(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の、粒子径分布を制御しつつ該粒子径を制御する方法であって：
ａ）  少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、該一以上のＡＰＩの粒子を懸濁させ；ここで、該第一の溶媒は、該ＡＰＩの少なくとも一つを部分的に溶解し、該第二の溶媒は、該第一の溶媒中に部分的に溶解する該ＡＰＩの逆溶媒であり、該第一の溶媒及び第二の溶媒は、異なり；
ｂ）  工程ａ）で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し；
ｃ）  工程ｂ）で生成された低減された粒子を有する懸濁液を、粒子径の増大化がオストワルド熟成を通じて生じるように少なくとも１時間の一定期間にわたって放置することにより、エージングし；
ｄ）  該第一の溶媒を除去することによって該エージングを停止する
ことを含む、前記方法。
【請求項２】
前記方法が、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の、粒子径分布を制御しつつ該粒子径を低減するための方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一の溶媒が、第一の溶媒／第二の溶媒＝２：１乃至０．０１：１（ｗ／ｗ）の比率、任意に第一の溶媒／第二の溶媒＝１：４乃至０．１：１（ｗ／ｗ）の比率で存在する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一の溶媒を除去する請求項１の工程ｄ）が、蒸留、乾燥、ろ過、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１の工程ｂ）の粒子径の低減が、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合、又はそれらのいずれかの組合わせによって行われる、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記懸濁液が、目標粒子径を達成するために必要とされる工程数を使用して処理される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１の工程ｄ）が、前記第一の溶媒が除去されるまで行われる蒸留を含み、及び／又は請求項１の工程ｄ）が、前記第一の溶媒が除去されるまでの膜ろ過を含む、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
粉末形態の処理された成分を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離工程が、ろ過及び／又は乾燥工程を含み、及び／又は該単離工程が、噴霧乾燥を含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法の生成物が、２．５未満のスパンの粒子径分布を有する、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法の生成物が、１．８未満のスパンの粒子径分布を有する、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法の生成物が、１．５未満のスパンの粒子径分布を有する、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、トップ・ダウン製造方法である、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法によって製造された粒子がミクロ粒子を含む、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記一以上のＡＰＩが一以上の副腎皮質ステロイドを含み、及び／又は前記一以上のＡＰＩが一以上の抗生物質を含む、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記一以上のＡＰＩが、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、ヒドロコルチゾン、フォスフォマイシン、トブラマイシン、ドキシサイクリン  ミノサイクリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リファンピシン、ゲンタマイシン、アムフォテリシン、アジスロマイシン、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、一以上の賦形剤を伴う一以上のＡＰＩの粒子径及び粒子径分布を制御するように用いられ、かつ該一以上の賦形剤が、界面活性剤、アミノ酸、脂質、ろう状物質、脂肪酸、糖、着香剤、高分子化合物、又はそれらの組合わせを含む、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記懸濁液中のＡＰＩ及び賦形剤の濃度が３０％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記懸濁液中のＡＰＩ及び賦形剤の濃度が１５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記懸濁液中のＡＰＩ及び賦形剤の濃度が１０％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＡＰＩ及び／又は賦形剤が、溶質１ｇあたり溶媒１０，０００体積の量で前記第一の溶媒に可溶である、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記一以上のＡＰＩが、臭化チオトロピウムを含み、且つ前記溶媒がｉ）Ｃ１乃至Ｃ５アルコールとＣ１乃至Ｃ５カルボン酸との反応で形成されたエステル、及びｉｉ）Ｃ１乃至Ｃ９アルカン、任意に酢酸エチル及びヘプタンを含む、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記一以上のＡＰＩが、プロピオン酸フルチカゾンを含み、且つ前記溶媒がｉ）水、及びｉｉ）Ｃ１乃至Ｃ６ケトン、任意に水及びアセトンを含む、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
