(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療または予防のための、少なくとも２つの構成成分、構成成分Ａおよび構成成分Ｂの組み合わせ剤であって、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である構成成分Ａ、およびアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の薬学的に許容される塩である構成成分Ｂを含む、前記組み合わせ剤。
【請求項２】
前記構成成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩である、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
前記アルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の薬学的に許容される塩が二塩化ラジウム−２２３である、請求項１または２に記載の組み合わせ剤。
【請求項４】
前記構成成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドであり、前記構成成分Ｂが二塩化ラジウム−２２３である、請求項１または３に記載の組み合わせ剤。
【請求項５】
前記構成成分Ａが２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩であり、前記構成成分Ｂが二塩化ラジウム−２２３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ剤。
【請求項６】
がん、とりわけ乳がん、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫もしくは膵がんおよび／またはそれらの転移の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項７】
多発性骨髄腫、肺、乳房および前立腺のがん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、および／またはそれらの転移の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項６に記載の組み合わせ剤の使用。
【請求項８】
転移が骨転移である、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
ヒト以外の動物に治療的有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ剤を投与することを含む、ヒト以外の動物におけるがん、とりわけ肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫、膵がん、前立腺がん、乳がんおよび／またはそれらの転移の治療または予防の方法。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項において定義されている１または複数の構成成分Ａ；
請求項１または３において定義されている１または複数の構成成分Ｂ；
および任意選択で、１または複数のさらなる薬剤Ｃ；
の組み合わせを含むがんの治療または予防のためのキットであって、前記構成成分ＡおよびＢの両方またはいずれかが、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時期に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であってもよい、前記キット。
【請求項１１】
請求項１から５に記載の組み合わせ剤を薬学的に許容される成分と共に含有するがんの治療または予防のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも２つの構成成分、構成成分Ａおよび構成成分Ｂの組み合わせであって、構成成分ＡはＰＩ３Ｋ阻害剤であり、構成成分Ｂはアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の薬学的に許容される塩である組み合わせに関する。
【０００２】
本発明の別の態様は、疾患の治療または予防のための、とりわけがんの処置のための医薬の調製のための、本明細書中に記載されているかかる組み合わせの使用に関する。
【０００３】
本発明のなお別の態様は、治療的有効量の本明細書中に記載されている組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるがんの処置または予防の方法に関する。
【０００４】
さらに、本発明は、
−  本明細書中に定義されている１または複数の構成成分Ａまたは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；
−  上に定義されている構成成分Ｂまたはその溶媒和物もしくは水和物；および、任意選択で
−  １または複数の薬剤Ｃ；
の組み合わせを含むキットに関し、ここで前記構成成分ＡおよびＢのいずれかまたは両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時期に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であってもよい。
【０００５】
構成成分Ａは、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所導入（ｌｏｃａｌ  ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）、腹腔内経路または経鼻腔経路により投与され得る。
【０００６】
構成成分Ｂは、好ましくは、静脈内経路により投与される。
【背景技術】
【０００７】
がんは米国において２番目に多く蔓延している死因であり、１年に４５０，０００人の死を引き起こしている。がんのあり得る環境性および遺伝性の原因のうちのいくつかを同定することに実質的な進展がなされている一方、がんおよび関連の疾患を標的とする追加の治療モダリティへのニーズがある。とりわけ、調節不全の成長／増殖に関連した疾患を処置する治療方法へのニーズがある。
【０００８】
がんは、生存／アポトーシスに対する抵抗性の増強および無限の増殖潜在力といった機能的能力を獲得した細胞の選抜プロセスの後に発生する複雑な疾患である。したがって、確立された腫瘍の他と異なる特徴に立ち向かうがん治療のための薬物を開発することが好ましい。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、多くのがん種において恒常的に活性化されており、腫瘍細胞の生存を促進する著名な経路のうちの１つである。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の初期の活性化は細胞膜において生じ、ここで経路活性化のためのシグナルはクラスＩＡ  ＰＩ３Ｋを介して伝播される。ＰＩ３Ｋの活性化は、チロシンキナーゼ増殖因子受容体（例として血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト上皮増殖因子１／２／３受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）またはインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ））、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）を介する細胞接着分子、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、核ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、Ｇ−タンパク質共役受容体および発がんタンパク質、例えばＲａｓなどを介して生じ得る。ＰＩ３Ｋは活性化されると、ホスホイノシチド上のＤ−３位のリン酸化を触媒することで生物学的に活性のあるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３］およびホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２、ＰＩＰ２］を生成させる。ＰＩＰ３は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ−１）、ＡＫＴならびに他のＰＨドメイン含有タンパク質、例えばＲｈｏおよびＰＬＣなどのプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインに結合する。ＰＩＰ３への結合の結果として、これらのタンパク質は細胞膜へと移行し、その後に活性化される。腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０）は、ＰＩＰ３を脱リン酸化することによりＰＩ３Ｋに拮抗し、それによってＰＤＫ１、ＡＫＴおよび他のシグナル伝達タンパク質の移行および活性化を妨げる（非特許文献１、２）。
【００１０】
ＡＫＴはＰＩ３Ｋの主要なエフェクターであり、広範囲の下流シグナル伝達イベントを惹起する。これは、疎水性残基に囲まれたときにコンセンサス配列ＲＸＲＸＸ（Ｓ／Ｔ）を認識してリン酸化する。この配列は多くのタンパク質中に存在することから、約５０個のＡＫＴ基質が同定され、検証されている（非特許文献３、４）。これらの基質は、キーとなる重要な細胞プロセス、例えばアポトーシス、細胞周期進行、転写および翻訳、ストレス適応、代謝ならびに腫瘍細胞の転移などを制御する。例えば、ＡＫＴはフォークヘッドファミリー転写因子のＦＯＸＯサブファミリーをリン酸化し、これはいくつかのアポトーシス促進性遺伝子、例としてＦａｓ−Ｌ、ＩＧＦＢＰ１およびＢｉｍの転写を阻害する（非特許文献５、６）。加えて、ＡＫＴは、ミトコンドリアからのチトクロムｃの放出を制御するアポトーシス促進性タンパク質、例えばＢａｄなど、ならびにストレス誘発性およびサイトカイン誘発性の細胞死に関係するマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼであるアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１をリン酸化および不活性化することによりアポトーシスを直接的に調節することができる（非特許文献７）。対照的に、ＡＫＴは、ＩκＢキナーゼをリン酸化することができ、これは間接的に核内因子κＢの活性を向上させて生存促進性遺伝子の転写を刺激する（非特許文献８）。細胞周期の進行はまた、Ｇ１／Ｓ遷移において、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１およびｐ２７ＫＩＰ１の抑制的リン酸化を介してＡＫＴによって影響され得る。加えて、ＡＫＴは、ｍｏｕｓｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２（ＭＤＭ２）をリン酸化して、その核移行およびｐ５３の分解促進を導くことができる。その結果、これはｐ２１Ｃｉｐ１ｍＲＮＡの減少を導く（非特許文献９）。さらには、ＡＫＴはまた、例としてＭｙｔ１およびＦＯＸＯ３ａのリン酸化によるＧ２／Ｍ遷移の制御において重要な機能を持つ（非特許文献１０、１１）。
【００１１】
ＡＫＴの最も研究されている下流基質は、セリン／スレオニンキナーゼのｍＴＯＲである。ＡＫＴは、ｍＴＯＲを直接的にリン酸化および活性化することができ、同様に、通常はＧＴＰ結合タンパク質Ｒｈｅｂ（脳内に豊富にあるＲａｓホモログ）を介してｍＴＯＲを阻害するＴＳＣ２（結節性硬化症複合体２、ツベリンとも呼ばれる）をリン酸化および不活性化することにより間接的なｍＴＯＲ活性化を引き起こすことができる。リン酸化によりＴＳＣ２が不活性化されたとき、ＧＴＰａｓｅであるＲｈｅｂは、そのＧＴＰ結合状態で維持されて、ｍＴＯＲの活性化を向上させる。ｍＴＯＲは２つの複合体中に存在し：ＴＯＲＣ１複合体ではｍＴＯＲはＲａｐｔｏｒに結合しており、ＴＯＲＣ２複合体ではｍＴＯＲはＲｉｃｔｏｒに結合している（非特許文献１２）。ＴＯＲＣ１複合体中で、ｍＴＯＲはその下流エフェクターであるＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）および４ＥＢＰ−１をリン酸化する。Ｓ６Ｋ１は次いで、その基質であるＳ６と呼ばれるリボソームタンパク質をリン酸化することができる。４ＥＢＰ−１は、リン酸化されると、その結合相手であるｅＩＦ４Ｅに効率的に結合することができない。この累積的効果は、特に高度に構造化されたキャップ化ｍＲＮＡ種のタンパク質翻訳を増加させることである（非特許文献１３）。ｍＴＯＲは一般にＡＫＴの下流基質と考えられているが、Ｒｉｃｔｏｒとの複合体中のｍＴＯＲはＡＫＴをＳ４７３においてリン酸化することもでき、それによって経路に対してあるレベルのポジティブフィードバックを提供する（非特許文献１４）。最終的に、Ｓ６Ｋ１はまた、インスリン受容体基質タンパク質（ＩＲＳ）に対する抑制的リン酸化を触媒することにより経路を調節することができる。これは、ＩＲＳがＰＩ３Ｋを活性化することを妨げ、間接的にＡＫＴ活性化を低下させる。ＰＩ３Ｋ経路阻害剤の抗腫瘍効力の評価の際にＰＩ３Ｋの再活性化を考慮に入れなければならないため、このフィードバック経路は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤を開発するために非常に重要である（非特許文献１５、１６）。
【００１２】
十分に説明されているＰＩ３Ｋシグナル伝達経路のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ系に加えて、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびｍＴＯＲはまた、系から独立した差次的シグナル伝達イベントを受け取って分岐させる。例えば、ｍＴＯＲはＭＡＰＫ経路とクロストークし、ＥＲＫおよびＲＳＫが調節するＴＳＣ２のリン酸化を介してＭＡＰＫ経路により活性化される（非特許文献１７）。ＡＫＴ／ｍＴＯＲ非依存的なＰＩ３Ｋ仲介性のシグナル伝達イベントを説明する集団的データがある。まず最初に、ＰＩ３Ｋ下流シグナル伝達分子のＰＤＫ１は、ＰＩＰ３のレベル上昇に応答して、ＡＫＴだけでなくＳ６Ｋ、ＲＳＫ、ＳＧＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣキナーゼのグループをも活性化し、これらは腫瘍細胞の成長、増殖、生存および代謝の調節において不可欠な役割を果たす（非特許文献１８）。さらには、多くのＰＩＫ３ＣＡ変異がん細胞株およびヒト乳房腫瘍は、固定非依存的な成長のためのほんの最小のＡＫＴ活性化およびＡＫＴへの依拠減少を呈する。代わりに、これらの細胞は強固なＰＤＫ１活性化および膜局在を保ち、ＰＤＫ１基質であるＳＧＫ３への依存性を呈する。ＳＧＫ３は、ＰＩＫ３ＣＡ変異がん細胞においてＰＩ３Ｋ依存的およびＰＤＫ１依存的な活性化を受ける。したがって、ＰＩ３Ｋは、ＡＫＴ依存的メカニズムおよびＡＫＴ非依存的メカニズムの両方を介してがんを促進し得る（非特許文献１９）。ＰＤＫ１およびＡＧＣキナーゼに加えて、ＰＩ３Ｋはまた、他のがん関連シグナル伝達タンパク質、例えばＰＬＣ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、ＩＴＫおよびＢＴＫなどを調節する。
【００１３】
ヒトにおいて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットの４つのアイソフォーム、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δを持つ。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは全ての細胞タイプにおいて存在する一方、ｐ１１０δおよびｐ１１０γは白血球内に非常に豊富にある。ｐ１１０サブユニットは、ｐ８５制御性サブユニットと結合するクラスＩＡグループ（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）と、結合しないクラスＩＢグループ（ｐ１１０γ）とに分けられる。ｐ８５制御性サブユニットはＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインを含有していて、リン酸化チロシン（ｐＴｙｒ）と結合し、これはクラスＩＡ  ｐ１１０触媒サブユニットの活性化を導く。他方、ｐ１１０γはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介して直接的に活性化される。最近のデータは、ｐ１１０？はまたＧβγタンパク質を介して直接的にＧＰＣＲにより活性化されることを指し示した（非特許文献２０）。
【００１４】
各々のクラスＩ  ＰＩ３Ｋにインプットされるシグナル伝達は多様であり、遺伝子解析において十分に描写されている。したがって、古典的ＲＴＫリガンド（ＥＧＦ、インスリン、ＩＧＦ−１およびＰＤＧＦ）による刺激の際のＡＫＴの活性化はｐ１１０α欠損ＭＥＦにおいて損なわれた（非特許文献２１）。他方、ｐ１１０βが切断されたまたはｐ１１０βのキナーゼ不全対立遺伝子により置き換えられたＭＥＦは、ＲＴＫを介した増殖因子刺激に正常に応答する（非特許文献２２）。代わりに、ｐ１１０・触媒活性は、ＧＰＣＲリガンド（例えばＬＰＡなど）への応答におけるＡＫＴ活性化に実際に必要である。ｐ１１０αはそれ自体で古典的ＲＴＫシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋシグナルの大部分を担っているように見え、腫瘍細胞成長、増殖、生存、血管新生および代謝に関与する一方、ｐ１１０βはマイトジェンおよびケモカインからのＧＰＣＲシグナル伝達を仲介し、それゆえに腫瘍細胞増殖、代謝、炎症および浸潤を制御し得る（非特許文献２３、２４）。
【００１５】
４つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームからのシグナル伝達のアウトプットの差は未だ大半は不明であるが、ＰＩ３ＫβはＰＴＥＮと共に腫瘍細胞におけるＰＩＰ３の基礎レベルを決定する一方、ＲＴＫに刺激されたＰＩＰ３の上昇は主としてＰＩ３Ｋαにより制御されるようである。より普遍的なＡｋｔ活性化と並行した、特定のＰＩ３Ｋアイソフォームの下流にある差次的シグナル伝達アウトプットの可能性は、まだ見出されていない。
【００１６】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼの活性化は栄養分の取り込み増加を促進し、細胞をグルコース依存的代謝へと変換するが、これは脂質前駆体およびアミノ酸を細胞成長および増殖を支える同化プロセスに向けるものである。ＡＫＴが過剰に活性化したこれらの代謝表現型は、好気的解糖（ワールブルク効果）への代謝的変換を示す悪性腫瘍を導く。その点で、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、例えばグルコース枯渇または低酸素などの不利な成長条件にもかかわらず、生存のために中核的であると論じられている。
【００１７】
活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のさらなる側面はプログラムされた細胞死（「アポトーシス」）から細胞を保護することであり、それゆえ生存シグナルを伝達すると考えられている。腫瘍細胞において抗アポトーシス性シグナル伝達の調節因子として作用することにより、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、特にＰＩ３Ｋそれ自体が、がん治療の標的である。活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴは、細胞生存、タンパク質合成または細胞運動といった異なるシグナル伝達経路に影響するいくつかの標的、例としてＢＡＤ、ＧＳＫ３またはＦＫＨＲＬ１をリン酸化して調節する。このＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路はまた、従来の抗がん治療に対する腫瘍細胞の抵抗性において主要な役割を果たす。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の遮断は、それゆえに同時に腫瘍細胞の増殖を（例として代謝効果の阻害を介して）阻害し、アポトーシス促進剤に対して感作させることができた。ＰＩ３Ｋ阻害は、腫瘍細胞をＴｒａｉｌ、カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）およびドキソルビシンといったアポトーシス性の刺激に選択的に感作させた。
【００１８】
化学的治療法および標的化治療法に対する多くのがん種の抵抗性は、がん処置成功における主なハードルの代表である。がん細胞は、最も通例的に用いられる薬物の効果を、それらの異なる化学構造および細胞内標的にかかわらず免れることができる。治療薬の失敗の根底にある多くのメカニズムが十分に研究されている。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化は、異なる細胞機能、例えば成長、移動、生存および分化などにおいてキーとなる重要な役割を果たす。ここ１０年間で蓄積されたデータは、この経路がまた化学的治療法、放射線治療法および標的化治療法のいずれに対する抵抗性においてもキーとなる重要な役割を果たすということを確証している。従来の化学治療および放射線照射に対する、同様に他の標的化治療、例えばＥＧＦＲ拮抗作用などに対する抵抗性を発達させた細胞における構成的または残留的な経路活性化を説明する集団的データがある。例えば、ドキソルビシン抵抗性ＣＭＬ細胞株における実験は、高レベルのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性を実証し；重要なことに、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性を減少させることによりドキソルビシン抵抗性を克服することができた。２つの膵臓がん細胞株において、リン酸化ＡＫＴレベルの減少はゲムシタビン誘発性アポトーシスを増加させることができるというさらなる実験的証拠が観察された。シスプラチンとの相乗的な抗腫瘍活性はまた、肺がんの異種移植モデルにおいても実証された。
【００１９】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、化学的治療法および標的化治療法の両方に対する抵抗性と関連している。ＰＩ３Ｋβの阻害は、放射線照射およびＤＮＡ標的治療に対する抵抗性を克服するための有望な戦略を提示し得る。核のＰＩ３Ｋｂは、ＩＲまたはＤＮＡ損傷剤であるドキソルビシンに応答して、Ｔ３０８およびＳ４７３の両方がリン酸化された核ＡＫＴを誘導することができる。
【００２０】
要約すると、ＰＩ３Ｋは、腫瘍形成、腫瘍成長／増殖および生存、腫瘍細胞接着、浸潤（ｉｎｖａｔｉｏｎ）および転移、同様に腫瘍血管新生にとって欠かせない多くのがん関連シグナル伝達経路の下流において中心的な役割を果たす。加えて、ＰＩＫ３ＣＡの機能獲得変異はいくつかのヒトのがんにおいて共通しており、腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮとＰＩ３Ｋβとの間の関連はいくつかの腫瘍、例えば前立腺がんなどにおいて観察されている。ｐ１１０βおよびｐ１１０δアイソフォームの発現増加は、いくつかの結腸および膀胱腫瘍において、および神経膠芽腫において観察されている。加えて、核のＰＩ３Ｋβは、ＤＮＡ合成および修復において役割を果たす（非特許文献３５）。さらには、ｐ１１０δは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における増殖および乳がん細胞の移動を制御する一方（非特許文献３６）、ｐ１１０γは腫瘍血管新生、ＣＭＬ細胞の薬物抵抗性ならびに膵臓の腫瘍の成長および生存において役割を果たす（非特許文献３７）。したがって、単剤治療および併用治療における処置のためのＰＩ３Ｋ阻害剤を開発することは、がんを処置するため、およびがん処置抵抗性を克服するために有望な戦略である。
