(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006458028.tif 000014
［式中、
Ｗは、基Ｃ−Ａ３を表し；
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々互いに独立して、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、或いは、
Ａ１及びＡ２は、それらを有している炭素原子と共に、シクロアルキル又はベンゾ環を形成し、これら２種の基は、場合によりハロゲン原子により置換されており；
Ｔは、メチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチル、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル、（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）メチル、（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル及び２−（モルホリン―４−イル）エチルから選択される基を表し；
Ｒ３は、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記の基の１個以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてもよく；
Ｒ４は、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル又は３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、前記の基の１個以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はハロゲン原子を表し；
Ｒａ及びＲｄは、各々水素原子を表し、かつ対（Ｒｂ、Ｒｃ）は、それらを有する炭素原子と共に、以下の基：１，３−ジオキソラン；１，４−ジオキサン；シクロペンタン；テトラヒドロフラン；又は２，３−ジヒドロフランのうちの１つを形成するか、或いは
Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄは、各々水素原子を表し、かつＲｂは、ヒドロキシ若しくはメトキシ基、又はハロゲン原子を表すか、或いは
基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうち１個又は２個は、ハロゲン原子を表し、他のものは、水素原子を表すか、或いは
Ｒａ及びＲｄは、各々水素原子を表し、Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、かつＲｃは、以下の基：ヒドロキシ、メトキシ、３−フェノキシアゼチジン、２−（フェニルスルファニル）アセトアミド及び２−（フェノキシ）アセトアミドのうちの１つの基から選択され；
ここで、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び４級窒素を含む窒素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される単環又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、単環又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員で構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環又は二環式非芳香族基を意味し；
前記のとおり定義されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基については、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ若しくはＮ−オキシド、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状若しくは分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ, アリールチオ、シクロアルキル、及び場合により１個以上のハロゲン原子若しくはアルキル基により置換されているヘテロシクロアルキル（Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）より選択される１〜３個の基により置換されていてもよい］
で示される化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、Ａ１及びＡ２が、それぞれ水素原子及びメチル基を表す、請求項１記載の化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、Ａ１及びＡ２が、それぞれメチル基を表す、請求項１記載の化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、Ａ１及びＡ２が、それらを有している炭素原子と共に、場合によりハロゲン原子で置換されているシクロヘキセニル又はベンゾ環を形成している、請求項１記載の化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ３が、フェニル、１Ｈ−インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、フェノキシフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及び１Ｈ−ピロールより選択される基を表し、これらの基は場合により、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、４−メチルピペラジニル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びシアノより選択される１個以上の置換基を含む、請求項１記載の化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項６】
以下の群：
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
より選択される請求項１記載の化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項７】
以下：
１−｛６−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−｛２，２−ジフルオロ−６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−｛２−エチル−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、及び
４−［（４−メチルフェニル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルアセタート
からなる群より選択される化合物、或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
0006458028.tif 000015
［式中、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物を出発物質として用い、
次いで、該式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006458028.tif 000016
［式中、Ｔ及びＲ５は、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、下記式（ＩＶ）：
【化４】
0006458028.tif 000017
［式中、Ａｌｋは先に定義されたとおりであり、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ５及びＴは、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物を得、
該式（ＩＶ）で示される化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを得、該対応するカルボン酸又はカルボキシラートは、アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである）とカップリングさせ、該式（Ｉ）で示される化合物を得る前に、対応する塩化アシル又は無水物を含む酸誘導体に変換してもよく、
該式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、そして、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してもよい
ことを特徴とする、方法。
【請求項９】
式（Ｉ）で示される化合物（式中、基Ｒ３又はＲ４のうち１個がヒドロキシ官能基により置換されている）或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を調製するための請求項８記載の方法であって、前記アミンＮＨＲ３Ｒ４を、前記式（ＩＶ）で示される化合物から形成されるカルボン酸との、又は対応するその誘導体とのカップリングに先立ち、前もって、該ヒドロキシ官能基を保護する反応に付し、得られる保護された式（Ｉ）で示される化合物が、引き続き脱保護反応を受け、次いで場合により、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩のうちの１種に変換されることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を調製するための方法であって、
式（Ｖ）：
【化５】
0006458028.tif 000018
［式中、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物を出発物質として用い、
次いで、該式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
0006458028.tif 000019
［式中、Ｔ及びＲ５は、請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物とのペプチドカップリングに付し、式（Ｉ）で示される化合物を得、
該式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、そして、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してもよい
ことを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
アポトーシス促進剤として使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患又は免疫系の疾患を処置するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
膀胱、脳、乳房若しくは子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アポトーシス促進剤として使用するための医薬を製造するための、請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
癌、自己免疫疾患又は免疫系の疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
膀胱、脳、乳房若しくは子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための医薬を製造するための、請求項１６記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
膀胱、脳、乳房若しくは子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１９】
膀胱、脳、乳房若しくは子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、遺伝毒性物質、核分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物或いはそのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を含む医薬組成物であって、遺伝毒性物質、核分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤と組み合わせて使用することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２２】
１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌を処置するための、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項２０又は２１記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
癌の処置において、放射線治療と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール及びピロール化合物、それらの調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は新規であり、アポトーシス及び癌腫学の分野において非常に価値のある薬理学的特徴を有する。
【０００３】
アポトーシス、即ちプログラムされた細胞死は、胚発生及び組織の恒常性維持に関して決定的な生理的プロセスである。
アポトーシス性細胞死は、核凝縮のような形態学的変化、ＤＮＡ断片化、またカスパーゼ活性化（細胞の鍵となる構造的成分への障害をもたらし、よってその分解及び死を誘発する）のような生化学的現象とも関係している。アポトーシスのプロセスの制御は複雑であり、いくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制と関係している（Cory S. and al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
アポトーシスの制御からの逸脱は、ある種の病変と関係している。増加したアポトーシスは、パーキンソン病のような神経変性疾患、アルツハイマー病及び虚血に関連している。逆に、アポトーシスの発生の不足は、癌の進行及びその化学療法剤耐性や、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウィルス感染において重要な役割を果たしている。したがって、アポトーシスがないことは、表現型における癌の特徴の１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
【０００４】
Ｂｃｌ−２ファミリーのアポトーシス抑制タンパク質は、多数の病変に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、骨髄腫等といった多数の種類の癌において記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーのアポトーシス抑制タンパク質の過剰発現は、腫瘍形成、化学療法に対する耐性及び癌に影響を受けた患者の臨床予後に関与している。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のアポトーシス抑制活性を阻害する化合物に対する、治療上の需要が存在する。
【０００５】
本発明の化合物は、新規であることに加え、アポトーシス促進性の特性を有しており、そのことが、アポトーシスの不足と関係している病変において、例えば、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置といったことにおいて、それらを用いることを可能にする。
【０００６】
より具体的には、本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
0006458028.tif 000002
［式中、
Ｗは、基Ｃ−Ａ３又は窒素原子を表し；
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々互いに独立して、水素又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基若しくはシクロアルキルを表すか、又は、
Ａ１及びＡ２は、それらを有している炭素原子と共に、シクロアルキル又はベンゾ環を形成し、これら２種の環は、場合によりハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基若しくは−ＣＯＯＨで置換されており；
Ａ１及びＡ２が、互いに独立して、水素又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基若しくはシクロアルキルを表すとき、Ｗは必然的に基Ｃ−Ａ３を表すと理解され、
Ｔは、水素原子、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２若しくは基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表し；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらを有する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル 基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基(前記アルキル部は直鎖状又は分岐鎖状である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を表し、前記の基の１個以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され；
Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記の基の１個以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され；
Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル 基若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；
Ｒ６は、水素原子若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々互いに独立して、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、又は、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１つの対の置換基は、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成され、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、また、先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されるか、又はハロゲン及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよいと理解され；
Ｒ７及びＲ７’は、互いに独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、又は、Ｒ７及びＲ７’は、それらを有する窒素原子と共に５〜７個の環員で構成される複素環を形成し；
前記式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含むとき、後者は場合により、下記の基：
−ＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）又は−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）（式中、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（これら両者は、５〜６個の環員で構成される）を表し、一方、Ｍ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価陽イオンを表し、ｎは、１〜５の整数である）
のうちの１種で置換されていてもよいと理解され；また、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（４級窒素を含む）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される任意の単環又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員で構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環又は二環式非芳香族基を意味する
と理解され；
前記の通り定義されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシの各基については、場合により置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、場合により置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は、適切であればＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ, アリールチオ、シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル（Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すと理解される）より選択される１〜３個の基で置換されることがあり得る］
で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に関する。
【０００７】
薬学的に許容し得る酸としては、何らの限定をも意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、カンファー酸等を挙げることができる。
【０００８】
薬学的に許容し得る塩基としては、何らの限定をも意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等を挙げることができる。
【０００９】
好ましい本発明の化合物には、Ｒ４が、パラ位において、式−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）（式中、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（これら両者は、５〜６個の環員で構成される）を表し、一方、Ｍ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価陽イオンを表し、ｎは、１〜５の整数である）の基で置換されているフェニルを表し、前記フェニル基は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいと理解される、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００１０】
好ましくは、Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、一方、Ａ１及びＡ２が、それぞれ水素原子及びメチル基を表す。
【００１１】
或いは、Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、一方、Ａ１及びＡ２が、それらを有している炭素原子と共に、場合によりハロゲン原子で置換されているシクロヘキセニル又はベンゾ環を形成している。
【００１２】
本発明のもう一つの実施態様では、Ｗが、窒素原子を表し、一方、Ａ１及びＡ２が、それらを有している炭素原子と共にベンゾ環を形成している。
【００１３】
好ましくは、Ｔは、メチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチル、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル又は２−（モルホリン−４−イル）エチルより選択される基を表す。更により好ましくは、Ｔは、モルホリニルメチル又は（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基を表す。
【００１４】
好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、各々互いに独立して、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロを表すか、又は、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１つの対の置換基が、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成され、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、また、先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されるか、又はハロゲン及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよいと理解される。
【００１５】
好ましい本発明の化合物においては、Ｒａ及びＲｄが、各々水素原子を表し、かつ（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを有する炭素原子と共に、以下の基：場合により置換されている１，３−ジオキソラン；場合により置換されている１，４−ジオキサン；シクロペンタン；テトラヒドロフラン；２，３−ジヒドロフラン、のうちの１つを形成するか、又は、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄが、各々水素原子を表し、かつＲｂが、ヒドロキシ又はメトキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基を表す。更により好ましくは、
Ｒａ及びＲｄが、各々水素原子を表し、かつ（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを有する炭素原子と共に、１，３−ジオキソラン基を形成するか、又は、
Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄが、各々水素原子を表し、かつＲｂが、ハロゲン原子を表す。
【００１６】
或いは、基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうち１個又は２個が、ハロゲン原子を表し、一方、他のものが水素を表す。
【００１７】
本発明のもう一つの実施態様では、Ｒａ及びＲｄが、各々水素原子を表し、Ｒｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、かつＲｃが、以下の基：ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、３−フェノキシアゼチジン、２−（フェニルスルファニル）アセトアミド又は２−（フェノキシ）アセトアミド、より選択される。
【００１８】
好ましい基Ｒ４は、以下のもの：ブチル；フェニル；４−ヒドロキシフェニル；４−メトキシフェニル；４−メチルフェニル；３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル；３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルである。更により好ましくは、Ｒ４は、４−ヒドロキシフェニル基を表す。
【００１９】
好ましい本発明の化合物においては、Ｒ３は、直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはブチル又は２−フェニルエチル）、シクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらはいずれも場合により置換されている。アリール及びヘテロアリール基が特に好ましい。最終的に、Ｒ３は、好ましくは、フェニル、１Ｈ−インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、フェノキシフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロールより選択される基を表し、これらの基は場合により、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、４−メチルピペラジニル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びシアノより選択される１個以上の置換基を含む。
【００２０】
本発明による好ましい化合物は、以下の群：
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に含まれる。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
下記式（ＩＩ）：
【化２】
0006458028.tif 000003
［式中、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を出発物質として用い、
次いで、前記式（ＩＩ）の化合物を、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006458028.tif 000004
［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物とのペプチドカップリングに付して、下記式（ＩＶ）：
【化４】
0006458028.tif 000005
［式中、Ａｌｋは先に定義された通りであり、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ５及びＴは、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を生成し、
前記式（ＩＶ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、前記対応するカルボン酸又はカルボキシラートは、アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）のものと同義である）とカップリングさせ、そのようにして得られた化合物を、場合により塩基性条件下でピロリン酸又はリン酸化合物の作用に付して前記式（Ｉ）の化合物を生成してもよい前に、対応する塩化アシル又は無水物といった酸誘導体に変換してもよく、
前記式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、また場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基（ヒドロキシ、アミノ…）を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してよいと理解されることを特徴とする方法に関する。
【００２２】
より具体的には、前記アミンＮＨＲ３Ｒ４の基Ｒ３又はＲ４のうちの１個がヒドロキシ官能基で置換されているとき、後者を、前記式（ＩＶ）の化合物から形成されるカルボン酸との、又は対応する酸誘導体との任意のカップリングに先立ち、前もって保護反応に付し、得られる保護された式（Ｉ）の化合物が、引き続き脱保護反応を受け、次いで場合により、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩のうちの１種に変換されてもよい。
【００２３】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、以下の調製方法、即ち、下記式（Ｖ）：
【化５】
0006458028.tif 000006
［式中、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）のものと同義である］
で定義される化合物を出発物質として用い、
次いで、前記式（Ｖ）の化合物を、下記式（ＩＩＩ）：
【化６】
0006458028.tif 000007
［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物とのペプチドカップリングに付し、
そのようにして得られた化合物を、場合により塩基性条件下でピロリン酸又はリン酸化合物の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物を生成し、
前記式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、また場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基（ヒドロキシ、アミノ…）を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してよいと理解される
ことを特徴とする方法により得てもよい。
【００２４】
前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）の化合物及び前記アミンＮＨＲ３Ｒ４は、市販されているか、又は文献記載の従来の化学反応を用いて当業者により得られ得る。
【００２５】
本発明の化合物の薬理学的研究は、それらがアポトーシス促進性の特性を有することを示した。癌性細胞内におけるアポトーシスのプロセスを再活性化する能力は、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置において、治療上大いに興味深いものである。
【００２６】
より具体的には、本発明の化合物は、化学療法剤や放射線に耐性の癌、悪性血液疾患及び小細胞肺癌の処置において有用であろう。
【００２７】
予想される癌の処置としては、何らの限定をも意味することなく、膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を挙げることができる。非ホジキンリンパ腫のうちでは、より好ましくは、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を挙げることができる。
【００２８】
本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明の医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口、経鼻、経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸、経口（perlingual）、点眼又は呼吸器投与に適するもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachets）、パッケージ（paquets）、カプセル剤、グロセット（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル及び飲用又は注射用アンプルを挙げることができる。
【００３０】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与系路、治療指標（therapeutic indication）の性質又は任意の付随する処置の性質に応じて変動するが、２４時間あたり、１回以上の投与として、０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００３１】
更に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性物質、核分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤の組み合わせ（association）、またその形式の組み合わせを含む医薬組成物、及び癌の処置における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【００３２】
本発明の化合物はまた、癌の処置において、放射線治療と組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体又はその断片、若しくは、モノクローナル抗体との関連付けが可能又は不可能な足場タンパク質と結合させてもよい。
抗体断片は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ型又は二重特異性抗体として理解でき、一般に、それらが由来する抗体と同じ結合特異性を有していなければならない。本発明によれば、抗体断片は、抗体から始めて、ペプシン、パパインのような酵素による消化及び／又は化学反応によるジスルフィド架橋の開裂といった方法により得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体断片は、当業者によく知られているような遺伝子組み換えの技術により、或いは、例えばApplied Biosystems社等の会社から供給されているような自動ペプチド合成器を用いて、ペプチド合成により得ることができる。
【００３４】
モノクローナル抗体との関連付けが可能又は不可能な足場タンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含み、又は含んでおらず、モノクローナル抗体と類似の結合能をもたらすタンパク質を意味すると理解される。当業者は、いかにして足場タンパク質を選択するかを承知している。より具体的には、選択されるためには、足場タンパク質は次のようないくつかの特徴を示すべきであることが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保持、よく知られた３次元的な分子組織（例えば、結晶学又はＮＭＲのような）を有する頑強な構造、小さなサイズ、翻訳語修飾がないか、わずかな程度しかないこと、製造、発現及び精製が容易であること。そのような足場タンパク質は、非限定的に、フィブロネクチン（特に、第１０フィブロネクチンIII型ドメイン（ＦＮｆｎ１０））、リポカリン、アンチカリン（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌プロテインＡのドメインＢ由来のプロテインＺ、チオレドキシンＡ又は繰り返しドメイン（「アンキリンリピート」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」又は「テトラトリコペプチドリピート」のような）を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造のものであることができる。
【００３５】
また、毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体類毒素のような）や神経型一酸化窒素合成酵素（ＰＩＮ）に由来する足場タンパク質も挙げることができる。
【００３６】
以下の調製及び実施例は、本発明を何ら限定することなく例示するものである。
【００３７】
一般手順
全ての試薬及び無水溶媒は、商業的供給源より入手し、それ以上精製又は乾燥することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、充填済みシリカゲルカートリッジ（SiliaSep（商標） F60 (40-63μm、60Å)）を付けたISCO CombiFlash Rf 200i装置にて行う。薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254 シリカゲルでコートした５×１０cmのプレートにて行った。マイクロ波加熱は、CEM Discover（登録商標）SP 装置を用いて行った。
【００３８】
分析用ＬＣ−ＭＳ
本発明の化合物は、マルチモードイオン源（m/z range 150 to 1000 原子質量単位(amu)）を付けた6140 mass detectorと接続したAgilent HP1200 rapid-resolution 装置、又はエレクトロスプレーイオン化源（m/z range 150 to 1000 amu）を付けた1946D mass detectorと接続したAgilent HP1100 装置にて、質量分析器と接続した高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）で特徴づけを行った。以下に列挙する条件及び方法は、両機について同一である。
検出：  ２３０、２５４及び２７０nmにてＵＶ検出
注入量：２μL
移動相：Ａ−水＋１０mMol／ギ酸アンモニウム＋０．０８％（ｖ／ｖ）ギ酸、pH約３．５
Ｂ−９５％アセトニトリル＋５％Ａ＋０．０８％（ｖ／ｖ）ギ酸
方法Ａ（３．７５分；陽（pos）又は陽及び陰（pos/neg）イオン化）
カラム：Gemini ５μm、C18、３０mm×４．６mm (Phenomenex)
温度：３５℃
勾配：
【表１】
0006458028.tif 000008
【００３９】
方法Ｂ（１．９分；陽（pos）又は陽及び陰（pos/neg）イオン化）
カラム：Gemini ５μm、C18、３０mm×４．６mm (Phenomenex)
温度：３５℃
勾配：
【表２】
0006458028.tif 000009
【００４０】
分取ＨＰＬＣ
本発明の化合物のあるものは、Gemini（商標）５μm、C18(2)、１００mm×２０mm i.d. (Phenomenex) カラムを取り付けた、流速２０cm3.min-1で運転され、ダイオードアレイＵＶ検出器（２１０〜４００nm）及びフラクションコレクターを用い、質量分析と組み合わせたWaters FractionLynx MS apparatus（自動精製システム使用）にて、分取ＨＰＬＣで精製した。各々の化合物について用いた勾配を表１に示す。
【００４１】
ｐＨ４で：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水中１０mM 酢酸アンモニウム＋０．０８％ｖ／ｖギ酸、溶媒Ｂ＝９５％ｖ／ｖＨＰＬＣグレードアセトニトリル＋５％ｖ／ｖ溶媒Ａ＋０．０８％ｖ／ｖギ酸
ｐＨ９で：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水中１０mM 酢酸アンモニウム＋０．０８％ｖ／ｖアンモニア溶液、溶媒Ｂ＝９５％ｖ／ｖＨＰＬＣグレードアセトニトリル＋５％ｖ／ｖ溶媒Ａ＋０．０８％ｖ／ｖアンモニア溶液
【００４２】
質量分析計は、Waters Micromass ZQ2000 装置であり、陽又は陰モードのエレクトロスプレーイオン化で運転し、分子量検出範囲は１５０〜１０００とする。
【００４３】
調製１：２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
酢酸（２０mL）中２−アミノ安息香酸８．３ｇ（４８mmol）の溶液に、４−オキソペンタン酸エチル（国際公開公報第２００５／０４０１２８号に記載の方法に従って調製） ８．７ｇを添加する。次いで、全体を還流下で一晩加熱する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ勾配）で精製する。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：１３．０（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）；７．９１（ｄ，１Ｈ，アリール）；７．７０（ｔ，１Ｈ，アリール）；７．６２（ｔ，１Ｈ，アリール）；７．４０（ｄ，１Ｈ，アリール）；７．３０（ｓ，１Ｈ，ピロール）；６．３０（ｓ，１Ｈ，ピロール）；４．１８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．９５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
ＩＲ：ν：−ＯＨ：２８００−２０００ｃｍ−１  酸；ν：Ｃ＝Ｏ  １７１６及び１６６７ｃｍ−１；ν：Ｃ＝Ｃ  １６００ｃｍ−１
【００４４】
調製２：４−（ベンジルオキシ）−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４−ベンジルオキシ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００４５】
調製３：２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００４６】
調製４：４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４−クロロ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００４７】
調製５：４−フルオロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４−フルオロ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００４８】
調製６：４，５−ジブロモ−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４，５−ジブロモ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００４９】
調製７：２−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−６−クロロ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５０】
調製８：２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５１】
調製９：２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−４，５−ジフルオロ安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５２】
調製１０：４−ブロモ−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４−ブロモ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５３】
調製１１：６−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
２−アミノ安息香酸を６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドから、文献: N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006からのプロトコールに従って得る）に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５４】
調製１２：４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−５−フルオロ安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５５】
調製１３：５−ブロモ−２−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−５−ブロモ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００５６】
調製１４：６−［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
メタノール ２０mL中２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル（Heterocycles, 2008 2973-2980に従って調製） ２ｇ（７．８mmol）の溶液に、６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（文献: N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006からのプロトコールに従って得る） １．４ｇ（７．８mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。次に、ＣｕＩ ７３mg（０．３８mmol）、Ｋ３ＰＯ４３．３ｇ（１５．６mmol）、エチレングリコール ０．９mL（１５．６mmol）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ３１mLを続けて添加する。次に、反応混合物を８０℃で１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物に１M 塩酸水溶液 ２００mLを添加する。この水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過して蒸発乾固する。そのようにして得た粗生成物を、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）で精製（ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテル混合物中でトリチュレートする前に行う）して、所望の生成物を粉末の形態で生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：１２−１３（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈインドール）；７．４５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈインドール）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｈインドール）；６．２５（ｓ，２Ｈ，メチレンジオキシ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）
ＩＲ：νＯＨ：３１００−２５００ｃｍ−１；ν＞Ｃ＝Ｏ：１６８７ｃｍ−１（分裂バンド）
【００５７】
調製１５：４−ブロモ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を２−アミノ−４−ブロモ安息香酸に置き換えて、調製１４の方法に従って標記化合物を得る。
【００５８】
調製１６：４−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を２−アミノ−４−クロロ安息香酸に置き換えて、調製１４の方法に従って標記化合物を得る。
【００５９】
調製１７：２，４−ジクロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
２−アミノ安息香酸を２−アミノ−４，６−ジクロロ安息香酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
【００６０】
調製１８：６−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
文献（T. Yoshino et al., Chemistry letters, 38(3), 200, 2009）からのプロトコールに従い、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン ２０ｇ（１５０mmol）から開始して、このアントラニル酸誘導体を２段階で調製する。標記生成物は、８％のその位置異性体と共に得られるが、これは酸−塩基洗浄により除去される。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：９．５−７．５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．５５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；２．７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−インダン）；１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−インダン）
ＩＲ：ν：ＮＨ２：３４９４−３３８４ｃｍ−１；ν：ＯＨ：３０００−２２００ｃｍ−１（ＯＨ  酸）；    ｃｍ−１；ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６７２ｃｍ−１
【００６１】
調製１９：６−［３−（エトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ：（２，２−ジエトキシシクロヘキシル）酢酸エチルと（２−エトキシシクロヘキス−２−エン−１−イル）酢酸エチルの混合物
文献（国際公開公報第２００７／０５４７３９号）に記載の方法に従い、オルトギ酸トリエチル ４０mL（２４４mmol）及び触媒としてのＡＰＴＳ １．４ｇ（８．１３mmol）存在下の無水エタノール ２５mL中（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル １５ｇ（８１．４mmol）の溶液から開始して、標記化合物混合物を得る。反応混合物を９５℃で一晩加熱し、次いで濃縮乾固する。化合物２種の混合物を油状物の形態で得て、これをそのまま次の工程に用いる。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：４．６０（ｔ，１Ｈ）；４．１７−４．０９（ｍ，４Ｈ）；３．７６−３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．４７−３．４１（ｍ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，１Ｈ）；２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．５８−２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．３７−２．０９（ｍ，４Ｈ）；２．０７−１．９７（ｍ，４Ｈ）；１．９１−１．３３（ｍ，８Ｈ）；１．３１−１．１６（ｍ，１４Ｈ）
