(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル]−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン、
（２）メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および
（３）腸溶基材、を含有してなる、固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体。
【請求項２】
過飽和状態が維持された、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記固体分散体が、メチルセルロースを含有し、メチルセルロースの１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル]−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンに対する重量比率が約１％〜３０００％である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
１種または２種以上の有機酸を含有してなる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記腸溶基材が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる１種または２種以上の腸溶基材である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記有機酸が、フマル酸、クエン酸、コハク酸および酒石酸から選ばれる、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の固体分散体を含有してなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固体分散体に関する。具体的には、本発明は医薬活性成分の溶解性や吸収性が向上した固体分散体に関する。さらに本発明は、当該固体分散体の製造方法、当該固体分散体含有してなる医薬組成物および当該固体分散体の医薬的使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
医薬において固体分散体を用いることは、医薬活性成分（以下「ＡＰＩ」と記載することがある）の溶解性や吸収性を改善し、該医薬活性成分の生物学的利用性を高めるために有効な手法である。
【０００３】
固体分散体についてはすでに報告がなされており、例えば特許文献１には、水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質を含有してなる、該ＨＥＲ２阻害物質の水溶解性が改善された医薬組成物である固体分散体が開示されている。
また、特許文献２には水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質を含有してなる、該リピド・リッチ・プラーク退縮物質の水溶解性が改善された医薬組成物が、特許文献３には固形物質と融点降下を起こさせる量の溶媒とを加熱融解させることを特徴とする固体分散体の製造方法が、それぞれ開示されている。さらに特許文献４にはｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬を含有してなる固体分散体が開示されている。
【０００４】
さらにまた特許文献５には、特定の化学構造を有するチアゾリジン誘導体またはその塩と水溶性高分子（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースを除く。）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/またはメチルセルロースとからなる、これらの成分を特定の重量比で含む固体分散体が開示されている。
特許文献６には、シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等からなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子とを含む固体分散製剤が開示されている。
特許文献７には、ドーパミンＤ４受容体が関与する疾患の治療剤として有用である２−カルボニルチアゾール誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種である水溶性高分子、および無機酸または有機酸である酸からなる固体分散体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０２／４８１４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／４７７２３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／１００３７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／００６６９１号パンフレット
【特許文献５】特開平７−３２４０８６号公報
【特許文献６】国際公開第２００８／１２０７２４号パンフレット
【特許文献７】特開２０００−３０９５８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のとおり固体分散体についての知見は報告されているものの、従来の固体分散体においては医薬活性成分の溶解性や吸収性は十分なものではない。このことは、例えば、ある水溶性高分子を使用した固体分散体において、胃内でも薬物の放出が始まるため、吸収部位に到達する前に医薬成分が再結晶、沈殿してしまうことが示唆されていることからも理解される（European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmacuetical, 50(2000)47-60）。
そのため、医薬活性成分の溶解性及び吸収性が向上した固体分散体の提供が希求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、水難溶性ないし水不溶性の化合物に対して腸溶基剤とメチルセルロース、腸溶基剤と有機酸、または腸溶基剤とメチルセルロースおよび有機酸を加え、固体分散体とすることにより、優れた溶出性を示す組成物が製造できる事を見出し、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、少なくとも以下の［１］〜［１５］の発明に関する。
［１］
（１）非晶質の医薬活性成分、
（２）メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および
（３）腸溶基剤、を含有してなる、固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体。
［２］  過飽和状態が維持された、上記［１］に記載の固体分散体。
［３］  前記医薬活性成分の融点が、約８０℃以上、約３５０℃以下である、上記［１］または［２］に記載の固体分散体。
［４］  約３７℃の条件下、前記医薬活性成分の水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満である、上記［１］〜［３］の何れかに記載の固体分散体。
