(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0006592437.tif 000042
（式中、
ｙ１は、０、１、２、３、または４であり；
Ｘ１は、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１は、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され；
Ａは、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０から１００までの数であり、分数であってもよい平均値であり、ここで、ｎ１およびｎ２の合計は、少なくとも１であり；
ｐは、０または１であり；かつ
Ａ１は、以下から選択される連結基であり：
【化２】
0006592437.tif 000043
式中、Ｒ８は、単結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン；Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択され；
ここで、前記アルキルおよび前記アルキレンは、一以上のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルである）、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、メルカプト、またはアルキルチオで置換されていてもよい。）
で表される、毒性がなく組織適合性である繰り返し単位を複数含み、
以下の式：
【化３】
0006592437.tif 000044
（式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。）
によって特徴づけられる、ヨウ素化された繰り返し単位をさらに含む、生体適合性ポリマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項４】
Ａ１が、カルボニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項５】
ｎ１が、０であり、ｎ２が、平均値であり、１〜６である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項６】
ｎ２が、平均値であり、１〜２である、請求項５に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項７】
前記毒性がなく組織適合性である繰り返し単位が、以下の式で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー：
【化４】
0006592437.tif 000045
。
【請求項８】
前記毒性がなく組織適合性である繰り返し単位が、以下の式で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー：
【化５】
0006592437.tif 000046
式中、Ｒ３は、水素および直鎖および分岐のＣ１−Ｃ２３アルキルからなる群から選択される。
【請求項９】
前記毒性がなく組織適合性である繰り返し単位が、以下の式で表される、請求項８に記載の生体適合性ポリマー：
【化６】
0006592437.tif 000047
。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項８または９に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１１】
マクロマー性繰り返し単位をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１２】
以下の式で表される化合物：
【化７】
0006592437.tif 000048
式中、
ｙ１は、１、２、３、または４であり；
Ｘ１は、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１は、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され；
ｐは、０または１であり；かつ
ｐ＝１であるとき、Ａは、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；ｐ＝０であるとき、Ａは、直鎖のＣ１−Ｃ３アルキレンおよび分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−Ｃ３アルキレンおよび分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０から１００までの数であり、分数であってもよい平均値であり、ここで、ｎ１およびｎ２の合計は、少なくとも１である。
【請求項１３】
ｎ１が、０であり、ｎ２が、平均値であり、２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１＝Ｉであり、ｙ１＝２である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。    
【請求項１６】
以下の式を有する、請求項１２に記載の化合物：
【化８】
0006592437.tif 000049
。
【請求項１７】
以下の式を有する、請求項１２に記載の化合物：
【化９】
0006592437.tif 000050
式中、Ｒ３は、水素および直鎖および分岐のＣ１−Ｃ２３アルキルからなる群から選択される。
【請求項１８】
以下の式を有する、請求項１７に記載の化合物：
【化１０】
0006592437.tif 000051
。
【請求項１９】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマーを含む、生体適合性ポリマー組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマーを含む、生体適合性医療装置。
【請求項２２】
生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項２１に記載の医療装置。
【請求項２３】
前記生物学的に活性な化合物は、化学療法剤、非ステロイド性の抗炎症剤、ステロイド性の抗炎症剤、および創傷治療剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の医療装置。
【請求項２４】
ステントである、請求項２１に記載の医療装置。
【請求項２５】
ｎ２が、０より大きく、Ｒ３が、メチルであり、サブユニットが、Ｌ−乳酸に由来する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項２６】
ｎ２が、０より大きく、Ｒ３が、メチルであり、サブユニットが、Ｄ−乳酸に由来する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項２７】
ｎ２が、０より大きく、Ｒ３が、メチルであり、サブユニットが、Ｄ，Ｌ−乳酸に由来する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項２８】
ｎ２が、０より大きく、Ｒ３が、メチルであり、サブユニットが、Ｌ−乳酸に由来する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎ２が、０より大きく、Ｒ３が、メチルであり、サブユニットが、Ｄ−乳酸に由来する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎ２が、０より大きく、Ｒ３が、メチルであり、サブユニットが、Ｄ，Ｌ−乳酸に由来する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年８月７日に提出された米国仮出願番号第６１／８６３，２１６号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものであり、当該出願のすべての開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な生分解性および／または生体吸収性ポリマーを含む、生体適合性ポリマーの調製に有用な新しい種類の単量体フェノール化合物、およびこれらによって調製される生体適合性ポリマーに関する。これらのポリマーは、特に制限されないが、Ｘ線不透過性に適合し、医療装置用途および制御放出治療製剤に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
急速に発展しているバイオエンジニアリングの分野では、物理的、機械的、化学的および生理学的特性を広範囲に選択できる、異なる型のポリマーのさまざまなライブラリの要求が生まれている。特定のポリマー特性が開発下の特定の用途の要求に最適に合致しうるように、多くの異なる材料のライブラリが使用できることが望ましい。
【０００４】
多様なバイオエンジニアリング用途に適したポリマーの例としては、米国特許第５，０９９，０６０号；第５，６６５，８３１号；第５，９１６，９９８号および第６，４７５，４７７号に記載のもの、ならびに米国特許公開第２００６／００２４２６６号および第２００６／００３４７６９に記載のポリマーが挙げられる。埋め込み型医療装置においては、例えば機械的な屈曲が繰り返されるような厳しい機械的条件下であっても、その完全性および性能特性を長期間維持することが望ましいと考えられる多数の用途がある。多くの型の生体吸収性および／または生分解性ポリマーが知られているが、これらのポリマーの大部分において、ジフェノール性単量体は、適切に保護された二つのチロシン分子またはチロシン類縁体を、アミド結合を介して連結することにより調製される。これらのアミド結合は、生理学的条件下、加水分解によって分解せず、水溶性の低い単量体は非常にゆっくりと分解する。さらに、アミド水素の水素結合により、これらの単量体に由来するポリマーの溶融粘度は非常に高く、これによって熱的な処理工程がより難しくなる。加えて、生体吸収および／または生分解は、互いに必ずしも線形に関連していない、予想できない方向に機械的特性を変化させる傾向がある。
【０００５】
したがって、医療装置用途のために必要な機械的構造を支持する適切な水準だけでなく、望ましい生体吸収性および生分解性、熱的条件下における良好な加工性を有する生体適合性ポリマーが求められている。適度な生体浸食の速度を有し、生物医学的用途のための組織適合性材料としての使用に適した、無毒性のポリカーボネート、ポリアリーレート(polyarylates)および他のポリマーが依然として求められている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明は、所望の生体適合性ポリマーおよび移植可能な医療装置を作製するために有用なさまざまな型のポリマーの調製に有用である、新規な単量体を提供することにより、上記課題に対処する。
【０００７】
チロシル乳酸エステル、チロシルグリコール酸エステル、および関連する化合物等のヒドロキシ酸−フェノール化合物は、ヒドロキシ基の一つが芳香族（フェノール性）であり、他が脂肪族である、新規な種類のジオールモノマー／マクロマーである。これらは、例えば、ラクチド、ラクトン、および環状カーボネート等の環状の反応相手の開環反応の開始剤としてチロソールを用いることにより調製することができる。縮合重合において、コ−モノマーとして、かようなモノマーを他のジフェノールモノマーと共に用いると、脂肪族に由来するモノマーには欠けている剛性や機械的強度が得られ、医療用途のための生体吸収性ポリマーにおいて望ましい程度の柔軟性や分解性もまた得られる。
【０００８】
本発明は、ヒドロキシ酸−フェノールモノマーおよびこれらのモノマーを用いて合成される生体浸食性ポリマーに広く関連する。種々の実施形態において、ヒドロキシ酸−フェノールモノマーは、チロソールおよび／または関連する類縁体に由来する。特に、本発明の好ましい一実施態様は、天然に存在する４−（２−ヒドロキシルエチル）フェノール（または「チロソール」）ならびにホスゲンおよび／または生体適合性ジカルボン酸に由来する生体浸食性ポリカーボネートおよびポリアリーレートに関連する。
【０００９】
本発明の一実施態様は、以下の式で表される繰り返し構造単位を含む生体適合性ポリマーに関する：
【００１０】
【化１】
0006592437.tif 000002
【００１１】
式中、
ｙ１は、０、１、２、３、または４であり；
Ｘ１は、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され；
Ａは、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０から１００までの数であり、分数であってもよい平均値であり、ここで、ｎ１およびｎ２の合計は、少なくとも１であり；
ｐは、０または１であり；かつ
Ａ１は、以下から選択される連結基であり：
【００１２】
【化２】
0006592437.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ８は、単結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン；Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択され；
ここで、前記アルキルおよび前記アルキレンは、一以上のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、上記において定義されたものである）、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、メルカプト、またはアルキルチオで置換されていてもよい。
【００１４】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ-Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素およびＣ１−Ｃ２３アルキルから選択される。
【００１５】
本発明のポリマーの例としては、ポリカーボネート、ポリアリーレート、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼンおよびポリリン酸エステルが挙げられる。
【００１６】
本発明の他の実施態様は、以下の式で表されるヒドロキシ酸−フェノール化合物に関する：
【００１７】
【化３】
0006592437.tif 000004
【００１８】
式中、
ｙ１は、０、１、２、３、または４であり；
Ｘ１は、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され；
Ａは、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０から１００までの数であり、分数であってもよい平均値であり、ここで、ｎ１およびｎ２の合計は、少なくとも１であり；
ｐは、０または１であり；かつ
