(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006458038.tif 000250
〔式中、
Ｒ１はＨまたは−ＮＨＲ５であり；
Ｒ２は
【化２】
0006458038.tif 000251
であり；
Ｒ３はＨ、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、
【化３】
0006458038.tif 000252
【化４】
0006458038.tif 000253
【化５】
0006458038.tif 000254
であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｙは
【化６】
0006458038.tif 000255
またはＮであり、ここで、ＱはＨまたはハロゲンであり；および
ＺはＣＨまたはＮである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
式
【化７】
0006458038.tif 000256
〔式中、
Ｒ３はＨまたはハロである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
式
【化８】
0006458038.tif 000257
〔式中、
Ｒ３はハロである。〕
を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
式
【化９】
0006458038.tif 000258
を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
式
【化１０】
0006458038.tif 000259
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＮＨＣＨ３であり；および
Ｒ３はＨ、ＦまたはＣｌである。〕
を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
式
【化１１】
0006458038.tif 000260
〔式中、
Ｒ３は
【化１２】
0006458038.tif 000261
であり；
Ｒ４は
【化１３】
0006458038.tif 000262
【化１４】
0006458038.tif 000263
である。〕
を有する、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)−６−(２−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−{[５−フルオロ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−８−(メチルアミノ)−６−{[１−(６−メチルピリジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−６−{[１−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；または
６−{[１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
疾患を処置するための請求項８に記載の医薬組成物であって、該疾患が炎症性疾患または自己免疫性疾患である、医薬組成物。
【請求項１０】
疾患が炎症性疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
疾患が自己免疫性疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎または多発性硬化症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／９１４,１０２(２０１３年１２月１０日出願)に基づく利益を主張し、引用によりその開示の全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。ここに提供されるのは、イミダゾピリダジン(imidazopyradazine)化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用な、本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを有するヘテロ二量体サイトカインインターロイキン(ＩＬ)−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫において鍵となる役割を有する２種のエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１細胞およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、ｐ４０サブユニットおよび独特なｐ１９サブユニットからなる。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体受容体を介して作用し、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカインを産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカインは、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および狼瘡を含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学との関わりにおいて重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２はＴｈ１細胞の発達と、ＭＨＣ発現刺激、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチングおよびマクロファージの活性化により免疫に重要な役割を有するサイトカインであるＩＦＮγ分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., “Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカインの重要性は、ｐ４０、ｐ１９、またはＩＬ−２３Ｒのいずれかを欠損するマウスが、とりわけ多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬のモデルにおいて疾患から保護されるとの発見により証明される(Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬性病変において測定されており、Ｔｈ１７細胞はＭＳ患者からの脳における活動性病変および活動性クローン病を有する患者の腸粘膜において同定されている(Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルが非活動性ＳＬＥ患者のものと比較して有意に高いこと(Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))および狼瘡患者からのＴ細胞は優勢Ｔｈ１表現型を有することも示された(Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする慢性炎症性および自己免疫性疾患と関係する多数の座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., “New IBD genetics: common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９療法は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators.  Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009))。それゆえに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有することが期待できる。
【０００８】
インターフェロン(ＩＦＮ)αメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むＩ型ＩＦＮ群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮ群は、細胞性免疫応答および液性免疫応答の両者の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む、自然免疫系および適応免疫系の両者に複数の作用を有する(Hall, J.C. et al., “Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
致命的な可能性のある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)を有する患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ調節遺伝子(いわゆるＩＦＮα署名)の発現増加が患者の大部分で証明されており(Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験において血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度の両者と相関することが示されている(Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000))。狼瘡の病理生物学におけるＩＦＮαの直接的な役割は、悪性疾患またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与が狼瘡様症候群を誘発し得るとの観察により証明される。さらに、狼瘡易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症および死亡からの高い保護を提供し(Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))、ゲノムワイド関連解析はＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードする、狼瘡と関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。狼瘡に加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症のような他の自己免疫性疾患の病理生物学に重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それゆえに、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害における治療効果を有することが期待できる。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロンの受容体の下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写を起こす必須シグナルである、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化を媒介する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を証明する(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546 (2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性変異体を誘発する個体は多発性硬化症および恐らく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他の変異体を示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明する(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012))。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)
【非特許文献２】Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996)
【非特許文献３】Schroder, K. et al., “Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)
【非特許文献４】Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010)
【非特許文献５】Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999)
【非特許文献６】Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006)
【非特許文献７】Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003)
【非特許文献８】Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)
【非特許文献９】Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004)
【非特許文献１０】Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)
【非特許文献１１】Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)
【非特許文献１２】Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)
【非特許文献１３】Lees, C.W. et al., “New IBD genetics: common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011)
【非特許文献１４】Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011)
【非特許文献１５】Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)
【非特許文献１６】Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators.  Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008)
【非特許文献１７】Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008)
【非特許文献１８】Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009)
【非特許文献１９】Hall, J.C. et al., “Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)
【非特許文献２０】Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003)
【非特許文献２１】Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)
【非特許文献２２】Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000)
【非特許文献２３】Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))
【非特許文献２４】Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010)
【非特許文献２５】Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)
【非特許文献２６】Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005)
【非特許文献２７】Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)
【非特許文献２８】Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011)
【非特許文献２９】Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012)
【非特許文献３０】Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006)
【非特許文献３１】Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)
【非特許文献３２】Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011)
【非特許文献３３】Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012)
【非特許文献３４】Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007)
【非特許文献３５】Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節を含む処置が有益であり得る状態の観点から、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのようなサイトカインおよび／またはインターフェロンを調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用法が、これらを必要とする広範な患者に相当な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのモジュレーターとして有用である、下記式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１６】
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節をする方法であって、このような処置を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１９】
好ましい態様は、炎症性および自己免疫性疾患または疾患を処置する方法である。本発明の目的で、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００２０】
別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝性疾患を処置する方法である。
【００２１】
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が進むに連れて拡張された形態で示される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の態様の詳細な記載
ここに提供されるのは、式Ｉ
【化１】
0006458038.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨまたは−ＮＨＲ５であり；
Ｒ２はＨ、場合により置換されていてよい３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよい６〜１０員単環式もしくは二環式アリールまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクロであり、各ヘテロシクロはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３はＨ、ハロ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであるかまたは
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって４〜８員環を形成でき；
Ｒ４はＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよい３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、場合により置換されていてよい６〜１０員単環式または二環式アリール、場合により置換されていてよい４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクロまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクロまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｙは
【化２】
0006458038.tif 000003
またはＮであり、ここで、ＱはＨまたはハロゲンであり；
ＺはＣＨまたはＮである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される、少なくとも１個の化学物質である。
【００２５】
他の態様において、式Ｉ
【化３】
0006458038.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、場合により置換されていてよい３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよい６〜１０員単環式もしくは二環式アリールまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクロであり、各ヘテロシクロはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されていてよい４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、３〜１０員単環式もしくは二環式シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクロであり、各ヘテロアリールまたはヘテロシクロはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２６】
他の態様において、構造
【化４】
0006458038.tif 000005
〔式中、
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、場合により置換されていてよい３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよい６〜１０員アリールまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクロであり、各ヘテロシクロはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３はハロであり；
Ｒ４は、各々Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。〕
を有する式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２７】
より好ましい態様において、構造
【化５】
0006458038.tif 000006
〔式中、
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ２は
【化６】
0006458038.tif 000007
であり、この各々は、場合によりハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ２は、場合によりＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたは場合によりヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよい３〜１０員シクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ２はフェニルであるか；あるいは
Ｒ２は
【化７】
0006458038.tif 000008
であり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。〕
を有する、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２８】
さらに好ましい態様において、Ｒ３がＨまたはハロである、式Ｉの化合物または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２９】
別の好ましい態様において、構造
【化８】
0006458038.tif 000009
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２はＨ、場合により置換されていてよい３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよい６〜１０員単環式もしくは二環式アリールまたは場合により置換されていてよい４〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクロであり、各ヘテロシクロはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４はＨであるか；または
Ｒ４は
【化９】
0006458038.tif 000010
であり、各ヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、３〜１０員単環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４〜１０員単環式ヘテロシクロ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ；から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４はＣＨ３、ｉ−Ｃ３Ｈ７または
【化１０】
0006458038.tif 000011
であり、各々場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは３〜８員単環式シクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４は場合によりハロ、ジハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＮまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員単環式ヘテロシクロで置換されていてよいフェニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルであるか；または
Ｒ４は
【化１１】
0006458038.tif 000012
であり、各々場合によりＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４は
【化１２】
0006458038.tif 000013
であり、各々場合により(トリハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)３〜１０員単環式シクロアルキルカルボニル、ジハロ−３〜１０員単環式シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、４〜１０員単環式ヘテロアリールカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)４〜１０員単環式ヘテロアリールカルボニル、４〜１０員単環式ヘテロシクロカルボニル、ジハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。〕
を有する式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３０】
他の好ましい態様において、構造
【化１３】
0006458038.tif 000014
〔式中、
Ｒ２は
【化１４】
0006458038.tif 000015
であり；
Ｒ３は
【化１５】
0006458038.tif 000016
であり；
Ｒ４は
【化１６】
0006458038.tif 000017
【化１７】
0006458038.tif 000018
である。〕
を有する式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３１】
他の態様において、
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)−６−(２−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−{[５−フルオロ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−８−(メチルアミノ)−６−{[１−(６−メチルピリジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−６−{[１−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；および
６−{[１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]アミノ}−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
である化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３２】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明は、さらに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００３６】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該疾患がリウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパチーである、方法を提供する。
