(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006537509.tif 000113
（式中、Ｒ１は、ピリジニル、ベンゾジアゾリル及びインドリルから選択されるヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから独立して選択した１または２の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基もしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、ピリジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから選択される５〜６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選択した少なくとも１つの置換基によって置換され、かつ
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
但し、前記式（Ｉ）の化合物は、
（１）４−［３−（７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン、
（２）Ｎ−メチル−４−［３−（７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン、
（３）［３−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
（４）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
（５）［２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル］[３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル]メタノン、
（６）（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル］メタノン、
（７）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン、および
【化２】
0006537509.tif 000114
ではないことを条件とする）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ２は水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、フッ素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン、
２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール、
Ｎ−メチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン、
２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン、
４−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
５−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−メチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン、
２−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
１−メチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−エチル−２−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール、
５−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
Ｎ−メチル−５−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン、
４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
４−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−（｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
４−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−３−イル］−３−メチルピリジン、
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−イル］−３−メチルピリジン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
及びその医薬として許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミンのＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合物、またはその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミンのＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミンのＲエナンチオマー、またはその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミンのＳエナンチオマー、またはその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミンまたはその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールまたはその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、４−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンまたはその医薬として許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化３】
0006537509.tif 000115
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）またはその塩において定義するとおりである）の化合物を式（ＩＩＩ）
【化４】
0006537509.tif 000116
（式中、Ｒ５は、式（Ｉ）において定義するとおりである）
の化合物と反応させること、及び任意にその後、医薬として許容し得る塩を形成することを含む、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩の調製方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体、及び１つ以上の他の治療薬とともに含む、医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性腸疾患または過敏性腸症候群を治療する上での使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認知障害または疼痛を治療する上での使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に精神医学的及び神経学的容態の治療または予防のための療法におけるピペリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロキネチシンは、７回膜貫通型ドメインであるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属している２つの高度に保存されたＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であるプロキネチシン受容体１（ＰＫＲ１またはＰＲＯＫＲ１）及びプロキネチシン受容体２（ＰＫＲ２またはＰＲＯＫＲ２）を介してシグナル伝達活性を発揮すると考えられている、システインの豊富な調節ペプチドである。
【０００３】
プロキネチシン受容体１（ＧＰＲ７３としても公知）は、プロキネチシン受容体２（ＧＰＲ７３Ｌ１としても公知）と８７％の相同性を示している。プロキネチシン（ＰＫ１及びＰＫ２）はそれぞれ、８６個及び８１個のアミノ酸を含有しており、４５％のアミノ酸同一性を共有している。両方のプロキネチシンは、類似の効力を有する２つのプロキネチシン受容体ＰＫＲ１及びＰＫＲ２を活性化させる。
【０００４】
ＰＫＲ１受容体は、ホスホリパーゼＣ活性化、イノシトールリン酸生成、及びカルシウム動員をもたらすＧｑ／Ｇ１１タンパク質と共役している。加えて、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路も説明されている。
【０００５】
ＰＫＲ１は、小腸管、精巣、子宮、肺、マウス後根神経節、マクロファージ、骨、心臓、直腸、白色脂肪及び末梢血白血球を含む末梢組織じゅうに広く分布している。加えて、当該受容体は、脳において、特に嗅部において、及び後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン、マウス海馬、歯状回、小脳皮質、大脳皮質、ヒト海馬、扁桃体、延髄及び脊髄において発現している。
【０００６】
プロキネチシンは元来、腸の運動性を仲介する強力な作用因として識別されたが、後に、ステロイド産生腺（例えば、副腎）、心臓及び生殖系における血管新生を促進することが示された。プロキネチシンは、ニューロン新生、概日リズム、侵害受容、造血及び免疫応答も調節する。プロキネチシンは、生殖系及び神経系、心筋梗塞ならびに腫瘍形成の病態変化と関係していると考えられている。
【０００７】
結果的に、プロキネチシンの機能の拮抗作用は、胃腸管の運動性、血管新生、造血、糖尿病（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０７７９７６号に説明するようなもの）及び疼痛（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７９２１４号において説明するようなもの）を含む障害または疾患の治療において有用性を有し得る。
【０００８】
あるピペリジン誘導体は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｉｎｅｘ  ＬｉｍｉｔｅｄまたはＡｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓのような商業的供給元から入手可能な、公知の使用のない公知の化学ライブラリ化合物であり、特に以下のケミカルアブストラクツ登録番号１３９４４５３−６６−７、１３９４４３５−５２−９、１３８１６７４−３７−８、１３８１６６６−１９−８、１２１４４４３−１７−０、１４２８０１６−７９−８、１３８１０４４−０９−２、１３８０８５７−９０−８及び１３８０８５４−８２−９を有する化合物である。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）調節因子として有効であると言われている他のピペリジン誘導体は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０１５２７１号から公知である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らはいまや、所望の活性特性を有するプロキネチシン受容体調節薬である新たなクラスの化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な効能、選択性及び／または薬物動態特性を有している。
【００１０】
それゆえ、本発明に従って、式（Ｉ）
0006537509.tif 000002
（式中、Ｒ１は、窒素原子から選択した１〜３個の環ヘテロ原子を含有する６〜１０員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択した少なくとも１つの置換基によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基もしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を表しかつＲ３は、水素原子を表しかつＲ４は水素原子を表すか、またはＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２はＲ３とともに炭素間単結合を形成し得、もしくはＲ２及びＲ３はこれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し得るか、またはＲ３が水素原子を表す場合、Ｒ２はＲ４とともに炭素間単結合を形成し得もしくはＲ２及びＲ４はこれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し得るかのいずれかであり、
Ｒ５は、窒素原子から選択した１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択した少なくとも１つの置換基によって置換され、
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を各々独立して表し、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、フッ素、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択した少なくとも１つの置換基によって任意に置換された４〜７員の飽和複素環式環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、またはＲ８及びＲ９はこれらが結合する窒素原子とともに４〜７員の飽和複素環式環を形成し得、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基もしくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともに、フッ素、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択した少なくとも１つの置換基によって任意に置換された４〜７員の飽和複素環式環を形成し得、かつ
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、またはＲ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素原子とともに４〜７員の飽和複素環を形成し得、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
（１）［４−［３−（７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン］（ＣＡＳ番号１３９４４５３−６６−７）、
（２）Ｎ−メチル−４−［３−（７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号１３９４４３５−５２−９）、
（３）［３−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ピペリジニル］（３−メチル−４−ピリジニル）メタノン（ＣＡＳ番号１３８１６７４−３７−８）、
（４）［３−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ピペリジニル］（２−メトキシ−４−ピリジニル）メタノン（ＣＡＳ番号１３８１６６６−１９−８）、
（５）［２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル］[３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル]メタノン（ＣＡＳ番号１２１４４４３−１７−０）、
（６）（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル］メタノン（ＣＡＳ番号１４２８０１６−７９−８）、
（７）６−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（ＣＡＳ番号１３８１０４４−０９−２）、
（８）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン（ＣＡＳ番号１３８０８５７−９０−８）および
（９）［３−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペリジニル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（ＣＡＳ番号１３８０８５４−８２−９）
ではないことを条件とする）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が提供される。
【００１１】
本明細書の脈絡において、別段の記載がない限り、アルキル置換基、アルケニル置換基もしくはアルキニル置換基または１つの置換基におけるアルキニル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１−ヘキサジエニルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び１−ヘキシニルが挙げられる。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル置換基／部分またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１、２、３、４または５つのハロゲン原子を含み、当該置換基／部分の例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１つのヒドロキシル基、例えば、１、２、３または４つのヒドロキシル基を含み、当該置換基／部分の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２が挙げられる。
【００１４】
「ヘテロ芳香族」基という用語は、本明細書で使用する場合、１〜３個の環炭素原子が窒素原子によって置き換えられたアリール基を指す。ヘテロ芳香族基は、２つ以上の環が縮合した単環式または多環式（例えば、二環式）であり得る。ヘテロ芳香族基は、任意の適切な環原子において（すなわち、ヘテロ芳香環系の任意の炭素原子または窒素原子において）結合することができる。ヘテロ芳香族基の例としては、以下が挙げられる。
0006537509.tif 000003
【００１５】
置換基におけるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基または部分は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素環構造を表す。
【００１６】
４〜７員の飽和複素環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有し、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択した１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のさらなる環ヘテロ原子を含有し得る。当該定義は、不安定な構造または任意のＯ−Ｏ、Ｏ−ＳもしくはＳ−Ｓ結合を含むよう企図されてはおらず、かつ置換基は、存在する場合、任意の適切な環原子へ結合し得ることは理解される。複素環式環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、アゼパニル及び１，４−オキサアゼパニルが挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）における任意の化学部分または化学基が任意に置換されているものとして説明されている場合、当該部分または基は、非置換であり得、または指定された置換基のうちの１つ以上によって置換され得ることは認識される。置換基の数および性質が、立体的に望ましくない組み合わせを回避するよう選択されることは認識される。
【００１８】
Ｒ１は、窒素原子から選択した１、２または３つの環ヘテロ原子を含有する６、７または８〜９または１０員のヘテロ芳香族基（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾジアゾリル、インドリル、キノリニル及びキナゾリニル）を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって置換されている。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、窒素原子から選択した１、２または３つの環ヘテロ原子を含有する６〜７、８または９員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって置換されている。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、窒素原子から選択した１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する６〜７、８または９員のヘテロ芳香族基（ピリジニル、ベンゾジアゾリルまたはインドリルなど）を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に塩素）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択した１つまたは２つの置換基によって置換されている。
【００２１】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、下記の部分のうちのいずれか１つを表し、または任意の組み合わせにおけるこのような部分のうちの２つ以上を含有する基から選択される。
（ｉ）メチル−１，３−ベンゾジアゾリル（例えば、１−（メチル）−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）、
（ｉｉ）イソプロピル−１，３−ベンゾジアゾリル（例えば、１−（イソプロピル）−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）、
（ｉｉｉ）メチル−インドリル（例えば、１−（メチル）−インドール−２−イル）、
（ｉｖ）エチル−インドリル（例えば、１−（エチル）−インドール−２−イル）、
（ｖ）イソプロピル−インドリル（例えば、１−（イソプロピル）−インドール−２−イル）、
（ｖｉ）ジ−アルキル置換インドリル（例えば、（１−エチル−５−メチル）−インドール−２−イルまたは（１−エチル−３−メチル）−インドール−２−イル）、
（ｖｉｉ）（１−エチル−５−クロロ）−インドール−２−イル、
（ｖｉｉｉ）（３−メチル−５−クロロ）−ピリジン−２−イル、及び
（ｉｘ）（３−トリフルオロメチル−５−クロロ）−ピリジン−２−イル。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、水素原子を表し、かつＲ４は水素原子を表す。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ２は、フッ素原子を表し、Ｒ３は、水素原子を表し、かつＲ４は、水素原子を表す。
【００２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシル基を表し、Ｒ３は、水素原子を表し、かつＲ４は、水素原子を表す。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（特にメトキシ）基を表し、Ｒ３は、水素原子を表し、かつＲ４は水素原子を表す。
【００２６】
あるいは、Ｒ４が水素原子を表す場合、Ｒ２はＲ３とともに炭素間単結合を形成し、それにより以下に示すように、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子間において二重結合の形成を結果的に生じ得る。
0006537509.tif 000004
同様に、Ｒ３が水素原子を表す場合、Ｒ２はＲ４とともに炭素間単結合を形成し、それにより以下に示すように、Ｒ２及びＲ４が結合する炭素原子間において二重結合の形成を結果的に生じる。
0006537509.tif 000005
Ｒ５は、窒素原子から選択した１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって置換されている。
【００２７】
５〜６員のヘテロ芳香族基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。好ましい基には、ピリジニル、ピリダジニル及びピラゾリル、特に４−ピリジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル及び４−ピラゾリルが含まれる。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ５は、窒素原子から選択した１、２または３つの環ヘテロ原子を含有する５員及び／または６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって置換されている。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、窒素原子から選択した１、２または３つの環ヘテロ原子を含有する５員及び／または６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、または−ＮＲ１０Ｒ１１から（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって置換されている。
【００３０】
またさらなる実施形態において、Ｒ５は、ピリジニル（特に４−ピリジニル）、ピリダジニル（特に４−ピリダジニルもしくは５−ピリダジニル）、またはピラゾリル（特に４−ピラゾリル）等の、窒素原子から選択した１つまたは３つの環ヘテロ原子を含有する５員及び／または６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン（特に塩素）、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、及び−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択した１つまたは２つの置換基によって置換されている。
