(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
白板症を治療または予防するために使用される組成物であって、メラニンの治療的有効量を含む前記組成物。
【請求項２】
合成メラニンまたは天然メラニンを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
溶液、懸濁液、点眼剤、噴霧製剤、軟膏、ゲル、クリームおよびエマルジョンからなる群より選択される局所組成物である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
水溶液である請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
点眼剤である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
１．５％〜１０．０％（ｗ／ｖ）のメラニンを含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
白板症を治療するために使用される組成物であって、メラニンの治療的有効量を含む前記組成物。
【請求項８】
１．５％〜１０．０％（ｗ／ｖ）のメラニンを含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
点眼剤である請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
天然メラニンまたは合成メラニンを含む請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
白板症を治療するために用いられる水性組成物であって、治療的有効量のメラニンを含む前記水性組成物。
【請求項１２】
点眼剤である請求項１１に記載の水性組成物。
【請求項１３】
１．５％〜１０．０％（ｗ／ｖ）のメラニンを含む請求項１１または１２に記載の水性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患、眼障害、および眼症状を治療および予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニンは自然界の至る所にあり、窒素、酸素、水素および炭素からなる。長年にわたり、メラニンは、２％硫酸銅溶液と同等の低い保護ファクターの単純な日焼け止め剤である以外、それに起因する生物学的または生理学的機能を有していなかった。メラニンは電磁波のすべての波長を吸収することができたが、エネルギーを放射していないようであったため、最も暗い分子と考えられた。この特性は、メラニンに特有であり、エネルギーを吸収することができる他の化合物、特に色素は、吸収されたエネルギーの一部を放出するため、熱力学の法則に反する。したがって、メラニンの電子的性質はかなりの間注目されてきた。しかし、メラニンは人に知られている最も安定した化合物の一つであり、長い間、メラニンは化学反応を触媒することができず、また、その他の生物学的または生理学的機能も有しえないとみられていた。
【０００３】
近年、米国特許第8,455,145号には、メラニンが光エネルギーのような電磁エネルギーを吸収すると、水分子を水素と酸素とに分離する潜在能力が報告されている。メラニンは、光エネルギー（可視または不可視）のような電磁エネルギーを吸収すると、水の、二原子水素（Ｈ2）、二原子酸素（Ｏ2）、および電子への解離を触媒すると考えられている。水素と酸素への水の分裂はエネルギーを消費するが、反応は可逆的であり、逆のプロセスでは、二原子水素で酸素原子を還元して水分子を改質し、エネルギーが解放される。
【０００４】
ニコチンは、対象におけるα-メラノサイト細胞刺激ホルモン（α-MSH）の放出または活性を増加させることができることが最近示されており、これは、「ヒト光合成」を誘導することによって種々の障害を治療するのに有効である（例えば、米国特許出願公開第2012/0270907号を参照）。その機構は完全には理解されていないが、α-MSHの放出または活性の増加がメラニンの合成を増加させるという仮説が立てられている。
【０００５】
