(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (I)  
【化１】
0006452703.tif 000334
［式中:
R1はH;任意に置換されたアルキル(ここで任意の置換基はC1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);-C(O)Oアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;または-アルキルアリールを表し;
それぞれのR2は独立してH;任意に置換されたアルキル(ここで任意の置換基はC1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);-アルキルアリール;任意に置換されたカルボシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);任意に置換されたヘテロシクリル(ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);-NHアルキル;-N(アルキル)2;アミノ;ヒドロキシル;アルコキシまたはハロを表し;
nは0、1または2を表し;
R3はHまたはアルキルを表し;
R4はHまたはアルキルを表し;
R5はHまたはアルキルを表し;
WおよびXはそれぞれ独立してC=O;C=S;またはCH2を表し;
Yは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された6-員単環式ヘテロアリールを表し;かつ
Zは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールを表す］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項２】
R1はH、メチル、エチル、-C(O)OMeまたはCF3を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＲ2は独立してHまたはアルキルを表す、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R3はHを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R4はHを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R5はHを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
WおよびXそれぞれはC=Oを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Yは任意に置換されたフェニルあるいは、1または2の窒素原子を含む１、２または３の環ヘテロ原子を含む任意に置換された6-員単環式ヘテロアリールを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
YはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロおよびC1-6ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニルオキシ−、アルキニルオキシ−、アルコキシアルキル−、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)−アルキル、C(O)OH、-C(O)Oアルキル、−OC(O)アルキル、−NH2、-ＮＨアルキル、-N(アルキル)2、−C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、−NHC(O)アルキル、−C(NH)NH2、チオアルキル、−SO2アルキル、−SOアルキル、−SO2シクロアルキルおよび−SOシクロアルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールを表し、該フェニルはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)-アルキル、C(O)OH、-C(O)Oアルキル、-OC(O)アルキル、-NH2、-NHアルキル、-N(アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)NMe2、-NHC(O)アルキル、-C(NH)NH2、チオアルキル、-SO2アルキル、-SOアルキル、-SO2シクロアルキル、-SOシクロアルキルおよびモルホリニルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されており；該ヘテロアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)-アルキル、C(O)OH、-C(O)Oアルキル、-OC(O)アルキル、-NH2、-NHアルキル、-N(アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-NHC(O)アルキル、-C(NH)NH2、チオアルキル、-SO2アルキル、-SOアルキル、-SO2シクロアルキルおよび-SOシクロアルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
全ての互変異性体および立体異性体を含む、以下の化合物の１つである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
【表１】
0006452703.tif 000335
【表２】
0006452703.tif 000336
【表３】
0006452703.tif 000337
【表４】
0006452703.tif 000338
【表５】
0006452703.tif 000339
【表６】
0006452703.tif 000340
【表７】
0006452703.tif 000341
【表８】
0006452703.tif 000342
【表９】
0006452703.tif 000343
【表１０】
0006452703.tif 000344
【表１１】
0006452703.tif 000345
【表１２】
0006452703.tif 000346
【表１３】
0006452703.tif 000347
【表１４】
0006452703.tif 000348
【表１５】
0006452703.tif 000349
【表１６】
0006452703.tif 000350
【表１７】
0006452703.tif 000351
【表１８】
0006452703.tif 000352
【表１９】
0006452703.tif 000353
【請求項１３】
ｎ＝１、Ｒ１はメチルであり、R2からR5は全てHであり、WおよびXは両方ともC=Oであり、Ｙは１または２の環窒素を有しかつ他のヘテロ原子を有さない6-員単環式ヘテロアリールであり、かつZは任意にメチルにより置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
全ての互変異性体および立体異性体を含む、4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)ブタンアミド: 
【化２】
0006452703.tif 000354
またはN-(5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド: 
【化３】
0006452703.tif 000355
である、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項１５】
１または複数の治療上許容されるアジュバント、希釈液またはキャリアと組み合わせた請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
疾患または症状は癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患または症状は、頚部癌、結腸癌、胸癌、膀胱癌、頭および首の癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、非小細胞性肺癌、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍、髄芽細胞腫、肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症、腎臓部線維症または糖尿病性網膜症である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
WおよびXそれぞれはC=Oを表し、工程は式(II)
【化４】
0006452703.tif 000356
（式中、R1、R2、n、R3およびR4は請求項１〜１３のいずれか1項において定義する通りである）の化合物と式(III) 
【化５】
0006452703.tif 000357
（式中、R5、YおよびZは請求項１〜１４のいずれか1項において定義する通りである）
の化合物またはその保護誘導体との反応を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、WNT経路モジュレーター、それを製造するための工程、およびそれを使用するための方法に関する。
【０００２】
優先権
本出願は、2013年12月17日付け英国特許出願GB1322333.4からの優先権を主張する。その全ての内容は、相互参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
背景
Wntタンパク質は、β-カテニン依存および非依存の経路を含む、多数の細胞内のシグナルカスケードを活性化することにより、増殖、分化、死、移動および極性を含む様々な細胞の機能を調節する成長因子として作用する、分泌糖タンパク質である。人間およびマウスにおいて発見された19のWntメンバーが存在し、かつ、それらは発生において特徴的な発現パターンおよび別個の機能を示す。人間とマウスにおいて、フリッツルド(Frizzled)(Fz)ファミリーの10のメンバーは、Wnt受容体であると特定された一連の7回膜貫通型受容体を含む。Fzタンパク質に加えて、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)、LRP6、受容体チロシンキナーゼ(RTK)様オーファン受容体1(Ror1)、Ror2および受容体様チロシンキナーゼ(Ryk)のような、1回膜貫通型タンパク質はWntシグナリングのための副受容体として機能すると示されている。したがって、異なるWntのそれらの特定の受容体への結合が、別個の細胞内の経路を経て、選択的に異なる結果を引き起こすと伝統的に考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
多種のWnts、Wnt受容体および下流の経路全てがWntの役割に寄与する。これらの経路は全て発生、幹細胞の維持、癌および転移において一定の役割を果たす。
【０００５】
Wntシグナリングの非存在下、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)およびカゼインキナーゼI(CKI)と同様に、大腸腺腫症(APC)およびアキシンタンパク質を含む、「分解複合体」とβ-カテニンは結合してリン酸化される。リン酸化されたβ-カテニンは、Fボックスタンパク質Slimb/β-TrCPと結合し、ポリユビキチン化され、プロテアソーム分解をもたらす。さらに、複合体はβカテニンの核局在化を防ぐために作用する。Wntの、フリッツルド(Fz)および低密度レポーターンパク質関連タンパク質5および6(LRP5/6)への結合に際して、GSK3、アキシンおよび他の分解複合体成分は受容体複合体にリクルートされる。分解複合体の機能は阻害され、かつ非リン酸化β-カテニンは細胞質に蓄積し、最終的に核に移る。そこにてそれがTCFタンパク質と相関して、TCFをリプレッサーからWnt-応答性遺伝子転写のアクチベーターへと変換する。
【０００６】
癌及び幹細胞中におけるWnt：
【０００７】
Wnt/β-カテニンシグナリングの成分の調節解除は、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍および髄芽細胞腫に加えて、消耗性疾患、代謝病および頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺のような多くの癌を含む広い範囲の疾病に関与する。
【０００８】
Wntシグナリングは発生において、および成体における幹細胞ニッチにおいて、役割を果たす。これは、皮膚、造血幹細胞、乳腺、および腸の増殖において最も確立される。例えば、DKK1(Wntシグナリングの阻害剤)の高レベルの発現はマウス腸の中の正常な幹細胞増殖を阻害し、Wntシグナリングのための本質的な役割が消化管における幹細胞のメンテナンスにあることを示唆している。胚および神経幹細胞のための幹細胞の自己再生および膨張におけるWntの役割も明らかにされており、Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスの一般的な要求であり得ることを示唆している。例えば、アキシンまたは細胞外のWnt結合タンパク質(sFRP)の過剰発現によって、Wntシグナリングの阻害が、インビトロでの造血幹細胞(HSC)の成長およびインビボでのHSCを再構成する能力を減少させる。特に、活性化β-カテニンの過剰発現は長期間培養下のHSC集団を拡大することができる一方、２のグループがβ-カテニンはHSC生存および累代移植に必要ではないと報告し、幹細胞生存においてβ-カテニンの安定化よりWntシグナリングに多くの意味があるという意見を支持している。種々のWntは幹細胞増殖を調節することができる:Wnt 1、5aおよび10bは、HSC集団の拡大を刺激することができ、かつ、HSCの自己複製を拡張し促進するために、Wnt5aは幹細胞因子(SCF)と相乗的に作用する。 Wnt5aがβ-カテニンから独立してしばしば作用するので、HSC自己複製におけるWnt5aの役割および幹細胞因子と協同するその能力の実証は、特に興味深い。Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスにとって重要であるために、したがって、それはβ-カテニン経路と異なるまたは平行した伝達経路を介したものであってよい。
【０００９】
線維症：
【００１０】
Wnt/β - カテニンのシグナリング経路は、一般の胚発育および器官形態形成にとって必要であり、したがって、成体のこの経路の調節異常が線維芽細胞生物学および線維症に関連していることは驚くべきことではない。Wnt/β-カテニンシグナリングは、肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症および腎臓部の線維症のような重篤な線維症の疾病に役割を果たすことが実証されている。
【００１１】
他：
【００１２】
Wnt/β- カテニンシグナリングの調節異常は、網膜の炎症、血管漏出および新血管新生を引き起こすことによって糖尿病性網膜症の進行にも寄与する。
【００１３】
間葉細胞上の細胞形質膜受容体へのWntタンパク質の結合は、これらの細胞の骨芽細胞系列への分化を引き起こし、かつ、骨形成を支持する。Wntはジョイントリモデリング過程における重要なシグナリングタンパク質である。活性なWntシグナリングは骨増殖体形成に寄与し、強直性脊椎炎と骨関節症で観察される、間接リモデリングの同化のパターンにおける本質的な役割を有してよい。対照的に、Wntシグナリングの遮断は骨浸食を促進し、異化の間接リモデリング、リウマチ性関節炎で観察されるプロセスに寄与する。
【００１４】
したがって、Wnt活性に関連した疾病を治療するために、Wnt活性を調節するまたは阻害する化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
定義
酵素への阻害剤の結合および引き続く酵素からの放出の基準は、与えられた基質濃度が５０％の酵素活性をもたらす、阻害剤の濃度を反映する、"IC50"値である。
【００１６】
本明細書中において使用される"被検体"という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは、治療、観察または治験の対象であるヒトである。ある実施形態において、被検体はヒトではない。被検体は例えば非ヒト哺乳類であってよい。
【００１７】
本明細書中において使用される"治療上有効量"という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにいて生物学的または薬理的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量であって、疾患の症状または治療される障害の軽減を含む。
【００１８】
本明細書中において使用される、"医薬的に許容される"という用語は、ヒトおよび獣医学的使用を包含する：例えば"医薬的に許容される"という用語は獣医学的に許容される化合物またはヒト用医薬品およびヘルスケアに許容される化合物を包含する。ある実施態様において、ヒト用医薬品およびヘルスケアは除外される。
【００１９】
本記載および請求項を通して、"アルキル"という表現は、明示的に限定されない限り、C1-12アルキル基を示し、好ましくはC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を示す。アルキル基は直鎖または分岐状であってよい。好ましいアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert-ブチル）、ペンチル (例えば n-ペンチル)、ヘキシル (例えば n-ヘキシル)、ヘプチル (例えば n-ヘプチル)およびオクチル (例えば n-オクチル)を含む。
例えば表現"アルコキシ"、"ハロアルキル"および"チオアルキル"における、表現"アルク（alk)"はアルキルの定義に沿って解釈されるべきである。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ (例えば n-プロポキシ)、ブトキシ (例えば n-ブトキシ)、ペントキシ (例えば n-ペントキシ)、ヘキソキシ (例えば n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ (例えば n-ヘプトキシ)およびオクトキシ (例えば n-オクトキシ)を含む。例示的チオアルキル基はメチルチオ-を含む。例示的ハロアルキル基は、フルオロアルキル基例えばＣＦ３を含む。
【００２０】
"アルケニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C2-12アルケニル基、好ましくはC2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を示し、少なくとも1の二重結合を所望の位置に含み、かつ三重結合を含まない。アルケニル基は直鎖または分岐状であってよい。１の二重結合を含む、例示的アルケニル基はプロペニルおよびブテニルを含む。２の二重結合を含む、例示的アルケニル基はペンタジエニル、例えば (1E、3E)-ペンタジエニルを含む。
【００２１】
"アルキニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C2-12アルキニル基、好ましくはC2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基を示し、少なくとも1の三重結合を所望の位置に含み、１または複数の二重結合を含んでいても含んでいなくてもよい。アルキニル基は直鎖または分岐状であってよい。例示的アルキニル基はプロピニルおよびブチニルを含む。
【００２２】
"アルキレン"という表現は、明示的に限定されない限り、式-(CH2)n-の鎖を示し、ｎは例えば1-12、1-6、2-6または2-5の整数である。
【００２３】
"シクロアルキル"という表現は、明示的に限定されない限り、C3-10 シクロアルキル基 (すなわち 3 から10 の環炭素原子)、より好ましくは C3-8 シクロアルキル基、例えば C3-6 シクロアルキル基を示す。例示的シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。最も好ましい環炭素原子の数は３から６である。
【００２４】
"シクロアルケニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C3-10 シクロアルケニル基 (すなわち 3 から10 の環炭素原子)、好ましくは C5-10 シクロアルケニル基 (すなわち 5 から10 の環炭素原子)、より好ましくは C5-8 シクロアルケニル基を示し、例えばC5-6シクロアルケニル基である。例示的シクロアルケニル基はシクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。最も好ましい環炭素原子の数は５から６である。
【００２５】
"カルボシクリル"という表現は、明示的に限定されない限り、全ての環原子が炭素であってかつ、３から１２の環炭素原子、好ましくは３から１０の炭素原子、より好ましくは３から８の炭素原子を含む、任意の環系を示す。カルボシクリル基は飽和または部分的不飽和であるが芳香環を含まなくてよい。カルボシクリル基の例は単環式、二環式、および三環式環系、特に単環式および二環式環系を含む。他のカルボシクリル基橋架け環系(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)を含む。カルボシクリル基の具体例はシクロアルキル基である。更なるカルボシクリル基の例はシクロアルケニル基である。
【００２６】
"ヘテロシクリル"という表現は、明示的に限定されない限り、１または複数の(例えば 1、2または3) 環原子がヘテロ原子により置き換えられているカルボシクリル基を指す。ヘテロ原子は通常、N、SおよびOから選択される。ヘテロシクリル基の具体例は、１または複数の(例えば 1、2または3、特別に 1または2、特に 1) 環原子がN、SまたはOから選択されるヘテロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基(例えばシクロペンチルまたはより具体的にシクロヘキシル)である。１のヘテロ原子を含む例示的ヘテロシクリル基はピロリジン、テトラヒドロフランおよびピペリジンを含み、かつ２のヘテロ原子を含む例示的ヘテロシクリル基モルホリンおよびピペラジンを含む。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、１または複数の(例えば 1、2または3、特に 1または2、特に 1) 環原子がN、SまたはOから選択されるヘテロ原子に置換されたシクロアルケニル基（例えばシクロヘキセニル基）である。そのような基の例はジヒドロピラニル (例えば 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。ヘテロシクリル基は該分子の他の部分または複数の部分に炭素環原子または窒素環原子によって結合していても良い。
【００２７】
"アリール"という表現は、明示的に限定されない限り、C6-12 アリール基、好ましくはC6-10アリール基、より好ましくはC6-8アリール基を示す。アリール基は少なくとも1の芳香環 (例えば １、２または３の環)を含む。複数の芳香環を有するアリール基は縮合芳香環および互いが１の単結合で繋がった芳香環を含む。１の芳香環を有する典型的なアリール基の例はフェニルである。２の縮合芳香環を有する典型的なアリール基の例はナフチルである。２の直接結合した芳香環を有する芳香族性基の例はビフェニルである。
【００２８】
"ヘテロアリール"という表現は、明示的に限定されない限り、１または複数の(例えば 1、2、3、または4、好ましくは 1、2または3) 環原子がヘテロ原子により置き換えられており、前記ヘテロ原子は通常N、SおよびOから選択されているアリール残基、もしくは１または複数の(例えば 1、2、3、または4、好ましくは 1、2または3) 環原子を含み、前記ヘテロ原子は通常N、SおよびOから選択されている他の5-員芳香環を示す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は窒素以外の環ヘテロ原子を有さない。１のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基は、五員環 (例えばピロール、フラン、チオフェン);および六員環 (例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリジン-4-イルといったピリジン)を含む。２のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基は五員環 (例えばピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルイミダゾール-4-イルといったイミダゾール、);および六員環 (例えばピリダジン、ピリミジン、ピラジン)を含む。３のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-オキサジアゾールおよび1,2,4-オキサジアゾールを含む。４のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基はテトラゾールを含む。例示的二環式ヘテロアリール基はインドール (例えばインドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、キナゾリンおよびプリンを含む。ヘテロアリール基は該分子の他の部分または複数の部分に炭素環原子または窒素環原子によって結合していても良い。
【００２９】
前述のアリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、任意に、それぞれ独立して一価または多価 (すなわち１より大きい価数を有する) の官能基から選択された１または複数の(例えば 1、2または3、好ましくは 1または2)基により置換されていてよい。好ましい置換基アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-アルコキシ (例えば OMe)、シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン (例えばフルオロ、クロロおよびブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)-アルキル (例えば COMe)、C(O)OH、-C(O)Oアルキル (例えば -C(O)OMe)、-OC(O)アルキル (例えば -OC(O)Me)、-NH2、-NHアルキル (例えば -NHMe)、-N(アルキル)2 (例えばジメチルアミノ-)、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル) (例えば -C(O)NHMe)、-NHC(O)アルキル (例えば -NHC(O)Me)、-C(NH)NH2、チオアルキル (例えば -チオメチル)、-SO2アルキル (例えば SO2Me)、-SOアルキル (例えば -SOMe)、-SO2シクロアルキルおよび-SOシクロアルキルを含む。より典型的には、置換基アルキル (例えば Me)、フルオロアルキル (例えば CF3およびCHF2)、アルコキシ (例えば OMe)、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される。
【００３０】
"-アルキルアリール"という表現は、明示的に限定されない限り、アルキレン部分例えばC1-4アルキレン部分を介して結合している、アリール残基を示す。そのような基の例はベンジル: PhCH2-である。
【００３１】
"ハロゲン"または"ハロ"という用語はフッ素 (F)、塩素 (Cl)および臭素 (Br)を含む。
【００３２】
"アミノ"という用語は基-NH2を指す。
【００３３】
"オキソ"という用語はそれが置換している炭素原子とともにカルボニル基C=Oを形成する酸素原子を指す。
【００３４】
"-アリールヘテロシクリル"という用語は、アリール部分を介して結合しているヘテロシクリル残基を指す。
【００３５】
立体異性体：
【００３６】
主張される化合物の全ての可能な立体異性体は本発明に含まれる。
【００３７】
本発明に記載の化合物が少なくとも１のキラル中心を有する場合、したがってそれらはエナンチオマーとして存在してもよい。化合物が２つまたはそれ以上のキラル中心を持つ場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在してもよい。そのような異性体およびそれらの混合物は全ての本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００３８】
立体異性体の製造および単離
【００３９】
本発明に記載の化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物は、ラセミ形態で製造され得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成によってまたは分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、(−)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(＋)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生などの標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラフィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割され得る。
【００４０】
医薬的に許容される塩類:
【００４１】
前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の観点から、化合物が本脈絡において言及される場合にはいつでも、これらは状況下で可能または適切であるならば、対応する塩、溶媒和物又は多形体も企図される。
【００４２】
式（I）の化合物の塩及び溶媒和物および医療において使用するのに適した該化合物の生理学的機能誘導体は、該対イオン又は関連溶媒が医薬的に許容される。しかしながら、医薬的に許容されない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体としての使用について、本発明の範囲内である。
【００４３】
本発明に記載の好ましい塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されるものが含まれる。医薬的に許容される酸付加塩類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロで置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む。）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン-2-アクリル酸）、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、1，4-ベンゼンジアクリル酸）、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸（saccharinic）およびトリフルオロ酢酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミン等の有機塩基を有する塩が含まれる。本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。
【００４４】
本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。
【００４５】
多形体結晶形態：
【００４６】
さらに、化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在してもよく、それらも本発明に含まれることが企図される。加えて、化合物のいくつかは、水（すなわち水和物となる）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成していてよく、溶媒和物が本発明の範囲に包含されることが企図される。その塩類を含む化合物はそれらの水和物の形態で得ることも可能で有り、またそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことも可能である。
【００４７】
プロドラッグ：
【００４８】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方法、「投与すること」という用語は、前記主張される化合物の１または複数のプロドラッグ版を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての従来手法は、例えばH．Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Elsevier，1985）に記載されている。
【００４９】
保護基：
【００５０】
本発明の化合物の製造のための工程のいずれかの間、関係する分子のいずれかにおける感応（sensitive）基または反応基を保護することは必要であり得および／または望ましくあり得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているJ．F．W．McOmieの文献「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Plenum Press，1973）；並びにT．W．Greene及びP．G．M．Wuts「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley ＆ Sons，1991）に記載されているものなど、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、簡便なその後の段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。
【００５１】
本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、治療的に効果のある量の主張される化合物を含む製品、および主張される化合物の組み合わせから直接的にまたは間接的に結果として生じるいずれかの製品を包含するよう企図される。
【００５２】
ガレヌス製剤用キャリアおよび添加剤：
【００５３】
混合物に添加され得るキャリアには、制限はないが、適切な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香料、甘味料、保存料、コーティング剤、崩壊剤、染料、及び着色剤を含む、必須かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
【００５４】
したがって、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液のような、液体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、有利に、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、及び着色剤などを含み得る；例えば、粉末、カプセル、ジェルキャップ、及び錠剤のような、個体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。
【００５５】
標的を定めることができる薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート(ポリシアノアクリル酸塩またはエステル)、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性コポリマーがある。
【００５６】
適切な結合剤には、制限はないが、デンプン、ゼラチン、グルコース、又はベータラクトースのような天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然、及び合成ゴム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどがある。
【００５７】
崩壊剤には、制限はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどがある。
【００５８】
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化１】
0006452703.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで：
【００５９】
R1はH; 任意に置換されたアルキル (ここで任意の置換基はC1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2からそれぞれ独立に選択される１または複数の置換基を含む); -C(O)Oアルキル; ハロアルキル; ハロアルコキシ;または-アルキルアリールを表し;
【００６０】
それぞれの R2 は、独立して、 H; 任意に置換されたアルキル (ここで任意の置換基はC1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); -アルキルアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); 任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); -NHアルキル; -N(アルキル)2; アミノ; ヒドロキシル; アルコキシまたはハロを表し;
【００６１】
ｎは0、1または2を表し；
【００６２】
R3 はHまたはアルキルを表し;
【００６３】
R4は Hまたはアルキルを表し;
【００６４】
R5 はHまたはアルキルを表し;
【００６５】
WおよびX はそれぞれ独立してC=O; C=S;またはCH2を表し;
【００６６】
Y アリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む)を表し; かつ
【００６７】
Zは、任意に置換されたアルキル (ここで任意の置換基はC1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); アリール; ヘテロアリール; -アルキルアリール;-アルキルヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); 任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); カルボシクリルは 任意に置換されている-アルキルカルボシクリルここで (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); ヘテロシクリルは 任意に置換されている-アルキルヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); カルボシクリルは任意に置換されている-アリールカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);またはヘテロシクリルは任意に置換されている-アリールヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む)を表す。
【００６８】
さらに本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化２】
0006452703.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで：
【００６９】
R1 はH; C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; -C(O)Oアルキル; ハロアルキル; ハロアルコキシ;または-アルキルアリールを表し；
【００７０】
それぞれの R2 は独立して、H; C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; -アルキルアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキル; -NHアルキル; -N(アルキル)2; アミノ; ヒドロキシル; アルコキシまたはハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し；
【００７１】
nは0、1または2を表し；
【００７２】
R3 Hまたはアルキルを表し;
【００７３】
R4 はHまたはアルキルを表し;
【００７４】
R5 はHまたはアルキルを表し;
【００７５】
WおよびXはそれぞれ独立してC=O; C=S;またはCH2を表し;
【００７６】
Yはアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し；かつ
【００７７】
Z は C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; アリール; ヘテロアリール; -アルキルアリール;-アルキルヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリル; カルボシクリルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換された-アルキルカルボシクリル; ヘテロシクリルは C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている -アルキルヘテロシクリル ； カルボシクリルは C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている-アリールカルボシクリル;またはヘテロシクリルは C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている-アリールヘテロシクリルを表す。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
図 1:化合物 51および化合物 110による哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性の阻害を図示する棒グラフである。
【００７９】
図 2: MMTV-Wnt1 マウスモデルに対する化合物51の効能を図示する図である。
【００８０】
図 3: MMTV-Wnt1 マウスモデルにおける化合物 110の効能データを図示するグラフである。
【００８１】
図 4: 化合物 51による Wnt3a のパルミトイル化の阻害を図示する画像である。
【００８２】
図5−7: 軟寒天分析の結果を示す画像およびグラフである。図５は化合物51で処理された細胞株 AsPC-1の結果を示す。図 6は化合物51で処理された細胞株HPAF-IIの結果を示す。図 7は化合物51で処理された細胞株CFPAC-1の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
詳細な説明
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化３】
0006452703.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで：
【００８４】
