(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）
【化１】
0006506410.tif 000025
（式中、
Ａ１が、ＮおよびＣ−Ｒ８からなる群から選択され、
Ａ２が、ＮおよびＣ−Ｒ３からなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＲ４Ｒ５およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、ＯおよびＮＲ６からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む５〜７員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、
当該プロドラッグが、前記化合物のラクタムまたはラクチム型のスルフェニル誘導体、スルフリルオキシメチル誘導体、ホスホリルオキシメチル誘導体、またはアシルオキシメチル誘導体である、化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記プロドラッグが、下記式：
【化２】
0006506410.tif 000026
（式中、Ｐは、
【化３】
0006506410.tif 000027
（式中、Ｑ、Ｑ１、およびＱ２は、互いに独立に、水素原子および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、Ｍ＋は、カチオン性対イオンである）である）
のいずれかを有する、
請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｙが、Ｏである場合、Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、Ｎである、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ａ１が、Ｃ−Ｒ８であり、Ａ２が、Ｃ−Ｒ３であり、Ａ３が、Ｃ−Ｒ９であり、Ｙが、Ｏである、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、
Ｙが、Ｏであり、
Ａ２が、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ａ２が、Ｃ−Ｈであり、Ａ３が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ｙが、Ｏであり、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１、および４〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
６−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−フルオロフェニル）−３，６，９−トリメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，８，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３，８，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，９−トリメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８−トリメチル−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン、
３，９−ジメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，９−トリメチル−５−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−クロロフェニル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−フルオロフェニル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、および
５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0006506410.tif 000028
（式中、
Ａ１が、ＮおよびＣ−Ｒ８からなる群から選択され、
Ａ２が、ＮおよびＣ−Ｒ３からなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＲ４Ｒ５およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、ＯおよびＮＲ６からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む５〜７員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される）
の化合物、その塩、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または医学的病態の治療において使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
疾患または医学的病態を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患または医学的病態が、電位依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害が有益である疾患または医学的病態である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患または医学的病態が、電位依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害が有益である疾患または医学的病態である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患または医学的病態が、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、歯周病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、ヒト肺腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、骨肉腫、神経芽細胞腫、卵巣癌および黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、ＨＩＶ−１関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患または医学的病態が、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、歯周病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、ヒト肺腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、骨肉腫、神経芽細胞腫、卵巣癌および黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、ＨＩＶ−１関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１で定義された一般式（ＩＩＩ）による化合物を生成する方法であって、Ａ１が、Ｃ−Ｒ８であり、Ａ２が、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、以下の変換：
【化５】
0006506410.tif 000029
を特徴とし、
式中、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＹは、請求項１の定義のとおりであり、
Ｗは、
【化６】
0006506410.tif 000030
（式中、Ｒ８は、上記定義のとおりであり、Ｗ２は、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、およびＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択される）からなる群から選択され、上記式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介分子内アルキル化のステップをさらに含み、
または
Ｗは、水素であり、
【化７】
0006506410.tif 000031
（Ｗ２は、上記定義のとおりであり、Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）
を使用する上記式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アシル化と、それに続くヒドロキシルアミンを使用する環化をさらに含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害剤、およびＫｖ１．３活性が病状に寄与する病態、特に活性化エフェクターメモリーＴ細胞により媒介されるものの治療のためのその適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カリウムチャネルは、興奮性および非興奮性細胞の両方において検出される主要なイオン電導度を構成し、細胞プロセス、例えば、イオン平衡の調節、膜電位、分泌および細胞興奮性において重要な役割を担う（Ｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００５，４，１３４２）。このようなイベントは、広い多様性の細胞プロセスをもたらすあるシグナリングカスケードを媒介または誘発し得る。
【０００３】
免疫系のある細胞は、例えば、病原性刺激を適切な作用、例えば、増殖および／またはサイトカイン分泌に変換するために異なるイオンチャネルの複雑な相互作用を要求する。特に、ＴおよびＢリンパ球において、このタイプの活性化は、転写活性およびしたがって活性化プログラムの完了をもたらすために長期間維持されるべき細胞内のカルシウムシグナルを誘発する。Ｔ細胞について、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介する活性化は、小胞体から細胞質ゾル中へのカルシウム放出をもたらすシグナリングカスケードを誘発する。この放出は、ＣＲＡＣ（Ｃａ２＋放出活性化チャネル）の開口を誘発し、細胞中への強力なカルシウム流入が可能となる。細胞レベルで効率的なＴ細胞応答に要求されるこのようなカルシウム流入を長期間維持するため、カリウムが細胞質ゾルから放出されなければならない。
【０００４】
この目的のため、Ｔ細胞は、２つのカリウムチャネルを備え、それは、カルシウム依存性であり、したがって、細胞質カルシウム濃度の増加時に開口するＫＣａ３．１（ＩＫ−１）、および電位依存性であり、カルシウム流入により引き起こされる膜電位の脱分極に起因して開口するＫｖ１．３である。両方とも、カリウム流出のために一緒に作用し、目下、ＣＲＡＣを介する細胞中へのさらなるカルシウム流入が可能となる。ＣＲＡＣ、ＩＫ−１およびＫｖ１．３のこの相互作用は、増殖および／またはサイトカイン産生をもたらすためのリンパ球の活性化のために重要である（Ｌｅｗｉｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１９，４９７；Ｖｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１０，２１；Ｆｅｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，１２，５３２）。
【０００５】
異なるＴおよびＢ細胞サブセットは、ＩＫ−１およびＫｖ１．３の異なる発現数を示し、そのクラススイッチメモリーＢ細胞および繰り返し活性化されるエフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞；ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）は、Ｋｖ１．３により支配される。これらのリンパ球サブセットは、Ｋｖ１．３ｈｉｇｈＩＫ−１ｌｏｗ表現型のものであり、それにおいては、細胞当たり１０００〜２９００チャネルのＫｖ１．３の発現数が見出された一方、それらの細胞中のＩＫ−１チャネル数は、明らかに１００未満である。対照的に、他の活性化ＴおよびＢ細胞サブセットは、それぞれ細胞当たり数百のＫｖ１．３およびＩＫ−１についてかなり類似する発現数を示し、一部の例において、ＩＫ−１がいっそう優位である（さらなる情報については、以下に列記される総説参照）。
【０００６】
したがって、Ｋｖ１．３の阻害は、Ｋｖ１．３ｈｉｇｈＩＫ−１ｌｏｗ表現型のリンパ球増殖および／またはリンパ球中のサイトカイン産生の減少において有効である一方、他のリンパ球サブセットは、顕著に応答することが予測されない（さらなる情報については、以下の段落に列記される総説およびＳｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，２２，１００参照）。
【０００７】
いくつかの総説が、Ｋｖ１．３チャネルアーキテクチャー、ヒト組織および細胞タイプ中の分布ならびに疾患を治療するためのその阻害における薬理学的潜在性を扱い、それとしては、Ｗｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８，１０８，１７４４；Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２０１１，７２，５７３；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１３，３３，５１５が挙げられる。
【０００８】
Ｋｖ１．３ｈｉｇｈＩＫ−１ｌｏｗ表現型のＴＥＭ細胞は、Ｔ細胞により誘導される自己免疫障害における疾患媒介リンパ球の重要なサブセットであると仮定されてきた（さらなる情報については、上記段落に列記される総説参照）。これは、例えば、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ；ＰＮＡＳ  ２００６，１０３，１７４１４）、関節リウマチ（ＲＡ；ＰＮＡＳ  ２００６，１０３，１７４１４）、多発性硬化症（ＭＳ；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１１，１７０３；ＰＮＡＳ  ２００５，１０２，１１０９４）、乾癬および乾癬性関節炎（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１，１３１，１１８；Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１４，５５，６３）、および抗糸球体基底膜糸球体腎炎（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０，２９９，Ｆ１２５８）のヒト患者からの単離株内で直接実証されている。急性冠症候群（ＡＣＳ）の患者から単離されたＰＢＭＣにおいて、ＣＤ４＋ＣＤ２８ｎｕｌｌＴ細胞の数は健常対照よりも顕著に多く、それらの患者におけるｈｓ−ＣＲＰレベルと直接相関した。この疾患関連Ｔ細胞サブセットは、それらの患者においてＫｖ１．３を顕著に過剰発現し（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１０，７，４０）、主にＴＥＭ細胞からなることが同定された（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，１４２，２０９）。喘息患者からの誘発喀痰において、ＴＥＭ細胞のレベル増加が同定され、それはＫｖ１．３ｈｉｇｈ表現型のものであった（Ｋｏｓｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２８９，１２６２３）。
【０００９】
ＴＥＭ細胞は、慢性疾患、例えば、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ；Ａｂｄｕｌａｈａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１１，１３，２３６；Ｗｉｌｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１２，２０４）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；Ｄｏｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１０，６９，２０３４）、移植片対宿主病（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０３，３９８６；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，１７４，３０５１；Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００５，１１，５５０）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；Ｋａｎａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２９０，Ｇ１０５１）、例として、クローン病（ｄｅ  Ｔｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，２４，１８５；Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００５，１１，５５０）、自己免疫性甲状腺炎および橋本病（Ｓｅｄｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９９，１８９，２７９；Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００５，１１，５５０）、ブドウ膜炎、例として、扁平部炎（Ｐｅｄｒｏｚａ−Ｓｅｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００７，９１，１３９３；Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８７，３３３８；Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００５，１１，５５０）、円形脱毛症（Ｇｉｌｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３，１３３，２０８８）、白斑、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、および強皮症（Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００５，１１，５５０）における疾患発症および／または進行に対する重要な寄与因子であることも報告されている。さらに、疾患病因についてのクラススイッチメモリーＢ細胞の重要な役割も、Ｔ１Ｄ、ＲＡおよびＭＳ（Ｗｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７３，７７６）、グレーブスおよび橋本病、ならびにシェーグレン症候群（Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００５，１１，５５０）について記載されている。さらに、Ｋｖ１．３阻害剤は、ＣＤ８＋ＴＥＭ／ＴＥＭＲＡ細胞分化および増殖、ならびにそれらのグランザイムＢ放出を阻害し、それらの神経毒性の低減およびしたがって神経炎症性障害、例えば、ＭＳの潜在的な治療に結びつくことが報告されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２，７，ｅ４３９５０；Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３，８，ｅ５４２６７）。
【００１０】
さらに、Ｋｖ１．３は、免疫系の他の細胞タイプ、例えば、マクロファージ（ＤｅＣｏｕｒｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１５２，１４１；Ｖｉｌｌａｌｏｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，３５２，９１３）、ミクログリア（Ｅｄｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，２７５，Ｃ３２７；Ｍｅｎｔｅｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２００９，４，ｅ６７７０；Ｐａｎｎａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，３３，４０１）、樹状細胞（Ｚｓｉｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，４４８３）、非接着性ナチュラルキラー細胞（Ｋｏｓｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３，８，ｅ７６７４０）中で、ＣＮＳの細胞、例えば、ヒト神経前駆細胞（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０，５０２０；Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０，１０６０９）、節後交感神経細胞（Ｄｏｃｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８，２９５，７３３）、限定された中枢および末梢神経細胞、孤束核中の神経細胞（Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｎａｖａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１，１０５，２７７２）、および乏突起膠細胞（Ｔｅｇｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１１，９１，３３５．）中で同定されている。ミクログリアに関して、ＨＩＶ−１糖タンパク質ｇｐ１２０またはＨＩＶ−１Ｔａｔタンパク質による活性化時のその神経毒性効果が、Ｋｖ１．３阻害剤による処理時に停止し、それは、ＨＩＶ−１関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）および他の炎症媒介神経障害の治療法についてのその潜在性を強調する（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．２０１２，３，ｅ２５４；およびＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３，８，ｅ６４９０４）。さらに、二次刺激時に活性酸素種（ＲＯＳ）産生をもたらすアミロイド−βによるミクログリアのプライミングは、Ｋｖ１．３阻害剤による処理により阻害され、したがって、Ｋｖ１．３チャネルは、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレスを低減させるための潜在的な標的になる（Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１，２２６，３２９５）。さらに、Ｋｖ１．３阻害は、ミクログリア遊走を減少させることが示された（Ｎｕｔｉｌｅ−ＭｃＭｅｎｅｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７，１０３，２０３５）。マクロファージに関しては、Ｋｖ１．３阻害剤は、例えば、コレステロール代謝関連分子をモジュレートし、したがって、マクロファージの泡沫細胞への分化を阻害することが示され、それは、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤとしても公知）の治療方針を表す（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２０１３，５４，３４）。
【００１１】
Ｋｖ１．３は、網膜神経節細胞（Ｋｏｅｂｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆ．２０１０，１７，１３４）、血小板および巨核球（ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０，５８８，１３９９；Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０，５８８，１８０９）、および腫瘍形成ヒト乳房上皮細胞（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＢ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９，４２，５３５）、ヒト卵巣癌細胞、例えば、ＳＫＯＶ３（Ｗｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｏｄ．Ｂｉｏｍｅｄ．２０１１，１１，２０５３）、ヒト肺腺癌細胞Ａ５４９（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１，６５１，２６）、褐色脂肪組織および肝細胞（Ｕｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２０１３，１１０，Ｅ２２３９）および骨格筋細胞系（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．２０１４，６４，１３）中でも同定されている。さらに、Ｋｖ１．３は、嗅球内の代謝の潜在的なセンサであることが報告された（Ｆａｄｏｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６，ｅ２４９２１；Ｔｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３，１０，２５４１およびＪ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２，２４，１０８７）。さらに、Ｋｖ１．３は、ミトコンドリアの内膜中で同定され、そこでそれは内因性アポトーシス経路に関与し、その阻害が、慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）（Ｌｅａｎｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１３，２７，１７８２）、骨肉腫、神経芽細胞腫および黒色腫（Ｌｅａｎｚａ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，５７７；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１３，１４，１９２４５；Ｌｅａｎｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１４，２０，１８９）の治療について評価され、腫瘍関連マクロファージの枯渇について示唆された（Ｌｅａｎｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，１９，５３９４）。Ｋｖ１．３の阻害剤は、血管平滑筋細胞の遊走および増殖を強力に抑制することも示され、それは、再狭窄／新生内膜過形成の治療のための新たな原理を表し得た（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１０，３０，１０７３；Ｃｈｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２０１１，８９，２８２；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２０１１，８９，２５５；Ｃｉｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１２，３２，１２９９；Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１３，６５，１０２；Ｃｉｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．；ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００４２４−０１４−１６０７−ｙ）。
【００１２】
Ｋｖ１．３発現は、潰瘍性大腸炎患者からの炎症粘膜の生検における潜在的な疾患マーカーであり、あるサイトカイン発現レベルと相関することも示されている（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌ．２０１４，８，１３７８）。
【００１３】
Ｋｖ１．３阻害剤は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の患者からのＰＢＭＣにおけるＴｈ２細胞および細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化レベルを減少させ、その不所望な臨床的帰結を潜在的に低減させることが示されている（Ｆｏｌｙｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｏｒｄｅｒｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１４，１３，８０１）。
【００１４】
慢性の低悪性度炎症性疾患の本態性高血圧の患者から単離されたＰＢＭＣからのＣＤ４＋Ｔリンパ球について、非疾患対照群と比較して増加したＫｖ１．３発現レベルが報告された（Ｌｉ，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１４，２０，５８７０）。
【００１５】