ここで、前記アルキルおよび前記アルキレンは、一以上のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−低級アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、メルカプト、またはアルキルチオで置換されていてもよい。
【００１９】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ-Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素およびＣ１−Ｃ２３アルキルから選択される。
【００２０】
本発明のさらに他の実施態様は、本明細書中に開示される生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物に関する。
【００２１】
本発明の一実施態様は、本明細書中に開示される生体適合性ポリマーを含む医療装置に関する。好ましい実施形態において、上記医療装置は、ステントである。
【００２２】
本発明の他の実施態様は、マクロマー性(macromeric)繰り返し単位、または、以下の式で表される繰り返し単位をさらに含む、独創的な生体適合性ポリマーに関する：
【００２３】
【化４】
0006592437.tif 000005
【００２４】
式中、Ｂは、−Ｏ−（（ＣＨＲ）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；Ｒは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１からＣ３のアルキルであり；ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１から１００までの範囲における整数であり；かつ、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している；または、
以下の式によって特徴づけられるチロソール繰り返し単位であり：
【００２５】
【化５】
0006592437.tif 000006
【００２６】
式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している；または、
以下の式によって特徴づけられる、ヨウ素化されたチロソール繰り返し単位であり：
【００２７】
【化６】
0006592437.tif 000007
【００２８】
式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している；または、
以下の式によって特徴づけられる、ヨウ素化された繰り返し単位であり：
【００２９】
【化７】
0006592437.tif 000008
【００３０】
式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。
【００３１】
これらの、および他の実施形態は、以下において詳細に説明される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
好ましい実施形態の詳細な説明
比較的毒性のない単量体を出発原料として用いて調製され、汎用性が高く、成形用に用いられる生分解性および生体適合性ポリマーへの要求を満たすために、本発明は、これらのさまざまな単量体およびこれらの単量体から調製されるポリマーを開示する。
【００３３】
本発明の一実施態様は、以下の式で表される繰り返し単位を含む、生体適合性ポリマーに関する：
【００３４】
【化８】
0006592437.tif 000009
【００３５】
式中、
ｙ１は、０、１、２、３、もしくは４であり；または、好ましくは、０、１もしくは２であり；または、好ましくは、１もしくは２であり；または、好ましくは、２であり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；好ましくは、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；より好ましくは、ヨウ素であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；好ましくは、Ｘ２およびＸ３は、Ｏであり；
Ｒ１は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；最も好ましくは、Ｃ２アルキレンであり；
Ａは、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；さらにより好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンであり；最も好ましくはＣ３アルキレンであり；
Ｒ２は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；さらにより好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；最も好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０から１００までの数であり、好ましくは０から２０までの数であり、より好ましくは、０から１０までの数であり、さらにより好ましくは、０から５までの数であり、最も好ましくは、０から２までの数であり、分数であってもよい平均値であり、ここで、ｎ１およびｎ２の合計は、少なくとも１であり；
ｐは、０または１であり；かつ
Ａ１は、以下から選択される連結基であり：
【００３６】
【化９】
0006592437.tif 000010
【００３７】
式中、Ｒ８は、単結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン；Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択され；
ここで、前記アルキルおよび前記アルキレンは、一以上のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、上記において定義されたものである）、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、メルカプト、またはアルキルチオで置換されていてもよい。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３９】
他の実施形態において、Ａ１は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。他の実施形態において、Ａ１は、（Ｏ＝Ｃ）−Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒ８は上記定義のとおりである）の構造を有する二価酸(diacid)に由来する。
【００４０】
一実施形態において、ｎ１は、０であり、ｎ２は、平均値であり、０．５〜６である。好ましくは、ｎ２は、平均値であり、１〜２である。
【００４１】
他の実施形態において、生体適合性ポリマーは、以下の式で表される繰り返し単位を含む：
【００４２】
【化１０】
0006592437.tif 000011
【００４３】
フェノール性の結合(phenolic attachment)は、フェニル環のパラ位でなされ、ここで、可変性のもの(variables)は、上記定義のとおりである。
【００４４】
他の実施形態において、生体適合性ポリマーは、以下の式で表される繰り返し単位を含む：
【００４５】
【化１１】
0006592437.tif 000012
【００４６】
式中、Ｒ３は、水素および直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２３アルキルからなる群から選択され、可変性のもの(variables)は、上記定義のとおりである。好ましい実施形態において、上記繰り返し単位は、以下の式で表される：
【００４７】
【化１２】
0006592437.tif 000013
【００４８】
ここで、フェノール性の結合(phenolic attachment)は、フェニル環のパラ位でなされ、ここで、可変性のもの(variables)は、上記定義のとおりである。Ｒ３は、好ましくは水素またはメチルである。好ましい実施形態において、ｎ２は、０より大きく、Ｒ３は、メチルであり、サブユニットは、Ｌ−乳酸に由来する。他の好ましい実施形態において、ｎ２は、０より大きく、Ｒ３は、メチルであり、サブユニットは、Ｄ−乳酸に由来する。他の好ましい実施形態において、ｎ２は、０より大きく、Ｒ３は、メチルであり、サブユニットは、Ｄ，Ｌ−乳酸に由来する。
【００４９】
本発明の他の実施態様において、生体適合性ポリマーは、以下の式で表される繰り返し単位をさらに含む：
【００５０】
【化１３】
0006592437.tif 000014
【００５１】
式中、Ｂは、−Ｏ−（（ＣＨＲ）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ３のアルキルであり；ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１から１００までの範囲における整数であり；かつ、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。好ましくは、Ｒは、Ｈであり、ｐは、２であり、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）繰り返し単位を与える。
【００５２】
本発明の他の実施態様において、生体適合性ポリマーは、以下の式で表される繰り返し単位をさらに含む：
【００５３】
【化１４】
0006592437.tif 000015
【００５４】
式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。
【００５５】
本発明の他の実施態様において、生体適合性ポリマーは、以下の式で表される繰り返し単位をさらに含む：
【００５６】
【化１５】
0006592437.tif 000016
【００５７】
式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。
【００５８】
本発明の他の実施態様において、生体適合性ポリマーは、以下の式で表される繰り返し単位をさらに含む：
【００５９】
【化１６】
0006592437.tif 000017
【００６０】
式中、Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。
【００６１】
本発明のさらなる実施態様は、以下の式で表されるヒドロキシ酸−フェノール化合物に関する：
【００６２】
【化１７】
0006592437.tif 000018
【００６３】
式中、
ｙ１は、０、１、２、３、もしくは４であり；または、好ましくは、０、１、もしくは２であり；または、好ましくは、１もしくは２であり；または、好ましくは、２であり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；好ましくは、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；より好ましくは、ヨウ素であり、
Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；好ましくは、Ｘ２およびＸ３は、Ｏであり；
Ｒ１は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；最も好ましくは、Ｃ２アルキレンであり；
Ａは、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；さらにより好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンであり；最も好ましくはＣ３アルキレンであり；
Ｒ２は、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２４アルキレンからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；さらにより好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；最も好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
ｎ１およびｎ２は、独立して、０から１００までの数であり、好ましくは０から２０までの数であり、より好ましくは、０から１０までの数であり、さらにより好ましくは、０から５までの数であり、最も好ましくは、０から２までの数であり、分数であってもよい平均値であり、ここで、ｎ１およびｎ２の合計は、少なくとも１であり；
ｐは、０または１であり；かつ
ここで、前記アルキルおよび前記アルキレンは、一以上のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−低級アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、メルカプト、またはアルキルチオで置換されていてもよい。
【００６４】
一実施形態において、ｎ１は、０であり、ｎ２は、平均値であり、２である。他の実施形態において、Ｘ１＝Ｉであり、ｙ１＝２である。好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である（チロソール）。
【００６５】
本発明の他の実施態様において、ヒドロキシ酸−フェノールは、以下の式を有する：
【００６６】
【化１８】
0006592437.tif 000019
【００６７】
式中、フェノール性の結合(phenolic attachment)は、フェニル環のパラ位でなされ、ここで、可変性のもの(variables)は、上記定義のとおりである。
【００６８】
本発明のさらなる実施態様において、ヒドロキシ酸−フェノール化合物は、以下の式を有する：
【００６９】
【化１９】
0006592437.tif 000020
【００７０】
式中、Ｒ３は、水素および直鎖または分岐のＣ１−Ｃ２３アルキルからなる群から選択され、可変性のもの(variables)は、上記定義のとおりである。
【００７１】
好ましくは、ヒドロキシ酸−フェノール化合物は、以下の式を有する：
【００７２】
【化２０】
0006592437.tif 000021
【００７３】
式中、フェノール性の結合(phenolic attachment)は、フェニル環のパラ位でなされ、ここで、可変性のもの(variables)は、上記定義のとおりである。
【００７４】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素またはメチルである。好ましい一実施形態において、ｎ２は、０より大きく、Ｒ３は、メチルであり、サブユニットは、Ｌ−乳酸に由来する。他の好ましい実施形態において、ｎ２は、０より大きく、Ｒ３は、メチルであり、サブユニットは、Ｄ−乳酸に由来する。さらに他の好ましい実施形態において、ｎ２は、０より大きく、Ｒ３は、メチルであり、サブユニットは、Ｄ，Ｌ−乳酸に由来する。
【００７５】
