(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第１有効物質としての化学式１で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び（ｂ）第２有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか１つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物：
【化１】
0006458136.tif 000129
（前記化学式１において、
【化２】
0006458136.tif 000130
は、単一結合、または二重結合であり（但し、ＡがＣである場合は、二重結合であり）；
Ａ及びＥは、それぞれ独立してＣ、またはＮであり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１−１０の直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ５−１０のシクロアルキル、またはＣ５−１０のシクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルコキシであるか、または、Ｒ２及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルコキシであるか、または、Ｒ３及びＲ２は、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成していてもよいし、
またはＲ３及びＲ４Ａは、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記Ｃ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、５−１０原子ヘテロシクロアルキル、及び５−１０原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルキル、またはＣ１−１０の直鎖または分岐アルコキシであり；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、非置換または置換のＣ６−１０のアリール、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換のＣ５−１０のヘテロアリールであるか、または、
Ｒ４Ａ及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記Ｃ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、５−１０原子ヘテロシクロアルキル、及び５−１０原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよいし、または、
Ｒ４Ａは、Ｒ４Ｂ、またはＲ４Ｂが連結された原子と共にＯ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−１０のヘテロ環を形成していてもよく、
ここで、前記置換のＣ６−１０のアリール、及び置換のＣ５−１０のヘテロアリールは、独立して−ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルキル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−１０の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
【化３】
0006458136.tif 000131
からなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換されていてもよく、ここで、前記ｍ及びｑは、独立して１〜１０の整数であり、
また、前記非置換または置換のＣ５−１０のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共にＯ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−１０のヘテロ環を形成しうる）。
【請求項２】
前記化学式１において、
【化４】
0006458136.tif 000132
は、単一結合、または二重結合であり（但し、ＡがＣである場合は、二重結合であり）；
Ａ及びＥは、独立してＣ、またはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１−５の直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ５−８のシクロアルキル、またはＣ５−８のシクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルコキシであるか、または、Ｒ２及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロアリールを形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルコキシであるか、または、Ｒ３及びＲ２は、これらが連結された原子と共にＣ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロアリールを形成していてもよいし、
またはＲ３及びＲ４Ａは、これらが連結された原子と共にＣ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記Ｃ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、５−８原子ヘテロシクロアルキル、及び５−８原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルキル、またはＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシであり；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、非置換または置換のＣ６−８のアリール、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換のＣ５−８のヘテロアリールであるか、または、
Ｒ４Ａ及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記Ｃ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、５−８原子ヘテロシクロアルキル、及び５−８原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよいし、または、
Ｒ４Ａは、Ｒ４Ｂ、またはＲ４Ｂが連結された原子と共にＯ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−８のヘテロ環を形成していてもよく、
ここで、前記置換のＣ６−８のアリール、及び置換のＣ５−８のヘテロアリールは、独立して−ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルキル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−８の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
【化５】
0006458136.tif 000133
からなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換されていてもよく、ここで、前記ｍ及びｑは、独立して１〜５の整数であり、
また、前記非置換または置換のＣ５−８のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共にＯ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−８ヘテロ環を形成しうることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化学式１において、
【化６】
0006458136.tif 000134
は、単一結合、または二重結合であり（但し、ＡがＣである場合は、二重結合であり）；
Ａ及びＥは、独立してＣまたはＮであり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１−３の直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化７】
0006458136.tif 000135
であり；
Ｒ２は、−Ｈであるか、または、Ｒ２は、Ｒ３が連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｈであるか、または、Ｒ３は、Ｒ２が連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、
【化８】
0006458136.tif 000136
であるか、または、
Ｒ４Ａは、Ｒ３が連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシ基が置換されていてもよいし、または、
Ｒ４Ａは、Ｒ４Ｂが連結された原子と共に
【化９】
0006458136.tif 000137
を形成していてもよく、；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共に
【化１０】
0006458136.tif 000138
を形成していてもよく、；
Ｒ５は、−Ｈであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の組成物：
（１）３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２）３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（３）４−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４）３−（４−（３−（４−オキソシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（５）３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（６）３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（７）（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（８）（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（９）（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（１０）（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（１１）（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸ナトリウム塩；
（１２）３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１３）３−（４−（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１４）３−（４−（４−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１５）３−（４−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１６）３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１７）３−（４−（４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１８）３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１９）３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２０）３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２１）（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２２）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２３）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２４）ポタシウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（２５）（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２６）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２７）（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２８）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２９）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３０）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３１）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３２）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３３）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３４）（３Ｓ）−３−（４−（４−（１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３５）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３６）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３７）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（３８）Ｌ−リシン（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（３９）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４０）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４  −メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４１）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４  −（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（４２）ポタシウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（４３）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４４）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４５）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４６）（３Ｓ）−３−（４−（４−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４７）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（４８）（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４９）（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（５０）（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；及び
（５１）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート。
【請求項５】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系の化合物は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ジェミグリプチン、及びデュトグリプチン、で構成された群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記スルホニルウレア系の化合物は、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、及びグリメピリドで構成された群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記チアゾリジンジオン系の化合物は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、及びロダニンで構成された群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ビグアナイド系の化合物は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、プログアニル、クロルプログアニル、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアナイド（ＰＡＰＢ）、ポリヘキサニド、及びアレキシジンで構成された群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンで構成された群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第１有効物質及び第２有効物質の混合重量比が、０．０３：１〜１００：１であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、ＧＰＲ４０酵素を活性化させることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記代謝性疾患は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及びＸ症候群からなる群から選択される何れか１つであることを特徴とする請求項１に記載の代謝性疾患の予防または治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１４年１０月１７日付で大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０−２０１４−０１４１２１６号に対して優先権を主張し、前記特許出願の開示事項は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４、ＤＰＰＩＶ）抑制剤系、スルホニルウレア（Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ）系、チアゾリジンジオン（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ、ＴＺＤ）系、ビグアナイド（Ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系、及びＳＧＬＴ２（ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ２）抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも１つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、全世界的に１億人以上の人が病んでいる深刻な疾患であって、人の健康を継続的に脅かしている。糖尿病は、Ｉ型及びＩＩ型の２つの臨床症候群に分類することができる。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）にも公知のＩ型糖尿病は、インスリンを生産する膵腸β細胞の自己免疫的な破壊によって始まり、外因性インスリンの定期的投与を必要とする。非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）にも公知のＩＩ型糖尿病は、血糖数値を適切に調節する能力を、喪失することで発病される。ＩＩ型糖尿病は、インスリン分泌での欠陥またはインスリン抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、すなわち、インスリンがほとんどないか、インスリンを効果的に使えないＩＩ型糖尿病を病む人によって特徴付けられる。
【０００４】
一方、糖尿病は、高い数値のグルコースが血液及び小便内に蓄積され、これによる過度な排尿、渇き、空腹感、脂肪及びタンパク質代謝と関連した問題を起こす。このような糖尿病は、生を脅かす合併症、例えば、視力喪失、腎臓不全及び心臓疾患を起こし、眼球後面の網膜に損傷を誘発する原因となり、白内障及び緑内障の危険性を増加させる。また、足元及び足の神経損傷と関連して痛みを感じる能力を妨害し、深刻な感染の原因となる。
【０００５】
従来、糖尿病に対する現在の治療には、インスリン、インスリン分泌促進剤、グルコース低下エフェクター（ｅｆｆｅｃｔｏｒ）、ペルオキシソーム増殖剤−活性化された受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤などがある。しかし、低血糖、体重増加、経時的な治療に対する反応性減少、胃腸管問題及び浮腫を含んで、現在利用可能な治療法と関連した問題がある。これによるさらに効果的な新たな治療法を市場に導入するために、多様な領域を目標として研究がなされており、１つの具体的な標的として、Ｇタンパク質結合受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）についての研究が進められている。
【０００６】
最近、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の１つとしてＧＰＲ４０が見つけられた。これは、遊離脂肪酸受容体１（ｆｒｅｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）として知られており、膵腸のβ細胞に過発現されている。ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）を活性化させる化合物によって細胞内カルシウム濃度が増加し、これにより、グルコース−刺激インスリン分泌（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ、ＧＳＩＳ）を促進させると知られている（非特許文献１）。また、ＧＰＲ４０活性化剤を正常マウスまたは遺伝子突然変異によって糖尿病にかかりやすいマウスに耐糖能検査前に投与した時、耐糖能の向上が観察された。これら処理されたマウスでは、血漿インスリンレベルの短期増加も、また観察された。ＧＰＲ４０の機能に関しては、ＧＰＲ４０のリガンドである遊離脂肪酸が膵腸β細胞に作用することによって、グルコース濃度に依存して、β細胞がインスリンを分泌すると知られている。また、ＧＰＲノックアウト（ｋｎｏｃｋｏｕｔ）マウスの分析は、ＧＰＲ４０が肥満及び糖尿病の病理に関与することができるということを示す（非特許文献２）。このような理由で、ＧＰＲ４０は、新規な糖尿病のターゲットとして注目されている。
【０００７】
これにより、本発明者らは、新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物からなる群から選択される少なくとも１つ以上の異なる有効成分を併用処理時に、優れた血糖降下の効果を示すことを確認し、本発明を完成した。
【０００８】
本明細書の全般に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体として本明細書に参照して挿入されて、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  ＤｒｕＧＴａｒｇｅｔｓ，２００８，９，８９９−９１０
【非特許文献２】Ｃａｎ  Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１２，３６，２７５−２８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも１つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物を提供するところにある。
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記目的を果たすために、本発明は、（ａ）第１有効物質としての化学式１で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び（ｂ）第２有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか１つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物を提供する：
【００１２】
【化１】
0006458136.tif 000002
（前記化学式１において、
【化２】
0006458136.tif 000003
は、単一結合、または二重結合であり；
Ａ及びＥは、それぞれ独立してＣ、Ｎ、またはＯであり；
ｎは、０〜５であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１〜１０直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキル、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ5−１０のシクロアルキル、またはＣ５−１０のシクロアルケニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキル、またはＣ1−１０の直鎖または分岐アルコキシであり；
ここで、前記Ｒ２及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成し；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、非置換または置換のＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換のＣ５−１０のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のＣ６−１０アリール、及び置換のＣ５−１０のヘテロアリールは、独立して−ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
【化３】
0006458136.tif 000004
からなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換され、ここで、前記ｍ及びｑは、独立して１〜１０の整数であり、
また、前記非置換または置換のＣ５−１０のヘテロアリールには、フェニルが融合（ｆｕｓｅｄ）され；
ここで、前記Ｒ３及びＲ４Ａは、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成し、
また、前記Ｃ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、５−１０原子ヘテロシクロアルキル、及び５−１０原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５直鎖または分岐アルコキシが置換され；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−１０ヘテロ環を形成しうる）。
【００１３】
ここで、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤系は、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（Ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグルリブ（Ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン（Ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、デュトグリプチン（Ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ベルベリン（Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、ルペオール（Ｌｕｐｅｏｌ）、レッドアルダー（ｒｅｄ  ａｌｄｅｒ（Ａｌｎｕｓ  ｒｕｂｒａ））、及びダンデライオンコーヒー（ｄａｎｄｅｌｉｏｎ  ｃｏｆｆｅｅ）があり、スルホニルウレア系には、カルブタミド（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（Ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（Ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリボルヌリド（Ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリキドン（Ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソキセピド（Ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリクロピラミド（Ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、及びグリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）からなる群から選択される１種であり；前記チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系は、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（Ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロダニン（Ｒｈｏｄａｎｉｎｅ）などがあり、ビグアナイド系には、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（Ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（Ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、プログアニル（Ｐｒｏｇｕａｎｉｌ）、クロルプログアニル（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｇｕａｎｉｌ）、クロルヘキシジン（Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、ポリアミノプロピルビグアナイド（Ｐｏｌｙａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ  ｂｉｇｕａｎｉｄｅ（ＰＡＰＢ））、ポリヘキサニド（Ｐｏｌｉｈｅｘａｎｉｄｅ）、及びアレキシジン（Ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）からなる群から選択される１種であり；前記ＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物は、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、及びダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）で構成された群から選択される１種である。
