(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006471103.tif 000066
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−
ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−
アミンの結晶性ヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項２】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含
む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１】
0006471103.tif 000067
【請求項３】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含
む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表２】
0006471103.tif 000068
【請求項４】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含
む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表３】
0006471103.tif 000069
【請求項５】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含
む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表４】
0006471103.tif 000070
【請求項６】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含
む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表５】
0006471103.tif 000071
【請求項７】
有効量の少なくとも請求項１〜６のいずれか１項に記載のヘミタートレートテトラヒド
レート化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患もしくは
医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症であるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免
疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択されるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、アレルギー、喘息、好酸球喘息、ドライアイ、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬
化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、じんましん、眼
炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗
腺膿瘍、悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺疾患／副甲状腺機能亢
進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、神経疾病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関
連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、
痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾
患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜
炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂
質症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性
肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎
、皮膚筋炎、脊椎関節症、シェーグレン症候群、及びそう痒症からなる群から選択され、
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうちの１つである、
医薬組成物。
【請求項８】
式：
【化２】
0006471103.tif 000072
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−
ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−
アミンのヘミタートレートテトラヒドレートであって、
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化３】
0006471103.tif 000073
の不純物Ｉ１、Ｉ３、及びＩ８を含んでいない、ヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項９】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化４】
0006471103.tif 000074
の不純物Ｉ５を更に実質的に含んでいない、請求項８に記載の［５−（４，６−ジメチ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテ
トラヒドレート。
【請求項１０】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．２％超の式：
【化５】
0006471103.tif 000075
の不純物Ｉ７を含有していない、請求項９に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−
メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレ
ート。
【請求項１１】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．０６％超の式：
【化６】
0006471103.tif 000076
の不純物Ｉ７を含有していない、請求項１０に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１
−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒド
レート。
【請求項１２】
有効量の少なくとも請求項８に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症であるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免
疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択されるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、アレルギー、喘息、好酸球喘息、ドライアイ、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬
化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、じんましん、眼
炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗
腺膿瘍、悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺疾患／副甲状腺機能亢
進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、神経疾病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関
連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、
痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾
患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜
炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂
質症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性
肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎
、皮膚筋炎、脊椎関節症、シェーグレン症候群、及びそう痒症からなる群から選択され、
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうちの１つである、
医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の少なくとも請求項９に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症であるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免
疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択されるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、アレルギー、喘息、好酸球喘息、ドライアイ、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬
化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、じんましん、眼
炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗
腺膿瘍、悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺疾患／副甲状腺機能亢
進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、神経疾病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関
連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、
痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾
患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜
炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂
質症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性
肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎
、皮膚筋炎、脊椎関節症、シェーグレン症候群、及びそう痒症からなる群から選択され、
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうちの１つである、
医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも請求項１０に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症であるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免
疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択されるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、アレルギー、喘息、好酸球喘息、ドライアイ、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬
化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、じんましん、眼
炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗
腺膿瘍、悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺疾患／副甲状腺機能亢
進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、神経疾病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関
連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、
痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾
患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜
炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂
質症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性
肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎
、皮膚筋炎、脊椎関節症、シェーグレン症候群、及びそう痒症からなる群から選択され、
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうちの１つである、
医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の少なくとも請求項１１に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症であるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免
疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択されるか、または
前記疾病、疾患もしくは医学的状態が、アレルギー、喘息、好酸球喘息、ドライアイ、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬
化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、じんましん、眼
炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗
腺膿瘍、悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺疾患／副甲状腺機能亢
進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、神経疾病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関
連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、
痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾
患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜
炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂
質症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性
肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎
、皮膚筋炎、脊椎関節症、シェーグレン症候群、及びそう痒症からなる群から選択され、
前記炎症性腸疾患が、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうちの１つである、
医薬組成物。
【請求項１６】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピ
リミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ア
ミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化７】
0006471103.tif 000077
の化合物のヘミタートレート塩を、低アルキルアルコール溶媒中で形成して、ヘミター
トレート塩アルコール混合物を産出することと、
前記混合物から式２．１：
【化８】
0006471103.tif 000078
の固形のヘミタートレートを第１結晶化することと、
前記固形のヘミタートレートを、低アルキルアルコール含有媒体内に溶解し、低アルキ
ルアルコール含有ヘミタートレート溶液を産出することと、
前記ヘミタートレート溶液から、式２．１の再結晶化ヘミタートレートを第２結晶化す
ることと、
前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第３結晶化し、式（３）：
【化９】
0006471103.tif 000079
の前記固形のヘミタートレートテトラヒドレートを形成することと、を含む、方法。
【請求項１７】
前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のヘミタートレートテトラヒ
ドレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のヘミタートレートテトラヒ
ドレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のヘミタートレートテトラヒドレ
ートは、少なくとも約９９．８％の純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（３）のヘミタートレートテトラヒドレートを水中で溶解し、ヘミタートレート
テトラヒドレート生成物水溶液を産出することと、
前記ヘミタートレートテトラヒドレート生成物水溶液に前記ヘミタートレートのテトラ
ヒドレートの結晶種を接種することと、
前記水性ヘミタートレートテトラヒドレート生成物水溶液を第４結晶化し、式（３）の
再結晶化ヘミタートレートテトラヒドレートを産出することと、を更に含む、請求項１６
に記載の方法。
【請求項２１】
前記第４結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化ヘミタートレート
テトラヒドレートは、少なくとも約９９．９％の純度を有する、請求項２０に記載の方法
。
【請求項２２】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピ
リミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ア
ミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化１０−１】
0006471103.tif 000080
の化合物のヘミタートレート塩を、低アルキルアルコール溶媒中で形成して、ヘミター
トレート塩アルコール混合物を産出することと、
前記混合物から式２．１：
【化１０−２】
0006471103.tif 000081
の固形のヘミタートレートを第１結晶化することと、
前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第２結晶化し、式（３）：
【化１０−３】
0006471103.tif 000082
の固形のヘミタートレートテトラヒドレートを形成することと、を含む、方法。
【請求項２３】
前記第２結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のヘミタートレートテトラヒ
ドレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（３）のヘミタートレートテトラヒドレートを水中で溶解し、ヘミタートレート
テトラヒドレート生成物水溶液を形成することと、
前記ヘミタートレートテトラヒドレート生成物水溶液に、前記ヘミタートレートのテト
ラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレートテトラヒドレート生成物水溶液を第３結晶化し、式（３）の再結
