(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006458029.tif 000017
［式中、
◆  Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表わし、それらは２個の炭素原子又は２個の窒素原子を同時に表わし得ず、
◆  下記基：
【化２】
0006458029.tif 000018
で示されるＨｅｔ部分は、５、６又は７環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族環を表わし、これは、Ｘにより又はＹにより表わされる窒素に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、水素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表わす基により置換されていてもよく、
◆  Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、基（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表わし、
◆  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わすか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆  Ｒ３は、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されていてもよく、
◆  Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されていてもよく、
◆  Ｒ５は、水素若しくはハロゲン原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
◆  Ｒ６は、水素原子、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、
◆  Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々互いに独立して、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表わすか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有してもよい５〜７環員からなる環を形成し、ここで、先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されてもよいか、又はハロゲン及び直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
◆  Ｒ７及びＲ７’は、各々互いに独立して、水素、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表わすか、あるいは、Ｒ７及びＲ７’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
ここで：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び第四級窒素を含む窒素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０環員からなる、単環式又は二環式基を意味し、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味し、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、場合により置換されている、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ若しくはＮ−オキシド、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子若しくはアルキル基により場合により置換されているヘテロシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、
式（Ｉ）で定義された下記基：
【化３】
0006458029.tif 000019
で示されるＨｅｔ部分は、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１’Ｒ１”及びハロゲンより選択される１〜３個の基により置換されていることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１”は、前述の基Ｒ’及びＲ”について定義されたとおりである］
で示される化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項２】
下記：
【化４】
0006458029.tif 000020
で示される基が、以下の基：アミノ基により場合により置換されている５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン；インドリジン；メチルにより場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；又はピロロ［１，２−ａ］ピリミジンのうちの１つを表わす、請求項１記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｔが、水素原子、メチル基、基２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、−ＣＨ２−ＯＨ、２−アミノエチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル又は２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチルを表わす、請求項１又は２記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒａ及びＲｄが、各々、水素原子を表わし、そして、（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基又は１，４−ジオキサン基を形成するか；あるいは、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄが、各々、水素原子を表わし、そして、Ｒｂが、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシを表わすか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄが、各々、水素原子を表わし、そして、Ｒｃが、ヒドロキシ又はメトキシ基を表わす、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ４が、４−ヒドロキシフェニル基を表わす、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ３が、直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表わし、後方の２つの基は、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びシアノより選択される１〜３個の基により置換されていることが可能である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ３が、以下の群： １Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（これらの全ては、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい）より選択されるヘテロアリール基を表わす、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項８】
以下：
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、及び
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）：
【化５】
0006458029.tif 000021
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、請求項１に定義したとおりである］
で示される化合物を出発物質として用い、
該式（ＩＩ）で示される化合物を、水性溶媒又は有機溶媒中、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、及び式（ＩＩＩ）：
【化６】
0006458029.tif 000022
［式中、基Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に付して、
式（ＩＶ）：
【化７】
0006458029.tif 000023
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得、
該式（ＩＶ）で示される化合物のアルデヒド官能基を酸化してカルボン酸とし、式（Ｖ）：
【化８】
0006458029.tif 000024
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を形成し、
次に、該式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化９】
0006458029.tif 000025
［式中、Ｔ及びＲ５は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
0006458029.tif 000026
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｔ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得、
該式（ＶＩＩ）で示される化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを得、これを、対応するアシルクロリド又は無水物を含む酸誘導体に変換してもよく、その後、アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりである）とカップリングして、式（Ｉ）で示される化合物を得、
該式（Ｉ）で示される化合物を、慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして、これを、場合より、慣用の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記方法の過程で適切と考えられるときはいつでも、合成の試薬又は中間体の特定の基を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護してもよいこと
を特徴とする、方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）［式中、基Ｒ３又はＲ４のうちの１つは、ヒドロキシ官能基により置換されている］で示される化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を調製するための請求項９記載の方法であって、アミンＮＨＲ３Ｒ４が、式（ＶＩＩ）で示される化合物から形成されたカルボン酸との、又はその対応する酸誘導体とのカップリングに先立って、事前にヒドロキシ官能基の保護反応に供され、得られる保護された式（Ｉ）で示される化合物は、その後、脱保護反応を受け、そして、次に、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩の一つへと場合により変換されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アポトーシス促進剤として使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患又は免疫系の疾患を処置するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
膀胱癌、脳癌、乳癌若しくは子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
癌、自己免疫疾患又は免疫系の疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
膀胱癌、脳癌、乳癌若しくは子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための医薬の製造における、請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
膀胱癌、脳癌、乳癌若しくは子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１９】
膀胱癌、脳癌、乳癌若しくは子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道若しくは肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、又は小細胞肺癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤と組み合わせて使用することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２２】
１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌を処置するための、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項２０又は２１記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
癌の処置における放射線治療と組み合わせて使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドリジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に価値のある薬理学的特性を有する。
【０００３】
アポトーシス、又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持のために重要な生理学的プロセスである。
【０００４】
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化及びまた生化学的現象（例えば、細胞の主要な構造成分に損傷を与えるカスパーゼの活性化）のような形態学的変化を伴うので、その分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、かつ幾つかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
【０００５】
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。増加するアポトーシスは、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、癌の多数のタイプ、例えば、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、骨髄腫、前立腺癌などに記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療上の必要性が存在する。
【０００７】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、例えば、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥に関与する病態において該化合物の使用を可能にするアポトーシス促進特性を有する。
【０００８】
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
【化１】
0006458029.tif 000002
［式中、
◆  Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表わし、それらは２個の炭素原子又は２個の窒素原子を同時に表わし得ないことが理解され、
◆  下記基：
【化２】
0006458029.tif 000003
で示されるＨｅｔ部分は、５、６又は７環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族環を表わし、これは、Ｘにより又はＹにより表わされる窒素に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得、当該窒素は、水素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表わす基で置換され得ることが理解され、
◆  Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、基（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表わし、
◆  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わすか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆  Ｒ３は、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆  Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆  Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わし、
◆  Ｒ６は、水素原子、又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、
◆  Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々互いに独立に、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表わすか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し得る５〜７環員からなる環を形成し、また、先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化され得るか、又はハロゲン及び直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換され得ることも理解され、
◆  Ｒ７及びＲ７’は、各々互いに独立に、水素、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表わすか、あるいは、Ｒ７及びＲ７’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
下記：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、場合により置換されている、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（１個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている）より選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わすことが理解され、
式（Ｉ）で定義された下記基：
【化３】
0006458029.tif 000004
で示されるＨｅｔ部分は、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１’Ｒ１”及びハロゲンより選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１”は、前述の基Ｒ’及びＲ”について定義されたとおりであることが理解される］で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【０００９】
薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられ得る。
【００１０】
薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられ得る。
【００１１】
好都合には、下記：
【化４】
0006458029.tif 000005
で示される基は、以下の基の１つを表わす： アミノ基で場合により置換されている５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン；インドリジン；メチルで場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン。基５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン及びインドリジンは、より特別に好ましい。
【００１２】
本発明の好ましい化合物において、Ｔは、水素原子、メチル基（より特別には（Ｒ）−メチル）、基２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、−ＣＨ２−ＯＨ、２−アミノエチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル又は２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチルを表わす。
【００１３】
好ましくは、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表わし、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基又は１，４−ジオキサン基を形成するか；あるいは、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、水素原子を表わし、そしてＲｂは、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシを表わすか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、各々、水素原子を表わし、そしてＲｃは、ヒドロキシ又はメトキシ基を表わす。より更に好ましくは、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表わし、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成するか；あるいは、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、水素原子を表わし、そしてＲｂは、ハロゲンを表わす。
【００１４】
Ｒ４基は、４−ヒドロキシフェニルであることが好ましい。
【００１５】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ３は、直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表わし、後方の２つの基は、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ及びヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）より選択される１〜３個の基で置換されることが可能である。より更に好ましくは、Ｒ３は、以下の群より選択されるヘテロアリール基を表わす： １Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（これらの全ては、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され得る）。
【００１６】
本発明の好ましい化合物には、以下の群：
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
−  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
−  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩が挙げられる。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ）：
【化５】
0006458029.tif 000006
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）について定義したとおりである］で示される化合物を出発物質として用い、
該式（ＩＩ）の化合物を、水性溶媒又は有機溶媒中、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、及び式（ＩＩＩ）：
【化６】
0006458029.tif 000007
［式中、基Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に付して、
式（ＩＶ）：
【化７】
0006458029.tif 000008
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド官能基を酸化してカルボン酸とし、式（Ｖ）：
【化８】
0006458029.tif 000009
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を形成し、
次に、該式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化９】
0006458029.tif 000010
［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
0006458029.tif 000011
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｔ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を生成すること、
該式（ＶＩＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、これを、対応するアシルクロリド又は無水物のような酸誘導体に変換し得、その後、アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）と同じ意味を有する）とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を生成すること、
該式（Ｉ）の化合物を、慣用の分離技術に従って精製し得、所望であれば、これを、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを、場合より、慣用の分離技術に従ってその異性体に分離すること、
上記方法の過程で適切と考えられるときはいつでも、合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護し得ることが理解されること
を特徴とする。
【００１８】
より具体的には、アミンＮＨＲ３Ｒ４の基Ｒ３又はＲ４の一方がヒドロキシ官能基で置換されている場合、もう一方は、式（ＶＩＩ）の化合物から形成されたカルボン酸との、又はその対応する酸誘導体との任意のカップリングに先立って、事前に保護反応に供し得、得られた式（Ｉ）の保護化合物は、その後、脱保護反応を受け、次に、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩の一つへと場合により変換される。