本発明の一実施態様は、本明細書中で開示される生体適合性ポリマーを含む、ポリマー組成物に関する。
【００７６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示される生体適合性ポリマーを含む、医療装置に関する。一実施形態において、上記医療装置は、ステントである。上記医療装置は、生物学的に活性な化合物をさらに含んでいてもよい。上記生物学的に活性な化合物は、化学療法剤、非ステロイド性の抗炎症剤、ステロイド性の抗炎症剤、および創傷治療剤からなる群から選択される。
【００７７】
特定の一実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の一般構造を有するヒドロキシアルキルフェノールに由来するヒドロキシ酸−フェノールモノマーを提供する：
【００７８】
【化２１】
0006592437.tif 000022
【００７９】
式中、Ｒ１は、上記において定義されたものである。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。より好ましくは、Ｒ１は、エチレン（-ＣＨ２−ＣＨ２-）である。最も好ましくは、上記ヒドロキシアルキルフェノールは、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールであり、「チロソール」としても知られ、以下の構造を有する：
【００８０】
【化２２】
0006592437.tif 000023
【００８１】
上記化合物は、オリーブオイルや白ワイン中に存在する天然物であり、抗酸化物質および心臓保護特性(cardio-protective properties)の両方を有することが示されている。チロソールのフェニル環はハロゲン化することができ、当業者であれば、本明細書中のチロソールに関する教示が、ハロゲン化された形態にも適用できることを理解するであろう。チロソールは、いくつかの方法で、ヒドロキシ酸−フェノールモノマーに変換することができる。チロソールは、ヒドロキシ酸、特に、α−ヒドロキシ酸とエステル化することができ、エステル結合を有するフェノールモノマーを形成する。これらのモノマーは、必要に応じて、ポリマー鎖の柔軟性を制御するためにポリマーに導入されうる。当業者であれば、ハロゲン化された環状化合物（例えば、ハロゲン化されたチロソール）を用いることにより、対応するハロゲン化されたポリマーが得られることを理解するであろう。
【００８２】
本明細書中に開示されるヒドロキシ酸−フェノールモノマーは、ホスゲンを用いて重合することができ、ポリカーボネートを形成する。またはジカルボン酸と重合することで、ポリアリーレートを得ることができる。ヒドロキシ酸−フェノールモノマーは、ジフェノール（デスアミノチロシルチロシンエチルエステル、ＤＡＴなど）や、ポリ（エチレングリコール）、ポリカプロラクトン−ジオール、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド等の他のジヒドロキシル化合物といった、他のコモノマーと共重合させることができる。適当なコモノマーは、米国特許第８，２５２，８８７号および同８，４７６，３９９号に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。上記ポリマーは、ハロゲン、特に、ヨウ素および／または臭素原子をフェニル環上、またはモノマーの他の適当なサイトに導入することにより、放射線不透過性とすることができる。他のハロゲン化されていてもよいフェノール性アルコールは、チロソールの代わりに用いることができ、他のハロゲン化されていてもよいヒドロキシカルボン酸は、グリコール酸および乳酸の代わりに用いることができる。
【００８３】
他の実施態様において、本発明は、少なくとも第１のポリマー構成要素および第２のポリマー構成要素を含む、生体適合性ポリマーを提供する。一実施形態において、上記第１のポリマー構成要素は、上記ヒドロキシ酸−フェノール化合物の第１の繰り返し単位を複数（ｎ）(a number (n) of first recurring units)含み、かつ、第２のポリマー構成要素は、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）からなる群から選択される式を有する繰り返し単位を含む：
【００８４】
【化２３】
0006592437.tif 000024
【００８５】
式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３は、それぞれ独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、水素および１〜３０の炭素原子を含むアルキル基から選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシド、およびスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１〜４つの置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ１〜１０の炭素原子を含み、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、および置換されていてもよいヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
式（ＸＩＩ）中、ｇおよびｈは、それぞれ独立して、約１〜約５００の範囲の整数であり；かつ
ＤおよびＤ１は、２４以下の炭素原子を含み、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいアルケニレンおよび置換されていてもよいヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
または、式（ＩＸ）中、Ｄ、Ｘ８およびＸ９は、ＨＸ８−Ｄ−Ｘ９Ｈがヒドロキシル末端封止マクロマー、メルカプト末端封止マクロマーまたはアミノ末端封止マクロマーを定義するように選択され；
または、式（ＸＩ）中、Ｄ１、Ｘ３およびＸ４は、ＨＸ３−Ｄ１−Ｘ４Ｈがヒドロキシル末端封止マクロマー、メルカプト末端封止マクロマーまたはアミノ末端封止マクロマーを定義するように選択される。他の適当なポリマー構成要素および／またはポリマー相(phases)とともに、これらもまた、米国特許出願番号第１２／５７７，２０３号に記載されており、その開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００８６】
他の実施態様において、本発明は、本明細書中に開示された、任意の繰り返し単位を２以上含む共重合体を提供する。例えば、一実施形態において、上記ポリマーは、上記の式で表される繰り返し単位の群から選択される繰り返し単位を２以上含む。他の実施形態において、上記ポリマーは、本明細書中で開示される２以上の任意のモノマーの重合により得られる、繰り返し単位を少なくとも２つ含む。
【００８７】
本発明の他の実施態様において、上記ポリマーは、天然に存在しない主鎖を含む。代わりにおよび／またはそれに加えて、上記ポリマーは、少なくとも１つのアミノ酸誘導体を含む主鎖を有してもよい。
【００８８】
本明細書中に開示される繰り返し単位を含むポリマーは、任意の数の他の繰り返し単位と共重合されうる。一実施形態において、上記式の一以上の任意の繰り返し単位を含むポリマーは、式（ＸＩＶ）の繰り返し単位をさらに含む：
【００８９】
【化２４】
0006592437.tif 000025
【００９０】
式中：
式（ＸＩＶ）におけるＢは、−Ｏ−（（ＣＨＲ）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；
Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１からＣ３のアルキルであり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１から１００までの範囲における整数であり；かつ、
Ａ１は、上記において定義されたものであり、他のＡ１から独立している。
【００９１】
好ましい実施形態において、式（ＸＩＶ）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）繰り返し単位（ＲはＨであり、ｐは２である）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＯ）繰り返し単位（ｐは２であり、隣接した二つのＲは、それぞれ、ＨおよびＣＨ３である）、および／またはポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）繰り返し単位（ＲはＨであり、ｑは１であり、ｐは３であり、かつ、Ａ１は、
【００９２】
【化２５】
0006592437.tif 000026
【００９３】
である）を含む。
【００９４】
生体内において、上記ポリマーは、加水分解して元の(original)ヒドロキシ酸−フェノール化合物および二価酸（ポリアリーレート）またはＣＯ２（ポリカーボネート）を放出すると予想され、よって、単量体出発原料が無毒性であれば、無毒性の分解生成物を形成する。ポリアリーレートと関連する毒性に係る懸念は、代謝物または生体適合性の高い化合物である、チロソールに由来するヒドロキシ酸−フェノールおよびジカルボン酸を用いることによって応じられる。
【００９５】
本発明の他の実施態様は、本発明のポリマーにより製造される成型品を提供する。
【００９６】
前述の内容に基づいて、本明細書中に開示される生体適合性ポリマーのある実施形態において、Ａ１は、構造：
【００９７】
【化２６】
0006592437.tif 000027
【００９８】
を有するカルボニル基であり、ここで、上記カルボニル基は、ホスゲン出発原料に由来する。本方法は、基本的に、ジオールを重合してポリカーボネートにする従来の方法である。適切な方法、関連する触媒および溶媒は、当該技術分野において公知であり、例えば、Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates, (Interscience, New York 1964)により教示され、その開示は参照により本明細書中に組み込まれる。本発明のポリカーボネートおよび他のホスゲン由来のポリマーを調製するために用いられる他の好適な方法は、米国特許第６，１２０，４９１号および同第６，４７５，４７７号に開示され、その開示は、参照により組み込まれる。
【００９９】
本明細書中に開示されるポリマーの他の実施形態において、Ａ１は、構造：
【０１００】
【化２７】
0006592437.tif 000028
【０１０１】
を有する基であり、当該構造は、ジカルボン酸出発原料またはモノマーに由来する繰り返し単位である。ポリマーを形成するために用いられるモノマーがヒドロキシ酸−フェノール化合物であるとき、当該ヒドロキシ酸−フェノールは、米国特許第５，２１６，１１５号に開示された、４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＤＰＴＳ）を触媒として用いる、カルボジイミド仲介プロセスにおいて、脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応することができる。特に、かような重合方法を開示する目的で、米国特許第５，２１６，１１５号の開示は、参照により組み込まれる。このプロセスにより、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−結合を有するポリマーが形成される。Ｒ８は、出発原料として使用されるジカルボン酸が、天然に存在する重要な代謝物または生体適合性の高い化合物となるように選択されうる。したがって、脂肪族ジカルボン酸出発原料としては、クレブス回路(Krebs Cycle)として知られる細胞呼吸経路の中間体ジカルボン酸が挙げられる。上記ジカルボン酸としては、α−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸およびオキサロ酢酸（Ｒ８は、ぞれぞれ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−でありうる）が挙げられる。
【０１０２】
さらに、天然に存在する他の脂肪族ジカルボン酸は、アジピン酸（Ｒ８は、−（ＣＨ２）４−である）であり、ビートジュース中で発見される。さらに他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸は、セバシン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）８−である）である。セバシン酸は、広く研究されており、Laurencin et al., J. Biomed. Mater. Res., 24, 1463-81 (1990)によって、ポリ(ビス(ｐ−カルボキシフェノキシ)プロパン−コ−セバシン酸無水物)の臨床評価の一環として、毒性がないことが見いだされている。
【０１０３】
他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸としては、シュウ酸（Ｒ８は単結合である）、マロン酸（Ｒ８は−ＣＨ２−である）、グルタル酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）３−である）、ピメリン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）５−である）、スベリン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）６−である）およびアゼライン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）７−である）が挙げられる。このように、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎ−を表しうるものであり、ここで、ｎは、０〜８である。なかでも、適当な芳香族ジカルボン酸は、テレフタル酸、イソフタル酸、およびビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プロパンといったビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）アルカンである。
【０１０４】
好ましいポリマーは、本明細書中に開示された繰り返し単位を含む。好ましいポリマーは、ジカルボン酸、ハロゲン化された（例えば、ヨウ素化または臭素化された）デスアミノチロシル−チロシンの誘導体およびポリ（アルキレングリコール）から選択された構造単位の誘導体の組み合わせを含んでいてもよく、ステント等の医療装置の製造における使用に適した望ましい物理機械的および物理化学的特性を示す。例えば、本発明の好ましい実施形態に従って開示されるステントは：（ａ）従来のＸ線蛍光透視法によって可視化されうる程度に十分に放射線不透過性であり；（ｂ）動脈または周囲の組織内において医学的なレベルの半径方向の圧縮力を支えるのに十分な強度を有し；および／または（ｃ）異なる長さの時間、または治療薬の溶出に適したステントの存在を必要とする種々の用途に対する要求を満たすように調節されうる所望の再吸収プロファイルを有する。
