(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸がんの、組み合わせでの、連続した、又は同時の処置のための、ａ）第１の成分として、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容され得る塩の治療上有効量を有効成分として含む薬学的組成物；ｂ）カペシタビンの治療上有効量を含む薬学的組成物を含む第２の成分；及びｃ）オキサリプラチンの治療上有効量を含む薬学的組成物を含む第３の成分、を含む医薬。 
【請求項２】
カペシタビンを含む、結腸直腸がんの処置のための医薬であって、 
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩、及びオキサリプラチンとの組み合わせで、投与される、医薬。 
【請求項３】
化合物Ａ又はその薬学的に許容され得る塩、カペシタビン、及びオキサリプラチンが、別々に、連続して、又は同時に、投与される、請求項１又は２に記載の医薬。 
【請求項４】
カペシタビンが１４日間、１日に２回、約８００から約１５００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬。 
【請求項５】
オキサリプラチンが３週間毎に、約７５から約１３０ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項４に記載の医薬。 
【請求項６】
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が、約８００ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項５に記載の医薬。 
【請求項７】
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項５に記載の医薬。 
【請求項８】
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が、約１２５０ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の量で投与される、請求項５に記載の医薬。 
【請求項９】
（ａ）カペシタビンを含む有効成分の１以上の経口単位用量形態を含む第１の成分、（ｂ）オキサリプラチンを含む有効成分の１以上の経口単位用量形態を含む第２の成分、及び（ｃ）４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を含む第３の成分、を含む、結腸直腸がんの処置のためのキット。 
【請求項１０】
結腸直腸がんの処置のための医薬の製造における、 
カペシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでの、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩の使用。 
【請求項１１】
結腸直腸がんの処置のための医薬の製造における、 
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩、及びオキサリプラチンとの組み合わせでの、カペシタビンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、（ｉ）以下の化合物
0006549107.tif 000002
（Ａ）
ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用のアンタゴニストである４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）、（ｉｉ）抗悪性腫瘍活性を有するフルオロピリミジン カルバマートであるカペシタビン（capecitabine）を含む薬学的組成物、及び（ｉｉｉ）白金をベースとした抗悪性腫瘍剤であるオキサリプラチン(oxaliplantin)を含む薬学的組成物、を含む薬学的組成物を投与することによる、がんの処置方法に関する。カペシタビンは、細胞内で、抗悪性腫瘍薬である５−フルオロウラシルに変換される、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の経口投与全身性プロドラッグである。本願発明は、また、上記（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）に示される成分を、組み合わせて、連続して、又は同時にがんの処置に使用するための、薬学的製品に関する。
【０００２】
カペシタビンは、Xeloda（登録商標）というブランド名でRoche Laboratoriesにより米国内で販売されている。カペシタビンの化学名は５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンであり、以下の構造式を有する。
0006549107.tif 000003
【０００３】
カペシタビンは、米国特許第４，９６６，８９１号及び第５，４７２，９４９号を含む米国特許で保護されている。カペシタビンの製造のための改良された方法も、米国特許第５，４５３，４９７号及び第５，４７６，９３２号、及び、２００３年１２月２２日出願の米国特許出願第６０／５３２，２６６号に記載されている。
【０００４】
化合物Ａは、国際出願公報第２０１１／０９８３９８号、及び米国特許第８，３５４，４４４号に開示されている。化合物Ａを含む特定の薬学的調製物も、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０５０９７４号に開示されている。
【０００５】
オキサリプラチンは、構造式
0006549107.tif 000004
を有する、白金ベースの抗悪性腫瘍剤であり、Eloxatin（商標）の商標でSanofi-Aventisにより販売されている。用量、特に最大耐性量（ＭＴＤ）、投与スケジュールは、当業者、すなわち臨床医に対し公開されている。
【０００６】
必要な範囲で、任意の及び全ての前述の特許及び出願は、引用によって本明細書に援用される。本願発明は、また、上記組成物の両方を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００７】
ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの制御に関与する遺伝子集団を活性化できる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルにおいてＭＤＭ２により厳重に制御される、強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２及びｐ５３はフィードバック・コントロール・ループ（feedback control loop）を形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、ｐ５３被調節遺伝子を転写活性化するｐ５３の作用を阻害することができる。加えて、ＭＤＭ２は、ユビキチン依存性のｐ５３の分解を調節する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し、従って、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを増加させることができる。このフィードバック・コントロール・ループにより、正常に増殖する細胞において、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が低レベルに維持される。ＭＤＭ２は、細胞周期制御において主要な役割を果たすＥ２Ｆに関するコファクターでもある。
