(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物層でコーティングされた不活性コアとキシリトールを混合したことを特徴とする経口投与用微粒剤形の組成物であって、
前記不活性コアは、糖または糖アルコールであり、
前記薬物層は薬物及びコーティング基剤を含み、ここでコーティング基剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、
前記微粒剤形の組成物は経口投与時に崩壊および溶解され、水なしに服用可能なことを特徴とする微粒剤形の組成物。
【請求項２】
上記不活性コアである糖または糖アルコールは、キシリトール、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、マルチトール、精製白糖、乳糖、イノシトール、エリスリトール、結晶果糖、トレハロース、リビドール、アラビトール、ガラクチトール、ラクチトールおよびマルトトリイトールよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の微粒剤形の組成物。
【請求項３】
コーティング基剤としてヒドロキシプロピルセルロースが含まれている溶媒に薬物を溶解または分散させるステップ（ａ）と、
ステップ（ａ）で製造された液を流動層コーティング装置において糖または糖アルコールである不活性コアにコーティングするステップ（ｂ）及び
上記段階（ｂ）でコーティングされた不活性コアをキシリトールと混合するステップ（ｃ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の微粒剤形組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水なしに服用可能であり、経口投与時に口腔内で速やかに溶解される微粒剤形（マイクログラニュール）に関する。さらに詳しくは、投与時に包装容器または包装紙に残留する残留量を最小化させ、且つ、製造工程において単位容量の包装紙に分布される薬物の含量を正確に調節することのできる剤形に係り、不活性コアに薬物をコーティングし、これを糖または糖アルコールと後混合した微粒剤形に関する。本発明の微粒剤形は、包装紙内の残留量が低減され、包装紙内に分布される剤形の含量が正確に調節される他、経口投与時に口腔内の異物感および残留感がなく、さらに、口腔内で速やかに崩壊および溶解されるという特性がある。
【背景技術】
【０００２】
経口投与される薬剤学的剤形として最も好まれる投与形態は錠剤またはカプセル剤であるが、嚥下し難さを感じる患者または水なしに服用する必要がある場合には口腔内で速やかに崩壊および／または溶解される剤形が考えられる。
【０００３】
この場合、一般には、口腔内で速やかに崩壊される錠剤（口腔内崩壊錠（ＯＤＴ：ｏｒａｌｌｙ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）や口腔内で速やかに溶解されるフィルム剤形（口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ：ｏｒａｌ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ）を検討することができる。
しかしながら、ＯＤＴの場合、口腔内で完全に崩壊されて溶解されるまでは少なくとも３０秒以上かかるのが普通であり、特に、崩壊が終わるまでは口腔内で激しい異物感を感じるため、水なしに服用可能であるとはいえ、実際にこれを服用する患者の服用し易さを大幅に高めることができなかった。
【０００４】
ＯＤＦの場合、有効成分をフィルム状のストリップに搭載して製造する剤形であり、口腔内清潔剤などとして使用されてきたが、根本的に剤形に搭載される有効成分の量に制限があり、且つ、フィルムを形成する高分子が粘着性を帯びるため、口腔内異物感および残留物による不快感があるため患者の不便さがもたらされる。一方、口腔に投与される顆粒剤形に関しては、生薬抽出物を顆粒剤にした例があるが、これらは、投与後に口腔内で直ちに且つ速やかに溶解される剤形ではないため、水とともに服用しなければならず、且つ、口腔内異物感が相当強いため患者の服用し易さを高め難い剤形であると考えられてきた。また、既存の顆粒剤形は、ほとんどの場合、飲料に混合したり食品とともに摂取したりする用途に適したものであると考えられてきただけであり、錠剤やカプセル剤に代え得る独立した代替経口投与手段として検討されたことは稀である。さらに、この技術分野においては、顆粒は、錠剤を打錠するために必要な中間物質やカプセルに充填するための中間物質として見なすのが普通であり、これを最終的な投与剤形とする場合には服用し易さが大幅に低下するという知見が一般的であり、このため、顆粒剤を独立した投与剤形にして服用し易さを高めた例は見出し難い。
【０００５】
特に、有効成分の粒子や賦形剤を通常の顆粒よりも小さなサイズ、例えば、散剤にして服用し易さの向上を図ることができるが、この場合には、散剤という剤形に見られる問題、すなわち、患者が散剤を服用するときに正確な量を投与することが困難であるという問題に直面する。
【０００６】