【０１０５】
以下の例に開示されるように、米国特許第６，４７５，４７７号において開示されたような従来の方法によって芳香環のハロゲン化が行われてもよく；特に、単量体をハロゲン化する方法を開示する目的で、上記開示はその全体が参照により、本明細書中に組み込まれる。好ましいポリマーは、得られるポリマーを放射線不透過性とするために、十分にハロゲン化され、例えば、本明細書中に開示された式のいずれかにおいて、ｙ１は、それぞれ独立して０、１、２、３または４であってもよい。芳香環をハロゲン化することが好ましい。一実施形態において、ｙ１は、少なくとも１である。上記ポリマー中の種々の他の置換基もまた、ハロゲン化されてもよい。
【０１０６】
単量体およびポリマーの合成
本発明のヒドロキシ酸−フェノールモノマーは、上述のように、式（ＩＶ）の一般構造：
【０１０７】
【化２８】
0006592437.tif 000029
【０１０８】
を有するヒドロキシアルキルフェノールと、好ましくは、α−ヒドロキシ酸の環状二量体、ラクトン、および環状カーボネート（実施例参照）からなる群から選択される環状反応相手との反応により有利に調製される。好ましくは、ヒドロキシアルキルフェノールは、チロソール（Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２であり、ｐ−位においてフェノール性ＯＨを有する）である。α−ヒドロキシ酸の環状二量体としては、特に制限されないが、グリコリドおよびラクチドが挙げられる。ラクチドは、前駆体である乳酸がキラルな炭素原子を含むため、Ｌ，Ｌ−ラクチド、Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｌ，Ｒ−ラクチド、またはラセミ体であるラクチドであってよい。我々は、チロソールおよび関連するヒドロキシアルキルフェノールと、かような環状反応相手との反応が、環状のα−ヒドロキシ酸二量体、ラクトン、または環状カーボネートを開環する、脂肪族ヒドロキシル基の独占的な反応により進行し、その結果、望ましい物理化学的特性および分解特性を有する、対応するポリマーを与える単量体が得られることを見出した。下記参照。
【０１０９】
本明細書中に開示されるポリマーは、当該技術分野において公知である、種々の標準的な反応により合成されうる。
【０１１０】
例えば、ヒドロキシ酸−フェノールモノマー化合物は、触媒としてＤＰＴＳを用いたカルボジイミド−仲介直接ポリエステル化において脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応することができ、脂肪族または芳香族ポリアリーレートを形成する。ポリアリーレートを形成する重合反応に適したジカルボン酸の例としては、式（ＸＶＩＩ）の構造を有する：
【０１１１】
【化２９】
0006592437.tif 000030
【０１１２】
式中、脂肪族ポリアリーレートとしては、Ｒ１４は、飽和および不飽和の、置換および非置換の、１８以下の炭素原子を含むアルキルまたはアルキルアリール基から選択され、好ましくは、炭素原子数は２から１２である。芳香族ポリアリーレートとしては、Ｒ１４は、１８以下の炭素原子を含むアリール基から選択され、好ましくは、炭素原子数は６から１２である。ある実施形態において、Ｒ１４は、Ｒ８として上記において定義されたものである。
【０１１３】
Ｒ１４は、出発原料として採用されるジカルボン酸が、天然に存在する重要な代謝物または生体適合性の高い化合物となるように選択されると好ましい。脂肪族ジカルボン酸出発原料の好ましい例は、本明細書中の他の部分に開示される。
【０１１４】
上記ポリアリーレートは、縮合剤としてアリールスルホニルクロライドを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 21, 3233-9 (1983)により開示された方法、縮合剤としてジフェニルクロロホスフェートを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 21, 3241-7 (1983) の方法、縮合剤としてピリジンと共にチオニルクロライドを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 24, 97-102 (1986) の方法、または、トリエチルアミンと共にチオニルクロライドを用いる、Elias, et al., Makromol. Chem., 182, 681-6 (1981) の方法によっても調製することができる。好ましいポリエステル化の方法は、特別に設計された触媒ＤＰＴＳと共に、縮合剤としてカルボジイミドカップリング剤を利用する、Moore et al., Macromol., 23, 65-70 (1990)によって開示された方法である。
【０１１５】
特に好ましいポリエステル化技術は、Mooreの方法を修飾し、過剰量のカルボジイミドカップリング剤を利用する。本方法は、Mooreにより得られたものよりも大きな分子量を有する脂肪族ポリアリーレートを製造する傾向がある。好ましいポリエステル化工程では、ペプチド化学において一般的にカップリング剤として用いられる、基本的に任意のカルボジイミドを縮合剤として用いることができる。かようなカルボジイミドは、公知であり、Bodanszky, Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, New York, 1984)に開示されており、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２’−モルフォリノエチル）カルボジイミド−メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−３’−ジメチル−アミノプロピル−カルボジイミド塩酸塩、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドメチオジド、Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩などが挙げられる。好ましいカルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミドである。
【０１１６】
エステル化反応の混合物は、一般的に、等モル量のヒドロキシ酸−フェノール化合物およびジカルボン酸を溶媒中で直接接触させることによって得ることができる。適した溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、四塩化炭素およびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。デスアミノチロシルチロシンエチルエステルおよびコハク酸といったわずかに溶解性のある単量体の重合反応は、一般的に、溶媒量を増やすとより分子量の大きいポリマーを与えることになるが、ポリエステル化反応の開始前に、全ての試薬を完全な溶液にする必要はない。反応混合物は、反応物の部分的な溶解を助けるため、穏やかに加熱してもよい。
【０１１７】
ポリアリーレートは、有益な物理的および化学的特性を有する、種々の有用な製品を製造するため、合成ポリマーの分野において一般的に採用される公知の方法によって後処理(work up)および単離をすることができ、すべて組織適合性の単量体に由来する。有用な製品は、押出成形、圧縮成形、射出成形等といった、従来のポリマー−形成技術によって成形することができる。上記ポリアリーレートから作製された成形品は、とりわけ、医療用インプラント用途のための分解性バイオマテリアルとして有用である。かような用途としては、既知の時間内に無害で分解する、血管移植片およびステント、骨プレート、縫合糸、移植可能なセンサー、外科癒着防止のためのバリア(barriers)、移植可能な薬剤運搬デバイス、並びに他の治療用補助器具および製品としての成形品の使用が挙げられる。
【０１１８】
ある実施形態において、本明細書中に開示されるポリマーは、リンを含む。これらポリマーの多様性は、反応の多様性で知られる、リン原子の多様性に由来しうるものである。その結合は、３ｐ軌道または種々の３ｓ−３ｐ混成を含みうるものであり；軌道が接近可能であることから、ｓｐｄ混成もまた可能である。したがって、ＲまたはＲ’基を変化させることで、ポリ（リン酸エステル）の物理化学的特性は、容易に変更しうる。ポリマーの生分解性は、主として、ポリマーの主鎖中の、生理学的に反応しやすいリン酸エステル結合によるものである。主鎖または側鎖を操作することにより、幅広い範囲の生分解速度が達成可能である。
【０１１９】
当該技術分野における当業者が認識するように、単量体が、重合のための２つの等しいまたは類似の反応性官能基を持つ、非対称な構造を有する場合、形成されるポリマーは、主に、単量体のユニットを無秩序な順序で広く含みうる。
【０１２０】
ポリ（ホスゲン）は、適切に置換された二塩化物およびジオールとの類似の縮合により調製されうる。
【０１２１】
ポリ（亜リン酸エステル）は、２段階縮合反応においてグリコールから調製されうる。２０モル％過剰のジメチル亜リン酸エステルをグリコールとの反応に用いると好ましく、その後、オリゴマー中のメトキシホスホニル末端基を高温で除去する。溶融重縮合の利点は、溶媒や多量の他の添加剤を使用しなくてよいことであり、したがって、精製がより容易となる。また、かなり高い分子量のポリマーも提供されうる。重合は、溶液中で行われてもよい。クロロホルム、ジクロロメタンまたはジクロロエタンといった、塩素化された有機溶媒が用いられうる。高分子量を達成するために、溶液重合は、等モル量の反応剤の存在下で行うと好ましく、化学量論量の酸受容体またはルイス酸型触媒の存在下で行うとより好ましい。有用な酸受容体としては、ピリジンまたはトリエチルアミンといった三級アミンが挙げられる。有用なルイス酸型触媒の例としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが挙げられる。生成物は、無溶媒における沈殿によって溶液から単離し、例えば、希ＨＣｌなどの酸性水溶液と共に洗浄するなどの、当業者に知られた従来の方法により、塩酸塩を除去して精製してもよい。
【０１２２】
上記ハロゲン化されたフェノールモノマーを、臭化シアンを用いて重合し、ポリイミノカーボネートを形成してもよい。ポリイミノカーボネートは、構造的にポリカーボネートに関連する。ポリイミノカーボネートは、ポリカーボネート中のカルボニル酸素によって一般的に占められる場所にイミノ基を有している。したがって、ポリイミノカーボネートは、以下の式に従った連結基を有する：
【０１２３】
【化３０】
0006592437.tif 000031
【０１２４】
イミノカーボネート連結基を包含することにより、上記ポリマーに対し、加水分解の不安定性をかなりの程度与えうる。上記ポリイミノカーボネートは、対応するポリカーボネートと同程度の、望ましい機械的特性を有する。
【０１２５】
本明細書中に開示された出発原料は、市販されているか、公知であるか、または当該分野において公知の方法により調製されうる。加えて、本明細書中に開示されていない出発原料は、市販されているか、公知であるか、または当該分野において公知の方法により調製されうる。
【０１２６】
出発原料は、対応する置換基を備えた所望の生成物を最終的に与えるため、適切な置換基を有していてもよい。あるいは、置換基は、対応する置換基を備えた所望の生成物を最終的に得るために、合成の任意の時点で加えられてもよい。
【０１２７】
本明細書中に開示された合成スキームは、好ましい実施形態の化合物を調製するために用いられうる方法を示す。当該技術分野における当業者であれば、好ましい実施形態の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームが用いられうることを理解するであろう。さらに、当業者は、同様の結果を得るために、多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件が合成反応において用いられうることを理解するであろう。
【０１２８】
当業者は、配列におけるバリエーションを理解し、さらに、開示され、またはそうでなければ知られた、好ましい実施形態の化合物を調製するための、上記工程において適切に用いられうる類縁体反応からの適切な反応条件のバリエーションを認識するであろう。
【０１２９】
本明細書中に開示される、好ましい実施形態の化合物を調製するための工程において、保護基に対する要求は、有機化学分野の当業者によって一般的によく認識されるものであり、したがって、適切な保護基の使用は、そのような基が明示的に示されていなくても、本明細書中のスキームの工程によって必然的に暗示されている。このように適当な保護基の導入および除去は、有機化学の分野において公知であり；例えば、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley (New York), 1999.を参照のこと。
【０１３０】
本明細書中に開示された反応生成物は、沈殿、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法により単離することができる。
【０１３１】
本明細書中に開示された化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論当量の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１３２】
ある実施形態において、上記ポリマーは、チロソール−生物活性部分を有するポリ(エーテルカーボネート）を含む。ヒドロキシ酸−チロソール化合物は、塩化メチレン中、ＰＥＧと結合することができ、ホスゲンは、トルエン中、溶液として添加することができる。反応は、約９分で完結しうる。ある実施形態において、この反応は、１〜６０分かけて行われる。一実施形態において、上記ポリマーは、ポリ(ヒドロキシ酸−チロソールカーボネート)ペンダント生物活性部分基を含む。
【０１３３】
他の実施態様において、本発明は、本明細書中に開示されたポリマーおよび／またはポリマー組成物を含む、医療装置を提供する。例えば、一実施形態は、本明細書中に開示されたポリマー組成物を含むステントを提供する。他の実施形態は、上記ステントを体の管腔内に配置することを含む、体の管腔を治療する方法を提供する。これらおよび他の実施形態は以下で詳説する。
【０１３４】
定義
本明細書中で用いられる「生分解性」の用語は、当該ポリマーが、４年を超えない期間内により低分子量のオリゴマーに変換されるような、生理的条件下で加水分解または酵素反応によりその分子量が減少するポリマーの特性を指すものである。
【０１３５】
本明細書中で用いられる「オリゴマー」の用語は、その分子量が元のポリマーの１０％よりも小さい、ポリマーの加水分解生成物を指すものである。
【０１３６】