Ｒ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１７４０ｃｍ−１  エステル
【００６２】
工程Ｂ：３−オキソ−２−（２−オキソシクロヘキシル）プロパン酸エチル
０℃で不活性雰囲気下におかれた、無水ＴＨＦ ４０mL中水素化ナトリウム ２．１５ｇ（８９．５mmol）（油中６０％）の懸濁液に、ＴＨＦ ２５mL中の溶液中の、工程Ａで得た混合物 ２０．６ｇ（７７．８mmol）及びギ酸エチル １２．６mL（１５５．６mmol）を滴下して添加する。全体を０℃で２時間、次いで周囲温度で１２時間撹拌する。反応混合物を加水分解する。濃ＨＣｌ溶液を添加することにより水相を酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固する。所望の生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：８．４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；４．２５−４．１（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；２．９−２．７５（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨＯＣＨＣＯＯＥｔ）；２．５−１．４５（ｍ，９Ｈ，脂肪族Ｈ，シクロヘキサノン）；１．３（ｍ，３Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
【００６３】
工程Ｃ：６−［３−（エトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
酢酸 ２０mL中、工程Ｂの化合物 ４ｇ（１８．８４mmol）の溶液に、次いで、６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（文献: N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006からのプロトコールに従って得る） ３．４ｇ（１８．８４mmol）を少量ずつ添加する。全体を１１０℃で２時間加熱する。次に、反応混合物をトルエンで同時蒸発しつつ濃縮乾固する。そのようにして得た固体を、ペンタンとジイソプロピルエーテルの混合物（５０／５０）中でトリチュレートし、濾過して乾燥させ、標記生成物を生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：７．５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ピロール）；７．２０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．１２（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）；４．２８（ｑ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；２．８０（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロインドール）；２．２０（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロインドール）；１．７５（ｍ，４Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロインドール）；１．３０（ｔ，３Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
ＩＲ：ν：ＯＨ  酸：２８００−２３００ｃｍ−１；ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６７２ｃｍ−１（分裂バンド  酸＋エステル）；ν：芳香族＞Ｃ＝Ｃ＜：１６１６ｃｍ−１）
【００６４】
調製２０：６−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
２−アミノ安息香酸を６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：８．００（ｓ，１Ｈ，Ｈジヒドロベンゾフラン）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｈピロール）；６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈジヒドロベンゾフラン）；６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈピロール）；４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｈジヒドロベンゾフラン）；４．３０（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｈジヒドロベンゾフラン）；２．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−ピロール）；１．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３０００−２０００ｃｍ−１；ν：Ｃ＝Ｏ：１７０２−１６６９ｃｍ−１
【００６５】
調製２１：６−［４−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
２−アミノ安息香酸を６−アミノ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸に置き換えて、調製１の方法に従って標記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：１２．８０（幅広いｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈベンゾフラン）；８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈピロール）；７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈベンゾフラン）；７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈピロール）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈベンゾフラン）；６．３０（ｓ，１Ｈ，ベンゾフラン）；４．２０（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）；１．９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−ピロール）；１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
ＩＲ：ν：−ＯＨ：２７２０−２４５０ｃｍ−１；Ｃ＝Ｏ：１６９８−１６８２ｃｍ−１
【００６６】
調製２２：４−クロロ−２−［４−（メトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］安息香酸
文献（Synthetic uses of tosylmethyl isocyanide (TosMIC) Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States) (2001), 57, No 418）に従って調製した４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル ３．３５ｇ（１５３．１８mmol）及び４−クロロ−２−ヨード安息香酸 ４．６３ｇ（１６．４mmol）を、アセトニトリル ５０mLに溶解する。これに、銅粉（４５μ）（２８０mg、４．３７mmol）及び炭酸セシウム（１４．２５ｇ、４３．７４mmol）を添加する。反応混合物を、還流下に１２時間加熱する。反応の進行を、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で監視する。懸濁液を周囲温度に戻るにまかせ、次いで濾過してアセトニトリルで洗浄し、蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチルに溶かす。次に溶液を１M 塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。そのようにして得た化合物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶媒として用い、シリカゲルカラムで精製する。
質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯ２
モノアイソトピック質量＝３０７．０７Ｄａ
［Ｍ＋Ｈ］＋，測定値：３０８．１２
（同位体比は塩素原子１個と整合）
【００６７】
調製１’：［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
文献（R. B. Kawthekar et al. South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009）からのプロトコールを用い、クロロギ酸ベンジル及びトリエチルアミンの存在下における、ジクロロメタンの溶液中の（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノール １５ｇ（９１．９mmol）から開始して、この化合物を得る。シリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ勾配）上での精製の後、油状物の形態で標記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．３３（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ，Ｏ−ベンジル）；７．１５（ｓ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．４７（ｍ，Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．３９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）
ＩＲ：ν：ＯＨ：３４１６ｃｍ−１；ν：＜Ｃ＝Ｏ  １６９４ｃｍ−１；ν：芳香族＞Ｃ−Ｈ：７５４ｃｍ−１
【００６８】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
文献（D. Page et al. J. Med. Chem, 44, 2387, 2001）からのプロトコールを用い、ジフェニルホスホリルアジド及びトリフェニルホスフィンの存在下における、ＴＨＦの溶液中の工程Ａで得た化合物２３ｇから開始して、この化合物を得る。シリカゲル上での精製（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ勾配）の後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．３６（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ，Ｏ−ベンジル）；７．１９（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；５．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ３）；３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）
ＩＲ：ν：Ｎ３：２０９５ｃｍ−１；ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６９４ｃｍ−１；芳香族＞Ｃ−Ｈ：７５４ｃｍ−１
【００６９】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ ６５０mL中の、工程Ｂで得たアジド化合物 ２０．９ｇ（６４．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン ２５．５ｇ（９７．２mmol）及び水１５７mLを続けて添加する。全体を２時間半還流する。次に、反応混合物を濃縮乾固し、次いで残留油状物をイソプロピルエーテルに溶かす。白色の沈殿物が出現する；これを濾別してイソプロピルエーテルで洗浄する。次に濾液を濃縮乾固する（これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）で精製する前に行う）。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．４０（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ，Ｏ−ベンジル）；７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７５−４．３（ｍ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２）；２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；１．４０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２）
ＩＲ：ν：ＮＨ２：３４００−３３００ｃｍ−１；ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６８８ｃｍ−１
【００７０】
工程Ｄ：（３Ｓ）−３−｛［（tert-ブトキシカルボニル)アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン ６３０mL中、工程Ｃで得た化合物 １８．４ｇ（６２．１mmol）の溶液に、トリエチルアミン １７．５mL（１２４mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボナート １４．９ｇ（６８．３ mmol）（少量ずつ）を続けて添加する。全体を周囲温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮する（酢酸エチルを添加する前に行う）。有機相を、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で続けて洗浄する。乾燥、濃縮乾固及びシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ勾配）による精製の後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．３５（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ，Ｏ−ベンジル）；７．１５（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；６．５１（ｍ，１Ｈ，ＮＨＢｏｃ）；５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．９５（ｍ，３Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン＋ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）；２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；１．３４（ｓ，９Ｈ，ＮＨＢｏｃ）
ＩＲ：ν：ＮＨ：３３５１ｃｍ−１；ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６８６ｃｍ−１
【００７１】
工程Ｅ：［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル ６００mL中、工程Ｄで得た化合物 ２１ｇ（５３mmol）の溶液に、１０％炭素担持パラジウム ２．１ｇを添加する。１．３barの分子状水素圧下に、全体を周囲温度で５時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過する（濃縮乾固する前に行う）。標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．１５（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；６．８５（ｔ，１Ｈ，ＮＨＢｏｃ）；３．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）；２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；１．４０（ｓ，９Ｈ，ＮＨＢｏｃ）
ＩＲ：ν：ＮＨ：３３８６−３２０５ｃｍ−１（ＮＨアミド）；ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６８８ｃｍ−１；ν：ＮＨ：１５２６ｃｍ−１（ＮＨアミン）
【００７２】
調製２’：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ベンジル
ジクロロメタン １６０mL中、（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸 ５ｇ（１６mmol）の溶液に、モルホリン １．５mL（１７．６mmol）、そして次に、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン ９mL（６４mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ） ３．３ｇ（１９．２mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ） ２．６ｇ（１９．２mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液に投入して酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ（これを濾過する前に行う）、蒸発乾固させる。そのようにして得た粗生成物を、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製する。生成物を泡状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３°Ｋ）：７．３０（ｍ，５Ｈベンジル）；７．１５（ｍ，４個の芳香族Ｈ）；５．２−５．０（ｍ，３Ｈ，２Ｈベンジル，１Ｈジヒドロイソキノリン）；４．７５−４．５（２ｄ，２Ｈジヒドロイソキノリン）；３．５５−３．３（ｍ，８Ｈモルホリン）；３．１５−２．９（２ｄｄ，２Ｈジヒドロイソキノリン）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９４−１６５０ｃｍ−１
【００７３】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン ２７８mL中、工程Ａで得た生成物 ５．３ｇ（１３．９mmol）の溶液に、周囲温度でＢＨ３Ｍｅ２Ｓ １４mL（２７．８mmol）を添加する。全体を８０℃で４時間加熱する。混合物を周囲温度に戻るにまかせ、次いでＢＨ３Ｍｅ２Ｓ ７mL（１４mmol）を添加する。反応混合物を再度８０℃で２時間加熱する。次に、テトラヒドロフランを蒸発させ、次いでメタノール、次に５N 塩酸 ５．６mL（２７．８mmol）をゆっくり添加する。混合物を周囲温度で一晩、次いで８０℃で１時間撹拌する。次に、０℃の場所に置いた反応混合物に、pH＝８に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、酢酸エチル抽出を行う。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ（これを濾過する前に行う）、蒸発乾固させる。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３°Ｋ）：７．４３−７．３０（分離されていないピーク，５Ｈベンジル）；７．１９（ｍ，芳香族４Ｈ）；５．１６（ｍ，２Ｈ，２Ｈベンジル）；４．７９−４．２９（ｄ，２Ｈジヒドロイソキノリン）；４．５８（ｍ，１Ｈジヒドロイソキノリン）；３．５０（ｍ，４Ｈモルホリン）；３．０２−２．８０（ｄｄ，２Ｈジヒドロイソキノリン）；２．４２−２．２８（分離されていないピーク，５Ｈ，４Ｈモルホリン，１Ｈモルホリン）；２．１５（ｄｄ，１Ｈモルホリン）
ＩＲ：ν：＞ＣＨ：２８１０ｃｍ−１；ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９４ｃｍ−１；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１４ｃｍ−１；ν：＞ＣＨ−Ａｒ：７５１；６９７ｃｍ−１
【００７４】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
エタノール ６７mL中、工程Ｂの化合物４．９ｇ（１３．４mmol）の溶液に、周囲温度で二水酸化パラジウム ０．９８０ｇ（２０質量％）を添加する。反応混合物を周囲温度で４時間、１．２barの水素圧下におく。これをWhatman filterに通し、次にパラジウムをエタノールで数回すすぐ。濾液を蒸発乾固させる。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．１２−７．０（分離されていないピーク，芳香族４Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．６０（ｔ，４Ｈモルホリン）；２．９８（ｍ，１Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．６８（ｄｄ，１Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．５−２．３（分離されていないピーク，８Ｈ，１Ｈテトラヒドロイソキノリン，６Ｈモルホリン，１ＨＮＨ）
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３３２２ｃｍ−１；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１５ｃｍ−１；ν：＞ＣＨ−Ａｒ：７４２ｃｍ−１
【００７５】
調製３’：（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンを１−メチル−ピペラジンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
【００７６】
調製４’：（３Ｓ）−３−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンを（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．０５（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．９０（ｓ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．７−２．３（ｍ，６Ｈ）；２；４−２．３（２ｄｄ，２Ｈ）；２．２−２．１（２ｄｄ，２Ｈ，二環式アミン）；１．７−１．３（２ｍ，６Ｈ，二環式アミン）
【００７７】
調製５’：（３Ｓ）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンを４，４−ジフルオロ−１−ピペリジンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：１０．２（幅広いｓ，１Ｈ，ＮＨ２＋）；７．２５（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．４０（ｓ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．７５−３．３５（ｍ，６Ｈ，Ｈジフルオロピペリジン）；３．３−３．１（２ｄｄ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．４（ｍ，４Ｈ，Ｈジフルオロピペリジン）
ＩＲ：ν：ＮＨ２＋：２７８２−２３８１ｃｍ−１
【００７８】
調製６’：（３Ｓ）−３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンを１−シクロペンチルピペラジンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．３０（幅広いｓ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈピペラジン）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．１−２．７５（２ｍ，４Ｈ，Ｈピペラジン）；２．８５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈシクロペンチル）；１．７５（ｍ，４Ｈ，Ｈシクロペンチル）；１．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈシクロペンチル）
ＩＲ：ν：ＮＨ＋／ＮＨ２＋：３５５０−２０００ｃｍ−１；ν：芳香族＞ＣＨ−：７６１ｃｍ−１
【００７９】
調製７’：（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンを１−シクロブチルピペラジンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；４．２０（２ｄ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．７−２．２（ｍ，８Ｈ，Ｈピペラジン）；２．６５（ｄｄ，１Ｈ）；２．５５（ｄｄ，１Ｈ）；２．１−１．５（ｍ，６Ｈ，Ｈシクロブチル）
ＩＲ：ν：ＮＨ＋：２９００−２０５０ｃｍ−１；ν：＜Ｃ＝Ｃ＜：１６０３ｃｍ−１；ν：芳香族＞Ｃ−Ｈ：７５４ｃｍ−１
【００８０】
調製８’：（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンをピロリジンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．１０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．９０（ｓ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．５−２．４（ｍ，７Ｈ）；１．７（ｍ，４Ｈ，ピロリジン）
ＩＲ：ν：ＮＨ：３４００−３３００ｃｍ−１
【００８１】
調製９’：（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
工程Ａ：｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン ７５０mL中、［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール ３０．２ｇ（１８５mmol）の溶液に、トシルクロリド ９１．７１ｇ（４８１mmol）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン １２２．３mL（７４０mmol）（滴下）を続けて添加する。次に、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。次いでこれをジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（これは中性になるまで）で続けて洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ濾過して濃縮乾固する。次に、得られた固体を最小量のジクロロメタンに溶解し、次いで沈殿物が形成されるまでシクロヘキサンを添加する。次に、沈殿物を濾別しシクロヘキサンで洗浄する。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．７５（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ，オルトＯ−トシル）；７．６（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ，オルトＮ−トシル）；７．５（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ，メタＯ−トシル）；７．３（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ，メタＮ−トシル）；７．１５−６．９（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．４−４．１５（ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．２５（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．０−３．８（２ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−トシル）；２．７（２ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；２．４５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＳＯ２−Ｐｈ−ＣＨ３）；２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＳＯ２−Ｐｈ−ＣＨ３）
ＩＲ：ν：−ＳＯ２：１３３９−１１６５ｃｍ−１
【００８２】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
メチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ） ８００mL中、ＬｉＡｌＨ４ ８．１５ｇ（２１４．８mmol）の懸濁液に、ＭＴＢＥ ２００mL中、工程Ａで得たジトシル化合物１０１．２ｇ（２１４．８mmol）の溶液を添加する。次いで、全体を５０℃で２時間加熱する。混合物を冷えるにまかせ、０℃におき、その後５N ＮａＯＨ溶液 １２mLを滴下する。全体を周囲温度で４５分間撹拌する。次に、そのようにして得た固体を濾別し、ＭＴＢＥ、次いでジクロロメタンで洗浄する。次に、濾液を濃縮乾固する。標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．７０（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ，オルトＮ−トシル）；７．３８（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ，メタＮ−トシル）；７．２−７．０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．４（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；２．８５−２．５１（２ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＳＯ２−Ｐｈ−ＣＨ３）；０．９０（ｄ，３Ｈ，テトラヒドロイソキノリン−ＣＨ３）
ＩＲ：ν：−ＳＯ２：１３３２−１１５４ｃｍ−１
【００８３】
工程Ｃ：（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール ５００mL中、工程Ｂで得たモノトシル化合物 ３１．１５ｇ（１０３．１５ mmol）の溶液に、マグネシウム片（turnings） ３．９２ｇ（１６１mmol）を少量ずつ添加する。超音波の存在下に、全体を９６時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄する。次いで、濾液を濃縮乾固する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．０５（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；３．９０（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；２．８５（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；２．６８−２．４（２ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；１．１２（ｄ，３Ｈ，テトラヒドロイソキノリン−ＣＨ３）；２．９−２．３（ｍ，幅広い，１Ｈ，ＨＮ（テトラヒドロイソキノリン））
ＩＲ：ν：−ＮＨ：３２４８ｃｍ−１
【００８４】
工程Ｄ：（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
無水エタノール ２０mL中、工程Ｃで得た化合物 １４．３ｇ（９７．２０mmol）の溶液に、１M エーテル中ＨＣｌ溶液 １００mLを滴下する。全体を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過する。そのようにして得た結晶をエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：９．５７（ｍ，幅広い，２Ｈ，ＮＨ２＋（テトラヒドロイソキノリン））；７．２２（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．２７（ｓ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；３．５２（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；３．０３−２．８５（２ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；１．３９（ｄ，３Ｈ，テトラヒドロイソキノリン−ＣＨ３）
ＩＲ：ν：−ＮＨ２＋：３０００−２３００ｃｍ−１；ν：芳香族−ＣＨ：７６６ｃｍ−１
【００８５】
調製１０’：（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチル
ジクロロメタン １００mL中、［（３Ｓ）−２−（tert-ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］酢酸 ３ｇ（１０．３０mmol）の溶液に、モルホリン １．１０mL（１１．３２mmol）を滴下し、次にトリエチルアミン ４．３mL（３０．９mmol）、１，２−ジクロロメタン ２．２０ｇ（１２．４０mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール １．７０ｇ（１．６８mmol）をやはり滴下する。全体を周囲温度で１５時間撹拌する。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（これは中性になるまで）で続けて洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．７０（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨテトラヒドロイソキノリン）；４．７５−４．２０（２ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，Ｎテトラヒドロイソキノリンに対しαであるＣＨ２）；３．６０（ｍ，８Ｈ，脂肪族Ｈ，モルホリン）；３．００及び２．７０（２ｄｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；２．５０−２．２０（２ｄ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）；１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ：１６８７；１６２５ｃｍ−１
【００８６】
工程Ｂ：１−（モルホリン−４−イル）−２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エタノン塩酸塩
ジクロロメタン １６mL中、工程Ａで得た化合物 ２．８８ｇ（７．１８mmol）の溶液に、１M エーテル中ＨＣｌ溶液 ８０mLを滴下する。全体を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで懸濁液を濾過して沈殿物をエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：９．８０−９．５０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２＋）；７．３０−７．１０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．３０（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，Ｎテトラヒドロイソキノリンに対しαであるＣＨ２）；３．８０（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨテトラヒドロイソキノリン）；３．７０−３．４０（２ｍ，８Ｈ，脂肪族Ｈ，モルホリン）；３．１５及び２．８（ｍ，４Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨ２テトラヒドロイソキノリン及びＣＨ２ＣＯ）
ＩＲ：ν：−ＮＨ２＋：２８００−１９００ｃｍ−１；ν：Ｃ＝Ｏ：１６２０ｃｍ−１
【００８７】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＭＴＢＥ ２２mL及びジクロロメタン ５mL中、工程Ｂで得た化合物 ２．２ｇ（７．４４mmol）の溶液を調製する。０℃の氷浴中で冷却後、１M テトラヒドロフラン中ＬｉＡｌＨ４溶液 １５mL（１５mmol）を滴下する。次に、周囲温度で６時間撹拌する。これを０℃におき、その後５N ＮａＯＨ溶液 １mLを滴下する。全体を周囲温度で４５分間撹拌する。次に、固体を濾別してＭＴＢＥ、次いでジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固する。そのようにして得た油状物をジクロロメタンで希釈し、１M エーテル中ＨＣｌ溶液 ６．３mLを滴下する。全体を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過する。そのようにして得た結晶をエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：１１．３５＋９．８０（２ｍ，２Ｈ，ＮＨ２＋）；１０．００（ｍ，Ｈ，ＮＨ＋）；７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，テトラヒドロイソキノリン）；４．３０（ｓ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，Ｎテトラヒドロイソキノリンに対しαであるＣＨ２）；４．００＋３．８５（２ｍ，４Ｈ，脂肪族Ｈ，Ｎモルホリンに対しαであるＣＨ２）；３．７０（ｍ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨテトラヒドロイソキノリン）；３．５５−３．３０（ｍ，４Ｈ，脂肪族Ｈ，Ｏモルホリンに対しαであるＣＨ及びＣＨ２モルホリン）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨ２テトラヒドロイソキノリン）；３．１０（ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，Ｏモルホリンに対しαであるＣＨ）；２．９０（ｄｄ，１Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨ２テトラヒドロイソキノリン）；２．３０＋２．１５（２ｍ，２Ｈ，脂肪族Ｈ，ＣＨ２テトラヒドロイソキノリン）
ＩＲ：ν：ＮＨ＋／−ＮＨ２＋：３５００〜２２５０ｃｍ−１間；ν：Ｃ＝Ｃ：弱１５９３ｃｍ−１；ν：芳香族Ｃ−Ｈ：７６５ｃｍ−１
【００８８】
調製１１’：（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンをピペリジンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｋ）：７．１５（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；３．８５（ｓ，２Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈテトラヒドロイソキノリン）；２．５−２．４（ｍ，７Ｈ）；１．７（ｍ，６Ｈ，ピペリジン）
【００８９】
調製１２’：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタンイミン
手順は、工程Ａで用いるモルホリンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンに置き換えた、調製２’の方法に従っている。
【００９０】
調製１”：４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェニル−アニリン
アセトニトリル（４００mL）中、４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−アニリン（３０ｇ；１６２mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３５８ｇ（１７８mmol）を添加し、周囲温度で１５分間撹拌を行う。次に、臭化ベンジル（２２．５mL；１７８mmol）を滴下し、反応混合物を還流下で４時間加熱する。濾過及びアセトニトリルでのすすぎの後、濾液を濃縮してシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ勾配）に付す。そして、標記生成物を無色固体の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．８０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４５（ｍ，２Ｈ，アリール）；７．４０（ｍ，２Ｈ，アリール）；７．３０（ｍ，１Ｈ，アリール）；７．１５（ｓ，２Ｈ，アリール）；７．０５（ｄ，２Ｈ，アリール）；６．９−７．０（ｍ，４Ｈ，アリール）；６．７０（ｔ，１Ｈ，アリール）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ベンジル）
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３４０８ｃｍ−１
【００９１】
調製２”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
工程Ａ：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリン
文献（S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005）記載のプロトコールに従って、イミダゾール及びtert-ブチル（ジメチル）シリルクロリド存在下のＴＨＦ中の４−アミノフェノールから開始して、標記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：６．４５−６．５５（ｄｄ，４Ｈ，芳香族Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２−Ｐｈ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．１０（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）
ＩＲ：ν：−ＮＨ２＋：３３００−３４００ｃｍ−１
【００９２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
無水トルエン ２５０mL中、工程Ａで得た化合物 ６ｇ（２６．９mmol）の溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド（２．８ｇ；２３．５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５００mg；２．３mmol）、１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２．６ｇ；４．７mmol）及び５−ブロモベンゾチオフェン（５ｇ；２３．５mmol）を続けて添加する。全体をアルゴン下に３０分間脱気し、次いで還流下に１７時間加熱する。混合物を冷えるにまかせる。反応混合物を濃縮乾固し、次いでジクロロメタンに溶かしセライトで濾過し、次に再度濃縮乾固する。次に残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製すると、所望の生成物を固体の形態で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，芳香族ＣＨ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，ＣＨチオフェン）；７．４０（ｄ，１Ｈ，芳香族ＣＨ）；７．３０（ｄ，１Ｈ，ＣＨチオフェン）；７．０５（ｄ，２Ｈ，芳香族ＣＨ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ，芳香族ＣＨ）；６．８０（ｄ，２Ｈ，芳香族ＣＨ）；０．９５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．２０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ３）
ＩＲ：ν＞ＮＨ：３３９７ｃｍ−１
【００９３】
調製３”：５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンをアニリンに置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，２Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；６．７６（ｔ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，１Ｈ）；１．６３（ｓ，９Ｈ）
【００９４】
調製４”：６−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンをアニリンに置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：８．００（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．０３（ｍ，４Ｈ）；６．７６（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；１．６５（ｓ，９Ｈ）
【００９５】
調製５”：５−［（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；１．６５（ｓ，９Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；０．２（ｓ，６Ｈ）
【００９６】
調製６”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−Ｎ−フェニルアニリン
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンをブロモベンゼンに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロアニリン（文献：Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843からのプロトコールに従って得る）に置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７−６．８（ｍ，４Ｈ）；（ｓ，９Ｈ）；０．２０（ｓ，６Ｈ）
【００９７】
調製７”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フェノキシアニリン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを１−ブロモ−３−フェノキシベンゼンに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，２Ｈ）；６．５０（ｔ，１Ｈ）；６．３５（ｄｄ，１Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．２０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ３）
ＩＲ：ν＞ＮＨ：３３００ｃｍ−１
【００９８】
調製８”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）アニリン
イソプロパノール（２７０mL）と水（２７mL）の混合物中、４−［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリン（６ｇ；２６．９mmol）及びフェニルアセトアルデヒド（４ｇ；３３．６mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム １７ｇ（２７０mmol）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ）を添加する。周囲温度で１７時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、次に濃縮乾固する。次に、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈する（これをジクロロメタンで抽出する前に行う）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配）で精製すると、所望の生成物を油状物の形態で与える。
ＩＲ：ν＞ＮＨ：３３００ｃｍ−１
【００９９】
調製９”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−５−アミン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１−ベンゾフランに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈフラン）；７．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈフラン）；６．７０（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．２０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ３）
ＩＲ：ν＞ＮＨ：３４０１ｃｍ−１
【０１００】
調製１０”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを１−ブロモ−４−メトキシベンゼンに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：４．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；６．８５（ｄ，（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｈ，芳香族Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；６．７０（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１．００（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．２０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ３）
【０１０１】
調製１１”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アニリン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを４−ブロモフェニルトリフルオロメチルエーテルに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：７．１−６．８（ｍ，８Ｈ）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；１（ｓ，９Ｈ）；０．２５（ｓ，６Ｈ）
【０１０２】
調製１２”：５−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−メチルアニリンに置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：８．０（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．１−６．９（ｍ，６Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｓ，９Ｈ）
