(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析するシステムであって、
前記システムが備えるデータプロセッサは、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別し、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域をそれぞれ表す複数のカプセルを定義し、
定義された前記カプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれの基準カプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、前記カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算することによって、定義された前記カプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、
前記比較に基づいて前記被験者の脳機能を推定し、
前記少なくとも１つの基準カプセルは、データベースのカプセルであり、
前記データプロセッサは、前記カプセルとそれぞれのデータベースカプセルとの間の相関関係を計算する、
システム。
【請求項２】
前記データベースの各エントリに重みも関連付けられており、
前記データプロセッサは、前記重みを使用して前記統計的スコアを加重する、
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記比較は、カプセル間関係にかかわりなく実行される、
請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記カプセル間関係が、２つの定義されたカプセルの間の空間的近接性、時間的近接性、スペクトル的近接性およびエネルギ的近接性のうちの少なくとも１つを備えている、
請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記データベースが、データベースカプセルネットワークパターンを備えており、
前記データプロセッサは、
前記カプセルの間でカプセル間関係を求め、
前記カプセル間関係に応じてカプセルネットワークパターンを構築し、
前記比較において、構築された前記カプセルネットワークパターンを前記データベースカプセルネットワークパターンと比較する、
請求項１または２に記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１つの基準カプセルが、異なる時刻に同じ被験者から得られる神経生理学的データを使用して定義されるベースラインカプセルを備えており、
前記データプロセッサが、前記ベースラインカプセルに対する前記カプセルの変動を、正常と注釈されている第１のカプセルおよび同様に正常と注釈されている第２のカプセルの以前に格納された変動と比較する、
請求項１から請求項５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記データプロセッサは、
それぞれが前記活動に関連する特徴のうちの１つを表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築し、
前記ＢＮＡパターンにおけるノードの各対に結合性の重みを割り当て、
構築された前記ＢＮＡパターンを、少なくとも１つの基準ＢＮＡパターンと比較し、
前記基準ＢＮＡパターンとの前記比較に基づいて前記被験者の脳機能を推定する、
請求項１から請求項６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記データプロセッサは、
前記比較の前に、前記複数のカプセルに特徴選択手順を適用して、少なくとも１つの、カプセルのサブセットを生成し、
前記比較が、前記少なくとも１つの、カプセルのサブセットそれぞれについて、個別に実行される、
請求項１から請求項７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
前記データプロセッサは、脳振盪の可能性を評価する、
請求項１から請求項８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
被験者のグループから記録される神経生理学的データからデータベースを構築する、データベースによって実行される方法であって、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別するステップと、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域を表す複数のカプセルを定義するステップと、
前記カプセルに従って前記神経生理学的データをクラスタ化して複数のカプセルクラスタを生成するステップと、
前記カプセルクラスタもしくはその表現またはその両方をコンピュータ可読媒体に格納することによって前記データベースを形成するステップと、
を含み、
前記区画化するステップが、識別された活動に関連する特徴それぞれに周波数値を関連付けるステップを含んでおり、
前記識別された活動に関連する特徴に対応する前記カプセルが、スペクトル−時空間活動領域として定義され、
前記カプセルクラスタの前記表現が、前記カプセルクラスタのカプセル表現を備える、
方法。
【請求項１１】
前記カプセルの間でカプセル間関係を求めるステップと、
前記カプセル間関係に応じてカプセルネットワークパターンを構築するステップと、
をさらに含んでおり、
前記カプセルクラスタの前記表現が、前記カプセルネットワークパターンを備えている、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記区画化するステップが、
空間格子を形成するステップと、
識別された活動に関連する特徴それぞれに格子要素および時点を関連付けるステップと、
前記識別された活動に関連する特徴に対応するカプセルを、前記関連付けられた格子要素の近傍の格子要素と、前記関連付けられた時点の近傍の時点とをカプセル化する時空間活動領域として定義するステップと、
を含む、
請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記空間格子が二次元の空間格子である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記空間格子が三次元の空間格子である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記区画化するステップが、前記神経生理学的データに周波数分解を適用して複数の周波数帯域を生成するステップを含んでおり、
前記識別された活動に関連する特徴の前記関連付けと、前記カプセルの前記定義とが、周波数帯域ごとに個別に実行される、
請求項１２から請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記スペクトル−時空間活動領域は、前記関連付けられた格子要素の近傍の格子要素と、前記関連付けられた時点の近傍の時点と、前記関連付けられた周波数値の近傍の周波数値とをカプセル化する、
請求項１２から請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
プログラム命令が格納されているコンピュータ可読媒体であって、
前記命令がデータプロセッサによって読み込まれたとき、前記命令に起因して、前記データプロセッサが、神経生理学的データを受信し、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別し、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域を表す複数のカプセルを定義し、
定義された前記カプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれの基準カプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、前記カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算することによって、定義された前記カプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、
前記比較に基づいて前記被験者の脳機能を推定し、
前記少なくとも１つの基準カプセルは、データベースのカプセルであり、
前記データプロセッサは、前記カプセルとそれぞれのデータベースカプセルとの間の相関関係を計算する、
コンピュータ可読媒体。
【請求項１８】
脳刺激システムに接続可能であり、前記推定された脳機能に応じて局所的な刺激を脳に印加するように前記脳刺激システムを制御するコントローラ、
をさらに備えている、
請求項１から請求項８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
前記コントローラが、前記複数のカプセルの少なくとも１つの空間的位置に対応する、１つまたは複数の位置に前記局所的な刺激を印加するように前記脳刺激システムを制御する、
請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記脳機能の前記推定が、繰り返し実行され、
前記コントローラが、前記脳機能の変動に応じて前記局所的な刺激を変化させる、
請求項１８または１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記脳刺激システムが、経頭蓋刺激システムを備えている、
請求項１８から請求項２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
前記脳刺激システムが、経頭蓋刺激および脳深部刺激の両方を印加し、
前記コントローラが、前記脳深部刺激の活性化しきい値を制御するために前記経頭蓋刺激を印加するように前記脳刺激システムを制御する、
請求項１８から請求項２１のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析するシステムであって、
前記システムが備えるデータプロセッサは、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別し、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域をそれぞれ表す複数のカプセルを定義し、
定義された前記カプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれの基準カプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、前記カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算することによって、定義された前記カプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、
前記比較に基づいて前記被験者の脳機能を推定し、
前記比較は、カプセル間関係にかかわりなく実行される、
システム。
【請求項２４】
被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析するシステムであって、
前記システムが備えるデータプロセッサは、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別し、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域をそれぞれ表す複数のカプセルを定義し、
定義された前記カプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれの基準カプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、前記カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算することによって、定義された前記カプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、
前記比較に基づいて脳振盪の可能性を評価する、
システム。
【請求項２５】
被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析するシステムであって、
前記システムが備えるデータプロセッサは、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別し、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域をそれぞれ表す複数のカプセルを定義し、
定義された前記カプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれの基準カプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、前記カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算することによって、定義された前記カプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、
前記比較に基づいて前記被験者の脳機能を推定し、
前記少なくとも１つの基準カプセルが、異なる時刻に同じ被験者から得られる神経生理学的データを使用して定義されるベースラインカプセルを備えており、
前記データプロセッサが、前記ベースラインカプセルに対する前記カプセルの変動を、正常と注釈されている第１のカプセルおよび同様に正常と注釈されている第２のカプセルの以前に格納された変動と比較する、
システム。
【請求項２６】
被験者のグループから記録される神経生理学的データからデータベースを構築する、データベースによって実行される方法であって、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別するステップと、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域を表す複数のカプセルを定義するステップと、
前記カプセルに従って前記神経生理学的データをクラスタ化して複数のカプセルクラスタを生成するステップと、
前記カプセルの間でカプセル間関係を求めるステップと、
前記カプセル間関係に応じてカプセルネットワークパターンを構築するステップと、
前記カプセルクラスタもしくはその表現またはその両方をコンピュータ可読媒体に格納することによって前記データベースを形成するステップと、
を含み、
前記カプセルクラスタの前記表現が、前記カプセルネットワークパターンを備えている、
方法。
【請求項２７】
被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析するシステムであって、
前記システムが備えるデータプロセッサは、
前記神経生理学的データにおける活動に関連する特徴を識別し、
前記活動に関連する特徴に従って前記神経生理学的データを区画化して、脳内の時空間活動領域をそれぞれ表す複数のカプセルを定義し、
定義された前記カプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれの基準カプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、前記カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算することによって、定義された前記カプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、
前記比較に基づいて前記被験者の脳機能を推定し、
前記システムは、脳刺激システムに接続可能であり、前記推定された脳機能に応じて局所的な刺激を脳に印加するように前記脳刺激システムを制御するコントローラを備える、
システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのいくつかの実施形態においては、神経生理学に関し、より詳細には、これらに限定されないが、時空間区画化を使用して神経生理学的データを分析するシステム、神経生理学的データからデータベースを構築する方法、コンピュータ可読媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳が無関係な刺激を無視しながら行動上重要である刺激の神経発現を選択的に向上させることを可能にするメカニズムについては、ほとんど知られていない。脳は、活動電位と呼ばれる信号を生成する神経数細胞の複雑な構造である。これらの活動電位は、１つの細胞から、シナプスと呼ばれる隙間を超えて別の細胞に移動する。これらの電位は皮質において集合し、脳の被膜を経て頭皮に達するため、頭皮において適切な電極を使用して電位を測定することができる。測定される律動的な活動は、皮質細胞の大集団の複雑な相互作用によって同期化されるシナプス後の皮質神経電位を表す。
【０００３】
行動機能は、特定の時空間フローパターンを含む、脳内のさまざまな機能領域の間の流れに基づく。特定の行動機能の基礎をなす特定の時空間パターンは、しばしば少なくとも数十ミリ秒以上にわたり活動的である脳の機能領域から構成される。これらの領域の間の活動の流れは、しばしば同期ベースである。
【０００４】
この技術分野においては、行動機能を、その基礎をなす局所的な脳活動に関連付けるため、個別の関係領域を識別する方法が公知である。別の技術では、１つの領域から別の領域への流れの分析を使用する。
【０００５】
特許文献１には、大量伝達評価（mass communication assessment）のための方法およびシステムが開示されている。認知課題が中央制御サイトから複数の遠隔検査サイトにインターネットを介して送信される。遠隔サイトでは、課題に反応した被験者の脳の反応が記録され、インターネットを介して中央制御サイトに送信される。中央制御サイトでは、選択されたサイトそれぞれにおける被験者の脳活動の変動を計算する。
【０００６】
特許文献２には、脳の生理学的不均衡を分類および治療する方法が開示されている。神経生理学的手法を使用して、被験者から分析対象の脳信号のセットを取得し、これらの信号からデジタルパラメータのセットを求める。これらデジタルパラメータを、さまざまな治療反応性プロファイルに定量的にマッピングする。被験者の信号およびパラメータを、無症候性および症候性の基準集団に関するデータベースに含まれる総合神経生理学的情報と比較し、この比較を使用して治療の推奨を行う。治療反応パターンを従属変数として相関させ、罹患被験者の臨床治療を成功させるための関連付けを提供する。
【０００７】
特許文献３には、神経心理学的フローパターンの知識ベースを確立する方法が記載されている。複数の調査グループから特定の行動過程についての信号を取得し、その特定の行動機能に関与する活動源を特定する。その後、脳活動のパターンのセットを識別し、神経心理学的分析を使用して、特定された活動源および識別されたパターンを分析する。分析では、可能な経路を識別して順位付けを行う。フローパターンのセットを作成し、これを知識ベースとして使用する。順位付けされた経路の数を減らすための制約として知識ベースを使用する。
【０００８】
特許文献４、特許文献５、および特許文献６には、刺激を形成する課題もしくは動作またはその両方を被験者が実行する前と後に神経生理学的データを集める手法が記載されている。刺激を使用してデータにおける特徴を定義し、定義された特徴に従ってデータを分解する。その後、特徴を分析して、データにおける１つまたは複数のパターンを求める。分解においては、クラスタリングを使用してデータにおける１つまたは複数の重要な特徴を特定することができ、この場合、クラスタの集合が活動ネットワークを形成する。特定の病理や治療の脳に対する影響をシミュレートする目的に使用できる神経モデルを、データパターンを分析することで定義することができる。
【０００９】
特許文献７には、神経生理学的データの分析方法が開示されており、この分析方法は、データにおける活動に関連する特徴（activity-related features）を識別するステップと、それぞれが活動に関連する特徴のうちの１つを表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ：brain network activity）パターンを構築するステップと、ＢＮＡパターンにおけるノードの各対に結合性の重みを割り当てるステップとを含む。
【００１０】
さらなる背景技術として、特許文献８が挙げられ、この文書には、同じ場所または異なる場所における２人以上の被験者に共通の一連の刺激を印加したときに、被験者からＥＥＧ読取値を収集し、分析、および比較するシステムが開示されている。被験者の適合性を、被験者のＥＥＧ読取値を使用して調べ、そこから隠れた情報を発見・確認する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，７９２，３０４号明細書
【特許文献２】米国公開出願第２００４００５９２４１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／１３８５７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０６９１３４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０６９１３５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０６９１３６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／０８６５６３号パンフレット
【特許文献８】米国公開出願第２００５０１７７０５８号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Greenblatt et al., 2005, “ Local Linear Estimators for the Bioelectromagnetic Inverse Problem,” IEEE Trans. Signal Processing, 53(9):5430
【非特許文献２】Sekihara et al., “ Adaptive Spatial Filters for Electromagnetic Brain Imaging (Series in Biomedical Engineering),” Springer, 2008
【非特許文献３】Sekihara et al., 2005, “Localization bias and spatial resolution of adaptive and non-adaptive spatial filters for MEG source reconstruction,” NeuroImage 25:1056
【非特許文献４】Kayser et al., 2006, “Principal Components Analysis of Laplacian Waveforms as a Generic Method for Identifying ERP Generator Patterns: I. Evaluation with Auditory Oddball Tasks,” Clinical Neurophysiology 117(2):348
【非特許文献５】Zhang et al., 2006, “A Cortical Potential Imaging Study from Simultaneous Extra- and Intra-cranial Electrical Recordings by Means of the Finite Element Method,” Neuroimage, 31(4): 1513
【非特許文献６】Perrin et al., 1987, “ Scalp Current Density Mapping: Value and Estimation from Potential Data,” IEEE transactions on biomedical engineering, BME-34(4):283; Ferree et al., 2000, “Theory and Calculation of the Scalp Surface Laplacian,” www.csi.uoregon.edu/members/ferree/tutorials/SurfaceLaplacian
【非特許文献７】Babiloni et al., 1997, “High resolution EEG: a new model-dependent spatial deblurring method using a realistically-shaped MR-constructed subject’s head model,” Electroencephalography and clinical Neurophysiology 102:69
【非特許文献８】Cao et al., 2006, “Density-based clustering over an evolving data stream with noise,” Proceedings of the Sixth SIAM International Conference on Data Mining. Bethesda, Maryland, p. 328-39
【非特許文献９】R.O. Duda, P.E. Hart and D.G. Stork, “Pattern Classification” (2nd Edition), A Wiley-Interscience Publication, 2000
【非特許文献１０】Granger C W J, 1969, “Investigating Causal Relations By Econometric Models And Cross-Spectral Methods,” Econometrica, 37(3):242
【非特許文献１１】Durka et al., 2001, “Time-frequency microstructure of event-related electroencephalogram desynchronisation and synchronisation,” Medical & Biological Engineering & Computing, 39:315
【非特許文献１２】Smith Bassett et al., 2006, “Small-World Brain Networks” Neuroscientist, 12:512
【非特許文献１３】He et al., 2007, “Small-World Anatomical Networks in the Human Brain Revealed by Cortical Thickness from MRI,” Cerebral Cortex 17:2407
【非特許文献１４】De Vico Fallani et al., “Extracting Information from Cortical Connectivity Patterns Estimated from High Resolution EEG Recordings: A Theoretical Graph Approach,” Brain Topogr 19:125
【非特許文献１５】Marill et al., IEEE Tran Inf Theory 1963, 9:11-17
【非特許文献１６】Pudil et al., Proceedings of the 12th International Conference on Pattern Recognition  (1994). 279-283
【非特許文献１７】Pudil et al., Pattern Recognit Lett (1994) 15:1119-1125
【非特許文献１８】Whitney et al., IEEE Trans Comput 197;20:1100-1103
【非特許文献１９】Benjamini et al., Gavrilov Ann Appl Stat 2009;3:179-198
【非特許文献２０】Edwards et al., NeuroImage 74 (2013) 266-275
【非特許文献２１】Kuo et al., Brain Stimulation, Volume 6, Issue 4 (2013) 644-648
【非特許文献２２】Villamar et al., J Pain. (2013) 14(4):371-83
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によると、被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析する方法が提供される。本方法は、データプロセッサによって実行され、本方法は、データにおける活動に関連する特徴を識別するステップと、活動に関連する特徴に従ってデータを区画化して複数のカプセルを定義するステップであって、カプセルそれぞれが、脳内の時空間活動領域（spatiotemporal activity region）を表す、ステップと、定義されたカプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較するステップと、比較に基づいて被験者の脳機能を推定するステップと、を含む。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態によると、比較するステップは、定義されたカプセルの少なくともいくつかのそれぞれについて、それぞれのデータベースカプセルを記述する多次元統計的分布を使用して、カプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコアを計算するステップ、を含む。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態によると、データベースの各エントリに重みも関連付けられており、本方法は、統計的スコアを重みを使用して加重するステップ、をさらに含む。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、カプセルとそれぞれのデータベースカプセルとの間の相関関係を計算するステップ、を含む。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態によると、比較するステップは、カプセル間関係にかかわりなく実行される。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態によると、カプセル間関係は、２つの定義されたカプセルの間の空間的近接性、２つの定義されたカプセルの間の時間的近接性、２つの定義されたカプセルの間のスペクトル的近接性、２つの定義されたカプセルの間のエネルギ的近接性、のうちの少なくとも１つを備えている。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、カプセルの間でカプセル間関係を求めるステップと、カプセル間関係に応じてカプセルネットワークパターンを構築するステップと、を含んでおり、データベースが、データベースカプセルネットワークパターンを備えており、比較するステップが、構築されたパターンをデータベースパターンと比較するステップ、を含む。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準カプセルは、複数のエントリを有するデータベースに格納されている注釈付きデータベースカプセルを備えており、本方法は、データベースにアクセスするステップ、をさらに含む。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準カプセルは、異なる時刻に同じ被験者から得られる神経生理学的データを使用して定義されるベースラインカプセルを備えており、本方法は、ベースラインカプセルに対するカプセルの変動を、正常と注釈されている第１のカプセルおよび同様に正常と注釈されている第２のカプセルの以前に格納された変動と比較するステップ、を含む。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準カプセルは、異なる時刻に同じ被験者から得られる神経生理学的データを使用して定義されるベースラインカプセルを備えている。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、ベースラインカプセルに対するカプセルの変動を、正常と注釈されている第１のカプセルおよび同様に正常と注釈されている第２のカプセルの以前に格納された変動と比較するステップ、を含む。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準カプセルは、異なる被験者から得られる神経生理学的データを使用して定義されるカプセルを備えている。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準カプセルは、異なる被験者から得られる神経生理学的データを使用して定義されるカプセルを備えている。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、それぞれが活動に関連する特徴のうちの１つを表す複数のノードを有する脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築するステップと、ＢＮＡパターンにおけるノードの各対に結合性の重みを割り当てるステップと、構築されたＢＮＡを、少なくとも１つの基準ＢＮＡパターンと比較するステップと、を含んでおり、被験者の脳機能を推定するステップが、基準ＢＮＡとの比較に基づく。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準ＢＮＡパターンは、複数のエントリを有するＢＮＡデータベースに格納されている注釈付きＢＮＡパターンを備えており、本方法は、データベースにアクセスするステップ、をさらに含む。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準ＢＮＡパターンは、異なる時刻に同じ被験者から得られる神経生理学的データから抽出されるベースラインＢＮＡパターンを備えている。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態によると、少なくとも１つの基準ＢＮＡパターンは、異なる被験者または被験者のグループから得られる神経生理学的データから抽出されるＢＮＡパターンを備えている。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、比較するステップの前に、複数のカプセルに特徴選択手順を適用して、少なくとも１つの、カプセルのサブセットを生成するステップ、を含んでおり、比較するステップは、少なくとも１つの、カプセルのサブセットそれぞれについて、個別に実行される。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳機能は、一時的に異常な脳機能である。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳機能は、慢性的に異常な脳機能である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳機能は、刺激に対する、または刺激の欠如に対する反応である。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、脳振盪の可能性を評価するステップ、を含む。