(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、
外表面開口率が３％以上４０％未満であり、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径が０．０５μｍ以上であり、水銀ポロシメーターで測定した比表面積が２〜１００ｍ2／ｃｍ3である、
血液中からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス１（ＨＭＧＢ１）を除去するための多孔質吸着体。
【請求項２】
平均粒径が３００μｍ〜１０００μｍの球状粒子である、請求項１に記載の多孔質吸着体。
【請求項３】
前記無機イオン吸着体が、下記式（Ｉ）で表される金属酸化物を少なくとも一種含有する、請求項１又は２に記載の多孔質吸着体。
ＭＮxＯn・ｍＨ2Ｏ・・・・・・（Ｉ）
（式（Ｉ）中、ｘは０〜３、ｎは１〜４、ｍは０〜６であり、Ｍ及びＮは、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｖ、Ｇｅ、Ｎｂ及びＴａからなる群から選ばれる金属元素であり、互いに異なる。）
【請求項４】
前記金属酸化物が、下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの群から選ばれる少なくとも一種を含有する、請求項３に記載の多孔質吸着体。
（ａ）水和酸化チタン、水和酸化ジルコニウム、水和酸化スズ、水和酸化セリウム、水和酸化ランタン及び水和酸化イットリウム
（ｂ）チタン、ジルコニウム、スズ、セリウム、ランタン及びイットリウムからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素と、アルミニウム、珪素及び鉄からなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素との複合金属酸化物
（ｃ）活性アルミナ
【請求項５】
前記有機高分子樹脂が、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の多孔質吸着体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の多孔質吸着体を含む、血液処理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液中のサイトカイン及びハイモビリティグループボックス１（ＨＭＧＢ１）を除去するための多孔質吸着体に関する。また、本発明は、多孔質吸着体を含む血液処理システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症や全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）は、外傷や細菌感染等によって引き起こされる。敗血症やＳＩＲＳ等の病態における全身炎症状態では、体の防御反応としてマクロファージ等の免疫担当細胞が応答し、人体を防御しようと試みる。このような免疫応答の際に、マクロファージ等の免疫担当細胞は種々の活性物質を産生する事が知られている。産生される活性物質の一部はサイトカインとして知られるタンパク質であり、近年、敗血症やＳＩＲＳ等の病態を制御する上で重要なメディエイターとして認識されるようになってきた。
【０００３】
サイトカインは、生体の防御反応や恒常性の維持に必要不可欠なものであるが、外傷や細菌感染等に際して過剰に産生されると、自己細胞への侵襲や炎症の促進等の悪影響を及ぼすことが知られている。敗血症やＳＩＲＳ等の病態では、サイトカインが過剰に産生された状態にあり、サイトカインを除去させることや失活させることが治療方法の一つの選択肢となっている。
【０００４】
敗血症やＳＩＲＳ等において、サイトカインを失活させる治療方法として、特定のサイトカイン抗体を敗血症患者やＳＩＲＳ患者等へ投与することが試みられている。
【０００５】
サイトカインを除去する吸着材についての検討は数多くなされている。
特許文献１には、吸着担体表面上へ親水性アミノ基を導入する事でアニオン性を付与し、白血球と共にサイトカインを血液中より除去する技術が開示されている。
特許文献２にも同様に、第４級アンモニウムや直鎖状アミノ基を導入することにより吸着材表面上のゼータ電位を一定範囲にする事で吸着材表面にカチオン性を付与し、単球及び顆粒球と共にサイトカインを血液中より除去する技術が開示されている。
特許文献３には、ポリエチレンイミン等のアニオン性の吸着材の表面へカチオン性物質や生理活性物質を導入する事で、サイトカインを吸着する技術が開示されている。
【０００６】
サイトカインに加え、近年では、放出されたサイトカインによって引き起こされる炎症状態により自己組織を侵襲、破壊した結果あるいは臓器不全に陥った結果、細胞内部より放出される核タンパク質の一種であるハイモビリティグループタンパクが炎症状態の増悪に寄与している事が明らかになり、サイトカインと共に炎症を制御する重要なメディエイターとして注目されている。
ハイモビリティグループタンパクの中でも、分子量が３０ｋＤａのハイモビリティグループボックス１（ＨＭＧＢ１）が、敗血症ショックやＳＩＲＳ等の炎症状態において重要である事が明らかになっている。
【０００７】
特許文献４及び５には、ＨＭＧＢ１を血中より体外循環により除去するための吸着担体が開示されている。具体的には、特許文献４には、カチオン性、アニオン性官能基若しくは疎水性官能基を吸着材へ導入することによって、電気的若しくは疎水性相互作用によりＨＭＧＢ１を除去する技術が開示され、特許文献５には、吸着材表面の疎水性を高めることによって、疎水性相互作用によりＨＭＧＢ１を吸着除去する技術が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００７−２２２５９６号公報
【特許文献２】特開２００６−３１２８０４号公報
【特許文献３】特開２００４−１８９７２４号公報
【特許文献４】国際公開第２００１／０７４４２０号
【特許文献５】特開２００７−２９５１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１〜３に開示されるサイトカインを吸着材により血液中から除去する従来技術では、吸着材表面にアニオン性、カチオン性又は疎水性官能基や、生理活性物質を導入する事で、電気的作用、疎水性相互作用、あるいは抗原抗体相互作用で、サイトカインを吸着除去する。しかしながら、サイトカイン放出により引き起こされ、自己組織が破壊されＨＭＧＢ１が放出された炎症状態においては、特定のサイトカインの失活や除去だけでは治療効果が望めないことが一般的にいわれている。これは、炎症状態では、様々なサイトカインやＨＭＧＢ１が複雑に放出され、お互いに影響を及ぼしているためと考えられている。
実際、特許文献１〜３に開示されるような官能基や生理活性物質を導入した吸着材は、特定のサイトカインに対しては特異性が高く吸着能力が高いが、サイトカインの電荷や疎水性が様々であるため、多種のサイトカインを同時に除去することはできず、不適であった。またサイトカインと同時にＨＭＧＢ１も除去するという考えもなかった。
【００１０】
そこで、ＨＭＧＢ１を吸着材により血中から除去することが重要になるが、特許文献４及び５に開示されている技術では、吸着材の表面にアニオン性、カチオン性、又は疎水性官能基を導入することにより、ＨＭＧＢ１を吸着除去するものである。これらの技術においても、ＨＭＧＢ１の除去のために各官能基を最適化しており、そもそもサイトカインを同時に除去する考えは無く、また実際、サイトカインの同時除去には不適である。
【００１１】
