(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭｇＺｎＣａ合金であって、
０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、０．１重量％未満の不純物、但し前記ＭｇＺｎＣａ合金の残部がＭｇである、と、
前記残部のＭｇよりも卑であるナノサイズ析出物と、を含み、
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、少なくとも１０％の破断伸度を有する、ＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項２】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、合計した前記不純物を０．０４００重量％未満で含有する、請求項１に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項３】
前記不純物が、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｚｒ、及びＰのうちの１つ又は複数を含む、請求項１又は２に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項４】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、マイクロガルバニ元素を含まない、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項５】
前記析出物が、（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項６】
前記残部のＭｇよりも貴である析出物を更に含み、前記析出物がＭｇ６Ｚｎ３Ｃａ２を含む、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項７】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、５μｍ未満の結晶粒径を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項８】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、少なくとも１８０ＭＰａの降伏強度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項９】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、少なくとも２４０ＭＰａの極限引張強度を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭｇＺｎＣａ合金を含む、インプラント。
【請求項１１】
前記インプラントが、擬似体液において測定されるとき、１日当たり０．５ｍｇ／ｃｍ２未満のインビトロ分解速度を有する、請求項１０に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記インプラントが、整形外科用インプラントである、請求項１０又は１１に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記インプラントが、非整形外科用インプラントである、請求項１０又は１１に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記非整形外科用インプラントが、心臓血管ステント、神経ステント、及び椎体形成ステントを含む、請求項１３に記載のインプラント。
【請求項１５】
ＭｇＺｎＣａ合金を生成する方法であって、
（ａ）（ｉ）少なくとも９９．９６重量％の純度を有するマグネシウムと、（ｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．１重量％〜２．０重量％の亜鉛と、（ｉｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．２重量％〜０．５重量％のカルシウムと、を含有する混合物を鋳造して、鋳造合金を形成する工程と、
（ｂ）前記鋳造合金を２つの異なる温度で固溶化熱処理する工程であって、第１の温度はＭｇ−Ｚｎの共晶温度よりも低く、第２の温度は前記三元Ｍｇ−Ｚｎ−Ｃａ系の共晶温度よりも高く、それによって、０．１重量％のＺｎ〜２重量％のＺｎ及び０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のカルシウム含量を含有し、０．１重量％未満の不純物を有し、残部がＭｇである、ＭｇＺｎＣａ合金を形成する、工程と、
（ｃ）１００℃〜３００℃で時効熱処理し、前記残部のＭｇよりも卑である析出物を少なくとも含む、分散したナノサイズ析出物を作り出す工程と、
（ｄ）前記ＭｇＺｎＣａ合金を所望の形状に押出して、成形した合金を形成する工程と、
（ｅ）前記成形した合金を１５０℃〜２５０℃で低温焼鈍する工程と、を含む、方法。
【請求項１６】
前記第１の温度が、３３０℃〜３７０℃である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の温度が、４００℃〜４６０℃である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、合計した前記不純物を０．０４００重量％未満で含有する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記不純物が、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｚｒ、及びＰのうちの１つ又は複数を含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記成形した合金を第２時効熱処理し、強度又は延性のいずれかを改善する工程を更に含む、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記低温焼鈍が２００℃で行われる、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記低温焼鈍が、１時間〜１００時間行われる、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＭｇＺｎＣａ合金が、少なくとも１０％の破断伸度を有する、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８３，５５４号、２０１３年１１月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／９０９，１００号、及び２０１４年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／９４２，９５１号の優先権を主張し、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
マグネシウムインプラントは、１９３０年代には複数の外科医によって骨折の治療に臨床的に使用されていた。例えば、Ｊ．Ｖｅｒｂｒｕｇｇｅ（１９３４）は、純粋なマグネシウム及びＭｇ−８％  Ａｌ合金の両方のインプラントを２１人の患者に対して使用した。しかしながら、第二次世界大戦後、吸収性インプラント材料としてのマグネシウムの使用は、忘れられた。近年、研究者らは、吸収性マグネシウムインプラントに再び関心を寄せている。マグネシウム研究の主な焦点は、合金及びコーティングの開発である。分解速度を制御し、分解時のガス気泡の形成を回避し、かつ有害な合金化元素の可能性を回避することが、主な目標である。したがって、分解速度を所望に応じて制御及び／又は調節することができる、分解挙動が均質なマグネシウム合金に対する必要性が存在する。
