(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬膜外および／または硬膜下電気刺激のリアルタイム制御のためのシステムであって、前記システムは、
ａ）被験者に、調整可能な刺激パラメータを有する硬膜外および／または硬膜下電気刺激を適用するための手段と、
ｂ）前記被験者からフィードバック信号を連続的に取得するセンサを備えるリアルタイムモニタリング構成要素と、ここで、前記信号は、神経信号および／または前記被験者の運動の特徴を提供する信号であり、前記フィードバック信号は、前記被験者の肢部および／または関節軌道および／または四肢のうちの１つ以上の角度を含む被験者の運動に関する情報を提供し、前記フィードバック信号は、足部接地事象および趾尖離地事象を検出するために足挙上を示す信号に基づき、歩行事象を検出するために用いられ、それによって歩行周期の部分相を規定し、前記部分相は、立脚相および遊脚相のうちの少なくとも１つを含み、前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）は、前記手段ａ）に動作可能に接続されており、
ｃ）前記フィードバック信号を受信し、リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させる信号処理デバイスと、ここで、前記信号処理デバイスｃ）は、前記手段ａ）に動作可能に接続されており、前記手段ａ）に新たな刺激パラメータを提供し、前記信号処理デバイスｃ）は、前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）に動作可能に接続されており、
ｄ）フィードフォワード構成要素およびフィードバック構成要素を備えたコントローラであって、各歩行周期において所望される歩行特徴を考慮して最適な刺激パラメータを直に導出することを可能にし、前記信号処理デバイスｃ）に動作可能に接続されている前記コントローラと
を備えた前記システム。
【請求項２】
前記手段ａ）は、硬膜外および／または硬膜下電気刺激デバイスを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記刺激パラメータは、波形、振幅、パルス幅、および周波数から成る群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４】
前記手段ａ）は、１つ以上の電極または電極アレイを備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記手段ａ）はまた、埋め込み可能パルス発生器をも備える、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記手段ａ）は、５〜１２０Ｈｚに含まれ、１Ｈｚの分解能を有する刺激周波数を提供する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記手段ａ）により適用される刺激は、バースト刺激、または前記歩行周期の前記部分相に基づき適用される刺激である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記手段ａ）は、少なくとも２つの刺激部位に適用され、各刺激部位は、独立してオンまたはオフにすることができる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記電気刺激は位置特異的であり、各個々の電極の刺激パラメータは、リアルタイムで独立して調節することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記手段ａ）は、それぞれ肢部全体の伸展または屈曲を促進するために作動される仙骨および腰部位に適用される電極を備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記モニタリング構成要素ｂ）は、肢部位置マーカまたはセンサを備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）によって取得される前記フィードバック信号は、感覚皮質、運動皮質、感覚運動皮質または前運動皮質から記録される皮質信号である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）によって取得される前記フィードバック信号は、神経信号、および、前記被験者の運動の特徴を提供する信号の両方である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記信号処理デバイスｃ）は、リアルタイムで、前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）および前記手段ａ）からのデータフローと同時に連動する自動制御アルゴリズムを含むプログラムを動作させる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
神経運動機能障害を患っている被験者の運動機能を促進するために使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記神経運動機能障害は、肢部の部分麻痺または完全麻痺から成る群から選択される、請求項１５に従って使用するためのシステム。
【請求項１７】
トレッドミルまたはロボット支援体重免荷装置もしくは多方向体幹支持システムの少なくとも１つから成る群から選択される装置をさらに備える、神経運動機能障害を患っている患者の運動の自発的制御を回復するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
請求項１に記載のシステムによって、神経運動機能障害を患っており、運動機能を促進するためのプロセスを受けている患者にとって最適な刺激パラメータを決定するための方法であって、前記方法は、
ａ．前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）により、調整可能な刺激パラメータを有する硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための前記手段ａ）を保持している前記患者に印加されている第１の電気刺激を判定するステップと、
ｂ．前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）により、該第１の刺激が行われている間に、前記被験者からフィードバック信号を取得するステップであって、前記信号は、神経信号、および／または、前記被験者の運動の特徴を提供する信号である、フィードバック信号を取得するステップと、
ｃ．前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）により、前記フィードバック信号を前記信号処理デバイスｃ）に送信するステップと、
ｄ．リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させている前記信号処理デバイスｃ）によって、新たな刺激パラメータを計算するステップと、
ｅ．前記信号処理デバイスｃ）により、前記手段ａ）に対して、前記手段ａ）がステップｄ）において計算された前記新たな刺激パラメータを有する第２の電気刺激を前記被験者に投与することが可能であるように、第２の硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための命令を与えるステップとを含む、前記方法。
【請求項１９】
ステップｄ）において、前記リアルタイム自動制御アルゴリズムは、１つの刺激パラメータが１つの歩行特徴を制御するために変更される単入力単出力モデル（ＳＩＳＯ）、または、複数の刺激パラメータが単一の所望される歩行特徴（出力）を得るために調整される多入力単出力（ＭＩＳＯ）モデルである入力−出力モデルを利用するフィードフォワード構成要素を備える、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記所望される歩行特徴は、前記被験者の１つ以上の足の所望のステップ高を含み、前記被験者の１つ以上の足の所望のステップ高は、前記コントローラを通じて各歩行周期の前記被験者の１つ以上の足の所望のステップ高を考慮して前記最適な刺激パラメータを導出するために、前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）を通じてフィードバック信号として得られ、前記信号処理デバイスｃ）を通じて受信される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記所望のステップ高は、前記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）を通じてモニタリングされる各歩行周期の間の、前記被験者の１つ以上の足が達する最大高さを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記コントローラの前記フィードバック構成要素は、各歩行周期での前記被験者の１つ以上の足の前記所望のステップ高を考慮して、最適な刺激パラメータを導出するために、刺激周波数と前記所望のステップ高との間の直線モデルを利用する、請求項２０または２１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経機能代替の分野に関し、特に、神経学的障害後に、より詳細には、脊髄損傷（ＳＣＩ）、パーキンソン病、多発性硬化症、および脳卒中の後に、被験者の運動を促進および回復するためのデバイスおよびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
腰仙部における硬膜外脊髄電気刺激（ＥＥＳ）は、ＳＣＩを患っているラット、ネコ、およびヒトにおける運動を促進することを可能にする非常に見込みのある治療介入であることが示されている（Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｒ．Ｍ．，Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ，Ｙ．Ｐ．，Ｚｈｏｎｇ，Ｈ．，Ｒｏｙ，Ｒ．Ｒ．＆  Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，Ｖ．Ｒ．Ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｒａｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８３，３３９−３４４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｌｅｔ．２００５．０４．０４９（２００５）、Ｍｉｎａｓｓｉａｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  ｌｕｍｂａｒ  ｃｏｒｄ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ｔｏｎｉｃ  ｉｎｐｕｔ  ｔｏ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｈｕｍａｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６，２７５−２９５，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｈｕｍｏｖ．２００７．０１．００５（２００７）、Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，ｓｔａｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３７７，１９３８−１９４７（２０１１）、Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐｌｕｓ  ｑｕｉｐａｚｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎａｂｌｅ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ９８，２５２５−２５３６，ｄｏｉ：１０．１１５２／ｊｎ．００８３６．２００７（２００７））。
【０００３】
薬理学的介入および歩行トレーニングと組み合わされると、ＥＥＳは、機能回復に影響を及ぼすことが実証されている、すなわち、脊髄ラットは、トレッドミル上での全体重負荷足踏み能力を回復することができた（Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，  Ｖ．  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ５７，２４１−２５４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓｒｅｖ．２００７．０９．００２（２００８）、Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｅｐ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｐｉｎａｌ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｒａｔｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２８，７３７０−７３７５，ｄｏｉ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．１８８１−０８．２００８（２００８）、Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ．Ｎａｔｕｒｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２，  １３３３−１３４２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．２４０１（２００９）、Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．，Ｈｅｕｔｓｃｈｉ，Ｊ．，Ｆｒｉｅｄｌｉ，Ｌ．，ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ，Ｒ．Ｖ．＆  Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．Ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｎｅｕｒｏｌ．２０１１．０８．０２５（２０１１））。
