(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
シクロ（−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｔｈｒ３−Ｘａａ４−Ｓｅｒ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−）
（Ｉ）
で示される、１３アミノ酸残基から構成される環状骨格ペプチド化合物およびその製薬的に許容し得る塩
［式中、
Xaa1はOctGly、Dab(Phe)、Arg、Dab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)；
Xaa2はGlu、Phe、Dap(Phe)、Val、またはhTyr；
Xaa4はAla、またはAllylGly；
Xaa6はIle；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Nglu、Nlys、Pip、Azt、またはOic；
Xaa9はGln、またはH−β3−HGln-OH；
Xaa10はLys、H−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH；
Xaa11はhSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、hGln、Dap、Tyr、またはH-γ4−DiHTyr-OH、H-γ4−DiHThr-OH、Ser、またはAsn；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DTyr、DLys、またはDSer；および
Xaa13はPro、DPro、Oic、Ala、Tyr、Val、Lys、H-β3-HPro-OH、DGlu、またはGlu；
但し、以下の（１）〜（８）の条件：
（１）Xaa1はDab(Phe)、Dab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)である；
（２）Xaa7はNglu、またはNlysである；
（３）Xaa8はNglu、Nlys、Pip、Azt、またはOicである；
（４）Xaa9はH−β3−HGln-OHである；
（５）Xaa10はH−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OHである；
（６）Xaa11はhSer、hSer(Me)、alloThr、hGln、Dap、H-γ4−DiHTyr-OH、またはH-γ4−DiHThr-OHである；
（７）Xaa12はDAla、DVal、DTyr、DLys、またはDSerである；
（８）Xaa13はDPro、Oic、H-β3-HPro-OH、またはDGluである；
の少なくとも１つを満たし、
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、
Xaa1はDab(Phe)、ArgまたはGlu(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)であり、
Xaa11がhGlnであるとき、
Xaa1はOctGlyである］。
【請求項２】
式Ｉで示される請求項１に記載の化合物
［式中、
Xaa1はOctGly、またはDab(Phe)；
Xaa2はGlu；
Xaa4はAla；
Xaa6はIle；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、またはH−β3−HGln-OH；
Xaa10はLys、H−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH；
Xaa11はhSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、hGln、Dap、Tyr、またはH-γ4−DiHTyr-OH；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DTyr、またはDLys；および
Xaa13はPro、Oic、Ala、Tyr、またはValであり；
但し、以下の（１）〜（８）の条件：
（１）Xaa1はDab(Phe)である；
（２）Xaa7はNglu、またはNlysである；
（３）Xaa8はNglu、Nlys、Pip、またはAztである；
（４）Xaa9はH−β3−HGln-OHである；
（５）Xaa10はH−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OHである；
（６）Xaa11はhSer、hSer(Me)、alloThr、hGln、DapまたはH-γ4−DiHTyr-OHである；
（７）Xaa12はDAla、DVal、DTyr、またはDLysである；
（８）Xaa13はOicである；
の少なくとも１つを満たし、
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、
Xaa1はDab(Phe)であり、
Xaa11がhGlnであるとき、
Xaa1はOctGlyである］。
【請求項３】
式Ｉで示される請求項１に記載の化合物
［式中、
Xaa1はOctGly、Arg、Dab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)；
Xaa2はGlu、Phe、Dap(Phe)、Val、またはhTyr；
Xaa4はAla、またはAllylGly；
Xaa6はIle；
Xaa7はPro；
Xaa8はPro、またはOic；
Xaa9はGln；
Xaa10はLys；
Xaa11はThr、H-γ4−DiHThr-OH、Tyr；
Xaa12はDPro、DVal、DTyr、DLys、またはDSer；および
Xaa13はPro、DPro、Lys、Val、Tyr、H-β3-HPro-OH、DGlu、またはGluであり；
但し、以下の（１）〜（６）の条件：
（１）Xaa1はDab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)である；
（２）Xaa2はDap(Phe)である；
（３）Xaa8はOicである；
（４）Xaa11はH-γ4−DiHThr-OHである；
（５）Xaa12はDVal、DTyr、DLys、またはDSerである；
（６）Xaa13はDPro、H-β3-HPro-OH、またはDGluである；
の少なくとも１つを満たし、
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、
Xaa1はArg、またはGlu(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)である］。
【請求項４】
以下から選択される化合物
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hSer(Me)-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Dap-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-alloThr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hSer-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hGln-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Oic-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Nglu-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-[H-γ4−DiHTyr-OH]-DPro-Pro-)；
シクロ(-Dab(Phe)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-[H-γ4−DiHThr-OH]-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-DPro-)；
シクロ(-OctGly-Phe-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Dap(Phe)-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Dab(オクタノイル)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Glu(Phe)-Glu-Thr-AllylGly-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Glu(Phe)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Glu(Phe)-Glu-Thr-AllylGly-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr- DPro-Pro-).
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DAla-Ala-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DVal-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DVal-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DTyr-Val-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DTyr-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DTyr-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Val-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Glu-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DSer-Val-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DSer-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DSer-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Nlys-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Nglu-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Nlys-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-[H−β3−HGln-OH]-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-[H−β3−HLys-OH]-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-[H-γ4−DiHLys-OH]-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-[H−β3−HPro-OH]-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-DGlu-)；
シクロ(-Arg-Val-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-DPro-)；
シクロ(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-DPro-)；
シクロ(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Glu-)；
シクロ(-Arg-Val-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Glu-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pip-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Azt-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Ser-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Asn-DPro-Pro-)；
シクロ(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Glu-)。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離形態または製薬的に許容し得る塩の形態の、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
肺癌、乳癌、乾癬、α1アンチトリプシン欠損症、肺気腫、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、気管支拡張症、肺高血圧、肺動脈高血圧、心肥大、心筋炎、急性心筋梗塞、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、膵炎、アレルギー性鼻炎、全身性炎症反応症候群、炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患、またはクローン病の処置または予防のための、エラスターゼに対する阻害活性を有する、遊離形態または製薬的に許容し得る塩の形態の、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
遊離形態または製薬的に許容し得る塩の形態の、請求項１〜４のいずれか記載の化合物または該化合物の混合物および医薬的に不活性な担体を含有してなる、特に吸入、経口、局所、経皮、注射、口腔、経粘膜、直腸、肺または吸入投与に適当な、特に錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、液体、ジェル、硬膏、クリーム、軟膏、シロップ、スラリー、懸濁液、粉末または坐薬の形態の医薬組成物。
【請求項８】
特にヒト好中球エラスターゼに対する選択的プロテアーゼ阻害活性および／または抗癌活性および／または抗炎症活性および／または抗感染活性および／または抗心疾患活性および／または抗免疫学的活性および／または抗神経変性活性を有する医薬的に活性な物質としての、遊離形態または製薬的に許容し得る塩の形態の、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
エラスターゼ活性が介在するまたはエラスターゼ活性により生じる、または免疫学的反応にエラスターゼ活性が介在するまたはエラスターゼ活性により生じる、感染またはそのような感染に関連する疾患、または癌（肺癌または乳癌等）、または免疫学的疾患（乾癬等）、または肺疾患（α1アンチトリプシン欠損症、肺気腫、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、気管支拡張症、肺高血圧または肺動脈高血圧等）、または心疾患（心肥大、心筋炎または急性心筋梗塞等）、または神経変性疾患、または炎症または炎症に関連する疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、膵炎、アレルギー性鼻炎、全身性炎症反応症候群、炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患またはクローン病等）の処置または予防のための、エラスターゼに対する阻害活性を有する医薬としての、遊離形態または製薬的に許容し得る塩の形態の、請求項１〜４のいずれか記載の化合物または請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
エラスターゼ活性が介在するまたはエラスターゼ活性により生じる、または免疫学的反応にエラスターゼ活性が介在するまたはエラスターゼ活性により生じる、感染またはそのような感染に関連する疾患、または癌（肺癌または乳癌等）、または免疫学的疾患（乾癬等）、または肺疾患（α1アンチトリプシン欠損症、肺気腫、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、気管支拡張症、肺高血圧または肺動脈高血圧等）、または心疾患（心肥大、心筋炎または急性心筋梗塞等）、または神経変性疾患、または炎症または炎症に関連する疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、膵炎、アレルギー性鼻炎、全身性炎症反応症候群、炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患またはクローン病等）の処置または予防のための、エラスターゼに対する阻害活性を有する医薬の製造のための、遊離形態または製薬的に許容し得る塩の形態の、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか記載の化合物を含んでなる、エラスターゼ活性が介在するまたはエラスターゼ活性により生じる、または免疫学的反応にエラスターゼ活性が介在するまたはエラスターゼ活性により生じる、感染またはそのような感染に関連する疾患若しくは障害、または癌、または免疫学的疾患、肺疾患、または心疾患、または神経変性疾患、または炎症を処置するための医薬組成物。
【請求項１２】
下記ステップを含んでなる、請求項１〜３のいずれか記載の化合物の製造方法
（ａ）適当に官能基化された固体支持体を、所望の最終産物においてＸａａｎ（ｎは１３、８、７、６、５または４）に対応するアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）とカップリングし；
（ｂ）得られた生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｃ）得られた生成物を、所望の最終産物においてＸａａｎ−１に対応するアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）とカップリングし；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｅ）所望の最終産物においてｎ−２位から１位のアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）を用いて、ステップ（ｃ）および（ｄ）に実質的に対応するステップを行い、
（ｆ）ｎが１３でなければ、所望の最終産物において１３位からｎ＋１位の位置のアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）を用いて、ステップ（ｃ）および（ｄ）に実質的に対応するステップを行い、
（ｇ）得られた生成物を固体支持体から切り離し；
（ｈ）固体支持体から切り離した生成物を環化し；
（ｉ）アミノ酸残基の鎖の官能基に存在する保護基をいずれも脱離し、および
（ｊ）所望により、得られた生成物を製薬的に許容し得る塩に変換するか、または製薬的に許容し得る若しくは許容されない得られた塩を、対応する遊離形態の化合物または異なる製薬的に許容し得る塩に変換する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式
シクロ（Xaa1-Xaa2-Thr3-Xaa4-Ser5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-）
（Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12およびXaa13は、明細書および特許請求の範囲において定義される特定のタイプのアミノ酸残基である）
で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩である。
【０００２】
これらのβ−ヘアピンペプチド模倣体は、プロテアーゼ酵素の阻害剤として有用であり、特にエラスターゼ等の特定のセリンプロテアーゼの阻害剤として有用である。さらに、本発明は、これらの化合物が、必要に応じ、ライブラリーフォーマットで得られる効率的な製造方法を提供する。
【０００３】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、ヒト好中球エラスターゼに対し高い阻害活性を示す一方、プロテアーゼ３に対しては低い阻害活性を有し、意外にもブタ膵エラスターゼ（ＰＰＥ）に対し低い阻害活性を有する。これらの好ましい活性／選択性プロファイルは、モノ環状ペプチド模倣体における特定のタイプのα−アミノ酸残基とその位置の適切な選択によるものである。
【背景技術】
【０００４】
プロテアーゼの阻害剤が、癌(R. P. Beckett, A. Davidson, A. H. Drummond, M. Whittaker, Drug Disc. Today 1996, 1, 16-26、L. L. Johnson, R. Dyer, D. J. Hupe, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 466-71、D. Leung, G. Abbenante, and D. P. Fairlie, J. Med. Chem. 2000, 43, 305-341、T. Rockway, Expert Opin. Ther. Patents 2003, 13, 773-786)、寄生の真菌およびウイルス感染症（例えば住血吸虫症（M. M. Becker, S. A. Harrop, J. P. Dalton, B. H. Kalinna, D. P. McManus, D. P. Brindley, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24496-501）、C. albicans （C. Abad-Zapetero, R. Goldman, S. W. Muchmore, C. Hutchins, K. Stewart, J. Navaza, C. D. Payne, T. L. Ray, Protein Sci. 1996, 5, 640-52）、HIV (A. Wlodawer, J. W. Erickson, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 543-85、P. L. Darke, J. R. Huff, Adv. Pharmacol. 1994, 5, 399-454）、肝炎ウイルス（J. L. Kim, K. A. Morgenstern, C. Lin, T. Fox, M. D. Dwyer, J. A. Landro, S. P. Chambers, W. Markland, C. A. Lepre, E. T. O’Malley, S. L. Harbeson, C. M. Rice, M. A. Murcko, P. R. Caron, J. A. Thomson, Cell, 1996, 87, 343-55、R. A. Love, H. E. Parge, J. A. Wickersham, Z. Hostomsky, N. Habuka, E. W. Moomaw, T. Adachi, Z. Hostomska, Cell, 1996, 87, 331-342）、ヘルペス（W. Gibson, M. R. Hall, Drug. Des. Discov. 1997, 15, 39-47））および炎症性疾患、免疫学的疾患、呼吸器疾患（P. R. Bernstein, P. D. Edwards, J. C. Williams, Prog. Med. Chem. 1994, 31, 59-120、T. E. Hugli, Trends Biotechnol. 1996, 14, 409-12）、心疾患（M. T. Stubbs, W. A. Bode, Thromb. Res. 1993, 69, 1-58、H. Fukami et al, Current Pharmaceutical Design 1998, 4, 439-453）および神経変性異常（アルツハイマー病（R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Kahn, S. Kahn, E. A. Mendiaz, Science, 1999, 286, 735-41）を含む）、血管新生（M. Kaatinen et al, Atherosklerosis 1996, 1231-2, 123-131）および多発性硬化症（M. Z. Ibrahim et al, J. Neuroimmunol 1996, 70, 131-138）等の疾患の処置における治療的用途を期待して登場してきている。
【０００５】
多くのプロテアーゼは伸張またはβストランドコンフォメーションにおいてそれらの基質と結合するため、好ましい阻害剤はそのようなコンフォメーションの模倣が可能でなければならない。したがって、β−ヘアピン模倣体は、伸張したコンフォメーションにおいてペプチド配列をロックするのに理想的に適している。
【０００６】
プロテアーゼのなかでも、セリンプロテアーゼは重要な治療上の標的である。セリンプロテアーゼはその基質特異性によって、特にP1に存在する残基のタイプによって、トリプシン様（P1に正に荷電したLys/Argがよくみられる）、エラスターゼ様（P1に小さい疎水性残基が存在する）またはキモトリプシン様（P1に大きな疎水性残基Phe/Tyr/Leuが存在する）のいずれかに分類される。プロテアーゼ阻害剤のＸ線結晶データがＰＤＢデータベース(PDB: www.rcsb.org/pdb)上で入手可能なセリンプロテアーゼとして、トリプシン、α−キモトリプシン、γ−キモトリプシン、ヒト好中球エラスターゼ、ブタ膵エラスターゼ、トロンビン、サブチリジン、ヒトサイトメガロウイルスプロテアーゼ、アクロモバクタープロテアーゼ１、ヒトカテプシンＧ、グルタミン酸特異的プロテアーゼ、カルボキシペプチダーゼＤ、血液凝固因子ＶＩＩａ、ブタ因子１ＸＡ、腸間膜ペプチダーゼ、ＨＣＶプロテアーゼおよびテルミターゼが挙げられる。治療上興味深い他のセリンプロテアーゼとしては、トリプターゼ、補体コンバターゼ、Ｃ型肝炎ウイルスタンパク質ＮＳ３プロテアーゼが挙げられる。トロンビンの阻害剤（例えばJ. L. Metha, L. Y. Chen, W. W. Nichols, C. Mattsson, D. Gustaffson, T. G. P. Saldeen, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 345-51、C. Lila, P. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. DeNanteuil, Synth. Comm. 1998, 28, 4419-29）および第Xa因子(例えばJ. P. Vacca, Annu. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 81-90)は、抗血栓薬として臨床評価中であり、エラスターゼの阻害剤（J. R. Williams, R. C. Falcone, C. Knee, R. L. Stein, A. M. Strimpler, B. Reaves, R. E. Giles, R. D. Krell, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 875-83)は、肺気腫および他の肺疾患について臨床試験中であり、トリプターゼ阻害剤は、現在、喘息について（C. Seife, Science 1997, 277, 1602-3）、ウロキナーゼ阻害剤は乳癌について、およびキマーゼ阻害剤は心臓関連疾患について、第ＩＩ相臨床試験中である。最終的に、カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテアーゼ３は、サイトカインおよびそれらの受容体の活性の調節に密接に関連している。特に炎症の部位では、浸潤性の多形核細胞から放出されたこれら３つの好中球セリンプロテアーゼ（NSP）の高い濃度が炎症性サイトカインの上昇したレベルと経時的に密接に相関しており、これらのプロテアーゼがサイトカインの生物活性とアベイラビリティの制御に関与することを強く示している（U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90）。したがって、選択性の高いエラスターゼ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症および虚血再かん流傷害のような肺疾患、ならびに糸球体腎炎、関節炎および水疱性類天疱瘡のような非感染プロセスを含む炎症性疾患（H. Ohbayashi, Epert Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 965-980、B. Korkmaz, T. Moreau, F. Gauthier, Biochimie 2008, 90, 227）に関する新規な薬物候補の有効な標的となる。
【０００７】
存在している多くのタンパク質セリンプロテアーゼ阻害剤の１つに、配列および立体配置の両方においてセリンプロテアーゼ阻害剤のボーマン・バークファミリーのトリプシン反応性ループとの類似性を示す、ヒマワリトリプシン阻害剤（SFTI-1）と称する、ヒマワリ種に由来の１４アミノ酸の環状ペプチドがある（S. Luckett, R. Santiago Garcia, J. J. Barker, A. V. Konarev, P. R. Shewry, A. R. Clarke, R. L. Brady, J. Mol. Biol. 1999, 290, 525-533、Y.-Q. Long, S.-L. Lee, C.-Y. Lin, I. J. Enyedy, S. Wang, P. Li, R. B. Dickson, P. P. Roller, Biorg. & Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2515-2519）。この阻害剤は、ウシβ−トリプシンの活性部位に結合するとβ−ヘアピンのコンフォメーションをとる。ＳＦＴＩ−１は、β−トリプシン（Ki<0.1nM）、カテプシンＧ（Ki 約0.15nM）、エラスターゼ（Ki 約105μM）、キモトリプシン（Ki 約7.4μM）およびトロンビン（Ki 約１３６mM）を阻害した。
【０００８】
化合物のβ−ヘアピンコンフォメーション
シクロ(−Xaa1−Xaa2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−)は、第１２番にてD-アミノ酸残基、第３番および第５番にてそれぞれ保存されたアミノ酸残基ThrおよびSerを有する、天然に存在するペプチドのβ−ヘアピンループに基づく。
【０００９】
さらに、β−およびγ−アミノ酸に由来する構造エレメントを導入するという、環のサイズがプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用であるβ−ヘアピンペプチド模倣体の開発にはこれまで調べられていなかった新たなアプローチを見出した。さらに、意外にも、βまたはγアミノ酸に従い１または２個の更なるメチレン基が本発明のβヘアピンペプチド模倣体の骨格に挿入されるとコンフォメーションの自由度がさらに増すにもかかわらず、上記の好ましい活性／選択性プロファイルを維持し得ることを見出した。
【００１０】
ヒトのペプチダーゼ遺伝子は、通常、βまたはγアミノ酸を含むペプチドを認識しないため、これらのペプチドはタンパク質分解に対して、より耐性を示す（M. -I. Aguilar, A. W. Purcell, R. Devi, R. Lew, J. Rossjohn, A. I. Smith, P. Perlmutter, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 2884、D. F. Hook, P. Bindschaedler, Y. R. Mahayan, R. Sebesta, P. Kast, D. Seebach, Chem. Biodivers. 2005, 2, 591、P. Zubrzak, H. Williams, G.M. Coast, R. E. Isaac, G. Reyes Rangel, E. Juaristi, J. Zabrocki, R. J. Nachman, Biopolymers 2007, 88, 76、S. Sagan, Th. Milcent, R. Ponsinet, O. Convert, O. Tasseau, G. Chassaing, S. Lavielle, O. Lequin, Eur. J. Biochem. 2003, 270, 939）。
【００１１】
テンプレートに結合したヘアピン模倣ペプチドが文献（D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68、J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-44）に記載されており、セリンプロテアーゼ阻害テンプレートに固定されたペプチド模倣体およびその合成方法が、国際特許出願（ＷＯ２００３／０５４０００ Ａ１、ＷＯ２００６／０８７００１ Ａ１）およびA. Descours, K. Moehle, A. Renard, J.A. Robinson, ChemBioChem 2002, 3, 318-323に記載されているが、これまでに開示された分子はこのような好ましい活性／選択性プロファイルを示さないし、βまたはγアミノ酸残基に由来する導入された構造エレメントを有しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
コンビナトリアルおよびパラレル合成法を用いてβ−ヘアピンペプチド模倣体を作製する能力は示されている（L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112）。これらの方法を適用することおよび改変することによるβ−ヘアピン模倣体へのβ−およびγ−アミノ酸に由来する構造エレメントの更なる導入は、ＣＸＣＲ４拮抗ペプチドの開発に関して以前に調べられた（ＷＯ２０１０／１２７７０４Ａ１）。しかし、こららの環化ペプチド骨格は、より大きな環サイズを有しておりジスルフィド架橋によって更に安定化されている。本明細書に記載した方法によれば、大量のヘアピン模倣ライブラリーの合成とスクリーニングが可能になり、構造・活性相関の研究、高い効力と選択性を有するセリンプロテアーゼ阻害活性、特に本明細書に記載する好ましい活性／選択性プロファイルを有する、新規な薬物に適した化合物の特性を有する新しい分子の発見が大いに促進される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式
シクロ（−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｔｈｒ３−Ｘａａ４−Ｓｅｒ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−）
（Ｉ）
で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩である
［式中、
Ｘａａ１はＯｃｔＧｌｙ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、タイプＯまたはタイプＰのジペプチドアミノ酸残基、またはタイプＱのまたはタイプＲの特定の範囲の側鎖長のアミノ酸残基；
Ｘａａ２はＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、ＤｉＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ｈＴｙｒ、Ｔｒｐ、またはタイプＯまたはタイプＰのジペプチドアミノ酸残基；
Ｘａａ４はＡｌａ、ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ａｂｕ、またはＶａｌ；
Ｘａａ６はＩｌｅ、またはＯｃｔＧｌｙ；
Ｘａａ７はＰｒｏ、またはタイプＩのＮ−置換されたグリシン；
Ｘａａ８は−Ｂ−ＣＯ−、またはタイプＩのＮ−置換されたグリシン；
Ｘａａ９はＧｌｎ、Ｔｙｒ、またはタイプＮのβアミノ酸残基；
Ｘａａ１０はＬｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、タイプＮのβアミノ酸残基、またはタイプＭのγアミノ酸残基；
Ｘａａ１１はｈＬｅｕ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒ、ｈＳｅｒ（Ｍｅ）、Ｔｈｒ、ａｌｌｏＴｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ｈＧｌｎ、Ｄａｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはタイプＭのγアミノ酸残基；