【００３９】
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法を提供する。
【００４０】
本発明はまたリウマチ性関節炎(またはリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用)を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素疾患、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
【００４２】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα媒介疾患を処置する方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。
【００４３】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα媒介疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα媒介疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００４４】
本発明はまた疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。
【００４５】
本発明はまた治療に使用する本発明の化合物を提供する。
【００４６】
他の態様において、式Ｉの化合物は例示化合物または例示化合物の組み合わせまたはここの他の態様から選択される。
【００４７】
他の態様は、下記アッセイの少なくとも１個でＩＣ５０＜１０００nMを有する化合物である。
【００４８】
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態に具現化し得る。本発明は、ここに記す本発明の好ましい面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、他の１個または複数個の態様と併用して、さらなるより好ましい態様を記載し得ると理解される。好ましい態様の各個々の要素はそれ自体が独立して好ましい態様であることも理解される。さらに、態様の任意の要素を、任意の態様の任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる態様を記載することを意図する。
【００４９】
発明の詳細な記載
以下に、本明細書および添付する特許請求の範囲において使用する用語の定義を記載する。ここである基または用語について規定した最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、独立してまたは他の基の一部として、その基または用語に適用される。
【００５０】
本発明の化合物は、１箇所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)形態およびラセミ体は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明において意図されている。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性形態として単離され得る。本化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離し得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成のような、光学活性形態の製造法は当分野で周知である。特異的立体化学または異性体形態が特に指定されていない限り、ある構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)形態およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。
【００５１】
任意の可変基(例えば、Ｒ３)が、化合物の任意の構成要素または式において１回を超えて存在するとき、各々のその定義は全ての他の定義と無関係である。それゆえに、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されると示されるならば、該基は２個までのＲ３基で置換されてよく、各Ｒ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５２】
置換基への結合が環内の２個の原子を結ぶ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子を置換し得る。置換基が、このような置換基がある式の化合物の残りに結合する原子を指定することなく列記されているならば、このような置換基は、このような置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５３】
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換され、他の本発明化合物を生成する。それゆえに、全ての記載されかつ請求される窒素原子は、記載されている窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を包含することが意図されている。
【００５４】
当分野で使用される慣習に従い、
【化１８】
0006458038.tif 000019
は、ここでの構造式において、部分または置換基がコアまたはバックボーン構造へ結合する点である結合を示すために使用される。
【００５５】
２個の文字または記号の間にないダッシュ記号“−”は、置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００５６】
式Ｉの化合物の特定の部分(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)を意味する用語“場合により置換されていてよい”は、０個、１個、２個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるが、１個以上の置換基を含む任意の基に関して、このような基は立体的に実行不可能、合成的に実現不可能および／または本質的に不安定であるあらゆる置換または置換様式の導入を意図しない。
【００５７】
ここで使用する用語“少なくとも１個の化学成分”は用語“化合物”と交換可能である。
【００５８】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキル基は非置換でも、その１個以上の水素が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖形態いずれかの、鎖に沿って任意の安定な点に存在し得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖形態いずれかの、鎖に沿って任意の安定な点に存在し得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
【００６１】
本分野の当業者は、名称“ＣＯ２”がここで使用されるとき、これは基
【化１９】
0006458038.tif 000020
をいうことが意図されることを理解する。
【００６２】
用語“アルキル”を、“アリールアルキル”におけるように他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも１個をより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような、置換基の少なくとも１個がアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１個が  ヘテロアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。
【００６３】
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基について言うなら、これらの基は、置換アルキル基について定義した１〜３個の置換基で置換されている。
【００６４】
用語“アルコキシ”は、ここに定義するアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００６５】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基についての選択は、安定な化合物を提供するために本分野の当業者によりなされることは理解すべきである。
【００６６】
ここで使用する用語“置換”は、指定した原子または基上の任意の１個以上の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えない限り、示される基の選択で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向けて命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として列記されているとき、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分である。ここで使用する環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００６７】
置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらすときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な程度の純度で反応混合物からの単離および続く有効な治療剤への製剤に耐えるのに十分に堅牢である化合物を含意するものである。ここに記載の化合物がＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００６８】
用語“シクロアルキル”は、単環、二環または多環式環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環式基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式または三環式環を意味することが意図され、このいずれもが飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香環でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上記のように、架橋環も炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことが意図される。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に連結するときに生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変換することは注意されるべきである。環が架橋したとき、環について記した置換基は架橋にも存在し得る。
【００６９】
用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
【００７０】
したがって、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の環系
【化２０】
0006458038.tif 000021
などを含み、これらは場合により環の任意の利用可能な原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化２１】
0006458038.tif 000022
を含む。
【００７１】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００７２】
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
【００７３】
用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
【００７４】
それゆえに、アリール基の例は
【化２２】
0006458038.tif 000023
【００７５】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用されてよく、環の少なくとも１個が少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ該環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができる。窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、以下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
【００７６】
以下に記載するヘテロアリール基に加えて、代表的単環式ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。代表的二環式ヘテロシクロ基はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は
【化２３】
0006458038.tif 000024
を含む。
【００７７】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ各環が少なくとも１個の炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合した１個または複数個の環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価から可能であるならば、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００７８】
代表的単環式ヘテロアリール基はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００７９】
代表的二環式ヘテロアリール基はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００８０】
代表的三環式ヘテロアリール基はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００８１】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は
【化２４】
0006458038.tif 000025
などを含み、これらは、所望により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。
【００８２】
特に断らない限り、具体的に命名されたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)をいうとき、この言及は、適切である限り、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に記載したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことが意図される。
【００８３】
用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である、飽和または不飽和単環式または二環式環をいう。それゆえに、本用語は、シクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６個の環原子、さらにより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系に配置された７〜１２個の環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系に配置された９個または１０個の環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は、置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記したものから選択される。
【００８４】
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
【００８５】
用語“不飽和”が環または基を指して用いられるとき、該環または基は完全に不飽和でも一部不飽和でもよい。
【００８６】
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するために、本分野の当業者により選択される。
【００８７】
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化せず)で存在してよく、または同様に本発明の範囲内である塩を形成できる。特に断らない限り、本発明の化合物の言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むことが理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分とカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含んでよい。カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に貢献しない、例えば、許容される金属塩およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離工程または精製工程において有用である可能性があり、これは、製造中に用いられる可能性があり、それゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成し得る。
【００８８】
代表的酸付加塩は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００８９】
代表的塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛および塩アルミニウム塩；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンのような有機塩基(例えば、有機アミン)との塩およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他を含む。好ましい塩は一塩酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００９０】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比の均衡を示し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答および／または他の問題もしくは複雑化を伴わず、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適する化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するために用いる。
【００９１】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾されている、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩または有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された、親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などのような有機酸から製造される塩を含む。
【００９２】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒中またはこれら２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、引用により開示を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【００９３】
本発明の化合物の全ての立体異性体が、混合物でまたは純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転の制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能性のある立体異性体およびその混合物を含む。ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体が極めて採用される。ラセミ体は、例えば、分別結晶、分離またはジアステレオマー誘導体の結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような、物理的方法により分割できる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成とその後の結晶化のような、通常の方法によりラセミ体から得ることができる。
【００９４】
本発明は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を包含することを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる通常の方法によりまたはここに記載するものに準じる方法により、他では用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造できる。
【００９５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象に投与したとき、代謝性または化学反応による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下に起こるために、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性であるときまたは加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンで使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる通常の方法で製造し得る。
【００９６】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【００９７】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合が結果的に再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、存在する限り、本発明の範囲内に含まれることは理解すべきである。さらに、本発明の化合物はｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体を有し得る。
【００９８】
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは理解すべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
【００９９】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、ＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【０１００】
したがって、式Ｉの化合物は、シグナル伝達を媒介するためにＴｙｋ２に作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節と関係する状態の処置、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の選択的阻害に有用性がある。このような状態は、病原性機構にこれらのサイトカインが介在するＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連またはＩＦＮα関連疾患を含む。
【０１０１】
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物における疾患状態が、特に、このような哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、それを有するとはまだ診断されていないときに、その発生を予防しまたは遅延させること；(ｂ)疾患状態を阻止すること、すなわち、その進展を停止させること；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは部分的な軽減を達成することおよび／または疾患または障害および／またはその症状を軽減し、回復させ、減弱または治癒させることを含む。
【０１０２】
ＩＬ−２３刺激、ＩＬ−１２刺激およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性の観点から、式Ｉの化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼内血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血またはそれぞれ転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような外傷性傷害、腫瘍およびウイルス疾患が原因の神経変性疾患のような神経変性疾患を含むが、これらに限定されない、ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【０１０３】
より特に、本発明の化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次的なカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱感、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼内血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中における虚血、心臓発作、臓器低酸素[低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、該状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは、好ましい処置法は、該状態が卒中に起因する脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害から選択されるものである。他の好ましい処置法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１０４】
用語“ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々、上に同定した状態の全てを、長々と繰り返したかのように含み、同様にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαに影響を受けるあらゆる他の状態を含むことが意図される。
【０１０５】
本発明は、それゆえに、このような状態の処置法であって、そのような処置を必要とする対象に、式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／または疾患を処置する有効な本発明の化合物の量を含むことが意図される。
【０１０６】
ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連および／またはＩＦＮα関連状態の処置法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。したがって、“治療有効量”はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の処置に有効である、請求する化合物の組み合わせの量も含むことを意図する。
【０１０７】
このような他の治療剤の代表例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))のようなＴＮＦ−α阻害剤またはそれらの誘導体を含む。
【０１０８】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示されているまたは当業者により他に決定された量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた、上記のような、ＩＬ−２３介在、ＩＬ−１２介在および／またはＩＦＮα介在疾患を含む、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害により、ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連またはＩＦＮα関連状態の処置ができる、医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本発明の組成物は、上記の他の治療剤を含んでよく、例えば、通常の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて医薬製剤の分野で周知のものを含む、技術により製剤し得る。
【０１１０】
したがって、本発明は、さらに、１個以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１１１】