メラニンの生物学的機能に関する知識が増えているにもかかわらず、メラニンの直接投与の治療効果は、限定された能力でしか探索されていない。例えば、メラニンは、２％硫酸銅溶液と同等の低い保護率を有する単純な日焼け止め剤であることが示されている。ウサギの眼の前眼房へのメラニン溶液の直接注入は、前房出血のクリアランス期間および再出血の発生率の両方を増加させることが示され、眼へのメラニンの注入が前房出血の治療に負の効果を有することを示唆している。「ウサギの外傷性前房出血に対するメラニンの効果（"Effect of Melanin on Traumatic Hyphema in Rabbits"）」、Lai et al. Arch. Ophthalmol. (1999)177,789-93。しかし、発明者が認識する限り、治療薬としてのメラニンの直接投与の効果はまだ完全には探究されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
対象の眼にメラニンまたはその類似体、誘導体、もしくは前駆体を適用することが、眼疾患、眼障害、および眼症状の治療および予防において有益な治療効果を有することが今や発見されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、メラニンまたはその誘導体、類似体、もしくは前駆体の治療的有効量を含む組成物を対象の眼に投与することによって、眼疾患、眼障害、および眼症状を治療および予防する方法に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、対象の眼疾患、眼障害、または眼症状を治療または予防する方法であって、メラニンまたはその誘導体、類似体、もしくは前駆体の治療的有効量を含む組成物を対象の眼に投与して眼疾患、眼障害、または眼症状を治療または予防することを含む方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、対象における眼疾患、眼障害、または眼症状を治療する方法であって、メラニンまたはその類似体、誘導体、もしくは前駆体の治療的有効量を含む組成物を治療を必要とする対象の眼に局所投与して眼疾患、眼障害、または眼症状を治療することを含む方法を提供する。
【００１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のメラニンを含む水性組成物を治療が必要な対象の眼に局所投与することを含む、ヒト対象における白板症または充血を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明の好ましい態様において、組成物は点眼剤として投与される。
本発明の他の好ましい実施形態では、対象の眼に投与される組成物は、１．５％〜１０％（ｗ／ｖ）のメラニンまたはその誘導体、類似体、もしくは前駆体を含む。
本発明のさらに他の好ましい態様において、対象の眼に投与される組成物は、合成メラニンまたは天然メラニンを含む。
【００１２】
本発明の前述の概要および以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読めばよりよく理解されるであろう。本発明を例示する目的のために、図面には現在好ましい実施形態が示されている。しかし、本発明は、図面に示されている、および以下の詳細な説明に記載されている正確な配置および手段に限定されないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、眼の表面上で成長している小さな白斑（白板症）および充血（赤み）を有する男性患者（３０歳）の右目のメラニン治療前および後の写真を示す；上から下に示された画像は、同じ眺望をより大きい倍率で撮影した写真であり、矢印は、小さな白斑の成長が観察された位置を示す；図１Ａ：メラニン治療前の眼の写真画像；図１Ｂ：メラニンの３％水溶液による局所的治療３ヶ月半後の眼の写真画像。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
様々な刊行物、記事および特許は、背景および明細書を通して引用または記載されている。これらの参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品等の議論は、本発明の文脈を提供することを目的とするものである。 そのような議論は、これらの事項のいずれかまたはすべてが、開示または請求された発明に関する先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
【００１５】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。その他の場合は、本明細書で使用される特定の用語は、明細書に記載された意味を有する。