【００３１】
好ましい実施形態において、Ｒ５は、下記の部分のうちのいずれか１つを表し、または任意の組み合わせにおけるこのような部分のうちの２つ以上を含有する基から選択される。
（ｉ）２−（メチルアミノ）−ピリジン−４−イル）、
（ｉｉ）２−（ジメチルアミノ）−ピリジン−４−イル）、
（ｉｉｉ）６−クロロ−ピリダジン−４−イル）、
（ｉｖ）３−（メチルアミノ）−ピリダジン−５−イル）、
（ｖ）３−（ジメチルアミノ）ピリダジン−５−イル）、
（ｖｉ）１−（エチル）−ピラゾール−４−イル）、及び
（ｖｉｉ）（１−エチル−３−アミノ）−ピラゾール−４−イル。
【００３２】
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ６及びＲ７は、これらが結合する窒素原子とともに、フッ素、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１または２つの置換基）によって任意に置換された４員、５員、６員または７員の飽和複素環式環を形成し得る。
【００３３】
一態様において、当該飽和複素環式環は、（Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子である）単一の環ヘテロ原子を含有し得る。代替的な態様において、当該飽和複素環式環は、窒素原子または酸素原子から選択した第二の環ヘテロ原子を含有し得る。
【００３４】
第一の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ３〜Ｃ６、特にシクロプロピル基、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、フッ素、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択した１つまたは２つの置換基によって任意に置換された４員または５員の飽和複素環式環（アゼチジニルまたはピロリジニル）を形成し得る。
【００３５】
第二の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は各々水素原子を表す。
【００３６】
第三の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は各々Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００３７】
第四の実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１つは、水素原子を表し、かつＲ６及びＲ７のもう１つは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００３８】
第五の実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１つは、シクロプロピル基を表し、かつＲ６及びＲ７のもう１つは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００３９】
第六の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択した１つまたは２つの置換基によって任意に置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環を形成する。
【００４０】
第七の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はこれらが結合する窒素原子とともに、非置換のアゼチジニル環またはピロリジニル環を形成する。
【００４１】
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、あるいはＲ８及びＲ９はこれらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環式環を形成する。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはメチル基を表す。
【００４３】
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともに、フッ素、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから（独立して）選択した少なくとも１つの置換基（例えば、１または２つの置換基）によって任意に置換された４員、５員、６員または７員の飽和複素環式環を形成し得る。
【００４４】
一態様において、当該飽和複素環式環は、（Ｒ１０及びＲ１１が結合する窒素原子である）単一の環ヘテロ原子を含有し得る。代替的な態様において、当該飽和複素環式環は、窒素原子または酸素原子から選択した第二の環ヘテロ原子を含有し得る。
【００４５】
第一の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ基またはＣ３〜Ｃ６、特にシクロプロピル基を表し、あるいはＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともに、フッ素、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択した１つまたは２つの置換基によって任意に置換された４員または５員の飽和複素環式環（アゼチジニルまたはピロリジニル）を形成し得る。
【００４６】
第二の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子を表す。
【００４７】
第三の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００４８】
第四の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つは、水素原子を表し、かつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００４９】
第五の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つは、シクロプロピル基を表し、かつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００５０】
第六の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子とともに、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択した１つまたは２つの置換基によって任意に置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環を形成する。
【００５１】
第七の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子とともに、非置換のアゼチジニル環またはピロリジニル環を形成する。
【００５２】
第八の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つは、水素原子またはメチル基を表し、かつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つは、ヒドロキシル基、メトキシ基またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル基を表す。
【００５３】
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、またはＲ１２及びＲ１３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環式環を形成する。
【００５４】
本発明の一実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはメチル基を表す。
【００５５】
先の但し書きを条件として、式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、
Ｒ１が、窒素原子から選択した１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する６〜９員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから独立して選択した１つまたは２つの置換基によって置換されており、
Ｒ２が、水素原子もしくはフッ素原子またはメトキシ基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、窒素原子から選択した１つまたは２つの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ芳香族基を表し、当該ヘテロ芳香族基が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及び−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択した１つまたは２つの置換基によって置換されており、かつ
Ｒ１０及びＲ１１が各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、
化合物である。
【００５６】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の例としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実質的に先に説明したかつ実施例に関する鏡像異性体１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実質的に先に説明したかつ実施例３に関する鏡像異性体２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン、
２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール、
Ｎ−メチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン、
２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン、
４−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
５−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン、
Ｎ−メチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン、
２−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
１−メチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−エチル−２−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール、
５−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
Ｎ−メチル−５−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン、
４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
４−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−（｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
４−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−３−イル］−３−メチルピリジン、
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−イル］−３−メチルピリジン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
及びそのいずれか１つの医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【００５７】
先に列挙した化合物の各々が本発明の特定のかつ独立した態様を表すことは特筆すべきである。
【００５８】
先に定義した式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、式
0006537509.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）またはその塩（例えば、塩化水素塩）において定義するとおりである）の化合物を式
0006537509.tif 000007
(式中、Ｒ５は、式（Ｉ）において定義するとおりである)
の化合物と反応させること、及び任意にその後、以下の手順、すなわち
・任意の保護基を除去すること
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと転換すること
・医薬として許容し得る塩を形成すること
のうちの１つ以上を実施することを含む方法によって調製され得る。
【００５９】
先の方法についての反応条件は典型的には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または無水プロピルホスホン酸（「Ｔ３Ｐ」という商標の下で市販）のような広範に公知の「アミドカップリング」剤のうちの多くによって達成することのできる式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化を必要とする。このことは、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で実施することができる。式（ＩＩ）の化合物、またはその塩は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化の間に存在し得、またはその後しばらく添加され得る。当該反応は典型的には、大気室温（２０〜２５℃）で生じる。インサイツでの活性化を実施するための代替物として、酸ハロゲン化物、酸無水物及びこれらのエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）のような式（ＩＩＩ）の化合物の「事前に活性化した」バリアントを使用して、式（ＩＩ）のアミンと反応させ、当業者に公知の適切な条件下で式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００６０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、かつＲ４が水素である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）、すなわちＲ１−Ｂ（ＯＲ２０）２の化合物（式中、Ｒ２０は、水素原子、アルキル基を表し、または両方の基ＯＲ２０は、これらが結合するホウ素原子とともに、ジオキソボロラン環（ピナコールボランなど）またはＮ−メチルイミノ二酢酸ボロン酸エステル（ＭＩＤＡボロン酸エステル）を形成し、かつＲ１は式（ＩＩ）に定義するとおりである）を、鈴木・宮浦反応（例えば、以下の参考文献、すなわち
１．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ、Ｙａｍａｄａ，Ｋｉｎｊｉ、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９７９）．「１−アルケニルボランとハロゲン化１−アルケニルまたはハロゲン化１−アルキニルとのパラジウム触媒反応による新たな立体特異的クロスカップリング（Ａ  ｎｅｗ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ａｌｋｅｎｙｌｂｏｒａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  １−ａｌｋｅｎｙｌ  ｏｒ  １−ａｌｋｙｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ）」．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０（３６）：３４３７〜３４４０．
２．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９７９）．「パラジウム触媒の存在下でのａｌｋ−１−エニルボランとハロゲン化アリールとの反応によるアリール化（Ｅ）−アルケンの立体選択的合成（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｙｌａｔｅｄ  （Ｅ）−ａｌｋｅｎｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋ−１−ｅｎｙｌｂｏｒａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｒｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｃａｔａｌｙｓｔ）」．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９）：８６６〜８６７．
３．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９９５）．「パラジウムで触媒した有機ホウ素化合物のクロスカップリング反応（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」」．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９５（７）：２４５７〜２４８３．
を参照されたい）により、パラジウム触媒の存在下で３−ヨードピリジンまたは３−ブロモピリジンと反応させた後、水素ガス及び酸化白金（ＩＶ）触媒を用いる還元工程を実施することによって調製され得る。いくつかの場合、存在する場合、保護基の除去は、還元工程に先立って実施してもよい。他の場合、存在する場合、保護基の除去、及び脱保護した原子のアルキル化は、還元工程に先立って実施してもよい。
【００６１】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、かつ          Ｒ４は水素である）は、以下のスキーム１に示すとおり調製してもよい。
0006537509.tif 000008
スキーム１において、「ＰＧ」は、窒素保護基を示す。工程１は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドの存在下で実施する。得られた反応生成物は、個別にまたは混合物として得られるエノールノナフラート異性体からなる混合物である可能性があり、次に工程２において、鈴木・宮浦反応条件下で、先に説明した式（ＩＶ）の化合物と反応させる。工程２の生成物は、例えば遷移金属で触媒する水素化を用いて工程３において水素化し（例えば、パラジウム炭素、Ｐｄ（ＯＨ）２炭素、または酸化白金（ＩＶ））、最後に、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素酸を用いて、保護基を工程４において除去し、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、式（ＩＩ）の化合物を生じる。あるいは、ＰＧがベンジルまたは４−メトキシベンジルである場合、脱保護は、水素化と同時に生じ得、あるいは段階的に進行して、典型的には水素化の温度及び／もしくは圧力のいずれかを上昇させることによって、ならびに／またはＰＧの水素化分解も生じるよう、水素化の反応時間を延長することによってもたらされ得る。あるいは、ＰＧがベンジルまたは４−メトキシベンジルである場合、脱保護は、以下の参考文献、すなわちＯｌｏｆｓｏｎ，Ｍａｒｔｚ（１９８４）．「三級アミンの選択的な高収量のＮ−脱アルキル化のための新たな試薬：ナルトレキソン及びナルブフィンに関する改良された合成（Ａ  Ｎｅｗ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｈｉｇｈ−Ｙｉｅｌｄ  Ｎ−Ｄｅａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｒｔｉａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ａｎｄ  Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）」．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：２０８１〜２０８２において説明されるＯｌｏｆｓｏｎのプロトコルにより、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような適切な溶媒中でのクロロギ酸α−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ）を用いた処理に続くメタノールを用いた処理によってもたらされ得る。
【００６２】
Ｒ２が水素以外である式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２において説明するとおり調製され得る。
0006537509.tif 000009
【００６３】
スキーム２において、「ＰＧ」は、窒素保護基を示し、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を示し、かつ「Ｒ１」は、式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する。工程１は、有機金属試薬（例えば、アリールグリニヤール、Ｒ１−ＭｇＸ）の存在下で実施した後、保護基を工程２で、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素酸を用いて除去し、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２はヒドロキシルを表す）の化合物を生じる。あるいは、工程１由来の生成物（中間体Ａ）は、（例えば、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて）アルキル化することができ（工程３）、保護基は、工程４において、工程２と類似の手順によって除去して、式（ＩＩ）（Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシを表す）の化合物を生じる。中間体Ａは、フッ素化剤（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（工程５）を用いて処理した後、工程２と類似の手順を用いた工程６における保護基の除去を実施して、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はフッ素を表す）を生じ得る。
【００６４】
式（ＩＩ）（式中、Ｒ２及びＲ３は炭素間単結合を形成し、またはＲ２及びＲ４は炭素間単結合を形成するかのいずれかである）の化合物は、先のスキーム１の工程２から得た生成物を、ＡＣＥ−Ｃｌに続いてメタノールを用いて処理して（上記参照）保護基を除去することによって調製することができる。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物（Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成し、またはＲ２及びＲ４はこれらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する）は、Ｊ．Ｃ．Ｌｏｒｅｎｚ，Ｊ．Ｌｏｎｇ，Ｚ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｘｕｅ，Ｘ．Ｘｉｅ，Ｙ．Ｓｈｉ，「オレフィンの効率的なシクロプロパン化のための新規のクラスの同調型亜鉛試薬（ＲＸＺｎＣＨ２Ｙ）（Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｚｉｎｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（ＲＸＺｎＣＨ２Ｙ）  ｆｏｒ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｌｅｆｉｎｓ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，３２７〜３３４による参考文献において説明されるように、スキーム１の工程２に由来する生成物を、ジヨードメタン、ジエチル亜鉛及びトリフルオロ酢酸に由来する有機亜鉛のようなＳｉｍｍｏｎｓ・Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化試薬で処理することによって調製してもよい。当該反応の後に脱保護工程を実施して、例えば、ＡＣＥ−Ｃｌまたは遷移金属（例えば、酸化白金（ＩＶ））触媒性水素化分解を用いていかなる保護基も除去して、式（ＩＩ）の化合物を生じる。
【００６６】
式（ＩＩ）のある中間体は新規の化合物である。したがって、本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特に塩素）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択した１つまたは２つの置換基によって置換されるピリジニル基を表す）の化合物のような、式（ＩＩ）の新規の中間体化合物も提供する。
【００６７】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物はいずれも市販されており、文献において周知であり、または公知の技術を用いて調製され得る。
【００６８】
先の方法において、試薬中のフェノール基、ヒドロキシル基またはアミノ基のようなある特定の官能基が、保護基によって保護されることを必要とし得ることは当業者によって認識される。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製は、適切な段階で、１つ以上の保護基の導入及び／または除去を包含し得る。