【０００３】
市販グレードの純粋なマグネシウム（３Ｎ−Ｍｇ）は、ＡＺ９１又はＷＥ４３のような合金と比べて、劣った機械的特性を有する。純粋なマグネシウムを硬化させる可能性は、極めて限られている。硬化は、動的再結晶を誘導するような塑性変形（押出等）を用いて結晶粒ミクロ組織を微細化することによって達成され得る。微細化結晶粒ミクロ組織は、より良い強度レベルを達成するために必要なだけではなく、機械的異方性（引張と圧縮の間の強度の差）を回避するためにも必要とされる。だが、ミクロ組織は安定しない場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の実施形態は、上記の課題のうちの１つ又は複数を克服する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、本発明のいくつかの例示的実施形態を提供し、そのいくつかが、以下で考察される。
【０００６】
ある態様では、本発明は、ＭｇＺｎＣａ合金組成物及びこのような合金に基づく三次元構造を有するインプラントを提供する。
【０００７】
１つの実施形態では、合金組成物は、Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物を含み、該組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１種又は複数種のその他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、該ナノサイズ析出物は、該Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である。別の実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金組成物は、Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物から本質的に構成され、該組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１種又は複数種のその他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、該ナノサイズ析出物は、該Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である。別の実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金組成物は、Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物から構成され、該組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１種又は複数種のその他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、該ナノサイズ析出物は、該Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である。
【０００８】
いくつかのそのような実施形態では、合金組成物は、マイクロガルバニ元素を実質的に含まない。他のそのような実施形態では、合金組成物は、単相である。他のそのような実施形態では、合計したその他の元素は、組成物の約０．１重量％未満である。他のそのような実施形態では、１種以上のその他の元素は、二次相にある。他のそのような実施形態では、ナノサイズ析出物はＭｇマトリックスよりも卑であり、（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａを含む。他のそのような実施形態では、ナノサイズ析出物はＭｇマトリックスよりも貴であり、Ｍｇ６Ｚｎ３Ｃａ２を含む。いくつかのそのような実施形態では、合金は、Ｍｇマトリックスよりも卑なナノサイズ析出物及びＭｇマトリックスよりも貴なナノサイズ析出物を含む。
【０００９】
本発明による合金のいくつかの実施形態では、合金は、１０μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満の粒径を有する。本発明の合金のいくつかの実施形態では、合金は、少なくとも１８０ＭＰａの降伏強度を有する。１つの実施形態では、合金は、少なくとも２４０ＭＰａの極限引張強度を有する。別の実施形態では、合金は、少なくとも１０％の破断伸度を有する。更に別の実施形態では、合金は、擬似体液において測定されるとき、０．５ｍｇ／ｃｍ２／日未満のインビトロ分解速度を有する。
【００１０】
他の実施形態では、インプラントは、整形外科用インプラントである。そのような実施形態では、整形外科用インプラントは、次のもの、すなわち、釘、ネジ、ステープル、プレート、ロッド、鋲、ボルト、髄内（「ＩＭ」）釘を係止するためのボルト、アンカー、合わせ釘、プラグ、ペグ、スリーブ、メッシュ、トランスコネクタ、ナット、成形体、脊椎ケージ、ワイヤ、Ｋ−ワイヤ、織物構造体、締付金具、副木、足場、発泡体、並びにハニカム構造体のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの他の実施形態では、インプラントは、マイクロガルバニ不純物を含有するマグネシウム合金インプラントと比較して、より低い分解速度を有する。
【００１１】
他の実施形態では、インプラントは、非整形外科用インプラントである。そのような実施形態では、非整形外科用は、心臓血管ステント、神経ステント、及び椎体形成ステントを含む。
【００１２】
インプラントの更に別の実施形態では、各合金は、擬似体液において測定されるとき、０．５ｍｇ／ｃｍ２／日未満のインビトロ分解速度を有する。
【００１３】
ある態様では、本発明は、本明細書に記載される実施形態に従う合金を生成する方法を提供する。１つの実施形態では、その方法は、（ａ）（ｉ）少なくとも９９．９６重量％の純度を有する市販の純粋なマグネシウムと、（ｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．１〜２．０重量％の亜鉛と、（ｉｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．２〜０．５重量％のカルシウムと、を含有する合金を鋳造することであって、好ましくは、不活性雰囲気及び不活性反応容器で行われる、鋳造することと、（ｂ）該鋳造合金を２つの異なる温度で固溶化熱処理することであって、第１の温度はＭｇ−Ｚｎの共晶温度よりも低く、第２の温度は三元Ｍｇ−Ｚｎ−Ｃａ系の共晶温度よりも高く、それによって、０．１重量％のＺｎ〜２重量％のＺｎ及び０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａを含有するＭｇＺｎＣａ合金を形成することと、（ｃ）１００℃〜３００℃での時効熱処理と、（ｄ）該合金を所望の形状に押出することと、を含む。
【００１４】
マグネシウムに対する不純物のレベルは、好ましくは、Ｆｅ＜３０ｐｐｍ、Ｃｕ＜２０ｐｐｍ、Ｎｉ＜５ｐｐｍ、Ｍｎ＜２００ｐｐｍ、Ｓｉ＜２００ｐｐｍであるが、これらの不純物の総量は、好ましくは、４００ｐｐｍ未満であるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ある特定のＭｇ合金の平均水素発生対時間のグラフ表示である。
【図２】手術から１２週後の、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの大腿骨にインプラントされたＭｇ−ピンのμＣＴ再構築（２−Ｄスライス）を描写する。
【図３】擬似体液（ＳＢＦ）中への浸漬後のインプラント試料の表面のトポグラフィーを描写する。
【図４Ａ】３００℃でのＭｇ−Ｚｎ−Ｃａ系の等温断面のグラフ表示である。
【図４Ｂ】本開示に従うＭｇＺｎ１Ｃａ０．３合金の構成の例示である。
