(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１】
0006549311.tif 000055
（ここで、
ＤはＮまたはＣＲ３から選択され、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、上記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、上記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており；
Ｒ３は、シクロアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、上記シクロアルキルは１つ以上のハロゲンで任意でさらに置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ナトリウムイオン、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合したＮ原子と共に４〜８環員のヘテロシクリルを形成しており、上記４〜８環員のヘテロシクリルは１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ原子を含み、上記４〜８環員のヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択される１つ以上の基によってさらに置換されており；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートからなる群から選択される１つ以上の基によって任意で置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
ｐは０、１または２である。）
【請求項２】
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２である、
請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
上記Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択される、請求項４に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ヘテロアリールからなる群から選択され、上記ヘテロアリールはアルキルから選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されている、請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
上記ヘテロアリールは１つ以上のエチル基によって任意でさらに置換されている、請求項６に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ピラゾリルである、請求項６または７に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｄは、ＣＲ３から選択される、請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、シクロアルキルからなる群から選択され、上記シクロアルキルは、ハロゲンから選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されている、請求項１０に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３は、それぞれ独立して、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、上記シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはハロゲン、アルキルまたはアルコキシからなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ３はシクロアルキルから選択され、上記シクロアルキルは、ハロゲンから選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されている、請求項１０に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
Ｒ６は請求項１に規定されている通りである、請求項１０に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に規定されている通りである、請求項１０に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ６はメチルまたはエチルである、請求項１７に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
上記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化２】
0006549311.tif 000056
【請求項２０】
以下を包含する、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法：
【化３】
0006549311.tif 000057
（一般式（ＩＡ）の化合物を、一般式（ＩＢ）の化合物と反応させ、
ＲａがＮの保護基であるとき、該保護基Ｒａをさらに脱保護させて、上記一般式（Ｉ）の化合物を得る。
ここで：
Ｒａは水素原子またはＮの保護基からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、ｍおよびｎは、請求項１に規定されている通りである。）
【請求項２１】
Ｒａはフェニルスルホニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
一般式（ＩＡ）の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化４】
0006549311.tif 000058
（Ｒ２、Ｄおよびｎは請求項１に規定されている通りである。）
【請求項２３】
上記化合物が、以下から選択される、請求項２２に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化５】
0006549311.tif 000059
【請求項２４】
以下を包含する、一般式（ＩＡ）の化合物の調製方法：
【化６】
0006549311.tif 000060
一般式（Ｉａ）の化合物を還元反応に供して一般式（Ｉｂ）の化合物を得る：
【化７】
0006549311.tif 000061
一般式（Ｉｂ）の化合物を、氷浴中で濃塩酸および亜硝酸塩と反応させて塩化第一スズまたはその水和物の存在下で上記一般式（ＩＡ）の化合物を得る。
（ここで：Ｒ２、Ｄおよびｎは請求項１に規定されている通りである。）
【請求項２５】
有効量の、請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤またはそれらの組合せと、を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２６】
インビトロでＦＧＦＲを阻害する方法であって、
上記受容体を請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項２５に記載の医薬組成物と接触させる工程を包含している、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載のインビトロでＦＧＦＲを阻害する方法であって、
上記ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびこれらの組合せから選択される、方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項２５に記載の医薬組成物の、ＦＧＦＲの阻害剤の医薬の調製における、または癌の治療用医薬の調製における、使用。
【請求項２９】
請求項２８に記載の使用であって、
上記ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびこれらの組合せから選択される、使用。
【請求項３０】
請求項２８に記載の使用であって、
上記癌は、肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝臓癌およびこれらの組合せから選択される、使用。
【請求項３１】
上記癌は、胃癌である、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なインドール誘導体、その調製方法、および当該誘導体を含む医薬組成物の調製方法、および治療剤、特にＦＧＦＲ阻害剤としての当該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）のファミリーは、チロシンキナーゼファミリーのキナーゼ受容体に属する４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）から構成されている。ＦＧＦの結合によってＦＧＦＲの二量体化が生じ、続いて受容体の自己リン酸化および下流のシグナル経路の活性化が生じる。受容体の活性化は多様化の過程（細胞成長、細胞代謝および細胞生存など）の制御に関与する特定の下流のシグナルパートナーの回復および活性化するのに十分である。したがってＦＧＦ／ＦＧＦシグナル経路は多くの鍵となる生物学的なプロセス（腫瘍細胞増殖、移行、浸潤、血管形成など）における多重効果を有する。
【０００３】
近年では、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４遺伝子の増幅における変異が様々な種類の癌において存在していることを示す、ますます多くの証明がなされている。多数の証拠が以下のことを示している：乳癌、非小細胞肺癌および神経膠芽腫におけるＦＧＦＲ１の変異、急性骨髄性白血病におけるＦＧＦＲ１の遺伝子転位によって生じる融合タンパク質の形成、膵癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌におけるＦＧＦＲ１の過剰発現が存在する；胃癌、乳癌および子宮癌におけるＦＧＦＲ２遺伝子の遺伝子変異および増幅、その一方で、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵癌、脳腫瘍、大腸癌におけるＦＧＦＲ２の過剰発現の現象が存在する；多発性骨髄腫および膀胱癌におけるＦＧＦＲ３遺伝子の変異、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌におけるＦＧＦＲ３の過剰発現が存在する；肺癌、卵巣癌、前立腺癌および肝臓癌等におけるＦＧＦＲ４の変異、甲状腺癌、卵巣癌におけるＦＧＦＲ４の過剰発現が生じる。
【０００４】
現在、国際公開第２００６０００４２０号、国際公開第２００８０７５０６８号および国際公開第２０１０１２９５０９号等を含む、ＦＧＦＲ阻害剤の一連の特許が開示されている。現在、臨床フェーズＩＩの薬剤は、ＬＹ−２８７４４５５、ＡＺＤ−４５４７およびＢＧＪ−３９８等であり、臨床フェーズＩの薬剤は、Ｄｅｂｉｏ−１３４７などである。しかし抗腫瘍の研究は十分には程遠く、依然として新規なＦＧＦＲ阻害剤を研究および開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の対象の１つは、新規な分類のインドール誘導体またはその薬学的に許容される塩を開示することである。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
0006549311.tif 000002
【０００８】
（ここで、
ＤはＮまたはＣＲ３から選択され、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、上記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、上記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており；
Ｒ３は、シクロアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、上記シクロアルキルは１つ以上のハロゲンで任意でさらに置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ナトリウムイオン、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合したＮ原子と共に４〜８環員のヘテロシクリルを形成しており、上記４〜８環員の複素環は１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ原子を含み、上記４〜８環員の複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択される１つ以上の基によってさらに置換されており；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートからなる群から選択される１つ以上の基によって任意で置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり；そして
ｐは０、１または２である。）
本発明の好ましい解決手段は、Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルからなる群から選択され、ｍは、０、１または２から選択される、一般式（Ｉ）の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の好ましい解決手段は、Ｒ１は、ハロゲン、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒから選択される、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の好ましい解決手段は、Ｒ１は、ヘテロアリール、好ましくはピラゾリルからなる群から選択され、上記ヘテロアリールはアルキルから選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されており、上記アルキルは好ましくはエチルである、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の好ましい解決手段は、Ｒ２は、水素原子またはアルキルからなる群から選択され、ｎは、０、１または２から選択される、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の好ましい解決手段は、Ｄは、ＣＲ３から選択される、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルからなる群から選択され、上記シクロアルキルは、ハロゲンから選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されている、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、上記シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはハロゲン、アルキルまたはアルコキシからなる群から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３はシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルからなる群から選択され、上記シクロアルキルは、ハロゲンから選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換されている、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
Ｒ６は一般式（Ｉ）に規定されている通りである、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）に規定されている通りである、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）に規定されている通りである、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１８】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）に規定されている通りである、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の好ましい解決手段は、
Ｄは、ＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子から選択され；
Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、一般式（Ｉ）に規定されている通りである、一般式（Ｉ）によって示される化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の典型的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない；
【００２１】
【表１】
0006549311.tif 000003
0006549311.tif 000004
【００２２】
または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２３】
さらに、本発明は以下を包含する一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する：
【００２４】
【化２】
0006549311.tif 000005
【００２５】
（一般式（ＩＡ）の化合物を、一般式（ＩＢ）の化合物と反応させ、
ＲａがＮの保護基であるとき、該保護基Ｒａをさらに脱保護させて、上記一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２６】
（ここで：
Ｒａは水素原子またはＮの保護基、好ましくはフェニルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）に規定されている通りである。）
本発明は、一般式（ＩＡ）の化合物、または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
【化３】
0006549311.tif 000006
【００２８】
（Ｒ２、Ｄおよびｎは一般式（Ｉ）に規定されている通りである。）
一般式（ＩＡ）の典型的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００２９】
【表２】
0006549311.tif 000007
【００３０】
または立体異性体、その互変異性体。
【００３１】
一般式（ＩＡ）の典型的な化合物としては、以下もまた挙げられるが、これらに限定されない：
【００３２】
【表３】
0006549311.tif 000008
【００３３】
または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００３４】
さらに、本発明は以下を包含する一般式（ＩＡ）の化合物の調製方法を提供する。
【００３５】
【化４】
0006549311.tif 000009
【００３６】
上記一般式（Ｉａ）の化合物を還元反応に供して上記一般式（Ｉｂ）の化合物を得る：
【００３７】
【化５】
0006549311.tif 000010
【００３８】
上記一般式（Ｉｂ）の化合物を、氷浴中で濃塩酸および亜硝酸塩と反応させて塩化第一スズまたはその水和物の条件下で上記一般式（ＩＡ）の化合物を得る；
ここで：Ｒ２、Ｄおよびｎは一般式（ＩＡ）に規定されている通りである。
【００３９】
またさらに発明は、有効量の、一般式（Ｉ）の化合物または立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤またそれらの組合せとを含んでいる、医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明は、インビトロでＦＧＦＲを阻害する方法であって、
一般式（Ｉ）の化合物、立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せであって、上記ＦＧＦＲは好ましくはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３から選択される、方法を提供する。
【００４１】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤の医薬の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組成物の、使用であって、上記ＦＧＦＲは好ましくはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３から選択される、使用を提供する。
【００４２】
本発明は、癌の治療用医薬の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、立体異性体、その互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物の使用であって、上記癌は、肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、または肝臓癌、好ましくは小細胞肺癌、胃癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、より好ましくは胃癌から選択される、使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
（発明の詳細な説明）
他に記載されていなければ、明細書および請求の範囲に用いられている特定の用語は以下に規定されている通りである。
【００４４】
「アルキル」とは、官能基または官能基の一部として用いられる場合、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝鎖、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルを含んでいる脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４５】
「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、上記で規定されているアルキル基を指し、代表的な例としては、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−，２−または３−ブテニルおよびその類似物が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は任意で置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４６】
「アルキニル」とは、直線状または分枝状の、１つの炭素−炭素三重結合、好ましくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、最も好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキニルを含む脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４７】
「シクロアルキル」とは、飽和または部分飽和の単環の、縮合した、架橋した、およびスピロの炭素環、好ましくはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、より好ましくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび最も好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを指す。単環式のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルおよびその類似物、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「スピロシクロアルキル」とは、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する単環を有する２つ以上の環状構造（１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に結合されたπ電子芳香族系（pi-electron aromatic system）を有していない）を含む５〜１８環員の多環基を指す。好ましくはスピロシクロアルキルは、６〜１４環員であり、より好ましくは７〜１０環員である。環の間の共通のスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルはモノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキル、またはポリ−スピロシクロアルキル、好ましくはモノ−スピロシクロアルキルおよびジ−スピロシクロアルキル、好ましくは４環員／５環員、４環員／６環員、５環員／５環員、または５環員／６環員に分類される。スピロシクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［２．４］ヘプチル。
【００４９】
「縮合シクロアルキル」とは、他の環と隣接する炭素原子の組を共有している２つ以上の環状構造（１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に結合されたπ電子芳香族系を有していない）を含む５〜１８環員の多環式の全て炭素の基を指す。好ましくは縮合したシクロアルキル基は、６〜１２環員、より好ましくは７〜１０環員である。環員の環の数に従って、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル、好ましくは二環式または三環式の縮合シクロアルキル、より好ましくは５環員／５環員，または５環員／６環員の二環式の縮合シクロアルキルに分類される。縮合シクロアルキルの非限定的な例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプト−１−エニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、デカヒドロナフタレニルまたはテトラヒドロナフタレニル。
【００５０】
「架橋シクロアルキル」とは、互いに結合していない２つ炭素原子を共有している２つ以上の環状構造（１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に結合されたπ電子芳香族系を有していない）を含む５〜１８環員の多環式の全て炭素の基を指す。好ましくは架橋シクロアルキルは、６〜１２環員であり、より好ましくは７〜１０環員である。好ましくは６〜１４環員、より好ましくは７〜１０環員である。環員の環の数に従って、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分類され、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルを指す。架橋シクロアルキルの非限定的な例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：（１ｓ，４ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）−ビシクロ ｏ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、（１ｒ，５ｒ）−ビシクロ［３．３．２］デシル。
【００５１】
上記シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールに縮合されているか、複素環式アルキルの環であって、親構造に結合した環がシクロアルキルである環であり得る。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は任意で置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５２】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、１つ以上の環形成原子が、ヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄原子など）である非芳香族のヘテロシクリル（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む）を指すために交換可能に用いられる。好ましくはヘテロシクリルは、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３つの原子を含み得る、５〜７環員単環式の環または７〜１０環員の二環式または三環式の環を有する。「ヘテロシクリル」の例としては、モルホニル、チオモルホニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホニル、ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５３】
「スピロヘテロシクリル」とは、２つ以上の環状構造および１つの共通の原子を互いに共有している単環（上記環は１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に結合されたπ電子芳香族系を有していない）を含み、１つ以上の環原子はＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは、０、１，または２から選択される）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである、５〜１８環員の多環式ヘテロシクリルを指す。好ましくはスピロヘテロシクリル基は、６〜１４環員であり、より好ましくは７〜１０環員である。環同士間の共通のスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルはモノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリル、またはポリ−スピロヘテロシクリル、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルおよびジ−スピロヘテロシクリルに分類される。より好ましくは４環員／４環員、４環員／５環員、４環員／６環員、５環員／５環員または５環員／６環員のモノ−スピロヘテロシクリルである。「スピロヘテロシクリル」の非限定的な例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：１，７−ジオキサスピロ［４．５］デシル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、７−オキサスピロ［３．５］ノニルおよび５−オキサスピロ［２．４］ヘプチル。
【００５４】
「縮合ヘテロシクリル」とは、互いに隣接する原子の組を共有している２つ以上の環状構造（１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に結合されたπ電子芳香族系を有していない）を含み、１つ以上の環原子はＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２から選択される）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである、全て炭素の多環式の基を指す。好ましくは縮合ヘテロシクリル基は、６〜１４環員であり、より好ましくは７〜１０環員である。環員の環の数に従って、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式または三環式の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５環員／５環員または５環員／６環員の二環式縮合ヘテロシクリルに分類され。「縮合ヘテロシクリル」の限定されない例としては、以下が挙げられるがこれらの限定されない：オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン。
【００５５】
「架橋ヘテロシクリル」とは、互いに結合していない２つの原子を共有している２つ以上の環状構造（１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に結合されたπ電子芳香族系を有していない）を含み、１つ以上の環原子はＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２から選択される）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである、５〜１４環員、５〜１８環員の多環式の基を指す。
【００５６】
