(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を調製する方法であって、該方法は、
Ａ）３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２１】
0006549140.tif 000032
［Ｘは、脱離基である］
を有するベンジル化剤と、
ｉ）少なくとも２当量のシリル保護基をもたらす量のシリル化試薬および
ｉｉ）プロトン供給源
の存在下で反応させて、式
【化２２】
0006549140.tif 000033
を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）ステップ（Ａ）で形成された前記Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２３】
0006549140.tif 000034
を有する化合物と、ホルムアルデヒドの供給源および酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
【化１９】
0006549140.tif 000035
［式中、Ｚは、式
【化２０】
0006549140.tif 000036
を有する置換または非置換フェニル環であり、
添え字ｎは、０〜５の整数であり、
各Ｒは、独立に
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、または
ｉｖ）シアノ
であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝アルキルである］
を有する該化合物を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｚが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、または４−ヨードフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｚが４−クロロフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｚが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、または４−（ｎ−ヘキシル）フェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚが、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、または４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テト
ラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、少なくとも１つのＲが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシであり、少なくとも１つのＲが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ベンジル化剤が、式
【化２４】
0006549140.tif 000037
を有し、前記脱離基Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、またはメシルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記脱離基Ｘがクロロである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記脱離基Ｘがヨードである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約４である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ホルムアルデヒドの供給源が、ホルムアルデヒド水溶液である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（Ｂ）の前記酸が、酢酸である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する方法であって、
Ａ）式
【化２６】
0006549140.tif 000038
を有する３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２７】
0006549140.tif 000039
を有する４−クロロベンジルクロリドと、２当量のシリル化試薬、プロトン供給源およびヨウ化カリウムの存在下で反応させて、式
【化２８】
0006549140.tif 000040
を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２９】
0006549140.tif 000041
を有するｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと、ホルムアルデヒド水溶液およびプロトン酸の存在下で反応させて、式
【化３０】
0006549140.tif 000042
を有するｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、請求項２６から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（Ｂ）の前記プロトン酸が、酢酸である、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記生成物がさらにアセテートを含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１４年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９４１，５４０号からの優先権の利益を主張し、この出願の全体は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
開示分野
本明細書では、ピリジン環の４位において４−カルバモイルピペラジン−１−イル部分で置換されているＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンを調製する方法が開示される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
詳細な開示
一般定義
本明細書および添付の特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及されるが、それらは以下の意味を有するものと定義される。
【０００４】
本明細書のすべてのパーセンテージ、比および割合は、別段特定されない限り重量によるものである。すべての温度は、別段特定されない限り、摂氏（℃）である。
【０００５】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその単語の他の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味するが、それに限定されず、例えば他の添加剤、構成成分、整数またはステップを排除することを企図しない。
【０００６】
本記載および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。
【０００７】
先行する「約」は、その値が近似であることを示す。例えば、「約１当量（ｅｑｕｉｖ．）〜約５０当量」の範囲は、その値が近似値であることを示す。「約１当量〜約５０当量」の範囲は、近似値および具体的な値を含み、例えばこの範囲は、約１当量、１当量、約５０当量および５０当量を含む。