「アルキル」、「アルキレン」の用語および同様の用語は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、直鎖または分岐の完全に飽和した（二重結合または三重結合を有さない）炭化水素基を指して用いられうる。例えば一般式−ＣｎＨ２ｎ＋１の末端アルキル基は、本明細書中で「アルキル」基と表され、例えば一般式−（ＣＨ２）ｎ−の連結アルキル基は、本明細書中で「アルキレン」基と表されうる。アルキル基は、１〜５０の炭素原子を有しうる（本発明における定義は数値範囲の示されていない「アルキル」の用語の存在も包含するが、本明細書中で記載される場合、「１〜５０」のような数値範囲は、与えられた範囲のそれぞれの整数を意味する；例えば「１〜５０の炭素原子」は、上記アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、５０個までの炭素原子を含んで構成されてもよいことを意味する）。上記アルキル基は、１〜３０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。上記アルキル基は、１〜６の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の表記で表されうる。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」はアルキル鎖に１から４の炭素原子があることを意味する、すなわち、上記アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、いかようにも制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１３７】
上記アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して選択される１以上の基である。置換基が「置換されていてもよい」と記載されている限り、その置換基は上記置換基の一つによって置換されていてもよい。
【０１３８】
「アルキルアリール」は、アルキレン基を介して連結される、置換基としてのアリール基である。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例としては、これらに制限されるものではないが、ベンジル、置換されたベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが挙げられる。ある場合には、アルキレン基は、１〜６の炭素原子を含む低級アルキレン基である。アルキルアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【０１３９】
上記で述べたように、アルキル基は、他の基と一緒に結合してもよく、その意味で、アルキレン基とも称されうる。アルキレン基は、したがって、ビラジカル連結基であり、その末端の炭素原子を介して分子の断片を連結する結合を形成する。例としては、これらに制限されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が挙げられる。アルキレン基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【０１４０】
「アルケニル」、「アルケニレン」の用語および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、直鎖または分岐の、１以上の二重結合を含む炭化水素鎖を含むアルキルまたはアルキレン基を指して用いられうる。アルケニル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。置換されている場合、その置換基は、特にことわりのない限り、上記でアルキル基の置換について開示されたものと同様の置換基から選択されうる。
【０１４１】
「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’を有する化学部分であり、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を介して結合された）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を介して結合された）からなる基から選択され、ここで、ｎは、０または１である。アミドは、本発明の分子に取り付けられたアミノ酸またはペプチド分子であってもよく、それによってプロドラッグを形成する。「アミド連結基」は、二つの化学部分を互いに連結するアミド基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１４２】
本明細書中に開示された化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いられる方法および特定の置換基は当業者に知られており、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999などの参照元において容易に見いだされ、これらの全体は参照により本明細書中に組み入れられる。
【０１４３】
本明細書中で用いられる、「アリール」は、完全に非局在化したパイ電子系を有する炭素環式の（すべて炭素）環または２以上の縮合した環(２つの隣接する炭素原子を共有する環)を指す。アリール基の例としては、これらに制限されるものではないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ−アルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロ−アリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して選択される１以上の置換基によって置換される。置換されている場合、アリール基上の置換基は、そのアリール基に縮合した非芳香族環を形成してもよく、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロシクリルが挙げられる。
【０１４４】
本明細書中で用いられる、「ヘテロアルキル」は、１以上の炭素原子がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに制限されるものではない）で置換されているアルキル基を指すものである。
【０１４５】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」の用語および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、本明細書中に開示された、そのアルキル基またはアルキレン基の主鎖中の１以上の炭素原子が、窒素、硫黄および／または酸素といったヘテロ原子によって置換されているアルキル基またはアルキレン基を指すために用いられうる。同様に、「ヘテロ−アルケニレン」の語は、そのアルキル基またはアルキレン基の主鎖中における１以上の炭素原子が、窒素、硫黄および／または酸素といったヘテロ原子で置換されている、アルケニルまたはアルケニレン基を指すために用いられうる。
【０１４６】
本明細書中で用いられる、「ヘテロアリール」は、１以上の炭素原子が、ヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに制限されるものではない）で置換されたアリール基を指す。
【０１４７】
利便性と簡潔性のため、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、および「アルキルアリール」等の語は、単量体またはポリマーの分子の２つの部分を連結する働きをする場合、対応する連結基を指すために用いられうるものであり、かようなことは、当業者に容易に理解されるべきである。すなわち、このような場合、「アルキル」は、「アルキレン」として解釈されるべきであり；「アルケニル」は、「アルケニレン」として解釈されるべきであり；「アリール」は、「アリーレン」として解釈されるべきである；などである。
【０１４８】
「重原子」は、ポリマーに結合した場合、重原子を含まないポリマーと比較して、そのポリマーを、画像技術により検出しやすくする原子である。多くのポリマーは、水素、炭素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄など、比較的小さい原子番号の原子を含んでいるため、たいていの場合、重原子は、１７以上の原子番号を有する。好ましい重原子は、３５以上の原子番号を有するものであり、臭素、ヨウ素、ビスマス、金、白金、タンタル、タングステン、およびバリウムが挙げられる。
【０１４９】
「炭化水素」は、完全に水素および炭素からなる有機化合物である。炭化水素の例としては、非置換のアルキル基、非置換のアリール基、および非置換のアルキルアリール基が挙げられる。炭化水素中におけるアルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基に対する任意の置換は、炭素および／または水素原子のみを含みうる。
【０１５０】
本明細書中で用いられる、「マクロマー」、「マクロマー性」の用語および同様の用語は、当該技術分野における当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、そのマクロマーが、他のマクロマーまたは単量体と共重合することができるように選択される末端基で官能基化された、オリゴマー性およびポリマー性材料を指すために用いられうる。多様な種類のマクロマーおよびこれらを作製する方法は、当業者に知られている。適切なマクロマーの例としては、ヒドロキシ末端封止ポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシ末端封止ポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシ末端封止ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）マクロマー、ヒドロキシ末端封止ポリカプロラクトンマクロマー、ポリ（アルキレンジオール）マクロマー、ヒドロキシ末端封止ポリ（アルキレンオキシド）マクロマーおよびヒドロキシ末端封止ポリジオキサノンマクロマーが挙げられる。
【０１５１】
本明細書中で用いられる、「ポリマー」、「ポリマー性」の用語および同様の用語は、当該技術分野における当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、ホモポリマー、共重合体(例えば、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体）およびその混合物を指すために用いられうる。ポリマーの繰り返し構造単位は、本明細書中、繰り返し単位とも称されうる。
【０１５２】
本明細書中で用いられる、「分子量」の用語は、当該技術分野における当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、本明細書中、特定の分子量を有するポリマーに関する言及は、ダルトン単位でのポリマー分子量に関する言及として理解されるであろう。末端基分析（例えば、１Ｈ  ＮＭＲによる）や、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、「ＧＰＣ」としても知られている）といった、当業者に知られている様々な技術がポリマー分子量を決定するために用いられうる。ある場合には、ポリマーの分子量は、「数平均」分子量（Ｍｎ）および／または「重量平均」分子量（Ｍｗ）の用語を用いてさらに開示され、いずれの語も、同様にダルトン単位で表現され、当業者に知られた通常の意味を有する。
【０１５３】
特にことわりのない限り、置換基が「置換されていてもよい」とみなされる場合、上記置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して、選択される１以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、当業者に公知であり、上記Greene and Wutsなどが参照される。
【０１５４】
「放射線不透過性の」、「放射線−不透過性の」、「放射線不透過性」、「放射線−不透過性」、「放射線不透過化」の用語および同様の用語は、当該技術分野における当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、ポリマー組成物中に重原子が組み込まれ、医療用イメージング技術（例えばＸ線によって、および／または蛍光透視中に）を用いてより検出しやすくなったポリマー組成物を意味して用いられうる。このような組み込みは混合による；例えば、有効量のバリウム塩または錯体などの放射線不透過化添加剤の混合による、および／または有効量の重原子をポリマー組成物中の１以上のポリマーへ結合させることによる。
【０１５５】
特定の形態においては、上記ポリマー組成物は、本質的に放射線不透過性でありうる。本明細書中、「本質的に放射線不透過性」の用語は、当該ポリマーを放射線不透過性とするように、十分な数の重原子が共有結合またはイオン結合によって付属されたポリマーを意味して用いられる。この意味は、当業者の理解と一致し、例えば、米国特許公開第２００６／００２４２６６号が参照され、当該文献は、特に放射線不透過性ポリマー材料を記載する目的を含むすべての目的で参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１５６】
基が「置換されていてもよい」と記載される場合、基は非置換であるか、または１以上の示された置換基で置換されうる。同様に、基が「非置換または置換」と記載される場合、置換されているとき、当該置換基は１以上の示された置換基から選択されうる。
【０１５７】
特にことわりのない限り、置換基が「置換されていてもよい」または「置換された」とみなされる場合、上記置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して、選択される１以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。同様に、「環ハロゲン化されていてもよい」の用語は、任意で１以上（例えば１、２、３、または４）のハロゲン置換基をアリールおよび／またはヘテロアリール環上に含む基を意味して用いられうる。上記の置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts,Protective groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999などの文献に記載されており、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１５８】