本発明は、血液中より、有用タンパク質の損失を少なく抑えつつ、サイトカイン及びＨＭＧＢ１を同時に吸着除去するための吸着材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、特定の外表面開口率、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径及び水銀ポロシメーターで測定した比表面積を有する多孔質吸着体とすることにより、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］
有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、
外表面開口率が３％以上４０％未満であり、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径が０．０５μｍ以上であり、水銀ポロシメーターで測定した比表面積が２〜１００ｍ2／ｃｍ3である、
血液中からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス１（ＨＭＧＢ１）を除去するための多孔質吸着体。
［２］
平均粒径が３００μｍ〜１０００μｍの球状粒子である、［１］に記載の多孔質吸着体。
［３］
前記無機イオン吸着体が、下記式（Ｉ）で表される金属酸化物を少なくとも一種含有する、［１］又は［２］に記載の多孔質吸着体。
ＭＮxＯn・ｍＨ2Ｏ・・・・・・（Ｉ）
（式（Ｉ）中、ｘは０〜３、ｎは１〜４、ｍは０〜６であり、Ｍ及びＮは、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｖ、Ｇｅ、Ｎｂ及びＴａからなる群から選ばれる金属元素であり、互いに異なる。）
［４］
前記金属酸化物が、下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの群から選ばれる少なくとも一種を含有する、［３］に記載の多孔質吸着体。
（ａ）水和酸化チタン、水和酸化ジルコニウム、水和酸化スズ、水和酸化セリウム、水和酸化ランタン及び水和酸化イットリウム
（ｂ）チタン、ジルコニウム、スズ、セリウム、ランタン及びイットリウムからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素と、アルミニウム、珪素及び鉄からなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素との複合金属酸化物
（ｃ）活性アルミナ
［５］
前記有機高分子樹脂が、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の多孔質吸着体。
［６］
［１］〜［５］のいずれかに記載の多孔質吸着体を含む、血液処理システム。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、血液中より、有用タンパク質の損失を少なく抑えつつ、サイトカイン及びＨＭＧＢ−１を同時に除去するための吸着材を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１で得られた多孔質吸着体の外表面を示す電子顕微鏡写真（倍率１０，０００倍）を示す。
【図２】本実施形態における多孔質吸着体の製造装置の一例を示す。図２において示す製造装置は、空間部カバー３を有する。
【図３】本実施形態におけるサイトカイン吸着器の断面概略図を示す。
【図４】実施例２で得られた多孔質吸着体の水銀ポロシメーターで測定した細孔直径に対する対数微分細孔容積と積算細孔容積をプロットした細孔分布図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１７】
〔多孔質吸着体〕
本実施形態の多孔質吸着体は、血液中からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス１（ＨＭＧＢ１）を除去するための多孔質固体構造を有する吸着体であって、多孔質吸着体は有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、外表面開口率が３％以上４０％未満であり、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径が０．０５μｍ以上であり、水銀ポロシメーターで測定した比表面積が２〜１００ｍ2/ｃｍ3である。多孔質吸着体は、連通孔を有し多孔質な構造を有する。
【００１８】
本実施形態の多孔質吸着体は、外表面開口率が３％以上４０％未満であり、５％以上３０％以下であることが好ましく、７％以上２８％以下であることがより好ましい。
本実施形態において、外表面開口率とは、走査型電子顕微鏡で多孔質吸着体の外表面を観察した視野の面積中に占める全ての孔の開口面積の和の割合を意味する。
外表面開口率が３％以上であれば、サイトカインやＨＭＧＢ−１等の吸着対象物質の多孔質吸着体内部への拡散速度が速くなる。外表面開口率が４０％未満であれば、多孔質吸着体外表面に存在する吸着対象物質を、血液を高速で通液処理しても確実に吸着できる。
本実施形態においては、１０，０００倍で多孔質吸着体の表面を観察して外表面開口率を実測する。具体的には、実施例に記載の方法により、外表面開口率を測定することができる。
【００１９】
本実施形態の多孔質吸着体は、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径が０．０５μｍ以上であり、水銀ポロシメーターで測定した比表面積が２〜１００ｍ2/ｃｍ3である。
水銀ポロシメーターは、水銀圧入法によって多孔性材料の細孔の大きさを評価する装置で、ガス吸着法（ＢＥＴ法）では測定ができないような比較的大きな細孔分布（メソポア（数ｎｍ）〜マクロポア（数百μｍ））の測定に適している。
本実施形態においては、多孔質吸着体における無機イオン吸着体が有する細孔の情報（マイクロポア（＜ｎｍ））を測定しないため、多孔質吸着体中の有機高分子樹脂からなる多孔構造（骨格構造）の特徴をより詳細に測定することができる。
【００２０】
本実施形態の多孔質吸着体は、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径が０．０５μｍ以上であり、０．１μｍ以上であることが好ましく、０．２μｍ以上であることがより好ましい。
本実施形態において、メディアン径とは、積算細孔容積分布における積算細孔容積の最大値と最小値の範囲の中央値に対する細孔直径を意味し、体積基準である。
メディアン径が０．０５μｍ以上であれば、血液流れ性に優れ、また、血中の吸着対象物質を選択し確実に吸着することができる。
具体的には、実施例に記載の方法により、メディアン径を測定することができる。
【００２１】
本実施形態の多孔質吸着体は、水銀ポロシメーターで測定した比表面積が２〜１００ｍ2／ｃｍ3であり、１０〜１００ｍ2／ｃｍ3であることが好ましく、１１〜９０ｍ2／ｃｍ3であることがより好ましい。
比表面積が２ｍ2／ｃｍ3以上であれば、無機イオン吸着体の担持量が多くかつ細孔表面積が大きいため、高速通水時の十分な吸着性能が得られる。比表面積が１００ｍ2／ｃｍ3以下であれば、無機イオン吸着体が強固に担持されるため多孔質吸着体の強度が強い。
本実施形態において、比表面積は、次式で定義される。
比表面積（ｍ2／ｃｍ3）＝Ｓ（Ｈｇ）（ｍ2／ｇ）×かさ比重（ｇ／ｃｍ3）
Ｓ（Ｈｇ）は、多孔質吸着体の単位重量あたりの細孔表面積（ｍ2／ｇ）を意味する。細孔表面積の測定方法は、多孔質吸着体を室温で真空乾燥した後、水銀ポロシメーターを用いて測定する。具体的には、実施例に記載の方法により、細孔表面積を測定することができる。
かさ比重の測定方法は、以下のとおりである。