Ｋｖ１．３阻害剤の効力は、自己免疫性疾患、例えば、乾癬、ＭＳ、円形脱毛症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎（Ａｚａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７，１２７，１４１９；Ｕｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３，３８，８９７；Ｋｕｎｄｕ−Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１４，５５，６３）、抗糸球体基底膜糸球体腎炎（急速進行性糸球体腎炎の原因として）、ならびにさらには喘息、慢性腎疾患、慢性腎不全における腎線維症および末期腎疾患（Ｋａｚａｍａ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．２０１５，６５，２５；Ｋａｚａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１２，ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ５８１５８１）、ならびに黒色腫、肥満，インスリン耐性、および神経保護および神経修復（Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１４，１６，５２８）についての関連動物モデルにおいて報告されている。Ｋｖ１．３阻害剤は、ヒト肺腺癌細胞Ａ５４９を使用するゼノグラフトモデルにおいて腫瘍容積を低減させること（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１，６５１，２６）、ならびに内膜過形成を減少させることが報告され、それは、再狭窄に対する治療潜在性を示す（Ｃｉｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ  Ｔｈｅｒ．２０１４，２８，５０１）。Ｋｖ１．３阻害は、アテローム性動脈硬化症についてのラットモデルにおいてプラーク形成を防止し、ＣＤ４＋ＣＤ２８ｎｕｌｌＴ細胞からの細胞質顆粒のエキソサイトーシスを減少させ、アテローム性動脈硬化症の発症の抑制および急性冠症候群の予防についての潜在性を明らかにした（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｒｔ  Ｖｅｓｓｅｌｓ  ２０１５，３０，１０８）。
【００１６】
ＩＫ−１阻害剤およびＫｖ１．３阻害剤の組合せは、動物モデルにおける移植片拒絶の予防において有効であることが示されている（Ｇｒｇｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．２００９，４１，２６０１）。類似効果は、血管柄付き複合組織同種移植（ＶＣＡ）モデル内でＫｖ１．３阻害剤コレオリド（Ｃｏｒｒｅｏｌｉｄｅ）Ｃについて報告された（Ｈａｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｎｔ．２０１３，２６，５５２）。Ｋｖ１．３阻害は、Ｔ細胞媒介炎症性骨吸収疾患の予防において有効であることも示されている（Ｖａｌｖｅｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．２００４，１９，１５５）。
【００１７】
ある小分子Ｋｖ１．３阻害剤が報告されている。概要については、Ｗｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８，１０８，１７４４；およびＷｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００９，８，９８２参照。さらに、ある化合物が、足場、例えば、スルホンアミド（国際公開第２０１１／０７３２６９号パンフレット、国際公開第２０１１／０７３２７３号パンフレット、国際公開第２０１１／０７３２７７号パンフレット、国際公開第２０１０／１３０６３８号パンフレット、国際公開第２０１０／０２３４４８号パンフレット）、スピロ化合物（国際公開第２０１０／０６６８４０号パンフレット）、ピラゾールおよびイミダゾール（国際公開第２００７／０２０２８６号パンフレット）、ジオキシドベンゾチアゾール（Ｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，６９８３  ａｎｄ  ６９８９；国際公開第２００５／１１３０４号パンフレット）、およびフェナントリジン（Ｐｅｇｏｒａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９，２２９９  ａｎｄ  ２０１１，２１，５６４７）に属するＫｖ１．３阻害剤として公開された。
【００１８】
この化合物の組のうち、特にあるケリノン（ｋｈｅｌｌｉｎｏｎｅ）（Ｂａｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２３２６；Ｈａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，１４３３；Ｃｉａｎｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，２０５５；国際公開第０３／０７８４１６号パンフレット；国際公開第２００６／０９６９１１号パンフレット；国際公開第２００８／０４００５７号パンフレット；国際公開第２００８／０４００５８号パンフレット；国際公開第２００９／０４３１１７号パンフレット；国際公開第２００９／１４９５０８号パンフレット）およびソラレン誘導体ＰＡＰ−１（Ｖｅｎｎｅｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，６５，１３６４；Ｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６８，１２５４；Ｂｏｄｅｎｄｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，４４，１８３８；国際公開第２００６／０４１８００号パンフレット；米国特許第７，７７２，４０８号明細書）が、Ｋｖ１．３阻害剤としてのそれらの潜在性に関して評価されている。
【００１９】
さらに、あるＫｖ１．３阻害剤が、心血管病変の分野、特に内膜の過形成に由来する疾患の分野において（国際公開第２０１０／０４０８０３号パンフレット）、および神経変性疾患、特に神経保護および神経成長の刺激の適用（国際公開第２００７／１３９７７１号パンフレット）ならびにミクログリア媒介神経毒性の低減（国際公開第２０１２／１７０９１７号パンフレット）について記載されている。Ｋｖ１．３阻害剤は、体重管理、体脂肪の管理および食料摂取量に影響し、したがって、肥満、糖尿病およびインスリン非感受性の治療用であることも報告されている（国際公開第２００２／１００２４８号パンフレット）。さらに、例えば、ライム病、心血管疾患、十二指腸消化性潰瘍、アテローム性動脈硬化症または結核から生じる細胞内損傷の治療のための、Ｋｖ１．３阻害剤と、着床前因子ペプチド（ｐｒｅ−ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ）との組合せ治療が、記載された（国際公開第２０１２／１１９０７２号パンフレット）。国際公開第２０１３／０５２５０７号パンフレットは、肥満および肥満関連障害のための治療としてＫｖ１．３チャネルの標的化を記載している。
【００２０】
ある５−フェニル−フロ［３，２−ｇ］クマリン（すなわち、４−フェニル−ソラレン）誘導体の合成が、通常、Ｐｅｃｈｍａｎｎ環化およびＭｃＬｅｏｄ反応を伴って、文献に記載されている。例えば、Ａｎｓａｒｙ，Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｃａｉｒｏ  Ｕｎｉｖ．１９９８，３６，８５；Ｇａｒａｚｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｐ．２０００，３６，４７８；Ｇａｒａｚｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｐ．２００２，３８，５３９；Ｔｒａｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，３，３３９；Ｐａｒｄａｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９，４６，１０１４参照。ラクトン環およびフランの縮環のオーダー（ａｎｅｌｌａｔｉｏｎ  ｏｒｄｅｒ）を反転させる規定の経路が、Ｋａｗａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７８，５１，１９０７−１９０８；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４５，５２５８に記載されている。あるフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、チエノ［３，２−ｇ］クマリン、６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン（すなわち、オキサゾロクマリン）および８−アザソラレン誘導体への合成経路が、Ｇｕｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９９５，５０，４７９；Ｃｈｉｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９８８，１１８，５１３，およびＲｏｄｉｇｈｉｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，８４７に記載されているが、それらの化合物は全て、メチル置換基のみを備えた。
【００２１】
ある規定のソラレン、特にキサントトキシンが、それらの潜在的な光生物学的活性について、および光化学療法（ＰＵＶＡ＝ソラレン＋ＵＶＡ照射）におけるそれらの使用について記載されている（Ｐａｔｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９５９，３２，２５５；Ｊｕｅｔｔｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ  １９８５，４０，３；Ｔｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｌ．１９８８，２，２０９；Ｎｏｆａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｋｉｓｔａｎ  Ｊ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．１９９０，３３，１４８；Ｔｕｖｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９９２，５６，３４１；Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆａｒａｄａｙ  Ｔｒａｎｓ．１９９３，８９，１００７；Ｋｏｅｒｎｅｒ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，５，１８７）。このような調査は、ある５−フェニル−フロ［３，２−ｇ］クマリン（すなわち、４−フェニル−ソラレン）誘導体についても実施されている：Ｆａｒａｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，４４，１８；Ｌｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，７，８５；Ａｎｓａｒｙ，Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｃａｉｒｏ  Ｕｎｉｖ．１９９８，３６，８５。規定の直鎖フロ［３，２−ｇ］キノロン、チエノ［３，２−ｇ］クマリン、８−アザソラレンおよびチエノ−［３，２−ｇ］−８−アザ−クマリン誘導体についても、このような光生物学的効果が調査されている：Ｇｕｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，９１７；Ｇｕｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９９５，５０，４７９；Ａｕｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９１，９７，５０  ａｎｄ  ９９５；Ｖｅｄａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９９１，４６，１４０７。
【００２２】
さらに、ある５−フェニル−フロ［３，２−ｇ］クマリンは、ヘリコバクター・ピロリ（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）により引き起こされ、または媒介される疾患の治療または予防における潜在性（ＣＮ１０２０９１０６７号明細書、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４５，５２５８）、糖尿病およびその合併症の治療における潜在性（ＣＮ１０１３０７０５６号明細書）、カイガラムシの防除についての潜在性（ＪＰ６３０５７５９０号明細書）、ならびに嚢胞性線維症におけるＮＦｋＢおよびその機能の阻害剤としての潜在性（Ｐｉｃｃａｇｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１８，８３４１）を有することが報告されている。
【００２３】
フロキノロンに関して、ある生物学的活性が４−メチルベンゾフロ［３，２−ｇ］キノリン−２（１Ｈ）−オンについてのみ報告されており、それは、ＦＫＢＰ５２向上ステロイド受容体活性（国際公開第２０１１／０３４８３４号パンフレット）の阻害剤として、化学療法剤による腫瘍細胞の治療を向上させる方法のためのＡＢＣＧ２タンパク質の阻害剤として（国際公開第２００９／０６１７７０号パンフレット）、ならびにＳＲ−ＢＩへの結合およびそれにより媒介される脂質移動ならびに細胞による脂質およびコレステロールのリダイレクトな取り込みおよび代謝を刺激または阻害することが報告されている（国際公開第２００４／０３２７１６号パンフレット）。
【００２４】
繰り返し活性化されるＴＥＭ細胞により誘導される炎症性疾患、特に自己免疫性疾患の治療に関して、リンパ球の全身抑制をもたらし、したがって、日和見感染についてのリスクを増加させる一般的な免疫抑制剤が、現在適用される治療レジメンにおいて利用される（例えば、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、アザチオプリンなど）。さらに、長期治療は、包括的なコンプライアンスを低減させる副作用（例えば、皮膚アトピーおよびグルココルチコイド治療による骨粗鬆症のリスク向上、局所タクロリムス治療時の皮膚癌および横紋筋融解症のリスク増加、シクロホスファミドおよびシクロスポリンＡによる嘔気嘔吐）をもたらすことが多い。このような疾患の治療用医薬品の近年の承認として、いくつかの生物剤が挙げられ（例えば、アレファセプト、ナタリズマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ベリムマブ）、それらは、そのような薬物について公知の一般的な副作用プロファイル、例えば、感作、アナフィラキシーショック、耐性についての潜在性を示し、ここでも日和見感染についてのリスク向上を示すことが多かった。
【００２５】
したがって、上記治療剤と比較して、免疫系の規定の細胞サブセットに特に選択的であり、特に上記医学的病態の治療法における上記有害効果を特に回避する新たな小分子医薬品が必要とされている。
【００２６】
目下、そのような小分子医薬品は、上記治療剤と比較して、Ｋｖ１．３ｈｉｇｈ表現型細胞、特にＫｖ１．３ｈｉｇｈ表現型のクラススイッチメモリーＢ細胞および／またはエフェクターメモリーＴ細胞に特に選択的であり、特に上記医学的病態の治療法における上記有害効果を特に回避するＫｖ１．３阻害剤により表すことができることが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の実施形態は、以下の項目において詳述される：
１．一般式（ＩＩＩ）
【化１】
0006506410.tif 000002
（式中、
Ａ１は、ＮおよびＣ−Ｒ８からなる群から選択され、
Ａ２は、ＮおよびＣ−Ｒ３からなる群から選択され、
Ａ３は、ＮおよびＣ−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６は、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＲ４Ｒ５、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により上記窒素原子に加え、ＯおよびＮＲ６からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む５〜７員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択され、
但し、以下の化合物：
３−メチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、２，３，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、２，３−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、３−エチル−９−メチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−メチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン、および２−メチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン
が除外される）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
２．ＹがＯである場合、Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、Ｎである、
項目１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００２９】
３．Ａ１が、Ｃ−Ｒ８であり、Ａ２が、Ｃ−Ｒ３であり、Ａ３が、Ｃ−Ｒ９であり、Ｙが、Ｏである、項目１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３０】
４．Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３１】
５．Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、
Ｙが、Ｏであり、
Ａ２が、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択され、
項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３２】
６．Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ａ２が、Ｃ−Ｈであり、Ａ３が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ｙが、Ｏであり、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
項目１、または３〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３３】
７．Ｒ２が、水素およびメチルからなる群から選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３４】
８．表１の本発明の実施例として列記される化合物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３５】
９．項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【００３６】
１０．疾患または医学的病態の治療において使用される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【００３７】
１１．疾患または医学的病態を治療するための医薬組成物の製造のための、項目１〜８のいずれか一項に化合物の使用。
【００３８】
１２．前記疾患または医学的病態が、電位依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害が有益である疾患または医学的病態である、項目９に記載の化合物または項目１０に記載の化合物の使用。
【００３９】
１３．前記疾患または医学的病態が、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、歯周病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、慢性リンパ球性白血病、ヒト肺腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、卵巣癌および黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、ＨＩＶ−１関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される項目１２に記載の化合物または使用。
【００４０】
１４．本発明の式ＩＩＩの化合物を生成する方法であって、Ａ１が、Ｃ−Ｒ８であり、Ａ２が、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、以下の変換：
【化２】
0006506410.tif 000003
を特徴とし、
式中、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＹは、上記定義のとおりであり、
Ｗは、
【化３】
0006506410.tif 000004
（式中、Ｒ８は、上記定義のとおりであり、Ｗ２は、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、およびＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択される）からなる群から選択され、上記式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介分子内アルキル化のステップをさらに含み、
または
Ｗは、水素であり、
【化４】
0006506410.tif 000005
（Ｗ２は、上記定義のとおりであり、Ｒｃは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）
を使用する上記式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アシル化と、それに続くヒドロキシルアミンを使用する環化をさらに含む方法。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態を以下の項目に詳述する：
Ｂ１．Ａ１が、ＮおよびＣ−Ｒ８からなる群から選択され、
Ａ２が、ＮおよびＣ−Ｒ３からなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Ｙが、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４２】
Ｂ２．Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、
Ｙが、Ｏであり、
Ａ２が、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４３】
Ｂ３．Ａ１が、ＮおよびＣ−Ｒ８からなる群から選択され、
Ａ２が、ＮおよびＣ−Ｒ３からなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Ｙが、ＯおよびＳからなる群から選択され、ＹがＯである場合、Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４４】
Ｂ４．Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ｙが、Ｏであり、
Ａ２が、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、Ｎであり、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４５】
Ｂ５．Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ｙが、Ｏであり、
Ａ２が、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ａ３が、ＮおよびＣ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、Ｎであり、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４６】
Ｂ６．３，６，９−トリメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８−トリメチル−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン、
３，９−ジメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、および
３，６，８，９−テトラメチル−５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
からなる群から選択される化合物。
【００４７】
Ｂ７．Ａ１が、Ｃ−Ｒ８であり、Ａ２が、Ｃ−Ｒ３であり、Ａ３が、Ｃ−Ｒ９であり、Ｙが、Ｏであり、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４８】
Ｂ８．Ａ１が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ａ２が、Ｃ−Ｈであり、Ａ３が、Ｃ−ＣＨ３であり、Ｙが、Ｏであり、
Ａ４およびＡ５およびＡ６が、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から独立して選択され、
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素およびメチルからなる群から選択される、
一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４９】
Ｂ９．６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
６−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−フルオロフェニル）−３，６，９−トリメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，８，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３，８，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，９−トリメチル−５−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
３，６，８，９−テトラメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−クロロフェニル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
５−（２−フルオロフェニル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、および
５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
からなる群から選択される化合物。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、Ａ６は、Ｃ−Ｒ１、より特定すると、Ｃ−Ｈである。本発明の他の特定の実施形態において、Ａ６は、Ｎである。
【００５１】
本発明のより特定の実施形態は、上記に挙げられた実施形態のそれぞれにより包含される以下の表１および／または２のそれぞれの具体的な化合物であり、いっそうより特定すると、「＋＋」または「＋＋＋」により標識されるＩＣ５０を有するもの、さらにいっそうより特定すると、「＋＋＋」により標識されるＩＣ５０を有するものである。
【００５２】
定義を可能な限り短く保持するため、用語「アルキル」は、ある実施形態において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを包含すると理解すべきである。「Ｃ１−アルケニル」および「Ｃ１−アルキニル」を含むことを意味しないことは、当業者に明らかである。
【００５３】
本発明に関して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、特に記載のない限り、特に、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、より特定すると、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択されるもの、いっそうより特定すると、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択されるものを示す。上記アルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基により、特に１つの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基により独立して置換されていてよく、特に、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは非置換である。
【００５４】
本発明に関して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基は、特に記載のない限り、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より特定すると、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択されるものを特に示す。上記アルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基により、特に１つの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基により独立して置換されていてよく、特に、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは非置換である。