【００１４】
本発明の他の一態様によれば、本発明は、（ａ）第１有効物質としての化学式１で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び（ｂ）第２有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか１つ以上の化合物を含む組成物の薬剤学的有効量を客体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療方法を提供する：
【００１５】
【化４】
0006458136.tif 000005
【００１６】
前記化学式１についての説明は、代謝性疾患の予防または治療用組成物についての詳細な説明で前述したところと同一である。
【００１７】
前記第１有効物質及び第２有効物質の混合組成物において、特に混合重量比による副作用の発生や効能の減少などが発生しないので、混合重量比に特別な制限はなく、患者の病理状態及び第２有効物質の公知の特性などを考慮して、第１有効物質と適量混合して併用投与することが可能である。一具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜１００：１である。他の具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜３０：１であり、さらに他の具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜１０：１である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも１つ以上の異なる有効成分を選択して併用処理した結果、多様な動物糖尿疾患モデルで著しく優れた血糖降下の効果を示すので、前記誘導体、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも１つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例９及び比較例１、３の化合物の濃度によるＧＰＲ４０タンパク質の活性化程度を測定したグラフである。
【図２】ＳＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）に実施例９の化合物及び比較例１の化合物の経口投与時に、血中ＧＬＰ−１濃度を示すグラフである。
【図３】食餌性肥満モデル（Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ、ＤＩＯ）マウスに実施例９の化合物、またはシタグリプチンを単独で投与するか、実施例９の化合物及びシタグリプチンを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図４】食餌性肥満モデル（ＤＩＯ）マウスに実施例９の化合物、またはグリメピリドを単独で投与するか、実施例９の化合物及びグリメピリドを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図５】食餌性肥満モデル（ＤＩＯ）マウスに実施例９の化合物、ロシグリタゾン、またはピオグリタゾンを単独で投与するか、実施例９の化合物及びロシグリタゾン、または実施例９の化合物及びピオグリタゾンを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図６】ズッカー糖尿病性脂肪過多モデル（Ｚｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ、ＺＤＦ）ラットに実施例９の化合物、またはメトホルミンを単独で投与するか、実施例９の化合物及びメトホルミンを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図７】ＳＤラットに実施例９の化合物、またはリナグリプチンを単独で投与するか、実施例９の化合物及びリナグリプチンを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図８】ＳＤラットに実施例９の化合物、またはエンパグリフロジンを単独で投与するか、実施例９の化合物及びエンパグリフロジンを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図９】ＳＤラットに実施例９の化合物、またはメトホルミンを単独で投与するか、実施例９の化合物及びメトホルミンを併用投与した時に表われる血糖降下（％）を示すグラフである。
【図１０】ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＧＬＰ−１分泌分析実験の結果を示す。
【図１１】ラット由来のインスリノーマ（Ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ）細胞株であるＩＮＳ−１細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏインスリン分泌実験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００２１】
本発明の一態様によれば、本発明は、（ａ）第１有効物質としての化学式１で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び（ｂ）第２有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか１つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物を提供する：
【００２２】
【化５】
0006458136.tif 000006
（前記化学式１において、
【化６】
0006458136.tif 000007
は、単一結合、または二重結合であり；
Ａ及びＥは、独立してＣ、Ｎ、またはＯであり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１−１０の直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキル、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ５−１０のシクロアルキル、またはＣ５−１０のシクロアルケニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキル、またはＣ1−１０の直鎖または分岐アルコキシであり；
ここで、前記Ｒ２及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成していてもよく；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、非置換または置換のＣ６−１０のアリール、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換のＣ５−１０のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のＣ６−１０のアリール、及び置換のＣ５−１０のヘテロアリールは、独立して−ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルキル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
【化７】
0006458136.tif 000008
からなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換されていてもよく、ここで、前記ｍ及びｑは、独立して１〜１０の整数であり、
また、前記非置換または置換のＣ５−１０のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく；
ここで、前記Ｒ３及びＲ４Ａは、これらが連結された原子と共にＣ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−１０原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記Ｃ５−１０のシクロアルキル、Ｃ６−１０のアリール、５−１０原子ヘテロシクロアルキル、及び５−１０原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−１０のヘテロ環を形成しうる）。
【００２３】
本発明の一具現例において、
本発明の化学式１において、
【化８】
0006458136.tif 000009
は、単一結合、または二重結合であり；
Ａ及びＥは、独立してＣ、Ｎ、またはＯであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１−５の直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ５−８のシクロアルキル、またはＣ５−８のシクロアルケニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−５の直鎖または分岐アルキル、またはＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシであり；
ここで、前記Ｒ２及びＲ３は、これらが連結された原子と共にＣ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロアリールを形成していてもよく；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、非置換または置換のＣ６−８のアリール、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換のＣ５−８のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のＣ６−８のアリール、及び置換のＣ５−８のヘテロアリールは、独立して−ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルキル、非置換または１つ以上のハロゲンが置換されたＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−８の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
【化９】
0006458136.tif 000010
からなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換されていてもよく、ここで、前記ｍ及びｑは、独立して１〜５の整数であり、
また、前記非置換または置換のＣ５−８のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく；
ここで、前記Ｒ３及びＲ４Ａは、これらが連結された原子と共にＣ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロシクロアルキル、またはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む５−８原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記Ｃ５−８のシクロアルキル、Ｃ６−８のアリール、５−８原子ヘテロシクロアルキル、及び５−８原子ヘテロアリールには、独立してＣ１−５の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含むＣ５−８ヘテロ環を形成しうる。
【００２４】
本発明の一具体例において、
本発明の化学式１において、
【化１０】
0006458136.tif 000011
は、単一結合、または二重結合であり；
Ａ及びＥは、独立してＣまたはＮであり；
ｎは、０〜１の整数であり；
Ｘは、単一結合、またはＣ１−３の直鎖または分岐アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化１１】
0006458136.tif 000012
であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して−Ｈであり、
ここで、前記Ｒ２及びＲ３は、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく；
Ｒ４Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、
【化１２】
0006458136.tif 000013
であり、
ここで、前記Ｒ３及びＲ４Ａは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシ基が置換されていてもよく；
Ｒ４Ｂは、不在であるか、またはＲ４Ｂは、Ｒ４Ｂが連結された原子及びＲ４Ａと共に
【化１３】
0006458136.tif 000014
を形成しうる。
【００２５】
本発明の一具体例において、本発明の化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか１つである：
（１）３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２）３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（３）４−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４）３−（４−（３−（４−オキソシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（５）３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（６）３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（７）（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（８）（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（９）（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（１０）（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩；
（１１）（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸ナトリウム塩；
（１２）３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１３）３−（４−（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１４）３−（４−（４−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１５）３−（４−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１６）３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１７）３−（４−（４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１８）３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（１９）３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２０）３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２１）（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２２）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２３）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２４）ポタシウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（２５）（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２６）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２７）（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２８）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（２９）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３０）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３１）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３２）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３３）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３４）（３Ｓ）−３−（４−（４−（１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３５）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３６）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（３７）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（３８）Ｌ−リシン（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（３９）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４０）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４１）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（４２）ポタシウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（４３）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４４）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４５）（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４６）（３Ｓ）−３−（４−（４−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４７）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート；
（４８）（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（４９）（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；
（５０）（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸；及び
（５１）ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート。
【００２６】
本発明の化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用し、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸のような無機酸類、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレリン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸のような有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、硫化物、重亜硫酸塩、硝酸塩、、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、塩化ピロリン酸、臭化物、ヨウ化物、フッ素化合物、酢酸塩、フッ素化合物、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタン酸、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキサン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。
【００２７】
本発明の酸付加塩は、通常の方法で製造し、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロライド、アセトニトリルのような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸溜した後、乾燥させて有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。
【００２８】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得る。
【００２９】
さらに、有機酸にアミノ基を貼り付けたアミノ酸を用いて薬学的に許容可能な塩を製造し、前記アミノ酸塩としては、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、リシン、グルタミン酸などの天然アミノ酸を製造することが製薬上適し、最も望ましくは、Ｌ−リシンを製造することが製薬上適している。
【００３０】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩だけではなく、これより製造可能な溶媒化物、光学異性体、水化物などをいずれも含む。
【００３１】
本発明の薬剤学的組成物は、有効成分の以外に薬剤学的に許容される担体を含みうる。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含みうる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に詳しく記載されている。
【００３２】
また、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変わり、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、望ましくは、０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日である。体重が７０ｋｇである成人患者を基準とする時、一般的に、０．０７〜７０００ｍｇ／日であり、望ましくは、０．７〜２５００ｍｇ／日であり、医師または薬師の判断によって、一定時間間隔で１日１回ないし数回に分割投与することもできる。
【００３３】
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与し、非経口投与される場合、皮膚に局所的に塗布、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与することができる。望ましくは、本発明の薬剤学的組成物は、経口投与し、経口投与のための固型製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固型製剤は、１つ以上の本発明の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）またはゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤の以外に、タルクステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。
【００３４】
経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥剤、座剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用される。座剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ−ル、トウイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。
【００３５】
本発明の薬剤学的組成物は、当業者が容易に実施することができる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び／または賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量の形態で製造されるか、または多容量容器内に内入させて製造可能である。この際、剤型は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液、または乳液の形態であるか、エクストラクト剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤の形態でもあり、分散剤または安定化剤をさらに含みうる。
【００３６】
本発明の一具現例において、本発明のジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ジェミグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリン、ルペオール、レッドアルダー、及びダンデライオンコーヒーで構成された群から選択される何れか１つである。
【００３７】
本発明の一具現例において、本発明のスルホニルウレア系は、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、及びグリメピリドで構成された群から選択される何れか１つである。
【００３８】
本発明の一具現例において、本発明のチアゾリジンジオン系は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、及びロダニンで構成された群から選択される何れか１つである。
【００３９】
本発明の一具現例において、本発明のビグアナイド系は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、プログアニル、クロルプログアニル、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアナイド（ＰＡＰＢ）、ポリヘキサニド、及びアレキシジンで構成された群から選択される何れか１つである。
【００４０】
本発明の一具現例において、本発明のＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンで構成された群から選択される何れか１つである。
【００４１】
本発明の一具現例において、本発明の第１有効物質及び第２有効物質の混合重量比は、０．０３：１〜１００：１である。他の具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜３０：１であり、さらに他の具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜１０：１である。但し、本発明の組成物の場合、特に混合重量比による副作用の発生や効能の減少などが発生しないので、混合重量比に特別な制限はなく、患者の病理状態及び第２有効物質の公知の特性などを考慮して、第１有効物質と適量混合して併用投与することが可能である。
【００４２】
本発明の一具現例において、本発明の組成物は、ＧＰＲ４０（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４０）酵素を活性化させる。ＧＰＲ４０は、膵腸のインスリン分泌細胞で主に発現されるＧ−タンパク質にカップリングされた受容体（ＧＰＣＲ）であって、ＧＰＲ４０発現プロファイルは、肥満及び糖尿病を含んだ多様な代謝性疾患の治療に対して潜在的有用性を有する。
【００４３】
本発明において、第１有効成分である化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を単独使用する場合のＧＰＲ４０受容体活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、低い濃度でＧＰＲ４０受容体を５０％活性化（ＥＣ５０）させるものと確認されて、その活性効果に優れることが分かった（実験例１及び２、図１参照）。
【００４４】
また、本発明において、第１有効成分である化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の薬物代謝に関してＣＹＰ酵素の抑制活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、ＣＹＰ酵素抑制活性率が低くて、他の薬物と併用投与時に、併用投与濃度による毒性がなくて、合併症が発病される場合、他の薬物との併用投与が可能であると確認された（実験例３参照）。
【００４５】
さらに、本発明において、第１有効成分である化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口糖負荷試験を実施した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、従来に知られたＧＰＲ４０活性剤に比べて、血糖降下の効果が類似または優れると表われて、生体内でＧＰＲ４０を活性させる有効効果が非常に優れることが分かる（実験例４、５及び６参照）。
【００４６】
また、本発明において、第１有効成分である化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口投与後、血中ＧＬＰ−１濃度の増加率を評価するための実験を実施した結果、比較例１の化合物は、グルコース処置群（Ｖｅｈ．）と比較時に、投与後、血中ＧＬＰ−１の濃度の上昇効果がないと表われるが、本発明による実施例９の化合物は、ＳＤラットに投与時に、血中ＧＬＰ−１の濃度を増加させるものと確認された（実験例７、図２参照）。
【００４７】
さらに、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系、ビグアナイド系、またはＳＧＬＴ２抑制剤系などの代表的な薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を有すると表われた（実験例８ないし１２の表８ないし表１４及び図３ないし図１２参照）。
【００４８】
つまり、本発明である薬剤学的組成物は、ＧＰＲ４０タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れ、他の薬物と併用投与が可能であり、生体内でのＧＰＲ４０タンパク質を活性化させる有効効果が非常に優れる。
【００４９】
本発明の一具現例において、本発明の代謝性疾患は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及びＸ症候群からなる群から選択される何れか１つである。本発明の組成物を用いる場合、血糖降下の効果によって、前述した代謝性疾患の予防または治療に有用に用いられる。
【００５０】
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法は、次の通りである：