【００２１】
したがって、ＰＩ３Ｋの阻害剤は、単剤としてだけでなく、他の薬物、例としてＤＮＡ標的剤および放射線治療との組み合わせにおいても治療選択肢を補完するであろう有益な化合物を代表する。
【００２２】
アルファラディン（Ｘｏｆｉｇｏ）は、がん細胞を殺傷するためにラジウム−２２３崩壊からのアルファ線を用いる。アルファラディンは、カルシウムに対するその化学的類似性によって骨組織を標的とする。これは、２〜１０個の細胞の範囲にわたって効果があり、ベータ線またはガンマ線に基づく現在の放射線治療と比較して周囲の健常組織への損傷を少なくする。全生存期間中央値の顕著な向上がフェーズＩＩＩの治験において実証され、アルファラディン（Ｘｏｆｉｇｏ）は徴候性骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）患者のための処置として承認された。
【００２３】
異なるＰＩ３Ｋ阻害剤が、例としてＷＯ２００８／０７０１５０、ＷＯ２０１２／０６２７４３、ＷＯ２０１２／０６２７４５、ＷＯ２０１２／０６２７４８中に開示されている。
【００２４】
しかしながら、技術水準は、ＰＩ３Ｋキナーゼの阻害剤または生理学的に許容されるその塩およびアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の薬学的に許容される塩を含む本発明の組み合わせを開示していない。
【００２５】
ラジウム−２２３の好ましく適した薬学的に許容される塩は、二塩化物（Ｒａ２２３Ｃｌ２）である。
【００２６】
二塩化ラジウム−２２３は、骨転移において骨代謝回転が向上している領域に選択的に結合し、非常に短い（＜１００μｍ）範囲の高エネルギーのアルファ粒子を放出する新規の標的化アルファ放出体である（非特許文献３７）。
【００２７】
これは、骨転移を有する前立腺がんの処置のために承認された最初の標的化アルファ放出体であった。
【００２８】
骨親和性カルシウム模倣物として、ラジウム−２２３は、特に造骨性つまり硬化性転移の微小環境内で新たに形成された骨間質内に結びつく（非特許文献３８）。
【００２９】
高エネルギーのアルファ粒子線は主として二本鎖ＤＮＡの破壊を誘導し、これは転移性がん細胞を含有する標的領域内に強力で高度に局所的な細胞毒性効果をもたらす（非特許文献３９）。
【００３０】
アルファ粒子の短い飛程はまた、隣接する健常組織およびとりわけ骨髄への毒性が低減され得ることを意味する（非特許文献４０）。
【００３１】
ラジウム−２２３は、骨転移を有する患者のフェーズ１および２試験において最小の骨髄毒性を有する好都合な安全性プロファイルを実証している（非特許文献４１）。
【００３２】
フェーズ２試験は、ラジウム−２２３は疼痛を低減させ、疾患関連バイオマーカー（例として、骨アルカリホスファターゼ［ＡＬＰ］および前立腺特異的抗原［ＰＳＡ］）を改善することを示しており、ＣＲＰＣおよび骨転移を有する患者における延命効果を示唆している（非特許文献４２、４３）。
【００３３】
ＡＬＳＹＭＰＣＡ（ＡＬｐｈａｒａｄｉｎ  ｉｎ  ＳＹＭｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ＣＡｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ（徴候性前立腺がん患者におけるアルファラディン））治験は、腫瘍学における標的化アルファ放出体の役割についての原理証明を提供する。この治験において、ラジウム−２２３は、ＣＲＰＣ（Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ（去勢抵抗性前立腺がん））および骨転移を有する患者において、プラセボと比較して３０．５％の死亡リスク低減を伴って全生存期間を顕著に延ばした。ラジウム−２２３を使用した生存期間中央値は、プラセボより２．８月長かった。全ての主要な副次的効力エンドポイントは統計的に優位であって、ラジウム−２２３を使用した処置が有利であったが、このエンドポイントは臨床的に定義されている最初の骨格関連イベントまでの時間のエンドポイントを包含し、これはラジウム−２２３を受けた患者において顕著に延長された。
【００３４】
相当なパーセンテージのがん患者が骨格転移に冒される。進行した肺癌、前立腺癌および乳癌を有する患者の８５％もが骨転移を発症する（非特許文献４４）。骨転移：病態生理学および管理方針（Ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｐｏｌｉｃｙ．））。例えばホルモン治療、化学治療および外部放射線治療などの確立された処置はしばしば一時的な応答を引き起こすが、最終的に大半の骨がん患者は再発を経験する（非特許文献４５）。したがって、疼痛を軽減して腫瘍進行を遅らせる新たな治療への強いニーズがある。
【００３５】
２２３Ｒａは、石灰化組織、例として骨表面および骨性腫瘍病変の標的化のためのα線放射性医薬品として用いられる。これは、骨親和性放射性医薬品として好適であり得る。
【００３６】
したがって、これは、骨表面に未検出の微小転移がある可能性が高い患者において、骨表面に集中的用量を送達することにより予防的がん処置のために用いられ得る。可能性のあるその使用の別の例は、有痛性骨部位の処置におけるものであろう。
【００３７】
アルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３は、石灰化組織、例として骨の標的化のために、および２２３Ｒａを含む生理学的な許容される溶液のために有用である。
【００３８】
アルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３は、カチオン種としてのおよび／またはキレート剤もしくは石灰化組織へのアフィニティーを有する別の形態のキャリア分子と会合した核種の使用に適している。したがって、キレート剤と組み合わせ得るものであり、これは続いて石灰化組織へのアフィニティーを有する分子とコンジュゲートさせることができる。様々な疾患により引き起こされる疼痛の緩和のため、および／または可能性のある最小の骨格への疾患に対する予防的使用のため、および／または骨に確立されたがんの治療的処置のためにも、骨表面上におよび／または石灰化腫瘍においてα粒子のカスケードを提供することにより放射性同位体の効果が生み出される。放射性同位体を用いることができる疾患としては、限定されるものではないが、前立腺がん、乳がん、腎臓がんおよび肺がんの骨格転移、同様に原発性骨がん、ならびにまた多発性骨髄腫が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７０１５０
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０６２７４３
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０６２７４５
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０６２７４８
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Ｍａｒｏｎｅ，Ｒ．；Ｃｍｉｌｊａｎｏｖｉｃ，Ｖ．；Ｇｉｅｓｅ，Ｂ．；Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  −  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２００８，１７８４，１５９−１８５．
【非特許文献２】Ｙｕａｎ，Ｔ．Ｌ．；Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．  ＰＩ３Ｋ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ａ  ｔｈｅｍｅ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８，２７，５４９７−５５１０．
【非特許文献３】Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｂ．Ｄ．；Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．  ＡＫＴ／ＰＫＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ．  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２９，１２６１−１２７４．
【非特許文献４】Ｏｂｅｎａｕｅｒ，Ｊ．Ｃ．；Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．；Ｙａｆｆｅ，Ｍ．Ｂ．  Ｓｃａｎｓｉｔｅ  ２．０：ｐｒｏｔｅｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｓｈｏｒｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｍｏｔｉｆｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００３，３１，３６３５−３６４１．
【非特許文献５】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｇ．  Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／Ａｋｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．  Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２００２，１４，３８１−３９５．
【非特許文献６】Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．；Ｄｕｄｅｋ，Ｈ．；Ｔａｏ，Ｘ．；Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｓ．；Ｆｕ，Ｈ．；Ｇｏｔｏｈ，Ｙ．；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．  Ａｋｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＡＤ  ｃｏｕｐｌｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ−ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｅａｔｈ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ．  Ｃｅｌｌ  １９９７，９１，２３１−２４１．
【非特許文献７】Ｚｈａ，Ｊ．；Ｈａｒａｄａ，Ｈ．；Ｙａｎｇ，Ｅ．；Ｊｏｃｋｅｌ，Ｊ．；Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．  Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＢＡＤ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  １４−３−３  ｎｏｔ  ＢＣＬ−ＸＬ．  Ｃｅｌｌ  １９９６，８７，６１９−６２８．
【非特許文献８】Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ，Ｊ．Ａ．；Ｍａｋａｒｏｖ，Ｓ．Ｓ．  Ｎｆ−ｋＢ  ｉｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＰＤＧＦ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，８６−９０．
【非特許文献９】Ｚｈｏｕ，Ｂ．Ｐ．；Ｌｉａｏ，Ｙ．；Ｘｉａ，Ｗ．；Ｓｐｏｈｎ，Ｂ．；Ｌｅｅ，Ｍ．−Ｈ．；Ｈｕｎｇ，Ｍ．−Ｃ．  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１  ｂｙ  Ａｋｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨＥＲ−２／ｎｅｕ−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１，３，２４５−２５２．
【非特許文献１０】Ｔｒａｎ，Ｈ．；Ｂｒｕｎｅｔ，Ａ．；Ｇｒｅｎｉｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．；Ｆｏｒｎａｃｅ，Ａ．Ｊ．，Ｊｒ．；ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．；Ｃｈｉａｎｇ，Ｌ．Ｗ．；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ＦＯＸＯ３ａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｇａｄｄ４５  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９６，５３０−５３４．
【非特許文献１１】Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｅ．；Ｆｕｋｕｈａｒａ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．；Ｈａｎａｄａ，Ｓ．−Ｉ．；Ｋｏｚｕｔｓｕｍｉ，Ｒ．；Ｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｋ．；Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．  Ａｋｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｙｔ１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｍｅｉｏｔｉｃ  Ｇ２／Ｍ−ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．  Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２，４，１１１−１１６．
【非特許文献１２】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｒ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ｍ．  Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｍＴＯＲＣ２  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．  Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２００９，２，ｐｅ２７．
【非特許文献１３】Ｙａｎｇ，Ｑ．；Ｇｕａｎ，Ｋ．−Ｌ．  Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００７，１７，６６６−６８１．
【非特許文献１４】Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．；Ｇｕｅｒｔｉｎ，Ｄ．Ａ．；Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ／ＰＫＢ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ  Ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，３０７，１０９８−１１０１．
【非特許文献１５】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｆｉｎｄｌａｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｇｒａｙ，Ａ．；Ｔｏｌｋａｃｈｅｖａ，Ｔ．；Ｗｉｇｆｉｅｌｄ，Ｓ．；Ｒｅｂｈｏｌｚ，Ｈ．；Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｊ．；Ｌｅｓｌｉｅ，Ｎ．Ｒ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｓ．；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｐ．Ｒ．；Ｇｏｕｔ，Ｉ．；Ｄｏｗｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．；Ｌａｍｂ，Ｒ．Ｆ．  Ｔｈｅ  ＴＳＣ１−２  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｖｉａ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＳ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４，１６６，２１３−２２３．
【非特許文献１６】Ｂａｒｏｎｅ，Ｉ．；Ｃｕｉ，Ｙ．；Ｈｅｒｙｎｋ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｏｒｏｎａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｃ．；Ｓｅｌｅｖｅｒ，Ｊ．；Ｂｅｙｅｒ，Ａ．；Ａｎｄｏ，Ｓ．；Ｆｕｑｕａ，Ｓ．Ａ．Ｗ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋ３０３Ｒ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎ  ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｖｉａ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，６９，４７２４−４７３２．
【非特許文献１７】Ｊｏｚｗｉａｋ，Ｊ．；Ｊｏｚｗｉａｋ，Ｓ．；Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ，Ｐ．  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００８，９，７３−７９．
【非特許文献１８】Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｒ．；Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．；Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．  Ｔｈｅ  ｎｕｔｓ  ａｎｄ  ｂｏｌｔｓ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，９−２２．
【非特許文献１９】Ｖａｓｕｄｅｖａｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｂａｒｂｉｅ，Ｄ．Ａ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｂｉｎｏｖｓｋｙ，Ｒ．；ＭｃＮｅａｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｂ．Ｔ．；Ｔｓｅｎｇ，Ｈ．；Ｐｏｃｈａｎａｒｄ，Ｐ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．；Ｄｕｎｎ，Ｉ．Ｆ．；Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．Ｃ．；Ｓａｎｄｙ，Ｐ．；Ｈｏｅｒｓｃｈ，Ｓ．；Ｓｈｅｎｇ，Ｑ．；Ｇｕｐｔａ，Ｐ．Ｂ．；Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．Ｓ．；Ｒｅｉｌｉｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｉｌｖｅｒ，Ｓ．；Ｌｕ，Ｙ．；Ｓｔｅｍｋｅ−Ｈａｌｅ，Ｋ．；Ｄｕｔｔａ，Ｂ．；Ｊｏｙ，Ｃ．；Ｓａｈｉｎ，Ａ．Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｎｇｕｌｏ，Ａ．Ｍ．；Ｌｌｕｃｈ，Ａ．；Ｒａｍｅｈ，Ｌ．Ｅ．；Ｊａｃｋｓ，Ｔ．；Ｒｏｏｔ，Ｄ．Ｅ．；Ｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｓ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｂ．；Ｈａｈｎ，Ｗ．Ｃ．；Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｗ．Ｒ．；Ｇａｒｒａｗａｙ，Ｌ．Ａ．  ＡＫＴ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９，１６，２１−３２．
【非特許文献２０】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．；Ｇｕｉｌｌｅｒｍｅｔ−Ｇｕｉｂｅｒｔ，Ｊ．；Ｇｒａｕｐｅｒａ，Ｍ．；Ｂｉｌａｎｇｅｓ，Ｂ．  Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，３２９−３４１．
【非特許文献２１】Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．；Ｊｉａ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｇｊｏｅｒｕｐ，Ｏ．Ｖ．；Ｍｉｋａｍｉ，Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．  Ｔｈｅ  ｐ１１０ａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，１６２９６−１６３００．
【非特許文献２２】Ｊｉａ，Ｓ．；Ｌｉｕ，Ｚ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓ．；Ｌｉｕ，Ｐ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．；Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ，Ｓ．；Ｌｏｄａ，Ｍ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＰＩ（３）Ｋ−ｐ１１０ｂ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００８，４５４，７７６−７７９．