【００１９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）の化合物及びアミンＮＨＲ３Ｒ４は、市販されているか、又は文献に記載されている慣用の化学反応を用いて当業者により得られることができるかのいずれかである。
【００２０】
本発明の化合物の薬理学的研究は、アポトーシス促進特性を有することを示している。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における主要な治療上の関心事である。
【００２１】
より具体的には、本発明による化合物は、化学療法抵抗性癌又は放射線抵抗性癌、及び悪性血液疾患及び小細胞肺癌の処置において有用であろう。
【００２２】
想定される癌処置のうち、いかなる限定も伴うことなく、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌が挙げられ得る。非ホジキンリンパ腫のうち、より好ましくは、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫が挙げられ得る。
【００２３】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００２４】
本発明による医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮若しくは経皮的、直腸内、経舌、点眼、又は呼吸器投与に適しているもの、特に錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。
【００２５】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
【００２６】
更に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに関し、ならびにまた、そのような種類の組み合わせを含む医薬組成物、及び癌の処置における使用のための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【００２７】
本発明の化合物はまた、癌の処置における放射線治療と組み合わせて使用され得る。
【００２８】
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体若しくはそのフラグメントに結合し得るか、又はモノクローナル抗体に関連することができるか若しくはモノクローナル抗体に関連することができないスキャフォールドタンパク質に結合し得る。
【００２９】
抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解される必要があり、それらは概して、それらが由来する抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によると、本発明の抗体フラグメントは、例えば、酵素（例えば、ペプシン又はパパイン）による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂によるような方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又は他には、例えば、自動ペプチド合成器（Applied Biosystems社などにより供給されているもの）を用いたペプチド合成により、得ることができる。
【００３０】
モノクローナル抗体に関連することができるか、又はモノクローナル抗体に関連することができないスキャフォールドタンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含むか又は含まないタンパク質であって、モノクローナル抗体と同様の結合能力を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、タンパク質スキャフォールドをどのように選択すべきかが分かる。より具体的には、選択されるためには、かかるスキャフォールドは、以下のような幾つかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲ）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質スキャフォールドは、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンIII型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌（staphylococcal）タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ、又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol. 100, No. 4, 1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」若しくは「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また、毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素）からの又はニューロンの硝酸オキシドシンターゼ（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からのスキャフォールド誘導体を挙げることもできる。
【００３１】
以下の調製例及び実施例は、決して本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。
【００３２】
一般手順
全ての試薬及び無水溶媒は、商業的供給源から得られ、更なる精製又は乾燥を行わずに使用された。フラッシュクロマトグラフィーは、充填済みシリカゲルカートリッジ（SiliaSep（商標）F60（４０〜６３μm、６０A））を備えたISCO CombiFlash Rf200i装置で実施する。薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングした５×１０cmプレートを用いて行った。マイクロ波加熱を、CEM Discover（登録商標）SP装置を用いて実施した。
【００３３】
分析用のＬＣ−ＭＳ
本発明の化合物は、マルチモード源（m/z 範囲 １５０〜１０００原子質量単位又はamu）を備えた6140質量検出器に結合されたAgilent HP1200 Rapid-Resolution 装置、又はエレクトロスプレーイオン化源（m/z 範囲 １５０〜１０００amu）を備えた1946D質量検出器に結合されたAgilent HP1100 装置のいずれかでの、質量分析と結合された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって特徴付けられた。以下に列記の条件及び方法は、両方の器械で同じである。
検出：          ２３０、２５４及び２７０nmでのＵＶ検出
注入量：        ２μL
移動相：        Ａ−水＋１０mMol／ギ酸アンモニウム＋０．０８％（v/v）ギ酸（ｐＨ約３．５）。
Ｂ−９５％アセトニトリル＋５％Ａ＋０．０８％（v/v）ギ酸
【００３４】
方法Ａ（３．７５分； 正（pos）のイオン化又は正と負（pos/neg）のイオン化のいずれか）
カラム：          Gemini ５μm、C18、３０mm×４．６mm（Phenomenex）
温度：            ３５℃
勾配：
【００３５】
【表１】
0006458029.tif 000012
【００３６】
方法Ｂ（１．９分； 正（pos）のイオン化又は正と負（pos/neg）のイオン化のいずれか）
カラム：          Gemini ５μm、C18、３０mm×４．６mm（Phenomenex）
温度：            ３５℃
勾配：
【００３７】
【表２】
0006458029.tif 000013
【００３８】
調製例１：  ６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
【００３９】
工程Ａ：  １−ホルミル−２−ピペリジン−カルボン酸
０℃に置いたギ酸 ３００mL中の２−ピペリジン−カルボン酸（０．３１０mmol）のラセミ混合物 ４０ｇの溶液に、無水酢酸 ２００mL（２．１５mmol）を滴下する。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌する。次に反応混合物０℃に冷却し、水 ２５０mLの添加により加水分解し、０℃で３０分間撹拌した後、濃縮乾固する。それにより得られた油状物をメタノール ２００mLに溶かし、次に濃縮乾固する。標記生成物を油状物の形態で９８％の収率で得る。それを他のやり方で精製せずに、次の工程で直接使用する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H アルデヒド); 4.9-4.5 (2d, 1H α〜N及びCOOH); 4.1-2.6 (m, 2H α〜N); 2.2-1.2 (m, 6H ピペリジン）
IR: ν: -OH: 2000-3000 cm-1 酸; ν: >C=O 1703 cm-1広帯域
【００４０】
工程Ｂ：  メチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン−カルボキシラート
ジクロロメタン ６５mL中の工程Ａで得られたカルボン酸 １０ｇ（６３．６mmol）の溶液に、トシルクロリド １３．４ｇ（７０．４mmol）、２−クロロアクリル酸メチル １１．５mL（１１３．５mmol）を連続的に加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン １７．８mL（１２７．２mmol）を滴下する。次に反応混合物を１時間３０分間還流する。次にそれを周囲温度に置き、次に２−クロロアクリル酸メチル ５mL（４８．９mmol）を加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン ９mL（６４mmol）を滴下する。バッチを一晩還流する。
【００４１】
次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、中性ｐＨを得るまで、１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配）により精製する。標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 6.55-6.40 (d, 2H, テトラヒドロインドリジン); 3.91 (t, 3H メチルエステル); 3.78 (s, 3H テトラヒドロインドリジン); 3.08 (t, 2H, テトラヒドロインドリジン); 1.95-1.85 (m, 4H, テトラヒドロインドリジン)
IR: ν:>C=O 1692 cm-1 エステル
【００４２】
工程Ｃ：  メチル ３−（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １２mL中の工程Ｂで得られたエステル ６．４ｇ（３５．７mmol）の溶液に、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒド １２．３ｇ（５３．６mmol）及び酢酸カリウム ７ｇ（７１．４mmol）を連続的に加え、次にバッチをアルゴン下、２０分間撹拌する。次にそこにパラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１．３ｇ（１．８mmol）を加える。次に反応混合物を１３０℃で１時間加熱した後、そこにＨ２Ｏ １３９μLを添加する。加熱を同じ温度で一晩維持する。混合物が周囲温度に戻るにまかせ、次にそれをＡｃＯＥｔで希釈する。獣炭（生成物１ｇにつき２ｇ）を加え、バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過する。次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固する。それにより得られた粗生成物をシリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配）で精製する。標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 (s, 1H, Hアルデヒド); 7.3-7.15 (2s, 2H, 芳香族 Hs); 6.45 (s, 1H テトラヒドロインドリジン); 6.20 (s, 2H メチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H メチルエステル); 3.5-4.0 (m, 2H テトラヒドロインドリジン); 3.05 (m, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.85 (m, 4H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 エステル; ν: >C=O 1674 cm-1
【００４３】
工程Ｄ：  ６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
アセトン ９．３mL中の工程Ｃで得られた化合物 ３．３７ｇ（１０．３mmol）及び２−メチル−２−ブテン ８．８mL（８０．２４mmol）を含有する溶液を調製し、溶液を０℃に置く。それに、ＮａＣｌＯ２ ３．３ｇ（３６．０５mmol）及びＮａ２ＰＯ４ ３．６ｇ（２５．７５mmol）の混合物を含有する水溶液９．３mLを滴下する。次にバッチを周囲温度で７時間撹拌する。次にアセトン除去のために反応混合物を濃縮する。次に得られた固体を濾別し、水で洗浄し、次に４０℃にて減圧下で一晩乾燥させる。標記生成物を固体の形態で得て、これを他のやり方で精製せずに、その後、使用する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12.10 (m, 1H, H カルボン酸); 7.40-6.88 (2s, 2H, 芳香族 Hs); 6.20 (s, 1H, H テトラヒドロインドリジン); 6.18 (s, 2H, H メチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H, メチルエステル); 3.55 (t, 2H テトラヒドロインドリジン); 3.00 (t, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.80 (m, 4H, H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: -OH: 3000-2000 cm-1 酸; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 エステル+酸; ν: >C=C< 1608cm-1
【００４４】
調製例２：  ２−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−クロロ安息香酸
【００４５】
工程Ａ：  １−tert−ブチル ３−メチル ４−ホルミル−１，３−ピペラジンジカルボキシラート
０℃に置いた無水エーテル ５２０mL中のペンタフルオロフェノールの溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド ４９ｇ（２８６mmol）を少しずつ、そしてギ酸 １２mL（３１２mmol）を連続的に加える。バッチを周囲温度で２時間撹拌する。次にそこに、ＣＨ２Ｃｌ２５２０mLに溶解した１−tert−ブチル ３−メチル１，３−ピペラジンジカルボキシラート ３２ｇ（１３０mmol）とトリエチルアミン １８mL（１３０mmol）との混合物を加える。バッチを周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液を用いて加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。次に有機相を合わせ、次に中性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過そして濃縮乾固の後で、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配： ０〜３０％）により単離する。標記生成物を油状物の形態で得る。
IR: ν: C=O: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272.1(M+); 295.121 (M+Na)+; 567.253 (2M+Na)+
【００４６】
工程Ｂ：  リチウム ４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ホルミル−２−ピペラジンカルボキシラート
ジオキサン ５１５mL中の工程Ａで得られた化合物 ２８ｇ（１０３mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ １００mLに溶解したＬｉＯＨ ４．８ｇ（１１３mmol）を加える。バッチを周囲温度で４時間撹拌する。次に反応混合物を濃縮乾固し、次に酢酸エチルと共に数回、共蒸発させる。標記生成物を固体の形態で得て、以下の環化工程で直接使用する。
13C NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 46 (s, C ピペラジン); 42-38 (m, C ピペラジ); 58-53 (s, C ピペラジン); 28.5 (s, C tBu)
IR: ν: C=O: 1650 cm-1; 2800 cm-1
【００４７】
工程Ｃ：  ２−tert−ブチル ８−メチル ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
ジクロロメタン ８００mL中の工程Ｂで得られた化合物 ２９ｇ（１０３mmol）の懸濁液に、トシルクロリド ２４ｇ（１２４mmol）、２−クロロアクリル酸メチル １２．６mL（１２４mmol）、次にトリエチルアミン ３５mL（２４７mmol）を連続的に加える。バッチを還流温度で２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を、中性になるまで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過そして濃縮乾固の後に、標記生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配：０〜２０％）により固体の形態で単離する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.8-6.43 (m, 2H, H ピロール); 4.75-3.75 (m, 6H, H ピペラジン); 3.73 (s, 3H, H COOCH3); 1.48 (s, 9H, H tBu)
IR: ν: C=O (共役エステル): 1712 cm-1; C=O (カルバメート): 1677 cm-1
【００４８】
工程Ｄ：  ２−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−クロロ安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに代えて、調製１の工程Ｃ及びＤに記載のプロトコルに従う。
【００４９】
調製例３：  ４−クロロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに代えて、調製例１の方法に従う。
【００５０】
調製例４：  ７−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
【００５１】
工程Ａ：  ２−tert−ブチル ８−メチル ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
手順は、調製例２の工程Ａ〜Ｃに記載の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.8-6.43 (m, 2H, H ピロール); 4.75-3.75 (m, 6H, H ピペラジン); 3.73 (s, 3H, H COOCH3); 1.48 (s, 9H, H tBu)
IR: ν: C=O (共役エステル): 1712 cm-1; C=O (カルバメート): 1677 cm-1
【００５２】
工程Ｂ：  ７−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドに代えて、調製１の工程Ｃ及びＤに記載のプロトコルに従う。
【００５３】
調製例５：  ４−クロロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
工程Ａ：  １−（カルボキシメチル）−１，２−ジヒドロピリジニウムブロミド
酢酸エチル １２０mL中のピリジン １６．２mL（２００mmol）の溶液に、ブロモ酢酸 ２７．８ｇ（２００mmol）を少しずつ加える。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌する。それにより得られた沈殿物を濾別し、次に冷酢酸エチルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を粉末の形態で得て、これを次の工程で直接使用する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.15 (d, 2H, 芳香族Hs ピリジン); 8.7 (t, 1H, 芳香族 H); 8.25 (t, 2H, 芳香族 H); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: ν: C=O: 1732 cm-1; -OH 酸: 2800 cm-1
【００５４】
工程Ｂ：  メチル １−インドリジンカルボキシラート
トルエン ２４０mL中の工程Ａで得られたピリジニウム塩 ６．５５ｇ（３０mmol）の懸濁液に、アクリル酸メチル １６．７mL （１５０mmol）、トリエチルアミン ４．２mL （３０mmol）を連続的に加え、次にＭｎＯ２ ２０．９ｇ（２４０mmol）を少しずつ加える。次にバッチを９０℃で３時間加熱する。冷却後、反応混合物をCeliteのケークで濾過し、濃縮乾固する。次に標記生成物をシリカゲルでの精製（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配：０〜１０％）により油状物の形態で単離し、これを低温状態で結晶化させる。
1H NMR: δ (300 MHz; dmso-d6; 300K): 8.5 (d, 1H, H インドリジン); 8.05 (d, 1H, H インドリジン); 7.6 (s, 1H, H インドリジン); 7.15 (m, 2H, H インドリジン); 6.85 (m, 1H, H インドリジン); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR: ν: C=O エステル: 1675 cm-1; 芳香族 C=C 部分: 1634 cm-1
【００５５】
工程Ｃ：  ４−クロロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに代えて、調製例１の工程Ｃ及びＤに記載のプロトコルに従う。
【００５６】
調製例６：  ２−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロ安息香酸
手順は、工程Ｄで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて、調製例２に記載のプロトコルに従う。
【００５７】
調製例７：  ６−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、工程Ｄで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドに代えて、調製例２に記載のプロトコルに従う。
【００５８】
調製例８：  ６−［１’−（メトキシカルボニル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−３’−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
【００５９】
工程Ａ：  メチル ８−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
メチル １，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボキシラート ２４ｇ（１１１mmol）を、酢酸エチル ８０mL及びジクロロメタン ８０mLに溶解する。そこに、ギ酸（４−ニトロフェニル）２６ｇ（１５５mmol）を加え、バッチを周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶かす。次に有機相を、中性のｐＨを得るまで、１N ＮａＯＨ溶液、水、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で連続的に洗浄する。次にそれを、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。それにより得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8.15 (s, 1H, CHO); 5.0-4.75 (m, 1H, 第三級 H); 4.3-3.7 (m, 5H, 4H エチレンジオキシ + 1H 脂肪族 ピペリジン); 3.70 (s, 3H, Me); 3.4-2.9 (2m, 1H, H 脂肪族 ピペリジン); 2.3-1.75 (m, 2H, H 脂肪族 ピペリジン); 1.7-1.5 (m, 2H, H 脂肪族 ピペリジン)
【００６０】
工程Ｂ：  ８−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
工程Ａで得られた化合物 １５．２５ｇ（６２．７mmol）を、ジオキサン １６０mLに溶解する。１M ＫＯＨ １２５mLの溶液を滴下し、バッチを周囲温度で１時間撹拌する。次にそこに、１M ＨＣｌ １２５mLを加え、化合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。標記生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) 13.5-12 (m, 1H, OH); 8.1 + 8.0 (2s, 1H, CHO); 4.9 + 4.6 (2m, 1H, 第三級 H);  4.0-3.8 (m, 4H, エチレンジオキシ); 4.2 + 3.7 (2ms, 1H, H 脂肪族 ピペリジン); 3.4 + 2.9 (2m, 1H, H 脂肪族 ピペリジン); 2.4-1.5 (m, 4H, H 脂肪族 ピペリジン)
IR: ν: OH: 3500-2000 cm-1; -C=O (酸 +アルデヒド): 1731 + 1655 cm-1
【００６１】
工程Ｃ：  メチル ５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシラート
ジクロロメタン ３８０mL中の工程Ｂで得られた酸 １３．５ｇ（６２．７mmol）の溶液に、トリエチルアミン ３９．５mL（２３８．４mmol）を連続的に加え、次にｐ−トルエンスルホニルクロリド １２．５ｇ（６５．６mmol）及びクロロアクリル酸メチル ２３．７mL（２３８．４mmol）を少しずつ加える。バッチを８０℃で１８時間撹拌する。次に反応混合物をCeliteで濾過する。次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。それにより得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製する。生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) 6.70 (d, 1H, ピロール); 6.40 (d, 1H, ピロール); 4.05 (t, 2H, H 脂肪族, ピペリジン); 4.00 (m, 4H, エチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H, メチル); 3.15 (s, 2H, H 脂肪族 ピペリジン); 2.05 (t, 2H, H 脂肪族 ピペリジン)