【００５５】
本発明に関して、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基は、３〜５つの炭素原子を含有する非芳香族環系、特に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロペンテンを示す。上記のシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび／または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により、特に１つの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により独立して置換されていてよく、特に、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは非置換である。
【００５６】
本発明に関して、（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、環中の炭素の１つ以上、特に１つが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、およびＮＲ’’を含む群から選択され、特に、Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ’’を含む群から選択されるヘテロ原子基により置き換えられている３〜５つの炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ホルミル、およびアセチルからなる群から独立して選択される。特に、前記（Ｃ３〜Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、−オキセタン−２−イル、−オキセタン−３−イル、−テトラヒドロフラン−２−イル、−テトラヒドロフラン−３−イル、−アジリジン−２−イル、−アゼチジン−２−イル、−アゼチジン−３−イル、−ピロリジン−２−イル、−ピロリジン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イルからなる群から選択され、より特定すると、−テトラヒドロフラン−２−イル、−テトラヒドロフラン−３−イル、−アジリジン−２−イル、−ピロリジン−２−イル、および−ピロリジン−３−イルからなる群から選択され、独立して−アジリジン−２−イル、−アゼチジン−２−イル、−アゼチジン−３−イル、−ピロリジン−２−イル、−ピロリジン−３−イルは、上記詳述される残基Ｒ’’により置換されているそれらのそれぞれの窒素原子に存在する。上記ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび／または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により、特に１つの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により独立して置換されていてよく、特に前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは非置換である。
【００５７】
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基は、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を示し、それぞれのアルキル部分は上記定義のとおりであり、本発明の特定の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシを含む群から選択される。
【００５８】
（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子により置換されている、特に、１〜５つのハロゲン原子により置換されている上記定義の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を示す。より特定すると、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル基は、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−Ｃ（Ｒ１０’）２−ＣＨ（Ｒ１０’）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−Ｃ３（Ｒ１０）７、または−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３からなる群から選択され、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１０’’は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、特にＦを表し、より特定すると、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルは、ＣＦ３である。
【００５９】
本発明の特定の実施形態において、ハロまたはハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、特にブロモ、クロロまたはフルオロを示す。
【００６０】
本明細書に記載のとおり場合により置換されている構成要素は、特に記載のない限り、任意の化学的に可能な位置において置換されていてよい。
【００６１】
本発明は、記載において、および／または構造的図面として本明細書において明示的に開示される本発明の化合物の全ての互変異性型、例として、特にＮＲ７および隣接するＣ＝Ｏ基（Ｒ７が水素である場合）により形成されるラクタムのラクチム型を含む。
【００６２】
専門家の知識によれば、本発明の化合物およびその塩は、例えば、結晶形態で単離された場合、変動量の溶媒を含有し得る。したがって、本発明の範囲内に、本発明の化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物ならびに本発明の化合物の塩の全ての溶媒和物および特に全ての水和物が含まれる。特定の溶媒和物または水和物は、本発明の化合物の分子当たり０．５、１または２つの溶媒和物または水分子を含む化学量論または準化学量論的溶媒和物または水和物である。
【００６３】
Ｗが、
【化５】
0006506410.tif 000006
であり、または
【化６】
0006506410.tif 000007
を、式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アシル化に使用する本発明による化合物を生成する方法において、Ｒ８は、式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介カップリング時に上記の基Ｗ２から形成され、水素原子は、二重結合の一部であるＷ２の炭素原子に付加され、得られるＲ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択することができる。
【００６４】
本発明による化合物を生成する方法のある態様をさらに詳細に記載するため、式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アルキル化は、特に、炭素−炭素結合が式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における炭素原子（したがって、臭素原子を置き換える）と、二重結合（炭素または酸素へのいずれか）の一部である基Ｗの炭素原子との間で形成されることを意味し、エキソサイクリック環化を可能とする（５員環の形成をもたらす）。
【００６５】
本発明のある態様をさらに詳細に記載するため、Ｗが水素である（すなわち、基−Ｙ−Ｗは、−Ｙ−Ｈである）本発明による化合物を生成する方法において、上記の式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アシル化を最初に達成し（したがって、臭素原子を基−ＣＯ−Ｒ８により置き換える）、次いでヒドロキシルアミンを使用する環化を行う。Ｗが水素である前記方法の特定の実施形態において、ヒドロキシルアミンを使用する前記環化は、ヒドロキシルアミンを使用して上記基−ＣＯ−Ｒ８のカルボニル基をオキシムに変換するステップと、それに続く、前記オキシムのヒドロキシ官能基を好適な脱離基に変換し（例えば、Ａｃ２Ｏによるアシル化による）、次いで無希釈でまたは塩基性条件下で（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはピリジンの存在下で）加熱することにより分子内環化を行うステップを特徴とし、考えられる代表例は、スキーム５、ステップＳＰ−５ＡおよびＳＰ−５Ｃに見出される。
【００６６】
Ｗが
【化７】
0006506410.tif 000008
である本発明による化合物を生成する方法の特定の実施形態において、式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における前記遷移金属媒介分子内アルキル化は、パラジウム系触媒、より特定すると、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を使用して、特に極性非プロトン性溶媒、より特定すると、ＤＭＦ中で、特に６０〜１３０℃の温度において、より特定すると、約８０℃において、いっそうより特定すると、ＤＭＦ中で約８０℃において達成する。
【００６７】
Ｗが
【化８】
0006506410.tif 000009
である本発明による化合物を生成する方法の他の特定の実施形態において、式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における前記遷移金属媒介分子内アルキル化は、Ｎｉ（ＩＩ）およびＣｒ（ＩＩ）塩の混合物、より特定すると、塩化ニッケル（ＩＩ）および塩化クロム（ＩＩ）の混合物を、特に極性非プロトン性溶媒、より特定すると、ＤＭＦ中で、特に１００〜１５０℃の温度において、より特定すると、１２０〜１４０℃の温度において、いっそうより特定すると、ＤＭＦ中で１２０〜１４０℃の温度において使用することにより達成する。
【００６８】
さらに別の特定の実施形態、Ｗが水素である本発明による化合物を生成する方法において、式ＩＩＩ’中のアスタリスクにより標識される位置における前記遷移金属媒介アシル化は、パラジウム系触媒、より特定すると、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、および１−エトキシビニル−トリ−ｎ−ブチリンを、特に極性非プロトン性溶媒、より特定すると、ＤＭＦ中で、特に１２０〜１８０℃の温度において、より特定すると、約１６０℃において、いっそうより特定すると、ＤＭＦ中で約１６０℃において、さらにいっそうより特定すると、マイクロ波照射下で使用することにより達成する。
【００６９】
本明細書において使用される疾患、適応症および医学的病態という用語は、互換的に使用される。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態は、医薬品として使用される本発明の化合物である。本発明のさらなる実施形態は、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用である。本発明のさらなる実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を、それが必要とされる対象に投与することを含む治療方法である。
【００７１】
本明細書に詳述される特に疾患または医学的病態の治療、剤形、適用経路などにおいて使用される本発明の化合物に関する本発明の実施形態は、同様に、前記疾患または医学的病態の治療において使用される医薬品の製造のための本発明の化合物の使用、ならびに治療有効量の本発明の化合物をそれが必要とされる対象に投与することを含む前記疾患または医学的病態を治療する方法に関することが理解すべきである。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、電位依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害が有益である疾患または医学的病態の治療において、特に、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、歯周病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、慢性リンパ球性白血病、ヒト肺腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、卵巣癌および黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、ＨＩＶ−１関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される疾患または医学的病態に使用される本発明の化合物に関する。
【００７３】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、電位依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害が有益である疾患または医学的病態の治療において、特に、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、ヒト肺腺癌、慢性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、ＨＩＶ−１関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される疾患または医学的病態に使用される本発明の化合物に関する。
【００７４】
本発明のさらなる特定の実施形態において、本発明は、Ｋｖ１．３の阻害が（部分的）免疫抑制をもたらす疾患または医学的病態のための治療において、より特定すると、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、歯周病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、慢性腎疾患、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、再狭窄／新生内膜過形成、神経炎症性障害、神経変性症、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、高血圧からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症疾患に使用される本発明の化合物に関する。
【００７５】
別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、歯周病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、慢性腎疾患、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、再狭窄／新生内膜過形成、神経炎症性障害、神経変性症、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、高血圧からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００７６】
別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、乾癬、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、移植片拒絶、喘息、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、ヒト肺腺癌、黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、肥満、およびインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００７７】
別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、移植片拒絶、喘息、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、ヒト肺腺癌、黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、肥満、およびインスリン耐性、再狭窄／新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤ）、急性冠症候群からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００７８】
別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、関節リウマチ、およびブドウ膜炎、多発性硬化症からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００７９】
別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、関節リウマチ、およびブドウ膜炎、多発性硬化症からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００８０】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｋｖ１．３の阻害が抗増殖応答をもたらす疾患または医学的病態、特に、乳癌、卵巣癌、白血病、慢性リンパ球性白血病、骨肉腫、神経芽細胞腫、ヒト肺腺癌、黒色腫、再狭窄、新生内膜過形成からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００８１】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｋｖ１．３の阻害が神経保護応答をもたらす疾患または医学的病態の治療において、特に神経変性症の治療に使用される本発明の化合物に関する。
【００８２】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｋｖ１．３の阻害が細胞代謝のモジュレーションをもたらす疾患または医学的病態、特に、肥満およびインスリン耐性からなる群から選択される疾患または医学的病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。
【００８３】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｋｖ１．３ｈｉｇｈ表現型細胞、特にＫｖ１．３ｈｉｇｈ表現型免疫系細胞、より特定すると、Ｋｖ１．３ｈｉｇｈ表現型のクラススイッチメモリーＢ細胞および／またはエフェクターメモリーＴ細胞の阻害により治療可能な疾患または医学的病態、いっそうより特定すると、特に、乾癬性関節炎、１型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、喘息、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急性冠症候群からなる群から選択されるＴ細胞により誘導される自己免疫障害および慢性炎症病態の治療において使用される本発明の化合物に関する。これに関して、Ｋｖ１．３ｈｉｇｈ表現型細胞は、Ｋｖ１．３発現数が細胞当たり７５０〜２９００、特に９５０〜２９００のＫｖ１．３チャネルの範囲である細胞であり、それは、当業者に周知の、および例えば、Ｗｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１１，１７０３；Ｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００５，１０２，１１０９４に記載の免疫組織化学染色またはパッチクランプ分析のいずれかにより測定することができる。
【００８４】
本発明に関して、対象の細胞中のＫｖ１．３発現が本明細書に定義のとおり高いか否かは、特に、
１）前記対象から試料を得ること、
２）場合により、Ｋｖ１．３発現を測定すべき細胞を前記試料から単離すること、
３）場合により、前記細胞を好適な培養中で培養すること、
４）前記細胞中のＫｖ１．３発現を測定すること、
により測定することができ、
以下の場合、
−  前記試料は特に、例えば、関節リウマチを罹患することが疑われる対象からの液状試料であり、特に、滑液もしくは脳脊髄液試料、白血球除去輸血試料、末梢血試料であり、または前記対象からの組織試料、特に、患部組織からの試料、例えば、乾癬病巣、滑液組織もしくは脳浸潤液であり、
−  Ｋｖ１．３発現を測定すべき前記細胞が、特に、リンパ球、Ｂ細胞、またはＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞であり、
−  Ｋｖ１．３発現を測定すべき前記細胞を、当技術分野において公知の技術、特に、密度勾配遠心分離およびＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）により単離し、特に、そのような単離は、液状試料の場合に使用し、
−  前記好適な培地は、当技術分野において公知であり、例えば、必要な添加剤、例えば、抗生物質が補給されていてよいダルベッコ培地、例えば、イスコフの改変ダルベッコ培地であり、
−  組織試料の場合、単離および培養は、ある場合において、試料調製のステップ、例えば、パラフィン調製により置き換えることができ、
−  前記細胞中のＫｖ１．３発現は、当技術分野において公知の技術により、特に、パッチクランプ、例えば、本明細書において参照されるパッチクランプ技術により、または前記細胞を免疫組織化学染色に供することにより測定し、例えば、本明細書に含まれる参照文献に記載の蛍光顕微鏡観察によりＫｖ１．３発現を測定し、前記細胞中の対応するＫｖ１．３発現は、例えば、本明細書に含まれる参照文献に記載の当技術分野において公知の方法を介して上記技術により得られる結果から算出することができ、
そのような方法の例は、例えば、ＰＮＡＳ  ２００６，１０３，１７４１４；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１１，１７０３；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１，１３１，１１８；ＰＮＡＳ  ２００５，１０２，１１０９４に記載されている。
【００８５】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、キットおよびキット・オブ・パーツ（ｋｉｔｓ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）にさらに関する。
【００８６】
本発明は、医薬組成物の生成のための本発明の化合物の使用に、および本発明の化合物を含む医薬組成物にさらに関し、さらに特定の実施形態において、本明細書において開示される疾患および／または医学的病態の治療および／または予防に用いられる。
【００８７】
特に、本明細書に記載の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
【００８８】
さらに、本発明は、包装材料および前記包装材料内に含有される医薬剤を含む製品であって、医薬剤が、本明細書に記載の医学的病態に対して治療有効であり、包装材料が、医薬剤が本明細書において開示される医学的病態の予防または治療に有用であることを示すラベルまたは添付文書を含み、前記医薬剤が、１つ以上の本発明の化合物を含む製品に関する。包装材料、ラベルおよび添付文書は、他の点では、一般に、関連する有用性を有する医薬についての標準的な包装材料、ラベルおよび添付文書とみなされるものと同様であり、またはそれに類似する。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、自体公知であり、当業者が精通する方法により調製される。医薬として、本発明の化合物は、そのままで、または特に好適な医薬助剤および／または賦形剤との組合せで、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、貼付剤（例えば、ＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁液、ゲル剤または液剤の形態で用いることができ、活性化合物含有率は、例えば、０．１〜９９％または０．１〜９５％であり、それは、活性化合物に、および／または達成すべき所望の作用発生に好適な助剤および／または賦形剤、医薬投与形態（例えば、遅延放出形態または腸溶形態）の適切な選択によるものである。
【００９０】
特定の実施形態において、投与経路は、静脈内、経口、筋肉内、眼内、局所、および腸内からなる群から選択される。
【００９１】
全身療法（経口）の場合の本発明の化合物の常用量は、通常、１日当たり０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．３〜１００ｍｇ／ｋｇであり、（静脈内）は、通常、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。最適投与計画および投薬の持続期間、特に、それぞれの場合に必要な活性化合物の最適用量および投与方式の選択は、当業者がその専門知識に基づき決定することができる。
【００９２】
当業者は専門知識を有するため、所望の医薬配合物、製剤または組成物に好適な助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントに精通する。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物賦形剤に加え、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤または浸透促進剤を、本発明の医薬組成物において使用することができる。
【００９３】
治療または予防すべき特定の疾患および／または医学的病態に応じて、通常、その疾患を治療または予防するために投与される追加の治療活性剤を、場合により、本発明による化合物と同時投与することができる。本明細書において使用される、通常、特定の疾患を治療または予防するために投与される追加の治療剤は、治療される疾患に適切なものとして当業者に公知である。
【００９４】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、一般に、本明細書に記載の医学的病態、より特定すると、限定されるものではないが、メトトレキセート、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾンなど、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、レフルノミドまたはテリフルノミド、シクロスポリンＡ、シクロホスファミド、ミトキサントロン、フィンゴリモド、アザチオプリン、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、ＩＫ−１阻害剤、例えば、ＴＲＡＭ−３４、ＪＡＫ阻害剤、例えば、トファシチニブまたはブラチシニプ（ｂｒａｔｉｃｉｎｉｐ）、ＳＹＫ阻害剤、例えば、フォスタマチニブ、インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−β）からなる群から選択されるものの治療に使用される標準的な治療剤と組み合わせることができる。
【００９５】
当業者は、同時投与される追加の治療剤の総１日投与量および投与形態を、その専門知識に基づき熟知する。前記総１日投与量は、広範囲内で変動し得る。本発明の実施において、および上記のそれらの使用の詳細、特徴または目的に応じて、本発明による化合物を、１つ以上の標準的な治療物と、別個に、逐次的に、同時に、または時間的に交互に組合せ療法において投与することができる（例えば、組合せ単位剤形として、別個の単位剤形または隣接する区別される単位剤形として、固定または非固定組合せとして、キット・オブ・パーツとして、または混合物として）。ある実施形態において、それらの標準的な治療物は、当技術分野において公知の化学療法剤または標的特異的抗癌剤を含む。
【００９６】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物またはその塩もしくは水和物である第１の活性成分、本明細書に記載の医学的病態のための当技術分野において公知の標準的な治療物である第２の活性成分、ならびに場合により、例えば、本明細書に記載の疾患および／または医学的病態を治療し、予防し、または改善するための任意の順序の治療法における逐次的、別個、同時または時間的に交互の使用のための薬理学的に許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤を含む組合せまたは医薬組成物である。
【００９７】
これに関して、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物である第１の活性成分、および治療法、例えば、本明細書に挙げられる疾患の治療法などにおける別個、逐次的、同時または時間的に交互の使用のための本明細書に記載の医学的病態のための少なくとも１つの当技術分野において公知の標準的治療物である第２の活性成分を含む組合せにさらに関する。
【００９８】
本発明による用語「組合せ」は、固定組合せ、非固定組合せまたはキット・オブ・パーツとして存在し得る。「固定組合せ」は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が１つの単位投与量または単一体で一緒に存在する組合せとして定義される。「固定組合せ」の一例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が、同時投与のための混合物中、例えば、配合物中で存在する医薬組成物である。「固定組合せ」の別の例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が１つの単位で存在し、混合物中で存在しない医薬組成物である。