【０００８】
ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比は、多くのがんにおいて制御不全である。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦローカスにおいて頻繁に生じる分子的欠陥は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響することが示されている。ｐ５３−ＭＤＭ２経路の活性化を有する腫瘍細胞におけるｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止、及び／又はアポトーシスの原因となる。戦略として、ｐ５３／ＭＤＭ２拮抗作用の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されてきた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ある実施態様において、本発明は、がん、特に、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、及び肺がん等の固形腫瘍の、組み合わせでの、連続した、又は同時の処置のための、ａ）第１の成分として、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）、又は、前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、又はプロドラッグの治療上有効量を有効成分として含む薬学的組成物；ｂ）カペシタビンの治療上有効量を含む薬学的組成物を含む第２の成分；及びｃ）オキサリプラチンの治療上有効量を含む薬学的組成物を含む第３の成分、を含む薬学的製品に関する。
【００１０】
本実施態様において、ｂ）及びｃ）に係る薬学的組成物は、好ましくは、それぞれXeloda（商標）及びEloxatin（商標）として販売されている医薬である。
【００１１】
別の実施態様において、本願発明の化学療法の化合物の組み合せは、結腸がんの処置において特に有効である。
【００１２】
別の実施態様において、本願発明は、がんに罹患した患者の処置方法に関し、当該方法は、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）の治療上有効量、又は、前記化合物の薬学的に許容され得る塩又はエステルを有効成分として含む薬学的組成物からなる第１の成分、カペシタビンの治療上有効量を含む薬学的組成物からなる第２の成分、及びオキサリプラチンを含む薬学的組成物からなる第３の成分を、併用して又は連続して、患者に投与することを含む。
【００１３】
本願発明による３つの成分の投与が、各成分単独で得られる結果に比較して有意に高い、改善された抗悪性腫瘍作用をもたらすことが、予想外に見出された。すなわち、本願発明による３つの成分の投与が、いずれかの成分単独の場合に比較して改善された治療指数（すなわち、より高い有効性）を、毒性の有意な増加なしにもたらした。一方、本願発明により、所望の治療指数を維持したまま、少なくとも１つの成分（単剤療法で典型的に与えられる量と比較して）の量を低減することができる。好ましい実施態様において、所望の治療指数を維持したまま、３つの成分の量（単剤療法で典型的に与えられる量と比較して）は低減され、毒性が低減され得る。
【００１４】
別の実施態様において、本願発明は薬学的製品を提供し、又は、がんに罹患した患者の処置方法に関し、当該方法は、約８００から約３２００ｍｇ／日又は約４００から約３２００ｍｇ／日、又は４００ｍｇ／日から約１６００ｍｇ／日、又は約１０００から約２５００ｍｇ／日、又は約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量での、最長約７日間の投与期間の、好ましくは、週１回又は最長約５日間の、より好ましくは、２８日処置サイクルの、週１回、第１〜３日目、又は第１〜５日目に化合物Ａを投与することを特徴とし、その後に約２１から約２３日間、好ましくは、最長約２３日間の休止期間を有し、化合物Ａとの組み合せで、１４日間、１日に２回の約８００〜１５００ｍｇ／ｍ２の量のカペシタビンの投与、及び、３週間に１回の約７５〜１３０ｍｇ／ｍ２の量のオキサリプラチンを投与することを特徴とする。
【００１５】
約１４日と約２８日の間の任意のサイクルが企図されるが、好ましいサイクル期間は約２８日間である。本願発明の処置サイクルは、腫瘍が制御下にあり、かつ、レジメンが臨床的に許容され得る限り繰り返される。
【００１６】
化合物Ａの用量は、体表面積（「ＢＳＡ」）適合用量（ｍｇ／ｍ２／日）、又は以下の固定用量（ｍｇ／日）の何れかが適用され得る。化合物Ａは、単一用量又は１日複数回投与に分割されてもよい。
【００１７】
患者の身体の平方メートル（「ｍ２」）での測定値は、通常、約１．４ｍ２から約２．２ｍ２の範囲である。従って、ＢＳＡを使用した処置サイクル（ｍｇ）において送達される化合物Ａの総量は次のように算出される：
［用量強度（ｍｇ／ｍ２／週）］×［ＢＳＡ（ｍ２）］×［処置サイクルにおける週数］。
【００１８】
化合物Ａとの組み合わせでのカペシタビンについて、好ましい用量は、１４日間、１日に２回の８００〜１５００ｍｇ／ｍ２である。
【００１９】
ある実施態様において、化合物Ａは、投与期間に続く２３日間の休止期間を伴って、週毎の処置サイクルの第１〜５日目に、約５日間毎日投与される（「５＋／２３−」）。化合物Ａは、１日１回又は２回（ｂｉｄ）の何れか、好ましくは１日１回、毎日投与される。本願発明に係る化合物は、経口単位用量形態で、最も好ましくは錠剤の形態で、患者に投与される。
【００２０】
好ましくは、１週間に５日の処置スケジュールは、腫瘍が制御下にあるか又は退行しており、かつ、患者がレジメンを許容できる限り、２８日毎に、又は毒性からの回復により可能となり次第すぐに、繰り返される。好ましくは、本願発明の処置サイクルは、合計約１２サイクルを上限に繰り返される。
【００２１】
ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜５日目において最長約３日間、約４００から約３０００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。
【００２２】
ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜５日目において最長約５日間、約４００から約１５００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。
【００２３】
ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜５日目において最長約５日間、約８００から約３０００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。
【００２４】
別の実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの毎週第１、７、１５日目に、約８００から約３２００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。
【００２５】
別の実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの毎週第１、７、１５日目に、約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。
【００２６】
ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜７日目において最長約７日間、約４００から約１６００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。
【００２７】
別の実施態様において、本願発明は、本明細書の実施例１の処置群９及び１０の用量及び投与スケジュールでの、化合物Ａ、カペシタビン、及びオキサリプラチン含む薬学的製品を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本願発明は、がん、特に結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、及び肺がん等の固形腫瘍の、組み合わせでの、連続した、又は同時の処置のための医薬の調製のための、ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ；ｂ）カペシタビン；及びｃ）オキサリプラチンを提供する。本実施態様において、ｂ）及びｃ）に係る薬学的組成物は、好ましくは、それぞれXeloda（商標）及びEloxatin（商標）として販売されている医薬である。
【００２９】
本明細書で使用される略語は以下の通りである：
0006549107.tif 000005
【００３０】
ＬｏＶｏ細胞株は、ＭＤＭ２増幅又は過剰発現を欠くｐ５３野生型細胞株であり、そして、目的の結腸直腸がん患者集団の臨床的状態をより反映していると思われるため、マウスにおける移植のために選択された。
【実施例】
【００３１】
実施例１
化合物Ａ及びカペシタビン／オキサリプラチン製剤は、次の通りである。明示的に示されなければ、以下に記載される量は濃度［ｍｇ／ｍｌ］である。化合物Ａは、１０ｍｇ／ｍｌ及び１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で使用される。カペシタビンは、１２．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌの濃度で使用される。オキサリプラチンは、５ｍｇ／ｋｇで投与される。化合物Ａ及びカペシタビンのためのビヒクル溶液は、次の通りである：
化合物Ａのためのビヒクル溶液
クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ：２０．０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ  ８０：１．０ｍｇ／ｍＬ
メチルパラベン：０．９ｍｇ／ｍＬ
プロピルパラベン：０．１ｍｇ／ｍＬ
注射用水：１．０ｍｌまで加える（Ｑｓ）
カペシタビンの経口懸濁液のためのビヒクル溶液
クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ：２０．０ｍｇ／ｍＬ
ポリソルベート８０：１．０ｍｇ／ｍＬ
メチルパラベン：０．９ｍｇ／ｍＬ
プロピルパラベン：０．１ｍｇ／ｍＬ
精製水：１．０ｍｌまで加える（Ｑｓ）
【００３２】
化合物Ａは、調製のため、投与前に粉末で提供される。粉末は、室温で保存される。ビヒクル溶液は調製の直前に作製され、先に作製しておく場合は、２〜８℃で保存される。
【００３３】
調製方法：
１．ビヒクルを保存用冷蔵庫から取り出す。
２．調製のため、化合物Ａ粉末のバイアルを１つ取り出す。ラベルに示されたビヒクルの量を添加する。調製を容易にするため、まず少量のビヒクルを添加して粉末を湿らせ、そして残りのビヒクルを添加することが推奨される。マグネット回転子で３０分間低速で又はボルテックスで、粉末が完全に湿り、かつ懸濁されるまで、懸濁液を投与前に混合する。必要に応じ、粉末が湿るように、混合過程において、スパチュラを定期的に使用する。
３．投与に使用されるまで混合し続ける。
【００３４】
調製後、カペシタビン懸濁液は、２〜８℃で保存すべきである。本願発明の懸濁液の調製の間、よく混合する（少なくとも３０分間混合する）ことが必要である。懸濁液の投与の間、混合し続けるべきである。オキサリプラチンの投与は、市販の原体を使用して、又は当業者に周知の指示に従って行うことができる。
【００３５】
0006549107.tif 000006
【００３６】
0006549107.tif 000007
【００３７】
結果検討
本試験は、カペシタビン及びオキサリプラチン（「Ｘｅｌｏｘ」）への化合物Ａ追加について試験するため、及びＸｅｌｏｘ及び化合物Ａ／カペシタビンの２種併用の活性の比較のために実施された。カペシタビン＋化合物Ａの２種併用による腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、Ｘｅｌｏｘ併用によるＴＧＩと統計的に同等であったが、化合物Ａ１００ｍｇ／ｋｇの２種併用における生存期間延長はＸｅｌｏｘよりも良好であった（８０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの２種併用では同様の結果ではなかった）。３種併用によるＴＧＩ及び生存期間延長は、カペシタビン＋化合物Ａの２種併用、及びＸｅｌｏｘの２種併用よりも良好であった。３種併用の２群におけるＴＧＩ及び生存期間延長は、互いに比較した場合、統計的に同等であった。
【００３８】
これらの結果は、本前臨床モデルにおいて、特に、週１回（ｑｗｅｅｋｌｙ）のレジメンを使用することで、ＭＤＭ２阻害剤である化合物Ａがカペシタビンの活性を増進させることができることを示す。Ｘｅｌｏｘとの組み合わせにより、本前臨床モデルにおいて、化合物Ａのレジメンの何れもがＴＧＩ及び生存期間（ＩＬＳ）を増進させる。これらの結果は、転移性ｐ５３野生型結腸直腸がんを有する患者における様々な臨床試験計画に対する前臨床的なサポートを提供するものである。