好ましくは架橋ヘテロシクリル基は６〜１４環員であり、より好ましくは７〜１０環員である。環員の環の数に従って、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリル、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルに分類される。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび２−アザビシクロ［３．３．２］デシル。上記ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環に縮合されており、親構造に結合している環はヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは任意で置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５７】
「アリール」とは、環が互いに縮合し得る、１つまたは２つの環を含む炭素環の芳香族系を指す。用語「アリール」はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどの芳香族基を包含する。好ましくはアリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、より好ましくはフェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。上記「アリール」は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルに縮合されていてもよく、親構造に結合した環は芳香環である。非限定的な例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００５８】
【化６】
0006549311.tif 000011
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１つ〜４つの原子を有する芳香族の５〜６環員の単環または９〜１０環員の二環式の環を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、ピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル、ピリダゾジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイソキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環に縮合されていてもよく、親構造に結合されている環は、ヘテロアリール環である。非限定的な例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：
【００６０】
【化７】
0006549311.tif 000012
【００６１】
「アルコキシル」とは（アルキル−Ｏ−）基を指し、アルキルは上記で定義されている通りである。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルが好ましくは選択される。アルコキシルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなど。
「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
「シアノ」とは−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
「ベンジル」とは−ＣＨ２−フェニル基を指す。
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００６２】
用語「カルボキシレート基」とは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または（シクロアルキル）基であってアルキル、シクロアルキルは上記に規定されている通りであるものを指す。
【００６３】
「置換された」とは、当該基における、１つ以上の水素原子、好ましくは５つまで、より好ましくは１〜３つの水素原子が独立して、対応する基に置換されることを指す。
【００６４】
当該基は、それらの化学的に可能な位置においてのみ存在することは言うまでもない。
【００６５】
当業者は、実験または理論による過度の努力を払うことなく置換が可能かどうか決定することができる。例えば、無置換（オレフィン結合）の結合を有する水素原子および炭素原子を有するアミノ基またはヒドロキシル基の組合せは、不安定であり得る。
【００６６】
本明細書において用いられる「置換」または「置換された」とは、他に記載がなければ、当該基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシレート基、＝Ｏ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５であって、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）に規定されている通りであるものからなる基から選択される１つ以上の基によって置換され得るということを意味している。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」とは、それらの元の生物学的活性を保持しており、薬学的な使用に好適な上記化合物の特定の塩を指す。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な酸により形成される、金属塩、アミン塩である。金属塩は好ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩である。好適な酸としては、無機酸および有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびその類似物を含む）である。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、最も好ましくは塩酸塩である。
【００６８】
「薬学的組成物」とは、本発明に記載されている１つ以上の化合物またはその生理学的に薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、および他の化学的な成分および他の成分（生理学的、薬学的に許容される担体および賦形剤など）の混合物を指す。
【００６９】
薬学的組成物の目的は、活性成分の吸収およびそれによって生物学的に活性を示すことの助けとなる、生物への投与の促進である。
【００７０】
（本発明の化合物の合成方法）
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決手段を適用する：
以下のステップを包含する、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法：
【００７１】
【化８】
0006549311.tif 000013
【００７２】
上記一般式（Ｉａ）の化合物のニトロ基を水素雰囲気中で還元させて上記一般式（Ｉｂ）の化合物を得る：上記一般式（Ｉｂ）の化合物を、氷浴中で濃塩酸および亜硝酸塩と反応させて塩化第一スズまたはその水和物の条件下で上記一般式（ＩＡ）の化合物を得る；ＲａがＮの保護基であるとき、該保護基Ｒａをさらに脱保護させて、上記一般式（Ｉ）の化合物を生じ、Ｒａは水素原子またはＮの保護基、好ましくはフェニルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）に規定されている通りである。
【００７３】
（実施形態）
以下の実施例は本願発明をさらに説明するために提供されているが、これらの実施例は本願発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００７４】
実施例は式（Ｉ）によって示される典型的な化合物の調製および構造の関連する同定データを示している。下記の実施例は本願発明を例示するために示されたものであって本願発明を制限するものではない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはBrukerの装置（４００ ＭＨｚ）を用いて決定され、化学的シフトはテトラメチルシラン標準（０．００ ｐｐｍ）を用いてｐｐｍで表されている。１Ｈ  ＮＭＲの表記：ｓ＝シングルピーク、ｄ＝ダブルピーク、ｔ＝トリプルピーク、ｍ＝マルチプルピーク、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルピークのダブルピーク、ｄｔ＝トリプルピークのダブルピーク。結合定数が示される場合は定数の単位はＨｚである。
【００７５】
質量スペクトルはＬＣ／ＭＳによって決定され、イオン化モードはエレクトロスプレー（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）であり得る。
【００７６】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートはYantai Yellow Sea HSGF254またはQingdao Ocean Chemical GF254のシリカゲルプレートを用い、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの寸法は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィー分離および精製産物の寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【００７７】
一般的にYantai Huanghaiシリカゲル（２００〜３００メッシュのシリカゲル）はカラムクロマトグラフィーの担体として用いられる。
【００７８】
以下の実施例では、他に示されていなければ、全ての温度は摂氏温度であり、他に示されていなければ、種々の開示物質および試薬は市販されているか公知の方法によって合成され、さらなる精製をすることなく直接使用され、他に記載されていなければ、市販品の製造業者としては、Aldrich Chemical Company、ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organics、Guangzan Chemical Technology Co., Ltd.およびJingyan Chemical Technology Co., Ltdが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール。
【００８０】
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
【００８１】
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
【００８２】
用語“アルゴン雰囲気”は、反応フラスコには約１Ｌの体積のアルゴン気球が備えられていることを指している。
【００８３】
例えば、他に記載がなければ、実施例に用いられている溶液とは水溶液を指している。
【００８４】
化合物はカラムクロマトグラフィーの展開剤の系および薄層クロマトグラフィーの展開剤の系で精製されている。ここで、展開剤の系は、Ａ：シクロヘキサンおよび酢酸エチルの系；Ｂ：／ジクロロメタンおよびメタノールの系；Ｃ：石油エーテルおよび酢酸エチルの系；Ｄ：ｎ−ヘキサン：アセトンの系、溶媒の体積率は化合物の極性により異なり、少量の酸性試薬またはアルカリ性試薬（酢酸またはトリエチルアミンおよびそれらの類似物）が添加され得る。
【００８５】
〔実施例１〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【００８６】
【化９】
0006549311.tif 000014
【００８７】
【化１０】
0006549311.tif 000015
【００８８】
ステップ１
２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン１ａ（３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸１ｂ（１．８６ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）をポリリン酸中に溶解し、反応溶液を１００℃で４時間反応させた。５０ｍＬの氷−水混合物を反応溶液に添加し、ｐＨを水酸化ナトリウムで９〜１０に調整し、白色固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過して、濾滓を水で洗浄し、その後赤外線乾燥に供して、粗製の２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１ｃ（６．０９ｇ、オフホワイトの固体）を得た。収率：１５３％．
MS m / z (ESI): 203.9 [M + l]
ステップ２
２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１ｃ（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに溶解し、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）を撹拌しながら添加した。混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌し、続いて濾過し、濾滓を無水メタノールで洗浄し（２０ｍＬ×３）、濾液を減圧下で濃縮して、２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン１ｄ（１．１ｇ、褐色の固体）を得た。収率：８６％。
MS m / z (ESI): 174.0 [M + l]
ステップ３
２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩
２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン１ｄ（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩酸中に懸濁し、反応溶液を氷浴中で０°Ｃまで冷却した。１ｍＬの亜硝酸ナトリウム（３９８ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応溶液を０°Ｃまで冷却した。２０分反応後、濃塩酸中の塩化第一スズ二水和物溶液（２．６１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）１ｍＬを滴下した。反応溶液を０°Ｃで０．５時間反応を続けた。反応溶液を減圧下で濾過し、濾滓を赤外線乾燥に供して、粗製の２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩１ｅ（１．６７ｇ、褐色の固体）を得た。収率：１１１％。
MS m / z (ESI): 189.0 [M + l]
ステップ４
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１ｅ（５４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１ｆ（５８１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、特許出願ＣＮ１０２５７４８３６Ａに従って調製した）３０ｍＬの無水エタノールに懸濁し、反応溶液を６時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却した。固体を沈殿させて溶液を吸引濾過に供し、濾滓を５ｍＬのエタノールで洗浄した後、赤外線乾燥に供して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１ｇ（６７５ｍｇ、黄褐色の固体）を得た。収率６７％。
MS m / z (ESI): 522.8 [M + l] 
ステップ５
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１ｇ（６７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水エタノールに溶解し、３ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、残渣を氷で希釈し、氷が溶解するまで撹拌し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を５０ｍＬの水で洗浄し、赤外線乾燥に供して、粗生成物（ＬＣ−ＭＳ純度：９５．０９％）を得た。組成生物を加熱エタノール（７０°Ｃ）でさらにパルプ状にし、パルプを濾過して（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１（１５０ｍｇ、淡黄色の固体、ＨＰＬＣ純度：９８．６２％）を得た。収率：３０．６％．
MS m / z (ESI): 383.0 [M + l] 
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.07 (dd, J= 19.4, 9.6 Hz, 4H).