【００９９】
「キット・オブ・パーツ」は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が２つ以上の単位で存在する組合せとして定義される。「キット・オブ・パーツ」の一例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が別個に存在する組合せである。キット・オブ・パーツの構成成分は、別個に、逐次的に、同時に、または時間的に交互に投与することができる。
【０１００】
本発明による組合せまたはキット・オブ・パーツの第１および第２の活性成分は、別個の配合物として（すなわち、相互に独立して）提供することができ、それは、続いて、組合せ療法における同時、逐次的、別個もしくは時間的に交互の使用のためにまとめられ、または組合せ療法における同時、逐次的、別個もしくは時間的に交互の使用のための組合せパックの別個の構成成分として一緒に包装および提供される。
【０１０１】
本発明による組合せまたはキット・オブ・パーツの第１および第２の活性成分の医薬配合物のタイプは類似していてよく、すなわち、両方の成分は、別個の錠剤もしくはカプセル剤中で配合され、または異なっていてよく、すなわち、異なる投与形態に好適であり、例えば、ある活性成分は、錠剤またはカプセル剤として配合され、他方は、例えば、静脈内投与のために配合される。
【０１０２】
本発明による組合せ、組成物またはキットの第１および第２の活性成分の量は、一緒になって、本明細書に記載の医学的病態の治療、予防または改善のための治療有効量であり得る。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の医学的病態の同時治療的な治療が必要とされる患者において本明細書に記載の医学的病態を同時治療的に治療する方法であって、別個に、逐次的に、同時に、固定または非固定の薬理学的に活性および治療有効および忍容量の本発明による化合物の１つ以上ならびに薬理学的に活性および治療有効および忍容量の本明細書に記載の医学的病態のための１つ以上の当技術分野において公知の治療剤を前記患者に投与することを含む方法である。
【０１０４】
医薬組成物の生成のため、本発明の化合物は、好適な医薬助剤と好適に混合し、さらに加工して好適な医薬配合物を生じさせる。好適な医薬配合物は、例えば、散剤、エマルジョン、懸濁液、噴霧剤、油剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または液剤である。本発明による医薬組成物は、自体公知の方法により調製される。
【０１０５】
本明細書において使用される用語「室温」または「ｒ．ｔ．」は、通常、約２５℃を指す。
【０１０６】
使用分析装置
分析ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ。５μＬ試料ループ。カラム、ステンレス鋼２μｍプレフィルターを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｙｔｈｉｃ  Ｃ１８  ５０×２ｍｍ。溶出剤Ａ、Ｈ２Ｏ＋０．１％のＨＣＯＯＨ；溶出剤Ｂ、ＭｅＣＮ。勾配、３．８０分以内に５％のＢから１００％のＢ、次いで、０．２０分間アイソクラティック、次いで０．０７分以内に５％のＢに戻し、次いで、０．２３分間アイソクラティック；流量、０．６ｍｌ／分および１．２ｍｌ／分。
【０１０７】
エレクトロスプレー源を有するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ４０００シングル四重極質量分析計。ＭＳ法、ＭＳ４＿１５ｍｉｎＰＭ−８０−８００−３５Ｖ；陽性／陰性イオンモードスキャニング、ｍ／ｚ  ８０〜８００、０．５秒；キャピラリー電圧、３．５０ｋＶ；コーン電圧、５０Ｖ；マルチプライヤー電圧、６５０Ｖ；ソースブロックおよび脱溶媒和ガス温度、それぞれ１２０℃および３００℃。Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、２５４ｎｍに設定。ソフトウェア、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  Ｖ４．０。
【０１０８】
エレクトロスプレー源を有するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ４０００シングル四重極質量分析計。ＭＳ法、ＭＳ４＿１５ｍｉｎＰＭ−８０−８００−３５Ｖ；陽性／陰性イオンモードスキャニング、ｍ／ｚ  ８０〜８００、１秒；キャピラリー電圧、４．０ｋＶ；コーン電圧、３０Ｖ；マルチプライヤー電圧、９００Ｖ；ソースブロックおよび脱溶媒和ガス温度、それぞれ１２０℃および３００℃。Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、２００〜４００ｎｍに設定。ソフトウェア、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  Ｖ４．０。
【０１０９】
実施例に挙げられる［Ｍ＋Ｈ］＋についての値は、それぞれの化合物についての対応するＬＣ／ＭＳクロマトグラム内で見出されたものである。これらの値は全て、化合物のプロトン化時に算出された正確な質量と比較して＋／−０．３単位の許容可能な範囲内で見出された。
【０１１０】
分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）：Ｍｅｒｃｋ  ＰＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ、１．０ｍｍまたは２．０ｍｍ。
【０１１１】
カラムクロマトグラフィー：Ａｃｒｏｓシリカゲル６０Ａ、０．０３５〜０．０７０ｍｍ。
【０１１２】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、分析ポンプヘッド（１００μＬ）を有するＷａｔｅｒｓ  ６００  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ；分取ポンプヘッド（５００μＬ）を有するＷａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌ。カラムにおける希釈（Ａｔ−Ｃｏｌｕｍｎ−Ｄｉｌｕｔｉｏｎ）：溶媒１、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ  ７０：３０（ｖ／ｖ）、溶媒２、ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ  ８０：１５：５（ｖ／ｖ／ｖ）；流量、５ｍＬ／分。１０ｍＬのシリンジおよび１０ｍＬの試料ループを有するＡｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  ２７６７。Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ガードカートリッジ５μｍ、１９×１０ｍｍを有するＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍを有するカラム６ポジションバルブＦｌｏｍ  ４０１、２０ｍＬ／分の流量で使用；ＳｕｎＦｉｒｅ  ＲＰ１８ガードカートリッジ５μｍ、１９×１０ｍｍを有するＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  ５μｍ、３０×５０ｍｍ、２５ｍＬ／分の流量において使用；Ａｔｌａｎｔｉｓガードカートリッジを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ  ５μｍ、３０×５０ｍｍを５０ｍＬ／分の流量において使用；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８ガードカートリッジ５μｍ、１９×１０ｍｍを有するＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  ５μｍ、１９×１５０ｍｍを２０ｍＬ／分の流量において使用；Ａｔｌａｎｔｉｓガードカートリッジを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ  ５μｍ、１９×５０ｍｍを、２５ｍＬ／分の流量において使用し、Ａｃｔｕｓガードカートリッジを有するＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ、２０×５０ｍｍを２０ｍＬ／分の流量において使用した。溶出剤Ａ、０．１％（ｖ／ｖ）のＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏまたは０．１％（ｖ／ｖ）のＮＥｔ３を含有するＨ２Ｏ；溶出剤Ｂ、ＭｅＣＮ。試料に個々に適合される異なる線形勾配。注入容量、試料に応じて９ｍＬ。メイクアップ溶媒、ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＨＣＯ２Ｈ  ８０：１５：４．９５：０．０５（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。メイクアップポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、流量０．５ｍＬ／分。エレクトロスプレー源を有するＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極質量分析計。陽性または陰性イオンモードスキャニングｍ／ｚ  １０５〜９５０  １秒；キャピラリー、３．６ｋＶ；コーン電圧、４５Ｖ；マルチプライヤー電圧、７００Ｖ；プローブおよび脱溶媒和ガス温度、それぞれ１２０℃および２５０℃。質量またはＵＶトリガー分画回収部を有するＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ２７６７。Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、２５４ｎｍに設定。ソフトウェア、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  Ｖ４．０  ＳＰ４。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、室温においてＢｒｕｋｅｒ  Ｓｕｐｒａｌｅｉｔｅｎｄｅｓ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｋｔｒｏｍｅｔｅｒ，Ａｖａｎｃｅ（商標）３００ＭＨｚ上で記録した。化学シフトδは、ｐｐｍで記録する。あるシグナルの多重度（一重線、二重線、三重線、四重線、多重線）は、それぞれの略語（それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ）により示す。「ｂｒ  ｓ」は、幅広の一重線を示し、「ｍｃ」は、集中多重線を示す。溶媒残留シグナルを内部標準として使用した：δ（ＣＤＣｌ３）＝７．２６，δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）＝２．５０，δ（ＣＤ３ＯＤ）＝３．３１，δ（ｄ６−アセトン）＝２．０５。
【０１１４】
分取ＴＬＣまたはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）のための溶出剤：
溶出剤１：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；溶出剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；溶出剤３：石油エーテル／酢酸エチル；それぞれの溶出剤について、上記溶媒をそれぞれの化合物に応じて異なる比で使用した。
【０１１５】
ビルディングブロックの標準的プロトコルおよび合成：
市販されていない場合、要求されるβ−ケトエステルｂ１（スキーム１）は、適切に置換されている安息香酸エステルおよびそれぞれのアルファ−置換酢酸エステルからクライゼン縮合を介して、合成プロトコルが参照により本明細書に組み込まれるＴａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１０９３およびＭｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９８，８１，３１７に従って合成した。所望のビルディングブロックは、β−ケトエステル互変異性型で単独または主構成成分として得、多くの場合、それらの互変異性型アルキル３−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロペノエート：エチル３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、エチル３−（２−エトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、エチル３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、エチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、エチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパノエート、メチル３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、エチル２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエート、メチル３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、メチル３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート、メチル２−メチル−３−（ｏ−トリル）−３−オキソプロパノエートを伴った。
【０１１６】
挙げられる例は、β−ケトエステル型内でのみ得たエチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパノエートについてのＮＭＲである：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（３Ｈ，ｔ，ＯＥｔ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），４．１５（２Ｈ，ｑ，ＯＥｔ），４．３７（１Ｈ，ｑ，ＣＨ），７．４７（２Ｈ，ｔｔ，Ａｒ−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｔｔ，Ａｒ−Ｈ），７．９８（２Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ）．同様に、挙げられる例は、その互変異性体との３：２混合物として得たメチル３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートについてのＮＭＲである：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ，ケト），１．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ，エノール），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ，ケト），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ，エノール），４．３５（１Ｈ，ｑ，ＣＨ，ケト），７．３０−７．４９（４Ｈ  ケト  ＋  ４Ｈ  エノール，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１２．５７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ，エノール）．
【化９】
0006506410.tif 000010
【０１１７】
標準的手順１（ＳＰ−１）：フロクマリンの合成（スキーム１参照）
ＳＰ−１Ａ（出典、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，３７０３）：それぞれのレゾルシノールａ（０．３６〜４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、それぞれのβ−ケトエステルｂ１（１．０当量）およびトリフルオロ酢酸（１〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）により、還流下で一晩処理した。反応を氷水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３（５％）により１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて粗製クマリンｃ１を得た。
【０１１８】
ＳＰ−１Ｂ（出典、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，３，３３９；Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｐ．２０００，３６，４７８；Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｐ．２００２，３８，５３９）：当量（ｅｑ．）は、ＳＰ−１Ａにおいて使用されたレゾルシノールの量に対して称する。
【０１１９】
第１のステップ：粗製クマリンｃ１をアセトン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ；より大きなスケールについて、５ｍＬ／ｍｍｏｌを使用した）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、ＮａＩ（０．３当量）中で溶解させ、それぞれのアルファ−ハロ−ケトンｄ１（１．６当量）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。塩を濾別し、ケーキをアセトンにより洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。
【０１２０】
第２のステップ：粗製混合物をｉＰｒＯＨ（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に取り、１．０Ｎの水性ＮａＯＨ（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）により８０℃において５時間処理した。混合物を室温に冷却し、５％の水性ＨＣｌにより（ｐＨ１〜２に）酸性化した。さらなるＨ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を約４℃において一晩貯蔵した。結果に応じて、沈殿物を濾別し、５％の水性ＮａＨＣＯ３、脱イオン水、および最後にＥｔ２Ｏにより洗浄し（ＳＰ−１Ｂ−１）、または混濁混合物の場合、前記混合物を酢酸エチルまたはＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、より大きなスケール合成のために分取ＴＬＣまたはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳＰ−１Ｂ−２）フロクマリンｅを得た。
【化１０】
0006506410.tif 000011
【０１２１】
３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｅ１）を、ＳＰ−１Ａに従って２−メチルレゾルシノールおよびエチルベンゾイルアセテートを使用して５３％の収率で合成し（３０ｍｍｏｌ；反応混合物の室温への冷却時に沈殿した生成物を濾別し、水およびＭｅＯＨにより洗浄し、または反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより希釈した）、およびＳＰ−１Ｂ−１（クロロアセトンｄ２を使用；１００％の石油エーテルと溶出剤３−６：４のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる最終精製、およびＭｅＯＨからの再結晶）に従って合成した。
【０１２２】
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｃ１、スキーム１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），６．１２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．５９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１０．４９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）．
【０１２３】
３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｅ１）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．９３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１６（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．１２（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．５３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５６−７．６２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１２４】
３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｅ１）の臭素化
（ｅ１）（３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２およびＡｃＯＨ（それぞれ、４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量、ＣＨ２Ｃｌ２中、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温において１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、５％の水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。必要により、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２１００％）により精製した；８４〜９６％の収率。２−ブロモ−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｆ）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５３−７．６１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１２５】
３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｅ１）のクロロメチル化
クロロメチルメチルエーテル（２５当量）を、（ｅ１）（３．４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、室温において一晩撹拌した。追加のクロロメチルメチルエーテル（２５当量）を添加し、混合物を室温においてさらに２４時間撹拌し、次いで氷／水混合物中に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水により洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤３−４：１）；１１％の収率。２−（クロロメチル）−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｈ）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８．８６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３９−７．５１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【化１１】
0006506410.tif 000012
【０１２６】
標準的手順２（ＳＰ−２）：フロキノロンの合成（スキーム３参照）
ＳＰ−２Ａ
３−アミノ−ｏ−クレゾール（ｋ１）（１．０当量）およびそれぞれのメチル／エチル３−アリール−３−オキソ−プロパノエートｂ２（１．０当量）を混合し、１４５℃において５時間加熱して主にＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−アリールプロパンアミドを得、次いでそれをＴＦＡ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）によるスラリーの処理により７２℃において１〜３時間環化した。氷／水混合物を添加し、得られた沈殿物を濾別し、水により洗浄して粗製７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンｌ１を得た（ＳＰ−２Ａ−１）。あるいは（ＳＰ−２Ａ−２）、混合物を水および酢酸エチル間で分別し、合わせた有機相を塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤３、１：１）により精製した。
【０１２７】
ＳＰ−２Ｂ
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンｌ１（１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、−１０℃に冷却した。ＨＮ（ｉＰｒ）２（０．５当量）を添加し、ＮＢＳを滴加した［ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中１．０当量］。−１０℃において１時間撹拌した後、さらなるＮＢＳをゆっくりと添加し［ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＳＯ中０．５当量、上記のとおり］、それをもう１回繰り返した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および０．５Ｍの水性ＨＣｌ間で分別した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンｍ１を得た。
【０１２８】
ＳＰ−２Ｃ（第１のステップの出典：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６３９２およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３，８５２）
第１のステップ：３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンｍ１（１．０当量）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．５当量）中で溶解させ、クロロアセトン（ｄ２）（１．２当量）により８０℃において２．５時間処理した。不完全な変換の場合、上記量のＤＢＵおよびクロロアセトン（ｄ２）を再度添加し、撹拌を８０℃において１．５時間継続した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２または酢酸エチルおよび水間で分別した。合わせた有機相をクエン酸（５％、水性）および塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。３，６−ジブロモ−８−メチル−７−（２−オキソプロポキシ）−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンの単離は、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより達成した。
【０１２９】
第２のステップ：３，６−ジブロモ−８−メチル−７−（２−オキソプロポキシ）−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）をアルゴン雰囲気中でＤＭＦ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で溶解させた。ＮｉＣｌ２（０．３３当量）およびＣｒＣｌ２（１０当量）を添加し、混合物を１２５℃において１〜２時間撹拌した。塩を濾過により除去し、フィルターケーキをＤＭＦにより洗浄した。濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２または酢酸エチルおよび１．０Ｍの水性ＨＣｌ間で分別した。合わせた有機相を塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで分取ＴＬＣ（溶出剤１−４：６：１）により精製して通常、３，９−ジメチル−５−アリールフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オンｎ１（Ｒ２＝Ｈ）を主生成物として、および６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−アリールフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オンｎ１（Ｒ２＝Ｂｒ）を微量副生物として得た。
【化１２】
0006506410.tif 000013
【０１３０】
標準的手順３（ＳＰ−３）：フロキノロンの合成（スキーム４参照）
ＳＰ−３Ａ
第１のステップ：それぞれのメチル／エチル３−アリール−２−メチル−３−オキソプロパノエートまたはメチル／エチル３−アリール−３−オキソプロパノエートｂ１（１．１当量）を、トランス−デカヒドロナフタレン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ；＝トランス−デカリン）中で溶解させた。それぞれの３−アミノ−ｏ−クレゾールｋ１またはｋ２（１．０当量）を添加し、得られた混合物を１７０℃において５〜１０時間撹拌した。室温への冷却時、溶媒をデカントし、残留物を石油エーテルにより洗浄した。得られた３−アリール−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパンアミドを真空中で乾燥させた。