【図５】ある特定の熱処理を受けたある特定のＭｇ合金の、ＴＲＩＳ緩衝擬似体液へ浸漬中の平均水素発生対時間のグラフ表示である。
【図６】（図６Ａ〜６Ｂを含む）ある特定の熱処理を受けたある特定のＭｇ合金に対する、ＴＲＩＳ緩衝擬似体液への浸漬中の平均水素発生を描写する棒グラフである。
【図７】ある特定の熱処理を受けたある特定の押出Ｍｇ合金に対する粒径を描写する棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の種々の実施形態に関して、これから詳細に言及する。１つの実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金組成物は、Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物を含み、該組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１種又は複数種のその他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、該ナノサイズ析出物は、該Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である。別の実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金組成物は、Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物から本質的に構成され、該組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１種又は複数種のその他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、該ナノサイズ析出物は、該Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である。別の実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金組成物は、Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物から構成され、該組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１種又は複数種のその他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、該ナノサイズ析出物は、該Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である。
【００１７】
「組成物」、「合金組成物」、「ＭｇＺｎＣａ合金」、及び「合金」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。別途定められるか又は示されない限り、本明細書に開示される量は、合金組成物の重量に基づく。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「Ｍｇマトリックス」という用語は、合金の構成部分、例えば、Ｚｎ、Ｃａ、及び／又は不純物（本明細書において「他の元素」とも称される）がその中に溶解される、合金組成物の大半のＭｇ部分を指す。例えば、Ｍｇマトリックスは、純粋なＭｇ又はＺｎ、Ｃａ、及び／若しくは不純物又はそれらの混合物を含む固溶体中のＭｇを含み得る。Ｍｇマトリックスは、二次相、すなわち、析出物を含む溶解されない成分を含まないだろう。
【００１９】
Ｍｇマトリックスはまた、Ｍｇ残部、残りのＭｇ、又は周囲のＭｇ相とも称される。例えば、ある特定の実施形態に関して、組成物は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量及び０．２重量％〜０．５重量％の範囲のカルシウム含量、任意に二次相に位置する０．０４重量％未満の１種又は複数種のその他の元素を有し、Ｍｇである合金の残部を有する、ナノサイズ析出物を含有するＭｇＺｎＣａ合金と記載されてもよく、該ナノサイズ析出物は、残りのＭｇよりも卑である。
【００２０】
本発明のいくつかの態様では、組成物は、マイクロガルバニ元素を実質的に含まないことができる。他の実施形態では、組成物は、析出物を含む二次相を含まなくてもよい。二次相を含まない組成物は、組成物の全ての成分が溶解されるときに得ることができ、このようにして、単相組成物を形成する。
【００２１】
本発明の他の態様では、組成物は、複数のナノサイズ析出物を含み、析出物は、Ｍｇマトリックスよりも卑である。いくつかのそのような実施形態では、Ｍｇマトリックスよりも卑であるナノサイズ析出物は、（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａを含む。他の実施形態では、組成物は、Ｍｇマトリックスよりも貴な複数のナノサイズ析出物を含む。いくつかのそのような実施形態では、Ｍｇマトリックスよりも貴なナノサイズ析出物は、Ｍｇ６Ｚｎ３Ｃａ２を含む。ナノサイズ析出物は、典型的には、１０００ナノメートル未満であり、より典型的には、５００ナノメートル未満である。いくつかの実施形態では、ナノサイズ析出物は、約１０００ナノメートル〜約１００ナノメートル、約５００ナノメートル〜約１００ナノメートル、又は約３００ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲である。
【００２２】
本発明のインプラントに関して、インプラントは、三次元構造を有し、本明細書に開示されるＭｇＺｎＣａ合金を含む。例えば、一実施形態では、インプラントは、Ｍｇマトリックス及び複数のナノサイズ析出物を含むＭｇＺｎＣａ合金から作製された三次元構造を有し、該合金は、０．１重量％のＺｎ〜２重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％〜０．５重量％の範囲のカルシウム含量を有し、０．１０重量％未満の１種又は複数種のその他の元素を有し、Ｍｇである残部を有し、該複数のナノサイズ析出物は、Ｍｇマトリックスよりも卑である。別の実施形態では、インプラントは、三次元構造を有し、Ｍｇマトリックス及び複数のナノサイズ析出物を含むＭｇＺｎＣａ合金から本質的になる組成物を含み、該合金は、０．１重量％のＺｎ〜２重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％〜０．５重量％の範囲のカルシウム含量を有し、０．１０重量％未満の１種又は複数種のその他の元素を有し、Ｍｇである残部を有し、該複数のナノサイズ析出物は、Ｍｇマトリックスよりも卑である。別の実施形態では、インプラントは、三次元構造を有し、Ｍｇマトリックス及び複数のナノサイズ析出物を含むＭｇＺｎＣａ合金からなる組成物を含み、該合金は、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％〜０．５重量％の範囲のカルシウム含量を有し、０．１０重量％未満の１種又は複数種のその他の元素を有し、Ｍｇである残部を有し、該複数のナノサイズ析出物は、Ｍｇマトリックスよりも卑である。そのような実施形態では、より卑なナノサイズ析出物は、（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａを含む。
【００２３】
一般に、ＭｇＺｎＣａ合金の種々の実施形態におけるＺｎ含量及び本発明によるＭｇＺｎＣａ合金の種々の実施形態に基づくインプラントのＺｎ含量は、０．１重量％〜２重量％の任意の好適な量であり得る。一実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金は、０．１重量％〜２重量％、０．５重量％〜２重量％、０．６重量％〜０．８重量％、１重量％〜２重量％、０．１重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、及び本明細書に示される範囲の任意のサブセットの範囲から独立して選択され得るＺｎ含量を有する。
