(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉｃを有することを特徴とする化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006458039.tif 000199
（Ｗは、
【化２】
0006458039.tif 000200
又は
【化３】
0006458039.tif 000201
から選択され、
Ｘは、ＮＲ４であり、
ｌは、０、１、または２から選択され、ｌが０である場合、  
【化４】
0006458039.tif 000202
は、
【化５】
0006458039.tif 000203
となり、
ｍは、０、１、２、または３から選択され、ｍが０の場合、
【化６】
0006458039.tif 000204
は、
【化７】
0006458039.tif 000205
となり、
ｎは、０、または１から選択され、ｎが０の場合、
【化８】
0006458039.tif 000206
は、
【化９】
0006458039.tif 000207
となり、
Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する５員のヘテロアリール基から選択され、任意に、１つ又は複数のＲ６によって置換され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立に、水素を表し、
Ｒ４は、水素であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｃ１−８アルキル基である。）
【請求項２】
前記化合物は、
【化１０】
0006458039.tif 000208
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、ＴＮＦ―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種または複数種の薬剤を更に含有することを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３活性を抑制するための薬剤。
【請求項６】
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療するための薬剤。
【請求項７】
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫性状態又は疾患、血栓塞栓性疾患及びがんから選択されることを特徴とする請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
前記疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の薬剤。
【請求項９】
前記がんは、Ｂ細胞慢性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫から選択されることを特徴とする請求項７に記載の薬剤。
【請求項１０】
ヒト以外である生体系を、請求項１又は請求項２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または請求項３若しくは請求項４に記載の医薬組成物と接触させることを有する、前記ヒト以外である生体系においてＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制する方法。
【請求項１１】
前記ヒト以外である生体系は、酵素、細胞またはヒト以外の哺乳類であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または請求項３若しくは請求項４に記載の医薬組成物を必要に応じてヒト以外である被験者に与えることを有する、前記ヒト以外である被験者においてＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療する方法。
【請求項１３】
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫性状態又は疾患、血栓塞栓性疾患及びがんから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、並びに免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、ＴＮＦ―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種又は複数種の活性物質を含む、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を治療するための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）及び／又はＪＡＫ３（Ｊａｎｕｓキナーゼ（ヤヌス・キナーゼ）３）の活性を抑制する化合物、その医薬組成物、その製薬への使用、それらを用いてＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制する方法、及び、それらを用いて哺乳類（特にヒト）におけるＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患又は症状を治療及び／又は予防する方法に関わる。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素を構成する最も大きなファミリーの一つであり、今まで人体内に５００種を超えるものが同定された。それらは、プロテインにリン酸基を移転することで特定のプロテインの活性を調整し、複雑な信号伝導通路を調整する。プロテインキナーゼの異常活性化は、がん、自己免疫疾患などの多種の疾患に関連づけられている。プロテインキナーゼが信号伝送通路において決定的な作用を果たすこと、及び、キナーゼ活性と多種の疾患との相関性を鑑み、キナーゼ抑制剤の研究は小分子化学薬剤研究分野で注目されている課題となっている。    
【０００３】
ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼＢＴＫ）は、ＴＥＣファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼであり、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）信号伝送過程における重要な媒介である。ＢＴＫは、初期のＢ細胞の発達と成熟Ｂ細胞の活性化、信号伝導及び生存のための重要な調節剤である。そのため、ＢＴＫ抑制剤は、例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデスなどを含む自己免疫疾患などのＢ細胞の異常活性化に関する疾患を治療するために用いられる。ＢＴＫ抑制剤による自己免疫性疾患の治療効果は、前臨床動物モデルによって初期の検証が得られる（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，  ２０１０，  １０７，  １３０７５−１３０８０）。試験証拠により明らかなように、ＢＴＫは、Ｂ細胞以外の単球、マクロファージ、好中球、及び肥満細胞の信号通路においても機能する。ＢＴＫ抑制剤は、単球及びマクロファージのＦｃγＲによって媒介され、ＴＮＦａ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６を含有する細胞因子の釈放を抑制でき、ＦｃεＲによって媒介される肥満細胞の脱顆粒も抑制できる（Ｃｈａｎｇ  Ｂ．Ｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２０１１，  １３，  Ｒ１１５）。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）によって媒介される信号通路は、多種のリンパ腫の生存に対し重要な作用を果たしている。ＢＣＲ通路における決定的なキナーゼとして、ＢＴＫは、リンパ腫の治療ターゲットとされている。臨床試験により、ＢＴＫ抑制剤が、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）に顕著な治療効果を有することが確認された。ＢＴＫ抑制剤は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫などのその他のリンパ腫にも、顕著な治療効果を示す（Ｂｕｇｇｙ，Ｊ．Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２０１２，  ３１，  １１９−１３２）。
【０００５】
Ｊａｎｕｓキナーゼファミリーは、リンパ造血系の細胞機能を調整する重要なチロシンキナーゼである。それは、四つの既知のメンバーを含有し、それぞれ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２である。ここで、ＪＡＫ３（Ｊａｎｕｓキナーゼ３）は、リンパ細胞とナチュラルキラー細胞において主に発現される。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１受容体の共通のサブユニットであるγｃ鎖に結合される（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ  Ｋｅ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  ２２８，  ２７３−８７）。これらの細胞因子は、ＪＡＫ３による媒介により、リンパ細胞の増殖、分化及びその機能に重要な作用を果たしている。ＪＡＫ３キナーゼの機能欠失は、人類とマウスの免疫不全をもたらすようになる。免疫系におけるＪＡＫ３キナーゼの重要な役割に基づき、ＪＡＫ３キナーゼは、非常に吸引力のあるターゲットの一つとして、例えば、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患又は臓器移植患者の同種移植片拒絶反応など、免疫に関する疾患を治療するために用いられる。選択性のＪＡＫ３抑制剤は、リウマチ性関節炎の臨床試験では顕著な治療効果を示した。
【０００６】
ＢＴＫ抑制剤及びＪＡＫ３抑制剤をそれぞれ独立して使用すること以外、ＢＴＫ通路及びＪＡＫ３通路を同時に抑制すると、臨床上に協同的な治療効果を示す可能性がある。例えば、Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ  Ｍらによって、試験を通じて、ＢＴＫ抑制剤及びＪＡＫ３抑制剤を合わせて使用すると、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）動物モデルの生存率をより有効に向上することができると確認された（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２００４，  １２６，  ８２１−８２７）。
【０００７】
そのため、良好な活性を有し、径口投与でき、且つ生体内において治療使用に有利である薬剤動態学的特性を示すと共に、十分に低い副作用を有する、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の通路のための新型化合物を開発する必要となる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉを有する化合物（以下に「式Ｉ化合物」と称する場合もある）、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、その薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0006458039.tif 000002
【０００９】
ここで、Ｒは、−ＮＲ２Ｗに置換されたＣ３−８のシクロアルキル基、又は、Ｗに置換された窒素原子を一つのみ含有する４〜１０員の飽和アザヘテロシクリル基、又は、Ｗに置換された窒素原子を一つみ含有する４〜１０員の飽和アザヘテロシクリル基に置換されたＣ１−４のアルキル基から選択される。
【００１０】
Ｗは、
【化２】
0006458039.tif 000003
又は
【化３】
0006458039.tif 000004
から選択される。
Ｖは、Ｃ又はＮから選択される。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨ、Ｏ、又はＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５である。
【００１１】
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基、又は、５〜１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つ又は複数のＲ６に置換される。
Ｒ２は、水素、又は、Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲン、又はジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチルから選択される。
Ｒ４は、水素又はＣ１−８の脂肪族炭化水素基である。
Ｒ５は、水素又はＣ１−８の脂肪族炭化水素基である。
【００１２】
各Ｒ６は、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ基、ヘテロシクリル基、Ｃ６−１２アリール基、５−１２員のヘテロアリール基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルオキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、カルボキシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）ホスホノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ヘテロシクリルアシルアミノ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素メルカプト基、ヘテロシクリルメルカプト基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素メルカプト基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基、ヘテロシクリルアミノスルフィニル基またはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）ホスホノ基から選択される。
【００１３】
ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つまたは複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−１２員のヘテロシクリル基を表す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリル基、５−１２員のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基から選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｃ６−１２アリール基と５−１２員のヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基またはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ４−８シクロアルケニル基から独立に選択される。
【００１４】
本発明は、幾つかの実施形態において、構造式Ｉａ（以下に「Ｉａ化合物」と称する場合もある）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化４】
0006458039.tif 000005
【００１５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、及びＲ２は、いずれも、式Ｉ中のものと同義である。
【００１６】
本発明は、幾つかの実施形態において、構造式Ｉｂ（以下に「Ｉｂ化合物」と称する場合もある）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化５】
0006458039.tif 000006
【００１７】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＲ１は、いずれも、式Ｉ中のものと同義である。
【００１８】
ｌは、０、１，２、３又は４から選択される。ｌが０である場合、
【化６】
0006458039.tif 000007
は、
【化７】
0006458039.tif 000008
となる。
【００１９】
ｍは、０、１，２、３又は４から選択される。ｍが０のとき、
【化８】
0006458039.tif 000009
は、
【化９】
0006458039.tif 000010
となる。
【００２０】
ｎは、０、１、２又は３から選択される。ｎが０のとき、
【化１０】
0006458039.tif 000011
は、
【化１１】
0006458039.tif 000012
となる。
【００２１】
本発明は、幾つかの実施形態において、構造式Ｉｃ（以下に「Ｉｃ化合物」と称する場合もある）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１２】
0006458039.tif 000013
【００２２】
ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ１のいずれも、式Ｉ中のものと同義である。
【００２３】
ｌは、０、１、２、３又は４から選択される。ｌが０のとき、
【化１３】
0006458039.tif 000014
は、
【化１４】
0006458039.tif 000015
となる。
【００２４】
ｍは、０、１、２、３又は４から選択される。ｍが０のとき、
【化１５】
0006458039.tif 000016
は、
【化１６】
0006458039.tif 000017
となる。
【００２５】
ｎは、０、１、２又は３から選択される。ｎが０のとき、
【化１７】
0006458039.tif 000018
は、
【化１８】
0006458039.tif 000019
となる。
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を一種又は複数種含有する医薬組成物に関わる。  
【００２７】
本発明に記載の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、ＴＮＦ―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種又は複数種の薬剤を含んでもよい。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３活性を抑制するための薬剤の製造における使用に関わる。
【００２９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における使用に関わる。
【００３０】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を一種又は複数種含有する医薬組成物の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３活性を抑制するための薬剤の製造における使用に関わる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記化合物に加えて、さらに、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、ＴＮＦ―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種又は複数種の薬剤を含んでもよい。
【００３１】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を一種又は複数種含有する本発明医薬組成物の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における使用に関わる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記化合物に加えて、さらに、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、ＴＮＦ―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種又は複数種の薬剤を含んでもよい。
【００３２】
本発明の別の態様は、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制するための本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩に関わる。
【００３３】
本発明の別の態様は、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療するための本発明の式Ｉの化合物、特に、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩に関わる。
【００３４】
本発明の別の態様は、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制するための、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関わる。
【００３５】
本発明の別の態様は、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療するための、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関わる。
【００３６】
本発明の別の態様は、生体系を、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩と、あるいは、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを有する、生体系においてＢＴＫび／又はＪＡＫ３の活性を抑制する方法に関わる。
【００３７】
本発明の別の態様は、治療有効量の、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を、あるいは、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、必要に応じて哺乳類（特にヒト）に与えることを有する、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防又は治療する方法に関わる。
【００３８】
本発明の別の態様は、本発明に記載の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、ＴＮＦ―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種又は複数種の活性物質の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を治療するための薬剤の製造における使用に関わる。
【００３９】
本願では、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫性状態又は疾患、血栓塞栓性疾患及びがんから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】Ｒａｍｏｓ細胞における、化合物１３２のＢＴＫ通路への抑制効果を示す図である。
【図２】化合物１３２のｍＣＩＡスコア値である。
【図３】化合物１３２のｒＡＩＡスコア値である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
特に断りのない限り、本明細書にて使用される技術用語は、請求項の保護対象が属する技術分野の技術者に一般に理解される意味と同様な意味を有する。
以上の一般的な記述と、以下の詳細の記述は、例示であり、且つ例を挙げて説明するためのものに過ぎなく、本発明の保護対象を限定できるものではないことを理解すべきである。
【００４２】
本願に引用される全ての文献又は文献の一部は、特許、特許出願、文章、本、マニュアル、及び論文を含むがこれらに限定されていなく、いずれも引用方式で一体的に本明細書中に組み入れられる。
【００４３】
本明細書中で定義されている幾つかの化学基の先頭に、記号を簡単化することにより当該基に存在する総炭素数を表す。例えば、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基とは、総炭素数１乃至８個を有する、以下に定義されるような脂肪族炭化水素基を指す。Ｃ１−８アルキル基とは、総炭素数１乃至８個を有する、以下に定義されるようなアルキル基を指す。Ｃ３−８シクロアルキル基とは、総炭素数３乃至８個を有する、以下に定義されるようなシクロアルキル基を指す。Ｃ６−１２アリール基は、総炭素数６乃至１２個を有する、以下に定義されるようなアリール基を指す。簡単化された記号中の総炭素数には、前記基における置換基に存在可能な炭が含まない。
【００４４】
明細書では特に断りのない限り、本発明に記載の全ての複合基（即ち、二つ以上の基を組み合わせてなる基を指す）は、最後に記述する基を結合部位として、分子中のその他の部分と結合することを意味する。例にして言えば、「ヘテロシクリル基脂肪族炭化水素基」という基は、ヘテロシクリル基が脂肪族炭化水素基を介して分子中のその他の部分と結合することを意味する。「脂肪族炭化水素オキシ基」という基は、脂肪族炭化水素基がオキシ基を介して分子中のその他の部分と結合することを意味する。
【００４５】
前記以外には、本願明細書及び特許請求の範囲に用いられる際に、特に断りない限り、下記の技術用語は、以下に示す通りの意味を有する。
「アミノ基」は、−ＮＨ２基を指す。
「シアノ基」は、−ＣＮ基を指す。
「ヒドロキシ基」は、−ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「カルボニル基」又は「アシル基」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
「メルカプト基」は、―Ｓ基を指す。
「スルホニル基」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。
「スルフィニル基」は、−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
「ホスホノ基」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
「アミノアシル基」は、―Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基を指す。
「アミノ基スルホニル基」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２を指す。
「アミノ基スルフィニル基」は、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００４６】
本願では、技術用語である「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。好ましくはフッ素または塩素である。
【００４７】
本願では、技術用語である「脂肪族炭化水素基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、脂肪族化合物の基本的な属性を有し、炭素原子と水素原子のみからなり、単結合で分子中のその他の部分と結合している飽和若しくは不飽和的な基を意味する。脂肪族炭化水素基は、直鎖または分枝鎖アルキル基、アルケニル基とアルキニル基、およびシクロアルキル基とシクロアルケニル基を含み、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基は、いずれも、以下に定義されるようなものである。本願では、脂肪族炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及び／又はシクロアルケニル基を、好ましくはアルキル基及び／又はシクロアルキル基を指す。脂肪族炭化水素基上の水素は、いずれも、任意に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルコキシ基、ヘテロシクリル基などの適切した、如何なる基に置換されてもよい。
【００４８】