【００６９】
官能基の保護及び脱保護は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編， Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）」において説明されている。
【００７０】
先の式（Ｉ）の化合物は、その医薬として許容し得る塩、好ましくはギ酸塩、ヘミギ酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩へ転換してもよい。
【００７１】
本発明の一態様において、先に定義した式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を有していてもよい。このような放射性標識は、式（Ｉ）の化合物の合成における放射性標識含有試薬を用いることによって導入され得、または式（Ｉ）の化合物を、放射性金属原子へ結合することのできるキレート部分へカップリングさせることによって導入され得る。当該化合物のこのような放射性標識したバージョンは、例えば、診断用撮像試験において使用され得る。
【００７２】
別段の記載がない限り、本明細書に具体化するいかなる原子も、当該原子の放射性同位体でもあり得る。例えば、「水素」という用語は、１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを包含する。同様に、炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むと理解されることになっており、窒素原子は、１４Ｎ及び１５Ｎを含むと理解されることになっており、ならびに酸素原子は、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含むと理解されることになっている。
【００７３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、放射性同位体で標識され得る。本明細書で使用する場合、「放射性同位体で標識した」化合物とは、当該分子内の特定の原子位置にある特定の核種の量が、自然に生じたレベルを上回って高い化合物である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩は、本発明の態様を形成する水和物または溶媒和化合物の形態であり得る。このような溶媒は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含むがこれらに限定しない通常の有機溶媒を用いて形成され得る。
【００７５】
先の式（Ｉ）の化合物が立体異性体形態で存在することができる場合、本発明は、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）ならびにラセミ化合物を含むこれらの混合物全部に関する使用を包含する。互変異性体及びこれらの混合物に関する使用も、本発明の態様を形成する。鏡像異性体として純粋な形態は特に所望である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩は、無定形であり得または多形形態にあり得、あるいはこれらのうちのいずれかからなる混合物であり得、これらの各々は、本発明の態様を形成する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの医薬として許容し得る塩は、医薬として、特にプロキネチシン受容体調節薬として活性を有しており、したがって、統合失調症及び他の精神障害（例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び精神病)、認知症（認知症精神行動症状（ＢＰＳＤ）を含む）及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害及びパニック発作）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、Ｉ型双極性及びＩＩ型双極性を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼少期、青少年期、または老年期において最初に診断された障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症圏障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛、または内臓痛、または胃腸痛を含む神経因性疼痛）、炎症性腸疾患のような炎症性容態（例えば、クローン病、セリアック病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、血清陰性関節症関連腸疾患、顕微鏡的大腸炎もしくは膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合の後に結果的に生じる回腸嚢炎）、胆嚢炎、胆管炎、ベーチェット病、胆管周囲炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス及び慢性胃炎（例えば、自己免疫胃炎）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病または多発性硬化症）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性ジスペプシー）、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ）、ならびに嗜癖（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖及びニコチン嗜癖）の治療において使用され得る。
【００７８】
したがって、本発明は、療法における使用のために、特に発症または症状がプロキネチシン受容体活性と連関している容態の治療のために上述に限定するような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を提供する。
【００７９】
本発明は、発症または症状がプロキネチシン受容体活性と連関している容態の治療のための医薬剤の調製のために上述に限定するような式（Ｉ）の化合物のまたはその医薬として許容し得る塩の使用も提供する。
【００８０】
本明細書の脈絡において、「療法」という用語には、それとは反対に具体的な効能がない限り、「予防」も含まれる。「治療用」及び「治療的に」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００８１】
予防は、問題の障害もしくは容態の先行発作に罹患したことのある、または別の方法では当該障害もしくは容態に関する高い危険性にあるとみなされる人間の治療に特に関連しているよう期待される。特定の障害もしくは容態を発症する危険にある者には概して、当該障害もしくは容態の家族歴を有している者、または当該障害もしくは容態を発症することに特にかかりやすいと遺伝子検査もしくは遺伝子スクリーニングによって識別された者、または障害の前駆期にある者が含まれる。
【００８２】
特に、先に定義したような式（Ｉ）の化合物及びこれらの医薬として許容し得る塩は、統合失調症、統合失調症様障害または統合失調感情障害（例えば、音声または 幻覚）、認知障害（認知症及び学習障害など）、疼痛（神経因性疼痛など）、過敏性大腸疾患、及び過敏性腸症候群にも関する陽性症状の治療において使用され得る。
【００８３】
本発明は、統合失調症及び他の精神障害（例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び精神病)、認知症（認知症精神行動症状（ＢＰＳＤ）を含む）及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害及びパニック発作）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、Ｉ型双極性及びＩＩ型双極性を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼少期、青少年期、または老年期において最初に診断された障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症圏障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛、または内臓痛、または胃腸痛を含む神経因性疼痛）、炎症性腸疾患のような炎症性容態（例えば、クローン病、セリアック病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、血清陰性関節症関連腸疾患、顕微鏡的大腸炎もしくは膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合の後に結果的に生じる回腸嚢炎）、胆嚢炎、胆管炎、ベーチェット病、胆管周囲炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス及び慢性胃炎（例えば、自己免疫胃炎）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病または多発性硬化症）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性ジスペプシー）、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ）、ならびに嗜癖（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖及びニコチン嗜癖）と関連した少なくとも１つの症状または容態の治療を必要とする患者へ、治療有効量の上述に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該症状または容態の治療方法も提供する。
【００８４】
このような症状及び容態には、不安、激越、敵意、パニック、摂食障害、情動症状、気分症状、精神病と普遍的に関係する陰性及び陽性精神病性症状ならびに神経変性障害が含まれるが、これらに限定しない。
【００８５】
上記の治療用用途のために、投与する薬用量はもちろん、採用する化合物、投与様式、所望の治療及び示す障害とともに変化する。例えば、本発明による化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩）の日用量は、吸入される場合、体重１キログラムあたり０．０５マイクログラム（０．０５μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり１００マイクログラム（１００μｇ／ｋｇ）の範囲にあり得る。あるいは、当該化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の日用量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（０．０１μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり１００ミリグラム（１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にあり得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、単独で使用してもよいが、概して、式（Ｉ）の化合物／塩（有効成分）が医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とともにある医薬組成物の形態で投与される。
【００８７】
それゆえ、本発明はさらに、上述に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明はなおもさらに、上述に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
【００８９】
適切な医薬製剤の選択及び調製についての従来の手順は、例えば、「医薬−剤形設計の科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ）」，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８において説明されている。
【００９０】
本発明の医薬組成物において使用され得る医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体は、医薬製剤の分野において従来採用されているものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムのような塩もしくは電解質緩衝性物質、ピリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、それらに限定しない。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸的に、鼻内に、頬側に、膣にまたは植え込んだ貯蔵器を介して投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含有し得る。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病変内及び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【００９２】
当該医薬組成物は、例えば、滅菌済み注射液水性または油性懸濁液としての滅菌済み注射液調製物の形態であり得る。当該懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、トゥイーン８０など）及び懸濁剤を用いる当該技術分野で公知の技術によって製剤され得る。滅菌済み注射液調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌済み注射液の溶液または懸濁液でもあり得る。採用され得る許容し得る希釈剤及び溶媒のうちであるのは、マンニトール、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌済みの不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油が採用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にポリオキシエチレン化したバージョンにおけるオリーブ油またはひまし油のような天然の医薬として許容し得る油であるように、注射液の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ならびに水性の懸濁剤及び溶剤を含むがこれらに限定しない任意の経口として許容し得る剤形で経口投与され得る。これらの剤形は、医薬製剤の技術分野で周知の技術により調製される。経口使用のための錠剤の場合、通常使用する担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、ある甘味料及び／または調味料及び／または着色料が添加され得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態においても投与され得る。これらの組成物は、有効成分を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、それゆえ直腸中で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれるが、それらに限定しない。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、点鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術により調製され、塩類溶液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して調製され得る。
【００９６】
投与様式に応じて、当該医薬組成物は好ましくは、０．０５〜９９重量％（重量によるセント当たり）、より好ましくは０．０５〜８０重量％、なおもより好ましくは０．１０〜７０重量％、及びさらにより好ましくは０．１０〜５０重量％の有効成分を含み、重量パーセントはすべて、組成物全体を基にしている。
【００９７】
先に限定したような式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩はまた、先の容態の治療に使用する他の化合物とともに投与され得る。
【００９８】
それゆえ、本発明は、先に限定したような式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩または先に限定したような式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物もしくは製剤が、別の１つの治療薬もしくは複数の治療薬とともに、先に示した容態のうちの１つ以上の治療のために投与される、併用療法に関する。このような治療薬は、以下から選択され得る。
（ｉ）例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザゾナン、エスチタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）のような、抗うつ薬、
（ｉｉ）例えば、クエチアピンならびにその医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、非定型向精神病薬、
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、統合失調症治療薬、
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、抗不安薬。例となる抗不安薬には、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、及びゾラゼパム；ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）が挙げられる、
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチンならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、抗痙攣薬、
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及びこれらの等価物、ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、アルツハイマー療法、
（ｖｉｉ）例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレギリン及びラサギリンのようなモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬、タスマールのようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン受容体刺激薬、及びドパミンアゴニスト及びニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害薬、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、パーキンソン療法、
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、及びゾミトリプタン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、片頭痛療法
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、及びこれらの等価物、ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、脳卒中療法、
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、及びトルテロジン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、尿失禁療法、
（ｘｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガブリン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、神経因性疼痛療法、
（ｘｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモール、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）のような、侵害受容性疼痛療法、
（ｘｉｉｉ）例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラル、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポホル、ロレタミド、トリクロロホス、セコバルビタール、ザレプロン、及びゾルピデム、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、不眠症療法、
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びベラパミル、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（複数可）及び／または代謝産物（複数可）を含む、気分安定薬、
（ｘｖ）例えば、ＷＯ９９／０５１３４及びＷＯ０２／０８２１２において開示される化合物のような５ＨＴ１Ｂリガンド、
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、
（ｘｖｉｉ）例えば、ＷＯ９６／００６０９８、ＷＯ９７／０３０９９８、ＷＯ９９／００３８５９、ＷＯ００／０４２０４４、ＷＯ０１／０２９０３４、ＷＯ０１／６０８２１、ＷＯ０１／３６４１７、ＷＯ０２／０９６９１２、ＷＯ０３／０８７１０２、ＷＯ０３／０８７１０３、ＷＯ０３／０８７１０４、ＷＯ２００４／０１６６１７、ＷＯ２００４／０１６６１６、及びＷＯ２００４／０１９９４７において開示される化合物のようなα７ニコチン受容体刺激薬、
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害薬、ならびに
（ｘｉｘ）例えば、ＷＯ９７／２３４６６及びＷＯ０２／０９４７９４において開示されるようなδオピオイドアゴニスト。
【００９９】
このような組み合わせ生成物は、本明細書に説明する薬用量範囲内の先に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩、ならびに認可された薬用量範囲内の及び／もしくは公開参考文献において説明されるような薬用量内の他の医薬として活性のある作用因を採用する。
【０１００】
さらなる態様において、本発明は、上述に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン及びリチウムから独立して選択される１つ以上の薬剤との組み合わせ（例えば、統合失調症、認知障害または疼痛の治療用）を提供する。
【０１０１】
本発明は、組み合わせにおいて、上述に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩である第一の有効成分の調製物、及びカルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはリチウムである第二の有効成分の調製物を含む、療法における同時の、連続したまたは個別の使用のための、医薬品も提供する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、上述に限定したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩である第一の有効成分の調製物、及びカルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはリチウムである第二の有効成分の調製物を含む、キットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明はいまや、以下の実例となる実施例に対する参照によりさらに説明され、当該実施例において、使用する出発材料及び試薬は、商業的供給元から入手可能である。
【０１０４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、別段の記載がない限り、４００ＭＨｚ及び３００．３Ｋで記録したので、化学シフト（δ）は百万分率で報告する。スペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブもしくはＤＵＬプローブをＢｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ  ２．１ソフトウェアによって制御される機器とともに装備したＢｒｕｋｅｒ  ４００  Ａｖａｎｃｅ機を用いて、または５ｍｍのＪｅｏｌ  ＴＨ５プローブをＪｅｏｌ  Ｄｅｌｔａソフトウェア第４．３．５版によって制御される機器とともに装備したＪｅｏｌ  Ｌａｍｂｄａ分光光度計（ＪＮ−ＬＭＡ４００）機によってのいずれかで記録した。
【０１０５】
ＮＭＲ分析の点で、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−アシルピペリジン環のペンダント置換基の立体配座上、制限された動作によりシグナルの分裂及び／または広幅化を頻繁に呈する。これらの硬化は、温度及び溶媒に依存的であり、シグナル及びカップリング定数の割り当てを複雑にすることができる。疑義の回避のため、このような分裂したまたは広範化したシグナルは、観察されるような化学シフト範囲を割り当てられ、多重線として指定されてきた。
【０１０６】
純度は、以下のうちの１つ以上を用いて評価した。