多孔質吸着体が、粒子状、円柱状、中空円柱状等であり、その形状が短いものは、湿潤状態の多孔質吸着体を、メスシリンダー等を用いて、１ｍＬを１ｃｍ3としてみかけの体積を測定する。その後、室温で真空乾燥して重量を求め、重量／体積として、かさ比重を算出する。
多孔質吸着体が、糸状、中空糸状、シート状等であり、その形状が長いものは、湿潤時の断面積と長さを測定して、両者の積から体積を算出する。その後、室温で真空乾燥して重量を求め、重量／体積として、かさ比重を算出する。
【００２２】
本実施形態の多孔質吸着体は、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径が０．０８〜０．７０μｍであり、０．１０〜０．６０μｍであることが好ましく、０．２０〜０．５０μｍであることがより好ましい。
本実施形態において、最頻細孔径（モード径）とは、水銀ポロシメーターで測定した細孔直径に対して対数微分細孔容積（ｄＶ／ｄ（ｌｏｇＤ）、ここでＶは水銀圧入容積、Ｄは細孔直径を示す。）をプロットした図上において、対数微分細孔容積の値が最大となる細孔直径を意味し、体積基準である。具体的には、実施例に記載の方法により、最頻細孔径を測定することができる。
本実施形態おいては、水銀ポロシメーターで最頻細孔径を測定することにより、多孔質吸着体における有機高分子樹脂からなる多孔構造（骨格構造）の特徴を詳細に測定することができる。
最頻細孔径が０．０８μｍ以上であれば、リンやホウ素等の吸着対象物質が多孔質吸着体内部へ拡散するための連通孔の孔径として十分であり、拡散速度が速くなる。最頻細孔径が０．７０μｍ以下であれば、多孔質吸着体の空隙が小さくなり、単位体積中に占める無機イオン吸着体の存在量が密になるため、高速通水処理時に多くのイオンを吸着するのに適している。
【００２３】
本実施形態の多孔質吸着体は、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径とメディアン径の比（最頻細孔径／メディアン径）が０．８０〜１．３０であることが好ましく、０．８５〜１．２５であることがより好ましく、０．９０〜１．２０であることがさらに好ましい。
最頻細孔径／メディアン径の比が１．０に近いと多孔質吸着体の細孔径分布が均一であり、高速通水処理に適している。
多孔質吸着体の外表面付近に孔径が小さいち密層（スキン層）が存在する場合、スキン層の内側（成形体の内部方向）には大きな空隙（最大孔径層）が形成しやすい。最頻細孔径／メディアン径の比が０．８０〜１．３０であることは、多孔質吸着体にスキン層が存在していないことを意味する。
【００２４】
本実施形態の多孔質吸着体は、平均粒径が３００〜１０００μｍで、実質的に球状であることが好ましく、平均粒径は４００〜８００μｍであることがより好ましく、５００〜８００μｍであることがさらに好ましい。
本実施形態の多孔質吸着体は、球状粒子であることが好ましく、球状粒子として、真球状のみならず、楕円球状であってもよい。
平均粒径が３００μｍ以上であれば、多孔質吸着体をカラムやタンク等へ充填した際に圧カ損失が小さいため高速通水処理に適している。平均粒径が１０００μｍ以下であれば、多孔質吸着体をカラムやタンクに充填したときの表面積を大きくすることができ、高速で通液処理してもイオンを確実に吸着することができる。
本実施形態において、平均粒径は、多孔質吸着体を球状とみなして、レーザー光による回折の散乱光強度の角度分布から求めた球相当径のメディアン径を意味する。具体的には、実施例に記載の方法により、平均粒径を測定することができる。
【００２５】
血液組成は血漿成分と血球成分に分かれ、血漿成分は水９１％、タンパク質７％、脂質成分及び無機塩類で構成されており、血液中でリンは、リン酸イオンとして血漿成分中に存在する。血球成分は赤血球９６％、白血球３％及び血小板１％で構成されており、赤血球の大きさは直径７〜８μｍ、白血球の大きさは直径５〜２０μｍ、血小板の大きさは直径２〜３μｍである。
本実施形態の多孔質吸着体は多孔質吸着体外表面の吸着対象物質の存在量を考慮して、高速で通液処理しても吸着対象物質を確実に吸着でき、また吸着対象物質の多孔質吸着体内部への浸透拡散吸着性にも優れる。
本実施形態においては、水銀ポロシメーターで測定したメディアン径が０．０５μｍ以上であることから血球成分等の目詰り等による血液流れ性が低下することもない。また、血中の吸着対象物質を選択し確実に吸着することで、体内に戻る吸着対象物質の濃度は相当低くなり、血液循環を繰り返すことによりほとんど０に近いものとなる。多孔質吸着体は通常、適当なカラム等に充填して使用する。
【００２６】
インターロイキン（ＩＬ）−８、ＩＬ−１β及びＩＬ−６に代表されるサイトカインや、ＨＭＧＢ１は分子量に応じて分子直径が大きくなる（ＨＭＧＢ１について、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４，ｐ．１２９８３−１２９９０，１９９７、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９３，ｐ．３４７７−３４８１，１９９６及びＪ  Ｃｒｙｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ，９０，ｐ．１８０−１８７，１９８８における解析結果を参照。）。ＩＬ−８のような分子量が１０ｋＤａ以下のサイトカインは４〜５ｎｍ、ＩＬ−１βのような分子量が１０〜２０ｋＤａのサイトカインでは５〜７ｎｍ、ＩＬ−６のような分子量が２０〜３０ｋＤａのサイトカインやＨＭＧＢ１では１０ｎｍ以上の分子直径を有している。吸着材に細孔径が１ｎｍ未満のミクロ孔が多く存在しても、サイトカイン分子自体が細孔よりも大きいために、吸着材に吸着されない。実際、薬物中毒治療用の活性炭を用いてのサイトカイン吸着能を検討した結果では、活性炭に存在する細孔のほとんどが細孔径が１ｎｍ未満のミクロ孔であるため低い吸着率しか示していない（Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｈｏｃｋ，３８，ｐ．１８２−１８８，１９９２を参照。）。
【００２７】
本実施形態の多孔質吸着体においては、分子量６〜３０ｋＤａ程度の多種のサイトカイン及びＨＭＧＢ１を吸着除去するということ及びＩＬ−１２や腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αのような分子量が３０ｋＤａ以上のサイトカインをも除去すると言う観点から、血液通過時に多孔質吸着体の内部でのサイトカイン及びＨＭＧＢ１の吸着を促すため、ある程度比表面積を確保できること、及び、多孔質吸着体として必要な強度を担保できることから、多孔質吸着体の外表面開口率は、３％以上４０％未満が適している。また、それぞれのサイトカインの分子直径から、多孔質吸着体の中を通過、吸着される環境、吸着する量を考慮すると、多孔質吸着体の水銀ポロシメーターで測定した細孔メディアン径が０．０５μｍ以上であり、水銀ポロシメーターで測定した比表面積が２〜１００ｍ2／ｃｍ3であることが適している。
多孔質吸着体に血液が流れる時にサイトカイン及びＨＭＧＢ１等の吸着対象物質を多孔質吸着体の表面及び内部に吸着・固定させるのであるが、そのような作用を有機高分子樹脂と、無機イオン吸着体とその構造が備えている。
【００２８】
人の血液のｐＨ（水素イオン濃度指数）は科学的な中性よりもわずかにアルカリ性であり、正常な場合にはｐＨ＝７．３５〜７．４５で推移し、大きく揺れる範囲としてｐＨ＝６．８〜７．８であると言われている。無機イオン吸着体として、例えば、金属酸化物は表面電位がｐＨ値によりマイナスイオン側かプラスイオン側に振れているが、各金属により等電点は異なるものの、ｐＨ＝７．４０だと若干マイナスイオン側にあると考えられる。有機高分子樹脂もその構造によりそれぞれ親水性と疎水性に分けられ、先の金属酸化物との混合割合により、多孔質吸着体においてはある程度幅を持った表面電位状態であると考えられる。