【０１０３】
調製１３”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−クロロ−４−フルオロアニリン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：８．０（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｔ，１Ｈ）；７．０−６．７（ｍ，６Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；０．２０（ｓ，６Ｈ）
【０１０４】
調製１４”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）アニリン
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを１−ブロモ−４−メチルベンゼンに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロアニリン（文献：Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843からのプロトコールに従って得る）に置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．００（ｍ，３Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．２０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ３）
【０１０５】
調製１５”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−Ｎ−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アニリン
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを１−ブロモ−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロアニリン（文献：Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843からのプロトコールに従って得る）に置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｄ，６Ｈ）；１．０５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．２５（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ３）
【０１０６】
調製１６”：５−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸tert-ブチルに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−メチルアニリンに置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｓ，９Ｈ）
【０１０７】
調製１７”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロアニリン（文献：Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843からのプロトコールに従って得る）に置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；０．２０（ｓ，６Ｈ）
【０１０８】
調製１８”：５−［（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに、また４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロアニリン（文献：Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843からのプロトコールに従って得る）に置き換えた、調製２”の工程Ｂの方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：８．０（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１−６．８（ｍ，４Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；１．６０（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；０．２０（ｓ，６Ｈ）
【０１０９】
調製１９”：４−（４−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
ジクロロメタン中、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチル ４ｇ（２０mmol）の溶液に、（４−メチルフェニル）ボロン酸（５．４ｇ；４０mmol）、トリエチルアミン（５．６mL；４０mmol）及び酢酸銅（３．６ｇ；２０mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で２４時間、次に還流下で１７時間撹拌する。蒸発乾固の後、残留物を酢酸エチルに溶かし、１N 塩酸、水及びブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮乾固してシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製する。標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，２Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）
【０１１０】
調製２０”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチルピペリジン−４−アミン
ジクロロメタン中、４−［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリン（５ｇ；２２．４mmol）及び１−メチルピペリジン−４−オン（２．５ｇ；２２．４mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ；２２．４mmol）を少量ずつ添加する。周囲温度で２４時間撹拌の後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液にゆっくり投入する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）により精製すると、所望の生成物を固体の形態で生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：６．６２（２ｄ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．１８（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．９８−１．４８（ｍ，４Ｈ）；０．９８（ｓ，９Ｈ）；０．１５（ｓ，６Ｈ）
【０１１１】
調製２１”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを１−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジンに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，２Ｈ）；６．４６（ｍ，１Ｈ）；６．４−６．３５（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ）；０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０１１２】
調製２２”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−アミン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールに置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．０２（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，４Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，４Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）；０．２０（ｓ，６Ｈ）
【０１１３】
調製２３”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−アミン
工程Ａ：５−ブロモ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
無水ＴＨＦ（３００mL）中、ＮａＨ（４．５ｇ；１１２mmol）の懸濁液に、５−ブロモインドール（１０．４ｇ；５１mmol）を０℃で少量ずつ添加する。０℃で２０分間撹拌後、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１０．４ｇ；５６mmol）を１時間かけて少量ずつ添加する。周囲温度で一晩、次に８０℃で５時間撹拌の後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの混合物に投入する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）により精製すると、所望の生成物を、僅かに黄色の油状物の形態で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；３００Ｋ）：７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）
【０１１４】
工程Ｂ：５−ブロモ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを工程Ａで得た化合物に置き換えた、調製２”の方法に従っている。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００Ｋ）：７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，３Ｈ）；６．７０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）
【０１１５】
調製２４”：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
手順は、工程Ｂで用いる５−ブロモベンゾチオフェンを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（文献：Heterocycles, 60(4) ,865, 2003からのプロトコールに従って得る）に置き換えた、調製２”の方法に従っている。
ＩＲ：ν：−ＮＨ−：３２７８ｃｍ−１；ν：芳香族−Ｃ＝Ｃ−部分：１６０５ｃｍ−１
【０１１６】
調製２５”：４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−フェニルアニリン
アセトニトリル ２００mL中、４−アニリノフェノール １２ｇ（６４．７mmol）の溶液に、周囲温度でイミダゾール ６．７ｇ（９７．０５mmol）及びtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン １１．７ｇ（７７．６４mmol）を添加する。全体を７０℃で４時間撹拌する。次に、反応混合物を水に投入し、エーテルで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過して蒸発乾固させる。次に、そのようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン勾配）により精製する。標記生成物を粉末の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°Ｋ）：７．８４（ｓ，１ＨＮＨ）；７．１７（ｔ，２Ｈアニリン）；６．９８（ｄ，２Ｈフェノキシ）；６．９４（ｄ，２Ｈアニリン）；６．７６（ｄ，２Ｈフェノキシ）；６．７２（ｔ，１Ｈアニリン）；０．９５（ｓ，９Ｈtert-ブチル）；０．１５（ｓ，６Ｈジメチル）
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３４０３ｃｍ−１；ν：＞Ａｒ：１５９７ｃｍ−１
【０１１７】
調製２６”：４−（｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ：４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
滴下漏斗を用いて、酢酸（６０mL）中臭素（６．５８mL、０．１３mol）の溶液を、酢酸（３００mL）中１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１５．０ｇ、０．１２mol）の溶液に滴下する。全体を周囲温度で２４時間撹拌する。次に、反応混合物を水 ３００mLの入ったビーカーに投入する。形成された固体を濾別し、水ですすぐ。次に、これをジクロロメタン（３００mL）に溶解し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、所望の生成物を固体の形態で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）
【０１１８】
工程Ｂ：４−（｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
トルエン（２０mL）中、前の工程の化合物（１．５ｇ、７．５３mmol）、４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（２．０２ｇ、９．０４mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（１．４５ｇ、１５．０６mmol）及び２−ジ−tert-ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１３ｇ、０．３０mmol）の溶液を、窒素でパージする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．２８ｇ、０．３０mmol）を添加し、次に反応混合物を９０℃で反応が完結するまで（ＴＬＣにより監視）加熱する。加熱を止め、混合物を周囲温度に戻るにまかせる。水（７５mL）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（３×７５mL）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に濃縮する。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、酢酸エチルとヘプタンの混合物（０〜３０％）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
そのようにして得た生成物を、加温しつつヘプタンに溶解し、周囲温度、次に０℃で撹拌しつつ沈殿させる。固体を濾別し、濾液についてこの操作を繰り返すと、所望の化合物を固体の形態で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．３４，９．７２，１８．３０，２５．８８，３２．９４，１０１．２７，１１４．３７，１１４．７０，１１６．４１，１２０．７３，１２４．５２，１３１．２３，１４１．５４，１４８．２７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３４２．３
【０１１９】
Ｒ３及びＲ４が、各々互いに独立して、アリール又はヘテロアリール基を表すアミン類ＮＨＲ３Ｒ４は、文献（Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968）記載の方法に従って得る。調製２５”記載の、４−アニリノフェノールのヒドロキシ官能基を保護する反応は、１個以上のヒドロキシ官能基を有する種々の第二級アミン類ＮＨＲ３Ｒ４（本明細書で先に定義されたもの）に対し、それらが市販されていれば、適用することができる。少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有する第二級アミン類を、保護された形態で直接に（即ち、ヒドロキシ官能基が予め保護されている試薬から開始して）合成してもよい。保護基のうち、tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ及びベンジルオキシが特に好ましい。
【０１２０】
本発明の化合物の合成に使用される、ヒドロキシ置換基を有するアミン類ＮＨＲ３Ｒ４のうちでは、４−（４−トルイジノ）フェノール、４−（４−クロロアニリノ）フェノール、４−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）フェノール、４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェノール、４−［４−ヒドロキシアニリノ］フェノール、｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェニル｝メタノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール、４−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）アミノ］フェノール、４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］フェノール、４−［４−（ジエチルアミノ）アニリノ］フェノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）アミノ］フェノール、４−［（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、２−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−（ブチルアミノ）フェノール、３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−プロパノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−ブタノール、４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール、４−［（シクロブチルメチル）アミノ］フェノール、２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノール、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−（ブタ−２−イン−１−イルアミノ）フェノール、４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリダジン−３−イルアミノ）フェノール、４−（ピリミジン−５−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェノール、４−［（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェノール、４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−オール、５−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル及び４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェノールを挙げることができる。
【０１２１】
先に列挙した第二級アミン類のヒドロキシ官能基は、先の一般的方法において定義した式（ＩＶ）の化合物の酸誘導体との任意のカップリングに先立って、予め適切な保護基で保護される。
【０１２２】
調製２ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
無水テトラヒドロフラン（２００mL）及び１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２０ｇ、１１４．１７mmol）を０℃に冷却し、次に油中６０％水素化ナトリウム（９．１２ｇ、２２８mmol）を添加して、窒素下に全体を１０分間撹拌する。［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（２４．２５mL、１３７mmol）を添加して、反応混合物を窒素下に周囲温度で約１６時間撹拌する。反応混合物を水で不活性にして酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、イソヘキサン〜イソヘキサン（１０％）／酢酸エチル混合物の勾配によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３Ｓｉ）３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７５（方法Ａ）
（ＲＴは保持時間を指すと理解される）
【０１２３】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
窒素下で−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（４０mL）中、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン（８．５９ｇ、３１．２mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、４３mL、４３mmol）を添加する。１０分後、テトラヒドロフラン ４０mL中の、工程Ａで得たインドールを添加し、反応混合物を、再度周囲温度まで温まるにまかせる（これは、窒素下に約１６時間かけて５０℃に加熱する前に行う）。反応混合物を、その溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、イソヘキサン〜イソヘキサン（２０％）／酢酸エチル混合物の勾配によるシリカゲル上で精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３４Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓｉ）５４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．９５（方法Ａ）
【０１２４】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン中、工程Ｂで得た化合物（１４．２４ｇ、２５．９５mmol）及びエチレンジアミン（５．２２mL、７７．８５mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７８mL、７８mmol）を添加し、窒素下に混合物を還流下で約１６時間加熱する。反応混合物を濃縮して、その溶解性に従って酢酸エチルとブラインの間で分配する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、ＣａＣＯ３（６．５ｇ）及びイオン交換樹脂 DOWEX 50WX8-100（５ｇ）と共に１時間撹拌する。次に、混合物を濾過して濃縮し、エーテルでトリチュレートする。固体生成物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２）４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３６（方法Ａ）
【０１２５】
調製２ｂ：Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ｂで用いる４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリンをＮ−フェニルアニリンに置き換えた調製２ａと同じである。生成物を固体の形態で得る。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ）３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４７（方法Ａ）
【０１２６】
調製２ｃ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．５ｇ、９．３１mmol）の溶液に、ジブチルアミン（３．１４mL、１８．６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．９５mL、１１．１７mmol）及びＨＢＴＵ（４．２４ｇ、１１．１７mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、事前に洗浄したMP-Carbonate樹脂 ５ｇと共に２０分間撹拌し、濾過してジクロロメタンで洗浄し、次に減圧下で濃縮して、イソヘキサン、次に３：１、その次に３：２のイソヘキサン：酢酸エチル混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ）２７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５３（方法Ａ）
【０１２７】
調製２ｄ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ａで用いる１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルに置き換えた調製２ａと同じである。生成物を固体の形態で得る。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ）４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７１（方法Ａ）
【０１２８】
調製２ｅ：６−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−１Ｈ−インドール
−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（２０mL）中、６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（９４２mg、４．２２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（４．０２mL、８．４４mmol）を添加し、次いで全体を０℃で１時間撹拌する。次に、得られた溶液を、テトラヒドロフラン（２０mL）中、ヨウ素（１．０７ｇ、４．２２mmol）の溶液中にカニューレで移送し、−７８℃に冷却し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌する。メタノール（１滴）を添加することにより反応混合物を不活性化し、−７８℃に冷却し、次いで次の方法で調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液を添加する：−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン １０mL中、ジイソプロピルアミン（０．５９６mL、４．２２mmol）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．０１mL、４．２２mmol）で処理し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌する。
【０１２９】
リチウムジイソプロピルアミド溶液の添加後、フェニルスルホニルクロリド（０．５６５mL、４．４３mmol）を添加し、３０分後、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、約１６時間撹拌する。反応混合物を水で不活性化し、その溶解性に従って酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。粗物質を、酢酸エチル（１０％）／イソヘキサン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ３ＳＩ）４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８３（方法Ａ）
【０１３０】
工程Ｂ：１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
窒素下、−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（８mL）中、工程Ａで得たヨウ化物（２００mg、０．４１mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（０．４１mL、０．８２mmol）を添加する。５分後、テトラヒドロフラン（4mL）中のＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイルクロリド（１４２mg、０．６１mmol）を添加し、反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌する。反応混合物を水で不活性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、酢酸エチル（１０％）／イソヘキサン混合物、次いで５：１イソヘキサン／酢酸エチルで、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、ガム状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ）５５９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８４（方法Ａ）
【０１３１】
工程Ｃ：６−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（８mL）中、工程Ｂで得た生成物（０．６８ｇ、１．２１mmol）の溶液に、ＴＢＡＦの溶液（３．６３mL、３．６３mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で４５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、その溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、イソヘキサン〜１：２酢酸エチル／イソヘキサン混合物の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２）４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６２（方法Ａ）
【０１３２】
調製２ｆ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ｂで用いる４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリンを４−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンに置き換えた調製２ａと同じである。生成物を固体の形態で得る。
【０１３３】
調製２ｇ：Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ｂで用いる４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリンを４−メチル−Ｎ−フェニルアニリンに置き換えた調製２ａと同じである。生成物を固体の形態で得る。
【０１３４】
調製３ａ：５−（ベンジルオキシ）−２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メトキシ安息香酸
調製２ａで得たＮ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．１７ｇ、２．７９mmol）、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（９４０mg、２．７９mmol）及び炭酸カリウム（７７１mg、５．５８mmol）を合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に懸濁させる。反応混合物を窒素で脱気し、次にヨウ化銅（５５mg、０．２８mmol）を添加して、窒素下に全体を約１６時間かけて８０℃に加熱する。反応混合物を水で希釈し、２M 水性ＨＣｌで酸性にする。得られた沈殿物を濾別して水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を泡状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６）６７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８９（方法Ａ）
【０１３５】
調製３ｂ：２−［６−（ベンジルオキシ）−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
手順は、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを調製２ｂで得たＮ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドに置き換え、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を２−ブロモ安息香酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１３６】
調製３ｃ：５−（ベンジルオキシ）−２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−メトキシ安息香酸
手順は、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを調製２ｂで得たＮ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドに置き換えた調製３ａと同じである。
【０１３７】
調製３ｄ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）安息香酸
工程Ａ：２−［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１．１ｇ、６．２８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４２mmol）及び２−ヨード安息香酸（１．５６ｇ、６．２８mmol）を添加し、反応混合物を窒素で脱気する（これをヨウ化銅（１２０mg、０．６２８mmol）を添加する前に行う）。反応混合物を９０℃で約１６時間加熱し、次に周囲温度まで冷えるにまかせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。２M ＨＣｌ水溶液を用いて、酸性になるまで水相のｐＨを調整し、酢酸エチルでの抽出を再度行う。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ４）２９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２５（方法Ａ）
【０１３８】
工程Ｂ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）安息香酸
窒素下、−７８℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン（１０mL）中、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン（５７０mg、２．０７mmol）の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１mL、３．１１mmol）を添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌する。次に、テトラヒドロフラン（５mL）中、工程Ａで得た化合物（６１０mg、２．０７mmol）の溶液を反応混合物に添加し、これを再度周囲温度まで温まるにまかせる（これを約１６時間かけて５０℃に加熱する前に行い、この加熱の間に、更にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド ５．１mLを２部に分けて添加する）。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水相を酸性にして再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与え、これを更に精製することなく用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７２（方法Ａ）
【０１３９】
調製３ｅ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メトキシ安息香酸
工程Ａ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メトキシ安息香酸メチル
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルに置き換えた調製３ａと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５）５８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８５（方法Ａ）
【０１４０】
工程Ｂ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メトキシ安息香酸
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、４mL）中、工程Ａで得た化合物（３１４mg, ０．５４mmol）の溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。得られた溶液を２M 水性ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させると、生成物を油状物の形態で与え、これをそれ以上精製することなく用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７４（方法Ａ）
【０１４１】
調製３ｆ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
手順は、工程Ｂの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリンをＮ−フェニルアニリンに置き換えた調製３ｄと同じである。
【０１４２】
調製３ｇ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−メトキシ安息香酸
手順は、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを調製２ｂで得たＮ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドに置き換え、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を２−ヨード−４−メトキシ安息香酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１４３】
調製３ｈ：６−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１４４】
調製３ｉ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−クロロ安息香酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を４−クロロ−２−ヨード安息香酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１４５】
調製３ｊ：６−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を６−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１４６】
調製３ｋ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−，５−ジメトキシ安息香酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１４７】
調製３ｌ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸
工程Ａ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチル
手順は、２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルを２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチルに置き換えた調製３ｅと同じである。
【０１４８】
工程Ｂ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸
テトラヒドロフラン（２mL）及び２M 水性NaOH（２mL、４mmol）中、工程Ａで得た化合物（１１０mg、０．１８mmol）を、還流下に１．５時間加熱する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をPE-AX カラムにかけ、ジクロロメタンで洗浄し、ギ酸（１０％）／ジクロロメタン混合物で化合物を溶出させ、トルエンとの共沸蒸留に付すと、ガム状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３６Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｃｌ）６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５８（方法Ａ）
【０１４９】
調製３ｍ：７−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
工程Ａ：２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
窒素下、−７８℃に冷却した、ジクロロメタン中、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル（２．４１ｇ、１０mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ；７７mL、７７mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度に戻るにまかせる。混合物を、氷浴で冷却したＭｅＯＨ（２００mL）に投入し、次いで蒸発させてその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させると、所望の生成物が生成し、これを精製することなく以降の工程で用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ４）２４４［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ１．８２（方法Ａ）
【０１５０】
工程Ｂ：７−ブロモ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（３mL）中、工程Ａの化合物（２００mg、０．８１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（７９２mg、２．４３mmol）及び１，２−ジブロモブタン（２９５μL、２．４３mmol）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波装置中１５０℃で２０分間加熱する。混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。
粗物質を、ヘキサン〜４：１ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を油状物の形態で生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＯ４）３０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６２（方法Ａ）
【０１５１】
工程Ｃ：７−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
手順は、２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルを工程Ｂの化合物に置き換えた調製３ｅと同じである。
【０１５２】
調製３ｎ：３−（ベンジルオキシ）−６−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）−カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１５３】
調製３ｏ：６−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸に置き換え、調製２ａの化合物を調製２ｄの化合物に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１５４】
調製３ｐ：６−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸に置き換え、調製２ａの化合物を調製２ｂの化合物に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１５５】
調製３ｑ：４−クロロ−２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を２−ブロモ−４−クロロ安息香酸に置き換え、調製２ａの化合物を調製２ｂの化合物に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１５６】
調製３ｒ：４，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）安息香酸
手順は、２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルを４，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−ブロモ安息香酸メチルに置き換えた調製３ｅと同じである。
【０１５７】
調製３ｓ：２−［３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−ニトロ安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中、調製２ｃの化合物（２５０mg、０．９２mmol）及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（３６５．５mg、１．８４mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３１７．１２mg、２．２９mmol）で処理し、窒素下、還流下に２０時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、２M 水性ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。酸の形態で単離された粗物質を、２０ｇのシリカカラムにかけ、イソヘキサン、次に１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物、次に酢酸エチル、最後に９：１酢酸エチル／メタノール混合物で溶出させる。生成物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮し、事前に洗浄した１０ｇのPEAXカートリッジにかけて、ジクロロメタン、次にメタノール、次にジクロロメタンで洗浄し、そして生成物を９：１ジクロロメタン／ギ酸混合物で溶出させ、次いでこれを減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し酢酸エチルで抽出する。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５）４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６４（方法Ａ）
【０１５８】
調製３ｔ：５−（ベンジルオキシ）−２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−メトキシ安息香酸
手順は、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸に置き換え、調製２ａの化合物を調製２ｂの化合物に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１５９】
調製３ｕ：５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−４−メトキシ安息香酸
手順は、調製２ａの化合物を調製２ｆの化合物に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１６０】
調製３ｖ：５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−｛３−［（４−メチルフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
手順は、調製２ａの化合物を調製２ｇの化合物に置き換えた調製３ａと同じである。
【０１６１】
調製４ａ、４ｂ及び４ｃの化合物は、調製１”〜２６”に記載されたものと類似の手順に従って合成する。
調製４ａ：４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−シクロヘキシルアニリン
調製４ｂ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ブチルアニリン
調製４ｃ：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【０１６２】
調製５ａ：Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０mL）中、１Ｈ−インダゾール（１２ｇ、０．１mol）の溶液に、ヨウ素（５１．５６ｇ、０．２mol）及び砕いたＫＯＨ（８．６２ｇ、０．３７５mol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を、その溶解性に従ってジエチルエーテルと１０％チオ硫酸ナトリウム溶液の間で分配し、次に水相をジエチルエーテルで２回洗浄する。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、減圧下で乾燥させると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｉ）２４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１３（方法Ａ）
【０１６３】
工程Ｂ：３−ヨード−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール
テトラヒドロフラン（１５０mL）中、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１５ｇ、０．０６mol）の溶液に、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（１８．３mL、０．０９mol）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１５．３mL、０．０９mol）を添加し、窒素下、反応混合物を周囲温度で週末の間撹拌する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと２M ＮａＯＨの間で分配し、次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。これを、イソヘキサン〜酢酸エチル（４０％）／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を油状物の形態で得る。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２ＯＳｉＩ）３７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７８（方法Ａ）
【０１６４】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
