(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）の化合物を製造するための方法であって、
ａ）遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＸ）の化合物を形成することと、
【化２７】
0006502397.tif 000034
ｂ）式（Ｘ）を有する第二級アミンと前記式（ＩＸ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することと、
【化２８】
0006502397.tif 000035
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物をＯ−脱アルキル化剤と接触させて、前記式（ＶＩ）の化合物を形成することと、
【化２９】
0006502397.tif 000036
を含む、前記方法［式中
Ｒは、アルキルであるかまたはアリール以外で置換されたアルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｚは、
【化３０】
0006502397.tif 000037
であり、Ｘはハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ１０及びＲ１１共同で、複素環または環系を形成し得て、
Ｒ１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
ｎは１以上の整数である］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、または置換アルキルであり、Ｒ２が、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり、Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々が水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がメチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、及び前記遷移金属触媒が、１：０．５：０．００１〜１：２．０：０．０５のモル比で存在し、段階ａ）が、−１０℃〜８０℃の温度で実行される、請求項１〜３のいずれかに１項に記載の方法。
【請求項５】
前記遷移金属触媒が、ロジウム錯体、パラジウム錯体、またはルテニウム錯体から選択される遷移金属錯体であり、前記キラル配位子が二環式キラルジエンであり、前記遷移金属触媒及び前記キラル配位子が、１：０．１〜１：１０の重量比で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＸ）の化合物が、少なくとも６０％のジアステレオマー過剰率で得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
段階ａ）が、第二級、第三級、キラルまたはアキラルである、アミンとの接触をさらに含み、前記式（Ｉ）の化合物及び前記アミンが、１：０．０１〜１：１．０のモル比で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
プロトン受容体との接触をさらに含み、前記式（Ｉ）の化合物及び前記プロトン受容体が、１：０．０１〜１：２のモル比で存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＸ）の化合物が、少なくとも７０％のジアステレオマー過剰率で得られる、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＸ）の化合物及び前記式（Ｘ）の化合物が、１：０．５〜１：６０のモル比で存在し、段階ｂ）が、０℃〜８０℃の温度で実行される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
還元剤との接触をさらに含み、前記式（ＩＸ）の化合物及び前記還元剤が、１：０．３〜１：５の重量比で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｏ−脱アルキル化剤及び前記式（Ｖ）の化合物が、１：１〜４００：１の重量比で存在し、段階ｃ）が、５０℃〜２００℃の温度で実行される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、ｍ−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルトリフルオロボレート、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３−メトキシフェニルボロン酸エステルであるか、または３−メトキシフェニルボロキシンに由来し、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、トランス−２−メチル−２−ペンテナールであり、前記遷移金属触媒が、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり、前記キラル配位子が、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエンであり、段階ａ）が４−メチルモルホリンとの接触をさらに含み、前記式（Ｘ）の化合物が、ジメチルアミンであり、前記Ｏ−脱アルキル化剤が、ハロゲン化水素であり、前記式（ＶＩ）の化合物が、３−［（１Ｒ、２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ａ）がプロトン受容体との接触をさらに含み、前記式（Ｉ）の化合物、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、前記遷移金属触媒、前記アミン及び前記プロトン受容体が、１：１．１５：０．００７：０．４：０．２のモル比で存在し、前記遷移金属触媒及び前記キラル配位子が、１：１．５のモル比で存在し、段階ａ）が、２３℃の温度及び窒素下で実行され、前記式（ＩＸ）の化合物及び前記式（Ｘ）の化合物が、１：１のモル比で存在し、段階ｂ）が、還元剤の存在下、２３℃の温度で、窒素下で実行され、前記Ｏ−脱アルキル化剤及び前記式（Ｖ）の化合物が、２６：１の重量比で存在し、及び段階ｃ）が、１１０℃の温度及び窒素下で実行される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（ＶＩ）の化合物が、少なくとも３０重量％の収率を有する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、触媒的不斉１，４−付加反応を介した置換フェニルアルカンの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
タペンタドール（すなわち、３−［（１Ｒ、２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール）は、鎮痛剤として使用される小有機分子である。タペンタドールは、特に慢性または神経因性疼痛障害における改善された鎮痛効果のための、μオピオイド受容体のアゴニストとして、また、ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）として二重の作用機序を有することが知られている。
【０００３】
タペンタドールを製造するためのいくつかの異なる経路が報告されている。典型的な方法は、キラルクロマトグラフィー分離によって、またはキラル分割によって分離する必要がある中間体のラセミ混合物を製造することである。しかし、キラル化合物の分離は、技術的に困難、時間がかかる、またはその両方であり得る。したがって、必要なものは、キラル分離またはキラル分割を必要としないタペンタドールを製造するためのプロセスではなく、キラル化合物の直接の不斉合成に依存している。このようなエナンチオ選択的合成方法は、コストを削減し、時間を節約することにより、タペンタドールの製造を容易にする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、触媒的不斉１，４−付加反応を介して、キラル置換フェニルアルカンを製造するためのプロセスを提供するものである。
【０００５】
本開示の一態様は、式（ＶＩ）の化合物を製造するための５段階の方法を提供する。方法は、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。方法は、メチレニル添加剤と式（ＩＩ）の化合物を接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することをさらに含む。方法の次の段階は、水素源と式（ＩＩＩ）の化合物を接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。方法は、式（Ｘ）を有する第二級アミンと式（ＩＶ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することをさらに含む。最後に、方法は、Ｏ−脱アルキル化剤と、式（Ｖ）の化合物を接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。式（ＶＩ）の化合物を製造するための方法を以下に示す。
【０００６】
【化１】
0006502397.tif 000002
式中
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ８は、
【化２】
0006502397.tif 000003
、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｏ−、またはトリハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ１０及びＲ１１共同で、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせから選択される環または環系を形成し得て、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはホウ素含有部分であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
ｎは１以上の整数である。
【０００７】
本開示の別の態様は、式（ＶＩ）の化合物を製造するための３段階の方法を含む。方法は、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＸ）の化合物を形成することを含む。方法は、式（Ｘ）を有する第二級アミンと式（ＩＸ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することを含む。方法の最終段階は、一般スキームに従って、Ｏ−脱アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物を接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。
【０００８】
【化３】
0006502397.tif 000004
式中
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ８は、
【化４】
0006502397.tif 000005
、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｏ−、またはトリハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ１０及びＲ１１共同で、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせから選択される環または環系を形成し得て、
Ｒ１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはホウ素含有部分であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
ｎは１以上の整数である。
【０００９】
さらに別の態様では、本開示は、式（ＩＩｂ）の化合物を製造するための方法を提供する。方法は、式（ＶＩＩａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物を接触させて、一般反応スキームに従って、触媒の存在下で式（ＩＩｂ）の化合物を得ることを含む。
【００１０】
【化５】
0006502397.tif 000006
式中
Ｚは、ホウ素含有部分であり、
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００１１】
さらに別の態様では、本開示は、式（ＩＸｂ）の化合物を製造するための方法を提供する。方法は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物を接触させて、一般反応スキームに従って、触媒の存在下で式（ＩＸｂ）の化合物を得ることを含む。
【００１２】
【化６】
0006502397.tif 000007
式中
Ｚは、ホウ素含有部分であり、
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００１３】
本開示の他の特徴及び反復は、以下により詳細に記載されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＶＩ）の化合物を製造するための方法であって、
ａ）遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＸ）の化合物を形成することと、
【化２７】
0006502397.tif 000008
ｂ）式（Ｘ）を有する第二級アミンと前記式（ＩＸ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することと、
【化２８】
0006502397.tif 000009
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物をＯ−アルキル化剤と接触させて、前記式（ＶＩ）の化合物を形成することと、
【化２９】
0006502397.tif 000010
を含む、前記方法［式中
Ｒは、アルキルまたはアリール以外で置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ８は、
【化３０】
0006502397.tif 000011
、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｏ−、またはトリハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ１０及びＲ１１共同で、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせから選択される環または環系を形成し得て、
Ｒ１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはホウ素含有部分であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
ｎは１以上の整数である］。
（項目２）
Ｒ１が、水素、アルキル、または置換アルキルであり、Ｒ２が、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり、Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々が水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がメチルである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、及び前記遷移金属触媒が、約１：０．５：０．００１〜約１：２．０：０．０５のモル比で存在し、段階（ａ）が、約−１０℃〜約８０℃の温度で実行される、項目１〜３のいずれかに１項に記載の方法。
（項目５）
前記遷移金属触媒が、ロジウム錯体、パラジウム錯体、またはルテニウム錯体から選択される遷移金属錯体であり、前記キラル配位子が二環式キラルジエンであり、前記遷移金属触媒及び前記キラル配位子が、約１：０．１〜約１：１０の重量比で存在する、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記式（ＩＸ）の化合物が、少なくとも約６０％のジアステレオマー過剰率で得られる、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
段階（ａ）が、第二級、第三級、キラルまたはアキラルである、アミンとの接触をさらに含み、前記式（Ｉ）の化合物及び前記アミンが、約１：０．０１〜約１：１．０のモル比で存在する、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
プロトン受容体との接触をさらに含み、前記式（Ｉ）の化合物及び前記プロトン受容体が、約１：０．０１〜約１：２のモル比で存在する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記式（ＩＸ）の化合物が、少なくとも約７０％のジアステレオマー過剰率で得られる、項目７または８に記載の方法。
（項目１０）
前記式（ＩＸ）の化合物及び前記式（Ｘ）の化合物が、約１：０．５〜約１：６０のモル比で存在し、段階（ｂ）が、約０℃〜約８０℃の温度で実行される、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
還元剤との接触をさらに含み、前記式（ＩＸ）の化合物及び前記還元剤が、約１：０．３〜約１：５の重量比で存在する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｏ−脱アルキル化剤及び前記式（Ｖ）の化合物が、約１：１〜約４００：１の重量比で存在し、段階（ｃ）が、約５０℃〜約２００℃の温度で実行される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、ｍ−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルトリフルオロボレート、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３−メトキシフェニルボロン酸エステルであるか、または３−メトキシフェニルボロキシンに由来し、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、トランス−２−メチル−２−ペンテナールであり、前記遷移金属触媒が、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり、前記キラル配位子が、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエンであり、前記任意のアミンが、４−メチルモルホリンであり、前記式（Ｘ）の化合物が、ジメチルアミンであり、前記Ｏ−脱アルキル化剤が、ハロゲン化水素であり、前記式（ＶＩ）の化合物が、３−［（１Ｒ、２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（ＶＩＩ）の化合物、前記遷移金属触媒、前記キラル配位子、前記アミン及び前記任意のプロトン受容体が、１：１．１５：０．００７：０．４：０．２のモル比で存在し、段階（ａ）が、約２３℃の温度及び窒素下で実行され、前記式（ＩＸ）の化合物及び前記式（Ｘ）の化合物が、約１：１のモル比で存在し、段階（ｂ）が、還元剤の存在下、約２３℃の温度で、窒素下で実行され、前記Ｏ−脱アルキル化剤及び前記式（Ｖ）の化合物が、約２６：１の重量比で存在し、及び段階（ｃ）が、約１１０℃の温度及び窒素下で実行される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記式（ＶＩ）の化合物が、少なくとも約３０重量％の収率を有する、項目１４に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、置換フェニルアルカン化合物を製造するための簡潔な方法を提供する。一般に、方法は、フェニルボロン酸化合物と非置換のα、β不飽和カルボニル含有化合物の触媒的不斉１，４−付加反応を含む。メチレニルを加え、還元し、還元アミノ化して、次いで、フェノール脱メチル化は、置換フェニルアルカン化合物への簡潔経路を提供する。驚くことに、これらの反応段階は、タペンタドールの全合成において有用であることが見出されている。
【００１５】
α置換α、β不飽和カルボニル化合物を用いた、フェニルボロン化合物との触媒的不斉１，４−付加反応は、その収率及び選択性におけるその他の従来の方法に勝る利点を提供する。改良として、タペンタドールに到達するために２つの合成段階の削減を達成した。
【００１６】
（Ｉ）式（ＶＩ）の化合物の製造のための５段階の方法
本開示の一態様は、式（ＶＩ）の化合物を製造するための方法を提供する。方法は、以下の反応スキーム１に従って、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成することと、メチレニル添加剤と式（ＩＩ）の化合物を接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することと、水素源と式（ＩＩＩ）の化合物を接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することと、式（Ｘ）を有する第二級アミンと式（ＩＶ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することと、Ｏ−脱アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物を接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することとを含む。
【００１７】
【化７】
0006502397.tif 000012
式中
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、
【化８】
0006502397.tif 000013
、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｏ−、またはトリハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ１０及びＲ１１共同で、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせから選択される環または環系を形成し得て、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
ｎは１以上の整数である。
【００１８】
一般に、Ｒは、アルキルまたはアリール以外の置換基による置換アルキルである。アルキルは、直鎖、分岐、または環状であり得る。一実施形態では、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり得る。特定の実施形態では、Ｒはメチルであり得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり得る。その他の実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり得て、アルキルは、直鎖、分岐、または環状であり得る。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素であり得る。
【００２０】
他の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり得る。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ２は、エチルであり得る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり得る。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ７が、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１であり得る実施例では、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々は水素である。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ８は、
【化９】
0006502397.tif 000014
であり得て、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、または有機ボランである。この実施形態の１つの反復では、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、水素である。その他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｏ−であり得る。式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、または有機ボランであり、ｎは１以上である。この実施形態の１つの反復では、Ｒ１３及びＲ１４の各々はメチルであり、ｎは２である。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、たとえば、トリフルオロなどのトリハロであり得る。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり得て、アルキルは、直鎖、分岐、または環状である。特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、メチルであり得る。
【００２４】
例示的な実施形態では、Ｒはメチル基であり得て、Ｒ１は水素であり得て、Ｒ２はエチルであり得て、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々は水素であり得て、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、メチルであり得る。
【００２５】
（ａ）５段階の方法の段階Ａ
段階Ａは、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｉ）のフェニルボロン化合物を接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。方法の段階Ａ中、式（Ｉ）のフェニルボロン化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との間の接触は、不斉１，４−付加反応を引き起こす。
【００２６】
（ｉ）フェニルボロン化合物