有機高分子樹脂の種類と無機イオン吸着体の種類により様々な表面電位状態を形成するため、吸着対象物質の種類により吸着率も変化することとなる。サイトカイン及びＨＭＧＢ１を除去するための吸着材として、複数の多孔質吸着体を混合して用いてもよい。例えば、複数種類の粒状の多孔質吸着体を混合して用いてもよく、吸着対象物質に合わせて最適な混合割合で用いることができる。サイトカイン及びＨＭＧＢ１の両者を効率的に吸着させられる混合割合に設定するために、個々の多孔質吸着体の混合割合を２０〜８０％にすること等が考えられる。
サイトカインに含まれる約８〜１０ｋＤａであるケモカインは、白血球の遊走を引き起こし炎症の形成に関与することで注目されているが、ケモカインについても本実施形態の多孔質吸着体は高い吸着率を備えている。
【００２９】
〔有機高分子樹脂〕
本実施形態の多孔質吸着体を構成する有機高分子樹脂は、特に限定されないが、湿式相分離による多孔化手法が可能なものが好ましい。
有機高分子樹脂としては、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリフッ化ビニリデン系ポリマー、ポリ塩化ビニリデン系ポリマー、アクリロニトリル系ポリマー、ポリメタクリル酸メチル系ポリマー、ポリアミド系ポリマー、ポリイミド系ポリマー、セルロース系ポリマー、エチレンビニルアルコール共重合体系ポリマー及び多種類等が挙げられる。
中でも、水中での非膨潤性と耐生分解性、さらに製造の容易さから、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）が好ましい。
ポリエーテルスルホンは、末端に水酸基を有しているものが好ましい。末端基として水酸基を有していることによって、本実施形態の多孔質吸着体において、優れた無機イオン吸着体の担持性能が発揮できる。加えて、疎水性が高い有機高分子樹脂が、末端に水酸基を有しているため親水性が向上し、多孔質吸着体にファウリングが発生しにくい。
【００３０】
〔無機イオン吸着体〕
本実施形態の多孔質吸着体を構成する無機イオン吸着体とは、イオン吸着現象又はイオン交換現象を示す無機物質を意味する。
天然物系の無機イオン吸着体としては、例えば、ゼオライト及びモンモリロナイト等の各種の鉱物性物質等が挙げられる。
各種の鉱物性物質の具体例としては、アルミノケイ酸塩で単一層格子をもつカオリン鉱物、２層格子構造の白雲母、海緑石、鹿沼土、パイロフィライト、タルク、３次元骨組み構造の長石、ゼオライト及びモンモリロナイト等が挙げられる。
合成物系の無機イオン吸着体としては、例えば、金属酸化物、多価金属の塩及び不溶性の含水酸化物等が挙げられる。金属酸化物としては、複合金属酸化物、複合金属水酸化物、金属の含水酸化物等を含む。
【００３１】
無機イオン吸着体は、吸着性能の観点で、下記式（Ｉ）で表される金属酸化物を含有することが好ましい。
ＭＮxＯn・ｍＨ2Ｏ  ・・・（Ｉ）
上記式（Ｉ）中、ｘは０〜３、ｎは１〜４、ｍは０〜６であり、Ｍ及びＮは、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｖ、Ｇｅ、Ｎｂ及びＴａからなる群から選ばれる金属元素であり、互いに異なる。
金属酸化物は、上記式（Ｉ）中のｍが０である未含水（未水和）の金属酸化物であってもよいし、ｍが０以外の数値である金属の含水酸化物（水和金属酸化物）であってもよい。
上記式（Ｉ）中のｘが０以外の数値である場合の金属酸化物は、含有される各金属元素が規則性を持って酸化物全体に均一に分布し、金属酸化物に含有される各金属元素の組成比が一定に定まった化学式で表される複合金属酸化物である。
具体的には、ペロブスカイト構造、スピネル構造等を形成し、ニッケルフェライト（ＮｉＦｅ2Ｏ4）、ジルコニウムの含水亜鉄酸塩（Ｚｒ・Ｆｅ2Ｏ4・ｍＨ2Ｏ、ここで、ｍは０．５〜６である。）等が挙げられる。
無機イオン吸着体は、上記式（Ｉ）で表される金属酸化物を複数種含有していてもよい。
【００３２】
無機イオン吸着体としては、優れた吸着性能の観点から、下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの群から選ばれる少なくとも一種を含有することが好ましい。
（ａ）水和酸化チタン、水和酸化ジルコニウム、水和酸化スズ、水和酸化セリウム、水和酸化ランタン及び水和酸化イットリウム
（ｂ）チタン、ジルコニウム、スズ、セリウム、ランタン及びイットリウムからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素と、アルミニウム、珪素及び鉄からなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素との複合金属酸化物
（ｃ）活性アルミナ
（ａ）〜（ｃ）群のいずれかの群から選択される材料であってもよく、（ａ）〜（ｃ）群のいずれかの群から選択される材料を組み合わせて用いてもよく、（ａ）〜（ｃ）群のそれぞれにおける各材料を適宜組み合わせて用いてもよい。組み合わせて用いる場合には、（ａ）〜（ｃ）群のいずれかの群から選ばれる２種以上の材料の混合物であってもよく、（ａ）〜（ｃ）群の２つ以上の群から選ばれる２種以上の材料の混合物であってもよい。
無機イオン吸着体は、安価で吸着性が高いという観点から、硫酸アルミニウム添着活性アルミナを含有してもよい。
【００３３】
無機イオン吸着体としては、上記式（Ｉ）で表される金属酸化物に加え、上記Ｍ及びＮ以外の金属元素がさらに固溶したものは、無機イオンの吸着性や製造コストの観点から、より好ましい。
例えば、ＺｒＯ2・ｍＨ2Ｏ（ｍが０以外の数値である。）で表される水和酸化ジルコニウムに、鉄が固溶したものが挙げられる。
【００３４】
多価金属の塩としては、例えば、下記式（ＩＩ）で表されるハイドロタルサイト系化合物が挙げられる。
Ｍ2+(1-p)Ｍ3+p（ＯＨ-）(2+p-q)（Ａn-）q/r  ・・・（ＩＩ）
上記式（ＩＩ）中、Ｍ2+は、Ｍｇ2+、Ｎｉ2+、Ｚｎ2+、Ｆｅ2+、Ｃａ2+及びＣｕ2+からなる群から選ばれる少なくとも一種の二価の金属イオンである。
Ｍ3+は、Ａｌ3+及びＦｅ3+からなる群から選ばれる少なくとも一種の三価の金属イオンである。
Ａn-は、ｎ価のアニオンである。
０．１≦ｐ≦０．５であり、０．１≦ｑ≦０．５であり、ｒは１又は２である。
前記式（ｉｉ）のハイドロタルサイト系化合物は、前記無機イオン吸着体として原料が安価であり、吸着性が高いことから好ましい。
前記不溶性の含水酸化物としては、不溶性のヘテロポリ酸塩、不溶性ヘキサシアノ鉄酸塩等が挙げられる。
【００３５】
本実施形態の多孔質吸着体を構成する無機イオン吸着体は、その製造方法等に起因して混入する不純物元素を、本実施形態の多孔質吸着体の機能を阻害しない範囲で含有していてもよい。混入する可能性がある不純物元素としては、例えば、窒素（硝酸態、亜硝酸態、アンモニウム態）、ナトリウム、マグネシウム、イオウ、塩素、カリウム、カルシウム、銅、亜鉛、臭素、バリウム及びハフニウム等が挙げられる。
【００３６】
〔多孔質吸着体の製造方法〕
本実施形態の多孔質吸着体の製造方法は、（１）有機高分子樹脂の良溶媒と無機イオン吸着体を粉砕、混合してスラリーを得る工程、（２）工程（１）で得られたスラリーに有機高分子樹脂及び水溶性高分子を溶解する工程、（３）工程（２）で得られたスラリーを成形する工程、及び（４）工程（３）で得られた成形品を貧溶媒中で凝固させる工程を含む。
【００３７】
（工程（１）：粉砕・混合工程）