R1 はH; C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; -C(O)Oアルキル; ハロアルキル; ハロアルコキシ;または-アルキルアリールを表し；
【００８５】
それぞれのR2 は、独立して、H; C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; -アルキルアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル; -N(アルキル)2; アミノ; ヒドロキシル; アルコキシまたはハロから選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し；
【００８６】
nは 0、1または2を表し;
【００８７】
R3 Hまたはアルキルを表し;
【００８８】
R4 はHまたはアルキルを表し;
【００８９】
R5 は Hまたはアルキルを表し;
【００９０】
WおよびX は、それぞれ独立して、 C=O; C=S;またはCH2を表し;
【００９１】
Y はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し; かつ
【００９２】
Z は、 C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; アリール; ヘテロアリール; -アルキルアリール;-アルキルヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリル; カルボシクリルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている-アルキルカルボシクリル;ヘテロシクリルは C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アルキルヘテロシクリル; カルボシクリルは１または複数の置換基 C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アリールカルボシクリル;またはヘテロシクリルは C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アリールヘテロシクリル。
【００９３】
ある実施態様において、いずれか１または複数の、任意に全ての、以下の化合物は式 (I)の範囲から除外される:
【化４】
0006452703.tif 000005
【化５】
0006452703.tif 000006
【化６】
0006452703.tif 000007
【化７】
0006452703.tif 000008
【化８】
0006452703.tif 000009
【化９】
0006452703.tif 000010
【化１０】
0006452703.tif 000011
【化１１】
0006452703.tif 000012
【化１２】
0006452703.tif 000013
【化１３】
0006452703.tif 000014
【化１４】
0006452703.tif 000015
【化１５】
0006452703.tif 000016
【化１６】
0006452703.tif 000017
【００９４】
可変的なＹの脈絡において、Ｙは結合基であって末端基ではないため、用語 "アリール"は"アリレン" を意味すると理解される。(例えば "フェニル" は "フェニレン" (すなわち C6H4)を意味すると理解される)。他のＹの環(例えばヘテロアリール)における用語も同様に解釈される。Ｙが未置換であるとして言及される場合、これは、ZおよびNR5以外の他の置換基がないことを意味すると理解される。Ｙが１置換であるとして言及される場合、これはZおよびNR5以外の１の置換基を意味すると理解される。
【００９５】
R1が C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキルを表す場合、例示的置換基はメトキシ、-NH2、-NHメチルおよび-NH(メチル)2を含む。例はC1-6 アルキル (例えば未置換 C1-6アルキル)、例えばメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)を含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。 
【００９６】
R1 が-C(O)Oアルキルを表す場合、例は-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OPrおよび-C(O)OiPrといった-C(O)OC1-6アルキルを含む。具体例は-C(O)OMeである。
【００９７】
R1がハロアルキルを表す場合、例はCH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CHFCH3およびCF2CH3といったC1-6ハロアルキルを含む。具体例は CF3である。
【００９８】
R1がハロアルコキシを表す場合、例はOCF3といったC1-6ハロアルコキシを含む。
【００９９】
R2 C1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキルを表す場合、例示的置換基メトキシ、-NH2、-NHメチルおよび-NH(メチル)2を含む。例はC1-6 アルキル (例えば未置換 C1-6アルキル)、例えばメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)を含む。例示的 C1-6 アルキル基は メチルである。
【０１００】
R2が-アルキルアリールを表す場合、例はベンジルを含む。
【０１０１】
R2 が C1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシといったフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルといったC3-C6 シクロアルキルを含む。置換された例はメチルにより置換されたシクロヘキシルを含む。
【０１０２】
R2 がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Y は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されているヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。ヘテロシクリル基は未置換であってよく、または例えば １または２ (例えば １)の置換基 (例えば １のメチル基)を有していてよい。例はピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、4,5-ジヒドロピラゾリルおよび4,5-ジヒドロイソオキサゾリルを含む。具体例はピロリジニルである。
【０１０３】
R2 が-NHアルキルを表す場合、例は-NHMe、NHEt、NHPrおよびNHiPr、特に NHMeを含む。
【０１０４】
R2 が-N(アルキル)2を表す場合、例は-N(Me)2を含む。
【０１０５】
R2 がアルコキシを表す場合、例はメトキシおよびエトキシ、特にメトキシを含む。
【０１０６】
n が1を表す場合、-(CHR2)n-の例は-CH2-および-CH(CH3)-を含む。
【０１０７】
n が2を表す場合、-(CHR2)n-の例は-CH2-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-および- CH(CH3)-CH(CH3)-を含む。-(CHR2)2- 基の例は -CH2-CH2-である。
【０１０８】
R3 がアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったC1-6 アルキルを含む。例示的 C1-6 アルキル基は メチルである。
【０１０９】
R4 がアルキルを表す場合、例はC1-6 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)を含む。例示的 C1-6 アルキル基は メチルである。
【０１１０】
R5がアルキルを表す場合、例は、メチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル) といったC1-6 アルキルを含む。例示的 C1-6 アルキル基は メチルである。
【０１１１】
Yがアリールを表す場合、例は任意に置換されたフェニルを含む。例示的置換基は(メチルといった)C1-6 アルキル、(メトキシといった)C1-6アルコキシ、ハロおよび(フルオロメチル、例えばトリフルオロメチルといった)C1-6ハロアルキルからそれぞれ独立して選択された１または複数(例えば１または２、特に１)の置換基を含む。例は未置換フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルおよびトリフルオロメチルフェニルを含む。具体例は未置換フェニルを含む。具体例はメチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニルも含む。 ZおよびNR5 は該フェニル環上において互いに対して1-および4位(すなわち ZとNR5はパラの関係を有する)に位置してよい。
【０１１２】
Yがヘテロアリールを表す場合、例は単環式 (例えば 5および6 員)および二環式 (例えば 9および10 員) ヘテロアリール環、特に単環式ヘテロアリール環、特に 6-員単環式ヘテロアリール環を含む。単環式ヘテロアリールの例は 1または2の窒素原子 (例えば1または例えば2)および任意に１の酸素または硫黄原子を含む１、２または３の環 ヘテロ原子 (例えば 1または2の、例えば1) を含んでよい。例示的 5-員単環式ヘテロアリール基はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。 Ｙが5-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR5 は該環における隣接しない環原子に位置してよい。例示的 6-員単環式ヘテロアリール基はピリジニルを含む。例示的 6-員単環式ヘテロアリール基ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルも含む。Ｙが6-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR5 は該環において互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR5 はパラの関係を有する)で位置してよい。前述のヘテロアリール基はは未置換または１もしくは複数(例えば１または２、特に１)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は (メチルといった)C1-6アルキル、(メトキシといった)C1-6アルコキシ、(フルオロといった)ハロおよび(フルオロメチル、例えばトリフルオロメチル、といった)C1-6ハロアルキルから独立して選択される。 Ｙが未置換ヘテロアリールである場合、例はイソオキサゾリル (例えばイソオキサゾリル-5-イル (ここで NR5は５位かつZは３位)およびイソオキサゾリル-3-イル (ここでNR5は３位およびZ は５位)、特にイソキサゾール-5-イル)、オキサジアゾリル、ピリジニル (例えばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)、ピリダジニル (例えばピリダジン-3-イル)、ピリミジニル (例えばピリミジン-3-イル)、ピラジニル (例えばピラジン-2-イル)を含む。 Ｙが置換されたヘテロアリールである場合、Yは例えばメチルまたはフルオロにより置換されていてよい。 Y が置換されたヘテロアリールである場合、例はメチルピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピリダジニル、メチルピラジニルメチルピリミジニルおよび1-メチルピラゾリルを含む。
【０１１３】
Yが C1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、Yは C1-6アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例は C3-8シクロアルキル (例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル (例えばシクロヘキセニル)を含む。カルボシクリル(carbocycyl) 環は １、２または３の独立して選択された置換基 (例えば 1または2の、特に １、例えば １のメチル基)により任意に置換されている。 Y がカルボシクリルを表す場合、Y はC5-6シクロアルキルといったC3-8シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。Y が6-員カルボシクリルである場合、ZおよびNR5 は互いに対して1-および4位で、カルボシクリル環上に位置してよい。
【０１１４】
Y がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Y は(メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。ヘテロシクリル基は未置換であってよいかまたは例えば 1または2 (例えば １)の置換基 (例えば １のメチル基)を有してよい。例はピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、4,5-ジヒドロピラゾリルおよび4,5-ジヒドロイソオキサゾリルを含む。具体例は 4,5-ジヒドロイソオキサゾリル (例えば 4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル)およびピペリジニル (例えばピペリジン-4-イル)を含む。 Y が 6-員ヘテロシクリルである場合、ZおよびNR5 は互いに対して1-および4位でヘテロシクリル環 上に位置してもよい。 Y がヘテロシクリルを表す場合、ある実施形態において、Z は-アルキルアリールを表さない。
【０１１５】
Z がC1-6アルコキシ、NH2、-NHC1-3アルキルおよび-N(C1-3アルキル)2から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキルを表す場合、例示的置換基はメトキシ、-NH2、-NHメチルおよび-NH(メチル)2を含む。例は C1-6アルキル (例えば未置換 C1-6アルキル)、例えばメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)を含む。例はC3-6アルキル (例えば未置換 C3-6アルキル)、例えばプロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)も含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチルおよびtert-ブチルである。
【０１１６】
Z がアリールを表す場合、例は任意に置換されたフェニルを含む。例示的置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メトキシ、メチル、ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)、-COOH、-C(O)NMe2、ジメチルアミノおよび-NHC(O)Meからそれぞれ独立して選択された１または複数(例えば１または２、特に１)の置換基を含む。例は未置換フェニルを含む。置換された例はフルオロフェニル (例えば 2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニルおよび4-フルオロフェニル)、クロロフェニル (例えば 2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニルおよび3,4-ジクロロフェニル)、ブロモフェニル (例えば 2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニルおよび4-ブロモフェニル)、アミノフェニル (例えば 2-アミノフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル)、メトキシフェニル (例えば 2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニルおよび4-メトキシフェニル)、メチルフェニル (例えば 2-メチルフェニル、3-メチルフェニルおよび4-メチルフェニル)、フルオロメチルフェニル (例えば 3-トリフルオロメチルフェニルおよび4-トリフルオロメチルフェニル)、カルボキシフェニル (例えば 3-(COOH)-フェニル)、3-(C(O)NMe2)-フェニル)、3-ジメチルアミノフェニルおよび3-(NHC(O)Me)-フェニルを含む。
【０１１７】
Z がヘテロアリールを表す場合、例は単環式 (例えば 5および6 員)および二環式 (例えば 9および10 員) ヘテロアリール環、特に単環式環を含む。単環式ヘテロアリールの例は 1または2の窒素原子 (例えば1または例えば2)および任意に１の酸素または硫黄原子を含む、１、２または３の環ヘテロ原子 (例えば 1または2の、例えば1)を含む。例示的 5-員単環式ヘテロアリール基はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。例示的 6-員単環式ヘテロアリール基はピリジニルを含む。例示的 6-員単環式ヘテロアリール基はピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルも含む。前述のヘテロアリール基は未置換または１もしくは複数(例えば１または２、特に１)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基はメチル、フルオロ、クロロ、アミノ、ハロメチル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)から独立して選択される。未置換の例はピリジニル (例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリジン-4-イル)、ピラジニル (例えばピラジン-2-イル)、ピリダジニル (例えばピリダジン-3-イル)、ピリミジニル (例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イルおよびピリミジン-5-イル)、オキサゾリル (例えばオキサゾール-2-イルおよびオキサゾール-5-イル)、チアゾリル (例えばチアゾール-2-イルおよびチアゾール-5-イル)およびピラゾリル (例えばピラゾール-1-イル)を含む。置換された例はクロロピリジニル (例えば 4-クロロピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イルおよび5-クロロピリジン-3-イル)、フルオロピリジニル (例えば 4-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イルおよび5-フルオロピリジン-3-イル)、メチルピリジニル (例えば 2-メチルピリジン-5-イル、6-メチルピリジン-2-イルおよび5-メチルピリジン-3-イル)、フルオロメチルピリジニル (例えば 5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)、アミノピリジニル (例えば 5-アミノピリジン-3-イル)、メチルピラジニル (例えば 5-メチルピラジン-2-イル)、メチルチアゾリル (例えば 2-メチルチアゾール-4-イル)およびメチルピラゾリル (例えば 1-メチルピラゾール-5-イル)を含む。
【０１１８】
Zが-アルキルアリールを表す場合、例はベンジルを含む。
【０１１９】
Zが-アルキルヘテロアリール (例えば -CH2-ヘテロアリール)を表す場合、例は -アルキルピロリル、-アルキルピラゾリル、-アルキルイミダゾリル、-アルキルオキサゾリル、-アルキルイソオキサゾリル、-アルキルチアゾリル、-アルキルイソチアゾリル、-アルキルオキサジアゾリル、-アルキルチアジアゾリル、-アルキルピリジニル、-アルキルピリダジニル、-アルキルピリミジニルおよび-アルキルピラジニルを含む。
【０１２０】
ZがC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、Z はC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は単環式 (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル (例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル (例えばシクロヘキセニル)を含む。カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に １、２または３の置換基 (例えば 1または2の、特に １、例えば １のメチル基)により置換されている。Zがカルボシクリルを表す場合、Z はC5-6シクロアルキルといった C3-8シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。
【０１２１】
Zが C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル,-C(O)NHC1-6アルキル C1-6アルキル (例えばメチル)、-C(O)OC1-6アルキル (例えば -C(O)Oメチル)、-C(O)C1-6アルキル (例えば -C(O)メチル),-C(O)NHC1-6アルキル (例えば -C(O)NHメチル)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、例は未置換ヘテロシクリルおよび1または2の (例えば１の) 置換基を有するヘテロシクリルを含む。例は (ピロリジニルおよびピペリジニルといった)１の窒素原子または(ピペラジニルといった)２の窒素原子を含むヘテロシクリル基を含む。例は１の窒素原子および１の酸素原子(例えばモルホリニル)または１の硫黄原子を含むヘテロシクリル基 (例えばチオモルホリニル)も含む。Z が置換されているある実施態様において、環 窒素原子は置換されている。置換された例は 4-置換ピペラジニルといった置換されたピペラジニル、例えば 4-Boc-ピペラジニル、4-(C(O)Me)-ピペラジニル、4-(C(O)NHEt)ピペラジニルおよび4-メチルピペラジニルを含む。
【０１２２】
Zが、カルボシクリルはC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アルキルカルボシクリル (例えば -CH2-カルボシクリル)を表す場合、例は -CH2-シクロプロピルおよび-CH2-シクロブチルを含む。
【０１２３】
Z が、ヘテロシクリルは C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル,-C(O)NHC1-6アルキル C1-6アルキル (例えばメチル)、-C(O)OC1-6アルキル (例えば -C(O)Oメチル)、-C(O)C1-6アルキル (例えば -C(O)メチル)、-C(O)NHC1-6アルキル (例えば -C(O)NHメチル)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アルキルヘテロシクリルを表す場合、例は -CH2-モルホリニル、-CH2-ピペラジニル、-CH2-ピペリジニルおよび-CH2-ピロリジニルといった、-CH2-ヘテロシクリルを含む。
【０１２４】
Z が、カルボシクリルは C1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アリールカルボシクリルを表す場合、Z はフェニルカルボシクリルであってよい。カルボシクリル環 は未置換であってよく、または１または複数のC1-6アルキル基により置換されていてよい。カルボシクリル環 は単環式であってよい。例示的カルボシクリル環 はシクロアルキルである。例はシクロプロピルフェニル-およびシクロヘキシルフェニル-を含む。
【０１２５】
Z が、ヘテロシクリルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル,-C(O)NHC1-6アルキル C1-6アルキル (例えばメチル)、-C(O)OC1-6アルキル (例えば -C(O)Oメチル)、-C(O)C1-6アルキル (例えば -C(O)メチル),-C(O)NHC1-6アルキル (例えば -C(O)NHメチル)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている、-アリールヘテロシクリルを表す場合、Z は、-フェニルヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル環 は単環式であってよく、かつ1または2の (例えば１の) 窒素原子を含んでよい。例はモルホリニル(morphinolyl)フェニル-、ピペラジニルフェニル-、ピペリジニルフェニル-、ピロリジニルフェニル-を含む。具体例は 3-(モルホリン-4-イル)フェニル-である。
【０１２６】
好ましくは R1 はH、メチル、エチル、-C(O)OMe、CF3またはOMeを表す。ある実施態様において R1 はメチルを表す。
【０１２７】
好ましくはそれぞれの R2 は独立して Hまたはアルキルを表す。より好ましくは R2 はHまたはメチルを表す。ある実施態様において、R2 Hを表す。ある実施態様において R2はメチルを表す。
【０１２８】
好ましくは n は0または1を表し、例えば n は1を表す。
【０１２９】
好ましくは R3 はHまたはメチルを表し、例えば R3 はHを表す。
【０１３０】
好ましくは R4 はHまたはメチルを表し、例えば R4 はHを表す。
【０１３１】
好ましくは R5 はHまたはメチルを表し、例えば R5 はHを表す。
【０１３２】
好ましくは WおよびXはお互いに同じである。
【０１３３】
好ましくは WおよびXはそれぞれC=Oを表す。
【０１３４】
好ましくは Y はアリール (例えばフェニル)またはヘテロアリール (例えばイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルといった1または2の窒素原子を含む１、２または３の環 ヘテロ原子を含む5-または6-員単環式ヘテロアリール)を表す。ある実施態様において Yはフェニルを表す。ある実施態様において Y は単環式ヘテロアリールを表す。ある実施態様において Y はC1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、ハロおよびC1-6ハロアルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により置換されている。ある実施態様において Y は未置換である。ある実施態様においてＹは一置換である。Y が 5-員である場合、好ましくは ZおよびNR5 は該環における隣接しない環原子に位置する。Y が6-員である場合、好ましくは ZおよびNR5 は環において互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR5 はパラの関係を有する)に位置する。
【０１３５】
好ましくは Z はアリール (例えばフェニル)またはヘテロアリール (例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル特にピリジニルといった6-員ヘテロアリール;またはオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルといった5-員ヘテロアリール)を表す。ある実施態様において Zはヘテロアリールを表す。ある実施態様において Zはアリールを表す。ある実施態様において、Z メチルまたはエチルを表さない。ある実施態様において Z は未置換アルキルを表さない。
【０１３６】
ある実施態様において、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (IA)
【化１７】
0006452703.tif 000018
の化合物である式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで:
【０１３７】
R1 はアルキルを表し;
【０１３８】
それぞれの R2 は独立してH、アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてよいカルボシクリル、-NHアルキル、-N(アルキル)2、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロを表し;
【０１３９】
n は0、1または2を表し;
【０１４０】
R4 Hまたはアルキルを表し;
【０１４１】
R5 Hまたはアルキルを表し;
【０１４２】
WおよびX はそれぞれ独立して C=OまたはC=S (いくつかの実施態様において、WおよびX はともに C=O)を表し;
【０１４３】
Y はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し; かつ
【０１４４】
Z はアルキル; アリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ) C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル; C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリル;カルボシクリルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている-アリールカルボシクリル;またはヘテロシクリルはC1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されている-アリールヘテロシクリルを表す。
【０１４５】
ある実施態様において、式 (I) の化合物が提供され、ここでR1はメチルを表し; R2 はHを表し; nは1を表し; WおよびX はそれぞれC=Oを表し; R3 はHを表し; R4 はHを表し; Yはイソオキサゾリルを表し;かつZ はクロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシにより任意に置換されたフェニルを表す。
【０１４６】
ある実施態様において、式 (I) の化合物が提供され、ここで R1 はメチルを表し; R2 は Hを表し; n は1を表し; WおよびXそれぞれはC=Oを表し; R3 はHを表し; R4 はHを表し; Y はフェニルを表し;かつZ はフルオロ、クロロ、アミノ、メチルまたはメトキシにより任意に置換されたフェニルを表す。
【０１４７】
ある実施態様において、式 (I) の化合物が提供され、ここで R1 はメチルを表し; R2 はHを表し; n は1を表し; WおよびX それぞれはC=O; R3 はHを表し; R4 はHを表し; Y はピリジニルを表し;かつZ はフルオロ、クロロ、メチル、アミノまたはトリフルオロメチルにより任意に置換されたピリジニルを表す。
【０１４８】
ある実施態様において、式 (I) の化合物が提供され、ここでR1 はメチルを表し; R2 はHを表し; n は1を表し; WおよびX それぞれはC=Oを表し; R3 はHを表し; R4 はHを表し; ; Y はピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル;かつZはフルオロ、クロロ、メチル、アミノまたはトリフルオロメチルにより任意に置換されたピリジニルを表す。
【０１４９】
ある実施態様において、R2、R4およびR5 はすべてHであって、n=1かつWおよびX はともにC=Oである。
【０１５０】
ある実施態様において以下の式 (I)の化合物は除外される:
【０１５１】
【化１８】
0006452703.tif 000019
【０１５２】
【化１９】
0006452703.tif 000020
【０１５３】
【化２０】
0006452703.tif 000021
【０１５４】
ある実施態様において、Z はトリフルオロアルキルにより置換されたフェニルではない。
【０１５５】
ある実施態様において、Y がイソオキサゾリルである場合、Z はイソオキサゾリル環の4位に位置していない。
【０１５６】
ある実施態様において、式 (I)の化合物はHEK293-STF3A細胞に対する約10マイクロモーラ−未満のIC50を有する。
【０１５７】
工程
本発明はさらに、WおよびX それぞれは C=Oを表す式 (I)の化合物の製造方法を提供し、式 (II): 
【化２１】
0006452703.tif 000022
（式中、R1、R2、n、R3、R4、WおよびX は上記で定義した通りである。）
の化合物またはその保護誘導体と、式(III) 
【化２２】
0006452703.tif 000023
（式中、R5、YおよびZは上記で定義した通りである。）
の化合物またはその保護誘導体とのアミド結合反応を含む。
【０１５８】
式 (II)の化合物は式 (IV)
【化２３】
0006452703.tif 000024
（式中、R1、R2およびn は上記で定義した通りである。）
の化合物と式 (V)
【化２４】
0006452703.tif 000025
（式中、R3およびR4 は上記で定義した通りである。）
の化合物との反応により製造されてよい。この反応の例示的溶媒はクロロホルムである。
【０１５９】
式 (IV)の化合物は式 (VI)
【化２５】
0006452703.tif 000026
（式中 R1 は上記で定義した通りである）
の化合物と
;式 (VII)
【化２６】
0006452703.tif 000027
（式中、R2およびn は上記で定義した通りであり、かつ LGはBr、I、トシレートなどといった脱離基を表す。）
の化合物の反応により製造することができる。反応は、トリエチルアミンまたは他のアミン塩基 (DBU、DBN など)および1,4-ジオキサンまたは他の双極性非プロトン性溶媒といった溶媒の存在下、行われてよい。
【０１６０】
式(III)の化合物、鈴木カップリング反応といったカップリング反応により合成されてよい。 Y がイソキサゾールである場合、式(III)の化合物は代替的に、水酸化ナトリウムの存在下対応するオキソプロパンニトリルとヒドロキシルアミンヒドロクロライドの反応により合成されてよい。オキソプロパンニトリルは対応するエステルから得ることができる。
【０１６１】
本発明はさらに式 (I)の化合物の製造方法を提供し、ここで WおよびX それぞれはCH2またはその保護誘導体を表し、式 (I)の化合物のWおよびX 基のC=O 基からCH2 基への変換を含む。この変換は、例えば、ジメチルスルフィドボランを使用する還元により、実行可能である。
【０１６２】
本発明はさらに式 (I)の化合物の製造方法を提供し、ここで WおよびX それぞれはC=S、またはその保護誘導体を表し、式 (I)の化合物のWおよびX 基のC=O 基からC=S基への変換を含む。この変換は、例えば、ローソン試薬を使用することで、実行可能である。
【０１６３】
治療的使用
本発明は式 (I)の化合物を薬剤としての使用のために提供する。
【０１６４】
本発明の化合物 20 マイクロモーラ−未満、例えば10 マイクロモーラ−未満のSTF3A に対するIC50を有してよい。IC50 5、2、1、0.5、0.2または0.1 マイクロモーラ−未満であってよい。それは約 0.01〜約 10 マイクロモーラ−、または約 0.01〜5、0.01〜1、0.01〜0.5、0.01〜0.1、0.01〜0.05、0.1〜5、0.1〜1、0.1〜0.5、0.1〜10、0.5〜10、1〜10、5〜10、1〜5または0.1〜0.5、例えば約 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10 マイクロモーラ−であってよい。
【０１６５】
本発明はWNT経路の調節における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
【０１６６】
本発明はまたWNT タンパク質または WNT 受容体を式 (I)の化合物に暴露することを含む、WNT活性の調節の方法を提供する。
【０１６７】
さらに、本発明はWNT活性を調節するための式 (I)の化合物の使用を提供する。
【０１６８】
本発明は付加的に WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
【０１６９】
本発明により、治療の必要がある被検体に対して治療上有効量の式 (I)の化合物を投与することを含む、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療方法もまた提供される。
【０１７０】
本発明はさらにWNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための式 (I)の化合物の使用を提供する。
【０１７１】
また、本発明により、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における式 (I)の化合物の使用が提供される。
【０１７２】
前述の疾患または症状は好ましくは癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される。
【０１７３】
癌は高いWNT活性に特徴づけられる癌であってよい。
【０１７４】
疾患または症状は、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、ならびに慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患であってよい。
【０１７５】
本発明はさらに診断における式 (I)の化合物の使用を提供する。
【０１７６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1を、他の前述の作用物質の少なくとも1と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。
【０１７７】
注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(post-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
【０１７８】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与に関して、又は吸入もしくは吸引による投与に関して；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０１７９】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどである。
【０１８０】
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
【０１８１】
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
【０１８２】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的となる。
【０１８３】
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８４】
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有する等張調製物が利用される。
【０１８５】
本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１８６】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１８７】
本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。
【０１８８】
本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０１８９】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。
【０１９０】
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1を、少なくとも1のその他の前述の作用物質及び医薬的に許容されるキャリアと任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。
【０１９１】
本組成物は好ましくは、関連する1日投与量に適した量の単位剤形である。
【０１９２】
本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)または前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
例
【表１】
0006452703.tif 000028
【表２】
0006452703.tif 000029
【表３】
0006452703.tif 000030
【表４】
0006452703.tif 000031
【表５】
0006452703.tif 000032
【表６】
0006452703.tif 000033
【表７】
0006452703.tif 000034
【表８】
0006452703.tif 000035
【表９】
0006452703.tif 000036
【表１０】
0006452703.tif 000037
【表１１】
0006452703.tif 000038
【表１２】
0006452703.tif 000039
【表１３】
0006452703.tif 000040
【表１４】
0006452703.tif 000041
【表１５】
0006452703.tif 000042
【表１６】
0006452703.tif 000043
【表１７】
0006452703.tif 000044
【表１８】
0006452703.tif 000045
【表１９】
0006452703.tif 000046
【表２０】
0006452703.tif 000047
【表２１】
0006452703.tif 000048
【表２２】
0006452703.tif 000049
【表２３】
0006452703.tif 000050
【表２４】
0006452703.tif 000051
【表２５】
0006452703.tif 000052
【０１９３】
ある実施態様において、10 マイクロモーラ−またはそれより高いSTF3A 細胞に対するIC50 を有する例1〜171から選択される化合物は除外される。
【０１９４】
合成例
【０１９５】
化合物は以下の概略的合成スキームにより合成された：
【０１９６】
WおよびX それぞれはC=Oを表す、式 (I)の化合物は以下のスキームにより合成可能である:
【化２７】
0006452703.tif 000053
【０１９７】
WおよびX それぞれはCH2を表す、式 (I)の化合物は以下のスキームにより合成可能である：
【化２８】
0006452703.tif 000054
【０１９８】
WおよびX それぞれは C=Sを表す、式 (I)の化合物は以下のスキームにより合成可能である:
【化２９】
0006452703.tif 000055
【０１９９】
例えば、R1 がメチルを表し、R2 がHを表し、n が1を表し、WおよびX それぞれはC=Oを表す、式 (I)の化合物は以下のスキームにより合成可能である:
【化３０】
0006452703.tif 000056
【０２００】
アミン類の合成
【０２０１】
概略的エステル化反応
【０２０２】
対応する安息香酸(1 equiv.)のメタノール溶液(0.65 M)に濃硫酸(concentrated sulphuric) (32 M)を加え、得た反応混合物を70 oC で10 時間加熱した。終了後、濃縮した反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、所望のエステルを得た。
【０２０３】
概略的3-フェニル-3-オキソプロパンニトリルの形成工程
【０２０４】
上記で製造された対応するエステル (1 equiv.)のテトラヒドロフラン溶液 (0.9 M)およびアセトニトリル (1 equiv.)を水素化ナトリウム (1.5 equiv.)のテトラヒドロフラン (0.65M)撹拌溶液に対して滴下した。得られた反応混合物を70 oC で 16 時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を氷水でクエンチし、濃塩酸でｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２０５】
概略的アミンの形成工程
【０２０６】
対応する 3-フェニル-3-オキソプロパンニトリル (1 equiv.)の撹拌水溶液(0.7 M) に水酸化ナトリウム (2 equiv.) 水溶液およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド (1.1 equiv.)を室温で加えた。得られた反応混合物を10０℃で5時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を室温まで冷やして沈殿した固体をろ過で回収し、乾燥して所望の生成物を得た。
【０２０７】
3-(2-クロロフェニル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【０２０８】
ステップ 1: メチル 2-クロロベンゾエートの製造。
【化３１】
0006452703.tif 000057
【０２０９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.84-7.82 (dd、J1 = 7.6 Hz、J2 = 1.2 Hz、1H)、7.47-7.40 (m、2H)、7.34-7.26 (m、1H)、3.94 (s、3H)。LC-MS: m/z 170.9 [M+H]+。
【０２１０】
ステップ 2: 3-(2-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリルの製造。
【化３２】
0006452703.tif 000058
【０２１１】
LC-MS: 178.0 [M+H]+。
【０２１２】
ステップ 3: 3-(2-クロロフェニル)イソキサゾール-5-アミンの製造。
【化３３】
0006452703.tif 000059
【０２１３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.70-7.67 (m、1H)、7.49-7.42 (m、1H)、7.39-7.32 (m、2H)、5.60 (s、1H)、4.52 (brs、2H)。LC-MS: 194.9 [M+H]+。
【０２１４】
3-フェニルイソキサゾール-5-アミンの合成。
【化３４】
0006452703.tif 000060
【０２１５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.73-7.74 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.45-7.43 (m、3H)、6.78 (brs、2H)、5.40 (s、1H)。LC-MS: m/z 161.0 [M+H]+。
【０２１６】
3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【化３５】
0006452703.tif 000061
【０２１７】
LC-MS: m/z 195 [M+H]+。
【０２１８】
3-(4-クロロフェニル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【化３６】
0006452703.tif 000062
【０２１９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.76-7.74 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.52-7.50 (d、J=8.4 Hz、2H)、6.85 (brs、2H)、5.42 (s、1H)。LC-MS: m/z 194.9 [M+H]+。
【０２２０】
3-(3,4-ジクロロフェニル)イソキサゾール-5-アミン (VCW-WNT-168B)の合成
【化３７】
0006452703.tif 000063
【０２２１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.97 - 7.96 (m、1H)、7.73 - 7.72 (m、2H)、6.88 (s、2H)、5.51 (s、1H)。LC-MS: m/z 230 [M+H]+。
【０２２２】
3-(3-フルオロフェニル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【０２２３】
ステップ 1: 3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロパンニトリルの製造。
【化３８】
0006452703.tif 000064
【０２２４】
LC-MS: m/z 162.0 [M+H]+。
【０２２５】
ステップ 2: 3-(3-フルオロフェニル)イソキサゾール-5-アミンの製造。
【化３９】
0006452703.tif 000065
【０２２６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.60-7.47 (m、3H)、7.30-7.26 (t、J = 8.4 Hz、1H)、6.88 (brs、2H)、5.42 (s、1H)。LC-MS: m/z 177.0 [M+H]+。
【０２２７】
3-(o-トリル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【０２２８】
ステップ 1: 3-オキソ-3-(o-トリル)プロパンニトリルの製造。
【化４０】
0006452703.tif 000066
【０２２９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.63-7.61 (m、1H)、7.50-7.46 (m、1H)、7.34-7.31 (m、2H)、4.03 (s、2H)、2.57 (s、3H)。
【０２３０】
ステップ 2: 製造 3-(o-トリル)イソキサゾール-5-アミン。
【化４１】
0006452703.tif 000067
【０２３１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.44-7.42 (m、1H)、7.35-7.23 (m、3H)、6.70 (s、2H)、5.18 (s、1H)、2.39 (s、3H)。LC-MS: m/z 175 [M+H]+。
【０２３２】
3-(4-クロロピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【化４２】
0006452703.tif 000068
【０２３３】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.55 (d、J=4.8 Hz、1H)、7.92 (m、1H)、7.50 (dd、J=4 Hz、2 Hz、1H)、5.61 (s、1H)。LC-MS: m/z 196 [M+H]+。
【０２３４】
3-(5-クロロピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【０２３５】
ステップ 1: 3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリルの製造。
【化４３】
0006452703.tif 000069
【０２３６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.81 (br s、1H)、8.17 (br s、1H)、8.04 - 8.02 (m、1H)、4.70 (br s、2H)。LC-MS: m/z 182 [M+H]+。
【０２３７】
ステップ 2: 3-(5-クロロピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-アミンの製造。
【化４４】
0006452703.tif 000070
【０２３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.70 (m、1H)、8.03 - 8.00 (m、1H)、7.89 - 7.87 (m、1H)、6.88 (s、2H)、5.44 (s、1H)。LC-MS: m/z 196 [M+H]+。
【０２３９】
3-(5-クロロピリジン-3-イル)イソキサゾール-5-アミンの合成。
【化４５】
0006452703.tif 000071
【０２４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.90 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.24 (s、1H)、6.96 (s、2H)、5.59 (s、1H)。LC-MS: m/z 196 [M+H]+。
【０２４１】
3-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミンの合成。
【０２４２】
ステップ 1: 3-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリルの製造。
【化４６】
0006452703.tif 000072
【０２４３】
LC-MS: m/z 178.0 [M+H]+。
【０２４４】
ステップ 2: 3-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミンの製造。
【化４７】
0006452703.tif 000073
【０２４５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.81-7.77 (m、1H)、7.72-7.70 (m、1H)、7.46-7.42 (m、3H)、5.99 (s、2H)、3.68 (s、3H)。LC-MS: 208 [M+H]+。
【０２４６】
5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-アミンの合成。
【化４８】
0006452703.tif 000074
【０２４７】
3-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(1 equiv.)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド (1.2 equiv.)のエタノール (0.02 M)と水(0.02 M)の撹拌混合溶液を水酸化ナトリウム溶液を用いてpH 8に調節し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を塩酸溶液を用いてpH2に酸性化し、さらに８０℃で１時間加熱した。続いて、室温まで戻されて、pH 10まで塩基性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クルード残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して精製物を得た。
【０２４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.83 (s、1H)、7.74-7.71 (m、1H)、7.52-7.51 (m、2H)、6.44 (s、1H)、5.71 (s、2H)。LC-MS: m/z 195 [M+H]+。
【０２４９】
4-(ピロリジン-1-イル)アニリンの合成。
【０２５０】
ステップ 1: 1-(4-ニトロフェニル)ピロリジンの製造。
【化４９】
0006452703.tif 000075
【０２５１】
トリエチルアミンを1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.0 equiv.)およびピロリジン (1.3 equiv.)の撹拌2-プロパノール溶液(0.1 M)に加えた。６時間還流撹拌して反応させた。出発物質の消費に際して、溶媒が蒸発して乾燥状態となった; クルードを水で希釈し;ジクロロメタンで抽出し; 有機層を合わせ; 食塩水で洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。クルードイソプロパノールに溶解し、濾過して明るい黄色固体の純粋生成物を得た。
【０２５２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.05 (d、J=9.2 Hz、2H)、6.61 (d、J=9.2 Hz、2H)、3.39 (m、4H)、2.00 - 1.97 (m、4H)。LC-MS: m/z 193 [M+H]+。
【０２５３】
ステップ 2: 4-(ピロリジン-1-イル)アニリンの製造。
【化５０】
0006452703.tif 000076
【０２５４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 6.49 (d、J=8.4 Hz、2H)、6.35 (d、J=8.4 Hz、2H)、4.24 (br s、2H)、3.07 (br s、4H)、1.90 - 1.87 (m、4H)。LC-MS: m/z 163 [M+H]+。
【０２５５】
1-フェニルピペリジン-4-アミンの合成。
【化５１】
0006452703.tif 000077
【０２５６】
クロロベンゼン (1.0 g、8.92 mmol)の撹拌キシレン溶液(20 mL)に4-アミノピペリジン (0.93 mL、8.92 mmol)、KOtBu (2.0 g、17.84 mmol)、X-Phos (636 mg、1.33 mmol)およびPd2(dba)3 (816 mg、0.89 mmol)を加え、アルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を13０℃で16時間加熱した。TLCはいくつかの出発物質および新しいスポットの形成を示唆した。反応混合物を濾過されて減圧濃縮し、氷水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水および食塩水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０２５７】
LC-MS: m/z 175 [M+H]+。
【０２５８】
鈴木カップリング
【０２５９】
概略的鈴木工程 A
【０２６０】
ブロモアニリン誘導体 (1.0 equiv.)の 1,4-ジオキサン溶液(4 mL)を脱気した。水 (1 mL)に炭酸カリウム (3.0 equiv.)を加えボロン酸/ピナコールエステルを溶液に加えた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒 (0.1 eq)を加える前に10 分間脱気をした。さらに10 分間脱気をして18時間過熱還流した。溶液をセライト(登録商標)を通して濾過し、水およびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空乾燥して乾燥状態とした。クルードをジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよび水に溶解して、分取HPLCまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０２６１】
4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリンの合成。
【化５２】
0006452703.tif 000078
【０２６２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.36 (s、1H)、7.14 (d、J=8.4 Hz、2H)、6.64 (d、J=8.4 Hz、2H)、6,.18 (s、1H)、5.33 (s、2H)、3.77 (s、3H)。LC-MS: m/z 174 [M+H]+。
【０２６３】
5-フェニルピラジン-2-アミンの合成。
【化５３】
0006452703.tif 000079
【０２６４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.49 (m、1H)、7.96 (m、1H)、7.92 - 7.90 (m、2H)、7.43 - 7.40 (m、2H)、7.33 - 7.29 (m、1H)、6.53 (s、2H)。LC-MS: m/z 172 [M+H]+。
【０２６５】
3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化５４】
0006452703.tif 000080
【０２６６】
LC-MS: m/z 200 [M+H]+。
【０２６７】
4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化５５】
0006452703.tif 000081
【０２６８】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 8.24 (d、J=9.2 Hz、2H)、7.66 (d、J=9.2 Hz、2H)、7.47 (d、J=8.4 Hz、2H)、6.77 (d、J=8.4 Hz、2H)、3.87 (s、2H)。LC-MS: m/z 215 [M+H]+。
【０２６９】
6-(3-クロロフェニル)ピリジン-3-アミンの合成。
【０２７０】
ステップ 1: 2-(3-クロロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。
【化５６】
0006452703.tif 000082
【０２７１】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 9.49 - 9.50 (m、1H)、8.54 - 8.56 (m、1H)、8.11 (s、1H)、7.95 - 7.97 (m、1H)、7.89 - 7.91 (m、1H)、7.48 - 7.51 (m、2H)。 LC-MS: m/z 235 [M+H]+。
【０２７２】
ステップ 2: 6-(3-クロロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
【化５７】
0006452703.tif 000083
【０２７３】
2-(3-クロロフェニル)-5-ニトロピリジンの2:1 エタノールおよび水の溶液(0.1M)に鉄粉 (5 equiv.)および酢酸 (5 equiv.)を加えた。反応は激しく撹拌されて室温大気雰囲気下で 30分間行なわれた。出発物質の消費後、1N NaOHで反応混合物を塩基性化して (pH 8 - 10)、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して生成物を得た。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 8.17 - 8.18 (m、1H)、7.89 - 7.90 (m、1H)、7.74 - 7.77 (m、1H)、7.50 - 7.52 (m、1H)、7.32 - 7.36 (m、1H)、7.27 - 7.30 (m、1H)、7.03 - 7.06 (m、1H)。LC-MS: m/z 205 [M+H]+。
【０２７５】
6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの合成。
【化５８】
0006452703.tif 000084
【０２７６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.14 (s、1H)、8.02 (s、1H)、7.76-7.74 (m、1H)、7.68-7.66 (m、1H)、7.44-7.38 (m、2H)、7.10-7.07 (m、1H)、7.05-6.97 (m、1H)、5.55 (s、2H)。LC-MS: m/z 189 [M+H]+。
【０２７７】
6-(m-トリル)ピリジン-3-アミンの合成。
【化５９】
0006452703.tif 000085
【０２７８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.01 - 8.00 (m、1H)、7.74 (bs、1H)、7.69 - 7.67 (m、1H)、7.60 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.26 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.09 - 7.07 (m、1H)、6.99 - 6.97 (m、1H)、5.42 (s、2H)、2.35 (s、3H)。LC-MS: m/z 185 [M+H]+。
【０２７９】
5-(3-クロロフェニル)ピリジン-2-アミンの合成。
【化６０】
0006452703.tif 000086
【０２８０】
LC-MS: m/z 205 [M+H]+。
【０２８１】
5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミンの合成。
【化６１】
0006452703.tif 000087
【０２８２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.29 (s、1H)、7.73 (dd、J=8.6 Hz、J=2.6 Hz、1H)、7.43 - 7.39 (m、3H)、7.09 - 7.05 (m、1H)、6.52 (d、J=8.8 Hz、1H)、6.12 (s、2H)。LC-MS: m/z 189 [M+H]+。
【０２８３】
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミンの合成。
【化６２】
0006452703.tif 000088
【０２８４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.20 (s、1H)、8.09 - 8.10 (m、1H)、7.87 - 7.90 (m、1H)、7.54 - 7.57 (m、2H)、7.14 - 7.18 (m、2H)、6.80 - 6.82 (m、1H)。
【０２８５】
3-メチル-5-フェニルピリジン-2-アミンの合成。
【化６３】
0006452703.tif 000089
【０２８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.11 (s、1H)、7.56-7.54 (m、3H)、7.39 (t、J=7.2 Hz、2H)、7.25 (t、J=7.6 Hz、1H)、5.80 (s、2H)、2.11 (s、3H)。LC-MS: m/z 185 [M+H]+。
【０２８７】
5-(m-トリル)ピリジン-2-アミンの合成。
【化６４】
0006452703.tif 000090
【０２８８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.22 - 8.21 (m、1H)、7.68 - 7.66 (m、1H)、7.37 - 7.32 (m、2H)、7.27 (m、1H)、7.08 - 7.06 (m、1H)、6.51 (d、J=8.8 Hz、1H)、6.01 (s、2H)、2.34 (s、3H)。LC-MS: m/z 185 [M+H]+。
【０２８９】
6-(3-クロロフェニル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化６５】
0006452703.tif 000091
【０２９０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 7.96 (s、1H)、7.81 - 7.88 (m、2H)、7.41 - 7.48 (m、2H)。 LC-MS: m/z 206 [M+H]+。
【０２９１】
6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化６６】
0006452703.tif 000092
【０２９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.86-7.76 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.23-7.18 (m、1H)、6.85 (d、J= 9.6Hz、1H)、6.55 (s、2H)。LC-MS: m/z 190 [M+H]+。
【０２９３】
6-(m-トリル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化６７】
0006452703.tif 000093
【０２９４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.79 - 7.77 (m、2H)、7.74 - 7.72 (m、1H)、7.34 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.21 - 7.19 (m、1H)、6.84 (d、J=9.6 Hz、1H)、6.44 (s、2H)、2.38 (s、3H)。LC-MS: m/z 186 [M+H]+。
【０２９５】
6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化６８】
0006452703.tif 000094
【０２９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.92 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.42 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、7.86 (d、J=9.2 Hz、1H)、6.87 (d、J=9.2 Hz、1H)、6.56 (s、2H)、2.37 (s、3H)。LC-MS: m/z 187 [M+H]+。
【０２９７】
6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化６９】
0006452703.tif 000095
【０２９８】
LC-MS: m/z 187[M+H]+。
【０２９９】
5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの合成。
【化７０】
0006452703.tif 000096
【０３００】
LC-MS: m/z 190 [M + H]+。
【０３０１】
6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの合成。
【化７１】
0006452703.tif 000097
【０３０２】
LC-MS: m/z 186 [M+H]+。
【０３０３】
5'-クロロ-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの合成。
【化７２】
0006452703.tif 000098
【０３０４】
LC-MS: m/z 206 [M+H]+。
【０３０５】
5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの合成。
【化７３】
0006452703.tif 000099
【０３０６】
LC-MS: m/z 190 [M+H]+。
【０３０７】
5-(m-トリル)ピラジン-2-アミンの合成。
【化７４】
0006452703.tif 000100
【０３０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.47 (d、J=1.6 Hz、1H)、7.94 (d、J=1.6 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.68 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.29 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.12 (d、J=7.2 Hz、1H)、6.50 (s、2H)、2.35 (s、3H)。LC-MS: m/z 186 [M + H]+。
【０３０９】
概略的鈴木工程 B
【０３１０】
ジオキサン (0.02 M)および水 (0.05 M)の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.1 equiv.)および炭酸ナトリウム (2 equiv.)の撹拌溶液を１０分間窒素で脱気した。ビス(シクロペンチルジフェニルホスファン) ジクロロメタンパラジウムクロライド鉄(0.1 equiv.) が反応混合物に加え、16時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)により濾過した。それを水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０３１１】
4-(ピリダジン-3-イル)アニリンの合成。
【化７５】
0006452703.tif 000101
【０３１２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.01-9.00 (m、1H)、7.99 (d、J= 7.2 Hz、1H)、7.87 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.62-7.59 (m、1H)、6.68 (d、J= 8.4 Hz、2H)、5.58 (s、2H)。LC-MS: m/z 172 [M+H]+。
【０３１３】
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの合成。
【化７６】
0006452703.tif 000102
【０３１４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.72 (d、J= 4.8 Hz、2H)、8.08 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.19 (t、J= 4.8 Hz、1H)、6.62 (d、J= 8.4 Hz、2H)、5.64 (s、2H)。LC-MS: m/z 172 [M+H]+。
【０３１５】
4-(ピリミジン-5-イル)アニリンの合成。
【化７７】
0006452703.tif 000103
【０３１６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.00 (m、3H)、7.49 (d、J= 8.8 Hz、2H)、6.68 (d、J= 8.4 Hz、2H)、5.45 (s、2H)。LC-MS: m/z 172 [M+H]+。
【０３１７】
5-フェニルピリミジン-2-アミンの合成。
【化７８】
0006452703.tif 000104
【０３１８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.56 (s、2H)、7.61 (d、J= 7.2 Hz、2H)、7.43 (t、J= 7.6 Hz、2H)、7.31 (t、J= 7.2 Hz、1H)、6.75 (s、2H)。LC-MS: m/z 172 [M+H]+。
【０３１９】
[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの合成。
【化７９】
0006452703.tif 000105
【０３２０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.79 (d、J= 1.6 Hz、1H)、8.47-8.45 (m、1H)、8.29 (d、J= 2.0 Hz、1H)、7.97-7.94 (m、1H)、7.77-7.74 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (m、1H)、6.15 (s、2H)。LC-MS: m/z 172 [M+H]+。
【０３２１】
6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化８０】
0006452703.tif 000106
【０３２２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.14 - 9.13 (m、1H)、8.60 - 8.59 (m、1H)、8.34 - 8.31 (m、1H)、8.13 (s、1H)、7.92 (d、J=9.6 Hz、1H)、7.51 - 7.48 (m、1H)、6.92 (d、J=9.2 Hz、1H)、6.71 (bs、1H)。LC-MS: m/z 173 [M+H]+。
【０３２３】
2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化８１】
0006452703.tif 000107
【０３２４】
LC-MS: m/z 184 [M+H]+。
【０３２５】
3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化８２】
0006452703.tif 000108
【０３２６】
LC-MS: m/z 184 [M+H]+。
【０３２７】
2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化８３】
0006452703.tif 000109
【０３２８】
LC-MS: m/z 188 [M+H]+。
【０３２９】
3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化８４】
0006452703.tif 000110
【０３３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.41 - 7.32 (m、5H)、7.02 - 6.99 (m、1H)、6.63 (d、J=8.4 Hz、2H)、5.29 (s、2H)。LC-MS: m/z 188 [M+H]+。
【０３３１】
3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成。
【化８５】
0006452703.tif 000111
【０３３２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.29 (t、J=2.0 Hz、1H)、8.05-8.00 (m、2H)、7.64 (t、J=8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.67 (d、J=8.4 Hz、2H)、5.41 (s、2H)。
【０３３３】
4-(ピラジン-2-イル)アニリンの合成。
【化８６】
0006452703.tif 000112
【０３３４】
MS (ESI) m/z 172 [M+H]+。
【０３３５】
2-フルオロビフェニル-4-アミンの合成。
【化８７】
0006452703.tif 000113
【０３３６】
MS (ESI) m/z 188 [M+H]+。
【０３３７】
4'-フルオロビフェニル-4-アミンの合成。
【化８８】
0006452703.tif 000114
【０３３８】
MS (ESI) m/z 188 [M+H]+。
【０３３９】
5-メチル-6-フェニルピリジン-3-アミンの合成。
【化８９】
0006452703.tif 000115
【０３４０】
MS (ESI) m/z 185 [M+H]+。
【０３４１】
4-メチル-5-フェニルピリジン-2-アミンの合成。
【化９０】
0006452703.tif 000116
【０３４２】
MS (ESI) m/z 186 [M+H]+。
【０３４３】
5-フルオロ-2,3'-ビピリジン-6'-アミンの合成。
【化９１】
0006452703.tif 000117
【０３４４】
MS (ESI) m/z 190 [M+H]+。
【０３４５】
6-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化９２】
0006452703.tif 000118
【０３４６】
LC-MS: m/z 206 [M+H]+。
【０３４７】
6-(5-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【０３４８】
ステップ-1: 3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの製造。
【化９３】
0006452703.tif 000119
【０３４９】
3-ブロモ-5-クロロピリジン (1 equiv.)、ビス(ピナコラト) ジボラン (1.2 equiv.)、酢酸カリウム (3 equiv.)の撹拌1,4-ジオキサン溶液(0.2 M) をアルゴンで 20分間脱気した。反応混合物にPd(dppf)Cl2.DCM (0.05 equiv.)をアルゴン雰囲気下加えた。反応混合物を10０℃で16時間加熱した。得られた原料を精製することなしに次のステップで使用した。
【０３５０】
ステップ-2: 6-(5-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化９４】
0006452703.tif 000120
【０３５１】
LC-MS: m/z 207 [M+H]+。
【０３５２】
5-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの合成。
【化９５】
0006452703.tif 000121
【０３５３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.71 (s、1H)、8.60-8.59 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.94-7.92 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.49-7.46 (m、1H)、6.68 (s、1H)、6.36 (brs、2H)、2.18 (s、3H)。LC-MS: 187.0 [M+H]+
【０３５４】
5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの合成。
【化９６】
0006452703.tif 000122
【０３５５】
LC-MS: m/z 186 [M+H]+。
【０３５６】
5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの合成。
【化９７】
0006452703.tif 000123
【０３５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.58 (s、1H)、8.30 - 8.29 (m、1H)、8.27 - 8.26 (m、1H)、7.78 (bs、1H)、7.74 (dd、J=9.2 Hz、J=2.6 Hz、1H)、6.54 (d、J=8.4 Hz、1H)、6.12 (s、2H)、2.33 (s、3H)。LC-MS: m/z 186 [M+H]+。
【０３５８】
4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの合成。
【化９８】
0006452703.tif 000124
【０３５９】
LC-MS: m/z 186 [M+H]+。
【０３６０】
6'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの合成。
【化９９】
0006452703.tif 000125
【０３６１】
MS (ESI) m/z 186 [M+H]+。
【０３６２】
5-(6-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの合成。
【化１００】
0006452703.tif 000126
【０３６３】
MS (ESI) m/z 187 [M+H]+。
【０３６４】
4-(ピラジン-2-イル)アニリンの合成。
【化１０１】
0006452703.tif 000127
【０３６５】
MS (ESI) m/z 172 [M+H]+。
【０３６６】
ジ tert-ブチル (6'-アミノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)カルバメートの合成。
【化１０２】
0006452703.tif 000128
【０３６７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.75 (s、1H)、8.31 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.94 (s、1H)、7.78 (d、J = 6.8 Hz、1H)、6.54 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.19 (bs、2H)、1.39 (s、18H); MS (ESI) m/z 387.30 [M+H]+。
【０３６８】
5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの合成。
【化１０３】
0006452703.tif 000129
【０３６９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.11 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.51 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.25 (d、J = 11.6 Hz、1H)、7.99 (s、1H)、7.46-7.40 (m、1H)、6.67 (bs、2H); MS (ESI) m/z 173.0 [M+H]+。
【０３７０】
4,5'-ジメチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの合成。
【化１０４】
0006452703.tif 000130
【０３７１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.35 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.55 (s、1H)、6.37 (s、1H)、5.93 (bs、2H)、8.31 (s、1H)、2.33 (s、1H)、2.11 (s、1H); MS (ESI) m/z 200.0 [M+H]+。
【０３７２】
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの合成の合成。
【０３７３】
ステップ 1: 3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの製造。