・５０℃または６０℃で作動するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨまたはＨＳＳ  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いる、広範な範囲の波長、通常では２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を備えたＵＰＬＣ。移動相は典型的には、         ０．０５％ギ酸または０．０２５％アンモニアのいずれかを含有する水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなった。質量スペクトルは、大気圧イオン化を用いたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四極子質量分析計を用いて記録した。
・２０℃で作動するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０カラム（ＳＢ−Ｃ１８、内径４．６ｍｍ×３０ｍｍ、２．７μｍ）を装備したＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ２００シリーズシステム。移動相は、アセトニトリル及び水からなり、両方とも０．１％容積％のギ酸を含有していた。質量スペクトルは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００  ＭＳ／ＭＳ質量分析計を用いて記録した。当該システムは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（第１．５．１版）によって制御した。
【０１０７】
化合物は、シリカ上で、ＢｉｏｔａｇｅもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰ−ＳｉｌカートリッジもしくはＫｉｎｅｓｉｓ  Ｔｅｌｏｓ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いる、または塩基性シリカ上で、ＢｉｏｔａｇｅもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰ−ＮＨカートリッジを用いる順相クロマトグラフィーを用いて、あるいはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジを用いる、またはＳＣＸ−２キャッチ・リリースカートリッジによる逆相クロマトグラフィー法によって、あるいは調製用ＨＰＬＣによって。あるいは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製した。
【０１０８】
調製用ＨＰＬＣは、次のうちの１つを用いて実施した。
・室温でＸＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎＦｉｒｅ  ５μｍ材料のようなＷａｔｅｒｓの内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラムを典型的に用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズシステムまたはＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステム。
・ＵｎｉＰｏｉｎｔソフトウェア（第２．１０版）によって制御される、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、５μｍ、内径１９ｍｍ×２５０ｍｍ）を用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム
・ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（第４．０ＳＰ４版）によって制御する、Ｖａｒｉａｎカラム（Ｃ１８、５μｍ、内径２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステム
移動相は典型的には、別段の記載がない限り、０．１％ギ酸または０．１％アンモニアのいずれかを含有する水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなった。
【０１０９】
以下の実施例における室温は、２０℃〜２５℃に及ぶ温度を意味する。
【０１１０】
以下の略語を実施例において使用する。
0006537509.tif 000010
0006537509.tif 000011
【０１１１】
（１．中間体）
（中間体１）６−クロロピリダジン−４−カルボン酸
0006537509.tif 000012
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−４−カルボン酸メチル（ＣＡＳ１０９３８６０−４８−０、５．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（１．４０２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、この反応混合物をｐＨ１〜２へ濃ＨＣｌ（１１．８Ｍ、５ｍＬ）で酸性化し、真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。結果として生じる沈殿物を主として水性の媒体中で大気温でおよそ３０分間撹拌した後、真空下で焼結体で濾過し、真空オーブン中で乾燥させて表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：１５９
【０１１２】
（中間体２）１−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000013
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体３、０．２１７ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（０．４５２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（２０重量％、０．０５０ｇ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で５．５時間加熱還流した。この反応物を次に熱から取り出し、冷却させておき、珪藻土で濾過した。溶媒を真空除去して、粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２１５
【０１１３】
（中間体３）２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000014
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（１５ｍＬ）／水（３．７５ｍＬ）中の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（中間体４、０．９８６ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ５９６８１９−１０−２、０．５６５ｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８６８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を入れた。この撹拌した混合物に窒素を５分間発泡させることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに数分間脱気した後、密封してマイクロ波反応器において１００℃で２０分間照射した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで鹹水で洗浄した後、有機部分を、事前に平衡化しておいた陽イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２）へと搭載し、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／［ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮＨ３］（４；１）、次いでＥｔＯＡｃ／［ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３］（４：１）で溶出した。この生成物を含有する画分を組み合わせて真空下で減少させて、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０３
【０１１４】
（中間体４）１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル
0006537509.tif 000015
１−ベンジルピペリジン−３−オンヒドラートヒドロクロリド（ＣＡＳ５０６０６−５８−１）を水／ＡＣＮ（１：１、０．１ｇ／ｍＬ）中に溶解してＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ吸着剤／１ｇ基質）へと搭載することによって遊離塩基へと新鮮に転換した。このカートリッジを水／アセトニトリル（１０容積）、アセトニトリル（１０容積）で洗浄した後、遊離塩基をアセトニトリル／［ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３］（４：１）（５０容積）で溶出した。１−ベンジルピペリジン−３−オン（６．４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃で窒素雰囲気下で撹拌した。この攪拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ［ＴＨＦ中の１．０Ｍ］（４７．７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この撹拌した反応混合物に、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（ＣＡＳ３７５−７２−４、９．１８ｍｌ、５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。７５分後、この反応混合物を冷浴から取り出し、大気温へと加温させておいた。１時間後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、およそ３分の１（１／３）の容積に真空濃縮し、ジエチルエーテルへと抽出した。この粗生成物を石油エーテル４０〜６０中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：４７２
【０１１５】
（中間体５）２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000016
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２、０．０８３ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、０．０７４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．１０８ｍｌ、０．７７５ｍｍｏｌ）、次いで２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液）（０．５７７ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気温で２０時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、この混合物を、相分離カートリッジを用いて分離した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相を陽イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２、１ｇ）で溶出した。この溶媒を真空除去して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５５
【０１１６】
（中間体６）１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000017
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール（中間体７、０．２７ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素触媒カートリッジを装備した水素発生フロー反応器を通じて大気温で１．０ｍｌ／分の流量の圧力で循環させた。５時間後、水素発生を停止させ、溶離剤をこの反応器から流し、このシステムをＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２９
【０１１７】
（中間体７）２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000018
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体８、０．５ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％）（０．０８３ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルに窒素をパージし、密封し、大気温で撹拌した。１６．５時間後この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させた。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画し、水層を除去し、有機相を水、次いで鹹水で洗浄した。粗生成物を０〜２５％酢酸エチル／石油で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：317
【０１１８】
（中間体８）２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000019
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、３．４４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭで共沸し、残渣をメタノール中の２Ｍアンモニアの添加によって中和し、真空濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中に溶解し事前に平衡化しておいた陽イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２、５０ｇ）へと入れた。これをＤＣＭで洗浄した後、ＤＣＭ／[ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３]で溶出した。粗生成物を、０〜１５％｛ＥｔＯＡｃ／［ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３］（９：１）｝／石油エーテル４０〜６０で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２８９
【０１１９】
（中間体９）２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000020
水（８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．９４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を用いて、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（中間体４、５．６２ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）及び｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝ボロン酸（ＣＡＳ２１３３１８−４４−６、３．１１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）から２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体３）について説明したとおり調製し、マイクロ波において１００℃で２０分間照射して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８９
【０１２０】
（中間体１０）２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000021
中間体５について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、６５．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体６、７９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６９
【０１２１】
（中間体１１）２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000022
２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、０．０７６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び２−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１２、０．０９７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８３
【０１２２】
（中間体１２）２−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000023
反応循環時間が２．５時間であること以外は１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体６）について説明したとおり、２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１３、０．３ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）から調製して表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４３
【０１２３】
（中間体１３）２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000024
トルエン（１．０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．８８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び塩化１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウム（０．０１１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１１７ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下にある密封したチューブ中で大気温で１０分間撹拌した後、トルエン（１ｍＬ）中の２−［２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）エチニル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン（中間体１４、０．１７３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を８０℃まで５０分間加熱した後、大気温へと冷却させておいた後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで鹹水で洗浄した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、０〜２５％酢酸エチル／石油４０〜６０で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３１
【０１２４】
（中間体１４）２−［２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）エチニル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン
0006537509.tif 000025
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の２−エチニル−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン（中間体１５；０．２４２ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（中間体４；０．７１６ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．６３６ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＦ（０．０５１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコを窒素でパージし、窒素下７０℃で加熱した。２時間後、この反応物を冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで鹹水で洗浄した。粗生成物を０〜２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル４０〜６０で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３１
【０１２５】
（中間体１５）２−エチニル−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン
0006537509.tif 000026
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−エチニルアニリン（ＣＡＳ５２６７０−３８−９、１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（１．９５５ｍL、３４．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシプロパ−１−エン（ＣＡＳ１１６−１１−０、３．２７ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を大気温で２０時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。粗生成物を０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル４０〜６０で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）３．５９−３．８０（ｍ，１Ｈ）６．５５−６．６９（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２６】
（中間体１６）Ｎ−（１−メチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000027
精密検査（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を次の通り実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１２、０．０４８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１７、０．０５７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）から調製した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させた後、ＥｔＯＡｃで希釈し、まず飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に希ＨＣｌ水溶液（３％）、次いで鹹水を用いて洗浄した。溶媒を真空除去して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４６６
【０１２７】
（中間体１７）３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
0006537509.tif 000028
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−｛ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１８、２．１８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５．９０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を４時間加熱還流した。追加の水酸化ナトリウム（２Ｍ、５．９０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに２時間加熱還流した。この反応混合物を真空濃縮し、塩化水素水溶液（２Ｍ）で酸性化した後、酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ−：２４０
【０１２８】
（中間体１８）３−｛ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
0006537509.tif 000029
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＣＡＳ２１２３０−４３−３、１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４７２ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）からなる混合物へ、ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ−ブチル（３．２３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４８時間加熱還流した。追加のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩加熱還流した。この混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を鹹水で洗浄し、相分離カートリッジを通過させて水相を除去し、真空濃縮して、表題化合物を得、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７０