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、推定された脳機能に応じて局所的な刺激を脳に印加するステップであって、局所的な刺激が、カプセルの少なくとも１つの、空間的位置に対応する１つまたは複数の位置に印加される、ステップ、を含む。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、推定された脳機能に応じて局所的な刺激を脳に印加するステップ、を含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、カプセルの少なくとも１つの、空間的位置に対応する１つまたは複数の位置に印加される。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳機能を推定するステップが繰り返し実行され、本方法は、脳機能における変動に応じて局所的な刺激を変化させるステップ、を含む。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、経頭蓋刺激を備えている。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、経頭蓋電気刺激（ｔＥＳ）を備えている。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）を備えている。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、高詳細経頭蓋直流電流刺激（ＨＤ−ｔＤＣＳ）を備えている。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、大脳皮質に対する脳皮質電気刺激（electrocortical stimulation）を備えている。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、脳深部刺激を備えている。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、経頭蓋刺激および脳深部刺激の両方を備えており、経頭蓋刺激は、脳深部刺激の活性化しきい値（activation threshold）を制御するために実行される。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、経頭蓋刺激および脳深部刺激の両方を備えており、経頭蓋刺激は、脳深部刺激の活性化しきい値を制御するために実行される。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によると、被験者のグループから記録される神経生理学的データからデータベースを構築する方法が提供される。本方法は、データプロセッサによって実行され、本方法は、データにおける活動に関連する特徴を識別するステップと、活動に関連する特徴に従ってデータを区画化して複数のカプセルを定義するステップであって、カプセルそれぞれが、脳内の時空間活動領域を表す、ステップと、カプセルに従ってデータをクラスタ化して複数のカプセルクラスタを生成するステップと、クラスタもしくはその表現またはその両方をコンピュータ可読媒体に格納することによってデータベースを形成するステップと、を含む。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態によると、クラスタの表現は、クラスタのカプセル表現を備えている。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態によると、本方法は、カプセルの間でカプセル間関係を求めるステップと、カプセル間関係に応じてカプセルネットワークパターンを構築するステップと、を含んでおり、クラスタの表現は、カプセルネットワークパターンを備えている。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態によると、区画化するステップは、空間格子を形成するステップと、識別された活動に関連する特徴それぞれに格子要素および時点を関連付けるステップと、識別された活動に関連する特徴に対応するカプセルを、関連付けられた格子要素の近傍の格子要素と、関連付けられた時点の近傍の時点とをカプセル化する時空間活動領域として定義するステップと、を含む。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態によると、関連付けられる格子要素の近傍の格子要素は、活動に関連する特徴の振幅レベルが所定のしきい値範囲内である格子要素すべてを備えている。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態によると、関連付けられる時点の近傍の時点は、活動に関連する特徴の振幅レベルが所定のしきい値範囲内である時点すべてを備えている。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態によると、空間格子は、二次元の空間格子である。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態によると、空間格子は、被験者の頭皮を記述する二次元の空間格子である。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態によると、空間格子は、被験者の頭蓋内面を記述する二次元の空間格子である。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態によると、空間格子は、三次元の空間格子である。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態によると、空間格子は、被験者の頭蓋内容積を記述する三次元の空間格子である。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態によると、区画化するステップは、データに周波数分解を適用して複数の周波数帯域を生成するステップを含んでおり、識別された活動に関連する特徴の関連付けと、カプセルの定義とが、周波数帯域ごとに個別に実行される。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態によると、区画化するステップは、データに周波数分解を適用して複数の周波数帯域を生成するステップを含んでおり、識別された活動に関連する特徴の関連付けと、カプセルの定義とが、周波数帯域ごとに個別に実行される。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態によると、区画化するステップは、識別された活動に関連する特徴それぞれに周波数値を関連付けるステップを含んでおり、識別された活動に関連する特徴に対応するカプセルは、関連付けられた格子要素の近傍の格子要素と、関連付けられた時点の近傍の時点と、関連付けられた周波数値の近傍の周波数値とをカプセル化するスペクトル−時空間活動領域（spectral-spatiotemporal activity region）として定義される。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によると、神経生理学的データを処理するシステムであって、神経生理学的データを受信し、上に概説されておりオプションとして下にさらに記載されている方法を実行するように構成されているデータプロセッサ、を備えている、システム、が提供される。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によると、プログラム命令が格納されているコンピュータ可読媒体を備えているコンピュータソフトウェア製品であって、命令がデータプロセッサによって読み込まれたとき、命令に起因して、データプロセッサが、神経生理学的データを受信し、上に概説されておりオプションとして下にさらに記載されている方法を実行する、コンピュータソフトウェア製品、が提供される。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によると、被験者の脳から記録される神経生理学的データを分析するシステムが提供される。本システムはデータプロセッサを備えており、このデータプロセッサは、データにおける活動に関連する特徴を識別し、活動に関連する特徴に従ってデータを区画化して、それぞれが脳内の時空間活動領域を表す複数のカプセルを定義し、定義されたカプセルの少なくともいくつかを少なくとも１つの基準カプセルと比較し、比較に基づいて被験者の脳機能を推定する、ように構成されている。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態によると、本システムは、脳刺激システムに接続可能なコントローラであって、推定された脳機能に応じて局所的な刺激を脳に印加するように脳刺激システムを制御するように構成されている、コントローラ、をさらに備えている。
【００６５】
本発明のいくつかの実施形態によると、コントローラは、複数のカプセルの少なくとも１つの、空間的位置に対応する１つまたは複数の位置に局所的な刺激を印加するように脳刺激システムを制御するように構成されている。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳機能の推定が、繰り返し実行され、コントローラが、脳機能の変動に応じて局所的な刺激を変化させるように構成されている。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳刺激システムは、経頭蓋刺激システムを備えている。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳刺激システムは、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）システムを備えている。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態によると、局所的な刺激は、高詳細経頭蓋直流電流刺激（ＨＤ−ｔＤＣＳ）を備えている。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳刺激システムは、大脳皮質に脳皮質電気刺激を印加するように構成されている脳皮質電気刺激システムを備えている。
【００７１】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳刺激システムは、脳深部刺激システムを備えている。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態によると、脳刺激システムは、経頭蓋刺激および脳深部刺激の両方を印加するように構成されており、コントローラは、脳深部刺激の活性化しきい値を制御するために経頭蓋刺激を印加するように脳刺激システムを制御するように構成されている。
【００７３】
特に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野における通常の技能を有する者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の実施形態を実施または試験するとき、本明細書に記載されている方法および材料に類似するかまたは同等の方法および材料を使用することができるが、例示的な方法および材料が以下に記載してある。矛盾が生じる場合、定義を含めて本特許明細書に従うものとする。さらには、これらの材料、方法、および例は、説明のみを目的としており、本発明を制限することを意図していない。
【００７４】
本発明の実施形態の方法もしくはシステムまたはその両方を実施する場合、選択されるタスクを、手動で、または自動的に、またはこれらを組み合わせて、実行または完了することができる。さらに、本発明の方法もしくはシステムまたはその両方の実施形態の実際の設備および機器に従って、いくつかの選択されるタスクを、オペレーティングシステムを使用して、ハードウェアによって、ソフトウェアによって、またはファームウェアによって、あるいはこれらの組合せによって、実施することができる。
【００７５】
例えば、本発明の実施形態による選択されるタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施することができる。ソフトウェアとしては、本発明の実施形態による選択されるタスクは、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータによって実行される複数のソフトウェア命令として、実施することができる。本発明の例示的な実施形態においては、本明細書に記載されている方法もしくはシステムまたはその両方の例示的な実施形態による１つまたは複数のタスクは、データプロセッサ（例えば、複数の命令を実行するためのコンピューティングプラットフォーム）によって実行される。データプロセッサは、オプションとして、命令もしくはデータまたはその両方を格納するための揮発性メモリと、命令もしくはデータまたはその両方を格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、リムーバブルメディア）、の一方または両方を含んでいる。オプションとして、ネットワーク接続も提供される。オプションとして、ディスプレイもしくはユーザ入力デバイス（例えば、キーボード、マウス）またはその両方も提供される。
【００７６】
本明細書においては、本発明のいくつかの実施形態について、単なる一例として、添付の図面を参照しながら説明してある。以下では、図面を詳細に参照するが、図示されている細部は一例であり、本発明の実施形態を実例を挙げて説明することを目的としていることを強調しておく。この点において、当業者には、図面を参照しながらの説明によって、本発明の実施形態をどのように実施するかが明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明のさまざまな例示的な実施形態による、神経生理学的データを分析するのに適する方法の流れ図である。
【図２】本発明のいくつかの実施形態による、神経生理学的データから抽出することのできる脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンの代表例を示した概略図である。
【図３Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、被験者のグループを対象に活動に関連する特徴を識別する手順を記述した流れ図である。
【図３Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、脳の活動の特徴の間の関係を調べる手順の概略図である。
【図３Ｃ−３Ｅ】図３Ｂに示した手順を使用して本発明のいくつかの実施形態に従って構築されるＢＮＡパターンの概念図である。
【図４】本発明のさまざまな例示的な実施形態による、被験者に固有なＢＮＡパターンを分析するのに適する方法を記述した流れ図である。
【図５Ａ−５Ｆ】本発明のいくつかの実施形態による、脳障害指標を求めるプロセスの代表例を示した概略図である。
【図６Ａ−６Ｆ】本発明のいくつかの実施形態による、ＡＤＨＤ被験者の治療に対する反応性を評価するプロセスの代表例を示した概略図である。
【図７Ａ−７Ｄ】本発明のいくつかの実施形態による、別のＡＤＨＤ被験者の治療に対する反応性を評価するプロセスの代表例を示した概略図である。
【図８Ａ−８Ｅ】本発明のいくつかの実施形態による、被験者のスコポラミンに対する反応性を評価するプロセスの代表例を示した概略図である。
【図９Ａ−９Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、ＢＮＡパターンを使用して疼痛を測定するプロセスの代表例を示した概略図である。
【図１０Ａ−１０Ｄ】ワーキングメモリ検査時に記録されたＥＥＧデータから、本発明のいくつかの実施形態に従って構築されるＢＮＡパターンの概略図である。
【図１０Ｅ−１０Ｈ】ワーキングメモリ検査時に記録されたＥＥＧデータから、本発明のいくつかの実施形態に従って構築されるＢＮＡパターンの概略図である。
【図１１】本発明のいくつかの実施形態による、脳障害指標のグラフィカル表現を示している。
【図１２】本発明のいくつかの実施形態に従って実行されたメチルフェニデート（ＭＰＨ）調査の結果を示している。
【図１３】未治療のＡＤＨＤ被験者（左列）と、ＭＰＨによる治療後のＡＤＨＤ被験者（中央列）と、コントロール（右列）の、グループＢＮＡパターンの時間的変化を示している。
【図１４】本発明のいくつかの実施形態による、被験者のグループから記録された神経生理学的データからデータベースを構築するのに適する方法を示した流れ図である。
【図１５】本発明のいくつかの実施形態による、被験者から記録された神経生理学的データを分析するのに適する方法を示した流れ図である。
【図１６】本発明のいくつかの実施形態に従って行われる実験において実行されるデータ分析手法のブロック図である。
【図１７Ａ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた実験において得られたグループのカプセルを示している。
【図１７Ｂ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた実験において得られたグループのカプセルを示している。
【図１８】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた実験において得られたΘ帯域のＲＯＣ曲線を示している。
【図１９】本発明のいくつかの実施形態に従って行われる例示的な調査において利用される手法を記述したブロック図である。
【図２０】本発明のいくつかの実施形態に従って行われる例示的な調査時に採用される方法を示したスキームである。
【図２１】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査において使用された聴覚オドボール課題の概略図である。
【図２２】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査時に得られた２回のＥＥＧ−ＥＲＰセッションにおけるＢＮＡスコアに関する、基準データベースの級内相関（ＩＣＣ）値を示している。
【図２３】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査時に得られた、聴覚オドボール課題の「新規刺激」と称される刺激の結合性ΔＢＮＡスコアのＱ−Ｑプロットを示している。
【図２４】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査時に得られた、聴覚オドボール課題の「新規刺激」と称される刺激の結合性ΔＢＮＡスコアの頻度ヒストグラムを示している。
【図２５】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査時に得られた、聴覚オドボール課題の「新規刺激」と称される刺激に応えてのＰ３００成分の６段階操作（振幅の低減と潜時の遅延の組合せ）の後に基準データベースからランダムに選択された健康な被験者のＦｚチャンネルにおける再構築されたＥＲＰを示している。
【図２６Ａ−２６Ｂ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査時に得られたシミュレーション結果を示している。
【図２７】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な調査時に得られた薬理学モデルの結果を示している。
【図２８】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な実験的調査において利用された手法を記述したブロック図である。
【図２９Ａ−２９Ｂ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な実験的調査時に得られた、Ｇｏ／ＮｏＧｏ課題（図２９Ａ）および聴覚オドボール課題（図２９Ｂ）における選択された基準ＢＮＡパターンを示している。
【図３０Ａ−３０Ｄ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な実験的調査時に得られた、脳震盪のグループ（ｎ＝３５）およびコントロールグループ（ｎ＝１９）の４回の訪問にわたるグループ平均ＢＮＡスコア（基準ＢＮＡとの類似性の割合％）を示している。
【図３１Ａ−３１Ｄ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた例示的な実験的調査時に得られた、ＢＮＡパターンの感度および特異度を示している。
【図３２】本発明のいくつかの実施形態による、神経生理学的データを分析するシステムの概略図である。
【図３３】本発明のいくつかの実施形態に適する特徴選択手順の概略図である。
【図３４Ａ】本発明のいくつかの実施形態に適する比較プロトコルの概略図である。
【図３４Ｂ】本発明のいくつかの実施形態に適する比較プロトコルの概略図である。
【図３４Ｃ】本発明のいくつかの実施形態に適する比較プロトコルの概略図である。
【図３５】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた実験において使用されたＮｏ−Ｇｏ刺激の場合において、さまざまな周波数帯域における抽出された時空間ピークの一例を示している。
【図３６Ａ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた特徴選択実験時に得られた結果を示している。
【図３６Ｂ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた特徴選択実験時に得られた結果を示している。
【図３６Ｃ】本発明のいくつかの実施形態に従って行われた特徴選択実験時に得られた結果を示している。
【図３７】疼痛の分析および治療を調べるため、本発明のいくつかの実施形態に従って行われた調査において使用された視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を示している。
【図３８】疼痛の分析および治療を調べるための調査において熱刺激が印加された領域の概略図である。
【図３９】疼痛の分析および治療を調べるための調査において使用された電極のマップの概略図である。
【図４０】疼痛の分析および治療を調べるための調査において使用されたプロトコルを記述した流れ図である。
【図４１】疼痛の分析および治療を調べるための調査において得られた、数値疼痛スケールの関数としての視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を示している。
【図４２】疼痛の分析および治療を調べるための調査において得られた、ＢＮＡスコア、ＶＡＳ、および生活の質の評定尺度を示している。
【図４３】疼痛の分析および治療を調べるための調査において予測される、ＢＮＡスコアの変化を示している。
【図４４Ａ】疼痛の分析および治療を調べるための調査において、反応者として定義された被験者の代表例を示している。
【図４４Ｂ】疼痛の分析および治療を調べるための調査において、反応者として定義された被験者の代表例を示している。
【図４４Ｃ】疼痛の分析および治療を調べるための調査において、反応者として定義された被験者の代表例を示している。
【図４４Ｄ】疼痛の分析および治療を調べるための調査において、反応者として定義された被験者の代表例を示している。
【図４５Ａ−４５Ｃ】疼痛の分析および治療を調べるための調査において、非反応者として定義された被験者の代表例を示している。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本発明は、そのいくつかの実施形態においては、神経生理学に関し、より詳細には、これに限定されないが、神経生理学的データを分析する方法およびシステムに関する。
【００７９】
本発明の少なくとも一実施形態について詳しく説明する前に、以下の点を理解されたい。すなわち、以下の説明に記載されている、もしくは、図面または例の少なくとも一方に示されている、またはその両方である構成要素および／または方法の構造および編成の細部に、本発明の適用は必ずしも制限されない。本発明は、別の実施形態とする、または、さまざまな方法で実施または実行することができる。
【００８０】
本発明の実施形態は、個人の被験者または被験者のグループに使用して、例えば行動、状態、脳機能、その他の被験者の特性に関連する情報を抽出するために、被験者の脳の活動を分析することのできるツールを対象としている。このような情報は、情報を表現する１つまたは複数のデータオブジェクトを構築することによって抽出される。本発明のいくつかの実施形態においては、データオブジェクトは神経生理学的データパターンであり、いくつかの実施形態においては、データオブジェクトは脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンであり、いくつかの実施形態においては、データオブジェクトは脳内の時空間活動領域であり、いくつかの実施形態においては、データオブジェクトは時空間活動領域のネットワークである。
【００８１】
データオブジェクトは、それぞれのデータオブジェクトに関連付けられる病気を処置するための診断および治療の両方を支援することができる。被験者または被験者のグループを、データオブジェクトの１つまたは複数のタイプに基づいて分析することができる。被験者または被験者のグループが２つ以上のデータオブジェクトに基づいて分析されるときには、各オブジェクトから抽出される情報を組み合わせる、もしくは重み付ける、またはその両方を行って、行動や状態、脳機能に関して推測することができる。
【００８２】
例えば、被験者または被験者のグループを、最初に、ＢＮＡパターンを構築することによって分析して第１の分析を生成し、さらに、１つまたは複数の時空間活動領域を使用して分析することによって第２の分析を生成することができる。第１の分析と第２の分析とを組み合わせることで、行動や状態、脳機能、その他の被験者の特性に関するより良好な評価を生成することができる。
【００８３】
代表例として、一方の分析によって行われた評価を、他方の分析を使用して確認することができる。別の例として、分析それぞれに数値の評価値（例えば特定の被験者が何らかの障害を有する可能性）が含まれるとき、これら数値の評価値を組み合わせることができる（例えば平均値や加重平均値を計算することによる）。
【００８４】
なお、特に定義されていない限り、以下に説明されている処理は、同時に実行する、またはさまざまな組合せや実行順序において連続的に実行することができることを理解されたい。特に、流れ図の順序は、本発明を制限するようにはみなされないものとする。例えば、以降の説明や流れ図において特定の順序で記載されている２つ以上の処理は、異なる順序で（例えば逆順で）実行する、あるいは実質的に同時に実行することができる。さらには、以降に記載されているいくつかの処理はオプションであり、実行しなくてもよい。
【００８５】
処理の少なくとも一部は、データを受信して、以降に記載されている処理を実行するように構成されているデータ処理システム（例えば専用回路や汎用コンピュータ）によって実施することができる。
【００８６】
本発明の実施形態の方法を実施するコンピュータプログラムは、一般には、配布媒体（例えば、以下に限定されないが、フロッピーディスク（登録商標）、ＣＤ−ＲＯＭ、フラッシュメモリデバイス、ポータブルハードディスク）を通じて使用者に配布することができる。配布媒体からハードディスクまたは類似する中間記憶媒体に、コンピュータプログラムをコピーすることができる。配布媒体または中間記憶媒体からコンピュータ命令をコンピュータの実行メモリにロードし、本発明の方法に従って動作するようにコンピュータを設定することによって、コンピュータプログラムを実行することができる。これらの操作すべては、コンピュータシステムの技術分野における当業者に周知である。
【００８７】
本発明の実施形態の方法は、数多くの形態として具体化することができる。例えば、本方法を、有形媒体（例えば、本方法の処理を実行するコンピュータ）上に具体化することができる。さらに、本方法を、本方法の処理を実行するコンピュータ可読命令を備えたコンピュータ可読媒体上に具体化することができる。さらには、有形媒体上のコンピュータプログラムを実行するようにされた、またはコンピュータ可読媒体上の命令を実行するようにされたデジタルコンピュータ機能を有する電子デバイスに、本方法を具体化することもできる。
【００８８】
図１は、本発明のさまざまな例示的な実施形態による、神経生理学的データを分析するのに適する方法の流れ図である。
【００８９】
分析する神経生理学的データは、検査対象の被験者の脳から直接得られる任意のデータとすることができる。「直接」得られるデータは、脳の組織自体の電気的特徴、磁気的特徴、化学的特徴、または構造的特徴を示す。神経生理学的データは、単一被験者の脳から直接得られるデータ、または複数の被験者（例：調査グループ）の複数の脳から直接得られるデータ（必ずしも同時に取得されなくてもよい）とすることができる。
【００９０】
複数の脳からのデータの分析は、１人の脳に対応するデータ部分それぞれについて、以下に説明する処理を個別に実行することによって行うことができる。ただし、いくつかの処理は、複数の脳に対して一括して実行することができる。したがって、特に明示的に記載されていない限り、単数形での「被験者」または「脳」という表現は、必ずしも個人の被験者のデータの分析を意味するものではない。単数形での「被験者」または「脳」という表現は、何人かの被験者のうちの１人に対応するデータ部分の分析も含んでおり、この分析を別のデータ部分にも適用することができる。
【００９１】
データは、取得後ただちに分析することができる（「オンライン分析」）、または記録および格納した後に分析することができる（「オフライン分析」）。
【００９２】
本発明に適する神経生理学的データタイプの代表例としては、以下に限定されないが、脳波図（ＥＥＧ）データ、脳磁図（ＭＥＧ）データ、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）データ、ポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）データ、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）データ、機能ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）データ、超音波データ、単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）データ、脳コンピュータインタフェース（ＢＣＩ）データ、神経レベルにおける代替神経機能（neuroprostheses）からのデータが挙げられる。オプションとして、このデータには、２種類以上のタイプのデータの組合せも含まれる。
【００９３】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、神経生理学的データは、それぞれが被験者の頭皮の複数の異なる位置に配置されている複数の測定デバイスを使用して集められる信号に関連付けられる。これらの実施形態においては、データタイプは、ＥＥＧデータまたはＭＥＧデータであることが好ましい。測定デバイスは、電極、超伝導量子干渉デバイス（ＳＱＵＩＤ）などを含むことができる。このような位置それぞれにおいて得られるデータの部分を「チャンネル」とも称する。いくつかの実施形態においては、神経生理学的データは、脳の組織自体に配置された複数の測定デバイスを使用して集められる信号に関連付けられる。これらの実施形態においては、データのタイプは、侵襲性ＥＥＧデータ（皮質脳波検査（ＥＣｏＧ）データとしても知られている）であることが好ましい。
【００９４】
オプションとして、神経生理学的データは、少なくとも、被験者が課題もしくは動作またはその両方を実行する前および後に集められることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態においては、神経生理学的データは、少なくとも、被験者が課題もしくは動作またはその両方を概念化する（conceptualize）前と、概念化した後（ただし実際に課題を実行していないとき）に集められる。これらの実施形態は、例えば、脳卒中などさまざまな脳損傷の後に見られるように、課題や動作を実際に実行することを妨げる何らかの種類の身体的障害や認知障害を被験者が患っているときに、有用である。しかしながら、これらの実施形態は、必要であれば任意の被験者に使用することができる。
【００９５】
課題もしくは動作またはその両方（実際に実行されたのか概念化されたのかにかかわらず）に関連付けられる神経生理学的データを、事象関連電位（ＥＲＰ）や事象関連磁界（ＥＲＦ）などの事象関連測度として使用することができる。反応の時系列を確立して、その時系列に基づいてデータの特徴を抽出するためには、課題もしくは動作またはその両方（実際に実行されたのか概念化されたのかにかかわらず）が、１つまたは複数の刺激に応えるものであり、データの取得が刺激と同期していることが好ましい。一般的には、ただし必須ではないが、データの収集は、課題もしくは動作またはその両方を実行または概念化する前と、実行または概念化している間と、実行または概念化した後に、連続的に集められるように行われる。
【００９６】
低レベルおよび高レベルの認知課題や認知動作を含めて、さまざまなタイプの課題が考慮される。課題／動作は、単発的、逐次的、または連続的なものとすることができる。連続的な低レベルの認知課題／動作の例としては、これに限定されないが、映画を観る、が挙げられる。単発的な低レベルの認知課題／動作の例としては、これに限定されないが、可聴信号（例えば単純な音）を被験者に送る、が挙げられる。逐次的な低レベルの認知課題／動作の例としては、以下に限定されないが、可聴信号を繰り返し再生する、が挙げられる。反復性の課題の場合、被験者は最終的に条件付けられて注意力が低下しうるが（慣れとして知られるプロセス）、脳からの反応は依然として存在することを理解されたい。高レベルの認知課題／動作の例としては、これに限定されないが、いわゆる「Ｇｏ／ＮｏＧｏ課題」が挙げられ、この課題では、被験者には高い音程の音が聞こえた場合にボタンを押すように要求され、低い音程の音が聞こえた場合には被験者はボタンを押さない。この課題は、この技術分野において公知であり、多くの認知研究において使用されている。
【００９７】
この技術分野においては、刺激および刺激−反応の数多くのプロトコルが公知であり、これらのすべてのプロトコルは、本発明のいくつかの実施形態によって考慮される。刺激−反応の神経心理学的検査としては、以下に限定されないが、ストループ課題、ウィスコンシンカード分類課題などが挙げられる。刺激のみに基づく検査としては、以下に限定されないが、ミスマッチ陰性電位（mismatch negativity）、脳幹誘発反応聴力検査（ＢＥＲＡ）などが挙げられる。さらには、反応のみに基づく検査も考慮され、例えば、以下に限定されないが、サッカード分析、運動関連電位（ＭＲＰ）、Ｎ−ｂａｃｋワーキングメモリ課題およびその他のワーキングメモリ課題、「シリアルセブンズ」検査（１００から７ずつ減算していく）、Ｐｏｓｎｅｒ注意課題などが挙げられる。
【００９８】
なお、刺激、課題、動作の少なくとも１つに関連付けられる神経生理学的データのみに本発明の範囲が制限されるようには意図されていないことを理解されたい。本発明の実施形態は、自発的な脳活動を記述する神経生理学的データにも適用することができる。さらには、神経生理学的データが特定の活動中に取得されるが、データの取得が刺激と同期していない実施形態も考慮される。
【００９９】
次に図１を参照する。本方法はステップ１０において開始され、オプションとしてステップ１１に続くことが好ましく、このステップでは、神経生理学的データを受信する。データは、被験者から直接記録することができ、または、データが格納されているコンピュータ可読記憶媒体などの外部のデータ源から受信することができる。