［５］  加熱溶融混練法（Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ法：ＨＭＥ法）により製造される、上記［１］〜［４］の何れかに記載の固体分散体。
［６］  前記固体分散体が、メチルセルロースを含有し、メチルセルロースの前記医薬活性成分に対する重量比率が約１％〜３０００％である、上記［１］〜［５］の何れかに記載の固体分散体。
［７］  １種または２種以上の有機酸を含有してなる、上記［１］〜［６］の何れかに記載の固体分散体。
［８］  前記腸溶基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる１種または２種以上の腸溶基剤である、上記［１］〜［７］の何れかに記載の固体分散体。
［９］  前記有機酸が、フマル酸、クエン酸、コハク酸および酒石酸から選ばれる、上記［７］に記載の固体分散体。
［１０］  前記医薬活性成分が、水難溶性ないし水不溶性の、中枢神経系酵素阻害物質または血管拡張薬である、上記［１］〜［９］の何れかに記載の固体分散体。
［１１］  上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の固体分散体を含有してなる医薬。
［１２］  加熱溶融混練法（Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ法：ＨＭＥ法）により製造される、非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有してなる固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体において前記医薬活性成分の過飽和溶解状態を維持する方法。
［１３］  非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有してなる固体分散体であって、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体の製造方法。
［１４］  非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有する混練物（メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない）を形成する工程を含む固体分散体の製造方法。
［１５］  加熱溶融混練法により、非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有する混練物（メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない）を形成する工程を含む固体分散体の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、医薬活性成分の溶解性及び吸収性が向上した固体分散体が提供される。本発明の固体分散体においては、過飽和溶解により水難溶性又は水不溶性のＡＰＩの溶出性が高められることにより、少量で高い血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の維持が達成されるため、薬効の面において格別有利な効果が奏される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】比較例１の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図２】比較例２の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図３】比較例３の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図４】実施例１の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図５】実施例２の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図６】実施例３の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図７】実施例４の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図８】実施例５の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図９】実施例６の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１０】実施例７の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１１】実施例８の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１２】実施例９の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１３】実施例１０の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１４】実施例１１の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１５】フマル酸の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
以下に本発明についてより詳細に説明する。
【００１１】
［非晶質の医薬活性成分］
本発明の固体分散体に含まれる成分のうち、非晶質の医薬活性成分は、非晶質の状態にある医薬活性成分であるところ、完全な非晶質でなくてよく、一般に結晶状態と認識される状態でないものであればよい。
【００１２】
本発明で用いられる医薬活性成分は１種であってもよく、２種以上であってもよい。これら医薬活性成分の性質は特に限定されるものではなく、水溶性、水難溶性ないし水不溶性の固状物質であれば何れであってもよい。「水難溶性ないし水不溶性」とは、固形物質が、例えば、３７℃で水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることを示す。また、該医薬活性成分の水溶解性は、ｐＨ依存性であってもｐＨ依存性でなくてもよい。溶解度は常法に従って測定することができる。
【００１３】
水溶性の医薬活性成分は、特に限定されないが、例えば以下のものが挙げられる。
（１）抗生物質：塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリンなど（２）解熱・鎮痛・消炎剤：サリチル酸ナトリウム、スルピリン、インドメタシンナトリウム、塩酸モルヒネなど（３）鎮咳去たん剤：塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノールなど（４）鎮静剤：塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピンなど（５）抗潰瘍剤：メトクロプロミド、塩酸ヒスチジンなど（６）不整脈治療剤：塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど（７）降圧利尿剤：ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジンなど（８）抗凝血剤：ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