本願では、技術用語である「アルキル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和的な結合を含まず、且つ単結合で分子中のその他の部分と結合している直鎖または分枝鎖の基を意味する。アルキル基は、例えば、炭素数を１乃至１８個、好ましくは１乃至１２個、より好ましくは１乃至８個含有する。アルキル基は、実例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基を含んでいるものの、これらに限定されるものではない。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基がより好ましい。アルキル基上の水素は、任意に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルコキシ基、ヘテロシクリル基などの適切した、如何なる基に置換されてもよい。
【００４９】
本願では、技術用語である「アルケニル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、炭素数を、例えば２乃至１８個、好ましくは２乃至１０個、より好ましくは２乃至８個含有し、且つ単結合で分子中のその他の部分と結合している直鎖または分枝鎖の基を意味する。ビニル基、プロペニル基、アリル基、ブタ−１−エニル基、ブタ−２−エニル基、ペンタ−１−エニル基、ペンタ−２−エニル基、ペンタ−１，４−ジエニル基などを含むものの、これらに限定されるものではない。ビニル基、プロペニル基が好ましい。エニル基上の水素は、例えば、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルコキシ基、ヘテロシクリル基などの適切した、如何なる基に置換されてもよい。
【００５０】
本願では、技術用語である「アルキニル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも一つの三重結合、及び任意の１つ又は複数の二重結合を含有し、炭素数を、例えば２乃至１８個、好ましくは２乃至１０個、より好ましくは２乃至８個有し且つ単結合で分子中のその他の部分と結合している直鎖または分枝鎖の基を意味する。アルキニル基は、実例として、エチニル基、プロプ−１−イニル基、ペンタン−１−エン−４−イニルなどを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。アルキニル基上の水素は、任意に、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、ヘテロシクリル基などの適切した、如何なる基に置換されてもよい。
【００５１】
本願では、技術用語「シクロアルキル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合環系又は架橋環系を含み、炭素数を、例えば３乃至１５個、好ましくは３乃至１０個、より好ましくは３乃至８個含有する、環上の適切した如何なる炭素原子を介して単結合で分子中のその他の部分と結合している安定な飽和非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、及びアダマンチル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。シクロアルキル基上の水素は、任意に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクリル基などの適切した、如何なる基に置換されてもよい。
【００５２】
本願では、技術用語である「シクロアルケニル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合環系又は架橋環系を含み、少なくとも１つの二重結合を含有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素を意味する。それは、炭素数を、例えば３乃至１５個、好ましくは３乃至１０個、より好ましくは３乃至８個含有し、環上の適切した如何なる炭素原子を介して単結合で分子中のその他の部分と結合している。シクロアルケニル基の実例は、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、１，３−シクロヘキサジエン基、１，４−シクロヘキサジエン基、１Ｈ−インデニル基、２，３−ジヒドロインデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテ二ル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基、及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−シクロペンタジエニル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。シクロアルケニル基上の水素は、任意に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクリル基などの適切した如何なる基に置換されてもよい。
【００５３】
本願では、技術用語である「ハロゲン化脂肪族炭化水素」とは、１つ又は複数のハロゲン原子に置換された脂肪族炭化水素基を意味する。ここで、脂肪族炭化水素基は、上記に定義されるようなものである。その実例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、フルオロビニル基、フッ化シクロペンチル基、フッ化シクロヘキシル基、塩化シクロヘキセニル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。フルオロエチル基が好ましい。
【００５４】
本願では、技術用語である「ヒドロキシ基脂肪族炭化水素基」とは、１つ又は複数のヒドロキシ基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基を意味する。その実例は、１−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシシクロペンチル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。１−ヒドロキシエチル基が好ましい。
【００５５】
本願では、技術用語である「アミノ基脂肪族炭化水素基」とは、１つ又は複数のアミノ基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基を意味する。
【００５６】
本願では、技術用語「脂肪族炭化水素オキシ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、式−ＯＲａ基を指す。ここで、Ｒａは、上記に定義されたような脂肪族炭化水素である。脂肪族炭化水素オキシ基における脂肪族炭化水素の部分は、上記のように、任意に置換されてもよい。脂肪族炭化水素オキシ基は、実例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ビニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含んでもよいものの、これらに限定されるものではない。メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００５７】
本願では、技術用語「ヒドロキシ基脂肪族炭化水素オキシ基」とは、脂肪族炭化水素基が１つ又は複数のヒドロキシ基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。その実例は、１−ヒドロキシエトキシ基、１−ヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキシシクロペントキシ基、３，４−ジヒドロキシシクロへキシルオキシ基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。１−ヒドロキシエトキシ基が好ましい。
【００５８】
本願では、「脂肪族炭化水素カルボニル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａを指す。ここで、Ｒａは、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素カルボニル基における脂肪族炭化水素基の部分は、上記のように、任意に置換されてもよい。脂肪族炭化水素カルボニル基は、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、及びシクロアルケニルカルボニル基を含んでおり、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基のいずれも、上記に定義されたようなものである。本願では、脂肪族炭化水素カルボニル基は、好ましくはアルキルカルボニル基及び／又はシクロアルキルカルボニル基を指す。脂肪族炭化水素カルボニル基の実例は、メチルカルボニル基（アセチル基とも呼ばれる）、エチルカルボニル基（プロピオニル基とも呼ばれる）、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ビニルカルボニル基、プロペニルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などを含んでいるが、それらに限定されるものではない。メチルカルボニル基が好ましい。
【００５９】
本願では、技術用語である「脂肪族炭化水素アミノ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、−ＮＨＲａ基を意味し、ここで、Ｒａは上記に定義されたような脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素アミノ基は、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルケニルアミノ基を含み、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基のいずれも、上記に定義されたようなものである。本願では、脂肪族炭化水素アミノ基は、好ましくはアルキルアミノ基及び／又はシクロアルキルアミノ基を指す。その実例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ビニルアミノ基、プロペニルアミノ基、プロピニルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘキセニルアミノ基などを含んでいるが、これらに限定されるものではない。メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基が好ましい。
【００６０】
本願では、技術用語「ジ脂肪族炭化水素アミノ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、アミノ基上の二つの水素がそれぞれ脂肪族炭化水素基に置換されたアミノ基を意味し、式−ＮＲａＲｂで表されてもよい。ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立的に、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基である。本願では、ジ脂肪族炭化水素アミノ基は、好ましくジアルキルアミノ基を指す。ジアルキルアミノ基の実例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などを含んでいるが、これに限定されるものではない。ジメチルアミノ基が好ましい。
【００６１】
本願では、技術用語である「脂肪族炭化水素オキシ脂肪族炭化水素オキシ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、脂肪族炭化水素基が上記に定義されたような脂肪族炭化水素オキシ基によって置換された上記に定義されたような脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。脂肪族炭化水素オキシ脂肪族炭化水素オキシ基は、好ましくアルコキシアルコキシ、アルコキシシクロアルコキシ基及び／又はシクロアルコキシアルコキシ基を指し、実例として、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシシクロペントキシ基、メトキシシクロへキシルオキシ基、シクロペントキシメトキシ基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本願では、技術用語「脂肪族炭化水素アミノ脂肪族炭化水素基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、上記に定義されたような脂肪族炭化水素アミノ基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基を意味する。
【００６３】
本願では、技術用語である「ジ脂肪族炭化水素アミノ脂肪族炭素水素基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、上記に定義されたようなジ脂肪族炭化水素アミノ基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基を意味する。その実例は、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、（メチル）（エチル）アミノエチル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。ジメチルアミノエチル基が好ましい。
【００６４】
本願では、技術用語である「ジ脂肪族炭化水素アミノ脂肪族炭化水素アミノ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、脂肪族炭化水素基が上記に定義されたようなジ脂肪族炭化水素アミノ基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素アミノ基を意味する。その実例は、ジメチルアミノエチルアミノ基、ジエチルアミノエチルアミノ基、（メチル）（エチル）アミノエチルアミノ基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。ジメチルアミノエチルアミノ基が好ましい。
【００６５】
本願では、技術用語である「脂肪族炭化水素アミノアシル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、アミノ基における１つの水素が上記に定義されたような脂肪族炭化水素基に置換されたアミノアシル基を意味し、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒａで示されてもよい。ここで、Ｒａは上記に定義されたような脂肪族炭化水素基である。その実例は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、シクロヘキシルアミノアシル基を含んでいるものの、これらに限定されるものではない。−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３が好ましい。
【００６６】
本願では、技術用語「ヘテロシクリル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至６個含有するものからなる、安定な３員乃至１８員の非芳香族環基を意味する。明細書では、特に断りのない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式又はより多い複数環式の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含んでもよい。本発明の目的について言えば、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する安定な３員乃至１２員の非芳香族性単環式又は二環式基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する安定な３員乃至８員の非芳香族性単環式基であることがより好ましい。ヘテロシクリル基における窒素、炭素又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよい。窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、部分的に又は完全に飽和していてもよい。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、単結合で分子中のその他の部分と結合していてもよい。縮合環を含有するヘテロシクリル基では、分子中のその他の部分と結合している部位が非芳香族環の原子であれば、１つ又は複数の環は、アリール基又はヘテロアリール基であってもよい。ヘテロシクリル基の実例は、アゼチジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、ジオキシシクロペンチル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、インドリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基が好ましい。ヘテロシクリル基は、任意に、適切した置換基に置換されてもよい。前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアルボニル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本願では、「アザヘテロシクロ基」とは、環上に少なくとも窒素原子を１個含有する、上記に定義されたようなヘテロシクリル基を意味する。
【００６８】
本願では、「ヘテロシクリルオキシ基」は、独立的な基またはその他の基の一部として、式−ＯＲｈ基を指す。ここで、Ｒｈは、上記に定義されたようなヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルオキシ基におけるヘテロシクリル基の部分は、上記のヘテロシクリル基において説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００６９】
本願では、技術用語「ヘテロシクリルカルボニル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｈ基を指す。ここで、Ｒｈは、上記に定義されたようなヘテロシクリルである。ヘテロシクリルカルボニル基におけるヘテロシクリル基の部分は、上記のヘテロシクリル基において説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００７０】
本願では、技術用語である「ヘテロシクリルアミノ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、式Ｒｈ−ＮＨ−を指す。ここで、Ｒｈは上記に定義されたようなヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルアミノ基におけるヘテロシクリル基の部分は、上記のヘテロシクリル基において説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００７１】
本願では、技術用語である「ヘテロシクリルアミノアシル基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、アミノ基上の一つの水素が上記に定義されたようなヘテロシクリルに置換されたアミノアシル基を意味し、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒｈで示されてもよい。ここで、Ｒｈは上記に定義されたようなヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルアミノアシル基におけるヘテロシクリル基の部分は、上記のヘテロシクリル基において説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００７２】
本願では、技術用語である「ヘテロシクリル脂肪族炭化水素基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、上記に定義されたようなヘテロシクリル基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素基を意味する。ヘテロシクリル脂肪族炭化水素基におけるヘテロシクリル基の部分は、上記のヘテロシクリル基において説明したように、任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリル脂肪族炭化水素基における脂肪族炭化水素基の部分は、上記の脂肪族炭化水素基において説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００７３】
本願では、技術用語である「ヘテロシクリル脂肪族炭化水素オキシ基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、脂肪族炭化水素基が上記に定義されたようなヘテロシクリル基に置換された、上記に定義されたような脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。ヘテロシクリル脂肪族炭化水素オキシ基におけるヘテロシクリル基の部分は、上記のヘテロシクリル基において説明したように、任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリル脂肪族炭化水素オキシ基における脂肪族炭化水素基の部分は、上記の脂肪族炭化水素基において説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００７４】
本願では、技術用語である「アリール基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、炭素数を、６乃至１８個、好ましくは６乃至１２個、及び、芳香環を少なくとも１つ含有する体系を意味する。本発明の目的について言えば、アリール基は、単環式、二環式、三環式又はより多い複数環式の環系であってもよく、縮合環又は架橋環系を含んでもよい。アリール基は、芳香族環原子を介して単結合で分子中のその他の部分と結合している。その実例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−ケトン−７−イルなどを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。フェニル基が好ましい。
【００７５】
本願では、技術用語「ヘテロアリール基」とは、独立的な基またはその他の基の一部として、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至４個環内に含有し、芳香環を少なくとも一つ含有する５員乃至１６員の環系基を意味する。明細書では、特に断りのない限り、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又はより多い複数環式の環系であってもよく、結合部位が芳香族環原子であれば、縮合環系又は架橋環系を含んでもよい。ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよい。窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。本発明の目的について言えば、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する安定な５員乃至１２員の芳香族性単環式又は二環式基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する安定な５員乃至８員の芳香族性単環式基又は二環式基であるがより好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１乃至２個含有する安定な５員乃至６員の芳香族性単環式基であることが最も好ましい。ヘテロアリール基の実例は、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ジ窒素ナフチル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリン基、フェナントリジニル基、フェナントロリン基、アクリジン基、フェナジン基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾール基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル、オルトフェナントロリン基、フェノキサジン基、フェノチアジン基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフトピリジル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基などを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン基が好ましく、ピラゾリル基、チエニル基、イソオキサゾール基、チアゾリル、イソオキサゾール基がより好ましい。
【００７６】
本願では、「任意の」又は「任意に」は、それに続いて記載される事象又は状況が発生する場合も、そうではない場合もあるということを表し、且つ、この事象又は状況が発生する場合と、そうではない場合の両方を含む。例えば、「任意に、１つ又は複数のハロゲンに置換されるアルキル基」とは、アルキル基が、置換されない、もしくは、１つ又は複数のハロゲンに置換されたことを示しており、且つ、置換のと未置換のアルキル基を同時に含む。
【００７７】
「立体異性体」とは、同じ原子から同じ結合により構成され、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を含むことになる。
【００７８】
本発明の式Ｉの化合物がアルケン二重結合を有するため、特に断りのない限り、本発明にかかる式Ｉの化合物は、Ｅ−及びＺ−幾何異性体を含むことを意図している。
【００７９】
「互変異性体」とは、プロトンが分子の１つの原子から、同一分子中の別の原子まで移動してなる異性体を意味する。本発明にかかる式Ｉの化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内のものである。
【００８０】
本願では、技術用語である「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩と薬学的に許容されるアルカリ付加塩とを含む。
【００８１】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸又は有機酸と形成される塩であり、他の副作用なく遊離アルカリの生物有効性を維持できる。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含んでいるが、これに限定されない。前記有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、カプロン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、セバシン酸、アジピン酸、グルタル酸、プロパン二酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、シナモン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ナフタレンジスルホン酸などを含んでいるものの、これらに限定されない。これらの塩は、本分野での既知の方法によって製造されることができる。
【００８２】
「薬学的に許容されるアルカリ付加塩」は、他の副作用なく遊離酸の生物有効性を維持できるものである。これらの塩は、遊離酸に無機アルカリまたは有機アルカリを添加することで製造するものである。無機アルカリに由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含んでいるものの、これらに限定されない。無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩であることが好ましい。有機アルカリに由来する塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン類、また、天然置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されていない。
【００８３】
電荷付き官能基の数、及びカチオンまたはアニオンの価数により、本発明の化合物は、複数のカチオンまたはアニオンを含み得る。
【００８４】
一般的に、結晶化作用によって、本発明の化合物の溶媒和物が生じる。本願では、「溶媒和物」とは、１つ又は複数の本発明の化合物と、１つ又は複数の溶媒分子とを含有する凝集体を意味する。これらは、溶媒中で反応したり、または、溶媒から析出または結晶する。溶媒は、水であってもよい。この場合の溶媒和物は水和物である。なお、溶媒は有機溶媒であってもよい。本発明にかかる化合物の溶媒和物も、本発明の範囲内のものである。
【００８５】
本願では、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と本分野で一般に許容される、哺乳類（例えば、ヒト）まで生物活性化合物を送るための媒介との製剤を意味する。この媒介は、薬学的に許容される補助材料を含む。本願の医薬組成物は、単独の製剤または複数の製剤の組合せであってもよい。