〔実施例２〕
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸ナトリウム
【００８９】
【化１１】
0006549311.tif 000016
【００９０】
【化１２】
0006549311.tif 000017
【００９１】
ステップ１
５−ニトロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン１ａ（１９．３３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの氷酢酸中に懸濁し、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチル２ａ（２４．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を大量の固体が沈殿するまで室温で撹拌した。反応溶液を２００ｍＬの氷酢酸で希釈し、その後５００ｇの砕氷および１００ｍＬの氷水を添加し氷が溶解するまで撹拌した。溶液を吸引濾過し、濾滓を水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、赤外線乾燥に供して、５−ニトロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２ｂ（２７ｇ、黄色の固体）を得た。収率：６９％。
MS m / z (ESI): 281.8 [M + l]
ステップ２
５−ニトロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル
５−ニトロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２ｂ（５ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８９ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに懸濁した。反応溶液を加熱して４時間還流させ、続いて重炭酸ナトリウム（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を持続的に加熱して４時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、１Ｍの塩酸を残渣に添加し、固体を沈殿させ、残渣を吸引濾過して、濾滓を水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、その後赤外線乾燥に供して、５−ニトロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル２ｃ（３．６ｇ、褐色の固体）を得た。収率：９１％。
MS m / z (ESI): 221.9 [M + l] 
ステップ３
５−アミノ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル
５−ニトロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル２ｃ（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに懸濁し、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で混合物を室温にて一晩撹拌し、混合物を珪藻土を通じて濾過し、そして、５ｍＬのメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル２ｄ（１．０１５ｇ，褐色の油状の液体）を得た。収率：７８％。
MS m / z (ESI): 191.9 [M + l] 
ステップ４
５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル二塩酸塩
５−アミノ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル２ｄ（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に溶解し、溶液を氷浴中で０°Ｃまで冷却した。１ｍＬの亜硝酸ナトリウム（３９８ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下の完了後、反応溶液を０°Ｃまで冷却した。２０分反応後、濃塩酸中の塩化第一スズ二水和物溶液（２．６１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）１ｍＬを滴下し、反応溶液を０°Ｃで０．５時間反応を続けた。反応溶液を減圧下で吸引濾過し、濾滓を赤外線乾燥に供し、５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸塩二塩酸メチル２ｅ（９８７ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：６８％。
MS m / z (ESI): 206.9 [M + l] 
ステップ５
５−（５−アミノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル
５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル二塩酸塩２ｅ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１ｆ（４０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）３０ｍＬの無水エタノールに懸濁し、反応溶液を６時間還流させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を５ｍＬのエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製して、５−（５−アミノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル２ｇ（１４３ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：２４％。
MS m / z (ESI): 540.7 [M + l]
ステップ６
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸ナトリウム
５−（５−アミノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル２ｇ（１４３ｍｇ、２５８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水エタノールに溶解し、３ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残渣を氷で希釈し、希釈した溶液を氷が溶解するまで撹拌し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を５０ｍＬの水で洗浄し、赤外線乾燥に供して、５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸ナトリウム２（５１．８３ｍｇ、オフホワイトの固体）を得た。収率：４９％。
MS m / z (ESI): 386.9 [M-Na+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 -7.32 (m, 3H), 7.32 -7.17 (m, 2H), 7.17 -6.99 (m, 2H).
〔実施例３〕
（５−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【００９２】
【化１３】
0006549311.tif 000018
【００９３】
【化１４】
0006549311.tif 000019
【００９４】
ステップ１
５−ニトロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン１ａ（５．０６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのアセトニトリルおよび水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：８）中に懸濁し、ブロモアセトニトリル（３．５５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、反応溶液を加熱して４時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、ｐＨをアンモニア水でアルカリ性に調整して黄色の固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、赤外線乾燥に供して、５−ニトロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン３ａ（５．６５ｇ、橙色の固体）を得た。収率：９６％。
MS m / z (ESI): 178.9 [M + l]
ステップ２
Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
５−ニトロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン３ａ（５．１ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのピリジンに懸濁し、無水酢酸（６．２１ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を６０°Ｃに加熱し、６ｇの無水酢酸を添加し、混合物を、７２時間撹拌した。反応溶液を破砕氷中に注ぎ、固体を沈殿させ、溶液を吸引濾過し、濾滓を水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、続いて赤外線乾燥に供して、Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド３ｂ（４．２ｇ、黄色の固体）を得た。収率：６７％。
MS m / z (ESI): 220.9 [M + l]
ステップ３
Ｎ−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド３ｂ（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに懸濁し、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌し、珪藻土で濾過した。濾滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に５０ｍＬのメタノールを添加し、混合物をパルプ状にして吸引濾過に供し、濾滓を５ｍＬのメタノールで洗浄し、続いて赤外線乾燥に供して、Ｎ−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド３ｃ（１．１ｇ、褐色の固体）を得た。収率：８５％。
MS m / z (ESI): 191.0 [M + l] 
ステップ４
Ｎ−（５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩
Ｎ−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド３ｃ（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に溶解し、氷浴中で０°Ｃまで冷却し、１ｍＬの亜硝酸ナトリウム（３６３ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応溶液を０°Ｃまで冷却した。２０分反応後、濃塩酸中の塩化第一スズ二水和物（２．３７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液１ｍＬを滴下した。反応溶液を０°Ｃで０．５時間反応を続けた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、残渣を赤外線乾燥に供して、Ｎ−（５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩３ｄ（１．４９ｇ、褐色の固体）を得た。収率：９８％．
MS m / z (ESI): 206.9 [M + l] 
ステップ５
Ｎ−（５−（５−アミノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩３ｄ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１ｆ（４７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに懸濁し、反応溶液を４時間還流させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を５ｍＬのエタノールで洗浄し、続いて、濾液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製しＮ−（５−（５−アミノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド３ｅ（１３４ｍｇ、褐色の固体）を得た。収率：１３．８％。
MS m / z (ESI): 539.8 [M + l] 
ステップ６
（５−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
Ｎ−（５−（５−アミノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド３ｅ（５２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水エタノールに溶解し、３ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、残渣を氷で希釈し、氷が溶解するまで撹拌し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、濾滓を５０ｍＬの水で洗浄し、赤外線乾燥に供して、（５−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン３（１８６ｍｇ、褐色の固体）を得た。収率：５３％。
MS m / z (ESI): 357.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 -7.13 (m, 3H), 7.07 ( s, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.36 (s, 2H).
〔実施例４〕
Ｎ−（５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
【００９５】
【化１５】
0006549311.tif 000020
【００９６】
【化１６】
0006549311.tif 000021
【００９７】
ステップ１
１−Ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸塩
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル４ａ（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（６．９２ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＡ）によってさらに分離および精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸塩４ｂ（７．６ｇ、無色の油状の液体）を得た。収率：９９．５％。
MS m / z (ESI): 312.0 [M + Na]
ステップ２
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル  １−Ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸塩４ｂ（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７８４ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）乾燥テトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を液体窒素−７８°Ｃまで冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１Ｍ、１４．２６ｍＬ）を滴下した。反応溶液を−７８°Ｃに保ち、２時間反応を続けた。反応溶液を室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、５０ｍＬの水を添加し、得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製して、３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル４ｃ（４８２ｍｇ、淡紅色の固体）を得た。収率：７６％。
MS m / z (ESI): 206.9 [M + Na]
ステップ３
３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル４ｃ（３８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の１，１−ｄｉメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン４ｄ（２４６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、添加の完了後、黄色の固体を沈殿させた。溶媒を減圧下で濃縮させて、３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル４ｅ（４９０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９９％。生成物を精製せずに反応の次のステップに直接用いた。
MS m / z (ESI): 239.9 [M + l] 
ステップ４
Ｎ−（５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド
３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル４ｅ（６１７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩３ｄ（３７２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに懸濁し、ピリジン（３５１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を加熱して８時間還流させた。反応溶液を減圧下で吸引濾過し、濾滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＡ）によってさらに分離および精製して、Ｎ−（５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド４（９４ｍｇ、黄色の固体）、収率：１１％。
MS m / z (ESI): 399.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J = 34.3 Hz, 3H), 7.61 -7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
〔実施例５〕
（５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【００９８】
【化１７】
0006549311.tif 000022
【００９９】
【化１８】
0006549311.tif 000023
【０１００】
ステップ１
５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール四塩化物
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−アミン５ａ（８００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に懸濁し、溶液を氷浴中で−５°Ｃ〜０°Ｃまで冷却した。１ｍＬの亜硝酸ナトリウム（４１１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応溶液を−５°Ｃ〜０°Ｃまで冷却した。２０分反応後、濃塩酸中の塩化第一スズ二水和物（２．６９ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の溶液１ｍＬを滴下した。反応溶液を０°Ｃで０．５時間、持続的に反応を続けた。溶液を吸引濾過し、濾滓を赤外線乾燥に供して、５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール四塩化物５ｂ（１．７ｇ、赤煉瓦色の固体）を得た。収率：９９％。
MS m / z (ESI): 150.0 [M + l]
ステップ２
（５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール四塩化物５ｂ（５８３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１ｆ（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに懸濁し、反応溶液を加熱して４時間還流させた。反応溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、その後飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、（５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン５ｃ（５５５ｍｇ、褐色の固体）を得た。収率：８９％。
MS m / z (ESI): 483.8 [M + l] 
ステップ３
（５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン５ｃ（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水エタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を砕氷中に注ぎ、氷が溶解するまで撹拌し、ｐＨを濃塩酸で酸性に調整し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を赤外線乾燥に供し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製して、（５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン５（２３８ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：６１％。
MS m / z (ESI): 343.9 [M + l] 
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.01 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
〔実施例６〕
（５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１０１】
【化１９】
0006549311.tif 000024
【０１０２】
【化２０】
0006549311.tif 000025
【０１０３】
ステップ１
２−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン６ａ（９ｇ、４６ｍｍｏｌ， E.J.M.C, 2013, 63:696に従って調製された）を１００ｍＬの氷酢酸に懸濁し、１ｍＬの濃臭化水素酸（４８重量％、水溶液）を添加し、臭素水（８．１１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で６時間反応させた。反応溶液を砕氷中に注ぎ、氷が溶解するまで撹拌した。溶液を吸引濾過し、濾滓を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて赤外線乾燥に供した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製して、２−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール６ｂ（１．６５ｇ、褐色の固体）を得た。収率：１５％。
MS m / z (ESI): 241.7 [M + l] 
ステップ２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
２−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール６ｂ（１．６５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中の１Ｍジメチルアミンの溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１１５°Ｃで１時間、マイクロ波反応させ、減圧下で濃縮させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン６ｃ（１．１７ｇ、褐色の固体）を得た。収率：８３％。
MS m / z (ESI): 206.9 [M + l] 
ステップ３
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２，５−ジアミン
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン６ｃ（１．１７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１１０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で、混合物を室温で８時間反応させた。混合物を吸引濾過し、濾滓をメタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２，５−ジアミン６ｄ（５３３ｍｇ、黒色の固体）を得た。収率：４４％。
MS m / z (ESI): 177.0 [M + l] 
ステップ４
５−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン三塩酸塩
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２，５−ジアミン６ｄ（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に溶解し、氷浴中で０°Ｃまで冷却し、１ｍＬの硝酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応溶液を０°Ｃまで冷却した。２０分反応後、濃塩酸中の塩化第一スズ二水和物（７６８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）溶液１ｍＬを滴下した。反応溶液を０°Ｃで１時間反応を続けた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、残渣を赤外線乾燥に供して、５−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン三塩酸塩６ｅ（１８８ｍｇ、黄緑色の固体）を得た。収率：３７％。
MS m / z (ESI): 192.0 [M + l]
ステップ５
（５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
５−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン三塩酸塩６ｅ（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル４ｅ（１０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに懸濁し、反応溶液を加熱して４時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＡ）によってさらに分離および精製し（５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン６（４６ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：２８％。
MS m / z (ESI): 386.9 [M + l] 
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 2H), 11.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 -7.05 (m, 1H), 3.28 (s, 6H).