晶化ヘミタートレートテトラヒドレートを産出することと、を更に含む、請求項２２に記
載の方法。
【請求項２５】
前記第２結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化ヘミタートレート
テトラヒドレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、請求項２２に記載の方法
。
【請求項２６】
前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すな
わち、約３５〜４０℃にて約４時間撹拌することと、約５℃まで冷却することと、を実施
することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記第４結晶化することは、前記生成物水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４
０℃にて約１時間、該水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を
実施することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すな
わち、約３５〜４０℃にて約１時間撹拌することと、続いて、約５℃まで冷却することと
、を実施することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すな
わち、約４０℃にて約１時間、前記水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却す
ることと、を実施することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピ
リミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ア
ミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化１１】
0006471103.tif 000083
の化合物のヘミタートレート塩を水中で形成し、ヘミタートレート塩水溶液を産出する
ことと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種し、接種水溶
液を得ることと、
前記接種水溶液から、式（３）：
【化１２】
0006471103.tif 000084
の固形のヘミタートレートテトラヒドレートを結晶化することと、を含む、方法。
【請求項３１】
前記式（３）の固形のヘミタートレートテトラヒドレートは、式：
【化１３】
0006471103.tif 000085
の少なくとも不純物Ｉ１及びＩ３を含まない、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヘミタートレート塩を形成することは、式（２）の化合物を水中のＬ−（＋）−酒
石酸と反応させることを含み、前記結晶化することは、約５℃まで、前記接種水溶液を冷
却することを含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月６日出願の米国特許仮出願第６１／７７３，７０６号、２０１３年３月１１日出願の米国特許仮出願第６１／７７６，２６０号、及び２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願第６１／７８４，９０９号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、あるベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンと、同ベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンの精製方法と、同ベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンを含有する医薬組成物と、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病状態、疾患、及び医学的状態の処置のために同ベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンを取得及び用いる方法と、に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ4受容体（Ｈ4Ｒ）は、ヒスタミンの特定受容体のうちの１つである（概観のための参照：Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ，Ｗ．−Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４年，５（１１），１１７４〜１１８３、ｄｅ  Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５年，２６（９），４６２〜４６９）。受容体は、骨髄及び脾臓において認められ、好酸球、好塩基球、肥満細胞（Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年，５９（３），４２０〜４２６、Ｍｏｒｓｅ，Ｋ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年，２９６（３），１０５８〜１０６６、Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３年，３０５（３），１２１２〜１２２１、Ｌｉｐｐｅｒｔ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４年，１２３（１），１１６〜１２３、Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００４年，２０（３），２６７〜２７７）、ＣＤ８+Ｔ細胞（Ｇａｎｔｎｅｒ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２年，３０３（１），３００〜３０７）、樹状細胞、及び関節リウマチ患者のヒト滑膜細胞（Ｉｋａｗａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５年，２８（１０），２０１６〜２０１８）において発見されている。しかしながら、好中球及び単球における発現は、十分には定義されていない（Ｌｉｎｇ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，１４２（１），１６１〜１７１）。受容体の発現は、さまざまな炎症性刺激によって、少なくとも部分的に制御されており（Ｃｏｇｅ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１年，２８４（２），３０１〜３０９、Ｍｏｒｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，２００１年）、これによって、Ｈ4受容体活性が炎症反応に影響を与えているということが支持されている。Ｈ4受容体は、免疫適格細胞上に優先的に発現することから、免疫反応中のヒスタミンの調節機能と密接に関係している。
【０００４】
免疫性及び自己免疫性疾患におけるヒスタミンの生物学的活性は、アレルギー反応及びその有害な影響、例えば、炎症などと密接に関係している。炎症反応を誘発する事象としては、物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染、及び異物の侵入が挙げられる。炎症反応は、疼痛、体温上昇、発赤、腫脹、機能低下、又はこれらの組み合わせによって特徴付けられる。
【０００５】
肥満細胞の脱顆粒（開口分泌）によってヒスタミンが放出され、最初にヒスタミンにより調整される膨疹−潮紅反応を特徴とし得る炎症反応を引き起こす。多種多様な免疫性刺激（例えば、アレルゲン又は抗体）及び非免疫学性（例えば、化学的）刺激により、肥満細胞の活性化、漸増、及び脱顆粒を引き起こす場合がある。肥満細胞の活性化によってアレルギー性炎症反応が起こり、それにより、更なる炎症反応の一因となるその他の効果細胞の漸増が引き起こされる。ヒスタミンは、マウス肥満細胞の走化性を誘導することが示されている（Ｈｏｆｓｔｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２００３年）。Ｈ4受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いる場合、走化性は起こらない。また、炎症反応は、Ｈ4特異的アンタゴニストによって阻止されるが、Ｈ1、Ｈ2、又はＨ3受容体アンタゴニストによっては阻止されない（Ｈｏｆｓｔｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２００３年、Ｔｈｕｒｍｏｎｄ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年，３０９（１），４０４〜４１３）。肥満細胞のヒスタミンへのインビボ遊走もまた調査されており、Ｈ4受容体依存性であることが示されている（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，２００４年）。肥満細胞の遊走は、肥満細胞数の増加が認められるアレルギー性鼻炎及びアレルギーにおいて一端を担う場合がある（Ｋｉｒｂｙ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７年，１３６（２），３７９〜３８３、Ｃｒｉｍｉ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１年，１４４（６），１２８２〜１２８６、Ａｍｉｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００年，１６２（６），２２９５〜２３０１、Ｇａｕｖｒｅａｕ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００年，１６１（５），１４７３〜１４７８、Ｋａｓｓｅｌ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２００１年，３１（９），１４３２〜１４４０）。更に、アレルゲンに反応して、鼻粘膜の上皮内層（epithelial lining）に対する肥満細胞の再分布が起こることが知られている（Ｆｏｋｋｅｎｓ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９２年，２２（７），７０１〜７１０、Ｓｌａｔｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．１９９６年，１１０，９２９〜９３３）。これらの結果は、肥満細胞の走化性反応がヒスタミンＨ4受容体によって介在されることを示している。
【０００６】
好酸球は、ヒスタミンに向かって走化する場合があることが示されている（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ２００２年，２２（１〜４），４３１〜４４８、Ｂｕｃｋｌａｎｄ，Ｋ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年，１４０（６），１１１７〜１１２７、Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４年）。Ｈ4選択性リガンドを用いることで、好酸球のヒスタミン誘導性走化性は、Ｈ4受容体を介して介在されることが示されている（Ｂｕｃｋｌａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，２００３年、Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４年）。接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）及びＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の好酸球上の細胞表面発現は、ヒスタミン処置後に増加する（Ｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００４年）。この増加は、Ｈ4受容体アンタゴニストによって阻止されるが、Ｈ1、Ｈ2、又はＨ3受容体アンタゴニストによっては阻止されない。
【０００７】
Ｈ4Ｒもまた、樹状細胞及びＴ細胞において役割を果たす。ヒト単球由来樹状細胞において、Ｈ4Ｒ刺激は、ＩＬ−１２ｐ７０の生成を抑制し、ヒスタミン介在走化性の動因となる（Ｇｕｔｚｍｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５年，１７４（９），５２２４〜５２３２）。ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＨ4受容体の役割もまた報告されている。Ｇａｎｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（２００２年）は、Ｈ4及びＨ2受容体の両方が、ヒトＣＤ８+Ｔ細胞からのヒスタミン誘導性ＩＬ−１６放出を制御することを示した。ＩＬ−１６は、アレルゲン−又はヒスタミン−曝露喘息の気管支肺胞洗浄液において認められ（Ｍａｓｈｉｋｉａｎ，Ｖ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８年，１０１（６，Ｐａｒｔ  １），７８６〜７９２、Ｋｒｕｇ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００年，１６２（１），１０５〜１１１）、ＣＤ４+細胞遊走において重要であると考えられる。これらの細胞型における受容体の活性は、自己免疫性疾患において活性であるもののように、適応免疫反応において重要な役割を示唆する。
【０００８】
インビボＨ4受容体アンタゴニストは、ジモサン誘導腹膜炎又は胸膜炎モデルにて、好中球を阻止可能であった（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３年，３０７（３），１０７２〜１０７８、Ｔｈｕｒｍｏｎｄ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４年）。加えて、Ｈ4受容体アンタゴニストは、広く使用され、十分特性化されている大腸炎モデルにて活性を有する（Ｖａｒｇａ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５年，５２２（１〜３），１３０〜１３８）。これらの結果は、Ｈ4受容体アンタゴニストがインビボで抗炎症性である性質を有するという結論を支持する。
【０００９】
ヒスタミンの他の生理学的役割は、痒みのモジュレータとしてであり、Ｈ1受容体アンタゴニストは、臨床においてあまり効果的ではない。最近、Ｈ4受容体はまた、マウスにおけるヒスタミン誘導性擦過に関与している（Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年，１４２（２），３７４〜３８０）。ヒスタミンの効果は、Ｈ4アンタゴニストによって阻止可能であった。これらの結果は、Ｈ4受容体がヒスタミン誘導性痒みに関与することと、したがって、Ｈ4受容体アンタゴニストがそう痒症を処置する際に明白な効果を有するであろうことと、の仮定を支持する。
【００１０】
Ｈ4受容体の調節により、炎症メディエータの放出を制御し、白血球の漸増を阻害し、したがって、炎症のようなアレルギー反応の有害な効果を含む、Ｈ4−介在疾病及び医学的状態を予防及び／又は処置する能力がもたらされる。本発明に従った化合物は、Ｈ4受容体調節特性を有する。本発明に従った化合物は、白血球漸増阻害特性を有する。本発明に従った化合物は、抗炎症特性を有する。
【００１１】
炎症の対象に関する教本の例としては、Ｇａｌｌｉｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ，Ｒ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９９年、Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ，Ｖ．，ｅｔａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｖｅｒ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｅｎｔｓ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５年、Ｃｅｃｉｌ、ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８ｔｈ  ｅｄ．、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，１９８８年、及びＳｔｅｄｍａｎ'ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙが挙げられる。
【００１２】
炎症及び炎症に関連した医学的状態に関する参考資料及び概観資料は、以下のような記事にて見出すことができる。Ｎａｔｈａｎ，Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０（６９１７），８４６〜８５２、Ｔｒａｃｅｙ，Ｋ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０（６９１７），８５３〜８５９、Ｃｏｕｓｓｅｎｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０（６９１７），８６０〜８６７、Ｌｉｂｂｙ，Ｐ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０，８６８〜８７４、Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０（６９１７），８７５〜８７８、Ｗｅｉｎｅｒ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０（６９１７），８７９〜８８４、Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年，４２０（６９１７），８８５〜８９１、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００２年，８（１１），１２１１〜１２１７。
【００１３】
したがって、本発明に従った低分子ヒスタミンＨ4受容体モジュレータは、炎症メディエータの放出を制御し、白血球漸増を阻害し、以下の医学的状態及び疾病、すなわち、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、そう痒症、及び免疫不全疾患を含む、様々な病因の炎症を処置することにおいて有用であり得る。ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在される疾病、疾患、及び医学的状態は、本明細書で言及されるものを含む。
【００１４】
ヒスタミンＨ4受容体モジュレータは、例えば、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む、米国特許第７，４３２，３７８号、同第７，５０７，７３７号、同第８，３４３，９８９号、米国特許出願公開第２００９／０１３７６０８号、米国特許出願第１３／６７６，５９５号（米国特許第８，５９８，１８９号）、米国特許第８，３０９，７２０号、米国特許出願第１３／６６３，２３３号、米国特許出願公開第２０１０／００７６３２４号に記載されている。ヒスタミンＨ4受容体モジュレータはまた、例えば、米国特許出願公開第２０１０／００２９９４２号、同第２０１０／０１８４７４０号、同第２０１０／０１７８９３２号、及び国際公開第２０１０／００２７７７号に記載されている。しかしながら、所望の医薬的特性を有するヒスタミンＨ4受容体モジュレータの必要性が依然として存在する。
【００１５】