【０１３１】
第２のステップ：３−アリール−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパンアミドをＴＦＡ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で７２℃において２時間環化した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物を水および酢酸エチル間で分別した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。それぞれの中間体４−アリール−７−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンｌ２をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
ＳＰ−３Ｂ
３位に種々の置換基を有する４−アリール−７−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンｌ２を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＳＯ（２：１；５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させ、０℃に冷却した。ＮＢＳ（１．４当量）のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ／ｍｍｏｌのＮＢＳ）中溶液を添加し、得られた混合物を０℃において１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応制御が不完全な変換を示した場合、追加のＮＢＳ（１．４当量）を固体として１回で添加し、撹拌を０℃において１時間継続した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３によりクエンチし、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水性ＨＣｌおよび塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮してそれぞれの粗製３−置換−６−ブロモ−４−アリール−７−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンｍ２を生じさせた。
【０１３３】
ＳＰ−３Ｃ
第１のステップ：異なって３−置換されている６−ブロモ−４−アリール−７−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンｍ２（１．０当量）をｉＰｒＯＨ（６．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、ＤＢＵ（１．８当量）および臭化アリル（１．７当量）を添加し、得られた混合物を８０℃において２時間加熱した。反応混合物を水により希釈し、得られた沈殿物を濾別し、水により洗浄し、真空中で乾燥させてそれぞれの粗製Ｏ−アリル化化合物を得た。不十分な沈殿が生じた場合、混合物（または上清および沈殿からのリンス溶液）をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分別した。
【０１３４】
第２のステップ：それぞれの粗製７−（アリルオキシ）−６−ブロモ−８−メチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（１．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム水和物（１．１当量）、ギ酸ナトリウム（１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）を、スクリューキャップバイアル中に入れた。ＤＭＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、溶液へのアルゴンのバブリングにより脱気した。次いで、混合物を９０℃においてアルゴン雰囲気中で１〜１６時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水性ＮａＯＨおよび塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。それぞれの生成物ｎ３をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３５】
ＳＰ−４（スキーム３参照）：フロキノロンのＮ／Ｏ−メチル化
それぞれの３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン（異なる６−置換基を担持）ｎ１（１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）中で溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）およびヨードメタン（２．５当量）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルにより洗浄し、濾液をクエン酸（５％、水性）および塩水により抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、生成物単離（ｎ２およびｏ）を分取ＴＬＣ（溶出剤１−１０：６：１）により達成した。
【化１３】
0006506410.tif 000014
【０１３６】
ＳＰ５：イソオキサゾロクマリンおよびイソオキサゾロキノロンの合成（スキーム５参照）
ＳＰ−５Ａ：
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−アリール−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは異なってＮ−置換されている６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンｍ３（１．０当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５当量）を、マイクロ波バイアル中に入れた。ＤＭＦ（４．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）および１−エトキシビニル−トリ−ｎ−ブチリン（１．１当量）を添加し、得られた混合物をマイクロ波中で、１６０℃において１５分間加熱した。追加のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）および１−エトキシビニル−トリ−ｎ−ブチリン（０．５当量）を添加し、混合物をマイクロ波中で１６０℃において１５分間再加熱した。１Ｎの水性ＨＣｌを添加し、混合物を室温において３０分間撹拌した。水により希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を水および塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してそれぞれの６−アセチル誘導体ｐを得た。
【０１３７】
ＳＰ−５Ｂ：（ＳＰ−５Ａの代替例：フリース転位）
第１のステップ：それぞれのおよび潜在的にさらに置換される７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリール−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オンｌ３（１．０当量）を、ピリジン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させた。塩化アセチル（２．０当量）を添加し、得られた混合物を室温において１８時間撹拌した。ＴＬＣによる反応制御が不完全な変換を示した場合、追加の塩化アセチル（２．０当量）を添加し、撹拌を室温において１７時間継続した。不十分な溶解度の出発材料の場合、ＮＭＰを添加することができた。反応混合物を水により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２または酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物（潜在的にさらに置換される７−アセトキシ−８−メチル−４−アリール−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは７−アセトキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オン）を後続のフリース転位に直接使用した。
【０１３８】
第２のステップ（Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９，４６，１０１４およびＡＲＫＩＶＯＣ  ２０００，６，９３１と同様）：それぞれのおよび潜在的にさらに置換される７−アセトキシ−８−メチル−４−アリール−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは７−アセトキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）およびＡｌＣｌ３（５．０当量）を１７０℃に無希釈で加熱し（混合物は、約１４５℃において液体／油状になった）、この温度において２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎの水性ＨＣｌにより処理した（超音波処理）。得られた懸濁液を水により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２または酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶出剤２）により精製してそれぞれの場合によりさらに置換されている６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリール−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体ｐを得た。
【０１３９】
ＳＰ−５Ｃ：
それぞれの場合によりさらに置換されている６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリール−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−アリールキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体ｐ（１．０当量）、Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（５．０当量）およびＮａＡｃ（５．０当量）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、還流下で３時間加熱し、次いで濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃ間で分別した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を水および塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を無水酢酸（７．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン、ＤＭＦまたはＮＭＰを添加して溶解度を改善した。混合物を室温において２４時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、１５分間撹拌した。沈殿物が形成されたら、それを濾別し、水により洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取った。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。沈殿が生じず、または不十分であった場合、混合物を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。上記場合のいずれにおいても、溶媒を真空中で除去し、得られた中間体をＫ２ＣＯ３（２．２当量）のトルエン中懸濁液（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）による処理により１１０℃において２時間環化した。トルエンを真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物ｑを生じさせた。
【化１４】
0006506410.tif 000015
【０１４０】
本発明の化合物のプロドラッグの調製
本発明のある実施形態において、ラクタム単位（Ｒ７＝Ｈ）を使用して前記化合物からプロドラッグを生成する官能基を付着させることができる。いくつかの任意選択が、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ，Ｐａｒｔ  ２，Ｓｅｒｉｅｓ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ”（Ｓｔｅｌｌａ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｈａｇｅｍａｎ，  Ｏｌｉｙａｉ，Ｍａａｇ，Ｔｉｌｌｅｙ；Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３．４に記載されている。求電子剤は、窒素原子において、または酸素原子においてラクタム型で脱プロトン化時にラクタム単位と反応し得る。このような求電子剤は、特にシステインにから誘導される塩化スルフェニルにより表すことができる（Ｇｕａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，４９１０参照）。プロドラッグの別の組は、メチレンリンカーを含む基の、ラクタム窒素または酸素の両方への付着を介して生成することができる。このような基は、それらのカルボキシル基を介して連結するリン酸およびリン酸エステル（Ｃｈａｓｓａｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１１１参照）、硫酸またはアミノ酸誘導体から選択することができる。したがって、本発明の化合物のプロドラッグは、前記化合物のラクタムまたはラクチム型のスルフェニル誘導体、スルフリルオキシメチル誘導体、ホスホリルオキシメチル誘導体、またはアシルオキシメチル誘導体、特に以下のスキーム８に示される誘導体からなる群から選択される。
【化１５】
0006506410.tif 000016
【０１４１】
本発明の化合物の実施例：
ほとんどの合成手順は、上記の標準的手順（ＳＰ）を指す。適宜、ＳＰからの逸脱を括弧内に詳述する一方、挙げていないステップは、ＳＰプロトコルに従って実施し、したがって、再度明示的に命名していない。
【０１４２】
実施例１〜２５、３５、３７〜３９、４１〜４８、５０、５３、５７、５８、６２および６３は本発明の一部でなく、説明例として機能することに留意されたい。
【０１４３】
実施例１：５−（２−メトキシフェニル）−３，９−ジメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル（２−メトキシベンゾイル）アセテートおよび２−メチルレゾルシノールからＳＰ−１Ａ（０．３６ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（分取ＴＬＣ、溶出剤１−４：６：１；またはＣＣ、溶出剤３−４：１）；２３％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２１，０８．
【０１４４】
実施例２：５−（３−メトキシフェニル）−３，９−ジメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル（３−メトキシベンゾイル）アセテートおよび２−メチルレゾルシノールから、１１％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．３６ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（分取ＴＬＣ、溶出剤１−４：６：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１７（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．３２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２１，０５．
【０１４５】
実施例３：５−（２−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル（２−クロロベンゾイル）アセテートおよび２−メチルレゾルシノールから、２５％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．６４ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（分取ＴＬＣ、溶出剤３−３：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２５，０７．
【０１４６】
実施例４：３，９−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アセテートおよび２−メチルレゾルシノールから、ＳＰ−１Ａ（０．８１ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に（クロロアセトンｄ２を使用）および濾液についての分取ＴＬＣ（溶出剤１−４：６：１）従って合成した；３６％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１６（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３５９，０３．
【０１４７】
実施例５：５−（２−フルオロフェニル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、２３％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０ｍｍｏｌ；反応時間は、５．５時間であり、クマリンｃ１を分取ＴＬＣ、溶出剤３  ７：３により精製した）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２（２．６当量のクロロアセトンｄ２；分取ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２）に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．００（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．８６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．５８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２２，８９．
【０１４８】
実施例６：５−（３−メトキシフェニル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、１７％の収率で、ＳＰ−１Ａ（１．０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２（２．６当量のクロロアセトンｄ２；分取ＴＬＣ、溶出剤１−４：６：１）に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．４２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３３−７．４５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３４，８８．
【０１４９】
実施例７：５−（２−メトキシフェニル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、２９％の収率で、ＳＰ−１Ａ（２．０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２（２．６当量のクロロアセトンｄ２；中間体をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、シリカゲルに通して濾過し、最終生成物を分取ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２により精製した）に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０７−７．１６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３４，８６．
【０１５０】
実施例８：５−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル（２−フルオロベンゾイル）アセテートおよび２−メチルレゾルシノールから、ＳＰ−１Ａ（４．０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１（クロロアセトンｄ２を使用）およびカラムクロマトグラフィー（溶出剤２−９：１）による最終精製に従って合成した；３１％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．５５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．４６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４１−７．５０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．６２−７．７０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０９，１２．
【０１５１】
実施例９：３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、５２％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１（２．６当量のクロロアセトンｄ２；中間体をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、シリカゲルに通して濾過した）、さらなるシリカゲル濾過（ＣＨ２Ｃｌ２）による最終精製およびＥｔＯＨからの再結晶に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．８８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．６１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０５，１６．
【０１５２】
実施例１０：５−（２−エトキシフェニル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル３−（２−エトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、５％の収率で、ＳＰ−１Ａ（２．０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２（２．６当量のクロロアセトンｄ２；分取ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２）に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（３Ｈ，ｔ，ＯＥｔ），１．９６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．０１（２Ｈ，ｑｄ，ＯＥｔ），６．８８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０５−７．１４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３４８，８７．
【０１５３】
実施例１１：５−（２−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
メチル３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、ＳＰ−１Ａ（０．４８ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２（２．６当量のクロロアセトンｄ２；分取ＴＬＣ、溶出剤３−９：１）に従って合成した；４％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４３−７．５２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３９，１４．
【０１５４】
実施例１２：３，９−ジメチル−２−モルホリノ−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（スキーム２、ｇ参照）
密封チューブ中で、アルゴン雰囲気中で、７０ｍｇの２−ブロモ−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｆ１）（０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、０．０５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．４当量）を、トルエン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で混合した。モルホリン（１．２当量）の添加後、混合物を１１０℃において一晩撹拌した。混合物を脱脂綿に通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（溶出剤３−２：１；次いで、石油エーテル／酢酸エチル／ＭｅＯＨ−６：３：１による第２のクロマトグラフィー）を介して２回精製して表題化合物を１３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．３１（４Ｈ，ｔ，モルホリニル），３．８５（４Ｈ，ｔ，モルホリニル），６．２８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３７５，９４．
【０１５５】
実施例１３：３，９−ジメチル−７−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−２−カルボニトリル（スキーム２、ｇ参照）
２−ブロモ−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｆ１）（０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２当量）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６当量）をジオキサン（５ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を１００℃において５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過した。濾液を５％の水性ＮａＨＣＯ３、塩水およびＨ２Ｏにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出剤３−２：１）を介して精製して表題化合物を１０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５５−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１５，９３．
【０１５６】
実施例１４：３，９−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（スキーム２、ｉ参照）
２−（クロロメチル）−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｈ１）（０．０７ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量）のアセトニトリル（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、還流において１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、アセトニトリルにより洗浄し、真空中で濃縮した。過剰のモルホリンをトルエンとの同時蒸発により除去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶出剤２−９５：５）により精製した；収率：２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，モルホリニル），４．０５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，モルホリニル），４．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２），６．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３８９，９４．
【０１５７】
実施例１５：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（スキーム２、ｉ参照）