Ｘａａ１２はＧｌｙ、−Ａ−ＣＯ−、タイプＩのＮ−置換されたグリシン、またはタイプＣまたはタイプＤまたはタイプＥのまたはタイプＦのアミノ酸残基のＤ−異性体、および
Ｘａａ１３は−Ｂ−ＣＯ−、タイプＩのＮ−置換されたグリシン、タイプＮのβアミノ酸残基、タイプＭのγアミノ酸残基、−Ａ−ＣＯ−、またはタイプＣのまたはタイプＤのまたはタイプＥのまたはタイプＦのアミノ酸残基のＤ−異性体；
但し、
Ｘａａ１は、タイプＯのまたはタイプＰのジペプチドアミノ酸残基、および／または
Ｘａａ２は、タイプＯのまたはタイプＰのジペプチドアミノ酸残基、および／または
Ｘａａ７は、タイプＩのＮ−置換されたグリシン、および／または
Ｘａａ８は、Ｏｉｃ、２Ｉｎｄ、Ｐｉｐ、Ａｚｔ、またはタイプＩのＮ−置換されたグリシン、および／または
Ｘａａ９は、タイプＮのβアミノ酸残基、および／または
Ｘａａ１０は、タイプＮのβアミノ酸残基、またはタイプＭのγアミノ酸残基、および／または
Ｘａａ１１は、タイプＭのγアミノ酸残基、および／または
Ｘａａ１２は、タイプＩのＮ−置換されたグリシン、またはタイプＣまたはタイプＤのまたはタイプＥのまたはタイプＦのアミノ酸残基のＤ−異性体、および／または
Ｘａａ１３は、タイプＩのＮ−置換されたグリシン、タイプＮのβアミノ酸残基、タイプＭのγアミノ酸残基、−Ａ−ＣＯ−、またはタイプＣまたはタイプＤのまたはタイプＥのまたはタイプＦのアミノ酸残基のＤ−異性体であり；
さらに、
Ｘａａ１１がＴｙｒ、またはＨｉｓであるとき、
Ｘａａ１はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、またはタイプＯのまたはタイプＰのジペプチドアミノ酸残基、および／または
Ｘａａ２はタイプＯのまたはタイプＰのジペプチドアミノ酸残基であり；
−Ｂ−ＣＯ−は、Ｂが式：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７１）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７２）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）−で示される残基である、Ｌ−α−アミノ酸の残基、または以下に定義する基Ａ１〜Ａ３７およびＡ１０５基のいずれかのエナンチオマー；
−Ａ−ＣＯ−は、Ａが次式のいずれかで示される基であるアミノ酸の残基
【化１】
0006499183.tif 000002
【化２】
0006499183.tif 000003
【化３】
0006499183.tif 000004
【化４】
0006499183.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、またはアリール−低級アルキル；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＲ７７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４；
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｒ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｑ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯＲ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１８は、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８、または
Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアリール−低級アルキル；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２４は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８、または
Ｒ２５およびＲ２６は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒ、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＣＨ２）ｒＮＲ５７（ＣＨ２）ｒ−を形成し；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓ−ＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓ  ＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓ、−ＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ５６、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ３３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３４Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ７５Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ７８Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓ−ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣ６Ｈ４Ｒ８；
Ｒ３４は、Ｈ、低級アルキル、アリール，またはアリール−低級アルキル、または
Ｒ３３およびＲ３４は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し；
Ｒ５０は、Ｈ、低級アルキル、またはアリール−低級アルキル；
Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３４Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ７５Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ７８Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓ−ＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ＣＯＯＲ５７、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９；
Ｒ５６は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３４Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ７５Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ７８Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓ−ＣＯＲ６４、または−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＮＲ５８Ｒ５９；
Ｒ５７は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、またはヘテロアリール−低級アルキル；
Ｒ５８は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、またはヘテロアリール−低級アルキル；
Ｒ５９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、またはヘテロアリール−低級アルキル；または
Ｒ５８およびＲ５９は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し；
Ｒ６０は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、またはアリール−低級アルキル；
Ｒ６１は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７５Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｐＯＣＯＮＲ７５Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯＮＲ７８Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９、または−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２；
Ｒ６２は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリール−低級アルキル；
Ｒ６３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、−ＣＯＲ６４、−ＣＯＯＲ５７、−ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−ＳＯ２Ｒ６２、または−ＰＯ（ＯＲ６０）２；または
Ｒ３４およびＲ６３は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し；
Ｒ６４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ６５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ６６、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３４Ｒ６３、−（ＣＨ２）Ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ７５Ｒ８２、または−（ＣＨ２）Ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ７８Ｒ８２；
Ｒ６５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール，アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、−ＣＯＲ５７、−ＣＯＯＲ５７、または−ＣＯＮＲ５８Ｒ５９；
Ｒ６６は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、または−ＣＯＮＲ５８Ｒ５９；
Ｒ６７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、−ＮＲ３４ＣＯＲ５７、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ５７、−ＳＲ６２、低級アルキルまたは低級アルケニル；
Ｒ６８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、−ＮＲ３４ＣＯＲ５７、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ５７、−ＳＲ６２、低級アルキルまたは低級アルケニル；
Ｒ６９は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、−ＮＲ３４ＣＯＲ５７、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ５７、−ＳＲ６２、低級アルキルまたは低級アルケニル；
Ｒ７０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、−ＮＲ３４ＣＯＲ５７、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ５７、−ＳＲ６２、低級アルキルまたは低級アルケニル；
Ｒ７１は、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ７５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ７５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２、−（ＣＨ２）ｏ（ＣＨＲ６１）ｓＣＯＯＲ７５、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｐＰＯ（ＯＲ６２）２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ６Ｒ６７Ｒ６８Ｒ６９Ｒ７０Ｒ７６；
Ｒ７２は、アルキル、アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＲ８５、または−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＲ８５；
Ｒ７３は、−（ＣＨ２）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｏＲ７７、または−（ＣＨ２）ｒＮＲ２０（ＣＨ２）ｏＲ７７；
Ｒ７４は、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７７Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＯＲ５０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＮＲ７８Ｒ７９）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８０Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＮ＝Ｃ（ＮＲ７８Ｒ８０）ＮＲ７９Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ７７Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＯＲ５０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＮＲ７８Ｒ７９）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ８０Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｎ＝Ｃ（ＮＲ７８Ｒ８０）ＮＲ７９Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ７７Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＯＲ５０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＮＲ７８Ｒ７９）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ８０Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｍＮ＝Ｃ（ＮＲ７８Ｒ８０）ＮＲ７９Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＣＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＯＲ５０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＮＲ７８Ｒ７９）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ８０Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ７７Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＯＲ５０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＮＲ７８Ｒ７９）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ８０Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｍＮ＝Ｃ（ＮＲ７８Ｒ８０）ＮＲ７９Ｒ８０、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＣＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＯＲ５０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４Ｃ（＝ＮＮＲ７８Ｒ７９）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ８０Ｃ（＝ＮＲ８０）ＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８０ＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８０ＣＯＲ７７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８０ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、または−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ８０ＣＯＮＲ７８Ｒ７９；
Ｒ７５は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、またはアリール−低級アルキル、または
Ｒ３３およびＲ７５は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し、または
Ｒ７５およびＲ８２は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し；
Ｒ７６は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ７２、−（ＣＨ２）ｏＳＲ７２、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８１、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ７５、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６２、または−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ６４；
Ｒ７７は、−Ｃ６Ｒ６７Ｒ６８Ｒ６９Ｒ７０Ｒ７６であって、但し、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０の少なくとも２つはＨ、または次式のいずれかで示されるヘテロアリール基
【化５】
0006499183.tif 000006
【化６】
0006499183.tif 000007
【化７】
0006499183.tif 000008
Ｒ７８は、Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリール−低級アルキル、または
Ｒ７８およびＲ８２は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し；
Ｒ７９は、Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリール−低級アルキル、または
Ｒ７８およびＲ７９は一緒になって、−（ＣＨ２）２-７−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−であってよく；
Ｒ８０はＨまたは低級アルキル；
Ｒ８１は、Ｈ、低級アルキル、またはアリール−低級アルキル、または
Ｒ３３およびＲ８１は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成してもよく；
Ｒ８２は、Ｈ、−ＣＦ３、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリール−低級アルキル；
Ｒ８３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、または−ＮＲ７８Ｒ７９；
Ｒ８４は、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＨ、−（ＣＲ８６Ｒ８７）ｐＯＲ８０、−（ＣＲ８６Ｒ８７）ｐＣＯＯＲ８０、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＳＨ、−（ＣＲ８６Ｒ８７）ｐＳＲ８０、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８０ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、または−（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４ＮＲ８０ＣＯＮＲ７８Ｒ７９、−（ＣＲ８６Ｒ８７）ｐＰＯ（ＯＲ６０）２、−（ＣＲ８６Ｒ８７）ｐＳＯ２Ｒ６０、−（ＣＲ８６Ｒ８７）ｐＳＯＲ６０、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＰＯ（ＯＲ６０）２，、または−（ＣＨ２）ｐ（ＣＨＲ６１）ｓＯＳＯ２Ｒ６０；
Ｒ８５は、低級アルキルまたは低級アルケニル；
Ｒ８６は、Ｈ、Ｈがハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、またはハロゲン；
Ｒ８７は、Ｈ、Ｈがハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、またはハロゲン；
Ｒ８８は、Ｒ７４またはＲ８４；
Ｒ８９は、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯ（ＣＨＮＨＲ２０）Ｒ７２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯ（ＣＨＮＨＲ２０）Ｒ７３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯ（ＣＨＮＨＲ２０）Ｒ７４、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯ（ＣＨＮＨＲ２０）Ｒ８４；
Ｒ９０は、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２０（ＣＨＣＯＯＲ８０）Ｒ７２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２０（ＣＨＣＯＯＲ８０）Ｒ７３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２０（ＣＨＣＯＯＲ８０）Ｒ７４、または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２０（ＣＨＣＯＯＲ８０）Ｒ８４；
Ｒ９１は、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯＲ７５；
Ｒ９２は、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２０Ｒ７５；
ｍは、２〜４、ｏは０〜４、ｐは１〜４、ｑは０〜２、ｒは１または２、ｓは０または１である）
であり；
タイプＣのアミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７２）ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＤのアミノ酸残基アミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＥのアミノ酸残基アミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＦのアミノ酸残基アミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＩのＮ−置換されたグリシン残基は、式−ＮＲ８８ＣＨ２ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＭのアミノ酸残基は、次式のいずれかで示される残基であり、
−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）（ＣＨ２）２ＣＯ−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）（ＣＨ２）２ＣＯ−、または−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）（ＣＨ２）２ＣＯ−；
タイプＮのアミノ酸残基は、次式のいずれかで示される残基であり、
−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７２）（ＣＨ２）ＣＯ−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）（ＣＨ２）ＣＯ−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）（ＣＨ２）ＣＯ−、または−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）（ＣＨ２）ＣＯ−；
タイプＯのアミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８９）ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＰのアミノ酸残基アミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ９０）ＣＯ−で示される残基であり；
タイプＱのアミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ９１）ＣＯ−で示される残基であり、および
タイプＲのアミノ酸残基アミノ酸残基は、式−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ９２）ＣＯ−で示される残基である］。
【００１４】
本発明によれば、これらのβ−ヘアピンペプチド模倣体は以下のステップを含んでなる製造方法により製造することができる
(a)適当に官能基化された固体支持体を、所望の最終産物においてXaan（ｎは13、8、7、6、5または4）に対応するアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）とカップリングし；
（ｂ）得られた生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｃ）得られた生成物を、所望の最終産物においてXaan-1に対応するアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）と適当にカップリングし；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｅ）所望の最終産物においてｎ−２から１の位置のアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）を用いて、ステップ（ｃ）および（ｄ）に実質的に対応するステップを行い、
（ｆ）ｎが１３でなければ、所望の最終産物において１３からｎ＋１の位置のアミノ酸が適当にＮ−保護された誘導体（ここで、該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在するいずれの官能基も同様に適当に保護されている）を用いて、ステップ（ｃ）および（ｄ）に実質的に対応するステップを行い、
（ｇ）所望により、ステップ（ｅ）または（ｆ）で得られた生成物からＮ−保護基を脱離する前に、分子に存在する保護された官能基の１つまたは幾つかを選択的に脱保護し、酸、アミノ酸またはアミンから誘導される１またはいくつかの部分を結合させて遊離させた反応性の基で適当に置換し、得られた生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｈ）得られた生成物を固体支持体から切り離し；
（ｉ）固体支持体から切り離した生成物を環化し；
（ｊ）アミノ酸残基の鎖の官能基に存在する保護基をいずれも脱離し、および
（ｋ）所望により、得られた生成物を製薬的に許容し得る塩に変換するか、または製薬的に許容し得る若しくは許容されない得られた塩を、対応する遊離形態の化合物または異なる製薬的に許容し得る塩に変換する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子を最大２４個、好ましくは最大１２個、有する、飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。同様に、用語「アルケニル」は、炭素原子を最大２４個、好ましくは最大１２個、有し、且つ少なくとも１つのまたは鎖長に応じて最大４のオレフィン二重結合を含む、飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。用語「低級」は最大８個の炭素原子を有する基を意味する。したがって、例えば、用語「低級アルキル」は、最大８個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）を意味する。同様に、用語「低級シクロアルキル」は、最大８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）を意味する。用語「アリール」は、３までの置換基（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、低級アルキルまたは低級アルケニル）で置換されていてもよい、１または２個の６員環を含む芳香族環状炭化水素基（例えばフェニルまたはナフチル）を意味する。用語「ヘテロアリール」は、１または２の５員環および／または６員環を含み、それらの少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を３まで含み、該環が場合により置換されている、芳香族ヘテロ環式基を意味する（そのような場合により置換されたヘテロアリール基の代表例は、Ｒ７７の定義に関して上記に示されている）。
【００１６】
構造エレメント−Ａ−ＣＯ−のビルディングブロックＡ１〜Ａ３７およびＡ１０５は、Ｎ末端が環の一部を構成する第二級アミンであるアミノ酸のクラスに属する。一般にエンコードされるアミノ酸のうちプロリンのみがこのクラスに属する。ビルディングブロックＡ１〜Ａ３７およびＡ１０５の立体配置は（Ｄ）であり、（Ｌ）−配置のビルディングブロック−Ｂ−ＣＯ−と組み合わせることができる。好ましい組み合わせは、−ＤＡ１−ＣＯ−ＬＢ−ＣＯ−から−ＤＡ３７−ＣＯ−ＬＢ−ＣＯ−および−ＤＡ１０５−ＣＯ−ＬＢ−ＣＯ−である。例えば、ＤＰｒｏ−ＬＰｒｏはこのような組み合わせのプロトタイプを構成する。
【００１７】
Ａが（Ｄ）−配置を有するビルディングブロック−Ａ１−ＣＯ−から−Ａ３７−ＣＯ−およびＡ１０５−ＣＯ−は、Ｎ末端に対してβ位にＲ１基を有していることは認識されよう。Ｒ１は、好ましくはＨおよび低級アルキルであり、最も好ましいＲ１はＨおよびメチルである。当業者は、Ａ１からＡ３７およびＡ１０５は、ＨおよびメチルであるＲ１について、（Ｒ）−配置に対応する（Ｄ）配置で示されることを認識する。Cahn-Ingold-Prelog 則に従えば、Ｒ１のそれ以外の定義の優先順位によっては、この立体配置を（Ｓ）と表示すべきこともある。
【００１８】
Ｒ１に加えて、さらにビルディングブロック−Ａ１−ＣＯ−〜−Ａ３７−ＣＯ−および−Ａ１０５−ＣＯ−は、Ｒ２〜Ｒ１７で表される更なる置換基を有することができる．このさらなる置換基は、Ｈであってよく、Ｈ以外であれば、好ましくは小〜中程度のサイズの脂肪族または芳香族基であってよい。Ｒ２〜Ｒ１７の好ましい例としては以下のものが挙げられる：
【００１９】
Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、（ＣＨ２）ｐＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、（ＣＨ２）ｐＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニル、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２０】
Ｒ３：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９は、Ｈ、低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２１】
Ｒ４：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニル、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）であり；
【００２２】
Ｒ５：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、アルキル、アルケニル、アリールおよびアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２３】
Ｒ６：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２４】
Ｒ７：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｑＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｑＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｒＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２５】
Ｒ８：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２６】
Ｒ９：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２７】
Ｒ１０：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２８】
Ｒ１１：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニル、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００２９】
Ｒ１２：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニル、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｒＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３０】
Ｒ１３：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｑＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって、−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｑＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｒＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３１】
Ｒ１４：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニル、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨまたは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ６４は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）を形成する）、−（ＣＨ２）ｑＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は、低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３２】
ビルディングブロックＡ１〜Ａ３７およびＡ１０５のうち、Ｒ２がＨであるＡ２、Ｒ２がＨであるＡ５、Ａ８、Ａ１３、Ａ１５、Ａ２２、Ａ２５、Ａ３２、およびＡ１０５が好ましい。最も好ましいのは、Ａ８’のタイプのビルディングブロック：
【化８】
0006499183.tif 000009
［式中、
Ｒ２０はＨまたは低級アルキル；および
Ｒ６４はアルキル、アルケニル、アリール、アリール−低級アルキル、またはヘテロアリール−低級アルキルである；
