(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器であって、
前記親水性高分子は、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリアクリルニトリル及びポリメチルメタクリレートからなる群から選択され、
前記中空糸膜は、中空糸膜内表面１ｍ2あたり１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下の脂溶性ビタミンを含み、
前記中空糸膜１．５ｍ2あたりに換算したβ２−ミクログロブリンクリアランスが５ｍＬ／ｍｉｎ以上９０ｍＬ／ｍｉｎ以下である、中空糸膜型血液浄化器。
【請求項２】
前記中空糸膜が親水性高分子のみからなる、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項３】
前記親水性高分子がエチレンビニルアルコール共重合体である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項４】
前記親水性高分子がセルローストリアセテートである、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項５】
親水性高分子を含有する中空糸膜に脂溶性ビタミンのアセトン溶液を通液することにより、前記中空糸膜に脂溶性ビタミンを付着させる工程を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型血液浄化器及び中空糸膜型血液浄化器の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、人工腎臓及び血漿分離器等の血液浄化器に使用される、透析膜及び血漿成分分離膜等として、セルロース、セルロースアセテート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート及びポリアクリロニトリル等の合成高分子膜が利用されている。合成高分子膜は、血液浄化器の高性能化の指向をうけ、汎用膜として広く用いられている。
一方、高齢化した透析患者や血液透析治療の初期導入者における血液中の尿毒素や老廃物の緩やかな除去においては、また、ポリスルホン系高分子膜に対してアレルギー反応を示す患者においては、親水性高分子膜が利用されている。
【０００３】
しかし、親水性高分子膜の血液浄化器においては、血小板の活性化等の有害な事象がまれに発生することが知られている。
また、近年では血液中の尿毒素や老廃物の除去だけでなく、透析患者において顕在化する酸化ストレスを緩和する目的で、透析膜及び血漿成分分離膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復させる試みがなされている。
【０００４】
特許文献１には、親水性高分子膜の有害な事象を解消すると共に、血液透析時に産生する活性酸素を消去する方法として、脂溶性ビタミンを含ませた血液浄化用中空糸膜が提案されている。
また、特許文献２及び３には、親水性高分子膜の細孔を維持し、性能を低下させない紡糸技術が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１３−９４５２５号公報
【特許文献２】特開２００１−２８６７４０号公報
【特許文献３】特開２０１１−４１８３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に開示される血液浄化用中空糸膜は、中空糸膜内に脂溶性ビタミンを練り混んだ中空糸膜であり、脂溶性ビタミンが膜中に多く存在している。その結果、中空糸膜の可塑性が強まると共に、中空糸膜の強度が低下し、ひいては中空糸膜型血液浄化器とした場合にリークを引き起こす可能性があることが分かった。
また、特許文献１〜３に開示される親水性高分子膜による中空糸膜型血液浄化器では、血小板の活性化の抑制、中分子量物質の十分な除去性能及び酸化ストレスの解消を同時に達成するに至っていない。
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、血小板の活性化の抑制、中分子量物質の十分な除去性能及び酸化ストレスの解消を同時に達成し得る親水性高分子膜による中空糸膜型血液浄化器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定量の脂溶性ビタミンを含有すると共に、特定量のβ２−ミクログロブリンクリアランスを示す中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器とすることにより、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、中空糸膜内表面１ｍ2あたり１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下の脂溶性ビタミンを含み、
前記中空糸膜１．５ｍ2あたりに換算したβ２−ミクログロブリンクリアランスが５ｍＬ／ｍｉｎ以上９０ｍＬ／ｍｉｎ以下である、中空糸膜型血液浄化器。
（２）前記親水性高分子がエチレンビニルアルコール共重合体である、（１）に記載の中空糸膜型血液浄化器。
（３）前記親水性高分子がセルローストリアセテートである、（１）に記載の中空糸膜型血液浄化器。
（４）親水性高分子を含有する中空糸膜に脂溶性ビタミンのアセトン溶液を通液することにより、前記中空糸膜に脂溶性ビタミンを付着させる工程を含む、（１）〜（３）のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明において、血小板の活性化の抑制、中分子量物質の十分な除去性能及び酸化ストレスの解消を同時に達成し得る親水性高分子膜による中空糸膜型血液浄化器を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】典型的な中空糸膜型血液浄化器を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という）について、詳細に説明する。本発明は以下の本実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。
【００１３】
＜中空糸膜型血液浄化器＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器である。
本実施形態において、「血液浄化器」とは、血液透析器、血液濾過透析器、血液濾過器及び持続式血液濾過（透析）器等の血液体外循環治療のために使用される、血液を浄化する機器を意味する。
血液浄化器は、血液浄化器を構成する容器内に中空糸膜を内蔵し、当該中空糸膜は、親水性高分子を含む。
【００１４】
＜中空糸膜＞
中空糸膜の内径は、１００μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。
中空糸膜の内径が１００μｍ以上であることにより、中空糸膜中空部を流れる血液等の被処理液の圧力損失を比較的小さく維持し、例えば血液を流した時、溶血するのを防ぐことができる。中空糸膜の内径は１３０μｍ以上であることがより好ましく、１５０μｍ以上であることがさらに好ましい。
中空糸膜の内径が３００μｍ以下であることにより、中空糸膜中空部を流れる血液の剪断速度をある程度大きくし、濾過に伴いタンパク質等が膜の内面に堆積するのを防止することができる。中空糸膜の内径は２８０μｍ以下であることがより好ましく、２６０μｍ以下であることがさらに好ましい。
中空糸膜の膜厚は、１０μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、可紡性や血液浄化器の組立て性向上の観点から、１０μｍ以上５０μｍ以下であることがより好ましい。
