(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測するコンピュータ装置の作動方法であって、
血液透析治療期間にわたる前記患者の測定された血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の前記患者の透析前と透析後の体重の差を前記治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を前記コンピュータ装置が前記コンピュータ装置内に格納するステップと、
方程式
【数１】
0006477704.tif 000169
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記患者のＫＭ及びＶＰＲＥを前記コンピュータ装置が推定するステップであり、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積、
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （式１−Ｃ）である、ステップと、
前記患者の前記推定したＫＭ及びＶＰＲＥとともに方程式１−Ａ及び１−Ｂを用いることによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける前記患者のＣを前記コンピュータ装置が予測するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
ＫＭが、方程式
【数２】
0006477704.tif 000170
を用いて決定され、
ＫＤが、方程式
【数３】
0006477704.tif 000171
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｄが、方程式
【数４】
0006477704.tif 000172
を用いて決定され、
【数５】
0006477704.tif 000173
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｄが、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＫＯＡが、方程式
【数６】
0006477704.tif 000174
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、前記透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記患者のＣが、前記血液透析治療期間中の１５分ごと又は３０分ごとに測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｔｔｘが、１〜８時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｔが、３０分又は１時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
方程式
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔｔｘ  （式１−Ｉ）
を用いてＶＰＯＳＴを前記コンピュータ装置が決定するステップを含み、
前記コンピュータ装置は、前記ＶＰＯＳＴの値に基づいた前記患者のための療法が作られるように、決定した前記ＶＰＯＳＴの値を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測するコンピュータ装置の作動方法であって、
最初の血液透析治療期間中の限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）＝０について、血液透析治療期間にわたる前記患者の測定された血清カリウム濃度（「Ｃ」）を前記コンピュータ装置が前記コンピュータ装置内に格納するステップと、
方程式
【数７】
0006477704.tif 000175
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記患者のＫＭ及びＶＰＲＥを前記コンピュータ装置が推定するステップであり、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積である、ステップと、
前記患者の前記推定したＫＭ及びＶＰＲＥとともに方程式２−Ａ及び２−Ｂを用いることによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける前記患者のＣを前記コンピュータ装置が予測するステップと、
を含む、方法。
【請求項１１】
ＫＭが、方程式
【数８】
0006477704.tif 000176
を用いて決定され、
ＫＤが、方程式
【数９】
0006477704.tif 000177
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｄが、方程式
【数１０】
0006477704.tif 000178
を用いて決定され、
【数１１】
0006477704.tif 000179
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｄが、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＫＯＡが、方程式
【数１２】
0006477704.tif 000180
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、前記透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者のＣが、前記血液透析治療期間中の１５分ごと又は３０分ごとに測定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記血液透析治療期間の総持続時間が、１〜８時間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
Ｔが、３０分又は１時間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
方程式
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ  （式２−Ｈ）
を用いてＶＰＯＳＴを前記コンピュータ装置が決定するステップを含み、
前記コンピュータ装置は、前記ＶＰＯＳＴの値に基づいた前記患者のための療法が作られるように、決定した前記ＶＰＯＳＴの値を提供する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
表示装置と、
入力装置と、
プロセッサと、
前記プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）血液透析治療期間にわたる血液透析患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び血液透析治療期間中の前記血液透析患者の透析前と透析後の体重の差を前記治療期間の総治療時間で除して計算された限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）に関するデータを受信し、
（ｂ）方程式
【数１３】
0006477704.tif 000181
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定し、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが前記血液透析患者の透析前のカリウム分布容積であり、
（ｃ）方程式３−Ａ並びに前記患者の前記推定したＫＭ及びＶＰＲＥを用いることによって、血液透析中の任意のタイミングにおける前記患者のＣを予測する、
ように前記プロセッサを前記表示装置及び前記入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、
を備えた、コンピュータ装置。
【請求項２０】
ＱＵＦ＝０の場合、
【数１４】
0006477704.tif 000182
である、請求項１９に記載のコンピュータ装置。
【請求項２１】
前記プロセッサが、ＫＲ、Ｄ、又は前記血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、前記表示装置及び前記入力装置とともに動作する、請求項１９に記載のコンピュータ装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、一般的には透析システムに関する。より詳細に、本開示は、血液透析、特に在宅血液透析（「ＨＨＤ」）のための療法予測及び最適化システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]血液透析（「ＨＤ」）では一般的に、拡散によって、患者の血液から老廃物を除去する。拡散は、血液と透析液と称する電解質溶液との間の半透性の透析膜全体で生じる拡散勾配によって起こる。血液ろ過（「ＨＦ」）は、患者の血液からの毒素の対流輸送に依拠した別の腎代替療法である。この療法は、治療中に置換液又は代替液（通常、このような液を１０〜９０リットル）を体外回路に追加することによって実現される。置換液及び治療と治療の間に患者にて蓄積された液は、ＨＦ治療とＨＦ治療の間に限外ろ過されるため、中分子及び大分子の除去において特に有益な対流輸送機構が提供される（血液透析においては、透析中に得られる液と併せて少量の老廃物が除去されるが、限外ろ過液の除去による溶質牽引では対流クリアランスを十分に与えられない）。
【０００３】
[0003]血液透析ろ過（「ＨＤＦ」）は、対流クリアランスと拡散クリアランスとを組み合わせた治療法である。ＨＤＦでは、標準的な血液透析と同様に、透析器を流れる透析液を使用するため、拡散クリアランスが与えられる。また、置換溶液が体外回路に直接供給されるため、対流クリアランスが与えられる。
【０００４】
[0004]在宅血液透析（「ＨＨＤ」）は、臨床転帰が従来の血液透析よりも魅力的な手法であるにも関わらず、これまでは受け入れが制限されてきた。日常的な血液透析治療には、治療センターを週に２回又は３回訪れることに比べて利点がある。場合により、治療の頻度が高い患者は、治療の期間が長くとも頻度が低い患者と比べて、多くの毒素及び老廃物が除去される。
【０００５】
[0005]上掲の血液療法による治療のいずれにおいても、科学に沿った技術が存在する。患者が異なれば、同じ療法であっても異なる応答を示すことになる。ほとんどの透析が行われるセンターでは、スタッフの臨床医又は看護師の助力によって、患者の療法が時間を掛けて醸成される。在宅療法の場合、患者は、臨床医又は医師の医院を月単位等の定期的に訪れることになるが、通常、看護師又は臨床医が自宅に来て療法の最適化を支援することはない。このため、透析の開始後すぐに血液透析等の血液療法による治療の最適化を助ける機構が望ましい。
【０００６】
[0006]また、在宅療法又はＨＨＤでは、通院患者にはない療法の選択肢が患者に与えられる。例えば、ＨＨＤでは、シングルニードル又はダブルニードル手法を用いることにより、必要に応じて夜間に療法を実行可能である。夜間療法等の如何なる療法も、患者が選択可能な時間にわたって行うことができる。患者は、センターに通う必要がないため、週末等の都合が良い日に療法を実行可能である。同様に、患者は、最も好都合及び／又は最も効果的な療法の頻度すなわち１週間当たりの療法回数を選定可能である。柔軟性が増すことの問題として、例えば、患者は、１週間に６回の療法を１回当たり２．５時間行う場合と、１週間に５回の療法を１回当たり３時間行う場合とで、どちらが良いか迷う場合がある。このような付加的な理由から、あらかじめ望ましい血液透析等の血液療法による治療の最適化を支援するのみならず、最適な療法の療法パラメータが変更された場合に何が起こるかを把握しておくことも望ましい。
【０００７】
[0007]また、血液透析患者の血液透析療法の最適化は、血液透析治療期間中及び期間外の血液透析患者の血清リンレベルを把握することによっても行うことができる。ただし、血清リンレベルは、血液透析患者の種類及び血液透析治療期間の特性によって決まる。
【０００８】
[0008]ＨＤ治療中の血漿又は血清（これら２つの用語は、区別なく使用する）リン動態は、従来の１又は２分画モデルでは説明できない。以前の手法は、リンの分布が古典的な細胞内及び細胞外液分画に限定されるという仮定によって制限されている。ＨＤ治療中のリン動態を記述できるより正確な動態モデル並びに短時間ＨＤ（「ＳＨＤ」）及び従来ＨＤ（「ＣＨＤ」）治療期間中の透析後リバウンド期間を用いることにより、ＨＤ療法の治療を受ける患者の透析前の定常状態血清リンレベルを予測することができる。この情報は、血液透析患者の最適な治療計画を決定する際に有用となり得る。
【０００９】
[0009]また、血液透析療法は、血液透析治療期間中及び期間外の血液透析患者の血清カリウムレベルを調節することによっても最適化可能である。ＨＤ治療中の血漿又は血清カリウム動態は、従来の１又は２分画モデルでは説明できない。ＨＤ療法中のカリウムの動態を従来の１分画モデルで説明できないのは、透析間の血清カリウム濃度の低下が尿素とは異なり、カリウム濃度の大きな透析後リバウンドが存在するためである。これまで、ＨＤ療法中のカリウムの動態は、分画間のカリウムの能動輸送及び受動輸送の両者を伴う古典的な細胞内及び細胞外液分画にカリウムの分布が限定されることを仮定した２分画モデルを用いて記述されているが、このような２分画モデルは複雑であり、カリウム動態の記述には比較的多くのパラメータが必要となる。したがって、血液透析患者の最適な治療計画を決定する際には、より簡単且つ正確なカリウム動態モデルが有用となり得る。
【発明の概要】
【００１０】
[0010]本開示では、３つの基本実施形態を提示する。以下のローマ数字Ｉにおける第１の基本実施形態において、本開示は、血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過、特に在宅血液透析（「ＨＨＤ」）等、腎不全血液療法のためのシステム及び方法を提示する。一実施形態において、本開示のシステム及び方法は、医師、臨床医、又は看護師（本明細書においては、特別の定めのない限り、「医師」と総称する）用のコンピュータ等、１つ又は複数のコンピュータに格納可能な３つの基本コンポーネントを有する。医師のコンピュータは、例えばインターネット、ローカルエリアネットワーク、又はワイドエリアネットワークを介して、腎不全療法機器とデータネットワーク通信可能である。或いは、医師のコンピュータの出力は、持ち運んで腎不全療法機器に挿入されるユニバーサルシリアルバス（「ＵＳＢ」）デバイス等の携帯型メモリデバイスに格納可能である。第１のコンポーネントは、推定コンポーネントである。第２のコンポーネントは、予測コンポーネントである。第３のコンポーネントは、最適化コンポーネントである。推定コンポーネントの出力は、予測コンポーネント及び最適化コンポーネントの両者の入力として用いられる。予測コンポーネント及び最適化コンポーネントの両者を用いることにより、例えば尿素、β２−ミクログロブリン（「β２−Ｍ」）、リン又はリン酸塩（これら２つの用語は、区別なく使用する）、及びカリウムの適当な溶質クリアランスを生じる療法規定を決定することができる。そして、医師は、患者の生活様式に最も合うと患者が考える１つ又は複数の選定規定を患者が選ぶように話し合う。
【００１１】
[0011]以下に示すように、最適化コンポーネントの入力は、医師が望む療法結果である。最適化コンポーネントの出力は、血液透析、血液ろ過、又は血液透析ろ過機器等の腎血液治療機器で実行する患者の１つ又は複数の適当な療法規定である。療法規定は、（ｉ）１週間当たりの療法回数等の療法頻度、（ｉｉ）１時間〜８時間等の療法持続時間、（ｉｉｉ）シングルニードル対デュアルニードル等の療法種類、（ｉｖ）透析液流量及び／又は療法中に用いられる未使用透析液の総容量、（ｖ）血流量、（ｖｉ）限外ろ過速度及び／又は療法中に除去される限外ろ過液の総容量、（ｖｉｉ）伝導度等の透析液組成、及び（ｖｉｉｉ）透析器のクリアランス能力又は流束レベル等の透析器又は血液ろ過器のパラメータ等の療法パラメータを設定可能である。
【００１２】
[0012]最初のコンポーネントすなわち推定コンポーネントは、血液透析、血液ろ過、又は血液透析ろ過等の選定療法を患者が受けている間に患者に行われる検査を含む。この検査では、治療時間、血流量、及び透析液流量等、一連の療法規定パラメータを使用する。患者が治療を受けている間、３０分、４５分、又は１時間の間隔等、治療の様々な時点で血液サンプルを採取する。サンプルの分析によって、尿素濃度（小分子）、β２−ミクログロブリン（「β２−Ｍ」）（中分子）、及びリン酸塩又はカリウム等、特定の療法マーカのレベルを決定する（特定の透析療法では、過度のリン酸塩又はカリウムが除去される可能性があるため、患者にこの現象が生じ易いか否かを把握しておくことが望ましい）。一般的には、尿素、β２−Ｍ、リン酸塩、及びカリウムが患者の血液からなくなるため、マーカそれぞれの濃度は、時間とともに低下する。
【００１３】
[0013]そして、推定コンポーネントの一連のモデル又はアルゴリズムに対する濃度又はクリアランス結果の提供によって、（ｉ）特定の患者、（ｉｉ）特定の分子、及び（ｉｉｉ）その対応アルゴリズムに関する一連の推定患者パラメータを決定する。例えば、これらパラメータのうちの１つであるＧは、食料及び飲料等の食事による摂取の結果として生成される特定の溶質又は分子の生成速度である。別の推定患者パラメータであるＫＤは、透析器の分子クリアランスである。さらに別の推定パラメータであるＫＩＣは、分子又は溶質に関する患者の分画間質量移動面積係数である。別の推定パラメータであるＫＭは、リン又はカリウムの細胞外空間への放出速度を決定するリン又はカリウムの授動クリアランスである。また、推定可能な別のパラメータであるＶは、リン又はカリウムの分布容量である。他の推定パラメータについては、以下に論じる。
【００１４】
[0014]予測コンポーネントでは、推定コンポーネント又はモジュールから上記モジュール又はアルゴリズムに提供された推定患者パラメータを用いることにより、一連の様々な療法規定パラメータに対して、尿素、β２−Ｍ、リン酸塩、及び／又はカリウム等の１つ又は複数の溶質のクリアランス結果を計算する。また、予測コンポーネントでは、仮定の患者パラメータを使用する。例えば、ＫＮＲは、個別に推定する必要がないように一定と考えられる溶質の腎外クリアランスである。予測コンポーネントの出力を表すグラフについては、以下に詳しく示しており、療法持続時間及び療法頻度の組み合わせをｘ軸に沿ってグラフ化し、尿素、β２−Ｍ、リン酸塩、又はカリウム等の溶質濃度をｙ軸に沿ってグラフ化している。これらのグラフでは、（ｉ）溶質の平均濃度レベルに対する視覚的刺激が与えられるとともに、（ｉｉ）溶質が到達する最大濃度レベルが推定される。これらのグラフを用いることにより、尿素の標準Ｋｔ／Ｖ、β２−Ｍの平均治療前血漿濃度（「ＭＰＣ」）、並びにリン及び／若しくはカリウムの透析前血漿濃度等、臨床的に受け入れられる１つ又は複数のパラメータを決定することができ、これらはすべて、適当且つ特別な療法規定の識別に役立つ。医師は、許容範囲の規定を患者に伝えることができ、患者は、１つ又は複数の選定規定を選んでＨＨＤ機器にダウンロードする。
【００１５】
[0015]最適化コンポーネントは、予測コンポーネントと逆の動作により、代替として所望の溶質濃度レベルを推定コンポーネントのモデルに入力し、推定コンポーネントの推定パラメータを用いて、患者の一連の最適な療法規定パラメータを決定する。最適化では、１つ又は複数の溶質に関して、患者についての医師の所望の溶質濃度クリアランスと、療法の頻度及び持続時間等の患者の選好とを考慮する。一例として、最適化コンポーネントは、クリアランス要件を満たす複数の療法規定を生じる尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩クリアランスに対する医師の要求を入力する。そして、医師及び患者は、許容範囲の療法規定を見て、１つ又は複数の選定規定を選択し、ＨＨＤ等の腎不全血液療法機器にロードすることができる。
【００１６】
[0016]このように、予測コンポーネント及び最適化コンポーネントの両者により、療法規定を選定して、ＨＨＤ機器にダウンロードすることができる。最適化コンポーネントは、（医師にとって）予測コンポーネントよりも反復が少ないため、使用により適当な療法規定を選定することが予測コンポーネントよりも容易となる場合がある。ただし、予測コンポーネントは、医師に対して、特定の療法規定に関するより詳しい情報を提供可能である。これにより、本開示の特に有用な一実施態様において、このシステムは、推定、最適化、及び選定許可の後、このように最適化及び選定された療法規定の詳細な結果を予測する。
【００１７】
[0017]Ｇ、ＶＤ、ＫＩＣ、及びＫＭ等の患者の推定患者パラメータは、定期的な更新によって、患者の変化する状況に適応するとともに、過去の療法から得られた実際のデータに適応するものと考えられる。例えば、患者は、血液検査を定期的に受けることによって、血液検査の結果がこのような変化を裏付けている場合に、ダウンロードした規定を変更することができる。このように、３つのコンポーネントは、１年に１回、２回、又は医師による必要との判断ごと等、定期的に循環又は更新可能である。
【００１８】
[0018]以下のローマ数字ＩＩにおける第２の基本実施形態において、本開示は、血液透析中の患者の血清リン濃度を予測する方法を提示する。一実施形態において、この方法は、血液透析治療期間にわたる患者の血清リン濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を測定するステップと、患者のリン授動クリアランス（「ＫＭ」）及び透析前のリン分布容積（「ＶＰＲＥ」）を推定するステップと、患者の推定したＫＭ及びＶＰＲＥによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける患者のＣを予測するステップと、を含む。患者のＣは、血液透析治療期間中の１５分ごと又は３０分ごとに測定可能である。
【００１９】
[0019]以下のローマ数字ＩＩＩにおける第３の基本実施形態において、本開示は、血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法を提示する。血液透析中の患者のリン濃度を予測する上記方法と同様の一実施形態において、この方法は、血液透析治療期間にわたる患者の血清カリウム濃度（同じく「Ｃ」で示す）及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を測定するステップと、患者のカリウム授動クリアランス（同じく「ＫＭ」で示す）及び透析前のカリウム分布容積（同じく「ＶＰＲＥ」で示す）を推定するステップと、患者の推定したＫＭ及びＶＰＲＥによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける患者のＣを予測するステップと、を含む。
【００２０】
[0020]別の実施形態において、血液透析中の患者の血清リン又はカリウム濃度を予測するコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）血液透析治療期間にわたる血液透析患者のＣ及び血液透析治療期間中の血液透析患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算されたＱＵＦに関するデータを受信し、（ｂ）患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定し、（ｃ）血液透析中の任意のタイミングにおける患者のＣを予測する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を備える。プロセッサは、ＫＲ、ＫＤ、又は血清リン若しくはカリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、表示装置及び入力装置とともに動作可能である。
【００２１】
[0021]さらに別の実施形態において、血液透析患者の透析前の定常状態血清リン又はカリウムレベルを決定する方法は、血液透析患者の正味のリン又はカリウム生成（「Ｇ」）を求めるステップと、血液透析患者の透析前の定常状態血清リン又はカリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を決定するステップと、患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬するステップと、を含む。
【００２２】
[0022]一実施形態において、血液透析患者の透析前の定常状態血清リン又はカリウムレベルを決定するコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）少なくとも血液透析患者の食事によるリン若しくはカリウム摂取又は血液透析患者の尿素動態モデリングからのＧに関するデータを受信し、（ｂ）患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定し、（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を備える。プロセッサは、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＫＲ、ＫＤ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、ＣＰＲＥ又は血清リン若しくはカリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、表示装置及び入力装置とともに動作可能である。このコンピュータ装置は、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を表示可能である。
【００２３】
[0023]以上から、本開示の利点として、改良された腎不全血液療法システム及び方法が提供される。
【００２４】
[0024]本開示の別の利点としては、主要な溶質クリアランス尺度に関して、特定の患者のＨＨＤ療法等の腎不全血液療法を臨床医が調整可能な療法予測ツールを有する腎不全血液療法システム及び方法が提供される。
【００２５】
[0025]本開示のさらに別の利点として、所望の目的を実現する複数の選択肢を臨床医に提供する腎不全血液療法システム及び方法が提供される。
【００２６】
[0026]本開示のさらに別の利点として、特定の腎血液療法に対する患者の応答の特性化に役立つ臨床的に実行可能で実際的な検査手順を採用した腎不全血液療法システム及び方法が提供される。
【００２７】
[0027]本開示のさらに別の利点として、患者の血液療法の最適化における試行錯誤を減らすのに役立つ腎不全血液療法システム及び方法が提供される。
【００２８】
[0028]本開示のさらに別の利点として、療法に対する生活様式の選択肢を最適化しようとする患者を支援する腎不全血液療法システム及び方法が提供される。
【００２９】
[0029]本開示の別の利点として、従来の日常的な夜間の短時間血液透析中の患者の血漿リン又はカリウムレベルが正確に予測される。
【００３０】
[0030]本開示のさらに別の利点として、指定時間について血液透析療法で支えられる患者の透析前の定常状態血漿リン又はカリウム血清レベルが正確に予測される。
【００３１】
[0031]本開示のさらに別の利点として、血液透析患者の血漿リン又はカリウム血清レベルが所望の範囲内に維持されるように血液透析治療計画が構築又は修正される。
【００３２】