【００２４】
一般に、ＭｇＺｎＣａ合金の種々の実施形態におけるＣａ含量及び本発明によるＭｇＺｎＣａ合金の種々の実施形態に基づくインプラントのＣａ含量は、０．２重量％〜０．５重量％の任意の好適な量であり得る。一実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金は、０．２重量％〜０．５重量％、０．２重量％〜０．３重量％、０．２重量％〜０．４重量％、０．３重量％〜０．４重量％、及び０．４重量％〜０．５重量％の範囲から独立して選択され得るＣａ含量を有する。
【００２５】
一般に、本発明の合金組成物は、そうでなければ、カソード性マイクロガルバニ電池として作用する二次相を含まない材料に基づくものである。多くの場合、単一の不純物の存在は、他の不純物の可溶性を減少させ得る。凝固プロセス中、不純物は、合金の樹枝状晶間の空間に蓄積し、二次相の形成を誘導し得る。本明細書に記載されるＭｇＺｎＣａ合金の実施形態の必要とされる純度レベルを達成するために、合金に含まれる許容可能な他の元素の量が制限される。
【００２６】
例えば、合金組成物に含まれる他の元素の合計量は、典型的には、組成物の重量に基づき０．１０重量％未満、典型的には、組成物の重量に基づき０．０６重量％未満、及びより典型的には、組成物の重量に基づき０．０４重量％未満である。他の元素は、Ｍｇマトリックス中に溶解され得るか、若しくは二次相中に溶解され得るか、又はその両方であり得る。典型的には、合金は、二次相に０．０４重量％未満の他の元素を含む。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｍｇマトリックスよりも卑な複数のナノサイズ析出物を有するＭｇＺｎＣａ合金は、４００ｐｐｍ（重量で）未満の合計した他の元素を含有する。別の実施形態では、Ｍｇマトリックスよりも卑な複数のナノサイズ析出物を有するＭｇＺｎＣａ合金は、２００ｐｐｍ未満の合計した他の元素を含有する。更に別の実施形態では、Ｍｇマトリックスよりも卑な複数のナノサイズ析出物を有するＭｇＺｎＣａ合金は、１００ｐｐｍ未満の合計した他の元素を含有する。なお更に別の実施形態では、Ｍｇマトリックスよりも卑な複数のナノサイズ析出物を有するＭｇＺｎＣａ合金、５０ｐｐｍ未満の合計した他の元素を含有する。
【００２８】
そのような実施形態では、他の元素は、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｚｒ、及びＰのうちの１種又は複数種を含み得る。
【００２９】
不純物のレベルは、このような合金に基づくインプラントが体内に入れられた後に、腐食速度を制御するために、低レベルに維持される。インプラントが、治癒を可能にする期間にわたって十分な強度を有し、治癒過程を妨害しないように、腐食速度を制御することが必要である。本発明のマグネシウム合金からの分解副生成物は非毒性であるが、金属が腐食するにつれ、インプラント付近のｐＨは、塩基性ｐＨへと高まる。同様に、腐食過程中に生成される水素ガスを排除する必要がある。血管内インプラントの場合においては、これらの問題は、インプラント上の一定の血流が、水素ガス及び他の分解副生成物を除去するため、重要ではない。
【００３０】
一般に、本発明によるインプラントに使用されるＭｇＺｎＣａ合金組成物の種々の実施形態における希土類含量は、制限される。そのような実施形態では、希土類元素には、Ｓｃ、Ｙ、原子番号が５７〜７１の範囲のランタニド元素、及び原子番号が８９〜１０３の範囲のアクチニド元素が含まれる。１つの実施形態では、希土類含量は、１０ｐｐｍ未満である。別の実施形態では、希土類含量は、５ｐｐｍ未満である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、合金は、マイクロガルバニ元素を実質的に含まない。本出願の目的において、「マイクロガルバニ元素」とは、マグネシウムマトリックスよりも高い電位を有する（すなわち、電気化学的によりも貴な）、析出物を含む二次相を指す。本出願の目的において、「実質的に含まない」とは、合金の全体の分解挙動を、全体的に均一な分解から局所的な孔食劣化に変化させない程に少ないマイクロガルバニ元素の数を指す。
【００３２】
市販の純粋なマグネシウムの機械的特性は、高純度亜鉛との固溶体の硬化により、合金の均質な性質に影響を及ぼすことなく、改善される。微細化結晶粒ミクロ組織は、塑性変形によって達成され、マグネシウムマトリックスよりも卑な、析出物を含む二次相により安定化され得る。例えば、より卑な（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａ相は、高純度カルシウムの少量添加及び十分な熱処理によって得ることができる。必要であれば、組成物の修飾及び時効熱処理により微細なＭｇ６Ｚｎ３Ｃａ２析出物等のマグネシウムマトリックスよりも貴な析出物を形成させることにより、均一な腐食プロファイルを維持しながら分解速度を加速させることができる。
【００３３】
また、本明細書に開示される組成物から作製されたインプラント可能な医療用装置等のインプラントも開示される。開示されるインプラントは、高い降伏強度、高い極限引張強度、及び破断伸度を含む、有利な物理特性を有する。いくつかの実施形態では、合金は、少なくとも１８０ＭＰａの降伏強度を有する。いくつかの実施形態では、合金は、少なくとも２００ＭＰａの降伏強度を有する。他の実施形態では、合金は、少なくとも２２０ＭＰａの降伏強度を有する。いくつかの実施形態では、合金は、少なくとも２４０ＭＰａの極限引張強度を有する。他の実施形態では、合金は、少なくとも２６０ＭＰａ、少なくとも２８０ＭＰａ、少なくとも３００ＭＰａ、少なくとも３２０ＭＰａ、少なくとも３４０ＭＰａ、少なくとも３６０ＭＰａ、又は少なくとも３８０ＭＰａの極限引張強度を有する。いくつかの実施形態では、合金は、少なくとも１０％の破断伸度を有する。他の実施形態では、合金は、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、及び少なくとも２２％の破断伸度値を有する。
【００３４】
本発明の例示的実施形態によるインプラントは、インビトロ及びインビボで有利な化学特性も有する。いくつかの実施形態では、合金は、１．０ｍｇ／ｃｍ２／日未満のインビトロ分解速度を有する。他の実施形態では、合金は、擬似体液において測定されるとき、０．５ｍｇ／ｃｍ２／日未満のインビトロ分解速度を有する。他の実施形態では、合金は、擬似体液において測定されるとき、０．０５ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．１ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．１５ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．２ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．２５ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．３ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．３５ｍｇ／ｃｍ２／日未満、０．４ｍｇ／ｃｍ２／日未満、又は０．４５ｍｇ／ｃｍ２／日未満のインビトロ分解速度を有する。
【００３５】
