(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006525162.tif 000105

からなる群から選択される化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させるための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
式：
【化２】
0006525162.tif 000106
で表される構造を有する化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項５に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させるための医薬組成物であって、有効量の請求項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
過去１０年にわたって、ＤＮＡ配列を変えることなく遺伝子活性を変える後成的変化が、遺伝的誤りと共同して、がん発生および進行を促進することが明らかになってきた（Ｔｓａｉ，Ｈ．Ｃ．およびＢａｙｌｉｎ，Ｓ．Ｂ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１年、２１（３）、５０２−１７頁；ならびにＦｕｌｌｇｒａｂｅ，Ｊ．、Ｋａｖａｎａｇｈ，Ｅ．およびＪｏｓｅｐｈ，Ｂ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１年）。ＤＮＡ上の修飾の調節およびＤＮＡと関連するタンパク質は、関心が強い領域になってきており、これらの過程に関与する酵素は、薬物開発のためのタンパク質標的の新しいクラスとして示唆されてきた。ＤＮＡと関連する主要なタンパク質は、ヒストンタンパク質である。ヒストン尾部は、様々な翻訳後修飾、例えば、リン酸化、アセチル化、メチル化およびユビキチン化を受け、これらの修飾、とりわけ、リジン残基上のアセチル化およびメチル化は、遺伝発現の調節に大きな役割を果たし、がんでは多くの場合調節不全である（Ｆｕｌｌｇｒａｂｅ，Ｊ．、Ｋａｖａｎａｇｈ，Ｅ．およびＪｏｓｅｐｈ，Ｂ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１年）。
【背景技術】
【０００２】
最近、リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）と呼ばれる酵素が、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性反応を介してリジン４でのモノメチル化およびジメチル化ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１およびＨ３Ｋ４ｍｅ２）ならびにリジン９でのモノメチル化およびジメチル化ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）の酸化的脱メチル化を触媒することがわかった（Ｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ  ２００４年、１１９（７）、９４１−５３頁およびＭｅｔｚｇｅｒ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００５年、４３７（７０５７）、４３６−９頁）。一方、ヒストンアセチル化は、緩いクロマチンおよび遺伝子活性化に関連し、ヒストンのメチル化は少し複雑である。一例としてＬＳＤ１により調節されたリジン残基を用いると、Ｈ３Ｋ４でのメチル化は、一般に遺伝子活性化と関連するが、一方でＨ３Ｋ９のメチル化は、転写抑制と関連する。
【０００３】
現在、ＬＳＤ２、ＫＤＭ１ｂおよびＡＯＦ１と様々に命名されたタンパク質である、ＬＳＤ１の公知の哺乳動物相同体の１つがある。それは、類似のドメイン相同性を共有するが、３１％未満の配列同一性を示す（Ｆａｎｇ，Ｒら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１０年、３９：２２２−２３３頁）。ＬＳＤ２は、その標的遺伝子の遺伝子内領域内のヒストンＨ３Ｋ４メチル化を特異的に調節するＨ３Ｋ４ｍｅ１／２脱メチル化酵素であることが示されている（同文献）。ＬＳＤ１およびＬＳＤ２の両方ともは、ＳＷＩＲＭドメイン、ＦＡＤ補酵素結合モチーフおよびＣ末端アミンオキシダーゼドメインを含み、これらのすべては、酵素活性に重要である。しかしながら、ＬＳＤ１とは違って、タンパク質ＬＳＤ２は、ＬＳＤ１で構造化されていない領域である、そのＮ末端ドメインにＣＷ型ジンクフィンガードメインを含む。さらに、ＬＳＤ２は、ＬＳＤ１の「タワードメイン」を欠いている。細胞レベルで、ＬＳＤ２は、転写調節に役割を有することが示唆されてきた（同文献）。予想されるように、ＬＳＤ２は、同様にＤＮＡメチル化を調節する際に役割を果たすように見えるが、ＤＮＡメチル化における役割は、発生段階に特異的であり得る（同文献；Ｃｉｃｃｏｎｅ，Ｄ．Ｎ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００９年  ４６１：４１５−４１８頁；Ｋａｒｙｔｈｉｎｏｓ，Ａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９年  ２８４：１７７７５−１７７８２頁；およびＹａｎｇ，Ｚ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２０１０年  ２０：２７６−２８７頁）。
【０００４】
いくつかの一連の証拠が、ＬＳＤ１をがんにおける可能な治療標的であると指摘している。ＬＳＤ１は、報告によれば、神経芽細胞腫、ＥＲ陰性乳房腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍および結腸直腸腫瘍を含めた、様々な腫瘍で過剰発現される（Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９年、６９（５）、２０６５−７１頁；Ｌｉｍ，Ｓ．ら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０年、３１（３）、５１２−２０頁；およびＨａｙａｍｉ，Ｓ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１年、１２８（３）、５７４−８６頁）。ＬＳＤ１阻害による許容的Ｈ３Ｋ４マークのメチル化の増加が、がんモデルにおける腫瘍抑制遺伝子の発現を再活性化させることが示されてきた（Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９年、１５（２３）、７２１７−２８頁）。さらに、ＬＳＤ１は、抑制的なＨ３Ｋ９マークの特異的脱メチル化をもたらし、これにより、標的遺伝子の発現を増加させるエストロゲンおよびアンドロゲンの受容体に関連することが見出されてきた（Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００５年、４３７（７０５７）、４３６−９頁；およびＧａｒｃｉａ−Ｂａｓｓｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｅｌｌ  ２００７年、１２８（３）、５０５−１８頁）。このため、ＬＳＤ１に結合した補助因子に応じて、ＬＳＤ１による脱メチル化は、許容的Ｈ３Ｋ４マークおよび抑制的Ｈ３Ｋ９マークの両方を通して、がんに寄与し得る。したがって、ＬＳＤ１の阻害は、後成的に発現抑制された腫瘍抑制遺伝子の再発現および多くのがんの種類における重要ながん経路の下方制御に対して、効果的な戦略であり得る。いくつかのＬＳＤ１阻害剤が、報告されてきたが、これらは、ＬＳＤ１生物学のさらなる探索を困難にさせる、不十分な選択性および／または薬理学的特性を示した。
【０００５】
トラニルシプロミンおよびパルギリンなどのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤が、ＬＳＤ１阻害剤として報告されてきており、ＭＡＯを上回ってＬＳＤ１に対して増加した選択性を有する誘導体を発見する試みに関していくつかの報告が存在してきた（Ｍｉｍａｓｕ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１０年、４９（３０）、６４９４−５０３頁；Ｂｉｎｄａ，Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０１０年、１３２（１９）、６８２７−３３頁；Ｃｕｌｈａｎｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００６年、１２８（１４）、４５３６−７頁；Ｃｕｌｈａｎｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０１０年、１３２（９）、３１６４−７６頁；およびＵｅｄａ，  Ｒ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００９年、１３１（４８）、１７５３６−７頁）。これらの化合物は、ＦＡＤ補助因子に共有結合することにより、ＬＳＤ１を不可逆的に不活性化する。ポリアミン誘導体も、ＬＳＤ１阻害剤として評価されてきており、μＭ範囲での活性を有する化合物が記載されてきた（Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９年、１５（２３）、７２１７−２８頁；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１０年、５３（１４）、５１９７−２１２頁；およびＨｕａｎｇ，Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７年、１０４（１９）、８０２３−８頁）。一般に、これらおよび他の報告されたＬＳＤ１阻害剤は、ＬＳＤ１に存在する基質結合部位の決定的なアミノ酸残基と最適に相互作用するのに十分に、適切に選択性でも強力でもない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｓａｉ，Ｈ．Ｃ．およびＢａｙｌｉｎ，Ｓ．Ｂ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１年、２１（３）、５０２−１７頁
【非特許文献２】Ｆｕｌｌｇｒａｂｅ，Ｊ．、Ｋａｖａｎａｇｈ，Ｅ．およびＪｏｓｅｐｈ，Ｂ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１年
【非特許文献３】Ｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ  ２００４年、１１９（７）、９４１−５３頁
【非特許文献４】Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００５年、４３７（７０５７）、４３６−９頁
【非特許文献５】Ｆａｎｇ，Ｒら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１０年、３９：２２２−２３３頁
【非特許文献６】Ｃｉｃｃｏｎｅ，Ｄ．Ｎ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００９年  ４６１：４１５−４１８頁
【非特許文献７】Ｋａｒｙｔｈｉｎｏｓ，Ａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９年  ２８９：１７７７５−１７７８２頁
【非特許文献８】Ｙａｎｇ，Ｚ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２０１０年  ２０：２７６−２８７頁
【非特許文献９】Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９年、６９（５）、２０６５−７１頁
【非特許文献１０】Ｌｉｍ，Ｓ．ら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０年、３１（３）、５１２−２０頁
【非特許文献１１】Ｈａｙａｍｉ，Ｓ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１年、１２８（３）、５７４−８６頁
【非特許文献１２】Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９年、１５（２３）、７２１７−２８頁
【非特許文献１３】Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｓｓｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｅｌｌ  ２００７年、１２８（３）、５０５−１８頁
【非特許文献１４】Ｍｉｍａｓｕ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１０年、４９（３０）、６４９４−５０３頁
【非特許文献１５】Ｂｉｎｄａ，Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０１０年、１３２（１９）、６８２７−３３頁
【非特許文献１６】Ｃｕｌｈａｎｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００６年、１２８（１４）、４５３６−７頁
【非特許文献１７】Ｃｕｌｈａｎｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０１０年、１３２（９）、３１６４−７６頁
【非特許文献１８】Ｕｅｄａ，  Ｒ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００９年、１３１（４８）、１７５３６−７頁
【非特許文献１９】Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１０年、５３（１４）、５１９７−２１２頁
【非特許文献２０】Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７年、１０４（１９）、８０２３−８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
要約すると、ＬＳＤタンパク質は、後成的および転写調節において、重要な役割を果たし、それらは哺乳動物がんにおいて多くの場合変化しており、したがって、それらを治療的介入のための魅力的な標的とする。ＬＳＤ１および／またはＬＳＤ２のタンパク質活性の阻害剤を特定することを対象にした創薬の進歩にもかかわらず、ＬＳＤ１またはＬＳＤ２のいずれかの、強力で効果的でありまた選択的である阻害剤である化合物が、未だに不足している。さらに、ＬＳＤ１および／またはＬＳＤ２の機能不全を伴うがんおよび他の疾患の処置に有効な化合物が不足している。これらの必要性および他の必要性は、本発明により満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の目的によれば、本明細書に具現化され、広く記載されるとおり、本発明は、一態様において、リジン特異的脱メチル化酵素またはＬＳＤの阻害剤として有用な化合物に関する。さらなる態様において、本開示の化合物および本開示の製造方法の生成物、またはこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体は、ＬＳＤ活性のモジュレータ、それを製造する方法、それを含む医薬組成物、およびそれを使用して、ＬＳＤ活性機能不全を伴う障害を処置する方法である。なおさらなる態様において、本発明は、ＬＳＤタンパク質に結合し、ＬＳＤ活性を負に調節する化合物に関する。本開示の化合物は、一態様において、サブタイプ選択性を示す。さらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤタンパク質ファミリーのＬＳＤ１メンバーに対する選択性を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤタンパク質ファミリーのＬＳＤ２メンバーに対する選択性を示す。
【０００９】
治療有効量の開示の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も開示される。
【００１０】
本開示の化合物を製造する合成方法も開示される。さらなる態様において、本開示の合成方法の生成物が開示される。
【００１１】
哺乳動物に、治療有効量の開示の化合物、またはこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、哺乳動物においてＬＳＤ活性機能不全を伴う障害を治療する方法が開示される。
【００１２】
哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の開示の化合物、またはこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む、哺乳動物においてＬＳＤ活性を阻害する方法も開示される。
【００１３】
少なくとも１個の細胞を、有効量の少なくとも１種の開示の化合物、またはこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体と接触させるステップを含む、少なくとも１個の細胞においてＬＳＤ活性を阻害する方法も開示される。
【００１４】
開示の化合物、またはこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体の使用も開示される。さらなる態様において、本発明は、医薬として許容される担体、および有効量の開示の化合物、またはこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
少なくとも１種の開示の化合物またはこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体、および（ａ）ヒストン脱メチル化酵素活性を増加させることが知られている少なくとも１種の作用物質；（ｂ）ヒストン脱メチル化酵素活性を低下させることが知られている少なくとも１種の作用物質；（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが知られている少なくとも１種の作用物質；（ｄ）神経変性障害を処置することが知られている少なくとも１種の作用物質；（ｅ）神経変性障害を処置するための説明書；または（ｆ）制御されない細胞増殖を伴う障害を処置するための説明書のうち１つ以上を含むキットも開示される。
【００１６】
少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物を、医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤を製造する方法も開示される。さらなる態様において、本発明は、ＬＳＤ活性の機能不全を伴う障害の処置のための薬剤の製造における開示の化合物の使用に関する。なおさらなる態様において、ＬＳＤ活性機能不全は、ＬＳＤ１活性の機能不全である。なおさらなる態様において、ＬＳＤ活性機能不全は、ＬＳＤ２活性機能不全である。なおさらなる態様において、本発明は、制御されない細胞増殖の障害の処置のための薬剤の製造における開示の化合物の使用に関する。
【００１７】
哺乳動物においてＬＳＤ機能不全を伴う障害を処置するための薬剤の製造における開示の化合物または開示の生成物の使用も開示される。
【００１８】
本発明の態様は、特定の法定分類、例えば、体系的な法定分類で説明および特許請求され得るが、これは、便宜上のみであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定分類で説明および特許請求され得ることを理解する。特に記載がない限り、本明細書で示される任意の方法または態様が、そのステップが特定の順序で行われることが必要と解釈されることはまったく意図されない。したがって、方法の請求項が、請求項または説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであることを特に明示的に記載しない場合、順序が、いずれの点でも推測されることはまったく意図されない。これは、ステップまたは操作フローの配列、文法構成もしくは句読点に由来する平易な意味、または本明細書に記載される態様の数または種類に関する論理の事項を含めて、解釈のためのいかなる可能な表現されていない根拠についても当てはまる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、本発明の以下の詳細な説明およびこれに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００２０】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、デバイスおよび／または方法が、開示および説明される前に、これらは、特に断りのない限り特定の合成方法に、または特に断りのない限り特定の試薬に、このようなものは、当然に変わり得るので、限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、単に特定の態様を説明する目的のためであり、限定的であることは意図されないことも理解されるべきである。本明細書に記載されるものと類似または同等のいずれの方法および材料も本発明の実施または試験で使用され得るが、これから、方法および材料の例が説明される。
【００２１】
本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物がそれらに関連して引用される方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で検討される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書でいかなるものも、本発明が先行発明によってこのような刊行物に先行する資格がないことの承認と解釈されるべきではない。さらに、本明細書で提供される刊行日は、実際の刊行日と異なることがあり得、これは独立した確認を必要とし得る。
【００２２】
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、有機化合物を含めた、化合物についての命名は、一般名や、命名に関するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳの勧告を使用して与えられ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ規定などを指定するために立体化学に関するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則を用いることができる。当業者は、命名規則を使用する化合物構造の系統的還元によってまたは市販のソフトウェア、例えば、ＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）によってのいずれかで、名称が与えられる場合に化合物の構造を容易に確認し得る。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、そうでないことが内容から明白である場合を除き、複数形も含む。したがって、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」、「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」または「残基（ａｎ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」への言及は、２個以上のこのような官能基、アルキルまたは残基の混合物を含む。
【００２４】
範囲は、「約」１つの特定の値からおよび／または「約」別の特定の値までと本明細書で表現され得る。このような範囲が表現される場合、さらなる態様は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用によって近似値として表現される場合、その特定の値はさらなる態様を形成することが理解される。範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関連しておよび他の端点とは独立しての両方で有意であることがさらに理解される。本明細書ではいくつかの値が開示されること、および各値も、その値それ自体に加えて「約」その特定の値として本明細書で開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２つの特定の単位間の各単位も開示されることも理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
【００２５】
組成物中の特定の要素または成分の重量部への、本明細書および結びの特許請求の範囲での言及は、重量部が表現される組成物または物品中の要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を意味する。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる成分が化合物に含有されるかどうかに関係なく、このような比で存在する。
【００２６】
成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、特に逆の記載がない限り、成分が含まれる配合物または組成物の全重量に基づく。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ＬＳＤ」という用語は、ＬＳＤ１およびＬＳＤ２のいずれかまたは両方を集合的に指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ＬＳＤ１」および「リジン特異的脱メチル化酵素１」という用語は、区別しないで使用され得、ＫＤＭ１Ａ遺伝子によりコードされるヒストン脱メチル化酵素を指す。ＫＤＭ１Ａ遺伝子は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ細胞遺伝学的バンド、Ｅｎｓｅｍｂｌ細胞遺伝学的バンドおよびＨＧＮＣ細胞遺伝学的バンドにより記載されるとおりの、１ｐ３６．１２の遺伝子マップ遺伝子座を有する。ＬＳＤ１という用語は、約９２９０３Ｄａの分子量とともに８５２アミノ酸を有する天然タンパク質を指し、フラビンモノアミンオキシダーゼファミリーのメンバーである。ＬＳＤ１という用語は、当業者により使用される場合、ＬＳＤ１、ＫＤＭ１；ＲＰ１−１８４Ｊ９．１；ＡＯＦ２；ＢＨＣ１１０；ＫＩＡＡ０６０１；ＬＳＤ１；ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合タンパク質ＢＨＣ１１０；ＦＡＤ結合タンパク質ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合体、１１０ｋＤａサブユニット；アミンオキシダーゼ（フラビン含有）ドメイン２；リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１；リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ；フラビン含有アミンオキシダーゼドメイン含有タンパク質２；リジン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１；アミンオキシダーゼ（フラビン含有）ドメイン２；およびＦＡＤ結合タンパク質ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合体、１１０ｋＤａサブユニットとしてのような代替的命名により言及される、タンパク質、遺伝子産物および／または遺伝子を含む。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ＬＳＤ２および「リジン特異的脱メチル化酵素２という用語は、区別しないで使用され得、ＫＤＭ１Ｂ遺伝子によりコードされるヒストン脱メチル化酵素を指す。ＫＤＭ１Ｂ遺伝子は、Ｅｎｔｅｚ  Ｇｅｎｅ細胞遺伝的バンド、Ｅｎｓｅｍｂｌ細胞遺伝学的バンドおよびＨＧＮＣ細胞遺伝学的バンドにより記載されるとおりの、６ｐ２２．３の遺伝子マップ遺伝子座を有する。ＬＳＤ２１という用語は、約９２０９８Ｄａの分子量とともに８２２アミノ酸を有する天然タンパク質を指し、フラビンモノアミンオキシダーゼファミリーのメンバーである。ＬＳＤ２という用語は、当業者により使用される場合、ＬＳＤ２、ＡＯＦ１；ＦＬＪ３３８９８；ＦＬＪ３４１０９；ＦＬＪ４３３２８；Ｃ６ｏｒｆ１９３；ＤＫＦＺｐ６８６Ｉ０４１２；ＯＴＴＨＵＭＰ０００００１７９１２５；ｂＡ２０４Ｂ７．３；ｄＪ２９８Ｊ１５．２；フラビン含有アミンオキシダーゼドメイン含有タンパク質１；リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素２；リジン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ｂ；アミンオキシダーゼ（フラビン含有）ドメイン１；アミンオキシダーゼ、フラビン含有１；リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素２；染色体６オープンリーディングフレーム１９３；およびリジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ｂとしてのような代替的命名により言及される、タンパク質、遺伝子産物および／または遺伝子を含む。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ヒストン脱メチル化酵素」という用語は、ヒストンタンパク質からメチル基を除去する酵素群を指す。この用語は、ヒストンリジン脱メチル化酵素、すなわち、ヒストンにおけるリジン残基からメチル基を除去する酵素と、ヒストンアルギニン脱メチル化酵素、すなわち、ヒストンにおけるアルギニン残基からメチル基を除去する酵素との両方を含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ヒストンリジン脱メチル化酵素」または「リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素」という用語は、区別しないで使用され得、両方ともヒストンタンパク質のリジン残基からメチル基を除去する酵素群を指す。ヒストンリジン脱メチル化酵素は、以下の特定の形態：ＬＳＤ１、ＬＳＤ２、ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２ＣおよびＪＭＪＤ２Ｄを含む酵素群である。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「場合による」または「場合によって」という用語は、その後に記載される事象または状況が、起こり得るまたは起こり得ないこと、およびその記載が前記事象または状況が起こる場合、およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類または両性類であり得る。したがって、本明細書で開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、げっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。したがって、雄または雌にかかわらず、成人および新生児の対象、ならびに胎児に及ぶことが意図される。一態様において、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に冒されている対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび脊椎動物の対象を含む。本開示の方法の一部の態様において、対象は、投与ステップの前にヒストンリジン脱メチル化酵素機能不全を伴う制御されない細胞増殖の障害の処置が必要と診断されている。本開示の方法の一部の態様において、対象は、投与ステップの前にヒストンリジン脱メチル化酵素の阻害が必要と診断されている。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、疾患、病的状態または障害を治癒させ、寛解させ、安定化しまたは予防する意図を有する、患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的処置、すなわち、疾患、病的状態または障害の改善を具体的に目指す処置を含み、原因的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態または障害の原因の除去を目指す処置も含む。さらに、この用語は、姑息的処置、すなわち、疾患、病的状態または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減について設計された処置；予防的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態または障害の発症を最小化または部分的もしくは完全に阻害することを目指す処置；ならびに支持的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態または障害の改善を目指す別の特定の治療を補完するために用いられる処置を含む。様々な態様において、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含めた、対象のあらゆる処置におよび、（ｉ）疾患に羅患しやすい可能性があるが、疾患を有するとはまだ診断されていない対象において疾患が起こることを予防すること；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様において、対象は、霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様において、対象はヒトである。「対象」という用語は、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ、ゼブラフィッシュなど）も含む。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防すること」という用語は、何かが起こることを特に事前措置によって不可能にする、回避する、不要にする、未然に防ぐ、停止させるまたは妨害することを意味する。減少させる、阻害するまたは予防するが本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、他の２つの語の使用も明示的に開示されていると理解される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「診断される」という用語は、熟練者、例えば、医師による健康診断に供され、本明細書で開示される化合物、組成物または方法により診断または処置され得る状態を有することが発見されていることを意味する。例えば、「制御されない細胞増殖の障害と診断される」ことは、熟練者、例えば、医師による健康診断に供され、ヒストンリジン脱メチル化酵素を阻害し得る化合物または組成物により診断または処置される得る状態を有することが発見されていることを指す。さらなる例として、「ヒストン脱メチル化酵素の阻害が要と診断される」は、熟練者、例えば、医師による健康診断に供され、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全によって特徴付けられる状態を有することが発見されていることを指す。このような診断は、障害、例えば、本明細書で検討されるとおりの、制御されない細胞増殖、がんなどの障害に関連していることがあり得る。例えば、「ヒストン脱メチル化酵素活性の阻害が必要性と診断される」という用語は、熟練者、例えば、医師による健康診断に供され、ヒストン脱メチル化酵素活性の阻害により診断または処置され得る状態を有することが発見されていることを指す。例えば、「ヒストン脱メチル化酵素の機能不全を伴う制御されない細胞増殖の１つ以上の障害の処置が必要と診断される」は、熟練者、例えば、医師による健康診断に供され、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全を伴う制御されない細胞増殖の１つ以上の障害を有することが発見されていることを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「障害の処置を必要とすると特定される」という句などは、障害の処置の必要性に基づく、対象の選択を指す。例えば、対象は、熟練者による早期の診断に基づく障害（例えば、ヒストン脱メチル化酵素活性の機能不全に関連する障害）の処置の必要性を有すると特定され、その後、障害のための処置に供され得る。一態様において、特定は、診断を行った人物とは異なる人物により行われ得ることが企図される。さらなる態様において、投与は、投与をその後に行った者により行われ得ることも企図される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「投与すること」および「投与」という用語は、医薬調製物を対象に提供する任意の方法を意味する。このような方法は、当業者に周知であり、限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、尿道内投与および非経口投与、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋内投与および皮下投与などの注射可能なものを含む。投与は、連続的または断続的であり得る。様々な態様において、調製物は、治療的に投与され得る；すなわち、既存の疾患または症状を処置するのに投与され得る。さらなる様々な態様において、調製物は、予防的に投与され得る；すなわち、疾患または状態の予防のために投与され得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「接触させること」という用語は、開示の化合物、および細胞、標的受容体または他の生物学的実体を、直接的に：すなわち、標的それ自体と相互作用することによって、または間接的に；すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補助因子、因子またはタンパク質と相互作用することによって、いずれかで、化合物が、標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に影響を及ぼし得るように一緒にさせることを指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するためにまたは望ましくない状態に効果を有するために十分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するためにまたは望ましくない症状に効果を有するために十分であるが、一般的に、有害な副作用を引き起こすために不十分な量を指す。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、種々の要因、例えば、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事；投与の時間：投与の経路；用いられる具体的な化合物の排出速度；処置の期間；前記使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物ならびに医療技術分野で周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なものより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野の技術内である。必要に応じて、有効１日用量が、投与の目的のために複数回用量に分割され得る。結果として、単回用量組成物は、１日用量を構成するために、このような量またはこの約量を含有し得る。投与量は、任意の禁忌の事象の場合には、個々の医師により調整され得る。投与量は、変えることができ、１日１回以上の用量投与で、１日または数日間投与され得る。指針は、医薬品の所定の分類に適した投与量に関する文献に見出され得る。さらなる態様において、調製物は、「予防的有効量」、すなわち、疾患または状態の予防に有効な量で投与され得る。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」は、生物学的過程または過程の要素、例えば、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質などの５０％のアゴニズムまたは活性化に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。一態様において、ＥＣ５０は、本明細書で別にさらに定義されるように、インビボで５０％のアゴニズムまたは活性化に必要な物質の濃度を指し得る。さらなる態様において、ＥＣ５０は、ベースラインと最大応答との間の半分の応答を引き起こすアゴニストまたは活性剤の濃度を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、生物学的過程または過程の要素、例えば、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ５０は、本明細書で別にさらに定義されるように、インビボで５０％阻害またはインビトロで測定される阻害に必要な物質の濃度を指し得る。代わりに、ＩＣ５０は、物質の最大半数（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。阻害は、細胞株、例えば、ＡＮ３  ＣＡ、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７ＤおよびＵ−８７  ＭＧにおいて測定され得る。なおさらなる態様において、阻害は、変異型または野生型の哺乳動物ヒストン脱メチル化酵素、例えば、ＬＳＤ１またはＬＳＤ２によってトランスフェクトされた、細胞株、例えば、ＨＥＫ−２９３またはＨｅｌａにおいて測定される。
