(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水再分散性ポリマー粉末であって、
前記ポリマーが、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであり、
前記ポリマー粉末が、前記エステル化セルロースエーテル（複数可）の重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩を含み、
前記水再分散性ポリマー粉末が噴霧乾燥されている、水再分散性ポリマー粉末。
【請求項２】
前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．５〜１０パーセントの、飽和または不飽和脂肪酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩を含む、請求項１に記載の水再分散性ポリマー粉末。
【請求項３】
前記脂肪酸の塩が、ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である、請求項１または２に記載の水再分散性ポリマー粉末。
【請求項４】
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
【請求項５】
粉末粒子の中央粒子サイズＤｎ５０が、最大５マイクロメートルであり、かかる中央粒子サイズＤｎ５０が、前記粉末粒子の個数分布に基づく５０パーセントがより小さい等価直径を有し、個数分布に基づく５０パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
【請求項６】
（ｉ）前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸塩のパーセンテージが、前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩及び任意に１つ以上の補助剤を、前記エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、
生成された水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセス。
【請求項７】
ａ）（ｉ）前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを溶融するステップと、
ｂ）水性希釈剤中で前記溶融エステル化セルロースエーテルを乳化するステップと、
前記水性希釈剤中で前記溶融エステル化セルロースエーテルの前記乳化ステップ前、乳化ステップ中、または乳化ステップ後に、ｃ）前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及び任意にｄ）１つ以上の補助剤を添加するステップと、
乳剤を冷却して、水性分散体を形成するステップと、
生成された水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセス。
【請求項８】
ａ）（ｉ）前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、分散された粒子の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩と、を含む、水性組成物を提供するステップと、
前記水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセス。
【請求項９】
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
水中で請求項１〜５のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、
膜形成助剤及び任意の補助剤を添加して、水性コーティング組成物を形成するステップと、
剤形を前記水性コーティング組成物でコーティングするステップと、を含む、プロセス。
【請求項１０】
カプセル殻を生成するためのプロセスであって、
水中で請求項１〜５のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、
膜形成助剤及び任意の補助剤を添加して、水性組成物を形成するステップと、
前記水性組成物の温度よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、
前記予熱した成形ピンを前記水性組成物に浸漬するステップと、
前記成形ピンを前記水性組成物から引き抜くことにより、前記成形ピン上で膜を形成するステップと、
前記成形ピン上で前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステル化セルロースエーテルに基づいて水再分散性ポリマー粉末及び水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセスに関する。
【０００２】
導入
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。セルロースエーテル−エステルの既知の生成方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物もしくはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応させることを含む。
【０００３】
様々な既知のエステル化セルロースエーテルは、フタル酸メチルセルロース（ＭＣＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸メチルセルロース（ＭＣＳ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）等、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。エステル化セルロースエーテルは、錠剤、微粒子、またはカプセル剤等の剤形をコーティングするために使用される。腸溶性ポリマーは、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止するが、そこに含まれる薬物を放出するために腸管に溶解する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶挙動を有すると言われる腸溶カプセルを開示する。
【０００４】
腸溶コーティングまたはカプセル剤は、エステル化セルロースエーテルを含む有機または水性組成物から調製され得る。しかしながら、有機溶媒は、しばしば、薬学的または栄養的使用にとって望ましくない。一方、エステル化セルロースエーテルは、限られた水溶性を有するだけである。
【０００５】
公開された日本特許出願第ＪＰ７０７０２０３Ａ号は、ヒドロキシカルボン酸型のセルロース誘導体が水中に拡散され、７ミクロン未満、特に５ミクロン未満の平均粒子サイズを有するセルロース誘導体を生成するための特定のデザインを有する粉砕機によって粉砕されるプロセスを開示する。残念ながら、そのような様式で粉砕されているヒドロキシカルボン酸タイプセルロース誘導体は、延長期間にわたって保存され得る安定した分散体を形成しない。
【０００６】
欧州特許公開第ＥＰ  ０  ６４８  ４８７号は、５〜１５重量％の、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ等の腸溶コーティング基剤を含む水性分散体を開示する。水性分散体は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰの重量に基づいて、１５〜４０重量％のクエン酸トリエチルまたはトリアセチン等の可塑剤、及び０．１〜１０重量％のアルキル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、またはオレイン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム脂肪酸等の脂肪酸のナトリウムもしくはカリウム塩をさらに含む。
【０００７】
米国特許第４，４６２，８３９号は、腸溶コーティングとして酢酸フタル酸セルロースの使用を開示している。特許は、酢酸フタル酸セルロースの水性分散体が安定しないことを教示する。水中で分散されたものよりも乾燥粉末形態で酢酸フタル酸セルロース粒子を有することが望ましくあり得る。乾燥粉末が化学的に安定しているだけでなく、水性分散体よりも出荷するのにかなり容易、かつより費用がかかり得ない。しかしながら、米国特許は、元の粒子サイズ範囲に近い水中の再構成であり得る、水性分散体の乾燥粉末への変換が簡単なことではないことを教示する。水が任意の方法によって蒸発される場合、粒子は、融合し、連続薄膜を形成する。一旦粒子が融合すると、融合した粒子が、分散体の状態であるようなサブミクロン球サイズに分離し、復元させ得る既知の方法はない。この問題を解決するために、米国特許は、酢酸フタル酸セルロースの新たに調製された水性分散体を提供することと、水中で容易に分散するポリマー粉末を生成するために乾燥噴霧中に、粒子の融合を最小限にするために、リン酸三ナトリウム、三カリウム、または三アンモニウム等のリン酸塩を添加することと、を教示する。残念ながら、新たに調製された分散体、または酢酸フタル酸セルロース粉末を再分散する際に得られた分散体は、１７〜１８重量％のポリマーのみを含有する。
【０００８】
米国特許第５，８３７，２９１号は、有機溶媒中にポリマーを溶解することによって、または水性ラテックスが長い時間かかる場合にそれを適応することによって、コーティング応用のために腸溶性ポリマーを用いることを教示する。実際には、約１５〜１８重量の腸溶性コーティングポリマーのみを含むコーティング組成物を噴霧する場合、所望の量の腸溶性ポリマーを剤形に適用するために非常に長時間を要する。さらに、大量の有機溶媒または水を蒸発させるには、多くの時間及びエネルギーを要する。この問題を解決するために、米国特許第５，８３７，２９１号は、液体可塑剤を噴霧しつつ、本質的に微粉重合体からなる非溶媒腸溶性コーティング剤で固形剤形をコーティングする方法を開示している。しかしながら、この方法は、複数のノズルが装備された複雑な噴霧デバイスを必要とする。この複雑性を考慮して、コーティング応用のための水性分散体の使用が、依然として最適な方法である。