特に、Ｒ６４がｎ−ヘキシル（Ａ８’−１）、ｎ−ヘプチル（Ａ８’−２）、４−（フェニル）ベンジル（Ａ８’−３）、ジフェニルメチル（Ａ８’−４）、３−アミノ−プロピル（Ａ８’−５）、５−アミノ−ペンチル（Ａ８’−６）、メチル（Ａ８’−７）、エチル（Ａ８’−８）、イソプロピル（Ａ８’−９）、イソブチル（Ａ８’−１０）、ｎ−プロピル（Ａ８’−１１）、シクロヘキシル（Ａ８’−１２）、シクロヘキシルメチル（Ａ８’−１３）、ｎ−ブチル（Ａ８’−１４）、フェニル（Ａ８’−１５）、ベンジル（Ａ８’−１６）、（３-インドリル）メチル（Ａ８’−１７）、２−（３−インドリル）エチル（Ａ８’−１８）、（４-フェニル）フェニル（Ａ８’−１９）、およびｎ−ノニル（Ａ８’−２０）であるものである］
である。
【００３３】
ビルディングブロックＡ７０は、直鎖状のα−置換されたα−アミノ酸のクラスに属し、ビルディングブロックＡ７１およびＡ７２は、対応するβ−アミノ酸アナログに属し、およびビルディングブロックＡ７３〜Ａ１０４はＡ７０の環状アナログである。このようなアミノ酸誘導体は、明確に定義された折り返しのまたはＵ字型のコンフォメーションの小さなペプチドに制約されることが示されている(C.M. Venkatachalam, Biopolymers 1968, 6, 1425 1434; W. Kabsch, C. Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。このようなビルディングブロックは、ペプチドループにおけるβベアピンコンフォメーションの安定化に理想的に適している。(D. Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R.B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α.α-disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V.J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
【００３４】
Ｌ−配置のα−アミノ酸であるビルディングブロック−Ｂ−ＣＯ−と組み合わせたビルディングブロック−Ａ７０−ＣＯ−〜Ａ１０４−ＣＯ−の両エナンチオマーは、β−ヘアピンコンフォメーションを効果的に安定化し誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
【００３５】
Ａ７０〜Ａ１０４における好ましいＲ２０は、Ｈまたは低級アルキルであり、メチルが最も好ましい。ビルディングブロックＡ７０〜Ａ１０４における好ましいＲ１８、Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ２９としては以下のものが挙げられる：
Ｒ１８：低級アルキル。
Ｒ１９：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｏＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３６】
Ｒ２１：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３７】
Ｒ２２：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３８】
Ｒ２３：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、特に好ましくは−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯ低級アルキル（Ｒ２０はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００３９】
Ｒ２４：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、特に好ましくは−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯ低級アルキル（Ｒ２０はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００４０】
Ｒ２５：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）；−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００４１】
Ｒ２６：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００４２】
あるいは、Ｒ２５およびＲ２６は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）であってよい。
【００４３】
Ｒ２７：Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００４４】
Ｒ２８：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００４５】
Ｒ２９：低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ５５（ここで、Ｒ５５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＲ５６（ここで、Ｒ５６は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ３４はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ３３Ｒ７５（ここで、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ７５は低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ７５は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯＮＲ３３Ｒ８２（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル、Ｒ３３はＨ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ８２はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ３３およびＲ８２は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２−（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ２０）ＣＯＲ６４（ここで、Ｒ２０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ６４は低級アルキルまたは低級アルケニル）、特に好ましくは−（ＣＨ２）ｏＮＲ２０ＣＯ低級アルキル（Ｒ２０はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ５７（ここで、Ｒ５７は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５８は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ５９はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲ５８およびＲ５９は一緒になって−（ＣＨ２）２−６−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２−を形成する）、−（ＣＨ２）２ＮＲ５７（ＣＨ２）２（ここで、Ｒ５７はＨまたは低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ６０）２（ここで、Ｒ６０は低級アルキルまたは低級アルケニル）、−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ６２（ここで、Ｒ６２は低級アルキルまたは低級アルケニル）、または−（ＣＨ２）ｑＣ６Ｈ４Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルコキシ）。
【００４６】
ビルディングブロックＡ７０〜Ａ１０４のうち、Ｒ２２がＨであるＡ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ｒ２２がＨであるＡ７７、Ａ７８、およびＡ７９が好ましい。
【００４７】
ビルディングブロック−Ｂ−ＣＯ−は、Ｌ−アミノ酸残基を示す。好ましいＢは、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７１）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７２）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）−、またはＲ２がＨであるＡ２、Ｒ２がＨであるＡ５、Ａ８、Ａ１３、Ａ１５、Ａ２２、Ａ２５、Ａ３２、およびＡ１０５のエナンチオマーである。最も好ましいビルディングブロック−Ｂ−ＣＯ−は以下のものである。
Ala                     L-アラニン
Arg                     L-アルギニン
Asn                     L-アスパラギン
Asp                     L-アスパラギン酸
Gln                     L-グルタミン
Glu                     L-グルタミン酸
Gly                     グリシン
His                     L-ヒスチジン
Ile                     L-イソロイシン
Leu                     L-ロイシン
Lys                     L-リジン
Met                     L-メチオニン
Phe                     L-フェニルアラニン
Pro                     L-プロリン
Ser                     L-セリン
Thr                     L-トレオニン
Trp                     L-トリプトファン
Tyr                     L-チロシン
Val                     L-バリン
Cit                     L-シトルリン
Orn                     L-オルチニン
tBuA                    L-t-ブチルアラニン
Sar                     サルコシン
t-BuG                   L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe                  L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe                  L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe                  L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)          L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)          L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC-(NH2)=NH)       L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC-(NH2)=NH)       L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                     L-フェニルグリシン
Cha                     L-シクロヘキシルアラニン
C4al                    L-3-シクロブチルアラニン
C5al                    L-3-シクロペンチルアラニン
Nle            L-ノルロイシン
2-Nal          L-2-ナフチルアラニン
1-Nal          L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe        L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe        L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe        L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe     L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe         L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe         L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe         L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic            L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi            L-β-2-チエニルアラニン
Tza            L-2-チアゾリルアラニン
Mso-           L-メチオニン-スルホキシド
AcLys          L-N-アセチルリジン
Dpr            L-2,3-ジアミノプロパン酸
A2Bu           L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu            (2S,-3S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu            L-α-アミノ酪酸
Aha            ε-アミノヘキサン酸
Aib            α-アミノイソ酪酸
Tyr(Bzl)       L-O-ベンジルチロシン
Bip            L-ビフェニルアラニン
Ser(Bzl)       L-O-ベンジルセリン
Thr(Bzl)       L-O-ベンジルトレオニン
hCha           L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hSer           L-ホモ-セリン
hSer(Me)       L-ホモ-O-メチルセリン
hArg           L-ホモ-アルギニン
hPhe           L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa            L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Azt            L-アゼチジン-2-カルボン酸
Pip            L-ピペコリン酸
OctG           L-オクチルグリシン
MePhe          L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle          L-N-メチルノルロイシン
MeAla      L-N-メチルアラニン
MeIle      L-N-メチルイソロイシン
MeVal      L-N-メチルバリン
MeLeu      L-N-メチルロイシン
4Hyp1      (4S)-L-ヒドロキシプロリン
4Hyp2      (4R)-L-ヒドロキシプロリン
4Mp1       (4S)-L-メルカプトプロリン
4Mp2       (4R)-L-メルカプトプロリン
Oic        (3aS,-7aS)-L-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
2Ind       L-1H-インドール-2-カルボン酸
【００４８】
さらに、Ｂについて最も好ましいものとして、(L)−配置のA8’’のタイプが挙げられる：
【化９】
0006499183.tif 000010
Ａ８’’
［式中、
Ｒ２０はＨ、または低級アルキルであり、Ｒ６４はアルキル、アルケニル、−［（ＣＨ２）ｕ−Ｘ］ｔ−ＣＨ３（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ２０−または−Ｓ−であり、ｕ＝１〜３でありｔ＝１〜６である）、アリール、アリール−低級アルキル、またはヘテロアリール−低級アルキルであり、特に、Ｒ６４はｎ−ヘキシル（Ａ８’’−２１）、ｎ−ヘプチル（Ａ８’’−２２）、４−（フェニル）ベンジル（Ａ８’’−２３）、ジフェニルメチル（Ａ８’’−２４）、３−アミノ−プロピル（Ａ８’’−２５）、５−アミノ−ペンチル（Ａ８’’−２６）、メチル（Ａ８’’−２７）、エチル（Ａ８’’−２８）、イソプロピル（Ａ８’’−２９）、イソブチル（Ａ８’’−３０）、ｎ−プロピル（Ａ８’’−３１）、シクロヘキシル（Ａ８’’−３２）、シクロヘキシル−メチル（Ａ８’’−３３）、ｎ−ブチル（Ａ８’’−３４）、フェニル（Ａ８’’−３５）、ベンジル（Ａ８’’−３６）、（３−インドリル）メチル（Ａ８’’−３７）、２−（３−インドリル）エチル（Ａ８’’−３８）、（４−フェニル）−フェニル（Ａ８’’−３９）、ｎ−ノニル（Ａ８’’−４０）、ＣＨ３−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−（Ａ８’’−４１）およびＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２−ＯＣＨ２−（Ａ８’’−４２）である］。
【００４９】
構造エレメント−Ｂ−ＣＯ−のほか、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は構造エレメント−Ａ−ＣＯ−および以下のグループのいずれかに属するアミノ酸残基を含んでなる：
グループＣ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７２）ＣＯ−、「疎水性：小〜中程度のサイズ」
グループＤ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）ＣＯ−、「疎水性：  大きな芳香族またはヘテロ芳香族」
グループＥ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）ＣＯ−、「極性のカチオン性」で「尿素から誘導される」
グループＦ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）ＣＯ−、「極性の非荷電性またはアニオン性」
グループＩ：−ＮＲ８８ＣＨ２ＣＯ−、「Ｎ−置換されたグリシン残基」
グループＭ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）（ＣＨ２）２ＣＯ−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）（ＣＨ２）２ＣＯ−または−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）（ＣＨ２）２ＣＯ−、「γ４−アミノ酸」
グループＮ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７２）（ＣＨ２）ＣＯ−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７３）（ＣＨ２）ＣＯ−、−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ７４）（ＣＨ２）ＣＯ−または−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８４）（ＣＨ２）ＣＯ−、「β３−アミノ酸」
グループＯ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ８９）ＣＯ−、「グループＥの極性のカチオン性側鎖に基づくジペプチドアミノ酸残基」
グループＰ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ９０）ＣＯ−、「グループＦのアニオン性側鎖に基づくジペプチドアミノ酸残基」
グループＱ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ９１）ＣＯ−、「特定の長さの更なる側鎖によって伸張したグループＥの極性のカチオン性側鎖に基づくアミノ酸残基」
グループＲ：−ＮＲ２０ＣＨ（Ｒ９２）ＣＯ−、「特定の長さの更なる側鎖によって伸張したグループＦのアニオン性側鎖に基づくアミノ酸残基」
【００５０】
グループＣは、Ｒ７２についての一般的定義に従う、小〜中程度のサイズの脂肪族疎水性の側鎖を有するアミノ酸残基からなる。疎水性残基は、生理学的pＨで非荷電性であって水溶液によって撥かれるアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は一般的に水素結合供与基（例えば第一級のおよび第二級のアミド、第一級のおよび第二級のアミンおよび対応するプロトン化されたその塩、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素が挙げられるがこれに限定されない）を含まない。但し、これらは水素結合受容基（例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、第三級のアミド、アルキル−またはアリール−ホスホネート−およびホスフェートまたは第三級アミン）を含みうる。一般にエンコードされる小〜中程度のサイズの疎水性アミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
【００５１】
グループＤは、Ｒ７３についての一般的定義に従う、芳香族およびヘテロ芳香族側鎖を有するアミノ酸残基からなる。芳香族アミノ酸残基は、共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環（芳香族基）を含む側鎖を有する疎水性アミノ酸を意味する。さらに、これらは、水素結合供与基（例えば第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミンおよび対応するプロトン化されたその塩、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素が挙げられるがこれに限定されない）および水素結合受容基（例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、第三級アミド、アルキル−またはアリール−ホスホネート−およびホスフェートまたは第三級アミンが挙げられるがこれに限定されない）を含んでいてもよい。一般にエンコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンおよびチロシンが挙げられる。
【００５２】
ヘテロ芳香族アミノ酸残基は、Ｒ７７についての一般的定義に従う、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳおよびＮが挙げられるがこれに限定されない）が組み込まれた、共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環（芳香族基）を含む側鎖を有する疎水性アミノ酸を意味する。さらに、このような残基は、水素結合供与基（例えば第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミンおよび対応するプロトン化されたその塩、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素が挙げられるがこれに限定されない）および水素結合受容基（例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、第三級アミド、アルキル−またはアリール−ホスホネート−およびホスフェートまたは第三級アミンが挙げられるがこれに限定されない）を含んでいてもよい。一般にエンコードされるヘテロ芳香族アミノ酸としては、トリプトファンおよびヒスチジンが挙げられる。
【００５３】
グループＥは、Ｒ７４についての一般的定義に従う、極性のカチオン性のアシルアミノ−および尿素由来の残基を有する側鎖を含むアミノ酸からなる。極性のカチオン性は、生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性側鎖を意味する。一般にエンコードされる極性のカチオン性アミノ酸としては、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは尿素由来のアミノ酸残基の一例である。
【００５４】
グループＦは、Ｒ８４についての一般的定義に従う、極性の非荷電性またはアニオン性の残基を有する側鎖を含むアミノ酸からなる。極性の非荷電性またはアニオン性残基は、生理学的ｐＨ（カルボン酸が含まれる）において、それぞれ、荷電していないおよびアニオン性であるが、水溶液によって撥かれない、親水性の側鎖を意味する。このような側鎖は、典型的に水素結合供与基（例えば第一級のおよび第二級のアミド、カルボン酸、およびエステル、第一級のおよび第二級のアミン、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素が挙げられるがこれに限定されない）を含む。これらの基は、水分子と水素結合ネットワークを形成することができる。さらに、これらは、水素結合受容基（例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、第三級のアミド、カルボン酸およびカルボキシレート、アルキル−またはアリール−ホスホネート−およびホスフェートまたは第三級アミンが挙げられるがこれに限定されない）を含んでもよい。一般にエンコードされる極性の非荷電のアミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニン、さらにアスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【００５５】
グループＩは、Ｒ８８についての一般的定義に従う、極性のカチオン性の、極性の非荷電性のまたはアニオン性の残基を含む鎖で置換されたアミノ基を有するグリシンからなる。極性のカチオン性は、生理学的pＨでプロトン化される塩基性の側鎖を意味する。極性の非荷電性またはアニオン性残基は、生理学的pＨ（カルボン酸が含まれる）で、それぞれ、荷電していないおよびアニオン性であるが、水溶液によって撥かれない、親水性の側鎖を意味する。
【００５６】
グループＭは、γ炭素原子に結合したアミノ基と側鎖の両方を有するγ4−アミノ酸残基；Ｒ７３についての一般的定義に従う、芳香族およびヘテロ芳香族側鎖を有するγ4−アミノ酸残基；Ｒ７４についての一般的定義に従う、極性のカチオン性のアシルアミノ−および尿素由来の側鎖を有するγ4−アミノ酸残基；およびＲ８４についての一般的定義に従う、極性の非荷電性のまたはアニオン性の基を有するγ4−アミノ酸残基からなる。芳香族側鎖基は、疎水性であり共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環（芳香族基）を含む。ヘテロ芳香族側鎖基は、Ｒ７７についての一般的定義に従う、疎水性であり、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳおよびＮが挙げられるがこれに限定されない）が組み込まれた、共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環（芳香族基）を含む。極性のカチオン性側鎖は、生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性側鎖を意味する。極性の非荷電性またはアニオン性残基は、生理学的pＨ（カルボン酸が含まれる）で、それぞれ、荷電していないおよびアニオン性であるが、水溶液によって撥かれない。
【００５７】
グループＮは、アミノ基と、Ｒ７１についての一般的定義に従う、側鎖を有するβ炭素原子に結合した側鎖の両方を有するβ3−アミノ酸残基；Ｒ７２についての一般的定義に従う、小から中程度のサイズの疎水性の側鎖基を有するβ3−アミノ酸残基；Ｒ７３についての一般的定義に従う、芳香族及びヘテロ芳香族側鎖基を有するβ3−アミノ酸残基；Ｒ７４についての一般的定義に従う、極性のカチオン性のアシルアミノ−および尿素由来の側鎖を有するβ3−アミノ酸残基；およびＲ８４についての一般的定義に従う、極性の非荷電性のまたはアニオン性の基を有するβ3−アミノ酸残基からなる。疎水性の側鎖基は、生理学的pＨで非荷電性であって水溶液によって撥かれる。芳香族側鎖基は、疎水性であり共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環（芳香族基）を含む。ヘテロ芳香族側鎖基は、Ｒ７７についての一般的定義に従う、疎水性であり、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳおよびＮが挙げられるがこれに限定されない）が組み込まれた、共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環（芳香族基）を含む。極性のカチオン性側鎖基は、生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性側鎖を意味する。極性の非荷電性またはアニオン性側鎖基は、生理学的pＨ（カルボン酸が含まれる）で、それぞれ、荷電していないおよびアニオン性であるが、水溶液によって撥かれない。
【００５８】
グループＯは、Ｒ７２についての一般的定義に従う、側鎖を含むアミノ酸からなる。これらの側鎖は、グループＣ、Ｄ、ＥまたはＦの更なるアミノ酸のα−カルボキシル基とアミド結合を形成して最終的にジペプチドのアミノ酸残基を生じることにより誘導される末端のアミノ基を有する極性のカチオン性残基に基づく。このようなジペプチドのアミノ酸ビルディングブロックの形成、並びにＦｍｏｃ−ベースのＳＰＰＳに適したそれらの適切な保護については、当分野においてよく知られている。
【００５９】
グループＰは、Ｒ９０についての一般的定義に従う側鎖を含むアミノ酸からなる。これらの側鎖は、グループＣ、Ｄ、ＥまたはＦの更なるアミノ酸のα−カルボキシル基とアミド結合を形成して最終的にジペプチドのアミノ酸残基を生じることにより誘導される末端のカルボキシル基を有するアニオン性残基に基づく。このようなジペプチドのアミノ酸ビルディングブロックの形成、並びにＦｍｏｃ−ベースのＳＰＰＳに適したそれらの適切な保護については、当分野においてよく知られている。
【００６０】
グループＱは、Ｒ９１についての一般的定義に従う側鎖を含むアミノ酸からなる。これらの側鎖は、Ｒ７５の特定の長さを有する有機のカルボン酸のカルボキシル基とアミド結合を形成することによって誘導される末端のアミノ基を有する極性のカチオン性残基に基づく。このようなアミノ酸ビルディングブロックの形成、並びにＦｍｏｃ−ベースのＳＰＰＳに適したそれらの適切な保護については、当分野においてよく知られている。
【００６１】
グループＲは、Ｒ９２についての一般的定義に従う側鎖を含むアミノ酸からなる。これらの側鎖は、Ｒ７５の特定の長さを有する有機のアミンのアミノ基とアミド結合を形成することによって誘導される末端のカルボキシル基を有するアニオン性残基に基づく。このようなアミノ酸ビルディングブロックの形成、並びにＦｍｏｃ−ベースのＳＰＰＳに適したそれらの適切な保護については、当分野においてよく知られている。
【００６２】
シクロ(−Xaa1−Xaa2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−)における最も好ましいアミノ酸残基は、天然のα−、β−およびγ−アミノ酸に由来するものである。本発明の目的に適するアミノ酸、アミノ酸の残基の一覧（略号は一般的に採用されている常例に対応する）を以下に示す。
３文字コード                        １文字コード
Ala              L-アラニン              A
DAla              D-アラニン             DA
Arg              L-アルギニン            R
DArg              D-アルギニン           DR
Asn              L-アスパラギン          N
DAsn              D-アスパラギン         DN
Asp              L-アスパラギン酸        D
DAsp              D-アスパラギン酸       DD
Glu              L-グルタミン酸          E
DGlu              D-グルタミン酸         DE
Gln              L-グルタミン            Q
DGln              D-グルタミン           DQ
Gly              グリシン                G
His              L-ヒスチジン            H
DHis              D-ヒスチジン           DH
Ile              L-イソロイシン          I
DIle              D-イソロイシン         DI
Leu              L-ロイシン              L
DLeu              D-ロイシン             DL
Lys              L-リジン                K
DLys              D-リジン               DK
Met              L-メチオニン            M
DMet              D-メチオニン           DM
Phe              L-フェニルアラニン      F
DPhe              D-フェニルアラニン     DF
Pro              L-プロリン              P
DPro              D-プロリン             DP
Ser              L-セリン                S
DSer              D-セリン               DS
Thr              L-トレオニン            T
DThr              D-トレオニン           DT
Trp              L-トリプトファン        W
DTrp              D-トリプトファン       DW
Tyr              L-チロシン              Y
DTyr              D-チロシン             DY
Val              L-バリン                V
DVal              D-バリン               DV
H-β3-HAla-OH            (3S)-3-アミノ-酪酸
H-β3-HVal-OH            (3R)-3-アミノ-4-メチル-吉草酸
H-β3-HIle-OH            (3R,-4S)-3-アミノ-4-メチル-ヘキサン酸
H-β3-HLeu-OH            (3S)-3-アミノ-5-メチル-ヘキサン酸
H-β3-HMet-OH            (3S)-3-アミノ-5-メチルチオ-ペンタン酸
H-β3-HTyr-OH            (3S)-3-アミノ-4-(4’-ヒドロキシフェニル)-酪酸
H-β3-HHis-OH            (3S)-3-アミノ-4-(イミダゾール-4’-イル)-酪酸
H-β3-HPhe-OH            (3S)-3-アミノ-4-フェニル-酪酸
H-β3-HTrp-OH            (3S)-3-アミノ-4-(インドール-3’-イル)-酪酸
H-β3-HSer-OH            (3R)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-酪酸
H-β3-HAsp-OH            3-アミノ-ペンタン二酸
H-β3-HGlu-OH            (3S)-3-アミノ-ヘキサン二酸
H-β3-HLys-OH            (3S)-3,7-ジアミノ-ヘプタン酸