【００５１】
製法１
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法は、下記反応式１に示されたように、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを縮合反応を行って、化学式４で表される化合物を製造する段階（段階１）と、
前記段階１から製造された化学式４で表される化合物を還元反応を行って、化学式１で表される化合物を製造する段階（段階２）と、を含んで製造することができる。
【００５２】
【化１４】
0006458136.tif 000015
（前記反応式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ａ、Ｅ、ｎ及びＸは、前記化学式１で定義したものと同じであり；
Ｙは、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキルである）。
【００５３】
以下、本発明の化学式１で表される化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階１は、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式４で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、化学式２の化合物、化学式３の化合物及びトリフェニルホスフィンを混合した溶液に−５℃〜１０℃の温度でアゾカルボン酸の試薬を徐々に滴加して光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行うことによって、化学式４で表される化合物を製造する段階である。
【００５４】
この際、前記アゾカルボン酸の試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ＤＥＡＤ）、またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ＤＩＡＤ）を使用し、望ましくは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用することができる。
【００５５】
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用することができる。
【００５６】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階２は、前記段階１から製造された化学式４で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式１で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階１で製造した化学式４で表される化合物を常温で塩基と反応させることによって、化学式４で表される化合物に含まれているエステル基がカルボキシル基に還元された化学式１で表される化合物を製造する段階である。
【００５７】
この際、前記塩基としては、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）などを使用し、望ましくは、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を使用することができる。
【００５８】
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用することができる。
【００５９】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００６０】
出発物質（化学式２で表される化合物）の製法
本発明の前記反応式１において、出発物質として使用される化学式２で表される化合物を下記反応式２に示されたように、
化学式８で表される化合物と化学式９で表される化合物とを反応させて、化学式１０で表される化合物を製造する段階（段階１）と、
前記段階１から製造された化学式１０で表される化合物と化学式１１で表される化合物とを反応させて、化学式１２で表される化合物を製造する段階（段階２）と、
前記段階２から製造された化学式１２で表される化合物を還元反応を行って、化学式２で表される化合物を製造する段階（段階３）と、を含む製造方法によって製造可能である。
【００６１】
【化１５】
0006458136.tif 000016
（前記反応式２において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ａ、Ｅ、ｎ及びＸは、前記化学式１で定義したものと同じであり、
前記−ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホン酸基である）。
【００６２】
以下、本発明の化学式２で表される化合物の製造方法を段階別に具体的に説明する。
【００６３】
本発明の化学式２で表される化合物の製造方法において、前記段階１は、化学式８で表される化合物と化学式９で表される化合物とを反応させて、化学式１０で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、化学式８で表される化合物及び化学式９で表される化合物を−８０℃〜−７０℃で有機溶媒に溶解させ、ビス（トリメチルシリル）アミド金属錯体を徐々に滴加した後、常温に昇温して撹拌することによって、化学式１０で表される化合物を製造する段階である。
【００６４】
この際、前記ビス（トリメチルシリル）アミド金属錯体としては、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、望ましくは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用することができる。
【００６５】
また、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用することができる。
【００６６】
さらに、反応温度は、−８０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００６７】
本発明の化学式２で表される化合物の製造方法において、前記段階２は、前記段階１から製造された化学式１０で表される化合物と化学式１１で表される化合物とを反応させて、化学式１２で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、パラジウム触媒存在下で前記段階１から製造された化学式１０で表される化合物と化学式１１で表されるボロン酸化合物とのスズキカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行って、化学式１２で表される化合物を製造する段階である。
【００６８】
この際、前記パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２）などを使用し、望ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を使用することができる。
【００６９】
また、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、トルエンを使用することができる。
【００７０】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００７１】
本発明の化学式２で表される化合物の製造方法において、前記段階３は、前記段階２から製造された化学式１２で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式２で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階２から製造された化学式１２で表される化合物を有機溶媒に溶解させ、塩基を添加することによって、化学式１２で表される化合物に含まれているアルデヒド基がヒドロキシに還元された化学式２で表される化合物を製造する段階である。
【００７２】
この際、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはこれらの２種以上の混合溶液を使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン：メタノール（４：１）を混合した溶液を使用することができる。
【００７３】
また、前記塩基は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などを使用し、望ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）を使用することができる。
【００７４】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００７５】
製法２
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法は、下記反応式３に示されたように、化学式５で表される化合物と化学式３で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式６で表される化合物を製造する段階（段階１）と、
前記段階１から製造された化学式６で表される化合物をメシレート反応（Ｍｅｓｙｌａｔｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を通じて化学式７で表される化合物を製造する段階（段階２）と、
前記段階２で製造した化学式７で表される化合物のメシレート（Ｍｅｓｙｌａｔｅ）位置に化学式１３で表される化合物を置換して、化学式４で表される化合物を製造する段階（段階３）と、
前記段階３で製造した化学式４で表される化合物を還元反応を行って、化学式１で表される化合物を製造する段階（段階４）と、を含む製造方法によって製造可能である。
【００７６】
【化１６】
0006458136.tif 000017
（前記反応式３において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ａ、Ｅ、ｎ及びＸは、前記化学式１で定義したものと同じであり；
Ｙは、Ｃ1−１０の直鎖または分岐アルキルである）。
以下、本発明の化学式１で表される化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階１は、化学式５で表される化合物と化学式３で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式６で表される化合物を製造する段階である。
【００７７】
この際、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することができる。
【００７８】
また、前記塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などを使用し、望ましくは、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）を使用することができる。
【００７９】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００８０】
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階２は、前記段階１から製造された化学式６で表される化合物を溶媒内でメシレート反応を通じて化学式７で表される化合物を製造する段階である。
【００８１】
この際、前記メシレート反応に使用される試料は、メタンスルホニルクロリド（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＭｓＣｌ）を使用することができる。
【００８２】
また、前記有機溶媒としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用することができる。
【００８３】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００８４】
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階３は、前記段階２で製造した化学式７で表される化合物のメシレート位置に化学式１３で表される化合物を置換して、化学式４で表される化合物を製造する段階である。
【００８５】
この際、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を使用することができる。
【００８６】
また、前記塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などを使用し、望ましくは、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）を使用することができる。
【００８７】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００８８】
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階４は、前記段階３で製造した化学式４で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式１で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階３で製造した化学式４で表される化合物を常温で塩基と反応させることによって、化学式４で表される化合物に含まれているエステル基がカルボキシル基に還元された化学式１で表される化合物を製造する段階である。
【００８９】
この際、前記塩基としては、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）などを使用し、望ましくは、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を使用することができる。
【００９０】
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用することができる。
【００９１】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００９２】
製法３
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法は、下記反応式４に示されたように、化学式１ａで表される化合物を環の開環反応を行って、化学式１ｂで表される化合物を製造する段階（段階１）を含んで製造することができる。
【００９３】
【化１７】
0006458136.tif 000018
（前記反応式４において、
Ｒ１は、前記化学式１で定義したものと同じであり；
化学式１ａ及び１ｂで表される化合物は、前記化学式１で表される化合物に含まれる）。
【００９４】
以下、本発明の化学式１の化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
【００９５】
本発明の化学式１の化合物の製造方法において、前記段階１は、化学式１ａで表される化合物を酸存在下で環の開環反応を行って、化学式１ｂで表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記化学式１で表される化合物に含まれる化学式１ａで表される化合物を酸存在下で環の開環反応を行うことによって、化学式１ａで表される化合物のヘテロ環が開環して、カルボニルを含む化学式１ｂで表される化合物を製造する段階である。
【００９６】
この際、前記酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸を使用し、望ましくは、塩酸を使用することができる。
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用することができる。
【００９７】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【００９８】
製法４
本発明の化学式１で表される化合物の製造方法は、下記反応式５に示されたように、化学式１ｂで表される化合物を還元反応を行って、化学式１ｃで表される化合物を製造する段階（段階１）を含んで製造することができる。
【００９９】
【化１８】
0006458136.tif 000019
（前記反応式５において、
Ｒ１は、前記化学式１で定義したものと同じであり；
化学式１ｂ及び１ｃで表される化合物は、前記化学式１で表される化合物に含まれる）。
【０１００】
以下、本発明の化学式１の化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
【０１０１】
本発明の化学式１の化合物の製造方法において、前記段階１は、化学式１ｂで表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式１ｃで表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記化学式１で表される化合物のうち１つである化学式１ｂで表される化合物を塩基存在下で還元反応を行うことによって、化学式１ｂで表される化合物のカルボニル基がヒドロキシ基に還元された化学式１ｃで表される化合物を製造する段階である。
【０１０２】
この際、前記塩基は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などを使用し、望ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）を使用することができる。
【０１０３】
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用することができる。
【０１０４】
さらに、反応温度は、０℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、０．５〜１０時間反応することが望ましい。
【０１０５】
本発明の薬学的組成物は、ＧＰＲ４０酵素を活性化させることを特徴とする。
【０１０６】
ＧＰＲ４０は、膵腸のインスリン分泌細胞で主に発現されるＧ−タンパク質にカップリングされた受容体（ＧＰＣＲ）であって、ＧＰＲ４０発現プロファイルは、肥満及び糖尿病を含んだ多様な代謝性疾患の治療に対して潜在的有用性を有する。
【０１０７】
これと関連して、本発明の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩のＧＰＲ４０受容体活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、低い濃度でＣＰＲ４０受容体を５０％活性化（ＥＣ５０）させるものと確認されて、その活性効果に優れることが分かった（実験例１及び２、図１参照）。
【０１０８】
また、本発明の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の薬物代謝に関してＣＹＰ酵素の抑制活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、ＣＹＰ酵素抑制活性率が低くて、他の薬物と併用投与時に、併用投与濃度による毒性がなくて、合併症が発病される場合、他の薬物との併用投与が可能であると確認された（実験例３参照）。
【０１０９】
さらに、本発明の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口糖負荷試験を実施した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、従来に知られたＧＰＲ４０活性剤に比べて、血糖降下の効果が類似または優れると表われて、生体内でＧＰＲ４０を活性させる有効効果が非常に優れることが分かる（実験例４、５及び６参照）。
【０１１０】
また、本発明の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口投与後、血中ＧＬＰ−１濃度の増加率を評価するための実験を実施した結果、比較例１の化合物は、グルコース処置群（Ｖｅｈ．）と比較時に、投与後、血中ＧＬＰ−１の濃度の上昇効果がないと表われるが、本発明の実施例９の化合物は、ＳＤラットに投与時に、血中ＧＬＰ−１の濃度を増加させるものと確認された（実験例７、図２参照）。
【０１１１】
さらに、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系、またはビグアナイド系などの代表的な薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を有すると表われた（実験例８、９、１０及び１１の表８、表９、表１０、表１１、図３、図４、図５及び図６参照）。
【０１１２】
したがって、本発明の化学式１で表される化合物は、ＧＰＲ４０タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れ、他の薬物と併用投与が可能であり、生体内でのＧＰＲ４０タンパク質を活性化させる有効効果が非常に優れるので、それを有効成分として含有する組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。
【０１１３】
本発明の化学式１で表される化合物は、臨床投与時に、経口及び非経口のさまざまな剤型で投与され、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造される。
【０１１４】
経口投与のための固型製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固型製剤は、１つ以上の本発明の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースまたはゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤の以外に、タルクステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。
【０１１５】
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用される。座剤の基剤としては、ウイテプゾール、マクロゴ−ル、トウイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。
【０１１６】
また、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変わり、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、望ましくは、０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日である。体重が７０ｋｇである成人患者を基準とする時、一般的に、０．０７〜７０００ｍｇ／日であり、望ましくは、０．７〜２５００ｍｇ／日であり、医師または薬師の判断によって、一定時間間隔で１日１回ないし数回に分割投与することもできる。
【０１１７】
以下、本発明を実施例及び実験例によって詳しく説明する。
【実施例】
【０１１８】
但し、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するものであり、本発明の内容が、これに限定されるものではない。
【０１１９】
＜製造例１＞エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化１９】
0006458136.tif 000020
窒素雰囲気下で、２５０ｍｌフラスコに３−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキス−４−イノイック酸（２０．０ｇ）及びエタノール（２００ｍｌ）を注入し、撹拌して溶解させた後、常温で硫酸（９．６ｍｌ）を徐々に滴加した。次いで、６時間以上還流撹拌させ、反応が終結されれば、蒸留水（１５０ｍｌ）を徐々に滴下した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を注入して抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（１９．５ｇ、８５．７％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（２Ｈ、ｄ）、６．７８（２Ｈ、ｄ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２９（３Ｈ、ｔ）。
【０１２１】
＜製造例２＞（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化２０】
0006458136.tif 000021
窒素雰囲気下で、２５０ｍｌフラスコに（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキス−４−イノイック酸（２０．０ｇ）及びエタノール（２００ｍｌ）を注入し、撹拌して溶解させた後、常温で硫酸（９．６ｍｌ）を徐々に滴加した。次いで、６時間以上還流撹拌させ、反応が終結されれば、蒸留水（１５０ｍｌ）を徐々に滴下した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（２１．２ｇ、９３．２％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（２Ｈ、ｄ）、６．７８（２Ｈ、ｄ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２９（３Ｈ、ｔ）。
【０１２３】
＜製造例３＞（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化２１】
0006458136.tif 000022
窒素雰囲気下で、２５０ｍｌフラスコに（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキス−４−イノイック酸（２０．０ｇ）及びエタノール（２００ｍｌ）を注入し、撹拌して溶解させた後、常温で硫酸（９．６ｍｌ）を徐々に滴加した。次いで、６時間以上還流撹拌させ、反応が終結されれば、蒸留水（１５０ｍｌ）を徐々に滴下した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（２０．６ｇ、９０．６％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（２Ｈ、ｄ）、６．７８（２Ｈ、ｄ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２９（３Ｈ、ｔ）。
【０１２５】
＜製造例４＞（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノールの製造
【化２２】
0006458136.tif 000023
段階１：１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸の製造
窒素雰囲気下で、１０００ｍｌフラスコに１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３０．０ｇ）及びトルエン（３００ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド（６４．３ｇ）を添加した。次いで、−７８℃で０．７Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２５７ｍｌ）を滴下ロートを用いて徐々に滴加し、常温に徐々に昇温し、４時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（２００ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（５４．７ｇ、９８．８％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．６８（１Ｈ、ｔ）、４．０１（４Ｈ、ｓ）、２．５５（２Ｈ、ｔ）、２．４２（２Ｈ、ｄ）、１．９２（２Ｈ、ｔ）。
【０１２７】
段階２：３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンズアルデヒドの製造
窒素雰囲気下で、１０００ｍｌフラスコに１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸（５４．７０ｇ）及びトルエン（３００ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、３−ホルミルフェニルボロン酸（２８．７ｇ）及び炭酸セシウム（１５６ｇ）を添加した。次いで、０℃に冷却させてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．０９ｇ）を徐々に添加し、再び常温に昇温しながら、３時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（２００ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（４５．９ｇ、９９％）を得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｔ）、６．１１（１Ｈ、ｓ）、４．０５（４Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、２．５１（２Ｈ、ｓ）、１．９７（２Ｈ、ｔ）。
【０１２９】
段階３：（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノールの製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イル）ベンズアルデヒド（４６．９ｇ）、テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、０℃に冷却させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ）を徐々に添加し、常温に昇温して、３時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（１５０ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（３７．８ｇ、８１．７％）を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、６．０１（１Ｈ、ｍ）、４．６９（２Ｈ、ｄ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｔ）、１．８０（１Ｈ、ｔ）。
【０１３１】
＜製造例５＞（４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノールの製造
【化２３】
0006458136.tif 000024
段階１：４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンズアルデヒドの製造
窒素雰囲気下で、２５０ｍｌフラスコに１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸（３．０ｇ）及びトルエン（５０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．８ｇ）及び炭酸セシウム（８．４７ｇ）を添加し、０℃に冷却させた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０１ｍｇ）を徐々に添加し、昇温して３時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（５００ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（２．０ｇ、７８．７％）を得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．００（１Ｈ、ｓ）、７．８４（２Ｈ、ｄ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、４．０６（４Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、２．５３（２Ｈ、ｓ）、１．９７（２Ｈ、ｔ）。