〔実施例７〕
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル
【０１０４】
【化２１】
0006549311.tif 000026
【０１０５】
【化２２】
0006549311.tif 000027
【０１０６】
３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル４ｅ（３４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル二塩酸塩２ｅ（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）５０ｍＬのメタノールに懸濁し、反応溶液を加熱して８時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製して、５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル７（５４ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９％。
MS m / z (ESI): 400.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.80 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 -7.43 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 25.8, 18.0 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H).
〔実施例８〕
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１０７】
【化２３】
0006549311.tif 000028
【０１０８】
【化２４】
0006549311.tif 000029
【０１０９】
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル７（５８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をエタノール中のメチルアミンの溶液５ｍＬに溶解し、混合物を、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮させて、５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド８（３７ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：６４％。
MS m / z (ESI): 399.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 -7.44 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 -7.05 (m, 3H), 2.86 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
〔実施例９〕
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸エチル
【０１１０】
【化２５】
0006549311.tif 000030
【０１１１】
【化２６】
0006549311.tif 000031
【０１１２】
５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル７（２１０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（２．１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、その後、加熱して３時間還流し続けた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によってさらに分離および精製して、５−（５−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸エチル９（１０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：４．７％。
MS m / z (ESI): 414.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H).
〔実施例１０〕
（５−アミノ−１−（２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１１３】
【化２７】
0006549311.tif 000032
【０１１４】
【化２８】
0006549311.tif 000033
【０１１５】
ステップ１
２−（１−フルオロシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン１ａ（７５０ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）および１−フルオロシクロプロパンカルボン酸１０ａ（５１０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をポリリン酸に溶解し、反応溶液１１０°Ｃで４時間反応させた。５０ｍＬの氷−水混合物を反応溶液に添加し、ｐＨを水酸化ナトリウムで７〜８に調整し、白色固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を赤外線乾燥に供して、粗製の２−（１−フルオロシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１０ｂ（５５３ｍｇ、褐色−赤色の固体）を得た。収率：５１％。
【０１１６】
ステップ２
２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
２−（１−フルオロシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１０ｂ（５５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水メタノールに溶解し、１０％パラジウム／炭素（１．００ｇ）を撹拌しながら添加し、水素雰囲気下で、混合物を室温で４時間反応させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン１０ｃ（４７８ｍｇ、暗緑色の固体）を得た。生成物を精製せずに反応の次のステップに直接供した。
【０１１７】
ステップ３
２−（１−フルオロシクロプロピル）−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  二塩酸塩
２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン  １０ｃ（４７８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を６ｍＬの塩酸中に懸濁し、反応溶液を氷浴中で０°Ｃまで冷却した。０．５ｍＬの亜硝酸ナトリウム（２１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応溶液を０°Ｃまで冷却した。２０分反応後、濃塩酸中の塩化第一スズ二水和物（１．５５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液０．６ｍＬを滴下した。反応溶液０°Ｃで２０分間反応を続けた。反応溶液を減圧下で濾過し、濾滓を赤外線乾燥に供して、粗製の２−（１−フルオロシクロプロピル）−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩１０ｄ（７０６ｍｇ、淡紫色の固体）を得た。生成物を精製せずに反応の次のステップに直接供した。
MS m / z (ESI): 207.0 [M + l] 
ステップ４
（５−アミノ−１−（２−（１−フルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
２−（１−フルオロシクロプロピル）−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩１０ｄ（７０６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１ｆ（９５９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ，特許出願ＣＮ１０２５７４８３６Ａに従って調製された）を１３ｍＬの無水エタノールに懸濁し、反応溶液を４時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓をエタノール（１５ｍＬ×３）で洗浄し、続いて赤外線乾燥に供して、（５−アミノ−１−（２−（１−フルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１０ｅ（４９３ｍｇ、黒色の固体）を得た。収率：３６％。
MS m / z (ESI): 540.8 [M + l]
ステップ５
（５−アミノ−１−（２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−（１−フルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１０ｅ（４９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに溶解し、８．７ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、残渣を氷で希釈し、氷が溶解するまで撹拌し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓を５０ｍＬの水で洗浄し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）で精製して、（５−アミノ−１−（２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１０（９２ｍｇ、褐色の固体、ＨＰＬＣ純度：９４．５８％）を得た。収率：２５％。
MS m / z (ESI): 400.9 [M + l] 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.38 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 22.0, 14.3 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
〔実施例１１〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１１８】
【化２９】
0006549311.tif 000034
【０１１９】
【化３０】
0006549311.tif 000035
【０１２０】
ステップ１
５−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１１ａ（８５３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水エタノールに溶解し、８ｍＬの９８％濃硫酸を添加し、反応溶液を加熱して２時間還流させた。２５０ｍＬの水を反応溶液に添加し、ｐＨを１ＭのＮａＯＨで７〜８に調整し、溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、５−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル１１ｂ（８５７ｍｇ、黄褐色の固体）を得た。収率：８６．８％。
MS m / z (ESI): 207.9 [M + l]
ステップ２
５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
６０％の水素化ナトリウム（１９７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を１７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０°Ｃまで冷却し、５−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル１１ｂ（８５７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、泡が生じなくなるまで撹拌し、フェニルスルホニル塩化物（０．５９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶解し、添加の完了後氷浴中で反応を１時間行った。５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性に調整した。有機相を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＣ）によって精製し、５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１１ｃ（１．４０ｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：９７．５％。
MS m / z (ESI): 347.9 [M + l]
ステップ３
３−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル
５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１１ｃ（１．４４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５８ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−７８°Ｃまで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（９．１６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応を−７８°Ｃで０．５時間行った。ｐＨを１Ｍの塩酸で５〜６に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、３−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル１１ｄ（５８８ｍｇ、褐色の固体）を得た。収率：４１．５％。
MS m / z (ESI): 342.9 [M + l] 
ステップ４
３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル
３−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル１１ｄ（５８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（５８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で３０分間行った。反応溶液を減圧下で濃縮させ、粗製の３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１１ｅ（６８３ｍｇ、橙赤色の固体）を得た。生成物を精製せずに反応の次のステップに直接供した。
【０１２１】
ステップ５
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１１ｅ（６８３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに溶解し、２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩１ｅ（６４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を４時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓をエタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、続いて、赤外線乾燥に供して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ｐｙｒｉｄ−４−イル）（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１１ｆ（７２５ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：７８．１％。
MS m / z (ESI): 540.8 [M + l]
ステップ６
（５−アミノ−ｌ−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリド−４−イル）（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１１ｆ（７２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水エタノールに溶解し、１３ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を９５°Ｃまで加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、残渣を氷で希釈し、混合物氷が溶解するまで撹拌し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、濾滓を水（１５ｍＬ×３）、トルエン（水を含んだ）で洗浄し、減圧下で乾燥するまで濃縮させて、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１１（２６８ｍｇ、淡褐色の固体、ＨＰＬＣ純度：９６．１９％）を得た。収率：４９．９％。
MS m / z (ESI): 400.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J= 35.1 Hz, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.08 (s, 4H).
