(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブとアルカリ金属の水酸化物とを混合して得られるセレコキシブアルカリ金属塩が溶解した水溶液に、酢酸を添加してｐＨ７．０以下でセレコキシブのＩＩ型結晶を結晶化させることを特徴とするセレコキシブＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項２】
請求項１のアルカリ金属の水酸化物が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウムから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 
【請求項３】
セレコキシブ１当量に対して１〜１０当量のアルカリ金属の水酸化物を使用して、セレコキシブアルカリ金属塩が溶解した水溶液を得ることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記結晶化がｐＨ３．０〜７．０で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。 
【請求項５】
前記結晶化が温度１０〜９０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なセレコキシブＩＩ型結晶の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾールー１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、一般名でセレコキシブとよばれる原薬化合物である。該化合物は、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害する非ステロイド性消炎・鎮痛剤である（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
0006499948.tif 000002
【０００４】
セレコキシブは、水に不溶性を示し、該不溶性は医薬品として使用する際のバイオアベイラビリティに大きく影響を与える。そのため、過去に結晶形転移や塩形成といった方法によって溶解性の改善が検討されてきた。特に結晶形に関しては、通常取得されるＩＩＩ型結晶と比較して溶解性の高い、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶といった結晶形態の製造方法が知られている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３０２５０１７号公報
【特許文献２】国際公開第０１／４２２２２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献２では、セレコキシブをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡともいう）或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦともいう）溶媒中に溶解させ、水を添加し、結晶化させることでセレコキシブのＤＭＡ或いはＤＭＦ溶媒和物を取得し、該溶媒和物を１００℃で乾燥させることでＩ型結晶、１３０℃で乾燥させることでＩＩ型結晶を取得している。しかしながら、本発明者らが当該製造方法を実施したところ、残留溶媒にＤＭＡ或いはＤＭＦが残り易いことが判明し、当該製造方法で取得されたセレコキシブは、医薬品として使用することは好ましくなく、製造方法に改善の余地があることが分かった。
【０００７】
また特許文献２には融点までセレコキシブを１６０〜１６５℃に加熱し、融解を確認後冷却し、結晶化させることでＩ型結晶、ＩＩ型結晶を取得する方法も記載されている。上記方法は、残留溶媒の問題はないが、１６０℃と高温まで加熱するため危険であり、さらには、結晶化したセレコキシブが反応釜に付着し、全量回収することが困難であるため、工業生産には適していない方法である。
【０００８】
したがって本発明の目的は、溶媒が残りにくく、工業生産が容易な医薬品の製造に適したセレコキシブの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。特許文献２に記載の方法において、Ｉ型結晶、及びＩＩ型結晶はセレコキシブが比較的不安定な状態に置かれているときに生成されると推測し、不安定な状態からセレコキシブを結晶化させる方法を検討した。その結果、セレコキシブをアルカリ金属塩とし、水に溶解させた後、水中で遊離のセレコキシブとすることにより、セレコキシブを一度に結晶化させることでＩＩ型結晶が取得できることを見出した。
【００１０】
即ち、本発明は、セレコキシブとアルカリ金属の水酸化物とを混合して得られるセレコキシブアルカリ金属塩が溶解した水溶液に、酢酸を添加してｐＨ７．０以下でセレコキシブのＩＩ型結晶を結晶化させることを特徴とするセレコキシブＩＩ型結晶の製造方法である。
【００１１】
具体的には、まず、セレコキシブとアルカリ金属の水酸化物とを水中で混合してセレコキシブをアルカリ金属塩とし、水中に溶解させる。当該水溶液に酢酸を加えてｐＨ７．０以下とし、セレコキシブアルカリ金属塩と酢酸を反応させ遊離のセレコキシブとして、セレコキシブＩＩ型結晶を一度に析出させる。最後に、析出した結晶をろ過、洗浄、乾燥という工程を経ることで精製されたＩＩ型結晶のセレコキシブを取得できる。
【００１２】
本発明において、より純度の高いＩＩ型結晶を取得するためには、アルカリ金属の水酸化物の当量を１〜１０当量として、セレコキシブを一旦全てアルカリ金属塩化することが好ましい。
【００１３】
また、本発明において、より純度の高いＩＩ型結晶を取得するためには、前記結晶化がｐＨ３．０〜７．０で行われることが好ましい。
【００１４】
さらに、本発明において、より純度の高いＩＩ型結晶を取得するためには、結晶化工程の温度を１０〜９０℃にすることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、公知の方法よりも残留溶媒を低減したＩＩ型結晶のセレコキシブが取得されるため、医薬品として好適に使用することができる。本発明の製造方法は、使用する溶媒が水と酢酸であるため、ＤＭＡやＤＭＦと比較すると残留溶媒が残り難く、さらにはろ過後の洗浄を有機溶媒でなく水で行うことにより、残留溶媒の種類を増加させることなく、水洗浄の段階で酢酸の残留量を低減することができる。
【００１６】