H-β3-HArg-OH            (3S)-3-アミノ-6-グアニジノ-ヘキサン酸
H-β3-HCys-OH            (3R)-3-アミノ-4-メルカプト-酪酸
H-β3-HAsn-OH            (3S)-3-アミノ-4-カルバモイル-酪酸
H-β3-HGln-OH            (3S)-3-アミノ-5-カルバモイル-ペンタン酸
H-β3-HThr-OH            (3R,-4R)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-γ4-DiHTyr-OH          (4R)-4-アミノ-5-(4’-ヒドロキシフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHHis-OH          (4R)-4-アミノ-5-(イミダゾール-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe-OH          (4R)-4-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸
H-γ4-DiHTrp-OH          (4R)-4-アミノ-5-(インドール-3’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHSer-OH          (4R)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-γ4-DiHAsp-OH          (4R)-4-アミノ-ヘキサン二酸
H-γ4-DiHGlu-OH          4-アミノ-ヘプタン二酸
H-γ4-DiHLys-OH          (4S)-4,8-ジアミノ-オクタン酸
H-γ4-DiHArg-OH          (4S)-4-アミノ-7-グアニジノ-ヘプタン酸
H-γ4-DiHCys-OH          (4R)-4-アミノ-5-メルカプト-ペンタン酸
H-γ4-DiHAsn-OH          (4R)-4-アミノ-5-カルバモイル-ペンタン酸
H-γ4-DiHGln-OH          (4S)-4-アミノ-6-カルバモイル-ヘキサン酸
H-γ4-DiHThr-OH          (4R,5R)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸
【００６３】
本発明の目的に適する他のα-、β-およびγ-アミノ酸またはその残基としては以下のものが挙げられる：
AllylGly        L-アリルグリシン
OctGly          L-オクチルグリシン
Ala(CF3)        L-トリフルオロアラニン
Cit            L-シトルリン
DCit            D-シトルリン
Orn            L-オルチニン
DOrn            D-オルチニン
tBuA          L-t-ブチルアラニン
DtBuA          D-t-ブチルアラニン
Sar            サルコシン
Pen            L-ペニシラミン
DPen            D-ペニシラミン
tBuG          L-tert-ブチルグリシン
DtBuG          D-tert-ブチルグリシン
4AmPhe        L-パラ-アミノフェニルアラニン
D4AmPhe        D-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe        L-メタ-アミノフェニルアラニン
D3AmPhe        D-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe        L-オルト-アミノフェニルアラニン
D2AmPhe        D-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)        L-メタ-アミジノフェニルアラニン
DPhe(mC(NH2)=NH)        D-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)        L-パラ-アミジノフェニルアラニン
DPhe(pC(NH2)=NH)        D-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)        L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
DPhe(mNHC(NH2)=NH)        D-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)        L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
DPhe(pNHC(NH2)=NH)        D-パラ-グアニジノフェニルアラニン
2Pal            (2S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2’-イル)-プロピオン酸
D2Pal            (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2’-イル)-プロピオン酸
4Pal            (2S)-2    アミノ-3-(ピリジン-4’-イル)-プロピオン酸-
D4Pal            (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-4’-イル)-プロピオン酸
Phg            L-フェニルグリシン
DPhg            D-フェニルグリシン
Cha        L-シクロヘキシルアラニン
DCha        D-シクロヘキシルアラニン
C4al        L-3-シクロブチルアラニン
DC4al        D-3-シクロブチルアラニン
C5al        L-3-シクロペンチルアラニン
DC5al        D-3-シクロペンチルアラニン
Nle        L-ノルロイシン
DNle        D-ノルロイシン
2-Nal        L-2-ナフチルアラニン
D2Nal        D-2-ナフチルアラニン
1-Nal        L-1-ナフチルアラニン
D1Nal        D-1-ナフチルアラニン
4ClPhe        L-4-クロロフェニルアラニン
D4ClPhe        D-4-クロロフェニルアラニン
3ClPhe        L-3-クロロフェニルアラニン
D3ClPhe        D-3-クロロフェニルアラニン
2ClPhe        L-2-クロロフェニルアラニン
D2ClPhe        D-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2Phe        L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
D3,4Cl2Phe        D-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4FPhe        L-4-フルオロフェニルアラニン
D4FPhe        D-4-フルオロフェニルアラニン
3FPhe        L-3-フルオロフェニルアラニン
D3FPhe        D-3-フルオロフェニルアラニン
2FPhe        L-2-フルオロフェニルアラニン
D2FPhe        D-2-フルオロフェニルアラニン
Thi        L-β-2-チエニルアラニン
DThi        D-β-2-チエニルアラニン
Tza        L-2-チアゾリルアラニン
DTza        D-2-チアゾリルアラニン
Mso        L-メチオニン-スルホキシド
DMso        D-メチオニン-スルホキシド
AcLys        N-アセチルリジン
DAcLys        N-アセチル-D-リジン
Dap        L-2,3-ジアミノプロパン酸
DDap        D-2,3-ジアミノプロパン酸
Dpr        2,3-ジアミノプロパン酸
DDpr        D-2,3-ジアミノプロパン酸
Dab        L-2,4-ジアミノ酪酸
DDab        D-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu        (2S)-2,3-ジアミノ-酪酸
DDbu        (2R)-2,3-ジアミノ-酪酸
Abu        L-α-アミノ酪酸
Aha        ε-アミノヘキサン酸
Aib        α-アミノイソ酪酸
Cyp        1-アミノ-シクロペンタン-カルボン酸
Tyr(Bzl)        L-O-ベンジルチロシン
DTyr(Bzl)        D-O-ベンジルチロシン
His(Bzl)        (3S)-2-アミノ-3-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-プロピオン酸
DHis(Bzl)        (3R)-２-アミノ-3-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-プロピオン酸
Bip        L-(4-フェニル)フェニルアラニン
DBip        D-(4-フェニル)フェニルアラニン
Ser(Bzl)        L-O-ベンジルセリン
DSer(Bzl)        D-O-ベンジルセリン
Thr(Bzl)        L-O-ベンジルトレオニン
DThr(Bzl)        D-O-ベンジルトレオニン
alloThr        (2S，3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-酪酸
DalloThr        (2R，3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-酪酸
Leu3OH        (2S，3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸
DLeu3OH        (2R，3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸
hAla        L-ホモ-アラニン
DhAla        D-ホモ-アラニン
hArg        L-ホモ-アルギニン
DhArg        D-ホモ-アルギニン
hCys        L-ホモ-システイン
DhCys        D-ホモ-システイン
hGlu        L-ホモ-グルタミン酸
DhGlu        D-グルタミン酸
hGln        L-ホモ-グルタミン
DhGln        D-ホモ-グルタミン
hHis        L-ホモ-ヒスチジン
DhHis        D-ホモ-ヒスチジン
hIle        L-ホモ-イソロイシン
DhIle        D-ホモ-イソロイシン
hLeu        L-ホモ-ロイシン
DhLeu        D-ホモ-ロイシン
hNle        L-ホモ-ノルロイシン
DhNle        D-ホモ-ノルロイシン
hLys        L-ホモ-リジン
DhLys        D-ホモ-リジン
hMet        L-ホモ-メチオニン
DhMet        D-ホモ-メチオニン
hPhe        L-ホモ-フェニルアラニン
DiHPhe        L-ジホモ-フェニルアラニン,
(2S)-2-アミノ-5-フェニルペンタン酸
DhPhe        D-ホモ-フェニルアラニン
hSer        L-ホモ-セリン
DhSer        D-ホモ-セリン
hSer(Me)        L-ホモ-O-メチルセリン
DhSer(Me)        D-ホモ-O-メチルセリン
hThr        L-ホモ-トレオニン
DhThr        D-ホモ-トレオニン
hTrp        L-ホモ-トリプトファン
DhTrp        D-ホモ-トリプトファン
hTyr        L-ホモ-チロシン
DhTyr        D-ホモ-チロシン
hVal        L-ホモ-バリン
DhVal        D-ホモ-バリン
hCha        L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
DhCha        D-ホモ-シクロヘキシルアラニン
Bpa        L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
DBpa        D-4-ベンゾイルフェニルアラニン
OctG        L-オクチルグリシン
DOctG        D-オクチルグリシン
Tic        (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
DTic        (3R)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tiq        (1S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸
DTiq        (1R)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸
Oic        (2S，3aS，7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
DOic        (2R，3aS，7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
2Ind        L-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
D2Ind        D-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
4AmPyrr1        (2S，4S)-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸
D4AmPyrr1        (2R，4S)-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸
4AmPyrr2        (2S，4R)-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸
D4AmPyrr2        (2R，4R)-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸
4PhePyrr1        (2S，4R)-4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
D4PhePyrr1        (2R，4R)-4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
4PhePyrr2        (2S，4S)-4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
D4PhePyrr2        (2R，4S)-4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
5PhePyrr1        (2S，5R)-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
D5PhePyrr1        (2R，5R)-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
5PhePyrr2        (2S，5S)-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
D5PhePyrr2        (2R，5S)-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
4Hyp1        (4S)-L-ヒドロキシプロリン
D4Hyp1        (4S)-D-ヒドロキシプロリン
4Hyp2        (4R)-L-ヒドロキシプロリン
D4Hyp2        (4R)-D-ヒドロキシプロリン
4Mp1        (4S)-L-メルカプトプロリン
D4Mp1        (4S)-D-メルカプトプロリン
4Mp2        (4R)-L-メルカプトプロリン
D4Mp2        (4R)-D-メルカプトプロリン
Azt        L-アゼチジン-2-カルボン酸
DAzt        D    アゼチジン-2-カルボン酸
Pip        L-ピペコリン酸
DPip        D-ピペコリン酸
H-β3-HCit-OH        (3S)-3-アミノ-6-カルバミジル-ヘキサン酸
H-β3-HOrn-OH        (3S)-3,6-ジアミノ-ヘキサン酸
H-β3-HtBuA-OH        (3S)-3-アミノ-5,5-ジメチル-ヘキサン酸
H-β3-HSar-OH        N-メチル-3-アミノ-プロピオン酸
H-β3-HPen-OH        (3R)-3-アミノ-4-メチル-4-メルカプト-ペンタン酸
H-β3-HtBuG-OH        (3R)-3-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン酸
H-β3-H4AmPhe-OH        (3S)-3-アミノ-4-(4’-アミノフェニル)-酪酸
H-β3-H3AmPhe-OH        (3S)-3-アミノ-4-(3’-アミノフェニル)-酪酸
H-β3-H2AmPhe-OH            (3S)-3-アミノ-4-(2’-アミノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(mC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’-アミジノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(pC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-アミジノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(mNHC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’-グアニジノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(pNHC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-グアニジノフェニル)-酪酸
H-β3-H2Pal-OH        (3S)-3-アミノ-4-(ピリジン-2’-イル)-酪酸
H-β3-H4Pal-OH        (3S)-3-アミノ-4-(ピリジン-4’-イル)-酪酸
H-β3-HPhg-OH        (3R)-3-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸
H-β3-HCha-OH        (3S)-3-アミノ-4-シクロヘキシル-酪酸
H-β3-HC4al-OH        (3S)-3-アミノ-4-シクロブチル-酪酸
H-β3-HC5al-OH        (3S)-3-アミノ-4-シクロペンチル-酪酸
H-β3-HNle-OH        (3S)-3-アミノ-ヘプタン酸
H-β3-H2Nal-OH        (3S)-3-アミノ-4-(2’-ナフチル)-酪酸
H-β3-H1Nal-OH        (3S)-3-アミノ-4-(1’-ナフチル)-酪酸
H-β3-H4ClPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-(4’-クロロフェニル)-酪酸
H-β3-H3ClPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-(3’-クロロフェニル)-酪酸
H-β3-H2ClPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-(2’-クロロフェニル)-酪酸
H-β3-H3,4Cl2Phe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’,4’-ジクロロフェニル)-酪酸
H-β3-H4FPhe-OH        (3S)-3-アミノ-4-(4’-フルオロフェニル)-酪酸
H-β3-H3FPhe-OH        (3S)-3-アミノ-4-(3’-フルオロフェニル)-酪酸
H-β3-H2FPhe-OH        (3S)-3-アミノ-4-(2’-フルオロフェニル)-酪酸
H-β3-HThi-OH          (3R)-3-アミノ-4-(2’-チエニル)-酪酸
H-β3-HTza-OH          (3R)-3-アミノ-4-(2’-チアゾリル)-酪酸
H-β3-HMso-OH          (3R)-3-アミノ-4-メチルスルホキシl-酪酸
H-β3-HAcLys-OH        (3S)-7-アセチルアミノ-3-アミノ-ヘプタン酸
H-β3-HDpr-OH          (3R)-3,4-ジアミノ-酪酸
H-β3-HA2Bu-OH        (3S)-3,5-ジアミノ-ペンタン酸
H-β3-HDbu-OH        (3R)-3,4-ジアミノ-ペンタン酸
H-β3-HAib-OH        アミノ-ジメチル-酢酸
H-β3-HCyp-OH        1-アミノ-シクロペンタン-1-イル-酢酸
H-β3-HY(Bzl)-OH      (3S)-3-アミノ-4-(4’-ベンジルオキシフェニル)-酪酸
H-β3-HH(Bzl)-OH      (3S)-3-アミノ-4-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-酪酸
H-β3-HBip-OH        (3S)-3-アミノ-4-ビフェニリル-酪酸
H-β3-HS(Bzl)-OH      (3S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-酪酸
H-β3-HT(Bzl)-OH      (3R，4R)-3-アミノ-4-ベンジルオキシ-ペンタン酸
H-β3-HalloT-OH      (3R，4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-β3-HLeu3OH-OH    (3R，4R)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸
H-β3-HhAla-OH      (3S)-3-アミノ-ペンタン酸
H-β3-HhArg-OH      (3S)-3-アミノ-7-グアニジノ-ヘプタン酸
H-β3-HhCys-OH      (3R)-アミノ-5-メルカプト-ペンタン酸
H-β3-HhGlu-OH      (3S)-3-アミノ-ヘプタン二酸
H-β3-HhGln-OH      (3S)-3-アミノ-6-カルバモイル-ヘキサン酸
H-β3-HhHis-OH      (3S)-3-アミノ-5-(イミダゾール-4’-イル)-ペンタン酸
H-β3-HhIle-OH      (3S，5S)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸
H-β3-HhLeu-OH      (3S)-3-アミノ-6-メチル-ヘプタン酸
H-β3-HhNle-OH      (3S)-3-アミノ-オクタン酸
H-β3-DiAoc-OH      (3S)-3,8-ジアミノ-オクタン酸
H-β3-HhMet-OH      (3S)-3-アミノ-6-メチルチオ-ヘキサン酸
H-β3-HhPe-OH        (3S)-3-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸
H-β3-HhSer-OH      (3S)-3-アミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-β3-HhThr-OH      (3S，5R)-3-アミノ-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸
H-β3-HhTrp-OH      (3S)-3-アミノ-5-(インドール-3’-イル)-ペンタン酸
H-β3-HhThr-OH      (3S)-3-アミノ-5-(4’-ヒドロキシフェニル)-ペンタン酸
H-β3-HhCha-OH      (3S)-3-アミノ-5-シクロヘキシル-ペンタン酸
H-β3-HBpa-OH        (3S)-3-アミノ-4-(4’-ベンゾイルフェニル)-酪酸
H-β3-HOctG-OH      (3S)-3-アミノ-ウンデカン酸
H-β3-HNle-OH        (3S)-3-アミノ-ヘプタン酸
H-β3-HTic-OH        (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル-酢酸
H-β3-HTiq-OH        (1S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-酢酸
H-β3-HOic-OH        (2S，3aS，7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル-酢酸
H-β3-H4AmPyrr1-OH    (2S，4S)-4-アミノ-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4AmPyrr2-OH    (2S，4R)-4-アミノ-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4PhePyrr1-OH    (2S，4R)-4-フェニル-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4PhePyrr2-OH    (2S，4S)-4-フェニル-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H5PhePyrr1-OH    (2S，5R)-5-フェニル-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H5PhePyrr2-OH    (2S，5S)-5-フェニル-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4Hyp1-OH        (2S，4S)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4Hyp2-OH        (2S，4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4Mp1-OH        (2R，4S)-4-メルカプト-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-H4Mp2-OH        (2R，4R)-4-メルカプト-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-HPip-OH        (2S)-ピペリジン-2-酢酸
H-β3-HPro-OH        (2S)-ピロリジン-2-酢酸
H-β3-HDPro-OH        (2R)-ピロリジン-2-酢酸
H-γ4-DiHCit-OH        (4S)-4-アミノ-7-カルバミジル-ヘプタン酸
H-γ4-DiHOrn-OH        (4S)-4,7-ジアミノ-ヘプタン酸
H-γ4-DiH4AmPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-アミノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3AmPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-アミノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2AmPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(2’-アミノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(mC(ＮＨ2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-アミジノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(pC(ＮＨ2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-アミジノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(mNHC(ＮＨ2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-グアニジノ-フェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(pNHC(ＮＨ2)=NH)-OH      (4R)-4-アミノ-5-(4’-グアニジノ-フェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2Pal-OH        (4R)-4-アミノ-5-(ピリジン-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH4Pal-OH        (4R)-4-アミノ-5-(ピリジン-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhg-OH        (4R)-4-アミノ-4-フェニル-酪酸
H-γ4-DiH2Nal-OH      (4S)-4-アミノ-5-(2’-ナフチル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH1Nal-OH      (4S)-4-アミノ-5-(1’-ナフチル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH4ClPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-クロロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3ClPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-クロロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2ClPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(2’-クロロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3,4Cl2Phe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’,4’-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH4FPhe-OH        (4R)-4-アミノ-5-(4’-フルオロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3FPhe-OH        (4R)-4-アミノ-5-(3’-フルオロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2FPhe-OH        (4R)-4-アミノ-5-(2’-フルオロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHThi-OH        (4R)-4-アミノ-5-(2’-チエニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHTza-OH        (4R)-4-アミノ-5-(2’-チアゾリル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHMso-OH        (4R)-4-アミノ-5-メチルスルホキシl-ペンタン酸
H-γ4-DiHAcLys-OH      (4S)-8-アセチルアミノ-4-アミノ-オクタン酸
H-γ4-DiHDpr-OH        (4R)-4,5-ジアミノ-ペンタン酸
H-γ4-DiHA2Bu-OH        (4R)-4,5-ジアミノ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHDbu-OH        (4R)-4,5-ジアミノ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHAib-OH        3-アミノ-3,3-ジメチル-プロピオン酸
H-γ4-DiHY(Bzl)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-ベンジルオキシフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHH(Bzl)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHBip-OH            (4R)-4-アミノ-5-ビフェニリル-ペンタン酸
H-γ4-DiHS(Bzl)-OH        (4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ)-ペンタン酸
H-γ4-DiHT(Bzl)-OH        (4R，5R)-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHalloT-OH        (4R，5S)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHLeu3OH-OH        (4R，5R)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチル-ヘプタン酸
H-γ4-DiHhArg-OH        (4S)-4-アミノ-8-グアニジノ-オクタン酸
H-γ4-DiHhGlu-OH        (4S)-4-アミノ-オクタン二酸
H-γ4-DiHhGln-OH        (4S)-4-アミノ-7-カルバモイル-ヘプタン酸
H-γ4-DiHhHis-OH        (4S)-4-アミノ-6-(イミダゾール-4’-イル)-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhLys-OH        (4S)-4,9-ジアミノ-ノナン酸
H-γ4-DiHhPhe-OH        (4S)-4-アミノ-6-フェニル-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhSer-OH        (4R)-4-アミノ-6-ヒドロキシ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhThr-OH        (4R，6R)-4-アミノ-6-ヒドロキシ-ヘプタン酸
H-γ4-DiHhTrp-OH        (4S)-4-アミノ-6-(インドール-3’-イル)-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhTyr-OH        (4S)-4-アミノ-6-(4’-ヒドロキシフェニル)-ヘキサン酸
