(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA-1):
【化１】
0006506694.tif 000434
(IA-1)
の化合物。
［式中、
Ｙは、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ又はハロアルキルチオにより置換されていてもよいナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル及びインダゾリルからなる群から選ばれた二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、
Ｚはハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル及びアルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり、
X6 は-O- であり、
X8は-O- 又は-NH-であり、-NH-は、アルキルで置換されていてもよく、
X1は結合、-C(O)-又は-(CH2)n-（式中、ｎは１又は２である）であり、夫々の-(CH2)n-は、アルキルで置換されていてもよく、
環Ａは下記L1、L13、L14、L15、L16又はL17の一つであり、
【化２】
0006506694.tif 000435
（式中、R5、R6、R7及びR8は独立に水素又はC1-C3アルキルである）
ＷはＯ又はＳであり、
Q1、Q2、Q3及びQ4は夫々独立にCH2 であり、
R2及びR3は独立に水素又はC1-C4アルキルであり、
ｎは１又は２であり、かつ
ｍは０である］
【請求項２】
環Ａが下記L1、L13、L14又はL15である、請求項１記載の化合物。
【化３】
0006506694.tif 000436
（式中、R5、R6、R7及びR8は独立に水素又はC1-3アルキルである）
【請求項３】
環ＡがL1である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
X1が結合である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
X8が-NH-又は-N(CH3)-である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオ又はハロアルキルチオにより置換されていてもよく、かつ
Ｚが１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ又はハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがナフチル、キノリニル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオ又はハロアルキルチオにより置換されていてもよく、
Ｚが１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ又はハロアルキルにより置換されたフェニルであり、
X1が結合又は-CH2- であり、
ＷがＯであり、
ｎが１であり、
R2及びR3がＨであり、
ｍが０であり、かつ
X8が-NH-又は-N(CH3)-である、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
下記表から選択される、下記式の化合物。
【化４】
0006506694.tif 000437
（式中のR1は存在せず、表中のＢは結合であり、L1、L13、L14、L15及びL16は下記:
【化５】
0006506694.tif 000438
であり、R5及びR6は独立に水素又はC1-C3アルキルである）
0006506694.tif 000439
0006506694.tif 000440
0006506694.tif 000441
0006506694.tif 000442
0006506694.tif 000443
0006506694.tif 000444
0006506694.tif 000445
0006506694.tif 000446
0006506694.tif 000447
0006506694.tif 000448
0006506694.tif 000449
0006506694.tif 000450
0006506694.tif 000451
0006506694.tif 000452
0006506694.tif 000453
0006506694.tif 000454
【請求項１０】
有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の少なくとも一種の化合物を含むことを特徴とする、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための組成物。
【請求項１１】
組成物が付加的な殺寄生虫活性薬剤を含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の化合物を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための方法。
【請求項１３】
動物の寄生虫外寄生又は感染症の治療のための薬物の製造における請求項１から９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は2012年11月20日に出願された米国仮特許出願第61/728,782 号（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）の優先権の利益を主張する。
参照による組み込み
上記出願及びそれらの中に、又はそれらの手続追行中に引用された全ての書類（“出願引用書類”）並びに出願引用書類中に引用又は参照された全ての書類、並びに本明細書で引用又は参照された全ての書類（“本明細書で引用された書類”）、並びに本明細書で引用された書類中で引用又は参照された全ての書類は、本明細書又は本明細書に参考として含まれるあらゆる書類に記載されたあらゆる製品についてのあらゆる製造業者の指示、記載、製品仕様、及び製品シートと一緒に、本明細書に参考として含まれ、本発明の実施に使用されてもよい。
本発明は式 (I)の新規駆虫性化合物及びこれらの化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
【化１】
0006506694.tif 000002
(I)
【０００３】
式中、変数Ｙ及びＺの少なくとも一つは二環式炭素環基又は複素環基である。変数Ｙ、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8及びＺは以下に定義されるとおりである。本発明はまたこれらの化合物を含む殺寄生虫薬組成物、並びに動物の寄生虫感染及び外寄生を治療し、また予防するための方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
哺乳類及び鳥類の如き動物は寄生虫外寄生／感染をしばしば受け易い。これらの寄生虫は外部寄生虫、例えば、昆虫、並びに内部寄生虫、例えば、線虫及びその他のぜん虫であってもよい。家畜、例えば、ネコ及びイヌは、しばしば下記の外部寄生虫の一種以上で外寄生される：
−ノミ（例えば、イヌノミ属種、例えば、ネコノミ等）；
−マダニ（例えば、リピセファルス属種、イキソデス属種、デルマセントール属種、キララマダニ属種等）；
−ダニ（例えば、ニキビダニ属種、ヒゼンダニ属種、オトデクテス属種等）；
−シラミ（例えば、ケモノハジラミ属種、ツメダニ属種、リノグナツス属種等）；
−蚊（例えば、ヤブカ属種、イエカ属種、ハマダラカ属種等）；及び
−ハエ（例えば、ヘマトビア属種、ムスカ属種、サシバエ属種、ヒフバエ属種、コクリオミヤ属種等）。
ノミは特別な問題である。何とならば、それらは動物又はヒトの健康に悪影響するだけでなく、それらは多大の精神的ストレスを生じるからである。更に、ノミ、例えば、条虫（瓜実条虫）はまた病原性物質を動物及びヒトに伝播し得る。
同様に、マダニはまた動物又はヒトの肉体的かつ精神的健康に有害である。しかしながら、マダニと関連する最も重大な問題はそれらがヒト及び動物の両方の病原性物質の媒介体であることである。マダニにより伝播し得る主要な疾患として、ライム病関節炎（ボレリア・ブルグドルフェリにより生じられるライム病）、バベシア症（又はバベシア属種により生じられるピロプラズマ病）及びリケッチア病（例えば、ロッキー山紅斑熱）が挙げられる。マダニはまた宿主に炎症又は麻痺を生じる毒物を放出する。時折、これらの毒物は宿主に致死性である。
同様に、家畜はまた寄生虫外寄生を受け易い。例えば、ウシは多数の寄生虫により冒される。或る領域のウシの中で流行している寄生虫はコイタマダニ属のマダニ、特にウシマダニ種（ウシマダニ）、デコロラタス及びアニュラタスのマダニである。オウシマダニの如きマダニは防除し難い。何とならば、それらは家畜が生草を食う牧草地で卵を産むからである。マダニのこの種は一宿主マダニと考えられ、１匹の動物で未熟段階及び成虫段階を過ごし、その後に雌が飽食し、宿主から落下して卵を環境に産む。マダニの生活環はほぼ３〜４週である。ウシに加えて、オウシマダニはバッファロー、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ及びイヌに外寄生し得る。動物の重度のマダニ負担は生産を低下し、皮を損傷するだけでなく、バベシア症（“ウシ熱”）及びアナプラズマ病の如き疾患を伝播し得る。
【０００５】
動物及びヒトはまた、例えば、条虫類（サナダムシ）、線虫類（線形動物）及び吸虫類（扁形動物又は吸虫）と類別される寄生虫により生じられるぜん虫病を含む内部寄生虫感染症を問題としている。これらの寄生虫は動物の栄養に悪影響し、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシで重大な経済的損失を生じるだけでなく、家畜及び家禽を冒す。動物及びヒトの胃腸道中に生じるその他の寄生虫として、十二指腸虫、アメリカ鉤虫、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫、キャピラリア、トキソカラ、トキサスカリス、トリキリス、ギョウチュウ並びに血液又はその他の組織及び器官中に見られる寄生虫、例えば、フィラリア虫並びにストロンギロイデス、トキソカラ及び旋毛虫の腸外段階が挙げられる。
動物にひどく危害を与える別の内部寄生虫はイヌ糸状虫（またイヌフィラリアとして知られている）である。最も普通の宿主はイヌ及びネコであるが、その他の動物、例えば、イタチ及びラッコがまた感染されるかもしれない。寄生虫は蚊の噛みにより伝播され、これらはイヌフィラリア幼虫を運ぶ。成虫は肺の主要な血管中に住み、血管の炎症を生じ、心臓損傷及び早期の死亡を潜在的にもたらす。進行した感染症では、虫が同様に心臓に入る。
最近、種々の内部寄生種に対する活性を有する駆虫性化合物がWO 2009/077527 A1 、WO 2010/115688 A1 、WO 2010/146083 A1 及びEP 2 468 096 A1 （全て参考として本明細書に含まれる）に報告された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くの寄生虫感染症が既知の坑寄生虫化合物及び組成物で治療し得るが、改良された効力、生物利用能、並びに内部寄生虫及び／又は外部寄生虫に対し動物を保護する適用範囲のスペクトルを有する新しい殺寄生虫活性薬剤及び獣医組成物並びに方法についての要望がある。本発明はこの要望に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は本明細書に記載された式 (I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)及び(IC-1)の新規かつ発明的駆虫性化合物及び医薬上許される担体又は希釈剤と組み合わせてその化合物を含む組成物に関する。
【０００８】
【化２】
0006506694.tif 000003
【０００９】
【化３】
0006506694.tif 000004
【００１０】
本発明はまた本発明の少なくとも一種の化合物を動物に投与することを含む動物の寄生虫感染症の治療及び予防のための方法に関する。また、動物の寄生虫感染症の治療及び／又は予防のための化合物の使用並びに動物の寄生虫感染症の治療及び／又は予防のための薬物の調製における化合物の使用が本発明に含まれる。
本発明の化合物はその化合物のラセミ混合物、特別な立体異性体及び互変異性体形態を含むことが意図される。本発明の別の局面は本発明の化合物の塩形態である。
本発明の別の局面は単結晶、ナノ結晶、共晶、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体を含む結晶性形態並びに非結晶性ガラス形態及び非結晶性無定形形態を含む非結晶性形態からなる本発明の化合物の固体状態の形態である。
本発明は本発明の範囲内に既に開示された生成物、生成物の製造方法又は生成物の使用方法を含まないことを意図していることが注目され、これはUSPTO (35 U.S.C.112,第一パラグラフ) 又はEPO (EPC の83条)の記述要件及び実施可能要件を満足し、その結果、本件出願人はその権利を保有し、これにより既に記載された生成物、生成物の製造方法又は生成物の使用方法の放棄を開示する。
この開示そして特に特許請求の範囲及び／又はパラグラフにおいて、“含む”、“含まれる”、“含むこと”等の如き用語は米国特許法におけるそれに帰属される意味を有することができ、例えば、それらは“含む”、“含まれる”、“含むこと”等を意味することができ、“実質的にからなる”の如き用語は米国特許法におけるそれらに帰属される意味を有し、例えば、それらは明らかに言及されていない要素を許すが、従来技術に見られ、又は本発明の基本的もしくは新規な特徴に影響する要素を除外することが更に注目される。
これらの実施態様及びその他の実施態様が開示され、又は以下の詳細な記載から明らかであり、しかもそれにより含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は本明細書に記載された式 (I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)及び(IC-1)の新規かつ発明的駆虫性化合物、及び医薬上許される担体又は希釈剤と一緒にその化合物を含む組成物を提供する。本発明の化合物は動物に危害を生じる内部寄生虫に対し高度に有効であることがわかった。或る実施態様において、本発明の化合物はまた動物に危害を生じる外部寄生虫と闘うのに使用し得る。
これらの化合物は内部寄生虫及び外部寄生虫の両方に対する適用範囲を広めるために組成物中で一種以上の付加的な活性薬剤と組み合わされてもよい。
また、有効量の本発明の化合物又は組成物を動物に投与することを含む、動物の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための方法並びに化合物及び組成物の使用が提供される。
【００１２】
定義
本発明に使用される用語は特に明記されない限り当業界におけるそれらの通例の意味を有するであろう。式 (I)の変数の定義に挙げられる有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の群の基の個々のリストについての集約的用語である。接頭辞Cn-Cm は夫々の場合にその基中の炭素原子の可能な数を示す。
“動物”という用語は全ての哺乳類、鳥類及び魚を含み、また全ての脊椎動物を含むのに本明細書に使用される。動物として、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられるが、これらに限定されない。それはまた胚段階及び胎児段階を含む、発育の全ての段階における個々の動物を含む。或る実施態様において、動物は非ヒト動物であろう。
特に明記されず、又は状況により明らかではない限り、この明細書に使用される“活性薬剤”もしくは“活性成分”又は“治療薬”は、本発明の駆虫性化合物を意味する。
“脂肪酸”という用語は４個から26個までの炭素原子を有するカルボン酸を表す。
“脂肪アルコール“又は“長鎖脂肪族アルコール”という用語は６個から20個までの炭素原子を含む脂肪族アルコールを表す。
“アルキル”という用語は、１〜20個の原子を有するものを含む、飽和直鎖、分枝、環状、一級、二級又は三級炭化水素を表す。或る実施態様において、アルキル基はC1-C12、C1-C10、C1-C8 、C1-C6 又はC1-C4 アルキル基を含むであろう。C1-C10アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。C1-C4-アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
【００１３】
“炭素環”という用語は本明細書に定義された“シクロアルキル”基及び“アリール”基の両方を含む、炭素含有環系を表す。
環状アルキル基又は“シクロアルキル”（これらはアルキルにより含まれる）は単一縮合環又は多縮合環を有する３〜10個の炭素原子を有するものを含む。或る実施態様において、シクロアルキル基として、C4-C7 又はC3-C4 環状アルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００１４】
本明細書に記載されたアルキル基は置換されていなくてもよく、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、スルファニル、スルファモニル、アミノ、アルキル- 又はジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸；アルキルスルフェート、ハロアルキルスルフェート又はアリールスルフェート；アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はアリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル又はアリールスルフィニル；アリールアルキルスルフィニル；アルキルチオ、ハロアルキルチオ又はアリールチオ；アリールアルキルチオ；ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル；アルキルエステル、ハロアルキルエステル又はアリールエステル；ホスホリル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、酸無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、リン酸、ホスフェート、ホスホネート、又は当業者に知られているような、例えば、Greeneら著, “有機合成における保護基”, John Wiley and Sons,第３編, 1999（参考としてここに含まれる）に教示されているような、本発明の化合物の生物学的活性を抑制しないあらゆるその他の可能な官能基（保護されていなくてもよく、又は必要により保護されていてもよい）からなる群から選ばれた１個以上の部分で置換されていてもよい。
用語“アルキル”を含む用語、例えば、“アルキルシクロアルキル”、“シクロアルキルアルキル”、“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”はその他の官能基に結合された先に定義されたアルキル基を含むことが理解されるであろう。この場合、その基は、当業者により理解されるように、リストされた最後の基により化合物に結合される。
【００１５】
“アルケニル”という用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖炭素鎖及び分枝炭素鎖の両方を表す。或る実施態様において、アルケニル基として、C2-C20アルケニル基が挙げられるかもしれない。その他の実施態様において、アルケニルとして、C2-C12、C2-C10、C2-C8 、C2-C6 又はC2-C4 アルケニル基が挙げられる。アルケニルの一実施態様において、二重結合の数が1-3 個であり、アルケニルの別の実施態様において、二重結合の数が１個又は２個である。炭素−炭素二重結合及び炭素数のその他の範囲がまた分子のアルケニル部分の位置に応じて意図されている。“C2-C10-アルケニル”基はその鎖中に１個より多い二重結合を含んでもよい。例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
“アルキニル”は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖炭素鎖及び分枝炭素鎖の両方を表す。アルキニルの一実施態様において、三重結合の数が1-3 であり、アルキニルの別の実施態様において、三重結合の数が１又は２である。或る実施態様において、アルキニル基として、C2-C20アルキニル基が挙げられる。その他の実施態様において、アルキニル基として、C2-C12、C2-C10、C2-C8 、C2-C6 又はC2-C4 アルキニル基が挙げられるかもしれない。炭素−炭素三重結合及び炭素数のその他の範囲がまた分子のアルキニル部分の位置に応じて意図されている。例えば、本明細書に使用される”C2-C10-アルキニル”という用語は２〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも一つの三重結合を含む直鎖又は分枝不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、プロプ(prop)-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル、n-ブト(but)-1-イン-1-イル、n-ブト-1-イン-3-イル、n-ブト-1-イン-4-イル、n-ブト-2-イン-1-イル、n-ペント(pent)-1-イン-1-イル、n-ペント-1-イン-3-イル、n-ペント-1-イン-4-イル、n-ペント-1-イン-5-イル、n-ペント-2-イン-1-イル、n-ペント-2-イン-4-イル、n-ペント-2-イン-5-イル、3-メチルブト-1-イン-3-イル、3-メチルブト-1-イン-4-イル、n-ヘキサ(hex)-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペント-1-イン-1-イル、3-メチルペント-1-イン-3-イル、3-メチルペント-1-イン-4-イル、3-メチルペント-1-イン-5-イル、4-メチルペント-1-イン-1-イル、4-メチルペント-2-イン-4-イル又は4-メチルペント-2-イン-5-イル等を表す。
【００１７】
“ハロアルキル”という用語は、１個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルキル基を表す。例えば、C1-C4-ハロアルキルとして、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
“ハロアルケニル” という用語は、１個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルケニル基を表す。
“ハロアルキニル” という用語は、１個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルキニル基を表す。
“アルコキシ”はアルキル-O- を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“アルケニルオキシ”、“アルキニルオキシ”、“ハロアルコキシ”、“ハロアルケニルオキシ”、“ハロアルキニルオキシ”、“シクロアルコキシ”、“シクロアルケニルオキシ”、“ハロシクロアルコキシ”及び“ハロシクロアルケニルオキシ”という用語は夫々アルケニル-O- 基、アルキニル-O- 基、ハロアルキル-O- 基、ハロアルケニル-O- 基、ハロアルキニル-O- 基、シクロアルキル-O- 基、シクロアルケニル-O- 基、ハロシクロアルキル-O- 基、及びハロシクロアルケニル-O- 基を表し、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは先に定義されたとおりである。C1-C6-アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、n-ブトキシ、C2H5-CH(CH3)O- 、(CH3)2CH-CH2O-、 (CH3)3CO-、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
“アルキルチオ”という用語はアルキル-S- を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルチオ”、“シクロアルキルチオ”等という用語は、ハロアルキル-S- 及びシクロアルキル-S- を表し、この場合、ハロアルキル及びシクロアルキルは先に定義されたとおりである。
“ハロチオ” という用語は (ハロゲン)5-S- を表し、ハロゲンは先に定義されたとおりである。“ハロチオ”の例はF5S-基である。
“アルキルスルフィニル” という用語はアルキル-S(O)-を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルスルフィニル”という用語はハロアルキル-S(O)-を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
“アルキルスルホニル”という用語はアルキル-S(O)2-を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルスルホニル”という用語はハロアルキル-S(O)2-を表し、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
アルキルアミノ及びジアルキルアミノという用語はアルキル-NH-及び (アルキル)2N-を表し、この場合、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルアミノ”という用語はハロアルキル-NH-を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
“アルキルカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“アルキルアミノカルボニル”及び“ジアルキルアミノカルボニル”という用語はアルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)-を表し、この場合、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルカルボニル”、“ハロアルコキシカルボニル”、“ハロアルキルアミノカルボニル”及び“ジハロアルキルアミノカルボニル”という用語はハロアルキル-C(O)-基、ハロアルコキシ-C(O)-基、ハロアルキルアミノ-C(O)-基及びジハロアルキルアミノ-C(O)-基を表し、この場合、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは先に定義されたとおりである。
【００１９】
“アリール”は単環又は多縮合環を有する６個から14個までの炭素原子の１価の芳香族炭素環基を表す。或る実施態様において、アリール基として、C6-C10アリール基が挙げられる。アリール基として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、ビフェニレン、フルオレン、アントラセン、アセナフテン、フェナントレン及びインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式アリール基の例として、ナフチル及びインダニルが挙げられる。アリール基は置換されていなくてもよく、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ (アルキル) アミノ、ジ (アルケニル)-アミノ、ジ (アルキニル) アミノ、又はトリアルキルシリルから選ばれた１個以上の部分により置換されていてもよい。
【００２０】
“アラルキル”又は“アリールアルキル”という用語はジラジカルアルキレンブリッジ、(-CH2-)n, （式中、ｎは1-12である）により親化合物に結合されるアリール基を表し、この場合、“アリール”は先に定義されたとおりである。
“ヘテロアリール”は環内に１個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、又は１〜３個のヘテロ原子を有する、１個から15個までの炭素原子、好ましくは１個から10個までの炭素原子の１価の芳香族基を表す。その窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。このようなヘテロアリール基は単環 (例えば、ピリジル又はフリル) 又は多縮合環を有し得るが、但し、結合の位置がヘテロアリール環原子によることを条件とする。好ましいヘテロアリールとして、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は置換されていなくてもよく、又は先にアリールについて記載された１個以上の部分により置換されていてもよい。
“複素環”又は“ヘテロシクロ”は完全飽和又は不飽和、環式基、例えば、３〜８員単環式又は４〜７員単環式；７〜11員二環式、又は10〜15員三環式の環系を表し、これらは環中に１個以上の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子、好ましくは１〜４個又は１〜３個のヘテロ原子を有する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。複素環基は環又は環系のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換されていなくてもよく、又は先にアリール基について記載された１個以上の部分により置換されていてもよい。
【００２１】
例示の単環式複素環基として、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
例示の二環式複素環基として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フタラジニル、1,2,3-ベンゾトリアジニル、1,2,4-ベンゾトリアジニル、フロピリジニル (例えば、フロ [2,3-c]ピリジニル、フロ [3,2-b]ピリジニル又はフロ [2,3-b]ピリジニル) 、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル) 、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
例示の三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。“ハロ”という表示 (例えば、ハロアルキルという用語で示されるような) は単置換からペルハロ置換までの置換の全ての程度を表す (例えば、クロロメチル (-CH2Cl) 、ジクロロメチル (-CHCl2) 、トリクロロメチル (-CCl3)としてメチルで示されるような) 。
本発明の駆虫性化合物
本発明の第一の局面において、式 (I)の駆虫性化合物が提供される。
【００２２】
【化４】
0006506694.tif 000005
(I)
【００２３】
式中、
Ｙ及びＺは独立に、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル- 又はジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよい二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、又は
Ｙ又はＺの一つは、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル- 又はジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよい二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、かつＹ又はＺの他方はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、複素環又はヘテロアリールであり、
【００２４】
そのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、フェニル基、複素環基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- 又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル- 又はジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル及びヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
【００２５】
X1は結合、-O- 、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S、-S(O) 、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO2- 、-SO2NH- 、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O- 、-NHCH2- 、-CH2-NH-、-S-CH2- 、-CH2-S- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2-、又は-CH2-S(O)2-であり、夫々の-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 、-(CH2)n 、-C(O)CH2- 、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O、-NH-CH2 、-CH2-NH-、-S-CH2- 、-CH2-S- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 及び-CH2-S(O)2- は、オキソ (=O) 又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、
X2はC1-C8-アルキレン基、C2-C8-アルケニレン基、C2-C8-アルキニレン基、3-8 員カルボシクリレン基及び3-8 員ヘテロシクリレン基から選ばれたリンカーであり、その3-8 員ヘテロシクリレン基は１〜４個の窒素、酸素又は硫黄原子を含み、またそのC1-C8-アルキレン基、C2-C8-アルケニレン基及びC2-C8-アルキニレン基中の１〜３個の炭素原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、またそのC1-C8-アルキレン基、C2-C8-アルケニレン基、C2-C8-アルキニレン基、3-8 員カルボシクリレン基及び3-8 員ヘテロシクリレン基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、及びオキソ(=O)から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
【００２６】
X3は結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2- 、及びオキセタン基（１個の酸素を含む４員環）からなる群から選ばれたジラジカル基であり、X2及びX4はそのオキセタン基のあらゆる炭素原子に結合されてもよく、また-(CH2)n-基中の夫々の-CH2- は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
X4は結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、その-CH2- 、カルボシクリレン基及びヘテロシクリレン基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
X5は不在であり、又は結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、その-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、カルボシクリレン基及びヘテロシクリレン基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
X6 は-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-C(S)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NH-、-C(O)-NH- 、-C(S)-NH- 、-NH-C(O)- 、-NH-C(S)- であり、その-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 、-C(S)-NH- 、-NH-C(O)- 、-NH-C(S)- は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、ハロ炭素環、炭素環アルキル及びハロ炭素環アルキルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
【００２７】
X7は結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノアルキル基で置換されていてもよく、かつ
X8は結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシアルキル、炭素環、ハロ炭素環、炭素環アルキル及びハロ炭素環アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。
一実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが、置換されていてもよい二環式炭素環基である。別の実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが、置換されていてもよい二環式芳香族炭素環基である。更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが、置換されていてもよい非芳香族二環式炭素環基である。更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが、置換されていてもよいナフチル、テトラヒドロナフチル又はインダニルである。
【００２８】
別の実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式複素環基である。別の実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である。更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの少なくとも一つが、置換されていてもよいインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ [2,3-c]ピジジニル、フロ [3,2-b]ピリジニル又はフロ [2,3-b]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル又はジヒドロキナゾリニル（例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル）である。
一実施態様において、X1が結合、-C(O)-、-CH2- 、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O) 、-O-CH2- 、-CH2-O- 、-NHCH2- 又は-CH2-NH-であり、夫々の-CH2- 、-CH2CH2-、-C(O)CH2- 、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O、-NH-CH2 、-CH2-NH-が、１個以上のハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、X1が-NH-、-NHS(O)-、 -S(O)-NH-、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
別の実施態様において、X1が結合、-CH2- 又は-CH2CH2-であり、夫々の-CH2- 又は-CH2CH2-が、１個以上のハロゲン基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されていてもよい。
一実施態様において、X2がC1-C8-アルキレン基、3-8 員カルボシクリレン基又は１〜４個の窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子を含む3-8 員ヘテロシクリレン基であり、そのC1-C8-アルキレン基中の１個以上の炭素原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、またそのC1-C8-アルキレン基、3-8 員カルボシクリレン基及び3-8 員ヘテロシクリレン基が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル及びオキソ(=O)から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
一つの好ましい実施態様において、X2が-C(=O)- 又は、置換されていてもよいC1-C3-アルキレンである。
【００２９】
別の実施態様において、X2がX1をX3に橋かけする３個から６個までの原子の鎖（非環式鎖又は環の一部として）を含み、その鎖原子の１個又は２個が窒素である。この実施態様において、X2中の窒素原子が典型的にはX1及び／又はX3に結合されている。
更に別の実施態様において、X2がX1をX3に橋かけする３個から６個までの原子の鎖（非環式鎖又は環の一部として）を含み、その鎖原子の１個又は２個が窒素であり、かつその鎖中の１個以上のアルキレン基がオキソ(=O)で置換されている。
別の実施態様において、X2が少なくとも１個の窒素原子を含む3-8 員ヘテロシクリレン基である。更に別の実施態様において、X2が少なくとも２個の窒素原子を含むヘテロシクリレン基である。更に別の実施態様において、X2が１個又は２個の窒素原子を含む５員又は６員ヘテロシクリレン基である。
或る好ましい実施態様において、X2及び／又はX7が下記の表１中のリンカーL1〜L18 の一つから選ばれ、変数Ｒ及びR'は夫々独立に水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルであり、R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、R4はＨ、OH、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、R5、R6、R7及びR8は独立に水素、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、Ｗ及びW'は夫々独立にＯ又はＳであり、かつ表中の夫々のリンカーL1〜L18 は１個以上のハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、チオール、C1-C6アルコキシ、オキソ又はチオカルボニルにより置換されていてもよい。
【００３０】
表１: X2リンカー及びX7リンカーの例
【化５】
0006506694.tif 000006
【００３１】
表１に示されたX2リンカー及びX7リンカーはそのリンカー基中のあらゆる可能な原子の位置でX1及び／又はX3或いはX6及び／又はX8に結合されてもよいことが理解されるであろう。典型的には、X2及び／又はX7リンカーが１個以上の窒素原子を含む場合、１個以上の窒素原子がX1及び／又はX3或いはX6及び／又はX7に結合されるであろう。
一実施態様において、X2及び／又はX7がL1である。別の好ましい実施態様において、X2及び／又はX7がL2である。更に別の好ましい実施態様において、X2及び／又はX7がL11 又はL12 である。別の実施態様において、X2及び／又はX7がL13 又はL14 である。更に別の実施態様において、X2及び／又はX7がL13 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにトランス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び／又はX7がL13 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにシス関係にある。別の実施態様において、X2及び／又はX7がL14 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにトランス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び／又はX7がL14 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにシス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び／又はX7がL15 であり、この場合、R6及びR7が互いにトランスである。更に別の実施態様において、X2及び／又はX7がL15 であり、この場合、R6及びR7が互いにシスである。更に別の実施態様において、X2及び／又はX7がL16 、L17 又はL18 である。
或る実施態様において、X3が結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-C(S)-又は-C(O)-であり、その-(CH2)n-基中の夫々の炭素原子が、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルからなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。一つの好ましい実施態様において、X3が-C(O)-である。別の好ましい実施態様において、X3が-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2- であり、これらの炭素原子の夫々が１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい。更に別の実施態様において、X3がオキセタン基である。
【００３２】
一実施態様において、X4が結合である。別の実施態様において、X4が-(CH2)n-（式中、ｎは１又は２である）であり、夫々の-CH2- が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及び炭素環からなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。  別の実施態様において、X5が結合又は-(CH2)n-（式中、ｎは１又は２である）であり、その-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- が、１個又は２個のハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、又は炭素環基で独立に置換されていてもよい。
式 (I)の更に別の実施態様において、X6が-(CH2)n（式中、ｎは１又は２である）、-O-、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 又は-NH-であり、その-(CH2)n- 基中の夫々の-CH2- 又はNHが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及び炭素環からなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。一つの好ましい実施態様において、X6がCH2 である。別の好ましい実施態様において、X6が-O- である。
式 (I)の別の実施態様において、X7が結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンが、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノもしくはアミノアルキルで置換されていてもよい。別の実施態様において、X7が５員又は６員カルボシクリレン基、例えば、シクロヘキシレン又はシクロペンチレンである。更に別の実施態様において、X7がフェニレン基である。
式 (I)の更に別の実施態様において、X8が不在であり、又は結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 及び-NH-が、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。一つの特に好ましい実施態様において、X8が-NH-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-である。更に別の好ましい実施態様において、X8が-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。更に別の実施態様において、X8が-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
本発明の一局面において、式 (I)の化合物は下に示される構造(IA)を有する。
【００３３】
【化６】
0006506694.tif 000007
【００３４】
式中、変数Ｙ、X1、X8及びＺは先の式 (I)について定義されたとおりであり、環Ａ及び環Ｂは独立に３〜８員単環式又は７〜11員二環式のカルボシクリレン環又はヘテロシクリレン環であり、その複素環はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、かつリンカーはセグメント -X3-X4-X5-X6-であり、式中、X3、X4、X5及びX6は式 (I)について定義されたとおりである。
式(IA)の一実施態様において、環Ａが表１に定義されたL1〜L10 、又はL13 〜L18 の一つであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。別の実施態様において、環Ａがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。式(IA)の別の実施態様において、環Ｂがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。更に別の実施態様において、環Ｂが表１に定義されたL1〜L10 、又はL13 〜L18 の一つであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。
【００３５】
式(IA)の一実施態様において、X1が結合、置換されていてもよい-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、又は-C(O)-である。
式(IA)の別の実施態様において、X8が-C(O)-、-NH-又は-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 又は-NH-が置換されていてもよい。
式(IA)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つがナフチルであることを条件とする。
式(IA)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とする。
式(IA)の或る実施態様において、化合物が下に示される式(IA-1)又は(IA-2)の構造を有する。
【００３６】
【化７】
0006506694.tif 000008
【００３７】
式中、変数Ｙ、X6、X8及びＺは先の式 (I)について定義されたとおりであり、X1は結合、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2-、-SO2NH-、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、夫々の-NH-、-(CH2)n-、-O-CH2-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- は、オキソ(=O)又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、環Ａは３〜８員炭素環であり、この場合、Q5及びQ6は独立にＮ又はCR4 であり、R4はＨ、OH、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、ＷはＯ、Ｓ又はオキセタン基 (-CH2OCH2-)であり、Q1、Q2、Q3及びQ4は夫々独立にC-H 又はＮ、ＳもしくはＯから選ばれたヘテロ原子であり、夫々のR1は独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、炭素環、複素環、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり、R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、ｎは０、１、２又は３であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、かつｒは０〜５である。
【００３８】
式(IA-1)の一実施態様において、ＷがＯである。別の実施態様において、Ｗがオキセタン基である。別の実施態様において、環Ｂが置換されていてもよいフェニレンである。
式(IA-1)又は(IA-2)の別の実施態様において、環ＡがリンカーL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環ＡがL1、L13 、L14 又はL15 の一つである。更に別の実施態様において、環ＡがL16 、L17 又はL18 である。別の実施態様において、環ＡがL4、L5、L6、L7、L9又はL10 である。別の実施態様において、環ＢがL1、L13 、L14 又はL15 である。式(IA-1)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよいナフチルである。
式(IA-1)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
【００３９】
式(IA-1)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル、3-8 員複素環基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
【００４０】
式(IA-1)の更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
式(IA-1)の別の実施態様において、Ｙ及びＺが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、ハロチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とする。
【００４１】
環Ａは表１に示されたL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。
X1は結合、-C(O)-、 -(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- が、オキソ(=O)又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
ＷはＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、
夫々のR1は独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3は独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6は結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、-(CH2)n-基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8は結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、 -S(O)-NH-、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々の-CH2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3及びQ4は夫々独立にC-H 又はＮ、ＳもしくはＯから選ばれたヘテロ原子であり、
破線は単結合又は二重結合を表し、
ｎは０、１、２又は３であり、ｍは０、１、２、３又は４である。式(IA-1)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
環ＡがL1、L2、L3、L4、L5、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つであり、
環Ｂがトランス-シクロヘキシレン又はフェニレンであり、
ＷがＯであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々の-CH2- 及び-NH-が、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、
R2及びR3がＨであり、ｎが１又は２であり、かつｍが０である。
【００４２】
別の実施態様において、X1が、置換されていてもよい-(CH2)n-又は-C(O)-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-又は、置換されていてもよい-NH-もしくは-(CH2)n-である。式(IA-1)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IA-1)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。式(IA-1)の別の実施態様において、X6が-O- 、-NH-（これは、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい）; -S- 、-S(O)-又は-S(O)2- である。式(IA-1)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯであり、X6が-O- であり、ｎが０、１又は２であり、R2及びR3がＨであり、かつｍが０である。
【００４３】
式(IA-1)の一実施態様において、Q1がＮである。別の実施態様において、Q2がＮである。別の実施態様において、Q3がＮである。更に別の実施態様において、Q4がＮである。
一実施態様において、Q1及びQ4がＮである。別の実施態様において、Q2及びQ3がＮである。更に別の実施態様において、Q1及びQ2がＮである。別の実施態様において、Q3及びQ4がＮである。
別の実施態様において、Q1及びQ3がＮである。更に別の実施態様において、Q2及びQ4がＮである。
実施態様において、Q5がＮであり、かつQ6がCHである。別の実施態様において、Q5がCHであり、かつQ6がＮである。更に別の実施態様において、Q5及びQ6が両方ともＮである。更に別の実施態様において、Q5及びQ6が両方ともCHである。
式(IA-1)の別の実施態様において、環ＡがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つであり、環Ｂが、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯ又はオキセタン基であり、X6が-O- であり、ｎが０、１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｍが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
【００４４】
式(IA-1)の別の実施態様において、環ＡがL1、L4、L13 、L14 、L15 又はL16 の一つであり、環Ｂが置換されていてもよいジラジカルピリジン環リンカーであり、この場合、Q1、Q2、Q3又はQ4の一つがＮであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯ又はオキセタン基であり、X6が-O- であり、ｎが０、１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｍが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IA-1)の別の実施態様において、環ＡがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 であり、環Ｂが置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯであり、X6が-O- であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｍが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IA-1)のその他の実施態様において、本発明は下の表２中の化合物を提供する。
【００４５】
【化８】
0006506694.tif 000009
(IA-1)
【００４６】
表２：式(IA-1)の化合物（式中、R1が存在せず、OXはオキセタン基であり、Ｂは結合である）
【表１】
0006506694.tif 000010
【００４７】
0006506694.tif 000011
【００４８】
0006506694.tif 000012
【００４９】
0006506694.tif 000013
【００５０】
0006506694.tif 000014
【００５１】
0006506694.tif 000015
【００５２】
0006506694.tif 000016
【００５３】
0006506694.tif 000017
【００５４】
0006506694.tif 000018
【００５５】
0006506694.tif 000019
【００５６】
0006506694.tif 000020
【００５７】
0006506694.tif 000021
【００５８】
0006506694.tif 000022
【００５９】
0006506694.tif 000023
【００６０】
0006506694.tif 000024
【００６１】
0006506694.tif 000025
【００６２】
式(IA-2)の一実施態様において、ＷがＯである。別の実施態様において、Ｗがオキセタン基である。
式(IA-2)の別の実施態様において、環ＡがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環ＡがL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環ＡがL1、L13 、L14 又はL15 である。別の実施態様において、環ＡがL16 、L17 又はL18 である。
式(IA-2)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺがナフチルであり、必要により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IA-2)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IA-2)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル、3-7 員複素環基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
【００６３】
式(IA-2)の更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
【００６４】
式(IA-2)の別の実施態様において、Ｙ及びＺが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル、C1-3ハロアルキルスルホニル又はSF5 により置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
環ＡがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つであり、
X1が結合、-C(O)-、 -(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2-、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- が、オキソ(=O)又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
ＷがＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)- 、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH-又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、ｎが０、１、２又は３であり、かつｒが０、１、２、３又は４である。
【００６５】
別の実施態様において、X1が、置換されていてもよい-(CH2)n- 又は-C(O)-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-又は置換されていてもよい-NH-もしくは-(CH2)n-である。式(IA-2)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IA-2)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。式(IA-2)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯであり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、かつｒが０である。式(IA-2)の別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、X1が結合、-C(O)- 又は-CH2- であり、ＷがＯであり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｒが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
式(IA-2)のその他の実施態様において、本発明は下の表３中の化合物を提供する。
【００６６】
【化９】
0006506694.tif 000026
(IA-2)
【００６７】
表３：X1が結合であり、R1が存在せず、R2がＨであり、かつX8が-NH-である式(IA-2)の化合物
【表２】
0006506694.tif 000027
0006506694.tif 000028
【００６８】
本発明の別の局面において、式 (I)の化合物は下に示される構造(IB)を有する。
【化１０】
0006506694.tif 000029
【００６９】
式中、変数Ｙ、X8及びＺは式 (I)について定義されたとおりであり、環Ｂは独立に３〜８員カルボシクリレン又は酸素、硫黄及び窒素から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクリレン環；或いは７〜11員二環式カルボシクリレン又は酸素、硫黄及び窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む７〜11員ヘテロシクリレン環であり、かつリンカーはセグメントX1-X2-X3-X4-X5-X6-であり、式中、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は式 (I)について定義されたとおりである。
式(IB)の実施態様において、リンカーセグメントX1-X2-X3-X4-X5-X6-中の変数X4及び／又はX5が不在である。式(IB)の別の実施態様において、環Ｂが表１に定義されたL1〜 L10 又はL13 〜L18 の一つであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。式(IB)の別の実施態様において、環Ｂがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。
式(IB)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいナフチルである。
【００７０】
式(IB)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IB)の別の実施態様において、化合物が下に示される式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、 (IB-4)又は(IB-5)の構造を有する。
【００７１】
【化１１】
0006506694.tif 000030
【００７２】
式中、Ｙ、X1、X6、X8及びＺは式 (I)について先に定義されたとおりであり、Ｗ及びW'は夫々独立にＯ、Ｓ又はオキセタンであり、Q1、Q2、Q3及びQ4は夫々独立にC-H 又はＮ、ＳもしくはＯから選ばれたヘテロ原子であり、Ｒ及びR'は夫々独立に水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルであり、R1は独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、炭素環、複素環、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり、R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、ｎは０、１、２又は３であり、ｒは０、１、２、３又は４であり、かつ環中の破線は単結合又は二重結合を表す。
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の一実施態様において、Ｙ及び／又はＺが、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよいナフチルである。式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
【００７３】
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル、3-8 員複素環基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3 又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
【００７４】
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の一実施態様において、Q1がＮである。別の実施態様において、Q2がＮである。別の実施態様において、Q3がＮである。更に別の実施態様において、Q4がＮである。
一実施態様において、Q1及びQ4がＮである。別の実施態様において、Q2及びQ3がＮである。更に別の実施態様において、Q1及びQ2がＮである。別の実施態様において、Q3及びQ4がＮである。
別の実施態様において、Q1及びQ3がＮである。更に別の実施態様において、Q2及びQ4がＮである。
【００７５】
式(IB-1)の一実施態様において、ＷがＯである。別の実施態様において、Ｗがオキセタン基である。別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン基である。更に別の実施態様において、環が、置換されていてもよいフェニレン基である。更に別の実施態様において、X6が-NH-であり、その水素がアルキル、ハロアルキルもしくはアリールアルキル、-O- 、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2- により置換されていてもよい。別の実施態様において、X6が-(CH2)n- であり、これはハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-1)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IB-1)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。式(IB-1)の別の実施態様において、X6が-O- 又は-NH-であり、これは、アルキルもしくはハロアルキル又はアリールアルキルにより置換されていてもよい。
式(IB-1)の別の実施態様において、Ｙ及びＺが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、SF5 、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
ＷがＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、 
【００７６】
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-であり、その-(CH2)n-基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、ｎが０、１、２又は３であり、かつｒが０、１、２、３又は４であり、
Q1、Q2、Q3及びQ4が夫々独立にC-H 又はＮ、ＳもしくはＯから選ばれたヘテロ原子であり、
破線が単結合又は二重結合を表し、ｎが０、１、２又は３であり、かつｒが０、１、２、３又は４である。
式(IB-1)の更に別の実施態様において、ＷがＯであり、X6が-O- であり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、かつｒが０である。
【００７７】
式(IB-1)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
その環がトランス-シクロヘキシレン又はフェニレン環であり、
ＷがＯであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がＨであり、
ｎが１又は２であり、かつｒが０である。
式(IB-1)の別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、ＷがＯであり、Ｙ及び／又はＺが独立に、置換されていてもよいナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、X6が-O- であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｒが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
別の実施態様において、本発明は下の表４中の式(IB-1)の化合物を提供する。
表４：ＷがＯであり、R2及びR3がＨであり、ｎが１であり、R1が存在せず、X6が-O- であり、かつX8が-NH-である式(IB-1)の化合物
【００７８】
【表３】
0006506694.tif 000031
(IB-1)
0006506694.tif 000032
【００７９】
式(IB-2)の一実施態様において、ＷがＯである。別の実施態様において、X1が-O- 、-S- 、又は-NH-であり、その水素原子がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルで置換されていてもよい。式(IB-2)の更に別の実施態様において、X6が-NH-（その水素がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルにより置換されていてもよい）; -O- 、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2- である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n-であり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン基である。更に別の実施態様において、環が、置換されていてもよいフェニレン基である。式(IB-2)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IB-2)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。
【００８０】
式(IB-2)の更に別の実施態様において、ＷがＯであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- であり、X1及びX8が-NH-であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、かつｒが０である。
【００８１】
式(IB-2)の別の実施態様において、Ｙ及びＺがフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ, C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル、C1-3ハロアルキルスルホニル又はSF5 により置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHであり、又はQ1、Q2、Q3及びQ4の一つもしくは二つが独立にＮ、ＯもしくはＳであり、かつQ1、Q2、Q3及びQ4の残りがCHであり、
破線が単結合又は二重結合を表し、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2-であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2-が、オキソ(=O)又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
ＷがＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO2-、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、ｎが０、１、２又は３であり、かつｒが０、１、２、３又は４である。
【００８２】
式(IB-2)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3 又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
環がトランス-シクロヘキシレン又はフェニレン環であり、
ＷがＯであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がＨであり、ｎが１又は２であり、かつｒが０である。
式(IB-2)の別の実施態様において、環がシクロヘキシレン又はフェニレンであり、ＷがＯであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- であり、X1が-NH-であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｒが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
別の実施態様において、本発明は下の表５中の式(IB-2)の化合物を提供する。
表５：ＷがＯであり、R2及びR3がＨであり、ｎが１であり、R1が存在せず、X6が-O- であり、かつX8が-NH-である式(IB-2)の化合物
【００８３】
【表４】
0006506694.tif 000033
(IB-2)
0006506694.tif 000034
0006506694.tif 000035
【００８４】
式(IB-3)の一実施態様において、Ｗ及びW'が夫々Ｏである。式(IB-3)の更に別の実施態様において、X6が-NH-（その水素がアルキル、ハロアルキルもしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい）、-O- 、-S- 、-S(O)- 又は-S(O)2-である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n-であり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-3)の別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン基である。更に別の実施態様において、環が、置換されていてもよいフェニレン基である。式(IB-3)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IB-3)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。式(IB-3)の別の実施態様において、Ｒ及びR'が夫々独立に水素又はアルキルである。
【００８５】
式(IB-3)の別の実施態様において、Ｙ及びＺが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、SF5 、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
Ｗ及びW'が独立にＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、
Ｒ及びR'が独立にＨ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-であり、その-(CH2)n- 基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHであり、又はQ1、Q2、Q3及びQ4の一つ又は二つが独立にＮ、Ｏ又はＳであり、かつQ1、Q2、Q3及びQ4の残りがCHであり、
破線が単結合又は二重結合を表し、
X8が不在であり、又は結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH- が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、ｎが０、１、２又は３であり、かつｒが０、１、２、３又は４である。
【００８６】
式(IB-3)の更に別の実施態様において、Ｗ及びW'がＯであり、X6が-O- 又は-NH-であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、かつｒが０である。
式(IB-3)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよくフェニルであり、
環がトランス-シクロヘキシレン環又はフェニレン環であり、
Ｗ及びW'がＯであり、
Ｒ及びR'がＨ又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がＨであり、ｎが１又は２であり、かつｒが０である。
【００８７】
式(IB-3)の別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Ｗ及びW'がＯであり、Ｙ及び／又はＺが独立に、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であり、X6が-O- であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｒが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
式(IB-4)の一実施態様において、Ｗ及びW'が夫々Ｏである。式(IB-4)の更に別の実施態様において、X6が-NH-（その水素がアルキル、ハロアルキルもしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい）; -O- 、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2-である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n- であり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-4)の別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン基である。更に別の実施態様において、環が、置換されていてもよいフェニレン基である。別の実施態様において、X1が-(CH2)n- であり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。
式(IB-4)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IB-4)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。式(IB-4)の別の実施態様において、Ｒ及びR'が独立に水素又はアルキルである。式(IB-4)の更に別の実施態様において、Ｗ及びW'がＯであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- 又は-NH-であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、かつｒが０である。
【００８８】
式(IB-4)の別の実施態様において、Ｙ及びＺが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、SF5 、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
Ｗ及びW'が独立にＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHであり、又はQ1、Q2、Q3及びQ4の一つ又は二つが独立にＮ、Ｏ又はＳであり、かつQ1、Q2、Q3及びQ4の残りがCHであり、
破線が単結合又は二重結合を表し、
Ｒ及びR'が独立にＨ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-であり、その-(CH2)n- 基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH- が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、ｎが０、１、２又は３であり、かつｒが０、１、２、３又は４である。
【００８９】
式 (IB-4)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3 又はSF5 により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
環がトランス-シクロヘキシレン環又はフェニレン環であり、
Ｗ及びW'がＯであり、
Ｒ及びR'がＨ又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜３である）、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がＨであり、ｎが１又は２であり、かつｒが０である。
【００９０】
式(IB-4)の更に別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Ｗ及びW’がＯであり、Ｙ及び／又はＺが独立にフェニル、ナフチル, キノリニル, イソキノリニル, テトラヒドロキノリル, テトラヒドロイソキノリル, ベンゾフラニル, ジヒドロベンゾフラニル, ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Ｙ又はＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が-(CH2)n- （式中、ｎは１又は２である）であり、これはハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよく、X6が-O- であり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、ｒが０であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
別の実施態様において、本発明は下の表６中の式(IB-4)の化合物を提供する。
表６：Ｗ及びW'がＯであり、R2及びR3がＨであり、ｎが２であり、かつX8が-NH-である式(IB-4)の化合物
【００９１】
【表５】
0006506694.tif 000036
(IB-4)
0006506694.tif 000037
【００９２】
0006506694.tif 000038
【００９３】
0006506694.tif 000039
【００９４】
0006506694.tif 000040
【００９５】
本発明の別の局面において、式 (I)の化合物は下に示される構造(IC)を有する。
【化１２】
0006506694.tif 000041
【００９６】
式中、変数Ｙ、X1、及びＺは式 (I)について定義されたとおりであり、環Ａは独立に単環式３〜８員カルボシクリレン環もしくはヘテロシクリレン環又は７〜11員カルボシクリレン環もしくはヘテロシクリレンであり、そのヘテロシクリレン環はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく、かつリンカーはセグメント-X3-X4-X5-X6-X7-X8- であり、式中、X3、X4、X5、X6、X7及びX8は式 (I)について定義されたとおりである。
式(IC)の一実施態様において、Ｙ及び／又はＺがナフチルであり、これは、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００９７】
式(IC)の別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IC)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル、3-7 員複素環基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
【００９８】
式(IC)の更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3、ハロチオにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
式(IC)の一実施態様において、環Ａが１個以上の窒素原子を含む５員又は６員複素環である。別の実施態様において、環Ａが、置換されていてもよいシクロヘキシレン環である。更に別の実施態様において、環Ａが、置換されていてもよいフェニレン環である、更に別の実施態様において、環Ａが先の表１中のL1〜L10 又はL13 〜L18 である。別の実施態様において、環ＡがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 である。更に別の実施態様において、環ＡがL1、L4、L13 、L14 又はL15 である。
式(IC)の一実施態様において、化合物は下に示される構造(IC-1)を有する。
【００９９】
【化１３】
0006506694.tif 000042
(IC-1)
【０１００】
式中、Ｙ、X8及びＺは先の式 (I)について定義されたとおりであり、環Ａは３〜８員単環式炭素環又は複素環であり、Q5及びQ6は独立にＮ又はCR4 であり、R4はＨ、ハロゲン、OH又はC1-3アルキルであり、X1は結合、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2- 、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、又は-CH2-S(O)2- であり、夫々の-NH-、-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2-は、オキソ (=O)又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、ＷはＯ、Ｓ又はオキセタンであり、R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、かつｎは１、２又は３である。
式(IC-1)の一実施態様において、ＷがＯである。別の実施態様において、環ＡがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環ＡがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。更に別の実施態様において、環ＡがL1、L4、L5、L13 、L14 又はL15 である。別の実施態様において、環ＡがL1又はL4である。
【０１０１】
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺがナフチルであり、これは、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Ｙ及び／又はＺが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【０１０２】
式(IC-1)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル、3-8 員複素環基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
【０１０３】
別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3又はSCF3により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
別の実施態様において、X1が、置換されていてもよい-(CH2)n- 又は-C(O)-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-又は、置換されていてもよい-NH-もしくは-(CH2)n-である。式(IC-1)の更に別の実施態様において、R2及びR3がＨである。式(IC-1)の更に別の実施態様において、ｎが１又は２である。式(IC-1)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯであり、ｎが１又は２であり、かつR2及びR3がＨである。
式(IC-1)の別の実施態様において、Ｙ及びＺが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Ｙ及びＺの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
【０１０４】
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O-CH2-、-NHCH2-、-S-CH2-、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2-であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2-が、オキソ(=O)又は１個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、
環Ａが3-8 員複素環であり、Q5及びQ6が独立にＮ又はCR4 であり、R4がＨ、OH、ハロゲン又はC1-C3アルキルであり、
ＷがＯ、Ｓ又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にＨ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n （式中、ｎは１〜３である）、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよく、かつｎが０、１、２又は３である。
【０１０５】
式(IC-1)の別の実施態様において、Ｙ又はＺの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3又はSCF3により置換されていてもよく、かつＹ又はＺの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環ＡがL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 又はL16 であり、
ＷがＯであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- （式中、ｎは１〜３である）、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がＨであり、かつ
ｎが１又は２である。式(IC-1)の別の実施態様において、環Ａが、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Ｙ及び／又はＺが独立にナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、ＷがＯであり、ｎが１又は２であり、R2及びR3がＨであり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2-、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
別の実施態様において、本発明は下の表７中の式(IC)の化合物を提供する。
表７：X1が結合であり、ＷがＯであり、R2及びR3がＨであり、ｎが１であり、かつX8が-O- である式(IC-1)の化合物
【０１０６】
【表６】
0006506694.tif 000043
(IC-1)
0006506694.tif 000044
【０１０７】
本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて優れた透過性を示すことがわかった。経口投薬化合物について、胃腸道に沿って上皮細胞を横切る化合物の透過性は化合物の経口吸収及び全身の利用能に重要な制限因子である。こうして、全身作用性化合物の透過性は経口又は局所投与される場合に内部寄生虫及び／又は外部寄生虫に対する化合物の効力に有意に影響し得る特徴である。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物はＹ及び／又はＺに相当する位置に単環式環のみを有する従来技術の化合物（例えば、WO 2009/077527及びEP 2468096の化合物）と較べて驚く程に改良された透過性を示す。本発明の化合物の有意に高い透過性は血液食を消費する内部寄生虫、例えば、線虫類及び外部寄生虫に対し一層高いin vivo 効力を生じると予想される。これは哺乳類の腸を横切っての増大された透過性が必要とされる部位における送出及び摂取のための血液循環中に存在する活性化合物の量を高めるからである。更に、化合物の増大された透過性はおそらく線虫組織を横切っての増大された透過性を生じる。加えて、活性化合物の増大された透過性は局所投与後に血流への化合物の改良された経皮流入をもたらし得る。
一実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約20％〜約30％高い透過性を示す。別の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約40％〜約60％又は約50％〜約70％高い透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は約60％〜約100％高い透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約20％〜約50％又は約30％〜約75％高い透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約約50％〜約100 ％高い透過性を示す。
その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約50％〜約500 ％大きい透過性を示す。その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約100 ％〜約500 ％大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は約200 ％〜約400 ％大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約100 ％〜約300 ％高い透過性又は約200 ％〜約300 ％大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約100 ％〜約200 ％高い透過性を示す。その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約300 ％〜約500 ％高い透過性又は約400 ％〜約500 ％高い透過性を示す。
【０１０９】
本発明の組成物
別の局面において、本発明は本発明の式 (I)の少なくとも一種の駆虫性化合物及び医薬上許される担体を含む殺寄生虫組成物を提供する。本発明の化合物はまた経口製剤、注射製剤、並びに局所製剤、皮膚製剤又は皮下製剤を含むが、これらに限定されない種々の形態であってもよい。製剤は哺乳類、鳥類及び魚類を含むが、これらに限定されない動物に投与されることが意図されている。哺乳類の例として、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及びその他の家畜又は家庭内の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。鳥類の例として、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及びその他の家畜又は家庭内の鳥が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は経口使用に適した形態、例えば、餌（例えば、米国特許第4,564,631 号（参考として本明細書に含まれる）を参照のこと）、食事サプリメント、トローチ、ロゼンジ、咀嚼物、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、エマルション、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、経口飲薬製剤、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ又はエリキシル剤、腸製剤或いはペーストであってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造について当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は医薬上優れ、かつ嗜好性の製剤を提供するために甘味料、苦味剤、風味料、着色剤及び防腐剤からなる群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。
錠剤は錠剤の製造に適している無毒性の、医薬上許される賦形剤と混合して活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トモロコシ澱粉、又はアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよく、錠剤は被覆されていなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延するために既知の技術により被覆されてもよく、それにより一層長い期間にわたって持続された作用を与える。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。それらはまた制御された放出のための浸透圧治療錠剤を生成するために米国特許第4,256,108 号、同第4,166,452 号、及び同第4,265,874 号（参考として本明細書に含まれる）に記載された技術により被覆されてもよい。
【０１１０】
経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセルであってもよく、この場合、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。カプセルはまた軟質ゼラチンカプセルであってもよく、この場合、活性成分が水又は混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、PEG 及びエタノール、又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。
本発明の組成物はまた水中油エマルション又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール酸無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた甘味料、苦味剤、風味料、及び／又は防腐剤を含んでもよい。
製剤の一実施態様において、本発明の組成物がミクロエマルションの形態である。ミクロエマルションは液体担体ビヒクルとして良く適している。ミクロエマルションは水相、油相、表面活性剤及び補助表面活性剤を含む４成分系である。それらは半透明かつ等方性の液体である。
ミクロエマルションは油相中に水相の微小液滴の安定な分散液を含み、又は逆に水相中の油相の微小液滴の安定な分散液を含む。これらの微小液滴のサイズは200 nm 未満である（エマルションについて1000〜100,000 nm ）。界面フィルムは交互の表面活性(SA)分子及び補助表面活性 (Co-SA)分子を含み、これが界面張力を低下することによりミクロエマルションが自然に生成されることを可能にする。
【０１１１】
油相の一実施態様において、油相が鉱油又は植物油、不飽和ポリグリコシル化グリセリド又はトリグリセリド、或いはまたこのような化合物の混合物から生成し得る。油相の一実施態様において、油相がトリグリセリドを含み、油相の別の実施態様において、トリグリセリドが中間鎖トリグリセリド、例えば、C8-C10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施態様において、油相がミクロエマルションの約２％〜約15％、約７％〜約10％、及び約８％から約９％v/v からなる群から選ばれた％v/v 範囲に相当するであろう。
水相は、例えば、水又はグリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールを含む。グリコール誘導体の一実施態様において、グリコールがプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。一般に、水相はミクロエマルション中約１％から約４％v/v までの比率に相当するであろう。
ミクロエマルション用の表面活性剤として、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化C8-C10 グリセリド又はポリグリセリル-6ジオレエートが挙げられる。これらの表面活性剤に加えて、補助表面活性剤として、短鎖アルコール、例えば、エタノール及びプロパノールが挙げられる。 
幾つかの化合物が先に説明された３成分、即ち、水相、表面活性剤及び補助表面活性剤に共通である。しかしながら、同じ製剤の夫々の成分について異なる化合物を使用することは当業者のスキルレベル内に良くある。表面活性剤／補助表面活性剤の量についての一実施態様において、補助表面活性剤対表面活性剤の比は約1/7 から約1/2 までであろう。補助表面活性剤の量についての別の実施態様において、ミクロエマルション中に約25％から約75％v/v までの表面活性剤及び約10％から約55％v/v までの補助表面活性剤があるであろう。
【０１１２】
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中に懸濁させることにより製剤化されてもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、蔗糖、サッカリン又はアスパルテーム、苦味剤、及び風味料が嗜好性経口製剤を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、又はその他の既知の防腐剤の添加により保存されてもよい。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含んでもよい。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり、分散剤又は湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた一種以上の防腐剤、例えば、安息香酸エチル、又は安息香酸n-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、一種以上の着色剤、一種以上の風味料、及び一種以上の甘味料及び／又は苦味剤、例えば、先に示されたものを含んでもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合して活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上記されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、苦味剤、風味料及び着色剤がまた存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化されてもよい。このような製剤はまた粘滑薬、防腐剤、一種以上の風味料及び／又は一種以上の着色剤を含んでもよい。
【０１１３】
本発明の別の実施態様において、組成物がペースト形態であってもよい。ペースト形態の実施態様の例として、米国特許第6,787,342 号及び同第7,001,889 号（これらの夫々が参考として本明細書に含まれる）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の駆虫性化合物に加えて、ペーストがまたヒュームドシリカ、粘度改質剤、担体、必要により、吸収剤、そして必要により、着色剤、安定剤、表面活性剤、又は防腐剤を含み得る。
ペースト製剤の調製方法は
(a) 駆虫性化合物を混合により担体に溶解又は分散する工程、
(b) ヒュームドシリカを溶解された駆虫性化合物を含む担体に添加し、シリカが担体中に分散されるまで混合する工程、
(c) 工程(b) 中に閉じ込められた空気を逃がすために(b) で生成された中間体を充分な時間にわたって沈降させる工程、及び
(d) 粘度改質剤を混合により中間体に添加して一様なペーストを生成する工程を含む。
先の工程は例示であるが、限定ではない。例えば、工程 (a)が最後の工程であってもよい。
製剤の一実施態様において、製剤が式 (I)の少なくとも一種の駆虫性化合物、ヒュームドシリカ、粘度改質剤、吸収剤、着色剤、及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含むペーストである。
【０１１４】
ペーストはまたPEG 200 、PEG 300 、PEG 400 、PEG 600 、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン (20) ソルビタンモノオレエート (ポリソルベート80又はトゥイーン80) 、及びポロキソマー （例えば、プルロニックL 81）; 炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、澱粉、並びにセルロース及びその誘導体からなる群から選ばれた吸収剤; 並びに二酸化チタン、鉄酸化物、及びFD&C Blue #1アルミニウムレーキからなる群から選ばれた着色剤を含んでもよいが、これらに限定されない。
組成物は無菌注射水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は先に挙げられたこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌注射製剤はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許されるビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。補助溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコールがまた使用されてもよい。防腐剤、例えば、フェノール又はベンジルアルコールが、使用されてもよい。
加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆる銘柄の不揮発性油が使用されてもよい。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射組成物の調製に用途がある。
【０１１５】
局所製剤、皮膚製剤及び皮下製剤として、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、滴下施用製剤、直ぐに使用できる製剤、スポット−オン（spot-on）溶液及び懸濁液、浸液並びにスプレーが挙げられる。本発明の化合物又は一種以上の活性薬剤の中の少なくとも一種の本発明の化合物を含む組成物、スポット−オン又は滴下施用組成物の局所適用は、本発明の化合物が皮膚により吸収されて全身のレベルを得、皮脂腺中又は皮膚の表面に分布されて毛髪衣中のレベルを得ることを可能にし得る。化合物が皮脂腺中に分布される場合、それらは溜めとして作用でき、それにより長く持続する（数ヶ月まで）効果があり得る。スポット−オン製剤は典型的には局在化領域（全動物以外の領域を言う）に適用される。局在化領域の一実施態様において、その位置が肩の間である。局在化領域の別の実施態様において、それが線条、例えば、動物の頭部から尾部までの線条である。
滴下施用製剤は米国特許第6,010,710 号（参考として本明細書に含まれる）に記載されている。滴下施用製剤は油性であることが有利であるかもしれず、一般に活性成分のための希釈剤又はビヒクルそしてまた活性成分が希釈剤に可溶性ではない場合には溶媒（例えば、有機溶媒）を含む。