さらにはスケールアップも容易であるため、本発明の製造方法は医薬品の製造に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本図は、実施例１で得られた本発明のセレコキシブＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図２】本図は、比較例２で得られたセレコキシブＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、セレコキシブをアルカリ金属塩化させることにより溶解させ酢酸を添加して、セレコキシブを結晶化させる、セレコキシブＩＩ型結晶の製造方法に関する。以下、順を追って説明する。
【００１９】
＜溶解工程＞
本発明においては、先ず、セレコキシブとアルカリ金属の水酸化物とを混合して、セレコキシブをアルカリ金属塩として水に溶解させる溶解工程を実施する。セレコキシブとアルカリ金属の水酸化物とを混合する方法は、水中にセレコキシブを分散させ、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の水酸化物の水溶液を加えて溶解させる方法、セレコキシブにアルカリ金属の水酸化物の水溶液を加えて溶解させる方法、アルカリ金属の水酸化物の水溶液にセレコキシブを添加して溶解させる方法のいずれであってもよい。
【００２０】
（セレコキシブ）
本発明において、原料として使用するセレコキシブの結晶構造は、特に制限されるものではなく、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｎ型結晶、又は溶媒和物であってもよい。また、これら結晶構造を複数含んだものであってもよい。
【００２１】
さらには、これらは、残留溶媒を有したものでも良い。残留溶媒を有するセレコキシブを本発明の方法でセレコキシブＩＩ型結晶とすることにより、元々有していた残留溶媒を除去することができる。
【００２２】
（水）
本発明における溶媒は、水のみから構成される。上記の水は、特に制限なく、水道水、イオン交換水、純水又は超純水等が使用できるが、セレコキシブを医薬品用途として使用する場合、イオン交換水、純水、及び、超純水を使用することが好ましい。また、その使用量は、セレコキシブ１質量部に対し、５〜３０質量部が好ましい。これらの範囲において、アルカリ金属塩となったセレコキシブを十分に溶解させることができるが、中でも、操作性や回収率を考慮すると１０〜２０質量部が好ましい。
【００２３】
（アルカリ金属の水酸化物）
本発明におけるアルカリ金属の水酸化物は具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウムが挙げられる。これらのアルカリ金属の水酸化物は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、セレコキシブのアルカリ金属塩の水に対する溶解度が高い点、安価である点から、水酸化カリウム或いは水酸化ナトリウムを好適に使用できる。また、これらの使用形状は固形物単体として使用してもよく、水に溶解させた水溶液としても使用してよい。これらの使用形状によって、反応に大きく関与することはないが、多くのアルカリ金属の水酸化物は吸湿性を示すため、操作性の観点から水溶液の形状で使用することが好ましい。また、その水溶液の濃度は、アルカリ金属の水酸化物が水に溶解するのであれば、特に制限されるものでない。
【００２４】
また、本発明におけるアルカリ金属の水酸化物の使用量は、セレコキシブ１当量に対して、１〜１０当量が好ましい。アルカリ金属の水酸化物の量が１当量未満の場合には、全てのセレコキシブをアルカリ塩化できないため、好ましくない。一方、アルカリ金属の水酸化物の量が１０当量を超える場合には、不必要にアルカリ金属の水酸化物を加えることとなり、さらに後の結晶化工程においてｐＨを７．０以下にするために、酢酸を多量に使用しなければならなくなり、コスト面や操作性の面で好ましくない。アルカリ金属の水酸化物の量が１当量以上であれば、セレコキシブの全量を溶解させることができ、その結果、後の結晶化工程でより純度の高いＩＩ型結晶を取得することができる。一方、１０当量以下であれば、不必要に試薬を使用することなくＩＩ型結晶のセレコキシブを取得することができる。これらの範囲の中でも、安定してセレコキシブをアルカリ金属塩化させることを考慮すると、アルカリ金属の水酸化物の使用量は２〜５当量が好ましい。
【００２５】
（溶解条件）
本発明において、上記の対象セレコキシブを、水中、アルカリ金属の水酸化物と混合してアルカリ金属塩化することにより溶解させる。当該溶解操作は、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等の容器にて実施し、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌下で実施することが、溶解に要する時間が短縮されることから好ましい。また、水が揮発することを抑制する目的から、還流冷却管等を取り付けることも好ましい。
【００２６】
当該溶解操作を実施する温度は、１０〜９０℃が好ましい。これらの温度範囲であれば、容易にセレコキシブをアルカリ塩化させ溶解させることができる。温度が１０℃未満の場合、水の使用量、及びアルカリ金属の水酸化物の使用量によっては、セレコキシブが溶解しきれない場合があるため、好ましくない。なお、セレコキシブを溶解させる時間は、水の使用量、アルカリ金属の水酸化物の使用量により異なるため、一概に規定することはできないが、通常、０．０１〜２時間で十分である。
【００２７】
＜結晶化工程＞
本発明においては、セレコキシブのアルカリ金属塩が溶解した水溶液に酢酸を添加してｐＨ７．０以下にして、セレコキシブＩＩ型結晶を結晶化させる結晶化工程を実施する。
【００２８】
（酢酸）
本発明においては、セレコキシブのアルカリ金属塩が溶解した水溶液をｐＨ７．０以下にするために酢酸を使用する。
【００２９】
本発明における酢酸の使用量は、セレコキシブのアルカリ金属塩が溶解した水溶液をｐＨ７．０以下にすることができれば特に制限はなく、セレコキシブのアルカリ金属塩が溶解した水溶液を得る際に使用したアルカリ金属の水酸化物の当量より多ければ良い。そうすることで、酸性側でセレコキシブのアルカリ塩が遊離してセレコキシブが析出し、純度の高いＩＩ型結晶が取得できる。これらの範囲の中でも、操作性、回収率、取得されるＩＩ型結晶の純度を考慮すると、酢酸の使用量はアルカリ金属の水酸化物の当量より多く且つ５倍当量以下が好ましい。酢酸の使用量がアルカリ金属の水酸化物の当量以下の場合には、ｐＨが７．０以下にならない。一方、酢酸の量がアルカリ金属の水酸化物の５倍当量を超える場合には、酢酸を不必要に多量に使用することとなり、コスト面や操作性の面で好ましくない。
【００３０】
（結晶化条件）