【００１６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」には、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の参照が含まれることに留意されたい。
【００１７】
本発明は、対象の眼疾患、眼障害、および眼症状を治療および予防する方法に関する。本発明の実施形態によれば、この方法は、メラニンまたはその誘導体、類似体、もしくは前駆体の治療的有効量を含む組成物を対象に投与して眼疾患、眼障害、または眼症状を治療することを含む。
【００１８】
本発明の実施形態によれば、本明細書に記載の方法で使用される組成物は、メラニン、またはその類似体、前駆体、もしくは誘導体を含む。この組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を任意に含む。好ましい実施形態では、組成物のｐＨは生理学的ｐＨに近く、約ｐＨ７．０〜ｐＨ７．４である。
【００１９】
本発明の方法において使用することができるメラニンの誘導体および類似体としては、それぞれメラニンに由来する化合物およびメラニンに構造的に類似する化合物が挙げられる。メラニンの誘導体および類似体の非限定的な例としては、ユーメラニン、フェオメラニン、ニューロメラニン、セピオメラニンおよびアロメラニン；ドーパミン、インドール、ポリヒドロキシインドール、フミン酸、ポリインドールキノン、ピロールブラック、インドールブラック、ベンゼンブラック、チオフェンブラック、アニリンブラック、オモクロームブラックのような芳香族化合物；水和形態のポリキノン、ドーパブラック、アドレナリンブラック、カテコールブラック、４−アミンカテコールブラックが挙げられる。メラニンの前駆体としては、化学的、酵素的または代謝反応によってメラニンに変換することができる化合物が挙げられ、フェノール、アミノフェノールまたはジフェノール、インドールポリフェノール、キノン、セミキノンまたはヒドロキノン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ドーパミン、モルホリン、オルト−ベンゾキノン、ジモルホリン、ポルフィリンブラックおよびプテリンブラック；アセチレンブラック等の鎖状炭素含有化合物；フラーレンやグラファイトなどの炭素ビルディングブロックなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の方法において使用される組成物は、メラニンを含む。使用されるメラニンは、天然メラニンまたは合成メラニンであり得る。「天然メラニン」は、植物または動物などの天然源から単離されたメラニンを指すことが意図される。「合成メラニン」は、化学的に合成されるメラニンを指すことが意図される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、メラニンまたはその類似体、誘導体、もしくは前駆体が投与されたか、または投与される任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。哺乳類の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、サル、ヒツジおよびげっ歯類が挙げられる。げっ歯類の例としては、ラット、マウス、ウサギ、およびモルモットが挙げられる。 好ましくは、対象はヒトである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「眼疾患、眼障害、または眼症状」は、眼に影響を及ぼす任意の疾患、障害または状態を指すことが意図される。眼疾患、眼障害、または眼症状は、角膜、結膜、眼瞼、強膜（眼の白色）、網膜、もしくは眼の表面を形成する上皮組織などを含むが、これらに限定されない眼のあらゆる部分、または、涙膜、ツァイス腺、モルズ腺、マイボーム腺などの眼の表面と考え得る構造に影響を及ぼす可能性がある。角膜は、虹彩、瞳孔、および前房を覆う眼の前面の透明な組織である。角膜は無血管であり、通常は血管がないことを意味する。角膜はまた、通常、丸い形状を有する。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、治療または予防されるべき眼疾患、眼障害、または眼症状は、眼または瞼の表面に影響を及ぼす。
【００２４】
本発明の方法によって治療または予防される眼疾患、眼障害、または眼症状の病因は、限定されず、感染、アレルギーもしくはアレルギー反応、変性障害、炎症性疾患、外傷、外科手術、放射線、刺激（例えば、薬物またはコンタクトレンズによる）、自己免疫疾患、または増殖性障害から生じ得る。眼疾患、眼障害、または眼症状は、急性または慢性であり得る。