〔実施例１２〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１２２】
【化３１】
0006549311.tif 000036
【０１２３】
【化３２】
0006549311.tif 000037
【０１２４】
ステップ１
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
６−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸１２ａ（２．００ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの無水エタノールに溶解し、１０ｍＬの９８％濃硫酸を添加し、反応液を１０５°Ｃまで加熱し、２時間反応させた。反応溶液のｐＨを１ＭのＮａＯＨで７〜８に調整し、溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（２０００ｍＬ×３）で洗浄し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して６−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル１２ｂ（２．２４ｇ、暗黄色の固体）を得た。収率：９４．１％。
MS m / z (ESI): 207.9 [M + l]
ステップ２
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
６０％の水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０°Ｃまで冷却した。６−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル１２ｂ（２．２０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を泡が生じなくなるまで撹拌し，塩化フェニルスルホニル（８０ｍｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）を滴下して３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶解させ、添加の完了後、反応を氷浴中で１時間行った。５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、ｐＨを飽和塩化アンモニウム溶液で中性に調整した。有機相を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：システムＣ）によって精製して、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１２ｃ（１．９３ｇ、白色の固体）を得た。収率：５４％。
MS m / z (ESI): 347.9 [M + l]
ステップ３
３−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）３−オキソプロパンニトリル
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１２ｃ（２．７５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６５４．２８ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、溶液を−７８°Ｃまで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１６．７４ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後反応を−７８°Ｃで１時間行った。ｐＨを飽和塩化アンモニウム溶液で中性に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して３−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル１２ｄ（２．４３ｇ、黄色の固体）を得た。収率：８９．２％。
MS m / z (ESI): 342.9 [M + l]
ステップ４
３−（ジメチルアミノ）−２−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル
３−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル１２ｄ（２．４３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８４５．８４ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：システムＣ）によって精製して、３−（ジメチルアミノ）−２−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１２ｅ（２２０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：７８．１％．
MS m / z (ESI): 397.9 [M + l]
ステップ５
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
３−（ジメチルアミノ）−２−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１２ｅ（２．０２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ無水エタノールに溶解し、２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩１ｅ（１．８９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を４時間還流させた．反応溶液を室温まで冷却し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓をエタノール（２０ｍＬ×３）で洗浄し、続いて赤外線乾燥に供して、粗製の（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２イル）メタノン１２ｆ（２．７８ｇ、淡黄色の固体）、生成物を精製せずに反応の次のステップに供した。
MS m / z (ESI): 540.8 [M + l]
ステップ６
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２イル）メタノン１２ｆ（２．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（５６２．３ｍｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液１０３°Ｃまで加熱し、３時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、残渣を氷で希釈し、混合物を氷が溶解するまで撹拌し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過に供し、濾滓を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾滓を乾燥するまで減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１２（７７４ｍｇ、淡褐色の固体、ＨＰＬＣ純度：９４．２２％）を得た。収率：５２．４％．
MS m / z (ESI): 400.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.72-12.38 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.8-7.65 (m, 1H), 7.65-7.52(m, 2H), 7.52-7.40(m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.1-6.85 (m, 3H), 2.25-2.09 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 3H).
〔実施例１３〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１２５】
【化３３】
0006549311.tif 000038
【０１２６】
【化３４】
0006549311.tif 000039
【０１２７】
ステップ１
６−ブロモ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル
６−ブロモ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸１３ａ（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの無水エタノールに溶解し、０°Ｃまで冷却した。１２．５ｍＬの９８％濃硫酸をゆっくりと添加し、反応溶液１００°Ｃまで加熱し、２時間反応させた。反応溶液を氷−水混合物（２００ｍＬ）中に注ぎ、新しく得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５０ｍＬ）、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、粗製の６−ブロモ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル１３ｂ（５．５８ｇ、淡赤色の固体）を得た。生成物を精製せずに反応の次のステップに供した。
MS m / z (ESI): 269.9 [M + l]
ステップ２
６−ブロモ−ｌ−（フェニルスルホニル）−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル
６−ブロモ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸エチル１３ｂ（５．５８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を０°Ｃまで冷却し、５分間撹拌し、６０％の水素化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０°Ｃで０．５ｈ反応させ、続いて塩化フェニルスルホニル（８０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の温度を室温まで上昇させ、２時間反応させた。２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＣ）によって精製して、６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１３ｃ（６．９０ｇ、褐色の固体）を得た。収率：８１．３％。
MS m / z (ESI): 407.8 [M + l] 
ステップ３
３−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１３ｃ（６．９０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．８０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、混合物を−７８°Ｃまで冷却し、５分間撹拌し、リチウムヘキサメチルジシラジド（３５．５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、混合物の温度を自然に上昇させ、混合物を１時間反応させた。６０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加し、１０分間撹拌し、６０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＣ）によって精製して、３−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル１３ｄ（４．２２ｇ、黄色の固体）を得た。収率：６２．１％。
MS m / z (ESI): 402.7 [M + l] 
ステップ４
３−（ジメチルアミノ）−２−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル
３−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル１３ｄ（３．５０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１．７６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮させ、粗製の３−（ジメチルアミノ）−２−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１３ｅ（４．００ｇ、黄色の固体）を得た。生成物を精製せずに反応の次のステップに直接供した。
MS m / z (ESI): 457.8 [M + l]
ステップ５
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
３−（ジメチルアミノ）−２−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル１３ｅ（３．００ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水エタノールに溶解し、２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩１ｅ（２．２２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を４時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓をエタノール（１０ｍＬ×４）、続いてエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１３ｆ（３．００ｇ、黄色の固体）を得た。収率：７６．３。
MS m / z (ESI): 600.7 [M + l] 
ステップ６
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１３ｆ（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、３．３４ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９０°Ｃまで加熱し、３時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、１０ｍＬの水を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１５／１）（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて減圧下で濃縮し、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１３（７６ｍｇ、淡褐色の固体、ＨＰＬＣ純度：９４．１８％）を得た。収率：５５．１％。
MS m / z (ESI): 460.8 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 2.16 (ddd, J = 13.3, 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 4H).
〔実施例１４〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１２８】
【化３５】
0006549311.tif 000040
【０１２９】
【化３６】
0006549311.tif 000041
【０１３０】
ステップ１
５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１３ｆ（４２１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１４ａ（１８７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン塩化パラジウム（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１４．４ｍＬの１．４ジオキサンおよび水（Ｖ／Ｖ＝５／１）の混合溶液に溶解し、アルゴン下でマイクロ波反応を１４０°Ｃで１０分間行った。反応溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１４ｂ（１４５ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：３３．６％。
MS m / z (ESI): 617.9 [M + l] 
ステップ２
５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１４ｂ（１４５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水エタノールに溶解し、２．７０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９０°Ｃまで加熱し、３時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、１５ｍＬの水を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１０／１）（８ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１４（６３ｍｇ、褐色の固体、ＨＰＬＣ純度：９７．３１％）を得た。収率：５６．３％。
MS m / z (ESI): 478.0 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.44 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (td, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 1.10- 1.02 (m, 4H).
〔実施例１５〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１３１】
【化３７】
0006549311.tif 000042
【０１３２】
【化３８】
0006549311.tif 000043
【０１３３】
ステップ１
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１３ｆ（４２１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１５ａ（１７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン塩化パラジウム（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１４．４ｍＬの１．４ジオキサンおよび水（Ｖ／Ｖ＝５／１）混合溶液に溶解し、アルゴン下にて１４０°Ｃで１０分間マイクロ波反応を行った。反応溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１５ｂ（１１５ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：２７．３％。
MS m / z (ESI): 602.8 [M + l] 
ステップ２
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１５（１１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの無水エタノールに溶解し、２．２０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９０°Ｃまで加熱し、３時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、１５ｍＬの水を添加し、混合物ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１０／１）（８ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１５（２０ｍｇ、黄色の固体、ＨＰＬＣ純度：９５．５１％）を得た。収率：２２．７％。
MS m / z (ESI): 462.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.08 (dd, J= 5.5, 3.2 Hz, 3H).