治療に有用な医薬の調製のための、請求項１乃至２２のいずれか一項の記載の方法によって制御された粒子径を有する医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は賦形剤を伴うＡＰＩの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高精度で、化学生成物の、そしてとりわけ医薬品対象の生成物の粒子径を制御する方法を記載する。本発明は、サイズ低減方法の求められていなかった帰結、とりわけ対象の多形相の結晶化度の変化を扱っている。
【背景技術】
【０００２】
非常に高い精度で粒子径を制御することは、医薬品工業において、即ち、呼吸吸入剤用途において使用される投薬形態においてのみならず、適切な大きさとされた薬物粒子によって生物学的利用能の最大化が達成され得る他の投薬形態においても、重要な必須要件となってきている。吸入送達においては、呼吸薬物について粒子径の必須要件があり、ここで、メジアン粒子径のために必要とされる精度は±０．１ミクロンのオーダーである。これは、例えば、粒子径のための開発仕様が、０．１ミクロンの許容誤差で２．３ミクロンに設定されるかもしれないことを意味する。そのような精度の粒子径仕様は、肺の特定領域を標的とすること、及び気管支又は肺胞中の十分に明確化された治療対象領域における薬物粒子の沈着を可能とさせる。そのようなこの上なく見事に大きさが決められた粒子を得且つその粒子径分布を制御することは、医薬品工業のための重要な到達点である。
【０００３】
それ故、近年、粒子径のみならず対象の多形相を制御するために、多くの技術が開発されており、且つこれらのアプローチは、ボトム・アップとして又はトップ・ダウンとして特徴付けられ得る。粒子径と多形相の両者を制御するために、典型的には、ボトム・アップ・アプローチは、沈殿、結晶化又は化学合成を包含し、一方、トップ・ダウン・アプローチは、粒子径低減技術（例えば、ジェット・ミル粉砕、湿式ボール・ミル粉砕、湿式研磨）を使用する。
【０００４】
トップ・ダウン・アプローチにおいて、大きさの低減は、通常は、高エネルギーの粒子・粒子間及び／又は粒子・装置間衝突の使用を包含し、これは、表面エネルギー及び結晶形の空間格子に影響を与え得る。それ故、生成物質は、しばしば、最終生成物の安定性と性能の両者に影響を与える、かなりの量の非晶質又は他の多形相を含む。とりわけ医薬品有効成分、中間の薬物生成物及び賦形剤のような医薬品対象の生成物分野において、これらの形態の変化に対処するためのいくつかのアプローチが文献に記載されている。
【０００５】
高圧でのキャビテーションによって医薬品有効成分（ＡＰＩ）を処理する工程を含む、医薬品有効成分の粒子径を、その多形相を維持しつつ低減するための方法が、特許出願ＷＯ２０１１１３１９４７に記載されている。この実施例では、医薬品有効成分は、三工程で処理される：医薬品有効成分は、それが不溶性である逆溶媒に懸濁される；その後、医薬品有効成分は大きさが低減される；そしてその後、乾燥粉末として生成物を得るために、医薬品有効成分が好ましくは噴霧乾燥によって乾燥される。これは、湿式研磨として知られている技術である（ホビオン、ポルトガル）。この特許出願は、医薬品有効成分の粒子処理（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を請求しているのみであり、且つ異なる多形相の中間の薬物生成物の製造を除外している。粒子処理により、薬物生成物の性能に適する目標の粒子径範囲を達成することを目的とする、粒子径の低減方法が理解される。この方法において、多形相及び結晶化度の制御は、非常に限定された条件の下でのみ達成可能であり、これは、全ての生成物が達成し得るものではなかった。実際、湿式研磨によって要求される非常に高い圧力において、全ての生成物が適合する完全逆溶媒を有しているわけではないので、必然的に、処理されたこととなっている生成物の一部は可溶化しているかもしれなかった。最適な懸濁液溶媒が使用される場合でさえ、いまだに残余の溶解が生じ得、これは結晶化度の低下を導く。逆溶媒の選択は、医薬品有効成分／溶媒系と使用された装置との間の適合性によっても制限され、これは、処理課題（例えば、目詰まり、凝集）及び時には粒子径の過剰低減さえも導く。過剰低減により、医薬品有効成分の粒子径は、目標とする粒子径分布未満のレベルまで低減されることが理解される。これは、医薬品工業において大きな問題であるバッチの廃棄を導く。最後に、乾燥相の間、生成物の可溶化された部分は、その後、非晶質となるであろう。それは、生成物の性能と安定性プロファイルの変化及びその品質仕様を満たすことの失敗を導く。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、粒子径及び粒子径分布を制御するための新たな拡張性のある方法を記載しており、当該方法は、五工程：（i）溶媒の混合物中における懸濁液の調製、ここで、対象の生成物は、一つの第一の溶媒に部分的に可溶であり且つ第二の溶媒に実質的に不溶である；（ii）一般的に所望の大きさ未満へのサイズ低減を導く、懸濁液中での生成物の粒子径の低減；（iii）エージング工程、ここで、温度制御を通じて部分的に溶解した生成物の結晶化が生じ、所望の大きさへの粒子の増大を導く；（iv）溶媒の除去による結晶化の停止；及び（v）任意に、処理された成分の粉末形態における単離工程、を含む。
【０００７】
本発明において、対象の生成物は、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）であることができ、且つ、当該用語は、中間と最終の有効成分の両者を、また製剤化又は予備製剤化方法の一部として処理されている最終医薬品有効成分をも包含する。当該用語は、医薬品有効成分をバルクの中間の薬物生成物として製剤化するために使用された一以上の賦形剤をも包含する。一以上の医薬品有効成分のみが、又は一以上の賦形剤との組み合わせにおいて、前記方法の懸濁液中に存在し得る。
【０００８】
本発明によって、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を制御する方法が提供され、当該方法は：
ａ）  少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、一以上の医薬品有効成分及び任意に一以上の賦形剤の粒子を懸濁させ；ここで、当該少なくとも第一の溶媒は、医薬品有効成分及び／又は賦形剤の少なくとも一つを部分的に溶解し；
ｂ）  工程ａ）で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し；