本発明において、上記の溶解工程で得られた水溶液から酢酸を添加してｐＨ７．０以下とし、セレコキシブのアルカリ金属塩と酢酸を反応させてセレコキシブＩＩ型結晶を結晶化させる。
【００３１】
当該結晶化を行う際、最も重要になるのが、結晶化時の水溶液のｐＨである。セレコキシブは水に対して著しく不溶性を示ため、酢酸を滴下することで、セレコキシブが過飽和状態となり、すぐに結晶化が起こりセレコキシブが析出する。酢酸を添加する前の水溶液のｐＨは、添加したアルカリ金属の水酸化物の量にもよるが、１１〜１４程度である。該水溶液に酢酸を添加することで、水溶液のｐＨは下がり、セレコキシブが析出するが、この結晶析出時のｐＨによってセレコキシブの結晶形態が変化する。ｐＨ７．０以下の時はＩＩ型結晶、ｐＨ７．０より大きい時はＩＩＩ型結晶が析出する。このため、結晶化時の水溶液のｐＨを速やかに７．０以下とすることが好ましい。酢酸の添加方法は、１度に使用量の全量加えても、小分けしても構わないが、小分けする場合でも、少なくとも一度に加える酢酸の量は水溶液がｐＨ７．０以下となる量とする。
【００３２】
当該結晶化操作は撹拌下にて実施することが好ましい。析出したセレコキシブが、溶媒中に分散したスラリーを形成することができることから、続く固液分離における操作性が良好となる。
【００３３】
また、当該結晶化操作を実施する温度は、１０〜９０℃である。この範囲で実施することでＩＩ型結晶は取得されるが、ＩＩ型結晶は高温条件では不安定であるため、高温で結晶化させた場合、ＩＩ型結晶の純度が低下する。そのため、結晶化操作を実施する温度は１０〜４０℃が好ましく、１０〜３０℃がより好ましい。この温度範囲で実施することにより、ＩＩ型結晶の純度が高いセレコキシブが取得される。
【００３４】
また、結晶析出後も攪拌を続けることでセレコキシブがさらに結晶化し収率の向上が期待できる。セレコキシブは水に対して不溶性を示すため、結晶析出後の攪拌時間を長くする必要はなく、通常０．１〜１時間で十分である。当該攪拌温度は１０〜９０℃の範囲が好ましい。この範囲の中でも、収率やＩＩ型結晶の安定性を考慮すると１０〜４０℃が好ましく、１０〜３０℃がより好ましい。
【００３５】
なお、当該結晶化操作を実施する時間は、使用する水の使用量、アルカリ金属の水酸化物の使用量、酢酸の使用量、結晶化操作実施時の温度、結晶析出後の攪拌時間などにより変わるため、一概に規定することはできないが、通常、０．１〜２時間である。
【００３６】
以上のようにして析出させたセレコキシブＩＩ型結晶は、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などにより固液分離し、水により結晶を洗浄し母液を十分に取り除くことにより、その湿体が単離される。なお、セレコキシブＩＩ型結晶に付着している酢酸は、水洗浄により容易に残留量を低減できる。また、洗浄に使用する溶媒の量は、セレコキシブ１質量部に対して、１〜５質量部であることが、洗浄効果が十分に得られること、セレコキシブＩＩ型結晶の回収率が高いことから好ましい。
【００３７】
当該セレコキシブＩＩ型結晶の湿体は、常圧下、減圧下、或いは、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの通気下において乾燥させることにより、セレコキシブＩＩ型結晶を取得することができる。乾燥を実施する温度は、−８０℃以上１００℃未満であり、その時間は水などの溶媒の残留量を確認しながら適宜決定すれば良いが、通常、０．１〜５０時間である。
【００３８】
このようにして得られたセレコキシブＩＩ型結晶は、残留溶媒が少なく、医薬品として好適に使用することができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例および比較例における結晶の粉末Ｘ線回折測定は、以下に示す方法で行なった。
【００４０】
（セレコキシブＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折測定）
１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用し、以下に示す装置を用い、以下に示す条件で行なった。
【００４１】
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
サンプリング幅：０．０５０°
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
スキャン範囲：始角は５°、終了角は３５°。
【００４２】
実施例１
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、水２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に５０％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分撹拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。このときｐＨ１２．２であった。
【００４３】
結晶化工程
溶解工程で得られた水溶液に、撹拌下、酢酸１．３ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、酢酸添加直後結晶が析出するのを目視により確認した。また、酢酸を添加直後液温が３０℃まで上昇したことを確認した。なお、混合液のｐＨは５．１であった。得られた混合液を２５℃まで冷却して更に３０分撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水５ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を５０℃で１時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．７７ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を得た(収率：８９％、残留溶媒（酢酸）：１０８ｐｐｍ)。なお、濾別によって得られたろ液のｐＨは５．１であった。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが少なくとも１０．８±０．２°、１４．０±０．２°、１７．９±０．２°の範囲に特有のピークを有する図１に示すＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩ型結晶であった。図１に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を、表１にまとめる。