式（Ｉ）を含むフェニルボロン酸は、上記に詳述されている。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキルであり得て、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々は、水素、アルキル、または置換アルキルであり得て、存在する場合、Ｒ１３及びＲ１４は、水素またはアルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｒはアルキルであり得て、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々は、水素であり得て、存在する場合、Ｒ１３及びＲ１４は、水素またはアルキルであり得る。Ｒがメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々が、水素である好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｍ−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルトリフルオロ、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３−メトキシフェニルエステル、またはその許容可能な塩であり得る。また、式（Ｉ）の化合物は、モノ、ビス、またはトリス置換３−メトキシフェニルボロキシン、またはその許容可能な塩に由来し得る。
【００２７】
（ｉｉ）α、β不飽和カルボニル化合物
式（ＶＩＩ）のα、β不飽和カルボニル化合物は、上記に詳述されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、または置換アルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１は水素であり得て、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルであり得る。Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルである好ましい実施形態では、化合物はトランス−２−メチル−２−ペンテナールであり得る。
【００２８】
一般に、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：０．５〜約１：２．０の範囲であり得る。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）との化合物のモル比は、約１：０．５〜約１：０．６、１：０．６〜約１：０．７、１：０．７〜約１：０．８、１：０．８〜約１：０．９、約１：０．９〜１：１、約１：１〜約１：１．２、約１：１．２〜約１：１．４、約１：１．４〜約１：１．６、約１：１．６〜約１：１．８、または約１：１．８〜約１：２の範囲であり得る。例示的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）との化合物のモル比は、約１：０．８〜約１：１．２の範囲であり得る。別の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）との化合物のモル比は、約１：１であり得る。
【００２９】
（ｉｉｉ）遷移金属触媒
多様な遷移金属触媒が、段階Ａの１，４−付加を触媒する方法に使用し得る。本明細書で使用する場合、用語「遷移金属触媒」は、遷移金属元素、遷移金属塩または遷移金属錯体を意味する。いくつかの実施形態では、遷移金属は、イリジウム、鉄、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ルテニウム、またはロジウムであり得る。例示的な一実施形態では、遷移金属は、ルテニウム、イリジウム、またはロジウムであり得る。当業者は、遷移金属の酸化状態が変化し得ること、たとえば、（０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）であり得ることを理解している。たとえば、適切な遷移金属の非限定的な例には、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＶ）、オスミウム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩＩ）、オスミウム（ＩＶ）、ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＶ）、パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＶ）、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）がある。例示的な実施形態では、遷移金属は、ロジウム（Ｉ）であり得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属元素そのものであり得る。たとえば、遷移金属元素は、例を挙げると、ルテニウム粉末、ロジウム粉末、ルテニウムスポンジ、ロジウムスポンジ、パラジウムスポンジ、その他のなどの粉末またはスポンジであり得る。あるいは、遷移金属元素は、ロジウムブラック、ルテニウムブラック、パラジウムブラック、などであり得る。さらに他の実施形態では、遷移金属元素は、固体表面または支持体上に固定化され得る。適切な例には、これらに限定されないが、炭素上のルテニウム、炭素上のロジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、アルミナ上の白金、アルミナ上のパラジウム、シリカ上のロジウム、シリカ上のパラジウム、活性炭上のパラジウム、軽石上のパラジウムなどが含まれる。
【００３１】
その他の実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属塩であり得る。適切な塩の非限定的な例には、酢酸塩、アセチルアセトネート、アルコキシド、酪酸、カルボニル、二酸化ハロゲン化物、ヘキソネート、水素化物、メシラート、オクタネート、硝酸塩、ニトロシルハロゲン、ニトロシル硝酸塩、硫酸塩、硫化物、スルホン酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホネート、トリメチルアセテート、トシレート、及びそれらの組み合わせが含まれる。適切な遷移金属塩の非限定的な例には、ＲｕＣｌ３、ＲｕＢｒ３、Ｒｕ（ＣＦ３ＳＯ３）２、Ｒｕ２（ＳＯ４）３、Ｒｕ（ＮＯ３）３、Ｒｕ（ＯＡＣ）３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡＣ）２、ＲｈＣｌ３、ＲｈＢｒ３、Ｒｈ２（ＳＯ４）３、（Ｒｈ（ＣＯ２）Ｃｌ）２、Ｒｈ２（ＳＯ４）３、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４、ＩｒＣｌ３、及びＯｓＣｌ３が含まれる。遷移金属塩は、可溶性（すなわち、均一）であり得る。あるいは、遷移金属塩を、固体支持体（すなわち、不均一）上に固定し得る。遷移金属塩は、非共有結合または共有結合を介して固体支持体上に固定し得る。いくつかの実施形態では、固体支持体は、無機材料であり得る。適切な無機材料には、シリカ、アルミナ、チタニア、カーボンジウム、ジルコニア、活性炭、ゼオライト、粘土、ポリマー、セラミック、及び活性炭が含まれる。適切なシリカには、二酸化ケイ素、非晶質シリカ、及び微孔性またはメソ多孔性シリカが含まれる。その他の実施形態では、固体支持体は、ポリマーであり得る。ポリマーは、天然ポリマー、合成ポリマー、半合成ポリマーまたはコポリマーであり得る。ポリマーの非限定的な例には、アガロース、セルロース、ニトロセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリビニリデン、メタクリル酸共重合体、及びポリスチレン−塩化ビニル共重合体が含まれる。
【００３２】
さらなる実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属錯体であり得る。たとえば、遷移金属触媒は、ロジウム錯体、パラジウム錯体、ルテニウム錯体であり得る。一般に、遷移金属錯体は、遷移金属及び、０〜８の範囲の酸化状態を有する４，５または６配位種を含む。錯体は、イオン性であり得て、または錯体は、共有結合した配位子及び対イオンを含み得る。あるいは、錯体は、金属、配位子、及び／または対イオンとの間のイオン結合及び共有結合の混合物を含み得る。配位子は、単座または多座であり得る。適切な配位子の非限定的な例には、アレーン配位子、オレフィン配位子、アルキン配位子、ヘテロシクロアルキル配位子、ヘテロアリール配位子、アルキル配位子、シクロペンタジエニル配位子、ヒドリド配位子、アミン配位子、カルボニル配位子、窒素ドナー配位子、リンドナー配位子、酸素ドナー配位子などが含まれる。配位子はまた、たとえば、ＤＭＳＯ、メタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、ピリジン、またはテトラアルキルアンモニア化合物などの溶媒であり得る。好適な対イオンには、これらに限定されないが、ハライド、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＣｌＯ４−、ＣＨＯ２−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＯ２−、ＡｒＣＯ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、ｐ−ｔｏｌｙｌＳＯ３−、ＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、及びヒドロカルビルアニオンが含まれる。多数の遷移金属錯体は、Ｕｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３：２７−５１（２００３）による「Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｙｌｉｃ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｉｎｔｏ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」に詳述されている。遷移金属錯体は、可溶性（すなわち、均一）であり得る。あるいは、遷移金属錯体を、固体支持体上に固定し得る（すなわち、不均一）。遷移金属錯体は、非共有結合または共有結合を介して固体支持体上に固定し得る。適切な固体支持体の例は、上記に提示されている。
【００３３】
例示的な遷移金属触媒には、これらに限定されないが、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＲｕＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｄＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｔＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＲｈＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＲｕＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｄＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｔＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、（アセチルアセトナト）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、（アセチルアセトナト）（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２、５−ジエンロジウム（Ｉ）クロリド、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラキス［ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］ボレート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート、ビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、ビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）カルボニルクロライド、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］、クロロ（１，５−ヘキサジエン）ロジウム（Ｉ）、クロロビス（シクロオクテン）ロジウム（Ｉ）、ジカルボニル（ペンタメチル−シクロペンタジエニル）ロジウム（Ｉ）、ヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ヒドロキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、メトキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロ酪酸、ロジウム（ＩＩ）ヘキサノエート、ロジウム（ＩＩ）オクタン酸、ロジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、ロジウム（ＩＩ）トリメチルアセテート、ロジウム（ＩＩ）トリフェニルアセテート、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナト、ロジウム（ＩＩＩ）ホスフェート、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）カルボニル、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、（２−メチルアリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、（エチレンジアミン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、［２，６−ビス［（ジ−１−ピペリジニルホスフィノ）アミノ］フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタンパラジウム（ＩＩ）アセテート、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジア���テート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｕ−ジクロロビス［５−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ−κＮ）メチル］フェニルκＣ］パラジウム、μ−ジクロロビス［５−ヒドロキシ−２−［１−（ヒドロキシ−κＮ）エチル］フェニルκＣ］パラジウム（ＩＩ）、Ｎ−メチルイミダゾリウムパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）ヘキサフルオロアセチルアセトネート、パラジウム（ＩＩ）［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］−ビス（ベンゾニトリル）−ビス−テトラフルオロボレート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）、（１，５−シクロオクタジエン）ジメチル白金（ＩＩ）、（２，２’−ビピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）、（Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン）白金（ＩＩ）クロリド、アンモニウムヘキサクロロ白金酸塩（ＩＶ）、アンモニウムテトラクロロ白金酸塩（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）白金（０）、クロロ（２，２’：６’，２’’−ターピリジン）白金（ＩＩ）クロリド、シス−ビス（アセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）、シス−ジアミン白金（ＩＩ）ジクロリド、シス−ジクロロビス（ジエチルスルフィド）白金（ＩＩ）、シス−ジクロロビス（ピリジン）白金（ＩＩ）、シス−ジクロロビス（トリエチルホスフィン）白金（ＩＩ）、シス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）、ジブロモ（１，５−シクロオクタジエン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１，１０−フェナントロリン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（２，２’：６’，２’’−ターピリジン）白金（ＩＩ）二水和物、ジクロロ（ジシクロペンタジエニル）白金（ＩＩ）、ジクロロ（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（ノルボルナジエン）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（ジメチルスルフィド）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）、エチレンビス（トリフェニルホスフィン）白金（０）、オキサラトビス（トリエチルホスフィン）白金（ＩＩ）、白金（０）−１，３−ジビニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、白金（０）−２，４，６，８−テトラメチル−２，４，６，８−テトラビニルシクロテトラシロキサン、カリウムヘキサクロロ白金酸塩（ＩＶ）、カリウムテトラクロロ白金酸塩（ＩＩ）、カリウムテトラシアノ白金酸塩（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）、トランス−ジクロロビス（トリエチルホスフィン）白金（ＩＩ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）、トリメチル（メチル）白金（ＩＶ）が含まれる。例示的な実施形態では、遷移金属触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり得る。
【００３４】
他の実施形態では、遷移金属触媒は、米国特許第７，３２１，０３８号、第７，３９９，８５８号及び第７，３２３，５６５号に詳述されている遷移金属及び第三級ホスファイト、第三ホスフィンまたは第三ホスフィンハライドを含む錯体であり得て、各々は遷移金属触媒の同一性及び合成を参照して本明細書に組み込まれる。ホスフィン含有錯体の非限定的な例には、（ホスフィン）ｘＰｄＣｌ２、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）４、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４、及びＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３が含まれる。さらに別の実施形態では、遷移金属触媒は、米国特許第７，３９９，８５９号に記載されているように遷移金属及びアミンホスフィン錯体を含む錯体であり得て、遷移金属触媒の同一性及び合成を参照して本明細書に組み込まれる。遷移金属錯体を形成し得る適切なキラルホスフィン配位子は、以下の（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）節に記載されている。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒のモル比は、たとえば、触媒の性質に依存して変化し得る。一般に、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．０００１〜約１：０．０５の範囲である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒錯体とのモル比は、約１：０．０００１〜約１：０．００１、約１：０．００１〜約１：０．００５、約１：０．００５〜約１：０．０２５、または約１：０．０２５〜約０．０５である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．００２５〜約１：０．０１の範囲であり得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．０１〜約１：０．０２の範囲であり得る。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．０１５であり得る。
【００３６】
（ｉｖ）キラル配位子
キラル配位子は、触媒金属と錯体を形成することができ、少なくとも１つの安定なキラル中心、及び典型的には２つのキラル中心を有する任意の有機配位子であり得る。ホスフィン、窒素含有化合物及びジエンは、キラル配位子として機能し得る化合物のクラスの例である。
【００３７】
キラルホスフィン配位子には、これらに限定されないが、（３，５−ジオキサ−４−ホスファ−シクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ジメチルアミン（ＭＯＮＯＰＨＯＳ）、（３，５−ジオキサ−４−ホスファ−シクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）モルホリン（ＭｏｒｆＰｈｏｓ）、（３，５−ジオキサ−４−ホスファ−シクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ピペリジン（ＰｉｐＰｈｏｓ）、（５，６），（５’，６’）−ビス（エチレンジオキシ）−ビフェニル−２，２’−ジイル］−ビス（ジフェニルホスフィン）（Ｓｙｎｐｈｏｓ）、（６，６’−ジメチルオキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＰＨＥＭＰ）、１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン（Ｑｕｉｎａｐ）、１−［（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イルオキシ）プロパン−２−イル］−３−フェニル尿素（ＵＲＥＡＰｈｏｓ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニル−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン（ＢＰＰＭ）、１，１’−ジ−ｔ−ブチル−［２，２’］−ジホスホラン（ＴＡＮＧＰＨＯＳ）、１，１３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（ＴＵＮＥＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１，２−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン（ＢｅｎｚＰ＊）、１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス［２，５−ジメチル−３、４−ジヒドロキシホスホラノ］ベンゼン（ＲＯＰＨＯＳ）、１０，１１，１２，１３−テトラヒドロジインデノ［７，１−ｄｅ：１’，７’−ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン−５−ビス［１−フェニルエチル］アミン（ＳＩＰＨＯＳ−ＰＥ）、１０，１１，１２，１３−テトラヒドロジインデノ［７，１−ｄｅ：１’，７’−ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン−５−ジメチルアミン（ＳＩＰＨＯＳ）、１０，１１，１２，１３−テトラヒドロジインデノ［７，１−ｄｅ：１’，７’−ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン−５−フェノキシ（ＳｈｉＰ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル（ＭＯＰ），２−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（ＢＣＰＭ）、２−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキサ（ＭＣＣＰＭ）、２−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（ＢＰＰＭ）、２−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＰＰＭ）、２−アミノ−１−フェニルプロピルジフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（ＤＩＰＨＥＰ）、２，２’−ビス（Ｎ−ジフェニルホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＣＴＨ−ＢＩＮＡＭ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−４，４’，６，６’−テトラメトキシビフェニル（Ｘｙｌ−Ｇａｒｐｈｏｓ）２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロｘｙ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＢＤＰＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）、４，４’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビ−３Ｈ−ジナフト［２，１−Ｃ：１’，２’−ｅ］ホスフェピン（ＢＩＮＡＰＩＮＥ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ＤＩＯＰ）、５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（ＤＴＢＭ−ＳＴＥＧＰＨＯＳ）、５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−５−フェニル−４Ｈ−ジインデノ［７，１−Ｃｄ：１，７−ｅｆ］ホスホシン（ＳＩＴＣＰ）、６，６’−［（３，３’−ジ−ｔ−ブチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（オキシ）］ビス（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン）（ＤＩＰＨＥＰＨＯＳ）、６，６’−｛［１，３−ジメチル−１，３−プロパンジイル］ビス（オキシ）｝ビス［４，８−ビス（ｔ−ブチル）−２，１０−ジメトキシ−ビベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン］（Ｃｈｉｒａｐｈｉｔｅ）、７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１，１’−スピロビインダン（ＳＤＰ）、ビス−（１，２−ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、Ｎ−［ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル］−１，１，１−ネオペンチルジフェニルホスフィン（ＮＭＤＰＰ）、及びトリフルオロメタンスルホンアミド（ＭＥＴＡＭＯＲＰｈｏｓ）が含まれる。