【０００４】
従来技術において、神経機能代替装置またはシステムに関連する数例の特許が見出され得る。
【０００５】
米国特許出願公開第２００５／０９０７５６号明細書は、神経機能代替制御のための神経スパイク検出システムを開示しており、神経信号が受信され、神経スパイクが検出されると情報信号が送信される。
【０００６】
米国特許出願公開第２００４／０２６７３２０号明細書は、運動ニューロンの発火率に従ってデバイスをプログラミングするためのアルゴリズムを開示している。特に、電気インパルスが検出され、上記インパルスから運動が計算される。上記インパルスは被験者の大脳皮質において検出されることが好ましく、脳−腕制御が提供されることが好ましい。
【０００７】
米国特許出願公開第２００３／１１４８９４号明細書は、最適な筋反応を達成するように、経皮走査電極の表面にわたる局所電流密度の簡易調整および微調整を可能にする表面神経機能代替を開示している。特に、肢部の筋肉に適用される神経機能代替のための走査電極が開示されている。
【０００８】
脳脊髄インターフェースに関して、たとえば、米国特許出願公開第２０１１／０２０８２６５号明細書は、中でも、脊髄のためのマルチプログラマブル試験刺激装置を開示している。刺激装置は、広範囲の周波数をまかなうことができるが、運動機能の制御を達成するために周波数を特定的に選択することは、上記文献においては開示されていない。
【０００９】
米国特許出願公開第２０１２／０３３０３９１号明細書は、硬膜上腔の腹部内に刺激リード線を埋め込むことを含む、運動障害の症状処置するために脊髄刺激を使用するための方法を開示している。２０未満のパルス幅で１００Ｈｚよりも高い周波数が開示されている。
【００１０】
国際公開第２０１２／０９４３４６号パンフレットは、電気刺激が患者の脊髄の、神経学的に由来する麻痺のある部分に適用される方法を開示している。任意選択的に、開示されている方法は、方法の各反復回によって生成される定量化可能な結果を得るために、異なるパラメータ値セットを有する電気刺激を使用して反復することができる。このとき、少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって、機械学習方法が実行されてもよい。機械学習方法は、脊髄に印加される電気刺激と、少なくとも１つの脊髄回路の活性化によって生成される定量化可能な結果との間の関係のモデルを構築する。新たなパラメータセットが、モデルに基づいて選択され得る。
【００１１】
米国特許出願公開第２００２／０１１５９４５号明細書において、ＳＣＩを患っている個人の歩行を回復するための方法が開示されており、硬膜外脊髄刺激が、部分体重負荷療法と組み合わされている。
【００１２】
欧州公開特許第２４８６８９７号明細書において、閉ループ脳−機械インターフェースが開示されており、神経信号が取得され、機械によって実施される運動に変換される。感覚フィードバックも提供される。上記インターフェースは、運動の自発的制御を回復するために使用することができる。しかしながら、開示されているインターフェースにおいて、信号は被験者の脳から直に取得され、運動指令が抽出されて、運動はアクチュエータによって実行される。
【００１３】
国際公開第２０１３／０７１３０９号パンフレットにおいて、経皮脊髄電気刺激（ｔＥＳＣＳ）が、脊髄病変のリハビリテーションにおける非侵襲的方法として使用される。電気刺激は、２０〜１００ｍＡで５〜４０Ｈｚにおいて送達されることが好ましい。国際公開第２０１２／０９４３４６号パンフレットにあるように、電気刺激と結果との間の関係の方法およびモデルの可能性が開示されている。
【００１４】
国際公開第２００７／０４７８５２号パンフレットは、電磁信号を与えることによって患者を処置する方法を開示している。たとえば、てんかん発作を予測および防止するために使用するための閉ループ神経機能代替デバイスが従来技術において既知である（たとえば、米国特許第８３７４６９６号明細書および米国特許出願公開第２００７／００６７００３号明細書を参照されたい）。
【００１５】
特に脊髄損傷後に、神経運動機能障害を患っている被験者の運動機能を改善および回復するための方法が、依然として必要とされている。
【００１６】
脊髄損傷およびパーキンソン病を患っている被験者の運動を促進するためにＥＥＳが有用であり得ることが知られている。
【００１７】
各ＥＥＳパルスが筋肉内に反射反応を生成することも知られている。足踏み中、一連のこれらの反射反応からＥＭＧバーストが生成され、これらは、歩行周期の複数の異なる相の間に自然に調節されるが、また刺激のパラメータ（すなわち、周波数、振幅およびパルス幅）によって直に影響もされ得る。
【００１８】
歩行パターン、筋活動、および足先軌道の精密な制御、ならびにまた、正確な上肢制御（正確に手を伸ばし、掴むため）を達成することができるように、運動中の歩行周期中にＥＥＳを調節することができ、したがって最適化することができるリアルタイム制御システムが必要とされている。
【００１９】
電気刺激の制御および調節は、運動機能の促進および改善するのに特に有利である。
【００２０】
たとえば、電気刺激を制御することは、筋活動の外部ソースに由来する疲労を補償するのに役立つ。制御されていないＥＥＳ誘発運動が実施されると、疲労によって、足踏みに経時的に屈曲および伸展パターンが低減することになり、したがって、足踏みの低下が誘発され、最終的には倒れてしまうことになる。
【００２１】
現在、硬膜上腔および硬膜下腔内に印加される電気刺激の周波数と、関連する歩行パラメータとの間には直線関係があることが見出されている。
【００２２】
特に、現在、ＥＥＳの周波数と、関連する歩行パラメータ、特にステップ高との間には直線関係があることが見出されている。この関係は、ＥＥＳ周波数の適合を通じて運動パターンの制御された調節を可能にし、したがって運動のリアルタイム制御を可能にするモデルおよび制御アルゴリズムを開発するために使用されている。
【００２３】
ＥＥＳ周波数は、ＳＣＩを患っている、または、上肢もしくは頭部に病変のある被験者の運動パターンを固有に予測的に、明瞭にかつ一貫的に調節することが見出されている。
【００２４】
ＥＥＳ周波数の変化と最も相関した歩行特徴は、主成分分析（ＰＣ）に沿って、屈曲、伸展、速度および変動性の機能クラスタにグループ化することができる。
【００２５】
特に、ＥＥＳ周波数とステップ高（すなわち、各歩行周期中に足部が達する最大高さ）との間の関係は直線に近く、ステップ高は周波数によって調節されることが見出されており、これによって、特にＥＥＳ制御に有用な、直線入力−出力モデルを構築することが可能になった。
【００２６】
本発明の発明者らによって、腰椎および仙骨位置に印加されるＥＥＳが、それぞれ肢部全体の屈曲および伸展を促進することも見出されている。また、脊髄の側面にＥＥＳが印加されると、刺激の効果は、刺激された側の肢部に限定される。したがって、歩行周期の実際の相に基づいて、ＥＥＳを種々の刺激部位、好ましくは４箇所以上の部位に印加するためのリアルタイムアルゴリズムが開発されている。
【００２７】
各部位における刺激がオンおよびオフにされるタイミングが重要であることがさらに見出されている。各ＥＥＳ刺激部位が、歩行運動の実際の相に基づいて、左肢対右肢の伸展および屈曲の促進を含む、特定の機能効果を調節する。
【００２８】
この回転バーストＥＥＳパターンは、四肢筋のＥＭＧ活性を顕著に増大させ、改善した肢間および肢内協調で、かつ連続ＥＥＳと比較して優れた体重負荷レベルで運動を促進する。
【００２９】
特に、硬膜下刺激が、改善した足踏み特性で、麻痺した肢部の協調した体重負荷歩行を促進することも見出されている。より詳細には、硬膜下刺激は、運動ニューロンのより特定的な一側性補充を有効にし、達成するために電流閾値を低減することを必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０９０７５６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２６７３２０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／１１４８９４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／０２０８２６５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１２／０３３０３９１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／０１１５９４５号明細書
【特許文献７】欧州公開特許第２４８６８９７号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１３／０７１３０９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１２／０９４３４６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００７／０４７８５２号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第８３７４６９６号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００７／００６７００３号明細書
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｒ．Ｍ．，Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ，Ｙ．Ｐ．，Ｚｈｏｎｇ，Ｈ．，Ｒｏｙ，Ｒ．Ｒ．＆  Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，Ｖ．Ｒ．Ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｒａｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８３，３３９−３４４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｌｅｔ．２００５．０４．０４９（２００５）
【非特許文献２】Ｍｉｎａｓｓｉａｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  ｌｕｍｂａｒ  ｃｏｒｄ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ｔｏｎｉｃ  ｉｎｐｕｔ  ｔｏ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｈｕｍａｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６，２７５−２９５，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｈｕｍｏｖ．２００７．０１．００５（２００７）
【非特許文献３】Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，ｓｔａｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３７７，１９３８−１９４７（２０１１）
【非特許文献４】Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐｌｕｓ  ｑｕｉｐａｚｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎａｂｌｅ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ９８，２５２５−２５３６，ｄｏｉ：１０．１１５２／ｊｎ．００８３６．２００７（２００７）
【非特許文献５】Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，  Ｖ．  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ５７，２４１−２５４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓｒｅｖ．２００７．０９．００２（２００８）
【非特許文献６】Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｐ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｐｉｎａｌ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｒａｔｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２８，７３７０−７３７５，ｄｏｉ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．１８８１−０８．２００８（２００８）