【００４４】
【表１】
0006499948.tif 000003
【００４５】
実施例２
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ１７．０ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）、水１７０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に５０％水酸化ナトリウム水溶液４．６７ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分撹拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。このときｐＨ１２．１であった。
【００４６】
結晶化工程
溶解工程で得られた水溶液に、撹拌下、酢酸１５．０ｍＬ（２６２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、酢酸添加直後結晶が析出するのを目視により確認した。また、酢酸を添加直後液温が３０℃まで上昇したことを確認した。なお、混合液のｐＨは５．１であった。得られた混合液を２５℃まで冷却して更に３０分撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水３４ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を５０℃で２４時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１３．６６ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）を得た(収率：８０％、残留溶媒（酢酸）：６９ｐｐｍ)。なお、濾別によって得られたろ液のｐＨは５．１であった。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが少なくとも１０．８±０．２°、１４．０±０．２°、１７．９±０．２°の範囲に特有のピークを有するＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩ型結晶であった。
【００４７】
実施例３
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、水５ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に１０％水酸化カリウム水溶液１５ｍＬ（２６．８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分撹拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。このときｐＨ１３．５であった。
【００４８】
結晶化工程
溶解工程で得られた水溶液に、撹拌下、酢酸１．６３ｍＬ（２８．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、酢酸添加直後結晶が析出するのを目視により確認した。また、酢酸を添加直後液温が３０℃まで上昇したことを確認した。なお、混合液のｐＨは５．５であった。得られた混合液を２５℃まで冷却して更に３０分撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水５ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を５０℃で１時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ２．００ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：８０％、残留溶媒（酢酸）：５０ｐｐｍ)。なお、濾別によって得られたろ液のｐＨは５．５であった。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが少なくとも１０．８±０．２°、１４．０±０．２°、１７．９±０．２°の範囲に特有のピークを有するＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩ型結晶であった。
【００４９】
実施例４
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、水２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に５０％水酸化カリウム水溶液０．６ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分撹拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。このときｐＨ１２．６であった。
【００５０】
結晶化工程
溶解工程で得られた水溶液に、撹拌下、酢酸１．３ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、酢酸添加直後結晶が析出するのを目視により確認した。また、酢酸を添加直後液温が３０℃まで上昇したことを確認した。なお、混合液のｐＨは６．０であった。得られた混合液を２５℃まで冷却して更に３０分撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水５ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を５０℃で１時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ１．６８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を得た(収率：８４％、残留溶媒（酢酸）：２１８ｐｐｍ)。なお、濾別によって得られたろ液のｐＨは５．０であった。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが少なくとも１０．８±０．２°、１４．０±０．２°、１７．９±０．２°の範囲に特有のピークを有するＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩ型結晶であった。
【００５１】
比較例１