本発明において使用し得る有機溶媒として、クエン酸アセチルトリブチル、脂肪酸エステル、例えば、そのジメチルエステル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンを含む2-ピロリドン、ジエチレングリコール モノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル（またCERAPHYL 230として知られている）、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドを含む有機アミド、並びにフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施態様において、製剤の医薬又は獣医学上許される担体はC1-C10アルコール又はこれらのエステル（酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等を含む）、C10-C18 飽和脂肪酸又はこれらのエステル、C10-C18 モノ不飽和脂肪酸又はこれらのエステル、脂肪族ジ酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル（例えば、モノグリセリド）、グリセロールジエステル（例えば、ジグリセリド）、グリセロールトリエステル（例えば、トリグリセリド、例えば、トリアセチン）、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカーボネート、種々の銘柄のグリコール（PEG）又はこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル又はジエステル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、又はこれらの混合物を含む。
【０１１６】
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿油、オリーブ油、ブドウ実油、ヒマワリ油、ヤシ油（これらに限定されない）等；鉱油、例えば、石油、パラフィン、シリコーン（これらに限定されない）等；脂肪族又は環状炭化水素或いはまた、例えば、中間鎖（例えば、C8〜C12 ）トリグリセリドが挙げられる。
本発明の別の実施態様において、皮膚軟化薬及び／又は展着剤及び／又はフィルム形成剤が添加し得る。皮膚軟化薬及び／又は展着剤及び／又はフィルム形成剤の一実施態様は
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない2-ピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーンオイル、ポリジオルガノシロキサンオイル（例えば、ポリジメチルシロキサン(PDMS)オイル）、例えば、シラノール官能基を含むもの、又は45V2オイル、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルフェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸（例えば、ヤシ油から誘導されたもの）、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式 N+R'R"R"'R"", Y- の水溶性四級アンモニウム塩（式中、基Ｒはヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY-は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）；セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(d) 式 N+ HR'R"R'" のアミン塩（式中、基Ｒ、R'、R"及びR'"は独立に、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）；オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンエステル（これらは、ポリオキシエチレン化されていてもよい）（例えば、POLYSORBATE 80）、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えば、ポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) これらの薬剤の少なくとも二種の混合物
からなる群から選ばれたこれらの薬剤である。
【０１１７】
溶媒は式 (I)の駆虫性化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解性に比例して使用されるであろう。できるだけ最低の容積を有することが求められるであろう。ビヒクルは100%までの差を補う。
皮膚軟化薬の量の一実施態様において、皮膚軟化薬が0.1 容量％から50容量％まで、及び0.25容量％から５容量％までの比率で使用される。
本発明の別の実施態様において、組成物が米国特許第6,395,765 号（参考として本明細書に含まれる）に記載されているような直ぐに使用できる溶液形態であってもよい。本発明の駆虫性化合物に加えて、直ぐに使用できる溶液が結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機補助溶媒を含み得る。
【０１１８】
結晶化抑制剤の量の一実施態様において、結晶化抑制剤が組成物中に約１％〜約30％(w/v) の比率で存在し得る。その他の実施態様において、結晶化抑制剤が約１％〜約20％(w/v) 及び約５％〜約15％の比率で存在してもよい。許される抑制剤は、製剤が適用される場合に製剤へのその添加が結晶の生成を抑制するものである。或る実施態様において、製剤は本明細書にリストされた以外の結晶化抑制剤として機能する化合物を含んでもよい。これらの実施態様において、結晶化抑制剤の適性は液体担体中の10％(w/v) の本発明の駆虫性化合物及び10％の抑制剤を含む溶液0.3 mlが20℃でガラススライドに付着され、24時間放置される試験により測定されてもよい。次いでスライドが裸眼で観察される。許される抑制剤はその添加が少ない結晶（例えば、10個未満の結晶）を与え、又は結晶を与えないものである。
一実施態様において、有機溶媒が約２〜約35、約10〜約35又は約20〜約30からなる群から選ばれた範囲の比誘電率を有する。その他の実施態様において、溶媒が約２〜約２０、又は約２〜約10の比誘電率を有するであろう。全組成物中のこの有機溶媒の含量は組成物の100 ％までの補給分に相当する。
先に説明されたように、溶媒が有機溶媒（有機溶媒の混合物を含む）と有機補助溶媒の混合物を含んでもよい。一実施態様において、有機補助溶媒が約300 ℃未満又は約250 ℃未満の沸点を有する。その他の実施態様において、補助溶媒が約200 ℃より下、又は約130 ℃より下の沸点を有する。本発明の更に別の実施態様において、有機補助溶媒が約100 ℃より下、又は約80℃より下の沸点を有する。更にその他の実施態様において、有機補助溶媒が約２〜約40、約10〜約40、又は典型的には約20〜約30からなる群から選ばれた範囲の比誘電率を有するであろう。本発明の或る実施態様において、この補助溶媒が約1/15〜約1/2 の有機補助溶媒／有機溶媒質量／質量(W/W) 比で組成物中に存在してもよい。或る実施態様において、補助溶媒が乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、水及び／又は有機溶媒と混和性である。
製剤はまた空気中の酸化を抑制すると意図される酸化防止剤を含むことができ、この薬剤は約0.005 ％〜約１％(w/v) 及び約0.01％〜約0.05％からなる範囲から選ばれた比率で存在する。
【０１１９】
本発明に有益である結晶化抑制剤として、
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、種々の銘柄のポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；結晶生成を抑制し得る本明細書に記載された溶媒；アクリル誘導体、例えば、アクリレート及びメタクリレート又はアクリルモノマーから誘導されたその他のポリマー等
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム）；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルフェート（これらはラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸（例えば、ヤシ油）、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式 N+R'R"R"'R""Y- の水溶性四級アンモニウム塩（式中、基Ｒは同じ又は異なる、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY-は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）；セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(d) 式 N+ HR'R"R'" のアミン塩（式中、Ｒ基は同じ又は異なる、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）；オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンの必要によりポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えば、POLYSORBATE 80 、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) 上記(a)-(f) にリストされた化合物の少なくとも二種の混合物
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
結晶化抑制剤の一実施態様において、結晶化抑制剤の対が使用されるであろう。このような対として、例えば、ポリマー型のフィルム形成剤と表面活性剤の組み合わせが挙げられる。これらの薬剤は結晶化抑制剤として上記された化合物から選ばれるであろう。
フィルム形成剤の一実施態様において、これらの薬剤はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーの種々の銘柄を含むが、これらに限定されないポリマー型のものである。
表面活性剤の一実施態様において、これらの薬剤はノニオン表面活性剤からつくられたものを含むが、これらに限定されず、表面活性剤の別の実施態様において、その薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤の更に別の実施態様において、これらの薬剤がPOLYSORBATE の種々の銘柄、例えば、POLYSORBATE 80を含む。
本発明の別の実施態様において、フィルム形成剤及び表面活性剤がいずれかに記述された結晶化抑制剤の合計量の制限内で同様又は同じ量で混入し得る。
こうして構成された対は、注目に値する方法で、被覆上の結晶化の不在及び皮膚又は柔毛の化粧上の美観の維持の目的を保証し、即ち、高濃度の活性物質にもかかわらず、粘着又は粘着外観の傾向を生じない。
酸化防止剤の一実施態様において、これらの薬剤が当業界で通常のものであり、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、チオ硫酸ナトリウム又はそれらの２種以下の混合物を含むが、これらに限定されない。
先に説明された製剤アジュバントはこの業界の当業者に公知であり、商業上又は既知の技術により得られてもよい。これらの濃縮された組成物は一般に先に定義された成分の単なる混合により調製され、有利には、出発点が活性物質を主溶媒に混合することであり、次いでその他の成分又はアジュバントが添加される。
投与される物質の量が安全かつ有効と示される限り、適用される容積は制限されない。典型的には、適用される容積は動物のサイズ及び体重だけでなく、活性物質の濃度、寄生虫による外寄生の程度及び投与の型に依存する。或る実施態様において、適用される容積が約0.3 ml〜約5 ml又は約0.3 ml〜約1 mlのオーダのものであってもよい。容積についての一実施態様において、容積が動物の体重に応じて、ネコについて約0.5 mlのオーダであり、またイヌについて約0.3 ml〜約3 mlのオーダである。
【０１２１】
本発明の別の実施態様において、本発明のスポット−オン製剤の適用はまたその溶液が哺乳類又は鳥に適用される場合に長く持続し、かつ広いスペクトルの効力を与え得る。スポット−オン製剤は動物のスポット、一般に二つの肩の間への間欠的適用のために濃縮された溶液、懸濁液、ミクロエマルション又はエマルションの局所投与を与える（スポット−オン型の溶液）。
スポット−オン製剤について、担体が米国特許第6,426,333 号（参考として本明細書に含まれる）に記載された液体担体ビヒクルであってもよく、スポット−オン製剤の一実施態様において、これは溶媒及び補助溶媒を含み、溶媒がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル（またCERAPHYL 230として知られている）、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドを含む有機アミド、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンを含む2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えば、そのジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチル、並びにこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物からなる群から選ばれ、かつ補助溶媒が無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選ばれる。
【０１２２】
本発明の一実施態様において、製剤の医薬上又は獣医学上許される担体がC1-C10 アルコール又はこれらのエステル（酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等を含む）、C10-C18 飽和脂肪酸又はこれらのエステル、C10-C18 モノ不飽和脂肪酸又はこれらのエステル、脂肪族ジ酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル（例えば、モノグリセリド）、グリセロールジエステル（例えば、ジグリセリド）、グリセロールトリエステル（例えば、トリグリセリド、例えば、トリアセチン）、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカーボネート、種々の銘柄のポリエチレングリコール（PEG ）又はこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステルもしくはジエステル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、又はこれらの混合物を含む。
液体担体ビヒクルは、アニオン表面活性剤、カチオン表面活性剤、ノニオン表面活性剤、アミン塩、両性表面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、N-メチルピロリドン (NMP)を含む2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶の生成を抑制し得る本明細書に特定された溶媒、及びアクリル誘導体、例えば、アクリレート又はメタクリレートだけでなく、アクリルモノマーから誘導されるその他のポリマー、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物を含む結晶化抑制剤を含んでもよい。
スポット−オン製剤は活性成分を医薬上又は獣医学上許されるビヒクルに溶解することにより調製されてもよい。また、スポット−オン製剤は治療薬の残渣を動物の表面に残すための活性成分の封入により調製し得る。これらの製剤は治療される宿主動物の種、感染の重度及び型並びに宿主の体重に応じて組み合わせ中の治療薬の質量に関して変化するであろう。
【０１２３】
剤形は活性薬剤約0.5 mgから約5 g までを含んでもよい。剤形の一実施態様において、用量が活性薬剤約1 mgから約500 mgまで、典型的には約25mg、約50mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg、又は約1000mgである。
本発明の一実施態様において、活性薬剤が約0.05% 〜約50% 質量／容積の濃度で製剤中に存在する。その他の実施態様において、活性薬剤が約0.1% 〜約 30%、約0.5%〜約 20% (w/v)又は約1%〜約10% (w/v)の濃度で製剤中に存在してもよい。本発明の別の実施態様において、活性薬剤が約0.1 〜2% 質量／容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性薬剤が約0.25〜約1.5% 質量／容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性薬剤が約1% 質量／容積の濃度で製剤中に存在する。
本発明の特に有利な実施態様において、本発明の化合物の用量が約0.1 mg/kg〜約 100 mg/kg である。その他に実施態様において、本発明の化合物の用量が約0.5 mg/kg〜約 70 mg/kg 、約0.5 mg/kg 〜約50 mg/kg又は約0.5 mg/kg 〜約30 mg/kgである。その他の好ましい実施態様において、用量が0.5 mg/kg 〜約30 mg/kg 、0.5 mg/kg 〜約20 mg/kg 又は0.5 mg/kg 〜約10 mg/kgである。更に典型的には、或る実施態様において、活性化合物の用量が約0.1 mg/kg〜5 mg/kg 、0.1 mg/kg〜約3 mg/kg 、又は約0.1 mg/kg 〜1.5 mg/kg である。本発明の更にその他の実施態様において、用量が0.1 mg/kg (0.02 mg/ml)、約0.2 mg/kg (0.04 mg/ml)、約0.3 mg/kg (0.06 mg/ml) 、約0.4 mg/kg (0.08 mg/ml)、約0.5 mg/kg (0.1 mg/ml) 、約0.6 mg/kg (0.12 mg/ml)、約0.7 mg/kg (0.14 mg/ml)、約0.8 mg/kg (0.16 mg/ml)、約0.9 mg/kg (0.18 mg/ml)、約1.0 mg/kg (0.2 mg/ml)程度に低くてもよい。
【０１２４】
本発明の別の実施態様は有効量の本発明の化合物をこれを要する動物に投与することを含む、動物の内部寄生虫外寄生又は感染の治療方法に関する。本発明の化合物は内部寄生虫、特に大環状ラクトンクラスの活性薬剤に対して耐性である寄生虫に対して優れた効力を有することが示された。例えば、本発明の化合物はヒツジでイベルメクチン耐性内部寄生虫に対して優れた効力を有することが示された。図２は1.5 mg/kg 又は3 mg/kgの用量で経口投与された本発明の化合物（化合物3.024 ）が捻転胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ及びコルブリフォルミス毛様線虫のイベルメクチン耐性株に対して95％より大きい効力を有していたことを示す。対照的に、0.2 mg/kg の用量で経口投与されたイベルメクチンは捻転胃虫に対してほぼ完全に不活性であり、オステルタギア・サーカムシンクタに対して30％より小さく有効であり、またコルブリフォルミス毛様線虫に対して60％より小さく有効であった。本発明の化合物は、内部寄生虫及び外部寄生虫に対して知られている最も強力な活性薬剤の一種である、イベルメクチンに耐性である内部寄生虫に対する優れた効力を有することは驚くべきである。
従って、別の実施態様において、本発明は有効量のアベルメクチン又はミルベマイシンを含む脊椎動物GABA受容体のアクチベーターと組み合わせて有効量の本発明の駆虫性化合物をこれを要する動物に投与することを含む、動物の内部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るアベルメクチンとして、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るミルベマイシンとして、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体が挙げられる。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物及び組成物が葉状条虫属、アンシロストーマ、アネカトール (Anecator)、回虫、ブルギア属、ブノストムム属、毛細線虫、チャベルチア属、クーペリア属、シアトストムム属、シリコスクラス、シリコドントホルス属、シリコステファヌス属、クラテオストムム属、ディクチオカウルス属、ディペタロネマ属、ディピリジウム、ディロフィラリア、ドラクンクルス、エキノコックス、ギョウチュウ属、カンテツ肝蛭、フィラロイデス属、ハブロネマ属、ヘモンクス、ブタ肺虫属、モニエジア属、ネカトール、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、腸結節虫、オンコセルカ、オステルタジア、オキシウリス (Oxyuris)、パラスカリス、シストソーマ、ストロンギルス、テニア、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキサスカリス、トリキネラ、トリチュリス、トリコストロンギルス、トリオドントホラス、ウンシナリア、糸状虫、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない内部寄生虫の感染症又は外寄生を治療するのに使用されてもよい。
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の化合物及び組成物がディロフィラリア・イミチスによる感染症を治療又は予防するのに使用される。別の実施態様において、本発明の化合物及び組成物がディロフィラリア・レペンスによる感染症を治療又は予防するのに使用される。
本発明の別の実施態様において、ぜん虫が捻転胃虫、オステルタジア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アキセイ、コルブフォルミス毛様線虫、クーペリア・クルチセイ、ネマトディラス・バッタス及びこれらの組み合わせである。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は有効量の本発明の化合物をこれを要する動物に投与することを含むこれを要する動物の外部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法に関する。
一実施態様において、感染症又は外寄生がノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ類及びこれらの組み合わせにより生じられる。
更に別の実施態様において、本発明は有効量のアベルメクチン又はミルベマイシン活性薬剤と組み合わせて有効量の本発明の駆虫性化合物をこれを要する動物に投与することを含む、動物の外部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法を提供する。
或る実施態様において、本発明の化合物が植物及び穀物を保護するのに使用されてもよい。その他の実施態様において、化合物が環境の表面及び構造を処理するのに使用されてもよい。
式 (I)の化合物又はそれらの塩はそのまま使用でき、又はその他の活性物質、例えば、殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、並びに成長レギュレーターとの組み合わせとしてのそれらの製剤の形態で使用し得る。
殺菌剤として、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバメート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅及びその他の銅製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
殺虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤として、米国特許第7,420,062 号及び同第7,001,903 号、米国特許公開2008/0234331 号（夫々、参考として本明細書に含まれる）、当業者に知られている文献に記述された化合物、並びにIRAC (Insecticide Resistance Action Committee)により分類された化合物が挙げられる。殺虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤の例として、カルバメート、トリアゼメート、有機リン酸塩、シクロジエンオルガノクロリン、フェニルピラゾール、DDT 、メトキシクロル、ピレスロイド、ピレスリン、ネオニコチノイド、ニコチン、ベンスルタップ、カルタップ塩酸塩、ネレイストキシン類似体、スピノシン、アベルメクチン及びミルベマイシン、幼若ホルモン類似体、フェノキシカルブ、アルキルハライド、クロロピクリン、フッ化スルフリル、クリオライト、ピメトロジン、フロニカミド、クロフェンテジン、ヘキシチアゾックス、エトキサゾール、バシルス・スファエリクス、ジアフェンチウロン、有機スズ殺ダニ剤、プロパルガイト、テトラジフォン、クロルフェナピル、DNOC、ベンゾイル尿素、ブプロフェジン、シロマジン、ジアシルヒドラジン、アザジラクチン、アミトラズ、ヒドラメチルノン、アセキノシル、フルアクリピリム、METI殺ダニ剤、ロテノン、インドキサカルブ、メタフルミゾン、テトロン酸誘導体、アルミニウムホスフィド、シアニド、ホスフィン、ビフェナゼート、フルオロアセテート、P450-依存性モノオキシゲナーゼ阻害薬、エステラーゼ阻害薬、ジアミド、ベンゾキシメート、チノメチオナート、ジコフォール、ピリダリル、ボラックス、タルタレメチック、フミガント、例えば、臭化メチル、ジテラ、クランドサン、シンコシンが挙げられるが、これらに限定されない。
式 (I)の化合物は、一般の生物学的パラメーター及び／又は物理化学的パラメーターに応じて、種々の方法で製剤化し得る。好適である可能な製剤の例は、湿潤性粉末(WP)、水溶性粉末(SP)、水溶性濃厚物、乳化性濃厚物(EC)、エマルション(EW)、例えば、水中油エマルション及び油中水エマルション、噴霧性溶液、懸濁濃厚物(SC)、油又は水ベースの分散液、油と混和性である溶液、カプセル懸濁液(CS)、ダスト(DP)、種包装製品、ブロードキャスティング及び土壌適用のための顆粒、微小顆粒、噴霧顆粒、被覆顆粒及び吸着顆粒の形態の顆粒(GR)、水分散性顆粒(WG)、水溶性顆粒(SG)、ULV 製剤、ミクロカプセル及びワックスである。
式 (I)の化合物の固体状態形態は当業界で知られている方法、例えば、Byrnら著, “Solid-State Chemistry of Drugs”,第２編, SSCI Inc., (1999); Gluskerら著, “Crystal Structure Analysis - A Primer”, 第２編, Oxford University Press, (1985) により調製し得る。
【０１２８】
記述された製剤はそれ自体知られている様式で、例えば、活性化合物を少なくとも一種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び／又はバインダーもしくは固定剤、撥水剤そして必要により一種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及びその他の加工助剤と混合することにより調製し得る。
これらの個々の製剤型は一般に知られており、例えば、Winnacker-Kuchler，"Chemische Technologie" [化学技術], 7巻, C.Hauser Verlag, Munich, 第４編1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K.Martens, "Spray Drying Handbook",第３編1979, G.Goodwin Ltd.London に記載されている。
必要な製剤化助剤、例えば、不活性物質、表面活性剤、溶媒及びその他の添加剤がまた知られており、例えば、Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 第２編, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v.Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 第２編, J.Wiley & Sons, N.Y.; C.Marsden, "Solvents Guide", 第２編, Interscience, N.Y.1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ.Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents"，Chem.Publ.Co.Inc., N.Y.1964; Schonfeldt，"Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [表面活性エチレンオキサイド付加物], Wiss.Verlagsgesell.，Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler，"Chemische Technologie" [化学技術], 7巻, C.Hauser Verlag, Munich, 第４編1986に記載されている。
【０１２９】
湿潤性粉末は水中で一様に分散性であり、かつ式 (I)の化合物の他に、希釈剤又は不活性物質に加えて、イオン性及び／又はノニオン性の表面活性剤（湿潤剤、分散剤）、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネート又はアルキルベンゼンスルホネート、ナトリウムリグノスルホネート、ナトリウム2,2'-ジナフチルメタン -6,6'-ジスルホネート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホネート又はその他にナトリウムオレオイルメチルタウリン塩をまた含む製剤である。湿潤性粉末を調製するために、式 (I)の化合物が、例えば、通常の装置、例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及び空気ジェットミル中で微粉砕され、製剤化助剤と同時に又はその後に混合される。
乳化性濃厚物は、例えば、式 (I)の化合物を一種以上のイオン性及び／又はノニオン性表面活性剤（乳化剤）の添加とともに有機溶媒、例えば、ブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又はその他に高沸点芳香族化合物もしくは炭化水素又はこれらの混合物に溶解することにより調製される。使用し得る乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム又はノニオン乳化剤、例えば、脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキサイド／エチレンオキサイド縮合物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
ダストは活性物質を微細な固体物質、例えば、タルク又は天然クレー、例えば、カオリン、ベントナイトもしくはピロフィライト、又はケイソウ土とともに粉砕することにより得られる。
懸濁濃厚物は水系又は油系であってもよい。それらは、例えば、市販のビーズミルによる湿式粉砕により調製でき、適当な場合には、それらが、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたように、表面活性剤を添加してもよい。
【０１３０】
エマルション、例えば、水中油エマルション(EW)は、例えば、水性有機溶媒及び、適当な場合には、表面活性剤（それらが、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたような）を使用して撹拌機、コロイドミル及び／又はスタチックミキサーにより調製し得る。
顆粒は式 (I)の化合物を吸着性の、造粒された不活性物質に噴霧することにより、又は活性物質濃厚物を担体、例えば、砂、カオリナイトもしくは造粒された不活性物質の表面に、バインダー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム又は鉱油により適用することにより調製し得る。好適な活性物質はまた所望により肥料との混合物中で、肥料顆粒の製造に通常である様式で造粒し得る。
水分散性顆粒は、一般に、通例の方法、例えば、噴霧乾燥、流動床造粒、ディスク造粒、高速ミキサー中の混合及び固体不活性物質を用いない押出により調製される。ディスク顆粒、流動床顆粒、押出顆粒及び噴霧顆粒を調製するために、例えば、"Spray-Drying Handbook" 第３編1979, G.Goodwin Ltd., London; J.E.Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, 147 頁以下; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 第５編, McGraw-Hill, New York 1973, 8-57頁の方法を参照のこと。一般に、農業化学製剤は約0.1 質量％〜約99質量％及び約0.1 質量％〜約95質量％からなる群から選ばれた範囲の式 (I)の化合物を含む。
【０１３１】
湿潤性粉末中の式 (I)の化合物の濃度は、例えば、約10質量％〜約90質量％であり、100 質量％までの残部は通例の製剤成分を含む。乳化性濃厚物の場合には、式 (I)の化合物の濃度が約１質量％〜約90質量％及び約５質量％〜約80質量％からなる群から選ばれた範囲の量に相当し得る。ダストの形態の製剤は通常約１質量％〜約30質量％の式 (I)の化合物及び約５質量％〜約20質量％の式 (I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。噴霧性溶液について、これらは約0.05質量％〜約80質量％の式 (I)の化合物及び約２質量％〜約50質量％の式 (I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。水分散性顆粒の場合には、式 (I)の化合物の含量は式 (I)の化合物が液体形態又は固体形態であるのか、またどの造粒助剤、充填剤などが使用されているのかに一部依存する。水分散性顆粒は、例えば、約１質量％〜約95質量％及び約10質量％〜約80質量％からなる群から選ばれた範囲を含む。
加えて、記述された式 (I)の化合物の製剤は、適当な場合には、添加剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、防腐剤、凍結防止剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤を含み、これらは夫々の場合に通常である。
付加的な医薬上又は獣医学上活性な成分がまた本発明の組成物に添加されてもよい。或る実施態様において、付加的な活性薬剤が殺ダニ剤、駆虫剤、エンデクトサイド及び殺虫剤を含む一種以上の殺寄生虫化合物であってもよい。坑寄生虫剤は殺外部寄生虫剤及び殺内部寄生虫剤の両方を含み得る。
本発明の駆虫性化合物とともに本発明の組成物中に含まれてもよい付加的な医薬物質は当業界で公知であり（例えば、Plumb' Veterinary Drug Handbook， 第５編, ed.Donald C.Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual,  第９編 (2005年１月)を参照のこと）、アカルボース、アセプロマジンマレエート、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロバー、アルベンダゾール、アルブテロールスルフェート、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシンスルフェート、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピンベシレート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、アンホテリシンＢデオキシコレート、アンホテリシンＢ脂質ベース、アンピシリン、アムプロリウム、制酸薬（経口）、アンチベニン、アポモルヒオン、アプラマイシンスルフェート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アチパメゾール、アトラクリウムベシレート、アトロピンスルフェート、オーノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツエート、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、
【０１３２】
ビスマスサブサリチレート、ブレオマイシンスルフェート、ボルデノンウンデシレネート、臭化物、ブロモクリプチンメシレート、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノールタートレート、カベルゴリン、カルシトニンサーモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭（活性化）、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレエート、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン(HCG) 、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマレート、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼペート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスフェート、コルチシン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、デフェロキサミンメシレート、デラコキシブ、デスロレリンアセテート、デスモプレシンアセテート、デソキシコルチコステロンピバレート、デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド（経口）、ジクロルフェナミド、ジクロフェナックナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトレート、ジエチルスチルベストロール(DES) 、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタチステロール(DHT) 、ジルチアゼム、
【０１３３】
ジメンヒドリネート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、ジソピラミドホスフェート、ドブタミン、ドクセート/DSS、ドラセトロンメシレート、ドムペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、エドロホニウムクロリド、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルフェート、エピネフリン、エポエチン／エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオールシピオネート、エタクリン酸／エタクリネートナトリウム、エタノール（アルコール）、エチドロネートナトリウム、エトドラック、エトミデート、ユータナシア剤w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸（必須／オメガ）、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセテート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、フルチカゾンプロピオネート、フルボキサミンマレエート、フォメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシンスルフェート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド剤、グルコサミン／コンドロイチンスルフェート、グルタミン、グリブリド、グリセリン（経口）、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200（OXYGLOBIN（登録商標））、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドンビタートレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イフォスファミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピネート、イムペネム−シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクテート、インスリン、インターフェロンアルファ-2a（ヒト組換え体）、ヨウ化物（ナトリウム／カリウム）、イペカク（シロップ）、
【０１３４】
イポデートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中間鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、メテナミンマンデレート／ヒプレート、メチマゾール、メチオニン、メソカルバモール、メソヘキシタールナトリウム、メトトレキセート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モルヒネスルフェート、モキシデクチン、ナロキソン、マンドロロンデカノエート、ナプロキセン、ナルコチック（オピエート）アゴニスト鎮痛薬、ネオマイシンスルフェート、ネオスチグミン、ニアシナミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ニスタチン、オクトレオチドアセテート、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、
【０１３５】
オンダンセトロン、オピエート下痢止め薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキシブチニンクロリド、オキシモルフォン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、パンクロニウムブロミド、パロモマイシンスルフェート、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシレート、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、パレンテラールホスフェート、フィトナジオン／ビタミンK-1 、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、プラリドキシムクロリド、プラゾシン、プレドニソロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロパンテリンブロミド、プロピオンバクテリウムアクネ注射、プロポフォール、プロプラノロール、プロタミンスルフェート、シュードエフェドリン、プシリウム親水性ムシロイド、ピリドスチグミンブロミド、ピリラミンマレエート、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファムピン、s-アデノシル−メチオニン（SAMe）、生理食塩水／高浸透圧緩和剤、セラメクチン、セレギリン／1-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／ミルクシストル、重炭酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムスチボグルコネート、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スクシマー、スクシニルコリンクロリド、スクラルフェート、スフェンタニルシトレート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメスロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、テルブタリンスルフェート、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルサミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテーパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン／ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、トブラマイシンスルフェート、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラメート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、トリメプラキシンタートレートw/プレドニソロン、トリペレンアミン、チロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレシン、ベクロニウムブロミド、ベラパミル、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒムビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT) 、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに��定されない。
【０１３６】
本発明の一実施態様において、当業界で知られている、フェニルピラゾールの如きアリールピラゾール化合物が、本発明の駆虫性化合物と組み合わされてもよい。このようなアリールピラゾール化合物の例として、米国特許第6,001,384 号、同第6,010,710 号、同第6,083,519 号、同第6,096,329 号、同第6,174,540 号、同第6,685,954 号及び同第6,998,131 号（これらの全てが参考として本明細書に含まれ、夫々Merial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいアリールピラゾール化合物はフィプロニルである。
本発明の別の実施態様において、殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用する一種以上の大環状ラクトン又はラクタムが、本発明の組成物に添加し得る。
大環状ラクトンとして、アベルメクチン、例えば、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エピロメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びML-1,694,554 、並びにミルベマイシン類、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記アベルメクチン類及びミルベマイシン類の5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体が含まれる。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例として、米国特許第6,426,333 号、同第6,482,425 号、同第6,962,713 号及び同第6,998,131（これらの全てが参考として本明細書に含まれ、夫々Merial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
大環状ラクトン化合物は当業界で知られており、商業上容易に得られ、又は当業界で知られている合成技術により得られる。広く入手し得る技術文献及び商業文献が参考にされる。アベルメクチン類、イベルメクチン及びアバメクチンについて、例えば、研究 “Ivermectin and Abamectin”, 1989, M.H.Fischer 及びH.Mrozik, William C.Campbell 著、Springer Verlag. により発行、又はAlbers-Schonberg ら著 (1981), “Avermectins Structure Determination”, J.Am.Chem.Soc., 103, 4216-4221が参考にされるかもしれない。ドラメクチンについて、“Veterinary Parasitology”, 49巻, 1号, 1993年７月, 5-15が参考になるかもしれない。ミルベマイシン類について、とりわけ、Davies H.G. ら著, 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat.Prod.Rep., 3, 87-121 、Mrozik H.ら著, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336 、米国特許第4,134,973 号及び欧州特許第0 677 054号（両方とも参考として本明細書に含まれる）が参考になるかもしれない。
大環状ラクトンは天然産物であり、又はこれらの半合成誘導体である。アベルメクチン類及びミルベマイシン類の構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することにより密接に関連している。天然産物アベルメクチン類は米国特許第4,310,519 号に開示されており、また22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569 号に開示されている。また、とりわけ、米国特許第4,468,390 号、同第5,824,653 号、欧州特許第0 007 812 A1 号、英国特許第1 390 336 号明細書、欧州特許第0 002 916 号、及びニュージーランド特許第237 086 号（全て、参考として本明細書に含まれる）が挙げられる。天然産ミルベマイシン類が米国特許第3,950,360 号（参考として本明細書に含まれる）だけでなく、“The Merck Index” 第12編, S.Budavari編集, Merck & Co., Inc.Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている種々の文献に記載されている。ラチデクチンは “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, 17巻, 4号, 263- 286頁, (2003) に記載されている。これらのクラスの化合物の半合成誘導体が当業界で公知であり、例えば、米国特許第5,077,308 号、同第4,859,657 号、同第4,963,582 号、同第4,855,317 号、同第4,871,719 号、同第4,874,749 号、同第4,427,663 号、同第4,310,519 号、同第4,199,569 号、同第5,055,596 号、同第4,973,711 号、同第4,978,677 号、同第4,920,148 号及び欧州特許第0 667 054 号（全て、参考として本明細書に含まれる）に記載されている。
【０１３８】
本発明の別の実施態様において、組成物が殺ダニ剤又は昆虫成長レギュレーター (IGR) として知られている殺虫剤のクラスを含んでもよい。このグループに属する化合物は当業者に公知であり、広範囲の異なる化学クラスに相当する。これらの化合物は全て昆虫ペストの発育又は成長を妨げることにより作用する。昆虫成長レギュレーターは、例えば、米国特許第3,748,356 号、同第3,818,047 号、同第4,225,598 号、同第4,798,837 号、同第4,751,225 号、欧州特許第0 179 022 号又は英国特許第2 140 010号だけでなく、米国特許第6,096,329 号及び同第6,685,954 号（全て、参考として本明細書に含まれる）に記載されている。
一実施態様において、組成物に含まれてもよいIGR は幼若ホルモンを模擬する化合物である。幼若ホルモンミメチックスの例として、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メソプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。特に好ましい実施態様において、本発明の組成物がメソプレン又はピリプロキシフェンを含む。
別の実施態様において、本発明の組成物がキチン合成阻害薬であるIGR 化合物を含んでもよい。キチン合成阻害薬として、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、ノバルロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
【０１３９】
本発明の更に別の実施態様において、成虫駆除の殺虫剤及び殺ダニ剤がまた本発明の組成物に添加し得る。これらとして、ピレスリン類（これらはシネリンＩ、シネリンII、ジャスモリンＩ、ジャスモリンII、ピレスリンＩ、ピレスリンII及びこれらの混合物を含む）及びピレスロイド類、並びにベノミル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、メスチオカルブ、メトルカルブ、プロマシル、プロポクスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム及びチオファノクスを含むが、これらに限定されないカルバメート類が挙げられる。
或る実施態様において、本発明の組成物がベンゾイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、及び有機ホスフェートクラスの化合物中の活性薬剤を含むが、これらに限定されない一種以上の殺線虫剤を含んでもよい。或る実施態様において、チアベンダゾール、カムベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート及びそのo,o-ジメ類似体を含むが、これらに限定されないベンゾイミダゾール類が組成物中に含まれてもよい。
その他の実施態様において、組成物がテトラミソール、レバミソール及びブタミソールを含むが、これらに限定されないイミダゾチアゾール化合物を含んでもよい。更にその他の実施態様において、本発明の組成物がピランテル、オキサンテル、及びモランテルを含むが、これらに限定されないテトラヒドロピリミジン活性薬剤を含んでもよい。好適な有機ホスフェート活性薬剤として、クマフォス、トリクロルフォン、ハロキソン、ナフタロフォス及びジクロルボス、ヘプテノフォス、メビンフォス、モノクロトフォス、TEPP、並びにテトラクロルビンフォスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
その他の実施態様において、組成物が中性化合物として、又は種々の塩形態の殺線虫化合物フェノチアジン及びピペラジン、ジエチルカルバマジン、フェノール類、例えば、ジソフェノール、アルセニカル類、例えば、アルセナミド、エタノールアミン類、例えば、ベフェニウム、セニウムクロシレート、及びメチリジン；ピルビニウムクロリド、ピルビニウムパモエート及びジチアザニンヨージドを含むシアニン色素；ビトスカネート、スラミンナトリウム、フタロフィンを含むイソチオシアネート類、並びにヒグロマイシンＢ、α−サントニン及びカイン酸を含むが、これらに限定されない種々の天然産物を含んでもよい。
その他の実施態様において、本発明の組成物が坑吸虫薬を含んでもよい。好適な坑吸虫薬として、ミラシル類、例えば、ミラシルＤ及びミラサン；プラジクアンテル、クロナゼパム及びその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカンソン、ヒカンソン、オキサムニキン、アモスカネート、ニリダゾール、ニトロキシニル；ヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホランを含む当業界で知られている種々のビスフェノール化合物；トリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテルを含む種々のサリチルアニリド化合物；トリクラベンダゾール、ジアムフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
種々の塩形態のアレコリン、ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカネート、パロモマイシン及びパロモマイシンIIを含むが、これらに限定されない坑条虫化合物がまた本発明の組成物中に有利に使用されてもよい。