【化１０５】
0006452703.tif 000131
【０３７４】
3-ブロモ-5-フルオロピリジン (1 equiv.)、ビス(ピナコラト) ジボラン (1.1 equiv.)、KOAc (2 equiv.)の撹拌1,4-ジオキサン溶液(0.4 M)をアルゴンで 20分間脱気した。反応混合物に、Pd(dppf)Cl2.DCM (0.1 equiv.) をアルゴン雰囲気下加えた。反応混合物を11０℃で4時間加熱した。得られた原料をさらに精製することなしに次のステップで使用した。
【０３７５】
MS (ESI) m/z 224 [M+H]+。
【０３７６】
ステップ 2: 5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
【化１０６】
0006452703.tif 000132
【０３７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.01 (t、J = 1.7 Hz、1H)、8.65 (d、J = 1.3 Hz、1H)、8.49 (d、J = 3.0 Hz、1H)、8.16-8.12 (m、1H)、7.99 (d、J = 1.3 Hz、1H)、6.79 (s、2H); MS (ESI) m/z 191.17 [M+H]+。
【０３７８】
酸-中間体の工程:
【０３７９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の合成。
【０３８０】
ステップ 1: 2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの製造。
【化１０７】
0006452703.tif 000133
【０３８１】
3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン (1 equiv.)の撹拌 1,4-ジオキサン溶液(0.5 M) にTEA (5 equiv.)を0 oCで加えた。15 分間後、 1,3-ジブロモプロパン (1.2 equiv.)反応混合物に0 oCで加えた。反応混合物を10０℃で5時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して中間体を得た。
【０３８２】
ステップ 2: 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の製造
【化１０８】
0006452703.tif 000134
【０３８３】
無水コハク酸 (1.3 equiv.)を2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.)の撹拌クロロホルム溶液(0.5 M)に加えた。反応混合物を室温で 16時間撹拌した。終了後、沈殿した固体を濾過し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して生成物を得た。
【０３８４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 12.11 (s、1H)、6.34 (bs、1H)、4.02-3.99 (t、J = 5.2 Hz、2H)、3.82 (m、2H)、2.77-2.75 (m、2H)、2.41 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 238 [M+H]+。
【０３８５】
4-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の合成。
【化１０９】
0006452703.tif 000135
【０３８６】
4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.)のクロロホルム溶液(0.4 M)に無水コハク酸 (1.3 equiv.)を室温で加えた。反応混合物を室温で 16時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄し、乾燥して生成物を得た。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 12.14 (s、1H)、7.30 (s、1H)、6.55 (s、1H)、4.12-4.09 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.88-3.86 (m、2H)、2.80-2.77 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.52-2.50 (m、2H)、2.10-2.08 (m、2H)。LC-MS (ESI): MS m/z 224.0 [M+H]+。
【０３８８】
4-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)ブタン酸の合成。
【０３８９】
ステップ 1: 2-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの製造。
【化１１０】
0006452703.tif 000136
【０３９０】
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-アミン (1 equic.)の1,4-ジオキサン溶液(0.2 M) を1,3-ジブロモプロパン (1.2 equiv.)およびトリエチルアミン (5 equiv.)で０℃で処理し、反応混合物を100 oC で12時間加熱した。終了後、反応混合物を室温まで冷やし、減圧濾過し、濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【０３９１】
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.25 (brs、1H)、6.40 (s、1H)、5.52 (s、1H)、4.03-4.00 (t、2H)、3.58 (s、1H)、3.18-3.15 (m、2H)、2.05-1.97 (m、2H)。LC-MS: MS m/z 192 [M+H]+。
【０３９２】
ステップ 2: 4-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)ブタン酸の製造
【化１１１】
0006452703.tif 000137
【０３９３】
化合物 2-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.) の CHCl3 溶液(0.15 M) に無水コハク酸 (2 equiv.)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で 60時間撹拌した。終了後、反応混合物を濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 12.20 (s、2H)、6.88 (s、1H)、4.20 (t、J = 6 Hz、2H)、3.92 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.82 (t、J = 6 Hz、2H)、2.53-2.49 (m、3H)、2.41 (s、3H)、2.17 (brs、2H)。LC-MS: MS m/z 290 [M+H]+。
【０３９５】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の合成。
【化１１２】
0006452703.tif 000138
【０３９６】
ステップ 1: 硫酸2-メチルプロパン-1,3-ジイルジメタンの製造
【０３９７】
2-メチルプロパン-1,3-ジオール (1 equiv.)の撹拌ジクロロメタン溶液(0.45 M)にメタンスルホニルクロライド (2.8 equiv.)をトリエチルアミン (2.8 equiv.)を用いて、16時間で０℃から室温で加えた。反応の終了に際して、反応混合物を水および食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してクルード中間体を得た。
【化１１３】
0006452703.tif 000139
【０３９８】
ステップ 2: 2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの製造
【０３９９】
硫酸2-メチルプロパン-1,3-ジイルジメタン (1.2 equiv.)の撹拌 1,4-ジオキサン溶液(0.5 M)に3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン (1 equiv.)およびトリエチルアミン (5 equiv.)を加えた。反応混合物を 10０℃で48時間加熱した。終了に際して、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して中間体を得た。
【化１１４】
0006452703.tif 000140
【０４００】
ステップ 3: 4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の製造
【０４０１】
2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.)の撹拌クロロホルム溶液(0.15 M)に無水コハク酸 (1 equiv.)を加えて、反応混合物室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して生成物を得た。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 12.08 (s、1H)、6.35 (brs、1H)、4.12-4.08 (m、1H)、3.99 (brs、1H)、3.64-3.58 (m、1H)、3.35 (brs、1H)、2.85-2.79 (m、1H)、2.74-2.70 (brs、1H)、2.49-2.48 (m、2H)、2.25 (brs、1H)、2.08 (brs、3H)、1.04-1.02 (d、J = 6.1 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 252.07 [M+H]+。
【０４０３】
エチル 2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタノエートの合成。
【化１１５】
0006452703.tif 000141
【０４０４】
ステップ 1: 2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの製造
【０４０５】
3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン (1 equiv.)の撹拌 1,4-ジオキサン溶液(0.1 M)にトリエチルアミン (5 equiv.)を 0 oCで加えた。15 分後、1,3-ジブロモプロパン (1.2 equiv.) を反応混合物に0 oCで加えた。反応混合物 10０℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して中間体を得た。
【化１１６】
0006452703.tif 000142
【０４０６】
ステップ 2: 2-ブロモ-1-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)エタノンの製造
【０４０７】
2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.)の撹拌ジクロロメタン溶液(0.6 M)に2-ブロモアセチルブロマイド  （２  ｅｑｕｉｖ．）  を０℃で滴下した。反応混合物を室温で 12時間撹拌した。形成された固体を濾過し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、中間体を得た。
【化１１７】
0006452703.tif 000143
【０４０８】
ステップ 3:エチル 2-(ジエトキシホスホリル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタノエートの製造
【０４０９】
NaH (鉱油中60% 懸濁液) (1.2 equiv.)の撹拌 DMSO 溶液(0.5 M)にエチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート (1.1 equiv.)を室温で加えた。30分後、反応混合物に 2-ブロモ-1-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)エタノン (1 equiv.)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を7０℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しおよび減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体を得た。LC-MS: m/z 402 [M+H]+。
【化１１８】
0006452703.tif 000144
【０４１０】
ステップ 4:エチル 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-2-メチレン-4-オキソブタノエートの製造
【０４１１】
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタノエート (1 equiv.)の撹拌 THF 溶液(0.4 M)にK2CO3 水溶液(1.5 equiv.、2 M)を加え、続けてHCHO (20 equiv.)水溶液を室温で加えた。反応混合物を８０℃で45分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。LC-MS: m/z 278 [M+H]+。
【化１１９】
0006452703.tif 000145
【０４１２】
ステップ 5: エチル 2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタノエートの製造
【０４１３】
エチル 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-2-メチレン-4-オキソブタノエート (1 equiv.) のエタノール溶液(0.1 M)にメタノール中10% Pd/C (10% w/w)のスラリーを窒素下加え、反応混合物をH2 (50 psi)下室温で 8時間水素化した。反応混合物セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 6.33 (brs、1H)、4.08-4.03 (m、4H)、3.99-3.81 (m、2H)、2.93-2.79 (m、2H)、2.72-2.67 (m、1H)、2.08 (brs、5H)、1.19-1.13 (m、6H)。MS (ESI) m/z 280 [M+H]+。
【０４１４】
アミド結合反応の概略的工程:
【０４１５】
アミドカップリング手法 A:
【０４１６】
それぞれのアミン (1 equiv.)および酸-中間体 (1.1 eqｕｉｖ．）のピリジン溶液（０．１Ｍ）を０℃まで窒素雰囲気下冷却し、POCl3 (3 equiv.)で処理した。反応混合物を45分間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０４１７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 1 
【化１２０】
0006452703.tif 000146
【０４１８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 6.15 (s、1H)、4.55 (s、1H)、4.10 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.91 - 3.94 (m、2H)、2.96 - 2.98 (m、2H)、2.78 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.22 (bs、2H)、2.17 (s、3H)。LC-MS: m/z 318 [M+H]+。
【０４１９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)ブタンアミドの合成、化合物 2 
【化１２１】
0006452703.tif 000147
【０４２０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.80 (s、1H)、7.84-7.83 (d、J = 2.8 Hz、2H)、7.50-7.48 (m、3H)、6.68 (s、1H)、6.34 (s、1H)、4.07 (m、2H)、3.86 (m、2H)、2.92-2.90 (m、2H)、2.73-2.71 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.07-2.05 (m、5H)。LC-MS: 380.2 [M+H]+。
【０４２１】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 3 
【化１２２】
0006452703.tif 000148
【０４２２】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 7.66 (s、1H)、7.60-7.58 (m、1H)、7.33-7.29 (m、2H)、6.53 (s、1H)、6.13 (brs、1H)、3.81 (brs、2H)、3.64 (s、1H)、2.70 (brs、2H)、2.52-2.51 (m、2H)、2.29 (s、2H)、1.86 (brs、5H)。LC-MS: MS m/z 414 [M+H]+。
【０４２３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-フェニルイソキサゾール-5-イル)ブタンアミドの合成、化合物 4 
【化１２３】
0006452703.tif 000149
【０４２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.99 (s、1H)、7.58-7.57 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.38-7.34 (t、J = 7.2 Hz、2H)、7.29-7.25 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.68 (brs、1H)、6.35 (brs、1H)、4.00-3.97 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.83-3.80 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.67-2.64 (m、2H)、2.07 (brs、5H)。LC-MS: MS m/z 380 [M+H]+。
【０４２５】
N-(3-(4-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 5 
【化１２４】
0006452703.tif 000150
【０４２６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.83 (s、1H)、7.88-7.86 (d、J = 8 Hz、2H)、7.57-7.55 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.71 (s、1H)、6.33 (s、1H)、4.02-4.01 (t、J = 5.2 Hz、2H)、3.87-3.85 (m、2H)、2.92-2.89 (m、2H)、2.73-2.70 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.05-2.03 (m、5H)。LC-MS: 414.2 [M+H]+
【０４２７】
N-(3-(2-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 6 
【化１２５】
0006452703.tif 000151
【０４２８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.89 (s、1H)、7.69-7.67 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.64-7.62 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.55-7.53 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.49-7.45 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、6.34 (s、1H)、4.03-3.99 (m、2H)、3.86-3.83 (m、2H)、2.93-2.90 (m、2H)、2.72-2.70 (t、J = 6 Hz、2H)、2.08-2.05 (m、5H)。LC-MS: 414.15 [M+H]+。
【０４２９】
N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 7 
【化１２６】
0006452703.tif 000152
【０４３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.84 (br s、1H)、8.10 (d、J=2 Hz、1H)、7.86 - 7.83 (m、1H)、7.76 (d、J=8.4 Hz、1H)、6.78 (s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.91 - 2.89 (m、2H)、2.71 - 2.67 (m、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 449 [M+H]+。
【０４３１】
N-(3-(3-フルオロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 8
【化１２７】
0006452703.tif 000153
【０４３２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.84 (s、1H)、7.71-7.67 (t、J = 7.2 Hz、2H)、7.57-7.52 (q、J = 8.4 Hz 1H)、7.37-7.32 (m、1H)、6.76(s、1H)、6.34 (s、1H)、4.03-4.01 (m、2H)、3.88-2.85 (m、2H)、2.92-2.90 (m、2H)、2.73-2.70 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.09-2.05 (m、5H).LC-MS: 398.2 [M+H]+。
【０４３３】
N-[3-(3-ブロモフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 9
【化１２８】
0006452703.tif 000154
【０４３４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) 7.97 (s、1H)、7.77 (d、J= 7.6 Hz、1H)、7.62 (d、J= 8.0 Hz、1H)、7.40 (t、J= 8.0 Hz、1H)、6.68 (s、1H)、6.44 (br s、1H)、4.10 (t、J= 6.0 Hz、2H)、3.94 (br s、2H)、3.00 (br s、2H)、2.82 (t、J= 6.8 Hz、2H)、2.22-2.17 (m、5H)。LC-MS: m/z 459 [M+H]+。
【０４３５】
N-[3-(3-メトキシフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 10
【化１２９】
0006452703.tif 000155
【０４３６】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) 7.40-7.33 (m、3H)、7.04-7.01 (m、1H)、6.65 (s、1H)、6.45 (br s、1H)、4.10 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.95 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.84 (s、3H)、3.00 (br s、2H)、2.82 (t、J=6.8 Hz、2H)、2.22-2.17 (m、5H)。LC-MS: m/z 410 [M+H]+。
【０４３７】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-N-[3-(3-メチルフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 11
【化１３０】
0006452703.tif 000156
【０４３８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) 7.61-7.56 (m、2H)、7.36-7.27 (m、2H)、6.64 (s、1H)、6.46 (br s、1H) 、4.10 (t、J=Hz、2H)、3.95-3.93 (m、2H)、3.00 (s、2H)、2.82 (t、J=6.4Hz、2H)、2.39 (s、3H)、2.22-2.17 (m、5H)。LC-MS: m/z 394 [M+H]+。
【０４３９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(3-(o-トリル)イソキサゾール-5-イル)ブタンアミドの合成、化合物 12
【化１３１】
0006452703.tif 000157
【０４４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 11.79 (br s、1H)、7.50-7.49 (m、1H)、7.40-7.28 (m、3H)、6.45 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (s、2H)、2.91-2.90 (m、2H)、2.73-2.70 (m、2H)、2.41 (s、3H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 394 [M+H]+。
【０４４１】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-5-イル}ブタンアミドの合成、化合物 13
【化１３２】
0006452703.tif 000158
【０４４２】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) 9.34-9.25 (m、1H)、8.05 (s、1H)、7.97 (d、J=7.6Hz、1H)、7.68 (d、J=7.6Hz、1H)) 、7.56 (t、J=8.0Hz、1H)、6.71 (s、1H)、4.17 (t、J=6.4Hz、2H)、3.99-3.88 (m、2H)、3.09-2.98 (m、2H)、2.88-2.86 (m、2H)、2.24-2.19 (m、5H)。LC-MS: m/z 448 [M+H]+。
【０４４３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ブタンアミドの合成、化合物 14
【化１３３】
0006452703.tif 000159
【０４４４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) 7.78 - 7.80 (m、2H)、7.68 - 7.72 (m、4H)、7.63 - 7.65 (m、2H)、4.55 (s、1H)、4.10 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.94 - 3.96 (m、2H)、2.98 - 3.00 (m、2H)、2.79 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.22 (bs、2H)、2.18 (s、3H)。LC-MS: m/z 457 [M+H]+。
【０４４５】
N-[3-(4-アミノフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 15
【０４４６】
ステップ 1: 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(4-ニトロフェニル)イソキサゾール-3-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１３４】
0006452703.tif 000160
【０４４７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 11.90 (s、1H)、8.33 (d、J=8.8 Hz、2H)、8.14 (d、J=8.8 Hz、2H),6.85 (s、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.92 (s、2H)、2.73 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 425 [M+H]+。
【０４４８】
ステップ 2: N-[3-(4-アミノフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１３５】
0006452703.tif 000161
【０４４９】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-N-[3-(4-ニトロフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-オキソブタンアミド (1 equiv.)、塩化アンモニウム (4 equiv.)、および鉄(2 equiv.)をエタノール (0.02 M)および水 (0.08 M) の溶液に加え、４０℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層 MgSO4で乾燥して減圧濃縮した。クルード生成物を逆相分取HPLCにより精製して精製物を得た。
【０４５０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 11.61 (br s、1H)、7.46 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.61(d、J=8.8 Hz、2H)、6.46 (s、1H)、6.34 (br s、1H)、5.50 (s、2H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.85 (s、2H)、2.90 (s、2H)、2.69 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 395 [M+H]+。
【０４５１】
N-(3-(4-クロロピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 16
【化１３６】
0006452703.tif 000162
【０４５２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.90 (br s、1H)、8.69 (d、J=5.6 Hz、1H)、8.03 (d、J=1.6 Hz、1H)、7.67 (dd、J=4.0 Hz、2 Hz、1H)、6.71 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.93 - 2.89 (m、2H)、2.72 - 2.70 (m、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 415 [M+H]+。
【０４５３】
N-(3-(5-クロロピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 17
【化１３７】
0006452703.tif 000163
【０４５４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.88 (br s、1H)、8.76 (d、J=2 Hz、1H)、8.09 - 8.07 (m、1H)、8.01 - 7.99 (m、1H)、6.68 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.91 (t、J=6 Hz、2H)、2.70 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 415 [M+H]+。
【０４５５】
N-[3-(5-クロロピリジン-3-イル)-1,2-オキサゾール-5-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 18
【化１３８】
0006452703.tif 000164
【０４５６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 11.83 (br s、1H)、9.01 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.75 (d、J=2.4 Hz、1H)、4.05 (t、J=2.0 Hz、1H)、6.90 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.92-2.91 (m、2H)、2.74-2.71 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 415 [M+H]+。
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(3-(ピリジン-3-イル)イソキサゾール-5-イル)ブタンアミドの合成、化合物 19
【化１３９】
0006452703.tif 000165
【０４５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.85 (br s、1H)、9.03 (s、1H)、8.69 - 8.67 (m、1H)、8.23 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.55 - 7.51 (m、1H)、6.78 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.91 - 2.90 (m、2H)、2.71 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 381 [M+H]+。
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-[3-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタンアミドの合成、化合物 20
【化１４０】
0006452703.tif 000166
【０４５８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.66 (d、J=6.4 Hz、2H)、8.09 (s、1H)、7.84 (d、J=6.4 Hz、2H)、6.79 (s、1H)、6.44 (br s、1H)、4.10 (t、J=7.6 Hz、2H)、3.95-3.93 (m、2H)、3.01 (s、2H)、2.84-2.81 (m、2H)、2.21-2.17 (m、5H)。LC-MS: m/z 381 [M+H]+。
【０４５９】
N-(3-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 21
【化１４１】
0006452703.tif 000167
【０４６０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.13 (s、1H)、7.79 (s、1H)、7.72-7.70 (d、J = 8 Hz、1H)、7.43-7.39 (t、J = 8 Hz、1H)、7.34-7.32 (d、J= 8.8 Hz、1H)、6.70 (s、1H)、6.36 (s、1H)、4.02-4.00 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.88-3.85 (m、2H)、3.72 (s、3H)、2.92-288 (m、2H)、2.70-2.67 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.09-2.07 (m、5H)。LC-MS: 427.1 [M+H]+。
【０４６１】
N-(3-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 22
【化１４２】
0006452703.tif 000168
【０４６２】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 8.05 (1H、t)、7.93-7.95 (1H、m)、7.46-7.52 (1H、m)、7.40 (1H、t)、4.17 (2H、t)、3.66 (2H、bs)、3.07(4H、m)、2.18(5H、m)。LC-MS: m/z 415.1 [M+H]+。
【０４６３】
N-[5-(3-クロロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 23
【化１４３】
0006452703.tif 000169
【０４６４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.14 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.86-7.84 (m、1H)、  7.57-7.56 (m、2H)、7.45 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.88 (m、2H)、2.72-2.69 (m、2H)、2.09 (s、5H)。LC-MS: m/z 414 [M+H]+。
【０４６５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 24
【化１４４】
0006452703.tif 000170
【０４６６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.18 (s、1H)、8.38 (s、1H)、7.71 - 7.64 (m、5H)、7.56 (s、1H)、6.34 (bs、1H)、4.04 - 4.01 (t、J=6 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.88 - 2.87 (m、2H)、2.67 - 2.64 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 380 [M+H]+。
【０４６７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 25
【化１４５】
0006452703.tif 000171
【０４６８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.25 (s、1H)、7.90 - 7.86 (m、3H)、7.73 - 7.70 (m、3H)、4.04 - 4.01 (m、2H)、3.86 (br s、2H)、2.90 - 2.87 (m、2H)、2.69 - 2.66 (m、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 396 [M+H]+。
【０４６９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 26
【化１４６】
0006452703.tif 000172
【０４７０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.87 (s、1H)、8.49 (br s、1H)、8.28 - 8.21 (m、2H)、7.88 (d、J=3.2 Hz、1H)、7.34 (d、J=3.2 Hz、1H)、6.55 (br s、0.5H)、5.81 (br s、0.5H)、4.16 (t、J=6.2 Hz、2H)、3.93 (br s、2H)、3.05 - 2.96 (m、2H)、2.86 - 2.84 (m、2H)、2.23 - 2.18 (m、5H)。LC-MS: m/z 397 [M+H]+。
【０４７１】
N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 27
【化１４７】
0006452703.tif 000173
【０４７２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.17 (s、1H)、8.17 (br s、1H)、7.72 - 7.68 (m、3H)、7.57 - 7.55 (m、2H)、7.09 (br s、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.88 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.65 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 379 [M+H]+。
【０４７３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 28
【化１４８】
0006452703.tif 000174
【０４７４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.08 (s、1H)、7.85 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.78)s、1H)、7.64 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.31 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.88 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.70 (s、3H)、2.67 - 2.64 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 410 [M+H]+。
【０４７５】
N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 29
【化１４９】
0006452703.tif 000175
【０４７６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.17 (s、1H)、7.71 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.46 - 7.43 (m、3H)、6.34 (d、J=2 Hz、2H)、4.02 (t、J=6 Hz、2H)、3.87 (br s、2H)、3.83 (s、3H)、2.89 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.67 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 393 [M+H] +。