無水テトラヒドロフラン（２５mL）中、工程Ｂで得た化合物（５．０ｇ、１３．３６mmol）の溶液を、窒素下、−７８℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン（１００mL）中、ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、１２．１５mL、２６．７２mmol）の溶液に滴下する。５分後、無水テトラヒドロフラン（２５mL）中、ジフェニルカルバミルクロリド（４．６４ｇ、２０．０４mmol）の溶液を滴下し、４時間かけて、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる。反応混合物をその溶解性に従って水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると油状物を与え、これをイソヘキサン〜酢酸エチル（２５％）／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）ｍ／ｚは観測されず；ＲＴ２．８７（方法Ａ）
【０１６５】
工程Ｄ：Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
無水テトラヒドロフラン（５０mL）中、工程Ｃで得た化合物（３．０３ｇ、６．８２mmol）の溶液に、エチレンジアミン（０．４８mL、７．１６mmol）、次いでテトラヒドロフラン中１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（７．１６mL、７．１６mmol）を添加し、窒素下で反応混合物を８０℃で一晩加熱還流する。更なる量のエチレンジアミン（０．１７mL、２．５４mmol）及びＴＢＡＦ（１．３６mL、１．３６mmol）を添加し、反応混合物を還流下で更に１時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせ、次いでその溶解性に従って水と酢酸エチルの間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。それらを、イソヘキサン〜酢酸エチル（８０％）／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、固体を得る。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ）３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３６（方法Ａ）
【０１６６】
調製５ｂ：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ａの１Ｈ−インダゾールを５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾールに置き換えた調製５ａの方法と同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２）４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６３（方法Ａ）
【０１６７】
調製５ｃ：６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ａの１Ｈ−インダゾールを６−（メトキシ）−１Ｈ−インダゾールに置き換えた調製５ａの方法と同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３３（方法Ａ）
【０１６８】
調製５ｄ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００mg、３．０８mmol）の溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１．１mL、６．１６mmol）及びジブチルアミン（６２７μｌ、３．７０mmol）、次いでＨＢＴＵ（１．４ｇ、３．７０mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。更なるジブチルアミン（２．６１mL、１５．４mmol）を添加し、反応混合物を５０℃で４８時間加熱する。反応混合物を水で不活性化し、濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、有機相を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜９：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物、次いで３：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ）２７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５１（方法Ａ）
【０１６９】
調製５ｅ：６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
工程Ａ：６−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール
手順は、工程Ａで用いる１Ｈ−インダゾールを６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾールに置き換えた調製５ａの工程Ａ〜Ｂの方法と同じである。
【０１７０】
工程Ｂ：６−（ベンジルオキシ）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）中、工程Ａで得た化合物（０．９７ｇ、２．０２mmol）の溶液を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０mL）の溶液及びｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．６２mL、４．０４mmol）に添加し、次いで３０分かけて、全体を再度周囲温度まで温まるにまかせる。更に０．４１mLのｎ−ブチルリチウムを反応混合物に添加し、これを３０分間撹拌する（これを、再度−７８℃に冷却する前に行う）。砕いた固体二酸化炭素を添加し、次いで反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、一晩撹拌する。反応混合物を水で不活性化し、２M ＨＣｌでｐＨを４に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。
粗物質をPE-AXカラムにかけ、メタノールで洗浄し、化合物を５：１ジクロロメタン／酢酸混合物で溶出させると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓｉ）３９７．１［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ２．６９（方法Ａ）
【０１７１】
工程Ｃ：６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
エタノール（５mL）中、工程Ｂで得た化合物（７６mg、０．１９mmol）の溶液に硫酸（０．２５mL）を添加し、反応混合物を還流下で一晩加熱する。反応混合物を２N ＮａＯＨでアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、固体を与える。生成物を、これ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３）２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４７（方法Ａ）
【０１７２】
調製６ａ：６−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、調製５ａで得たＮ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３００mg、０．９６mmol）、炭酸カリウム（２００mg、１．４４mmol）及び６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（２３５mg、０．９６mmol）の溶液を窒素で脱気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．０９６mmol）を添加して、窒素下で反応混合物を１００℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５）４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５４（方法Ａ）
【０１７３】
調製６ｂ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−ニトロ安息香酸
工程Ａ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−ニトロ安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中、調製５ａで得た化合物（７７７mg、２．４８mmol）及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（５９３mg、２．９８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５１４mg、３．７２mmol）を添加し、窒素下に反応混合物を１００℃で一晩加熱する。反応混合物を濃縮して酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、６：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物、次に２：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２０Ｎ４Ｏ５）４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６９（方法Ａ）
【０１７４】
工程Ｂ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−ニトロ安息香酸
テトラヒドロフラン（８mL）中、工程Ａで得た化合物（８１６mg、１．６６mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（８mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を２M ＨＣｌで酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると固体を与え、これをこれ以上精製することなく、以降の工程でそのまま用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２７Ｈ１８Ｎ４Ｏ５）４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５（方法Ａ）
【０１７５】
調製６ｃ：２−［６−（ベンジルオキシ）−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
工程Ａ：２−［６−（ベンジルオキシ）−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の調製５ｅで得た化合物（２４０mg、０．８１１mmol）、及び炭酸カリウム（１６０mg、１．２１７mmol）に、ヨウ化銅（Ｉ）（１５mg、０．０８１mmol）及び２−ブロモ安息香酸（１９６mg、０．９７３mmol）を添加し、反応混合物を１４０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮して残留物を酢酸エチルに溶かし、水及びブラインで続けて洗浄する（これを、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する前に行う）。粗物質を、９６：４ジクロロメタン／メタノール混合物で、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ５）４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５５（方法Ａ）
【０１７６】
工程Ｂ：２−［６−（ベンジルオキシ）−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中、Ｎ−フェニルアニリン（８３mg、０．４９mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．２mL、０．４９mmol）を添加し、１時間かけて、反応混合物を周囲温度まで温まるにまかせる。テトラヒドロフラン（５mL）に溶解した工程Ａで得た化合物（６８ｍｇ、０．１６３mmol）を−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルアニリンの溶液を添加する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる。１．５時間後、反応混合物を水で不活性化し、２M ＨＣｌで中和する。有機相を酢酸エチルで抽出し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、９６：４ジクロロメタン／メタノール混合物で、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６７（方法Ａ）
【０１７７】
調製６ｄ：２−［３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
手順は、調製５ａの化合物を調製５ｄの化合物に置き換え、６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を２−ヨード安息香酸に置き換えた調製６ａの方法と同じである。
【０１７８】
調製６ｅ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
手順は、２−ヨード安息香酸を用いる調製６ａの方法と同じである。
【０１７９】
調製６ｆ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
工程Ａ：２−［３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（２００mg、１．０５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１８mg、１．５８mmol）及び２−ヨード安息香酸（３１３mg、１．２６mmol）を添加する。溶液を窒素で脱気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１１mmol）を添加する（これを、全体を１００℃で一晩加熱する前に行う）。反応混合物を、その溶解性に従って酢酸エチルと２M ＨＣｌの間で分配し、次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させると油状物を与え、これを事前にメタノールで洗浄したPE-AX カラムにより精製する。化合物を、数滴のトリエチルアミンを含む最小量のメタノールで適用する。カラムをメタノールで洗浄し、生成物をギ酸（１０％）／ジクロロメタン混合物で溶出させると油状物を与え、これをこれ以上精製することなくそのまま用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４）３１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２２（方法Ａ）
【０１８０】
工程Ｂ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
−７８℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン（５mL）中、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン（０．１５ｇ、０．５３mmol）の溶液に、窒素下で、ＬｉＨＭＤＳ（０．８mL、０．８mmol）を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌する。無水テトラヒドロフラン（５mL）中、工程Ａで得た化合物（０．１７ｇ、０．５３mmol）の溶液を添加し、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる（これを、５０℃で週末の間加熱する前に行う）。更なる量のＬｉＨＤＭＳ（０．８０mL）を添加し、反応混合物を５０℃で更に４時間加熱する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、油状物を与え、これをこれ以上精製することなくそのまま以降の工程で用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４）５３８［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ２．７２（方法Ａ）
【０１８１】
調製６ｇ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
２−ヨード安息香酸の存在下、調製６ａの手順を調製５ｃで得た化合物に適用し、１４０℃で加熱する。
【０１８２】
調製６ｈ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
窒素下で０℃に冷却した、ジクロロメタン（２０mL）中の調製６ｇの化合物（４６４ｍｇ、１mmol）を、三臭化ホウ素（１Ｍ、０．９５mL、１０mmol）で滴下処理し、窒素下で、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、トリエチルアミンで中和する（これを濃縮する前に行う）。残留物を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（８％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４）４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３４（方法Ａ）
【０１８３】
調製６ｉ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
手順は、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を用いる調製６ａの方法と同じである。
【０１８４】
調製６ｊ：２−［５−（ベンジルオキシ）−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
手順は、調製５ａの化合物を調製５ｂの化合物に置き換え、６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を２−ヨード安息香酸に置き換えた調製６ａの方法と同じである。
【０１８５】
実施例１．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：｛［（３Ｓ）−２−｛２−［４−（ジブチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａでは［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル（調製１’参照）、工程ＣではＮ，Ｎ−ジブチルアミンを用いて、実施例８の方法の工程Ａ〜Ｃに従って標記化合物を得る。
【０１８６】
工程Ｂ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
０℃においた、ジクロロメタン（１０mL／mmol）中の、工程ＡのＮＨ−Ｂｏｃ化合物の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０モル等量）を滴下する。全体を周囲温度で１２時間徐々に撹拌する。次に、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンで取り込み及び同時蒸発を２回行い、次いで濃縮乾固する。次に、残留物をジクロロメタンに溶解する。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮乾固する。次に、得られた残留物を最小量のジクロロメタンに溶解する。全体を０℃におき、１M ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２モル等量）を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物に溶かし、低温で凍結乾燥すると、所望の生成物を生成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．３２：６９．３２；  ％Ｈ＝７．６９：７．６８；  ％Ｎ＝１０．４３：１０．４３；  ％Ｃｌ＝６．６：６．７９；  ％Ｃｌ−＝６．６：６．６６
【０１８７】
実施例２〜４の化合物は、適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例１の方法に従って得る。
【０１８８】
実施例２．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ブチル−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．８４：７１．４４；  ％Ｈ＝７．０６：６．７３；  ％Ｎ＝９．５７：９．４２；  ％Ｃｌ−＝６．０６：６．１６
【０１８９】
実施例３．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ブチル−５−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．１６：７０．８９；  ％Ｈ＝７．２３：６．９６；  ％Ｎ＝９．３５：９．２１；  ％Ｃｌ−＝５．９２：８．０１
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．３３８６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５６３．３３７３
【０１９０】
実施例４．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ブチル−５−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．４７：７３．１１；  ％Ｈ＝７．４：６．９５；  ％Ｎ＝９．１４：９．０３；  ％Ｃｌ−＝５．７８：５．８１
【０１９１】
実施例５．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：｛［（３Ｓ）−２−｛２−［４−（ジフェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａでは［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル（調製１’参照）、工程ＣではＮ−フェニルアニリンを用いて、実施例８の方法の工程Ａ〜Ｃに従って標記化合物を得る。
【０１９２】
工程Ｂ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン中、工程ＡのＮＨ−Ｂｏｃ化合物の溶液を、０℃におく。これに、１０モル等量のトリフルオロ酢酸を滴下する。出発物質が完全に消失するまで、全体を周囲温度で４時間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンで取り込み及び同時蒸発を２回行う（これを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物に溶かし、最後に凍結乾燥する前に行う）。
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．２６０４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５４１．２６１２
【０１９３】
実施例６．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：｛［（３Ｓ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ジフェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａでは調製２で得た酸及び調製１’で得た［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル、工程ＣではＮ−フェニルアニリンを用いて、実施例８の方法に従って標記化合物を合成する。
【０１９４】
工程Ｂ：｛［（３Ｓ）−２−｛２−［４−（ジフェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−４−ヒドロキシベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａの化合物をメタノールに溶解し（５mL／mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０質量％）を添加する。１barの水素圧下に一晩おいた後、反応混合物を濾過し、エタノールですすぐ。濾液を濃縮乾固する。所望の生成物を得、これを精製することなく以降の工程に用いる。
【０１９５】
工程Ｃ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
０℃においた、ジクロロメタン中の、ＮＨ−Ｂｏｃ中間体の溶液（１０mL／mmol）に、トリフルオロ酢酸（１０モル等量）を滴下する。次に、全体を周囲温度で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、トルエンで取り込み及び同時蒸発を２回行い、次いで濃縮乾固する。次に、残留物をジクロロメタンに溶解する。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮乾固する。次に、得られた残留物を最小量のジクロロメタンに溶解する。全体を０℃におき、１M ＨＣｌ／ＥｔＯ２溶液（２モル等量）を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物に溶かし、低温で凍結乾燥すると、所望の生成物を生成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７５．５２：７４．９１；  ％Ｈ＝５．７９：５．１７；  ％Ｎ＝１０．０６：１０．０７
【０１９６】
実施例７．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−フェニルアニリンを４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェニル−アニリンに置き換えた、実施例６の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．０１：６７．５５；  ％Ｈ＝５．４６：４．８６；  ％Ｎ＝９．２：９．２６；  ％Ｃｌ−＝５．８２：６．５６
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７３．２５０２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５７３．２４９３
【０１９７】
実施例８．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
ジクロロメタン ５０mL中、調製１で得た酸 １．７ｇ（６．３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタンアミン ２ｇ（７．６mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン ４mL （２８．５mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ） １．４６ｇ（７．６mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１．０３ｇ （７．６mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、塩化メチレンで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる（これを、濾過して蒸発乾固させる前に行う）。次に、そのようにして得た粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製すると、所望の生成物を粉末の形態で与える。
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ  １７０３ｃｍ−１  エステル；ν：＞Ｃ＝Ｏ  １６３０ｃｍ−１  アミド；ν：ＣＨＮ  ２７６８ｃｍ−１  ボールマン帯
【０１９８】
工程Ｂ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸リチウム
工程Ａの化合物（０．５ｇ；１．１mmol）を、ジオキサン ４mLに溶解する。水（１mL）中、ＬｉＯＨ（５０mg；１．２mmol）の溶液を添加する。マイクロ波装置（電力１００Ｗ）内で、全体を１４０℃で７０分間加熱する。周囲温度に戻した後、反応混合物を蒸発乾固させ、以降の工程でそのまま用いる。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３Ｋ）：７．６−６．８（ｍ，９Ｈ，アリール＋１Ｈピロール）；６．０５（ｓｌ，１Ｈ，ピロール）；５．０−４．０（ｍ，３Ｈ，Ｃ３級ＴＨＩＱ＋２Ｃ２級ＴＨＩＱ）；２．６８（ｍ，２ＨＣ２級ＴＨＩＱ）；２．２−１．８（ｍ，１１Ｈ，ＮＭｅ２＋ＣＨ２Ｎ＋ＣＨ３ピロール）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ  １６２６ｃｍ−１アミド；ν：＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ  １５７３ｃｍ−１
【０１９９】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン １０mL中、工程Ｂで得たカルボン酸リチウム ４７５mg（１．１mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル ０．３mL（３．４mmol）及びＤＭＦ１滴を添加する。３時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固し、次にジクロロメタン（１０mL）に溶かす。次に、この溶液を、調製１”からの化合物（４７０mg；１．７mmol）及びピリジン（０．１５mL；１．７mmol）を含むジクロロメタン溶液（１０mL）に投入する。添加後、反応混合物を還流下に１０時間加熱する。冷却後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入して塩化メチレンで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる（これを、濾過して蒸発乾固させる前に行う）。次いで、そのようにして得た粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製すると、所望の生成物を泡状物の形態で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５０Ｋ）：７．６−６．３（ｍ，２３Ｈ，芳香族Ｈ）；５．５（ｓｌ，１Ｈ，Ｈピロール）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ベンジルＨ）；４．０−５．０（ｍ，３Ｈ，ＨＴＨＩＱ）；２．９−２．５（ｍ，２Ｈ，ＨＴＨＩＱ）；２．３−１．６（ｍ，８Ｈ，ＮＭＥ２＋ＣＨ２Ｎ）；１．８５（ｓｌ，３Ｈ，ＣＨ３ピロール）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６２３ｃｍ−１  アミド
【０２００】
工程Ｄ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
エタノール（８mL）中、工程Ｃで得た生成物（５１０mg；０．７５mmol）の溶液に、シクロヘキセン（０．５mL）及び１０％ＰｄであるＰｄ／Ｃ（１００mg）を添加する。反応混合物を８０℃で加熱一晩する。冷却及びWhatman filterを通しての濾過後、濾液を濃縮乾固し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製すると、所望の生成物を無色泡状物の形態で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５０Ｋ）：９．５（ｓｌ，１Ｈ，ＯＨ）；７．５５−６．３（ｍ，１４Ｈ，芳香族Ｈ＋Ｈピロール）；６．９（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；６．６７（ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈピロール）；４．８０（ｍ，１Ｈ，ＨＴＨＩＱ）；４．１５（ｍ，２Ｈ，ＨＴＨＩＱ）；２．８０（ｍ，２Ｈ，ＨＴＨＩＱ）；２．３−１．６（ｍ，１１Ｈ，ＮＭｅ２＋ＣＨ２Ｎ＋ＣＨ３ピロール）．
ＩＲ：ν：ＯＨ（Ｈ２Ｏ）及びＯＨ（フェノール）：３５００−２２００ｃｍ−１；ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６３０ｃｍ−１  アミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７６：７５．６２；  ％Ｈ＝６．２１：５．８３；  ％Ｎ＝９．５８：９．６８
【０２０１】
実施例９．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｃで４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリンを用いて、実施例８の工程Ａ〜Ｃの方法に従って化合物を得る。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７４．５：７３．９１；  ％Ｈ＝６．４１：６．０６；  ％Ｎ＝８．９１：８．９
【０２０２】
実施例１０．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｃで調製３”の化合物を用いて、実施例８の工程Ａ〜Ｃの方法に従って化合物を得る。次に、実施例４８の工程Ｂのプロトコールに従って、メタノール性水酸化カリウムを用いて１Ｈ−インドール−５−イル基を脱保護する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７７．０８：７６．３４；  ％Ｈ＝６．１４：５．７６；  ％Ｎ＝１１．５２：１１．３
【０２０３】
実施例１１．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｃで調製４”の化合物を用いて、実施例８の工程Ａ〜Ｃの方法に従って化合物を得る。次に、実施例４８の工程Ｂのプロトコールに従って、メタノール性水酸化カリウムを用いて１Ｈ−インドール−５−イル基を脱保護する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７７．０８：７６．５９；  ％Ｈ＝６．１４：５．６３；  ％Ｎ＝１１．５２：１１．０１
【０２０４】
実施例１２．１−［２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａでは調製３で得た酸、工程Ｃでは調製２５”の化合物を用いて、実施例８の工程Ａ〜Ｃの方法に従って標記化合物を合成する。
【０２０５】
工程Ｂ：１−［２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メタノール ４mL中、工程Ａで得た化合物 ２．３mmolの溶液に、メタノール ８mLに溶解した水酸化カリウム ０．６４６ｇ（１１．５mmol）を添加する。全体を周囲温度で３０分間撹拌する。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（これは中性のｐＨに達するまで）で、続けて洗浄する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。そのようにして得た粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール勾配）で精製すると、標記生成物を生成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．９３：６９．３４；  ％Ｈ＝５．４：５．０９；  ％Ｎ＝８．５８：８．０９
【０２０６】
実施例１３．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで調製４で得た酸を用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．７８：６９．８５；  ％Ｈ＝５．７：５．３９；  ％Ｎ＝９．０５：８．５４
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３５３５ＣｌＮ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１９．２４７６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６１９．２４５８
【０２０７】
実施例１４．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで調製５で得た酸を用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．７４：７２．７５；  ％Ｈ＝５．８５：５．７３；  ％Ｎ＝９．３：９
【０２０８】
実施例１５．１−（５−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例７の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．９７：６８．７４；  ％Ｈ＝５．７９：５．６５；  ％Ｎ＝８．２５：８．１６；  ％Ｃｌ−＝５．２２：４．７４
【０２０９】
実施例１６．１−（４，５−ジブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製６で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６０．２４：５９．６；  ％Ｈ＝４．９３：４．５６；  ％Ｎ＝８．７８：８．３１；  ％Ｂｒ＝２０．０４：１９．６５
【０２１０】
実施例１７．１−（５−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例７の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６５．９３：６６．７；  ％Ｈ＝５．９５：５．６１；  ％Ｎ＝９．６１：９．７２；  ％Ｃｌ−＝９．７３：７．５５
【０２１１】
実施例１８．１−（３−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで調製７で得た酸を用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．７８：７０．８２；  ％Ｈ＝５．７：５．３１；  ％Ｎ＝９．０５：８．８９
【０２１２】
実施例１９．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−［２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製８で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．０４：６７．５７；  ％Ｈ＝５．５７：５．４８；  ％Ｎ＝９．６８：９．７３
【０２１３】
実施例２０．１−（４，５−ジフルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製９で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．０９：７０．０９；  ％Ｈ＝５．８２：５．２８；  ％Ｎ＝１０．３６：１０．２４
【０２１４】
実施例２１．１−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製５で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．０４：７２．２８；  ％Ｈ＝６．１３：５．７３；  ％Ｎ＝１０．６５：１０．５２
【０２１５】
実施例２２．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１０で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６６．８５：６６．３８；  ％Ｈ＝５．６１：５．４１；  ％Ｎ＝９．７４：９．７３；  ％Ｂｒ＝１１．１２：１１．０９
【０２１６】
実施例２３．１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−［（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）｛［１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
調製１”の化合物を調製５”の化合物に置き換えた、実施例８の工程Ａ〜Ｃの方法に従って標記化合物を合成する。
工程Ｂ：１−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例４８の工程Ｂのプロトコールに従って、工程Ａの生成物を脱保護する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７５．１：７２．５６；  ％Ｈ＝５．９８：５．４２；  ％Ｎ＝１１．２３：１０．７１
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２４．２９７５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２４．２９９４
【０２１７】
実施例２４．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１１で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８４．３１８６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６８４．３１６３
【０２１８】
実施例２５〜２７の化合物は、実施例１３の方法に従って、適切な１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物及び適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて得る。
【０２１９】
実施例２５．１−（４−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．２６：６９．７２；  ％Ｈ＝５．９８：５．３５；  ％Ｎ＝１０．３９：１０．０９
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０３５ＣｌＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．２８９８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６７４．２８７３
【０２２０】
実施例２６．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．２６：７０．０６；  ％Ｈ＝５．９８：５．１９；  ％Ｎ＝１０．３９：１０．０５；  ％Ｃｌ＝５．２６：５．４９
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０３５ＣｌＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．２８９８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６７４．２８７８
【０２２１】
実施例２７．Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．４８：６５．６７；  ％Ｈ＝５．４１：５．４；  ％Ｎ＝９．４：９．４５；  ％Ｃｌ＝１４．２７：１１．８２
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３９３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０８．２５０８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０８．２５０９
【０２２２】
実施例２８．１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１２で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．４：６８．２７；  ％Ｈ＝５．６８：５．０８；  ％Ｎ＝１０．１２：９．８１
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３９３５ＣｌＦＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９２．２８０４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９２．２８１８
【０２２３】
実施例２９．１−（４−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１３で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６６．８５：６４．９８；  ％Ｈ＝５．６１：５．２；  ％Ｎ＝９．７４：９．３８
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０７９ＢｒＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１８．２３９３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７１８．２３８０
【０２２４】
実施例３０．Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１４で得た酸、調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７２．２４５７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７７２．２４７７
【０２２５】
実施例３１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
調製１４で得た酸及び調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例８の工程Ａに記載の方法を適用する。
【０２２６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ｃで、４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェニル−アニリンを４−［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アニリンに置き換えた、実施例８の工程Ｂ及びＣに記載の方法を適用する。
【０２２７】
工程Ｃ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ＴＨＦ １．５mL中、工程Ｂで得た生成物 ２５０mg（０．２９mmol）の懸濁液に、１M テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液 ０．３２mL（０．３２mmol）を添加する。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固してシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製すると、所望の生成物を泡状物の形態で与える。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７０．０６：６９．５４；  ％Ｈ＝５．３４：４．９３；  ％Ｎ＝９．２８：９．２９
【０２２８】
実施例３２〜３６の化合物は、適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例３１の方法に従って得る。
【０２２９】
実施例３２．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．６５：７３．４１；  ％Ｈ＝５．９１：５．４７；  ％Ｎ＝９．５４：９．５８
【０２３０】
実施例３３．Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．０８：７１；  ％Ｈ＝６．４８：６．０６；  ％Ｎ＝１０．０１：１０．０２
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４５Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７００．３４９９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７００．３４９５
【０２３１】
実施例３４．Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．６３：６９．２２；  ％Ｈ＝５．４６：４．７７；  ％Ｎ＝９．４９：９．３６
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３８．３０９２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３８．３０８３
【０２３２】
実施例３５．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．６３：６９．８８；  ％Ｈ＝５．４６：４．７２；  ％Ｎ＝９．４９：９．５
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３８．３０９２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３８．３０８６
【０２３３】
実施例３６．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．１：７１．１；  ％Ｈ＝５．７９：５．２５；  ％Ｎ＝９．１４：９．３４
【０２３４】
実施例３７．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−［（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
調製６”の化合物を調製５”の化合物に置き換えた、実施例３１の工程Ａ〜Ｂの方法に従って標記化合物を合成する。
【０２３５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール ５mL中、工程Ａで得た生成物 ０．４９mmolの溶液に、ＫＯＨ １３５mg（２．５mmol）を添加する。周囲温度で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して塩化メチレンで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させる。次に、そのようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製すると、所望の生成物を泡状物の形態で与える。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．８１：７２．４２；  ％Ｈ＝５．５８：５．３４；  ％Ｎ＝１１．０７：１０．８４
【０２３６】
実施例３８．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１３で得た酸及び調製４’で得た（３Ｓ）−３−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．１３：６７．９４；  ％Ｈ＝５．６６：５．２５；  ％Ｎ＝７．６８：７．４６；  ％Ｂｒ＝１０．９５：１０．４９
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４１７９ＢｒＮ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２９．２４４０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２９．２４５４
【０２３７】
実施例３９〜４１の化合物は、適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例３１の方法に従って得る。
【０２３８】
実施例３９．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．９７：７１．８１；  ％Ｈ＝５．５９：５．２６；  ％Ｎ＝８．６３：８．１
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ５０Ｈ４５Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１２．３４４８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：８１２．３４３１
【０２３９】
実施例４０．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．８８：７２．９２；  ％Ｈ＝６．０６：５．６４；  ％Ｎ＝９．３６：９．３８