【００１４】
水難溶性ないし水不溶性の医薬活性成分としては、特に限定されないが、例えば以下のものが挙げられる。
（１）解熱、鎮痛、抗炎症薬：例えば、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシモルフォン、アスピリン、アミノピリン、フェナセチン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、メフェナム酸、ブコローム、ベンジダミン、メピリゾール、チアラミド、チノリジン、キシロカイン、ペンタゾシン、デキサメタゾン、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、イソプロピルアンチピリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラクまたはその塩など（２）精神安定薬：例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシドなど（３）抗精神病薬：例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、ハロペリドール、１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル]−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンなど（４）抗菌薬：例えば、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾリン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなど（５）抗生物質：例えば、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ディベカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナム、アモキシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、バカンピシリン、ミノサイクリン、クロラムフェニコールまたはそれらの塩など（６）抗腫瘍薬：例えば、６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチル��チン、ＨＥＲ２阻害剤（ＷＯ  ０１／７７１０７等に記載の複素環化合物等）、タキソール、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アクロレイン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）など（７）抗高脂血症薬：例えば、クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、クリノフィブラート、コレスチラミン、ソイステロール、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エラスターゼなど
【００１５】
（８）鎮咳・去痰薬：例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、コデイン、ジヒドロコデイン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレブタリン、ブロムヘキシン、カルボシスティン、エチルシスティン、メチルシスティンまたはその塩など（９）筋弛緩薬：例えば、プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウムなど（１０）抗てんかん薬：例えば、フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プリミドンなど（１１）抗潰瘍薬：例えば、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテートなど（１２）抗うつ薬：例えば、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジンなど（１３）抗アレルギー薬：例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、メキタジン、酒石酸アリメマジンなど（１４）強心薬：例えば、トランスパイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン、エチレフリンなど（１５）不整脈治療薬：例えば、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチンなど（１６）血管拡張薬：例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ニカルジピンから選ばれるカルシウム拮抗物質など、オキシフェドリン、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、二硝酸イソソルビット、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパジド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリンなど（１７）降圧利尿薬：例えば、ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン、フロセミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、フロロチアジド、エタクリン酸など（１８）糖尿病治療薬：例えば、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン、グリベンクラミド、トルブタミドなど（１９）抗結核薬：例えば、イソニアジド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸など（２０）麻薬拮抗薬：例えば、レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など（２１）ホルモン薬：ステロイドホルモン類、例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、エストリオールなど（２２）骨・軟骨疾患予防・治療剤：例えば、プロスタグランジンＡ１誘導体、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＫ２誘導体、エイコサペンタエン酸誘導体、ベンジルホスホン酸、ビスホスホン酸誘導体、性ホルモン誘導体、フェノールスルフォフタレイン誘導体、ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体、チエノインダゾール誘導体、メナテトレノン誘導体、ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質、ペプチド性骨形成促進物質など（２３）関節疾患治療剤：例えば、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＷＯ  ００／６４８９４等に記載のチアゾール系化合物等）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサベタメタゾン、ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤、インドメタシン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤など（２４）頻尿治療剤塩酸：例えば、フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジンなど（２５）抗アンドロゲン剤：例えば、オキセンドロン、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、酢酸オサプロン、フルタミド、ビカルタミドなど