【００８６】
本願では、「薬学的に許容される補助材料」は、関連する政府機関によってヒトと家畜の使用に許容されるものとして許可された如何なるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含んでいるものの、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本願では、「治療有効量」は、本発明にかかる化合物の量であり、本発明にかかる化合物が哺乳類（例えば、ヒト）に与えられる時、哺乳類（特に、ヒト）の疾患または症状を充分有効治療できる量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、使用される具体的な化合物、治療しようとする具体的な症状、症状の起因、薬剤のターゲット、症状の重篤度、投与方式、及び治療される哺乳類の年齢、体重、体調などによって決まるが、通常、当業者の知識及び本願の開示の内容に基づいて決まる。
【００８８】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉを有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１９】
0006458039.tif 000020
【００８９】
ここで、Ｒは、−ＮＲ２Ｗに置換されたＣ３−８シクロアルキル基、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル、または、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリルに置換されたＣ１−４アルキル基から選択される。
【００９０】
Ｗは、
【化２０】
0006458039.tif 000021
又は
【化２１】
0006458039.tif 000022
から選択される。
Ｖは、ＣまたはＮから選択される。
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨ、Ｏ又はＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される
【００９１】
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つ又は複数のＲ６に置換される。
Ｒ２は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲン又はジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。
Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【００９２】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ニトロ、シアノ基、ヘテロシクリル基、Ｃ６−１２アリール基、５−１２員ヘテロアリール基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルオキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、カルボキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）ホスホノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ヘテロシクリルアシルアミノ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素メルカプト基、ヘテロシクリルメルカプト基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素メルカプト基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基、ヘテロシクリルアミノスルフィニル基またはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）ホスホノ基から選択される。
【００９３】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−１２員のヘテロシクリル基を表す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリル基、５−１２員のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基から選択される１つ又は複数の置換基に置換される。
Ｃ６−１２アリール基及び５−１２員のヘテロアリール基は、独立且つ任意に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基またはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、−ＮＲ２Ｗに置換されたＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
ここで、Ｒ２は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｗは、
【化２２】
0006458039.tif 000023
又は
【化２３】
0006458039.tif 000024
から選択される。
【００９５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【００９６】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、−ＮＲ２Ｗに置換されたシクロヘキシル基から選択される。
ここで、Ｒ２は、水素またＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｗは、
【化２４】
0006458039.tif 000025
又は
【化２５】
0006458039.tif 000026
から選択される。
【００９７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【００９８】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、−ＮＲ２Ｗに置換されたシクロヘキシル基から選択される。
ここで、Ｒ２は、水素またＣ１−８アルキル基から選択される。
Ｗは、
【化２６】
0006458039.tif 000027
又は
【化２７】
0006458039.tif 000028
から選択される。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【００９９】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態において、Ｒは、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル基である。
ここで、Ｗは、
【化２８】
0006458039.tif 000029
である。
【０１００】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル基である。
ここで、Ｗは、
【化２９】
0006458039.tif 000030
である。
なお、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０１０２】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル基である。
ここで、Ｗは、      
【化３０】
0006458039.tif 000031
である。
【０１０３】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル基に置換されたＣ１−４アルキル基である。
ここで、Ｗは、
【化３１】
0006458039.tif 000032
である。
【０１０４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１０５】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル基に置換されたＣ１−４アルキル基であり。
ここで、Ｗは、
【化３２】
0006458039.tif 000033
である。
【０１０６】
なお、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｗに置換された窒素原子を環上に１つのみ含有する４−１０員の飽和アザヘテロシクリル基に置換されたＣ１−４アルキル基であり。
ここで、Ｗは、
【化３３】
0006458039.tif 000034
である。
【０１０７】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＸはＯである。式Ｉの化合物にかかるの別の実施形態では、ＸはＳである。式Ｉの化合物にかかるさらに別の実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は水素、またはＣ１−８アルキル基から選択され、より好ましくは水素又はメチル基から選択される。
【０１０８】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＶはＣである。式Ｉの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＶはＮである。
【０１０９】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＣＨである。式Ｉの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＹはＯである。式Ｉの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＹはＳである。
【０１１０】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＺはＣＨである。式Ｉの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＺはＯである。式Ｉの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＺはＳである。式Ｉの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態ではＲ５は、水素またはＣ１−８アルキル基から選択され、好ましくは水素またはメチル基から選択される。
【０１１１】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｖ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子である。
【０１１２】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基、ヘテロシクリルアミノスルフィニル基から選択される。  
【０１１３】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、独立且つ任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
【０１１４】
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１１５】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基又は５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。
ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、独立且つ任意に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
【０１１６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基、ヘテロシクリルアミノスルフィニル基から選択される。
【０１１７】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１１８】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１はフェニル基であり、任意に１つ又は複数のＲ６に置換される。各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。
【０１１９】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数、好ましくは１つまたは２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の、好ましくは１つまたは２つの置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１２０】
式Ｉの化合物にかかる実施形態では、Ｒ１はフェニル基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つまたは２つ含有する飽和または部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは２つの置換基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０１２１】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルオキシ基から選択される。
【０１２２】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１２３】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５−１０員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基カルボニル基から選択される。
【０１２４】
ここで
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数、好ましくは１つまたは２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の、好ましく１つまたは２つの置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１２５】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造式を有する。
【化３４】
0006458039.tif 000035
【０１２６】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１及びＲ２は、いずれも、式Ｉに定義されるようなものである。
【０１２７】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は以下のような定義を有する。
Ｗは、
【化３５】
0006458039.tif 000036
又は
【化３６】
0006458039.tif 000037
から選択される。
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨ、ＯまたはＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される。
【０１２８】
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
Ｒ２は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。
Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０１２９】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヘテロシクリル基、Ｃ６−１２アリール基、５−１２員のヘテロアリール基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルオキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）ホスホノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、ヘテロシクリルアシルアミノ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素基アシルアミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、ヒドロキシ基Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素メルカプト基、ヘテロシクリルメルカプト基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素メルカプト基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基、ヘテロシクリルアミノスルフィニル基またはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）ホスホノ基から選択される。
【０１３０】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つまたは複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−１２員のヘテロシクリル基を表す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリル基、５−１２員のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基から選択される１つ又は複数の置換基に置換される。
Ｃ６−１２アリール基と５−１２員のヘテロアリール基は、独立且つ任意に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基またはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基から選択される１つ又は複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１３１】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、
Ｗは、
【化３７】
0006458039.tif 000038
である。
【０１３２】
ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
幾つかの実施形態では、
Ｗは、
【化３８】
0006458039.tif 000039
である。
【０１３３】
ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０１３４】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、
Ｗは、
【化３９】
0006458039.tif 000040
から選択される。
【０１３５】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＸはＳである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＸはＯである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＸはＮＲ４である。ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。さらに、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＸはＮＲ４であり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−８アルキル基、より好ましくは水素またはメチル基、さらに好ましくは水素から選択される。
【０１３６】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＣＨである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＹはＯである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＹはＳである。
【０１３７】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＺはＣＨである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＺはＯである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＺはＳである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＺはＮＲ５である。ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの別の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は、好ましくは水素またはＣ１−８アルキル基、より好ましくは水素またはメチル基、さらに好ましくは水素から選択される。
【０１３８】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｙ及びＺの少なくとも１つはヘテロ原子である。
【０１３９】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＳであり、ＺはＣＨである。
【０１４０】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＯであり、ＺはＣＨである。
【０１４１】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＳである。式Ｉａの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＯである。
【０１４２】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＮＲ５である。ここで、Ｒ５が、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択されるものである際に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基がＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＮＲ５であり、なお、Ｒ５は水素である。
【０１４３】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基または５乃至１２員のヘテロアリール基であり、任意に１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ヘテロシクリルカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基またはヘテロシクリルアミノスルフィニル基から選択される。
【０１４４】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数、好ましくは１つまたは２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示し、任意且つ独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の、好ましく１つまたは２つの置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１４５】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣ６−１２アリール基であり、任意に１つ又は複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基スルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基またはヘテロシクリルアミノスルフィニル基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示し、任意且つ独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは２つの置換基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立にＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１４６】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１はフェニル基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基またはヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はテトラヒドロピラニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、独立かつ任意に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基が毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基とＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０１４７】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１はフェニル基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリル基１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルカルボニル基またはヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、独立かつ任意に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは２つの置換基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基が毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基とＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０１４８】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、任意に１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノアシル基、ヒドロキシエチルオキシ基、メトキシエチルオキシ基、ジメチルアミノエチルアミノ基、ヘテロシクリルエチルオキシ基、ヘテロシクリル基、シクロヘキシルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニル基またはヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基またはテトラヒドロピラニルから選択される。各ヘテロシクリル基は、独立かつ任意に、メチル基、メチルカルボニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはイソプロピル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
【０１４９】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、任意に１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、フッ素、塩素、メチル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルエチルオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニル基またはヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、独立かつ任意に、メチル基またはイソプロピル基に置換される。