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、水２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に２８％アンモニア水０．３７ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を添加したが、結晶の溶解は確認できなかった。さらに、２８％アンモニア水０．３７ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を９回添加したが結晶の溶解は確認できなかった。
【００５２】
比較例２
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、水２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に５０％水酸化ナトリウム水溶液０．４１２ｍＬ（７．７６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分撹拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。このときｐＨ１２．５であった。
【００５３】
結晶化工程
溶解工程で得られた水溶液に、撹拌下、酢酸０．２９７ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、酢酸添加直後結晶が析出するのを目視により確認した。また、酢酸を添加直後液温が３０℃まで上昇したことを確認した。なお、混合液のｐＨは１１．３であった。得られた混合液を２５℃まで冷却して更に３０分撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水２ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を５０℃で１５時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ０．９３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を得た(収率：９３％、残留溶媒（酢酸）：２７６ｐｐｍ)。なお、濾別によって得られたろ液のｐＨは１１．３であった。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２に示すＩＩＩ型結晶のＸ線回折チャートが得られた。図２に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表２にまとめる。
【００５４】
【表２】
0006499948.tif 000004
【００５５】
比較例３
溶解工程
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ１０．０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）、水１００ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液に５０％水酸化ナトリウム水溶液３．００ｍＬ（５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分撹拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。
【００５６】
結晶化工程
溶解工程で得られた水溶液に、撹拌下、酢酸６．５ｍＬ（１１２．５ｍｍｏｌ）を十度に分けて１分置きに添加した。１度目の添加で結晶が析出し、その時の混合液はｐＨ１２．２であった。続けて酢酸を添加することでｐＨは下がり、２度目の添加ではｐＨ１２．２、３度目の添加ではｐＨ１１．８、４度目の添加ではｐＨ１１．６、５度目の添加ではｐＨ１１．６となり、この時点でほとんどのセレコキシブが析出した。なお、酢酸添加の際混合液の温度に変化はなかった。得られた混合液を２５℃で更に３０分撹拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水２０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して２質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を５０℃で１８時間減圧乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ８．８３ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を得た(収率：８８％、残留溶媒（酢酸）：１９０ｐｐｍ)。なお、濾別によって得られたろ液のｐＨは５．３であった。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、比較例２同様、セレコキシブのＩＩＩ型結晶であった。
【００５７】
比較例４（特許文献２の製法）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＩＩＩ型結晶のセレコキシブ４．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ１８．０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して４．５質量部）を加え攪拌し、セレコキシブが溶解したのを目視により確認した。攪拌を続けながら得られた溶液を４５℃まで加温し、３０分攪拌した。得られた溶液に水７５．０ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１８．８質量部）を加え、結晶が析出したことを目視により攪拌した。得られた混合液を４５℃のまま３０分攪拌し、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、水４ｍＬ（セレコキシブ１質量部に対して１質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を１３０℃のオーブンに入れ、４８時間乾燥し、白色結晶としてセレコキシブ３．５６ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を得た(収率：８９％、残留溶媒：９１０００ｐｐｍ)。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、２θが少なくとも１０．８±０．２°、１４．０±０．２°、１７．９±０．２°の範囲に特有のピークを有するＸ線回折チャートが得られ、セレコキシブのＩＩ型結晶であった。
【図１】
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【図２】
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