[0032]本開示のさらに別の利点として、血液透析患者の血漿リン又はカリウム血清レベルが所望の範囲内に維持されるように血液透析治療計画が構築又は修正するシステムが提供される。
【００３３】
[0033]本開示のさらに別の利点として、透析液等の透析供給源が節約され、療法が合理化され、療法のコストが低下する。
【００３４】
[0034]その他の特徴及び利点については、本明細書に記載するとともに、以下の詳細な説明及び図面から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の模式概略図である。
【図２】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態のシステムコンポーネント選択画面の一例を示した図である。
【図３】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の患者パラメータ推定入力画面の一例を示した図である。
【図４】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の患者パラメータ推定出力画面の一例を示した図である。
【図５】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の療法予測入力画面の一例を示した図である。
【図６】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の療法予測出力画面の一例を示した図である。
【図７】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の療法最適化入力画面の一例を示した図である。
【図８Ａ】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の療法最適化ルーチン画面の一例を示した図である。
【図８Ｂ】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の一実施形態の療法最適化ルーチン画面の別の例を示した図である。
【図９Ａ】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の特徴のうちのいくつかをまとめた概略フローチャートである。
【図９Ｂ】本開示の腎不全血液療法システム及び方法の特徴のうちのいくつかをまとめた概略フローチャートである。
【図１０】本開示のコンピュータ装置の一実施形態を示した図である。
【図１１】疑似１分画モデルの概念を表した図である。
【図１２】短時間ＨＤ及び従来ＨＤ治療中の患者１のモデル化及び測定血漿リン濃度を示した図である。
【図１３】短時間ＨＤ及び従来ＨＤ治療中の患者２のモデル化及び測定血漿リン濃度を示した図である。
【図１４】短時間ＨＤ及び従来ＨＤ治療中の患者３のモデル化及び測定血漿リン濃度を示した図である。
【図１５】短時間ＨＤ及び従来ＨＤ治療中の患者４のモデル化及び測定血漿リン濃度を示した図である。
【図１６】短時間ＨＤ及び従来ＨＤ治療中の患者５のモデル化及び測定血漿リン濃度を示した図である。
【図１７】時間平均期間にわたる定常状態リン質量平衡を記述するのに用いられる概念モデルを示した図である。
【図１８】透析器のリン酸塩クリアランスの関数として、治療頻度自体が透析前の血清リン濃度に及ぼす影響を示した図である。
【図１９】夜間の血液透析形態に関して、治療時間及び頻度の増加の影響を示した図である。
【図２０】透析前の血清リン濃度に対して、日常的な短時間血液透析に関する治療頻度及び治療時間の増加が及ぼす影響を示した図である（ＫＭ＝５０ｍｌ／分）。
【図２１】透析前の血清リン濃度に対して、日常的な短時間血液透析に関する治療頻度及び治療時間の増加が及ぼす影響を示した図である（ＫＭ＝５０ｍｌ／分）。
【図２２】透析前の血清リン濃度に対して、日常的な短時間血液透析に関する治療頻度及び治療時間の増加が及ぼす影響を示した図である（ＫＭ＝１５０ｍｌ／分）。
【図２３】透析前の血清リン濃度に対して、日常的な短時間血液透析に関する治療頻度及び治療時間の増加が及ぼす影響を示した図である（ＫＭ＝１５０ｍｌ／分）。
【図２４】尿素ｓｔｄＫｔ／ｖ、β２−Ｍ  ＭＰＣ、及び療法持続時間の関係を示した図である。
【図２５】カリウムの疑似１分画動態モデルの概念を表した図である。
【図２６】実験結果に基づく、透析前カリウム中心分布容積対カリウム授動クリアランスを示した図である。
【図２７】実験結果に基づく、４つの透析液カリウム濃度カテゴリに関する血清カリウム濃度の時間依存性を示した図である。
【図２８】実験結果に基づく、最初の透析液カリウム濃度の関数としてのカリウム授動クリアランスを示した図である。
【図２９】実験結果に基づく、最初の透析液カリウム濃度の関数としての透析前のカリウム分布容積を示した図である。
【図３０】実験結果に基づく、４つの透析液カリウム濃度カテゴリに関する透析前血清濃度で除したカリウム除去を示した図である。
【図３１】実験結果に基づく、正規化カリウム除去対血清カリウム濃度を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
Ｉ．療法推定、予測、及び最適化
[0067]ここで図面、特に図１を参照して、システム１０は、血液透析機器、特に在宅血液透析（「ＨＨＤ」）機器等の腎不全血液療法機器１００に療法規定を実装する本開示の最適化システム及び方法を示している。本開示のシステム及び方法を運用するのに特に適したＨＨＤ機器は、（ｉ）米国特許出願公開第２００８／０２０２５９１号、（ｉｉ）米国特許出願公開第２００８／０２０８１０３号、（ｉｉｉ）米国特許出願公開第２００８／０２１６８９８号、（ｉｖ）米国特許出願公開第２００９／０００４０３３号、（ｖ）米国特許出願公開第２００９／０１０１５４９号、（ｖｉ）米国特許出願公開第２００９／０１０５６２９号、米国特許出願公開第２００９／０１０７３３５号、及び（ｖｉｉ）米国特許出願公開第２００９／０１１４５８２号といった米国特許出願に記載されており、それぞれの内容を本明細書において明示的に援用して依拠する。ＨＨＤ機器は、医師、臨床医、又は看護師（以下では便宜上、特別の定めのない限り、医師１４と総称する）により規定された実行対象の療法規定を受け入れるように具体的に修正又はプログラムされた少なくとも１つのプロセッサ及び少なくとも１つのメモリを具備する。療法は、例えばフラッシュドライブ又はユニバーサルシリアルバス（「ＵＳＢ」）ドライブ等のメモリ記憶装置或いはインターネット又はローカル若しくはワイドエリアデータネットワーク等を介して、ＨＨＤ機器（以下、「ＨＨＤ機器」は便宜上、特別の定めのない限り、在宅血液透析、在宅血液ろ過、在宅血液透析ろ過、又は持続的腎代替療法（「ＣＲＲＴ」）機器を総合的に表す）にダウンロードされる。
【００３７】
[0068]患者１２には、複数の適当な療法が提供され、患者のその日又はその週のスケジュール等に基づいて、療法を選定可能である。複数の腹膜透析療法の提供及び選択を開示した米国特許出願としては、本開示の譲受人に譲渡された（ｉ）米国特許出願公開第２０１０／００１０４２４号、（ｉｉ）米国特許出願公開第２０１０／００１０４２３号、（ｉｉｉ）米国特許出願公開第２０１０／００１０４２６号、（ｉｖ）米国特許出願公開第２０１０／００１０４２７号、及び（ｖ）米国特許出願公開第２０１０／００１０４２８号が挙げられ、それぞれの内容の全体を本明細書に援用して依拠する。
【００３８】
[0069]システム１０は、３つのコンポーネントすなわち推定コンポーネント２０、予測コンポーネント４０、及び最適化コンポーネント６０を具備する。
【００３９】
推定コンポーネント
[0070]推定コンポーネント２０には、患者１２に対する血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過、又はＣＲＲＴ療法等の選定療法の実際の実施と、実際の療法中の５つのタイミング等の異なるタイミングにおける血液サンプルの採取とを伴う患者検査２２を含む。検査療法としては、サンプルタイミングが検査の開始時、３０分、１時間、及び２時間等である４時間療法又はサンプル採取が療法の開始時、１時間、２時間、４時間、５時間、６時間、８時間である８時間療法等が可能である。検査療法の持続時間及びサンプル数は、必要に応じて変更可能である。
【００４０】
[0071]血液サンプルはそれぞれ、分析によって、尿素２４（小分子）、β２−ミクログロブリン（「β２−Ｍ」）２６（中分子）、及びリン酸塩２８等の特定のマーカ溶質の濃度レベルが決定される。長時間の療法等、特定の透析療法を行っている特定の患者の場合は、過度のリン酸塩が患者から除去されてしまい、リン酸塩を患者に戻すことが必要となる場合もあることが知られている。システム１０では、低リン酸塩レベルが患者に生じ易いか否かの判定を想定している。
【００４１】
[0072]療法中の既知のタイミングで決定された濃度レベルは、尿素２４に対する第１のモデル３０ａ、β２−Ｍ  ２６に対する第２のモデル３０ｂ、及びリン酸塩２８に対する第３のモデル３０ｃ等、関心溶質それぞれに対応する一連のモデル又はアルゴリズム３０に供給される。また、カリウムに関するモデル（図示せず）も使用可能である。モデル３０（モデル３０ａ、３０ｂ、３０ｃ、・・・、３０ｎを総合的に表す）はそれぞれ、１つ又は複数のアルゴリズムを含み得る。適当なモデル３０については、以下に論じる。
【００４２】
[0073]推定コンポーネント２０の出力には、モデル３０を用いた患者の血液結果に基づくため患者に固有の各関心溶質２４、２６、及び２８に関する多くの推定患者パラメータ３２が含まれる。本開示においては、推定患者パラメータ３２が患者の生理学的構成に適合していることが重要であるが、医師は、血液検査が過酷又は侵襲的過ぎると感じる場合がある。したがって、システム１０では、例えば（１つ又は複数の）関心溶質の動態に関連する年齢、体重、性別、血液型、通常血圧、身長、療法持続時間、栄養状態、及び疾患情報に基づく患者の通常のパラメータ値等の経験的データを推定パラメータ３２として代用することも想定している。このデータは、システム１０を用いて徐々に構築可能と考えられる。システム１０のモデル３０の重要なパラメータとしては、推定患者パラメータ３２と、以下のような既知の仮定又は計算（モデル外）値４２とが挙げられる。
ＫＩＣ：分子又は溶質に関する患者の分画間拡散係数であって、推定パラメータ３２である。
ＫＤ：特定の分子又は溶質の既知の透析器クリアランスであって、モデル外で計算されたパラメータ４２となり得る。
ＫＭ：患者のリン又はカリウム授動クリアランスであって、推定パラメータ３２である。
ＫＮＲ：特定の分子又は溶質に関する患者の残留腎係数であって、一定と仮定されたパラメータ４２となり得る。
Ｖ：リン又はカリウムの分布容積であって、推定パラメータ３２である。
Ｇ：患者の摂取により生成される特定の溶質又は分子の生成速度であって、推定パラメータ３２であるか、又は仮定のパラメータ４２となり得る。
ＶＰ：灌流又は細胞外容積であって、推定パラメータ３２である。
ＶＮＰ：非灌流又は細胞内容積であって、推定パラメータ３２である。
ＶＤ：体内の溶質分布容積であって、尿素及びβ２−ミクログロブリンのＶＰ＋ＶＮＰに等しく、推定パラメータ３２である。
ＣＰ：溶質の細胞外濃度であって、検査２２により決定されたために推定コンポーネント２０のモデル３０において既知のパラメータ４２である（ＣＰは、測定された推定コンポーネント２０であるのみならず、予測モジュールによってＣＮＰとともに予測可能であり、その後、測定によるＣＰ及び予測によるＣＰ等の比較によって、システム１０の性能を評価可能であることに留意するものとする）。
ＣＮＰ：溶質の細胞内濃度であり、測定不可能であって、検査２２の結果でもモデルの入力でもないが、予測コンポーネント及び最適化コンポーネントの予測出力である。
ΦＮＰ：総分布容積及び細胞外分画容積の総分布容積に対する比率であるΦＰに対する細胞内分画容積の比率であり、両者は文献に与えられる既知のパラメータ４２である。
α：透析間液摂取すなわち水分摂取であって、平均液摂取又は体重増加に基づいてモデル３０外で計算されたパラメータ４２である。
【００４３】
[0074]上記に示した通り、少なくとも７つの推定パラメータ３２すなわちＫＩＣ、ＫＭ、Ｖ、Ｇ、ＶＰ、ＶＮＰ、及びＶＤが存在し、ＶＮＰ及びＶＤは、ΦＰ及びΦＮＰを介してＶＤと関連している。便宜上、図１には、これらのうちの３つすなわちＫＩＣ、ＶＰ、及びＶＮＰのみを示している。当然のことながら、７つのパラメータのうちのいずれか１つ、一部、又は全部は、推定コンポーネント２０及びモデル３０により推定可能である。医師は、例えば予測コンポーネント４０の溶質に関して以下の図５に示すような選択ボックスを介して、所望の推定パラメータを選定可能であると考えられる。
【００４４】
[0075]また、本明細書においては、血流量、透析液流量、全透析液量、限外ろ過流量、及び限外ろ過量等の動作パラメータ４４と、以下のような患者の生活様式に影響を及ぼす動作パラメータ４４とを論じている。
Ｔ：ある場合には、推定コンポーネント２０において各サンプルを採取する持続時間であるため、推定コンポーネント２０の検査２２に関する既知のパラメータ４２であり、別の場合には、予測コンポーネント４０及び最適化コンポーネント６０における透析の持続時間である。
Ｆ：療法の頻度であり、検査２２の単一の療法では１となるが、予測コンポーネント４０及び最適化コンポーネント６０において変化する。
【００４５】
予測コンポーネント
[0076]そして、推定患者パラメータ３２は、予測コンポーネント４０のモデル、特に個人用溶質流束−容積流束ルーチン５０にフィードバックされる。個人用溶質流束−容積流束ルーチン５０は本質的に、コンポーネント２０の同じモデル又はアルゴリズム３０を使用するが、ここでは推定コンポーネント３０の推定患者パラメータ３２を入力として用いることにより、パラメータ３２を変数ではなく既知数とする。
【００４６】
[0077]図１に示すように、患者予測コンポーネント４０は、透析器のクリアランスＫＤ等、特定の溶質に関するその他の既知、仮定、又は計算（モデル外）値４２を個人用溶質流束−容積流束ルーチン５０に受け入れる。ルーチン５０に未知のまま残るのは、（ｉ）透析持続時間（「Ｔ」）及び透析頻度（「Ｆ」）等の可変規定動作パラメータ４４と、（ｉｉｉ）溶質２４、２６、及び２８の溶質濃度５２（細胞内及び細胞外ともにＣ）である。予測コンポーネント４０に入力するとともに変更可能な他の機器動作パラメータ４４としては、血流量、透析液流量、全透析液量、限外ろ過流量、及び限外ろ過量が挙げられる。溶質分布容積及び体内総水分量は、療法全体を通して一定ではない。したがって、システム１０は、模擬療法持続時間中の当該システム１０の変更を可能とする可変容積モデルを使用する。そして、予測コンポーネント４０は、Ｆ、Ｔ、ＫＤ等の所与の入力変数に基づいて、ＣＰ、ＣＮＰ、ＶＰ、及びＶＮＰを演算する。患者予測コンポーネント４０は、例えばグラフのｘ軸値として、動作パラメータ４４に異なる実際値を入力し、例えばグラフのｙ軸値として、溶質濃度５２を出力する。
【００４７】
[0078]グラフにより、医師は、特定の一連の規定動作パラメータ４４に関して、例えば１週間等の間に特定の溶質の濃度５２がどれほど変化したかを視認可能である。医師は、尿素のクリアランスに関する標準化Ｋｔ／ｖ等、濃度５２に関する定量化の平均値等の許容尺度を確認可能である。また、医師は、療法サイクルの間の濃度５２のピーク値も確認可能である。
【００４８】
[0079]医師は、療法持続時間及び頻度の入力パラメータを変更することにより、例えば療法持続時間１及び療法頻度１の場合の尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩に関する第１群のグラフ並びに療法持続時間２及び療法頻度２の場合の尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩に関する第２群のグラフ等、出力される溶質濃度の複数群のグラフを構築可能である。必要に応じて、例えば療法持続時間１及び療法頻度１の場合の単一のグラフ上の尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩濃度等、各群のグラフを単一のグラフに統合可能である。そして、適当な溶質濃度を生じる（１つ又は複数の）療法持続時間及び（１つ又は複数の）頻度を患者に伝えることができ、患者は、生活様式選好５４を適用することにより、１つ又は複数の選定療法規定５６を生成してＨＨＤ機器１００にダウンロードする。その後、患者又は医師は、例えば週単位でこれら規定のうちの１つを選択して、治療に適用する。他の例においては、血流量及び透析液流量も調整することにより、特定のクリアランス目標への到達又は患者の要望への適合を図るようにしてもよい。
【００４９】
[0080]また、例えば所望の適性パラメータの値を操作可能とするためだけに、医師に対する視覚的コスト及び機能を最適化することすなわちグラフ及び表の表現及び作用を最適化することも明らかに考えられる。システム１０は、これらの値を操作することによって、各医師の要望及び選好に合うようにカスタマイズ可能である。したがって、本明細書に示す画面は、一例としてものである。これらの例は、本発明を制限するものではない。
【００５０】
最適化コンポーネント
[0081]最適化コンポーネント６０は、尿素２４の目標除去、β２−Ｍの目標除去、リン酸塩２８の目標除去、及び限外ろ過（「ＵＦ」）すなわち治療と治療の間に患者に進入した過剰な水分の目標除去等の複数の療法目標６２を入力する。療法目標６２は、最適化ルーチン７０に入力される。一実施形態において、最適化ルーチン７０は本質的に、推定コンポーネント２０に関して上述した動態モデルすなわち方程式３０を使用するが、これらは、ルーチン５０と同様に、推定コンポーネント２０から得られた推定患者パラメータ３２を入力済みである。そして、各溶質の計算は、予測コンポーネント４０と逆に行われる。すなわち、規定動作パラメータ４４の入力及び溶質濃度５２の計算の代替として、所望の溶質濃度５２が入力されるとともに、所望又は最適な溶質濃度５２を満たすことになる動作パラメータ４４が計算される。ここで、最適化コンポーネント６０の結果７２は、予測コンポーネント４０の結果と無関係であり、より厳密には逆である。最適化ルーチン７０は、各指定溶質の所望又は最適な溶質濃度５２を満たす１つ又は複数の療法規定７２を識別する。
【００５１】
[0082]特に、最適化コンポーネント６０の最適化ルーチン７０を用いた演算手法は、臨床医によって、目的とする入力目標値（例えば、β２−Ｍの透析前の血清濃度（「ＭＰＣ」）、尿素の標準Ｋｔ／ｖ（ｓｔｄ  Ｋｔ／ｖ）、及びリン酸塩の透析前の定常状態血清濃度）を実現する療法条件を識別する堅牢且つ安定な手順であることが分かっている。これらの演算手法では、複数の最適な療法規定を識別するが、これは、最も少数の反復シミュレーションを実行することによって試みる。最適化コンポーネント６０から出力される療法パラメータには、療法持続時間（「Ｔ」）、療法頻度（「Ｆ」）、血流量及び透析液流量（それぞれ「ＱＢ」及び「ＱＤ」）を含み得る。
【００５２】
[0083]一例として、目標（すなわち、入力）尿素ｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣは、それぞれ２．０及び２７．５ｍｇ／Ｌに設定されていてもよい。図２４は、尿素ｓｔｄＫｔ／ｖ、β２−Ｍ  ＭＰＣ、及び療法持続時間の関係（例えば、曲線）を示している。この例において、入力目標値は、点線で示している。最適化ルーチン７０は、相対的に簡単な反復手順の後、患者が機器に接続される時間及び機器を動作させて透析液成分を消費するのに要する時間が最短となることから患者及び血液透析機器の両者にとって最適なＴと考えられる必要最小限のＴで尿素ｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣ両者の目標値が満たされるまで、（所与のＦ、ＱＢ、及びＱＤの組み合わせに対する）療法持続時間Ｔを変化させる。
【００５３】
[0084]第１のサンプル反復において、最適化ルーチン７０は、一般的に所望よりもはるかに優れた適性パラメータを生成するのに十分長い療法持続時間であるＴ１＝６００分でシミュレーションを実行する。第２のサンプル反復において、最適化ルーチン７０は、Ｔ２＝６００／２＝３００分でシミュレーションを実行することにより、十分な結果を生成する。第３のステップにおいて、最適化ルーチン７０は、Ｔ３＝３００／２＝１５０分でシミュレーションを実行することにより、この場合はｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣの両者に関して不十分な結果を生成する。第４の反復において、最適化ルーチン７０は、より長い時間Ｔ４＝（１５０＋３００）／２＝２２５分でシミュレーションを実行することにより、ｓｔｄＫｔ／ｖに関してのみ十分な結果を生成する。第５の反復において、最適化ルーチン７０は、さらに長い時間Ｔ５＝（２２５＋３００）／２＝２６３分でシミュレーションを実行することにより、ｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣの両者に関して十分な結果を生成する。
【００５４】
[0085]各ステップの最後に、両方の目標パラメータが実現されている場合、最適化ルーチン７０は、一実施形態において、目標値と実現値との差を計算する。目標パラメータのうちの少なくとも１つについての差が閾値よりも大きい場合、最適化ルーチン７０は、さらに別の反復を行うことにより、目標値により近い結果を実現することで、持続時間Ｔがさらに短縮及び最適化される。上記手順を用いることにより、最適化ルーチン７０は、Ｔ＝（２６３＋２２５）／２＝２４４分（太い縦線）で最終シミュレーションを実行するが、この場合は、ｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣの両目標が満たされ、実現されたｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣと目標のｓｔｄＫｔ／ｖ及びβ２−Ｍ  ＭＰＣとの差は小さい。
【００５５】
[0086]図示の通り、２４４分という最適な療法持続時間Ｔは、ここでも所与のＦ、ＱＢ、及びＱＤの組み合わせに対して、６回の反復のみで得られている。そして、変化する療法持続時間、頻度、血流量、及び／又は透析液流量等、複数の最適な療法規定を識別することにより、患者は、後述の生活様式に基づいた選定が可能である。
【００５６】
[0087]患者１２及び医師１４は、所望又は最適な溶質濃度５２及び患者の生活様式選好７４の因子を満たす療法規定を精査する。患者１２は、その配偶者が支援のために起きている日中の日常的な短時間療法を好む場合がある。或いは、患者は、月曜日、水曜日、及び金曜日に運動を行っており、これらの曜日には汗のためにＵＦが抑えられているため、他の曜日の治療を好む場合がある。
【００５７】
[0088]所望又は最適な溶質濃度５２を満たす療法規定７２に生活様式選好７４を適用することによって、１つ又は複数の療法規定７６が選定される。選定された療法規定５６及び７６は、例えば機器１００への手動入力、フラッシュドライブ又はユニバーサルシリアルバス（「ＵＳＢ」）ドライブ等のメモリ記憶装置からのダウンロード、又はインターネット等のデータネットワークからのダウンロードによって、機器１００にダウンロード可能である。
【００５８】
[0089]例えば患者が適宜実施済みの一定周期の定期的な血液検査７８によって、選定された１つ又は複数の療法規定５６又は７６を適宜修正することも考えられる。患者は、残留腎機能を時間とともに失って、選定された１つ又は複数の療法規定５６又は７６の修正が必要となる場合がある。血液検査は、どのような場合にも、選定された１つ又は複数の療法規定５６又は７６によって１つ又は複数の溶質が十分効果的に除去されておらず、変化が起きていないことを示し得る。患者には、体重の減少又は生活様式の変化が生じている場合があるため、正確さに劣る１つ又は複数の療法規定５６又は７６を代わりに使用することができる。いずれの場合にも、生活様式選好７４は、選択された１つ又は複数の療法規定７６の潜在的な修正における役割を果たし続けることになるものと考えられる。
【００５９】
スクリーンショットの実例
[0090]図２〜図８Ｂは、図１に関連して記載したシステム１０をさらに説明するスクリーンショットの実例である。図２〜図８Ｂのスクリーンショットは、医師の要求に応じて特別に生成可能であり、また、医師、臨床医、又は看護師が使用するとともにインターネット、ローカル又はワイドエリアネットワーク等を介してＨＨＤ機器１００とデータネットワーク通信可能な１つ又は複数のコンピュータのプロセッサ及びメモリ上に実装可能である。また、特にセンター内機器の場合は、機器１００の１つ又は複数のプロセッサ及びメモリにおいて、システム１０及び図２〜図８Ｂのスクリーンショットを実装することも考えられる。
【００６０】
[0091]図２は、患者パラメータ推定コンポーネント２０、療法予測コンポーネント４０、又は療法最適化コンポーネント６０の入力又は操作の選定を医師が行える起動画面の実例を示している。システム１０の開始から終了までは、上記説明の通りである。ただし、患者パラメータ推定コンポーネント２０が既に実行済みである場合、医師は、予測コンポーネント４０又は療法最適化コンポーネント６０へと直接移行可能であってもよい。上述の通り、療法最適化コンポーネント６０は、予測コンポーネント４０と無関係に動作可能である。したがって、医師は、システム１０の特定のタイミング又はアプリケーションにおいて、予測コンポーネント４０及び最適化コンポーネント６０の一方のみを使用するようにしてもよい。
【００６１】
[0092]予測コンポーネント４０及び療法最適化コンポーネント６０は、患者パラメータ推定コンポーネント２０からの情報に依拠しているが、患者１２が検査２２を受けたくない場合又は医師１４が患者１２に検査２２を受けてもらいたくない場合は、年齢、性別、血液型、残留腎機能（既知の場合）等の患者の情報に基づく標準値を使用することが、好ましくはないものの可能となる場合があることに留意するものとする。また、システム１０を用いて徐々に構築され、患者カテゴリに基づく実行可能な標準推定患者パラメータ３２を提供できる推定患者パラメータ３２のデータベースを維持することも明らかに考えられる。
【００６２】
[0093]図３は、パラメータ推定コンポーネント２０のデータ入力及び検査２２結果画面の実例を示している。この画面の左側では、氏名、年齢、性別、及び体重等の患者情報を受け付ける。システム１０は、この入力データのいずれかにおいて、ファイルを検索可能と考えられる。医師は、総治療時間、血流量、透析液流量（又は、総量）、及びＵＦ速度又は量（図示せず）等の検査２２のデータを図３の画面の中央に入力する。そして、患者は、この入力データに従って行われる検査療法を受ける。その後、図３の画面の右側では、治療の様々なタイミングで尿素２４、β２−Ｍ  ２６、及びリン酸塩２８に行われた血液検査の結果を受け付け、分析溶質それぞれの時間ベースのプロファイルを形成する。図３に示すサンプルタイミングには、開始時間と、当該開始時間から１時間、２時間、４時間、５時間、６時間、及び８時間とを含む。また、時間入力を増減させた他の間隔を代用することも可能である。
【００６３】
[0094]図４は、推定患者パラメータ３２表示画面の実例を示している。推定患者パラメータ３２としては、例えば生成速度Ｇ、細胞内クリアランスＫＩＣ、リン又はカリウム授動クリアランスＫＭ、及び分布容積ＶＤ（ＶＤ＝ＶＰ＋ＶＮＰであり、ＶＰが灌流又は細胞外容積、ＶＮＰが非灌流又は細胞内容積である）が挙げられる。Ｇ、ＫＩＣ、及びＶＤの値が推定コンポーネント２０のモデル３０の出力であり、コンポーネント４０及び６０の入力データとして、推定患者パラメータ３２として用いられる。
【００６４】