H-γ4-DihBpa-OH        (4R)-4-アミノ-5-(4’-ベンゾイルフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHTic-OH        (3R)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロイソキノリン-3’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiHTiq-OH        (1’R)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロイソキノリン-1’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiHOic-OH        (2’S，3’aS，7’aS)-1’-オクタヒドロ-1H-インドール-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4AmPyrr1-OH    (2’R，4’S)-4’-アミノ-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4AmPyrr2-OH    (2’R，4’R)-4’-アミノ-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4PhePyrr1-OH    (2’R，4’R)-4’-フェニル-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4PhePyrr2-OH    (2’R，4’S)-4’-フェニル-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH5PhePyrr1-OH    (2’S，5’R)-5’-フェニル-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH5PhePyrr2-OH    (2’S，5’S)-5’-フェニル-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4Hyp1-OH    (2’R，4’S)-4’-ヒドロキシ-ピロリジン-2’-イル-2-プロピオン酸
H-γ4-DiH4Hyp2-OH    (2’R，4’R)-4’-ヒドロキシ-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4Mp1-OH    (2’R，4’S)-4’-メルカプト-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiH4Mp2-OH    (2’R，4’R)-4’-メルカプト-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiHPip-OH        (2’S)-ピペリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiHPro-OH        (2’S)-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
H-γ4-DiHDPro-OH        (2’R)-ピロリジン-2’-イル-3-プロピオン酸
(AEt)G                N-(2-アミノエチル)グリシン
(APr)G                N-(3-アミノ-n-プロピル)グリシン
(ABu)G，Nglu          N-(4-アミノ-n-ブチル)グリシン
(APe)G                N-(5-アミノ-n-ペンチル)グリシン
(GuEt)G              N-(2-グアニジノエチル)グリシン
(GuPr)G              N-(3-グアニジノ-n-プロピル)グリシン
(GuBu)G              N-(4-グアニジノ-n-ブチル)グリシン
(GuPe)G              N-(5-グアニジノ-n-ペンチル)グリシン
(CboMe)G              N-(カルボキシメチル)グリシン
(CboEt)G，Nglu        N-(2-カルボキシエチル)グリシン
(CboPr)G              N-(3-カルボキシプロピル)グリシン
(CbaMe)G              N-(カルバモイルメチル)グリシン
(CbaEt)G              N-(2-カルバモイルエチル)グリシン
(CbaPr)G              N-(3-カルバモイルプロピル)グリシン
(HyEt)G              N-(2-ヒドロキシエチル)グリシン
(HyPr)G            (2R)-n-(2-ヒドロキシプロピル)グリシン
(Mcet)G              N-(2-メルカプトエチル)グリシン
NMeAla              L-Ｎ-メチルアラニン
NMeDAla              D-Ｎ-メチルアラニン
NMeVal              L-Ｎ-メチルバリン
NMeDVal              D-Ｎ-メチルバリン
NMeIle              L-Ｎ-メチルイソロイシン
NMeDIle              D-Ｎ-メチルイソロイシン
NMeLeu              L-Ｎ-メチルロイシン
NMeDLeu              D-Ｎ-メチルロイシン
NMeNle              L-Ｎ-メチルノルロイシン
NMeDNle              D-Ｎ-メチルノルロイシン
NMeMet              L-Ｎ-メチルメチオニン
NMeDMet              D-Ｎ-メチルメチオニン
NMeTyr              L-Ｎ-メチルチロシン
NMeDTyr              D-Ｎ-メチルチロシン
NMeHis              L-Ｎ-メチルヒスチジン
NMeDHis              D-Ｎ-メチルヒスチジン
NMePhe              L-Ｎ-メチルフェニルアラニン
NMeDPhe              D-Ｎ-メチルフェニルアラニン
NMeTrp              L-Ｎ-メチルトリプトファン
NMeDTrp              D-Ｎ-メチルトリプトファン
NMeSer              L-Ｎ-メチルセリン
NMeDSer              D-Ｎ-メチルセリン
NMeAsp              L-Ｎ-メチルアスパラギン酸
NMeDAsp              D-Ｎ-メチルアスパラギン酸
NMeGlu              L-Ｎ-メチルグルタミン酸
NMeDGlu              D-Ｎ-メチルグルタミン酸
NMeLys              L-Ｎ-メチルリジン
NMeDLys              D-Ｎ-メチルリジン
NMeArg              L-Ｎ-メチルアルギニン
NMeDArg              D-Ｎ-メチルアルギニン
NMeDab              L-Ｎ-メチル-2,4-ジアミノ-酪酸
NMeDDab              D-Ｎ-メチル-2,4-ジアミノ-酪酸
NMeCys              L-Ｎ-メチルシステイン
NMeDCys              D-Ｎ-メチルシステイン
NMeAsn              L-Ｎ-メチルアスパラギン
NMeDAsn              D-Ｎ-メチルアスパラギン
NMeGln              L-Ｎ-メチルグルタミン
NMeDGln              D-Ｎ-メチルグルタミン
NMeThr              L-Ｎ-メチルトレオニン
NMeDThr              D-Ｎ-メチルトレオニン
Dap(Phe)        (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dap(Tyr)        (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dap(His)        (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-(1H-イミダゾール-5-イル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dap(Trp)        (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-(1H-インドール-3-イル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dab(Phe)        (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-酪酸
Dab(Tyr)        (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパンアミド)-酪酸
Dab(His)        (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-(1H-イミダゾール-5-イル)-プロパンアミド)-酪酸
Dab(Trp)        (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-(1H-インドール-3-イル)-プロパンアミド)-酪酸
Orn(Phe)        (2S)-2-アミノ-5-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-ペンタン酸
Lys(Phe)        (2S)-2-アミノ-6-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-ヘキサン酸
Asp(Phe)        (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Asp(Tyr)        (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Asp(His)        (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Asp(Trp)        (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Glu(Phe)        (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Tyr)        (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(His)        (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Trp)        (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Dap(ペンタノイル)        (2S)-2-アミノ-3-ペンタンアミド-プロパン酸
Dap(ヘキサノイル)        (2S)-2-アミノ-3-ヘキサンアミド-プロパン酸
Dap(ヘプタノイル)        (2S)-2-アミノ-3-ヘプタンアミド-プロパン酸
Dap(オクタノイル)        (2S)-2-アミノ-3-オクタンアミド-プロパン酸
Dab(プロパノイル)        (2S)-2-アミノ-4-プロパンアミド-酪酸
Dab(ブタノイル)        (2S)-2-アミノ-4-ブタンアミド-酪酸
Dab(ペンタノイル)        (2S)-2-アミノ-4-ペンタンアミド-酪酸
Dab(ヘキサノイル)        (2S)-2-アミノ-4-ヘキサンアミド-酪酸
Dab(ヘプタノイル)        (2S)-2-アミノ-4-ヘプタンアミド-酪酸
Dab(オクタノイル)        (2S)-2-アミノ-4-オクタンアミド-酪酸
Orn(プロパノイル)        (2S)-2-アミノ-5-プロパンアミド-ペンタン酸
Orn(ブタノイル)        (2S)-2-アミノ-5-ブタンアミド-ペンタン酸
Orn(ペンタノイル)        (2S)-2-アミノ-5-ペンタンアミド-ペンタン酸
Orn(ヘキサノイル)        (2S)-2-アミノ-5-ヘキサンアミド-ペンタン酸
Orn(ヘプタノイル)        (2S)-2-アミノ-5-ヘプタンアミド-ペンタン酸
Orn(オクタノイル)        (2S)-2-アミノ-5-オクタンアミド-ペンタン酸
Glu(フェネチル)        (2S)-2-アミノ-5-フェネチルアミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(フェンプロピル)        (2S)-2-アミノ-5-(フェニルプロピル)アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(フェンブチル)        (2S)-2-アミノ-5-(フェニルブチル)アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(フェンペンチル)        (2S)-2-アミノ-5-(フェニルペンチル)アミノ-5-オキソペンタン酸
Asp(フェネチル)        (2S)-2-アミノ-4-フェネチルアミノ-4-オキソ酪酸
Asp(フェンプロピル)        (2S)-2-アミノ-4-(フェニルプロピル)アミノ-4-オキソ酪酸
Asp(フェンブチル)        (2S)-2-アミノ-4-(フェニルブチル)アミノ-4-オキソ酪酸
Asp(フェンペンチル)        (2S)-2-アミノ-4-(フェニルペンチル)アミノ-4-オキソ酪酸
【００６４】
グループＣの特に好ましい残基は以下のものである：
AllylGly        L-アリルグリシン
Ala(ＣＦ3)      L-トリフルオロアラニン
Abu            L-α-アミノ酪酸
Ala            L-アラニン
DAla            D-アラニン
Ile            L-イソロイシン
DIle            D-イソロイシン
Leu            L-ロイシン
DLeu            D-ロイシン
Met            L-メチオニン
DMet            D-メチオニン
Val            L-バリン
DVal            D-バリン
tBuA            L-t-ブチルアラニン
DtBuA            D-t-ブチルアラニン
tBuG            L-tert-ブチルグリシン
DtBuG            D-tert-ブチルグリシン
Cha            L-シクロヘキシルアラニン
DCha            D-シクロヘキシルアラニン
C4al            L-3-シクロブチルアラニン
DC4al            D-3-シクロブチルアラニン
C5al            L-3-シクロペンチルアラニン
DC5al            D-3-シクロペンチルアラニン
Nle            L-ノルロイシン
DNle            D-ノルロイシン
hAla            L-ホモ-アラニン
DhAla            D-ホモ-アラニン
hIle            L-ホモ-イソロイシン
DhIle            D-ホモ-イソロイシン
hLeu            L-ホモ-ロイシン
DhLeu            D-ホモ-ロイシン
hNle            L-ホモ-ノルロイシン
DhNle            D-ホモ-ノルロイシン
hMet            L-ホモ-メチオニン
DhMet            D-ホモ-メチオニン
hSer(Me)            L-ホモ-O-メチルセリン
DhSer(Me)        D-ホモ-O-メチルセリン
hVal            L-ホモ-バリン
DhVal            D-ホモ-バリン
hCha            L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
DhCha            D-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctGly            L-オクチルグリシン
DOctGly            D-オクチルグリシン
NMeAla            L-N-メチルアラニン
NMeDAla            D-N-メチルアラニン
NMeVal            L-N-メチルバリン
NMeDVal            D-N-メチルバリン
NMeIle            L-N-メチルイソロイシン
NMeDIle            D-N-メチルイソロイシン
NMeLeu            L-N-メチルロイシン
NMeDLeu            D-N-メチルロイシン
NMeNle            L-N-メチルノルロイシン
NMeDNle            D-N-メチルノルロイシン
NMeNle            L-N-メチルノルロイシン
NMeDNle            D-N-メチルノルロイシン
NMeMet            L-N-メチルメチオニン
NMeDMet            D-N-メチルメチオニン
【００６５】
グループＤの特に好ましい残基は以下のものである：
His            L-ヒスチジン
DHis            D-ヒスチジン
Phe            L-フェニルアラニン
DPhe            D-フェニルアラニン
Trp            L-トリプトファン
DTrp            D-トリプトファン
Tyr            L-チロシン
DTyr            D-チロシン
2Pal            (2S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2’-イル)-プロピオン酸
D2Pal            (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2’-イル)-プロピオン酸
4Pal            (2S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4’-イル)-プロピオン酸
D4Pal            (2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-4’-イル)-プロピオン酸
Phg            L-フェニルグリシン
DPhg            D-フェニルグリシン
2Nal            L-2-ナフチルアラニン
D2Nal            D-2-ナフチルアラニン
1-Nal            L-1-ナフチルアラニン
D1Nal            D-1-ナフチルアラニン
4ClPhe            L-4-クロロフェニルアラニン
D4ClPhe            D-4-クロロフェニルアラニン
3ClPhe            L-3-クロロフェニルアラニン
D3ClPhe            D-3-クロロフェニルアラニン
2ClPhe            L-2-クロロフェニルアラニン
D2ClPhe            D-2-クロロフェニルアラニン
3，4Cl2Phe            L-3，4-ジクロロフェニルアラニン
D3，4Cl2Phe            D-3，4-ジクロロフェニルアラニン
4FPhe            L-4-フルオロフェニルアラニン
D4Fphe            D-4-フルオロフェニルアラニン
3FPhe            L-3-フルオロフェニルアラニン
D3FPhe            D-3-フルオロフェニルアラニン
2FPhe            L-2-フルオロフェニルアラニン
D2FPhe            D-2-フルオロフェニルアラニン
Thi            L-β-2-チエニルアラニン
DThi            D-β-2-チエニルアラニン
Tza            L-2-チアゾリルアラニン
DTza            D-2-チアゾリルアラニン
Tyr(Bzl)            L-O-ベンジルチロシン
DTyr(Bzl)            D-O-ベンジルチロシン
His(Bzl)      (3S)-2-アミノ-3-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-プロピオン酸
DHis(Bzl)      (3R)-２-アミノ-3-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-プロピオン酸
Bip            L-(4-フェニル)フェニルアラニン
DBip            D-(4-フェニル)フェニルアラニン
Ser(Bzl)            L-O-ベンジルセリン
DSer(Bzl)            D-O-ベンジルセリン
Thr(Bzl)            L-O-ベンジルトレオニン
DThr(Bzl)            D-O-ベンジルトレオニン
hPhe            L-ホモ-フェニルアラニン
DhPhe            D-ホモ-フェニルアラニン
DiHPhe            L-ジホモ-フェニルアラニン，
(2S)-2-アミノ-5-フェニルペンタン酸
hTrp            L-ホモ-トリプトファン
DhTrp            D-ホモ-トリプトファン
hTyr            L-ホモ-チロシン
DhTyr            D-ホモ-チロシン
hHis            L-ホモ-ヒスチジン
DhHis            D-ホモ-ヒスチジン
Bpa            L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
DBpa            D-4-ベンゾイルフェニルアラニン
NMePhe            L-N-メチルフェニルアラニン
NMeDPhe            D-N-メチルフェニルアラニン
NMeTyr            L-N-メチルチロシン
NMeDTyr            D-N-メチルチロシン
NMeHis            L-N-メチルヒスチジン
NMeDHis            D-N-メチルヒスチジン
NMeTrp            L-N-メチルトリプトファン
NMeDTrp            D-N-メチルトリプトファン
【００６６】
グループＥの特に好ましい残基は以下のものである：
Arg            L-アルギニン
DArg            D-アルギニン
Lys            L-リジン
DLys            D-リジン
Orn            L-オルチニン
DOrn            D-オルチニン
Dap            L-2，3-ジアミノプロパン酸
DDap            D-2，3-ジアミノプロパン酸
Dpr            L-2，3-ジアミノプロパン酸
DDpr            D-2，3-ジアミノプロパン酸
Dab            L-2，4-ジアミノ酪酸
DDab            D-2，4-ジアミノ酪酸
Dbu            (2S，3S)-2，3-ジアミノ酪酸
DDbu            (2R)-2，3-ジアミノ-酪酸
Cit            L-シトルリン
DCit            D-シトルリン
4AmPhe            L-パラ-アミノフェニルアラニン
D4AmPhe            D-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe            L-メタ-アミノフェニルアラニン
D3AmPne            D-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe            L-オルト-アミノフェニルアラニン
D2AmPhe            D-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)            L-メタ-アミジノフェニルアラニン
DPhe(mC(NH2)=NH)            D-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)            L-パラ-アミジノフェニルアラニン
DPhe(pC(NH2)=NH)            D-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)            L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
DPhe(mNHC(NH2)=NH)            D-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)            L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
DPhe(pNHC(NH2)=NH)            D-パラ-グアニジノフェニルアラニン
hArg            L-ホモ-アルギニン
DhArg            D-ホモ-アルギニン
hLys            L-ホモ-リジン
DhLys            D-ホモ-リジン
AcLys            L-N’-アセチルリジン
DAcLys            N-アセチル-D-リジン
NMeLys            L-N-メチルリジン
NMeDLys            D-N-メチルリジン
NMeArg            L-N-メチルアルギニン
NMeDArg            D-N-メチルアルギニン
NMeDab            L-N-メチル-2，4-ジアミノ-酪酸
NMeDDab            D-N-メチル-2，4-ジアミノ-酪酸
【００６７】
グループＦの特に好ましい残基は以下のものである：
Asn            L-アスパラギン
DAsn            D-アスパラギン
Asp            L-アスパラギン酸
DAsp            D-アスパラギン酸
Cys            L-システイン
DCys            D-システイン
Gln            L-グルタミン
DGln            D-グルタミン
Glu            L-グルタミン酸
DGlu            D-グルタミン酸
Ser            L-セリン
DSer            D-セリン
Thr            L-トレオニン
DThr            D-トレオニン
Pen            L-ペニシラミン
DPen            D-ペニシラミン
alloThr            (2S，3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-酪酸
DalloThr            (2R，3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-酪酸
Leu3OH            (2S，3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸
DLeu3OH            (2R，3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸
hCys            L-ホモ-システイン
DhCys            D-ホモ-システイン
hSer            L-ホモ-セリン
DhSer            D-ホモ-セリン
hGlu            L-ホモ-グルタミン酸
DhGlu            D-グルタミン酸
hGln            L-ホモ-グルタミン
DhGln            D-ホモ-グルタミン
hThr            L-ホモ-トレオニン
DhThr            D-ホモ-トレオニン
NMeSer            L-N-メチルセリン
NMeDSer            D-N-メチルセリン
NMeAsp            L-N-メチルアスパラギン酸
NMeDAsp            D-N-メチルアスパラギン酸
NMeGlu            L-N-メチルグルタミン酸
NMeDGlu            D-N-メチルグルタミン酸
NMeCys            L-N-メチルシステイン
NMeDＣys            D-N-メチルシステイン
NMeAsn            L-N-メチルアスパラギン
NMeDAsn            D-N-メチルアスパラギン
NMeGln            L-N-メチルグルタミン
NMeDGln            D-N-メチルグルタミン
NMeThr            L-N-メチルトレオニン
NMeDThr            D-N-メチルトレオニン
【００６８】
グループＩの特に好ましい残基は以下のものである：
(AEt)G            N-(2-アミノエチル)グリシン
(APr)G            N-(3-アミノ-ｎ-プロピル)グリシン
(ABu)G，Nlys      N-(4-アミノ-n-ブチル)グリシン
(APe)G            N-(5-アミノ-n-ペンチル)グリシン
(GuEt)G            N-(2-グアニジノエチル)グリシン
(GuPr)G            N-(3-グアニジノ-ｎ-プロピル)グリシン
(GuBu)G            N-(4-グアニジノ-n-ブチル)グリシン
(GuPe)G            N-(5-グアニジノ-n-ペンチル)グリシン
(CboMe)G            N-(カルボキシメチル)グリシン
(CboEt)G，Nglu      N-(2-カルボキシエチル)グリシン
(CboPr)G            N-(3-カルボキシプロピル)グリシン
(CbaMe)G            N-(カルバモイルメチル)グリシン
(CbaEt)G            N-(2-カルバモイルエチル)グリシン
(CbaPr)G            N-(3-カルバモイルプロピル)グリシン
(HyEt)G            N-(2-ヒドロキシエチル)グリシン
(HyPr)G            (2R)-N-(2-ヒドロキシプロピル)グリシン
【００６９】
グループＭの特に好ましい残基は以下のものである：
H-γ4-DihTyr-OH            (4R)-4-アミノ-5-(4’-ヒドロキシフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DihHis-OH            (4R)-4-アミノ-5-(イミダゾール-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DihPhe-OH            (4R)-4-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸
H-γ4-DiTrp-OH            (4R)-4-アミノ-5-(インドール-3’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DihSer-OH            (4R)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-γ4-DihAsp-OH            (4R)-4-アミノ-ヘキサン二酸
H-γ4-DihGlu-OH            4-アミノ-ヘプタン二酸
H-γ4-DihLys-OH            (4S)-4，8-ジアミノ-オクタン酸
H-γ4-DihArg-OH            (4S)-4-アミノ-7-グアニジノ-ヘプタン酸
H-γ4-DihAsn-OH            (4R)-4-アミノ-5-カルバモイル-ペンタン酸
H-γ4-DihGln-OH            (4S)-4-アミノ-6-カルバモイル-ヘキサン酸
H-γ4-DihThr-OH            (4R，5R)-4-アミノ-5-ヒドロキシ  ヘキサン酸
H-γ4-DiHCit-OH            (4S)-4-アミノ-7-カルバミジル-ヘプタン酸
H-γ4-DiHOrn-OH            (4S)-4，7-ジアミノ-ヘプタン酸
HH-γ4-DiH4AmPhe-OH        (4R)-4-アミノ-5-(4’-アミノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3AmPhe-OH        (4R)-4-アミノ-5-(3’-アミノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2AmPhe-OH        (4R)-4-アミノ-5-(2’-アミノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(mC(NH2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-アミジノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(pC(NH2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-アミジノフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(mNHC(NH2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-グアニジノ-フェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhe(pNHC(NH2)=NH)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-グアニジノ-フェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2Pal-OH      (4R)-4-アミノ-5-(ピリジン-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH4Pal-OH      (4R)-4-アミノ-5-(ピリジン-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHPhg-OH      (4R)-4-アミノ-4-フェニル-酪酸
H-γ4-DiH2Nal-OH      (4S)-4-アミノ-5-(2’-ナフチル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH1Nal-OH      (4S)-4-アミノ-5-(1’-ナフチル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH4ClPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-クロロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3ClPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-クロロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2ClPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(2’-クロロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3，4Cl2Phe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’，4’-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH4FPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-フルオロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH3FPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(3’-フルオロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiH2FPhe-OH    (4R)-4-アミノ-5-(2’-フルオロフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHThi-OH      (4R)-4-アミノ-5-(2’-チエニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHTza-OH      (4R)-4-アミノ-5-(2’  チアゾリル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHMso-OH      (4R)-4-アミノ-5-メチルスルホキシl-ペンタン酸