【非特許文献２３】Ｖｏｇｔ，Ｐ．Ｋ．；Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．；Ｈａｒｔ，Ｊ．Ｒ．  ＰＩ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ：ｃｈａｎｇｉｎｇ  ａｃｃｅｎｔｓ．  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２００９，１９，１２−１７．
【非特許文献２４】Ｊｉａ，Ｓ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．  Ｓｈｏｕｌｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ＰＩ３  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｂｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ？  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００９，２１，１９９−２０８．
【非特許文献２５】Ｓａｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｓａｎｇｅｒ  Ｄａｔａｂａｓｅ．
【非特許文献２６】Ｔａｎｎｏｃｋ，Ｉ．Ｆ．；ｄｅ  Ｗｉｔ，Ｒ．；Ｂｅｒｒｙ，Ｗ．Ｒ．；Ｈｏｒｔｉ，Ｊ．；Ｐｌｕｚａｎｓｋａ，Ａ．；Ｃｈｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｏｕｄａｒｄ，Ｓ．；Ｔｈｅｏｄｏｒｅ，Ｃ．；Ｊａｍｅｓ，Ｎ．Ｄ．；Ｔｕｒｅｓｓｏｎ，Ｉ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｍ．Ａ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ａ．  Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｐｌｕｓ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｏｒ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１，１５０２−１５１２．
【非特許文献２７】Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ，Ｃ．；Ｃｈａｐｕｉｓ，Ｈ．；Ｒｏｃｈｅ，Ｓ．  Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａ（ｐ８５ａ−ｐ１１０ａ）  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂ（ｐ８５ａ−ｐ１１０ｂ）  ｉｎ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，５０８３−５０９０．
【非特許文献２８】Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．；Ｈｕｎｇ，Ｍ．−Ｃ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｂ．  Ａ  ｎｅｗ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｋｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，１０４−１０７．
【非特許文献２９】Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．；Ｐｏｕｌｏｇｉａｎｎｉｓ，Ｇ．；Ｐｙｎｅ，Ｓ．；Ｊｉａ，Ｓ．；Ｚｏｕ，Ｌ．；Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ，Ｓ．；Ｌｏｄａ，Ｍ．；Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．  Ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｂ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，１１００２−１１００７，Ｓ１１００２／１１００１−Ｓ１１００２／１１０５０．
【非特許文献３０】Ｗｅｅ，Ｓ．；Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ，Ｄ．；Ｍａｉｒａ，Ｓ．−Ｍ．；Ｌｏｏ，Ａ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．；ｄｅ  Ｂｅａｕｍｏｎｔ，Ｒ．；Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ，Ｆ．；Ｙａｏ，Ｙ．−Ｍ．；Ｌｅｎｇａｕｅｒ，Ｃ．  ＰＴＥＮ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ＰＩＫ３ＣＢ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００８，１０５，１３０５７−１３０６２．
【非特許文献３１】Ｌｉｕ，Ｐ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００９，８，６２７−６４４．
【非特許文献３２】Ｂｙｕｎ，Ｄ．−Ｓ．；Ｃｈｏ，Ｋ．；Ｒｙｕ，Ｂ．−Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｍ．−Ｇ．；Ｐａｒｋ，Ｊ．−Ｉ．；Ｃｈａｅ，Ｋ．−Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｊ．；Ｃｈｉ，Ｓ．−Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，１０４，３１８−３２７．
【非特許文献３３】Ｏｋｉ，Ｅ．；Ｋａｋｅｊｉ，Ｙ．；Ｂａｂａ，Ｈ．；Ｔｏｋｕｎａｇａ，Ｅ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｕｅｄａ，Ｎ．；Ｆｕｔａｔｓｕｇｉ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｉｋｅｂｅ，Ｍ．；Ｍａｅｈａｒａ，Ｙ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｏｆ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００６，２１，８１４−８１８．
【非特許文献３４】Ｌｉ，Ｙ．−Ｌ．；Ｔｉａｎ，Ｚ．；Ｗｕ，Ｄ．−Ｙ．；Ｆｕ，Ｂ．−Ｙ．；Ｘｉｎ，Ｙ．  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｏｎ  １０ｑ２３．３  ａｎｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ  ＰＴＥＮ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，１１，２８５−２８８．
【非特許文献３５】Ｍａｒｑｕｅｓ，Ｍ．；Ｋｕｍａｒ，Ａ．；Ｐｏｖｅｄａ，Ａ．Ｍ．；Ｚｕｌｕａｇａ，Ｓ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｃ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．；Ｐａｓｅｒｏ，Ｐ．；Ｃａｒｒｅｒａ，Ａ．Ｃ．  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂｅｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００９，１０６，７５２５−７５３０．
【非特許文献３６】Ｓｕｊｏｂｅｒｔ，Ｐ．；Ｂａｒｄｅｔ，Ｖ．；Ｃｏｒｎｉｌｌｅｔ−Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｐ．；Ｈａｙｆｌｉｃｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｐｒｉｅ，Ｎ．；Ｖｅｒｄｉｅｒ，Ｆ．；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｏ．；Ｐｅｓｃｅ，Ｆ．；Ｉｆｒａｈ，Ｎ．；Ｈｕｎａｕｌｔ−Ｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．；Ｂｅｒｔｈｏｕ，Ｃ．；Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｂ．；Ｊｏｕｒｄａｎ，Ｅ．；Ａｕｄｈｕｙ，Ｂ．；Ｓｏｌａｒｙ，Ｅ．；Ｗｉｔｚ，Ｂ．；Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｉｍｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．；Ｌａｍｙ，Ｔ．；Ｌｉｏｕｒｅ，Ｂ．；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｙ．；Ｄｒｅｙｆｕｓ，Ｆ．；Ｍａｙｅｕｘ，Ｐ．；Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｃ．；Ｂｏｕｓｃａｒｙ，Ｄ．  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００５，１０６，１０６３−１０６６．
【非特許文献３７】Ｂｒｕｌａｎｄ  Ｏ．Ｓ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｄ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ−ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｅｒ  ２２３Ｒａ：ａｄｊｕｖａｎｔ  ｏｒ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ？，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；１２：６２５０ｓ−７ｓ．
【非特許文献３８】Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｇ．，Ｂｒｅｉｓｔｏｌ  Ｋ．，Ｂｒｕｌａｎｄ  Ｏ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｆｒｏｍ  ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ，ａｌｐｈａ−ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  （２２３）Ｒａ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｍｏｄｅｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；６２：３１２０−３１２５；Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｇ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｄ．Ｒ．，Ｒｏｅｓｋｅ  Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｏｓｓｅｏｕｓ  ｓｉｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ２２３Ｒａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ｅｍｉｔｔｅｒ  ８９Ｓｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２００３；４４：２５２−５９）．
【非特許文献３９】Ｌｅｗｉｎｇｔｏｎ  Ｖ．Ｊ．，Ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２００５；４６（ｓｕｐｐｌ  １）：３８Ｓ−４７Ｓ；Ｌｉｅｐｅ  Ｋ．，Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ，ａ  ２２３Ｒａ−ｂａｓｅｄ  ａｌｐｈａ−ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９；１０：１３４６−５８；ＭｃＤｅｖｉｔｔ  Ｍ．Ｒ．，Ｓｇｏｕｒｏｓ  Ｇ．，Ｆｉｎｎ  Ｒ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｎｕｃｌｉｄｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９８；２５：１３４１−５１．
【非特許文献４０】Ｋｅｒｒ  Ｃ．，（２２３）Ｒａ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｓｐａｒｅｓ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；３：４５３；Ｌｉ  Ｙ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｐ．Ｊ．，Ａｌｌｅｎ  Ｂ．Ｊ．，Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｌｐｈａ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００４；４：４５９−６８．
【非特許文献４１】Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｌａｒｓｅｎ  Ｒ．Ｈ．，Ｆｏｓｓａ  Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｒｓｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；１１：４４５１−５９；Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｆｒａｎｚｅｎ  Ｌ．，Ｐａｒｋｅｒ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ，ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００７；８：５８７−９４．
【非特許文献４２】Ｐａｒｋｅｒ  Ｃ．，Ｐａｓｃｏｅ  Ｓ．，Ｃｈｏｄａｃｋｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｄｏｓｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒａ−２２３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．２０１２；Ｓｅｐ  １３．ｐｉｉ：Ｓ０３０２−２８３８（１２）０１０３１−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１２．０９．００８．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］；
【非特許文献４３】Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｓｔｒａｎｇ  Ｐ．，Ａｋｓｎｅｓ  Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２；４８：６７８−８６．
【非特許文献４４】Ｇａｒｒｅｔ  Ｒ．  Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．７２，３４３３−３４３５（１９９３）  Ｂｏｎｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ；Ｎｉｅｌｓｅｎ，ＯＳ，Ｍｕｎｒｏ  ＡＪ，Ｔａｎｎｏｃｋ  ＩＦ．  Ｊ  Ｃ  ｌｉｎ  Ｏｎｅａｌ  ９，５０９−５  ２４（１９９１）．
【非特許文献４５】Ｋａｎｉｓ  ＪＡ．  Ｂｏｎｅ  １７，１０１ｓ−１０５ｓ（１９９５），Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４１】
驚くべきことに、ＰＩ３Ｋ阻害剤または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体をアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することにより、乳房および前立腺の腫瘍細胞株において相乗的な抗増殖およびアポトーシス効果が観察された。
【００４２】
それゆえに、第一の態様によると、本発明は、少なくとも２つの構成成分、構成成分Ａおよび構成成分Ｂの組み合わせであって、構成成分ＡはＰＩ３Ｋ−キナーゼの阻害剤（請求項１）または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であり、構成成分Ｂはアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩である組み合わせを提供する。
【００４３】
第二の態様によると、（請求項２）本発明は、少なくとも２つの構成成分ＡおよびＢの組み合わせであって、構成成分ＡはＰＩ３Ｋ−キナーゼの阻害剤であり、構成成分Ｂはアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩である組み合わせに及ぶ。
【００４４】
第三の態様によると、（請求項３）本発明は、少なくとも２つの構成成分ＡおよびＢの組み合わせであって、構成成分ＡはＰＩ３Ｋ−キナーゼの阻害剤または生理学的に許容されるその塩であり、構成成分Ｂはアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される無機塩である組み合わせを含む。
【００４５】
本明細書中に記載され定義されている少なくとも２つの構成成分ＡおよびＢを含む組み合わせはまた、「本発明の組み合わせ」とも呼ばれる。
【００４６】
さらに、本発明は：
構成成分Ａ：以上および以下に記載されている１または複数のＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；
構成成分Ｂ：アルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩またはその溶媒和物もしくは水和物；ならびに、任意選択で
構成成分Ｃ：１または複数のさらなる薬剤；
の組み合わせを含むキットに関し、ここで任意の上述の組み合わせにおける前記構成成分ＡおよびＢのいずれかまたは両方は、同時に、同時期に、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤／組成物の形態であってもよい。構成成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所導入、腹腔内経路または経鼻腔経路により投与され得る。
【００４７】
別の態様によると、本発明は、疾患の治療または予防のための、上に記載されている組み合わせに及ぶ。
【００４８】
別の態様によると、本発明は、疾患の治療または予防のための医薬の調製のための、上に記載されているかかる組み合わせの使用に及ぶ。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】１〜５日目におけるＭＣＦ−７細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果ならびに２日目におけるアポトーシス誘導。
【００５０】
（Ａ）結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。（Ｂ）結果は、カスパーゼ３／７／ＷＳＴ−１値（平均値）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝５０ｎＭおよびＤ２＝５００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）の結果をベースライン群と比較した。（Ｂ）２日目におけるＭＣＦ−７細胞のカスパーゼ３／７活性に対するＰＩ３Ｋ阻害剤の化合物Ａ’およびラジウム２２３の効果。結果は、カスパーゼ３／７／ＷＳＴ−１値（平均値＋標準誤差）として示される。対照群（Ｃ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤群（Ｄ１およびＤ２）またはラジウム２２３群（ａＤ１およびａＤ２）、ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【図２】１〜５日目における４Ｔ１乳房腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果。
【００５１】
結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝１００ｎＭおよびＤ２＝１０００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【図３】１〜５日目におけるＰＣ３前立腺腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果。
【００５２】
結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝５０ｎＭおよびＤ２＝５００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【図４】１〜５日目におけるＬＮＣａＰ前立腺腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果ならびに２日目におけるアポトーシス誘導。
【００５３】
（Ａ）結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。（Ｂ）結果は、カスパーゼ３／７／ＷＳＴ−１値（平均値＋標準誤差）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝１００ｎＭおよびＤ２＝１０００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
定義
本文章中で言及されている用語は、好ましくは次の意味を持つ：
用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、炭素原子および水素原子のみを含有し、不飽和を含有せず、１から８個の炭素原子を持ち、単結合により分子の残部に付着している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、例示的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル  １−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを指す。
【００５５】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有し、約２から約１０個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を指し、例としてエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−Ｉ−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルを指す。