[0095]図５は、予測コンポーネント４０の入力画面の実例を示している。図示の例において、医師は、画面の左側で尿素２４及びβ２−Ｍの予測ルーチンの実行を選定している（ボックスをチェックしている）が、リン酸塩２８は選定していない（ボックスをチェックしていない）。また、医師は、動作入力４４を入力している。すなわち、医師は、１期間当たり３時間（すなわち、Ｔ）で１週間に５日（すなわち、Ｆ）実行する療法をモデル化したい。上述の通り、Ｆ及びＴの代替又は追加として入力（及び変更）可能な他の機器動作パラメータとしては、血流量、透析液流量、全透析液量、限外ろ過流量、及び全限外ろ過量が挙げられる。「Ｂａｃｋ」及び「Ｒｕｎ」ボタンによって、医師は、特定のコンポーネント２０、４０、又は６０が選択された場合に、各コンポーネント間を移動可能である。
【００６５】
[0096]図６は、予測コンポーネント４０の出力画面の実例であって、個人用溶質流束−容積方程式５０の実行後の結果を示している。濃度の結果は、必要に応じて、例えば尿素濃度の目盛りを左側、β２−Ｍの目盛りを右側にして、単一のグラフに統合可能である。或いは、溶質濃度５２は、スプレッドシートの形態で表示可能であるが、図６においてはグラフの形態で示しており、特定の療法規定の使用開始からの日数をｘ軸としている。このように、医師は、所与の頻度及び持続時間並びに患者の個人用推定パラメータの予測溶質プロファイルを容易に確認可能である。また、溶質濃度５２は、例えば当業者が理解している標準Ｋｔ／ｖとして、平均又は標準の形態で示している。医師は、ピーク濃度及び平均又は標準濃度を把握することにより、選択した溶質、ここでは尿素２４及びβ２−Ｍ  ２６に対して提案の頻度及び持続時間が適当であるかを迅速に判定可能である。図６に示すように、Ｐは灌流又は細胞外の場合、ＮＰは非灌流又は細胞内の場合である。尿素等の溶質が細胞外又は血液容積中に存在する場合、透析器は、当該溶質を容易に排除可能である。溶質は、細胞内容積中に存在する場合、まずはＫＩＣで規定される抵抗に打ち勝って細胞外容積に移動する必要がある。
【００６６】
[0097]図６は、特定の療法持続時間Ｔ及び頻度Ｆの濃度値を示している。医師は、予測コンポーネント４０を再度実行して、Ｔ及びＦを変更可能と考えられる。そして、医師は、臨床的に受け入れられる（ｉ）Ｔ１、Ｆ１、（ｉｉ）Ｔ２、Ｆ２、（ｉｉｉ）Ｔ３、Ｆ３等から１つ又は複数群のグラフを選定可能である。その後、許容範囲のグラフ又はその対応する療法規定を患者が精査可能であり、当該患者は、その生活様式の必要性及び／又は要件を最も満たす１つ又は複数のグラフ又は規定を選択する。
【００６７】
[0098]図７は、最適化コンポーネント６０の入力画面の実例を示している。予測コンポーネント４０と反対の動作により、医師は、最適化コンポーネント６０において、例えば標準Ｋｔ／ｖ等による尿素の所望の値、透析前の血漿リン濃度等のリンの所望の値（ミリグラム／リットル）、β２−Ｍの所望の値（例えば、ミリグラム／リットル）、及び所望の限外ろ過液（「ＵＦ」）除去値（例えば、リットル）等、療法結果の所望の値を入力する。ＵＦは一般的に、溶質除去に影響を及ぼし得る機器調節関数であるため、最適化には、ＵＦを入力することが望ましい。
【００６８】
[0099]図８Ａは、最適化ルーチン７０の一例であり、入力された尿素及びβ２−Ｍ（及び、必要に応じてリン酸塩）の要件に関して、頻度（１週間当たりの日数（側方））及び療法持続時間（時間（上方））のスプレッドシートを示すとともに、当該溶質の要件を満たす治療に対応したセルに「Ｘ」を記載している。図８に示す１２個の考え得る組み合わせにおいては、２つ（４日間の３時間治療及びその逆）が尿素及びβ２−Ｍの要件を満たしている。そして、患者は、どの選択肢が自身の生活様式により適合するかを決定可能である。或いは、両規定の機器への入力又は規定７２としての選定が可能である。その後、患者は、例えば週単位で、２つの承認及び選定された規定のどちらがその週により適合するかを決定する。
【００６９】
[00100]また、図８Ａは、最適化コンポーネント６０の例示的な入力パラメータ７２を示しており、ここでは、結果としての血流量、全溶質量、透析液流量（また、総量）、及びＵＦ速度（又は、量）であり、尿素及びβ２−Ｍ最適化ルーチン７０におけるすべての頻度組み合わせの方程式に用いられる。医師は、システム１０と無関係に、血流量及び透析液流量等を計算して、所望のＫＤ値を実現するようにしてもよい。ただし、これらの計算は、予測コンポーネント４０及び／又は最適化コンポーネント６０の一部として行われる計算とは無関係である。システム１０の場合は、流量の入力によってＫＤが決定され、これが予測コンポーネント４０及び／又は最適化コンポーネント６０の入力となる。
【００７０】
[00101]図８Ｂは、最適化ルーチン７０の別の例であり、入力された尿素及びβ２−Ｍ（及び、必要に応じてリン酸塩）の要件に関して、療法頻度（すなわち、Ｆ）（１週間の日数（側方））及び療法持続時間（すなわち、Ｔ）（時間（上方））のスプレッドシートを示している。ここでは、週の実日数を示している。最適化コンポーネント６０は、例えば３日（月曜日／水曜日／金曜日）対３日（月曜日／水曜日／土曜日）等、同じ日数の異なる組み合わせを識別可能である。一実施形態において、システム１０では、療法頻度値が入力された場合に、特定の事前設定日を仮定する。例えば、Ｆが１週間当たり３日である場合、システム１０は、例えば月曜日／水曜日／金曜日を仮定する。ただし、システム１０によれば、医師１４は、（Ｆを入力する代わりに）特定の曜日を入力することができる。システム１０は、入力された曜日に従って計算を行う。指定された療法日を模擬するシステム１０の能力は、体内の溶質の蓄積をより正確に追跡可能となるため、重要となり得る。
【００７１】
[00102]図８Ｂにおいては、各セルのカラーコード化或いは（例えば）３つのカテゴリのうちの１つへの指定によって、特定の溶質のみならず、分析溶質を一群として除去する。ルーチン７０の図表の右上にある尿素の所望の標準Ｋｔ／ｖ値は、溶質除去剤群を示している。この例において、溶質クリアランスの各セルは、不適当、ボーダーライン、又は適当と分類されている。例えば、適当とは、すべての要件を満たすことを意味し、ボーダーラインとは、一部の要件を満たすこと又はすべての要件を略満たすことを意味するが、不適当とは、ほとんど又はすべての要件を満たしていないことを意味し得る。或いは、意味が異なる４つ以上又は２つ以下の分類を使用することも可能である。そして、患者は、例えば最も正確さに劣る療法規定等、適当な療法規定セルのうちの１つを選定することができる。
【００７２】
[00103]ここで図９Ａ及び図９Ｂを参照して、方法１１０は、本明細書に開示のシステム１０のコンポーネント２０、４０、及び６０間の関係を示している。方法１１０は、コンポーネント２０、４０、及び６０間の相互関係の理解に役立てようとするものであり、上記詳述したコンポーネントのすべての選択肢を説明しようとするものではない。
【００７３】
[00104]方法１１０は、オーバル１１２で開始となる。ブロック１１４においては、患者に検査療法を行って、尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩等の様々な溶質の濃度レベルを決定する。システム１０及び方法１１０の溶質は、これら３つの溶質に限定されず、その他、カリウム、カルシウム、副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）、及びｐ−硫酸クレゾール等の特定のタンパク結合溶質が挙げられる。また、これら及び他の溶質をシステム１０及び方法１１０に含むことも明らかに考えられる。付加的な溶質は、例えば一般適性との関連及び／又はリン酸塩クリアランス／授動との相関があるため、少なくとも推定コンポーネント２０の検査により追跡可能である。これら付加的な溶質は最終的に、以下でリン酸塩に実施しているように、当該付加的な溶質のモデルが将来的に考案された場合、予測コンポーネント４０による予測及びコンポーネント６０による最適化が可能である。
【００７４】
[00105]ブロック１１６ａ、１１６ｂ、及び１１６ｃにおいては、尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩の濃度レベルを対応する動態モデルに供給して、少なくとも１つの患者固有のパラメータを決定する。対応する動態モデルには、溶質の検査濃度すべて、溶質のすべてではない検査濃度、又は溶質の一部の平均検査濃度を入力するようにしてもよい。
【００７５】
[00106]ブロック１１８ａ、１１８ｂ、及び１８８ｃにおいては、療法持続時間（すなわち、Ｔ）及び療法頻度（すなわち、Ｆ）等の少なくとも１つの機器動作パラメータと併せて、上記少なくとも１つの患者固有の推定パラメータを尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩の対応する動態モデルに供給することにより、当該溶質のクリアランス容積又は液面を決定する。
【００７６】
[00107]ブロック１２０ａ、１２０ｂ、及び１２０ｃにおいては、尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩の溶質クリアランス値をグラフ化（単一組み合わせグラフが可能）又は一覧化して、医師の評価を受ける。ダイヤモンド１２２ａ、１２２ｂ、及び１２２ｃにおいては、別の一連の入力動作療法パラメータに対してブロック１１８ａ〜１１８ｃ及び１２０ａ〜１２０ｃを繰り返すか否かを判定する。繰り返さない場合は、ブロック１２４において、臨床的に受け入れられる（１つ又は複数の）グラフ、（１つ又は複数の）集計、（１つ又は複数の）規定を医師が決定する。
【００７７】
[00108]ブロック１２６ａ〜１２６ｃにおいては、所望の溶質除去レベル又は溶質のレベルと併せて、尿素、β２−Ｍ、及びリン酸塩の患者固有の推定パラメータを対応する動態モデルに供給することにより、上記方程式を満足するとともに１つ又は複数の溶質の所望のレベルを実現することになる１つ又は複数の機器動作パラメータを決定する。
【００７８】
[00109]ブロック１２８においては、所望の溶質レベル（又は、所望の溶質レベルの一部）を実現する機器動作パラメータを医師に対して一覧化する。そして、医師は、患者に対して臨床的に最も受け入れられる療法を醸成可能である。
【００７９】
[00110]予測ブロック１２４及び最適化ブロック１２８の両者から到達するブロック１３０において、医師は、患者の個人的要望に最適な１つ又は複数の選定療法規定を患者が決定するように話し合う。上述の通り、機器動作パラメータとしては、Ｔ、Ｆのほか、液流量及び／又は液量が挙げられる。これら他のパラメータは、医師が要求するため、患者には交渉の余地がない可能性が高い。Ｔ及びＦは、ある程度まで、これら他のパラメータに影響することになる。例えば、短時間の療法の場合は、高い流量が必要となる可能性がある。
【００８０】
[00111]ブロック１３２においては、選定した１つ又は複数の療法規定を患者（又は、医院）の腎不全療法機器（例えば、ＨＨＤ機器１００）にダウンロードする。複数の選定規定をダウンロードする場合、患者は、例えば週単位等、実行する規定を選定する権利が与えられていてもよい。或いは、少なくとも最初は、実行する規定を医師が指示するようにしてもよい。規定のダウンロードは、データネットワーク又はＵＳＢ若しくはフラッシュドライブ等のデータ記憶装置を介して行うようにしてもよい。
【００８１】
[00112]当然のことながら、システム１０は、別の実施形態において、以下並びに第ＩＩ項及び第ＩＩＩ項に詳述するいずれの方法、モデル、及び方程式をも組み入れ可能である。
【００８２】
動態モデリング
（ｉ）尿素及びβ２−Ｍのモデリング
[00113]システム１０の尿素及びβ２−Ｍの適当な動態モデル３０については、以下に示すとともに、Ｗａｒｄ（Ｗａｒｄら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，６９：１４３１〜１４３７（２００６））に詳しく記載されており、その全内容を本明細書において明示的に援用して依拠する（以下の２分画モデル）。
【数１】
0006477704.tif 000002
【００８３】
[00114]また、Ｃｌａｒｋ（Ｃｌａｒｋら、Ｊ．ＡＭ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１０：６０１−６０９（１９９９））については、以下の通りであり、その全内容を本明細書において明示的に援用して依拠する。
【数２】
0006477704.tif 000003
【００８４】
[00115]上記方程式は、尿素及びβ２−Ｍの両者に適用可能である。両溶質には、同じモデルが用いられるが、生成速度、腎外クリアランス、分布容積等のパラメータ値は異なる。
【００８５】
（ｉｉ）質量平衡のモデリング
[00116]例えばナトリウム、カリウム等に関するシステム１０の電解質平衡の適当なモデルとしては、３分画モデルが挙げられ、Ｕｒｓｉｎｏら（Ｕｒｓｉｎｏ  Ｍ．ら、Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｌｕｔｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅ  Ｓｔａｔｕｓ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｐｒｏｆｉｌｅｄ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．２０４−２１６（２０００））に詳しく記載されており、その全内容を本明細書において明示的に援用して依拠する。
【００８６】
（ｉｉｉ）代替液のためのモデリング修正
[00117]本明細書に記載の通り、システム１０は、透析に限定されず、血液ろ過及び血液透析ろ過等の他の腎不全血液治療に適用可能である。血液ろ過及び血液透析ろ過の両者には、透析の浸透圧クリアランスの代替（血液ろ過）又は追加（血液透析ろ過）として用いられる対流クリアランスのために直接血管に注入される代替液の使用を伴う。
【００８７】
[00118]以下の方程式は、すべてに対して代替液の使用のためになすことができる本出願人らが見出した動態モデルへの修正を示している。以下の第１の方程式は、質量平衡に対する影響を示している。特に、ＱＲ＊Ｃｓ，Ｒという因子は、代替液のために追加したものである。以下の第２の方程式は、対流クリアランス（ＪＳ（ｔ））が透析器のクリアランスに及ぼす影響を示している。
【数３】
0006477704.tif 000004
【００８８】
ＩＩ．リン酸塩のモデリング
血液透析患者におけるリン酸塩予測方法及びその用途
[00119]本明細書に記載のシステムを考慮すると、血液透析療法の前、最中、及び後に血液透析患者の血清又は血漿リン濃度又はレベルを予測する方法を提供することが考えられる。血清リンレベルを予測可能であることは、血液透析患者の最適な治療計画を決定する際に有用となり得る。これらの方法は、本明細書に記載の任意のシステム及びコンピュータ装置に組み込むことにより、患者の血液透析療法を最適化することができる。
【００８９】
[00120]末期腎疾患患者の血清リンレベルの上昇は、主に心臓関連の原因によって、より高い死亡リスクと関連付けられてきた。このような関連付けは、世界中の様々な国で長い時間を掛けて実証されてきた。関連する生理学的機構は十分に理解されていないものの、血清リンレベルの不適切な調節及びカルシウムベースのリン酸塩結合剤の使用は、冠動脈石灰化の急速な進展、動脈壁の高剛性化、及び高血圧と結び付られてきた。
【００９０】
[00121]ほとんどの血液透析（「ＨＤ」）患者の血清リン濃度の調節では、経口リン酸塩結合剤を日常的に使用してリン酸塩の腸管吸収を阻止すること及びＨＤ治療によりリン酸塩を除去することの両者が必要である。この２重の手法にも関わらず、通常の西洋式の食生活のリン酸塩含有量が高いことから、高リン血症が頻繁に発生する。カルシウムベースの経口リン酸塩結合剤は、低コストであるために依然として広く使われており、より効果的な結合剤が積極的に開発されている。また、大抵は実質的な改良を伴うことなく、様々な方法により、週３回の療法中にリンの透析除去を増大させようとする他の努力がなされてきた。血清リン濃度を一貫して低下させることが示された唯一のＨＤ規定パラメータは、週３回のＨＤ治療中及びより高頻度のＨＤ治療中の両者における長時間の治療の使用である。
【００９１】
[00122]堅牢且つ実用的なリン動態モデルを用いて血液透析を受けている患者の血清リンレベルを予測又は決定する方法によれば、個々の患者単位で、新たなＨＤ治療法を効果的に修正可能である。一実施形態においては、血液透析中の患者の血清リン濃度を予測する方法が提供される。この方法は、（蛍光分析及び比色分析等の任意適当な測定方法を用いた）血液透析治療期間にわたる患者の血清リン濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過又は液除去速度（「ＱＵＦ」）を測定するステップと、以下の形態の解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップと、を含む。
【数４】
0006477704.tif 000005
【００９２】
[00123]ただし、ｔは血液透析治療期間中の時間、Ｔは血液透析治療期間の終了後の時間、ｔｔｘは血液透析治療期間の総持続時間、ＣＰＲＥは透析前の血漿リン濃度、ＣＰＯＳＴは透析後の血漿リン濃度、ＫＭは患者のリン授動クリアランス、ＫＲはリン酸塩の残留腎クリアランス、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＶＰＲＥは患者の透析前のリン分布容積、及び
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （ＩＩ−Ｃ）
である
【００９３】
[00124]そして、患者のＣ（すなわち、血清リン濃度）は、事前に推定した患者のＫＭ及びＶＰＲＥの組み合わせに対して、式ＩＩ−Ａ及びＩＩ−Ｂを用いることにより、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングで予測可能である。非線形最小二乗フィッティングの代わりに、患者の体重又は体内水分量の一定の割合としてＶＰＲＥを推定することも可能である。
【００９４】
[00125]別の実施形態においては、限外ろ過速度がごく僅か（すなわち、ＱＵＦ＝０）と仮定される場合に、血液透析中の患者の血清リン濃度を予測する方法が提供される。この方法は、（蛍光分析及び比色分析等の任意適当な測定方法を用いて）最初の血液透析治療期間中の患者のＣを測定するステップと、以下の形態の解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップと、を含む。
【数５】
0006477704.tif 000006
【００９５】
[00126]そして、患者のＣは、事前に推定した患者の所与のパラメータＫＭ及びＶＰＲＥの組み合わせに対して、式ＩＩ−Ｄ及びＩＩ−Ｅを用いることにより、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングに予測可能である。或いは、患者の体重又は体内水分量の一定の割合としてＶＰＲＥを推定することも可能である。一実施形態において、ＫＭは、ＱＵＦ≠０の場合のデータを用いて推定され、ＱＵＦ＝０の場合の式Ｄに用いられるようになっていてもよい。
【００９６】
[00127]本明細書に記載の血液透析中の患者の血清リン濃度を予測する方法のいずれにおいても、ＫＤは、以下の方程式により決定することができる。
【数６】
0006477704.tif 000007
ただし、
【数７】
0006477704.tif 000008
【００９７】
[00128]ＱＢ及びＱＤは、式ＩＩ−Ｆ及びＩＩ−Ｇを用いて所望の透析器クリアランスＫＤを計算する血流量及び透析液流量である。ＫＯＡは、血流量及び透析液流量ＱＢ，Ｍ及びＱＤ，Ｍの組み合わせが透析器のクリアランスＫＤ，Ｍとなった事前測定の結果として得られた透析器のリン酸塩質量移動面積係数であり、Ｈｃｔは、患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。或いは、ＫＤは、以下の方程式を用いることにより、任意のタイミングｔで決定することができる。
【数８】
0006477704.tif 000009
【００９８】
[00129]ただし、ｔｓはサンプリング時間、ＣＤ（ｔｓ）は時間ｔｓにおける流出透析液中のリン濃度、ＱＤ（ｔｓ）は時間ｔｓにおける透析液流量、Ｃ（ｔｓ）は時間ｔｓにおける血清リン濃度である。
【００９９】
[00130]非線形最小二乗フィッティングの代わりに、以下の代数方程式を用いてＫＭを決定することも可能である。
【数９】
0006477704.tif 000010
【０１００】
[00131]患者のＣは、例えば１５分ごと又は３０分ごと等、血液透析治療期間中の任意適当なタイミングで測定可能である。ｔｔｘとしては、例えば２、４、又は８時間等、任意適当な時間が可能である。Ｔとしては、例えば３０分又は１時間等、任意適当な時間が可能である。
【０１０１】
[00132]ＶＰＯＳＴは、患者が正常給水と考えられる場合の血液透析治療の最後におけるリン分布容積の尺度である。このパラメータは、細胞外液の容積に近い。したがって、ＶＰＯＳＴは、患者の水分補給状態の評価に使用可能な臨床的に関連する患者パラメータである。事前に決定されたＶＰＲＥを把握することによる用途においては、以下の方程式を用いてＶＰＯＳＴを決定することも可能である。
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔｔｘ  （ＩＩ−Ｋ）
また、ＶＰＯＳＴの値に基づいて、適当な療法を患者に提供することができる。式ＩＩ−Ｋから分かるように、ＱＵＦ＝０の場合は、ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥである。
【０１０２】
[00133]血液透析中の患者のリン授動を予測する方法の特定のステップは、コンピュータ装置を用いて実行することができる。このようなコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）血液透析治療期間にわたる血液透析患者のＣ及び血液透析治療期間中の血液透析患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算されたＱＵＦに関するデータを受信し、（ｂ）以下の形態の解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定し、
【数１０】
0006477704.tif 000011
【０１０３】
[00134]（ｃ）推定した患者の所与のパラメータＫＭ及びＶＰＲＥの組み合わせに対して、式ＩＩ−Ｌ及びＩＩ−Ｍを用いることにより、血液透析中の任意のタイミングで患者のＣを予測する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を備える。当然のことながら、式ＩＩ−Ｌ及びＩＩ−Ｍの変数は、本明細書に記載の方程式のいずれかを用いて決定可能である。血液透析患者に関して得られた情報／データは、医療機関が表示／印刷して使用することにより、当該血液透析患者の治療の改善及び栄養計画の提供が可能である。未知の因子はいずれも、血液透析中の患者のリン授動を決定する上記方法について上述した適当な方程式又は測定結果を用いて決定することができる。
【０１０４】
[00135]ＱＵＦ＝０の場合は、以下の通りである。
【数１１】
0006477704.tif 000012
【０１０５】
[00136]また、コンピュータ装置は、ＫＲ、ＫＤ、又は血清リン濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、プロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させるソフトウェアに従ってプログラム又は実行可能である。一実施形態において、コンピュータ装置は、第Ｉ項に記載のシステム１０とすることができる。
【０１０６】
[00137]血液透析中の患者のリン授動を決定する上述の方法と併せて、ＨＤ療法の治療を受ける患者の透析前の定常状態血清リンレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を予測する質量平衡モデルも開発されている。透析中及びリバウンド期間の疑似１分画モデルと組み合わせて質量平衡モデルを使用することにより、個々の患者の透析前の定常状態血清リンレベルが決定されている。このモデルを用いることにより、個々の血液透析患者の血清リンレベルに対する特定の療法パラメータ（例えば、透析器のリン酸塩クリアランス、週単位の療法頻度、療法持続時間等）の影響を評価することができる。
【０１０７】
[00138]上記開示の定常状態質量平衡モデルでは、透析中のリン動態を食事による摂取、リン酸塩結合剤の使用、及び残留腎クリアランスと組み合わせることにより、透析前の定常状態血清リンレベルを予測する。従来モデルと異なり、このモデルによる予測に付随するのは簡単な計算であるため、日常的な臨床業務にこのモデルを容易に組み入れることができる。さらに、このモデルには、個人に合わせた予測を可能とする患者固有のパラメータが含まれる。最終的には、このモデルを用いてＨＨＤ装置で療法を最適化することにより、必要最小限の透析液を用いて（すなわち、最小限度の水消費で）適当な量のリンを除去することができる。或いは、このモデルを用いることにより、透析液中の必要なリン酸塩補給量を決定することができる。
【０１０８】
[00139]動態モデルの適用においては、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法が提供される。この方法は、少なくとも患者の食事によるリン摂取又は患者の尿素動態モデリングから正味のリン生成（「Ｇ」）を求めるステップと、以下の方程式を用いて血液透析患者ＣＳＳ−ＰＲＥを決定するステップとを含む。
【数１２】
0006477704.tif 000013
【０１０９】
[00140]ただし、Ｆは１週間当たり治療頻度、ｔｔｘはある血液透析治療期間の治療時間（例えば、分／治療期間という単位）、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＫＲはリン酸塩の残留腎クリアランス、
【数１３】
0006477704.tif 000014
は、透析治療中の正規化時間平均血漿リン濃度、
【数１４】
0006477704.tif 000015
は、透析間隔の正規化時間平均血漿リン濃度である。患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬することによって、患者の最適なＣＳＳ−ＰＲＥ範囲を求めることができる。例えば、患者パラメータとしてはＧ、ＫＭ、又はＶＰＲＥが可能であり、治療パラメータとしてはｔｔｘ、ＫＤ（例えば、ＱＢ、ＱＤ）、又はＦが可能である。
【０１１０】
[00141]別の実施形態においては、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを予測する方法が提供される。この方法は、以下の方程式を用いて正味のリン生成（「Ｇ」）を決定するステップを含む。
【数１５】
0006477704.tif 000016
【０１１１】