中空糸膜の膜構造は、均質構造であることが好ましい。膜構造が均質構造であるとは、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）で膜断面を１０００倍程度で観察した際に、支持層、スキン層及び孔径分布等の膜構造に不均一性が観察されないことを意味し、具体的には、ボイドやピンホール等の不均一性が観察されないことを意味する。
本実施形態において、内径及び膜厚は、実施例に記載の方法により求めることができる。
【００１５】
＜親水性高分子＞
本実施形態において、「親水性高分子」は、水に溶解するか、水に親和性を示す合成又は天然高分子を意味する。
親水性高分子としては、合成高分子が好ましく、合成高分子としては、例えば、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリアクリルニトリル及びポリメチルメタクリレート等が挙げられる。
【００１６】
本実施形態において、中空糸膜は脂溶性ビタミンを含むが、脂溶性ビタミンの光に対する不安定さが問題となる場合がある。保管管理が徹底されていない国へ製品が出荷された場合、脂溶性ビタミンが光による分解を引き起こし、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用及び血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用効果を少なからず低減させている可能性がある。解決策としては保管環境を改善することが考えられるが、全ての施設を改善することは容易ではない。また、遮光性のある滅菌袋に血液浄化装置を入れることで脂溶性ビタミンの光分解を回避することができるが、製品部材のコストを増加させてしまう。
本実施形態においては、中空糸膜が、脂溶性ビタミンと同じ領域に吸収波長を有する親水性高分子を含むことにより、脂溶性ビタミンの光劣化を抑制することができる。
中でも、生産性の観点から、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート及びエチレンビニルアルコール共重合体が好ましく、脂溶性ビタミンの光劣化抑制効果が高く、紡糸の安定性の観点から、セルローストリアセテート及びエチレンビニルアルコール共重合体がより好ましい。
【００１７】
＜脂溶性ビタミン＞
本実施形態において、中空糸膜は、中空糸膜内表面１ｍ2あたり１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下の脂溶性ビタミンを含む。
本実施形態において、脂溶性ビタミンとして、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫ等が挙げられる。
中では、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、ビタミンＥが好ましい。
ビタミンＥとしては、例えば、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール及びトコトリエノール等が挙げられる。
中では、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用に優れており、酸化ストレスを抑制する効果が高いため、α−トコフェロールが好ましい。
抗酸化性や膜面積の親和性の向上等を目的に改良された、リポイルビタミンＥやＤＨＬ−ＶＥ−Ｚｎ等の脂溶性ビタミン誘導体であってもよい。
脂溶性ビタミンは、１種で用いてもよく、２種以上の混合物として用いてもよい。
【００１８】
＜中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量＞
本実施形態において、中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量は、膜面積換算、つまり中空糸膜内表面１ｍ2あたり１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下であり、１０ｍｇ以上２５０ｍｇ以下であることが好ましく、１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下であることがより好ましい。
中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量が中空糸膜内表面１ｍ2あたり１０ｍｇ以上であることにより、脂溶性ビタミンによる血小板の活性化低減効果を発揮させることができ、中空糸膜内表面１ｍ2あたり３００ｍｇ以下であることにより、血液適合性や透水性に優れる中空糸膜とすることができる。
本実施形態において、「中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量」とは、中空糸膜の内部及び／又は表面に付着、吸着又は被覆した脂溶性ビタミンの含有量をいい、「中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの含有量」は、中空糸膜内表面１ｍ2あたりの含有量として、例えば、中空糸膜を破壊及び溶解せずに溶媒によって抽出される脂溶性ビタミンの含有量によって定量することができる。
【００１９】
中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの含有量の測定方法の一例を説明する。
中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。続いて精秤した乾燥後の中空糸膜に脂溶性ビタミンを溶解する界面活性剤溶液、例えば、１質量％のポリエチレングリコール−ｔ−オクチルフェニルエーテル水溶液を加え、撹拌・抽出を行う。中空糸膜の膜面積は重量から算出する。定量操作は、例えば液体クロマトグラフ法により行うことができる。脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の脂溶性ビタミンの濃度を測定し、次いで、中空糸膜内表面１ｍ2あたりの含有量として、中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの含有量を算出する。
液体クロマトグラフ法は、例えば、実施例に記載の方法により実施することができる。
【００２０】
＜β２−ミクログロブリンクリアランス＞
本実施形態において、中空糸膜１．５ｍ2あたりに換算したβ２−ミクログロブリンクリアランスが５ｍＬ／ｍｉｎ以上９０ｍＬ／ｍｉｎ以下である、
β２−ミクログロブリンクリアランスは、５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることにより中空糸膜型血液浄化器として機能し、９０ｍＬ／ｍｉｎ以下であることにより血液浄化器の性能が高いことを示し、患者にとって必要な栄養素が過剰に流出することを防止することができる。
β２−ミクログロブリンクリアランスは、５ｍＬ／ｍｉｎ以上７５ｍＬ／ｍｉｎ以下であることが好ましく、高齢者や初期導入患者に対してマイルドな透析を考慮した場合には、５ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍｌ／ｍｉｎ以下であることがより好ましい。
【００２１】
本実施形態において、β２−ミクログロブリンクリアランスは、ダイアライザー性能評価基準（佐藤威他：各種血液浄化法の機能と応用−血液浄化器の性能評価法と機能分類、「透析会誌」、社団法人日本透析医学会発行、２９（８）、１２３１〜１２４５、１９９６年）に従って求められる。