【０１００】
本方法はステップ１２に進み、このステップでは、データの特徴の間の関係を求めて、活動に関連する特徴を識別する。このステップは、この技術分野において公知の任意の手順を使用して行うことができる。例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５、および特許文献６に記載されている手順を採用することができる（これらの文書の内容は参照によって本明細書に組み込まれている）。大まかに言うと、活動に関連する特徴を抽出するステップは、データの多次元分析を含んでおり、データを分析してデータの空間的特性および非空間的特性を抽出する。
【０１０１】
空間的特性は、それぞれのデータが得られた位置を記述することが好ましい。例えば、空間的特性は、被験者の頭皮における測定デバイス（例えば電極、ＳＱＵＩＤ）の位置を含むことができる。
【０１０２】
さらには、神経生理学的データが生成された脳組織内の位置を空間的特性によって推定する実施形態も考慮される。これらの実施形態においては、データ源特定手順（この手順としては例えば低解像度電磁気断層撮影法（ＬＯＲＥＴＡ）が挙げられる）が使用される。本発明の実施形態に適するデータ源特定手順は、参照によって本明細書に組み込まれている上に挙げた国際公開パンフレットに記載されている。本発明の実施形態に適する別のデータ源特定手順は、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３に記載されており、これらの文書の内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
【０１０３】
さらには、上皮質面における位置を空間的特性によって推定する実施形態も考慮される。これらの実施形態においては、被験者の頭皮における位置において集められたデータを処理して、頭皮電位分布を上皮質面上にマッピングする。このようなマッピングの手法は、この技術分野において公知であり、文献においては、脳皮質電位イメージング（ＣＰＩ）または脳皮質データ源密度（ＣＳＤ）と称される。本発明の実施形態に適するマッピング手法は、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７に記載されている。
【０１０４】
上の実施形態のいずれにおいても、空間的特性は、必要に応じて離散的または連続的な空間座標系を使用して表すことができる。座標系が離散的であるとき、座標系は、一般に、測定デバイスの位置（例えば、頭皮、上皮質面、大脳皮質、または脳内深部における位置）に対応する。座標系が連続的であるとき、座標系は、頭皮または上皮質面、あるいはこれらの何らかのサンプリングされたバージョンの面のおよその形状を記述することが好ましい。サンプリングされた面は、面のトポロジを記述するのに十分である三次元空間内の一連の点である点群（point-cloud）によって表すことができる。連続的な座標系の場合、空間的特性は、測定デバイスの位置の間の区分的補間（piecewise interpolation）によって得ることができる。区分的補間では、面全体にわたり滑らかな分析関数（smooth analytical function）または一連の滑らかな分析関数を利用することが好ましい。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施形態においては、非空間的特性を、空間的特性それぞれについて個別に得る。例えば、非空間的特性は、各チャンネルごとに個別に得ることができる。空間的特性が連続的であるとき、連続体上の一連の離散点に対して非空間的特性を得ることが好ましい。一般には、この一連の離散点は、区分的補間に使用される点を少なくとも含むが、サンプリングされたバージョンの面における他の点を含むこともできる。
【０１０６】
非空間的特性は、取得の時間に従ってデータをセグメント化することによって得られる時間的特性を含むことが好ましい。セグメント化の結果として複数のデータセグメントが生じ、各データセグメントは、そのデータセグメントが取得された期間（epoch）に対応する。期間の長さは、神経生理学的データのタイプを特徴付ける時間的解像度に依存する。例えばＥＥＧデータまたはＭＥＧデータの場合、一般的な期間の長さは約１０００ｍｓである。
【０１０７】
別の非空間的特性は、データ分解手法によって得ることができる。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、データの分解は、各空間的特性の各データセグメントに対して個別に実行される。したがって、特定のデータチャンネルにおいては、その特定のチャンネルの各データセグメントに連続的に分解が適用される（例えば、最初に第１の期間に対応するセグメントに適用され、次に第２の期間に対応するセグメントに適用され、以下同様）。別のチャンネルに対しても、このような連続的な分解が実行される。
【０１０８】
神経生理学的データは、データにおける極値（ピークや谷など）のパターンを識別することによって、あるいはより好ましくは、例えばこれに限定されないがウェーブレット解析などの波形分析によって、分解することができる。本発明のいくつかの実施形態においては、極値の識別に伴って、極値の時空間近傍領域を定義する。近傍領域は、中に極値が位置する空間領域（二次元または三次元）として、もしくは、その間に極値が発生する時間間隔として、またはその両方として、定義することができる。各極値の時空間近傍領域を関連付けることができるように、空間領域と時間間隔の両方が定義されることが好ましい。このような近傍領域を定義する利点として、近傍領域は、時間もしくは空間またはその両方におけるデータの広がり構造（spreading structure）に関する情報を提供する。（各次元における）近傍領域の大きさは、極値の特性に基づいて決定することができる。例えば、いくつかの実施形態においては、近傍領域の大きさは、極値の半値全幅（ＦＷＨＭ）に等しい。近傍領域の他の定義についても、本発明の範囲から除外されるものではない。
【０１０９】
波形分析に伴って、波形を構成する複数の重なり合う一連の信号極値（例えばピーク）に波が分解されるように、フィルタリング（例えば帯域通過フィルタリング）を行うことが好ましい。オプションとして、フィルタ自体が重なっていることができる。
【０１１０】
神経生理学的データがＥＥＧデータを備えているときには、フィルタリング時に、以下の周波数帯域、すなわち、デルタ帯域（一般には約１Ｈｚ〜約４Ｈｚ）、シータ帯域（一般には約３Ｈｚ〜約８Ｈｚ）、アルファ帯域（一般には約７Ｈｚ〜約１３Ｈｚ）、低ベータ帯域（一般には約１２Ｈｚ〜約１８Ｈｚ）、ベータ帯域（一般には約１７Ｈｚ〜約２３Ｈｚ）、高ベータ帯域（一般には約２２Ｈｚ〜約３０Ｈｚ）、のうちの１つまたは複数を使用することができる。より高い周波数帯域、例えばこれに限定されないが、ガンマ帯域（一般には約３０Ｈｚ〜約８０Ｈｚ）も考慮される。
【０１１１】
波形分析に続いて、波形の特性、例えば以下に限定されないが、時間（潜時）、周波数、およびオプションとして振幅を抽出することが好ましい。これらの波形の特性は、離散値として得ることが好ましく、したがって個々の波形特性を成分とするベクトルを形成する。離散値を使用することが有利であるのは、それにより、さらなる分析のためのデータ量が減少するためである。これ以外のデータ量減少手法、例えばこれに限定されないが、統計的正規化（例えば、標準スコアによる、または何らかの統計モーメントを使用することによる）も考慮される。正規化を使用することでノイズを減少させることができ、さらには、複数の被験者から得られたデータに本方法を適用するときや、測定デバイスと脳との間のインタフェースが、複数の異なる被験者の間で異なる、または単一被験者の複数の異なる位置の間で異なるときにも、正規化の使用は有用である。例えば、ＥＥＧ電極の間に不均一なインピーダンス整合が存在するとき、統計的正規化は有用であり得る。
【０１１２】
特性を抽出する結果として複数のベクトルが得られ、ベクトルそれぞれは、ベクトルの成分として、空間的特性（例えば各電極または他の測定デバイスの位置）と、セグメント化および分解から得られる１つまたは複数の非空間的特性とを含む。これらのベクトルそれぞれは、データの特徴であり、ベクトルの特性が何らかの関係に従うベクトルの対（例えば、２つのベクトルが、一方のベクトルに関連付けられる位置から他方のベクトルに関連付けられる位置への情報の流れに矛盾しない因果関係）は、２つの活動に関連する特徴を構成する。
【０１１３】
したがって、抽出されたベクトルは多次元空間を定義する。例えば、成分として位置、時間、および周波数が含まれるとき、そのベクトルは三次元空間を定義し、成分として位置、時間、周波数、および振幅が含まれるときには、そのベクトルは四次元空間を定義する。より高い次元も、本発明の範囲から除外されるものではない。
【０１１４】
単一被験者の神経生理学的データに分析が適用されるとき、データの各特徴は、ベクトルによって定義される多次元空間内の点として表され、活動に関連する特徴のセットそれぞれは、点のセットとして表され、この場合、セットの任意の点が、セット内の１つまたは複数の他の点から時間軸に沿って特定の距離内である（以下では「潜時差」とも称する）。
【０１１５】
被験者のグループまたはサブグループから得られた神経生理学的データに分析が適用されるときには、データの特徴は、前述した多次元空間内の離散点のクラスタとして表されることが好ましい。単一被験者の神経生理学的データに分析が適用されるときにも、点のクラスタを定義することができる。これらの実施形態においては、波形特性のベクトルを、被験者に印加される個別の刺激ごとに個別に抽出し、これにより多次元空間内の点のクラスタを定義し、クラスタ内の各点は、異なる時刻に印加される刺激に対する反応に対応する。オプションとして、個別の刺激は、同じかまたは類似する刺激の反復的印加のセット、または、必ずしも同じではないが同じタイプである刺激のセット（例えば、必ずしも同じではない視覚刺激のセット）を形成することが好ましい。異なる時刻に異なる刺激を使用することも、本発明の範囲から除外されるものではない。
【０１１６】
上記の表現の組合せも考慮され、複数の被験者からデータを収集し、被験者のうちの１人または複数について、時刻の異なる刺激（すなわち個別の時刻に印加される刺激）について個別に波形特性のベクトルを抽出する。これらの実施形態においては、クラスタは、異なる被験者に対応する点と、個別の刺激に対する反応に対応する点とを含む。例えば、１０人の被験者からデータが収集され、データの取得時に各被験者に５回の刺激が印加された場合を考える。この場合、データセットは、５×１０＝５０個のデータセグメントを含んでおり、各データセグメントは、１回の刺激に対する１人の被験者の反応に対応する。したがって、多次元空間内のクラスタには、データセグメントの１つから抽出される特性のベクトルをそれぞれが表す、最大で５×１０個の点を含めることができる。
【０１１７】
複数の被験者の特性、もしくは、単一被験者に印加される複数の刺激に対する複数の反応の特性、またはその両方を表すとき、空間の特定の軸線に沿ったクラスタの幅は、対応するデータ特性（時間、周波数など）の活動窓（activity window）のサイズを記述する。代表例として、時間軸に沿ったクラスタの幅を考える。本方法では、オプションとして、そのような幅を使用して、その範囲内で複数の被験者において事象が起こる潜時範囲を記述することが好ましい。同様に、周波数軸に沿ったクラスタの幅を使用して、複数の被験者において起こる事象の発生を示す周波数帯域を記述することができる。さらには、位置軸（例えば、二次元の位置マップに対応するデータの場合には２本の位置軸、三次元の位置マップに対応するデータの場合には３本の位置軸）に沿ったクラスタの幅を使用して、複数の被験者において事象が起こる隣接する電極のセットを定義することができ、振幅軸に沿ったクラスタの幅を使用して、複数の被験者における事象の発生を示す振幅範囲を定義することができる。
【０１１８】
被験者のグループまたはサブグループの場合、活動に関連する特徴は次のように識別することができる。すなわち、時間軸に沿った単一のクラスタを、前述したようにクラスタの幅によって定義される時間窓の中で起こるユニタリー事象（unitary event）を表すものとして識別することが好ましい。オプションとして、外れ点が除外されるように時間窓を狭めることにより、それぞれのデータ特徴を特徴付ける潜時範囲を再定義することが好ましい。時間軸に沿った連続するクラスタであって、各クラスタが特定の制約内の（時間軸に沿った）幅を有する場合、クラスタ間の結合性関係に従うクラスタを識別するために、パターン抽出手順を実施することが好ましい。大まかに言うと、そのような手順によって、クラスタ全体のうち、クラスタの間に十分な数の点の間の結合性関係が存在するクラスタの対を探索することができる。
【０１１９】
パターン抽出手順は、任意のタイプのクラスタリング手順を含むことができ、例えば、以下に限定されないが、密度に基づくクラスタリング手順、最近傍に基づくクラスタリング手順などが挙げられる。本発明の実施形態に適する密度に基づくクラスタリング手順は、非特許文献８に記載されている。本発明の実施形態に適する最近傍クラスタリング手順は、非特許文献９に記載されている。最近傍クラスタリング手順を採用するときには、クラスタを識別した後、クラスタ間の時空間的距離に基づいてクラスタをまとめてメタクラスタを形成する。したがって、メタクラスタは、識別されたクラスタの集団である。これらの実施形態においては、メタクラスタは、データの特徴であり、メタクラスタの間で、活動に関連する特徴が識別される。
【０１２０】
図３Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、被験者のグループの場合の活動に関連する特徴を識別する手順を記述した流れ図である。この手順は、ステップ４０において開始され、ステップ４１に進み、このステップでは、孤立したクラスタを識別する。本発明の実施形態では、部分空間クラスタリング（多次元空間の特定の投影においてクラスタを識別する）と、全空間クラスタリング（多次元空間全体においてクラスタを識別する）の両方を考慮する。計算時間の観点からは部分空間クラスタリングが好ましく、特徴の一般性の観点からは全空間クラスタリングが好ましい。
【０１２１】
部分空間クラスタリングの１つの代表例としては、所定の周波数帯域それぞれと、所定の空間的位置それぞれについて個別に、時間軸に沿ってクラスタを識別する方法が挙げられる。オプションとして、識別するステップでは、固定された所定の窓幅を有する移動時間窓を使用することが好ましい。ＥＥＧデータの場合の一般的な窓幅は、デルタ帯域の場合に約２００ｍｓである。小さいクラスタが分析から除外されないように、オプションとして、クラスタ内の点の最小数に関する制約が適用される。一般には、点の数がＸ個未満のクラスタを除外する（Ｘはグループ内の被験者の約８０％に等しい）。点の最小数は、手順中に更新することができる。最初のクラスタのセットが定義された時点で、時間窓の幅を狭めることが好ましい。
【０１２２】
部分空間クラスタリングの別の代表例としては、好ましくは所定の周波数帯域それぞれについて個別に、空間−時間の部分空間においてクラスタを識別する方法が挙げられる。この実施形態においては、抽出される空間的特性は、連続的な空間座標系を使用して、例えば、後からさらに詳述するように、測定デバイスの位置の間の区分的補間によって表される。したがって、各クラスタには、時間窓と空間領域が関連付けられ、必要であれば空間領域の中心を測定デバイスの位置とすることができる。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのクラスタには、測定デバイスの位置以外の位置を中心とする空間領域が関連付けられる。時空間部分空間は、一般には、１つの時間次元と２つの空間次元を有する三次元であり、各クラスタには、時間窓と、例えば頭皮面や上皮質面などの形状に対応する表面上の二次元の空間領域が関連付けられる。さらには、四次元の時空空間も考慮され、各クラスタには、時間窓と、脳内部の少なくとも一部分に対応する容積における三次元の空間領域が関連付けられる。
【０１２３】
部分空間クラスタリングの別の代表例としては、周波数−空間−時間の部分空間においてクラスタを識別する方法が挙げられる。この実施形態においては、所定の周波数帯域それぞれについて個別にクラスタを探索する代わりに、本方法では、所定ではない周波数においてもクラスタを識別することができる。したがって、周波数は、部分空間における連続的な座標とみなされる。空間−時間の部分空間の実施形態の場合と同様に、抽出される空間的特性は、連続的な空間座標系を使用して表される。したがって、各クラスタには、時間窓と、空間領域と、周波数帯域とが関連付けられる。空間領域は、上に詳述したように、二次元または三次元とすることができる。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのクラスタに、測定デバイスの位置以外の位置を中心とする空間領域が関連付けられ、少なくとも１つのクラスタに、デルタ帯域、シータ帯域、アルファ帯域、低ベータ帯域、高ベータ帯域、ガンマ帯域のうちの２つ以上の周波数を含む周波数帯域が関連付けられる。例えば、クラスタには、デルタ帯域の一部とシータ帯域の一部とにわたる周波数帯域、またはシータ帯域の一部とアルファ帯域の一部とにわたる周波数帯域、またはアルファ帯域の一部と低ベータ帯域の一部とにわたる周波数帯域などを関連付けることができる。
【０１２４】
オプションとして、本手順はステップ４２に進むことが好ましく、このステップではクラスタの対を選択する。オプションとして、本手順はステップ４３に進むことが好ましく、このステップでは、選択された対において表されている各被験者について、対応する事象の間の潜時差（ゼロの差を含む）をオプションとして計算する。さらに本手順はステップ４４に進み、このステップでは、所定のしきい値範囲（例えば０〜３０ｍｓ）の外側である潜時差が拒否される一方で、所定のしきい値範囲内である潜時差が受け入れられるように、計算された潜時差に制約を適用する。本手順は、判定ステップ４５に進み、このステップでは、受け入れられた潜時差の数が十分に大きい（すなわち何らかの数より大きい、例えばグループ内の被験者の８０％より大きい）かを判定する。受け入れられた潜時差の数が十分に大きくない場合、本手順はステップ４６に進み、このステップでは、そのクラスタの対を受け入れ、それを活動に関連する特徴の対として識別する。受け入れられた潜時差の数が十分に大きい場合、本手順はステップ４７に進み、このステップではその対を拒否する。本発明の実施形態の手順は、ステップ４６またはステップ４７からステップ４２に戻る。
【０１２５】
図３Ｂは、データの特徴の間の関係を求めるステップと、活動に関連する特徴を識別するステップを説明するための例を示している。この図は、時間および位置を含む二次元空間への投影に基づいて示してある。本例は、空間的特性が離散的である実施形態の場合であり、所定の周波数帯域それぞれと、所定の空間的位置それぞれとについて個別に、時間軸に沿ってクラスタが識別される。当業者には、他の次元（例えば、周波数、振幅など）の場合に本説明を適合させる方法についても認識されるであろう。図３Ｂは、１〜６に列挙された６人の被験者から（または異なる時刻に６回の刺激が印加される単一被験者から）データが収集されるシナリオを示している。図を明瞭にするため、異なるデータセグメントのデータ（例えば、異なる被験者から集められたデータ、または異なる時刻の刺激に対して同じ被験者から集められたデータ）は、「データセグメント番号」と表されて縦軸に沿って隔てられている。各セグメントにおいて、白丸は、「Ａ」と表してある１つの特定の位置において（測定デバイス、例えばＥＥＧ電極によって）記録された事象を表しており、黒丸は、「Ｂ」と表してある別の特定の位置において記録された事象を表している。
【０１２６】
時間軸は、例えば被験者に刺激が印加された時刻から測定した、それぞれの事象の潜時を表している。ここで、事象の潜時はｔ（ｉ）Ａおよびｔ（ｉ）Ｂと表し、ｉはセグメントのインデックスを表し（ｉ＝１，．．．，６）、ＡおよびＢは位置を表す。図を明瞭にするため、図３Ｂに潜時は示していないが、この技術分野における通常の技能を有する者が本明細書に記載されている詳細を読めば、図面にどのように潜時を加えるかが認識されるであろう。
【０１２７】
位置Ａおよび位置Ｂそれぞれにおいて、時間窓が定義される。これらの時間窓（ΔｔＡおよびΔｔＢと表してある）は、時間軸に沿ったクラスタの幅に対応しており、必要に応じて同じである、または互いに異なっていることができる。さらに、２つのユニタリー事象の間の潜時差窓ΔｔＡＢも定義される。この窓は、クラスタの間の（例えばクラスタの中心の間の）時間軸に沿った隔たりに対応する。時間窓ΔｔＡＢは、点線部分と実線部分とを有する間隔として示してある。点線部分の長さは、窓の下限を表し、間隔の全長は窓の上限を表す。ΔｔＡ、ΔｔＢ、およびΔｔＡＢは、ＡおよびＢにおいて記録された事象の対を活動に関連する特徴として受け入れるかを判定するための基準の一部である。
【０１２８】
0006452612.tif 000002
【０１２９】
0006452612.tif 000003
【０１３０】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、本手順は、２つ以上の異なる位置において発生するデータの同時事象に対応する対も受け入れる。このような事象は互いに因果関係を持たないが（異なる位置の間での情報の流れは存在しないため）、本方法では対応する特徴をマークする。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、データの同時事象が、本方法によって識別されないが、別の事象との因果関係を有するものとみなす。例えば、同じ物理刺激によって、脳内の２つ以上の位置において同時事象が生成されることがある。
【０１３１】
ステップ４６において受け入れられた、活動に関連する特徴の識別された対は、特徴空間内で複合パターンを構築するための基本構成要素として使用できる基本パターンとして扱うことができる。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、本方法はステップ４８に進み、このステップでは、活動に関連する特徴の２つ以上の対を結合して（例えば連結して）３つ以上の特徴のパターンを形成する。連結するための基準は、ベクトルによって表される、対の特性の間の類似性とすることができる。例えば、いくつかの実施形態においては、活動に関連する特徴の２つの対が共通の特徴を有する場合、これらの対を連結する。記号的には、このことは次のように表すことができ、すなわち、対「Ａ−Ｂ」および対「Ｂ−Ｃ」は共通の特徴として「Ｂ」を有し、これらの対を連結して複合パターンＡ−Ｂ−Ｃを形成する。
【０１３２】
連結された特徴のセットには、しきい値処理手順を適用することが好ましく、例えば、グループの被験者のうちのＸ％以上が、連結されたセットに含まれるとき、そのセットは受け入れられ、グループの被験者のうちのＸ％未満が、連結されたセットに含まれるとき、そのセットは拒否される。しきい値Ｘの一般的な値は、約８０である。
【０１３３】
したがって、３つ以上の特徴の各パターンは、定義されるクラスタの集合に対応し、この場合、コレクションの任意のクラスタが、コレクションの中の１つまたは複数の他のクラスタから特定の潜時差以内である。クラスタの対すべてが分析された時点で、本手順は終了ステップ４９に進み、本手順が終了する。
【０１３４】
図１を再び参照し、ステップ１３において、脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンを構築する。
【０１３５】
ＢＮＡパターンの概念は、図２を参照することによって深く理解することができ、図２は、本発明のいくつかの実施形態による、神経生理学的データから抽出することのできるＢＮＡパターン２０の代表例である。ＢＮＡパターン２０は、複数のノード２２を有し、各ノードは、活動に関連する特徴の１つを表している。ノードは、例えば、特定の位置における、特定の時間窓または潜時範囲内の、オプションとして特定の振幅範囲を有する、特定の周波数帯域（オプションとして２つ以上の特定の周波数帯域）を表すことができる。
【０１３６】
ノード２２のいくつかはエッジ（edge）２４によって結合されており、各エッジは、それぞれのエッジの両端におけるノードの間の因果関係を表す。したがって、ＢＮＡパターンは、ノードおよびエッジを有するグラフィックとして表される。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、ＢＮＡパターンは、複数の個別のノードを含んでおり、データの特徴に関連する情報は、ノードによってのみ表され、特徴の間の関係に関連する情報は、エッジによってのみ表される。
【０１３７】
図２は、頭皮のテンプレート２６の中のＢＮＡパターン２０を示しており、これにより、ノードの位置をさまざまな脳葉（前頭葉２８、中心葉３０、頭頂葉３２、後頭葉３４、側頭葉３６）に関係付けることができる。ＢＮＡパターンにおけるノードは、ノードのさまざまな特性によって分類することができる。必要な場合、色コーディングや形状コーディングによる視覚化手法も採用することができる。例えば、特定の周波数帯域に対応するノードを、１つの色または形状を使用して表示し、別の周波数帯域に対応するノードを別の色または形状を使用して表示することができる。図２の代表例においては、２つの色が使用されている。赤色のノードはデルタ波に対応し、緑色のノードはシータ波に対応している。
【０１３８】
ＢＮＡパターン２０は、単一被験者、または被験者のグループあるいはサブグループの脳活動を記述することができる。単一被験者の脳活動を記述しているＢＮＡパターンを、本明細書においては、被験者に固有なＢＮＡパターン（subject-specific BNA pattern）と称し、被験者のグループまたはサブグループの脳活動を記述しているＢＮＡパターンを、本明細書においてはグループＢＮＡパターンと称する。
【０１３９】
ＢＮＡパターン２０が被験者に固有なＢＮＡパターンであるときには、各被験者のデータから抽出されたベクトルのみを使用してＢＮＡパターンを構築する。したがって、各ノードは、多次元空間における点に対応し、したがって、脳内の活動事象を表す。ＢＮＡパターン２０がグループＢＮＡパターンである場合、いくつかのノードは、多次元空間における点のクラスタに対応することができ、したがって、被験者のグループまたはサブグループにおいて優勢な活動事象を表す。グループＢＮＡパターンの統計的性質のため、グループＢＮＡパターンにおけるノードの数（本明細書においては「オーダー」と称する）やエッジ（本明細書においては「サイズ」と称する）は、一般に（ただし必ずそうであるとは限らないが）、被験者に固有なＢＮＡパターンのオーダーやサイズよりも大きい。
【０１４０】
グループＢＮＡパターンを構築する単純な例として、図３Ｂに示した単純化されたシナリオを考え、この場合、「セグメント」は、被験者のグループまたはサブグループにおける異なる被験者に対応する。グループデータには、本例においては、位置Ａおよび位置Ｂに関連付けられる２つのユニタリー事象が含まれる。これらの事象それぞれは、多次元空間におけるクラスタを形成している。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、クラスタそれぞれ（本明細書においてはクラスタＡおよびクラスタＢと称する）は、グループＢＮＡにおけるノードによって表される。２つのクラスタＡおよびクラスタＢは、活動に関連する特徴として識別され、なぜなら、これらのクラスタ内には、そのような関係のための基準を満たすいくつかの個々の点が存在するためである（本例においては被験者番号４および５の対）。したがって、本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、クラスタＡに対応するノードとクラスタＢに対応するノードがエッジによって結合される。図３Ｃは、結果としてのグループＢＮＡパターンの単純化した図を示している。
【０１４１】
オプションとして、被験者に固有なＢＮＡパターンは、それぞれの被験者から集められたデータの特徴および特徴の間の関係を、基準データ（本発明のいくつかの実施形態においてはグループデータを備えている）の特徴および特徴の間の関係と比較することによって構築することが好ましい。これらの実施形態においては、被験者のデータに関連付けられる点および点の間の関係を、グループのデータに関連付けられるクラスタおよびクラスタの間の関係と比較する。例えば、図３Ｂに示した単純化されたシナリオを考えると、「セグメント」は、被験者のグループまたはサブグループ内の異なる被験者に対応する。クラスタＡには、被験者番号３からの寄与が含まれず、クラスタＢには被験者番号６からの寄与が含まれず、なぜなら、これらの被験者の場合、それぞれの点が時間窓の基準を満たさないためである。したがって、本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、被験者番号３について被験者に固有なＢＮＡパターンを構築するとき、このＢＮＡパターンには位置Ａに対応するノードが含まれず、被験者番号６について被験者に固有なＢＮＡパターンを構築するとき、このＢＮＡパターンには位置Ｂに対応するノードが含まれない。これに対して、被験者番号１，２，４，５のいずれかについて構築される被験者に固有なＢＮＡパターンにおいては、位置Ａおよび位置Ｂの両方がノードとして表される。
【０１４２】
それぞれの点が活動に関連する特徴の対として受け入れられる被験者（本例においては被験者番号４および５）の場合、対応するノードがエッジによって結合されることが好ましい。図３Ｄは、このような場合における被験者に固有なＢＮＡパターンの単純化した図を示している。
【０１４３】
なお、２つのノードのみによるこの単純化された例の場合、図３Ｄの被験者に固有なＢＮＡは、図３ＣのグループＢＮＡに似ていることに留意されたい。ノードの数がより多い場合、グループＢＮＡパターンのオーダーやサイズは、前述したように、一般には、被験者に固有なＢＮＡパターンのオーダーやサイズよりも大きい。被験者に固有なＢＮＡパターンとグループＢＮＡパターンとの間のさらなる違いは、後からさらに詳述するように、エッジによって表される、活動に関連する特徴の間の関係の程度によって示すことができる。
【０１４４】
点が拒否された被験者（本例においては被験者番号１および２）の場合、対応するノードはエッジによって結合されないことが好ましい。図３Ｅは、このような場合における被験者に固有なＢＮＡパターンの単純化した図を示している。
【０１４５】
しかしながら、被験者に固有なＢＮＡパターンを構築するための上記の手法は、特定の被験者のデータと、被験者のグループのデータとの間の関係に基づいて説明してあるが、いくつかの実施形態においては、単一被験者のデータのみから被験者に固有なＢＮＡパターンを構築できるため、必ずしも上記の場合に限定されないことを理解されたい。これらの実施形態においては、時刻の異なる刺激について個別に波形特性のベクトルを抽出して点のクラスタを定義し、クラスタ内の各点は、上に詳述したように、異なる時刻に印加された刺激に対する反応に対応する。これらの実施形態における、被験者に固有なＢＮＡパターンを構築する手順は、上述した、グループＢＮＡパターンを構築する手順と同じであることが好ましい。しかしながら、すべてのデータが単一被験者から集められるため、ＢＮＡパターンは被験者に固有である。
【０１４６】
本発明の実施形態では、２種類の、被験者に固有なＢＮＡパターンを考慮し、すなわち、特定の被験者と、被験者のグループまたはサブグループとの関連性（特定の被験者のグループＢＮＡパターンに現れる）を記述する第１のタイプと、被験者を被験者のグループまたはサブグループに関連付けることなく特定の被験者のデータを記述する第２のタイプとを考慮する。前者のタイプのＢＮＡパターンを、本明細書においては、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターン（associated subject-specific BNA pattern）と称し、後者のタイプのＢＮＡパターンを、本明細書においては、関連付けられない被験者に固有なＢＮＡパターン（unassociated subject-specific BNA pattern）と称する。
【０１４７】
関連付けられない被験者に固有なＢＮＡパターンの場合、分析は、単一刺激の一連の反復的印加に対して、すなわち、一連の単一試行に対して、実行することが好ましく、この場合、オプションとして、データを平均してデータの単一のベクトルに変換する前に分析を実行することが好ましい。これに対して、グループＢＮＡパターンの場合、オプションとして、グループの各被験者のデータを平均した後、データのベクトルに変換することが好ましい。
【０１４８】
なお、関連付けられない被験者に固有なＢＮＡパターンは、一般的に（被験者に固有なＢＮＡパターンが構築される時点において）特定の被験者に一意であるが、同じ被験者が、複数の関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンによって特徴付けられることがあり、なぜなら、１人の被験者が複数の異なるグループとの異なる関連性を有しうるためである。例えば、健康な被験者のグループと、全員が同じ脳障害を患っている健康でない被験者のグループを考える。さらに、これらのグループの一方に属している、または属していない被験者Ｙを考える。本発明の実施形態では、被験者Ｙのいくつかの被験者に固有なＢＮＡパターンを考慮する。第１のＢＮＡパターンは、関連付けられない被験者に固有なＢＮＡパターンであり、これは、前述したように、一般的にこの被験者に一意であり、なぜならこのＢＮＡパターンは、被験者Ｙのみから集められたデータから構築されているためである。第２のＢＮＡパターンは、被験者Ｙのデータと、健康なグループのデータとの間の関係に基づいて構築される、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンである。第３のＢＮＡパターンは、被験者Ｙのデータと、健康でないグループのデータとの間の関係に基づいて構築される、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンである。これらのＢＮＡパターンそれぞれは、被験者Ｙの状態を評価するのに有用である。第１のＢＮＡパターンは、例えば、時間の経過に伴う被験者の脳機能の変化を監視する（例えば脳の可塑性などを監視する）のに有用であり、なぜなら、ＢＮＡパターンを、前に構築された関連付けられない被験者に固有なＢＮＡパターンと比較することができるためである。第２のＢＮＡパターンおよび第３のＢＮＡパターンは、被験者Ｙと各グループとの間の関連性のレベルを求めることによって、被験者の脳障害の可能性を求めるのに有用である。
【０１４９】
さらには、同じ被験者から前に得られた履歴データに対応する被験者に固有なＢＮＡパターンを、基準データを使用して構築する実施形態も考慮される。このような実施形態は、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンに関して上述した実施形態に類似しており、異なる点として、ＢＮＡパターンが、被験者のグループではなく、同じ被験者の履歴に関連付けられる。
【０１５０】