【０１３３】
段階２：（４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノールの製造
窒素雰囲気下で、２５０ｍｌフラスコに４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、０℃に冷却させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（６１９ｍｇ）を徐々に添加し、常温に昇温して、３時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（５０ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（１．６ｇ、５２．９％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、６．０１（１Ｈ、ｍ）、４．７０（２Ｈ、ｄ）、４．１３（４Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｔ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、１．９３（２Ｈ、ｔ）、１．６０（１Ｈ、ｔ）。
【０１３５】
＜製造例６＞エチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート
段階１：（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノールの製造
【化２４】
0006458136.tif 000025
窒素雰囲気下で、１Ｌフラスコにメチル４−（ブロモメチル）安息香酸５．０ｇ及びＭＣ  ２０ｍｌを注入し、撹拌して溶解させた後、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ  ７０ｍｌを徐々に滴加した。５時間撹拌した後、反応が終結されれば、０℃に温度を低め、蒸留水を徐々に滴加した後、ＭＣを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．５２（２Ｈ、ｍ）。
【０１３７】
段階２：エチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化２５】
0006458136.tif 000026
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記製造例１から得たエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエート４．０ｇと前記段階１から得た（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノール５．０ｇとをＤＭＦ  ５０ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３  ９．０ｇを滴加した後、常温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．７３（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０１３９】
段階３：エチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化２６】
0006458136.tif 000027
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記段階２から得たエチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート３．０ｇをＭＣ  ３０ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、ＴＥＡ  ４．０ｍｌを０℃で滴加した。３０分後、ＭｓＣｌ  ２．１ｍｌを徐々に滴加し、１時間後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、ＭＣを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０１４１】
＜製造例７＞（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
段階１：（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化２７】
0006458136.tif 000028
エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエートを使用する代わりに、（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエートを使用するものを除き、前記製造例６の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．７３（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０１４３】
段階２：（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化２８】
0006458136.tif 000029
エチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用する代わりに、前記段階１から得た（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用するものを除き、前記製造例６の段階３と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０１４５】
＜製造例８＞６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
段階１：エチル３−メトキシフェネチルカルバミド酸の製造
【化２９】
0006458136.tif 000030
窒素雰囲気下で、フラスコに２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン２５ｇをＭＣ  ３００ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、ＴＥＡ  ２４．２ｍｌを０℃で滴加した。３０分後、クロロギ酸エチル１６．６ｍｌを徐々に滴加し、１時間後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、ＭＣを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（１Ｈ、ｍ）、６．７９（３Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．４６（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｍ）。
【０１４７】
段階２：６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
【化３０】
0006458136.tif 000031
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記段階１から得たエチル３−メトキシフェネチルカルバミド酸３６ｇをポリリン酸１２０ｇと撹拌して溶解させ、３時間以上加熱還流した。常温に温度を低めた後、酢酸エチルと蒸留水とを徐々に滴加して３回以上抽出した。該抽出された有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（１Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．５７（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｍ）。
【０１４９】
段階３：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
【化３１】
0006458136.tif 000032
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階２から得た６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１０ｇをＴＨＦ  １５０ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、０℃でＬＡＨ  ４．３Ｇを徐々に滴加した。５時間以上加熱還流した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、固体化して、目的化合物を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（１Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、６．６５（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）。
【０１５１】
＜製造例９＞４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸の製造
【化３２】
0006458136.tif 000033
窒素雰囲気下で、１０００ｍｌフラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸３．３１ｇ及びトルエン５０ｍｌを投入し、撹拌して溶解させた後、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸２．０ｇ及び炭酸セシウム６．６ｇを添加した。次いで、０℃に冷却させて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．１６ｇを徐々に添加し、再び常温に昇温しながら、３時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、酢酸エチルを用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥した後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（２Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｄ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、２．５６（２Ｈ、ｓ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）。
【０１５３】
段階２：４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
【化３３】
0006458136.tif 000034
前記段階１から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸１．４ｇをＭＣ  ２０ｍｌに溶かした後、４Ｎ  ＨＣｌ  １０．４ｍｌを滴加した。５時間後、反応が終結されれば、ジエチルエーテルを滴加した後、固体化して、目的化合物を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．９２（２Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｄ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、２．５６（２Ｈ、ｓ）。
【０１５５】
＜製造例１０＞４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノール塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸の製造
【化３４】
0006458136.tif 000035
４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用する代わりに、４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用するものを除き、前記製造例９の段階１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（２Ｈ、ｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、５．９３（１Ｈ、ｓ）、５．４７（１Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、２．５０（２Ｈ、ｓ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）。
【０１５７】
段階２：４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノール塩酸塩の製造
【化３５】
0006458136.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階１から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例９の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．２６（２Ｈ、ｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、５．９３（１Ｈ、ｓ）、５．４７（１Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、２．５０（２Ｈ、ｓ）。
【０１５９】
＜製造例１１＞  ４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
段階１：３−（メチルチオ）プロピル４−メチルベンゼンスルホン酸の製造
【化３６】
0006458136.tif 000037
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに３−（メチルチオ）プロパン−１−オル２５．４ｇをＭＣ  ５００ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、ＴＥＡ  ４４ｍｌを０℃で滴加した。３０分後、ＴｓＣｌ  ４６ｇを徐々に滴加して、１時間後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、ＭＣを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、４．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）。
【０１６１】
段階２：３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホン酸の製造
【化３７】
0006458136.tif 000038
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階１から得た３−（メチルチオ）プロピル４−メチルベンゼンスルホン酸６２ｇをＴＨＦ／蒸留水１５０／１００ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、オキソン（ｏｘｏｎｅ）３１０ｇを０℃で滴加した。常温で１２時間撹拌後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、４．２０（２Ｈ、ｍ）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）。
【０１６２】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸の製造
【化３８】
0006458136.tif 000039
前記製造例１０の段階１から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸と前記段階２から得た３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホン酸とを使用するものを除き、前記製造例６の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．３６（２Ｈ、ｍ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）。
【０１６４】
段階４：４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
【化３９】
0006458136.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階３から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例９の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３４（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．３６（２Ｈ、ｍ）。
【０１６６】
＜製造例１２＞（３Ｓ）−エチル３−（４−（４−（１−ブロモエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
段階１：１−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタンオンの製造
【化４０】
0006458136.tif 000041
窒素雰囲気下で、フラスコに１−ｐ−トリルエタンオン５．０ｇをＣＣｌ４  １００ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、ＮＢＳ  １４．６ｇとＡＩＢＮ  ６．７ｇとを０℃で滴加した。５時間以上加熱還流した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、ＭＣで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（２Ｈ、ｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）。
【０１６８】
段階２：（Ｓ）−エチル３−（４−（４−ベンジルオキシアセチル）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化４１】
0006458136.tif 000042
前記製造例２から得た（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエートと前記段階１から得た１−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタンオンとを使用するものを除き、前記製造例６の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（２Ｈ、ｄ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０１６９】
段階３：（３Ｓ）−エチル３−（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化４２】
0006458136.tif 000043
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階２から得た（Ｓ）−エチル３−（４−（４−ベンジルオキシアセチル）フェニル）ヘキス−４−イノエート１．０ｇをＴＨＦ  ５０ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、ＮａＢＨ４  ０．１６ｇを０℃で滴加した。２時間以上常温で撹拌した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、ＥＡで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（２Ｈ、ｄ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｓ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０１７１】
段階４：（３Ｓ）−エチル３−（４−（４−（１−ブロモエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化４３】
0006458136.tif 000044
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階３から得た（３Ｓ）−エチル３−（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート０．７６ｇをＭＣ  ５０ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、トリフェニルホスフィン０．６ｇとＣＢｒ４  ０．７５ｇとを０℃で滴加した。２時間以上常温で撹拌した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、ＥＡで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（２Ｈ、ｄ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｄ）、１．２７（３Ｈ、ｍ）。
【０１７３】
＜製造例１３＞２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸の製造
【化４４】
0006458136.tif 000045
窒素雰囲気下で、フラスコにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸２．０ｇをＡＮ／蒸留水１００／５０ｍｌに入れ、撹拌して溶解させ、ＤＩＰＥＡ  ２．１ｍｌを０℃で滴加した。以後、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール０．９ｇを滴加した後、２時間以上加熱還流し、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、３．７７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）。
【０１７５】
段階２：２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩の製造
【化４５】
0006458136.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階１から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例９の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、３．７７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）。
【０１７７】
＜製造例１４＞２−（ピペラジン−１−イル）−５−プロピルピリミジン塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸の製造
【化４６】
0006458136.tif 000047
２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールを使用する代わりに、２−クロロ−５−プロピルピリミジンを使用するものを除き、前記製造例１３の段階１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ、ｓ）、３．７７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｍ）。
【０１７８】
段階２：２−（ピペラジン−１−イル）−５−プロピルピリミジン塩酸塩の製造
【化４７】
0006458136.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階１から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例９の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．１９（２Ｈ、ｓ）、３．７７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、０．９６（３Ｈ、ｍ）。
【０１８０】
＜製造例１５＞６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸の製造
【化４８】
0006458136.tif 000049
２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールを使用する代わりに、６−クロロニコチノニトリルを使用するものを除き、前記製造例１３の段階１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、３．７７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）。
【０１８２】
段階２：６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩の製造
【化４９】
0006458136.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階１から得たｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例９の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、３．７７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）。
【０１８４】
＜製造例１６＞（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
段階１：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタノールの製造
【化５０】
0006458136.tif 000051
窒素雰囲気下で、フラスコに２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸５ｇ及びＴＨＦ  １００ｍｌを注入し、撹拌して溶解させた後、０℃でボラン−ＴＨＦ溶液７０ｍｌを徐々に滴加した。２時間撹拌後、反応が終結されれば、０℃に温度を低め、蒸留水を徐々に滴加した後、ＥＡを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３７（２Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）。
【０１８６】
段階２：（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化５１】
0006458136.tif 000052
（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノールを使用する代わりに、前記段階１から得た２−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタノールを使用するものを除き、前記製造例６の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８９（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｍ）。
【０１８８】
段階３：（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化５２】
0006458136.tif 000053
エチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用する代わりに、前記段階２から得た（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用するものを除き、前記製造例６の段階３と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｍ）。
【０１９０】
＜実施例１＞３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化５３】
0006458136.tif 000054
段階１：エチル３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに製造例４から製造された（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノール（１９．５４ｇ）及びテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、製造例１から製造されたエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエート（１８．４２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３１．２１ｇ）を徐々に添加した。次いで、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３．４ｍｌ）を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、４時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（２００ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（３２．１ｇ、８７．９％）を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、６．０２（１Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．６９（４Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｔ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．３１（３Ｈ、ｔ）。
【０１９２】
段階２：３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【０１９３】
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記段階１から製造されたエチル３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート（３２．１ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）及び蒸留水（５０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム（１９．５ｇ）を徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物（２４．１ｇ、７９．９％）を得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（５Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｔ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．７３（４Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｓ）、１．９２（２Ｈ、ｔ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０１９５】