更にその他の実施態様において、本発明の組成物が節足動物寄生虫に対して有効であるその他の活性薬剤を含んでもよい。好適な活性薬剤として、ブロモシクレン、クロルダン、DDT 、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモフォス、ブロモフォス−エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンフォス、クロルピリフォス、クロトキシフォス、シチオエート、ジアジノン、ジクロレンチオン、ジエムソエート、ジオキサチオン、エチオン、ファムフル、フェニトロチオン、フェンチオン、フォスピレート、ヨードフェンフォス、マラチオン、ナレド、フォサロン、ホスメット、フォキシム、プロペタムフォス、ロンネル、スチロフォス、アレスリン、シハロスリン、シペルメスリン、デルタメスリン、フェンバレレート、フルシスリネート、ペルメスリン、フェノスリン、ピレスリン、レスメスリン、ベンジルベンゾエート、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアネートアセテート、メソプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、トリフェニルスズアセテート、トリフェニルスズ水酸化物、ディート、ジメチルフタレート、並びに化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン (MGK-264) 、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシレート (MGK-326) 及び2-(オクチルチオ)エタノール (MGK-874) が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様において、本発明の組成物が本発明の駆虫性化合物と組み合わせてペルメスリンを含むであろう。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る坑寄生虫剤はデプシペプチドを含むが、これらに限定されない生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってもよく、これらは神経筋肉接合部でセクレチン受容体ファミリーに属するプレシナプス受容体を刺激することにより作用して寄生虫の麻痺及び死滅をもたらす。デプシペプチドの一実施態様において、デプシペプチドがエモデプシド（Willson ら著, Parasitology, 2003年１月, 126(Pt 1):79-86 を参照のこと）である。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明の組成物が殺虫剤のネオニコチノイドクラスからの活性薬剤を含んでもよい。ネオニコチノイドは昆虫特異性ニコチンアセチルコリン受容体を結合し、阻害する。一実施態様において、本発明の組成物中に含まれてもよいネオニコチノイド殺虫剤がイミダクロプリドである。イミダクロプリドは公知のネオニコチノイド活性薬剤であり、Bayer Animal Health により販売される局所殺寄生虫製品Advantage （登録商標）、Advantage （登録商標）II、K9 Advantix（登録商標）、及びK9 Advantix（登録商標）II中の主要な活性成分である。このクラスの薬剤が、例えば、米国特許第4,742,060 号又は欧州特許第0 892 060 号に記載されている。
別の実施態様において、本発明の組成物が殺虫剤のネオニコチノイドクラスの別の活性薬剤である、ニテンピラムを含んでもよい。ニテンピラムは下記の化学構造を有し、Novartis Animal Healthにより販売される経口製品CAPSTARTM 錠剤中の活性成分である。
或る実施態様において、本発明の組成物と組み合わされ得る殺虫剤はセミカルバゾン、例えば、メタフルミゾンである。
本発明の別の実施態様において、ノデュリスポリン酸及びその誘導体（既知の殺ダニ剤、駆虫剤、坑寄生虫薬及び殺虫剤のクラス）が本発明の組成物に添加されてもよい。これらの化合物はヒト及び動物の感染症を治療又は予防するのに使用され、例えば、米国特許第5,399,582 号、同第5,962,499 号、同第6,221,894 号及び同第6,399,786 号（これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。組成物が全ての立体異性体、例えば、先に引用された特許に記載されたものを含む、当業界で知られているノデュリスポリン酸誘導体の一種以上を含んでもよい。
【０１４３】
別の実施態様において、アミノアセトニトリルクラス (AAD)の化合物の駆虫性化合物、例えば、モネパンテル (ZOLVIX)等が、本発明の組成物に添加されてもよい。これらの化合物が、例えば、WO 2004/024704 及び米国特許7,084,280 号（両方とも参考として含まれる）、Sager ら著, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminskyら著, Nature452 巻, 2008年３月13日, 176-181 に記載されている。本発明の組成物がまたアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば、Sollらの米国特許第8,088,801 号（これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されたもの、及び米国特許第7,964,621 号（これが参考として本明細書に含まれる）に記載されたような、これらの化合物のチオアミド誘導体を含んでもよい。
本発明の組成物がまたデルカンテル（Ostlind ら著, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 及びOstlind ら著, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 を参照のこと）を含む、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体と組み合わされてもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は或る種の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノインドールコアーを含む既知のクラスの化合物である（Tet.Lett.1981, 22, 135; J.Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ.Antibiotics 1991, 44, 492 を参照のこと）。加えて、構造上関連するマークフォルチンファミリーの化合物、例えば、マークフォルチン A-Cがまた知られており、本発明の製剤と組み合わされてもよい（J.Chem.Soc.- Chem.Comm.1980, 601及びTet.Lett.1981, 22, 1977を参照のこと）。パラヘルクアミド誘導体についての更なる言及が、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988 、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078 号及び同第5,750,695号（これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる）に見られる。
別の特に好ましい実施態様において、本発明の組成物がイソオキサゾリンクラスの化合物の一種以上の化合物を有利に含んでもよい。これらの活性薬剤がWO 2007/079162、WO 2007/075459及び米国特許第2009/0133319 号、WO 2007/070606 及び米国特許第2009/0143410 号、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、米国特許第7,662,972 号、WO 2008/122375、WO 2010/003877、WO 2010/003923、WO 2009/025983、WO 2008/150393 、WO 2008/154528、WO 2009/045999、WO 2009/051956、WO 2009/126668、WO 2009/0259832 、WO 2008/109760、米国特許第2009/0156643号、同第2010/0144797 号、同第2010/0137612 号、同第2011/009438 号並びにWO 2011/075591（これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。
【０１４４】
適当な場合、駆虫剤、殺寄生虫剤及び殺虫剤がまた農業化学上の使用に好適なような先に記載された化合物の群から選ばれてもよい。
一般に、付加的な活性薬剤は約0.1 μg〜約500 mgの用量で含まれる。或る実施態様において、付加的な活性薬剤が約1 mg〜約500 mg、約1 mg〜約300 mg、又は約1 mg〜約100 mgの用量で存在してもよい。その他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約1 mg〜約50 mg 又は約1 mg〜約20mgの用量で存在してもよい。本発明のその他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約1 μg〜約10mgの用量で含まれる。
本発明の別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約 5μg/kg〜約50 mg/kgの用量で含まれる。その他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約5 μg/kg〜約30 mg/kg、約5 μg/kg〜約20mg/kg 又は約5 μg/kg〜約10 mg/kgの用量で含まれてもよい。更にその他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約10μg/kg〜約1 mg/kg 又は約50μg/kg〜約500 μg/kg （動物の体重）の用量で含まれてもよい。本発明の更に別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約0.1 mg/kg 〜約10 mg/kg（動物の体重）の用量で含まれる。本発明の更に別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約0.5 mg/kg 〜50 mg/kgの用量で含まれる。
アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び付加的な活性薬剤の質量基準の比率は、例えば、約5/1 〜約10,000/1である。しかしながら、当業者は意図される宿主及びその使用についてアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び付加的な活性薬剤の適切な比を選ぶことができるであろう。
【０１４５】
調製の方法
本発明の別の局面は本発明の新規駆虫性化合物の製造方法である。本発明の化合物は本明細書に記載された方法に従って、又は既知の方法（即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法）の適用もしくは適応により調製されてもよい。例えば、或る実施態様において、本発明の化合物がWO 2009/077527 A1 、WO 2010/115688 A1,、WO 2010/146083 A1 及びEP 2 468 096 A1(すべて、参考として本明細書に含まれる) に記載された方法、又はこれらの刊行物に記載された方法の適応により調製されてもよい。
略号のリスト:
AIBN          アゾビスイソブチロニトリル
BINAP         2,2'-ビス (ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BSA           ウシ血清アルブミン
BOC           tert-ブトキシカルボニル
dba            ジベンジリジンアセトン
CDI            1,1'-カルボニルジイミダゾール
CI             化学イオン化
DEGMME       ジエチレングリコールモノメチルエーテル
DIAD          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA          ジイソプロピルエチルアミン
DMF           N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO          ジメチルスルホキシド
DPPA          ジフェニルホスホリルアジド
EDAC・HCl    1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩
ES            電子噴霧
EtOAc         酢酸エチル
HATU          1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート 
HBSS          ハンクス緩衝塩溶液
HOBt          1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NBS           N-ブロモスクシンイミド
NMM           N-メチルモルホリン
POM           ポリオキシメチレン (ホルムアルデヒドポリマー)
TBAF          フッ化tert-ブチルアンモニウム
TBHP          過酸化水素tert-ブチル 
TFA           トリフルオロ酢酸
TFAA          無水トリフルオロ酢酸
THF           テトラヒドロフラン
【０１４６】
実施例 1: 共通の中間体 (酸 #1)の合成
【化１４】
0006506694.tif 000045
【０１４７】
工程 1. 4-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキサノールの生成
【化１５】
0006506694.tif 000046
【０１４８】
フッ化アリール(2 g, 10.6 ミリモル)を100 mlの丸底フラスコに入れ、室温でアセトニトリル20 ml 中で撹拌した。炭酸カリウム (3.3 g, 23.9 ミリモル, 2.2 当量) 及び1,4-トランス-アミノ-シクロヘキサノール (1.34 g, 11.6 ミリモル, 1.1当量) を添加し、次いでその混合物を90℃で一夜加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。石油エーテル中の20 - 40 % 酢酸エチルを使用してその粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して所望のアニリン1 g (33 %)を黄色の油として得た。(ES, m/z): [M+H]+  285.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.86 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 2H), 1.78 - 1.94 (m, 4H), 1.18 - 1.32 (m, 4H).
【０１４９】
工程 2. [4-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸 tert-ブチルエステルの生成
【化１６】
0006506694.tif 000047
【０１５０】
窒素雰囲気下の250 mlの丸底フラスコ中で、THF 20ml中の4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキサノール (1 g, 3.5 ミリモル)の溶液を、外部氷浴を使用して冷却した。次いで水素化ナトリウム (254 mg, 10.6 ミリモル, 3 当量) を添加し、その混合物を約0-5 ℃で20分間撹拌し、その後にtert-ブチル-2-ブロモアセテート (700 mg, 3.6 ミリモル, 1 当量) を添加した。その溶液を室温に温め、その間２時間撹拌した。次いで水50mlを使用してその反応液を希釈した。次いでその混合物を酢酸エチル3 x 50 ml で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中の10 - 20 % 酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して所望のエステル0.5 g (36 %)をオフホワイトの粉末として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  399.0.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 - 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 2.12 - 2.15 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.24 - 1.32 (m, 4H).
【０１５１】
工程 3. [4-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸の生成
【化１７】
0006506694.tif 000048
【０１５２】
ジクロロメタン (20 ml) 中のtert-ブチル 2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)アセテート(150 mg, 0.38 ミリモル) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (500 mg, 4.4 ミリモル, 2.6 当量) を添加した。得られる溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水 (10 ml)に溶解し、次いでn-ブタノール (2 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中３％のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して 2-(4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)酢酸41.7 mg (32 %) を明黄色の油として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  343.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.83 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.35 - 3.51 (m, 2H), 2.04 - 2.20 (m, 4H), 1.24 - 1.53 (m, 4H).
【０１５３】
実施例 2: 共通の中間体 (酸 #2)の合成
【化１８】
0006506694.tif 000049
【０１５４】
工程 1. 4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキサノールの生成
【化１９】
0006506694.tif 000050
【０１５５】
フッ化アリール(500 mg, 2.4 ミリモル) を100 ml の丸底フラスコに入れ、DMSO 10 ml中で室温で撹拌した。炭酸カリウム (661 mg, 4.75 ミリモル, 2 当量)及び1,4-トランス-アミノ-シクロヘキサノール (413 mg, 3.59 ミリモル, 1.5 当量) を添加し、次いでその混合物を90℃で一夜加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチル (3 x 80 ml)の間に分配した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して所望のアニリン400 mg (55%)を黄色の固体として得た。10 gと50 g の両方のスケールで、同様の反応条件 (アセトニトリルを溶媒として使用する) が所望の生成物の76 % の収率を与えた。
工程 2. [4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステルの生成
【０１５６】
【化２０】
0006506694.tif 000051
【０１５７】
窒素雰囲気下の250 mlの丸底フラスコ 中で、外部氷浴を使用してTHF 150 ml中の4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキサノール (10 g, 33 ミリモル) の溶液を冷却した。次いで水素化ナトリウム (3.65 g, 152 ミリモル, 3 当量) を添加し、その混合物を約０℃で３０分間撹拌し、その後にtert-ブチル-2-ブロモアセテート (9.6 g, 49.2 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その溶液を室温に温めながら一夜撹拌した。次いで氷−水500 ml を使用して反応液を希釈した。次いでその混合物を酢酸エチル3 x 200 mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中10％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して所望のエステル5 g (36 %)を黄色の油として得た。この反応を大規模で繰り返して所望の生成物を51％の収率で得た。 
【０１５８】
工程 3. [4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸の生成
【化２１】
0006506694.tif 000052
【０１５９】
ジクロロメタン (30 ml)中のtert-ブチル 2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)アセテート(1 g, 2.39 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸 (5 ml)を添加した。得られる溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られる溶液をジクロロメタン (200 ml)で希釈し、水 (100 ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)酢酸800 mg (92 %)  を黄色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.5 (ブロード s, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.32 - 3.46 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 1.17 - 1.41 (m, 4H).
【０１６０】
実施例 3: 共通の中間体 (アミン #1)の合成
【化２２】
0006506694.tif 000053
【０１６１】
工程 1. tert-ブチル 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの生成
【化２３】
0006506694.tif 000054
【０１６２】
DMSO (50 ml)中の4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (5 g, 24 ミリモル) の溶液にtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート (4.78 g, 23.9 ミリモル, 1 当量) 及び炭酸カリウム (9.9 g, 72 ミリモル, 3 当量) を添加した。得られる混合物を100 oC (油浴) で加熱しながら一夜撹拌し、次いで水(300 ml)で希釈した。固体を濾過により集めてtert-ブチル 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の粉末 (8 g, 86 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 390.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.54 (s, 0.6H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (m, 2H).
【０１６３】
工程 2. N-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-アミン (アミン #1)の生成
【化２４】
0006506694.tif 000055
【０１６４】
ジクロロメタン (10 mL)中のtert-ブチル 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート (1 g, 2.6 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸 (3 ml) を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗物質を水 (50 ml)で希釈し、pHを重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で９に調節し、ジクロロメタン (3 x 100 ml) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してN-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-アミンを黄色の粉末(800 mg, 粗物質)  として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 290.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.80 (br s), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 10.5, 11.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H).
【０１６５】
実施例 4:共通の中間体 (アミン #2)の合成
【化２５】
0006506694.tif 000056
【０１６６】
工程 1. tert-ブチル 4-[[4-シアノ-3-トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの生成
【化２６】
0006506694.tif 000057
【０１６７】
DMSO (50 ml)中の4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (5 g, 26 ミリモル) の溶液に、tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート (5.3 g, 26.5 ミリモル, 1 当量) 及び炭酸カリウム (7.3 g, 52.8 ミリモル, 2 当量) を添加した。得られる溶液を100 oC (油浴) で加熱しながら一夜撹拌した。得られる溶液を酢酸エチル (300 ml) で希釈し、塩化ナトリウム (飽和、300 ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチルで溶離してtert-ブチル 4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の粉末 (5 g, 51 %)として得た。(ES, m/z):[M+H]+ 370.1
【０１６８】
工程 2. N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-アミン (アミン #2)の生成
【化２７】
0006506694.tif 000058
【０１６９】
ジクロロメタン (4 mL) 中のtert-ブチル 4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート (150 mg, 0.41 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗物質をEtOAc 100 mlで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をEtOAc/PEから再結晶してN-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-アミンを黄色の粉末 (93.1 mg, 収率85%) として得た。 (ES, m/z): [M+H]+ 270.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.27 (m, 2H).
【０１７０】
実施例 5:化合物 104の調製
【化２８】
0006506694.tif 000059
化合物 014
【化２９】
0006506694.tif 000060
【０１７１】
工程 1. 1-ナフタレン-2-イル-ピペラジン塩酸塩の生成
【化３０】
0006506694.tif 000061
【０１７２】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル (3 mL) 中のナフタレン-2-アミン (2 g, 14ミリモル) 及びビス (2-クロロエチル)アミン塩酸塩 (2.51 g, 14.1 ミリモル, 1 当量) の溶液を149 oC (油浴) で一夜撹拌した。得られる溶液をメタノール (2 ml) で希釈した。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶して1-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン塩酸塩を黄色の固体 (2 g, 58 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 213.0
工程 2. 1-(4-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン (#14)の生成
【化３１】
0006506694.tif 000062
【０１７３】
ジクロロメタン (20 ml)中の1-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン塩酸塩 (100 mg, 0.40 ミリモル) の溶液に2-(4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)酢酸 (145 mg, 0.40 ミリモル, 1 当量) 、HATU (153 mg, 0.40 ミリモル, 1当量) 、ジイソプロピルエチルアミン (104 mg, 0.80 ミリモル, 2 当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、ジクロロメタン (150 ml)で希釈し、水 (100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン中0.5 % のメタノールとともにシリカゲルカラムに適用して粗生成物 (50 mg)を得、これをフラッシュ分取HPLCにより精製して1-[4-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オントリフルオロ酢酸塩を黄色の固体 (39.4 mg, 15 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.000 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 4H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 4H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.42 - 1.58 (m, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 2H).
【０１７４】
実施例 6:化合物17の調製:
【化３２】
0006506694.tif 000063
化合物 17
【化３３】
0006506694.tif 000064
【０１７５】
工程 1. 1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジンの生成
【化３４】
0006506694.tif 000065
【０１７６】
トルエン30ml中の2-ブロモ-6-フルオロナフタレン (1 g, 4.44 ミリモル) の溶液にナトリウムtert-ブトキシド (0.854 g, 8.89 ミリモル, 2.0 当量) 、ピペラジン (0.764 g, 8.87 ミリモル, 2.0 当量) 、BINAP (28 mg, 0.045 ミリモル, 1 モル%)及びPd2(dba)3・CHCl3 (92 mg, 0.089 ミリモル, 2 モル%)を不活性窒素雰囲気下で70℃で油浴中で添加した。得られる溶液を一夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン中10 - 20 % のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジンを明黄色の固体 (0.75 g, 73%)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  231.1;  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 3.6, 3.9 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 3.6, 3.9 Hz, 4H).
工程 2. 1-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロ-メチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン (#17)の生成
【化３５】
0006506694.tif 000066
【０１７７】
ジクロロメタン (50 ml)中の2-[(4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノシクロヘキシル)-オキシ]酢酸 (173 mg, 0.48 ミリモル, 1 当量) の溶液にDIEA (61.8 mg, 0.48 ミリモル, 1 当量) 、HATU (182 mg, 0.48  ミリモル, 1 当量) 及び1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン (110 mg, 0.48 ミリモル, 1 当量) を室温で不活性窒素雰囲気下で添加した。得られる溶液を一夜撹拌した。次いでその反応を水 (100 ml)の添加により停止し、ジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られる混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン中2 % のメタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オンを黄色の固体 (31.1 mg, 11%) として得た。(ES, m/z): [M-H]-  573.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO/D2O): δ 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.46 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83 - 6.86 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.63 (ブロード s, 4H), 3.37 - 3.52 (m, 2H), 3.21 - 3.26 (m, 4H), 1.94 - 2.05 (m, 4H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H).
【０１７８】
実施例 7:化合物 088の調製
【化３６】
0006506694.tif 000067
化合物 088
【化３７】
0006506694.tif 000068
【０１７９】
工程 1. 2-((1R,4R)-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン (#88) の生成
【化３８】
0006506694.tif 000069
【０１８０】
ジクロロメタン (30 ml)中の2-(ピペラジン-1-イル)キノリン (150 mg, 0.70 ミリモル) の溶液に2-[(4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノシクロヘキシル)オキシ]酢酸 (300 mg, 0.83 ミリモル, 1.2 当量) 、EDAC・HCl (201 mg, 1.05 ミリモル, 1.5当量) 、HOBt (142.6 mg, 1.06 ミリモル, 1.5 当量) 及びトリエチルアミン (213 mg,2.10 ミリモル, 3 当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、水 (50 ml)の添加により反応停止し、次いでジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン中５％のメタノールを使用して粗物質を分取TLC により精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、次いで真空下で濃縮して2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン229 mg (58%)を黄色の固体として得た。(ES, m/z): [M+H]+  558.40; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 - 8.03 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.28 - 7.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74 - 3.96 (m, 8H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 2.14 - 2.17 (m, 4H), 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 2H).
【０１８１】
実施例 8:化合物 097の調製:
【化３９】
0006506694.tif 000070
化合物 097
【化４０】
0006506694.tif 000071
【０１８２】
工程 1. 塩化シンナモイルの生成
【化４１】
0006506694.tif 000072
【０１８３】
ケイ皮酸(25 g, 168.74 ミリモル) を丸底フラスコ中で70℃で２時間にわたってSOCl2 (150 ml)で処理した。揮発物を真空下で蒸留して塩化シンナモイルを黄色の油 (25.2 g, 粗物質) として得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程 2. N-(4-フルオロフェニル)シンナムアミドの生成
【化４２】
0006506694.tif 000073
【０１８４】
丸底フラスコ中で、ジクロロメタン (50 ml)中の粗塩化シンナモイル(25.2 g) の溶液を０℃でジクロロメタン (100 ml) 中のピリジン (14.4 g, 182 ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン (1.44 g, 11.8 ミリモル) の撹拌混合物に添加し、15分間撹拌し、その後にジクロロメタン (50 ml)中の4-フルオロアニリン (13.2 g, 118.79 ミリモル) の溶液を20分間にわたって添加した。室温で３時間撹拌した後、その混合物を水 (500 ml) で反応停止し、ジクロロメタン(3 x 150 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。石油エーテル中１−５％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせてN-(4-フルオロフェニル)シンナムアミドを明黄色の固体  (17.8 g, 61 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  242; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 5H), 7.39 - 7.65 (m, 3H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
工程 3. 6-フルオロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの生成
【化４３】
0006506694.tif 000074
【０１８５】
N-(4-フルオロフェニル)シンナムアミド (10 g, 42 ミリモル) と三塩化アルミニウム (16.4 g, 123 ミリモル, 3 当量) の緊密混合物を迅速に加熱して融解し、次いで100 ℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、氷−水を添加し、得られる沈殿を水 (300 ml)次いで5 % の塩酸水溶液 (3 x 100 ml) で洗浄して6-フルオロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを褐色の固体 (7.8 g, 88 %)として得、これを更に精製しないで使用した。 (ES, m/z): [M+H]+ 164; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.82 (ブロード s, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
工程 4. 2-クロロ-6-フルオロキノリンの生成
【化４４】
0006506694.tif 000075
【０１８６】
6-フルオロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン (7.8 g, 47.8 ミリモル) をオキシ塩化リン(72.2 g, 470.9 ミリモル) 中で懸濁させ、油浴中で100 ℃で４時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して過剰のオキシ塩化リンを除去し、次いで氷−水(200 ml)を添加した。生成した沈殿を水 (2 x 80 ml)で洗浄し、乾燥させて2-クロロ-6-フルオロキノリン をオフホワイトの固体 (6.8 g, 78 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  182;  1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 3.0 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 5. 6-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)キノリンの生成
【化４５】
0006506694.tif 000076
【０１８７】
丸底フラスコ中のN,N-ジメチルホルムアミド (200 ml)中の2-クロロ-6-フルオロキノリン (6.8 g, 37.4 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム(10.4 g, 75.2 ミリモル) 及びピペラジン (19.2 g, 222.9 ミリモル) を室温で添加した。内容物を５時間にわたって130 ℃に加熱した後、その反応混合物を真空下で最少容積に濃縮し、次いで水 (300 ml) で反応停止し、ジクロロメタン(3 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中1 - 2.5 % のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して6-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)キノリンを褐色の固体 (4.5 g, 52 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  232; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
工程 6. 1-[4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#97)の生成
【化４６】
0006506694.tif 000077
【０１８８】
ジクロロメタン (20 ml)中の2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル) オキシ]酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (79.1 mg, 0.41 ミリモル) 、HOBt (55.9 mg, 0.41 ミリモル) 、トリエチルアミン (83.7 mg, 0.83 ミリモル) 及び6-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)キノリン (70.2 mg, 0.30 ミリモル)を室温で添加した。一夜撹拌した後、その反応混合物をその後にジクロロメタン (100 ml) で希釈し、水 (2 x 100 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムによりジクロロメタン中2 % のメタノールで精製して1-[4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ] エタン-1-オンを黄色の固体 (80 mg, 48 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  576.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 7H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.17 - 2.19 (m, 4H), 1.50 - 1.58 (m, 2H), 1.28 - 1.36 (m, 3H).
【０１８９】
実施例 9:化合物90の調製:
【化４７】
0006506694.tif 000078
化合物 090
【化４８】
0006506694.tif 000079
【０１９０】
工程 1. tert-ブチル 4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの生成
【化４９】
0006506694.tif 000080
【０１９１】
DMF (50 ml) 中の2,6-ジクロロキノリン (1.5 g, 7.6 ミリモル) の溶液にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート (7.1 g, 38.1 ミリモル, 5 当量) 、及び炭酸カリウム (2.1 g, 15.1 ミリモル, 2 当量) を添加した。その混合物を140 ℃で４時間撹拌し、次いで水 (300 ml)の添加により反応停止し、次いで酢酸エチル (3 x 100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(3 x 300 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。石油エーテル中1 - 10 %の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮してtert-ブチル 4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを明黄色の固体 (1.6 g, 61%)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  348; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ  8.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.43 - 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程 2. N-(2-アミノエチル)-6-クロロ-N-(2-クロロエチル)キノリン-2-アミンの生成
【化５０】
0006506694.tif 000081
【０１９２】
HCl (ガス) を１時間にわたって室温で撹拌しながらメタノール (40 ml)中のtert-ブチル 4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.6 g, 4.6 ミリモル) の溶液に導入し、次いで真空下で濃縮してN-(2-アミノエチル)-6-クロロ-N-(2-クロロエチル)キノリン-2-アミンを白色の固体 (1.1 g, 84 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  248
工程 3. 1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#90)の生成
【化５１】
0006506694.tif 000082
【０１９３】
ジクロロメタン (20 ml)中の2-[(4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノシクロヘキシル)オキシ]酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (79.4 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (56 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (111.6 mg, 1.10 ミリモル, 4 当量) 、及びN-(2-アミノエチル)-6-クロロ-N-(2-クロロエチル)キノリン-2-アミン (93.8 mg, 0.33 ミリモル, 1.2 当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水 (50 ml)の添加により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン中４％のメタノールを使用して粗物質を分取TLC により精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オンを黄色の固体 (69.8 mg, 42 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  592.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 (s, 1H),  7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 - 3.78 (m, 7H), 3.37 - 3.50 (m, 2H), 2.14 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 2H).
【０１９４】
実施例 10:化合物89の調製:
【化５２】
0006506694.tif 000083
化合物 89
【化５３】
0006506694.tif 000084
【０１９５】
工程 1. 3,3-ジエトキシプロパン酸の生成の生成
【化５４】
0006506694.tif 000085
【０１９６】
水 (80 ml)中のエチル3,3-ジエトキシプロパノエート (20 g, 105 ミリモル) の溶液に水酸化ナトリウム(5 g, 125 ミリモル, 1.2 当量) を添加した。得られる溶液を油浴中で110 ℃で１時間撹拌し、次いで塩化水素水溶液(3N)でpH 5に調節した。次いで粗生成物をテトラヒドロフラン(3 x 80 ml) で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後に真空下で濃縮した。石油エーテル中3 - 50 %の酢酸エチルを使用して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して遊離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して3,3-ジエトキシプロパン酸を明黄色の油(12 g, 70 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.80 - 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41 - 3.61 (m, 4H), 2.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.06 - 1.24 (m, 6H).
工程 2. (2E)-3-エトキシプロプ-2-エノイルクロリドの生成
【化５５】
0006506694.tif 000086
【０１９７】
3,3-ジエトキシプロパン酸 (5 g, 30.83 ミリモル) を０℃で塩化チオニル(20 ml) に撹拌しながら添加し、次いで１時間にわたって80℃に加熱した (油浴) 。次いで得られる混合物を真空下で濃縮して (2E)-3-エトキシプロプ-2-エノイルクロリドを暗赤色の油 (4 g, 粗物質) として得た。
工程 3. (2E)-3-エトキシ-N-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エンアミドの生成
【化５６】
0006506694.tif 000087
【０１９８】
ジクロロメタン (40 ml) 中の4-(トリフルオロメチル)アニリン (2.56 g, 15.9 ミリモル) の溶液にピリジン (3.77 g, 47.7 ミリモル) を添加した。その溶液を０℃に冷却し、その後にジクロロメタン (10 ml)中の3,3-ジエトキシプロパノイルクロリド (4 g, 粗物質) の溶液を撹拌しながら滴下して添加した。得られる溶液を20℃で４時間撹拌し、次いで水(200 ml)で洗浄した。得られる混合物をジクロロメタン (3 x 80 ml)で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗残渣を分取TLC により石油エーテル中1 - 20 %の酢酸エチルで精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して (2E)-3-エトキシ-N-(4-トリフルオロメチルフェニル) プロプ-2-エンアミドを黄色の固体 (4.0 g) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 260; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ  10.10 (s, 1H), 7.83 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 5.52 (d, J = 12.4 Hz , 1H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 1.15 - 1.30 (m, 3H).
工程 4. 6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの生成
【化５７】
0006506694.tif 000088
【０１９９】
(2E)-3-エトキシ-N-(4-トリフルオロメチルフェニル) プロプ-2-エンアミド(3.44 g, 16.8 ミリモル) を０℃で硫酸 (20 ml)に数回に分けて添加し、次いで０℃で２時間撹拌した。得られる混合物を氷−水(100 ml)で反応停止した。生成物を水から沈殿させ、濾過により集めて6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを黄色の固体 (2.0 g, 56 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  214.1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H).