[00142]ただし、ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮは、式Ｐを用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる血液透析患者（例えば、ＫＤ、Ｆ、及びｔｔｘにより識別）の透析前の最初に測定された定常状態血清リンレベルである。指定時間としては、例えばＧを計算するタイミングの少なくとも１週間前、２週間前、３週間前、１カ月前、２カ月前、３カ月前、４カ月以上前が可能である。Ｆは１週間当たり治療頻度、ｔｔｘはある血液透析治療期間の治療時間（例えば、分／治療期間という単位）、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＫＲはリン酸塩の残留腎クリアランス、
【数１６】
0006477704.tif 000017
は、透析治療中の正規化時間平均血漿リン濃度、
【数１７】
0006477704.tif 000018
は、透析間隔の正規化時間平均血漿リン濃度である。
【０１１２】
[00143]Ｇは、式ＩＩ−Ｐによる計算又は他の方法による推定が終わったら、血液透析治療パラメータの変化が定常状態血清リン濃度に及ぼす影響を予測するのに使用可能である。例えば、血液透析患者のＧが分かったら、式ＩＩ−Ｐを変形して式ＩＩ−Ｏを形成するとともに、既知のＧを利用して血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを解くことにより、異なる血液透析治療条件下の患者のＣＳＳ−ＰＲＥを予測することができる。患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬可能であるとともに、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を修正することができる。
【０１１３】
[00144]一般的に、末期腎疾患患者の透析前の定常状態血清リンレベルには、最適な範囲が存在する。透析前の定常状態リンレベルが所望の最適範囲内となる最適な規定／計画／栄養療法は、例えば本明細書にて上述したＨＨＤシステムの最適化コンポーネントにおいて式ＩＩ−Ｏ及びＩＩ−Ｐを用いることにより決定可能である。血液透析規定又は患者の行動の変化（例えば、食生活の変化）があるとＧも変化するため、式ＩＩ−Ｏ及びＩＩ−Ｐに基づく在宅血液透析療法の最適化によってＣＳＳ−ＰＲＥを所望の範囲内に維持するのが好都合である。
【０１１４】
[00145]血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法のいずれにおいても、
【数１８】
0006477704.tif 000019
及び
【数１９】
0006477704.tif 000020
は、以下の方程式を用いて決定可能である。
【数２０】
0006477704.tif 000021
【０１１５】
[00146]ただし、ＫＭは患者のリン授動クリアランス、ＱＷＧは透析間隔における患者による一定の液獲得速度（ＱＷＧ＝（ｔｔｘＱＵＦ）／（１００８０／Ｆ）により算出）、ＱＵＦは患者からの一定の液除去速度、ＶＰＲＥは血液透析治療期間に先立つ患者の透析前のリン分布容積、ＶＰＯＳＴは血液透析治療期間の最後における患者の透析後のリン分布容積である。
【０１１６】
[00147]血液透析療法中の正味の限外ろ過又は患者からの液除去がごく僅かであり、血液透析療法と血液透析療法の間の体重増加がない血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法のいずれにおいても、
【数２１】
0006477704.tif 000022
及び
【数２２】
0006477704.tif 000023
は、以下の方程式を用いて決定可能である。
【数２３】
0006477704.tif 000024
【０１１７】
[00148]当然のことながら、式ＩＩ−Ｓ及びＩＩ−Ｔの変数は、本明細書に記載の方程式のいずれかを用いて決定可能である。
【０１１８】
[00149]血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法のいずれにおいても、ＫＤは、以下の方程式を用いて決定可能である。
【数２４】
0006477704.tif 000025
ただし、
【数２５】
0006477704.tif 000026
【０１１９】
[00150]ＱＢ及びＱＤは、式Ｕ及びＶを用いて所望の透析器クリアランスＫＤを計算する血流量及び透析液流量である。ＫＯＡは、血流量及び透析液流量ＱＢ，Ｍ及びＱＤ，Ｍの組み合わせが透析器のクリアランスＫＤ，Ｍとなった事前測定の結果として得られた透析器のリン酸塩質量移動面積係数でありHctは、患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。或いは、以下の方程式を用いることにより、任意のタイミングｔでＫＤを決定することができる。
【数２６】
0006477704.tif 000027
【０１２０】
[00151]ただし、ｔｓはサンプリング時間、ＣＤ（ｔｓ）は時間ｔｓにおける流出透析液中のリン濃度、ＱＤ（ｔｓ）は時間ｔｓにおける透析液流量、Ｃ（ｔｓ）は時間ｔｓにおける血清リン濃度である。
【０１２１】
[00152]非線形最小二乗フィッティングの代わりに、以下の代数方程式を用いてＫＭを決定することも可能である。
【数２７】
0006477704.tif 000028
【０１２２】
[00153]ただし、ＣＰＯＳＴは透析後の血漿リン濃度、ＣＰＲＥは透析前の血漿リン濃度である。Ｇは、以下の方程式を用いて決定可能である。
【数２８】
0006477704.tif 000029
【０１２３】
[00154]ただし、ＩＰは血液透析患者の週単位の食事によるリン摂取、ＡＰは血液透析患者のリン吸収率、ＩＢは血液透析患者の週単位の結合剤摂取、ＰＢは結合剤の結合力である。
【０１２４】
[00155]一実施形態においては、上述の血液透析中の患者のリン授動を予測する方法を用いることにより、ＫＭ及びＶＰＲＥを決定可能である。この場合は、血液透析治療期間にわたる血液透析患者のＣ及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算したＱＵＦを測定し、以下のような解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって血液透析患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定することにより、ＫＭ及びＶＰＲＥが決定される。
【数２９】
0006477704.tif 000030
【０１２５】
[00156]ただし、ｔは血液透析治療期間中の時間、Ｔは血液透析治療期間の終了後の時間、ｔｔｘは血液透析治療期間の総持続時間、ＣＰＲＥは透析前の血漿リン濃度、ＣＰＯＳＴは透析後の血漿リン濃度、ＫＭは患者のリン授動クリアランス、ＫＲはリン酸塩の残留腎クリアランス、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＶＰＲＥは患者の透析前のリン分布容積、Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （ＩＩ−ＣＣ）である。
【０１２６】
[00157]また、血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法を用いることにより、適当な治療／食事の変更を決定又は修正して、ある期間にわたる血液透析患者の所望の血清リンレベルを満たすことも可能である。例えば、これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．６ｍｇ／ｄｌ〜５．０ｍｇ／ｄｌの範囲となるようにリン摂取レベルを決定又は修正することができる。これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．６ｍｇ／ｄｌ〜５．０ｍｇ／ｄｌの範囲となるように患者へのリン結合剤投与を決定又は修正することができる。さらに、これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．６ｍｇ／ｄｌ〜５．０ｍｇ／ｄｌの範囲となるように透析液へのリン酸塩補給量を決定又は修正することができる。
【０１２７】
[00158]これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．６ｍｇ／ｄｌ〜５．０ｍｇ／ｄｌの範囲となるように総血液透析治療期間を決定又は修正することができる。これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．６ｍｇ／ｄｌ〜５．０ｍｇ／ｄｌの範囲となるように頻度Ｆを決定又は修正することができる。これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．６ｍｇ／ｄｌ〜５．０ｍｇ／ｄｌの範囲となるように所要血流量及び／又は透析液流量を決定又は修正することができる。当然のことながら、ＣＳＳ−ＰＲＥの好ましい範囲は、患者固有とすることができる。
【０１２８】
[00159]血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定する特定のステップは、コンピュータ装置を用いて実行することができる。このようなコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）少なくとも血液透析患者の食事によるリン摂取又は血液透析患者の尿素動態モデリングからのＧに関するデータを受信し、（ｂ）以下の方程式を用いて患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定し、
【数３０】
0006477704.tif 000031
【０１２９】
[00160]ただし、Ｆは１週間当たり治療頻度、ｔｔｘはある血液透析治療期間の治療時間（例えば、分／治療期間という単位）、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＫＲはリン酸塩の残留腎クリアランス、
【数３１】
0006477704.tif 000032
は、透析治療中の正規化時間平均血漿リン濃度、
【数３２】
0006477704.tif 000033
は、透析間隔の正規化時間平均血漿リン濃度であり、（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を具備可能である。当然のことながら、式ＩＩ−ＤＤの変数は、本明細書に記載の適当な方程式のいずれかを用いて決定可能である。
【０１３０】
[00161]別のこのようなコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）以下の方程式を用いて正味のリン生成（「Ｇ」）を決定し、
【数３３】
0006477704.tif 000034
【０１３１】
[00162]ただし、ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮは、式ＩＩ−ＥＥを用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる血液透析患者（例えば、ＫＤ、Ｆ、及びｔｔｘにより識別）の透析前の最初に測定された定常状態血清リンレベルである。指定時間としては、例えばＧを計算するタイミングの少なくとも１週間前、２週間前、３週間前、１カ月前、２カ月前、３カ月前、４カ月以上前が可能である。Ｆは１週間当たり治療頻度、ｔｔｘはある血液透析治療期間の治療時間、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＫＲはリン酸塩の残留腎クリアランス、
【数３４】
0006477704.tif 000035
は、透析治療中の正規化時間平均血漿リン濃度、
【数３５】
0006477704.tif 000036
は、透析間隔の正規化時間平均血漿リン濃度であり、（ｂ）以下の方程式を用いて血液透析患者の透析前の定常状態血清リンレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を予測し、
【数３６】
0006477704.tif 000037
【０１３２】
[00163]（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を具備可能である。当然のことながら、式ＩＩ−ＥＥ及びＩＩ−ＦＦの変数は、本明細書に記載の適当な方程式又は方法のいずれかを用いて決定可能である。
【０１３３】
[00164]本明細書に記載のコンピュータ装置のいずれにおいても、血液透析患者に関して得られた情報／データは、医療機関が表示／印刷して使用することにより、当該血液透析患者の治療の改善及び栄養計画の提供が可能である。未知の因子はいずれも、血液透析患者の透析前の定常状態血清リンレベルを決定する上記方法について本明細書に記載した適当な方程式又は測定結果のいずれかを用いて決定することができる。
【０１３４】
[00165]また、コンピュータ装置は、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＫＲ、ＫＤ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、及びＣＰＲＥ又は血清リン濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、プロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させるソフトウェアに従ってプログラム又は実行可能である。コンピュータ装置は、この情報を利用することにより、例えば式ＩＩ−ＤＤ又はＩＩ−ＦＦを用いて、これらの患者パラメータ又は治療パラメータのうちの１つ又は複数が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する（例えば、患者パラメータ又は治療パラメータのうちの１つ又は複数の変化がＣＳＳ−ＰＲＥにどのように影響するかを確認する）。このコンピュータ装置は、本明細書に開示の方法のいずれかを用いて、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を表示するようにプログラム可能である。一実施形態において、コンピュータ装置は、第Ｉ項に記載のシステム１０とすることができる。
【０１３５】
[00166]本明細書に記載のコンピュータ装置（第Ｉ項に記載のシステム１０の任意の部分を含む）はいずれも、データの受信及び当該データに基づく計算が可能なプロセッサを有する装置とすることができる。このようなコンピュータ装置としては、例えば手持ち式のクライアント装置、パーソナルコンピュータのクライアント装置、データベースサーバ等が可能である。本明細書に記載のコンピュータ装置の電気系のより詳細なブロック図については、図１０に示す。これらのコンピュータ装置の電気系は類似しているが、これら装置間の構造的な違いは周知である。例えば、通常の手持ち式のクライアント装置は、通常のデータベースサーバよりも小型且つ軽量である。
【０１３６】
[00167]図１０において、例示的なコンピュータ装置２０２は、アドレス／データバス２０６により１つ又は複数のメモリデバイス２０８、他のコンピュータ回路２１０、及び１つ又は複数のインターフェース回路２１２に対して電気的に結合された１つ又は複数のプロセッサ２０４を具備しているのが好ましい。プロセッサ２０４は、ＩＮＴＥＬ  ＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）マイクロプロセッサファミリのマイクロプロセッサ等、任意適当なプロセッサであってもよい。メモリ２０８は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含んでいるのが好ましい。また、メモリ２０８は、本明細書に記載の実施形態に従って必要な計算を実行可能であるとともに、血液透析システムの他の装置と相互作用するソフトウェアプログラム（例えば、Ｍａｔｌａｂ、Ｃ＋＋、Ｆｏｒｔｒａｎ等）を格納しているのが好ましい。このプログラムは、プロセッサ２０４によって任意適当に実行されるようになっていてもよい。また、メモリ２０８は、別のコンピュータ装置からの読み出し及び／又は入力装置２１４を介したロードが行われた文書、ファイル、プログラム、ウェブページ等を示すデジタルデータを格納していてもよい。
【０１３７】
[00168]インターフェース回路２１２は、イーサネットインターフェース及び／又はユニバーサルシリアルバス（「ＵＳＢ」）インターフェース等、任意適当なインターフェース規格を用いて実装されていてもよい。インターフェース回路２１２には、１つ又は複数の入力装置２１４が接続され、コンピュータ装置２０２へのデータ及びコマンドの入力が行われるようになっていてもよい。例えば、入力装置２１４は、キーボード、マウス、タッチスクリーン、トラックパッド、トラックボール、アイソポイント、及び／又は音声認識システムであってもよい。
【０１３８】
[00169]また、コンピュータ装置２０２には、インターフェース回路２１２を介して、１つ又は複数のディスプレイ、プリンタ、スピーカ、及び／又は他の出力装置２１６が接続されていてもよい。ディスプレイ２１６は、陰極線管（「ＣＲＴ」）であってもよいし、液晶ディスプレイ（「ＬＣＤ」）であってもよいし、その他任意の種類のディスプレイであってもよい。また、ディスプレイ２１６は、コンピュータ装置２０２の動作中に生成されたデータの視覚表示を生成する。視覚表示としては、手動入力プロンプト、実行時統計、測定値、計算値、データ等が挙げられる。
【０１３９】
[00170]また、コンピュータ装置２０２には、インターフェース回路２１２を介して、１つ又は複数の記憶装置２１８が接続されていてもよい。例えば、コンピュータ装置２０２には、ハードドライブ、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ、及び／又は他の記憶装置が接続されていてもよい。記憶装置２１８は、任意の種類の適当なデータを格納していてもよい。
【０１４０】
[00171]また、コンピュータ装置２０２は、ネットワーク２３０への接続によって、他のネットワーク装置２２０とデータを交換するようにしてもよい。ネットワーク接続は、イーサネット接続、デジタル加入者線（「ＤＳＬ」）、電話回線、同軸ケーブル等、任意の種類のネットワーク接続であってもよい。これにより、コンピュータ装置２０２は、所望の用途に応じて、適当な透析機器、患者データベース、及び／又は病院ネットワークと連通可能である。
【０１４１】
（実施例）
[00172]非限定的な一例として、以下の実施例は、本開示の種々実施形態を示すものであり、さらに、本開示の実施形態に係るシステム及び方法を用いて実施した実験的検査を示している。
【０１４２】
実施例１
目的
[00173]この分析の目的は、臨床データを用いて疑似１分画モデルにより患者固有のパラメータ（例えば、ＫＭ及びＶＰＲＥ）を推定する非線形最小二乗フィッティング手順を実証するとともに、様々なＨＤ治療法に対するパラメータ推定値の妥当性を評価することであった。
【０１４３】
疑似１分画モデル
[00174]疑似１分画モデルの概念的記述を図１１に示す。このモデルにおいては、透析器によって、分布容積とも称する容積Ｖ及びリン濃度Ｃの分画からリンが除去されている。分布容積は、血漿と平衡状態にあるものと仮定されている。この分画へのリン授動は、透析器が利用できない体内のリンプールから生じている。これらのプールは、一定のリン濃度が透析前の血漿リン濃度（「ＣＰＲＥ」）と等しい大型の分画として表されている。分布容積へのリン授動の速度は、透析前の血漿リンレベルと瞬時的な血漿リンレベルとの差にリン授動クリアランス（「ＫＭ」）を乗じたものとして記述される。ＫＭは、分画間質量移動係数に類似しており、治療及び透析後のリバウンド期間において一定であるものと仮定されている。この実施例では、リン酸塩の残留腎クリアランスを無視している。
【０１４４】
[00175]ＨＤ治療期間中及び直後のリン分布容積の容積及びリン濃度の変化は、式Ｅ−Ａ１及びＥ−Ａ２により表される。
【数３７】
0006477704.tif 000038
【０１４５】
[00176]ただし、Θは透析治療が行われているか（Θ＝１）否か（Θ＝０）を示す変数、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＱＵＦは限外ろ過（「ＵＦ」）速度である。上述の動態モデルでは、治療中に除去されたすべての液がリン分布容積からのものであるとも仮定している。
【０１４６】
[00177]時間依存性の血漿リン濃度の閉形式の解析解は、式１及び２を積分することにより求めることができる。透析中（Θ＝１）及びリバウンド（Θ＝０）期間について、リン濃度の時間依存性は、それぞれ式Ｅ−Ａ３及びＥ−Ａ４に示すように表すことができる。
【数３８】
0006477704.tif 000039
【０１４７】
[00178]ただし、ＶＰＲＥは透析前のリン分布容積、ｔは治療中の時間、Ｔは治療の終了後の時間、ｔｔｘはリバウンド期間に先立つ総治療持続時間である。また、リン分布容積は、透析後のリバウンド期間において一定を維持するものと仮定されている。
【０１４８】
方法
[00179]クロスオーバ試験に参加した５人の慢性血液透析患者から臨床データを取得した。患者は、１週間空けて、短時間ＨＤ（「ＳＨＤ」）治療期間及び従来ＨＤ（「ＣＨＤ」）治療期間を経た。ＳＨＤ治療中のｔ＝０、６０、９０分及びＣＨＤ治療中ｔ＝０、３０、６０、１２０、１８０分に血液サンプルを収集した。治療の開始６０分後に透析液サンプルを収集して、透析器のリン酸塩クリアランスを決定した。治療の終了後ｔ＝１０秒、２、１０、３０、６０分には、追加の血液サンプルを収集した。血漿及び透析液サンプルについて、リンの測定を行った。
【０１４９】
[00180]式３及び４を用いて、臨床データに対する非線形最小二乗フィッティングにより、患者固有のパラメータ（ＫＭ及びＶＰＲＥ）を推定した。最小二乗フィッティングは、科学演算ソフトウェア（ＭＡＴＬＡＢ  ｖ２００８ａ，Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて実行した。ＳＨＤ及びＣＨＤデータに対してモデルを別個にフィッティングして、患者ごとに２組のＫＭ及びＶＰＲＥ推定値を得た。また、患者の透析前と透析後の体重の差を総治療時間で除してＱＵＦを算出した。透析器のリン酸塩クリアランスは、式Ｅ−Ａ５に従って算出した。ただし、ＣＤは流出透析液中のリン濃度、ＱＤは透析液流量である。
【数３９】
0006477704.tif 000040
【０１５０】
[00181]各患者からの臨床データに対する非線形回帰フィッティングを図１２〜図１６に提示する。図１２は、ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間中の患者１のモデル化及び測定血漿リン濃度を示している。図１３は、ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間中の患者２のモデル化及び測定血漿リン濃度を示している。図１４は、ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間中の患者３のモデル化及び測定血漿リン濃度を示している。図１５は、ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間中の患者４のモデル化及び測定血漿リン濃度を示している。図１６は、ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間中の患者５のモデル化及び測定血漿リン濃度を示している。ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間中のモデル化及び測定血漿リン濃度間には、良好な一致が見られた。
【０１５１】
[00182]パラメータ推定値の詳細なまとめを表ＩＩ．１に提示する。パラメータ推定値は、患者間で大きく異なるが、患者ごとでは、ＳＨＤ及びＣＨＤ治療期間により得られた推定値が類似していた。標準誤差（「ＳＥ」）が小さな値である場合は、パラメータ推定値の精度が高いことを示している。
【０１５２】
[00183]これらの結果は、ＫＭ及びＶＰＲＥがＨＤ治療時間とは無関係の患者固有のパラメータであることを示唆している。したがって、従来のＨＤ治療により推定されたＫＭ及びＶＰＲＥ値を用いることにより、動態モデル予測を週３回の従来ＨＤ（３〜４時間）から日常的な短時間（２〜３時間）及び夜間のＨＤ（６〜１０時間）療法に拡張可能である。
【表１】
0006477704.tif 000041
パラメータ推定値は、推定値±標準誤差で表している。
【０１５３】
実施例２
目的
[00184]この検討の目的は、従来の４時間の血液透析治療によるデータを用いて疑似１分画モデルにより患者パラメータＫＭを推定する簡単な方法の適用を実証するとともに、非線形最小二乗フィッティングを用いて得られた結果との比較により推定したＫＭ値の精度を評価することであった。
【０１５４】
方法
[00185]ＣＨＤ治療を受けた５人の慢性血液透析患者から臨床データを取得した。治療中のｔ＝０、３０、６０、１２０、１８０分及び治療の終了後１０秒、２、１０、３０、６０分に血液サンプルを収集した。治療の開始６０分後に透析液サンプルを収集して、透析器のリン酸塩クリアランスを決定した。血漿及び透析液サンプルについて、リンの測定を行った。
【０１５５】
[00186]式Ｅ−Ｂ１を用いて各患者のＫＭを演算した。ただし、ＣＰＯＳＴは透析後の血漿リン濃度、ＫＤは透析器のリン酸塩クリアランス、ＱＵＦは限外ろ過速度又は正味の液除去速度、ＣＰＲＥは透析前の血漿リン濃度である。
【数４０】
0006477704.tif 000042
【０１５６】
[00187]ＱＵＦは、患者の透析前と透析後の体重の差を総治療時間で除して算出した。透析器のリン酸塩クリアランスは、式Ｅ−Ｂ２に従って算出した。ただし、ＣＤは流出透析液中のリン濃度、ＱＤは透析液流量である。
【数４１】
0006477704.tif 000043
【０１５７】
[00188]式Ｅ−Ｂ１の精度を評価するため、実施例１に記載の通り、血漿リンについて測定した１０個の透析中及び透析後リバウンド濃度に対する非線形最小二乗フィッティングにより得られた推定値に対して、演算したＫＭ値を比較した。
【０１５８】
結果
[00189]透析前及び透析後の血漿リン濃度、限外ろ過速度、並びに透析器のリン酸塩クリアランスと併せて、式Ｅ−Ｂ１を用いて演算するとともに高頻度の測定結果に対する非線形最小二乗フィッティングにより推定した個々の患者のＫＭ値を表ＩＩ．２に提示する。式Ｅ−Ｂ１を用いて得られたＫＭ値と非線形最小二乗フィッティングとの間には、良好な一致が見られた。
【０１５９】
[00190]これらの結果は、血漿リン濃度の高頻度の測定結果に対して非線形最小二乗フィッティングを行う代わりに式Ｅ−Ｂ１を用いることによって、患者固有のＫＭを推定できることを示唆している。これは、単純な代数形式であり、透析前及び透析後の血液サンプルのみを利用しているため、個々の患者単位でＨＤ治療中のリン授動の動態を調べる実用的な方法である。
【表２】
0006477704.tif 000044
略語：ＳＤは、標準偏差である。
【０１６０】
実施例３
定常状態リン質量平衡モデル
目的
[00191]上述の通り、本発明者らは、血液透析中（より一般的には体外治療中）及び透析後のリバウンド期間の血清又は血漿リン濃度の変化を記述する動態モデルを提案している。この動態モデルによれば、１）血漿又は血清中の透析前のリン濃度、２）透析器のリン酸塩クリアランス、３）リン分布容積、４）治療中の液除去量、及び５）患者固有のリン授動クリアランスを把握することにより、時間及び総リン酸塩除去の関数として、透析中のリン濃度を予測することができる。後述の定常状態リン質量平衡モデルを上記動態モデルと組み合わせて用いることにより、上記パラメータ２〜５が確立され、１週間当たりの血液透析治療の頻度及び血液透析治療の持続時間が規定され、正味のリン生成（以下に規定）及びリンの残留腎クリアランスがいずれも既知である場合、任意の血液透析治療規定の下、個々の患者の透析前の血清リン濃度を決定することができる。或いは、上記動態モデルと組み合わせた定常状態リン質量平衡モデルを用いることにより、上記パラメータ１〜５が確立され、１週間当たりの血液透析治療の頻度、血液透析治療の持続時間、及びリンの残留腎クリアランスが既知である場合、所与の患者の正味のリン生成を決定することができる。他の質量平衡モデルと同様に、患者は、定常状態にあるものと仮定されている。