本明細書に記載される組成物に基づくインプラント可能な医療用装置は、欠損した生物学的構造体を置き換える、損傷した生物学的構造体を支持する、又は既存の生物学的構造体を増強させることを含む、多様な医療用途／臨床用途に製造することができる。身体／身体組織と接触するインプラント及び／又はインプラントの表面の組成は、考慮される特定の用途に応じて変動し得る。外科用インプラントは、とりわけ、整形外科、脳神経外科の分野における医療／臨床用途のために製造され得る。外科用インプラントの非限定的な例としては、脳神経外科用インプラント、例えば、水頭症シャント及びコンポーネント；頭蓋内動脈瘤クリップ；骨及び関節置換、例えば、部分及び完全股関節プロテーゼ並びに完全膝関節プロテーゼ；骨接合術及び脊椎デバイス、例えば、金属骨ネジ、金属骨プレート、髄内ピン、金属骨格ピン及びワイヤ、並びに完全椎間脊椎円板プロテーゼ；口腔及び顎顔面外科インプラント；並びにＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｐｉｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ及び従来のシステム等の脊椎及び骨盤用システムが挙げられる。したがって、本明細書に記載される組成物に基づいて製造され得る外科用インプラントには、本明細書に記載される組成、構造の複雑性、及び医療／臨床用途が多様である、広範な製品が含まれ得る。そういうわけで、本発明の例示的な実施形態に従った使用のためのインプラントは、使用状況に応じてサイズ、形状、及び他の物理的及び化学的特性が異なるものにできる。
【００３６】
いくつかの実施形態では、インプラントは、整形外科用インプラントである。そのような実施形態では、整形外科用インプラントは、次のもの、すなわち、釘、ネジ、ステープル、プレート、ロッド、鋲、ボルト、係止用ボルト及びＩＭ釘、アンカー、合わせ釘、プラグ、ペグ、スリーブ、メッシュ、トランスコネクタ、ナット、成形体、脊椎ケージ、ワイヤ、Ｋ−ワイヤ、織物構造体、締付金具、副木、足場、発泡体、並びにハニカム構造体のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの他の実施形態では、インプラントは、マイクロガルバニ元素を含有するマグネシウム合金インプラントと比較して、より低い分解速度を有する。
【００３７】
他の実施形態では、インプラントは、非整形外科用インプラントである。そのような実施形態では、非整形外科用インプラントは、心臓血管ステント、神経ステント、及び椎体形成ステントを含む。
【００３８】
Ｔｒｉｓ緩衝液を含む擬似体液（ＳＢＦ）におけるインビトロ分解試験は、極めて低い分解速度を伴う均一な分解が、本開示のＭｇＺｎＣａ合金を使用した際に達成され得ることを示す（例えば、図３Ｃを参照されたい）。しかしながら、これらの合金は、対応措置が取られない場合、ＷＥ４３のような合金と比較して劣った機械特性を有し得る。この制限は、鋳造を含む全ての加工処理工程の間の粒径を厳しく制御することによって、克服できることがわかっている。合金の硬化は、塑性変形（押出、鍛造、等チャネル角圧縮等）を用いて結晶粒ミクロ組織を微細化することによって達成され得る。より良好な強度レベルを達成することに加えて、微細化結晶粒ミクロ組織はまた、機械的異方性（引張と圧縮の間の強度の差）を回避することがわかった。
【００３９】
本開示は、本明細書に記載される種々の実施形態のＭｇＺｎＣａ合金を作製する方法を更に提供する。１つの実施形態では、方法は、（ａ）（ｉ）少なくとも９９．９６重量％の純度を有する市販の純粋なマグネシウムと、（ｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．１〜２．０重量％の亜鉛と、（ｉｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．２〜０．５重量％のカルシウムと、を含有する合金を鋳造する工程であって、好ましくは、不活性雰囲気及び不活性反応容器で行われる、鋳造工程と、（ｂ）該鋳造合金を２つの異なる温度で固溶化熱処理する工程であって、第１温度はＭｇ−Ｚｎの共晶温度よりも低く、第２の温度は三元Ｍｇ−Ｚｎ−Ｃａ系の共晶温度よりも高く、それによって、０．１重量％のＺｎ〜２重量％のＺｎ及び０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａを含有するＭｇＺｎＣａ合金を形成する、固溶化熱処理工程と、（ｃ）１００℃〜３００℃での時効熱処理工程と、（ｄ）該合金を所望の形状に押出する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、ＭｇＺｎＣａ合金は、単相である。いくつかの実施形態では、方法は、合金の強度又は延性のいずれかを改善するために、成形した合金の第２時効熱処理工程を更に含んでもよい。他の実施形態では、方法は、合金の分解プロファイルを調整するために、例えば、約１５０℃〜約２５０℃の、成形した合金の低温熱処理を含む。上で使用されるように、Ｍｇ−Ｚｎの共晶温度は、０．２〜０．５重量％のＣａを有する擬二元系Ｍｇ−Ｚｎ系を指し、擬二元系は、所与のカルシウム含量に対する三元相図を通る断面である。
【００４０】
マグネシウムに対する不純物のレベルは、好ましくは、Ｆｅ＜３０ｐｐｍ、Ｃｕ＜２０ｐｐｍ、Ｎｉ＜５ｐｐｍ、Ｍｎ＜２００ｐｐｍ、Ｓｉ＜２００ｐｐｍであるが、これらの不純物の総量は、好ましくは、４００ｐｐｍ未満であるべきである。ある特定の実施形態では、（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａ析出物が形成され、純粋なマグネシウムよりも電気化学的に卑である数少ない相のうちの１つである。
【００４１】
ある特定の実施形態では、第１温度は、約２００℃〜約４００℃、約３００℃〜約４００℃、又は約３３０℃〜約３７０℃の範囲である。典型的には、鋳造合金は、第１温度で、約６〜約２４時間加熱される。第２の温度は、典型的には、約４００℃〜約６００℃、約４００℃〜約５００℃、又は約４００℃〜約４６０℃の範囲である。第２の温度は、合金の全ての元素が固溶体にあることを確実にするために、あらゆる潜在的な析出物のソルバス温度よりも高いことが好ましい。典型的には、鋳造合金は、第２の温度で約４時間〜約１６時間加熱される。時効熱処理は、典型的には、１００℃〜３００℃であり、ある特定の実施形態では、約１５０℃〜約２５０℃である。典型的には、時効熱処理は、約０．５時間〜約６時間で完了する。そのような時効処理は、押出プロセスの前に、微細で均質に分散したナノサイズ析出物を創出する。
【００４２】
ＭｇＺｎＣａ合金系の位相計算は、合金元素の完全な溶解が可能であり、鋳造プロセスに由来する第２相が固溶化熱処理後に残らない組成範囲が、低いＺｎ及びＣａ含量に対して存在することを示した（例えば、図４Ｂを参照されたい）。理論に束縛されることを望むものではないが、有利な特性は、合金に含まれる安定した微細化結晶粒ミクロ組織の結果であり、そのようなミクロ組織は、微細な析出物の存在によって粒界がピン止めされる場合に得ることができると考えられた。押出の前の時効熱処理は、光学顕微鏡下では見えないが、静的再結晶に起因する細粒の粗大化を防ぐのに十分大きいナノサイズ析出物の形成をもたらすことがわかった。これらの析出物は、押出プロセス中の動的再結晶挙動に影響しない。したがって、粗大化が防がれる、又は少なくとも遅らせられる一方で、結晶粒微細化が依然として可能である。更に、析出物は、マグネシウムマトリックスよりも卑であり、それらの間に三次元連結性を有しないため、析出物は合金の分解性能を低下しない。理論に束縛されるものではないが、析出物は凝固中に形成されず、むしろ元素の完全な溶解及び後続の熱処理の後に生成されることから、マグネシウムマトリックスは三次元連結性を有しないと考えられる。より卑粒径細析出物を有するＭｇＺｎＣａ合金系は、鋳造ビレットの押出後、２μｍ未満及び１μｍ未満を含む、５μｍ未満の微細な粒径を示す。
【００４３】