【００４３】
「医薬として許容される」という用語は、生物学的またはそうでなければ望ましくなくはない、すなわち、許容され得ないレベルの望ましくない生物学的作用の原因となることまたは有毒な仕方で相互作用することがない材料を説明する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、それらの製造、検出、ある特定の態様においては、それらの回収、精製および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供された際に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を有する化合物を指し、その構造は、本明細書で開示されるものと十分類似し、その類似性に基づいて、特許請求された化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示しまたは前駆体として、特許請求された化合物と同じまたは類似の活性および有用性をもたらすことが、当業者により予測される。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルもしくはアミドの塩およびＮ−オキシドが含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される担体」という用語は、滅菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および使用の直前に滅菌の注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）ならびに注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレエートが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物は、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることにより確保され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましくあり得る。注射可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより、もたらされ得る。注射可能デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）における、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度は、制御され得る。デポー注射製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を取り込むことによって調製される。注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタに通してのろ過により、または使用直前に、滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散させ得る滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。好適な不活性担体には、糖、例えば、ラクトースなどの糖が含まれ得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％が、０．０１から１０マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
【００４７】
化学種の残基は、本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される場合、化学種からその部分が実際に得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームにおける化学種またはその後の製剤もしくは化学品の結果として得られる生成物である、部分を指す。したがって、ポリエステルにおけるエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するのに使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステルにおける１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステルにおけるセバシン酸残基は、残基が、セバシン酸またはこのエステルを反応させてポリエステルを得ることにより得られるかどうかにかかわらず、ポリエステルにおける１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式およびヘテロ環式ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例証となる置換基には、例えば、以下に記載されるものが含まれる。許容される置換基は、１個以上で、適切な有機化合物にとって同じまたは異なり得る。この開示の目的のために、ヘテロ原子、例えば、窒素は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。この開示は、有機化合物の許容される置換基によって限定されることは決して意図されない。また、「置換」または「で置換されている」という用語は、このような置換が、置換されている原子および置換基との許可される価数に従っていること、および置換が、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらすことという暗黙の条件を含む。ある特定の態様において、特に逆の指示がない限り、個別の置換基が、さらに場合によって置換され得る（すなわち、さらに置換されるまたは置換されない）ことも企図される。
【００４９】
様々な用語の定義において、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」は、種々の特定の置換基を表す総称記号として本明細書で使用される。これらの記号は、本明細書で開示のものに限定されず、任意の置換基であり得、それらがある特定の置換基であると一例で定義される場合、それらは、別の例で、一部の他の置換基と定義され得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、１から２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、環状または非環式であり得る。アルキル基は、分岐または非分岐であり得る。アルキル基は、置換され得るまたは非置換であり得る。例えば、アルキル基は、限定されないが、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１から６個（例えば、１から４個）の炭素原子を有するアルキル基である。
【００５１】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルまたはこれらのサブセットから選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、場合によってさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルまたはこれらのサブセットから選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、場合によってさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサンおよびシクロヘキサンまたはこれらのサブセットから選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、場合によってさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタンおよびシクロオクタンまたはこれらのサブセットから選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、場合によってさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカンおよびシクロドデカンまたはこれらのサブセットから選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、場合によってさらに置換され得る。
【００５２】
本明細書全体を通して、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用され；しかしながら、置換アルキル基も、アルキル基上の具体的な置換基を特定することにより、本明細書で具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルコキシアルキル」という用語は、以下に記載されるとおりの１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に意味する。「アルキルアミノ」という用語は、以下に記載されるとおりの、１個以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す、などである。「アルキル」が一例で使用され、別に、例えば、「アルキルアルコール」などの具体的な用語が別に使用される場合、「アルキル」という用語はまた、例えば、「アルキルアルコール」などの具体的な用語を指さないことを暗示することを意味しない。
【００５３】
この実務は、本明細書で記載される他の基にも使用される。すなわち、例えば、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、さらに、本明細書で具体的に特定され得；例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と、具体的に称され得る。具体的な置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであり得る。再度、一般的な用語、例えば、「シクロアルキル」および具体的な用語、例えば、「アルキルシクロアルキル」を使用する実務は、一般用語が、具体的用語を含まないことも示唆することを意味しない。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の原子から構成される非芳香族性炭素系環である。シクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上で定義されたとおりのシクロアルキル基の１種であり、「シクロアルキル」という用語の意味内に含まれ、ここで、環の炭素原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンで置き換えられている。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換され得るまたは非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。
【００５５】
本明細書で使用される場合の「ポリアルキレン基」という用語は、互いに連結した２個以上のＣＨ２基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−で表され得、ここで、「ａ」は、２から５００の整数である。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル連結により結合されているアルキルまたはシクロアルキル基を指し；すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ１と定義され得、ここで、Ａ１は、上で定義されたとおりのアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」は、ちょうど記載されたとおりのアルコキシ基のポリマーも含み；すなわち、アルコキシは、ポリエーテル、例えば、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３であり得、ここで、「ａ」は、１から２００の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、アルキルおよび／またはシクロアルキル基である。
【００５７】
本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する構造式の、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称な構造は、ＥおよびＺの異性体の両方を含むことが意図される。このことは、非対称アルケンが存在する、本明細書における構造式において推定され得るまたは結合記号Ｃ＝Ｃにより明確に示され得る。アルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。
【００５８】
本明細書で使用される場合の「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを有する非芳香族性炭素系環である。シクロアルケニル基には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上で定義されたとおりのシクロアルケニル基の１種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味内に含まれ、ここで、環の炭素原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子、例えば、限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンで置き換えられている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換され得るまたは非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。
【００５９】
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する構造式の、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であり得るまたは限定されないが、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。
【００６０】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７つの炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する非芳香族性炭素系環である。シクロアルキニル基には、限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上で定義されたとおりのシクロアルケニル基の１種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味内に含まれ、ここで、環の炭素原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子、限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどで置き換えられている。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換され得るまたは非置換であり得る。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、限定されないが、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含む任意の炭素系芳香族基を有する基である。「アリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を有する基と定義される「ヘテロアリール」も含まれる。ヘテロ原子の例には、限定されないが、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。同様に、「アリール」という用語にも含まれる「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を有しない芳香族基を有する基を定義する。前記アリール基は、置換されていることもできるし、非置換であることもできる。アリール基は、限定されないが、本明細書に記載のされるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミドまたはチオールを含む１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の特定の種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンとして、縮合環構造により一緒に結合されているまたはビフェニルとして、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合されている２個のアリール基を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合の「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。この明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに関する、略記法である。
【００６３】
本明細書で使用される場合の「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ１Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、または本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）で表され、ここで、アルキルは、本明細書に記載されるものである。代表的な例には、限定されないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用される場合の「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）２で表され、ここで、アルキルは、本明細書に記載されるものである。代表的な例には、限定されないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される場合の「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１で表され、ここで、Ａ１は、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合の「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、ここで、「ａ」は、１から５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間での反応により生成される基を説明するために用語として使用される。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「エーテル」という用語は、式Ａ１ＯＡ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合の「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、ここで、「ａ」は、１から５００の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが含まれる。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」、「ハロゲン化物」および「ハロ」という用語は、ハロゲンである、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。様々な態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され得ることも企図される。例えば、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモから選択され得る。更なる例として、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択され得る。さらなる例として、ハロゲンは、クロロおよびブロモから選択され得る。さらなる例として、ハロゲンは、ブロモおよびヨードから選択され得る。さらなる例として、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され得る。一態様において、ハロゲンは、フルオロであり得る。さらなる態様において、ハロゲンは、クロロであり得る。なおさらなる態様において、ハロゲンは、ブロモである。なおさらなる態様において、ハロゲンは、ヨードである。
【００７０】
ある特定の態様において、擬ハロゲン（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレートなど）は、ハロゲンに代えて使用され得ることも企図される。例えば、ある特定の態様において、ハロゲンは、擬ハロゲンで置き換えられ得る。さらなる例としては、擬ハロゲンは、トリフレート、メシレート、トシレートおよびブロシレートから選択され得る。一態様において、擬ハロゲンは、トリフレートである。さらなる態様において、擬ハロゲンは、メシレートである。さらなる態様において、擬ハロゲンは、トシレートである。さらなる態様において、擬ハロゲンは、ブロシレートである。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ環」は、少なくとも１個の環メンバーが炭素以外である、単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指す。ヘテロ環には、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサゾール、例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラジン、例えば、１，２，４，５−テトラジン、テトラゾール、例えば、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾール、チアジアゾール、例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、例えば、１，３，５−トリアジンおよび１，２，４−トリアジン、トリアゾール、例えば、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールなどが含まれる。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨで表される。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「ケトン」という用語は、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「アジド」という用語は、式−Ｎ３で表される。
【００７５】
本明細書で使用される場合の「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２で表される。
【００７６】
本明細書で使用される場合の「ニトリル」という用語は、式−ＣＮで表される。
【００７７】
本明細書で使用される場合の「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３で表され、ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、水素、または本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る。
【００７８】
本明細書で使用される場合の「スルホ−オキソ」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１で表され、ここで、Ａ１は、水素、または本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る。この明細書全体を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏについての略記法である。本明細書において、「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１で表されるスルホ−オキソ基を指すために本明細書で使用され、ここで、Ａ１は、水素、または本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合の「スルホン」という用語は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合の「スルホキシド」という用語は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
【００７９】
本明細書で使用される場合の「チオール」という用語は、式−ＳＨで表される。
【００８０】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（ここで、ｎは、整数である。）は、本明細書で使用される場合、独立して、上に列記された基の１個以上を有し得る。例えば、Ｒ１が、直鎖アルキル基である場合、前アルキル基の水素原子の１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで場合によって置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基内に組み込まれ得るまたは第１の基は、第２の基に懸垂している（すなわち、結合している）ことができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という句に関してアミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。代わりに、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合していることができる。選択される基の性質は、第１の基が第２の基に埋め込まれているまたは結合しているかを決定する。
【００８１】
本明細書で記載されるとおりに、本発明の化合物は、「場合によって置換された」部分を含んでもよい。一般に、「場合によって」という用語により先行されている否かにかかわらず、「置換された」という用語は、指定された部分の１個以上の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。特に断りがない限り、「場合によって置換された」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換基を有してもよく、任意の所定の構造における２つ以上の位置が、特定された基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、位置ごとに同一ありまたは異なる、のいずれであってもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様において、特に逆の指示がない限り、個別の置換基は、さらに場合によって置換され得る（すなわち、さらに置換されているまたは置換されていない）ことも企図される。
【００８２】
「場合によって置換された」基の置換可能な炭素原子における適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＲｏ；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲｏ）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲｏ；Ｒｏで置換されてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒｏで置換されてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒｏで置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒｏで置換されてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲｏ；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｐ（Ｏ）Ｒｏ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２；ＳｉＲｏ３；−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２であり、ここで、各Ｒｏは、以下に定義されるとおりに置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５−６員ヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるまたは上記定義にかかわらず、Ｒｏの２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する３−１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは、以下に定義されるとおりに置換されてもよい。
【００８３】
Ｒｏ（または、独立して存在する２つのＲｏを、この介在原子でまとめることにより形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４の直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるまたは「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは５−６員の飽和、部分的に不飽和もしくは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有するアリール環である。Ｒｏの飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００８４】
「場合によって置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、以下に定義されるとおりに置換されていてもよいＣ１−６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する非置換の５−６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。「場合によって置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、以下に定義されるとおりに置換されていてもよいＣ１−６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する非置換の５−６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。
【００８５】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるまたは「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
【００８６】
「場合によって置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるとおりに置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する非置換の５−６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるまたは上記定義にかかわらず、この介在原子によりまとめられて、非置換の３−１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有するアリールモノ−もしくはビシクロ環を形成する、独立して存在する２つのＲ†である。
【００８７】
Ｒ＋の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるまたは「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
【００８８】
「脱離基」という用語は、安定な種として置き換えられ、それと一緒に結合電子をとり得る、電子吸引能を有する原子（または原子の群）を指す。適切な脱離基の例には、ハロゲン化物−例えば、クロロ、ブロモおよびヨード−ならびに擬ハロゲン化物（スルホネートエステル）−例えば、トリフレート、メシレート、トシレートおよびブロシレートが含まれる。ヒドロキシル部分が、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により脱離基に変換され得ることも企図される。
【００８９】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例には、限定しないが、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当技術分野において公知の種々の保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年を参照のこと。）が含まれる。
【００９０】