さらには、基準データが、より後の時点で同じ被験者から得られるデータに対応する実施形態も考慮される。このような実施形態では、早い時点で得られるデータが、より遅い時点で得られるデータに変化するかを調べることができる。本発明を制限することのない具体的な例として、同じ被験者に対する何回かの治療セッション（例えばＮ回のセッション）の場合を考える。最初の何回かの治療セッション（例えばセッション１〜セッションｋ１＜Ｎ）において得られたデータを、中間セッション（例えばセッションｋ２＞ｋ１〜セッションｋ３＞ｋ２）に対応する第１の関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを構築するための基準データとして使用することができ、最後の何回かの治療セッション（例えばセッションｋ４〜セッションＮ）において得られたデータを、上記の中間セッションに対応する第２の関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを構築するための基準データとして使用することができる（１＜ｋ１＜ｋ２＜ｋ３＜ｋ４）。同じ被験者の、このような２つの関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを使用することで、治療の早い段階から治療の遅い段階にかけてデータが変化しているかを判定することができる。
【０１５１】
本方法はステップ１４に進み、このステップでは、ＢＮＡパターンにおけるノードの対それぞれに（または同じ意味として、ＢＮＡにおけるエッジそれぞれに）結合性の重みを割り当てることにより、重み付けられたＢＮＡパターンを生成する。結合性の重みは、図２、図３Ｃ、および図３Ｄにおいて、２つのノードを結合しているエッジの太さによって表されている。例えば、より太いエッジは、より大きい重みに対応し、より細いエッジは、より小さい重みに対応することができる。
【０１５２】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、結合性の重みは重み指数ＷＩを備えており、重み指数ＷＩは、次のクラスタ特性、すなわち、（ｉ）対応するクラスタ対に関与している被験者の数であって、被験者の数が多いほど大きい重みが割り当てられる、（ｉｉ）対の各クラスタにおける被験者の数の差（対の「差異レベル」と称する）であって、差異レベルが小さいほど大きい重みが割り当てられる、（ｉｉｉ）対応するクラスタそれぞれに関連付けられる時間窓の幅（例えば図３ＡにおけるΔｔＡおよびΔｔＢを参照）であって、窓が狭いほど大きい重みが割り当てられる、（ｉｖ）２つのクラスタの間の潜時差（図３ＡにおけるΔｔＡＢを参照）であって、窓が狭いほど大きい重みが割り当てられる、（ｖ）対応するクラスタに関連付けられる信号の振幅、（ｖｉ）対応するクラスタに関連付けられる信号の周波数、（ｖｉｉ）クラスタを定義する空間窓の幅（座標系が連続的である実施形態）、のうちの少なくとも１つに基づいて計算される。これらクラスタ特性のうち、特性（ｉ）および（ｉｉ）の除くいずれにおいても、特性の１つまたは複数の統計的観察量、例えば、以下に限定されないが、クラスタにおける平均、中央値、上限、下限、および分散が使用されることが好ましい。
【０１５３】
グループＢＮＡパターンまたは関連付けられない被験者に固有なＢＮＡパターンの場合、結合性の重みは、クラスタの特性に基づいて計算される重み指数ＷＩに等しいことが好ましい。
【０１５４】
関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンの場合、ノードの対の結合性の重みは、重み指数ＷＩと、１つまたは複数の、被験者に固有でありかつ対に固有な量（ＳＩと表す）とに基づいて割り当てられることが好ましい。以下では、このような量の代表例について説明する。
【０１５５】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンのノードの対には、ＷＩとＳＩとを組み合わせることによって計算される結合性の重みが割り当てられる。例えば、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンにおける対の結合性の重みは、ＷＩ＊ＳＩによって与えることができる。ノードの対に対して、２つ以上の量（例えばＮ個の量）が計算されるときには、その対に、２つ以上の結合性の重み（例えば、ＷＩ＊ＳＩ１，ＷＩ＊ＳＩ２，．．．，ＷＩ＊ＳＩＮ）を割り当てることができ、ＳＩ１，ＳＩ２，．．．，ＳＩＮはＮ個の計算された量である。これに代えて、またはこれに加えて、１つの対の結合性の重みすべてを、例えば、平均する、乗算するなどによって、組み合わせることができる。
【０１５６】
量ＳＩは、例えば、被験者に固有な対と、対応するクラスタとの間の関係を特徴付ける統計的スコアとすることができる。統計的スコアは、任意のタイプ、例えば、以下に限定されないが、平均からの偏差、絶対偏差、偏差値などとすることができる。統計的スコアが計算される対象の関係は、重み指数ＷＩを計算するために使用される１つまたは複数の特性、例えば、以下に限定されないが、潜時、潜時差、振幅、周波数などに関連することができる。
【０１５７】
潜時または潜時差に関連する統計的スコアは、本明細書においては、同期スコアと称し、ＳＩｓと表す。したがって、本発明のいくつかの実施形態による同期スコアは、（ｉ）対応するクラスタのグループ平均潜時に対する、被験者において得られる点の潜時（例えば上の例におけるｔ（ｉ）Ａおよびｔ（ｉ）Ｂ）、および／または、（ｉｉ）２つの対応するクラスタの間のグループ平均潜時差に対する、被験者において得られる２つの点の間の潜時差（例えばΔｔ（ｉ）ＡＢ）、の統計的スコアを計算することによって、得ることができる。
【０１５８】
振幅に関連する統計的スコアは、本明細書においては、振幅スコアと称し、ＳＩａと表す。したがって、本発明のいくつかの実施形態による振幅スコアは、対応するクラスタのグループ平均振幅に対する、被験者において得られる振幅の統計的スコアを計算することによって、得られる。
【０１５９】
周波数に関連する統計的スコアは、本明細書においては、周波数スコアと称し、ＳＩｆと表す。したがって、本発明のいくつかの実施形態による周波数スコアは、対応するクラスタのグループ平均周波数に対する、被験者において得られる周波数の統計的スコアを計算することによって、得られる。
【０１６０】
位置に関連する統計的スコアは、本明細書においては、位置スコアと称し、ＳＩｌと表す。これらの実施形態は、上に詳述したように、連続的な座標系が採用される実施形態において特に有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態による位置スコアは、対応するクラスタのグループ平均位置に対する、被験者において得られる位置の統計的スコアを計算することによって、得られる。
【０１６１】
他の特性に関連する統計的スコアの計算も、本発明の範囲から除外されるものではない。
【０１６２】
以下では、本発明のいくつかの実施形態による、量ＳＩを計算する手法について説明する。
【０１６３】
ＳＩが同期スコアＳＩｓであるとき、計算は、オプションとして、電極対（存在時）によって設定される時空間制約に一致する離散時点（Ｔｉｍｅｓｕｂｊ）に基づくことが好ましい。このような実施形態においては、これらの点の時刻を、各領域についてグループパターンに関与する離散点の時刻（Ｔｉｍｅｐａｔ）の平均および標準偏差と比較して、領域同期スコアＳＩｓｒを求める。次いで、例えば、対における２つの領域の領域同期スコアを平均することによって、同期スコアＳＩｓを計算することができる。形式的には、この手順は次のように書くことができる。
【０１６４】
【数１】
0006452612.tif 000004
振幅スコアＳＩａは、オプションとして、類似する方法で計算することが好ましい。最初に、個人の被験者の離散点の振幅（Ａｍｐｓｕｂｊ）を、各領域についてグループパターンに関与する離散点の振幅（Ａｍｐｐａｔ）の平均および標準偏差と比較して、領域振幅スコアＳＩａｒを求める。次いで、例えば、対における２つの領域の領域振幅スコアを平均することによって、振幅スコアを計算することができる。
【０１６５】
【数２】
0006452612.tif 000005
次いで、１つまたは複数のＢＮＡパターンの類似性Ｓを、以下のように、ＢＮＡパターンのノード全体にわたる加重平均として計算することができる。
【０１６６】
【数３】
0006452612.tif 000006
【０１６７】
【数４】
0006452612.tif 000007
【０１６８】
【数５】
0006452612.tif 000008
【０１６９】
【数６】
0006452612.tif 000009
形式的には、さらなる類似性Ｓｃを次のように計算することができる。
【０１７０】
【数７】
0006452612.tif 000010
この式において、ＳＩｃｉは２進量であり、被験者のデータに対ｉが存在する場合は１に等しく、そうでない場合は０に等しい。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態においては、量ＳＩは、記録された活動の間の相関値を備えている。いくつかの実施形態においては、この相関値は、対に関連付けられる２つの位置において特定の被験者について記録された活動の間の相関関係を記述し、いくつかの実施形態においては、この相関値は、対に関連付けられる位置のいずれかにおいて特定の被験者について記録された活動と、同じ位置において記録されたグループ活動との間の相関関係を記述する。いくつかの実施形態においては、この相関値は、活動の間の因果関係を記述する。
【０１７２】
相関値（例えば因果関係）を計算する手順は、この技術分野において公知である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇｒａｎｇｅｒ理論が採用される（非特許文献１０）。本発明の実施形態に適する他の手法は、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、および非特許文献１４に記載されており、これらのすべての文書の内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
【０１７３】
ＢＮＡパターン全体において割り当てられる結合性の重みは、連続変数（例えば連続的な範囲を有する関数を使用する）として、または離散変数（例えば離散範囲を有する関数を使用する、または探索テーブルを使用する）として、計算することができる。いずれの場合にも、結合性の重みは、３つ以上の可能な値を有することができる。したがって、本発明のさまざまな例示的な実施形態によると、重み付けられたＢＮＡパターンは、少なくとも３本、または少なくとも４本、または少なくとも５本、または少なくとも６本のエッジを有し、エッジそれぞれには異なる結合性の重みが割り当てられる。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態においては、本方法はステップ１６に進み、このステップでは、ＢＮＡパターンに特徴選択手順を適用して、ＢＮＡパターンノードの少なくとも１つのサブセットを生成する。
【０１７５】
特徴の選択は、多数の一連の候補のうち、アルゴリズムの学習過程に最も関連する入力変数の最適な特徴を選択することによって、データの次元を下げるプロセスである。関連しないデータを除去することによって、データセットの元の特徴を表す精度が高まり、これにより、予測モデリングなどのデータマイニングタスクの精度が向上する。既存の特徴選択法は、前進選択と後進選択として知られている２つの大きなカテゴリに分類される。後進選択（例えば、非特許文献１５、非特許文献１６、および非特許文献１７）は、すべての変数から開始し、段階的に１つずつ変数を除去していき、上位ランクの変数を残す。前進選択（例えば非特許文献１８、非特許文献１９）は、空の変数セットから開始し、各ステップにおいて最良の変数を加えていき、それ以上変数を加えてもモデルが向上しなくなるまで続ける。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態においては、特徴の前進選択が採用され、本発明のいくつかの実施形態においては、特徴の後進選択が採用される。本発明のいくつかの実施形態においては、本方法は、質の低い選択につながる誤検出の割合を制御する手順を採用し、このような手順は、誤検出率（ＦＤＲ）手順として公知であり、例えば非特許文献１９（この文書の内容は参照によって本明細書に組み込まれている）に記載されている。
【０１７７】
図３３は、本発明の実施形態に適する特徴選択手順の代表例を示している。最初に、被験者のグループを考え（例えば、健康なコントロールまたは疾患の被験者）、このときオプションとして、比較的高い精度でグループを表すため、十分に大きいデータセットを使用することが好ましい。グループは、ＢＮＡパターンを使用して表すことができる。次いで、グループのデータセットを特徴付ける各特徴を評価する目的で、データセットのトレーニングセットに対して特徴選択手順を適用し、この場合、評価される特徴は、ＢＮＡパターンのノード、またはＢＮＡ対パターンのノードの対、またはＢＮＡ対パターンのノードの任意の組合せとすることができる。特徴選択アルゴリズムへの入力は、トレーニングセットを使用して計算された評価スコア（例えば、特徴それぞれを対象とするトレーニングセットにおける各参加者のスコア）であることが好ましい。特徴選択は、別の特徴、例えば、以下に限定されないが、ＥＥＧ特徴やＥＲＰ特徴、例えば、以下に限定されないが、コヒーレンス、相関関係、タイミング、振幅の各測度に対して適用することもできる。これらの特徴のさまざまな組合せに対して特徴選択を適用することもできる。
【０１７８】
この手順の結果は、スーパーバイズド（supervised）ＢＮＡパターンのセット（図３３では「スーパーバイズドネットワーク」と表してある）とすることができ、スーパーバイズドＢＮＡパターンそれぞれは、特徴の特定のセットによって母集団の異なるサブグループを記述するのに適している。この手順時に得られるスーパーバイズドＢＮＡパターンによって、単一被験者において得られたＢＮＡパターンを、特定の１つまたは複数のネットワークと比較することができる。したがって、スーパーバイズドＢＮＡパターンは、バイオマーカーの役割を果たすことができる。
【０１７９】
ＢＮＡパターンを構築した後、ＢＮＡパターンを、コンピュータモニタなどの表示装置、またはプリンタに送信することができる。これに代えて、またはこれに加えて、ＢＮＡパターンをコンピュータ可読媒体に送信することができる。
【０１８０】
本方法はステップ１５において終了する。
【０１８１】
図４は、本発明のさまざまな例示的な実施形態による、被験者に固有なＢＮＡパターンを分析するのに適する方法を記述した流れ図である。本方法は、ステップ５０において開始し、ステップ５１に進み、このステップでは、例えば、図１、図２、および図３を参照しながら上述した処理に従うことによって、被験者のＢＮＡパターン、より好ましくは重み付けられたＢＮＡパターンを得る。ステップ５１において得られたＢＮＡパターンを、以下ではＢＮＡパターン２０と称する。ＢＮＡパターン２０は、必要に応じて、コンピュータモニタなどの表示装置に表示したり、印刷する、あるいはコンピュータ可読媒体に格納することができる。
【０１８２】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、ＢＮＡパターン２０は、被験者のデータと、前に注釈されたＢＮＡパターンによって表されるグループデータとの間の関係に基づいて構築された、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンである。オプションとして、前に注釈されたＢＮＡパターンは、前に注釈されたＢＮＡパターンのデータベースにおけるエントリであることが好ましく、この場合、本方法は、データベースの各ＢＮＡパターンに対して、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを得ることが好ましい。
【０１８３】
用語「注釈されたＢＮＡパターン」とは、注釈情報が関連付けられているＢＮＡパターンを意味する。注釈情報は、ＢＮＡパターンとは個別に（例えばコンピュータ可読媒体上の個別のファイルに）格納することができる。注釈情報は、包括的な注釈であることが好ましく、この場合、ＢＮＡパターン全体は、脳に関連する特定の障害または状態に対応するものとして識別される。したがって、例えば、注釈情報は、特定の障害または状態の存在の有無あるいは脳機能のレベルに関連することができる。さらには、注釈情報が、被験者に適用される治療との関連において、脳に関連する特定の障害または状態に関連する実施形態も考慮される。例えば、ＢＮＡパターンを、脳に関連する治療された障害に対応するものとして注釈することができる。さらに、このようなＢＮＡパターンを、治療の特性、例えば、投薬量、治療時間、治療後の経過時間などによって注釈することもできる。オプションとして、ＢＮＡパターンを、脳に関連する未治療の障害に対応するものとして注釈することができる。
【０１８４】
本明細書において使用されるとき、用語「治療」は、病状の進行を抑制する、実質的に阻止する、遅らせる、元に戻す、または、病状の臨床症状や外観症状を実質的に改善する、または、病状の臨床症状や外観症状の発症を実質的に防止することを含む。治療は、任意の種類の処置（侵襲性および非侵襲性の両方）、例えば、以下に限定されないが、投薬、手術、放射線、リハビリテーションなどを含む。
【０１８５】
これに代えて、またはこれに加えて、ＢＮＡパターンを、個人の特定のグループ（例えば、性別、民族起源、年齢グループなど）に対応するものとして識別することができ、この場合、注釈情報は、この個人のグループの特性に関連する。本発明のいくつかの実施形態においては、注釈情報は、非包括的な注釈を含み、この場合、ＢＮＡパターン全体におけるいくつかの位置におけるノードは、特定の障害、状態、グループのうちの少なくとも１つを示すものとして識別される。
【０１８６】
本方法はステップ５２に進み、このステップでは、ＢＮＡパターン２０を、前に注釈されたＢＮＡパターンと比較する。同じ被験者から、いくつかの被験者に固有なＢＮＡパターンを得る実施形態においては、被験者に固有なＢＮＡパターンそれぞれを、対応する注釈されたＢＮＡパターンと比較することが好ましい。オプションとして、本方法では、互いに最もよく一致するＢＮＡパターンの対を選択することが好ましい。オプションとして、本方法では、比較されるＢＮＡパターンの各対にスコアを割り当てることができる。このようなスコアは、例えば、前に詳述したように、１つまたは複数のＢＮＡパターン類似性Ｓとすることができる。したがって、本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、ステップ５２は、ＢＮＡパターン２０と前に注釈されたＢＮＡパターンとの間の類似性を記述する、少なくとも１つのＢＮＡパターン類似性Ｓを計算するステップを含む。
【０１８７】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、ＢＮＡパターン２０を、異常と注釈された少なくとも１つのＢＮＡパターンと、正常と注釈された少なくとも１つのＢＮＡパターンと比較する。異常と注釈されたＢＮＡパターンは、脳に関連する障害または状態の存在の有無またはレベルに関連する注釈情報が関連付けられているＢＮＡパターンである。正常と注釈されたＢＮＡパターンは、正常な脳機能を有するものとして識別された被験者、またはより好ましくは被験者のグループから抽出されたＢＮＡパターンである。異常と注釈されたＢＮＡパターンおよび正常と注釈されたＢＮＡパターンとの比較は、脳に関連する各障害または状態に従ってＢＮＡパターン２０を分類するうえで有用である。オプションとして、このような分類は、被験者に固有なＢＮＡパターンとグループＢＮＡパターンとの間の類似性を使用して表される可能性値によって行うことが好ましい。
【０１８８】
本発明の実施形態に従って被験者に固有なＢＮＡパターンを分類することのできる、脳に関連する障害または状態の代表例としては、以下に限定されないが、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度ＴＢＩ（一般には脳振盪として知られている）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、疼痛（例：陣痛、急性疼痛、慢性疼痛、機械的疼痛、静的アロディニア、動的アロディニア、骨癌疼痛、頭痛、骨関節炎疼痛、炎症性疼痛、自己免疫疾患または線維筋痛症に関連付けられる疼痛）、てんかん、パーキンソン病、多発性硬化症、激越、乱用、アルツハイマー病／認知症、不安、パニック、恐怖症、双極性障害、境界型人格障害、行動制御問題、身体醜形障害、認知的問題（例：軽度認知障害）、鬱病、解離性障害、摂食障害、食欲障害、疲労、しゃっくり、衝動制御問題、被刺激性、気分の問題、動作障害、強迫性障害、人格障害、精神分裂病およびその他の精神病、季節性感情障害、性障害、睡眠障害、吃音、物質乱用、トゥーレット症状群、抜毛症、狂暴症／自傷行動が挙げられる。
【０１８９】
「炎症性疼痛」という表現は、炎症組織の浮腫または腫脹による疼痛、例えば、炎症性関節痛を意味する。炎症性関節痛としては、リウマチ性関節炎疼痛が挙げられる。
【０１９０】
「急性疼痛」という表現は、任意の疼痛、例えば、以下に限定されないが、関節痛、骨関節炎疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、炎症性疼痛、火傷の疼痛、切り傷の疼痛、手術後の疼痛、線維筋痛症の疼痛、骨癌疼痛、月経痛、背中の痛み、頭痛、静的アロディニア、動的アロディニアのうち、治療せずに放置した場合の１回の発生あたりの持続時間が、１分〜９１日、１分〜３１日、１分〜７日、１分〜５日、１分〜３日、１分〜２日、１時間〜９１日、１時間〜３１日、１時間〜７日、１時間〜５日、１時間〜３日、１時間〜２日、１時間〜２４時間、１時間〜１２時間、または１時間〜６時間である疼痛を意味する。急性疼痛としては、以下に限定されないが、関節痛、骨関節炎疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、炎症性疼痛、火傷の疼痛、切り傷の疼痛、手術後の疼痛、線維筋痛症の疼痛、骨癌疼痛、月経痛、背中の痛み、頭痛、静的アロディニア、動的アロディニア、急性関節痛、急性骨関節炎疼痛、急性リウマチ性関節炎疼痛、急性炎症性疼痛、急性頭痛、急性月経痛、急性の背中の痛み、急性の線維筋痛症の疼痛が挙げられる。急性疼痛は、急性関節痛、急性骨関節炎疼痛、急性リウマチ性関節炎疼痛、急性炎症性疼痛、急性頭痛、急性月経痛、急性の背中の痛みから選択することができる。急性疼痛は、急性関節痛、急性骨関節炎疼痛、急性リウマチ性関節炎疼痛、急性炎症性疼痛から選択することができる。急性疼痛は、急性関節痛、急性骨関節炎疼痛、急性リウマチ性関節炎疼痛から選択することができる。急性疼痛は、急性関節痛および急性骨関節炎疼痛から選択することができる。
【０１９１】
オプションとして、前に注釈されたＢＮＡパターンは、正常な脳機能を有するものとして、または同じ脳障害を有するものとして識別された被験者のグループを特徴付ける、ベースライン注釈付きＢＮＡパターン（baseline annotated BNA pattern）とすることができる。オプションとして、このようなベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、オーダー（すなわちＢＮＡパターンにおけるノードの数）において、もしくは、サイズ（すなわちＢＮＡパターンにおけるエッジの数）において、またはその両方において、ＢＮＡパターン２０より大きい。ベースラインＢＮＡパターンと、そのようなベースラインＢＮＡパターンを構築して注釈を付ける手法の代表例については、後からの例のセクションにおいて説明する。
【０１９２】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＢＮＡパターンの間の比較は、定量的に行うことが好ましい。これらの実施形態においては、ＢＮＡパターンの間の比較を行うステップは、ＢＮＡパターンの類似性を計算するステップを含んでいる。オプションとして、ＢＮＡパターンの類似性は、ＢＮＡパターンの結合性の重みの値に基づいて計算することが好ましい。例えば、ＢＮＡパターンの類似性は、被験者に固有なＢＮＡパターン全体における結合性の重みを平均することによって得ることができる。ＢＮＡパターン２０におけるノードの各対に２種類以上の結合性の重みが割り当てられているときには、平均の計算は、結合性の重みの種類ごとに個別に、ＢＮＡパターン全体において行うことが好ましい。オプションとして、平均値の１つまたは複数を組み合わせて（例えば、合計する、乗算する、平均するなど）、組み合わされたＢＮＡパターン類似性を求めることができる。これに代えて、複数の平均値の代表値（例えば最大値）を、ＢＮＡパターンの類似性として定義することができる。
【０１９３】
ＢＮＡパターンの類似性は、被験者のグループに対する被験者のメンバーシップレベルを定量的に記述する分類スコアとして使用することができる。この実施形態は、同じ被験者について、異なるグループデータを使用して複数の被験者に固有なＢＮＡパターンが構築されるときに特に有用であり、この場合、グループそれぞれに対する被験者のメンバーシップレベルを分類スコアを使用して評価することができる。
【０１９４】
類似性は、連続変数または離散変数として表すことができる。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、類似性は、非２進数である。言い換えれば、２つのＢＮＡパターンが似ているか似ていないかを判定するのではなく、本方法では、２つのＢＮＡパターンが似ている程度、または似ていない程度を計算する。例えば、類似性は、割合として、あるいは０と１の間の非整数として（例：まったく似ていないに対応する０、まったく同一のＢＮＡパターンに対応する１）表すことができる。
【０１９５】
類似性を計算する上記の手順は、被験者に固有なＢＮＡパターン２０と、異常と注釈されたＢＮＡパターンとの間の比較と、被験者に固有なＢＮＡパターン２０と、正常と注釈されたＢＮＡパターンとの間の比較の両方について実行することができる。
【０１９６】
オプションとして、被験者のＢＮＡパターンと基準ＢＮＡパターンとの間の比較は、特徴選択手順時に得られるスーパーバイズドＢＮＡパターンに関連して行うことが好ましい（例えば図３３を参照）。
【０１９７】
いくつかの比較プロトコルが考慮され、図３４Ａ〜図３４Ｃはこれらを概略的に示している。これらの比較プロトコルは、複数の検査にわたり被験者のスコアを計算するときの基準のベースラインとして使用することのできる単一被験者のＢＮＡパターンを構築するのに特に有用である。このようなベースラインの利点として、単一被験者において得られるデータの間のばらつきは、一般に、複数の被験者の間のばらつきよりも小さい。したがって、本発明のいくつかの実施形態によると、被験者のＢＮＡパターンを、同じ被験者に対応するＢＮＡパターンと比較する。
【０１９８】
図３４Ａに示した比較においては、単一被験者の脳活動と、グループのＢＮＡパターンによって表される脳活動との間の類似性の程度を定量化することのできるマッチング処理を使用する。本発明のいくつかの実施形態によると、類似性の全体的な程度は、比較される特徴のすべてに関連付けられる個別の類似性スコアの加重和であるスコアによって定量化することができる。いくつかのＢＮＡパターンが得られる実施形態においては、各ＢＮＡパターンは、母集団における特定のサブグループを特徴付ける。これらの実施形態においては、被験者を、その被験者の特性に最も似ているサブグループに関連付けられる１つまたは複数のＢＮＡパターンに対して一致判定することができる。
【０１９９】
図３４Ｂに示した比較においては、被験者のＢＮＡパターンをグループＢＮＡパターンに対して比較し、グループネットワークの特徴に対する単一被験者の代表的な一致する特徴（例えば最もよく一致する特徴）を選択することが好ましい。これらの代表的な一致する特徴は、単一被験者のＢＮＡパターンとグループＢＮＡパターンとの間の共通部分の近似として使用することができ、同じ被験者の複数の検査において使用される基準ベースラインの役割を果たすパーソナライズされた（個人的な）単一被験者ＢＮＡサブパターンを構成する。
【０２００】
いくつかの実施形態においては、単一被験者を、均一なサブタイプを記述するいくつかのグループＢＮＡサブパターンに対して比較することができ、基準としての役割を果たすことのできる単一被験者ＢＮＡパターンを選ぶときの微調整が可能になる。したがって、グループのＢＮＡパターンの特徴に対して個々の特徴を一致判定することによって、カスタマイズされたＢＮＡパターンを抽出することができ、個々の特徴を、個人の状態（例えば、健康、病気）を最も特徴付ける特徴のサブセットと比較することができる。
【０２０１】
図３４Ｃに示した比較においては、比較のさまざまな組合せを示してある。このような組合せとしては、以下に限定されないが、単一被験者のＢＮＡパターンを、別の単一被験者のＢＮＡパターンと比較する、ＢＮＡパターンを、そのＢＮＡパターンと単一被験者のＢＮＡパターンとの間の共通部分に対して比較するなどが挙げられる。
【０２０２】
ステップ５３において、本方法は、ＢＮＡパターン２０と注釈付きＢＮＡパターンとの間の比較に基づいて、被験者の状態に関連する情報を抽出する。情報を抽出した後、その情報を、必要に応じて、コンピュータ可読媒体、表示装置、または印刷装置に送信することができる。本発明者らは、数多くのタイプの情報を考慮している。このようなタイプの代表例については、後からさらに詳述する。
【０２０３】
本方法は、ステップ５４において終了する。
【０２０４】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、抽出される情報は、被験者の脳機能が異常である可能性に関連する。さらには、オプションとして、ＢＮＡパターンの比較を使用して、予後情報を抽出することができる。例えば、ＢＮＡパターン２０を、全員が同じ異常な脳機能を患っており類似するリハビリテーション履歴を有する被験者のグループを特徴付けるベースライン注釈付きＢＮＡパターンと比較することができ、この場合、ベースライン注釈付きＢＮＡパターンは、リハビリテーション過程の最初に得られる神経生理学的データから構築される。ＢＮＡパターン２０と、ベースライン注釈付きＢＮＡパターンとの間の類似性レベルは、特定の異常な脳機能および特定のリハビリテーション過程の予後指標として使用することができる。
【０２０５】
異常な脳機能の可能性は、オプションとして、ＢＮＡパターン２０と注釈付きＢＮＡパターンとの間の類似性に少なくとも部分的に基づいて脳障害指標を求めることによって、抽出することが好ましい。例えば、ＢＮＡパターン２０と、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）に対応するものとして注釈されたＢＮＡパターンとの間の類似性が計算されるとき、この類似性を使用してＡＤＨＤ指標を計算することができる。脳障害指標は、類似性自体とする、または類似性に基づいて計算することができる。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、脳障害指標は、ＢＮＡパターン２０と、異常と注釈されたＢＮＡパターンとの間の類似性と、ＢＮＡパターン２０と、正常と注釈されたＢＮＡパターンとの間の類似性とに基づいて、計算する。例えば、前者の類似性をＳａｂｎｏｒｍａｌと表し、後者の類似性をＳｎｏｒｍａｌと表し、ＳａｂｎｏｒｍａｌおよびＳｎｏｒｍａｌの両方が０と１の間であるとき、脳障害指標Ｉｄｉｓｏｒｄｅｒは次のように計算することができる。
【０２０６】
【数８】
0006452612.tif 000011
上の式のバリエーションは、本発明の範囲から除外されるものではない。
【０２０７】
図５Ａ〜図５Ｆは、ＡＤＨＤの場合に脳障害指標を求めるプロセスの代表例を示しており、ＥＥＧデータから構築されるＢＮＡパターンを示している。図５Ａ〜図５Ｆにおいて、赤色のノードはデルタ周波数帯域におけるＥＲＰに対応し、緑色のノードはシータ周波数帯域におけるＥＲＰに対応し、黄色のノードはアルファ周波数帯域におけるＥＲＰに対応する。これらのＢＮＡパターンには、２つ以上の周波数帯域におけるＥＲＰが記録された位置に対応するノードも含まれる。これらのノードは、混合色として示してある。具体的には、緑色−赤色のノードは、デルタおよびシータ周波数帯域におけるＥＲＰに対応し、黄色−緑色のノードは、アルファおよびシータ周波数帯域におけるＥＲＰに対応する。
【０２０８】
図５Ａは、正常と注釈されたベースラインＢＮＡパターンを示しており、図５Ｄは、ＡＤＨＤに対応するものとして注釈されたベースラインＢＮＡパターンを示している。これら２つの各ＢＮＡパターンは、それぞれ、正常と識別された成人被験者のグループと、ＡＤＨＤを有するものとして識別された成人被験者のグループから構築された。図５Ａに示したように、正常な脳機能のベースラインＢＮＡパターンは、右半球における前頭葉から後葉の複数の位置に、主としてデルタ周波数帯域におけるＥＲＰを表すノード（赤色ノード）を有する。デルタノードの特徴的な時間窓は、約５０ｍｓの幅を有する。デルタノードの特徴的な潜時は、平均して、約９０〜１１０ｍｓおよび約２７０〜３３０ｍｓである。図５Ｄに示したように、ＡＤＨＤの場合のベースラインＢＮＡパターンは、前頭葉から中心部の複数の位置に、主としてシータおよびアルファ周波数帯域におけるＥＲＰを表すノード（緑色ノードおよび黄色ノード）を有する。ＡＤＨＤの場合のＢＮＡパターンには、中心部から頭頂葉の位置におけるノードも含まれる。シータノードおよびアルファノードの特徴的な時間窓ΔｔＡは、約１００ｍｓ〜約２００ｍｓである。
【０２０９】
図５Ｂおよび図５Ｅは、それぞれ、正常なベースライングループＢＮＡパターンおよびＡＤＨＤベースライングループＢＮＡパターンとの比較に基づいて構築された、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを示している。上述したように計算される類似性の値は、Ｓｎｏｒｍａｌ＝０．７６（図５Ｂ）およびＳＡＤＨＤ＝０．４７（図５Ｅ）である。したがって、この被験者のＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤベースラインＢＮＡパターンよりも正常ベースラインＢＮＡパターンに類似する。この被験者のＡＤＨＤ指標は、０．４７、またはより好ましくは（０．４７＋（１−０．７６））／２＝０．３５５に設定することができる。
【０２１０】
図５Ｃおよび図５Ｆは、それぞれ、（別の単一被験者に対して構築された）被験者に固有なＢＮＡパターンと、正常ベースラインＢＮＡパターンおよびＡＤＨＤベースラインＢＮＡパターンとの間の比較の結果を示している。上述したように計算される類似性の値は、Ｓｎｏｒｍａｌ＝０．３２（図５Ｃ）およびＳＡＤＨＤ＝０．６８（図５Ｆ）である。したがって、この被験者のＢＮＡパターンは、正常ベースラインＢＮＡパターンよりもＡＤＨＤベースラインＢＮＡパターンに類似しており、この被験者のＡＤＨＤ指標は、０．６８、またはより好ましくは（０．６８＋（１−０．３２））／２＝０．６８に設定することができる。
【０２１１】
脳障害指標は、使用者に、スケールバーを通じてグラフィカルに提示することができる。図１１は、ＡＤＨＤの場合におけるこのようなグラフィカルな提示の代表例を示している。
【０２１２】
上記の実施形態は、ＡＤＨＤの場合を特に強調して説明したが、ＡＤＨＤの場合について詳細に説明したことは、いかようにも本発明の範囲を制限するようには解釈されないものとして理解されたい。したがって、ＢＮＡパターンを比較する手法は、前述した脳に関連する障害を含めて、脳に関連する多く障害の可能性を評価する目的に使用することができる。脳に関連する障害の可能性の評価に関するさらなる例は、後からの例のセクションに提示してある（ＡＤＨＤの場合の例１、軽度認知障害およびアルツハイマー病の場合の例５を参照）。
【０２１３】
ベースライン注釈付きＢＮＡパターンには、グループの被験者に適用される治療との関連において、被験者のグループの脳に関連する特定の障害または状態に関連する注釈情報を関連付けることもできる。このようなベースラインＢＮＡパターンは、治療の特性、例えば、投薬量、治療時間、治療後の経過時間などによって注釈することもできる。ＢＮＡパターン２０を、このようなタイプのベースラインＢＮＡパターンと比較することによって、治療に対する被験者の反応性に関する情報や、その特定の被験者における治療の効率に関する情報を提供することができる。オプションとして、このような比較を使用して、特定の治療に関連する予後情報を抽出することができる。このようなベースラインＢＮＡパターンに対して相補的であるＢＮＡパターンは、脳に関連する未治療の障害に対応するものとして注釈されているＢＮＡパターンである。