【非特許文献７】Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ．Ｎａｔｕｒｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２，１３３３−１３４２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．２４０１（２００９）
【非特許文献８】Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．，Ｈｅｕｔｓｃｈｉ，Ｊ．，Ｆｒｉｅｄｌｉ，Ｌ．，ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ，Ｒ．Ｖ．＆  Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．Ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｎｅｕｒｏｌ．２０１１．０８．０２５（２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明の目的は、硬膜外および／または硬膜下脊髄電気刺激のリアルタイム制御のための閉ループシステムであり、当該閉ループシステムは、
ａ）被験者に、調整可能な刺激パラメータ（または値）を有する神経調節を適用するための手段を備え、上記手段ａ）は
ｂ）上記被験者からフィードバック信号を連続的に取得するセンサを備えるリアルタイムモニタリング構成要素に動作可能に接続されており、上記信号は、神経信号、および／または、上記被験者の運動の特徴を提供する信号であり、上記システムｂ）は、
ｃ）上記フィードバック信号を受信し、リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させる信号処理デバイスに動作可能に接続されており、上記信号処理デバイスは、上記手段ａ）に動作可能に接続されており、上記手段ａ）に、最小限の遅延で新たな刺激パラメータ（値）を提供することを特徴とする。
【００３３】
本発明の一実施形態において、上記神経調節のための手段ａ）は、硬膜外および／または硬膜下電気刺激デバイスを含む。
【００３４】
実際、電気刺激は、硬膜上腔および／または硬膜下腔内で印加することができる。
【００３５】
本発明の一実施形態において、上記刺激パラメータは、波形、振幅、パルス幅および周波数である。各パラメータは、各周期において独立して調整することができる。
【００３６】
好ましい実施形態において、上記刺激パラメータは周波数である。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態において、上記手段ａ）は、５〜１２０Ｈｚ、好ましくは２５〜９５Ｈｚから構成される刺激周波数を提供することができ、分解能は１Ｈｚであることが好ましい。
【００３８】
本発明の一実施形態において、上記手段ａ）は、１つまたは複数の電極、好ましくは電極アレイを備える。上記手段ａ）はまた、埋め込み可能パルス発生器をも備えることができる。
【００３９】
上記電極は、硬膜外および／または硬膜下ＥＳ（電気刺激）を、患者の脊髄に沿った任意の刺激部位に印加することができる。好ましい刺激部位は、下肢刺激のためには腰椎および仙骨部位であり、上肢刺激のためには頸部位である。下肢刺激は、たとえば、被験者の起立および歩行を促進するために印加され、上肢刺激は、たとえば、手を伸ばすことおよび掴むことを促進するために印加される。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、上記刺激部位は少なくとも２つであり、各刺激部位は、独立してオンまたはオフにすることができる。
【００４１】
運動を促進するための一実施形態において、手段ａ）によって印加される刺激は相依存である。これは、歩行周期の特定の部分相の間に特定の電極が作動されることを意味する。例示的な実施形態において、側伸筋関連（仙骨）電極が立脚中に作動され、側屈筋関連（腰上）電極が遊脚中に作動される。不活性であるとき、対応する電極の振幅はゼロである。したがって、この実施形態において、仙骨および腰部位に適用される電極は、代替的に、それぞれ肢部全体の伸展または屈曲を促進するために作動される。
【００４２】
代替的な実施形態において、手段ａ）によって印加される刺激は、バースト刺激である。
【００４３】
バースト刺激について、各電極が特定の時間にわたって作動されること（「バースト」）が意図されており、各電極の作動時間および各作動の継続時間はユーザによって予め規定され、上記ユーザは、臨床医または理学療法士であることが好ましい。
【００４４】
本発明の一実施形態において、刺激は位置特定的であり、各個々の電極の刺激パラメータ（波形、振幅、パルス幅、周波数）は、リアルタイムで独立して調節することができる。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、刺激は時間特異的であり（バースト刺激）、各単一の電極は、外部トリガ信号に基づいてリアルタイムで個々にオンおよびオフにすることができる。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態において、刺激は周波数依存である。
【００４７】
本発明の一実施形態において、リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）はモーションキャプチャシステム、加速度計またはジャイロスコープである。
【００４８】
別の実施形態において、ｂ）の上記センサは、力センサ、筋電センサ、関節角度センサ、流量センサおよび圧力センサから成る群から選択することができる。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態において、上記モニタリング構成要素ｂ）は、被験者、好ましくは後肢、より好ましくは１つまたは複数の隆起、臀部、膝、足首および足先のいずれかおよび／または前肢、特に１つまたは複数の肩、肘、手首、手および指に配置される３つ以上のカメラおよび位置マーカを備えるモーションキャプチャシステムである。
【００５０】
さらなる実施形態において、ｂ）のセンサによって取得される上記フィードバック信号は神経信号である。
【００５１】
神経信号は、被験者運動状態およびその運動意図に関する情報を提供する。上記神経信号は皮質信号であることが好ましい。皮質信号は、たとえば、感覚皮質、運動皮質、感覚運動皮質または前運動皮質から記録することができる。上記信号は、皮質内でまたは脳波記録（ＥＥＧ）システムを使用して記録することができる。記録することができる例示的な神経信号は、単一ユニット活動、マルチユニット活動または局所フィールド電位である。
【００５２】
神経信号は、対象の脳領域内に配置された神経プローブによって検出することができる。神経プローブは、対象領域内に埋め込まれている電極アレイであることが好ましい。たとえば、電極は、感覚運動皮質の肢部領域内に埋め込まれてもよい。
【００５３】
局所フィールド電位（ＬＦＰ）およびマルチユニット活動（ＭＵＡ）は、局所神経回路網からの細胞外で記録される信号である。
【００５４】
それゆえ、本発明の教示によれば、上記神経信号は、単独で、または、ともにフィードバック信号を構成する、上記記載において説明したような、被験者の運動の直接特徴を提供する信号と組み合わせて使用することができる、上記被験者の運動の間接特徴を提供することができる。
【００５５】
本発明の一実施形態において、上記信号処理デバイスｃ）は、リアルタイムで、上記リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）および硬膜外電気刺激のための手段ａ）からのデータフローと同時にインターフェースする（連動する）自動制御アルゴリズムを含むプログラムを動作させる。
【００５６】
運動を促進するための本発明の一実施形態において、信号処理デバイスｃ）は、上記モニタリング構成要素ｂ）からフィードバック信号を取得し、特徴検出アルゴリズムを使用して重要歩行事象をリアルタイムで検出し、刺激パラメータをオンラインで自動的に適合させ、したがって、上記手段ａ）に新たな刺激パラメータ値を提供する。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、信号処理デバイスｃ）は、被験者の足部運動特性に関する情報を提供するｂ）からフィードバック信号を取得し、上記信号から、好ましくは両方の後肢から、足部接地事象および趾尖離地事象を検出するために足挙上に基づいて歩行事象を検出し、それによって、歩行の特定の部分相を規定する。上記歩行の部分相は、立脚相および遊脚相であることが好ましい。
【００５８】
本発明のこの好ましい実施形態において、上記デバイスｃ）は、運動の各歩行周期内で立脚相および遊脚相を識別し、手段ａ）に、新たな刺激パラメータ値を提供する。手段ａ）は、立脚相中に肢部全体の伸展がもたらされ、遊脚相中に肢部全体の屈曲がもたらされるように、デバイスｃ）によって提供される情報に従ってオンまたはオフにされる、異なる刺激部位に適用されるいくつかの電極を備えることが好ましい。
【００５９】
本発明の別の目的は、神経運動機能障害を患っている被験者の運動機能を促進するために使用するための上記システムである。
【００６０】
本発明の一実施形態において、上記神経運動機能障害は、肢部の部分麻痺または完全麻痺から成る群から選択される。上記肢部麻痺は、一側性または両側性であり得る。特に、上記神経運動機能障害は、結果として、脊髄損傷、脳卒中からもたらされる虚血性傷害、好ましくはパーキンソン病を生じる。
【００６１】
本発明のさらなる目的は、トレッドミルまたはロボット支援体重免荷装置もしくは多方向体幹支持システムの少なくとも１つから成る群から選択される装置をさらに備える、神経運動機能障害を患っている患者の運動の自発的制御を回復するための、上記で規定したようなシステムである。
【００６２】
神経運動機能障害を患っており、運動機能を促進するためのプロセスを受けている患者にとって最適な刺激パラメータを決定するための方法も本発明の目的であり、方法は、
ａ）調整可能な刺激パラメータを有する硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための手段を保持している上記患者に印加されている第１の電気刺激を判定するステップと、
ｂ）この第１の刺激が行われている間に、リアルタイムモニタリングシステムを通じて、上記被験者からフィードバック信号を取得するステップであって、上記信号は、神経信号、および／または、上記被験者の運動の特徴を提供する信号である、フィードバック信号を取得するステップと、
ｃ）上記フィードバック信号を信号処理デバイスに送信するステップと、
ｄ）リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させている上記信号処理デバイスによって、新たな刺激パラメータを計算するステップと、
ｅ）上記ステップａ）の手段に対して、上記手段がステップｄ）において計算された上記新たな刺激パラメータを有する第２の電気刺激を上記被験者に投与することが可能であるように、第２の硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための命令を与えるステップとを含むことを特徴とする。
【００６３】
上記の方法は、硬膜外および／または硬膜下電気刺激のリアルタイム制御のためのシステムにおいて実施することができる。
【００６４】
一実施形態では、ステップｄ）において、上記リアルタイム自動制御アルゴリズムは、１つの刺激パラメータが１つの歩行特徴を制御するために変更される単入力単出力モデル（ＳＩＳＯ）、または、代替的に、複数の刺激パラメータが単一の所望される歩行特徴（出力）を得るために調整される多入力多出力（ＭＩＭＯ）モデルである入力−出力モデルを利用するフィードフォワード構成要素を備える。
【００６５】
本発明の別の目的は、神経運動機能障害を患っている患者の起立および歩行機能を促進するための方法であり、当該方法は、
ａ）上述した閉ループシステムを備える、運動の自発的制御を回復するためのシステムを使用するステップと、
ｂ）上記患者に、調整可能な刺激パラメータを有する第１の硬膜外および／または硬膜下電気刺激を与えるステップと、
ｃ）上記被験者からフィードバック信号を取得するステップであって、上記信号は、神経信号、および／または、上記被験者の運動の特徴を提供する信号である、フィードバック信号を取得するステップと、
ｄ）上記フィードバック信号を信号処理デバイスに送信するステップと、
ｅ）リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させている上記信号処理デバイスによって、新たな電気刺激パラメータを計算するステップと、
ｆ）上記被験者に、ステップｅ）において計算された上記新たな電気刺激パラメータを有する第２の硬膜外および／または硬膜下電気刺激を与えるステップと、任意選択的に
ｇ）上記第１の電気刺激および／または上記第２の電気刺激を投与する前におよび／または投与している間に、モノアミン受容体に対する少なくとも１つの作用薬を含む医薬組成物を投与するステップとを含む。
【００６６】
一実施形態では、ステップｅ）において、上記リアルタイム自動制御アルゴリズムは、１つの刺激パラメータが１つの歩行特徴を制御するために変更される単入力単出力モデル（ＳＩＳＯ）、または、代替的に、複数の刺激パラメータが単一の所望される歩行特徴（出力）を得るために調整される多入力多出力（ＭＩＭＯ）モデルである入力−出力モデルを利用するフィードフォワード構成要素を備える。