ｃ）  適切な温度で且つ特定の時間、当該懸濁液をエージングすることによって、部分的に溶解した生成物を結晶化させ；
ｄ）  当該第一の溶媒を除去することによってエージングを停止する
ことを含む。
【０００９】
好ましくは、前記方法は、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を低減するためのものである。
【００１０】
好ましくは、前記第二の溶媒は、第一の溶媒に溶解しているか又は部分的に溶解している少なくとも一つの医薬品有効成分及び／又は賦形剤の逆溶媒を含む。特定の物質を参照して本明細書において使用されるとき、用語「逆溶媒」は、当該物質がそれに実質的に不溶である溶媒を記載するように使用される。ある物質がその逆溶媒と混合されるとき、当該物質は、当該逆溶媒中に溶解されるのとは対照的に、当該逆溶媒中に懸濁される。好ましくは、当該用語は、前記物質が完全に不溶である溶媒を指し示すように使用される。特定の物質のために何が逆溶媒であると考えられるかは、当業者には知られているであろう。
【００１１】
好ましくは、前記第一の溶媒は、第一の溶媒／第二の溶媒＝２：１乃至０．０１：１（ｗ／ｗ）の、且つ任意に１：４乃至０．１：１（ｗ／ｗ）の比率で存在する。前記第一の溶媒を除去する工程ｄ）は、前記溶媒を除去するための当業者には知られている、いずれかの適切な工程を含み得る。好ましくは、前記第一の溶媒を除去する工程ｄ）は、蒸留、乾燥、ろ過、又はそれらのいずれかの組合わせを含む。
【００１２】
工程ｂ）において行われる粒子径低減の工程は、いずれかの適切な粒子径低減工程であることができる。そのような方法は、当業者には知られている。好ましくは、工程ｂ）の粒子径の低減は、高圧均質化、微少溶液操作（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、ボール・ミル粉砕、高せん断混合、又はそれらのいずれかの組合わせによって行われる。工程ｃ）におけるエージングによる溶解した部分の結晶化の工程は、好ましくは、懸濁液をある期間放置し且つエージングさせることを含む。工程ｃ）におけるエージングの工程は、好ましくは、粒子径の増大化を生じさせるのに十分な、十分に長い期間行われる。好ましくは、この粒子径の増大化は、オストワルド熟成を通じて生じる。好ましくは、工程ｃ）における適切な温度制御を伴うエージングを通しての結晶化の工程は、懸濁液を少なくとも１時間放置することを含む。一以上の医薬品有効成分又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の粒子は、いずれかの適切な量で存在し得る。好ましくは、一以上の医薬品有効成分又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の粒子は、懸濁液中に、３０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）以下、そして最も好ましくは１０％（ｗ／ｗ）以下の量で存在する。
【００１３】
本発明のさらなる態様において、対象の生成物の可溶化された部分は、溶解されていない粒子の表面上で結晶化し、これは、非晶質部分の形成を排除し、並びにそれによって対象の多形相の結晶化度を維持し且つより安定な生成物をもたらす。
【００１４】
本発明の他の態様により、治療に有用な医薬の製剤のために、発明の方法に従って製造された際における、前記医薬品有効成分又は賦形剤を伴う前記医薬品有効成分の使用が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様により、一以上の医薬品有効成分を含む粒子、又は一以上の医薬品有効成分及び一以上の賦形剤を含む粒子が提供され、ここで、当該粒子は本発明の方法によって入手可能である。
【００１６】
本発明の他の態様により、一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物を含み、２．５未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている粒子が提供される。好ましくは、一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物は、１．８未満の、且つより好ましくは１．５未満の粒子径分布スパンを有する。この発明は、特許ＷＯ２０１１１３１９４７のために上記のすべての限定を提供する、即ち：
ｉ）  薬物物質の粒子処理を可能にする医薬品有効成分の処理に加え、医薬品有効成分と、中間の薬物生成物を生産するためのこの分野の当業者には知られている賦形剤との混合物の処理をも可能にする；
ｉｉ）  医薬品有効成分の多形相を維持することに加え、この方法は、制御されたやり方で、共結晶のような新しい多形相を作り出すためにも適用され得る；
ｉｉｉ）  この方法は、溶媒の混合物であって、それらの溶媒の少なくとも一つは、医薬品有効成分及び／又は賦形剤を部分的に溶解するものの使用を含むので、（存在し得ない）完全な逆溶媒を選択する要求を排除し；換言すれば、本発明は、部分的可溶化が促進されるように、ＷＯ２０１１１３１９４７に存在する限定を役に立たせるように使用し、その結果、それは、その後有益に制御され得；
ｉｖ）  さらに、（ｉｉｉ）に記載された特徴を有する溶媒混合物の使用は、溶媒、医薬品有効成分／賦形剤及び微粉化装置の間の親和性／極性の微調整を可能にするという利点を提供する。例えば、ＷＯ２０１１１３１９４７にしたがって臭化チオトロピウムを処理するとき、生成物の装置の壁への厄介な付着及び生成物の凝集が観察され、これが、当該方法を実行不可能にさせていた。この現象は、本発明の方法を用いることによって克服された。
ｖ）  本発明は、粒子の増大化を導くエージング工程を含み、それは、バッチの失敗を導く粒子径の過剰低減を克服させる。これは、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合又は当業者に知られている他の湿式ミル粉砕技術のような全ての微細化方法の重大な限定である。
ｖｉ）  本発明は、エージング／結晶化工程の結果として、狭い粒子径分布及び粒子径の改良された制御を得ることを可能にする。粒子径の結果を表現するための最も一般的なアプローチは、体積配分に基づくＤｖ１０値、Ｄｖ５０値及びＤｖ９０値を報告することである。スパン計算［（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０］は、分布幅を表現するための最も一般的な形式である。であるから、本発明は、これらのパラメータを独立に制御するための新しい戦略をも提供し、それは、例えば吸入剤グレードの材料に適する、より高い性能の材料をもたらす。