かかるモジュレータの特定の形態に関して、最初遊離塩基形態である、活性な医薬成分はしばしば、それらの特定の医薬的特性を改善するために、それらの塩形態に変換される。本出願で記載した化合物での場合のように、十分な塩基性化合物から製造可能な複数の塩が典型的に存在する。特定の塩、同塩の特定の溶媒和物、存在する場合、かかる特定の溶媒和物に関して、医薬的特性の特定の改善をもたらすであろう特定の溶媒和度は、しばしば予測不可能である。これは、例えば、とりわけ、「薬物安定性、吸湿特性などを含む、医薬的特性の改善のために、例えば、無水物よりも水和物を好む、又は逆も同様である、一般的傾向は存在しない」ことと、医薬的特性の最適化は、ケースバイケースに基づいて実施されるべきであることと、を言及する、国際公開第２０１２／０６０５９０号において認識されている。吸湿性、結晶化度、融点、可溶性、溶解度、及び不純物分離能力などの物理的な医薬的特性は、予測性の課題を提示し得る。更に、同一の化合物の所望の処方のためにかかる特性を任意に提示する活性な医薬的化合物の特定の形態を同定することは、達成することが困難な特定の例において生じる場合がある。当業者がかかる特性に関して予測可能である物におけるこれらの制限、及び医薬業界の特定の態様においてそれらが果たす役割のために、以上で例示的に列記したもののような、改善された特性を有する特定の医薬的化合物の特定の形態を発見する必要性がまだ存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、以下の構造式によって示されたような、水和ヘミタートレートベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンと、それを使用、取得、及び精製する方法と、に関する。
【００１７】
【化１】
0006471103.tif 000002
【００１８】
本発明はまた、同ベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンのフマル酸塩及びリン酸塩に関する。
【００１９】
更なる態様において、本発明は、有効量の少なくとも１つの上記化合物をそれぞれ含む、医薬組成物に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾患、疾患、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された対象を処置する方法を対象とし、かかる処置を必要としている対象に、有効量の、上記化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能なプロドラッグ、又はかかる化合物の医薬的活性代謝物のうち少なくとも１種を投与することを含む。本発明の方法の特定の好ましい実施形態では、疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症である。本明細書で炎症は、順に少なくとも１つの刺激によって引きおこされる、ヒスタミン放出の結果として発展する反応を意味する。かかる刺激の例としては、免疫性刺激及び非免疫性刺激が挙げられる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体を有効量の、上記化合物のうち少なくとも１つに曝露することを含む、ヒスタミンＨ4受容体活性を調節するための方法を対象とする。
【００２２】
他の態様において、本発明は、上記化合物を精製することを含む、製造することを目的とする。
【００２３】
以下の発明を実施するための形態及び本発明の実施によって、本発明の付加的な実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】化合物２．２の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）プロファイルである。
【図２】化合物２及び３に関する、不純物分離プロファイルの比較である（実施例５も参照のこと）。
【図３】化合物２．１及び３に関する、不純物分離プロファイルの比較である（実施例７も参照のこと）。
【図４】化合物３のＸＲＤプロファイルである。
【図５】化合物２及び４に関する、不純物分離プロファイルの比較である（実施例９も参照のこと）。
【図６】化合物２．１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図７】化合物３のＤＳＣ及びＴＧＡである。
【図８】化合物２．２のＤＳＣ及びＴＧＡである。
【図９】化合物２．１、２．２、及び３のＸＲＤプロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」を幅広い非限定的意味で用いる。
【００２６】
利用の特定の例において、特に定量化しない限り、用語「低アルキル」又は「低−アルキル」は、鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としてメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。用語「Ｃ1〜4アルキル」は、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
【００２７】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表わすことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、及び125Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応速度研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いた）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは造影技術［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、又は患者の放射線処置で用いるに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好まれ得る。更に、重質同位体、例えば、重水素（すなわち、2Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、生体内半減期が長くなるか、あるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグは、本スキーム又は本実施例に開示する手順を実施し、容易に入手可能な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて以下に記載する調製を行うことで概ね調製できる。
【００２８】
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変更に可能な種のリストからの個々の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変更に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、同一の式において変更が２回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変更に関して選択する種の選択から独立している。
【００２９】
化合物２は、それらのすべてを参考として引用し、本明細書に組み込む、例えば、米国特許第７，５０７，７３７号、同８，３４３，９８９号、米国出願公開第２００９／０１３７６０８号、及び米国出願第１３／６７６，５９５号（米国特許第８，５９８，１８９号）に記載されたようなＨ4受容体モジュレータ活性を有する。
【００３０】
【化２】
0006471103.tif 000003
【００３１】
本発明の文脈において、化合物３と本明細書で呼ぶ、化合物２のヘミタートレートテトラヒドレートは、改善された所望の物理医薬的特性を有し、それは、Ｈ4受容体活性によって介在された医学的状態、疾病、又は疾患の予防又は処置のためのより好適な化学物質を製造する。医薬品内の不純物は、不要な化学製品であり、その合成の後に活性な医薬成分とともに残り、処方の間に、又は活性な医薬成分が、薬剤として処方されるか否かに関わらず、薬剤となった時に現れる。医薬不純物の制御は、医薬業界において重要な問題である。化合物３の合成により、より十分に不純物を除去でき、かつ／又は更に面倒な精製プロセスを必要とするような程度までの不純物を除去できるので、化合物３は、それに改善された物理医薬的特性を与える、不純物分離特性を有することが発見された。
【００３２】
化合物３は、炎症を処置するために投与可能である。炎症は、（以下により具体的に示す医学的状態及び疾病を包む、）例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患など様々な疾病、疾患、又は医学的状態に関連し得る。炎症の発症及び増悪に関連した炎症性の疾病又は炎症が介在した疾病又は医学的状態として、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症、及び慢性炎症が挙げられる。
【００３３】
本発明に従うヒスタミンＨ4受容体調節剤で処置可能な炎症の例示的な型としては、アレルギー、喘息、好酸球喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、（大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、（蕁麻疹（hives）としても知られる）じんましん（urticaria）、眼炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、寄生虫感染又は真菌感染（例えば、シラミ、疥癬、水泳性痒疹、いんきんたむし、水虫）、汗腺膿瘍、リンパ腫（例えば、ホジキン病）のような悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺疾患／副甲状腺機能亢進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、神経疾病、薬剤誘導性痒み（例えば、アレルギー、光線皮膚炎、モルヒネ、あへん剤、クロロキン）、胆汁うっ滞、妊娠に関連した痒み（例えば、妊娠性胆汁うっ滞症、痒みを伴うじんま疹、妊娠性丘疹及びプラーク、妊娠性ヘルペス）、（ドライスキンとしても知られている）乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ／ウルシ、痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾患、疾患のいくつかのステージにおける、過剰な、又は延長された炎症によって特徴づけられる免疫介在性（１型としても知られる）糖尿病及び狼瘡のような、複数の医学的状態のうち任意の１つによる、又は関連した炎症が挙げられる。炎症をもたらす他の自己免疫性疾患としては、重症筋無力症、ギラン・バレーなどの自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、シェーグレン症候群、及びそう痒症が挙げられる。
【００３４】
そう痒症としては、アレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など）の症状及び他の代謝異常（慢性腎不全、肝内胆汁うっ滞、及び真性糖尿病など）の症状が挙げられる。
【００３５】
化合物３はまた、（大鬱病性障害、双極性障害、治療抵抗性大鬱病、及び治療抵抗性双極性障害を含むが、これらに限定はされない）気分障害、（全般性不安障害、対人恐怖症、及び外傷後ストレス障害を含むが、これらに限定はされない）不安障害を処置するために投与可能である。
【００３６】
化合物３はまた、肺機能及び喘息の治療における喘息を改善するために、共同して作用する長期作用βアゴニストとともに投与されてもよい。
【００３７】
他の実施形態において、化合物３は、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患、又はそう痒症を処置するために投与される。
【００３８】
本明細書で用いる用語「処置」又は「処置する」は、ヒスタミンＨ4受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で、化合物３を対象に投与することを指すことを意図する。処置することは、ヒスタミンＨ4受容体活性の調節によって、介在された疾病、疾患、若しくは医学的状態、又はかかる疾病、疾患、又は医学的状態の１種以上の症状を回復に向かわせることと、寛解させることと、軽減することと、その進行を阻止することと、その重症度を和らげることと、又は予防することと、を含む。用語「対象」は、かかる処置を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。「モジュレータ」は、阻害剤及び活性剤の両方をみ、「阻害剤」は、ヒスタミンＨ4受容体の発現又は活性を減少、予防、不活性化、脱感作、又は下方制御する化合物を指し、「活性剤」は、ヒスタミンＨ4受容体の発現又は活性を増加、活性化、促進、感作、又は上方制御する化合物を指す。
【００３９】
本発明による処置方法では、かかる疾病、疾患、又は医学的状態に罹患しているか、又はそうであると診断された対象に有効量の少なくとも化合物３を投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患、又は医学的状態のこのような処置を必要としている患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。化合物３の有効量又は投与量は、モデリング、投与量漸増研究若しくは臨床治験などの常用方法、及び投与方法若しくは投与経路、又は薬剤送達などの常用の要因、薬剤の薬物動態、疾病、疾患、若しくは医学的状態の重症度及び経過、対象が以前若しくは現在受けている治療、対象の健康状態若しくは薬剤に対する反応、並びに処置を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。投与量の例は、１回の投与単位又は分割された投薬単位（例えば、１日２回、１日３回、１日４回）で、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０１〜７ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約０．０４〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の遊離塩基等価物である。７０ｋｇのヒトに対して、遊離塩基等価物の好適な経口投与量の例示的範囲は、約０．０５〜約３００ｍｇ／日、又は好ましくは約１〜５０ｍｇ／日、より好ましくは約３〜３０ｍｇ／日、最も好ましくは３ｍｇ／日又は１０ｍｇ／日又は３０ｍｇ／日の投与量である。
【００４０】
一旦、患者の疾病、疾患、又は医学的状態の改善が生じたならば、投与量を予防療法又は維持療法に適した量に調整してもよい。例えば、投与量若しくは頻度、又は両方を所望の処置効果若しくは予防効果が維持される水準まで症状の関数として減らしてもよい。勿論、症状が適切な水準まで軽減したなら、処置を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発すると、患者は、長期的に断続的処置が必要となる。
【００４１】
加えて、化合物３は、上記医学的状態の処置において、追加的な活性化合物と組み合わせて用いられてもよい。追加的な化合物は、化合物３とは別に同時投与されてもよく、又は追加的有効成分としてのかかる薬剤として本発明による医薬組成物に含められてもよい。例示的な実施形態では、追加的な活性化合物は、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された医学的状態、疾患、若しくは疾病の治療に有効であることが知られているか、又は見出されているもの、例えば、別のヒスタミンＨ4受容体モジュレータ、又は特定の医学的状態、疾患、若しくは疾病に関連する別の標的に対して有効な化合物である。（例えば、本発明による薬剤の効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）かかる組み合わせによって、有効性が増大し、又は１種以上の副作用を低下させるか、若しくは本発明による薬剤の必要投与量を低下させることができる。
【００４２】
標的受容体の調節について述べる場合、「有効量」とは、かかる受容体の活性に影響するだけの十分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常用の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体の調節は、アッセイを含む種々の設定において有用である。
【００４３】
化合物３を単独で用いて、又は１つ以上の他の有効成分と併用して、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、少なくとも化合物３の有効量を含む。医薬的に許容可能な賦形剤は、本発明に従った医薬組成物にいくつかの実施形態の部分である。
【００４４】
「医薬的に許容可能な賦形剤」は、毒性ではないが、生物学的に許容可能な物質を指し、ないしは別の方法で、不活性な物質など、対象への投与に生物学的に好適であり、医薬組成物に添加されるか、ないしは別の方法で、ビヒクル、担体、又は希釈剤として用いられ、医薬剤の投与を容易にし、かつ医薬剤と適合し得る、物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油類、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４５】
１投与単位以上の化合物３を含有する医薬組成物の送達形態物は、好適な医薬賦形剤を用い、かつ当業者に既知であるか、あるいは利用可能である配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、組成物を好適な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所、又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
【００４６】
製剤の形態は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、調整用粉末、液状製剤、又は座薬であってもよい。好ましくは、本組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。
【００４７】
経口投与の場合、本発明の化合物３を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液、又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、化合物３は、例えば、１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは３ｍｇ／日、１０ｍｇ／日又は３０ｍｇ／日の遊離塩基等価物の投与量を産生するように処方されてもよい。
【００４８】
経口錠剤は、本剤と、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤などの適合可能な医薬的に許容可能な賦形剤と混合された任意の他の有効成分と、を含んでもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリンカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。経口用液状賦形剤の例としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は、崩壊剤の例である。結合剤として、デンプン及びゼラチンが挙げられる。存在する場合、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。所望の場合、錠剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングし、胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよく、あるいは腸溶コーティングによってコーティングされてもよい。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態において、錠剤は、コーティングされた錠剤の形態であり、これらは、いくつかの実施形態では、約６５．５ｍｇ／錠剤〜約１９０．４ｍｇ／錠剤の範囲でのケイ化微結晶セルロース又はコロイド状二酸化ケイ素である充填剤／結合剤、いくつかの実施形態において、約２１．０ｍｇ／錠剤〜約６３ｍｇ／錠剤の範囲の量でのマンニトールである充填剤、いくつかの実施形態において、約０．３ｍｇ／錠剤〜約０．９ｍｇ／錠剤の範囲の量でのシリカコロイド状無水物である流動促進剤、いくつかの実施形態において、約１．５ｍｇ／錠剤〜約４．５ｍｇ／錠剤の範囲の量でのステアリン酸マグネシウムである潤滑剤、及びいくつかの実施形態において、約３．０ｍｇ／錠剤〜約９．０ｍｇ／錠剤の範囲の量でのオパドライホワイト（opadry white）ＩＩ８５Ｆ１８４２２である、フィルムコーティング剤とともに錠剤化された化合物３を含有する。かかる錠剤の実施形態において、化合物３の量は、４．１２４ｍｇ、１３．７４７ｍｇ、及び４１．２４１ｍｇ、又は３ｍｇ、１０ｍｇ、及び３０ｍｇの遊離塩基等価物量に相当する量である。
【００５０】
経口投与用カプセルとして、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分を固形状、半固形状、又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルは、活性成分を水、落花生油又はオリーブ油などの油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することで調製することができる。