IR: ν:-C=O (エステル):1689 cm-1
【００６２】
工程Ｄ：  メチル ３’−（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシラート
手順は、調製例１の工程Ｃの方法に従う。
【００６３】
工程Ｅ：  ６−［１’−（メトキシカルボニル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−３’−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１の工程Ｄの方法に従う。
【００６４】
調製例９：  ６−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、工程Ｃで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドに代えて、調製例５に記載のプロトコルに従う。
【００６５】
調製例１０：  ４−メチル−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドに代えて、調製例１に記載のプロトコルに従う。
【００６６】
調製例１１：  ２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−ベンズアルデヒドに代えて、調製例１に記載のプロトコルに従う。  
【００６７】
調製例１２：  ６−［８−（メトキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
【００６８】
工程Ａ：メチル ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート
アセトン ２５０mL中の２−ピリミジン−２−イル酢酸メチル ６．２ｇ（４０．７５mmol）の溶液に、粉末の形態のＮａＨＣＯ３ １４．０４ｇ（１６７mmol）、クロロアセトアルデヒド １３．２mL（２０３．７５mmol）、次にリチウムブロミド ３．５４ｇ（４０．７５mmol）を連続的に加える。バッチを６０℃で２４時間加熱する。次に反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮乾固する。それにより得られた固体を次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製する。目的の生成物を油状物の形態で得る。
質量スペクトル：
実験式: C8H8N2O2
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 177
【００６９】
工程Ｂ：  メチル ６−（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート
無水ジメチルアセトアミド ８０mL中の工程Ａで得られた化合物 ３．９３ｇ（２２．３mmol）の溶液に、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒド ７．６６ｇ（３３．４５mmol）及び酢酸カリウム４．４ｇ（４４．６mmol）を加える。バッチを窒素下、１５分間脱気する。次にそこに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４触媒 １．５６ｇ（２．２３mmol）を加える。反応混合物を不活性雰囲気下、１３０℃で１６時間加熱する。乾燥後、残留物をジクロロメタンに溶かし；バッチをCeliteのケークで濾過し、次に濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。次に黒色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）に付す。目的の生成物を固体の形態で得る。
質量スペクトル：
実験式: C17H12N2O3
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 325
【００７０】
工程Ｃ：  ６−［８−（メトキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
０℃に冷却したアセトン １４０mL中の工程Ｂで得られたアルデヒド ２．９１ｇ（８．９７mmol）の溶液に、２−メチルブテンを加え、次に水３０mLに溶解したＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ ２．８ｇ（１７．９４mmol）とＮａＣｌＯ２ ２．８４ｇ（３１．４mmol）との混合物を滴下する。バッチを周囲温度で４時間撹拌する。次に反応混合物を減圧下で濃縮してアセトンを取り除き、０℃に置き、次に５N ＨＣｌ溶液を滴下することによりｐＨ＝２〜３に酸性化する。沈殿物の形成が観察され、これを濾別し、水で、次にジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12.7 (m, 1H, COOH); 8.45 (d, 1H, 芳香族 H, H ピロロ [1,2-a]ピリミジン); 8.19 (d, 1H, 芳香族 H, H ピロロ [1,2-a]ピリミジン); 6.9 (dd, 1H, 芳香族 H, H ピロロ [1,2-a]ピリミジン); 7.51 (s, 1H, 芳香族 H); 7.21 (s, 1H, 芳香族 H); 7.07 ( s, 1H, 芳香族 H); 6.2 (s, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-O); 3.8 (s, 3H, 脂肪族Hs, COOCH3)
IR: ν-OH-: 3300〜1800 cm-1; ν-CO-: 1705 cm-1, ν>C=C<: 1616 cm-1
【００７１】
調製例１３：  ４−メトキシ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドに代えて、調製例１に記載のプロトコルに従う。
【００７２】
調製例１４：  ５−メトキシ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドに代えて、調製例１に記載のプロトコルに従う。
【００７３】
調製例１５：  ７−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドに代えて、調製例１の方法に従う。
【００７４】
調製例１６：  ２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモ−ベンズアルデヒドに代えて、調製例５の方法に従う。
【００７５】
調製例１７：  ４−フルオロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて、調製例５の方法に従う。
【００７６】
調製例１８：  ４−フルオロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて、調製例１の方法に従う。
【００７７】
調製例１’：  （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【００７８】
工程Ａ：  ｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン ７５０mL中の［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール ３０．２ｇ（１８５mmol）の溶液に、トシルクロリド ９１．７１ｇ（４８１mmol）を連続的に加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン １２２．３mL（７４０mmol）を滴下する。次に反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。次にそれをジクロロメタンで希釈し、中性になるまで、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。得られた固体を次に、最少量のジクロロメタンに溶解し、次に沈殿物が形成されるまでシクロヘキサンを加える。次にこの沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄する。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, 芳香族Hs, オルト O-トシル); 7.6 (d, 2H , 芳香族 Hs, オルト N-トシル); 7.5 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ O-トシル); 7.3 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ N-トシル); 7.15-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4-4.15 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.25 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-O-トシル); 2.7 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
【００７９】
工程Ｂ：  （３Ｒ）−３−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８００mL中のＬｉＡｌＨ４ ８．１５ｇ（２１４．８mmol）の懸濁液に、ＭＴＢＥ ２００mLに溶解した工程Ａで得られたジトシル化合物 １０１．２ｇ（２１４．８mmol）を加える。次にバッチを５０℃で２時間加熱する。それを放冷し、０℃に置き、次にそこに５N ＮａＯＨ溶液 １２mLを滴下する。バッチを周囲温度で４５分間撹拌する。次にそれにより得られた固体を濾別し、ＭＴＢＥ、次にジクロロメタンで洗浄する。次に濾液を濃縮乾固する。次に標記生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, 芳香族Hs, オルト N-トシル); 7.38 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ N-トシル); 7.2-7.0 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.3 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR: ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
【００８０】
工程Ｃ：  （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール ５００mL中の工程Ｂで得られたモノトシル化合物 ３１．１５ｇ（１０３．１５mmol）の溶液に、マグネシウム削り屑 ３．９２ｇ（１６１mmol）を少しずつ加える。バッチを超音波の存在下、９６時間撹拌する。次に反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄する。次に濾液を濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製の後、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 芳香族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.90 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.85 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.12 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3); 2.9-2.3 (m, 広域, 1H, HN (テトラヒドロイソキノリン))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
【００８１】
工程Ｄ：  （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
無水エタノール ２０mL中の工程Ｃで得られた化合物 １４．３ｇ（９７．２０mmol）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１M 溶液 １００mLを滴下する。バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過する。それにより得られた結晶をエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.57 (m, 広域, 2H, NH2+ (テトラヒドロイソキノリン); 7.22 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.27 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.52 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.03--2.85 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.39 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR: ν: -NH2+: 3000-2300 cm-1 ; ν: 芳香族 -CH: 766 cm-1
【００８２】
調製例２’：  （３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【００８３】
工程Ａ：  tert−ブチル （３Ｓ）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
ジクロロメタン １００mL中の［（３Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］酢酸 ３ｇ（１０．３０mmol）の溶液に、モルホリン １．１０mL（１１．３２mmol）を滴下し、更に、トリエチルアミン ４．３mL（３０．９mmol）、１，２−ジクロロメタン ２．２０ｇ（１２．４０mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール １．７０ｇ（１．６８mmol）を滴下する。バッチを周囲温度で１５時間撹拌する。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、中性になるまで、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製の後、標記生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.75-4.20 (2m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.00及び2.70 (2dd, 2H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.50-2.20 (2d, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR: ν: C=O: 1687; 1625 cm-1
【００８４】
工程Ｂ：  １−（モルホリン−４−イル）−２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エタノン塩酸塩
ジクロロメタン１６mL中の工程Ａで得られた化合物 ２．８８ｇ（７．１８mmol）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１M 溶液 ８０mL（８０mmol）を滴下する。バッチを周囲温度で１５時間撹拌し、次に懸濁液を濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2+); 7.30-7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 3.80 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.70-3.40 (2m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.15及び2.8 (m, 4H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン及びCH2CO) 
IR: ν: -NH2+: 2800-1900 cm-1; ν: C=O: 1620 cm-1
【００８５】
工程Ｃ：  （３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＭＴＢＥ ２２mL及びジクロロメタン ５mL中で工程Ｂで得られた化合物 ２．２ｇ（７．４４mmol）の溶液を調製する。氷浴中０℃で冷却後、そこにテトラヒドロフラン中の１M ＬｉＡｌＨ４溶液 １５mL（１５mmol）を滴下する。次にバッチを周囲温度で６時間撹拌する。それを０℃に置き、次にそこに５N ＮａＯＨ溶液 １mLを滴下する。バッチを周囲温度で４５分間撹拌する。次に固体を濾別し、ＭＴＢＥで、次にジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固する。それにより得られた油状物をジクロロメタンで希釈し、そこにエーテル中のＨＣｌの１M 溶液 ６．３mLを滴下する。バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過する。それにより得られた結晶をエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2+); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2 アルファ〜N モルホリン); 3.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.55-3.30 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CH アルファ〜Oモルホリン及びCH2-モルホリン); 3.15 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 3.10 (m, 2H, 脂肪族 H, CH アルファ〜O モルホリン); 2.90 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 脂肪族 H, CH2-テトラヒドロイソキノリン) 
IR: ν: NH+/ -NH2+: 3500〜2250 cm-1の間; ν: C=C: 弱 1593 cm-1; ν: 芳香族 C-H: 765 cm-1
【００８６】
調製例３’：  tert−ブチル｛２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エチル｝カルバマート
【００８７】
工程Ａ：  ベンジル（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、文献（Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004）からのプロトコルに基づいて、（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸から出発して得る。
【００８８】
工程Ｂ：  ベンジル（３Ｓ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
０℃に置いた無水ＣＨ２Ｃｌ２ ３５０mL中の工程Ａの化合物 １０．６ｇ（３５．６mmol）の溶液に、トリエチルアミン １０．１mL（７１．２mmol）を連続的に加え、次にメタンスルホニルクロリド ３．１mL（３９mmol）を滴下する。次に反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次に水をゆっくりと加えることにより加水分解を実行する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。次に有機相を合わせ、中性になるまで、１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。次にそれらをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配）による精製の後、目的の生成物を泡状物の形態で得る。
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 375
【００８９】
工程Ｃ：  ベンジル（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
無水ＤＭＳＯ ２５０mL中の工程Ｂで得られた化合物 １５．４ｇ（４１．０２mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム ２２ｇ（４４９mmol）を加える。次にバッチを６０℃で１２時間加熱する。それを放冷し、次に酢酸エチルを加えることにより、反応混合物を希釈する。次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解を実行する。酢酸エチルでの更に２回の抽出の後、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７／３）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 307.1
【００９０】
工程Ｄ：  ベンジル（３Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
０℃に置いた、無水ＴＨＦ ３００mL中の工程Ｃで得られた化合物 １５．４ｇ（５０．３mmol）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦの１N 溶液を滴下する。反応混合物が徐々に周囲温度に戻るにまかせ、次にバッチを１４時間撹拌する。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと加えることにより、反応混合物を加水分解する。酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濃縮乾固の後、目的の生成物を泡状物の形態で得て、これを精製せずに次の保護工程において直接使用する。
【００９１】
工程Ｅ：  ベンジル（３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２ ６７０mL中の工程Ｄで得られた化合物 １５．６ｇ（５０．３mmol）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ １３．２ｇ（６０．３６mmol）、トリエチルアミン １４mL（１００．６mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを連続的に少しずつ加える。バッチを周囲温度で５時間撹拌する。次に反応混合物を水で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濃縮乾固そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 411
【００９２】
工程Ｆ：  tert−ブチル｛２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エチル｝カルバマート
無水ＭｅＯＨ ２１０mL中の工程Ｅで得られた化合物 １０．４ｇ（２５．５mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ ２．７１ｇ（２．５５mmol）を加える。バッチを３０分間脱気し、次に水素雰囲気下、１６時間撹拌する。次に反応混合物を濾過し、濃縮乾固する。目的の生成物を固体の形態で得て、これをペンタン／Ｅｔ２Ｏ（９０／１０）の混合物に溶かし、トリチュレートし、濾過する。乾燥後、生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.1-6.98 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 6.83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3.85 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2.73 (m, 1H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.70及び2.39 (2m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.63 (m, 2H, 脂肪族 Hs); 1.38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: ν: >NH: 3378, -3201 cm-1 (アミン, アミド); ν: >C=O: 1683 cm-1 (アミド); ν: >NH: 1524cm-1 (アミド); ν: >C=O: 1168 cm-1
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 277
【００９３】
調製例４’：  （３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【００９４】
工程Ａ：  ｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
手順は、調製例１’の工程Ａの手順と同じである。
【００９５】
工程Ｂ：  tert−ブチル ２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパノアート
ＭＴＢＥ ３０mL中のＮａＨ（６０％）１ｇ（２５．０８mmol）の懸濁液に、無水ＭＴＢＥ ２０mL中のtert−ブチル ３−モルホリノ−３−オキソプロパノアート ５ｇ（２１．８１mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次に工程Ａで得られた化合物を粉末の形態で加える。バッチを６０℃で３０時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液 １００mLを加える。得られた溶液をジクロロメタンで抽出する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR (500 MHz; dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H); 7.13 (m, 2H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73/3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H).