【０００９】
先行技術の上述の不利点を考慮して、水再分散性ポリマー粉末を提供するために本発明の目的であり、ポリマーがエステル化セルロースエーテルである。少なくとも２０重量％の濃度で安定した分散体を提供するために、水中で再分散され得る水再分散性ポリマー粉末を提供するために本発明の好ましい目的である。分散されたポリマー粒子の粒子サイズ分布が、水再分散性ポリマー粉末が生成された分散体においてポリマー粒子の粒子サイズ分布と同様のまたはさらに本質的に同じであるように、水再分散性ポリマー粉末を提供するために本発明の別の好ましい目的である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様は、水再分散性ポリマー粉末であり、該ポリマーは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであり、
ポリマー粉末は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、上述の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセスであり、本プロセスは、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸塩のパーセンテージが、エステル化セルロースエーテル重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩及びに任意に１つ以上の補助剤を、エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、生成された水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、上述の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセスであり、本プロセスは、ａ）少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテルを溶融するステップと、ｂ）水性希釈剤中で溶融したエステル化セルロースエーテルを乳化するステップと、水性希釈剤中で溶融したエステル化セルロースエーテルの乳化前、乳化中、または乳化後に、ｃ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及び任意にｄ）１つ以上の補助剤を添加するステップと、乳剤を冷却して、水性分散体を形成するステップと、生成された水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、上述の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセスであり、本プロセスは、ａ）分散された粒子の少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテルと、ｂ）分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩と、を含む、水性組成物を提供するステップと、水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、剤形をコーティングするためのプロセスであり、本プロセスは、水中で上述の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、膜形成助剤及び任意に補助剤を添加して、水性コーティング組成物を形成するステップと、剤形を水性コーティング組成物でコーティングするステップと、を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、カプセル殻を生成するためのプロセスであり、本プロセスは、水中で上述の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、膜形成助剤及び任意に補助剤を添加して、水性組成物を形成するステップと、水性組成物の温度よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、予熱した成形ピンを水性組成物に浸漬するステップと、当該ピンを当該水性組成物から引き抜くことにより、当該成形ピン上で膜を形成するステップと、成形ピン上で膜を乾燥させるステップと、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
驚くべきことには、水再分散性ポリマー粉末の生成方法は、ポリマーが以下により詳細に記載されるように、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであることが見出されている。
【００１７】
水再分散性ポリマー粉末は、対応する水性分散体と比較して、非常に有利である。乾燥粉末は化学的に安定しており、対応する水性分散体よりも保存時間及び保存温度によってそれほど影響を受けない。また、それは、微生物汚染の影響を受けない。さらに、水性分散体よりも水再分散性ポリマー粉末を出荷するのにかなり容易、かつより費用がかからない。
【００１８】
驚くべきことには、水再分散性ポリマー粉末は、噴霧乾燥によって生成され得、驚くべきことには、水再分散性ポリマー粉末の粒子は、有意な度合いを融合せず、連続薄膜を形成しない。水再分散性ポリマー粉末は、単に撹拌または振とうすることによって容易に再分散され得る。
【００１９】
本発明の水再分散性ポリマー粉末の基盤となるエステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、エステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース等のエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース等の２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００２０】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、即ち、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００２１】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のモル置換を有する。モル置換度は、一般に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、最も好ましくは０．５０以下である。
【００２２】
無水グルコース１単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、即ち、ＤＳ（アルコキシル）と表される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは、２．５以下、より好ましくは２．４以下、さらにより好ましくは２．２以下、最も好ましくは２．０５以下である。
【００２３】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２４】
本発明において利用されるエステル化セルロースエーテルは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡとの組み合わせを有し、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである。陽イオンは、好ましくは、ＮＨ４＋等のアンモニウム陽イオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン等のアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。
【００２５】
一価の脂肪族アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ならびにｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリル等のブチリルからなる群から選択される。
【００２６】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋等の−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋等の−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋等の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである。
式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボン酸基は、好ましくは、オルト位に配置される。
【００２７】
エステル化セルロースエーテルにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの中和度は、好ましくは０．４以下、より好ましくは０．３以下、さらにより好ましくは０．２以下、最も好ましくは０．１以下、及び特に０．０５以下、またはさらに０．０１以下である。中和度は、実質的にゼロ、または例えば、最大１０−３またはさらに最大１０−４であるようなそれをわずかに上回り得る。本明細書に使用される「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボン酸基の、脱プロトン化及びプロトン化カルボン酸基の合計に対する比率を定義する、即ち、
中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］。
【００２８】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹであり、式中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）であるか、もしくはＸはＢ（ブチラート）であるか、もしくはＸはＰｒ（プロピオナート）であり、ＹはＳ（サクシネート）であるか、もしくはＹはＰ（フタレート）であるか、もしくはＹはＭ（マレアート）であり、例えば酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、または