【０２１４】
オプションとして、本方法では、ＢＮＡパターン２０を、脳に関連する治療された障害に対応するものとして注釈された少なくとも１つのベースラインＢＮＡパターンと、脳に関連する未治療の障害に対応するものとして注釈された少なくとも１つのベースラインＢＮＡパターンと、比較することが好ましい。このような２つのベースラインＢＮＡパターンを使用して治療に対する被験者の反応性を評価するプロセスの代表例は、図６Ａ〜図６Ｆ、図７Ａ〜図７Ｄ、および図８Ａ〜図８Ｅに示してある。
【０２１５】
図６Ａ〜図６Ｄに示したＢＮＡパターンは、特定のＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータから構築された、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンである。図６Ａ〜図６Ｄにおける黒い点は、ＥＥＧ電極の位置を示している。これらのＢＮＡパターンにおける色分けは、上に定義したものと同じである。図６Ａおよび図６Ｂに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤ被験者と、未治療のＡＤＨＤ被験者のグループとの関連性を記述しており、図６Ｃおよび図６Ｄに示したＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤ被験者と、全員がメチルフェニデート（ＭＰＨ）によって治療されたＡＤＨＤ被験者のグループとの関連性を記述している。図６Ａおよび図６Ｃに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、治療前にＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいており、図６Ｂおよび図６Ｄに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、ＭＰＨによる治療後にＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいている。
【０２１６】
図６Ｅは、未治療のＡＤＨＤ被験者のグループから構築されたベースライン注釈付きＢＮＡパターンを示しており、図６Ｆは、ＭＰＨによる治療後に同じ被験者のグループから構築されたベースライン注釈付きＢＮＡパターンを示している。
【０２１７】
図６Ａ〜図６Ｄに示した被験者に固有なＢＮＡパターンそれぞれについて、ＢＮＡパターン類似性を計算した。図６ＡのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０．７３であり、図６ＢのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０．１９であり、図６ＣのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０．５６であり、図６ＤのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０．６である。本発明者らは、これらの類似性の値が、被験者が治療に反応することを示しているものと認識した。治療前、被験者のＢＮＡパターンは、未治療のＡＤＨＤ被験者のグループのベースラインＢＮＡパターンとの比較的高い類似性（０．７３）を有し、治療されたＡＤＨＤ被験者のグループのベースラインＢＮＡパターンとの比較的低い類似性（０．５６）を有し、すなわち、被験者を、未治療のＡＤＨＤ被験者のグループによって分類することができる。ＭＰＨの単回投与治療の後、未治療のＡＤＨＤグループのベースラインＢＮＡパターンとの類似性値が０．７３から０．１９に大幅に減少したのに対して、治療されたＡＤＨＤグループのベースラインＢＮＡパターンとの類似性値は０．５６から０．６に増大し、すなわち、単回投与治療の後、被験者の脳活動は、未治療のＡＤＨＤ活動の特性をもはや有さず、治療されたＡＤＨＤ活動の特性を有する。
【０２１８】
図１２は、ＡＤＨＤ被験者におけるＭＰＨ調査のいくつかの結果を要約している。各被験者に対して、２つの関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを構築した。第１のＢＮＡパターンは、被験者と未治療のＡＤＨＤ被験者のグループとの関連性を記述し、第２のＢＮＡパターンは、被験者と健康な被験者（コントロール）のグループとの関連性を記述した。左端のバーは、ＭＰＨによる治療前の被験者の平均スコアを示しており、中央のバーは、ＭＰＨによる治療後の被験者の平均スコアを示しており、右端のバーは、コントロールグループのスコアを示している。
【０２１９】
図１３は、時間に伴うグループＢＮＡパターンの変化の代表例を示している。図１３には、３列のＢＮＡパターンを示してあり、未治療のＡＤＨＤ被験者のグループに対応するＢＮＡパターン（左列）と、ＭＰＨによる治療後のＡＤＨＤ被験者のグループに対応するＢＮＡパターン（中央列）と、コントロールのグループに対応するＢＮＡパターン（右列）である。変化は、５０ｍｓの間隔で示してある。各列の最上段のＢＮＡパターンは、その列における他のパターンを重ね合わせることによって形成されている。
【０２２０】
ＡＤＨＤ被験者から得られる神経生理学的データの分析に関するさらなる詳細は、後からの例のセクションに説明してある（例１を参照）。
【０２２１】
本発明の実施形態のＢＮＡパターン手法は、被験者に対する推奨投薬量を求める目的に使用することもできる。具体的には、治療された被験者のベースラインＢＮＡパターンとの十分に高い類似性または最大限の類似性が得られるまで、投薬量を変化させることができる。そのような類似性が達成された時点で、本方法では、そのような類似性を達成する投薬量が、その被験者にとっての推奨される投薬量であるものと判定することができる。
【０２２２】
図７Ａ〜図７Ｄに示したＢＮＡパターンは、図６Ａ〜図６Ｄの反応被験者に関連して上述したものと同じプロトコルに従ってＭＰＨによって治療された異なるＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータから構築されたものである。図７Ａ〜図７Ｄにおける黒い点は、ＥＥＧ電極の位置を示しており、これらのＢＮＡパターンにおける色分けは、上に定義したものと同じである。したがって、図７Ａおよび図７Ｂに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤ被験者と、未治療のＡＤＨＤ被験者のグループとの関連性を記述しており、図７Ｃおよび図７Ｄに示したＢＮＡパターンは、ＡＤＨＤ被験者と、全員がメチルフェニデート（ＭＰＨ）によって治療されたＡＤＨＤ被験者のグループとの関連性を記述している。図７Ａおよび図７Ｃに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、治療前にＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいており、図７Ｂおよび図７Ｄに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、ＭＰＨによる治療後にＡＤＨＤ被験者から記録されたＥＥＧデータに基づいている。
【０２２３】
なお、図７Ａおよび図７ＤのＢＮＡパターンには、ノードおよびエッジが含まれていない。しかしながら、このことは、被験者が脳活動を有さなかったことを意味するものではない。空隙に関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンは、被験者のデータ特徴のいずれもが、被験者との関連付けを試みた対象のグループにおけるクラスタのメンバーではなかったことを意味する。
【０２２４】
図７Ａ〜図７Ｄに示した被験者に固有なＢＮＡパターンそれぞれについて、ＢＮＡパターンの類似性を計算した。図７ＡのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０であり、図７ＢのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０であり、図７ＣのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０．０６であり、図７ＤのＢＮＡパターンに対応する計算された類似性は０である。本発明者らは、これらの類似性の値が、被験者が治療に対して反応していないことを示しているものと認識した。
【０２２５】
図８Ａ〜図８Ｄは、２人の健康なボランティア被験者から記録されたＥＥＧデータから構築された、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを示している。図８Ａ〜図８Ｄにおける黒い点は、ＥＥＧ電極の位置を示しており、これらのＢＮＡパターンにおける色分けは、上に定義したものと同じである。図８Ａ〜図８Ｄに示した被験者に固有なＢＮＡパターンは、偽薬によって治療した後に注意課題に関連するオドボール課題を実行しながらの、被験者と、健康な被験者のグループとの関連性を記述している。図８Ｅは、このグループのベースライン注釈付きＢＮＡパターンを示している。
【０２２６】
図８Ａおよび図８Ｃは、偽薬による治療後の第１の被験者（図８Ａ）と第２の被験者（図８Ｃ）から集められたＥＥＧデータから構築された被験者に固有なＢＮＡパターンであり、図８Ｂおよび図８Ｄは、スコポラミン薬剤による治療後の第１の被験者（図８Ｂ）と第２の被験者（図８Ｄ）から集められたＥＥＧデータから構築された被験者に固有なＢＮＡパターンである。スコポラミンは、興奮型のＭ２−コリン性受容体に対する抑制効果を有する抗コリン性薬剤である。スコポラミンは、大脳皮質に対する抑制効果を有し、一般にはわずかな麻酔効果を誘発する。
【０２２７】
図８Ａ〜図８Ｄに示した被験者に固有なＢＮＡパターンそれぞれについて、ＢＮＡパターンの類似性を計算した。計算された類似性は、それぞれ、０．９３７、０．０７９、１．０、０．９４である。本発明者らは、これらの類似性の値が、スコポラミンに対する反応性が第１の被験者の場合には高く（図８Ａおよび図８Ｂ）、第２の被験者の場合には低い（図８Ｃおよび図８Ｄ）ことを示すものと認識した。これらの結論は、臨床的観察においても確認され、スコポラミンによる治療後、第１の被験者では挙動エンドポイント（behavioral endpoint）の７０％の減少が観察されたが、第２の被験者では挙動エンドポイントの変化は観察されなかった。
【０２２８】
スコポラミンを投与した被験者から得られた神経生理学的データの分析に関するさらなる詳細については、後からの例のセクションに説明してある（例４を参照）。
【０２２９】
上記の例は、本発明の実施形態のＢＮＡパターン比較手法を使用することで、治療に対する反応性を定量的に評価できることを実証している。上の実施形態は、ＭＰＨおよびスコポラミンによる治療の場合を特に強調して説明したが、ＭＰＨおよびスコポラミンによる治療の場合について詳細に説明したことは、いかようにも本発明の範囲を制限するようには解釈されないものとして理解されたい。したがって、ＢＮＡパターンを比較する手法は、多くの種類の治療に対する反応性および治療の有効性を評価する目的に使用することができる。
【０２３０】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、抽出される情報は、被験者が経験する疼痛のレベルに関連する。情報には、客観的な疼痛レベルが含まれることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態による疼痛レベルの評価は、慢性疼痛を患っている被験者に治療やリハビリテーションを提供する機関において特に有用である。図９Ａおよび図９Ｂは、ＢＮＡパターンを使用して疼痛を測定する場合の代表例を示しており、後からの例のセクションにおいてさらに詳述する（例３を参照）疼痛調査時にＥＥＧデータから構築されるＢＮＡパターンを示している。図９Ａは、疼痛が比較的大きいと訴える被験者から構築された被験者に固有なＢＮＡパターンであり、図９Ｂは、疼痛が比較的小さいと訴える被験者から構築された被験者に固有なＢＮＡパターンである。図示したように、疼痛レベルの違いはＢＮＡパターンに表れており、小さい疼痛を経験している被験者では、大きい疼痛を経験している被験者の場合よりもＢＮＡパターンのサイズが小さい。したがって、ＢＮＡパターンのサイズを、疼痛のレベルの指標として使用することができる。
【０２３１】
本発明のいくつかの実施形態においては、ＢＮＡパターン２０を、異なる時刻に同じ被験者に対して構築されたＢＮＡパターンと比較する。これらの実施形態は、多くの用途に有用である。
【０２３２】
例えば、いくつかの実施形態においては、このような比較を使用して、脳内の神経可塑性の存在の有無やレベルを判定する。
【０２３３】
脳の可塑性は、例えば怪我や脳卒中の後、より一般的には新しい技能を習得するときに、変化した状態に脳が（機能的あるいは構造的に）適合する能力に関連する。脳の可塑性は、多くの基本的な課題において実証されており、反復実行時の皮質における物理的変化を示す証拠が示されている。特定の課題を反復実行する結果としての神経相互作用の可塑性は、成績の向上につながることが知られている。
【０２３４】
神経可塑性の判定は、脳卒中を発症した被験者において特に有用であり、この場合、脳の一部が損傷しており、別の部分が機能し始めたり、元の機能が変化する。脳卒中後の被験者の２つのＢＮＡの比較を使用することで、脳活動の変化を識別することができ、したがって脳内の神経可塑性を評価することができる。本発明のいくつかの実施形態においては、被験者のリハビリテーション中に、被験者の遅い段階のＢＮＡパターンを構築する。オプションとして、遅い段階のＢＮＡパターンは、何回かのリハビリテーションセッション時に、好ましくはリハビリテーションが十分に進んだ段階時に得られたデータから、構築する。このようなＢＮＡパターンは、運動機能障害を克服する目的で脳によって達成された神経回路網経路とみなすことができる。次いで、個々のセッション時に構築された被験者に固有なＢＮＡパターンを、遅い段階のＢＮＡパターンと比較して、被験者の学習曲線を確立することができる。
【０２３５】
神経可塑性の判定は、慢性疼痛を患っている被験者に特に有用である。本発明者らは、慢性疼痛の存在が脳内で知覚および確立され、しばしば脳内の化学変化を伴うことを認識した。例えば、Ｎ−アセチルアスパラギン酸が減少し、他の脳代謝物も変化する。化学変化の結果として、鬱病や不安が生じたり、認知記憶機能が消失する。被験者の２つのＢＮＡパターンの間の比較を使用することで、脳活動の変化を識別し、したがってこのような化学的変化を評価することができる。このような評価を、例えば、疼痛刺激と組み合わせて使用して、被験者が慢性疼痛の患者である可能性、または疼痛刺激に対する正常な反応を有する可能性を求めることができる。
【０２３６】
いくつかの実施形態においては、治療後に得られた神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンを、治療前に得られた神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンと比較する。このような比較を使用することで、治療に対する反応性と、オプションとして治療の有効性を評価することができる。この評価は、一般的には図６Ａ〜図６Ｄ、図７Ａ〜図７Ｄ、および図８Ａ〜図８Ｄに関連して上述したように行うことができ、ただし、被験者のＢＮＡパターンとグループのベースラインＢＮＡパターンとを比較するのではなく、同じ被験者の２つのＢＮＡパターンの間で比較する。
【０２３７】
いくつかの実施形態においては、被験者が特定の課題を行っている間に得られた神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターンを、被験者がその特定の課題を行っていない間に得られる神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターン、もしくは、被験者が別の特定の課題を行っている間に得られる神経生理学的データから構築されたＢＮＡパターン、またはその両方と比較する。以下では、これらの実施形態の代表例について、図１０Ａ〜図１０Ｈを参照しながら説明する。
【０２３８】
図１０Ａ〜図１０Ｈは、ワーキングメモリ検査時に被験者の２つのグループから記録されたＥＥＧデータから構築されたグループＢＮＡパターンを示している。図１０Ａ〜図１０Ｈにおける黒い点はＥＥＧ電極の位置を示しており、これらのＢＮＡパターンにおける色分けは、上に定義したものと同じである。検査時、グループの各被験者に、人の顔の画像（「キュー（cue）」と称する）を記憶するように求めた。２秒後、被験者に、人の顔の画像（「プローブ（probe）」と称する）をもう一度提示し、プローブとキューとが一致しているかを判断するように求めた。
【０２３９】
第１のグループのＢＮＡパターンは、図１０Ａ〜図１０Ｄに示してある。図１０Ａおよび図１０Ｂは、偽薬（以下では偽薬Ａと称する）による治療後に構築されたグループＢＮＡパターンであり、図１０Ｃおよび図１０Ｄは、スコポラミンによる治療後に構築されたグループＢＮＡパターンである。第２のグループのＢＮＡパターンは図１０Ｅ〜図１０Ｈに示してあり、このうち図１０Ｅおよび図１０Ｆは、偽薬（以下では偽薬Ｂと称する）による治療後に構築されたグループＢＮＡパターンであり、図１０Ｇおよび図１０Ｈは、ケタミンによる治療後に構築されたグループＢＮＡパターンである。
【０２４０】
スコポラミンの効果については上に説明した。ケタミンは、一般的な非バルビタール酸系麻酔薬として広く認識されており、迅速に作用して麻酔状態を生成する。より具体的には、ケタミンは、解離麻酔を行うときに従来使用されているアクリルシクロアルキルアミンである。ケタミンは、健康な子供における待期的手術の前に麻酔をかける目的に、あるいは全身麻酔に耐えられない高齢患者に麻酔をかける目的に使用されてきた。
【０２４１】
図１０Ａ、図１０Ｃ、図１０Ｅ、および図１０ＧのＢＮＡパターンは、キューが提示された時点で得られたデータから構築されたものであり、本発明者は、脳における記憶過程（文献においては「符号化」としても知られている）に関連する情報を含むものとして認識した。図１０Ｂ、図１０Ｄ、図１０Ｆ、および図１０ＨのＢＮＡパターンは、プローブが提示された時点で得られたデータから構築されたものであり、本発明者は、脳における記憶呼出し過程に関連する情報を含むものとして認識した。なお、図１０Ａ〜図１０ＨのＢＮＡパターンは、活動ネットワークを区別するプロセスを記述している。したがって、例えば、図１０ＡのＢＮＡパターンは、偽薬Ａとスコポラミンとを最も区別する、キュー時の脳活動を記述しており、図１０ＢのＢＮＡパターンは、偽薬Ｂとケタミンとを最も区別する、キュー時の脳活動を記述している。
【０２４２】
図１０Ａ〜図１０Ｂ、および図１０Ｅ〜図１０Ｆに示したように、偽薬による治療後、記憶呼出し時のＢＮＡパターンは、記憶時のＢＮＡパターンよりも、オーダーおよびサイズの両方において実質的に大きい。この状況は、スコポラミンおよびケタミンによる治療後とは異なる。スコポラミン（図１０Ｃ〜図１０Ｄ）では、（ｉ）前頭領域と頭頂領域との間の低い結合性と、（ｉｉ）それを補うような中央領域および前頭領域の活発な活動、がもたらされた。ケタミン（図１０Ｇ〜図１０Ｈ）では、中央領域および前頭領域の活動が増大し、右側方化（right lateralization）が減少した。ＢＮＡパターンの前頭−頭頂部分における大きな変化は観察されなかった。
【０２４３】
スコポラミンを投与した被験者から得られた神経生理学的データの分析に関するさらなる詳細については、後からの例のセクションに説明してある（例４を参照）。
【０２４４】
本発明の実施形態のＢＮＡパターン比較手法は、脳機能の改善をもたらす目的に使用することもできる。本発明のいくつかの実施形態においては、一般にはリアルタイムでのより高いレベルの認知検査時に、被験者に対して、関連付けられる被験者に固有なＢＮＡパターンを構築する。被験者に、構築されたＢＮＡパターンまたはその何らかの表現を提示し、被験者はそれらをフィードバックとして使用することができる。例えば、認知行動の結果として、被験者のＢＮＡパターンが、健康なグループの特徴的なＢＮＡパターンに似てきたときに、このような結果を被験者に提示することによって、被験者はそれをプラスのフィードバックとして使用することができる。逆に、認知行動の結果として、被験者のＢＮＡパターンが、脳障害のグループの特徴的なＢＮＡパターンに似てきたときに、このような結果を被験者に提示することによって、被験者はそれをマイナスのフィードバックとして使用することができる。オプションとして、ニューロフィードバックと併用してのＢＮＡパターンのリアルタイム分析を利用することで、外部の刺激電極を使用しての改良された皮質刺激を達成することができる。
【０２４５】
本発明の実施形態のＢＮＡパターン比較手法は、光線療法に対する反応性と、オプションとして光線療法の有効性を評価する目的に使用することもできる。光線療法とは、特定の生物学的機能（自然組織治癒や再生過程など）を刺激する目的で、生物組織に光エネルギを印加することである。あるいは、より高い出力レベルの光線療法では、癌組織の場合に適用されるように、組織の自然生物学的機能を抑制したり、組織を破壊することができる。
【０２４６】
一般的に、光線療法は、被験者の皮膚の組織または皮膚の下の組織、または組織の表面に光エネルギを照射することによって実施される。可視領域または不可視の赤外（ＩＲ）領域における波長の放射が印加される。さらに、光線療法は、コヒーレントおよび非コヒーレントな光エネルギ、レーザおよび非レーザの光エネルギ、狭帯域および広帯域の光エネルギを、連続的に、またはパルス状に、印加することによって実施することもできる。放射エネルギは、一般には、低い出力強度で、一般にはミリワット単位で印加される。治療において印加される比較的低い放射エネルギは、低レベル光線療法（ＬＬＬＴ）と呼ばれる。ＬＬＬＴは、中枢神経系における神経障害、損傷の防止や修復、症状の緩和、病気の進行を遅らせる、遺伝的異常の修正を目的としても推奨されてきた。特に、光線療法は、脳血管発作（脳卒中）の後に使用することができる。
【０２４７】
本発明の実施形態は、神経障害の光線療法（特にＬＬＬＴ）に対する反応性と、オプションとしてその有効性を評価する目的に使用することができる。このような評価は、光線療法の前、光線療法の後、およびオプションとして光線療法中に得られる神経生理学的データからＢＮＡパターンを構築し、上に詳述したように、これらのＢＮＡパターンを互いに比較する、もしくはベースラインＢＮＡパターンと比較する、またはその両方の比較を行うことによって、実施することができる。
【０２４８】
さらに、本発明の実施形態のＢＮＡパターン比較手法は、高圧療法に対する反応性と、オプションとして高圧療法の有効性を評価する目的に使用することもできる。高圧療法は、多くの医学的状態、治療目的、およびトレーニングレジメンに推奨される。高圧療法は、酸素依存性の多くの病気と、スポーツ傷害の治療を支援することができる。高圧療法によって効果的に治療することのできる病気としては、脳水腫、外傷性の頭部および脊髄の損傷、慢性脳卒中、脳卒中後、早期器質性脳症候、脳幹症状群、脳虚血、脳の血液循環障害、頭痛障害が挙げられる。一般には、高圧室における治療は、高圧室を大気圧より高い圧力に維持しながら、閉鎖循環式マスク、フード、またはその他の装置を介して使用者に酸素を投与することによって行う。酸素は、高圧室の外側の供給源から使用者に供給される。被験者は、高圧室内の周囲空気の酸素量が２３．５％未満のままである、または酸素富化にならないように、閉鎖システムを通じて高圧室の外側に息を吐き出す。さらに、高圧室内の環境は、一般に高圧室の外側の供給源によって維持され、一般にサーモスタットによって制御される。
【０２４９】
高圧療法に対する反応性、もしくは高圧療法の有効性、またはその両方の評価は、高圧療法の前、高圧療法の後、およびオプションとして高圧療法中に得られる神経生理学的データからＢＮＡパターンを構築し、上に詳述したように、これらのＢＮＡパターンを互いに比較する、もしくはベースラインＢＮＡパターンと比較する、またはその両方の比較を行うことによって、実施することができる。
【０２５０】
本発明の実施形態のＢＮＡパターン比較手法によって評価することのできる治療のさらなる例としては、以下に限定されないが、超音波治療、リハビリテーション治療、神経フィードバック（例：ＥＭＧバイオフィードバック、ＥＥＧニューロフィードバック）、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）、直接電極刺激法（ＤＥＳ）が挙げられる。
【０２５１】
本発明のいくつかの実施形態においては、ＢＮＡの比較から抽出される情報に応じて、局所的な刺激を脳に印加する。オプションとして、局所的な刺激は、ＢＮＡパターンのノードの少なくとも１つの空間的位置に対応する１つまたは複数の位置に印加することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態によると、本方法の処理５１，５２，５３を繰り返し実行することができ、抽出される情報における変動に応じて、局所的な刺激を変化させることができる。したがって、刺激とＢＮＡパターン分析を閉ループにおいて使用することができ、この場合、ＢＮＡパターン分析によって、治療の有効性に関する情報を提供することができる。例えば、脳からデータを集めるために使用される電極と、刺激を印加するために使用されるシステムを、被験者の頭部に取り付けた状態で、被験者との１回のセッション内に閉ループを形成することができる。
【０２５２】
本発明の実施形態では、多くのタイプの局所的な刺激を考慮する。代表例としては、以下に限定されないが、経頭蓋刺激、大脳皮質に対する脳皮質電気刺激、脳深部刺激（ＤＢＳ）が挙げられる。
【０２５３】
本発明の実施形態に適する経頭蓋刺激手法の代表例としては、以下に限定されないが、経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）が挙げられる。本発明の実施形態に適する経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）の代表例としては、以下に限定されないが、経頭蓋直流電流刺激法（ｔＤＣＳ）、経頭蓋交流電流刺激法（ｔＡＣＳ）、経頭蓋ランダムノイズ刺激法（ｔＲＮＳ）が挙げられる。経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）は、複数部位刺激または単一部位刺激のいずれかとすることができる。経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）は、任意の数の電極を用いて使用することができる。一般には、電極の数は１〜２５６個であるが、本発明のいくつかの実施形態においては、２５７個以上の電極の使用も考慮される。本発明のいくつかの実施形態においては、高詳細経頭蓋電気刺激法（ＨＤ−ｔＥＳ）、例えば、これに限定されないが、高詳細経頭蓋直流電流刺激法（ＨＤ−ｔＤＣＳ）が使用される。
【０２５４】
本発明の実施形態に適する経頭蓋直流電流刺激法（ｔＤＣＳ）および高詳細経頭蓋直流電流刺激法（ＨＤ−ｔＤＣＳ）は、例えば、非特許文献２０、非特許文献２１、および非特許文献２２に記載されており、これらの文書の内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
【０２５５】
本発明の実施形態では、経頭蓋刺激と脳深部刺激（ＤＢＳ）の両方を組み合わせることも考慮する。これらの実施形態は有用であり、なぜなら、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）によってＤＢＳの有効性を向上させることができるためである。いくつかの実施形態においては、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）をＤＢＳの前に実行し、ＢＮＡパターン分析を含む閉ループを使用して、脳に対する刺激の効果を識別する。効果が確立された時点で、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）が有効である（例えば最も有効である）位置にＤＢＳを印加することができる。
【０２５６】
本発明のいくつかの実施形態においては、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）を、ＤＢＳと同時に、またはＤＢＳの合間に印加する。これにより、ＤＢＳによる治療の有効性が向上する。この組合せ型の刺激（経頭蓋刺激とＤＢＳ、例えばｔＥＳとＤＢＳ）は、本発明の実施形態のＢＮＡパターン分析によって達成することができ、ＢＮＡパターンの領域のうちＤＢＳ電極の位置から遠い領域を経頭蓋刺激によって刺激し、ＢＮＡパターンの領域のうちＤＢＳ電極の位置に近い領域をＤＢＳ電極によって刺激する。組合せ型の刺激（経頭蓋刺激とＤＢＳ、例えばｔＥＳとＤＢＳ）は、ＢＮＡパターンによって示される脳内のさまざまな領域における活動を、同期的に、または独立して、活性化させたり抑制したりする目的に使用することができる。本発明のいくつかの例示的な実施形態においては、組合せ型の刺激（経頭蓋刺激とＤＢＳ、例えばｔＥＳとＤＢＳ）は、ＤＢＳの活性化しきい値を制御するために経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）が実行されるように使用する。例えば、ＤＢＳによって影響される脳領域の周囲の脳領域における活性化しきい値を経頭蓋刺激によって下げることによって、ＤＢＳの有効範囲を広げることができる。さらには、ＤＢＳによって影響される脳領域における活性化しきい値を経頭蓋刺激によって高めることによって、ＤＢＳの刺激経路を制御することができる。
【０２５７】
オプションとして、ＤＢＳを使用して、脳から神経生理学的データを得ることができる。本発明のいくつかの実施形態によると、本方法においてこれらのデータを使用してＢＮＡパターンを更新することができる。
【０２５８】
局所的な刺激は、ＢＮＡパターンのノードの少なくとも１つの空間的位置に対応する１つまたは複数の位置において印加することができる。例えば、ＢＮＡパターンを分析して、脳障害に対応する位置を識別することができる。これらの位置において局所的な刺激を印加することで、障害を軽減または取り除くことができる。これに代えて、ＢＮＡパターンの別のノードに対応する位置において、局所的な刺激を印加することができる。これらの別の位置は、同じ被験者または被験者のグループにおける以前の刺激によって、障害を軽減または取り除くことに成功したことが判明した位置とすることができる。
【０２５９】
局所的な刺激を印加する代表例は、疼痛の場合である。これらの実施形態においては、疼痛を軽減または取り除くために局所的な刺激を印加する。したがって、ＢＮＡパターンを分析して、疼痛に対応するノードを識別することができ、これらのノードに対応する位置に刺激を印加することができる。
【０２６０】
いくつかの実施形態においては、神経生理学的データを得る前に、または得ている間に、疼痛刺激（熱刺激など）を被験者に印加することができる。ＢＮＡパターンを分析して、印加された疼痛刺激に対応するノードを識別することができ、これらの識別されたノードに対応する１つまたは複数の位置において局所的な刺激を印加することができる。このような実施形態は、特に、ただしこれに限定されないが、慢性疼痛（例：線維筋痛症）の状況に有用である。
【０２６１】
上述したＭＰＨ、スコポラミン、およびケタミン以外にも、ＢＮＡパターン比較手法は、他の多くのタイプの薬物治療に対する反応性と、オプションとしてその有効性を評価する目的に使用することができる。
【０２６２】
例えば、被験者がアルツハイマー病などの神経変性障害を患っているときには、治療としては、ドネペジル、フィゾスチグミン、タクリン、これらの薬学的に許容される酸付加塩、およびこれらのいずれかの組合せ、からなる群から選択される薬理学的活性薬剤を使用することが挙げられる。被験者がハンチントン病などの神経変性障害を患っているときには、治療としては、フルオキセチン、カルバマゼピン、これらの薬学的に許容される酸付加塩、およびこれらの組合せ、からなる群から選択される薬理学的活性薬剤を使用することが挙げられる。被験者がパーキンソン病などの神経変性障害を患っているときには、治療としては、アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、レボドパ、ペルゴリド、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、アトロピン、スコポラミン、グリコピロレート、これらの薬学的に許容される酸付加塩、およびこれらのいずれかの組合せ、からなる群から選択される薬理学的活性薬剤を使用することが挙げられる。被験者が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性障害を患っているときには、治療としては、バクロフェン、ジアゼパム、チザニジン、ダントロレン、これらの薬学的に許容される酸付加塩、およびこれらのいずれかの組合せ、からなる群から選択される薬理学的活性薬剤を使用することが挙げられる。
【０２６３】
一般に、薬物治療としては、薬理学的活性薬剤、例えば中枢作用薬、特にＣＮＳ活性薬剤、および他の神経系薬剤、例えば、以下に限定されないが、交感神経様作用アミン類、神経保護剤および神経再生剤（例えば神経栄養因子）、神経活性アミノ酸およびペプチド、神経伝達物質、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、抗コリンエステラーゼ類、神経筋遮断薬、神経節刺激薬、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性障害を治療するための薬剤、抗てんかん薬、ＣＮＳおよび呼吸刺激薬、ＣＮＳ機能を選択的に修飾する薬物（例えば、麻酔薬、鎮静薬、鎮吐薬、降圧薬、脳血管拡張薬、催眠剤および鎮静剤、抗不安薬および精神安定剤、神経弛緩薬、抗菌物質、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、および食欲抑制剤）を使用することが挙げられる。この技術分野における通常の技能を有する者によって理解されるように、一部の薬剤は上記の群の２つ以上に含まれる。
【０２６４】