【０１５０】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５乃至１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示し、独立かつ任意に、１つまたは複数のＣ１−８脂肪族炭化水素基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基が、毎回出現する際に、独立にＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１５１】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５乃至１０員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはテトラヒドロピラニルから選択される。各ヘテロシクリル基は、独立かつ任意に、１つまたは複数のＣ１−８脂肪族炭化水素基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基が、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基とＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０１５２】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５−１０員のヘテロアリール基であり、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基またはイミダゾール［１，２−ａ］ピリジル基から選択され、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は独立に、メチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、メトキシエチル基、フルオロエチル基、ジメチルアミノエチル基、１−メチル−ピペラジン−４−イルまたはモルホリン−４−イル−エチル基から選択される。
【０１５３】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、ピラゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基から選択され、任意に１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基またはＣ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、独立かつ任意に、１つまたは複数のＣ１−８脂肪族炭化水素基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基が、独立に、Ｃ１−８アルキル基とＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０１５４】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、好ましくはピラゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基から選択され、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、メチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、フルオロエチル基、ジメチルアミノエチル基またはモルホリン−４−イル−エチル基から選択される。
【０１５５】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４０】
0006458039.tif 000041
0006458039.tif 000042
0006458039.tif 000043
0006458039.tif 000044
から選択される。
【０１５６】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−８アルキル基から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはメチル基から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１５７】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は、以下の定義を有する。
Ｗは、
【化４１】
0006458039.tif 000045
または
【化４２】
0006458039.tif 000046
から選択される。
【０１５８】
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨ、ＯまたはＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される。
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０１５９】
Ｒ２は水素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
Ｒ５は、水素である。
【０１６０】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリル基Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、ヘテロシクリルアミノアシル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、アミノスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルフィニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルフィニル基またはヘテロシクリルアミノスルフィニル基から選択される。
【０１６１】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−１２員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１６２】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は、以下の定義を有する。
Ｗは、
【化４３】
0006458039.tif 000047
又は
【化４４】
0006458039.tif 000048
から選択される。
【０１６３】
Ｘは、ＮＲ４である。
Ｙは、ＣＨである。
Ｚは、ＯまたはＳである。
【０１６４】
Ｒ１は、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
Ｒ２は、水素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
Ｒ４は、水素である。
【０１６５】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロシクリルカルボニル基またはヘテロシクリルアミノアシル基から選択される。
【０１６６】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１６７】
式Ｉａの化合物にかかる幾つかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、
【化４５】
0006458039.tif 000049
0006458039.tif 000050
0006458039.tif 000051
0006458039.tif 000052
0006458039.tif 000053
0006458039.tif 000054
0006458039.tif 000055
から選択される。
【０１６８】
式Ｉの化合物にかかる幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、構造式Ｉｂを有する。
【化４６】
0006458039.tif 000056
【０１６９】
ここで、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１は、いずれも、式Ｉに定義されるようなものである。
【０１７０】
ｌは、０、１、２、３または４から選択されるものである。ｌが０の場合、
【化４７】
0006458039.tif 000057
は、
【化４８】
0006458039.tif 000058
となる。
【０１７１】
ｍは、０、１、２、３または４から選択される。ｍが０である場合、
【化４９】
0006458039.tif 000059
は、
【化５０】
0006458039.tif 000060
となる。
【０１７２】
ｎは、０、１、２または３から選択される。ｎが０の場合、  
【化５１】
0006458039.tif 000061
は、
【化５２】
0006458039.tif 000062
となる。
【０１７３】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は、以下のような定義を有する。
【０１７４】
Ｗは、
【化５３】
0006458039.tif 000063
又は
【化５４】
0006458039.tif 000064
から選択される。
【０１７５】
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨ、ＯまたはＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される。
【０１７６】
ｌは、０、１、２、３または４から選択される。ｌが０の場合、
【化５５】
0006458039.tif 000065
は、
【化５６】
0006458039.tif 000066
となる。
【０１７７】
ｍは、０、１、２、３または４から選択される。ｍが０の場合、
【化５７】
0006458039.tif 000067
は、
【化５８】
0006458039.tif 000068
となる。
【０１７８】
ｎは、０、１、２または３から選択される。ｎが０の場合、
【化５９】
0006458039.tif 000069
は、
【化６０】
0006458039.tif 000070
となる。
【０１７９】
Ｒ１は、５−６員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０１８０】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。
【０１８１】
Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０１８２】
Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０１８３】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルオキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。Ｃ６−１２アリール基及び５−１２員のヘテロアリール基は、独立かつ任意に、ハロゲンまたはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
【０１８４】
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１８５】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｗは、
【化６１】
0006458039.tif 000071
である。
【０１８６】
ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基和Ｃ４−８シクロアルケニル基。幾つかの実施形態では、Ｗは、
【化６２】
0006458039.tif 000072
である。
【０１８７】
ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０１８８】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｗは、
【化６３】
0006458039.tif 000073
である。
【０１８９】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＸはＯである。
【０１９０】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＸはＮＲ４である。ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は水素またはＣ１−８アルキル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は水素またはメチル基から選択される。
【０１９１】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＣＨである。式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＹはＳである。式Ｉｂの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＹはＯである。
【０１９２】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＺはＣＨである。式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＺはＳである。式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＺはＯである。式Ｉｂの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＺはＮＲ５である。ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基和Ｃ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＺはＮＲ５であり、Ｒ５は水素またはＣ１−８アルキル基から選択される。幾つかの実施形態では、ＺはＮＲ５であり、Ｒ５は水素またはメチル基から選択される。
【０１９３】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹとＺの少なくとも１つは、ヘテロ原子である。
【０１９４】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＳであり、ＺはＣＨである。幾つかの別の実施形態では、ＹはＯであり、ＺはＣＨである。
【０１９５】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＳである。幾つの別の実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＯである。幾つのさらに別の実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＮＲ５である。ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかのさらに別の実施形態では、ＹはＣＨであり、ＺはＮＲ５である。ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキル基から選択され、好ましくは水素またはメチル基から選択される。
【０１９６】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は５−６員のヘテロシクリル基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルオキシ基から選択される。
【０１９７】
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０１９８】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロシクリル基であり、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、且つ、任意に１つまたは２つのＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基またはヘテロシクリル基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、任意にＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。さらに、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０１９９】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロシクリル基であり、好ましくはピラゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、且つ、任意に１つまたは２つのＲ６に置換される。ここで、Ｒ６は、独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはモルホリニル基又はテトラヒドロピラニル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、Ｃ１−８アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０２００】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は５員のヘテロシクリル基であり、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、且つ、任意に、１つまたは二つのＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ジメチルアミノエチル基、モルホリン−４−イル−エチル基、テトラヒドロピラン−４−イルまたはメチルカルボニル基から選択される。
【０２０１】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は５員のヘテロシクリル基であり、好ましくはピラゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、かつ、任意に、１つまたは２つのＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロブタン基、シクロペンタン基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、ジメチルアミノエチル基、モルホリン−４−イル−エチル基、テトラヒドロピラン−４−イルまたはメチルカルボニル基から選択される。
【０２０２】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、
【化６４】
0006458039.tif 000074
0006458039.tif 000075
から選択される。
【０２０３】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｌは、０、１または２から選択される。
【０２０４】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｍは、０、１、２または３から選択される。
【０２０５】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｎは、０、１または２から選択される。
【０２０６】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｍとｎが両方同時に０になることはない。
【０２０７】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は以下の定義を有する。
Ｗは、
【化６５】
0006458039.tif 000076
または
【化６６】
0006458039.tif 000077
から選択される。
【０２０８】
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨ、ＯまたはＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される。
ｌは、０、１または２から選択される。
ｍは、０、１、２または３から選択される。
ｎは、０、１または２から選択される。
【０２０９】
Ｒ１は、５−６員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０２１０】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０２１１】
Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０２１２】
Ｒ５は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０２１３】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基またはヘテロシクリル基から選択される。
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される
【０２１４】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は以下の定義を有する。
Ｗは、
【化６７】
0006458039.tif 000078
または
【化６８】
0006458039.tif 000079
から選択される。
【０２１５】
Ｘは、ＯまたはＮＲ４から選択される。
Ｙは、ＣＨまたはＳから選択される。
Ｚは、ＣＨ、ＯまたはＳから選択される。
ｌは、０、１または２から選択される。
ｍは、０、１、２または３から選択される。
ｎは、０、１または２から選択される。
【０２１６】
Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０２１７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０２１８】
Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０２１９】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基またはヘテロシクリル基から選択される。
【０２２０】
ここで、
なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、Ｃ１−８アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０２２１】
式Ｉｂの化合物にかかる幾つかの実施形態では、式Ｉｂの化合物は、
【化６９】
0006458039.tif 000080
0006458039.tif 000081
0006458039.tif 000082
から選択される。
【０２２２】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、構造式Ｉｃを有する。
【化７０】
0006458039.tif 000083
【０２２３】
ここで、
Ｘ、Ｗ、Ｒ１は、いずれも式Ｉに定義されるようなものである。
【０２２４】
ｌは、０、１、２、３または４から選択される。ｌが０である場合、  
【化７１】
0006458039.tif 000084
は、
【化７２】
0006458039.tif 000085
となる。
【０２２５】
ｍは、０、１、２、３または４から選択される。ｍが０の場合、
【化７３】
0006458039.tif 000086
は、
【化７４】
0006458039.tif 000087
となる。
【０２２６】
ｎは、０、１、２または３から選択される。ｎが０の場合、
【化７５】
0006458039.tif 000088
は、
【化７６】
0006458039.tif 000089
となる。
【０２２７】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は、以下の定義を有する。
Ｗは、
【化７７】
0006458039.tif 000090
または
【化７８】
0006458039.tif 000091
から選択される。
【０２２８】
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４から選択される。
【０２２９】
ｌは、０、１、２、３または４から選択される。ｌが０の場合、
【化７９】
0006458039.tif 000092
は、
【化８０】
0006458039.tif 000093
となる。
【０２３０】
ｍは、０、１、２、３または４から選択される。ｍが０の場合、
【化８１】
0006458039.tif 000094
は、
【化８２】
0006458039.tif 000095
となる。
【０２３１】
ｎは、０、１、２または３から選択される。ｎが０の場合、
【化８３】
0006458039.tif 000096
は、
【化８４】
0006458039.tif 000097
となる。
【０２３２】
Ｒ１は５−６員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０２３３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。
【０２３４】
Ｒ４は、水素またＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０２３５】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルオキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基から選択される。
【０２３６】
なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
Ｃ６−１２アリール基及び５−１２員のヘテロアリール基は、独立かつ任意に、ハロゲンまたはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０２３７】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｗは、
【化８５】
0006458039.tif 000098
である。
【０２３８】
ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノメチル基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｗは、
【化８６】
0006458039.tif 000099
である。
【０２３９】
ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０２４０】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｗは、
【化８７】
0006458039.tif 000100
である。
【０２４１】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ＸはＯである。式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの別の実施形態では、ＸはＳである。式Ｉｃの化合物にかかる幾つかのさらに別の実施形態では、ＸはＮＲ４であり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。幾つかの別の実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−８アルキル基から選択される。幾つかの別の実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は水素またはメチル基から選択される。幾つかのさらに別の実施形態では、ＸはＮＲ４であり、Ｒ４は水素である。
【０２４２】
式Ｉｃの化合物にかかる実施形態では、Ｒ１は、５−６員のヘテロアリール基であり、好ましくはピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、任意に１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニルオキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アシルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基スルホニルアミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノアシル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルフィニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、Ｃ６−１２アリール基または５−１２員のヘテロアリール基から選択される。
【０２４３】