【００６７】
本発明の別の目的は、神経運動機能障害を患っている被験者の運動の自発的制御を促進および／または回復するための上記で開示したシステムである。
【００６８】
図面および実施例も用いて、本発明を詳細に開示する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】ＥＥＳおよび薬理作用物質の存在下で実施される課題、すなわち、トレッドミル、地上（ロボット支援体重免荷装置）、または、ロボット＋階段に対する機能的適用を示す図である。
【図２】刺激の周波数が、機能的下限（引きずりが起こり、地面反力がほとんどない）から、歩行がほとんど一定でなくなり、揺れが激しくなる高い値まで調節されるときに、トレッドミル上で記録される運動パターンの例を示す図である。
【図３】ＰＣ空間内でのＥＥＳ周波数の調節能力の統計的表現を示す図である。異なるＥＥＳ周波数（ここでは図示されているように４０〜７０Ｈｚに及ぶ）を受けているすべてのラット（ｎ＝５）から記録されるすべての歩行周期に対してＰＣ分析が適用された。３Ｄ空間内の各点は、３次元ＰＣ空間内に投影されると、所与の条件下の歩行周期を表す。データポートは複数の個別の空間位置にクラスタ化されており、異なる刺激周波数が、すべてのラットにおいて同じ方向で運動パターンを調節したことが明らかになっている。
【図４】刺激の周波数によるステップ高の調節、および、直線入力−出力関係として使用され得る直線回帰を示す図である。
【図５】閉ループモニタリングおよび制御設定を示す図である。コントローラは、周波数とステップ高との間の直線モデルを利用し、各歩行周期において刺激を適合させるために、誤差修正器（ＰＩコントローラ）と併せてこれを利用する。下のグラフは、所望される基準軌道および経時的な調節を示す。
【図６】「ハサミ課題」を示す図である。所望される基準（網掛け領域）がすべての歩行周期において絶えず変更されており、コントローラに強制的に、そのフィードフォワード構成要素（直線モデル）を連続的に適合および使用させている。１１ｍｍ／ステップ〜３５ｍｍ／ステップに及ぶ、異なる変化率が適用された。結果はｎ＝４動物について一定である。すべての事例について、ステップ高が正確に位置決めされた。
【図７】ビーム（その中では誤差は修正されない）が±５ｍｍ（左）から±１ｍｍ（右）に低減されるときの、ステップ高を示す図である。たとえビームを外れたステップを補償するためにますます制御を作動させる必要があるとしても、実際の変動性は同様の値のままである。
【図８】異なる条件、すなわち、健康（黒色）、制御されていない４０Ｈｚ刺激（白色）、および、異なるビーム（Ｃ１に対しては＋／１ｍｍなど）による制御（灰色）での足踏みの固有の変動性を示す図である。
【図９】疲労実験およびリハビリテーション適用（動物数＝３）を示す図である。この統計は、制御された出力が、制御されていない事例より５〜６倍長い正確な足踏み（所望される帯域における）を維持することを指摘している。試行の全長はそれ自体、制御されている事例においては、制御されていない事例よりも２倍の長さである。
【図１０】動物数＝４での、ロボット試行および階段登りの適用を示す図である。運動軌道の統計（右下−平均±標準誤差）は、制御されている出力が、階段を上回る所望の高さに従ったことを明瞭に示している。これはまた、各条件について力の適応的な調節（左下）も暗示している。
【図１１】左（ａ）：歩行周期全体の出力足挙上の多項式パラメータ化を示す図である。これによって、本発明の出力記述を拡大するいくつかのパラメータにおいて時間を量子化することが可能になる。右（ｂ）：入力記述において生体力学を計上するための身体位置を示す図である。
【図１２】２つの電極Ｓ１およびＬ２が独立して変化する（実線の直線および点線）ときの、各歩行周期のモデル出力と記録される実際のデータを重ね合わせた図である。
【図１３】マルチ電極アレイによる位置特異的な刺激を示す図である。刺激は、歩行周期の部分相に基づいて各電極についてトリガされる（立脚中は外側仙骨電極、遊脚中は外側腰椎電極）。この時間および位置依存刺激の結果として、運動終点軌道を通じて観測されるものとしての、肢部全体の伸展の増強、および、肢部全体の屈曲の増大がもたらされる。これらの運動についての主要な筋反応の活性は、多様に増大されている。
【図１４】トレッドミル上での齧歯動物のリハビリテーションの事例において示されている、本発明の一実施形態の方式を示す図である。被験者は、リアルタイムで連続的にモニタリングされている（この事例において、標識点関節に取り付けられている反射マーカを使用して記録される運動学が、２００Ｈｚにおいて動作するモーションキャプチャカメラを使用して追跡され、筋電図および地面反力が２ｋＨｚにおいて記録された）。すべての情報が同期され、すべての信号が適応フィルタを使用してリアルタイムでフィルタリングされ、運動学が、（たとえば、閉塞に起因して）見逃されたマーカに対処するために補間された。システムの生体力学的状態が出揃うと、閉ループシステムは、（ｉ）主要な歩行事象の自動的検出および（ｉｉ）制御のために有意義な特徴の抽出に進む。相補的オンラインアルゴリズムを使用して２つのタイプの歩行事象が検出される。これらは、明瞭な運動学的特質を有する事象（たとえば、運動学的閾値化が十分に正確である足部接地および趾尖離地）を含むが、歩行周期中のユーザ定義の瞬間（たとえば、遊脚の中間）をも含む。カスタムメイドのアルゴリズムが、仮想中心を中心とした足部の回転および角度空間における閾値超過を通じて検出される事象をモニタリングする。これらの事象は、制御計算をトリガし、これは、相による刺激については個々の電極のオンもしくはオフにする（電極２のオフをトリガする事象１の場合）か、または、所望の挙動を達成するためにフィードバック−フィードフォワード制御を開始する（電極１に適用される適切な周波数修正を計算する事象２の場合）かのいずれかであり得る。
【図１５】被験者の自発的歩行意図が皮質記録から検出され、損傷レベルを下回る電気刺激が与えられる、本発明の一実施形態の方式を示す図である。Ａ）深刻な挫傷が、運動皮質を接続する繊維、および、後肢運動を制御する運動ニューロンが位置する脊髄の分節のほとんどを中断している。Ｂ）ａ）ラットの運動皮質の脚部領域に挿入されているマイクロワイヤ電極アレイが、「アイドル」挙動状態または「歩行」挙動状態の区別にリアルタイムで復号されるマルチユニットニューロン活動を記録し、ｂ）深刻な脊髄挫傷が、損傷にわたって延伸するいくつかの繊維の使用を控えさせ（ＧＦＡＰ＝グリア細胞繊維性酸性タンパク質、ＮＩＳＳＬ＝核酸染色）、ｃ）したがって、神経駆動が、病変下脊髄レベルにおける薬理学的および電気的介入に置き換えられる。Ｃ）地上試験において、復号器は、皮質マルチユニット活動を捕捉し、被験動物の歩行意図を検出することが可能である。その結果として、復号器は、運動の開始と同期して高い精度で、脊髄電極を通じて妥協的な刺激を送達する。
【図１６】硬膜外電気刺激（暗灰色）と硬膜下電気刺激（明灰色）との間の比較を示す図である。（Ａ）上：硬膜外および硬膜下インプラントのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン。下：コンピュータシミュレーションが、より限定された電圧場（図面内の赤い領域）によって示される硬膜下埋め込みに関する一側性電圧場の選択性の増大を示している。（Ｂ）電気生理学実験が、硬膜下刺激が電流閾値の低減を必要とし、硬膜外刺激と比較して、運動ニューロンのより特定的な一側性補充を達成したことを裏付けた。一側性選択性は、１−（同側筋肉補充）／（対側筋肉補充）として計算された。グラフは、硬膜下刺激が、一側性筋肉補充について振幅範囲の増大（デルタ）を達成したことを示している。
【図１７】硬膜下電極を通じて印加される閉ループ多点脊髄刺激が、一側性脊髄損傷後に足踏み能力を改善することを示す図である。（Ａ）一側性後肢機能障害をもたらす一側性脊髄損傷の解剖学的再建。（Ｂ）柔軟な硬膜下インプラント（４０Ｈｚ、０．２ｍｓ、２０〜５０μＡ）の側部電極（肢部屈曲を促進する電極：Ｆｌｅｘ、肢部伸展を促進する電極：Ｅｘｔ）を通じて送達される硬膜下脊髄刺激が、連続的な刺激と比較して改善された足踏み特性を有する、麻痺した後肢の協調した体重負荷足底足踏みを促進した。（Ｃ）一側性脊髄損傷を患っているラットと健康な動物とにおけるステップ高の定量的比較。閉ループ多点脊髄刺激（閉ループ）が、連続的な開ループ刺激（連続）と比較してステップ高を改善する。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本発明の枠組みの中で、以下の定義が与えられる。
【００７１】
「デバイス」とは、「手段」または「構成要素」としても意図されている単一のデバイス、すなわち、単独で取り上げられて、規定の機能を実施するデバイスを意味する。デバイスの例は、硬膜外電気刺激装置（ＥＥＳ）、センサ、信号プロセッサである。
【００７２】
「装置」とは、協調してより複雑な機能を提供する１つまたは複数のデバイスを備える構成要素を意味する。装置の例は、コンピュータ、モニタリング構成要素である。装置は、システム内に組み込むこともできる。
【００７３】
「システム」とは、協調してさらにより複雑な機能を提供する１つまたは複数の装置および／またはデバイスの集合を意味する。システムの例は、本発明の閉ループシステムである。
【００７４】
「歩行周期」は、運動中、地面に接している被験者の体重を支えている踵の初期位置から、同じ踵が２度目に地面に接するときまでの動きを規定する。
【００７５】
「入力−出力フィードフォワード構成要素」とは、入力の結果を予測するために利用される、制御システム内の構成要素を意味する。本発明において、当該構成要素は、ＥＥＳと運動パターンとの間の関係を捕捉し、印加される刺激の結果を予測するために利用される。
【００７６】
「フィードバック構成要素」とは、所望される出力と得られた結果との間で観測される誤差を修正する構成要素を意味する。本発明の枠組みの中で、この構成要素は、制御構造内のフィードフォワードモデルを補完する。フィードバック構成要素は、所望される運動パターンと観測される挙動との間で観測される誤差を修正する。
【００７７】
「フィードバック信号」とは、たとえば、（ｉ）歩行事象、特に足部接地および足部離地、（ｉｉ）筋肉もしくは力の特定の活性化のような、運動の直接特徴、または、被験者運動状態およびその運動意図のような運動の間接特徴を提供する信号とすることができる、被験者からの信号を意味し、これらの後者の信号は、たとえば、大脳皮質、特に感覚皮質、運動皮質または前運動皮質に由来する神経信号である。
【００７８】
「比例積分制御」とは、誤差および誤差の積分（経時的に累積される）に比例する修正を生成するタイプのフィードバックアルゴリズムを意味する。「主成分分析」とは、分散のほとんどを保持する次元が維持される、部分空間内でのデータの分析を助ける次元縮小アルゴリズムを意味する。
【００７９】
「動作可能に接続される」とは、２つ以上の入力および／または出力データ点間のデータフローを搬送することが可能な接続を意味する。接続は、任意の適切なタイプのもの、有線または無線接続とすることができる。
【００８０】
「信号処理デバイス」とは、入力信号に手を加え、出力信号を生成する事が可能な任意のデバイスを意味する。上記デバイス、たとえば、コンピュータのようなより複雑な装置またはシステム内に組み込まれるプロセッサとすることができる。本発明によれば、上記信号処理デバイスは、硬膜外電気刺激を印加するための手段によって使用されるべき、電気刺激パラメータ、刺激部位、および刺激時間を計算することを可能にする。
【００８１】
運動特徴、または歩行特徴は、歩行周期を特徴付ける運動学的パラメータである。
【００８２】
「起立および歩行を促進する」という表現については、後肢関節の動きの大きさの増大、および、運動安定性の改善が意図されている。特に、ステップ高および屈筋活動が改善され、肢部の引きずりが低減される。また、伸筋および屈筋の活動（相互）のより良好な協調および全体重免荷が達成される。
【００８３】
ここで、運動を促進および回復する例示的な実施形態を参照し、下肢を特に参照して、本発明を詳細に開示する。ここで、本発明の教示は、たとえば、上肢、頭部および体幹の機能障害のような、すべての種類の神経運動機能障害に適用可能である。
【００８４】
本発明のシステムの例示的な表現が図１４に示されており、本明細書において説明される。硬膜外および／または硬膜下電気刺激が印加される被験者が、リアルタイムで連続的にモニタリングされる。すべての情報が同期され、すべての信号が適応フィルタを使用してリアルタイムでフィルタリングされ、運動学が、（たとえば、閉塞に起因して）見逃されたマーカに対処するために補間された。システムの生体力学的状態が出揃うと、閉ループシステムは、（ｉ）主要な歩行事象の自動的検出および（ｉｉ）制御のために有意義な特徴の抽出に進む。相補的オンラインアルゴリズムを使用して２つのタイプの歩行事象が検出される。これらは、明瞭な運動学的特質を有する事象（たとえば、運動学的閾値化が十分に正確である足部接地および趾尖離地）を含むが、歩行周期中のユーザ定義の瞬間（たとえば、遊脚の中間）をも含む。カスタムメイドのアルゴリズムが、仮想中心を中心とした足部の回転および角度空間における閾値超過を通じて検出される事象をモニタリングする。これらの事象が制御計算をトリガし、これは、相による刺激については個々の電極をオンもしくはオフにするか、または、所望の挙動を達成するためにフィードバック−フィードフォワード制御を開始するかのいずれかであり得る。
【００８５】