中空糸膜型血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側入口流量（ＱＤ）を５００ｍＬ／ｍｉｎにそれぞれ中心値として調整して測定する。血液側出口における溶質濃度が安定するまで定常待ちを行ってから、血液側入口、血液側出口及び透析液側出口からそれぞれ試験液をサンプリングし、それぞれのβ２−ミクログロブリンの血液側入口濃度（ＣＢｉ）及び血液側出口濃度（ＣＢｏ）を測定する。β２−ミクログロブリン濃度は市販の装置を使って測定してもよく、臨床検査会社に測定を依頼することも可能である。
β２ミクログロブリンクリアランス（ＣＬ）は下記式（１）により計算により求めることができる。
ＣＬ＝（ＣＢｉ−ＣＢｏ）／ＣＢｉ×ＱＢ・・・（１）
【００２２】
本実施形態においては、β２−ミクログロブリンクリアランスとして、１．５ｍ2以外の膜面積を有する中空糸膜型血液浄化器については、峰島三千男、「血液浄化器−性能評価の基礎、日本メディカルセンター発行、２００２年、第１版」に記載の方法を参考にして測定値を１．５ｍ2のクリアランス値に以下のとおり換算する。具体的には、以下のとおりである。
ＱＢを下記式（２）により再設定する以外は上記方法によりβ２−ミクログロブリン濃度を測定する。
ＱＢ＝２００−１０×Ａ・・・（２）
式（２）中、Ａは、膜面積（ｍ2）を表す。
下記式（３）により総括物質移動係数（Ｋ０）を算出する。
Ｋ０＝（ＱＢ／Ａ（１−ＱＢ／ＱＤ））×ｌｎ（（１−ＣＬ測定値／ＱＤ）／（１−ＣＬ測定値／ＱＢ））・・・（３）
下記式（４）により膜面積を１．５ｍ2換算としたβ２―ミクログロブリンクリアランスを算出する。
ＣＬ換算値＝ＱＢ×（（１−ｅｘｐ［Ｋ０×Ａ（１／ＱＢ−１／ＱＤ）］）／（ＱＢ／ＱＤ−ｅｘｐ［Ｋ０×Ａ（１／ＱＢ−１／ＱＤ）］）・・・（４）
【００２３】
本実施形態において、「膜面積」とは、中空糸膜の内表面積であって、中空糸膜の内径（中空糸膜中空部の直径）、円周率、本数、及び有効長の積から算出される。
有効長は血液浄化器内の中空糸膜のポッティング部分を除いた長さを意味する。
【００２４】
＜中空糸膜の製造方法＞
本実施形態において、中空糸膜は、公知の技術を利用し、脂溶性ビタミンの固定化工程を追加することにより製造できる。中空糸膜は、単一多孔質膜でもよいし、複合多孔質膜でもよい。
親水性高分子として、エチレンビニルアルコール共重合体及びセルローストリアセテートを例にして、以下、中空糸膜の製造方法を説明するが、これらに限定されない。
脂溶性ビタミンの固定化は中空糸膜の製造過程で行ってもよく、中空糸膜型血液浄化器に組み立てたのちに行ってもよい。
【００２５】
＜エチレンビニルアルコール共重合体を含む単一多孔質膜の製造方法＞
単一多孔質膜とは、膜の一方の面から他方の面へ貫通した多数の細孔を有する膜であって、かつ該膜は多孔質構造を有する。
以下、エチレンビニルアルコール共重合体を含む単一多孔質膜について説明する。
エチレンビニルアルコール共重合体はランダム、ブロック、グラフトいずれの共重合体でもよいが、製膜時の機械的強度を十分にする観点で、エチレンとビニルアルコールを合わせた重合度は８００以上であることが好ましく、１０００以上であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体は、エチレン以外のオレフィンを含む共重合体であってもよい。エチレン以外のオレフィンとしては、例えば、プロピレン、３−メチルブテン−１及び４−メチルペンテン−１等が挙げられる。
エチレン以外のオレフィンを含む共重合体である場合には、充分に大きい孔径の多孔質構造が得られるプロピレンを含む共重合体であることが好ましい。
オレフィンは、１種で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
中空糸膜の湿潤時の機械的性質や、溶出物の抑制の観点で、オレフィン（エチレンを含む）含有量は１０モル％以上であることが好ましく、中分子量物質の透過性を高くする観点で、１０モル％以上６０モル％以下であることがより好ましい。エチレン含有量が、１０モル％以上であることが好ましく、１０モル％以上６０モル％以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体のケン化度は、中空糸膜の湿潤時の機械的強度の点から、９５モル％以上であることが好ましく、ケン化度９９モル％以上の実質的に完全ケン化のものを用いることがより好ましい。
【００２６】
製膜原液に用いられる、エチレンビニルアルコール共重合体を溶解する溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃという）及びＮ−メチルピロリドン（以下、ＮＭＰという）等が挙げられる。
中では、生産性の観点に加え、比較的毒性が低い観点から、ＤＭＳＯが好ましい。
溶媒は、１種で用いてもよく、２種以上の混合溶媒として用いてもよい。ＤＭＳＯを含有し、水、メタノール、ブロパノール及びジメチルホルムアミド等の他の溶媒を８０％以下の範囲において含有する混合溶媒を用いてもよい。
製膜原液におけるエチレンビニルアルコール共重合体の濃度は、任意に選択できるが、３質量％以上３０質量％以下であることが好ましく、５質量％以上２０質量％以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体の変質を防止しつつ、紡糸に適切な粘度にするために、製膜原液の温度は、０℃以上１２０℃以下であることが好ましく、５℃以上８０℃以下であることがより好ましい。
【００２７】
中空糸膜を製造するには、二重環状ノズルを用いて中心部より非凝固性の液体を吐出しながら、製膜原液を凝固浴中に押し出し凝固させる。
凝固浴には、凝固剤として水性媒体が用いられる。
水性媒体としては、水と、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ピロリドン及びアルコール等の水に可溶性の有機溶剤との混合溶媒、並びにＮａＣｌ、Ｎａ2ＳＯ4及びＮａＯＨ等の水に可溶性の無機塩等を含有する水溶液等が挙げられる。
中では、水とＤＭＳＯとの混合溶媒が好ましい。
【００２８】
凝固浴の温度は、−１０℃以上３℃以下とすることにより中空糸膜型血液浄化器のβ２−ミクログロブリンクリアランスを５ｍｌ／ｍｉｎ以上９０ｍｌ／ｍｉｎ以下に制御することが可能であり、−５℃以上１℃以下にすることでβ２−ミクログロブリンクリアランスを５ｍｌ／ｍｉｎ以上５０ｍｌ／ｍｉｎ以下に制御することが可能となる。
上記凝固浴温度で製膜原液を凝固せしめると中空糸膜として必要な均質微細孔構造が形成される。凝固は一段又は多段で行うことができるが、少なくとも凝固浴の第一漕が上記凝固浴温度を満足する必要がある。
【００２９】
本実施形態において、得られた中空糸膜は、水洗、湿潤処理、乾燥、乾熱処理を順次行うことが好ましい。
水洗後の膜は水混和揮発性有機溶媒に浸漬し、膜の表面又は内部に有する水を置換する湿潤処理を行った後、常圧ないし減圧にて乾燥させる。
水混和揮発性有機溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
中では、湿潤処理における置換効率及び脂溶性ビタミンとの分散性が良く、乾燥による性能低下を抑制する観点で、アセトンが好ましい。
水混和揮発性有機溶媒に脂溶性ビタミンを、好ましくは０．０１質量％以上１０質量％以下、より好ましくは０．１質量％以上５質量％以下の濃度で加えることで、湿潤処理において、中空糸膜に脂溶性ビタミンを含ませてもよい。
【００３０】
湿潤処理時の性能を維持しつつ短時間に乾燥を行うためには、下記条件において行う必要がある。乾燥条件は、水分率２０％以下、エチレンビニルアルコール共重合体のガラス転移点（以下Ｔｇ）以下の温度で、常圧ないし減圧下で行ない、水蒸気圧は、２０ｍｍＨｇ以上である必要がある。