すなわち、通常の経口投与剤形である錠剤やカプセル剤の場合、包装容器から単位投与剤形が分離され易いが、散剤の場合、包装紙内にかなりの分量が残留してしまい、この理由から、ビタミンなどの一般医薬品ではなく、専門的な治療を必要とし、且つ、服用量に応じて治療学的効果が大きく異なってくる専門医薬品の場合、これを散剤にする場合、患者が包装紙に入れられている医薬品を全て服用するわけではなく、一部の医薬品が包装紙内に残留してしまうという問題が発生する。なお、製造工程中においても、剤形の流動性に限界があるため、それぞれの包装紙ごとに投入される医薬品の量が異なってくる場合が頻発し、これにより、各単位投与形態ごとに実際には有効成分の含量が異なってくるという問題があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明においては、薬理学的に活性作用を有する有効成分を経口投与用散剤、細粒剤または顆粒剤で構成するに当たって、上述した問題、すなわち、包装紙に残留する製剤の量を最小化させる手段を提供し、且つ、製剤の流動性を高めてそれぞれの単位投与形態に正確な有効成分の含量を持たせる手段を提供することを目的とする。また、これとともに、口腔内の溶解速度が速く、口腔内の異物感および残留感がない新規な剤形を提供することを解決課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するために、本発明によれば、下記の技術的手段が提供される。
【０００９】
すなわち、薬物層でコーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合したことを特徴とする経口投与用微粒剤形であって、前記不活性コアは、糖または糖アルコールであり、前記微粒剤形は経口投与時に崩壊および溶解され、水なしに服用可能なことを特徴とする微粒剤形が提供される。
【００１１】
上記の剤形において、糖または糖アルコールは、キシリトール、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、マルチトール、精製白糖、乳糖、イノシトール、エリスリトール、結晶果糖、トレハロース、リビトール、アラビトール、ガラクチトール、ラクチトールおよびマルトトリイトールよりなる群から選択されることを特徴とする微粒剤形が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、既存の通常の散剤や顆粒剤とは異なり、経口投与時に口腔内で速やかに崩壊される経口投与用微粒剤形を提供することができ、苦味を有する薬物の苦味隠蔽効果に優れ、投与後に口腔内での異物感および残留感がないという効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、異物感の評価結果を示す図である。
【図２】図２は、残留感の評価結果を示す図である。
【図３】図３は、口腔内溶解速度の評価結果を示す図である。
【図４】図４は、包装紙内の残留量の評価結果を示す図である。
【図５】図５は、含量均一性の評価結果を示す図である。
【図６−８】図６乃至図８は、実施例および比較例の総合的な試験評価を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明における「微粒剤形」とは、大韓薬典（韓国における薬局方）に規定されている散剤、細粒剤および顆粒剤を通称するもののことを言うが、本発明はこれに何ら限定されるものではなく、微細粒子状あるいは一般粒子状の剤形のことをいう。
【００１５】
特に、本発明の微粒剤形は、有効成分を含む薬物層がコーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合して得られ、任意に薬剤学的に許容可能な賦形剤、例えば、甘味剤をさらに含んでいてもよい。
【００１６】
本発明における「薬物」とは、本発明の剤形に含有可能であり、薬理学的に活性を示す有効成分のことをいう。本発明は、剤形そのものに特徴がある発明であり、有効成分がこの剤形に含有可能であるということを基本的な前提としているため、有効成分が限定されない。但し、例えば、本発明に含有可能な有効成分としては、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ドネペジル、グリメピリド、デクスイブプロフェン、プランルカスト、デスモプレシン、アセトアミノフェン、ピタバスタチン、レバミピド、アジスロマイシン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸ラニチジン、塩酸レボセチリジンなどが挙げられ、上記の化合物の薬剤学的に許容される塩も含まれる。
【００１７】
本発明における「糖または糖アルコール」とは、口腔内に投与したときに速やかに溶解され、不活性ビードの原料および後混合に用いられる物質のことをいう。その具体例としては、特に制限はないが、キシリトール、スクロース、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、マルチトール、精製白糖、乳糖、イノシトール、エリスリトール、結晶果糖、トレハロース、リビトール、アラビトール、ガラクチトール、ラクチトールおよびマルトトリイトールなど薬剤学的に許容可能な糖または糖アルコールおよびこれらの混合物が挙げられる。
【００１８】
本発明における「不活性コア」とは、薬理学的に活性を示さない物質であり、薬物層がコーティング可能な物質のことをいう。約５０〜４００μｍのサイズを有する球状ビードが使用可能である。特に制限はないが、具体例としては、スクロースビードなど上述した糖または糖アルコールが挙げられる。
【００１９】