【００１６】
（２６）脂溶性ビタミン薬：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４葉酸（ビタミンＭ）などのビタミンＫ類（２７）ビタミンの各種誘導体：例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など（２８）その他ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類などさらに、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬なども用いられる。
本発明の一態様においては、水難溶性ないし水不溶性の医薬活性成分としては、中枢神経系酵素阻害物質が用いられる。該中枢神経系酵素阻害物質の例としては、上記の（２）精神安定薬および（３）抗精神病薬が挙げられる。
【００１７】
水難溶性ないし水不溶性の医薬活性成分として好ましくは、約３７℃の条件下、当該医薬活性成分の水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満である、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０μｇ／ｍＬ未満、特に好ましくは１μｇ／ｍＬ未満であり、中でも０．９μｇ／ｍＬ以下の物質である。医薬活性成分の融点は、特に限定されないが、好ましくは約８０℃以上〜約３５０℃以下である。医薬活性成分の構造は特に限定されないが、好ましくは構造式中に芳香環を１つ以上含む。例えば、医薬活性成分が１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである場合は、約３７℃の条件下、当該医薬活性成分の水に対する溶解度が０．９μｇ／ｍＬであることは好ましい。
【００１８】
［腸溶基剤］
腸溶基剤は、胃内酸性下での溶解が制御され、腸管（消化管）内環境下で速やかに溶解する高分子を示す。腸溶基剤は、本発明の固体分散体において、メチルセルロースまたは有機酸と併用されることによって医薬活性成分の過飽和溶解状態を維持する作用を有すると推測される成分である。一般的に消化管内のｐＨ変化は胃内でｐＨ１〜３．５、十二指腸内でｐＨ５〜６、空腸ではｐＨ６〜７、回腸ではｐＨ８まで達することから、腸溶基剤はおおよそｐＨ５．０〜７．０の範囲内で溶解するものは好ましく、約５．５〜約６．５であるものは好ましい。具体的には、１モノマー単位当たりの置換割合が、カルボキシベンゾイル基につき２１〜３５％、メトキシ基につき１８〜２４％、ヒドロキシプロポキシ基につき５〜１０％であるヒプロメロースフタル酸エステル（例えば、信越化学工業（株）製：ＨＰ−５０、ＨＰ−５５など）、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシル基につき２０〜２６％、ヒドロキシプロポキシル基につき５〜１０％、アセチル基につき５〜１４％、サクシノイル基につき４〜１８％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、信越化学工業（株）製：信越ＡＱＯＡＴ−ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＧなど）、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が２７．６％〜５０．６％であるメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの共重合体（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ社製：オイドラギットＬ１００、Ｓ１００）、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が４６．０％〜５０．６％であるメタクリル酸及びアクリル酸エチルの共重合体（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ社製：オイドラギットＬ１００−５５、Ｌ３０Ｄ−５５）、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が９．２％〜１２．３％であるメタクリル酸、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルの共重合体（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ社製：オイドラギットＦＳ３０Ｄなど）が挙げられる。これらの腸溶基剤の重合体は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。
【００１９】
下記の各腸溶基剤についての溶解ｐＨ範囲に影響を与え得る下記の各条件は、従来技術においては水溶性高分子が有する特性とされる場合があるが、本発明においては腸溶性を与え得る特性である。
ＨＰＭＣＰ（ヒプロメロースフタル酸エステル）：
１モノマー単位当たりの置換割合が、カルボキシベンゾイル基につき２１〜３５％、メトキシ基につき１８〜２４％、ヒドロキシプロポキシ基につき５〜１０％であるヒプロメロースフタル酸エステル
ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）：
１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシル基につき２０〜２６％、ヒドロキシプロポキシル基につき５〜１０％、アセチル基につき５〜１４％、サクシノイル基につき４〜１８％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
アクリル酸・メタクリル酸共重合体：
乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が２７．６％〜５０．６％であるメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの共重合体、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が４６．０％〜５０．６％であるメタクリル酸及びアクリル酸エチルの共重合体、乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が９．２％〜１２．３％であるメタクリル酸、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルの共重合体。