【００２５】
本発明の実施形態によれば、治療または予防されるべき眼疾患、眼障害、または眼症状は、罹患した眼に萎縮性変化またはジストロフィー性変化をもたらし得る。萎縮性変化は、より広範で罹患組織がその正常な能力をかなり失うようになる傾向がある。ジストロフィー性変化はより局在化して、影響を受けた組織は組織の一部のみが有意に影響を受けるがより正常な外観を有する傾向がある。例えば、萎縮性の疾患、障害、または症状は、結膜組織全体、角膜全体および／または眼瞼全体に影響を及ぼす可能性があり、一方、ジストロフィー性疾患、障害または症状は、結膜組織の一部、角膜の一部、および/または眼瞼の一部に影響を及ぼす。萎縮性変化は、最小限の炎症性成分を有する傾向があるが、ジストロフィー性変化は、通常、少なくとも患部組織領域において有意な炎症性成分を有する。
【００２６】
角膜に影響を及ぼす眼疾患、眼障害、または眼症状の非限定的な例としては、角膜血管新生または新血管形成；角膜炎（keratitis）（角膜の炎症（inflammation of the cornea））；角膜拡張性疾患（例えば、円錐角膜）が挙げられるが、これらに限定されない。結膜に影響を及ぼす眼疾患、眼障害、または眼症状の非限定的な例としては、結膜炎（conjunctivitis）が挙げられる。眼疾患、眼障害、および眼症状の他の例には、充血；化学的火傷（例えば、酸またはアルカリ剤による）；毒（天然または合成）；および眼への昆虫の刺傷；涙液膜の変化を伴う疾患；潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍）；シェーグレン症候群；眼のアルカリおよび他の化学的火傷；角膜移植拒絶；結膜および眼瞼におけるアレルギー反応；目の手術；結膜炎（inflammation of the conjunctiva）または眼瞼炎（inflammation of the eyelids）などの炎症；真菌感染、ウイルス感染、および細菌感染を含む眼感染症；自己免疫疾患；増殖性疾患；白板症（白斑の形成）、血管疾患（例えば、網膜血管疾患）、および石灰化が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「充血」は、一般に、組織への血流の増加を意味し、増加した血流を経験する組織の赤みをもたらす。本発明の実施形態によれば、充血は、慢性および急性の形態の眼への血流の増加を意味し、眼の赤みの増加をもたらす。眼の充血は、それ自体で（原発性）起こり得るか、または１つ以上の他の眼疾患、眼障害、または眼症状に関連する症状（二次的）であり得る。また、充血は急性または慢性であり得る。
【００２８】
本明細書で使用される「血管新生」および「新血管形成」は、既存の血管から新しい血管が形成される生理学的過程を指す。本明細書で使用する「角膜血管新生」および「角膜新血管形成」という用語は、角膜における１以上の新しい血管の成長を指す。角膜は無血管である、すなわち、血管を全く含まないので、典型的には、角膜内の新しい血管はいずれも、眼の角膜血管叢領域から角膜への血管の成長から生じる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「角膜拡張症（corneal ectasia）」および「角膜拡張性疾患（corneal ectatic disease）」は、乱視の結果として視力の障害を引き起こす角膜の不規則性によって特徴付けられる角膜の非炎症性疾患を指す。角膜拡張症は、円錐角膜、ペルーシド角膜変性（pellucid marginal degeneration）、球状角膜、および後部円錐角膜を含む状態の群を指し、最も一般的には、特にヒトにおいて、円錐角膜である。本発明の好ましい実施形態によれば、角膜の外的疾患は、円錐角膜、または球状角膜、不正乱視、不完全型円錐角膜（forme frustre keratoconus）、強度の乱視、瘢痕性不正乱視（cicatricial irregular astigmatism）、原発性拡張症および二次性拡張症などの円錐角膜の変種である。角膜拡張症は、炎症性または非炎症性であり得る。「円錐角膜」という用語は、角膜の構造に影響を及ぼす疾患を指す。円錐角膜では、角膜の形状は、丸い形状から外側に膨らんだ円錐形にゆっくりと変化し、突起を形成する。角膜円錐角膜はまた、角膜の「形状の損失」として説明することができる。
【００３０】