【０１２９】
（中間体１９）１−エチル−５−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩
0006537509.tif 000030
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１−エチル−５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２０、０．７５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３２％、０．２７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で酸化白金（ＩＶ）（０．０７２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を脱気し、水素ガスで充填し戻し、この反応物を大気温で２日間撹拌し、この間、水素雰囲気を３回補充した。この反応混合物を珪藻土で濾過し、真空濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４３
【０１３０】
（中間体２０）１−エチル−５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000031
０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．４２８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、１．４８５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴下して添加した。ヨードエタン（２．２２ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、大気温へと加温しておき、さらに３時間撹拌した。この反応混合物を氷／水へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物を石油エーテル中の１２％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２３７
【０１３１】
（中間体２１）５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000032
ＤＣＭ（３３．７ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２、３．３７ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アニソール（１６．８５ｍＬ）及びＴＦＡ（３３．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を大気温で一晩撹拌した後、真空濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をさらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、ジエチルエーテルですりつぶして、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２０９
【０１３２】
（中間体２２）５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000033
トルエン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２．２ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（ＣＡＳ１１２０−９０−７、２．０３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及び｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝ボロン酸（ＣＡＳ４７５１０２−１４−８、３．０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）からなる撹拌した混合物へ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１４．７２ｍＬ、２９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した後、冷却しておき、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び鹹水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物を石油エーテル４０〜６０中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０９
【０１３３】
（中間体２３）２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000034
石油エーテル４０〜６０中の０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を固相抽出の代わりに使用したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、８８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体２４、１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８３
【０１３４】
（中間体２４）１−エチル−３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩
0006537509.tif 000035
１，４−ジオキサン（４Ｍ、１．３７ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を使用したことを除いては、１−エチル−５−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体１９）について説明したとおり、１−エチル−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２５、１．３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４３
【０１３５】
（中間体２５）１−エチル−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000036
反応物を０℃で１時間維持した後に氷／水へと注いでＤＣＭへと抽出したことを除いては、１−エチル−５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２０）について説明したとおり、３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド（中間体２６、遊離塩基、４ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（６ｇ、３８ｍｍｏｌ）から調製した。組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗浄し、真空濃縮した後、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２３７
【０１３６】
（中間体２６）３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド
0006537509.tif 000037
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の粗３−［１−（２−フェニルヒドラジン−１−イリデン）プロピル］ピリジン（中間体２７、単離していない）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、３７．１ｍＬ、１４８．４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を大気温へと冷却させておき、氷へと注いだ。結果として生じる沈殿物を濾過によって回収し、ＴＨＦで洗浄し、空気乾燥させて、さらなる精製なしで次の工程において使用する表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２０９
【０１３７】
（中間体２７）３−［１−（２−フェニルヒドラジン−１−イリデン）プロピル］ピリジン
0006537509.tif 000038
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（ＣＡＳ１５７０−４８−５、５．０８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジンヒドロクロリド（５．４４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を１時間加熱還流して、表題化合物を得、これを分離またはさらなる精製なしで次の工程において使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２６
【０１３８】
（中間体２８）２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000039
精製を固相抽出の代わりに石油エーテル４０〜６０中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、１０４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−５−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体１９、１５６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８３
【０１３９】
（中間体２９）５−クロロ−２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000040
石油エーテル４０〜６０中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を固相抽出の代わりに使用したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、９３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミホルマート（中間体３０、１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：４０３
【０１４０】
（中間体３０）５−クロロ−１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミホルマート
0006537509.tif 000041
無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５−クロロ−１−エチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３１、５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（３７％、０．１６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を真空にして、水素ガスを充填し戻した。この反応混合物を大気温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土で濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２６３
【０１４１】
（中間体３１）５−クロロ−１−エチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000042
０℃におけるＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、４９０ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３２、１．９４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて添加した。この撹拌した混合物へ、ヨードエタン（１．３７ｍＬ、１６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、反応混合物を大気温まで加温させておき、さらに３時間撹拌した。この反応混合物を氷／水へ注意深く注ぎ、ＤＣＭ中へ抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２５７
【０１４２】
（中間体３２）５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000043
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３３、２．５ｇ、７．６０４ｍｍｏｌ）及びアニソール（１０ｍＬ、９２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を大気温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、ＤＣＭですりつぶして、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２９
【０１４３】
（中間体３３）５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000044
窒素の雰囲気下にあるトルエン（８０ｍＬ）及び無水ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（３．１５ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）及び｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ボロン酸（５．０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に窒素を１０分間発泡させることによって当該混合物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３．５時間加熱した。この反応物を大気温まで冷却させておき、ＥｔＯＡｃ及び水に希釈した。有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、石油エーテル中の５〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２９
【０１４４】
（中間体３４）２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000045
アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣを固相抽出の代わりに使用することを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、１１１ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及び３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３５、１５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５５
【０１４５】
（中間体３５）３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000046
ＨＣｌを添加しないことを除いては、１−エチル−５−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体１９）について説明したとおり、３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド（中間体２６、２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を濾過によって分離し、さらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２１５
【０１４６】
（中間体３６）Ｎ−｛４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000047
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−エチル−３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体２４、１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１７、０．１３３ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）から調製した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応混合物を失活させ、相分離カートリッジを用いて有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相を真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４６６
【０１４７】
（中間体３７）Ｎ−｛４−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000048
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−エチル−５−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体１９）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１７）から調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、相分離カートリッジを用いて有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相を真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４６６
【０１４８】
（中間体３８）Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000049
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−クロロ−１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミホルマート（中間体３０、１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１７、０．１４１ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）から調製した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応混合物を失活させ、相分離カートリッジを用いて有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相を真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４８６
【０１４９】
（中間体３９）３−クロロ−５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン
0006537509.tif 000050
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）ピリジン（中間体４０、０．０９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、７４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をＤＣＭに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を分離し、真空濃縮し、石油エーテル４０〜６０中の０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５１
【０１５０】
（中間体４０）５−クロロ−３−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）ピリジン
0006537509.tif 000051
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（中間体４１、０．１４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（０．０６６ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮して、残渣をメタノール中に取り、１．５時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を０〜１０％酢酸エチル／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２１１
【０１５１】
（中間体４１）２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−５−クロロ−３−メチルピリジン
0006537509.tif 000052
酸化白金（ＩＶ）（０．０１６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−クロロ−３−メチルピリジン（中間体４２、０．２１５ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを真空濃縮にして、窒素で３回パージした。エタノール（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）を減圧下で添加し、水素を反応容器へ導入した。この懸濁液を水素雰囲気下で７時間撹拌した。子の懸濁液を珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０１
【０１５２】
（中間体４２）２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−クロロ−３−メチルピリジン
0006537509.tif 000053
２−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体３）について説明したとおり、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の１−ベンジル−５−（テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＣＡＳ１３１３７３８−８０−５、０．５ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（ＣＡＳ６５５５０−７７−８、０．３８０ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６９３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波中で１１０℃で３０分間照射した。精密検査は、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨに次いで飽和鹹水で洗浄することならびに０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル４０〜６０で溶出するカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ）による精製によって実施して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２９９
【０１５３】
（中間体４３）５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド
0006537509.tif 000054
０℃における１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４４、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）におけるＨＣｌの溶液を滴下する様式で添加した。１０分後、この反応混合物を加温させておき、大気温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルですりつぶして、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２９5
【０１５４】
（中間体４４）３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000055
０℃におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（中間体４５、１．４ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて添加した。この反応混合物へ、ヨードメタン（０．７８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を大気温へ加温させておき、一晩撹拌した。この反応物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃへと抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３９［Ｍ−ブチル］Ｈ＋