“薬学的に許容される担体”は、生物学的活性剤の動物、特に、哺乳動物への送達に当分野で一般に認容されている媒体である。薬学的に許容される担体は、十分に当業者の理解の範囲内の多数の因子を考慮して製造される。これらの因子は、製剤する活性剤のタイプおよび性質；該薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両者の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて、多数の種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は該製剤に種々の理由で、例えば、当業者に周知の、活性剤の安定化、結合剤などのために添加される。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関係する因子についての記載は、例えば、引用によりその全体を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手可能な情報源に見られる。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、部位特異的処置の必要性または送達すべき薬物の量に依存しうる、処置する状態に適するあらゆる手段で投与し得る。局所投与は一般に皮膚関連疾患に好ましく、全身処置は癌または前癌性状態に好ましいが、他の送達方式も意図される。本化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形態で、経口で；例えば、溶液剤、懸濁液剤、ゲルまたは軟膏剤の形で局所的に；舌下に；頬側に；例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術により非経腸的に(例えば、無菌注射用水溶液または非水溶液または懸濁液として)；例えば、吸入スプレー剤により経鼻で；例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で、局所的に；例えば、坐薬の形で直腸に；またはリポソームにより送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む用量単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物を用いて、または、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。
【０１１３】
局所投与のための代表的組成物は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。
【０１１４】
経口投与のための代表的組成物は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるような甘味剤または風味剤を含み得る、懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られる他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明の化合物はまた、例えば、鋳造した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤を用いる、舌下および／またはバッカル投与によっても経口送達し得る。代表的組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンのような速溶性希釈剤を含む。このような製剤にまた含まれるのは、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような制御放出用薬剤を含む。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も製作および使用を容易にするために添加し得る。
【０１１５】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための代表的組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／または当分野で知られるもののような他の可溶化剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【０１１６】
非経腸投与のための代表的組成物は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液または合成モノまたはジグリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤のような、適当な非毒性、非経腸的許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射用溶液または懸濁液を含む。
【０１１７】
直腸投与のための代表的組成物は、例えば、常温では固形であるが、直腸腔では液化および／または溶解して薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性添加物を含み得る坐薬を含む。
【０１１８】
本発明の化合物の治療有効量は当業者が決定でき、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重の哺乳動物に対する代表的投与量を含み、これを、１用量でまたは１日１〜４回のような個々の分割用量で投与し得る。ある特定の対象に対する具体的用量レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝性安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全身的健康状態、性別および食習慣、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物のような哺乳動物種を含む。それゆえに、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、ＩＬ−２３介在、ＩＬ−１２介在および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受ける全対象、最も好ましくは哺乳動物種を含むことを意図する。
【０１１９】
生物学的アッセイ
プローブ変位アッセイ
プローブ変位アッセイを、次のとおり行う。３８５ウェルプレートにおいて、試験化合物を、ヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９(配列下記)に対応する組み換えにより発現される２.５nMＨｉｓタグ付タンパク質、４０nM  ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(製造は下記)および８０μg／mL  銅Ｈｉｓ−Ｔａｇシンチレーションプロキシミティアッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL  ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含む５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分、室温でインキュベートした。Ｔｙｋ２に結合した放射標識プローブ(製造は下記)をシンチレーション計数により計数し、阻害剤不含(０％阻害)またはＴｙｋ２不含(１００％阻害)のウェルとの比較により、試験化合物による阻害を計算した。ＩＣ５０値を、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度と定義する。
【０１２０】
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
【化２５】
0006458038.tif 000026
【０１２１】
放射標識プローブ、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドの製造を下記のとおり実施した。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を、５mL丸底フラスコに添加した。フラスコを開口したガラス真空ラインに接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら導入した。１アンプルのトリチウム標識ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに添加し、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出を伴うインプロセスＨＰＬＣ分析は、標品との比較により所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらなるｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を添加した。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホン酸塩生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5um C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分０％Ｂ  １ml／分；８〜１０分０％Ｂ  １〜３ml／分；１０〜５５分０％Ｂ  ３ml／分；５５〜６５分０〜１０％Ｂ  ３ml／分；６５〜７５分１０〜５０％Ｂ  ３ml／分；７５〜８０分５０〜１００％Ｂ  ３ml／分)で精製して、標品とのＨＰＬＣ共溶出により同定した、８１mCi(４０％放射化学的収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学的純度は、ＨＰＬＣで９９％と測定された(Luna 5u C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分２０％Ｂ；１０〜１５分２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分１００％Ｂ。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
【０１２２】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を５mL丸底フラスコに添加し、これを真空ラインに接続し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり製造)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)をフラスコに添加した。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5u C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分５０％Ｂ；２０〜２５分５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分１００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルと比較した保持時間により、所望の生成物への約２０％変換を示した。粗製反応混合物を、半分取ＨＰＬＣ(Luna 5u C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分０％Ｂ  ３ml／分；４０〜４５分０〜１００％Ｂ  ３ml／分)で精製した。日常的な精製を２回目に実施して、計１.７mCi(７％放射化学的収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学的純度で得た。トリチウム標識生成物のマススペクトル分析(ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ５２７.３３)を使用して、８０.６Ci／mmolで特定の活性を確率した。
【０１２３】
【表１】
0006458038.tif 000027
【０１２４】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５  Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(GIBCO)および１００Ｕ／mL  PenStrep(GIBCO)含有ＲＰＭＩ(GIBCO)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL  ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL  ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)のいずれかで、５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従いSTEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(PROMEGA(登録商標))を使用して測定した。阻害データを、阻害剤不含対照ウェルの０％阻害および非刺激対象ウェルの１００％阻害と比較して計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析により導かれる細胞応答の５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０１２５】
【表２】
0006458038.tif 000028
【表３】
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【０１２６】
【表４】
0006458038.tif 000030
【表５】
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【０１２７】
【表６】
0006458038.tif 000032
【表７】
0006458038.tif 000033
【０１２８】
【表８】
0006458038.tif 000034
【表９】
0006458038.tif 000035
【０１２９】
【表１０】
0006458038.tif 000036
【表１１】
0006458038.tif 000037
【０１３０】
【表１２】
0006458038.tif 000038
【表１３】
0006458038.tif 000039
【０１３１】
【表１４】
0006458038.tif 000040
【表１５】
0006458038.tif 000041
【０１３２】
【表１６】
0006458038.tif 000042
【表１７】
0006458038.tif 000043
【０１３３】
【表１８】
0006458038.tif 000044
【表１９】
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【０１３４】
【表２０】
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【表２１】
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【０１３５】
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【０１３６】
製造法
本発明の化合物を、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物の製造のために当業者が使用し得る可能な方法を制限する意図はない。本発明の化合物を製造する異なる方法が当業者には明らかである。さらに、これらの合成における種々の方法を、所望の化合物または化合物を得るために別の順番で実施し得る。
【０１３７】
一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、次の製造および実施例のセクションに示す。ここに記載した化合物のいくつかはキラルであり、いくつかはラセミ混合物として製造し、他のものは単一エナンチオマーとして製造した。いずれの場合も、ホモキラル実施例化合物の製造または逆エナンチオマーの製造は、当業者に知られる方法により実施し得る。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマーが富化された生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。これらは、ラセミ中間体へキラル官能助剤を反応させ、次いでジアステレオ選択的変換を実施し、キラル助剤の開裂によりエナンチオ富化された生成物を提供することを含むが、これに限定されない。
【０１３８】
【化２６】
0006458038.tif 000051
式(Ｉ)の化合物をスキーム１に従い製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)のｐ−メトキシベンジル保護アミン(Ｒ１ＮＨＰＭＢ)での処理により、エステル２を得る。後者を加水分解して酸３を得て、これを標準的カップリング反応によりアミド４に変換する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosのような触媒により促進される４とＡのブッフバルト反応により、５を得る。５からのＰＭＢ保護基の除去により化合物(Ｉ)の形成に至る。あるいは、ブッフバルト反応を２とＡで行い、中間体６を得て、これを加水分解、続くアミド形成および脱保護により化合物(Ｉ)に変換する。
【０１３９】
【化２７】
0006458038.tif 000052
式(II)の化合物を、スキーム２に従い製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)とｐ−メトキシベンジル保護ヒドロキシルエチルアミン(ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＭＢ)の反応により、中間体８を得る。８のＮＢＳでの処理によりブロモイミダゾピリダジン９を得て、これを[１,１’−ビナフタレン]−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン／酢酸パラジウム(II)のような触媒で環化して三環式化合物１０を得る。化合物１０を、加水分解および続くアミド形成カップリング反応によりアミド１１に変換できる。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosのような触媒により促進される、１１とＡのブッフバルト反応、続いて脱保護工程により、化合物(II)を得る。あるいは、ブッフバルト反応を１０とＡで行い、１３を得て、これを一連の加水分解、アミド形成カップリングおよび脱保護により化合物(II)に変換する。
【０１４０】
【化２８】
0006458038.tif 000053
中間体Ａを、１５から製造できる(スキーム３)。化合物１５を、多様な方法でＮ−(シクロ)アルキル化または(ヘテロ)アリール化して、１６を得ることができる。炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムのような塩基存在下の、(シクロ)アルキルハライド、(シクロ)アルキルトシレート、(シクロ)アルキルメシレートまたは(ヘテロ)アリールハライドでのＮ−(シクロ)アルキル化または(ヘテロ)アリール化であり得る。酢酸銅(II)およびピリジンまたは２,２’−ジピリジル存在下の、ボロン酸またはボロン酸エステルでのＮ−(シクロ)アルキル化または(ヘテロ)アリール化であり得る。Ｎ−(ヘテロ)アリール化を、(ヘテロ)アリールハライド、ヨウ化銅(Ｉ)およびＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミンで実施し得る。次いで、１６を、Ｗの官能性により決定される方法を使用してＡに返還できる。ＷはＮＨ２(Ａへの変換を必要としない)、ＮＨＢｏｃおよびＮＨＣｂｚ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒおよびハライド(Ｃｌ、ＢｒおよびＩ)のような保護アミンであり得る。
【０１４１】
【化２９】
0006458038.tif 000054
構造ＡにおけるＸ、Ｙ、ＺがＣＨであるならば、３−アミノ−１−置換ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ’)は、スキーム４に示す経路により市販のメチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート(１７)からも製造できる。１７の１級アミン(Ｒ３ＮＨ２)での処理により、ピリドンカルボキシレート１８を得て、これを加水分解して酸１９を得る。Ａ’を、クルチウス転位、続くＢｏｃ基除去により１９から得る。
【実施例】
【０１４２】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す方法および関連法により製造できる。これらの実施例の方法および条件およびこれらの実施例において実際に製造した化合物は限定的であることを意図せず、どのように式(Ｉ)の化合物が製造できるかを示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載された方法で製造されていないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に報告されているかまたは化学文献に記載の方法を使用して製造し得る。
【０１４３】
ここに示す実施例において、用語“乾燥および濃縮”は、一般に有機溶媒中の溶液の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの乾燥、続く濾過および濾液からの溶媒の除去(一般に減圧下および製造した物質の安定性に適する温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーを、ここに記載する溶媒または溶媒混合物で溶出する、Isco中速クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する予めパックされたシリカゲルカートリッジで実施した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、分離する物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM  酢酸アンモニウムも含む水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させる勾配で、カラムサイズおよび達成する分離に適する溶出速度で溶出した。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する。
ＮａＨＣＯ３(水性)＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ＝周囲の室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１４４】
中間体４ａ
６−クロロ−Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３０】
0006458038.tif 000055
【０１４５】
工程１：エチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート
【化３１】
0006458038.tif 000056
エチル８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(ＷＯ２００９／１００３７５)(５ｇ、１６.４２mmol)、１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(３.２３ｇ、２１.３４mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.７４ml、３２.８mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(３０ml)溶液を、９０℃で５時間加熱した。揮発物を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるエチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(６.１０ｇ、１６.２７mmol、９９％収率を、ＩＳＣＯ(３３０ｇシリカゲル、固体充填、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン)により淡黄色固体として単離した。
【０１４６】
工程２：６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸
【化３２】
0006458038.tif 000057
エチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(４.０ｇ、１０.６７mmol)のテトラヒドロフラン(６６mL)およびメタノール(２２mL)溶液に、ｒｔで水酸化リチウム水和物(１.７９１ｇ、４２.７mmol)の水(２０mL)溶液を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、約２０mLの体積まで減圧下濃縮した。残渣を飽和１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿生成物、６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(３.５９ｇ、１０.３５mmol、９７％収率)を吸引濾過により白色固体として取得し、減圧下、Drierite(登録商標)で乾燥した。
【０１４７】
工程３：６−クロロ−Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ａ)
【化３３】
0006458038.tif 000058
６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１.００ｇ、２.８８mmol)、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル、ＨＣｌ(０.４６２ｇ、３.８９mmol)、ＢＯＰ(１.６５８ｇ、３.７５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.０１５mL、１１.５４mmol)のＤＭＦ(１５mL)の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１６０mL)で希釈し、水(３×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である６−クロロ−Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１.０８ｇ、２.６３mmol、９１％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、１〜３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)により白色固体として単離した。
【０１４８】
次の中間体(４ｂ〜ｔ)(図１)を、４ａの製造について記載の方法に従い製造した。
【化３４】
0006458038.tif 000059
【化３５】
0006458038.tif 000060
【０１４９】
中間体４ｕ
６−クロロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３６】
0006458038.tif 000061
【０１５０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロピル)カルバメート
【化３７】
0006458038.tif 000062
ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸(０.１５０ｇ、１.４４１mmol)の無水ｔ−ＢｕＯＨ(７mL)溶液に、ｒｔでジフェニルホスホロアジデート(０.３４２ml、１.５８５mmol)、続いてトリエチルアミン(０.２６１ml、１.８７３mmol)を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。揮発物を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(６０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去後、残渣をＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロピル)カルバメート(０.１２３ｇ、０.７０２mmol、４８.７％収率)を白色固体として得た。
【０１５１】
工程２：ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロパンアミン、ＴＦＡ
0006458038.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロピル)カルバメート(０.１２３ｇ、０.７０２mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、０℃でＴＦＡ(２mL、２６.０mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、所望の生成物であるｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロパンアミン、ＴＦＡ(０.１３２ｇ、０.６９８mmol、９９％収率)を蝋状固体として得た。
【０１５２】
工程３：６−クロロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｕ)
【化３８】
0006458038.tif 000064
６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(０.２１０ｇ、０.６０６mmol)、ＢＯＰ(０.２６８ｇ、０.６０６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３７０mL、２.１２０mmol)のＤＭＦ(４mL)の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロパンアミン、ＴＦＡ(０.１３２ｇ、０.６９６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌し、酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるｒａｃ−６−クロロ−Ｎ−ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.１３７ｇ、０.３３９mmol、５６.０％収率)を、ＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、固体充填、３５〜７０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０１５３】