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシ基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
Ｃ６−１２アリール基及び５−１２員のヘテロアリール基は、独立かつ任意に、ハロゲンまたはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０２４４】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基またはヘテロシクリル基から選択される。なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の５−６員のヘテロシクリル基を示し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はテトラヒドロピラニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、任意に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される。
【０２４５】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、好ましくはピラゾリル基またはイソチアゾリル基から選択され、任意に１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、ハロゲンまたはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
【０２４６】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基及びイソチアゾリル基から選択され、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。ここで、各Ｒ６は、独立に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、ジメチルアミノエチル基、モルホリン−４−イル−エチル基、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルカルボニル基から選択され、より好ましくはメチル基から選択される。
【０２４７】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Ｒ１は、
【化８８】
0006458039.tif 000101
0006458039.tif 000102
から選択される。
【０２４８】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｌは０、１または２から選択され、より好ましくは０または１から選択される。
【０２４９】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｍは０、１、２または３から選択され、好ましくは１、２または３から選択される。
【０２５０】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｎは０、１または２から選択され、より好ましくは０から選択される。
【０２５１】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、ｍとｎが両方同時に０になることはない。
【０２５２】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は以下の定義を有する。
Ｗは、
【化８９】
0006458039.tif 000103
または
【化９０】
0006458039.tif 000104
から選択される。
【０２５３】
ＸはＮＲ４である。
ｌは、０、１または２から選択される。
ｍは、０、１、２または３から選択される。
ｎは、０、１または２から選択される。
【０２５４】
Ｒ１は、５−６員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０２５５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０２５６】
Ｒ４は水素である。
【０２５７】
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、ヘテロシクリル基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８ハロゲン化脂肪族炭化水素基、ヒドロキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素オキシＣ１−８脂肪族炭化水素基、アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、Ｃ１−８脂肪族炭化水素アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ジ（Ｃ１−８脂肪族炭化水素基）アミノＣ１−８脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルＣ１−８脂肪族炭化水素基またはＣ１−８脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される。ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１つ又は２つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の３−８員のヘテロシクリル基を示する。各ヘテロシクリル基は、任意に、ハロゲンまたはＣ１−８脂肪族炭化水素基から選択される１つまたは複数の置換基に置換される。
【０２５８】
なお、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０２５９】
式Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、各基は、以下の定義を有する。
Ｗは、
【化９１】
0006458039.tif 000105
である。
【０２６０】
Ｘは、ＮＲ４である。
ｌは、０、１または２から選択される。
ｍは、０、１、２または３から選択される。
ｎは、０、１または２から選択される。
【０２６１】
Ｒ１は、５員のヘテロアリール基であり、任意に、１つまたは複数のＲ６に置換される。
【０２６２】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、いずれも水素である。
【０２６３】
Ｒ４は水素である。
【０２６４】
各Ｒ６は、独立に、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基から選択される。
ここで、Ｃ１−８脂肪族炭化水素基は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、及びＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。
【０２６５】
Ｉｃの化合物にかかる幾つかの実施形態では、式Ｉｃの化合物は、
【化９２】
0006458039.tif 000106
から選択される。
【０２６６】
本発明にかかる式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩には、１つまたは複数のキラル炭素原子が含まれる可能性がある。各不斉炭素原子は、ＲまたはＳの配置であってもよい。二つの配置のいずれも、本発明の範囲内のものである。そのため、化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物として存在してもよい。前記化合物は、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択してもよい。光学活性の異性体は、キラルシントンまたはカイラル剤を使用して製造され、または、キラルクロマトグラフィーまたは分別結晶法などの通常の技術を使用して分離される。
【０２６７】
個別異性体を製造／分離する通常の技術は、適切な光学純前駆体によるカイラル合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いてラセミ体（又は、塩もしくは誘導体のラセミ体）を解析すること含む。例えば、Ｇｅｒａｌｄ  Ｇ［ｕｅ］ｂｉｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１−６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  Ｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  ＳＣｉｅｎｔｉｆｉＣ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照する。
【０２６８】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を一種または複数種含有する医薬組成物に関わる。
【０２６９】
本発明にかかる医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、膏剤、液剤、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、微小球、及びエアロゾルなどの固形状、半固形状、液状または気体製剤になるように調製される。
【０２７０】
本発明にかかる医薬組成物は、製薬分野での公知の方法により製造される。例えば、注射投与しようとされる医薬組成物は、本発明にかかる式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはプロドラッグと滅菌蒸留水とを組み合わせて製造され、液剤になる。界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進しうる。医薬組成物を製造する実際の方法は、当業者に知られているものである。例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（製薬科学及び実施），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００）。
【０２７１】
本発明にかかる医薬組成物の投与経路は、経口、局所、経皮、筋肉内、静脈内、吸入、非経口、舌下、直腸、膣および鼻腔内を含んでいるものの、これらに限定されるものではない。例えば、径口投与に適用する剤形は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤及びシロップなどが挙げられる。これらの製剤に含まれる、本発明にかかる式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物は、固形粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、油中水または水中油型の乳剤であってもよい。前記剤形は、活性化合物と、一種若しくは複数種の担体または補助材料とから、通常の薬剤学的方法を介して製造できる。前記担体は、活性化合物またはその他の補助材料との両立が必要とされている。固形製剤では、通常の無毒担体は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどを含んでいるものの、これらに限定されるものではない。液状製剤のために用いられる担体は、水、生理食塩水、グルコース溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどを含んでいるものの、これらに限定されない。活性化合物は、前記担体と共に溶液または懸濁液を形成できる。具体的な投与方式及び剤形は、化合物自身の理化学的性質及び治療される疾患の重篤度によって決まる。当業者は、前記要因に基づき、自身の知識を組み合わせて具体的な投与経路を決定できる。例えば、李俊、［臨床薬理学］、人民衛生出版社、２００８．０６、及び、丁玉峰、臨床剤形要因及び合理投与に関する，医薬導報，２６（５），２００７と、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ，  Ｌｏｙｄ  Ｖ．  Ａｌｌｅｎ，  Ｊｒ．，  Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｇ．  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ著、江志強  担当翻訳、［薬剤剤形及び投与体系］、中国医薬科技出版社、２００３．０５を参照する。
【０２７２】
本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及びＩｃの化合物、または、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及びＩｃの化合物を含有する医薬組成物は、一種また複数種の他の薬剤と併用または組み合わせて使用してもよい。本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及びＩｃの化合物、または、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及びＩｃの化合物を含有する医薬組成物と併用できる薬剤は、
【０２７３】
１）免疫抑制剤、例えば、メトトレキサート及びシクロホスファミドなどの薬剤、
２）グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどの薬剤、
３）非ステロイド系抗炎症薬、例えば、サリチル酸塩及びアリールアルカン酸、
４）Ｃｏｘ−２特異的抑制剤、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ、
５）ＴＮＦ―α結合タンパク質、例えば、インフリキシマブ及びアダリムマブ、
６）インターフェロン（例えば、インターフェロン−β、インターフェロンγ）、及びインターロイキン（例えば、インターロイキン−２）など。
【０２７４】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩がＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制するために用いられることに関わる。
【０２７５】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩がＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防及び／又は治療するために用いられることに関わる。
【０２７６】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物がＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制するために用いられることに関わる。
【０２７７】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物がＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を予防及び／又は治療するために用いられることに関わる。
【０２７８】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、又は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制するための薬剤の製造における使用に関わる。
【０２７９】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、又は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患治療及び／又は予防するための薬剤の製造における使用に関わる。
【０２８０】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、又は、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患治療及び／又は予防するための薬剤の製造における使用に関わる。
【０２８１】
本発明の別の態様は、前記生体系を、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩と、あるいは、前記化合物を含む医薬組成物と接触させることを有する、生体系においてＢＴＫび／又はＪＡＫ３の活性を抑制する方法に関わる。幾つかの実施形態では、前記生体系は、酵素、細胞、哺乳類である。哺乳類の実例は、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ及びネコなどの家畜、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含んでいるものの、これらに限定されない。
【０２８２】
本発明の別の態様は、治療有効量の、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、あるいは、前記化合物を含む医薬組成物を、必要に応じて哺乳類（特にヒト）に与えることを有する、哺乳類（特にヒト）におけるＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３の活性を抑制する方法に関わる。
【０２８３】
本発明の別の態様は、治療有効量の、本発明の式Ｉの化合物、特に式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、あるいは、前記化合物を含む医薬組成物を、必要に応じて哺乳類（特にヒト）に与えることを有する、ＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患を治療及び／又は予防する方法。
【０２８４】
本願では、言及されるＢＴＫ及び／又はＪＡＫ３によって媒介される疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫性状態又は疾患、血栓塞栓性疾患及びがんから選択される。前記自己免疫疾患及び炎症性疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群などから選択される。前記がんは、Ｂ細胞慢性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫から選択される。
【０２８５】
本発明にかかる組成物は、医療の規範に従う方式で調製、定量化、及び投与される。本発明にかかる化合物の「治療有効量」は、治療しようとする具体的な症状、治療される被験者、症状の起因、薬剤のターゲット、及び投与方式などの要因によって決まる。一般的に、非径口投与の容量は、１−２００ｍｇ／ｋｇであり、径口投与の量は、１−１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０２８６】
本明細書において提供される有効量の範囲は、好ましい範囲を意味するが、本発明を制限する意図するものではない。最も好適な用量は、個別の個体に対しても調整できる。これは、当業者に知られ、且つ決定されるものである。（例えば、Ｂｅｒｋｏｗら編集、メルクマニュアル、第１６版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ、Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２）。  
【０２８７】
本発明の化合物の製造
下記の反応スキームは、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃを例示にし、本発明にかかる式Ｉの化合物の製造方法を例示的に説明する。
【０２８８】
当業者は、下記の記載において、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にだけ許されることを理解すべきである。
【０２８９】
当業者は、下記に記載される方法では、中間体化合物が、適切な保護基である「ＰＧ」によって保護される必要がある可能性があることを理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、及びカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ基の保護基は、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。適切なアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを含む。適切なメルカプト基の保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基）、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などを含む。適切なカルボキシル基の保護基は、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステル類を含む。
【０２９０】
保護基は、当業者に既知である、または本明細書に記載されている標準的技術によって導入及び除去される。
【０２９１】
保護基の使用について、具体的には、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），（１９９９），  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに記載される。保護基は、重合体樹脂であり得る。
【０２９２】
本発明にかかる式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物は、下記の反応スキームＩに示す方法に従い製造することができる。
反応スキームＩ
【化９３】
0006458039.tif 000107
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１及びＲ２は、いずれも、前記式Ｉａ中のものと同義である。
【０２９３】
または、
【化９４】
0006458039.tif 000108
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、ｌ、ｍ及びｎは、いずれも、前記式Ｉｂ中のものと同義である。
【０２９４】
または、
【化９５】
0006458039.tif 000109
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、ｌ、ｍ及びｎは、いずれも、前記式Ｉｃ中のものと同義である。
【０２９５】
反応スキームＩでは、下記のステップが含まれる。
ステップ１：式１ａ、式１ｂまたは式１ｃの化合物を、それぞれ式２ａ、式２ｂまたは式２ｃの化合物と置換反応させて、式３ａ、式３ｂまたは式３ｃの化合物を製造する。
このステップでは、アルカリの存在下で行われることが好ましい。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アルカリから選択される。この反応に用いられるアルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカリから選択されてもよい。この反応は、酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択されるものであってもよい。反応温度は、−８０℃乃至１２０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどから選択される。
【０２９６】
ステップ２：式３ａ、式３ｂまたは式３ｃの化合物の保護基ＰＧを脱着して式４ａ、４ｂまたは式４ｃの化合物を製造する。
式３ａ、式３ｂまたは式３ｃの化合物における保護基ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基などであってもよい。この反応に用いられる脱保護は、酸触媒の存在下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応では、酸性または中性条件下でパラジウム触媒を使用して触媒水素化させる。本発明のパラジウム触媒は、パラジウム炭素または水酸化パラジウムから選択される。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、硫酸などから選択される。反応温度は、−８０℃乃至１２０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、エタノールなどから選択される。
【０２９７】
ステップ３：式４ａ、式４ｂまたは式４ｃを縮合反応させて式５ａ、式５ｂまたは式５ｃの化合物を得る。
このステップでは、縮合試薬は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などから選択される。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウムなどから選択される。反応温度は、０℃乃至８０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどから選択される。
【０２９８】
ステップ４：式５ａ、式５ｂまたは式５ｃの化合物を置換反応させて相応する式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物を得る。
このステップでは、反応は酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応は、アルカリの存在下で行われてもよい。この反応に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選択される。この反応は、パラジウム触媒の存在下で行われてもよい。本発明に用いられるパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選択される。この条件下で用いられるアルカリは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機アルカリが好ましい。反応温度は、８０℃乃至１６０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、水及びそれらの混合物から選択される。
【０２９９】
本発明の式Ｉａ、式Ｉｂ及び式Ｉｃの化合物は、下記の反応スキームＩＩに示す方法に従い製造することができる。
反応スキームＩＩ
【化９６】
0006458039.tif 000110
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１及びＲ２は、いずれも前記式Ｉａ中のものと同義である。
【０３００】
または、
【化９７】
0006458039.tif 000111
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、ｌ、ｍ及びｎは、いずれも前記式Ｉｂ中のものと同義である。
【０３０１】
または、
【化９８】
0006458039.tif 000112
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、ｌ、ｍ及びｎは、いずれも前記式Ｉｃ中のものと同義である。
【０３０２】
反応スキームＩＩでは、下記のステップが含まれる。
ステップ１：式１ａ、式１ｂまたは式１ｃの化合物を、それぞれ式２ａ、式２ｂまたは式２ｃの化合物と置換反応させて、式３ａ、式３ｂまたは式３ｃの化合物を製造する。
このステップでは、アルカリの存在下で行われることが好ましい。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アルカリから選択される。この反応に用いられるアルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカリから選択されてもよい。この反応は、酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択されるものであってもよい。反応温度は、−８０℃乃至１２０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどから選択される。
【０３０３】
ステップ５：式３ａ、式３ｂまたは式３ｃの化合物を置換反応させて式６ａ、式６ｂまたは式６ｃの化合物を得る。
このステップでは、反応は酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応は、アルカリの存在下で行われてもよい。この反応に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選択される。この反応は、パラジウム触媒の存在下で行われてもよい。本発明に用いられるパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選択される。この条件下で用いられるアルカリは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機アルカリが好ましい。反応温度は、８０℃乃至１６０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、水及びそれらの混合物から選択される。