【０１６１】
定常状態質量平衡モデル
[00192]血液透析の治療を受ける患者の時間平均期間すなわち１週間にわたる定常状態リン質量平衡を記述するのに用いられるモデルについては、図１７に模式的に示す。このモデルは、治療中及び透析後のリバウンド期間のリン動態を特性化した上述の動態モデルを一般化したものである。このモデルでは、単一のよく混ざり合った分画にリンが分布しているものと仮定している。
【０１６２】
[00193]リン濃度（「Ｃ」）の分布容積（「Ｖ」）における変化となる経路が複数存在する。食事によるリン摂取のほとんどは、食品タンパク質に由来するが、食品添加物についても、相当量のリンを含有している可能性がある。食事によるリン摂取量は、従来の週３回の血液透析によって除去可能なリン酸塩の量を超えることが多いため、血液透析患者は、血清リン濃度を調節する経口リン酸塩結合剤を頻繁に処方される。結合されて腸管吸収されないリン酸塩の量を差し引いた食事によるリン摂取は、組み合わせ可能であって、正味のリン生成（「Ｇ」）として規定される。このパラメータは、このモデルでは一定と仮定されることになる。リンは、透析器クリアランス（「ＫＤ」）又は残留腎クリアランス（「ＫＲ」）によって、その分布容積から直接除去可能である。また、動態モデルにおいて上述した通り、リンは、瞬時的なリン濃度と透析前のリン濃度（「ＣＰＲＥ」）との差に比例した速度で他の分画から授動可能である。この比例パラメータは、リン授動クリアランス（「ＫＭ」）と呼ばれている。また、リンは、臨界組織濃度（「Ｃｔ」）に応じて組織に沈着可能である。このプロセスは、組織沈着クリアランス（「Ｋｔ」）としてモデル化されている。
【０１６３】
[00194]図１７に示すモデルは、血液透析患者のリン分布のすべての主要経路を識別するために考案されたものであるが、複雑過ぎて臨床的に有用ではない可能性が高く、簡素化が必要である。具体的に、リンの組織沈着は、他の経路よりも小さくなる可能性があるため、この質量平衡モデルの第１近似として無視することができる。
【０１６４】
[00195]図１７に示すモデルの質量平衡微分方程式（リンの組織沈着を無視）は、以下の通りである。
【数４２】
0006477704.tif 000045
【０１６５】
[00196]血液透析治療期間が週全体に対称配置されているものと仮定すると、１週間にわたる式Ｅ−Ｃ１の積分は、治療の完全な１サイクル（治療時間ｔｔｘ）及び治療と治療の間の透析間隔（時間Ｔｉ）にわたる積分と同等である。なお、小文字のｔが治療中の時間を表し、０からｔｔｘまで変化するのに対して、Ｔは、透析間隔の時間を表し、０からＴｉまで変化する。ｔｔｘ及びＴｉの値は、１週間当たりの治療回数に関連及び依存している（上記数理解析は一般的であり、１週間当たり任意数の血液透析治療期間に当てはまる。ここで、Ｆは、１週間当たりの治療回数を表す）。ｔ及びＴが時間の単位で報告されている場合は、Ｔｉ＝１６８／Ｆ−ｔｔｘである。ｔ及びＴが分の単位で報告されている場合は、Ｔｉ＝１００８０／Ｆ−ｔｔｘである。この積分によって、何らかの変形により式Ｅ−Ｃ２が得られる。
【数４３】
0006477704.tif 000046
【０１６６】
[00197]ただし、Δ（ＣＶ）は、リン質量の分布容積における変化を表す。なお、この方程式の左辺の第２項は、授動経路を介してＶに移動したリンの（マイナス）質量を示している。
【０１６７】
[00198]さらに、患者が定常状態にあり、治療の完全な１サイクル及び透析間隔において体内の全リン質量（すなわち、式Ｅ−Ｃ２の左辺）が変化しないものと仮定すると、式Ｅ−Ｃ２の左辺はゼロとなるため、定常状態において、式Ｅ−Ｃ２は以下のように縮小される。
【数４４】
0006477704.tif 000047
【０１６８】
[00199]この積分質量平衡方程式を使用するには、式Ｅ−Ｃ３中の両積分を計算する必要がある。なお、第１の積分は治療中の時間に関し、第２の積分は透析間隔の時間に関する。
【０１６９】
[00200]式Ｅ−Ｃ３中の積分を評価するため、本発明者らは、さらに２つの仮定を行っている。第１に、本発明者らは、正味のリン生成を無視できる上記提案の動態モデルによって、治療中及び透析後のリバウンド期間のリン濃度の変化を記述できるものと仮定している。第２に、本発明者らは、透析後のリバウンド期間のみならず、透析間隔全体のリン濃度の変化についても、この同じ動態モデルで記述されるものと仮定している。動態モデルを記述する方程式は、以下の通りである。
【数４５】
0006477704.tif 000048
【０１７０】
[00201]式Ｅ−Ｃ４は、解析的に解くことができる。治療中の血清リン濃度の時間依存性は、以下により記述することができる。
【数４６】
0006477704.tif 000049
【０１７１】
[00202]ただし、治療全体において、分布容積がその透析前の初期値（「ＶＰＲＥ」）から線形に減少するように、一定速度（「ＱＵＦ」）で液が患者から除去されるものと仮定している。数学的には、以下の通りである。
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  Ｅ−Ｃ６
【０１７２】
[00203]したがって、治療中に除去されたすべての液は、リン分布容積からのものであると仮定される。
【０１７３】
[00204]リバウンド期間（及び、透析間隔全体）においては、ＫＤがゼロの場合を除いて、式Ｅ−Ｃ４が依然として有効である。分布容積がその透析後の初期値（「ＶＰＯＳＴ」）から線形に増加するように、透析間隔の患者による液獲得が一定速度（「ＱＷＧ」）であるものと仮定すると、透析間隔血清リン濃度の時間依存性を記述する解析解は、以下の通りである。
【数４７】
0006477704.tif 000050
【０１７４】
[00205]ただし、透析間隔の分布容積の時間依存性は、以下のように記述される。
Ｖ（Ｔ）＝Ｖ（Ｔ＝０）＋ＱＷＧ×Ｔ＝ＶＰＯＳＴ＋ＱＷＧ×Ｔ＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔｔｘ＋ＱＷＧ×Ｔ  Ｅ−Ｃ８
【０１７５】
[00206]なお、透析間隔に獲得されたすべての液は、リン分布容積に限定されるものと仮定している。ここで、式Ｅ−Ｃ３中の２つの積分は、式Ｅ−Ｃ５及びＥ−Ｃ７を積分することによって求められる。透析治療中の正規化時間平均血漿リン濃度
【数４８】
0006477704.tif 000051
は、式Ｅ−Ｃ５を積分することによって求められる。
【数４９】
0006477704.tif 000052
【０１７６】
[00207]式Ｅ−Ｃ７の積分及びｔ＝ｔｔｘの場合の式Ｅ−Ｃ５によるＣＰＯＳＴ／ＣＰＲＥの算出によって、透析間隔
【数５０】
0006477704.tif 000053
の正規化時間平均血漿リン濃度が与えられる。
【数５１】
0006477704.tif 000054
【０１７７】
[00208]式Ｅ−Ｃ３、Ｅ−Ｃ９、及びＥ−Ｃ１０の組み合わせの結果として、定常状態におけるリン質量平衡を支配する方程式は、以下のように表される。
【数５２】
0006477704.tif 000055
【０１７８】
[00209]ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮは、式Ｅ−Ｃ１１を用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる血液透析患者（例えば、ＫＤ、Ｆ、及びｔｔｘにより識別）の透析前の最初に測定された定常状態血清リンレベルである。様々な治療及び患者パラメータを把握した上で患者の透析前の血清濃度を測定する場合は、式Ｅ−Ｃ１１を用いてＧを予測することができる。
【０１７９】
[00210]Ｇは、式Ｅ−Ｃ１１による計算又は他の方法による推定が終わったら、式Ｅ−Ｃ１１を以下のように変形して、血液透析治療パラメータの変化が定常状態血清リン濃度に及ぼす影響を予測するのに使用可能である。
【数５３】
0006477704.tif 000056
【０１８０】
[00211]一般的に、末期腎疾患患者の透析前の血清リンレベルには、最適な範囲が存在するため、式Ｅ−Ｃ１２を用いて、所望の透析前血清リン濃度が得られるように規定を最適化することができる。ただし、血液透析規定又は患者の行動（例えば、食事による摂取）の変化があるとＧも変化することになるため、式Ｅ−Ｃ１１及びＥ−Ｃ１２を反復的に用いてＣＳＳ−ＰＲＥを最適化することが必要となる場合がある。
【０１８１】
[00212]式Ｅ−Ｃ１２を用いることにより、様々な治療及び患者パラメータを把握した上で透析前の血清リン濃度を予測することができる。したがって、式Ｅ−Ｃ９〜Ｅ−Ｃ１２は、血液透析患者の定常状態リン質量平衡を規定するものと考えられる。
【０１８２】
[00213]治療中の正味の限外ろ過又は患者からの液除去がごく僅かであり、治療と治療の間の体重増加がない場合、式Ｅ−Ｃ５〜Ｅ−Ｃ１０は当てはまらない。治療中の限外ろ過がごく僅かであり、治療と治療の間の体重増加がない場合、式Ｅ−Ｃ５〜Ｅ−Ｃ１０は、以下のようになる。
【数５４】
0006477704.tif 000057
【０１８３】
[00214]これらの条件の下、これら修正した方程式とともに式Ｅ−Ｃ１１及びＥ−Ｃ１２を使用可能である。
【０１８４】
用途
[00215]式Ｅ−Ｃ９〜Ｅ−Ｃ１１を用いることにより、実施例１及び２で解析したデータから、患者固有のＧ値を計算することができる。従来の４時間の治療中に測定した透析前のリン濃度（「ＣＰＲＥ」）及び上記データから算出したＧ値を以下の表ＩＩ．３にまとめる。
【表３】
0006477704.tif 000058
【０１８５】
[00216]計算したＧ値は、慢性血液透析患者の予想リン正味生成速度と整合する。
【０１８６】
[00217]また、式Ｅ−Ｃ９〜Ｅ−Ｃ１２を用いることにより、患者パラメータ（Ｇ、ＫＭ、及びＫＲ）及び治療パラメータ（ｔｔｘ、ＫＤ、及びＦ）が透析前の血清リン濃度に及ぼす影響を模擬することができる。複数の異なるシミュレーションを示すが、ＫＲは、これらのシミュレーションにおいてゼロと仮定することになる。これらのシミュレーション例から、定常状態質量平衡モデルによって、医学文献から予想される結果と同様の結果が予測されることが分かる。
【０１８７】
[00218]週３日の血液透析に関連する条件下での治療時間の重要性は、臨床的に高い関心を呼ぶものであるため、本発明者らは、同じ透析用量又は尿素Ｋｔ／Ｖでの透析前の血清リン濃度に対する治療時間の影響を調べた。本発明者らは、上述のモデルを用いて、週３日の血液透析中の定常状態血清リン濃度のコンピュータシミュレーションを行った。シミュレーションは、正味のリン摂取又は生成速度（経口結合剤による吸収を差し引いた食事による摂取）を固定し、尿素Ｋｔ／Ｖを１．４とし、リン酸塩及び尿素の透析器クリアランス間の関係を一定として行った（すなわち、本発明者らは、リン酸塩の透析器クリアランスが尿素の半分であり、リン分布容積が尿素の１／３であるものと仮定した）。
【０１８８】
[00219]異なるＫＭを有し、透析後のリン分布容積が１２Ｌであり、治療ごとの正味の液除去が２Ｌである仮想患者について、模擬した透析前の血清リン濃度（ｍｇ／ｄｌ）を以下の表ＩＩ．４に一覧化する。
【表４】
0006477704.tif 000059
【０１８９】
[00220]所与の患者について、所与の尿素Ｋｔ／Ｖで治療時間が長くなると、透析前の血清リン濃度がわずかに減少した。尿素Ｋｔ／Ｖが１．０〜２．０の他の値であっても、同様の結果が得られた（結果は示していない）。これらの予測から、透析用量又は透析適性の唯一の尺度として尿素Ｋｔ／Ｖを使用することが、リン酸塩除去の差の主な原因ではないことが分かる。
【０１９０】
[00221]図１８は、透析器のリン酸塩クリアランスの関数として、治療頻度自体が透析前の血清リン濃度に及ぼす影響を示しており、ＫＭが１００ｍｌ／分に等しく、治療中に液除去がない状態でＶが１０Ｌに等しく、治療時間が６３０分／週であり、正味のリン生成が３ｇ／週の一定に保たれるものと仮定した。透析器のリン酸塩クリアランスとは無関係に、治療頻度が週３回から週６回に増えると、透析前の血清リン濃度が比較的均一に低下している。この低下の均一性は意外であり、図示のように、ＫＭ＝１００ｍｌ／分の場合は、０．９８〜１．００の範囲で変化していた（透析器のリン酸塩クリアランスが１００〜２００ｍｌ／分の場合）。また、濃度の比較的均一な低下は、ＫＭが５０、１５０、及び２００ｍｌ／分の場合も明らかであった（データは示していない）。透析前の血清リン濃度の低下はそれぞれ、１．６７〜１．８４（ＫＭ＝５０ｍｌ／分）、０．６０〜０．６３（ＫＭ＝１５０ｍｌ／分）、０．４０〜０．４３（ＫＭ＝２００ｍｌ／分）であった。
【０１９１】
[00222]図１９は、夜間の血液透析形態に関して、治療時間及び頻度の増加の影響を示している。週３回の療法中の治療時間を２倍にすると、透析前の血清リン濃度は大幅に低下する。図１８のように週単位の治療時間が同じで治療頻度を２倍にした場合とこの低下を比較することにより、透析前の血清リン濃度に対しては、（週単位の治療時間が同じで）頻度を２倍にするよりも、（治療頻度が同じで）治療時間を２倍にする方がより大きな影響が及ぼされるものと結論付けられる。治療時間及び治療頻度の両者を２倍にすると、透析前の血清リン濃度はさらに低下する。
【０１９２】
[00223]これまでの臨床研究から、日常的な短時間血液透析の治療を受ける患者は、タンパク質異化率（すなわち、タンパク質窒素出現率）並びにタンパク質及びリンの両者の食事による摂取が高くなる場合が多いことが分かっている。タンパク質窒素出現率の上昇は、約２０％になると報告されている。したがって、本発明者らは、正味のリン生成が従来の週３日の血液透析療法中よりも３０％高くまで上昇した場合に、透析前の血清リン濃度に対して、日常的な短時間血液透析に関する治療頻度及び治療時間の増加が及ぼす影響を評価した。１週間当たりの液除去が６Ｌの状態で透析後のリン分布容積が１０Ｌと仮定したこれらの結果については、ＫＭ＝５０ｍｌ／分の場合を図２０及び図２１に、ＫＭ＝１５０ｍｌ／分の場合を図２２及び図２３に示す。予想通り、透析前の血清リン濃度は、ＫＭ値が低いほど高かった。ＫＭ、透析器のリン酸塩クリアランス（「ＫＤ」）、並びに治療頻度及び治療時間の間の相互作用は、正味のリン生成が高くなると複雑である。従来の週３回の血液透析（「ＣＨＤ」）及び日常的な短時間の血液透析（「ＳＤＨＤ」）について、後者の療法中の正味のリン生成を２０％だけ高くした場合の透析前の血清リン濃度のいくつかの特定値（ｍｇ／ｄｌ）を表ＩＩ．５に一覧化する。
【表５】
0006477704.tif 000060
【０１９３】
[00224]週単位の治療時間を長くせずに血液透析治療期間の頻度を多くする（治療時間１２０分でＣＨＤからＳＤＨＤに変更する）と、透析器のリン酸塩クリアランス及び患者固有のＫＭの両者に応じて、透析前の血清リン濃度が上昇又は低下する場合がある。さらに、透析器のリン酸塩クリアランスを低下させた日常的な短時間の血液透析では、治療時間が大幅に長くなければ、透析前の血清リン濃度は低下しない。本発明者らは、日常的な短時間の血液透析中の透析器のリン酸塩クリアランス及び治療時間の両者を増大させると、透析前の血清リン濃度が臨床的に有意に低下する可能性があると結論付けている。
【０１９４】
[00225]この定常状態質量平衡モデルの使用の別の例としては、高頻度の夜間血液透析（例えば、１回８時間の治療を１週間当たり６回）中の最適な血液透析規定の決定への適用が挙げられる。この療法においては、透析液にリン酸塩を補給してＫＤを経験的に低下させることにより、透析前の血清リン濃度を最適な範囲内に維持する場合が多いが、最適なＫＤを決定する定量的な指針は存在しない。本発明者らは、上記モデルを用いて、ｔｈｅ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｓ  Ｓｔｕｄｙ（「ＤＯＰＰＳ」）が推奨する３．６〜５．０ｍｇ／ｄｌという範囲内に透析前の血清リン濃度を維持するＫＤを決定した。所与の食事によるリン摂取（例えば、経口結合剤は使用しないものと仮定）、透析後のリン分布容積が１２Ｌ、治療ごとの正味の液除去が１Ｌの場合について、コンピュータシミュレーションを実行した。
【０１９５】
[00226]定常状態で異なるＫＭを有する仮想患者について、透析前の血清リン濃度を３．６〜５．０ｍｇ／ｄｌに維持するＫＤ（ｍｌ／分）の算出範囲を表ＩＩ．６に一覧化する。
【表６】
0006477704.tif 000061
【０１９６】
[00227]これらのシミュレーションは、食事によるリン摂取及び患者固有のＫＭの両者に応じて、高頻度の夜間血液透析中のＫＤの個別化が必要であることを実証している。
【０１９７】
ＩＩＩ．カリウムのモデリング
血液透析患者におけるカリウム予測方法及びその用途
[00228]本明細書に記載のシステムを考慮すると、血液透析療法の前、最中、及び後に血液透析患者の血清又は血漿カリウム濃度又はレベルを予測する方法を提供することも考えられる。血清カリウムレベルを予測可能であることは、血液透析患者の最適な治療計画を決定する際に有用となり得る。これらの方法は、本明細書に記載の任意のシステム及びコンピュータ装置に組み込むことにより、患者の血液透析療法を最適化することができる。
【０１９８】
[00229]高カリウム血症及び低カリウム血症ともに、高い死亡リスクと関連性があるため、特に慢性腎疾患の第５病期の患者においては、血清カリウムレベルを一定の範囲内に調節することが重要である。高カリウム血症は血清カリウムレベルが高過ぎる状態を表し、低カリウム血症は血清カリウムレベルが低過ぎる状態を表す。慢性腎疾患の第５病期の患者における透析前の最適な血清カリウム濃度は、３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌという通常の範囲と比較して、４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌであることが示唆されている。
【０１９９】
[00230]堅牢又は実用的なカリウム動態モデルを用いて血液透析を受けている患者の血清カリウムレベルを予測又は決定する方法によれば、個々の患者単位で、新たなＨＤ治療法を効果的に修正可能である。血液透析を受けている患者の血清カリウムレベルを予測又は決定する方法は、上述の血清リンレベルを予測又は決定する方法に類似しており、堅牢且つ実用的なカリウム動態モデルを用いることによって、個々の患者単位で、新たなＨＤ治療法を効果的に修正可能である。一実施形態においては、血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法が提供される。この方法は、血液透析治療期間にわたる患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過又は液除去速度（「ＱＵＦ」）を測定するステップと、以下の形態の解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップと、を含む。
【数５５】
0006477704.tif 000062
【０２００】
[00231]ただし、ｔは血液透析治療期間中の時間、Ｔは血液透析治療期間の終了後の時間、ｔｔｘは血液透析治療期間の総持続時間、ＣＰＲＥは透析前の血漿カリウム濃度、ＣＰＯＳＴは透析後の血漿カリウム濃度、ＫＭは患者のカリウム授動クリアランス、ＫＲはカリウムの残留腎クリアランス、ＣＤは透析液カリウム濃度、Ｄは透析器のカリウム透析度、ＶＰＲＥは患者の透析前のカリウム分布容積、及び
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （ＩＩＩ−Ｃ）
である。
【０２０１】
[00232]そして、患者のＣ（すなわち、血清カリウム濃度）は、事前に推定した患者のＫＭ及びＶＰＲＥの組み合わせに対して、式ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂを用いることにより、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングに予測可能である。ｔｔｘとしては、例えば２、４、又は８時間等、任意適当な時間が可能である。Ｔとしては、例えば３０分又は１時間等、任意適当な時間が可能である。非線形最小二乗フィッティングの代わりに、患者の体重又は体内水分量の一定の割合としてＶＰＲＥを推定することも可能である。
【０２０２】
[00233]また、リンと同様に、限外ろ過速度がごく僅か（すなわち、ＱＵＦ＝０）と仮定される場合に、血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法を提供可能である。この方法は、最初の血液透析治療期間中の患者のＣを測定するステップと、以下の形態の解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップと、を含む。
【数５６】
0006477704.tif 000063
【０２０３】
[00234]患者のＣは、事前に推定した患者の所与のパラメータＫＭ及びＶＰＲＥの組み合わせに対して、式ＩＩＩ−Ｄ及びＩＩＩ−Ｅを用いることにより、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミング（例えば、１５又は３０分ごと）に予測可能である。Ｔとしては、例えば３０分又は１時間等、任意適当な時間が可能である。或いは、患者の体重又は体内水分量の一定の割合としてＶＰＲＥを推定することも可能である。一実施形態において、ＫＭは、ＱＵＦ≠０の場合のデータを用いて推定され、ＱＵＦ＝０の場合の式ＩＩＩ−Ｄに用いられるようになっていてもよい。
【０２０４】
[00235]そして、血清カリウムレベルを予測又は決定する方法は、透析器のカリウム透析度（Ｄ）の計算が以下の方程式を用いて決定される点において、上述の血清リンレベルを予測又は決定する方法と異なる。
【数５７】
0006477704.tif 000064
ただし、
【数５８】
0006477704.tif 000065
【０２０５】
[00236]ただし、ＱＢ及びＱＤは、式ＩＩＩ−Ｆ及びＩＩＩ−Ｇを用いて所望の透析器カリウム透析度Ｄを計算する血流量及び透析液流量である。Ｄの計算においては、一実施形態において、カリウムの透析器質量移動面積係数（ＫＯＡ）が尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することができる。或いは、以下の方程式を用いることにより、ＫＯＡを計算することもできる。
【数５９】
0006477704.tif 000066
【０２０６】
[00237]式ＩＩＩ−Ｈにおいて、ＫＯＡは、血流量及び透析液流量ＱＢ，Ｍ及びＱＤ，Ｍの組み合わせが透析器の測定又は仮定透析度ＤＭとなった事前測定の結果として得られた透析器のカリウム質量移動面積係数であり、Ｈｃｔは、患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。その他に関して、カリウムの動態パラメータの推定は、リンについて上述した通りに進む。
【０２０７】
[00238]或いは、透析液カリウム濃度が非ゼロとなる主要因である以下の方程式を用いて透析器のクリアランスＫＤを決定する場合は、式ＩＩ−Ａ〜ＩＩ−Ｅを使用可能である。
【数６０】
0006477704.tif 000067
【０２０８】
[00239]ただし、ＣＰＲＥは透析前の血清カリウム濃度、ＣＰＯＳＴは透析後の血清カリウム濃度、ＣＤは透析液カリウム濃度である。
【０２０９】
[00240]非線形最小二乗フィッティングの代わりに、以下の代数方程式を用いてＫＭを決定することも可能である。
【数６１】
0006477704.tif 000068
【０２１０】
[00241]ＶＰＯＳＴは、患者が正常給水と考えられる場合の血液透析治療の最後におけるカリウム分布容積の尺度である。このパラメータは、細胞外液の容積に近い。したがって、ＶＰＯＳＴは、患者の水分補給状態の評価に使用可能な臨床的に関連する患者パラメータである。事前に決定されたＶＰＲＥを把握することによる用途においては、以下の方程式を用いてＶＰＯＳＴを決定することも可能である。
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔｔｘ  （ＩＩＩ−Ｋ）
また、ＶＰＯＳＴの値に基づいて、適当な療法を患者に提供することができる。式ＩＩＩ−Ｋから分かるように、ＱＵＦ＝０の場合は、ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥである。
【０２１１】
[00242]血液透析中の患者のカリウム授動を予測する方法の特定のステップは、コンピュータ装置を用いて実行することができる。このようなコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）血液透析治療期間にわたる血液透析患者のＣ及び血液透析治療期間中の血液透析患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算されたＱＵＦに関するデータを受信し、（ｂ）式ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂ（又は、別の同等物）の形態の解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定し、（ｃ）患者の所与の推定パラメータＫＭ及びＶＰＲＥの組み合わせに対して式ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂを用いることにより、血液透析中の任意のタイミングで患者のＣを予測する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を備える。当然のことながら、式ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂの変数は、本明細書に記載の方程式のいずれかを用いて決定可能である。血液透析患者に関して得られた情報／データは、医療機関が表示／印刷して使用することにより、当該血液透析患者の治療の改善及び栄養計画の提供が可能である。未知の因子はいずれも、血液透析中の患者のカリウム授動を決定する上記方法について上述した適当な方程式又は測定結果を用いて決定することができる。ＱＵＦ＝０の場合は、式ＩＩＩ−Ｄ及びＩＩＩ−Ｅ（又は、別の同等物）を使用するものとする。
【０２１２】
[00243]また、コンピュータ装置は、ＫＲ、ＫＤ、又は血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、プロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させるソフトウェアに従ってプログラム又は実行可能である。一実施形態において、コンピュータ装置は、第Ｉ項に記載のシステム１０とすることができる。
【０２１３】
