0006502480.tif 000040
【０２４３】
2-(1-シクロブチルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物3)(800 mg) を取り、キラル分離を行った。製造条件：(装置: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1)；クロマトカラム: CHIRALPAK AD-H(4.6 mm×250 mmL、5μm) 番号：AD-H-44B；移動相:ヘキサン；流速: 1.0mL /min；背圧: 100bar；カラム温度: 35℃；波長: 210nm；周期: 10min；)であった。分離後、二つの光学異性体を得た：ピーク1(保持時間：12.93s、340mg、淡黄色の液体、ee%=99%)、ピーク2(保持時間：15.55s、360mg、淡黄色の液体、ee%=99%)。
ピーク1：MS m/z(ESI): 217.1[M-1]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.05(dd，1H)、 6.96(dd，1H)、6.88(t，1H)、4.78(s, 1H)、 3.22-3.12(m，1H)、2.99-2.92(m，1H)、2.63-2.53(m，1H)、2.19-2.13(m，1H)、1.93-1.73(m，4H)、1.65-1.56(m，1H)、1.28(d，6H)、1.16(d，3H)。
ピーク2：MS m/z(ESI): 217.1(M-1)。
1HNMR (400 MHz,CDCl3)：δ 7.05(dd，1H)、δ 6.96(dd，1H)、6.88(t，1H)、4.75(s, 1H)、 3.20-3.12(m，1H)、2.99-2.91(m，1H)、2.59-2.57(m，1H)、2.17-2.16(m，1H)、1.88-1.81(m，4H)、1.65-1.56(m，1H)、1.28(d，6H)、1.16(d，3H)。
【０２４４】
実施例7
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物7)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
【０２４５】
【化４０】
0006502480.tif 000041
【０２４６】
第1の工程：[2-[(1-シクロプロピルエチル)]-6-イソプロピル-フェニル]N-[(1R)-1-フェネチル]カルバメート(7B)
[2-[(1-cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl] N-[(1R)-1-phenylethyl] carbamate
【０２４７】
【化４１】
0006502480.tif 000042
【０２４８】
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物1)(150 g、0.71 mol)及びテトラヒドロフラン(750 mL)を添加し、トリエチルアミン(208 g、2.06 mol)を滴下し、均一になるまで撹拌した後、(1R)-1-フェネチルイソシアネート(162 g、1.10 mol)を添加し、63℃に加熱し、一晩撹拌した後、反応を停止させ、反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(260 mL)で溶解し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、白色の固形状の目的生成物である[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピル-フェニル]N-[(1R)-1-フェネチル]カルバメート(7B)(270.00 g)を得た。
MS m/z(ESI): 352.5[M+1]。
1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.37〜7.11(m, 8H)、 5.27〜5.06(m, 1H)、 4.94〜4.87(m, 1H)、 3.00〜2.98(m, 1H)、 2.11〜2.07(m, 1H)、 1.55(d, 3H)、 1.23〜1.13(m, 9H)、 0.90〜0.98(m, 1H)、 0.44〜0.44(m, 1H)、 0.26〜0.36(m, 1H)、 0.01〜0.12(m, 2H)。
【０２４９】
第2の工程：[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル] N-[(1R)-フェニルエチル]カルバメート(7C)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
【０２５０】
【化４２】
0006502480.tif 000043
【０２５１】
[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピル-フェニル]N-[(1R)-1-フェネチル]カルバメート(7B)(270 g、粗生成物)をヘキサンで5回再結晶し、濾過し、白色の粉末状の目的生成物である[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル]N-[(1R)-1-フェネチル]カルバメート(7C)(60 g、収量：23.26 %、chiral-HPLC: 99.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.08(m, 8H)、 5.28(d, 1H)、 4.90(m, 1H)、 3.12- 2.87(m, 1H)、 2.06(d, 1H)、 1.55(d, 3H)、 1.32-0.88(m, 10H)、 0.49(s, 1H)、 0.31(s, 1H)、 0.18-0.03(m, 2H)。
【０２５２】
第3の工程：2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノール 
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
【０２５３】
【化４３】
0006502480.tif 000044
【０２５４】
[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル]N-[(1R)-1-フェネチル]カルバメート(7C)(60 g、170.71 mmol)をテトラヒドロフラン(600 mL)に溶解し、1Mの水酸化ナトリウム溶液(290 mL、290 mmol)を添加し、窒素保護下で、70℃に加熱し、4時間反応させ、静置分層させ、有機層を収集し、水層を1M塩酸でpHを7に調節し、酢酸エチル(250 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(300 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、淡黄色の液体状の目的生成物2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物7)(32.3 g、収量：92.29 %、HPLC： 98.43%、chiral-HPLC： 99.79%)を得た。
MS m/z(ESI): 203.1[M-1]。
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.14(dd, 1H)、 7.08(dd, 1H)、 6.91(t, 1H)、 4.93(s, 1H)、 3.22〜3.14(m, 1H)、 2.55〜2.48(m, 1H)、 1.33(d, 6H)、 1.28(d, 3H)、 1.10〜1.05(m, 1H)、 0.60〜0.58(m, 1H)、 0.49〜0.46(m, 1H)、 0.25〜0.18(m, 2H)。
【０２５５】
実施例8
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物8)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
【０２５６】
【化４４】
0006502480.tif 000045
【０２５７】
第1の工程：[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピル-フェニル]N-[(1S)-1-フェネチル]カルバメート(8B)
[2-[cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl] N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate 
【０２５８】
【化４５】
0006502480.tif 000046
【０２５９】
反応フラスコに2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェノール(化合物1)(42.00 g、205.57 mmol)及びテトラヒドロフラン(200 mL)を添加し、トリエチルアミン(58.00 g、573.18 mmol)を滴下し、均一になるまで撹拌した後、(S)-(-)-1-フェネチルイソシアネート(45.00g，308.36 mmol)を添加し、63℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧濃縮して、酢酸エチル(200 mL)で溶解し、真空濾過し、濾液を減圧濃縮して、白色の固形状の標記生成物である[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピル-フェニル]N-[(1S)-1-フェネチル]カルバメート(8B)(80.00 g)を得た。
MS m/z(ESI): 352.5[M+1]。
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38〜7.11(m, 8H) , 5.27〜5.08(m, 1H) , 4.94〜4.87(m, 1H) , 3.00〜2.97(m, 1H) , 2.08(s, 1H) , 1.55(d, 3H) , 1.23〜1.13(m, 9H)、0.95(s, 1H) , 0.49(s, 1H) , 0.31(s, 1H) , 0.05(s, 1H)。
【０２６０】
第2の工程：[2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル] N-[(1S)-フェニルエチル]カルバメート(8C) 
[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl] N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
【０２６１】
【化４６】
0006502480.tif 000047
【０２６２】
前工程で得られた[2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピル-フェニル]N-[(1S)-1-フェネチル]カルバメート8B(80.00 g)をヘキサンで4回再結晶し、濾過し、ろ過ケーキをオーブン乾燥して、白色の粉末状の標記生成物[2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル] N-[(1S)-1-フェネチル]カルバメート8C(39 g、収量：54.93 %、HPLC：97.62%、chiral-HPLC：99.84%)を得た。
(化合物1は、一つのキラル中心のみを含むセミ体であり、キラル分離後、二つの異性体(即ち化合物7及び化合物8)を得ることでき、且つ、その二つの異性体(即ち化合物7及び化合物8)しか得ることができない。化合物8Cは、二つのキラル中心を含み、そのうちの一つのキラル中心が(S)-(-)-1-フェネチルイソシアネートから導入されており、シクロプロピル基に繋げられたキラル炭素原子が化合物8のキラルと一致しており、その故、そのシクロプロピル基に繋げられたキラル炭素原子の配置がS配置である。)