【００２０】
本発明において用いられる腸溶基剤のうち、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる１種又は２種以上も好ましい。
また本発明において用いられる腸溶基剤として、以下のものは好ましい：
１）１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基につき１８％以上、２６％以下、かつヒドロキシプロポキシ基につき５％以上、１０％以下である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；及び
２）乾燥原料中のメタクリル酸単位の含有割合が９％以上、５１％以下であるアクリル酸・メタクリル酸共重合体。
【００２１】
なお、本発明において用いられる腸溶基剤は、基剤として、腸管内環境下で速やかに溶解するという性質を有していればよく、最終的に得られる組成物（固体分散体）が腸溶性である必要はない。すなわち、本発明の固体分散体は、胃において溶解するものであってよい。
【００２２】
［水溶性高分子としてのメチルセルロース］
水溶性高分子とは、その水への溶解性がｐＨに依存しない水溶性高分子を示す。すなわち本明細書において腸溶基剤と水溶性高分子とは、溶解のｐＨ依存性の有無によって区別される。本発明の固体分散体は、水溶性高分子としてメチルセルロースのみを含む。メチルセルロースは本発明の固体分散体においては、固体状態で存在し続けることにより医薬活性成分の過飽和溶解状態を維持する作用を有すると推測される成分である。本発明におけるメチルセルロースの平均分子量は特に限定されないが、好ましくは１００００以上２０００００以下であるものは好ましく、約２４，０００〜１５０，０００であるものはより好ましい。また、該メチルセルロースのうち、２０℃における２％水溶液の粘度（日本薬局方）が３〜１５００ｍＰａ・Ｓであるものも好ましく、４〜４００ｍＰａ・Ｓであるものはより好ましい。上記分子量の範囲の分子量を有するメチルセルロース及び上記粘度の範囲の粘度を有するメチルセルロースは、水溶液中で高粘度ゲルを形成せず、医薬活性成分の溶出が過度に遅延するリスクを回避することができる。
【００２３】
有機酸は、一般的に医薬品製剤の分野で使用される有機酸であればよく、特に限定されない。例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸およびリンゴ酸が挙げられ、好ましくはフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸、中でも好ましくはフマル酸、コハク酸である。これらの有機酸は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。
【００２４】
［固体分散体］
本明細書中、固体分散体とは上記医薬活性成分と他の物質とが均一に混合された固体の組成物をいう。さらに、本発明においては医薬活性成分が固体分散体中にて一部、または好ましくは大部分、さらに好ましくは全てが非晶質状態で存在する。非晶質状態とは、結晶のような長距離秩序はないが、短距離秩序はある物質の状態を示し、たとえばＸ線回折にてハローピークを示すことにより特定される。本発明において、医薬活性成分の５０％以上が非晶質として存在するものは好ましく、８０％以上が非晶質として存在するものはより好ましく、９０％以上が非晶質として存在するものはより好ましく、９５％以上が非晶質として存在するものはさらに好ましい。
前記他の物質とは、上記医薬活性成分以外の物質をいい、腸溶基剤、水溶性高分子であるメチルセルロース、有機酸、およびその他の添加剤である。すなわち、本発明の固体分散体は、非晶質の医薬活性成分、水溶性高分子であるメチルセルロースおよび腸溶基剤を含む固体分散体、非晶質の医薬活性成分、水溶性高分子であるメチルセルロース、腸溶基剤および有機酸を含む固体分散体、あるいは、非晶質の医薬活性成分、腸溶基剤および有機酸を含む固体分散体のいずれかである。本発明の固体分散体は腸溶基剤を含有するが、固体分散体自身の溶解性、又は固体分散体からの薬物の放出特性、溶出特性が必ずしもｐＨに依存する必要はない。医薬活性成分、腸溶基剤、及び水溶性高分子の配合割合は、とくに限定されないが、好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については２００〜６００％、メチルセルロースについては５０％〜１５０％、さらに好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については３５０〜４５０％、水溶性高分子については７５〜１２５％である。医薬活性成分、腸溶基剤、及び有機酸の配合割合は、とくに限定されないが、好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については２００〜６００％、有機酸については１％〜４００％、さらに好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については３５０〜４５０％、有機酸については１０〜２００％である。医薬活性成分、腸溶基剤、水溶性高分子、及び有機酸の配合割合は、とくに限定されないが、好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については２００〜６００％、メチルセルロースについては５０％〜１５０％、有機酸については１％〜４００％、さらに好ましくは医薬活性成分の配合量に対して腸溶基剤については３５０〜４５０％、水溶性高分子については７５〜１２５％、有機酸については１０〜２００％である。固体分散体中の添加剤に起因する残留有機溶媒量は、固体分散体中における重量比率として、０．１％以下、好ましくは０．０５％以下、さらに好ましくは０．０１％であることが望ましい。残留有機溶媒としては、一般的に有機溶媒として使用される物質すべてを包含し、例えばアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物などの有機溶媒が挙げられる。残量有機溶媒量は、たとえばガスクロマトグラフィーにより定量することができる。固体分散体中の含水量は、固体分散体中における重量比率として、５．０％以下、好ましくは３．０％以下、さらに好ましくは１．０％であることが望ましい。固体分散体中の含水量は、たとえばカールフィッシャー滴定法（第１６改正日本薬局方）により定量することができる。なお、本明細書中に記載される「％」とは、特に断らない限り重量%を意図する。
本発明の固体分散体がメチルセルロースを含む場合、固体分散体において非晶質の医薬活性成分および固体状態のメチルセルロースは、腸溶基剤に分散して存在する。この固体分散体においては、理論に束縛されるものではないが、腸溶基剤及びメチルセルロースによって非晶質状態の医薬活性成分の溶液中での過飽和状態が維持されやすくなり、もって当該医薬活性成分の吸収性が高められると推測される。メチルセルロースは、融点もしくはガラス転移点が高く溶融もしくは転移しづらい水溶性高分子であるため固体分散体中において仕込み時に近い粒子径にて存在し、医薬活性成分間の相互作用を妨げ、固体分散体中では非晶質状態を維持、溶液中においても医薬活性成分間の相互作用を妨げ、溶解度濃度の上昇、過飽和維持に寄与していると推測される。本発明の固体分散体のうち非晶質状態が維持されている固体分散体は好ましい。