本発明の目的のために、被験者に、調整可能な刺激周波数を有する硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための手段は、従来のものである。ＥＳおよび／またはＥＥＳのための市販されているデバイス、および、カスタム設計デバイスが、本発明を実行するのに適している。好ましい実施形態において、上記硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための手段は、部位特異的刺激に特に有用である、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）と称する複数の電極を備えるカスタム設計デバイスである。
【００８６】
便宜上、被験者に電気刺激を印加するための手段は、１つまたは複数の電極とすることができ、電極アレイであることが好ましい。上記手段はまた、埋め込み可能パルス発生器をも備えることができる。
【００８７】
電気刺激は、脊柱の硬膜上腔および／または硬膜下腔に印加される。
【００８８】
電気刺激は、被験者の脊髄の任意の部分に印加されてもよい。一実施形態において、電気刺激は、被験者の脊髄に硬膜外で埋め込まれる電極アレイによって印加されてもよい。そのような電極アレイは、脊髄の腰仙骨領域、頸部領域、胸部領域の少なくとも１つに位置付けられてもよい。特定の刺激部位は、所望される効果に従って当業者によって選択されてもよい。たとえば、好ましい実施形態において、電極アレイは、下肢の運動の制御のために腰仙骨領域に位置付けられる。
【００８９】
リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）は、被験者からフィードバック信号を連続的に取得するセンサを備える。取得される信号は、神経信号、および／または、上述したような被験者の運動の特徴を提供する信号である。
【００９０】
一実施形態において、リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）は、電気刺激が印加された後の被験者の運動を検出する。当該構成要素は、モーションキャプチャシステムもしくは加速度計または任意の他の等価な手段であってもよい。好ましい実施形態において、リアルタイムモニタリング構成要素は、肢部位置マーカを備えるモーションキャプチャシステムである。これらのマーカは、手段ａ）によって刺激される被験者の肢部（複数可）上に配置され、手段ａ）による刺激が印加されるときに、リアルタイムモニタリング構成要素が下肢運動の３Ｄ座標を取得するように、リアルタイムモニタリング構成要素によって可視である。一般的に、マーカは反射タイプのものであり、反射タイプとは、それらがカメラによって放出される赤外光を反射し、したがって、それらの追跡を可能にすることを意味するが、他のタイプが使用されてもよい。本発明に適した他のマーカの例は、光学システム、電磁システム、超音波システム、および、「センサフュージョン」方法として既知であるものによって適切に統合されるシステムの組み合わせ、無線周波数アンテナおよび慣性センサを使用する三角測量システムである。被験者のマーカ位置がリアルタイムで取得され、高精度追跡のために動物ごとに構築される、ユーザ定義の運動モデルに従って、特定のラベルに関連付けられる（ラベルは、たとえば、隆起、臀部、膝、足首および足先であってもよい）。上記モデルは、各マーカのＸ、ＹおよびＺ座標を比較する規則セットを評価し、いずれの座標セットがいずれのラベルに対応するかを導き出す。上記運動モデルは、このようにして、マーカの３Ｄ位置を、それらが取り付けられている関節と一致させる。マーカ位置は、たとえば、隆起、臀部、膝、足首および足先であってもよい。
【００９１】
上記規則セットは、三段階で機能する。すなわち、第１のステップにおいて、当該規則セットは、マーカの内外側座標を評価して、右肢および左肢に関係付けられるマーカの間で区別し、したがって、２つのサブセットを識別する。第２のステップにおいて、これら２つのサブセットの各々について、トップダウン規則が、垂直座標を使用して、隆起（最も高いマーカ）、臀部／膝対（隆起よりも低い）および足首／足先対（２つのマーカよりも低い）を区別する。最後に（第３のステップ）、これら２つの対の各々について、前方座標が、膝を臀部から区別し（膝は臀部よりも前方にある）、足先を足首から区別する（足先は足首よりも前方にある）のに役立つ。
【００９２】
たとえば、Ｖｉｃｏｎ  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｅｘｕｓ）を、リアルタイムモニタリング構成要素として使用することができる。他の市販のまたは特注のシステムが、本発明に適している。
【００９３】
取得された座標はその後、外部信号処理デバイス（ｃ）に送信される。
【００９４】
別の実施形態において、リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）は、被験者から神経信号を、フィードバック信号として取得する。上記神経信号は、被験者の運動状態およびニューロン活動に関する情報を提供し、それらを処理デバイスｃ）に送信する。
【００９５】
神経信号は、歩行周期に関係する情報を提供し、電極のトリガをリアルタイムで制御または改良するために使用することができ、それぞれ上述した運動学的フィードバックアルゴリズムに取って代わるか、または、当該アルゴリズムと協働する。
【００９６】
例示的な実施形態において、被験者の感覚運動皮質の肢部領域に埋め込まれた電極アレイが、被験者運動意図に関する情報を収集する。機械学習手法を使用して、この情報を、２つの挙動状態「休止」または「歩行」に復号し区別することができる。復号はその後、処理デバイスに送信され、所望される運動パターンが達成されるように、フィードバック−フィードフォワードコントローラをオンまたはオフに切り替える。
【００９７】
機械学習に関しては、評論「Ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ．」Ｄ．Ｂｏｒｔｏｎ，Ｍ．Ｂｏｎｉｚｚａｔｏ，Ｊ．Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ，Ｊ．Ｄｉｇｉｏｖａｎｎａ，Ｅ．Ｍ．Ｍｏｒａｕｄ，Ｎ．Ｗｅｎｇｅｒ，Ｐ．Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｉ．Ｒ．Ｍｉｎｅｖ，Ｓ．Ｐ．Ｌａｃｏｕｒ，Ｊ．ｄ．Ｒ．Ｍｉｌｌａｎ，Ｓ．Ｍｉｃｅｒａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．７８，ｐ．２１−２９，２０１４を参照するとよい。
【００９８】
外部信号処理デバイスｃ）上で、自動制御アルゴリズムを備えるプログラムが、運動学的データストリームおよび／または神経データストリーム、すなわち、リアルタイムモニタリング構成要素ｂ）および手段ａ）からのデータフローと同時にインターフェースする。プログラムおよびアルゴリズムは、リアルタイムで動作することが可能な任意のプログラミング言語で書かれてもよく、たとえば、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｓｉｍｕｌｉｎｋ／ｘＰＣで書かれてもよい。好ましくは、Ｃ＋＋で書かれる。このプログラムは、特注または市販のソフトウェア、たとえば、ＴＤＴを使用して当業者の一般知識に従ってコンパイルすることができる。上記プログラムは、足部接地をリアルタイムで検出し、コントローラ部分によって各歩行周期において電気刺激を適合させるようにプログラムされている。
【００９９】
特に、神経データストリームは、リアルタイム神経信号モニタリング構成要素からのデータフローであり、一方で、運動学的データストリームは、被験者の運動を検出するリアルタイムモニタリング構成要素からのデータフローである。
本発明の一実施形態において、プログラムは、３つの並列スレッドを含む。１つのスレッドは、プログラミング言語、たとえば、Ｃ＋＋におけるグラフィックユーザインターフェースを通じて指定された硬膜外刺激パラメータを取得する。第２のスレッドは、空間内のマーカ位置に関する情報を連続的に更新するループを含む。第３のスレッドにおいて、コントローラが実装される。本発明の例示的な実施形態において、信号処理デバイス上のプログラムは、以下のように作動する。立脚検出が行われると、たとえば、Ａｃｔｉｖｅ  Ｘインターフェースを介してプログラムコードにトリガが送信される。バイオアンプ内で、プロセッサが、選択された周波数、好ましくは２４ｋＨｚ周期の周波数において、リアルタイム周期ベースのプログラムを作動させる。プログラムは、外部トリガの発生を連続的に評価し、その後、それを硬膜外刺激信号に変換する。この目的のために、Ｃ＋＋グラフィックユーザインターフェースからの刺激パラメータが、プログラムコードによって取得される。刺激信号が生成されると、これは、外部刺激隔離器に送信される。刺激隔離器は、付属バッテリ、たとえば、２４Ｖ高電圧バッテリから電流パルスを生成する。その後、電流パルスは、配線接続を通じて選択された刺激部位において動物の硬膜上腔に送信し戻される。
【０１００】
コントローラ部分（本明細書においては「コントローラ」とも称される）が、各歩行周期において、所望される運動特徴出力（本明細書においては基準出力とも称される）に基づいて最適なＥＳおよび／またはＥＥＳ周波数を導出することを可能にする。基準出力は、所望される挙動に基づいて、操作者（たとえば、臨床医）によって入力される。コントローラはその後、フィードフォワード構成要素によって、観測される挙動が基準に一致することを確実にするために、自動的に刺激を同調させ、フィードバック構成要素によって、各歩行周期における上記周波数を、得られた出力に基づいて適合させる。
【０１０１】
基準出力は、所望される運動パターンに基づいて、デバイスの操作者、たとえば、臨床医によって規定および入力される。その後、コントローラは、基準出力に一致する運動パターンを得るために、電気刺激を自動的に同調させる。
【０１０２】
コントローラは、フィードフォワード構成要素およびフィードバック構成要素を備える。
【０１０３】
フィードフォワード構成要素は、各歩行周期において所望される基準出力を所与として最も適した電気刺激周波数を直に導出し、制御遅延を最小限に抑えることを可能にする、入力−出力直線モデルである。
【０１０４】
上記基準出力は運動特徴（本明細書においては歩行特徴とも称される）であり、ステップ高、すなわち、各歩行周期中に足部が達する最大高さであることが好ましい。
【０１０５】
入力−出力モデルは、刺激と歩行特徴との間の観測された関係を捕捉する。それらの関係はその後、出力挙動を調節するように、刺激を予測し自動的に同調させるために使用することができる。
【０１０６】
上記モデルは、疲労、および、被験者の運動系の時間変動特性を考慮に入れる適応的適合アルゴリズムを使用して絶えず更新される。本発明に適した適応的適合アルゴリズムは当該技術分野において既知であり、当業者によってその一般知識に従って選択することができる。この種のアルゴリズムの一例は、最小二乗平均（ＬＭＳ）であるが、直線または非直線回帰のための他の方法が等しく有効である。
【０１０７】
本発明のデバイスにおいて、手段ａ）によって適用可能な刺激周波数は、５〜１２０Ｈｚに含まれ、２５〜９５Ｈｚに含まれることが好ましい。
【０１０８】
パルス幅は、０．１〜１．０ｍｓの間に含まれる値、好ましくは０．２ｍｓにおいて一定に保持される。振幅は、１００〜３００μＡに設定される。実際の範囲および部分範囲は、被験者ごとに変動し得る。
【０１０９】
コントローラのフィードバック構成要素（比例積分（ＰＩ）制御部分）が、モデル化誤差または予期せぬ外乱を補償する。各歩行周期において、当該構成要素は、測定される出力と、所望される基準出力との間の「誤差」値を計算する。計算された誤差値に基づいて、当該構成要素は、上記誤差を最小限に抑えるように、入力を調整する。たとえば、足部接地の終わりに最大ステップ高が決定され、所望される基準ステップ高に対する誤差が評価され、その後、新たな刺激周波数が導出される。
【０１１０】
新たな刺激周波数が、以下の式１に従ってフィードバック構成要素によって計算される。
【０１１１】
【数１】
0006549137.tif 000002
【０１１２】
式１：ＰＩコントローラの比例および積分修正の合計
式中、ｅは誤差であり、Ｋｐは比例項であり、ＫＩは積分項であり、Ｆは計算される刺激周波数である。
【０１１３】
興味深いことに、このタイプのコントローラはシステム動態の予備知識をほとんど必要とせず、同調されるべき低減された数のパラメータ（比例項ＫＰおよび積分項ＫＩ）のみを利用する。これらは、システムを使用する被験者の実験記録に一致するように、経験的に調整される。第１の項は、誤差に比例する修正を導出する比例項である。第２の項は、累積された誤差の大きさおよび継続時間の両方に比例し、比例項によって考慮に入れられないオフセットを低減する。新たな刺激周波数が、部分的修正＋積分修正の合計として決定される。
【０１１４】
比例積分（ＰＩ）コントローラは、任意の用途について最も広く、より知るタイプのコントローラであり（それらはコントローラの９５％を占める）、それゆえ、それらは、一般知識に属し、さらなる説明は必要ない。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、コントローラのフィードフォワード構成要素は、１つの刺激特徴が１つの歩行特徴を制御するために変更される単入力単出力モデル（ＳＩＳＯ）である入力−出力モデルを利用する。
【０１１６】
上記実施形態において、単一の電極においてまたは複数の異なる身体部位において同時に印加される刺激周波数が、変更される単一の特徴（入力）である。身体部位、適用モードおよびデバイスの位置付けの選択は、所望される特異性の量、および、利用可能な電極の量に応じて決まり、これは、熟練者によって行うことができる。