中間体４ｖ
６−クロロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３９】
0006458038.tif 000065
【０１５４】
工程１：６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−Ｎ−((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４０】
0006458038.tif 000066
６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(０.８２１９ｇ、２.３７０mmol)、(３−メチルオキセタン−３−イル)メタンアミン、ＨＣｌ(０.４７９ｇ、４.７４mmol)、ＢＯＰ(１.３６３ｇ、３.０８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.０７６ml、６.１６mmol)のＤＭＦ(１１.８５ml)溶液を、一夜撹拌した。水(７０mL)を添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄して、６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−Ｎ−((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.９２６４ｇ、２.１１２mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。
【０１５５】
工程２：６−クロロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｖ)
【化４１】
0006458038.tif 000067
密閉圧力管中の不均質な、６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−Ｎ−((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.５４４５ｇ、１.２６７mmol)の水(１５.８３ml)およびメタノール(１５.８３ml)およびトリフルオロ酢酸(０.６ml、７.７９mmol)の無色溶液を５０℃で加熱した。１.７５時間後、反応物を室温に冷却した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２mL)を添加し、圧力管を密閉し、反応物を７５℃に加熱した。一夜撹拌後、反応物を室温に冷却し、減圧下で乾固しないように濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)で希釈した。層の分離後、水層をＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＩＳＣＯ  ２４ｇカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、６−クロロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.３９７ｇ、０.７５３mmol、５９.５％収率)を白色泡状物として得た。
【０１５６】
中間体Ａ１
３−アミノ−５−フルオロ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４２】
0006458038.tif 000068
【０１５７】
工程１：５−フルオロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４３】
0006458038.tif 000069
５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール(０.４１６ｇ、２.６３mmol)および炭酸カリウム(０.８００ｇ、５.７９mmol)のＤＭＦ(６mL)懸濁液をｒｔで１５分撹拌し、ヨードメタン(０.２４６mL、３.９５mmol)を添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(８０mL)に溶解し、塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である５−フルオロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.２６１ｇ、１.５１６mmol、５７.６％収率)を、ＩＳＣＯ(４０ｇシリカゲル、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)により黄色固体として単離した。
【０１５８】
工程２：３−アミノ−５−フルオロ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１)
【化４４】
0006458038.tif 000070
５−フルオロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(２６０mg、１.５１１mmol)および塩化アンモニウム(１１３１mg、２１.１５mmol)のメタノール(１２mL)およびテトラヒドロフラン(４mL)の混合物に、ｒｔで亜鉛末(１３８３mg、２１.１５mmol)を一度に添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣に水(２０mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(３×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、所望の生成物である３−アミノ−５−フルオロ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２０２mg、１.４２１mmol、９４％収率)を黄褐色固体として得た。
【０１５９】
中間体Ａ２
３−アミノ−５−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４５】
0006458038.tif 000071
【０１６０】
工程１：５−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４６】
0006458038.tif 000072
５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール(５００mg、３.１６mmol)および炭酸セシウム(２０６１mg、６.３３mmol)のＤＭＦ(８mL)懸濁液をｒｔで１０分撹拌し、１−ブロモ−２−フルオロエタン(７２３mg、５.６９mmol)を添加した。混合物を７５℃で４時間撹拌した。所望のＭＳの２個の生成物が検出された。混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である５−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(１４６mg、０.７１５mmol、２２.６１％収率)を、ＩＳＣＯ(４０ｇシリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)により黄色固体として単離した。
【０１６１】
工程２：３−アミノ−５−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ２)
【化４７】
0006458038.tif 000073
５−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(１４６mg、０.７１５mmol)および塩化アンモニウム(５３６mg、１０.０１mmol)のメタノール(６mL)およびテトラヒドロフラン(２mL)の混合物に、ｒｔで亜鉛末(６５５mg、１０.０１mmol)を一度に添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣に水(２０mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(３×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、所望の生成物である３−アミノ−５−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１０９mg、０.６２６mmol、８８％収率)を黄褐色固体として得た。
【０１６２】
中間体Ａ３
３−アミノ−５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４８】
0006458038.tif 000074
【０１６３】
工程１：５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４９】
0006458038.tif 000075
圧力管中の５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.７０５８ｇ、４.４６mmol)、１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール(１.４５４ｇ、１３.３９mmol)、炭酸カリウム(１.２３４ｇ、８.９３mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.００８ｇ、１３.３９mmol)のＤＭＦ(２２.３２ml)溶液を１２５℃に加熱し、一夜撹拌した。ＬＣＭＳは約１：１の出発物質：所望の生成物を示した反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ(１５０mL)を添加し、溶液をセライト(登録商標)で濾過した。濾液を塩水(４０mL)で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ８０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２７ｇ、０.４９７mmol、１１.１２％収率)を得た。
【０１６４】
工程２：３−アミノ−５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ３)
【化５０】
0006458038.tif 000076
５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２７ｇ、０.５５２mmol)のメタノール(５.１７ml)およびテトラヒドロフラン(１.７２４ml)の不均質な、黄色溶液に、窒素下、塩化アンモニウム(０.４１３ｇ、７.７２mmol)および亜鉛(０.５０５ｇ、７.７２mmol)を添加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮した。水(３mL)を残渣に添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(４×３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３−アミノ−５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.０９８ｇ、０.４８９mmol、８９％収率)を褐色固体として得た。
【０１６５】
次の中間体(Ａ４〜１０)(図２)を、Ａ１〜３の製造について記載した方法に従い製造した。
【化５１】
0006458038.tif 000077
【０１６６】
中間体Ａ１１
３−アミノ−１−シクロヘキシルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５２】
0006458038.tif 000078
【０１６７】
工程１：シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化５３】
0006458038.tif 000079
シクロヘキサノール(５ｇ、４９.９mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液をＴＥＡ(１３.９２mL、１００mmol)、ＤＭＡＰ(６.１０ｇ、４９.９mmol)、続いて４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド(９.５２ｇ、４９.９mmol)で、ゆっくり０℃で処理した。反応物を２時間かけて室温に温めた。溶液をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を塩水(２×５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるシクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート(６.０ｇ、２３.５９mmol、４７.３％収率)を、ＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、固体充填、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテル)により白色固体として単離した。
【０１６８】
工程２：１−シクロヘキシル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５４】
0006458038.tif 000080
シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート(１.８１５ｇ、７.１４mmol)および３−ニトロピリジン−２−オール(１ｇ、７.１４mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、８０℃で炭酸セシウム(２.３２６ｇ、７.１４mmol)の存在下、１５時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却した。固体を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である１−シクロヘキシル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(７５mg、０.３１７mmol、４.４４％収率)を、ＩＳＣＯ(１２ｇシリカゲル、固体充填、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)により黄色固体として単離した。
【０１６９】
工程３：３−アミノ−１−シクロヘキシルピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１１)
【化５５】
0006458038.tif 000081
１−シクロヘキシル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(９５mg、０.４２７mmol)および塩化アンモニウム(３２０mg、５.９８mmol)の混合物をメタノール(３mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)に溶解した。反応混合物に亜鉛末(３９１mg、５.９８mmol)を一度に添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(９３mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。所望の生成物である３−アミノ−１−シクロヘキシルピリジン−２(１Ｈ)−オン(４７mg、０.２４４mmol、５７.２％収率)を、ＩＳＣＯ(１２ｇシリカゲル、固体充填、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン)により褐色固体として単離した。
【０１７０】
中間体Ａ１２
３−アミノ−１−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５６】
0006458038.tif 000082
【０１７１】
工程１：１−(４−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５７】
0006458038.tif 000083
３−ニトロピリジン−２−オール(０.８０ｇ、５.７１mmol)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(１.１９８ｇ、８.５７mmol)、ジアセトキシ銅(１.５５６ｇ、８.５７mmol)およびピリジン(７mL、８７mmol)の１,４−ジオキサン(２４mL)中の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。不溶性物質をセライトを通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣に１Ｎ  ＮａＯＨ(２０mL)および水(１０mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、３５〜５５％酢酸エチル／ヘキサン)で単離した。しかしながら、こうして得た生成物はピリジンが不純物として存在した。それゆえに、不純な生成物を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、所望の生成物である１−(４−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.５０８ｇ、２.１６９mmol、３８.０％収率)を黄色固体として得た。
【０１７２】
工程２：３−アミノ−１−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１２)
【化５８】
0006458038.tif 000084
１−(４−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.５０８ｇ、２.１６９mmol)および塩化アンモニウム(１.６２５ｇ、３０.４mmol)のメタノール(２１mL)およびテトラヒドロフラン(７mL)の混合物に、ｒｔで亜鉛末(１.９８６ｇ、３０.４mmol)を一度に添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌した。それを酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣に水(２０mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(３×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、所望の生成物である３−アミノ−１−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.４３９ｇ、２.１５０mmol、９９％収率)を黄褐色固体として得た。
【０１７３】
次の中間体(Ａ１３〜２８)(図３)を、Ａ１２の製造について記載の方法に従い製造した。
【化５９】
0006458038.tif 000085
【０１７４】
中間体Ａ２９
３−アミノ−１−シクロプロピルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６０】
0006458038.tif 000086
【０１７５】
工程１：ベンジル(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化６１】
0006458038.tif 000087
３−アミノピリジン−２(１Ｈ)−オン(３.２５ｇ、２９.５mmol)および炭酸ナトリウム(６.２６ｇ、５９.０mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)中の混合物に、ｒｔで、クロロギ酸ベンジル(５.２７mL、３６.９mmol)を５分かけて添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下約２００mLの体積まで濃縮し、水(４０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下約５０mLの体積まで濃縮した。沈殿物質(生成物の初回収集物)を、吸引により白色固体として取得した。濾液を減圧下、ほぼ乾固するまで濃縮した。残渣をジエチルエーテル(５０mL)と撹拌した。不溶性物質(生成物の二回目の収集物)を、吸引により白色固体として取得した。生成物の２個の収集物を合わせ、５０℃で減圧下に乾燥して、所望の生成物であるベンジル(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(５.７７ｇ、２３.６２mmol、８０％収率)を白色固体として得た。
【０１７６】
工程２：ベンジル(１−シクロプロピル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化６２】
0006458038.tif 000088
ベンジル(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.８００ｇ、３.２８mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(０.９６９ｇ、６.５５mmol)、酢酸銅(II)(０.６２５ｇ、３.４４mmol)、２,２’−ジピリジル(０.５３７ｇ、３.４４mmol)および炭酸ナトリウム(０.７６４ｇ、７.２１mmol)の１,２−ジクロロエタン(２０mL)中の混合物を、７０℃で空気下に１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(４０mL)、０.５Ｎ  ＨＣｌ溶液(４０ml)、水(４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるベンジル(１−シクロプロピル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.２５１ｇ、０.８８３mmol、２７.０％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０１７７】
工程３：３−アミノ−１−シクロプロピルピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ２９)
【化６３】
0006458038.tif 000089
ベンジル(１−シクロプロピル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(２５１mg、０.８８３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６５mg、０.０６１mmol)のＭｅＯＨ(１８mL)およびＴＨＦ(６mL)中の混合物を、ｒｔでＨ２バルーンから提供されるＨ２下に１時間撹拌した。固相を、セライト(登録商標)を通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固して、所望の生成物である３−アミノ−１−シクロプロピルピリジン−２(１Ｈ)−オン(１３３mg、０.８８６mmol、１００％収率)を白色固体として得た。
【０１７８】
中間体Ａ３０
３−アミノ−１−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６４】
0006458038.tif 000090
この中間体は、Ａ２９に準じる方法で製造した。
【０１７９】
中間体Ａ３０
３−アミノ−３’−フルオロ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン
【化６５】
0006458038.tif 000091
【０１８０】
工程１：３−ブロモ−３’−フルオロ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン
【化６６】
0006458038.tif 000092
２,３−ジフルオロピリジン(０.８２７ｇ、７.１８mmol)、３−ブロモピリジン−２−オール(１.００ｇ、５.７５mmol)および炭酸セシウム(５.６２ｇ、１７.２４mmol)のＮＭＰ(２０mL)中の混合物を、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を撹拌している酢酸エチル(２００mL)と水(４０mL)の混合物に注加した。水層を分離後、有機層を水(２×４０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である３−ブロモ−３’−フルオロ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(０.３３２ｇ、１.２３４mmol、２１.４７％収率)を、ＩＳＣＯ(１２０ｇシリカゲル、３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０１８１】
工程２：３−アミノ−３’−フルオロ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(Ａ３０)
【化６７】
0006458038.tif 000093
３−ブロモ−３’−フルオロ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(１５０mg、０.５５７mmol)、銅粉末(０.４７７μl、０.０６７mmol)、Ｌ−アスコルビン酸(１９.６４mg、０.１１１mmol)、(Ｄ,Ｌ)−ピペコリン酸(２１.６０mg、０.１６７mmol)およびナトリウムアジド(７２.５mg、１.１１５mmol)のエタノール(２mL)中の混合物に窒素を通気し、密閉バイアル中、１００℃で１６時間加熱した。さらにナトリウムアジド(６０mg)を添加し、混合物をさらに８時間加熱し続けた。それを酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をＩＳＣＯ(１２ｇシリカゲル、固体充填、６０〜８５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、所望の生成物である３−アミノ−３’−フルオロ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(６３mg、０.３０７mmol、５５.１％収率)を暗褐色固体として得た。
【０１８２】
中間体Ａ３１
３−アミノ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン
【化６８】
0006458038.tif 000094
【０１８３】
工程１：ベンジル(２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート
【化６９】
0006458038.tif 000095
圧力管中のベンジル(２−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(１.５００ｇ、６.１４mmol)、２−ブロモピリジン(１.２６１ｇ、７.９８mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.２６２mL、２.４５７mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２３４ｇ、１.２２８mmol)および炭酸カリウム(１.６９８ｇ、１２.２８mmol)の１,４−ジオキサン(３０mL)の混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１２５mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるベンジル(２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート(１.２０ｇ、３.７３mmol、６０.８％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、２５〜４５％酢酸エチル)により白色固体として単離した。
【０１８４】
工程２：３−アミノ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(Ａ３１)
【化７０】
0006458038.tif 000096
ベンジル(２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート(１.１９ｇ、３.７０mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３０ｇ、０.２８２mmol)のＭｅＯＨ(５４mL)およびＴＨＦ(１８mL)の混合物を、ｒｔでＨ２バルーンから提供されるＨ２下に１時間撹拌した。固相を、セライト(登録商標)を通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固して、所望の生成物である３−アミノ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(０.６７２ｇ、３.５９mmol、９７％収率)を白色固体として得た。
【０１８５】
中間体Ａ３２
３−アミノ−６’−(メチルアミノ)−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−２−オン
【化７１】
0006458038.tif 000097
【０１８６】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化７２】
0006458038.tif 000098
５−ブロモ−２−クロロピリジン(３ｇ、１５.５mmol)、メチルアミン塩酸塩(３.１６ｇ、４６.８mmol)およびＤＩＰＥＡ(８.１７mL、４６.８mmol)の混合物を、１７０℃でマイクロ波下、４時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、固体充填、７０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン(８００mg、４.２８mmol、２７.４％収率)を褐色固体として得た。
【０１８７】
工程２：ベンジル(６’−(メチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート
【化７３】
0006458038.tif 000099
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン(１９９mg、１.０６５mmol)、ベンジル(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(２００mg、０.８１９mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２２６mg、１.６３８mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１,２−エタンジアミン(０.０３５mL、０.３２８mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(３１.２mg、０.１６４mmol)のジオキサン(８mL)中の混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(３×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、固体充填、５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、ベンジル(６’−(メチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート(１００mg、０.２８０mmol、３４.２％収率)をベージュ色固体として得た。
【０１８８】
工程３：３−アミノ−６’−(メチルアミノ)−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−２−オン(Ａ３２)
【化７４】
0006458038.tif 000100
ベンジル(６’−(メチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート(８０mg、０.２２８mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)中の混合物にＰｄ／Ｃ(２４.３０mg、０.２２８mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２時間、水素雰囲気(１気圧)下に撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、３−アミノ−６’−(メチルアミノ)−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−２−オン(４２mg、０.２２６mmol、９８％収率)を得た。
【０１８９】
中間体Ａ３３
３−アミノ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７５】
0006458038.tif 000101
【０１９０】
工程１：ベンジル(１−(６−メチルピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化７６】
0006458038.tif 000102
圧力管中のベンジル(２−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(２.４５ｇ、１０.０３mmol)、３−クロロ−６−メチルピリダジン(２.５８ｇ、２０.０６mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.３２０mL、３.０１mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.５７３ｇ、３.０１mmol)および炭酸カリウム(２.７７ｇ、２０.０６mmol)の１,４−ジオキサン(５０mL)の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。さらに３−クロロ−６−メチルピリダジン(１.２９ｇ、１０.０３mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１６mL、１.５０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２８２ｇ、１.５０mmol)および炭酸カリウム(１.３８ｇ、１０.０３mmol)を添加した。混合物を１１０℃でさらに３６時間加熱した。反応の完了により、所望の生成物を主生成物として得た。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(３００mL)で希釈し、水(３×６０mL)および塩水(６０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不純な生成物をＩＳＣＯ(２２０ｇシリカゲル、固体充填、１〜６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)により得た。この不純な生成物をさらにＩＳＣＯ実施(８０ｇシリカゲル、固体充填、２０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン)により精製して、所望の生成物であるベンジル(１−(６−メチルピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.７３４ｇ、２.１８２mmol、２１.７６％収率)を白色固体として得た。
【０１９１】
工程２：３−アミノ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ３３)
【化７７】
0006458038.tif 000103
ベンジル(１−(６−メチルピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.７３４ｇ、２.１８２mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２００ｇ、０.１８８mmol)のＭｅＯＨ(４５mL)およびＴＨＦ(１５mL)中の混合物を、ｒｔでＨ２バルーンから提供されるＨ２下に１時間撹拌した。固相を、セライト(登録商標)を通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固して、所望の生成物である３−アミノ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.４３６ｇ、２.１５６mmol、９９％収率)を白色固体として得た。
【０１９２】
中間体Ａ３４
３−アミノ−１−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７８】
0006458038.tif 000104
【０１９３】
工程１：ベンジル(２−オキソ−１−(チアゾール−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化７９】
0006458038.tif 000105
圧力管中のベンジル(２−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(６５０mg、２.６６mmol)、２−ブロモチアゾール(５６７mg、３.４６mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１１３mL、１.０６５mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１０１mg、０.５３２mmol)および炭酸カリウム(７３６mg、５.３２mmol)の１,４−ジオキサン(１２mL)の混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１２５mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるベンジル(２−オキソ−１−(チアゾール−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(３７４mg、１.１４２mmol、４２.９％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、２５〜４５％酢酸エチル)により白色固体として単離した。
【０１９４】
工程２：３−アミノ−１−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ３４)
【化８０】
0006458038.tif 000106
ベンジル(２−オキソ−１−(チアゾール−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.３７４ｇ、１.１４２mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン(０.７７８mL、５.７１mmol)を３分かけて添加した。混合物をｒｔで４時間撹拌し、ジエチルアミン(０.９５５mL、９.１４mmol)を添加した。混合物をｒｔで１０分撹拌し、減圧下濃縮乾固した。残渣に水(１５mL)を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である３−アミノ−１−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１６１ｇ、０.８３３mmol、７２.９％収率)を、ＩＳＣＯ(４０ｇシリカゲル、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０１９５】
次の中間体(Ａ３５〜５３)(図４)を、のＡ３１−３４製造について記載した方法に従い製造した。
【化８１】
0006458038.tif 000107
【０１９６】
中間体Ａ５４
３−アミノ−５−フルオロ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化８２】
0006458038.tif 000108
【０１９７】
工程１：３−アミノ−５−フルオロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化８３】
0006458038.tif 000109
５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(１.１０ｇ、６.９６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３３０ｇ、０.０３１mmol)のメタノール(３６mL)およびテトラヒドロフラン(１２mL)中の混合物を、水素バルーンから提供される水素下、ｒｔで２時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下ほとんど乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、所望の生成物である３−アミノ−５−フルオロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.４５９ｇ、３.５８mmol、５１.５％収率)をベージュ色固体として得た。
【０１９８】
工程２：３−アミノ−５−フルオロ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ５４)
【化８４】
0006458038.tif 000110
圧力管中の３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−オール(０.６６０ｇ、５.１５mmol)、３−クロロ−６−メチルピリダジン(１.３２５ｇ、１０.３０mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１６５mL、１.５４６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２９４ｇ、１.５４６mmol)および炭酸カリウム(１.４２４ｇ、１０.３０mmol)の１,４−ジオキサン(２５mL)の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。さらに３−クロロ−６−メチルピリダジン(０.６６２ｇ、５.１５mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１９７ｇ、０.７７３mmol)および炭酸カリウム(０.７１２ｇ、５.１５mmol)を添加した。混合物を１１０℃でさらに２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、所望の生成物である３−アミノ−５−フルオロ−１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１６７ｇ、０.７５８mmol、１４.７２％収率)を白色固体として得た。
【０１９９】
次の中間体(Ａ５５〜５６)(図５)を、Ａ５４の製造について記載の方法に従い製造した。
【化８５】
0006458038.tif 000111
【０２００】
中間体Ａ５７
５−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８６】
0006458038.tif 000112
圧力管中の５−アミノピリミジン−４−オール(３００mg、２.７０mmol)、２−ブロモピリジン(６４０mg、４.０５mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１１５mL、１.０８０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１０３mg、０.５４０mmol)および炭酸カリウム(７４６mg、５.４０mmol)の１,４−ジオキサン(１２mL)の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、所望の生成物である５−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.３８０ｇ、２.０１９mmol、７４.８％収率)を白色固体として得た。
【０２０１】
次の中間体(Ａ５８〜５９)(図６)を、Ａ５７の製造について記載した方法に従い製造した。
【化８７】
0006458038.tif 000113
【０２０２】
中間体Ａ６０
３−アミノ−１−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化８８】
0006458038.tif 000114
【０２０３】
工程１：２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン
【化８９】
0006458038.tif 000115
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン(５ｇ、２９.９mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、アセチルアセトン鉄(III)塩(１.０５８ｇ、２.９９mmol)を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ中のメチルマグネシウムブロマイド(１４.９７mL、４４.９mmol)を同温度で滴下した。３０分後、反応は完了し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。ジエチルエーテルを添加し、層を分離し、水層をさらに数回Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。所望の生成物である２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン(１.９ｇ、１２.７０mmol、４２.４％収率)を、ＩＳＣＯ(４０ｇシリカゲル、液体充填、０〜５％酢酸エチル／石油エーテル)により白色固体として単離した。
【０２０４】
工程２：ベンジル(１−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化９０】
0006458038.tif 000116
撹拌中のベンジル(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(３.１７ｇ、１２.９６mmol)の１,４−ジオキサン(１５０mL)溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ(０.５１９ｇ、１２.９６mmol)を添加し、ｒｔで１０分撹拌を続けた。２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン(１.９ｇ、１２.９６mmol)を添加し、圧力管中１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)で抽出した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の生成物ベンジル(１−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(３００mg、０.８２０mmol、６.３２％収率)を、ＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、固体充填、４０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル)により褐色固体として単離した。
【０２０５】
工程３：３−アミノ−１−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６０)
【化９１】
0006458038.tif 000117
撹拌中のベンジル(１−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(３００mg、０.８４７mmol)のメタノール(１０mL)およびテトラヒドロフラン(１０mL)に、１０％Ｐｄ／Ｃ(７０mg、０.０６６mmol)を添加し、１０psiの水素雰囲気下、ｒｔで２時間維持した。溶媒をセライト床で濾過し、減圧下除去して、乾固した。所望の生成物３−アミノ−１−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１００mg、０.４０７mmol、４８.０％収率)を、ＩＳＣＯ(１２ｇシリカゲル、固体ｌａｏｄｉｎｇ、９０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル)により褐色固体として単離した。
【０２０６】
中間体Ａ６１
３−アミノ−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化９２】
0006458038.tif 000118
【０２０７】
工程１：メチル１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化９３】
0006458038.tif 000119
メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート(１.９２０１ｇ、１２.４６mmol)のＤＭＦ(１２.４４ml)中の橙色の、不均質な溶液に、窒素下、０℃で１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(１.３８２２ｇ、１２.４４mmol)を添加した。６時間後、冷浴を離し、反応物を室温で１５分撹拌した。ＥＤＣＩ(１−(３−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド)(３.１０ｇ、１６.１７mmol)およびＤＭＡＰ(０.３８０ｇ、３.１１mmol)を添加した。一夜撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃ(２００mL)および水(５０mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出するＩＳＣＯ  ３３０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、メチル１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(０.８３９７ｇ、３.４０mmol、２７.３％収率)を明橙色固体として得た。
【０２０８】
工程２：１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化９４】
0006458038.tif 000120
メチル１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(０.８３９７ｇ、３.４０mmol)のテトラヒドロフラン(２５.５ml)およびメタノール(８.４９ml)中の明橙色の、不均質な溶液に、水酸化リチウム水和物(０.５７９６ｇ、１３.８１mmol)の水(９mL)溶液を添加した。１時間後、反応物を減圧下乾固させずに濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ５になるまで添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、Drieriteで５０℃で乾燥して、１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.７４１ｇ、３.１８mmol、９４％収率)を白色固体として得た。
【０２０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化９５】
0006458038.tif 000121
１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.７４０７ｇ、３.１８mmol)およびＴＥＡ(０.７５ml、５.３８mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(１０.９９ml)中の無色の、不均質な溶液に、窒素下ジフェニルホスホロアジデート(０.８８８ml、４.１２mmol)を添加した。反応物を７５℃に加熱した。２日後、反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ４０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.５８２７ｇ、１.９１５mmol、６０％収率)を白色固体として得た。
【０２１０】
工程４：３−アミノ−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ６１)
【化９６】
0006458038.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル(１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.５８２７ｇ、１.９１５mmol)のジクロロメタン(１２.７６ml)中の無色の、不均質な溶液に、窒素下４Ｎ塩化水素／ジオキサン(１０ml、４０.０mmol)を添加し、沈殿が生じた。一夜撹拌後、沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水(４mL)、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液がリトマス紙でｐＨ１１となるまで添加した。ＥｔＯＡｃ(３０mL)を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(４×３０mL)で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３−アミノ−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.３１２０ｇ、１.５２８mmol、８０％収率)を灰白色固体として得た。
【０２１１】
次の中間体(Ａ６２〜７１)(図６)を、Ａ６１の製造について記載した方法に従い製造した。
【化９７】
0006458038.tif 000123
【０２１２】
実施例Ａ７２
３−アミノ−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化９８】
0006458038.tif 000124
【０２１３】
工程１：４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンアミン
【化９９】
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４−アミノシクロヘキサノール(１０ｇ、８７mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、イミダゾール(２９.６ｇ、４３４mmol)およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１９.６３ｇ、１３０mmol)を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗製の残渣を水(１５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×７５mL)で抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨ溶液(５０mL)、水(５０mL)、続いて塩水(５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンアミン(１２ｇ、５２.３mmol、６０.２％収率)を粗製の物質として得た。粗製のサンプルを次工程で使用した。
【０２１４】
工程２：メチル１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１００】
0006458038.tif 000126
４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンアミン(１２ｇ、５２.３mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、０℃で、メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート(８.０６ｇ、５２.３mmol)、メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート(８.０６ｇ、５２.３mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで７時間撹拌した。反応混合物にＥＤＣＩ(１０.５６ｇ、６８.０mmol)およびＤＭＡＰ(１.５９７ｇ、１３.０８mmol)を添加し、反応混合物をさらに一夜、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機層を塩水(７５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。所望の生成物メチル１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(４.６ｇ、１２.５８mmol、２４.０６％収率)をＩＳＣＯ(１２０ｇシリカゲル、固体充填、３８−４３％酢酸エチル／ヘキサン)により褐色ガム状化合物として単離した。
【０２１５】
工程３：１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１０１】
0006458038.tif 000127
メチル１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(４.６ｇ、１２.５８mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、ＭｅＯＨ(８mL)および水(８mL)およびＬｉＯＨ(１.２０５ｇ、５０.３mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、サンプルを水(３mL)で希釈し、１.５Ｎ  ＨＣｌを冷却しながら滴下した(ｐＨ約５)。化合物は沈殿し、沈殿を濾過し、減圧で乾燥して、１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４.０ｇ、１１.３８mmol、９０％収率)を得た。
【０２１６】
工程４：２−(トリメチルシリル)エチル(１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化１０２】
0006458038.tif 000128
１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４.０ｇ、１１.３８mmol)のトルエン(４mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(６.３４mL、４５.５mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(２.９４mL、１３.６６mmol)をｒｔで滴下した。反応混合物を４５℃で２時間加熱した。温度を７０℃に上げ、２−(トリメチルシリル)エタノール(１３.０５mL、９１mmol)を滴下した。反応混合物を同温度でさらに８時間加熱し、減圧下濃縮した。所望の生成物である２−(トリメチルシリル)エチル(１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(２.１ｇ、４.５０mmol、３９.５％収率)を、ＩＳＣＯ(１２０ｇシリカゲル、固体充填、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０２１７】
工程５：３−アミノ−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ７２)
【化１０３】
0006458038.tif 000129