例えば、０．１重量％〜２．０重量％のＺｎ及び０．２重量％〜０．５重量％のＣａをＭｇに添加することで、そのような微細分散した析出物は、最初の固溶化熱処理に続く、時効熱処理によって創出することができる。カルシウム及び亜鉛の重量パーセントを調整して、合金の分解速度を制御することができる。合金の分解速度が遅すぎ、加速する必要がある場合、合金組成を僅かに変化させることによって、Ｍｇ６Ｚｎ３Ｃａ２析出物を形成することができる。一例として、１重量％のＺｎ及び０．３５重量％のＣａを含むＭｇ合金に関して、主に（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａナノ粒子が、２００℃での時効熱処理によって析出されるが、一方、１．５重量％のＺｎ及び０．２５重量％のＣａを含むＭｇ合金に関しては、主にＭｇ６Ｚｎ３Ｃａ２ナノ粒子が、同じ温度で析出される。
【００４４】
代替の実施形態では、時効熱処理工程は、押出工程の間、例えば、予熱及び押出の間に行われる熱処理で置き換えられてもよい。押出のための予熱は、典型的には、ビレットが一定の温度に達するまで別々のオーブンにおいて、押出温度で行われる。予熱されたビレットは、次いで、予熱された押出チャンバに移され、押出が行われる。析出物がこの予熱工程中に形成した場合、時効処理が検討され得る。
【００４５】
合金が成形された後、焼鈍等の低温の熱処理が行われてもよい。いくつかの実施形態では、低温焼鈍工程は、押出工程後に行われる。
【００４６】
例えば、低温焼鈍は、典型的には、析出物形成、及び結果として、分解特性に影響するのに十分な温度及び時間ｎの、成形した合金の熱処理である。特に、低温焼鈍は、合金の全体の分解を加速するＭｇ６Ｚｎ３Ｃａ２析出物等のより貴な析出物の成長をもたらすことができることがわかっている。加えて、低温焼鈍プロセスはまた、合金のミクロ組織に影響することができ、より長い焼鈍プロセスは、粒径の増加をもたらす。
【００４７】
いくつかの実施形態では、低温焼鈍は、約１００℃〜約３００℃又は約１５０℃〜約２５０℃の範囲で行われる。例えば、いくつかの実施形態では、低温焼鈍は、２００℃で行われる。典型的には、低温焼鈍は、約１〜約１００時間行われる。
【００４８】
上に記載される例示的な実施形態におけるマグネシウム合金は、従来のマグネシウム合金と比較して、加工処理及びその後の意図される目的に特に好ましい特性を有し、マグネシウム合金の延性が大幅に高まる。本開示の目的で、「延性」（又は靭性、変形能力）という用語は、金属材料が、十分に高い機械的負荷下で、亀裂が生じる前に、永久変形を受ける能力を指す。この能力は、延性材料のみが、亀裂が起こることなく、同時の低温凝固を伴う恒久的な変形を受けることによって、局部的な機械的応力ピークを消散させることができるため、多数の構成部品にとって高い重要性を有する。この側面により、特に、例えば、生体分解性インプラント、特に生体分解性骨固定用インプラントのための材料として、本発明のマグネシウム合金を使用することが特に有利となる。所与の材料では、延性は、温度、応力速度、作用する機械的応力状態の多軸特性、及び環境に依存する。延性の特性値には、例えば、本明細書の他の箇所に記載される、破断伸度及び局部伸び、ノッチ付衝撃強さ、並びに破壊靭性が挙げられる。
【実施例】
【００４９】
更なる開示の目的で、ＺＸ１０と称されるＭｇＺｎ１Ｃａ０．３等の、本明細書に開示されたより低いＺｎ合金とともに、ＺＸ５０と称される特定の高Ｚｎ含有合金（ＭｇＺｎ５Ｃａ０．２５）を調製した。様々な純度の度合いで合金も調製した：「従来の純度」（ＣＰ）、「高純度」（ＨＰ）、及び「減圧蒸留した超高純度」（ＸＨＰ）。純度レベルの指定に関して、ＡＳＴＭ標準Ｂ９２／Ｂ９２Ｍ−１１を参照してもよい。本明細書に記載される特定のＣＰ  ＺＸ５０試料に関して、９９．８重量％の純度を有するＭｇインゴットを使用した。ＨＰ及びＸＨＰ試料の純度を以下に記す。
【００５０】
Ｍｇ合金の調製
ＨＰ  ＺＸ５０の生成のために、高純粋Ｍｇ（９９．９８％）、Ｃａ（９９．０％）、及びＺｎ（９９．９９％）を使用した。ＸＨＰ合金ＺＸ５０及びＺＸ１０に関して、蒸留された超純粋Ｍｇ（９９．９９９％）、Ｃａ（９９．９９％）、及びＺｎ（９９．９９９％）を黒鉛坩堝中７５０℃において、保護用ガス混合物下で合成した。続いて、その融解物を、収縮巣を回避するための指向性凝固を強いるように底部で水冷された円錐形の黒鉛鋳型（平均直径５５ｍｍ、高さ約１５０ｍｍ）に注いだ。その後、ビレットを均質化、すなわち、溶体化処理し（ＺＸ５０合金：３５０℃／１２時間、ＺＸ１０合金：３５０℃／１２時間、更に４５０℃／８時間）、続いて、加圧空気で冷却した。特定の試料の化学組成をグロー放電質量分析法」によって決定した（表１に示される）。
【００５１】
押出手順
均質化した合金を、直径５０ｍｍ及び長さ１２０ｍｍのビレットに機械加工した。ＸＨＰ  ＺＸ１０に対して、押出プロセスの前に、微細で均質な分散金属間粒子（析出物）を創出するために、ビレットを２５０℃で３０分時効した。その後、ビレットを３００℃まで加熱し、２５：１の押出比に対応する、０．１５ｍｍ／秒のラム速度で、直径１０ｍｍのロッドプロファイルに間接押出を行った。加圧空気を用いた冷却を、押出成形機の出口側に適用した。ＺＸ５０合金に関して、３２５℃での直接押出によって直径１０ｍｍに押出を行った。間接押出は、より高い割合の動的再結晶をもたらすことがわかっている。
【００５２】
分解性能に対する微量元素の影響を確認するために、高純度（ＨＰ）Ｍｇ及び減圧蒸留した超高純度（ＸＨＰ）Ｍｇを使用してＺＸ５０合金を調製した（高純度Ｍｇの減圧蒸留に関しては、参照により本明細書に組み込まれる国際公開特許ＷＯ２０１３／１０７６４４を参照されたい）。「有害な」元素への参照を含む化学組成は、表１に示される。ＸＨＰ  ＺＸ５０合成のためのＸＨＰ−Ｍｇ並びに超純粋Ｚｎ及びＣａの使用は、微量元素含量の約１００倍の低下をもたらす。
【００５３】
【表１】
0006502315.tif 000002
【００５４】
浸漬試験
Ｇ．Ｓｏｎｇ，Ａ．Ａｔｒｅｎｓ，Ｄ．Ｈ．Ｓｔ  Ｊｏｈｎ，Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ａｔ  ＴＭＳ．Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，ＵＳＡ，（２００１）２５５（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される水素発生法によって合金の分解を測定し、Ｍ．Ｓｃｈｉｎｈａｍｍｅｒ，Ｊ．Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒ，Ｃ．Ｗｅｇｍａｎｎ，Ｆ．Ｍｏｓｚｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｕｇｇｏｗｉｔｚｅｒ，「Ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｏｄｙ  ｆｌｕｉｄ：Ａｃｔｉｖｅ  ｐＨ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ＣＯ２」Ａｄｖ．Ｅｎｇ．Ｍａｔｅｒ．１５（２０  １３）４３４〜４４１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のような自社製の改善された試験設備を使用して評価した。装置は、ガス量の高分離能を示し、かつ日々の大気圧変動及びガスの溶解の原因ともなる材料の遅い分解に対して特別に設計した。２５９±１ｍｍ２〜６２６±６．７ｍｍ２の範囲の表面積を有する大きさの標本を使用した。バッチ１つ当たり３つの標本を試験し、それらの平均水素発生をｍｌ／ｃｍ２で評価した。全てのデータ点を大気圧及びガス溶解によって補正した。浸漬試験に使用したＳＢＦイオン濃度は、Ａ．Ｃ．Ｈａｎｚｉ，Ｉ．Ｇｅｒｂｅｒ，Ｍ．Ｓｃｈｉｎｈａｍｍｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｕｇｇｏｗｉｔｚｅｒ，「Ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｇ−Ｙ−Ｚｎ  ａｌｌｏｙｓ」Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．６（２０１０）１８２４〜１８３３（参照により本明細書に組み込まれる）に記載され、ＣＯ２（９９．９０体積％）又はＴｒｉｓのいずれかを緩衝剤として使用した。分解試験の間、２週間にわたって、ｐＨを７．４５±０．０１７、温度を３６．９１±０．３０℃に設定した。試料を粒度４０００のＳｉＣ研磨紙の上で研削した。浸漬の直前、それらを１μｍの研磨布で研磨し、イソプロパノールを使用して超音波浴中で洗浄し、熱風で乾燥した。