「保護基」という用語は、特定の化合物の保護された誘導体を生じる化合物の１個以上の官能基を保護する基を意味する。保護されてもよい官能基には、例として、アミノ基、ヒドロキシル基などが含まれる。保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびこれに引用された参考文献に記載されている。
【００９１】
「アミノ−保護基」という用語は、アミノ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味し、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）などを含む。
【００９２】
「ヒドロキシル−保護基」という用語は、ヒドロキシル基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル−保護基には、限定されないが、トリ（１−６Ｃ）−アルキルシリル基を含めたシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など；（１−６Ｃ）−アルカノイル基を含めたエステル（アシル基）、例えば、ホルミル、アセチルなど；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）などが含まれる。
【００９３】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、限定されないが、炭素含有基、残基または以上で定義された基を含む。有機残基は、種々のヘテロ原子を有し得るまたは酸素、窒素、硫黄、リンなどを含めたヘテロ原子によって別の分子に結合していることができる。有機残基の例には、限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換もしくは二置換アミノ、アミド基などが含まれる。有機残基は、好ましくは１から１８個の炭素原子、１から１５個の炭素原子、１から１２個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様において、有機残基は、２から１８個の炭素原子、２から１５個の炭素原子、２から１２個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から４個の炭素原子または２から４個の炭素原子を含み得る。
【００９４】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、「基」という用語であり、これは、本明細書および結びの特許請求の範囲において使用される場合、分子がどのようにして調製されるかにかかわらず、本明細書に記載される分子の断片、基またはサブ構造を指す。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオン基は、チアゾリジンジオンが化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、構造：
【００９５】
【化１】
0006525162.tif 000002
を有する。一部の実施形態において、基（例えば、アルキル）は、これに結合した１個以上の「置換基」を有することによってさらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所定の基における原子の数は、本明細書に逆の指示がない限り、本発明にとって重要ではない。
【００９６】
その用語が、本明細書で定義および使用される場合の「有機基」は、１個以上の炭素原子を有する。有機基は、例えば、１−２６個の炭素原子、１−１８個の炭素原子、１−１２個の炭素原子、１−８個の炭素原子、１−６個の炭素原子または１−４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機基は、２−２６個の炭素原子、２−１８個の炭素原子、２−１２個の炭素原子、２−８個の炭素原子、２−６個の炭素原子または２−４個の炭素原子を有し得る。有機基は、有機基の炭素原子の少なくも一部に結合した水素を有することが多い。無機原子を含まない有機基の一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。一部の実施形態において、有機基は、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含めた、これにまたはこの中に結合した１−１０個の無機ヘテロ原子を含み得る。有機基の例には、限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環基が含まれ、ここで、これらの用語は、本明細書で別に定義される。ヘテロ原子を含む有機基の２、３の非限定的な例には、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが含まれる。
【００９７】
その用語が、本明細書で定義および使用される場合の「無機基」は、炭素原子を含まず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機基は、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレンならびにハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される、原子の結合された組合せを含む。これらの原子は、個別に存在し得るまたはそれらの化学的に安定な組合せで一緒に結合していることができる。無機基は、１０個以下または好ましくは、１から６個もしくは１から４個の、互いに結合された上で列挙されたとおりの無機原子を有する。無機基の例には、限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェート、ホスフェートおよび同様の一般に公知の無機基が含まれる。無機基は、ここに結合された、周期律表の金属元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、アクチニド金属）を有しないが、このような金属イオンは、アニオン性無機基、例えば、サルフェート、ホスフェートまたは同様のアニオン性無機基に対して医薬として許容されるカチオンとして機能し得ることもある。無機基は、本明細書で別に特に断りがない限り、半金属元素、例えば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛もしくはテルルまたは希ガスの元素を含まない。
【００９８】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有し得、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の立体配座異性体を潜在的に生じる。逆の記載がない限り、本発明は、全てのこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物を含む。
【００９９】
逆の記載がない限り、実線だけでなく、くさび線または破線として示される化学結合を有する式は、各可能性のある異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに異性体の混合物、例えば、ラセミまたはスカレミック混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を潜在的に生じる。逆の記載がない限り、本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにこれらの医薬として許容される塩を含む。立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製ために用いられる合成手順の過程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化の手順を使用する際に、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１００】
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物の説明において、ＤおよびＬまたはＲおよびＳの接頭辞は、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。ｄおよびｌまたは（＋）および（−）の接頭辞は、前記化合物による平面偏光の回転の符号を指定するのに使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞の化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、これらが、互いに重ねあわせることができない鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれ得、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。
【０１０１】
本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、種々のエナンチオマー型で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素は、アスタリスク（＊）で指定され得る。キラル炭素への結合が、本開示の式における直線として表される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、したがって、エナンチオマーおよびこの混合物の両方が、式の内に包含されることが理解される。当技術分野で使用される場合、キラル炭素の周りの絶対配置を特定するのが望ましい場合、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として表され得（平面の上の原子への結合）、他方は、一続きまたはくさび形の短い平行線として表され得る（平面の下の原子への結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系が、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）の配置を割り当てるために使用され得る。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物は、この天然同位体存在度および非天然存在度の両方において原子を含む。本開示の化合物は、記載されたものと同一であるが、１個以上の原子が、典型的に天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていること以外は、同位体標識または同位体置換化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。化合物は、これらのプロドラッグをさらに含み、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、前記化合物または前記プロドラッグの医薬として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低下から得られるある特定の治療的利点を与えることができ、したがって、一部の状況において好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物およびこのプロドラッグは、一般に、以下の手順を行い、容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって調製され得る。
【０１０３】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。一部の場合には、前記溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、この場合、溶媒和物は、水和物と呼ばれることが多い。化合物は、水和物として存在し得、水和物は、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化により得ることができる。これに関連して、１つ、２つ、３つまたは任意の数の溶媒和物または水分子が、本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物および水和物を形成し得る。逆の記載がない限り、本発明は、このような可能な溶媒和物のすべてを含む。
【０１０４】
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用によってそれらの安定性を有する２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分が、結晶格子における安定な枠組みを提供する。ある特定の例では、ゲスト分子が無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる。例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆｔｈｅ「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏら、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８８９−１８９６頁，２００４年を参照のこと。共結晶の例には、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。
【０１０５】
本明細書に記載されるある特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得ることも理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト形およびエノール形の平衡で存在し得る。
【０１０６】
【化２】
0006525162.tif 000003
【０１０７】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド形およびイミド酸形の平衡で存在し得る。逆の記載がない限り、本発明は、このような可能な互変異性体のすべてを含む。
【０１０８】
化学物質が、多形または変形と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成するのは公知である。多形物質の種々の変形は、それらの物理的特性で大きく異なり得る。本発明による化合物は、特定の変形が準安定であることが可能である、種々の多形体で存在し得る。逆の記載がない限り、本発明は、このような可能な多形のすべてを含む。
【０１０９】
一部の態様において、化合物の構造は、式：
【０１１０】
【化３】
0006525162.tif 000004
により表され得、この式は、式：
【０１１１】
【化４】
0006525162.tif 000005
（式中、ｎは、典型的には、整数である。）
と同等であると理解される。すなわち、Ｒｎは、５つの独立した置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立した置換基」によって、各Ｒ置換基が、独立して定義され得ることを意味する。例えば、一例で、Ｒｎ（ａ）がハロゲンである場合、Ｒｎ（ｂ）は、その例において、必ずしもハロゲンであるとは限らない。
【０１１２】
本明細書で開示されるある特定の材料、化合物、組成物および成分は、商業的に入手され得るまたは当業者に一般に公知の技術を使用して容易に合成され得る。例えば、本開示の化合物および組成物を調製する際に使用される出発材料および試薬は、商業的供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ．）もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）のいずれかから入手できるまたは参考文献、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１−５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）；および、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に説明される手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。
【０１１３】
明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書で説明される任意の方法は、このステップが特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることはまったく意図されない。したがって、方法の特許請求項がそのステップを続ける順序を実際に列挙していないまたはステップが特定の順序に限定されることが特許請求の範囲もしくは明細書に別に具体的に記載されていない場合、いかなる点でも、順序が推測されることはまったく意図されない。これは、ステップまたは操作フローの配列に関する論理の問題；文法構成または句読点に由来する平易な意味；および本明細書に記載される実施形態の数またはタイプを含めた、解釈のためのあらゆる可能な明示されていない根拠に当てはまる。
【０１１４】
本発明の組成物を調製するために使用される成分および本明細書で開示される方法内で使用される組成物それら自体が開示される。これらおよび他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これらの化合物のそれぞれの様々な個別的および集合的な組合せおよび順列の具体的な言及を明示的に開示することができないが、それぞれが本明細書で具体的に企図および記載されていると理解される。例えば、特定の化合物が開示および検討され、化合物を含めた多くの分子に対してなされ得る数多くの変形が検討される場合、逆の記載がない限り可能である化合物および変形のそれぞれおよびあらゆる組合せおよび順列が具体的に企図される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスが、分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスと同様に開示される場合、組合せ分子の一例であるＡ−Ｄが開示され、この場合、それぞれが、個別に列挙されていないとしても、それぞれは個別的および集合的に企図され、組合せＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆが開示されていると見なされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブセットが、開示されていると見なされる。この概念は、本出願の態様のすべて、例えば、限定されないが、本発明の組成物を製造する方法およびそれを使用する方法におけるステップに適用される。したがって、行われ得る様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本発明の方法のいずれかの特定の実施形態または実施形態の組合せによって行われ得ることが理解される。
【０１１５】
本明細書で開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。本開示の機能に行うためのある特定の構造的要件が本明細書で開示され、本開示の構造に関連する同一の機能を行い得る様々な構造が存在することおよびこれらの構造が典型的には同一の結果を達成することが理解される。
【０１１６】
Ｂ．化合物
一態様において、本発明は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有用な化合物に関する。さらなる態様において、本化合物は、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素（「ＬＳＤ」）の阻害剤として有用である。さらに、一態様において、本発明の化合物は、制御されない細胞増殖の障害の処置に有用である。さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんまたは腫瘍である。なおさらなる態様において、本明細書にさらに記載されるとおりに、制御されない細胞増殖の障害はＬＳＤ機能不全を伴う。
【０１１７】
それぞれの開示された誘導体が、場合によってさらに置換され得ることが企図される。任意の１種以上の誘導体が、本発明から場合によって省略され得ることも企図される。開示の化合物が本開示の方法によって提供され得ることが理解される。本開示の化合物が本開示の使用方法で用いられ得ることも理解される。
【０１１８】
１．構造
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０１１９】
【化５】
0006525162.tif 000006
または式（ＩＩ）
【０１２０】
【化６】
0006525162.tif 000007
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０から３の整数であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＯ２およびＦからなる群から選択され；
Ｚは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【０１２１】
【化７】
0006525162.tif 000008
およびＣｙからなる群から選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣｙから独立して選択される０−３個の基で置換されており；
Ｃｙは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキサジナニル、モルホリニル、ヘキサヒドロフィリミジニルおよびヘキサヒドロピリダジニルからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される。）
で表される構造を有する化合物またはこの医薬として許容される塩に関する。
【０１２２】
一部の実施形態において、本発明は、
【０１２３】
【化８】
0006525162.tif 000009
0006525162.tif 000010
からなる群から選択される化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【０１２４】
さらに他の実施形態において、本発明は、式：
【０１２５】
【化９】
0006525162.tif 000011
により表される構造を有する化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【０１２６】
さらに他の実施形態において、本発明は、式：
【０１２７】
【化１０】
0006525162.tif 000012
により表される構造を有する化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【０１２８】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物のいずれかおよび医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明はまた、哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害の処置をする方法であって、哺乳動物に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３０】
本発明はまた、哺乳動物におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させる方法であって、哺乳動物に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３１】
２．ヒストン脱メチル化酵素活性の阻害
一態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤタンパク質活性の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ１タンパク質活性の選択的阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ２タンパク質活性の選択的阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ脱メチル化酵素活性を阻害する。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤのＦＡＤドメインへの結合を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｌｙｓ４位置でヒストン３（Ｈ３）のＬＳＤ媒介脱メチル化の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｈ３Ｋ３ｍ１およびＨ３Ｋ４ｍｅ２のＬＳＤ媒介脱メチル化の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｈ３Ｋ９ｍｅ２およびＨ３Ｋ９ｍｅ１のＬＳＤ媒介脱メチル化の阻害を示す。
【０１３２】
なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ１脱メチル化酵素活性を阻害する。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ１のＦＡＤドメインへの結合を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｌｙｓ４位置でヒストン３（Ｈ３）のＬＳＤ１媒介脱メチル化の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｈ３Ｋ３ｍ１およびＨ３Ｋ４ｍｅ２のＬＳＤ１媒介脱メチル化の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｈ３Ｋ９ｍｅ２およびＨ３Ｋ９ｍｅ１のＬＳＤ１媒介脱メチル化の阻害を示す。
【０１３３】
なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ２脱メチル化酵素活性を阻害する。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ２のＦＡＤドメインへの結合を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｌｙｓ４位置でヒストン３（Ｈ３）のＬＳＤ２媒介脱メチル化の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｈ３Ｋ３ｍ１およびＨ３Ｋ４ｍｅ２のＬＳＤ２媒介脱メチル化の阻害を示す。
【０１３４】
さらなる態様において、本開示の化合物は、ＨＤＡＣ１／２、ＣｏＲＥＳＴ、ＣｔＢＰ１、ＢＲＡＦ３５およびＢＨＣ８０タンパク質の１種以上を含む複合体とのＬＳＤの相互作用の中断を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＨＤＡＣ１／２、ＣｏＲＥＳＴ、ＣｔＢＰ１、ＢＲＡＦ３５およびＢＨＣ８０タンパク質から選択される１種以上のタンパク質へのＬＳＤ１の結合を中断する。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、Ｇ９ａ、ＮＳＤ３、ＨＤＡＣ１／２、ＣｏＲＥＳＴ、ＣｔＢＰ１、ＢＲＡＦ３５およびＢＨＣ８０タンパク質から選択される１種以上のタンパク質へのＬＳＤ２の結合を中断する。
【０１３５】
ＬＳＤ活性の阻害は、当業者に公知の種々のインビトロ法およびインビボ法の両方により決定され得る。例えば、酵素活性は、インビトロ酵素アッセイ系において決定され得る。様々な態様において、ＬＳＤ１またはＬＳＤ２のいずれかの酵素活性は、分光光度アッセイにおいて決定され得る。簡潔には、このアッセイは、ＬＳＤ１またはＬＳＤ２が、最初にヒストンＨ３のＮ末端尾部の最初の２１個のアミノ酸に相当するペプチド上のリジン４の脱メチル化の間に、Ｈ２Ｏ２を生成する多段階酵素反応に基づく。西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下で、生成されたＨ２Ｏ２は、ＡＤＨＰと反応して、５３０−５４０ｎｍの励起波長および５８５−５９５ｎｍの発光波長で分析され得る、非常に蛍光性の化合物レゾルフィンを生成する。このアッセイは、天然源（例えば、組織または培養細胞）から精製された、組換えによって発現されたタンパク質として単離された、または細胞抽出物全部における未精製のタンパク質としてのいずれかの、ＬＳＤ１またはＬＳＤ２酵素源を必要とする。一態様において、本開示の化合物は、約３００μＭ未満、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＥＭＳＡアッセイにおけるＩＣ５０でＬＳＤタンパク質活性の阻害を示す。さらなる態様において、本開示の化合物は、約３００μＭ未満、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＥＭＳＡアッセイにおけるＩＣ５０でＬＳＤ１タンパク質活性の阻害を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、約３００μＭ未満、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＥＭＳＡアッセイにおけるＩＣ５０でＬＳＤ２タンパク質活性の阻害を示す。
【０１３６】
一態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤに対して選択的である。さらなる態様において、ＬＳＤ活性の選択的阻害は、酵素アッセイを使用して決定される。様々なさらなる態様において、本化合物は、ＭＡＯ  Ａおよび／またはＭＡＯ  ＢについてのＩＣ５０よりも低いＩＣ５０で酵素アッセイにおいてＬＳＤ活性を阻害する。すなわち、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａおよび／またはＭＡＯ  Ｂと比べて、ＬＳＤタンパク質に対して選択性を有し得る。例えば、一態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１より低いＩＣ５０でＬＳＤを阻害し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ｂについてものより約１０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１より低いＩＣ５０でＬＳＤを阻害し得る。
【０１３７】
一態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ１に対して選択的である。さらなる態様において、ＬＳＤ１活性の選択的阻害は、酵素アッセイを使用して決定される。様々なさらなる態様において、本化合物は、ＬＳＤ２、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの１つ以上についてのＩＣ５０より低いＩＣ５０で酵素アッセイにおいてＬＳＤ１活性を阻害する。すなわち、開示の化合物は、ＬＳＤ２、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの１つ以上と比べて、ＬＳＤ１タンパク質に対して選択性を有し得る。例えば、一態様において、開示の化合物は、ＬＳＤ２の場合の約５分の１の、ＬＳＤ２の場合の約１０分の１の、ＬＳＤ２の場合の約２０分の１の、ＬＳＤ２の場合の約３０分の１のまたはＬＳＤ２の場合の約５０分の１のＩＣ５０でＬＳＤ１を阻害し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１より低いＩＣ５０でＬＳＤ１を阻害し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ｂの場合のも約５分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合のも約１０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合のも約５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１より低いＩＣ５０でＬＳＤ１を阻害し得る。
【０１３８】
一態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ２に対して選択的である。さらなる態様において、ＬＳＤ２活性の選択的阻害は、酵素アッセイを使用して決定される。様々なさらなる態様において、本化合物は、ＬＳＤ１、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの１つ以上についてのＩＣ５０より低いＩＣ５０で酵素アッセイにおいてＬＳＤ２活性を阻害する。すなわち、開示の化合物は、ＬＳＤ１、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの１つ以上と比べて、ＬＳＤ２タンパク質に対して選択性を有し得る。例えば、一態様において、開示の化合物は、ＬＳＤ１の場合の約５分の１の、ＬＳＤ１の場合の約１０分の１の、ＬＳＤ１の場合の約２０分の１の、ＬＳＤ１の場合の約３０分の１のまたはＬＳＤ１の場合の約５０分の１のＩＣ５０でＬＳＤ２を阻害し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１より低いＩＣ５０でＬＳＤ２を阻害し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１より低いＩＣ５０でＬＳＤ２を阻害し得る。
【０１３９】
様々な態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤタンパク質への結合を示す。さらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤタンパク質のＦＡＤドメインへの結合を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ１タンパク質への結合を示す。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ２タンパク質への結合を示す。ＬＳＤタンパク質、例えば、ＬＳＤ１タンパク質に対する開示の化合物の結合親和性は、当業者に公知の種々の方法で決定され得る。一態様において、本開示の化合物は、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＫＤでＬＳＤタンパク質への結合を示す。さらなる態様において、ＫＤは、ＳＰＲ法を使用して決定される。なおさらなる態様において、結合は、ＬＳＤ１タンパク質を使用して決定される。なおさらなる態様において、結合は、ＬＳＤ２タンパク質を使用して決定される。
【０１４０】
様々なさらなる態様において、ＬＳＤへの結合は選択的である。さらなる態様において、本開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａおよび／またはＭＡＯ  ＢのＫＤよりも低い、ＬＳＤ結合についてのＫＤを示す。すなわち、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａおよび／またはＭＡＯ  Ｂタンパク質と比べて、ＬＳＤタンパク質に対して選択性を有し得る。例えば、一態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１より低いＫＤでＬＳＤに結合し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１より低いＫＤでＬＳＤに結合し得る。
【０１４１】
様々なさらなる態様において、ＬＳＤ１への結合は選択的である。さらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ２、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの１つ以上についてのＫＤよりも低い、ＬＳＤ１結合についてのＫＤを示す。すなわち、開示の化合物は、ＬＳＤ２、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂタンパク質の１つ以上と比べて、ＬＳＤ１タンパク質に対して選択性を有し得る。例えば、一態様において、開示の化合物は、ＬＳＤ２の場合の約５分の１の、ＬＳＤ２の場合の約１０分の１の、ＬＳＤ２の場合の約２０分の１の、ＬＳＤ２の場合の約３０分の１のまたはＬＳＤ２の場合の約５０分の１のＫＤでＬＳＤ１に結合し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１より低いＫＤでＬＳＤ１に結合し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１より低いＫＤでＬＳＤ１に結合し得る。
【０１４２】
様々なさらなる態様において、ＬＳＤ２への結合は選択的である。さらなる態様において、本開示の化合物は、ＬＳＤ１、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの１つ以上についてのＫＤより低い、ＬＳＤ２結合についてのＫＤを示す。すなわち、開示の化合物は、ＬＳＤ１、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂタンパク質の１つ以上と比べて、ＬＳＤ２タンパク質に対して選択性を有し得る。例えば、一態様において、開示の化合物は、ＬＳＤ１の場合の約５分の１の、ＬＳＤ１の場合の約１０分の１の、ＬＳＤ１の場合の約２０分の１の、ＬＳＤ１の場合の約３０分の１のまたはＬＳＤ１の場合の約５０分の１のＫＤでＬＳＤ２に結合し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ａの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ａの場合の約１０００分の１より低いＫＤでＬＳＤ２に結合し得る。さらなる態様において、開示の化合物は、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約３０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約２５０分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約５００分の１の、ＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１の、およびＭＡＯ  Ｂの場合の約１０００分の１より低いＫＤでＬＳＤ２に結合し得る。