【００３８】
キラルな窒素含有配位子には、これらに限定されないが、α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（ＤＰＰ）、及びα，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（ＤＰＰＴ）、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（ＤＡＩＰＥＮ）、１，２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）エチレンジアミン（ＤＰＥＮ）、１，２−ビス（４−シアノフェニル）エチレンジアミン、１，２−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）エチレンジアミン、１，２−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）エチレンジアミン、１，２−ビス（４−ニトロフェニル）エチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）（ＪａＣｏｂｓｅｎＬｉｇａｎｄ）、１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、２−（４−ｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）プロパン−２−オール、２−（メタンアミン）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＢＩＭＡＨ）、２，２’−ビピロリジン、２，２’−ジアミノ−１，１’−ビナフチル、２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、２，６−ビス［（３ａ，８ａ−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾリン−２−イル］ピリジン（Ｉｎｄｅｎｙｌ−ＰＹＢＯＸ）、２，６−ビス［（−４−（ｉ−プロピル）−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン（ｉ−Ｐｒ−ＰＹＢＯＸ）、７，７−ビス［（フェニル）オキサゾール−２−イル）］−２，２，３，３−テトラヒドロ−１，１−スピロビインダン（ＳｐｉｒｏＢＯＸ）、チコニジン、シス−１−アミノインダン−２−オール、ジヒドロキニジン（ＤＨＱＤ）、ジヒドロキニン（ＤＨＱ）、Ｎ，Ｎ’−１，２−ジアミノシクロヘキサンジイルビス（２−ピリジンカルボキサ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジルメチルメチル］−２，２’−ビピロリジン（ＰＤＰ）、Ｎ，Ｎ’−１，２−ジアミノシクロヘキサンジイルビス（２−ピリジンカルボキサ）（ＤＡＣＨ−ｐｙｒｉｄｙｌ）、キニーネ及びスパルテインが含まれる。
【００３９】
キラルジエンは、単環式ジエン及び二環式ジエンを含み得る。単環式ジエンの例は、ジフェニルシクロオクタジエン（Ｐｈ−Ｃｏｄ＊）である。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン骨格（ｎｂｄ＊）に基づく二環式ジエンには、これらに限定されないが、２，５−ジベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（Ｂｎ−ｎｂｄ＊）、２，５−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（Ｍｅ−ｎｂｄ＊）、２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（Ｐｈ−ｎｂｄ＊）、及び２，５−ビス（２，４，６−トリメチルベンジル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（Ｂｎ−ｎｂｄ＊）（Ｍｍ−ｎｂｄ＊）が含まれる。ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン骨格（ｂｏｄ＊）に基づく二環式ジエンには、これらに限定されないが、２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（Ｐｈ２，５−ジベンジルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）及び２，５−ジベンジルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（Ｂｎ−ｂｏｄ＊）が含まれる。ビシクロ［３．３．１］ノナ−２，６−ジエン骨格（ｂｎｄ＊）に基づく二環式ジエンには、これらに限定されないが、２，６−ジフェニルビシクロ［３．３．１］ノナ−２，６−ジエン（Ｐｈ−ｂｎｄ＊）及び２，６−ジトリルビシクロ［３．３．１］ノナ−２，６−ジエン（Ｔｏｌ−ｂｎｄ＊）が含まれる。ビシクロ［３．３．２］デカ−２，６−ジエン（ｂｄｄ＊）骨格に基づく二環式ジエンには、たとえば、２，６−ジフェニルビシクロ［３．３．２］デカ−２，６−ジエン（Ｐｈ−ｂｄｄ＊）が含まれる。他のキラル配位子は、たとえば、ＡｌｄｒｉＣｈｉｍｉＣａＡＣｔａ、Ｖｏｌ．４２、Ｎｏ．２（２００９）に記載されており、配位子のリストに関して参照により本明細書に組み込まれる。例示的な実施形態では、キラル配位子は、２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）であり得る。２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）は、（１Ｓ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンジエン、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン、（１Ｒ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン、（１Ｒ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンから選択し得る。
【００４０】
上記のいずれかのキラル配位子は、たとえば、メチルまたはエチルなどの１つ以上のアルキル基、またはフェニル、ベンジル、トリルまたはメトキシフェニルなどの１つ以上のアリール基で誘導体化され得る。キラルホスフィン、窒素含有及びジエン配位子の他の例は、Ｉ．Ｏｊｉｍａ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｉｎｃ．（２０００）によって編集されたＣａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍ．ＭｃＣａｒｔｈｙ及びＰ．Ｊ．Ｇｕｉｒｙ、「Ａｘｉａｌｌｙ  ｃｈｉｒａｌ  ｂｉｄｅｎｔａｔｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：３８０９−３８４４（２００１）、Ｊ．Ｗａｎｇ及びＺ．Ｚｈａｎｇ、「Ｎｅｗ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０３：３０２９−３０６９（２００３）に見出し得る。固有の安定したキラリティーを有する上記ジエンに加えて、いくつかのアキラルなジエンはまた、遷移金属に配位の際にキラリティーを示し得る。
【００４１】
キラル配位子の遷移金属触媒の重量比は、変化することが可能である。一般に、遷移金属触媒とキラル配位子との重量比は、約１：０．１〜約１：１．０の範囲である。特定の実施形態では、遷移金属触媒とキラル配位子との重量比は、約１：０．１〜約１：０．３、約１：０．３〜約１：１、約１：１〜約１：３、または約１：３〜約１：１０であり得る。例示的な実施形態では、遷移金属触媒とキラル配位子との重量比は、約１：１．５であり得る。
【００４２】
（ｖ）オプションのプロトン受容体
本明細書に詳述しているように、反応混合物は、プロトン受容体も含み得る。プロトン受容体は、出発基質、遷移金属、及びキラル配位子に依存して変化する。プロトン受容体の非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物とプロトン受容体とのモル比は、たとえば、使用される基質、触媒の性質、及びプロセスの溶媒に応じて変化し得る。一般に、式（Ｉ）の化合物とプロトン受容体とのモル比は、約１：０．０１〜約１：２．０の範囲である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物とプロトン受容体とのモル比は、約１：０．０１〜約１：０．０５、約１：０．０５〜約１：０．１、約１：０．１〜約１：０．５０、約１：０．５０〜約１：１．０、または１：１．０〜１：２．０であり得る。例示的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物とプロトン受容体とのモル比は、約１：０．２〜約１：１．０の範囲であり得る。
【００４４】
（ｖｉ）オプションのアミン
いくつかの実施形態では、反応混合物は、アミンをさらに含み得る。出発基質、遷移金属触媒及びキラル配位子に応じて、アミンは第二級アミン、第三級アミン、またはそれらの組み合わせであり得る。アミンは、キラルまたはアキラルであり得る。適切な第二級アミンの非限定的な例には、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、メチルシクロヘキシルアミン、フェニルエチルアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジルアミン、シクロヘキシルフェニルアミン、ジブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジプロピルアミン、ジペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、２−メチルピペリジン、２，５−ジメチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、及びモルホリンが含まれる。適切な第三級アミンの非限定的な例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピラジン、４−ジメチルアミノピリジン、及びピリジンが含まれる。キラル第二級アミンの非限定的な例には、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチルベンジル、α、α−ジフェニル−２−ピロリジン（ＤＰＰ）、及びα、α−ジフェニル−２−ピロリジンのトリメチルシリルエーテル（ＤＰＰＴ）が含まれる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物とアミンとのモル比は、たとえば、使用される基質、触媒の性質、及びプロセスの溶媒に応じて変化し得る。一般に、式（Ｉ）の化合物とアミンとのモル比は、約１：０．０１〜約１：１．０の範囲である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物とアミンとのモル比は、約１：０．０１〜約１：０．０２５、約１：０．０２５〜約１：０．０５、約１：０．０５〜約１：０．１０、約１：０．１０〜約１：０．５、または１：０．５〜１：１．０であり得る。例示的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物とアミンとのモル比は、約１：０．０５〜約１：０．５の範囲であり得る。別の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物とアミンとのモル比は、約１：０．１〜約１：０．５の範囲であり得る。さらなる例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物とアミンとのモル比は、約１：０．４であり得る。
【００４６】
（ｖｉｉ）溶媒
本明細書に詳述しているように、反応混合物は、溶媒も含み得る。溶媒は、出発基質、遷移金属触媒、及び方法で使用されるキラル配位子に依存して変化することが可能である。溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。極性プロトン性溶媒の好適な例には、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、プロピレングリコールなどのジオール、ギ酸、酢酸などの有機酸、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアミン類、ホルムアミド、アセトアミドなどのアミド類、及び上記のいずれかの組み合わせが含まれる。適切な極性非プロトン性溶媒の非限定的な例には、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエトキシメタン、Ｎ、Ｎ―ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ、Ｎ―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルプロピオンアミド、１，３―ジメチル―３，４，５，６―テトラヒドロ―２（１Ｈ）―ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２―ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２―メトキシエチル）エーテル、１，４―ジオキサン、Ｎメチル―２―ピロリドン（ＮＭＰ）、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ―メチルアセトアミド、Ｎ―メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２―メチルテトラヒドロフラン、トリクロロメタン及びそれらの組み合わせが含まれる。非極性溶媒の好適な例には、これらに限定されないが、アルカン及び（シクロを含む）置換アルカン溶媒、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、それらの組み合わせ、などが含まれる。使用し得る具体的な非極性溶媒には、たとえば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メチル、ペンチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエン、及びこれらの組み合わせが含まれる。例示的な一実施形態では、溶媒は、極性溶媒の組み合わせであり得る。たとえば、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、水、及びアルコールの組み合わせであり得る。メタノール／ＴＨＦの組み合わせは、たとえば、７５：２５、５０：５０、２５：７５、及び記載された値間の値を含む、９９：１〜１：９９の範囲の任意の容積対容積比であり得る。水の量は、任意の容積対容積比で配合し得る。一実施形態では、メタノール／ＴＨＦ／水の組み合わせは、約７１：１７：１２である。
【００４７】
一般に、溶媒と式（Ｉ）の化合物との容量対重量比は、約０．５：１〜約５０：１の範囲である。様々な実施形態では、溶媒と式（Ｉ）の化合物との容量対重量比は、約０．５：１〜約２：１、約２：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約５０：１であり得る。例示的な実施形態では、溶媒と式（Ｉ）の化合物との容量対重量比は、約５：１〜約２０：１の範囲であり得る。
【００４８】
反応混合物のｐＨは、遷移金属触媒の活性を最適化するように調整し得る。一般に、最適なｐＨは、遷移金属触媒の性質に依存して変化する。当業者は、目的の遷移金属触媒の最適ｐＨレベルを決定する方法を知っているであろう。
【００４９】
（ｖｉｉｉ）反応条件
一般に、段階Ａの反応は、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で実行され得る。様々な実施形態では、反応温度は、約−１０℃〜約０℃、０℃〜約１０℃、１０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約８０℃である。一実施形態では、反応は、約１０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で実行され得る。他の実施形態では、反応温度は、ほぼ室温（約２３℃）であり得る。反応は、典型的には、周囲圧力下で実行される。反応は、不活性雰囲気下、たとえば、窒素、アルゴンまたはヘリウム下でも実行され得る。
【００５０】
一般に、反応は、クロマトグラフィー（たとえば、ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の任意の方法によって反応完了が確認できるまで十分な時間にわたって進行させる。反応の持続時間は、約５分〜約２４時間の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、反応の持続時間は、約５分〜約３０分、約３０分〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約１０時間、約１０時間〜約１５時間、または約１５時間〜約２４時間であり得る。例示的な実施形態では、反応を約０．５時間〜約２時間、進行させ得る。この文脈において、「完了した反応」は、一般に、反応混合物が著しく減少した量の式（Ｉ）の化合物を含有することを意味する。典型的には、反応の終了時に反応混合物中に残存する式（Ｉ）の化合物の量は、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満であり得る。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率を有し得る。様々な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有し得る。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％のパーセントエナンチオマー過剰率（ＥＥ％）で生成し得る。生成される式（ＩＩ）の化合物は、ＲまたはＳ立体化学であり得るが、特定の実施形態では、生成される式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ立体化学であり得る。
【００５３】
（ｂ）５段階の方法の段階Ｂ
段階Ｂでは、式（ＩＩ）の化合物のカルボニルにメチレン置換基アルファを加えて、式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。多くの試薬が、段階Ｂの変換を達成するのに適している。一実施形態では、段階Ｂは、メチレンイミニウムハロゲン化物またはホルムアルデヒド試薬などのメチレニル添加剤と式（ＩＩ）の化合物を接触させることを含む。
【００５４】
（ｉ）メチレニル添加剤
２つの異なるメチレニル添加剤は、カルボニル基に隣接するα−アルケン基、メチレンイミニウムハロゲン化物試薬及びホルムアルデヒド試薬を形成するのに利用し得る。
【００５５】
メチレンイミニウムハロゲン化物。一実施形態では、メチレニル添加剤は、メチレンイミニウムハロゲン化物、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジアルキルメチレンイミニウムハロゲン化物であり得る。ハロゲン化物は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物から選択され得る。例示的な実施形態では、メチレニル添加剤は、Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロライドであり得る。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物とメチレンイミニウムハロゲン化物とのモル比は、約１：０．５〜約１：１５の範囲であり得る。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物とメチレンイミニウムハロゲン化物とのモル比は、約１：０．５〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：４、約１：４〜約１：８、または約１：８〜約１：１５であり得る。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物とメチレンイミニウムハロゲン化物とのモル比は、約１：１〜約１：５、または約１：２〜約１：３の範囲であり得る。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物とメチレンイミニウムハロゲン化物とのモル比は、約１：２．５であり得る。
【００５７】
ホルムアルデヒド試薬。別の実施形態では、メチレニル添加剤は、ホルムアルデヒド試薬であり得る。いくつかの実施形態では、ホルムアルデヒド試薬は、反応混合物に加えるか、またはその場で調製し得る、パラホルムアルデヒドである。一実施形態では、ホルムアルデヒド試薬は、水中のホルムアルデヒドが約２０％〜約６０％の範囲にあるホルムアルデヒドの水溶液である。一実施形態では、ホルムアルデヒド試薬は、水中のホルムアルデヒドが約３５％〜約４５％の範囲にあるホルムアルデヒドの水溶液である。
【００５８】
一般に、ホルムアルデヒド試薬は、触媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物と接触させる。触媒は、これらに限定されないが、モノカルボン酸及び第二級アミンであり得る。より具体的には、触媒は、プロリン、イミダゾリジンまたはその誘導体、たとえば、非限定的な例として、メチルプロリナト、４−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルイミダゾリジン、プロリルセリン、プロリルグリシン及びＮ−プロピルピロリジン−２−カルボキサミドであり得る。別の実施形態では、触媒は、たとえば、Ｎ−メチルアラニン、キノロン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたはジプロピルアミンの塩などのアンモニウム塩であり得る。適切な塩は、当技術分野で周知であり、たとえば、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩酸塩である。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド試薬とのモル比は、約１：０．５〜約１：１５の範囲であり得る。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド試薬とのモル比は、約１：０．５〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：４、約１：４〜約１：８、または約１：８〜約１：１５であり得る。例示的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド試薬とのモル比は、約１：１〜約１：５、または約１：２〜約１：３の範囲であり得る。別の例示的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド試薬とのモル比は、約１：１であり得る。
【００６０】
（ｉｉ）溶媒
反応混合物は一般に、溶媒も含む。適切な溶媒には、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、及びそれらの組み合わせが含まれ、その例は、上記の（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節に記載されている。例示的な実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒の組み合わせであり得る。たとえば、反応は、ジクロロメタンと有機塩基の組み合わせの存在下で実行され得る。有機塩基は、これらに限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフィン、Ｎ−メチルピペリジンなどから選択し得る。
【００６１】
一般に、溶媒と式（ＩＩ）の化合物との容量対重量比は、約１：１〜約１００：１の範囲であり得る。様々な実施形態では、溶媒と式（ＩＩ）の化合物との容量対重量比は、約１：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、約２５：１〜約７５：１、または約７５：１〜約１００：１であり得る。例示的な実施形態では、溶媒と式（ＩＩ）の化合物との容量対重量比は、約２５：１〜約７５：１の範囲であり得る。
【００６２】
（ｉｉｉ）反応条件
メチレニル添加剤を用いた反応は、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で実行され得る。様々な実施形態では、反応温度は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約８０℃であり得る。例示的な実施形態では、反応は、約１０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で実行され得る。例示的な一実施形態では、反応温度は、ほぼ室温であり得る。反応は、一般に、不活性雰囲気下、たとえば、窒素、アルゴンまたはヘリウム下でも実行される。
【００６３】
ホルムアルデヒド剤を用いた反応は、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で実行され得る。様々な実施形態では、反応温度は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約８０℃であり得る。例示的な実施形態では、反応は、約１０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で実行され得る。例示的な一実施形態では、反応温度は約４５℃であり得る。ホルムアルデヒド反応のための他の条件は、たとえば、Ｐｉｈｋｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１，２５３８−２５４１（２００６）「Ｍｉｌｄ  Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  α−Ｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ」、またはＣｏｎｎｅｌら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２０１０、４６、１７１５−１７１７「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，  Ｄｉｒｅｃｔ  α−Ｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ」に見出すことができ、各々が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