【００５５】
図１は、３７℃、ｐＨ  ７．４５でＣＯ２緩衝擬似体液（ＳＢＦ）に浸漬した従来の純度（ＣＰ）、高純度（ＨＰ）、及び超高純度（ＸＨＰ）ＺＸ５０合金の時間に対する平均水素発生を示し（ｙ軸に異なる倍率が記される；典型的なデータ散乱が誤差棒によって例示される）、これは、不純物のレベルの重要性を例示する。水素の量は、最初に着実に増加し、時間の経過とともに、分解速度の僅かな減少を伴った。する。ＸＨＰ  ＺＸ５０合金は、同じ時間内にＣＰ及びＨＰ合金よりも著しく少ない水素を発生する。この大幅な改善は（２週間後、ＣＰからＨＰへは１桁を超え、ＨＰからＸＨＰへは約３倍）、微量元素含量の低下及びカソード部位を発生する分解の関連する回避が原因であり得る。
【００５６】
ＣＯ２緩衝剤から有機化合物Ｔｒｉｓへ変更することは、分解速度の上昇をもたらし、腐食形態の特性の変化が伴う。ＣＯ２緩衝ＳＢＦ中の合金に関しては、非常に均質な分解が観察され（図３Ａ）、一方、Ｔｒｉｓ−ＳＢＦにおいては、明確な局所化された腐食攻撃が観察され、その局所攻撃は、合金ＺＸ５０の急速分解に対して最も顕著である（図３Ｂ）。しかしながら、分解形態のそのような変化は、非合金Ｍｇでは生じない。更に、非常に弱い局所化された攻撃のみが、合金ＸＨＰ  ＺＸ１０において顕著である（図３Ｃ）。これらの発見は、特定の環境における分解感受性に対する合金の化学組成の強い影響を示唆する。
【００５７】
図３は、以下の通り、ＳＢＦへ浸漬した後の試料の表面のトポグラフィーを例示する。（ａ）ＸＨＰ  ＺＸ５０は、２週間のＣＯ２緩衝ＳＢＦへの浸漬後、局所腐食攻撃を示さず、（ｂ）Ｔｒｉｓ緩衝ＳＢＦ中でわずか３日後のはっきりと異なる局所化された攻撃を示し、（ｃ）ＸＨＰ  ＺＸ１０に関して、２週間のＴｒｉｓ緩衝ＳＢＦへの浸漬後、局所腐食攻撃の兆候は見られない。
【００５８】
図４Ａは、３００℃、すなわち、ＺＸ１０合金の生成における押出に使用される温度（加熱形成温度）でのＭｇ−Ｚｎ−Ｃａ合金の構成を例示する。図４Ａ及びＢに示されるように、「ＨＣＰ」は、六方最密充填（ｈｅｘａｇｏｎａｌ−ｃｌｏｓｅｄ  ｐａｃｋｅｄ）を表し、Ｍｇマトリックスの結晶構造を指す。三元Ｍｇ６Ｚｎ３Ｃａ２相の形成を回避するために、Ｚｎ含量は約１．０重量％を下回るべきであると見受けられるが、同様に、いくつかの固溶体硬化から利益を得るために、ＺＸ１０合金に対して１重量％を選択し、Ｍｇ２Ｃａ粒子の結晶粒微細化効果と共にＣａの含量を評価した。非常に微細な粒径を創出するために、溶体化処理の後に、続いて、熱形成温度以下での時効手順を行った（上記の押出方法を参照されたい）。図４Ｂは、（ａ）１重量％のＺｎ含量での溶体化処理範囲ΔＴＳＴ（Ｚｎ及びＣａがＭｇ中に完全に溶解され、固相線温度に依然として達していない）の幅、並びに（ｂ）その溶体化処理範囲の幅に対するＣａ含量の影響を示す。この場合、０．３重量％のＣａが選択された。Ｚｎ低含有合金ＭｇＺｎ１Ｃａ０．３（ＺＸ１０）の構成を図４Ａに示す。３００℃では、Ｍｇ２Ｃａ相のみが存在する。Ｍｇ２Ｃａ及び（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａは、等価であり、Ｍｇ２Ｃａは、その性質を変化させることなく、多少のＺｎを含有することができる。それらのＺｅｎｅｒドラッグ効果によって、結果として得られる結晶粒径は、低レベル、すなわち、約２μｍに留まる（上記の押出パラメータを参照されたい）。合金ＺＸ１０の対応する機械的特性は、以下の通りである。引張時：降伏強度（ＴＹＳ）＝２４０ＭＰａ、極限引張強度（ＵＴＳ）＝２５５ＭＰａ、破壊伸度＝２７％、圧縮時：圧縮降伏強度（ＣＹＳ）＝２０５ＭＰａ、極限圧縮強度（ＵＣＳ）＝２４５ＭＰａ、破壊伸度＝１３％。引張及び圧縮条件は、ＡＳＴＭ又はＩＳＯ標準（例えば、圧縮ＤＩＮ  ５０１０６及び引張ＤＩＮ  ＥＮ  １０００２−１）によって決定される。ＺＸ１０合金は、高い強度及び良好な延性だけではなく、低機械的異方性も特徴とする。
【００５９】
図２に示されるように、合金ＸＨＰ  ＺＸ１０の良好な機械的特性は、優れた生物腐食挙動を伴う。図２は、インプランテーション時期から１２週間後のＣＰ  ＺＸ５０（図２Ａ）と比較した合金ＸＨＰ  ＺＸ１０のインビボ分解性能（図２Ｂ）を例示する。ＸＨＰ  ＺＸ１０が、所望の遅く均質な分解を呈する一方、急速に腐食するＣＰ  ＺＸ５０は、完全に分解し、骨の重度の刺激作用が観察される。この場合、水素気泡は、臨床上は観察できず、生体は、生成された少量の水素を吸収することができるとされ、この事実は、医療の観点から妥当性が高い。
【００６０】
低温焼鈍
ＣＰ  ＺＸ１０（発光分光法（ＯＥＳ）によって測定されたとき、以下の不純物を有する：Ａｌ：２２９ｐｐｍ、Ｃｕ：１１ｐｐｍ、Ｆｅ：３２ｐｐｍ、Ｍｎ：３０９ｐｐｍ、Ｎｉ：１０ｐｐｍ、Ｓｉ：３２３ｐｐｍ、及びＺｎ：４７ｐｐｍ）及びＸＨＰ  ＺＸ１０合金を、ＺＸ１０合金（すなわち、ＭｇＺｎ１Ｃａ０．３）に関して上述されたように調製した。押出手順の後、ＣＰ  ＺＸ１０及びＸＨＰ  ＺＸ１０合金は、２００℃で１０時間（ｈ）及び１００時間（ｈ）の低温焼鈍を受け、Ｔｒｉｓ緩衝ＳＢＦ中で上述のように、浸漬試験を行った。図５に示されるように、合金の分解速度は、低温焼鈍工程の時間の増加に伴って上昇した。例えば、１００時間の低温焼鈍を受けた合金は、１０時間の低温焼鈍を受けたものよりも速い速度で分解する。更に、低温焼鈍を受けた合金は、低温焼鈍工程を受けていない合金と比較して、上昇した分解速度を呈する（「押出されたもの」の１０時間及び１００時間を比較する）。加えて、図５は、ＣＰ合金が、低温焼鈍工程の結果として、ＸＨＰ合金と比較してより速い速度で分解することを示す。低温焼鈍の結果が、図６Ａ及び６Ｂに更に例示され、Ｔｒｉｓ緩衝ＳＢＦ中で２週間後、１００時間の低温焼鈍を受けた合金は１０時間の低温焼鈍を受けた合金よりも速く分解し、これらの両方は、低温焼鈍を受けていない合金よりも速く分解することを示す（押出されたもの＜１０時間＜１００時間）。
【００６１】
図７に示されるように、低温焼鈍は、ＣＰ  ＺＸ１０及びＸＨＰ  ＺＸ１０合金の粒径を増加させる。例えば、押出されたＣＰ  ＺＸ１０合金は、約２μｍの粒径（データは示されない）、１０時間の低温焼鈍後に約３．０μｍの粒径、及び１００時間の低温焼鈍後に約３．４μｍの粒径を示す。同様に、押出されたＸＨＰ  ＺＸ１０合金は、約２μｍの粒径（データは示されない）、１０時間の低温焼鈍後に約４．３μｍの粒径、及び１００時間の低温焼鈍後に約４．５μｍの粒径を示す。このため、粒径に関して、押出されたもの＜１０時間＜１００時間である。更に、低温焼鈍後、ＸＨＰ  ＺＸ１０合金の粒径は、ＣＰ  ＺＸ１０合金の粒径よりも大きい。誤差棒は、図５、６、及び７の標準偏差を表す。
【００６２】
本明細書の広義の発明概念から逸脱せず、上に示されかつ記載された例示的な実施形態に対して変更を行うことができることが当業者により認識されるであろう。したがって、本発明は図示されかつ記載された例示的な実施形態に限定されないが、請求項により定義されるように本発明の趣旨及び範囲内の修正を網羅するように意図されることが理解される。例えば、例示的な実施形態の具体的な特徴は請求項に係る発明の一部であってもよいしそうでなくてもよい、また開示された実施形態の特徴は組み合わされてもよい。本明細書に特段の明記がない限り、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は１つの要素に限定されるものでなく、「少なくとも１つの」を意味するものとして読まれるべきである。