【０１４３】
代わりに、ＳＴＡＴタンパク質の活性の阻害は、細胞系アッセイにおいて決定され得る。当業者に公知のＬＳＤタンパク質活性の阻害の決定に適した様々な細胞系アッセイが存在する。例えば、細胞増殖阻害または細胞停止は、機能不全活性を有するＬＳＤタンパク質を有する永久細胞株または初代細胞培養のいずれかの、細胞を使用して決定され得る。さらなる態様において、ＬＳＤタンパク質は、ＬＳＤ１である。なおさらなる態様において、ＬＳＤタンパク質は、ＬＳＤ２である。なお更なる態様において、ＬＳＤタンパク質機能不全は、ＬＳＤタンパク質が機能獲得型変異を獲得してしまっているものである。代わりに、ＬＳＤタンパク質機能不全は、持続的または恒常的活性の表現型を有する。例えば、ＬＳＤタンパク質は、上流制御タンパク質における機能不全のために持続的または恒常的活性を有し得る。さらなる態様において、ＬＳＤタンパク質は、ＬＳＤ遺伝子の転写および／または翻訳の制御における機能不全のために過剰発現される。さらなる態様において、活性な癌遺伝子を内部に持つ細胞は、ＬＳＤ機能不全を伴う。
【０１４４】
一態様において、本開示の化合物および開示の製造方法の生成物は、細胞増殖を阻害する。なおさらなる態様において、本開示の化合物および開示の方法の生成物は、インビトロアッセイ系における細胞増殖を阻害する。なおさらなる態様において、インビトロアッセイ系は、乳がん、卵巣がん、精巣がん、肺がん、肝がん、前立腺がん、膵臓がんおよび肉腫から選択されるがんまたは腫瘍に由来する細胞株を利用する。なおさらなる態様において、細胞株は、ヒト供給源に由来する。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、持続的に活性なＬＳＤタンパク質による細胞における細胞増殖を阻害する。なおさらなる態様において、細胞株は、活性化されたＬＳＤタンパク質を有する。なおさらなる態様において、細胞株は、ＡＮ３  ＣＡ、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７ＤおよびＵ−８７  ＭＧから選択される。一態様において、本開示の化合物は、約５００μＭ未満、約２５０μＭ未満、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満および約１ｎＭ未満のＩＣ５０でインビトロ細胞系アッセイにおいて細胞増殖活性の阻害を示す。
【０１４５】
一態様において、本開示の化合物および開示の製造方法の生成物は、細胞遊走を阻害する。なおさらなる態様において、本開示の化合物および開示の方法の生成物は、インビトロアッセイ系において細胞遊走を阻害する。なおさらなる態様において、インビトロアッセイ系は、乳がん、卵巣がん、精巣がん、肺がん、肝がん、前立腺がん、膵臓がんおよび肉腫から選択されるがんまたは腫瘍に由来する細胞株を利用する。なおさらなる態様において、細胞株は、ヒトの供給源に由来する。なおさらなる態様において、本開示の化合物は、持続的に活性なＬＳＤタンパク質による細胞における細胞増殖を阻害する。なおさらなる態様において、細胞株は、活性化されたＬＳＤタンパク質を有する。なおさらなる態様において、細胞株は、ＡＮ３  ＣＡ、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７ＤおよびＵ−８７  ＭＧから選択される。一態様において、本開示の化合物は、約３００μＭ未満、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でインビトロ細胞系アッセイにおいて細胞遊走の阻害を示す。
【０１４６】
Ｃ．化合物の製造方法
一態様において、本発明は、ＬＳＤの阻害剤として有用な化合物を製造する方法に関する。さらなる態様において、開示の製造方法の生成物は、ＬＳＤ活性のモジュレータである。なおさらなる態様において、開示の製造方法の生成物は、ＳＴＡＴタンパク質に結合し、ＬＳＤ活性を負に調節する。本化合物は、一態様において、サブタイプ選択性を示し得る。なおさらなる態様において、本開示の製造方法の生成物は、ＬＳＤタンパク質ファミリーのＬＳＤ１メンバーに対して選択性を示す。なおさらなる態様において、本開示の製造方法の生成物は、ＬＳＤタンパク質ファミリーのＬＳＤ２メンバーに対して選択性を示す。
【０１４７】
一態様において、本発明は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有用な化合物を製造する方法に関し、この方法は、制御されない細胞増殖の障害の処置に有用であり得る。さらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ１である。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ２である。
【０１４８】
本発明の化合物は、文献で公知の他の標準的な操作に加えて、実験の項で例示されまたは当業者に明らかな、以下のスキームに示されるとおりの反応を用いることにより調製され得る。明確にするために、１つの置換基を有する例が、複数の置換基が本明細書で開示される定義の下で許容される場合に示される。
【０１４９】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献でまたは当業者に公知の他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームに示されるとおりの反応を用いることにより調製される。以下の例は、本発明がより完全に理解され得るために提供され、単に例証的なものであり、限定して解釈されるべきではない。
【０１５０】
一態様において、本開示の化合物は、本明細書で開示される合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、本開示の化合物は、本明細書で開示される合成方法によって生成される化合物を含む。なおさらなる態様において、本発明は、治療有効量の本開示の方法の生成物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む。なおさらなる態様において、本発明は、開示の化合物のいずれかの少なくとも１種の化合物または本開示の方法の少なくとも１種の生成物を、医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む薬剤を製造する方法を含む。
【０１５１】
１．経路Ｉ
一態様において、本発明の置換（Ｅ）−Ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体は、以下に示されるとおりの合成スキームによって一般的に調製され得る。
【０１５２】
【化１１】
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【０１５３】
化合物は、本明細書で別に化合物説明において記載されるとおりの置換基を有して、一般形式で表される。より具体的な例が、以下に示される。
【０１５４】
【化１２】
0006525162.tif 000014
【０１５５】
一態様において、経路Ｉは、適切に置換された酸誘導体（１．１）で始まる。適切に置換された酸誘導体（１．１）は、市販されているまたは当業者によって容易に調製され得る。典型的な反応では、タイプ１．１の化合物を、タイプ１．２のアミン誘導体に、ＴＨＦなどの適切な溶媒中適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で添加する。反応物は、室温（約１５−３０℃）で反応を完了させるのに十分な時間、例えば約１２時間撹拌する。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、タイプ１．３の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１５６】
一態様において、タイプ１．４の化合物は、エステル化反応によってタイプ１．３の化合物をアルコールと反応させるより調製され得る。典型的な反応では、タイプ１．３の化合物を、酸触媒、例えば、濃硫酸の存在下で適切なアルコール溶媒、例えば、メタノール中適切な温度（例えば、還流で約６５℃）で反応を完了するのに十分な時間、例えば、一晩（約８−１８時間）加熱する。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、タイプ１．４の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１５７】
一態様において、タイプ１．４の化合物は、適切なヒドラジン誘導体（ＮＨ２ＮＨＲ４）との反応によりタイプ１．５の化合物を与え得る。典型的な反応では、タイプ１．４の化合物を、適切なヒドラジン誘導体（ＮＨ２ＮＨＲ４）に添加し、適切な溶媒、例えば、メタノール中適切な温度（例えば、還流で約６５℃）で反応を完了するのに十分な時間（例えば、約１２時間）加熱する。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、タイプ１．５の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１５８】
一態様において、タイプ１．５の化合物は、適切なカルボニル含有化合物（１．６）との反応によりタイプ１．７の化合物を与え得る。典型的な反応では、タイプ１．６の化合物および適切なヒドラジン誘導体（１．５）を、適切な酸触媒（例えば、酢酸）の存在下で適切な溶媒、例えば、メタノールに溶解させ、この混合物を、マイクロ波反応装置を使用して、適切な温度、例えば、約１２０℃で反応を完了するのに十分な時間（例えば、約３０分）加熱する。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空下で除去し、タイプ１．７の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１５９】
２．経路ＩＩ
一態様において、本発明の置換（Ｅ）−Ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体は、以下に示すとおりの合成スキームにより一般的に調製され得る。
【０１６０】
【化１３】
0006525162.tif 000015
0006525162.tif 000016
【０１６１】
化合物は、本明細書で別に化合物の記載において記載されるとおりの置換基を有して、一般形式で表される。より具体的な例を、以下に示す。
【０１６２】
【化１４】
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【０１６３】
一態様において、経路ＩＩは、適切な置換された酸誘導体（２．１）で始まる。適切な置換された酸誘導体（２．１）は、市販されているまたは当業者により容易に調製され得る。一態様において、タイプ２．２の化合物は、エステル化反応によってタイプ２．１の化合物をアルコールと反応させることにより調製され得る。典型的な反応では、タイプ２．１の化合物を、酸触媒、例えば、濃硫酸の存在下で適切なアルコール性溶媒、例えば、メタノール中適切な温度（例えば、還流で約７０℃）で反応を完了するのに十分な時間、例えば、一晩（約８−１８時間）加熱する。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、タイプ２．２の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１６４】
一態様において、タイプ２．２の化合物は、適切なヒドラジン誘導体（ＮＨ２ＮＨＲ４）との反応によりタイプ２．３の化合物を与え得る。典型的な反応では、タイプ２．２の化合物を、適切なヒドラジン誘導体（ＮＨ２ＮＨＲ４）に添加し、適切な溶媒、例えば、メタノール中適切な温度（例えば、還流で約７０℃）で反応を完了するのに十分な時間、例えば、一晩（８−１８時間）加熱する。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、タイプ２．３の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１６５】
一態様において、タイプ２．３の化合物は、適切なカルボニル含有化合物（２．４）との反応によりタイプ２．５の化合物を与えるために使用され得る。典型的な反応では、タイプ２．４の化合物および適切なヒドラジン誘導体（２．３）を、適切な酸触媒（例えば、酢酸）の存在下で適切な溶媒、例えば、メタノールに溶解させる。この混合物を、マイクロ波反応装置を使用して、適切な温度、例えば、約１２０℃で反応を完了するのに十分な時間（例えば、約３０分）加熱する。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空下で除去し、タイプ２．５の化合物をクロマトグラフィーにより単離および精製する。
【０１６６】
さらなる態様において、生成された化合物は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害を示す。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、ヒストン脱メチル化酵素のリジン特異的（ＬＳＤ）ファミリーのメンバーである。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ１である。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ２である。なおさらなる態様において、生成された化合物は、細胞生存性の阻害を示す。
【０１６７】
さらなる態様において、生成された化合物は、約１．０×１０−４Ｍ未満のＩＣ５０で阻害を示す。なおさらなる態様において、生成された化合物は、約１．０×１０−５Ｍ未満のＩＣ５０で阻害を示す。なおさらなる態様において、生成された化合物は、約１．０×１０−６Ｍ未満のＩＣ５０で阻害を示す。なおさらなる態様において、生成された化合物は、約１．０×１０−７Ｍ未満のＩＣ５０で阻害を示す。なおさらなる態様において、生成された化合物は、約１．０×１０−８Ｍ未満のＩＣ５０で阻害を示す。なおさらなる態様において、生成された化合物は、約１．０×１０−９Ｍ未満のＩＣ５０で阻害を示す。
【０１６８】
各開示の方法は、追加のステップ、操作および／または成分をさらに含み得ることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作および／または成分が、本発明から場合によって省略され得ることも企図される。開示の方法が、本開示の化合物を提供するために使用され得ることが理解される。本開示の方法の生成物が、本開示の使用方法で用いられ得ることも理解される。
【０１６９】
Ｄ．医薬組成物
一態様において、本発明は、本開示の化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の方法の生成物および医薬として許容される担体を含んで提供され得る。
【０１７０】
さらなる態様において、本発明は、医薬として許容される担体および有効量の開示の合成方法の生成物を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。さらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。さらなる態様において、本化合物は、開示の化合物である。
【０１７１】
ある特定の態様において、本開示の医薬組成物は、活性成分として本開示の化合物（この医薬として許容される塩を含む）、医薬として許容される担体および場合によって、他の治療成分またはアジュバントを含む。本例の組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）の投与に適したものを含むが、任意の所与の場合の最も適切な経路は、活性成分が投与される、特定の宿主ならびに状態の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提示され得るおよび調剤学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、医薬として許容される非毒性の塩基、例えば、無機塩基および有機塩基から、都合よく調製され得る。このような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が、特に好ましい。医薬として許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級および三級のアミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミンおよび合成された置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る他の医薬として許容される有機の非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される非毒性の酸」という用語には、無機酸、有機酸およびこれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０１７４】
実際には、本発明の化合物またはこの発明のこの医薬として許容される塩は、慣用の医薬配合技術によって医薬担体と密接に混合して活性成分として組み合わせられ得る。担体は、所望の投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与のための調製物の形態に応じて、広範な形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含む、経口投与に適した別個の単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤として存在し得る。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとしてまたは油中水型液体エマルジョンとして存在し得る。上で提示された一般的な剤形に加えて、本発明の化合物および／またはこの医薬として許容される塩は、制御放出手段および／または送達装置によっても投与され得る。本組成物は、調剤学の方法のいずれかにより調製され得る。一般に、このような方法は、活性成分を１種以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、本組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と、均一および密接に混合することにより調製される。次いで、生成物は、所望の提示物に都合よく成形され得る。
【０１７５】
したがって、この発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体、および本発明の化合物または本発明の化合物の医薬として許容される塩を含み得る。本発明の化合物またはこの医薬として許容される塩はまた、１種以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。
【０１７６】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０１７７】
経口剤形用の組成物の調製において、任意の都合のよい医薬媒体が、用いられ得る。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが、経口の液体調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤を形成するために使用され得；一方で、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、経口固体状調製物、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤を形成するために使用され得る。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が、固体医薬担体がそれにより用いられる好ましい経口投与単位である。場合によって、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされ得る。
【０１７８】
この発明の組成物を含む錠剤は、場合によって１種以上の補助成分またはアジュバントと、圧縮または成形することにより調製され得る。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で活性成分を適切な機械において圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械において成形することにより製造され得る。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはこの医薬として許容される塩）、医薬として許容される担体および場合によって、１種以上の追加の治療剤またはアジュバントを含む。本例の組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、任意の所与の場合に最も適した経路は、活性成分が投与される、特定の宿主ならびに状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、剤形単位で都合よく提示され、調剤学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０１８０】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中で活性化合物の溶液または懸濁液として調製され得る。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど含まれ得る。分散液も、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物で調製され得る。さらに、保存剤が、微生物の有害な増殖を防止するために含まれ得る。
【０１８１】
注射剤の使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌の水溶液または分散液を含む。さらに、本組成物は、このような滅菌の注射可能な溶液または分散液のその場の調製のための滅菌の粉末形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射可能形態は、滅菌であるべきであり、容易な注射のために有効に流動性であるべきである。本医薬組成物は、製造および保存条件下で安定であるべきであり；したがって、好ましくは、微生物、例えば、細菌および真菌の汚染活動に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１８２】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、粉剤、洗口剤、うがい剤などであり得る。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物またはこの医薬として許容される塩を用いて、慣用の加工方法により調製され得る。一例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を、約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合して、所望の稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を製造することにより調製される。
【０１８３】
この発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態であり得る。この混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に、本組成物を、軟化または溶融担体と混合し、続いて、型中で冷やし、成形することによって都合よく形成され得る。
【０１８４】
前述の担体成分に加えて、上に記載された医薬製剤は、必要に応じて、１種以上の追加の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などを含み得る。さらに、他のアジュバントが、製剤を目的の受容者の血液と等張にさせるために含まれ得る。本発明の化合物および／またはこの医薬として許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態でも調製され得る。
【０１８５】
ＬＳＤタンパク質活性の阻害または負の調節を必要とする処置状態において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであり、単回または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日当たり０．５から１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、前記用量は、１日あたり０．０５から０．５、０．５から５．０または５．０から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、本組成物は、処置される患者の症状に対する用量の調整のために、好ましくは、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特には１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは、１日当たり１回または２回のレジメンで投与され得る。この用量レジメンは、最適な治療応答を与えるために調整され得る。
【０１８６】
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、様々な要因に依存することが理解される。このような要因には、患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事が含まれる。他の要因には、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組合せならびに治療を受ける特定の疾患の種類および重症度が含まれる。
【０１８７】
本発明は、さらに、１種以上の開示の化合物、生成物または組成物を、医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＬＳＤタンパク質活性を阻害または負に調整（例えば、制御されない細胞増殖の障害またはＬＳＤ機能不全を伴う１種以上神経変性障害の処置）するための薬剤を製造する方法を対象にする。したがって、一態様において、本発明は、少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物を、医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤を製造する方法に関する。
【０１８８】
本開示の医薬組成物はさらに、他の治療活性化合物を含み得、これらの化合物は、通常上記病的状態の処置に適用される。
【０１８９】
本開示の組成物は、本開示の化合物から調製され得ることが理解される。本開示の組成物は、本開示の使用方法で用いられ得ることも理解される。
【０１９０】
Ｅ．化合物および組成物の使用方法
本開示の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物がそれに対して有用性を有する、前述の疾患、障害および状態の処置、予防、制御、緩和またはリスクの軽減において、単独の作用物質としてまたは１種以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。他の薬物は、開示の化合物と同時または連続的に、これに一般的に使用される経路および量で投与され得る。開示の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形における医薬組成物が好ましい。しかしながら、この組合せ治療は、重複スケジュールでも投与され得る。１種以上の活性成分と開示の化合物との組合せが、単独の作用物質としてのいずれかよりも効力があることも想定される。
【０１９１】
本発明の医薬組成物および方法は、通常上記病的状態の処置に適用される、本明細書に記載されるとおりの他の治療活性化合物をさらに含み得る。
【０１９２】
１．処置方法
本明細書に開示される化合物は、患者または対象がＬＳＤタンパク質の阻害または負の調節から恩恵を受ける種々の障害の処置、予防、緩和、制御またはリスクの軽減をするのに有用である。一態様において、処置は、ヒストン脱メチル化活性に影響を及ぼすのに有効な程度にＬＳＤの選択的阻害を含み得る。したがって、障害は、ヒストン脱メチル化活性、例えば、がん細胞における遺伝子の機能不全の後成的な調節を伴い得る。一態様において、対象に、少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の医薬組成物；および／または少なくとも１種の開示の生成物を、対象における障害を処置するのに有効な投与量および量で投与するステップを含む、対象における障害を処置または予防をする方法が提供される。
【０１９３】
対象に、少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の医薬組成物；および／または少なくとも１種の開示の生成物を、対象における障害を処置するのに有効な投与量および量で投与するステップを含む、対象における、ＬＳＤ阻害が有益であると予測される１種以上の障害を処置する方法も提供される。
【０１９４】
一態様において、対象に、少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の医薬組成物；および／または少なくとも１種の開示の生成物を、対象における障害を処置するのに有効な投与量および量で投与することを含む、制御されない細胞増殖の障害を処置する方法が提供される。さらなる態様において、対象に、少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の医薬組成物；および／または少なくとも１種の開示の生成物を、対象における障害を処置するのに有効な投与量および量で投与することを含む、神経変性障害を処置または予防する方法が提供される。哺乳動物に、少なくとも１種の開示の化合物、組成物または薬剤を投与するステップを含む、哺乳動物における障害を処理する方法も提供される。
【０１９５】
本発明は、ＬＳＤ阻害が治療効果を有すると予測される患者（好ましくは、ヒト）における疾患または障害、例えば、制御されない細胞増殖（例えば、がん）の障害ならびに神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病を、１種以上の開示の化合物または生成物を投与することにより処置するための記載された化学組成物の使用を対象にする。
【０１９６】
本明細書に開示される化合物は、制御されない細胞増殖の種々の障害の処置、予防、緩和、制御またはリスクの軽減に有用である。一態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全を伴う。さらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全は、ＬＳＤの調節不全である。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全は、ＬＳＤ１の調節不全である。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全は、ＬＳＤ２の調節不全である。
【０１９７】
開示の化合物、組成物または薬剤の使用方法も提供される。一態様において、本使用方法は、障害の処置を対象にする。さらなる態様において、本開示の化合物は、本化合物または他の薬物が有用性を有する、前述の疾患、障害および状態の処置、予防、制御、緩和またはリスクの軽減において、単独の作用物質としてまたは１種以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤単独でよりもより安全またはより有効である。他の薬物は、開示の化合物と同時または連続的に、これに一般的に使用される経路および量で投与され得る。開示の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、このような薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形における医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療は、重複スケジュールでも投与され得る。１種以上の活性成分と開示の化合物との組合せが、単独の作用物質としてのいずれかよりもより効果的であり得ることも想定される。
【０１９８】
ヒストン脱メチル化酵素の機能不全を伴う障害の例には、制御されない細胞増殖の障害が含まれる。なおさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。なおさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんは肉腫である。なおさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。
【０１９９】
がんは、典型的には、制御されない細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指すまたは説明すると理解される。がんは、多剤抵抗性（ＭＤＲ）または薬物感受性であってもよい。がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病が含まれる。このようながんのより特定の例には、乳がん、前立腺がん、結腸がん、扁平上皮細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、子宮頚がん、卵巣がん、腹膜がん、肝がん、例えば、肝癌、膀胱がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、腎臓がんおよび甲状腺がんが含まれる。
【０２００】
様々な態様において、がんのさらなる例は、基底細胞癌、胆道がん；骨がん；脳およびＣＮＳがん；絨毛癌；結合組織がん；食道がん；眼がん；頭頸部がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；咽頭がん、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫：メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（例えば、唇、舌、口および咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん、呼吸器系のがん；肉腫：皮膚がん；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；精巣がん；子宮がん、尿路系のがんならびに他の癌腫および肉腫である。
【０２０１】
さらなる態様において、がんは、血液がんである。なおさらなる態様において、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽性白血病（ＣＬＬ）、毛状細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。なおさらなる態様において、がんは、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０２０２】
さらなる態様において、がん、脳のがんである。なおさらなる態様において、脳のがんは、グリオーマ、髄芽腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫、グリオーマ、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形腫横紋筋腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、膜連集網癌腫、膜連集網乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される。なおさらなる態様において、グリオーマは、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。なおさらなる態様において、グリオーマは、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形性黄色星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性腫芽腫、脳幹グリオーマ、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合性神経膠腫、視神経膠腫、神経膠腫症、多巣性神経膠腫、多中心性膠芽細胞腫多形性腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。
【０２０３】