【００３１】
乾燥された中空糸膜は、主に寸法及び性能の保存安定性の向上を目的として、乾熱処理を行う。
乾熱処理温度（ＨＴ℃）は、Ｔｇ＋２０℃以下で行うことで中空糸膜が偏平化し性能を維持することができる。
乾熱処理温度は、十分な細孔の形成ならびに、中空糸膜の収縮を抑制する観点で、Ｔｇ−４０℃以上Ｔｇ＋２０℃以下であること好ましく、Ｔｇ−２０℃以上Ｔｇ℃以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体への水分子の吸着を防ぎ、乾熱処理後室温雰囲気下へ放出した際に、水分子の脱離に伴って膜構造を変化させないようにする観点で、乾熱処理雰囲気下の水蒸気圧は６０ｍｍＨｇ以下が好ましい。
乾熱処理時間は２０分以内であることが好ましい。
乾熱処理後、得られた乾燥中空糸膜は、ボビン、枠等に巻き取ってもよく、一定長に切断後一定本数を束ねて中空糸束を成形してもよい。
エチレンビニルアルコール共重合体を含む中空糸膜の膜厚は、曳糸性及び機械的強度の確保並びに中分子量物質の除去性能の確保の観点から、１０μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以上５０μｍ以下であることがより好ましく、１５μｍ以上５０μｍ以下であることがさらに好ましい。エチレンビニルアルコール共重合体中空糸膜の外径は、通常、１２０μｍ以上５００μｍ以下であり、１２０μｍ以上４８０μｍ以下であることが好ましく、１２０μｍ以上４６０μｍ以下であることがより好ましい。
【００３２】
脂溶性ビタミンを被覆させる方法としては、湿熱処理時に行ってもよく、中空糸膜を得てその後に脂溶性ビタミン溶液を含浸、再度乾燥することにより脂溶性ビタミンを中空糸膜に被覆してもよい。
脂溶性ビタミン溶液に用いる溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
中では、アセトン、シクロヘキサン、メチルエチルケトン及びジエチルケトンは脂溶性ビタミンの分散がよく、かつ膜の性能低下を抑制するので好ましい。
脂溶性ビタミン溶液中の脂溶性ビタミン濃度は０．０１質量％以上１０質量％以下であることが好ましい。
【００３３】
＜エチレンビニルアルコール共重合体を含む複合多孔質膜の製造方法＞
複合多孔質膜とは、膜の一方の面から他方の面へ貫通した多数の細孔を有する膜であって、かつ該膜は多孔質構造と該多孔質構造の細孔表面を実質的に被覆する、被覆層により構成されるものをいう。多孔質構造の細孔表面とは、中分子量物質の透過に寄与できる貫通した細孔の内壁表面と多孔質構造体の両表面をあわせたものをいう。
複合多孔質膜としては、疎水性のポリオレフィンからなる多孔質構造と、親水性高分子であるエチレンビニルアルコール共重合体の被覆層からなる複合多孔質膜が挙げられる。
ポリオレフィンのエチレン含有量は、エチレンビニルアルコール共重合体との接着性を高くし、多孔質構造の細孔からの被覆層の剥離を防ぐ観点及び親水性の観点で、２０モル％以上であることが好ましく、２０モル％以上７０モル％以下であることがより好ましく、接着性と親水性のバランスの観点で、２５モル％以上５０モル％以下であることがさらに好ましい。エチレンビニルアルコール共重合体は構成成分としてポリオレフィンと共通の構造を有するエチレンを含有しているため良好な接着性が得られる。
エチレンビニルアルコール共重合体としては、単一多孔質膜の製造方法について上述したのと同様のエチレンビニルアルコール共重合体を用いてよい。
【００３４】
複合多孔質膜における多孔質構造の製法は、通常の多孔質膜の製法を利用でき、湿式相転換法、溶融相分離法、延伸開孔法等公知の方法を採用することができる。延伸開孔法は、結晶性高分子を中空糸又はフィルム状に成型した後、冷延伸により結晶ラメラ間を開裂させ、さらに熱延伸により孔径を拡大させ多孔質構造とする方法である。延伸開孔法においては、結晶性高分子に溶剤その他の添加物を加えずに延伸という物理的手段によって多孔質構造を製造するもので、残留溶剤等の問題が全くないので好ましい方法である。
二重環状ノズルを用いポリオレフィンを、紡口温度を１４５℃以上１５５℃以下として紡糸し、得られた中空糸を１１５℃以上１２０℃以下で１時間以上３時間以下アニール処理した後、室温以上１００℃以下で、１０％以上３０％以下延伸を施し、ついで１００℃以上１２０℃以下で３０％以上３５０％以下熱延伸を施し多孔質構造を有する中空糸膜を得る。
【００３５】
エチレンビニルアルコール共重合体を含む複合多孔質膜はポリオレフィンからなる多孔質構造の細孔表面を、該溶剤と水との混合溶剤に溶解したエチレンビニルアルコール共重合体溶液で処理することにより得ることができる。
本実施形態における中空糸膜は、多孔質構造の細孔表面を、エチレンビニルアルコール共重合体と脂溶性ビタミンとの混合溶液で処理することにより得ることができる。
上記エチレンビニルアルコール共重合体を含有する溶液による処理には、多孔質構造の細孔表面に該溶液を塗布せしめる工程、及び前記工程に引き続き該溶液の溶剤を蒸発除去させる乾燥工程が含まれる。
【００３６】
エチレンビニルアルコール共重合体、又はエチレンビニルアルコール共重合体と脂溶性ビタミンを溶解させる溶剤は水混和性の有機溶剤であり、有機溶剤としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
中では、脂溶性ビタミンの分散性の観点で、かつ乾燥による性能低下を抑制する観点から、アセトンが好ましい。
脂溶性ビタミンを含有する溶液を用いる場合は、脂溶性ビタミンの濃度は０．０１質量％以上１０質量％以下であることが好ましく、０．１質量％以上５質量％以下であることがより好ましい。
【００３７】
有機溶剤は、単独で用いてもよいが、混合溶剤として用いることもでき、中では、水と有機溶剤との混合溶剤として用いることが好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体は非極性で疎水性を示すエチレン部分と極性で親水性のビニルアルコール部分により構成されているが、極性の強い溶剤系に溶解させ非極性のポリオレフィンにコーティングした場合、非極性のエチレン部分がポリオレフィン側に局在し、極性のビニルアルコール部分が表面側に局在しやすいと考えられる。該現象は被覆層と多孔質構造の細孔表面の接着性が向上し、かつ被覆層表面の親水性が向上することから好ましい現象である。
有機溶剤に水を加えた混合溶剤を用いることとは、エチレンビニルアルコール共重合体を含有する溶液の極性をより強くすることになり、上記現象が促進され好ましい。混合溶剤における水の割合は、エチレンビニルアルコール共重合体の溶解性を阻害しない範囲内で大きい方が好ましく、エチレンビニルアルコール共重合体のエチレン含有量、溶液の温度等によりその割合は異なるが、例えば、５質量％以上６０質量％以下であることが好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体の濃度は、被覆に適した任意の濃度を選ぶことができるが、例えば、０．１質量％以上５質量％以下程度のである。
本処理は多孔質膜を一定の形状に切断してバッチ式に処理することもできるが、中空糸状多孔質膜を長手方向に走行させ連続的に処理することもでき、生産性に優れた好ましい方法である。
【００３８】
＜セルローストリアセテートを含む中空糸膜の製造方法＞
本実施形態では、中空糸膜の素材である親水性高分子として、セルロースアセテートを用いてもよい。
セルロースアセテートは、水酸基がある程度キャップされており、補体活性の抑制や血液のクロッティングの無い返血性の良さといった血液適合性に優れており、血液浄化用途に好適であり、例えば、セルロースジアセテート及びセルローストリアセテート等が挙げられる。セルローストリアセテートを含む中空糸膜としては、単一多孔質膜であることが好ましい。