【０００８】
ある範囲が記載されている場合、その範囲は、範囲の両端点およびそれらの間のすべての数を含む。例えば、「１当量および１０当量の間」は、１当量、１０当量、ならびに１当量および１０当量の間のすべての量を含む。同様に、「１当量から１０当量」は、１当量、１０当量、ならびに１当量および１０当量の間のすべての量を含む。
【０００９】
化合物
本開示は、一般式
【００１０】
【化１】
0006549140.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｙは、式
【００１２】
【化２】
0006549140.tif 000003
【００１３】
を有する４−カルバモイルピペラジン−１−イル単位である］を有する化合物を調製し、それによって、式
【００１４】
【化３】
0006549140.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１は、本明細書で定義されており、Ｚは、式
【００１６】
【化４】
0006549140.tif 000005
【００１７】
を有する置換または非置換フェニル環であり、添え字ｎは、０〜５の整数である］
を有する化合物を提出する方法を提供する。
【００１８】
したがって、本開示の方法によって調製することができる化合物は、式
【００１９】
【化５】
0006549140.tif 000006
【００２０】
［Ｒ単位は、存在する場合、示されたフェニル環上の水素原子のための１〜５個の置換基を表す］によっても表される。したがって、添え字ｎは、１つまたは複数の置換基が存在する場合、１〜５の整数である。添え字ｎが０である場合、Ｒは存在せず、したがって、水素に代わる置換基は存在せず、得られる亜属は、式
【００２１】
【化６】
0006549140.tif 000007
【００２２】
によって表される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式
【化１９】
0006549140.tif 000008
を有する化合物を調製する方法であって
［式中、Ｚは、式
【化２０】
0006549140.tif 000009
を有する置換または非置換フェニル環であり、
添え字ｎは、０〜５の整数であり、
添え字ｎが１〜５の整数である場合、Ｒは、１〜５個の独立に選択される、水素に代わる置換基を表し、添え字ｎが０に等しい場合、Ｒは存在せず、各Ｒは、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、および
ｉｖ）シアノ
から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝アルキルである］、
Ａ）３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２１】
0006549140.tif 000010
［Ｘは、脱離基である］
を有するベンジル化剤と、少なくとも２当量のシリル保護基をもたらすシリル化試薬およびプロトン供給源の存在下で反応させて、式
【化２２】
0006549140.tif 000011
を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）ステップ（Ａ）で形成された前記Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２３】
0006549140.tif 000012
を有する化合物と、ホルムアルデヒドの供給源および酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を形成するステップと
を含む、方法。
（項目２）
Ｒ１が、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒがハロゲンである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｚが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、および４−ヨードフェニルから選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｚが４−クロロフェニルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
Ｚが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
Ｚが、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、および４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｚが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｚが、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｚが、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テトラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ベンジル化剤が、式
【化２４】
0006549140.tif 000013
を有し、前記脱離基Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、およびメシルから選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記脱離基Ｘがクロロである、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
元の前記ベンジル化剤が、活性化されたベンジル化剤に変換される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記活性化されたベンジル化剤が、式
【化２５】
0006549140.tif 000014
を有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約４である、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約３である、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約２．５である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、２である、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ホルムアルデヒドの供給源が、ホルムアルデヒド水溶液である、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する方法であって、
Ａ）式
【化２６】
0006549140.tif 000015
を有する３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２７】
0006549140.tif 000016
を有する４−クロロベンジルクロリドと、２当量のシリル化試薬、プロトン供給源およびヨウ化カリウムの存在下で反応させて、式
【化２８】
0006549140.tif 000017
を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２９】
0006549140.tif 000018