一態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚の癌から選択されるがんであり得る。さらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形性膠芽腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。さらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、前立腺、頭部、首および腎臓のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、肺および肝臓のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、精巣および前立腺のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房のがんである。なおさらなる態様において、がんは、卵巣のがんである。なおさらなる態様において、がんは、前立腺のがんである。なおさらなる態様において、がんは、精巣のがんである。
【０２０４】
様々な態様において、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全を伴う障害は、神経変性障害を含む。さらなる態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択される。
【０２０５】
本化合物は、さらに、本明細書に記載される疾患、障害および状態の予防、処置、制御、緩和またはリスクの軽減の方法に有用である。本化合物は、さらに、他の作用物質との組合せにおける、前述の疾患、障害および状態の予防、処置、制御、緩和またはリスクの軽減のための方法に有用である。
【０２０６】
本発明はさらに、がんを含めた、制御されない細胞増殖の障害との関連で処置転帰を改善するためのＬＳＤ阻害剤の投与を対象にする。すなわち、一態様において、本発明は、哺乳動物に、有効量および投与量の少なくとも１つの本発明の化合物を、癌治療と関連して投与するステップを含む、共治療方法に関する。
【０２０７】
さらなる態様において、投与は、がん治療との関連で処置転帰を改善する。がん治療と関連しての投与は、連続的または断続的であり得る。投与は、治療と同時である必要はなく、治療前、治療中および／または治療後であり得る。例えば、がん治療は、本化合物の投与１、２、３、４、５、６、７日前または後以内に与えられ得る。さらなる例として、がん治療は、本化合物の投与１、２、３もしくは４週間前または後以内に与えられ得る。なおさらなる例として、認知または行動治療は、投与される化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０半減期の期間内に、投与前または後で与えられ得る。
【０２０８】
一態様において、本開示の化合物は、開示の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る、疾患または状態の処置、予防、制御、緩和またはリスクの軽減において１種以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤単独でよりもより安全またはより有効である。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時または連続的に、これに一般的に使用される経路および量で投与され得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および開示の化合物を含有する単位剤形における医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療は、開示の化合物および１種以上の他の薬物が、種々の重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１種以上の他の活性成分との組合せで使用される場合、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合より、より低い用量で使用され得ることも企図される。
【０２０９】
したがって、本医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含むものを含む。
【０２１０】
上記組合せは、開示の化合物と、１種の他の活性化合物だけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組合せを含む。同様に、開示の化合物は、開示の化合物が有用である、疾患または状態の予防、処置、制御、緩和またはリスクの軽減で使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時または連続的に、これに一般的に使用される経路および量で投与され得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【０２１１】
開示の化合物と第２の活性成分との重量比は、変化され得、各成分の有効量に依存する。一般的に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が、別の作用物質と組み合わせられる場合、開示の化合物と他の作用物質との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せは、一般に前述の範囲内であるが、それぞれの場合に、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０２１２】
このような組合せにおいて、開示の化合物および他の活性作用物質は、別個にまたは共に投与され得る。加えて、一方の要素の投与は、他方の作用物質の投与前、投与と同時または投与後であり得る。
【０２１３】
したがって、本主題の化合物は、単独で、または対象の適応症に有益であることが公知の他の作用物質もしくは本開示の化合物の有効性、安全性、利便性を増加させるもしくは本開示の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低下させるかのいずれかである受容体もしくは酵素に影響を及ぼす他の薬物と組み合わせて使用され得る。本主題の化合物および前記他の作用物質は、併用治療または固定組合せのいずれかで、共投与され得る。
【０２１４】
一態様において、本化合物は、抗がん治療剤または他の公知の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【０２１５】
ＬＳＤの阻害または負の調節を必要とする状態の処置において、適切な投与量レベルは、一般的に、単回または複数回用量で投与され得る１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から１０００ｍｇである。好ましくは、投与量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、本組成物は、処置される患者の症状に対する調整の投与量のために、好ましくは、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特には、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは、１日当たり１回または２回のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは、最適な治療応答を与えるために調整され得る。しかしながら、任意の特定の患者のための投与量の具体的な用量レベルおよび頻度は、変化され得、種々の要因、例えば、用いられる具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の方式および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主に依存することが理解される。
【０２１６】
したがって、一態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１つの細胞における、ＬＳＤ活性応答、例えば、ＬＳＤ１もしくはＬＳＤ２を調節または活性化をするのに有効な量で接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞におけるＬＳＤを阻害または負に調節する方法に関する。さらなる態様において、細胞は、哺乳動物、例えば、ヒトである。さらなる態様において、細胞は、接触させるステップの前に対象から単離されている。さらなる態様において、接触は、対象への投与による。
【０２１７】
ａ．制御されない細胞増殖の障害の処置
一態様において、本発明は、哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害を処置する方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１種の開示の化合物もしくは開示の化合物を製造する方法の生成物またはこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体を投与し、それにより、制御されない細胞増殖の障害を処置するステップを含む方法に関する。
【０２１８】
なおさらなる態様において、有効量は、治療有効量である。さらになおさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０２１９】
さらなる態様において、哺乳動物は、ヒトである。なおさらなる態様において、本方法は、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている。
【０２２０】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全を伴う。さらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素である。なおさらなる態様において、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ１である。なおさらなる態様において、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ２である。
【０２２１】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。なおさらなる態様において、がんは、白血病である。なおさらなる態様において、がんは、肉腫である。なおさらなる態様において、がんは、固形腫瘍である。なおさらなる態様において、がんは、リンパ腫である。なおさらなる態様において、がんは、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。なおさらなる態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、肺および肝臓のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、精巣および前立腺のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房のがんである。なおさらなる態様において、がんは、卵巣のがんである。なおさらなる態様において、がんは、前立腺のがんである。なおさらなる態様において、がんは、精巣のがんである。
【０２２２】
ｂ．ヒストン脱メチル化酵素活性の低下
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させる方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１種の開示の化合物もしくは開示の化合物を製造する方法の生成物またはこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体またはこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体を投与し、それにより、哺乳動物におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させるステップを含む方法に関する。
【０２２３】
なおさらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０２２４】
さらなる態様において、哺乳動物は、ヒトである。なおさらなる態様において、本方法は、ヒストン脱メチル化酵素活性の低下を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ヒストン脱メチル化酵素活性の低下を必要とすると診断されている。
【０２２５】
さらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素である。なおさらなる態様において、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ１である。なおさらなる態様において、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ２である。
【０２２６】
さらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素活性の低下の必要性は、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全に関連する。なおさらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素の機能不全は、制御されない細胞増殖の障害に伴う。なおさらなる態様において、本方法は、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている。
【０２２７】
なおさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。なおさらなる態様において、がんは、白血病である。なおさらなる態様において、がんは、肉腫である。なおさらなる態様において、がんは、固形腫瘍である。なおさらなる態様において、がんは、リンパ腫である。なおさらなる態様において、がんは、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。なおさらなる態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、肺および肝臓のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、精巣および前立腺のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房のがんである。なおさらなる態様において、がんは、卵巣のがんである。なおさらなる態様において、がんは、前立腺のがんである。なおさらなる態様において、がんは、精巣のがんである。
【０２２８】
ｃ．細胞におけるヒストン脱メチル化酵素活性の低下
一態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させる方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の少なくとも１種の開示の化合物もしくは開示の化合物を製造する方法の生成物またはこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体またはこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体と接触させ、それにより、細胞におけるヒストン脱メチル化酵素活性を低下させるステップを含む方法に関する。
【０２２９】
なおさらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０２３０】
さらなる態様において、細胞は、哺乳動物である。なおさらなる態様において、細胞は、ヒトである。なおさらなる態様において、接触は、哺乳動物への投与による。さらなる態様において、本方法は、細胞におけるヒストン脱メチル化酵素活性の低下を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ヒストン脱メチル化酵素活性の低下を必要とすると診断されている。
【０２３１】
さらなる態様において、ヒストン脱メチル化酵素は、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素である。なおさらなる態様において、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ１である。なおさらなる態様において、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素は、ＬＳＤ２である。
【０２３２】
さらなる態様において、細胞におけるヒストン脱メチル化酵素活性の低下の必要性は、制御されない細胞の障害に関連する。なおさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。なおさらなる態様において、がんは、白血病である。なおさらなる態様において、がんは、肉腫である。なおさらなる態様において、がんは、固形腫瘍である。なおさらなる態様において、がんは、リンパ腫である。なおさらなる態様において、がんは、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。なおさらなる態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、肺および肝臓のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、精巣および前立腺のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房のがんである。なおさらなる態様において、がんは、卵巣のがんである。なおさらなる態様において、がんは、前立腺のがんである。なおさらなる態様において、がんは、精巣のがんである。
【０２３３】
２．薬剤の製造
一態様において、本発明は、治療有効量の開示の化合物または開示の方法の生成物を、医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるヒストン脱メチル化酵素活性の阻害のための薬剤を製造する方法に関する。
【実施例】
【０２３４】
Ｆ．実験
以下の実施例は、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方法がなされおよび評価される仕方の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋に例示的なものであることが意図され、本発明者がそれらの発明とみなすものの範囲を限定することは意図されない。努力は、数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するように努めたが、一部の誤差および偏差が、説明されるべきである。特に断りがない限り、部は、重量部であり、温度は、℃であるまたは周囲温度であり、圧力は、大気圧であるまたは大気圧付近である。
【０２３５】
この発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下の実施例で例証される。出発材料および必須の中間体は、一部の場合に市販されているまたは文献の手順に従ってもしくは本明細書で例証されるとおりに調製され得る。
【０２３６】
本発明の以下の例示的な化合物を合成した。実施例は、本発明を例証するために本明細書で提供され、本発明を限定するとは決して解釈されるべきでない。実施例は、典型的には、ＩＵＰＡＣ命名の慣例に従って、遊離塩基形態で示される。しかしながら、実施例の一部は、塩形態で得たまたは単離した。
【０２３７】
示されるとおりに、実施例の一部は、１種以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物として得た。本化合物は、別個のエナンチオマーを単離するように当業者によって分離されてもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて、標準的な方法、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーにより別個のジアステレオマーを分離することにより行い得る。本化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物も、キラル固定相を使用するクロマトグラフ法により、直接分離し得る。
【０２３８】
１．一般的な化学材料および方法
すべての分析または無水グレートの試薬を、商業的供給元から購入し、さらに精製することなく使用した。溶媒は、分析または無水グレード（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のものであった。いくつかの供給元から入手した特殊化学製品および成分は、最高の提供純度（常に≧９５％）のものであった。
【０２３９】
ＮＭＲ分光法は、５ｍｍのブロードバンドプローブを備え、標準的なパルスシーケンスを使用するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００機器で行った。化学シフト（δ）は、溶媒基準からのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）低磁場で報告する。結合定数（Ｊ値）は、Ｈｚで表す。
【０２４０】
質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量分析計で行った。すべての試料を、ポジティブＥＳＩ−ＭＳにより分析し、プロトン化分子イオンの質量対電荷比（ｍ／ｚ）を報告する。
【０２４１】
マイクロ波アシスト反応は、様々な出力でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．５で行った。
【０２４２】
水素添加反応は、標準的なＰａｒｒ水素添加装置で行った。
【０２４３】
反応は、ＨＰＬＣまたはＴＬＣのいずれかによりモニターした。ＴＬＣによりモニターした場合、反応を、蛍光指示薬を含む２００μｍのシリカゲルで被覆されたＢａｋｅｒの柔軟裏打ちプレート上で分析した。分取ＴＬＣは、蛍光（ＵＶ  ２５４）指示薬を含む１０００または２０００μｍのシリカゲル層で被覆された、２０ｃｍ×２０ｃｍのＡｎａｌｔｅｃｈ  Ｕｎｉｐｌａｔｅ上で行った。溶出混合物は、ｖ：ｖとして報告する。スポット視覚化は、ＵＶ光を使用して得た。
【０２４４】
フラッシュクロマトグラフィーは、適切なサイズのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄまたは標準的な順相シリカもしくは逆相Ｃ−１８カラムを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ｌｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦ  ２００で行った。粗化合物は、シリカゲル、７０−２３０メッシュ４０Å（順相用）またはセライト５０３（逆相用）に吸着させ、固体カートリッジ中に充填した。溶出混合物は、ｖ：ｖとして報告する。
【０２４５】
２．分子モデリングおよび仮想スクリーニング法
全てのコンピュータによる研究は、ＬＳＤ１の構造座標のためにＰＤＢ  ＩＤ  ２Ｚ５Ｕを用いた。仮想ドッキング法ＩＣＭ、ＧｌｉｄｅおよびＧＯＬＤのプログラムを実行した。タンパク質の構造は、ＩＣＭ力場および０．１のＲＭＳ勾配を有する距離依存性誘導電位を使用して、３Ｄプロトン化、水分子の欠失およびエネルギー最小化によって調製し；タンパク質中の重原子は固定したままとし、ヒスチジン残基は中性と見なした。仮想スクリーニング計算は、それぞれスコアリング関数としてＩＣＭおよびＧｌｉｄｅスコアを有するデフォルトパラメータ（特に断りのない限り）を用いた。両方の場合で、ＦＡＤは、配位子として規定し、活性部位領域は、ＬＳＤ１との複合体における結合ＦＡＤの周りの半径１２Åの球により規定した。
【０２４６】
適用したドッキングプロトコルの正確さおよび効率の確認は、ＦＡＤ補助因子アデニンジヌクレオチドフラグメントおよびフラビンフラグメントならびに正の対照として公知のＬＳＤ１阻害剤（デコイセット）を使用した。２つの別個のドッキングランを、ＩＣＭおよびＧｌｉｄｅドッキングプログラムによって行い；ＧＯＬＤドッキングを、再スコアリングに用いた。
【０２４７】
化合物データベースを、Ｌｉｇｐｒｅｐ  ２．１．２３（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を使用して調製した。ＨＴＶＳおよび標準的な精密（ＳＰ）ドッキングを含めた、ＶＳの２ラウンドを採用した。Ｇｌｉｄｅにより順位付け上位１００００個の化合物を保存し、ＩＣＭドッキングを使用して、さらなるドッキング実験に供した。２０００ヒットの最終セットを、ＩＣＭスコアに基づいて選択し、個々の化合物を、ドッキングポーズおよび配位子とＬＳＤ１との間の相互作用を点検するために視覚的に調べた。ＧＯＬＤコンセンサススコアリング関数を、ＧｌｉｄｅおよびＩＣＭから選択された、さらにこれらの２０００ヒットを再スコアリングするために用いた。最終的に、１２１個の化合物を、ＬＳＤ１阻害研究のために購入した（可能であれば）または合成した。
【０２４８】
３．ＭＤシミュレーション法
すべてのシミュレーションは、ＬＳＤ１に対してＡＭＢＥＲ  ｆｆ９９ＳＢ力場（Ｈｏｒｎａｋ，Ｖ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ２００６年、６５（３）、７１２−２５頁）、化合物１２に対して一般的なＡｍｂｅｒ力場（「ｇａｆｆ」；Ｗａｎｇ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ  ２００４年、２５（９）、１１５７−７４頁参照）を使用して行い、水のためのＴＩＰ３Ｐ（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  １９８２年、（７７）、４１５６−４１６３頁）モデルを用いた。ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｍｅｓｈ  Ｅｗａｌｄ法（ＰＭＥ）の手順（Ｅｓｓｍａｎｎ，Ｕ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  １９９５年、（１０３）、８５７７−８５９３頁；Ｄａｒｄｅｎ，Ｔ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  １９９３年、（９８）、１００８９−１００９２頁）を使用して、シミュレーションは、長距離静電相互作用の近似値を求めた。ＬＥａＰを使用して、ＬＳＤ１との複合体におけるＩＣＭドッキングから生成した結合モードを、中性電荷に溶媒和化させ、前記複合体を、最初にＰＭＥＭＤ（Ｃａｓｅ，Ｄ．Ａ．ら、ＡＭＢＥＲ１１、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、２０１０年）で最小化した。最小化に続いて、９Åの非結合相互作用カットオフを使用する、２００ｐｓの無制限分子動力学シミュレーションを、１ａｔｍの圧力を維持する定圧周期境界および２ｐｓの緩和時間による等方性位置スケーリングによって、両結合モードについて実行した。ＳＨＡＫＥを使用して、水素にかかわる結合を拘束し、ランジュバン動力学を使用して、温度を制御し（Ｃａｓｅ，Ｄ．Ａ．ら、ＡＭＢＥＲ１１、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、２０１０年）、３００Ｋを維持した。２つの結合モード間の比較のための結合の相対自由エネルギーを、軌道中に１ｐｓまたは１０１ｐｓいずれかで開始する１ｐｓ間隔での１００スナップショットによるＭＭＰＢＳＡ．ｐｙ９を使用して、予測した。
【０２４９】
４．仮想スクリーニングの結果
重要な構造特性を解明するＬＳＤ１の第１の結晶構造は、後に、Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓら（Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００６年、１３（７）：６２６−３２頁；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  ＢａｎｋまたはＰＤＢ  ＩＤ  ２Ｈ９４；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｗｐｄｂ．ｏｒｇ／参照）、Ｙａｎｇら（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００６年、２３（３）、３７７−８７頁；ＰＤＢ  ＩＤ  ２ＩＷ５）およびＣｈｅｎら（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００６年、１０３（３８）、１３９５６−６１頁；ＰＤＢ  ＩＤ  ２ＨＫＯ）によった。これらの２．９Å、２．５７Åおよび２．８Åの構造は、それぞれ、ヒストンＨ３のＮ末端尾部を受け入れるのに十分な広い、非常に負に荷電した基質結合キャビティを示す。さらに、Ｎ末端ＳＷＩＲＭドメイン、およびタワードメインと呼ばれるコア触媒ドメインにおける挿入を、酵素活性および補助因子、例えば、ＣｏＲＥＳＴとの相互作用に関する必要な構造モチーフとして確立した。本明細書に記載した研究に関して、構造ＰＤＢ  ＩＤ  ２Ｚ５Ｕを、コンピュータによる研究、例えば、仮想スクリーニング、ドッキングおよび分子動力学のために結合ＬＳＤ１阻害剤トラニルシプロミンと共に使用した（Ｍｉｍａｓｕ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００８年、３６６（１）、１５−２２頁）。トラニルシプロミンおよびポリアミン誘導体を除いた化学的環境を評価するために、ＨＴＶＳを、社内ライブラリと共に使用した。公的に利用可能なベンダーのライブラリからの合計約１３００万個の化合物から、社内で開発したカスタムフィルタを使用して、ライブラリを精選した。６２，０００個の化合物のみで生じることを除いて、化合物をリピンスキールールオブファイブに基づいてフィルタした。さらに、得られたライブラリが、約２００万個の化合物の多様であるが、管理可能なセットを含むように、構造的に重複した化合物を除去した。スクリーニングの前に、生理的に関連するプロトン化状態が使用されるように、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ＳｕｉｔｅのＬｉｇＰｒｅｐモジュールおよび３次元（３Ｄ）配位子のＩＣＭ固有の調製を使用して、化合物を調製した。
【０２５０】
次いで、ＬＳＤ１上の３つの異なる部位；アミンオキシダーゼドメインに位置するＦＡＤ部位ならびにこのポケットのアデニンジヌクレオチドおよびフラビンフラグメントに対して、調製された配位子をドッキングさせた。ＩＣＭおよびＧｌｉｄｅの両方によって使用したドッキングプロトコルを、正確性を確認するために、ＦＡＤ、アデニンジヌクレオチド、フラビンフラグメントおよび公知のＬＳＤ１阻害剤に関して実行した。ドッキングアルゴリズムの順位付けに加えて、ドッキング結果の視覚的な検査を、結合部位、適切なポーズおよび配向性を評価するために使用した。これらを基に、ＩＣＭおよびＧｌｉｄｅに由来するスコアリング関数は、使用したデコイセットの上位２％内の既知の阻害剤を正確に特定可能であった。ＧＯＬＤを、再スコアリングするために使用し、ＧＯＬＤの適合度関数は、類似のエンリッチメントを生成した。
【０２５１】
仮想スクリーニングを、確立されたドッキングプロトコルおよび２００万個の化合物データベースを使用して、ＬＳＤ１のＦＡＤ結合ポケットに対してセットした。上位１０，０００個の化合物を、さらなる分析のために、ＩＣＭおよびＧｌｉｄｅのスコアリング関数の両方から選択した。少数の同一の化合物を、２つのアルゴリズム間で同様にスコアリングし；この重複性を除去した。さらに、類似の化合物を除去し、最終的な選択の多様性を向上させるために、視覚的な検査を行った。視覚的な分析によっても、ＬＳＤ１のＦＡＤ結合ポケット内の重要な相互作用を特定した。これらは、Ｓｅｒ２８９、Ａｒｇ３１０およびＡｒｇ３１６と結合する水素、Ｖａｌ５９０およびＬｅｕ６２５とのファンデルワールス相互作用ならびにＴｒｐ７５６とのΠ相互作用を含む。さらに、ヒドロキシルおよび疎水性電子吸引基を有する化合物は、最初のドッキング結果において、向上したエンリッチメントを示すと見なした。ＬＳＤ１のＦＡＤ結合ポケットは、タンパク質内部において、深く狭い凹部であり、疎水性アミノ酸残基に取り囲まれている。このため、化合物の疎水特性は、活性部位内での化合物のランダムウォークにおいて重要な役割を果たし得る。
【０２５２】
上で検討した選択基準に基づいて、１２１個の構造的に区別できる化合物を取得し、ＬＳＤ１に対する生化学的スクリーニングに供した。実験の項で説明したように、生化学的アッセイは、ペプチド基質の酸化的脱メチル化から生じたＨ２Ｏ２を測定する。１２１個の化合物から、生化学的アッセイにおいて強力な活性を示した一連の関連する化合物を特定した。一連のドッキングスコア、順位および付随する生化学的アッセイ結果を表１、表２および表６−表９に表す。
【０２５３】
仮想スクリーニング法を使用して発見した、表１における１０個の活性な化合物（ならびに、生化学的および細胞のデータを提供する関連する表、表６、表８および表９）、例えば、化合物１、２、４および５は、ＬＳＤ１のＦＡＤ結合部位内において、類似の結合モードを示した。さらに、化合物１、２、４および５のドッキングスコアを、観察された生化学的活性に十分に関連付けた。これらの結果は、ＬＳＤ１のアミンオキシダーゼドメインにおけるアデニンジヌクレオチドポケットを標的とする、改善された阻害剤が利用できることを示唆した。
【０２５４】
Ｇｌｉｄｅスコアは、予測的であり、ｐ−ＯＨまたはｍ−Ｃｌアリール置換を有する化合物（化合物１および５）に十分関連付けた。疎水性電子吸引基、例えば、−Ｃｌが許容されることは、これらの研究から明らかであるが、一方で小さなアルキル置換基、例えば、メチル（例えば、化合物８）または縮合ビシクロ含有化合物１０は、より低い活性を有する。第２の部位への任意の供与基、具体的には、−ＯＣＨ３官能基の導入は、Ｇｌｙ３１４のＨ結合相互作用の欠失により、活性を失った（例えば、化合物６）。化合物６の生化学的活性の欠失は、ドッキングスコアから非常に予測され、ここで、ＩＣＭおよびＧｌｉｄｅは、それぞれ、−１８．３９および−６．６３ｋｃａｌ／ｍｏｌのエネルギーを与えた。その後のドッキング分析で、さらなるベンゾヒドラジンの一連の化合物を、仮想ヒット化合物９に例示されるように、ヒドラジン−Ｃメチルまたはアリール４−置換スルホン含有化合物に関して特定した。化合物９は、１９ｎＭのＩＣ５０を有する、強力なＬＳＤ１阻害活性を示した。化合物９の低いドッキングスコアは、主に、２−ＯＨアリール環部位におけるシフトによる。スルホン／モルホリン置換基を有する化合物９を、ある程度、この化学的安定性のために、さらなる最適化のための骨格として選択した。
【０２５５】
スルホン／モルホリンを有する化合物１２の結合モードを、図１にＩＣＭから予測されるドッキングポーズによって示す。このモデルにおいて、フェノール基は、残基Ｓｅｒ２８９、Ｇｌｙ３１４およびＡｒｇ３１６から構成されるポケットに十分適合する。中心のカルボニル基は、Ａｒｇ３１０のアミノ基との強力なＨ結合相互作用に関与するように見える。モルホリンの酸素は、Ｖａｌ５９０とのＨ結合相互作用を示す。これらのセットの水素結合相互作用は、ＧｌｉｄｅおよびＧＯＬＤのドッキング実験によっても観察された。さらなる実験は、Ｔｒｐ７５６残基とのΠ−Π相互作用に関与するモルホリン置換アリール環を示したが、モルホリンの酸素は、Ｖａｌ５９０とのＨ結合に保持された。
【０２５６】
化学的最適化は、化合物１２のいずれかの側における、ヘテロアリール環を含む化合物の設計にも注目した。各種の化学的に納得のいく骨格を生成したこれらの結果を使用するコンピュータモデルから、置換されたピリジンを、Ｓｅｒ２８９、Ｇｌｙ３１４およびＡｒｇ３１６、周囲の残基および理想の特性との相互作用が可能な適切な部分と特定した。代表例は、化合物２４であり、強力なＬＳＤ１活性（２８ｎＭ）を有し、化合物１２のこれと類似の結合モードも示した（図２参照）。
【０２５７】
代表的な化合物の多くは、シリーズの代謝安定性を増加させるＣ−アルキルヒドラジンを含む。しかしながら、化合物２１のエチル基などのより嵩高い基は、化合物１２および化合物２１の種々の生化学的活性において例示されるとおりに、結合ポケットに十分受け入れられない。メチルスルホンによるアリール置換（化合物２５）およびモルホリン環で置換されたアリール（化合物１２）は、化合物１１と比較した場合、おおよそ一桁の生化学的効力を増加させた。化合物２３で例証されるとおりに、モルホリン環のみの付加が、一部の生化学的活性を維持する。化合物１８で例証されるとおりに、スルホノ−モルホリンをスルホノ−Ｎ−ジメチルで置き換えることも、生化学的活性を維持した。さらに、２−ＯＨ基のクロロでの置き換えは、十分に受け入れられないことが見出され、化合物１２と化合物１６との間で活性の著しい低下を示した。化合物２４の結果は、置換されたピリジンの使用が、酵素に受け入れられるが、種々の他の置換および複素環は、一般的に、化合物１３、１４、１５、１７、１９、２０および２２で説明するように、生化学的活性の低下をもたらしたことを示唆する。
【０２５８】
表２の代表的な化合物の多くは、シリーズの代謝安定性を増加させるＣ−アルキルヒドラジンを含んだ。しかしながら、化合物２１のエチル基などのより嵩高い基は、化合物１２および化合物２１の種々の生化学的活性において例証されるとおりに、結合ポケットに十分に受け入れられない。メチルスルホンでのアリール置換（例えば、化合物２５）およびモルホリン環で置換されたアリール（化合物１２）は、化合物１１と比較した場合、おおよそ一桁の生化学的効力を増加させた。複素環、例えば、モルホリン環の付加は、化合物２３で例証されるとおりに、生化学的活性を維持する。スルホノ−モルホリンをスルホノ−Ｎ−ジメチルで置き換えることも、化合物１８で例証されるとおりに、生化学的活性を維持した。さらに、２−ＯＨ基のクロロでの置き換えは、化合物１２と化合物１６との間での活性の著しい低下によって受け入れられないことが見出された。上で検討したとおりに、化合物２４は、置換ピリジンの使用が、酵素に受け入れられることを示唆する。さらなる分析は、化合物１２のヒドロキシルが、生化学的活性の増加に関連することを示唆する。例えば、この置換基が塩素で置換された場合（化合物１６）、活性は低下した。