【００２５】
なお、固体分散体中において、医薬活性成分が非晶質状態にあり、かつ医薬活性成分の分散が分子レベルで行われ、結晶よりもエネルギー的に高い状態にあるため、溶液中において、安定結晶形の溶解度以上に医薬活性成分が溶解する過飽和溶解状態になる。
【００２６】
本発明の固体分散体がメチルセルロースを含む場合、固体分散体における（１）非晶質の医薬活性成分、（２）水溶性高分子としてメチルセルロースのみ、および（３）腸溶基剤の重量比は限定されないが、これらの成分の重量比として１：１：３．５〜４．５が例示され、好ましくは１：１：３．８〜４．３であり、より好ましくは１：１：４である。
【００２７】
本発明の固体分散体がメチルセルロースを含む場合、固体分散体における（２）水溶性高分子としてメチルセルロースの重量比率はとくに限定されないが、当該重量比率は例えば医薬活性成分の重量に対して約１％〜約３０００％であり、約１０％〜約１０００％は好ましく、約２０％〜約２００％はより好ましい。
【００２８】
その他の添加剤は、一般的に医薬品製剤の分野で使用される添加剤、すなわち製剤素材として慣用されている各種有機、無機担体物質などの薬学的に許容される担体であり、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。ただし、本発明の固体分散体は、一般的に可塑剤として使用される添加剤を含まなくてよいが、本発明の目的を損なわない程度で含んでいてもよい。本発明の固体分散体が添加物を含む場合は、当該添加物が可塑剤以外の添加物であることが好ましい。
すなわち、可塑剤が溶出性を低下させる場合には、本発明の固体分散体は、好ましくは可塑剤を含まないかまたは溶出性を損なわない程度で含んでいてもよい。可塑剤が溶出性に影響を与えない場合には、本発明の固体分散体は、可塑剤を含まないかまたは含んでいてもよく、好ましくは可塑剤を含まないかまたは溶出性を損なわない程度で含んでいてもよい。可塑剤が溶出性を向上させる場合には、本発明の固体分散体は、可塑剤を含んでいてもまたは含まなくてもよい。いずれの場合でも、可塑剤が溶出性を大きく向上させない場合においては、本発明の固体分散体は、可塑剤を含まないかまたは溶出性を損なわない程度で含むことが好ましい。
可塑剤の例としては、一般的に可塑剤として使用される添加剤としては、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）、ポリエチレングリコール６００（マクロゴール６００）、ポリエチレングリコール１５００（マクロゴール１５００）、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチルなどが挙げられる。
賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、シュクロース、有孔デンプン、マンニトール、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、白糖・デンプン球状顆粒、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。
【００２９】
［固体分散体の製造方法］
本発明の固体分散体の製造方法は特に限定されないが、加熱溶融混練法（Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ法：ＨＭＥ法）、溶媒法、溶融−溶媒法などにより調製され得る。中でも好ましくは、加熱溶融混練法であり、融解物の形態で構成成分の均一な混練物を形成し、該混練物を押出し、押出し物を成形することによって得られる。また固体分散体は、目的に応じて任意の大きさに切断して用いることもできる。
【００３０】
加熱溶融混練法では、シリンダー内にスクリューを有する押出機（例、単軸押出機、２軸押出機等）、射出成形機（例、２軸型エクストルーダー等）の射出装置を使用することができる。中でも好ましくは、２軸型エクストルーダーの射出装置である。この場合、医薬活性成分と他の物質をこれらの装置のホッパーから、適切な加熱融解温度に維持した装置内部に投入し、スクリューを回転させることにより、医薬活性成分が加熱溶融されるとともに他の物質と混合、押し出され、冷却後、均一な組成の固体分散体が得られる。
【００３１】
加熱溶融混練法による固体分散体の製造方法は、例えば、非晶質状態の医薬活性成分をメチルセルロースおよび／または有機酸および腸溶基剤と物理混合し、高圧下で加温して溶融させた後、急冷する工程が含まれる。前記高圧下において加温した際、融点が低い腸溶基剤がまず融解し、次に医薬活性成分が融解し前記融解した腸溶基剤に溶け込む。さらに加温を継続すると前記医薬活性成分は腸溶基剤に分子レベルで分散した状態となるところ、この際メチルセルロースおよび／または有機酸は加温された温度より融点が高いため固体状態が維持される。
【００３２】
本発明の固体分散体は適当な粉砕機を用いて粉砕すれば任意の粒子径を有する固体分散体粒子を簡単に得ることができ、そのまま散剤又は顆粒剤として利用することもできる。また、この粉砕された微細粒子に必要に応じて他の添加剤を添加した後、必要な製剤化工程に供し、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、注射剤などとして利用することもできる。ここでの他の添加剤としては、製剤素材として慣用されている各種有機、無機担体物質などの薬学的に許容される担体が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などとして配合される。必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、シュクロース、有孔デンプン、マンニトール、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、白糖・デンプン球状顆粒、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。
【００３３】
本発明の製造方法で得られた固体分散体からなる医薬製剤またはそれを含有する医薬製剤は、医薬活性成分の種類等に応じて、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等)に、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、直接的な病巣への投与）に、安全に投与することができる。本発明の製造方法で得られた固体分散体からなる医薬製剤またはそれを含有する医薬製剤に含有される医薬活性成分の投与量は、医薬活性成分の種類等、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、当該医薬活性成分が、中枢神経系酵素阻害物質の１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである場合は、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
【００３４】