【０３０４】
ステップ６：式６ａ、式６ｂまたは式６ｃの化合物の保護基ＰＧを脱着して式７ａ、７ｂまたは式７ｃの化合物を製造する。
式６ａ、式６ｂまたは式６ｃの化合物における保護基ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基などであってもよい。この反応に用いられる脱保護は、酸触媒の存在下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応では、酸性または中性条件下でパラジウム触媒を使用して触媒水素化させる。本発明のパラジウム触媒は、パラジウム炭素または水酸化パラジウムから選択される。この反応に用いられる酸は、塩酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、硫酸などから選択される。反応温度は、−８０℃乃至１２０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールなどから選択される。
【０３０５】
ステップ７：式７ａ、式７ｂまたは式７ｃを縮合反応させて式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物を得る。
このステップでは、縮合試薬は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などから選択される。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどから選択される。反応温度は、０℃乃至８０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどから選択される。
【０３０６】
本発明にかかる式Ｉａの化合物は、下記の反応スキームＩＩＩに示す方法に従い製造することができる。
反応スキームＩＩＩ
【化９９】
0006458039.tif 000113
ここで、各式における基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１及びＲ２は、いずれも前記式Ｉａ中のものと同義である。
【０３０７】
反応スキームＩＩＩには、下記のステップが含まれる。
ステップ８：式１ａの化合物を、式８ａの化合物と置換反応させて、式４ａの化合物を製造する。
このステップでは、アルカリの存在下で行われることが好ましい。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アルカリから選択される。この反応に用いられるアルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカリから選択されてもよい。この反応は、酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択されるものであってもよい。反応温度は、−８０℃乃至１２０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどから選択される。
【０３０８】
ステップ３：式４ａを縮合反応させて式５ａの化合物を得る。
このステップでは、縮合試薬は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などから選択される。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどから選択される。反応温度は、０℃乃至８０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどから選択される。
【０３０９】
ステップ４：式５ａを置換反応させて相応する式Ｉａの化合物を得る。
このステップでは、反応は酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応は、アルカリの存在下で行われてもよい。この反応に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選択される。この反応は、パラジウム触媒の存在下で行われてもよい。本発明に用いられるパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選択される。この条件下で用いられるアルカリは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機アルカリが好ましい。反応温度は、８０℃乃至１６０℃である。この反応に用いられる溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、水及びそれらの混合物から選択される。
【０３１０】
当業者は、前記反応スキーム及び製造方法は、簡単かつ明確に説明するために用いられるものであり、制限的なものではない。合理的な反応原料（市販品または本分野の公知方法で製造されるもの）を選択することで、前記と類似な方法を用いて本発明にかかる式Ｉの化合物を得られる。
【実施例】
【０３１１】
下記に記載される実験、合成方法、及びかかる中間体は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
本発明における実験に使用される出発原料は、試薬供給者から購入され、または本分野の公知の方法を介して既知の原料から製造される。特に断りのない限り、本明細書における実施例は、下記の条件を使用する。
温度の単位は、摂氏度（℃）である。室温とは、１８−２５℃と定義される。
【０３１２】
有機溶媒を、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを用いて減圧・昇温下でスピン乾燥させる（例えば、１５ｍｍＨｇ，３０℃）。
カラムクロマトグラフィーによって分離する際に、２００−３００メッシュのシリカゲルを担体とする。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを示す。
一般的に、反応の進行度は、ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳによってモニタリングされる。
最終産物は、核磁気共鳴（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００，３００ＭＨｚ）及びＬＣ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ  ｅｓｑｕｉｎｅ  ６０００，Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ）によって同定される。
【０３１３】
実施例１
Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１００】
0006458039.tif 000114
ステップ１：シス−４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０１】
0006458039.tif 000115
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６７８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）及びシス−４−アミノシクロヘキシルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４９ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩反応させた後、反応液を濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で分離することにより、白色固体１．０７ｇを得た。収率：８４．７％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．４；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
ステップ２：シス−Ｎ１−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル−１，４−ジアミンの製造
【化１０２】
0006458039.tif 000116
ステップ１で得られた産物（８４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応液を室温にて２時間反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．９。  
【０３１５】
ステップ３：Ｎ−（シス−４−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１０３】
0006458039.tif 000117
ステップ２で得られた産物（６２０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、トリエチルアミン（４４０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてジクロロメタン（５ｍＬ）にアクリル酸クロリド（０．２ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体０．５６ｇを得た。収率：７５．８％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０７−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．０２（ｍ，８Ｈ）。
【０３１６】
ステップ４：Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
ステップ３で得られた産物（５４ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でｐＨ５に調整し、マイクロ波照射下、９０℃にて０．５時間反応させた。室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することにより、淡黄色固体３２ｍｇを得た。収率：４９．８％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．８９−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，８Ｈ）。
【０３１７】
下記の化合物（表一）は、類似した出発原料を用いて、実施例１と類似した合成方法により製造される。
【０３１８】
【表１】
0006458039.tif 000118
0006458039.tif 000119
0006458039.tif 000120
0006458039.tif 000121
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0006458039.tif 000123
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0006458039.tif 000125
0006458039.tif 000126
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0006458039.tif 000130
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【０３１９】
実施例５７
Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１０４】
0006458039.tif 000132
ステップ１：シス−Ｎ１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル−１，４−ジアミンの製造
【化１０５】
0006458039.tif 000133
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させてから、シス−１，４−シクロヘキサンジアミン（４５６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を、室温にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離することにより、淡黄色固体１４０ｍｇを得た。収率：５２．６％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０１−８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７８−６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．２４−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，８Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２：Ｎ−（シス−４−（（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１０６】
0006458039.tif 000134
ステップ１で得られた産物（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミノ（１８８μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸クロリド（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて一晩反応させた。濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、オレンジ色固体０．１３ｇを得た。収率：９０．３％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２４−８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．９９−７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４１−６．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．６８−５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．５９−５．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，８Ｈ）。
【０３２１】
ステップ３：Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
ステップ２で得られた産物（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８．４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、９０℃にて１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、褐色固体１０ｍｇを得た。収率：３３．７％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４−７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），
７．６０（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．４４−６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２６−６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．６７−５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，８Ｈ）。
【０３２２】
実施例５８
Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１０７】
0006458039.tif 000135
ステップ１：シス−Ｎ１−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル−１，４−ジアミンの製造
【化１０８】
0006458039.tif 000136
２，４−ジクロロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１８７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、シス−１，４−シクロヘキサンジアミン（４５６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に滴下した。反応液を、室温にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離することにより、淡黄色固体１５０ｍｇを得た。収率：５６．６％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４１−７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６２−８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．７０（ｍ，８Ｈ）。
【０３２３】
ステップ２：Ｎ−（シス−４−（（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１０９】
0006458039.tif 000137
ステップ１で得られた産物（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミノ（１８８μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸クロリド（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて一晩反応させた。濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、淡黄色固体０．１ｇを得た。収率：６９．７％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２４−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，８Ｈ）。
【０３２４】
ステップ３：Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
ステップ２で得られた産物（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８．４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、マイクロ波照射下、９０℃にて１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、褐色固体１２ｍｇを得た。収率：４０．５％。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．６１（ｍ，８Ｈ）。
【０３２５】
実施例５９
Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１１０】
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ステップ１：シス−４−（（２−クロロチオフェン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１１】
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２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びシス−４−アミノシクロヘキシルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩反応させた後、反応液を濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で分離することにより、淡黄色固体１５０ｍｇを得た。収率：５６．６％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８３．１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．７４−７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．５８−７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３２６】
ステップ２：Ｎ−（シス−４−（（２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
【化１１２】
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ステップ１で得られた産物（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を濃縮した後、残余の粘稠液体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミノ（５４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて前記溶液にアクリル酸クロリド（１４μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にて一晩反応させた。水（１０ｍＬ）で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝８：１）で分離することにより、白色固体４０ｍｇを得た。収率：９１．５％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３３７．１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．７５−７．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．５７−７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．３８−６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ６．１１−６．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ５．５７−５．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ４．０５−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．６１  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３２７】
ステップ３：Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造
ステップ２で得られた産物（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８．４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、マイクロ波照射下、９０℃にて１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、褐色固体１０ｍｇを得た。収率：３３．７％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３９８．３；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ６．３２−８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ５．５７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ），  ４．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５−１．６４  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３２８】
実施例６０
Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピオール酸アミドの製造
【化１１３】
0006458039.tif 000141
ステップ１：シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１４】
0006458039.tif 000142
実施例１のステップ１で得られた産物（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁してから、トリフルオロ酢酸２滴を加えた。マイクロ波照射条件下（反応温度は９０℃）で混合液を２５分間反応させた。体系に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ８程度まで中和してから、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離することで、黄色固体１２０ｍｇを得た。収率：８７．４％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．３。
【０３２９】
ステップ２：Ｎ４−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【化１１５】
0006458039.tif 000143
前記ステップ１で得られた産物（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（６７５μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３４４．２。
【０３３０】
ステップ３：Ｎ−（シス−４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピオール酸アミドの製造
ステップ２で得られた産物（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びプロピオール酸（８．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させてから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ）を加えた。室温にて混合液を３０分間攪拌した後、さらにＴＢＴＵ（４ｍｇ）を添加して、室温にて混合液を一晩攪拌した。濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、淡黄色固体２．４５ｍｇを得た。収率：６．２％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３９６．２；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝５．４  Ｈｚ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝５．４  Ｈｚ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−２．０１（ｍ，  ８Ｈ）。
【０３３１】
実施例６１
１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１１６】
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ステップ１：３−（（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１７】
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２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させてから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃にて一晩反応させた後、濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離することにより、白色固体３４０ｍｇを得た。収率：９６．０％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５５．１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３３２】