【００１７】
したがって、本発明は、改良された粒子径制御、改良された粒子径分布制御、及びとりわけ、より小さい粒子径分布スパンを有する生成物を提供する
【００１８】
本明細書において議論されるように、用語Ｄｖ１０、Ｄｖ５０及びＤｖ９０は、当業者には知られている。Ｄｖ５０は、その粒子径未満にサンプル体積の５０％が存在する最大粒子径をいう。Ｄｖ９０は、その粒子径未満にサンプル体積の９０％が存在する最大粒子径をいう。Ｄｖ１０は、その粒子径未満にサンプル体積の１０％が存在する最大粒子径をいう。用語粒子径分布スパンは、［（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０］の計算結果をいう。
【００１９】
本発明の方法において、エージング工程は、溶媒混合物中の医薬品有効成分（又は賦形剤）の部分的な溶解性によって、その後は沈殿及びオストワルド熟成による制御された結晶化によって推進される。オストワルド熟成は、熱力学的により安定な状態に到達するために、溶液中のより小さい粒子がより大きい粒子の表面で溶解し且つ再結晶化する、知られている現象であり、ここでは、全体としての結晶の増大化を導くために、面積に対する表面の比（ｓｕｒｆａｃｅ  ｔｏ  ａｒｅａ  ｒａｔｉｏ）は最小化される。懸濁液中でこの現象を避けるために、多くのアプローチが開発されており、且つ、この出来事を排除又は低減するために、一般的に界面活性剤が使用されている。特許出願ＰＴ１０６７３８は、安定化剤の必要なしに、この望ましくない現象を排除又は低減するための方法に言及しており、当該方法においては、噴霧乾燥によって単離しつつ、懸濁液を安定化するために、温和なエネルギー状態において、高圧均質化が使用されている。目標とする粒子径及び粒子径分布を達成するために、本発明の方法は、予想外に、制御されたエージング工程を伴う、望まれていなかったオストワルド熟成現象を活用する。この現象を制御するために、懸濁液は、最短の誘導期にわたって放置され、その間、増大化速度は、微細化後の粒子径によって、溶媒／逆溶媒比率によって、及び温度によって制御される。
【００２０】
したがって、それ以上の粒子径制御を手に入れるためにオストワルド熟成を最少化するために探し求めていた従来技術のトップ・ダウン粒子径処理方法に反して、本発明の発明者らは、新たなアプローチを企て、それにより、オストワルド熟成現象は、粒子径及び粒子径分布の制御を示すために、実際に使用されている。
【００２１】
米国特許公報第６３７９４５９号は、オストワルド熟成を議論しており、均一な大きさのカルサイト又は他の鉱物を得ることを最終到達点として、オストワルド熟成を促進するために過飽和溶液（結晶に関して）が使用され得る。当該方法は、反応毒工程によって終了させられた供給制御された増大化に言及しているが、どのようにしてこの効果が達成されるのかについて、詳細は示されていない。さらに、当該方法は、無機材料に適用されており、一方、本発明は、有機医薬物質に適用される。本発明の他の別個の特長は、粒子の増大化が、蒸留、乾燥又はろ過の手段によって、成分の一つを部分的に溶解している溶媒を除去することによって終了されることである。
【００２２】
リウら（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年１月１９日）は、β−カロテンのナノ粒子製剤を調製するためのボトム・アップ沈殿アプローチを記載している。当該ナノ粒子は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との異なる比率の混合物中において、ブロック・コポリマーを伴うβ−カロテンの過飽和溶液から生成され、ここで、テトラヒドロフランは溶媒であり且つ水は逆溶媒であった。初めの粒子径及び粒子径の増大化は、逆溶媒／溶媒比によって制御される。リウらによれば、当該ブロック・コポリマーは、凝集による粒子の増大化を防止して、ナノ粒子を安定化させるために必要とされている。したがって、オストワルド熟成は、界面活性剤としての役割を果たすブロック・コポリマーを使用する手段によって最小化されている。
【００２３】
次の点において、本発明は、リウらと区別される：
ｉ）  懸濁液を安定化するために、コポリマーは要求されていない。
ｉｉ）  懸濁液は、トップ・ダウン・アプローチを使用して調製され、一方、リウらは、過飽和溶液からの沈殿（ボトム・アップ）を報告している。本発明では、過飽和、及びそれ故にオストワルド熟成は、溶媒混合物中における医薬品有効成分の溶解性の増大を、粒子径低減工程における過飽和変動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を促進する能力と組み合わせることによって生じさせている。過飽和変動は、他の因子中、粒子径低減、温度変動、材料のせん断応力によって推進される。
ｉｉｉ）  リウらは、ナノ粒子の調製に言及しており、一方、現在の発明は、ミクロ粒子の製造を報告している。当業者は、本明細書において使用するとき、用語ナノ粒子を、最も広い意味において、約１ナノメーター乃至約１マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。しかしながら、好ましくは、当業者は、用語ナノ粒子を、約１ナノメーター乃至約１００ｎｍの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。当業者は、本明細書において使用するとき、用語ミクロ粒子を、最も広い意味において、約０．１乃至約１００マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。好ましくは、当業者は、用語ミクロ粒子を、約１マイクロメーター乃至約１００マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。
ｉｖ）  現在の発明は、粒子径を制御するために、オストワルド熟成現象を活用しており、一方、リウらは、ナノ粒子製剤の開発を目指しており、且つ、製剤の安定性を評価するための方法を提供している。
【００２４】