これらの薬理学的活性薬剤の例としては、以下に限定されないが、交感神経様作用アミン類（例えば、アルブテロール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、コルテロール、ジエチルプロピオン、ドーパミン、塩酸ドーパミン、ドブタミン、エフェドリン、エピネフリン、重酒石酸エピネフリン、エチルノルエピネフリン、塩酸エチルノルエピネフリン、フェンフルラミン、フェノールダパム、フェノールドパム、メシル酸フェノールドパム、ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、イソエタリン、イソプロテロノール、塩酸イソプロテロノール、メフェンテルミン、硫酸メフェンテルミン、メタプロテレノール、メタラミノール、重酒石酸メタラミノール、メトキサミン、塩酸メトキサミン、ミドドリン、ノルエピネフリン、重酒石酸ノルエピネフリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルエフリン、塩酸フェニルエフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、プレナルテロール、プロピルヘキセドリン、リトドリン、テルブタリン、硫酸テルブタリン、チラミン）、神経保護剤および神経再生剤（例えば、興奮性アミノ酸アンタゴニストおよび神経栄養因子、例えば脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、および神経成長因子、ニューロトロフィン（ＮＴ）３（ＮＴ３）、ＮＴ４およびＮＴ５）、神経活性アミノ酸および神経活性ペプチド（例えば、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グリシン、β−アラニン、タウリン、およびグルタミン酸塩が含まれ、神経活性ペプチドには、ブラジキニン、カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−［Ｌｅｕ８］−ブラジキニン、［Ｄ−Ｐｈｅ７］−ブラジキニン、ＨＯＥ１４０、神経ペプチドＹ、エンケファリン、および関連するオピオイドペプチド、例えばＭｅｔ５−エンケファリン、Ｌｅｕ５−エンケファリン、α−、β−、およびγ−エンドルフィン、α−およびβ−ネオ−エンドルフィン、ダイノルフィン）、神経伝達物質（例えば、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、グリシン、グルタミン酸塩、アセチルコリン、ドーパミン、エピネフリン、５−ヒドロキシトリプタミン、サブスタンスＰ、セロトニン、上記のようなエンケファリン類および関連するオピオイドペプチド、カテコールアミン類）、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、コリンエステル類、例えばアセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール（カルバミルメチルコリン）、塩酸ベタネコール）、コリン様作用性天然アルカロイド類、およびそれらの合成類似体（例えば、アレコリン、ピロカルピン、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン）が挙げられる。ムスカリン受容体アゴニストは、一般にはベラドンナ・アルカロイド類またはそれらの半合成類似体もしくは合成類似体（例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、イプラトロピウム、メタンテリン、メトスコポラミン、チオトロピウム）、抗コリンエステラーゼ類（例えば、アンベノニウム、塩化アンベノニウム、デメカリウム、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェート、エドロフォニウム、塩化エドロフォニウム��ネオスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸メチルネオスチグミン、フィソスチグミン、サリチル酸フィソスチグミン、ピリドスチグミン、臭化ピリドスチグミン）、神経筋遮断薬および神経節遮断薬（例えば、ジコリンエステル類（例：スクシニルコリン）、ベンジルイソキノリン類（ｄ−ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム）、ピペロクロニウム、ロクロニウム、ベクロニウム）、ヘキサメトニウム、トリメタファン、メカミルアミン）、神経変性疾患を治療するための薬剤（例えば、アルツハイマー病を治療するための活性薬剤（例：ドネゼピル、塩酸ドネペジル、フィソスチグミン、サリチル酸フィソスチグミン、タクリン、塩酸タクリン）、ハンチントン病を治療するための活性薬剤（例えば、以下に限定されないが、フルオキセチン、カルバマゼピン）、抗パーキンソン病薬（例えば、以下に限定されないが、アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、レボドパ（特にレボドパ／カルビドパの組合せ）、ペルゴリド、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル、抗コリン作用性薬）、ＡＬＳを治療するための薬剤（例えば、以下に限定されないが、鎮痙薬（鎮痙）薬（例：バクロフェン、ジアゼパム、チザニジン、ダントロレン））、抗てんかん薬（例えば、抗痙攣（抗発作）薬（例：アゼタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼペート、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、メフェニトイン、メフォバルビタール、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、トリメタジオン、ビガバトリン、ならびに不安、不眠および悪心を含む多数の適応症に有用であるベンゾジアゼピン類））、ＣＮＳおよび呼吸刺激薬（例えば、キサンチン類（例：カフェイン、テオフィリン））、アンフェタミン類（例えばアンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、塩酸レバンフェタミン、メタンフェタミン、塩酸メタンフェタミン）、多種多様な刺激剤（例えば、メチルフェニデート、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、シブトラミン、塩酸シブトラミン）である。
【０２６５】
さらに、ＣＮＳ機能を選択的に修飾する薬物も考慮される。これらの薬物としては、以下に限定されないが、麻酔薬（例えばケタミン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ドロコード、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール）、非オピオイド鎮痛薬（例えば、アパゾン、エトドラク、ジフェンピラミド、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、トルメチン）、制吐薬（例えば、クロルプロマジン、シサプリド、ドンペリドン、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン）、降圧薬（例えば、アプラクロニジン、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ）、脳血管拡張薬（例えば、ビンカミン、シュウ酸ナフチドロフリル、パパベリン、ニコチン酸）、催眠剤および鎮静剤（例えば、クロメチアゾール、エチナメート、エトミデート、グルテチミド、メプロバメート、メチプリロン、ゾルピデム、バルビツール酸塩類（例：アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール））、抗不安薬および精神安定剤（例えば、ベンゾジアゼピン類（例：アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、ブスピロン、ドロペリドール）、神経弛緩薬、例えば、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬であって、このうち抗うつ薬として、（ａ）三環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン）、（ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン）、（ｃ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、（−）−セレギリン）、（ｄ）その他の「非定型」抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドンベンラファキシン）、抗躁病および抗精神病薬として、（ａ）フェノチアジン類（例えば、アセトフェナジン、マレイン酸アセトフェナジン、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、メソリダジン、ベシル酸メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、トリフルオペラジン、塩酸トリフルオペラジン）、（ｂ）チオキサンテン類（例えば、クロルプロチキセン、チオチキセン、塩酸チオチキセン）、（ｃ）その他の複素環薬（例えば、カルバマゼピン、クロザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、モリンドン、塩酸モリンドン、オランザピン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール）、抗コリン作用性薬（例えば、アトロピン、スコポラミン、グリコピロレート）、抗菌物質、例えば、（ａ）テトラサイクリン系抗生物質および関連化合物（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン）、（ｂ）マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン）、（ｃ）ストレプトグラミン系抗生物質（例えば、キヌプリスチン、ダルホプリスチン）、（ｄ）βラクタム系抗生物質、例えばペニシリン類（例：ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ）、抗ブドウ球菌性ペニシリン類（例：クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン）、広域スペクトルペニシリン類（例：アンピシリンやアモキシリンなどのアミノペニシリン類、カルベニシリンなどの抗緑膿菌ペニシリン類）、セファロスポリン類（例：セファドロキシル、セフェピム、セファレキシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアゾン）、カルバペネム類（例：イミプレネム、メロペネム、アズトレオナム）、（ｅ）アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネオマイシン）、（ｆ）グリコペプチド系抗生物質（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン）、（ｇ）スルホンアミド系抗生物質（例えば、スルファセタミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール）、（ｈ）キノロン系抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、ナリジクス酸、オフロキサシン）、（ｉ）抗マイコバクテリア剤（例えば、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、エタムブトール、ピラジンアミド、エチオナミド、アミノサリチル酸、シクロセリン）、（ｊ）全身性抗真菌剤（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、アムホテリシンＢ）、（ｋ）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ファミシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリン、リマンタジン）、（ｌ）多種多様な抗菌剤（例えば、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）、バシトラシン）、αアドレナリン作用性受容体アンタゴニスト（例えば、ドキサゾシン、インドラミン、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、プラゾシン、トラゾリン、テラゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン）、食欲抑制剤（例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸ジエチルプロピオン、マジンドール、塩酸メタンフェタミン、フェンテルミン、塩酸フェンテニン）が挙げられる。
【０２６６】
図１４は、本発明のいくつかの実施形態による、被験者のグループから記録された神経生理学的データからデータベースを構築するのに適する方法を示した流れ図である。
【０２６７】
分析する神経生理学的データは、上に詳述したように、検査対象の被験者の脳から直接得られる任意のデータとすることができる。データは、取得後ただちに分析することができる（「オンライン分析」）、または記録および格納した後に分析することができる（「オフライン分析」）。神経生理学的データは、上述したデータタイプのいずれかを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態においては、データはＥＥＧデータである。神経生理学的データは、上に詳述したように、被験者が課題や動作を行うかまたは概念化する前、もしくは後、またはその両方において集めることができる。神経生理学的データは、上に詳述したように、事象に関連する測度（例えばＥＲＰやＥＲＦ）として使用することができる。
【０２６８】
本方法は、ステップ１４０において開始され、オプションとしてステップ１４１に進み、このステップでは、神経生理学的データを受信する。データは、被験者から直接記録することができる、または、データが格納されているコンピュータ可読記憶媒体などの外部データ源から受信することができる。
【０２６９】
本方法はステップ１４２に進み、このステップでは、活動に関連する特徴を識別するために、データの特徴の間の関係を求める。活動に関連する特徴は、極値（ピーク、谷など）とすることができ、上に詳述したように識別することができる。
【０２７０】
本方法はステップ１４３に進み、このステップでは、それぞれが脳内の少なくとも時空間活動領域を表す複数のカプセルを定義するために、識別された活動に関連する特徴に従って、区画化手順を使用する。大まかに言うと、区画化手順は、識別された特徴それぞれの近傍領域を定義する。オプションとして、近傍領域は、時空間近傍領域であることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態においては、近傍領域は、スペクトル−時空間近傍領域であり、これらの実施形態については後から詳しく説明する。
【０２７１】
近傍領域は、極値が位置している空間領域（二次元または三次元）として、もしくは、極値が発生する時間間隔として、またはその両方として、定義することができる。各極値に時空間近傍領域を関連付けるため、空間領域および時間間隔の両方が定義されることが好ましい。このような近傍領域を定義する利点として、近傍領域は、時間もしくは空間またはその両方におけるデータの拡散構造に関する情報を提供する。（それぞれの次元における）近傍領域のサイズは、極値の特性に基づいて決定することができる。例えば、いくつかの実施形態においては、近傍領域のサイズは、極値の半値全幅（ＦＷＨＭ）に等しい。近傍領域の別の定義も、本発明の範囲から除外されるものではない。
【０２７２】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、複数の格子要素にわたり空間格子を構築する。空間格子を構築するときの入力は、測定デバイスの位置（例えば、頭皮、上皮質面、大脳皮質、または脳内深部における位置）であることが好ましい。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、測定デバイスの位置を特徴付ける解像度よりも高い解像度を有する空間格子を構築するため、区分的補間を使用する。区分的補間では、滑らかな分析関数または一連の滑らかな分析関数を利用することが好ましい。
【０２７３】
本発明のいくつかの実施形態においては、空間格子は、二次元空間格子である。例えば、空間格子は、被験者の頭皮、上皮質面、または頭蓋内面を記述することができる。
【０２７４】
本発明のいくつかの実施形態においては、空間格子は三次元空間格子である。例えば、空間格子は、被験者の頭蓋内容積を記述することができる。
【０２７５】
空間格子を構築した後、識別された活動に関連する特徴それぞれに、格子要素ｘ（ｘは、二次元格子を構築する実施形態においては表面要素または点位置とすることができ、三次元格子を構築する実施形態においては体積要素または点位置とすることができる）および時点ｔを関連付けることが好ましい。次いで、識別された活動に関連する特徴に対応するカプセルを、関連付けられた格子要素ｘの近傍の格子要素と、関連付けられた時点ｔの近傍の時点とをカプセル化する時空間活動領域として定義することができる。これらの実施形態においては、特定のカプセルの次元はＤ＋１（Ｄは空間次元）である。
【０２７６】
オプションとして、近傍の格子要素は、それぞれの活動に関連する特徴の振幅レベルが所定のしきい値範囲内（例えばピークにおける振幅の１／２以上）であるすべての格子要素を備えていることが好ましい。オプションとして、近傍の時点は、活動に関連する特徴の振幅レベルが所定のしきい値範囲（近傍の格子要素を定義するために使用されるものと同じしきい値範囲とすることができる）内であるすべての時点を備えていることが好ましい。
【０２７７】
区画化するステップ１４３は、オプションとして、データに周波数分解を適用して、複数の周波数帯域（例えば、以下に限定されないが、上に詳述したように、デルタ帯域、シータ帯域、アルファ帯域、低ベータ帯域、ベータ帯域、高ベータ帯域）を生成することができる。より高い周波数帯域、例えば、これに限定されないが、ガンマ帯域も考慮される。これらの実施形態においては、カプセルは、各周波数帯域ごとに個別に定義することができる。
【０２７８】
さらに、本発明者らは、識別された活動に関連する特徴それぞれに周波数値ｆが関連付けられる区画化手順も考慮しており、この場合、識別された活動に関連する特徴に対応するカプセルは、ｘの近傍の格子要素と、ｔの近傍の時点と、ｆの近傍の周波数値とをカプセル化するスペクトル−時空間活動領域として定義される。したがって、これらの実施形態においては、特定のカプセルの次元はＤ＋２（Ｄは空間次元）である。
【０２７９】
本発明のいくつかの実施形態による、カプセルを定義するステップは、各被験者ごとに個別に実行する。これらの実施形態においては、特定の被験者についてカプセルを定義するために使用されるデータには、グループ内の他の被験者から集められるデータにかかわらず、その特定の被験者から集められるデータのみが含まれる。
【０２８０】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、本方法はステップ１４４に進み、このステップでは、カプセルに従ってデータをクラスタ化し、カプセルクラスタのセットを生成する。カプセルが各周波数帯域ごとに個別に定義されているときには、クラスタ化も各周波数帯域ごとに個別に実行することが好ましい。クラスタリング手順の入力には、グループ内のすべての被験者のカプセルの一部またはすべてを含めることができる。一連の制約を、先験的に、またはクラスタリング手順の実行中に動的に定義することが好ましく、この一連の制約は、クラスタのすべてのメンバーに共通である脳活動事象をそれぞれが表すクラスタのセットが生成されるように選択する。例えば、一連の制約には、クラスタの被験者あたりの最大許容事象（例：１つ、２つ、または３つ）を含めることができる。さらに、一連の制約には、クラスタにおける最大許容時間窓および最大許容空間距離を含めることができる。本発明の実施形態に適するクラスタリング手順の代表例は、後からの例のセクションにおいて説明する。
【０２８１】
クラスタを定義した後、オプションとして、クラスタを処理して、クラスタの縮小表現を生成することができる。例えば、本発明のいくつかの実施形態においては、クラスタのカプセル表現を使用する。これらの実施形態においては、各クラスタが１つのカプセルとして表され、カプセルの特性が、そのクラスタのメンバーであるカプセルの特性を近似する。
【０２８２】
いくつかの実施形態においては、本方法はステップ１４５に進み、このステップでは、カプセルの間でカプセル間関係を求める。このステップは、ＢＮＡパターンのエッジを求めるステップに関連して上述した手順を使用して行うことができる（例えば図３Ｂ〜図３Ｅを参照）。具体的には、カプセル間関係は、２つのカプセルの間の因果関係を表すことができる。例えば、カプセルの対それぞれに対して、時間窓を定義することができる。これらの時間窓は、時間軸に沿ったカプセルの幅に対応する。さらに、２つのカプセルの間の潜時差窓を定義することができる。この潜時差窓は、時間軸に沿ったカプセル間の隔たりに対応する。
【０２８３】
個々の時間窓および潜時差窓を使用して、カプセルの対の間の関係を定義することができる。例えば、これらの窓それぞれにしきい値手順を適用することで、カプセルの間の関係を受け入れる、拒否する、または定量化する（例えば重みを割り当てる）ことができる。しきい値手順は、すべての窓において同じとすることができ、またはより好ましくは、窓のタイプごとに固有とすることができる。例えば、時間軸に沿ったカプセルの幅に１つのしきい値手順を使用することができ、潜時差窓に別のしきい値手順を使用することができる。しきい値処理のパラメータは、オプションとして、カプセル間の空間距離に依存し、距離が短いほど小さい時間しきい値を使用する。
【０２８４】
本発明の実施形態では、多くのタイプのカプセル間関係を考慮し、例えば、以下に限定されないが、２つの定義されたカプセルの間の空間的近接性、２つの定義されたカプセルの間の時間的近接性、２つの定義されたカプセルの間のスペクトル的（例えば信号の周波数の）近接性、２つの定義されたカプセルの間のエネルギ的（例えば信号の出力または振幅の）近接性が挙げられる。
【０２８５】
いくつかの実施形態においては、被験者のグループに対して、それぞれがカプセルおよび時空間ピークを有するグループカプセルを定義する。オプションとして、２つのグループカプセルの間の関係を、各グループカプセルの間の時間差に基づいて定義することが好ましい。この時間差は、両方のグループカプセルからの被験者の対応する２つの時空間ピークの間で計算することが好ましい。これに代えて、（ピークの間の時間差ではなく）カプセルそれぞれの時空間事象活性化の開始時の間で計算することができる。
【０２８６】
例えば、２つのグループカプセルを、関連するカプセルの対と宣言することができ、この場合の条件として、これらのカプセルを有する被験者の間でカプセルの間の時間差が事前定義された時間窓の範囲内である場合である。この基準を、時間窓制約と称する。本発明の実施形態に適する一般的な時間窓は、数ミリ秒である。
【０２８７】
いくつかの実施形態においては、２つのグループカプセルの間の関係を、それらのカプセルを有する被験者の数に基づいて定義する。例えば、２つのグループカプセルは、それらのカプセルを有する被験者の数が所定のしきい値を超えている場合、関連するカプセルの対として宣言することができる。この基準を、被験者数制約と称する。本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、さらに、時間窓制約と被験者数制約の両方を使用し、この場合、２つのグループカプセルは、時間窓制約と被験者数制約の両方が満たされているときに、関連するカプセルの対として宣言される。カプセルの対を形成することのできる被験者の最大数を、２つのグループの被験者の共通部分と称する。
【０２８８】
したがって、本発明の実施形態においては、カプセルネットワークパターンが構築され、このカプセルネットワークパターンは、カプセルに対応するノードと、カプセル間関係に対応するエッジとを有するグラフィックとして表すことができる。
【０２８９】
本発明のいくつかの実施形態においては、本方法は、カプセルに特徴選択手順を適用して、カプセルの少なくとも１つのサブセットを生成する（処理１４９）。
【０２９０】
本発明のいくつかの実施形態においては、特徴の前進選択を使用し、本発明のいくつかの実施形態においては、特徴の後進選択を使用する。本発明のいくつかの実施形態においては、本方法は、質の低い選択につながる誤検出の割合を制御する手順を使用し、このような手順は、誤検出率（ＦＤＲ）手順として公知であり、例えば前出の非特許文献１９（この文書の内容は参照によって本明細書に組み込まれている）に記載されている。
【０２９１】
図３３は、本発明の実施形態に適する特徴選択手順の代表例を示している。最初に、被験者のグループを考慮し（例えば、健康者のコントロールまたは病気の被験者）、このときオプションとして、比較的高い精度でグループを表すため十分に大きなデータセットを使用することが好ましい。グループは、カプセルのセットを使用して表すことができる。次いで、グループのデータセットを特徴付ける各特徴または特徴のさまざまな組合せを評価する目的で、データセットのトレーニングセットに対して特徴選択手順を適用する。特徴選択アルゴリズムへの入力は、トレーニングセットを使用して計算された評価スコア（例えば、特徴それぞれに対するトレーニングセットにおける参加者それぞれのスコア）であることが好ましい。他の特徴、例えば、以下に限定されないが、ＢＮＡパターン事象対や、ＥＥＧおよびＥＲＰ特徴（例えば、以下に限定されないが、コヒーレンス、相関関係、タイミング、振幅の測度）にも、特徴選択を適用することができる。これらの特徴のさまざまな組合せにも、特徴選択を適用することができる。
【０２９２】
この手順の結果は、スーパーバイズドカプセルネットワークのセットとすることができ、各セットは、特徴の特定のセットによって母集団の異なるサブグループを記述するのに適している。この手順時に得られるネットワークにより、単一被験者において得られたカプセルを、特定の１つまたは複数のネットワークと比較することができる。したがって、得られたネットワークは、バイオマーカーの役割を果たすことができる。
【０２９３】
本発明のいくつかの実施形態においては、本方法はステップ１４６に進み、このステップでは、各クラスタ（またはそのカプセル表現）もしくはクラスタの各対（またはそのカプセル表現）またはその両方について、重みを定義する。クラスタの対の重みは、ＢＮＡのエッジに割り当てられる重みに関連して上述したように計算することができる。
【０２９４】
個々のカプセルまたはクラスタの重みは、データベースにおけるその特定のカプセルの存在レベルを記述することができる。例えば、クラスタの重みは、クラスタ内のすべてのカプセルにわたり計算された平均振幅として定義することができる。オプションとして、すべてのクラスタのすべての振幅平均の合計によって重みを正規化することが好ましい。
【０２９５】
さらには、クラスタ内のカプセルを定義するパラメータの１つまたは複数の統計的分布または密度を記述する重みも考慮される。具体的には、重みは、クラスタ全体にわたる振幅の分布または密度、クラスタ全体にわたる空間的分布または空間的密度、クラスタ全体にわたる時間的分布または時間的密度、クラスタ全体にわたるスペクトル的分布またはスペクトル的密度、のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【０２９６】
本方法は、ステップ１４７において、クラスタ、表現、カプセルネットワークパターンの少なくとも１つを、コンピュータ可読媒体に格納する。重みが計算されるときには、重みも格納する。
【０２９７】
本方法は、ステップ１４８において終了する。
【０２９８】
図１５は、本発明のいくつかの実施形態による、被験者から記録された神経生理学的データを分析するのに適する方法を示した流れ図である。
【０２９９】
分析する神経生理学的データは、上に詳述したように、検査対象の被験者の脳から直接得られる任意のデータとすることができる。データは、取得後ただちに分析することができる（「オンライン分析」）、または記録および格納した後に分析することができる（「オフライン分析」）。神経生理学的データは、上述したデータタイプのいずれかを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態においては、データはＥＥＧデータである。神経生理学的データは、上に詳述したように、被験者が課題もしくは動作またはその両方を実行するかまたは概念化する前、もしくは後、またはその両方において集めることができる。神経生理学的データは、上に詳述したように、事象に関連する測度（例えばＥＲＰやＥＲＦ）として使用することができる。
【０３００】
本方法はステップ１５０において開始され、オプションとしてステップ１５１に進み、このステップでは、神経生理学的データを受信する。データは、被験者から直接記録することができる、または、データが格納されているコンピュータ可読記憶媒体などの外部データ源から受信することができる。
【０３０１】
本方法はステップ１５２に進み、このステップでは、活動に関連する特徴を識別するために、データの特徴の間の関係を求める。活動に関連する特徴は、極値（ピーク、谷など）とすることができ、上に詳述したように識別することができる。
【０３０２】
本方法はステップ１５３に進み、このステップでは、上に詳述したように、複数のカプセルを定義するために、識別された活動に関連する特徴に従って区画化手順を使用する。カプセルおよびカプセル間の関係は、上に詳述したように、被験者のカプセルネットワークパターンを定義する。
【０３０３】
いくつかの実施形態においては、本方法はステップ１５７に進み、このステップでは、上に詳述したように、特徴選択手順を使用する。
【０３０４】
本方法は、オプションとしてステップ１５４に進み、このステップでは、それぞれが注釈付きデータベースカプセルを有する複数のエントリを有するデータベースにアクセスする。データベースは、図１４に関連して上述したように構築することができる。
【０３０５】
用語「注釈付きカプセル」は、注釈情報が関連付けられているカプセルを意味する。注釈情報は、カプセルとは個別に（例えばコンピュータ可読媒体上の個別のファイルに）格納することができる。注釈情報は、１つのカプセルまたはカプセルの集合に関連付けることができる。したがって、例えば、注釈情報は、特定の障害または状態の存在の有無あるいは脳機能のレベルに関連することができる。さらには、注釈情報が、被験者に適用される治療との関連において、脳に関連する特定の障害または状態に関連する実施形態も考慮される。例えば、カプセル（またはカプセルの集合）に、脳に関連する治療された障害に対応するものとして注釈することができる。さらに、このようなカプセル（またはカプセルの集合）に、治療の特性、例えば、投薬量、治療時間、治療後の経過時間などによって注釈を付けることもできる。オプションとして、カプセル（またはカプセルの集合）を、脳に関連する未治療の障害に対応するものとして注釈することができる。注釈情報には、上述した障害、状態、脳機能、治療のうちの任意の情報を含めることができる。
【０３０６】
これに代えて、またはこれに加えて、カプセル（またはカプセルの集合）を、個人の特定のグループ（例えば、性別、民族起源、年齢グループなど）に対応するものとして識別することができ、この場合、注釈情報は、個人のそのグループの特性に関連する。
【０３０７】
データベースは、被験者のグループから得られたデータを使用して定義されたカプセルを含むことができ、または、同じ被験者から異なる時刻に（例えばより早い時刻に）得られたデータを使用して定義されたカプセルを含むことができる。後者の場合、カプセルの注釈には、上述したタイプの注釈の代わりに、またはこれらに加えて、データ取得日を含めることができる。
【０３０８】
本方法はステップ１５５に進み、このステップでは、定義されたカプセルの少なくとも一部（例えばすべて）を、１つまたは複数の基準カプセルと比較する。
【０３０９】
本発明の実施形態では、複数のタイプの基準カプセルを考慮する。
【０３１０】
本発明のいくつかの実施形態においては、基準カプセルは、同じ被験者から異なる時刻（例えばより早い時刻）に得られた神経生理学的データを使用して定義されるベースラインカプセルである。
【０３１１】
これらの実施形態の具体的かつ本発明を制限することのない例として、同じ被験者に何回かの治療セッション（例えばＮ回のセッション）を行う場合が挙げられる。各セッションの前と後にデータを得ることができ、データ取得のたびにカプセルを定義することができる。治療前に定義されるカプセルはベースラインカプセルとして使用することができ、治療後に得られるデータから定義されるカプセルをベースラインカプセルと比較することができる。本発明のいくつかの実施形態においては、ベースラインカプセルは、最初のセッションの前に得られるデータから定義されるカプセルであり、この場合、その後に連続して得られるデータから定義されるカプセルを、同じベースラインカプセルと比較する。この実施形態は、時間の経過に伴う治療の効果を評価する目的に有用である。本発明のいくつかの実施形態においては、ベースラインカプセルは、ｋ番目のセッションより前に得られるデータから定義されるカプセルであり、この場合、ｋ番目のセッション以降に得られるデータから定義されるカプセルを、これらのベースラインカプセルと比較する。この実施形態は、１つまたは複数の特定のセッションの効果を評価する目的に有用である。
【０３１２】
オプションとして、比較するステップは、脳内の神経可塑性の存在の有無やレベルを判定する目的に使用することができる。
【０３１３】
神経可塑性の判定は、脳卒中を発症した被験者に特に有用であり、この場合、脳の一部が損傷しており、別の部分が機能し始めたり、元の機能が変化する。脳卒中後の被験者の２つのカプセルまたはカプセルのセットの間での比較を使用して、脳活動の変化を識別することができ、したがって、脳内の神経可塑性も評価することができる。神経可塑性の判定は、慢性疼痛を患っている被験者に特に有用である。２つのカプセルまたはカプセルのセットの間での比較を使用して、脳活動の変化を識別することができ、したがって、このような化学的変化も評価することができる。このような評価を、例えば疼痛刺激と組み合わせて使用することで、被験者が慢性疼痛の患者である可能性、または疼痛刺激に対する正常な反応を有する可能性を求めることができる。
【０３１４】
オプションとして、比較ステップを使用して、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の可能性を推定することができる。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、３つのパラメータ、すなわち、１）意識の変化の質および長さ、２）記憶喪失（記憶消失）の長さ、３）グラスゴーコーマスケール（ＧＣＳ）、に基づいて、軽度、中度、重度のＴＢＩにしばしば分類される。従来、意識の長さが２０分未満、記憶喪失が２４時間以下、かつＧＣＳスコアが１３を超えるとき、脳損傷は脳震盪（ｍＴＢＩ）として分類される。同じ被験者の２つのカプセルまたはカプセルのセットの間での比較を使用することで、脳活動の変化を識別することができ、したがって、ＴＢＩ（例：脳震盪）の存在の有無や可能性を評価することができる。
【０３１５】
本発明のいくつかの実施形態においては、基準カプセルは、異なる被験者から得られた神経生理学的データを使用して定義されるカプセルである。
【０３１６】
本発明のいくつかの実施形態によると、ベースラインカプセルに対する、データから定義される特定のカプセル（例えば、以前に定義されたカプセル、または以前に得られたデータから定義されたカプセル）の変動を、正常として注釈された２つ以上のカプセルの間の変動と比較することができる。例えば、ベースラインカプセルに対する特定のカプセルの変動を、正常と注釈された第１のカプセルおよび同様に正常と注釈された第２のカプセルの変動と比較することができる。オプションとして、これらの注釈付きカプセルは、正常な脳機能を有するものとして識別された複数の異なる被験者から得られた神経生理学的データから定義されることが好ましい。
【０３１７】
これらの実施形態の利点として、ベースラインカプセルに対する特定のカプセルの観察された変動の診断上の程度を評価することができる。例えば、ベースラインカプセルに対する変動が、正常な脳機能を有するものとして識別された２人以上の異なる被験者の間の、神経生理学的データから得られる変動と類似しているとき、本方法においては、ベースラインカプセルに対する観察された変動が小さい、または有意ではないものと評価することができる。これに対して、ベースラインカプセルに対する変動が、正常な被験者の間の変動と比較して大きいときには、本方法においては、ベースラインカプセルに対する観察された変動が診断上有意であるものと評価することができる。