２−(トリメチルシリル)エチル(１−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(２.０ｇ、４.２８mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液を０℃に冷却した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(０.６５１mL、２１.４２mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。反応混合物を完全に濃縮して、過剰の溶媒を除去した。反応混合物を石油エーテル／ジエチルエーテルに溶解し、化合物をしばらくの間(２０〜３０分)撹拌し、濾過した。有機層を減圧下除去し、３−アミノ−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(５４０mg、２.５９mmol、６０.５％収率)を灰白色固体として得た。
【０２１８】
中間体Ａ７３
３−アミノ−１−(４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１０４】
0006458038.tif 000130
【０２１９】
工程１：１−(４−アセチルフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１０５】
0006458038.tif 000131
封管中の３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(２.５４６６ｇ、１８.１８mmol)、(４−アセチルフェニル)ボロン酸(３.５８ｇ、２１.８１mmol)、ジアセトキシ銅(４.９５ｇ、２７.３mmol)およびピリジン(２０ml、２４７mmol)のジオキサン(７２.７ml)溶液を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却後、(４−アセチルフェニル)ボロン酸(０.８８３１ｇ)およびジアセトキシ銅(１.２１ｇ)を添加し、加熱を再開した。反応物を一夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。水(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄した(２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  １２０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、１−(４−アセチルフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(１.２０２４ｇ、４.６６mmol、２５.６％収率)を黄色固体として得た。
【０２２０】
工程２：１−(４−アセチルフェニル)−３−アミノピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１０６】
0006458038.tif 000132
１−(４−アセチルフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.４ｇ、１.５４９mmol)のメタノール(１６.６０ml)およびテトラヒドロフラン(５.５３ml)中の不均質な溶液に、窒素下、塩化アンモニウム(１.１６０ｇ、２１.６９mmol)および亜鉛(１.４１８ｇ、２１.６９mmol)を添加した。３０分後、反応物を減圧下濃縮した。残渣を水(５mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)に溶解した。分離後、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＩＳＣＯ  ２４ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、１−(４−アセチルフェニル)−３−アミノピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１６６１ｇ、０.７２８mmol、４７.０％収率)を黄褐色固体として得た。
【０２２１】
工程３：３−アミノ−１−(４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ７３)
【化１０７】
0006458038.tif 000133
１−(４−アセチルフェニル)−３−アミノピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１４２ｇ、０.６２２mmol)のＥｔＯＨ(６.２２ml)中の不均質な、無色溶液に、窒素下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(０.１１８ｇ、３.１１mmol)を添加した。３０分後、これをさらに同様に実施した反応物と合わせ、減圧下濃縮した。残渣を大部分水(３mL)に溶解し、続いてＣＨ２Ｃｌ２(３×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３−アミノ−１−(４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１４１５ｇ、０.６１５mmol、８５.２％収率)を白色固体として得た。
【０２２２】
中間体Ａ７４
４−アミノ−２−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
【化１０８】
0006458038.tif 000134
４,５−ジクロロ−２−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(０.２５０４ｇ、１.０３９mmol)およびヒドラジン、Ｈ２Ｏ(０.５０５ml、１０.３９mmol)のエタノール(３.０ml)中の無色の、不均質な溶液を、８５℃で２０分マイクロ波処理した。これを、同等な規模のさらに２つの反応物と合わせ、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＩＳＣＯ  ８０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、４−アミノ−２−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オンを橙色泡状物として得た(０.３０５１ｇ、５３.０％収率)。
【０２２３】
中間体７ａ
６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸、２ＨＣｌ
【化１０９】
0006458038.tif 000135
【０２２４】
工程１：エチル８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１１０】
0006458038.tif 000136
密閉圧力管中のエチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１.３５ｇ、３.６０mmol)、３−アミノ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.５３７ｇ、４.３２mmol)、キサントホス(０.２５０ｇ、０.４３２mmol)、炭酸セシウム(４.４６ｇ、１３.６９mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.３９６ｇ、０.４３２mmol)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１８.０１ml)溶液を１２５℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水(４０mL)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１２５mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(３×４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  １２０ｇカラム(固体充填)のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、エチル８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１.２５ｇ、２.７０mmol、７５％収率)を黄褐色固体として得た。
【０２２５】
工程２：８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸
【化１１１】
0006458038.tif 000137
エチル８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１.２５ｇ、２.７０mmol)のテトラヒドロフラン(２０.２７ml)およびメタノール(６.７６ml)中の不均質な溶液に、水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ(０.４６０１ｇ、１０.９６mmol)の水(７mL)溶液を添加した。１時間後、反応物を減圧下乾固させずに濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をリトマス紙でｐＨ５になるまで添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、Drieriteで乾燥して、８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１.００７１ｇ、２.３１８mmol、８６％収率)を白色固体として得た。
【０２２６】
工程３：６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸、２ＨＣｌ(７ａ)
【化１１２】
0006458038.tif 000138
８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１.００４１ｇ、２.３１１mmol)のジクロロメタン(４６.２ml)中の不均質な溶液に、窒素下、４Ｎ塩化水素／ジオキサン(３０ml、１２０mmol)を添加した。３０分後、沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いで、６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸、２ＨＣｌ(０.７６８４ｇ、１.９８４mmol、８６％収率)を白色固体として得た。
【０２２７】
次の中間体７ｂ〜ｃを、７ａの製造について記載した方法に従い製造した。
【化１１３】
0006458038.tif 000139
【０２２８】
実施例１
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−６−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１４】
0006458038.tif 000140
６−クロロ−Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ａ)(８０mg、０.１９５mmol)、３−アミノ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２９.０mg、０.２３４mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２１.４０mg、０.０２３mmol)、キサントホス(１３.５２mg、０.０２３mmol)および炭酸セシウム(１７８mg、０.５４５mmol)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１.４mL)中の混合物を、１２０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(３×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(３.５mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３.５mL、１４.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるＮ−(１−シアノシクロプロピル)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１７.９mg、０.０４６mmol、２３.８１％収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (q, J=4.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (m, 2H)
【０２２９】
実施例２
６−((１−(４−シアノフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
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６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｂ)(７０mg、０.１８１mmol)、４−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ベンゾニトリル(Ａ１５)(４７.９mg、０.２２７mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１９.９４mg、０.０２２mmol)、キサントホス(１２.６０mg、０.０２２mmol)および炭酸セシウム(１６６mg、０.５０８mmol)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１.５mL)中の混合物を１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(３.５mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３.５mL、１４.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である６−((１−(４−シアノフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４.５mg、１０.０１μmol、５.５２％収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 441.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.92 (td, J=7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)
【０２３０】
実施例３
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)−６−(２−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
0006458038.tif 000142
６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｄ)(５５mg、０.１３６mmol)、３−アミノ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(Ａ３１)(３１.９mg、０.１７０mmol)、酢酸パラジウム(II)(６.１２mg、０.０２７mmol)、BrettPhos(１４.６２mg、０.０２７mmol)および炭酸カリウム(２８.２mg、０.２０４mmol)の１,４−ジオキサン(１.０mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ(３mL)、続いて酢酸エチル(６０mL)で希釈した。この混合物に水(１５mL)を添加し、混合物をｒｔで５分撹拌した。水層を除去した。有機層を水(１５mL)および塩水(１５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(４mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３.０mL、１２.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるＮ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２７.４mg、０.０６２mmol、４５.４％収率)をベージュ色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 435.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.72 - 8.57 (m, 3H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (dt, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 4.99 - 4.77 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.25 (dtd, J=15.2, 8.5, 6.1 Hz, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 1H)
【０２３１】
実施例４
Ｎ−(１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−(メチルアミノ)−６−(２−オキソ−１−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
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６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−Ｎ−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｐ)(６５mg、０.１６２mmol)、３−アミノ−１−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１３)(３７.７mg、０.２０２mmol)、酢酸パラジウム(II)(７.２６mg、０.０３２mmol)、BrettPhos(１７.３６mg、０.０３２mmol)および炭酸カリウム(３３.５mg、０.２４３mmol)の１,４−ジオキサン(１.２mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(４mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３.０mL、３２.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物、Ｎ−(１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−(メチルアミノ)−６−((２−オキソ−１−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４５.８mg、０.０９７mmol、５９.９％収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 468.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6):δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.02 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.30 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.36 (m, 2H), 5.18 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.37 (dt, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (dd, J=11.0, 6.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 2.87 (d, J=4.7 Hz, 3H)
【０２３２】
実施例５
Ｎ−シクロブチル−８−(メチルアミノ)−６−((２−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
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６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(６５mg、０.１６３mmol)(４ｃ)、３−アミノ−１−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ４３)(５２.１mg、０.２０３mmol)、酢酸パラジウム(II)(７.３０mg、０.０３３mmol)、BrettPhose(１７.４５mg、０.０３３mmol)および炭酸カリウム(３３.７mg、０.２４４mmol)の１,４−ジオキサン(１.０mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(６mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(３×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(４mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３.０mL、１２.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物、Ｎ−シクロブチル−８−(メチルアミノ)−６−((２−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３６.６mg、０.０７２mmol、４４.２％収率)薄色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 500.4. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (q, J=4.6 Hz, 1H), 6.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.51 (sxt, J=8.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H)
【０２３３】
実施例６
Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−８−(メチルアミノ)−６−((１−(５−メチルピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
0006458038.tif 000145
６−クロロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｅ)(６５mg、０.１５０mmol)、３−アミノ−１−(５−メチルピラジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ４７)(３９.６mg、０.１９６mmol)、酢酸パラジウム(II)(１０.１４mg、０.０４５mmol)、BrettPhose(２４.２３mg、０.０４５mmol)および炭酸カリウム(３１.２mg、０.２２６mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(６mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(３×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(４mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３.０mL、１２.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にＤＭＳＯ(１.５mL)、続いて水(１５mL)を添加した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。不溶性物質を吸引濾過により取得し、これをさらにＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲル、固体充填、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)で精製して、所望の生成物であるＮ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−８−(メチルアミノ)−６−((１−(５−メチルピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２８.０mg、０.０５６mmol、３７.０％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 478.5. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 2H), 8.62 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.53 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.59 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 0.81 (s, 6H)
【０２３４】
実施例７
(Ｒ)−８−(メチルアミノ)−６−((２−オキソ−１−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１２０】
0006458038.tif 000146
(Ｒ)−６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｈ)(６５mg、０.１５６mmol)、３−アミノ−１−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ａ１３)(３６.４mg、０.１９５mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１７.１７mg、０.０１９mmol)、キサントホス(１０.８５mg、０.０１９mmol)および炭酸セシウム(１４３mg、０.４３８mmol)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１.５mL)中の混合物を１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(３×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(４mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(３mL、１２.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物、(Ｒ)−８−(メチルアミノ)−６−((２−オキソ−１−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２９.３mg、０.０６５mmol、４１.７％収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 423.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (td, J=8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H)
【０２３５】
実施例８
Ｎ−シクロブチル−８−(メチルアミノ)−６−((３−オキソ−２−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１２１】
0006458038.tif 000147
密閉バイアル中の６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｃ)(０.０５５８ｇ、０.１４０mmol)、４−アミノ−２−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(Ａ７３)(０.０３３ｇ、０.１７４mmol)、酢酸パラジウム(６.２７mg、０.０２８mmol)、BrettPhos(０.０１５ｇ、０.０２８mmol)および炭酸カリウム(０.０２９ｇ、０.２０９mmol)のジオキサン(１.０７３ml)溶液を１００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。これをジクロロメタン(４.０mL)に溶解し、４Ｎ塩化水素／ジオキサン(３.０mL、１２.００mmol)を窒素下に添加し、沈殿が生じた。１時間後、反応物を減圧下濃縮し、ＤＭＳＯ(１mL)、続いて水(１０mL)で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をリトマス紙でｐＨ１１になるまで添加した。溶液を２０分撹拌し、濾過し、水で洗浄して、粗製の生成物を得て、これをＤＭＳＯ(１mL)およびＭｅＯＨ(２.５mL)で希釈し、autoprep HPLCに付した。適切なフラクションを合併し、減圧下乾固させずに濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をリトマス紙でｐＨ１１になるまで添加し、溶液を２０分撹拌した。沈殿を濾過し、５０℃で減圧下に乾燥して、Ｎ−シクロブチル−８−(メチルアミノ)−６−((３−オキソ−２−フェニル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.００７８６ｇ、０.０１８mmol、１３.０４％収率)を灰白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 431.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J=7.77 Hz), 7.94 - 8.03 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 7.61 - 7.68 (3 H, m), 7.50 - 7.57 (2 H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 6.57 (1 H, s), 4.51 (1 H, sxt, J=8.27 Hz), 2.88 (3 H, d, J=4.99 Hz), 2.27 - 2.40 (2 H, m), 1.94 - 2.11 (2 H, m), 1.64 - 1.81 (2 H, m)