本明細書中に記載の１以上のキラル中心を有する任意の化合物は、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は独立してＲ−立体配置またはＳ−立体配置またはこれらの混合物でありうると理解される。したがって、本明細書中で与えられる化合物は光学異性体として純粋であってもよく、立体異性体の混合物であってもよい。よって、単量体およびこれらから得られるポリマー中のサブユニットとして採用されるα−ヒドロキシ酸は、キラルであってよい。下記参照。例えば、乳酸エステル由来の単量体およびポリマーは、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸またはラセミ体であるＤ，Ｌ−乳酸に由来するものであってもよい。さらに、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸の特定のブロックは、任意の順序で導入されてよい。加えて、ＥまたはＺとして定義されうる幾何異性体を生成する１以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は独立してＥまたはＺまたはこれらの混合物でありうると理解される。同様に、すべての互変異性型(tautomeric form)もまた含まれることを意図する。
【０１５９】
以下の略称は、種々のヨウ素化化合物を特定するために用いられる。ＴＥは、チロシンエチルエステルを表し、ＤＡＴは、デスアミノチロシンを表し、ＤＴＥは、デスアミノチロシルチロシンエチルエステルを表す。ＰＴＥは、ヒドロキシ−フェノキシ−１−オキソエチルチロシンエチルエステルを表す。Ｔｙは、チロソールを表す。ＤＴＥのホスゲン化により得られるポリマーは、ポリ（ＤＴＥカーボネート）として示される。略称の前の「Ｉ」は、モノ−ヨウ素化（例えば、ＩＴＥは、モノ−ヨウ素化ＴＥの略である）を示し、略称の前のＩ２は、ジ−ヨウ素化（例えば、Ｉ２ＤＡＴは、ジ−ヨウ素化ＤＡＴの略である）を示す。ＤＴＥにおいて、「Ｉ」がＤの前にある場合、それは、ヨウ素がＤＡＴ上にあることを意味し、「Ｉ」がＤの後にある場合、それは、ヨウ素がチロシン環上にあることを意味する（例えば、ＤＩ２ＴＥは、チロシン環上にある２つのヨウ素原子を有するＤＴＥを表す）。次の図は、さらにこの命名法を説明する。
【０１６０】
【化３１】
0006592437.tif 000032
【０１６１】
ＰＴＥ、ＰＴＨ、ＩＰＴＥ、Ｉ２ＰＴＥ、ＰＩ２ＴＥ等に関し、ＤＡＴ  ＣＨ２ＣＨ２は、ＯＣＨ２で置換される。
【０１６２】
本明細書中で用いられる、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物に関する略称は、他にことわりがない限り、それらの一般的な用法、または生化学命名に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＰ委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照）に合わせた略称と認識される。
【０１６３】
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」の用語は、元素周期表の７列目の放射的に安定な(radio-stable)原子のいずれかを意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であると好ましい。
【０１６４】
「エステル」の語は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を有する化学部分を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を介して結合された）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を介して結合された）からなる基から選択され、かつ、ｎは０または１である。「エステル連結基」は、２つの化学部分を互いに連結するエステル基である。
【０１６５】
本明細書中で用いられる「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」の用語は、発明の化合物が、与えられた試料の質量に対し、少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、または２０重量％、最も好ましくは、少なくとも５０重量％または７５重量％を構成するように、自然状態における発明の化合物が、通常関連付けられる化合物とは非類似である他の化合物を実質的に含まない、明細書中に開示された化合物を指す。
【０１６６】
明細書中に開示されたポリマーは、均一なポリマー、共重合体、および／またはポリマー混合物として、発明の好ましい実施形態に合わせて用いられうると理解される。
【０１６７】
本発明者らは、いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、本発明の医療装置に関する特性の有益な組み合わせは、少なくとも部分的には、その装置を形成する、本明細書中に開示されるポリマーの特定の特徴に起因していると考えられる。
【０１６８】
以下に開示されるように、チロソール−乳酸ジオールマクロモノマーは、マクロマーの片側のみに、結晶化可能なポリ乳酸単位を有するという固有の特性を有する。かようなことは、ラクチド(またはラクトンまたは環状カーボネート)の開環がチロソールによって開始する際、脂肪族ＯＨ基のみが当該開環反応に関与し、フェノール性ＯＨはフリーなままであるという驚くべき発見に由来する。一実施形態は、以下の構造を有する：
【０１６９】
【化３２】
0006592437.tif 000033
【０１７０】
ラクチドおよびα，ω−ジオールから調製される従来のジオールマクロマーについて、開始剤となるジオールは、その両末端において等しくラクチドと反応する。プロパンジオールを用いる一実施形態は、以下の構造を有する：
【０１７１】
【化３３】
0006592437.tif 000034
【０１７２】
この標準的なジオールの場合、当該ジオール開始剤は、一般に、得られるマクロマー自体の中央に組み込まれ、分子鎖配列を著しく乱すものとして振る舞う。その結果、これらのマクロマー単位に由来するポリマーは、分子鎖配列が乱されていないポリ乳酸鎖セグメントよりも、より低い溶融転移、熱融着およびガラス転移温度を有しうる。
【０１７３】
反対に、チロソール−ポリ乳酸単位は、拡張された鎖セグメントの中間に、阻害するものを含まない。かようなことは、より高い湿潤および乾燥(wet and dry)ガラス転移温度（Ｔｇ）を有する最終ポリマー、ならびにより高い融点および熱融着温度を有する結晶性相の提供という予測できない影響を与えており、より良好な結晶性相が提供される。生分解性構造のポリマーの湿潤Ｔｇを向上させることは、機械的な構造の支持に必要なレベルを維持するために、湿潤Ｔｇが体温よりも十分に高い必要があるという点において、非常に重要である。その固有の鎖構造に起因して、チロソール−ポリ乳酸は、より高いＴｇを与える。適切な湿潤Ｔｇおよび結晶性相を得ることは、標準的なジオール化学を用いても可能ではない。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態に従って開示される、生体吸収性であり、本質的に放射線不透過性であるステントは、例えば、一般的にカテーテルを通した送達を含む従来の用途におけるように、一時的に血管を治療するために用いられてもよい。
【０１７５】
ある実施形態において、本明細書中に開示され、少なくとも１つの臭素−またはヨウ素−置換された芳香族環を有する、十分な量の単量体出発原料から調製されたポリマーは、米国特許第７，６４９，１５０号の開示と共に、米国特許第６，４７５，４７７号の開示に従って調製された、放射線不透過性のジフェノール化合物から調製されるポリマーのように、放射性不透過性である。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。本発明のヨウ素化および臭素化されたヒドロキシ酸−フェノールモノマーは、他のポリマー性生体材料に対して、放射線不透過性、生体適合性であり、毒性のない添加剤としても採用されうる。
【０１７６】
本発明の臭素およびヨウ素置換された芳香族単量体は、本明細書中に開示される指針を考慮して、過度の実験を行うことなく、当業者が容易に採用することができる、公知のヨウ素化および臭素化技術によって調製することができる。ある実施形態において、本発明のハロゲン化された芳香族単量体から調製されるハロゲン化された芳香族化合物は、一般的に、オルト−配向性でハロゲン化される。「オルト−配向性」の用語は、本明細書中、フェノキシアルコール基に対する、ハロゲン原子の配向性を指定するために用いられる。
【０１７７】
ベンジルエステル含有ホモポリマーおよび共重合体は、同時係属中であり、共有に係る米国特許第６，１２０，４９１号に開示された、パラジウム触媒による水素化方法による、選択的なベンジル基の除去を介して、対応するフリーなカルボン酸ホモポリマーおよび共重合体に変換されうる。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチルエステル含有ホモポリマーおよび共重合体は、上記で参照される米国特許第７，６４９，１５０号によって開示されたアシドリシス法による、選択的なｔｅｒｔ−ブチル基の除去を介して、対応するフリーなカルボン酸ホモポリマーおよび共重合体に変換されうる。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【０１７９】
重合後、本発明の好ましい実施形態に従ったポリマーの適切な後処理は、有益な物理的および化学的特性を有し、全てが組織適合性単量体に由来する種々の有用な製品を製造するために、合成ポリマーの分野において一般に採用され、公知である多様な任意の方法によって達成されうる。上記有用な製品は、押出成形、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸、これらの２以上の組み合わせ等といった、従来のポリマー−形成技術によって成形することができる。上記ポリマーから製造された成形品は有用であり、特に、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有用である。かような用途としては、血管移植片およびステントとしての成形品の使用が挙げられる。
【０１８０】
本発明によるポリマーとしては、本発明のヒドロキシ酸−フェノール化合物から公知の方法に従って調製されうる、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリ（カルバメート）、ポリ（チオカーボネート）、ポリ（カルバモジチオナート）およびポリ（チオカルバメート）が挙げられる。
【０１８１】
ポリ（アルキレンオキシド）を有する、本発明のポリマーのランダムまたはブロック共重合体は、米国特許第５，６５８，９９５号に開示された方法に従って調製してもよく、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。ポリ（アルキレンオキシド）は、好ましくは、一般的に、１ユニット当たり、約１０，０００より小さい分子量を有するポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットである。より一般的には、ポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットは、１ユニット当たり約４０００よりも小さい分子量を有する。分子量は、１ユニット当たり、約１０００〜約２０００であると好ましい。
【０１８２】
ブロック共重合体中のポリ（エチレングリコール）ユニットのモル分率は、０よりも大きく、１よりも小さい範囲内であってもよく、一般的に、０よりも大きく約０．５以下である。より好ましくは、上記モル分率は、約０．２５よりも小さく、さらに好ましくは、約０．１よりも小さい。より好ましい変形例において、上記モル分率は、約０．００１よりも大きく約０．０８までであってもよく、最も好ましくは、約０．０２５〜約０．０３５である。
【０１８３】
特にことわりのない限り、本明細書中に記載されたモル分率は、ポリマー中のポリ（アルキレングリコール）および非−グリコールユニットの全モル量に基づくものである。
【０１８４】
重合後、本発明の好ましい実施形態に従ったポリマーの適切な後処理は、有益な物理的および化学的特性を有し、全てが組織適合性単量体に由来する種々の有用な製品を製造するために、合成ポリマーの分野において一般に採用され、公知である多様な任意の方法によって達成されうる。上記有用な製品は、ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶融点よりも高い場合、押出および射出成形といった、従来のポリマー加熱成形技術によって成形することができる。または、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸といった、従来の非加熱技術によって成形することができる。２以上の方法を組み合わせて用いてもよい。上記ポリマーから製造された成形品は有用であり、特に、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有用である。
【０１８５】
医療用途
本明細書中に記載されるポリマー組成物の多様な実施形態、好ましくは組織適合性単量体から誘導されるものは、有益な物理的および化学的特性を有する、多様な有用である製品の製造に用いられうる。上記有用な製品は、ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶融点よりも高い場合、押出および射出成形などの通常のポリマー熱形成技術によって成形されうる。または、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸などの通常の非熱的技術が用いられうる。２以上の方法の組み合わせが用いられうる。上記ポリマーから調製される成形品は、特に、医療用インプラントの応用のための生体適合性、生分解性および／または生体吸収性の生体材料に有用である。
【０１８６】
一実施形態において、上記医療装置はステントである。ステントが多くの異なる型の形態を含みうることが考慮される。例えば、上記ステントは、拡張型ステントでありうる。他の実施形態において、上記ステントは、シートステント、ブレードステント、自己拡張型ステント、織布ステント、変形可能ステント、またはスライドアンドロックステントの形態を有するように構成されうる。ステント製造工程は、レーザー切断、エッチング、機械的切断、または他の方法によって、ポリマーの押し出しシートを切断するなどの二次元的製造方法および得られた切断部分をステントに組み立てること、または、固体形態から装置を製造する三次元的製造方法と同様のものをさらに含みうる。
【０１８７】
他の特定の実施形態において、ポリマーは、本明細書中に記載のポリマーまたは金属などの他の材料で作製される埋め込み型装置、特にステントの表面のコーティングに形成される。このようなコーティングは、ディッピング、スプレーコーティング、これらの組み合わせなどの技術によってステント上に形成されうる。さらに、ステントは、少なくとも１種の繊維材料、硬化性材料、積層材料および／または織布材料から形成されうる。上記医療装置はまた、塞栓治療に用いられるステントグラフトまたは装置でありうる。
【０１８８】