本明細書における「異物感」とは、医薬品を口腔内に投与した後、服用した患者が投与された医薬品を異物として認識することにより不快感を引き起こす食感のことであり、例えば、砂のようなざらざらとした食感や口腔粘膜や舌に対する刺激的な食感、または、粘液性物質のようなべたべたとした食感を含む。
【００２０】
本明細書における「残留感」とは、剤形を投与した後に相当の時間が経過、例えば、経口投与後に約２０秒が経過して有効成分を含む剤形が溶解されて吸収されたにも拘わらず、剤形または剤形の一部が口腔内に留まっているという感覚または口腔内から剤形の味や食感が除去されずに剤形服用の痕跡に関する感覚が口腔内に残っていることであり、異物感に達するほどではないが、患者によっては不快感を引き起こし得る食感のことをいう。
【００２１】
このような残留感がある場合、さらに水や飲料を飲用しようとする欲求をもたらすことがあり、この場合、水なしに服用するという製剤の特性が発揮されないため、製剤の品質の向上のために異物感とともに必ず考慮すべき要素である。
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２３】
有効成分を従来の散剤または顆粒剤の形で製造して投薬する場合には投薬量、口腔内における残留感または異物感の存在、苦味隠蔽などの様々な制約事項が存在するが、包装紙に製剤が残存してしまうという問題を傍観することはできない。
【００２４】
すなわち、錠剤またはカプセルの場合、包装紙から容易に分離され、分離されるときに含量の損失が発生することはほとんどないが、散剤や顆粒剤の場合、包装紙の内部にかなりの医薬品が残存するため、結果的に有効成分の投与量が変わり、これが治療効果にも影響を及ぼす可能性があるということを無視することができない。特に、従来より、これを防ぐために、有効成分と賦形剤を単に混合することなく、これらを組み合わせて顆粒剤にするなどの方法が知られているが、顆粒剤にしても弱い衝撃でも粉砕されるため、保管中に微粉が発生して実際に投与時点で包装紙に有効成分が残留してしまうという問題を根本的に解決し得るものではなかった。
【００２５】
本発明はこのような問題点に鑑みて案出されたものであり、散剤または顆粒剤を包装紙に入れて供給する医薬品製剤において、患者が医薬品を服用するとき、包装紙に医薬品が残存することなく全て排出可能な手段について鋭意研究を重ねたところ、従来の散剤や顆粒剤のように単に有効成分と賦形剤を混合するか、または、有効成分を造粒して顆粒剤にするわけではなく、不活性コアに薬物層をコーティングする場合、微粉の発生がなく、衝撃に強いだけではなく、流動性が良好であるため患者が医薬品を投与するとき、包装紙に残存する残存量がほとんどないという知見を得た。
【００２６】
特に、本発明の新規な微粒剤形は、衝撃に強いだけではなく、流動性に非常に優れているので、製造工程中に各包装単位に正確な量が分布でき、比較的に投与量が少ない医薬品を散剤の剤形にする際に非常に有利な効果を有する。
【００２７】
本発明の微粒剤形は、不活性コア、例えばスクロースビードに有効成分を含む薬物層をコーティングし、これを糖または糖アルコール、または必要に応じて、薬剤学的に許容される賦形剤と混合することにより製造される。
【００２８】
より具体的には、有効成分をコーティング基剤および溶媒からなるコーティング溶液に溶解または分散させる。この液を糖または糖アルコールからなる不活性コア、すなわち、球状のビードを流動層コーティング装置において流動させながら先に製造された有効成分含有コーティング液を下方噴射方式（Ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）でコーティングして結果物を得る。さらに、この結果物に糖または糖アルコールを混合して最終混合物を得る。
【００２９】
また、本発明の微粒剤形には、必要に応じて、薬剤学的に許容される添加剤または賦形剤を含んでいてもよい。例えば、高甘味剤を含めてもよく、具体的には、スクロース、デキストロース、フルクトース、グルコース、液状グルコース、マルトースサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、アリテームおよびネオテームよりなる群から選択される高甘味剤を含めてもよい。さらに、本発明においては、製剤の風味を改善し、且つ、服用順応度を高めるために、薬剤学的に一つ以上の着香料が使用可能である。許容可能な着香料としては、オレンジフレーバー、ブドウフレーバー、リンゴフレーバー、レモンフレーバー、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー、パイナップルフレーバー、バナナフレーバー、トゥッティフルッティフレーバー、ブルーベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ココアフレーバー、ピーチフレーバーおよび牛乳フレーバーまたは薬剤学的に許容可能な着香料およびこれらの混合物が使用可能である。
【００３０】
このようにして得られたマイクログラニュール製剤は、包装紙に残存量が最小となるとともに、口腔内崩壊速度が速く、口腔内残留感および異物感がないという効果を有する。
【００３１】
口腔内異物感とは、上述したように、製剤を投与したときに口腔内でこれを異物として認識して人に不快感を感じさせる感覚のことをいうが、本発明者の研究によれば、このような異物感は、投与した製剤が口腔内における微視的な崩壊および溶解パターンと密接な関連があるということが分かった。すなわち、異物感を減らすためには投与直後に口腔内における崩壊および溶解が始まる必要があり、且つ、口腔内で崩壊および溶解される速度が非常に一定でなければならないという知見を得た。