【０２６３】
第3の工程：2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物8) 
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
【０２６４】
【化４７】
0006502480.tif 000048
【０２６５】
[2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル]N-[(1S)-1-フェネチル]カルバメート 8C(39.00 g、110.96 mmol)をテトラヒドロフラン(390 mL)に溶解し、1.0 M水酸化ナトリウム水溶液(190 mL、190 mmol)を添加し、窒素保護下で、70℃に加熱し、4時間反応させ、静置分層させ、有機層を収集し、水層を1M塩酸でpHを7に調節し、酢酸エチル(250 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 100:1)、淡黄色の液体の標記生成物である2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノール(化合物8)(17.2 g、収量：75.80 %、HPLC：97.67%、chiral -HPLC：99.86%)を得た。(化合物1は、一つのキラル中心のみを含むセミ体であり、キラル分離後、二つの異性体(即ち化合物7及び化合物8)を得ることができ、且つ、その二つの異性体(即ち化合物7及び化合物8)しか得ることができない。)
MS m/z(ESI): 203.1[M-1]。
1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.14(dd, 1H)、 7.08(dd, 1H) , 6.93(t, 1H) , 4.93(s, 1H) , 3.22〜3.15(m，1H) , 2.55〜2.48(m, 1H) , 1.32(d，6H) , 1.28(d, 3H) , 1.10〜1.04(m, 1H) , 0.60〜0.58(m, 1H) , 0.49〜0.46(m, 1H) , 0.25〜0.18(m, 2H)。
【０２６６】
実施例9
2-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-6-((1R)-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物9)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
【０２６７】
【化４８】
0006502480.tif 000049
【０２６８】
実施例10
2,6-ジ[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(化合物10)
2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
【０２６９】
【化４９】
0006502480.tif 000050
【０２７０】
実施例11
2,6-ジ[(1S)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(化合物11)
2,6-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol
【０２７１】
【化５０】
0006502480.tif 000051
【０２７２】
実施例9-11の製造方法：2,6-ジ(1-シクロプロピルエチル)フェノール(化合物4)(4.8 g、14.2 mmol)をキラル分離し、HPLC法を利用し、製造装置及びキラルカラムでキラル異性体を分離して(分離条件：キラルカラムCHIRALPAK OZ-H，移動相：ヘキサン/イソプロピルアルコール(v/v)=100:0、流速：1.0 mL/min、UV = 214 nm、カラム温度：35℃)、15.7 min、16.8 min、21.3 minの成分をそれぞれ収集し、減圧濃縮し、ピーク1(白色の固体、710 mg、収量：59.1%、HPLC：96.89%、c-HPLC：97.92%)、ピーク2(黄色の油状、1.3 g、収量：54.16%、HPLC：97.50%、c-HPLC：99.33%)、ピーク3(白色の固体、720 mg、収量：60 %、HPLC：95.55%、c-HPLC：98.48%)のそれぞれを得た。
ピーク1：MS m/z(ESI)：229.2 [M-1]。
1HNMR:(400 MHz，CDCl3)：δ7.13(d, 2H)、 6.90(t, 1H)、 5.06(s, 1H)、 2.52-2.48(m, 2H)、1.29(d, 6H)、 1.06-1.02(m, 2H)、 0.55-0.42(m.4H)、 0.22-0.16(m, 4H)。
ピーク2：MS m/z(ESI)：229[M-1]。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.13(d, 2H)、 6.89(t, 1H)、 5.04(s, 1H)、 2.54-2.47(m, 2H)、1.30(d, 6H)、 1.06-1.03(m, 2H)、 0.53-0.42(m.4H)、 0.20-0.15(m, 4H)。
ピーク3：MS m/z(ESI)：229.2 [M-1]。
1HNMR:(400 MHz，CDCl3)：δ 7.13(d, 2H)、 6.89(t, 1H)、 5.05(s, 1H)、 2.53-2.46(m, 2H)、1.29(d, 6H)、 1.05-1.01(m, 2H)、 0.56-0.42(m.4H)、 0.20-0.14(m, 4H)。
【０２７３】
実施例12
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物12)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
【０２７４】
【化５１】
0006502480.tif 000052
【０２７５】
第1の工程：2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]フェノール(12B)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol 
【０２７６】
【化５２】
0006502480.tif 000053
【０２７７】
2-ブロモ-6-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]フェノール(1f)(10.0 g、0.04mol)を取り、乾燥のテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、窒素保護下で、0℃以下で50 mLのn-ブチルリチウム(ヘキサンにおける濃度が2.5 M, 0.12molである)を滴下し、滴下完了後、0℃以下で40min反応させ、ブタノン(4.5 g、0.06mol)を滴下し、滴下完了後、-10℃で30 min反応させ、その後、自然に室温に戻して一晩撹拌し；0-5℃下で徐々に20 mLの水を滴下して反応をクエンチし、その後静置分層させ；水相を酢酸エチルで抽出し(40 mL×2)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(50 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥を10 min行い、減圧濃縮後の残留物をシリカゲルカラムで精製して(溶離液は、石油エーテル:酢酸エチル=100:1-50:1)、淡黄色の油状物の2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]フェノール 12B(6.8 g、収量70%)を得た。
【０２７８】
第2の工程：2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物12)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
【０２７９】
【化５３】
0006502480.tif 000054
【０２８０】
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル]フェノール 12 B(6.0 g、0.026mol)を取り、30 mLメチレンクロライドに溶解し、窒素保護下でトリエチルシラン(6.0 g、0.05 mol)を添加し、-30℃以下に冷却し、トリフルオロ酢酸(11.7 g、0.1mol)を滴下し、滴下完了後、5℃以下で3 時間反応させ；30mLの水を添加して反応をクエンチし、静置分層させ、水相をメチレンクロライドで抽出し(30 mL×2)、有機相を合併し、弗化テトラブチルアンモニウム三水和物(4 g、0.013mol)を添加し、室温で30 min撹拌した後、20 mLの水を添加し、続けて3min撹拌し、静置分層させ、水相をメチレンクロライドで抽出し(20 mL×3)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(30 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥を10 min行い、 減圧濃縮後の残留物をシリカゲルカラムで精製して(溶離液は、石油エーテル:酢酸エチル=100:1-50:1である)、淡黄色の液体の2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物24)(2.8 g、収量50%；HPLC：97.43%)を得た。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.11(dt，1H)、7.01(dd，1H)、6.88(t，1H)、4.88(br，1H)、2.91-2.89(m，1H)、2.52-2.50(m，1H)、1.67-1.57(m，2H)、1.30(d，3H)、1.24(d，3H)、1.06-1.04(m，1H)、0.89(t，3H)、0.58-0.53(m，1H)、0.48-0.44(m，1H)、0.21-0.17(m，2H)。
MS m/z(ESI)：217.3 [M-1]。
【０２８１】
実施例13： 
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物13)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol 
【０２８２】
【化５４】
0006502480.tif 000055
【０２８３】
実施例14： 
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物14)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
【０２８４】
【化５５】
0006502480.tif 000056
【０２８５】
実施例13〜14の製造方法：
2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物12)(1 g)を取り、キラル分離を行った。製造条件を次に示す：装置: Gilson  GX-281/CH-Y-C0630；クロマトカラム: CHIRALPAK OJ-H(4.6 mm×150 mmL、5μm)；移動相:ヘキサン:イソプロピルアルコール(v:v=100:0)；流速: 1 mL /min；背圧: 100 bar；カラム温度: 35℃；波長: 210 nm；周期:8 min；分離後、二つの光学異性体を得た：ピーク1(0.35g、保持時間：4.977 min、淡黄色の油状物、ee%=99%)、ピーク2(0.32 g、保持時間：5.280 min、淡黄色の油状物、ee%=98%)。