[00244]血液透析中の患者のカリウム授動を決定する上述の方法と併せて、ＨＤ療法の治療を受ける患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を予測する質量平衡モデルも開発されている。透析中及びリバウンド期間の疑似１分画モデルと組み合わせて質量平衡モデルを使用することにより、個々の患者の透析前の定常状態血清カリウムレベルを決定することができる。このモデルを用いることにより、個々の血液透析患者の血清カリウムレベルに対する特定の療法パラメータ（例えば、透析器のカリウムクリアランス、週単位の療法頻度、療法持続時間等）の影響を評価することができる。ＨＤ療法中のカリウムの動態を従来の１分画モデルで説明できないのは、透析間の血清カリウム濃度の低下が尿素とは異なり、カリウム濃度の大きな透析後リバウンドが存在するためである。これまで、ＨＤ療法中のカリウムの動態は、分画間のカリウムの能動輸送及び受動輸送の両者を伴う古典的な細胞内及び細胞外液分画にカリウムの分布が限定されることを仮定した２分画モデルを用いて記述されているが、このような２分画モデルは複雑であり、カリウム動態の記述には比較的多くのパラメータが必要となる。
【０２１４】
[00245]上記開示の定常状態質量平衡モデルでは、透析中のカリウム動態を食事による摂取、カリウム結合剤の使用、及び残留腎クリアランスと組み合わせることにより、透析前の定常状態血清カリウムレベルを予測する。従来モデルと異なり、このモデルによる予測に付随するのは簡単な計算であるため、日常的な臨床業務にこのモデルを容易に組み入れることができる。さらに、このモデルには、個人に合わせた予測を可能とする患者固有のパラメータが含まれる。最終的には、このモデルを用いてＨＨＤ装置で療法を最適化することにより、必要最小限の透析液を用いて（すなわち、最小限度の水消費で）適当な量のカリウムを除去することができる。或いは、このモデルを用いることにより、透析液に追加する所要カリウム量を決定することができる。
【０２１５】
[00246]動態モデルの適用においては、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法が提供される。この方法は、少なくとも患者の食事によるカリウム摂取から正味のカリウム生成（「Ｇ」）を求めるステップと、以下の方程式を用いて血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定するステップとを含む。
【数６２】
0006477704.tif 000069
【０２１６】
[00247]ただし、ＣＤは透析液カリウム濃度、ＫＲはカリウムの残留腎クリアランス、ｔｔｘは血液透析治療期間の総持続時間、Ｄは透析器の透析度、Ｆは１週間当たりの治療頻度、
【数６３】
0006477704.tif 000070
は、透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数６４】
0006477704.tif 000071
は、透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度である。この方程式では、透析液中のカリウムを考慮に入れている。患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬することによって、患者の最適なＣＳＳ−ＰＲＥ範囲を求めることができる。
【０２１７】
[00248]別の実施形態においては、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを予測する方法が提供される。この方法は、以下の方程式を用いて正味のカリウム生成（「Ｇ」）を決定するステップを含む。
【数６５】
0006477704.tif 000072
【０２１８】
[00249]ただし、ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮは、式ＩＩＩ−Ｍを用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる血液透析患者の透析前の最初に測定された定常状態血清カリウムレベルである。指定時間としては、例えばＧを計算するタイミングの少なくとも１週間前、２週間前、３週間前、１カ月前、２カ月前、３カ月前、４カ月以上前が可能である。
【０２１９】
[00250]Ｇは、式ＩＩＩ−Ｍによる計算又は他の方法による推定が終わったら、血液透析治療パラメータの変化が定常状態血清カリウム濃度に及ぼす影響を予測するのに使用可能である。例えば、血液透析患者のＧが分かったら、式ＩＩＩ−Ｍを変形して式ＩＩＩ−Ｌを形成するとともに、既知のＧを利用して血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを解くことにより、異なる血液透析治療条件下の患者のＣＳＳ−ＰＲＥを予測することができる。患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬可能であるとともに、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を修正することができる。
【０２２０】
[00251]一般的に、末期腎疾患患者の透析前の定常状態血清カリウムレベルには、最適な範囲が存在する。透析前の定常状態カリウムレベルが所望の最適範囲内となる最適な規定／計画／栄養療法は、例えば本明細書にて上述したＨＨＤシステムの最適化コンポーネントにおいて式ＩＩＩ−Ｌ及びＩＩＩ−Ｍを用いることにより決定可能である。血液透析規定又は患者の行動の変化（例えば、食生活の変化）があるとＧも変化するため、式ＩＩＩ−Ｌ及びＩＩＩ−Ｍに基づく在宅血液透析療法の最適化によってＣＳＳ−ＰＲＥを所望の範囲内に維持するのが好都合である。
【０２２１】
[00252]血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法のいずれにおいても、
【数６６】
0006477704.tif 000073
及び
【数６７】
0006477704.tif 000074
は、以下の方程式を用いて決定可能である。
【数６８】
0006477704.tif 000075
【０２２２】
[00253]ただし、ＱＷＧは、透析時間間隔における患者による一定の液獲得速度である。血液透析療法中の正味の限外ろ過又は患者からの液除去がごく僅かであり、血液透析療法と血液透析療法の間の体重増加がない血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法のいずれにおいても、
【数６９】
0006477704.tif 000076
及び
【数７０】
0006477704.tif 000077
は、以下の方程式を用いて決定可能である。
【数７１】
0006477704.tif 000078
【０２２３】
[00254]当然のことながら、式ＩＩＩ−Ｐ及びＩＩＩ−Ｑの変数は、本明細書に記載の方程式のいずれかを用いて決定可能である。
【０２２４】
[00255]一実施形態においては、上述の血液透析中の患者のカリウム授動を予測する方法を用いることにより、ＫＭ及びＶＰＲＥを決定可能である。この場合は、血液透析治療期間にわたる血液透析患者のＣ及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算したＱＵＦを測定し、式ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂのような解析解を有する支配輸送方程式に対する非線形最小二乗フィッティングによって血液透析患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定することにより、ＫＭ及びＶＰＲＥが決定される。
【０２２５】
[00256]また、血液透析患者のＧ又はＣＳＳ−ＰＲＥを決定する方法を用いることにより、適当な治療／食事の変更を決定又は修正して、ある期間にわたる血液透析患者の所望の血清カリウムレベルを満たすことも可能である。例えば、これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌ（通常範囲）又はおよそ４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌ（推奨最適範囲）の範囲となるようにカリウム摂取レベルを決定又は修正することができる。これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌ又はおよそ４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように患者へのカリウム結合剤投与を決定又は修正することができる。さらに、これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌ又はおよそ４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように透析液へのカリウム追加量を決定又は修正することができる。
【０２２６】
[00257]これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌ又はおよそ４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように総血液透析治療期間を決定又は修正することができる。これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌ又はおよそ４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように頻度Ｆを決定又は修正することができる。これらの方法を用いることにより、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌ又はおよそ４．６〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように所要血流量及び／又は透析液流量を決定又は修正することができる。当然のことながら、ＣＳＳ−ＰＲＥの好ましい範囲は、患者固有とすることができる。
【０２２７】
[00258]血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定する特定のステップは、コンピュータ装置を用いて実行することができる。このようなコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）例えば血液透析患者の食事によるカリウム摂取からのＧに関するデータを受信し、（ｂ）式ＩＩＩ−Ｌを用いて患者のＣＳＳ−ＰＲＥを決定し、（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を具備可能である。当然のことながら、式ＩＩＩ−Ｌの変数は、本明細書に記載の適当な方程式のいずれかを用いて決定可能である。
【０２２８】
[00259]別のこのようなコンピュータ装置は、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、（ａ）式ＩＩＩ−Ｍを用いて正味のカリウム生成（「Ｇ」）を決定し、（ｂ）式ＩＩＩ−Ｌを用いて血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を予測し、（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を具備可能である。当然のことながら、式ＩＩＩ−Ｌ及びＩＩＩ−Ｍの変数は、本明細書に記載の適当な方程式又は方法のいずれかを用いて決定可能である。
【０２２９】
[00260]本明細書に記載のコンピュータ装置のいずれにおいても、血液透析患者に関して得られた情報／データは、医療機関が表示／印刷して使用することにより、当該血液透析患者の治療の改善及び栄養計画の提供が可能である。未知の因子はいずれも、血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベルを決定する上記方法について本明細書に記載した適当な方程式又は測定結果のいずれかを用いて決定することができる。
【０２３０】
[00261]また、コンピュータ装置は、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＫＲ、ＫＤ、Ｄ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、及びＣＰＲＥ又は血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、プロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させるソフトウェアに従ってプログラム又は実行可能である。コンピュータ装置は、この情報を利用することにより、例えば式ＩＩＩ−Ｌを用いて、これらの患者パラメータ又は治療パラメータのうちの１つ又は複数が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する（例えば、患者パラメータ又は治療パラメータのうちの１つ又は複数の変化がＣＳＳ−ＰＲＥにどのように影響するかを確認する）。このコンピュータ装置は、本明細書に開示の方法のいずれかを用いて、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を表示するようにプログラム可能である。一実施形態において、コンピュータ装置は、第Ｉ項に記載のシステム１０とすることができる。
【０２３１】
[00262]本明細書に記載のコンピュータ装置（第Ｉ項に記載のシステム１０の任意の部分を含む）はいずれも、データの受信及び当該データに基づく計算が可能なプロセッサを有する装置とすることができる。このようなコンピュータ装置としては、例えば手持ち式のクライアント装置、パーソナルコンピュータのクライアント装置、データベースサーバ等が可能である。本明細書に記載のコンピュータ装置の電気系のより詳細なブロック図については、図１０に示す。
【０２３２】
（実施例）
[00263]非限定的な一例として、以下の実施例は、本開示の種々実施形態を示すものであり、さらに、本開示の実施形態に係るシステム及び方法を用いて実施した実験的検査を示している。
【０２３３】
実施例１
目的
[00264]この分析の目的は、臨床データを用いて疑似１分画モデルにより特定のパラメータ（例えば、ＫＭ及びＶＰＲＥ）を推定する手順を実証するとともに、様々なＨＤ治療法に対するパラメータ推定値の妥当性を評価することであった。血液透析中のカリウムの動態を従来の１分画モデルで説明できないのは、透析間の血清カリウム濃度の低下が尿素とは異なり、カリウム濃度の大きな透析後リバウンドが存在するためである。また、疑似１分画モデルは、２分画モデルよりも好都合である。２分画モデルは、２分画（細胞内及び細胞外）の分布容積及びカリウムの能動輸送が可能であるものの、複雑であり、カリウム動態の記述には比較的多くのパラメータが必要となる。
【０２３４】
[00265]疑似１分画モデルは、透析中及び透析後のリバウンドカリウム動態を評価するのに使用可能であり、動態パラメータは２つ（ＫＭ及びＶＰＲＥ）しか含まない。このモデルは、従来の細胞内及び細胞外分画におけるカリウム分布を仮定し、能動的なナトリウム−カリウムポンプ活性を組み込み、血清カリウム濃度の時間依存性の測定のみの場合のＨＤ治療中の限られたデータからは一意に推定できない多くの動態パラメータを含む従来のモデルよりも都合が良い。
【０２３５】
疑似１分画モデル
[00266]カリウムは、体液中に均一に分布していない。細胞外分画に含まれる体内カリウムは、全体の２％未満であり、残りの９８％は細胞内にある。このような体内カリウムの分布は、リンに関して実証済みのモデルに類似した、第２の利用不可能な分画よりもはるかに小さい中心分画（細胞外空間）から血液透析中にカリウムが除去される擬似１分画動態モデルを用いることにより、血液透析中の動態が記述可能であることを示唆している。
【０２３６】
[00267]カリウムの疑似１分画動態モデルの概念的記述を図２５に示す。このモデルにおいては、透析器によって、容積Ｖ（分布容積とも称する）及びカリウム濃度Ｃの分画からカリウムが除去されている。分布容積は、血漿と平衡状態にあるものと仮定されている。この分画へのカリウム授動は、透析器が利用できない体内のカリウム分画から生じている。破線は、周辺又は利用不可能な分画容積が非常に大きく、分画中のカリウム濃度がその透析前の値（「ＣＰＲＥ」）を維持するとの仮定を示している。カリウム授動クリアランスはＫＭにより表され、透析器のカリウムクリアランスはＫＤにより表される。
【０２３７】
[00268]ＨＤ治療期間中及び直後のカリウム分布容積の容積及びカリウム濃度の変化は、式Ｅ−Ｄ１及びＥ−Ｄ２により表される。
【数７２】
0006477704.tif 000079
【０２３８】
[00269]ただし、Ｃは血清又は血漿カリウム濃度、ＣＰＲＥは透析前の血清カリウム濃度、ＣＤは透析液カリウム濃度、Ｄは透析器のカリウム透析度、ＫＭは患者のカリウム授動クリアランス、ＫＲは残留腎クリアランスである。式Ｅ−Ｄ１は、クリアランスの代わりに透析度を用いており、ＣＤとして非ゼロ値が可能であることから、リンの場合の質量平衡モデルと異なる。Θは、透析治療が行われているか（Θ＝１）否か（Θ＝０）を示す変数であり、ＱＵＦは、限外ろ過（「ＵＦ」）速度である。上述の動態モデルでは、治療中に除去されたすべての液がカリウム分布容積からのものであるとも仮定している。
【０２３９】
[00270]時間依存性の血漿カリウム濃度の閉形式の解析解は、式１及び２を積分することにより求めることができる。透析中（Θ＝１）及びリバウンド（Θ＝０）期間について、カリウム濃度の時間依存性は、それぞれ式Ｅ−Ｄ３及びＥ−Ｄ４に示すように表すことができる。
【数７３】
0006477704.tif 000080
【０２４０】
[00271]ただし、ＶＰＲＥは透析前のカリウム分布容積、ｔは治療中の時間、Ｔは治療の終了後の時間、ｔｔｘはリバウンド期間に先立つ総治療持続時間である。また、カリウム分布容積は、透析後のリバウンド期間において一定を維持するものと仮定されている。
【０２４１】
方法
[00272]有望な無作為の多角的治験から臨床データを得ることにより、透析用量の増加及び高流束透析の使用が患者の転帰に及ぼす影響を評価した。米国の１５の臨床施設に属する７２の透析ユニットにおいて、１９９５〜２００１年に計１８４６人の患者を無作為抽出した。
【０２４２】
[00273]この治験の実行中には、患者を追跡する４〜３６カ月の動態モデリング期間を設けて、用量介入の順守を深く理解及び監視した。治験の途中では、収集した血清サンプルに対して尿素以外の化学分析も行うことにより、尿素以外の溶質（そのうちの１つがカリウム）の動態を調査した。動態モデリング期間は、（１）透析前に採取した血液サンプル、（２）治療開始の６０分後に採取した血液サンプル、（３）低フロー法を用いて、治療停止の２０秒後に採取した血液サンプル、及び（４）治療終了の３０分後に採取した血液サンプルという４つの異なる血液サンプルを用いて実行した。すべてのサンプルは、凝固後の遠心分離によって、化学分析用の血清が得られた。血清サンプルは、カリウム濃度を分析する中央検査室に送付した（最も近い０．１ｍＥｑ／Ｌに記録した）。
【０２４３】
[00274]追跡の４〜３６か月間には、７９２人の患者について、４つの全血清サンプルの血清カリウム濃度を測定した。患者の血清カリウム濃度が１０ｍＥｑ／Ｌ超又は０ｍＥｑ／Ｌであるか、透析後に予想外に高い（透析後対透析前の濃度比≧１．２）場合は、そのデータを除外した。
【０２４４】
[00275]各動態モデリング期間中は、記録した血流量及び透析液流量、血漿及び透析液カリウム濃度、並びに透析器のカリウム質量移動面積係数が指定透析液流量で尿素について決定した係数の８０％であり、ヘマトクリットがすべての患者において３３％であると仮定した有効拡散流量を用いて透析器のカリウムクリアランスを推定した。治療中の限外ろ過速度は、一定であるものと仮定し、透析前と透析後の体重の差を治療時間で除したものとして計算した。また、治療中に除去されたすべての液は、カリウム中心分布容積からのものであると仮定した。
【０２４５】
[00276]図２５に示すモデルを用いることにより、リン動態の分析に関して上述したように、実験的に測定した濃度を有する各タイミングの予測カリウム濃度間の最適なフィッティングを決定して動態分析を行った。カリウム授動クリアランス（ＫＭ）、透析前のカリウム中心分布容積（ＶＰＲＥ）、及びそれぞれの標準誤差の最適値については、非線形回帰を用いて、患者ごとに同時に推定した。また、各濃度測定結果に同等の誤差を仮定することにより、透析前の血清カリウム濃度を未知のパラメータとして取り扱った。さらに、標準誤差が最適値の５倍を超えるＫＭ又はＶＰＲＥの推定値については、ゼロ未満のＫＭ値及び０．１Ｌ未満のＶＰＲＥ値と同様に、データ集合から除外して、計５５１人の患者の分析をさらに行った。透析前のカリウム濃度の推定値については、生理学的に関心を呼ぶものではないため、これ以上は説明していない。
【０２４６】
[00277]台形法を用いることにより、血清濃度曲線の下側の面積に透析器カリウム濃度を乗じたものとして、カリウム除去を算出した。値はすべて、平均±標準偏差又は中央値（四分位範囲）として報告する。また、市販のソフトウェアを用いて、患者特性及び他の測定変数に対するＫＭ及びＶＰＲＥの対数の簡単且つ段階的な多重線形回帰を実行した。
【０２４７】
[00278]すべての患者について、血清カリウム濃度は、透析前の５．３±０．９ｍＥｑ／Ｌから治療６０分後の４．１±０．７ｍＥｑ／Ｌ及び透析後の３．６±０．６ｍＥｑ／Ｌへと低下した。また、血清カリウム濃度は、透析後３０分に４．１±０．７ｍＥｑ／Ｌへとリバウンドした。すべての患者について、ＫＭ及びＶＰＲＥの中央値は、それぞれ１５８ｍｌ／分及び１５．６Ｌであった。また、すべての患者について、測定及びモデル予測の血清カリウム濃度間の平均絶対差は、０．０１ｍＥｑ／Ｌであった。ＫＭ及びＶＰＲＥは正常な分布でないため、統計的検定又はモデリングに先立って、両動態パラメータに対数変換を適用した。図２６は、すべての患者について、これら推定動態パラメータの分布を示している。より具体的に、図２６は、すべての患者について、対数目盛りでの透析前カリウム中心分布容積（ＶＰＲＥ）対カリウム授動クリアランス（ＫＭ）を示している。
【０２４８】
[00279]透析液カリウム濃度が動態パラメータに及ぼす影響を調べるため、透析液カリウム濃度を０Ｋ、１Ｋ、２Ｋ、及び３Ｋという４つの公称カテゴリに分割した。表ＩＩＩ．１は、患者及び治療の特性を比較したものであり、図２７は、４つの公称透析液カリウム濃度について、血清カリウム濃度の時間依存性を示している。表ＩＩＩ．１において、０Ｋは０．０〜０．５ｍＥｑ／Ｌのカリウム濃度を含み、１Ｋは０．６〜１．５ｍＥｑ／Ｌを含み、２Ｋは１．６〜２．５ｍＥｑ／Ｌを含み、３Ｋは２．６ｍＥｑ／Ｌ以上を含む。
【表７】
0006477704.tif 000081
【０２４９】
[00280]一般的且つ平均的に、透析液カリウム濃度が低い治療を受ける患者は、図２７に示すように、透析前の血清濃度が高く、血清カリウム濃度が透析中に大きく減少する。また、図２７は、透析液カリウム濃度が低い場合に、治療中の血清カリウム濃度の低下が大きくなることを示している。
【０２５０】
[00281]表ＩＩＩ．２は、上述の４つの公称透析液カリウム濃度カテゴリについて、ＫＭ及びＶＰＲＥの推定値をまとめたものである。カリウム授動クリアランスも透析前の中心分布容積も、透析液カリウム濃度の強い関数ではない。図２８及び図２９は、初期透析液カリウム濃度に対するＫＭ及びＶＰＲＥの依存性を示している。より具体的に、図２８は、初期透析液カリウム濃度の関数として授動クリアランスを示しており、図２９は、初期透析液カリウム濃度の関数として透析前のカリウム分布容積を示している。ＫＭの値が透析液カリウム濃度と無関係である一方、ＶＰＲＥは、初期透析液カリウム濃度が低い場合に高かった。これらの図中のデータは、すべての透析液カリウム濃度における動態パラメータの推定値間の高度な重複を示している。表ＩＩＩ．２に示す「差」は、測定及びモデル予測の濃度間の絶対差である。
【表８】
0006477704.tif 000082
【０２５１】
[00282]これらの結果は、カリウム授動クリアランスが透析液カリウム濃度と無関係であり、中心分布容積が低透析液濃度で高くなることを示している。予想通り、治療中のカリウム除去は、透析器のカリウム濃度が低い場合に概して高かった。各透析液カリウム濃度カテゴリのカリウム除去は、０Ｋが１２３．５±９．９ｍＥｑ、１Ｋが６９．５±２５．８ｍＥｑ、２Ｋが４１．９±１８．２ｍＥｑ、３Ｋが１６．７±９．９ｍＥｑであった。図３０は、４つの透析液カリウム濃度カテゴリについて、透析前血清濃度で除したカリウム除去を別個にプロットしたものである。この様々な透析液カリウム濃度のパラメータにおいては、著しい重複が存在しており、ＨＤ中のカリウム除去を透析前の血清カリウム濃度で容易には予測できないことを示唆している。
【０２５２】
[00283]この検討で決まったカリウム授動クリアランス値は、血液透析中のリンについて上記決定した授動クリアランスに相当するが、これよりも約５０％高い。カリウムは、リンより小さな電解質であるため、血液透析中の急速除去により誘発される濃度差によって、より急速に授動する場合がある。また、カリウム中心分布容積は、リンについて上記決定した容積に相当するが、これよりも大きい。これらの組み合わせ結果から、カリウム及びリンともに、細胞外容積に相当するがこれよりも大きな動態的に決まる中心分布容積を有することが示唆される。疑似１分画モデルの適用は、カリウム授動クリアランスが透析液カリウム濃度と無関係であるという知見によって、さらに支持される。これらの結果は、動態パラメータが透析液カリウム濃度と相対的に無関係であり、主に患者固有であることを示唆している。
【０２５３】
[00284]本観察は、血液透析中に除去されたカリウムの約半分が細胞内分画からのものであり、さらに、利用不可能な分画から除去されるカリウムの量が実質的に、カリウム授動クリアランスによって決まることを示唆している。患者によってカリウム授動クリアランスが大きく変動すること（図２７）及びそのような変動がカリウム除去に及ぼす影響（図３０）から、このパラメータは、患者ごとの血清カリウム濃度及びカリウム除去の個々の変動を定量化するのに有用となり得ることが示されている。これらの結果は、ＫＭ及びＶＰＲＥが患者固有のパラメータであることを示唆している。したがって、上述の疑似１分画モデルは、ＫＭ及びＶＰＲＥを用いた透析中及び透析後のリバウンドカリウム動態の評価に使用可能である。
【０２５４】
実施例２
目的
[00285]また、疑似１分画モデルに基づいて、定常状態質量平衡モデルを規定することができる。数学モデルを用いることにより、血液透析患者のカリウム除去に関する現在の理解を深めるとともに、血清カリウムを正常範囲内に維持しつつ、適正なカリウム透析除去のための最適な透析液カリウム濃度を予測することができる。このようなモデルは、高頻度且つ長時間の治療期間を用いた高用量血液透析療法において特に都合が良い。
【０２５５】
[00286]リンの場合と同様に、定常状態カリウム質量平衡モデルによれば、１）血漿又は血清中の透析前のカリウム濃度、２）透析器のカリウムクリアランス又は透析度、３）カリウム分布容積、４）治療中の液除去量、５）透析液カリウム濃度、及び６）患者固有のカリウム授動クリアランスを把握することにより、総カリウム除去を予測することができる。後述の定常状態カリウム質量平衡モデルを上記動態モデルと組み合わせて用いることにより、上記パラメータ２〜６が確立され、１週間当たりの血液透析治療の頻度及び血液透析治療の持続時間が規定され、正味のカリウム生成（以下に規定）及びカリウムの残留腎クリアランスがいずれも既知である場合、任意の血液透析治療規定の下、個々の患者の透析前の血清カリウム濃度を決定することができる。或いは、上記動態モデルと組み合わせた定常状態カリウム質量平衡モデルを用いることにより、上記パラメータ１〜６が確立され、１週間当たりの血液透析治療の頻度、血液透析治療の持続時間、及びカリウムの残留腎クリアランスが既知である場合、所与の患者の正味のカリウム生成を決定することができる。他の質量平衡モデルと同様に、患者は、定常状態にあるものと仮定されている。