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1731 (エステル); ν: >C=O: 1644 (アミド); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1155; γ: >CH-Ar: 815-746-709
【００９６】
工程Ｃ：  ２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン酸
ジオキサン ４０mL中の工程Ｂで得られた化合物 ９．５ｇ（１７．９７mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４M 溶液 ２０mLを滴下する。バッチを周囲温度で４８時間撹拌し、次に溶液を濃縮乾固する。乾燥後、目的生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR (400 MHz; dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H); 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7/4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -OH : 3500〜2000; ν: >C=O: 1727 (酸); ν: >C=O: 1634 (アミド); ν: -SO2: 1330-1155
【００９７】
工程Ｄ：  ３−｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ １００mL中の工程Ｃで得られた化合物 ７．８０ｇ（１６．５１mmol）の溶液に、固体の塩化ナトリウム １．１６ｇ（１９．８３mmol）を加え、次に水 ５mLを滴下する。バッチを１３０℃で１時間撹拌し、次に溶液を３／４になるまで濃縮する。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和リチウムクロリド溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR (400 MHz; dmso-d6) δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H); 7.15/7 (2m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ: >CH-Ar: 815-675
【００９８】
工程Ｅ：  （３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＭＴＢＥ ６０mL及びジクロロメタン １４mL中の工程Ｄで得られた化合物 ６．０ｇ（１４．０mmol）の溶液に、ＬＡＨ １．０６ｇ（２８mmol）を５分間かけて少しずつ加える。バッチを周囲温度で１５時間撹拌する。そこに、水 １．５mLを滴下し、撹拌を１５分間行う。次にそこに５M 水酸化ナトリウム溶液 １．５mLを滴下し、撹拌を１５分間行う。次に反応混合物をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで希釈する。次に懸濁液を濾過し、沈殿物をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR (400 MHz; dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H); 7.1 (未分解ピーク, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
【００９９】
工程Ｆ：  （３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール ２０mL中の工程Ｅで得られた化合物 １．５０ｇ（３．６２mmol）の溶液に、マグネシウム削り屑 ２．０ｇ（８２．３mmol）を少しずつ加える。バッチを、超音波の存在下、９６時間撹拌する。次に反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
1H NMR (400 MHz ; dmso-d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H); 7.1 (d + t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >NH2+/NH+ : 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
高分解能質量分析(ESI+-/FIA/HR):
実験式: C16H24N2O
[M+H]+, 計算値: 261.1961
[M+H]+, 実測値: 261.1959
【０１００】
調製例５’：  （３Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
手順は、工程Ａで使用するモルホリンを３，３−ジフルオロ−１−ピペリジンに代えて、調製例２’の方法に従う。。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.3 (m, 1H, NH+); 10.2-9.8 (m, 2H, NH2+); 7.25 (m, 4H, 芳香族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.3 (広域 s, 2H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.0-3.3 (m, 7H, 脂肪族 Hs); 3.15-2.95 ( dd, 2H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 2.4-1.9 (m, 6H, 脂肪族 Hs, H 3,3-ジフルオロ-1-ピペリジン)
IR: ν: NH+/NH2+: 300〜2500 cm-1の間; ν: C-F: 1204 cm-1
【０１０１】
調製例６’：  （３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
手順は、工程Ａで使用するモルホリンを３−メトキシアゼチジンに代えて、調製例２’の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.3 (m, 1H, NH+); 10.00 (m, 2H, NH2+); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4 (m, 1H, 脂肪族 H, 3-メトキシアゼチジン);  4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.2 -3.45 (m, 4H, 3-メトキシアゼチジン); 4.2 -3.6 (m, 3H, 脂肪族 Hs); 3.1及び2.95 (dd, 2H, 脂肪族 Hs); 3.25 (s, 3H, OCH3)
【０１０２】
調製例７’：  （３Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
手順は、工程Ａで使用する［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノールを［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノールに代えて、調製例１’の方法に従う。
【０１０３】
調製例１”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【０１０４】
工程Ａ：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリン
標記化合物を、文献（S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005）に記載のプロトコルに従って、イミダゾール及びtert−ブチル（ジメチル）シリルクロリドの存在下、ＴＨＦ中の４−アミノフェノールから出発して得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 芳香族 Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2+: 3300-3400 cm-1
【０１０５】
工程Ｂ：  Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピラゾール−４−アミン
無水トルエン ５２５mL中の工程Ａで得られた化合物 ３０．８ｇ（０．１３７mol）の溶液に、tert−ブチル酸ナトリウム ２９．８ｇ（０．３１０mol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とも称される）４．５５ｇ（４．９６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル ４．８１ｇ（９．９１mmol）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール １２．８mL（０．１２４mol）を連続的に加える。バッチをアルゴン下、３０分間脱気し、次に３時間還流する。それを放冷する。反応混合物を濃縮乾固し、次にジクロロメタンに溶かし、Celiteで濾過し、次に再び濃縮乾固する。次に残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的の生成物を固体の形態で与える。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, ピラゾール); 7.23 (s, 1H, ピラゾール）; 7.18 (広域 s, 1H, NH2-Ph); 6.64 (m, 4H, 芳香族Hs); 3.77 (s, 3H, CH3-ピラゾール); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν -NH+: 3275 cm-1; ν Ar及びC=N: 1577及び1502 cm-1; ν -Si-C-: 1236 cm-1;
ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
【０１０６】
調製例２”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１０７】
調製例３”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−アミン
【０１０８】
工程Ａ：  ５−ブロモ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
０℃に置いた無水ＴＨＦ（３００mL）中のＮａＨ（４．５ｇ；１１２mmol）の懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０．４ｇ；５１mmol）を少しずつ加える。０℃で２０分間の撹拌の後、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１０．４ｇ；５６mmol）を１時間かけて少しずつ加える。周囲温度で一晩撹拌の後、反応混合物を８０℃に５時間置く。次にそれを重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの混合物に注ぐ。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製し、目的の生成物を油状物の形態で与える。
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 7.75 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.70 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.45 (m, 4H)
【０１０９】
工程Ｂ：  ５−ブロモ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを工程Ａで得られた化合物に代えて、調製例１”の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3H); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H), 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
【０１１０】
調製例４”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
手順は、工程Ａで使用する５−ブロモインドールを５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールに代えて、調製例２”の方法に従う。
【０１１１】
調製例５”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−フルオロアニリン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１１２】
調製例６”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−メチルアニリン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼンに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１１３】
調製例７”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１１４】
調製例８”：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−フェニルアニリン
アセトニトリル ２００mL中の４−アニリノフェノール １２ｇ（６４．７mmol）の溶液に、周囲温度で、イミダゾール ６．７ｇ（９７．０５mmol）及びtert−ブチル−（クロロ）ジメチルシラン １１．７ｇ（７７．６４mmol）を加える。バッチを７０℃で４時間撹拌する。次に反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固する。それにより得られた粗生成物を次にシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタンの勾配）により精製する。標記生成物を粉末の形態で得る。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H アニリン); 6.98 (d, 2H フェノキシ); 6.94 (d, 2H アニリン); 6.76 (d, 2H フェノキシ); 6.72 (t, 1H アニリン); 0.95 (s, 9H tert−ブチル); 0.15 (s, 6H ジメチル)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; >Ar: 1597 cm-1
【０１１５】
調製例９”：  ４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェニル−アニリン
アセトニトリル（４００mL）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−アニリン（３０ｇ；１６２mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３  ５８ｇ（１７８mmol）を加え、撹拌を周囲温度で１５分間行う。次にベンジルブロミド（２２．５mL；１７８mmol）を滴下し、次に反応混合物を４時間還流する。濾過しそしてアセトニトリルでの濯ぎの後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配）に付す。次に標記生成物を無色の固体の形態で得る。
【０１１６】
調製例１０”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］アニリン
手順は、工程Ａで使用する５−ブロモ−１Ｈ−インドールを４−ブロモ−２−フルオロフェノールに代えて、調製例３”の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 1H); 7 (dd, 1H); 6.9 (d, 2H); 6.75 (m, 3H); 6.7 (ddd, 1H); 4.05 (t, 2H); 3.6 (t, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (t, 4H); 0.95 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
【０１１７】
調製例１１”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3200及び2500 cm-1; ν-Si-O-: 902 cm-1; ν-Si-C-: 820 cm-1
【０１１８】
調製例１２”：  ３−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］ベンゾニトリル
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−ブロモベンゾニトリルに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１１９】
調製例１３”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロアニリン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１−ブロモ−３−フルオロベンゼンに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１２０】
調製例１４”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジフルオロアニリン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１２１】
調製例１５”：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝アニリン
【０１２２】
工程Ａ：  １−（４−ブロモベンジル）−３，３−ジフルオロピペリジン
ジクロロメタン １２mL中の４−ブロモベンズアルデヒド（５００mg；２．７mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４７０mg；３mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８６０mg；４mmol）及び酢酸（０．１７mL；３mmol）を記載の順序で加える。周囲温度で１時間の撹拌の後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの混合物に注ぐ。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、目的の生成物を油状物の形態で与える。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.55 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.65 (m, 2H)
【０１２３】
工程Ｂ：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝アニリン
手順は、工程Ｂで使用される４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１２４】
調製例１６”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）キノリン−６−アミン
手順は、工程Ｂで使用される４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを６−ブロモ−キノリンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3300 cm-1
【０１２５】
調製例１７”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メチルピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用される４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−２−メチル−ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3200及び3100 cm-1
【０１２６】
調製例１８”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
手順は、工程Ｂで使用される４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（文献： Heterocycles, 60(4), 865, 2003からのプロトコルに従って得た）に代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν:-NH-: 3278 cm-1; ν: 芳香族 -C=C- 部分: 1605 cm-1
【０１２７】
調製例１９”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３−アミン
手順は、工程Ｂで使用される４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−ブロモ−ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１２８】
調製例２０”：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アニリン
【０１２９】
工程Ａ：  ２−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノン
ジクロロメタン（１９０mL）中の４−ブロモフェニル酢酸（４ｇ；１８．６mmol）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２．５ｇ；２０．４mmol）の溶液に、ＥＤＣ（３．８ｇ；２２．３mmol）、ＨＯＢｔ（３ｇ；２２．３mmol）及びトリエチルアミン（１．３mL；５９３mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの混合物に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を０．１N 塩酸、水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルの勾配）により精製して、目的の生成物を固体の形態で与える。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.5 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 3.8 (t, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 2 (m, 2H); 1.6 (m, 2H)
【０１３０】
工程Ｂ：  １−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３，３−ジフルオロピペリジン
無水ＴＨＦ（１４５mL）中の工程Ａの化合物（４．６ｇ；１４．５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルスルフィドボランの１M 溶液（１４．５mL；１４．５mmol）を加える。反応混合物を８０℃で３時間かけて加熱し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をメタノール（５０mL）、次に５N ＨＣｌ（５．８mL）で処理する。周囲温度で一晩撹拌しそして３時間還流した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応混合物のｐＨを８に調整し；次に水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、目的の生成物を油状物の形態で与える。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.45 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.58 (dd, 2H); 2.45 (dd, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.63 (m, 2H)