【０２４０】
実施例４１．Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．８２：７０．６７；  ％Ｈ＝５．６２：５．３３；  ％Ｎ＝９．５２：８．９７
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３６．３１３５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３６．３１３８
【０２４１】
実施例４２．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１０で得た酸及び調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６６．３８：６５．５１；  ％Ｈ＝５．２８：４．９１；  ％Ｎ＝７．９４：７．９５；  ％Ｂｒ＝１１．３２：１０．２
【０２４２】
実施例４３〜４５の化合物は、適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例３１の方法に従って得る。
【０２４３】
実施例４３．Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．２１：６６．８７；  ％Ｈ＝５．３３：４．８７；  ％Ｎ＝９．０３：８．３；  Ｓ＝４．１３：５．０３
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７６．２９０７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７７６．２９２２
【０２４４】
実施例４４．Ｎ−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．７１：７０．１１；  ％Ｈ＝５．４４：５．０８；  ％Ｎ＝９．２２：８．７８
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６０．３１３５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７６０．３１３５
【０２４５】
実施例４５．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．０４：７０．７８；  ％Ｈ＝５．７４：５．２６；  ％Ｎ＝１０．８７：１０．２８
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４４Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７３．３４５１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７７３．３４５９
【０２４６】
実施例４６．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１０で得た酸、調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び調製５”の化合物を用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６６．５８：６４．５４；  ％Ｈ＝５．４５：４．９６；  ％Ｎ＝１１．０９：１０．４８；  ％Ｂｒ＝１０．５５：１０．０２
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４１７９ＢｒＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５７．２５０２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７５７．２４８０
【０２４７】
実施例４７．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例３１の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．６１：７０．７３；  ％Ｈ＝５．８３：５．１６；  ％Ｎ＝１１．０５：１０．５１
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４４Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６１．３４５１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７６１．３４１８
【０２４８】
実施例４８．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−［｛［１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
調製１５で得た酸を用いて、実施例３７の方法に従って標記化合物を合成する。
【０２４９】
工程Ｂ：１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール ５mL中、工程Ａで得た生成物 ４９５mg（０．４９mmol）の溶液に、ＫＯＨ １３５mg（２．５mmol）を添加する。周囲温度で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して塩化メチレンで抽出する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させる。次に、そのようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製すると、所望の生成物を泡状物の形態で与える。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．０９：６６．７７；  ％Ｈ＝５．２１：４．７３；  ％Ｎ＝１０．５９：１０．２９；  ％Ｂｒ＝１０．０７：９．７６
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４１７９ＢｒＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９３．２５０２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７９３．２５３９
【０２５０】
特に断らない限り、以降の実施例の化合物は、工程Ａで、（ｉ）調製１〜２２のうちの１つに従って得た適切な酸及び（ｉｉ）調製１’〜１２’のうちの１つに従って得た適切なテトラヒドロイソキノリン化合物、並びに、工程Ｂで、（ｉｉｉ）適切なＮＨＲ３Ｒ４アミン（網羅的ではない一覧が調製１”〜２６”に提示されている）を用いて、実施例３１の方法に従って合成する。そのようにして得た化合物は、実施例１の工程Ｃの最後に示されている、メタノール性エーテルを用いる塩形成プロトコールを用いて、塩酸塩の形態で単離することができる。
【０２５１】
実施例４９．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．０８：７１．８６；  ％Ｈ＝５．７８：５．４９；  ％Ｎ＝９．３４：９．３１
【０２５２】
実施例５０．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６５．２２：６５．４；  ％Ｈ＝５．３４：４．８９；  ％Ｎ＝９．５１：９．５３；  ％Ｂｒ＝１０．８５：１０．８６
【０２５３】
実施例５１．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．２４：６７．２８；  ％Ｈ＝５．０２：４．７３；  ％Ｎ＝８．７１：８．７８
【０２５４】
実施例５２．Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．８９：７１．４５；  ％Ｈ＝５．６３：５．１５；  ％Ｎ＝９．３１：９．３４
【０２５５】
実施例５３．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．２１：６７．２８；  ％Ｈ＝５．７８：５．６２；  ％Ｎ＝９．５６：９．４９；  ％Ｂｒ＝１０．９１：１０．８７
【０２５６】
実施例５４．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．０１：６６．０３；  ％Ｈ＝５．２３：５．２３；  ％Ｎ＝９．０９：８．７４
【０２５７】
実施例５５．Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７４．５８：７３．８２；  ％Ｈ＝５．８６：５．６９；  ％Ｎ＝１１．１：１０．８７
【０２５８】
実施例５６．Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．９２：６９．５３；  ％Ｈ＝５．２：４．９８；  ％Ｎ＝９．２７：９．０７
【０２５９】
実施例５７．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．７５：６８．４２；  ％Ｈ＝５．５１：５．８８；  ％Ｎ＝９．１１：８．８３；  ％Ｂｒ＝１０．３９：１０．１６
【０２６０】
実施例５８．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６５．３５：６６．９１；  ％Ｈ＝４．９９：４．８３；  ％Ｎ＝８．６６：８．８；  ％Ｃｌ＝８．７７：７．０３；  ％Ｃｌ−＝４．３８：２．３７
【０２６１】
実施例５９．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｈ＝４．９８：５．６４；  ％Ｎ＝８．８７：８．４；  ％Ｃ＝６５．４５：６５．９９
【０２６２】
実施例６０．４−［（４−メチルフェニル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルアセタート
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．７６：７１．２５；  ％Ｈ＝５．８５：５．７１；  ％Ｎ＝９．０３：８．９２
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４５Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７６．３４４８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７７６．３３９８
【０２６３】
実施例６１．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６５．３９：６３．９１；  ％Ｈ＝５．４９：５．４３；  ％Ｎ＝９．５３：９．１２
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０７９ＢｒＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３４．２３４２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３４．２２９８
【０２６４】
実施例６２．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６３．７９：６３．８７；  ％Ｈ＝５．２２：５．１３；  ％Ｎ＝９．３：９．５８
【０２６５】
実施例６３．Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．２５：６４．１３；  ％Ｈ＝５．２７：５．０１；  ％Ｎ＝８．３３：８．１８；  ％Ｃｌ−＝８．４３：７．２５
【０２６６】
実施例６４．Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．９４：６５．３６；  ％Ｈ＝５．５７：５．２；  ％Ｎ＝８．０６：７．９５；  ％Ｃｌ−＝８．１６：６．８
【０２６７】
実施例６５．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．７９：６７．６；  ％Ｈ＝５．５５：５．５２；  ％Ｎ＝９．８８：９．９８
【０２６８】
実施例６６．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．４：６８．９７；  ％Ｈ＝５．６８：５．６４；  ％Ｎ＝１０．１２：１０．０８
【０２６９】
実施例６７．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．６：６９．５２；  ％Ｈ＝５．８４：５．７３；  ％Ｎ＝１０．１５：１０．３１
【０２７０】
実施例６８．Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６６．５：６６．１４；  ％Ｈ＝５．４６：５．３；  ％Ｎ＝１１．８：１１．８６；％Ｃｌ−＝８．５３：８．０６
【０２７１】
実施例６９．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６２．７３：６３．５７；  ％Ｈ＝５．１５：５．０４；  ％Ｎ＝９．５４：９．６４；  ％Ｃｌ−＝８．０５：６．７
【０２７２】
実施例７０．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６１．１４：６２．２３；  ％Ｈ＝５．３７：５．２７；  ％Ｎ＝９．９５：１０．１３；  ％Ｃｌ−＝８．３９：７
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３７９ＢｒＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７１．２６５８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７７１．２６４５
【０２７３】
実施例７１．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６６．８４：６６．６６；  ％Ｈ＝５．０９：５．２３；  ％Ｎ＝９．０６：８．８１；  ％Ｂｒ＝１０．３４：９．９５
【０２７４】
実施例７２．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
調製１６で得た酸を用いて、実施例３７の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．１３：７１．３９；  ％Ｈ＝５．５１：５．４５；  ％Ｎ＝１１．２２：１０．７５；  ％Ｃｌ＝４．７３：５．４６
【０２７５】
実施例７３．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．１１：７０．４７；  ％Ｈ＝５．５５：５．４５；  ％Ｎ＝９．６４：９．４４
【０２７６】
実施例７４．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．９６：７２．９５；  ％Ｈ＝５．８４：５．７４；  ％Ｎ＝９．６７：９．５７
【０２７７】
実施例７５．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７０．９２：７０．２８；％Ｈ＝５．４：５．２９；％Ｎ＝９．６２：９．４４
【０２７８】
実施例７６．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．３５：６９．０１；  ％Ｈ＝５．２８：５．１６；  ％Ｎ＝９．４：９．１７；  ％Ｃｌ＝９．５２：９．７４
【０２７９】
実施例７７．１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６３．１２：６３．３９；  ％Ｈ＝５．４２：５．１６；  ％Ｎ＝１０．２７：１０．０４；  ％Ｃｌ＝１３：１２．２１；  ％Ｃｌ−＝８．６７：７
【０２８０】
実施例７８．１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．６８：６４．９６；  ％Ｈ＝５．１９：４．８９；  ％Ｎ＝９．８４：９．６３；  ％Ｃｌ＝１２．４５：１２．０１；  ％Ｃｌ−＝８．３：６．８３
【０２８１】
実施例７９．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．７８：６３．９２；  ％Ｈ＝４．９２：４．９８；  ％Ｎ＝８．９９：８．９７；  ％Ｂｒ＝１０．２６：１０．８
【０２８２】
実施例８０．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．０６：６６．９９；  ％Ｈ＝５．８４：５．７５；  ％Ｎ＝１０．３５：１０．１；  ％Ｂｒ＝９．８４：９．８１
【０２８３】
実施例８１．Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．１３：６４．９３；％Ｈ＝５．１５：４．９２；％Ｎ＝９．５５：９．５７；％Ｃｌ＝１２．０８：１１；％Ｃｌ−＝８．０６：６．４５
【０２８４】
実施例８２．Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６３．７８：６４．５２；  ％Ｈ＝５：４．８７；  ％Ｎ＝９．７：９．７２；  ％Ｃｌ＝１２．２８：１１．４９；  ％Ｃｌ−＝８．１９：６．７７
【０２８５】
実施例８３．Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７０．３７：７０．３２；  ％Ｈ＝５．９１：５．７７；  ％Ｎ＝１０．０１：９．９１
【０２８６】
実施例８４．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７０．１７：６８．８２；  ％Ｈ＝５．７４：５．５；  ％Ｎ＝９．９８：９．８１
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０２．３０９２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０２．３０９６
【０２８７】
実施例８５．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．５６：６８．１３；  ％Ｈ＝５．６１：５．５３；  ％Ｎ＝９．７５：９．６６
【０２８８】
実施例８６．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７０．７２：７０．４５；  ％Ｈ＝５．７９：５．６９；  ％Ｎ＝１１．７８：１１．５６；  ％Ｃｌ＝４．９７：５．５
【０２８９】
実施例８７．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．４５：７１．１；  ％Ｈ＝５．８６：５．８６；  ％Ｎ＝１１．６３：１１．５２
【０２９０】
実施例８８．５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．６４：６９．３４；  ％Ｈ＝５．２１：５．２１；  ％Ｎ＝１０．５９：１０．４５
【０２９１】
実施例８９．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．０１：６９．９３；  ％Ｈ＝５．９６：５．８４；  ％Ｎ＝１１．５６：１１．２
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３３５ＣｌＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２７．３１６３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２７．３１２６
【０２９２】
実施例９０．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．７２：６９．９８；  ％Ｈ＝６．０２：６．０２；  ％Ｎ＝１１．４１：１１．０５
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４４Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３７．３４５１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３７．３４４４
【０２９３】
実施例９１．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．５５：７１．０６；  ％Ｈ＝６．１５：６．０８；  ％Ｎ＝１０．１８：１０．０２
【０２９４】
実施例９２．１−（３，５−ジクロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製１７で得た酸、調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び調製５”の化合物を用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．４７：６７．２８；％Ｈ＝５．３９：５．８４；％Ｎ＝１１．２４：１０．０７；％Ｃｌ＝９．４８：９．２１
【０２９５】
実施例９３．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．３８：７１．９３；  ％Ｈ＝５．６８：５．９４；  ％Ｎ＝１１．０１：１０．２８
【０２９６】
実施例９４．１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．５６：６８．２１；  ％Ｈ＝５．６１：５．４３；  ％Ｎ＝９．７５：９．５６；  ％Ｃｌ＝４．９４：５．４１；  ％Ｃｌ−＝４．９４：５．１７
【０２９７】
実施例９５．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．７９：６７．０７；  ％Ｈ＝５．５５：５．３４；  ％Ｎ＝９．８８：９．５８；  ％Ｃｌ＝１０．０１：１０．０９；  ％Ｃｌ−＝５：５．４１
【０２９８】
実施例９６．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７２．２９：７２．０１；  ％Ｈ＝６．２１：６．０５；  ％Ｎ＝１０．０４：９．９５
【０２９９】
実施例９７．Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６５．３５：６５．８；  ％Ｈ＝５．２５：５．１５；  ％Ｎ＝９．７３：９．５７；  ％Ｃｌ−＝８．２１：６．８２
【０３００】
実施例９８．Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドビス−塩酸塩
工程Ａ：４−［（４−メチルフェニル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
調製１４で得た酸及び調製１９”の化合物を用いて、実施例３１の工程Ａ〜Ｂの方法に従って標記化合物を合成する。
【０３０１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドビス−塩酸塩
塩化メチレン（７mL）中、出発物質（６１５mg；０．７４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL；６mmol）を添加する。周囲温度で１７時間撹拌後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンからなる混合物に投入する。水相をジクロロメタンで抽出し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）により精製すると、遊離塩基を白色の粉末の形態で与える。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次に周囲温度で、１M エーテル中ＨＣｌ溶液（２mL；２mmol）で処理する。次に、溶液を乾燥させ、残留物を凍結乾燥する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６３．３５：６３．５１；  ％Ｈ＝６．１６：６．０４；  ％Ｎ＝１０．０７：１０．１４；  ％Ｃｌ＝１２．７５：１１．５３；  ％Ｃｌ−＝１２．７５：１１．９２
【０３０２】
実施例９９．Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．２６：７２．９３；  ％Ｈ＝５．８９：５．７４；  ％Ｎ＝１０．６８：１０．６９
【０３０３】
実施例１００．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．４８：７４．４３；  ％Ｈ＝６．０４：５．８１；  ％Ｎ＝１０．４９：１０．７１
【０３０４】
実施例１０１．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６５．３７：６５．３９；  ％Ｈ＝５．０９：４．８９；  ％Ｎ＝１０．８９：１０．６７；  ％Ｂｒ＝１０．３５：１０．４７
【０３０５】
実施例１０２．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．７５：６７．８１；  ％Ｈ＝５．６９：５．６３；  ％Ｎ＝１０．５３：１０．３２；  ％Ｂｒ＝１０．０２：９．８９
【０３０６】
実施例１０３．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６４．７４：６３．９３；  ％Ｈ＝５．８１：６．２９；  ％Ｎ＝１０．５３：８．９２；  ％Ｃｌ＝８．８９：１０．６８；  ％Ｃｌ−＝８．８９：１０．５８
【０３０７】
実施例１０４．１−（５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．５８：６７．４５；  ％Ｈ＝５．２６：５．０９；  ％Ｎ＝９．６１：９．３６；  ％Ｂｒ＝１０．９７：１０．８４
【０３０８】
実施例１０５．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｈ＝５．６９：５．５１；  ％Ｎ＝９．４１：９．２；  ％Ｃｌ＝４．７６：５．０６；  ％Ｃｌ−＝４．７６：４．８；  ％Ｃ＝６９．３９：６９．２４
【０３０９】
実施例１０６．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．２８：６７．６３；  ％Ｈ＝５．７３：５．６５；  ％Ｎ＝７．７７：７．５３；  ％Ｃｌ−＝４．９２：４．８１
【０３１０】
実施例１０７．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．７３：７１．３４；  ％Ｈ＝６．１６：６．１５；  ％Ｎ＝７．９７：７．８７；  ％Ｃｌ−＝５．０４：４．７３
【０３１１】
実施例１０８．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．９３：６８．１７；  ％Ｈ＝５．５６：５．４３；  ％Ｎ＝７．９２：８．０９；  ％Ｃｌ−＝５．０１：４．７７
【０３１２】
実施例１０９．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．９３：６６．４８；  ％Ｈ＝５．５７：５．５２；  ％Ｎ＝９．２１：９．２４；  ％Ｃｌ−＝４．６６：５．６７
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２４．３１３５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２４．３０７３
【０３１３】
実施例１１０．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．６９：６７．７８；  ％Ｈ＝６．０７：６．０４；  ％Ｎ＝８．９７：９．３９；  ％Ｃｌ＝９．０８：７．９６；  ％Ｃｌ−＝９．０８：８．０９
【０３１４】
実施例１１１．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６７．２３：６６．３４；  ％Ｈ＝６．１１：６．０１；  ％Ｎ＝８．７１：８．７２；％  Ｃｌ−＝５．５１：５．６７
【０３１５】
実施例１１２．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．３７：６８．９１；  ％Ｈ＝５．８８：５．３４；  ％Ｎ＝９．７２：９．７８；  ％Ｃｌ−＝４．９２：５．２４
【０３１６】
実施例１１３．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａで、調製１９で得た酸及び調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．１１：６８．８２；  ％Ｈ＝５．８：５．８；  ％Ｎ＝７．５：７．４５；  ％Ｃｌ−＝４．７４：４．４６
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１１．３１８３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７１１．３１４０
【０３１７】
実施例１１４．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．１７：６８．９５；  ％Ｈ＝５．５１：５．３３；  ％Ｎ＝８．２７：８．０５；  ％Ｃｌ−＝５．２４：５．２３
【０３１８】
実施例１１５．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．１７：６９．３２；  ％Ｈ＝５．５１：５．２７；  ％Ｎ＝８．２７：８．４８；  ％Ｃｌ−＝５．２４：５．１８
【０３１９】
実施例１１６．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．２５：６７．８７；  ％Ｈ＝５．７３：５．４２；  ％Ｎ＝９．０４：８．８；  ％Ｃｌ−＝４．５８：４．８１
【０３２０】
実施例１１７．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７１．４６：７０．８８；  ％Ｈ＝６．１３：５．８９；  ％Ｎ＝９．２６：９．１２；  ％Ｃｌ−＝４．６９：４．３７
【０３２１】
実施例１１８．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（５−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａで、調製２０で得た酸、調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び適切なＮＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝７３．２１：７２．６４；  ％Ｈ＝６：６．０３；  ％Ｎ＝９．７：９．５７
【０３２２】
実施例１１９．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（５−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａで、調製２１で得た酸、調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び適切なＮＲ３Ｒ４アミンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６９．８８：６９．８７；  ％Ｈ＝５．６：５．２９；  ％Ｎ＝９．２６：９．１８；  ％Ｃｌ−＝４．６９：４．４４
【０３２３】
実施例１２０．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：（％、理論値／測定値）
％Ｃ＝６８．２８：６７．７７；  ％Ｈ＝５．７３：５．５９；  ％Ｎ＝７．７７：７．６９；％Ｃｌ−＝４．９２：５
【０３２４】
実施例１２１．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
調製６ｄの化合物を、実施例１２６に記載の手順に従って処理する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ２）５３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３８．３１７７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５３８．３１６９
【０３２５】
実施例１２２．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
調製６ｅの化合物を、実施例１２６に記載の手順に従って処理し、そのようにして得た生成物を、ジクロロメタン〜９４：６ジクロロメタン／メタノール混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２）５７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．１５（方法Ｂ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２５５１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５７８．２５４８
【０３２６】
実施例１２３．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｆで得た化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａ及びＣと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２）５７７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２５９８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５７７．２６００
【０３２７】
実施例１２４．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
調製６ｃの化合物を、実施例１２６に記載の手順に従って処理し、次いで、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ３７Ｎ５Ｏ３）６８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ３７Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８４．２９６９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６８４．２９８２
【０３２８】
実施例１２５．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１２４で得た化合物（３０mg、０．０４mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却し、次に三塩化ホウ素（１Ｍ、０．０２mL、０．２mmol）で処理する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、３時間撹拌する。反応混合物をメタノールで不活性化し、トリエチルアミンで中和し、濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質をジクロロメタン、９５：５ジクロロメタン／メタノール混合物、次いで９４：６ジクロロメタン／メタノール混合物で、クロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３）５９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．２５００
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９４．２５２６
【０３２９】
実施例１２６．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（８mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の、調製６ｇの化合物（３９mg、０．０８mmol）を、窒素下で０℃に冷却し、次に、２Ｍ 塩化オキサリル（１４μl、０．１７mmol）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン（５mL）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルＴＨＩＱ（４４．２mg、０．１７mmol）及びトリエチルアミン（６０μl、０．４mmol）を窒素下で０℃に冷却し、次に、ジクロロメタン中の酸クロリドを滴下し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をその溶解性に従ってジクロロメタンと水の間で分配し、有機相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、ガム状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ５）６０８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．７８（方法Ａ）
【０３３０】
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
４M ＨＣｌ中の、工程Ａで得た化合物（５８mg、０．０８mmol）の溶液を、ジオキサン（３mL）中、周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を２M ＮａＯＨで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。生成物を、ＳＣＸカラムにかけ、メタノールで洗浄し、メタノール中、１：１メタノール／７Ｎアンモニア混合物で溶離することにより精製する。最終の精製を分取ＨＰＬＣで行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３）６０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０８．２６５６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６０８．２６５０
【０３３１】
実施例１２７．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［６−（ベンジルオキシ）−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（８mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴中の、調製３ｂで得た化合物（２３８mg、０．４４mmol）を０℃に冷却し、次に、塩化オキサリル（０．０７mL、０．４４mmol）を添加する。反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。この物質を、ジクロロメタン（５mL）中の懸濁液／溶液の形態で、ジクロロメタン ５mL中の、調製１’で得たＮ−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル（２３２mg、０．８８mmol）及びトリエチルアミン（０．３１mL、２．２mmol）の溶液に添加し、全体を０℃に冷却し、反応混合物を窒素下で約１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、イソヘキサン〜１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５０Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）７８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８６（方法Ａ）
【０３３２】
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａで得た生成物（１５５mg、０．２０mmol）をジクロロメタン（８mL）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却し、次に過剰の三塩化ホウ素溶液を添加し、２時間かけて反応混合物が再度周囲温度まで温まるにまかせる。メタノールを添加して反応混合物を不活性化し、トリエチルアミンを添加して中和し、蒸発させて、その溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を初めにジクロロメタン〜９５：５ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーで、次に分取ＨＰＬＣで精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３）５９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．０６（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２５４７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９３．２５５０
【０３３３】
実施例１２８．２−［（１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］酢酸メチル
工程Ａ：２−［（１−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］酢酸エチル
実施例１３３の工程Ｂの化合物（１７５mg、０．２５mmol）をアセトン（１０mL）に溶解し、次に炭酸カリウム（４６mg、０．３３mmol）及び２−ブロモ酢酸エチル（３６μl、０．３３mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を還流下で一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、クロマトグラフィーにより精製すると、ガム状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４６Ｈ４５Ｎ５Ｏ７）６８０．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．７７（方法Ａ）
【０３３４】
工程Ｂ：２−［（１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］酢酸メチル
工程Ａで得た化合物（１０２mg、０．１３mmol）をジクロロメタン（４mL）に溶解し；トリフルオロ酢酸 １mLを添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物をトリエチルアミンで中和して濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してSCXカラムにかけ、これをメタノールで洗浄し、メタノール中３：１メタノール／７Ｎアンモニア溶液で化合物を溶出させる。ジクロロメタン〜９８：２ジクロロメタン／メタノール混合物、次に９６：４ジクロロメタン／メタノール、次に９：１ジクロロメタン／メタノールで、シリカゲル上での更なるクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、脱保護されたエステル交換型化合物（実施例１２８）及び完全に脱保護された化合物（実施例１２９）を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５）６６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２６（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６６．２７１１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６６６．２７４５
【０３３５】
実施例１２９．２−［（１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］酢酸
実施例１２８の工程Ｂから開始して、実施例１２９の化合物を、二次的な生成物として単離する。
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．２５５４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６５２．２５８４
【０３３６】
実施例１３０．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（３mL）中、調製１３１の工程Ａで得た化合物（５０mg、０．０６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、２M ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ３８Ｎ４Ｏ３）６８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ３８Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３０１７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６８３．２９９７
【０３３７】
実施例１３１．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−［２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
テトラヒドロフラン（５mL）中、調製３ｄで得た酸（３１８mg、０．５９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１８mmol）、ＨＯＢＴ（１００mg、０．６５mmol）、ＥＤＡＣ（１２５mg、０．６５mmol）及び調製１’で得たＮ−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert-ブチル（１８６mg、０．７１mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、イソヘキサン〜１：１酢酸エチル／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、固体の形態で生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５０Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）７８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．９２（方法Ａ）
【０３３８】
工程Ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−（２−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
窒素で脱気・洗浄したエタノール（１０mL）中、工程Ａで得た物質（２１０mg、０．２６８mmol）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム触媒を添加し、水素下に反応混合物を周囲温度で約７２時間振とうにより撹拌し、その間に、更なる量の炭素担持１０％パラジウム触媒を添加する。セライトを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させると油状物を与える。生成物をこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４０Ｎ４Ｏ５）６９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６８（方法Ａ）
【０３３９】
工程Ｃ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中、工程Ｂで得た化合物（２００mg、０．２９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、２M ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を粉末の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３）５９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１２（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２５４７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９３．２５４５
【０３４０】
実施例１３２．１−｛６−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛６−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
テトラヒドロフラン（５mL）中、調製６ａの工程Ａで得た酸（４５０mg、０．９４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６mL、１．８８mmol）、ＨＯＢＴ（１５８mg、１．０３mmol）及びＥＤＡＣ（１９７mg、１．０３mmol）、そして次に調製１’の化合物（２４７mg、０．９４mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で週末の間撹拌し、その後更なる量のトリエチルアミン（０．１３mL、０．９４mmol）、ＨＯＢＴ（７９mg、０．５２mmol）及びＥＤＡＣ（９９mg、０．５mmol）を添加し、反応混合物の撹拌を一晩続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、イソヘキサン〜１：１酢酸エチル／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６）６２２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋観測；ＲＴ２．７７（方法Ａ）
【０３４１】
工程Ｂ：１−｛６−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（３mL）中、工程Ａで得た化合物（２８８mg、０．４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、２M ＮａＯＨでアルカリ性にする。有機相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４）６２２［Ｍ−Ｈ］＋観測；ＲＴ２．２７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２２．２４４９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２２．２４５７
【０３４２】
実施例１３３．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
調製６ｈで得た化合物を、実施例１３２の工程Ａに記載の手順に従って処理する。
【０３４３】
工程Ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａの化合物（１７０mg、０．２５mmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０．２８mL、２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６２μl、０．３７mmol）を添加する（これを、全体を周囲温度で１時間撹拌する前に行う）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜３：２イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、ガム状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３８Ｎ５Ｏ７Ｆ３Ｓ）７２６．２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋観測；ＲＴ２．８７（方法Ａ）
【０３４４】
工程Ｃ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物（９mL：３mL）中、工程Ｂで得た化合物（９２mg、０．１１mmol）の溶液に、ＤＰＰＰ（９mg、０．０２２mmol）を添加し、そのようにして得た混合物を窒素で脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５mg、０．０１１mmol）を添加し、次いで脱気を行う。次に、反応混合物を一酸化炭素で洗浄し、次いでトリエチルアミン（３０μl、０．２２mmol）を添加する（これを、ＣＯ雰囲気下に３時間かけて全体を８０℃に加熱する前に行う）。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出して希ＨＣｌで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、PE-AXカラムにかけ、メタノールで洗浄し、生成物を９：１ジクロロメタン／ギ酸混合物で溶出させると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６）６２２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋観測；ＲＴ２．６７（方法Ａ）