【０２５６】
定常状態質量平衡モデル
[00287]リンに関して図１７に示した定常状態質量平衡モデルは、血液透析の治療を受ける患者の時間平均期間にわたる定常状態カリウム質量平衡を記述するのにも使用可能である。ただし、血清カリウム濃度の変化の計算は、上述のリン濃度の変化の計算とは異なる。上述の通り、治療中の血清カリウム濃度の変化は、以下の方程式により表される。
【数７４】
0006477704.tif 000083
【０２５７】
[00288]ただし、Ｃは血清又は血漿カリウム濃度、ＣＰＲＥは透析前の血清カリウム濃度、ＣＤは透析液カリウム濃度、Ｄは透析器の透析度、ＫＲは残留腎クリアランスである。式Ｅ−Ｅ１は、クリアランスの代わりに透析度を用いており、ＣＤとして非ゼロ値が可能であることから、リンの場合の質量平衡モデルと異なる。さらに上述の通り、式Ｅ−Ｅ１を解くことによって、治療中の血清カリウム濃度を記述する以下の方程式が得られる。
【数７５】
0006477704.tif 000084
【０２５８】
[00289]透析間隔の血清カリウム濃度の変化を記述したこの方程式は、リンの方程式と同じである。式Ｅ−Ｄ２に基づいて、治療中の正規化時間平均血清カリウム濃度
【数７６】
0006477704.tif 000085
を記述した方程式は、以下のようになる。
【数７７】
0006477704.tif 000086
【０２５９】
[00290]そして、カリウムの全体質量平衡関係は、以下の方程式により決定される。
【数７８】
0006477704.tif 000087
【０２６０】
[00291]θは透析間隔、
【数７９】
0006477704.tif 000088
は、透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度である。式Ｅ−Ｅ４は、上記式ＩＩＩ−Ｌ及びＩＩＩ−Ｎと整合しており、（ｔｔｘ＋θ）＝（１００８０／Ｆ）である。様々な治療及び患者パラメータを把握した上で患者の透析前の血清カリウム濃度を測定する場合は、式Ｅ−Ｅ４を用いてＧを予測することができる。Ｇは、計算が終わったら、上述の方程式を用いて、血液透析治療パラメータの変化が定常状態血清カリウム濃度に及ぼす影響を予測するのに使用可能である。例えば、血液透析患者のＧが分かったら、上記方程式を変形するとともに、既知のＧを利用して血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥを解くことにより、異なる血液透析治療条件下の患者のＣＳＳ−ＰＲＥを予測することができる。このモデルを用いることにより、個々の血液透析患者の血清カリウムレベルに対する特定の療法パラメータ（例えば、透析器のカリウム透析度又はクリアランス、週単位の療法頻度、療法持続時間等）の影響を評価することができる。
【０２６１】
[00292]血液透析患者のリン及びカリウム質量平衡間のその他の実質的な差異としては、カリウムの相当な腸内（具体的には、結腸）分泌の存在がある。通常、腸によるカリウムの分泌は、身体からの総カリウム除去の約５％しかないが、これは、透析患者の食餌性カリウムの３５％に達する可能性がある。分泌の増加は、大腸上皮の非定型カリウム透過性の上昇に起因する場合がある。上述の機構とは無関係に、腸によるカリウムの実質的な分泌は、任意のカリウム質量平衡モデルにおいて考慮する必要がある。
方法
【０２６２】
[00293]透析液カリウム濃度が血清カリウムレベル及びカリウム透析除去に及ぼす影響を示すデータは、２つの論文に含まれている。１つ目の論文であるＤｏｌｓｏｎら（Ｄｏｌｓｏｎら、Ａｃｕｔｅ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｕｇｍｅｎｔ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  １９９５；２６：３２１−３２６）には、少なくとも１カ月間の１、２、及び３ｍＥｑ／Ｌ透析液カリウム溶液槽における１１人の患者の調査による異なる透析液カリウム濃度の影響が記載されており、その全内容を本明細書において明示的に援用して依拠する。この研究の結果を表ＩＩＩ．３に示す。
【表９】
0006477704.tif 000089
【０２６３】
[00294]２つ目の論文であるＺｅｈｎｄｅｒら（Ｚｅｈｎｄｅｒら、Ｌｏｗ−ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｆｒｅｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｕｒｅａ  ｂｕｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｒｅｍｏｖａｌ，Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００１；１６：７８−８４）には、１週間の０、１、又は２ｍＥｑ／Ｌ透析液カリウム溶液槽の影響が記載されており、その全内容を本明細書において明示的に援用して依拠する。この研究の結果を表ＩＩＩ．４に示す。
【表１０】
0006477704.tif 000090
【０２６４】
[00295]図３１は、表ＩＩＩ．３及び表ＩＩＩ．４のデータを併せてプロットしたものであり、カリウム透析除去は、透析液カリウム濃度が０ｍＥｑ／Ｌの場合に正規化している。回帰線は、０．５９Ｌ／ｍＥｑの負の傾斜である。食事によるカリウム摂取がいずれのグループも等しいと仮定すると、血清カリウム濃度が１ｍＥｑ／Ｌだけ低下することによって、腸によるカリウムの分泌は、５９％低下する。総カリウム除去（腸管＋透析）は、カリウムの全体平衡が維持されるように、食事によるカリウム摂取と常に等しくなければならないためである。質量平衡モデルにこの関係を用いて透析液カリウム濃度を上昇又は低下させるには、血清濃度の上昇又は低下に基づいて、正味の生成速度を修正する必要がある。このような計算は、本質的に反復的である。この関係を血清カリウム濃度の変化に組み込むと、透析液カリウム濃度の最適予測により、式Ｅ−Ｅ４の正味のカリウム生成（「Ｇ」）が小さくなって、正味のカリウム分泌が求められる。その他に関して、カリウムの質量平衡モデルは、リンに関して上述したモデルに従う。
【０２６５】
[00296]上述の本主題の態様は、実施形態も含めて、単独又は１つ若しくは複数の他の態様若しくは実施形態との組み合わせにより有益となる場合がある。上記説明を制限することなく、本明細書の主題の一態様によれば、血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法であって、血液透析治療期間にわたる患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を測定するステップと、方程式
【数８０】
0006477704.tif 000091
に対する非線形最小二乗フィッティングによって患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップであり、
ｔが血液透析治療期間中の時間、
Ｔが血液透析治療期間の終了後の時間、
ｔｔｘが血液透析治療期間の総持続時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが患者の透析前のカリウム分布容積、
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （式１−Ｃ）である、ステップと、
患者の推定したＫＭ及びＶＰＲＥとともに方程式１−Ａ及び１−Ｂを用いることによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける患者のＣを予測するステップと、を含む方法が提供される。
【０２６６】
[00297]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＭは、方程式
【数８１】
0006477704.tif 000092
を用いて決定され、
ＫＤは、方程式
【数８２】
0006477704.tif 000093
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスである。
【０２６７】
[00298]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、方程式
【数８３】
0006477704.tif 000094
を用いて決定され、
【数８４】
0006477704.tif 000095
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。
【０２６８】
[00299]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される。
【０２６９】
[00300]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＯＡは、方程式
【数８５】
0006477704.tif 000096
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である。
【０２７０】
[00301]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、患者のＣは、血液透析治療期間中の１５分ごとに測定される。
【０２７１】
[00302]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、患者のＣは、血液透析治療期間中の３０分ごとに測定される。
【０２７２】
[00303]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ｔｔｘは、２時間である。
【０２７３】
[00304]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ｔｔｘは、４時間である。
【０２７４】
[00305]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ｔｔｘは、８時間である。
【０２７５】
[00306]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｔは、３０分である。
【０２７６】
[00307]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｔは、１時間である。
【０２７７】
[00308]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔｔｘ  （式１−Ｉ）
を用いてＶＰＯＳＴを決定するステップと、ＶＰＯＳＴの値に基づいて患者に療法を提供するステップとを含む。
【０２７８】
[00309]上記説明を制限することなく、本明細書の主題の一態様によれば、血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法であって、最初の血液透析治療期間中の限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）＝０について、血液透析治療期間にわたる患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）を測定するステップと、
方程式
【数８６】
0006477704.tif 000097
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップであり、
ｔが血液透析治療期間中の時間、
Ｔが血液透析治療期間の終了後の時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが患者の透析前のカリウム分布容積である、ステップと、
患者の推定したＫＭ及びＶＰＲＥとともに方程式２−Ａ及び２−Ｂを用いることによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける患者のＣを予測するステップと、を含む方法が提供される。
【０２７９】
[00310]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＭは、方程式
【数８７】
0006477704.tif 000098
を用いて決定され、
ＫＤは、方程式
【数８８】
0006477704.tif 000099
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスである。
【０２８０】
[00311]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、方程式
【数８９】
0006477704.tif 000100
を用いて決定され、
【数９０】
0006477704.tif 000101
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。
【０２８１】
[00312]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、方程式
【数９１】
0006477704.tif 000102
を用いて決定され、
【数９２】
0006477704.tif 000103
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。
【０２８２】
[00313]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される。
【０２８３】
[00314]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＯＡは、方程式
【数９３】
0006477704.tif 000104
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である。
【０２８４】
[00315]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、患者のＣは、血液透析治療期間中の１５分ごとに測定される。
【０２８５】
[00316]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、患者のＣは、血液透析治療期間中の３０分ごとに測定される。
【０２８６】
[00317]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、血液透析治療期間の総持続時間は、２時間である。
【０２８７】
[00318]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、血液透析治療期間の総持続時間は、４時間である。
【０２８８】
[00319]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、血液透析治療期間の総持続時間は、８時間である。
【０２８９】
[00320]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｔは、３０分である。
【０２９０】
[00321]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｔは、１時間である。
【０２９１】
[00322]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、方程式
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ  （式２−Ｊ）
を用いてＶＰＯＳＴを決定するステップと、ＶＰＯＳＴの値に基づいて患者に療法を提供するステップとを含む。
【０２９２】
[00323]上記説明を制限することなく、本明細書の主題の一態様によれば、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）血液透析治療期間にわたる血液透析患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び血液透析治療期間中の血液透析患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算された限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）に関するデータを受信し、
（ｂ）方程式
【数９４】
0006477704.tif 000105
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定し、
ｔが血液透析治療期間中の時間、
Ｔが血液透析治療期間の終了後の時間、
ｔｔｘが血液透析治療期間の総持続時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが血液透析患者の透析前のカリウム分布容積であり、
（ｃ）方程式３−Ａ並びに患者の推定したＫＭ及びＶＰＲＥを用いることによって、血液透析中の任意のタイミングにおける患者のＣを予測する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、を備えた、コンピュータ装置が提供される。
【０２９３】
[00324]ＱＵＦ＝０の場合、
【数９５】
0006477704.tif 000106
である、請求項２８に記載のコンピュータ装置。
【０２９４】
[00325]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、プロセッサは、ＫＲ、Ｄ、又は血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、表示装置及び入力装置とともに動作する。
【０２９５】
[00326]上記説明を制限することなく、本明細書の主題の一態様によれば、血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベルを決定する方法であって、
血液透析患者の正味のカリウム生成（「Ｇ」）を求めるステップと、
方程式
【数９６】
0006477704.tif 000107
を用いて血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を決定するステップであり、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ｔｔｘが血液透析治療期間の総持続時間、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
Ｆが１週間当たり治療頻度、
【数９７】
0006477704.tif 000108
が透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数９８】
0006477704.tif 000109
が透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度である、ステップと、
患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬するステップと、を含む方法が提供される。
【０２９６】
[00327]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、
【数９９】
0006477704.tif 000110
及び
【数１００】
0006477704.tif 000111
が、方程式
【数１０１】
0006477704.tif 000112
を用いて決定され
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、
ＱＷＧが透析時間間隔における患者による一定の液獲得速度、
ＣＰＲＥが透析前の血清カリウム濃度、
ＱＵＦが患者からの一定の液除去速度、
ＶＰＲＥが血液透析治療期間に先立つ患者の透析前のカリウム分布容積、
ＶＰＯＳＴが血液透析治療期間の最後における患者の透析後のカリウム値である。
【０２９７】
[00328]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、血液透析療法中の正味の限外ろ過又は患者からの液除去がごく僅かであり、血液透析療法と血液透析療法の間の体重増加がなく（ＱＵＦ＝０）、
【数１０２】
0006477704.tif 000113
及び
【数１０３】
0006477704.tif 000114
が、方程式
【数１０４】
0006477704.tif 000115
を用いて決定され、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、
ＱＷＧが透析時間間隔における患者による一定の液獲得速度、
ＣＰＲＥが透析前の血清カリウム濃度、
ＱＵＦが患者からの一定の液除去速度、
ＶＰＲＥが血液透析治療期間に先立つ患者の透析前のカリウム分布容積、
ＶＰＯＳＴが血液透析治療期間の最後における患者の透析後のカリウム値である。
【０２９８】
[00329]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、患者パラメータは、Ｇ、ＫＭ、又はＶＰＲＥである。
【０２９９】
[00330]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、治療パラメータは、ｔｔｘ、Ｄ、又はＦである。
【０３００】
[00331]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＭは、方程式
【数１０５】
0006477704.tif 000116
を用いて決定され、
ＫＤは、方程式
【数１０６】
0006477704.tif 000117
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスであり、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度である。
【０３０１】
[00332]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｇは、方程式
【数１０７】
0006477704.tif 000118
を用いて決定され、
ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮは、式４−Ｇを用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる血液透析患者の透析前の最初に測定された定常状態血清カリウムレベルである。
【０３０２】
[00333]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、方程式
【数１０８】
0006477704.tif 000119
を用いて決定され、
【数１０９】
0006477704.tif 000120
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である。
【０３０３】
[00334]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、Ｄは、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される。
【０３０４】
[00335]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＯＡは、方程式
【数１１０】
0006477704.tif 000121
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である。
【０３０５】
[00336]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、これらの方法は、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、カリウム摂取レベルを決定するステップを含む。
【０３０６】
[00337]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、患者に投与するカリウム結合剤を決定するステップを含む。
【０３０７】
[00338]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、総血液透析治療期間を決定するステップを含む。
【０３０８】
[00339]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、頻度Ｆを決定するステップを含む。
【０３０９】
[00340]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、所要血流量及び／又は透析液流量を決定するステップを含む。
【０３１０】
[00341]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、この方法は、血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、透析液に追加するカリウムの量を決定するステップを含む。
【０３１１】
[00342]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、ＫＭ及びＶＰＲＥは、血液透析治療期間にわたる血液透析患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の患者の透析前と透析後の体重の差を治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を測定することと、方程式
【数１１１】
0006477704.tif 000122
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて血液透析患者のＫＭ及びＶＰＲＥを計算することであり、
ｔが血液透析治療期間中の時間、
Ｔが血液透析治療期間の終了後の時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ＶＰＲＥが患者の透析前のカリウム分布容積である
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （式４−Ｎ）である、こととによって決定される。
【０３１２】
[00343]上記説明を制限することなく、本明細書の主題の一態様によれば、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）少なくとも血液透析患者の食事によるカリウム摂取又は血液透析患者の尿素動態モデリングからの正味のカリウム生成（「Ｇ」）に関するデータを受信し、
（ｂ）方程式
【数１１２】
0006477704.tif 000123
を用いて患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を決定し、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ｔｔｘが血液透析治療期間の総持続時間、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
Ｆが１週間当たり治療頻度、
【数１１３】
0006477704.tif 000124