粒子処理のための他のボトム・アップ・アプローチについては、制御された結晶化戦略は、（ｉ）均一な結晶増大を促進させるための大量の種、（ｉｉ）局所的な高度の過飽和を避けるための急速なミクロ混合（ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ）の提供及び（iii）凝集を防止するための十分なエネルギー投入の供給を考慮している。医薬品有効成分の結晶化を制御するための種を使用する方法は、知られており且つ特許ＵＳ２００９／００８７４９２に記載されており、ここで、種は、懸濁液中での微細化によって製造され、結晶化方法に導入されるスラリーを形成する。そのような方法は、平均粒子径が１００ミクロン未満の粒子を製造することができ；しかしながら、狭い粒子径分布を確実にするためには、種の均質化が前提条件であり、しかし、一般的には、このアプローチは広い分布を生じる傾向にある。
【００２５】
特許出願ＷＯ２０１３１４４５５４に記載されているように、即ち、懸濁液粒子径の低減を膜ろ過と組み合わせることによる、均一に分散した粒子の調製のための他の技術が提案されてもいる。当該技術は、狭い粒子径分布を可能にするけれども、膜ろ過工程が包含される必要があり、全般的な方法に複雑さを加える。
【００２６】
現在の技術は、それ故、解決策が欠けており、複雑さ及び高価な処理なしに、高度な粒子径制御、再現性及び多形制御を達成しつつ、液体媒体中において医薬品有効成分及び／又は賦形剤の粒子径を低減することに要求がある。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【発明を実施するための形態】
【００２８】
現在の発明は、非晶質、結晶、水和又は溶媒和の形態を包含して、しかしそれらに限定されることなく、大部分の副腎皮質ステロイド及び他の医薬品有効成分のような、従来の粒子径低減技術を使用するときには多形転移する傾向にある医薬品有効成分及びその医薬として許容できる塩の粒子径の正確な制御を達成するために適用され得る。
【００２９】
本発明の方法は、多種多様の異なる医薬品有効成分を処理するために使用され得ると予測される。好ましくは、本発明の方法において処理される医薬品有効成分は、副腎皮質ステロイド及び抗生物質を含む。そのような医薬品有効成分の例は：モメタゾン及びそのエステル（例えば、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物）、フルチカゾン及びそのエステル（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン）、チオトロピウム（例えば、臭化チオトロピウム、臭化チオトロピウム一水和物）、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン及びそのエステル（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ベタメタゾン及びそのエステル（例えば、酢酸ベタメタゾン）、イプラトロピウム、テルブタリン、ヒドロコルチゾン及びそのエステル（例えば、ヒドロコルチゾン  １７−プロピオネート  ２１−アセテート)、フォスフォマイシン、トブラマイシン、ドキシサイクリン  ミノサイクリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リファンピシン、ゲンタマイシン、アムフォテリシン、アジスロマイシン又はこれらの医薬品有効成分の２種以上の組み合わせである。
【００３０】
最後に、本発明は、中間薬物生成物として知られている、二以上の化合物（医薬品有効成分又は賦形剤）を含む粒子を製造するためにも使用され得ることが指摘され、ここで、記載された方法によって、その方法の間、少なくとも一つは、部分的に懸濁されたままであり且つ基質として振る舞い、並びに、他方は、溶解し且つその後基質の表面上で再結晶するであろう。
【００３１】
中間薬物生成物を調製するために本発明において使用される適切な賦形剤は、当業者には知られているであろう。様々な異なる中間薬物生成物を製造するために、本発明の方法において、様々な異なる医薬品有効成分とともに、様々な異なる賦形剤が使用され得ることが予測される。好ましくは、賦形剤は、界面活性剤、アミノ酸、脂質  ろう状物質、脂肪酸、糖、着香剤、高分子化合物、又はそれらの組合わせからなる群から選択される。賦形剤は、所望の処方及び適用により、多様とされ得る。例は、もっぱらこれらだけではないが、酸化又は光劣化から守るための、又は溶解、結合／粘着、流動性、表面エネルギー及び／若しくは表面積、その他を改良するための、医薬品有効成分のミクロ・カプセル化剤又は被膜を包含する。適切な賦形剤の選択及び使用量は、日常の試験及び実験を使用する当業者の専門知識の範囲内である。
【００３２】
本発明は、狭いスパンを達成して粒子径を低減する又は粒子の特徴（表面積、表面エネルギー、表面粗さ、形態、形状、電荷減衰速度、粘着、結合、及び粘着／結合バランスのようなもの）を変える必要がある、いずれかの化合物に適用可能であることも、指摘されるであろう。
【００３３】
共結晶は、本発明に従って処理される中間の薬物生成物の例である。共結晶は、安定な分子複合体を得るために、少なくとも二分子（例えば、医薬品有効成分及び共形成物）の制御された結晶化によって合成された多成分結晶である。結果として得られた共結晶は、結晶性医薬品有効成分とは異なる物性を有する。例は、もっぱらこれらだけではないが、生物学的利用能、性能、圧縮性、安定性、吸湿性、その他を包含する。
【００３４】
フェルナンデス−ロンコら（Ｃｒｙｓｔ．  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｅｓ．  ２０１３年、１３、２０１３−２０２４）は、界面活性剤の存在下における、固体医薬品有効成分及び共形成物の同時高圧均質化による模範となる医薬品共結晶の調製を報告している。当該界面活性剤は、共結晶生成のために且つ高圧均質化方法の間に粒子凝集を避けるために必須である。本発明は、実施例３に示されているように、医薬品有効成分と適切な賦形剤との混合物の粒子処理による共結晶生成に適用され得る方法を開示する。
【００３５】
当業者には明らかであるように、本発明の方法に従って製造された医薬品有効成分又は中間の薬物生成物は、必要であれば適切な賦形剤を含む、治療的に有用な医薬組成物中に組み込まれ得る。例えば、粉末製剤は、肺又は鼻への送達のために、本発明により製造された医薬品有効成分粉末の粒子を、乳糖のような適切な微粒子の賦形剤と又はいずれかの他の適切な賦形剤（マンニトール、ブドウ糖、トレハロース、その他）とブレンドすることによって製造され得る。本発明の粒子は、バルブに基づく投与量計測機構の加圧型小型缶容器のような送達装置中での使用のための、又は、肺送達のための噴霧器若しくは乾燥粉末吸入器としての使用のために、懸濁液としても製剤化され得る。また、中間薬物生成物は、さらに、固体経口投薬形態として製剤化され得る。