閉じたバイアル中で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−（クロロメチル）−３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（ｈ１）（０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１当量）を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０当量）により６５℃において９０分間処理し、次いでＥｔＯＡｃおよび２Ｍの水性ＮａＯＨ間で分別した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取ＴＬＣ（溶出剤２−９５：５）を介して精製した；収率：６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３２（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．２９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３４７，９４．
【０１５８】
実施例１６：３−エチル−６，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、２１％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に従って１−ブロモ−２−ブタノン（２．６当量；生成物が沈殿し、それを濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、溶出剤としてのＣＨ２Ｃｌ２によりシリカゲルパッドに通して濾過した）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｅｔ），１．９８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５２（２Ｈ，ｑｄ，Ｅｔ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．９０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１８，８９．
【０１５９】
実施例１７：３−メチル−５−（ｏ−トリル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル３−オキソ−３−ｏ−トリルプロパノエートおよびレゾルシノールから、１０％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．７ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従ってクロロアセトン（ｄ２）（２．６当量；分取ＴＬＣ、溶出剤３−３：１；次いで、溶出剤１−７０：６０：１５による第２のクロマトグラフィー）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１２（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．１９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９１，１３．
【０１６０】
実施例１８：３−メチル−５−（ｍ−トリル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル３−オキソ−３−ｍ−トリルプロパノエートおよびレゾルシノールから、４０％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．７２ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１７（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．４７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９１，１３．
【０１６１】
実施例１９：５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル（２−メトキシベンゾイル）アセテートおよびレゾルシノールから、１８％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．７２ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）（２．６当量）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．２８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０７，０７．
【０１６２】
実施例２０：５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル（３−メトキシベンゾイル）アセテートおよびレゾルシノールから、２９％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．７０ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０７，１０．
【０１６３】
実施例２１：５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
エチル（２−クロロベンゾイル）アセテートおよびレゾルシノールから、５２％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．６６ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って、クロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（分取ＴＬＣ、溶出剤１−７０：６０：１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１４（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１１，０３．
【０１６４】
実施例２２：５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル（３−クロロベンゾイル）アセテートおよびレゾルシノールから、４３％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．６８ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５８（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１１，０９．
【０１６５】
実施例２３：９−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチルベンゾイルアセテートおよび２−メトキシレゾルシノールから、１７％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．５７ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って、クロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（分取ＴＬＣ、溶出剤１−１０：６：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１５（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），４．３２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．３２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０７，０７．
【０１６６】
実施例２４：３−メチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］ピリジン−７−オン（スキーム６参照）
反応は、ＳＰ−３Ａ（第１のステップ）に従って、エチルベンゾイルアセテート（ｂ４）およびピリジン−２，６−ジオール塩酸塩（ｒ２）（６．７８ｍｍｏｌ）を使用して実施した。さらに、ＮＥｔ３（１．２当量）を添加した。この反応ステップが環化中間体を直接生じさせたとき、ＴＦＡによる処理を省略した（ＳＰ−３Ａ、第２のステップ）。溶媒を沈殿生成物からデカントし、それを石油エーテルにより洗浄し、分取ＴＬＣ（溶出剤２−９：１）により精製して７−ヒドロキシ−４−フェニル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（ｓ）を得た。この中間体をＳＰ−１Ｂ−２に従って７−（２−オキソプロポキシ）−４−フェニル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンに変換して表題化合物を２％の全収率で得た：第１のステップ、２．６当量のクロロアセトン（ｄ２）を使用（反応時間：３時間）。塩の除去時の濾液を分取ＴＬＣ（溶出剤２−９５：５）、次いで分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３−９６：２：２）により精製した。
【０１６７】
中間体７−（２−オキソプロポキシ）−４−フェニル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），５．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．２９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１６８】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），６．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５６−７．６１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２７７，９１．
【０１６９】
実施例２５：３，６−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラノ［３，２−ｅ］ピリジン−７−オン（スキーム６参照）
この化合物は、実施例２４と同様に、適切なβ−ケトエステルエチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエート（ｂ４）およびピリジン−２，６−ジオール塩酸塩（ｒ２）を最初の反応ステップにおいて使用して合成した（加熱を１２時間に延長した）。全収率：３％。
【０１７０】
中間体３−メチル−７−（２−オキソプロポキシ）−４−フェニル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．２５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），５．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．５７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１７１】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．６３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９１，８３．
【０１７２】
実施例２６：６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
エチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエートおよび３−アミノ−オルト−クレゾールから、ＳＰ−２（３．０ｍｍｏｌ；ＳＰ−２Ａ−１；カラムクロマトグラフィー、溶出剤２−９５：５による後処理ＳＰ−２Ｂ；分取ＴＬＣ、溶出剤１−４：１０：１による後処理ＳＰ−２Ｃ、第１のステップ）に従って合成し、４％の全収率であり、３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オンを８％の全収率で伴った。
【０１７３】
中間体７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｌ１、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ；ＣＤ３ＯＤの残留シグナルのために調製）：δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．４９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ＝２．４２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１７４】
中間体３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｍ１、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）．
【０１７５】
副生物３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン（ｎ１、Ｒ２＝Ｈ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１；ＣＤＣｌ３の残留シグナルのために調製）：δ＝２．１４（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．６２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４４−７．５４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１７６】
表題化合物（ｎ１、Ｒ２＝Ｂｒ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１−７．６２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３６７，９２．
【０１７７】
あるいは、表題化合物は、エチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエートおよび３−アミノ−オルト−クレゾールから、ＳＰ−３（１６．０ｍｍｏｌ；得られた粗製固体をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄することによる後処理ＳＰ−３Ａ、第２のステップ；ＳＰ−３Ｂを実施して二重臭素化を生じさせた；分取ＴＬＣ、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル−２：５：３による後処理ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ）に従って２％の全収率で合成した（スキーム４参照）。
【０１７８】
実施例２７：６−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル（２−フルオロベンゾイル）アセテートおよび３−アミノ−オルト−クレゾールから、ＳＰ−２（２．０ｍｍｏｌ；ＳＰ−２Ａ−２；分取ＴＬＣ、溶出剤１−４：６：１による後処理ＳＰ−２Ｂ；分取ＴＬＣ、溶出剤３−１：１による後処理ＳＰ−２Ｃ、第１のステップ）に従って０．５％の全収率で合成し、５−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オンを１％の全収率で伴った。
【０１７９】
中間体４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｌ１、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２２−７．４０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１８０】
中間体３，６−ジブロモ−４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｍ１、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１９−７．４０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＨおよびＯＨ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）．
【０１８１】
中間体３，６−ジブロモ−４−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−７−（２−オキソプロポキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．５１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．１７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．６０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）．
【０１８２】
副生物５−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン（ｎ１、Ｒ２＝Ｈ、スキーム３）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の結果：３０７．９２
表題化合物（ｎ１、Ｒ２＝Ｂｒ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３８５，７２．
【０１８３】
実施例２８：６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
実施例２９：３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物（実施例２８および２９）は、エチル３−オキソ−３−ｏ−トリルプロパノエートおよび３−アミノ−オルト−クレゾールから、ＳＰ−２（２．０ｍｍｏｌ；ＳＰ−２Ａ−２；分取ＴＬＣ、溶出剤１−４：６：１による後処理ＳＰ−２Ｂ；分取ＴＬＣ、溶出剤３−１：１による後処理ＳＰ−２Ｃ、第１のステップ）に従って、６−ブロモ−３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オンについて１％の全収率で合成し、３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オンを０．５％の全収率で伴った。
【０１８４】
中間体７−ヒドロキシ−８−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｌ１、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．０８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．２３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１８５】
中間体３，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｍ１、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．９６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３１−７．４６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＨおよびＯＨ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）．
【０１８６】
中間体３，６−ジブロモ−８−メチル−４−（２−メチルフェニル）−７−（２−オキソプロポキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３３−７．４７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）．
【０１８７】
表題化合物、実施例２８：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．０９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．９３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３５−７．４８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３８１，７５．
【０１８８】
表題化合物、実施例２９：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．１４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．４９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．４５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０３，９２．
【０１８９】
実施例３０：５−（２−フルオロフェニル）−３，６，９−トリメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび３−アミノ−ｏ−クレゾール（８．０ｍｍｏｌ）から、ＳＰ−３Ａ（カラムクロマトグラフィー、溶出剤２−９５：５）、ＳＰ−３ＢおよびＳＰ−２Ｃ（分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５、次いで分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５、次いで分取ＨＰＬＣによる精製）に従って、４％の全収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．８４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２２，０５．
【０１９０】
実施例３１：３，６，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物を、３−アミノ−ｏ−クレゾール（６．５ｍｍｏｌ）およびエチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエートから、ＳＰ−３（ＳＰ−３Ａ：カラムクロマトグラフィー、溶出剤２−９５：５；ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ：分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）に従って１０％の全収率で合成した。
【０１９１】
中間体７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ｌ２、スキーム４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．７８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．２５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４３−７．５６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨまたはＯＨ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨまたはＮＨ）．
【０１９２】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．００（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．８４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．６２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０４，１８．
【０１９３】
あるいは、ステップＳＰ−３Ｂから生じた６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンを、表題化合物にＳＰ−２Ｃ（生成物をＭｅＯＨから繰り返し結晶化し、母液を分取ＴＬＣ、溶出剤３−９：１により精製した）に従って、３−アミノ−ｏ−クレゾールに基づき６％の全収率で変換することができる（スキーム４参照）。
【０１９４】
実施例３２：３，８，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物を、３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン（実施例２６の合成の副生物；０．１ｍｍｏｌ）から、ＳＰ−４に従って１１％の収率で合成し、４５％の副生物７−メトキシ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリンを伴った。
【０１９５】
表題化合物（ｎ２、Ｒ２＝Ｈ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９２（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．５７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５３（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０４，１６．
【０１９６】
ラクチムエーテル副生物７−メトキシ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン（ｏ、Ｒ２＝Ｈ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．９０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．１５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５５（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１９７】
実施例３３：６−ブロモ−３，８，９−トリメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２６（０．１ｍｍｏｌ）から、ＳＰ−４に従って、３％の全収率で合成し、３３％の副生物６−ブロモ−７−メトキシ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリンを伴った。
【０１９８】
表題化合物（ｎ２、Ｒ２＝Ｂｒ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．００（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），７．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３８１，８０．
【０１９９】
ラクチムエーテル副生物６−ブロモ−７−メトキシ−３，９−ジメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン（ｏ、Ｒ２＝Ｂｒ、スキーム３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．２３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２００】
実施例３４：３，６，８，９−テトラメチル−５−フェニルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
米国特許出願公開第２００４／０１２７７４７号明細書、実施例３（スキーム４参照、ｋ１のｋ２への変換）に従う２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールの合成：３−アミノ−ｏ−クレゾール（４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムＹ型ゼオライト（１２５ｍｇ／ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製、注文番号３３４４４８）を、炭酸ジメチル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁した。得られた混合物を９０℃において４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を精製せずにさらなる転換に使用した。
【０２０１】
表題化合物を、２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノール（６．５ｍｍｏｌ）およびエチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエートから、ＳＰ−３（ＳＰ−３Ａ：カラムクロマトグラフィー、溶出剤２−９５：５；ＳＰ−３Ｃ、第１のステップ：反応時間１時間、分取ＴＬＣ、溶出剤３−１：１；ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ：分取ＴＬＣ、溶出剤３−１：１による精製）に従って、全収率３％で合成した。
【０２０２】
中間体６−ブロモ−１，３，８−トリメチル−４−フェニル−７−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ２），５．３０（１Ｈ，ｄｑ，アルケニル−ＣＨ２），５．４５（１Ｈ，ｄｑ，アルケニル−ＣＨ２），６．１６（１Ｈ，ｄｄｔ，アルケニル−ＣＨ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２０３】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．９８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１８，１０．
【０２０４】