＜実施例２＞３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩の製造
【化５４】
0006458136.tif 000055
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記実施例１から製造された３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（２４．１ｇ）及びエタノール（１７０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、Ｌ−リシン（７．３３ｇ）を添加した。次いで、反応温度を５０℃まで昇温して、５０℃で３０分間撹拌し、再び常温に冷却して、３０分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物（３１．５ｇ、７３．３％）を得た。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１１（３Ｈ、ｍ）、６．９９（３Ｈ、ｍ）、６．６４（２Ｈ、ｄ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（５Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．３５（２Ｈ、ｄ）、２．２３（２Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｓ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．５９（７Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）。
【０１９７】
＜実施例３＞４−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化５５】
0006458136.tif 000056
段階１：エチル４−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、１００ｍｌフラスコに、前記製造例５から製造された（４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノール（１．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例１から製造されたエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエート（１．４１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．３９ｇ）を徐々に添加した。次いで、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．３８ｍｌ）を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、４時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（５０ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（１．３８ｇ、４９．２％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、６．０１（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０６（５Ｈ、ｍ）、２．７０（４Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｔ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２４（３Ｈ、ｔ）。
【０１９９】
段階２：４−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記段階１から製造されたエチル４−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート（１．３８ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）及び蒸留水（１０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム（１．２５ｇ）を徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物（０．９８ｇ、７５．６％）を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、６．０１（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．０４（５Ｈ、ｍ）、２．７７（４Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、１．９６（２Ｈ、ｔ）、１．８３（３Ｈ、ｄ）。
【０２０１】
＜実施例４＞３−（４−（３−（４−オキソシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化５６】
0006458136.tif 000057
窒素雰囲気下で、前記実施例１から製造された３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（１ｇ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、６Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）を添加して、常温で１時間以上撹拌した。反応が終結すされれば、蒸留水（５０ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（０．７６ｇ、８４．６％）を得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４０（５Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１０（１．５Ｈ、ｔ）、２．９３（１．５Ｈ、ｔ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．６７（２Ｈ、ｔ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。
【０２０３】
＜実施例５＞３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化５７】
0006458136.tif 000058
窒素雰囲気下で、１００ｍｌフラスコに、前記実施例４から製造された３−（４−（３−（４−オキソシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（１ｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を添加して、常温で３時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨを４〜５に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び蒸留水（１００ｍｌ）を用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物（０．８１ｇ、８０．６％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３３（５Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、６．０２（１Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２．５Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）。
【０２０５】
＜実施例６＞３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩の製造
【化５８】
0006458136.tif 000059
窒素雰囲気下で、１００ｍｌフラスコに、前記実施例５から製造された３−（４−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキス−１−エニル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（１ｇ）及びエタノール（１７０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、Ｌ−リシン（０．７ｇ）を添加した。次いで、反応温度を５０℃まで昇温して、５０℃で３０分間撹拌し、再び常温に冷却して、３０分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物（０．９５ｇ、６９．１％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１１（３Ｈ、ｍ）、６．９９（３Ｈ、ｍ）、６．６４（２Ｈ、ｄ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．３５（２Ｈ、ｄ）、２．２３（２Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｓ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．５９（７Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）。
【０２０７】
＜実施例７＞（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化５９】
0006458136.tif 000060
段階１：エチル−（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記製造例４から製造された（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノール（１９．５４ｇ）及びテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例２から製造された（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエート（１８．４２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３１．２１ｇ）を徐々に添加した。次いで、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３．４ｍｌ）を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、４時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（２００ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、６．０２（１Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．６９（４Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｔ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．３１（３Ｈ、ｔ）。
【０２０９】
段階２：（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記段階１から製造されたエチル−（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート（３２．１ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）及び蒸留水（５０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム（１９．５ｇ）を徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物（２４．１ｇ、６６．２％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（５Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｔ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．７３（４Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｓ）、１．９２（２Ｈ、ｔ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２１１】
＜実施例８＞（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６０】
0006458136.tif 000061
段階１：エチル−（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記製造例４から製造された（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）フェニル）メタノール（１９．５４ｇ）及びテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例３から製造された（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエート（１８．４２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３１．２１ｇ）を徐々に添加した。次いで、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３．４ｍｌ）を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、４時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水（２００ｍｌ）を徐々に滴加し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、６．０２（１Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．６９（４Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｔ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．３１（３Ｈ、ｔ）。
【０２１２】
段階２：（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記段階１から製造されたエチル−（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート（３２．１ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）及び蒸留水（５０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム（１９．５ｇ）を徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物（１７．３ｇ、４７．５％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（５Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｔ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．７３（４Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｓ）、１．９２（２Ｈ、ｔ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２１４】
＜実施例９＞（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩の製造
【化６１】
0006458136.tif 000062
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記実施例７から製造された（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（２４．１ｇ）及びエタノール（１７０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、Ｌ−リシン（７．３３ｇ）を添加した。次いで、反応温度を５０℃まで昇温して、５０℃で３０分間撹拌し、再び常温に冷却して、３０分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物（２２．５ｇ、６９．８％）を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１１（３Ｈ、ｍ）、６．９９（３Ｈ、ｍ）、６．６４（２Ｈ、ｄ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（５Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．３５（２Ｈ、ｄ）、２．２３（２Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｓ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．５９（７Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）。
【０２１６】
＜実施例１０＞（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸Ｌ−リシン塩の製造
【化６２】
0006458136.tif 000063
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記実施例８から製造された（３Ｒ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（２４．１ｇ）及びエタノール（１７０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、Ｌ−リシン（７．３３ｇ）を添加した。次いで、反応温度を５０℃まで昇温して、５０℃で３０分間撹拌し、再び常温に冷却して、３０分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物（１６．２ｇ、７１．４％）を得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１１（３Ｈ、ｍ）、６．９９（３Ｈ、ｍ）、６．６４（２Ｈ、ｄ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（５Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．３５（２Ｈ、ｄ）、２．２３（２Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｓ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．５９（７Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）。
【０２１８】
＜実施例１１＞（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸ナトリウム塩の製造
【化６３】
0006458136.tif 000064
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記実施例７から製造された（３Ｓ）−３−（４−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸（１ｇ）及びエタノール（１７０ｍｌ）を投入し、撹拌して溶解させた後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍｌ）を滴加した。次いで、常温で撹拌し、反応が終了すれば、反応溶液を減圧濃縮した後、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を添加して、生成された固体を濾過して、目的化合物（０．７３ｇ、６９．２％）を得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（５Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、６．００（１Ｈ、ｔ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（４Ｈ、ｓ）、２．７３（４Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｓ）、１．９２（２Ｈ、ｔ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）
【０２２０】
＜実施例１２＞  ３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６４】
0006458136.tif 000065
段階１：エチル３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．５ｇをＤＭＦ  ２０ｍｌに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム１．２ｇを加えた。３０分後、前記製造例６から得たエチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート１．０ｇを滴加した後、常温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．１６（３Ｈ、ｍ）、６．９７（３Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｓ）、３．９１（１Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｍ）。
【０２２２】
段階２：３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階１から製造されたエチル３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート０．７ｇをＴＨＦ、メタノール及び蒸留水を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム０．７ｇを徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．１６（３Ｈ、ｍ）、６．９７（３Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．０９（１Ｈ、ｓ）、３．９１（１Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０２２４】
＜実施例１３＞３−（４−（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６５】
0006458136.tif 000066
段階１：エチル３−（４−（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）メタノール１．０ｇ及びテトラヒドロフラン３０ｍｌを投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例１から得たエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−４−イノエート０．８ｇ及びトリフェニルホスフィン０．６ｇを徐々に添加した。次いで、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．５ｍｌを滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、４時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、酢酸エチルを用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．５６（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、６．８９（２Ｈ、ｄ）、５．４６（１Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｓ）、３．９２（１Ｈ、ｓ）、３．７０（１Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｓ）、３．２７（１Ｈ、ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．５１（４Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｍ）。
【０２２６】
段階２：３−（４−（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
エチル３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用する代わりに、エチル３−（４−（３−シクロヘキセニル−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用するものを除き、前記実施例１２の段階２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．５６（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、６．８９（２Ｈ、ｄ）、５．４６（１Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．０５（１Ｈ、ｓ）、３．９２（１Ｈ、ｓ）、３．７０（１Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｓ）、３．２７（１Ｈ、ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．５１（４Ｈ、ｍ）。
【０２２８】
＜実施例１４＞３−（４−（４−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６６】
0006458136.tif 000067
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（２Ｈ、ｄ）、６．７８（２Ｈ、ｄ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２９（３Ｈ、ｔ）。
【０２３０】
＜実施例１５＞  ３−（４−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６７】
0006458136.tif 000068
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−フェニルピペラジンを使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．２９（４Ｈ、ｍ）、７．１１（２Ｈ、ｄ）、６．９３（５Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、４．１３（１Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．２３（４Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｓ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２３１】
＜実施例１６＞  ３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６８】
0006458136.tif 000069
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例８から得た６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（４Ｈ、ｑ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、６．９２（３Ｈ、ｑ）、６．６６（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．９４（１Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｔ）、２．６２（２Ｈ、ｔ）、２．５８（２Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）
【０２３３】
＜実施例１７＞３−（４−（４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化６９】
0006458136.tif 000070
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、４−フェニルピペリジンを使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．２３（５Ｈ、ｔ）、７．１３（２Ｈ、ｄ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、４．９２（２Ｈ、ｓ）、４．１６（１Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｑ）、３．３３（２Ｈ、ｔ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｔ）、２．３８（２Ｈ、ｔ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．８３（５Ｈ、ｍ）。
【０２３５】
＜実施例１８＞３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７０】
0006458136.tif 000071
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．３０（３Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｔ）、６．８６（４Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｔ）、３．５０（４Ｈ、ｄ）、３．２５（４Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｄ）。
【０２３７】
＜実施例１９＞３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７１】
0006458136.tif 000072
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．５１（４Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｄ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、６．７４（２Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０１（１Ｈ、ｔ）、３．７３（４Ｈ、ｓ）、２．９６（４Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）。