一般に、反応は、当業者に周知の任意の方法によって反応完了が確認できるまで十分な時間にわたって進行させる。反応は、約４時間〜約３０時間の範囲の時間にわたって進行させ得る。いくつかの実施形態では、反応の持続時間は、約４時間〜約１０時間、約１０時間〜約１８時間、または約１８時間〜約３０時間であり得る。例示的な一実施形態では、反応を一晩、進行させ得る。反応の終了時に反応混合物中に残存する式（ＩＩ）の化合物の量は、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満であり得る。
【００６５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率を有し得る。特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の収率は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であり得る。
【００６６】
（ｃ）５段階の方法の段階Ｃ
段階Ｃは、水素源と式（ＩＩＩ）の化合物を接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。水素源は、非限定的な例として、分子状水素、水素化ケイ素、ギ酸またはジイミドを含むガスから選択し得る。
【００６７】
（ｉ）分子状水素を用いた接触水素化
一実施形態では、本方法の段階Ｃは、分子状水素（Ｈ２）の存在下での接触水素添加を含む。分子状水素を含むガスは、振とう、激しい撹拌または散布によって反応混合物と接触させ得る。典型的には、分子状水素が反応容器のヘッドスペースに加えられる。分子状水素は、単独で、または窒素、アルゴンまたはヘリウムなどの不活性雰囲気ガスと組み合わせて使用し得る。分子状水素は、約１０〜約１００ｐｓｉの圧力で使用し得る。いくつかの実施形態では、圧力は、約１０〜約２０ｐｓｉ、約２０〜約３０ｐｓｉ、約３０〜約４０ｐｓｉ、約４０〜約５０ｐｓｉ、約５０〜約６０ｐｓｉ、約７０〜約８０ｐｓｉ、約８０〜約９０ｐｓｉ、または約９０〜約１００ｐｓｉであり得る。例示的な実施形態では、分子状水素は、約５０ｐｓｉの圧力で存在し得る。好ましくは、体積比で約９０，９５、または９９．５％より多い水素を含むガスが使用され得る。ガスは、不活性ガスと混合され得て、場合によっては空気と混合され得る。
【００６８】
段階Ｃの水素化は、一般に、触媒の存在下で実行され得る。水素を用いた接触還元法を使用する代表的な触媒には、たとえば、白金触媒（たとえば、白金ブラック、コロイド状白金、酸化白金、白金板、白金スポンジ、白金線など）、パラジウム触媒（たとえば、パラジウムブラック、炭酸バリウム上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、コロイド状パラジウム、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジなど）、ニッケル触媒（たとえば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元ニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば、ラネーコバルト、還元コバルトなど）、鉄触媒（たとえば、ラネー鉄、還元鉄、ウルマン鉄など）、などの一般に使用されるような触媒が含まれる。さらに、遷移金属触媒の例及びその変形は、（Ｉ）（ａ）（ｉ）節で見出すことができる。いくつかの実施形態では、炭素、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムまたはポリスチレンなどの不活性基材を使用し得る。他の実施形態では、触媒は、触媒と式（ＩＩＩ）の化合物との間のより大きな接触表面積を提供するために、微粉末状または高多孔質であり得る。例示的な実施形態では、触媒は、パラジウム、白金、ニッケル、コバルト、及び鉄から選択され得る。例示的な一実施形態では、触媒は炭素上のパラジウムであり得る。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物と触媒とのモル比は、約１：０．００１〜１：０．１の範囲であり得る。様々な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物と触媒とのモル比は、約１：０．００１〜約１：０．００３、約１：０．００３〜約１：０．０１、約１：０．０１〜約１：０．０３、または約１：０．０３〜約１：０．１であり得る。例示的な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を触媒とのモル比は、約１：０．００５〜約１：０．０２の範囲であり得る。
【００７０】
（ｉｉ）代替水素源
他の反応及び試薬は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換するのに適切であり得る。他の適切な水素源には、ジイミド、トリエチルアミンの存在下でのギ酸、及び水素化ケイ素が含まれる。そのような反応は、当該技術分野において記載されている。これらの反応は、触媒的であり得て、（Ｉ）（ａ）（ｉ）節に記載の触媒または当技術分野で周知の触媒を含み得る。一実施形態では、水素源はジイミドである。ジイミド反応の条件は、Ｍｉｎｎａａｒｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，９４８２−９４８５「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｂｏｎｄｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ  Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  Ｄｉｉｍｉｄｅ」に記載の通りであり得て、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
（ｉｉｉ）溶媒
段階Ｃは、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、及びそれらの組み合わせから選択される溶媒の存在下で実行され得る。適切な溶媒は、（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節で上記で定義した溶媒であり得る。例示的な実施形態では、溶媒は酢酸エチルであり得る。
【００７２】
溶媒と式（ＩＩＩ）の化合物との容量対重量比は、約２：１〜約２００：１の範囲であり得る。特定の実施形態では、溶媒と式（ＩＩＩ）の化合物との容量対重量比は、約２：１〜約１０：１、約１０：１〜約３０：１、約３０：１〜約１００：１、または約１００：１〜約２００：１であり得る。例示的な一実施形態では、溶媒と式（ＩＩＩ）の化合物との容量対重量比は、約５０：１〜約２００：１の範囲であり得る。
【００７３】
（ｉｖ）反応条件
一般に、段階Ｃの反応は、約１０℃〜約６０℃の温度で実行され得る。様々な実施形態では、反応温度は、約１０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約５０℃、または約５０℃〜約６０℃であり得る。例示的な実施形態では、反応は、約１０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で実行され得る。例示的な一実施形態では、反応温度は、ほぼ室温であり得る。
【００７４】
反応は、約３０分〜約１０時間の範囲の時間にわたって進行させ得る。様々な実施形態では、反応の持続時間は、約０．５時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、または約４時間〜約１０時間であり得る。例示的な一実施形態では、反応を約２時間〜約４時間、進行し得る。反応の終了時に反応混合物中に残存する式（ＩＩＩ）の化合物の量は、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満であり得る。
【００７５】
一般に、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率を有し得る。特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有し得る。
【００７６】
実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は２つのキラル炭素を含み、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％のジアステレオマー過剰率で生成し得る。Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の化合物の場合、生成される所望のジアステレオマーは、（２Ｒ、３Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−２−ペンタナールである。
【００７７】
（ｄ）５段階の方法の段階Ｄ
段階Ｄは、式（Ｘ）を含む第二級アミンと式（ＩＶ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することを含む。一実施形態では、本方法の段階Ｄは、還元アミノ化の条件下で、式（Ｘ）を含む第二級アミンと式（ＩＶ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することを含む。一般に、還元アミノ化には、アミン剤及び還元剤が必要である。
【００７８】
（ｉ）式（Ｘ）の第二級アミン
式（Ｘ）を含む第二級アミンは、式ＮＲ１０Ｒ１１の化合物であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義した通りである。すなわち、Ｒ１０及びＲ１１は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから独立して選択される。たとえば、Ｒ１０及びＲ１１は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１共同で、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール及びそれらの組み合わせからなる基から選択される環または環系を形成し得る。好適な第二級アミンの例には、脂肪族第二級アミン、芳香族第二級アミン、及び脂肪族−芳香族第二級アミンが含まれる。適切な第二級アミンの非限定的な例には、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、メチルシクロヘキシルアミン、エチルフェニルアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジルアミン、シクロヘキシルフェニルアミン、ジブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミンが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は共同で環を形成、たとえば、ピロリジンまたはピペリジンを形成し得る。例示的な実施形態では、第二級アミンは、ジメチルアミンであり得る。
【００７９】
一般に、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｘ）の第二級アミンとのモル比は、約１：０．５〜約１：６０の範囲であり得る。様々な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｘ）を含む第二級アミンのモル比は、約１：０．５〜約１：１０、約１：１０〜約１：１５、約１：１５〜約１：３０、または約１：３０〜約１：６０であり得る。例示的な実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｘ）を含む第二級アミンのモル比は、約１：０．５〜約１：５の範囲であり得る。
【００８０】
（ｉｉ）還元剤
段階Ｄは、還元剤の存在下で実行し得る。適切な還元剤の例には、これらに限定されないが、水素化物（たとえば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ケイ素など）、または金属の組み合わせ（たとえば、錫、亜鉛、または鉄）または有機酸または無機酸（たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸、塩酸、など）を有する金属化合物（たとえば、塩化クロム、酢酸クロムなど）、ヨウ化サマリウム、ハンツエステル、などが含まれる。分子状水素の存在下での遷移金属触媒などのその他の試薬も、反応を促進し得る。分子状水素を使用するこれらの触媒は、（Ｉ）（ｃ）（ｉ）節に記載されている。例示的な一実施形態では、段階Ｄ中に存在する還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。
【００８１】
式（ＩＶ）の化合物と還元剤との重量比は、約１：０．３〜約１：５の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と還元剤との重量比は、約１：０．３〜約１：０．６、約１：０．６〜約１：０．８、約１：０．８〜約１：１、約１：１〜約１：１．２、約１：１．２〜約１：１．４、約１：１．４〜約１：１．６、約１：１．６〜約１：１．８、約１：１．８〜約１：２の範囲であり得る。例示的な一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と還元剤との重量比は、約１：０．８〜約１：１の範囲であり得る。
【００８２】
（ｉｉｉ）溶媒
段階Ｄは、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、及びそれらの組み合わせから選択される溶媒の存在下で実行され得る。適切な溶媒は、上記（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節に記載されている。例示的な実施形態では、溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。
【００８３】
溶媒と式（ＩＶ）の化合物との容量対重量比は、約１：１〜約１００：１の範囲であり得る。様々な実施形態では、溶媒と式（ＩＶ）の化合物との容量対重量比は、約１：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、約２５：１〜約７５：１、または約７５：１〜約１００：１であり得る。例示的な実施形態では、溶媒と式（ＩＶ）の化合物の重量との容量対重量比は、約２０：１〜約５０：１の範囲であり得る。
【００８４】
（ｉｖ）反応条件
段階Ｄは、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で実行し得る。特定の実施形態では、反応温度は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約８０℃であり得る。例示的な実施形態では、反応は、約１０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で実行され得る。例示的な一実施形態では、反応温度は、ほぼ室温であり得る。段階Ｄは、不活性雰囲気下、たとえば、窒素、アルゴンまたはヘリウム下でも実行され得る。
【００８５】
反応の持続時間は、約５分〜約１０時間の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、反応の持続時間は、約５分〜約３０分、約３０分〜約２時間、約２時間〜約４時間、または約４時間〜約１０時間の範囲であり得る。例示的な実施形態では、反応を約０．５時間〜約２時間、進行させ得る。反応の終了時に反応混合物中に残存する式（ＩＶ）の化合物の量は、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満であり得る。
【００８６】
式（Ｖ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有する。
【００８７】
（ｖ）還元アミノ化のためのその他の試薬
還元アミノ化のためのいくつかの試薬及び条件は、当該技術分野において知られており、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）の化合物への変換に適切であり得る。還元アミノ化のためのさらなる好適な試薬及び条件の文献からの例には、Ｍａｓｃｈｍｅｙｅｒら、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２、３３４、Ｎｏ．１０「Ｔｈｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｔｉｗａｒｉら、１  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．１２、１０９３−１１１５（２００８）「Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ａｐｏｄａｃａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．、２００１、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．１１、１７４５−１４４８「Ｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ：  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  Ｄｉｂｕｔｙｌｔｉｎ  Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ．」、及びＷｉｌｌｉｓら、２００３、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．２２、４２２７−４２３０「Ａ  Ｏｎｅ−Ｐｏｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｅｓ  ｖｉａ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」が含まれ、各々が参照により組み込まれる。
【００８８】
（ｅ）５段階の方法の段階Ｅ
段階Ｅは、式（Ｖ）の化合物をＯ−脱アルキル化試薬と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。例示的な実施形態では、試薬は、Ｏ−脱メチル化試薬である。Ｏ−脱メチル化は、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。
【００８９】
（ｉ）Ｏ−脱アルキル化剤
様々なＯ−脱アルキル化剤が、段階Ｅの反応に使用し得る。適切なＯ−脱アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、アンモニア、プロピルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ヘキシルジメチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、ベンジルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチレンジアミン及びヘキサメチレンテトラミンなどの窒素塩基、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸エチル及びクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのギ酸エステル類、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、硫化テトラアルキルアンモニウム、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラート、ナトリウム２−プロパンチオラート、ナトリウムキシレンチオラート、エチルキサントゲン酸カリウム、アンモニウムジメチルジチオホスフェート、ジエチルジチオリン酸カリウム、テトラメチルアンモニウムジイソプロピルジチオホスフェート、硫化トリメチルベンジルアンモニウム、メチオニン、及びトリメチルアンモニウムジメチルチオホスフェートなどのチオラートＯ−脱アルキル化剤、ヨウ化水素酸、臭化水素酸または塩酸などのハロゲン化水素、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類、三臭化ホウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、及び特定の酵素が含まれる。例示的な実施形態では、Ｏ−アルキル化剤は、ハロゲン化水素またはスルホン酸であり得る。例示的なハロゲン化水素は、水性臭化水素酸である。
【００９０】
Ｏ−アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物との重量比は、一般に約１：１〜約４００：１の範囲である。いくつかの実施形態では、Ｏ−アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物との重量比は、１：１〜約１０：１、約１０：１〜約１００：１、約１００：１〜約２００：１、または約２００：１〜約４００：１であり得る。例示的な実施形態では、Ｏ−アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物との重量比は、約２００：１〜約２５０：１の範囲であり得る。
【００９１】
（ｉｉ）反応溶媒
【００９２】
反応混合物は、必要に応じて、Ｏ−脱アルキル化剤に加えて、溶媒を含み得る。適切な溶媒は、上記（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節に記載されている。例示的な実施形態では、追加の溶媒は反応混合物に加えられなかった。すなわち、Ｏ−脱アルキル化剤は、反応中に溶媒として作用する。
【００９３】
（ｉｉｉ）反応条件
典型的には、段階Ｅは、約５０℃〜約２００℃の範囲の温度で実行され得る。特定の実施形態では、反応温度は、約５０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃、約１００℃〜約１２０℃、約１２０℃〜約１５０℃、または約１５０℃〜約２００℃であり得る。例示的な実施形態では、反応は、約８０℃〜約１５０℃、または約１００℃〜約１２０℃の範囲の温度で実行される。段階Ｅは、不活性雰囲気下、たとえば、窒素、アルゴンまたはヘリウム下でも実行され得る。
【００９４】
段階Ｅの反応は、約１０分間〜約１２時間、進行させ得る。いくつかの実施形態では、反応の持続時間は、約１０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、または約４時間〜約１２時間の範囲であり得る。例示的な実施形態では、反応を約１時間〜約３時間、進行させ得る。反応の終了時に反応混合物中に残存する式（Ｖ）の化合物の量は、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満であり得る。
【００９５】
式（ＶＩ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率を有し得る。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物の収率は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であり得る。
【００９６】
実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は２つのキラル中心を含み、式（ＶＩ）の化合物は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％のジアステレオマー過剰率で生成し得る。式（ＶＩ）の化合物、生成された所望のジアステレオマーは、（２Ｒ、３Ｒ）−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−トリメチルペンタン−１−アミンである。
【００９７】
（ｆ）例示的な実施形態
例示的な実施形態では、Ｒはメチルであリ得て、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々は水素であり得て、Ｒ１は水素であり得て、Ｒ２はエチルであり得て、Ｒ１０及びＲ１１の両方がメチルであり得る。式（Ｉ）の化合物は、ｍ−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルトリフルオロボレート、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３−メトキシフェニルボロン酸エステル、または３−メトキシフェニルボロキシンに由来する化合物であり得る。段階Ａでは、遷移金属触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり得て、キラル配位子は、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンであり得て、プロトン受容体は水酸化カリウムであり得て、アミンは４−メチルモルホリンであり得る。段階Ｂでは、メチレニル添加剤は、Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロライドであり得る。段階Ｃでは、水素源は分子状水素であり得て、水素化触媒は５０ｐｓｉの分子水素圧を有する炭素上の５％Ｐｄであり得る。段階Ｄでは、第二級アミンはジメチルアミンであり得て、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。段階Ｅでは、Ｏ−脱アルキル化剤は、追加の溶媒なしで１１０℃で反応させた４８％の水性臭化水素酸であり得る。
【００９８】