【００３６】
本発明は、医薬品有効成分又は、一以上の医薬品有効成分及び一以上の賦形剤を含む薬物生成物中間体の、粒子径及び多形相の両者を合わせる方法を提供する。当該方法は、好ましくは五工程を含む：
（ｉ）  少なくとも二つの溶媒の混合物中における一以上の成分の懸濁液、ここで、少なくとも一つの溶媒（以下、第一の溶媒と呼ばれる）は、当該成分の一つを部分的に溶解している。好ましくは、一以上の成分を溶解していない溶媒（以下、第二の溶媒と呼ばれる）は、第一の溶媒に少なくとも部分的に溶解している成分の逆溶媒である。好ましくは、第一の溶媒／第二の溶媒比率は、２：１乃至０．０１：１（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは１：４乃至０．１：１（ｗ／ｗ）である。懸濁液中の医薬品有効成分及び／又は賦形剤の濃度は、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）未満であり、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満であり、且つ最も好ましくは１０％（ｗ／ｗ）未満である。
（ｉｉ）  好ましくは高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合又は当業者に知られている他の湿式ミル粉砕技術の手段による、（ｉ）で調製された懸濁液の粒子径制御。当該懸濁液は、サイズ低減工程において目標とする粒子径を達成するために、必要な工程数を使用して処理される。好ましくは、粒子径制御は、粒子径の低減を含む。
（ｉｉｉ）  エージングによる結晶化工程。好ましくは、この工程は、ある期間にわたって懸濁液を放置することを含む。好ましくは、この期間は、粒子径の増大化を生じさせるのに十分である。粒子径の増大化は、好ましくは、オストワルド熟成方法によって生じる。好ましくは、懸濁液は、少なくとも１時間のある期間、放置される。この期間は、結晶の増大化と粒子径の追加の制御を促進する。懸濁液がエージングされる期間は、しばしば、３乃至４日間である。エージングは、好ましくは、大気圧において６０℃未満の温度で行われる。粒子径低減工程とエージング工程の両者の間中、粒子径及び粒子径分布が監視される。粒子径と分布を監視するのに適する技術は、当業者には知られている。
（ｉｖ）  成分の一つを部分的に溶解している溶媒を除去することによる、エージングを通しての結晶化が停止される工程。好ましくは、この工程は、溶媒の残留含有率が好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満となるまでの、蒸留、乾燥又はろ過を含む。
（ｖ）  任意に、粉末形態の処理された成分を単離する工程、ここで、単離工程は、好ましくは、ろ過及び／又は乾燥工程、好ましくは噴霧乾燥を含む。
【００３７】
特定の医薬品有効成分、賦形剤、又はそれらの組合わせにいずれの溶媒系が適切であるかは、当業者に知られているであろう。プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びヒドロコルチゾン  １７−プロピオネート  ２１−アセテートのような副腎皮質ステロイドを処理するための典型的な溶媒系は、例えば、水とアセトンとの混合物である。これらのケースにおいては、医薬品有効成分が部分的に可溶である溶媒はアセトンである。他の溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、エタノール、メタノール及び他のアルコールを包含する。
【００３８】
臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム（ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）、臭化ウメクリジニウム又は臭化イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）のようなトロパンを処理するための典型的な溶媒系は、ｎ−ヘプタンのようなアルカンと酢酸エチルのようなエステルとの混合物を包含する。
【００３９】
フォルモテロール、サルメテロール及びサルブタモールのような置換されたベンゼン誘導体類の化合物を処理するための典型的な溶媒系は、水とイソプロパノールのようなアルコールとの混合物である。
【００４０】
インダカテロールのようなキノリン誘導体を処理するための典型的な溶媒系は、酢酸エチルのようなエステルとメタノールのようなアルコールとの混合物を包含する。
【００４１】
トブラマイシンのような抗生物質を処理するための典型的な溶媒系は、酢酸エチルのようなエステルとメタノールのようなアルコールとの混合物を包含する。
【００４２】
図１に、この方法の略図が示されている。この方法の間に、当初の粒子径（ポイントＡ）の医薬品有効成分及び／又は賦形剤の懸濁液が、溶媒の混合物中で調製され；その後、物質は微細化され（目標値未満−ポイントＢ）、且つエージング期間の後、オストワルド熟成のために、結晶は、目標粒子径（Ｓ）まで増大化される（ポイントＣ）。このポイントにおいて、当業者によって知られている蒸留、乾燥又はろ過技術の手段によって、エージングは停止される。
【００４３】
図２に描かれているように、エージング工程の間、粒子径の差異は、Ｄｖ５０及びＤｖ９０と比較したＤｖ１０において、よりはっきりと示されており、これは、より狭い粒子径分布（より小さいスパン）及びより優れた性能の生成物をもたらす。加えて、すでに記載されているように、結晶の増大化を停止するための方法もまた、本発明の範囲の一部である。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