【０２８６】
実施例15
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物15)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
【０２８７】
【化５６】
0006502480.tif 000057
【０２８８】
1e(30.0 g、0.12mol)を取り、乾燥のテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、窒素保護下で、0℃以下で150 mLのn-ブチルリチウム(2.5 M in ヘキサン、0.36mol)を滴下し、滴下完了後、0℃以下で40 min反応させ、ブタノン(55.7mL、0.7mol)を滴下し、滴下完了後、-10℃で30 min反応させ、その後自然に室温に戻して一晩撹拌し；0-5℃下で徐々に水を滴下して反応をクエンチし、その後静置分層させ；水相を酢酸エチルで抽出し(100 mL×2)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し(50 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥を10 min行い、減圧濃縮後の残留物をシリカゲルカラムで精製して(溶離液は、石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜50:1)、粗生成物(35.5 g)を得た。
【０２８９】
前工程の粗生成物を更に精製する必要がなく、33.0 gの粗生成物を取り、165 mLメチレンクロライドに溶解し、窒素保護下でトリエチルシラン(32.75g、0.24mol)を添加し、-30℃以下に冷却し、トリフルオロ酢酸(64.23g、0.48mol)を滴下し、滴下完了後、5℃以下で3 時間反応させ；200 mLの水を添加して反応をクエンチし、静置分層させ、水相をメチレンクロライドで抽出し(100 mL×2)、有機相を合併し、弗化テトラブチルアンモニウム三水和物(100g、0.28mol)を添加し、室温で30 min撹拌した後、500 mLの水を添加し、続けて3min撹拌し、静置分層させ、水相をメチレンクロライドで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、飽和食塩水洗浄し(200 mL×1) 、無水硫酸ナトリウムで乾燥を10 min行い、減圧濃縮後の残留物をシリカゲルカラムで精製して(溶離液は、石油エーテル:酢酸エチル(v:v) =100:1〜50:1)、淡黄色の液体の2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチル-フェノール(化合物15)を得た(10.1 g、2工程の合計収量37%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H)、 7.00-7.02(m, 1H)、 6.89(t, 1H)、 4.88(s, 1H)、 2.87-2.93(m, 1H)、 2.46-2.56(m, 1H)、 1.55-1.69(m, 2H)、 1.29(d, 3H)、 1.24(d, 3H)、 1.02-1.08(m, 1H)、 0.89(t, 3H)、 0.53-0.58(m, 1H)、 0.43-0.49(m, 1H)、 0.16-0.23(m, 2H)。
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)。
【０２９０】
実施例16：
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1S)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物16)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol 
【０２９１】
【化５７】
0006502480.tif 000058
【０２９２】
実施例17：
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-[(1R)-1-メチルプロピル]フェノール(化合物17)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol 
【０２９３】
【化５８】
0006502480.tif 000059
【０２９４】
実施例16〜17の製造方法：
2-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-6-sec-ブチルフェノール（化合物15）(500 mg)を取り、キラル分離を行った。製造条件を次に示す：装置: Agilent 1260/ LH-Y-J0371(4-1)；クロマトカラム: CHIRALCEL OJHS(0.46 cm I.D.×15 cm L) 番号：AD-H-44B；移動相:ヘキサン:イソプロピルアルコール=100:1(v/v)；流速: 1.0 mL /min；背圧: 100 bar；カラム温度: 35℃；波長: 214 nm；周期: 10 min；分離後、ピーク1(保持時間：3.61 min，190 mg、淡黄色の液体、ee% = 99%)、ピーク2(保持時間：4.21 min，200 mg、淡黄色の液体、ee% = 99%)との二つの光学異性体を得た。
ピーク1：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H)、 7.00-7.02(m, 1H)、 6.89(t, 1H)、 4.88(s, 1H)、 2.87-2.93(m, 1H)、 2.46-2.56(m, 1H)、 1.55-1.69(m, 2H)、 1.29(d, 3H)、 1.24(d, 3H)、 1.02-1.08(m, 1H)、 0.89(t, 3H)、 0.53-0.58(m, 1H)、 0.43-0.49(m, 1H)、 0.16-0.23(m, 2H)。
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)。
ピーク2：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.12(m, 1H)、 7.00-7.02(m, 1H)、 6.89(t, 1H)、 4.88(s, 1H)、 2.87-2.93(m, 1H)、 2.46-2.56(m, 1H)、 1.55-1.69(m, 2H)、 1.29(d, 3H)、 1.24(d, 3H)、 1.02-1.08(m, 1H)、 0.89(t, 3H)、 0.53-0.58(m, 1H)、 0.43-0.49(m, 1H)、 0.16-0.23(m, 2H)。
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)。
【０２９５】
実施例18
[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノキシ]メチル-ソジオオキシ-ホスホリル]オキシナトリウム(化合物18)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]オキシナトリウム
【０２９６】
【化５９】
0006502480.tif 000060
【０２９７】
第1の工程：2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-イソプロピル-ベンゼン(18B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene
【０２９８】
【化６０】
0006502480.tif 000061
【０２９９】
反応フラスコに2-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピル-フェノール(化合物7)(20.0 g、0.098 mol)、テトラヒドロフラン(100 mL)及び水酸化ナトリウム(7.84 g、0.196 mol)を添加し、30min加熱還流し、ブロモクロロメタン(380 g、2.94 mol)を添加し、70℃下で2時間反応させて、撹拌を停止させた。反応液を真空濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して(石油エーテル)、 無色の液体状の2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-イソプロピル-ベンゼン(18B) 粗生成物を得た。そのまま次の反応に用いた。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.26-7.24(m，1H)、7.21-7.14(m，2H)、5.70(s、2H)、3.34-3.28(m，1H)、2.59-2.52(m，1H)、1.28(d，3H)、1.23(dd，6H)、0.95-0.93(m，1H)、0.56-0.54(m，1H)、0.35-0.33(m，1H)、0.24-0.15(m，2H)。
【０３００】
第2の工程：[[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノキシ]メチル-ソジオオキシ-ホスホリル]オキシナトリウム(化合物18)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
【０３０１】
【化６１】
0006502480.tif 000062
【０３０２】
反応フラスコに燐酸(62.7 g、0.64 mol)、トリエチルアミン(80.9 g、0.80 mol)及びアセトニトリル(400 mL)を添加し、65℃に加熱して30min撹拌し、2-(クロロメトキシ)-1-((1R)-1-シクロプロピルエチル)-3-イソプロピル-ベンゼン(18B)(20.0 g、0.08 mol)を添加し、75℃に加熱して3時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を水(200 mL)で溶解し、10%の塩酸溶液でpHを1に調節し、メチル-tert-ブチルエーテル(200 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄し、有機相を合併し、減圧濃縮し、残留物に水(100 mL)を添加し、水酸化ナトリウム溶液(水酸化ナトリウム含有量 w/w =20%)で pHを10-11程度に調節し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL×3)で有機層が無色となるまで逆洗し、残留物にイソプロピルアルコール(300 mL)を添加し、減圧濃縮し、残留物を得て、残留物をアセトニトリル(70 mL)で50℃に加熱し、スラリーにし、熱い内に真空濾過して、白色の固形状の [[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピル-フェノキシ]メチル-ソジオオキシ-ホスホリル]オキシナトリウム(化合物18)(20.0 g、収量：70%、HPLC：97.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.41-7.38(m，1H)、7.31-7.26(m，2H)、5.23-5.17(m，2H)、3.47-3.44(m，1H)、2.63-2.59(m，1H)、1.30(d，3H)、1.22(dd，6H)、1.04-1.01(m，1H)、0.57-0.53(m，1H)、0.34-0.29(m，2H)、0.14-0.12(m，1H)。