いくつかの例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒のモル比は、約１：０．０１５であり得て、遷移金属触媒とキラル配位子との重量比は、約１：１．５であり得て、段階Ａは、窒素下の約２３℃の温度で、テトラヒドロフラン及びメタノール及び水の存在下で実行し得て、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率及び少なくとも約５０％のエナンチオマー過剰率を有する。式（ＩＩ）の化合物とメチレニル添加剤のモル比は、約１：２．４であり得て、段階Ｂは、窒素下の約２３℃の温度で、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの存在下で実行し得る。段階Ｃの反応は、触媒としてパラジウム炭素の存在下で分子状水素を用いて実行し得て、段階Ｃは、酢酸エチルの存在下、約２３℃の温度で実行し得る。式（Ｘ）を含む第二級アミンと式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、約３．２：１であり得て、段階Ｄの反応混合物は、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムをさらに含み得て、段階Ｄは、窒素下の約２３℃の温度で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実行し得る。段階ＥのＯ−脱アルキル化剤は、臭化水素酸であり得て、Ｏ−脱アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物との重量比は、約２２０：１であり得て、段階Ｅは、窒素下の約１１０℃の温度で実行し得る。典型的には、式（ＶＩ）の化合物は、３−［（１Ｒ、２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（すなわち、タペンタドール）である。
【００９９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、以下に示すように、式（ＶＩａ）の化合物を生成するために使用され得る。
【０１００】
【化１０】
0006502397.tif 000015
一実施形態では、段階ＡからＥは、上記に示した順序で互いに直接進行する。本明細書中で使用される場合、「直接進行」とは、示された変換の化学構造を付加するかまたは変更する中間反応が使用されないことを意味する。たとえば、一実施形態では、段階Ｂは、段階Ａによって生成された化合物の構造を変化させる別の段階なしに段階Ａから直接進行し、段階Ｃは、段階Ｂによって生成された化合物の構造を変化させる別の段階なしに段階Ｂから直接進行し、段階Ｄは、段階Ｃによって生成された化合物の構造を変化させる別の段階なしに段階Ｃから直接進行し、及び段階Ｅは、段階Ｄによって生成された化合物の構造を変化させる別の段階なしに段階Ｄから直接進行する。当業者は、「直接進行」の意味から逸脱することなく、段階間で化学的検査などを使用できることを理解している。
【０１０１】
（ＩＩ）化合物（ＶＩ）の製造のための３段階の方法
本開示の別の態様は、式（ＶＩ）の化合物を製造するための３段階の方法を提供する。式（ＶＩＩＩ）の化合物を用いて、不斉１，４−付加反応を実施することにより、２つの方法の段階、すなわち、α−アルケン形成、次いで二重結合のその後の還元が排除される。さらに、所望の（２Ｒ、３Ｒ）ジアステレオマーの選択性の有意な改良は、３段階の方法の式（ＶＩＩＩ）の化合物を用いた、不斉１，４−付加反応中にアミンを加えることによって達成されることが見出された。
【０１０２】
方法は、反応スキーム２に従って、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、必要に応じてアミンの存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＸ）の化合物を形成することと、式（Ｘ）の第二級アミンと式（ＩＸ）の化合物を接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することと、Ｏ−脱アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物を接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することとを含む。
【０１０３】
【化１１】
0006502397.tif 000016
式中
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、独立して水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ８は、
【化１２】
0006502397.tif 000017
、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｏ−、またはトリハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ１０及びＲ１１共同で、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせから選択される環または環系を形成し得て、
Ｒ１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはホウ素含有部分であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
ｎは１以上の整数である。
【０１０４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２０、及びＲ２１の各々は、上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１２はメチルであり得る。
【０１０５】
（ａ）３段階の方法の段階Ａ
段階Ａは、遷移金属触媒及びキラル配位子（及び、必要に応じてアミン）の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させて、式（ＩＸ）の化合物を形成することを含む。
【０１０６】
（ｉ）フェニルボロン化合物
式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ）（ａ）（ｉ）節に記載されている通りであり得る。
【０１０７】
（ｉｉ）α、β不飽和カルボニル化合物
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２を含む式（ＶＩＩＩ）のα、β不飽和カルボニル化合物は、上記に詳述されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１は水素であり得て、Ｒ２及びＲ１２は、アルキルまたは置換アルキルであり得る。Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ１２がメチルである好ましい実施形態では、化合物はトランス−２−メチル−２−ペンテナールであり得る。
【０１０８】
一般に、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：０．５〜約１：２．０の範囲であり得る。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物のモル比は、約１：０．５〜約１：０．６、１：０．６〜約１：０．８、１：０．８〜約１：１、約１：１〜約１：１．２、約１：１．２〜約１：１．４、約１：１．４〜約１：１．６、約１：１．６〜約１：１．８、または約１：１．８〜約１：２．０の範囲であり得る。例示的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）との化合物のモル比は、約１：０．８〜約１：１．４の範囲であり得る。別の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）との化合物のモル比は、約１：１であり得る。
【０１０９】
（ｉｉｉ）遷移金属触媒
多様な遷移金属触媒が、段階Ａの１，４−付加を触媒する方法に使用し得る。この段階で使用し得る遷移金属触媒は、（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）節に詳述されている。例示的な遷移金属触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２である。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒のモル比は、たとえば、触媒の性質に依存して変化し得る。一般に、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．０００１〜約１：０．０５の範囲である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．０００１〜約１：０．００１、約１：０．００１〜約１：０．００５、約１：０．００５〜約１：０．０２５、または約１：０．０２５〜約０．０５である。例示的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．００２５〜約１：０．０５の範囲であり得る。別の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．０１〜約１：０．０２の範囲であり得る。さらなる例示的な実施形態では、フェニルボロン化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．００７であり得る。
【０１１１】
（ｉｖ）キラル配位子
上記（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）で詳述したように、キラル配位子は、触媒金属と錯体を形成することができ、少なくとも１つの安定なキラル中心、例示的な実施形態では、２つのキラル中心を有する任意の有機配位子であり得る。例示的な実施形態では、キラル配位子は、２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）、たとえば、（１Ｒ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．１］（Ｒ、Ｒ）−Ｐｈ−ｂｏｄ＊）、（１Ｒ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（（Ｒ、Ｓ））−Ｐｈ−ｂｏｄ＊）、（１Ｓ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（（Ｓ、Ｒ）−Ｐｈ−ｂｏｄ＊）または（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（（Ｓ、Ｓ）−Ｐｈ−ｂｏｄ＊）であり得る。
【０１１２】
遷移金属触媒とキラル配位子との重量比は、（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）節に詳述されている。
【０１１３】
（ｖ）オプションのプロトン受容体
本明細書に詳述しているように、反応混合物は、プロトン受容体も含み得る。この段階で使用され得るプロトン受容体は、（Ｉ）（ａ）（ｖ）節に詳述されている。例示的なプロトン受容体は水酸化カリウムである。式（Ｉ）の化合物とプロトン受容体との適切な重量比は、（Ｉ）（ａ）（ｖ）節に詳述されている。
【０１１４】
（ｖｉ）オプションのアミン
この段階で使用され得るアミンは、（Ｉ）（ａ）（ｖｉ）節に詳述されている。アミンは４−メチルモルホリンである。式（Ｉ）の化合物とアミンとの適切な重量比は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖｉ）に詳述されている。
【０１１５】
（ｖｉｉ）溶媒
本明細書に詳述しているように、反応混合物は、溶媒も含み得る。溶媒は、出発基質、遷移金属触媒、及び方法で使用されるキラル配位子に依存して変化することが可能である。溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。適切な溶媒は、（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節に記載されているものから選択され得る。溶媒と式（Ｉ）の化合物の適切な比は、（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節で上記についても詳述される。
【０１１６】
（ｖｉｉｉ）反応条件
一般に、段階Ａの反応は、１（ａ）（ｖｉｉｉ）節で特定される範囲の温度で実行される。
【０１１７】
式（ＩＸ）の化合物は、少なくとも約２５％の収率を有し得る。様々な実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有し得る。
【０１１８】
式（ＩＸ）の化合物は、２０％超、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率（ＤＥ％）の割合を有し得る。
【０１１９】
アミンを加えた式（ＩＸ）の化合物は、２０％超、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率（ＤＥ％）の割合を有し得る。
【０１２０】
（ｂ）３段階の方法の段階Ｂ
本方法の次の段階は、（Ｉ）（ｄ）節に記載される段階Ｄに従って、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の第二級アミンと接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成することを含む。本方法の段階Ｂのための式（Ｘ）の化合物、還元剤、溶媒及び反応条件は、（Ｉ）（ｄ）節に記載の通りである。さらなる副生成物を防止するために、段階Ａからの式（ＩＸ）の化合物は、段階Ｂに進む前に単離する必要があり得る。
【０１２１】
（ｃ）３段階の方法の段階Ｃ
段階Ｃは、式（Ｖ）の化合物をＯ−脱アルキル化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。Ｏ−脱アルキル化試薬、溶媒、及び反応条件は、（Ｉ）（ｅ）節に記載の通りである。段階Ｃは、段階Ｂから直接進行し得る。
【０１２２】
（ｄ）例示的な実施形態
例示的な実施形態では、Ｒはメチルであリ得て、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７の各々は水素であり得て、Ｒ１は水素であり得て、Ｒ２はエチルであり得て、Ｒ１２はメチルであり得て、Ｒ１０及びＲ１１の両方がメチルであり得る。式（Ｉ）の化合物は、ｍ−メトキシフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルトリフルオロボレート、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３−メトキシフェニルボロン酸エステル、または３−メトキシフェニルボロキシンに由来する化合物であり得る。遷移金属触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり得て、キラル配位子は、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンであり得て、プロトン受容体は水酸化カリウムであり得て、アミンは４−メチルモルホリンであり得る。
【０１２３】
いくつかの例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：１．１５であり得て、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒とのモル比は、約１：０．００７であり得て、遷移金属触媒とキラル配位子との重量比は、約１：１．５であり得て、式（Ｉ）の化合物と任意のアミンとのモル比は、約１：０．４であり得て、式（Ｉ）の化合物と任意のプロトン受容体とのモル比は、１：０．２であり得て、段階Ａは、窒素下の約２３℃の温度で、テトラヒドロフラン及びメタノールの存在下で実行し得て、式（ＩＸ）の化合物は、少なくとも約６０％の収率を有し得る。第二級アミンと式（ＩＸ）の化合物のモル比は、約１：１であり得て、段階Ｂの反応混合物は、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムをさらに含み得て、段階Ｂは、窒素下の約２３℃の温度で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実行し得る。段階ＣのＯ−脱アルキル化剤は、臭化水素酸であり得て、Ｏ−脱アルキル化剤と式（Ｖ）の化合物との重量比は、約２６：１であり得て、段階Ｃは、窒素下の約１１０℃の温度で実行し得る。典型的には、式（ＶＩ）の化合物は、３−［（１Ｒ、２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（すなわち、タペンタドール）である。
【０１２４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、以下に示すように、式（ＶＩａ）の化合物を生成するために使用され得る。
【０１２５】
【化１３】
0006502397.tif 000018
【０１２６】
（ＩＩＩ）式（ＩＩｂ）の化合物の製造のための方法
さらに別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩｂ）の化合物を製造するための方法を提供する。本方法は、以下の反応スキームに従って、遷移金属触媒の存在下で式（Ｉａ）の化合物を式（ＶＩＩａ）の化合物と接触させて、式（ＩＩｂ）の化合物を形成することを含む。
【０１２７】
【化１４】
0006502397.tif 000019
式中
Ｚは、ホウ素含有部分であり、
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択される。
【０１２８】
好ましい一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は水素である。別の好ましい実施形態では、Ｒはメチルである。式（Ｉａ）の化合物の式（ＶＩＩａ）の化合物に対する量は、式（ＶＩＩ）の化合物の（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）節に記載されている通りであり得る。
【０１２９】
一実施形態では、触媒は、（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）節に詳述されるものから選択され得る。さらに別の実施形態では、触媒はロジウム（Ｉ）触媒であり得る。さらに他の実施形態では、触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり得る。
【０１３０】
反応は、キラル配位子の添加をさらに含み得る。キラル配位子は、好ましくはジエン配位子であり得る。適切な配位子は、（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）節に列挙されているものから選択し得る。いくつかの実施形態では、配位子は、２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２、５−ジエンであり得る。２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエンは、（１Ｓ、４Ｓ）、（１Ｒ、４Ｓ）、（１Ｓ、４Ｒ）及び（１Ｒ、４Ｒ）から選択し得る。
【０１３１】
反応は、必要に応じてプロトン受容体をさらに含み得る。適切なプロトン受容体は、（Ｉ）（ａ）（ｖ）節に記載されているものから選択され得る。
【０１３２】
反応は、必要に応じてアミンをさらに含み得る。適切なアミンは、（Ｉ）（ａ）（ｖｉ）節に記載されているものから選択され得る。
【０１３３】
反応は溶媒中でも実行し得る。適切な溶媒は、（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節に記載されているものから選択され得る。反応条件は、（ＩＩ）（ａ）（ｖｉｉｉ）節に記載された通りであり得る。
【０１３４】
式（ＩＩｂ）の化合物は、少なくとも約５０％の収率を有し得る。様々な特定の実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有し得る。生成される式（ＩＩｂ）の化合物の立体化学は、Ｒ立体配置であり得る。式（ＩＩｂ）の化合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％以上のエナンチオマー過剰率（ＥＥ％）で生成し得る。
【０１３５】
（ＩＶ）式（ＩＸｂ）の化合物の製造のための方法
さらに別の実施形態では、本開示は、（ＩＸｂ）の化合物を製造する方法を提供する。方法は、以下の反応スキームに従って、触媒（及び必要に応じてアミン）の存在下で、式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物を接触させることを含む。
【０１３６】
【化１５】
0006502397.tif 000020
式中
Ｚは、ホウ素含有部分であり、
Ｒは、アルキルまたはアリール以外による置換アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから独立して選択される。
【０１３７】
好ましい一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は水素である。別の好ましい実施形態では、Ｒはメチルである。式（Ｉａ）の化合物と式（ＶＩＩＩａ）の化合物の量は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）節に記載されている通りであり得る。
【０１３８】
一実施形態では、触媒は、（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）節に詳述されるものから選択され得る。さらに別の実施形態では、触媒はロジウム（Ｉ）触媒であり得る。さらに他の実施形態では、触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり得る。
【０１３９】
反応は、キラル配位子の添加をさらに含み得る。配位子は、好ましくはジエン配位子であり得る。適切な配位子は、（ＩＩ）（ａ）（ｉｖ）節に列挙されているものから選択し得る。いくつかの実施形態では、配位子は、２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２、５−ジエンである。２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエンは、（１Ｓ、４Ｓ）、（１Ｒ、４Ｓ）、（１Ｓ、４Ｒ）及び（１Ｒ、４Ｒ）から選択し得る。
【０１４０】
反応は、プロトン受容体の存在下でも実行し得る。適切なプロトン受容体は、（ＩＩ）（ａ）（ｖ）節に記載されているものから選択され得る。
【０１４１】
反応は、アミンの存在下でも実行し得る。適切なアミンは、（ＩＩ）（ａ）（ｖｉ）節に記載されているものから選択され得る。
【０１４２】
反応は溶媒中でも実行し得る。適切な溶媒は、（ＩＩ）（ａ）（ｖｉｉ）節に記載されているものから選択され得る。反応条件は、（ＩＩ）（ａ）（ｖｉｉｉ）節に記載された通りであり得る。
【０１４３】
式（ＩＸｂ）の化合物は、少なくとも約６０％の収率を有し得る。様々な実施形態では、式（ＩＸｂ）の化合物は、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有し得る。式（ＩＸｂ）の化合物は、所与のジアステレオマー配置に対して７０％を上回るジアステレオマー過剰率で製造し得る。
【０１４４】
定義
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体の形態で単離し得る。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体及び構造のすべての幾何異性体が意図される。
【０１４５】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アシル」は、有機カルボン酸、たとえば、ＲＣ（Ｏ）−の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成される部分を意味する。式中、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【０１４６】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アシルオキシ」は、酸素結合（Ｏ）、たとえば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を介して上述のように結合したアシル基を示す。式中、Ｒは「アシル」という用語に関連して定義される通りである。
【０１４７】
本明細書で使用される用語「アリル」は、単純なアリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を含む化合物だけでなく、置換アリル基または環系の一部を形成するアリル基を含む化合物をも意味する。
【０１４８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、好ましくは、主鎖中に１〜８個の炭素原子及び２０個までの炭素原子を含む低級アルキルである基を記載する。それらは直鎖または分枝鎖または環状であり得て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含み得る。
【０１４９】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、好ましくは、主鎖中に２〜８個の炭素原子及び２０個までの炭素原子を含む低級アルケニルである基を記載する。それらは直鎖または分枝鎖または環状であり得て、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含み得る。
【０１５０】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、好ましくは、主鎖中に２〜８個の炭素原子及び２０個までの炭素原子を含む低級アルキニルである基を記載する。それらは直鎖または分枝鎖であり得て、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含み得る。
【０１５１】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される「芳香族」という用語は、非局在化電子を含む任意に置換されたホモまたは複素環共役平面環または環系を示す。これらの芳香族基は、好ましくは環部分に５〜１４個の原子を含む単環式基（たとえば、フランまたはベンゼン）、二環式基または三環式基である。用語「芳香族」は、以下に定義される「アリール」基を包含する。
【０１５２】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アリール」または「Ａｒ」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどの環部分に６〜１０個の炭素原子を含む任意に置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式基または二環式基を示す。