本発明により、加熱溶融混練法により製造される、非晶質の医薬活性成分、メチルセルロースおよび有機酸から選択される一種または二種以上、および腸溶基剤を含有してなる固体分散体において、メチルセルロースを含む場合にはメチルセルロース以外の水溶性高分子を含まない固体分散体において、前記メチルセルロースを固体状態のまま使用することにより、固体分散体中の過飽和溶解状態を維持する方法も提供される。
【実施例】
【００３５】
以下に、参考例及び実施例により、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はいかなる意味においても当該実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤としては、日本薬局方第16改正あるいは医薬品添加物規格２０１３適合品を用いた。
【００３６】
参考例１
１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル]−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（以下、化合物Aと記載）を含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A52.82g(含量補正)、D-マンニトール3694g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、6mmφの杵で1錠100mgで打錠し、素錠(裸錠)を得た。
【００３７】
＜化合物Aを含有する素錠(裸錠)の組成＞
化合物A 1 mg
D-マンニトール 70 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計                           100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、以下に示す組成比のコーティング液を1106.4gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
【００３８】
＜コーティング液の組成＞
ヒプロメロース2.25 mg
マクロゴール6000 0.5 mg
酸化チタン0.25 mg
三二酸化鉄 0.017 mg
黄色三二酸化鉄 0.033 mg
精製水27.45 mg
計（固形分）   30.5(3.05) mg
【００３９】
参考例2
化合物Aを含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A264.2g(含量補正)、D-マンニトール3483g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、1錠100mg、6mmφの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。
【００４０】
＜化合物Aを含有する素錠(裸錠)の組成＞
化合物A 5 mg
D-マンニトール 66 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計                           100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、参考例１に示す組成比のコーティング液を1035.1gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
【００４１】
参考例3
化合物Aを含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A528.2g(含量補正)、D-マンニトール3219g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、1錠100mg、6mmφの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。
【００４２】
＜化合物Aを含有する素錠(裸錠)の組成＞
化合物A 10 mg
D-マンニトール 61 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計                           100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、参考例１に示す組成比のコーティング液を1049.0gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
【００４３】
参考例4
化合物Aを含有する素錠(裸錠)を以下に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A1320g(含量補正)、D-マンニトール2426g(重量補正)、結晶セルロース897.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム263.9gを流動造粒乾燥機(パウレック製FD-5S)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース158.3gを精製水2480gに溶解した水溶液2638gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4651gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-3)を通し、整粒末とした。整粒末4435gに結晶セルロース138.6gおよびステアリン酸マグネシウム46.20gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製15L)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK)を用いて、1錠100mg、6mmφの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。
【００４４】
＜化合物Aを含有する素錠(裸錠)の組成＞
化合物A 25 mg
D-マンニトール 46 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計                           100 mg
得られた素錠(裸錠)2991gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-500)に入れ、参考例１に示す組成比のコーティング液を1030.0gスプレーし1錠約103.05mgの速崩錠を得た。
【００４５】
［固体分散体の製造方法（実施例１〜実施例１１、および比較例１〜比較例３）］
実施例および比較例ごとに表１に示す処方量にて原料を秤量した。秤量した原料を乳鉢にて手動で１〜３分間混合した。この混合末のうち適当量を、口径６ｍｍΦのダイを装着、バレル温度を１７０〜１８０℃に設定、スクリュー回転数を８０ｒｐｍに設定した２軸エクストルーダー（コニカルスクリュＨＢ−１、井元製作所製）を用いて溶融押し出し、固体分散体の成形体を得た。得られた成形体を、必要に応じてコーヒーミル（ＳＭ−１、井内盛栄堂製）にて粗砕後、ボールミル（ＳＰＥＸ８０００、ＳＰＥＸ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐ製）にて粉砕した。続いて、粉砕物を目開き１０６μｍの篩にて篩過後、篩通過品を回収し、固体分散体の粉砕末を得た。