【０２３９】
＜実施例２０＞３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７２】
0006458136.tif 000073
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例１２と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．８７（６Ｈ、ｍ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｄ）、４．０８（２Ｈ、ｔ）、４．０１（１Ｈ、ｔ）、６．６３（２Ｈ、ｓ）、３．４９（４Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｔ）、３．０１（２Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）、１．８３（２Ｈ、ｄ）。
【０２４１】
＜実施例２１＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７３】
0006458136.tif 000074
段階１：エチル（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．５ｇをＤＭＦ  ２０ｍｌに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム１．１ｇを加えた。３０分後、前記製造例７から得た（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート１．０ｇを滴加した後、常温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．１６（３Ｈ、ｍ）、６．９７（３Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｓ）、３．９１（１Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｍ）。
【０２４３】
段階２：（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階１から製造されたエチル（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート０．５ｇをＴＨＦ、メタノール及び蒸留水に投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム０．５ｇを徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．１６（３Ｈ、ｍ）、６．９７（３Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．０９（１Ｈ、ｓ）、３．９１（１Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０２４５】
＜実施例２２＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７４】
0006458136.tif 000075
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．５１（４Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．６１（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、ｓ）、３．４９（２Ｈ、ｓ）、２．８４（２Ｈ、ｓ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２４７】
＜実施例２３＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７５】
0006458136.tif 000076
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、６．９６（４Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｍ）、４．９７（２Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｄ）、３．５１（１Ｈ、ｄ）、３．１５（４Ｈ、ｓ）、２．８０（６Ｈ、ｍ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２４９】
＜実施例２４＞ポタシウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化７６】
0006458136.tif 000077
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記実施例２３から製造された（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸０．４ｇ及びエタノール１０ｍｌを投入し、撹拌して溶解させた後、３Ｎ水酸化カリウム水溶液０．３ｍｌを滴加した。次いで、常温で撹拌し、反応が終了すれば、反応溶液を減圧濃縮した後、イソプロピルアルコールを添加して、生成された固体を濾過して、目的化合物を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．９８（２Ｈ、ｄ）、６．５７（４Ｈ、ｄ）、６．３８（２Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｓ）、３．０７（２Ｈ、ｓ）、２．５９（４Ｈ、ｓ）、２．３６（２Ｈ、ｓ）、２．１３（４Ｈ、ｓ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）。
【０２５１】
＜実施例２５＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７７】
0006458136.tif 000078
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．４０（４Ｈ、ｑ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、６．９４（３Ｈ、ｍ）、６．６８（２Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｔ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、２．６６（２Ｈ、ｔ）、２．５７（２Ｈ、ｄ）、１．７５（３Ｈ、ｄ）。
【０２５３】
＜実施例２６＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７８】
0006458136.tif 000079
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、４−フェニルピペリジンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（２Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．３０（７Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｔ）、３．５９（２Ｈ、ｄ）、２．７３（７Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｄ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２５５】
＜実施例２７＞（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化７９】
0006458136.tif 000080
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、イソインドリンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３０（４Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、４．３２（４Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０２５７】
＜実施例２８＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８０】
0006458136.tif 000081
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．３６（９Ｈ、ｍ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、５．９９（１Ｈ、ｓ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｓ）、２．８２（４Ｈ、ｍ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２５９】
＜実施例２９＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８１】
0006458136.tif 000082
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、ｄ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｔ）、３．５１（１１Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｍ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）。
【０２６１】
＜実施例３０＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８２】
0006458136.tif 000083
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、５．０５（２Ｈ、ｄ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、３．６１（１Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｓ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．９２（４Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）。
【０２６３】
＜実施例３１＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８３】
0006458136.tif 000084
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、３−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、４．１５（４Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｔ）、３．４９（３Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．２４（６Ｈ、ｄ）。
【０２６５】
＜実施例３２＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８４】
0006458136.tif 000085
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例９から得た４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９５（２Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．９８（２Ｈ、ｄ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｔ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８２（４Ｈ、ｍ）、３．２７（４Ｈ、ｓ）、２．８４（２Ｈ、ｓ）、２．５９（２Ｈ、ｄ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）。
【０２６７】
＜実施例３３＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８５】
0006458136.tif 000086
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例１１から得た４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（２Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）、４．０９（３Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．８１（５Ｈ、ｍ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．３２（２Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｄ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０２６９】
＜実施例３４＞（３Ｓ）−３−（４−（４−（１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８６】
0006458136.tif 000087
（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用する代わりに、前記製造例１２から得た（３Ｓ）−エチル３−（４−（４−（１−ブロモエチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．９８（１Ｈ、ｓ）、７．６１（６Ｈ、ｍ）、７．３０（４Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｔ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、１．９５（２Ｈ、ｄ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）。
【０２７１】
＜実施例３５＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８７】
0006458136.tif 000088
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例１０から得た４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノール塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７３５（２Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、６．７４（２Ｈ、ｄ）、６．６３（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．９４（１Ｈ、ｔ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、２．９５（４Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｄ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）。
【０２７３】
＜実施例３６＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化８８】
0006458136.tif 000089
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．３２（１Ｈ、ｓ）、７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、６．８３（４Ｈ、ｑ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、３．９２（１Ｈ、ｔ）、３．５２（２Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｔ）、３．０１（７Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｄ）、２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｄ）。
【０２７５】
＜実施例３７＞ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化８９】
0006458136.tif 000090
窒素雰囲気下で、５００ｍｌフラスコに、前記実施例２７から製造された（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸０．４ｇ及びエタノールを投入し、撹拌して溶解させた後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを滴加した。次いで、常温で撹拌し、反応が終了すれば、反応溶液を減圧濃縮した後、イソプロピルアルコールを添加して、生成された固体を濾過して、目的化合物を得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｍ）、６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．５７（２Ｈ、ｄ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｔ）、３．３６（４Ｈ、ｓ）、３．３１（２Ｈ、ｓ）、２．３３（２Ｈ、ｄ）、１．５４（３Ｈ、ｄ）。
【０２７７】
＜実施例３８＞Ｌ−リシン（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化９０】
0006458136.tif 000091
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記実施例２７から製造された（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸０．４ｇ及びエタノールを投入し、撹拌して溶解させた後、Ｌ−リシン０．１２ｇを添加した。次いで、反応温度を５０℃まで昇温して、５０℃で３０分間撹拌し、再び常温に冷却して、３０分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物を得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．０３（６Ｈ、ｓ）、６．８３（２Ｈ、ｓ）、６．７４（２Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、３．７７（１Ｈ、ｓ）、３．５４（５Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．２８（２Ｈ、ｓ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｍ）。
【０２７９】
＜実施例３９＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化９１】
0006458136.tif 000092
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｔ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、５．９０（１Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｔ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｓ）、３．３１（２Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８１（３Ｈ、ｄ）。
【０２８１】
＜実施例４０＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化９２】
0006458136.tif 000093
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、６．９４（２Ｈ、ｓ）、６．８６（４Ｈ、ｔ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｓ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０２８３】
＜実施例４１＞ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化９３】
0006458136.tif 000094
段階１：（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１，２，３，４−テトラハイドロキノリンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（２Ｈ、ｄ）、６．７６（２Ｈ、ｄ）、６．６９（２Ｈ、ｄ）、６．４３（４Ｈ、ｍ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｓ）、２．３７（２Ｈ、ｄ）、２．１４（２Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．３５（２Ｈ、ｓ）。
【０２８５】
段階２：ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用する代わりに、前記段階１から得た（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用するものを除き、前記実施例３７と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．０１（２Ｈ、ｄ）、６．７４（２Ｈ、ｄ）、６．６８（２Ｈ、ｄ）、６．４２（４Ｈ、ｍ）、６．１５（１Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、２．６２（２Ｈ、ｓ）、２．３４（２Ｈ、ｄ）、２．１２（２Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３２（２Ｈ、ｓ）。
【０２８７】
＜実施例４２＞ポタシウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化９４】
0006458136.tif 000095
（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用する代わりに、前記実施例４１段階１から得た（Ｓ）−３−（４−（４−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用するものを除き、前記実施例２５と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ６．９７（２Ｈ、ｄ）、６．７１（２Ｈ、ｄ）、６．６３（２Ｈ、ｄ）、６．４５（２Ｈ、ｓ）、６．３８（２Ｈ、ｄ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、５．９８（１Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｓ）、２．３２（２Ｈ、ｓ）、２．１５（２Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．２９（２Ｈ、ｓ）。
【０２８９】
＜実施例４３＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化９５】
0006458136.tif 000096
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例１３から得た２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．８７（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．５５（５Ｈ、ｍ）、７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｔ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｄ）、３．９５（１Ｈ、ｔ）、３．５７（３Ｈ、ｔ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、２．５７（２Ｈ、ｄ）、１．７８（３Ｈ、ｄ）。
【０２９１】
＜実施例４４＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化９６】
0006458136.tif 000097
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例１４から得た２−（ピペラジン−１−イル）−５−プロピルピリミジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（２Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｄ）、４．１７（２Ｈ、ｓ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、３．８４（１Ｈ、ｔ）、３．４３（２Ｈ、ｓ）、２．７４（４Ｈ、ｍ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８３（３Ｈ、ｄ）、１．５９（２Ｈ、ｑ）、０．９４（３Ｈ、ｔ）。
【０２９３】
＜実施例４５＞（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化９７】
0006458136.tif 000098
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例１５から得た６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．２０（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、４．５７（２Ｈ、ｄ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｔ）、３．３９（５Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｄ）、１．７７（３Ｈ、ｄ）。
【０２９５】
＜実施例４６＞（３Ｓ）−３−（４−（４−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化９８】
0006458136.tif 000099
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、３−フェニルピロリジンを使用するものを除き、前記実施例２１と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．６４（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．３２（７Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｔ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、３．７３（１Ｈ、ｓ）、３．１８（１Ｈ、ｓ）、２．８９（１Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｓ）、２．４１（１Ｈ、ｓ）、２．１９（１Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｄ）。
【０２９７】
＜実施例４７＞ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化９９】
0006458136.tif 000100
（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用する代わりに、前記実施例４０から得た（Ｓ）−３−（４−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用するものを除き、前記実施例３７と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＯＣ）：δ７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、６．９６（８Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｔ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．３２（４Ｈ、ｍ）、３．２１（４Ｈ、ｍ）、２．５２（２Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。
【０２９９】
＜実施例４８＞（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化１００】
0006458136.tif 000101
段階１：エチル（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．５ｇをＤＭＦ  ２０ｍｌに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム１．１ｇを加えた。３０分後、前記製造例１６から得た（Ｓ）−エチル３−（４−（４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート１．０ｇを滴加した後、常温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。引き続きシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．５８（６Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｄ）、１．２８（３Ｈ、ｍ）。
【０３０１】
段階２：（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階１から製造されたエチル（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエート０．５ｇをＴＨＦ、メタノール及び蒸留水に投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム０．５ｇを徐々に添加し、１時間以上撹拌した。反応が終結されれば、１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｔ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．５８（６Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｄ）。
【０３０３】
＜実施例４９＞（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化１０１】
0006458136.tif 000102