MS m/z(ESI)：313.2 [M-46+1]。
【０３０３】
実施例19：
化合物7の絶対配置の同定
1、[2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル] N-[(1R)-フェニルエチル]カルバメート(7C)の単結晶X線回折の測定
10 mg [2-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-イソプロピルフェニル] N-[(1R)-フェニルエチル]カルバメート(7C)を取り、メタノールに溶解し、清澄液となるように加熱した後、数日静置し、単結晶を析出させ、真空濾過し、洗浄し、乾燥後、単結晶測定に供給した。
【０３０４】
大きさが0.30 mm×0.20 mm×0.20 mmの無色シート状単結晶を選択し、ガラス繊維に粘着した。回折実験用晶体は、三斜晶系であり、空間群がP1であり、セルパラメータ：a = 5.3665(3)、b = 10.3493(11)、c = 18.750(2)Å、α = 97.598(9)°、β = 96.660(7)°、γ = 90.165(6)°、セル体積V = 1025.11(17) Å3、不斉中心数Z = 2であった。Xcalibur四軸型単結晶X線回折で293.15Kにおいて、Mo Kα線(λ = 0.7107、線管電圧：50kv、管電流：40ma)を使用し、回折強度データを収集し、結晶とCCD検知器との間の距離D = 45mmであり、スキャンモード：2θ(6.32°<θ<52.744°)であり、合計8385個の回折スポット( -6 ≦ h ≦ 6、-12 ≦ k ≦ 12、-21 ≦l ≦ 23)を収集した。そのうち、独立した回折スポットが5645個[Rint = 0.0372、Rsigma = 0.0588]であった。回折計サポートソフトウェア：CrysAlisProで結晶回折強度データの収集及び回復をした。Olex2及びSHElXS-13(直接法)で結晶構造解析を行い、全ての原子の座標及び異方性パラメーターをSHElXL-13で正確に補正した(部分最小二乗法)。最終に得られた結晶構造は、その残差因子であるR1 = 0.0850、wR2 = 0.2088 [I >= 2σ(I)]、R1 = 0.1115、wR2 = 0.2405 [all data]、S = 1.064であり、480個のパラメーターが正確に補正され、束縛条件が3個であった。
【０３０５】
【化６２】
0006502480.tif 000063
【０３０６】
化合物7Cの16位炭素原子の絶対配置が周知の(R)-(+)-1-フェネチルイソシアネートにより導入されているため、化合物7Cの16位炭素原子の絶対配置は、周知のR配置であった。X線単結晶回折パターン(図1)によっても、C-7の絶対配置は、16-Cの絶対配置と一致しており、R配置であることが示された。化合物7Cの絶対配置から、化合物7のC-7の絶対配置がR配置であると同定した。
【０３０７】
2、キラル保持実験
【０３０８】
【化６３】
0006502480.tif 000064
【０３０９】
化合物7Cをアルカリ加水分解反応させることにより、生成物である化合物7を得る必要がある。キラル保持実験を行った結果、アルカリ加水分解過程において化合物7CがC-7における絶対配置変更を生じていないことが証明された。
【０３１０】
実験方案：キラル純度99.88%の化合物7、水酸化ナトリウム水溶液及び1,4-ジオキサンを85℃で2時間加熱して(此の条件は、化合物7Cの加水分解条件より激しかった)、その後、再度、キラル純度測定を行った結果、化合物7のキラル純度は、依然として99.88%であり、実験前のキラル純度と一致していることが証明された。此の実験結果により、化合物7CにおけるC-7の絶対配置と加水分解の最終生成物である化合物7におけるC-7の絶対配置とは、一致していることが証明された。
【０３１１】
実施例20
【０３１２】
【表１】
0006502480.tif 000065
【０３１３】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を55〜60℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.0に調節し、温度を55〜60℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３１４】
実施例21
【０３１５】
【表２】
0006502480.tif 000066
【０３１６】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で約50℃に加熱し、高速撹拌下で精制卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を60〜65℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を9.5に調整し、温度を60〜65℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザーにより繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、放置式オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３１７】
実施例22
【０３１８】
【表３】
0006502480.tif 000067
【０３１９】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7、オレイン酸を添加して均一に撹拌し、温度を65〜70℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.5に調節し、温度を65〜70℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３２０】
実施例23
【０３２１】
【表４】
0006502480.tif 000068
【０３２２】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を均一に撹拌し、温度を70〜75℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を11.0に調節し、温度を70〜75℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３２３】
実施例24
【０３２４】
【表５】
0006502480.tif 000069
【０３２５】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を70〜75℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.0に調節し、温度を70〜75℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３２６】
実施例25
【０３２７】
【表６】
0006502480.tif 000070
【０３２８】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を55〜60℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.5に調整し、温度を55〜60℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３２９】
実施例26
【０３３０】
【表７】
0006502480.tif 000071
【０３３１】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を55〜60℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を11.0に調節し、温度を55〜60℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３３２】
実施例27
【０３３３】
【表８】
0006502480.tif 000072
【０３３４】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7、オレイン酸を添加して均一に撹拌し、温度を60〜65℃に制御して、油相とし；  注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を11.0に調節し、温度を60〜65℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３３５】
実施例28
【０３３６】
【表９】
0006502480.tif 000073
【０３３７】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を均一に撹拌し、温度を70〜75℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.0に調節し、温度を70〜75℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０３３８】
実施例29
【０３３９】
【表１０】
0006502480.tif 000074
【０３４０】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を50〜55℃に制御し、溶解し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。総調製量の50%の注射用水を量り取り、撹拌下で徐々に(1)を上記の注射用水に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1 w/v%の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを6.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３４１】
実施例30
【０３４２】
【表１１】
0006502480.tif 000075
【０３４３】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を60〜65℃に制御し、均一するまで撹拌・溶解させ、混合溶液(1)を得た。処方量のEDTA-2Naを量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３４４】
実施例31
【０３４５】
【表１２】
0006502480.tif 000076
【０３４６】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を70-75℃に制御し、均一するまで撹拌・溶解させ、混合溶液(1)を得た。処方量のEDTA-2Na、プロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、総調製量の70%の注射用水に添加し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３４７】
実施例32
【０３４８】
【表１３】
0006502480.tif 000077
【０３４９】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を75〜80℃に制御し、均一するまで撹拌・溶解させ、混合溶液(1)を得た。処方量のプロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、総調製量の80%の注射用水に添加し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３５０】
実施例33
【０３５１】