【０１５３】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される用語「カルボシクロ」または「炭素環式」は、環中のすべての原子が、好ましくは各環に５個または６個の炭素原子を有する炭素である、任意に置換された芳香族または非芳香族の同素環または環系を示す。例示的な置換基は、１つまたは複数の以下の基を含む。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオ。
【０１５４】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【０１５５】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を指す。
【０１５６】
本明細書中で単独または別の基の一部として使用される「ヘテロ芳香族」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環に５個または６個の原子を有する任意に置換された芳香族基を示す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環内に１個または２個の酸素原子及び／または１個〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的な基には、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的な置換基は、１つまたは複数の以下の基を含む。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオ。
【０１５７】
本明細書で単独または別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環に５個または６個の原子を有する任意に置換された、完全に飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族基または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環内に１個または２個の酸素原子及び／または１個〜４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合している。例示的なヘテロシクロ基は、上記のヘテロ芳香族を含む。例示的な置換基は、１つまたは複数の以下の基を含む。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオ。
【０１５８】
本明細書で使用される用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」は、炭素及び水素の元素のみからなる有機化合物またはラジカルを記載する。これらの部分には、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分及びアリール部分が含まれる。これらの部分はまた、アルカリール、アルケニルアリール及びアルキンアリールなどの他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分を含む。特に明記しない限り、これらの部分は、好ましくは１個〜２０個の炭素原子を含む。
【０１５９】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、分子の残りの部分を乱すことなく、保護が用いられる反応の後に、保護基が除去され得る、特定の部分を保護することができる基を意味する。部分が、酸素原子である場合（それにより、保護されたヒドロキシ基を形成する場合）、例示的な保護基には、エーテル（たとえば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（たとえば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（たとえば、ベンゾアート（ＢＺ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネートエトキシカルボニル（ＴｒｏＣ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが含まれる。部分が窒素原子である場合（それにより、保護アミンを形成する場合）の例示的な保護基には、ベンジル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＰＭＢ））、ｎ−シリル基、エステル（たとえば、ベンゾアート（Ｂz）、カルボニル（たとえば、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ））、アセチル、カルバメート、Ｎ−シリル基などが含まれる。様々な保護基及びその合成は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に見出し得る。
【０１６０】
本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分、及び炭素鎖が追加の置換基を含む部分を含む、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ及びチオを含む。
【０１６１】
本開示の要素またはその例示的な実施形態を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することが意図される。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」及び「ｈａｖｉｎｇ」という用語は包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
【０１６２】
本開示を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲に定義される本開示の範囲から逸脱することなく、修正及び変形が可能であることは明らかであろう。
【０１６３】
実施例
以下の実施例は、本開示の実施形態を実証するために含まれる。実施例に開示された技術は、本開示の実施において良好に機能することを発明者らによって発見された技術を表すことが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされ得、同様のまたは類似の結果が得られることを認識すべきである。したがって、記載されたすべての事項は、例示的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されるべきである。
【０１６４】
実施例１〜５は、５段階の方法の実施形態を例示する。実施例６〜１０は、３段階の方法の実施形態を例示する。
【実施例】
【０１６５】
実施例１．  ３−（３−メトキシフェニル）ペンタナール（２）の製造。
トランス−ペンテン−２−アル及び３−メトキシフェニルボロン酸（１）を反応させて、触媒不斉１，４−付加反応を介して、３−（３−メトキシフェニル）ペンタナール（２）を形成した。
【化１６】
0006502397.tif 000021
【０１６６】
実施例１ａ．  （Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
窒素下で、３−メトキシフェニルボロン酸（１）（２．６７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、トランス−２−ペンテナール（１．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２６．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６．５ｍＬ）、水（４．４ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２、５−ジエン（７４．６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、μ−ジクロロテトラエチレンロジウム（Ｉ）（［（ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、５０．８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、続いて水酸化カリウム（９８．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液（飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液）を加えて反応を停止させた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別し、濾液を真空中で濃縮して淡褐色油状物を得た。粗生成物を、１５／８５の酢酸エチル／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムでさらに精製した。回収した生成物は無色油状物３．５ｇであった。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ＣＤＣｌ２）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：９．６５（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族プロトン）、６．８２−６．７６（ｍ、３Ｈ、芳香族プロトン）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．１１−３．０２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７４−１．６３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ＣＤＣｌ２）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：２０１．５、１５９．８、１４５．７、１２９．４、１１９．９、１１３．５、１１１．４、５５．０、５０．０、４１．７、２９．４、１１．７。
【０１６７】
実施例１ｂ．  （Ｒ）−３−（−３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
窒素下で反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１０．６８ｇ）、トランス−２−ペンテナール（６．０ｇ）、メタノール（１０５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）、水（１７．６ｍＬ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１００ｍｇ）、及び（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１５０ｍｇ）を仕込み、続けて水酸化カリウム粉末（３９２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。１５分間撹拌した後、生成物を酢酸エチル（３×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮した。茶色の残渣を、溶出剤として１５：８５の酢酸エチル／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムでさらに精製した。カラムクロマトグラフ精製により、１０．８ｇの透明油状物が得られ、純度は８４％であり、収率は８０％であった。
【０１６８】
実施例１ｃ．  （Ｒ）−３−（−３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
窒素下で反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（４．８ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．３ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．５ｇ）、メタノール（７．６ｍＬ）、トランス−２−ペンテナール（０．３ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応物に４−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、次いで１５％酢酸水溶液（７．５ｍＬ）を加えて反応を停止し、続いて１０ｍＬのブラインを加えた。生成物をトルエン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、９５：５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を真空中で濃縮し、純度９５％の油状物０．４３ｇを得た。収率は６５％であった。
【０１６９】
実施例１ｄ．  （Ｓ）−３−（−３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
窒素下で反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（５．３４ｇ）、トランス−２−ペンテナール（３．０ｇ）、メタノール（５３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）、水（８．８ｍＬ）、（１Ｒ、４Ｒ）−２，２−ジフェニルビシクロ−［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１５０ｍｇ）及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（５１ｍｇ）を加え、続いて水酸化カリウム粉末（１９６ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、溶出剤として１：９の酢酸エチル／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。生成物は純度７５％の淡黄色油状物５．２ｇとして得られた。収率は５８％であった。
【０１７０】
実施例１ｅ．  キラル純度の（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（２７．９ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンロジウム（Ｉ）［［（ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、１９ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１）（１．０ｇ）、メタノール（９．９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．４３ｍＬ）、水（１．６５ｍＬ）及びトランス−２−ペンテナール（０．５６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、水酸化カリウム粉末（３６．７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液）を加えて反応を停止させた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別し、濾液を真空中で濃縮して淡褐色油状物を得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。回収した生成物は無色油状物０．７８ｇであった。キラルＧＣ分析は、生成物が、９５．３％のキラル純度及びｅｅ＝９０．６％を有することを示した。
【０１７１】
実施例２．  ３−（３−メトキシフェニル）−２−メチレンペンタナール（３）の製造。
ペンタナール（３）を有機塩基トリエチルアミンの存在下でジメチルメチレンイミニウムクロリドでα−メチレン化した。
【化１７】
0006502397.tif 000022
【０１７２】
実施例２ａ．  （Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチレンペンタナールの合成。
４０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリド（１．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下で一晩撹拌した。この反応物に、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムで２回、飽和ブラインで１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、濾液を蒸発させて油状物とし、粗生成物を１５：８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、集めた画分を、揮発性物質を除去した後、０．７２ｇの無色油状物を得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）、ｍ／ｚ＝２０４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ＣＤＣｌ２）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：９．５２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ、１Ｈ、芳香族プロトン）、６．８４−６．７５（ｍ、３Ｈ、芳香族プロトン）、６．３８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ、＝ＣＨ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ、＝ＣＨ）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．７８−３．７０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ＣＤＣｌ２）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：１９３．８、１５９．７、１５２．９、１４４．３、１３３．６、１２９．２、１２０．４、１１４．０、１１１．３、５４．９、４４．８、２７．１、１２．２。
【０１７３】
実施例２ｂ．  （Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチレンペンタナールの合成。
窒素下でフラスコに、Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリド（６．１ｇ）及びトリエチルアミン（８ｍＬ）を加えた２００ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナール（５．２ｇ）を仕込んだ。得られた溶液を窒素下で一晩撹拌した。２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応を停止させた。３０分間攪拌した後、生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、残渣を１５：８５の酢酸エチル／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムでさらに精製し、純度９１％及び収率８５％の淡黄色油状物５．２ｇを得た。
【０１７４】
実施例２ｃ．  （Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチレンペンタナールの合成。
３２０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナール（１０．８ｇ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリド（１２．６ｇ）及びトリエチルアミン（１６．７ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素下で一晩撹拌した。１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。３０分間攪拌した後、生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ塩酸水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。酸性洗浄液を水相と合わせ、合わせた水相をｐＨ＝８．０になるまで３ＮＨＣｌで中和した。生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、先に分離した有機相とさらに合わせた。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、残渣を２：８の酢酸エチル／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムでさらに精製し、純度９５％及び収率８１％の透明油状物８．８ｇを得た。
【０１７５】
実施例３．  ３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール（４）の製造。
α、β−不飽和ａｎａｌ（３）を、遷移金属触媒（炭素上のパラジウム）の存在下で水素化して、α−メチル基を導入した。
【化１８】
0006502397.tif 000023
【０１７６】
実施例３ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−／（２Ｓ、３Ｒ）−（３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン異性体の合成。
パール反応ボトルに、９０ｍｇの（３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチレンペンタナール（３）（０．４４ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（０．００５０ｍｍｏｌのＰｄ、１モル％の触媒負荷）を仕込んだ。得られた混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で３時間振とうした。反応混合物をケイソウ土（セライト（登録商標））で濾過し、残渣を追加の酢酸エチルで洗浄した。揮発性物質を除去した後、８５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の無色油状物が残った。合計収率：収率９４％。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６．１（計算値）、２０６．２（２つのピークで観察）。（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６２／３８であった。
【０１７７】
実施例４．  ３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルペンタン−１−アミン（５）の製造。
ジメチルアミノ基は、ジメチルアミン及び還元剤を用いる還元アミノ化を介してアルデヒド（４）に導入された。
【化１９】
0006502397.tif 000024
【０１７８】
実施例４ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−／（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルペンタン−１−アミンの合成。
３５／６５の比の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体を有する０．７３ｇの３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール（４）を含有するフラスコに、２４ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．９３ｇのジメチルアミン塩酸塩、及び０．７７ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を窒素下で一晩撹拌した。３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を除去した後、１．０５ｇの透明油状物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）、Ｍ＋Ｈ＋＝２３６．２０（計算値）、２３６．４８（最初のピークで観察）及び２３６．４７（２番目のピークで観察）。生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は３４／６６であった。
【０１７９】
実施例５．  ３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン（６）の製造。
アミン化合物（５）上の最後のＯ−脱メチル化により、タペンタドール（６）が得られた。
【化２０】
0006502397.tif 000025
【０１８０】
実施例５ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−／（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンの合成。
３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン（５）の軽油１２０ｍｇを含有するフラスコ（（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は３０／７０であった）に１０ｍＬの濃臭化水素酸（濃ＨＢｒ）を加えた。得られた溶液を２時間窒素下で、１１０℃まで加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷浴で１５分間さらに冷却し、冷却した溶液のｐＨを重炭酸ナトリウムで８に調整した。次いで、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、揮発性物質を除去した後、残留物を５ｍＬの２−ブタノンに溶解した。得られた溶液をＨＣｌガスでバブリングし、バブリングの間に固体を沈殿させた（７０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）。合計収率：６２％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：Ｍ＋Ｈ＋＝２２２．１９（計算値）、２２２．２９（最初のピークで観察）、２２２．２７（２番目のピークで観察）。生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は３０／７０であった。
【０１８１】
実施例６．  ２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの製造。
トランス−２−メチル−２−ペンテナール及び３−メトキシフェニルボロン酸を、触媒不斉１，４−付加反応を介してプロトン受容体の存在下で反応させた。
【化２１】
0006502397.tif 000026