【０１５５】
（中間体４５）３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000056
窒素雰囲気下にある−７８℃におけるトルエン（２３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体４６、１１．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、１９．３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加した。１５〜２０分後、トルエン（５０ｍＬ）中の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ９８９７７−３６−７、９．６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。この溶液を−７８℃で４５分間撹拌した後、大気温へと１時間加温させておいた。この溶媒を真空で除去し、粗生成物ＥｔＯＡｃ及び水の中に採取した。有機相を除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濾過及び真空濃縮し、０．２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ヘキサンですりつぶした後に表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２５［Ｍ−ブチル］Ｈ＋
【０１５６】
（中間体４６）２−ブロモ−５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
0006537509.tif 000057
−１０℃におけるＨＢｒ水溶液（４８％、５６．７ｇ、３３６ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（中間体４７、ＣＡＳ７９４５６−３３−０、１０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭素（２３．６ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加した後、水（１８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液を添加した。この反応物を大気温で２時間撹拌し、塩基性にし（ｐＨ９〜１０）、ジエチルエーテルへと抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をさらなる精製なしで得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２６２
【０１５７】
（中間体４７）５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000058
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ１８３６１０−７０−０、２５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１．６３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を６０℃へと１時間加熱し、この反応物を大気温へと冷却させておき、真空濃縮し、ＤＣＭ中に再度溶解し、シリカゲルのパッドを通過させた。ＤＣＭを真空下で除去して、粗生成物をジエチルエーテル中に採取し、水に次いで鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をさらなる精製なしで得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９７
【０１５８】
（中間体４８）３−クロロ−５−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン
0006537509.tif 000059
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド（中間体４３、１３２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、７６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、水相をＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機相を真空濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４３５
【０１５９】
（中間体４９）５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−メトキシピリジンヒドロクロリド
0006537509.tif 000060
５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド（中間体４３）について説明したとおり、１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、３５ｍＬ、３３７．４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを用いて、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０、３５ｍＬ、３３７．４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４１
【０１６０】
（中間体５０）３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000061
３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４４）について説明したとおり、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を用いてＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５１、２．０ｇ、６．１３２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を２〜５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４１
【０１６１】
（中間体５１）３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000062
窒素雰囲気下にある−７０℃におけるジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（ＣＡＳ６５５５０−７７−８、１９．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、４０．５ｍＬ、１０１．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加した。９０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ９８９７７−３６−７、２０．２ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５分間かけて滴下して添加した。この溶液を−７０℃で２時間撹拌した後、大気温まで加温させておき、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濾過及び濃縮し、２〜８％のＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２７
【０１６２】
（中間体５２）５−クロロ−２−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチルピリジンヒドロクロリド
0006537509.tif 000063
５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド（中間体４３）について説明したとおり、１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、３５ｍＬ、３３７．４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを用いて３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５３、６２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２９
【０１６３】
（中間体５３）３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000064
窒素雰囲気下にある−７８℃におけるＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（中間体５１、５．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．１ｍＬ、４５．９９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。温度を−７０℃で５．５時間維持し、反応物をＭｅＯＨ及び水で失活させた。有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濾過及び濃縮した後、５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２７３［Ｍ−ブチル］Ｈ＋
【０１６４】
（中間体５４）３−クロロ−５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン
0006537509.tif 000065
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−メトキシピリジンヒドロクロリド（中間体４９、１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、８６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、水相をＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８１
【０１６５】
（中間体５５）３−クロロ−５−｛［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン
0006537509.tif 000066
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチルピリジンヒドロクロリド（中間体５２、１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、９０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、水相をＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機相を真空濃縮して表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６９
【０１６６】
（中間体５６）Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000067
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５）について説明したとおり、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−メトキシピリジンヒドロクロリド（中間体４９、５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１７、０．０５７ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、水相をＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機相を真空濃縮して表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４６４
【０１６７】
（中間体５７）Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006537509.tif 000068
精密検査を下記のとおり実施したことを除いては、（訳抜け）について説明したとおり、（訳抜け）から調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、水相をＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機相を真空濃縮して表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４５２
【実施例】
【０１６８】
（２．実施例）
（実施例１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（ラセミ化合物）
0006537509.tif 000069
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールジヒドロクロリド（ＣＡＳ１１８５３００−７６−８、１９０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３５ｍＬ、２．４０７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液）（０．７９１ｍｌ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を大気温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、溶媒を真空除去した。粗生成物を石油エーテル４０〜６０中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１−１．５６（ｍ，３Ｈ）１．５７−２．１８（ｍ，７Ｈ）２．８２−３．３１（ｍ，９Ｈ）３．４６−３．６８（ｍ，１Ｈ）４．３４−５．００（ｍ，２Ｈ）６．４０−６．６７（ｍ，２Ｈ）７．０４−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．０３−８．２４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３９２
【０１６９】
（実施例２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（鏡像異性体１）
0006537509.tif 000070
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（ラセミ化合物）（実施例１）のキラル分離を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ、５μｍ  Ｄａｉｃｅｌ）を装備したＷａｔｅｒｓシステム、２６％ＥｔＯＨで１００ｍｂａｒのＣＯ２、４０℃）を用いて実施して、表題化合物を第一の溶出化合物として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９２
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ  Ｄａｉｃｅｌ）を装備したＪａｓｃｏシステム、２６％ＥｔＯＨで１００ｍｂａｒのＣＯ２、４０℃）Ｒｔ＝２．６分
【０１７０】
（実施例３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（鏡像異性体２）
0006537509.tif 000071
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（ラセミ化合物）（実施例１）のキラル分離を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ、５μｍ  Ｄａｉｃｅｌ）を装備したＷａｔｅｒｓシステム、２６％ＥｔＯＨで１００ｍｂａｒのＣＯ２、４０℃）を用いて実施して、表題化合物を第二の溶出化合物として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９２
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ  Ｄａｉｃｅｌ）を装備したＪａｓｃｏシステム、２６％ＥｔＯＨで１００ｍｂａｒのＣＯ２、４０℃）Ｒｔ＝６．７５分
【０１７１】
（実施例４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000072
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した１−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（ＣＡＳ０１３−８１−２、５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ７７３１４−８１−９、３８．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＡｔ（３７．９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６２ｍＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気温で１７時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に溶解して調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．６６−２．２８（ｍ，４Ｈ）２．９０−３．２４（ｍ，８Ｈ）３．４５−３．９４（ｍ，５Ｈ）４．５２−４．９１（ｍ，１Ｈ）６．３９−６．６０（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．５６−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．２８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４
【０１７２】
（実施例５）
２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
0006537509.tif 000073
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールジヒドロクロリド（ＣＡＳ１１８５３００−７６−８、２２９ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１、１３０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）から調製し、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、有機層を相分離カートリッジで濾過して、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテル４０〜６０中の２０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いて精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１−２．１７（ｍ，１０Ｈ）３．０３−３．６２（不明瞭  ｍ，３Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．９３（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．０１−８．１８（ｍ，１Ｈ）９．２９−９．４４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３８４
【０１７３】
（実施例６）
Ｎ−メチル―５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000074
２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（実施例５）（１６１ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をメタンアミン溶液（エタノール中の３３％、１．９７ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器中で１５０℃で１時間照射した。揮発性成分を真空除去し、粗生成物を、石油エーテル中の２０〜１００％酢酸エチル、次に酢酸エチル中の０〜４０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いて精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２６−２．１７（ｍ，１０Ｈ）２．７０−２．９３（ｍ，３Ｈ）２．９４−３．６６（不明瞭  ｍ，３Ｈ）４．０２−４．１４（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．９８（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９１−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．５０−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．３８−８．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７９
【０１７４】
（実施例７）
２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
0006537509.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールジヒドロクロリド（ＣＡＳ１１８５３００−７６−８、０．１５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ４００８５８−５４−０、０．０７３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）から調製した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、有機層を相分離カートリッジで濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）aｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．４７−１．７５（ｍ，７Ｈ）１．７９−２．１６（ｍ，３Ｈ）２．８６−３．１９（不明瞭  ｍ，３Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．２１−４．６２（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６６
【０１７５】
（実施例８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000076
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２、０．０２ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド（０．０２３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）、次いで２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液）（０．１３９ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。８０分後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭ中に抽出した。粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５２−２．００（ｍ，４Ｈ）２．７５−３．２２（ｍ，９Ｈ）３．３７−３．８８（ｍ，４Ｈ）４．４６−４．８５（ｍ，１Ｈ）６．２１−６．６５（ｍ，３Ｈ）６．９４−７．６１（ｍ，４Ｈ）８．０６−８．２４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６３
【０１７６】
（実施例９）
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000077
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−｛１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５、０．０３７ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに、メタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．０４３ｍｌ、２．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、マイクロ波において１４０℃で５時間２０分照射した。追加のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．０４３ｍＬ、２．０８５ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）（マイクロ波吸収を補助するため）を添加し、反応物をマイクロ波において１６０℃で１時間照射した。揮発性成分を真空除去し、粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５３−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．７９−３．３２（ｍ，６Ｈ）３．４５−３．８６（ｍ，４Ｈ）４．４２−４．８０（ｍ，１Ｈ）５．４３−５．５９（ｍ，１Ｈ）６．２８−６．３６（ｍ，１Ｈ）６．６０−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．６０（ｍ，１Ｈ）８．４４−８．４９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３５０