【０４７７】
N-(4-(tert-ブチル)フェニル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 30
【化１５０】
0006452703.tif 000176
【０４７８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.90 (s、1H)、7.48 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.29 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.34 (br s、1H)、4.01 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (br s、2H)、2.87 - 2.84 (m、2H)、2.61 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.07 (br s、5H)、1.25 (s、9H)。LC-MS: m/z 369 [M+H] +。
【０４７９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 31
【化１５１】
0006452703.tif 000177
【０４８０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 7.30 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.53 (d、J=8.8 Hz、2H)、4.10 (t、J=6.2 Hz、2H)、3.93 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.26 - 3.23 (m、4H)、2.95 (bs、2H)、2.72 (t、J=6.6 Hz、2H)、2.33 - 2.18 (m、6H)、2.02 - 2.00 (m、4H)。LC-MS: m/z 382 [M+H] +。
【０４８１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 32
【化１５２】
0006452703.tif 000178
【０４８２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 10.65 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.26-8.24 (m、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、7.96 (s、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (s、2H)、2.89-2.86 (m、2H)、2.74-2.72 (m、5H)、2.07 (s、5H)。LC-MS: m/z 411 [M+H] +。
【０４８３】
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 33
【化１５３】
0006452703.tif 000179
【０４８４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.09 (s、1H)、7.70 - 7.68 (m、2H)、7.64 - 7.60 (m、4H)、7.43 (m、2H)、7.33 - 7.31 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.02 (t、J=6 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.89 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.68 - 2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 389 [M+H]+。
【０４８５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 34
【化１５４】
0006452703.tif 000180
【０４８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.15 (s、1H)、8.62 (d、J=4.4 Hz、1H)、8.04 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.91 - 7.89 (m、1H)、7.86 - 7.82 (m、1H)、7.71 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.31 - 7.27 (m、1H)、6.34 (br s、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (br s、2H)、2.91 - 2.88 (m、2H)、2.69 - 2.66 (m、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 390 [M+H]+。
【０４８７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 35
【化１５５】
0006452703.tif 000181
【０４８８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.14 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.52 (s、1H)、8.04 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.70 (q、J=9.2 Hz、4H) 7.47 - 7.44 (m、1H)、6.35 (br s、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (br s、2H)、2.89 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.67 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 390 [M+H]+。
【０４８９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 36
【化１５６】
0006452703.tif 000182
【０４９０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.20 (s、1H)、8.59 (d、J=5.4 Hz、2H)、7.76 (q、J=8.8 Hz、4H)、7.68 (d、J=6 Hz、2H)、6.34 (br s、1H)、4.10 - 4.01 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.91 - 2.88 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.67 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 390 [M+H]+。
【０４９１】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-[4-(ピリダジン-3-イル)フェニル]ブタンアミドの合成、化合物 37
【化１５７】
0006452703.tif 000183
【０４９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.24 (s、1H)、8.18-8.11 (m、3H)、7.79-7.73 (m、3H)、6.35 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (s、2H)、2.90-2.88 (m、2H)、2.69 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０４９３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 38
【化１５８】
0006452703.tif 000184
【０４９４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.29 (s、1H)、9.17 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.79 (d、J=5.2 Hz、1H)、8.19-8.17 (m、2H)、8.03-8.01 (m、1H)、7.78-7.76 (m、2H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.88 (m、2H)、2.70-2.67 (m、2H)、2.39 (s、3H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０４９５】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-[4-(ピリミジン-5-イル)フェニル]ブタンアミドの合成、化合物 39
【化１５９】
0006452703.tif 000185
【０４９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.20 (s、1H)、9.13-9.11 (m、3H)、7.79-7.74 (m、4H)、6.34 (br s、1H)、4.04-4.01 (m、2H)、3.86 (s、2H)、2.89 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.67 (t、J=6.8 Hz、2H)、  2.08 (br s、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０４９７】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]ブタンアミドの合成、化合物 40
【化１６０】
0006452703.tif 000186
【０４９８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.82 (d、J=4.8 Hz、2H)、8.36 (d、J=8.8 Hz、2H)、7.73 (d、J=8.8 Hz、2H)、7.32 (t、J=4.8 Hz、1H)、4.12 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.98-3.96 (m、2H)、3.01 (br s、2H)、2.82 (t、J=6.8 Hz、2H)、2.24-2.20 (m、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０４９９】
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 41
【化１６１】
0006452703.tif 000187
【０５００】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 10.72 (1H、s)、9.02 (1H、d、J = 2.0 Hz)、8.66 (1H、d、J = 4.4 Hz)、8.43 (1H、dd、J = 8.4、2.4 Hz)、8.17 (1H、d、J = 8.8 Hz)、8.00 (1H、d、J = 8.0 Hz)、7.86-7.91 (1H、m)、7.35-7.38 (1H、m)、6.34 (1H、bs)、4.02 (2H、t)、3.86 (2H、bs)、2.89(2H、t)、2.74 (2H、t)、2.08(5H、m)。LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+。
【０５０１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピラジン-2-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 42
【化１６２】
0006452703.tif 000188
【０５０２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.24 (s、1H)、9.21 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.68-8.65 (m、1H)、8.55 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.12-8.08 (m、2H)、7.80-7.72 (m、2H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.72-2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 391 [M+H] +。
【０５０３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 43
【化１６３】
0006452703.tif 000189
【０５０４】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 8.66 (1H、s)、8.52 (1H、bs)、8.23 (1H、bs)、8.10 (1H、s)、7.89 (2H、d、J = 7.6 Hz)、7.65 (1H、d、J = 8.8 Hz)、7.37-7.47 (3H、m)、4.17 (2H、t)、3.90 (2H、bs)、2.98 (2H、m)、2.82 (2H、t)、2.23 (5H、m)。LC-MS: m/z 390.1 [M+H] +。
【０５０５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 44
【化１６４】
0006452703.tif 000190
【０５０６】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 8.66 (1H、s)、8.52 (1H、bs)、8.23 (1H、bs)、8.10 (1H、s)、7.89 (2H、d、J = 7.6 Hz)、7.65 (1H、d、J = 8.8 Hz)、7.37-7.47 (3H、m)、4.17 (2H、t)、3.90 (2H、bs)、2.98 (2H、m)、2.82 (2H、t)、2.23 (5H、m)。LC-MS: m/z 390.1 [M+H]+。
【０５０７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 45
【化１６５】
0006452703.tif 000191
【０５０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.25 (1H、s)、8.36 (1H、d、J = 9.6 Hz)、8.21 (1H、d、J = 9.6 Hz)、8.09 (2H、d、J = 7.2 Hz)、7.49-7.56 (3H、m)、6.33 (1H、bs)、4.02 (2H、t)、3.86 (2H、bs)、2.91(2H、t)、2.80 (2H、t)、2.08(5H、m)。LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+。
【０５０９】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-(5-フェニルピリミジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 46
【化１６６】
0006452703.tif 000192
【０５１０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.71 (s、1H)、8.98 (s、2H)、7.77 (d、J=7.2 Hz、2H)、7.51 (t、J=7,2 Hz、2H)、7.43 (t、J=7.2 Hz、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90-2.87 (s、4H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０５１１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-フェニルピラジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 47
【化１６７】
0006452703.tif 000193
【０５１２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.93 (s、1H)、9.37 (s、1H)、9.00 (s、1H)、8.10 - 8.08 (m、2H)、7.53 - 7.45 (m、3H)、6.34 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.93 - 2.90 (m、2H)、2.79 - 2.76 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０５１３】
N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 48
【化１６８】
0006452703.tif 000194
【０５１４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.50 (s、1H)、9.21 (s、1H)、8.89 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.58 (dd、J=4 Hz、1.2 Hz、1H)、8.39 - 8.36 (m、1H)、8.20 - 8.17 (m、1H)、8.01 (d、J=8.8 Hz、1H)、7.50 - 7.47 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.02 (t、J=5.8 Hz、2H)、2.67 (bs、2H)、2.93 - 2.89 (m、2H)、2.73 - 2.69 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０５１５】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]ブタンアミドの合成、化合物 49
【化１６９】
0006452703.tif 000195
【０５１６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 10.68 (s、1H)、8.94 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.71 (s、1H)、8.58-8.57 (m、1H)、8.16-8.12 (m、3H)、7.51-7.47 (m、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90-2.87 (m、2H)、2.76-2.73 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 391 [M+H]+。
【０５１７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 50
【化１７０】
0006452703.tif 000196
【０５１８】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 9.01 (1H、d、J = 1.2 Hz)、8.94 (1H、s)、8.63 (1H,t)、8.53 (1H、d、J = 2.4 Hz)、8.45 (1H、s)、8.33 (2H、m)、4.16 (2H、t)、3.94 (2H、bs)、2.97 (2H、m)、2.87 (2H、t)、2.23 (4H、m)、1.25 (3H、s)。LC-MS: m/z 392.1 [M+H]+。
【０５１９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 52
【化１７１】
0006452703.tif 000197
【０５２０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.00 (s、1H)、9.40 (s、1H)、9.27 (m、1H)、9.08 (m、1H)、8.65 - 8.64 (m、1H)、8.45 - 8.43 (m、1H)、7.55 - 7.52 (m、1H)、6.34 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.93 - 2.90 (m、2H)、2.80 - 2.77 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 392 [M+H]+。
【０５２１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 53
【化１７２】
0006452703.tif 000198
【０５２２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.38 (s、1H)、7.65-7.63 (m、2H)、7.52-7.42 (m、5H)、7.35-7.31 (m、1H)、6.36 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.89-2.88 (m、2H)、2.71-2.68 (m、2H)、2.28 (s、3H)、2.09 (s、5H)。LC-MS: m/z 403 [M+H]+。
【０５２３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 54
【化１７３】
0006452703.tif 000199
【０５２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.99 (s、1H)、7.52-7.40 (m、4H)、7.35-7.29 (m、3H)、7.12-7.10 (m、1H)、6.35 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.89-2.86 (m、2H)、2.66-2.63 (m、2H)、2.20 (s、3H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 403 [M+H]+。
【０５２５】
N-(3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 55
【化１７４】
0006452703.tif 000200
【０５２６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.22 (s、1H)、8.07 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.68 (d、J=7.2 Hz、2H)、7.44 (t、J=7.2 Hz、2H)、7.35-7.33 (m、1H)、7.28 (s、1H)、7.21-7.18 (m、1H)、6.35 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.94 (s、3H)、3.86 (s、2H)、2.88-2.85 (m、2H)、2.75-2.72 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０５２７】
N-(2-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 56
【化１７５】
0006452703.tif 000201
【０５２８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.10 (s、1H)、7.51 (bs、1H)、7.46 - 7.44 (m、2H)、7.37 (t、J=7.6 Hz、2H)、7.29 - 7.26 (m、1H)、7.21 (s、2H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.90 - 2.87 (m、2H)、2.68 - 2.64 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０５２９】
N-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 57
【化１７６】
0006452703.tif 000202
【０５３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.31 (s、1H)、7.73-7.67 (m、1H)、7.54-7.42 (m、5H)、7.41-7.34 (m、2H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.4 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.92-2.83 (m、2H)、2.70-2.63 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.。
【０５３１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 58
【化１７７】
0006452703.tif 000203
【０５３２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.08 (s、1H)、7.66-7.64 (m、2H)、7.29-7.16 (m、6H)、6.35 (br s、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (s、2H)、2.91-2.88 (m、2H)、2.68-2.65 (m、2H)、2.23 (s、3H)、2.09 (s、5H)。LC-MS: m/z 403 [M+H]+。
【０５３３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 59
【化１７８】
0006452703.tif 000204
【０５３４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.09 (s、1H)、7.69-7.66 (m、2H)、7.60-7.58 (m、2H)、7.45-7.41 (m、2H)、7.34-7.30 (m、1H)、7.14-7.12 (m、1H)、6.34 (br s、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (s、2H)、2.91-2.87 (m、2H)、2.68-2.65 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 403 [M+H]+。
【０５３５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 60
【化１７９】
0006452703.tif 000205
【０５３６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.07 (s、1H)、7.67 - 7.65 (m、2H)、7.58 - 7.51 (m、4H)、7.24 (d、J=8.0 Hz、2H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.88 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.67 - 2.64 (m、2H)、2.32 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 403 [M+H]+。
【０５３７】
N-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 61
【化１８０】
0006452703.tif 000206
【０５３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.05 (s、1H)、7.61 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.39 (d、J=8.8 Hz、2H)、7.33 - 7.25 (m、2H)、7.08 (d、J=7.6 Hz、1H)、7.00 (t、J=4.2 Hz、1H)、6.30 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、3.75 (s、3H)、2.88 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.67 - 2.64 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０５３９】
N-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 62
【化１８１】
0006452703.tif 000207
【０５４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.10 (s、1H)、7.69-7.67 (m、2H)、7.63-7.60 (m、6H)、7.37-7.33 (m、1H)、7.21-7.16 (m、2H)、6.91-6.88 (m、1H)、6.35 (br s、1H)、4.03 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.87-3.82 (m、5H)、2.91-2.87 (m、2H)、2.68-2.65 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０５４１】
N-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 63
【化１８２】
0006452703.tif 000208
【０５４２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.05 (s、1H)、7.65 - 7.63 (m、2H)、7.58 - 7.53 (m、4H)、6.99 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.30 (bs、1H)、4.02 (t、J=6 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、3.78 (s、3H)、2.90 - 2.86 (m、2H)、2.65 (t、J=6.2 Hz、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０５４３】
N-(3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 65
【化１８３】
0006452703.tif 000209
【０５４４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.13 (s、1H)、7.71 - 7.65 (m、4H)、7.51 - 7.46 (m、3H)、7.16 - 7.12 (m、1H)、6.35 (br、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (br、2H)、2.91 - 2.88 (m、2H)、2.68 - 2.65 (m、2H)、2.08 (br、5H)。LC-MS: m/z 407 [M+H]+。
【０５４５】
N-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 66
【化１８４】
0006452703.tif 000210
【０５４６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.10 (s、1H)、7.70-7.62 (m、4H)、7.61-7.57 (m、2H)、7.30-7.20 (m、2H)、6.35 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.4 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.92-2.85 (m、2H)、2.70-2.63 (m、2H)、2.08 (bs、5H); MS (ESI) m/z 407 [M+H]+。
【０５４７】
4'-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸の合成、化合物 67
【化１８５】
0006452703.tif 000211
【０５４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.12 (s、1H)、8.15 (s、1H)、7.98 - 7.94 (m、1H)、7.90 - 7.87 (m、2H)、7.73 - 7.64 (m、4H)、7.56 (t、J=7.6Hz、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.91 - 2.88 (m、2H)、2.67 (t、J=6.6Hz、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 433 [M+H]+。
【０５４９】
N-(2'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 69
【０５５０】
ステップ 1: N-(4-ブロモフェニル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１８６】
0006452703.tif 000212
【０５５１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.13 (s、1H)、7.57-7.55 (m、2H)、7.47-7.45 (m、2H)、6.33 (br s、1H)、4.01 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (s、2H)、2.88-2.85 (m、2H)、2.65-2.61 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 392 [M+H]+。
【０５５２】
ステップ 2: N-(2'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１８７】
0006452703.tif 000213
【０５５３】
概略的鈴木工程Aを用いて、所望の生成物を得た。
【０５５４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.06 (s、1H)、7.66-7.64 (m、2H)、7.33-7.31 (m、2H)、7.03-6.94 (m、2H)、6.74-6.72 (m、1H)、6.61 (t、J=7.2 Hz、1H) 6.35 (br s、1H)、4.70 (s、2H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90-2.87 (m、2H)、2.67-2.64 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 404 [M+H]+。
【０５５５】
N-(3'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 70
【０５５６】
ステップ 1: 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１８８】
0006452703.tif 000214
【０５５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.17 (s、1H)、8.41 (s、1H)、8.18-8.12 (m、2H)、7.75-7.71 (m、5H)、6.35 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (s、2H)、2.91-2.88 (m、2H)、2.69-2.66 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 434 [M+H]+。
【０５５８】
ステップ 2: N-(3'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１８９】
0006452703.tif 000215
【０５５９】
4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-N-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-4-オキソブタンアミド (1 equiv.)、塩化アンモニウム(4 equiv.)、および鉄(2 equiv.)をエタノール (0.02 M)および水(0.08 M)の溶液に加え、４０℃で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クルード生成物を逆相分取HPLCにより精製して精製物を得た。
【０５６０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.05 (s、1H)、7.65-7.63 (m、2H)、7.49-7.47 (m、2H)、7.06 (t、J=7.6 Hz、1H)、6.80 (s、1H)、6.75-6.73 (m、1H)、6.52-6.50 (m、1H)、  6.34 (br s、1H)、5.09 (s、2H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.89-2.86 (m、2H)、2.67-2.63 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 404 [M+H]+。
【０５６１】
N-(4'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 71
【０５６２】
ステップ 1: 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１９０】
0006452703.tif 000216
【０５６３】
MS: m/z 434 [M+H]+。
【０５６４】
ステップ 2: N-(4'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化１９１】
0006452703.tif 000217
【０５６５】
所望の生成物を化合物 70と同様の方法で得た。
【０５６６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.97 (s、1H)、7.60-7.58 (m、2H)、7.47-7.45 (m、2H)、7.36-7.34 (m、2H)、6.67 (d、J=8.0 Hz、2H)、6.34 (br s、1H)、5.70-5.60 (br s、2H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.89-2.86 (m、2H)、2.65-2.62 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 404 [M+H]+。
【０５６７】
N-(3'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 72
【化１９２】
0006452703.tif 000218
【０５６８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.03(s、1H)、7.63 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.45 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.25 - 7.21 (m、1H)、7.14 - 7.12 (m、1H)、7.04 - 6.96 (m、2H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.90 - 2.87 (m、2H)、2.67 - 2.64 (m、2H)、2.47 (s、6H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 432 [M+H]+。
【０５６９】
N-(3'-アセトアミド-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 74
【化１９３】
0006452703.tif 000219
【０５７０】
N-[4-(3-アミノフェニル)フェニル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミド(1 equiv.)をジクロロメタン(0.02 M)に０℃で溶解した。トリエチルアミン(1 equiv.)、続いてアセチルクロライド(1.05 equiv.)、を溶液に加え、反応混合物を30分間撹拌した。続いて水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。クルード生成物を逆相分取HPLCにより精製して精製物を得た。
【０５７１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 10.09 (s、1H)、9.98 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.69-7.67 (m、2H)、7.54-7.52 (m、3H)、7.36-7.27 (m、2H)、6.34 (br s、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90-2.87 (m、2H)、2.67-2.64 (m、2H)、2.08-2.05 (m、8H)。LC-MS: m/z 446 [M+H]+。
【０５７２】
N-(4-シクロヘキシルフェニル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 75
【化１９４】
0006452703.tif 000220
【０５７３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.88 (s、1H)、7.47 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.11 (d、J=8.4 Hz、2H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.85 (bs、2H)、2.87 - 2.84 (m、2H)、2.61 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.42 (m、1H)、2.08 (bs、5H)、1.76 - 1.67 (m、5H)、1.41 - 1.19 (m、5H)。LC-MS: m/z 395 [M+H]+。