臭化チオトロピウム（４０ｇ）が、ｎ−ヘプタン（３０４ｇ）と酢酸エチル（４５６ｇ）との混合物に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）に装入され、ここで、当該懸濁液は、５０サイクルの間、４００バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた：Ｄｖ１０＝０．６７μｍ；Ｄｖ５０＝２．９８μｍ；Ｄｖ９０＝７．０９μｍ；スパン＝２．２。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、室温にて撹拌されることなく２０時間エージングされ、その間、粒子径は増大化された（Ｄｖ１０＝０．７８μｍ；Ｄｖ５０＝３．３３μｍ；Ｄｖ９０＝７．４５μｍ；スパン＝２．０）。この期間の後、懸濁液に溶解された物質の量を低減するために、酢酸エチルとヘプタンとの比率は、蒸留によって約１００％ヘプタンとなるように変更された。当該懸濁液は、撹拌しつつ、６ｍｌ／分の装入速度且つ１００℃の乾燥温度で、実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、３０ｇを生じた。
【００４５】
単離された生成物は、出発物質の一つと同じＸ線粉末回析と、Ｄｖ１０＝０．８３μｍ；Ｄｖ５０＝３．０２μｍ；Ｄｖ９０＝７．０５μｍ；スパン＝２．１の粒子径分布を示し、これは、製剤を吸入可能な化合物とするため及び吸入送達後の肺における適切な沈殿のために適するサイズ分布である。
【００４６】
（実施例２）
プロピオン酸フルチカゾン（１５ｇ）が、水（２５６．５ｇ）とアセトン（２８．５ｇ）との混合物に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置に装入され、ここで、当該懸濁液は、４５サイクルの間、７５０バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた：Ｄｖ１０＝０．９２μｍ；Ｄｖ５０＝１．８１μｍ；Ｄｖ９０＝３．３９μｍ；スパン＝１．４。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、２２時間エージングされ、より大きな粒子径且つより狭いスパンをもたらした（Ｄｖ１０＝１．４２μｍ；Ｄｖ５０＝２．５３μｍ；Ｄｖ９０＝４．４３μｍ；スパン＝１．２）。この期間の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、６ｍｌ／分の装入速度且つ４５℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、１２ｇを生じた。
【００４７】
単離された生成物は、出発物質の一つと同じＸ線粉末回析と、Ｄｖ１０＝１．３８μｍ；Ｄｖ５０＝２．４２μｍ；Ｄｖ９０＝４．１８μｍ；スパン＝１．２の粒子径分布を示し、これは、製剤を吸入可能な化合物とするため及び吸入送達後の肺における適切な沈殿のために適するサイズ分布である。
【００４８】
図３は、本発明の主たる三工程（粒子径の低減、エージング及び単離）後に得られたプロピオン酸フルチカゾンの、狭い粒子径分布曲線を示している。
【００４９】
比較のために、特許ＷＯ２０１１１３１９４７に開示された方法が、プロピオン酸フルチカゾンの処理のために適用された。プロピオン酸フルチカゾン（３０ｇ）は、逆溶媒である水（２７０ｇ）に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置に装入され、ここで、当該懸濁液は、４５サイクルの間、７５０バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた：Ｄｖ１０＝１．２８μｍ；Ｄｖ５０＝２．４４μｍ；Ｄｖ９０＝４．４５μｍ；スパン＝１．３。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、６ｍｌ／分の装入速度且つ４５℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、１９ｇを生じた。
【００５０】
単離された生成物は、本発明によって得られたものと同じＸ線粉末回析（図４）と、Ｄｖ１０＝０．９９μｍ；Ｄｖ５０＝１．９４μｍ；Ｄｖ９０＝３．６０μｍ；スパン＝１．４の粒子径分布を示した。
【００５１】
図５において観察されるように、本明細書に開示された本発明を使用して得られた、最終的な粉末の粒子径分布曲線は、特許ＷＯ２０１１１３１９４７に記載された方法で得られた分布曲線（スパン  約１．４）よりも、より狭かった（スパン  約１．２）。
【００５２】
（実施例３）
医薬品有効成分及び賦形剤の処理の例として、テオフィリン（４．０３ｇ）及びサッカリン（４．０９ｇ）が、水（３６７．８ｇ）とエタノール（３２．２ｇ）との混合物に懸濁された。均一な懸濁液が得られるまで、撹拌が継続された。最後に、当該懸濁液は、２５サイクルの間、７５５バールの圧力にさらされて、実験室規模の微少溶液操作用処理装置内で処理された。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、室温において撹拌されることなく、４８時間エージングされた。この期間の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、１０ｍｌ／分の装入速度且つ６５℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。
【００５３】
単離された生成物は、エンキシャンら（ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ、２００８、１０、６６５−６６８）によって記載されているように、テオフィリン−サッカリン共結晶の目標の結晶形を示した。図６は、生成物（乾燥の前後）及び対応する原料物質のＸ線粉末回析を示している。
【００５４】
生成物の粒子径は、Ｄｖ１０＝２．０３μｍ；Ｄｖ５０＝４．６０μｍ；Ｄｖ９０＝８．７６μｍ；スパン＝１．５の分布を有していた。
（構成１）
一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を制御する方法であって、当該方法は：
ａ）少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、一以上の医薬品有効成分及び任意に一以上の賦形剤の粒子を懸濁させ；ここで、当該少なくとも第一の溶媒は、医薬品有効成分及び／又は賦形剤の少なくとも一つを部分的に溶解し；
ｂ）工程ａ）で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し；
ｃ）当該懸濁液をエージングし；
ｄ）当該第一の溶媒を除去することによってエージングを停止する
ことを含む、前記方法。
（構成２）
前記方法が、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を低減するための方法である、構成１に記載の方法。
（構成３）