【００５６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を持ち、約２から１２個までの範囲内の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のヒドロカルボニルラジカル（約２から１０個までの範囲内の炭素原子を持つラジカルが目下好ましい）を指し、例としてエチニルを指す。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残部に付着している本明細書中に定義されているアルキル基を表す。これらの基の代表例は、メトキシおよびエトキシである。
【００５８】
用語「アルコキシアルキル」は、酸素結合を介してアルキル基に結合している本明細書中に定義されているアルコキシ基であって、このアルキル基が次いでアルキル基からの任意の炭素において主構造に付着しており、その結果として安定構造である分子の残部の生成がもたらされるアルコキシ基を表す。これらの基の代表例は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、約３から１２個の炭素原子の非芳香族単環式環系または多環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを表し、多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基およびノルボルニル基  架橋環状基またはスピロ二環式基、例としてスピロ（４，４）ノナ−２−イルが挙げられる。
【００６０】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接的に付着している、約３から８個までの範囲内の炭素原子を含有する環状の環含有ラジカルであって、このアルキル基が次いでアルキル基からの任意の炭素において主構造にも結合しており、その結果として安定構造の生成がもたらされるラジカル、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどを指す。
【００６１】
用語「アリール」は、６から１４個までの範囲内の炭素原子を持つ芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなどを指す。
【００６２】
用語「アリールアルキル」は、本明細書中に定義されているアルキル基に直接的に結合している本明細書中に定義されているアリール基であって、このアルキル基が次いでアルキル基からの任意の炭素において主構造に結合しており、その結果として安定構造である分子の残部の生成がもたらされるアルコキシ基を指す。例として、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
【００６３】
用語「複素環式環」は、炭素原子ならびに窒素、リン、酸素および硫黄よりなる群から選択される１から５個のヘテロ原子よりなる安定な３から１５員の環ラジカルを指す。本発明の目的のため、複素環式環ラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系であり得るものであって、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を包含し得るものであり、複素環式環ラジカル中の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子または硫黄原子は、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は四級化されていてもよく；環ラジカルは部分飽和または完全飽和（すなわち複素芳香環またはヘテロアリール芳香環）であってもよい。かかる複素環式環ラジカルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル  シンノリニル  ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル  テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル  ピリダジニル、オキサゾリル  オキサゾリニル  オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル  キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド  チアモルフォリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルが挙げられる。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族である本明細書中に定義されている複素環式環ラジカルを指す。ヘテロアリール環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合し得るものであり、その結果として安定構造の生成がもたらされる。
【００６５】
複素環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合し得るものであり、その結果として安定構造の生成がもたらされる。
【００６６】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接的に結合している本明細書中に定義されているヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基からの任意の炭素原子において主構造に結合し得るものであり、その結果として安定構造の生成がもたらされる。
【００６７】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中に定義されている複素環式環ラジカルを指す。複素環式環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合し得るものであり、その結果として安定構造の生成がもたらされる。
【００６８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接的に結合している本明細書中に定義されている複素環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル基中の炭素原子において主構造に付着し得るものであり、その結果として安定構造の生成がもたらされる。
【００６９】
用語「カルボニル」は、二重結合により分子の炭素原子に結合している酸素原子を指す。
【００７０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルを指す。
【００７１】
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
【００７２】
環系置換基は、例えば環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に付着している置換基を意味する。
【００７３】
本明細書中で用いられる、例として本発明の化合物（例として構成成分Ａ、ＢまたはＣ）の置換基の定義における用語「１または複数回」は、「１、２、３、４または５回、とりわけ１、２、３または４回、よりとりわけには１、２または３回、なおよりとりわけには１または２回」を意味するものと理解される。
【００７４】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
【００７５】
「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および効き目のある治療剤への製剤化を乗り越えて残存するのに十分に強固な化合物を意味する。
【００７６】
用語「カルボニル」は、二重結合により分子の炭素原子に結合している酸素原子を指す。
【００７７】
本発明の化合物は、様々な所望の置換基の位置および性質に応じて、１または複数の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）−配置および／または（Ｓ）−配置中で存在し得るものであり、その結果として単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす。ある例において、不斉性はまた、所与の結合、例えば指定された化合物の２つの置換されている芳香環に隣接する中心結合についての回転制限のために存在し得る。環上の置換基はまた、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形のいずれかで存在し得る。全てのかかる配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生み出すものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分精製された異性体および立体異性体またはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により達成することができる。
【００７８】
互変異性体は、時にプロトンシフト互変異性体と呼ばれる、１または複数の単結合と１または複数の隣接する二重結合との転換により達成される水素原子の移動により関連づけられる２またはそれより多い化合物である。本発明の化合物は、１または複数の互変異性形で存在し得る。例えば、式Ｉの化合物は、互変異性形Ｉａ、互変異性形Ｉｂもしくは互変異性形Ｉｃで存在してもよく、またはこれらの形態のうちの任意のものの混合物として存在してもよい。全てのかかる互変異性形は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【化１】
0006499657.tif 000002
【００７９】
本発明はまた、本明細書中に開示されている化合物の有用形態、例えば全ての例の化合物の薬学的に許容される塩、共沈殿物、代謝物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性な無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。薬学的に許容される塩としては、塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を形成させることにより得られるもの、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としてはまた、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例としてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびコリン塩を形成するものが挙げられる。当業者は、特許請求の範囲に記載された化合物の酸付加塩は多数の公知の方法のいずれかを介して化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により調製され得ることをさらに認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知の方法を介して本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００８０】
本発明の化合物の代表的な塩としては、例えば、当該技術分野で周知の手段により無機または有機の酸または塩基から形成される慣用的な非毒性の塩および四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シンナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルホネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。
【００８１】
塩基性塩としては、アルカリ金属塩、例えばカリウム塩およびナトリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルのハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など；ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートまたはジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート、長鎖のハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ベンジルおよびフェネチルの臭化物その他などのアラルキルのハロゲン化物といった剤を使用して四級化され得る。
【００８２】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒と本発明の化合物との固体状態の錯体である。典型的な溶媒和物としては、限定されるものではないが、本発明の化合物とエタノールまたはメタノールとの錯体が挙げられる。水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物である。
【００８３】
本明細書中で述べられているように置換されていてもよい構成要素は、特に注記されないかぎり、１または複数回、互いに独立して、任意の可能な位置において置換され得る。任意の構成要素において任意の変数が１回より多く生じるとき、各々の定義は独立している。
【００８４】
本明細書中で言及されているヘテロアリール基、つまり複素環の基は、それらの所与の置換基または親分子の基により、特に注記されないかぎり、任意の可能な位置において、例として任意の置換可能な環炭素原子または環窒素原子などにおいて置換することができる。同様に、任意のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、化学的に好適な場合、任意の好適な原子を介して分子の残部に付着することが可能であると理解される。特に注記されないかぎり、本明細書中で言及されている原子価が満たされていないヘテロアリール環の任意のヘテロ原子は、原子価を満たすための水素原子（複数可）を持つと考えられる。特に注記されないかぎり、四級化することができるアミノ型環窒素原子またはイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、これらのアミノ型環窒素原子またはイミノ型環窒素原子上で言及されている置換基または親分子の基により四級化されていないことが好ましくあり得る。
【００８５】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生み出すものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分精製された異性体および立体異性体またはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当該技術分野で既知の標準的な技術により達成することができる。
【００８６】
光学異性体は、慣用的プロセスに従って、例えば光学活性のある酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な差に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個別のジアステレオマーへと分離することができる。光学活性のある塩基または酸を、次いで、分離されたジアステレオマーの塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なるプロセスには、慣用的な誘導体化を伴うまたは伴わないキラルクロマトグラフィー（例としてキラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与し、これはエナンチオマーの分離を最大化するよう最適に選択される。好適なキラルＨＰＬＣカラムはＤｉａｃｅｌにより製造される、例として数多くある中でもＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、全てルーチン的に選択可能である。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素的分離もまた有用である。光学活性のある本発明の化合物は、同じく、光学活性のある出発物質を利用するキラル合成により得ることもできる。
【００８７】
本発明との関連で「実施形態」が言及される場合、これは、複数の可能な組み合わせを包含するものと理解されるべきである。
【００８８】
互いに異なるタイプの異性体を限定するため、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）への参照がなされる。
【００８９】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明の化合物の同位体異型は、少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然において通常または主に見出される原子質量と異なる原子質量を持つ原子により置き換えられたものとして定義される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある特定の同位体異型、例えば１または複数の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究のために有用である。トリチウム標識および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のためにとりわけ好ましい。さらに、同位体、例えば重水素などでの置換は、より優れた代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの半減期増加または必要用量の低減を与え得るものであり、それゆえいくつかの環境において好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体異型は、一般に、当業者に公知の慣用的手法により、例えば好適な試薬の適切な同位体異型を用いた以下の例中に記載されている例示的方法または調製などにより調製することができる。
【００９０】
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例として単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の好適な技術水準の方法、例えばクロマトグラフィーなど、特に例えばキラルクロマトグラフィーにより達せられ得る。
【００９１】
本発明は、単一の互変異性体としての、または任意の比率の前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
【００９２】
さらには、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の１種より多い多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形つまり多形を包含する。
【００９３】
組み合わせの構成成分Ａ
構成成分Ａは、例として上に言及されている刊行物であって、参照により本明細書中に組み込まれる刊行物中に具体的にまたは包括的に開示されているＰＩ３Ｋ−キナーゼの阻害剤から選択することができる。
【００９４】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、一般式（Ａ）：
【化２】
0006499657.tif 000003
【００９５】
の化合物であって、式中：
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６もしくはＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３もしくはＮを表し；
Ｙ２＝Ｙ３の間の化学結合は、単結合もしくは二重結合を表し、
ただしＹ２＝Ｙ３が二重結合を表すときにＹ２およびＹ３は独立してＣＲ４もしくはＮを表し、Ｙ２＝Ｙ３が単結合を表すときにＹ２およびＹ３は独立してＣＲ３Ｒ４もしくはＮＲ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣＨ、ＣＲ２もしくはＮを表し；
Ｒ１は、Ｒ１１から選択される１から３個の置換基を有していてもよいアリール、Ｒ１１から選択される１から３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは１もしくは複数個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは１もしくは複数個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
もしくは
飽和もしくは不飽和であり、Ｒ１１から選択される１から３個の置換基を有していてもよく、ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する３員から１５員の単環式もしくは二環式の複素環式環を表し、
式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
アリール部分がＲ１０１から選択される１から３個の置換基を有していてもよいＮ−アリールアミノ、アリール部分がＲ１０１から選択される１から３個の置換基を有していてもよいＮ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ、アリール部分がＲ１０１から選択される１から３個の置換基を持っていてもよいアリールＣ１−６アルコキシカルボニル、
モノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
モノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドもしくはＮ−（アリール）スルホンアミドにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
もしくは
Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０１から選択される１から３個の置換基を持っていてもよい５員から７員の飽和もしくは不飽和の環を表し、
式中、
Ｒ１０１は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノもしくはモノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルもしくはモノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、
Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０により置換されていてもよい５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を表し、
式中、
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、もしくはＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニルもしくはベンジルにより置換されていてもよい５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式環、
Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
もしくは
Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
式中、
Ｒ２１は、シアノ、モノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール、もしくはＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノもしくはベンジルにより置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を表し、
式中、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノもしくはベンジルにより置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、もしくはアリールＣ１−６アルコキシもしくはモノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−６アルキルを表し；ならびに
Ｒ６は、ハロゲン、水素もしくはＣ１−６アルキルを表す化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【００９６】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、上の一般式（Ａ）の化合物であって、以下よりなるリストから選択される：
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−［７−メトキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
２−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸；
４−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）ブタン酸；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセトニトリル；
２−［７−メトキシ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
２−［７−メトキシ−８−（４−モルフォリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルフォリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−ブロモ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチルエノール；
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチルエノール；
Ｎ−（９−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（８−モルフォリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８−モルフォリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチルエノール；
Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルフォリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−（８−モルフォリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］エチルエノール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；および
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチルエノール；
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉ）：
【化３】
0006499657.tif 000004
【００９７】
を持つ化合物、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であって、式中：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＲ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５’）を表し；
Ｒ２は、１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキルもしくはシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素もしくはアルコキシを表し；ならびに
Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても異なってもよく、独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアルコキシアルキルを表すか、もしくは
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、１もしくは複数個のＲ６’基で置換されていてもよい３〜７員の窒素含有複素環式環を形成してもよいか、もしくは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、１もしくは複数個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有してもよい、１もしくは複数個のＲ６’基で置換されていてもよい５〜６員の窒素含有複素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は各々出現するごとに、同一であっても異なってもよく、独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＯＲ７、アルキル−ＳＲ７、アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７’）、アルキル−ＣＯＲ７，−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７’）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７’）もしくは−ＮＲ７ＣＯＲ７であって、これらは各々１もしくは複数個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ６’は各々出現するごとに、同一であっても異なってもよく、独立してアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアルキル−ＯＲ７であり；
Ｒ７およびＲ７’は各々出現するごとに、同一であっても異なってもよく、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は各々出現するごとに、独立してニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、ただしＲ４およびＲ５がそれらが結合している原子と共に５〜６員の窒素含有環を形成するときにｎ＋ｍ≦４であるもの；
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【００９８】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、上の式（Ｉ）を持つ化合物であって、式中、Ｒ２は１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールである化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【００９９】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ５’は独立してアルキルである化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１００】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含有し、１もしくは複数個のＲ６’基で置換されていてもよい５〜６員の窒素含有複素環式環を形成している化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１０１】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共に、１もしくは複数個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有してもよい、１もしくは複数個のＲ６’基で置換されていてもよい５〜６員の窒素含有複素環式環を形成している化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１０２】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３はメチルである化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１０３】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランもしくはチオフェン；より好ましくは１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾールもしくはチアゾールである化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１０４】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉａ）：
【化４】
0006499657.tif 000005
【０１０５】
の化合物、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２は式（ｆｏｒｍｕａｌ）（Ｉ）について上で定義されている通りである。
【０１０６】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉｂ）：
【化５】
0006499657.tif 000006
【０１０７】
の化合物、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上で定義されている通りである。
【０１０８】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉｃ）：
【化６】
0006499657.tif 000007
【０１０９】
の化合物、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上で定義されている通りである。
【０１１０】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉｄ）：
【化７】
0006499657.tif 000008
【０１１１】
の化合物、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）について上で定義されている通りである。
【０１１２】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉｅ）：
【化８】
0006499657.tif 000009
【０１１３】
の化合物、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）について上で定義されている通りである。
【０１１４】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、式（Ｉ）〜（Ｉｅ）の化合物であって、式中、Ｒ２は１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール（ｐｙｒｏｌｅ）、オキサゾール、チアゾール、フランもしくはチオフェンであり；より好ましくは、式中、Ｒ２は１、２もしくは３個のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール（ｐｙｒｏｌｅ）、オキサゾールもしくはチアゾールである化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１１５】
ある実施形態において、前記構成成分Ａは、以下よりなるリストから選択される化合物である：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルフォリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド  １−オキシド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルフォリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルフォリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルフォリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルフォリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルフォリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルフォリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルフォリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルフォリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルフォリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルフォリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド  トリフルオロアセテート；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【０１１６】
別の実施形態において、前記構成成分Ａは、以下よりなるリストから選択される化合物である：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【０１１７】
別の実施形態において、前記構成成分Ａは、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０１１８】
別の実施形態において、前記構成成分Ａは、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩である。
【０１１９】
化学名と描写されている化学構造との間に不一致がある場合、描写されている化学構造が与えられている化学名に優先する。
【０１２０】
理論またはメカニズムに拘束されるものではないが、本発明の化合物は、従来技術の化合物と比べて、驚くべきホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害活性ならびに化学的および構造的な安定性を呈示する。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、とりわけＲ１がＲ５およびＲ５’で置換されていてもよいアミノである結果としての化合物の塩基度に基づくものであると考えられる。さらに、Ｒ３およびＲ２を適切に選ぶことは、インビボでの活性を可能にするために適切なアイソフォームに対する必要な活性を提供する。
【０１２１】
上で列挙されている化合物の合成は、ＷＯ２００４／０２９０５５Ａ１として公開されている国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７およびＷＯ２００８／０７０１５０として公開されている国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５中に記載されており、これらは両方ともここにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１２２】
前記構成成分Ａは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時期に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であり得る。構成成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所導入、腹腔内経路または経鼻腔経路により投与され得る。
【０１２３】
従来技術中で、同様に上のリスト中で言及されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、異なる疾患、特にがんの処置または予防について開示されている。
【０１２４】
上で開示されているリストの特定の化合物は、組み合わせの構成成分Ａとして好ましく、最も好ましいのは、実験セクションの中で用いられた化合物である。
【０１２５】
本発明の組み合わせの相乗的な挙動は、本明細書中で、実施例セクションの中で化合物Ａとして具体的に開示されているＰＩ３Ｋ阻害剤の１つを使用して実証される。
【０１２６】
加えて、上で言及されている化合物Ａおよびラジウム−２２３の薬学的に許容される塩を含む本発明の組み合わせは、本発明の好ましい態様である。
【０１２７】
別の態様において、本発明の組み合わせは、上で言及されている化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の薬学的に許容される塩を含む。
【０１２８】
別の態様において、本発明の組み合わせは、上で言及されている化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびラジウム−２２３の二塩化塩を含む。
【０１２９】
本発明はまた、上記の構成成分Ａの実施形態の任意の組み合わせに関するものと理解される。
【０１３０】
組み合わせの構成成分Ｂ
構成成分Ｂは、アルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸（ｂｉｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２（４  ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンフル酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（ｄｉｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３  ヒドロキシ  ２  ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３  フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２  ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２  ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｉｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ  グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）もしくはチオシアン酸などとの酸付加塩であることができる。
【０１３２】
ラジウム−２２３の好ましく適した薬学的に許容される塩は、二塩化物（Ｒａ２２３Ｃｌ２）である。
【０１３３】
ラジウム−２２３を含む生理学的に許容される溶液の調製のための方法は、例としてＷＯ２０００／４０２７５（Ａ２）、ＷＯ２０１１／１３４６７１（Ａ１）およびＷＯ２０１１／１３４６７２（Ａ１）中に開示されている。
【０１３４】
ラジウム−２２３を含む生理学的に許容される溶液は、標的化放射性医薬品として固有の作用メカニズムを示す。これらは、天然の骨親和性核種であるラジウム−２２３に基づくアルファ線放射性治療的医薬品の新世代を代表する。
【０１３５】
好ましくは、静脈内注射用の、滅菌された細菌エンドトキシンを含まない塩化ラジウム−２２３（２２３ＲａＣｌ２）水溶液が用いられる。
【０１３６】
好ましくは、溶液は等張であり、緩衝生理食塩水で生理的ｐＨに緩衝されたクエン酸ナトリウムを含有する。
【０１３７】
塩化ラジウム−２２３注射のための好ましい投薬レジメンは、６回の注射からなるコースとして、５０ｋＢｑ／ｋｇ体重を４週間隔で与えることである。２５０ｋＢｑ／ｋｇ体重までの単回ラジウム−２２３用量は、フェーズＩの治験において評価された。この用量において観察された有害反応は、下痢および可逆的骨髄抑制（グレード３の好中球減少症である１症例（１／５）を包含する）であった。
【０１３８】
例として、二塩化ラジウム−２２３水溶液は、６ｍｌいっぱいの容量を含有する単回用量１０ｍｌバイアルで供給され得る。この製品のラジウム−２２３の放射性濃度は１，０００ｋＢｑ／ｍＬ（０．０３ｍＣｉ／ｍＬ）であり、これは基準日において０．５３ｎｇ／ｍＬのラジウムに相当する。活性部分は、二価のカチオン（２２３Ｒａ２＋）として存在するアルファ粒子放射性核種であるラジウム２２３（半減期は１１．４日である）である。ラジウム−２２３およびその娘核種からアルファ粒子として放射されるエネルギーの小部分は９５．３％であり、ベータ粒子として放射される小部分は３．６％であり、ガンマ線として放射される小部分は１．１％である。ラジウム−２２３およびその娘核種の完全崩壊に由来する放射線からの合わせたエネルギーは２８．２ＭｅＶである。
【０１３９】
ラジウム−２２３は、有資格者により緩徐なボーラス注射として静脈内投与されるものである。静脈内アクセスラインがラジウム−２２３の投与のために用いられるべきである。ラインは、ラジウム−２２３注射の前後に等張食塩水で洗い流さなければならない。
【０１４０】
ラジウム−２２３は、骨転移におけるもののような骨代謝回転が向上している領域を選択的に狙い、ヒドロキシアパタイトと錯体を形成することにより濃縮される。アルファ放射は、約９３％の総吸収放射線量に貢献している。高い直線エネルギーのアルファ粒子線は二本鎖ＤＮＡの破壊を誘導し、これは転移性がん細胞を含有する標的領域内に強力で局所的な細胞毒性効果をもたらす。アルファ粒子の短い飛程（１００マイクロメートル未満）は、隣接する健常組織、例えば骨髄などへの作用を最小化する。
【０１４１】
ある実施形態によると、本発明は、本明細書中で言及されている任意の構成成分Ａと本明細書中で言及されている任意の構成成分Ｂと、任意選択で本明細書中で言及されている任意の構成成分Ｃとの組み合わせに関する。
【０１４２】
１の実施形態において、組み合わせの構成成分Ａは実験セクションの中で用いられている化合物であり、構成成分Ｂは実験セクションの中で用いられている二塩化ラジウム−２２３（Ｒａ２２３Ｃｌ２）である。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書中の実施例セクションの中で言及されている構成成分Ａと構成成分Ｂと、任意選択で構成成分Ｃとの組み合わせに関する。
【０１４４】