【０５７４】
tert-ブチル 4-(4-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成、化合物 76
【化１９５】
0006452703.tif 000221
【０５７５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.77 (s、1H)、7.44 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.88 (d、J=9.2 Hz、2H)、6.30 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (bs、2H)、3.45 - 3.43 (m、4H)、3.02 - 2.99 (m、4H)、2.87 - 2.83 (m、2H)、2.60 - 2.57 (m、2H)、2.08 (bs、5H)、1.42 (s、9H)。LC-MS: m/z 497 [M+H]+。
【０５７６】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 77
【化１９６】
0006452703.tif 000222
【０５７７】
ジオキサン中4M HCl (15 equiv.)をboc保護アミン (1 equiv.)に加え、室温で 16時間撹拌した。終了に際して、反応は飽和重炭酸ナトリウムで抽出され、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して乾燥状態とした。クルードをジクロロメタン/ヘキサンで再結晶することにより精製して、凍結乾燥して、灰白色固体の純粋な生成物を得た。
【０５７８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.73 (s、1H)、7.42 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.84 (d、J=8.8 Hz、2H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (bs、2H)、2.98 - 2.95 (m、4H)、2.84 - 2.81 (m、6H)、2.58 (t、J=6.6 Hz、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 397 [M+H]+。
【０５７９】
N-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 78
【化１９７】
0006452703.tif 000223
【０５８０】
化合物 77 (1.0 equiv.)の乾燥テトラヒドロフラン溶液をテトラヒドロフラン中の酸クロライド (1.0 equiv.)およびトリエチルアミン (1.2 equiv.) の撹拌混合物に0 oCで加えた。反応混合物を室温まで温め、続けて3時間撹拌した。反応の終了に際して、溶媒を真空乾燥して乾燥状態として、クルードを酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。クルードをDCM/メタノ;/ヘキサンにより固体を沈殿させることにより精製して白色固体を得た。
【０５８１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.77 (s、1H)、7.45 (d、J=9.2 Hz、2H)、6.89 (d、J=9.2 Hz、2H)、6.30 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (bs、2H)、3.57 - 3.54 (m、4H)、3.08 - 3.06 (m、2H)、3.01 - 2.99 (m、2H)、2.87 - 2.84 (m、2H)、2.59 (t、J=6.6 Hz、2H)、2.08 (bs、5H)、2.03 (s、3H)。LC-MS: m/z 439 [M+H]+。
【０５８２】
N-エチル-4-(6-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドの合成、化合物 79
【化１９８】
0006452703.tif 000224
【０５８３】
ステップ 1: tert-ブチル 4-(6-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
【０５８４】
LC-MS: m/z 498 [M+H]+。
【化１９９】
0006452703.tif 000225
Step 2: 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミドの製造
【０５８５】
tert-ブチル 4-(6-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1 equiv.)の撹拌ジクロロメタン溶液(0.04M)にTFA (5 equiv.) を０℃で滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液により塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して中間体を得た。
【０５８６】
LC-MS: m/z 398 [M+H]+。
【化２００】
0006452703.tif 000226
Step 3: N-エチル-4-(6-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドの製造
【０５８７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミド (1 equiv.)の撹拌 THF 溶液(0.015 M)にエチルイソシアネート (4.5 equiv.)を加え、反応混合物を80 oCで密封菅中16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物を分収 TLCにより精製して、生成物を得た。
【０５８８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.25 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.92 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.41-7.39 (dd、J = 2.7 Hz、9.3 Hz、1H)、6.53-6.55 (m、1H)、6.32 (brs、1H)、4.01 (t、J = 5.7 Hz、2H)、3.84 (brs、2H)、3.39-3.41 (m、4H)、3.05-3.07 (m、6H)、2.82-2.84 (m、2H)、2.64-2.66 (m、2H)、2.07 (brs、5H)、1.01 (t、J = 7.5 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]+。
【０５８９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-フェニルシクロヘキシル)ブタンアミドの合成、化合物 80
【化２０１】
0006452703.tif 000227
【０５９０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.78 (d、J=7.6 Hz、1H)、7.30-7.21 (m、4H)、7.19-7.13 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.01 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.83 (bs、2H)、3.65-3.52 (m、1H)、2.80-2.70 (m、2H)、2.50-2.40 (m、2H)、2.40-2.35 (m、2H)、2.08 (m、5H)、1.90-1.82 (m、2H)、1.82-1.75 (m、2H)、1.57-1.45 (m、2H)、1.38-1.25 (m、2H); MS (ESI) m/z 395 [M+H]+。
【０５９１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 82
【化２０２】
0006452703.tif 000228
【０５９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.90 (s、1H)、7.49 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.14 (d、J=8.4 Hz、2H)、6.33 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (bs、2H)、2.88 - 2.86 (m、5H)、2.61 (t、J=6.6 Hz、2H)、2.20 (s、3H)、2.08 (bs、5H)、2.01 - 1.95 (m、2H)、1.71 - 1.60 (m、4H)。LC-MS: m/z 410 [M+H]+。
【０５９３】
N-(6-(3-クロロフェニル)ピリジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 83
【化２０３】
0006452703.tif 000229
【０５９４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.80 - 8.81 (m、1H)、8.18 - 8.20 (m、1H)、7.97 - 7.98 (m、1H)、7.82 - 7.87 (m、2H)、7.38 - 7.47 (m、2H)、4.55 (s、1H)、4.19 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.94 - 3.96 (m、2H)、2.99 - 3.01 (m、2H)、2.82 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.22 (bs、2H)、2.18 (s、3H)。LC-MS: m/z 424 [M+H]+。
【０５９５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(m-トリル)ピリジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 85
【化２０４】
0006452703.tif 000230
【０５９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.31 (s、1H)、8.81 - 8.80 (m、1H)、8.14 - 8.11 (m、1H)、7.91 - 7.87 (m、2H)、7.82 - 7.80 (m、1H)、7.34 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.21 - 7.19 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.92 - 2.89 (m、2H)、2.71 - 2.68 (m、2H)、2.38 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 404 [M+H]+。
【０５９７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 86
【化２０５】
0006452703.tif 000231
【０５９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.24 (s、1H)、8.64 (d、J=2.0 Hz、1H)、7.97 (d、J=2.4 Hz、1H)、7.52-7.48 (m、2H)、7.48-7.40 (m、2H)、7.40-7.35 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.75-2.65 (m、2H)、2.31 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 404 [M+H]+。
【０５９９】
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 87
【化２０６】
0006452703.tif 000232
【０６００】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.33 (s、1H)、8.81 - 8.80 (m、1H)、8.13 - 8.05 (m、3H)、7.90 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.28 (t、8.8 Hz、2H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.92 - 2.88 (m、2H)、2.70 - 2.67 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 408 [M+H]+。
【０６０１】
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 88
【化２０７】
0006452703.tif 000233
【０６０２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.67 (s、1H)、8.68 (s、1H),8.13-8.10 (m、2H)、7.80 (s、1H)、7.70-7.68 (m、1H)、7.52-7.48 (m、1H)、7.44-7.42 (m、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90-2.87 (m、2H)、2.75-2.72 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 424 [M+H]+。
【０６０３】
N-(5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 89
【化２０８】
0006452703.tif 000234
【０６０４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.67 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.13 (s、2H)、7.61 - 7.48 (m、3H)、7.23 - 7.18 (m、1H)、6.33 (bs、1H)、4.02 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.91 - 2.87 (m、2H)、2.76 - 2.72 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 408 [M+H]+。
【０６０５】
N-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 90
【化２０９】
0006452703.tif 000235
【０６０６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.62 (s、1H)、8.62 - 8.63 (m、1H)、8.12 - 8.14 (m、1H)、8.04 - 8.07 (m、1H)、7.73 - 7.77 (m、2H)、7.28 - 7.32 (m、2H)、6.34 (bs、1H)、4.55 (s、1H)、4.02 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.85 - 3.87 (m、2H)、2.87 - 2.90 (m、2H)、2.73 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.22 (bs、2H)、2.08 (s、3H)。LC-MS: m/z 408 [M+H]+。
【０６０７】
N-(3-メチル-5-フェニルピリジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 91
【化２１０】
0006452703.tif 000236
【０６０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.07 (s、1H)、8.53 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.72-7.70 (m、2H)、7.51-7.47 (m、2H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.35 (br s、1H)、4.01 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.85 (s、2H)、2.89-2.86 (m、2H)、2.71-2.68 (m、2H)、2.21 (s、3H)、2.09 (s、5H)。LC-MS: m/z 404 [M+H]+。
【０６０９】
N-(4-メチル-5-フェニルピリジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 92
【化２１１】
0006452703.tif 000237
【０６１０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.55 (s、1H)、8.61 (s、2H)、8.16 (s、1H)、8.05 (s、1H)、 7.85 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.51-7.47 (m、1H)、6.33 (s、1H)、4.02 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.88 (s、2H)、2.73 (d、J = 6.4 Hz、2H)、2.24 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 404.1 [M+H]+。
【０６１１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(m-トリル)ピリジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 93
【化２１２】
0006452703.tif 000238
【０６１２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.63 (s、1H)、8.63 - 8.622 (m、1H)、8.14 - 8.12 (m、1H)、8.07 - 8.04 (m、1H)、7.53 (bs、1H)、7.49 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.36 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.19 (d、J=7.6 Hz、1H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.90 - 2.87 (m、2H)、2.75 - 2.72 (m、2H)、2.38 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 404 [M+H]+。
【０６１３】
N-(5-フルオロ-2,3'-ビピリジン-6'-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 94
【化２１３】
0006452703.tif 000239
【０６１４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.72 (s、1H)、8.99 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.66 (d、J=2.8 Hz、1H)、8.43-8.38 (m、1H)、8.19-8.14 (m、1H)、8.12-8.07 (m、1H)、7.84 (td、J=8.8、3.2 Hz、1H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.92-2.85 (m、2H)、2.78-2.72 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 409 [M+H]+。
【０６１５】
N-(4-フルオロ-2,3'-ビピリジン-6'-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 95
【化２１４】
0006452703.tif 000240
【０６１６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.75 (s、1H)、9.07 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.70-8.67 (dd、J = 5.7 Hz、9.2 Hz、1H)、8.48-8.46 (dd、J = 2.2 Hz、8.8 Hz、1H)、8.18 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.99 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.31-7.28 (m、1H)、6.33 (brs、1H)、4.04-4.01 (t、J = 5.7 Hz、2H)、3.86 (brs、2H)、2.89 (d、J = 6.1 Hz、2H)、2.76 (t、J = 6.2 Hz、2H)、2.08 (brs、5H)。MS (ESI) m/z 409.11 [M+H]+。
【０６１７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 96
【化２１５】
0006452703.tif 000241
【０６１８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.71 (s、1H)、9.01 - 9.00 (m、1H)、8.42 - 8.40 (m、1H)、8.17 - 8.15 (d、J=8.8 Hz、1H)、7.80 - 7.75 (m、2H)、7.23 - 7.21 (m、1H)、6.33 (br、1H)、4.02 (t、J=6.2 Hz、2H)、3.86 (br、2H)、2.89 - 2.87 (m、2H)、2.75 - 2.72 (m、2H)、2.54 (s、3H)、2.08 (br、5H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０６１９】
N-(6-(3-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 97
【化２１６】
0006452703.tif 000242
【０６２０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.50 - 8.53 (m、1H)、8.08 - 8.13 (m、2H)、7.94 - 7.95 (m、1H)、7.50 - 7.52 (m、1H)、4.55 (s、1H)、4.11 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.95 - 3.97 (m、2H)、3.00 - 3.02 (m、2H)、2.91 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.22 (bs、2H)、2.18 (s、3H)。LC-MS: m/z 425 [M+H] +。
【０６２１】
N-[6-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル]-4-{2-メチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4-イル}-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 100
【化２１７】
0006452703.tif 000243
【０６２２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.29 (s、1H)、8.37 (d、J=9.2 Hz、1H)、8.24 (d、J=9.6 Hz、1H)、8.13 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.60 (d、J=8.4 Hz、2H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.89 (m、2H)、2.81-2.78 (m、2H)、2.07 (s、5H)。LC-MS: m/z 426 [M+H]+。
【０６２３】
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 101
【化２１８】
0006452703.tif 000244
【０６２４】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 9.17 (1H、bs)、8.50 (1H、d、J = 9.2 Hz)、8.00-8.04 (2H、m)、7.82 (1H、d、J = 9.2 Hz)、7.19 (2H、t)、4.16 (2H、t)、3.94 (2H、bs)、2.96-3.06(4H、m)、2.23 (5H、m)。LC-MS: m/z 409.2 [M+H]+。
【０６２５】
N-(6-(5-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 102
【化２１９】
0006452703.tif 000245
【０６２６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.36 (s、1H)、9.24 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.75 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.59 (t、J = 2.2 Hz、1H)、8.38 (q、J = 9.2 Hz、17.1 Hz、2H)、6.35 (br s、1H)、4.03 (t、J = 6.1 Hz、2H)、3.86 (br s、2H)、2.91-2.90 (m、2H)、2.83-2.80 (m、2H)、2.08 (br s、5H)。MS (ESI) m/z 426.24 [M+H]+。
【０６２７】
N-(5'-クロロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 108
【化２２０】
0006452703.tif 000246
【０６２８】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 9.02 (1H、bs)、8.68 (1H、s)、8.57 (1H、d、J = 2.4 Hz)、8.29-8.32 (3H、m)、7.73 (1H、d、J = 8.8 Hz)、4.16 (2H、t)、3.94 (2H、bs)、2.97 (2H、m)、2.89 (2H、t)、2.24 (5H、m)。LC-MS: m/z 425.1 [M+H]+。
【０６２９】
N-(5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 109
【化２２１】
0006452703.tif 000247
【０６３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.43 (s、1H)、9.12 (s、1H)、8.87 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.59 (d、J=2.8 Hz、1H)、8.29-8.25 (m、1H)、8.21-8.18 (m、1H)、8.10-8.08 (m、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.4 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.92-2.89 (m、2H)、2.72-2.69 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 409 [M+H]+。
【０６３１】
N-(3-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 111
【化２２２】
0006452703.tif 000248
【０６３２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.68 (s、1H)、9.05 (s、1H)、8.68 (s、1H)、8.70-8.65 (m、1H)、8.30-8.15 (m、2H)、7.55-7.50 (s、1H)、6.35 (bs、1H)、4.10-4.00 (m、2H)、3.87 (bs、2H)、3.00-2.85 (m、2H)、2.80-2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 409 [M+H]+。
【０６３３】
N-(5'-アミノ-2,3'-ビピリジン-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 112
【化２２３】
0006452703.tif 000249
【０６３４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.38 (s、1H)、8.83 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.35 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.12-8.09 (m、1H)、7.93 (d、J=2.4 Hz、1H)、7.88-7.82 (m、1H)、7.58-7.52 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、5.40 (s、2H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.75-2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H); MS (ESI) m/z 406 [M+H]+。
【０６３５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 113
【化２２４】
0006452703.tif 000250
【０６３６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.36 (s、1H)、9.08 - 9.07 (m、1H)、8.83 - 8.82 (m、1H)、8.27 - 8.25 (m、1H)、8.16 - 8.13 (m、1H)、7.96 (d、J=8.8 Hz、1H)、7.34 (d、J=8.0 Hz、1H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.92 - 2.89 (m、2H)、2.69 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０６３７】
N-(5'-クロロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 114
【化２２５】
0006452703.tif 000251
【０６３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.73 (s、1H)、8.92 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.78 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.62 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.34-8.33 (m、1H)、8.23-8.15 (m、2H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90-2.87 (m、2H)、2.76-2.73 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 425 [M+H]+。
【０６３９】
N-(5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 115
【化２２６】
0006452703.tif 000252
【０６４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.73 (s、1H)、8.86 (t、J=1.6 Hz、1H)、8.78 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.58 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.24 - 8.13 (m、3H)、6.30 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.91 - 2.88 (m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 409 [M+H]+。
【０６４１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 116
【化２２７】
0006452703.tif 000253
【０６４２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.68 (s、1H)、8.74 - 8.70 (m、2H)、8.42 (s、1H)、8.18 - 8.12 (m、2H)、7.96 (s、1H)、6.34 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.90 - 2.87(m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０６４３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 117
【０６４４】
ステップ 1: Boc-保護 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミドの製造
【化２２８】
0006452703.tif 000254
【０６４５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.71 (s、1H)、8.90 (m、1H)、8.75 (bs、1H)、8.44 - 8.43 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.19 - 8.15 (m、3H)、6.36 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.91 - 2.87 (m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.08 (bs、5H)、1.40 (s、18H)。LC-MS: m/z 606 [M+H]+。
【０６４６】
ステップ 2: 4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミドの製造
【化２２９】
0006452703.tif 000255
【０６４７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.64 (s、1H)、8.56 (m、1H)、8.14 (d、J=8.4 Hz、1H)、8.06 - 8.05 (m、1H)、8.01 - 7.99 (m、1H)、7.94 (d、J=2.4 Hz、1H)、7.16 (t、J=2.2 Hz、1H)、6.33 (bs、1H)、5.41 (s、2H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.90 - 2.87 (m、2H)、2.75 - 2.72 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 406 [M+H]+。
【０６４８】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5'-(トリフルオロメチル)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)ブタンアミドの合成、化合物 118
【化２３０】
0006452703.tif 000256
【０６４９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.77 (s、1H)、9.27 - 9.26 (m、1H)、8.97 (bs、1H)、8.85 - 8.84 (m、1H)、8.56 (bs、1H)、8.31 - 8.28 (m、1H)、8.20 - 8.18 (m、1H)、6.34 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.91 - 2.88 (m、2H)、2.77 - 2.74 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 459 [M+H]+。
【０６５０】
N-(4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 119
【化２３１】
0006452703.tif 000257
【０６５１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.56 (s、1H)、8.61 (s、2H)、8.16 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.85 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.51-7.47 (m、1H)、6.33 (s、1H)、4.02 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.87 (d、J = 5.6 Hz、2H)、2.73 (d、J = 6.0 Hz、2H)、2.25 (s、3H)、2.08 (s、5H); MS (ESI) m/z 405.39 [M+H]+。
【０６５２】
N-(4,5'-ジメチル-3,3'-ビピリジン-6-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 120
【化２３２】
0006452703.tif 000258
【０６５３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.57 (s、1H)、8.44 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.40 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.67 (s、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.90-2.80 (m、2H)、2.80-2.60 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.26 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 419 [M+H]+。
【０６５４】
N-(6'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 121
【化２３３】
0006452703.tif 000259
【０６５５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 8.68 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.58 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.22-8.18 (m、1H)、8.08-7.98 (m、2H)、7.41 (d、J=8.0 Hz、1H)、4.56 (s、1H)、4.11 (t、J=6.8 Hz、2H)、3.96 (bs、2H)、3.03-2.95 (m、2H)、2.90-2.83 (m、2H)、2.58 (s、3H)、2.30-2.15 (m、5H); MS (ESI) m/z 405 [M+H]+。
【０６５６】
N-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 122
【化２３４】
0006452703.tif 000260
【０６５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.06 (s、1H)、9.42 (d、J=1.2 Hz、1H)、9.18 (t、J=1.6 Hz、1H)、9.14 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.66 (d、J=2.8 Hz、1H)、8.40-8.30 (m、1H)、6.33 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.85-2.75 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 410 [M+H]+。
【０６５８】
N-(5-(3-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 123
【化２３５】
0006452703.tif 000261
【０６５９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 10.98 (s、1H)、9.37 (s、1H)、9.05 (d、J=1.2 Hz、1H)、7.97-7.89 (m、2H)、7.58-7.52 (m、1H)、7.30-7.28 (m、1H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、3.27 (s、1H)、2.93-2.90 (m、2H)、2.79-2.76 (m、2H)、2.07 (s。3H)。LC-MS: m/z 409 [M+H]+。
【０６６０】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(5-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 124
【化２３６】
0006452703.tif 000262