【０１３１】
工程Ｃ：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アニリン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを工程Ｂの化合物に代えて、調製例１”の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.39 (t, 2H); 7.31 (t, 1H); 7.0 (m, 4H); 6.9 (d, 2H); 6.81 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.5 (t, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.68 (m, 2H)
【０１３２】
調製例２１”：  ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アニリン
手順は、工程Ａの３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩を３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩に代えて、調製例１９”の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.35 (t, 2H); 7.34 (t, 1H); 7.05-6.85 (m, 8H); 5.05 (s, 2H); 2.9 (t, 2H); 2.75-2.25 (m, 8H)
【０１３３】
調製例２２”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジメチルピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν: -NH-: 3300及び2700 cm-1; ν:-Si-O-: 900 cm-1; ν: -Si-C-: 823 cm-1
【０１３４】
調製例２３”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
手順は、工程Ａで使用する５−ブロモインドールを４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールに代えて、調製例２”の方法に従う。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.61 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 6.65 (m, 4H); 4.15 (t, 2H); 3.55 (t, 4H); 2.7 (t, 2H); 2.4 (t, 4H); 0.95 (s, 9H); 0.15 (s, 6h)
【０１３５】
調製例２４”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−３−フルオロ−ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3200及び3000 cm-1; ν-Si-O-: 900 cm-1; ν-Si-C-: 820 cm-1
【０１３６】
調製例２５”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（文献： WO 2008124323 A1中のプロトコルに従って４−ブロモピリジン−２−アミンから出発して調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3300-3000 cm-1; ν-C=N-: 1652 cm-1; ν-C=C-: 1610 cm-1;
ν-Si-C-: 1236 cm-1; ν-Si-O-: 898 cm-1; ν-Si-C-: 828, 774 cm-1
【０１３７】
調製例２６”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを７−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（文献： A. J. Helliot et al J. Heterocyclic Chemistry 19, 1437, 1982中のプロトコルに従って４−ブロモピリジン−２−アミンから出発して調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3300-3000 cm-1; ν-C=N-: 1652 cm-1; ν-C=C-: 1610 cm-1;
ν-Si-C-: 1236 cm-1; ν-Si-O-: 898 cm-1; ν-Si-C-: 828, 774 cm-1
【０１３８】
調製例２７”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−６−メチルピリジン−３−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−ブロモ−６−メチル−ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3251 cm-1;  ν芳香族 -C=C- 部分: 1605 cm-1
【０１３９】
調製例２８”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−フルオロピリジン−３−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3400-3000 cm-1; ν-C-F-: 1245 cm-1
【０１４０】
調製例２９”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メトキシピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3200及び3000 cm-1; ν 芳香族 -C=C- 部分: 1618, 1601 cm-1
【０１４１】
調製例３０”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）ピリジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3300及び3100 cm-1
【０１４２】
調製例３１”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3272 cm-1; ν-C=N-: 1634 cm-1; ν-C=C-: 1616 cm-1
【０１４３】
調製例３２”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，３ａ−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを６−ブロモ−３，３ａ−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（文献（WO 2011015343）に従い、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン及び２−ブロモプロパンジアールから出発して調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3244 cm-1
【０１４４】
調製例３３”：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−アミン １−オキシド
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモピリジン１−オキシド（文献（WO 2009117269）に従い、４−ブロモピリジンから出発して調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
IR: ν-NH-: 3246 cm-1;  ν芳香族 -C=C- 部分: 1618 cm-1
質量スペクトル:
実験式: C17H24N2O2Si
[M]+. 実測値 m/z: 316
[M-O]+. 実測値 m/z: 300
[M-C4H9]+. 実測値 m/z: 259
【０１４５】
調製例３４”：  Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピリジン−１−イウム−４−アミンクロリド
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−１−メチル−ピリジン−１−イウムクロリド（文献に従い、４−ブロモピリジンから出発して調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
【０１４６】
調製例３５”：  Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−ブロモ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（文献（WO 2006052568）に従って調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.33 (d, 1 H), 7.94 (bs, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.76 (d, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.17 (s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 3290 ν >OH; 1503 ν Ar; 1249 γ -Si-CH3
【０１４７】
調製例３６”：  Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを６−ブロモ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（文献（WO 2011015343及びWO2011049917）に従って調製した）に代えて、調製例１”の方法に従う。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.49 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7 (d, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 3257 ν >NH
【０１４８】
アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、各々互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を表わす）は、文献（Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968）に記載されている方法に従って得られる。調製例８”に記載されている４−アニリノフェノールのヒドロキシ官能基を保護する反応は、１つ以上のヒドロキシ官能基を有する様々な第二級アミンＮＨＲ３Ｒ４（本明細書で先に定義されたとおりである）に、それらが市販されている場合、適用されることができる。代替的に、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する第二級アミンは、保護された形態で、すなわちそのヒドロキシ官能基が予め保護されている試薬から出発することで、直接合成され得る。保護基の中で、tert−ブチル（ジメチル）シリルオキシ及びベンジルオキシが特に好ましい。
【０１４９】
本発明の化合物を合成するために使用するヒドロキシ置換基を有するアミンＮＨＲ３Ｒ４の中で：４−（４−トルイジノ）フェノール、４−（４−クロロアニリノ）フェノール、４−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）フェノール、４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェノール、４−［４−ヒドロキシアニリノ］フェノール、｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェニル｝メタノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール、４−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）アミノ］フェノール、４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］フェノール、４−［４−（ジエチルアミノ）アニリノ］フェノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）アミノ］フェノール、４−［（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、２−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−（ブチルアミノ）フェノール、３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−プロパノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−ブタノール、４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール、４−［（シクロブチルメチル）アミノ］フェノール、２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノール、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−（ブタ−２−イン−１−イルアミノ）フェノール、４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリダジン−３−イルアミノ）フェノール、４−（ピリミジン−５−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェノール、４−［（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェノール、４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−オール、５−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェノール、４−（メチルアミノ）フェノール、４−（エチルアミノ）フェノール及び４−（プロパン−２−イルアミノ）フェノールが挙げられ得る。
【０１５０】
上に列記した第二級アミンのヒドロキシ官能基は、先の一般的な方法において定義されている式（ＶＩＩ）の化合物の酸誘導体への任意のカップリングの前に、適切な保護基で予め保護されている。
【０１５１】
実施例１．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
【０１５２】
工程Ａ：  メチル ３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン ２０mL中の調製例１の化合物 ２ｇの溶液に、周囲温度で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン ５．５mL（６．９６mmol）、調製例１’の化合物（６．９６mmol）、次にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．９４ｇ及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）１．３４ｇ（６．９６mmol）を加える。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し；次にそれを飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固する。それにより得られた粗生成物を次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配）により精製して、目的の生成物を生成する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.8 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 7.10 (s, 1H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール); 6.92 (s, 1H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール）; 6.25 (m, 1H, H テトラヒドロインドリジン); 6.10 (s, 2H, 脂肪族 Hs, OCH2O); 4.80 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.20 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.1-3.5 (m, 3H); 3.60 (s, 3H, COOCH3); 2.90 (m, 2H, 脂肪族 Hs, H テトラヒドロインドリジン); 2.45 (m, 2H, 脂肪族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 1.70 (m, 4H, 脂肪族 Hs, H テトラヒドロインドリジン); 0.80 (m, 3H, 脂肪族 Hs, CH3-THIQ).
IR: ν: >C=O 1694 cm-1 (共役エステル); ν: >C=O 1624 cm-1 (アミド);
ν: >C-Ar  772-742 cm-1
【０１５３】
工程Ｂ：  リチウム ３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン ２４mL中の工程Ａの化合物 ８．２６mmolを含有する溶液に、水酸化リチウム（６７５mg、１６．１mmol）の溶液を加える。バッチをマイクロ波オーブン中に１４０Ｗ、１００℃で２時間３０分間置く。次に反応混合物を濾過し、蒸発させる。それにより得られた固体をＰ２Ｏ５の存在下、オーブン中で４０℃にて乾燥させる。
【０１５４】
工程Ｃ：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン ４７mL中の工程Ｂの化合物 ４．７３mmolを含有している溶液に、塩化オキサリル １．２mLを０℃で滴下する。反応混合物を周囲温度で１１時間撹拌し、次にジクロロメタンと共に数回、共蒸発させる。それにより得られた生成物をジクロロメタン ３７mLに懸濁し、次にジクロロメタン １０mL中の調製例２”で得られた化合物 ７．１mmolを含有している溶液に、ピリジン ０．６mL（７．１mmol）の存在下、加える。バッチを周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、目的の生成物を生成する。
【０１５５】
工程Ｄ：  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
メタノール ４mL中の工程Ｃで得られた化合物 ２．３mmolを含有する溶液に、メタノール ８mLに溶解した水酸化カリウム ０．６４６ｇ（１１．５mmol）を加える。バッチを周囲温度で３０分間撹拌する。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、中性のｐＨに達するまで、１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。それにより得られた粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノールの勾配）で精製し、次に凍結乾燥して、目的の生成物を与える。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C42H38CN4O5
[M+H]+, 計算値: 679.2920
[M+H]+, 実測値: 679.2908
【０１５６】
実施例２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、適切な試薬を使用して実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載の方法に従う。シリカゲルによる精製の工程（工程Ｄを参照）の後、次に固体をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の１N ＨＣｌ ２mLを加える。全てのバッチを１時間撹拌し、次に蒸発乾固する。それにより得られた塩酸塩を、溶解が完了するまで水／アセトニトリルの混合物に溶解し、次に凍結乾燥する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.32:68.93; %H=5.94:5.74; %N=8.6:8.51; %Cl-=4.35:4.6
【０１５７】
特記のない限り、以下の実施例の化合物は、実施例１の方法に従って、工程Ａにおいて：（i）調製例１〜１８の一つに従って得られた適切な酸、及び（ii）調製例１’〜７’の一つに従って得られた適切なテトラヒドロイソキノリン化合物、そして工程Ｃにおいて：（iii）適切なＮＨＲ３Ｒ４アミン（非包括的リストは、調製例１”〜３６”に提案されている）を、使用して合成される。
【０１５８】
実施例３．  ６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩
一方では、工程Ａで使用する調製例１の化合物を調製例２の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用する調製例１”の化合物をＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに代えて、手順は、実施例１の方法に従うが、それにより得られた生成物は、実施例１の工程Ｄに記載されているように、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換の工程に付さないということが理解されている。それにより得られた化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０当量（１０mL／mmol）の存在下、周囲温度で一晩、脱保護する。次に反応混合物を濃縮乾固することにより、生成物を単離する。最後に、それをエーテル中のＨＣｌの存在下、塩への変換工程に付する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.99:65.52; %H=5.28:4.49; %N=9.91:9.24; %Cl=10.03:9.95; %Cl-=5.02:5.45
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C40H36ClN5O3
[M+H]+, 計算値: 670.2585
[M+H]+, 実測値: 670.2587
【０１５９】
実施例４．  ３−［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: % 実測値 (理論値)
%C=70.85(71.65); %H=5.39(5.88); %N=9.11(9.28); %Cl=4.48(4.7)
【０１６０】
実施例５．  ３−［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
【０１６１】