さらに、本発明は：
構成成分Ａ：１または複数のＰＩ３Ｋ−キナーゼ阻害剤または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；
構成成分Ｂ：アルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の好適な薬学的に許容される塩またはその溶媒和物もしくは水和物；および、任意選択で
構成成分Ｃ：１または複数のさらなる薬剤；
の組み合わせを含むキットに関し、ここで任意の上述の組み合わせのいずれかにおける前記構成成分ＡおよびＢのいずれかまたは両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時期に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であってもよい。
【０１４５】
少なくとも１の薬剤である用語「構成成分Ｃ」は、有効な化合物それ自体、同様にその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体、同様にかかる有効な化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む任意の組成物または医薬製剤を包含する。かかる容易に利用可能な剤のリストはさらに下に提供される。
【０１４６】
構成成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所導入、腹腔内経路または経鼻腔経路により投与され得る。
【０１４７】
構成成分Ａは、静脈内、腹腔内に投与され、好ましくは経口投与される。
【０１４８】
構成成分Ｂは、好ましくは、静脈内経路により投与される。
【０１４９】
構成成分Ｃは、場合によって投与される。
【０１５０】
用語「薬学的に許容される」は、用語「生理学的に許容される」と同義で用いられる。
【０１５１】
構成成分Ａの用語「薬学的または生理学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性な無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。薬学的に許容される塩としては、塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を形成させることにより得られるもの、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としてはまた、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例としてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびコリン塩を形成するものが挙げられる。当業者は、特許請求の範囲に記載された化合物の酸付加塩は多数の公知の方法のいずれかを介して化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により調製され得ることをさらに認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知の方法を介して本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより調製される。
【０１５２】
本発明の構成成分Ａの代表的な塩としては、例えば、当該技術分野で周知の手段により無機または有機の酸または塩基から形成される慣用的な非毒性の塩および四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シンナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルホネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。
【０１５３】
塩基性塩としては、アルカリ金属塩、例えばカリウム塩およびナトリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルのハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など；ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートまたはジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート、長鎖のハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ベンジルおよびフェネチルの臭化物その他などのアラルキルのハロゲン化物といった剤を使用して四級化され得る。
【０１５４】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒と本発明の化合物との固体状態の錯体である。典型的な溶媒和物としては、限定されるものではないが、本発明の化合物とエタノールまたはメタノールとの錯体が挙げられる。水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物である。
【０１５５】
本発明の構成成分は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、バインダー、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらをより患者に許容されるようにすることが意図される色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて、打錠することができる。経口液体剤形における使用に適した賦形剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の材料がコーティングとしてまたはそうでなければ投薬量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
【０１５６】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。これらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上で言及されているものによって例証される。追加の賦形剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０１５７】
本発明の構成成分はまた、水中油型エマルションの形態であることができる。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であり得る。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、（２）天然に存在するホスファチド、例えばダイズおよびレシチンなど、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０１５８】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの中に、またはミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１または複数の着色剤；１または複数の香味剤；および１または複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
【０１５９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤化することができる。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含有し得る。
【０１６０】
本発明の構成成分はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内または腹腔内（ｉｎｔｅｒｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）に、好ましくは医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用投薬量の化合物として投与することができ、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の医薬アジュバントの添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
【０１６１】
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンのスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
【０１６２】
本発明の非経口組成物は、典型的に、約０．５重量％から約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤およびバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位における刺激を最小化するまたは取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲にある。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２もしくはそれより多い構成成分の混合物であることができる。
【０１６３】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【０１６４】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であることができる。かかる懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどであり得る分散剤または湿潤剤を用いて製剤化され得る。
【０１６５】
滅菌された注射用調合剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であることができる。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
【０１６６】
本発明の構成成分はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらの構成成分は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえに直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１６７】
本発明の方法において使用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知である（例として、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかるパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１６８】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０１６９】
本発明の構成成分を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要なことがある。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の心室系への薬物送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる１のかかる埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０１７０】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用的な薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適切な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を利用することができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０１７１】
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる通例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる：
酸性化剤（例としては、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、限定されるものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられる）
空気置換剤（例としては、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合物質（例としては、限定されるものではないが、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝剤（例としては、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）
輸送剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、限定されるものではないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられる）
キレート剤（例としては、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）
着色剤（例としては、限定されるものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられる）；
清澄剤（例としては、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられる）；
封入剤（例としては、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）
香味料（例としては、限定されるものではないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる）；
保水剤（例としては、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、限定されるものではないが、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、限定されるものではないが、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、限定されるものではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）
可塑剤（例としては、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、限定されるものではないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、限定されるものではないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁剤（例としては、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、限定されるものではないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接打錠賦形剤（例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤滑沢剤（例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例としては、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤光沢剤（例としては、限定されるものではないが、カルヌバ蝋（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）および白色蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、限定されるものではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、限定されるものではないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる）；ならびに
湿潤剤（例としては、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０１７２】
本発明による医薬組成物は、次のように例示することができる：
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作製することができ、必要な場合はｐＨが調整される。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈され、ＩＶ注入として約６０分かけて投与される。
【０１７３】
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調合剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入により１５〜６０分かけて投与される。
【０１７４】
筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ  カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースのハードガランチン（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルに各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０１７５】
ソフトゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
【０１７６】
錠剤：単位投薬量が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇの乳糖となるように、多数の錠剤が慣用的な手法により調製される。適切な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え（ｅｌｅｇａｎｃｅ）および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
【０１７７】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作製される固体経口剤形である。これらの単位は、薬の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
【０１７８】
商業的利用
構成成分Ａ
上で触れられている組み合わせによる式（Ａ）および（Ｉ）の化合物ならびにその立体異性体は、構成成分Ａである。組み合わせによる化合物は有益な医薬特性を持ち、この特性はこれらを商業的に利用可能にする。とりわけ、これらはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を阻害して細胞活性を呈する。これらは疾患（例として過剰に活性化したＰＩ３Ｋ／ＡＫＴに依存する疾患）の治療において商業的に適用可能であると期待される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常活性化はヒト腫瘍の初発および維持に向けた必須のステップであり、したがって、例えばＰＩ３Ｋ阻害剤でのその阻害はヒト腫瘍の処置のために妥当なアプローチであると理解される。最近の総説としては、Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ  ｅｔ  ａｌ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７，５５１−５５２６）を参照されたい。
【０１７９】
構成成分Ｂ
導入セクション中で論じられているメカニズムのため、構成成分Ｂは、腫瘍疾患、特に骨内に転移を発生しているものに対して効果を持つことが特に好適である。
【０１８０】
組み合わせ
本発明の組み合わせは、したがって、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が、例えば血液腫瘍および／またはその転移、固形腫瘍および／またはその転移、例として白血病、その多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、乳房腫瘍ならびにその骨転移、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍ならびにその骨転移、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科の腫瘍ならびにその骨転移、腎臓、膀胱および前立腺の腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移の治療または予防のために用いることができる。
【０１８１】
１の実施形態は、がん、とりわけ乳がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫、膵がんおよび／またはそれらの転移の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせの使用に関する。
【０１８２】
１の実施形態において、本発明は、とりわけ骨内に転移を形成することが知られているがん種についてのがん徴候の処置における使用のための、構成成分Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびアルカリ土類放射性核種ラジウム−２２３の薬学的に許容される塩である構成成分Ｂを含む組み合わせに関する。
【０１８３】
かかるがん種は、例として乳房、前立腺、肺、多発性骨髄腫、腎臓または甲状腺のがんである。
【０１８４】
別の実施形態は、乳がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、非小細胞肺がんおよび／またはそれらの転移の治療または予防のための医薬の調製のための本発明による組み合わせの使用であって、特に転移が骨転移である、前記使用に関する。
【０１８５】
１の実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせを投与することを含む、対象におけるがん、とりわけ乳がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫または膵がんの治療または予防の方法に関する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせを投与することを含む、対象におけるがん、とりわけ乳がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫または膵がんの治療または予防の方法に関する。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせを投与することを含む、対象におけるがん、とりわけ乳がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫もしくは膵がんおよび／またはそれらの転移の治療または予防の方法に関する。