実施例３５：３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］イソオキサゾール−７−オン
出発材料７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを、上記のとおり（実施例９の合成の中間体）、７９％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０〜８．０ｍｍｏｌ；粗製生成物をシリカゲルパッド、ＣＨ２Ｃｌ２と溶出剤２−９５：５に通して濾過した）に従って合成した。
【０２０５】
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．８８ｍｍｏｌ）をＳＰ−３Ｂに従って臭素化して６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを、６４％の収率で得た（分取ＴＬＣ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２による精製時）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ），６．９４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２０６】
表題化合物を、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．０ｍｍｏｌ）から、ＳＰ−５ＡおよびＳＰ−５Ｃ（それぞれ分取ＴＬＣ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２による精製）に従って、１６％の全収率で合成した（スキーム５参照）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０−７．６１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０６，０９．
【０２０７】
実施例３６：３，６，９−トリメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成は、実施例３１の合成の中間体として記載され、反応ＳＰ−３Ａ（２０〜７０ｍｍｏｌ）およびＳＰ−３Ｂ（０．４〜１４ｍｍｏｌ）から３３％の収率で、生じる。
【０２０８】
表題化合物を、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｍｍｏｌ）から、ＳＰ−５ＡおよびＳＰ−５Ｃ（それぞれ分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５による精製）に従って８％の全収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０５，０５．
【０２０９】
実施例３７：６，９−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−２−オン（スキーム７参照）
出発材料７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成は、スキーム２の化合物ｅ１、３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オンの合成の中間体として上記され、それをエチルベンゾイルアセテートおよび２−メチルレゾルシノールから７５％の収率で、ＳＰ−１Ａ（５０ｍｍｏｌ）に従って得た。
【０２１０】
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｃ２）（２．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）、ジメチルチオカルバモイルクロリド（１．２当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を添加し、混合物を１００℃において一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをジオキサンにより洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．４０および３．４８（各３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），６．３５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０−７．５３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２１１】
得られたＯ−（８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ジメチルカルバモチオエート（ｖ）をジフェニルエーテル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させ、２５０℃においてマイクロ波照射下で２時間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム（石油エーテルと溶出剤３、２：１）上に直接ロードしてＳ−（８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ジメチルカルバモチオエートを２ステップにわたり８３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．０９（６Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＭｅ２），６．３９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．５３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２１２】
Ｓ−（８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ジメチルカルバモチオエートを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させた。２Ｍの水性ＮａＯＨ（６当量）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分別した。次いで、水相をＨＣｌにより酸性化した。Ｅｔ２Ｏにより抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去することにより、粗製７−メルカプト−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｗ）を得た。
【０２１３】
７−メルカプト−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｗ）を、表題化合物にＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）（２．６当量）を用いて変換した。生成物が沈殿し、それを濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、シリカゲルパッド、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２に通して濾過した。３ステップにわたる収率（Ｓ−（８−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ジメチルカルバモチオエートを指す）：８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．７０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．５８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０６，８５．
【０２１４】
実施例３８：２，４−ジメチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン（スキーム７参照）
出発材料７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成は、スキーム２の合成化合物ｅ１、３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オンの中間体として上記され、それをエチルベンゾイルアセテートおよび２−メチルレゾルシノールからＳＰ−１Ａ（５０ｍｍｏｌ）に従って７５％の収率で得た。
【０２１５】
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｃ２）（４．８ｍｍｏｌ；１．０当量）を濃硫酸（１．９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させた。−２０℃への冷却時、濃硝酸および濃硫酸（０．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）の１：３（ｖ／ｖ）混合物を３０分間の時間にわたりゆっくりと添加した。撹拌は、−２０℃において１０分間継続した。混合物を氷上に注いだ。得られた懸濁液（氷の解凍時）を、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、粗製生成物を分取ＴＬＣ（溶出剤３−２：１）により精製して７−ヒドロキシ−８−メチル−６−ニトロ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを３３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５６−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．１８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．２０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）．
【０２１６】
ニトロ基の還元をオートクレーブ中で達成した。７−ヒドロキシ−８−メチル−６−ニトロ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（７．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％；０．０５当量Ｐｄ）を添加し、混合物を水素（４ｂａｒ）の雰囲気下で室温において９０分間撹拌した。懸濁液をＰＴＦＥシリンジフィルター（細孔サイズ：０．４５μｍ）に通して濾過し、濾液を濃縮し、高真空中で乾燥させて粗製６−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｙ）を８８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．４２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ／ＮＨ２），６．０９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３９−７．４３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２１７】
粗製６−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｙ）（１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１５当量）および１，１，１−トリメトキシエタン（１．７当量）を添加した。混合物を６０℃において９０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を高真空中で乾燥させた。表題化合物２，４−ジメチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン（ｚ）を１５％で分取ＴＬＣ（溶出剤３−４：１）による精製時に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９１，８３．
【０２１８】
実施例３９：４−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン
粗製６−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを、実施例３８に記載のとおり合成した。２−（ブロモメチル）−４−メチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オンを得るための環化は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０，６６，８１８９と同様に実施した。６−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のポリリン酸（４０当量）中の混合物に、ブロモ酢酸（１．１５当量）を添加した。混合物を、１３０℃において一晩撹拌した。水（４０ｍｌ）の添加時、スラリーを６０℃において３０分間撹拌し、室温において再度冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、合わせた有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製２−（ブロモメチル）−４−メチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オンを５０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．３９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２１９】
２−（ブロモメチル）−４−メチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン（０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化カリウム（０．１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁させた。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；１．２当量）の添加時、混合物を６５℃において９０分間撹拌した。冷却時、混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｎの水性ＮａＯＨ間で分別した。合わせた有機相を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を反復分取ＴＬＣ（第１、溶出剤２−９５：５；第２、溶出剤３−１：２）により精製して表題化合物を４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），２．６７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．３８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２１，１７．
【０２２０】
実施例４０：５−（２−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物を、メチル３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび３−アミノ−ｏ−クレゾール（８．１ｍｍｏｌ）から、ＳＰ−３Ａ（カラムクロマトグラフィー、溶出剤２−９５：５）、ＳＰ−３ＢおよびＳＰ−２Ｃ（分取ＴＬＣ、第１のステップ：溶出剤２−９５：５；第２のステップ：溶出剤２−９５：５、次いで分取ＨＰＬＣによる精製）に従って、４％の全収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．７０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３８，０２．
【０２２１】
実施例４１：３−シクロプロピル−９−メチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
出発材料７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成は、スキーム２の化合物ｅ１の合成における中間体として上記され、それを７５％の収率で、エチルベンゾイルアセテートおよび２−メチルレゾルシノールから、ＳＰ−１Ａ（５０ｍｍｏｌ）に従って得た。
【０２２２】
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を、３４％の収率で、ＳＰ−１Ｂ−２に従って２．６当量の２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを使用して合成した（反応時間：３時間）（抽出時、最終生成物をメタノールから結晶化した）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．７１（１Ｈ，ｍＣ，ＣＨ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４８−７．５７（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１７，０５．
【０２２３】
実施例４２：３−シクロプロピル−６，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、１２％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．２ｍｍｏｌ；粗製生成物をシリカゲルパッド、ＣＨ２Ｃｌ２と溶出剤２−９５：５に通して濾過した）、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを使用して合成した（２．６当量；反応時間ステップ１＝７５分間；反応時間ステップ２＝４５分間）（分取ＴＬＣ、溶出剤１−７：３：０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．６３（１Ｈ，ｍＣ，ＣＨ），１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４８−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３１，０３．
【０２２４】
実施例４３：３，６，９−トリメチル−４−フェニル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］クロメン−２−オン
出発材料７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを、上記のとおり（実施例９の合成の中間体）、７９％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０〜８．０ｍｍｏｌ；粗製生成物をシリカゲルパッド、ＣＨ２Ｃｌ２と溶出剤２−９５：５に通して濾過した）に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２２５】
４．０ｍｍｏｌの７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｃ２、スキーム７参照）から出発して、実施例３７と同様にさらなる転換を行って表題化合物を得た：
−ステップ１：追加の分取ＴＬＣ（溶出剤２−９５：５）、Ｏ−（３，８−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ジメチルカルバモチオエート（ｖ）、６３％の収率；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．４３および３．４９（各３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
−ステップ２：Ｓ−（３，８−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ジメチルカルバモチオエート、８５％の収率；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．００（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．０８（６Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＭｅ２），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１９−７．２９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
−ステップ３：追加の分取ＴＬＣ（溶出剤２−９８：２）、７−メルカプト−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｗ）、４２％の収率。
−ステップ４：７−メルカプト−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンの表題化合物への変換は、ＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）（２．６当量）を使用して達成した。生成物が沈殿し、それを濾別し、分取ＴＬＣ（溶出剤１−４：６：０．１）により精製した。収率：１０％。
【０２２６】
中間体３，８−ジメチル−７−［（２−オキソプロピル）スルファニル］−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．２５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２２７】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２１，０６．
【０２２８】
実施例４４：３，９−ジメチル−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、メチル３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、１６％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．６４ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（分取ＴＬＣ、溶出剤１−１０：６：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１５（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９２，０４．
【０２２９】
実施例４５：３，９−ジメチル−７−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−２−カルボニトリル
３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（実施例９、８．０ｍｍｏｌ）を、スキーム２に記載された臭素化プロトコル（ｅ２のｆ２への変換）に従って２−臭素化し、９８％の２−ブロモ−３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オンを分取ＴＬＣ（溶出剤２−９９：１）による精製後に生じさせた。最後の化合物（０．３９ｍｍｏｌ）を表題化合物に、実施例１３に記載された手順（後続の分取ＴＬＣ、溶出剤２−９８：２、次いで溶出剤３−９：１による精製）に従って６％の収率で変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．９８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３０，０５．
【０２３０】
実施例４６：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン（実施例９、２．３ｍｍｏｌ）を、スキーム２に記載されたクロロメチル化プロトコル（ｅ２のｈ２への変換）に従って２−クロロメチル化し、７３％の２−（クロロメチル）−３，６，９−トリメチル−５−フェニル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オンを、メタノールからの沈殿物の再結晶後に生じさせた。最後の化合物（０．３９ｍｍｏｌ）を、表題化合物に、実施例１５に記載された手順（反復分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５、次いで溶出剤３−９：１による精製）に従って１８％の収率で変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３０（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２），２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．５７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３６１，９７．
【０２３１】
実施例４７：４−メチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン
６−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを、実施例３８に記載のとおり合成した（スキーム７参照）。表題化合物を得るための環化を３３％の収率で達成した。６−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｙ）（０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で溶解させ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１５当量）およびトリメチルオルトホルメート（１．７ｅ．）を添加した。混合物を６０℃において９０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、連続分取ＴＬＣ（第１：溶出剤２−９５：５；第２：溶出剤１−１０：９：１）を介して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．１２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２７８，０５．
【０２３２】
実施例４８：２，４，７−トリメチル−８−フェニル−６Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］オキサゾール−６−オン
出発材料７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成は、実施例９の合成の中間体として上記され、それを、ＳＰ−１Ａ（４．０〜８．０ｍｍｏｌ；粗製生成物をシリカゲルのパッド、ＣＨ２Ｃｌ２と溶出剤２−９５：５に通して濾過した）に従って７９％の収率で得た。さらなるステップを、実施例３８に記載された合成手順と同様に実施した（スキーム７参照）：
ａ）７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｃ２）（４．５ｍｍｏｌ）をニトロシル化して７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−６−ニトロ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを２４％の収率で得た；
ｂ）０．１当量［Ｐｄ］を使用して６−ニトロ基を還元して６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（ｙ）を得た、反応時間１６時間。粗製生成物を分取ＴＬＣ（溶出剤２−９５：５）により精製した；収率：３３％；
ｃ）１，１，１−トリメトキシエタンによる環化により、表題化合物を２３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．０６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０６，０６．
【０２３３】
実施例４９：３，６，８−トリメチル−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン（２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を０℃において添加した。反応混合物に塩化プロピオニル（１．５当量）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液を２０分間にわたり滴加した。混合物を室温において１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフランにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液間で分別し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により数回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物を、クーゲルロール（「ボールチューブ」）真空蒸留（沸点：１８０℃、５ｍｂａｒ）により精製してＮ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを、黄色油状物として、８８％の収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．９９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．３３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２３４】