を有するｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと、ホルムアルデヒド水溶液およびプロトン酸の存在下で反応させて、式
【化３０】
0006549140.tif 000019
を有するｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成するステップと
を含む、方法。
（項目２９）
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
ステップ（Ｂ）の前記プロトン酸が、酢酸である、項目２８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｒ単位
Ｒ単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル［Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル単位の非限定的な例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６分枝およびＣ３〜Ｃ６環式アルキル単位の非限定的な例として、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ネオ−ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、イソ−ヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキシル（Ｃ６）等が挙げられる］、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ［Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルコキシ単位の非限定的な例として、メトキシ（Ｃ１）、エトキシ（Ｃ２）、ｎ−プロポキシ（Ｃ３）、ｎ−ブトキシ（Ｃ４）、ｎ−ペンチルオキシ（Ｃ５）およびｎ−ヘキシルオキシ（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６分枝およびＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ単位の非限定的な例として、イソ−プロポキシ（Ｃ３）、シクロプロポキシ（Ｃ３）、ｓｅｃ−ブトキシ（Ｃ４）、イソ−ブトキシ（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブトキシ（Ｃ４）、シクロブトキシ（Ｃ４）、ネオペンチルオキシ（Ｃ５）、シクロペンチルオキシ（Ｃ５）、イソ−ヘキシルオキシ（Ｃ６）、シクロヘキシルオキシ（Ｃ６）等が挙げられる］、
ｉｉｉ）ハロゲン［ハロゲンを含む各Ｒ単位は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから独立に選択される］、または
ｉｖ）シアノ
から独立に選択される。
【００２４】
本開示の一態様は、添え字ｎが０に等しく、したがってＲ単位の置換基は存在しない化合物に関し、したがって式
【００２５】
【化７】
0006549140.tif 000020
【００２６】
を有する亜属が生じる。
【００２７】
本開示の別の態様は、添え字ｎが１に等しい化合物に関する。この態様の一実施形態は、Ｒがハロゲンである化合物に関する。以下は、この実施形態の非限定的な例であり、ここでＺ単位は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、および４−ヨードフェニルから選択される。
【００２８】
この実施形態の一反復形態では、Ｚは、４−クロロフェニルである。
【００２９】
この態様の別の実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシル）フェニルから選択されるＺ単位である。
【００３０】
この態様のさらなる一実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６分枝アルキル単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、および４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択されるＺ単位である。
【００３１】
この態様のまたさらなる一実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択されるＺ単位である。
【００３２】
この態様のまたさらなる一実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６分枝アルコキシ単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択されるＺ単位である。
【００３３】
本開示のさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きい化合物に関する。この態様の一実施形態は、Ｒがハロゲンである化合物に関する。以下は、この実施形態の非限定的な例であり、ここでＺ単位は、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラ−ヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される。
【００３４】
この態様の別の実施形態は、ＲがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルである化合物に関する。以下は、この実施形態の非限定的な例であり、ここでＺ単位は、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テトラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される。
【００３５】
本開示のまたさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きく、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される化合物に関する。
【００３６】
本開示のまたさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きく、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される化合物に関する。
【００３７】
本開示のまたさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きく、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択される化合物に関する。
【００３８】
Ｒ１単位
Ｒ１単位は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝アルキルである。Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル単位の非限定的な例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、およびｎ−ブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル単位の非限定的な例として、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）が挙げられる。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００４１】