【００３９】
製膜原液に用いられる、セルローストリアセテートを溶解する溶媒としては、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ及びジメチルホルムアミド等が挙げられる。
溶媒は、１種で用いてもよく、２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
製膜原液には、グリセリン、エチレングリコール、トリエチレングリコール及びポリエチレングリコール等の非溶媒を含有する混合溶媒を用いてもよい。
製膜原液に含まれるセルローストリアセテート、溶媒、非溶媒及び水の製膜原液組成中の好ましい割合は、セルロースアセテート１５質量％以上２８質量％以下、溶媒５０質量％以上６０質量％以下、非溶媒２０質量％以上２５質量％以下、水０質量％以上２質量％以下である。
【００４０】
中空糸膜を製造するには、二重管状ノズルを用いて中心部より中空形成材を吐出しながら、外周管から製膜原液を空中に吐出させる。
中空形成材としては、セルローストリアセテートに対して活性のある液体、不活性な液体及び気体を用いることができる。
活性のある液体としては、セルローストリアセテートの溶媒及び非溶媒と水との混合液が挙げられ、不活性な液体としては、流動パラフィン及びミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ、不活性な気体としては、窒素及びアルゴン等が挙げられる。
中空形成材として活性のある液体を用いると、得られる中空糸膜は不均一構造となりやすく、また不活性な液体及び気体を用いると得られる中空糸膜は均一構造となりやすい。
グリセリン等の孔径保持剤を含有する中空糸膜の場合、細孔からの孔径保持剤の脱落防止の観点から均一構造の中空糸膜とするのが好ましく、中空形成材として不活性な液体を用いるのが好ましい。
【００４１】
二重管状ノズルから中空形成材と共に吐出された製膜原液は、空走部を走行させ、二重管状ノズル下部に設置した凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させる。
凝固浴には、凝固液組成により得られる中空糸膜の構造、特性が変化するため、溶媒、非溶媒、水の混合比率は目的とする膜構造、膜特性にあわせ、製膜原液に含まれる溶媒、非溶媒及び水の混合物が好ましく用いられる。
製膜原液の温度を７０℃以上１１０℃以下に設定し、中空形成材としての内液の温度を０℃以上４０℃以下に設定するのが好ましい。製膜原液と内液との間に５０℃以上１００℃以下の温度差を設けることが好ましい。あまり温度差の設定を大きくしても、実際には熱伝導を抑えきれず、また温度差が小さすぎると凝固を促進できないので、温度差は４０℃以上９０℃以下であることがより好ましく、５０℃以上８５℃以下であることがさらに好ましい。
【００４２】
凝固された中空糸膜は洗浄工程を経て、乾燥工程に至る前に１５質量％以上９０質量％以下のグリセリン溶液等の中空糸膜細孔の孔径保持剤を含浸させることが好ましい。孔径保持剤を含有する溶液の溶媒としては、水を用いてもよい。
【００４３】
グリセリン溶液に脂溶性ビタミンを０．０１質量％以上１０質量％以下添加して、グリセリンと脂溶性ビタミンを同時に中空糸膜に付与してから乾燥することにより脂溶性ビタミンが固定化された中空糸膜を得ることもできる。
脂溶性ビタミンの分散を良好にするためのグリセリン溶液に含有させる有機溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
【００４４】
孔径保持剤を含浸させてから乾燥した中空糸膜を得て、その後に脂溶性ビタミン溶液に含浸、再度乾燥することにより脂溶性ビタミンが固体化された中空糸膜を得ることもできる。
脂溶性ビタミン溶液の溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。溶媒は、１種で用いてもよく、２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
中では、脂溶性ビタミンの分散がよく、かつ膜の性能低下を抑制する観点から、アセトンが好ましい。
【００４５】
＜中空糸膜型血液浄化器の製造方法＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜束を、膜の外側と接する処理液の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造することができる。
典型的な中空糸膜型血液浄化装置を図１に示すが、本発明の目的の範囲内でデザインは適宜変更してもよい。
【００４６】
脂溶性ビタミンの固定化は上述したように中空糸膜の製造段階で行ってもよいし、中空糸膜を血液浄化器に内蔵させた状態で行ってもよい。
中空糸膜型血液浄化器に組み立てた後に脂溶性ビタミンを固定化する場合は、脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜中空部に注入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜の内表面に付着させることが好ましい。脂溶性ビタミンの濃度により、中空糸膜に付着する脂溶性ビタミン量をコントロールすることが出来るため、脂溶性ビタミン溶液の脂溶性ビタミン濃度は０．０１〜１０質量％の範囲が好ましい。
脂溶性ビタミン溶液の溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。溶媒は、１種で用いてもよく、２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
【００４７】
脂溶性ビタミンを固定化し、組み立てられた中空糸膜型血液浄化器は、滅菌前に水系溶液で中空糸膜を湿潤化してもよい（湿潤化工程）。水系溶液で中空糸膜を湿潤することにより中空糸膜が安定し、透水性能、透析性能、濾過性能等の性能の変化を起こすことが少なくなる。
湿潤化工程は、中空糸膜を内蔵した容器に水系溶液を充填する方法によって実施することができる。
湿潤化工程においては、容器に水系溶液を充填した後、水系溶液を排液してもよい。
湿潤化工程は、滅菌保護剤の添加工程を兼ねてもよい。
【００４８】
滅菌保護剤とは、滅菌処理工程において照射される放射線エネルギーによって、中空糸膜の親水性高分子が著しく変性を受けないように保護するためのものである。
滅菌保護剤としては、例えば、グリセリンやプロピレングリコールなどの（多価）アルコール類、オリゴ糖や多糖等などの水溶性糖類及び亜硫酸塩などの無機塩類等が挙げられる。
滅菌保護剤を中空糸膜に含浸させる方法は、滅菌保護剤を適当な溶媒に溶解して中空糸膜型血液浄化器に導入する方法、例えば、水又は生理的塩溶液に滅菌保護剤を溶解させて中空糸膜型血液浄化器内部の空間に充填させる、あるいは中空糸膜だけに含浸させる方法等が用いられる。
湿潤化工程において、水系溶液として滅菌保護剤を含む水系溶液で湿潤化することにより、湿潤化工程と、滅菌保護剤の添加工程を同時に行うことができる。
中空糸膜型血液浄化器内に滅菌保護剤が存在すると、滅菌処理工程により中空糸膜型血液浄化器、中でも、中空糸膜が変化を受けるのを抑制することができる。
滅菌保護剤を溶液状態にして用いる場合、滅菌保護剤の濃度は、中空糸膜型血液浄化器の材質、親水性高分子の種類及び滅菌の条件によって最適な濃度を決定すればよいが、０．００１％以上１％以下であることが好ましく、０．００５％以上０．５％以下であることがより好ましい。
【００４９】