本明細書で使用される「結膜炎」という用語は、例えば、感染またはアレルギー反応の結果としての結膜の炎症を指す。 結膜炎は、より一般的に「ピンクアイ」と呼ばれている。
【００３１】
明細書で使用する「白板症」という用語は、粘膜の表面上に小さな白い斑またはパッチとして現れる粘膜の障害を指す。白板症は、しばしば、癌などの増殖性障害、または冒された領域における制御されていない細胞または組織の増殖の増加したリスクと関連している。白板症は最も一般的に、あるタイプの上皮組織が別のタイプの上皮組織に移行する眼の部分、例えば、角膜強膜輪部として知られる結膜が角膜上皮に移行する領域に生じる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「治療的有効量」は、所望の生物学的効果または臨床効果を引き出すために必要とされる治療的活性成分の量を指す。本発明の一実施形態において、「治療的有効量」は、眼疾患、眼障害、または眼症状を治療するために必要とされるメラニンまたはその類似体、前駆体、もしくは誘導体の量である。本発明の別の実施形態において、「治療的有効量」は、眼疾患、眼障害、または眼症状を予防するために必要とされるメラニンまたはその類似体、前駆体、もしくは誘導体の量である。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、眼疾患、眼障害、または眼症状の進行または発達を軽減、緩和、または遅延させるために、治療的有効量のメラニンまたはその類似体、前駆体、もしくは誘導体を投与することを指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」および「治療」は、眼疾患、眼障害、または眼症状の１つ以上の徴候または症状の軽減、進行の遅延化、または軽減を指す。本発明の特定の実施形態において、「治療する」、「治療する」および「治療」は、角膜内の新しい血管の成長を低減または阻害すること；角膜の構造的歪みの進行を減少させること；目の赤みおよび／または炎症を軽減すること；および、白板症に関連する白斑を低減または排除することを指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」および「予防する」は、眼疾患、眼障害、または眼症状の発症前に、治療的有効量のメラニンまたはその類似体、前駆体、もしくは誘導体を、眼疾患、眼障害、または眼症状が、全体的に予防されるか、その発生に関して時間的に遅れるか、またはそれでもなお起こっても、メラニンまたはその類似体、前駆体もしくはその誘導体の投与の非存在下よりも、より少ない程度になるように、投与することを指す。本発明の特定の実施形態では、「予防する」、「予防する」および「予防する」とは、角膜血管新生または角膜拡張性疾患の発症または進行を阻害または遅延させることをいう。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、対象の眼疾患、眼障害、または眼症状を治療または予防する方法であって、対象の眼に、治療的有効量の、メラニンまたはその誘導体、類似体、もしくは前駆体を投与することを含み、眼疾患、眼障害、または眼症状が治療または予防されるようにする方法を提供する。
【００３６】
眼疾患、眼障害、または眼症状は、本開示の観点から、本発明の方法によって治療または予防することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、治療または予防すべき眼疾患、眼障害、または眼症状は、眼の角膜などの眼の前方の区域（眼の前面）を形成する構造に影響を及ぼし、角膜血管形成および円錐角膜のような角膜拡張症、および炎症性、感染性、毒性または変性病因を有する眼瞼に影響する角膜疾患および他の疾患が挙げられるがこれらに限定されない。治療または予防される他の好ましい眼疾患、障害および状態としては、結膜に影響を与えるもの、特に結膜炎；充血；および白板症が挙げられる。
【００３７】
本発明の実施形態によれば、局所適用および注射を含むがこれに限定されない当技術分野で公知の任意の方法によって組成物を対象の眼に投与することができる。注射は、結膜下注射（すなわち、結膜の下）または眼内注射であり得る。好ましい実施形態では、組成物は、例えば点眼剤または綿球によって局所投与される。
【００３８】