〔実施例１６〕
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
【０１３４】
【化３９】
0006549311.tif 000044
【０１３５】
【化４０】
0006549311.tif 000045
【０１３６】
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン
（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１６ａ（６３６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１３（３７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３６５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を１０．２ｍＬの１．４ジメチルエーテルおよび水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝４５／４）に溶解し、アルゴン保護下で１４０°Ｃで４時間マイクロ波反応を行った。反応溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１６（４８１ｍｇ、黄色の固体、ＨＰＬＣ純度：９６．４３％）を得た。収率：６８．４％。
MS m / z (ESI): 477.0 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 12.8 Hz, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 4H).
〔実施例１7〕
２−（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【０１３７】
【化４１】
0006549311.tif 000046
【０１３８】
【化４２】
0006549311.tif 000047
【０１３９】
ステップ１
６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１３ｃ（２．８３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（９３２ｍｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ−メチルピロリドンに溶解し、溶液を１５０°Ｃで加熱し５時間反応させた。１００ｍＬの酢酸エチルを反応溶液に添加し、混合物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＣ）によって精製して、６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１７ａ（９００ｍｇ、白色の粉末）を得た。収率：３６．６％。
MS m / z (ESI): 354.9 [M + l] 
ステップ２
２−（２−シアノアセチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１７ａ（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．２４ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を−７８°Ｃまで冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（４．９７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、混合物の温度を室温まで自然に上昇させ、混合物を１時間反応させた。５０ｍＬの水および５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：システムＣ）によって精製して、２−（２−シアノアセチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７ｂ（１１１ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：１４．１％。
MS m / z (ESI): 349.9 [M + l]
ステップ３
２−（１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
２−（２−シアノアセチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７ｂ（１１１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（３８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、２−（１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７ｃ（１１４ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：８８．７％。
MS m / z (ESI): 404.9 [M + l] 
ステップ４
２−（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
２−（１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７ｃ（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−５−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩１ｅ（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水エタノールに溶解し、反応溶液を４時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、固体を沈殿させた。溶液を吸引濾過し、濾滓をエタノール（３ｍＬ×３）で洗浄し、その後減圧乾燥して、２−（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７ｄ（１０９ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：７０．６％。
MS m / z (ESI): 547.8 [M + l]
ステップ５
２−（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
２−（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７ｄ（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を６ｍＬの無水エタノールに溶解し、１．８９ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９０°Ｃまで加熱し、４時間反応させた。反応溶液を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、固体を沈殿させ、溶液を濾過し、濾滓を減圧下で乾燥させた。続いて薄層クロマトグラフィー（展開剤：システムＢ）によって精製して、２−（５−アミノ−１−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル１７（５ｍｇ、淡黄色の固体、ＨＰＬＣ純度：９８．５４％）を得た。収率：６．２％。
MS m / z (ESI): 407.9 [M + l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.14-1.02 (m, 4H).
（生物学的アッセイ）
〔試験実施例１．ＦＧＦＲキナーゼ活性における本発明の化合物の効果の測定〕
以下のアッセイを用いて、インビトロ条件で再構成したヒトＦＧＦＲタンパク質のキナーゼ活性に対する本発明の好適な化合物の阻害率の測定を行った。このアッセイでは、ビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化の程度を測定する、Cisbio's HTRF（登録商標）KinEASE-TKチロシンキナーゼキット（カタログ番号62TK0PEB）を用いた。測定は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（time-resolved fluorescence energy resonance transfer、ＴＦ−ＦＲＥＴ）によって行った。ヒトＦＧＦＲタンパク質はCarna bioscience（日本、カタログ番号FGFR1#08-133、FGFR2#08-134, FGFR3#08-135, FGFR4#08-136)から購入した。
【０１４０】
アッセイの詳細については、キットの指示書を参照されたい。実験手順は以下の通り要約される：本発明の化合物をまず、ＤＭＳＯに溶解し、溶液を反応系中で試験される化合物の最終濃度の範囲が１０μＭ〜０．１ｎＭとなるようにキットに提供されている緩衝液で段階希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１％とした。試験したアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の濃度は各ＦＧＦＲサブタイプのＡＴＰに対応する所定のＫｍ値とした。化合物をまず室温で５〜３０分間特定の量のＦＧＦＲタンパク質でインキュベートし、続いてＡＴＰおよびビオチン化ポリペプチド基質を反応溶液に添加することによってリン酸化反応を開始し、混合物を室温で５０分間インキュベートした。
【０１４１】
続いて、ユーロピウムベースの成分（europium-based element）と改変したアロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンとを含んでいる化合物と結合した抗リン酸化チロシン抗体を反応に添加し、混合物を室温で1時間持続的にインキュベートした。インキュベーション後、ＴＦ−ＦＲＥＴモードのマイクロプレートリーダーにおいて３０４ｎｍの励起波長で６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長における各ウェルの蛍光強度を読み取った。各濃度での化合物の阻害率を、コントロール群との蛍光強度比を比較することによって計算し、化合物のＩＣ５０値をGraphPad Prism 5によって対数の濃度−阻害率でフィッティングした曲線によって計算した。以下の表１を参照のこと。
【０１４２】
【表４】
0006549311.tif 000048
【０１４３】
表１からわかる通り、本願発明の好適な化合物は、ＦＧＦＲ４よりＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に対しより良好な阻害活性を有しており、実施例1、１１〜１３、１５〜１７の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に対し良好な阻害活性を有しており、実施例７および９の化合物は、ＦＧＦＲ２の良好な阻害活性を有している。
【０１４４】
【表５】
0006549311.tif 000049
【０１４５】
表２からわかる通り、本発明の好適な化合物は、ＦＧＦＲ４よりＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に対しより良好な阻害活性を有しており、ＦＧＦＲ４よりＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２に対して良好な阻害活性を有している；実施例１、実施例７、実施例９、実施例１３、実施例１５および実施例１６の化合物は、好適な選択的阻害活性を有している。
【０１４６】
〔試験実施例２.小細胞肺癌細胞における本発明の化合物の効果の測定〕
CCK-8 キット（Dojindo Chemical Technology)を使用することによって、以下のアッセイを用いて腫瘍細胞増殖における本発明の好適な化合物の効果を測定した。ＦＧＦＲ１サブタイプとして、小細胞肺癌細胞であるＤＭＳ１１４およびＮＣＩ−Ｈ１５８（Chinese Academy of Sciences, Shanghai Institute of Life Sciences, Cell Resource Centerから購入）を用い、対応する条件に従って培養した。
【０１４７】