【００５１】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液、又はシロップの形態であってもよく、又は凍結乾燥され、乾燥製品として提示されてもよく、乾燥製品は、使用前に水又は他の適切なビヒクルで復元される。かかる液状組成物は任意選択的に、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの医薬的に許容可能な賦形剤、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）などの非水性ビヒクル、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水、防腐剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）、レシチンなどの湿潤剤、及び、所望の場合、香料又は着色剤を含有してもよい。
【００５２】
化合物３はまた、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物は、直腸投与を目的として座薬として処方されてもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、化合物３は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液において、又は非経口的に許容可能な油において提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性の塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。例示的な注入投与量は、医薬的担体（pharmaceutical carrier）と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及ぶ。
【００５３】
局所投与の場合には、化合物３は、薬物の約０．１％〜約１０％の濃度で医薬的担体と混合されてもよい。化合物３を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００５４】
本発明の方法に従う化合物３の投与は、鼻又は経口路を介して、例えば、好適な担体も含有するスプレー製剤において、吸入によって実施されてよい。
【００５５】
化合物４及び５もまた、本発明の使用方法にしたがって、化合物３、２．１、及び２．２のように投与可能である。
【００５６】
ここに、本発明の方法で用いるのに有用な化学物質の例を、以下の一般的調製及び以下の具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記載する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るために、最終的に所望の置換基を、適宜保護を用い、あるいは用いずに反応スキーム全体に渡って担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を好適に選択することができることを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的な所望の置換基の代わりに反応スキーム全体にわたって担持され、かつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いることが必要であり得、又は所望され得る。
【００５７】
以下の描写したスキームにおいて、当業者は、Ｒ6がＨ、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のような好適な窒素保護基であってもよく、合成における後の段階において保護基が置換されることを認識することとなる。
【００５８】
【化３】
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【００５９】
スキームＡを参照して、アミンＡ２は市販されているか、酸Ａ１又はアルコールＡ３から調製される。ジシクロヘキシル−カルボジイミド、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、又はカルボニルジイミダゾールなどの活性剤の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中での酸Ａ１とアミンＲ6ＮＨ2との連結により、相当するアミドがもたらされる（図示されていない）。あるいは、酸Ａ１をそれらの相当する酸塩化物に活性化し、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦなどの溶媒中でアミンＲ6ＮＨ2と反応させる。結果として得られるアミドを、ＬｉＡｌＨ4などの好適な還元剤によって、ＴＨＦなどの溶媒中でアミンＡ２に還元させる。アルコールＡ３を一般的な方法を用いて活性化し、例えば、アルキルハライド又はアルキルトシレートを形成する。ＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦなどの溶媒中で、Ｒ6ＮＨ2で置換して、アミンＡ２がもたらされる。あるいは、アミンＡ２をミツノブ条件（Mitsunobu condition）下、フタルイミド又は好適なアミノサロゲートとの反応によって、アルコールＡ３より調製する。フタルイミドが使用される場合、遊離アミンは、ヒドラジンでの処理によって曝露される。
【００６０】
【化４】
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【００６１】
スキームＢを参照して、アミンＡ２を、市販されているか、又は市販されているアルキルスルファニルピリミジンの酸化によって、又は他の一般的な方法によって調製するピリミジンＢ１と、ピリジン、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、若しくはＥｔＯＨ、又はこれらの混合物などの溶媒中、約室温〜溶媒の還流温度の温度にて、又は最高約１２０℃の温度における密封管内で反応させる。Ｂ４及びＢ５おいて、Ｒ2がＨ又はＦであってもよく、Ｒ3がＣＨ3又はＨであってもよい。２−アミノピリミジンＢ２は、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの好適な還元剤によってＹ置換基の減少によってアルデヒドＢ３に変換される。Ｙがエステル基である場合、還元により、アルデヒドＢ３又は相当するアルコール（示されていない）が産出される。アルコールが生成される場合、ＭｎＯ2、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、又はＳｗｅｒｎ条件のような好適な酸化剤を用いた酸化によってアルデヒドＢ３がもたらされる。ＮａＨ2Ｓ2Ｏ5のような脱水剤の存在下、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ、又はこれらの混合物などの溶媒において約室温〜約溶媒の還流温度の温度での、好適に置換されたジアミンＢ４とのアルデヒドＢ３の縮合により式Ｂ５の化合物が生成される。
【００６２】
【化５】
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【００６３】
スキームＢにて記載したような化合物Ｂ２２を調製するための合成法に加えて、他の方法論が、例えば、その全てが本明細書にて参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１０／０００４４５０号、米国特許第８，３０９，７２０号にて記載されている。例示的な非限定的な目的のために、かかる公報中の実施例７、１０、１２、１６、２４及び２５を参照のこと。Ｂ２２の調製のための代替的な手順は、Ｋ2ＣＯ3のような塩基と共に、トルエン及び水のような二相溶媒系において、スキームＢ．１にて示したように、約６０〜６５℃の温度まで加熱して化合物Ａ２１及びＢ１１を使用する。本反応物の実施形態において、１０％  Ｋ2ＣＯ3の水溶液中の化合物Ａ２１をトルエンのような溶媒においてＢ１１の溶液に加える。Ａ２１とＢ１１の反応混合物を６０℃〜６５℃の温度まで加熱する。その次の工程において、およそ２０分間、６０〜６５℃の温度にて加熱した後、水性部分を取り除き、１Ｎ  ＮａＯＨ(aq)の溶液を加え、およそ１０分間、６０〜６５℃の温度まで加熱する。ＮａＯＨ(aq)溶液を除去し、水を加え、およそ１０分間、６０〜６５℃の温度まで加熱する。その次の工程において、水溶液を除去し、残りの有機溶媒を蒸留によって除去する。化合物Ｂ２２を任意にトルエンのような溶媒からの再結晶によって精製する。
【００６４】
【化６】
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【００６５】
スキームＢを実施するための代替手順をスキームＢ．２にて概説する。本スキームに従った化合物Ｂ３３は単離されない。本スキームに従った方法論は、化合物Ｂ２２、ラネーニッケルのようなニッケル−アルミニウムアロイ由来のニッケルからほぼなる微細粒状固形物である触媒と、２０〜４０℃の温度にて酢酸水溶液のような溶媒中の水素ガスとを使用する。本方法論の実施形態は、準化学量のかかる触媒を使用する。これは、不足当量の触媒の存在が、本方法論における決定特徴ではないために有利な特徴である。同一の触媒を用いる多くのプロセスは、不足当量のかかる触媒中のその存在に依存する。本方法論の他の特徴は、不純物ｌ１を実質的に除去させる、無水コハク酸の利用である。化合物Ｂ２２は、以上で示唆したように、触媒による水素化によって還元する。約３％未満の化合物Ｂ２２が残っていることによって判断されるように、かかる水素化が完了した時に、触媒を濾別し、濾液を、水性Ｋ2ＣＯ3溶液（５０％  ｗ／ｗ）でｐＨ＝７に中和する。続いて、無水コハク酸を加え、例えばトルエンのような有機溶媒を加える。このようにして、二相有機−水性媒体が形成される。また二相有機−水性媒体をもたらす想定される代替実施形態において、無水コハク酸を有機溶媒内に溶解し、次いで、水性媒体に加える。かかる無水物は不純物を誘導する。その次の工程において、溶液のｐＨを、適切な塩基で約９．５に調節する。いくつかの実施形態において、かかるｐＨ調節を、水性Ｋ2ＣＯ3溶液（５０％  ｗ／ｗ）と、続いて、およそ１５〜３０分間、約３５℃の温度まで加熱することで実施した。有機層の相分離を後に実行する。反応混合液の有機部分を集収し、水性部分を任意に、トルエンのような溶媒で再抽出し、かかる第２の抽出を実行する場合、第２の抽出から得られる有機部分を第１の有機部分と合わせる。その次の工程において、有機部分を１５〜２５℃の温度まで冷却し、ｐＨを適切な酸で約３．５〜４に調節する。いくつかの実施形態において、かかるｐＨ調節を８％水性ＨＣｌ溶液の添加によって実行した。その次の工程において、有機及び水性部分を分離し、水性部分は、化合物Ｂ３３を含有する。
【００６６】
別の容器において、亜硫酸ナトリウム、１，２−ジアミノ−３，５−ジメチルベンゼンジヒドロクロライド及び水を室温にて撹拌する。塩酸を加え、反応液を２０分以内で５０℃まで加熱する。空気流を溶液にわたって循環させる。水溶液中の化合物Ｂ３３を１．５時間かけて本媒体に加え、化合物Ｂ３３の反応生成物と、ジアミノジメチルベンゼンと、を含有する、反応混合液を形成する。反応混合液を、およそ１〜２．５時間、約５５〜６０℃の温度まで加熱する。その次の工程において、固形物を濾別し、２−メチルテトラヒドロフランを濾液に加える。その次の工程において、３０％  ＮａＯＨ(aq)を加え、およそ９．５〜１１．５にｐＨを調節する。反応混合液を、１５分間、４５〜５０℃まで加熱する。一連の抽出工程をその後実行する。水層を除去及び廃棄し、水と３０％  ＮａＯＨ(aq)を有機層に加え、二相媒体を形成し、５〜１５分間、４５〜５０℃まで加熱する。本二相媒体からの水層を除去及び廃棄し、水を残りの有機層に加え、他の二相媒体を形成し、次いで、５〜１５分間、４５〜５０℃まで加熱する。かかる媒体からの水層を除去及び廃棄し、シクロヘキサンを加え、有機層を４５〜５０℃まで加熱し、次いで、固形化合物２をかかる有機層を０〜５℃まで冷却することによって得、それより化合物２が結晶化され、濾過によって単離する。
【００６７】
【化７】
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【００６８】
スキームＣを参照して、酸Ａ１又はアルコールＡ３が、スキームＡにて説明した方法を用いて、２−アミノピリミジンＣ１と結合して、アミド（図示せず）とアミンＣ２を形成することができる。アミドと化合物Ｃ２とを、スキームＢにて説明したように処理し、式Ｂ５の化合物がもたらされた。
【００６９】
更なる合成方法は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，５０７，７３７号及び同第８，３０９，７２０号に記載されている。更なる合成方法は、米国特許出願公開第２０１０／００２９９４２号に記載されている。
【００７０】
更なる合成方法は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００５／００７０５５０号（米国特許第７，４３２，３７８号）に記載されている。
【００７１】
以下の例は、本発明の態様及び種々の好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
【００７２】
特に記載のない限り、以下の実施例に記載する化合物及び相当する分析データを得るにあたって、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【００７３】
特に明記しない限り、反応混合物は、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤上で乾燥される。混合物、溶液、及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーター上で減圧下で濃縮された。
【００７４】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ254  ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ、２５０μｍ又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ、２５０μｍコーティング済シリカゲルプレートを使用して実施された。
【００７５】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、特に明記しない限り、シリカゲル（ＳｉＯ2）上でＭｅＯＨ／ＤＣＭにおいて２Ｍ  ＮＨ3で溶出させることで実施した。
【００７６】
別途記載のない限り、質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤ上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をポジティブモードで用いて得た。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。
【００７７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
【００７８】
本明細書で例示した化合物の粉末Ｘ線回折による特性化を、以下で示唆したように、様々なＸ線供給源及び回折メータを使用することによって実行した。
【００７９】
図１で示され、そのデータが表２及び２．１にて提示される、化合物２．２の粉末Ｘ線回折プロファイル及び関連データを、ＮａＩシンチレーションカウンタを備えた、ＡＰＤ２０００  Ｄｉｆｆｒａｋｔｏｍｅｔｅｒ（Ｇ．Ｎ．Ｒ．ｓ．ｒ．ｌ．（Ａｇｒａｔｅ  Ｃｏｎｔｕｒｂｉａ、Ｉｔａｌｙ））上で実施した。試料を３°〜４０°２θまでステップサイズ０．０１°及びステップあたり時間５秒で走査した。試験管の電圧及び電流はそれぞれ４０ＫＶ及び３０ｍＡであった。試料をゼロバックグラウンドアルミニウムホルダ上に配置した。
【００８０】
図４で示し、そのデータが表５、６、６．１、６．２、及び６．３に示される、化合物３のシンクロトロン粉末Ｘ線回折測定及び関連データを、Ｖｉｌｌｉｇｅｎ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のＰａｕｌ  Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＰＳＩ）でのＳｗｉｓｓ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｏｕｒｃｅ（ＳＬＳ）のＭａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅビームラインにて実施した。試料を、Ｔ＝２９５Ｋにて、１．０ｍｍの直径を有するスピニングガラスキャピラリにおいて測定した。本実験で使用した放射線の波長は、ケイ素粉末測定及び精製から求められた。λ＝（１．０００１８０±０．００００５１）Å、エネルギー＝（１２．３９５７７３±０．０００６２７）ｋｅＶ、２θオフセット＝（＋０．００１４７４±０．００００３２）°、検出器：マイクロストリップ、温度調整：クライオジェット、ロボットシステムを使用して、キャピラリを装着した。記録した粉末プロファイルを、ＰＳＩにて前処理し、その後、ＣｕＫ＜α＞波長スケール（λ＝１．５４１８Å）へ変換した。
【００８１】
図９に関して、ここで示した粉末Ｘ線回折プロファイルを、銅供給源を備えたＸ線回折メータを使用して得た（Ｃｕ／Ｋa  １．５４０５６Å）。かかる回折メータの例としては、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ及びＲｉｇａｋｕ  Ｄ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒが挙げられる。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒは、ＧＡＤＤＳ（商標）（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、システム校正により１５．０５ｃｍの距離におけるＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＨＩ−ＳＴＡＲ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、自動化ｘ−ｙ−ｚステージ、及び０．５ｍｍコリメータを備える。試料を、ペレット形態に圧密し、ｘ−ｙ−ｚステージ上に装着する。試料は定常のままである一方、ディフラクトグラムを反射モードにて、４０ｋＶ及び４０ｍＡの出力設定にて、周辺条件下において取得する（制御ソフトウェア：ＧＡＤＤＳ（商標）ｆｏｒ  ＷＮＴ  ｖ４．１．１４，（著作権）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，１９９７年〜２００３年）。曝露時間は、典型的には５分である。得られたディフラクトグラムは、空間再マッピング手順を経て、面積検出器の幾何学的糸巻形ひずみを生成し、次いで、それを、−１１８．８〜−６１．８°のカイ、及び２−シータ２．１〜３７°に沿って正規化セットで０．０２°のステップサイズにて積分し、二進法で正規化する。Ｊａｄｅソフトウェアを用いることに加えて、Ｂｒｕｋｅｒマシン上で得た回折パターンを、ＥＶＡソフトウェア（回折ソフトウェア：ＤｉｆｆｒａｃｔPlus  ＥＶＡ、バージョン９．０、（著作権）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，２００３年）を用いて視察する。Ｒｉｇａｋｕ  Ｄ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒは、手動ｘ−ｙステージ及び０．３ｍｍコリメータを備える。管の一端を切開し、開口部を軽く叩くことによって、切開された端部を試料のベッド内へ入れ、０．３ｍｍのホウ素が豊富なガラス製毛細管（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１５  Ｔｅｃｈ  Ｃｉｒｃｌｅ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）０１７６０−１０２４）内に試料を装填する。装填された毛細管を、ｘ−ｙステージに固定されたホルダ内に装着する。ディフラクトグラムは、１°／秒にて０〜５°でオメガ軸を中心に振動し、２°／秒にてファイ軸を中心に回る一方で、反射モードにおいて、４０ｍＡで４６ｋＶの出力設定にて、周辺条件下において取得される（制御ソフトウェア：ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ、バージョン１．０．０、（著作権）Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．，１９９９年）。曝露時間は、典型的に５分である。得られたディフラクトグラムは、器具とともに提供されたＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレイソフトウェアにおけるｃｙｌｉｎｔユーティリティを用いて、２〜４０度の２−シータ、及び０〜３６０°のカイ（１セグメント）において、０．０２°のステップサイズで積分される（分析ソフトウェア：ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレイソフトウェア、バージョン１．１８、（著作権）Ｒ���ｇａｋｕ  Ｃｏ．，１９９９年）。暗カウント値（dark counts value）を、システム校正により８に設定し、正規化を平均に設定し、オメガオフセットを１８０°に設定し、カイ又はファイのオフセットを積分のために使用する。回折パターンを、Ｊａｄｅソフトウェアを用いて見て、パターンからバックグラウンドを除去し、ピーク位置を割り当てる。（回折ソフトウェア：Ｊａｄｅ、バージョン５．０及び６．０、（著作権）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，１９９５年〜２００４年）。