ｉｉ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、及び酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。
【００２９】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３０】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．７５以下、好ましくは１．５０以下、より好ましくは１．２５以下、最も好ましくは１．００以下、またはさらに０．６５以下の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基等の一価の脂肪族アシル基の置換度を有する。一価の脂肪族アシル基の置換度は、ゼロであり得るが、好ましくは、少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、最も好ましくは少なくとも０．２０である。
【００３１】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイル等の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は、一般に、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、またはさらに最大０．６０である。
【００３２】
ｉ）一価の脂肪族アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との合計は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．３０、特に少なくとも０．４０である。記述された合計は、一般に、２．０以下、好ましくは１．４以下、より好ましくは１．１５以下、最も好ましくは１．１０以下、特に１．００以下である。
【００３３】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００３４】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００３５】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００３６】
【数１】
0006549789.tif 000002
【００３７】
【数２】
0006549789.tif 000003
【００３８】
【数３】
0006549789.tif 000004
【００３９】
【数４】
0006549789.tif 000005
【００４０】
【数５】
0006549789.tif 000006
【００４１】
【数６】
0006549789.tif 000007
【００４２】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（即ち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（即ち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）等のヒドロキシアルコキシル基（即ち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。一価の脂肪族アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）等の一価脂肪族基である）の質量に基づいて報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（即ち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。
【００４３】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って、２０℃の０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中でエステル化セルロースエーテルの２．０重量パーセント溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは最小１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも最小２．４ｍＰａ・ｓ、一般に、２００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有する。
【００４４】
水再分散性ポリマー粉末は、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩をさらに含む。脂肪酸の塩（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、少なくとも０．１パーセント、より好ましくは少なくとも０．３パーセント、さらにより好ましくは少なくとも０．５パーセント、最も好ましくは少なくとも０．８パーセント、特に少なくとも１．０パーセントである。脂肪酸の塩（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、最大１５パーセント、より好ましくは最大１２パーセント、さらにより好ましくは最大１０パーセントもしくは８パーセント、最も好ましくは最大６．０パーセント、またはさらに最大５．０パーセントである。
【００４５】
好ましい脂肪酸塩は、アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ４＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。例示的な飽和脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。不飽和脂肪酸は、モノ−、ジ−、またはトリ不飽和脂肪酸であり得、モノ−不飽和及びジ−飽和脂肪酸が好ましい。例示的なモノ−不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、及びバクセン酸である。例示的なジ−不飽和脂肪酸は、リノール酸及びリノエライジン酸である。ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム塩、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩、特に上述されるそれらの塩が最も好ましい。
【００４６】
任意に、水再分散性ポリマー粉末はまた、エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤も含む。硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、存在する場合、好ましくは少なくとも０．０２パーセント、より好ましくは少なくとも０．０５パーセント、最も好ましくは少なくとも０．１パーセント、特に少なくとも０．２パーセントである。硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤（複数可）の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、最大７パーセント、より好ましくは最大５パーセント、最も好ましくは最大３パーセント、特に最大１．５パーセントである。
【００４７】
硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩が好ましい。陰イオン性界面活性剤は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの硫酸基またはスルホン酸基を有し得る。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ４＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。好ましくは、陰イオン性界面活性剤は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つのアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基を含む。好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、４〜１２個の炭素原子、より好ましくは６〜８個の炭素原子を含む。この界面活性剤中のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基（複数可）における炭素原子の総数は、好ましくは８〜２４、より好ましくは１２〜１６である。これらの基は、分岐または直鎖であり得る。硫酸基またはスルホン酸基を含む好ましい陰イオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸カリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、もしくはまたはラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）等のアルキル硫酸塩、またはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、またはドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルオキシドジスルホン酸塩である。硫酸基またはスルホン酸基を含むより好ましい陰イオン性界面活性剤は、ジアルキル、ジアルケニル、ジアルキニル、またはジシクロアルキルスルホサクシネートである。ジアルキルスルホサクシネート、特にジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＩＵＰＡＣ名ナトリウム１，４−ビス（２−エチルヘキソキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸塩）、ジオクチルカリウムスルホサクシネート、またはジオクチルカルシウムスルホサクシネートが、最も好ましい。
【００４８】