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（１．２当量、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を−１５℃に冷却し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させ、不活性雰囲気中で激しく撹拌しながら３分以内に滴加した。反応混合物を、−１５℃においてさらに６０分間撹拌した。エチルベンゾエート（１．２当量）をＴＨＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解させ、−１５℃において１５分以内に滴加した。混合物を室温に３時間以内に加温し、室温においてさらに１５時間撹拌し、その後、それを飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび塩水により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた赤橙色油を、ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルから結晶化してＮ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンアミドを淡黄色固体として３６％の収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），３．３３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．６３（１Ｈ，ｑ，ＣＨ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３９（２Ｈ，ｔｔ，Ａｒ−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｔｔ，Ａｒ−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−Ｈ），７．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２３５】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンアミド（５．２ｍｍｏｌ）を、７−メトキシ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オンに、ＳＰ−３Ａ、第２のステップに従って環化した（８６％の収率）：反応時間７時間；反応を、氷水中への混合物の滴加によりクエンチした。得られた沈殿物を濾別し、水性ＮａＨＣＯ３（５％）により洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５中に取り、再度濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），４．０４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２０（２Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２３６】
７−メトキシ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン（４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を水性ＨＢｒ（３７％；５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、０℃に冷却した。臭素（１．１当量）を滴加した。反応混合物を、０℃において３０分間および１００℃において２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾別し、少量のＭｅＯＨにより洗浄して６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを淡橙色固体として９３％の収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），７．２８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（２Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），７．４９−７．６２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０２３７】
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを、表題化合物に、ＳＰ−２Ｃ（３．５ｍｍｏｌ；第２のステップ：反応時間２時間、カラムクロマトグラフィー、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル−７：３による最終精製）に従って５１％の収率で変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１２（３Ｈ，ｍ，Ｍｅ），３．９７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４８−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０５，０５．
【０２３８】
実施例５０：３，９−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−クロメノ［６，７−ｄ］イソオキサゾール−７−オン
出発材料７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンを、上記のとおり合成し（化合物ｅ１の合成の中間体、スキーム２）、エチルベンゾイルアセテートおよび２−メチルレゾルシノールから、ＳＰ−１Ａ（５０ｍｍｏｌ）に従って７５％の収率で得た。
【０２３９】
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オンの表題化合物へのさらなる転換を、ＳＰ−５Ｂ（２．０ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ、溶出剤２−１００：１）およびＳＰ−５Ｃ（分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）に従って１６％の収率で達成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．６７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５４−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９２，０１．
【０２４０】
実施例５１：３，９−ジメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
出発材料７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成は、５７％の収率で、ＳＰ−３Ａ（１６．２ｍｍｏｌ；ＣＨ２Ｃｌ２による固体の洗浄による最終精製）に従って、３−アミノ−ｏ−クレゾールおよびエチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノエートから出発して達成した。
【０２４１】
７−ヒドロキシ−８−メチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの表題化合物へのさらなる転換は、１４％の収率で、ＳＰ−５Ｂ（１．６ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）およびＳＰ−５Ｃ（分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）に従って達成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．７２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．６４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９１，０６．
【０２４２】
実施例５２：３，６，８，９−テトラメチル−５−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
出発材料７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、上記のとおり（実施例３４の中間体）、３７％の収率で、ＳＰ−３Ａに従って合成した（４．３７ｍｍｏｌ）。
【０２４３】
７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの表題化合物へのさらなる転換は、ＳＰ−５Ｂ、収率２５％（０．９ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ  第１のステップ溶出剤２−９５：５；第２のステップ溶出剤３−１：１）およびＳＰ−５Ｃ（分取ＨＰＬＣ）に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．８７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），７．１０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１８，９４．
【０２４４】
実施例５３：３，６，９−トリメチル−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、４３％の収率で、ＳＰ−１Ａ（８．１ｍｍｏｌ；抽出からの有機相の濃縮時に化合物が沈殿した）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って、２．６当量のクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（反応時間ステップ１＝２時間、ステップ２＝１時間；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５、ＥｔＯＨから再結晶）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．００（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１０（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．７９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０６，００．
【０２４５】
実施例５４：３，６，９−トリメチル−５−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、エチル２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエートおよび３−アミノ−ｏ−クレゾールから、９５％の収率で、ＳＰ−３Ａ（８．１ｍｍｏｌ）に従って合成し；トランス−デカリン中の加熱は、既にラクタム単位のほぼ完全な環化をもたらした。完全な変換を達成するため、ＴＦＡ中の加熱をＳＰ−３Ａ、第２のステップに従って適用し、ＴＦＡの除去時、油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ジエチルエーテルの添加により粉砕した。
【０２４６】
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの臭素化は、ＳＰ−３Ｂに従って、６５％の収率（２．８ｍｍｏｌ）で達成し：水によるクエンチおよび希釈時、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンが沈殿し、それを、少量のＭｅＯＨによる洗浄および真空中の乾燥後にそのまま使用した。
【０２４７】
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、表題化合物に１１％の収率でＳＰ−３Ｃ（０．７２ｍｍｏｌ；第２のステップ：分取ＴＬＣ精製、溶出剤２−９５：５）を介して変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），８．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０５，００．
【０２４８】
実施例５５：３，６，８，９−テトラメチル−５−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールについては、実施例３４参照。
【０２４９】
ビルディングブロック７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、エチル２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエートおよび２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールから、５５％の収率で、ＳＰ−３Ａ（４．０ｍｍｏｌ）に従って合成し；トランス−デカリン中の加熱は、既にラクタム単位の（ほぼ）完全な環化をもたらした。少量のＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドが依然として存在した場合、それらをＳＰ−３Ａ、第２のステップに従ってＴＦＡ中で加熱することにより所望の生成物に変換し；ＴＦＡの除去時、油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５中に取り、ジエチルエーテルの添加により粉砕した。
【０２５０】
７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの臭素化を、ＳＰ−３Ｂに従って７６％の収率で達成した（１．７ｍｍｏｌ）：水によるクエンチおよび希釈時、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、酢酸エチルにより抽出した。この生成物をさらなる精製ステップなしでそのまま使用した。
【０２５１】
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、表題化合物に６％の収率で、ＳＰ−２Ｃ（０．７０ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５による第１ステップ後の精製；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５による最終精製）に従って変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３１９，１１．
【０２５２】
実施例５６：３，６，８，９−テトラメチル−５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成は、実施例５５に記載される。６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、表題化合物に８％の収率で、ＳＰ−５Ａ（０．７０ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ精製、溶出剤２−９５：５）およびＳＰ−５Ｃ（分取ＨＰＬＣ精製）に従って変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．８８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ａｒ−Ｈ），８．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３２０，０１．
【０２５３】
実施例５７：３，９−ジメチル−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、メチル３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、４１％の収率で、ＳＰ−１Ａ（０．４１ｍｍｏｌ）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−１に従ってクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１５（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．４３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）．；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：２９２，０６．
【０２５４】
実施例５８：３，９−ジメチル−５−（ｏ−トリル）−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、エチル３−オキソ−３−（ｏ−トリル）プロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、７％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って２．６当量のクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（反応時間ステップ１＝１時間、ステップ２＝１時間；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．１３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３０５，３．
【０２５５】
実施例５９：３，６，８，９−テトラメチル−５−（ｏ−トリル）フロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールの合成については、実施例３４参照。
表題化合物を、２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノール（０．５ｍｍｏｌ）およびメチル２−メチル−３−（ｏ−トリル）−３−オキソプロパノエートから、ＳＰ−３（ＳＰ−３Ａ、第１のステップ：マイクロ波照射下で１７０℃に２．５時間加熱；ＳＰ−３Ａ、第２のステップ：マイクロ波照射下で１５０℃に１時間加熱；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５；ＳＰ−３Ｃ、第１のステップ：マイクロ波照射下で１００℃に１時間加熱、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分別した；ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ：反応時間１時間、分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５による精製）に従って、全収率４％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．８７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．２９−７．４２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３２，３．
【０２５６】
実施例６０：５−（２−クロロフェニル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールの合成については、実施例３４参照。
表題化合物を、２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノール（３．３ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートから、ＳＰ−３（ＳＰ−３Ａ：分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５；ＳＰ−３Ｃ、第１のステップ：反応時間２時間、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分別した；ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ：反応時間１時間、連続分取ＴＬＣ、溶出剤３−３：２、次いで溶出剤２−９８：２による精製）に従って、全収率１％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０１（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３５２，３．
【０２５７】
実施例６１：５−（２−フルオロフェニル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールの合成については、実施例３４参照。
表題化合物を、２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノール（３．３ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートから、ＳＰ−３（ＳＰ−３Ａ：分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５；ＳＰ−３Ｃ、第１のステップ：反応時間２時間、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分別した；ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ：反応時間１時間、連続分取ＴＬＣ、溶出剤３−３：２、次いで溶出剤２−９８：２による精製）に従って、全収率１％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ａｒ−Ｈ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｍＣ，Ａｒ−Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３６，３．
【０２５８】
実施例６２：５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、メチル３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、５％の収率で、ＳＰ−１Ａ（４．０ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って２．６当量のクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（反応時間ステップ１＝１時間、ステップ２＝１時間；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．５４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３６，３．
【０２５９】
実施例６３：５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３，６，９−トリメチル−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−７−オン
この化合物は、メチル３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートおよび２−メチルレゾルシノールから、２％の収率で、ＳＰ−１Ａ（２．０ｍｍｏｌ；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）に従って、次いでＳＰ−１Ｂ−２に従って、２．６当量のクロロアセトン（ｄ２）を使用して合成した（反応時間ステップ１＝２時間、連続分取ＴＬＣ、溶出剤３−３：２、次いで溶出剤２−９５：５；ステップ２＝１時間；分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．５４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），８．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３３６，２．
【０２６０】
実施例６４：５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３，６，８，９−テトラメチルフロ［３，２−ｇ］キノリン−７（８Ｈ）−オン
ビルディングブロック２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノールの合成については、実施例３４参照。
表題化合物を、２−メチル−３−（メチルアミノ）フェノール（３．６ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパノエートから、ＳＰ−３（ＳＰ−３Ａ：分取ＴＬＣ、溶出剤２−９５：５；ＳＰ−３Ｃ、第１のステップ：反応時間２時間、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分別した；ＳＰ−３Ｃ、第２のステップ：反応時間１時間、分取ＴＬＣ、溶出剤３−３：２による精製）に従って、全収率１％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．０３（３Ｈ，ｄ，Ｍｅ），２．８２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），６．８４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＰＬＣ／ＭＳ）：３４９，３．
【０２６１】
Ｋｖ１．３に対する阻害活性についてのパッチクランプアッセイ
Ｋｖ１．３パッチクランプアッセイの説明については、Ｇｒｉｓｓｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４５，１２２７参照；全細胞パッチクランプ記録法は、ｎ≧２の個々の実験について、それぞれの化合物濃度において異なる細胞を使用して実施した。３つ以上の異なる濃度を、用量応答曲線ごとに決定した。それから算出したＩＣ５０を表１に示す。
【０２６２】
【表１】
0006506410.tif 000017
【０２６３】
【表２】
0006506410.tif 000018
【０２６４】
【表３】
0006506410.tif 000019
【０２６５】
【表４】
0006506410.tif 000020
【０２６６】
【表５】
0006506410.tif 000021
【０２６７】
【表６】
0006506410.tif 000022
【０２６８】
Ｔ細胞増殖アッセイ（Ｐｅｇｏｒａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９，２２９９と同様）
健常ヒトドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、高分子量多糖およびジアトリジオ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉａｔｒｉｚｉｏｎａｔｅ）を含み、１．０７７±０．００１の密度を有する水溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ製のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ；製造業者の説明書に従う）中の密度勾配上の遠心分離により単離した。精製ＰＢＭＣをＰＢＳにより２回洗浄し、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、１．５ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕのペニシリン／ｍｌ、および１００ｍｇのストレプトマイシン／ｍｌ（全てＰＡＡ−ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）が補給されたＲＰＭＩ１６４０培養培地（Ｇｉｂｃｏ−Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で再懸濁させた。刺激のため、ＰＢＭＣを、１×１０５個の細胞／ウェルにおいて播種し、ＴＲＡＭ−３４（５μＭ）および試験化合物と４時間インキュベートし、５０ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製）により活性化した。４８時間後、増殖は、ＢｒｄＵベース細胞増殖ＥＬＩＳＡをマニュアルに従って使用して計測した。それから算出されたＩＣ５０を、表２に示す。
【０２６９】
【表７】
0006506410.tif 000023
【０２７０】
プリスタン誘導性関節炎（ＰＩＡ）モデル：
関節炎は、雌ダークアグーチラットにおいて、０日目に、尾基部中への１５０μＬ／ラットのプリスタンの皮内注射により、Ｖｉｎｇｓｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，１４９，１６７５に従って誘導した。化合物処理を１６日目に開始し、３０日目まで継続し、実施例５３を６０ｍｇ／ｋｇにおいて経口で１日１回、および実施例３４を４５ｍｇ／ｋｇにおいて経口で１日２回、それぞれ親油性配合物中で投与した。陽性対照として、メトトレキセート（ＭＴＸ）を１日１回、０．０５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与し、同様に１６日目に開始した。関節炎発症を、０〜４に及ぶ四肢についての肉眼採点法（０＝関節炎の可視的な効果なし；１＝１つの指の浮腫および／または紅斑；２＝２つの関節の浮腫および／または紅斑；３＝３つ以上の関節の浮腫および／または紅斑；４＝肢および指全体の重度の関節炎、肢の強直および変形を伴う）により毎日モニタリングし、それはラット当たりの４つ全ての肢の点数の合計を反映する関節炎指数（ＡＩ）をもたらした（最大ＡＩ＝１６）。両方の治療計画は、関節炎の有意な改善をもたらした。
【０２７１】
【表８】
0006506410.tif 000024
【０２７２】
生理食塩水処理およびビヒクル処理対照動物における疾患誘導は、最大で約１４のＡＩに達した。ＭＴＸ処理は、ＡＩ＝約８．７（ｐ＝０．００１）の疾患安定化をもたらした。実施例５３による処理により、ＡＩが約１０．４（ｐ＝０．０１）に減少し、実施例３４による処理により、約９．１（ｐ＜０．００１）のＡＩに減少した。