【０２３６】
実施例９
Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１２２】
0006458038.tif 000148
６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸、２ＨＣｌ(７ａ)(０.０３３３ｇ、０.０８６mmol)、３−アミノ−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(０.０１８ｇ、０.１７２mmol)、ＢＯＰ(０.０４９ｇ、０.１１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１２０ml、０.６８８mmol)中の不均質な溶液を、一夜撹拌した。水(４mL)を添加し、沈殿を濾過し、水(２mL)で洗浄し、乾燥した。ＭｅＯＨ(１mL)を沈殿に添加し、溶液を１時間撹拌した。これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、Ｎ−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−６−((１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.０１４３ｇ、０.０３６mmol、４１.６％収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 400.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J=6.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.31 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.10 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.87 (d, J=5.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 6H)
【０２３７】
次の実施例(実施例１０〜２３８)(表１)を、実施例１〜９の製造について記載した方法に従い製造した。
【表２５】
0006458038.tif 000149
【表２６】
0006458038.tif 000150
【表２７】
0006458038.tif 000151
【０２３８】
【表２８】
0006458038.tif 000152
【表２９】
0006458038.tif 000153
【０２３９】
【表３０】
0006458038.tif 000154
【表３１】
0006458038.tif 000155
【０２４０】
【表３２】
0006458038.tif 000156
【表３３】
0006458038.tif 000157
【０２４１】
【表３４】
0006458038.tif 000158
【表３５】
0006458038.tif 000159
【０２４２】
【表３６】
0006458038.tif 000160
【表３７】
0006458038.tif 000161
【表３８】
0006458038.tif 000162
【０２４３】
【表３９】
0006458038.tif 000163
【表４０】
0006458038.tif 000164
【０２４４】
【表４１】
0006458038.tif 000165
【表４２】
0006458038.tif 000166
【０２４５】
【表４３】
0006458038.tif 000167
【表４４】
0006458038.tif 000168
【０２４６】
【表４５】
0006458038.tif 000169
【表４６】
0006458038.tif 000170
【０２４７】
【表４７】
0006458038.tif 000171
【表４８】
0006458038.tif 000172
【０２４８】
【表４９】
0006458038.tif 000173
【表５０】
0006458038.tif 000174
【０２４９】
【表５１】
0006458038.tif 000175
【表５２】
0006458038.tif 000176
【０２５０】
【表５３】
0006458038.tif 000177
【表５４】
0006458038.tif 000178
【０２５１】
【表５５】
0006458038.tif 000179
【表５６】
0006458038.tif 000180
【０２５２】
【表５７】
0006458038.tif 000181
【表５８】
0006458038.tif 000182
【０２５３】
【表５９】
0006458038.tif 000183
【表６０】
0006458038.tif 000184
【０２５４】
【表６１】
0006458038.tif 000185
【表６２】
0006458038.tif 000186
【０２５５】
【表６３】
0006458038.tif 000187
【表６４】
0006458038.tif 000188
【０２５６】
【表６５】
0006458038.tif 000189
【表６６】
0006458038.tif 000190
【０２５７】
【表６７】
0006458038.tif 000191
【表６８】
0006458038.tif 000192
【０２５８】
【表６９】
0006458038.tif 000193
【表７０】
0006458038.tif 000194
【０２５９】
【表７１】
0006458038.tif 000195
【表７２】
0006458038.tif 000196
【０２６０】
【表７３】
0006458038.tif 000197
【表７４】
0006458038.tif 000198
【０２６１】
【表７５】
0006458038.tif 000199
【表７６】
0006458038.tif 000200
【０２６２】
【表７７】
0006458038.tif 000201
【表７８】
0006458038.tif 000202
【０２６３】
【表７９】
0006458038.tif 000203
【０２６４】
実施例２３９
Ｎ−シクロブチル−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキサミド
【化１２３】
0006458038.tif 000204
【０２６５】
工程１：エチル６−クロロ−８−((２−ヒドロキシエチル)(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１２４】
0006458038.tif 000205
封管中のエチル８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(５.２７ｇ、１７.２９mmol)、２−((４−メトキシベンジル)アミノ)エタノール(３.７６００ｇ、２０.７５mmol)およびＤＩＰＥＡ(６.０４ml、３４.６mmol)のテトラヒドロフラン(４３.２ml)の不均質な、明橙色溶液を１００℃に加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却後、これをさらに同様に実施した反応物と合わせ、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ３３０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、エチル６−クロロ−８−((２−ヒドロキシエチル)(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１１.１０ｇ、８８.２％)を得た。
【０２６６】
工程２：エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−((２−ヒドロキシエチル)(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１２５】
0006458038.tif 000206
エチル６−クロロ−８−((２−ヒドロキシエチル)(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(４.２０５６ｇ、１０.３９mmol)のＤＭＦ(２９.７ml)の不均質な、黄色溶液に、窒素下１−ブロモピロリジン−２,５−ジオン(２.０４２８ｇ、１１.４８mmol)を添加した。１時間後、反応物をＥＡ(２５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３×７５mL)および塩水(７５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ３３０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−((２−ヒドロキシエチル)(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(４.２７ｇ、７.８６mmol、７６％収率)を灰白色固体として得た。
【０２６７】
工程３：エチル６−クロロ−１０−(４−メトキシベンジル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキシレート
【化１２６】
0006458038.tif 000207
密閉圧力管中のエチル７−ブロモ−６−クロロ−８−((２−ヒドロキシエチル)(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(２.０１５９ｇ、４.１７mmol)、[１,１’−ビナフタレン]−２−イルｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(０.６６４ｇ、１.６６７mmol)、炭酸セシウム(２.４４４ｇ、７.５０mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.１８７ｇ、０.８３３mmol)のトルエン(４１.７ml)溶液を、１００℃まで加熱撹拌した。一夜撹拌後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  １２０ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、エチル６−クロロ−１０−(４−メトキシベンジル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキシレート(０.２０７５ｇ、０.５１５mmol、１２.３６％収率)を明黄色泡状物として得た。
【０２６８】
工程４：エチル１０−(４−メトキシベンジル)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキシレート
【化１２７】
0006458038.tif 000208
圧力管中のエチル６−クロロ−１０−(４−メトキシベンジル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキシレート(０.２９６４ｇ、０.７３６mmol)、３−アミノ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(０.１７２ｇ、０.９２０mmol)、BrettPhos(０.０７９ｇ、０.１４７mmol)、炭酸カリウム(０.１５３ｇ、１.１０４mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.０３３ｇ、０.１４７mmol)のジオキサン(７.３６ml)溶液を、１００℃で撹拌した。２.５時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それを１０〜１００％ＥＡ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ２４ｇカラム(固体充填)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合併し、減圧下濃縮して、所望の物質をわずかに緑色の固体として得た。これをＥｔ２Ｏで摩砕して、エチル１０−(４−メトキシベンジル)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキシレート(０.２２６２ｇ、０.４０９mmol、５５.５％収率)を灰白色固体として得た。
【０２６９】
工程５：１０−(４−メトキシベンジル)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸
【化１２８】
0006458038.tif 000209
エチル１０−(４−メトキシベンジル)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキシレート(０.２２５ｇ、０.４０６mmol)のテトラヒドロフラン(６ml)およびメタノール(３.００ml)中の不均質な溶液に水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ(０.０９２６ｇ、２.２０７mmol)の水(３mL)溶液を添加した。反応物を、一夜撹拌した。ＬｉＯＨ水和物(０.０４８５ｇ、１.１６mmol)の水(１.５mL)溶液を添加した。３.５時間後、溶液を減圧下乾固させずに濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をリトマス紙でｐＨ５になるまで添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、１０−(４−メトキシベンジル)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸(０.２０８８ｇ、０.３７７mmol、９３％収率)を白色固体として得た。
【０２７０】
工程６：６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸、３ＨＣｌ
【化１２９】
0006458038.tif 000210
１０−(４−メトキシベンジル)−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸(０.２０７６ｇ、０.３９５mmol)のジクロロメタン(８ml)中の不均質な、無色溶液に、窒素下、４Ｎ塩化水素／ジオキサン(６、２４.００mmol)を添加した。反応物を一夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いで、６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸、３ＨＣｌ(０.１８２ｇ、０.３３６mmol、８５％収率)を明黄褐色固体として得た。
【０２７１】
工程７：Ｎ−シクロブチル−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキサミド
６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボン酸、３ＨＣｌ(０.０３４６ｇ、０.０６４mmol)およびシクロブタンアミン(９.０８mg、０.１２８mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中のやや不均質な、無色溶液に、ＢＯＰ(０.０５６ｇ、０.１２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６７mL、０.３８３mmol)を添加した。反応物を密閉し、５０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却した。水(１０mL)を添加し、溶液を１５分撹拌し、濾過し、水で洗浄して、残渣を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濾過し、一夜、５０℃で乾燥して、Ｎ−シクロブチル−６−((２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１’,２’：１,６]ピリダジノ[４,５−ｂ][１,４]オキサジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 459.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (1 H, dt, J=3.91, 1.02 Hz), 8.53 (1 H, d, J=7.92 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.17 (1 H, dd, J=7.26, 1.76 Hz), 8.05 (1 H, td, J=7.81, 1.98 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=7.15, 1.65 Hz), 7.51 - 7.58 (2 H, m), 6.48 (1 H, t, J=7.15 Hz), 4.47 - 4.61 (1 H, m), 4.35 (2 H, t, J=3.96 Hz), 3.56 (2 H, d, J=2.64 Hz), 2.26 - 2.43 (2 H, m), 1.96-2.09 (2 H, m), 1.71-1.81 (2 H, m)
【０２７２】
次の実施例(実施例２４０〜２４２)を、実施例２３５の製造について記載した方法に従い製造した。これらの化合物の分析データを表３に示す。
【表８０】
0006458038.tif 000211
【０２７３】
実施例２４３
【化１３０】
0006458038.tif 000212
【０２７４】
工程１：５−クロロ−１−エチル−３−ニトロ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オール
0006458038.tif 000213
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール(０.２００ｇ、１.１４６mmol)、ヨードエタン(０.１３７mL、１.７１９mmol)および炭酸カリウム(０.３４８ｇ、２.５２mmol)のＤＭＦ(５mL)の混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物を３０％酢酸エチル：７０％ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、５−クロロ−１−エチル−３−ニトロ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オール(０.１４４ｇ、０.７０４mmol、６１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS m+1 203.2; 205.2
【０２７５】
工程２：３−アミノ−５−クロロ−１−エチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３１】
0006458038.tif 000214
亜鉛末(０.５８７ｇ、８.９８mmol)を、５−クロロ−１−エチル−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１３０ｇ、０.６４２mmol)および塩化アンモニウム(０.４８１ｇ、８.９８mmol)のＭｅＯＨ(６mL)およびＴＨＦ(２.０００mL)中の撹拌している混合物に室温で迅速に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。濃縮物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、３−アミノ−５−クロロ−１−エチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１０８ｇ、０.６２５mmol、９８％)を白色固体として得た。
【０２７６】
工程３：エチル６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１３２】
0006458038.tif 000215
撹拌中のエチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(０.２３５ｇ、０.６２７mmol)、３−アミノ−５−クロロ−１−エチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１３０ｇ、０.７５３mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０６９ｇ、０.０７５mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン[キサントホス](０.０４４ｇ、０.０７５mmol)および炭酸セシウム(０.６１３ｇ、１.８８１mmol)のＮＭＰ(１５mL)の混合物を窒素で脱気し、１２５℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２５ｍl)で希釈し、濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(７５ml)で希釈し、水、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成(物混合物(０.５５４ｇ)を得た。粗製の生成物混合物を最初に１５％酢酸エチル：８５％ヘキサン、続いて１５％ＭｅＯＨ：４０％ＥｔＯＡｃ：４５％ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、生成物を溶出した。得られた生成物をメタノールで摩砕し、静置し、濾過して、エチル６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(０.１０１ｇ、０.１９８mmol、３２％)を帯緑色固体として得た。
【０２７７】
工程４：６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸
【化１３３】
0006458038.tif 000216
エチル６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(０.１００ｇ、０.１９６mmol)および水酸化リチウム(０.０２３ｇ、０.９７９mmol)[水(２.５００mL)に溶解]のテトラヒドロフラン(５mL)およびＭｅＯＨ(２.２７３mL)中の混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を約５ml溶液まで減圧下濃縮し、ｐＨ３〜４まで１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過した。固体残渣を減圧下に一夜乾燥して、６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(０.０４５ｇ、０.０９３mmol、４８％)を灰白色固体として得た。
【０２７８】
工程５：６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１３４】
0006458038.tif 000217
６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(０.０４０ｇ、０.０８３mmol)、シクロプロピルアミン(５.９１mg、０.１０４mmol)、ＢＯＰ(０.０４８ｇ、０.１０８mmol)およびＮ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.０４３ｇ、０.３３１mmol)のＤＭＦ(２.５mL)中の撹拌している混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、所望の中間体生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮した中間体をジクロロメタン(２ml)に溶解した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(０.５ml)を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物混合物(６５mg)を得て、これをメタノール(２ml)で摩砕し、濾過して、６−((５−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.０２４ｇ、０.７２７mmol、７３％)を白色固体として得た。
【０２７９】
次の実施例(実施例２４４)を、実施例２４３の製造について記載した方法に従い製造した。これらの化合物の分析データを表４に示す。
【表８１】
0006458038.tif 000218
【０２８０】
実施例２４５
0006458038.tif 000219
【０２８１】
工程１：メチル１−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１３５】
0006458038.tif 000220
ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(３.０４ｇ、１２.９８mmol)を、撹拌しているメチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート(２.００、１２.９８mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で撹拌した。固体が溶液から析出した。不均質な混合物を０℃で５時間撹拌し、室温に温めた。ＥＤＣ(３.２３ｇ、１６.８７mmol)、続いて４−ジメチルアミノピリジン(０.３９６ｇ、３.２４mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物混合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、メチル１−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(３.３９７ｇ、９.２mmol、７１％収率)を黄褐色粘性接着剤として得た。
【０２８２】
工程２：１−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１３６】
0006458038.tif 000221
メチル１−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(３.３９７ｇ、９.１７mmol)および水酸化リチウム(１.０９８ｇ、４５.９mmol)[水(２５.００mL)に溶解]のテトラヒドロフラン(５０mL)およびＭｅＯＨ(２２.７３mL)中の混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を約５ml溶液まで減圧下濃縮し、ｐＨ３〜４まで１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過し、固体残渣を減圧下に乾燥して、１−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３.１０ｇ、８.７０mmol、９５％)を白色固体として得た。
【０２８３】
工程３：ベンジル４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３７】
0006458038.tif 000222
１−(１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(２.６０ｇ、７.３０mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(２.１７０mL、１０.０７mmol)およびトリエチルアミン(１.４１０mL、１０.１２mmol)のｔ−ブタノール(２１mL)中の撹拌している混合物を７５℃で３時間、次いで一夜加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ベンジル４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.４６７ｇ、１.０９２mmol、１５％収率)を粘性黄褐色接着剤／フィルムとして得た。
【０２８４】
工程４：ベンジル４−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
0006458038.tif 000223
ベンジル４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.４６７ｇ、１.０９２mmol)および塩酸[ジオキサン中６Ｍ](０.１８２mL、１.０９２mmol)のジオキサン(１０mL)中の混合物を室温で４時間、次いで一夜、５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、ベンジル４−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.３５０ｇ、１.０６９mmol、９８％収率)を黄褐色固体として得た。
【０２８５】
工程５：ベンジル４−(３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３９】
0006458038.tif 000224