工程Ａ：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、工程Ａで調製例３の化合物及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ならびに工程Ｃで調製例４”の化合物を使用して、実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載のプロトコルに従う。
【０１６２】
工程Ｂ：  ３−［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
酢酸 １３mL中の工程Ａの化合物 １．３ｇ（１．４５mmol）の溶液に、周囲温度で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９００mg；１５mmol）を加える。２時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮乾固し、次にメタノール（８mL）で希釈し、メタノール中の水酸化カリウムの１M 溶液（６．３mL；６．３mmol）で処理する。周囲温度で１時間後、反応混合物を濃縮乾固し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）に付し、次に凍結乾燥させて、目的の生成物を粉末の形態で与える。
元素微量分析: % 実測値 (理論値)
%C=70.74(71.46); %H=5.74(6.13); %N=9(9.26); %Cl=4.46(4.69)
【０１６３】
実施例６．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩
手順は、工程Ａにおいて調製例２の化合物を調製例４の化合物に代えて、実施例７について記載された手順と同様にする。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.39:69.13; %H=5.69:4.98; %N=9.41:9.37; %Cl-=4.76:4.65
【０１６４】
実施例７．  ６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
工程Ａ：  tert−ブチル ８−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバモイル］−６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
手順は、工程Ａにおいて調製例２及び調製例１’の化合物、ならびに工程Ｃにおいて調製例２”の化合物を使用して、実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載のプロトコルに従う。
【０１６５】
工程Ｂ：  tert−ブチル ６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−８−［（４−ヒドロキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（６mL）中の工程Ａの化合物（１．１ｇ；１．２５mmol）の溶液に、メタノール中の水酸化カリウムの１M 溶液（６．２mL；６．２mmol）を加える。周囲温度で２時間後、メタノールを減圧下で蒸発させて、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液とからなる混合物に溶かす。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、目的の生成物を固体の形態で与える。
IR: ν: NH: 3450 cm-1; ν: CO: 1745-1620 cm-1
【０１６６】
工程Ｃ：  tert−ブチル ６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−８−［｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］フェニル｝（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（７mL）中の工程Ｂの化合物（０．７ｇ；０．９３mmol）の溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（０．２mL；１．３９mmol）、次に塩化ピバロイル（０．１１mL；０．９３mmol）を加える。周囲温度で２時間の撹拌後、反応混合物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた残留物を分析せずに次の工程でそのまま使用する。
【０１６７】
工程Ｄ：  ２，２−ジメチル ４−［｛［６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェニルプロパノアート
ジクロロメタン（９mL）中の前記工程の化合物（０．８２ｇ；０．９３mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．７mL；１３．９mmol）を滴下する。周囲温度で１５時間の撹拌の後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物にゆっくりと加え、次に相を分離する。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、目的の生成物を固体の形態で与える。
LC/MS: m/z = [M+H]+= 754.30
【０１６８】
工程Ｅ：  ２，２−ジメチル ４−［｛［６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェニルプロパノアート
ジクロロメタン（２mL）中の前記工程の化合物（０．４１ｇ；０．５４mmol）の溶液に、周囲温度で、ホルムアルデヒド（４８μL；１．７４mmol）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１mg；０．７６mmol）を加える。周囲温度で２時間の撹拌の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製する。目的の生成物を固体の形態で得る。
LC/MS: m/z = [M+H]+= 768.32
【０１６９】
工程Ｆ：  ６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
ジオキサン（１mL）中の前記工程の化合物（０．２５ｇ；０．３２mmol）の溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム（２７mg；０．６５mmol）の溶液を加える。周囲温度で５時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製する。次に目的の生成物を固体の形態で得る。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=71.97:71.51; %H=5.6:5.25; %N=10.24:10.12
【０１７０】
実施例８．  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69:69.16; %H=5.41:4.82; %N=8.75:8.69; %Cl-=4.43:4.13
【０１７１】
実施例９．  ６−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩
一方では、工程Ａで使用する調製例１の化合物を調製例６の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用する調製例１”の化合物を調製例５”の化合物に代えて、手順は、実施例１の方法に従うが、それにより得られた生成物は、実施例１の工程Ｄに記載されているように、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換の工程に付さないということが理解されている。それにより得られた化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０当量（１０mL／mmol）の存在下、周囲温度で一晩、脱保護する。次に反応混合物を濃縮乾固することにより、生成物を単離する。最後に、それをエーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換工程に付する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.83:67.41; %H=5.08:4.61; %N=8.55:8.39; %Cl-=5.41:5.28
【０１７２】
実施例１０．  ６−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩
一方では、工程Ａで使用する調製例１の化合物を調製例６の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用する調製例１”の化合物を調製例６”の化合物に代えて、手順は、実施例１の方法に従うが、それにより得られた生成物は、実施例１の工程Ｄに記載されているように、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換の工程に付さないということが理解されている。それにより得られた化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０当量（１０mL／mmol）の存在下、周囲温度で一晩、脱保護する。次に反応混合物を濃縮乾固することにより、生成物を単離する。最後に、それをエーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換工程に付する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.21:68.29; %H=5.27:4.91; %N=8.37:8.34; %Cl-=5.3:5.17
【０１７３】
実施例１１．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩
一方では、工程Ａで使用する調製例１の化合物を調製例７の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用する調製例１”の化合物をＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに代えて、手順は、実施例１の方法に従うが、それにより得られた生成物は、実施例１の工程Ｄに記載されているように、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換の工程に付さないということが理解されている。それにより得られた化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０当量（１０mL／mmol）の存在下、周囲温度で一晩、脱保護する。次に反応混合物を濃縮乾固することにより、生成物を単離する。最後に、それをエーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換工程に付する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%H=5.2:4.83; %N=11.72:11.64; %Cl-=4.94:5.34; %C=66.99:66.19
【０１７４】
実施例１２．  ６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩
一方では、工程Ａで使用する調製例１の化合物を調製例２の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用する調製例１”の化合物をＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに代えて、手順は、実施例１の方法に従うが、それにより得られた生成物は、実施例１の工程Ｄに記載されているように、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換の工程に付さないということが理解されている。それにより得られた化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０当量（１０mL／mmol）の存在下、周囲温度で一晩、脱保護する。次に反応混合物を濃縮乾固することにより、生成物を単離する。最後に、それをエーテル中のＨＣｌの存在下で塩への変換工程に付する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=66.19:65.83; %H=5.13:4.99; %N=11.88:11.85; %Cl-=5.01:5.36
【０１７５】
実施例１３．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.42:69.47; %H=5.96:5.58; %N=7.36:7.36; %Cl-=4.66:4.42
【０１７６】
実施例１４．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.76:67.81; %H=5.81:5.63; %N=10.31:10.13; %Cl-=4.35:4.22
【０１７７】
実施例１５．  ７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
【０１７８】
工程Ａ：  メチル ３’−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシラート
手順は、調製例１の化合物を調製例８の化合物に代えて、実施例１の工程Ａのプロトコルに従う。
【０１７９】
工程Ｂ：  メチル ３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ ７５mL中に溶解した工程Ａの化合物 ４．４７mmolを、１M ＨＣｌ ３７mLの存在下、還流温度で１５時間撹拌する。水 １００mL及び酢酸エチル １００mLを反応混合物に加える。次に塩基性ｐＨが得られるまで、粉末の形態のＮａＨＣＯ３ ４ｇ（４．７mmol）を加える。化合物を酢酸エチルで抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。
【０１８０】
工程Ｃ：  メチル ７−ヒドロキシ−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
メタノール ３０mL中の工程Ｂで得られた化合物 ４．４７mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム ５５８mg（１４．７５mmol）を少しずつ加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次に１M ＨＣｌ ５０mLを加え、メタノールを蒸発させる。次にＮａＨＣＯ３を用いて水相を中和し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を、Ｈ２Ｏで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。それにより得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール−アンモニアの勾配）により精製して、目的の生成物を生成する。
【０１８１】
工程Ｄ：  メチル ３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
０℃に冷却した無水ＴＨＦ １５mL中の水素化ナトリウム ３３１mg（８．２６mmol）の懸濁液に、工程Ｃで得られた化合物 ４．１３mmolを加える。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ １０mL中の臭化アリル ７９０μL（９．１mmol）の溶液をゆっくりと（１５分間かけて）加える。反応混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で１５時間撹拌する。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解する。化合物を酢酸エチルで抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。それにより得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）により精製して、目的の生成物を生成する。
【０１８２】
工程Ｅ：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−７−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、適切な試薬を使用して、実施例１の工程Ｂ及びＣに記載された方法に従う。
【０１８３】
工程Ｆ：  Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−７−ヒドロキシ−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
次に１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（また、ジメチルバルビツラートとも呼ばれる）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、メタノールとジクロロメタンとの混合物中、アリル基を脱保護する反応を行う。
【０１８４】
工程Ｇ：  ７−アジド−Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
塩化メチレン（６mL）中の工程Ｆの化合物（５５０mg；０．７２mmol）の溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（３００μL；１．８mmol）及び塩化メシル（０．１４mL；１．８mmol）を加える。２０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮乾固し、次にＤＭＳＯ １０mLで希釈する。粉末形態のＮａＮ３ ４７０mg（７．２mmol）をそこに加える。反応混合物を周囲温度で２０時間、次に５０℃で２０時間静置する。次にそれをジクロロメタンと水との混合物に注ぐ。有機相を水で３回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮乾固して、目的の生成物を生成し、これを次の工程で使用する。
【０１８５】
工程Ｈ：  ７−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
エタノール（１０mL）中の工程Ｇの化合物 ５５０mg（０．７mmol）の溶液に、周囲温度で、１０％Ｐｄ／Ｃ ２０mgを加える。水素１bar下で１５時間の撹拌の後、反応混合物をWhatmanフィルターに通し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）による精製の後、次に固体をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の１N ＨＣｌ ２mLを加える。全てのバッチを１時間撹拌し、次に蒸発乾固する。それにより得られた塩酸塩を、溶解が完了するまで、水／アセトニトリルの混合物に溶解し、次に凍結乾燥させて、目的化合物を粉末の形態で生成する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.17:68.68; %H=5.51:5.09; %N=8.27:8.41; %Cl-=5.24:5.28
【０１８６】
実施例１６．  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：  メチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
手順は、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノールを使用して、実施例１の工程Ａの方法に従う。
【０１８７】
工程Ｂ：  メチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中のＮａＨ（７０３mg；１７．６mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０mL）とＤＭＦ（３０mL）との混合物に溶解した工程Ａの化合物 ７．８ｇ（１６mmol）の溶液を加える。１時間の撹拌の後、そこに臭化アリル（１．７mL；１９mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次に酢酸エチルと水との混合物に注ぐ。有機相を水で３回、そして飽和ＬｉＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）による精製の後、目的の生成物を固体の形態で得る。
1H NMR: δ: (500MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.9 (m, 4H); 7.05 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 6.45-6.1 (m, 1H); 6.15 (m, 2H); 5.9-5.65 (m, 1H); 5.2-5.0 (m, 2H); 5.05-3.8 (m, 1H); 4.85-4.25 (m, 2H); 4.3-3.45 (m, 7H); 3.4-2.4 (m, 6H); 1.95-1.45 (m, 4H)
【０１８８】
工程Ｃ：  Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（プロパ−２−ｎ−１−イルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン（調製例９”を参照のこと）を使用して、実施例１の工程Ｂ及びＣの方法に従う。
【０１８９】
工程Ｄ：  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（７mL）とメタノール（２mL）との混合物中の工程Ｃの化合物 ５．１ｇ（６．６５mmol）の懸濁液に、ジメチルバルビツール酸（２．１ｇ；１３．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００mg；０．３mmol）を加える。４５℃で１５時間の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合物に注ぐ。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、メタノール（５mL）で希釈する。次にバッチを水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１００mg）の存在下、２４時間撹拌する。次に反応混合物をWhatmanフィルターに通し、濃縮乾固し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）に付し、最後に凍結乾燥させて、目的の生成物を粉末の形態で生成する。
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=72.38(73); %H=5.22(5.5); %N=6.59(6.55)
【０１９０】
実施例１７．  Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.12:66.79; %H=5.26:4.98; %N=6.96:7.17; %Cl-=4.4:4.77
【０１９１】
実施例１８．  ３−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=66.99(66.79); %H=4.93(5.1); %N=7.11(7.08); %Cl-=4.46(4.48)
【０１９２】
実施例１９．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−２−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=72.26:72.51; %H=6.48:6.13; %N=7.66:7.71; %Cl=4.85:4.95; %Cl-=4.85:4.64
【０１９３】