H-γ4-DiHAcLys-OH    (4S)-8-アセチルアミノ-4-アミノ-オクタン酸
H-γ4-DiHDpr-OH      (4R)-4，5-ジアミノ-ペンタン酸
H-γ4-DiHA2Bu-OH      (4R)-4，5-ジアミノ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHDbu-OH      (4R)-4，5-ジアミノ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHY(Bzl)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(4’-ベンジルオキシフェニル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHH(Bzl)-OH    (4R)-4-アミノ-5-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-ペンタン酸
H-γ4-DiHBip-OH      (4R)-4-アミノ-5-ビフェニリル-ペンタン酸
H-γ4-DiHS(Bzl)-OH    (4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ)-ペンタン酸
H-γ4-DiHT(Bzl)-OH    (4R，5R)-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHalloT-OH    (4R，5S)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHLeu3OH-OH    (4R，5R)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチル-ヘプタン酸
H-γ4-DiHhArg-OH      (4S)-4-アミノ-8-グアニジノ-オクタン酸
H-γ4-DiHhGlu-OH      (4S)-4-アミノ−オクタン二酸
H-γ4-DiHhGln-OH      (4S)-4-アミノ-7-カルバモイル-ヘプタン酸
H-γ4-DiHhHis-OH      (4S)-4-アミノ-6-(イミダゾール-4’-イル)-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhLys-OH      (4S)-4，9-ジアミノ-ノナン酸
H-γ4-DiHhPhe-OH      (4S)-4-アミノ-6-フェニル-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhSer-OH      (4R)-4-アミノ-6-ヒドロキシ-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhThr-OH      (4R，6R)-4-アミノ-6-ヒドロキシ-ヘプタン酸
H-γ4-DiHhTrp-OH      (4S)-4-アミノ-6-(インドール-3’-イル)-ヘキサン酸
H-γ4-DiHhTyr-OH      (4S)-4-アミノ-6-(4’-ヒドロキシフェニル)-ヘキサン酸
H-γ4-DihBpa-OH      (4R)-4-アミノ-5-(4’-ベンゾイルフェニル)-ペンタン酸
【００７０】
グループＮの特に好ましい残基は以下のものである：
H-β3-HAla-OH      (3S)-3-アミノ-酪酸
H-β3-HVal-OH      (3R)-3-アミノ-4-メチル-吉草酸
H-β3-HIle-OH      (3R，4S)-3-アミノ-4-メチル-ヘキサン酸
H-β3-HLeu-OH      (3S)-3-アミノ-5-メチル-ヘキサン酸
H-β3-HMet-OH      (3S)-3-アミノ-5-メチルチオ-ペンタン酸
H-β3-HTyr-OH      (3S)-3-アミノ-4-(4’-ヒドロキシフェニル)-酪酸
H-β3-HHis-OH      (3S)-3-アミノ-4-(イミダゾール-4’-イル)-酪酸
H-β3-HPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-フェニル-酪酸
H-β3-HTrp-OH      (3S)-3-アミノ-4-(インドール-3’-イル)-酪酸
H-β3-HSer-OH      (3R)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-酪酸
H-β3-HAsp-OH      3-アミノ-ペンタン二酸
H-β3-HGlu-OH      (3S)-3-アミノ-ヘキサン二酸
H-β3-HLys-OH      (3S)-3，7-ジアミノ-ヘプタン酸
H-β3-HArg-OH      (3S)-3-アミノ-6-グアニジノ-ヘキサン酸
H-β3-HAsn-OH      (3S)-3-アミノ-4-カルバモイル-酪酸
H-β3-HGln-OH      (3S)-3-アミノ-5-カルバモイル-ペンタン酸
H-β3-HThr-OH      (3R，4R)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-β3-HCit-OH      (3S)-3-アミノ-6-カルバミジル-ヘキサン酸
H-β3-HOrn-OH      (3S)-3，6-ジアミノ-ヘキサン酸
H-β3-HtBuA-OH      (3S)-3-アミノ-5，5-ジメチル-ヘキサン酸
H-β3-HSar-OH      N-メチル-3-アミノ-プロピオン酸
H-β3-HPen-OH      (3R)-3-アミノ-4-メチル-4-メルカプト-ペンタン酸
H-β3-HtBuG-OH      (3R)-3-アミノ-4，4-ジメチル-ペンタン酸
H-β3-H4AmPhe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-アミノフェニル)-酪酸
H-β3-H3AmPhe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’-アミノフェニル)-酪酸
H-β3-H2AmPhe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(2’-アミノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(mC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’-アミジノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(pC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-アミジノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(mNHC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’-グアニジノフェニル)-酪酸
H-β3-HPhe(pNHC(NH2)=NH)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-グアニジノ-フェニル)-酪酸
H-β3-H2Pal-OH      (3S)-3-アミノ-4-(ピリジン-2’-イル)-酪酸
H-β3-H4Pal-OH      (3S)-3-アミノ-4-(ピリジン-4’-イル)-酪酸
H-β3-HPhg-OH      (3R)-3-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸
H-β3-HCha-OH      (3S)-3-アミノ-4-シクロヘキシル-酪酸
H-β3-HC4al-OH      (3S)-3-アミノ-4-シクロブチル-酪酸
H-β3-HC5al-OH      (3S)-3-アミノ-4-シクロペンチル-酪酸
H-β3-HNle-OH      (3S)-3-アミノ-ヘプタン酸
H-β3-H2Nal-OH      (3S)-3-アミノ-4-(2’-ナフチル)-酪酸
H-β3-H1Nal-OH      (3S)-3-アミノ-4-(1’-ナフチル)-酪酸
H-β3-H4ClPhe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-クロロフェニル)-酪酸
H-β3-H3ClPhe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’-クロロフェニル)-酪酸
H-β3-H2ClPhe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(2’-クロロフェニル)-酪酸
H-β3-H3，4Cl2Phe-OH    (3S)-3-アミノ-4-(3’，4’-ジクロロフェニル)-酪酸
H-β3-H4FPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-(4’-フルオロフェニル)-酪酸
H-β3-H3FPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-(3’-フルオロフェニル)-酪酸
H-β3-H2FPhe-OH      (3S)-3-アミノ-4-(2’-フルオロフェニル)-酪酸
H-β3-HThi-OH      (3R)-3-アミノ-4-(2’-チエニル)-酪酸
H-β3-HTza-OH      (3R)-3-アミノ-4-(2’-チアゾリル)-酪酸
H-β3-HMso-OH      (3R)-3-アミノ-4-メチルスルホキシl-酪酸
H-β3-HAcLys-OH    (3S)-7-アセチルアミノ-3-アミノ-ヘプタン酸
H-β3-HDpr-OH      (3R)-3，4-ジアミノ-酪酸
H-β3-HA2Bu-OH      (3S)-3，5-ジアミノ-ペンタン酸
H-β3-HDbu-OH      (3R)-3，4-ジアミノ-ペンタン酸
H-β3-HY(Bzl)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(4’-ベンジルオキシフェニル)-酪酸
H-β3-HH(Bzl)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(1’-ベンジルイミダゾール-4’-イル)-酪酸
H-β3-HBip-OH      (3S)-3-アミノ-4-ビフェニリル-酪酸
H-β3-HS(Bzl)-OH    (3S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-酪酸
H-β3-HT(Bzl)-OH    (3R，4R)-3-アミノ-4-ベンジルオキシ-ペンタン酸
H-β3-HalloT-OH      (3R，4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-β3-HLeu3OH-OH    (3R，4R)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸
H-β3-HhAla-OH      (3S)-3-アミノ-ペンタン酸
H-β3-HhArg-OH      (3S)-3-アミノ-7-グアニジノ-ヘプタン酸
H-β3-HhGlu-OH      (3S)-3-アミノ-ヘプタン二酸
H-β3-HhGln-OH      (3S)-3-アミノ-6-カルバモイル-ヘキサン酸
H-β3-HhHis-OH      (3S)-3-アミノ-5-(イミダゾール-4’-イル)-ペンタン酸
H-β3-HhIle-OH      (3S，5S)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸
H-β3-HhLeu-OH      (3S)-3-アミノ-6-メチル-ヘプタン酸
H-β3-HhNle-OH      (3S)-3-アミノ-オクタン酸
H-β3-DiAoc-OH      (3S)-3，8-ジアミノ-オクタン酸
H-β3-HhMet-OH      (3S)-3-アミノ-6-メチルチオ-ヘキサン酸
H-β3-HhPe-OH      (3S)-3-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸
H-β3-HhSer-OH      (3S)-3-アミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸
H-β3-HhThr-OH      (3S，5R)-3-アミノ-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸
H-β3-HhTrp-OH      (3S)-3-アミノ-5-(インドール-3’-イル)-ペンタン酸
H-β3-HhThr-OH      (3S)-3-アミノ-5-(4’-ヒドロキシフェニル)-ペンタン酸
H-β3-HhCha-OH      (3S)-3-アミノ-5-シクロヘキシル-ペンタン酸
H-β3-HBpa-OH      (3S)-3-アミノ-4-(4’-ベンゾイルフェニル)-酪酸
H-β3-HOctG-OH      (3S)-3-アミノ-ウンデカン酸
H-β3-HNle-OH      (3S)-3-アミノ-ヘプタン酸
【００７１】
グループＯの特に好ましい残基は以下のものである：
Dap(Phe)      (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dap(Tyr)      (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dap(His)      (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-(1H-イミダゾール-5-イル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dap(Trp)      (2S)-2-アミノ-3-((2S)-2-アミノ-(1H-インドール-3-イル)-プロパンアミド)-プロパン酸
Dab(Phe)      (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-酪酸
Dab(Tyr)      (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパンアミド)-酪酸
Dab(His)      (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-(1H-イミダゾール-5-イル)-プロパンアミド)-酪酸
Dab(Trp)      (2S)-2-アミノ-4-((2S)-2-アミノ-(1H-インドール-3-イル)-プロパンアミド)-酪酸
Orn(Phe)      (2S)-2-アミノ-5-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-ペンタン酸
Lys(Phe)      (2S)-2-アミノ-6-((2S)-2-アミノ-3-フェニル)-プロパンアミド)-ヘキサン酸
【００７２】
グループＰの特に好ましい残基は以下のものである：
Asp(Phe)      (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Asp(Tyr)      (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Asp(His)      (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Asp(Trp)      (2S)-2-アミノ-4-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-4-オキソ酪酸
Glu(Phe)      (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Tyr)      (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(His)      (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Trp)      (2S)-2-アミノ-5-((1S)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
【００７３】
グループＱの特に好ましい残基は以下のものである：
Dap(ペンタノイル)      (2S)-2-アミノ-3-ペンタンアミド-プロパン酸
Dap(ヘキサノイル)      (2S)-2-アミノ-3-ヘキサンアミド-プロパン酸
Dap(ヘプタノイル)      (2S)-2-アミノ-3-ヘプタンアミド-プロパン酸
Dap(オクタノイル)      (2S)-2-アミノ-3-オクタンアミド-プロパン酸
Dab(プロパノイル)      (2S)-2-アミノ-4-プロパンアミド-酪酸
Dab(ブタノイル)        (2S)-2-アミノ-4-ブタンアミド-酪酸
Dab(ペンタノイル)      (2S)-2-アミノ-4-ペンタンアミド-酪酸
Dab(ヘキサノイル)      (2S)-2-アミノ-4-ヘキサンアミド-酪酸
Dab(ヘプタノイル)      (2S)-2-アミノ-4-ヘプタンアミド-酪酸
Dab(オクタノイル)      (2S)-2-アミノ-4-オクタンアミド-酪酸
Orn(プロパノイル)      (2S)-2-アミノ-5-プロパンアミド-ペンタン酸
Orn(ブタノイル)        (2S)-2-アミノ-5-ブタンアミド-ペンタン酸
Orn(ペンタノイル)      (2S)-2-アミノ-5-ペンタンアミド-ペンタン酸
Orn(ヘキサノイル)      (2S)-2-アミノ-5-ヘキサンアミド-ペンタン酸
Orn(ヘプタノイル)      (2S)-2-アミノ-5-ヘプタンアミド-ペンタン酸
Orn(オクタノイル)      (2S)-2-アミノ-5-オクタンアミド-ペンタン酸
【００７４】
グループＲの特に好ましい残基は以下のものである：
Glu(フェネチル)          (2S)-2-アミノ-5-フェネチルアミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(フェンプロピル)      (2S)-2-アミノ-5-(フェニルプロピル)アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(フェンブチル)        (2S)-2-アミノ-5-(フェニルブチル)アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(フェンペンチル)      (2S)-2-アミノ-5-(フェニルペンチル)アミノ-5-オキソペンタン酸
Asp(フェネチル)          (2S)-2-アミノ-4-フェネチルアミノ-4-オキソ酪酸
Asp(フェンプロピル)      (2S)-2-アミノ-4-(フェニルプロピル)アミノ-4-オキソ酪酸
Asp(フェンブチル)        (2S)-2-アミノ-4-(フェニルブチル)アミノ-4-オキソ酪酸
Asp(フェンペンチル)      (2S)-2-アミノ-4-(フェニルペンチル)アミノ-4-オキソ酪酸。
【００７５】
本発明の特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H−β3−HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H−β3−HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、Nglu、またはDGlu；
但し、
Xaa1は、Dab(オクタノイル)、Glu(Phe)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2は、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)、および／または
Xaa7は、Nglu、またはNlys、および／または
Xaa8は、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt、および／または
Xaa9は、H−β3−HGln-OH、および／または
Xaa10は、H−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH、および／または
Xaa11は、H-γ4−DiHThr-OH、またはH-γ4−DiHTyr-OH、および／または
Xaa12は、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、またはNlys、および／または
Xaa13は、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Glu、Asp、Thr、またはDGluであり；
さらに、
Xaa11がTyrまたはHisであるとき、Xaa1はArg、hArg、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／またはXaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００７６】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Dab(Phe)、Arg、Dab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)；
Xaa2はGlu、Phe、Dap(Phe)、Val、またはhTyr；
Xaa4はAla、またはAllylGly；
Xaa6はIle；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Nglu、Nlys、Pip、Azt、またはOic；
Xaa9はGln、またはH−β3−HGln-OH；
Xaa10はLys、H−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH；
Xaa11はhSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、hGln、Dap、Tyr、またはH-γ4−DiHTyr-OH、H-γ4−DiHThr-OH、Ser、またはAsn；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DTyr、DLys、またはDSer、および
Xaa13はPro、DPro、Oic、Ala、Tyr、Val、Lys、H-β3-HPro-OH、DGlu、またはGlu；
但し、
Xaa1はDab(Phe)、Dab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)、および／または
Xaa7はNglu、またはNlys、および／または
Xaa8はNglu、Nlys、Pip、Azt、またはOic、および／または
Xaa9はH−β3−HGln-OH、および／または
Xaa10はH−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH、および／または
Xaa11はH-γ4−DiHTyr-OH、またはH-γ4−DiHThr-OH、および／または
Xaa12はDAla、DVal、DTyr、DLys、またはDSer、および／または
Xaa13はDPro、Oic、H-β3-HPro-OH、またはDGluであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はDab(Phe)、Arg、またはGlu(Phe)、および／またはXaa2はDap(Phe)である）。
【００７７】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、またはDab(Phe)；
Xaa2はGlu；
Xaa4はAla；
Xaa6はIle；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、またはH−β3−HGln-OH；
Xaa10はLys、H−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH；
Xaa11はhSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、hGln、Dap、Tyr、またはH-γ4−DiHTyr-OH；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DTyr、またはDLys、および
Xaa13はPro、Oic、Ala、Tyr、またはVal；
但し、
Xaa1はDab(Phe)、および／または
Xaa7はNglu、またはNlys、および／または
Xaa8はNglu、Nlys、Pip、またはAzt、および／または
Xaa9はH−β3−HGln-OH、および／または
Xaa10はH−β3−HLys-OH、またはH-γ4−DiHLys-OH、および／または
Xaa11はhSer、hSer(Me)、alloThr、hGln、DapまたはH-γ4−DiHTyr-OH、および／または
Xaa12はDAla、DVal、DTyr、またはDLys、および／または
Xaa13はOicであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はDab(Phe)である）。
【００７８】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、Dab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)；
Xaa2はGlu、Phe、Dap(Phe)、Val、またはhTyr；
Xaa4はAla、またはAllylGly
Xaa6はIle；
Xaa7はPro；
Xaa8はPro、またはOic；
Xaa9はGln；
Xaa10はLys；
Xaa11はThr、H-γ4−DiHThr-OH、Tyr；
Xaa12はDPro、DVal、DTyr、DLys、またはDSer、および
Xaa13はPro、DPro、Lys、Val、Tyr、H-β3-HPro-OH、DGlu、またはGlu；
但し、
Xaa1はDab(オクタノイル)、またはGlu(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、および／または
Xaa8はOic、および／または
Xaa11はH-γ4−DiHThr-OH、および／または
Xaa12はDVal、DTyr、DLys、またはDSer、および／または
Xaa13はDPro、H-β3-HPro-OH、またはDGluであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はArg、またはGlu(Phe)、および／またはXaa2はDap(Phe)である）。
【００７９】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H−β3−HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H−β3−HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、またはNglu、またはDGlu；
但し、
Xaa1はGlu(Phe)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００８０】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H-β3-HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H-β3-HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、またはNglu、またはDGlu；
但し、
Xaa7はNglu、またはNlys、および／または
Xaa8はNglu、またはNlys、および／または
Xaa12はNlys、および／または
Xaa13はNgluであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はArg、hArg、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００８１】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H-β3-HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H-β3-HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、またはNglu、またはDGlu；
但し、
Xaa9はH-β3-HGln-OH、および／または
Xaa10はH-β3-HLys-OH、および／または
Xaa13はH-β3-HPro-OHであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はArg、hArg、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００８２】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H-β3-HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H-β3-HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、TyrまたはNglu、またはDGlu；
但し、
Xaa10はH-γ4−DiHLys-OH、および／または
Xaa11はH-γ4−DiHThr-OH、またはH-γ4−DiHTyr-OH、および／または
Xaa13はH-γ4−DiHPro-OHであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はArg、hArg、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００８３】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H-β3-HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H-β3-HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr17、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、またはNglu、またはDGlu；
但し、Xaa8 および／または Xaa13はOicであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はArg、hArg、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００８４】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である
（式中、
Xaa1はOctGly、Arg、hArg、Cha、Dab(オクタノイル)、Dab(ブタノイル)、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)；
Xaa2はGlu、Val、Leu、Nle、Phe、hPhe、DiHPhe、Tyr、hTyr、Trp、Dap(Phe)、またはAsp(Phe)；
Xaa4はAla、AllylGly、Abu、またはVal；
Xaa6はIle、またはOctGly；
Xaa7はPro、Nglu、またはNlys；
Xaa8はPro、Oic、Nglu、Nlys、Pip、またはAzt；
Xaa9はGln、H-β3-HGln-OH、またはTyr；
Xaa10はLys、H-β3-HLys-OH、H-γ4−DiHLys-OH、Asn、またはGly；
Xaa11はhLeu、Ser、hSer、hSer(Me)、Thr、alloThr、H-γ4−DiHThr-OH、Asn、Gln、hGln、Dap、Tyr、H-γ4−DiHTyr-OH、またはHis；
Xaa12はDPro、DAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、DArg、Gly、またはNlys、および
Xaa13はPro、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、DPro、Oic、Tic、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、またはNglu、またはDGlu；
但し、
Xaa12はDAla、DVal、DSer、DGlu、DTyr、DLys、またはDArgであり；
さらに、
Xaa11がTyrであるとき、Xaa1はArg、hArg、Glu(Phe)、Glu(フェネチル)、Dab(Phe)、またはLys(Phe)、および／または
Xaa2はDap(Phe)、またはAsp(Phe)である）。
【００８５】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、以下から選択される、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である：
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hSer(Me)-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Dap-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-alloThr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hSer-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hGln-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Oic-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Nglu-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-[H-γ4−DiHTyr-OH]-DPro-Pro-)；
シクロ(-Dab(Phe)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DAla-Ala-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DVal-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DTyr-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Val-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Nlys-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Nglu-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Nlys-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-[H-β3-HGln-OH]-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-[H-β3-HLys-OH]-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-[H-γ4−DiHLys-OH]-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pip-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Azt-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-).