アッセイは以下のように要約することができる：まず試験する化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製し、対応する細胞培養培地で段階希釈して試験サンプルを調製した。化合物の最終濃度は３０μＭ〜０．０１ｎＭの範囲内である。対数増殖期の腫瘍細胞を適切な密度で９６ウェルの細胞培養プレート中に接種した。細胞を対応する条件下で一晩インキュベーションした後、試験化合物サンプルを添加し、細胞を７２時間培養した。培養の完了後、好適な量のＣＣＫ−８試験溶液を各ウェルに添加し、細胞を３７℃で１〜４時間インキュベートした。次に、４５０ｎＭでのウェルの吸光度の値をマイクロプレートリーダーにて読み取った。各濃度ポイントにおける化合物の％阻害率をコントロール群の吸光度の値と比較することによって算出し、続いて非線形回帰分析をGraphPad Prism 5ソフトウェアの対数の化合物濃度−阻害率を用いて行い、化合物の細胞増殖の阻害についてのＩＣ５０値を得た。以下の表３を参照のこと。
【０１４８】
【表６】
0006549311.tif 000050
【０１４９】
表３からわかる通り、本発明の好適な化合物は、異常なＦＧＦＲを有する小細胞肺癌細胞の増殖の顕著な阻害活性を有している。
ＮＤは未測定を示している。
【０１５０】
〔試験実施例３．ヒト胃癌細胞の活性における本発明の化合物の効果の測定〕
CCK-8 キット（Dojindo Chemical Technology)を使用することによって、以下のアッセイを用いて腫瘍細胞増殖における本発明の好適な化合物の効果を測定した。ＦＧＦＲ２サブタイプとして、ヒト胃癌細胞であるKATOIIIおよびSNU-16（the Chinese Academy of Sciences, Shanghai Institute of Life Sciences, Cell Resource Centerから購入）を用い、対応する条件に従って培養した。
【０１５１】
実験アッセイは以下のように要約することができる：まず試験する化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製し、対応する細胞培養培地で段階希釈して試験サンプルを調製した。化合物の最終濃度は３０μＭ〜０．０１ｎＭの範囲内である。対数増殖期の腫瘍細胞を適切な密度で９６ウェルの細胞培養プレート中に接種した。細胞を対応する条件下で一晩インキュベーションした後、試験化合物サンプルを添加し、細胞を７２時間培養した。培養の完了後、好適な量のＣＣＫ−８試験溶液を各ウェルに添加し、細胞を３７℃で１〜４時間インキュベートした。
【０１５２】
次に、４５０ｎＭでのウェルの吸光度の値をマイクロプレートリーダーにて読み取った。各濃度ポイントにおける化合物の％阻害率をコントロール群の吸光度の値と比較することによって算出し、続いて非線形回帰分析をGraphPad Prism 5ソフトウェアの対数の化合物濃度−阻害率を用いて行い、化合物の細胞増殖の阻害についてのＩＣ５０値を得た。以下の表４を参照のこと。
【０１５３】
【表７】
0006549311.tif 000051
【０１５４】
表３からわかる通り、本発明の好適な化合物は、異常なＦＧＦＲ２を有するヒト胃癌細胞の増殖の顕著な阻害活性を有している。
ＮＤは未測定を示している。
【０１５５】
〔試験実施例４．膀胱癌細胞の活性における本発明の化合物の効果の測定〕
CCK-8 キット（Dojindo Chemical Technology)を使用することによって、以下のアッセイを用いて腫瘍細胞増殖における本発明の好適な化合物の効果を測定した。ＦＧＦＲ３サブタイプとして、ヒト膀胱移植細胞の癌腫細胞であるSW780（the Chinese Academy of Sciences, Shanghai Institute of Life Sciences, Cell Resource Centerから購入）を用い、対応する条件に従って培養した。
【０１５６】
実験解析は以下のように要約することができる：まず試験する化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製し、対応する細胞培養培地で段階希釈して試験サンプルを調製した。化合物の最終濃度は３０μＭ〜０．０１ｎＭの範囲内である。対数増殖期の腫瘍細胞を適切な密度で９６ウェルの細胞培養プレート中に接種した。細胞を対応する条件下で一晩インキュベーションした後、試験化合物サンプルを添加し、細胞を７２時間培養した。培養の完了後、好適な量のＣＣＫ−８試験溶液を各ウェルに添加し、細胞を３７℃で１〜４時間インキュベートした。次に、４５０ｎＭでのウェルの吸光度の値をマイクロプレートリーダーにて読み取った。各濃度ポイントにおける化合物の％阻害率をコントロール群の吸光度の値と比較することによって算出し、続いて非線形回帰分析をGraphPad Prism 5ソフトウェアの対数の化合物濃度−阻害率を用いて行い、化合物の細胞増殖の阻害についてのＩＣ５０値を得た。以下の表５を参照のこと。
【０１５７】
【表８】
0006549311.tif 000052
【０１５８】
表５からわかる通り、本発明の好適な化合物は、異常なＦＧＦＲ２を有するヒト膀胱癌細胞の増殖の顕著な阻害活性を有している。
【０１５９】
〔試験実施例５．本発明の実施例１２および１７の化合物のラットにおける薬物動態試験〕
１．実験の目的
ＳＤラットを試験動物として用い、実施例１２および１７の化合物をラットへ胃内投与し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって異なるポイントにおける血漿中の薬物濃度を測定した。ラット中の本発明の化合物の薬物動態特性を調べた。
【０１６０】
２．  実験の概要
２．１  実験の薬物および動物
実施例１２および１７の化合物
６個体の成体のオスのＳＤラット、体重１８０〜２３５ｇ、Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltdから購入、生産免許番号：11400700109943。
２．２  薬物の調製および投与
実施例１２の化合物（３．５ｍｇ）を計量し、２．２ｍＬのエタノール中に溶解し、１分間ボルテックスし、１分間超音波処理した。その後、３．３ｍＬのＰＥＧ４００中に溶解し、１分間ボルテックスし、１分間超音波処理し、続いて５．５ｍＬの脱イオン水を添加し、１分間ボルテックスした。溶液の最終濃度は０．３ｍｇ／ｍＬであり、
無色透明な液体（最終溶液のｐＨは約７）であった。
【０１６１】
実施例１７の化合物（７．１２ｍｇ）を計量し、７．１２ｍＬの０．ｌ５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．９％ＢｅＯＨ）を添加し、均質な懸濁液が形成されるまで３分間ボルテックスした：
６個体の成体のオスのＳＤラットを一晩絶食させた後、それぞれ３ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。
【０１６２】
２．３  サンプル回収
血液サンプルを投与前、投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後に喉頭静脈から採取し（０．１５ｍＬ）、ヘパリン化した試験管中に保存し、５５００ｒ／分で１０分間遠心した。血漿を−３０℃で保存し、ラットに投与の４時間後に餌を与えた。
【０１６３】
２．４  サンプル処理
血漿サンプルについて：
２０μＬのサンプルを採取し、４００μＬのＩＳのアセトニトリルの溶液（５ｎｇ・ｍＬ−１ベラパミルおよび５０ｎｇ・ｍＬ−１グリベンプラミドを含む）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、続いて１３，０００ｒ／分で８分間遠心し、７０μＬの上清を７０μＬの水に添加し、１０分間ボルテックスし、混合物の上清の１μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムにて分析した。
【０１６４】
投与サンプルについて：
投与サンプルをメタノールおよび水の混合溶媒（４：１、ｖ／ｖ）で、１０μｇ・ｍＬ−１の濃度に到達するまで希釈し、次に２．５μＬの希釈サンプルおよび４７．５μＬのブランクの血漿を採取し、サンプルを血漿サンプルの手順の通り処理した。混合物の１０μＬの上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムにおいて分析した。
【０１６５】
試験した化合物を胃内に投与して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって異なる時点でのラットの血漿中の試験化合物含量を測定した。
３．  薬物動態パラメータの結果
本発明の好適な化合物の薬物動態パラメータを表６に示す。
【０１６６】
【表９】
0006549311.tif 000053
【０１６７】
表６からわかる通り、本発明の実施例１２および１７の化合物は良好な薬物動態特性を有している。
【０１６８】
試験実施例６．本発明の実施例１の化合物のマウスにおける薬物動態試験
１．実験の目的
ＩＣＲマウスを試験動物として用い、実施例１の化合物をマウスへ胃内投与し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって異なるポイントにおける血漿中の薬物濃度を測定した。マウス中の本発明の化合物の薬物動態特性を調べた。
【０１６９】
２．  実験の概要
２．１  実験の薬物および動物
実施例１の化合物
９個体の健康な成体のＩＣＲマウス、体重２２．９〜２６．７ｇ、Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltdから購入、生産免許番号：11400700162303。
【０１７０】
２．２  薬物の調製および投与
実施例１の化合物（５０．１２ｍｇ）を計量し、５．０１２ｍＬの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．９％ＢｅＯＨ）を添加した。均質な懸濁液が形成されるまで３分間ボルテックスした：
９個体の健康なＩＳＲマウスを一晩絶食させた後、１０ ｍｇ／ｍＬの量で、１００ ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。
【０１７１】
２．３  サンプル回収
血液サンプルを投与前、投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に環状静脈から採取した（０．０８ｍＬ）。サンプルをヘパリン化した試験管中に保存し、５５００ｒ／分で１０分間遠心した。血漿を−３０℃で保存し、マウスには、投与の４時間後に餌を与えた。
【０１７２】
２．４  サンプル処理
血漿サンプルについて：
１０μＬのサンプルを採取し、１００μＬのＩＳのアセトニトリルの溶液（５ｎｇ・ｍＬ−１ベラパミルおよび５０ｎｇ・ｍＬ−１グリベンプラミドを含む）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、続いて３７００ｒ／分で１８分間遠心し、４０μＬの上清を１２０μＬの水に添加し、１０分間ボルテックスし、混合物の上清の１０μＬのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムにて分析した。
【０１７３】
投与サンプルについて：
投与サンプルをＤＭＳＯで２００μｇ・ｍＬ−１および１０００μｇ・ｍＬ−１の濃度に到達するまで希釈し、メタノールおよび水の混合溶媒（４：１、ｖ／ｖ）で、２０μｇ・ｍＬ−１の濃度まで希釈し、次に２．５μＬの希釈サンプルを採取して４７．５μＬのブランクの血漿を添加し、サンプルを血漿サンプルの手順の通り処理した。１０μＬの混合物の上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムにおいて分析した。
【０１７４】
試験した化合物を胃内に投与して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって異なる時点でのマウスの血漿中の試験化合物含量を測定した。
【０１７５】
３．  薬物動態パラメータの結果
本発明の好適な化合物の薬物動態パラメータを表７に示す。
【０１７６】
【表１０】
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【０１７７】
表７からわかる通り、本発明の実施例１の化合物は良好な薬物動態特性を有している。
【０１７８】
本発明中に記載されているすべての書類は、各書類が参照として記載される場合、参照によって本願明細書に組み込まれる。当業者は本発明の上記内容を読んだ後、本発明へ、本書に添付された請求の範囲に包含される種々の変更または改変をすることができることが理解される。