【表１４】
0006502480.tif 000078
【０３５２】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)温度を50〜55℃に制御し、均一するまで撹拌・溶解させ、混合溶液(1)を得た。処方量のEDTA-2Na、プロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )総調製量の60%の注射用水に添加し、撹拌・溶解させ、均一に混合し、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを5.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３５３】
実施例34
【０３５４】
【表１５】
0006502480.tif 000079
【０３５５】
処方量の化合物7、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を40〜45℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のEDTA-2Naを量り取り、総調製量の70%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを4.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌し(121℃、8min)、水溶液製剤を得た。
【０３５６】
実施例35
【０３５７】
【表１６】
0006502480.tif 000080
【０３５８】
処方量の化合物7、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を30〜35℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得て、総調製量の65%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを9.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌(121℃、8min)、水溶液製剤を得た。
【０３５９】
実施例36
【０３６０】
【表１７】
0006502480.tif 000081
【０３６１】
処方量の化合物7、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を55〜60℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のEDTA-2Naを量り取り、総調製量75%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(1)を(2)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。
【０３６２】
熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３６３】
実施例37
【０３６４】
【表１８】
0006502480.tif 000082
【０３６５】
処方量の化合物7、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を30〜35℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のEDTA-2Na、プロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、総調製量の55%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(1)を(2)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7.0に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３６６】
実施例38
【０３６７】
【表１９】
0006502480.tif 000083
【０３６８】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を55〜60℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のプロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、総調製量の80%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(1)を(2)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３６９】
実施例39              
【０３７０】
【表２０】
0006502480.tif 000084
【０３７１】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を50〜55℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０３７２】
処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０３７３】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０３７４】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０３７５】
実施例40
【０３７６】
【表２１】
0006502480.tif 000085
【０３７７】
処方量の化合物7、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を60〜65℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の70%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.0に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０３７８】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０３７９】
真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０３８０】
実施例41
【０３８１】
【表２２】
0006502480.tif 000086
【０３８２】
処方量の化合物7、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を40〜45℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量75%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを6.0に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０３８３】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０３８４】
真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０３８５】
実施例42
【０３８６】
【表２３】
0006502480.tif 000087
【０３８７】
処方量の化合物7、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を55〜60℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)、EDTA-2Naを総調製量の65%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、5ml/本の量で20mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０３８８】
隔板により-35℃以下に降温し、1〜2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、4時間をかけて-5℃に昇温し6時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０３８９】
真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０３９０】
実施例43
【０３９１】
【表２４】
0006502480.tif 000088
【０３９２】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物10(又は化合物9)を添加し、均一に撹拌し、温度を70〜75℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.0に調節し、温度を70〜75℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物10(又は化合物9)の乳状注射液を得た。
【０３９３】
実施例44
【０３９４】
【表２５】
0006502480.tif 000089
【０３９５】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物2を添加し、均一に撹拌し、温度を55〜60℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を9.0に調節し、温度を55〜60℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物2の乳状注射液を得た。
【０３９６】
実施例45
【０３９７】
【表２６】
0006502480.tif 000090
【０３９８】
処方量の化合物10(又は化合物9)、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を60〜65℃に制御し、溶解し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。総調製量の70%の注射用水を量り取り、撹拌下で徐々に(1)を上記の注射用水に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０３９９】
実施例46
【０４００】
【表２７】
0006502480.tif 000091
【０４０１】
処方量の化合物2、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を75〜80℃に制御し、溶解し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。総調製量の60%の注射用水を量り取り、撹拌下で徐々に(1)を上記の注射用水に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを9.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０４０２】
実施例47
【０４０３】
【表２８】
0006502480.tif 000092
【０４０４】
処方量の化合物10(又は化合物9)、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を30〜35℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の65%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４０５】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０４０６】