が透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数１１４】
0006477704.tif 000125
が透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度であり、
（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスとを備えた、コンピュータ装置が提供される。
【０３１３】
[00344]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、プロセッサは、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＣＤ、Ｄ、ＫＲ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、及びＣＰＲＥ又は血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、表示装置及び入力装置とともに動作し、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、ＶＰＲＥが患者の透析前のカリウム分布容積、ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度である。
【０３１４】
[00345]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、このコンピュータ装置は、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を表示する。
【０３１５】
[00346]上記説明を制限することなく、本明細書の主題の一態様によれば、表示装置と、入力装置と、プロセッサと、当該プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）方程式
【数１１５】
0006477704.tif 000126
を用いて正味のカリウム生成（「Ｇ」）を決定し、
ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮが、式６−Ａを用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる血液透析患者の透析前の最初に測定された定常状態血清カリウムレベル、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ｔｔｘが血液透析治療期間の総持続時間、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
Ｆが１週間当たり治療頻度、
【数１１６】
0006477704.tif 000127
が透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数１１７】
0006477704.tif 000128
が透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度であり、
ｂ）方程式
【数１１８】
0006477704.tif 000129
を用いて血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を予測し、
（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、ようにプロセッサを表示装置及び入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスとを備えた、コンピュータ装置が提供される。
【０３１６】
[00347]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、プロセッサは、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＣＤ、Ｄ、ＫＲ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、及びＣＰＲＥ又は血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、表示装置及び入力装置とともに動作し、
ＫＭが患者のカリウム授動クリアランス、ＶＰＲＥが患者の透析前のカリウム分布容積、ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度である。
【０３１７】
[00348]上記又は以下の態様のいずれかとの併用又は組み合わせが可能な別の態様によれば、このコンピュータ装置は、ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、血液透析患者の治療計画を表示する。
【０３１８】
[00349]当業者には、本明細書に記載の現下好適な実施形態の種々変更及び改良が明らかであろうことが了解されるものとする。このような変更及び改良は、本主題の主旨及び範囲から逸脱することなく、また、その意図する利点を損なうことなく実施可能である。したがって、このような変更及び改良は、添付の特許請求の範囲によって網羅されるものである。
本明細書は下記項目を開示する。
（項目１）
血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法であって、
血液透析治療期間にわたる前記患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の前記患者の透析前と透析後の体重の差を前記治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を測定するステップと、
方程式
【数１１９】
0006477704.tif 000130
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップであり、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積、
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （式１−Ｃ）である、ステップと、
前記患者の前記推定したＫＭ及びＶＰＲＥとともに方程式１−Ａ及び１−Ｂを用いることによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける前記患者のＣを予測するステップと、
を含む、方法。
（項目２）
ＫＭが、方程式
【数１２０】
0006477704.tif 000131
を用いて決定され、
ＫＤが、方程式
【数１２１】
0006477704.tif 000132
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｄが、方程式
【数１２２】
0006477704.tif 000133
を用いて決定され、
【数１２３】
0006477704.tif 000134
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｄが、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される、項目３に記載の方法。
（項目５）
ＫＯＡが、方程式
【数１２４】
0006477704.tif 000135
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、前記透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記患者のＣが、前記血液透析治療期間中の１５分ごとに測定される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記患者のＣが、前記血液透析治療期間中の３０分ごとに測定される、項目１に記載の方法。
（項目８）
ｔｔｘが、２時間である、項目１に記載の方法。
（項目９）
ｔｔｘが、４時間である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
ｔｔｘが、８時間である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
Ｔが、３０分である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ｔが、１時間である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
方程式
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔｔｘ  （式１−Ｉ）
を用いてＶＰＯＳＴを決定するステップと、前記ＶＰＯＳＴの値に基づいて前記患者に療法を提供するステップとを含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
血液透析中の患者の血清カリウム濃度を予測する方法であって、
最初の血液透析治療期間中の限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）＝０について、血液透析治療期間にわたる前記患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）を測定するステップと、
方程式
【数１２５】
0006477704.tif 000136
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定するステップであり、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積である、ステップと、
前記患者の前記推定したＫＭ及びＶＰＲＥとともに方程式２−Ａ及び２−Ｂを用いることによって、任意の血液透析治療期間中の任意のタイミングにおける前記患者のＣを予測するステップと、
を含む、方法。
（項目１５）
ＫＭが、方程式
【数１２６】
0006477704.tif 000137
を用いて決定され、
ＫＤが、方程式
【数１２７】
0006477704.tif 000138
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｄが、方程式
【数１２８】
0006477704.tif 000139
を用いて決定され、
【数１２９】
0006477704.tif 000140
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
Ｄが、方程式
【数１３０】
0006477704.tif 000141
を用いて決定され、
【数１３１】
0006477704.tif 000142
であり、
ＱＢが前記血流量、
ＱＤが前記透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｄが、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
ＫＯＡが、方程式
【数１３２】
0006477704.tif 000143
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、前記透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記患者のＣが、前記血液透析治療期間中の１５分ごとに測定される、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記患者のＣが、前記血液透析治療期間中の３０分ごとに測定される、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記血液透析治療期間の総持続時間が、２時間である、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記血液透析治療期間の総持続時間が、４時間である、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記血液透析治療期間の総持続時間が、８時間である、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
Ｔが、３０分である、項目１４に記載の方法。
（項目２６）
Ｔが、１時間である、項目１４に記載の方法。
（項目２７）
方程式
ＶＰＯＳＴ＝ＶＰＲＥ  （式２−Ｊ）
を用いてＶＰＯＳＴを決定するステップと、前記ＶＰＯＳＴの値に基づいて前記患者に療法を提供するステップとを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２８）
表示装置と、
入力装置と、
プロセッサと、
前記プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）血液透析治療期間にわたる血液透析患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び血液透析治療期間中の前記血液透析患者の透析前と透析後の体重の差を前記治療期間の総治療時間で除して計算された限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）に関するデータを受信し、
（ｂ）方程式
【数１３３】
0006477704.tif 000144
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記患者のＫＭ及びＶＰＲＥを推定し、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
ＶＰＲＥが前記血液透析患者の透析前のカリウム分布容積であり、
（ｃ）方程式３−Ａ並びに前記患者の前記推定したＫＭ及びＶＰＲＥを用いることによって、血液透析中の任意のタイミングにおける前記患者のＣを予測する、
ように前記プロセッサを前記表示装置及び前記入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、
を備えた、コンピュータ装置。
（項目２９）
ＱＵＦ＝０の場合、
【数１３４】
0006477704.tif 000145
である、項目２８に記載のコンピュータ装置。
（項目３０）
前記プロセッサが、ＫＲ、Ｄ、又は前記血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、前記表示装置及び前記入力装置とともに動作する、項目２８に記載のコンピュータ装置。
（項目３１）
血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベルを決定する方法であって、
前記血液透析患者の正味のカリウム生成（「Ｇ」）を求めるステップと、
方程式
【数１３５】
0006477704.tif 000146
を用いて前記血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を決定するステップであり、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
Ｆが１週間当たり治療頻度、
【数１３６】
0006477704.tif 000147
が透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数１３７】
0006477704.tif 000148
が透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度である、ステップと、
患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬するステップと、
を含む、方法。
（項目３２）
【数１３８】
0006477704.tif 000149
及び
【数１３９】
0006477704.tif 000150
が、方程式
【数１４０】
0006477704.tif 000151
を用いて決定され、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＱＷＧが前記透析間隔における前記患者による一定の液獲得速度、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＱＵＦが前記患者からの一定の液除去速度、
ＶＰＲＥが血液透析治療期間に先立つ前記患者の透析前のカリウム分布容積、
ＶＰＯＳＴが血液透析治療期間の最後における前記患者の透析後のカリウム値である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
血液透析療法中の正味の限外ろ過又は前記患者からの液除去がごく僅かであり、血液透析療法と血液透析療法の間の体重増加がなく（ＱＵＦ＝０）、
【数１４１】
0006477704.tif 000152
及び
【数１４２】
0006477704.tif 000153
が、方程式
【数１４３】
0006477704.tif 000154
を用いて決定され、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＱＷＧが前記透析間隔における前記患者による一定の液獲得速度、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＱＵＦが前記患者からの一定の液除去速度、
ＶＰＲＥが血液透析治療期間に先立つ前記患者の透析前のカリウム分布容積、
ＶＰＯＳＴが血液透析治療期間の最後における前記患者の透析後のカリウム値である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記患者パラメータが、Ｇ、ＫＭ、又はＶＰＲＥである、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記治療パラメータが、ｔｔｘ、Ｄ、又はＦである、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
ＫＭが、方程式
【数１４４】
0006477704.tif 000155
を用いて決定され、
ＫＤが、方程式
【数１４５】
0006477704.tif 000156
を用いて推定された透析器のカリウムクリアランスであり、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
Ｇが、方程式
【数１４６】
0006477704.tif 000157
を用いて計算され、
ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮが、式４−Ｇを用いたＧの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる前記血液透析患者の透析前の最初に測定された定常状態血清カリウムレベルである、項目３１に記載の方法。
（項目３８）
Ｄが、方程式
【数１４７】
0006477704.tif 000158
を用いて決定され、
【数１４８】
0006477704.tif 000159
であり、
ＱＢが血流量、
ＱＤが透析液流量、
ＫＯＡが透析器のカリウム質量移動面積係数、
Ｈｃｔが患者の血液サンプルにより測定されたヘマトクリット値である、項目３１に記載の方法。
（項目３９）
Ｄが、ＫＯＡが尿素の８０％又はおよそ８０％であると仮定することによって計算される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
ＫＯＡが、方程式
【数１４９】
0006477704.tif 000160
を用いて決定され、
ＱＢ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった血流量、
ＱＤ，Ｍが、予め測定され、透析器の測定透析度ＤＭとなった透析液流量である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、カリウム摂取レベルを決定するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４２）
前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、前記患者に投与するカリウム結合剤を決定するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４３）
前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、総血液透析治療期間を決定するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４４）
前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、前記頻度Ｆを決定するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４５）
前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、所要血流量及び／又は透析液流量を決定するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４６）
前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥがおよそ３．５ｍＥｑ／Ｌ〜５．３ｍＥｑ／Ｌの範囲となるように、前記透析液に追加するカリウムの量を決定するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４７）
ＫＭ及びＶＰＲＥが、血液透析治療期間にわたる前記血液透析患者の血清カリウム濃度（「Ｃ」）及び最初の血液透析治療期間中の前記患者の透析前と透析後の体重の差を前記治療期間の総治療時間で除して計算した限外ろ過速度（「ＱＵＦ」）を測定することと、方程式
【数１５０】
0006477704.tif 000161
に対する非線形最小二乗フィッティングを用いて前記血液透析患者のＫＭ及びＶＰＲＥを計算することであり、
ｔが前記血液透析治療期間中の時間、
Ｔが前記血液透析治療期間の終了後の時間、
ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度、
ＣＰＯＳＴが透析後の血漿カリウム濃度、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積、
Ｖ（ｔ）＝ＶＰＲＥ−ＱＵＦ×ｔ  （式４−Ｎ）である、こととによって決定される、項目３１に記載の方法。
（項目４８）
表示装置と、
入力装置と、
プロセッサと、
前記プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）少なくとも血液透析患者の食事によるカリウム摂取又は前記血液透析患者の尿素動態モデリングからの正味のカリウム生成（「Ｇ」）に関するデータを受信し、
（ｂ）方程式
【数１５１】
0006477704.tif 000162
を用いて前記患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を決定し、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
Ｆが１週間当たり治療頻度、
【数１５２】
0006477704.tif 000163
が透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数１５３】
0006477704.tif 000164
が透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度であり、
（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、
ように前記プロセッサを前記表示装置及び前記入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、
を備えた、コンピュータ装置。
（項目４９）
前記プロセッサが、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＣＤ、Ｄ、ＫＲ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、及びＣＰＲＥ又は前記血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、前記表示装置及び前記入力装置とともに動作し、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積、ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度である、項目４８に記載のコンピュータ装置。
（項目５０）
ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、前記血液透析患者の治療計画を表示する、項目４８に記載のコンピュータ装置。
（項目５１）
表示装置と、
入力装置と、
プロセッサと、
前記プロセッサにより実行された場合に、
（ａ）方程式
【数１５４】
0006477704.tif 000165
を用いて正味のカリウム生成（「Ｇ」）を決定し、
ＣＳＳ−ＰＲＥ−ＩＮが、式６−Ａを用いた前記Ｇの計算に先立つ指定時間について血液透析療法により支えられる前記血液透析患者の透析前の最初に測定された定常状態血清カリウムレベル、
ＣＤが透析液カリウム濃度、
ＫＲがカリウムの残留腎クリアランス、
ｔｔｘが前記血液透析治療期間の総持続時間、
Ｄが透析器のカリウム透析度、
Ｆが１週間当たり治療頻度、
【数１５５】
0006477704.tif 000166
が透析治療中の正規化時間平均血漿カリウム濃度、
【数１５６】
0006477704.tif 000167
が透析間隔の正規化時間平均血漿カリウム濃度であり、
（ｂ）方程式
【数１５７】
0006477704.tif 000168
を用いて前記血液透析患者の透析前の定常状態血清カリウムレベル（「ＣＳＳ−ＰＲＥ」）を予測し、
（ｃ）患者パラメータ又は治療パラメータの少なくとも一方が前記血液透析患者のＣＳＳ−ＰＲＥに及ぼす影響を模擬する、
ように前記プロセッサを前記表示装置及び前記入力装置とともに動作させる複数の命令を格納したメモリデバイスと、
を備えた、コンピュータ装置。
（項目５２）
前記プロセッサが、血液透析治療期間のおよそ１カ月前のＣＤ、Ｄ、ＫＲ、ＫＭ、ＶＰＲＥ、ｔｔｘ、Ｆ、及びＣＰＲＥ又は前記血清カリウム濃度を収集するサンプリング時間のうちの少なくとも１つに関するデータを受信するように、前記表示装置及び前記入力装置とともに動作し、
ＫＭが前記患者のカリウム授動クリアランス、ＶＰＲＥが前記患者の透析前のカリウム分布容積、ＣＰＲＥが透析前の血漿カリウム濃度である、項目５１に記載のコンピュータ装置。
（項目５３）
ＣＳＳ−ＰＲＥが所望の範囲内となるように、前記血液透析患者の治療計画を表示する、項目５１に記載のコンピュータ装置。

【図１】
0006477704.tif 000183
【図２】
0006477704.tif 000184
【図３】
0006477704.tif 000185
【図４】
0006477704.tif 000186
【図５】
0006477704.tif 000187
【図６】
0006477704.tif 000188
【図７】
0006477704.tif 000189
【図８Ａ】
0006477704.tif 000190
【図８Ｂ】
0006477704.tif 000191
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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