【０２５９】
【表１】
0006525162.tif 000018
0006525162.tif 000019
【０２６０】
【表２】
0006525162.tif 000020
0006525162.tif 000021
【０２６１】
５．分子動力学シミュレーション結果
分子動力学（「ＭＤ」）シミュレーションを、化合物１２の２つの異なるドッキングポーズを使用して実行し、一方のドッキングポーズが他方より優先するかどうかを決定した。これらのデータは、合成された化合物により得られた結果において、どの相互作用が役割を果たすかについて、より良好な情報を提供し得る。ドッキングの結果は、化合物１２による、より高く順位付けられたポーズが、ジヌクレオチド結合ポケットに、このヒドロキシル部分を介した、Ｓｅｒ２８９またはＡｒｇ３１６との直接的なＨ結合相互作用により結合したことを示す（結合モード１、図３および表３参照）。しかしながら、化合物１２のモルホリン環によって、好ましくスコアされた別のポーズが、Ｓｅｒ２８９およびＡｒｇ３１６と相互作用する（結合モード２、図３および表３参照）。
【０２６２】
ＡＭＢＥＲスイートを使用するＭＤを、両方の予測される結合モードに関する結合エネルギーを評価するために使用した。結合モード１に関するシミュレーションは、化合物１２とＡｒｇ３１６との間のΠ共役電子相互作用およびヒドロキシルとＳｅｒ２８９との間の水素結合に関する可能性を示した。結合モード２の分析は、Ａｒｇ３１０およびＡｒｇ３１６とのより好ましい水素結合による、化合物１２とＴｒｐ７５６との間の可能性のあるΠ−Π相互作用を示した。さらに、結合モード１は、Ｖａｌ５９０との水素結合を有すると予測される。一方で、結合モード２は、クロロ基に関するファンデルワールス相互作用を有する。シミュレーションの最後の１００ｐｓのＭＭＰＢＳＡ分析は、結合モード２が、約−４０．８ｋｃａｌ／ｍｏｌの結合自由エネルギーを有すると予測されたことを示した。自由エネルギーは、結合モード１に関する、約−２１．０よりほぼ２０ｋｃａｌ／ｍｏｌ好ましい。最初の１００ｐｓのシミュレーションは、算出された結合自由エネルギーが好ましくないように、おそらくある程度、複合体の平衡を反映する。この発見は、ドッキング工程中の結合ポーズの順位付けと対照的である。この差は、ドッキングプロトコルのスピードを向上させるために使用される硬い構造およびＭＤに使用される柔軟な構造によってドッキングおよびＭＤ中における、タンパク質の構造の差から生じる可能性がある。
【０２６３】
【表３】
0006525162.tif 000022
【０２６４】
６．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの調製
【０２６５】
【化１５】
0006525162.tif 000023
【０２６６】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（８０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（９０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ7.95  (m,  2H),  7.67-7.62  (m,  2H),  7.56  (m,  2H),  7.35  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.8  Hz),  6.95  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  3.35  (s,  3H).  ESI-MS:  289.0  [M+H]+.
【０２６７】
７．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの調製
【０２６８】
【化１６】
0006525162.tif 000024
【０２６９】
１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（８９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固形物として表題の化合物（１００ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ7.59  (m,  2H),  7.49  (m,  1H),  7.39  (m,  2H),  7.11  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  6.45  (m,  2H),  2.35  (s,  3H).  ESI-MS:  271.1  [M+H]+.
【０２７０】
８．３−（モルホリノスルホニル）安息香酸の調製
【０２７１】
【化１７】
0006525162.tif 000025
【０２７２】
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）をモルホリン（９９ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.34  (m,  1H),  8.32  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.99  (m,  1H),  7.76  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.70  (m,  4H),  2.98  (m,  4H).  ESI-MS:  272.0  [M+H]+.
【０２７３】
９．メチル−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾエートの調製
【０２７４】
【化１８】
0006525162.tif 000026
【０２７５】
３−（モルホリノスルホニル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、触媒濃Ｈ２ＳＯ４の存在下にてメタノール中６５℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.38  (t,  1H,  J  =  1.6  Hz),  8.27  (m,  1H),  7.92  (m,  1H),  7.64  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.95  (s,  3H),  3.73  (m,  4H),  3.00  (m,4H).  ESI-MS:  286.1  [M+H]+.
【０２７６】
１０．３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０２７７】
【化１９】
0006525162.tif 000027
【０２７８】
メチル３−（モルホリノスルホニル）ベンゾエート（１２０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（１７．５２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および反応混合物の冷却後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（９０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.16  (m,  1H),  8.12  (m,  1H),  8.04  (m,  1H),  7.85  (m,  1H),  7.63  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  4.19  (m,  2H),  3.71  (m,  4H),  2.97  (m,  4H).  ESI-MS:  286.1  [M+H]+.
【０２７９】
１１．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０２８０】
【化２０】
0006525162.tif 000028
【０２８１】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（３３．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空により除去し、次いで、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（１６ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.26  (m,  1H),  8.17  (d,  1H,  J  =  8.0Hz),  7.92  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.72  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.48  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.22  (m,  1H),  6.91  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.72  (m,  4H),  3.01  (m,  4H),  2.43  (s,  3H).  ESI-MS:  438.1  [M+H]+.
【０２８２】
１２．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０２８３】
【化２１】
0006525162.tif 000029
【０２８４】
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（３３．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（２２ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.43  (s,  1H),  8.37  (m,  1H),  8.16  (m,  1H),  7.87  (d,  1H,  J  =  7.2  Hz),  7.65  (m,  1H),  7.41  (m,  1H),  7.10  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.71  (m,  4H),  2.95  (m,  4H),  2.38  (s,  3H).  ESI-MS:  440.1  [M+H]+.
【０２８５】
１３．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０２８６】
【化２２】
0006525162.tif 000030
【０２８７】
１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（２０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（３６．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０％の収率で表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.43  (m,  1H),  8.39  (m,  2H),  8.15  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.93  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.70  (t,  1H,  J=  7.6  Hz),  7.52  (m,  1H),  3.73  (m,  4H),  3.02  (m,  4H),  2.35  (s,  3H).  ESI-MS:  423.1  [M+H]+.
【０２８８】
１４．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０２８９】
【化２３】
0006525162.tif 000031
【０２９０】
１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（３０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇの収量で表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.29  (m,  1H),  8.09  (m,  1H),  7.81  (m,  1H),  7.57  (m,  1H),  7.40  (m,  1H),  7.26  (m,  2H),  3.52  (m,  4H),  2.91  (m,  4H),  2.28  (s,  3H).  ESI-MS:  456.1  [M+H]+.
【０２９１】
１５．メチル４−ヒドラジニル−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾエートの調製
【０２９２】
【化２４】
0006525162.tif 000032
【０２９３】
メチル４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中ヒドラジン（４．４４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で５時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.15  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  8.03  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  9.2  Hz),  7.48  (d,  1H,  J  =  9.2  Hz),  3.86  (s,  3H),  3.67  (m,  4H),  3.04  (m,  4H).  ESI-MS:  316.1  [M+H]+.
【０２９４】
１６．メチル４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾエートの調製
【０２９５】
【化２５】
0006525162.tif 000033
【０２９６】
４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中濃硫酸（１．１１７ｍｇ、８．６４μｍｏｌ）の存在下にて７０℃で、一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.42  (dd,  1H,  J  =  2.0  &  6.4  Hz),  8.33  (m,  1H),  7.49  (t,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.94  (s,  3H),  3.71  (m,  4H),  3.16  (m,  4H).
【０２９７】
１７．メチル３−ブロモ−４−クロロベンゾエートの調製
【０２９８】
【化２６】
0006525162.tif 000034
【０２９９】
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中濃硫酸（５．４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.29  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.91  (dd,  1H,  J  =  2.0  &  8.4  Hz),  7.52  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  3.92  (s,  3H).  ESI-MS:  250.9  [M+H]+.
【０３００】
１８．メチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエートの調製
【０３０１】
【化２７】
0006525162.tif 000035
【０３０２】
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸（２００ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中濃硫酸（５．６４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１２５ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.42  (s,  1H),  8.27  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.97  (d,  1H,  J  =  7.2  Hz),  7.65  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.96  (s,  3H),  2.74  (s,  6H).  ESI-MS:  244.0  [M+H]+.
【０３０３】
１９．３−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジドの調製
【０３０４】
【化２８】
0006525162.tif 000036
【０３０５】
メチル３−ブロモ−４−クロロベンゾエート（１２０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中ヒドラジン（２３．１２ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.02  (d,  1H,  J  =  1.6  Hz),  7.60  (dd,  1H,  J  =  2.0  &  8.0  Hz),  7.52  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz).  ESI-MS:  250.9  [M+H]+.
【０３０６】
２０．３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０３０７】
【化２９】
0006525162.tif 000037
【０３０８】
メチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中ヒドラジン（２９．６ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で８時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.11  (s,  1H),  8.01  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.92  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.65  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  2.73  (s,  6H).  ESI-MS:  244.0  [M+H]+.
【０３０９】
２１．（Ｅ）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの調製
【０３１０】
【化３０】
0006525162.tif 000038
【０３１１】
３−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジド（３０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０．５１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6):δ8.30  (s,  1H),  7.98  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.73  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.61  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.29  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.4  Hz),  6.93  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  2.55  (s,  3H).  ESI-MS:  402.9  [M+H]+.
【０３１２】
２２．（Ｅ）−３−（２−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホン−アミドの調製
【０３１３】
【化３１】
0006525162.tif 000039
【０３１４】
３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３５．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6):δ8.29  (m,  2H),  8.01  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.83  (t,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.62  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.32  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.8  Hz),  6.96  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  2.73  (s,  6H),  2.58  (s,  3H).  ESI-MS:  396.0  [M+H]+.
【０３１５】
２３．５−ブロモ−６−クロロニコチノヒドラジドの調製
【０３１６】
【化３２】
0006525162.tif 000040
【０３１７】
メチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中ヒドラジン（１９．１９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.33  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  8.01  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz).
【０３１８】
２４．（Ｅ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ニコチノヒドラジドの調製
【０３１９】
【化３３】
0006525162.tif 000041
【０３２０】
５−ブロモ−６−クロロニコチノヒドラジド（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．２２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（８ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ8.39  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  8.28  (s,  1H),  7.63  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.32  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.8  Hz),  7.06  (d,  1H,  J  =  6.8  Hz),  6.92  (d,  1H,  J  =  9.2  Hz),  6.81  (d,  1H,  J  =  6.8  Hz),  2.47  (s,  3H).  ESI-MS:  404.0  [M+H]+.
【０３２１】
２５．メチル−５−クロロニコチネートの調製
【０３２２】
【化３４】
0006525162.tif 000042
【０３２３】
５−クロロニコチン酸（２００ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中濃硫酸（８．２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.07  (d,  1H,  J  =  1.6  Hz),  8.72  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  8.26  (m,  1H),  3.95  (s,  1H).
【０３２４】
２６．メチル５−クロロニコチネートの調製
【０３２５】
【化３５】
0006525162.tif 000043
【０３２６】
５−クロロニコチン酸（２００ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中濃硫酸（８．２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.07  (d,  1H,  J  =  1.6  Hz),  8.72  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  8.26  (m,  1H),  3.95  (s,  1H).
【０３２７】
２７．５−クロロニコチノヒドラジドの調製
【０３２８】
【化３６】
0006525162.tif 000044
【０３２９】
ヒドラジン（１７．９３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中メチル−５−クロロニコチネート（８０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.85  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  8.70  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  8.22  (t,  1H,  J  =  2.0  Hz).  ESI-MS:  172.0  [M+H]+.
【０３３０】
２８．（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ニコチノヒドラジドの調製
【０３３１】
【化３７】
0006525162.tif 000045
【０３３２】
５−クロロニコチノヒドラジド（３０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２９．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6):δ9.06  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  7.62  (d,  1H,  J  =  2.8  Hz),  7.31  (dd,  1H,  J  =  2.0  &  8.4  Hz),  6.95  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  2.58  (s,  3H).  ESI-MS:  324.0  [M+H]+.
【０３３３】
２９．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３３４】
【化３８】
0006525162.tif 000046
【０３３５】
３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（２５．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6):δ8.26  (m,  2H),  8.00  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.84  (t,  1H,J  =  8.0  Hz),  7.64  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.33  (m,  1H),  6.98  (d,  1H,  J  =  9.2  Hz),  3.69  (m,  4H),  3.10  (q,  2H,  J  =  7.6  Hz),  2.99  (m,  4H),  1.26  (t,  3H,  J  =  7.6  Hz).  ESI-MS:  452.1  [M+H]+.
【０３３６】
３０．（Ｅ）−３−（モルホリノスルホニル）−Ｎ’−（１−（ピリジン−３−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの調製
【０３３７】
【化３９】
0006525162.tif 000047
【０３３８】
３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−３−イル）エタノン（１６．９８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.53  (bs,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.59  (m,  1H),  8.39  (m,  1H),  8.17  (m,  1H),  7.98  (m,  1H),  7.89  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.67  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.32  (m,  1H),  3.70  (m,  4H),  3.00  (m,  4H),  2.39  (s,  3H).  ESI-MS:  389.0  [M+H]+.
【０３３９】
３１．３−モルホリノベンゾヒドラジドの調製
【０３４０】
【化４０】
0006525162.tif 000048
【０３４１】
メチル３−モルホリノベンゾエート（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中ヒドラジン（１４．４８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、化合物をカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（５２ｍｇ）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ9.69  (s,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.27  (m,  2H),  7.07  (m,  1H),  4.45  (bs,  2H),  3.74  (m,  4H),  3.14  (m,  4H).  ESI-MS:  222.1  [M+H]+.
【０３４２】
３２．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−モルホリノベンゾヒドラジドの調製
【０３４３】
【化４１】
0006525162.tif 000049
【０３４４】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および３−モルホリノベンゾヒドラジド（５１．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ7.65  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.42-7.32  (m,  4H),  7.20  (m,  1H),  6.94  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.77  (m,  4H),  3.19  (m,  4H),  2.48  (s,  3H).  ESI-MS:  374.1  [M+H]+.
【０３４５】
３３．５−（メチルスルホニル）ニコチノヒドラジドの調製
【０３４６】
【化４２】
0006525162.tif 000050
【０３４７】
メチル５−（メチルスルホニル）ニコチネート（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中ヒドラジン（１７．８７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（８３ｍｇ、収率８０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.20  (d,  1H,J  =  2.0  Hz),  9.17  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  8.61  (s,  1H),  3.11  (s,  3H).  ESI-MS:  216.1  [M+H]+.
【０３４８】
３４．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−５−（メチルスルホニル）ニコチノヒドラジドの調製
【０３４９】
【化４３】
0006525162.tif 000051
【０３５０】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および５−（メチルスルホニル）ニコチノヒドラジド（６３．１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（７０ｍｇ、収率６３．０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ11.86  (s,  1H),  9.37  (s,  1H),  9.27  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.36  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  6.97  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.42  (s,  3H),  2.53  (s,  3H).  ESI-MS:  368.8  [M+H]+.
【０３５１】
３５．３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３５２】
【化４４】
0006525162.tif 000052
【０３５３】
メチル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中ヒドラジン（２２．４４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（８０ｍｇ、収率８０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.28  (s,  1H),  8.07  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  8.01  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.62  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  3.04  (s,  3H).  ESI-MS:  215.1  [M+H]+.
【０３５４】
３６．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３５５】
【化４５】
0006525162.tif 000053
【０３５６】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（６９．１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了および冷却後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た（７５ｍｇ、収率６３．４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.49  (s,  1H),  8.26  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  8.18  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.80  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.60  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.27  (m,  1H),  6.93  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.19  (s,  3H),  2.49  (s,  3H).  ESI-MS:  367.8  [M+H]+.
