(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アウクビンを有効成分とする、タキサン系抗がん剤による末梢神経障害で誘発される感覚異常の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物により誘発される末梢神経障害性の感覚異常を改善剤、特に抗癌薬による誘発される末梢神経障害性の感覚異常を改善するイリドイドに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
がん患者の治療にとって、がん化学療法は非常に重要な治療法の一つである。しかし、抗がん薬を投与した際に生じる嘔吐、末梢神経障害などの副作用は、がん患者のＱＯＬの低下を招くことに加え、抗がん薬の使用の制限にもなっており、がん治療の妨げになっている。
【０００３】
抗がん薬の副作用の嘔吐に関しては、セロトニン5-HT3受容体拮抗薬やタキキニンNK1受容体拮抗薬の予防的前投与などによりコントロールすることが可能となってきた。
【０００４】
一方、手袋−靴下型といわれるように四肢末端の痺れ、疼痛、冷感過敏や筋痛などの感覚異常や運動障害など末梢神経障害に関しては、既存の鎮痛薬や鎮痛補助薬ではコントロールすることが難しい。このような末梢神経障害は、抗がん薬の投与終了後も数か月単位で続くことから、末梢神経障害の治療や予防は非常に重要である。しかし、未だ有用な治療薬がないのが現状である。
【０００５】
漢方方剤の牛車腎気丸が、糖尿病性末梢神経障害などの痺れや有痛性の不快感覚を改善することが知られており、また、タキサン系の抗がん薬であるパクタキセルで誘発される四肢末端の末梢神経障害による感覚異常に対し、芍薬甘草湯および芍薬が有用であることが知られている（非特許文献１）。
イリドイドの配糖体は多くの薬用植物で見出されており、例えば、アウクビンは、オオバコ、アオキ、トチュウなどに含まれており、Ｂ型肝炎治療薬（特許文献１）、脳神経障害に対する治療薬（特許文献２）などの用途が知られている。
【０００６】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平06-087740
【特許文献２】特開平09-095445
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】漢方医学,34(1),24-25（2010）
【非特許文献２】Gauchan et al., J. Pharmacol. Sci., 109,469-472 (2009).
【非特許文献３】Andoh et al., J. Trad. Complement Med., 4,293-297 (2014).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、異なる抗がん作用をもつ抗がん薬（パクリタキセル，オキサリプラチン，ビンクリスチン）によって誘発される末梢神経障害性疼痛のマウスモデルの作出に成功し（非特許文献２）、これらマウスモデルを用いて、牛車腎気丸、八味地黄丸、六味丸および麻黄附子細辛湯の疼痛反応抑制効果を検討した（非特許文献３）。
その結果、単回投与では、パクリタキセルおよびビンクリスチン誘発性疼痛に対して、使用したすべての漢方方剤では抑制効果が認められなかった。一方，オキサリプラチン誘発性疼痛反応に対して，牛車腎気丸，八味地黄丸及び六味丸が抑制効果を示した。しかし、麻黄附子細辛湯は，疼痛抑制効果を示さなかった。
【００１０】
抗がん薬投与は、その投与開始時期が明確である。そこで、抗がん薬投与開始の翌日より繰り返し投与することで疼痛抑制ができるか検討した。その結果、牛車腎気丸の繰り返し投与は、オキサリプラチンに加え、パクリタキセル誘発性疼痛反応を抑制した。そして、牛車腎気丸から牛膝および車前子を除いた八味地黄丸の効果は、牛車腎気丸より個々の構成生薬の投薬量が多いにも関わらず、疼痛抑制効果が減弱した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記した状況下、牛膝および車前子について、個々にパクリタキセル誘発性疼痛反応について検討した結果、オオバコの生薬である車前子エキス、さらに車前草エキスもパクリタキセル誘発性疼痛反応を抑制すること見出し、特許出願を行った（特願2015-020819）。
本発明者らは、さらに有効成分の探索を進めた結果、車前子に含まれる成分の一つであるアウクビンがパクリタキセル誘発性疼痛反応を抑制することを見出し、本発明を完成させた。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明の末梢神経障害誘発感覚異常の改善剤に用いられる化合物は、アウクビン、アウクビンのアナログまたはそれらのアグリコンから選ばれる一つ以上の化合物である。
【００１３】
アウクビンのアナログとしては、例えば、６−エピアウクビン、２‘−Ｏ−ベンゾイルアウクビン、１０−Ｏ−ホリアメイントイルアウクビン、デヒドロアウクビン、１０−Ｏ−カフェオイルアウクビン、６−Ｏ−クマロイルアウクビン、１０−シンナモイルアウクビン、６，１０−デオキシアウクビン、１０−デオキシアウクビン、１０−Ｏ−バイニロイルアウクビン、６−Ｏ−ｐ−ヒドロキシベンゾイルアウクビン、６−Ｏ−メチル−６−エピアウクビン、６−エピアウクビン、１０−アセチルアウクビン、３，４−ジヒドロアウクビン、６’−Ｏ−グリコシルアウクビン、６−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシルアウクビン、１０，６‘−ジアミノ−１０，６’−ジデオキシアウクビン、３，４−ジヒドロキシベンゾイルアウクビン、６−Ｏ−エチルアウクビン、６−Ｏ−エチル−６−ｅｐｉ−アウクビンなどが挙げられる。
【００１４】
本発明においてアグリコンとは、イリドイド配糖体であるアウクビンおよびアウクビンアナログにおけるグリコシル基などの糖残基が水素原子に置換された後に残る非糖部分を意味し、例えば、アウクビンのアグリコンは、アウクビゲニンである。
【００１５】
本発明に用いられる化合物として好ましいものは、アウクビンまたはそのアグリコンであり、さらに好ましいものはアウクビンである。
【００１６】
アウクビン、アウクビンのアナログまたはそれらのアグリコンは、植物体または生薬からの単離精製されたもの、遺伝子工学的に製造されたもの、化学合成されたもののいずれであってもよい。
【００１７】
アウクビン、アウクビンのアナログまたはそれらのアグリコンを、末梢神経障害で誘発される感覚異常改善剤として利用する場合、錠剤，散剤、顆粒剤、カプセル剤などに製剤化して経口的に投与してもよい。さらに、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤など外用剤に製剤化して非経口的に投与してもよい。
【００１８】