中空糸膜型血液浄化器に対して、滅菌処理を施してもよい（滅菌処理工程）。滅菌処理方法としては、例えば、放射線滅菌法、蒸気滅菌法等が挙げられる。
脂溶性ビタミンを多量に含む中空糸膜は、極度な加熱により破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法が好ましい。放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができる。放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は、５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であることが好ましく、２０ｋＧｙ以上４０ｋＧｙ以下であることがより好ましい。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。本実施例に用いた評価方法及び測定方法は以下のとおりである。
【００５１】
＜内径及び膜厚＞
中空糸膜型血液浄化器のポッティング部を切り離し、容器内に残された中空糸膜を採取した。得られた中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ３ｍｍの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た。
投影機Ｎｉｋｏｎ−Ｖ−１２Ａを用いて、中空糸膜断面の短径及び長径を測定した。中空糸膜断面１個につき２方向の短径及び長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面１個の内径及び外径とし、膜厚は（外径−内径）／２で算出した。５断面について同様に測定を行い、平均値を内径及び膜厚とした。
【００５２】
＜中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミン量の測定＞
中空糸膜型血液浄化器のポッティング部を切り離し、容器内に残された中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜内表面面積として０．２ｍ2となるように中空糸膜をガラス瓶に秤取し、１質量％のトリトンＸ−１００（キシダ化学、化学用）水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性ビタミンの抽出を行った。
定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求めた。
高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ  ＯＤＰ−５０６Ｅ  ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ  ｆｏｒ  ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求めた。この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜に存在する脂溶性ビタミン量（ｍｇ／ｍ2）を求めた。
【００５３】
＜中空糸膜型血液浄化器の透水性能低下率の測定＞
一定圧力（２００ｍｍＨｇ）、温度（３７℃）条件下において、中空糸膜型血液浄化器内を純水で全濾過させ、濾過に要する時間を測定した。この結果より、透水性能（ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ））を算出した。
続いて、以下の式より透水性能低下率の算出を行った。
【００５４】
【数１】
0006502111.tif 000002
透水性能の低下は、中空糸膜の細孔に脂溶性ビタミンがコートされたことにより起こる。中空糸膜の細孔のサイズを大きくすることで、脂溶性ビタミンをコートしても中空糸膜の性能をコントロールすることが出来る範囲は、透水性能低下率が５０％以下であると判断した。
【００５５】
＜β２−ミクログロブリンクリアランスの測定＞
β２−ミクログロブリンクリアランスは、ダイアライザー性能評価基準（佐藤威他：各種血液浄化法の機能と応用−血液浄化器の性能評価法と機能分類、「透析会誌」、社団法人日本透析医学会発行、２９（８）、１２３１〜１２４５、１９９６年）に従って求めた。
抗凝固化牛全血液を血漿分離した牛血漿（総タンパク濃度ＴＰ＝６．５±０．５ｇ／ｄＬ）を使用し、標準的な治療に準じた、以下の流量条件とした。
流量条件は、ＱＢ＝２００±４ｍＬ／ｍｉｎ、ＱＤ＝５００±１５ｍＬ／ｍｉｎで行った。
【００５６】
＜中空糸膜に含ませた脂溶性ビタミンの光分解率の測定＞
中空糸膜に固定化した脂溶性ビタミンの光による分解を評価するため、中空糸膜型血液浄化器を解体し湿潤液を取り除いた後、真空乾燥機を用いて完全に乾燥させた。乾燥させた中空糸膜束を２分割し、２５℃、５０ＲＨ％の環境下で、一方は蛍光灯（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＦＬＲ４０Ｓ−Ｎ／Ｍ−Ｘ．３．６、照度３０００ｌｘ、蛍光灯から試料までの距離は１ｍ）の光を直に当て（Ａ）、もう一方は束の上にアルミ箔を被せて遮光した上から蛍光灯の光を当てた（Ｂ）。５日間暴露後にそれぞれの中空糸束を細かく裁断し、蓋つきのサンプル瓶にいれ、次いで中空糸の膜面積１ｍ2あたり３８０．９５ｍＬのエタノールを加えた。サンプル瓶に蓋をし、超音波洗浄機（神明工業株式会社製、ＵＡ１００）を用いて１時間抽出操作を行うことにより脂溶性ビタミンの抽出液を得た。
以下の方法により、実験（Ａ）の抽出液の脂溶性ビタミンの濃度（ＣＡ）と実験（Ｂ）の抽出液の脂溶性ビタミンの濃度（ＣＢ）を定量した。
・高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）
・カラム（Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ−５０６Ｅ  ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ  ｆｏｒ  ＨＰＬＣ）、カラム温度４０℃
・移動相：高速液体クロマトグラフィー用メタノール、流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液
・ＵＶ検出器で波長２９５ｎｍにおける吸収ピークの面積から脂溶性ビタミンの濃度を求めた。
脂溶性ビタミンの分解率は、下記式で得られた値で評価した。
脂溶性ビタミンンの光分解率（％）＝ＣＡ／ＣＢ×１００・・・（５）
本方法では、この変化率が小さい程ビタミンの光による分解が少ない。つまり膜によりビタミンの光分解が抑制されたことを意味する。よってこの光分解率が２０％以下であれば良好と判断した。
【００５７】
＜血液浄化装置の血液適合性測定：乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の測定＞
中空糸膜の血液適合性は、中空糸膜表面への血小板の付着性で評価し、中空糸膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を指標として定量化した。
中空糸膜型血液浄化器を分解して採取した中空糸膜を、有効長１０ｃｍ、膜内表面の面積が０．０１ｍ2となるように両端をエポキシ接着剤で接着してミニモジュールを作製した。このミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬株式会社、大塚生食注）１００ｍＬを流速１０ｍＬ／ｍｉｎで中空糸膜中空部に流し洗浄した。