【０１１７】
刺激が印加される身体部位（複数可）は、所望される特異性に従って変動し得る。好ましい実施形態において、刺激は、脚部運動を制御および促進することを所望する場合はＴ１２〜Ｓ２の脊髄分節をカバーし、腕部運動を制御および促進することを所望する場合はＣ３〜Ｔ２の脊髄分節をカバーするマルチ電極アレイ（ＭＥＡ）を使用して印加される。
【０１１８】
ＳＩＳＯモデルを使用するこの実施形態において、複数の異なる部位に刺激が印加されるとき、刺激パラメータ、特に刺激の周波数が、同時にすべての部位において変更される。たとえば、電気刺激がＳ１（仙骨１）およびＬ２（腰椎２）部位に印加される場合、刺激の周波数、および刺激のタイミングは、両方の部位においてともに変化する。
【０１１９】
この実施形態において、単一の出力は運動特徴である。上記運動特徴は、たとえば、ステップ高、引きずりの量、伸展の量、最大地面反力であり得る。運動特徴はステップ高であることが好ましい。
【０１２０】
本発明の代替的な実施形態において、本発明のシステムは、入力−出力モデルとして、複数の刺激特徴が、単一の所望される歩行特徴（出力）を得るために制御される多入力単出力（ＭＩＳＯ）モデルを利用する。
【０１２１】
上記実施形態において、単一の出力は、経時的な被験者の足部高さの軌道である。上記軌道は、以下の式２によってパラメータ化される。
【０１２２】
【数２】
0006549137.tif 000003
【０１２３】
式中、ｙは軌道であり、
ｔは、その間に軌道に達する時間であり、
ｗｉ  ｉは１と多項式フィッティングの任意の所望される次数との間に含まれる。この例示的な式において、次数５の多項式フィッティングが、特定の正確度を有するために選択され、εは誤差である。
【０１２４】
上記複数の入力は、複数の異なる身体部位に印加される刺激周波数であることが好ましい。
【０１２５】
生体力学が足踏みに及ぼす影響を所与として、入力記述（すなわち、入力として与えられる情報全体）はまた、身体位置（運動学）および動力学を計上するために増大することもできる。これは、刺激値だけでなく、身体の生体力学的特性も入力として考慮することによって入力が増大されることを意味する。したがって、モデルは、地面反力（すなわち、身体によって地面に加えられる最大力）とともに、肢部関節角度、好ましくは各脚部における３つの関節角度（臀部、膝および足首）の角度位置および角速度を計上し、上記データを各歩行周期において利用して、現在の生体力学的状態を所与として最も適切な刺激を導出することによって、実装される。所望される場合、身体の生体力学的特性に関するより多くの情報を提供するために、たとえば、足先または任意の他の身体点のような他の身体点が追加または考慮されてもよい。
【０１２６】
ＭＩＳＯモデルを使用することによって、各足部接地において、所望される足部軌道（出力）を生成するように、各入力に対して、すなわち、複数の異なる身体部位において適用される各電極に対して、最良の刺激戦略を導き出すことができる。
【０１２７】
好ましい実施形態において、上記で提供されたリアルタイムモニタリングシステムｂ）は、上記被験者の肢部の３Ｄ座標を取得する。従来の市販のまたはカスタム設計のシステムが、本発明に適している。モーションキャプチャシステムｂ）は、たとえば、被験者の足部に取り付けられているジャイロメータ、または、足部接地検出器、たとえば、力ベースのスイッチであってもよい。
【０１２８】
好ましい実施形態において、上記のような、被験者に調整可能な刺激パラメータ値を有する硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための上記手段は、被験者の脊髄の複数の異なる部位に接続することができる、埋め込み可能パルス発生器である。当該手段は、刺激パラメータ、特に刺激周波数を変更し、複数の異なる部位をオンおよびオフにすることが可能である。たとえば、当該手段は、仙骨刺激部位および腰椎刺激部位に接続することができ、上記部位は、代替的に、所望される出力に従って、立脚および遊脚中にオンおよびオフにされてもよい。
【０１２９】
好ましい実施形態において、手段ａ）によって運動のために印加される刺激は相依存である。これは、歩行周期の特定の部分相の間に特定の電極が作動されることを意味する。例示的な実施形態において、側伸筋関連（仙骨）電極が立脚中に作動され、側屈筋関連（上部腰椎）電極が遊脚中に作動される。不活性であるとき、対応する電極の振幅はゼロである。
【０１３０】
各電極のトリガは、信号処理デバイスｃ）によって、外部フィードバック信号（ｂ）を使用する特徴検出アルゴリズムを使用して導出される、歩行事象の自動検出にもとづいてもよい。そのようなアルゴリズムは、足部接地または趾尖離地のような歩行事象を検出することを可能にする。このアルゴリズムを通じて、プロセッサｃ）は、肢部全体の屈曲および肢部全体の伸展を促進して関連する筋肉の筋活動を増大させ、したがって運動出力を改善するために、手段ａ）に、特定の電極のオンまたはオフに関する情報を提供する。
【０１３１】
適切なトリガ時間は、各電極について、足部運動学をモニタリングし、運動状態および筋活動の両方によって規定されるものとしての歩行周期内のタイミングに基づいて最適な歩行事象を導出する特徴検出アルゴリズムを通じて得られる。
【０１３２】
運動のための好ましい実施形態において、仙骨電極は足部接地において作動（オン）され、遊脚が始まった後（すなわち、前頸骨筋の活動後）にオフにされ、一方、腰椎電極は、遊脚が始まる前（すなわち、前頸骨筋が活動する前）に作動され、足部接地の前にオフにされる。この遅延は、脊髄における情報処理時間、および、運動神経を通じた筋肉への神経指令の伝達に関係する。
【０１３３】
代替的な実施形態において、手段ａ）によって印加される刺激は、バースト刺激である。
【０１３４】
バースト刺激について、各電極が特定の時間にわたって作動されること（「バースト」）が意図されており、各電極の作動時間および各作動の継続時間はユーザによって予め規定され、上記ユーザは、臨床医または理学療法士であることが好ましい。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、図１３を参照して、マルチ電極アレイによって位置特異的な刺激を与えることが有利である。この実施形態によれば、刺激は、歩行周期の部分相に基づいて各電極についてトリガされる（立脚中は外側仙骨電極、遊脚中は外側腰椎電極）。この時間および位置依存刺激の結果として、運動終点軌道を通じて観測されるものとしての、肢部全体の伸展の増強、および、肢部全体の屈曲の増大がもたらされる。これらの運動についての主要な筋反応の活性は、多様に増大されている。
【０１３６】
本発明の目的である閉ループ制御システムは、特に神経運動機能障害に起因する、運動系の損傷を患っている被験者、特に、肢部の部分麻痺または完全麻痺を患っている被験者の運動機能を促進するために使用することができる。
【０１３７】
それゆえ、本発明の目的は、神経運動機能障害を患っている被験者の運動機能を促進するための上記システムの使用である。
【０１３８】
特に、上記神経運動機能障害は、肢部の部分麻痺または完全麻痺であり得る。
【０１３９】
上記神経運動機能障害は、脊髄損傷、パーキンソン病（ＰＤ）、脳卒中からもたらされる虚血性傷害、または、たとえば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）もしくは多発性硬化症（ＭＳ）のような神経運動疾患によって引き起こされている場合がある。
【０１４０】
デバイスは、脊髄損傷、パーキンソン病（ＰＤ）または脳卒中後の被験者の運動機能を促進するために使用されることが好ましい。
【０１４１】
特に、本発明のデバイスを使用することによって、ステップ高の経時的な維持、したがって、被験者の疲労の低減が可能になる。
【０１４２】
本発明のシステムを使用する別の利点は、神経運動機能障害を患っている患者の歩行の一貫性が改善されることであり、ここで、歩行の一貫性について、被験者によって実施される、同様の運動特徴を有する反復可能なステップの量が意図されている。
【０１４３】
特定の用途において、本発明のシステムは、被験者が障害物を乗り越えるのを助けるために使用される。たとえば、本発明のシステムは、被験者が階段を登るのを助けるために使用される。この用途において、システムにおける所望される出力は、決定されている高さの障害物を乗り越えるために必要とされるステップ高である。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明のシステムは、運動機能のさらなる促進のために薬理学的処置と組み合わせて使用することができる。特に、システムと薬理学的処置との組み合わせは、運動機能に対して相乗効果をもたらす。特に、モノアミン受容体、特にセロトニン受容体、ドーパミン受容体およびアドレナリン受容体に対する少なくとも１つの作用薬を含む医薬組成物を、被験者に投与することができる。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態において、本発明のシステムは、支持システムと組み合わせて使用される。上記支持システム（装置）は、たとえば、トレッドミルまたはロボット支援体重免荷装置または多方向体幹支持システムであってもよい。
【０１４６】
概して、リハビリテーションプロセスにおいて、被験者は、本発明の硬膜外および／または硬膜下電気刺激ならびに体幹支持を備えるシステムによって開始することができ、後続のステップにおいては、電気刺激のみを使用する。
【０１４７】
好ましい実施形態において、上記支持システムは、神経運動機能障害を患っている患者において運動パターン生成および平衡を評価、有効化および訓練する事が可能なロボットインターフェースである。上記ロボットインターフェースの説明については、論文「Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ，ｅｎａｂｌｅ  ａｎｄ  ｔｒａｉｎ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｕｒｏｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」Ｄｏｍｉｎｉｃｉ  Ｎ，Ｋｅｌｌｅｒ  Ｕ，Ｖａｌｌｅｒｙ  Ｈ，Ｆｒｉｅｄｌｉ  Ｌ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ  Ｒ，Ｓｔａｒｋｅｙ  ＭＬ，Ｍｕｓｉｅｎｋｏ  Ｐ，Ｒｉｅｎｅｒ  Ｒ，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２  Ｊｕｌ；１８（７）：１１４２−７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２８４５を参照するとよい。さらに、ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ  Ｒ，Ｈｅｕｔｓｃｈｉ  Ｊ，Ｂａｒｒａｕｄ  Ｑ，３５  ＤｉＧｉｏｖａｎｎａ  Ｊ，Ｂａｒｔｈｏｌｄｉ  Ｋ，Ｈｕｅｒｌｉｍａｎｎ  Ｍ，Ｆｒｉｅｄｌｉ  Ｌ，  Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ  Ｉ，Ｍｏｒａｕｄ  ＥＭ，Ｄｕｉｓ  Ｓ，Ｄｏｍｉｎｉｃｉ  Ｎ，Ｍｉｃｅｒａ  Ｓ，Ｍｕｓｉｅｎｋｏ  Ｐ，Ｃｏｕｒｔｉｎｅ  Ｇの論文「Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐａｒａｌｙｚｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２  Ｊｕｎ  １；３３６（６０８５）：１１８２−５も参照するとよい。
【０１４８】
それゆえ、本発明のさらなる目的は、上述したような硬膜外および／または硬膜下電気刺激のリアルタイム制御のための閉ループシステムを備え、トレッドミルまたはロボット支援体重免荷装置もしくは多方向体幹支持システムから成る群から選択される装置をさらに備える、神経運動機能障害を患っている患者の運動の自発的制御を回復するためのシステムである。
【０１４９】
神経運動機能障害を患っており、運動機能を促進するためのプロセスを受けている患者にとって最適な刺激パラメータを決定するための方法も本発明の目的であり、方法は、
ａ）調整可能な刺激パラメータを有する硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための手段を保持している上記患者に印加されている第１の電気刺激を判定するステップと、
ｂ）この第１の刺激が行われている間に、リアルタイムモニタリングシステムを通じて、上記被験者からフィードバック信号を取得するステップであって、上記信号は、神経信号であり、および／または、上記被験者の運動の特徴を提供する、フィードバック信号を取得するステップと、
ｃ）上記フィードバック信号を信号処理デバイスに送信するステップと、
ｄ）リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させている上記信号処理デバイスによって、新たな刺激パラメータを計算するステップと、
ｅ）上記ステップａ）の手段に対して、上記手段がステップｄ）において計算された上記新たな刺激パラメータを有する第２の電気刺激を上記被験者に投与することが可能であるように、第２の硬膜外および／または硬膜下電気刺激を印加するための命令を与えるステップとを含む。
【０１５０】