ステップ２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル−メチル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【化１１８】
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ステップ１で得られた産物（３４０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２５４．９。
【０３３３】
ステップ３：１−（３−（（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１１９】
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ステップ２で得られた産物（１．２２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、トリエチルアミン（０．９６９ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてジクロロメタン（５ｍＬ）にアクリル酸クロリド（０．４３４ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体１．００ｇを得た。収率：６７．６％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３０９．０；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５０−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ６．２５−６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６３−５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−２．９８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３３４】
ステップ４：１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ３で得られた産物（５０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でｐＨ５に調整し、マイクロ波照射下、９０℃にて０．５時間反応させた。室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することにより、黄色固体１５ｍｇを得た。収率：２５．４％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３７０．２；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１−６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１３−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５−５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１−４．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３３５】
下記の化合物（表二）は、類似した出発原料を用いて、実施例６１と類似した合成方法により製造された。
【０３３６】
【表２】
0006458039.tif 000148
0006458039.tif 000149
0006458039.tif 000150
0006458039.tif 000151
0006458039.tif 000152
0006458039.tif 000153
【０３３７】
実施例９２
１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１２０】
0006458039.tif 000154
ステップ１：３−（（（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２１】
0006458039.tif 000155
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１８９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させてから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流条件下で一晩反応させた。その後、室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で分離することにより、白色固体２８３ｍｇを得た。収率：８３．５％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３３９．１。
【０３３８】
ステップ２：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【化１２２】
0006458039.tif 000156
ステップ１で得られた産物（２８３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させてから、氷浴下でトリフルオロ酢酸（１．４３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を徐々に加え、反応液を室温にて１時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２３８．９。
【０３３９】
ステップ３：１−（３−（（（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１２３】
0006458039.tif 000157
ステップ２で得られた産物（０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、トリエチルアミン（２５４ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下でジクロロメタン（５ｍＬ）にアクリル酸クロリド（８３．１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体１７６ｍｇを得た。収率：７２．０％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２９３．０。
【０３４０】
ステップ４：１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ３で得られた産物（２９．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でｐＨ５に調整し、マイクロ波照射下、９０℃にて０．５時間反応させた。室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することにより、黄色固体１５．５ｍｇを得た。収率：４３．９％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５４．２；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ），  ６．１２−６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ４．００−４．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１−３．０６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４１】
下記の化合物（表三）は、類似した出発原料を用いて、実施例９２と類似した合成方法により製造された。
【０３４２】
【表３】
0006458039.tif 000158
【０３４３】
実施例９７
１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１２４】
0006458039.tif 000159
ステップ１：３−（（（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２５】
0006458039.tif 000160
２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３６０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させてから、室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６７μＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間加熱し、還流させた。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗ってから、濃縮して白色固体３５０ｍｇを得た。収率：５１．２％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３３８．２。
【０３４４】
ステップ２：１−（３−（（（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１２６】
0006458039.tif 000161
ステップ１で得られた産物（２２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させた。室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド（５９μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。５時間後、反応系に水（５０ｍＬ）を加えて、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体１５０ｍｇを得た。収率：７７．７％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２９２．０。
【０３４５】
ステップ３：１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ２で得られた産物（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させた。反応液をトリフルオロ酢酸でｐＨ５に調整した。マイクロ波照射下、９０℃にて０．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、黄色固体２ｍｇを得た。収率：４．１％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５３．２；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ６．１３−６．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ５．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．２５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４６】
実施例９８
１−（３−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１２７】
0006458039.tif 000162
ステップ１：３−（（（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２８】
0006458039.tif 000163
２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、及び３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流条件下で一晩反応させた。その後、室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で分離することで、無色液体３００ｍｇを得た。収率：５０．７％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５２．２。
【０３４７】
ステップ２：１−（３−（（（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１２９】
0006458039.tif 000164
ステップ１で得られた産物（２２９ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解させた。室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７６μＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド（６４μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。５時間後、反応系に水（５０ｍＬ）を加えて、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体１８０ｍｇを得た。収率：９０．５％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３０６．１。
【０３４８】
ステップ３：１−（３−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ２で得られた化合物（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させた。反応液をトリフルオロ酢酸でｐＨ５に調整した。マイクロ波照射下、９０℃にて０．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することで、黄色固体３ｍｇを得た。収率：５％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３６７．３；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  ６．７７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．１１−６．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ４．３１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−４．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４９】
実施例９９
１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１３０】
0006458039.tif 000165
ステップ１：３−（（（２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３１】
0006458039.tif 000166
２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、及び３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で一晩反応させた。その後、反応液を濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で分離することで、白色固体４２５ｍｇを得た。収率：８１．９％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５５．２。
【０３５０】
ステップ２：１−（３−（（（２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１３２】
0006458039.tif 000167
ステップ１で得られた産物（４２５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させた。室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１７μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド（１４０μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。５時間後、反応系に水（５０ｍＬ）を加えて、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体３００ｍｇを得た。収率：８１．１％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３０９．１。
【０３５１】
ステップ３：１−（３−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ２で得られた産物（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁し、水（３００μＬ）を加えた。アルゴンで空気を置換後、マイクロ波の補助下、１００℃にて半時間を反応させた。反応液をセライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することにより、黄色固体９ｍｇを得た。収率：１８．８％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３７０．２；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ６．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ５．６０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ４．２１−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５２】
下記の化合物（表四）は、類似した出発原料を用いて、実施例９９と類似した合成方法により製造された。
【０３５３】
【表４】
0006458039.tif 000168
【０３５４】
実施例１０５
（Ｒ）−１−（３−（メチル（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノン
【化１３３】
0006458039.tif 000169
ステップ１：（Ｒ）−３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３４】
0006458039.tif 000170
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．２６ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８３８ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で一晩反応させた後、濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離することで、白色固体３．８ｇを得た。収率：９７．４％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５５．１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．６０−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２：（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【化１３５】
0006458039.tif 000171
ステップ１で得られた化合物（０．３ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させてから、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃にて４時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２５４．９。
【０３５６】
ステップ３：（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１３６】
0006458039.tif 000172
ステップ２で得られた化合物（０．４９７ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させてから、トリエチルアミン（０．３９６ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にてジクロロメタン（５ｍＬ）にアクリル酸クロリド（０．１９５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体０．４４ｇを得た。収率：７２．８％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３０９．０；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５２−８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６４−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５７】
ステップ４：（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１３７】
0006458039.tif 000173
ヨードメタン（２４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を、ステップ３で得られた化合物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％，鉱物油に分散されるもので、３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に加えた。室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離することにより、白色固体８０ｍｇを得た。収率：７６．５％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３２３．１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７９−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５８】
ステップ５：（Ｒ）−１−（３−（メチル（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ４で得られた化合物（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、２−ブタノール（１．２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射下、１００℃で４０分間反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離することにより、茶色固体２２ｍｇを得た。収率：４６．３％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８４．３；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ６．４２−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４９−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ２．１２−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５９】
下記の化合物（表五）は、類似した出発原料を用いて、実施例１０５と類似した合成方法により製造された。
【０３６０】
【表５】
0006458039.tif 000174
【０３６１】
実施例１０８
１−（３−（（（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１３８】
0006458039.tif 000175
ステップ１：１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１３９】
0006458039.tif 000176
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（３４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で２時間反応させた。反応液を水（２０ｍＬ）に倒れ込んで、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で分離することで、白色固体２５０ｍｇを得た。収率：８０．０％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  １５５．８；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６２】
ステップ２：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの製造
【化１４０】
0006458039.tif 000177
ステップ１で得られた産物（２５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２５ｍｇ）を添加し、水素ガスを入れて、室温で２時間反応させた。反応液を濾過、濃縮して、得られた粗生成物を直接に次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  １２５．９。
【０３６３】
ステップ３：１−（３−（（（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
実施例６１のステップ３で得られた産物（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及び１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でｐＨ５に調整し、マイクロ波照射下、９０℃にて０．５時間反応させた。室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離することにより、黄色固体１５ｍｇを得た。収率：３７．８％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３９８．３；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ６．３１−６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１３−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６６−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６４】
下記の化合物（表六）は、類似した出発原料を用いて、実施例１０８と類似した合成方法により製造される。
【０３６５】
【表６】
0006458039.tif 000178
0006458039.tif 000179
0006458039.tif 000180
0006458039.tif 000181
0006458039.tif 000182
0006458039.tif 000183
【０３６６】
実施例１３２
（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１４１】
0006458039.tif 000184
ステップ１：
（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４２】
0006458039.tif 000185