その後、ヘパリン加人血３０ｍＬを３７℃に温調し、１０．７ｍＬ／ｍｉｎでの流速でミニモジュール内に２ｈｒ循環した。循環後、生理食塩水によりミニモジュールの中空糸膜内表面側（中空部）を１０ｍＬ、外表面側を１０ｍＬでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから中空糸膜を採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に１．７９ｍＬ添加後、遠心（２７００ｒｐｍ×５ｍｉｎ）して中空糸膜を液中に沈め、振とう抽出を６０分間行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍＬ分取し、さらに０．６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２．７ｍＬ、１．２７７ｍｇ／ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０．３ｍＬを加えて反応させ、さらに３７℃で１時間反応させた後に、３４０ｎｍの吸光度を測定した。同様に血液と反応させていない膜（ブランク）についても吸光度を測定し、下記式（６）により吸光度の差を算出した。さらに下記式（６）で得られた値を、有効膜面積で割った下記式（７）で得られた値によって、ＬＤＨを評価した。
Δ３４０ｎｍ＝サンプルの６０分後吸光度−ブランクの６０分後吸光度・・・（６）
ＬＤＨ＝Δ３４０ｎｍ／有効膜面積・・・（７）
本方法では、この減少幅が大きいほどＬＤＨ活性が高い、すなわち中空糸膜表面への血小板の付着量が多いことを意味するものとして評価し、このＬＤＨ活性が５０以下では血液適合性が良好と判断した。
【００５８】
＜実施例１＞
エチレン含有量６０モル％、ケン化度９９％のエチレンビニルアルコール共重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５質量％、ＤＭＳＯ７３質量％、水１０質量％及び塩化リチウム２質量％を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ、凝固浴温度２℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿潤処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。得られた中空糸膜の内径は１７５μｍ、膜厚は２５μｍであった。
次に、アセトン９９．９質量％に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．１質量％溶解したコート液を、２４℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００５９】
＜実施例２＞
エチレン含有量６０モル％、ケン化度９９％のエチレンビニルアルコール共重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５質量％、ＤＭＳＯ７３質量％、水１０質量％及び塩化リチウム２質量％を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ、凝固浴温度１℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は１７５μｍ、膜厚は２５μｍであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、シクロヘキサン９９．９質量％に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．１質量％溶解したコート液を、２４℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６０】
＜実施例３＞
エチレン含有量１０モル％、ケン化度９９％のエチレンビニルアルコール共重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５質量％、ＤＭＳＯ７３質量％、水１０質量％及び塩化リチウム２質量％を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ、凝固浴温度３℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿潤処理を行った。
湿潤状態の中空糸膜を、メチルエチルケトン９６．８質量％に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を３．２質量％溶解した浸漬し、膜表面または内部に存在する水を置換した。
続いて、常法に従い、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は１７５μｍ、膜厚は２５μｍであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、過酸化水素７５ｐｐｍを含む水溶液（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６１】
＜実施例４＞
エチレン含有量１０モル％、ケン化度９９％のエチレンビニルアルコール共重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５質量％、ＤＭＳＯ７３質量％、水１０質量％及び塩化リチウム２質量％を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ、凝固浴温度３℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿熱処理を行った。
湿潤状態の中空糸膜を、アセトン９６．８質量％に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を３．２質量％溶解した浸漬し、膜表面または内部に存在する水を置換した。
続いて、常法に従い、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は１７５μｍ、膜厚は２５μｍであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、過酸化水素７５ｐｐｍを含む水溶液（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６２】
＜実施例５＞
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）１９．０質量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）５６．７質量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）２４．３質量％を１４５℃で溶解し製膜原液を得た。１２０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材として、流動パラフィンを用いて製膜原液を吐出、エアーギャップを通過後、３０℃の水中で凝固させ中空糸膜を紡糸した。その後、水洗し膜構造を安定化させた後、３０℃、６５質量％のグリセリン、アセトン３４．２５質量％、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．７５質量％溶液中に通過させ、ドライヤーで乾燥し、綾角４°、捲き厚１２ｃｍでボビンに巻き上げた。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は１５μｍであった。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、生理食塩水（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６３】