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、イソインドリンを使用するものを除き、前記実施例４８と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．５７（１Ｈ、ｓ）、７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．２９（７Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、５．０３（４Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｔ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｄ）。
【０３０５】
＜実施例５０＞（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化１０２】
0006458136.tif 000103
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用するものを除き、前記実施例４８と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．２７（５Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｔ）、３．７７（１Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｓ）、３．１６（４Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｄ）、１．７７（３Ｈ、ｄ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．２９（３Ｈ、ｔ）。
【０３０７】
＜実施例５１＞ナトリウム（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノエートの製造
【化１０３】
0006458136.tif 000104
（Ｓ）−３−（４−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用する代わりに、前記実施例２５から得た（Ｓ）−３−（４−（４−（（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を使用するものを除き、前記実施例３７と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ３２Ｏ）：δ７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、６．５５（２Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｄ）、６．３４（２Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｔ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｓ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、２．３７（４Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）。
【０３０９】
＜比較例１＞［（３Ｓ）−６−（｛（２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メタンスルホニル）プロポキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の製造
【化１０４】
0006458136.tif 000105
［（３Ｓ）−６−（｛（２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メタンスルホニル）プロポキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸は、国際公開特許第２００８／００１９３１号に公知の方法で製造した。
【０３１０】
＜比較例２＞（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ヘキス−４−イノイック酸の製造
【化１０５】
0006458136.tif 000106
（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ヘキス−４−イノイック酸を、国際公開特許ＷＯ２０１１／０４６８５１号に公知の方法で製造した。
【０３１１】
＜比較例３＞４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルプロピオン酸の製造
【化１０６】
0006458136.tif 000107
４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルプロピオン酸を公知の方法で製造した。
【０３１２】
下記の表１−１、表１−２、及び表１−３に実施例１〜５１で製造した化合物の化学構造式を整理して示した。
【０３１３】
【表１−１】
0006458136.tif 000108
【０３１４】
【表１−２】
0006458136.tif 000109
【０３１５】
【表１−３】
0006458136.tif 000110
【０３１６】
本発明の他の一態様によれば、本発明は、（ａ）第１有効物質としての化学式１で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び（ｂ）第２有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びＳＧＬＴ２抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか１つ以上の化合物を含む組成物の薬剤学的有効量を客体に投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療方法を提供する：
【０３１７】
【化１０７】
0006458136.tif 000111
前記化学式１についての説明は、代謝性疾患の予防または治療用組成物についての詳細な説明で前述したところと同一である。
【０３１８】
前記第１有効物質及び第２有効物質の混合組成物において、特に混合重量比による副作用の発生や効能の減少などが発生しないので、混合重量比に特別な制限はなく、患者の病理状態及び第２有効物質の公知の特性などを考慮して、第１有効物質と適量混合して併用投与することが可能である。一具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜１００：１である。他の具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜３０：１であり、さらに他の具体例で、前記混合重量比は、０．０３：１〜１０：１である。
【０３１９】
＜実験例１＞３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体によるＧＰＲ４０タンパク質の活性程度の評価
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体のＧＰＲ４０の活性化程度を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３２０】
ＧＰＲ４０タンパク質活性による細胞内カルシウム濃度の変化を通じて、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体のＧＰＲ４０タンパク質の活性化程度を評価した。まず、ＨＥＫ−２９３細胞にＦｕｇｅｎｅ  ＨＤ（ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ２３１１）を用いてｈｕｍａｎ  ＧＰＲ４０  ＤＮＡ（Ｏｒｉｇｅｎｅ、ＲＣ２１８３７０）に形質転換した。該形質転換されたＨＥＫ−２９３細胞を９６ウェルブラッククリア底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、３６０３）に分周して培養した。２４時間後、細胞培養液を除去し、１％ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）が添加されたダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ、ＤＭＥＭ、５０ｕｌ）に注入した。カルシウム濃度の測定のために、細胞に５０μＬのＦｌｕｏ−４試薬（インビトロジェン、Ｆ１０４７１）を各ウェルに投与し、３７℃培養器で２時間培養した。培養する間に、実施例の化合物と比較例１、２の化合物を２０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝溶液（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、ＨＥＰＥＳ）が添加された１×ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に希釈して、細胞に処理する試料として準備した。培養を始め、２時間が経過されれば、モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）社のフレックスステーション３（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３）機器を用いて、準備された試料を自動で細胞に注入し、ＳｏｆｔＭａｘ（登録商標）Ｐｒｏソフトウェアを用いて、１２０秒間細胞内カルシウム濃度の変化を測定した。この際、無処理群にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を細胞に注入して、カルシウム濃度の変化を測定した。該測定されたカルシウム濃度の結果値から下記数式１を用いて、ＧＰＲ４０タンパク質の活性程度を計算し、これより試料によるＧＰＲ４０活性ＥＣ５０値を導出した。その結果を下記の表２−１及び表２−２に示した。
【０３２１】
【数１】
0006458136.tif 000112
【０３２２】
【表２−１】
0006458136.tif 000113
【０３２３】
【表２−２】
0006458136.tif 000114
【０３２４】
前記の表２−１及び表２−２において、
Ａ等級は、０．２０μＭ未満であり；
Ｂ等級は、０．２０〜０．３０μＭであり；
Ｃ等級は、０．３０μＭ超過である。
【０３２５】
前記の表２−１及び表２−２に示されたように、本発明の実施例の化合物は、低い濃度でＧＰＲ４０タンパク質を活性させる効果に優れることが分かる。特に、実施例７、９、１１、１２、１４、２７、２８、３７及び３８は、０．２０μＭ以下の非常に低い濃度でＧＰＲ４０タンパク質を５０％活性化させて、細胞内のＣａ２＋濃度を増加させることができる能力が、比較例１（Ｂ、０．２８μＭ）よりも非常に優れているということが分かった。
【０３２６】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＧＰＲ４０タンパク質活性率に優れ、特に、従来にＧＰＲ４０タンパク質を活性させてインスリン分泌を促進させると知られた抗糖尿剤（比較例１）に比べて、類似または向上したＧＰＲ４０タンパク質活性率が表われるので、それを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用される。
【０３２７】
＜実験例２＞カルシウム流速（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｆｌｕｘ）分析
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体のＧＰＲ４０活性化程度によるカルシウム流速を評価するために、ＧＰＣＲ  ａｓｓａｙ専門機関であるミリポア（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に依頼して実施した。
【０３２８】
ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）、ＤＷ（Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  Ｗａｔｅｒ）などに溶解した実施例の化合物をＥＭＤ  ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓ  ＧＰＣＲプロファイラ分析バッファ（ｐｒｏｆｉｌｅｒ  ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ）に３倍濃度で準備した。同様に、無処理群（ｖｅｈｉｃｌｅ）と陽性対照群（比較例１及び３）とを分析の正確性を確認するために用いた。あらゆるウェルは、ＥＭＤ  ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓ  ＧＰＣＲプロファイラ分析バッファを用いて準備した。ＥＭＤ  ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓ  ＧＰＣＲプロファイラ分析バッファは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（４−（ｄｉｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）とを含み、ｐＨ７．４に調節されたＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。
【０３２９】
実施例の化合物は、それぞれの濃度で再生（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）して用いた。それぞれのＧＰＣＲ（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に対する陽性対照群（比較例１及び３）は、無処理群と同様の方法で準備した。それぞれのＧＰＣＲに対する陽性対照群（比較例１及び３）は、最高活性を示した濃度でＥｍａｘに含んだ。増進剤分析（Ａｇｏｎｉｓｔ  ａｓｓａｙ）は、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機械を用いて行い、蛍光性（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）と発光基準値（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｂａｓｅｌｉｎｅ）とを測定し、実施例の化合物、無処理群及び陽性対照群（比較例１及び３）を分析プレートに添加した。実施例の化合物の活性を測定するために、ＧＰＣＲ活性分析を１８０秒間行った。
【０３３０】
基準値を差引いた蛍光性値は、陽性対照群（比較例１及び３）のＥｍａｘと無処理群とを比較して、活性を百分率で計算して算出した。また、データは、無処理群とＥＣ５０値を比較した阻害百分率とそれぞれのプレートの質を評価するために、繰り返しデータ値の間の活性百分率を示す統計的数値を算出した。分析データが適していなければ、追加的な実験を行った。
【０３３１】
あらゆる濃度依存的グラフは、ｇｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて作成した。前記グラフは、Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅによって修正され、最小値は、０に固定し、さらに優れた効能値を予想するために、最大値は、１００に固定した。
【０３３２】
その結果を図１及び下記の表３に示した。
【０３３３】
【表３】
0006458136.tif 000115
【０３３４】
図１は、実施例９及び比較例１、３の化合物の濃度によるＧＰＲ４０タンパク質の活性化程度を測定したグラフである。
【０３３５】
図１に示すように、実施例の化合物が、比較例１及び３よりもＧＰＲ４０の活性を５０％まで到達させるのに必要な濃度が非常に低い（測定可能濃度１ｎＭよりも低い）ことが分かった。具体的に、前記の表３に示すように、本発明の実施例の化合物は、比較例１（１４ｎＭ）及び３（２７ｎＭ）よりも非常に低い濃度でＧＰＲ４０を活性化すると表われた。
【０３３６】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＧＰＲ４０タンパク質活性率に優れ、特に、従来にＧＰＲ４０タンパク質を活性させてインスリン分泌を促進させると知られた抗糖尿剤（比較例１及び３）に比べて、ＧＰＲ４０タンパク質活性率が著しく優れるので、それを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用される。
【０３３７】
＜実験例３＞ＣＹＰ抑制分析
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体の薬物間の相互作用を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３３８】
ＣＹＰ酵素は、薬物代謝に関与する酵素であって、この酵素の阻害効果によって薬物の投与量及び他の薬物との併用投与時に、併用投与濃度による毒性の予測が可能である。これにより、本発明の実施例の化合物を用いて人体内に存在するＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｃ１９に対する抑制効果を測定した。この際、ＣＹＰ２Ｄ６抑制キットは、インビトロジェン（Ｐ２８６２）を使用し、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４抑制キットは、ＢＤ  ＧＥＮＴＥＳＴ（４５９１００、４５９３００、４５９４００、４５９５００）を用いた。インビトロジェンキットの場合、試験物質は、最終実験濃度の２．５×になるように蒸留水に希釈して準備した。
【０３３９】
インビトロジェンキットで提供するＰ４５０  ＢＡＣＵＬＯＳＯＭＥＳ（登録商標）試薬と再生装置（１００Ｘ）をＶｉｖｉｄ（登録商標）  ＣＹＰ４５０反応緩衝溶液（２×）にＣＹＰ４５０の種類に合う濃度で希釈して準備した。Ｕ−ｂｏｔｔｏｍ  ９６ウェルプレートに準備された２．５×試料物質（８０μＬ）と希釈したＰ４５０  ＢＡＣＵＬＯＳＯＭＥＳ（登録商標）試薬混合液（１００μＬ）とを混ぜた後、２０分間前培養した。Ｖｉｖｉｄ（登録商標）  ＣＹＰ４５０基質とＮＡＤＰ＋（１００×）をＣＹＰ４５０と基質種類に合う濃度でＶｉｖｉｄ（登録商標）  ＣＹＰ４５０反応緩衝溶液（２×）に希釈して準備した。前培養が終わった後、基質−ＮＡＤＰ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の混合液（２０μＬ）を入れ、１時間反応させた。反応が終わった後、反応物を白色プレートに移して、マイクロプレートリーダーで蛍光波長を読んだ（ＣＹＰ２Ｄ６の励起波長：４００ｎｍ、吸収波長：５０２ｎｍ）。
【０３４０】
ＢＤ  ＧＥＮＴＥＳＴキットの場合、試験物質は、最終実験濃度の５０×になるようにアセトニトリルに希釈して準備した。ＮＡＤＰＨ−助酵素混合液は、蒸留水にキットで提供する助酵素、Ｇ６ＰＤＨ、調節タンパク質をキットで提示する濃度で希釈して準備した。５０Ｘ試験物質（４μＬ）とＮＡＤＰＨ−助酵素混合液（９６μＬ）とをＵ−ｂｏｔｔｏｍ  ９６ウェルプレートで混ぜた後、３７℃培養器で１０分間前培養した。酵素／基質混合液は、キットで提供する緩衝溶液（０．５Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４））、それぞれのＣＹＰ４５０酵素／基質混合液をＣＹＰ４５０の種類によって定められた濃度で蒸留水に希釈して準備した。前培養が終わったプレートに１００μＬ酵素／基質混合液を入れ、１５分（ＣＹＰ１Ａ２）、３０分（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ１９）または１時間３０分（ＣＹＰ２Ｃ９）間に３７℃培養で反応させた。反応が終われば、反応物を白色プレートに移して、マイクロプレートリーダーで蛍光波長を読んだ（ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９励起波長：４１０ｎｍ、吸収波長：４６０ｎｍ；ＣＹＰ２Ｃ９、及びＣＹＰ３Ａ４励起波長：４０９ｎｍ、吸収波長：５３０ｎｍ）。前記から測定された値は、無処理群に比べて、試料物質の抑制率を百分率に換算し、その結果を下記の表４に示した。
【０３４１】
【表４】
0006458136.tif 000116
【０３４２】
前記の表４に示されたように、本発明の実施例の化合物は、ＣＹＰ４５０に対する抑制活性が低くて、薬物間の相互作用による副作用が起こる危険性が低いということが分かった。より具体的に、本発明のほとんどの実施例の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４酵素に対して約５０％以下の酵素抑制率を示した。特に、ＣＹＰ２Ｃ９酵素に対して従来にＧＰＲ４０タンパク質を活性させることによって、インスリン分泌を促進させる抗糖尿剤として使用されている比較例１の化合物（８１．２％）と比較して、実施例の化合物は、相対的に非常に低い酵素抑制活性を示した。また、ＣＹＰ２Ｄ６酵素に対して比較例２の化合物（６３．２％）と比較して、実施例の化合物は、相対的に非常に低い酵素抑制活性を示した。
【０３４３】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＣＹＰ酵素抑制活性が著しく低いので、それを有効成分として含有する薬学的組成物は、他の薬物と併用投与が可能であって、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患を含む合併症の治療に有用に使用される。
【０３４４】
＜実験例４＞経口糖負荷検査（Ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ；ＯＧＴＴ）１
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体の生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３４５】
８〜１０週齢の雄のスプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いて経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ試験）を実施した。１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例２、３、４、６、９、１２、１４、１６、２５、２９、３６、３７、４１、４３及び４４から製造された化合物をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。この際、無処理群に５％ポリエチレングリコール／５％トウイーン８０／０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣａｒｂｏｘｙＭｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｕｓｅ、ＣＭＣ）ソリューション（ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／０．２５％ＣＭＣ、５％／５％／９０％、ｖ／ｖ／ｖ）を同量で経口投与した。試料を投与し、３０分が経過すれば、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。次いで、血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ａｃｃｕ−ｃｈｅｋ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｔｒｉｐ、Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−３０分、０分、２０分、４０分、６０分及び１２０分が経過した後に、尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ＡＵＣ（％））で結果を下記の表５に示した。
【０３４６】
【表５】
0006458136.tif 000117
【０３４７】
前記の表５に示されたように、本発明の実施例の化合物は、無処理群に比べて、平均２１．９％の血糖降下の効果を有し、生体内有効効果に優れることが分かる。より具体的に、従来にＧＰＲ４０タンパク質活性化剤として知られている比較例１の場合、１６．２％の血糖降下の効果があると確認されるが、本発明の実施例の化合物は、これよりも優れた血糖降下の効果があると表われた。特に、実施例９、１２、１４、２９及び３７の場合、それぞれ２４．７％、３１．０％、２７．７％、２７．１％及び２８．５％の血糖降下の効能を示すことによって、比較例１に比べて、優れた効能を示すと表われた。
【０３４８】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＧＰＲ４０タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れて、血糖降下の効果が非常に優れるので、それを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用される。
【０３４９】
＜実験例５＞経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）２
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体の生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
２２〜２３週齢の肥満型ではないＩＩ型糖尿病モデルである雄のｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉ（ＧＫ）ラットを少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いて経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ試験）を実施した。１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例５、９、１４、２８、３７及び４７から製造された化合物をそれぞれ０．３〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。この際、無処理群に５％ポリエチレングリコール／５％トウイーン８０／０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ソリューション（ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／０．２５％ＣＭＣ、５％／５％／９０％、ｖ／ｖ／ｖ）を同量で経口投与した。試料を投与し、６０分が経過すれば、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。次いで、血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−６０、０、２０、４０、６０及び１２０分が経過した後に、尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を下記の表６に示した。
【０３５０】
【表６】
0006458136.tif 000118
【０３５１】
前記の表６において、
Ａ等級は、３５．０％超過であり；
Ｂ等級は、２５．０〜３５．０％であり；
Ｃ等級は、２５．０％未満である。
【０３５２】
前記の表６に示すように、本発明の実施例の化合物は、比較例１と同じ投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）で無処理群に比べて、平均３０．０％以上の血糖降下の効果を示した。より具体的に、比較例１の場合、１０ｍｇ／ｋｇ投与量で２５．３％（Ｂ）の血糖降下の効能を示すが、実施例５、９、１４、２８、３７及び４７の場合、３ｍｇ／ｋｇ投与群で比較例１と類似している血糖降下の効能を示した。特に、同じ用量である１０ｍｇ／ｋｇ投与群で実施例９及び３７は、それぞれ３５．０％以上の血糖降下を示すことによって、比較例１と比較して、非常に優れた効能を示すと表われた。
【０３５３】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＧＰＲ４０タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れて、血糖降下の効果が非常に優れるので、それを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用される。
【０３５４】
＜実験例６＞経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）３
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体の生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３５５】
２９〜３０週齢の肥満型であるＩＩ型糖尿病モデルである雄のＯＬＥＴＦ（Ｏｔｓｕｋａ  Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  Ｔｏｋｕｓｈｉｍａ  ｆａｔｔｙ）ラットを少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いて経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ試験）を実施した。１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例５、９、１４、２８、３７及び４７から製造された化合物をそれぞれ１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。この際、無処理群に５％ポリエチレングリコール／５％トウイーン８０／０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ソリューション（ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／０．２５％ＣＭＣ、５％／５％／９０％、ｖ／ｖ／ｖ）を同量で経口投与した。試料を投与し、６０分が経過すれば、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。次いで、血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−６０、０、２０、４０、６０及び１２０分が経過した後に、尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を下記の表７に示した。
【０３５６】
【表７】
0006458136.tif 000119
【０３５７】
前記の表７において、
Ａ等級は、３５．０％超過であり；
Ｂ等級は、２５．０〜３５．０％であり；
Ｃ等級は、２５．０未満である。
【０３５８】
前記の表７に示すように、本発明の実施例の化合物は、比較例１と同じ投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）で無処理群に比べて、平均３５．０％以上の血糖降下の効果を示した。より具体的に、比較例１の場合、１０ｍｇ／ｋｇで３１．６％（Ｂ）の血糖降下の効能を示すが、実施例９及び３７の場合、１ｍｇ／ｋｇ投与群で比較例１よりも優れた血糖降下の効能を示した。特に、同じ用量である１０ｍｇ／ｋｇ投与群で実施例９及び３７は、それぞれ３５．０％以上の血糖降下を示すこよによって、比較例１と比較して、非常に優れた効能を示すと表われた。