実施例１０５のステップ１で得られた産物（３５．６ｇ，０．１ｍｏｌ）及び３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１６．３ｇ，０．１１ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水（７００ｍＬ，２０：１）に溶解させ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．３ｇ，８ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（７．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｇ，０．４ｍｏｌ）を加えた。窒素により保護し、１００℃で一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離することにより、黄色固体粗製品４４ｇを得た。粗製品に混合溶媒（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝３：１：１）（５００ｍＬ）を添加した。混合液を７０℃にて１時間撹拌し、氷浴で冷却し、ろ過して淡黄色固体３５ｇを得た。収率：８０．６％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３３．３；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００−５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６７】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【化１４３】
0006458039.tif 000186
前記ステップ１で得られた産物（３５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解させ、溶解補助剤としてメタノール（１Ｌ）を加えた。４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２００ｍＬ，０．８ｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、直接に次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１。
【０３６８】
ステップ３：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−エン−１−プロパノンの製造
ステップ２で得られた産物（２６．９ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させて、氷浴下でトリエチルアミン（１６．３６ｇ，０．１６２ｍｏｌ）を加え、それに続いて、氷浴下でアクリル酸クロリド（７．３３ｇ，０．０８１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加えた。室温で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離することにより、白色固体１５ｇを得た。収率：４７．９％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８７．２；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．０６−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６４−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−２．６６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３６９】
実施例１３３
（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）２−イン−１−プロパノンの製造
【化１４４】
0006458039.tif 000187
実施例１３２のステップ２で得られた産物（３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とプロピオール酸（８．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ）を加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＴＢＴＵ（４ｍｇ）を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することにより、淡黄色固体６．４ｍｇを得た。収率：１６．７％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８５．２；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．８９−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５３−４．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４２−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７０】
実施例１３４
（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジニル−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１４５】
0006458039.tif 000188
ステップ１：（Ｒ）−３−（（２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４６】
0006458039.tif 000189
２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３２５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジン（３６４ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に溶解させた。室温にて攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０３μＬ，３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流させた。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗ってから濃縮した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、粗生成物６４０ｍｇを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５２．２。
【０３７１】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
【化１４７】
0006458039.tif 000190
ステップ１で得られた粗生成物（６４０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させてから、室温で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（６０３μＬ，３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド（１４０μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。５時間後、反応系に水（５０ｍＬ）を加え、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝７０：１）で分離することにより、白色固体４０８ｍｇを得た。収率：７７．１４％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３０６．２。
【０３７２】
ステップ３：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−エン−１−プロパノンの製造
ステップ２で得られた産物（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、３−メチル−イソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−ジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁し、水（３００μＬ）を加えた。アルゴンで空気を置換後、マイクロ波の補助下、１００℃にて半時間を反応させた。反応液をセライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離することにより、黄色固体２０ｍｇを得た。収率：５１．４４％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８４．３；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４０．２  Ｈｚ），  ５．７１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５５．５  Ｈｚ），  ４．７８−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７３】
下記の化合物（表七）は、類似した出発原料を用いて、実施例１３４と類似した合成方法により製造される。
【０３７４】
【表７】
0006458039.tif 000191
【０３７５】
実施例１３９
（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イン−１−プロパノンの製造
【化１４８】
0006458039.tif 000192
ステップ１：（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４９】
0006458039.tif 000193
実施例１３４のステップ１で得られた産物（３５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１６３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水（２１ｍＬ，２０：１）に溶解させ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（６３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素により保護し、１００℃で一晩還流させた。反応液を室温まで冷却してから、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離することにより、淡黄色固体３４９ｍｇを得た。収率：８１．２％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３０．２。
【０３７６】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミンの製造
【化１５０】
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前記ステップ１で得られた産物（６４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、溶解補助剤としてメタノール（１０ｍＬ）を加えた。４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、直接に次の反応に用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１。
【０３７７】
ステップ３：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イン−１−プロパノンの製造
ステップ２で得られた産物（３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びプロピオール酸（８．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させてから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ）を添加した。混合液を室温で３０分間撹拌してから、ＴＢＴＵ（４ｍｇ）をさらに加え、混合液を室温で一晩撹拌した。濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離することにより、淡黄色固体６．１ｍｇを得た。収率：１６．１％。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８２．２。
【０３７８】
下記の化合物（表八）は、類似した出発原料を用いて、実施例１３９と類似した合成方法により製造される。
【０３７９】
【表８】
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【０３８０】
生物活性評価
試験実施例１：ＢＴＫキナーゼ活性抑制試験
ＢＴＫキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入、商品名：ＰＶ３３６３）を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ；１ｍＭ  ＤＴＴ；２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）で２倍の最終濃度（最終濃度は、１．１ｎｇ／μＬである）まで希釈し、５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに添加した。本発明にかかる化合物を脱イオン水で最終濃度（それぞれ、１０μＭ，１μＭ，０．１μＭ，２０ｎＭ，４ｎＭ，０．８ｎＭ）の４倍（即ち、４０μＭ，４μＭ，０．４μＭ，８０ｎＭ，１６ｎＭ，３．２ｎＭ）まで段階希釈し、２．５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートのウェルに添加した。２５℃で１０分間インキュベートした後、２．５μＬ／ウェルでＡＴＰ（５０  μＭ）（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、商品名：Ｖ９１０２）及び０．２μｇ／μＬの酵素反応基質Ｐｏｌｙ  Ｅ４Ｙ１（Ｓｉｇｍａから購入、商品名：Ｐ０２７５−２５ＭＧ）を添加した。２５℃で１２０分間反応させた。反応終了後、ウェル毎にＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（ＡＤＰ−ＧｌｏTMキナーゼ測定キットはＰｒｏｍｅｇａから購入、商品名：Ｖ９１０２）１０μＬを添加し、２５℃で４０分間反応させた後、ウェル毎にさらにＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ測定試薬２０μＬを添加し、２５℃で３０分間反応させた。ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ測定キットマニュアルに従い、化学発光法によりキナーゼ活性測定を行い、本発明にかかる化合物のＩＣ５０を算出した。その結果を表九に示す。
【０３８１】
【表９】
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【０３８２】
表九には、ＢＴＫの活性抑制分析において、選択された本発明の化合物の活性を示す。活性が「＋＋＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０≦５０ｎＭ、活性が「＋＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０は、５０＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ、活性が「＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０は、１００＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭである。
【０３８３】
試験実施例２：ＪＡＫ３キナーゼ活性抑制実験
ＪＡＫ３キナーゼ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入、商品名：Ｊ０３−１１Ｇ）を反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ；１ｍＭ  ＤＴＴ）で２倍の最終濃度（最終濃度は、０．５ｎｇ／μＬである）まで希釈し、５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに添加した。本発明にかかる化合物を脱イオン水で最終濃度（それぞれ、１０μＭ，１μＭ，０．１μＭ，２０ｎＭ，４ｎＭ，０．８ｎＭ）の４倍（即ち、４０μＭ，４μＭ，０．４μＭ，８０ｎＭ，１６ｎＭ，３．２ｎＭ）まで段階希釈し、２．５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートのウェルに添加した。２５℃で１０分間インキュベートした後、２．５μＬ／ウェルで１０μＭのＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、商品名：Ｖ９１０２）及び０．２μｇ／μＬの酵素反応基質Ｐｏｌｙ  Ｅ４Ｙ１（Ｓｉｇｍａから購入、商品名：Ｐ０２７５−２５ＭＧ）を添加した。２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、ウェル毎にＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（ＡＤＰ−ＧｌｏTMキナーゼ測定キットはＰｒｏｍｅｇａから購入、商品名：Ｖ９１０２）  １０μＬを添加し、２５℃で４０分間反応させた後、ウェル毎にさらにＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ測定試薬２０μＬを添加し、２５℃で３０分間反応させた。ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ測定キットマニュアルに従い、化学発光法によりキナーゼ活性測定を行い、本発明にかかる化合物のＩＣ５０を算出した。その結果を表十に示す。
【０３８４】
【表１０】
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【０３８５】
表十には、ＪＡＫ３の活性抑制分析において、選択された本発明の化合物の活性を示す。活性が「＋＋＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０≦１０ｎＭ、活性が「＋＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０は、１０＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ、活性が「＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０は、１００＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭである。
【０３８６】
試験実施例３：ＩＬ−２誘導ＣＴＬＬ−２細胞増殖実験
ＲＰＭＩ−１６４０完全培地（Ｇｉｂｃｏから購入、商品名：２２４４０）で本発明にかかる化合物を最終濃度（それぞれ、１μＭ，０．２μＭ，４０ｎＭ，８ｎＭ，１．６ｎＭ，及び０．３２ｎＭ）の３倍（即ち、３μＭ，０．６μＭ，１２０ｎＭ，２４ｎＭ，４．８ｎＭ，及び０．９６ｎＭ）まで段階希釈し、５０μＬ化合物／ウェルで９６ウェルプレートのウェルに添加して、ＩＬ−２（ＩＬ−２＋と略記する）（ＩＬ−２は、Ｒ＆Ｄから購入、商品名：４０２−ＭＬ−０２０／ＣＦ）を含有及び含有しない対照ウェル（５０μＬ培地を添加）を設置した。対数増殖期ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣから購入、商品名：ＴＩＢ−２１４）をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）で洗った後、ＩＬ−２を含有しないＲＰＭＩ−１６４０完全培地に再懸濁させた。５００００細胞／５０μＬ／ウェルで９６ウェルプレートの実験ウェル及び対照ウェルに接種し、３７℃にて放置し、５％ＣＯ２で１時間予めインキュベートした。その後、実験ウェル及びＩＬ−２＋対照ウェルに、ＩＬ−２を含有するＲＰＭＩ−１６４０完全培地（５０μＬ／ウェル）を添加し、ＩＬ−２−対照ウェルにＩＬ−２を含有しないＲＰＭＩ−１６４０完全培地（５０μＬ／ウェル）を添加し、３７℃にて、５％ＣＯ２を用いて２４時間刺激を与えた。作用完了後、培養タンクから９６ウェルプレートを取り出し、ウェル毎にＣＣＫ−８試薬（ＤＯＪＩＮＤＯから購入、商品名：ＤＯＪＩＮＤＯ−ＣＫ０４）１５μＬを添加し、培養タンクに戻し、続いて１−４時間培養した。波長４５０ｎｍにおいて光吸収を測定することで、本発明にかかる化合物のＩＣ５０を算出した。その結果を表十一に示す。
【０３８７】
【表１１】
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【０３８８】
表十二には、ＣＴＬＬ−２細胞増殖実験において、選択された本発明の化合物の活性を示す。活性が「＋＋＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０≦１００ｎＭ、活性が「＋＋」と指定された化合物によって提供されたＩＣ５０は、１００＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭである。
【０３８９】
試験実施例４：Ｒａｍｏｓ細胞のｐ−ＢＴＫ及びｐ−ＰＣＬ−γ２抑制実験（ウエスタンブロット解析（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ）
１時間飢餓培養されたＲａｍｏｓ細胞（北京協和医学院から購入）を本発明の化合物で１時間処理後、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）を用いて化合物を洗い落とした。抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２（ＳＢＡ会社から購入、商品名２０２２−０１）を１μＭ含有する１００μＬの無血清培地に再懸濁させた。１０分間氷上に放置して刺激した。ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）でＩｇＭを洗い落とした。１００μＬのタンパク質ライセート液（Ｓｉｇｍａから購入、商品名：Ｃ２９７８）に再懸濁させた。タンパク質試料を製造、定量した。タンパク質試料１００μｇを取り，電圧２００Ｖでポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った。電気泳動終了後、タンパク質をＰＶＤＦフィルムに転写し、３％ＢＳＡにより室温で２時間ブロッキングした。相応する抗体（抗−ｐ−ＢＴＫ（ｐＹ２２３）（ＣＳＴから購入、商品名：５０８２Ｓ）；抗−ＢＴＫ（Ａｂｃａｍから購入、商品名：ａｂ１１８１５６）；抗−ｐ−ＰＬＣγ２（ｐＹ１２１７）（ＣＳＴから購入、商品名：３８７１Ｓ）；抗−ＰＬＣγ２（ＣＳＴから購入、商品名：３８７２Ｓ）；抗−β−ａｃｔｉｎ（ＣＷＢＩＯから購入、商品名：ＣＷ００９６Ａ））を加え、４℃で一晩インキュベートした。さらに、ホースラディッシュペルオキシダーゼによって標識されたＩｇＧ二次抗体（ＣＷＢＩＯから購入、商品名：ＣＷ０１０３Ａ）で１時間インキュベートした。ＥＣＬ基質（ＧＥから購入、商品名：ＲＰＮ２１０９）添加して発色することで、タンパク質の発見を検出した。
【０３９０】
上記の解決手段により本発明の化合物１３２を測定した結果、化合物１３２が、Ｒａｍｏｓ細胞におけるｐ−ＢＴＫ及びｐ−ＰＬＣγ２の発見を大幅に抑制でき、用量依存性を示したことが確認された。
結果を図１に示す。
【０３９１】
試験実施例５：ＩＩ型コラーゲン誘導ＤＢＡ／１Ｊマウス関節炎モデル（ＣＩＡ）
ＣＩＡモデルは、ヒトの関節リウマチの治療薬物を研究するために広く用いられている動物モデルである。本試験に用いられる実験動物は、ＤＢＡ／１Ｊマウス（雄、６〜８週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ  ＳＬＡＣ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＯ．ＬＴＤから購入）、ＩＶＣシステムで飼育した。
【０３９２】
マウスではＣＩＡモデルを誘導するために、まず、ウシＩＩ型コラーゲン溶液（ＣＩＩ）（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ会社から購入、商品名：２００２２）と、それと同じ体積の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ会社から購入、商品名：Ｆ５８８１）をホモジナイザーで乳化して、乳剤を調製した。その後、調製された乳剤の７０μＬを皮内注射により、マウスの尾根部に注射して、初回免疫を行った。初回免疫を行ってから三週間後、追加免疫を一回強化した。ウシＩＩ型コラーゲン溶液と、それと同じ体積の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ会社から購入、商品名：Ｆ５５０６）を乳化して、乳剤を調製した。調製された乳剤の７０μＬを背部単一点皮内注射して、免疫を完了した。マウスの関節炎の重篤度を下記の基準に従い０点乃至４点に分けた（０点：浮腫や腫脹なし；１点：足首関節部や足根骨に限定された軽度の浮腫及び発赤；２点：足首関節部から足根骨まで、軽度の浮腫及び発赤；３点：足首関節部から中足骨まで、中度の浮腫及び発赤；４点：足首関節部から足面全体、つま先、又は足首関節部または手首関節部の硬直）。各マウスの四肢に対し採点してから加算した。最高の評点は１６点（４×４）である。
【０３９３】
マウスを関節炎の評点により、１群５乃至７匹にして計３群（１群：モデル対照群；２群：投与群）に分けた。治療の開始時に各群のマウス関節炎の重篤度評点の平均は１−２点程度である。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの二種の用量をそれぞれ設計し、毎日１回で、１４日間連続して径口投与した。その同時に、正常対照群を設置し、測定した結果を正常対照群、及びモデル対照群の結果に比較して、測定される化合物による該モデルの関節炎の治療効果を決定した。
【０３９４】
マウス関節炎の重篤度評点を比較することで、本発明にかかる化合物１３２が、所定の投与用量でＣＩＡモデルにおいて良好な治療効果を有し、且つ用量依存性を示したことが確認された。
その結果を図２に示す。
【０３９５】
試験実施例６：ラットアジュバント関節炎モデル（ＡＩＡ）
不活化結核菌（ＢＤ  Ｄｉｆｃｏから購入、商品名：２３１１４１）１００ｍｇを正確に秤量し、５ｍＬの不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Ｓｉｇｍａから購入、商品名：Ｆ５５０６）に溶解させてから、５ｍＬの生理食塩水を添加して、１０ｍｇ／ｍＬの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に均一に乳化した。ラットではＡＩＡモデルを誘導するために、雄で体重が１８０ｇ−２００ｇのＳＰＦ級のＬｅｗｉｓラット５０匹（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＶＲＬ）から購入、動物生産許可番号：ＳＣＸＫ（京）２０１２−０００１）を取り、７日間適性な飼育をした。不活化結核菌（Ｈ３７ＲＡ、１０ｍｇ／ｍｌ）を含有する完全フロイントアジュバント（０．１ｍｌ／匹）をラットの尾根部に注射して、ラットの関節炎を誘導した。その同時に、非免疫のラット３匹を取り、正常対照群とした。ラットの関節炎の重篤度を下記のように０点乃至４点に評価した。０＝紅斑または赤腫なし；１＝１つの足趾関節に紅斑または腫脹ある軽度の紅斑または腫脹あり；２＝複数の足趾に紅斑または腫脹あり；３＝足首関節または手首関節の腫脹；４＝足首関節を含む足趾全体の腫脹である。ラットの四つの足趾に対しそれぞれ採点した。最高の評点は１６点である。
【０３９６】
足趾容積測量計排水法によりラットの足趾体積を測定し、足首関節以下の容積（ｍＬ）（ＰＶ−２００型足趾容積測量計、成都泰盟科技株式会社）を測定した。ラットの足趾体積は、免疫から第１０日、即ち投与初日から、２日毎に１回測定した。各ラットから測定した四肢の体積を加算し、４で除して平均値を得た。３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの二種の用量をそれぞれ設計し、毎日１回で７日間連続して径口投与した。その同時に、正常対照群及びモデル対照群を設置し、測定した結果を正常対照群、及びモデル対照群の結果に比較して、測定される化合物による該モデルの関節炎の治療効果を確定した。
【０３９７】
ラット関節炎の重篤度評点を比較することで、本発明にかかる化合物１３２が、所定の投与用量でＡＩＡモデルにおいて良好な治療効果を有することが確認された。
その結果を図３に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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