水再分散性ポリマー粉末の中央粒子サイズＤｎ５０は、典型的には、最大５マイクロメートル、より典型的には、最大４マイクロメートル、さらにより典型的には、最大３マイクロメートルである。水再分散性ポリマー粉末の中央粒子サイズＤｎ５０は、典型的には、０．３マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、１．５マイクロメートル以上である。中央粒子サイズＤｎ５０は、粒子の５０数パーセントがより小さい等価直径を有し、５０数パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。典型的には、Ｄｎ９０は、１．０マイクロメートル以上、より典型的には、２．０マイクロメートル以上、最も典型的には、４．０マイクロメートル以上、典型的には、最大１２マイクロメートル、より典型的には、最大１０マイクロメートル、最も典型的には、最大７マイクロメートルである。Ｄｎ９０は、粒子の９０数パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの１０数パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。等価粒子の直径は、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。平均粒子の直径は、典型的には、０．５マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、２．０マイクロメートル以上、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大４マイクロメートルである。平均粒子の直径は、数平均である。これらの粒子サイズは、水中での分散後に、エステル化セルロースエーテル粒子のサイズに関する。水中での分散後に、粒子サイズは、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒレーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定される。
【００４９】
水再分散性ポリマー粉末は、ａ）上述の分散された粒子の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルと、ｂ）分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩と、を含む、水性組成物を提供することと、水性組成物を噴霧乾燥に供することと、によって調製され得る。
【００５０】
水性組成物は、水性希釈剤を含む。水性希釈剤は、水であり、任意に、少量の有機溶媒と混合される。水性希釈剤は、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、好ましくは、５０〜１００重量パーセント、より好ましくは６５〜１００重量パーセント、最も好ましくは７５〜１００重量パーセントの水と、好ましくは０〜５０重量パーセント、より好ましくは０〜３５重量パーセント、最も好ましくは０〜２５重量パーセントの有機溶媒とからなる。有用な有機溶媒は、酸素、窒素、または塩素等のハロゲンのような、１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機溶媒は、アルコール、例えば、グリセロール等の多官能性アルコール、または好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノール等の単官能性アルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトン等のケトン；メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトン；酢酸エチル等のアセテート；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリル等のニトリルである。好ましくは、水性組成物は、水性希釈剤として水のみを含む。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、少なくとも５０パーセント、より典型的には、少なくとも５５パーセントである。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、７９パーセント以下、より典型的には、７５パーセント以下である。
【００５１】
ａ）分散された粒子の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルと、ｂ）分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩と、を含む、水性組成物は、下述のように様々な方法によって調製され得る。しかしながら、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、及び水性希釈剤を室温で単に物理的に配合することによる水性組成物の調製は、安定した分散体を調製する上で好適ではない。
【００５２】
一実施形態では、水性組成物を生成するためのプロセスは、水性希釈剤の存在下で、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを磨砕するステップと、エステル化セルロースエーテルの磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、脂肪酸の塩、任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意に１つ以上のさらなる補助剤を、エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、生成された水性組成物は、ａ）分散されたエステル化セルロースエーテルの水性組成物の総重量に基づいて、概して、少なくとも２０パーセント、ｂ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及び任意にｃ）０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージが、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、を含む。脂肪酸の塩、任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意の補助剤は、好ましくは、水性希釈剤中でエステル化セルロースエーテルの磨砕前または磨砕中に添加される。脂肪酸の塩、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意の補助剤はまた、エステル化セルロースエーテルの磨砕後に添加することができるが、一般に、水性組成物を調製するために使用される少なくとも５０パーセントの脂肪酸の塩は、エステル化セルロースエーテルの磨砕前または磨砕中に添加される。
【００５３】
水性希釈剤の存在下で、最大５マイクロメートル、より典型的には、最大４マイクロメートル、さらにより典型的には、最大３マイクロメートルの中央粒子サイズＤｎ５０まで、エステル化セルロースエーテルを磨砕するために適している任意の磨砕デバイスを、使用することができる。好ましい磨砕デバイスは、媒体ミルまたはビーズミル等の湿式磨砕ユニットである。磨砕は、典型的には、少なくとも１０℃、好ましくは少なくとも３０℃の温度、及び典型的には、最大５５℃、より典型的には、最大５０℃の温度で行われる。最も好ましい磨砕温度は、３７〜５５℃、特に４０〜５５℃である。磨砕は、一般に、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の上述の中央粒子サイズＤｎ５０を達成するために十分な時間行われる。磨砕時間は、典型的には、６０〜１８０分である。
【００５４】
別の実施形態では、水性組成物を生成するためのプロセスは、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを溶融するステップと、水性希釈剤中で溶融エステル化セルロースエーテルを乳化するステップと、水性希釈剤中で溶融エステル化セルロースエーテルの乳化前、乳化中、または乳化後に、脂肪酸の塩、任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤を添加するステップと、生成された水性組成物は、ａ）分散されたエステル化セルロースエーテルの水性組成物の総重量に基づいて、概して、少なくとも２０パーセント、ｂ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及び任意にｃ）０．０１〜１０パーセントの、硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤を含み、成分ｂ）及びｃ）のパーセンテージは、分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づくように、水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、脂肪酸の塩、任意に硫酸基またはスルホン酸基を含む陰イオン性界面活性剤、及び任意に１つ以上の補助剤の量を選択するステップと、乳剤を冷却して、水性分散体を形成するステップと、を含む。プロセスのこの実施形態は、好ましくは、押出機内で行われる。あるいは、加圧バッチ式混練機は、本発明のこの実施形態を行うために使用することができる。プロセスを実行するために有用である一般的なプロセス条件及び装置は、米国特許第５，５３９，０２１号及び同第７，７６３，６７６号（これらの開示は、参照により本明細書で組み込まれる）において開示される。
【００５５】