工程（１）において、有機高分子樹脂の良溶媒と無機イオン吸着体を、粉砕、混合してスラリーを得る。
無機イオン吸着体を有機高分子樹脂の良溶媒中で湿式粉砕することにより、無機イオン吸着体を微粒子化できる。その結果、成形後の多孔質吸着体に担持された無機イオン吸着体は、二次凝集物が少ないものとなる。
【００３８】
＜有機高分子樹脂の良溶媒＞
工程（１）における有機高分子樹脂の良溶媒としては、多孔質吸着体の製造条件において有機高分子樹脂を安定に１質量％を超えて溶解するものであれば、特に限定されるものではなく、従来公知のものを使用できる。
良溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。
良溶媒は１種のみを用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３９】
＜粉砕混合手段＞
工程（１）において、スラリーを得るために用いられる粉砕混合手段は、無機イオン吸着体及び有機高分子樹脂の良溶媒を合わせて粉砕、混合できるものであれば、特に限定されるものではない。
粉砕混合手段として、例えば、加圧型破壊、機械的磨砕、超音波処理等の物理的破砕方法に用いられる手段を用いることができる。
粉砕混合手段の具体例としては、ジェネレーターシャフト型ホモジナイザー、ワーリングブレンダー等のブレンダー、サンドミル、ボールミル、アトライタ及びビーズミル等の媒体撹拌型ミル、ジェットミル、乳鉢と乳棒、らいかい器並びに超音波処理器等が挙げられる。
中でも、粉砕効率が高く、粘度の高いものまで粉砕できることから、媒体撹拌型ミルが好ましい。
媒体撹拌型ミルに使用するボール径は、特に限定されるものではないが、０．１〜１０ｍｍであることが好ましい。ボール径が０．１ｍｍ以上であれば、ボール質量が充分あるので粉砕力があり粉砕効率が高く、ボール径が１０ｍｍ以下であれば、微粉砕する能力に優れる。
媒体撹拌型ミルに使用するボールの材質は、特に限定されるものではないが、鉄やステンレス等の金属、アルミナやジルコニア等の酸化物類、窒化ケイ素や炭化ケイ素等の非酸化物類の各種セラミック等が挙げられる。中でも、耐摩耗性に優れ、製品へのコンタミネーション（摩耗物の混入）が少ない点で、ジルコニアが優れている。
【００４０】
＜分散剤＞
工程（１）においては、多孔質吸着体の構造に影響しない範囲で、粉砕、混合する際、無機イオン吸着体を混合した有機高分子樹脂の良溶媒中に界面活性剤等の公知の分散剤を添加してもよい。
【００４１】
（工程（２）：溶解工程）
工程（２）においては、工程（１）により得られたスラリーに、有機高分子樹脂及び水溶性高分子を溶解させて、成形用スラリーを得る。
有機高分子樹脂の添加量は、有機高分子樹脂／（有機高分子樹脂＋水溶性高分子＋有機高分子樹脂の良溶媒）の割合が、３〜４０質量％となるようにすることが好ましく、４〜３０質量％であることがより好ましい。有機高分子樹脂の含有率が３質量％以上であれば、強度の高い多孔質吸着体が得られ、４０質量％以下であれば、空孔率の高い多孔質吸着体が得られる。
【００４２】
＜水溶性高分子＞
工程（２）における水溶性高分子は、有機高分子樹脂の良溶媒と有機高分子樹脂とに対して相溶性のあるものであれば、特に限定されるものではない。
水溶性高分子としては、天然高分子、半合成高分子及び合成高分子のいずれも使用できる。
天然高分子としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラーギナン、アラビアゴム、トラガント、ペクチン、デンプン、デキストリン、ゼラチン、カゼイン及びコラーゲン等が挙げられる。
半合成高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルデンプン及びメチルデンプン等が挙げられる。
合成高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム並びにテトラエチレングリコール及びトリエチレングリコール等のポリエチレングリコール類等が挙げられる。
中でも、無機イオン吸着体の担持性を高める点から、合成高分子が好ましく、多孔性が向上する点から、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコール類がより好ましい。
ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコール類の質量平均分子量は、４００〜３５，０００，０００であることが好ましく、１，０００〜１，０００，０００であることがより好ましく、２，０００〜１００，０００であることがさらに好ましい。
質量平均分子量が２，０００以上であれば、表面開口性の高い多孔質吸着体が得られ、１，０００，０００以下であれば、成形する時のスラリーの粘度が低いので成形が容易になる傾向がある。
水溶性高分子の質量平均分子量は、水溶性高分子を所定の溶媒に溶解し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析により測定できる。
【００４３】
水溶性高分子の添加量は、水溶性高分子／（水溶性高分子＋有機高分子樹脂＋有機高分子樹脂の良溶媒）の割合が、０．１〜４０質量％となるようにすることが好ましく、０．５〜３０質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることがさらに好ましい。
水溶性高分子の添加量が０．１質量％以上であれば、多孔質吸着体の外表面及び内部に三次元的に連続した網目構造を形成する繊維状の構造体を含む多孔質吸着体が均一に得られる。水溶性高分子の添加量が４０質量％以下であれば、外表面開口率が適当であり、多孔質吸着体の外表面の無機イオン吸着体の存在量が多いため、高速で通液処理してもイオンを確実に吸着できる多孔質吸着体が得られる。
【００４４】
（工程（３）：成形工程）
工程（３）においては、工程（２）により得られたスラリー（成形用スラリー）を成形する。成形用スラリーは、有機高分子樹脂と、有機高分子樹脂の良溶媒と、無機イオン吸着体と、水溶性高分子の混合スラリーである。
本実施形態の多孔質吸着体の形態は、成形用スラリーを成形する方法によって、粒子状、糸状、シート状、中空糸状、円柱状、中空円柱状等の任意の形態を採ることができる。
【００４５】
粒子状の形態に成形する方法としては、特に限定されないが、例えば、回転する容器の側面に設けたノズルから、容器中に収納されている成形用スラリーを飛散させて、液滴を形成させる回転ノズル法等が挙げられる。回転ノズル法により、粒度分布が揃った粒子状の形態に成形することができる。
ノズルの径は、０．１〜１０ｍｍであることが好ましく、０．１〜５ｍｍであることがより好ましい。ノズルの径が０．１ｍｍ以上であれば、液滴が飛散しやすく、１０ｍｍ以下であれば、粒度分布を均一にすることができる。
遠心力は、遠心加速度で表され、５〜１５００Ｇであることが好ましく、１０〜１０００Ｇであることがより好ましく、１０〜８００Ｇであることがさらに好ましい。
遠心加速度が５Ｇ以上であれば、液滴の形成と飛散が容易であり、１５００Ｇ以下であえば、成形用スラリーが糸状にならずに吐出し、粒度分布が広くなるのを抑えることができる。粒度分布が狭いことにより、カラムに多孔質吸着体を充填した時に水の流路が均一になるため、超高速通水処理に用いても通水初期からイオン（吸着対象物）が漏れ出す（破過する）ことが無いという利点を有している。
【００４６】
糸状又はシート状の形態に成形する方法としては、該当する形状の紡口、ダイスから成形用スラリーを押し出し、貧溶媒中で凝固させる方法が挙げられる。
中空糸状の多孔質吸着体を成形する方法としては、環状オリフィスからなる紡口を用いることで、糸状やシート状の多孔質吸着体を成形する方法と同様にして成形できる。