【０１８２】
実施例６ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−及び（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
窒素下で反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８５ｍｇ）、１２５ｍＬのテトラヒドロフラン及びメタノール混合物（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１：４）、及びトランス−２−メチル−２−ペンテナール（７．５ｇ）を仕込み、続いてμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で６分間攪拌した後、１８ｍＬの水に９０％の水酸化カリウム４３５ｍｇを加えて製造した水酸化カリウム水溶液を反応物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。２００ｍＬの０．５Ｎ塩酸溶液を加えて反応を停止させた。１５分間撹拌した後、生成物を酢酸エチル（３×１８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５ＮＨＣｌ水溶液（３×１５０ｍｌ）、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、１２．６ｇの茶褐色の粘性油状物を得た。粗製物質はＬＣ分析に基づく７８．２％の純度を有し、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６５：３５であった。粗収率は７２．３％であった。
【０１８３】
粗生成物の小部分を、移動相として１：１９のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムでさらに分離した。第１画分は（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール異性体であり、第２画分は（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール異性体であった。分離された異性体をＮＭＲで特性決定した。
【０１８４】
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：９．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、アルデヒドプロトン）、７．２２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族プロトン）、６．７８−６．６７（ｍ、３Ｈ、芳香族プロトン）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．６０−２．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：２０５．０、１５９．７、１４３．１、１２９．４、１２０．９、１１４．５、１１１．５、５５．１，５１．９、４８．６、２７．１、１２．３、１２．２。
【０１８５】
（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：９．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、アルデヒドプロトン）、７．２５（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族プロトン）、６．７８−６．７０（ｍ、３Ｈ、芳香族プロトン）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．７９−２．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｉｎ  δ  ｐｐｍ：２０４．９、１５９．７、１４３．７、１２９．５、１２０．７、１１４．５、１１１．５、５５．１，５１．７、４８．７、２４．８、１１．９、１１．４。
【０１８６】
実施例６ｂ．  （２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．７３ｇ）、ＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、（１Ｒ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８ｍｇ）、水（１．７ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９ｍｇ）を仕込み、続いて水酸化カリウム（３９ｍｇ）を加えて、得られた混合物を、窒素下、室温で１時間攪拌した。反応を３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製した。０．７８ｇの無色油状物を生成し、収率＝５７％であった。生成物中の（２Ｓ、３Ｓ）異性体／（２Ｒ、３Ｓ）異性体の比は５９／４１であった。
【０１８７】
実施例６ｃ．  （２Ｒ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（０．５ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．３７ｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１４ｍｇ）、水（０．９ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（９．５ｍｇ）を仕込み、続いて炭酸カリウム（４５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩攪拌し、次いで、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで３０分間、反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。０．４４ｇの無色油状物を生成し、収率＝６５％、生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は５９／４１であった。
【０１８８】
実施例６ｄ．  ２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（０．５ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．３７ｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１４ｍｇ）、水（０．９ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（９．５ｍｇ）を仕込み、続いてリン酸ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで３０分間、反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製した。０．５１ｇの無色油状物を生成し、収率＝７５％、生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は５８／３２であった。
【０１８９】
実施例６ｅ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．７３ｇ）、ＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８ｍｇ）、水（１．７ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９ｍｇ）を仕込み、続いて水酸化カリウム（３９ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空中で圧縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムで精製した。純度７２％（約収率２８％）の無色油状物０．５２ｇを生成し、生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６２：３８であった。
【０１９０】
実施例６ｆ．  （２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．７３ｇ）、ＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、（１Ｒ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８ｍｇ）、水（１．７ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９ｍｇ）を仕込み、続いて水酸化カリウム（３９ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。純度９３％（〜収率６３％）の無色油状物０．９１ｇを生成し、（２Ｓ、３Ｓ）異性体／（２Ｒ、３Ｓ）異性体の比は６３：３７である。
【０１９１】
実施例６ｇ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（０．５ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．３７ｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１４ｍｇ）、水（０．９ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（９．５ｍｇ）を仕込み、続いて炭酸カリウム（４５ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。純度８２％、収率５５％の無色油状物０．４４ｇを生成した。生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は５９／４１である。
【０１９２】
実施例６ｈ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（０．５ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．３７ｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１４ｍｇ）、水（０．９ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（９．５ｍｇ）を仕込み、続いてリン酸ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。純度８４％、収率６４％の無色油状物０．５１ｇを生成した。（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は５８／４２である。
【０１９３】
実施例６ｉ．  （２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
窒素下で反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンタナール（７．３５ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）、水（１７ｍＬ）、（１Ｒ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８０ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９０ｍｇ）を仕込み、続いて水酸化カリウム粉末（３９０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で５時間攪拌し、１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、溶出剤として１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムで残渣を精製し、集めた画分を真空中で蒸発させ、純度７４．８％、収率５５％の無色油状物９．９ｇを得た。生成物中の（２Ｓ、３Ｓ）異性体／（２Ｒ、３Ｓ）異性体の比は６３：３７である。
【０１９４】
実施例６ｊ．  （２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
窒素下で反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンタナール（７．５ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）、水（１７ｍＬ）、（１Ｒ、４Ｒ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８５ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９０ｍｇ）を仕込み、続いてリン酸ナトリウム粉末（６．６ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。０．５Ｎ塩酸水溶液３００ｍＬを加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、溶出剤として５：９５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムで残渣を精製し、収集された画分を真空中で蒸発させ、純度７８％、収率６３％の表題化合物を無色油状物として得た。
【０１９５】
実施例６ｋ．  （２Ｒ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．７３ｇ）、ＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（２８ｍｇ）、水（１．７ｍＬ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１９ｍｇ）を仕込み、続いて水酸化カリウム（３９ｍｇ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。０．９１ｇの無色油状物を生成し、収率＝６３％であった。最終生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６３／３７であった。
【０１９６】
実施例６ｌ．  メトキシフェニルボロキシンからの３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
【化２２】
0006502397.tif 000027
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．８ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロキシン（０．１９ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）、及び２．５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：０．５）の混合物を仕込み、得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、０．３６ｍＬの水酸化カリウム水溶液（ｐＨ＝１２．９４）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣ分析の下で８１％の積分領域に所望の３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールを生成した。生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６８：３２である。
【０１９７】
実施例６ｍ．  メトキシフェニルボロキシンからの３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．８ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロキシン（０．１９ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）、及び２．５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：０．５）の混合物を仕込み、得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、０．３６ｍＬの水酸化カリウム水溶液（ｐＨ＝１２．９４）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣ分析の下で８４％の積分領域に所望の３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールを生成した。生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６８：３２である。
【０１９８】
実施例６ｎ．  ３−メトキシフェニルトリフルオロボレートカリウムからの３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルトリフルオロボレートカリウム（０．２８ｇ）、メタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：０．５のメタノール／ＴＨＦ２．５ｍＬ）、及びトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）の混合物を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物にｐＨ＝１２．９４の水酸化カリウム水溶液０．３６ｍＬを加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。１．０ＮＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、溶出剤として５：９５の酢酸エチル／ヘプタンの混合物を用いた短いシリカゲルカラムに残渣を通し、溶出液を集めて真空中で濃縮し、ＬＣで２５％の面積純度、及び（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比が４０：６０の１０ｍｇの油状残渣を得た。ＧＣ−ＭＳ：ＭＷ＋＝２０６．１７（最初のピーク）２０６．１６（２番目のピーク）。
【０１９９】
実施例６ｏ．  カリウム３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルからの３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．３１ｇ）、メタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：０．５のメタノール／ＴＨＦ２．５ｍＬ）、及びトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物にｐＨ＝１２．９４の水酸化カリウム水溶液０．３６ｍＬを加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。１．０ＮＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、真空中で濃縮し、溶出剤として５：９５の酢酸エチル／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出液を集めて真空中で濃縮し、ＬＣで９８％の面積純度、及び（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比が６２：３８の７０ｍｇの油状残渣を得た。ＧＣ−ＭＳ：ＭＷ＋＝２０６．１４（最初のピーク）及び２０６．１９（２番目のピーク）。
【０２００】
実施例６ｐ．  キラル純度の３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１１．４ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（７．６ｍｇ）、３−メトキシフェニル−ボロン酸（０．４ｇ）、メタノール／テトラヒドロフラン（５ｍＬ、２．０：０．５のＭｅＯＨ／ＴＨＦ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．３ｇ）の混合物を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌した。水酸化カリウム水溶液（０．７６ｍＬ、ｐＨ＝１２．９４）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌した。１．０Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、黄色の油状残渣を生成した。粗生成物をシリカゲルカラムでさらに精製し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で溶出した。０．３３ｇの無色油状物を得た。ＵＰＣ２でのキラル分析は、生成物が６３．７％のキラル純度を有することを示した。ｄｅ＝２７．５％。（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は６４／３６であった。
【０２０１】
実施例７：  アミンの存在下での２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの製造。
トランス−２−メチル−２−ペンテナール及び３−メトキシフェニルボロン酸を、触媒不斉１，４−付加反応を介してプロトン受容体及びアミンの存在下で反応させた。
【化２３】
0006502397.tif 000028
【０２０２】
実施例７ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．５ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：０．５）を仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌した。反応物に４−メチルモルホリン（１４．５μＬ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣにより３７．５％の面積純度を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８５：１５であった。
【０２０３】
実施例７ｂ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．５ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：０．５）を仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌した。反応物に４−メチルモルホリン（１１６μＬ、０．８当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。反応は、ＬＣにより４２．０％の面積純度を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８６：１４であった。
【０２０４】
実施例７ｃ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．５ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：０，５）を仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、次いで氷浴中で２分間、０℃まで冷却した。冷却した反応物に４−メチルモルホリン（２９μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、０℃で７時間撹拌した。反応は、ＬＣにより２１．４％の面積純度を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８６：１４であった。
【０２０５】
実施例７ｄ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．５ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：０，５）を仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、次いで５０℃に加温した。加温した反応物に４−メチルモルホリン（２９μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、５０℃で１時間撹拌した。この反応はＬＣにより５２．５％の統合面積を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８５：１５である。
【０２０６】
実施例７ｅ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
【０２０７】
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．５ｍＬのメタノールを仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物に４−メチルモルホリン（２９μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下で一晩撹拌した。この反応はＬＣにより５３％の統合面積を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８６：１４である。
【０２０８】
実施例７ｆ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．５ｍＬのメタノールを仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌した。反応物に水（０．５ｍＬ）及び４−メチルモルホリン（２９μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣにより７５．０％の面積純度を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８５：１５であった。
【０２０９】
実施例７ｇ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．１ｍＬのメタノールを仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌した。反応物に水（０．９ｍＬ）及び４−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣにより８２．３％の面積純度で所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８６：１４であった。