【０３５９】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＧＰＲ４０タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れて、血糖降下の効果が非常に優れるので、それを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用される。
【０３６０】
＜実験例７＞経口投与後、血中ＧＬＰ−１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１）濃度の増加測定
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体の経口投与後、血中ＧＬＰ−１濃度の増加率を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３６１】
１０〜１２週齢の雄のＳＤラットを少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いて実験を行った。１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例９から製造された化合物をそれぞれ１０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量（投与溶媒体積：５ｍｌ／ｋｇ）で経口投与した。この際、無処理群に５％ポリエチレングリコール／５％トウイーン８０／０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ソリューション（ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／０．２５％ＣＭＣ、５％／５％／９０％、ｖ／ｖ／ｖ）を同量で経口投与した。２０分後、心臓注射を通じる直接採血を通じて全血を約０．５ｍｌ採血し、該採血した血液は、即時ＤＰＰ−４（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４）抑制剤とＥＤＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）が処理されたサンプルチューブに入れて、氷が入れられた容器に入れて冷却処理した。採血された血液は、３６００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離し、該分離された血漿は、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）を通じて血漿内ＧＬＰ−１の濃度を測定した。その結果を図２に示した。
【０３６２】
図２は、ＳＤラットに実施例９の化合物及び比較例１の化合物の経口投与時に、血中ＧＬＰ−１濃度を示すグラフである。
【０３６３】
図２に示されたように、比較例１の化合物は、グルコース処置群（Ｖｅｈ．）と比較時に、投与後、血中インスリン分泌を促進させるＧＬＰ−１ホルモンの濃度の上昇効果がないと表われるが、実施例９の化合物は、ＳＤラットに投与された濃度で血中ＧＬＰ−１の濃度を増加させるものと確認された。
【０３６４】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、比較例１と比較して、ＧＬＰ−１ホルモンの分泌を促進する効能に優れ、特に、糖尿病態動物モデルでの効能が非常に優れると表われた。また、ＧＬＰ−１の分泌を促進させることによって、β細胞の機能低下と体重増加とを予防することができる可能性を期待し、治療可能な肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、またはＸ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用される。
【０３６５】
一方、本発明の前記化学式１で表される化合物は、目的によって多様な形態で製剤化が可能である。下記は、本発明の前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させた幾つかの製剤化方法を例示したものであって、本発明が、これらに限定されるものではない。
【０３６６】
＜実験例８＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤との併用投与による経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３６７】
８−１．マウス（ｍｏｕｓｅ）モデル実験
２９〜３０週齢の雄の食餌性肥満モデル（Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ、ＤＩＯ）マウスを１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例９から製造された化合物をそれぞれ３０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量（投与溶媒体積：５ｍｌ／ｋｇ）で経口投与した。この際、無処理群に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を同量で経口投与した。また、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）抑制剤としてよく知られている薬物であるシタグリプチンを単独で１０ｍｇ／ｋｇを投与した。さらに、シタグリプチン１０ｍｇ／ｋｇ及び実施例９から製造された化合物３０〜１００ｍｇ／ｋｇを併用投与した。前記０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び試験物質は、５ｍｌ／ｋｇで経口投与した。
【０３６８】
６０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−６０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を図３及び下記の表８に示した。
【０３６９】
【表８】
0006458136.tif 000120
【０３７０】
図３及び前記の表８に示すように、シタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いた場合に比べて、実施例９から製造された化合物（３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ）を併用で投与した場合、さらに優れた血糖降下の効果を有すると表われた。
【０３７１】
８−２．ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（ｒａｔ）モデル実験
８〜１０週齢の雄のＳＤラットを用いて少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いてＯＧＴＴ試験を実施した。１６〜１８時間絶食後に、群当たり６匹ずつランダムにグルーピングした後、ビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）（０．５％カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）や実施例９の化合物は、３ｍｇ／ｋｇ、リナグリプチンは、１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、併用投与群は、実施例９の化合物３ｍｇ／ｋｇの用量にリナグリプチン１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量をそれぞれ併用投与した。ビヒクルと実施例９の化合物は、１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。ビヒクルや実施例９の化合物投与３０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−３０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を示した。ＡＵＣ降下率は、下記の表９及び図７に示した。
【０３７２】
実験成績は、平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とで示し、対照群と実験群との差の有意性検定は、‘ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４’ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｃｏ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）のｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（ａ  Ｄｕｎｎｅｔｔ  ｍｅｔｈｏｄ）を通じて行い、ｐ＜０．０５である時、統計的に有意な差があると判定した。
【０３７３】
多様な用量のリナグリプチンと実施例９の化合物とを併用投与する場合、実験環境上、観察される閾値に近い値でＡＵＣ降下率が増加することを観察し、各試験群でビヒクルに比べて、約５．８〜２４．４％のＡＵＣ（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｃｕｒｖｅ）降下の効果を示した。これは、実施例９の化合物をジペプチジルペプチダーゼＩＶ系の薬物と併用投与する場合、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ系の薬物の使用量を減らしながらも、効能を極大化させることができるということを示す。
【０３７４】
【表９】
0006458136.tif 000121
【０３７５】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）系の薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を示すので、本発明の誘導体及び異なる有効成分を含む薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療に有用に使用される。
【０３７６】
＜実験例９＞スルホニルウレア系の薬物との併用投与による経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とスルホニルウレア系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３７７】
２９〜３０週齢の雄の食餌性肥満モデル（ＤＩＯ）マウスを１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例９から製造された化合物をそれぞれ１０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量（投与溶媒体積：１０ｍｌ／ｋｇ）で経口投与した。この際、無処理群に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を同量で経口投与した。また、スルホニルウレア系の薬物としてよく知られているグリメピリドを単独で１０ｍｇ／ｋｇを投与した。さらに、グリメピリド１０ｍｇ／ｋｇ及び実施例９から製造された化合物１０〜１００ｍｇ／ｋｇを併用投与した。前記塩水（ｓａｌｉｎｅ）及び試験物質は、５ｍｌ／ｋｇで経口投与した。
【０３７８】
６０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−６０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を図４及び下記の表１０に示した。
【０３７９】
【表１０】
0006458136.tif 000122
【０３８０】
図４及び前記の表１０に示すように、グリメピリド（１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いた場合に比べて、実施例９から製造された化合物（３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ）を併用で投与した場合、さらに優れた血糖降下の効果を有すると表われた。
【０３８１】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、スルホニルウレア系の薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を示すので、本発明による薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療に有用に使用される。
【０３８２】
＜実験例１０＞チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系の薬物との併用投与による経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３８３】
２９〜３０週齢の雄の食餌性肥満モデル（ＤＩＯ）マウスを１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例９から製造された化合物をそれぞれ１０〜３０ｍｇ／ｋｇの用量（投与溶媒体積：１０ｍｌ／ｋｇ）で経口投与した。この際、無処理群に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を同量で経口投与した。また、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系の薬物としてよく知られているロシグリタゾンとピオグリタゾンとを単独で１０ｍｇ／ｋｇを投与した。さらに、ロシグリタゾンとピオグリタゾンとをそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ及び実施例９から製造された化合物１０〜３０ｍｇ／ｋｇを併用投与した。前記塩水及び試験物質は、５ｍｌ／ｋｇで経口投与した。
【０３８４】
６０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−６０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を図５及び下記の表１１に示した。
【０３８５】
【表１１】
0006458136.tif 000123
【０３８６】
図５及び前記の表１１に示すように、ロシグリタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いた場合に比べて、実施例９から製造された化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇ）を併用で投与した場合、さらに優れた血糖降下の効果を有すると表われた。また、ピオグリタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いた場合に比べて、実施例９から製造された化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を併用で投与した場合も、さらに優れた血糖降下の効果を有すると表われた。
【０３８７】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系の薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を示すので、本発明の誘導体及び異なる有効成分を含む薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療に有用に使用される。
【０３８８】
＜実験例１１＞ビグアナイド系の薬物との併用投与による経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とビグアナイド系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３８９】
１１−１．ＩＩ型糖尿病ラットモデル実験
８週齢の雄のズッカー糖尿病性脂肪過多モデル（ＺＤＦ）ラットを１６〜１８時間絶食後に、各群当たり５匹ずつランダムにグルーピングし、実施例９から製造された化合物をそれぞれ１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量（投与溶媒体積：５ｍｌ／ｋｇ）で経口投与した。この際、無処理群にビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）を同量で経口投与した。また、ビグアナイド系の薬物としてよく知られているメトホルミンを単独で５０ｍｇ／ｋｇを投与した。さらに、メトホルミンを５０ｍｇ／ｋｇ及び実施例９から製造された化合物１〜１０ｍｇ／ｋｇを併用投与した。
【０３９０】
６０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−６０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）で結果を図６及び下記の表１２に示した。
【０３９１】
【表１２】
0006458136.tif 000124
【０３９２】
図６及び前記の表１２に示すように、メトホルミン（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いた場合に比べて、実施例９から製造された化合物（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）を併用で投与した場合、さらに優れた血糖降下の効果を有すると表われた。
【０３９３】
１１−２．ＳＤラットモデル実験
８〜１０週齢の雄のＳＤラットを用いて少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いてＯＧＴＴ試験を実施した。１６〜１８時間絶食後に、群当たり６匹ずつランダムにグルーピングした後、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）や実施例９の化合物は、３ｍｇ／ｋｇ、メトホルミンは、１０、５０、１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、併用投与群は、実施例９の化合物３ｍｇ／ｋｇの用量にメトホルミン１０、５０、１００ｍｇ／ｋｇの用量をそれぞれ併用投与した。ビヒクルと実施例９の化合物は、１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。ビヒクルや実施例９の化合物投与３０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−３０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）の測定結果を図８及び下記の表１３に示した。
【０３９４】
実験成績は、平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とで示し、対照群と実験群との差の有意性検定は、‘ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４’ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｃｏ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）のｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（ａ  Ｄｕｎｎｅｔｔ  ｍｅｔｈｏｄ）を通じて行い、ｐ＜０．０５である時、統計的に有意な差があると判定した。
【０３９５】
多様な用量のメトホルミンと実施例９の化合物とを併用投与する場合、実験環境上、観察される閾値に近い値でＡＵＣ降下率が増加することを観察し、各試験群でビヒクルに比べて、約３．９〜２０．２％のＡＵＣ降下の効果を示した。これは、実施例９の化合物をビグアナイド系の薬物と併用投与する場合、ビグアナイド系の薬物の使用量を減らしながらも、効能を極大化させることができるということを示す。
【０３９６】
【表１３】
0006458136.tif 000125
【０３９７】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ビグアナイド系の薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を示すので、本発明による薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療に有用に使用される。
【０３９８】
＜実験例１２＞ＳＧＬＴ２（ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｒ  ２）抑制剤系の薬物との併用投与による経口糖負荷検査（ＯＧＴＴ）
本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体とＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
【０３９９】
８〜１０週齢の雄のＳＤラットを用いて少なくとも７日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いてＯＧＴＴ試験を実施した。１６〜１８時間絶食後に、群当たり６匹ずつランダムにグルーピングした後、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）や実施例９の化合物は、３ｍｇ／ｋｇ、エンパグリフロジンは、１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、併用投与群は、実施例９の化合物３ｍｇ／ｋｇの用量にエンパグリフロジン１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量をそれぞれ併用投与した。ビヒクルと実施例９の化合物は、１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。ビヒクルや実施例９の化合物投与３０分後、グルコース（４ｇ／ｋｇ）を５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ（Ｒｏｃｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏ．）を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−３０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖ＡＵＣの降下率（％）の測定結果を表１４及び図９に示した。
【０４００】
実験成績は、平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とで示し、対照群と実験群との差の有意性検定は、‘ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４’ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｃｏ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）のｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（ａ  Ｄｕｎｎｅｔｔ  ｍｅｔｈｏｄ）を通じて行い、ｐ＜０．０５である時、統計的に有意な差があると判定した。
【０４０１】
多様な用量のエンパグリフロジンと実施例９の化合物とを併用投与する場合、実験環境上、観察される閾値に近い値でＡＵＣ降下率が増加することを観察し、各試験群でビヒクルに比べて、約６．５〜３６．６％のＡＵＣ降下の効果を示した。これは、実施例９の化合物をＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物と併用投与する場合、ＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物の使用量を減らしながらも、効能を極大化させることができるということを示す。
【０４０２】
【表１４】
0006458136.tif 000126
【０４０３】
したがって、本発明の新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体は、ＳＧＬＴ２抑制剤系の薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を示すので、本発明の薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防または治療に有用に使用される。
【０４０４】
＜実験例１３＞ＧＬＰ−１分泌分析実験
ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞をマトリゲル（ＢＤ）コーティングした１２ウェルプレートに１Ｘ１０６細胞／ウェル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）で接種した後、４８時間インキュベーター（３７℃）に培養した。上澄み液除去後、ＤＭＥＭ低濃度グルコース（ｌｏｗ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（５．５ｍＭ；２％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン含有）培地で洗浄した後、同じ培地で４時間非栄養供給（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ）した。上澄み液除去後、シタグリプチン（０．１、１、または１０μＭ）希釈したＤＭＥＭ高濃度グルコース（ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（２５ｍＭ）培地に置き換えた後、３０分前処理した。３０分後、実施例９の化合物をそれぞれの濃度（１、１０、または３０μＭ）で処理後、３７℃で２時間培養した。対照区としては、０．１％ＤＭＳＯを用いた。実験が終わった細胞の上澄み液を用いてＧＬＰ−１キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でＮＣＩ−Ｈ７１６細胞から分泌されたＧＬＰ−１量を測定した（表１５及び図１０参照）。
【０４０５】
【表１５】
0006458136.tif 000127
【０４０６】
その結果、シタグリプチン単独処理群よりもシタグリプチン及び実施例９の化合物の併用処理群でＧＬＰ−１分泌が有意に増加するということを観察した。
【０４０７】
＜実験例１４＞インスリン分泌実験
ラット由来のインスリノーマ細胞株であるＩＮＳ−１細胞は、２４ウェルプレートに５Ｘ１０５細胞／ウェルで４８時間培養して準備した。３ｍＭグルコース−ＫＲＢバッファ（１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．１６ｍＭ  ｍｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５．５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．２％  ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で細胞洗浄後、２時間同じバッファで細胞を培養して、細胞内グルコース濃度が低濃度の状態になるように準備した。２５ｍＭグルコース−ＫＲＢバッファに試験化合物（表１６参照）が、最終濃度０．１〜１０Ｍになるように希釈した後、３ｍＭグルコース条件で培養が終わった細胞に１時間処理して、インスリン分泌を誘導した。実験が終わった細胞の上澄み液を用いてインスリンＥＬＩＳＡキット（Ｍｏｒｉｎａｇａ）に分泌されたインスリン量を測定した（表１６及び図１１参照）。
【０４０８】
【表１６】
0006458136.tif 000128
【０４０９】
その結果、グリベンクラミド及び実施例９の化合物の併用投与群で実施例９の化合物単独投与群よりもインスリン分泌が増加するということを確認した。
【０４１０】
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
１−１．散剤の製造
化学式１の化合物                                  ５００ｍｇ
乳糖                                              １００ｍｇ
タルク                                              １０ｍｇ
前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造する。
【０４１１】
１−２．錠剤の製造
化学式１の化合物                                  ５００ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                  １００ｍｇ
乳糖                                              １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって、打錠して錠剤を製造する。
【０４１２】
１−３．カプセル剤の製造
化学式１の化合物                                  ５００ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                  １００ｍｇ
乳糖                                              １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｍｇ
通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
【０４１３】
１−４．注射剤の製造
化学式１の化合物                                  ５００ｍｇ
注射用滅菌蒸留水                                        適量
ｐＨ調節剤                                              適量
通常の注射剤の製造方法によって、１アンプル当たり（２ｍｌ）前記の成分含量で製造する。
【０４１４】
１−５．液剤の製造
化学式１の化合物                                  １００ｍｇ
異性化糖                                              １０ｇ
マンニトール                                            ５ｇ
精製水                                                  適量
【０４１５】
通常の液剤の製造方法によって、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えた後、前記の成分を混合した後、精製水を加えて、全体を精製水を加えて、全体１００ｍｌに調節した後、茶色瓶に充填して滅菌させて、液体を製造する。
【０４１６】
以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者にとって、このような具体的な技術は、単に望ましい具現例であり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物とによって定義される。
【図１】
0006458136.tif 000139
【図２】
0006458136.tif 000140
【図３】
0006458136.tif 000141
【図４】
0006458136.tif 000142
【図５】
0006458136.tif 000143
【図６】
0006458136.tif 000144
【図７】
0006458136.tif 000145
【図８】
0006458136.tif 000146
【図９】
0006458136.tif 000147
【図１０】
0006458136.tif 000148
【図１１】
0006458136.tif 000149