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【００４２】
以下は、本開示の方法によって調製することができる化合物の非限定的な例である。
【００４３】
メチル４−（（１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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メチル４−（（１−（３，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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エチル４−（（１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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エチル４−（（１−（２，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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エチル４−（（１−（２−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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エチル４−（（１−（２，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
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メチル４−（（１−（３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【００４４】
方法
本開示の方法は、本明細書の以下のスキームＩで概説される。
【００４５】
【化８】
0006549140.tif 000021
【００４６】
ステップＡ
ステップＡは、ピリジン−２（１Ｈ）−オン環の窒素において、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（２，３−ジヒドロキシ−ピリジン）を、式
【００４７】
【化９】
0006549140.tif 000022
【００４８】
［式中、Ｘは脱離基である］を有するベンジル化剤を用いてベンジル化することに関する。脱離基の非限定的な例として、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシル等が挙げられる。Ｒおよび添え字ｎは、本明細書で先に定義されている。
【００４９】
ステップＡに図示されている反応は、改変されたＳｉｌｙｌ−Ｈｉｌｂｅｒｔ−Ｊｏｈｎｓｏｎ条件下で実施される。理論に拘泥するものではないが、ステップＡに図示されている反応は、二シリル化中間体の形成を含む。この二保護中間体は、ピリジン互変異性体の形態である３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの３−ヒドロキシ単位および２−ヒドロキシ単位の望ましくないＯ−ベンジル化を、ベンジル化剤Ａ−１によって防止する。生じた二シリル保護された中間体は、式
【００５０】
【化１０】
0006549140.tif 000023
【００５１】
［式中、Ｐは、シリル保護基を表す］を有する。以下のスキームＩＩは、ステップＡの非限定的な例をまとめており、ここで２当量のヘキサメチルジシラザンを使用して、中間体Ａ−ｉを形成する。
【００５２】
【化１１】
0006549140.tif 000024
【００５３】
ステップＡ（ｉ）は、少なくとも約２当量のシリル化試薬を添加して、ビス−Ｏ−シリル中間体を形成すること、または２当量のシリル保護基をもたらすことができる少なくとも１当量のシリル化試薬を添加して、スキームＩＩに記載の例に図示されているＡ−ｉなどの中間体を形成することに関する。非限定的な一例では、この中間体は、ビス（トリメチルシリル）アミン（ＨＭＤＳ）を３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンと反応させることによって形成することができる。示されている通り、中間体Ａ−ｉは単離されないが、ステップＡ（ｉｉ）中に試薬Ａ−１を添加することによって系中で中間体Ａ−ｉｉに変換される。また、スキームＩＩに示されている通り、生成物Ａ−ｉｉも単離されない。水による後処理によって、シリル保護基が除去されると、ピリジニウム塩Ａ−ｉｉが崩壊し、３−ヒドロキシ−ピリジン−２（１Ｈ）−オン形態が互変異性化され、それによって式Ａ−２を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンが遊離する。
【００５４】
ステップＡは、任意のシリル化試薬を、その作用物質が２当量またはそれを超える保護基をもたらす量で用いて実施することができる。例えば、１当量のヘキサメチルジシラザンは、２当量のシリル保護基をもたらす。本開示の方法の一実施形態では、ヘキサメチルジシラザンは、シリル化試薬として使用される。シリル化試薬の非限定的な例として、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルイミダゾール、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘプタメチルジシラザン、１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジビニル−ジシラザン（ｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）等が挙げられる。
【００５５】
ステップＡは、プロトンの供給源、すなわち強プロトン酸または弱プロトン酸、ならびに強い鉱酸のいくつかの塩の存在下で実施される。典型的に、酸は、触媒量で存在する。一実施形態では、プロトン供給源は、硫酸アンモニウム、（ＮＨ４）２ＳＯ４である。別の実施形態では、酸は、ヨウ化水素酸、ＨＩ、または臭化水素酸、ＨＢｒである。別の実施形態では、酸は、リン酸、Ｈ３ＰＯ４、または硫酸、Ｈ２ＳＯ４である。
【００５６】
ステップＡは、任意の相溶性溶媒または相溶性溶媒の混合物の存在下で実施することができる。溶媒の非限定的な例として、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、トルエン、ｍ−キシレンおよびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、アセトニトリルが、溶媒として使用される。
【００５７】
本開示の方法の一実施形態では、反応物Ａ−１は、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンによる求核攻撃に対して活性化される。これは、元の脱離基Ｘを、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの窒素による攻撃に対してより不安定な脱離基Ｘ１で置き換えることによって達成される。一実施形態では、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を系中で使用して、脱離基を活性化する。活性化されたベンジル化剤の形成の非限定的な例は、本明細書の以下のスキームＩＩＩに図示されている。