＜実施例６＞
実施例５と同じ条件で中空糸膜を紡糸した。その後、水洗し膜構造を安定化させた後、６０℃、６５質量％のグリセリン水溶液中を通過させ、ドライヤーで乾燥し、綾角４°、捲き厚１２ｃｍでボビンに巻き上げた。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は１５μｍであった。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、ジエチルケトン９９．２５質量％に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．７５質量％溶解したコート液を、２４℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６４】
＜実施例７＞
高密度ポリエチレン（密度０．９８８、Ｍｕ直５．５、商品名ハイゼックス２２０８Ｊ）を二重環状ノズルを用い、紡口温度１５０℃で紡糸し、得られた中空糸を１２０℃で２時間アニール処理した後、室温で５倍、ついで１０５℃で５．４倍熱延伸を施し中空糸膜を得た。中空糸膜の内径は３００μｍ、膜厚は４５μｍ、であった。
７５容量％アセトン水溶液９８．４質量％にエチレン含有量３８モル％のエチレンビニルアルコール共重合体（日本合成化学工業社製ソアノールＥ）を加熱溶解させた（終濃度として０．５質量％）。該溶液にα−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を１．１質量％溶解し、コート液を作成した。中空糸膜を該溶液中に浸漬し１０分間放置した。次いで過剰の共重合体溶液を除いた後４０℃の熱風で３時間乾燥した。
得られた中空糸膜の内径は３００μｍ、膜厚は４５μｍであった。またこの膜は水濡れ性がよく、水に浸すと容易に濡れた。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、生理食塩水（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６５】
＜比較例１＞
エチレン含有量１０モル％、ケン化度９９％のエチレンビニルアルコール共重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５質量％、ＤＭＳＯ７３質量％、水１０質量％及び塩化リチウム２質量％を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ凝固浴温度１℃の水浴中に導入した。
以下、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は１７５μｍ、膜厚は２５μｍであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、イソプロパノール５７質量％の水溶液に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．５質量％溶解したコート液を、２４℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、過酸化水素７５ｐｐｍを含む水溶液（湿潤液）を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６６】
＜比較例２＞
製膜原液として、ポリスルホン（ソルベイ  Ｐ−１７００、溶解度パラメータδ  ９．９０）１７．５質量％、ポリビニルピロリドン（ビー・エー・エス・エフ  Ｋ９０）３．５質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７９．０質量％に溶解して均一な溶液とした。製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２０質量％であった。この製膜原液を６０℃に保ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５８．１質量％と水４１．９質量％との混合溶液からなる中空内液と共に、チューブインオリフィスノズルから吐出させ、０．９６ｍのエアーギャップを通過させて７５℃の水からなる凝固浴へ浸漬し、８０ｍ／分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、束の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥することにより含水量が１％未満の乾燥膜を得た。得られた中空糸膜の内径は１８５μｍ、膜厚は４５μｍであった。
次に、乾燥膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、イソプロパノール５７質量％の水溶液に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を１．１質量％溶解したコート液を、２４℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６７】
＜比較例３＞
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）１９．０質量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）５６．７質量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）２４．３質量％を１４５℃で溶解し製膜原液を得た。１２０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材として、流動パラフィンを用いて製膜溶液を吐出、エアーギャップを通過後、３０℃の水中で凝固させた。
その後、水洗し膜構造を安定化させた後、３０℃、アセトン９６．２９質量％、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を３．７１質量％溶液中に通過させ、ドライヤーで乾燥し、綾角４°、捲き厚１２ｃｍでボビンに巻き上げた。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は１５μｍであった。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液を血液処理器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
【００６８】
【表１】
0006502111.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明によれば、血小板の活性化の抑制、中分子量物質の十分な除去性能及び酸化ストレスの解消を同時に達成し得る親水性高分子膜による中空糸膜型血液浄化器を提供することができる。本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、血液浄化療法において産業上の利用可能性を有する。
【符号の説明】
【００７０】
１          中空糸膜
１ａ        第一の流路
２          筒状容器
２ａ，２ｂ  ポート
３ａ，３ｂ  封止樹脂
６ａ，６ｂ  ノズル
７ａ        ヘッダーキャップ
８          ヘッダー内空間
１０        中空糸膜型血液浄化器
１１        第２の流路
Ｆａ        処理液１（例として透析液）の流れ方向
Ｆｂ        被処理液（例として血液）の流れ方向
【図１】
0006502111.tif 000004