なお表１において「化合物Ａ」として示される化合物は芳香族環を少なくとも１つ有する水難溶性の化合物、１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル]−５−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである。
【００４６】
【表１】
0006537147.tif 000002
【００４７】
【表２】
0006537147.tif 000003
【００４８】
［試験方法]
上記のように製造した固体分散体について、以下の溶出試験（溶出試験１及び溶出試験２）を行った。
溶出試験１
試験方法：
試験液として３７℃、９００ｍＬのＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を用い、溶出試験器（ＮＴＲ−６２００ＡＣ、富山産業製）にて日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度１００ｒｐｍで試験を行った。任意の時間毎に溶出試験液を１０ｍＬサンプリングした後、サンプリング液をフィルター濾過した。フィルター濾過後のサンプリング液５ｍＬにアセトニトリルを加え１０ｍＬとした後、希釈後の溶液中の原薬濃度をＵＰＬＣ  （ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム，ＷＡＴＥＲＳ製）にて測定した。
【００４９】
溶出試験２
試験方法：
試験液として３７℃、９００ｍＬのＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を用い、溶出試験器（ＮＴＲ−６２００ＡＣ、富山産業製）にて日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度１００ｒｐｍで試験を行った。任意の時間毎に溶出試験液を１０ｍＬサンプリングした後、サンプリング液をフィルター濾過した。フィルター濾過後のサンプリング液５ｍＬにエタノールを加え１０ｍＬとした後、希釈後の溶液中の原薬濃度を紫外可視分光光度計（ＵＶ−１８００、島津製作所製）にて測定した。
【００５０】
粉末Ｘ線回折測定：
粉末Ｘ線回折測定は、粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ−ＴＴＲ２、ＲＩＧＡＫＵ製）にて、例えば、電圧５０ｋＶ、スキャンスピード４０．０°／ｍｉｎ、電流３００ｍＡの条件にて測定した。
【００５１】
［結果］
下記試験例１〜８に示される試験を行った結果は以下のとおりであった。
試験例１：
原薬の約５０ｍｇに相当する量の、比較例１および実施例１の各固体分散体の粉砕末について、溶出試験１を実施した。表２の通り、メチルセルロースを含まない比較例１の固体分散体の粉砕末と比較して、メチルセルロースを添加した実施例１の固体分散体の粉砕末はいずれの測定時間においても顕著に高い原薬濃度を示した。
これらの結果から、本発明の固体分散体に添加される水溶性高分子として、メチルセルロースのみが用いられることの効果が示された。
【００５２】
試験例２：
原薬の約２０ｍｇに相当する量の、比較例１、実施例２、実施例４および実施例１０の固体分散体の粉砕末について、溶出試験１を実施した。表２の通り、メチルセルロース、フマル酸いずれも含まない比較例１の固体分散体の粉砕末と比較して、メチルセルロースを添加した実施例２、またはフマル酸を添加した実施例１０の固体分散体の粉砕末は、いずれの測定時間においても顕著に高い原薬濃度を示した。メチルセルロース、およびフマル酸を含む実施例４の固体分散体の粉砕末は、実施例２および実施例１０の固体分散体の粉砕末に比べてさらに顕著に高い濃度を示した。
これらの結果から、本発明の固体分散体におけるメチルセルロース及び有機酸のそれぞれの添加効果が示された。
【００５３】
試験例３：
原薬の約５０ｍｇに相当する量の、実施例１、実施例３および実施例５の固体分散体の粉砕末について、溶出試験１を実施した。表２の通り、メチルセルロースの添加により顕著な溶出改善効果がみられた実施例１と比較して、有機酸を添加した実施例３、実施例５の固体分散体はさらに優れた溶出性を示した。すなわち、本発明の固体分散体における有機酸の添加効果が示された。
【００５４】
試験例４：
原薬の約２０ｍｇに相当する量の、比較例１、実施例２および比較例２の固体分散体の粉砕末について、溶出試験１を実施した。表２の通り、メチルセルロースを含まない比較例１の固体分散体の粉砕末およびメチルセルロースのかわりにＰＶＡを含有する比較例２の固体分散体の粉砕末と比較して、メチルセルロースを含む実施例２の固体分散体の粉砕末は顕著に優れた溶出性を示した。
これらの結果から、水溶性高分子としてＭＣのみが用いられる本発明の固体分散体は、他の水溶性高分子が用いられた固体分散体を上回る効果を有することが明らかになった。
【００５５】
試験例５：
原薬を約２０ｍｇ含む、実施例１１および実施例６の固体分散体の粉砕末について、溶出試験１を実施した。表２の通り、いずれの実施例においても、固体分散体がＭＣを含むことにより、顕著に優れた溶出性を示した。その中でも、精製水中で酸性を示す軽質無水ケイ酸含有の実施例１１と比較して、同量のフマル酸を含む実施例６はさらに顕著に優れた溶出性を示した。これらの結果から、本発明の固体分散体において、有機酸の添加効果は無機酸の添加効果を上回る優れた添加効果であることが示された。
【００５６】
試験例６：
原薬の２０ｍｇに相当する量の、実施例７、実施例８および実施例９の固体分散体の粉砕末について溶出試験２を実施した。表２の通り、ニフェジピンを原薬として含む場合においても化合物Ａの場合と同様、メチルセルロース、フマル酸の溶出量を増加させる効果が確認された。
【００５７】
試験例７：
原薬の２０ｍｇに相当する量の、実施例２および比較例３の固体分散体の粉砕末について溶出試験１を実施した。表２の通り、腸溶基剤を水溶性基剤に置きかえた比較例３は実施例２と比較して、溶出量が少なかった。すなわち、本発明の固体分散体における基剤としての腸溶基剤の効果が明らかになった。
【００５８】
試験例８：
原薬の２０ｍｇに相当する量の、比較例１および実施例１０の固体分散体の粉砕末について溶出試験１を実施した。表２の通り、有機酸を添加した実施例１０は比較例１と比較して、溶出量が増大した。すなわち、本発明の固体分散体における有機酸の添加効果が示された。
【００５９】
試験例９：
比較例１〜３、実施例１〜１１の固体分散体の粉砕末、及びフマル酸について、粉末Ｘ線回折を測定した。結果、図１〜１５の通り、いずれの検体もハローピーク、またはフマル酸由来のピークのみを示したことから、原薬が非晶質になっていることが確認された。
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明によれば、医薬活性成分の溶解性及び吸収性がより改善された固体分散体が提供される。したがって本発明は、医薬産業及びその関連産業の発展に寄与するところ大である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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