最適な刺激パターン（上記パターンは、上記刺激パラメータの集合によって決定される）は、各歩行周期において、所望される基準出力を得ることを可能にするパターンである。上記最適な刺激パターンは、上述したように、リアルタイム自動制御アルゴリズムを用いて、ステップｄ）において信号処理デバイスによって計算される。好ましい実施形態において、基準出力は、方法の操作者によって規定される被験者の肢部のステップ高であり、最適な刺激パターンは、上記ステップ高を得ることを可能にするものである。別の好ましい実施形態において、基準出力は、経時的な被験者足部高さの軌道であり、最適な刺激パターンは、上記軌道を得ることを可能にするものである。
【０１５１】
好ましい実施形態では、ステップｂ）において、上記被験者からの３Ｄ座標、好ましくは、臀部、膝、足首および足先の１つまたは複数の座標が取得される。足部座標の取得が好ましく、ステップ高の取得がさらにより好ましい。
【０１５２】
そのような構成は、同時活性化を最小限に抑えながら、地面反力、筋活動および体重の支持に関して、足踏みに対して最大の強度を与える。
【０１５３】
別の実施形態では、ステップｂ）において、感覚皮質、運動皮質、感覚運動皮質または前運動皮質からの皮質信号が、フィードバック信号として取得される。
【０１５４】
適応的適合アルゴリズム、好ましくは、疲労、および、運動系の時間変動特性を考慮に入れる適応的適合アルゴリズムが使用されることが好ましい。
【０１５５】
概して、上記第１の電気刺激は、５〜１２０Ｈｚに含まれる周波数を有し、この周波数は、２５〜９５Ｈｚに含まれることが好ましい。
【０１５６】
一実施形態において、ステップｄ）における上記自動制御アルゴリズムは、フィードバック構成要素およびフィードフォワード構成要素を備える。
【０１５７】
上記フィードバック構成要素は、本方法を実行するために使用されるシステムについて上記で説明したように、モデル化誤差または予期せぬ外乱を補償する。
【０１５８】
一実施形態において、ステップｅ）の上記刺激パターンは、上記式１に従って上記フィードバック構成要素によって計算される第２の刺激周波数を含む。
【０１５９】
一実施形態において、上記フィードバック構成要素は、１つの刺激特徴が１つの歩行特徴を制御するために変更される単入力単出力モデル（ＳＩＳＯ）、または、代替的に、複数の刺激特徴が単一の所望される歩行特徴（出力）を得るために制御される多入力単出力（ＭＩＳＯ）モデルである入力−出力モデルを利用する。詳細な説明については、本発明のシステムに関連する上記を参照されたい。
【０１６０】
本発明の別の目的は、神経運動機能障害を患っている患者の起立および歩行機能を促進するための方法であり、当該方法は、
ａ）上述したような閉ループシステムを備える、運動の自発的制御を回復するためのシステムを使用するステップと、
ｂ）上記患者に、調整可能な刺激パラメータを有する第１の硬膜外および／または硬膜下電気刺激を与えるステップと、
ｃ）上記被験者からフィードバック信号を取得するステップであって、上記信号は、神経信号であり、および／または、上記被験者の運動の特徴を提供する、フィードバック信号を取得するステップと、
ｄ）上記フィードバック信号を信号処理デバイスに送信するステップと、
ｅ）リアルタイム自動制御アルゴリズムを動作させている上記信号処理デバイスによって、新たな電気刺激パラメータを計算するステップと、
ｆ）上記被験者に、ステップｅ）において計算された上記新たな電気刺激パラメータを有する第２の電気刺激を与えるステップと、任意選択的に
ｇ）上記第１の電気刺激および／または上記第２の電気刺激を投与する前におよび／または投与している間に、モノアミン受容体に対する少なくとも１つの作用薬を含む医薬組成物を投与するステップとを含む。
【０１６１】
一実施形態では、ステップｅ）において、上記リアルタイム自動制御アルゴリズムは、１つの刺激パラメータが１つの歩行特徴を制御するために変更される単入力単出力モデル（ＳＩＳＯ）、または、代替的に、複数の刺激パラメータが単一の所望される歩行特徴（出力）を得るために調整される多入力多出力（ＭＩＭＯ）モデルである入力−出力モデルを利用するフィードフォワード構成要素を備える。
【０１６２】
特に、本発明の閉ループシステムを使用して印加される制御された硬膜外および／または硬膜下電気刺激と、ロボット訓練との、および、任意選択的にまた、薬理学的刺激との組み合わせによって、運動の自発的制御を回復することが可能になる。
【０１６３】
一実施形態において、ステップｃ）のフィードバック信号の上記取得は、臀部、膝、足首および足先の１つまたは複数の座標の取得を含む。足部座標の取得が好ましく、ステップ高の取得がさらにより好ましい。
【０１６４】
別の実施形態において、ステップｃ）において取得される上記フィードバック信号は、感覚皮質、運動皮質、感覚運動皮質または前運動皮質からの皮質信号である。
【０１６５】
概して、上記第１の電気刺激は、５〜１２０Ｈｚに含まれる周波数を有し、この周波数は、２５〜９５Ｈｚに含まれることが好ましい。
【０１６６】
実施例を用いて、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１６７】
［実施例１］
二足足踏みに対する硬膜外電気刺激の効果
実験手順
すべての実験手順は、チューリヒの州立獣医局によって承認された。実験は、７匹の成獣、雌のＬｅｗｉｓ  ｒａｔ（≒２２０ｇ）に対して行われた。ラットは、１２時間の明暗サイクルで個々に飼育され、食餌および水は自由に摂れるようにした。すべての脊髄損傷動物が１日に２度、膀胱の用手介助を受け、関節性拘縮を防止するために１日に１度後肢屈筋および内転筋のストレッチを受けた。加えて、すべての動物が、それらの社会的欲求を満たすために、１週間に３度、大型のケージに一緒に入れられた。
【０１６８】
手術（レベルＴ６／７における完全な脊髄胸部中部切除）の後、脊髄分節Ｌ２およびＳ１において２つの硬膜外電極を埋め込み、２つの筋電（ＥＭＧ）電極を、ＴＡ（前頸骨（Ｔｉｂｉａｌｉｓ  Ａｎｔｅｒｉｏｒｉｓ））筋およびＭＧ（内側腓腹（Ｇａｓｔｒｕｓ  Ｍｅｄｉａｌｉｓ））筋に対して両方の脚部上に長期的に埋め込み、すべてのラットが、ＥＥＳを介して運動を促進するために脊髄回路網において安定したレベルの興奮性を取り戻すために５週間にわたって回復することができるようにした（Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．，Ｈｅｕｔｓｃｈｉ，Ｊ．，Ｆｒｉｅｄｌｉ，Ｌ．，ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ，Ｒ．Ｖ．＆  Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．Ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｎｅｕｒｏｌ．２０１１．０８．０２５（２０１１）；Ｋｅｌｌｅｒ．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａ  Ｍｕｌｔｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｉｎｊｕｒｅｄ  Ｒａｔｓ．Ｍａｓｔｅｒ  Ｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＥＴＨ  Ｚｕｒｉｃｈ（２００９））。トレッドミル訓練を、手術の９日後（Ｐ９）から開始して、１日おきに３０分間実施した。訓練中のＥＥＳ周波数は、４０Ｈｚで一定のままとした。
【０１６９】
トレッドミル（９ｃｍ／ｓの一定速度）または地上（体重をロボット支援、図１）で記録を実施した。運動出力のロバストなベースラインが、ＥＥＳによって可能にされた少なくとも１０回の連続する一貫した歩行周期にわたって記録された。Ｓ１またはＬ２の両方における刺激がそれらの調節能力について、刺激周波数を、０〜１２０Ｈｚにわたって５Ｈｚ間隔で変更することによって、試験された。パルス幅は、０．２ｍｓで一定のままとした。振幅は、十分なＢＷＳ（体重免荷）を可能にするために動物に応じて１００〜３００μＡに設定された。これらのパラメータは、記録セッション全体にわたって一定のままとした。
【０１７０】
ＳＩＳＯシステムの周波数調節
システム識別プロセスを実施するために、システムを、変動する刺激パラメータで励起し、運動パターンがどのように影響を受けるかをモニタリングした。
【０１７１】
周波数の効果に焦点を当てたが、このパラメータは、驚くべきことにより有効なものであることが発見された。運動学およびＥＭＧ出力の詳細な分析を実施した。合計で１１６の運動学的パラメータ（または「特徴」）が、歩行の特定の態様を定量化する方法として、各歩行周期について評価された。
【０１７２】
モデル化および制御プロセスが率直であることが多く、入力と出力との間の単純な関係をオンラインで直に検証することができることを必要とする、単入力単出力（ＳＩＳＯ）構成において関係を見出すことに焦点を当てた。したがって、両方の電極（Ｓ１およびＬ２）がカップリングされて、それらの刺激がともに変更された。システム識別プロセス中に印加されたＥＥＳ周波数の範囲は、５Ｈｚから１２０Ｈｚの最大値まで及び、その後、運動出力の一貫性が明確に減衰した（たとえば、ジャンプ）。この機能範囲内で、本発明のモデル化およびさらなる制御を、２５Ｈｚ〜９５Ｈｚで作動するように制限した。これは、最小割合の引きずりおよび最小の足踏み変動性を有する条件についての歩行パラメータの調節に特に関心があったためである。
【０１７３】
単入力単出力（ＳＩＳＯ）マッピング
データ分析および特徴選択
刺激と運動特徴との間の関係を見出すために、足踏みを定量化するために利用される種々の特徴の間の相関を強調し、データにおける多量の分散を説明する特定の出力パラメータを抽出するために既知のデータ次元縮小技法（主成分分析）を実施した（ＰＣ１〜３が、データセット全体の変動性の最大４９％を説明し、したがって、特に入力によって調節された、データ内の明瞭な構造を強調した）。事実、種々の刺激条件が、ＰＣ空間内でのクラスタ化出力を生成しており（図３）、これは動物間の差には関係なかった。したがって、ＥＥＳ周波数が、動物にわたる運動パターンを固有に予測的に、明瞭にかつ一貫的に調節することが明らかと思われる。ＥＥＳ周波数の変化と最も相関した歩行特徴は、ＰＣ１に沿って、屈曲、伸展、速度および変動性の機能クラスタにグループ化することができる。
【０１７４】
足部高さは刺激周波数に線形的に相関される
因子荷重は、ステップ高（すなわち、各歩行周期中に足部が達する最大高さ）が、入力によって良好に調節されることを明らかにした。それらの関係は図らずも直線に近くなっており、ステップ高は入力によって調節され（図４）、本発明のコントローラにさらに使用されるための、直線入力−出力モデルを構築することが可能になった。これは、本発明の制御目的にとって特によく適したモデルと考えられている。
［実施例２］
【０１７５】
ＳＩＳＯモデルに基づく閉ループ制御
閉ループモニタリングおよび制御設定
Ｖｉｃｏｎ  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｅｘｕｓ）によって、高精度追跡のために動物ごとに構築された、ユーザ定義の運動学的モデル（隆起、臀部、膝、足首および足先、両方の脚部、のマーカ）に従って、反射マーカ位置の３Ｄ座標をリアルタイムで（２００Ｈｚ）取得した。取得された座標はその後、Ｖｉｃｏｎデータストリームを通じて、Ｅｔｈｅｒｎｅｔポートを介して外部パーソナルコンピュータに送信された。外部パーソナルコンピュータ上で、本発明のＣ＋＋プログラムは、運動学的データストリームおよびＴＤＴプログラムコード（ＲＺ５バイオアンププロセッサ、ＴＤＴ）に同時にインターフェースするようにプログラムされていた。Ｃ＋＋コードは、コントローラの存在によって、実施例１において言及したように、足部接地をリアルタイムで検出し、以前構築された直線モデル（図５）を使用して刺激を適合させるようにプログラムされていた。このように、閉ループ制御構造が確立されている。
【０１７６】
コントローラ構造
入力−出力直線モデルが、本発明の閉ループ制御構造内のフィードフォワード構成要素として利用された。これによって、各歩行周期における所望される基準出力を所与として最も適した刺激周波数を直に導出し、制御遅延を最小限に抑えることが可能になった。モデルはまた、時間依存性または動物間の差を計上するために直線入力−出力マッピングを可能にするように、適応的フィルタリングアルゴリズム（最小二乗平均、ＬＭＳ）を使用して絶えず更新もされたことに留意されたい。
【０１７７】
制御構造は、本発明の統計的入力−出力マッピングにおいて計上されていないモデル化誤差または予期せぬ外乱を補償するために、フィードバック構成要素（比例積分（ＰＩ）制御部分）を用いて補完された。フィードバック制御は、測定された出力変数と所望される基準との間の「誤差」値を計算し、その後、制御入力を調整することによって、この誤差値を最小限に抑えるように試行する。
【０１７８】
制御修正は、各足部接地において適用された。その瞬間において、Ｃ＋＋でプログラムされた「リアルタイム制御スレッド」が、先行する歩行周期中の最大ステップ高を判定した。これは、所望される基準値に対する誤差を評価し、新たな刺激周波数を導出した。式１は、新たな刺激周波数がどのように計算されたかを示している。新たな刺激周波数は、部分的修正＋積分修正の合計として決定された。
【０１７９】
比例積分コントローラを２つの実験設定において、すなわち、最初に概念検証としてトレッドミル上で、その後、より実践向けの適用のために歩行路＋階段上で適用した。後者の構成において、フィードフォワード構成要素を適合させるためにわずかなステップしか利用可能でなく、モデルベースの誤差を低減するために、予測項（すなわち、フィードフォワード構成要素）を除去し、フィードバックループにコントローラを導出させることを選択した。結果として、刺激周波数の修正は、ＰＩコントローラの比例および積分項のみに基づいていた。
【０１８０】
制御可能性およびモデル精度