上述の水性組成物の生成後に、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子は、一般に、最大５マイクロメートル、より典型的には、最大４マイクロメートル、さらにより典型的には、最大３マイクロメートルの中央粒子サイズＤｎ５０を有する。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズＤｎ５０は、典型的には、０．３マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、１．５マイクロメートル以上である。中央粒子サイズＤｎ５０は、粒子の５０数パーセントがより小さい等価直径を有し、５０数パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。典型的には、Ｄｎ９０は、１．０マイクロメートル以上、より典型的には、２．０マイクロメートル以上、最も典型的には、４．０マイクロメートル以上、典型的には、最大１２マイクロメートル、より典型的には、最大１０マイクロメートル、最も典型的には、最大７マイクロメートルである。Ｄｎ９０は、粒子の９０数パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの１０数パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。等価粒子の直径は、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。平均粒子の直径は、典型的には、０．５マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、２．０マイクロメートル以上、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大４マイクロメートルである。平均粒子の直径は、数平均である。
【００５６】
驚くべきことには、上述のプロセスによって、水性組成物は、調製され得、これは、水性組成物において分散された状態で、少なくとも２０パーセント、好ましくは少なくとも２５パーセント、より好ましくは少なくとも３０パーセント、最も好ましくは少なくとも３５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む。水性組成物は、一般に、水性組成物において分散された状態で、最大４０パーセントまたは場合によってはさらに最大４３パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む。これらのパーセンテージは、組成物の総重量に基づいている。非常に高濃度の分散されたエステル化セルロースエーテル（複数可）の代わりに、水性組成物は、容易に噴霧乾燥することができるかなり低い粘度を有する。２０℃で測定された、水性組成物の見かけの粘度は、一般に、５０ｍＰａ・ｓ以上、典型的には１００ｍＰａ・ｓ以上である。２０℃で測定された、水性組成物の見かけの粘度は、一般に、５０００ｍＰａ・ｓ以下、典型的には４０００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００５７】
分散されたエステル化セルロースエーテル粒子を含む水性組成物の調製と噴霧乾燥との間に著しい処理手段がある。水性組成物は、膜形成助剤を含まない場合、それら自体の重量下で流動するその能力を失うことなく、少なくとも２週間、その好ましい実施形態では、さらに３カ月以上、最も好ましい実施形態では、さらに６カ月以上保存され得る。
【００５８】
噴霧乾燥デバイスは、当該技術分野で既知である。好ましい噴霧乾燥デバイスは、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧからのＭｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０、ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ  ＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔからのＭｏｂｉｌｅ  ＭｉｎｏｒまたはＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｍｉｎｏｒ等の従来の噴霧乾燥機である。好ましくは、空気または窒素等のガスは、噴霧乾燥のために使用される。噴霧乾燥デバイスの温度は、好ましくは１００〜３００℃、より好ましくは１５０〜２２０℃である。噴霧乾燥デバイスの出口温度、即ち、噴霧ノズル（複数可）の温度は、典型的には、５０〜２００℃、より典型的には、７０〜１１０℃である。噴霧乾燥中、個々のポリマー粒子は、小凝集体において共にグループ化され得るが、粒子は、その後になって、水中で容易に再分散される。
【００５９】
噴霧乾燥後に、本質的には、水再分散性ポリマー粉末の同じ粒子サイズ分布が、噴霧乾燥前に水性分散体等の場合達成されることは非常に驚くべきことである。理論によって拘束されることを望まないが、噴霧乾燥時に、脂肪酸の塩は、エステル化セルロースエーテル粒子の融合を防ぐまたは最小限に抑える。
【００６０】
さらに、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子を含む上述の水性組成物が、あまり十分に噴霧乾燥されず、操作の失敗をもたらし得る、噴霧乾燥ノズルの目詰まりを繰り返し得ることは非常に驚くべきことである。エステル化セルロースエーテルの水性分散体は、典型的には、相転移温度を示し、水性分散体の大幅なゲルのような粘度の増加をもたらす。エステル化セルロースエーテルが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である場合、相転移は、典型的には、約３０〜４０℃である。噴霧乾燥機の出口温度が、実質的には、ＨＰＭＣＡＳの相転移の出口温度を上回るが、十分でなく、噴霧乾燥ノズルの目詰まりの繰り返しを経験することが非常に驚くべきことである。
【００６１】
さらに上述の水性組成物の噴霧乾燥時に、化学的にさらに安定しており、対応する水性分散体よりも保存時間及び保存温度によってそれほど影響を受けない、水再分散性ポリマー粉末が得られる。また、再分散性ポリマー粉末は、微生物汚染の影響を受けない。さらに、水性分散体よりも水再分散性ポリマー粉末を出荷するのにかなり容易、かつより費用がかからない。
【００６２】
その使用の少し前に、水再分散性ポリマー粉末は、単に撹拌または振とうすることによって水中で容易に再分散され得る。冷却または加熱は、典型的には、必要ではない。水は、典型的には、室温を有し得る。通常、水中で水再分散性ポリマー粉末を再分散するには、わずか数分間、例えば、１〜５分間で十分である。驚くべきことには、水中でのポリマー粉末の再分散時に、少なくとも２０パーセント、好ましくは少なくとも２５パーセント、より好ましくは少なくとも３０パーセント、最も好ましくはさらに少なくとも３５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む、水性分散体が調製され得る。水性分散体は、一般に、分散された状態で、最大４０パーセントまたは場合によってはさらに最大４３パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数可）を含む。これらのパーセンテージは、水性分散体の総重量に基づいている。数日間保存後でさえ、粒子凝集及び沈殿物は観察されない。水中の再分散されたポリマー粒子の粒子サイズ分布が、水再分散性ポリマー粉末が生成された元の分散体においてポリマー粒子の粒子サイズ分布と同様のまたはさらに本質的に同じである。
【００６３】
本発明の別の態様では、本発明の水再分散性ポリマー粉末は、コーティングされた組成物を形成するために、剤形、例えば、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または移植可能な剤形をコーティングするために使用される。上述の水中で水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、膜形成助剤及び任意の補助剤を添加して、水性コーティング組成物を形成するステップと、剤形を水性コーティング組成物でコーティングするステップと、を含む、剤形をコーティングするためのプロセス。水性組成物は、薬物等の活性成分を含む場合、薬物層状化を達成することができ、即ち、剤形及びコーティング剤は、異なる最終使用のために及び／または異なる放出動力学を有する異なる活性成分を含んでもよい。コーティングは、例えば、既知の浸漬または噴霧プロセスによる、既知の様式で行われ得る。
【００６４】
本発明のさらに別の態様では、本発明の水再分散性ポリマー粉末は、カプセル殻を生成するために使用される。カプセル殻を生成するためのプロセスは、水中で上述の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、膜形成助剤及び任意に補助剤を添加して、水性組成物を形成するステップと、水性組成物の温度よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、予熱した成形ピンを水性組成物に浸漬するステップと、当該ピンを当該水性組成物から引き抜くことにより、当該成形ピン上で膜を形成するステップと、成形ピン上で膜を乾燥させるステップと、を含む。カプセル殻を調製するために使用され得る一般的なプロセス条件及び装置は、国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号及び同第ＷＯ２０１３／１６４１２１号（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）において記載されている。
【００６５】
「膜形成助剤」という用語は、コーティング剤またはカプセル殻、とりわけ、自立した凝集膜の形成を確実にし、カプセルの脆弱性を回避するために、硬カプセル殻の製造において従来使用される１つ以上の可塑剤、及び／または昇温での１つ以上の粘度エンハンサー、即ち、硬カプセル殻のコーティング目的または浸漬成形製造のために水性組成物を最適化するために従来使用される天然及び合成物質を含む。
【００６６】
可塑化特性を示す膜形成助剤には、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジイソプロピル；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル；リン酸エステル、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、及びリン酸トリフェニル；乳酸アルキル；グリセロールエステル；グリセロール及びグリセロールエステル、例えば、トリアセチンとしても知られているグリセロールトリアセテート；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００６７】