【０３１８】
前に注釈されたカプセルのデータベースにアクセスする（処理１５４）実施形態においては、オプションとして、基準カプセルは、データベースのカプセルであることが好ましい。異常と注釈された少なくとも１つのデータベースカプセル、および正常と注釈された少なくとも１つのデータベースカプセルと、カプセルを比較することができる。異常と注釈されたデータベースカプセルは、脳に関連する障害または状態の存在の有無またはレベルに関連する注釈情報が関連付けられているカプセルである。正常と注釈されたデータベースカプセルは、正常な脳機能を有するものとして識別された被験者または被験者のグループから得られたデータを使用して定義されたカプセルである。異常と注釈されたデータベースカプセルおよび正常と注釈されたデータベースカプセルとの比較は、脳に関連する障害または状態に従って被験者を分類する目的に有用である。オプションとして、このような分類は、それぞれのカプセルの間の類似性を使用して表される可能性値によって行うことが好ましい。
【０３１９】
カプセルの間の比較は、一般には、比較されるカプセルの間の類似性を求めることを目的とする。類似性は、任意の数の次元に沿ったカプセルの間の相関関係に基づくことができる。本発明者らが行った実験においては、サイズが等しくない２つのカプセルの間の相関関係を使用した。これらの実験については、後からの例のセクションにおいてさらに詳しく説明する。
【０３２０】
カプセルの間の比較ステップは、定義されたカプセルとデータベースのカプセルとの間の類似性の程度を記述するスコアを計算するステップを含むことができる。データベースが、共通の障害、状態、脳機能、治療、またはその他の特性（性別、民族起源、年齢グループなど）を有する被験者のグループに対応するとき、類似性の程度は、例えば、そのグループにおける被験者のメンバーシップレベルを表すことができる。言い換えれば、類似性の程度は、被験者の障害、状態、脳機能、治療、またはその他の特性と、グループの障害、状態、脳機能、治療、またはその他の特性とが、どれだけ近いか、またはどれだけ離れているかを表す。
【０３２１】
スコア計算は、それぞれのデータベースカプセルを記述する多次元統計的分布（例えば多次元正規分布）を使用して、被験者のカプセルに対応する時空間ベクトルの統計的スコア（例：ｚ−スコア）を計算するステップを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態においては、統計的スコアに、データベース内の重みを使用して重み付ける。さらに、スコア計算は、カプセルとデータベースカプセルとの間の相関関係を計算するステップを含むことができる。本発明の実施形態に適するスコア計算手順の代表例については、後からの例のセクションにおいて説明する。
【０３２２】
データベースに対する特定のカプセルのスコアを使用することで、２つのカプセルを互いに比較することもできる。例えば、第１のカプセルＣ１と、先験的にＣ１と同じではない第２のカプセルＣ２とを考える。いま、Ｃ１をデータベースＸと比較し、スコアＳ１を割り当てるとする。さらに、Ｃ２をデータベースＹ（いくつかの実施形態においてはデータベースＸであるが、別のデータベースでもよい）と比較し、スコアＳ２を割り当てるとする。Ｃ１とＣ２の間の比較は、本発明のいくつかの実施形態によると、Ｓ１をＳ２と比較することによって達成される。これらの実施形態は、Ｃ１およびＣ２の一方がベースラインカプセルであり、Ｃ１およびＣ２が異なる被験者から集めた神経生理学的データから定義されているときに、特に有用である。
【０３２３】
被験者のカプセルとデータベースカプセルとの間の比較は、任意のタイプのカプセル間関係とは無関係に実行することができる。これらの実施形態においては、データベースカプセルの特定の対が、時間、空間、周波数、または振幅に関して関係を有するかを考慮することなく、被験者のカプセルをデータベースカプセルと比較する。
【０３２４】
これに代えて、本方法では、上に詳述したように、定義されたカプセルの間でカプセル間関係を求め、カプセル間関係に応じてカプセルネットワークパターンを構築することができる。これらの実施形態においては、比較は、構築されたパターンとデータベースパターンとの間で行われる。
【０３２５】
オプションとして、被験者のカプセルとデータベースカプセルとの間の比較は、特徴選択手順時に得られるスーパーバイズドカプセルネットワークに関連して行うことが好ましい（例えば図３３を参照）。
【０３２６】
いくつかの比較プロトコルが考慮され、図３４Ａ〜図３４Ｃに概略的に示してある。
【０３２７】
図３４Ａに示した比較においては、単一被験者の脳活動とネットワークによって表される脳活動との間の類似性の程度を定量化することのできるマッチング処理を使用する。本発明のいくつかの実施形態によると、比較される特徴すべてに関連付けられている個別の類似性スコアの加重和であるスコアによって、類似性の全体的な程度を定量化することができる。いくつかのネットワークが得られる実施形態においては、各ネットワークは母集団内の特定のサブグループを特徴付ける。これらの実施形態においては、被験者を、その被験者の特性に最も似ているサブグループに関連付けられている１つまたは複数のネットワークに対して一致判定することができる。
【０３２８】
図３４Ｂに示した比較においては、被験者のカプセルネットワークパターンをグループネットワークに対して比較し、グループネットワークの特徴に対する単一被験者の代表的な一致特徴（例えば最もよく一致する特徴）を選択することが好ましい。これらの代表的な一致特徴は、単一被験者のカプセルネットワークとグループネットワークとの間の共通部分の近似として使用することができ、同じ被験者の複数の検査において使用される基準ベースラインとしての役割を果たすパーソナライズされた（個人的な）単一被験者サブネットワークを構成する。
【０３２９】
いくつかの実施形態においては、単一被験者を、均一なサブタイプを記述するいくつかのグループサブネットワークに対して比較することができ、基準としての役割を果たすことのできる単一被験者ネットワークを選ぶときの微調整が可能になる。したがって、グループのネットワークの特徴に対して個々の特徴を一致判定することによって、カスタマイズされたネットワークを抽出することができ、個々の特徴を、個人の状態（例：健康、疾患）を最も特徴付ける特徴のサブセットと比較することができる。
【０３３０】
図３４Ｃに示した比較においては、比較のさまざまな組合せを示してある。このような組合せとしては、以下に限定されないが、単一被験者ネットワークを別の単一被験者ネットワークに対して比較する、ネットワークを、そのネットワークと単一被験者ネットワークとの間の共通部分に対して比較する、などが挙げられる。
【０３３１】
本方法は、ステップ１５６において終了する。
【０３３２】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、比較ステップ１５５から抽出される情報は、被験者の脳機能が異常である可能性に関連する。さらには、オプションとして、比較を使用して、予後情報を抽出することができる。例えば、全員が同じ異常な脳機能を患っており類似するリハビリテーション履歴を有する被験者のグループを特徴付けるカプセルの基準（例：ベースライン）セットと、カプセルとを比較することができ、この場合、カプセルのベースラインセットは、リハビリテーション過程の開始時に得られる神経生理学的データから構築される。ステップ１５３において得られるカプセルと、カプセルの基準セットとの間の類似性レベルは、特定の異常な脳機能および特定のリハビリテーション過程の予後指標として使用することができる。
【０３３３】
オプションとして、異常な脳機能の可能性は、ＢＮＡパターン２０と注釈付きＢＮＡパターンとの比較に関連して上に詳述したように、ステップ１５３において得られるカプセルと、カプセルの基準セットとの間の類似性に少なくとも部分的に基づいて、脳障害指標を求めることによって抽出することが好ましい。
【０３３４】
なお、本発明の実施形態のカプセルは、上述した脳に関連する障害を含めて、脳に関連する多くの障害の可能性を評価する目的に使用できることを理解されたい。
【０３３５】
カプセルのベースラインセットには、グループの被験者に適用される治療との関連において、被験者のグループの脳に関連する特定の障害または状態に関連する注釈情報を関連付けることもできる。このようなカプセルのベースラインセットには、治療の特性、例えば、投薬量、治療時間、治療後の経過時間などによって注釈することもできる。ステップ１５３において得られるカプセルを、このようなタイプのカプセルのベースラインセットと比較することによって、治療に対するその特定の被験者の反応性や、被験者に対する治療の有効性に関する情報を生成することができる。オプションとして、このような比較を使用して、特定の治療に関連する予後情報を抽出することができる。このようなカプセルのベースラインセットに対して相補的であるカプセルのセットは、脳に関連する未治療の障害に対応するものとして注釈されているカプセルのセットである。
【０３３６】
オプションとして、本方法では、ステップ１５３において得られたカプセルを、脳に関連する治療された障害に対応するものとして注釈された少なくとも１つのベースラインカプセルセットと、脳に関連する未治療の障害に対応するものとして注釈された少なくとも１つのベースラインカプセルセットと、比較する。
【０３３７】
本発明の実施形態のカプセルは、被験者に対する推奨投薬量を求める目的に使用することもできる。具体的には、治療された被験者のベースラインカプセルセットとの十分に高い類似性または最大限の類似性が得られるまで、投薬量を変化させることができる。そのような類似性が達成された時点で、本方法では、そのような類似性を達成する投薬量が、その被験者にとっての推奨される投薬量であるものと判定することができる。
【０３３８】
本発明のさまざまな例示的な実施形態においては、カプセルの間の比較を使用して、被験者が経験している疼痛のレベルに関連する情報を抽出する。情報には、客観的な疼痛レベルが含まれることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態による疼痛レベルの評価は、慢性疼痛を患っている被験者に治療やリハビリテーションを提供する機関において特に有用である。
【０３３９】
本発明のいくつかの実施形態においては、ステップ１５３において得られたカプセルを、同じ被験者に対して異なる時刻に構築されたカプセルのセットと比較する。これらの実施形態は、多くの用途に有用である。
【０３４０】
例えば、いくつかの実施形態においては、ＢＮＡパターンの間の比較に関連して上に詳述したように、比較を使用して、脳内の神経可塑性の存在の有無やレベルを判定する。
【０３４１】
いくつかの実施形態においては、治療後に得られた神経生理学的データから得られるカプセルのセットを、治療前に得られたカプセルのセットと比較する。このような比較を使用することで、治療に対する反応性と、オプションとして治療の有効性を評価することができる。
【０３４２】
いくつかの実施形態においては、被験者が特定の課題を行っている間に得られる神経生理学的データから得られるカプセルのセットを、被験者がその特定の課題を行っていない間に得られる神経生理学的データから得られるカプセルのセット、もしくは、被験者が別の特定の課題を行っている間に得られる神経生理学的データから得られるカプセルのセット、またはその両方と比較する。
【０３４３】
本発明の実施形態のカプセルは、脳機能の改善をもたらす目的に使用することもできる。本発明のいくつかの実施形態においては、一般にはリアルタイムでのより高いレベルの認知検査時に、被験者のカプセルのセットを得る。被験者に、カプセルのセットを提示し（例えばグラフィカル表現を使用することができる）、被験者はそれらをフィードバックとして使用することができる。例えば、認知行動の結果として、被験者のカプセルのセットが、健康なグループの特徴的なカプセルのセットに似てきたときに、このような結果を被験者に提示することによって、被験者はそれをプラスのフィードバックとして使用することができる。逆に、認知行動の結果として、被験者のカプセルのセットが、脳障害のグループの特徴的なカプセルのセットに似てきたときに、このような結果を被験者に提示することによって、被験者はそれをマイナスのフィードバックとして使用することができる。オプションとして、ニューロフィードバックと併用してのＢＮＡパターンのリアルタイム分析を利用することで、外部の刺激電極を使用して改良された皮質刺激を達成することができる。
【０３４４】
さらに、本発明の実施形態のカプセルは、ＢＮＡパターンの間の比較に関連して上に詳述したように、光線療法もしくは高圧療法またはその両方に対する反応性と、オプションとしてその有効性を評価する目的に使用することができる。
【０３４５】
本発明の実施形態のカプセル比較手法によって評価することのできる治療のさらなる例としては、以下に限定されないが、超音波治療、リハビリテーション治療、神経フィードバック（例：ＥＭＧバイオフィードバック、ＥＥＧニューロフィードバック）、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）、直接電極刺激法（ＤＥＳ）が挙げられる。
【０３４６】
本発明のいくつかの実施形態においては、比較ステップ１５５から抽出された情報に応じて、局所的な刺激を脳に印加する。オプションとして、局所的な刺激は、ＢＮＡパターンのノードの少なくとも１つの空間的位置に対応する１つまたは複数の位置に印加することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態によると、本方法の処理１５１，１５２，１５３を繰り返し実行することができ、抽出される情報における変動に応じて、局所的な刺激を変化させることができる。したがって、刺激とカプセル分析を閉ループにおいて使用することができ、この場合、カプセル分析によって、治療の有効性に関する情報を提供することができる。例えば、脳からデータを集めるために使用される電極と、刺激を印加するために使用されるシステムを、被験者の頭部に取り付けた状態で、被験者との１回のセッション内に閉ループを形成することができる。
【０３４７】
本発明の実施形態では、多くのタイプの局所的な刺激を考慮する。代表例としては、以下に限定されないが、経頭蓋刺激、大脳皮質に対する脳皮質電気刺激、脳深部刺激（ＤＢＳ）が挙げられる。
【０３４８】
本発明の実施形態に適する経頭蓋刺激手法の代表例としては、以下に限定されないが、経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）が挙げられる。本発明の実施形態に適する経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）の代表例としては、以下に限定されないが、経頭蓋直流電流刺激法（ｔＤＣＳ）、経頭蓋交流電流刺激法（ｔＡＣＳ）、経頭蓋ランダムノイズ刺激法（ｔＲＮＳ）が挙げられる。経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）は、複数部位刺激または単一部位刺激のいずれかとすることができる。経頭蓋電気刺激法（ｔＥＳ）は、任意の数の電極を用いて使用することができる。一般には、電極の数は１〜２５６個であるが、本発明のいくつかの実施形態においては、２５７個以上の電極の使用も考慮される。本発明のいくつかの実施形態においては、高詳細経頭蓋電気刺激法（ＨＤ−ｔＥＳ）、例えば、これに限定されないが、高詳細経頭蓋直流電流刺激法（ＨＤ−ｔＤＣＳ）が使用される。
【０３４９】
本発明の実施形態では、経頭蓋刺激と脳深部刺激（ＤＢＳ）の両方を組み合わせることも考慮する。これらの実施形態は有用であり、なぜなら、経頭蓋刺激（例：ｔＥＳ、例えば以下に限定されないが、ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）によってＤＢＳの有効性を向上させることができるためである。いくつかの実施形態においては、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）をＤＢＳの前に実行し、カプセル分析を含む閉ループを使用して、脳に対する刺激の効果を識別する。効果が確立された時点で、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）が有効である（例えば最も有効である）位置にＤＢＳを印加することができる。
【０３５０】
本発明のいくつかの実施形態においては、経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）を、ＤＢＳと同時に、またはＤＢＳの合間に印加する。これにより、ＤＢＳによる治療の有効性が向上する。この組合せ型の刺激（経頭蓋刺激とＤＢＳ、例えばｔＥＳとＤＢＳ）は、本発明の実施形態のカプセル分析によって達成することができ、カプセルのセットの空間領域のうちＤＢＳ電極の位置から遠い領域を経頭蓋刺激によって刺激し、カプセルのセットの空間領域のうちＤＢＳ電極の位置に近い領域をＤＢＳ電極によって刺激する。組合せ型の刺激（経頭蓋刺激とＤＢＳ、例えばｔＥＳとＤＢＳ）は、得られるカプセルによって示される脳内のさまざまな領域における活動を、同期的に、または独立して、活性化させたり抑制したりする目的に使用することができる。本発明のいくつかの例示的な実施形態においては、組合せ型の刺激（経頭蓋刺激とＤＢＳ、例えばｔＥＳとＤＢＳ）は、ＤＢＳの活性化しきい値を制御するために経頭蓋刺激（例：ｔＤＣＳまたはＨＤ−ｔＤＣＳ）が実行されるように使用する。例えば、ＤＢＳによって影響される脳領域の周囲の脳領域における活性化しきい値を経頭蓋刺激によって下げることによって、ＤＢＳの有効範囲を広げることができる。さらには、ＤＢＳによって影響される脳領域における活性化しきい値を経頭蓋刺激によって高めることによって、ＤＢＳの刺激経路を制御することができる。
【０３５１】
オプションとして、ＤＢＳを使用して、脳から神経生理学的データを得ることができる。本発明のいくつかの実施形態によると、本方法においてこれらのデータを使用してカプセルのセットを更新することができる。
【０３５２】
局所的な刺激は、カプセルネットワークパターンのカプセルの少なくとも１つの空間的位置に対応する１つまたは複数の位置において印加することができる。例えば、カプセルネットワークパターンを分析して、脳障害に対応する位置を識別することができる。これらの位置において局所的な刺激を印加することで、障害を軽減または取り除くことができる。これに代えて、カプセルネットワークパターンの別のカプセルに対応する位置において、局所的な刺激を印加することができる。これらの別の位置は、同じ被験者または被験者のグループにおける以前の刺激によって、障害を軽減または取り除くことに成功したことが判明した位置とすることができる。
【０３５３】
局所的な刺激を印加する代表例は、疼痛の場合である。これらの実施形態においては、疼痛を軽減または取り除くために局所的な刺激を印加する。したがって、カプセルネットワークパターンを分析して、疼痛に対応するカプセルを識別することができ、これらのカプセルに対応する位置に刺激を印加することができる。
【０３５４】
いくつかの実施形態においては、神経生理学的データを得る前に、または得ている間に、疼痛刺激（熱刺激など）を被験者に印加することができる。カプセルネットワークパターンを分析して、印加された疼痛刺激に対応するカプセルを識別することができ、これらの識別されたカプセルに対応する１つまたは複数の位置において局所的な刺激を印加することができる。このような実施形態は、特に、ただしこれに限定されないが、慢性疼痛（例：線維筋痛症）の状況に有用である。
【０３５５】
図３２は、神経生理学的データを分析するシステム３２０の概略図である。システム３２０は、神経生理学的データを受信し、かつ本明細書に説明されている処理の少なくともいくつかを実行するように構成されているデータプロセッサ３２２（例えば専用回路または汎用コンピュータ）を備えている。システム３２０は、神経生理学的データを検出もしくは記録またはその両方を行って、かつデータプロセッサ３２２にデータを送るように構成されている検出システム３２４を備えていることができる。本発明のいくつかの実施形態においては、システムは、脳刺激システム３２８に接続可能なコントローラ３２６を備えている。オプションとして、コントローラ３２６は、推定された脳機能に応じて脳（図示していない）に局所的な刺激が印加されるように脳刺激システム３２８を制御するように構成されていることが好ましい。脳刺激システム３２８は、任意のタイプとすることができ、例えば、以下に限定されないが、経頭蓋刺激システム、ｔＤＣＳシステム、ＨＤ−ｔＤＣＳシステム、大脳皮質に脳皮質電気刺激を印加するように構成されている脳皮質電気刺激システム、ＤＢＳシステムなどが挙げられる。
【０３５６】
本明細書において使用されている語「約」は、±１０％を意味する。
【０３５７】
語「例示的な」は、本明細書においては、「例、一例、または説明としての役割を果たす」を意味する目的で使用されている。「例示的な」として説明されている実施形態は、必ずしも他の実施形態よりも好ましい、または有利であるとは解釈されないものとし、さらには、他の実施形態の特徴を組み込むことが必ずしも排除されないものとする。
【０３５８】
語「オプションとして」は、本明細書においては、「いくつかの実施形態において設けられ、他の実施形態では設けられない」を意味する目的で使用されている。本発明のいずれの実施形態も、互いに矛盾しない限りは複数の「オプションの」特徴を含んでいることができる。
【０３５９】
語「備えている」、「含む」、「有する」およびこれらの活用形は、「〜を含んでいるがそれらに限定されない」ことを意味する。
【０３６０】
語「からなる」は、「〜を含んでおりそれらに限定される」ことを意味する。
【０３６１】
表現「本質的に〜からなる」は、組成物、方法、または構造が、追加の成分、追加のステップ、または追加の部分を含んでいることができるが、これらの追加の成分、追加のステップ、または追加の部分が、請求されている組成物、方法、または構造の基本的かつ新規の特徴を実質的に変化させない場合に限られることを意味する。
【０３６２】
本明細書において使用されている単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかに単数形に限定されない限りは、対象要素の複数形も含む。例えば、表現「ある化合物」または「少なくとも１種類の化合物」には、複数種類の化合物（それらの混合物も含む）も含まれうる。
【０３６３】
本出願の全体を通じて、本発明のさまざまな実施形態は、範囲形式で提示されていることがある。範囲形式での記述は、便宜上および簡潔さのみを目的としており、本発明の範囲を固定的に制限するようには解釈されないものとする。したがって、範囲の記述には、具体的に開示されている可能な部分範囲すべてと、その範囲内の個々の数値とが含まれるものとみなされたい。例えば、１〜６などの範囲の記述には、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）と、この範囲内の個々の数（例えば１、２、３、４、５、６）とが含まれるものとみなされたい。このことは、範囲の広さにかかわらずあてはまる。
【０３６４】
本明細書中に数値範囲が示されているときには、示された範囲内の任意の該当する数値（小数または整数）が含まれるものとする。第１の指示数と第２の指示数「との間の範囲」、および、第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲」という表現は、本明細書においては互換的に使用され、第１の指示数および第２の指示数と、それらの間のすべての小数および整数を含むものとする。
【０３６５】
明確さを目的として、個別の実施形態の文脈の中で説明されている本発明の複数の特徴は、１つの実施形態の中に組み合わせて設けることもできることを理解されたい。逆に、簡潔さを目的として、１つの実施形態の文脈の中で説明されている本発明のさまざまな特徴は、個別に設ける、または適切な部分的組合せとして設ける、または本発明の任意の他の説明されている実施形態において適切に設けることもできる。さまざまな実施形態の文脈の中で説明されている特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは動作・機能しない場合を除いて、それらの実施形態の本質的な特徴とはみなさないものとする。
【０３６６】
上に説明されており、請求項のセクションに請求されている本発明のさまざまな実施形態および態様は、以下の例において実験的に裏付けられる。
【０３６７】
（例）
以下の例を参照する。これらの例は上の説明と合わせて、本発明のいくつかの実施形態を説明する（ただし本発明はこれらの例に制限されない）。
【０３６８】
（例１）
（例示的な時空間区画化（ＳＴＥＰ）手順）
本発明の実施形態のＳＴＥＰ手順は、ＥＲＰの空間次元および時間次元全体を、ユニタリー事象のセット（例えば、極値点およびそれらの周囲領域）に区画化する。複数の異なる被験者から集められる２つ以上の生物学的時系列をマッチングするという課題は、共通の課題を実行する被験者の間の共通の隠された機能的ミクロ状態（functional microstates）および移行時間（shifting times）の受け入れられる存在に由来する（●訳をご確認ください）。ＳＴＥＰの区画化の定義では、信号形状および時間依存性をゆがめることなく異なる信号を一致判定することができる。したがって、グループの共通のテンプレートを定義および分離する目的で、グループのメンバーのミクロ状態セットのプールにクラスタリングを行うことができる。
【０３６９】
本発明の実施形態のＳＴＥＰ手順は、関連する空間的拡散および時間的ダイナミクス（temporal dynamics）を自然な方法でミクロ状態のセットに変換することによって、従来の時空間分析法における２つの欠点、すなわち時空間マップ全体をグローバル状態として使用することの制約と、ミクロ状態における時間ダイナミクスの損失に対処している。
【０３７０】
（方法）
（被験者）
２つの異なるセンターからの、健康な右利きの男性被験者および女性被験者の２つのグループが、調査に参加した。第１のグループには、イスラエルのラーナナからの２３〜６４歳の年齢範囲の４０人の被験者（うち１７人が男性）が含まれており、第２のグループには、米国カンサス州からの１５〜２４歳の年齢範囲の６０人の被験者（うち３０人が男性）が含まれていた。すべての参加者は、各センターの倫理委員会によって承認された本手順を受けるため、インフォームドコンセント用紙に署名した。
【０３７１】
（課題およびデータの取得）
すべての被験者が、聴覚オドボール課題を受けた。聴覚オドボールターゲット検出検査では、被験者には、一連の標準刺激の中で低頻度かつ不規則に発生する聴覚ターゲット刺激に反応するように求めた。刺激は６００回で、そのうち８０％が２０００Ｈｚの刺激（頻繁）、１０％が、反応が求められる１０００Ｈｚの低頻度の刺激（ターゲット）、１０％が、さまざまな音から構成される低頻度の非ターゲット刺激（新規）であった。刺激の間隔は１５００ｍｓであった。
【０３７２】
被験者には、スクリーンの中央の記号を凝視するように求めた。音はヘッドセットを使用して聞かせ、音のレベルは７０ｄＢに設定した。第１のグループの被験者は、一週間ずつ間隔をあけてセッションを３回繰り返して受けた。
【０３７３】
Ｂｉｏｓｅｍｉ社（オランダ、アムステルダム）の６４チャンネルのＡｃｔｉｖｅ  Ｔｗｏシステムを使用してＥＥＧデータを記録した。サンプリングレートは２５６Ｈｚであった。第２のグループは、２回のセッションを繰り返し受け、ＥＧＩ社（オレゴン州ユージーン）の１２８チャンネルのＨｙｄｒｏＣｅｌ  Ｇｅｏｄｅｓｉｃ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｎｅｔおよび増幅器Ｎｅｔ  Ａｍｐｓ  ３００を使用してデータを記録した。サンプリングレートは２５０Ｈｚであった。
【０３７４】
アーチファクト除去手順として、ノイズの生じる電極の除去（振幅の範囲が±１００μＶの範囲外、または隣接する電極との相違性が高い）、ノイズの生じる期間の除去（振幅が±１００μＶの範囲外の期間、またはチャンネルの振幅がその平均から７ＳＴＤ逸脱している場合）、ＩＣＡを使用しての眼球アーチファクト補正を行った。アーチファクト除去段階は、いずれもＥＥＧＬＡＢソフトウェア（ｖ．９．０．４ｓ）を使用して行った。
【０３７５】
（データ分析）
本発明のいくつかの実施形態による、本例で使用したデータ分析手順は、図１５のブロック図に示してある。この手順には、前処理、単一被験者の特徴抽出、グループクラスタリング、（グループ特性に対する）単一被験者のスコア計算が含まれる。これらの段階それぞれは、分析のタイプに応じて、互いに独立して行うことができる。
【０３７６】
各被験者について、最初に、ＥＲＰを４つの従来の周波数帯域であるδ（０．５〜４Ｈｚ）、Θ（３〜８Ｈｚ）、α（７〜１３Ｈｚ）、およびβ（１２〜３０Ｈｚ）に分解した。最小二乗誤差最小化およびリバースデジタルフィルタリングを使用する線形位相ＦＩＲフィルタ設計を使用した。次に、脳活動の高解像度空間格子（３３＊３７ピクセル）を計算した。各時間サンプルごとに、すべての記録用電極の動作を、３次スプライン補間の使用による３Ｄ電極アレイの推定投影に従って２Ｄ格子に補間した。
【０３７７】
前処理の後、時空間事象およびそれらに関連付けられる周囲領域を抽出した。時空間事象は、極値振幅点（ピーク）と定義した。ピークの周囲領域は、（空間的２Ｄ格子および時間次元における）ピークの周りのボクセルのうち、ピークの振幅の絶対値の１／２より高い活動を有するすべてのボクセルと定義した。各被験者の脳活動を特徴付けるその後の特徴（ensuing features）は、各周波数帯域におけるすべてのピークのセットと、ピークの周囲の時間および空間におけるカプセル化された活動領域のセットであった（図１６のブロックＢ）。これらの活動領域を、本例においてはカプセルと称する。
【０３７８】
ブロックＣはクラスタリング処理を示しており、クラスタリング処理では、カプセル化された脳活動領域を、特定の周波数帯域において被験者のグループについてクラスタ化した。クラスタリングにおいて入力される特徴は、グループの被験者全員のすべてのカプセルである。クラスタリングの目標は、クラスタのすべてのメンバーに共通するユニタリー事象をそれぞれが表すクラスタのセットを取得することであった。
【０３７９】
この目標を達成するため、クラスタにおける被験者あたりの１つのユニタリー事象の最大関与の制約を適用した。さらなる制約として、クラスタに許容される最大時間窓および空間距離を含めた。δ、θ、α、βの４つの周波数帯域による時間窓は、それぞれ、２００ｍｓ、１２５ｍｓ、７７ｍｓ、５６ｍｓであった。空間窓は、６４電極の１０−２０システムにおける隣接しない電極の間の最小距離に等しかった。
【０３８０】
クラスタリング手順には、以下の３段階が含まれる。
ａ．  オプションのクラスタすべてをマッピングする。このマッピングは、上に規定した制約下で行い、より高い質のクラスタ内に含まれるクラスタを無視した。
ｂ．  被験者の少なくとも７０％を含み、クラスタ間で重なるピークが存在しないクラスタのセットを取得する目的で、グリーディ手順を実施して最良のクラスタを選ぶ。クラスタの質の測度は、参加する被験者の数と、個々のピークの間のユークリッド距離と、クラスタにおけるピークの周囲領域の相関関係との組合せの因子であった。２つのピークの周囲領域の間の相関関係は、参考文献［６］に定義されているＧｌｏｂａｌ  Ｆｉｅｌｄ  Ｐｏｗｅｒ（ＧＦＰ）によって周囲領域を正規化し、ピークによって周囲領域を整列させた（alignment）後に計算した。
ｃ．  グループの表現を得る。グループの表現は、単一被験者の表現と同じ特性を有する。本例においては、グループの表現は、前の段階によって達成されるクラスタの数に等しい数のカプセルのセットであった。グループのピークの位置は、クラスタのすべてのメンバーのピーク位置の平均として定義した。グループのピークの周囲領域を得る目的で、平均された周囲領域を計算した。クラスタに参加している各被験者について、被験者の元の高解像度ＥＲＰを、その被験者のピークによってグループのピークに整列させた。整列されたすべてのＥＲＰを平均することにより、グループのピークの周りの新しい平均された高解像度ＥＲＰが得られ、そこからピークの周囲領域を抽出した。周囲領域は、単一被験者の場合と同じように抽出した。クラスタリングの最終的な出力は、グループ共通カプセルのセットであり、グループ共通カプセルは、元のクラスタそれぞれに含まれる単一被験者のカプセルの平均である。このカプセルのセットは、グループに共通する脳活動を特徴付けた。
【０３８１】
ブロックＤにおいては、グループ共通カプセルのセットに対する単一被験者のスコアを計算した。単一被験者の表現は、ピークおよび周囲領域に関して、グループの表現に似ていたが、異なる点として、グループは、ピーク位置の平均および標準偏差を有する。当然ながら、グループが有するユニタリー事象は、単一被験者よりも少なかった。被験者のスコアは、被験者のカプセルとグループのカプセルとの最良一致の加重和であった。
【０３８２】
【数９】
0006452612.tif 000012
式中、ＳｉおよびＧｊは、それぞれ、単一被験者およびグループの、スコアリングアルゴリズムによって見つかった最も良く一致するカプセルの対である。ｃａｐｓｕｌｅ＿ｃｏｒｒ（Ｓｉ，Ｇｊ）は、Ｓｐｅａｋ（ｉ）およびＧｐｅａｋ（ｊ）が制約を満たさない場合には０に等しく、そうでない場合にはｃｏｒｒ（Ｓｓｕｒｒ（ｉ），Ｇｓｕｒｒ（ｊ））に等しい。Ｓｐｅａｋ（ｉ）およびＧｐｅａｋ（ｊ）は、それぞれ、単一被験者およびグループの時空間ピークである。Ｓｓｕｒｒ（ｉ）およびＧｓｕｒｒ（ｊ）は、それぞれ、単一被験者およびグループのカプセルである。ｃｏｒｒ（・，・）は、正規化され、ピークの相関関係に整列された相関関係である。Ｓｔｅｍｐｏｒａｌ＿ｄｉｓｔは、次のように定義される。
【０３８３】
【数１０】
0006452612.tif 000013
Ｎ（・；μ，σ２）は、パラメータμ，σ２を有する正規分布である。Ｇａｍｐ＿ｗｅｉｇｈｔは、次のように定義される。
【０３８４】
【数１１】
0006452612.tif 000014
ｍｅａｎａｍｐ（・）は、クラスタにおけるピークの振幅の平均である。
【０３８５】
（全般的考察）
正常なグループと比較するための患者グループの代わりに、新規刺激に対して引き起こされる反応を、ターゲットに対する正常な反応の病的な変形であるものとみなし、２つの反応を正しく分類するためのＳＴＥＰ手順の能力を試験した。
【０３８６】
さらに、より厳密性の低い現実的な条件下での本方法の一般的な適用性を試験する目的で、グループ１の被験者の３回目の訪問時におけるＥＲＰのみを使用して、共通のテンプレートを作成した。年齢範囲、検査システム、電極番号／配置、およびサンプリングレートの異なるグループ２のメンバーのスコアを、上記のテンプレートを使用して求め、これらのメンバーにもターゲット−新規の分類を適用した。
【０３８７】
（結果）
ターゲットグループの表現は、Θ帯域における６つのカプセルとα帯域における９つのカプセルの合計１５個のカプセルから構成された。新規グループの表現は、δ帯域における２つのカプセルと、Θ帯域における５つのカプセルと、α帯域における７つのカプセルの合計１４個のカプセルから構成された。分析時刻は、刺激後０〜６００ｍｓである。これらのグループのカプセルは、図１７Ａおよび図１７Ｂに示してある。図１７Ａおよび図１７Ｂには、第１のグループの３回目の訪問からのターゲットおよび新規のカプセルの輪郭を示してある。Ｙ−Ｚ平面は２Ｄ脳活動格子であり、各カプセルの中央の点はピークである。
【０３８８】