経口剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤などを加え錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤を常法により製造することができる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、安定化剤などを添加することができる。
【００１９】
外用剤には、必要に応じて水、低級アルコール、溶解補助剤、界面活性剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤、その他、所望する剤型を得るための通常使用される基剤成分などを配合でき、必要に応じて血管拡張剤、副腎皮質ホルモン、角質溶解剤、保湿剤、殺菌剤、抗酸化剤、清涼化剤、香料、色素などを本発明の効果が損なわれない範囲で配合することができる。
それらを用いて常法に従って製造することができる。
【００２０】
エキス等の投与量は、疾患、症状、年齢、併用される治療的措置などにより異なるが、経口剤としてヒトに投与する場合は、抽出物として0.1〜100mg/kgを1日1回〜数回に分けて投与すればよい。また、外用剤として、ヒトに投与する場合は、抽出物として通常成人１人当り0.1mg〜1g程度を、1日1〜4回程度にわけて、感覚異常が生じている箇所またはその周辺に塗布すればよい。
【発明の効果】
【００２１】
アウクビン、アウクビンのアナログまたはそれらのアグリコンは、タキサン系抗がん剤などの末梢神経傷害から生じる感覚異常を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおけるアウクビンの繰り返し腹腔内投与の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差（n = ８）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（アウクビンの溶媒）
【図２】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおけるアウクビンの繰り返し皮膚塗布の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差示（n = 8）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（アウクビンの溶媒）
【図３】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおけるゲニポシド酸の繰り返し腹腔内投与の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差（n = 6）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（アウクビンの溶媒）
【図４】パクリタキセル誘発機械的アロディニアにおけるカタポールの繰り返し腹腔内投与の効果を示す図である。図の値は、平均±標準誤差（n = 6）。* p<0.05 vs. PTX+VH (Holm-Sidak テスト)。VH（アウクビンの溶媒）
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を実施例および参考例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、感覚異常の指標としてvon Freyフィラメントを用いた感覚の過過敏症（アロディニア）の評価を用いた。
【００２４】
実施例１
＜実験動物＞
C57 BL/6NCr系6週齢の雄性マウス16匹を用いた。
＜用いる試薬及び投与方法＞
(a)5mg/kgになるように調製したパクリタキセル(SIGMA/SLBB4755V)あるいは溶媒をマウスの体重10gあたり0.1mL腹腔内投与した。
(b)パクリタキセルの溶媒組成は100% ethanol:CremophorEL(Fluka/1048604):saline(大塚製薬/M2J98)を1:1:8で混合したものを用いた。
(c)アウクビンは1匹あたり1mg腹腔内投与(1mg×8匹×1群×13日)した。また、アウクビンの溶媒は生理食塩水とし、0.1mL/体重10gを投与した。
＜群の分類＞
A群：パクリタキセル＋アウクビン投与群
B群：パクリタキセル＋アウクビンの溶媒投与群
＜疼痛発生の指標＞
0.69 mNのvFFを後肢足蹠に3秒押し当てた時のマウスの反応を以下のように分類し集計する。この操作は1匹につき片足3回ずつ計6回行う。
0point:反応なし/足を水平に動かす
1point:後肢を持ち上げる
2point:後肢を振る/後肢を舐める
＜慣らし操作＞
マウスを観察容器内の環境に慣れさせるため、実験を行う前に観察容器内に入れ30分放置。
結果を図１に示す。
【００２５】
実施例２
＜実験動物＞
C57 BL/6NCr系6週齢の雄性マウス16匹を用いた。
＜用いる試薬及び投与方法＞
(a)5mg/kgになるように調製したパクリタキセル(SIGMA/SLBB4755V)あるいは溶媒をマウスの体重10gあたり0.1mL腹腔内投与した。
(b)パクリタキセルの溶媒組成は100% ethanol:CremophorEL(Fluka/1048604):saline(大塚製薬/M2J98)を1:1:8で混合したものを用いた。
(c)2.8mLの100%エタノールに28mgのアウクビンを溶解させ、 1匹あたり20μL塗布した。塗布は右足に行った(後述のvFF刺激は両足に行った)。また、調製した溶液はアルミホイルに包んで遮光・冷蔵保存した。
＜群の分類＞
A群：パクリタキセル＋アウクビン塗布群
B群：パクリタキセル＋アウクビンの溶媒塗布群
＜疼痛発生の指標＞
0.69 mNのvFFを後肢足蹠に3秒押し当てた時のマウスの反応を以下のように分類し集計する。この操作は1匹につき片足6回ずつ計12回行う。
0point:反応なし/足を水平に動かす
1point:後肢を持ち上げる
2point:後肢を振る/後肢を舐める
＜慣らし操作＞
マウスを観察容器内の環境に慣れさせるため、実験を行う前に観察容器内に入れ30分放置。
結果を図２に示す。
【００２６】
参考例
アウクビンの代わりに、ゲニポシド酸およびカタルポールを用い、実施例１と同様の方法で試験した。結果を図３および図４に示す。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明の薬物の末梢神経障害による感覚異常の改善剤は、抗がん剤の副作用の一つである末梢神経障害による痺れ、痛みなど感覚異常の予防・治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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