【０１７７】
（実施例１０）
４−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド（０．０４０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体６、０．０４５ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）から調製した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで鹹水で洗浄した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０７−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．５５−１．９８（ｍ，３Ｈ）２．０７−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．６６−３．２０（ｍ，９Ｈ）３．７２−４．０４（ｍ，２Ｈ）４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．６５−５．０１（ｍ，１Ｈ）６．２１−６．３８（ｍ，１Ｈ）６．４１−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．９５−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４７−７．６８（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１９．７１，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７７
【０１７８】
（実施例１１）
５−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000079
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール（中間体１０、０．０４２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）（１．１３９ｍＬ、２．２７７ｍｍｏｌ）から調製した。この反応混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８７−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．５９−１．９６（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９７（ｍ，１Ｈ）２．９９−３．２５（ｍ，８Ｈ）３．５１（ｍ，１Ｈ）３．９０−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４２−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．１７−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．８６−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．５４（ｍ，２Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：ｍ／ｚ３７８
【０１７９】
（実施例１２）
５−［３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000080
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール（中間体１０、０．０４２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（２．２７８ｍＬ、４．５５６ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で２時間２０分照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９１−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．９５（ｍ，３Ｈ）１．９９−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．９３（ｍ，４Ｈ）２．９７−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．９１−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．３３（ｍ，１Ｈ）４．４３−４．６９（ｍ，１Ｈ）６．１７−６．３８（ｍ，１Ｈ）６．６９−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．９０−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２８−７．５６（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４
【０１８０】
（実施例１３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000081
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、（中間体１１、０．０６５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）（１．６９８ｍｌ、３．４０ｍｍｏｌ）から調製した。この反応混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０２−１．５０（ｍ，３Ｈ）１．５４−１．９６（ｍ，６Ｈ）２．０２−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．７６−２．９５（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．２２（ｍ，８Ｈ）３．３８−３．６２（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．９１（ｍ，２Ｈ）６．１１−６．３４（ｍ，１Ｈ）６．８６−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３９２
【０１８１】
（実施例１４）
Ｎ−メチル−５−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000082
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、０．０６５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．６９８ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で２０分間照射した。追加のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．６９８ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１４０℃でさらに１時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．５４−１．９５（ｍ，６Ｈ）２．０２−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９７（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．６３（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．９１（ｍ，２Ｈ）６．１４−６．３３（ｍ，１Ｈ）６．７２−６．８６（ｍ，１Ｈ）６．８６−７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．６７（ｍ，２Ｈ）８．４０−８．５２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８
【０１８２】
（実施例１５）
２−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000083
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ４００８５８−５４−０、０．０３３ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び（中間体１２、０．０４８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から調製した。この粗反応混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２６−１．９１（ｍ，１２Ｈ）２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．５−３．４（ｂｒ．，３Ｈ）４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ）４．２１−４．９９（ｂｒ．，３Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．８５−７．００（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．５５（ｄ＋ｄ，Ｊ＝６．８９，６Ｈ）１．５９−１．９４（ｍ，３Ｈ）２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．９−３．２（ｍ，３Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．２３−４．５３（ｍ，２Ｈ）４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６５
【０１８３】
（実施例１６）
１−メチル−４−｛３−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペリジン−カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
0006537509.tif 000084
メタノール（１ｍＬ）中の（中間体１６、０．０７２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ）（０．１１６ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、当該反応が完了に到達しなかったことを示したので、この反応混合物を真空濃縮してメタノール（１ｍＬ）中に再度溶解し、より多量のＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ）（０．１１６ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気温で一晩撹拌した。この過程を当該反応が完了に到達するまでさらに１回反復した。揮発性成分を真空除去して、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。相分離カートリッジを用いて有機相を除去し、水相をより多量のＤＣＭで抽出した。有機相を組み合わせ、粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５５（ｍ，６Ｈ）１．６０−１．８６（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．７５−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．２６−３．５８（ｍ，３Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６６
【０１８４】
（実施例１７）
１−エチル−２−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール
0006537509.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、追加の工程をともなって、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−エチル−５−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールヘミギ酸塩（中間体１９、０．０７８２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ４００８５８−５４−０、０．０４６ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から調製し、それにより、精密検査後の粗生成物を事前に平衡化しておいたＳＣＸ−２（１ｇ）カートリッジに通過させ、ＤＣＭで洗浄した後、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．２６（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．５６−１．９２（ｍ，３Ｈ）２．１７（不明瞭，ｓ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．５１−３．５１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，４Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６５
【０１８５】
（実施例１８）
５−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000086
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール（中間体２３、０．０７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（３．９２ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で４時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．０３−１．４１（ｍ，３Ｈ）１．５９−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．３０（不明瞭，ｍ，３Ｈ）２．３１−２．４８（ｍ，３Ｈ）２．８０−３．７７（ｍ，７Ｈ）４．００−４．３５（ｍ，２Ｈ）４．５４−４．７９（ｍ，１Ｈ）５．４６−５．６３（ｍ，１Ｈ）６．６１−６．７８（ｍ，１Ｈ）６．８８−７．５９（ｍ，４Ｈ）８．４０−８．５５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８
【０１８６】
（実施例１９）
５−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000087
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール（中間体２８、０．０５７５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（３．００ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で４時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  ０．９５−１．４５（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．３１−２．４６（ｍ，３Ｈ）２．７５−３．２６（ｍ，６Ｈ）３．５７−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８６−４．３４（ｍ，２Ｈ）４．５０−４．７５（ｍ，１Ｈ）４．８０−５．６０（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．３１（ｍ，１Ｈ）６．５５−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．８６−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．３７（ｍ，２Ｈ）８．３６−８．５３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８
【０１８７】
（実施例２０）
５−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000088
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、５−クロロ−２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール（中間体２９、０．０６２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（３．０７ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）を調製し、マイクロ波において１４０℃で４時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．０２−１．４１（ｍ，３Ｈ）１．５２−１．９０（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．１７（不明瞭  ｍ，１Ｈ）２．７４−３．２８（ｍ，６Ｈ）３．６７（ｍ，１Ｈ）3.86−４．３９（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．７８（ｍ，１Ｈ）５．４５−５．６６（ｍ，１Ｈ）６．１９−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．５８−６．８０（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．６２（ｍ，１Ｈ）８．３１−８．５７（ｍ，１Ｈ）
【０１８８】
（実施例２１）
５−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000089
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール（中間体２８、０．０５７５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．５０２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）から調製して、マイクロ波において１４０℃で３０分間照射した。アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製は、表題化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  ０．９６−１．４５（ｍ，３Ｈ）１．５３−１．９５（ｍ，３Ｈ）２．０８−２．２２（不明瞭  ｍ，１Ｈ）２．３２−２．４６（ｍ，３Ｈ）２．７５−３．２８（ｍ，９Ｈ）３．５１−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．７９−４．３４（ｍ，２Ｈ）４．４６−４．８０（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．３３（ｍ，１Ｈ）６．７６−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．３８（ｍ，２Ｈ）８．３７−８．５４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３９２
【０１８９】
（実施例２２）
５−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000090
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、５−クロロ−２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−インドール（中間体２９、０．０３１ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．７６９ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で１時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．００−１．４７（ｍ，３Ｈ）１．５７−１．９４（ｍ，３Ｈ）２．１８（不明瞭  ｍ，１Ｈ）２．７６−３．２７（ｍ，９Ｈ）３．５４−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８４−４．３７（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．８０（ｍ，１Ｈ）６．１９−６．４０（ｍ，１Ｈ）６．７４−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５９（ｍ，１Ｈ）８．３９−８．５５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：４１２
【０１９０】
（実施例２３）
Ｎ−メチル−５−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000091
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、（中間体３４、０．０３４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．９１６ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で１時間照射した。追加のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．９１６ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をマイクロ波において１４０℃でさらに５時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．７７（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．３６（不明瞭  ｍ，５Ｈ）２．７４−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．０８−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．５１−４．７０（ｍ，１Ｈ）５．３５−５．６２（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．７９（ｍ，１Ｈ）６．８９−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．５５（ｍ，２Ｈ）８．３９−８．５４（ｍ，１Ｈ）８．８９−９．１６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３５０
【０１９１】
（実施例２４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000092
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、２−［１−（６−クロロピリダジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インドール（中間体３４、０．０３４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．９１６ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）から調製し、マイクロ波において１４０℃で３０分間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣを用いた精製に続く、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣを用いた第二の精製後に、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５３−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．００−２．３９（ｍ，５Ｈ）２．７８−３．３０（ｍ，９Ｈ）３．４６−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．５１−４．７３（ｍ，１Ｈ）６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．５５（ｍ，２Ｈ）８．３２−８．５６（ｍ，１Ｈ）８．８９−９．２２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４
【０１９２】
（実施例２５）
４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
0006537509.tif 000093