【００８６】
本発明の更なる特定の態様では、β−ヘアピンペプチド模倣体は、以下から選択される、一般式Ｉで示される化合物、およびその製薬的に許容し得る塩である：
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-[H-γ4−DiHThr-OH]-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-DPro-)；
シクロ(-OctGly-Phe-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-OctGly-Dap(Phe)-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Dab(オクタノイル)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Glu(Phe)-Glu-Thr-AllylGly-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Glu(Phe)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；
シクロ(-Glu(Phe)-Glu-Thr-AllylGly-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr- DPro-Pro-).
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DVal-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DTyr-Val-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DTyr-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DLys-Glu-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DSer-Val-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DSer-Tyr-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DSer-Lys-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-[H-β3-HPro-OH]-)；
シクロ(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-DPro-DGlu-)；
シクロ(-Arg-Val-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-DPro-)；
シクロ(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-DPro-)；
シクロ(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Glu-)；
シクロ(-Arg-Val-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Oic-Gln-Lys-Thr-DPro-Glu-)。
【００８７】
本発明の更なる特定の態様では、Xaa12は、DPro、Gly、DAla、DVal、DLys、DArg、DTyr、DSer、DGlu、またはNlysであり、Xaa13はPro、DPro、Glu、Asp、Ala、Val、Thr、Lys、Tyr、Oic、Tic、H-β3-HPro-OH、H-γ4−DiHPro-OH、Nglu、またはDGluである。
【００８８】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、樹脂上で直鎖状ペプチドの合成を含んでなる手順に準じて製造することができる。ジペプチドアミノ酸残基および／または特定の長さの更なる側鎖で伸長したアミノ酸残基を、商業的に入手可能な、または事前に合成された、当分野で知られている、あるいは直交保護基ストラテジーを適用することにより樹脂上で直鎖状ペプチドの合成を含んでなる手段に準じて合成された、アミノ酸ビルディングブロックとして導入する。例えば、アミノ酸残基のアミノ基を有する側鎖をAlloc-保護等することで、個別に脱保護した後、最終的にジペプチドアミノ酸残基または特定の長さの更なる側鎖によって伸長したアミノ酸残基を樹脂上で生じるよう誘導体化しやすくなる。
【００８９】
本発明の製造方法は、上記一般式Ｉのβ−ヘアピンペプチド模倣体のライブラリーを得るためのパラレルアレイ合成として好都合に実施することができる。このようなパラレル合成により、一般式Ｉの数多くの（通常２４〜１９２、典型的には９６）化合物のアレイを、高い収率と規定された純度で得ることができ、二量体や重合体の副生成物の形成を最小限にすることが可能である。固体支持体（即ち、固体支持体＋リンカー分子）、テンプレート及び環化部位の適切な選択は、それにより重要な役割を果たす。
【００９０】
官能基化固体支持体は、ジビニルベンゼン（好ましくは１〜５％）で架橋されたポリスチレン、ポリエチレングリコールスペーサー（Tentagel（登録商標））でコーティングされたポリスチレン、およびポリアクリルアミド樹脂から好都合に誘導される（D. Obrecht, J.M. Villalgordo, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998）。
固体支持体はリンカー（即ち、一端に固体支持体に結合させるためのアンカー基と、他端に後の化学的変換および開裂手順のために用いる選択的に開裂可能な官能基を含む二官能性スペーサー分子）で官能基化される。本発明では２つのタイプのリンカーが用いられる。
【００９１】
タイプ１リンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するようにデザインされる（H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790）。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する。このようなリンカー構造で官能基化された樹脂の例としては、４−[(((2,4−ジメトキシ-フェニル)Fmoc−アミノメチル) フェノキシアセトアミド)アミノメチル]PS樹脂、４−[(((2,4−ジメトキシフェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシ−アセトアミド)アミノメチル]−4−メチル−ベンズヒドリルアミンPS樹脂(RinkアミドMBHA PS樹脂)、および4−[(((2,4−ジメトキシ−フェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンPS樹脂(RinkアミドBHA PS樹脂)が挙げられる。好ましくは、支持体は、ジビニルベンゼン（最も好ましくは１〜５％）で架橋され、４−(((2,4−ジメトキシフェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミド）リンカーを用いて官能化されたポリスチレンから誘導される。
【００９２】
タイプ２のリンカーは、酸性条件で最終的にカルボキシル基を放出するようにデザインされる。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基と、酸に不安定なエステル（一般に酸に不安定なベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステル）を形成する、このようなリンカー構造の例としては２−メトキシ−4−ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin（登録商標）リンカー)、４−(2,4−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ(Rink リンカー)、４−(4−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ)酪酸(HMPB リンカー)、トリチルおよび2−クロロトリチルが挙げられる。好ましくは、支持体は、ジビニルベンゼン（最も好ましくは１〜５％）で架橋され、２−クロロトリチルリンカーを用いて官能化されたポリスチレンから誘導される。
【００９３】
パラレル合成として実施するとき、本発明の製造方法は、本明細書の以下に記載するとおり好都合に実施することができるが、本発明の単一の化合物を合成することが望まれる場合、これらの手順をどのように修正しなければならないかは、当業者には直ぐに解ることであろう。
【００９４】
パラレル法によって合成される化合物の総数に等しい数の反応容器に、25〜1000ｍg、好ましくは60ｍg、の適当な官能基化固体支持体、好ましくは１〜５％架橋ポリスチレンまたはTentajel樹脂、をロードする。
【００９５】
用いる溶媒は、樹脂を膨潤することが可能なものである必要があり、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、n-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコールなどが挙げられるが、これに限定されない。少なくとも１つの成分として極性溶媒(例えば20％TFE/DCM、35％THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂に結合したペプチド鎖の高い反応性と溶媒和を確保する上で有益である(G.B. Fields, C.G. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202−4207)。側鎖の官能基を保護している、酸に不安定な基に影響を及ぼさないマイルドな酸性条件下でＣ末端のカルボン酸基を放出する様々なリンカーの開発が、保護されたペプチドフラグメントの合成においてかなり進んでいる。２−メトキシ−4−ヒドロキシベンジルアルコールから誘導されたリンカー(Sasrin（登録商標）リンカー、Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005−4008)は、希トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中0.5〜1％ＴＦＡ）で開裂可能であり、ペプチド合成中のFmoc 脱離条件に対しても安定であり、Boc/tBuベースのさらなる保護基はこの保護スキームに適合している。本発明の製造方法に適当な他のリンカーとしては、超強酸に不安定な４−(2,4−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシリンカー(Rinkリンカー、H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787−3790)（ペプチドの脱離にDCM中の10％酢酸またはDCM中0.2％トリフルオロ酢酸が必要）、４−(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ)酪酸から誘導されるリンカー(HMPB-リンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991, 1990 131)（酸に不安定なすべての側鎖保護基を含むペプチドフラグメントを得るため、１％ＴＦＡ/DCMで開裂）、そしてさらに、２−クロロトリチルクロリドリンカー(Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943−3946)（氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を３０分間用いてペプチドの脱離が可能）が挙げられる。
【００９６】
アミノ酸、およびそれぞれのその残基、のための適当な保護基は、例えば以下のとおりである。
−アミノ基(例えば、リジンの側鎖にも存在する)の保護基
Cbz        ベンジルオキシカルボニル
Boc          tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc        9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc        アロイルカルボニル
Teoc        トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc        トリクロロエトキシカルボニル
Nps        o-ニトロフェニルスルホニル；
Trt        トリフェニルメチルまたはトリチル；
−カルボキシル基（例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸の側鎖にも存在する）の（アルコール成分とのエステルに変換することによる）保護基
tBu        tert-ブチル
Bn        ベンジル
Me        メチル
Ph        フェニル
Pac        フェナシル
アリル
Tse        トリメチルシリルエチル
Tce        トリクロロエチル；
−グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖に存在する)の保護基
Pmc        2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts          トシル(即ちp-トルエンスルホニル)
Cbz        ベンジルオキシカルボニル
Pbf        ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル；
−ヒドロキシ基（例えば、トレオニン及びセリンの側鎖に存在する）の保護基
tBu        tert-ブチル
Bn        ベンジル
Trt        トリチル。
【００９７】
９−フルオレニルメトキシカルボニル−(Fmoc)−保護アミノ酸誘導体は、好ましくはビルディングブロックとして、本発明のβ−ヘアピンループ模倣体の構築に用いられる。脱保護、即ちFmoc基の切断、には、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンまたはＤＭＦ中の2％DBU/2％ピペリジン、並びにＣＨ2Ｃｌ2中の25％ ヘキサフルオロイソプロパノールが用いられる。
【００９８】
反応物質、即ちアミノ酸誘導体、の量は、最初に反応チューブに量り入れた官能基化固体支持体（典型的にはポリスチレン樹脂に対し0.1〜2.85 meq/g）１グラムあたりのミリ当量として、通常１〜２０当量である。
【００９９】
反応物質、即ちアミノ酸誘導体、の量は、最初に反応チューブ内に量り入れた官能基化固体支持体のミリ当量/グラム(meq/g)に基づいて1〜20当量である(典型的には0.1〜2.85meq/gポリスチレン樹脂)。所望により、反応物質のさらなる当量を用いて妥当な時間に反応が完結するよう操作することができる。好ましいワークステーション（但し、それに限定されるものではないが）は、Labsource’s Combi-chem station、Protein Technologies’Symphony and MultiSyn Tech’s-Syro合成装置であり、後者は、固体支持体から完全に保護された直鎖ペプチドを脱離するプロセス中、さらにトランスファーユニットとリザーバボックスを備えている。すべての合成装置は管理された環境を提供することが可能であり、例えば、室温と異なる温度で、並びに、所望により不活性ガス雰囲気下で、反応を行うことができる。
【０１００】
アミド結合の形成には、アシル化工程のためのα−カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342)等の通常用いられるカルボジイミドによって行う場合、得られるジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は、通常用いられる溶媒にそれぞれ不溶および可溶である。カルボジイミド法の別法では、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、Koenig & Geiger、Chem. Ber. 1970、103、788-798)がカップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは、脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、遅いカップリング反応を改善する触媒として作用する。ある種のホスホニウム試薬を、直接のカップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14、1219-1222、Synthesis 1976, 751-752)、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Py BOP、Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、または2-(1H-ベンゾトリアゾール1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート(TBTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HBTU、Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)として用いられ、これらホスホニウム試薬も、保護されたアミノ酸誘導体とのHOBtエステルのin situ形成に適している。より最近では、ジフェノキシホスホリルアジド(DPPA)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール−１−イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート(TATU)、またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール(HOAt、Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279 2281)または(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-N,N,N’,N’-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボーレート(TCTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HCTU、Marderv, Shivo and Albericio：HCTU and TCTU：New Coupling Reagents：Development and Industrial Applications, Poster Presentation, Gordon Conference February 2002)もカップリング剤として用いられ、1,1,3,3-ビス(テトラメチレン)クロロウロニウム ヘキサフルオロ-ホスフェート(PyClU)（特にN-メチル化アミノ酸のカップリング用に）(J. Coste, E. Frerot, P. Jouin, B. Castro, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1967)またはペンタフルオロフェニル ジフェニル-ホスフィネート(S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1991, 32、6711)も用いられる。
【０１０１】
ほぼ定量的なカップリング反応が必須であるという事実から、反応が完結したという実験的エビデンスを得ることが望ましい。樹脂に結合したペプチドのアリコートに対する陽性比色反応が定量的に第1級アミンの存在を示す、ニンヒドリン試験(Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)は、各カップリング工程後に容易に速やかに実施することができる。Fmoc化学は、Fmoc発色団が塩基で放出されると、その分光光度的検出が可能になる(Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
【０１０２】
下記の２つの方法の１つにより純粋な溶媒に反復的に暴露することにより、各反応容器内の樹脂に結合した中間体を洗浄し過剰の残存試薬、溶媒、および副生成物を除去する。
１）反応容器を溶媒（好ましくは５ｍＬ）で満たし、５〜３００分間、好ましくは１５分間攪拌し、次いで排液して溶媒を除去する、
２）反応容器を溶媒（好ましくは５ｍＬ）で満たし、試験チューブまたはバイアルなどの受取容器に排液する。
上記の両洗浄手順を最高約５０回（好ましくは約１０回）繰り返し、洗浄物のＴＬＣ、ＧＣ、または検査などの方法により、試薬、溶媒および副生成物の除去効率をモニターする。
【０１０３】
反応チューブ内で樹脂に結合した化合物と試薬とを反応させ、次いで過剰の試薬、副生成物、および溶媒を除去する上記手順を、最終的に樹脂に結合した完全に保護された直鎖ペプチドが得られるまで一連の変換を繰り返す。
【０１０４】
この完全に保護された直鎖ペプチドを固体支持体から脱離する前に、所望により、分子内に存在する１つまたは幾つかの保護された官能基を選択的に脱保護し、脱保護されたその反応性の基を適当に置換することが可能である。これを行うためには、最初に目的の官能基を、存在する他の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に脱離することができる保護基で置換する必要がある。
Alloc(アロイルカルボニル)はアミノ保護基の一例であり、アリルはカルボン酸保護基の一例である。いずれの基も、ＣＨ2Ｃｌ2中のPdおよびフェニルシランを用いて、分子内に存在する他の保護基（例えばFmoc）に影響を及ぼすことなく選択的に脱離することができる。次いで、このように脱保護された反応性の基を、所望の置換基を導入するのに適した試薬で処理することができる。即ち、例えば、アミノ基は、導入すべきアシル置換基に対応するアシル化剤を用いてアシル化することができ、カルボキシル基は、アミノ置換基を導入して誘導体化することができる。好ましくは、Allocまたはアリルは、室温で１５分間、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中、0.2当量のテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0) (10 mM)および10当量フェニルシランを適用することにより脱離する。濾過および樹脂の洗浄後、新しい試薬溶液を用いてこの手順を繰り返すことにより脱保護を行う。脱保護したアミノ基の場合には、続いての適当に保護されたアミノ酸またはカルボン酸のカップリングは、例えば、上記のアミド結合形成のための試薬／反応条件を適用することにより行うことができる。同様に、例えば、カルボキシル基を脱保護した後、適当に保護されたアミノ酸またはアミンのカップリングのために同じ試薬／反応条件を適用することができる。
【０１０５】
完全に保護された直鎖ペプチドの固体支持体からの脱離は、ロードした樹脂を、開裂に用いる試薬の溶液(好ましくは３〜５ｍＬ）に暴露することにより達成される。温度調節、攪拌、および反応のモニタリングは上記のごとく実施する。トランスファーユニットを介して反応容器をリザーバーチューブを含むリザーバーボックスと接続し、開裂した生成物溶液を効率的に回収する。次に、反応容器中に残る樹脂を上記のごとく３〜５ｍＬの適切な溶媒で２〜５回洗浄し、分離した生成物をできる限り抽出する（洗い流す）。得られた生成物溶液を混入を避けるよう注意しながら混合する。次に、個々の溶液/抽出物を必要に応じて操作して最終化合物を単離する。典型的操作としては、蒸発、濃縮、液体/液体抽出、酸性化、塩基性化、中和、または溶液中でのさらなる反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
固体支持体から開裂し塩基で中和した、完全に保護された直鎖ペプチド誘導体を含む溶液を蒸発させる。次に、環化をＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどの溶媒を用いて溶液中で行う。上に記載した種々のカップリング剤を環化に用いることができる。環化の継続時間は約6〜48時間、好ましくは約16時間である。反応を進行させ、次いで、例えばＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高性能液体クロマトグラフィ）を行う。次に、溶媒を蒸発させて除去し、完全に保護された環状ペプチド誘導体を、水と混和しない溶媒（例えばＤＣＭ）に溶解し、該溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出し、過剰のカップリング剤を除去する。
【０１０７】
最終的に、完全に保護されたペプチド誘導体を、９５％ＴＦＡ、２．５％Ｈ２Ｏ、２．５％ＴＩＳ、または保護基の開裂を行うための別のスカベンジャー混合物で処理する。開裂反応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは約２．５時間である。
【０１０８】
あるいはまた、固体支持体からの完全に保護されたペプチドの脱離および完全な脱保護はガラス容器中で手作業で達成することができる。
【０１０９】
完全に脱保護した後、例えば以下の方法をさらなる後処理に用いることができる：
１）揮発性物質を蒸発乾固し、粗製のペプチドを水中２０％ＡｃＯＨに溶解し、イソプロピルエーテルまたは適切な他の溶媒で抽出する。水層を回収して蒸発乾固し、完全に脱保護されたペプチド、シクロ(−Xaa1−Xaa2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−)を最終生成物として得る；
２）脱保護混合物を減圧下で濃縮する。好ましくは０℃にてジエチルエーテル中、完全に脱保護されたペプチドを沈殿させた後、該固体を最高約１０回、好ましくは３回洗浄し、乾燥して、完全に脱保護されたペプチド、シクロ(−Xaa1−Xaa2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−)を最終生成物として得る。
【０１１０】
純度によって、上記のとおり得られた最終生成物を生物学的アッセイに直接用いることができるか、またはさらに精製（例えば、分取ＨＰＬＣにより）する必要がある。
上に記載したとおり、所望により、次いで、得られた完全に脱保護された環状生成物を製薬的に許容し得る塩に変換するか、または得られた製薬的に許容し得るまたは許容されない塩を、対応する遊離化合物または異なる製薬的に許容し得る塩に変換することができる。これら操作はいずれも当該分野でよく知られた方法により実施することができる。
【０１１１】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、炎症性の疾患または肺疾患または感染症または免疫学的疾患又は心疾患又は神経変性疾患がセリンプロテアーゼ活性が介在するまたはそれに起因する、あるいは、癌がセリンプロテアーゼ活性が介在するまたはそれに起因する、広範囲の適用に用いることができる。プロテアーゼ阻害剤を用いた処置に適している病気または疾患の制御または予防のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体をそれ自体で投与するか、あるいは当業者に周知の担体、希釈剤または賦形剤とともに適当な製剤として適用することができる。
【０１１２】
α１アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺気腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、嚢胞性線維症（CF）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、突発性肺線維症（IPF）、気管支拡張症、気管支拡張（bronchodilation）、慢性気管支炎、多発性硬化症、急性呼吸促迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、肺高血圧（PH）、肺動脈高血圧（PAH）、膵炎、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性皮膚疾患、血管形成術後の再狭窄、全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血再かん流傷害、心肥大、心筋炎、急性心筋梗塞（AMI）、心不全、心臓移植、炎症性腸疾患（IBD）、大腸炎、クローン病、刺激結腸（adaptive colitis）または癌（肺癌、乳癌または血管形成または転移に関連する癌が挙げられるがこれに限定されない）等の疾患の、治療、予防、調節、またはリモデルに用いる場合、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を単独で、幾つかのβ−ヘアピンペプチド模倣体の混合物として、他の抗炎症薬あるいは抗菌薬または抗癌剤と組み合わせて、および／または他の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体はそれ自体でまたは医薬組成物として投与することができる。
【０１１３】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を含有する医薬組成物は、常套的混合、溶解、顆粒化、コーティング錠製造、湿式粉砕（levigating）、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物は、活性本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の、医薬的に用いることができる調製物への加工を促進する、１またはそれ以上の生理学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて常套的方法で製剤化することができる。適切な製剤は選択した投与方法に依存する。
【０１１４】
局所投与用の本発明のβ-ヘアピンペプチド模倣体は、当分野で周知の溶液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。
【０１１５】
全身用製剤としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下、または腹腔内注射により投与するために設計されたもの、および経皮、経粘膜、経口、または肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【０１１６】
注射用の本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、適切な溶液、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液中で製剤化することができる。溶液は、製剤用試薬、例えば懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含有することができる。あるいはまた、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、使用前は適当なビークル、例えば無菌発熱性物質除去水と混合するための粉末の形態であってもよい。