実施例48
【０４０７】
【表２９】
0006502480.tif 000093
【０４０８】
処方量の化合物2、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を35〜40℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の50%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを4.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４０９】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０４１０】
実施例49  
【０４１１】
【表３０】
0006502480.tif 000094
【０４１２】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を60〜65℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を9.5に調整し、温度を60〜65℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０４１３】
実施例50
【０４１４】
【表３１】
0006502480.tif 000095
【０４１５】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物7を添加し、均一に撹拌し、温度を65〜70℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を11.0に調節し、温度を65〜70℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物7の乳状注射液を得た。
【０４１６】
実施例51 
【０４１７】
【表３２】
0006502480.tif 000096
【０４１８】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物9を添加し、均一に撹拌し、温度を60〜65℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を9.5に調整し、温度を60〜65℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物9の乳状注射液を得た。
【０４１９】
実施例52
【０４２０】
【表３３】
0006502480.tif 000097
【０４２１】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]を量り取り、窒素保護下で混合し、約50℃に加熱し、高速撹拌下で卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物2を添加し、均一に撹拌し、温度を60〜65℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を9.0に調節し、温度を60〜65℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザー(GEA Niro製)により繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブで殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物2の乳状注射液を得た。
【０４２２】
実施例53
【０４２３】
【表３４】
0006502480.tif 000098
【０４２４】
処方量の化合物10、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を55〜60℃に制御し、溶解し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。総調製量の60%の注射用水を量り取り、撹拌下で徐々に(1)を上記の注射用水に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０４２５】
実施例54
【０４２６】
【表３５】
0006502480.tif 000099
【０４２７】
処方量の化合物9、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を55〜60℃に制御し、溶解し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。総調製量の60%の注射用水を量り取り、撹拌下で徐々に(1)を上記の注射用水に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０４２８】
実施例55
【０４２９】
【表３６】
0006502480.tif 000100
【０４３０】
処方量の化合物2、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を70〜75℃に制御し、溶解し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。総調製量の65%の注射用水を量り取り、撹拌下で徐々に(1)を上記の注射用水に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを8.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、窒素パージしながら、ポッティングした。熱圧殺菌して(121℃、12min)、水溶液製剤を得た。
【０４３１】
実施例56
【０４３２】
【表３７】
0006502480.tif 000101
【０４３３】
処方量の化合物10(又は化合物9)、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を45〜50℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール、総調製量の70%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４３４】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０４３５】
実施例57
【０４３６】
【表３８】
0006502480.tif 000102
【０４３７】
処方量の化合物2、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、プロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を55〜60℃に制御し、均一に撹拌して、混合溶液(1)を得た。処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の55%の注射用水に添加し、均一するまでに撹拌・溶解させ、混合溶液(2)を得た。撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを6.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４３８】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。
【０４３９】
実施例58
【０４４０】
【表３９】
0006502480.tif 000103
【０４４１】
注射用大豆油[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.]、中鎖トリグリセリド[製造元:AVIC(TIELING) PHARMACEUTICAL Co., Ltd.] を量り取り、窒素保護下で混合し約50℃に加熱し、高速撹拌下で精制卵黄レシチン(製造元:独国Lipoid GmbH)、化合物8を添加し、均一に撹拌し、温度を60〜65℃に制御して、油相とし；注射用グリセリン(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、オレイン酸ナトリウムを適量の注射用水に添加し、混合し、水相のpH値を10.5に調整し、温度を60〜65℃に制御して、水相とした。高速撹拌(高速せん断乳化ミキサー、IKA製)下で油相を水相に添加して初乳剤とし、高圧ホモジナイザーにより繰り返して均質化させ、乳粒子が要求に合致していることを検査し、乳液を濾過した後、窒素パージしながらポッティングし、オートークレーブに放置して殺菌し、冷却して、合格であると判定した後、化合物8の乳状注射液を得た。
【０４４２】
実施例59
【０４４３】
【表４０】
0006502480.tif 000104
【０４４４】
処方量の化合物10、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を60〜65℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０４４５】
処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０４４６】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを6.3に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４４７】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０４４８】
実施例60
【０４４９】
【表４１】
0006502480.tif 000105
【０４５０】
処方量の化合物13、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )を量り取り、温度を65〜70℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０４５１】
処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０４５２】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7.0に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４５３】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して8時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０４５４】
実施例61
【０４５５】
【表４２】
0006502480.tif 000106
【０４５６】
処方量の化合物16、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、温度を75〜80℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０４５７】
処方量のプロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、マンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)、EDTA-2Naを量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０４５８】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを5.4に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４５９】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して12時間保温し、5時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０４６０】