【００６３】
本発明の記載のうちの少なくともいくつかは本発明の明確な理解のために適切である要素に焦点を合わせるように簡略化されたことが理解されるべきであるが、一方明確にするために、当業者が認める他の要素を取り除くことはまた本発明の一部分を構成してもよい。しかしながら、このような要素が当該技術分野において周知であるため、及びそれらが本発明のよりよい理解を必ずしも容易にするわけでないため、このような要素の記載は本明細書に提供されない。
【００６４】
更に、本明細書に明記されている工程の特定の順序に依拠しないことの範囲内において、工程の特定の順序は請求項に対する制限と解釈されるべきでない。本発明の方法を対象とした請求項は、書かれた順序における工程の実行に限定されるべきでない、また当業者は工程が変わり得るものであってかつ本発明の精神及び範囲内に依然留まり得ることを容易に認識できる。
【００６５】
〔実施の態様〕
（１）  合金組成物であって、
Ｍｇマトリックス、及び任意に、ナノサイズ析出物を含み、前記組成物が、０．１重量％のＺｎ〜２．０重量％のＺｎの範囲のＺｎ含量、０．２重量％のＣａ〜０．５重量％のＣａの範囲のＣａ含量、１つ又は複数の他の元素の含量、及びＭｇである残部含量を有し、
前記ナノサイズ析出物が、前記Ｍｇマトリックス又はその混合物よりも卑であるか、又はそれよりも貴である、合金組成物。
（２）  前記組成物中の前記１つ又は複数の他の元素の前記含量が、前記組成物の約０．１重量％未満である、実施態様１に記載の組成物。
（３）  前記１つ又は複数の他の元素のうちの少なくとも一部が、二次相に存在する、実施態様１又は２に記載の組成物。
（４）  二次相に存在する前記１つ又は複数の他の元素が、前記組成物の０．０４重量％未満である、実施態様３に記載の組成物。
（５）  前記合金組成物が、合計した他の元素を４００ｐｐｍ未満で含有する、実施態様１〜４のいずれかに記載の組成物。
【００６６】
（６）  前記他の元素が、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｚｒ、及びＰのうちの１つ又は複数を含む、実施態様１〜５のいずれかに記載の組成物。
（７）  前記合金が、マイクロガルバニ元素（microgalvanic elements）を実質的に含まない、実施態様１〜６のいずれかに記載の組成物。
（８）  前記析出物が、前記Ｍｇマトリックスよりも卑であり、かつ（Ｍｇ，Ｚｎ）２Ｃａを含む、実施態様１〜７のいずれかに記載の組成物。
（９）  前記析出物が、前記Ｍｇマトリックスよりも貴であり、かつＭｇ６Ｚｎ３Ｃａ２を含む、実施態様１〜６又は８のいずれかに記載の組成物。
（１０）  前記合金が、５μｍ未満の粒径を有する、実施態様１〜９のいずれかに記載の組成物。
【００６７】
（１１）  前記合金が、少なくとも１８０ＭＰａの降伏強度を有する、実施態様１〜１０のいずれかに記載の組成物。
（１２）  前記合金が、少なくとも２４０ＭＰａの極限引張強度を有する、実施態様１〜１１のいずれかに記載の組成物。
（１３）  前記合金が、少なくとも１０％の破断伸度を有する、実施態様１〜１２のいずれかに記載の組成物。
（１４）  実施態様１〜１３のいずれかに記載の合金を含む、インプラント。
（１５）  前記インプラントが、擬似体液において測定されるとき、１日当たり０．５ｍｇ／ｃｍ２未満のインビトロ分解速度を有する、実施態様１４に記載のインプラント。
【００６８】
（１６）  前記インプラントが、整形外科用インプラントである、実施態様１４又は１５に記載のインプラント。
（１７）  前記整形外科用インプラントが、次のもの、すなわち、釘、ネジ、ステープル、プレート、ロッド、鋲、ボルト、係止用ボルト及びＩＭ釘（bolt to lock and IM nail）、アンカー、合わせ釘、プラグ、ペグ、スリーブ、メッシュ、トランスコネクタ、ナット、成形体、脊椎ケージ、ワイヤ、Ｋ−ワイヤ、織物構造体、締付金具、副木、足場、発泡体、並びにハニカム構造体のうちの１つ又は複数を含む、実施態様１６に記載のインプラント。
（１８）  前記インプラントが、非整形外科用インプラントである、実施態様１４又は１５に記載のインプラント。
（１９）  前記非整形外科用インプラントが、心臓血管ステント、神経ステント、及び椎体形成ステントを含む、実施態様１８に記載のインプラント。
（２０）  前記インプラントが、マイクロガルバニ元素を含有するマグネシウム合金から作製されたインプラントと比較して、より低い分解速度を有する、実施態様１４〜１９のいずれかに記載のインプラント。
【００６９】
（２１）  （ａ）（ｉ）少なくとも９９．９６重量％の純度を有するマグネシウムと、（ｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．１重量％〜２．０重量％の亜鉛と、（ｉｉｉ）少なくとも９９．９重量％の純度を有する０．２重量％〜０．５重量％のカルシウム金属と、を含有する混合物を鋳造する工程と、
（ｂ）前記鋳造合金を２つの異なる温度で固溶化熱処理する工程であって、第１の温度はＭｇ−Ｚｎの共晶温度よりも低く、第２の温度は前記三元Ｍｇ−Ｚｎ−Ｃａ系の共晶温度よりも高く、それによって、０．１重量％のＺｎ〜２重量％のＺｎ及び０．２重量％〜０．５重量％の範囲のカルシウム含量を含有し、１つ又は複数の他の元素の含量を有し、前記残部がＭｇである、ＭｇＺｎＣａ合金を形成する、工程と、
（ｃ）１００℃〜３００℃で時効熱処理し（age heat treating）、分散したナノサイズ析出物を作り出す工程と、
（ｄ）前記合金を所望の形状に押出する工程と、を含む、実施態様１〜１３のいずれかに記載の組成物を生成する方法。
（２２）  前記第１の温度が、約３３０℃〜約３７０℃である、実施態様２１に記載の方法。
（２３）  前記第２の温度が、約４００℃〜約４６０℃である、実施態様２１又は２２に記載の方法。
（２４）  前記１つ又は複数の他の元素の前記含量が、前記組成物の約０．１重量％未満である、実施態様２１〜２３のいずれかに記載の方法。
（２５）  前記１つ又は複数の他の元素のうちの少なくとも一部が、二次相に存在する、実施態様２１〜２４のいずれかに記載の方法。
【００７０】
（２６）  二次相に存在する前記１つ又は複数の他の元素が、前記組成物の０．０４重量％未満である、実施態様２５に記載の方法。
（２７）  前記合金組成物が、合計した他の元素を４００ｐｐｍ未満で含有する、実施態様２１〜２６のいずれかに記載の方法。
（２８）  前記他の元素が、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｓｉ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｚｒ、及びＰのうちの１つ又は複数を含む、実施態様２１〜２７のいずれかに記載の方法。
（２９）  前記成形した合金を第２時効熱処理し、強度又は延性のいずれかを改善する工程を更に含む、実施態様２１〜２８のいずれかに記載の組成物を生成する方法。
（３０）  前記成形した合金を約１５０℃〜約２５０℃で低温焼鈍する工程を更に含む、実施態様２１〜２９のいずれかに記載の組成物を生成する方法。
【００７１】
（３１）  前記低温焼鈍が２００℃で行われる、実施態様３０に記載の方法。
（３２）  前記低温焼鈍が、約１時間〜約１００時間行われる、実施態様３０又は３１に記載の方法。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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