【０３４５】
工程Ｄ：２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
工程Ｃの化合物を、実施例１３２の工程Ｂに記載の手順に従って処理する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４）６２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２２．２４４９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２２．２４３９
【０３４６】
実施例１３４．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３mL）中、調製６ｉで得た酸（１３０mg、０．２３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６mL、０．４６mmol）、ＨＯＢＴ（３９mg、０．２５３mmol）及びＥＤＡＣ（４９mg、０．２５３mmol）、次いで調製１’の化合物（６０mg、０．２３mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で７時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する（これを、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する前に行う）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、イソヘキサン〜１：１酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
これに続く脱保護を、実施例１３２の工程Ｂに従って行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ３９Ｎ５Ｏ４）７１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１４．３０７５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７１４．３０７７
【０３４７】
実施例１３５．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
エタノール（５mL）中、実施例１３４の化合物（１４６mg、０．１８mmol）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム触媒を添加し；混合物を窒素で脱気及び洗浄する。水素下に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。セライトカートリッジを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮する。実施例１３２の工程Ｂに記載されているように、生成物をこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４）６２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２４．２６０５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２４．２６０７
【０３４８】
実施例１３６．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、調製６ｊの化合物を用いて、実施例１３４の工程Ａの記載通りにする。そのようにして得た生成物を、実施例１３５に記載の方法に従って脱保護する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３）５９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．２５００
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９４．２４８２
【０３４９】
実施例１３７．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−ニトロフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ａでの調製６ａの化合物を調製６ｂの化合物に置き換えた実施例１３２に記載のものと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３０Ｎ６Ｏ４）６２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３０Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２３．２４０１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２３．２３８０
【０３５０】
実施例１３８．１−｛４−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛５−アミノ−２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
メタノール（１０mL）中、実施例１３７の工程Ａで得た化合物（３６０mg、０．５mmol）の溶液に、亜鉛（３２７mg、５mmol）及び塩化アンモニウム（２６７．５mg、５mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を還流下で１０分間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、熱メタノールで洗浄して濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。物質をこれ以上精製することなく用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４２Ｈ４０Ｎ６Ｏ４）５９３．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．６６（方法Ａ）
【０３５１】
工程Ｂ：１−｛４−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａで得た化合物を、実施例１３２の工程Ｂの手順に従って脱保護し、次いでSCXカラムで精製し、化合物をメタノール中４：１メタノール／７Ｎアンモニア混合物で溶出させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２）５９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２６６０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９３．２６７６
【０３５２】
実施例１３９．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−ヒドロキシフェニル｝−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、調製５ａの化合物を調製５ｃの化合物に置き換え、２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルを用いる、調製６ａの方法の通りである。調製６ｂの工程Ｂに記載の手順、次いで実施例１３２の工程Ａに記載の方法を適用する。
化合物をジクロロメタン（３mL）に溶解し、０℃に冷却し、次いで三臭化ホウ素（１M ジクロロメタン中、０．４mL、０．４mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで不活性化する。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４）６１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．０８（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１０．２４４９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６１０．２４５８
【０３５３】
実施例１４０．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（メチルアミノ）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−（メチルアミノ）ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（５mL）中の、実施例１３８の工程Ａで調製した化合物（５９mg、０．０９mmol）に、３７％ホルムアルデヒド溶液（１２．４μl、０．０９mmol）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素（５４mg、０．２５５mmol）、そして５分後に酢酸２滴を添加し、次いで窒素下で、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をその溶解性に従ってジクロロメタンとブラインの間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。モノ−及びジ−アルキル化生成物の粗混合物を、イソヘキサン〜１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物、次いで３：２イソヘキサン／酢酸エチル混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
化合物１：ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４２Ｎ６Ｏ４）６０７．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．７（方法Ａ）
化合物２：ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４４Ｎ６Ｏ４）６２１．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．７８（方法Ａ）
【０３５４】
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（メチルアミノ）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａで得た化合物を、実施例１３２の工程Ｂの手順に従って脱保護し、次いでSCXカラムで精製し、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで溶出させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ２）６０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２８１６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６０７．２７８８
【０３５５】
実施例１４１．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１４０の工程Ａで得た化合物２を、実施例１３２の工程Ｂの手順に従って脱保護し、次いでSCXカラムで精製し、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで溶出させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３６Ｎ６Ｏ２）６２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３６Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２９７３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２１．２９５５
【０３５６】
実施例１４２．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（ベンジルアミノ）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ベンズアルデヒドを用いて、実施例１４０の工程Ａに記載の手順に従って化合物を調製し、次いで実施例１３２の工程Ｂの手順に従って脱保護し、SCXカラムで精製し、化合物を４：１メタノール／メタノール中７Ｎアンモニア溶液で溶出させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ３８Ｎ６Ｏ２）６８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ３８Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３１２９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６８３．３１２７
【０３５７】
実施例１４３．１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製１２’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法と同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４７Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）７１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４４（方法Ａ）
【０３５８】
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
窒素で脱気したエタノール（１０mL）中、工程Ａで得た化合物（２００mg、０．２８mmol）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム触媒を添加する。水素下に反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４０Ｈ３６Ｎ４Ｏ３）６２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．０９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３６Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２８６０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２１．２８５０
【０３５９】
実施例１４４．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（２−フェノキシアセトアミド）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（５mL）中、実施例１３８の工程Ａで得た化合物（１０４mg、０．１５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０μl、０．２２５mmol）、次いで２−フェノキシアセチルクロリド（２５μl、０．１８mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する（これを、イソヘキサン〜２：１酢酸エチル／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する前に行う）と、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５０Ｈ４６Ｎ６Ｏ６）７２７．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．７９（方法Ａ）
【０３６０】
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（２−フェノキシアセトアミド）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａで得た化合物を、実施例１３２の工程Ｂの手順に従って脱保護し、次いでSCXカラムで精製し、化合物を４：１メタノール／メタノール中７Ｎアンモニア混合物で溶出させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ３８Ｎ６Ｏ４）７２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３３
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ３８Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２７．３０２７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２７．３００４
【０３６１】
実施例１４５．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄの化合物を調製３ａの化合物に置き換えた実施例１３１の方法と同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ５）６３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．０３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．２６０２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６３９．２６１９
【０３６２】
実施例１４６．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｅで得た化合物に置き換えた実施例１３１の方法と同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４）６２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１２（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２３．２６５３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２３．２６３２
【０３６３】
実施例１４７．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｇで得た化合物に置き換え、最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する、実施例１３１の工程Ａ及びＣのものと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３）６０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．１４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２７０４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６０７．２６８７
【０３６４】
実施例１４８．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
調製６ｆで得た化合物を、実施例１３２の工程Ａの手順に従って処理し、次に、続けて実施例１３２の工程Ｂの手順に従って脱保護する。
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
メタノール（４mL）中、化合物（４３mg、０．０６mmol）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム触媒を添加し、反応混合物を窒素で洗浄する。反応混合物を真空にし（evacuated）、水素で満たし、水素雰囲気下で２．５時間撹拌する。更なる量の炭素担持１０％パラジウム触媒を添加し、反応混合物の撹拌を更に３時間続ける。セライトカートリッジを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下で濃縮すると固体を与え、これをジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（これを、SCXで更に精製する前に行う）。ジクロロメタン中の化合物をかける前に、カラムを事前にメタノールで洗浄し、次いでジクロロメタン、メタノールで相次いで洗浄し、そしてメタノール中１：４アンモニア／メタノール混合物での溶出を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３）５９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．２５００
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９４．２４７５
【０３６５】
実施例１４９．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ａで２−（フェニルスルファニル）アセチルクロリドを用いる、実施例１４４に記載のものと同じであり、次に、得られた化合物を、実施例１３２の工程Ｂに記載の手順に従って脱保護する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓ）７４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４３．２７９９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７４３．２７７２
【０３６６】
実施例１５０．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
手順は、６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を２−ヨード−４−メトキシ安息香酸に置き換えた、調製６ａの方法の通りである。次いで、実施例１３２の工程Ａに記載の方法を適用する。
次に、そのようにして得た化合物（０．１８ｇ、０．２５mmol）を無水ジクロロメタン（５mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、三塩化ホウ素（０．０９mL、１mmol）で滴下処理して一晩周囲温度まで再度温まるにまかせる。次いで、反応混合物を０℃に冷却して三臭化ホウ素（０．０９mL、１mmol）（４時間後、更に０．１８mL）で処理する。反応混合物をメタノールで不活性化し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶かして水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると油状物を与え、これを、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３）６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０８．２６５６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６０８．２６３９
【０３６７】
実施例１５１．１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０３６８】
実施例１５２．１−｛４−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
手順は、６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸に置き換えた、調製６ａの方法の通りである。次いで、実施例１３２の工程Ａに記載の方法を適用する。
そのようにして得た化合物（３６７mg、０．４５mmol）を酢酸エチル（１０mL）に溶解して脱気し、次に炭素担持１０％パラジウム触媒を添加する。反応混合物を脱気し、次いで水素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮すると固体を与え、これをこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ４Ｏ６）７２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６８（方法Ａ）
【０３６９】
工程Ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−４−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（１０mL）中、工程Ａで得た化合物（２３６mg、０．３３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４mL、１mmol）を添加する。反応混合物を窒素下で０℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８２．３μl、０．４９mmol）を添加する（これを、窒素下で全体を周囲温度で５時間撹拌する前に行う）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜６：４イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物をガム状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４０Ｎ５Ｏ８Ｆ３Ｓ）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ２．８５（方法Ａ）
【０３７０】
工程Ｃ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−４−メトキシベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジフェニルメタンイミン（２２．４μl、０．１３mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０４mg、０．０１８mmol）、ＢＩＮＡＰ（１１．２mg、０．０１８mmol）及び炭酸セシウム（５８．６mg、０．１８mmol）をトルエン（１mL）に懸濁させ、次いでトルエン（４mL）中、工程Ｂで得た化合物（７６mg、０．０９mmol）の溶液を添加する。反応混合物を窒素で５分間脱気し、次いで１５０℃で１．５時間マイクロ波に付す。更なるジフェニルメタンイミン（２２．４μl、０．１３mmol）を添加し、反応混合物を６時間マイクロ波に付す。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜２：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物、２：１イソヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１イソヘキサン／酢酸エチルで、クロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５６Ｈ５０Ｎ６Ｏ５）７８７．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＲＴ２．９１（方法Ａ）
工程Ｄ：１−｛４−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（３mL）中の工程Ｃで得た化合物（４mg、０．００５mmol）に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌する。３０分後、更なるトリフルオロ酢酸（０．５mL）を添加し、次いで３０分後に２N ＨＣｌ数滴を添加する。１５分後、２N ＮａＯＨで反応混合物をアルカリ性にし、有機相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン〜９：１ジクロロメタン／メタノール混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３）６２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２３．２７６５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２３．２７６８
【０３７１】
実施例１５３．１−｛６−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｈで得た化合物に置き換えた実施例１３１の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５）６３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１１（方法Ａ）
【０３７２】
実施例１５４．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシ−４−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−メトキシベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｔで得た化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。
【０３７３】
工程Ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（１５mL）中、工程Ａで得た化合物（２４５mg、０．３４mmol）及びトリエチルアミン（０．１４mL、１．０２mmol）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（８５．５μl、０．５１mmol）を添加し、０℃に冷却し、窒素下で反応混合物を周囲温度で撹拌する。１時間後、反応混合物をその溶解性に従ってジクロロメタンと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する（これを、イソヘキサン〜６：４イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する前に行う）と、生成物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ４１Ｎ４Ｏ８Ｆ３Ｓ）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ２．８７（方法Ａ）
【０３７４】
工程Ｃ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−｛２−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−メトキシ−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
窒素で脱気した、テトラヒドロフラン（２mL）中、工程Ｂで得た化合物（５８mg、０．０７mmol）の溶液を、ナトリウムtert-ブトキシド（１９．８mg、０．２mmol）、３−フェノキシアゼチジン塩酸塩（１８．９mg、０．１mmol）及びビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．４７mg、０．０１mmol）の混合物に添加し、マイクロ波照射により反応混合物を１２０℃で３０分間加熱する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する（これを、イソヘキサン〜１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する前に行う）。
工程Ｄ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシ−４−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１３１の工程Ｃの方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４８Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）７５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５４．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７５４．３３７６
【０３７５】
実施例１５５．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。
【０３７６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（３mL）中、工程Ａで調製した化合物（１２２mg、０．１６mmol）の溶液に、三塩化ホウ素（１M ジクロロメタン中、０．０３mL）を添加し、窒素下で０℃に冷却する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、２日間撹拌し、その間に、０．１５mLというアリコート量の三塩化ホウ素の添加を続けて２回行う。
反応混合物をメタノールで不活性化して、濃縮し、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物で、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ３）６７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７６．３２８２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６７６．３２５９
【０３７７】
実施例１５６．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−クロロフェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−［２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−クロロベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
調製３ｉで得た化合物（０．４８ｇ、０．８４mmol）を無水ジクロロメタン １０mLに溶解する。塩化オキサリル（０．６３mL、１．２６mmol）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を添加し、反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、次に再度無水ジクロロメタン １０mLに溶解して０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２１mL、１．５３mmol）、次いで調製１’で得た化合物（０．２４ｇ、０．９２mmol）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌する。反応混合物をその溶解性に従ってジクロロメタンと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜酢酸エチルで溶離する、シリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５０Ｈ４５Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）８１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．９６（方法Ａ）
【０３７８】
工程Ｂ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−クロロフェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（５mL）中、工程Ａで得た化合物（０．２０ｇ、０．２４mmol）の溶液に、窒素下で、三塩化ホウ素（０．２１mL、２．４mmol）の溶液を滴下し、０℃に冷却する。次に、反応混合物を温度まで再度温まるにまかせ、約１６時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、更なる三塩化ホウ素溶液（０．２１mL、２．４mmol）を添加する。６時間後、反応混合物を冷却し、次いで三臭化ホウ素（０．２３mL、２．４mmol）を添加する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、約１６時間撹拌する。三臭化ホウ素溶液 ０．２３mLを別に２回添加し、更に７時間冷却する。反応混合物をメタノールで不活性化して濃縮し、次にその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（２０％）／ジクロロメタン混合物の勾配を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、次に分取ＨＰＬＣによる更なる精製を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｃｌ）６２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１０７（方法Ｂ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２７．２１５７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６２７．２１７８
【０３７９】
実施例１５７．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−ニトロ安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中、調製２ａで得た化合物（１７５mg、０．４２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８７mg、０．６３mmol）及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（９３mg、０．５mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を１１０℃で撹拌する。更なる炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（４６．５mg、０．２５mmol）を添加し、温度を１３０℃に上げる。反応混合物を一晩撹拌する。次いで、濃縮して酢酸エチルで抽出し、１M ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗残留物を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、クロマトグラフィーにより精製すると、油状物を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３５Ｈ２５Ｎ３Ｏ６）５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６９（方法Ａ）
【０３８０】
工程Ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−［５−アミノ−２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａで得た化合物を、実施例１３１の工程Ａの手順に従って処理する。そのようにして得た化合物（３００mg、０．３６mmol）を、メタノール（１０mL）に溶解する。これに亜鉛（２３５mg、３．６mmol）及び塩化アンモニウム（１９３mg，３．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、窒素下で５分間還流させ、周囲温度まで冷えるにまかせる。これをセライトを通して濾過し、熱エタノールで洗浄し、次いで濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、固体を生成し、これを精製することなく更に以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５０Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）７９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８３
【０３８１】
工程Ｃ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−［２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
ジクロロメタン（１０mL）及びＤＩＰＥＡ（０．１mL、０．６mmol）中、工程Ｂで得た化合物（３０４mg、０．３８mmol）の溶液に、２−（フェニルスルファニル）アセチルクロリド（６８μL、０．４６mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をその溶解性に従ってジクロロメタンとブラインの間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜６：４酢酸エチル／イソヘキサン混合物、次いで２：１酢酸エチル／イソヘキサン混合物で、クロマトグラフィーにより精製すると、標記生成物を固体の形態で生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５８Ｈ５３Ｎ５Ｏ６Ｓ）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ２．９３（方法Ａ）
【０３８２】
工程Ｄ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ｃで得た化合物を、実施例１３１の工程Ｃの手順に従って処理する。そのようにして得た化合物（１００mg、０．１２mmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、−７８℃に冷却する。そこに、三塩化ホウ素（１Ｍ、０．６mL、０．６mmol）を添加する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、４時間撹拌する。これをメタノールで不活性化し、トリエチルアミンで中和し、ブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタン〜メタノール（８％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４６Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓ）７５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８３
【０３８３】
実施例１５８．１−｛６−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｊで得た化合物に置き換えた実施例１３１の方法におけるそれと同じである。生成物を、ジアステレオ異性体混合物の形態で単離する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４０Ｎ４Ｏ５）６９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９３．３０７１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９３．３０９６
【０３８４】
実施例１５９．１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｉで得た化合物に置き換え、調製１’で得た化合物を調製３’で得た化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。
【０３８５】
工程Ｂ：１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａで得た化合物（０．３９ｇ、０．４８mmol）を無水ジクロロメタン（１０mL）に溶解し、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（０．４５mL、４．８mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる（これを約１６時間撹拌する前に行う）。更なる三臭化ホウ素の溶液 ０．２３mLを０℃で添加し、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる。４時間後、反応混合物をメタノールで不活性化し、濃縮し、次いでその溶解性に従って酢酸エチル、最小量のメタノール及びブラインの間で分配する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗物質をまず、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配を用いて、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ｐＨ４）により更に精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４０Ｎ５Ｏ３Ｃｌ）７１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．１４（方法Ｂ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４０Ｎ５Ｏ３Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１０．２８９２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７１０．２９２３
【０３８６】
実施例１６０．１−｛４，５−ジメトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄの化合物を調製３ｋの化合物に置き換え、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ５）７３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３６．３４９３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３６．３４６５
【０３８７】
実施例１６１．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４，５−ジメトキシフェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄの化合物を調製３ｋの化合物に置き換えた実施例１３１の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５）６５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．２７５８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６５３．２７５４
【０３８８】
実施例１６２．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシ−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸
手順は、４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸を用いる、調製３ａのそれに類似のものである。メタノール（３mL）中の、そのようにして得た化合物（１６２mg、０．２６mmol）を、メタノール（２mL）中、ナトリウムメトキシド（０．１mL）の溶液に添加し、窒素下で、反応混合物を一晩還流させる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮するとガム状物を与え、これをこれ以上精製することなく用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３６Ｈ２７Ｎ３Ｏ７）６１２［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ２．７（方法Ａ）
【０３８９】
工程Ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２−（５−アミノ−２−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸tert-ブチル
工程Ａで得た化合物を、調製１’の化合物を用いて、実施例１６６の工程Ｃの手順に従って処理する。そのようにして得た化合物（９２mg、０．１１mmol）を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、窒素下でパージする。次に、触媒量の炭素担持１０％パラジウム触媒を添加する。反応混合物を脱気し、次いで水素雰囲気下で２日間撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、熱酢酸エチルで洗浄して濃縮し、ジクロロメタン〜メタノール（３％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ６）７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５９（方法Ａ）
【０３９０】
工程Ｃ：４−（Ｎ−フェニル−１−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（tert-ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシ−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−アミド）フェニル  ２−（フェニルスルファニル）アセタート
ジクロロメタン（４mL）中、工程Ｂで得た化合物（４４mg、０．０６mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４mL、０．２４mmol）及び２−（フェニルスルファニル）アセチルクロリド（３３．４mg、０．１８mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を週末の間周囲温度で撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、イソヘキサン〜６：４酢酸エチル／イソヘキサン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ６０Ｈ５５Ｎ５Ｏ８Ｓ２）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ２．７２（方法Ａ）
【０３９１】
工程Ｄ：１−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシ−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中、工程Ｃで得た化合物（４５mg、０．０４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を２M ＮａＯＨでアルカリ性にし、１５分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。中間体生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。次いで、テトラヒドロフラン（４mL）及び２M ＮａＯＨ（２mL）中に生成物を再懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、次いで、ジクロロメタン〜メタノール(10%)/ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４７Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓ）７８８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８８．２９０１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７８８．２９３９
【０３９２】
実施例１６３．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−アミノ−２−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
酢酸エチル（１０mL）中、実施例１５７の工程Ａで得た化合物（１８０mg、０．３１mmol）を、窒素で脱気する。これに、触媒量の炭素担持１０％パラジウムを添加する。反応混合物を脱気し、次いで水素雰囲気下で一晩撹拌する。更なる触媒を添加し、水素雰囲気下、反応混合物を２８℃で更に２日間撹拌する。触媒を再度添加し、水素雰囲気下で反応混合物を更に１日撹拌する。未完結の反応物を、セライトを通して濾過し、熱酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１５％）／ジクロロメタン混合物、次いでＤＭＡＷ２４０の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、少量の、アニリンが保護（Ｏ−Ｂｎ基）されたままの化合物（化合物１）と共に、所望の化合物（化合物２）を与える。