実施例62
【０４６１】
【表４３】
0006502480.tif 000107
【０４６２】
処方量の化合物14、トゥイーン-80(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、トゥイーン-20(製造元:Nanjing Well Chemical Co., Ltd.)、エタノール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を60〜65℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０４６３】
処方量のマンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０４６４】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを6.8に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４６５】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、5時間をかけて-5℃に昇温して10時間保温し、4時間をかけて10℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０４６６】
実施例63
【０４６７】
【表４４】
0006502480.tif 000108
【０４６８】
処方量の化合物5、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を65〜70℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０４６９】
処方量のプロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、マンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０４７０】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを5.5に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４７１】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、4時間をかけて-8℃に昇温し10時間保温し、6時間をかけて5℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０４７２】
実施例64
【０４７３】
【表４５】
0006502480.tif 000109
【０４７４】
処方量の化合物6、Solutol HS 15(製造元:独国BASF)、BHA(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)、BHT(製造元:Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、温度を65〜70℃に制御し、撹拌・溶解させ、均一に混合して、混合溶液(1)を得た。
【０４７５】
処方量のプロピレングリコール(製造元:Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd. )、マンニトール(製造元:Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co., Ltd.)を量り取り、総調製量の60%の注射用水に添加し、混合溶液(2)を得た。
【０４７６】
撹拌下で徐々に(2)を(1)に添加し、均一になるまで撹拌した後、清澄液を得た。0.1%(w/v)の注射薬炭を添加し、撹拌しながら15min吸着させた後、脱炭濾過し、pHを7.8に調節し、調製体積になるまで注射用水を添加し、均一に撹拌した。0.22μmの濾過素子で濾過した後、10ml/本の量で30mlのバイアルにポッティングし、半打栓し、凍結乾燥機に入れて予凍結した。
【０４７７】
隔板により-35℃以下に降温し、2時間保温し、バックボックスにより-50℃以下に降温し、20Pa以下まで真空引きし、有限量の漏れをオープンし、4時間をかけて-8℃に昇温し、10時間保温し、6時間をかけて5℃に昇温し、製品の温度が0℃以上となるまで保温し、3時間をかけて35℃に昇温し、製品の温度が25℃以上となるまで保温し、有限量の漏れをクローズし、2時間保温した。真空にして窒素ガスを充填し、打栓し、チャンバから取り出して蓋締した。
【０４７８】
以下の実施例におけるサンプルの製造は、実施例20〜実施例27に記載の製造方法に従って行った。
【０４７９】
【表４６】
0006502480.tif 000110
【０４８０】
以下の実施例におけるサンプルの製造は、実施例28〜実施例35に記載の製造方法に従って行った。
【０４８１】
【表４７】
0006502480.tif 000111
【０４８２】
実施例74：
本発明の製剤の水相遊離API濃度の測定
プロポフォール脂肪乳剤(市販品)、本発明の化合物のそれぞれをミリポア Ultra-4限外濾過管(分画分子量3000)に置いて、25℃で15min遠心分離し、下層の水相を取り出し、濃度を測定し、それぞれ3回測定し、その平均値を結果とした。結果を表1に示す：
【０４８３】
【表４８】
0006502480.tif 000112
【０４８４】
結論：実施例とプロポフォール脂肪乳剤とを比較すると、実施例は、水相濃度が2-3倍低下して、注射時の疼痛を軽減し、患者のコンプライアンスを増加することが予測された。
【０４８５】
実施例75：
本発明の製剤の安定性測定
実施例19を30℃±2℃、RH65%±5%条件下で放置させ、6ヶ月後、測定した。結果を表2に示す。
【０４８６】
【表４９】
0006502480.tif 000113
【０４８７】
実施例76：
生物測定実験
1. マウスの立ち直り反射実験
SPF級ICRマウス(SCXY(川) -2008-24-Chengdu dossy biological technology Co., Ltd.)(18-22 g、雌雄半々)を使用した。慣用的なマウス麻酔モデルにより被験化合物による全身麻酔効果(Ratnakumari Lingamaneniら(2001). Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7)を検討した。半数有效量(ED50 )、半数致死量(LD50 )、治療指数(TI、即ちLD50/ ED50) 、セキュリティインデックス(SI、即ちLD5/ ED95)、 麻酔誘導時間、麻酔維持時間、最大耐量(MTD)等の指標で麻酔効果及び安全性を評価した。10% DMSO、15% solutol HS15、75% salineの溶剤で試験化合物を所定の濃度に調製しておいた。実験動物を実験室環境に馴染ませた後、12時間断食させた。翌日に10 mL/kg体積で投薬し、静脈注射後、立ち直り反射消失時間を記録した。投薬後から立ち直り反射消失までの時間を麻酔誘導時間とし、立ち直り反射消失から立ち直り反射回復までの時間を麻酔持続時間とし、麻酔誘導時間及び麻酔持続時間で麻酔作用の強さを示す。相対効力を評価するために、同時に7minの麻酔を生じさせるのに必要な用量(HD7)を測定した。
【０４８８】
実験結果を表3及び表4に示す。
【０４８９】
【表５０−１】
0006502480.tif 000114
【表５０−２】
0006502480.tif 000115
【０４９０】
結論：本発明の化合物は、プロポフォールと比べると、治療指数が大きく、セキュリティインデックスが高く、プロポフォールより広い治療濃度域を有する。本発明の多数化合物のED50値がプロポフォールより小さいことから、それらの被験化合物は、効果発生用量がプロポフォールより小さく、プロポフォールより高い活性を有することが表明された。
【０４９１】
【表５１】
0006502480.tif 000116
【０４９２】
結論：本発明の化合物は、同様的な麻酔効果に必要な用量が明らかにプロポフォールより低い。
【０４９３】
2、プロドラッグによるマウスの立ち直り反射実験
SPF級ICRマウス(SCXY(川) -2008-24-Chengdu dossy biological technology Co., Ltd.)(18-22 g、雌雄半々)を使用した。慣用的なマウス麻酔モデルにより被験化合物による全身麻酔効果(Ratnakumari Lingamaneniら(2001). Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7)を検討した。生理食塩水で試験化合物を所定の濃度に調製しておいた。SPF級ICRマウスを実験室環境に馴染ませた後、12時間断食させた。翌日に10 mL/kg体積で投薬し、静脈注射後、立ち直り反射消失時間を記録した。投薬後から立ち直り反射消失までの時間を麻酔誘導時間とし、立ち直り反射消失から立ち直り反射回復までの時間を麻酔持続時間とし、麻酔誘導時間及び麻酔持続時間で麻酔作用の強さを示す。半数有效量(ED50 )、半数致死量(LD50 )、治療指数(TI、即ちLD50/ ED50) 、セキュリティインデックス(SI、即ちLD5/ ED95)、 麻酔誘導時間、麻酔維持時間、最大耐量(MTD)等の指標で麻酔効果及び安全性を評価した。
【０４９４】
実験結果を表5に示す：
【０４９５】
【表５２】
0006502480.tif 000117
【０４９６】
結論：実験中において、本発明のプロドラッグ化合物は、いずれも生理食塩水に溶解して投薬でき、潜在的に脂肪乳剤を使用する時に細菌感染を起こしやすい問題を回避した。実験結果により、プロドラッグは、水溶性が改善されると同時に、体内において原体薬に代謝でき、マウスに対して強い麻酔作用を有することが表明された。
【０４９７】
3、化合物7及び8の乳状注射液によるラットの立ち直り反射試験
実験薬物：化合物7の乳状注射液：実施例21提供、均一な白色乳状液体。化合物8の乳状注射液：実施例52提供、均一な白色乳状液体。プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液：ロット番号16FM0187、仕様：50mL：0.5g、Fresennius Kabi GmnH製、Beijing Fresenius Kabi Pharmaceutical Co., Ltd.再包装。0.9%の塩化ナトリウム溶液：ロット番号M13060623、Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd.製。
【０４９８】
SPF級SDラット(SCXK(京)2012-0001、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)(180-220g、雌雄半々)を使用した。SPF級SDラットを16時間断食させた後、尾静脈投薬した。その中、化合物7の乳状注射液の投薬量を0.5、0.75、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、15.0mg/kgとし、化合物8の乳状注射液の投薬量を5.0、6.0、7.0、10.0、15.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0mg/kgとし；プロポフォール中/長鎖乳状注射液の投薬量を2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0mg/kgとした。実験開始前にタイマーをかけ、投薬時間、立ち直り反射消失時間、立ち直り反射回復時間及び歩行時間のそれぞれを記録し、ラット投薬後の不良な反応を記録した。