工程 5. 2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリンの生成
【化５８】
0006506694.tif 000089
【０２００】
6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(1.0 g, 4.7 ミリモル) をPOCl3 (15 ml)に溶解し、110 ℃(油浴) で２時間撹拌した。得られる混合物を氷−水 (100 ml)に溶解し、Na2CO3 水溶液(3N)でpHを８に調節した。次いで粗生成物をジクロロメタン (3 x 80 ml)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリンを暗赤色の固体 (944 mg, 87 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  232.1H NMR (300 MHz, DMSO): δ  8.59 - 8.66 (m, 2H), 8.01 - 8.17 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【０２０１】
工程 6. 2-(ピペラジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリンの生成
【化５９】
0006506694.tif 000090
【０２０２】
N,N-ジメチルホルムアミド (50 ml)中の2-メチル-6-(トリフルオロメチル)キノリン (1.5 g, 7.10 ミリモル) の溶液にピペラジン (2.8 g, 32.51 ミリモル) 及び炭酸カリウム (1.8 g, 12.93 ミリモル) を添加した。得られる溶液を140 ℃で３時間撹拌し、次いで水 (200 ml) の添加により反応停止した。粗生成物を酢酸エチル (3 x 100 ml) で抽出し、有機層を合わせた。得られる混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液 (3 x 100 ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン中1 - 5%のメタノールを使用して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して2-(ピペラジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリンを褐色の固体 (1.3 g, 65 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  282;  1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.17 - 8.23 (t, J = 9.3, 2H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.92 - 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
工程 7. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-[6-トリフルオロ-メチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(#89)の生成
【化６０】
0006506694.tif 000091
【０２０３】
ジクロロメタン (20 ml)中の2-[(4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノシクロヘキシル)オキシ]酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液に2-(ピペラジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン (93.1 mg, 0.33 ミリモル, 1.2 当量) 、EDAC・HCl (79 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (56 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、Et3N (84 mg, 0.83 ミリモル, 3 当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水 (50 ml)の添加により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 30 ml) で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン中４％のメタノールを使用して粗物質を分取TLC により精製して溶離した。生成物を含む画分を濃縮して2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンを黄色の固体 (77 mg, 45 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 626.40.1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ   8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 - 8.05 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.79 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.81 (dd, J =  2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.94 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 4H), 1.34 - 1.54 (m, 4H).
【０２０４】
実施例 11:化合物98の調製:
【化６１】
0006506694.tif 000092
化合物 98
【化６２】
0006506694.tif 000093
【０２０５】
工程 1. 4-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)キノリンの生成
【化６３】
0006506694.tif 000094
【０２０６】
N,N-ジメチルホルムアミド (40 ml)中の2-クロロ-4-メチルキノリン (2 g, 11 ミリモル) の溶液にピペラジン (4.86 g, 56.4 ミリモル, 5 当量) 及び炭酸カリウム (2.34 g, 16.8 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その混合物を140 ℃で一夜撹拌し、水 (200 ml) の添加により反応停止し、酢酸エチル (3 x 100 ml) で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(200 ml)で洗浄した。その酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中1 - 10 %のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して4-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)キノリンを無色の油 (2.2 g, 86 %)として得た。; (ES, m/z) [M+H]+ 228 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 - 7.78 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.70 - 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.00 - 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
工程 2. 1-[4-(4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#98)の生成
【化６４】
0006506694.tif 000095
【０２０７】
ジクロロメタン (20 ml)中の4-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)キノリン (100 mg, 0.44 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (126 mg, 0.66 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (88.8 mg, 0.66 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン(133 mg, 1.31 ミリモル, 3 当量) 及び2-[(4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノシクロヘキシル)オキシ]酢酸 (190 mg, 0.52 ミリモル, 1.2 当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水 (50 ml)の添加により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン中50 %の酢酸エチルを用いて粗物質を分取TLC により精製して1-[4-(4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロ-メチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ] エタン-1-オンを黄色の固体 (117 mg, 47 %)として得た。(ES, m/z) [M+H]+ 572.20 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.63 - 6.67 (m, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 7H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.25 - 1.36 (m, 2H).
【０２０８】
実施例 12:化合物24の調製:
【化６５】
0006506694.tif 000096
化合物 24
【化６６】
0006506694.tif 000097
【０２０９】
工程 1.アリルオキシベンゼンの生成
【化６７】
0006506694.tif 000098
【０２１０】
室温のアセトニトリル (150 ml)中のフェノール (30 g, 319 ミリモル) の溶液を含む丸底フラスコに炭酸カリウム (66 g, 478 ミリモル) 及び臭化アリル(49.8 g, 412 ミリモル) を添加した。その混合物を50℃に加熱し、3.5 時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を最少容積に濃縮した。粗物質を水 (200 ml) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (2 x 100 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗アリルオキシベンゼンを褐色の油 (35 g) として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.30 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 3H), 5.99 - 6.12 (m, 1H), 5.41 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
工程 2. 2-アリルフェノールの生成
【化６８】
0006506694.tif 000099
【０２１１】
ジクロロメタン (200 ml)中のアリルオキシベンゼン (34 g, 粗物質) の溶液を不活性窒素雰囲気下で-30 〜-20 ℃でジクロロメタン中のBCl3 の1N溶液(279 ml, 279 ミリモル) で処理した。30分間の撹拌後に、その反応混合物をその後に氷−水 (200 ml)で反応停止し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (2 x 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (200 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を石油エーテル中0.5 - 2.5 % の酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールを明黄色の油 (23 g, 66 %) として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 - 6.08 (m, 1H), 5.12 - 5.18 (m, 1H), 5.02 - 5.09 (m, 1H), 3.41(d, J = 6.3 Hz, 2H).
工程 3. 2-(ヨードメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
【化６９】
0006506694.tif 000100
【０２１２】
ジクロロメタン (150 ml) 中の2-アリルフェノール (10 g, 75 ミリモル) の溶液にSnCl4 (29.7 g, 37.3 ミリモル, 0.5 当量) 及びヨウ素 (19 g, 75 ミリモル, 1 当量) を室温で添加した。5.5 時間撹拌した後、その反応混合物を追加のジクロロメタン (200 ml) で希釈し、次いで水 (200 ml) で反応停止した。有機層を分離し、水層を重炭酸ナトリウムでpHを約８に調節し、次いでジクロロメタン (3 x 150 ml) で抽出した。有機層を合わせ、５％のNa2S2O4 水溶液(200 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。石油エーテル中0.5 - 1 % の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して2-(ヨードメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランを褐色の油 (7 g, 36 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 - 7.17 (m, 2H), 6.74 - 6.89 (m, 2H), 4.84 - 4.93 (m, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 3H), 3.00 - 3.08 (m, 1H).
工程 4. 1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジンの生成
【化７０】
0006506694.tif 000101
【０２１３】
アセトニトリル (70 ml)中の2-(ヨードメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (5.3 g, 20.4 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム (5.6 g, 40.5 ミリモル, 2 当量) 及びピペラジン (8.8 g, 102.2 ミリモル, 5 当量) を添加した。得られる混合物を２時間にわたって加熱、還流した。次いで固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン中0.5 - 2.5 % のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジンを褐色の油 (2.4 g, 54 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  219; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 - 7.17 (m, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 2H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 9.0 Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 4H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.53 - 2.71 (m, 6H).
工程 5. 1-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#24)の生成
【化７１】
0006506694.tif 000102
【０２１４】
ジクロロメタン (50 ml)中の2-[(4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノシクロヘキシル)オキシ]酢酸 (900 mg, 2.48 ミリモル) の溶液にジクロロメタン (1 ml)中のEDAC・HCl (661 mg, 3.45 ミリモル) 、HOBt (464 mg, 3.43 ミリモル) 、トリエチルアミン (463 mg, 4.58 ミリモル) 及び1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン (500 mg, 2.29 ミリモル) を室温で一夜にわたって撹拌しながら添加した。次いでその混合物をジクロロメタン (300 ml)で希釈し、水(100 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン中0.5 % - 3 % のメタノールで溶離して1-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オンを黄色の固体 (462.4 mg, 36 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  563.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 6.77 - 6.88 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 5.03 (ブロード s, 1H), 4.45 (d, J  = 6.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.67 - 3.78 (m, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 3H), 2.66 - 2.99 (m.6H), 2.13 - 2.23 (m, 4H), 1.41 - 1.63 (m, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 3H).
【０２１５】
実施例 13:化合物77の調製:
【化７２】
0006506694.tif 000103
化合物 77
【化７３】
0006506694.tif 000104
【０２１６】
工程 1. 1-アリルオキシ-4-フルオロ-ベンゼンの生成
【化７４】
0006506694.tif 000105
【０２１７】
アセトニトリル500 mlを含む1Lの丸底フラスコに4-フルオロフェノール (30.0 g, 267.6 ミリモル, 、3-ブロモプロプ-1-エン(41.7 g, 344.7 ミリモル, 1.3 当量) 、及び炭酸カリウム (55 g, 398 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その混合物を60℃（油浴）で3.5 時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物25.0グラム （61%）を黄色の油として残した。
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
【化７５】
0006506694.tif 000106
【０２１８】
250 mlの丸底フラスコ中で、1-アリルオキシ-4-フルオロ-ベンゼン (23.0 g, 151 ミリモル) を260 ℃で５時間加熱した。石油エーテル／酢酸エチルを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を真空下で濃縮して黄色の油18.0グラム (78%)を得た。
工程 3. 5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランの生成
【化７６】
0006506694.tif 000107
【０２１９】
ジクロロメタン (125 mL) 中の4-フルオロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノール (5 g, 32.9 ミリモル) の溶液にSnCl4 (4.28 g, 16.5 ミリモル) 及びヨウ素 (8.36 g, 32.9 ミリモル) を室温で添加した。更に18時間後に、その反応を水 (150 ml)で停止し、pH値を水酸化ナトリウム水溶液(2N)で約８に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン (2 x 100 mL) で抽出した。合わせた有機層をNa2S2O4 (3 x 100 mL, 5 %) で洗浄してヨウ素を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中0.5 - 1 % の酢酸エチルを使用して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して5-フルオロ-2-(ヨードメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランを黄色の油 (5 g, 54 %)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.03 - 7.08 (dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (dt, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H).
工程 4. 1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジンの生成
【化７７】
0006506694.tif 000108
【０２２０】
アセトニトリル40mlを含む100 mlの丸底フラスコに5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン (5.7 g, 20.5 ミリモル) 、ピペラジン (6.6 g, 76.6 ミリモル, 4当量) 、及び炭酸カリウム (4.2 g, 30.4 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応内容物を水で希釈し、次いで酢酸エチル3 x 200 mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。次いでメタノール／ジクロロメタンを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。次いで生成物を含む画分を真空下で濃縮して置換ピペラジン2.2 g (45%) を暗赤色の油として得た。
工程 5. 2-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン (#77)の生成
【化７８】
0006506694.tif 000109
【０２２１】
ジクロロメタン20mlを含む50mlの丸底フラスコに1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン (100 mg, 0.42 ミリモル) 、2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]酢酸 (230 mg, 0.63 ミリモル, 1.5 当量) 、EDAC・HCl (122 mg, 0.64 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (86 mg, 0.64 ミリモル, 1.5 当量) 及びトリエチルアミン (128 mg, 1.26 ミリモル, 3.0 当量) を添加した。その溶液を室温で16時間撹拌した。粗内容物を水で希釈し、次いで酢酸エチル3 x 50 ml で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。メタノール／ジクロロメタンを使用して粗物質をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて溶離した。次いで生成物を含む画分を合わせ、濃縮してアミド150 mgを明黄色の固体 (57%)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  581.3;  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 - 6.91 (m, 3H), 6.60 - 6.71 (m, 2H), 5.00 (ブロード s, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.48 - 3.80 (ブロード m, 4H), 3.22 - 3.50 (ブロード m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.75 (ブロード m, 4H),  2.16 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 1.38 - 1.58 (dd, J = 10.5, 22.5 Hz, 2H),  1.22 - 1.34 (dd, J = 〜10.9, 22.5 Hz, 2H).
【０２２２】
実施例 14:化合物76の調製:
【化７９】
0006506694.tif 000110
化合物 76
【化８０】
0006506694.tif 000111
【０２２３】
工程 1. 1-クロロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼンの生成
【化８１】
0006506694.tif 000112
【０２２４】
アセトニトリル (100 ml) 中の4-クロロフェノール (30 g, 233 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム (48.1 g, 349 ミリモル, 1.5 当量) 及び臭化アリル(36.28 g, 299.9 ミリモル, 1.3 当量) を油浴中で50℃で５時間にわたって撹拌しながら滴下して添加した。固体を濾別し、液体を真空下で濃縮して1-クロロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン を黄色の油 (34 g, 86 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 5.96 - 6.09 (m, 1H), 5.27 - 5.44 (m, 2H), 4.49 - 4.51 (m, 2H).
工程 2. 4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールの生成
【化８２】
0006506694.tif 000113
【０２２５】
1-クロロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン (34 g, 202 ミリモル) を260 ℃で７時間撹拌した。石油エーテル中３％の酢酸エチルを使用して反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールを明褐色の油 (17 g, 粗物質) として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 - 6.05 (m, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
工程 3. (5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノールの生成
【化８３】
0006506694.tif 000114
【０２２６】
クロロホルム (100 ml) 中の4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノール (17 g,粗物質, 公称101 ミリモル) の溶液に油浴中で50℃で１時間にわたって撹拌しながらmCPBA (17.4 g,101 ミリモル, 1 当量) を添加した。次いでその反応混合物を真空下で濃縮し、MeOH (100 ml) に再度溶解した。炭酸カリウム (27.6 g, 200 ミリモル, 2 当量) を添加し、その混合物を50℃で５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中３％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノールを黄色の油 (6.15 g) として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H),  3.70 - 3.79 (m, 1H),  3.19 - 3.27 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H),  2.98 - 3.05 (dd, J = 7.5 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.10 (ブロード s, 1H).
工程 4. 5-クロロ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
【化８４】
0006506694.tif 000115
【０２２７】
ベンゼン (50 ml)中の(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール (3 g, 16 ミリモル) の溶液に油浴中で７時間にわたって80℃で撹拌しながらピリジン (1.55 g, 19.6 ミリモル, 1.2 当量) 及び塩化チオニル (2.72 g, 23.0 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でpH約８に調節し、次いで酢酸エチル (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中３％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して5-クロロ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランをオフホワイトの固体 (1.5 g, 46 %)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 - 7.14 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (dd, J = 9.3 Hz, 16.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.17 (dd, J = 6.6 Hz, 16.2 Hz.1H).
工程 5. 1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジンの生成
【化８５】
0006506694.tif 000116
【０２２８】
5-クロロ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (1.6 g, 7.9 ミリモル) に油浴中で135 ℃で15時間にわたって撹拌しながらピペラジン (2.72 g, 31.6 ミリモル, 4当量) を添加した。メタノール中３％のジクロロメタンを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジンを明黄色の固体 (1.3 g, 65 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  253; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 - 5.03 (m, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.88 - 2.99 (m, 6H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 5H).
工程 6. 2-クロロ-1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの生成
【化８６】
0006506694.tif 000117
【０２２９】
ジクロロメタン (50 ml)中の1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン (1.3 g, 5.1 ミリモル) の溶液に室温で１時間にわたって撹拌しながらトリエチルアミン (782 mg, 7.73 ミリモル, 1.5 当量) 及び2-クロロアセチルクロリド (758 mg, 6.71 ミリモル, 1.3 当量) を滴下して添加した。その反応混合物を水 (80 ml) の添加により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 50 ml) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中３％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して2-クロロ-1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンを黄色の油 (1.0 g, 59 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  329; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.04 - 7.12 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 - 5.08 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 - 3.73 (m, 5H), 3.23 - 3.32 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.99 (dd, J = 7.8 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.84 (dd, J = 7.8 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.75 (m, 4H).
工程 7. 1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン (#76)の生成
【化８７】
0006506694.tif 000118
【０２３０】
テトラヒドロフラン(1 ml) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (0.3 ml) 中の4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキサン-1-オール(40 mg, 0.13 ミリモル) の溶液に０℃で30分間にわたって撹拌しながら水素化ナトリウム (26 mg, 1.08 ミリモル, 8 当量) を添加した。次いでテトラヒドロフラン(0.5 ml)中の2-クロロ-1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(90 mg, 0.27 ミリモル, 2 当量) を室温で５時間にわたって撹拌しながら添加した。その反応混合物を水 (20 ml)により反応停止し、酢酸エチル(3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中５％の酢酸エチルを使用して粗物質を分取TLC により精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ] エタン-1-オンを黄色の固体 (29.8 mg, 38 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  597.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.71 (m, 2H), 5.01 (ブロード s, 1H), 4.46  (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 - 3.73 (m, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 3.32 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (dd, J = 7.8 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.77 (m, 4H), 2.12 - 2.16 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 3H), 1.22 - 1.30 (m, 3H).
【０２３１】
実施例 15: 化合物78の調製
【化８８】
0006506694.tif 000119
化合物 78
【化８９】
0006506694.tif 000120
【０２３２】
工程 1. 1-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンの生成
【化９０】
0006506694.tif 000121
【０２３３】
CH3CN (600 ml) 中の4-(トリフルオロメチル)フェノール (50 g, 308 ミリモル) の溶液に油浴中で50℃で一夜にわたって撹拌しながら炭酸カリウム (64 g, 463 ミリモル, 1.5 当量) 及び臭化アリル(48 g, 397 ミリモル, 1.3 当量) を添加した。固体を濾別し、濾液を最少容積に濃縮し、これを水 (200 ml) により希釈し、酢酸エチル(3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2 x 200 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して1-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを黄色の油 (35 g , 56 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 - 6.11 (m, 1H), 5.30 - 5.46 (m, 2H), 4.57 - 4.58 (m, 2H).
工程 2. 2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノールの生成
【化９１】
0006506694.tif 000122
【０２３４】
ジクロロメタン (250 ml) 中の1-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (30 g, 148 ミリモル) の溶液を不活性窒素雰囲気下で-20 ℃で2.5 時間にわたってジクロロメタン中のBCl3 の1N溶液(163 ml, 163 ミリモル, 1.1 当量) で処理した。次いでその反応混合物を氷−水 (200 ml)で反応停止し、有機層を分離した。水層を更にジクロロメタン (3 x 200 ml) で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200 ml)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮して2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノールを無色の油 (25 g, 83 %)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 6.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 - 5.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
工程 3. 2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
【化９２】
0006506694.tif 000123
【０２３５】
ジクロロメタン (50 ml)中の2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノール (4 g, 20 ミリモル) の溶液に室温で６時間にわたって撹拌しながらSnCl4 (2.6 g, 10.0 ミリモル, 0.5 当量) を滴下して添加し、ヨウ素 (5.03 g, 19.8 ミリモル, 1 当量) を添加した。その反応混合物をジクロロメタン (200 ml) で希釈し、水(100 ml)の添加により反応停止した。有機層を分離し、水層のpH値を重炭酸ナトリウム水溶液で約８に調節した。水層を更にジクロロメタン(3 x 100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2S2O4 水溶液(5%, 100 ml)で洗浄して残存ヨウ素を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中１％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランを無色の油 (2.8 g, 43 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 3.34 - 3.48 (m, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 1H).
工程 4. 1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジンの生成
【化９３】
0006506694.tif 000124
【０２３６】
CH3CN (40 ml) 中の2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (2.8 g, 8.5 ミリモル) の溶液に室温で炭酸カリウム (2.36 g, 17.1 ミリモル, 2 当量) 及びピペラジン (2.94 g, 34.1 ミリモル, 4 当量) を添加した。その混合物を３時間にわたって加熱、還流し、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン中1 - 2.5 % のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジンを明黄色の油 (1.25 g, 51 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.69 (m, 4H).
工程 5. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (#78)の生成
【化９４】
0006506694.tif 000125
【０２３７】
ジクロロメタン (30 ml)中の2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (79.6 mg,0.42 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (55.9 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (55.9 mg, 0.55 ミリモル, 1.5 当量) 及び1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン (86.9 mg, 0.30 ミリモル, 1.1 当量)を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水 (50 ml)で希釈し、酢酸エチル (3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中25％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを黄色の固体 (69.9 mg, 40 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  631.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 5.10 (ブロード s, 1H), 4.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.61 - 3.82 (m, 3H), 3.36 - 3.48 (m, 3H), 3.01 - 3.07 (dd, J = 7.8 Hz, 16.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 2.12 - 2.18 (m, 4H), 1.43 - 1.59 (m, 3H), 1.24 - 1.35 (m, 3H).
【０２３８】
実施例 16:化合物83の調製
【化９５】
0006506694.tif 000126
化合物 83
【化９６】
0006506694.tif 000127
【０２３９】
工程 1. 1-アリルオキシ-4-フルオロ-ベンゼンの生成
【化９７】
0006506694.tif 000128
【０２４０】
アセトニトリル500 mlを含む1Lの丸底フラスコに4-フルオロフェノール (30.0 g, 267.6 ミリモル) 、3-ブロモプロプ-1-エン(41.7 g, 344.7 ミリモル, 1.3 当量) 、及び炭酸カリウム (55 g, 398 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その混合物を60℃（油浴）で3.5 時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物25.0グラム（61%） を黄色の油として残した。 
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
【化９８】
0006506694.tif 000129
【０２４１】
250 mlの丸底フラスコ中で、1-フルオロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン (23.0 g, 151 ミリモル) を５時間にわたって260 ℃で加熱した。石油エーテル／酢酸エチルを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を真空下で濃縮して黄色の油18.0グラム (78%)を得た。
工程 3. 5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランの生成
【化９９】
0006506694.tif 000130
【０２４２】
ジクロロメタン (125 mL) 中の4-フルオロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノール (5 g, 32.9 ミリモル) の溶液に室温でSnCl4 (4.28 g, 16.5 ミリモル) 及びヨウ素 (8.36 g, 32.9 ミリモル) を添加した。更に18時間後に、その反応を水(150 ml)で停止し、pH値をNaOH水溶液(2N)で８に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2S2O4 (3 x 100 mL, 5 %) で洗浄してヨウ素を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中0.5 - 1 % の酢酸エチルで溶離して5-フルオロ-2-(ヨードメチル)-2,3-ジヒドロ-1- ベンゾフランを黄色の油 (5 g, 54 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.03 - 7.08 (dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (dt, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H).
工程 4. 1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジンの生成
【化１００】
0006506694.tif 000131
【０２４３】
アセトニトリル40mlを含む100 mlの丸底フラスコに5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン (5.7 g, 20.5 ミリモル) 、ピペラジン (6.6 g, 76.6 ミリモル, 4当量) 、及び炭酸カリウム (4.2 g, 30.4 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応内容物を水で希釈し、次いで酢酸エチル3 x 200 mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。次いでメタノール／ジクロロメタンを使用して粗物質をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて溶離した。次いで生成物を含む画分を真空下で濃縮して置換ピペラジン2.2 g (45%) を暗赤色の油として得た。
工程 5. 4-[[4-(3-[4-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-オキソプロポキシ)シクロヘキシル] アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (#83)の生成
【化１０１】
0006506694.tif 000132
【０２４４】
ジクロロメタン (25 ml)中の2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]酢酸 (216 mg, 0.63 ミリモル, 1.5 当量) の溶液にEDAC・HCl (122 mg, 0.64 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (86 mg, 0.64 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (128 mg, 1.26 ミリモル, 3 当量) 及び1-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン (100 mg, 0.42 ミリモル) を室温で添加した。その溶液を室温で一夜撹拌し、ジクロロメタン (150 ml)で希釈し、水 (80 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中1 - 2 % のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して4-[[4-(3-[4-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-オキソプロポキシ)シクロヘキシル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリルを白色の固体 (0.18 g, 69 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  561.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 3H), 6.64 - 6.71 (m, 2H), 5.13 (ブロード s, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 2.92 - 2.99 (dd, J = 〜8.1 Hz, 〜15.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.89 (m, 5H), 2.15 - 2.25 (ブロード d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.41 - 1.48 (m, 3H), 1.21 - 1.32 (m, 3H).
【０２４５】
実施例 17: 化合物80の調製
【化１０２】
0006506694.tif 000133
化合物 80
【化１０３】
0006506694.tif 000134
【０２４６】
工程 1. 1-アリルオキシ-4-フルオロ-ベンゼンの生成
【化１０４】
0006506694.tif 000135
【０２４７】
アセトニトリル500 mlを含む1Lの丸底フラスコに4-フルオロフェノール (30.0 g, 267.6 ミリモル) 、3-ブロモプロプ-1-エン(41.7 g, 344.7 ミリモル, 1.3 当量) 、及び炭酸カリウム (55 g, 398 ミリモル, 1.5 当量) を添加した。その混合物を60℃（油浴）で3.5 時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物25.0グラム（61％）を黄色の油として残した。
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
【化１０５】
0006506694.tif 000136
【０２４８】
250 mlの丸底フラスコ中で、1-フルオロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン (23.0 g, 151 ミリモル) を５時間にわたって260 ℃で加熱した。石油エーテル／酢酸エチルを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を真空下で濃縮して黄色の油18.0グラム (78%)を得た。
工程 3. (5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノールの生成
【化１０６】
0006506694.tif 000137
【０２４９】
クロロホルム300 ml中の2-アリル-4-フルオロ-フェノール (10.0 g, 65.7 ミリモル) の溶液を含んだ500 mlの丸底フラスコにm-CPBA (11 g, 64 ミリモル, 約0.96 当量) を添加した。その混合物を60℃（油浴）で６時間加熱した。内容物を室温に冷却し、固体を濾別し、クロロホルム3 x 20 ml で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(2 x 100 mL)で洗浄して痕跡のm-CPBAを除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。次いで石油エーテル／酢酸エチルを使用して粗残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮してアルコール8.5 グラムを黄色の油(77%)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (dd, J = 3.3 Hz, 12 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (dd, J = 3.3 Hz, 12 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 3.01 - 3.08 (dd, J = 7.5 Hz, 15.9 Hz, 1H).
工程 4. 5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸の生成
【化１０７】
0006506694.tif 000138
【０２５０】
アセトニトリル100 ml中の(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール (3.0 g, 17.8 ミリモル) の溶液を含んだ500 mlの丸底フラスコに水30ml中の重炭酸カリウム (7.14 g, 71.4 ミリモル, 4 当量) の溶液を添加した。その混合物を０℃に冷却し、TEMPO (56 mg, 0.36 ミリモル, 2 モル%)を添加し、続いてNaOCl 水溶液(60 ml, 1.1当量) を滴下して添加した。次いでその混合物を室温で1.5 時間撹拌した。次いで塩化水素水溶液(3N)を使用してpHを４に調節した。次いでその混合物を酢酸エチル3 x 80 ml で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して粗生成物2.0 グラムを黄色の固体として得た。
工程 6. 4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの生成
【化１０８】
0006506694.tif 000139
【０２５１】
ジクロロメタン100 ml中の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (1.8 g, 9.9 ミリモル) の溶液を含む250 mlの丸底フラスコにEDAC・HCl (2.85 g, 14.9 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (2.00 g, 14.8 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (2.00 g, 19.8 ミリモル, 2.0 当量) 、及びt-ブチルピペラジン-1- カルボキシレート (2.20 g, 11.8 ミリモル, 1.2 当量) を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌し、その後に水50mlで希釈した。次いでジクロロメタン3 x 50 ml を使用して粗生成物をその混合物から抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して所望のアミド1.8 グラムを明黄色の固体 (52%)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (dd, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 4.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 7.2 Hz, 9.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 3H), 3.46 - 3.67 (m, 5H), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 1.49 (s, 1H).
工程 7. (5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノンの生成
【化１０９】
0006506694.tif 000140
【０２５２】
100 mlの丸底フラスコに4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 5.1 ミリモル) 、ジクロロメタン50ml、及びトリフルオロ酢酸2 mlを添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加で塩基性にした。次いでその混合物をジクロロメタン4 x 50 ml で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して所望のアミン1.2 グラムを褐色の油 (94%)として得た。
工程 8. 1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン (#80)の生成
【化１１０】
0006506694.tif 000141
【０２５３】
ジクロロメタン30ml中の(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノン (76 mg, 0.30 ミリモル, 1.1 当量) の溶液を含む50 ml の丸底フラスコ中に、EDAC・HCl (76 mg, 0.40 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (56 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (56 mg, 0.55 ミリモル, 2.0 当量) 、及び [4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌し、その後に水30mlで希釈した。次いで酢酸エチル3 x 30 ml を使用して粗生成物をその混合物から抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して所望のアミド72 mg を黄色の固体 (44%)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.4, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 3.27 - 3.80 (m, 8H), 2.12 - 2.22 (m, 4H), 1.50 (dd, J = 7.8 Hz, 16.8 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 7.8 Hz, 16.8 Hz, 2H).
【０２５４】
実施例 18:化合物79の調製
【化１１１】
0006506694.tif 000142
化合物 79
【化１１２】
0006506694.tif 000143
【０２５５】
工程 1. 1-クロロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼンの生成
【化１１３】
0006506694.tif 000144
【０２５６】
アセトニトリル (100 ml) 中の4-クロロフェノール (30 g, 233 ミリモル) の溶液に油浴中で50℃で５時間にわたって撹拌しながら炭酸カリウム (48.1 g, 349 ミリモル, 1.5 当量) 及び臭化アリル(36.28 g, 299.9 ミリモル, 1.3 当量) を滴下して添加した。固体を濾別し、液体を真空下で濃縮して1-クロロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼンを黄色の油 (34 g, 86 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 5.96 - 6.09 (m, 1H), 5.27 - 5.44 (m, 2H), 4.49 - 4.51 (m, 2H).
工程 2. 4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールの生成
【化１１４】
0006506694.tif 000145
【０２５７】
1-クロロ-4-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン (34 g, 202 ミリモル) を260 ℃で７時間撹拌した。石油エーテル中３％の酢酸エチルを使用してその反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールを明褐色の油 (17 g, 粗物質) として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 - 6.05 (m, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
工程 3. (5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノールの生成
【化１１５】
0006506694.tif 000146
【０２５８】
クロロホルム (100 ml) 中の4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノール (17 g, 粗物質, 公称101 ミリモル) の溶液に油浴中で50℃で１時間にわたって撹拌しながらmCPBA (17.4 g, 101 ミリモル, 1 当量) を添加した。次いでその反応混合物を真空下で濃縮し、MeOH (100 ml)に再度溶解した。炭酸カリウム (27.6 g, 200 ミリモル, 2 当量) を添加し、その混合物を50℃で５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中３％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノールを黄色の油 (6.15 g) として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H),  3.70 - 3.79 (m, 1H),  3.19 - 3.27 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H),  2.98 - 3.05 (dd, J = 7.5 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.10 (ブロード s, 1H).
工程 4. 5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸の生成
【化１１６】
0006506694.tif 000147
【０２５９】
水 (8 ml) 及びCH3CN (18 ml)中の(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール (2 g, 11 ミリモル) 、KHCO3 (4.32 g, 43 ミリモル, 4 当量) 及びTEMPO (20 mg, 0.13 ミリモル, 0.1 当量) の溶液に０℃で撹拌しながらNaOCl (20 ml, 15%水溶液, 約4 当量) を滴下して添加し、１時間撹拌した。その混合物を水 (200 ml) で希釈し、塩化水素(2N)でpH約４に調節した。酢酸エチル (3 x 200 ml) による抽出後に、有機層を合わせ、食塩水 (200 ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン中１％のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸を黄色の固体 (1.6 g, 74 %)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.30 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 1H)
工程 5. tert-ブチル 4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレートの生成
【化１１７】
0006506694.tif 000148
【０２６０】
N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)中の5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (1 g, 5 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (1.45 g, 7.56 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (1.02 g, 7.55 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (1.52 g, 15.0 ミリモル, 3 当量) 及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート (935 mg, 5.02 ミリモル, 1当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、水 (200 ml) で反応停止し、次いで酢酸エチル (3 x 200 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 100 ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中10 % -20 %の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮してtert-ブチル 4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレートをオフホワイトの固体 (1.2 g, 65 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 367; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 7.22 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz,1H), 5.38 - 5.45 (m, 1H), 3.75 - 3.90 (m, 3H), 3.25 - 3.70 (m, 7H), 1.50 (s, 9H).
工程 6. 1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジンの生成
【化１１８】
0006506694.tif 000149
【０２６１】
ジクロロメタン (5 ml) 中のtert-ブチル 4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート (400 mg, 1.09 ミリモル) の溶液をトリフルオロ酢酸 (1 ml)で処理した。得られる溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して残渣を得た。粗物質を水 (20 ml) に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液を使用してpHを約８に調節した。その混合物を酢酸エチル (3 x 100 ml)で抽出した。有機層 を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジンを明黄色の油 (280 mg, 96 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 267; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.55 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.25 - 3.35 (m, 1H), 2.90 - 3.05 (m, 4H).
工程 7. 1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン (#79)の生成
【化１１９】
0006506694.tif 000150
【０２６２】
ジクロロメタン (20 ml)中の2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (80 mg, 0.42 ミリモル 1.5 当量) 、HOBt (56 mg, 0.41 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (84 mg, 0.83 ミリモル, 3 当量) 及び1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン (74 mg, 0.28 ミリモル, 1 当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン中5 - 20 % の酢酸エチルを使用して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オンを黄色の固体 (34.9 mg, 19 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 611.25;   1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 5.42  (dd, J = 7.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.82 - 3.98 (m, 4H), 3.30 - 3.70 (m, 8H), 2.10 - 2.20 (m, 4H), 1.42 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.40 (m, 2H).