本発明の方法において使用するための組成物は、眼への適用に適した任意の形態であり得る。注射に適した組成物には、溶液および懸濁液などの液体組成物が含まれるが、これらに限定されない。局所適用に適した組成物としては、溶液、懸濁液、点眼剤、噴霧製剤、ゲル、軟膏、クリームおよびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい態様において、組成物は溶液であり、より好ましくは水溶液である。本発明による方法で使用するための水溶液は、例えば、メラニンを水と混合することによって製造することができる。メラニンと水を一緒に混合して均一な水溶液を形成することができる。特定の実施形態において、本発明の方法において使用するための水溶液は、メラニンおよび水のみを含有する。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、組成物は、眼への局所適用のために処方される。本発明の特に好ましい実施形態では、組成物は点眼剤として局所投与される水溶液である。
【００４０】
本発明の実施形態によれば、組成物は、眼の任意の部分に適用することができ、好ましくは眼の患部、例えば角膜、結膜、眼瞼などに適用することができる。例えば、角膜疾患を治療するために、組成物は、好ましくは、角膜に適用される。別の例示的な例として、眼に深く浸透した毒または他の毒素の場合、組成物は眼内注射によって、例えば眼の前房または硝子体腔内に適用され得る。
【００４１】
本発明の方法において対象の眼に適用される組成物中のメラニンまたはその類似体、前駆体、もしくは誘導体の濃度は、約１．５％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得、例えば、約１．５％、２．０％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％または１０．０％（ｗ／ｖ）である。好ましい実施形態では、メラニンまたはその類似体、誘導体、もしくは前駆体の濃度は３％（ｗ／ｖ）である。
【００４２】
発明の実施形態によれば、治療的有効量のメラニンを含む組成物は、１回投与することができ、または１回超投与することができる。例えば、組成物は、１日１回、１日２回、毎週１回、または毎月１回投与することができる。重度の症例では、組成物は１５分ごとに投与することができ、改善が認められると、必要に応じて、３０分ごと、１時間ごと、または２時間ごとなどに適用間隔を長くすることができる。また、本発明の実施形態によれば、組成物は、眼疾患、眼障害、眼症状を予防するために、眼疾患、眼障害、または眼症状の発症の前？？に投与することができ、または、眼疾患、眼障害、または眼症状を治療するために、眼疾患、眼障害、または眼症状の発症後に投与することができる。メラニンは通常、十分に耐容される。しかし、眼瞼、結膜もしくは角膜の腫脹、刺激もしくは炎症、または結膜下出血などのいくつかの副作用が起こり得る。
【００４３】
本発明の実施形態によれば、組成物中のメラニンまたはその類似体、前駆体、もしくは誘導体の治療的有効量、投与される組成物の量、および投与頻度は、すべて、様々な治療もしくは予防される眼疾患、眼障害、症状、眼疾患、眼障害、または眼症状の重篤度、組成物を投与される対象の年齢および健康などの様々な因子に依存して様々であってよい。本開示に照らして所望の臨床転帰を達成するために、これらのパラメータのそれぞれを最適化することは十分に当業者の知識の範囲内である。
【００４４】
例えば、本発明の特定の実施形態では、メラニンまたはその類似体、誘導体、もしくは前駆体を１．５％（ｗ／ｖ）〜１０％（（ｗ／ｖ））で含む組成物の約５０μＬ〜５００μＬ、好ましくは５０μＬ〜２００μＬ、より好ましくは１５０μＬ〜２００μＬが、適用ごとに投与される。本発明の特定の実施形態では、１滴、２滴、３滴、４滴、または５滴のように、１適用当たり１滴〜５滴（１滴あたり約５０μＬ）の組成物が投与される。
【００４５】
対象における急性の眼疾患、眼障害、または眼症状を治療するための本発明の方法に従うことができる投薬レジメンの例示的かつ非限定的な例として、約５０μＬ〜１００μＬの３％メラニン水溶液を、治療の開始時に３０分毎に投与することができる。状態の重篤度に応じて、メラニン水溶液の投与頻度は、１時間に１回、２時間に１回などに調整することができる。別の例示的な例として、約５０μＬ〜１００μＬの３％メラニン水溶液を、慢性の眼疾患、眼障害、または眼症状を治療するために、毎日４〜６回投与することができる。投与の頻度は、症状の重篤度に応じて再度調節することができる。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明は、治療的有効量のメラニンまたはその類似体、誘導体、もしくは前駆体を含む組成物を、治療を必要とする対象の眼に局所投与して、眼疾患、眼障害、または眼症状を治療することを含む、眼疾患、眼障害、または眼症状を治療する方法を提供する。