【０４９９】
評価指標：
立ち直り反射消失の作用発現時間：注射終了から立ち直り反射消失(背臥位にされてからそのまま60sec持続できることを立ち直り反射消失とする)までの時間；
立ち直り反射消失の持続時間：立ち直り反射消失から立ち直り反射能回復(背臥位にされてから立ち直る時間が2sec未満であることを立ち直り反射能回復とする)までの時間(主な指標)；
歩行時間：立ち直り反射能回復から自発的な前進運動の出現(四肢筋緊張の回復)までの時間。
【０５００】
非直線フィッティングにより、50%のラットに立ち直り反射を失わせるのに必要な用量(HD50)及び10minの麻酔を生じるのに必要な用量(HD10min)を計算することにより、化合物の相対効力を評価した。治療指数TI(LD50/HD50)を計算することにより化合物の安全窓を評価した。試験結果を表6に示す。
【０５０１】
【表５３】
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【０５０２】
結果により示されるように、化合物7の乳状注射液は、化合物8の乳状注射液及びプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液と比べると、より高い麻酔効力を示し、HD50がプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液の1/5程度であり、化合物7の乳状注射液の10minの麻酔効果を生じるのに必要な用量が僅かプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液の1/6のみであった。化合物7の乳状注射液及び化合物8の乳状注射液は、プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液と比べると、いずれも、良好なTI(治療指数)を示して、より良い安全窓を有することが示された。
【０５０３】
4、ビーグル犬の麻酔用量効果試験
試験薬物：化合物7の乳状注射液：実施例21提供、均一な白色乳状液体。プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液：ロット番号16FM0187、仕様：50mL：0.5g，Fresennius Kabi GmnH製、Beijing Fresenius Kabi Pharmaceutical Co., Ltd.再包装。0.9%の塩化ナトリウム溶液：ロット番号M13060623、Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd.製。
【０５０４】
試験をラテン方格実験計画で行った。6匹の普通級ビーグル犬(SCXK(川)2013-24，Chengdu dossy biological technology Co., Ltd.)(体重8-12kg、雌雄半々、番号)を使用した。試験洗浄期間を2-3日間とし、毎回試験前に体重を量り、毎回試験において、各ビーグル犬によって投薬量が相違し、試験完了後、各ビーグル犬に順次に6つの異なる用量で投与した。毎回試験において、ビーグル犬を18時間断食させ、前肢橈側皮静脈投薬し(60-80secで注射を完成した)、化合物7の乳状注射液の投薬量を0.8 mg/kg(低用量)、1.2 mg/kg(中用量)、2.5 mg/kg(高用量)とし；プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液の投薬量を3.0 mg/kg(低用量)、5.0 mg/kg(中用量)、10.0 mg/kg(高用量)とした。毎回実験開始前に、タイマーをかけ、0：0からスタートして、分：秒とのフォーマットで投薬開始及び投薬終了時間、麻酔開始時間、蘇生開始時間及び歩行開始時間のそれぞれを記録した。ビーグル犬投薬後の不良な反応を記録した。
【０５０５】
評価指標：
作用発現時間：ビーグル犬の注射開始からビーグル犬の頭下げ開始までの時間及び閉眼時間；
麻酔時間：ビーグル犬の頭下げ及び閉眼からビーグル犬の蘇生開始時間(例えば目開き、頭上り)(主な指標)；
歩行時間：ビーグル犬の蘇生開始から立ち歩くことが出来るまでの時間。
【０５０６】
各用量下での作用発現時間、麻酔時間及び歩行時間の平均値及び標準偏差を計算し、平均値±標準偏差で示し、化合物7の乳状注射液及びプロポフォール中/長鎖脂肪乳剤が同じ麻酔程度を生じる場合の作用発現時間、麻酔時間及び歩行時間のそれぞれをT検定した。試験結果を表7に示す。
【０５０７】
【表５４】
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【０５０８】
結論：化合物7の乳状注射液及びプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液は、いずれも用量依存性の麻酔作用を示し、三つの用量の化合物7の乳状注射液のそれぞれは、作用発現時間、麻酔時間及び歩行時間が、それぞれに対応する三つの用量のプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液と統計学的な有意差がなく、且つ同様な薬物効果を奏するための化合物7の乳状注射液の必要な用量は、より低く、プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液の必要な用量の1/4程度であった。
【０５０９】
5、小型豚の麻酔用量効果試験
試験薬物：化合物7の乳状注射液：実施例21提供，均一な白色乳状液体。プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液：ロット番号16FM0187、仕様：50mL：0.5g、均一な白色乳状液体、25℃以下で遮光保存、凍結禁止、Fresennius Kabi GmnH製、Beijing Fresenius Kabi Pharmaceutical Co., Ltd.再包装。生理食塩水：ロット番号M13060623，Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd.製。
【０５１０】
試験をラテン方陣実験計画で行った。4匹の小型豚(雌雄半々，番号)を使用した。毎回試験前に体重を量り、毎回試験において、各小型豚によって投薬量が相違し、試験完了後、各小型豚に順次に6つの異なる用量で投与した。試験前に小型豚を18時間断食させ、耳静脈投薬し(約80-120secで注射を完成させる)、化合物7の乳状注射液の投薬量を0.6mg/kg(低用量)、1.0mg/kg(高用量)、2.0mg/kg(高用量)とし；プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液の投薬量を3.0mg/kg(低用量)、5.0 mg/kg(高用量)、10.0 mg/kg(高用量)とした。毎回実験開始前にタイマーをかけ、投薬開始時間、終了時間、麻酔開始時間、蘇生開始時間及び歩行開始時間のそれぞれを記録した。小型豚の投薬後の不良反応を記録した。
【０５１１】
評価指標：
作用発現時間：小型豚の注射開始から小型豚の頭下げ開始までの時間及び閉眼時間；
麻酔時間：小型豚の頭下げ及び閉眼から小型豚の蘇生開始時間(例えば、目開き、頭上り)(主な指標)；
歩行時間：小型豚の蘇生開始から立ち歩くことが出来るまでの時間。
【０５１２】
各用量下における作用発現時間、麻酔時間及び歩行時間の平均値及び標準偏差を計算し、平均値±標準偏差で示し、化合物7の乳状注射液及びプロポフォール中/長鎖脂肪乳剤が同じ麻酔程度を生じる場合の作用発現時間、麻酔時間及び歩行時間のそれぞれをT検定した。試験結果を表8に示す。
【０５１３】
結果により示されるように、化合物7の乳状注射液及びプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液は、いずれも、用量依存性の麻酔作用を示し、化合物7の低用量群(0.6mg/kg)の麻酔時間がプロポフォールの低用量群(3.0mg/kg)より統計学的有意に増加した以外、三つの用量の化合物7の乳状注射液のそれぞれによる作用発現時間、麻酔時間及び歩行時間が、それぞれに対応する三つの用量のプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液と統計学的な有意差がなく、且つ同様の薬物効果を奏するための化合物7の乳状注射液の必要な用量は、より低く、プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液の必要な用量の1/5程度であった。
【０５１４】
【表５５】
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【０５１５】
*：化合物7の低用量群(0.6mg/kg)の麻酔時間がプロポフォールの低用量群(3.0mg/kg)より統計学的有意に増加することを示し、P＜0.05であった。
【０５１６】
6、健康人体における初歩的な薬力学研究
試験方案：
健康ボランティア(42名，男性)を8群にランダムに群分けし、下記の表に従いランダムに配った：群1及び群2について、単回静脈注射のための化合物7の乳状注射液又は偽薬を与え、群1及び群2の一番目の被験者に化合物7を投薬し、残りの被験者に二重盲検試験を実施した。群3乃至群8の被験者に開放式・ランダムに単回静脈注射化合物7の乳状注射液又はプロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液を与えた。
【０５１７】
【表５６】
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【０５１８】
*被験化合物人数：化合物7の乳状注射液の投薬人数であり、化合物7の乳状注射液は、実施例21と同じ製造方法で得られたものである。対照人数：プロポフォール中/長鎖脂肪乳注射液(Fresofol 1% MCT/LCT プロポフォール)又は偽薬の投与人数であり、偽薬は、化合物7の乳状注射液有効成分以外の他の成分であり、製造方法は、化合物7の乳状注射液の方法と同じである。
【０５１９】
被験者を一晩6時間以上断食させた。化合物7の乳状注射液を単回静脈注射投薬した。群1及び群2は、I.V. pushで2〜3sec投薬された。群3乃至群8は、インジェクションポンプで一定の速度で1min超投薬された。
【０５２０】
薬力学パラメーター：
主なパラメーターは、RASS及び注射の疼痛耐性(痛みの評価スケール法(VRS) 研究者の被験者の疼痛状況に対する感知)を含み；二次的なパラメーターは、心血管パラメーター及び認知機能回復評価(QoR-40)に関するEEG(脳波図)及びBIS(脳波計による二波長指数)を含む。
【０５２１】
試験結果：
化合物7の投薬量が0.128 mg/kgである場合、浅麻酔状態が出現し始まり；化合物7の用量がプロポフォール用量の1/3〜1/5である場合、プロポフォールと同じ麻酔効果を達成した。
【０５２２】
以上により、本発明の基本メカニズム、主な特徴、本発明の利点を示して、記載した。当業者として、本発明が上記の実施例に制限されず、上記実施例及び明細書の記載が本発明のメカニズムを説明するためのものみであり、本発明及び範囲から脱離されない前提下で本発明には更に各種変更及び改善を行ってよく、それらの変更及び改善が本願の請求する範囲内にある、と理解すべきである。本願の請求する範囲は、添付の請求の範囲及びその同等物に限定される。
【０５２３】
本発明の薬物製剤は、いずれも、大規模に生産することでき、得られた製品が安定であり、且つ安全性に優れており、麻酔剤、鎮静剤等の薬物として使用することができる。
【図１】
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