実施例２０．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=72:71.11; %H=6.32:5.94; %N=7.81:7.65; %Cl-=4.94:5.08
【０１９４】
実施例２１．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl-=5.38:5.2
【０１９５】
実施例２２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニルピロロ［１，２−ａ］−ピリミジン−８−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.11:66.66; %H=5.32:4.93; %N=9.24:8.84; %Cl-=4.68:5.78
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C43H39N5O6
[M+H]+, 計算値: 655.2915
[M+H]+, 実測値: 655.2915
【０１９６】
実施例２３．  Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.74:68.59; %H=5.64:5.5; %N=8.91:8.98; %Cl-=4.51:4.48
【０１９７】
実施例２４．  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.81:67.45; %H=5.69:5.61; %N=7.19:7.42; %Cl-=4.55:4.84
【０１９８】
実施例２５．  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=66.28:66.56; %H=5.44:5.25; %N=7.03:7.21; %Cl-=4.45:4.32
【０１９９】
実施例２６．  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.24:70.16; %H=5.81:5.79; %N=7.34:7.47; %Cl-=4.64:4.58
【０２００】
実施例２７．  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.1:67.68; %H=5.63:5.4; %N=7.28:7.34; %Cl-=4.61:4.59
【０２０１】
実施例２８．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=70.72:70.05; %H=6.34:5.95; %N=7.5:7.33; %Cl-=4.74:4.74
【０２０２】
実施例２９．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=70.72:68.96; %H=6.34:5.78; %N=7.5:7.24; %Cl-=4.74:4.62
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C44 H46N4 O5
[M+H]+, 計算値: 711.3546
[M+H]+, 実測値: 711.3540
【０２０３】
実施例３０．  Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.31:69.12; %H=5.22:4.93; %N=7.08:6.96; %Cl-=4.48:4.07
【０２０４】
実施例３１．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=71.13:71.29; %H=4.69:4.39; %N=7.9:8.14; %Cl-=5:4.5
【０２０５】
実施例３２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.59:69.81; %H=4.94:4.53; %N=8.32:8.59; %Cl-=5.27:5.01
【０２０６】
実施例３３．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26
【０２０７】
実施例３４．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.24:70.21; %H=4.74:4.42; %N=8.5:8.51; %Cl-=5.38:3.33
【０２０８】
実施例３５．  Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.61:67.96; %H=5.38:5.14; %N=6.96:6.76; %Cl-=4.4:4.36
【０２０９】
実施例３６．  Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.31:68.51; %H=5.22:4.85; %N=7.08:6.83; %Cl-=4.48:4.48
【０２１０】
実施例３７．  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２１１】
工程Ａ：  メチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン ２０mL中の調製例１の化合物 ２ｇの溶液に、周囲温度で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン ５．５mL（６．９６mmol）、調製例３’の化合物（６．９６mmol）、次にヒドロキシベンゾトリアゾール ０．９４ｇ（ＨＯＢＴ）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）１．３４ｇ（６．９６mmol）を加える。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にそれを塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固する。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの勾配）により精製して、目的の生成物を生成する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.8 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 7.15-6.90 (m, 4H, 芳香族 H, テトラヒドロイソキノリン); 7.00-6.80 (m, 2H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール); 6.68+6.55+6.25 (m, 1H, NH); 6.50-6.05 (m, 1H, 芳香族 H, テトラヒドロインドリジン); 6.12 (m, 2H, 脂肪族 Hs, OCH2O); 4.95+4.20+4.10 (m, 2H, 脂肪族 H, CH2N テトラヒドロイソキノリン); 4.85+4.78+3.80 (m, 1H, 脂肪族 H, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.00-3.40 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2N テトラヒドロインドリジン); 3.70-3.50 (m, 3H, COOCH3); 2.95-2.45 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2NHBoc); 2.98-2.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2C テトラヒドロインドリジン); 3.00+2.60+2.42 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH テトラヒドロインドリジン); 1.95-1.40 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2CH2 テトラヒドロインドリジン); 1.35-1.25 (m, 9H, 脂肪族 Hs, tBu); 1.50-1.15 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2NHBoc)
【０２１２】
工程Ｂ：  リチウム ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン ２４mL中の工程Ａの化合物 ８．２６mmolを含有している溶液に、水酸化リチウム（６７５mg、１６．１mmol）の溶液を加える。バッチをマイクロ波オーブン中に１４０Ｗ、１００℃で２時間３０分間置く。次に反応混合物を濾過し、蒸発させる。それにより得られた固体を、Ｐ２Ｏ５の存在下、オーブン中４０℃で乾燥させる。
【０２１３】
工程Ｃ：  tert−ブチル（２−｛（３Ｓ）−２−［（６−｛１−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝エチル）カルバマート
ジクロロメタン ４７mL中の工程Ｂの化合物 ４．７３mmolを含有している溶液に、塩化オキサリル １．２mLを０℃で滴下する。反応混合物を周囲温度で１１時間撹拌し、次にジクロロメタンと共に数回、共蒸発させる。それにより得られた生成物をジクロロメタン ３７mLに懸濁し、次にピリジン ０．６mL（７．１mmol）の存在下、ジクロロメタン １０mL中の調製例８”で得られた化合物 ７．１mmolを含有している溶液に加える。バッチを周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、目的の生成物を生成する。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.0 (m, 11H, 芳香族Hs, Ph + 4H, テトラヒドロイソキノリン + 2H, PhO); 6.80-6.65 (m, 2H, 芳香族 Hs, PhO); 6.95-6.85 (m, 2H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール); 6.70+6.40 (3tl, 1H, NH); 6.10 (m, 2H, 脂肪族 Hs, OCH2O); 5.25-4.85 (m, 1H, 芳香族 H, テトラヒドロインドリジン); 5.00+4.00 (m, 2H, 脂肪族 H, CH2N テトラヒドロイソキノリン); 4.90-3.60 (m, 1H, 脂肪族 H, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.10-3.40 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2N テトラヒドロインドリジン); 3.00-2.50 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2C テトラヒドロインドリジン); 3.00+2.40 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH テトラヒドロインドリジン); 3.00-2.50 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2NHBoc); 1.80-1.50 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2CH2 テトラヒドロインドリジン); 1.50-1.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2NHBoc); 1.35 (2s, 9H, 脂肪族 Hs, tBu); 0.90 (s, 9H, 脂肪族 Hs, tBu-Si); 0.10 (m, 6H, 脂肪族 Hs, Me-Si)
【０２１４】
工程Ｄ：  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
メタノール １０mL中の工程Ｃの化合物 ８００mg（０．９２mmol）の溶液に、ＫＯＨ ２５８mg（４．６０mmol）を加える。周囲温度で３時間の撹拌の後、反応混合物をジオキサン ６mL中の４M ＨＣｌ溶液で処理する。周囲温度で２時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固する。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製する。次に化合物をジクロロメタン ５mLに溶解し、エーテル中の１M ＨＣｌ ２．５mLを加える。化合物を濾別し、減圧下で乾燥させる。目的の生成物を泡状物の形態で得る。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.51:69.53; %H=5.69:5.27; %N=8.11:8.04; %Cl-=5.13:5.2
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C40H38N4O5
[M+H]+, 計算値: 655.2915
[M+H]+, 実測値: 655.2915
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.55+9.45 (2s, 1H, OH); 7.80+7.75 (2s, 3H, NH3+); 7.46-6.55 (m, 11H, 芳香族 Hs, Ph + 4H, テトラヒドロイソキノリン + 2H, PhO); 6.90-6.55 (m, 2H, 芳香族 Hs, PhO); 7.00-6.70 (幾つか s, 2H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール); 5.35-5.00 (幾つか s, 1H, 芳香族 H, テトラヒドロインドリジン); 6.10 (幾つか s, 2H, 脂肪族 Hs, OCH2O); 5.00-3.35 (幾つか m, 4H, 脂肪族 H, CH2N テトラヒドロイソキノリン + CH2N テトラヒドロインドリジン); 4.85+4.75+3.60 (幾つか m, 1H, 脂肪族H, CH テトラヒドロイソキノリン); 2.85-2.45 (幾つか m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2NH2); 3.00-2.45 (幾つか m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2C テトラヒドロインドリジン); 3.05+2.30 (幾つか m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH テトラヒドロイソキノリン); 1.85-1.40 (幾つか m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 1.95-1.35 (幾つか m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2テトラヒドロイソキノリン); 1.75-1.40 (幾つかm, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2NH2)
IR: ν:  -OH: 3375 cm-1 (フェノール); ν: -NH3+: 3500-2300 cm-1 (第一級アミンの塩); ν:  >C=O 1612 cm-1 +ショルダー(アミド)
【０２１５】
実施例３８．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.71:69.62; %H=6.11:5.67; %N=7.23:7.12; %Cl-=4.57:4.81
【０２１６】
実施例３９．  Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.91:69.68; %H=5.13:4.78; %N=8.15:8.03; %Cl-=5.16:5.16
【０２１７】
実施例４０．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78
【０２１８】
実施例４１．  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=67.96:68.34; %H=5.7:5.4; %N=7.04:6.97; %Cl-=4.46:4.27
【０２１９】
実施例４２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.82:69.46; %H=5.32:4.95; %N=8.45:8.48; %Cl-=5.35:4.6
【０２２０】
実施例４３．  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
【０２２１】
工程Ａ：  エチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソ-キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
方法は、実施例３７の工程Ａに記載の方法と同様である。
【０２２２】
工程Ｂ：  エチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド １３mL中のＮａＨ（６０％）３３７mg（８．４１mmol）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド １３mL中の工程Ａの化合物 １．０１ｇ（１．６８mmol）の溶液を滴下する。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、次にそこにジメチルホルムアミド １３mL中の２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート １．０８ｇ（５．０４mmol）を加える。バッチを周囲温度で２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムの溶液 ２０mLを加える。溶液を酢酸エチルで抽出する。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得る。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C37H43CN3O7
[M+H]+, 計算値: 680.3142
[M+H]+, 実測値: 680.3145
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.25-6.90 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 7.10-6.75 (m, 2H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール);  .40-6.05 (m, 1H, 芳香族 H, テトラヒドロインドリジン); 6.10 (m, 2H, 脂肪族 Hs, OCH2O); 6.25-5.90 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CHF2); 4.95-4.10 (m, 2H, 脂肪族H, CH2N テトラヒドロイソキノリン); 4.80+3.80 (2m, 1H, 脂肪族 H, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.10-4.00 (m, 2H, CH2 Et); 4.05-3.40 (m, 2H, 脂肪族 H, CH2N テトラヒドロインドリジン); 3.60-2.60 (m, 4H, 脂肪族 H, CH2CHF2+CH2NBoc); 3.00-2.35 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2C テトラヒドロインドリジン); 3.00+2.45 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH テトラヒドロイソキノリン); 1.95+1.40 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2CH2 テトラヒドロインドリジン); 1.40 (m, 9H, 脂肪族 Hs, tBu); 1.65-1.20 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2NBoc); 1.18+1.10 (2t, 3H, 脂肪族 Hs CH3 Et)
【０２２３】
工程Ｃ：  tert−ブチル （２−｛（３Ｓ）−２−［（６−｛１−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝エチル）（２，２−ジフルオロエチル）カルバマート
方法は、実施例３７の工程Ｂ及びＣに記載の方法と同様である。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.30-6.60 (m, 9H, 芳香族 Hs, 4H テトラヒドロイソキノリン + Ph); 6.90-6.70 (m, 2H, 芳香族 H, ベンゾジオキソール); 6.80-6.60 (m, 4H, PhO); 6.10 (m, 2H, 脂肪族 Hs, OCH2O); 6.20-5.90 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CHF2); 5.50-4.80 (4s, 1H, 芳香族 H, テトラヒドロインドリジン); 5.20-4.00 (m, 2H, 脂肪族 H, CH2N テトラヒドロイソキノリン); 4.80+4.70+3.50 (3m, 1H, 脂肪族 H, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.20-3.40 (m, 2H, 脂肪族 H, CH2N テトラヒドロインドリジン); 3.60-3.10 (m, 4H, 脂肪族 H, CH2CHF2+CH2NBoc); 3.00+2.60 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH テトラヒドロイソキノリン); 3.00-2.50 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2C テトラヒドロインドリジン); 1.80+1.50 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2CH2 テトラヒドロインドリジン); 1.60-1.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2NBoc); 1.40-1.30 (m, 9H, 脂肪族 Hs, tBu); 0.90 (4s, 9H, 脂肪族 Hs, tBu-Si); 0.10 (4s, 6H, 脂肪族 Hs, Me-Si)
【０２２４】
工程Ｄ：  ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
メタノール １０mL中の工程Ｃの化合物 ９３３mg（１．００mmol）の溶液に、ＫＯＨ ２８０mg（５．００mmol）を加える。周囲温度で３時間の撹拌の後、反応混合物をジオキサン ６mL中の４M ＨＣｌ溶液で処理する。周囲温度で２時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、次に塩化メチレンで抽出する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固する。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製し、目的の生成物を泡状物の形態で生成する。
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=70.18:69.79; %H=5.61:5.67; %N=7.79:7.7
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C42H40F2N4O5
[M+H]+, 計算値: 655.2915
[M+H]+, 実測値: 655.2915
【０２２５】
実施例４４．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=72.91:72.73; %H=6.12:5.67; %N=7.73:7.74