本明細書中に記載のポリマーの好ましい実施形態に関連する特性の非常に有益な組み合わせは、これらのポリマーが、ステントに加えて多様な吸収性医療装置、特に、好ましくは放射線不透過性、生体適合性であり多様な回数の生体吸収を有する埋め込み型医療装置の製造における使用に非常に適していることを意味する。例えば、上記ポリマーは、他の医療系、例えば、筋骨格または整形外科系（例えば、腱、靭帯、骨、骨格軟骨、平滑筋）；神経系（例えば、脊髄、脳、目、内耳）；呼吸器系（例えば、鼻腔および副鼻腔、気管、咽頭、肺）；生殖器系（例えば、男性または女性生殖器）；泌尿系（例えば、腎臓、膀胱、尿道、尿管）；消化器系（例えば、口腔、歯、唾液腺、咽頭、食道、胃、小腸、結腸）；外分泌機能（胆道、胆嚢、肝臓、虫垂、直腸−肛門管）；内分泌系（例えば、膵臓／膵島、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および松果体）；造血系（例えば、血液および骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、リンパ管）；ならびに、外皮系（例えば、皮膚、毛髪、爪、汗腺、皮脂腺）において使用するための、治療剤を含む、もしくは含まない吸収性埋め込み型装置；治療剤を含む、もしくは含まない装置の部品および／またはコーティングにおける使用に適する。
【０１８９】
したがって、本明細書中に記載されるポリマーは、創傷閉鎖装置、ヘルニア修復メッシュ、胃のラップバンド、薬剤運搬インプラント、心臓装置の埋め込みのためのエンベロープ、他の心臓血管用途の装置；胆管ステント、食道ステント、膣ステント、肺−気管／気管支ステントなどの非心臓血管ステントの製造に用いられうる。
【０１９０】
加えて、吸収性ポリマーは、埋め込み型の放射線不透過性ディスク、プラグ、および組織除去（例えば、癌組織の除去および器官除去における）の領域をトラックする(track)ために用いられる他の装置、ならびに創傷の閉鎖、組織を骨および／または軟骨に接着させること、出血停止（ホメオスタシス）、卵管結紮、外科接着防止などにおける使用に適したステープルおよびクリップの製造における使用に適する。出願人はまた、本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態は、医療装置、特に埋め込み型医療装置の多様なコーティングの製造における使用に適していることを認識している。
【０１９１】
さらに、いくつかの好ましい実施形態において、本発明のポリマーは、例えば、前十字靭帯（ＡＣＬ）、回旋筋腱板／回旋筋カップ、および他の骨格の変形の矯正、防止、再建ならびに修復を含む用途において使用される、放射線不透過性生分解性ねじ（締まりねじ）、放射線不透過性生分解性縫合糸アンカーなどを含む多様な吸収性整形外科用装置の作製に有利に使用されうる。
【０１９２】
本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態から有利に形成されうる他の装置としては、組織工学(tissue engineering)において使用される装置が挙げられる。適当な吸収性装置の例としては、組織工学の足場およびグラフト（例えば血管グラフト、神経再生に用いられるグラフトまたはインプラントなど）が挙げられる。上記吸収性ポリマーはまた、内部創傷の閉鎖における使用に有効な多様な装置の形成に用いられうる。例えば、多様な外科手術、化粧品用途、および心創傷の閉鎖において使用される、生分解性吸収性の縫合糸、クリップ、ステープル、有刺またはメッシュの縫合糸、埋め込み型器官支持体などが形成されうる。
【０１９３】
歯科用途に有用な多様な装置が、本明細書中に記載の実施形態に従って有利に形成されうる。例えば、組織再生誘導のための装置、義歯装着者のための歯茎差し替え、および上顎の顔面の骨の再生のための装置は、放射線不透過性であることにより、外科医または歯科医が簡単なＸ線イメージングによってこのようなインプラントの配置および連続的な機能を確かめることができるという利益が得られうる。
【０１９４】
本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態はまた、腫瘍および血管奇形、例えば、子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓術）、出血（例えば、出血を伴う外傷の間）および動静脈奇形、ろう管および動脈瘤を治療するために、一時的に血液供給を治療上の制限または遮断するための、カテーテルまたはシリンジによって運搬される生体吸収性であり、本質的に放射線不透過性であるポリマー塞栓治療製品の製造に有用である。本明細書中に記載されるポリマーが採用されうる塞栓治療製品および製造方法の詳細は、米国特許公開第２００５０１０６１１９Ａｌに開示され、その開示は、特にこのような製品および方法を開示する目的で、参照により組み込まれる。塞栓治療の治療方法は、その全身よりも局所的な性質によるものであり、上記製品は、運搬および治療の蛍光透視モニタリングを可能にするように、好ましくは本明細書中に記載される放射線不透過性ポリマーから作製される。
【０１９５】
本明細書中に記載されるポリマーは、幅広い治療剤運搬装置の製造にさらに有用である。このような装置は、多様な治療剤；例えば、医薬品（すなわち、薬剤）および／または生物学的薬剤（上記で定義され、生体分子、遺伝物質および処理生体物質などを含む）などが挙げられる；を含む使用に適しうる。癌、血管内の問題、歯科的な問題、肥満、感染などの治療における治療剤運搬のための装置を含む、治療剤を身体に運搬することができるいくつもの輸送システムが作製されうる。
【０１９６】
ポリマー材料を含む医療装置は、意図する用途に応じて、１以上の添加成分、例えば、可塑剤、充填剤、結晶化核形成剤、保存料、安定剤、光活性化剤などを含みうる。例えば、一実施形態において、医療装置は、少なくとも１つの治療剤および／または磁気共鳴増強剤の有効量を含む。好ましい治療剤の非制限的な例としては、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤はポリマー材料と共に投与されうる。好ましい実施形態においては、治療剤の少なくとも一部がポリマー材料中に含まれる。他の実施形態においては、治療剤の少なくとも一部が医療装置の表面上のコーティング中に含まれる。
【０１９７】
好ましい化学療法剤の非制限的な例としては、タキサン類、タキシニン類、タキソール類、パクリタキセル、ドキソルビシン、ｃｉｓ−プラチン、アドリアマイシン、およびブレオマイシンが挙げられる。好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、Rofexcoxib、CelecoxibおよびValdecoxib）が挙げられる。好ましいステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンが挙げられる。１以上の治療剤を含む混合物を用いてもよい。好ましい磁気共鳴増強剤の非制限的な例としては、炭酸ガドリニウム、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウムなどのガドリニウム塩およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１９８】
上記医療装置中に存在する添加成分の量は、好ましくは、意図する用途に有効であるように選択される。例えば、治療剤は、好ましくは、上記医療装置が投与された、または埋め込まれた患者において所望の治療効果を達成するために有効な量で、上記医療装置中に存在する。このような量は通常の実験によって決定されうる。特定の実施形態においては、所望の治療効果は、生物学的応答である。一実施形態において、上記医療装置中の治療剤は、少なくとも１つの生物学的応答、好ましくは、血栓症、細胞接着、細胞増殖、炎症細胞の誘引、マトリックスタンパク質の沈着、血栓形成の阻害、細胞接着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症細胞の阻害、およびマトリックスタンパク質の沈着の阻害からなる群から選択される生物学的応答を促進するように選択される。医療装置中の磁気共鳴増強剤の量は、好ましくは、放射線学的イメージングを容易にするために有効な量であり、通常の実験によって決定されうる。
【０１９９】
本明細書中、「医薬品(pharmaceutical agent)」の用語は、特定の生理的（代謝）応答を刺激する疾患の緩和、治療または予防を意図した物質を含む。本明細書中、「生物学的薬剤(biological agent)」の用語は、生体系において構造的および／または機能的活性を有する任意の物質を含み、特に制限されないが、器官、組織または細胞ベースの誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、天然、組み換え、および合成由来であり、任意の配列およびサイズの核酸（動物、植物、微生物、およびウイルス）、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、癌遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖、脂質、リポソーム、または、例えば受容体およびリガンドなどの他の細胞成分もしくは細胞小器官が挙げられる。さらに、本明細書中、「生物学的薬剤」の用語は、人の疾患もしくは損傷の予防、治療、または治癒に適用可能な、ウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分、または誘導体、アレルギー産物または類似体産物、あるいはアルスフェナミンまたはその誘導体（または任意の三価の有機ヒ素化合物）を含む（公衆衛生法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２（ａ）のセクション３５１（ａ））。さらに、「生物学的薬剤」の用語は、１）「生体分子」；本明細書中で用いられる場合、天然もしくは組み換え生物、抗体、組織もしくは細胞株またはこのような分子の合成類似体から製造されるおよび精製される、生物活性ペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、または核酸を含む；２）「遺伝物質」；本明細書中で用いられる場合、核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ））、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子相補体、ゲノム、遺伝子コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソーム染色体外遺伝要素、細胞質遺伝子、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異、遺伝子配列、エクソン、イントロンを含む；および、３）「処理生体物質」；本明細書中で用いられる場合、マニピュレーションを受けた細胞、組織または器官などを含む；を含みうる。上記治療剤はまた、ビタミンまたは無機物、または他の天然要素を含みうる。
【０２００】
例えばステントなどの血管系に設置される装置では、治療剤の量は、好ましくは、再狭窄もしくは血栓症を阻害する、またはステント装着組織の他のいくつかの状態に影響を与える（例えば不安定プラークを治す、および／または破裂を防ぐ、または内皮形成を刺激する）のに十分な量である。本発明の好ましい実施形態によれば、上記薬剤は、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、脂質低下、コレステロール調節、抗血栓症および抗血小板剤からなる群から選択されうる。ステントのいくつかの好ましい実施形態においては、上記治療剤は、ポリマーと混合されるか、当業者に知られた他の手段によって混合されてステント中に含まれる。ステントの他の好ましい実施形態においては、上記治療剤は、ステント表面のポリマーコーティングから運搬される。他の好ましい変形において、上記治療剤はポリマーコーティングを用いない手段により運搬される。ステントの他の好ましい実施形態においては、上記治療剤は、ステントの少なくとも１つの領域または１つの表面から運搬される。上記治療剤は、ステントの少なくとも一部の、治療剤の運搬に用いられるポリマーまたは担体に化学的に結合されうる、および／または上記治療剤は、ステント本体の少なくとも一部を含むポリマーに化学的に結合されうる。好ましい実施形態においては、１以上の治療剤が運搬されうる。
【０２０１】
特定の実施形態において、本明細書中に記載の上記の任意の装置は、治療剤運搬装置（およびその他の機能）としての使用に適しうる。生物学的にまたは医薬的に活性な、および／または不活性な（受動的な）薬剤などの治療剤が、ポリマーマトリックス中に物理的に埋め込まれている、もしくは分散されている、または本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合されている、制御された治療剤運搬システムが調製されうる。制御された治療剤運搬システムは、治療剤を生体吸収性ステント装置（本明細書中に記載のポリマーの少なくとも１つを含む）などの埋め込み型医療装置の表面に、これらのポリマーをコーティングとして用いることなく直接塗布することによって、または他のポリマーもしくは物質をコーティングに用いることによっても調製されうる。
【０２０２】
治療剤運搬化合物はまた、当業者に知られた通常の方法を用いて、運搬される治療剤を本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合することによって形成されうる。この治療剤運搬実施形態について、上記ポリマーが治療剤の共有結合のためのペンダント基を有することは本質的ではない。
【０２０３】
治療剤を含む本明細書中に記載されるポリマー組成物は、ポリマー複合体(polymer conjugate)の形態であってもポリマーと治療剤との物理的混合物であっても、全身への運搬が求められる状況だけでなく、局所的な運搬が求められる用途にもまた適している。上記ポリマー複合体および物理的混合物は、本質的に従来の、当業者に知られた手順によって、必要とする患者の体内に埋め込まれうる。
【０２０４】
上記ポリアリーレートもまた、薬理学的または生物学的に活性な薬剤を予測可能に制御された放出時間内に放出させるために分解する、薬剤運搬インプラントを形成しうる。このように制御された薬剤運搬システムは、上記活性な薬剤をペンダント側鎖としてポリマー鎖に組み込むことにより、また、ペンダント側鎖を架橋し、その内部に上記活性な薬剤を物理的に埋め込んだり、分散させたりしたポリマーマトリックスを形成することにより作製される。制御された薬剤運搬システムインプラントは、ポリアリーレートを生物学的にまたは薬理学的に活性な薬剤と物理的に混合することによっても形成されうる。上記方法は、本質的に従来の、当業者に知られたものである。
【０２０５】
生物学的にまたは薬理学的に活性な薬剤がポリマーマトリックス中に物理的に埋め込まれたり、分散させたり、または物理的にポリアリーレートと混合されている、制御された薬剤運搬システムにおいて、適切な、生物学的または薬理学的に活性な薬剤は、原則として、長期にわたって繰り返し投与される、任意の活性な薬剤をも含む。