【００３２】
これを達成するために、本発明においては、不活性コアとして糖または糖アルコールを用いるが、このような構成をとることにより、製剤を投与したときに口腔内で瞬時に崩壊および溶解が始まるようにし、数秒から数十秒に至る微視的な区間において速やかに継続的な崩壊および溶解を発現させることにより、異物感が全くない新規な剤形を得るに至った。
【００３３】
また、本発明者の研究によれば、不活性コアの使用は口腔内の残留感にも影響を及ぼすという知見を得、有効成分とともに製剤を構成する不活性コアおよび後混合される糖または糖アルコールが口腔内に残留せずに唾液とともに胃腸管に瞬時に移動することにより、製剤の投与後に口腔内への製剤の投与によるいかなる食感も残留していないということを確認した。
【００３４】
特に、本発明の微粒剤形は、口腔内で速やかに崩壊および溶解されるという特性を有するが、これもまた、糖または糖アルコールを不活性コアにすることにより得られる効果であると考えられる。すなわち、本発明のように水なしに服用するその他の剤形、例えば、商業的に利用可能なＯＤＦまたはＯＤＴの場合、最小限の投与後に数十秒以上口腔内に留まるが、本発明は数秒内に（実質的には略投与と同時に）完全に崩壊および溶解されて胃腸管に移動し、これは既存の「水なしに服用する剤形」とは非常に差別化されるものである。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例を挙げて本発明を説明する。但し、下記の実施例は本発明の例示的な実現例であり、本発明の権利範囲を制限するものではなく、本発明の技術思想内において様々な変形例が存在し得ることに留意されたい。
【００３６】
実施例１〜６
下記表１に従い、様々な有効成分をコーティング基剤および溶媒からなるコーティング溶液に溶解または分散させる。この液を糖または糖アルコールからなる球状のビード（粒径５０〜４００μｍ）を流動層コーティング装置において流動させながら（風の温度：５０℃）先に製造された有効成分含有コーティング液を下方噴射方式でコーティングして結果物を得る。さらに、この結果物に糖または糖アルコールを混合して最終混合物を得る。
【００３７】
【表１】
0006537185.tif 000002
【００３８】
比較例１〜６
実施例１〜６に対応するものであり、高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｍｉｘｅｒ）を用いて湿式顆粒状に製造した。具体的には、表２に示すように、有効成分とスクロース（２００ｍｅｓｈ）をよく混合してＨＳＭに投入し、回転しながら結合液に溶かした結合剤を投入する。３分間高速で練り合わせた後に得られた結果物を２０ｍｅｓｈのオシレータで篩過し、６０℃の熱風乾燥機で乾燥させる。得られた結果物を再び３０ｍｅｓｈのオシレータで篩過した後に後混合によりキシリトールを添加し、５分間混合して最終結果物を得る。
【００３９】
【表２】
0006537185.tif 000003
【００４０】
比較例７〜１２
実施例１〜６に対応するものであり、高圧射出機(Ｅｘｔｒｕｄｅｒ)を用いて湿式顆粒状に製造した。具体的には、表３に示すように、有効成分とスクロース２００ｍｅｓｈをよく混合してＨＳＭに投入し、回転しながら結合液に溶かした結合剤を投入する。３分間高速で練り合わせた後に得られた結果物をドームスクリーンサイズ１ｍｍのシングルドーム形高圧射出機で射出し、６０℃の熱風乾燥機で乾燥させる。得られた結果物を再び３０ｍｅｓｈのオシレータで篩過した後に後混合によりキシリトールを添加し、５分間混合して最終結果物を得る。
【００４１】
【表３】
0006537185.tif 000004
【００４２】
比較例１３〜１８
実施例１〜６に対応するものであり、流動層顆粒機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ；ＦＢＧ）を用いて湿式顆粒状に製造した。具体的には、表４に示すように、有効成分とスクロース（２００ｍｅｓｈ）をＦＢＧで流動混合させる。コーティング基剤をコーティング溶液に溶解させた後に有効成分入り混合物をＦＢＧで流動させながら（風の温度：５０℃）コーティング液を上方噴射方式（Ｔｏｐ Ｓｐｒａｙ）で造粒して結果物を得る。さらに、この結果物に糖または糖アルコールを混合して最終混合物を得る。
【００４３】
【表４】
0006537185.tif 000005
【００４４】
実験例１．口腔内異物感の試験
前記実施例１〜６および比較例１〜１８において製造した薬剤学的組成物に対して健常な成人２０名を対象に口腔内で溶かしながら口腔内の異物感に対する官能評価を行った。このとき、全ての試験において試験対象者に盲検を維持した。その試験結果を下記の評価基準に基づき評価して示す。
１点：異物感が全くない。
２点：異物感があるようであるが、ほとんど感じられない。
３点：やや異物感がある。
４点：異物感があり、拒否感がある。
５点：異物感が非常に強い。
【００４５】
下記表５〜８は、それぞれの被験者が測定した結果を示す。
【００４６】
【表５】
0006537185.tif 000006
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００４７】
【表６】
0006537185.tif 000007
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００４８】
【表７】