化合物１  ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４）５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６（方法Ａ）
化合物２  ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４）４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２２（方法Ａ）
【０３９３】
工程Ｂ：２−｛３−［フェニル（４−｛［２−（フェニルスルファニル）アセチル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−５−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］安息香酸
工程Ａで得た化合物２を、実施例１６２の工程Ｃに記載の手順に従って処理する。そのようにして得た化合物をPE-AXカラムで精製し、ジクロロメタンで洗浄し、ギ酸（１０％）／ジクロロメタン混合物で溶出させると、ガム状物を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓ２）７６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７５（方法Ａ）
【０３９４】
工程Ｃ：４−（Ｎ−フェニル−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−アミド）フェニル  ２−（フェニルスルファニル）アセタート
工程Ｂで得た化合物を、調製３’を用いて、実施例１６６の工程Ｃに記載の手順に従って処理し、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。化合物をこれ以上精製することなく以降の工程で用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５９Ｈ５４Ｎ６Ｏ５Ｓ２）９９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１６（方法Ａ）
工程Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１．５mL）中、工程Ｃで得た化合物（１９mg、０．０２mmol）の溶液に、２M ＮａＯＨ（１．５mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間、次いで３２℃で更に１時間撹拌する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５１Ｈ４８Ｎ６Ｏ４Ｓ）８４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８７（方法Ａ）
【０３９５】
実施例１６４．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄの化合物を調製３ｈの化合物に置き換え、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。
【０３９６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａで得た化合物（１．４４ｇ、１．７９mmol）を無水ジクロロメタン（１５mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、次いで三塩化ホウ素（１Ｍ、３．６mL、３．５８mmol）を添加し、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる（これを約１６時間撹拌する前に行う）。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで不活性化し、次いで濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、泡状物を与える。物質を熱イソプロピルアルコール（５mL）に溶解し、過剰のＨＣｌ（エーテル中２M、４mL）を滴下しつつ、得られた溶液を激しく撹拌する。得られたパルプ状物質を５分間撹拌し、次いで濾過してエーテルで洗浄すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ５）７２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３１８０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２０．３１５１
【０３９７】
実施例１６５．１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中、調製３ａで得た酸（９４４mg、１．４mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（５３１mg、１．４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．４９mL、２．８mmol）、次いで調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３４３mg、１．４mmol）を添加する。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水で希釈し、得られた沈殿物を濾過して水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解して飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物をガム状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５８Ｈ５５Ｎ５Ｏ５）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ２．６３（方法Ａ）
【０３９８】
工程Ｂ：１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（２０mL）中、工程Ａで得た生成物（１．１４ｇ、１．２６mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７９３mg、１２．６mmol）、次いで炭素担持１０％パラジウム（１３０mg）を添加し、窒素下で、反応混合物を還流下で２．５時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせ、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄して減圧下で濃縮する。物質をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を泡状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ５）７２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１７（方法Ａ）
工程Ｃ：１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
イソプロピルアルコール（５mL）中、工程Ｂで得た化合物（５３５mg、０．７４mmol）の溶液に、エーテル中２M ＨＣｌ（３．７０mL、７．４mmol）を添加する。得られた懸濁液をエーテル（５mL）で希釈し、次いで３０分間かけて０℃に冷却する（これを濾過する前に行う）。固体を冷エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ５）７２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１６（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２２．３３３７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２２．３３４４
【０３９９】
実施例１６６．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert-ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００mL）中、（３Ｓ）−２−［（tert-ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５ｇ、５４．１mmol）の溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１１．３mL、６５mmol）、Ｎ−メチルピペラジン（１２mL、１０８mmol）次いでＨＢＴＵ（２４．６ｇ、６５mmol）を少量ずつ添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。粗物質を乾燥状態でシリカカラムにかけ、イソヘキサン、酢酸エチル、次いで１９：１酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニア混合物で溶出させると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８３（方法Ａ）
【０４００】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ジクロロメタン中、工程Ａで得た化合物（１９．６８ｇ、５４．７５mmol）の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（４２．２mL、５４７．５mmol）を徐々に添加し、次いで反応混合物を４０℃に加熱して６時間撹拌し、次に再度周囲温度に冷却して１６時間撹拌する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、０℃に冷却して濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝１２までアルカリ性にする。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。粗物質を乾燥状態でシリカカラムにかけ、イソヘキサン、酢酸エチル、次いで１９：１酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニア混合物、最後に９：１酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニア混合物で溶出させる。生成物を再度ジクロロメタンに溶解し、５％ＮＨ４ＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、ガラス状物を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ）２６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ０．１８（方法Ａ）
【０４０１】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中、２−ヨード安息香酸を用いて、調製３ａに従って得た化合物（１３５mg、２５１μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２μL、３０１μmol）、工程Ｂで得た化合物（７１．５mg、２７５．７μmol）、次いでＨＢＴＵ（１１４mg、３００．８μmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。粗物質を乾燥状態でシリカカラムにかけ、イソヘキサン、酢酸エチル、次に１９：１酢酸エチル：メタノール混合物、次に１９：１酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニア混合物で溶出させると、泡状物を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）７８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５（方法Ａ）
【０４０２】
工程Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ｃで得た化合物（１４６mg、１８７μmol）をメタノールに溶解する。これに、ギ酸アンモニウム（１１８mg、１．８７mmol）及び炭素担持１０％パラジウム（１０６mg、１８．７μmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を３時間還流させる。次に、これをブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を乾燥状態でシリカカラムにかけ、イソヘキサン、酢酸エチル、次に１９：１酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニア混合物、最後に９：１酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニア混合物で溶出させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３９Ｎ５Ｏ４）６９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９０．３０７５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９０．３０６３
【０４０３】
実施例１６７．１−｛５−クロロ−４−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄの化合物を調製３ｌの化合物に置き換え、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ４Ｃｌ）７４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ４Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４０．２９９８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７４０．２９７７
【０４０４】
実施例１６８．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、調製３ｄで得た化合物を調製３ｅで得た化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）７０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．７５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０６．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０６．３４１５
【０４０５】
実施例１６９．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｅで得た化合物に置き換え、調製３’の化合物を調製１１’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ４Ｏ４）６９１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９１．３２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９１．３２５６
【０４０６】
実施例１７０．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸を用いて、調製３ａの手順に従って化合物を調製し、全体を１５０℃で４０分間マイクロ波装置に置く。次に、調製３’の化合物を用いて、実施例１６６の工程Ｃに記載の手順を適用する。物質を、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、最後に、実施例１６６の工程Ｄの手順に従って脱保護し、ジクロロメタン〜８％メタノール／ジクロロメタン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ４３Ｎ５Ｏ５）７３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３４．３３３７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３４．３３２３
【０４０７】
実施例１７１．１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｄの化合物を調製３ｉの化合物に置き換え、調製１’の化合物を調製１１’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３９Ｎ４Ｏ３Ｃｌ）６９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ３９Ｎ４Ｏ３Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９５．２７８３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９５．２７７１
【０４０８】
実施例１７２．１−｛２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノールに置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４）５９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．２３８７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５９４．２３６８
【０４０９】
実施例１７３．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−｛２−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製１１’の化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３）６６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６１．３１７３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６６１．３１５６
【０４１０】
実施例１７４．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−｛６−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３’の化合物を調製１１’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４０Ｎ４Ｏ５）７０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０５．３０７１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０５．３０４１
【０４１１】
実施例１７５．１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｅで得た化合物に置き換え、調製３’の化合物を調製１２’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ３８Ｎ４Ｏ４）６５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１８（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．２９６６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６５１．２９４１
【０４１２】
実施例１７６．１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製３’で得た（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを調製１１’で得た（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えた実施例１６５の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ４Ｏ５）７０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３２２８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０７．３２０６
【０４１３】
実施例１７７．１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｐで得た化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ４）７０４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０４．３２３１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０４．３２４５
【０４１４】
実施例１７８．１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｑで得た化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４０Ｎ５Ｏ２）６９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４０Ｎ５Ｏ２Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．２９４３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９４．２９１８
【０４１５】
実施例１７９．１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｉで得た化合物に置き換え、調製３’の化合物を調製１２’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４０Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ）６５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５５．２４７０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６５５．２４４６
【０４１６】
実施例１８０．１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製３’の化合物を調製１２’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５）６６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１６（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６５．２７５８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６６５．２７５６
【０４１７】
実施例１８１．１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、工程Ａで用いる調製３ａの化合物を調製３ｃの化合物に置き換えた実施例１６５の方法におけるそれと同じであり、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）７０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．７８（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０６．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０６．３３９８
【０４１８】
実施例１８２．１−｛２，２−ジフルオロ−６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸メチル
メタノール中、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１０．２９ｇ、０．０４mol）の懸濁液に、撹拌下で、濃硫酸を約１分かけて滴下する。混合物を還流させて一晩撹拌する。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせると、沈殿が生じる。混合物に氷を添加し、氷が溶けるまで撹拌を行う。次いで、混合物を濾過して水−メタノール混合物（２：１）で洗浄する。固体を吸引により乾燥させると、粉末を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ９Ｈ７Ｏ４Ｂｒ）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ１．２２（方法Ｂ）
【０４１９】
工程Ｂ：２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
撹拌下の、無水ジクロロメタン（２０mL）中、工程Ａで得た化合物（２ｇ、７．７２mmol）の溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ；１５．５mL、０．０２mol）を５分間かけて少量ずつ添加し、窒素下で０℃に冷却し、次いで、反応混合物を再度周囲温度まで一晩温まるにまかせる。反応混合物を、メタノール（２０mL）に撹拌しつつゆっくり投入し、氷で冷却し、次いで週末の間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール混合物に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、減圧下で乾燥させると固体を生成する。生成物を、これ以上精製することなく以降の工程にそのまま用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ８Ｈ７Ｏ４Ｂｒ）２４５［Ｍ−Ｈ］−；ＲＴ０．９４（方法Ｂ）
【０４２０】
工程Ｃ：２−ブロモ−４，５−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸メチル
クロロホルム（５mL）及びジメトキシメタン（５mL）中、工程Ｂで得た化合物（２００mg、０．８１mmol）の溶液に、Ｐ２Ｏ５（１．１５ｇ、８．１mmol）を添加し、０℃に冷却する。窒素下で、反応混合物を５分間撹拌し、次いで再度周囲温度まで温まるにまかせる。５時間の最後に、反応混合物を再度０℃に冷却し、更に２００mgのＰ２Ｏ５を添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次いで、これを氷に投入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗物質を、イソヘキサン〜２：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１５Ｏ６Ｂｒ）３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３８（方法Ａ）
【０４２１】
工程Ｄ：２−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−４，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
工程Ｃで得た化合物を、調製３ａの手順に従って処理し、マイクロ波装置内において１６０℃で２時間加熱する。得られた化合物を、ジオキサン中４M ＨＣｌ（４mL）に取り込み、窒素下で、周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと２N ＮａＯＨ溶液の間で分配し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、固体を与え、これをこれ以上精製することなく以降の工程で用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６）５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６９（方法Ａ）
【０４２２】
工程Ｅ：６−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、工程Ｄで得た化合物（９０mg、０．１５mmol）の溶液に、ジブロモジフルオロメタン（７０μL、０．７７mmol）、次いで炭酸セシウム（１４７mg、０．４５mmol）を添加し、反応混合物を、マイクロ波装置内において１５０℃で１０分間加熱する。反応混合物をその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する（これを、イソヘキサン〜3:1イソヘキサン/酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する前に行う）と、油状物を生成する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｆ２）６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．９４（方法Ａ）
【０４２３】
工程Ｆ：６−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１mL）及びエタノール（１mL）中、工程Ｅで得た化合物（３９mg、０．０６mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（１mL、２mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。これをその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、ガム状物を生成し、これをこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３６Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｆ２）６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８４（方法Ａ）
【０４２４】
工程Ｇ：１−｛２，２−ジフルオロ−６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ｆで得た化合物を、調製３’の化合物を用いる実施例１６６の工程Ｃの手順に従って処理し、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物で、シリカゲルにて精製し、最後に実施例１６６の工程Ｄの手順に従って脱保護するが、反応は７日間にわたってゆっくり起こり、更なる炭素担持１０％パラジウム、ギ酸アンモニウム及びエタノールの数回の添加を要する。最終生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（６％）／ジクロロメタン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｆ２）７５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３３（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｆ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５６．２９９２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７５６．２９８５
【０４２５】
実施例１８３．１−｛４，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換え、調製３ｄの化合物を調製３ｒの化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ５）７０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．０７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０８．３１８０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０８．３１９４
【０４２６】
実施例１８４．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製３’の化合物を調製２’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４３Ｈ３８Ｎ４Ｏ６）７０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ３８Ｎ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．２８６４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０７．２８７０
【０４２７】
実施例１８５．１−｛２−エチル−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換え、調製３ｄの化合物を調製３ｍの化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）７６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６２．３６５０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７６２．３６１４
【０４２８】
実施例１８６．１−｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｑで得た化合物に置き換え、調製３’の化合物を調製２’の化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４２Ｈ３７Ｎ４Ｏ４．ＨＣｌ）６９７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３８（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３７Ｎ４Ｏ４Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９７．２５７６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６９７．２５６９
【０４２９】
実施例１８７．Ｎ−シクロヘキシル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（７．５ｇ、２２．２４mmol）、インドール−３−カルボン酸メチル（３．９ｇ、２２．２４mmol）及び炭酸カリウム（６．１５ｇ、４４．４８mmol）の溶液を、それを通して窒素をバブリングすることにより脱気する。ヨウ化銅（４９０mg、２．２２mmol）を添加し、窒素下で、反応混合物を９０℃で約１６時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、２M 水性ＨＣｌで酸性にする。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁させ、ブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を粉末の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ６）４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６２（方法Ａ）
【０４３０】
工程Ｂ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中、工程Ａで得た酸（２．３ｇ、５．４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７mL、２７mmol）及びＨＢＴＵ（２ｇ、５．４mmol）、次いで調製３’で得た化合物（１．９２ｇ、５．４mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で約７２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を泡状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ５）６５９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３１（方法Ａ）
【０４３１】
工程Ｃ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ナトリウム
メタノール（２０mL）中、工程Ｂで得たエステル（２．１８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２M ＮａＯＨ水溶液（１０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）を添加し、懸濁液を５０℃で７時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させると固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３９Ｎ４Ｏ５．Ｎａ）６４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．７７（方法Ａ）［酸型親分子の質量］
【０４３２】
工程Ｄ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド
無水ジクロロメタン（１５mL）中、工程Ｃで調製した化合物（１．１８ｇ、１．７７mmol）の溶液に、ジクロロメタン中２M 塩化オキサリルの溶液（１．７７mL、３．５４mmol）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を添加し、窒素下で、反応混合物を周囲温度約１６時間で撹拌する。溶媒を除去すると固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３９Ｎ４Ｏ４Ｃｌ）６５９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８５［メタノールの不活性化のためのメチルエステルが観測される］
【０４３３】
工程Ｅ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（６mL）中、工程Ｄで得た酸クロリド（５００mg、０．７５mmol）の溶液に、Ｎ−シクロヘキシルアニリン（１４５mg、０．８３mmol）及びピリジン（３０５μl、３．７７mmol）を添加し、窒素下で０℃に冷却し、反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせる。反応混合物を約１６時間撹拌し、その後、更なるＮ−シクロヘキシルアニリン ７０mg（０．４mmol）を添加し、反応混合物の撹拌を周囲温度で続ける。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水、２M ＮａＯＨ及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、ガム状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５１Ｈ５５Ｎ５Ｏ４）８０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５８（方法Ａ）
【０４３４】
工程Ｆ：Ｎ−シクロヘキシル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（１０mL）中、工程Ｅで得た化合物（１８０mg、０．２２mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１５０mg、２．２mmol）及び炭素担持１０％パラジウム触媒を添加する。窒素下で、反応混合物を還流下で１時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄して濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４９Ｎ５Ｏ４）７１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．３５（方法Ｂ）
【０４３５】
工程Ｇ：Ｎ−シクロヘキシル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
イソプロピルアルコール（２mL）中、工程Ｆで得た化合物（１００mg、０．１４mmol）の溶液に、エーテル中２M ＨＣｌ（０．３５mL、０．７mmol）を添加する。溶液をエーテル（１０mL）で希釈し、得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで濃縮されるにまかせる。残留物をエーテルでトリチュレートし、濾過して更なる量のエーテルで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４９Ｎ５Ｏ４）７１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３７（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１２．３８５７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７１２．３８２８
【０４３６】
実施例１８８．１−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
ジクロロメタン（６０mL）中、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル（５．６２ｇ、２０．４３mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ、１１．６２mL、１２２．６mmol）を添加し、窒素下で−７８℃に冷却する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、一晩撹拌する。反応混合物を、冷メタノール ５００mLに撹拌しつつ投入し、次に濃縮してその溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ８Ｈ７Ｏ４Ｂｒ）２４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．８２（方法Ａ）
【０４３７】
工程Ｂ：（３Ｓ）−７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６mL）中、工程Ａで得た化合物（１ｇ、４．０５mmol）の溶液に、（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメタンスルホン酸４−メチルベンジル（１．１１ｇ、４．８６mmol）、次いで炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波装置内にて１２０℃で２０分間加熱する。反応混合物を濃縮し、その溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、イソヘキサン〜１：１酢酸エチル／イソヘキサン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１１Ｈ１１Ｏ５Ｂｒ）ｍ／ｚ観測されず；ＲＴ１．６２（方法Ａ）
【０４３８】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中、工程Ｂで得た化合物（１．０４ｇ、３．４４mmol）の溶液に、窒素下で、６０％水素化ナトリウム（１６５mg、４．１３mmol）、そして１５分後、ベンジルブロミド（０．４９mL、４．１３mmol）を添加し，反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。次に、これを濃縮し、その溶解性に従って酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を、イソヘキサン〜７：１酢酸エチル／イソヘキサン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１８Ｈ１７Ｏ５Ｂｒ）３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７２（方法Ａ）
【０４３９】
工程Ｄ：（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
工程Ｃで得た化合物（０．５ｇ、１．２８mmol）をメタノール／テトラヒドロフラン混合物（１．５mL：１．５mL）に溶解した溶液に、２M ＮａＯＨ（３mL、６mmol）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、２M ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１７Ｈ１５Ｏ５Ｂｒ）３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４８（方法Ａ）
【０４４０】
工程Ｅ：１−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
工程Ｄで得た化合物を、調製３ｄの工程Ａの手順に従って処理し、マイクロ波装置内にて１３０℃で４０分間加熱する（これを、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する前に行う）。次に、得られた化合物を、調製３’の化合物を用いて、実施例１６６の工程Ｃの手順に従って処理し、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４２Ｈ４４Ｎ４Ｏ６）７０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４２（方法Ａ）
【０４４１】
工程Ｆ：１−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１．５mL）及びメタノール（１．５mL）中の、工程Ｅで得た化合物（３０１mg、０．４３mmol）を、２M ＮａＯＨ（３mL、６mmol）と共に撹拌し、次いで５０℃で一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、水に取り込んで２M ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４１Ｈ４２Ｎ４Ｏ６）６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３（方法Ａ）
【０４４２】
工程Ｇ：１−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−Ｎ−｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中の、工程Ｆで得た化合物（２０７mg、０．３mmol）を、窒素下で0℃に冷却する。塩化オキサリル（２Ｍ、０．４５mL、０．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加する。３時間後、反応混合物を濃縮し、次いで更に２回ジクロロメタンと同時蒸発させる。残留物をジクロロメタン（５mL）に再懸濁させ、窒素下で撹拌する。これに、最小体積のジクロロメタン中の、４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−フェニルアニリン（１３５mg、０．４５mmol）及びピリジン（０．０３６mL、０．４５mmol）の溶液を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。完結していない反応物を、２M ＮａＯＨで不活性化し、相分離器で有機相を分離し、次に濃縮してPE-AXカラムにかけ、次いでジクロロメタン、その後ギ酸（５％）／ジクロロメタン混合物で溶出させる。得られた物質をトルエンとの共沸蒸留に付し、次いでこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５９Ｈ６５Ｎ５Ｏ６Ｓｉ）９６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．８１（方法Ａ）
【０４４３】
工程Ｈ：１−［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（３mL）中の、工程Ｇで得た化合物（１０３mg、０．１１mmol）に、エチレンジアミン（２１．４μL、０．３２mmol）及びＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３２mL、０．３２mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波装置内にて１２０℃で２０分間加熱する。反応混合物を濃縮し、その溶解性に従って酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５３Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）８５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．３５（方法Ｂ）
【０４４４】
実施例１８９．１−｛３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換え、調製３ｄの化合物を調製３ｎの化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ５Ｃｌ）７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１４（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ５Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５６．２９４７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７５６．２９４８
【０４４５】
実施例１９０．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、調製３ｈで得た化合物を調製３ｕで得た化合物に置き換えた実施例１６４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ４Ｆ）７２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２６（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ４Ｆ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２４．３２９４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２４．３３０１
【０４４６】
実施例１９１．Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、工程Ｅで用いるＮ−シクロヘキシルアニリンをジブチルアミンに置き換えた実施例１８７の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４０Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）６６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ５１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６６．４０１４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６６６．３９８７
【０４４７】
実施例１９２．Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−ニトロフェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、調製３ｓの化合物（２８０mg、０．６４mmol）に、調製３’の化合物（１７３mg、０．７mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２２mL、１．２８mmol）及びＨＢＴＵ（２９１mg、０．７７mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗物質を乾燥状態でシリカカラム２０ｇにかけ、イソヘキサン、次に酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノールの１９：１混合物、次に９：１混合物で溶出させると、生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ４）６６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６５．３８１０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６６５．３８１７