【０１８８】
本発明の組み合わせの好ましい使用は、多発性骨髄腫、肺、乳房および前立腺のがん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）および骨転移の治療である。
【０１８９】
１の好ましい実施形態は、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）および骨転移の治療のための本発明の組み合わせの使用である。
【０１９０】
１の好ましい実施形態は、乳がんおよび骨転移の治療のための本発明の組み合わせの使用である。
【０１９１】
本発明との関連の中での、とりわけ「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連における用語「不適当な」は、本明細書中で用いられるとき、好ましくは正常よりも小さいまたは大きい応答であって、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
【０１９２】
本発明の組み合わせは、細胞増殖および／もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために利用され得る。
【０１９３】
本発明は、ヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に、障害を処置するために有効な、本発明のある量の構成成分Ａおよびある量の構成成分Ｂ、または薬学的に許容されるその塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを投与することを含む方法を包含する。
【０１９４】
過剰増殖性障害としては、限定されるものではないが、例として乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、同様に悪性新生物が挙げられる。本発明による化合物を使用して処置することができる悪性新生物の例としては、固形腫瘍および血液腫瘍が挙げられる。固形腫瘍としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢の神経系、結腸、肛門、内分泌線（例として甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、輸尿管、膣および外陰部の腫瘍を例として示すことができる。悪性新生物としては、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍が例として示される遺伝性のがんが挙げられる。加えて、悪性新生物としては、前記臓器における原発性腫瘍および遠位臓器における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）が挙げられる。血液腫瘍としては、侵攻型および緩慢型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を例として示すことができる。骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群および原発部位が未知のがん、同様にＡＩＤＳ関連悪性腫瘍もまた包含される。
【０１９５】
乳がんの例としては、限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌、とりわけ骨転移を有するものが挙げられる。
【０１９６】
呼吸器のがんの例としては、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０１９７】
脳のがんの例としては、限定されるものではないが、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられる。
【０１９８】
男性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、同様に子宮の肉腫が挙げられる。
【０１９９】
消化管の腫瘍としては、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが挙げられる。
【０２００】
尿路の腫瘍としては、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられる。
【０２０１】
眼のがんとしては、限定されるものではないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０２０２】
肝臓がんの例としては、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。
【０２０３】
皮膚がんとしては、限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが挙げられる。
【０２０４】
頭頸部がんとしては、限定されるものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭のがん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞が挙げられる。リンパ腫としては、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０２０５】
肉腫としては、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる。
【０２０６】
白血病としては、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【０２０７】
これらの障害はヒトにおいて良く性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
【０２０８】
本書類の全体を通して述べられている用語「治療する」または「治療」は、慣用的に用いられ、例えば癌腫などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とした対象の管理またはケアである。
【０２０９】
本発明の組み合わせはまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連した障害および疾患を治療するために用いられ得る。
【０２１０】
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外因性の血管成長に関連している。これらとしては、例として、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照されたい］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、がん性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としてのがんの拡散を促す。したがって、本発明の組み合わせは、例として、血管形成を阻害するおよび／または低減させることにより；内皮細胞増殖または血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死すなわちアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの処置および／または防止に利用することができる。
【０２１１】
用量および投与
構成成分Ａ
過剰増殖性障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定されている病状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの病状を処置するために用いられる公知の医薬の結果との比較により、各々の所望の適応症の処置のための本発明の化合物の有効投薬量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの１の処置において投与されることになる活性成分の量は、使用される特定の構成成分および投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される病状の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
【０２１２】
投与されることになる活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。臨床的に有用な化合物投薬スケジュールは、１日に１から３回の投薬から４週毎に１回の投薬の範囲にある。加えて、患者が一定期間薬物を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位投薬量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの活性成分を含有し得るものであり、１日あたり１もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を包含する注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日投薬量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２１３】
構成成分Ｂ
ラジウム−２２３注射のための好ましい投薬レジメンは、６回の注射からなるコースとして、５０ｋＢｑ／ｋｇ体重を４週間隔で与えることである。２５０ｋＢｑ／ｋｇ体重までの単回ラジウム−２２３用量は、フェーズＩの治験において評価された。この用量において観察された有害反応は、下痢および可逆的骨髄抑制（グレード３の好中球減少症である１症例（１／５）を包含する）であった。
【０２１４】
例として、二塩化ラジウム−２２３水溶液は、６ｍｌいっぱいの容量を含有する単回用量１０ｍｌバイアルで供給され得る。この製品のラジウム−２２３の放射性濃度は１，０００ｋＢｑ／ｍＬ（０．０３ｍＣｉ／ｍＬ）であり、これは基準日において０．５３ｎｇ／ｍＬのラジウムに相当する。
【０２１５】
ラジウム−２２３は、有資格者により緩徐なボーラス注射として静脈内投与されるものである。静脈内アクセスラインがラジウム−２２３の投与のために用いられるべきである。ラインは、ラジウム−２２３注射の前後に等張食塩水で洗い流さなければならない。
【０２１６】
もちろん、各患者のための具体的な初期および継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される病状の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物組み合わせなどに応じて変わる。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の処置様式および投薬回数は、当業者により慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【０２１７】
本発明の組み合わせ
本発明の組み合わせは、特に腫瘍成長の前処置を伴うまたは伴わない全ての兆候およびステージの固形腫瘍における、より特には骨内に拡散している腫瘍型における、とりわけ腫瘍成長および転移の治療および防止すなわち予防において用いることができる。
【０２１８】
特定の薬理学的または医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
【０２１９】
本発明の構成成分Ａおよび構成成分Ｂの組み合わせは、単独の薬剤として、または結果として得られる構成成分Ａ、ＢおよびＣの組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１もしくは複数のさらなる薬剤Ｃと組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の構成成分ＡおよびＢの組み合わせは、構成成分Ｃ、すなわち１または複数のさらなる薬剤、例えば公知の抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫制御剤、利尿剤、抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｍｉｃ）、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤など、同様にこれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０２２０】
構成成分Ｃは、１または複数の薬剤、例えば１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ  １１４３２６９、ＢＡＹ  １０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン  ジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロムボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパル���ーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンなど、またはこれらの組み合わせであることができる。
【０２２１】
あるいは、前記構成成分Ｃは、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツマザブ（ｔｒａｓｔｕｍａｚａｂ）、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニルウレア薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチンまたはセクレチン誘導体から選択される１または複数のさらなる薬剤であることができる。
【０２２２】
本発明の構成成分ＡおよびＢの組み合わせに構成成分Ｃとして加えることができる任意選択の抗過剰増殖剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書中に組み込まれる１１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１９９６）中のがん化学治療投薬レジメンに収載されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどが挙げられる。
【０２２３】
本発明の構成成分ＡおよびＢの組み合わせと共に構成成分Ｃとして用いるのに適した他の抗過剰増殖剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書中に組み込まれるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌにより出版、１２２５〜１２８７ページ（１９９６）中で新生物性疾患の処置において用いられることが認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル（構成成分Ｂそれ自体がパクリタキセルでないとき）、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンなどが挙げられる。
【０２２４】
本発明の構成成分ＡおよびＢの組み合わせと共に構成成分Ｃとして用いるのに適した他の抗過剰増殖剤としては、限定されるものではないが、他の抗がん剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンなどが挙げられる。
【０２２５】
一般に、本発明の構成成分ＡおよびＢの組み合わせとの組み合わせにおける構成成分Ｃとしての細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍および／もしくは転移の成長の低減においてより良好な効力を生じさせるか、もしくは腫瘍および／もしくは転移を消失させさえすること、
（２）投与される化学治療剤の量がより少ない投与を提供すること、
（３）単剤化学治療およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好に耐容される化学治療処置を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん種の処置を提供すること、
（５）処置された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
（６）標準的な化学治療処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
（８）より長い腫瘍進行の時間を提供すること、ならびに／または
（９）他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に効力および耐容性の結果を生じさせること。
【実施例】
【０２２６】
実験セクション
本発明の構成成分ＡおよびＢの組み合わせの相乗効果を実証する実施例
構成成分Ａ：
この実験セクションおよび図中で、用語「化合物Ａ」は、構成成分Ａの例であって、本明細書中に示されているＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１の実施例１３の化合物であり：これは、構造：
【化９】
0006499657.tif 000010
【０２２７】
の２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
【０２２８】
この実験セクションおよび図中で、用語「化合物Ａ’」は、構造：
【化１０】
0006499657.tif 000011
【０２２９】
の２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルフォリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩またはその溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を指す。
【０２３０】
化合物Ａ’の合成は、欧州特許出願番号ＥＰ１１１６１１１１．７中に、およびＷＯ２０１２／１３６５５３の下で公開されているＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００中に記載されており、これらは両方ともここにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【０２３１】
構成成分Ｂ：
この実験セクションおよび図中で、用語「化合物Ｂ」または「アルファラディン」は二塩化ラジウム−２２３を指し、その合成はＷＯ２０００／０４０２７５中に開示されており、これはその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【０２３２】
本発明の化合物Ａ’および化合物Ｂの組み合わせの相乗効果を実証する実施例
ＭＣＦ−７および４Ｔ１乳がん細胞ならびにＰＣ−３およびＬＮＣａＰ前立腺がん細胞におけるＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａ’および化合物Ｂの効果を、単剤としておよび組み合わせにおいてインビトロで調べた。効果は、細胞増殖およびアポトーシスを測定することにより調査した。化合物Ｂおよび基準阻害剤のドキソルビシンを０日目に加えた。ＰＩ３Ｋ阻害剤を−１日目（アルファラディン添加の２４時間前）および４日目に加えた。次の２つの濃度の阻害剤および２つの濃度のラジウム２２３を４連で試験した：
【表１】
0006499657.tif 000012
【０２３３】
細胞増殖に対する効果はＷＳＴ−１ベースの増殖アッセイを用いて調査し、アポトーシスに対する効果は並列のプレート中でカスパーゼ３／７活性を測定することにより調査した。測定は４つの異なる時点、１、２、３および５日目に実施した。カスパーゼ活性は、並列プレート中のＷＳＴ−１アッセイで得られた細胞数に正規化した。
【０２３４】
基準化合物のドキソルビシンは全ての試験された細胞株；ＭＣＦ−７、４Ｔ１、ＰＣ−３およびＬＮＣａＰにおいて増殖を阻害し、このことはアッセイが成功裏に実施され、得られた結果が信頼できることを説明している。
【０２３５】
図の説明
化合物Ａ’は、上で言及されているＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【表２】
0006499657.tif 000013
【０２３６】
図１／４
１〜５日目におけるＭＣＦ−７細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果ならびに２日目におけるアポトーシス誘導。
【０２３７】
（Ａ）結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。（Ｂ）結果は、カスパーゼ３／７／ＷＳＴ−１値（平均値）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝５０ｎＭおよびＤ２＝５００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）の結果をベースライン群と比較した。（Ｂ）２日目におけるＭＣＦ−７細胞のカスパーゼ３／７活性に対するＰＩ３Ｋ阻害剤の化合物Ａ’およびラジウム２２３の効果。結果は、カスパーゼ３／７／ＷＳＴ−１値（平均値＋標準誤差）として示される。対照群（Ｃ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤群（Ｄ１およびＤ２）またはラジウム２２３群（ａＤ１およびａＤ２）、ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【０２３８】
図２／４
１〜５日目における４Ｔ１乳房腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果。
【０２３９】
結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝１００ｎＭおよびＤ２＝１０００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【０２４０】
図３／４
１〜５日目におけるＰＣ３前立腺腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果。
【０２４１】
結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝５０ｎＭおよびＤ２＝５００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【０２４２】
図４／４
１〜５日目におけるＬＮＣａＰ前立腺腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａ’および化合物Ｂの効果ならびに２日目におけるアポトーシス誘導。
【０２４３】
（Ａ）結果は、ＷＳＴ−１増殖アッセイにおいて測定された吸光度（４５０ｎｍ）（平均値）として示される。（Ｂ）結果は、カスパーゼ３／７／ＷＳＴ−１値（平均値＋標準誤差）として示される。対照群ドキソルビシン（Ｃ）、化合物Ａ’群（Ｄ１＝１００ｎＭおよびＤ２＝１０００ｎＭ）ならびに化合物Ｂ群（ａＤ１＝１６００Ｂｑ／ｍｌおよびａＤ２＝８００Ｂｑ／ｍｌ）ならびに対応する組み合わせ群（Ｄ１＋ａＤ１、Ｄ１＋ａＤ２、Ｄ２＋ａＤ１およびＤ２＋ａＤ２）の結果が描写される。
【０２４４】
結論：