一実施形態では、膜形成助剤は、セルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＵＳＰ３０−ＮＦ２５において定義されるようなＨＰＭＣタイプ２９１０、２９０６、及び／または２２０８；ゼラチン、プルラン、非腸溶性スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ；ポリビニルアセテート誘導体（ＰＶＡＰ）；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン、グリコールリシノレート；マクロゴールグリセリド；クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）；アセチルトリアルキルシトレート；グリセロールトリアセテート（トリアセチン）；タルク；及びこれらの混合物である。
【００６８】
膜形成助剤の量は、エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、好ましくは最小５パーセント、より好ましくは少なくとも１０パーセント、さらにより好ましくは少なくとも１３パーセント、最も好ましくは少なくとも１５パーセントである。膜形成助剤の量は、エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、一般に、最大３０パーセント、好ましくは最大２５パーセント、さらにより好ましくは最大２２パーセント、最も好ましくは最大２０パーセントである。
【００６９】
剤形をコーティングするまたはカプセル剤を生成するために使用される水性組成物は、任意の成分、例えば、肥料、除草剤、殺虫剤等の活性成分、またはビタミン、ハーブもしくはミネラルサプリメントまたは薬物等の生物活性成分、または着色剤、色素、乳白剤、風味、もしくは呈味改善剤、抗酸化剤等の補助剤、またはこれらの任意の組み合わせ等をさらに含み得る。任意の成分は、好ましくは薬学的に許容される。これらの任意の成分の量は、典型的には、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の０〜５０パーセントである。典型的には、この量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の１パーセント以上、より典型的には、５パーセント以上、典型的には最大４０パーセント、より典型的には、最大２０パーセントである。
【００７０】
本発明の水再分散性ポリマー粉末は、剤形のコーティング、または腸溶性使用のためのカプセル殻の形成に関して特に有用であり、即ち、腸管に溶解されて、剤形またはカプセル中に含まれる薬物のような活性成分を放出するコーティングまたはカプセル殻である。
【実施例】
【００７１】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００７２】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液を、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に記載されるように調製し、続いて、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。
【００７３】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル及びエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定された。アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発性物質について補正された（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。
【００７４】
水性分散体におけるＨＰＭＣＡＳ粒子サイズ測定
粒子サイズを測定するために、以下に記載されるように生成された１〜２ｇの水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、２０ｍｌの精製水で希釈した。希釈した分散体の粒子サイズは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定された。フラウンホーファ光学モデル、偏光強度回折散乱（ＰＩＤＳ）システム、及び超音波処理制御ユニットを有するユニバーサル液体モジュール（ＵＬＭ）を使用した。超音波処理制御ユニットにおいて、ＨＰＭＣＡＳ分散体を、ＨＰＭＣＡＳ添加（約３０秒間）及び粒子サイズ測定（約９０秒間）の間、最大１２０秒間超音波処理に供した。粒子の数粒子サイズ分布は、下表１に列挙され、具体的には、数平均、ならびに値Ｄｎ１０、Ｄｎ２５、Ｄｎ５０、Ｄｎ７５、及びＤｎ９０である。Ｄｎｘは、粉末粒子のｘ数パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの（１００−ｘ）数パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。等価粒子の直径は、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。
【００７５】
水中での再分散後に、水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末の粒子サイズ測定
以下の実施例に記載される、ＨＰＭＣＡＳ分散体を噴霧乾燥させることによって調製された水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末に、水を添加した。水の量は、水再分散性ポリマーＨＰＭＣＡＳ粉末が生成された元のＨＰＭＣＡＳ分散体と同じＨＰＭＣＡＳ濃度を提供するために選択された。濃度を、下表１中に列挙する。
【００７６】
１分間振とうすることによって、水を添加し、水中のＨＰＭＣＡＳ粉末を分散させた。水中での再分散後に、水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末の粒子サイズは、水性分散体に対して上述のＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定された。さらに上の手順等の場合、ＨＰＭＣＡＳ粒子サイズを測定するために、１〜２ｇの水性ＨＰＭＣＡＳ再分散体を、２０ｍｌの精製水で希釈した。
【００７７】
実施例１及び２の水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の見かけの粘度
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけの粘度は、ＣＣ−２７カップ形状及び４ブレードベーン形状ＳＴ２６−４Ｖ−２０を有するＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ  ３０１レオメーターで行われた温度掃引実験に従って、１０〜５０℃の温度範囲にわたって、０．５℃／分の加熱速度及び４０ｒｐｍのベーン形状の一定速度及び０．２５分の測定点持続時間様々な温度で測定した。この温度掃引試験前に、材料を、１０℃で、２５０ｒｐｍで、３０分間処理した。２０ｍｌの試料体積を、これらの測定のために使用した。粘度測定前に、試料を室温で保存した。
【００７８】
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の固体含有量の決定
固体含有量は、水分バランス（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＨＢ４３−Ｓ）を用いて決定された。機器の設定は以下のとおりであった：１２０℃の温度設定点（初めの３分間、４０％の超過量）による急速乾燥プログラムを用い、スイッチオフ基準５（１４０秒にわたる１ｍｇ未満の重量変化）を用いた、３ｇの分散体。水を除去するために乾燥させて、残留する固体含有量（全ての添加剤を含む）を計量した。
【００７９】
実施例１において使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．１％のアセチル基（（ＤＳアセチル＝０．５４）、１１．６％のスクシノイル基（ＤＳスクシノイル＝０．２９）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８０】
実施例２及び３において使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１，９０）、７．４％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．４％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５６）、１１．０％のスクシノイル基（ＤＳスクシノイル＝０．２８）、及び３．０ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８１】
実施例４において使用されたＨＰＭＣＡＳ
実施例２において使用されたＨＰＭＣＡＳと別のＨＰＭＣＡＳの混合物が使用された。他のＨＰＭＣＡＳは、２３．０％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．８％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、１０．８％のスクシノイル基（ＤＳスクシノイル＝０．２７）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された。
【００８２】
実施例１
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、水に添加し、Ｄｒａｉｓ  ＤＣＰ−１２  Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．０ｍｍのセラミック媒体、０．５ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル速度は、初めに１４００〜１５００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００〜１４００ｒｐｍまで減少した。