0006537185.tif 000008
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００４９】
【表８】
0006537185.tif 000009
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００５０】
上記の表５〜８に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のｔ−検定により有意性の判断をすれば、下記表９〜１１の通りである。
【００５１】
【表９】
0006537185.tif 000010
【００５２】
表９から明らかなように、実施例１〜６はいずれも比較例１〜６と９５％信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００５３】
【表１０】
0006537185.tif 000011
【００５４】
表１０から明らかなように、実施例１〜６はいずれも比較例７〜１２と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００５５】
【表１１】
0006537185.tif 000012
【００５６】
実施例１と比較例１３、実施例２と比較例１４、実施例３と比較例１５、実施例４と比較例１６は、９５％の信頼限界で統計的に有意差が立証されなかったが、実施例５と比較例１７、実施例６と比較例１８は９５％の信頼限界で統計的に有意差が立証された。
【００５７】
実験例２：口腔内残留感の試験
前記実施例１〜６および比較例１〜１８において製造した薬剤学的組成物に対して健常な成人２０名を対象に口腔内で溶かしながら口腔内の残留感に対する官能評価を行った。このとき、全ての試験において試験対象者に盲検を維持した。その試験結果を下記の評価基準に基づき評価して示す。
【００５８】
下記表１２〜１５にそれぞれの被験者が採点した結果を示す。
【００５９】
【表１２】
0006537185.tif 000013
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００６０】
【表１３】
0006537185.tif 000014
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００６１】
【表１４】
0006537185.tif 000015
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００６２】
【表１５】
0006537185.tif 000016
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００６３】
上記表１２〜１５に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のｔ−検定により有意性の判断をすれば、下記表１６〜１８の通りである。
【００６４】
【表１６】
0006537185.tif 000017
【００６５】
表１６から明らかなように、実施例１〜６はいずれも比較例１〜６と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００６６】
【表１７】
0006537185.tif 000018
【００６７】
実施例１〜６はいずれも比較例７〜１２と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００６８】
【表１８】
0006537185.tif 000019
【００６９】
実施例１と比較例１３、実施例４と比較例１６、実施例６と比較例１８は、９５％の信頼限界で統計的に有意差が立証されなかったが、実施例２と比較例１４、実施例３と比較例１５、実施例５と比較例１７は、９５％の信頼限界で統計的に有意差が立証された。
【００７０】
実験例３：口腔内溶解速度の試験
前記実施例１〜６および比較例１〜１８において製造した薬剤学的組成物に対して健常な成人２０名を対象に口腔内で溶かしながら口腔内の溶解速度を測定した（単位：秒）。このとき、全ての試験において試験対象者に盲検を維持した。
【００７１】
下記表１９〜２２にそれぞれの被験者が採点した結果を示す。
【００７２】
【表１９】
0006537185.tif 000020
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００７３】
【表２０】
0006537185.tif 000021
【００７４】
【表２１】
0006537185.tif 000022
【００７５】
【表２２】
0006537185.tif 000023
（実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。）
【００７６】
上記表１９〜２２に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のｔ−検定により有意性の判断をすれば、下記表２３〜２５の通りである。
【００７７】
【表２３】
0006537185.tif 000024
【００７８】
実施例１〜６は、いずれも比較例１〜６と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００７９】
【表２４】
0006537185.tif 000025
【００８０】