【０２１０】
実施例７ｈ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．１ｍＬのメタノールを仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．２ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物に水（０．９ｍＬ）及び４−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣにより８４．２％の面積純度を有する所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８６：１４である。
【０２１１】
実施例７ｉ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、２．１ｍＬのメタノールを仕込み、続いてトランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．２ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物に、水（０．９ｍＬ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）、及び４−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣにより８４．７％の面積純度で所望の生成物を生成した。ＧＣ分析により（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８６：１４であった。
【０２１２】
実施例７ｊ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１９ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１３ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ）、メタノール（２０．２５ｍＬ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（１．５ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物に、水（９．７５ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０．３ｍＬ）、及び水酸化カリウム（８４ｍｇ）を加えた。反応は２４時間続けられ、ＨＰＬＣ領域積分に基づいて生成物２を８４．１％生成し、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８４／１６であった。
【０２１３】
実施例７ｋ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１９ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１３ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ）、メタノール（２０．２５ｍＬ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（１．５ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物に、水（９．７５ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０．３ｍＬ）、及び水酸化カリウム（１７０ｍｇ）を加えた。反応は２３時間続けられ、ＨＰＬＣ領域積分に基づいて生成物２を９０．０％生成し、生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８３／１７であった。
【０２１４】
実施例７ｌ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（１９ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１３ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ）、メタノール（２０．２５ｍＬ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（１．５ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌し、反応物に、水（９．７５ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０．３ｍＬ）、及び水酸化カリウム（２５５ｍｇ）を加えた。反応は２３時間続けられ、ＨＰＬＣ領域積分に基づいて生成物２を９０．０％生成し、生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は７９／２１であった。
【０２１５】
実施例７ｍ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（９５ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（６５ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１０．０ｇ）、メタノール（１０１ｍＬ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（１５ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌し、反応物に、水（４９ｍＬ）、４−メチルモルホリン（１．５ｍＬ）、及び水酸化カリウム（８５０ｍｇ）を加えた。反応を２３時間続け、１０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、生成物をトルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥試薬を除去した後、濾液を真空中で濃縮し、１２．２ｇの淡褐色油状物を得た。ＬＣ分析は、粗油が９１．８％の生成物２（領域積分）を含有することを示し、ＧＣ分析は、（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比が８１．５／１８．５であることを示した。
【０２１６】
実施例７ｎ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（９５ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（６５ｍｇ、０．２５当量）、３−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ）、メタノール（１０１ｍＬ）、２−メチル−２−ペンテナール（７．５ｇ）を仕込み、得られた混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌し、次いで反応物に水（４９ｍＬ）、４−メチルモルホリン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、反応物を氷浴で冷却し、１５％酢酸溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機結合した有機抽出物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、トルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で濃縮し、純度９２．８％の粗生成物１４．０ｇを得た。（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は８５．３／１４．７であった。
【０２１７】
実施例８．  代替アミンの存在下での２−メチル−３−（３−メトキシフェニル）ペンタナールの製造。
トランス−２−メチル−２−ペンテナール及び３−メトキシフェニルボロン酸を、触媒不斉１，４−付加反応を介してプロトン受容体及び代替アミンの存在下で反応させた。
【化２４】
0006502397.tif 000029
【０２１８】
実施例８ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．６ｍｇ）、及びμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、水（１．７ｍＬ）を仕込み、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥試薬を濾別した後、濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、１５／８５のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物を用いたシリカゲルカラムで精製した。８８％純度（領域積分）の無色油状物０．１４ｇを生成した。最終生成物中の（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体の比は５９／４１であった。
【０２１９】
実施例８ｂ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
５つの並列反応フラスコに、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ）、（１Ｓ、４Ｓ）２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．６ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、水（１．７ｍＬ）、を仕込み、５分後、反応物に様々な量のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。次いで、ＨＰＬＣ及びＧＣで分析するために反応物をサンプリングした。結果を以下に列挙する。次いで、生成物を前述のように単離した。
【表１】
0006502397.tif 000030
【０２２０】
実施例８ｃ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナールの合成。
反応フラスコに、（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエン（５．７ｍｇ）、μ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２ｇ）、トランス−２−メチル−２−ペンテナール（０．１５ｇ）及びＭｅＯＨ／テトラヒドロフラン混合物（２：０．５、２．５ｍＬ）を仕込み、混合物を窒素下、室温で１１分間撹拌した後、反応物に塩基（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で７時間撹拌し、ＨＰＬＣ及びＧＣ分析用に反応物をサンプリングした。分析結果を以下に列挙する。次いで、生成物を前述のように単離した。
【表２】
0006502397.tif 000031
【０２２１】
実施例９．  ３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン（５）の製造。
ジメチルアミノ基は、ジメチルアミン及び水素化物還元剤を用いる還元アミノ化に介してアルデヒド（４）に導入された。
【化２５】
0006502397.tif 000032
【０２２２】
実施例９ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−及び（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンの合成。
反応フラスコに、３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール（（２Ｒ、３Ｒ）異性体／（２Ｓ、３Ｒ）異性体＝５８／４２の１３ｇ）、テトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（５．２ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍＬ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の他の一部を加えた。反応を一晩続けた。次に、１５０ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。生成物を、１：９のジクロロメタン／トルエン混合物（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、容量が約２００ｍＬになるまで真空下で蒸発させた。次いで、残留溶液を１ＮＨＣｌ水溶液で３回抽出した。合わせた水性抽出物を氷浴で冷却し、次いで、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０．０に塩基性化した。生成物を、１：９のジクロロメタン／トルエン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮した。粗桃色油状残渣を、３：７の酢酸エチル／ヘプタン混合物中の０．３％のジイソプロピルエチルアミン溶液を用いたシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を真空下で蒸発させた。第一の画分は、ＨＰＬＣに基づく純度９９．４％の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン油状物２．６ｇを得た。第二の画分は、ＨＰＬＣに基づく純度９９．４％の（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン油状物２．５ｇを得た。
【０２２３】
実施例９ｂ．  （２Ｒ、３Ｓ）−及び（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ２−トリメチルペンタン−１−アミンの合成。
反応フラスコに、３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール（９．９ｇ、（２Ｒ、３Ｓ）異性体／（２Ｓ、３Ｓ）異性体の比は６３／３７であった）、ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）、ジメチルアミン（１２．６ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．８ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．２ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で６時間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２６０ｍＬを加えて反応を停止させた。生成物を、１：９のメタノール／ジクロロメタン混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、乾燥試薬を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を、３：７のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物中の０．５％のジイソプロピルエチルアミン溶液を用いたシリカゲルカラムで精製した。ＨＰＬＣで純度９７．５％の無色油状物０．６３ｇとして（２Ｒ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンを得た。ＨＰＬＣで純度９９．２％の無色油状物１．４ｇとして（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンを得た。
【０２２４】
実施例９ｃ．  （２Ｒ、３Ｓ）−及び（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ２−トリメチルペンタン−１−アミンの合成。
反応フラスコに、ジメチルアミン塩酸塩（５．８４ｇ）、粗３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタナール（１４．０ｇ、９２．８％）及び２−プロパノール（１６６ｍＬ）を仕込み、得られた混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌し、反応物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（６０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。１５分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、２−プロパノールを除去した。水性残渣を、氷浴で０℃まで冷却し、４０ｍＬの６ＮＨＣｌを加え、次いで、得られた溶液をトルエン（４×４０ｍＬ）で抽出し、不純物を除去した。水性残渣を、再び氷浴で０℃まで冷却し、ｐＨ＝１１〜１２になるまで１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化した。生成物をトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥させ、濾液を真空中で濃縮し、純度８１％の粗生成物として１３．３ｇの油状物を得た。
【０２２５】
実施例１０．  ３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ２−トリメチルペンタン−１−アミン（６）の製造。
アミン化合物（５）上の最後のＯ−脱メチル化により、フェノール（６）が得られた。
【化２６】
0006502397.tif 000033
【０２２６】
実施例１０ａ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンの合成。ＨＣｌ（タペンタドールＨＣｌ塩）。
反応フラスコに、窒素下、（２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン（３．４４ｇ）及び５０ｍｌの４８％臭化水素酸を仕込んだ。得られた淡褐色の溶液を３時間、１００℃まで加熱し、別の１０ｍＬの４８％臭化水素酸を加えた。反応を１００℃でさらに１．５時間続けた後、反応物を氷浴で０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムで反応のｐＨを８に調整した。次いで、生成物を、１：９のメタノール／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、油状残渣を３０ｍＬのメタノールに溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却し、次いで、冷却した溶液に４８ｍＬの０．５ＮＨＣｌ水溶液を加えた。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を１５０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。得られた溶液に０．２９ｇの活性炭を加えた。得られた混合物を５分間、８０℃で加熱し、次いで、活性炭をセライトで濾過し、熱２−プロパノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空下で濃縮し、多くの白色固体を沈殿させた。混合物を氷浴で１５分間さらに撹拌し、次いで、沈殿物を濾過により回収し、冷２−プロパノールで洗浄した。空気中で乾燥させた後、生成物をさらに６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。キラルＨＰＬＣで光学純度９６．６％の白色固体２．３１ｇを得た。
【０２２７】
実施例１０ｂ．  （２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンＨＣｌの合成。
反応フラスコに、（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルペンタン−１−アミン（２．６ｇ）及び５０ｍＬの４８％臭化水素酸を仕込んだ。得られた溶液を４時間、１１０℃まで加熱した。次いで、反応物を氷浴で０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムで反応のｐＨを８に調整した。生成物を、１：９のメタノール／ジクロロメタン混合物で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を蒸発させて、真空中で淡褐色の油状残渣を得た。残渣に、１：１の水／２−プロパノール混合物中の１００ｍＬの０．５ＮＨＣｌ溶液を加えた。１５分間撹拌した後、溶液を真空中で蒸発させ、残渣を５０ｍＬの２−プロパノールに溶解し、得られた溶液に０．１５ｇの活性炭を加えた。得られた混合物を３０分間、８０℃まで加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、熱２−プロパノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で蒸発させた。残渣を、２−ブタノン２１ｍＬに溶解し、得られた混合物を加熱還流した。混合物が透明な溶液になるまで還流混合物にメタノールをゆっくり加えた。１０分間還流した後、溶液を真空下で濃縮し、多くの沈殿物が形成された。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過によって回収し、冷２−プロパノールで洗浄した。空気中で乾燥させた後、固体を６０℃の真空オーブンでさらに一晩乾燥させ、キラルＨＰＬＣに基づく光学純度９９．５％の固体１．６ｇを得た。
【０２２８】
実施例１０ｃ．  （２Ｒ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンＨＣｌの合成。
反応フラスコに、（２Ｒ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルペンタン−１−アミン（１．０ｇ）及び２０ｍＬの４８％臭化水素酸を加えた。得られた溶液を２時間、１１０℃まで加熱した。反応物を氷浴で０℃まで冷却した後、重炭酸ナトリウムで反応混合物のｐＨを８に調整した。生成物を、１：９のメタノール／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗淡黄色油状物を得た。淡黄色油状物をメタノール２０ｍＬに溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却し、冷却した溶液に、２０ｍＬの０．５ＮＨＣｌ水溶液を加えた。次いで、混合物を氷浴で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、淡黄色油状物を得た。黄色の油状物に２０ｍＬのメタノールを加え、続いて、０．１５ｇの活性炭を加えた。得られた混合物を１５分間加熱還流した。活性炭をセライト層で濾過し、熱メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で濃縮した。残渣を、２−ブタノン／メタノール混合物から結晶化させた。集めた結晶を、６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、キラルＨＰＬＣに基づく光学純度９９．０％の固体０．８３ｇを得た。
【０２２９】
実施例１０ｄ．  （２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンＨＣｌの合成。
反応フラスコに、１．４ｇの（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミン及び２０ｍＬの４８％臭化水素酸を加えた。得られた混合物を５時間、１００℃（油浴温度）まで加熱し、次いで氷浴で０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムで反応のｐＨを８に調整した。生成物を、１：９のジクロロメタン／ヘプタン混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥試薬を濾過した後、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、３０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで氷浴で冷却し、冷却した溶液に、１５ｍＬの０．５Ｎ塩酸溶液を加えた。１５分間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、２−プロパノールに溶解し、次いで活性炭で処理した。活性炭をセライトに通して濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を２−ブタノンから再結晶させた。採取した生成物を、６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、キラルＨＰＬＣに基づく光学純度９８．５％の１．４ｇのオフホワイト固体を得た。
【０２３０】
実施例１０ｅ．  （２Ｒ、３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルペンタン−１−アミンＨＣｌの合成。（タペンタドールＨＣｌ塩）。
反応フラスコに、Ｏ−メチルタペンタドール（１３．７ｇ）、メタンスルホン酸（６０ｍＬ）、及びＤＬ−メチオニン（９．５ｇ）を加えた。反応混合物を、９０℃の温度で１９時間撹拌し、次いで氷浴で０℃まで冷却した。冷３５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約１２に調整した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、活性炭（０．３ｇ）で室温で２時間処理した。活性炭を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣に３５ｍＬのメタノールを加え、次いで得られた溶液に、９０ｍＬの氷冷した１０％ＨＣｌのイソプロパノール溶液を加えた。５分間攪拌した後、混合物を５分間、７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却し、約１ｍｇの種結晶を加えた。次いで、体積が約４０ｍＬに達するまで、混合物をロータリーエバポレーターで３０℃（水浴）で濃縮し、濃縮中に多くの固体が形成された。次いで、混合物を、室温及び周囲温度で２時間、ロータリーエバポレーターで回転させた。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。次いで、イソプロパノール及びメタノールの混合物から固体をさらに再結晶させた。９９．４％の面積純度を有する塩酸タペンタドール９．６ｇを得た。