【００８３】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。組成物の総重量に基づいて、約３０％の総固体充填が達成されるまで、添加を継続した。組成物の総重量に基づいて、ＨＰＭＣＡＳのパーセンテージは、測定された固体含油量及びＨＰＭＣＡＳと界面活性剤との所与の重量比から計算した。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまでミル処理を約３時間継続した。ミル処理プロセス中、軽度の熱処理は、ミルジャケット、タンク、及び熱交換器への冷却を提供するために使用された冷却装置システムに対してミル速度及び設定点を調節することによって適用した。ミル処理中、最大温度は、３９〜４１℃であった。
【００８４】
新たに生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粒子サイズ分布は、さらに上述のレーザー回折粒子サイズ分析によって決定された。これらの結果を、下表１中に列挙する。
【００８５】
生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体は、撹拌下（磁気撹拌器で３０ｒｐｍ）で、ミニ噴霧乾燥機Ｂｕｃｈｉ  Ｂ２９０で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥機への空気吸込温度は、１７５℃であり、湿り空気の出口温度は、８６℃であった。
【００８６】
得られた水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末は、下表１に列挙される同じ濃度で再分散された。粒子サイズ分布は、さらに上述のレーザー回折粒子サイズ分析によって決定された。これらの結果を、下表１中に列挙する。
【００８７】
実施例２
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、実施例１と同様のミルを使用した。ミル速度は、初めに１３００〜１４００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００ｒｐｍまで減少した。
【００８８】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。共界面活性剤を、完全に少しずつ充填して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて共界面活性剤のパーセンテージを得た。下表１中に列挙される、共界面活性剤「ＤＳＳ  ５０％」は、ポリエチレングリコール４００，ＮＦ中の５０重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液であった。下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、重量パーセントの共界面活性剤は、５０％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム溶液の総重量を指す。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまでミル処理を継続した。ミル処理中の温度が、２  ３／４時間４３〜４７℃であり、残りの時間、ミル処理温度は、３５〜４０℃であった。ミル処理時間の合計は、約４．２５時間であった。新たに生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粒子サイズ分布は、実施例１と同様に決定された。
【００８９】
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、２５重量％の総固体含有量に対して脱イオン水で希釈した。希釈したＨＰＭＣＡＳ分散体は、水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末を生成するために実施例１に記載されるように、噴霧乾燥させた。
【００９０】
得られた水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末は、下表１に列挙される同じ濃度で再分散された。粒子サイズ分布は、さらに上述のレーザー回折粒子サイズ分析によって決定された。これらの結果を、下表１中に列挙する。
【００９１】
実施例３
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、実施例１と同様のミルを使用した。ミル速度は、初めに１３００〜１４００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００ｒｐｍまで減少した。
【００９２】
ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤を、重量比でプレブレンドして、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、界面活性剤のパーセンテージを得た。ＨＰＭＣＡＳ及び界面活性剤のプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させた。共界面活性剤を、完全に少しずつ充填して、下表１中に列挙される、ＨＰＭＣＡＳに基づいて共界面活性剤のパーセンテージを得た。共界面活性剤は、実施例２と同様であった。実施例１に記載される、その後のミル処理中に、添加を継続し、軽度の熱処理を適用した。ミル処理中の温度は、時間の大部分は３０〜４０℃であったが、約５０分の間、温度は４０℃超であり、最大は、約４６℃であった。ミル処理時間の合計は、約２時間であった。新たに生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粒子サイズ分布は、実施例１と同様に決定された。
【００９３】
生成した水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、実施例２に記載されるように希釈し、噴霧乾燥させ、水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末を生成した。
【００９４】
得られた水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末は、下表１に列挙される同じ濃度で再分散された。粒子サイズ分布は、さらに上述のレーザー回折粒子サイズ分析によって決定された。これらの結果を、下表１中に列挙する。
【００９５】
実施例４
界面活性剤の量及びＨＰＭＣＡＳ濃度を下表１に列挙し、ミル処理中の温度が、４３〜４７℃で約４時間であることを除いては、実施例３と同様に、水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成した。ミル処理時間の合計は、約４．２５時間であった。新たに生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粒子サイズ分布は、実施例１と同様に決定された。
【００９６】
生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、３０重量％の総固体含有量に対して脱イオン水で希釈した。希釈したＨＰＭＣＡＳ分散体は、水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末を生成するために実施例１に記載されるように、噴霧乾燥させた。
【００９７】
得られた水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末は、下表１に列挙される同じ濃度で再分散された。粒子サイズ分布は、さらに上述のレーザー回折粒子サイズ分析によって決定された。これらの結果を、下表１中に列挙する。
【００９８】
実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳポリマー粉末は、水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末が調製された元の分散体と同様の濃度で、水中で分散され得る。ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末は、単に、室温で水に添加し、短期間、例えば、１分間振とうして、水中でＨＰＭＣＡＳ粉末を分散させ得る。安定した分散体をもたらした。数日間保存後でさえ、粒子凝集及び沈殿物は観察されなかった。
【００９９】
【表１】
0006549789.tif 000008
【０１００】
実施例５：カプセル剤の調製
ｉ）ＨＰＭＣＡＳ分散体からのカプセル殻の調製
実施例１に従ってＨＰＭＣＡＳ分散体の調製直後、噴霧乾燥前に、ＨＰＭＣＡＳ分散体は、１０℃に冷却し、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、２０％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、分散体に滴加した。成形ピンを、７０℃の温度まで予熱し、次いで、１０℃の温度を有するＨＰＭＣＡＳ分散体に浸漬した。次いで、ピンを、ＨＰＭＣＡＳ分散体から引き抜き、成形ピン上で膜を形成した。成形ピン上で膜を、８０℃の温度を有する乾燥チャンバ内で１２０分間乾燥させた。カプセル体は、乾燥後にもたらした。
【０１０１】
ｉｉ）水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末からのカプセル殻の調製
水を、実施例１の水再分散性ＨＰＭＣＡＳポリマー粉末に添加した。水の量は、２８．５重量％のＨＰＭＣＡＳ濃度を提供するために選択された。これは、実施例１の水再分散性ポリマーＨＰＭＣＡＳ粉末が生成された分散体と同じＨＰＭＣＡＳ濃度である。１分間振とうすることによって、水を添加し、水中のＨＰＭＣＡＳ粉末を分散させた。水の添加及び単にこの短期間振とうは、安定した分散体をもたらした。数日間保存後でさえ、粒子凝集及び沈殿物は観察されなかった。
【０１０２】