【０２６３】
実施例 19:化合物84の調製
【化１２０】
0006506694.tif 000151
化合物 84
【化１２１】
0006506694.tif 000152
【０２６４】
工程 1. 1-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンの生成
【化１２２】
0006506694.tif 000153
【０２６５】
CH3CN (600 ml)中の4-(トリフルオロメチル)フェノール (50 g, 308 ミリモル) の溶液に油浴中で50℃で一夜撹拌しながら炭酸カリウム (64 g, 463 ミリモル, 1.5 当量) 及び臭化アリル (48 g, 397 ミリモル, 1.3 当量) を添加した。固体を濾別し、濾液を最少容積に濃縮し、これを水 (200 ml) により希釈し、酢酸エチル (3 x 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (2 x 200 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して1-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル) ベンゼンを黄色の油 (35 g , 56 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 - 6.11 (m, 1H), 5.30 - 5.46 (m, 2H), 4.57 - 4.58 (m, 2H).
工程 2. 2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノールの生成
【化１２３】
0006506694.tif 000154
【０２６６】
ジクロロメタン (250 ml) 中の1-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (30 g, 148 ミリモル) の溶液を-20 ℃で2.5 時間にわたって不活性窒素雰囲気下でジクロロメタン中のBCl3の1N溶液(163 ml, 163 ミリモル, 1.1 当量) で処理した。次いでその反応混合物を氷−水 (200 ml) で反応停止し、有機層を分離した。水層を更にジクロロメタン (3 x 200 ml) で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200 ml)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮して2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノールを無色の油 (25 g, 83 %)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 6.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 - 5.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
工程 3. 2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
【化１２４】
0006506694.tif 000155
【０２６７】
ジクロロメタン (50 ml)中の2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノール (4 g, 20 ミリモル) の溶液に室温で６時間にわたって撹拌しながらSnCl4 (2.6 g, 10.0 ミリモル, 0.5 当量) 及びヨウ素 (5.03 g, 19.8 ミリモル, 1 当量) を滴下して添加した。その反応混合物をジクロロメタン (200 ml) で希釈し、水 (100 ml) の添加により反応停止した。有機層を分離し、水層のpH値を重炭酸ナトリウム水溶液で約８に調節した。水層を更にジクロロメタン (3 x 100 ml) で抽出した。有機層を合わせ、Na2S2O4 水溶液(5%, 100 ml)で洗浄して残存ヨウ素を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。石油エーテル中１％の酢酸エチルを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランを無色の油 (2.8 g, 43 %)として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 3.34 - 3.48 (m, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 1H).
工程 4. 1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジンの生成
【化１２５】
0006506694.tif 000156
【０２６８】
CH3CN (40 ml) 中の2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (2.8 g, 8.5 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム (2.36 g, 17.1 ミリモル, 2 当量) 及びピペラジン (2.94 g, 34.1 ミリモル, 4 当量) を室温で添加した。その混合物を３時間にわたって加熱、還流し、次いで固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン中1 - 2.5 % のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジンを明黄色の油 (1.25 g, 51 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.69 (m, 4H).
工程 5. 4-([4-[2-オキソ-2-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エトキシ]シクロヘキシル]アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (#84)の生成
【化１２６】
0006506694.tif 000157
【０２６９】
ジクロロメタン (30 ml)中の2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]酢酸 (100 mg, 0.29 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (84.2 mg, 0.44 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (59.2 mg, 0.44 ミリモル, 1.5 当量) 、トリエチルアミン (59.1 mg, 0.58 ミリモル, 2 当量) 及び1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン (92.0 mg, 0.32 ミリモル, 1.1 当量) を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水 (30 ml)の添加により反応停止した。粗生成物を酢酸エチル (3 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中20％の酢酸エチルで分取TLC により精製して4-([4-[2-オキソ-2-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エトキシ]シクロヘキシル] アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを白色の固体 (76 mg, 43 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  611.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 6.64 - 6.68 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 3H), 3.30 - 3.48 (m, 3H), 3.01 - 3.06 (dd, J = 8.4 Hz, 15.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.90 (m, 4H), 2.10 - 2.19 (m, 4H), 1.44 - 1.58 (m, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 3H).
【０２７０】
実施例20：化合物75の調製
【化１２７】
0006506694.tif 000158
化合物 75
【化１２８】
0006506694.tif 000159
【０２７１】
工程 1. エチル [(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメートの生成
【化１２９】
0006506694.tif 000160
【０２７２】
ジクロロメタン (30 ml)中のナフタレン-2-アミン (2 g, 14.0 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン (4.24 g, 41.9 ミリモル, 3 当量) を添加した。次いで、氷浴を使用してエチル 2-クロロ-2-オキソアセテート (1.92 g, 14.1 ミリモル, 1 当量) を０〜５℃に保たれたその溶液に滴下して添加した。得られる溶液を撹拌しながら室温に温めた。次いでその反応を水 (50 ml)の添加により停止し、生成物をジクロロメタン (2 x 50 ml)で抽出し、有機層を合わせた。その有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮してエチル [(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメートを黒色の固体 (3 g, 88 %) として得た。(ES, m/z) [M+H]+ 244; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.06 (ブロードs, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.88 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程 2. リチオ[(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメートの生成
【化１３０】
0006506694.tif 000161
【０２７３】
テトラヒドロフラン (15 ml)及びメタノール (15 ml)中のエチル [(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメート (320 mg, 1.32 ミリモル) の溶液に水 (1 ml)中の水酸化リチウム (31.6 mg, 1.32 ミリモル, 1 当量) の溶液を添加した。得られる溶液を室温で20分間撹拌し、次いで真空下で濃縮してリチオ[(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメートを黒色の固体 (290 mg, 粗物質) として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 4H), 7.33 - 7.50 (m, 2H).
工程 3. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]アセトアミドの生成
【化１３１】
0006506694.tif 000162
【０２７４】
テトラヒドロフラン (25 ml)中の2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]酢酸 (300 mg, 0.83 ミリモル) の加熱溶液（60℃）にCDI (300 mg, 1.85 ミリモル, 2.2当量) を還流下で添加し、次いで60℃（油浴温度）で１時間撹拌した。得られる溶液を室温でアンモニア (25 ml)に注ぎ、更に１時間撹拌した。内容物を水 (100 ml) で希釈し、得られる混合物を酢酸エチル (3 x 100 ml) で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]アセトアミドを黄色の固体 (220 mg, 74 %)として得た。(ES, m/z) [M+H]+ 362; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 4H), 1.10 - 1.50 (m, 4H)
工程 4. N-[4-(2-アミノエトキシ)シクロヘキシル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンの生成
【化１３２】
0006506694.tif 000163
【０２７５】
ボラン/THF (1M, 10 ml) 中の2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]アセトアミド (220 mg, 0.61 ミリモル)の溶液を油浴中で70℃で10分間撹拌した。その溶液を塩化水素水溶液 (1M溶液2ml)の添加により反応停止し、水(15 ml) で希釈し、酢酸エチル (3 x 15 ml)で抽出した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH約８に調節し、更にジクロロメタン (3 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮してN-[4-(2-アミノエトキシ)シクロヘキシル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを黄色の油 (180 mg, 85 %)として得た。(ES, m/z) [M+H]+ 348; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, J = Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2.7 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.55 (m, 6H), 2.65 - 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 4H), 1.15 - 1.40 (m, 4H).
工程 5. N-(ナフタレン-2-イル)-N-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ]エチル] エタンジアミド (#75)の生成
【化１３３】
0006506694.tif 000164
【０２７６】
N,N-ジメチルホルムアミド (15 ml)中のリチオ [(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメート (172 mg, 0.78 ミリモル, 1.5当量) の溶液にN-[4-(2-アミノエトキシ)シクロヘキシル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) アニリン (180 mg, 0.52 ミリモル) 、EDAC・HCl (149 mg, 0.78 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (105 mg, 0.78 ミリモル, 1.5当量) 及びトリエチルアミン (157 mg, 1.55 ミリモル, 3当量) を添加した。得られる溶液を室温で24時間撹拌した。その溶液を酢酸エチル (200 ml) で希釈し、水 (3 x 100 ml) で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 ml) で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中１％のメタノールを使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮してN-(ナフタレン-2-イル)-N-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エチル]エタンジアミドを黄色の固体 (48.6 mg, 17 %) として得た。(ES, m/z) [M+H]+ 545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.98 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.45 (m, 2H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H).
【０２７７】
【化１３４】
0006506694.tif 000165
【０２７８】
2-メチル-3-[4-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン (化合物 13).
(ES, m/z): [M+H]+ 570 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.27 (t, J  = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.68 - 3.85 (m, 1H), 3.05 - 3.26 (m, 5H), 2.75 - 2.96 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 5H), 2.21 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 2.05 (m, 2H), 1.14 - 1.48 (m, 2H), 1.95 - 1.09 (m, 3H).１個のプロトンが明らかではない（DMSO又は水のピークの下に隠れているかもしれない）。
【０２７９】
【化１３５】
0006506694.tif 000166
【０２８０】
3-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン (#016).
(ES, m/z): [M+H]+  588.55; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 - 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 - 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.68 (重なっているm, 2H), 4.05 - 4.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.73 (m, 4H).2.40 - 2.49 (m, 1H), 2.12 - 2.49 (m, 2H), 1.45 - 1.61 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
【０２８１】
【化１３６】
0006506694.tif 000167
【０２８２】
化合物 91: 2-メチル-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] ピペリジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン.
(ES, m/z): [M+H]+  571.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.64 (br m, 2H), 4.07 (dd, J = 14.1, 17.4 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.73 (m, 1H),  3.02 - 3.35 (重なっているm, 2H), 2.90 (重なっているm, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 2H), 1.15 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
【０２８３】
実施例 21:化合物92の調製:
【化１３７】
0006506694.tif 000168
化合物 92
【化１３８】
0006506694.tif 000169
【０２８４】
工程1-6   2-ピペラジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-キノリンの生成を化合物89について示された合成に記載されたように行なった。2-メチル-3-[4-(6-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン酸への変換を化合物13についての合成スキームに記載された様式と同様の様式で行なった。
工程 7. 2-メチル-1-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(4-(6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン (#92)の生成
【化１３９】
0006506694.tif 000170
【０２８５】
ジクロロメタン (20 ml)中の2-メチル-3-[4-[6-(トリフルオロメチル) キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン酸 (100 mg, 0.27 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (79 mg, 0.41 ミリモル, 1.5当量)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール (55.2 mg, 0.41 ミリモル, 1.5当量) 、トリエチルアミン (82.6 mg, 0.82 ミリモル, 3 当量) 及びN-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-アミン (94.5 mg, 0.33 ミリモル, 1.2当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水 (50 ml)の添加により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、ジクロロメタン中５％のメタノールを使用してこれを分取TLC により精製して2-メチル-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] ピペリジン-1-イル)-3-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オンを黄色の固体 (111.2 mg, 64 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  639.40; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 - 8.08 (m, 1H), 7.72 (重なっている m, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.49 - 4.70 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.72 - 3.85 (br m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.08 (br s, 1H),  2.88 (br m, 2H), 2.68 (br s, 3H),  2.38 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (重なっている m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.13 (br s, 3H).
【化１４０】
0006506694.tif 000171
【０２８６】
化合物 93: 3-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  605.15 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (重なっている d, 2H), 7.46 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H),  6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 ( s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.67 (重なっている m, 2H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 3.63 - 3.82 (m, 5H), 3.22 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.39 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 1.42 - 1.50 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【化１４１】
0006506694.tif 000172
【０２８７】
化合物 100: 3-[4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.55 - 3.81 (重なっている m, 5H), 3.00 - 3.40 (重なっている m, 2H), 2.90 (br m, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.38 - 1.55 (br m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【化１４２】
0006506694.tif 000173
【０２８８】
化合物 101: 2-メチル-3-[4-(4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  585.20.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.90 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.01 - 3.38 (重なっている m, 2H), 2.78 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 1.38 - 1.63 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【化１４３】
0006506694.tif 000174
【０２８９】
化合物 102: 3-[4-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-1-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  603.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (~dd, J = 9.3, ~12.9 Hz, 1H - 重なりw/ CHCl3), 6.88 (重なっている s/d, 2H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.51 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.55 (br 重なっている m, 5H), 3.38 -3.08 (br 重なっている m, 2H), 3.05 - 2.80 (br 重なっている m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (d, J = 5.4 Hz, 3H).
【化１４４】
0006506694.tif 000175
【０２９０】
化合物 19: 2-メチル-3-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-1-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  570; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.40-7.50 (m, 3H), 7.08 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s ,1H), 4.6 (m, 2H), 4.1 (t, J =  13.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.70 - 3.40 (重なっている m, 11H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.50 (重なっている m, 2H), 1.20   (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【化１４５】
0006506694.tif 000176
【０２９１】
化合物 20: 1-[4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (400 MHz,  CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (br m, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.13(m, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
【化１４６】
0006506694.tif 000177
【０２９２】
化合物 160: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-(キノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  558.40;  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 4H).
【化１４７】
0006506694.tif 000178
【０２９３】
化合物 161: 1-[4-(4-クロロナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 591.15; 1H NMR (300 MHz,CD3OD): δ 8.33 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.12 - 2.94 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m,  4H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H).
【化１４８】
0006506694.tif 000179
【０２９４】
化合物 249: 2-[[-4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル) キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  640.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 8H), 3.46 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.58 - 1.46(m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 - 1.31(m, 2H).
【化１４９】
0006506694.tif 000180
【０２９５】
化合物 250: 1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  605.95; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (重なっている m, 8H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.21(m, 2H).
【化１５０】
0006506694.tif 000181
【０２９６】
化合物 251: 1-[4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  590.35; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67(m, 1H), 7.39 - 7.32(m, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 8H), 3.46 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.58 - 1.50(m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 2H).
【化１５１】
0006506694.tif 000182
【０２９７】
化合物 252: 1-(4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)プロパン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  589.15; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 5H).
【化１５２】
0006506694.tif 000183
【０２９８】
化合物 310: 1-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 657; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.61 (m, 2H), 2.15 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.50 - 2.71 (m, 5H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.51 (m, 3H), 3.52 - 3.80 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.92 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化１５３】
0006506694.tif 000184
【０２９９】
化合物 261: 1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-{4-[メチル-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-シクロヘキシルオキシ}-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.73 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.69 (m, 5H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.81 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.99 (qd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
【０３００】
実施例 22:化合物68の調製
【化１５４】
0006506694.tif 000185
化合物 68
【化１５５】
0006506694.tif 000186
【０３０１】
工程1-6    2-クロロ-1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル] ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの生成を化合物76の合成に記載されたように行なった。
工程 7. 4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ]アニリンの生成
【化１５６】
0006506694.tif 000187
【０３０２】
ジクロロメタン (300 ml) 中の4-アミノフェノール (20 g, 183 ミリモル) の溶液に1H-イミダゾール (16.2 g, 240 ミリモル, 1.3 当量) を添加した。トリイソプロピルクロロシラン (53.1 g, 275 ミリモル, 1.5 当量) を室温で２時間にわたって撹拌しながら滴下して添加した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中25％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ]アニリンを褐色の油 (34 g, 70 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  266; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.66 - 6.72 (m, 2H), 6.55 - 6.59 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 3H), 1.13 (s, 18H).
工程 8. 4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-N-(4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ] フェニル)アニリンの生成
【化１５７】
0006506694.tif 000188
【０３０３】
トルエン (100 ml) 中の4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ]アニリン (15 g, 56 ミリモル) の溶液に4-ブロモ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (22.84 g, 84.6 ミリモル, 1.5 当量) 、Pd2(dba)3 (2.34 g, 2.3 ミリモル, 4モル%)、BINAP (710 mg, 1.1 ミリモル, 2モル%)及びt-BuONa (10.87 g, 113.2 ミリモル, 2 当量) を添加した。その混合物を窒素雰囲気下で100 ℃（油浴）で一夜撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中10％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-N-(4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ]フェニル)アニリンをオレンジ色の固体 (8 g, 31 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  455; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 3H), 6.87 - 6.96 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 1.26 - 1.33 (m, 3H), 1.13 (s, 18H).
工程 9. 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノールの生成
【化１５８】
0006506694.tif 000189
【０３０４】
テトラヒドロフラン (60 ml)中の4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-N-(4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ]フェニル)アニリン (3 g, 6.6 ミリモル) の溶液に室温で１時間にわたって撹拌しながらTBAF (2.59 g, 9.9 ミリモル) を添加した。その反応混合物を水 (100 ml) で希釈し、ジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムに適用し、石油エーテル中30％の酢酸エチルで溶離して4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]フェノールをオレンジ色の固体 (1.5 g, 76 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  299; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
工程 10. 1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]フェノキシ)エタン-1-オン (#68)の生成
【化１５９】
0006506694.tif 000190
【０３０５】
アセトニトリル (5 ml) 中の1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-4-(2-クロロエチル) ピペラジン (200 mg, 0.61 ミリモル) の溶液に70℃（油浴）で３時間にわたって撹拌しながら炭酸カリウム (139 mg, 1.01 ミリモル, 1.6当量) 、4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノフェノール (200 mg, 0.67 ミリモル, 1.1当量) 及びKI (56 mg, 0.34 ミリモル, 0.6 当量) を添加した。その反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、メタノール中２％のジクロロメタンを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)エタン-1-オンをオレンジ色の固体 (150.3 mg , 36 %)として得た。 (ES, m/z): [M+H]+  591.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 - 7.11 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.93 - 5.09 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 9.3, 15.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 8.1, 15.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.75 (m, 5H)
【化１６０】
0006506694.tif 000191
【０３０６】
化合物 82: 4-[[4-(3-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-ピペラジン-1-イル]-2-オキソプロポキシ)シクロヘキシル] アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+  577.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 - 6.71 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.34 - 4.36 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 3H), 3.32 - 3.43 (m, 3H), 2.81 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.83 (m, 4H), 2.12 - 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.26 - 1.48 (m, 4H).
【化１６１】
0006506694.tif 000192
【０３０７】
化合物 280: 4-[(4-{2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシル)-メチル-アミノ]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+ 575; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.68 (m, 5H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.52 - 3.79 (m, 5H), 4.20 (s, 2H), 4.83 - 5.11 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
【化１６２】
0006506694.tif 000193
【０３０８】
化合物 81: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(ES, m/z): [M+H]+  645.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.83 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.82 - 4.00 (m, 4H), 3.30 - 3.75 (m, 8H), 2.14 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.40 - 1.60 (m, 2H), 1.25 - 1.40 (m, 2H).
【化１６３】
0006506694.tif 000194
【０３０９】
化合物 85: 4-(4-{2-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+ 591.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.74 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.36 - 5.45 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 4H), 3.25 - 3.75 (m, 8H), 2.13 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 2H).
【化１６４】
0006506694.tif 000195
【０３１０】
化合物 86: 4-(4-{2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+ 575.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 2H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 5.41 - 5.46 (m, 1H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 - 3.94 (m, 4H), 3.29 - 3.77 (m, 8H), 2.15 - 2.17 (m, 4H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 1.21 - 1.33 (m, 2H).
【化１６５】
0006506694.tif 000196
【０３１１】
化合物 87: 2-[4-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(ES, m/z): [M+H]+ 625.40; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 3.30 - 3.70 (m, 8H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 2H).
【化１６６】
0006506694.tif 000197
【０３１２】
化合物 172: N-(7-フルオロナフタレン-2-イル)-N-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキサン-1-e)オキシ] エチル]エタンジアミド
(ES, m/z): [M+H]+  561.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.90 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 4H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 2.11 - 2.18 (m, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 2H).
【化１６７】
0006506694.tif 000198
【０３１３】
化合物 173: N-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ] エチル]-N-6-(トリフルオロメチル) ナフタレン-2-イル]エタンジアミド
(ES, m/z): [M+H]+  613.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H).
【化１６８】
0006506694.tif 000199
【０３１４】
化合物 174: N-(6-クロロナフタレン-2-イル)-N-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ]エチル] エタンジアミド
(ES, m/z): [M-H]- 577.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H).
【０３１５】
実施例 23:化合物 238の調製:
【化１６９】
0006506694.tif 000200
化合物 238
【化１７０】
0006506694.tif 000201
【０３１６】
工程 1. エチル 2-オキソ-2-(キノリン-2-イルアミノ)アセテートの生成
【化１７１】
0006506694.tif 000202
【０３１７】
ジクロロメタン (10 mL)中のキノリン-2-アミン (200 mg, 1.4 ミリモル) 及びトリエチルアミン (210 mg, 2.1 ミリモル) の混合物にエチル 2-クロロ-2-オキソアセテート (227 mg, 1.67ミリモル) を滴下して添加した。室温で１時間撹拌した後、その反応を水 (50 mL)で停止し、酢酸エチル (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中１％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してエチル 2-オキソ-2-(キノリン-2-イルアミノ)アセテートを黄色の固体 (210 mg, 62 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  245.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程 2. N1-(2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ) シクロヘキシルオキシ)エチル)-N2-(キノリン-2-イル)オキサルアミド(#238)の生成
【化１７２】
0006506694.tif 000203
【０３１８】
テトラヒドロフラン (2 mL) 中のエチル 2-オキソ-2-(キノリン-2-イルアミノ)アセテート (56 mg, 0.23 ミリモル) 及びN-(-4-(2-アミノエトキシ)シクロヘキシル)-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン (80 mg, 0.23 ミリモル) の混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空下で濃縮して残渣を得、これをHPLCにより精製してN1-(2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ) シクロヘキシルオキシ)エチル)-N2-(キノリン-2-イル)オキサルアミドを黄色の固体 (58.8 mg, 46 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 546.10; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).
【化１７３】
0006506694.tif 000204
【０３１９】
化合物 239: N1-(6-フルオロキノリン-2-イル)-N2-(2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 564.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.7, 9.0, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H).
【化１７４】
0006506694.tif 000205
【０３２０】
化合物 240: N1-(2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エチル) -N2-(6-(トリフルオロメチル) キノリン-2-イル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 614.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.19 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 4H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
【化１７５】
0006506694.tif 000206
【０３２１】
化合物 241: N1-(6-クロロキノリン-2-イル)-N2-(2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 580.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H).
【化１７６】
0006506694.tif 000207
【０３２２】
化合物 242: N-(6-フルオロキノリン-2-イル)-N-メチル-N-2-[[-4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]エチル)エタンジアミド
(ES, m/z): [M+H]+  578.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.55 (重なっている s及びm, 5H), 3.42 - 3.32 (重なっている m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 2H).
【化１７７】
0006506694.tif 000208
【０３２３】
実施例 24: 化合物263 、264 、及び265
1-[4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタンチオン(#263)の生成
【化１７８】
0006506694.tif 000209
【０３２４】
アミド (9 mg) を撹拌棒付きの円錐形バイアルに入れた。ロウエッセン試薬 (1.5 当量) 及びトルエン約0.5 mlを添加し、次いで内容物を95℃で加熱した。固体が完全には溶解せず、その混合物を一夜加熱した。約16時間後、内容物をEtOAc で希釈し、次いで水とともに激しく撹拌した。分離し、EtOAc 層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタンを使用して粗物質をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。(ES, m/z) [M+H]+ 593.21; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.38 (m, 5H), 2.15 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
【化１７９】
0006506694.tif 000210
【０３２５】
化合物 264: 1-[4-(6-フルオロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタンチオン
(ES, m/z) [M+H]+ 594.21; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37-4.44 (m, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 4H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 4H).
【化１８０】
0006506694.tif 000211
【０３２６】
化合物 265: 1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタンチオン
(ES, m/z) [M+H]+ 599.22; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 (tt, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.59-2.76 (m, 5H), 2.08-2.18 (m, 4H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H).
【化１８１】
0006506694.tif 000212
【０３２７】
4-[(1-[4-[4-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル]ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (#15)
(ES, m/z): [M+H]+ 550.40; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 - 7.81 (m, 4H), 7.30 - 7.46 (m, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 3.11 - 3.25 (m, 5H), 2.75 - 2.90 (t, J  = 11.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.27 - 2.42 (m, 4H), 1.82 - 1.99 (t,  J  = 16.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.15 - 1.40 (m, 2H).
【化１８２】
0006506694.tif 000213
【０３２８】
化合物 18: 4-[(1-[4-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル]- ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+  568.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.72 (dd, J = 2.1, 10.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.58 (m, 1H), 3.87 - 3.92 (m, 1H), 3.45 - 3.61 (m, 4H), 3.09 - 3.28 (m, 4H), 2.70 - 2.88 (m, 3H), 2.01 - 2.20 (m, 4H), 1.75 - 1.85 (m, 1H).
【化１８３】
0006506694.tif 000214
【０３２９】
化合物 21: 4-[(1-[4-[4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル]ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+  550; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.48 (m, 4H).
【化１８４】
0006506694.tif 000215
【０３３０】
化合物 94: 4-[(1-[4-[4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル]ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+  551.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 - 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69  (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.1, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.18 - 3.26 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.90 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.44 - 2.54 (m, 4H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.43 - 1.47(m, 2H).
【化１８５】
0006506694.tif 000216
【０３３１】
化合物 95: 2-(トリフルオロメチル)-4-[[1-(4-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]ブタノイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]ベンゾニトリル
(ES, m/z) [M+H]+ 619.36; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s 又は微細カップリング, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.41 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 5H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.76 (m, 7H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 2.11 (m, 2H), 1.43 - 1.47 (m, 2H).
【化１８６】
0006506694.tif 000217
【０３３２】
4-[(1-[4-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル] ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (#96)
(ES, m/z): [M+H]+  585.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (dd, J  = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.85 (br s, 4H), 3.52 - 3.65 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (br s, 4H), 2.40 - 2.55 (m, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2H).
【化１８７】
0006506694.tif 000218
【０３３３】
化合物 103: 4-[(1-[4-[4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル] ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+ 569.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (br s, 4H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 11.7, 12.0 Hz,  1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 11.4 Hz, 1H), 2.67 (br s, 4H), 2.44 - 2.54 (m, 4H), 2.11 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.41 - 1.47 (m, 2H).
【化１８８】
0006506694.tif 000219
【０３３４】
化合物 104: 4-[(1-[4-[4-(4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタノイル] ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+  565.10.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 2.1, 87 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (br s, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 1H), 3.19 - 3.26 (dd, J = 11.4, 12.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.1, 12.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 4H), 2.40 - 2.61 (m, 6H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 1.35 - 1.58 (m, 2H).
【化１８９】
0006506694.tif 000220
【０３３５】
エチル 4-[4-(6-フルオロ-4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル] ブタノエート (#105).
(ES, m/z): [M+H]+  583.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (dd, J = 5.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.7 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (重なっている m, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (d, J = 11.1, 12.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 11.4, 11.7 Hz, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.65 - 2.43 (m, 7H), 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H).
【化１９０】
0006506694.tif 000221
【０３３６】
化合物 343: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-{4-[1-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 660; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 2.14 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.51 - 2.82 (m, 4H), 3.28 - 3.48 (m, 3H), 3.55 - 3.80 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 2H), 8.20 - 8.28 (m, 1H).
【０３３７】
実施例 25:化合物 365の調製:
【化１９１】
0006506694.tif 000222
化合物 365
【化１９２】
0006506694.tif 000223
【０３３８】
工程1-2   2-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール塩酸塩の生成を化合物 235について記載された様式と同様の様式で行ない、その違いはピペラジンに代えてのBOC-ピペラジンの使用であった。
工程3-4   2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-トリフルオロメチル -ベンゾチアゾール塩酸塩の生成を化合物 285について記載された様式と同様の様式で行なった。
工程 5. 1-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン(#365)の生成
【化１９３】
0006506694.tif 000224
【０３３９】
DMF (5 ml)中の[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸 (172 mg, 0.476 ミリモル, 2当量) の溶液にEDAC塩酸塩 (68 mg, 0.36 ミリモル, 1.5 当量) 、HOBt (55 mg, 0.36 ミリモル, 1.5当量) 及び4-メチルモルホリン (0.13 ml, 1.2 ミリモル, 5 当量) を添加した。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール塩酸塩 (87 mg, 0.24 ミリモル, 1 当量) を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌し、EtOAc (25 ml) で希釈し、水 (25 ml)、飽和塩化リチウム水溶液 (25 ml)及び食塩水 (25 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをヘプタン−EtOAc でシリカゲルカラムに適用して1-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノンを黄色の固体 (86.1 mg, 53.7 %) として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 674; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 - 1.53 (m, 10 H), 2.18 (br s, 4H), 2.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.31 - 3.53 (m, 2H), 3.85 - 4.13 (m, 4H), 4.20 (br s, 3H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H).
【化１９４】
0006506694.tif 000225
【０３４０】
化合物 370: 1-[(2R,5S)-4-(5-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 624; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 - 1.83 (m, 10 H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.53 (br s, 1H), 2.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.51 (m, 4H), 3.54 - 4.39 (m, 6H), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化１９５】
0006506694.tif 000226
【０３４１】
化合物 371: 1-[(3S,5R)-4-(5-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 624; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 1.25 - 1.36 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 4H), 2.45 - 2.63 (m, 1H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.87 - 3.07 (m, 1H), 3.23 - 3.52 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.29 (m, 4H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化１９６】
0006506694.tif 000227
【０３４２】
化合物 315: 4-(4-{2-[4-(3,5-ジクロロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(ES, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.27 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 2.10 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.59 (br s, 4H), 3.19 - 3.46 (m, 2H), 3.51 - 3.70 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.14 - 4.21 (m, 2H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H).
【化１９７】
0006506694.tif 000228
【０３４３】
化合物 316: 1-[4-(3,5-ジクロロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(ES, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.28 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.59 (br s, 4H), 3.29 - 3.45 (m, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化１９８】
0006506694.tif 000229
【０３４４】
化合物 267: 1-[4-(6-ブロモ-1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 653.1; 1H NMR (400 MHz,  CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.70 - 3.90 (m, 4H), 3.31-3.54 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
【化１９９】
0006506694.tif 000230
【０３４５】
化合物 289: 1-[4-(1,6-ジフルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 593; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.55 (m, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.31 - 3.58 (m, 2H), 3.67 - 3.95 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 - 8.10 (m, 2 H).
【化２００】
0006506694.tif 000231
【０３４６】
化合物 290: 4-(4-{2-[4-(1,6-ジフルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 573; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.37 (m, 2H), 1.48 (br s, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.29 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.96 (m, 4H), 4.27 (s, 3H), 6.53 - 6.70 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 - 8.10 (m, 1H).
【化２０１】
0006506694.tif 000232
【０３４７】
化合物 300: 1-[4-(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(ES, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 - 1.25 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.40 - 2.71 (m, 4H), 3.24 - 3.43 (m, 2H), 3.46 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.10 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
【０３４８】
実施例 26:化合物 327の調製: 
【化２０２】
0006506694.tif 000233
化合物 327
【化２０３】
0006506694.tif 000234
【０３４９】
2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの生成
【化２０４】
0006506694.tif 000235
【０３５０】
DMF (10 ml) 中の3-クロロメチル-7-トリフルオロメチル-キノリン (140 mg, 0.57 ミリモル, 1.1 当量) の溶液に炭酸カリウム (345 mg, 2.5 ミリモル, 5 当量) を添加し、次いで2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-ピペラジン-1-イル-エタノン塩酸塩 (233 mg, 0.5 ミリモル, 1 当量) を添加した。その溶液を70℃で一夜撹拌し、EtOAc (25 ml) で希釈し、水 (25 ml)、飽和塩化リチウム水溶液 (25 ml)及び食塩水 (25 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン中のメタノールで溶離した。半精製物質を更にHPLCにより精製して2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを黄色の固体 (111.2 mg, 30%) として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 4H), 2.46 - 2.61 (m, 4H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【化２０５】
0006506694.tif 000236
【０３５１】
化合物 328: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.31 - 3.50 (m, 2H), 3.53 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【化２０６】
0006506694.tif 000237
【０３５２】
化合物 329: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-キノリン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.29 - 3.49 (m, 2H), 3.50 - 3.78 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【化２０７】
0006506694.tif 000238
【０３５３】
化合物 232: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.19 - 3.59 (m, 6H), 3.68 - 3.95 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.88 (m, 2H), 7.94 - 8.09 (m, 2 H).