【００８２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を以下のように実施した。試料のアリコートを、アルミニウム製試料パン（パン部＃  ９００７９３．９０１、液体部＃  ９００７９４．９０１、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，１０９  Ｌｕｋｅｎｓ  Ｄｒｉｖｅ（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）１９７２０）内に計量し、圧着によって密封した。試料パンを装置（Ｑ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，１０９  Ｌｕｋｅｎｓ  Ｄｒｉｖｅ，（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）１９７２０）内に装填した。参照として空のアルミニウム製密封パンを用いて、１０℃／分の速度でＴmin（典型的に室温）からＴmax（典型的に３００℃）まで個々に試料を熱することによって、サーモグラフを得た。ＤＳＣ実験とＴＧＡ実験の両方向けの制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２．０，（著作権）ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−（Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）２００１年であった。乾燥窒素（圧縮窒素、グレード４．８、ＢＯＣ  Ｇａｓｅｓ（５７５  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ  ０７９７４−２０８２））を試料パージガスとして使用し、５０ｍＬ／分の流速で設定した。温度遷移を、器具とともに提供された回折ソフトウェアを用いて検討及び解析した（解析ソフトウェア：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ、バージョン３．１Ｅ、Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０，（著作権）ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−（Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）１９９１年−２００１年）。
【００８３】
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を以下のように実施した。試料のアリコートを、アルミニウム製試料パン（パン部＃  ９５２０１９．９０６．９０１、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，１０９  Ｌｕｋｅｎｓ  Ｄｒｉｖｅ（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）１９７２０）内に計量した。パンを装填用プラットフォーム上に定置し、次に、制御ソフトウェアを用いて、自動的に装置内に装填した（Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，１０９  Ｌｕｋｅｎｓ  Ｄｒｉｖｅ（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）１９７２０）。流動乾燥窒素下、６０ｍＬ／分の試料パージ流速及び４０ｍＬ／分のバランスパージ流速にて、１０℃／分にて、Ｔmin（典型的に室温）からＴmax（典型的に３００℃）まで個々に試料を加熱することでサーモグラフを得た。温度遷移（例えば、重量変化）を器具とともに提供された解析ソフトウェアを用いることによって検討及び解析した（解析ソフトウェア：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ、バージョン３．１Ｅ、Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０，（著作権）ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−（Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）１９９１年〜２００１年）。
【００８４】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））を用いることによって生成した。
【００８５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されている全ての数量は、実際の所定値を示すことを意図しており、更にまた、かかる所定値の近似が、一般的な当業者によって妥当に推論され得ることを意味している。これには、かかる所定値の実験及び／又は測定条件に応じた等価値又は近似値が含まれる。
【００８６】
収率をパーセントとして示す場合にはいつでも、かかる収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にして、当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
【実施例】
【００８７】
実施例１。［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４ーメチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン。
【００８８】
【化８】
0006471103.tif 000009
【００８９】
工程Ａ；４−メチル−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキシル酸エチルエステル。エチルアセトアセテート（６．３７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．９４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、及び触媒ｐ−トルエンスルホン酸の混合液を１００℃にて２時間熱した。室温まで冷却した後、混合液を、５０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で希釈し、２−エチルイソチオウレアヒドロブロミド（９．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１００°にて１８時間加熱した後、混合液を室温まで冷却し、濃縮して、未精製残余物を得、ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７．１ｇ（６１％）の固形物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．９７−８．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【００９０】
工程Ｂ；２−エタンスルホニル−４−メチル−ピリミジン−５−カルボキシル酸エチルエステル。５０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の４−メチル−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、過酸化尿素（５．２０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（７．３９ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温まで２時間温め、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3(aq)（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、１．５０ｇのオレンジ色固形物を得、精製なしに次の工程ですぐ使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．２８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【００９１】
工程Ｃ；４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボキシル酸エチルエステル。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、２−エタンスルホニル−４−メチル−ピリミジン−５−カルボキシル酸エチルエステル（０．３０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミン（０．１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合液を、密封管内で、１００℃にて６時間加熱した。混合液をＦＣＣによって濃縮及び精製し、２００ｍｇ（５３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８８−８．７２（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２０（ｍ，８Ｈ）。
【００９２】
工程Ｄ；｛４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−メタノール。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボキシル酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中１Ｍ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を室温まで、１時間かけて温めた。反応液を１Ｍ  Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）でクエンチした。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3(aq)で中和し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）、及び飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（１０ｍＬ）で希釈した。混合液を層が分離するまで、激しく撹拌した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、未精製生成物（１３８ｍｇ）を得、更なる精製なしに、次の工程で使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１６（ｍ，５Ｈ）。
【００９３】
工程Ｅ；［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン。トルエン（３ｍＬ）中の４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−メタノール（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合液に、ＭｎＯ2（０．２２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃にて３０分後、混合液を珪藻土によって「濾過した。濾液を濃縮させ、ＤＭＦ中にすぐに溶解させた。本溶液の一部（４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド）の０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌに相当）を次いで、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．１当量）と、Ｎａ2Ｈ2Ｓ2Ｏ5（１．２５当量）で、９０℃にて１２時間処理した。ＭＳ：Ｃ22Ｈ29ＦＮ6に対する質量計算値、３９６．２４、ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３６（ｍ，５Ｈ）。
【００９４】
いくつかの実施形態において、実施例２で示した、化合物２を実施例１にて記載した手順に類似して合成した。
【００９５】
実施例２。［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン。
【００９６】
【化９】
0006471103.tif 000010
【００９７】
ＭＳ：質量計算値、Ｃ23Ｈ32Ｎ6、３９２．２７、ｍ／ｚ実測値、３９３．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，５Ｈ）。
【００９８】
実施例３。５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：０．５）、多形体Ａ、化合物２．１の調製。
【００９９】
【化１０】
0006471103.tif 000011
【０１００】
４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製は、全てが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，３０９，７２０号におけるスキーム１、２、３、及び４並びに実施例７、１０、１２、１６、２４、及び２５において記載された。
【０１０１】
化合物２．１の調製にて使用された４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製のための代替手順は以下の通りである。トルエン（２６０ｇ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（２１．６４ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｋ2ＣＯ3(aq)（１１０．２ｇ、１００ｍＬ）中の３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン（１４．３０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間６０〜６５℃に加熱した。次いで、水層を除去し、有機層に１Ｍ  ＮａＯＨ（１１０．１ｇ）を加えた。混合液を６５℃まで再加熱し、１０分間撹拌し、水層を除去した。有機層に水（１１０．８ｇ）を加え、溶液を１０分間、６５℃に再加熱した。水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。次いで、４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを約６５℃の温度にてトルエン（およそ６５ｇ）の溶液から結晶化し、２１．２０ｇの４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピペリジン−５−カルボニトリルを得た。
【０１０２】
工程Ａ：
１００Ｌのガラスライニング反応器に４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピペリジン−５−カルボニトリル（５．４１ｋｇ、１９．８ｍｏｌ）とトルエン（４７．１３ｇ）を充填した。得られた懸濁液を撹拌し、約０〜５℃に冷却した。次に、内部反応温度を＜２℃に維持しながら、窒素圧を介して、トルエン（４０．５５ｋｇ、４７．３３ｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を加えた。添加を完了した後、得られた反応用液を、約５〜１０℃まで温め、反応の完了をＨＰＬＣによってモニタした。次いで、冷酢酸エチル（４．８９ｋｇ）を３０分にわたって加え、得られた混合液を１５〜２０分間撹拌した。（４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを含有する）得られた混合液を１００Ｌのガラス製レシーバに移し、トルエン（１．００ｋｇ）で濯いだ。
【０１０３】
４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを調製するための代替手順は以下のようである。４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（「化合物１−Ｅ−２」）を酢酸（１．３２ｋｇ／化合物１−Ｅ−２（ｋｇ））内に溶解した。ラネーニッケル、３２０２型（５５％  ｗ／ｗ水中懸濁液、０．２９ｇ／化合物１−Ｅ−２（ｇ））のようなニッケル−アルミニウムアロイ由来のニッケルからほぼなる微細粒状固形物である触媒を加え、反応物を、Ｔ＝２５℃にて、Ｈ2の雰囲気下（ｐ（Ｈ2）＝１〜１．３ｂａｒ）に定置した。化合物１−Ｅ−２が約３％以下残っていることによって判断されるように、反応が完了した時、反応混合物を濾別し、濾液を水性炭酸カリウム（５０％  ｗ／ｗ）溶液でｐＨ＝７に中和した。無水コハク酸（０．１８５ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を加えた。トルエン（４．５ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を加え、更に水性炭酸カリウム５０％を加えて、溶液のｐＨを、ｐＨ＞９、いくつかの実施形態においては、ｐＨ＝９．５に調節した。かかる二相有機−水性溶媒中の層を分離し、水層をトルエン（０．５ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））で１回洗浄した。有機層を合わせ、次いで、約４以下のｐＨ、いくつかの実施形態においては、約３．５のｐＨにて、水溶液で抽出した。いくつかの実施形態において、かかる溶液は、８％水性ＨＣｌ溶液（１．０１ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））であった。４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを含む本水層を、更に操作することなしに、次の工程Ａ−１にて使用した。そのようにして調製されたカルバルデヒド溶液を更なる工程で使用して、化合物２、２．１及び３のような、本発明に従った化合物を調製可能でるだろう。
【０１０４】
工程Ａ−１。いくつかの実施形態において、別の容器中、亜硫酸ナトリウム（化合物１−Ｅ−２の初期量に対して１．２当量（ｅｑ））、１，２−ジアミノ−３，５−ジメチルベンゼンジヒドロキシクロリド（化合物１−Ｅ−２の初期量に対して１．２当量（ｅｑ））、及び水（５．７４ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を室温にて撹拌した。塩酸（３７％、０．２４ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を加え、反応液を２０分以内に５０℃まで加熱し、空気流を溶液にわたって循環させた。例えば、以上で示唆したように調製した、水溶液中の化合物Ｂ３３を１．５時間かけて本反応混合液に加えた。反応液をおよそ１〜２．５時間、約５５〜６０℃の温度まで加熱した。その次の工程において、固形物を濾別し、２−メチルテトラヒドロフラン（７．１８ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を濾液に加えた。その次の工程において、３０％  ＮａＯＨ(aq)（１．１〜１．２ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を加えて、ｐＨをおよそ９．５〜１１．５に調節した。反応混合液を、１５分間、４５〜５０℃に熱した。水層を除去し、水（０．６５ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））と３０％  ＮａＯＨ(aq)（０．１８ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を有機層に加え、５〜１５分間、４５〜５０℃まで加熱した。得られる二相媒体中の水層を除去及び廃棄し、水（０．６２ｇ／化合物１−Ｅ−２の初期量（ｇ））を有機層に加え、他の二相媒体が形成され、５〜１５分間、４５〜５０℃まで加熱した。かかる二相媒体からの水層を除去及び廃棄し、シクロヘキサンを有機層に加え、４５〜５０℃まで加熱して、固形化合物２を、０〜５℃まで冷却することと、化合物２をそれより結晶化することと、濾過によって単離することと、によって得た。