表２４から明らかなように、実施例１〜６はいずれも比較例７〜１２と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００８１】
【表２５】
0006537185.tif 000026
【００８２】
表２５から明らかなように、実施例１〜６は、いずれも比較例１３〜１８と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００８３】
実験例４：包装紙内の残留量の評価
前記実施例１〜６および比較例１〜１８において製造した薬剤学的組成物を５ｃｍｘ７ｃｍの大きさの６列小袋包装機を用いてそれぞれ１００列を包装した。これらの中で、真ん中にある第３列目の検体１０個をとり、包装紙内の薬物を一気に空けた。微粉がついた包装紙の重さを測定した後、包装紙内に残留する中身を全て除去した後に、再び微粉のない包装紙の重さを計って全体の中身の割合で示す（単位：％）。
【００８４】
下記表２６〜２９に各検体の測定結果を示す。
【００８５】
【表２６】
0006537185.tif 000027
（下段の数値は、算出平均値である。）
【００８６】
【表２７】
0006537185.tif 000028
（下段の数値は、算出平均値である。）
【００８７】
【表２８】
0006537185.tif 000029
（下段の数値は、算出平均値である。）
【００８８】
【表２９】
0006537185.tif 000030
（下段の数値は、算出平均値である。）
【００８９】
上記表２６〜２９に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のｔ−検定により有意性の判断をすれば、下記表３０〜３２の通りである。
【００９０】
【表３０】
0006537185.tif 000031
【００９１】
表３０から明らかなように、実施例１〜６はいずれも比較例１〜６と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００９２】
【表３１】
0006537185.tif 000032
【００９３】
表３１から明らかなように、実施例１〜６は、いずれも比較例７〜１２と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００９４】
【表３２】
0006537185.tif 000033
【００９５】
表３２から明らかなように、実施例１〜６は、いずれも比較例１３〜１８と９５％の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。
【００９６】
実験例５．含量均一性の評価
前記実施例１〜６および比較例１〜１８において製造した薬剤学的組成物を５ｃｍｘ７ｃｍの大きさの６列小袋包装機を用いてそれぞれ１００列を包装した。これらの中で、ランダムに検体１０個をとり、薬典一般試験法の製剤均一性試験のうち、含量均一性試験法に従って中身の含量を測定した。検体の含量の標準偏差を求め、検体１０個のときの判定係数（ｋ）２．４を乗じて含量均一性に対する判定値を求めた。下記表３３〜３６に各検体の測定結果を示す。
【００９７】
【表３３】
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【００９８】
【表３４】
0006537185.tif 000035
【００９９】
【表３５】
0006537185.tif 000036
【０１００】
【表３６】
0006537185.tif 000037
【０１０１】
表３３〜表３６から明らかなように、実施例１〜６は、５以下の判定値を示すことから、非常に優れた含量均一性を有しているが、比較例１〜１７は、７．４から１５．５までの高い判定値を示すことから、含量均一性があまりよくないことが分かる。
【０１０２】
以上の実験例結果を総合的に評価するために、下記表３７に示す評価基準によって下記表３８〜４１に総合的な評価を示す。
【０１０３】
【表３７】
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Ｖ：各項目別に評価された結果値
【０１０４】
【表３８】
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【０１０５】
【表３９】
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【０１０６】
【表４０】
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【０１０７】
【表４１】
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【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明の微粒剤形は、包装紙内に残留する製剤の量を最小にするとともに、各単位包装紙内に含まれる製剤の含量均一性を保証することができる。
【０１０９】
また、迅速な口腔内溶解速度を示し、口腔内残留感および異物感がない微粒剤形を提供する。特に、本発明の剤形は、有効成分の種類を問わずに発明の効果が得られるので、様々な有効成分に適用可能である。
【０１１０】
さらに、製造工程が比較的に単純であるため、安価に高い効率の工程を実現することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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