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.８０６ｇ、２.０８９mmol)、ベンジル４−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.５７０ｇ、１.７４１mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン[キサントホス](０.１２１ｇ、０.２０９mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１９１ｇ、０.２０９mmol)および炭酸セシウム(１.７０２ｇ、５.２２mmol)の撹拌している混合物を窒素で数分脱気し、反応混合物を１２５℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル抽出物を濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ベンジル４−(３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.８９０ｇ、１.３１５mmol、７６％収率)を帯緑色粘性液体として得た。
【０２８６】
工程６：Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((２−オキソ−１−(ピペリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
0006458038.tif 000225
ベンジル４−(３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.８９０ｇ、１.３１５mmol)および１０％Ｐｄ／炭素(０.２００ｇ、０.１３２mmol)のエタノール(２０mL)およびＴＨＦ(１０.００mL)中の撹拌している混合物を、パール・シェーカー装置を使用して1/2時間水素化条件に付した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液を濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((２−オキソ−１−(ピペリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.４１２ｇ、０.７５９mmol、５８％収率)を黄褐色固体として得た。
【０２８７】
工程７：Ｎ−シクロプロピル−６−((１−(１−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
0006458038.tif 000226
Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((２−オキソ−１−(ピペリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.０１５ｇ、０.０２８mmol)、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸(６.９７mg、０.０５５mmol)、ＢＯＰ(０.０２４ｇ、０.０５５mmol)およびＮ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.０１８ｇ、０.１３８mmol)のＤＭＦ(１.０mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン(２ml)に溶解した。ＴＦＡ(０.２ml)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の生成物混合物を逆相ＰＲＥＰ  ＬＣを使用するクロマトグラフィーに付して、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−(１−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.００７ｇ、０.０１４mmol、５０％収率)を白色固体として得た。
【０２８８】
次の実施例(実施例２４６〜２５１)を、実施例２４５の製造について記載する方法に従い製造した。実施例２５０は、実施例２４５の工程７で得た中間体のアルキル化と、続くＰＭＢ−エステル保護基の脱保護により製造した。
【表８２】
0006458038.tif 000227
【表８３】
0006458038.tif 000228
【０２８９】
実施例２５２
【化１４２】
0006458038.tif 000229
【０２９０】
工程１：３−アミノ−５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン
【化１４３】
0006458038.tif 000230
メチル３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(０.１００ｇ、０.２６４mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の撹拌している混合物を−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中１.６Ｍ  メチルリチウム(０.４９４mL、０.７９１mmol)を迅速に添加し、得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で−７８℃で反応停止させ、室温に温めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、ベンジル(５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート(０.１０５ｇ、０.２６４mmol、１００％)を帯黄色固体として得た。ベンジル(５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)カルバメート(０.１０９ｇ、０.２８７mmol)のエタノール(１５mL)およびＴＨＦ(７.５０mL)中の混合物を、パール装置で、１０％パラジウム／炭素(０.０３１ｇ、０.２８７mmol)に水素雰囲気下、４時間置いた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液濃縮して、３−アミノ−５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン、(０.０６７ｇ、０.２７３mmol、９７％収率)を黄褐色粘性接着剤として得た。
【０２９１】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−６−((５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４４】
0006458038.tif 000231
３−アミノ−５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(０.０８４ｇ、０.３４２mmol)、３−アミノ−５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−２−オン(０.０８４ｇ、０.３４２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.１３mg、３.４２μmol),９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン[キサントホス](１.９７９mg、３.４２μmol)および炭酸セシウム(０.２７９ｇ、０.８５５mmol)のＮＭＰ(１５mL)中の撹拌している混合物を１２５℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物塊への完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。Ｎ−シクロプロピル−６−((５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.１００ｇ、０.１６８mmol)および塩化水素溶液[ジオキサン中４.０Ｍ](０.０８４ml、０.３３６mmol)の混合物を、室温で約１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＰＲＥＰ  ＬＣを使用するクロマトグラフィーに付して、Ｎ−シクロプロピル−６−((５’−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.０２５ｇ、０.０５２mmol、３１％収率)を白色固体として得た。
【０２９２】
次の実施例(実施例２５３〜２５４)を、先に記載した方法に従い製造した。これらの化合物の分析データを表６に示す。
【表８４】
0006458038.tif 000232
【０２９３】
実施例２５５
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−６−((１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４５】
0006458038.tif 000233
【０２９４】
工程１：２−(５−クロロピラジン−２−イル)プロパン−２−オール
【化１４６】
0006458038.tif 000234
２−ブロモ−５−クロロピラジン(２.０２ｇ、１０.４４mmol)のジエチルエーテル(３０mL)の懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(４.２６mL、１０.６５mmol)を１０分かけて添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分撹拌し、プロパン−２−オン(１.９１７mL、２６.１mmol)を２分かけて導入した。混合物を−７８℃で１５分、ｒｔで３０分撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(３０mL)で反応停止し、溶液を酢酸エチル(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。所望の生成物である２−(５−クロロピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(０.５０７ｇ、２.９４mmol、２８.１％収率)をＩＳＣＯ(１２０ｇシリカゲル、固体充填、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン)により単離した。
【０２９５】
工程２：ベンジル(１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化１４７】
0006458038.tif 000235
圧力管中のベンジル(２−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(Ａ２９  工程１、１.００ｇ、４.０９mmol)、２−(５−クロロピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(１.０４６ｇ、６.０６mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１７４mL、１.６３８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２３４ｇ、１.２２８mmol)および炭酸カリウム(１.４１５ｇ、１０.２４mmol)の１,４−ジオキサン(１８mL)中の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１３０mL)で希釈し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるベンジル(１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(１.０７７ｇ、２.８３mmol、６９.２％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０２９６】
工程３：３−アミノ−１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１４８】
0006458038.tif 000236
ベンジル(１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(１.０７７ｇ、２.８３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３００ｇ、０.２８２mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)およびＴＨＦ(１０mL)中の混合物を、ｒｔでＨ２バルーンから提供されるＨ２下に１時間撹拌した。反応は完全であり、明確であった。固相を、セライトを通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固して、所望の生成物である３−アミノ−１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.６９７ｇ、２.８３mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。
【０２９７】
工程４：Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−６−((１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｕ、６０mg、０.１４９mmol)、３−アミノ−１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(４５.７mg、０.１８６mmol)、酢酸パラジウム(II)(６.６７mg、０.０３０mmol)、BrettPhose(１５.９５mg、０.０３０mmol)および炭酸カリウム(３０.８mg、０.２２３mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(８mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(８.０mL、３２.００mmol)。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(４.５mL)で希釈し、３分割し、分取ＨＰＬＣに注入した。目的とするフラクションを合併し、減圧下濃縮し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ９に塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、所望の生成物であるＮ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−６−((１−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２８.２mg、０.０５６mmol、３７.７％収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+ = 494.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (dd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (q, J=4.6 Hz, 1H), 6.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 1H)
【０２９８】
実施例２５６
６−((１−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
0006458038.tif 000237
【０２９９】
工程１：５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１５０】
0006458038.tif 000238
５−クロロピラジン−２−カルボン酸(３.００ｇ、１８.９２mmol)のジクロロメタン(３５mL)およびＤＭＦ(０.１５mL)の懸濁液に、ｒｔで、塩化オキサリル(２.４１１mL、２１.７６mmol)を１０分かけて滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、減圧下濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(３５mL)に溶解した。ＴＨＦ中のジメチルアミン(１１.８３mL、２３.６５mmol)をｒｔで１０分かけて添加し、続いてトリエチルアミン(５.８０mL、４１.６mmol)を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣をＩＳＣＯ(２２０ｇシリカゲル、固体充填、７０〜１００％酢酸エチル)に付して、所望の生成物である５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(３.１８ｇ、１７.１３mmol、９１％収率)を白色固体として得た。
【０３００】
工程２：ベンジル(１−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート
【化１５１】
0006458038.tif 000239
圧力管中のベンジル(２−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(Ａ２９  工程１、０.３９３ｇ、１.６０９mmol)、５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(０.３７３ｇ、２.０１１mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０６９mL、０.６４４mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０９２ｇ、０.４８３mmol)および炭酸カリウム(０.５５６ｇ、４.０２mmol)の１,４−ジオキサン(７mL)中の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１３０mL)で希釈し、水(２×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるベンジル(１−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.１３４ｇ、０.３４１mmol、２１.１７％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、５０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０３０１】
工程３：５−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１５２】
0006458038.tif 000240
ベンジル(１−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)カルバメート(０.１３４ｇ、０.３４１mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０３５ｇ、０.０３３mmol)のＭｅＯＨ(６mL)およびＴＨＦ(２mL)中の混合物を、ｒｔでＨ２バルーンから提供されるＨ２下に１時間撹拌した反応は完全であり、明確であった。固相を、セライトを通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固して、所望の生成物である５−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(８４mg、０.３２４mmol、９５％収率)を黄褐色固体として得た。
【０３０２】
工程４：６−((１−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４ｕ、５０mg、０.１２４mmol)、５−(３−アミノ−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(４０.１mg、０.１５５mmol)、酢酸パラジウム(II)(５.５６mg、０.０２５mmol)、BrettPhose(１３.２９mg、０.０２５mmol)および炭酸カリウム(２５.７mg、０.１８６mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン(８mL)に溶解した。この溶液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩酸(８.０mL、３２.００mmol)。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(４.５mL)で希釈し、３分割し、分取ＨＰＬＣに注入した。目的とするフラクションを合併し、減圧下濃縮し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ９に塩基性化し、ジクロロメタン(４×４０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、所望の生成物である６−((１−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１７.９mg、０.０３５mmol、２８.３％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M + 1) = 507.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (q, J=4.6 Hz, 1H), 6.50 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 1H)
【０３０３】
実施例２５７
６−((５’−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１５３】
0006458038.tif 000241
【０３０４】
工程１：エチル３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート
【化１５４】
0006458038.tif 000242
圧力管中のベンジル(２−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(Ａ２９  工程１、１.２０ｇ、４.９１mmol)、エチル６−クロロニコチネート(１.４５９ｇ、７.８６mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.２０９mL、１.９６５mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２８１ｇ、１.４７４mmol)および炭酸カリウム(１.６９８ｇ、１２.２８mmol)の１,４−ジオキサン(２５mL)中の混合物を、１１０℃で６０時間(週末)加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をさらに酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(２×３５mL)および塩水(３５mL)で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるエチル３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(０.８５７ｇ、２.１７８mmol、４４.３％収率)を、ＩＳＣＯ(１２０ｇシリカゲル、固体充填、１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)により白色固体として単離した。
【０３０５】
工程２：エチル３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート
【化１５５】
0006458038.tif 000243
エチル３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(０.８５７ｇ、２.１７８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２２０ｇ、０.２０７mmol)のＭｅＯＨ(１８mL)およびＴＨＦ(６mL)中の混合物を、ｒｔでＨ２バルーンから提供されるＨ２下に１時間撹拌した。反応は完全であり、明確であった。固相を、セライトを通す吸引濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固して、所望の生成物であるエチル３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(０.５２４ｇ、２.０２１mmol、９３％収率)を黄褐色固体として得た。
【０３０６】
工程３：エチル３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート
【化１５６】
0006458038.tif 000244
６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.４００ｇ、０.９９０mmol)、エチル３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(０.３２１ｇ、１.２３８mmol)、酢酸パラジウム(II)(０.０４４ｇ、０.１９８mmol)、BrettPhose(０.１０６ｇ、０.１９８mmol)および炭酸カリウム(０.２０５ｇ、１.４８６mmol)の１,４−ジオキサン(８mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(１２０mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の生成物であるエチル３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(０.４０２ｇ、０.６４２mmol、６４.８％収率)を、ＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲル、固体充填、３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)によりベージュ色固体として単離した。
【０３０７】
工程４：３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボン酸
【化１５７】
0006458038.tif 000245
エチル３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボキシレート(４０２mg、０.６４２mmol)のメタノール(１.５mL)およびテトラヒドロフラン(４.５mL)溶液に、ｒｔで水酸化リチウム水和物(１０８mg、２.５７mmol)の水(１.５mL)溶液を１分かけて添加した。得られた溶液をｒｔで１.５時間撹拌し、それを約１.５mLの体積まで減圧下濃縮した。残渣を水(３mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ６まで酸性化した。沈殿生成物(収集物１)を吸引濾過により取得した。濾過を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下の溶媒の除去により、２番目の生成物を得た。２個の収集物を合わせて、所望の生成物である３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボン酸(３３７mg、０.５６３mmol、８８％収率)をベージュ色固体として得た。
【０３０８】
工程５：３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボン酸
【化１５８】
0006458038.tif 000246
３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボン酸(０.３３７ｇ、０.５６３mmol)のジクロロメタン(１５mL)の懸濁液に、ｒｔで１,４−ジオキサン中の塩化水素(１０mL、４０.０mmol)を３分かけて添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。減圧下の揮発物の除去により、所望の生成物,３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボン酸、２ＨＣｌ(０.３０２ｇ、０.５４８mmol、９７％収率)をベージュ色固体として得た。
【０３０９】
工程６：６−((５’−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
３−((３−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−５’−カルボン酸、２ＨＣｌ(４０mg、０.０７３mmol)、ＴＨＦ中のジメチルアミン(０.０７３mL、０.１４５mmol)、ＢＯＰ(４０.１mg、０.０９１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０６３mL、０.３６３mmol)のＤＭＦ(０.５mL)を中の混合物を５０℃で２時間加熱した。反応は明確に完了した。混合物をＤＭＦ(１.５mL)で希釈し、精製のためにＳＣＰグループに提供して、所望の生成物である６−((５’−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’−ビピリジン]−３−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド、２ＨＣｌ(２７.８mg、０.０４８mmol、６５.６％収率)を得た。LCMS (M + H)+ = 506.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.65 (m, 3H), 8.10 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.44 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 4H), 2.88 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.05 - 0.92 (m, 1H)
【０３１０】
次の実施例を、代表的実施例に記載した方法に従い製造した。
【表８５】
0006458038.tif 000247
【表８６】
0006458038.tif 000248
【表８７】
0006458038.tif 000249
【配列表】
0006458038000001.app