【化２０８】
0006506694.tif 000239
【０３５４】
化合物 332: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(6-トリフルオロメチル-キノリン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 - 3.48 (m, 2H), 3.54 - 3.75 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
【化２０９】
0006506694.tif 000240
【０３５５】
化合物 333: 4-(4-{2-オキソ-2-[4-(7-トリフルオロメチル-キノリン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【化２１０】
0006506694.tif 000241
【０３５６】
化合物 334: 4-(4-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-キノリン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.25 - 3.48 (m, 2H), 3.52 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.12 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.21 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
【０３５７】
実施例 27:化合物 342の調製:
【化２１１】
0006506694.tif 000242
化合物 342
【０３５８】
工程1-4   2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾールの生成を化合物 237について記載された様式と同様の様式で行なった。
工程 5. 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン (#342)の生成
【化２１２】
0006506694.tif 000243
【０３５９】
トルエン (15 ml)中の2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール (430 mg, 1.4 ミリモル, 1 当量) の溶液にナトリウムtert-ブトキシド (546 mg, 5.7 ミリモル, 4当量) 、BINAP (10 mg, 0.015 ミリモル, 0.01 当量) 及び2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-ピペラジン-1-イル-エタノン塩酸塩 (1.33 g, 2.84 ミリモル, 2 当量) を添加した。その溶液を窒素でフラッシし、３回排気し、その後にPd2(dba)3-CHCl3 (31 mg, 0.03 ミリモル, 0.02 当量) を添加し、最終時にフラッシ／排気した。スラリーを70℃で18時間加熱し、その後に真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘプタン/EtOAcで溶離して2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ] -1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを黄色の固体 (662 mg, 73.8 %) として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 632; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.41 - 1.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.26 - 3.53 (m, 2H), 3.55 - 3.90 (m, 8 H), 4.26 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化２１３】
0006506694.tif 000244
【０３６０】
4-(4-{2-オキソ-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル (#358)
(CI, m/z): [M+H]+ 612; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.35 (m, 2H), 1.36 - 1.53 (m, 2H), 2.15 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.24 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.87 (m, 8 H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
【化２１４】
0006506694.tif 000245
【０３６１】
化合物 364: 2-[4-(4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 651; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 3.30 - 3.54 (m, 2H), 3.61 - 3.90 (m, 8 H), 4.26 (s, 2H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).
【０３６２】
【化２１５】
0006506694.tif 000246
【０３６３】
1-[(3S,5R)-4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イルメチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン(#372)
(CI, m/z): [M+H]+ 617; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 6H), 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 2.65 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.84 - 3.12 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 2H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 4.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化２１６】
0006506694.tif 000247
【０３６４】
化合物 357: 1-[(2R,5S)-4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イルメチル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 617; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 0.92 (m, 2H), 1.04 (br s, 2H), 1.13 - 1.38 (m, 6H), 1.38 - 1.52 (m, 3H), 2.15 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.08 (br s, 1H), 3.30 - 3.52 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.97 - 4.32 (m, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.51 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.86 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【化２１７】
0006506694.tif 000248
【０３６５】
1-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン (#373)
(ES, m/z): [M+H]+ 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (br s, 3H), 1.32 (m, 5H), 1.42 - 1.52 (m, 2H), 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 3.33 - 3.53 (m, 3H) 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08 - 4.34 (m, 3H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
【化２１８】
0006506694.tif 000249
【０３６６】
化合物 374: 1-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(ES, m/z): [M+H]+ 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.31 (br s, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 2.53 - 2.75 (m, 3H), 2.95 - 3.09 (m, 1H), 3.25 - 3.54 (m, 2H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 4.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.97 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
【化２１９】
0006506694.tif 000250
【０３６７】
化合物 381: 1-[(3S,5R)-4-(6-フルオロ-キノリン-2-イル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 604; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 8H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 2.01 - 2.33 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.58 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.40 (m, 2H), 4.41 - 4.56 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
【化２２０】
0006506694.tif 000251
【０３６８】
化合物 20: 1-[4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン.
(ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (400 MHz,  CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (br m, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.13(m, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
【化２２１】
0006506694.tif 000252
【０３６９】
化合物 268: 1-[4-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 635.1; 1H NMR (400 MHz,  CDCl3): δ  8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68-3.88 (m, 4H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 4H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.47 (s, 2H), 1.20-1.37 (m, 2H).
【化２２２】
0006506694.tif 000253
【０３７０】
化合物 311: 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 647.2; 1H NMR (400 MHz,  CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H, 重なりCHCl3), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.51-3.61 (m, 1H), 2.69 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.99-2.16 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 4H).
【化２２３】
0006506694.tif 000254
【０３７１】
化合物 279: 4-(4-{2-[4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 555.0; 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.75-7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.24 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H).
【化２２４】
0006506694.tif 000255
【０３７２】
化合物 293: 4-[(4-{2-[4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシル)-メチル-アミノ]-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 569.0;1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 4H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 2H).
【化２２５】
0006506694.tif 000256
【０３７３】
化合物 305: 4-(4-{2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 643.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.76-7.90 (m, 1H), 7.47-7.65 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 2H), 2.58 (br.s., 4H), 1.99-2.18 (m, 4H), 1.34-1.51 (m, 2H),1.12-1.32 (m, 2H).
【化２２６】
0006506694.tif 000257
【０３７４】
化合物 306: 4-(4-{2-オキソ-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 609.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.05-2.22 (m, 4H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 2H).
【化２２７】
0006506694.tif 000258
【０３７５】
化合物 307: 1-[(2R,5S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン（立体異性体の混合物）
(CI, m/z): [M+H]+ 609.0;  1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 1H), 6.59-6.68 (m, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06-4.31 (m, 3H), 3.85-4.04 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.38-2.56 (m, 1H), 2.15 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88-1.05 (m, 3H).
【化２２８】
0006506694.tif 000259
【０３７６】
化合物 308: 4-(4-{2-[(2R,5S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル（立体異性体の混合物）
(CI, m/z): [M+H]+ 589.0;  1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 4.78-4.99 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07-4.28 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.37-2.55 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.36-1.55 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.85-1.05 (m, 3H).
【化２２９】
0006506694.tif 000260
【０３７７】
化合物 309: 1-[5-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-2,5-ジアザ-ビシクロ [2.2.2]オクト-2-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 607.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.73-6.82 (m, 1H), 6.60-6.69 (m, 2H), 4.81-4.96 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 3H), 3.85 (重なっている m, 2H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34-3.46 (m, 3H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H), 1.76-1.98 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.16-1.36 (m, 4H).
【化２３０】
0006506694.tif 000261
【０３７８】
化合物 312: 1-[4-(3-クロロ-5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 613.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 2H), 2.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.02-2.22 (m, 4H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.16-1.34 (m, 2H)
【化２３１】
0006506694.tif 000262
【０３７９】
化合物 313: 4-(4-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-シクロヘキシルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 593.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.26-3.49 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 5H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 2H).
【化２３２】
0006506694.tif 000263
【０３８０】
化合物 314: 1-[4-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 573.0; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H), 7.45 (br.s., 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 (br s, 4H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.01-3.23 (m, 4H), 1.89-2.10 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
【０３８１】
実施例 28:化合物 111の調製:
【化２３３】
0006506694.tif 000264
化合物 111
【化２３４】
0006506694.tif 000265
【０３８２】
工程 1. 1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンの生成
【化２３５】
0006506694.tif 000266
【０３８３】
トルエン (200 ml) 中の1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (15 g, 67 ミリモル) 、ピペラジン (28.8 g, 334.4 ミリモル, 5 当量) 、Pd2(dba)3 (1.4 g, 1.53 ミリモル, 2 モル%)、BINAP (420 mg, 0.67 ミリモル, 1 モル%)及びt-BuONa (12.9 g, 134.2ミリモル, 2 当量) の混合物を窒素雰囲気下で70℃で２時間撹拌した。次いで固体を濾別し、混合物を真空下で濃縮して残渣を得、ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] ピペラジンを暗赤色の固体 (10.5 g, 68 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  231.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 4H), 3.04 - 3.01 (m, 4H).
工程 2. 2-クロロ-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの生成
【化２３６】
0006506694.tif 000267
【０３８４】
ジクロロメタン (20 ml)中の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン (600 mg, 2.61 ミリモル) 及びトリエチルアミン (660 mg, 6.52 ミリモル) の混合物に2-クロロアセチルクロリド (380 mg, 3.36 ミリモル) を０℃で滴下して添加した。得られる溶液を室温で１時間撹拌した。次いでその反応混合物を水 (80 ml) により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル中1 % - 10 %の酢酸エチルを使用して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2-クロロ-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンを白色の固体 (479 mg, 60 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  307.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H).
工程 3. 7-メトキシナフタレン-2-オールの生成
【化２３７】
0006506694.tif 000268
【０３８５】
アセトン (300 ml) 中のナフタレン-2,7-ジオール (25 g, 156.08 ミリモル) 及びK2CO3 (32.3 g, 232.02 ミリモル) の混合物にヨードメタン (22.2 g, 156.41 ミリモル) を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中１％〜10％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して7-メトキシナフタレン-2-オールを明黄色の固体 (10 g, 37 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  175.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).
工程 4. 7-メトキシナフタレン-2-アミンの生成
【化２３８】
0006506694.tif 000269
【０３８６】
水酸化アンモニウム (100 ml) 中の7-メトキシナフタレン-2-オール (6.5 g, 37.31 ミリモル) 及びNaHSO3 (11.6 g, 111.54 ミリモル) の溶液をシールした管中で140 ℃で２日間撹拌し、次いで室温に冷却した。固体を濾過により集めて7-メトキシナフタレン-2-アミンをオフホワイトの固体 (4.5 g, 70 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  174.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H).
工程 5. 1-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミンの生成
【化２３９】
0006506694.tif 000270
【０３８７】
テトラヒドロフラン (200 ml) 及び水 (20 ml)中の7-メトキシナフタレン-2-アミン (5 g, 29 ミリモル) 及び炭酸ナトリウム (6.1 g, 57.6 ミリモル) の混合物にヨウ素 (7.0 g, 27.67 ミリモル) を０℃で少しずつ添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水 (250 ml) で希釈し、酢酸エチル (3 x 200 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中５％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミンを黄色の固体 (5.2 g, 60 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  300.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H).
工程 6. 1-ヨード-7-メトキシ-2-ニトロナフタレンの生成
【化２４０】
0006506694.tif 000271
【０３８８】
アセトニトリル (150 ml) 中の1-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミン (10 g, 33.43 ミリモル) 及びヨウ化カリウム (300 mg, 1.81 ミリモル) の溶液に撹拌しながらTBHP (12 mL) を滴下して添加した。得られる溶液を３日間還流し、次いで飽和Na2S2O3 水溶液(50 ml) により反応停止し、酢酸エチル (3 x 150 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中１％〜10％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1-ヨード-7-メトキシ-2-ニトロナフタレンを黄色の固体 (2.5 g, 23 %)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
工程 7. 7-メトキシ-2-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)ナフタレンの生成
【化２４１】
0006506694.tif 000272
【０３８９】
N,N-ジメチルホルムアミド (50 ml)中の1-ヨード-7-メトキシ-2-ニトロナフタレン (3.7 g, 11.24 ミリモル) 、CuI (2.3 g, 12.08 ミリモル) 及びKF (1 g, 17.24 ミリモル) の混合物を120 ℃で0.5 時間撹拌し、その後に2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート (2.3 g, 11.97 ミリモル) を添加した。得られる溶液を120 ℃で更に0.5 時間撹拌し、次いで水 (300 ml)により反応停止した。粗生成物をジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出し、有機画分を合わせ、食塩水 (3 x 150 ml)により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中１％〜10％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して7-メトキシ-2-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)ナフタレンをオフホワイトの固体 (2 g, 66 %)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
工程 8. 7-アミノ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-オールの生成
【化２４２】
0006506694.tif 000273
【０３９０】
ジクロロメタン (20 ml)中の7-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-アミン (2 g, 8.29 ミリモル) の溶液に-78 ℃で撹拌しながらBBr3 (4 ml, 42 ミリモル, 5当量) を滴下して添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで氷−水 (50 ml)により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して7-アミノ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-オールを褐色の固体 (1.3 g, 69 %) として得た。(ES, m/z): [M-H]-  256.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H).
工程 9. 2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(#111)の生成
【化２４３】
0006506694.tif 000274
【０３９１】
アセトニトリル (15 ml)中の7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-オール (50 mg, 0.19 ミリモル) 、2-クロロ-1-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イルエタン-1-オン (65.4 mg, 0.21 ミリモル, 1.1 当量) 及び炭酸カリウム (29.5 mg, 0.21 ミリモル, 1.1当量) の混合物を５時間にわたって加熱、還流した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、ジクロロメタン中のメタノールを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンを明黄色の固体 (46.8 mg, 46 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  528.10; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.84 - 3.82 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H).
【化２４４】
0006506694.tif 000275
【０３９２】
化合物 112: 1-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 493.85; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H).
【化２４５】
0006506694.tif 000276
【０３９３】
化合物 113: 2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 529.05; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 6H), 3.66 - 3.64 (m, 2H).
【化２４６】
0006506694.tif 000277
【０３９４】
化合物 114: 1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 495.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (br s, 6H), 3.56 (br s, 2H).
【化２４７】
0006506694.tif 000278
【０３９５】
化合物 127: 1-[4-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 510.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H).
【化２４８】
0006506694.tif 000279
【０３９６】
化合物 128: 1-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 528.00;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 4H).
【化２４９】
0006506694.tif 000280
【０３９７】
化合物 129: 2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]-1-[4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 511.25;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 8H).
【化２５０】
0006506694.tif 000281
【０３９８】
化合物 130: 1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]エタン -1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 8H).
【化２５１】
0006506694.tif 000282
【０３９９】
化合物 131: 2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 579.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 6H).
【化２５２】
0006506694.tif 000283
【０４００】
化合物 180: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  629.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7 Hz,  9.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.60 - 3.90 (m, 5H), 3.36 - 3.40 (m, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 1.38 - 1.56 (m, 2H), 1.19 - 1.30 (m, 2H).
【化２５３】
0006506694.tif 000284
【０４０１】
化合物 181: 1-[4-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  609.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.60 - 3.76 (m, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 2.07 - 2.19 (m, 4H), 1.49 - 1.54 (m, 2H), 1.28 - 1.36 (m, 2H).
【化２５４】
0006506694.tif 000285
【０４０２】
化合物 182: 1-[4-[(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  593.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.2 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.91 (br s, 4H), 3.65 - 3.79 (m, 4H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 4H), 1.43 - 1.54 (m, 2H), 1.28 - 1.35 (m, 2H).
【化２５５】
0006506694.tif 000286
【０４０３】
化合物 183: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキサン-1-e)オキシ]-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル] カルボニル]ピペラジン-1-イル) エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  643.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ 8.02 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.82 (br s, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H).
【化２５６】
0006506694.tif 000287
【０４０４】
1-[4-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]フェノキシ)エタン-1-オン (#184)
(ES, m/z): [M+H]+  589.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.55 - 3.66 (重なっている m, 6H), 2.56 (br s, 4H).
【化２５７】
0006506694.tif 000288
【０４０５】
化合物 185: 1-[4-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]フェノキシ)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  575.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 4.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 9.3, 15.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 7.8, 15.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 7.8, 13.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 5H).
【化２５８】
0006506694.tif 000289
【０４０６】
化合物 186: 1-[4-[(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェニル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  573.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz,1H),  6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 6H), 2.57 (br s, 4H).
【化２５９】
0006506694.tif 000290
【０４０７】
化合物 187: 2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  525.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (重なっている s & d, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 6.89 - 6.93 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 9.0, 15.9 Hz, 1H),  3.00 (dd, J = 9.3, 15.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 5H).
【０４０８】
実施例 29:化合物 188の調製:
【化２６０】
0006506694.tif 000291
化合物 188
【化２６１】
0006506694.tif 000292
【０４０９】
工程1-6   THP-保護4-(トリフルオロメチル)フェノールから出発して、2-クロロ-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを化合物 184の合成に記載された様式と同様の様式でつくった。
工程 7. 2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(#188)の生成
【化２６２】
0006506694.tif 000293
【０４１０】
アセトニトリル (10 ml)中の2-クロロ-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム (57.5 mg, 0.42 ミリモル) 及び4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノフェノール (83 mg, 0.28 ミリモル) を添加した。その混合物を３時間にわたって80℃（油浴）で撹拌し、加熱した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中60％の酢酸エチルで分取TLC により精製して2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル) -1-ベンゾフラン-2-イル]  メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを黄色の固体 (125.8 mg,73 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  623.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.14 (重なっている s & d, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.91 - 3.53 (m, 6H), 2.60 (br s, 4H).
【化２６３】
0006506694.tif 000294
【０４１１】
化合物 189: 1-[4-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]フェノキシ)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  603.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.77 (br s, 4H).
【化２６４】
0006506694.tif 000295
【０４１２】
化合物 190: 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェニル 4-[(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
(ES, m/z): [M+H]+  587.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (重なっている m, 4H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H),  4.79 (s, 2H),  3.90 (br s, 4H), 3.78 (br s, 4H).
【化２６５】
0006506694.tif 000296
【０４１３】
化合物 191: 2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  637.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.70 - 3.97 (m, 4H), 3.55 - 3.70 (m, 4H).
【化２６６】
0006506694.tif 000297
【０４１４】
2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)エタン-1-オン (#192).
(ES, m/z): [M+H]+  478.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
【０４１５】
実施例 30:化合物 193の調製:
【化２６７】
0006506694.tif 000298
化合物 193
【化２６８】
0006506694.tif 000299
【０４１６】
工程 1. 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オンの生成
【化２６９】
0006506694.tif 000300
【０４１７】
ジクロロメタン (50 ml)中の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (4.5 g, 29.97 ミリモル) の溶液にメタンスルホン酸 (40 ml)を添加した。これに続いて０℃で２時間にわたって撹拌しながらアジ化ナトリウム (2.73 g, 42.0 ミリモル) を数回に分けて添加した。次いでその反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタン (2 x 100 ml) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中10％〜100 ％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オンを白色の固体 (2.5 g, 51 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 166; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 3.61 (t, J = 6.6, 2H), 3.03 (t, J = 6.6, 2H).
工程 2. 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの生成
【化２７０】
0006506694.tif 000301
【０４１８】
6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン (100 mg, 0.61 ミリモル) を２時間にわたって70℃（油浴）でBH3.THF の溶液(15 ml) 中で撹拌した。その混合物にメタノール5 mlを添加した。次いで溶媒を除去し、残渣を塩酸水溶液 (30 ml, 1M)中で２時間にわたって105 ℃で加熱した。その反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル (2 x 30 ml)で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを黄色の油 (60 mg, 66 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 152; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (t, J = 7.2, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.0, 2H), 2.69 (t, J = 5.7, 2H).
工程 3. 1-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン(#193)の生成
【化２７１】
0006506694.tif 000302
【０４１９】
ジクロロメタン (15 ml)中の2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル]オキシ]酢酸 (144 mg, 0.40 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (114 mg, 0.59 ミリモル) 、HOBt (80 mg, 0.59 ミリモル) 及びトリエチルアミン (120 mg, 1.19 ミリモル) を30分間にわたって撹拌しながら添加した。次いで6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (60 mg, 0.40 ミリモル) をその反応混合物に添加し、内容物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水 (100 ml) で希釈し、ジクロロメタン (3 x 80 ml)で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を獲、ジクロロメタン中５％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オンを黄色の固体 (93.8 mg, 48 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 496.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 3H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 4H), 1.52 - 1.40  (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 2H).
【化２７２】
0006506694.tif 000303
【０４２０】
2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]エタン-1-オン (#194)
(ES, m/z): [M+H]+  546.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (s , 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 2H).
【化２７３】
0006506694.tif 000304
【０４２１】
化合物 195: 1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 512.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.92 - 2.85(m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 4H), 1.53 -1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 2H).
【化２７４】
0006506694.tif 000305
【０４２２】
化合物 200: N-(ナフタレン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル]オキシ]アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+  488.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H).
【化２７５】
0006506694.tif 000306
【０４２３】
化合物 201: N-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル]オキシ]アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+  506.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.7, 9.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).
【化２７６】
0006506694.tif 000307
【０４２４】
化合物 202:2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-N-[6-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+  556.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H).
【化２７７】
0006506694.tif 000308
【０４２５】
化合物 203: N-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル]オキシ]アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+  522.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H).
【化２７８】
0006506694.tif 000309
【０４２６】
化合物 208: N-(キノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+  489.05; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
【化２７９】
0006506694.tif 000310
【０４２７】
化合物 209: N-(6-フルオロキノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 507.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H),, 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
【０４２８】
実施例 31:化合物 210の調製:
【化２８０】
0006506694.tif 000311
化合物 210
【０４２９】
工程1-5    2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリンの生成が化合物89の合成に記載されている。
工程 6. 6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミンの生成
【化２８１】
0006506694.tif 000312
【０４３０】
水酸化アンモニウム (50 ml)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリン (1 g, 4.3 ミリモル) の溶液を130 ℃で一夜撹拌した。次いで得られる混合物を真空下で濃縮して残渣を得、ジクロロメタン中１％〜２％のメタノールを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミンをオフホワイトの固体 (350 mg, 38 %) として得た。(ES, m/z): [M+H]+  212; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.26 (s, 2H).
工程 7. 2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-N-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]アセトアミド(#210)の生成
【化２８２】
0006506694.tif 000313
【０４３１】
ジクロロメタン (30 ml)中の2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ] 酢酸 (100 mg, 0.28 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (81 mg, 0.42 ミリモル) 、HOBt (57 mg, 0.42 ミリモル) 及びトリエチルアミン (85 mg, 0.84 ミリモル) を添加した。15分後に、6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン (68 mg, 0.32 ミリモル) を添加し、得られる溶液を室温で一夜撹拌した。次いで内容物を水 (100 ml)で反応停止し、ジクロロメタン (3 x 50 ml) で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、ジクロロメタン中３％のメタノールを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]- オキシ]-N-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル] アセトアミドを黄色の固体 (80.6 mg, 52 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  557.20; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ  8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.93 (dd, J =1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J =2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H).
【化２８３】
0006506694.tif 000314
【０４３２】
化合物 211: N-(6-クロロキノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ] アセトアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 523.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.24 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.07 (重なっている d, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4, 9.3 Hz,1H), 4.23 (s, 2H), 3.3.49 (br m, 2H), 2.0 (br m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
【化２８４】
0006506694.tif 000315
【０４３３】
N1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-N2-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エチル]エタンジアミド (#216)
(ES, m/z): [M+H]+ m/z 551.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 7.2, 16.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
【化２８５】
0006506694.tif 000316
【０４３４】
化合物 217: 1-[4-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-3-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]プロパン-2-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 569.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 3H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.58 - 3.29 (重なっている m, 8H), 2.91 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
【化２８６】
0006506694.tif 000317
【０４３５】
化合物 218: N1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-N2-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エチル]エタンジアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 585.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.35 (br m, 3H), 2.91 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
【０４３６】
実施例 32:化合物 219の調製:
【化２８７】
0006506694.tif 000318
化合物 219
【０４３７】
N1-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ] エチル]-N2-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]エタンジアミド (#219) の生成を化合物 216の合成について記載された様式と同様の様式で行なった。
【化２８８】
0006506694.tif 000319
【０４３８】
N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)中のリチオ ([[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル] カルバモイル)ホルメート (170 mg, 0.58 ミリモル)、EDAC・HCl (166 mg, 0.87 ミリモル) 、HOBt (58.3 mg, 0.43 ミリモル) 及びトリエチルアミン (87.3 mg, 0.86 ミリモル) の混合物を１時間撹拌し、その後にN-[4-(2-アミノエトキシ)シクロヘキシル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (100 mg, 0.29 ミリモル) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、水 (100 ml) で希釈し、ジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をHPLCにより精製してN1-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エチル]-N2-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]エタンジアミドを黄色の固体 (52 mg, 29 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 619.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (m ,1H), 3.78 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (br m, 3H), 2.98 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
【化２８９】
0006506694.tif 000320
【０４３９】
化合物 220: N1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 549.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (br m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
【化２９０】
0006506694.tif 000321
【０４４０】
化合物 221: N1-((5-フルオロベンゾフラン-2-イル)メチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 567.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (重なっているシグナル, 2H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
【０４４１】
実施例 33:化合物 222の調製:
【化２９１】
0006506694.tif 000322
化合物 222
【化２９２】
0006506694.tif 000323
【０４４２】
工程1-3    5-クロロ-2-(クロロメチル)-1-ベンゾフランの生成が化合物 184の合成に記載されている。
工程 4. 2-(アジドメチル)-5-クロロ-1-ベンゾフランの生成
【化２９３】
0006506694.tif 000324
【０４４３】
N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)中の5-クロロ-2-(クロロメチル)-1-ベンゾフラン (500 mg, 2.49 ミリモル) の溶液にNaN3 (320 mg, 4.92 ミリモル) を添加し、内容物を70℃で一夜撹拌した。得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (150 ml) で希釈し、ジクロロメタン (3 x 70 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルで溶離して2-(アジドメチル)-5-クロロ-1-ベンゾフランを明褐色の油 (500 mg, 97 %) として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.50 (s, 2H).
工程 5. (5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタンアミンの生成
【化２９４】
0006506694.tif 000325
【０４４４】
テトラヒドロフラン (10 ml)及び水 (1 ml) 中の2-(アジドメチル)-5-クロロ-1-ベンゾフラン (500 mg, 2.44 ミリモル) の溶液にPPh3 (759 mg, 2.89 ミリモル) を添加し、内容物を60℃で３時間撹拌した。得られる混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中のメタノールで溶離して(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタンアミンを無色の液体 (420 mg, 粗物質) として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 182.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 2H).
工程 6. エチル [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメートの生成
【化２９５】
0006506694.tif 000326
【０４４５】
ジクロロメタン (50 ml)中の(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタンアミン (420 mg, 粗物質) の溶液にトリエチルアミン (315 mg, 3.12 ミリモル) を添加した。次いでエチル 2-クロロ-2-オキソアセテート (378 mg, 2.77 ミリモル) を滴下して添加し、内容物を０℃で30分間撹拌した。得られる溶液を水 (100 ml) で反応停止し、ジクロロメタン (3 x 70 ml)で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中20％の酢酸エチルで溶離してエチル [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメートをオフホワイトの固体 (600 mg)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 282.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.52 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程 7. リチオ [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメートの生成
【化２９６】
0006506694.tif 000327
【０４４６】
メタノール (5 ml) 及び水 (0.1 ml) 中のエチル [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメート (200 mg, 0.71 ミリモル) の溶液に水酸化リチウム一水和物 (20 mg, 0.84 ミリモル) を添加し、内容物を室温で30分間撹拌した。得られる混合物を真空下で濃縮してリチオ [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメートを白色の固体 (160 mg, 粗物質) として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (s, 2H).
工程 8. N1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-N2-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ]エチル]エタンジアミド(#222)の生成
【化２９７】
0006506694.tif 000328
【０４４７】
N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)中のリチオ [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメート (148 mg, 0.57 ミリモル) の溶液にEDAC・HCl (166 mg, 0.87 ミリモル) 、HOBt (58.3 mg, 0.43 ミリモル) 、及びトリエチルアミン (87.3 mg, 0.86 ミリモル) を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌し、その後にN-[4-(2-アミノエトキシ) シクロヘキシル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (100 mg, 0.29 ミリモル) を添加した。次いで内容物を室温で一夜撹拌した。得られる溶液を水 (100 ml) で反応停止し、ジクロロメタン (3 x 60 ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをHPLCにより精製してN1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-N2-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エチル]エタンジアミドを黄色の固体 (41 mg, 24 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+ 583.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H).
【化２９８】
0006506694.tif 000329
【０４４８】
N1-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ) エチル)-N2-((5-(トリフルオロメチル) ベンゾフラン-2-イル)メチル)オキサルアミド (#223)
(ES, m/z): [M+H]+ 617.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 - 6.62 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.46 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 2H).
【化２９９】
0006506694.tif 000330
【０４４９】
N1-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)メチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェノキシ) エチル)オキサルアミド (#224)
(ES, m/z): [M+H]+  545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 5H), 6.97 - 6.78 (m, 5H), 6.19 (br s, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H).
【化３００】
0006506694.tif 000331
【０４５０】
化合物 225: N1-((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)メチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェノキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+  563.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz , 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H).
【化３０１】
0006506694.tif 000332
【０４５１】
化合物 226: N1-((5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)メチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェノキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+  579.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.11 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H).
【化３０２】
0006506694.tif 000333
【０４５２】
化合物 227: N1-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェノキシ)エチル)-N2-((5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ ベンゾフラン-2-イル)メチル)エタンジアミド
(ES, m/z): [M+H]+ 613.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.99 - 6.82 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H).
【化３０３】
0006506694.tif 000334
【０４５３】
化合物 228: N1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェノキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M+H]+  543.50; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 5H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
【化３０４】
0006506694.tif 000335
【０４５４】
化合物 229: N1-((5-フルオロベンゾフラン-2-イル)メチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェノキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M-H]-  559.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 7.02 - 6.87 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H).
【化３０５】
0006506694.tif 000336
【０４５５】
化合物 230: N1-((5-クロロベンゾフラン-2-イル)メチル)-N2-(2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェノキシ)エチル)オキサルアミド
(ES, m/z): [M-H]-  575.29; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H).
【０４５６】
実施例 34:化合物 231の調製:
【化３０６】
0006506694.tif 000337
化合物 231
【０４５７】
工程1-7   [4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンの生成を化合物 224の合成に記載されている様式と同様の様式で行ない、またリチウム2-((5-トリフルオロメチルベンゾフラン-2-イル)メチルアミノ)-2-オキソアセテートの生成を化合物 223の合成に記載されている様式と同様の様式で行なった。
工程 8. N1-[2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)エチル] -N2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]エタンジアミド (#231)の生成
【化３０７】
0006506694.tif 000338
【０４５８】
N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)中のリチオ ([[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]カルバモイル)ホルメート (130 mg, 粗物質) 、EDAC・HCl (166 mg, 0.87 ミリモル) 、HOBt (58.3 mg, 0.43 ミリモル) 、及びトリエチルアミン (87.3 mg, 0.86 ミリモル) の混合物を室温で１時間撹拌し、その後にN-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (100 mg, 0.29 ミリモル) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水 (100 ml) の添加により反応停止し、ジクロロメタン (3 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを分取HPLCにより精製してN1-[2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)エチル]-N2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]エタンジアミドを黄色の固体 (9.3 mg, 5 %) として得た。(ES, m/z): [M-H]- 609.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H).
【化３０８】
0006506694.tif 000339
【０４５９】
化合物 234:1-[4-[(5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+   595.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (重なっている m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.2 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
【化３０９】
0006506694.tif 000340
【０４６０】
化合物 236: 1-(4-(5-フルオロベンゾ [b]チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((4-((4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル) アミノ)シクロヘキシル)オキシ)エタノン
(ES, m/z): [M+H]+ 581.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.24 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.43 - 1.18 (m, 4H).
【化３１０】
0006506694.tif 000341
【０４６１】
1-[4-(5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン (#237)
(ES, m/z): [M+H]+   582.05; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.75 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
【化３１１】
0006506694.tif 000342
【０４６２】
化合物 247: 1-(4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(メチル(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル) アミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン
(ES, m/z): [M+H]+  589.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 9H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
【化３１２】
0006506694.tif 000343
【０４６３】
化合物 248: 1-(4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(メチル(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン
(ES, m/z): [M+H]+  589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.41 - 7.21 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 4H).
【化３１３】
0006506694.tif 000344
【０４６４】
化合物 253: 1-(4-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル] ピペラジン-1-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 663.30; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.54 - 1.2 (m, 4H).
【化３１４】
0006506694.tif 000345
【０４６５】
化合物 254: 2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-1-(4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]エチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  643.30; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 - 8.02 (重なっている d, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.42 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 5H).
【化３１５】
0006506694.tif 000346
【０４６６】
化合物 255: 2-1-(4-[1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]エチル] ピペラジン-1-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル] オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  677.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.00 (br m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30 (br 重なっている m, 4H).
【化３１６】
0006506694.tif 000347
【０４６７】
化合物 256: 2-[[4-[メチル[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+   643.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).
【化３１７】
0006506694.tif 000348
【０４６８】
化合物 257:2-[[4-[メチル[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-1-(4-[1-[5-(トリフルオロ-メチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]エチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  657.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (重なっている s & d, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (重なっている s & m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H).
【化３１８】
0006506694.tif 000349
【０４６９】
化合物 258: 1-(4-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル] ピペラジン-1-イル)-2-[[4-[メチル[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル] オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 677.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.35 (重なっている m, 4H).