【００４７】
別の特定の実施形態では、本発明は、治療的有効量のメラニンを含む水性組成物を治療が必要な対象の眼に局所投与することを含む、ヒト対象における白板症または充血を治療する方法を提供する。本発明の実施形態によれば、充血は、原発性または二次性の充血であり得る。
【００４８】
いずれの理論にも拘束されることを望むものではないが、眼疾患、眼障害および眼症状を治療するメラニンおよびその誘導体、類似体および前駆体の有効性に関する１つの可能性のある説明は、メラニンを眼に適用することによって目の中の「ヒトの光合成」が増強されることである。上記で説明したように、メラニンは光エネルギーを化学エネルギーに変換すると考えられており、植物が光合成中に色素クロロフィルを使用して光エネルギーを化学エネルギーに変換するプロセスに類似している。同様に、メラニンによる光エネルギーの化学エネルギーへの変換が、「ヒトの光合成」と指定された。したがって、メラニンの眼への直接的な適用は、眼における「ヒトの光合成」を誘発し、水分子の分裂および再形成の増加をもたらし、エネルギー放出の増加をもたらすとも考えられている。周囲の細胞に利用可能な増加したエネルギー量は、細胞修復などに必要とされるような、細胞内で起こる多くの重要な生物学的反応を促進すると考えられている。
【００４９】
再び、いずれの理論にも拘束されることを望むものではないが、メラニンは、比較的大きな生体分子であり、特定の状況においてキレート剤として機能することを可能にする。 したがって、しばしば病変組織に存在する特定の生体分子および外来分子をキレート化または不活性化するメラニンの能力は、組織の純度を高め、メラニンによる水解離の効率を改善するとも考えられている。これは、増加した「ヒト光合成」から生じる有益な治療効果をさらに高める効果を有する。
【実施例】
【００５０】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってよりよく理解されるであろう。しかし、当業者は、実施例が本発明を説明するに過ぎず、本発明をいかなる意味でも限定するものではないことを容易に理解するであろう。
【００５１】
実施例１：眼の白板症および充血のメラニンによる局所的治療。
３０歳の男性患者は、右目の表面上に成長する小さな白斑（白板症）および充血（赤み）を有していた（図１Ａ参照）。白板症は過度の太陽暴露および化学物質の結果であると仮定された。患者は最初に局所コルチゾン滴で治療され、コルチゾン治療は２ヶ月間続けられた。しかしながら、局所的なコルチゾンの滴では改善は観察されず、従って、改善がないためコルチゾンの処置は中止された。
【００５２】
コルチゾン治療を止めた１ヶ月後、患者は、点眼剤の形態で局所適用されたメラニンの３％水溶液（ｗ／ｖ）での治療を受けた。水溶液は、水と化学合成されたメラニン（合成メラニン）とを混合することによって生成された。水溶液は他の成分を含まなかった。３％メラニン水溶液３〜４滴（１滴につき約５０μＬ）を各適用に投与し、溶液を約６時間間隔で１日４回適用した。局所的なメラニン溶液による約３ヶ月半の治療後、劇的な改善が観察された。同じ投薬レジメンが、治療の全過程にわたって使用された。特に、充血による赤みが大幅に減少し、白板症を示す小さな白斑は、もはや目視では検出されなかった（図１Ｂ参照）。
【００５３】
上記の実験の結果は、メラニンの眼への局所適用が、眼の充血、特にヒトにおける充血の治療に有効であることを示している。上記実験の結果はまた、メラニンの眼への局所適用が、特にヒトにおける白板症などの、結膜のような眼の表面に影響を及ぼす障害の治療に有効であることを示している。
【００５４】
実施例２：メラニンによる局所的治療による角膜血管新生および角膜拡張症の予防
角膜血管新生および円錐角膜などの角膜拡張性疾患のラットモデルを使用して、眼疾患、眼障害、および眼症状を予防するメラニンの有効性が実証された。ラットモデルでは、様々な濃度のフェノールをラットの角膜に適用して、角膜血管新生および／または角膜の角膜拡張性疾患を誘発する。典型的には、角膜拡張性疾患、特に円錐角膜を誘導するために必要な濃度と比較して、より低い濃度のフェノールで角膜血管形成が誘導される。角膜血管新生および角膜拡張性疾患の動物モデルを開示する国際出願第PCT/IB2015/000822号およびそのような動物モデルを作製する方法を参照されたい。
【００５５】