円柱状又は中空円柱状の多孔質吸着体を成形する方法としては、紡口から成形用スラリーを押し出す際、切断しながら貧溶媒中で凝固させてもよいし、糸状に凝固させてから後に切断しても構わない。
【００４７】
（工程（４）：凝固工程）
工程（４）においては、工程（３）で得られた成形品を貧溶媒中で凝固させて、多孔質吸着体を得る。
【００４８】
＜貧溶媒＞
工程（４）における貧溶媒としては、工程（４）の条件において有機高分子樹脂の溶解度が１質量％以下の溶媒を使用することができ、例えば、水、メタノール及びエタノール等のアルコール類、エーテル類並びにｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。中でも、貧溶媒としては、水が好ましい。
【００４９】
工程（４）では、先行する工程から良溶媒が持ち込まれ、良溶媒の濃度が、凝固工程開始時と終点で、変化してしまう。そのため、あらかじめ良溶媒を加えた貧溶媒としてもよく、初期の濃度を維持するように水等を別途加えながら濃度を管理して凝固工程を行うことが好ましい。
良溶媒の濃度を調整することで、多孔質吸着体の構造（外表面開口率及び粒子形状）を制御できる。
貧溶媒が水又は有機高分子樹脂の良溶媒と水の混合物の場合、凝固工程において、水に対する有機高分子樹脂の良溶媒の含有量は、０〜８０質量％であることが好ましく、０〜６０質量％であることがより好ましい。
有機高分子樹脂の良溶媒の含有量が８０質量％以下であれば、多孔質吸着体の形状が良好になる効果が得られる。
貧溶媒の温度は、工程（５）の空間部の温度と湿度を制御する観点から、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜１００℃であることがより好ましく、６０〜１００℃であることがさらに好ましい。
【００５０】
（工程（５）：凝固促進工程）
本実施形態において、多孔質吸着体の製造方法において、工程（３）の成形工程と、工程（４）の凝固工程との間に、工程（５）の凝固促進工程を設けてもよい。
工程（５）においては、工程（３）により得られた成形品を貧溶媒中で凝固させるまでの間、成形品が接触する空間部の温度と湿度を制御して凝固を促進させる。
工程（５）により、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径や外表面開口率を調整することができ、無機イオン吸着体の存在量が高い成形体が得られるため、被処理水中のイオン、中でも、リンイオンを超高速除去でき、かつ吸着容量が大きい多孔質吸着体を提供することができる。
空間部の温度と湿度は、貧溶媒が貯留される凝固槽と回転容器との空間をカバーで覆い、貧溶媒の温度を調整して制御する。
空間部の温度は２０〜９０℃であることが好ましく、２５〜８５℃であることがより好ましく、３０〜８０℃であることがさらに好ましい。
空間部の温度が２０℃以上であれば、多孔質吸着体の外表面開口率が高くなり、９０℃以下であれば、回転容器に開けたノズルがスラリーで詰まり難く、長時間安定して多孔質吸着体を製造することができる。
空間部の湿度は、温度に対する相対湿度で６５〜１００％であることが好ましく、７０〜１００％であることがより好ましく、７５〜１００％であることがさらに好ましい。
相対湿度が６５％以上であれば、多孔質吸着体の外表面開口率が高くなり、１００％以下であれば、回転容器に開けたノズルがスラリーで詰まり難く、長時間安定して成形体を製造することができる。
【００５１】
（多孔質吸着体の製造装置）
本実施形態において、多孔質吸着体の製造装置は、液滴を遠心力で飛散させる回転容器と、凝固液を貯留する凝固槽と、を備える。回転容器と凝固槽の間の空間部分を覆うカバーを具備し、空間部の温度と湿度を制御する制御手段を備えていてもよい。
【００５２】
液滴を遠心力で飛散させる回転容器は、成形用スラリーを球状の液滴にして遠心力で飛散する機能があれば、特定の構造からなるものに限定されず、例えば周知の回転ディスク及び回転ノズル等が挙げられる。
回転ディスクは、成形用スラリーが回転するディスクの中心に供給され、回転するディスクの表面に沿って成形用スラリーが均一な厚みでフィルム状に展開し、ディスクの周縁から遠心力で滴状に分裂して微小液滴を飛散させるものである。
回転ノズルは、中空円盤型の回転容器の周壁に多数の貫通孔を形成するか、または周壁に貫通させてノズルを取付け、回転容器内に成形用スラリーを供給すると共に回転容器を回転させ、その際に貫通孔又はノズルから遠心力により成形用スラリーを吐出させて液滴を形成するものである。
【００５３】
凝固液を貯留する凝固槽は、凝固液を貯留できる機能があれば、特定の構造からなるものに限定されず、例えば周知の上面開口の凝固槽や、回転容器を囲むように配置した筒体の内面に沿って凝固液を重力により自然流下させる構造の凝固槽等が挙げられる。
上面開口の凝固槽は、回転容器から水平方向に飛散した液滴を自然落下させ、上面が開口した凝固槽に貯留した凝固液の水面で液滴を捕捉する装置である。
回転容器を囲むように配置した筒体の内面に沿って凝固液を重力により自然流下させる構造の凝固槽は、凝固液を筒体の内面に沿わせて周方向にほぼ均等な流量で流出させ、内面に沿って自然流下する凝固液流中に液滴を捕捉して凝固させる装置である。
【００５４】
空間部の温度と湿度の制御手段は、回転容器と凝固槽の間の空間部を覆うカバーを具備し、空間部の温度と湿度を制御する手段である。
空間部を覆うカバーは、空間部を外部の環境から隔離して、空間部の温度及び湿度を現実的に制御し易くする機能があれば、特定の構造からなるものに限定されず、例えば箱状、筒状及び傘状の形状とすることができる。
カバーの材質は、例えば、金属のステンレス鋼やプラスチック等が挙げられる。外部環境と隔離する点で、公知の断熱剤で覆うこともできる。カバーには、一部開口部を設けて、温度及び湿度を調整してもよい。
【００５５】
空間部の温度及び湿度の制御手段は、空間部の温度と湿度を制御する機能があればよく、特定の手段に限定されず、例えば、電気ヒーター及びスチームヒーター等の加熱機並びに超音波式加湿器及び加熱式加湿器等の加湿器が挙げられる。
構造が簡便であるという点で、凝固槽に貯留した凝固液を加温して、凝固液から発生する蒸気を利用して空間部の温度と湿度を制御する手段が好ましい。
【００５６】
〔血液適合性評価〕
本実施形態の多孔質吸着体の血液適合性を反映する指標として、血液中の有用タンパク質濃度の変化が挙げられる。血液中には、生体の維持のために不可欠なタンパク質が多数存在し、多孔質吸着体との接触によりこれら有用タンパク質の濃度が大きく変化することは好ましくない。アルブミン及びフィブリノーゲン等が血液中の有用タンパク質の代表的な例であり、多孔質吸着体に有用タンパク質が吸着することは抑制されることが好ましい。
例えば、アルブミンの吸着率を、血液適合性評価の指標として採用することが可能である。アルブミンの吸着率は、多孔質吸着体に接触させた前後の血液中のアルブミン濃度変化を測定して算出することができる。血液中のアルブミン濃度の測定方法としてはＢＣＧ法（ブロムクレゾールグリーン法）による検出方法を用いることができ、ＢＣＧ法を利用した検出キットとしてＡ／Ｇ  Ｂテストワコー（和光純薬工業株式会社製）等の市販品キットを用いることで簡便に測定が可能である。
血液浄化分野で使用される多孔質吸着体について、アルブミンの吸着率に関する明確な規格基準は定められていないが、血液浄化分野で現在使用されている吸着型血液浄化器（ヘモソーバＣＨＳ、旭化成メディカル社製）に用いられている活性炭へのアルブミン吸着率である１０％を下回る事が、一般に要求されている。
【００５７】
〔サイトカイン及びＨＭＧＢ１の吸着除去性能評価）