【化３１９】
0006506694.tif 000350
【０４７０】
化合物 259: 1-(4-[1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]エチル] ピペラジン-1-イル)-2-[[4-[メチル-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル] オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  691.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (重なっている s & d, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (br m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.21 (m, 6H).
【化３２０】
0006506694.tif 000351
【０４７１】
化合物262 及び262-10: 1-(4-((S)-1-((R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)エチル) ピペラジン-1-イル)-2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ) エタンン及び1-(4-((S)-1-((S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン
(E/S, m/z): [M+H]+  595.10;  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H),  4.80 (br m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80 - 3.50 (重なっている m, 5H), 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.78 - 2.48 (重なっている m, 4H),  2.24 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+  609.20;  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ   8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  6.76 (dd, J =3.0, 9.3 Hz, 2H), 6.63 (m, 1H),  4.80 (br m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (重なっている m, 6H),  3.14 (明らかなd, J = 9.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.69 (m, 3H),  2.23 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.39 (重なっている m, 4H), 1.12 (d, J = Hz, 3H).
相対的立体化学帰属は暫定的である。
【化３２１】
0006506694.tif 000352
【０４７２】
化合物260 及び260-10: 1-(4-((S)-1-((R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)エチル) ピペラジン-1-イル)-2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ) シクロヘキシルオキシ)エタノン及び1-(4-((S)-1-((S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン
(E/S, m/z): [M+H]+  595.10;  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H),  4.82 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.10 (m, 8H), 2.80 - 2.45 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.10 - 1.08 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
(E/S, m/z): [M+H]+  595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.64 (m, 2H),  4.80 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.69 - 3.32 (br m, 6H), 3.13 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (br s, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.46 (m, 2H),  1.28 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
相対的立体化学帰属は暫定的である。
【化３２２】
0006506694.tif 000353
【０４７３】
化合物 266: 2-[[4-[(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-1-[4-(6-ブロモキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 636; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 4H).
【化３２３】
0006506694.tif 000354
【０４７４】
化合物 269: 2-[(4-[メチル-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(6-ブロモキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 650; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H).
【化３２４】
0006506694.tif 000355
【０４７５】
化合物 245: 2-[[(1r,4r)-4-[メチル[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル]オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+ 640.35; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (重なっている m, 5H), 3.77 (m, 4H), 3.49  (br m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 2H).
【化３２５】
0006506694.tif 000356
【０４７６】
化合物 246: 1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[[4-[メチル[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル] アミノ]シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  606.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.35 (重なっている m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.94 - 3.68 (重なっている m, 9H), 3.42 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 4H).
【化３２６】
0006506694.tif 000357
【０４７７】
化合物 247: 1-(4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(メチル(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル)アミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン
(ES, m/z): [M+H]+  589.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 9H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
【化３２７】
0006506694.tif 000358
【０４７８】
化合物 248: 1-(4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(メチル(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン
(ES, m/z): [M+H]+  589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (重なっている m, 2H), 7.41 - 7.21 (重なっている m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
【化３２８】
0006506694.tif 000359
【０４７９】
化合物 178: 1-[4-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  594.95; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51 - 3.85 (m, 6H), 3.39 - 3.42 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.03 - 2.14 (m, 4H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 1.12 - 1.28 (m, 2H).
【化３２９】
0006506694.tif 000360
【０４８０】
化合物 274: 2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-クロロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 575; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) 3.49 - 3.26 (m, 6H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H).
【化３３０】
0006506694.tif 000361
【０４８１】
化合物 275: 2-[(4-[メチル[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-クロロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (s, 1H),  4.12 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
【化３３１】
0006506694.tif 000362
【０４８２】
化合物 271: 2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-(6-ブロモキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 616; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
【化３３２】
0006506694.tif 000363
【０４８３】
化合物 272: 2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 572; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
【化３３３】
0006506694.tif 000364
【０４８４】
化合物 273: 2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 606; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
【化３３４】
0006506694.tif 000365
【０４８５】
化合物 281: 2-[(4-[メチル[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)-オキシ]-1-[4-(6-ブロモキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 630; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
【化３３５】
0006506694.tif 000366
【０４８６】
化合物 282: 2-[(4-[メチル[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 586; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.6 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
【０４８７】
実施例 35:化合物 283の調製:
【化３３６】
0006506694.tif 000367
化合物 283
【０４８８】
2-[(4-[メチル[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]-ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(#283)の生成
【化３３７】
0006506694.tif 000368
【０４８９】
THF (3 ml)中の2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン (100 mg, 0.16 ミリモル) の溶液に水素化ナトリウム (25 mg, 0.63 ミリモル, 3.9当量) を添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いでその混合物をヨードメタン (100 mg, 0.7 ミリモル, 4 当量) で処理し、５日間撹拌した。得られる混合物を水 (30 ml)で希釈し、酢酸エチル (30 mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これから生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘプタンで溶離して2-[(4-[メチル[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミノ]-シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンを黄色の固体 (100 mg, 98%)として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).
【化３３８】
0006506694.tif 000369
【０４９０】
化合物 284: 2-[(4-[メチル[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(6-クロロベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 5891H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.79 (s, 1H),  4.12 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).
【化３３９】
0006506694.tif 000370
化合物 285
【０４９１】
工程 5. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(#285)の生成
(CI, m/z): [M+H]+ 580; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.3 Hz, 9.4 Hz,  1H), 7.62 (dd, J = 8.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.6 Hz, 2.6 Hz,  1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 4H).
【化３４０】
0006506694.tif 000371
【０４９２】
化合物 286: 2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 560; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (dd, J = 4.3 Hz, 9.0 Hz,  1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H),  7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz,  1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 - 3.27 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
【化３４１】
0006506694.tif 000372
【０４９３】
化合物 287: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 4H).
【化３４２】
0006506694.tif 000373
【０４９４】
化合物 288: 2-[(4-[[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 576; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69  (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
【化３４３】
0006506694.tif 000374
【０４９５】
化合物 297: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 589; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1 Hz, 5.9 Hz, 1H),  7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 5H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.41 - 1.14 (m, 4H).
【化３４４】
0006506694.tif 000375
【０４９６】
化合物 298: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-[1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 603; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1 Hz, 5.8 Hz, 1H),  7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 4H).
【化３４５】
0006506694.tif 000376
【０４９７】
化合物 179: 1-[4-[(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン
(ES, m/z): [M+H]+  579.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.9 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.11 - 3.37 (重なっている m, 6H), 2.00 - 2.15 (m, 4H), 1.15 - 1.44 (m, 4H).
【化３４６】
0006506694.tif 000377
【０４９８】
化合物 304: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-[1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 593; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H),  4.08 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.09 (m, 4H).
【化３４７】
0006506694.tif 000378
【０４９９】
化合物 318: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(4,6-ジクロロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
【化３４８】
0006506694.tif 000379
【０５００】
化合物 319: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5,7-ジクロロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H),  7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
【化３４９】
0006506694.tif 000380
【０５０１】
化合物 320: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
【化３５０】
0006506694.tif 000381
【０５０２】
化合物 321: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-クロロ-7-ブロモベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 673; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H),  7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H),    6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H).
【化３５１】
0006506694.tif 000382
【０５０３】
化合物 322: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(6-クロロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
【化３５２】
0006506694.tif 000383
【０５０４】
化合物 323: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5-メトキシベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 591; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.38 - 1.14 (m, 4H).
【化３５３】
0006506694.tif 000384
【０５０５】
化合物 325: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-(5,6-ジフルオロベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 596; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.39 - 1.15 (m, 4H).
【化３５４】
0006506694.tif 000385
【０５０６】
化合物 326: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-[5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾフラン-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 645; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.14 (m, 4H).
【化３５５】
0006506694.tif 000386
【０５０７】
化合物 338: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 660; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.45 - 1.14 (m, 4H).
【化３５６】
0006506694.tif 000387
【０５０８】
化合物 299: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-(5-ブロモベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 641; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H) 4.13 (s, 2H), 3.52-3.22 (m, 6H) 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.42 - 1.16 (m, 4H).
【化３５７】
0006506694.tif 000388
【０５０９】
化合物 380: 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)-オキシ]1-[4-[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
(CI, m/z): [M+H]+ 706; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.46 (s, 1H),  7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.66 - 3.29 (m, 6H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.49 (m, 5H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 1.59 - 1.20 (m, 7H).
【化３５８】
0006506694.tif 000389
【０５１０】
化合物 375: 1-[4-(5,7-ジフルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.44, 2.44 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.08, 9.81, 2.39 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.98 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.27, 2.49 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.44 (br.s., 5H), 2.44 (br.s., 4H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.86 Hz, 2H), 1.27 - 1.39 (m, 2H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -133.63 (dt, J = 11.21, 2.97 Hz, 1 F) -117.37 - -117.11 (m, 1F) -59.15 (s, 3F).
【０５１１】
実施例 36:化合物 376の調製:
【化３５９】
0006506694.tif 000390
化合物 376
【化３６０】
0006506694.tif 000391
【０５１２】
工程 1. 2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノールの生成
【化３６１】
0006506694.tif 000392
【０５１３】
2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノール (340 μL, 2.41 ミリモル) をメタノール (50 mL) に溶解し、H-キューブ中で周囲温度及び周囲圧力で10% Pd/C 触媒カートリッジで処理した。溶離液を減圧下で濃縮して2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノールを明褐色の固体 (438 mg, 100%) として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 178, [M-H]- 176; 1H NMR (CDCl3): δ 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H).
工程 2. 2-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの生成
【化３６２】
0006506694.tif 000393
【０５１４】
2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン (410 μL, 2.15 ミリモル) を酢酸 (7 mL) 中の2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノール (370 mg, 1.79 ミリモル) の懸濁液に添加し、その添加中にその溶液が透明になり始めた。その溶液を120 ℃（外部温度）で加熱した。３時間後、その反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中の０〜10％の酢酸エチルの勾配で溶離して、2-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールを黄色の油 (324 mg, 77%)として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 236; 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 4.79 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ ppm -61.26 (s, 3F).
工程 3. 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(#376)の生成
【化３６３】
0006506694.tif 000394
【０５１５】
2-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール (50 mg,0.214 ミリモル) 、2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-ピペラジン-1-イル-エタノン塩酸塩 (100 mg, 0.214 ミリモル) 、炭酸カリウム (60 mg, 0.428 ミリモル) 、及びDMF (1 mL)の混合物を100 ℃で２時間加熱し、その後にその反応混合物を冷却し、EtOAc (60 mL) で希釈し、水 (2x40 mL) で洗浄し、食塩水 (1x40 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜100 ％のEtOAc の勾配で溶離して、2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンを堅い、オレンジ色の固体 (69 mg, 51%) として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.57, 1.44 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.30, 2.51 Hz, 1H), 3.99 (s, 2 H) 4.12 (s, 2H), 3.45 (br s, 5H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.92 (d, J = 10.59 Hz, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.19 - 1.27 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -59.45 (s, 3F) -59.17 (s, 3F).
【化３６４】
0006506694.tif 000395
【０５１６】
化合物 233: 1-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 591; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 17.5, 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72 - 3.88 (m, 4H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H).
【化３６５】
0006506694.tif 000396
【０５１７】
1-[4-(6-クロロ-4-メチル-2-キノリル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン(#270)
(CI, m/z): [M+H]+ 606;  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.64 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.89 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 3.32 -3.54 (m, 2H), 2.59 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.16 (d, J=10.1 Hz, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.25 - 1.36 (m, 2H).
【化３６６】
0006506694.tif 000397
【０５１８】
1-[4-(6-フルオロ-4-メチル-2-キノリル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン(#99)
(CI, m/z): [M+H]+ 590;  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.65 - 3.86 (m, 8H), 3.33 - 3.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 2H).
【化３６７】
0006506694.tif 000398
【０５１９】
化合物 277: 1-[4-(6-ブロモ-4-メチル-2-キノリル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+2]+ 652; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.67 - 3.89 (m, 8H), 3.34 - 3.54 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 2H).
【化３６８】
0006506694.tif 000399
【０５２０】
化合物 278: 4-[[4-[2-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ]シクロヘキシル]アミノ]-2-メチル-ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 571; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 17.6, 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 3H), 3.73 - 3.89 (m, 4H), 3.22 - 3.54 (m, 6H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.35 (m, 2H).
【０５２１】
実施例 37:化合物 235の調製:
【化３６９】
0006506694.tif 000400
化合物 235
【化３７０】
0006506694.tif 000401
【０５２２】
工程 1. 2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾールの生成
【化３７１】
0006506694.tif 000402
【０５２３】
四塩化炭素 (25 ml)中の5-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール (500 mg, 2.99 ミリモル) 、NBS (600 mg, 3.37  ミリモル) 及びAIBN (125 mg, 0.76 ミリモル) の混合物を20時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱、還流した。次いでその溶液を濃縮して残渣を得、石油エーテル中１％の酢酸エチルを使用してこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾールを黄色の固体 (150 mg, 20 %) として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.80 (s, 2H).
工程 2. 5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾールの生成
【化３７２】
0006506694.tif 000403
【０５２４】
アセトニトリル (30 ml)中の2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール (150 mg, 0.61 ミリモル) 、炭酸カリウム (253 mg, 1.83  ミリモル) 及びピペラジン (263 mg, 3.05 ミリモル) の混合物を4.5 時間にわたって撹拌しながら加熱、還流し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン (100 ml) に溶解し、食塩水 (3 x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾールを黄色の粗固体 (130 mg)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  252.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 4H), 2.64 - 2.63 (m, 4H), 1.98 (s,1H).
工程 3. 1-(4-((5-フルオロベンゾ [d]チアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタンオン (#235)の生成
【化３７３】
0006506694.tif 000404
【０５２５】
ジクロロメタン (30 ml)中の5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾール (130 mg, 0.52 ミリモル) 、EDAC・HCl (149 mg, 0.78  ミリモル) 、HOBt (105 mg, 0.78 ミリモル) 及びトリエチルアミン (157 mg, 1.55 ミリモル) の混合物を室温で１時間撹拌し、その後に2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)酢酸 (187 mg, 0.52 ミリモル) を添加した。室温で一夜撹拌した後、その溶液をジクロロメタン (100 ml) で希釈し、水 (50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをHPLCにより精製して1-(4-((5-フルオロベンゾ [d]チアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノンを黄色の固体 (162.0 mg, 53 %)として得た。(ES, m/z): [M+H]+  596.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.87 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).
【化３７４】
0006506694.tif 000405
【０５２６】
化合物 294: 4-[[4-[2-[4-[(5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ]シクロヘキシル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 576; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ .7.81 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.54 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.50 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H).
【化３７５】
0006506694.tif 000406
【０５２７】
化合物 291: 1-[4-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 612; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.58 - 3.77 (m, 4H), 3.33 - 3.49 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H).
【化３７６】
0006506694.tif 000407
【０５２８】
化合物 292: 4-[[4-[2-[4-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ]シクロヘキシル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 592; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.55 - 3.76 (m, 4H), 3.28 - 3.49 (m, 2H), 2.58 - 2.74 (m, 4H), 2.13 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 2H), 1.18 - 1.35 (m, 2H).
【化３７７】
0006506694.tif 000408
【０５２９】
化合物 301: 4-[[4-[2-オキソ-2-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]シクロヘキシル]アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 626; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.59 - 3.77 (m, 4H), 3.30 - 3.48 (m, 2H), 2.59 - 2.80 (m, 4H), 2.13 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 2H).
【化３７８】
0006506694.tif 000409
【０５３０】
化合物 302: 2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシルオキシ]-1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 646; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.57 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.59 - 3.80 (m, 4H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (m., 2H).
【化３７９】
0006506694.tif 000410
【０５３１】
化合物 324: 2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]-1-[4-[2-[5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 643; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.15 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.27 - 1.34 (m, 2H).
【化３８０】
0006506694.tif 000411
【０５３２】
化合物 330: 1-[4-[1-メチル-2-[5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル]エチル] ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 657; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.04 - 3.09 (m, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 3H), 2.13 - 2.16 (m, 4H), 1.43 - 1.51 (m, 2H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０５３３】
実施例 38:化合物 331の調製:
【化３８１】
0006506694.tif 000412
化合物 331
【化３８２】
0006506694.tif 000413
【０５３４】
工程1-7   2-ピペラジン-1-イル-6-(トリフルオロメチル)キノリン塩酸塩の生成は化合物89の合成に記載されており、その相違はピペラジンに代えてのBOC-ピペラジンの使用である。
工程 8. (トランス)-4,-4(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノールの生成
【化３８３】
0006506694.tif 000414
【０５３５】
アセトニトリル200 mL中の (トランス)-4-アミノシクロヘキサノール (5 g, 43 ミリモル, 1当量) の撹拌溶液に炭酸カリウム (21 g, 152 ミリモル, 1当量) 及び臭化ベンジル(10.3 mL, 86.8 ミリモル, 2 当量) を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、次いで飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘプタンを使用して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して (トランス)-4,-4(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノールを白色の固体 (8.9 g, 70 %)として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 296; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.39 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.14 - 1.26 (m, 2H).
工程 9. tert-ブチル 2-[4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキソキシ]アセテートの生成
【化３８４】
0006506694.tif 000415
【０５３６】
(トランス)-4,-4(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール (8 g, 27 ミリモル, 1 当量) をトルエン (100 mL) に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.46 g, 1.35 ミリモル, 0.05当量) 及びtert-ブチル ブロモアセテート (6 mL, 40.61 ミリモル, 1.5 当量) と混合した。水酸化ナトリウム溶液 (26 mL, 50%水溶液) を激しく撹拌しながら滴下して添加した。その混合物を室温で３日間撹拌した。相分離後、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘプタンを使用して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮してtert-ブチル 2-[4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキソキシ]アセテート (6.2 g, 56 %) を得た。(CI, m/z): [M+H]+ 410; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.33 - 7.39 (m, 4H), 7.27 - 7.32 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 2H).
工程 10. tert-ブチル 2-(4-アミノシクロヘキソキシ)アセテートの生成
【化３８５】
0006506694.tif 000416
【０５３７】
Tert-ブチル 2-[4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキソキシ]アセテート (6 g, 15 ミリモル, 1当量) をメタノール (200 mL) に溶解し、10% Pd(OH)2触媒カートリッジ (CatCart)を含み、全水素流、周囲圧力を使用するH-キューブ（登録商標）水素化装置に40℃で３時間にわたってポンプ輸送した。溶媒を真空下で除去してtert-ブチル 2-(4-アミノシクロヘキソキシ)アセテート (3.3 g, 98 %) を得た。(CI, m/z): [M+H]+ 230; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.99 (s, 2H), 3.31 (tt, J=10.7, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (tt, J=10.8, 3.9 Hz, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.46 - 1.51 (m, 9H), 1.29 - 1.44 (m, 4H), 1.06 - 1.19 (m, 2H).
工程 11. tert-ブチル 2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ] シクロヘキソキシ] アセテートの生成
【化３８６】
0006506694.tif 000417
【０５３８】
トルエン (15 mL)中のtert-ブチル 2-(4-アミノシクロヘキソキシ)アセテート (0.5 g, 1.7 ミリモル, 1当量) 、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン (0.4 g, 1.7 ミリモル, 1 当量) 、炭酸セシウム (1.4 g, 4.3 ミリモル, 2.5 当量)、及びBINAP (54 mg, 0.08 ミリモル, 0.05 当量) の懸濁液に、10分間にわたって窒素を吹き込み、その後にPd(OAc)2 (19 mg, 0.08 ミリモル, 0.05当量) をその反応混合物に添加した。窒素を更に10分間にわたってその反応混合物に吹き込み、内容物を窒素雰囲気下で３時間にわたって100 ℃で加熱した。内容物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）により濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘプタンを使用して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮してtert-ブチル 2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ] アセテート (0.73 g, 77 %)を得た。(CI, m/z): [M+H]+ 438; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.56 - 6.70 (m, 2H), 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 2.07 - 2.25 (m, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 11H), 1.21 - 1.35 (m, 2H).
工程 12. 2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル) アニリノ]シクロヘキソキシ]酢酸のトリフルオロ酢酸塩の生成
【化３８７】
0006506694.tif 000418
【０５３９】
トリフルオロ酢酸 (3 mL) 中のtert-ブチル 2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル) アニリノ]シクロヘキソキシ]アセテート (0.7 g, 1.6 ミリモル, 1当量) の溶液を室温で２時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。粗物質を高真空下で一夜乾燥させて2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル) アニリノ]シクロヘキソキシ]酢酸を明褐色のシロップ(0.79 g, 100 %)として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 382; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.37 - 3.51 (m, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 4H), 1.26 - 1.54 (m, 4H).
工程 13. 1-[4-[6-(トリフルオロメチル)-2-キノリル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン(#331)の生成
【化３８８】
0006506694.tif 000419
【０５４０】
DMF (1 ml)中の2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ]酢酸 (75 mg, 0.19 ミリモル, 1 当量) の溶液にEDAC・HCl (56 mg, 0.29ミリモル, 1.5  当量) 、HOBt (39 mg, 0.29 ミリモル, 1.5 当量) 、4-メチルモルホリン (0.21 mL, 1.96 ミリモル, 10当量) 、及び2-ピペラジン-1-イル-6-(トリフルオロメチル)キノリン 塩酸塩 (62 mg, 0.19 ミリモル, 1当量) を添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮してDMF を除去した。得られる粗物質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して溶離した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して1-[4-[6-(トリフルオロメチル)-2-キノリル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル) アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン89mgを白色の固体 (70 %) として得た。(CI, m/z): [M+H]+ 645;  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.86 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 4H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.35 (m, 2H).
【化３８９】
0006506694.tif 000420
【０５４１】
化合物 344: 1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 665; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.60 - 3.75 (m, 4H), 3.35 - 3.48 (m, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 4H), 2.11 - 2.20 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 2H).
【化３９０】
0006506694.tif 000421
【０５４２】
化合物 378: 1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル]メチル] ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 650; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.65(m, 2H), 4.95 - 5.11 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.52 - 3.69 (m, 4H), 3.24 - 3.45 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.67 (m, 5H), 2.12 (m, 4H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 2H).
【化３９１】
0006506694.tif 000422
【０５４３】
化合物 379: 1-[4-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 600; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.66 (m, 2H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.54 - 3.71 (m, 4H), 3.34 - 3.49 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 5H), 2.09 - 2.21 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.34 (m, 2H).
【化３９２】
0006506694.tif 000423
【０５４４】
化合物 335: 4-[[4-[2-オキソ-2-[4-(3-キノリル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]シクロヘキシル] アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(CI, m/z): [M+H]+ 538; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 - 3.92 (m, 4H), 3.27 - 3.49 (m, 6H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H).
【化３９３】
0006506694.tif 000424
【０５４５】
化合物 336: 2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]-1-[4-(3-キノリル)ピペラジン-1-イル]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 558; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 - 3.92 (m, 4H), 3.37 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.10 - 2.24 (m, 4H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.27 - 1.35 (m, 2H).
【化３９４】
0006506694.tif 000425
【０５４６】
化合物 377: 1-[4-[(5-フルオロ-2-メチル-3H-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.78 (td, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 2H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.32 - 3.61 (m, 6H), 3.26 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.68 (m, 6H), 2.13 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 5H), 1.25 - 1.33 (m, 2H).
【０５４７】
実施例 39:化合物 400の調製:
【化３９５】
0006506694.tif 000426
化合物 400
【化３９６】
0006506694.tif 000427
【０５４８】
2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン: (CI, m/z): [M+H]+ 616; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57-3.74 (m, 8H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 2.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.19-1.30 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -59.45 (s, 3H), -59.15 (s, 3H).
【化３９７】
0006506694.tif 000428
【０５４９】
2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメトキシ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン: (CI, m/z): [M+H]+ 632; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.56-3.72 (m, 8H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 2.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -59.15 (s, 3H), -57.15 (s, 3H).
【化３９８】
0006506694.tif 000429
【０５５０】
4-ニトロ-N-[4-[2-オキソ-2-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド (#403)
(CI, m/z): [M+H]+ 642; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 - 8.42 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.04 - 8.10 (m,2 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 3.37 (m, 2 H), 2.50 - 2.76 (m, 4 H), 1.86 - 2.03 (m, 4 H), 1.18 - 1.37 (m, 4 H).
【化３９９】
0006506694.tif 000430
【０５５１】
化合物 402: 4-ニトロ-N-[4-[2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド
(CI, m/z): [M+H]+ 628; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 - 8.47 (m, 2 H), 7.98 - 8.11 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.50 - 3.69 (m, 8 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 2 H), 1.10 - 1.27 (m, 4 H).
【化４００】
0006506694.tif 000431
【０５５２】
化合物 405: 4-ニトロ-N-[4-[2-オキソ-2-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(CI, m/z): [M+H]+ 710; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.21 - 8.25 (m, 2 H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.55 - 3.73 (m, 4 H), 3.21 - 3.38 (m, 2 H), 2.66 (br s, 4 H), 1.87 - 2.07 (m, 4 H), 1.21 - 1.41 (m, 4 H).
【化４０１】
0006506694.tif 000432
【０５５３】
化合物 404: 4-ニトロ-N-[4-[2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(CI, m/z): [M+H]+ 696; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 - 8.42 (m, 3 H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 8 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.17 - 1.26 (m, 4 H).
【０５５４】
生物学的活性の実施例
方法A:  捻転胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1捻転胃虫幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタプレートのウェルに加えた。分析を４日で行なって幼虫の発達の程度を測定した。DMSO単独に暴露された幼虫が対照として使用できた。化合物番号13, 14, 16, 17, 18, 24, 68, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 131, 172, 173, 174, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 194, 216, 217, 218, 219, 220, 222, 223, 225, 226, 227, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 260-10, 261, 262, 262-10, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 338, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 377, 381, 399, 400, 及び401 が４日目の時点で評価した時に5ppm以下の試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を示した。
方法B:  捻転胃虫の駆虫薬耐性分離株に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
方法Ａに記載された条件を駆虫薬のベンゾイミダゾールクラスに対して機能的に耐性であるとわかった捻転胃虫の分離株（例えば、チアベンダゾールに対して127 倍の耐性）に対して使用した。類似体14, 16, 17, 24, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 88, 89, 90, 97, 99, 178, 179, 180, 183, 185, 187, 188, 191, 217, 219, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 245, 246, 247, 248, 260, 260-10, 261, 262, 262-10, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 289, 290, 291, 293, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 307, 310, 311, 320, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 335, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365, 及び370 を評価し、捻転胃虫の野生型株に対して観察された効力と同様の効力であることがわかった。
方法 C:  in vitroのクーペリア・オンコフォラに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1クーペリア・オンコフォラ幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタプレートのウェルに加えた。分析を４日で行なって幼虫の発達の程度を測定した。DMSO単独に暴露された幼虫が対照として使用できた。化合物76, 77, 78, 89, 90, 97, 99, 178, 180, 183, 234, 235, 237, 245, 246, 260, 261, 262, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 281, 282, 283, 289, 290, 291, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 310, 320, 325, 326, 328, 331, 342, 343, 344 が４日目の時点で評価した時に5ppm以下の試験濃度で運動性の少なくとも90％の抑制を示した。
【０５５５】
方法D:  スナネズミのin vivo の捻転胃虫に対する化合物の活性を試験するための方法
免疫抑制された、生後少なくとも５週のスナネズミを被鞘捻転胃虫第三齢幼虫で人工的に感染させた。感染６日後に、スナネズミを経口飲料により30 mg/kgの用量で、DMSO／トウモロコシ油の混合物に溶解された、試験化合物で措置した。偽薬（DMSO／トウモロコシ油担体）のみで措置されたスナネズミが対照として利用できた。９日目（措置の３日後）に、スナネズミを安楽死させ、胃からの寄生虫の回収について検死した。効力を対照グループからの虫の平均数と較べて夫々の試験グループの虫の数の平均減少％として計算した。化合物番号235, 272, 278, 325, 及び327 は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の70-90%の減少を与えた。化合物番号77, 78, 89, 180, 245, 261, 273, 283, 302, 及び342 は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の>90%の減少を与えた。
方法E:  スナネズミのin vivo のコンブリフォルミス毛様線虫に対する化合物の活性を試験するための方法
免疫抑制された、生後少なくとも５週のスナネズミを被鞘コンブリフォルミス毛様線虫第三齢幼虫で人工的に感染させた。感染６日後に、スナネズミを経口飲料により30 mg/kgの用量で、DMSO／トウモロコシ油の混合物に溶解された、試験化合物で措置した。偽薬（DMSO／トウモロコシ油担体）のみで措置されたスナネズミが対照として利用できた。９日目（措置の３日後）に、スナネズミを安楽死させ、胃からの寄生虫の回収について検死した。効力を対照グループからの虫の平均数と較べて夫々の試験グループの虫の数の平均減少％として計算した。この方法では、線虫外寄生の減少が特に表１からの、式 (I)の化合物で得られる。化合物番号77及び89は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の60-80%の減少を与えた。特に、化合物番号78、302 、及び342 は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の>80%の減少を与えた。
【０５５６】
方法F:  イヌ糸状虫のミクロフィラリアに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
イヌ糸状虫のミクロフィラリアをDMSO中に緩衝剤及び試験化合物を含むミクロタイタプレートのウェルに加えた。評価を24時間で行なってミクロフィラリアの生存を測定した。DMSO単独に暴露されたミクロフィラリアが対照として利用できた。化合物15, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 87, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 98, 100, 103, 104, 114, 160, 161, 182, 188, 189, 230, 231, 232, 257, 269, 277, 279, 284, 287, 294,及び304 が5ppm未満のEC50値を有することがわかり、化合物13, 14, 17, 18, 19, 20, 24, 81, 92, 97, 99, 101, 102, 172, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 186, 187, 192, 193, 194, 195, 210, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 236, 242, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 254, 255, 256, 258, 260, 262, 263, 265, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 278, 290, 292, 297, 298, 及び260-10が1ppm未満のEC50値を生じ、また化合物90, 185, 222, 223, 234, 237, 248, 253, 261, 266, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 310,及び262-10が0.1ppm未満のEC50値を生じた。
【０５５７】
方法D: 化合物の透過性
胃腸道に沿っての上皮細胞を横切っての化合物の透過性は化合物の経口吸収及び全身利用能についての重要な制限因子である。Caco-2/TC7細胞を利用するin vitroモデルを使用して新規化学物体 (NCE)の透過性特性を分析する。経口投与される化合物につき、吸収は腸の上皮を横切っての固有の透過性及び活性薬剤が摂取又は外向き輸送体の基質又は阻害薬であるか否かに依存する。
透過性研究をin vivo 状況における条件を最も密接に反映する条件である、pH勾配及びBSA 勾配による頂端〜基底外側 (A→B) 方向の通常の条件（通常の頂端培地 (pH 6.5で0.5% BSA) / 通常の基底培地 (pH 7.4で5% BSA)）で行なった。サンプルを200μl のサンプルへの400μl のアセトニトリルの添加により脱タンパク質化し、続いて1730 g で20分間遠心分離した。化合物可溶化：20 μM の最終濃度の化合物溶液をHBSS中の原液の希釈(DMSO 中10 mM から開始) 後に調製した。DMSOの最終濃度を１％に調節した。分析条件：遠心分離後に回収された上澄みを逆相カラム及び勾配：水 (A)及びアセトニトリル (B) (夫々0.1%のギ酸を含む) で0.3 ml /分で送出される移動相を使用するLC/MS/MS により分析した。
透過性についてのCACO-2/TC7 in vitro モデルにおける標準化合物の透過性を表９に示す。夫々の実験 (n)は実験当りの３フィルターの平均に相当する。
表９  CACO-2/TC7モデルで測定された透過性
【０５５８】
【表７】
0006506694.tif 000433
【０５５９】
従来技術の化合物 CC-1 (WO2009/077527に記載された) に対し、化合物234 、178 、及び222 は腸細胞モデルで50-100% 大きく透過性であり、化合物84、256 、187 、329 、297 、291 、332 、320 、327 、82、328 、及び221 は100-200%大きく透過性であり、化合物336 、322 、254 、333 、261 、294 、292 、306 、304 、325 、274 、24、及び301 は200-300%大きく透過性であり、また化合物287 、323 、334 、285 、80、235 、及び335 は300% より大きく透過性であった。
こうして本発明の好ましい実施態様で詳しく記載されたので、上記パラグラフにより特定された本発明は先の記載に示された特別な詳細に限定されるべきではないと理解されるべきである。何とならば、その多くの明らかな変化が本発明の精神又は範囲から逸脱しないで可能であるからである。