【０１０５】
工程Ｂ：
水／硫酸の冷溶液（２７．０５ｋｇ／２．２６ｋｇ）の冷溶液をそれぞれ１００Ｌ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ反応器及び１００Ｌのガラスライニング反応器に加えた。得られた水性酸溶液を撹拌し、約２〜５℃まで冷却した。常時、温度＜３０℃を維持し、５０（体積）％の、工程Ａにて調製した混合液を各水性硫酸溶液に加えた。得られた懸濁液のｐＨ（目標ｐＨ  ４〜５）を調べ、約１．５〜２時間、約２０〜２５℃で撹拌した。懸濁液を次いで、約１０〜１５℃まで冷却し、懸濁液のｐＨを、６Ｎ水酸化ナトリウム（１６．１２ｋｇ、８１．４２ｍｏｌ）を２０分間にわたって加えて、ｐＨ〜１１〜１２に調節した。次いで、得られた混合液を更に１５〜２０分間撹拌し、撹拌を止めて、層を分離させた。
【０１０６】
有機層を、真空を介して各反応器の最上から除去し、合わせた。次いで、水相と中間油相を、各反応器の底値を介して流れ出させ、捨てた。有機相を合わせて、〜４０℃にて濃縮して、固形物を得た。本固形物を、乾燥トレーに移し、一晩乾燥させて（８ｋＰａ（６０Ｔｏｒｒ）、３０〜３５℃）黄色固形物４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。
【０１０７】
工程Ｃ：
１００Ｌのガラスライニング反応器中、ナトリウムメタビスルファイト（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）（１．９６ｋｇ、９．７９ｍｏｌ）を精製水（５４．６３ｋｇ）に溶解し、続いて３，５−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミン−２ＨＣｌ（２．０７ｋｇ、９．８６ｍｏｌ）を添加し、続いて約２０〜２５℃にて得られた混合液を撹拌して、溶液に影響を与えた。次に、濃縮塩化水素酸（１．６５ｋｇ、１６．７９ｍｏｌ）を加え、続いて上記工程Ｂにて調製した４−メチル−２−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．７４ｋｇ、９．７９ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約２３〜７７℃にて撹拌して、溶液に影響を与えた。得られた混合液を、約５７〜６２℃まで加熱し、ＨＰＬＣによって完了をモニタした。
【０１０８】
反応混合液を約２０〜２５℃まで冷却し、次いで、容量の半分（約３０Ｌ）を、計量ポンプを介して、精製水（１５ｋｇ）内に溶解した炭酸カリウム（３．９ｋｇ、２８．２ｍｏｌ）の溶液を含む撹拌５０Ｌガラス反応器システムに加え、沈殿の形成がもたらされた。沈殿した生成物を、約１時間撹拌し、静置した。透明上清（約２０Ｌ）を、５０Ｌ反応器システムの頂部から除去し、精製水（約２０ｋｇ）を加えた。得られた混合液を１０分間撹拌し、濾過し、水（１３ｋｇ）で洗浄し、３５〜４０℃にて真空下で乾燥させて、固形物［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン、化合物２を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３，1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ6）｛３｝，１．３８〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．９６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．８６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
工程Ｄ：［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミ−タートレートの調製。
【０１１０】
１００ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器中、以上で示唆したように調製した［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（６．５８ｋｇ、１５．５６ｍｏｌ）を、一実施形態においては、約４８〜５２℃にて変性エタノール（３１．００ｋｇ）である、少なくとも１つの低アルキルアルコールを含有する媒体内に溶解した。変性エタノールは、９５：５（容積比）のエタノール：２−プロパノールの混合液である。
【０１１１】
１５分間の撹拌後、得られた濁った溶液を約２５〜３０℃まで冷却した。硫酸マグネシウム（０．６０ｋｇ）を加え、得られた混合液を、更に３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（０．３０ｋｇ）上で濾過し、得られた透明溶液（カール・フィッシャー滴定、測定水含量＝０．２２％）を、透明の１００Ｌガラスライニング反応器に移し、約４８〜５２℃まで加熱した。一実施形態において、変性エタノール（１０．０ｋｇ）である、少なくとも１つの低アルキルアルコールを含有する媒体中のＬ−（＋）−酒石酸（１．１６ｋｇ、７．７３ｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて反応器に充填した。得られたヘミタートレート塩アルコール混合物を約７０〜７５℃まで加熱し、１時間寝かせた。得られた黄色スラリーを２時間かけて約０〜５℃まで冷却し、その後、２０分間寝かせた。（沈殿物としての）生成物を濾過し、冷変性エタノール（５．２０ｋｇ）で洗浄し、約７５〜８０℃にて、真空下で乾燥させて、その相当するヘミタートレート固形塩として、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンである化合物２．１を得た。２回以上の結晶化を本発明に従って実施したので、化合物２．１に対する上記の結晶化は、第１の結晶化と呼ばれることがある。本明細書を通して、用語「結晶化」を使用する際、通常の用語は、参照の目的で使用され、特定の通常用語は、前の通常用語によって特徴付けられる対応する動作もまた実施されなければならないということを暗示する必要はない。
【０１１２】
工程Ｅ：再結晶化
方法Ｅ−Ｓ。１００ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器中、上記工程Ｄのように調製された、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートである化合物２．１（５．１９ｋｇ、１１．１０ｍｏｌ）を、一実施形態においては、ヒドロアルコール性溶媒であり、一実施形態においては約７５〜７８℃にて変性エタノール（３２．４０ｋｇ）及び水（２．６２ｋｇ）の混合液である、低アルキルアルコール含有媒体内で溶解した。得られた溶液を約５０〜５５℃に冷却し、透明な１００Ｌガラスライニング反応器内に研磨濾過し（外来粒子を除去し）、続いて変性エタノール（４．１５ｋｇ）で濯いだ。一実施形態では変性エタノール（２５．６２ｋｇ）である、少なくとも１つの低アルキルアルコールを含有する溶媒を加え、得られた溶液を撹拌し、約７８〜８０℃まで加熱して、５１Ｌの溶媒を大気に放出した。得られた溶液を約５５〜６０℃まで冷却し、一実施形態では変性エタノール（２７．６３ｋｇ）である、少なくとも１つの低アルキルアルコールを含む追加溶媒を加え、続いて、約７８〜８０℃まで加熱して、２７Ｌの溶媒を大気中に放出した。次いで、得られた溶液を約５０〜５５℃まで冷却し、化合物２．１の種（２，０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を接種し、更に約１８〜２２℃まで冷却し、その後、１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、変性エタノール（５．００ｋｇ）で洗浄し、約７５〜８０℃で真空下乾燥させて、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの固形のヘミタートレート（化合物２．１）が得られた。融点は１７９℃であった。
【０１１３】
方法Ｅ−Ｔ。化合物２．１である［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの再結晶化のための代替的な手順。５００ｍＬの反応器に［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンヘミタートレート（２４．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）と、一実施形態においては、少なくとも１つの低アルキルアルコールを含有する媒体であり、一実施形態においてはアルコールであり、一実施形態においてはメタノールである低アルキルアルコール含有媒体（６３．０ｇ）を充填した。得られた混合液を、固形物が全て溶解したと観察されるまで、５０℃まで１５分間温めた。次いで、一実施形態において、少なくとも１つの低アルキルアルコールであり、一実施形態において、変性エタノールである、低アルキルアルコール含有媒体（１０５．０ｇ）を加え、得られた溶液を（５０℃にて）濾過し、残っている粒子を除去した。濾液をすぐに加熱し還流させ、その後、およそ６０℃まで冷却し、化合物２．１の結晶を接種した。得られた混合液を、結晶化のために、以下の温度特性を経させた。６０℃にて１時間、４０℃まで２時間かけて冷却、５０℃まで１時間かけて加熱、３０℃まで２時間かけて冷却、４０℃まで１時間かけて加熱、２０℃まで２時間かけて冷却、３０℃まで１時間かけて加熱、１０℃まで２時間かけて冷却、２０℃まで１時間かけて加熱、その後、０℃まで２時間かけて冷却。得られた懸濁液を、０℃にて７時間維持し、その後得られた固形沈殿物を吸引濾過によって単離し、変性エタノール（３×３０．０ｇ）で洗浄し、４０℃にて減圧下乾燥させ、白色結晶固形物として、化合物２．１を産出した。図６は、化合物２．１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）と熱重量分析（ＴＧＡ）のプロファイルを示す。
【０１１４】
２回以上の結晶化を本発明に従って実施したので、化合物２．１に対して上記の再結晶化は、第２の結晶化と呼ばれることがある。再結晶化は、方法Ｅ−Ｓ又はＥ−Ｔに従ったのか、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの無水ヘミタートレートである化合物２．１の試料の1Ｈ  ＮＭＲ：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ4）δ，８．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．３５〜３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．８９（ｏ，ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８８〜１．９９（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．７５（ｍ，ｏ，７Ｈ）。
【０１１５】
化合物２．１は、室温で約１．１ｇ／ｍＬの水溶解度を有する。本化合物は、吸湿性である。これは、約７０％の相対湿度にて化合物３に変換し、水溶液においてテトラヒドレート化合物３を形成する。
【０１１６】
本実施例３にて記載したように得られたた化合物２．１の実施形態は、約９８．９５％に等しい純度を有した。再結晶化により、９９．２３％又は約９９．２３％の純度の同一化合物実施形態が生成された。化合物２．１の再結晶化における純度の変化を表１に示す。本明細書で提示された種々の表中で参照された不純物Ｉ１〜Ｉ１１及びＡ１〜Ａ１９を、表９にて特性化し、実施例１１におけるその関連する化学構造をまた、表１及び７で特性化する。
【０１１７】
【表１】
0006471103.tif 000012
直前の表で使用された略語：ｎｄ＝未検出、ｕｎｋ＝不明
ｎａ＝未解析
【０１１８】
図６にて表示したように、無水形態２．１は、１７０℃まで表面水分の初期０．３％重量損失と、続いて酒石酸（約１５％、１６．０５％理論的）の適切な化学（０．５ｍｏｌ）重量損失を示す。融点は、１８４℃にて最大である極めて急な吸熱性である。
【０１１９】
実施例４：実施例４−１及び４−２。化合物２．１からの５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：０．５）、多形体Ｂである化合物２．２の調製。
【０１２０】
【化１１】
0006471103.tif 000013
【０１２１】
実施例４−１。磁気撹拌棒を備えた、１０ｍＬのガラス管において、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：０．５）である化合物２．１（１ｇ）を、室温（２２℃）にて水（１０ｍＬ）内に溶解した。透明の黄色がかった溶液を、室温にて一晩撹拌し、その後、２．５℃まで２時間冷却し、生成物を濾過によって単離し、減圧下で一晩５５℃にて乾燥させ、０．９ｇの化合物２．２（水含量４．９％）を得た。
【０１２２】
実施例４−２。他の実施形態において、化合物２．２を以下のように調製した。磁気撹拌棒を備えた、１０ｍＬのガラス管において、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：０．５）である化合物２．１（０．５ｇ）を、５０℃にて水（４．５ｍＬ）と２−プロパノール（０．５ｍＬ）の混合液内に溶解した。透明の黄色がかった溶液を２時間以内１０℃に冷却し、白色固体の結晶化をもたらした。得られた濃厚懸濁液を１０℃にて一晩保持し、その後、生成物を濾過によって単離し、２１時間減圧下乾燥させて、０．４３ｇの化合物２．２を得た。
【０１２３】
化合物２．２の実施形態、すなわち、実施例４．２の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを、図１に示し、ＸＲＤピークリストを表２及び２．１で示す。図８は、化合物２．２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）と熱重量分析（ＴＧＡ）とのプロファイルを示す。
【０１２４】
【表２】
0006471103.tif 000014
【０１２５】
【表３】
0006471103.tif 000015
【０１２６】
化合物２．２は、周囲条件にて、緊密に密封したバイアル瓶において保管されたときのみ、物理的に安定である。これは、大気に曝露した時に、水を簡単に吸収し、化合物３に変換する。
【０１２７】
化合物２．１の再結晶化による精製が、水：２−プロパノール（９０：１０、重量比）と、一晩減圧下、５５℃での乾燥と、を用いることによってのように代替的な条件を用いることによって実施された場合、化合物２．１が予想されるが、代わりに化合物２．２が得られた。水を使用する他の代替的再結晶化プロセス並びにその後の濾過による単離及び２１時間の減圧下での乾燥において、化合物２．２はまた、予想された化合物２．１の代わりに得られた。反対に、化合物３の再結晶化より、この多形体の生成は生じないが、同一の化合物の１つの単独に特徴化された形態を生成する。
【０１２８】
実施例５。遊離塩基化合物２からの５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートテトラヒドレート（１：０．５：４）である化合物３の調製。
【０１２９】
【化１２】
0006471103.tif 000016
【０１３０】
機械的撹拌機を有するガラス反応器に、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミンである化合物２（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ（純度に依存した本当量に対して適切なようにアッセイ補正）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及び水（７５．１ｇ）を２０℃にて充填した。固形物が完全に溶解するまで反応混合液を加熱し還流させた次に、透明な溶液を３５℃まで冷却し、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートテトラヒドレート（１：０．５：４）である化合物３．Ｓ（実施例６にて調製）の接種結晶を加えた。５℃まで一晩、徐々に冷却した後、生成物を、吸引濾過によって単離し、濾過ケークを水（１０ｇ）で洗浄した。固形物を減圧下（２００ｍｂａｒ付近にて）ガスブリードで乾燥させ、表題の化合物３（９３．２％の収率）を産出した。表３及び図２は、本実施例に従った、化合物２及び３に対する不純物プロファイルを表示し、これは、化合物３の不純物プロファイルが、化合物２のものと比較して有意に減少していることを示している。
【０１３１】
【表４】
0006471103.tif 000017
【０１３２】
化合物３のＤＳＣ及びＴＧＡプロファイル（図７）は、１００℃前に初期１２．７％の水分損失を示し、これは、約４ｍｏｌの水（１３．３％計算）に相当し、続いて、酒石酸の１２．８％の重量喪失を示す。融点は、９７．５℃にて最大である急な吸熱性であり、無水形態の特徴である１８４℃での吸熱性はもはや存在しない。
【０１３３】
実施例６。例えば、実施例７にて記載した接種において使用された接種結晶−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３．Ｓの調製。
【０１３４】
【化１３】
0006471103.tif 000018
【０１３５】
磁気撹拌棒を備えるガラス管内で、（５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：０．５））である化合物２．１（未精製）を、６０℃の水の中に溶解した。溶液は、室温に冷却され、その後、一晩、撹拌された。黄色がかった懸濁液が形成された。反応混合液を１．５時間、２．５℃まで冷却した後に、固形物を濾過によって単離し、水で洗浄して、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３Ｓを得た。
【０１３６】
実施例７。無水ヘミタートレートである化合物２．１からの−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３の調製。
【０１３７】
【化１４】
0006471103.tif 000019
【０１３８】
ジャケット付ガラス反応器に２０℃にて（５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：０．５）である化合物２．１（６０．０ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）と水（２８０．０ｇ）を充填した。固形物を反応混合液をＴ≧５８℃まで加熱することによって溶解した。得られた透明な黄色溶液を濾過し（研磨濾過）、フィルタを水（２０．０ｇ）で洗浄した。濾液をＴ≦４０℃まで冷却し、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３．Ｓ（０．０１ｇ）を接種した。希薄な懸濁液をＴ＝３５〜４０℃にて１時間撹拌し、その後、５℃まで段階的に冷却し、生成物の結晶化がもたらされた。２回以上の結晶化が本発明に従って実施されたので、化合物３に対して上記の結晶化は、第３の結晶化と呼ばれることがある。化合物２．１が１回だけ結晶化された場合、第２の結晶化と呼ばれることがある。白色懸濁液を、Ｔ＝５℃にて４時間保持し、その後、生成物を遠心によって単離した。生成物ケークを水（１０４．０ｇ）で洗浄した。固形物を減圧下（２００〜３００ｍｂａｒ）、２０〜３０℃にて２８時間、ガスブリードで乾燥させ、表題の化合物３（９５％の収率）を産出した。本化合物は、室温にて、約４．１ｍｇ／ｍＬの水溶解性を有する。これは、周囲条件下、安定であるが、加熱又は低相対湿度における脱水の際、化合物２．２に変換する。化合物３の実施形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）プロファイルを図４に示し、ＸＲＤピークリストを、表５、６及び６．１〜６．３で示す。図９は、化合物２．１、２．２、及び３に対するＸＲＤプロファイルを表示する。表４及び図３は、本実施例に従った、化合物２．１及び３に対する不純物プロファイルを表示し、それは化合物２に関して留意したように、化合物３の不純物プロファイルは、化合物２．１のものに対して有意に減少する。本実施例７にて記載したように得られた化合物３の実施形態は、９９．８６％、又は約９９．８６％の純度を有した。化合物３は、有利な発展の化学的特徴を提示する。化合物３の合成は、高く、再現性のある収率（約９５％、化合物２．１の約８５％と比較）を提供し、共沸蒸留又はＭｅＯＨ／ＥｔＯＨの存在下、長期撹拌時間と加熱への曝露を必要としない単純な方法で合成され、副生成物の形成をもたらすことができ、特定のアミノ不純物の除去を含む、高く、再現性のある純度を提示し、結晶化は、母液焼却の必要なく、溶媒として水中で実施可能であり、費用を節約するグリーンケミストリーをもたらす。