ＥＲ＋および活性化ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する乳がん細胞株であるＭＣＦ７において、化合物Ｂはわずかな腫瘍細胞増殖阻害のみを示した一方、化合物Ａ’は強力な抗増殖活性を示した。化合物Ａ’および化合物Ｂの組み合わせは抗増殖効果をさらに増強した。化合物Ｂの単剤治療は腫瘍細胞死を誘導することができなかった一方、化合物Ａ’は高用量においてのみアポトーシスを誘導することができ、腫瘍殺傷効果は化合物Ｂとの組み合わせによりさらに増強された。
【０２４５】
トリプルネガティブの転移性乳がん細胞株である４Ｔ１において、化合物Ｂおよび化合物Ａ’はより低い（１００ｎＭ）用量において中程度の腫瘍細胞増殖阻害のみを示した一方、化合物Ｂはより高い用量において強い抗増殖効果を示した。化合物Ａ’および化合物Ｂの組み合わせは相乗効果を示した。
【０２４６】
機能喪失した腫瘍抑制因子ＰＴＥＮを有するＡＲ陰性ＣＲＰＣ細胞株であるＰＣ３において、化合物Ｂは中程度の腫瘍細胞増殖阻害を示し、化合物Ａ’を使用するとより良好な抗増殖（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｃｔｉｖｅ）活性が観察された。全ての組み合わせ群は、対応する単剤治療群と比較して相乗効果を示した。
【０２４７】
機能喪失した腫瘍抑制因子ＰＴＥＮを有するＡＲ陽性ＣＲＰＣ細胞株であるＬＮＣａＰにおいて、化合物Ｂは高用量（１６００Ｂｑ／ｍＬ）において有効であり、化合物Ａ’は強い抗増殖効果を示した。化合物Ａ’および化合物Ｂの組み合わせは低用量（１００ｎＭおよび８００Ｂｑ／ｍＬ）において相乗的な抗増殖効果を示した。化合物Ａ’の強力な単剤活性のため、高用量組み合わせ群において相乗的な抗増殖効果を実証することはできなかったが、カスパーゼ３／７アポトーシスアッセイの中で両用量群において強い相乗作用が観察された。
【０２４８】
まとめると、化合物Ａ’および化合物Ｂの組み合わせは試験された４つの乳房および前立腺の腫瘍細胞株の全てにおいて直接的かつ相乗的な抗腫瘍活性を実証し、ホルモン受容体陽性ＭＣＦ７（ＥＲ＋）乳がん細胞株およびＬＮＣａＰ（ＡＲ＋）前立腺腫瘍細胞株において腫瘍細胞死の相乗的誘導もまた観察された。
【０２４９】
要約すると、本発明者らのデータは、腫瘍細胞増殖および生存の阻害におけるＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａ’および化合物Ｂの相乗効果を指し示し、乳がんおよび前立腺がんならびにそれらの骨転移を包含するがんの処置のためのこの有望な併用治療のさらなる臨床的評価を是認する。
【０２５０】
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１０．  Ｔｒａｎ，Ｈ．；Ｂｒｕｎｅｔ，Ａ．；Ｇｒｅｎｉｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｄａｔｔａ，Ｓ．Ｒ．；Ｆｏｒｎａｃｅ，Ａ．Ｊ．，Ｊｒ．；ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．；Ｃｈｉａｎｇ，Ｌ．Ｗ．；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ＦＯＸＯ３ａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｇａｄｄ４５  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９６，５３０−５３４．
１１．  Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｅ．；Ｆｕｋｕｈａｒａ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．；Ｈａｎａｄａ，Ｓ．−Ｉ．；Ｋｏｚｕｔｓｕｍｉ，Ｒ．；Ｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｋ．；Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．  Ａｋｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｙｔ１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｍｅｉｏｔｉｃ  Ｇ２／Ｍ−ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．  Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２，４，１１１−１１６．
１２．  Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｒ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ｍ．  Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｍＴＯＲＣ２  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．  Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２００９，２，ｐｅ２７．
１３．  Ｙａｎｇ，Ｑ．；Ｇｕａｎ，Ｋ．−Ｌ．  Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００７，１７，６６６−６８１．
１４．  Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．；Ｇｕｅｒｔｉｎ，Ｄ．Ａ．；Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ／ＰＫＢ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ  Ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，３０７，１０９８−１１０１．
１５．  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｆｉｎｄｌａｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｇｒａｙ，Ａ．；Ｔｏｌｋａｃｈｅｖａ，Ｔ．；Ｗｉｇｆｉｅｌｄ，Ｓ．；Ｒｅｂｈｏｌｚ，Ｈ．；Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｊ．；Ｌｅｓｌｉｅ，Ｎ．Ｒ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｓ．；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｐ．Ｒ．；Ｇｏｕｔ，Ｉ．；Ｄｏｗｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．；Ｌａｍｂ，Ｒ．Ｆ．  Ｔｈｅ  ＴＳＣ１−２  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｖｉａ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＳ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４，１６６，２１３−２２３．
１６．  Ｂａｒｏｎｅ，Ｉ．；Ｃｕｉ，Ｙ．；Ｈｅｒｙｎｋ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｏｒｏｎａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｃ．；Ｓｅｌｅｖｅｒ，Ｊ．；Ｂｅｙｅｒ，Ａ．；Ａｎｄｏ，Ｓ．；Ｆｕｑｕａ，Ｓ．Ａ．Ｗ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋ３０３Ｒ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎ  ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｖｉａ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，６９，４７２４−４７３２．
１７．  Ｊｏｚｗｉａｋ，Ｊ．；Ｊｏｚｗｉａｋ，Ｓ．；Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ，Ｐ．  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００８，９，７３−７９．
１８．  Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｒ．；Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．；Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．  Ｔｈｅ  ｎｕｔｓ  ａｎｄ  ｂｏｌｔｓ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，９−２２．
１９．  Ｖａｓｕｄｅｖａｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｂａｒｂｉｅ，Ｄ．Ａ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｂｉｎｏｖｓｋｙ，Ｒ．；ＭｃＮｅａｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｂ．Ｔ．；Ｔｓｅｎｇ，Ｈ．；Ｐｏｃｈａｎａｒｄ，Ｐ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．；Ｄｕｎｎ，Ｉ．Ｆ．；Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．Ｃ．；Ｓａｎｄｙ，Ｐ．；Ｈｏｅｒｓｃｈ，Ｓ．；Ｓｈｅｎｇ，Ｑ．；Ｇｕｐｔａ，Ｐ．Ｂ．；Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．Ｓ．；Ｒｅｉｌｉｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｉｌｖｅｒ，Ｓ．；Ｌｕ，Ｙ．；Ｓｔｅｍｋｅ−Ｈａｌｅ，Ｋ．；Ｄｕｔｔａ，Ｂ．；Ｊｏｙ，Ｃ．；Ｓａｈｉｎ，Ａ．Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｎｇｕｌｏ，Ａ．Ｍ．；Ｌｌｕｃｈ，Ａ．；Ｒａｍｅｈ，Ｌ．Ｅ．；Ｊａｃｋｓ，Ｔ．；Ｒｏｏｔ，Ｄ．Ｅ．；Ｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｓ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｂ．；Ｈａｈｎ，Ｗ．Ｃ．；Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｗ．Ｒ．；Ｇａｒｒａｗａｙ，Ｌ．Ａ．  ＡＫＴ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９，１６，２１−３２．
２０．  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．；Ｇｕｉｌｌｅｒｍｅｔ−Ｇｕｉｂｅｒｔ，Ｊ．；Ｇｒａｕｐｅｒａ，Ｍ．；Ｂｉｌａｎｇｅｓ，Ｂ．  Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，３２９−３４１．
２１．  Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．；Ｊｉａ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｇｊｏｅｒｕｐ，Ｏ．Ｖ．；Ｍｉｋａｍｉ，Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．  Ｔｈｅ  ｐ１１０ａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，１６２９６−１６３００．
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３１．  Ｌｉｕ，Ｐ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００９，８，６２７−６４４．
３２．  Ｂｙｕｎ，Ｄ．−Ｓ．；Ｃｈｏ，Ｋ．；Ｒｙｕ，Ｂ．−Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｍ．−Ｇ．；Ｐａｒｋ，Ｊ．−Ｉ．；Ｃｈａｅ，Ｋ．−Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｊ．；Ｃｈｉ，Ｓ．−Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，１０４，３１８−３２７．
３３．  Ｏｋｉ，Ｅ．；Ｋａｋｅｊｉ，Ｙ．；Ｂａｂａ，Ｈ．；Ｔｏｋｕｎａｇａ，Ｅ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｕｅｄａ，Ｎ．；Ｆｕｔａｔｓｕｇｉ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｉｋｅｂｅ，Ｍ．；Ｍａｅｈａｒａ，Ｙ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｏｆ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００６，２１，８１４−８１８．
３４．  Ｌｉ，Ｙ．−Ｌ．；Ｔｉａｎ，Ｚ．；Ｗｕ，Ｄ．−Ｙ．；Ｆｕ，Ｂ．−Ｙ．；Ｘｉｎ，Ｙ．  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｏｎ  １０ｑ２３．３  ａｎｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ  ＰＴＥＮ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，１１，２８５−２８８．
３５．  Ｍａｒｑｕｅｓ，Ｍ．；Ｋｕｍａｒ，Ａ．；Ｐｏｖｅｄａ，Ａ．Ｍ．；Ｚｕｌｕａｇａ，Ｓ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｃ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．；Ｐａｓｅｒｏ，Ｐ．；Ｃａｒｒｅｒａ，Ａ．Ｃ．  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂｅｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００９，１０６，７５２５−７５３０．
３６．  Ｓｕｊｏｂｅｒｔ，Ｐ．；Ｂａｒｄｅｔ，Ｖ．；Ｃｏｒｎｉｌｌｅｔ−Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｐ．；Ｈａｙｆｌｉｃｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｐｒｉｅ，Ｎ．；Ｖｅｒｄｉｅｒ，Ｆ．；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｏ．；Ｐｅｓｃｅ，Ｆ．；Ｉｆｒａｈ，Ｎ．；Ｈｕｎａｕｌｔ−Ｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．；Ｂｅｒｔｈｏｕ，Ｃ．；Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｂ．；Ｊｏｕｒｄａｎ，Ｅ．；Ａｕｄｈｕｙ，Ｂ．；Ｓｏｌａｒｙ，Ｅ．；Ｗｉｔｚ，Ｂ．；Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｉｍｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．；Ｌａｍｙ，Ｔ．；Ｌｉｏｕｒｅ，Ｂ．；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｙ．；Ｄｒｅｙｆｕｓ，Ｆ．；Ｍａｙｅｕｘ，Ｐ．；Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｃ．；Ｂｏｕｓｃａｒｙ，Ｄ．  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００５，１０６，１０６３−１０６６．
３７．  Ｂｒｕｌａｎｄ  Ｏ．Ｓ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｄ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ−ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｅｒ  ２２３Ｒａ：ａｄｊｕｖａｎｔ  ｏｒ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ？，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；１２：６２５０ｓ−７ｓ．
３８．  Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｇ．，Ｂｒｅｉｓｔｏｌ  Ｋ．，Ｂｒｕｌａｎｄ  Ｏ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｆｒｏｍ  ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ，ａｌｐｈａ−ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  （２２３）Ｒａ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｍｏｄｅｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；６２：３１２０−３１２５；Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｇ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｄ．Ｒ．，Ｒｏｅｓｋｅ  Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｏｓｓｅｏｕｓ  ｓｉｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ２２３Ｒａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ｅｍｉｔｔｅｒ  ８９Ｓｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２００３；４４：２５２−５９）．
３９．  Ｌｅｗｉｎｇｔｏｎ  Ｖ．Ｊ．，Ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２００５；４６（ｓｕｐｐｌ  １）：３８Ｓ−４７Ｓ；Ｌｉｅｐｅ  Ｋ．，Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ，ａ  ２２３Ｒａ−ｂａｓｅｄ  ａｌｐｈａ−ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９；１０：１３４６−５８；ＭｃＤｅｖｉｔｔ  Ｍ．Ｒ．，Ｓｇｏｕｒｏｓ  Ｇ．，Ｆｉｎｎ  Ｒ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｎｕｃｌｉｄｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９８；２５：１３４１−５１．
４０．  Ｋｅｒｒ  Ｃ．，（２２３）Ｒａ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｓｐａｒｅｓ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；３：４５３；Ｌｉ  Ｙ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｐ．Ｊ．，Ａｌｌｅｎ  Ｂ．Ｊ．，Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｌｐｈａ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００４；４：４５９−６８．
４１．  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｌａｒｓｅｎ  Ｒ．Ｈ．，Ｆｏｓｓａ  Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｉｒｓｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；１１：４４５１−５９；Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｆｒａｎｚｅｎ  Ｌ．，Ｐａｒｋｅｒ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ，ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００７；８：５８７−９４．
４２．  Ｐａｒｋｅｒ  Ｃ．，Ｐａｓｃｏｅ  Ｓ．，Ｃｈｏｄａｃｋｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｄｏｓｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒａ−２２３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．２０１２；Ｓｅｐ  １３．ｐｉｉ：Ｓ０３０２−２８３８（１２）０１０３１−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１２．０９．００８．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］；
４３．  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｓｔｒａｎｇ  Ｐ．，Ａｋｓｎｅｓ  Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２；４８：６７８−８６．
４４．  Ｇａｒｒｅｔ  Ｒ．  Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．７２，３４３３−３４３５（１９９３）  Ｂｏｎｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ；Ｎｉｅｌｓｅｎ，ＯＳ，Ｍｕｎｒｏ  ＡＪ，Ｔａｎｎｏｃｋ  ＩＦ．  Ｊ  Ｃ  ｌｉｎ  Ｏｎｅａｌ  ９，５０９−５  ２４（１９９１）．
４５．  Ｋａｎｉｓ  ＪＡ．  Ｂｏｎｅ  １７，１０１ｓ−  １０５ｓ（１９９５），Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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