(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［I］、
0006477187.tif 000007
（式中、Ｒ1は、独立に、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｍｅは、メチル基を示す。）
で表されるジアルコキシブタノン誘導体と、
下記式［III］：
0006477187.tif 000008
（式中、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表されるアミジン誘導体のハロゲン化水素酸塩とを、塩基の存在下において、有機溶媒中で反応させて、下記式［IV］：
0006477187.tif 000009
（式中、Ｒ3は、上記式［III］で定義した通りであり、Ｍｅは、メチル基を示す。）で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法に関する。詳しくは、本発明は、医薬農薬の有効成分として有用な中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸の前駆体となり得る２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを簡便に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−６−メチルニコチン酸またはその誘導体が、抗菌剤などの医薬や、植物病原菌による植物病害の防除または予防のための農薬などを製造する際の中間体として使用されていることは公知である（特許文献１〜３）。
【０００３】
２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造する方法としては、以下の非特許文献１及び２並びに出願時における当業者の技術水準を考慮すると、以下のスキーム１で示されるように、例えば、アセトン、蟻酸エステル及びシアノ酢酸アミドを塩基存在下で縮環反応し、得られた３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンをオキシ塩化リン等の塩素化剤を用いて塩素化反応し、得られた２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンを、酸性条件下または塩基性条件下で加水分解反応し、得られた２−クロロ−６−メチルニコチン酸を高圧条件下でアンモニアと反応させる方法が知られていると見ることができる。
また、特許文献２では、参考製造例69において、2-クロロ-6-メチルニコチン酸から2-アミノ-6-メチルニコチン酸を製造する例が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2005／33079号パンフレット
【特許文献２】特開2010-083861号公報
【特許文献３】国際公開第2014／006945号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Journal of American Chemical Society、69巻、2574頁（1947）
【非特許文献２】Heterocycles、41巻、6号、1307頁（1995）
【０００６】
スキーム１
0006477187.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、従来の方法は、容易に入手可能な原料から縮環、塩素化、加水分解及びアンモノリシスの４工程からなり、多工程の製造方法であった。加えて、アンモノリシスでは高温高圧条件が必須であり、厳しい反応条件が不可欠であった。特許文献２の例で開示されている方法では、2-クロロ-6-メチルニコチン酸をアンモニア水溶液中、高温高圧条件下で2-アミノ-6-メチルニコチン酸が製造されている。
本発明は、２−アミノ−６−メチルニコチン酸またはその誘導体を、より短い工程でかつ温和な条件で得ることができる簡便な工業的製造法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ジアルコキシブタノン誘導体［I］またはブテノン誘導体［II］と、アミジン誘導体［III］とを、塩基存在下において、有機溶媒中で反応させることにより、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル［IV］が得られることを見出し、本発明に到達した。なお、得られた２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルは、当事者であれば加水分解反応を行うことで容易に２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造することができる。
【０００９】
即ち、本発明は、下記式［I］：
0006477187.tif 000003
（式中、Ｒ1は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｍｅは、メチル基を示す。）で表されるジアルコキシブタノン誘導体、または、下記式［II］：
【００１０】
0006477187.tif 000004
（式中、Ｒ2は、水素原子、アルカリ金属またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｍｅは、メチル基を示す。）
で表されるブテノン誘導体と、下記式［III］：
【００１１】
0006477187.tif 000005
（式中、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表されるアミジン誘導体のハロゲン化水素酸塩とを、塩基の存在下において、有機溶媒中で反応させて、下記式［IV］：
0006477187.tif 000006
（式中、Ｒ3は、上記式［III］で定義した通りであり、Ｍｅは、メチル基を示す。）で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを製造する方法に関するものである。
【００１２】
以下、本発明について、詳細に説明する。
【００１３】
式［I］、［II］、［III］及び［IV］において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基またはtert-ブチル基などが挙げられる。Ｒ2としてのアルキル金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなどが挙げられる。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【００１４】
本発明は、上記式で示されるジアルコキシブタノン誘導体［I］またはブテノン誘導体［II］と、上記式で示されるアミジン誘導体［III］のハロゲン化水素酸塩とを、塩基の存在下において、有機溶媒中で反応させるものである。
この反応で使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸物、例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸物、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは1,8-ジアザビシクロ［5,4,0］-7-ウンデセン等の第三級アミン類、例えば、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物等が挙げられる。
【００１５】
この反応で使用される有機溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドや、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等が挙られる。
この反応において、アミジン誘導体［III］はジアルコキシブタノン誘導体［I］またはブテノン誘導体［II］に対して、例えば、１．０倍モル〜１０．０倍モル、好ましくは、１．０倍モル〜３．０倍モルで使用することができる。
反応温度は、例えば、０〜１００℃、好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は、反応温度により変動し得るが、例えば、５分間〜１０時間、好ましくは、３０分〜５時間である。反応は撹拌下で行うことが好ましい。
【００１６】
反応後、式［IV］で示される生成物は、反応液に水を加えて、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出した後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥し、減圧下で濃縮することが好ましい。また、式［IV］で示される生成物は、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。
【００１７】
また、式［IV］で示される生成物は、例えば、水とエタノール等のアルコールとの混合溶媒中で、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル［IV］に対して、水酸化ナトリウム等の塩基を、例えば、１〜２０倍、好ましくは、１〜２倍加えて、例えば、０〜１００℃で５分〜５時間、好ましくは、２５〜９０℃で２０分〜２時間撹拌し、反応液を氷冷した後に塩酸等の酸で中和し、析出した結晶をろ取し、乾燥することにより、容易に２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造することができる。
【実施例】
【００１８】
以下に、実施例によって本発明を更に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
２−アミノ−６−メチルニコチン酸エチルの合成
２−エトキシカルボニルアセトアミジン塩酸塩（８３３ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で1,8-ジアザビシクロ［5,4,0］-7-ウンデセン（１．４９ｍＬ）を加えて、室温で２０分間撹拌した。更に、1,1-ジメトキシ-3-ブタノン（０．７４ｍＬ）と1,8-ジアザビシクロ［5,4,0］-7-ウンデセン（０．７５ｍＬ）を加えて、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３の勾配）で精製し、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エチル５３７ｍｇ（収率５９．３％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．９％と高純度であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.39 (3H,t), 2.00 (3H,s), 4.32 (2H,q), 6.41 (2H,br), 6.48 (1H,d), 8.01(1H,d)
【００２０】
実施例１に確認した通り、本発明は医薬農薬の有効成分として有用な中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸エチルを、一工程で簡便にかつ穏和な条件で製造することができる。