【０１３９】
【表５】
0006471103.tif 000020
【０１４０】
【表６】
0006471103.tif 000021
【０１４１】
【表７】
0006471103.tif 000022
【０１４２】
【表８】
0006471103.tif 000023
【０１４３】
【表９】
0006471103.tif 000024
【０１４４】
【表１０】
0006471103.tif 000025
【０１４５】
実施例８。−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３の再結晶化。
【０１４６】
【化１５】
0006471103.tif 000026
【０１４７】
温度プローブ及び機械的撹拌機を備える５００ｍＬのガラス反応器において、５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３（実施例５）（７２．０ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）を、１５〜２５℃にて、水（４００．０ｇ）中スラリー化した。その後、白い懸濁液をおよそ３０分以内で６０℃まで加熱し、完全に固形物を溶解させた。次いで、得られた黄色がかった溶液に接種結晶（（２ｍＬの水において２０〜２５℃にて１時間撹拌した０．３６ｇの５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミン２，３−ジヒドロキシブタンジオエートヒドレート（１：０．５：４）である化合物３．Ｓ）の懸濁液を加えた。希薄な懸濁液を、およそ１時間、４０℃で保持し、次に、最短９時間内で５℃まで段階的に冷却した。一晩、５℃で保持され、生成物は遠心分離によって単離された。２回以上の結晶化を本発明に従って実施したので、化合物３に対する上記の再結晶化は、第４の結晶化と呼ばれることがある。化合物２．１が１回だけ結晶化された場合、第３の結晶化と呼ばれることがある。生成物ケークを水（９９．０ｇ）で洗浄した。湿潤生成物を、室温／周囲気圧にて５日間乾燥させて、再結晶化した表題化合物３（９７％収率）を産出した。本実施例８に従った再結晶化の後、結晶化前の段階にて、９９．８６％の純度を有した化合物３は、９９．９０％又は約９９．９０％の純度を有した。化合物３の再結晶化の際の純度の変化を表７に示す。
【０１４８】
【表１１】
0006471103.tif 000027
直前の表で使用された略語：ｎｄ＝未検出、ｕｎｋ＝不明
ｎａ＝未解析
【０１４９】
実施例９。５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミンフマル酸メタノラート（１：２：１）である化合物４の調製。
【０１５０】
【化１６】
0006471103.tif 000028
【０１５１】
１０．０１２ｇ（０．０２５５ｍｏｌ）の５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミンである化合物２を含有する５００ｍＬの三角フラスコに６．２１５５ｇのフマル酸（２．１当量）と撹拌棒を加えた。この固形混合物に、加熱及び撹拌しながら、約３００ｍＬの１：１（重量比）の高温のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを加えた。用語「熱溶媒」はここでは、かかる溶媒がかかる溶媒沸点に基づいて温められるように用いられる。いくつかの実施形態において、高温のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃは、約５０℃〜６０℃の温度で使用された。全ての固形物が完全に溶解するまで更なる溶媒が加えられてもよい。溶液混合物を更に１０分間沸騰温度で加熱し、黄色の均質溶液を得た。反応混合液を加熱プレートから除去し、ベンチの上面で室温（ｒｔ）まで冷却させた。沈殿物が、２日後、フラスコの底においてクラスタとして形成された。淡黄色固形結晶としての１３．０７０２ｇの５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミンフマル酸メタノラート（１：２：１）である化合物４を吸引フィルタによって収集した。ＸＲＤプロファイルは、所望のフマル酸塩の固有パターンを確認し、ＩＲ−オフガス解析にしたがって、この材料は、フマル酸塩のメタノール溶媒和物である（４．１％重量喪失）。表８及び図５は、化合物２及び４に対する不純物プロファイルを表示する。
【０１５２】
実施例５及び７で実施された観察とは対照的に、本実施例９に記載されたように得られた化合物４の実施形態は、化合物２のものに対して、全体的な改善を示さない、不純物プロファイルを有した。更に、本フマル酸塩の実施形態のアッセイは、モノ−及びジ−フマル酸の混合物を含む、種々の組成物を示唆した。更に、フマル酸は、塩形成に対して典型的に好ましい溶媒において比較的低い溶解度を示す。
【０１５３】
【表１２】
0006471103.tif 000029
【０１５４】
実施例１０。５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミンリン酸塩（１：１）である化合物５の調製。
【０１５５】
【化１７】
0006471103.tif 000030
【０１５６】
５００．３２ｍｇ（１．２７５ｍｍｏｌ）の５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］−２−ピリミジンアミンである化合物２及び撹拌棒を含有する５０ｍＬの三角フラスコに、約２０ｍＬの高温の５０：５０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ溶媒を加えた。いくつかの実施形態において、高温のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨを約５０℃〜６０℃の温度で使用した。黄透明な溶液が得られた。溶液を、撹拌しながら、ホットプレート上で沸騰温度にし、９６μＬのリン酸（水中８５％、１．１当量）を滴下して加えた。反応混合液は、酸の添加に伴って、曇るようになり、撹拌するに伴って、すぐに黄透明な溶液に変化した。反応混合液を、更に１０分間、低温にてホットプレート上で加熱したままにし、その後、除去し、ベンチの上面でｒｔまで冷却した。フラスコを一晩室温のままにして結晶を沈殿させた。本実験のために、接種しながら小スパチュラのリン酸塩を反応混合液に加え、ｒｔにて一晩開いたままにして結晶を形成した。非常に微細な結晶ニードル（crystalline needle）が、２日後、フラスコの底で形成される。５３１．３ｍｇ（８５％収率）のオフホワイト、淡黄色固形結晶５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−プロピル］−２−ピリミジンアミンリン酸塩（１：１）である化合物５を真空フィルタによって回収した。接種のない場合、沈殿物は、２日以上後にｒｔにて発生することとなるが、冷温（５℃）にて放置する場合、フラスコの底に油層が形成される。母液中の有意な欠損がいくつかの実施形態において観察された。更に、本リン酸塩は、反応器の壁上にべっとりした油を形成する傾向にあり、これにより、化合物２．１及び３よりも扱いがより難しくなる。ＸＲＤプロファイルは、所望のリン酸塩のパターンを確認した。純度に関して、本リン酸塩は、化合物２．１のそれに対して、不純物分離能力の改善を示さなかった。
【０１５７】
実施例２〜５及び７は、以下の化合物のような、化合物に対する、本発明に従った合成方法論を記載する。
【０１５８】
【化１８】
0006471103.tif 000031
【０１５９】
先の実施例にて留意されたような種々のかかる化合物の不純物分離の特徴に加えて、化合物２の医薬的に許容可能な塩は一般に、遊離塩基化合物２それ自身の処方に対する医薬的利用にとって好ましい。更に、化合物３は、（それぞれ多形体Ａ及びＢのような）２つ以上の形態でそれら自身を提示する化合物２．１及び２．２のような、無水塩に対して一般に好ましい、よく特性化された形態としてそれ自身を提示する。化合物３が遊離塩基化合物２（実施例５）からか、又は無水ヘミタートレート化合物２．１（実施例７）からのいずれかから製造される場合、化合物３は、約９９．８６％純度で非常に純粋であること見出された。追加の再結晶化により、約９９．９０％へその純度を改善し、かかる再結晶化に際して、他の塩の形態は見られなかった。化合物３の他の形態への変換が検出されなかったので、本化合物によって、湿式造粒作業のような水性系の製剤開発をそれで実施する有利な可能性がもたらされる。化合物２．１の再結晶化が本明細書に記載される一方で、実施例３、工程Ｅを参照して、化合物３の不純物分離特性は、本明細書で例示された高純度におけるその合成が、例示目的のために前述の実施例にて提示されたかかる化合物２．１の再結晶化に依存しないようである。
【０１６０】
実施例１１。不純物構造式及び特性化。
【０１６１】
【化１９】
0006471103.tif 000032
【０１６２】
【表１３】
0006471103.tif 000033
【０１６３】
本明細書で参照される材料が、任意の所与の不純物含量が「０」であり、又はかかる所与の不純物が検出されないことを、典型的に「ｎ．ｄ．」又は「ｎｄ」として略されて言うことによって特性化される場合、かかる材料はまた、任意のかかる所与の不純物「を実質的に含まない」と言う。
【０１６４】
不純物は、質量分析（ＭＳ）又は紫外線分光法（ＵＶ）による検出での標準高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に従って解析され、１つ以上の不純物質量、相対保持時間、及び（相対面積の割合のような）量を見出し、これらは、かかる標準方法論において典型的である表記法を用いることによって本明細書で提供される。同じものの例示的な再確認のために、ＨＰＬＣモード、ＨＰＬＣ理論、薬物解析におけるＨＰＬＣの役割、及び特定化されたＨＰＬＣの分離を記載している、例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｏｒｕｍｓｃｉ．ｃｏ．ｉｌ／ＨＰＬＣ／ＷＥＢＰｈａｒｍ＿Ｒｅｖｉｅｗ／ＨＰＬＣ＿ｐｈａｒｍａ＿  Ｍｏｄｅｓ−ＲＰ．ｈｔｍＬで利用可能な）参照によって本明細書に援用される、例えば、Ｓ．Ｌｅｖｉｎ，「Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｍｅｄｔｅｃｈｎｉａ（２０１０年２月）を参照のこと。
【０１６５】
本明細書で報告されたような不純物量は、この業界の標準において許可されるレベル以下のレベルで検出された。例えば、化合物２の不純物解析法の検証において、４％以下の相対標準偏差が見られた（すなわち、この場合、不純物量ｙが０．０５％の場合、４％以下の相対標準偏差は、ｙが０．０５±０．００２％であることを意味する）。
【０１６６】
実施例を参照して本発明を例証してきたが、本発明が上述の発明を実施するための形態
に限定することを意図するものでないと理解される。
上記の開示によって提供される本願発明の具体例として、以下の発明が挙げられる。
[１]  式：
【化２０】
0006471103.tif 000034
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−
ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−
アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[２]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１４】
0006471103.tif 000035
[３]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１５】
0006471103.tif 000036
[４]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１６】
0006471103.tif 000037
[５]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１７】
0006471103.tif 000038
[６]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１８】
0006471103.tif 000039
[７]  有効量の少なくとも[１]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８]  式：
【化２１】
0006471103.tif 000040
の前記［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの多形体Ｂであって、
前記多形体ＢのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、多形体Ｂ。
【表１９】
0006471103.tif 000041
[９]  前記多形体ＢのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[８]に記載の多形体。
【表２０】
0006471103.tif 000042
[１０]  有効量の少なくとも[８]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[１１]  ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態に罹患しているか、又は該疾病、疾患、又は医学的状態と診断された対象を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の少なくとも[１]に記載の化合物を投与することを含む方法。
[１２]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症である、[１１]に記載の方法。
[１３]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免疫疾病、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択される、[１１]に記載の方法。
[１４]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、好中球喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、敏感肌、アトピー性皮膚炎、じんま疹、眼炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗腺膿瘍、リンパ腫のような悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺病／副甲状腺機能亢進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、精神病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、痔、接触性皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾患、免疫介在真性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、バーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、シューグレン症候群、及びそう痒症から選択される、[１１]に記載の方法。
[１５]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患、及びそう痒症から選択される、[１１]に記載の方法。
[１６]  前記炎症性腸疾患は、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうち１つである、[１１]に記載の方法。
[１７]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、寄生虫感染である、[１４]に記載の方法。
[１８]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、真菌感染である、[１４]に記載の方法。
[１９]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、シラミ感染、疥癬、水泳性痒疹、いんきんたむし、水虫のうち１つである、[１４]に記載の方法。
[２０]  前記悪性腫瘍は、リンパ腫である、[１４]に記載の方法。
[２１]  前記悪性腫瘍は、ホジキン病である、[１４]に記載の方法。
[２２]  前記薬剤誘導性痒みは、光線皮膚症、モルヒネ誘導性痒み、あへん剤誘導性痒み、及びクロロキン誘導性痒み）のうち１つである、[１４]に記載の方法。
[２３]  前記妊娠に関連した痒みは、妊娠性胆汁うっ滞症、痒みを伴うじんま疹、妊娠性丘疹及びプラーク、並びに妊娠性ヘルペスのうち１つである、[１４]に記載の方法。
[２４]  前記自己免疫性神経障害は、ギラン・バレー神経障害である、[１４]に記載の方法。
[２５]  前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症である、[１４]に記載の方法。
[２６]  前記脊椎関節症は、強直性脊椎炎である、[１４]に記載の方法。
[２７]  ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は該疾病、疾患、若しくは医学的状態と診断された対象を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の少なくとも[８]に記載の化合物を投与することを含む方法。
[２８]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症である、[２７]に記載の方法。
[２９]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択される、[２７]に記載の方法。
[３０]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、好中球喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、敏感肌、アトピー性皮膚炎、じんま疹、眼炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗腺膿瘍、リンパ腫のような悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺病／副甲状腺機能亢進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、精神病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾患、免疫介在糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、バーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、シューグレン症候群、及びそう痒症から選択される、[２７]に記載の方法。
[３１]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患、及びそう痒症から選択される、[２７]に記載の方法。
[３２]  前記炎症性腸疾患は、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうち１つである、[３０]に記載の方法。
[３３]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、寄生虫感染である、[３０]に記載の方法。
[３４]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、真菌感染である、[３０]に記載の方法。
[３５]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、シラミ感染、疥癬、水泳性痒疹、いんきんたむし、水虫のうち１つである、[３０]に記載の方法。