【０６６１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.98 (s、1H)、9.39 (s、2H)、9.06 (s、2H)、8.48 (s、1H)、8.27 (s、1H)、6.33 (s、1H)、4.02 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.88 (m、2H)、2.50-2.75 (m、2H)、2.39 (bs、3H)、2.08 (bs、5H); MS (ESI) m/z 404.10 [M +H]+。
【０６６２】
N-(6-メチル-5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 125
【化２３７】
0006452703.tif 000263
【０６６３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.95 (s、1H)、9.24 (s、1H)、8.83 - 8.82 (m、1H)、8.65 - 8.63 (m、1H)、8.07 - 8.04 (m、1H)、7.54 - 7.51 (m、1H)、6.34 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 z、2H)、3.86 (bs、2H)、2.92 - 2.89 (m、2H)、2.78 - 2.75 (m、2H)、2.54 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 406 [M+H]+。
【０６６４】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(m-トリル)ピラジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 126
【化２３８】
0006452703.tif 000264
【０６６５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.91 (s、1H)、9.35 (s、1H),8.97 (s、1H)、7.92-7.86 (m、2H)、7.39 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.26 (d、J=6.8 Hz、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.89 (m、2H)、2.78-2.75 (m、2H)、2.39 (s、3H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０６６６】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(6-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 127
【化２３９】
0006452703.tif 000265
【０６６７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.97 (s、1H)、9.38 (s、1H)、9.13 (d、J=2.0 Hz、1H)、9.04 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.33 (dd、J=8.0、2.4 Hz、1H)、7.39 (d、J=8.0 Hz、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.80-2.70 (m、2H)、2.53 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 406 [M+H]+。
【０６６８】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 128
【化２４０】
0006452703.tif 000266
【０６６９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.79 (s、1H)、9.08 - 9.06 (m、2H)、8.51 (bs、1H)、8.49 - 8.46 (m、1H)、8.20 (d、J=8.8 Hz、1H)、6.33 (bs、1H)、4.02 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.91 - 2.87 (m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.57 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 406 [M+H]+。
【０６７０】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(4-(ピラジン-2-イル)フェニル)ブタンアミドの合成、化合物 129
【化２４１】
0006452703.tif 000267
【０６７１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.24 (s、1H)、9.21 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.68-8.65 (m、1H)、8.55 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.12-8.08 (m、2H)、7.80-7.72 (m、2H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.72-2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 391 [M+H]+。
【０６７２】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-N-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 130
【化２４２】
0006452703.tif 000268
【０６７３】
ステップ 1: N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造
【０６７４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): 7.66 (s、1H)、7.60-7.58 (m、1H)、7.33-7.29 (m、2H)、6.53 (s、1H)、6.13 (brs、1H)、3.81 (brs、2H)、3.64 (s、1H)、2.70 (brs、2H)、2.52-2.51 (m、2H)、2.29 (s、2H)、1.86 (brs、5H)。LC-MS: MS m/z 414 [M+H]+。
【０６７５】
ステップ 2: N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-N-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造
【化２４３】
0006452703.tif 000269
【０６７６】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド (1equiv.)の撹拌乾燥テトラヒドロフラン溶液にK2CO3 (3 equiv.)を室温で加え、撹拌を15 分間続けた。CH3I (5 equiv.)を反応混合物に０℃で滴下し、撹拌を室温で 16時間行った。終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層水および食塩水溶液で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０６７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.93 (s、1H)、7.85 (d、J = 7.1 Hz、1H)、7.60-7.53 (m、2H)、7.05 (s、2H)、6.33 (bs、1H)、4.02 (bs、2H)、3.86 (bs、2H)、3.40 (s、3H)、2.87 (bs、4H)、2.07 (bs、5H); MS (ESI) m/z 428.20 [M+H]+。
【０６７８】
3-(3-クロロフェニル)-N-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)ブチル)イソキサゾール-5-アミンの合成、化合物 131
【０６７９】
ステップ 1: N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造。
【化２４４】
0006452703.tif 000270
【０６８０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.88 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.82 (d、1H)、7.58-7.51 (m、2H)、6.89 (s、1H)、6.36 (brs、1H)、4.02 (t、2H)、3.86 (brs、2H)、2.92 (t、2H)、2.71 (q、2H)、2.07 (brs、5H)。LC-MS: MS m/z 414 [M+H]+。
【０６８１】
ステップ 2: 3-(3-クロロフェニル)-N-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)ブチル)イソキサゾール-5-アミンの製造。
【化２４５】
0006452703.tif 000271
【０６８２】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド (1 equiv.) の THF 溶液(0.03 M) をボラン.DMS (5 equiv.)で0 oCで処理し、反応混合物を40 oC で10時間加熱した。終了後、反応混合物をメタノールでクエンチして、減圧濃縮してクルード生成物を得て; 水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物を分取HPLCにより精製した。
【０６８３】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): 7.72 (brs、1H)、7.62 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.37-7.33 (m、2H)、5.26 (s、1H)、5.16 (s、1H)、4.61 (brs、1H)、4.06 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.29 (d、J = 5.6 Hz、2H)、3.16 (brs、4H)、2.20 (s、3H)、2.16 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.69 (brs、4H)。LC-MS: MS m/z 386 [M+H]+。
【０６８４】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 132
【０６８５】
ステップ 1: 4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸の製造
【化２４６】
0006452703.tif 000272
【０６８６】
4-メトキシ-2-メチレン-4-オキソブタン酸 (1 equiv.) のメタノール溶液(0.3 M) に対してメタノール中10% Pd/C (0.1 equiv.)のスラリーを窒素下加えた。反応混合物を、室温で 16時間、H2 (気球)下、水素化した。反応混合物セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をn-ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、固体不純物を除いた。溶媒を減圧下蒸発し、淡黄色液体として中間体を得た。
【０６８７】
ステップ 2: メチル 3-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタノエートの製造
【化２４７】
0006452703.tif 000273
【０６８８】
4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸 (1 equiv.)、2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.)の撹拌 DMF 溶液(0.5 M)にHATU (1.5 equiv.)、TEA (3 equiv.)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の終了に際して、反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体を得た。LC-MS: MS m/z 266 [M+H]+。
【０６８９】
ステップ 3: 3-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の製造
【化２４８】
0006452703.tif 000274
【０６９０】
メチル 3-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタノエート (1 equiv.)の撹拌 THF-CH3OH-H2O 溶液(1:1:1) (0.2 M)にLiOH.H2O (2 equiv.)を加え、反応混合物を室温で 2時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を飽和 KHSO4 溶液で酸性化し、10% メタノールのクロロホルムで抽出した。水層を減圧下蒸発させ、10% メタノールのクロロホルムで撹拌し、濾過し、減圧濃縮して中間体を得た。LC-MS: MS m/z 266 [M+H]+。
【０６９１】
ステップ 4: N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの製造
【化２４９】
0006452703.tif 000275
【０６９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.84 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.83 (d、J = 7 Hz、1H)、7.57-7.49 (m、2H)、6.77 (s、1H)、6.35 (bs、1H)、4.06-4.03 (t、J = 5.7 Hz、2H)、 3.96-3.92 (m、2H)、2.89-2.86 (m、1H)、2.60-2.55 (dd、J = 4.8 Hz、16.7 Hz、1H)、2.13-2.07 (bs、5H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 428.20 [M+H]+。
【０６９３】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 133
【化２５０】
0006452703.tif 000276
【０６９４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.86 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.83-7.82 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.58-7.53 (m、2H)、7.29 (br s、1H)、6.78 (s、1H)、6.54 (br s、1H)、4.14-4.11 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.92-3.90 (s、2H)、2.95-2.91 (m、2H)、 2.74-2.71 (t、J = 6 Hz、2H)、2.16-2.12 (m、2H)。LC-MS: MS m/z 400.1 [M+H]+。
【０６９５】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)ブタンアミドの合成、化合物 134
【化２５１】
0006452703.tif 000277
【０６９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.88 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.82 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.58-7.51 (m、2H)、6.89 (brs、1H)、6.77 (s、1H)、4.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.95 (brs、2H)、2.96 (m、2H)、2.74 (t、J = 6 Hz、2H)、2.19 (brs、2H)。LC-MS: MS m/z 467 [M-H]+。
【０６９７】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-メトキシ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 135
【化２５２】
0006452703.tif 000278
【０６９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.87 (s、1H)、7.79 (d、J=6.8 Hz、1H)、7.56 - 7.50 (m、2H)、6.70 (s、1H)、5.96 (b s、1H)、3.93 (t、J=6.2 Hz、2H)、3.85 (b s、2H)、3.71 (s、3H)、2.90 - 2.88 (m、2H)、2.67 (b s、2H)、2.11 (b s、2H)。LC-MS: m/z 430 [M+H]+。
【０６９９】
メチル 4-(4-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートの合成、化合物 136
【化２５３】
0006452703.tif 000279
【０７００】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 9.3 (brs、1H)、7.78 (s、1H)、7.65 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.41-7.34 (m、2H)、6.63 (s、1H)、4.31 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.96 (brs、2H)、3.92 (s、3H)、3.03 (brs、2H)、2.90 (brs、2H)、 2.28 (brs、2H)。
【０７０１】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(2-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 137
【化２５４】
0006452703.tif 000280
【０７０２】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) 7.77 (1H、bs)、7.64 (1H、d、J = 8.0 Hz)、7.33-7.40 (2H、m)、7.25 (1H、s)、6.64 (1H、s)、4.18 (2H、t)、4.00 (2H、m)、2.90 (2H、m)、2.88 (2H、m、)、2.60 (2H、t)、2.19 (2H、m)、0.88 (3H、m)。
【０７０３】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 138            
【０７０４】
ステップ 1: 6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾールの製造
【化２５５】
0006452703.tif 000281
【０７０５】
3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン (1 equiv.)の撹拌 1,4-ジオキサン溶液(0.5 M)にトリエチルアミン (5 equiv.)を室温で加えた。15 分後、1,2-ジブロモエタン (1.2 equiv.) を反応混合物に室温で加えた。反応混合物 11０℃で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮してクルード生成物を得た。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体の生成物を得た。LC-MS: m/z 124 [M+H]+。
【０７０６】
ステップ 2: 4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタン酸の製造
【化２５６】
0006452703.tif 000282
【０７０７】
6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール (1 equiv.)の撹拌クロロホルム溶液(0.5 M)にジヒドロフラン-2,5-ジオン (1.3 equiv.)を加えた。反応混合物を室温で 12時間撹拌した。終了後、沈殿した固体を濾過し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して灰白色固体の生成物を得た。LC-MS: m/z 224 [M+H]+。
【０７０８】
ステップ 3: N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-4-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタンアミドの製造
【化２５７】
0006452703.tif 000283
【０７０９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.81 (brs、1H)、7.89 (s、1H)、7.82 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.57-7.54 (m、2H)、6.77 (s、1H)、5.71 (s、1H)、4.55 (t、J = 7.8 Hz、1H)、4.32-4.24 (m、2H)、4.20-4.16 (m、1H)、2.84 (d、J = 6.1 Hz、1H)、2.75 (s、3H)、2.15 (s、2H)、2.11 (s、1H)。LC-MS: m/z 400.22 [M+H]+。
【０７１０】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 139
【０７１１】
ステップ 1: 硫酸2-メチルプロパン-1,3-ジイルジメタンの製造
【化２５８】
0006452703.tif 000284
【０７１２】
2-メチルプロパン-1,3-ジオール (1 equiv.)のジクロロメタン溶液(0.45 M)にトリエチルアミン (2.7 equiv.)を用いてメタンスルホニルクロライド (2.7 equiv.)を加え、室温０℃で 16時間撹拌した。反応の終了に際して、反応混合物を水および食塩水溶液で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して褐色固体の生成物を得た。
【０７１３】
ステップ 2: 2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの製造
【化２５９】
0006452703.tif 000285
【０７１４】
硫酸2-メチルプロパン-1,3-ジイルジメタン (1.2 equiv.)の撹拌 1,4-ジオキサン溶液(0.5 M)に3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン (1 equiv.)およびトリエチルアミン (5 equiv.)を加えた。反応混合物を10０℃で48時間加熱した。反応の終了に際して、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して褐色固体の生成物を得た。LC-MS: m/z 152 [M+H]+。
【０７１５】
ステップ 3: 4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタン酸の製造
【化２６０】
0006452703.tif 000286
【０７１６】
2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (1 equiv.)の撹拌クロロホルム溶液(0.1 M)に無水コハク酸 (1 equiv.)を加え、反応混合物を室温で 16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して灰白色固体の生成物を得た。LC-MS: m/z 252 [M+H]+。
【０７１７】
ステップ 4: 4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ブタンアミドの製造
【化２６１】
0006452703.tif 000287
【０７１８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 8.37 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.23-8.17 (m、1H)、8.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.60-7.47 (m、5H)、4.32-3.97 (m、3H)、3.65-3.60 (m、1H)、2.95-2.75 (bs、4H)、2.08 (s、3H)、1.46 (s、1H)、1.05 (s、3H); LC-MS: m/z 405.0 [M+H]+。
【０７１９】
N-(2,3'-ビピリジン-5-イル)-4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 140
【化２６２】
0006452703.tif 000288
【０７２０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.40 (s、1H)、9.22 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.86 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.62-8.57 (m、1H)、8.40-8.35 (m、1H)、8.20-8.15 (m、1H)、8.05-7.99 (m、1H)、7.52-7.47 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.15-4.00 (m、2H)、3.67-3.60 (m、1H)、3.50-3.35 (m、1H)、3.02-2.80 (m、2H)、2.75-2.65 (m、2H)、2.35-2.20 (m、1H)、2.08 (bs、3H)、1.05 (d、J=4.4 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 405 [M+H]+。
【０７２１】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 141
【化２６３】
0006452703.tif 000289
【０７２２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.33 (s、1H)、9.27 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.69 (dd、J=4.8、1.6 Hz、1H)、8.50-8.43 (m、1H)、8.43-8.37 (m、1H)、8.34-8.19 (m、1H)、7.70-7.55 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.18-4.00 (m、2H)、3.67-3.60 (m、1H)、3.50-3.35 (m、1H)、3.02-2.85 (m、2H)、2.85-2.78 (m、2H)、2.35-2.20 (m、1H)、2.08 (bs、3H)、1.05 (d、J=5.6 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 406 [M+H]+。
【０７２３】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 142
【化２６４】
0006452703.tif 000290
【０７２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.69 (s、1H)、8.74 - 8.70 (m、2H)、8.42 - 8.42 (m、1H)、8.16 - 8.14 (m、2H)、7.97 (s、1H)、6.34 (br、1H)、4.14 - 4.04 (m、2H)、3.66 - 3.60 (q、1H)、2.97 - 2.87 (m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.08 (s、3H)、1.06 - 1.04 (m、3H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０７２５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 143
【化２６５】
0006452703.tif 000291
【０７２６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.71 (s、1H)、9.01 - 9.00 (m、1H)、8.42 - 8.40 (m、1H)、8.17 - 8.15 (d、J=8.8 Hz、1H)、7.80 - 7.75 (m、2H)、7.23 - 7.21 (m、1H)、6.33 (br、1H)、4.02 (t、J=6.2 Hz、2H)、3.86 (br、2H)、2.89 - 2.87 (m、2H)、2.75 - 2.72 (m、2H)、2.54 (s、3H)、2.08 (br、5H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０７２７】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 144
【化２６６】
0006452703.tif 000292
【０７２８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.39 (s、1H)、9.01 (m、1H)、8.85 (br、1H)、8.43 - 8.42 (m、1H)、8.21 (br、1H)、8.18 - 8.15 (m、1H)、8.00 (d、J=8.8 Hz、1H)、6.33 (br、1H)、4.14 - 4.10 (m、2H)、3.66 - 3.61 (m、1H)、2.99 - 2.89 (m、2H)、2.72 - 2.67 (m、2H)、2.38 (s、3H)、2.08 (s、3H)、1.06 - 1.05 (m、3H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０７２９】
N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 145
【化２６７】
0006452703.tif 000293
【０７３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.38 (s、1H)、9.22 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.88 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.59 (dd、J=4.8、1.6 Hz、1H)、8.38 (dt、J=8.0、2.0 Hz、1H)、8.22-8.18 (m、1H)、8.03-8.00 (m、1H)、7.53-7.48 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.05-4.00 (m、2H)、3.90-3.84 (m、2H)、3.10-3.00 (m、2H)、2.75-2.60 (m、1H)、2.07 (bs、5H)、1.21 (d、J=6.4 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 405 [M+H]+。
【０７３１】
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 147
【化２６８】
0006452703.tif 000294
【０７３２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.68 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.58 - 8.57 (m、1H)、8.19 - 8.12 (m、3H)、7.51 - 7.48 (m、1H)、6.27 (br、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (br、2H)、3.06 - 2.99 (m、1H)、2.06 (br、5H)、1.19 (d、J=7.2 Hz、3H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０７３３】
N-(4-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 148
【化２６９】
0006452703.tif 000295
【０７３４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.70 (s、1H)、9.01 (d、J = 2.1 Hz、1H)、8.51 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.43-8.40 (dd、J = 2.6 Hz、8.7 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.19 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.33 (brs、1H)、4.02 (t、J = 5.7 Hz、2H)、3.86 (brs、2H)、2.89 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.74 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.39 (s、3H)、2.08 (brs、5H); MS (ESI) m/z 405.18 [M+H]+。
【０７３５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 149
【化２７０】
0006452703.tif 000296
【０７３６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.75 (s、1H)、9.14 (d、J = 0.8 Hz、1H)、9.04 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.60 (s、1H)、8.46-8.43 (dd、J = 2.2 Hz、2.2 Hz、1H)、8.19 (d、J = 8.7 Hz、1H)、6.33 (brs、1H)、4.02 (t、J = 5.7 Hz、2H)、3.86 (brs、2H)、2.89 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.75 (t、J = 6.6 Hz、2H)、2.53 (s、3H)、2.07 (brs、5H)。MS (ESI) m/z 406.16 [M+H]+。
【０７３７】
2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 150
【化２７１】
0006452703.tif 000297
【０７３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.37 (s、1H)、9.01 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.21 - 8.17 (m、2H)、7.99 (d、J=8.8 Hz、1H)、6.32 (br、1H)、4.03 - 4.00 (m、2H)、3.86 (br、2H)、3.04 - 3.01 (m、2H)、2.69 - 2.66 (m、1H)、2.38 (s、3H)、2.07 (br、5H)、1.21 (d、J=6.0 Hz、3H)。LC-MS: m/z 419 [M+H]+。
【０７３９】
2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 151
【化２７２】
0006452703.tif 000298
【０７４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.78 (s、1H)、9.08 (s、2H)、8.56 - 8.46 (m、2H)、8.21 (d、J=8.4 Hz、1H)、6.29 (br、1H)、4.02 (m、2H)、3.86 (br、2H)、3.18 (br、2H)、3.05 - 2.99 (m、1H)、2.57 (s、3H)、2.06 (br、5H)、1.19 (d、J=6.8 Hz、3H)。LC-MS: m/z 420 [M+H]+。
【０７４１】
2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 152
【化２７３】
0006452703.tif 000299
【０７４２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.67 (s、1H)、8.75-8.69 (m、2H)、8.42 (s、1H)、8.20-8.10 (m、2H)、7.96 (s、1H)、6.35 (bs、1H)、4.05-4.00 (m、2H)、3.90-3.80 (m、2H)、3.20-3.10 (m、2H)、3.10-2.95 (m、1H)、2.37 (s、3H)、2.07 (bs、5H)、1.19 (d、J=6.8 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 419 [M+H]+。
【０７４３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミドの合成、化合物 153
【化２７４】
0006452703.tif 000300
【０７４４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.73 (s、1H)、9.19 (d、J = 2.2 Hz、3H)、8.79 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.25-8.18 (m、2H)、6.32 (brs、1H)、4.03 (t、J = 5.7 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.89 (t、J = 6.2 Hz、2H)、2.75 (t、J = 6.6 Hz、2H)、2.08 (s、5H)。MS (ESI) m/z 392.15 [M+H]+。
【０７４５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 154
【化２７５】
0006452703.tif 000301
【０７４６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.44 (s、1H)、9.39 (s、2H)、9.20 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.22-8.20 (dd、J = 2.2 Hz、8.8 Hz、1H)、8.10 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.33 (brs、1H)、4.02 (t、J = 5.7 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.90 (d、J = 6.2 Hz、2H)、2.71 (t、J = 6.2 Hz、2H)、2.08 (s、5H)。MS (ESI) m/z 392.15 [M+H]+。
【０７４７】
N-(5-フルオロ-6-フェニルピリジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 156
【化２７６】
0006452703.tif 000302
【０７４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.62 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.15 (dd、J=13.6、2.0Hz、1H)、7.92-7.85 (m、2H)、7.55-7.56 (m、2H)、7.56-7.40 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.75-2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H); MS (ESI) m/z 408 [M+H]+。
【０７４９】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 157
【化２７７】
0006452703.tif 000303
【０７５０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.80 (s、1H)、9.08 - 9.07 (m、2H)、8.54 - 8.47 (m、2H)、8.21 - 8.19 (m、1H)、6.34 (br、1H)、4.13 - 4.04 (m、3H)、3.66 - 3.61 (m、2H)、2.95 - 2.86 (m、2H)、2.77 - 2.75 (m、2H)、2.57 (s、3H)、2.08 (s、3H)、1.06 - 1.05 (m、3H)。LC-MS: m/z 420 [M+H]+。
【０７５１】
N-(3-フルオロ-5'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 158
【化２７８】
0006452703.tif 000304
【０７５２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.69 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.47 (m、1H)、8.20 - 8.17 (m、1H)、8.07 (s、1H)、6.32 (br、1H)、4.03 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.87 (br、2H)、2.93 - 2.90 (m、2H)、2.73 - 2.70 (m、2H)、2.38 (s、3H)、2.08 (br、5H)。LC-MS: m/z 423 [M+H]+。