閉ループ制御のための本発明のモデルの有用性の質を定量化するために、また、その精度および適合性を経時的に検証するために、システムの限界を押し広げたときにシステムがどのように挙動するかを試験するための特定の制御課題を設計した。
【０１８１】
第１の試験は、システムの限界を押し広げられた状況でさえ、コントローラに強制的に、フィードフォワードモデルを利用させ、したがって、その精度、およびその適正を定量化させるために、所望の基準を絶えず変化させることを含んでいた（変更はすべての歩行周期において行われた）。これとともに、所望される挙動に従ってシステムによって基準に対してどの程度大きい（およびどの程度高速の）変更が適用され得るかを分析することができた。
【０１８２】
第２の試験は、微調整を検討したものであり、特に、コントローラが二足足踏みにおける固有の変動性を低減するのを助け得るか否かを評価することが想像された。これは、一定の基準を課し、足踏みに対して許容されたビームを狭めることによって実行された。
【０１８３】
次の節において、より多くの詳細を提示する。
【０１８４】
フィードバック構成要素の評価−「ハサミ課題」
一定の速度で基準の一定の変化を適用した。三角波形による定期的な基準追跡に従って、ステップ高が絶えず増大または低減することが求められた。速度が増減するときの精度の劣化を試行および定量化するために、異なる変化速度が試験された。
【０１８５】
この課題は、主にフィードフォワード構成要素（すなわち、直線モデル）によって駆動され、したがって、入力−出力関係がシステム応答をどの程度捕捉するかを定量化することを可能にするので、重要である。これは、ステップ高が速い変化速度において適合される必要がある、限界条件下でシステムの挙動をさらに評価する。図６は、システムがどんなに速く変化することを必要とされたかに関係のない、モデルの驚くべき精度を強調している（種々の条件下で誤差の間に統計的な差は見出されなかった）。
【０１８６】
フィードバック構成要素の評価−足踏み変動性の微調整
本発明の第２の実験条件は、ステップ高が４８回の連続するステップにわたって一定レベルを維持することを必要とされた、「一定基準」課題であった。ほぼフィードバック構成要素によって駆動されるこの枠組みは、本発明のコントローラが、足踏みの固有の変動性を低減すること、すなわち、出力を微調整することも可能にするか否かに焦点を当てる。
【０１８７】
この問題について、ビーム（その中では変動性が許容される）が絶えず低減されており、それによって、コントローラは強制的に、許容される範囲に入らないより多くのステップを試行および修正させられている（図７は、４８歩行周期ごとに±５ｍｍから±１ｍｍへと低減されているビームの例を示している）。
【０１８８】
図８は、健康（黒色）、非制御（白色）および制御（灰色−ｘ軸ラベルにおいて、±１ｍｍ〜±８ｍｍの異なるビームが示されている）についての統計的結果を明確に示している。ビームの大きな値（たとえば、±８ｍｍ）は、制御されていない動物において観測されるものの範囲における変動性をもたらした（ビームに入らないステップがなく、したがって、実際に制御は作動していないため）。±６ｍｍ後に変動性はわずかに低減し、たとえビームを低減するように試行するときであっても維持される安定状態に達する。
［実施例３］
【０１８９】
機能的適用
リハビリテーションを改善するための疲労との戦い
その後、リハビリテーションの全体像を形成するのに有用であると判明し得る適用に利用されるべき、提示されているモデルおよびコントローラの能力を試験した。
【０１９０】
ＥＥＳまたはＦＥＳ（機能的電気刺激）のいずれを参照するにせよ、制御された電気刺激の根底にある主要な動機の１つは、この電気刺激が、筋活動の外部ソースに由来することが多い疲労を補償するのを助け得ることである。ＥＥＳ誘発運動の枠組みにおいて、疲労によって、足踏み中に経時的に屈曲および伸展パターンが低減することになり、したがって、足踏みの低下が誘発され、最終的には倒れてしまうことになる。
【０１９１】
ここで、疲労と戦う方法として、一貫したステップ高が経時的に維持されることを保証するために、本発明のコントローラが利用され得るか否かを試験した。制御された試行および制御されていない（常に４０Ｈｚ）試行の両方において良好な足踏みの継続時間を定量化しており、コントローラによって可能にされた良好な足踏みの時間が、制御されていない状況に対して５倍増加したことが示されている（図９）。試行の全長も、ほぼ２倍に拡大された（報告された結果はｎ＝３の動物に対するものである）。
【０１９２】
階段登り
本発明のコントローラの評価において自然な前進と考えられる、本発明の第２の適用は、階段登りについてその適用可能性を定量化することであった。動物は地上を歩行しており、この状況の要件に応じて適応的に調節を制御する、本発明の能力を正確に定量化する方法として、３つの異なる高さ（小１３ｍｍ、中２０ｍｍおよび大３０ｍｍ）の階段を登るよう求められた。すなわち、コントローラは、階段の３０ｍｍ上にある障害物を乗り越えるように動物の足踏みを正確に適合させるために設定された（図１０）。興味深いことに、フォースプレイスに対して及ぼされた力も、周波数が増大されるときに顕著な調節を示している。
［実施例４］
【０１９３】
多点刺激を利用するためのＭＩＭＯモデル
上述したフィードバックコントローラは、刺激の１つの特性（Ｓ１およびＬ２の両方においてともに周波数）を変更することによって歩行の１つの特徴を制御することができることを示している。しかしながら、脊髄は広く分散しているが、課題特定的に補充されるときに様々な運動を生成することができる、なお相乗作用の高い神経回路から構成されているということが、本発明の主張である。
【０１９４】
時間符号化出力および生体力学的状態
先行するフィードバックコントローラを多点刺激（「多入力単出力」（ＭＩＳＯ）手法において）に拡大するためには、出力における誤差の測度に基づいて、各単一部位を独立して制御する事が必要である。主な課題は、単一の誤差値に基づいて各個々の電極をどのように更新すべきかを決定することである。興味深いことに、それらの位置に応じて、特定の硬膜外電極は、ほとんど「屈曲」中に（遊脚の始まりにおいて）運動出力に影響を与え、一方で、他の電極はほとんどが、「伸展」（遊脚および立脚の終了の間）に寄与する。しかしながら、出力は、遊脚相、すなわち、経時的な足部高さの軌道全体にわたって考慮される。この軌道は、パラメータ化することができる（たとえば、大きさＮの多項式フィッティングを通じて、
【０１９５】
【数３】
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【０１９６】
これは、各刺激入力が寄与するいくつかのパラメータｗｉにおける時間情報を捕捉する（図１１ａ、左）。
【０１９７】
加えて、生体力学が足踏みに及ぼす影響を所与として、本発明の入力記述を、身体位置（運動学−図１１ｂ、右）および動力学を計上するために増大しており、本発明のモデルにおいて地面反力とともに、各脚部における３つの関節角度（臀部、膝および足首）の角度位置および角速度を計上しており、現在の生体力学的状態を所与として最も適切な刺激を導出するために、これらを各歩行周期において利用している。
【０１９８】
各足部接地において、構築されたモデルはこのとき、出力において、所望されるものにより近い足部軌道を生成するように、各電極について独立して、最良の刺激戦略を導き出すことを可能にする。モデルは、５５４のサンプルについて構築され、１０倍の相互検証を介して検証された（図１２）。
【０１９９】
結論
ＥＥＳの周波数と歩行の関連パラメータ（ステップ高）との間に一貫性の高い直線関係があることが明らかになった。これらの関係のロバスト性によって、完全なＳＣＩを患っているラットにおける運動のリアルタイム制御を達成する順モデルおよび制御アルゴリズムを開発することが可能になった。こえらの変数の間の直線マッピングは、コントローラに対する要件を大きく単純化した。単入力単出力閉ループシステムは、完全なＳＣＩを患っているラットの複雑な運動課題中の足部軌道の精密な制御を達成するのに十分であった。システムの制御可能性の度合いを徹底的に評価すると、動物、課題、および時間にわたって一貫性の高い予期せぬ性能が明らかになった。
【０２００】
それとともに、これらの結果は、ＥＥＳ誘発運動を最適化するためのリアルタイム制御システムの可能性を強調している。本発明のモニタリングおよび制御システムの根底にある基本原則は、極めて単純な装着可能ハードウェアと考えられてもよい。実世界の応用に対する本発明の方法の転換適用は、被験者の足部に取り付けられるジャイロ、足部接地検出器（たとえば、力ベースのスイッチ）、および、位置を読み取り、オンラインで比例周波数修正を計算するオンボードマイクロコントローラに依拠し得る。
［実施例５］
【０２０１】
運動中に屈曲または伸展を促進するための特定の電極の相依存トリガ
上述した周波数制御と組み合わせて、脊髄内の部分回路、すなわち、肢部全体の伸展に関係する部分回路（立脚中にほとんど活性であり、そのモータープールがほとんど仙骨脊髄分節に位置する）および肢部全体の屈曲に関係する部分回路（通常、遊脚中に活性であり、そのモータープールが腰椎脊髄分節に位置する）の相依存活動を模倣するために、特定の電極をオンおよびオフにすることができる。
【０２０２】
この前提に基づいて、マルチ電極アレイを使用して、それぞれ遊脚および立脚中に腰椎および仙骨領域に位置する電極を正確にトリガする生理学的に関連する刺激パラダイムを開発した。特定の重要な歩行事象を柔軟に検出するリアルタイムフィードバックアルゴリズムに基づいて、本発明では、代替的に、正確に歩行の正しい部分相において特定の電極を作動させ、この結果として、筋活動がより強くなり（たとえ、そうでなければほとんど活動しない筋肉についても）、地面反力がより強くなり、運動パターンがより顕著になる。
【０２０３】
本発明の設計において、最適な刺激タイミングは以下を含むことが明らかになった。
【０２０４】
足部接地（立脚の始まりを規定する運動学的事象）における仙骨電極（Ｓ１）のトリガ、および、（遊脚が開始されたときの）少なくとも前頸骨筋の活動の終わりまでの電極の作動の維持。
【０２０５】
同様に、腰椎電極（Ｌ２）は、前頸骨筋の活動の前（遊脚の始まりの前）はオンにされている必要があり、少なくとも遊脚中（好ましくは足部接地まで）は作動している必要がある。
【０２０６】
そのような構成は、同時活性化を最小限に抑えながら、地面反力、筋活動および体重の支持に関して、足踏みに対して最大の強度を与える。
［実施例６］
【０２０７】
自発的運動を促進するための皮質記録に基づく脊髄電極のトリガ
先行する実施例１〜５を参照すると、刺激の周波数およびタイミングの上述したコントローラは、被験動物の自発的運動意図に結びつけることができる。
【０２０８】
リアルタイム電気生理学ワークステーション、および、単一半球または両方において、ラットの感覚運動皮質の後肢領域内に埋め込まれた３２チャネルマイクロワイヤ電極アレイ（Ｔｕｃｋｅｒ−Ｄａｖｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国フロリダ州アラチューア）を使用することによって、ニューロンマルチユニット（ＭＵ）活動として符号化される、動物の運動状態に関する情報を収集することができた。
【０２０９】
５０〜１００ｍｓ時間粒度での意図の復号をもたらす教師なしまたは半教師付きのいずれかの機械学習手法を使用して、ラットの運動意図が、容易に２つの挙動状態「休止」または「歩行」に信頼可能に区別された。
【０２１０】
ラットの運動意図の復号は、直ちに（５０ｍｓ内で）、脊髄刺激電極の管理に供給され、フィードバック−フィードフォワードコントローラがオンに切り替えられ、したがって、所望の運動パターンが達成される。本発明のシステムの例示的な表現が図１５に示されており、そのキャプションにおいて説明されている。
【０２１１】
その上、脊髄損傷が錐体路の繊維の全体を巻き込んでいない事例において、歩行パターンによって調節する運動学的感覚運動情報が、トレッドミル記録および地上記録の両方の間に、後肢感覚運動皮質の記録の中に依然として見えることが分かっている。これは、たとえば、図１５に示されているような、深刻な脊髄挫傷の場合に当てはまる。
【０２１２】
皮質記録は、歩行周期に関係する情報を含み、脊髄電極のトリガをリアルタイムで制御または改良するために使用することができ、それぞれ上述した運動学的フィードバックアルゴリズムに取って代わるか、または、当該アルゴリズムと協働する。
［実施例７］
【０２１３】
硬膜下適応的脊髄電気刺激は、一側性脊髄損傷後の肢部特異的機能障害を解決する
実施例１において説明した同じ実験手順が、硬膜外電極の代わりに硬膜下電極の埋め込みおよび硬膜下電気刺激の適用を実施した。すべての他の実験パラメータは、実施例１におけるものと同じであった。
【０２１４】
コンピュータシミュレーションは、硬膜下の埋め込みについて一側性電圧場の選択性の増大を示した（図１６Ａ）。
【０２１５】
図１６Ｂに示されているように、電気生理学実験が、硬膜下刺激が電流閾値の低減を必要とし、硬膜外刺激と比較して、運動ニューロンのより特定的な一側性補充を達成したことを裏付けた。
【０２１６】
柔軟な硬膜下インプラント（４０Ｈｚ、０．２ｍｓ、２０〜５０μＡ）の側部電極を通じて送達される硬膜下脊髄刺激が、連続的な刺激と比較して改善された歩行特性を有する、麻痺した後肢の協調した体重負荷足底の足踏みを促進した（図１７Ｂ〜図１７Ｃ）。
【０２１７】
硬膜下適応的脊髄電気刺激はまた、運動完全脊髄損傷後の両側性肢部麻痺にも適用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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