【０３５７】
３７．３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸の調製
【０３５８】
【化４６】
0006525162.tif 000054
【０３５９】
４−メチルピペリジン（１８０ｍｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）を３−（クロロスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（容量：５ｍｌ）中炭酸カリウム（２５１ｍｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物を得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):δ8.32  (m,  1H),  8.27  (m,  1H),  7.96  (m,  1H),  7.72  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.72  (m,  2H),  2.27  (m,  2H),  1.68  (m,  2H),  1.29  (m,  1H),  1.21  (m,  2H),  0.88  (d,  3H,  J  =  6.4  Hz).  ESI-MS:  284.1  [M+H]+    
【０３６０】
３８．メチル３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエートの調製
【０３６１】
【化４７】
0006525162.tif 000055
【０３６２】
３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、メタノール中濃硫酸（２．７４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエートを得た（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率７５％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.39  (m,  1H),  8.25  (m,  1H),  7.94  (m,  1H),  7.62  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  3.95  (s,  3H),  3.77  (m,  2H),  2.25  (m,  2H),  1.67  (m,  2H),  1.29  (m,  3H),  0.90  (d,  3H,  J  =  4.8  Hz).  ESI-MS:  298.1[M+H]+
【０３６３】
３９．２−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３６４】
【化４８】
0006525162.tif 000056
【０３６５】
ヒドラジン（２２．４６ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を、メタノール中メチル２−（モルホリノスルホニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で１２時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体として表題化合物２−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ7.86  (m,  1H),  7.66-7.56  (m,  2H),  7.52  (dd,  1H,  J  =  1.2  &  7.6  Hz),  7.40  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  3.70  (m,  4H),  3.15  (m,  4H).  ESI-MS:  286.1[M+H]+
【０３６６】
４０．３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３６７】
【化４９】
0006525162.tif 000057
【０３６８】
メチル３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（２１．５５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で８時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジドを得た（７０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率６４．４％）。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):δ8.16  (m,  1H),  8.05  (m,  1H),  7.91  (m,  1H),  7.70  (t,  1H,  J  =  7.6Hz),  3.74  (m,  2H),  2.28  (m,  2H),  1.69  (m,  2H),  1.32-1.16  (m,  3H),  0.90  (d,  3H,  J  =  6.0  Hz).  ESI-MS:  298.1[M+H]+
【０３６９】
４１．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３７０】
【化５０】
0006525162.tif 000058
【０３７１】
３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジド（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４０．２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この前記反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１３．６０％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.11  (m,  2H),  7.81  (m,  1H),  7.59  (m,  1H),  7.39  (m,  1H),  7.19  (m,  1H),  6.89  (m,  1H),  3.69  (m,  2H),  2.41  (m,  2H),  2.24  (m,  2H),  1.63  (m,  2H),  1.24  (m,  4H),  0.87  (d,  3H,  J  =  4.4  Hz).  質量  [M+H]+  :450.2
【０３７２】
４２．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３７３】
【化５１】
0006525162.tif 000059
【０３７４】
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（３３．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１９．２２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.26  (m,  1H),  8.09  (m,  1H),  7.80  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.58  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.37  (m,  1H),  7.21  (m,  1H),  6.95  (m,  1H),  3.61  (m,  4H),  2.90  (m,  4H),  2.29  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :440.1
【０３７５】
４３．メチル３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエートの調製
【０３７６】
【化５２】
0006525162.tif 000060
【０３７７】
３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を、メタノール中濃硫酸（５．０６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエートを得た（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率６８．３％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.47  (m,  1H),  8.25  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  8.02  (dt,  1H,  J  =  1.2  &  8.0  Hz),  7.63  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  3.96  (s,3H),  3.27  (m,  4H),  1.77  (m,  4H).  質量  [M+H]+  :270.1
【０３７８】
４４．メチル３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエートの調製
【０３７９】
【化５３】
0006525162.tif 000061
【０３８０】
３−（Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を、メタノール中濃硫酸（６．０１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエートを得た（１２０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、収率５３．５％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.51  (m,  1H),  8.25  (m,  1H),  8.06  (dt,  1H,  J  =  1.2  &  8.0  Hz),  7.63  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  3.96  (s,  3H),  2.69  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :230.1
【０３８１】
４５．３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３８２】
【化５４】
0006525162.tif 000062
【０３８３】
メチル３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（３５．７ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で１２時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジドを得た（１１０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率７１．１％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.18  (m,  1H),  8.03  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.97  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.78  (bs,  1H),  7.63  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  4.17  (bs,  2H),  3.25  (m,  4H),  1.77  (m,  4H).  質量  [M+H]+:  270.1
【０３８４】
４６．３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０３８５】
【化５５】
0006525162.tif 000063
【０３８６】
ヒドラジン（４３．３ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を、メタノール中メチル３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエート（１５５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で１２時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（１２０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、収率７４．３％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.25  (m,  1H),  8.01  (m,  2H),  7.64  (m,  2H),  4.63  (m,  1H),  4.17  (m,  2H),  2.69  (d,  3H,  J  =  5.2  Hz).  ESI-MS:  230.0  [M+H]+
【０３８７】
４７．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−２−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３８８】
【化５６】
0006525162.tif 000064
【０３８９】
２−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１７．９４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この前記反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−２−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２１．２８％）を得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):δ7.95  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.95-7.70  (m,  2H),  7.66  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.56  (d,  1H,  J  =  2.8  Hz),  7.25  (dd,  1H,  J  =  2.8  &  8.8  Hz),  6.91  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  3.66  (m,  4H),  3.2(m,  4H),  2.36  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :438.1
【０３９０】
４８．（Ｅ）−３−（２−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０３９１】
【化５７】
0006525162.tif 000065
【０３９２】
３−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題の化合物（Ｅ）−３−（２−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.21  (m,  1H),  8.06  (m,  1H),  7.95  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.59  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.39  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.18  (m,  1H),  6.90  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  2.56  (s,  3H),  2.36  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :382.1
【０３９３】
４９．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０３９４】
【化５８】
0006525162.tif 000066
【０３９５】
３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド（１０５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６６．５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.18  (m,  1H),  8.13  (m,  1H),  7.95  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.65  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.41  (m,  1H),  7.21  (m,  1H),  6.93  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.23  (m,  4H),  2.39  (s,  3H),  1.75  (m,  4H).  質量  [M+H]+  :422.1
【０３９６】
５０．メチル−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾエートの調製
【０３９７】
【化５９】
0006525162.tif 000067
【０３９８】
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中濃硫酸（２．５３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾエートを得た（９９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率９０％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ7.58  (m,  2H),  7.36  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.09  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.89  (m,  4H),  3.11  (m,  4H).  質量  [M+H]+:  270.1
【０３９９】
５１．３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾヒドラジドの調製
【０４００】
【化６０】
0006525162.tif 000068
【０４０１】
メチル−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾエート（９５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（２２．６１ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で１２時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾヒドラジド（３２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率３１．０％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ7.34  (m,  1H),  7.29  (t,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.18  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  6.70  (dd,1H,  J  =  4.8  &  8.0  Hz),  3.85  (m,  4H),  3.05  (m,  4H).  質量  [M+H]+  :270.1
【０４０２】
５２．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾヒドラジドの調製
【０４０３】
【化６１】
0006525162.tif 000069
【０４０４】
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾヒドラジド（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１９．００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾヒドラジド（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):δ7.65  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.47  (m,  1H),  7.41  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.36-7.27  (m,  3H),  6.94  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.87  (m,  4H),  3.17  (m,  4H),  2.48  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :422.2
【０４０５】
５３．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４０６】
【化６２】
0006525162.tif 000070
【０４０７】
１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（３０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（４２．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として生成物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２０．０９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.20  (m,  1H),  8.07  (m,  1H),  7.88  (m,  1H),  7.66  (m,1H),  7.51  (m,  2H),  7.39  (m,  1H),  3.69  (m,  4H),  2.99  (m,  4H),  2.29  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :468.0
【０４０８】
５４．メチル３−スルファモイルベンゾエートの調製
【０４０９】
【化６３】
0006525162.tif 000071
【０４１０】
３−スルファモイル安息香酸（１５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中濃硫酸（４．８２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体としてメチル−３−スルファモイルベンゾエート（１１５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.53  (m,  1H),  8.18  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  8.08  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.57  (t,1H,  J  =  8.0  Hz),  3.92  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :216.0
【０４１１】
５５．メチル４−（モルホリノスルホニル）ベンゾエートの調製
【０４１２】
【化６４】
0006525162.tif 000072
【０４１３】
４−（モルホリノスルホニル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、メタノール中濃硫酸（３．５７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（モルホリノスルホニル）ベンゾエートを得た（１３５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、収率８４％）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.21  (m,  2H),  7.82  (m,  2H),  3.97  (s,  3H),  3.4  (m,  4H),  3.02  (m,  4H).  質量  [M+H]+  :286.0
【０４１４】
５６．３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０４１５】
【化６５】
0006525162.tif 000073
【０４１６】
メチル３−スルファモイルベンゾエート（１１０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（３２．８ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で８時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、白色の固体として３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):δ8.32  (m,  1H),  8.04  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.97  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.63  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz).  質量  [M+H]+  :216.0
【０４１７】
５７．４−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４１８】
【化６６】
0006525162.tif 000074
【０４１９】
メチル４−（モルホリノスルホニル）ベンゾエート（１３５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（３０．３ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で８時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、白色の固体として４−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（１０２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ7.94  (m,  2H),  7.79  (m,  2H),  3.72  (m,  4H),  2.99  (m,  4H).  質量  [M+H]+  :286.0
【０４２０】
５８．（Ｅ）−３−（２−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０４２１】
【化６７】
0006525162.tif 000075
【０４２２】
３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３９．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として生成物（Ｅ）−３−（２−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボニル）ベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):δ8.34  (s,  1H),  8.15  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  8.02  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.73  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.64  (m,  1H),  7.51  (bs,  2H),  7.32  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.4  Hz),  6.92  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  2.49  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :368.0
【０４２３】
５９．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン−４−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４２４】
【化６８】
0006525162.tif 000076
【０４２５】
４−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５９．８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として生成物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン−４−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):δ8.16  (m,  2H),  7.89  (m,  2H),  7.67  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.35  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.8  Hz),  6.95  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  3.64  (m,  4H),  2.92  (m,  4H),  2.49  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :438.0
【０４２６】
６０．３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸の調製
【０４２７】
【化６９】
0006525162.tif 000077
【０４２８】
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（１００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（容量：５ｍｌ）中炭酸カリウム（２５１ｍｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で添加し、この反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として生成物３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ7.77  (m,  2H),  7.63-7.55  (m,  2H),  3.04  (m,  4H),  2.46  (m  4H),  2.31  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :285.1
【０４２９】
６１．メチル３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエートの調製
【０４３０】
【化７０】
0006525162.tif 000078
【０４３１】
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を、メタノール中濃硫酸（５．６８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の存在下にて７０℃で一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、粗物質を、精製することなくさらなる反応に使用した。
【０４３２】
６２．３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４３３】
【化７１】
0006525162.tif 000079
【０４３４】
メチル３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（４３．０ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で８時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、白色の固体として３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジド（１２５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):δ10.08  (s,  1H),  8.12  (m,  2H),  7.84  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.72  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  4.57  (m,  1H),  2.88  (m,  4H),  2.32  (m,  4H),  2.10  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :298.9
【０４３５】
６３．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４３６】
【化７２】
0006525162.tif 000080
【０４３７】
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジド（８５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４８．６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として生成物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾヒドラジド（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):δ8.29  (s,  1H),  8.21  (d,  1H,  J  =  7.2  Hz),  7.99  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.78  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.59  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.27  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  9.2  Hz),  6.92  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.09  (m,  4H),  2.54  (m,  4H),  2.48  (s,  3H),  2.28  (s,  3H).  質量  [M+H]+  :450.9
【０４３８】
６４．３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４３９】
【化７３】
0006525162.tif 000081
【０４４０】
メチル３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を、メタノール中ヒドラジン（５０．９ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃で８時間還流させた。冷却後、反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、白色の固体として３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド（７０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):δ8.17  (t,  1H,  J  =  1.2  Hz),  8.05  (dt,  1H,  J  =  1.2  &  8.0  Hz),  7.90  (dt,  1H,  J  =  1.2  &  8.0  Hz),  7.69  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  2.99  (m,  4H),  1.62  (m,  4H),  1.43  (m,  2H).  質量  [M+H]+  :284.1
【０４４１】
６５．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジドの調製
【０４４２】
【化７４】
0006525162.tif 000082
【０４４３】
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド（６５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３９．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、触媒としての酢酸の存在下でメタノール（容量：４ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として生成物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド（５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):δ8.09  (m,  2H),  7.85  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.62  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.41  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.22  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  6.93  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  2.97  (m,  4H),  2.41  (s,  3H),  1.61  (m,  4H),  1.40  (m,  2H).  質量  [M+H]+  :436.9
【０４４４】
６６．４−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノールの調製
【０４４５】
【化７５】
0006525162.tif 000083
【０４４６】
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（４０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジン（４１．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（８．９５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流で１６時間加熱した。生成物を、精製することなくさらなる反応に使用した。
【０４４７】
６７．３−（モルホリノスルホニル）安息香酸の調製
【０４４８】
【化７６】
0006525162.tif 000084
【０４４９】
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）をモルホリン（９９ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（容量：５ｍｌ）中炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):δ8.34  (m,  1H),  8.32  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.99  (m,  1H),  7.76  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  3.70  (m,  4H),  2.98  (m,  4H).  ESI-MS:  272.0  [M+H]+
【０４５０】
６８．（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）メタノンの調製
【０４５１】
【化７７】
0006525162.tif 000085
【０４５２】
アセトニトリル（３ｍＬ）中（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（４０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４１．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（８．９５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流で１６時間加熱し、次いで、水酸化ナトリウム（１２．２１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノスルホニル）ベンゾイルクロリド（８８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）（３−（モルホリノスルホニル）安息香酸から製造した）をその後に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空により除去した。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として所望の生成物（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−モルホリノスルホニル）フェニル）メタノン（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３１．３％収率）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.28  (m,  2H),  8.20  (d,  1H,  J  =  8.0  Hz),  7.95  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.70  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.59  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.18  (dd,  1H,  J  =  2.8  &  8.8  Hz),  6.87  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  3.68  (m,  4H),  3.02  (m,  4H),  2.40  (s,  3H).  ESI-MS:  462.0  [M+H]+
【０４５３】
６９．４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ−３−イル）フェノールの調製
【０４５４】
【化７８】
0006525162.tif 000086
【０４５５】
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（４０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４１．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）、水酸化カリウム（８．９５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流で１６時間加熱した。生成物を、精製することなくさらなる反応に使用した。
【０４５６】
７０．（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−モルホリノスルホニル）フェニル）メタノンの調製
【０４５７】
【化７９】
0006525162.tif 000087
【０４５８】
３−（モルホリノスルホニル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３７．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１７．０３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（３５．９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）メタノン（４３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):δ8.68  (s,  1H),  8.39  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  8.01  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.80  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.70  (t,  1H,  J  =  7.6  Hz),  7.53  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.38  (dd,  1H,  J  =  2.4  &  8.4  Hz),  7.27  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  6.52  (s,  1H),  3.75  (m,  4H),  3.05  (m,  4H).  ESI-MS:  448.0  [M+H]+
【０４５９】
７１．５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ニコチノヒドラジドの調製
【０４６０】
【化８０】
0006525162.tif 000088
【０４６１】
ヒドラジン（１１．７８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中メチル５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ニコチネート（５５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）に添加し、一晩還流させた。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、固体として表題化合物５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ニコチノヒドラジド（４５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.07  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.46  (bs,  1H),  4.09  (bs,  2H),  3.05  (m,  4H),  2.43  (m,  4H),  2.21  (s,  3H).  ESI-MS:  300.1  [M+H]+
【０４６２】
７２．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ニコチノヒドラジドの調製
【０４６３】
【化８１】
0006525162.tif 000089
【０４６４】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２５．０７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ニコチノヒドラジド（４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ニコチノヒドラジドを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.21  (s,  1H),  9.00  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  7.41  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.20  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  6.90  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  3.08  (m,  4H),  2.48  (m,  4H),  2.40  (s,  3H),  2.25  (s,  3H).  ESI-MS:  452.0  [M+H]+
【０４６５】
７３．メチル５−（モルホリノスルホニル）ニコチネートの調製
【０４６６】
【化８２】
0006525162.tif 000090
【０４６７】
メチル５−（クロロスルホニル）ニコチネート（３５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をモルホリン（２５．９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、ＴＭＦ（８ｍｌ）中炭酸カリウム（４１．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、固体として生成物メチル５−（モルホリノスルホニル）ニコチネート（２６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.41  (s,  1H),  9.12  (s,  1H),  8.60  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  4.01  (s,  3H),  3.76  (m,  4H),  3.07  (m,  4H).