前記懸濁液をエージングする構成１の工程ｃ）が、当該懸濁液を一定期間にわたって放置することを含む、構成１又は２に記載の方法。
（構成４）
前記第二の溶媒が、前記第一の溶媒に部分的に溶解している少なくとも一つの医薬品有効成分及び／又は賦形剤の逆溶媒を含む、構成１乃至３のいずれか１記載の方法。
（構成５）
前記第一の溶媒が、第一の溶媒／第二の溶媒＝２：１乃至０．０１：１（ｗ／ｗ）の比率で存在する、構成１乃至４のいずれか１記載の方法。
（構成６）
前記第一の溶媒が、第一の溶媒／第二の溶媒＝１：４乃至０．１：１（ｗ／ｗ）の比率で存在する、構成１乃至５のいずれか１記載の方法。
（構成７）
前記第一の溶媒を除去する構成１の工程ｄ）が、蒸留、乾燥、ろ過、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、構成１乃至６のいずれか１記載の方法。
（構成８）
構成１の工程ｂ）の粒子径の低減が、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合、又はそれらのいずれかの組合わせによって行われる、構成１乃至７のいずれか１記載の方法。
（構成９）
前記懸濁液が、目標粒子径を達成するために必要とされる工程数を使用して処理される、構成１乃至８のいずれか１記載の方法。
（構成１０）
構成１の工程ｃ）におけるエージング工程が、前記懸濁液を少なくとも１時間放置することを含む、構成１乃至９のいずれか１記載の方法。
（構成１１）
構成１の工程ｄ）が、前記第一の溶媒が除去されるまで行われる蒸留を含む、構成１乃至１０のいずれか１記載の方法。
（構成１２）
構成１の工程ｄ）が、前記第一の溶媒が除去されるまでの膜ろ過を含む、構成１乃至１１のいずれか１記載の方法。
（構成１３）
粉末形態の処理された成分を単離する工程をさらに含み、ここで、当該単離工程が、ろ過及び／又は乾燥工程を含む、構成１乃至１２のいずれか１記載の方法。
（構成１４）
粉末形態の処理された成分を単離する工程をさらに含み、ここで、当該単離工程が噴霧乾燥を含む、構成１乃至１３のいずれか１記載の方法。
（構成１５）
前記方法の生成物が、２．５未満の、好ましくは１．８未満の、且つより好ましくは１．５未満のスパンの粒子径分布を有する、構成１乃至１４のいずれか１記載の方法。
（構成１６）
前記方法が、トップ・ダウン製造方法である、構成１乃至１５のいずれか１記載の方法。
（構成１７）
前記方法によって製造された粒子がミクロ粒子を含む、構成１乃至１６のいずれか１記載の方法。
（構成１８）
前記一以上の医薬品有効成分が一以上の副腎皮質ステロイドを含む、構成１乃至１７のいずれか１記載の方法。
（構成１９）
前記一以上の医薬品有効成分が一以上の抗生物質を含む、構成１乃至１８のいずれか１記載の方法。
（構成２０）
前記一以上の医薬品有効成分が、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、ヒドロコルチゾン、フォスフォマイシン、トブラマイシン、ドキシサイクリン  ミノサイクリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リファンピシン、ゲンタマイシン、アムフォテリシン、アジスロマイシン、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、構成１乃至１９のいずれか１記載の方法。
（構成２１）
前記一以上の賦形剤が、界面活性剤、アミノ酸、脂質、ろう状物質、脂肪酸、糖、着香剤、高分子化合物、又はそれらの組合わせを含む、構成１乃至２０のいずれか１記載の方法。
（構成２２）
前記懸濁液中の医薬品有効成分及び賦形剤の濃度が３０％（ｗ／ｗ）以下である、構成１乃至２１のいずれか１記載の方法。
（構成２３）
前記懸濁液中の医薬品有効成分及び賦形剤の濃度が１５％（ｗ／ｗ）以下である、構成１乃至２２のいずれか１記載の方法。
（構成２４）
前記懸濁液中の医薬品有効成分及び賦形剤の濃度が１０％（ｗ／ｗ）以下である、構成１乃至２３のいずれか１記載の方法。
（構成２５）
前記医薬品有効成分及び／又は賦形剤が、溶質１ｇあたり溶媒１０，０００体積の量で第一の溶媒に可溶である、構成１乃至２４のいずれか１記載の方法。
（構成２６）
前記一以上の医薬品有効成分が、臭化チオトロピウムを含み、且つ前記溶媒がｉ）Ｃ１乃至Ｃ５アルコールとＣ１乃至Ｃ５カルボン酸との反応で形成されたエステル及びｉｉ）Ｃ１乃至Ｃ９アルカンを含む、構成１乃至２５のいずれか１記載の方法。
（構成２７）
前記一以上の医薬品有効成分が、臭化チオトロピウムを含み、且つ前記溶媒が酢酸エチル及びヘプタンを含む、構成１乃至２６のいずれか１記載の方法。
（構成２８）
前記一以上の医薬品有効成分が、プロピオン酸フルチカゾンを含み、且つ前記溶媒がｉ）水及びｉｉ）Ｃ１乃至Ｃ６ケトンを含む、構成１乃至２７のいずれか１記載の方法。
（構成２９）
前記一以上の医薬品有効成分が、プロピオン酸フルチカゾンを含み、且つ前記溶媒が水及びアセトンを含む、構成１乃至２８のいずれか１記載の方法。
（構成３０）
構成１乃至２９のいずれか１の記載に従って製造された際における、治療に有用な医薬の調製のための、前記医薬品有効成分又は賦形剤を伴う前記医薬品有効成分の使用。
（構成３１）
前記一以上の医薬品有効成分を含む粒子、又は前記一以上の医薬品有効成分及び前記一以上の賦形剤を含む粒子であって、当該粒子は構成１乃至３０のいずれか１記載の方法によって入手可能である、前記粒子。
（構成３２）
２．５未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている、前記一以上の医薬品有効成分、又は前記一以上の医薬品有効成分と前記一以上の賦形剤の混合物を含む粒子。
（構成３３）
１．８未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている、前記一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物を含む粒子。
（構成３４）
１．５未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている、前記一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物を含む粒子。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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