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−｛４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３６、２３４ｍｇ、精製なしで先行工程から持ち込み）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気温で９０時間撹拌した。揮発性成分を真空除去し、粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  ０．９４−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．５３−１．９１（不明瞭  ｍ，２Ｈ）２．０１−２．４７（不明瞭  ｍ，５Ｈ）３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．３６−４．５１（ｍ，２Ｈ）４．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９６−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６６
【０１９３】
（実施例２６）
４−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
0006537509.tif 000094
４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実施例２５）について説明したとおり、Ｎ−｛４−［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３７、２７７ｍｇ、精製なしで先行工程から持ち込み）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．２２−１．４７（ｍ，３Ｈ）１．５５−１．９１（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．５７（ｍ，３Ｈ）２．８７−３．２０（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６６
【０１９４】
（実施例２７）
４−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
0006537509.tif 000095
４−［３−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実施例２５）について説明したとおり、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８、２５９ｍｇ、精製なしで先行工程から持ち込み）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６０−１．９３（ｍ，３Ｈ）２．０８−２．１３（不明瞭  ｍ，１Ｈ）２．８７−３．１９（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．２８−４．３９（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．５８（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３８６
【０１９５】
（実施例２８）
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000096
ブタン−１−オール（２ｍＬ）中の３−クロロ−５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン（中間体３９、０．０６３、０．１７９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１．７９４ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を密封したチューブにおいて１３５℃まで２時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５６−１．９７（ｍ，４Ｈ）２．１７−２．４２（ｍ，３Ｈ）２．７８−３．１９（ｍ，８Ｈ）３．３３−３．５６（ｍ，２Ｈ）４．４３−４．５６（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６０
【０１９６】
（実施例２９）
４−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンホルマート
0006537509.tif 000097
反応をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に希釈して１時間撹拌することによって失活させたことを除いては、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド（中間体４３（遊離塩基）、０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリドヘミ水和物（ＣＡＳ８７６７１７−５３−２、７．７５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）調製した。粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．７８−２．１１（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．２４（ｍ，７Ｈ）３．４０−４．９５（不明瞭  ｍ，３Ｈ）６．４７−６．６８（ｍ，２Ｈ）７．８４−８．３５（ｍ，３Ｈ）８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：４２９
【０１９７】
（実施例３０）
５−（｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000098
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、（中間体４８、０．０８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（３．６８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）から調製して、マイクロ波において１４０℃で２．５時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．４８−２．３４（不明瞭  ｍ，４Ｈ）２．８３−３．１３（ｍ，７Ｈ）３．２０−４．８８（ｍ，３Ｈ）５．３６−５．５４（ｍ，１Ｈ）６．５３−６．６５（ｍ，１Ｈ）８．０４−８．２４（ｍ，１Ｈ）８．２８−８．４１（ｍ，１Ｈ）８．６５−８．７６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：４３０
【０１９８】
（実施例３１）
５−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000099
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、３−クロロ−５−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝ピリダジン（中間体４８、０．０８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（３．６８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）から調製して、マイクロ波において１４０℃で１時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５２−２．４４（不明瞭  ｍ，４Ｈ）２．８４−３．２３（ｍ，１０Ｈ）３．２３−４．９７（ｍ，３Ｈ）６．７７−６．９０（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．３１（ｍ，１Ｈ）８．３４−８．４８（ｍ，１Ｈ）８．６９−８．８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：４４４
【０１９９】
（実施例３２）
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
0006537509.tif 000100
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド（中間体４３、６６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ４００８５８−５４−０、０．０３１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）から調製して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．４４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９−２．７１（不明瞭  ｂｒ．ｍ，４Ｈ）２．８４−３．６４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）４．０３−５．０４（ｂｒ．ｍ＋ｑ，４Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：４１７
【０２００】
（実施例３３）
４−｛３−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000101
アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製することを除いては、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロクロリド（中間体４３、０．０５０ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド（０．０４６ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．４８−２．６７（不明瞭  ｍ，４Ｈ）２．９０−３．１６（ｍ，９Ｈ）３．１９−４．９６（ｍ，４Ｈ）６．３５−６．５９（ｍ，２Ｈ）８．００−８．３２（ｍ，２Ｈ）８．６８−８．８３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：４４３
【０２０１】
（実施例３４）
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−メトキシピリジンヒドロクロリド（中間体４９、０．０５０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリドヘミ水和物（ＣＡＳ８７６７１７−５３−２、０．０５３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．３７−１．９０（不明瞭  ｍ，２Ｈ）１．９６−２．２８（不明瞭  ｍ，２Ｈ）２．３５−２．５２（ｍ，３Ｈ）２．６９−３．０３（ｍ，６Ｈ）３．１３−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．４４−４．８３（ｍ，２Ｈ）５．０４−５．２４（ｍ，１Ｈ）６．１６−６．４３（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．３３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７５
【０２０２】
（実施例３５）
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
0006537509.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチルピリジンヒドロクロリド（中間体５２、０．０５０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリドヘミ水和物（ＣＡＳ８７６７１７−５３−２、０．０５６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）から調製して、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５９−１．９７（不明瞭  ｍ，３Ｈ）２．１３−２．２９（不明瞭  ｍ，１Ｈ）２．４３−２．５９（ｍ，３Ｈ）２．７７−４．９４（ｍ，７Ｈ）５．１７−５．３９（ｍ，１Ｈ）６．３１−６．４１（ｍ，１Ｈ）６．４４−６．５６（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．１５（ｍ，１Ｈ）８．２５−８．４５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６３
【０２０３】
（実施例３６）
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）を溶媒として用いて、３−クロロ−５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン（中間体５４、０．０５７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（４．５０ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）から調製し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．５５−２．０６（ｍ，３Ｈ）２．１４−２．６７（ｍ，４Ｈ）２．８９−３．２８（ｍ，７Ｈ）３．３８−４．９７（ｍ，３Ｈ）６．７６−６．９２（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．７３（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．４５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７６
【０２０４】
（実施例３７）
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000105
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）を溶媒として用いて、３−クロロ−５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン（中間体５４、０．０５７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）から調製して、マイクロ波において１４０℃で９０分間照射してアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５１−２．６４（不明瞭  ｍ，７Ｈ）２．８７−４．９７（ｍ，１３Ｈ）６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．４８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３９０
【０２０５】
（実施例３８）
（５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006537509.tif 000106
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、３−クロロ−５−｛［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（中間体５５、０．０８７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（４．７１ｍｌ、９．４３ｍｍｏｌ）から調製して、マイクロ波において１４０℃で２．５時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．６３−２．５７（不明瞭  ｍ，７Ｈ）２．８８−４．９３（ｍ，７Ｈ）５．４９−５．６５（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．７３（ｍ，１Ｈ）８．２５−８．４９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４
【０２０６】
（実施例３９）
５−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
0006537509.tif 000107
Ｎ−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリダジン−３−アミン（実施例９）について説明したとおり、ＮＭＰ（１ｍＬ）を溶媒として用いて、３−クロロ−５−｛［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（中間体５５、０．０８７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（４．７ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）から調製して、マイクロ波において１４０℃で１時間照射して、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．６２−２．５９（不明瞭  ｍ，７Ｈ）２．９０−４．９７（ｍ，１０Ｈ）６．７７−６．９０（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．７３（ｍ，１Ｈ）８．２６−８．４８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８
【０２０７】
（実施例４０）
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−３−イル］−３−メチルピリジン
0006537509.tif 000108
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシピペリジン−３−イル）−３−メトキシピリジンヒドロクロリド（中間体４９、０．０５０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ４００８５８−５４−０、０．０３３ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．４５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．６１−２．６９（不明瞭  ｂｒ．ｍ，７Ｈ）２．７５−３．６８（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）４．０４−５．０２（ｂｒ．ｍ＋ｑ，４Ｈ）７．４４−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．２９−８．４４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６３
【０２０８】
（実施例４１）
５−クロロ−２−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−イル］−３−メチルピリジン
0006537509.tif 000109
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−アミン（実施例８）について説明したとおり、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチルピリジンヒドロクロリド（中間体５２、０．０５０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ４００８５８−５４−０、０．０３４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．４３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６６−２．０２（不明瞭  ｍ，２Ｈ）２．２３−２．６２（ｍ，５Ｈ）２．６８−４．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）４．２４−５．１６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）７．５４−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３５１
【０２０９】
（実施例４２）
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
0006537509.tif 000110
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（中間体５６、８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を大気温で１４０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。結果として生じる混合物をＤＣＭ中に抽出した後、強陽イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２、１ｇ）へと負荷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）で洗浄し、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３）（４：１）で溶出した。粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．５６−２．３７（不明瞭  ｍ，４Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）４．１２−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．５８−４．８４（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４
【０２１０】
（実施例４３）
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
0006537509.tif 000111
４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実施例４２）について説明したとおり、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（０．２５ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５７、０．０７６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ  １．６８−２．０３（不明瞭  ｍ，３Ｈ）２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．５３（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６３（ｓ，４Ｈ）４．３３−４．８３（ｍ，４Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３５２
【０２１１】
（３．生物学的アッセイ）
プロキネチシン受容体１（ＰＫＲ１）アンタゴニストは、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）濃度のＧｑ仲介性上昇によって誘導される細胞内カルシウム濃度の変化の測定によって機能的に評価され得る。ヒトＰＫＲ１受容体を発現するＲＢＬ２Ｈ３細胞におけるＰＫによって仲介されるカルシウムの細胞内放出を遮断する化合物の能力は、インビボでの当該化合物のアンタゴニスト活性の尺度として測定される。
【０２１２】
アッセイウェルあたりおよそ１万個の細胞を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）における正常培地中に播種する。播種２４時間後、培地を１ｍＭプロベネシド及び１ｘカルシウム５試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含むアッセイ緩衝液（１ｘ  Ｈａｎｋｓ緩衝食塩水、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ｗ／ｖ無脂肪酸ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ７．４）と置き換えることによって、細胞にカルシウム感受性蛍光色素を負荷する。細胞を３７℃で１時間インキュベートして、色素の取り込みを可能にする。
【０２１３】
アンタゴニスト活性について検査するために、０．３２ｎＭと１０μＭの間の終濃度範囲（アッセイ緩衝液中で希釈）における検査化合物を添加して、アッセイウェルを二つ組にし、１０分間インキュベートした後にＰＫ１を用いて刺激する。検査化合物とともにインキュベートした後、アッセイプレートをＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に配置し、ＰＫ１（アッセイ緩衝液中に希釈）を所定のＥＣ８０濃度（最終）で添加する。細胞内カルシウム濃度のリガンド依存性変化を、４８５ｎＭでの励起後の５２５ｎＭにおける色素の蛍光の変化を測定することによって判断する。アンタゴニストを含有していないウェルからの読み取りによって、％阻害曲線は４−パラメータ適合アルゴリズム及びＩＣ５０値を用いてプロットすることができ、ＩＣ５０値は、各検査化合物について算出される。独立したアッセイから判断した最低２つのＩＣ５０値を各化合物について生じる。
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【０２１４】
概して、先に検査した化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈し、最も強力な化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満でプロキネチシン受容体におけるアンタゴニスト活性を示す。したがって、本発明の化合物は、プロキネチシン受容体調節が関与する容態の予防または治療において有用であると期待される。