【０４６８】
７４．５−（モルホリノスルホニル）ニトチノヒドラジドの調製
【０４６９】
【化８３】
0006525162.tif 000091
【０４７０】
ヒドラジン（５．６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中メチル５−（モルホリノスルホニル）ニコチネート（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に添加し、一晩還流させた。この反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、溶媒を真空により除去し、次いで、化合物をカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、固体として表題化合物５−（モルホリノスルホニル）ニトチノヒドラジドを得た。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):δ9.15  (s,  1H),  8.98  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  3.71  (m,  4H),  3.02  (m,  4H)
【０４７１】
７５．（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリジン）−５−（モルホリノスルホニル）ニコチノヒドラジドの調製
【０４７２】
【化８４】
0006525162.tif 000092
【０４７３】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．５５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および５−（モルホリノスルホニル）ニコチノヒドラジド（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、触媒として酢酸の存在下でメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、冷却に続いて、溶媒を真空により除去し、得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固体として表題化合物（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリジン）−５−（モルホリノスルホニル）ニコチノヒドラジド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を得た。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ11.82  (bs,  1H),  9.35  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.34  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  6.94  (d,  1H,  J  =  8.8  Hz),  3.63  (m,  4H),  2.99  (m,  4H),  2.50  (s,  3H).  ESI-MS:  439.1  [M+H]+
【０４７４】
７６．一般的な生化学的および細胞材料ならびに方法
ＬＳＤ１活性は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から購入したＬＳＤ１阻害剤スクリーニングアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  商品番号７００１２０）を使用して測定した。（バキュロウイルスに感染したＢＴＩ昆虫細胞において発現された）組換えモノアミンオキシダーゼＡおよびモノアミンオキシダーゼＢ（それぞれ、カタログ番号Ｍ７３１６およびＭ７４４１）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から購入した。ＭＡＯ−Ｇｌｏ（商標）アッセイキットは、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から購入した。ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）発光アッセイシステム（例えば、カタログ番号Ｖ１４０１）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）から購入した。
【０４７５】
７７．細胞培養
がん細胞株を、ＡＴＣＣから得た。提供された手順に基づいて、細胞を培養した。使用した細胞株としては、以下の表４に示されるものがあった。表４に示される補足に加えて、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１００ＩＵ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）も、培地に添加した。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で培養した。ＡＴＣＣは、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）である。
【０４７６】
【表４】
0006525162.tif 000093
【０４７７】
７８．ＬＳＤ１ヒストン脱メチル化酵素アッセイ
化合物の阻害活性に関する第１のアッセイを、ＬＳＤ１阻害剤スクリーニングアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ；Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  商品番号７００１２０）とした。要約すると、試験化合物を、１００％  ＤＭＳＯにおいて、２０×所望の試験濃度に希釈し、２．５μＬの希釈薬物試料を、ブラック３８４ウェルプレートに添加した。ＬＳＤ１酵素ストックを、アッセイバッファーで１７倍に希釈し、４０μＬの希釈ＬＳＤ１酵素を、適切なウェルに添加した。反応混合物は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ジメチルＫ４ペプチド（ヒストンＨ３のＮ末端尾部の最初の２１個のアミノ酸に対応）から構成され、次いで、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンを、ウェルに添加した。レゾルフィンの発生（前記反応において生成したＨ２Ｏ２と反応することにより発生する）を、５３０ｎｍの励起波長および５９５ｎｍの発光波長によってＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで分析した。
【０４７８】
７９．モノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）アッセイ
モノアミンオキシダーゼ活性の阻害を、ＭＡＯ−Ｇｌｏ（商標）アッセイキットを使用して、製造元が提示するプロトコルに従って行った。要約すると、６．２５μＬの試験化合物を、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加した。酵素（ＭＡＯ  ＡまたはＢのいずれか）を添加し（１μｇのタンパク質を含む２×バッファーにおいて、１２．５μＬ）、５分間インキュベートした。最後に、６．２５μＬの４×ＭＡＯ基質を、各ウェルに添加した。１時間のインキュベート後、２５μＬのルシフェリン検出試薬を、各ウェルに添加し、２０分間インキュベートした。次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで、発光を測定した。各ＭＡＯアイソフォームの阻害に関するＩＣ５０を決定するのに使用した代表的なデータを、図４に提供し、いくつかの化合物に関する代表的なデータを、以下の表８にまとめる。
【０４７９】
８０．細胞生存性アッセイ
ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）発光アッセイシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を使用し、上記および表４に記載の種々の細胞株を使用して、細胞生存性を測定した。要約すると、細胞を、９６ウェルプレートに播種し、次いで、種々の濃度の阻害剤（０．１％最終ＤＭＳＯ濃度）で処理した。９６時間のインキュベート後、ＡＴＰｌｉｔｅ検出試薬を、培養ウェルに直接添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで、５分後に発光を読み取った。種々の細胞株についての細胞増殖の阻害に関する代表的なＩＣ５０データを、以下の表６、７および９に提供する。
【０４８０】
８１．リアルタイムＰＣＲ
要約すると、Ｔ−４７Ｄ細胞を、９６ウェルプレートに播種し、示した濃度の阻害剤で処理した。細胞ライゼート、逆転写および単色サイバーグリーンリアルタイムＰＣＲを、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して行った。ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ）の転写レベルを、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）およびβ−アクチンに正規化した。リアルタイムＰＣＲに使用したプライマーを、以下の表５に示す。ＨＭＯＸ発現に対する開示の化合物の作用に関する代表的なデータを、表６および表７に提供する。
【０４８１】
【表５】
0006525162.tif 000094
【０４８２】
８２．ＩＣ５０の計算
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を決定した。薬物の各濃度に関するパーセント阻害として、データを、Ｘ−Ｙプロットとして、ソフトウェアに入力した。薬物の濃度値を、ｌｏｇ変換し、非線形回帰を、前記データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算するために、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイドの用量−応答（可変勾配）」オプションを使用して行った。報告されたＩＣ５０値は、５０％阻害が達成される薬物の濃度である。
【０４８３】
８３．化合物の活性
種々の生化学的および細胞の活性を調節する代表的な開示の化合物の能力を、上記アッセイを使用して決定した。結果を、以下の表に示す。Ｔ−４７Ｄ細胞を使用した、ＬＳＤ１活性または細胞増殖のいずれかの阻害についてのＩＣ５０（μＭ）を、表６および７に示す。さらに、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ）発現に対する代表的な化合物の作用も、表６および７に示す。対照化合物であるトラニルシプロミンと比較した、代表的な化合物による、モノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ  Ａ」）およびＢ（「ＭＡＯ  Ｂ」）の阻害についてのＩＣ５０を、表８に示す。種々の細胞株に関する細胞増殖についての、化合物番号１２（表７で使用される化合物番号を参照、または（Ｅ）−Ｎ’−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン）−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾヒドラジド）の作用を、表９に示す。ＩＣ５０または他のアッセイ結果が「ｎ．ｄ．」と表される場合、それは示されたアッセイにおいて測定されなかった。
【０４８４】
化合物１２を、がん細胞株の一団における感受性を評価するために使用した（表９）。この生存性アッセイにおける化合物１２に対する細胞株感受性は、ＩＣ５０値に関して、３００ｎＭ付近から３μＭ直下まで、１ログだけ異なった。代表的な化合物の中での比較に関して、ＩＣ５０値を、Ｔ−４７Ｄ細胞において決定した（表６および７参照）。あまり例外なく、Ｔ−４７Ｄ細胞は、ＬＳＤ１の生化学的アッセイにおいて活性であった試験化合物に対して感受性であり、ＬＳＤ１のアッセイにおいてあまり活性を示さない化合物に対して、あまり感受性がないことが観察された。
【０４８５】
これらの化合物による細胞培養におけるＬＳＤ１阻害のさらなるレベルの分析を追加するために、発現アレイ実験を、化合物１２により誘導される転写変化を評価するために行った（データを示さず）。これらのデータは、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１）は、この化合物での処理後に、複数の細胞株にわたって、最も一貫して上方制御された遺伝子の１つであることを示した。ＨＭＯＸ１は、プロモータにおけるＨ３のメチル化により制御されることが公知であるので（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２０１０年、３０（１）、３４４−５３頁）、Ｔ−４７Ｄ細胞におけるＨＭＯＸ１発現に対する試験化合物の作用を、決定した（表６および表７参照）。データは、ＨＭＯＸ１発現の上方制御に関連する代表的な化合物が、ＬＳＤ１アッセイおよび細胞生存性アッセイにおける阻害活性にも関連することを示す。
【０４８６】
ＬＳＤ１は、モノアミンオキシダーゼファミリーの酵素に対して、高い構造相同性を有する（モノアミンオキシダーゼＡおよびＢ；それぞれＭＡＯ  ＡおよびＢの両方に関して、１７．６％；例えば、Ｇｏｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００８年、１８（１０）、３０４７−５１頁参照）。ＭＡＯ  ＡまたはＭＡＯ  Ｂのいずれかと比較したＬＳＤ１に関する、代表的な化合物の選択的活性は、ＬＳＤ１を標的とする治療化合物に関する望ましい特性である。化合物１および化合物１２の特異性を、本明細書に記載されるＭＡＯ生化学的アッセイにおいて試験した（表８にまとめた代表的な結果に関する図３参照）。このアッセイでは、公知のＭＡＯ阻害剤であるトラニルシプロミンは、ＭＡＯ  ＡおよびＢの両方に対して活性を示した。対照的に、化合物１は、ＭＡＯ  Ｂに対して、トラニルシプロミンに匹敵する活性を示したが、ＭＡＯ  Ａに対して活性を示さなかった。しかしながら、化合物１２は、いずれのＭＡＯ酵素に対しても活性を示さなかった（＞３００μＭ）。化合物１８および２４も試験し、ＭＡＯ  ＡまたはＢに対する活性を示さなかった。結果を、表８に提供する。これらの結果は、代表的な化合物が、ＭＡＯ酵素について著しく低下した作用を有する、ＬＳＤ１に関する特異性を有することを実証する。ＭＡＯ  ＡおよびＢは両方とも、ＦＡＤが、Ｃｙｓ４０６およびＣｙｓ３９７それぞれにチオエーテル結合により、前記酵素に共有結合される点において、ＬＳＤ１とは異なることが留意されるべきである（Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｅ．Ｂ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７１年、（２４）、３２１−３２７頁；および、Ｂａｃｈ，Ａ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９８８年、（８５）、４９３４−４９３８頁）。
【０４８７】
【表６】
0006525162.tif 000095
0006525162.tif 000096
【０４８８】
【表７】
0006525162.tif 000097
0006525162.tif 000098
0006525162.tif 000099
0006525162.tif 000100
【０４８９】
【表８】
0006525162.tif 000101
【０４９０】
【表９】
0006525162.tif 000102
【０４９１】
８４．予測的なインビボにおける抗腫瘍作用：細胞株異種移植モデル
本開示の化合物のインビボ作用の以下の実施例は、予測的である。一般的に、クロマチンの制御を調節する作用物質、例えば、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤は、がんの前臨床モデルで効力を示す。先の実施例に記載した化合物のインビボ作用は、当業者に公知のがんの種々の動物モデル、例えば、腫瘍異種移植モデルにおいて示されると予測される。これらのモデルは、典型的には、げっ歯類において、ほとんどの場合、マウスにおいて行われるが、本研究の目的に都合がよいのであれば、他の動物種で行ってもよい。本明細書に開示の化合物、生成物および組成物は、当業者に公知のがんの種々の動物モデル、例えば、マウス腫瘍異種移植モデルにおいて、インビボ作用を示すことが予測される。
【０４９２】
化合物のインビボ作用は、マウス腫瘍異種移植研究により評価され得る。１つの可能性のある研究プロトコルを、本明細書に記載する。要約すると、細胞（１００ｍＬの培養培地において、２から５×１０６個）を、無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウス（５から６週齢、１８−２２ｇ）の右後ろの脇腹に、例えば、皮下注射により皮下に移植する。本発明の試験化合物に関して、腫瘍異種移植研究に使用した典型的な細胞株は、ＡＮ３、ＣＡまたはＢＴ−２０である。これらの研究に関する他の適切な細胞株は、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７ＤおよびＵ−８７  ＭＧの細胞である。細胞を、本明細書に記載のこのプロトコル用に収集する前に培養する。
【０４９３】
移植後に、動物を、処理群（例えば、媒体、ポジティブコントロールおよび種々の用量レベルの試験化合物）にランダム化する前に、腫瘍を、典型的に移植後約６−１８日で、約１００ｍｍ３に増殖させる。群あたりの動物の数は、典型的には、８−１２匹とする。研究の１日目は、動物が、この最初の投与を受ける日に対応する。試験化合物の効力は、研究の目的に応じて、種々の長さの研究において決定され得る。典型的な研究期間は、１４、２１および２８日間である。投与頻度（例えば、試験化合物を、毎日、１日おき、２日おきまたは他の頻度で動物に投与するかどうか）を、試験化合物の毒性および効力に応じて、各研究に関して決定する。典型的な研究設計は、週末での回収による、試験化合物で毎日（Ｍ−Ｆ）投与することを含む。研究全体を通して、腫瘍体積および体重を、１週間に２回測定する。研究の最後に、動物を安楽死させ、腫瘍を収集し、さらなる分析のために凍結させる。代わりに、分析のために、腫瘍を直ちに処理、例えば、緩衝ホルマリンにおいて固定し、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン／エオシン染色および、所望の腫瘍学マーカーに関するさらなる免疫組織化学的な分析用に切片化してもよい。
【０４９４】
例えば、本発明の化合物またはこの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物および立体化学的な異性型は、このようなインビボ作用を示すと予測される。
【０４９５】
８５．予測的なインビボにおける抗腫瘍作用：腫瘍移植片モデル
代わりに、腫瘍外植片モデルまたは腫瘍移植片動物モデル（例えば、Ｒｕｂｉｏ−Ｖｉｑｕｅｉｒａ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６年）１２：４６５２−４６６１頁；Ｆｉｅｂｉｇ，Ｈ．Ｈ．、Ｍａｉｅｒ，Ａ．およびＢｕｒｇｅｒ，Ａ．Ｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ．（２００４）４０：８０２−８２０；および、ＤｅＲｏｓｅ，Ｙ．Ｓ．ら、「Ｐａｔｉｅｎｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒａｆｔｓ  ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｌｌｙ  ｒｅｆｌｅｃｔ  ｔｕｍｏｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ．」（２０１１年）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、印刷中を参照）における、本開示の化合物のインビボにおける有用性を評価するのが望ましくあり得る。これらのモデルは、治療的な化合物のインビボ作用についての、より高い品質の情報を提供し得る。腫瘍移植片モデルは、多くの種類のがん、例えば、ヒトの乳がんの、腫瘍の生物学およびがんが転移する方法を試験するのに、より信頼性の高いインビボモデルであると考えられる。実際の患者の腫瘍組織の免疫不全のマウスへの移植（「腫瘍移植片」と呼ばれる）は、ヒトの腫瘍を表現型描写することおよび患者における薬物応答を予測することに関して、細胞株の移植を超える改善をもたらす（Ｃｌａｒｋｅ，Ｒ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９年）１１  Ｓｕｐｐｌ  ３、Ｓ２２；Ｐｒｅｓｓ，Ｊ．Ｚ．ら、Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ（２００８年）１１０：５６−２６４頁；Ｋｉｍ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ（２００９年）４：６７０−１６８０頁；Ｄａｎｉｅｌ，Ｖ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９年）６９：３３６４−３３７３頁；およびＤｉｎｇ，Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１０年）４６４：９９９−１００５頁）。
【０４９６】
要約すると、組織試料を、認可されたＩＲＢプロトコルに基づいて、ユタ州のハンツマンガン病院／大学において、インフォームドコンセントした患者から収集する。試料を収集し、移植用に取得される前に、ハンツマンガン研究所の組織活用および応用コア施設により特定化する。すべての原発腫瘍は、組織収集の前に化学療法を受けていない個体に由来し、すべての転移性胸水は、化学療法、ホルモン療法および／または放射線療法で処置されている個体に由来すると見込まれる。ユタ大学研究所の動物治療および利用委員会が、すべてのマウスの実験を総説し、認可する。実験群あたりの最も小さい３匹のマウスを使用し、メスのマウスのみを、乳がん腫瘍に関する研究に使用することが見込まれる。新鮮または凍結させた腫瘍（約８ｍｍ３）の１つの断片またはマトリゲルにおける約１０６個の細胞を、３−４週齢のメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスのクリアな鼠径乳房脂肪体に移植する。同様に、肩甲骨間のエストロゲンペレットを、ＥＲ＋の腫瘍と共に、マウスの皮下に移植する。腫瘍の増殖を、キャリパーを使用して週に１回測定する。腫瘍が約１５０−２，０００ｍｍ３に達する時点で、マウスを安楽死させ、組織断片を別のコホートのマウスに再移植し、後の使用のために凍結し、および／または、組織構造、遺伝子発現およびＤＮＡコピー数を分析した。腫瘍体積を、式０．５×長さ×（幅）２を使用して算出する。エストロゲン依存性を決定する実験に関して、ＥＲ＋の腫瘍を、肩甲骨間エストロゲンペレットの存在または不存在下において、および標準的な方法に基づいて行われる卵巣を取り除く同時外科手術の有無と共に、上記のようにマウスに移植する。
【０４９７】
患者またはマウスから新鮮に収集された腫瘍組織を、約８ｍｍ３片に切断し、液体窒素において、後の移植のために、９５％ＦＢＳおよび５％ＤＭＳＯの溶液に保存する。代わりに、組織を、コラゲナーゼ溶液（２．５％ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地における、１ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼ［ＩＶ型、Ｓｉｇｍａ］）により、２５０ｒｐｍで振とうしながら、３７℃で４０−６０分間消化する。消化された組織を、細片を除去するために引張り、ヒト乳房上皮細胞（ＨＢＥＣ）培地（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５％  ＦＢＳ、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．５μｇ／ｍＬ  ヒドロコルチゾン、５０μ／ｍＬ  ゲンタマイシン、１μｇ／ｍＬ  ＩＴＳ−Ｘ１００を添加したＤＭＥＭ  Ｆ／１２）において、３回洗浄する。ペレットを、凍結培地（ＨＢＥＣ培地における５％ＦＢＳおよび１０％ＤＭＳＯ）に再懸濁させ、液体窒素において保存する。
【０４９８】
開示の化合物の作用を評価するために、動物を処理群（例えば、媒体、正の対照および種々の用量レベルの試験化合物）にランダム化する前に、マウスにおける腫瘍を、典型的に移植後約６−１８日で、約１００ｍｍ３に増殖させる。群あたりの動物の数は、典型的には、８−１２匹とする。研究の１日目は、動物が、この最初の投与を受ける日に対応する。試験化合物の効力は、研究の目的に応じて、種々の長さの研究において決定され得る。典型的な研究期間を、１４、２１および２８日間とする。投与頻度（例えば、試験化合物を、毎日、１日おき、２日おきまたは他の頻度で動物に投与するかどうか）を、試験化合物の毒性および効力に応じて、各研究に関して決定する。典型的な研究設計は、週末での回収による、試験化合物で毎日（Ｍ−Ｆ）投与することを含む。研究全体を通して、腫瘍体積および体重を、１週間に２回測定する。研究の最後に、動物を安楽死させ、腫瘍を収集し、さらなる分析のために凍結させる。または、分析のために、腫瘍を直ちに処理、例えば、緩衝化ホルマリンにおいて固定し、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン／エオシン染色および、所望の腫瘍学マーカーに関する更なる免疫組織化学的な分析用に切片化し得る。
【０４９９】
例えば、本発明の化合物またはこの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物および立体化学的な異性型は、このようなインビボ作用を示すと予測される。
【０５００】
８６．予測的な医薬組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用する場合の「活性成分」は、１種以上の本発明の化合物またはこの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物および立体化学的な異性型に関する。錠剤、懸濁剤、注射剤および軟膏剤における本発明の化合物おける製剤の以下の実施例が、予測される。
【０５０１】
本発明の製剤に関するレシピの典型的な実施例は、以下に示すとおりである。本発明によって所望の投与量におけて開示の化合物を用いる、種々の他の剤形、例えば、充填ゼラチンカプセル剤、液体状のエマルジョン剤／懸濁剤、軟膏剤、坐剤またはチュアブル錠剤の形態を、本明細書に適用し得る。適切な剤型を調製するための種々の従来の技術が、予測的な医薬組成物、例えば、本明細書に開示のものおよび標準的な参考テキスト、例えば、英国および米国の薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）におけるものを調製するために使用され得る。
【０５０２】
この参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５０３】
ａ．経口投与用の医薬組成物
錠剤は、以下のとおりに調製し得る：
【０５０４】
【表１０】
0006525162.tif 000103
【０５０５】
代わりに、約１００ｍｇの開示の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのとうもろこしデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（例えば、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、錠剤あたりに使用する。活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水におけるＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。乾燥後、顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと、５分間混合する。この混合物を、通常の錠剤プレス（例えば、錠剤の形状：直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ）を使用して成形する。適用される成形力は、典型的には約１５ｋＮである。
【０５０６】
代わりに、開示の化合物は、経口用途に製剤化された懸濁剤において投与され得る。例えば、約１００−５０００ｍｇの所望の開示の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのキサンタンガムおよび９９ｇの水を、撹拌しながら合わせる。約１０−５００ｍｇの所望の開示の化合物の１回の用量が、１０ｍｌの経口懸濁剤により提供され得る。
【０５０７】
これらの実施例では、活性成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、具体的には、同量の例示した化合物のいずれかにより置き換えられ得る。一部の状況では、錠剤に代えて、カプセル剤、例えば、充填ゼラチンカプセル剤の使用が望ましいことがある。錠剤またはカプセル剤の選択は、使用される具体的な開示の化合物の物理化学的な特徴に、ある程度依存する。
【０５０８】
経口調製物を製造するための代替となる有用な担体の例は、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガムなどである。これらの代替となる担体は、所望の溶解性、吸収性および製造特性に必要であれば、上に示されたものと置換され得る。
【０５０９】
ヒトへの使用に関する医薬組成物の使用に関する、錠剤あたりの開示の化合物の量は、適切な動物モデル、例えば、ラットおよび少なくとも１つの非げっ歯類種において取得された毒性学データおよび薬物動態データの両方から決定され、ヒトの臨床試験データに基づいて調節される。例えば、開示の化合物は、錠剤の投与量単位あたりに、約１０から１０００ｍｇのレベルで存在するのが適切であり得る。
【０５１０】
ｂ．注射剤用途のための医薬組成物
非経口組成物は、以下の通りに調製し得る：
【０５１１】
【表１１】
0006525162.tif 000104
【０５１２】
代わりに、静脈内注射の医薬組成物は、場合により、約１５％以下のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、および場合によって、１５％以下のエチルアルコール、および場合によって、２当量以下の医薬として適切な酸、例えば、クエン酸または塩酸が使用される生理食塩水における、約１００−５０００ｍｇの開示の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの水を含む組成物で使用され得る。このような注射剤組成物の調製は、以下のとおりに達成され得る：本開示の化合物およびポリエチレングリコール４００を、撹拌しながら水に溶解させる。この溶液を、滅菌ろ過し（孔径０．２２μｍ）、滅菌条件下において、加熱滅菌した注入ボトルに充填した。注入ボトルを、ゴム栓で密封する。
【０５１３】
さらなる例では、静脈内注射用の医薬組成物は、約１０−５００ｍｇの開示の化合物、標準的な生理食塩水溶液、場合によって、１５重量％以下のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよび場合によって、１５重量％以下のエチルアルコールおよび場合によって、２当量以下の医薬として適切な酸、例えば、クエン酸または塩酸を含む組成物で使用され得る。調製は、以下のとおりに達成され得る：所望の開示の化合物を、撹拌しながら、生理食塩水溶液に溶解する。場合によって、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エチルアルコールまたは酸を添加する。溶液を、滅菌ろ過し（孔径０．２２μｍ）、滅菌条件下において、加熱滅菌した注入ボトルに充填した。注入ボトルを、ゴム栓で密封する。
【０５１４】
この実施例では、活性成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、具体的には、同量の例示した化合物のいずれかにより置き換えられ得る。
【０５１５】
ヒトへの使用に関する医薬組成物の使用に関する、アンプル剤当たりの開示の化合物の量は、適切な動物モデル、例えば、ラットおよび少なくとも１つの非げっ歯類種において取得された毒性学データおよび薬物動態データの両方から決定され、ヒトの臨床試験データに基づいて調整される。例えば、開示の化合物は、錠剤の投与単位あたりに、約１０から１０００ｍｇのレベルで存在するのが適切であり得る。
【０５１６】
非経口調製物に適した担体は、例えば、溶解剤またはｐＨ調整剤としての役割を果たす、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどと使用され得る、水、生理食塩水溶液などである。非経口調製物は、投与単位当たり、好ましくは、５０から１０００ｍｇの開示の化合物を含む。
【０５１７】
本発明の範囲または精神を逸脱することなく、種々の変更および変形が本発明になされ得ることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示の発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例は、例示としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【配列表】
0006525162000001.app