本例において利用したＳＴＥＰ手順では、新規の反応とターゲットの反応とが正しく分類された。第１のグループの３回目の訪問時にクラスタリングを行った。次いで、第１のグループの他の２回の訪問と、第２のグループの２回の訪問を、ＳＴＥＰスコアリングに基づいて、その後のグループカプセルに対して分類した。
【０３８９】
すべてのグループ、訪問、および周波数帯域の組合せに対して、ＲＯＣ曲線を計算した。組み合わされた周波数のスコアすべてにおいてΘ帯域のカプセルが優性であり、Θ帯域のカプセルは、他の周波数帯域よりも新規−ターゲットの良好な分類器であることが明らかになった（表１）。それぞれの感度および特異度の値は、Θ帯域におけるカットオフ点から導いた。ＲＯＣ曲線は、最良の分類（ＡＵＣ＝０．９４７）の場合には０．８５および０．９であり、最悪の分類（ＡＵＣ＝０．７７）の場合には０．７３および０．６５であった。
【０３９０】
【表１】
0006452612.tif 000015
図１８には、グループと訪問の４つの組合せの場合のΘ帯域ＲＯＣ曲線をプロットしてある。図１８において、Ｇ１およびＧ２は、それぞれグループ１およびグループ２を表し、Ｖ１およびＶ２は、それぞれ１回目の訪問および２回目の訪問を表す。青色の円はＲＯＣ分析のカットオフ点である。図１８に示したＲＯＣ曲線の統計的な詳細は、表２にリストしてある。
【０３９１】
【表２】
0006452612.tif 000016
【０３９２】
（検討）
アルゴリズムにおいて利用したＳＴＥＰ手順によって、刺激に固有なグループの活動のテンプレートを作成した。ＳＴＥＰ手順によって、密に関連する引き起こされた反応が正しく分類された。高い区別特性を示すカプセルを特定してそれに基づいてスコアを計算することによって、分類の向上を達成することができる。
【０３９３】
被験者のＥＲＰを適切に表現した後、複数の評価モードを使用して、時間の経過に伴うＥＲＰの変化（主として悪化）を評価することができる。いくつかの実施形態においては、できる限り幅広いベースラインデータベースを被験者から集め、オプションとして、追加の課題実行それぞれをこのデータベースに対して適合性について検査する。本発明のいくつかの実施形態においては、正常な被験者の代表的なグループの反応における最も広い共通の性質を定義した後、単一被験者の適合性をグループの適合性に変換する。これらの実施形態においては本発明のＳＴＥＰ手順が有用であり、なぜなら、任意の２回の試行の間の類似性のみならず、１回の試行と、グループに共通の導かれたテンプレートとの間の類似性を等級付けできるためである。
【０３９４】
（例２）
以下では、さまざまな用途（例えば、これに限定されないが、脳震盪の管理）に適する、本発明のいくつかの実施形態による手法について説明する。いくつかの実施形態においては、この手法は、スコポラミンによって引き起こされる認知障害モデルにおいて実証される。
【０３９５】
本発明のいくつかの実施形態によると、本発明の実施形態のＢＮＡ手法を使用して、時間の経過に伴う個々の被験者の脳活動を監視するために有用な定量的出力もしくは定性的出力またはその両方を生成することができる。
【０３９６】
本発明者らは、本発明の実施形態の手法の検査−再検査の再現性を判定する目的と、本発明の実施形態の手法によって提供される臨床用途を実証する目的で、コンピュータシミュレーションおよび実験を行った。
【０３９７】
（方法）
（ＢＮＡ分析）
図１９は、本発明の実施形態の手法を記述したブロック図である。本発明の実施形態のコンピュータ化された方法に組み込まれる基準ベースラインとしての役割を果たす基準脳ネットワークモデルを生成し（層１）、このモデルを使用して、個々の被験者のＢＮＡスコアを計算する。この目的のため、２３〜６４歳の４０人の健康なコントロール被験者（男性１８人、女性２２人）を用いた。
【０３９８】
基準データベースは、ＢＮＡスコアの変化（ΔＢＮＡスコア）を表し、傾向分析のための基準を確立するため反復検査セッションにおけるＢＮＡスコアの標準偏差（ＳＥＭ）を求める目的で生成する（層２）。この目的のため、１５〜２４歳の６０人の健康なコントロール被験者（男性３０人、女性３０人）を用いた。傾向分析には、複数の傾向候補のうち最良の傾向を探索するステップが含まれる。
【０３９９】
ＳＥＭカットオフによって、臨床医は、電気生理学的脳活動の傾向分析において、時間の経過に伴うＢＮＡスコアの相対的な変化の程度を推定することができる（層３）。
【０４００】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＢＮＡ分析システムは、基準被験者のグループのＥＥＧ活動を基準脳ネットワークモデルのセットと比較することによって、ＥＥＧデータから定量的スコアを生成する（層１）。次いで、これらのスコアを使用して、一般には少なくともこれらのスコアから構成される基準データベースを構築することができる。このデータベースを利用して、統計的偏差を求めることができる（層２）。次いで、個々の被験者のＢＮＡスコアをこのデータベースと比較して、時間の経過に伴う電気生理学的変化の傾向分析を評価するためのツールを提供することができる（層３）。
【０４０１】
本発明の実施形態のＢＮＡ分析を使用することで、被験者のグループにおけるＢＮＡパターンを明らかにする、もしくは、個々の被験者の脳活動をグループＢＮＡと比較する、またはその両方を行うことができる。この比較は、例えば個々のＢＮＡパターンの形における定性的出力、もしくは、例えば１つまたは複数（例：２つ、３つ、４つ、またはそれ以上）のＢＮＡスコアの形における定量的出力、またはその両方を含むことができる。
【０４０２】
グループＢＮＡ分析によって、基準脳ネットワークモデルを生成することができる（図１９の層１を参照）。個々の被験者の定量的分析によって、基準データベースを生成することができる（図１９の層２を参照）。個々の被験者の定量的分析もしくは定性的分析またはその両方によって、傾向分析を生成することができる（図１９の層３を参照）。
【０４０３】
図２０は、本発明の実施形態に適する機能ネットワーク分析の概略を示している。本発明のいくつかの実施形態においては、ＢＮＡ分析は、２つの独立したプロセスとして、グループパターン分析（青色の矢印）および個々の被験者の評価（赤色の矢印）を備えている。
【０４０４】
グループ分析においては、各被験者の生データ（例えば、これに限定されないが、ＥＥＧデータ）に対して、以下の処理段階の少なくとも１つを実行する。（１）前処理（Ａ〜Ｃ：アーチファクトの除去、帯域通過処理）、（２）顕著な事象の抽出（Ｄ〜Ｅ：離散化、正規化）、（３）すべての被験者の蓄積されている顕著な事象に対して実行される（複数の青色の矢印）ネットワーク分析（Ｆ〜Ｈ：クラスタリング、ユニタリー事象の抽出、対パターンの抽出、グループテンプレートの形成）。オプションとして、段階（１）〜（３）は、連続的に実行されることが好ましい。
【０４０５】
単一被験者レベルの処理においては、以下の段階の少なくとも１つを実行することが好ましい。第１の段階および第２の段階は、グループレベルの処理の場合と同じとすることができ（Ｂ〜Ｅ）、第３の段階は、単一被験者の活動を、グループ分析段階から生成されるテンプレートのセットと比較するステップを含むことができる。オプションとして、比較するステップは、比較を記述する１つまたは複数のスコアを計算するステップも含んでいることが好ましい。
【０４０６】
（認知課題）
この調査用に選択した課題は聴覚オドボール課題であったが、それ以外の課題も本発明の範囲から除外されることはない。図２１は、本調査において使用した聴覚オドボール課題を概略的に示している。この課題には、６００回の反復的な１０００ｍｓの聴覚刺激が含まれており、そのうち８０％が２０００Ｈｚの刺激（頻繁：青色の円）、１０％が、運動反応が要求される１０００Ｈｚの刺激（ターゲット：赤色の円）、１０％が、さまざまな音から構成される低頻度の非ターゲット（新規：黄色の星形）であった。刺激の間隔は１５００ｍｓであった。音は、７０ｄＢの音圧レベルにおいてヘッドセットを通じて聞かせた。
【０４０７】
（統計的分析）
・再現性：被験者内ＢＮＡスコア再現性を、級内相関を計算することによって評価した。
・正規性検定：ΔＢＮＡ分布の正規性を、正規性のコルモゴロフ−スミルノフ検定を使用して評価し（ｐ≧．２００）、対応するＱ−Ｑプロットによって確認した。
・ＳＥＭの計算：ベースラインからの被験者／患者のＢＮＡスコアの時間の経過に伴う変化（ΔＢＮＡ）を、測定の標準誤差（ＳＥＭ）に関して、基準データベースに対して評価し、真の変化の可能性を求めた。
【０４０８】
（結果）
（基準データベースの統計的分析）
図２２は、２回のＥＥＧ−ＥＲＰセッションにおけるＢＮＡスコアに関する基準データベースの級内相関（ＩＣＣ）を示している。
【０４０９】
図２３は、新規刺激の結合性ΔＢＮＡスコアのＱ−Ｑプロットを示している。散布図のほぼ完全な線形性は、正規性の強い証拠である。
【０４１０】
図２４は、新規刺激の結合性ΔＢＮＡスコアの頻度ヒストグラムを示している。頻度の単位は、６０のうちのスコアの数である。平均の周囲に１ＳＥＭおよび２ＳＥＭを赤線で示してある。
【０４１１】
基準データベースの再現性：１２個のすべてのＢＮＡスコアにおいて、訪問１の平均と訪問２の平均には大きな差がなかった。ＩＣＣ値は、０．４７〜０．８３の範囲内であり、平均は０．７１（ＳＤ＝０．１０）であった（図２２を参照）。
【０４１２】
基準データベースにおけるΔＢＮＡスコアの正規分布：  ＢＮＡ分析システムの基準データベースには、２回の連続的なＥＥＧ−ＥＲＰセッションからのΔＢＮＡスコアが含まれている。基準データベースのΔＢＮＡスコアは、ヒストグラムおよびＱ−Ｑプロットから推測されるように（図２３および図２４）、刺激とスコアの１２個のすべての組合せにおいてガウス分布に従うことが判明した。
【０４１３】
ＳＥＭの計算：計算された２ＳＥＭは、１６．０４〜４０．６２（平均＝２６．９）ＢＮＡスコア点の範囲であった。基準データベースのΔＢＮＡスコアがガウス分布に従うため、約９５％の確実性で、２ＳＥＭ範囲の外側であるΔＢＮＡスコアはランダム変動の結果ではないと結論できる（図２４）。
【０４１４】
（臨床用途）
（パートＡ：シミュレーション）
基準データベースから被験者をランダムに選択した。次いで、ターゲット刺激および新規刺激を、振幅を徐々に減衰させて潜時を増大させることによって操作した。これにより、さまざまな臨床条件において起こりうる変化を効果的にシミュレートした。次いで、シミュレートされた６４個の頭皮位置すべてにおいて、多チャンネルマッチング追跡法を使用した。
【０４１５】
次いで、連続的な操作ステップの後の結果としてのＢＮＡスコアの変化を計算し、基準データベースから導かれたＳＥＭ値に対して評価した。
【０４１６】
図２５は、新規刺激に応えてのＰ３００成分の６段階操作（振幅の低減と潜時の遅延の組合せ）の後に基準データベースからランダムに選択された健康な被験者のＦｚチャンネルにおける再構築されたＥＲＰを示している。一番上の曲線は、操作されていない元の出力である。
【０４１７】
図２６Ａおよび図２６Ｂは、シミュレーションの結果を示している。図２６Ａは、４つのΔＢＮＡスコア値（操作レベルＢＮＡスコア−ベースラインＢＮＡスコア）を、操作の程度の関数としてプロットしたものである。四角で囲まれた領域は、基準ＢＮＡデータベースから導いた±１ＳＥＭしきい値および±２ＳＥＭしきい値を示している。図２６Ｂは、操作の程度に対する個々の定性的マップの依存性を示している。グループテンプレート上の赤色の点は、（線で結合されている）事象対に関与する頭皮位置を表している。個々のマップ上の赤い点は、グループテンプレートに共通する事象対を表しており、結合線の太さは、振幅およびタイミングに関する一致の近さの程度を表している。
【０４１８】
図２６Ａおよび図２６Ｂに示したように、個々の定性的マップは、操作が進行するにつれて複雑さが減少し、グループテンプレートに似ていなくなった。したがって、ΔＢＮＡスコアは、一般に操作の程度に合わせて減少するように示してある。
【０４１９】
（パートＢ：認知障害モデル）
薬理学モデル調査には、１８〜４５歳の１３人の健康なボランティアの男女が含まれていた。ボランティアは、一週間ずつ間隔をあけて３回の連続するＢＮＡセッションを受けた。最初のセッションをベースラインとして使用し、残る２回のセッションの一方においてスコポラミン（０．４ｍｇ）を投与し、残る２回のセッションの他方において擬似薬を投与した。第２のセッションおよび第３のセッションは、ランダムな順序（二重盲検法）であった。ΔＢＮＡスコア値（ベースライン−擬似薬およびベースライン−薬剤）を、ＳＥＭ値に対して評価した。
【０４２０】
図２７は、薬理学モデルの結果を示している。新規の反応におけるΔＢＮＡ（ベースライン−治療）結合性スコア値のプロットを示している。各記号は、薬剤に続いて１回検査を受けた単一被験者、および擬似薬に続いて１回検査を受けた単一被験者である。水平線は、基準ＢＮＡデータベースから導かれた、±１ＳＥＭしきい値、±１．５ＳＥＭしきい値、±２ＳＥＭしきい値である。
【０４２１】
結果は、新規刺激の場合について提示してある。新規性処理は特に認知機能低下の影響を受けやすいことが知られている。スコポラミンを投与された１３人の被験者のうち８人は、治療後のＢＮＡスコアが基準スコアよりも２ＳＥＭ以上低かったのに対して、擬似薬を投与された患者の場合は２人のみであった。
【０４２２】
（結論）
本例は、本発明の実施形態のＢＮＡ手法が、高い検査−再検査再現性を有することを実証する。本例は、本発明の実施形態のＢＮＡ手法を使用することで、個々の被験者の脳活動における臨床的に有意な変化を追跡することができることを実証する。本例は、本発明のいくつかの実施形態に従って計算される、時間の経過に伴うベースラインからのＢＮＡスコアの変化によって、疾患状態の監視、特に脳震盪の管理を支援できることを実証する。
【０４２３】
（例３）
（スポーツに関連する脳震盪の例示的な実験的調査）
この実験的調査では、脳震盪を起こしたスポーツ選手と、脳震盪を起こしていないスポーツ選手とを区別するうえでの、本発明の実施形態のＢＮＡ分析の有効性を、複数の時間期間にわたり評価した。
【０４２４】
スポーツに関連する脳震盪後の脳活動および結合性の変化についてはほとんど知られていない。事象関連電位（ＥＲＰ）（刺激に対する電気生理学的反応の時間的反映である）は、脳震盪の根底にある病態生理学的事象に関する有益な洞察を提供することができる。本発明の実施形態のＢＮＡパターンを利用することで、スポーツに関連する脳震盪後の回復を識別し、オプションとして回復を追跡することができる。
【０４２５】
図２８は、採用した手法の概略的な流れ図を示している。コンピュータ化された特定の認知課題を被験者が行っている間に、高密度ＥＥＧデータを集める。次いで、ＥＥＧデータを、本発明のいくつかの実施形態に従って処理し、活性化された脳ネットワークを表す時空間活動パターンのセットを抽出する。単一被験者パターンを、課題および年齢が一致する基準脳ネットワーク（Ｎ＝＞９０）に対してスコア化し、ＢＮＡスコアを生成する。
【０４２６】
（方法論）
（参加者および手順）
参加者は、３５人の脳震盪患者のスポーツ選手と、１９人のコントロールのスポーツ選手とから構成されていた。調査前に、大学のＩＲＢを取得した。すべてのスポーツ選手が、脳震盪後の１０日以内、１１〜１７日、１８〜２４日、２５〜３１日に、３つの認知課題、すなわち、１）聴覚オドボール課題、２）視覚的Ｇｏ／ＮｏＧｏ課題、および３）スタンバーク記憶課題を行っている間に、コンピュータ化された神経認知検査、症状評価、および電気生理学的（ＥＥＧ／ＥＲＰ）評価を受けた。
【０４２７】
（データ分析）
最初に、スポーツに関連する脳震盪に関連付けられる脳ネットワークを識別した。脳震盪後のすべての訪問にわたり、健康なコントロールにおいて、級内相関（ＩＣＣ）値を計算してＢＮＡスコアの安定性を評価した。脳震盪を起こしたスポーツ選手と、一致するコントロールとの間で脳ネットワーク活動を区別する能力を、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を用いて評価した。
【０４２８】
（結果）
Ｇｏ／ＮｏＧｏ課題において「Ｇｏ」事象に対応するＢＮＡと、聴覚オドボール課題において「頻繁」事象に対応するＢＮＡでは、脳震盪を起こしたスポーツ選手と、一致するコントロールとを区別する最良の能力が実証された。図２９Ａは、Ｇｏ／ＮｏＧｏ課題における選択された基準ＢＮＡを示しており、図２９Ｂは、聴覚オドボール課題における選択された基準ＢＮＡを示している。
【０４２９】
ネットワーク活動の時間的展開（刺激からの絶対的タイミングおよび電気生理学的事象の相対的タイミング）に関連するＢＮＡスコアは、脳震盪の影響を最も強く受けた。図３０は、ＢＮＡスコアを生成するのに使用された基準ＢＮＡパターンを示している。
【０４３０】
コントロールグループの級内相関（ＩＣＣ）では、高いレベルの再現性が明らかになり、４回の訪問にわたるこのグループのＢＮＡスコアの安定性が実証された。ＩＣＣスコアは、０．６６〜０．６９の範囲であった。
【０４３１】
図３０Ａ〜図３０Ｄは、脳震盪のグループ（ｎ＝３５）およびコントロールグループ（ｎ＝１９）の４回の訪問にわたるグループ平均ＢＮＡスコア（基準ＢＮＡとの類似性の割合％）を示している。訪問１（脳震盪の後、平均７．７日以内）では、脳震盪のグループとコントロールグループとの間でＢＮＡスコアが大きな分離が観察されたが、以降の訪問において収束している。
【０４３２】
図３１Ａ〜図３１Ｄは、ＢＮＡパターンの感度および特異度を示している。ＲＯＣ分析では、脳震盪を起こしたスポーツ選手と健康なコントロールとが良好に区別されることが実証された。感度は、約０．７４〜約０．８５の範囲であり、特異度は、約０．５８〜約０．６８の範囲であり、ＡＵＣ値は約０．７０〜約０．７６の範囲であった。
【０４３３】
（例４）
（例示的な特徴選択手順）
カプセルネットワークパターンの次元を低減するため、本発明のいくつかの実施形態による特徴選択手順を適用した。
【０４３４】
（方法）
（被験者）
ヨーク大学、ピッツバーグ大学医療センター（ＵＰＭＣ）、およびＶｉｎｃｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（米国カンサス州）の３つのセンターから、約１１０人の被験者（年齢１４〜２４歳）を採用した。調査を目的として、聴覚オドボール課題、聴覚Ｇｏ／Ｎｏ−Ｇｏ課題、およびスタンバーク課題を使用した。ＵＰＭＣからの３５人の脳震盪被験者と２０人のコントロールからのデータに対して、特徴選択のトレーニングを実行した。
【０４３５】
（課題）
オドボール課題においては、３種類の聴覚刺激を確率的にランダムに提示し、平均すると１．５秒毎に１回の刺激であった。刺激のうちの約８０％は２０００Ｈｚの純粋な音であり（「標準」）、刺激の約１０％は１０００Ｈｚの純粋な音であり（「ターゲット」）、刺激の約１０％は、電話の呼び出し音や犬の吠え声など、刺激ごとに異なる環境音であった（「新規」）。被験者は、右手の人差し指でボタンを押すことによって反応した。
【０４３６】
聴覚Ｇｏ／Ｎｏ−Ｇｏ課題においては、各試行においてＧｏ刺激またはＮｏＧｏ刺激を提示した。Ｎｏ−Ｇｏ刺激は、Ｇｏ刺激と比較して相対的に低頻度（約２０％の発生）であった。Ｎｏ−Ｇｏの合図は、決められた運動動作を行わないように被験者に求めるものであり、Ｇｏの合図は、できるだけ迅速に反応するように被験者に求める刺激であった。
【０４３７】
スタンバーク記憶課題においては、連続的に表示されるいくつかの刺激を含む記憶セットを被験者に提示した。短い保持間隔の後、プローブ刺激を提示した。被験者には、プローブが記憶セットの中に存在していた場合には、あるキーを押し、そうでない場合には別のキーを押すように求めた（５０％の「はい」）。難易度レベルは、記憶セット内の刺激の数によって操作した。
【０４３８】
（データ分析）
上に詳述したように、活動に関連する特徴に区画化を適用してカプセルを定義した。すべての被験者のすべての事象に対応するカプセルに特徴選択を適用して、グループ特性を生成した後、単一被験者のスコア計算を行った。事象は、時空間振幅空間の極値点およびそれに関連付けられる周囲領域として定義した。各被験者の脳活動を特徴付ける特徴を、すべてのカプセルのセット（ピークと、ピークの周りの時間および空間におけるカプセル化された活動領域）として定義した。特徴を、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）と、順モデルを使用しての級内相関（ＩＣＣ）の組合せ合計（combined sum）によって分類した。
【０４３９】
２番目の調査においては、トレーニングセットを適用して、再現性および陰性的中率（ＮＰＶ）を調べた。陰性的中率（ＮＰＶ）は、検査結果が陰性である被験者が病気に罹患しておらず正しく診断される確率を記述する要約統計量として定義した。この調査においては、特徴を、ＡＵＣ値およびＩＣＣ値の組合せ合計によって分類した。
【０４４０】
（結果）
図３５は、Ｎｏ−Ｇｏ刺激の場合においてさまざまな周波数帯域において抽出された時空間ピークの一例を示している。
【０４４１】
３種類の認知課題における各刺激に対する区別（ＡＵＣ）および再現性（ＩＣＣ）の測度は、約０．７〜０．９の範囲内であり（ターゲットのＩＣＣを除く）、次の表３にまとめてある。
【０４４２】
【表３】
0006452612.tif 000017
図３６Ａ〜図３６Ｃは、さまざまな課題の例示的な刺激の場合における区別についてグラフィカルに表示している（青線＝健康なコントロール、赤線＝脳震盪）。図３６Ａ〜図３６Ｃには、３種類の刺激すべてにおいて、最初の訪問では、脳震盪被験者と健康なコントロールとが明確に分離されていることが示されている。この分離性は、以降の訪問では減少したが、新規刺激（図３６Ａ）およびスタンバーク刺激（図３６Ｃ）では２回目の訪問においても依然として明らかであった。
【０４４３】
２番目の調査では、ＮＰＶのためのトレーニングによって、脳震盪ではない個人を高い精度で識別するカプセルネットワークを抽出することができた。すなわち、カプセルネットワークでは、ネットワークに基づいて検査結果が陰性である個人が実際に脳震盪ではないことが正確に判定された。特徴によって、０．７２という良好なＮＰＶスコアが達成された。
【０４４４】
本発明者らは、ＮＰＶのトレーニングの結果であるカプセルネットワークによって、決定／判断を支援できることを見出した。例えば、被験者が、スポーツに関連する脳震盪を起こしていると診断されたスポーツ選手であるとき、カプセルネットワークは、そのスポーツ選手がスポーツ活動に戻ることができるかの判断を支援することができる。
【０４４５】
（例５）
（痛の分析および治療のための例示的な実験的調査）
疼痛の分析および治療を対象とする調査を、本発明のいくつかの実施形態に従って実施した。
【０４４６】
この調査では、熱刺激を印加することによって、誘発される電位を得た。この誘発される電位は、接触熱誘発電位（ＣＨＥＰ）と称される。ＰＡＴＨＷＡＹ−ＣＨＥＰＳ感覚評価システム（Ｍｅｄｏｃ社、イスラエル、ラマットイシャイ）によって、触覚刺激を印加した。熱刺激を印加する前、印加中、および印加した後に、本発明の実施形態の手法を適用して、ＢＮＡパターンを生成した。本調査では、得られたＢＮＡパターンによってガイドされるＨＤ−ｔＤＣＳ治療を行った。ＨＤ−ｔＤＣＳは、Ｓｏｔｅｒｉｘ  ４ｘ１ｓ（Ｓｏｔｅｒｉｘ社、米国、ニューヨーク）により、２．０ｍＡの電流を使用して印加した。
【０４４７】
ＨＤ−ｔＤＣＳに使用した電極は、Ａｇ／ＡｇＣｌ焼結型の環状電極（ＥＬ−ＴＰ−ＲＮＧ  Ｓｉｎｔｅｒｅｄ：Ｓｔｅｎｓ  Ｂｉｏｆｅｅｄｂａｃｋ社、カリフォルニア州サンラファエル）であった。電極は、モジュール型ＥＥＧ記録キャップに埋め込まれている専用に設計されたプラスチックケーシングによって所定の位置に保持した。中央電極（陽極）は、一次運動野の位置にほぼ対応するＣ３の上に配置した（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １０／２０  Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ  Ｓｙｓｔｅｍ）。刺激を対象領域に集中させるため、４つのリターン電極（陰極）を、中央電極から約７．５ｃｍの半径内に配置した。これらの位置は、Ｃｚ、Ｆ３、Ｔ７、Ｐ３にほぼ対応していた。
【０４４８】
図３７は、本調査において使用した視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を示しており、図３８は、熱刺激を印加した領域を示している。図３８は、人の被験者の前面像であり、いくつかの領域を示してある。本調査では、肘前窩から約４ｃｍ下のＣ５−Ｃ６真皮節を刺激した。高温および低温の両方を使用した。図３９は、神経生理学的データを集めるために使用した電極のマップを示している。
【０４４９】
図４０は、本調査において使用したプロトコルを記述した流れ図である。適格性を調べるため、電話によって予備選別を行った。対象者として１５人の被験者を登録した。最初の訪問において（約１．５時間）、刺激を印加せずにベースライン評価を実行した。この訪問において、各被験者と、被験者のグループに対して、本発明のいくつかの実施形態に従ってベースラインＢＮＡパターンを構築した。データは、図３９に示した電極マップを有する電極キャップを使用して集めた。
【０４５０】
２回目以降の訪問（１回の訪問あたり約０．５〜１．５時間）においては、図３８に示したように熱刺激を印加した。さらに、訪問あたり１回だけ、アクティブ陽極ｔＤＣＳを印加した。１１回目、１６回目、２１回目、２４回目、および２７回目の訪問時の刺激後に、非反応者の評価を実行した。すべての被験者は、反応の後または２７回目の訪問の後（いずれか早い方）、フォローアップ訪問を行った。
【０４５１】
図４１は、報告されたＶＡＳを数値疼痛スケールの関数として示しており、黒丸は、ＨＤ−ｔＤＣＳによる治療後のＶＡＳを表す。図示したように、急性疼痛スコア（ＮＰＳ）と慢性疼痛スコアＶＡＳとの間には相関関係がある。このことは、急性疼痛によってガイドされる治療が、慢性疼痛を軽減する目的にも有効であり得ることを実証している。したがって、神経生理学的データを得る前、または得ている間に、疼痛刺激（熱刺激など）を被験者に印加することができる。ＢＮＡパターンを分析して、印加された疼痛刺激に対応するノードを識別することができ、識別されたノードに基づいて局所的な刺激を印加することができる。
【０４５２】
図４２は、治療前（ベースライン）、５回目の治療セッションの後、および１０回目の治療セッションの後の、ＢＮＡスコア、ＶＡＳ、および生活の質の評定尺度を示している。図示したように、ＢＮＡスコアは、疼痛の軽減と、生活の質の改善を示している。
【０４５３】
図４３は、最初の訪問後のＢＮＡスコアの変化を示している。ＢＮＡスコアが有意に増大した各被験者を「反応者」と定義し、ＢＮＡスコアが有意に減少した各被験者を「非反応者」と定義した。
【０４５４】
反応者と定義された被験者の代表例は、図４４Ａ〜図４４Ｄに示してあり、このうち図４４Ａは、結合性によって重み付けされたＢＮＡスコアを示しており、図４４Ｂは、振幅によって重み付けされたＢＮＡスコアを示しており、図４４Ｃは、低温におけるＮＰＳの関数としてＢＮＡスコアを示しており、図４４Ｄは、高温におけるＮＰＳの関数としてＢＮＡスコアを示している。高ＣＨＥＰにおける温度は５２℃であり（赤色で示してある）、低ＣＨＥＰにおける温度は４９℃であった（青色で示してある）。図示したように、治療中（例えば訪問７を参照）と、治療の間（例えば訪問２と訪問１１の間を参照）の両方において、ＢＮＡスコアが減少している。したがって、ＢＮＡパターンは、疼痛を特徴付けるＢＮＡパターンとは異なるようになる。このことは、被験者が治療に反応し、刺激によって疼痛が軽減されることを実証している。
【０４５５】
非反応者として定義された被験者の代表例は、図４５Ａ〜図４５Ｃに示してあり、このうち図４５Ａは、結合性によって重み付けされたＢＮＡスコアを示しており、図４５Ｂは、低温におけるＮＰＳの関数としてＢＮＡスコアを示しており、図４５Ｃは、高温におけるＮＰＳの関数としてＢＮＡスコアを示している。高ＣＨＥＰにおける温度は４７℃であり（赤色で示してある）、低ＣＨＥＰにおける温度は４５℃であった（青色で示してある）。
【０４５６】
本例は、疼痛の急性モデルを使用して慢性疼痛を治療することができることを実証している。急性疼痛を引き起こし、（ＢＮＡパターンまたはカプセルネットワークパターンを介して）脳内の反応を識別する。図４２は、ＢＮＡの変化（したがって急性疼痛の背後の電気生理学）が慢性疼痛の測度（ＶＡＳ）と相関することを示しており、図４４Ｃ〜図４４Ｄと図４５Ｂ〜図４５Ｃは、ＢＮＡスコアとＮＰＳスコア（急性疼痛）との間の関係を示している。
【０４５７】
（参考文献）
[1] F.  H.  Duffy, “Topographic display of evoked potentials: clinical applications of brain electrical activity mapping (BEAM)”, Annals of the New York Academy of Science, vol.  388, pp.  183-96, June, 1982.
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[3] K.  J.  Friston, J.  T.  Ashburner, S.  J.  Kiebel, T.E.  Nichols and W.D.  Penny, “Statistical parametric mapping: the analysis of functional brain images”, London: Academic Press, 2001.
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[10] D.  Comaniciu and P.  Meer, “Mean Shift: A robust approach toward feature space analysis”, IEEE Trans on Pattern Analysis and Machine Intelligence, vol.  24, no.  5, pp.  603-619, May 2002.
[11] J.  Polich, “Updating p300: An integrative theory of p3a and p3b”, Clinical Neurophysiology, vol.  118, no.  10, pp.  2128 - 2148, October 2007.
[12] D.  J.  Linden, “The P300: Where in the Brain Is It Produced and What Does It Tell.  Us?” The Neuroscientist, vol.  11 no.  6 pp.  563-576, November 2005.
【０４５８】
ここまで、本発明について、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、当業者には、数多くの代替形態、修正形態、および変形形態が明らかであろう。したがって、添付の請求項の概念および広い範囲内に含まれるそのような代替形態、修正形態、および変形形態は、すべて本発明に包含されるものとする。
【０４５９】
本明細書に記載されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、これら個々の刊行物、特許、および特許出願それぞれが、参照によって本明細書に組み込まれることを明示的かつ個別に示されている場合と同じように、それぞれの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれている。さらには、本出願において参考文献が引用または特定されていることは、そのような参考文献が本発明の従来技術として利用可能であることを認めるものとして解釈されない。セクションの見出しが使用されている場合、それらの見出しは必ずしも本発明を制限するものとして解釈されない。
【０４６０】
本出願は、米国仮特許出願第６１／７２５，６１４号（出願日：２０１２年１１月１３日）および米国仮特許出願第６１／７６０，１０１号（出願日：２０１３年２月３日）の優先権を主張し、これらの文書の開示内容全体は参照によって本明細書に組み込まれている。
【図１】
0006452612.tif 000018
【図２】
0006452612.tif 000019
【図３Ａ】
0006452612.tif 000020
【図３Ｂ】
0006452612.tif 000021
【図３Ｃ−３Ｅ】
0006452612.tif 000022
【図４】
0006452612.tif 000023
【図５Ａ−５Ｆ】
0006452612.tif 000024
【図６Ａ−６Ｆ】
0006452612.tif 000025
【図７Ａ−７Ｄ】
0006452612.tif 000026
【図８Ａ−８Ｅ】
0006452612.tif 000027
【図９Ａ−９Ｂ】
0006452612.tif 000028
【図１０Ａ−１０Ｄ】
0006452612.tif 000029
【図１０Ｅ−１０Ｈ】
0006452612.tif 000030
【図１１】
0006452612.tif 000031
【図１２】
0006452612.tif 000032
【図１３】
0006452612.tif 000033
【図１４】
0006452612.tif 000034
【図１５】
0006452612.tif 000035
【図１６】
0006452612.tif 000036
【図１７Ａ】
0006452612.tif 000037
【図１７Ｂ】
0006452612.tif 000038
【図１８】
0006452612.tif 000039
【図１９】
0006452612.tif 000040
【図２０】
0006452612.tif 000041
【図２１】
0006452612.tif 000042
【図２２】
0006452612.tif 000043
【図２３】
0006452612.tif 000044
【図２４】
0006452612.tif 000045
【図２５】
0006452612.tif 000046
【図２６Ａ−２６Ｂ】
0006452612.tif 000047
【図２７】
0006452612.tif 000048
【図２８】
0006452612.tif 000049
【図２９Ａ−２９Ｂ】
0006452612.tif 000050
【図３０Ａ−３０Ｄ】
0006452612.tif 000051
【図３１Ａ−３１Ｄ】
0006452612.tif 000052
【図３２】
0006452612.tif 000053
【図３３】
0006452612.tif 000054
【図３４Ａ】
0006452612.tif 000055
【図３４Ｂ】
0006452612.tif 000056
【図３４Ｃ】
0006452612.tif 000057
【図３５】
0006452612.tif 000058
【図３６Ａ】
0006452612.tif 000059
【図３６Ｂ】
0006452612.tif 000060
【図３６Ｃ】
0006452612.tif 000061
【図３７】
0006452612.tif 000062
【図３８】
0006452612.tif 000063
【図３９】
0006452612.tif 000064
【図４０】
0006452612.tif 000065
【図４１】
0006452612.tif 000066
【図４２】
0006452612.tif 000067
【図４３】
0006452612.tif 000068
【図４４Ａ】
0006452612.tif 000069
【図４４Ｂ】
0006452612.tif 000070
【図４４Ｃ】
0006452612.tif 000071
【図４４Ｄ】
0006452612.tif 000072
【図４５Ａ−４５Ｃ】
0006452612.tif 000073