【０７５３】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 159
【化２７９】
0006452703.tif 000305
【０７５４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.86 (br、1H)、7.84 - 7.77 (m、2H)、7.53 - 7.51 (m、2H)、6.66 (br、1H)、6.34 (br、1H)、4.03 - 4.00 (m、2H)、3.84 (br、2H)、3.07 - 2.95 (m、2H)、2.07 (br、5H)、1.74 (br、1H)、1.18 - 1.16 (d、J=4.8 Hz、3H)。LC-MS: m/z 428 [M+H] +。
【０７５５】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 160および化合物 161
【化２８０】
0006452703.tif 000306
【０７５６】
生成物をキラルクロマトグラフィーにかけて、エナンチオマーの純粋な化合物 160および化合物 161を得た。
【０７５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.66 (s、1H)、8.73 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.17-8.14 (m、2H)、7.95 (s、1H)、6.33 (brs、1H)、4.14-4.07 (m、2H)、3.65-3.60 (dd、J = 9.2 Hz、11.8 Hz 1H)、3.4 (s、1H) 2.97-2.86 (m、2H)、2.74 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.37 (s、3H)、2.32-2.28 (m、1H)、2.08 (brs、3H)、1.05 (d、J = 5.7 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 419.15 [M+H]+。
【０７５８】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 162
【化２８１】
0006452703.tif 000307
【０７５９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.46(s、1H)、9.13 (s、1H)、8.88 (br、1H)、8.60 - 8.59 (m、1H)、8.30 - 8.26 (m、1H)、8.21 - 8.18 (m、1H)、8.11 - 8.08 (m、1H)、6.34 (br、1H)、4.13 - 4.04 (m、2H)、3.66 - 3.61 (m、1H)、3.36 (br、1H)、3.00 - 2.80 (m、2H)、2.73 - 2.66 (m、2H)、2.28 (br、1H)、2.08 (s、3H)、1.06 - 1.05 (m、3H)。LC-MS: m/z 423 [M+H]+。
【０７６０】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 163
【化２８２】
0006452703.tif 000308
【０７６１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.74 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.79 - 8.78 (m、1H)、8.59 - 8.58 (m、1H)、8.24 - 8.21 (m、1H)、8.18 - 8.14 (m、2H)、6.34 (br、1H)、4.13 - 4.05 (m、2H)、3.66 - 3.60 (m、1H)、3.40 (br、1H)、2.95 - 2.86 (m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.28 (br、1H)、2.08 (s、3H)、1.06 - 1.04 (m、3H)。LC-MS: m/z 423 [M+H]+。
【０７６２】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 164
【化２８３】
0006452703.tif 000309
【０７６３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.73 (s、1H)、8.99 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.66 (d、J=2.8 Hz、1H)、8.42-8.38 (m、1H)、8.20-8.12 (m、1H)、8.12-8.06 (m、1H)、7.89-7.80 (m、1H)、6.33 (bs、1H)、4.15-4.00 (m、2H)、3.67-3.60 (m、1H)、3.55-3.35 (m、1H)、3.00-2.80 (m、2H)、2.80-2.70 (m、2H)、2.30-2.20 (m、1H)、2.08 (bs、3H)、1.05 (d、J=5.6 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 423 [M+H]+。
【０７６４】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(4-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 165
【化２８４】
0006452703.tif 000310
【０７６５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.99 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.65-8.55 (m、2H)、8.06-7.98 (m、2H)、7.56-7.50 (m、1H)、6.33 (bs、1H)、4.15-4.00 (m、2H)、3.67-3.60 (m、1H)、3.50-3.35 (m、1H)、3.00-2.80 (m、2H)、2.80-2.70 (m、2H)、2.35-2.20 (m、1H)、2.08 (bs、3H)、1.05 (d、J=4.8 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 423 [M+H]+。
【０７６６】
N-(3,5'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 168
【化２８５】
0006452703.tif 000311
【０７６７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.29 (s、1H)、8.68 (s、1H)、8.53 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.43 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.01 (d、J=2.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、6.35 (bs、1H)、4.03 (t、J=5.6 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.72-2.65 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.33 (s、3H)、2.08 (bs、5H); MS (ESI) m/z 419 [M+H]+。
【０７６８】
N-(3,3'-ビピリジン-6-イル)-4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 169および化合物 170
【化２８６】
0006452703.tif 000312
【０７６９】
生成物をキラルクロマトグラフィーにかけてエナンチオマーの純粋な化合物 169および化合物 170を得た。
【０７７０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.67 (s、1H)、8.94 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.71 (s、1H)、8.58 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.16-8.11 (m、3H)、7.50-7.47 (dd、J = 4.4 Hz、7.6 Hz、1H)、6.3 (brs、1H)、4.14-4.06 (m、2H)、3.65-3.60 (m、1H)、3.4 (s、1H)、2.97-2.87 (m、 2H)、 2.75 (t、J = 12.8 Hz、2H)、2.30 (d、J = 14.8 Hz、1H)、2.08 (s、3H)、1.05 (d、J = 6.4 Hz、3H); MS (ESI) m/z 405.18 [M+H]+。
【０７７１】
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 171
【化２８７】
0006452703.tif 000313
【０７７２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.72 (s、1H)、9.03 (m、1H)、8.67 - 8.66 (m、1H)、8.45 - 8.42 (m、1H)、8.17 (d、J=8.4 Hz、1H)、8.01 - 7.99 (m、1H)、7.91 - 7.87 (m、1H)、7.38 - 7.35 (m、1H)、6.34 (br、1H)、4.14 - 4.06 (m、2H)、3.66 - 3.60 (m、1H)、2.97 - 2.86 (m、2H)、2.76 - 2.73 (m、2H)、2.29 (br、1H)、2.08 (s、3H)、1.05 (m、3H)。MS (ESI) m/z 405 [M+H]+。
【０７７３】
アミドカップリング手法 B:
【０７７４】
トリエチルアミン (1.3 eq)およびイソブチルクロロホルメート (1.0 equiv.) を酸 (1.1 equiv.) の撹拌ジクロロメタン溶液(0.05 M) に0 oCで滴下し、15 分間撹拌し、それぞれのアミン (1.0 equiv.)を加えた。反応を0 oCから室温で3時間撹拌して行った。終了に際して反応をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH 9.0 にまで塩基性化した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クルードを逆相 HPLCにより精製して純粋生成物を得た。
【０７７５】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 51
【化２８８】
0006452703.tif 000314
【０７７６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.32 (S、1H)、9.26 (d、J=2 Hz、1H)、8.70 - 8.68 (m、1H)、8.48 - 8.46 (m、1H)、8.40 (d、J=9.2 Hz、1H)、8.30 (d、J=9.6 Hz、1H)、7.59 - 7.56 (m、1H)、6.33 (bs、1H)、4.02 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.91 - 2.90 (m、2H)、2.83 - 2.80 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 392 [M+H]+。
【０７７７】
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 84
【化２８９】
0006452703.tif 000315
【０７７８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.73 (s、1H)、8.83 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.16-8.14 (m、1H)、7.99-7.97 (m、1H)、7.90-7.88 (m、1H)、7.85-7.82 (m、1H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.24-7.19 (m、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (s、2H)、2.92-2.89 (m、2H)、2.71-2.68 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 408 [M+H]+。
【０７７９】
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 98
【化２９０】
0006452703.tif 000316
【０７８０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.30 (s、1H)、8.39-8.37 (m、1H)、8.28-8.26 (m、1H)、7.97-7.91 (m、2H)、7.61-7.56 (m、1H)、7.36-7.31 (m、1H)、6.34 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.90 (m、2H)、2.82-2.79 (m、2H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 409 [M+H]+。
【０７８１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 104
【化２９１】
0006452703.tif 000317
【０７８２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.31 (s、1H)、9.06 (s、1H)、8.53 (s、1H)、8.40-8.38 (m、1H)、8.30-8.27 (m、2H)、6.33 (br s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (s、2H)、2.91-2.90 (m、2H)、2.82-2.79 (m、2H)、2.41 (s、3H)、2.08 (s、5H)。LC-MS: m/z 406 [M+H]+。
【０７８３】
アミドカップリング手法 C:
【０７８４】
アミン (1.1 equiv.)を酸の撹拌溶液に加えて、5 分後N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.0 equiv.)およびHATU (1.5 equiv.) の DMF 溶液(0.2 M)に加えた。溶液を室温で 3時間撹拌した。終了に際して反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クルードをShimadzu semi-prepにより精製し、凍結乾燥して白色固体を得た。
【０７８５】
N-(2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 64
【化２９２】
0006452703.tif 000318
【０７８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.14 (s、1H)、7.70 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.53 - 7.48 (m、3H)、7.39 - 7.35 (m、1H)、7.31 - 7.26 (m、2H)、6.35 (br、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (br、2H)、2.91 - 2.88 (m、2H)、2.68 - 2.65 (m、2H)、2.08 (br、5H)。LC-MS: m/z 407 [M+H]+。
【０７８７】
N,N-ジメチル-4'-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミド)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの合成、化合物 68
【化２９３】
0006452703.tif 000319
【０７８８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.11 (s、1H)、7.72 - 7.62 (m、6H)、7.49 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.34 - 7.32 (m、1H)、6.33 (bs、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.97 (d、J=23.6 Hz、6H)、2.91 - 2.87 (m、2H)、2.68 - 2.65 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 460 [M+H]+。
【０７８９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(3'-モルホリノビフェニル-4-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 73
【化２９４】
0006452703.tif 000320
【０７９０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.05 (s、1H)、7.66 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.27 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.13 (s、1H)、7.06 (d、J = 7.6 Hz、1H)、6.90 (d、J = 6.4 Hz、1H)、6.32 (bs、1H)、4.02 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、3.75 (t、J = 4.8 Hz、4H)、3.17 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.88 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.65 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.08 (bs、5H)。 MS (ESI) m/z 474.33 [M+H]+。
【０７９１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)ブタンアミドの合成、化合物 81
【化２９５】
0006452703.tif 000321
【０７９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 7.82 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.18 (t、J = 6.8 Hz、2H)、6.92 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.73 (t、 J = 7.6 Hz、1H)、6.20 (s、1H)、4.00 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.82 (s、2H)、3.80-3.61 (m、3H)、2.80-2.74 (m、4H)、2.38 (t、J = 6.8 Hz、2H)、2.08 (bs、5H)、1.79 (d、J = 9.6 Hz、2H)、1.55-1.44 (m、2H)。 MS (ESI) m/z 396.40 [M+H]+。
【０７９３】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(m-トリル)ピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 99
【化２９６】
0006452703.tif 000322
【０７９４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.25 (s、1H)、8.35 (d、J=9.6 Hz、1H)、8.19 (d、J=9.6 Hz、1H)、7.93 (bs、1H)、7.87 (d、J=7.6 Hz、1H)、7.42 (t、J=7.6 Hz、1H)、7.32 - 7.30 (m、1H)、6.30 (bs、1H)、4.04 - 4.01 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.91 - 2.90 (m、2H)、2.82 - 2.79 (m、2H)、2.41 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０７９５】
N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 103
【化２９７】
0006452703.tif 000323
【０７９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.38 (s、1H)、9.18 (s、1H)、8.71 (d、J=2.8 Hz、1H)、7.45-7.33 (m、3H)、6.34 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.95-2.85 (m、2H)、2.85-2.75 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 410 [M+H]+。
【０７９７】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 105
【化２９８】
0006452703.tif 000324
【０７９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.41 (s、1H)、9.58 (m、1H)、9.10 (m、1H)、8.83 (m、1H)、8.46 (m、2H)、6.33 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.93 - 2.91 (m、2H)、2.84 - 2.81 (m、2H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 460 [M+H]+。
【０７９９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(5-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 106
【化２９９】
0006452703.tif 000325
【０８００】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.21 (s、1H)、8.81 - 8.80 (m、1H)、8.69 - 8.68 (m、1H)、8.28 (s、1H)、8.07 - 8.04 (m、1H)、7.57 - 7.54 (m、1H)、6.33 (s、1H)、4.03 (t、J=5.8 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.93 - 2.89 (m、2H)、2.81 - 2.78 (m、2H)、2.34 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 406 [M+H]+。
【０８０１】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 107
【化３００】
0006452703.tif 000326
【０８０２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.29 (s、1H)、9.14 - 9.13(m、1H)、8.39 - 8.34 (m、2H)、8.28 - 8.25 (m、1H)、7.42 (d、J=8.0 Hz、1H)、6.33 (bs、1H)、4.03 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.87 (bs、2H)、2.93 - 2.90 (m、2H)、2.82 - 2.79 (m、2H)、2.55 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。LC-MS: m/z 406 [M+H]+。
【０８０３】
N-(5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 110
【化３０１】
0006452703.tif 000327
【０８０４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.35 (s、1H)、9.01 (s、1H)、8.85 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、8.21 (s、1H)、8.16 (d、J = 10.8 Hz、1H)、7.99 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.34 (s、1H)、4.02 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.86 (bs、2H)、2.93-2.88 (m、2H)、2.73-2.67 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.08 (bs、5H)。MS (ESI) m/z 405.33 [M+H]+。
【０８０５】
2-メチル-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 146
【化３０２】
0006452703.tif 000328
【０８０６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.25 (s、1H)、8.37 (d、J=9.6 Hz、1H)、8.21 (d、J=9.6 Hz、1H)、8.11 - 8.09 (m、2H)、7.55 - 7.50 (m、3H)、6.31 (s、1H)、4.02 (t、J=6.0 Hz、2H)、3.86 (br、2H)、3.25 - 3.21 (m、1H)、3.07 - 3.00 (m、1H)、2.06 (br、5H)、1.22 (d、J=7.2 Hz、3H)。LC-MS: m/z 405 [M+H]+。
【０８０７】
N-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 155
【化３０３】
0006452703.tif 000329
【０８０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.32 (s、1H)、9.27 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.69 (dd、J=4.8、1.6 Hz、1H)、8.47 (dt、J=8.4、1.6 Hz、1H)、8.45-8.38 (m、1H)、8.32-8.28 (m、1H)、7.53-7.60 (m、1H)、6.35 (bs、1H)、4.05-4.00 (m、1H)、3.95-3.80 (m、2H)、3.25-3.15 (m、2H)、3.10-2.95 (m、1H)、2.75-2.55 (m、1H)、2.06 (bs、5H)、1.22 (d、J=7.2 Hz、3H)。MS (ESI) m/z 406 [M+H]+。
【０８０９】
4-(2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-4-オキソ-N-(6-(ピラジン-2-イル)ピリジン-3-イル)ブタンアミドの合成、化合物 166
【化３０４】
0006452703.tif 000330
【０８１０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 10.46 (s、1H)、9.47 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.89 (s、1H)、8.70 (t、J = 2.8 Hz、1H)、8.65 (d、J =2.4 Hz、1H)、8.31-8.29 (m、1H)、8.26-8.23 (dd、J = 2.4 Hz、8.8 Hz,1H)、6.3 (brs、1H)、4.06-4.01 (m、2H)、3.87 (brs、1H)、3.17 (d、J =5.2 Hz、1H)、2.92 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.73-2.70 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.08 (s、5H); MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+。
【０８１１】
4-(2,6-ジメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-イル)-N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-4-オキソブタンアミドの合成、化合物 167
【化３０５】
0006452703.tif 000331
【０８１２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): 11.38 (s、1H)、9.18 (s、1H)、8.71 (d、J=2.8 Hz、1H)、8.55-8.45 (m、3H)、6.34 (bs、1H)、4.15-4.00 (m、2H)、3.68-3.60 (m、1H)、3.45-3.30 (m、1H)、3.00-2.85 (m、2H)、2.85-2.80 (m、2H)、2.35-2.20 (m、1H)、2.07 (bs、3H)、1.05 (d、J=4.8 Hz、3H); MS (ESI) m/z 424 [M+H]+。
【０８１３】
物質と方法
【０８１４】
細胞株と培養条件:
【０８１５】
HEK293-STF細胞株は、STFレポーターが導入されたヒト胎児由来腎臓細胞HEK293から修飾された。HEK293-STF3A細胞株は、Wnt3Aを発現するために、HEK293-STF細胞株からさらに修飾された。この細胞株をWnt経路の早いかまたは遅いシグナリングコンポーネントを制御する化合物を特定するために使用した。これらの２種の細胞株は、Duke-NUS 、David Virshupの研究室から入手した。L-Wnt3A(ATCC、#CRL-2647)細胞株をWnt3A条件培地を提供するために使用した。3種の細胞株を、10%FBSのDMEMで培養して、5%CO2、３７℃でインキュベートした。
【０８１６】
細胞生存率分析:
【０８１７】
75μl培地中の5000個の細胞が、黒色96ウェルプレート(Greiner #655090)のそれぞれのウェルに接種し、３７℃で一晩インキュベートした。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加え、50μMから1.5 nMの最終濃度とした。処理の1日後、100μl のCellTiter-Glo発光細胞生存率分析試薬(#G7571、Promega)が、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【０８１８】
STF3A分析:
【０８１９】
75μl培地中の2x104個のHEK293-STF3A細胞を、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに接種し、３７℃、一晩インキュベートした。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加え、50μMから1.5 nMの最終濃度とした。処理の1日後、100μlの Steady-Gloルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)を、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2プレートリーダーを使用して測定した。
【０８２０】
STF/WNT3A条件培地(STF/WNT3A CM)分析:
【０８２１】
L-Wnt3A細胞を、フラスコ当たり30mlの培地に、細胞３×１０4個/mlで、3個のT-175フラスコにおいて培養した。4日間のインキュベーション後、Wnt3A条件培地を収集し、続いてデブリスを除去するために10分間2000rpmで遠心分離した。即座に使用しない場合、Wnt3A条件培地は-2０℃で保存した。
【０８２２】
25μl培地中の2x104 個のHEK293-STF細胞を、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに加えた。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加えた。4時間のインキュベーション後、100μl のWnt3A条件培地を細胞に加えた。化合物の最終濃度は33μMから1 nMの範囲であった。３７℃で1日間のインキュベーション後、100μlの Steady-Glo（登録商標）ルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)を、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【０８２３】
ウェスタンブロット:
【０８２４】
T-25 フラスコ中、2.5 ml 培地に8.0 x 105 個の細胞を接種した。化合物を１ｍＬ培地において600 nMに希釈し、0.5 ml T-25 フラスコに加え100 nMの最終濃度を得た。37 oCで２日間インキュベーション後、培地を回収し2000 rpm で10分間遠心分離した。上清を回収し、それぞれの検体から３２μｌを SDS PAGE ゲル電気泳動に使用した。分離したタンパク質を膜に転写した後、一次 Wnt3A 抗体 (1:1000、#09-162、Millipore) で一晩インキュベートした。0.05% Tween 20 (TBST)を含有するトリス緩衝生理食塩水で洗浄後、膜をポリクローナルヤギ抗-ウサギ IgG HRP標識二次抗体 (1:3000、#P0448)で1 時間室温でインキュベートした。TBSTで洗浄後、膜にAmersham（商標）ECL（商標）セレクトウェスタンブロッティング検出試薬 (#RPN2235、GE ヘルスケアライフサイエンス)を用い、Bio-Rad Molecular Imager VersaDoc MPを用いて文書化した。
【０８２５】
MMTV-Wnt1 マウスモデル 1:
【０８２６】
8-10 週齢雌 BALBc マウスを150mg/kg ケタミン +75mg/kg キシラジンで麻酔にかけた。無菌状態で、第４乳房脂肪体近傍の皮膚を切開した。乳房脂肪体を鉗子で摘み、約2mm3 の腫瘍断片を移植した。切開部を組織接着剤を用いて閉じた。動物を無作為に８のグループとして、試験化合物で毎日14 日間処理した。カリパスを用いて腫瘍を二次元で測定し、体積を式: 腫瘍体積 (mm3) = w2 x l /2を用いて計算した。最大腫瘍体積限界は2000mm3である。
【０８２７】
Wnt3A パルミトイル化分析:
【０８２８】
化合物によるWntのパルミトイル化の阻害を決定するために使用する分析は、Yapら(Yap MC、Kostiuk MA、Martin DD、Perinpanayagam MA、Hak PG、Siddam A、Majjigapu JR、Rajaiah G、Keller BO、Prescher JA、Wu P、Bertozzi CR、Falck JR、Berthiaume LG。2010。オメガ-アルキニル-脂肪酸およびクリックケミストリーを用いた迅速かつ選択的な脂肪酸化タンパク質の検出。J Lipid Res. 51(6):1566-1580)により記載されており、いくつかの変更を有する。3 x 106 個のHeLa 細胞を10 cm の培養皿に接種して３７℃で一晩インキュベートした。細胞を５μｇ pCDNA3.2/V5-Wnt3a ベクター (Najdi R、Proffitt K、Sprowl S、Kaur S、Yu J、Covey TM、Virshup DM、Waterman ML。２０１２年。共有の分泌経路および独自のシグナリング活性を明らかにする均一なヒトWnt発現ライブラリー。Differentiation、84(2)、203-213。doi:10.1016/j.diff.2012.06.004)でトランスフェクトし、V5-タグ Wnt3aを過剰発現させた。６時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、5% BSA培地において100 μM アルキンパルミテート（alkyne palmitate）で処理した。 100nM 化合物またはDMSOを加え細胞を一晩 ３７℃でインキュベートした。細胞を分解し、600 μg細胞溶解物を回収し、抗-V5 抗体 (Invitrogen)でインキュベートし、続けてプロテイン A/G アガロースビーズ (Thermo scientific)の添加によるV5-Wnt3a のプルダウンを行なった。V5-Wnt3aを含むプルダウン溶解物をビオチン-アジド (Invitrogen)とクリック反応させた。続いてビオチン標識タンパク質溶解物をSDS-PAGEで分離してニトロセルロース膜に転写した。膜を一次抗-V5 抗体でインキュベートし、続いて二次抗-マウス Dylight 680 (Thermo scientific)によりV5-Wnt3aを検出した。続いて膜をストレプトアビジン-Dylight 800 (Thermo scientific)でインキュベートし、ビオチン標識Wnt3aを検出した。シグナルはOdyssey CLx 赤外線イメージングシステム (LI-COR Bioscience)により捕捉した。
【０８２９】
軟寒天分析:
【０８３０】
AsPC-1 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給される RPMI164中で維持された。HPAF-II 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給されるMEM （Ｅａｇｌｅｓ’） 中で維持された。CFPAC-1 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給されるIscove MEM中で維持された。
【０８３１】
600 μl の0.6% 寒天を24-ウェルプレートに加え、ベース層を形成した。続いて0.36% 寒天の中間層 (5000個の細胞および順次希釈された化合物を含む)をベース層に加えた。最後に500 μl の新しい成長培地を中間層の頂部へと加えた。湿潤インキュベーター中、３７℃５％二酸化炭素でプレートを２週間インキュベートした。コロニーの形成は光学顕微鏡を用いて観察された。コロニーサイズが500 μmより大きい場合、70 μｌＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をそれぞれのウェルに加え、プレートを３７℃で少なくとも2時間インキュベートした。コロニーはGelCount(登録商標) 装置によりカウントした。GraphPad Prism ソフトウェアを用いて、コロニーカウントを化合物濃度に対してプロットした。また、非線形曲線フィッティングおよび５０％のコロニー形成を阻害する化合物濃度の算出を行なうために該ソフトウェアを使用した。
【０８３２】
結果: 
【０８３３】
本発明の化合物は特異的に哺乳類の PORCNを阻害する。
【０８３４】
トランスフェクションコントロールとして、PORCN-null HT1080 細胞を、WNT3A、STFレポーターおよびmCherryとともに、哺乳類またはアフリカツメガエルのPORCN 発現プラスミドによりトランスフェクトした。トランスフェクションして６時間後、細胞を、示されるように化合物またはDMSOにより処理し、続く日にルシフェラーゼの分析がなされた。アフリカツメガエルの PORCNは化合物の阻害効果に対して抵抗性であった。２種の化合物、化合物 51および化合物 110は哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性を阻害する (図 1)。
【０８３５】
化合物 51および110 を用いた治療は、全ての治療されたマウスにおいて、腫瘍の成長を減少させる (図 2および図 3)。
【０８３６】
Wnt3aのパルミトイル化は化合物 51により阻害される (図 4)。 Wnt3a-V5 は抗-V5 抗体、続いて抗-マウス Dylight 680.B.を用いることで可視化された。V5-Wnt3aにおけるビオチン-アジドクリック化パルミテートをストレプトアビジン-Dylight 800により検出した。非特異的バンドをWnt3a-V5 タンパク質の上で観察した。ビオチン-アジドクリック化パルミテートをストレプトアビジン-Dylight 800により検出した (下部バンド)。ネガティブコントロールとしてＤＭＳＯが使用された。レーン 1:アルキンパルミテート無し; レーン 2:非治療コントロール、DMSO + アルキンパルミテート; レーン 3: 100nM 化合物 51 + アルキンパルミテート。
【０８３７】
軟寒天分析の結果を表1および図5−7に示す。
【０８３８】
表1: 膵臓細胞株 AsPC-1およびHPAF-IIにおける化合物 51の50パーセントのコロニー成長阻害濃度(IC50、μM)。下記に示す結果は、２回の独立した実験の平均±標準偏差 (SD)である。
【表２６】
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【０８３９】
MMTV-Wnt1 マウスモデルの結果を図 2および表 2に示す:
【表２７】
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【０８４０】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語およびそれらの語尾変化形は、述べられている数、工程、数の群または工程の群を含むことを意味するが、他の数、工程、数の群または工程の群を除くことを意味するわけではない。
【０８４１】
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許および特許出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０８４２】
本発明は、好ましい群およびより好ましい群ならびに上述の群の実施態様の全ての組み合わせを包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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