【０２０６】
本明細書中に記載される放射線不透過性生体吸収性ポリマーを治療剤運搬用途に用いる利点は、治療剤の放出および埋め込み型治療剤運搬システムの存在のモニタリングの容易さである。ポリマーマトリックスの放射線不透過性は、共有結合したハロゲン置換基によるものであるため、放射線不透過性のレベルは、埋め込み後、任意の時間にインプラント部位に依然として存在する分解性治療剤運搬マトリックスの残量に直接的に関連する。好ましい実施形態においては、分解性治療剤運搬システムからの治療剤の放出速度は、ポリマーの吸収速度と関連付けられるであろう。このような好ましい実施形態においては、放射線不透過性の残留度の直接的、定量的な測定によって、主治医は、埋め込み型治療剤運搬システムからの治療剤の放出のレベルをモニターする方法が可能となるであろう。
【０２０７】
後述する以下の非制限的な例を用いて本発明の特定の形態を説明する。特にことわりのない限り、部および百分率はすべてモル百分率であり、特にことわりのない限り、温度はすべて摂氏温度である。特にことわりのない限り、溶媒はすべてＨＰＬＣグレードであり、他の試薬はすべて分析グレードであり、市販のものをそのまま用いた。
【実施例】
【０２０８】
実施例
すべての試薬は純品を購入し、受け取ったものをそのまま使用した。溶媒は「ＨＰＬＣ」または「ＡＣＳ試薬」グレードを用いた。
【０２０９】
一般に、ヒドロキシ酸−フェノールモノマーを、チロソールと、α−ヒドロキシ酸の環状二量体（例えば、グリコリド、ラクチド等）、環状カーボネート（例えば、トリメチレンカーボネート）またはラクトンとの反応により調製した。得られた生成物の数平均分子量Ｍｎは、反応における、ラクチドに対するチロソールの比により決定され、１ＮＭＲ分光法により確認される。トリホスゲンを用いて、純粋な形態または適当な混合物であるヒドロキシ酸−フェノールモノマーを重合し、対応するポリカーボネートとした。同様に、ヒドロキシ酸−フェノールモノマーと二価酸との重合により、対応するポリエステルを得た。得られたポリマーを圧縮成形し、フィルムとした。当該フィルムの機械的特性を試験したところ、一般に、高い弾性率、引張強度、および破断伸びを示した。さらなる詳細を以下で説明する。
【０２１０】
実施例１．チロシル乳酸エステル２８２（Ｔｙ乳酸エステル２８２）の調製
オーバーヘッドスターラー、窒素導入管および温度計が備えられた２Ｌ三口フラスコ中に、７２０．６５ｇ（５．００ｍｏｌ）のＬ−ラクチド、６９０．３５ｇ（５．００ｍｏｌ）のチロソールおよび２．０３ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のオクチル酸Ｓｎ（ＩＩ）を入れた。当該フラスコを窒素の微加圧下で保持し、オイルバスに浸漬させた。フラスコの含有物を撹拌しながら、オイルバスの温度を１３０℃まで昇温し、その温度で３時間保持した。その後、フラスコを室温まで冷却し、含有物を３リットルのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させた。撹拌しながら、得られた溶液を６リットルのヘプタンに加えた。上澄みを抜き取り、沈殿を３回、１Ｌのヘプタンと共に撹拌し、真空乾燥機中、３５℃で２４時間乾燥させた。ＨＰＬＣにより、約６−８％の未反応チロソール、３５％のチロシル乳酸エステル、３６％のチロシルジラクテート(tyrosyl dilactate)および、より高分子のオリゴマーが観測された。その１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、上記結果を確認した。同様の方法を用いて、チロソールおよびラクチドの比を変化させることにより、チロシル乳酸エステル２１０、チロシル乳酸エステル４２６、チロシル乳酸エステル１５００、チロシル乳酸エステル２５００、チロシル乳酸エステル４０００等を得た。ラクチド比が大きくなると、残留するチロソールの量は少なくなり、生成物はより高粘性となった。チロシル乳酸エステル１５００およびより高分子量の同族体は、固体であることが観察された。
【０２１１】
【化３４】
0006592437.tif 000035
【０２１２】
実施例２．チロシルグリコール酸エステル２５４（Ｔｙグリコール酸エステル２５４）の調製
上記チロシル乳酸エステル２８２と同様の方法を用いて、チロシルグリコール酸エステル２５４を調製した。オーバーヘッドスターラー、窒素導入管および温度計が備えられた１Ｌ三口フラスコ中に、１７４．１ｇ（１．５ｍｏｌ）のグリコリド、２０７．１ｇ（１．５ｍｏｌ）のチロソールおよび０．６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のオクチル酸Ｓｎ（ＩＩ）を入れた。当該フラスコを窒素の微加圧下で保持し、オイルバスに浸漬させた。フラスコの含有物を撹拌しながら、オイルバスの温度を１４０℃まで昇温し、その温度で４時間保持した。その後、フラスコを室温まで冷却し、含有物を８００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させた。撹拌しながら、得られた溶液を１．６リットルのヘプタンに加えた。上澄みを抜き取り、沈殿を３回、５００ｍＬのヘプタンと共に撹拌し、その後、真空乾燥機中、３５℃で２４時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、約６％の未反応チロソールが観測された。同様の方法を用いて、分子量（Ｍｎ）が３００〜４０００のチロシルグリコール酸エステルを調製した。
【０２１３】
実施例３．チロシル乳酸エステル２８２のヨウ素化
公知の方法を用いてチロシル乳酸エステル２８２のヨウ素化が行われる。２５０ｍＬの９５％エタノール中、２００ｍＬのＫＩＣｌ２溶液（２Ｍ）を５６．４ｇ（０．２ｍｏｌ）のチロシル乳酸エステル２８２に加え、得られた溶液を１時間撹拌した。その後、４００ｍＬの水で処理し、分離された油層を１００ｍＬの２％チオ硫酸ナトリウム溶液と共に、２時間撹拌した。得られた茶色の固体をエタノールに溶解させ、活性炭で処理し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させ、ジヨードチロシル乳酸エステル２８２を得た。生成物は、ｈｐｌｃおよびＮＭＲにより同定される。
【０２１４】
【化３５】
0006592437.tif 000036
【０２１５】
実施例４．チロシルトリメチレンカーボネートの調製
上記チロシル乳酸エステル２８２と同様の方法を用いて、チロシルトリメチレンカーボネートが調製される。オーバーヘッドスターラー、窒素導入管および温度計が備えられた１Ｌ三口フラスコ中に、１０２．０９ｇ（１．０ｍｏｌ）のトリメチレンカーボネート、１３８．０７ｇ（１．０ｍｏｌ）のチロソールおよび０．４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のオクチル酸Ｓｎ（ＩＩ）を入れた。当該フラスコを窒素の微加圧下で保持し、オイルバスに浸漬させた。フラスコの含有物を撹拌しながら、オイルバスの温度を１３０℃まで昇温し、その温度で３時間保持した。その後、フラスコを室温まで冷却し、含有物を５００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させた。撹拌しながら、得られた溶液を１．０リットルのヘプタンに加えた。上澄みを抜き取り、沈殿を３回、５００ｍＬのヘプタンと共に撹拌し、その後、真空乾燥機中、３５℃で２４時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、約６％の未反応チロソールが観測された。同様の方法を用いて、分子量（Ｍｎ）が３００〜４０００のチロシルトリメチレンカーボネートを調製した。
【０２１６】
【化３６】
0006592437.tif 000037
【０２１７】
実施例５．チロシルカプロラクトンの調製
上記チロシルトリメチレンカーボネートに用いられた方法と同様の方法を用いて、チロシルカプロラクトンが得られる。オーバーヘッドスターラー、窒素導入管および温度計が備えられた１Ｌ三口フラスコ中、１１４．１４ｇ（１．０ｍｏｌ）のカプロラクトン、１３８．０７ｇ（１．０ｍｏｌ）のチロソールおよび０．４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のオクチル酸Ｓｎ（ＩＩ）を入れた。当該フラスコを窒素の微加圧下で保持し、オイルバスに浸漬した。フラスコの含有物を撹拌しながら、オイルバスの温度を１３０℃まで昇温し、その温度で３時間保持した。その後、フラスコを室温まで冷却し、含有物を５００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させた。撹拌しながら、得られた溶液を１．０リットルのヘプタンに加えた。上澄みを抜き取り、沈殿を３回、５００ｍＬのヘプタンと共に撹拌し、その後、真空乾燥機中、３５℃で２４時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、約６％の未反応チロソールが観測された。同様の方法を用いて、分子量（Ｍｎ）が４０００以下のチロシルカプロラクトンを調製した。
【０２１８】
【化３７】
0006592437.tif 000038
【０２１９】
実施例６．ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％Ｔｙ乳酸エステル４２６カーボネート）の調製
メカニカルスターラー、液体添加装置および窒素導入管が備えられた５Ｌ四口丸底フラスコ中、１５０ｇ（０．１７ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、１５０ｇ（０．３５ｍｏｌ）のＴｙ乳酸エステル４２６、１５５ｇ（１．９６ｍｏｌ）のピリジン、および２．１ＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（５４．３ｇ，０．５２３ｍｏｌのホスゲン）を１５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、当該溶液を３時間かけて上記フラスコに導入した。添加が終了した後、５００ｍＬの水を反応混合物に加え、５分間撹拌した。層分離するように静置した後、上部の水層を除去し、廃棄した。追加の５００ｍＬのＤＩ水による洗浄を二回繰り返した。その後、反応混合物を３００ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で沈殿させた。１Ｌのラボラトリーブレンダー中で、２回、得られたゲルを２００ｍＬのＩＰＡで粉砕した。真空濾過により生成物を単離し、真空乾燥機中、８０℃で乾燥させた。ポリマーは、２２１Ｋｄａ（ＰＤＩ＝１．８６）の絶対分子量を有し、ガラス転移温度（Ｔｇ）が７２℃（ＤＭＡを用いた湿潤Ｔｇが５０℃）であった。当該ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。１９０℃における圧縮成形により、引張弾性率、引張降伏応力（σ）、および破断伸びがそれぞれ、２４９ｋｓｉ、７．７ｋｓｉおよび３３３％を示す、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、Ｔｙ乳酸エステル４２６に対するＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴの比を変化させることにより、４０％、および３０％Ｔｙ乳酸エステル４２６との共重合体もまた調製した。このポリマーは、１９０℃で射出成形可能であり、最小限の分解で溶融押出が可能である。
【０２２０】
【化３８】
0006592437.tif 000039
【０２２１】
同様の方法を用いて、ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％Ｔｙ乳酸エステル２１０カーボネート）、ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％Ｔｙ乳酸エステル２８２カーボネート）、ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％Ｔｙ乳酸エステル１５００カーボネート）、ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％Ｔｙ乳酸エステル４０００カーボネート）、およびポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％Ｔｙ乳酸エステル７０００カーボネート）もまた調製した。
【０２２２】
実施例７．ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％（チロシルトリメチレンカーボネート）カーボネート）の調製
チロシル乳酸エステルをチロシルトリメチレンカーボネートに変更し、実施例６に記載のものと同様の方法を用いて、標記のポリマーを調製した。
【０２２３】
【化３９】
0006592437.tif 000040
【０２２４】
実施例８．ポリ（５０％ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％チロシルカプロラクトンカーボネート）の調製
チロシル乳酸エステルをチロシルカプロラクトンに変更し、実施例６に記載のものと同様の方法を用いて、標記のポリマーを調製した。
【０２２５】
実施例９．（４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヨードフェノール）の合成
【０２２６】
【化４０】
0006592437.tif 000041
【０２２７】
１４０ｍＬの９５％エタノール中、２００ｍＬのＫＩＣｌ２溶液（２Ｍ）を、２７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のチロソールに加え、得られた溶液を１時間撹拌することにより、チロソールのヨウ素化を行った。４００ｍＬの水で処理し、分離された油層を１００ｍＬの２％チオ硫酸ナトリウム溶液と共に、２時間撹拌した。得られた茶色の固体をエタノールに溶解させ、活性炭で処理し、濾過した。純粋なジヨードチロソール（４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６，−ジヨードフェノール）が６５％の収率で得られ、ｈｐｌｃおよびＮＭＲにより同定された。
【０２２８】
実施例１０．Ｉ２チロシル乳酸エステル２８２の代替調製
実施例１の反応条件に実施例９の化合物を適用し、実施例３と同様の生成物を得た。
【０２２９】
前述の実施例および好ましい実施形態の説明は、請求項により定義された本発明を限定するものでなく、むしろ、例示であると理解されるべきである。容易に理解されうるように、請求項に記載された本発明から逸脱することなく、上記の特徴の様々な改変および組み合わせが利用できる。かような改変は、発明の精神および範囲からの逸脱であるとみなされることなく、そのようなすべての改変は、以下の請求項の範囲内に含まれることを目的とする。