サイトカインは分子量が６〜１００ｋＤａのタンパク質であり、種類は多数に及ぶ。例えば、幅広い分子量領域のサイトカインに対する本実施形態に係る多孔質吸着体の吸着除去性能を検証するために、以下の１１種のサイトカインについて吸着除去性能を検証してもよい。
ＩＬ−８（８ｋＤａ）；
ＩＬ−１β（１７ｋＤａ）；
ＩＬ−６（２４．５ｋＤａ）；
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ、３８ｋＤａ）；
ＴＮＦ−α（単体では１７ｋＤａであるが、３量体を形成しているため、分子量として
は５１ｋＤａを用いる）；
ＩＬ−１２（７０ｋＤａ）；
Ｅｏｔａｘｉｎ（８．４ｋＤａ）；
ＩＰ−１０（８．７ｋＤａ）；
ＭＣＰ−１（８．５ｋＤａ）；
ＭＩＰ−１α（７．９ｋＤａ）；及び
ＭＩＰ−１β（８ｋＤａ）
サイトカイン及びＨＭＧＢ１の吸着除去能は、下記式により吸着率を算出し評価する。
吸着率（％）＝（ＣB−ＣA）／ＣB×１００
【００５８】
上記式において、ＣBは、多孔質吸着体との接触前の血漿中の各サイトカイン及びＨＭＧＢ１の濃度であり、ＣAは、多孔質吸着体との接触後の血漿中の各サイトカイン及びＨＭＧＢ１の濃度である。
【００５９】
血中サイトカイン濃度の測定方法としては、例えば、各サイトカインについての抗体を固定化した容器へ血液、又は血漿を接触させることでサイトカインと抗原抗体反応により特異的に各サイトカインを捕捉した後、蛍光標識した抗原を再び反応させることで、蛍光強度により血中濃度を測定できるＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）法で検出する。
【００６０】
上記１１種のサイトカインについては各々専用のＥＬＩＳＡキットが販売されており、ＥＬＩＳＡキットを用いて個別に測定してもよい。また、例えば、ヒトサイトカインＧＩ  アッセイキット（バイオラットラボラトリーズ株式会社）等の様に蛍光標識により区別したビーズ表面上にそれぞれの抗体を固定し、混合したビーズを用いる事でＥＬＩＳＡ法と同様の原理により多種のサイトカイン濃度を同時に測定する方法を用いてもよい。
ＨＭＧＢ１についても同様に、抗原抗体反応を利用したＥＬＩＳＡ法により検出定量を行ってもよい。
【００６１】
サイトカインやＨＭＧＢ１は人体内で炎症が発生している際に特異的に産生されるが、健常時にはほとんど産生されないため、健常人の血液中にはほとんど存在しない。このため、多孔質吸着体によるサイトカイン及びＨＭＧＢ１の吸着除去性能を評価するためには、例えば、炎症状態にある患者の血液と同等の炎症モデル血液を用意する必要がある。
炎症モデル血液の作成方法としては、例えば、健常人より採血した血液へヒト遺伝子組み換えサイトカインやＨＭＧＢ１を患者血液中の濃度以上となるように添加する方法や、採血した健常人血液へエンドトキシン等を添加することにより白血球からサイトカインやＨＭＧＢ１を放出させる方法等が挙げられる。
本実施形態の多孔質吸着体のサイトカイン及びＨＭＧＢ１吸着除去性能を評価する方法においては、炎症モデル血液を、遠心機を用いて、血漿を分離した後に、血漿サンプルと、多孔質吸着体とを、ポリプロピレン（ＰＰ）製のチューブ内部で混合し、一定時間振盪接触させることで、多孔質吸着体の吸着除去性能を評価してもよい。また、健常人より採取した血液へエンドトキシンを添加した後に、一定時間インキュベートして得られた炎症モデル血液を、本実施形態の多孔質吸着体が充填された、内径９ｍｍ、容量２．５ｍＬのラボラトリーカラム（モビテック社製）にシリンジポンプを用いて通液させて、多孔質吸着体の吸着除去性能を評価してもよい。
実際の臨床に用いるスケールの吸着器として評価する方法としては、図３に示した断面図を有するようなデバイスに、ペリスタポンプを用いて、炎症モデル血液を循環させる方法等が挙げられる。
【００６２】
〔血液処理システム〕
本実施形態において、血液処理システムは、多孔質吸着体を含む。血液処理システムにおいては、吸着器中に多孔質吸着体を含んでいてもよい。
図３は、吸着器の一実施形態を示す断面図である。図３において、デバイス１００は血液体外循環回路に接続する吸着器モジュールである。円筒１１０の一端開口部内側にフィルター１２０を貼ったパッキン１３０を介して、円筒１１０の一端開口部に入口ポート１４０を有するキャップ１５０をねじ嵌合している。さらに、円筒１１０の多端開口部内側にフィルター１２０’を貼ったパッキン１３０’を介して、円筒１１０の多端開口部に出口ポート１６０を有するキャップ１７０をねじ嵌合して容器を形成している。また、当該容器のフィルター１２０及び１２０’の間隙に多孔質吸着体を保持させて、サイトカイン及びＨＭＧＢ１吸着材層１８０を形成している。
【００６３】
サイトカイン及びＨＭＧＢ１吸着材層１８０には、本実施形態の多孔質吸着体を単独で充填してもよく、他の基材を混合、又は積層してもよい。他の基材としては、例えば、活性化白血球を除去する基材や近年炎症性メディエイターをして新たに注目が集まるアラーミン等を吸着する吸着材等が挙げられる。他の基材を用いることにより、他の基材の相乗効果による広範な臨床効果が期待できる。サイトカイン及びＨＭＧＢ１吸着材層１８０の容積は５〜３０００ｍＬとすることができるが、サイトカイン及びＨＭＧＢ１の吸着容量と血液の体外循環の際の体外の血液量の観点から、５０〜１０００ｍＬであることが好ましく、１００〜５００ｍＬであることがより好ましい。
【００６４】
吸着器は、血液体外循環回路に接続可能であり、体外循環回路において、治療対象の血液と接触する様に配置され、全身炎症性疾患治療用途等で利用可能である。
吸着器は、サイトカイン及びＨＭＧＢ１が介在する疾患において、臓器炎症を抑制又は治療するために有効に使用することができる。具体的な疾患名として、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、虚血再灌流障害、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性関節リュウマチ、通風性関節炎、乾癬、突発性肺腺維症、炎症性腸疾患、免疫性血管炎、尿路感染症、潰瘍性大腸炎、接触性皮膚炎、ぜんそく、筋変性症、ライター症候群、糖尿病、骨吸収症、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア並びに発熱及び乾癬による筋肉痛等が挙げられる。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により限定
されるものではない。多孔質吸着体の物性は、以下の方法により測定した。
【００６６】
〔走査型電子顕微鏡による多孔質吸着体の観察〕
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による多孔質吸着体の観察は、日立製作所製のＳＵ−７０型走査型電子顕微鏡で行った。
多孔質吸着体試料をカーボン粘着テープ／アルミナ試料台に保持し、導電処理としてオスミウム（Ｏｓ）コーティングして外表面ＳＥＭ観察試料とした。
【００６７】
〔外表面開口率〕
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて撮影した多孔質吸着体の外表面の画像を、画像解析ソフト（旭化成エンジニアリング（株）製、Ａ像くん（商品名））を用いて解析して求めた。さらに詳しく説明すると、得られたＳＥＭ像を濃淡画像として認識し、色が濃い部分を開口部、色が薄い部分を多孔構造（骨格構造）となるように、しきい値を手動で調整し、開口部分と骨格部分に分割して、その面積比を求めた。しきい値決定の誤差を少なくするため、１０枚の画像で同じ測定を行い、平均値を算出した。
【００６８】
〔水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径及びメディアン径〕