[３６]  前記悪性腫瘍は、リンパ腫である、[３０]に記載の方法。
[３７]  前記悪性腫瘍は、ホジキン病である、[３０]に記載の方法。
[３８]  前記薬剤誘導性痒みは、光線皮膚炎、モルヒネ誘導性痒み、あへん剤誘導性痒み、及びクロロキン誘導性痒みのうち１つである、[３０]に記載の方法。
[３９]  前記妊娠に関連した痒みは、妊娠性胆汁うっ滞症、痒みを伴うじんま疹、妊娠性丘疹及びプラーク、並びに妊娠性ヘルペスのうち１つである、[３０]に記載の方法。
[４０]  前記自己免疫性神経障害は、ギラン・バレー神経障害である、[３０]に記載の方法。
[４１]  前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症である、[３０]に記載の方法。
[４２]  前記脊椎関節症は、強直性脊椎炎である、[３０]に記載の方法。
[４３]  ［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化２２】
0006471103.tif 000043
の化合物のヘミタートレート塩を、低アルキルアルコール溶媒中で形成して、ヘミタートレート塩アルコール混合物を産出することと、
前記混合物から式２．１：
【化２３】
0006471103.tif 000044
の固形のヘミタートレートを第１結晶化することと、を含む、方法。
[４４]  前記第１結晶化することは、一回実施され、前記一回実施された結晶化の後に得られる前記式（２．１）の固形のヘミタートレートは、少なくとも約９８．９％の純度を有する、[４３]に記載の方法。
[４５]  前記固形のヘミタートレートを、低アルキルアルコール含有媒体内に溶解し、低アルキルアルコール含有ヘミタートレート溶液を産出することと、
前記ヘミタートレート溶液から、式２．１の再結晶化ヘミタートレートを第２結晶化することと、を更に含む、[４３]に記載の方法。
[４６]  前記第１結晶化することは、一回実施され、前記第２結晶化することは、一回実施され、前記一回実施された第２結晶化の後に得られる前記式（２．１）の再結晶化ヘミタートレートは、少なくとも約９９．２％の純度を有する、[４５]に記載の方法。
[４７]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、ヒドロアルコール性溶媒である、[４５]に記載の方法。
[４８]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、ヒドロアルコール性溶媒である、[４６]に記載の方法。
[４９]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、少なくとも１種の低アルキルアルコールを含有する媒体である、[４５]に記載の方法。
[５０]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、少なくとも１種の低アルキルアルコールを含有する媒体である、[４６]に記載の方法。
[５１]  前記ヘミタートレート塩を形成することは、前記式（２）の化合物をＬ−（＋）−酒石酸と反応させることを含み、前記低アルキルアルコール溶媒は、変性エタノールである、[４３]に記載の方法。
[５２]  前記第１結晶化することは、前記アルコール混合物に対して、以下の操作、すなわち、約７０〜７５℃まで加熱することとと、続いて、約１時間寝かすことと、続いて、約０〜５℃まで約２時間冷却することと、続いて、約２０分間寝かせることと、を実施することを含む、[４３]に記載の方法。
[５３]  前記固形のヘミタートレートを低アルキルアルコール含有媒体内に溶解することは、変性エタノールと水混合溶媒との混合物内に溶解することを含み、前記低アルキルアルコール含有ヘミタートレート溶液は、変性エタノール及びヘミタートレート水溶液である、[４５]に記載の方法。
[５４]  前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート溶液に対して、以下の操作、すなわち、約７８〜８０℃まで加熱することと、続いて、前記溶媒を部分的に蒸留することと、約５０〜５５℃まで冷却することと、化合物２．１の種を接種することと、約１８〜２２℃まで冷却することと、を実施することを含む、[５３]に記載の方法。
[５５]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノール及び変性エタノールを含み、前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート溶液に対して、以下の操作、すなわち、化合物２．１を接種することと、少なくとも５サイクル、周期的に加熱及び冷却することと、を実施することを含む、[５３]に記載の方法。
[５６]  前記ヒドロアルコール性溶媒は、変性アルコール及び水である、[４７]に記載の方法。
[５７]  前記ヒドロアルコール性溶媒は、変性アルコール及び水である、[４８]に記載の方法。
[５８]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノールである、[４９]に記載の方法。
[５９]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノール及び変性エタノールである、[４９]に記載の方法。
[６０]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノールである、[５０]に記載の方法。
[６１]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノール及び変性エタノールである、[５０]に記載の方法。
[６２]  前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第３結晶化し、式（３）：
【化２４】
0006471103.tif 000045
の前記固体テトラヒドレートヘミタレートを形成することと、を更に含む、[４５
]に記載の方法。
[６３]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、[６２]に記載の方法。
[６４]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、[６２]に記載の方法。
[６５]  第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．８％の純度を有する、[６２]に記載の方法。
[６６]  前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートを水中で溶解し、テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を産出することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液に前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記水性テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を第４結晶化し、式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートを産出することと、更にを含む、[６２]に記載の方法。
[６７]  前記第４結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．９％の純度を有する、[６６]に記載の方法。
[６８]  前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第２結晶化し、式（３）：
【化２５】
0006471103.tif 000046
の固形のテトラヒドレートヘミタートレート形成することと、を更に含む、[６３]に記載の方法。
[６９]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、[６８]に記載の方法。
[７０]  前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートを水中で溶解し、テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を形成することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液に、前記ヘミタートレートのテト
ラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を第３結晶化し、式（３）の再結
晶化テトラヒドレートヘミタートレートを産出することと、を更に含む、[６８に記
載の方法。
[７１]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、[６８]に記載の方法。
[７２]  前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約３５〜４０℃にて約４時間撹拌することと、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[６２]に記載の方法。
[７３]  前記第４結晶化することは、前記生成物水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４０℃にて約１時間、該水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[６６]に記載の方法。
[７４]  前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約３５〜４０℃にて約１時間撹拌することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[６８]に記載の方法。
[７５]  前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４０℃にて約１時間、前記水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[７０]に記載の方法。
[７６]  ［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化２６】
0006471103.tif 000047
の化合物のヘミタートレート塩を水中で形成し、ヘミタートレート塩水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種し、接種水溶液を得ることと、
前記接種水溶液から、式（３）：
【化２７】
0006471103.tif 000048
の個形のテトラヒドレートヘミタレートを結晶化することと、を含む、方法。
[７７]  前記式（３）の固形のテトラヒドレートヘミタートレートは、式：
【化２８】
0006471103.tif 000049
の少なくとも不純物ｌ１及びｌ３を実質的に含まない、[７６]に記載の方法。
[７８]  前記ヘミタートレート塩を形成することは、式（２）の化合物を水中のＬ−（＋）−酒石酸と反応させることを含み、前記結晶化することは、約５℃まで、前記接種水溶液を冷却することを含む、[７６]に記載の方法。
[７９]  式：
【化２９】
0006471103.tif 000050
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのフマル酸メタノラート。
[８０]  有効量の少なくとも[７９]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８１]  式：
【化３０】
0006471103.tif 000051
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのフマル酸メタノラートであって、
前記フマル酸メタノラートは、式：
【化３１】
0006471103.tif 000052
の少なくとも不純物ｌ１及びｌ３を実質的に含んでいない、フマル酸メタノラート。
[８２]  有効量の少なくとも[８１]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８３]  式：
【化３２】
0006471103.tif 000053
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのリン酸塩。
[８４]  有効量の少なくとも[８３]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８５]  式：
【化３３】
0006471103.tif 000054
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレートであって、
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化３４】
0006471103.tif 000055
の不純物ｌ１、ｌ３、及びｌ８を実質的に含んでいない、ヘミタートレートテトラヒドレート。
[８６]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化３５】
0006471103.tif 000056
の不純物ｌ５を更に実質的に含んでいない、[８５]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[８７]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．２％超の式：
【化３６】
0006471103.tif 000057
の不純物ｌ７を含有していない、[８６]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[８８]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．０６％超の式：
【化３７】
0006471103.tif 000058
の不純物ｌ７を含有していない、[８７]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[８９]  有効量の少なくとも[８５]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９０]  有効量の少なくとも[８６]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９１]  有効量の少なくとも[８７]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９２]  有効量の少なくとも[８８]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９３]  式：
【化３８】
0006471103.tif 000059
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートであって、
前記ヘミタートレートは、式：
【化３９】
0006471103.tif 000060
の不純物ｌ１及びｌ３を実質的に含んでいない、ヘミタートレート。
[９４]  前記ヘミタートレートは、約０．０２％超の式：
【化４０】
0006471103.tif 000061
の不純物ｌ８を含有していない、[９３]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート。
[９５]  前記ヘミタートレートは、約０．２５％超の式：
【化４１】
0006471103.tif 000062
のそれぞれの不純物ｌ５及びｌ７を含有していない、[９３]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート。
[９６]  有効量の少なくとも[９３]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９７]  有効量の少なくとも[９４]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９８]  有効量の少なくとも[９５]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９９]  [４４]に記載の方法によって得られた生成物。
[１００]  [４６]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０１]  [７７]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０２]  [６２]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０３]  [６３]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０４]  [６４]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０５]  [６５]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０６]  [６６]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０７]  [６７]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０８]  [６９]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０９]  [７１]に記載の方法によって得られた生成物。
[１１０]  式Ｂ２の化合物を調製する方法であって
【化４２】
0006471103.tif 000063
式Ｂ１のスルホンを、式Ａ２のジアミンと反応させることを含み、式中、Ｒ6は、Ｈ又は好適な窒素保護基であり、Ｙは、ＣＮ又はＣＯ2Ｃ1〜4アルキルであり、Ｒxは、非分岐Ｃ1〜4アルキルである、方法。
[１１１]  Ｒ6は、Ｈであり、Ｙは、ＣＮであり、Ｒxは、非分岐Ｃ1〜4アルキルである、[１１０]に記載の方法。
[１１２]  前記非分岐Ｃ1〜4アルキルは、メチル及びエチルのうち１つである、[１１１に記載の方法。
[１１３]  前記反応させることは、二相媒体において実施される、[１１１]に記載の方法。
[１１４]  前記二相媒体は、トルエン及び水である、[１１１]に記載の方法。
[１１５]  前記反応させることは、有機溶媒中の前記スルホンを、水性溶媒中の前記ジアミンと混合することによって実施される、[１１１]に記載の方法。
[１１６]  前記有機溶媒は、トルエンである、[１１５]に記載の方法。
[１１７]  式２の化合物を調製する方法であって、式Ｂ２２
【化４３】
0006471103.tif 000064
の化合物を触媒の存在下でＨ2(g)で水素化することを含み、前記触媒は、ラネーニッケルであり、前記ラネーニッケル触媒は、不足当量で存在する、方法。
[１１８]  前記水素化は、酢酸水溶液媒体において実施される、[１１７]に記載の方法。
[１１９]  前記水素化は、溶媒中で実施され、アルデヒドＢ３３を有する溶液を産生し
【化４４】
0006471103.tif 000065
前記溶媒は、酢酸水溶液である、[１１７]に記載の方法。
[１２０]  無水コハク酸と有機溶媒をアルデヒドＢ３３を有する前記溶液に加え、二相水性−有機媒体を形成することを更に含む、[１１９]に記載の方法。
[１２１]  前記媒体は、約９より大きいｐＨにｐＨ調節される、[１２０]に記載の方法。
[１２２]  前記ｐＨは、約９．５である、[１２１]に記載の方法。
[１２３]  前記水性−有機媒体を水性部分と有機部分とに相分離することと、前記有機部分を抽出することと、を更に含み、前記有機部分は、溶解したアルデヒドＢ３３を含有する、[１２１]に記載の方法。
[１２４]  前記溶解したアルデヒドＢ３３を酸性水性媒体内に抽出することと、続いて、前記酸性水性媒体内の前記溶解したアルデヒドＢ３３を１，２−ジアミノ−３，５−ジメチルベンゼンジヒドロクロリドと反応させることと、更にを含む、[１２３]に記載の方法。
[１２５]  前記酸性水性媒体は、約４以下のｐＨである、[１２４]に記載の方法。
[１２６]  前記ｐＨは、約３．５である、[１２５]に記載の方法。
[１２７]  前記溶解したアルデヒドＢ３３を反応させた後、約９のｐＨまでｐＨ調節することと、式２の溶解化合物を、式２の溶解化合物を有する有機層内に抽出することと、を更に含む、[１２４]に記載の方法。
[１２８]  前記式２の化合物を、式２の溶解化合物を有する前記有機層から結晶化することを更に含む、[１２７]に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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