経粘膜投与用として、当分野で知られているように、透過する障壁に適した浸透剤を製剤に用いる。
【０１１７】
経口投与用としては、化合物を、本発明の活性なβ−ヘアピンペプチド模倣体を当分野で知られている製薬的に許容される担体と混合することにより容易に製剤化することができる。そのような担体は、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を、処置される患者が経口摂取するための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、サスペンジョン剤、粉末剤などとして製剤化するのを可能にする。例えば粉末剤、カプセル剤、および錠剤などの経口製剤に適した賦形剤には、充填剤、例えば糖（ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびソルビトール等）、セルロース調製物（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等）、顆粒化剤、および結合剤が含まれる。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を加えることができる。所望により、固体の剤形には、標準的な技術を用いて糖コーティングまたは腸溶コーティングを施すことができる。
【０１１８】
懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口用液体製剤に適した担体、賦形剤、または希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコールなどが挙げられる。さらに香味料、保存料、着色料などを加えることができる。
口腔投与用の組成物は、当分野において知られているように製剤化される、錠剤、トローチ剤などの剤形をとり得る。
【０１１９】
吸入投与による投与では、適当なプロペラント（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素または他の適当なガス）を用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体が好都合に送達される。加圧エアロゾル剤の場合、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより、投与単位を決定することができる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体および適当な粉末基剤（ラクトースまたはデンプン等）の粉末混合物を含有する、吸入器（inhalerまたはinsufflator）で用いるためのゼラチン等のカプセルやカートリッジを製剤化してもよい。
【０１２０】
化合物を、適当な坐薬用基剤（例えばココアバターまたは他のグリセリド）と共に坐薬などの直腸または膣用組成物に製剤化することもできる。
【０１２１】
上記の製剤に加えて、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）および筋肉内注射により投与することができる。そのようなデポー製剤の製造では、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬を、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容し得る油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性塩として製剤化することができる。
【０１２２】
さらに、他の医薬的デリバリーシステム、例えば当該分野でよく知られたリポソームおよびエマルジョンを用いることができる。ある種の有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド）も用いることができる。さらに、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、持続放出システム（例えば、治療薬剤を含む固体ポリマーの半透過マトリックスを用いて送達することができる。様々な持続放出材料が確立され、当業者にはよく知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて化合物を数週間〜１００日間以上放出することができる。治療薬剤の化学的性質と生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いることができる。
【０１２３】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は荷電した残基を含んでいるので、それ自身としてまたは製薬的に許容し得る塩として、いずれかの上記製剤に含有させることができる。製薬的に許容し得る塩は、対応の遊離形態の場合と比べて、水性のまたは他のプロトン性溶媒に溶けやすくなる。特に適当な製薬的に許容し得る塩としては、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸およびスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸等）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチル−ベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、および他の有機のプロトン酸（アスコルビン酸等）との塩が挙げられる。適当な無機酸は、例えばハロゲン化水素酸（塩酸等）、硫酸およびリン酸である。
【０１２４】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体、その組成物は、一般的には、意図する目的を達成するのに効果的な量で用いられる。使用する量は具体的な適用に依存すると理解される。
【０１２５】
ベータヘアピン模倣体による処置に適している疾患の処置または予防のための局所投与のための治療的有効量は、例えば実施例に記載のin vitroアッセイを用いて決定することができる。疾患が顕在化している間、または顕在化していない場合でも治療を適用することができる。当業者は、過度な実験を行うことなく局所的に疾患を治療するための治療的有効量を決定することができるだろう。
【０１２６】
全身投与の治療的有効用量は、in vitroアッセイから最初に推定することができる。例えば、用量は、動物モデルにおいて、細胞培養で決定したＩＣ５０を含む循環β−ヘアピンペプチド模倣体の濃度範囲を達成するように処方することができる。そのような情報を用いてヒトで有用な用量をより正確に決定することができる。
初期用量も、当該分野でよく知られた技術を用いてin vivoデータ（例えば動物モデル）から決定することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を容易に最適化することができるだろう。
セリンプロテアーゼとしての適用用量は、治療効果を維持するのに充分な本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の血漿濃度をもたらすために個々に調整することができる。治療的有効血清濃度は、毎日複数回用量を投与することにより達成することができる。
局所投与または選択的摂取の場合、本発明のβ-ヘアピンペプチド模倣体の有効局所濃度は血漿濃度と関連するものでなくてもよい。当業者は、過度な実験を行うことなく治療的に有効な局所濃度を最適化することができるだろう。
当然、投与するβ−ヘアピンペプチド模倣体の量は、治療する対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法、および処方する医師の判断に依存するだろう。
【０１２７】
通常、本明細書に記載のβ−ヘアピンペプチド模倣体の治療的有効量は、実質的な毒性を生じることなく治療効果をもたらすだろう。
【０１２８】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬の毒性は、ＬＤ５０（ポピュレーションの５０％に対する致死用量）またはＬＤ１００（ポピュレーションの５０％に対する致死用量）を決定するなどの細胞培養または実験動物を用いる標準的医薬的手順により決定することができる。毒性作用と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これら細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトに用いて毒性がない用量範囲を処方するのに用いることができる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性がない有効用量を含む一定の循環濃度範囲内にある。該用量は、用いる剤形と用いる投与経路に応じてその範囲内で変更しうる。正確な製剤、投与経路、および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl et al. 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutic, Ch.1, p.1参照)。
【０１２９】
本発明は、通常天然にみられる質量数または質量と異なる質量数または質量を有する原子により置換される場合（例えば２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１２９Ｉなどで豊富化された化合物）を除き、一般式：シクロ（−Xaa１−Xaa２−Ｔｈｒ３−Xaa４−Ｓｅｒ５−Xaa６−Xaa７−Xaa８−Xaa９−Xaa１０−Xaa１１−Xaa１２−Xaa１３−）で示される化合物と同一の化合物を包含する。これらの同位体類似体およびその医薬的塩、および製剤は、それに限定されるものではないが、例えばin vivo半減期の微調整によって最適化された投薬計画がもたらされる場合、治療および／または診断において有用な物質であると考えられる。
以下の実施例で本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１３０】
１．ペプチド合成
最初に保護されたアミノ酸残基の樹脂へのカップリング
１ｇ（１．４ｍＭｏｌ）の２−クロロトリチルクロリド樹脂（１．４ｍＭｏｌ／ｇ、１００〜２００メッシュ、コポリ（スチレン−１％ＤＶＢ）ポリマーマトリックス、Barlos et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946）を乾燥フラスコに入れた。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁し、持続的振盪下、室温で３０分間膨潤させた。９６０μｌ（４当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）と混合したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の０．９８ｍＭｏｌ（０．７当量）の最初に適切に保護されたアミノ酸残基（下記参照）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で４時間振盪した後、樹脂をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）で順次に洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（１７／２／１、１０ｍＬ）の溶液を樹脂に加え、懸濁液を３０分間振盪した。ろ過後、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）、ＭｅＯＨ（１ｘ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）、ＭｅＯＨ（１ｘ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）の順番に洗浄し、次いで真空下で６時間乾燥した。
典型的な充填量を０．６〜０．７ｍＭｏｌ／ｇとした。
下記の予め充填した樹脂を調製した：
Fmoc-Ser(tBu)-O-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Ala-O-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Pro-O-2-クロロトリチル樹脂およびFmoc-Oic-O-2-クロロトリチル樹脂。
２４〜９６反応容器を用い、Ｓｙｒｏペプチド合成装置（ＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈ）を用いて合成を行った。各容器に、０．０４ｍＭｏｌの上記樹脂を入れ、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦでそれぞれ１５分間膨潤させた。下記反応サイクルをプログラムし、実施した。
工程    試薬                                        時間
1        DMF、洗浄                                  5x1分
2        20％ ピペリジン/DMF                        1x5分、1x15分
3        DMF、洗浄                                  5x1分
4        3.6当量Fmoc アミノ酸、3.6当量HOAT/DMF
+3.6当量DIC/DMF                            1x40分
5        DMF、洗浄  1x1分
6        3.6当量Fmoc アミノ酸、3.6当量HOAT/DMF
+3.6当量HATU
+7.2当量DIPEA                              1x40分
特記しない限り、アミノ酸の最終カップリングに次いで上記反応サイクルの工程1〜3を適用することによりFmoc脱保護を行った。
適当に保護されたアミノ酸ビルディングブロックは、商業的に入手可能かまたは当分野で知られているように合成することができる。
【０１３１】
アミノ基またはカルボキシル基を有する側鎖へのカルボン酸またはアミノ酸の結合
手順Ａ
樹脂上で選択的に脱保護した直鎖ペプチドへのカルボン酸またはアミノ酸の結合：
樹脂に結合したペプチドに存在するアミノ官能基からAlloc保護基をまたはカルボキシ官能基からアリル保護基を脱離するために、新たに蒸留したＣＨ2Ｃｌ2にて樹脂（０．０４ｍＭｏｌ）を少なくとも１５分膨潤させた後、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の０．２当量のテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍＭ）および１０当量フェニルシランを加えた。反応混合物を１５分間室温にて振盪した後、樹脂を濾過し、新たに試薬の溶液を加えてこの手順を繰り返した。樹脂を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦおよびＥｔ2Ｏで順次に洗浄した後、樹脂をＣＨ2Ｃｌ2にて再度膨潤させ、続いて、ＤＭＦに溶解した３．６当量の所望の酸および３．６当量のＨＯＡｔと、ＤＭＦに溶解した３．６当量ＤＩＣとの混合物を加え、反応混合物を時々攪拌する以外は１時間静置することにより、カルボン酸または適当に保護されたアミノ酸を結合させた。濾過し、樹脂をＤＭＦで３回洗浄した後、ＤＭＦに溶解した3.6当量の同所望の酸および3.6当量HOAtの混合物と、ＤＭＦに溶解した3.6当量HATUおよび7.2当量DIPEAの混合物を用い、この手順を繰り返すことにより、カップリングを完結した。
アミノ基を有する側鎖の場合、上記プロトコルによりカップリングすべき酸はオクタン酸またはN-Boc保護フェニルアラニンであり、カルボキシ基を有する側鎖の場合、上記プロトコルによりカップリングすべき酸は、ｔBuでカルボキシ基が保護されたフェニルアラニンである。
【０１３２】
環化および環化したペプチド骨格の後処理
完全に保護されたペプチド断片の開裂
合成が完結した後、樹脂（０．０４ｍＭｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１％ＴＦＡ、１ｍＬ（０．１３ｍＭｏｌ、３．４当量）に３分間懸濁し、ろ過し、次いで濾液をＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％ＤＩＥＡ、１ｍＬ（０．５８ｍＭｏｌ、１４．６当量）で中和した。開裂を確実に完結させるためこの手順を３回反復した。濾液を蒸発乾固し、生成物の試料を９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．５％水、および２．５％トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）を含む開裂混合物を用いて完全に脱保護し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）およびＥＳＩ  ＭＳによる分析により直鎖ペプチド合成の効率をモニターした。
【０１３３】
直鎖ペプチドの環化
完全に保護された直鎖ペプチド（０．０４ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（４μＭｏｌ／ｍＬ）に溶解した。次に、３０．４ｍｇ（０．０８ｍＭｏｌ、２当量）のＨＡＴＵ、１０．９ｍｇ（０．０８ｍＭｏｌ、２当量）のＨＯＡｔおよび２８μｌ（０．１６ｍＭｏｌ、４当量）のＤＩＥＡを加え、混合物を２５℃で１６時間ボルテックスし、次いで高真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９０／１０：ｖ／ｖ）に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２相を蒸発させ、完全に保護された環状ペプチドを得た。
【０１３４】
環状ペプチドの完全脱保護
得られた環状ペプチドを、８２．５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、および２．５％エタンジチオール（ＥＤＴ）を含む開裂混合物、３ｍＬに溶解した。混合物を２５℃で２．５時間放置し、次いで真空下で濃縮した。完全に脱保護された環状ペプチドを０℃のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で沈殿させた後、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、次いで乾燥させた。
分取ＨＰＬＣにて組成物を精製後、ペプチドを凍結乾燥（白色の粉末）し、以下の分析法により分析した。
【０１３５】
分析方法Ａ（実施例１〜１７、１９、３９〜４９）
分析用ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ，分）の測定は、Ascentis Express C18 カラム, 50 x 3.0 mm, (cod. 53811-U- Supelco)を使用し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（ＣＨ3ＣＮ＋０．０１％ＴＦＡ）を以下のグラジェントで用いて行った：０−０．０５分：９７％Ａ，３％Ｂ、４．９５分：３％Ａ，９７％Ｂ、５．３５分：３％Ａ，９７％Ｂ、５．４０分：９７％Ａ，３％Ｂ。
流速＝１．３ｍＬ／分、ＵＶ＿Ｖｉｓ＝２２０ｎｍ．
【０１３６】
分析方法Ｂ（実施例１８）
分析用ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ，分）の測定は、Ascentis Express C18 カラム, 50 x 3.0 mm, (cod. 53811-U- Supelco)を使用し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（ＣＨ3ＣＮ＋０．０１％ＴＦＡ）を以下のグラジェントで用いて行った：０−０．０５分：９７％Ａ，３％Ｂ、３．４０分：３３％Ａ，６７％Ｂ、３．４５分：３％Ａ，９７％Ｂ、３．６５分：３％Ａ，９７％Ｂ、３．７０分：９７％Ａ，３％Ｂ。
流速＝１．３ｍＬ／分、ＵＶ＿Ｖｉｓ＝２２０ｎｍ．
【０１３７】
分析方法Ｃ（実施例２０〜３８）
分析用ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ，分）の測定は、Xselect CSH C18 XP カラム, 100 x 3.0 mm, (cod. 186006107, Waters)を使用し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（ＣＨ3ＣＮ＋０．０１％ＴＦＡ）を以下のグラジェントで用いて行った：０−０．０５分：９５％Ａ，５％Ｂ、１０．０５分：３％Ａ，９７％Ｂ、１２．０５分：３％Ａ，９７％Ｂ、１２．１０分：９５％Ａ，５％Ｂ。
流速＝０．６ｍＬ／分、ＵＶ＿Ｖｉｓ＝２２０ｎｍ．
【０１３８】
実施例１〜１３、１６、２０、２２、２５−３３、３５−３７、４３、４７、４８をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Ser(tBu)-O-2-クロロトリチルとした。この樹脂にXaa４（最終的に４位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂-Ser5-Xaa4-Thr3-Xaa2-Xaa1-Xaa13-Xaa12-Xaa11-Xaa10-Xaa9-Xaa8-Xaa7-Xaa6。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１３９】
実施例１４をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Ser(tBu)-O-2-クロロトリチルとした。この樹脂にXaa４（最終的に４位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂-Ser5−Xaa4−Thr3−Dap2−Xaa1−Xaa13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9−Xaa8−Xaa7−Xaa6。最終のＦｍｏｃ脱保護の前に、手順Ａを行ってフェニルアラニンをDap2の側鎖に結合した。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１４０】
実施例１５をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Ser(tBu)-O-2-クロロトリチルとした。この樹脂にXaa４（最終的に４位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂−Ser5−Xaa4−Thr3−Xaa2−Dab1−Xaa13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9−Xaa8−Xaa7−Xaa6。最終のＦｍｏｃ脱保護の前に、手順Ａを行ってオクタン酸をDab1の側鎖に結合した。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１４１】
実施例１７〜１９をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Ser(tBu)-O-2-クロロトリチルとした。この樹脂にXaa４（最終的に４位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂−Ser5−Xaa4−Thr3−Xaa2−Glu1−Xaa13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9−Xaa8−Xaa7−Xaa6。最終のＦｍｏｃ脱保護の前に、手順Ａを行ってフェニルアラニンをGlu1の側鎖に結合した。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１４２】
実施例２１、２３、２４をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Ala-O-2-クロロトリチル樹脂とした。この樹脂にThr3（最終的に３位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂−Ala4−Thr3−Xaa2−Xaa1−Xaa13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9−Xaa8−Xaa7−Xaa6−Ser5。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１４３】
実施例３４、３８、４５、４６をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Pro-O-2-クロロトリチル樹脂とした。この樹脂にXaa12（最終的に１２位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂−Pro13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9−Xaa8−Xaa7−Xaa6−Ser5−Xaa4−Thr3−Xaa2−Xaa1。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１４４】
実施例３９、４０、４９をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Pro-O-2-クロロトリチル樹脂とした。この樹脂にXaa7（最終的に７位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂−Pro8−Xaa7−Xaa6−Ser5−Xaa4−Thr3−Xaa2−Xaa1−Xaa13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
【０１４５】
実施例４１、４２、４４をTable 1に示す。ペプチドは以下のとおり合成した：
出発物質の樹脂を、上記のとおり調製したFmoc-Oic-O-2-クロロトリチル樹脂とした。この樹脂にXaa7（最終的に７位となる）を結合させた。以下の配列の直鎖ペプチドを上記手順に従って固体支持体上に合成した：樹脂−Oic8−Xaa7−Xaa6−Ser5−Xaa4−Thr3−Xaa2−Xaa1−Xaa13−Xaa12−Xaa11−Xaa10−Xaa9。上記のごとく最終Ｆｍｏｃ脱保護後、上記のごとくペプチドを樹脂から開裂させ、環化、脱保護および精製した。
上記の分析方法を用いて測定した、ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶ−純度をTable 1に示す。
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【０１４６】
２．生物学的方法
２．１．ペプチド試料の調製
凍結乾燥ペプチドをMicrobalance(Mettler MT5)で秤量し、ＤＭＳＯに溶解して最終濃度１０ｍＭとした。ストック溶液を遮光して＋４℃で保存した。生物学的分析は、特記しない限り、ＤＭＳＯ１％未満の分析条件下で行った。
【０１４７】
２．２．ヒト好中球エラスターゼの阻害
ヒト好中球エラスターゼ（Serva Electrophoresis, Germany）の加水分解活性を阻害する本発明のペプチドの能力を、合成テトラペプチド基質MeOSuc-AAPV-pNA （Bachem, Switzerland）を用い、以下のとおり測定した。
上記基質（０．３ｍＭ）およびヒト好中球エラスターゼ（１０ｎＭ）を、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ８，３００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）で連続希釈したペプチド（終濃度１％ＤＭＳＯ）とともに３７℃にてインキュベーションした。
次いで、ｐＮＡの放出を４０５ｎｍでの吸光度の変化を３０分間モニタリングすることにより追跡した。上記と同アッセイ条件でペプチドなしでの対照のアッセイは直線的に進行した。用量−応答データを４パラメータのＨｉｌｌの式に当てはめ、Graphpad (Prism 5)を用いてＩＣ５０値を求めた。
【０１４８】
２．３．ブタ膵エラスターゼの阻害
ブタ膵エラスターゼ（Sigma, USA）の加水分解活性を阻害する本発明のペプチドの能力を、合成トリペプチド基質MeOSuc-AAA-pNA（Bachem, Switzerland）を用い、以下のとおり測定した。
上記基質（１ｍＭ）およびブタ膵エラスターゼ（１５ｎＭ）を、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ８，１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）で連続希釈したペプチド（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）とともに３７℃にてインキュベーションした。
次いで、ｐＮＡの放出を４０５ｎｍでの吸光度の変化を３０分間モニタリングすることにより追跡した。上記と同アッセイ条件でペプチドなしでの対照のアッセイは直線的に進行した。用量−応答データを４パラメータのＨｉｌｌの式に当てはめ、Graphpad (Prism 5)を用いてＩＣ５０値を求めた。
【０１４９】
２．４．ヒトプロテアーゼ３の阻害
本発明のペプチドによるヒトプロテアーゼ3 (Elastin Products Company, USA)の不活性化を、合成トリペプチド基質Boc-Ala-Ala-Nva-SBzl (Elastin Products Company, USA)を用い、以下のとおり測定した。
上記基質(1mM)、4,4’-ジチオジピリジン(250μM)およびヒトプロテアーゼ3 (10nM)をアッセイバッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４，１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）で連続希釈したペプチド（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）とともに３７℃にてインキュベーションした。反応プロセスを３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０分間モニタリングすることにより追跡した。上記と同アッセイ条件でペプチドなしでの対照のアッセイは直線的に進行した。用量−応答データを４パラメータのＨｉｌｌの式に当てはめ、Graphpad (Prism 5)を用いてＩＣ５０値を求めた。
【０１５０】
３．０  結果
上記２．２〜２．４で行った実験の結果を、以下のTable 2 に示す。
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