多孔質吸着体を室温で真空乾燥した後、水銀ポロシメーター（（株）島津製作所製、島津オートポアＩＶ９５００型）で測定した。
【００６９】
〔水銀ポロシメーターで測定した比表面積〕
多孔質吸着体を室温で真空乾燥した後、水銀ポロシメーター（（株）島津製作所製、島津オートポアＩＶ９５００型）を用い、多孔質吸着体の単位質量あたりの細孔表面積Ｓ（Ｈｇ）（ｍ2／ｇ）を求めた。
次に、水で湿潤状態の多孔質吸着体を、メスシリンダーを用いて、タッピングを行って、みかけの体積Ｖ（ｃｍ3）を測定した。その後、室温で真空乾燥して、多孔質吸着体の乾燥質量Ｗ（ｇ）を求めた。
多孔質吸着体の比表面積は、次式から求めた。
比表面積（ｍ2／ｃｍ3）＝Ｓ（Ｈｇ）（ｍ2／ｇ）×かさ比重（ｇ／ｃｍ3）
かさ比重（ｇ／ｃｍ3）＝Ｗ／Ｖ
前記式中、Ｓ（Ｈｇ）は多孔質吸着体の単位質量あたりの表面積（ｍ2／ｇ）であり、Ｗは多孔質吸着体の乾燥質量（ｇ）、Ｖはそのみかけの体積（ｃｍ3）である。
【００７０】
〔多孔質吸着体の平均粒径及び無機イオン吸着体の平均粒径〕
多孔質吸着体の平均粒径及び無機イオン吸着体の平均粒径は、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡ社製のＬＡ−９５０（商品名））で測定した。分散媒体は水を用いた。無機イオン吸着体に水和酸化セリウムを使用したサンプルの測定時は、屈折率に酸化セリウムの値を使用して測定した。同様に、無機イオン吸着体に水和酸化ジルコニウムを使用したサンプルを測定する時は、屈折率に酸化ジルコニウムの値を使用して測定した。
【００７１】
［実施例１］
ポリエーテルスルホン（住友化学（株）、スミカエクセル５００３ＰＳ（商品名）、ＯＨ末端グレード、末端水酸基組成９０（モル％））３０ｇ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３５，０００、メルク（株））４ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、三菱化学（株））２２０ｇを、セパラフラスコ中にて、６０℃に加温して溶解し、均一なポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液２５４ｇに対し、平均粒径３０μｍの水和酸化セリウム（岩谷産業(株)）粉末１００ｇを加え、よく混合してスラリーを得た。
得られたスラリーを４０℃に加温し、側面に直径５ｍｍのノズルを開けた円筒状回転容器の内部に供給し、この容器を回転させ、遠心力（１５Ｇ）によりノズルから液滴を形成し、６０℃の水からなる凝固浴槽中に吐出させ、スラリーを凝固させた。
さらに、洗浄、分級を行い、平均粒径６０５μｍの球状の多孔質吸着体を得た。
【００７２】
（サイトカインの除去率）
健常人ボランティアより採血した血液へ、血液中濃度が１．０×１０-4ｍｇ／ｍＬとなるように大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ）Ｏ−１２７由来のリポポリサッカライド（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を添加した後、振盪混和しながら、３７℃で２４時間インキュベートし、炎症モデル血液を調製した。２４時間のインキュベートの後、速やかに遠心分離を行い血漿を回収しサンプル血漿（以下、「血漿サンプルＡ」という。）とした。
多孔質吸着体を、ポリプロピレンチューブ中の血漿サンプルＡに添加した。添加前に、多孔質吸着体は、ポリプロピレンチューブ内において、血漿３ｍＬに対して、血漿／多孔質吸着体比が６となるように秤量された。添加後、３７℃の条件下において振盪混和しながら１時間インキュベートした後、速やかに血漿（以下、「血漿サンプルＢ」という。）を回収した。
血漿サンプルＡ及びＢについて、血漿中のサイトカイン濃度をヒトサイトカインＧＩアッセイキット２７Ｐｌｅｘパネル（バイオラットラボラトリー株式会社）を用いて、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ２００システムにて測定した結果、多孔質吸着体による各サイトカインの除去率は、ＩＬ−８；９８．９％，ＩＬ−１β；８９．６％，ＩＬ−６；８７．１％，ＶＥＧＦ；７７．２％，ＴＮＦ−α；５２．５％，ＩＬ−１２；９９．８％，Ｅｏｔａｘｉｎ；１００％，ＩＰ−１０；８４％，ＭＣＰ−１；１００％，ＭＩＰ−１α；９９．８％，ＭＩＰ−１β；９７％であった。
【００７３】
（ＨＭＧＢ−１の除去率）
血漿サンプルＡ及びＢについて、血漿中のＨＭＧＢ−１濃度をＨＭＧＢ１  ＥＬＩＳＡＫ  Ｋｉｔ  ＩＩ（株式会社  シノテスト製）を用いて測定した結果、多孔質吸着体によるＨＭＧＢ１の除去率は５７％であった。
【００７４】
（血液適合性評価）
血漿サンプルＡ及びＢについて、血漿中のアルブミン濃度をＡ／Ｇ  Ｂテストワコーを用いて測定した結果、多孔質吸着体による吸着前後でのアルブミン濃度は、それぞれ６．７ｇ／ｄＬ、６．２ｇ／ｄＬであり、吸着率は６．５％であった。
【００７５】
［実施例２］
エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ、日本合成化学工業（株）、ソアノールＥ３８０３（商品名））２０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ＢＡＳＦジャパン（株）、Ｌｕｖｉｔｅｃ  Ｋ３０  Ｐｏｗｄｅｒ（商品名））２０ｇ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、関東化学（株））１６０ｇを、セパラフラスコ中にて、６０℃に加温して溶解し、均一なポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液２００ｇに対し、水和酸化ジルコニウム粉末（第一稀元素（株）、Ｒ水酸化ジルコニウム（商品名））１２０ｇを加え、よく混合してスラリーを得た。
得られたスラリーを４０℃に加温し、側面に直径５ｍｍのノズルを開けた円筒状回転容器の内部に供給し、この容器を回転させ、遠心力（１５Ｇ）によりノズルから液滴を形成し、６０℃の水からなる凝固浴槽中に吐出させ、スラリーを凝固させた。
さらに、洗浄、分級を行い、平均粒径５５０μｍの球状の多孔質吸着体を得た。
【００７６】
（ＨＭＧＢ−１の除去率）
血漿サンプルＡ及びＢについて、ＨＭＧＢ１  ＥＬＩＳＡＫ  Ｋｉｔ  ＩＩ（株式会社  シノテスト製）を用いて測定した結果、多孔質吸着体によるＨＭＧＢ１の除去率は８４％であった。
【００７７】
実施例１〜２で得られた多孔質吸着体の物性を表１に示した。
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の多孔質吸着体は、サイトカイン及びＨＭＧＢ−１を除去することができるので、サイトカイン及びＨＭＧＢ１が介在する疾患の治療等の血液浄化の分野において産業上の利用可能性を有する。
【符号の説明】
【００７９】
１  タンク
２  ポンプ
３  空間部カバー
４  凝固槽
５  回転容器
６  回転軸
７  ホース
８  ヒーター
ａ  成形用スラリー
ｂ  開口部
ｃ  空間部
ｄ  凝固液
１００  デバイス
１１０  円筒
１２０、１２０'  フィルター
１３０、１３０'  パッキン
１４０  入口ポート
１５０、１７０  キャップ
１６０  出口ポート
１８０  サイトカイン及びＨＭＧＢ１吸着材層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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