【０２２６】
実施例４５．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=66.27:66.05; %H=5.43:5.27; %N=11.04:11.07; %Cl-=4.66:4.61
【０２２７】
実施例４６．  Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C38H29FN4O5
[M+H]+, 計算値: 641.2195
[M+H]+, 実測値: 641.2195
【０２２８】
実施例４７．  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.72:69.53; %H=5.53:5.6; %N=11.29:10.85
【０２２９】
実施例４８．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=70.9:70.89; %H=5.79:5.56; %N=10.88:10.8
【０２３０】
実施例４９．  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.42:68.17; %H=4.65:4.48; %N=8.63:8.48; %Cl-=5.46:5.13
【０２３１】
実施例５０．  ３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=72.12:71.58; %H=4.84:4.84; %N=10.51:10.48
【０２３２】
実施例５１．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=68.81:68.28; %H=4.62:4.59; %N=10.03:9.66; %Cl-=5.08:4.81
【０２３３】
実施例５２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=76.05:75.88; %H=5.26:5.24; %N=11.09:11.09
【０２３４】
実施例５３．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.14:69.65; %H=4.81:4.75; %N=9.83:9.79; %Cl-=4.98:4.7
【０２３５】
実施例５４．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=69.59:68.78; %H=4.94:5; %N=8.32:8.33; %Cl-=5.27:5.18
【０２３６】
実施例５５．  Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=71.24:70.77; %H=4.56:4.36; %N=8.75:8.82
【０２３７】
実施例５６．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C39H32N4O6
[M+H]+, 計算値: 653.2395
[M+H]+, 実測値: 653.2385
【０２３８】
実施例５７．  ３−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=74.17(74.62); %H=5.43(5.44); %N=6.87(6.87)
【０２３９】
実施例５８．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=70.23:69.95; %H=5.32:5.4; %N=7.99:7.99; %Cl-=5.06:4.92
【０２４０】
実施例５９．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析: (%、理論値:実測値)
%C=70.68:70.47; %H=4.56:4.61; %N=12.68:12.45
【０２４１】
実施例６０．  ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=71.85(72.11); %H=4.78(5.04);%N=10.79(11.68)
【０２４２】
実施例６１．  ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=72.31(71.62); %H=5.6(5.68); %N=10.94(11.6)
【０２４３】
実施例６２．  ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=74.08(74.48); %H=4.82(4.9); %N=8.59(9.39)
【０２４４】
実施例６３．  ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=73.14(73.95); %H=4.83(4.96); %N=10.29(10.78)
【０２４５】
実施例６４．  ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=74.61(73.98); %H=5.26(5.54); %N=8.94(9.33)
【０２４６】
実施例６５．  ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=73.59(73.49); %H=5.22(5.55); %N=9.93(10.71)
【０２４７】
実施例６６．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=68.57(68.77); %H=3.92(4.4); %N=14.21(14.77)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C38H29N7O5
[M+H]+, 計算値: 664.2303
[M+H]+, 実測値: 664.2310
【０２４８】
実施例６７．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−オキシドピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=69.7(71.46); %H=4.43(4.73); %N=8.54(8.77)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C38H30N4O6
[M+H]+, 計算値: 639.2238
[M+H]+, 実測値: 639.2234
【０２４９】
実施例６８．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=71.97(72.25); %H=5.21(5.08); %N=8.99(9.11); %Cl-=5.32(5.76)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C37H30N4O3
[M+H]+, 計算値: 579.2391
[M+H]+, 実測値: 579.2403
【０２５０】
実施例６９．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=67.63(68.06); %H=5.27(5.95); %N=10.08(10.13); %Cl-=4.53(4.27)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C47H48N6O6
[M+H]+, 計算値: 793.3708
[M+H]+, 実測値: 793.3704
【０２５１】
実施例７０．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
【０２５２】
工程Ａ：  Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−３−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
標記生成物を、調製例３６”の化合物を調製例３５”の化合物に代えて、実施例８６の工程Ａの方法に従って得る。
LCMS: [M+H]+ = 791.4 vs. 791.3 計算値
【０２５３】
工程Ｂ：  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１の工程Ｄに記載のプロトコルと類似のプロトコルに従う。それにより得られた生成物をエーテル中のＨＣｌの存在下、塩への変換の工程に付す。
IR (ATR) cm-1: 2500〜3000 ν-OH, 1614 ν>C=O アミド, 1236 ν>C-O-C<, 740 γ >CH-Ar
元素微量分析:%、実測値(理論値)
%C=71.07(70.99); %H=4.45(4.77); %N=12.37(12.42)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C40H32N6O5
[M+H]+, 計算値: 677.2507
[M+H]+, 実測値: 677.2510
【０２５４】
実施例７１．  ４−［（４−ヒドロキシフェニル）｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ］−１−メチル−ピリジニウムクロリド
【０２５５】
工程Ａ：  ４−［（４−ヒドロキシフェニル）｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ］−１−メチルヨウ化ピリジニウム
実施例２１の化合物（３１１mg、０．５mmol）をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させそして蒸発乾固させた後、残留物をエタノール（３０mL）に溶解する。次にヨウ化メチル（４５μL、０．７mmol）を加え、反応混合物を４０℃に加熱する。それにより得られた溶液を蒸発乾固する。粗反応生成物を、溶媒としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルカラムにより精製する。化合物を白色の粉末の形態で得て、これを次の工程で直接使用する。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.95 (bs, 1 H), 8.6-8.45 (m, 2 H), 8.35-8.05 (幾つか m, 1 H), 8.3-8 (幾つか m, 1 H), 7.45-6.7 (幾つか m, 8 H), 7.4-6.9 (幾つか m, 4 H), 6.45-6.3 (幾つか s, 1 H), 6.45-6.3 (m, 2 H), 6.15 (s, 2 H), 5.05-3.55 (幾つか d, 2 H), 4.75/3.8 (m+m, 1 H), 4.15 (2*s, 3 H), 2.95-2.1 (幾つか m, 2 H), 1-0.15 (幾つか m, 3 H)
【０２５６】
工程Ｂ：  ４−［（４−ヒドロキシフェニル）｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ］−１−メチルピリジニウムクロリド
前記工程の化合物（３２０mg、０．４２mmol）をメタノール（２０mL）に溶解し、次に炭酸銀（１７３mg、０．６２８mmol）を１０分間かけて少しずつ加える。得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する；沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮乾固し、次に２N 塩酸溶液５０mLで処理し、６０℃で３０分間加熱し、次に蒸発乾固する。溶媒として０．１％塩酸溶液及びアセトニトリルを用いるシリカ C18カラムによる精製の後で、最終生成物を得る。標記化合物を白色の粉末で得て、これを水／アセトニトリルの混合物中で凍結乾燥させる。
IR (ATR) cm-1: 3388 ν-OH フェノール, 1650 + 1627 ν >C=O アミド
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C39H33N4O5
[M]+, 計算値 = 637.2445.
[M]+, 実測値 = 637.2431
【０２５７】
実施例７２、７３、７７、７８〜８０、８４及び８５の化合物は、調製例７の酸、調製例１’〜７’の一つに従って得られた適切な１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又は適切な化合物、及び適切なＮＨＲ３Ｒ４アミンを使用して、実施例３の方法に従って合成する。
【０２５８】
実施例７２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; RT 1.47 (方法 B); RTは保持時間を表わすと理解される。
【０２５９】
実施例７３．  Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソ-キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; RT 1.55 (方法 B)
【０２６０】
実施例７４．  ３−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
LC/MS (C33H31N3O5) 550 [M+H]+; RT 1.24 (方法 B)
【０２６１】
実施例７５．  ３−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 1.30 (方法B)
【０２６２】
実施例７６．  Ｎ−ブチル−３−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
LC/MS (C36H37N3O5) 592 [M+H]+; RT 1.39 (方法B)
【０２６３】
実施例７７．  Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; RT 1.50 (方法 B)
【０２６４】
実施例７８．  Ｎ，Ｎ−ジブチル−６−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C34H42N4O4) 571 [M+H]+; RT 1.79 (方法 B)
【０２６５】
実施例７９．  Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C36H38N4O5) 607 [M+H]+; RT 1.65 (方法 B)
【０２６６】
実施例８０．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C35H36N4O5) 593 [M+H]+; RT 1.58 (方法 B)
【０２６７】
実施例８１．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 2.48 (方法 A)
【０２６８】
実施例８２．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 2.55 (方法 A)
【０２６９】
実施例８３．  ３−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルインドリジン−１−カルボキサミド
LC/MS (C33H27N3O5) 546 [M+H]+; RT 2.40 (方法 A)
【０２７０】
実施例８４．  ６−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C32H30N4O5) 551 [M+H]+; RT 1.45 (方法 B)
【０２７１】
実施例８５．  ６−［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; RT 1.49 (方法 B)
【０２７２】
実施例８６．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２７３】
工程Ａ：  Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−３−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロエタン ６mL中の３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−カルボン酸 ０．６ｇ（１．３mmol）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン ０．１８mL（２mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にそこに調製例３６”の化合物 ０．８ｇ（２．２mmol）を加える。バッチを２０時間還流し、次に冷却し、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との混合物で希釈する。相の分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、それにより得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製する。
LC/MS: [M+H]+ = 791.4 vs. 791.3 計算値
【０２７４】
工程Ｂ：  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例１の工程Ｄに記載のプロトコルと類似のプロトコルに従う。それにより得られた生成物を、エーテル中のＨＣｌの存在下、塩への変換の工程に付す。
IR (ATR) cm-1: 2500〜3000 ν-OH, 1614 ν>C=O アミド, 1236 ν>C-O-C<, 740  γ>CH-Ar
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C40H32N6O5
[M+H]+, 計算値: 677.2507
[M+H]+, 実測値: 677.2506
【０２７５】
薬理学的研究
実施例Ａ：  蛍光偏光技術によるＢｃｌ−２の阻害
蛍光偏光試験をマイクロプレート（３８４ウェル）で実施した。２．５０×１０−８Ｍの最終濃度の標識Ｂｃｌ−２タンパク質（histag−Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２は、UniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：P10415に対応する）を、１．００×１０−８Ｍの最終濃度の蛍光ペプチド（フルオレセイン−REIGAQLRRMADDLNAQY）と、緩衝液（Hepes １０mM、ＮａＣｌ １５０mM、Tween20 ０．０５％、ｐＨ７．４）中、漸増濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で混合する。２時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定する。
【０２７６】
結果を、ＩＣ５０（蛍光偏光を５０％阻害する化合物の濃度）で表わし、これらを以下の表１に示す。
【０２７７】
結果は、本発明の化合物が、本明細書において先に記載したＢｃｌ−２タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
【０２７８】
実施例Ｂ：  インビトロ細胞毒性
細胞毒性研究を、ＲＳ４；１１白血病腫瘍株で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、比色分析のMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって細胞生存率を定量する。
【０２７９】
結果を、ＩＣ５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表わし、これらを以下の表１に示す。
【０２８０】
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
【０２８１】
【表３】
0006458029.tif 000014
0006458029.tif 000015
【０２８２】
部分阻害について、試験化合物の所与の濃度のパーセント蛍光偏光阻害が示される。したがって、２５．１％＠１０μM とは、２５．１％蛍光偏光阻害が１０μM に等しい濃度の試験化合物について観察されることを意味する。
【０２８３】
実施例Ｃ：  インビボのカスパーゼ活性の誘導
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
【０２８４】
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、動物を様々な化合物で経口処置する。処置の１６時間後、腫瘍塊を回収及び溶解し、腫瘍溶解物中のカスパーゼ３の活性を測定する。
【０２８５】
この酵素測定は、蛍光発生（fluorigenic）切断産物の出現をアッセイすることによって実施する（DEVDase activity, Promega）。これは、２つのカスパーゼ活性間の比（処置したマウスについての活性を対照マウスについての活性で割る）に相当する活性化係数の形態で表わされる。
【０２８６】
得られた結果は、本発明の化合物がＲＳ４；１１腫瘍細胞においてインビボでアポトーシスを誘導する能力があることを示す。
【０２８７】
実施例Ｄ：  カスパーゼ３の切断形態のインビボ定量
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
【０２８８】
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、動物を様々な化合物で経口処置する。処置した後、腫瘍塊を回収（時間Ｔ後に）及び溶解し、腫瘍溶解物中の切断（活性化）形態のカスパーゼ３を定量する。
【０２８９】
定量は、切断形態のカスパーゼ３を特異的にアッセイする「Meso Scale Discovery (MSD) ELISA プラットホーム」試験を使用して実施する。これは、処置したマウス中の切断カスパーゼ３の量を対照マウス中の切断カスパーゼ３の量で割った比に相当する活性化係数の形態で表わされる。
【０２９０】
結果は、本発明の化合物がＲＳ４；１１腫瘍細胞においてインビボでアポトーシスを誘導する能力があることを示す。
【０２９１】
【表４】
0006458029.tif 000016
【０２９２】
実施例Ｅ：  インビボ抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
【０２９３】
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、腫瘍塊が約１５０mm３に達したとき、様々な化合物を用いて、２つの異なる投薬計画（２週間にわたり週に５日間を毎日処置、又は２週間にわたり毎週２回の処置）でマウスを経口処置する。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。
【０２９４】
したがって、得られた結果は、本発明の化合物が処置期間中、有意な腫瘍退縮を誘導する能力があることを示す。
【０２９５】
実施例Ｆ：  医薬組成物：錠剤
実施例１〜８６から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００錠..   ５ｇ
小麦デンプン........................................................ ２０ｇ
トウモロコシデンプン................................................ ２０ｇ
乳糖................................................................ ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム............................................   ２ｇ
シリカ .............................................................   １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース .......................................   ２ｇ