ＨＰＭＣＡＳ分散体は、１０℃に冷却し、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、２０％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、分散体に滴加した。成形ピンを、予熱し、ＨＰＭＣＡＳ分散体に浸漬し、上の項ｉ）下で、上述のように、カプセル体を生成した。カプセル体の同品質は、カプセル剤が、水再分散性ＨＰＭＣＡＳ粉末からの代わりに、分散体から直接調製された場合に、上の項ｉ）と同様に達成された。
【０１０３】
比較実施例Ａ
Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ、グレード微粉化ＡＳ−ＭＦとして市販されている微粉化ＨＰＭＣＡＳが使用された。それは、２１．０〜２５．０％のメトキシル含有量、５．０〜９．０％のヒドロキシプロポキシル含有量、７．０〜１１．０％のアセチル含有量、１０．０〜１４．０％のスクシノイル含油量、２．４〜３．６ｍＰａ・ｓの粘度、１０μｍ以下の平均粒子サイズ、２０μｍ以下の９０％の集積の仕様書を有する。粒子サイズは、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕレーザー回折法によって測定される。
【０１０４】
水性分散体は、パンフレット“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ，  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔの７頁に推奨され、米国特許第５，８３７，２９１号；比較実施例１に開示されるように生成された。水性分散体は、７．０重量％の微粉化Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＭＦ）、１．９６重量％のクエン酸トリエチル、２．１重量％のタルク、０．２１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び８８．７３重量％の水を含有した。
【０１０５】
分散体（１２０ｍＬ）を２日間目盛付きガラスシリンダー中で静置した場合に、固形沈殿物が１時間後に既に形成された、即ち、分散体は、７．０重量％の微粉化Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＭＦ）をのみ含有したが、延長期間中安定しなかった。
【０１０６】
分散体（１２０ｍＬ）を２日間目盛付きガラスシリンダー中で静置した場合に、固形沈殿物が１時間後に既に形成された、即ち、分散体は、７．０重量％の微粉化Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＭＦ）をのみ含有したが、延長期間中安定しなかった。
【表２】
0006549789.tif 000009
（態様）
（態様１）
水再分散性ポリマー粉末であって、
前記ポリマーが、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであり、
前記ポリマー粉末が、前記エステル化セルロースエーテル（複数可）の重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩を含む、水再分散性ポリマー粉末。
（態様２）
前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．５〜１０パーセントの、飽和または不飽和脂肪酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩を含む、態様１に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様３）
前記脂肪酸の塩が、ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である、態様１または２に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様４）
前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの中和度が、０．４以下である、態様１〜３のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様５）
前記エステル化セルロースエーテル中の前記一価の脂肪族アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡ基である、態様１〜４のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様６）
前記エステル化セルロースエーテルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１〜５のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様７）
前記粉末粒子の中央粒子サイズＤｎ５０が、最大５マイクロメートルであり、かかる中央粒子サイズＤｎ５０が、前記粉末粒子の個数分布に基づく５０パーセントがより小さい等価直径を有し、個数分布に基づく５０パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、態様１〜６のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様８）
前記粉末粒子の中央粒子サイズＤｎ５０が、最大４マイクロメートルである、態様７に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様９）
前記粉末粒子のＤｎ９０が、最大１２マイクロメートルであり、Ｄｎ９０が、前記粉末粒子の個数分布に基づく９０パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの個数分布に基づく１０パーセントがより大きな等価直径を有する直径である、態様１〜８のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末。
（態様１０）
（ｉ）前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを、水性希釈剤の存在下で磨砕するステップと、
前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕前、磨砕中、または磨砕後に、前記脂肪酸塩のパーセンテージが、前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩及び任意に１つ以上の補助剤を、前記エステル化セルロースエーテルと配合するステップと、
前記生成された水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む、態様１〜９のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセス。
（態様１１）
ａ）（ｉ）前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを溶融するステップと、
ｂ）水性希釈剤中で前記溶融エステル化セルロースエーテルを乳化するステップと、
前記水性希釈剤中で前記溶融エステル化セルロースエーテルの前記乳化ステップ前、乳化ステップ中、または乳化ステップ後に、ｃ）前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩、及び任意にｄ）１つ以上の補助剤を添加するステップと、
前記乳剤を冷却して、水性分散体を形成するステップと、
前記生成された水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む、態様１〜９のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセス。
（態様１２）
−ａ）（ｉ）前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである、分散された粒子の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）前記分散されたエステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０．０５〜２０パーセントの、脂肪酸の少なくとも１つの塩と、を含む、水性組成物を提供するステップと、
−前記水性組成物を噴霧乾燥に供するステップと、を含む、態様１〜９のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を生成するためのプロセス。
（態様１３）
前記分散された粒子の中央粒子サイズＤｎ５０が、最大５マイクロメートルであり、かかる中央粒子サイズＤｎ５０が、前記分散された粒子の５０数パーセントがより小さい等価直径を有し、５０数パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、態様１０〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１４）
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
−水中で態様１〜９のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、
−膜形成助剤及び任意の補助剤を添加して、水性コーティング組成物を形成するステップと、
−剤形を前記水性コーティング組成物でコーティングするステップと、を含む、プロセス。
（態様１５）
カプセル殻を生成するためのプロセスであって、
−水中で態様１〜９のいずれか一項に記載の水再分散性ポリマー粉末を分散するステップと、
−膜形成助剤及び任意の補助剤を添加して、水性組成物を形成するステップと、
−前記水性組成物の温度よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、
−前記予熱した成形ピンを前記水性組成物に浸漬するステップと、
−前記ピンを前記水性組成物から引き抜くことにより、前記成形ピン上で膜を形成するステップと、
−前記成形ピン上で前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。