より具体的には、国際出願第PCT/IB2015/000822号に記載されているように、濃度０．１Ｍ、０．５Ｍ、１．０Ｍ、３．０Ｍ、５．６Ｍ、または８．５Ｍのフェノールの水溶液を、フェノールと水を混合することによって調整した。次いで、溶液を１００℃で１５分間加熱することによって滅菌した。次いで、滅菌フェノール溶液１０μＬを、２ヶ月齢のＷｉｓｔａｒラットの右眼の角膜の中心に局所適用した。試験した各フェノール濃度について５匹のラットを処置した。フェノール溶液を眼に吸収させ、１回のみ適用した。フェノール溶液を適用する前に、角膜に目に見える血管はなかった。しかし、各群の少なくとも１匹のラットにおいてフェノール水溶液の適用から１週間後に、試験した全ての濃度のフェノール溶液を用いた処置で角膜に新しい血管が形成され始めた。試験したより高濃度のフェノール（例えば、３．０Ｍ、５．６Ｍ、および８．５Ｍ）では、角膜拡張症、特に円錐角膜に関連する変化も、一部のラットで観察された。結果を以下の表１に要約する。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
眼へのフェノールの適用が角膜血管新生および／または角膜拡張性疾患を誘発するという上述の観察に基づいて、眼疾患、眼障害、および眼症状を予防する上でのメラニンの有効性を試験するためのさらなる実験がその後設計された。０．１Ｍ、０．５Ｍ、１．０Ｍ、３．０Ｍ、６．５Ｍ、および８．５Ｍを含む０．１Ｍ〜８．５Ｍのフェノール濃度を有するフェノールの水溶液を、フェノールと水とを混合することによって調製した。次いで、溶液を１００℃で１５分間加熱することによって滅菌した。次いで、所望の濃度のフェノール溶液１０μＬを、５匹の雄Ｗｉｓｔａｒラット（２ヶ月齢）の右眼のみの角膜の中心に局所適用して、角膜血管形成および／または円錐角膜を誘導した。フェノール水溶液を眼に吸収させ、１回のみ適用した。フェノール適用の約５分後、各ラットの右眼のみに、メラニンの３％（ｗ／ｖ）水溶液（水とメラニンを混合して調製）２０μＬを局所適用した。メラニン水溶液は１回のみ適用した。右眼にフェノールで処置した全てのラットも、右眼のメラニン水溶液で処置した。従って、各ラットの左眼は、自発的角膜血管新生および／または円錐角膜の誘導のための対照として役立った。
【００５８】
フェノール溶液およびメラニン水溶液の適用前に、ラットの両眼の角膜に目に見える血管はなかった。適用後１週間、フェノールの適用後に典型的に観察される変化、例えば、新しい血管の形成および角膜血管新生および円錐角膜に関連する角膜の歪みは、右目をフェノールで処置されていたにもかかわらず、いずれのラットの右眼においても観察されなかった。これは、先に説明したように、ラットの眼へのフェノールを適用で角膜血管新生および／または角膜拡張性疾患が誘導されることを実証する前の実験を考慮すると予想外であった。
【００５９】
上記実験の結果は、メラニンの眼への局所適用が、特に哺乳動物における角膜血管新生および角膜拡張性疾患などの眼疾患、眼障害、および眼症状を予防するために使用され得ることを示す。
【００６０】
実施例３：メラニンの結膜下注射
健康なラットの眼へのメラニンの結膜下注射の効果を試験した。ラットを、バルビツレートの腹腔内注射により全身麻酔下に置いた。この研究では合計５匹のラットを使用した。その後、結膜下注射により各ラットの右眼に３％メラニン水溶液５００μＬを投与した。左眼は未治療のままであった。
【００６１】
注射直後に、処置した眼は、溶液の注入による大きさの増加およびいくらかの歪みを示した。しかし、注射の２４時間後、注射部位の眼組織に目に見える印は観察されず、炎症、刺激または結膜下出血の目に見える兆候も観察されなかった。これらの観察された効果は、注射によって引き起こされた最初の歪みを除いて、健康なラットの角膜へのメラニンの局所適用の観察された効果と同様である。
【００６２】
上記実験のこれらの結果は、メラニン注入に対する結膜の応答が、メラニンの局所適用に対する角膜の応答に類似していることを示し、結膜疾患もメラニンの局所適用で効果的に治療できることを示唆している。
【００６３】
当業者であれば、本発明の広い概念から逸脱することなく、上述の実施形態に変更を加えることができることが理解されよう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲内の変更をカバーすることが意図されていることが理解される。
【図１】
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