【００５８】
【化１２】
0006549140.tif 000025
【００５９】
ステップＢ
ステップＢは、ステップＡで形成されたＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンと、４−カルバモイルピペラジン、Ｂ−１とのＭａｎｎｉｃｈ反応に関する。ステップＢは、以下のスキームＩＶに図示されている。
【００６０】
【化１３】
0006549140.tif 000026
【００６１】
理論に拘泥するものではないが、本開示の方法のステップＢでは、ホルムアルデヒドの存在下、標準的なＭａｎｎｉｃｈ反応条件下でＡ−２をＢ−１と縮合させる。系中で生成されたＢ−１のイミンを、本明細書で以下に提案されるスキームＶに従って、中間体Ａ−２と反応させる。
【００６２】
【化１４】
0006549140.tif 000027
【００６３】
中間体Ａ−２および付加物Ｂ−１を、ホルムアルデヒドの供給源およびプロトン酸と一緒に合わせる。反応は、任意選択の溶媒の選択に依存して、室温で、または還流温度もしくは還流温度未満の任意の温度で実施することができる。
【００６４】
反応は、相溶性溶媒の存在下で実施することができる。溶媒の非限定的な例として、水、ギ酸、酢酸；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、２，２，２−トリクロロエタノール（ｔｒｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｏｌ）、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等；エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、１，４−ジオキサン等；アルカン類、例えばペンタン、イソペンタン、石油エーテル、ヘキサン、ヘキサン類の混合物、シクロヘキサン、ヘプタン類、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン等；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等；芳香族炭化水素等、例えばベンゼン、トルエン、１，２−ジメチルベンゼン（オルト−キシレン）、１，３−ジメチルベンゼン（メタ−キシレン）、１，４−ジメチルベンゼン（ｄｉｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）（パラ−キシレン）、ニトロベンゼン等；双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、二硫化炭素、およびヘキサメチルホスホルアミド；ならびに１つまたは複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００６５】
本開示の方法の一実施形態では、溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソ−プロパノールである。非限定的な一例では、エタノールが溶媒として使用される。配合者は、反応物が加熱される所望の温度、例えば還流温度に依存して、異なるアルコールを選択することができる。
【００６６】
本開示の方法の一実施形態では、ホルムアルデヒドの供給源は、３７％重量パーセント水溶液である。ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド当量を形成または放出する他の試薬を使用することができる。
【００６７】
以下は、スキームＶＩに概説し、実施例１に図示されている本開示の方法の非限定的な例である。
【００６８】
【化１５】
0006549140.tif 000028
【００６９】
試薬および条件：
（ｉ）ＨＭＤＳ、（ＮＨ４）ＳＯ４；ＣＨ３ＣＮ；還流、４時間、
（ｉｉ）ＫＩ、４−クロロベンジルクロリド。
【００７０】
【化１６】
0006549140.tif 000029
【００７１】
試薬および条件：ＨＣＨＯ（水溶液）、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ；５０℃、１８時間。
【実施例】
【００７２】
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）
１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）の調製：機械式撹拌機、直立凝縮器、および温度計を備えた、窒素パージした１Ｌの丸底フラスコに、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン［２，３−ジヒドロキシピリジン］（４０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ、１当量）［ＣＡＳ番号１６８６７−０４−２］、硫酸アンモニウム（２．４ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０５当量）およびアセトニトリル（２００ｍＬ、５部ｖ／ｗ）を仕込んだ。得られた懸濁液を室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラザン（１１６．２ｇ、０．７２ｍｏｌ、２当量）を、滴下添加する。得られた懸濁液を、４時間加熱還流させた。次に、溶液を室温に冷却した後、４−クロロベンジルクロリド（６３．８ｇ、０．４ｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ、１部ｖ／ｗ）溶液を添加した。次に、ヨウ化カリウム（５９．８ｇ、０．３６ｍｏｌ、１当量）を添加する。次に、溶液を１６時間還流させた。溶液を５℃に冷却し、水（２４０ｍＬ）を、１５分かけてゆっくり添加する。反応混合物を室温に温め、撹拌を２時間継続した。溶液を真空下で濾過し、水（３６０ｍＬ）ですすいだ。次に、濾過ケーキを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３６０ｍＬ）で洗浄する。得られた緑色から褐色の固体を、真空乾燥させて、所望の生成物６３．５ｇ（８６．２％）を得る。
【００７３】
【化１７】
0006549140.tif 000030
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の調製：機械式撹拌機、直立凝縮器、および温度計を備えた、窒素パージした２Ｌの丸底フラスコに、１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）（５０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、（２）（７９．０ｇ、０．４２ｍｏｌ、２当量）［ＣＡＳ番号５７２６０−７１−６］およびエタノール（７５０ｍＬ、１５部ｖ／ｗ）を仕込んだ。溶液を撹拌し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３４．７ｍＬ、０．４７ｍｏｌ、２．２当量）および酢酸（３６．４ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、３当量）を添加し、溶液を１時間撹拌した後、反応溶液を５０℃にして１８時間加熱した。次に、反応混合物を室温未満に冷却し、真空下で濾過した。得られた固体を、エタノール（２５０ｍＬ）ですすぎ、窒素流の下で乾燥させて、所望の生成物７７．２ｇ（８３．９％）を得た。
【００７５】
【化１８】
0006549140.tif 000031
【００７６】
明らかな他の利点および本発明に固有の他の利点は、当業者に明らかである。