【０４４８】
実施例１９３．１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換え、調製３ｄの化合物を調製３ｖの化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）７２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２８（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２０．３５２０
【０４４９】
実施例１９４．Ｎ−ブチル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、工程Ｅで用いるＮ−シクロヘキシルアニリンをＮ−ブチルアニリンに置き換えた実施例１８７の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ４．２ＨＣｌ）６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２８（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８６．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６８６．３６７２
【０４５０】
実施例１９５．５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、調製１’の化合物を調製３’の化合物に置き換え、調製３ｄの化合物を調製３ｏの化合物に置き換えた実施例１３１の工程Ａの方法におけるそれと同じである。実施例１５５の工程Ｂの手順に従って、脱保護を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｆ）７３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２２（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｆ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３８．３０８６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３８．３０６６
【０４５１】
実施例１９６．１−｛４−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１５mL）中、実施例１９２で得た化合物（２９４mg、０．４４mmol）の溶液に、炭素担持１０％パラジウムを添加し、窒素で脱気し、次いで水素雰囲気下、全体を振とうにより周囲温度で２０時間撹拌し、その後、反応混合物を更なる量の炭素担持１０％パラジウムで処理し、水素雰囲気下、４時間かけて再度４５℃に加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、これを次にテトラヒドロフランで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。粗物質を乾燥状態でシリカカラム２０ｇにかけ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノールの１９：１、１５：１、そして次に９：１混合物、次いで、酢酸エチル：メタノール中７Ｍアンモニアの１９：１、そして次に１５：１混合物で溶出させると、生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ２）６３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．４０６８
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：６３５．４０５６
【０４５２】
実施例１９７．６−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを用いる調製２ａの工程Ａ、次いで反応混合物を５０℃で加熱する工程Ｂの手順、次いで工程Ｃの手順に従っている。次いで、得られた化合物を、６−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を用い、マイクロ波装置内にて１３０℃で２時間加熱する調製３ａの手順に従って処理する（これを、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する前に行う）。次に、調製３’の化合物を用いて、実施例１６６の工程Ｃの手順に従って化合物を処理し、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、最後に実施例１６６の工程Ｄの手順に従って脱保護し、ジクロロメタン〜メタノール（８％）／ジクロロメタン混合物で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｆ）７３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｆ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３８．３０８６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３８．３０７７
【０４５３】
実施例１９８．１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−｛Ｎ−フェニル−１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−アミド｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、工程Ｂで用いる４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−シクロヘキシルアニリンを調製３”の５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに置き換えた実施例２０４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５８Ｈ５８Ｎ６Ｏ６）９３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６４（方法Ａ）
【０４５４】
工程Ｂ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０mL）中、工程Ａで得た化合物（２．１８ｇ、２．３３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２mL）を添加する。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で希釈する（これを２M 水性ＮａＯＨでアルカリ性にする前に行う）。有機相を分離してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、泡状物を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５３Ｈ５０Ｎ６Ｏ４）８３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４１（方法Ａ）
【０４５５】
工程Ｃ：１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（１５mL）中、工程Ｂで得た化合物（１．０３ｇ、１．２３mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７７５mg、１２．３mmol）及び炭素担持１０％パラジウム（触媒）を添加し、窒素下で、反応混合物を６時間かけて８０℃に加熱し、次いで更なる量のギ酸アンモニウム(775mg,12.3mmol)及び炭素担持１０％パラジウム（触媒）を添加し、反応混合物の加熱を１６時間続ける。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせ、次いでセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させて除去する。粗物質をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／アンモニア／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４６Ｈ４４Ｎ６Ｏ４）７４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１９
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４４Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４５．３４９７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７４５．３４６５
【０４５６】
実施例１９９．Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−（フェニルスルファニル）アセトアミド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（４mL）中、実施例１９６で得た化合物（８２mg、０．１３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５μl、０．２６mmol）を添加し、窒素下で０℃に冷却し、次いで２−（フェニルスルファニル）アセチルクロリド（２１μl、０．１４mmol）をゆっくり添加する。添加が完了したら、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで再度周囲温度に加熱し、３時間撹拌する。反応混合物を更なる量のＤＩＰＥＡ（４５μl）及び酸クロリド（２１μl）で処理し、全体を更に１６時間撹拌する。反応混合物を５％水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機抽出物を５％水酸化アンモニウム水溶液及びブラインで続けて洗浄する（これを、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する前に行う）。精製を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ９）により行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４７Ｈ５６Ｎ６Ｏ３Ｓ）７８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５６Ｎ６Ｏ３Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８５．４２０７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７８５．４１８３
【０４５７】
実施例２００．Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−｛２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−４−（２−フェノキシアセトアミド）フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、２−（フェニルスルファニル）アセチルクロリドを２−フェノキシアセチルクロリドに置き換えた実施例１９９の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４７Ｈ５６Ｎ６Ｏ４）７６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５６Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６９．４４３６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７６９．４４４６
【０４５８】
実施例２０１．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、工程Ｂで用いる４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−シクロヘキシルアニリンを４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた実施例２０４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ５Ｆ）７４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１５（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２Ｎ５Ｏ５Ｆ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４０．３２４３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７４０．３２１３
【０４５９】
実施例２０２．１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−（Ｎ−｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−アミド）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチル
手順は、工程Ｂで用いる４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−シクロヘキシルアニリンを調製５”の５−（｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert-ブチルに置き換えた実施例２０４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ６４Ｈ７２Ｎ６Ｏ７Ｓｉ）５３３［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ＲＴ２．８５（方法Ａ）
【０４６０】
工程Ｂ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（２０mL）中、工程Ａで得た物質（１．４９ｇ、１．４mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１Ｍ、２．１mL、２．１mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かし、希ＨＣｌで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。残留物を再度ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（３mL）を添加する。反応混合物を周囲温度で約７２時間撹拌する。残留物をジクロロメタンに溶かし、２M 水性ＮａＯＨで中和する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５３Ｈ５０Ｎ６Ｏ５）８５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３１（方法Ａ）
【０４６１】
工程Ｃ：１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
手順は、実施例２０４の工程Ｄの方法におけるそれと同じであり、分取ＨＰＬＣにより精製を行う。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４６Ｈ４４Ｎ６Ｏ５）７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ１．１２（方法Ｂ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４４Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６１．３４４６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７６１．３４２９
【０４６２】
実施例２０３．Ｎ−ブチル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、調製４ａの４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−シクロヘキシルアニリンを調製４ｂの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ブチルアニリンに置き換えた実施例２０４の方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）７０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１９（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０２．３６５０
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７０２．３６２３
【０４６３】
実施例２０４．Ｎ−シクロヘキシル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸リチウム
ジオキサン（３０mL）中、実施例１８７の工程Ｂで得たエステル（４ｇ、６．０７mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ、７．２８mL、７．２８mmol）を添加し、反応混合物を還流下で約１６時間加熱する。更なる量のＬｉＯＨ（１Ｍ、９．１mL）を反応混合物に添加し、次いでこれを還流下で約１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンとの共沸蒸留に付すと、固体を与え、これをこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３９Ｈ３９Ｎ４Ｏ５．Ｌｉ）６４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２３（方法Ａ）［酸型親分子の質量］
【０４６４】
工程Ｂ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（１６mL）中、工程Ａで得たリチウム塩（１ｇ、１．５４mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．２２mL、３．０８mmol）を添加し、窒素下で０℃に冷却する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、２時間撹拌する（これを、更なる塩化チオニル（０．１１mL、１．５４mmol）を添加し、次いで約１６時間撹拌する前に行う）。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに再懸濁し、もう一度蒸発させる。ジクロロメタンとの同時蒸発を更に２回繰り返す（これをトルエンとの共沸蒸留の前に行う）と、固体を得、これを無水ジクロロメタン（１０mL）に溶解する。ジクロロメタン（６mL）中、調製４ａで得たアニリン（６４０mg、２．０７mmol）及びピリジン（０．２mL、２．３１mmol）の溶液を添加し、窒素下で、溶液を周囲温度で４時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで続けて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（５％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を泡状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５７Ｈ６９Ｎ５Ｏ５Ｓｉ）９３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．７９（方法Ａ）
【０４６５】
工程Ｃ：１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（１０mL）中、工程Ｂで得た物質（７５８mg、０．８１mmol）の溶液に、水性水酸化カリウム（１Ｍ、１．２２ｍＬ、１．２２mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水相を２M 水性ＨＣｌで酸性（僅かに）にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物を、これ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５１Ｈ５５Ｎ５Ｏ５）８１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３９（方法Ａ）
【０４６６】
工程Ｄ：Ｎ−シクロヘキシル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（１５mL）中、工程Ｃで得た化合物（６６５mg、０．８１mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（５１０mg、８．１mmol）及び炭素担持１０％パラジウム（触媒）を添加し、窒素下で、反応混合物を還流下で２日間加熱し、その間に、ギ酸アンモニウム（５１０mg、８．１mmol）及び炭素担持１０％パラジウム（触媒）を更に２部添加する。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせる。次にこれをセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し，溶媒を蒸発させて除去する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ４）により精製し、次いで精製した物質をジクロロメタンに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する（これを硫酸マグネシウムで乾燥させる前に行う）。
【０４６７】
工程Ｅ：Ｎ−シクロヘキシル−１−｛４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
イソプロパノール（５mL）中、工程Ｄで得た化合物（３３０mg、０．４５mmol）の溶液に、エーテル中ＨＣｌ（２Ｍ、１．１３mL、２．２５mmol）を添加し、そのようにして得た溶液をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で２０分間撹拌する。次いで固体を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４４Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）７２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２１（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２８．３８０６
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２８．３７８６
【０４６８】
実施例２０５．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程Ａ：４−メトキシ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
インドール−３−カルボン酸メチル（２ｇ、１１．４２mmol）、炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８mmol）及び２−ヨード−４−メトキシ安息香酸（３．１７ｇ、１１．４２mmol）を窒素下で合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）に懸濁させ、窒素で脱気し、次いでヨウ化銅（２１７mg、１．１４mmol）を添加する。窒素下で、約１６時間かけて反応混合物を８０℃に加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷えるにまかせる。次いでこれを水で希釈し、２M 水性ＨＣｌで酸性にする。有機相をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗物質を、イソヘキサン〜１：１イソヘキサン／酢酸エチル混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ５）３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．３６（方法Ａ）
【０４６９】
工程Ｂ：１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中、工程Ａで得た酸（３．０８ｇ、９．４７mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．２５mL、４７．３５mmol）及びＨＢＴＵ（２．６ｇ、７mmol）、次いで調製３’の化合物（３ｇ、８．５２mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で続けて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を油状物の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４）５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１４（方法Ａ）
【０４７０】
工程Ｃ：１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸リチウム
手順は、１−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを工程Ｂの化合物に置き換えた実施例２０４の工程Ａの方法におけるそれと同じである。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３２Ｈ３３Ｎ４Ｏ４．Ｌｉ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．０４（方法Ａ）［酸型親分子の質量］
【０４７１】
工程Ｄ：１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド
無水ジクロロメタン（１０mL）中、工程Ｃで得たリチウム塩（５４０mg、０．９９mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．１４mL、１．９８mmol）を添加し、窒素下で０℃に冷却する。反応混合物を再度周囲温度まで温まるにまかせ、５時間で撹拌する（これを、更なる量の塩化チオニル（０．０３５mL、０．５mmol）を添加し、次いで約１６時間撹拌を行う前に行う）。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに再度懸濁させ、もう一度蒸発させる。ジクロロメタンとの同時蒸発を更に２回繰り返す（これを、トルエンとの共沸蒸留の前に行う）と、固体を得、これをこれ以上精製することなく以降の工程に用いる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ３２Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｃｌ）５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．１３（方法Ａ）［メタノールの不活性化により得られるメチルエステルが観測される］
【０４７２】
工程Ｅ：Ｎ−｛４−［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中、工程Ｄで得た酸クロリド（５５０mg、０．９９mmol）の溶液に、窒素下で、ジクロロメタン（８mL）中、調製４ｃで得たアニリン（３４８mg、０．９９mmol）及びピリジン（０．１３mL、１．５mmol）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で約７２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで続けて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗物質を、ジクロロメタン〜メタノール（１０％）／ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を固体の形態で与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ５３Ｈ６０Ｎ６Ｏ４Ｓｉ）８７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．６７（方法Ａ）
【０４７３】
工程Ｆ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛５−メトキシ−２−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
メタノール（１０mL）中、工程Ｅで得た物質（４５１mg、０．５２mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１Ｍ、０．７８mL、０．７８mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水（＋２M ＨＣｌ数滴）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン〜メタノール(10%)/ジクロロメタン混合物の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテルでトリチュレートし、濾過して減圧下で乾燥させると、粉末を与える。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４７Ｈ４６Ｎ６Ｏ４）７５９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．２（方法Ａ）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４６Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５９．３６５３
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７５９．３６２８
【０４７４】
実施例２０６．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
微量元素分析：％測定値（理論値）
％Ｃ＝６６．２８（６６．２７）；％Ｈ＝５．０８（５．４３）；％Ｎ＝１０．７０（１１．０４）；％Ｃｌ−＝５．４１（４．６６）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２５．３０８２
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７２５．３０８９
【０４７５】
実施例２０７．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａで、調製１９で得た酸、調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び調製２４”で得たＮ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて、実施例１２の方法に従って標記化合物を合成する。
微量元素分析：％測定値（理論値）
％Ｃ＝６７．２６（６７．４５）；  ％Ｈ＝５．７３（５．６６）；  ％Ｎ＝１０．２２（１０．４９）；  ％Ｃｌ−＝４．７０（４．４２）
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４４Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６５．３３９５
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７６５．３３９８
【０４７６】
実施例２０８．４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルホスファート二ナトリウム
工程Ａ：ジベンジル  ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルホスファート
無水ＴＨＦ ８mL中、水素化ナトリウム ８０mg（２mmol）の懸濁液に、０℃において、実施例２０７の化合物 ７１９mg（０．９mmol）を少量ずつ添加する。０℃で３０分間、周囲温度で３０分間撹拌後、０℃において、テトラベンジルピロリン酸（５８０mg；１mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。溶媒蒸発後、粗反応混合物をジクロロメタン（４０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）により精製する。次いで、標記生成物を固体の形態で得る。
【０４７７】
工程Ｂ：４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）｛［１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルホスファート二ナトリウム
メタノール（６mL）中、工程Ａで得た生成物（３９５mg；０．３９mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ ４０ｍｇを添加し、次いで反応混合物を２時間水素雰囲気下（１bar）におく。触媒濾去及び濃縮乾固の後、粗反応混合物をメタノール（５mL）に溶解し、１N 水酸化ナトリウム溶液 0.8mLで処理した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗反応混合物を、ＯＡＳＩＳ（商標）相でのクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ勾配）により精製すると、固体を得る。
【０４７８】
実施例２０９．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
工程Ａで、調製２２で得た酸及び調製２’で得た（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例８の工程Ａのプロトコールに従って、化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：９．８５（ｓｌ，ＯＨ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５１／４．２８（ｍ，２Ｈ），４／３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．０１（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６９８  ν芳香族  −Ｃ＝Ｏ  エステル、１６３９  ν−Ｃ＝Ｏ  アミド
【０４７９】
工程Ｂ：１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸リチウム
先の工程で得た化合物から開始して、実施例８の工程Ｂのプロトコールに従って、化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：７．７２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．８５／３．７２（ｍ，１Ｈ），４．８２／４．３１／４．２４／４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），２．９９／２．８５／２．６７／２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２−１．９４（ｍ，６Ｈ），２．１４／２．０７／２．０２／１．７８／１．７４（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２５７５  ν−ＯＨ、１６９６−１６７０  ν−Ｃ＝Ｏ、１６２６  ν−Ｃ＝Ｏ、１５９５  νＡｒ、１２３０−１１８０−１１１４  ν−Ｃ−Ｏ−Ｃ、８６７−８３３−７４３  ν−ＣＨ−Ａｒ
【０４８０】
工程Ｃ：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
調製１”の化合物を調製２４”の化合物に置き換えた実施例８の工程Ｃのプロトコールに従って、化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１７．４５＋７１９．４５
（これらについての理論値は７１７．３０＋７１９．３０）
【０４８１】
工程Ｄ：１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
先の工程で得た化合物（１．１６ｇ、１．３８mmol）を、直接ＴＨＦ １５mLに溶解する。ＴＨＦ中１M ＴＢＡＦ溶液（１．５１mL、１．５１mmol）をシリンジで滴下する。次いで、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。反応の進行をＬＣ−ＭＳで監視する。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。化合物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶媒として用いてシリカゲルカラムで精製すると、遊離塩基を与える。
【０４８２】
そのようにして得た生成物 450mgをエタノール ５mLに溶解し、エーテル中１M 塩酸溶液 ４mLをゆっくり添加すると、対応する塩酸塩が沈殿する。これを濾別し、エーテルで洗浄し、アセトニトリル：水混合物中で凍結乾燥する。塩酸塩 ４７０mgを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．４６（ｓｌ，ＮＨ），９．５（ｓｌ，ＯＨ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６３／７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８−６．６（ｍ，２Ｈ），６．７／６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８２／４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３／３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８（ｍ，３Ｈ），３．７３／３．４／３．１３／３．０１（ｍ，４Ｈ），３．２８／３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７８／２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５６（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２０００〜３５００  ν−ＮＨ＋／ＯＨ、１６２８  ν−Ｃ＝Ｏ、１２６０−１２３０−１１８６  ν−Ｃ−Ｏ−Ｃ、８３０−７３６  ν−ＣＨ−Ａｒ
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２９．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７５９．２９４９
（同位体比は塩素原子１個と整合）
【０４８３】
実施例２１０．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例２０９の化合物の遊離塩基（４９０mg、０．６７１mmol）を酢酸 ６．５mLに溶解する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０mg、５．９０mmol）を３部に分けて添加する。反応混合物を周囲温度で７０時間撹拌する。反応の進行をＬＣ−ＭＳで監視する。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンと同時蒸発させる。そのようにして得た化合物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶媒として用いて、シリカゲルカラム上で精製する。次に、この化合物をエタノール ５mLに溶解し、エーテル中１M 塩酸溶液 ４mLをゆっくり添加すると、塩酸塩が沈殿する。これを濾別し、エーテルで洗浄し、アセトニトリル：水混合物中で凍結乾燥する。塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６（ｓｌ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．０１（ｍ，１１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８２／４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．８５−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．２７／３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０３／１．７８／１．６３（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２０００〜３５００  νＮＨ＋／ＯＨ、１６２８  ν−Ｃ＝Ｏ、１３６１  ν−Ｃ−Ｏ−Ｃ、１２６４  ν−ＣＨ−Ａｒ
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３１．３１０７
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７３１．３１１１
【０４８４】
実施例２１１．１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｃで、調製２４”の化合物を調製２６”の化合物に置き換えた実施例２０９の工程Ａ〜Ｃのプロトコールに従って、化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２／７．６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．７８／６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７４／６．６８／６．６１（ｍ，２Ｈ），５．０３／４．７９／３．５６（ｍ，１Ｈ），４．８８／４．３２／４．２２／４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９７／２．８２／２．７／２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．１−１．６８（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ），０．１（ｓ，６Ｈ）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２２１１  ν−ＣＮ、１６３７、ν−Ｃ＝Ｏ、１２５３  ν−Ｃ−Ｏ−Ｃ−、９１０  ν−Ｓｉ−Ｏ−Ｃ−、８３７  ν−Ｓｉ−Ｃ−、７８２−７４４  ν−ＣＨ−Ａｒ
【０４８５】
工程Ｂ：１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａの化合物（４４０mg、０．５３０mmol）をテトラヒドロフラン １０mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５８０μL、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５８０mmol）を滴下する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、飽和炭酸水素水溶液を混合物に添加し、これをジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。そのようにして得た化合物を、ジクロロメタン及びエタノール＋０．１％アンモニアを溶媒として用いて、シリカゲルカラム上で精製する。所望の化合物を白色粉末の形態で得る。後者をエタノール ５mLに溶解し、エーテル中１M 塩酸溶液 ４mLをゆっくり添加すると、塩酸塩が沈殿する。これを濾別し、エーテルで洗浄し、アセトニトリル：水混合物中で凍結乾燥する。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．３（ｓｌ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓｌ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３−６．７（数個のｍ，７Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．５−５．５（ｓｌ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），４．７５／４．１（ｍ＋ｍ，１＋１Ｈ），４／３．９（ｍ＋ｍ，２＋２Ｈ），３．７５／３．１５（ｍ＋ｍ，１＋１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．４／３（ｍ＋ｍ，１＋１Ｈ），３．３／３．１５（ｍ＋ｍ，１＋１Ｈ），２．７５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．１−１．５５（数個のｓ，９Ｈ）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７３  ν−ＯＨ、２７００−２２００  ν−ＮＨ＋、２２１１  ν−ＣＮ、１６２５  ν−Ｃ＝Ｏ
高分解能質量分光法（ＥＳＩ＋／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１７．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：７１７．２９４１
【０４８６】
薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光偏光法によるＢｃｌ−２の阻害
方法Ａ：
マイクロプレート（３８４ウェル）上で蛍光偏光試験を行った。緩衝溶液（ＮａＰＯ４２０mM、ＮａＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １mM、pH７．４）中、増大する濃度の試験化合物の存在下又は不在下に、最終濃度２．５０×１０−８Ｍの標識Ｂｃｌ−２タンパク質（histag-Bcl-2、Ｂｃｌ−２が、ユニプロットＫＢ（登録商標）プライマリーアクセッション番号：Ｐ１０４１５に対応するように）を、最終濃度１．５０×１０−８Ｍの蛍光ペプチド（フルオレセイン−ＲＥＩＧＡＱＬＲＲＭＡＤＤＬＮＡＱＹ）と混合する。２時間のインキュベーション後に、蛍光偏光を測定する。
【０４８７】
方法Ｂ：
マイクロプレート（３８４ウェル）上で蛍光偏光試験を行った。緩衝溶液（Ｈｅｐｅｓ１０mM、ＮａＣｌ １５０mM、Ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％、pH７．４）中、増大する濃度の試験化合物の存在下又は不在下に、最終濃度２．５０×１０−８Ｍの標識Ｂｃｌ−２タンパク質（histag-Bcl-2、Ｂｃｌ−２が、ユニプロットＫＢ（登録商標）プライマリーアクセッション番号：Ｐ１０４１５に対応するように）を、最終濃度１．００×１０−８Ｍの蛍光ペプチド（フルオレセイン−ＲＥＩＧＡＱＬＲＲＭＡＤＤＬＮＡＱＹ）と混合する。２時間のインキュベーション後に、蛍光偏光を測定する。
【０４８８】
結果をＩＣ５０（蛍光偏光を５０％阻害する化合物の濃度）で表現して、下記表１にしめす。方法Ｂを用いて得たＢｃｌ−２阻害についてのＩＣ５０には、下線を施す。
【０４８９】
結果は、本発明の化合物が、Ｂｃｌ−２タンパク質と、上記蛍光ペプチドの間の相互作用を阻害することを示している。
【０４９０】
実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性研究は、ＲＳ４；１１白血病癌細胞株について行った。
細胞をマイクロプレートに分配し、４８時間にわたって試験化合物に暴露する。次いで、比色分析である微量培養テトラゾリウムアッセイ（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）により、細胞の生存率を数値化した。
結果をＩＣ５０（細胞の生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表現して、下記表１に示す。
【０４９１】
結果は、本発明の化合物が細胞毒性を有することを示している。
【表３】
0006458028.tif 000010
0006458028.tif 000011
0006458028.tif 000012
ＮＤ：測定せず
部分阻害剤については、所与の濃度の試験化合物についての百分率蛍光偏光阻害を示す。したがって、４５．１％＠１０μＭは、１０μＭに等しい試験化合物の濃度について、４５．１％の蛍光偏光阻害が観測されることを意味する。
【０４９２】
実施例Ｃ：インビボにおけるカスパーゼ活性の誘発
本発明の化合物の、カスパーゼ３を活性化する能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞異種移植モデルで評価する。
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植する。移植から２５〜３０日後、動物を種々の化合物で経口的に処置する。処置から６０時間後、腫瘤を回収して溶解し、腫瘤溶解物中のカスパーゼ３活性を測定する。この酵素測定は、蛍光性の開裂生成物（DEVDase activity, Promega製）の出現を分析することにより行う。それは、２種のカスパーゼ活性の間の比、即ち、処置したマウスにおける活性を、対照マウスにおける活性で除したものに対応する、活性化係数の形態で表現される。
【０４９３】
結果は、本発明の化合物が、インビボにおいて、ＲＳ４；１１癌細胞内でアポトーシスを誘発することができることを示している。
【０４９４】
実施例Ｄ：インビボにおける開裂型カスパーゼ３の定量
本発明の化合物の、カスパーゼ３を活性化する能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞異種移植モデルで評価する。
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植する。移植から２５〜３０日後、動物を種々の化合物で経口的に処置する。処置の後、腫瘤を回収して（時間Ｔの後）溶解し、腫瘍溶解物中の開裂（活性化）型カスパーゼ３活性を定量する。この定量は、開裂型カスパーゼ３活性を特異的に分析する「Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform」試験を用いて行う。それは、処置したマウスにおける開裂型カスパーゼ３の量を、対照マウスにおける開裂型カスパーゼ３の量で除した比に対応する、活性化係数の形態で表現される。
【０４９５】
結果は、本発明の化合物が、インビボにおいて、ＲＳ４；１１癌細胞内でアポトーシスを誘発することができることを示している。
【表４】
0006458028.tif 000013
【０４９６】
実施例Ｅ：インビボ抗癌活性
本発明の化合物の抗癌活性を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植する。移植から２５〜３０日後、腫瘤が約150 mm3に達したら、２種の異なる養生法（１日１回処置、週に５日で２週間、又は週に２回処置で２週間）で、マウスを種々の化合物で経口的に処置する。処置の開始時から、週に２回腫瘤を測定する。
【０４９７】
そのようにして得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間の間に、有意な癌の退縮を誘発することができることを示している。
【０４９８】
実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜２１１より選択される化合物を投与量５mgで含む錠剤１０００個  ５ｇ
コムギデンプン                                                      ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                                ２０ｇ
乳糖                                                                ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                              ２ｇ
シリカ                                                                １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                          ２ｇ