(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水不溶性抗精神病薬；
（ｂ）オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）ポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含み、
前記水不溶性抗精神病薬が、
化合物Ａ−４もしくは化合物Ａ−７：
【化１】
0006471089.tif 000031
またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である、
水性で凝集した注射可能な懸濁液を形成する医薬組成物。
【請求項２】
前記水不溶性抗精神病薬が、化合物Ａ−４である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記水不溶性抗精神病薬が、化合物Ａ−７である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、１〜６０秒以内の手による振とうで注射用に再懸濁状態にできる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記成分（ｃ）に対する（ｂ）の比率が、２０ゲージ以上の注射針を使用して前記組成物の注射が可能になる比率である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記成分（ｃ）に対する（ｂ）の比率は、およそ重量比２．５：１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記成分（ｃ）に対する（ｂ）の比率は、およそ重量比１：１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
約０．２〜１重量％のオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
約０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
約０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
約０．２重量％のポリソルベート２０を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
おおよそ１５〜３５重量％の化合物Ａ−４もしくは化合物Ａ−７、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
おおよそ２０〜３０重量％の化合物Ａ−４もしくは化合物Ａ−７、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、水不溶性抗精神病薬の送達に伴う組織反応を調節するために処方されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組織反応の調節は注射部位の刺激を減少することである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、更に、緩衝剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記緩衝剤がリン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩の緩衝剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
中枢神経系障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物の、使用。
【請求項１９】
前記障害が、不安症またはうつ病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記障害が双極性障害である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記障害が自閉症に関連した過敏症である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記障害が精神病状態である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
前記精神病状態が、統合失調症または統合失調症様疾病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記精神病状態が、急性躁病である、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１２年３月１９日に出願された、出願中の米国仮特許出願第６１／６１２，７３４号から優先権を主張するものであり、この内容は、それらの全体が参照することにより組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明はＣ10−20脂肪酸Ｃ1−6アルキルエステルを含む注射用医薬組成物に関する。ある実施形態では、該脂肪酸は、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピルである。これらの組成物は、抗精神病製剤の送達に有用である。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第４，７３４，４１６号および同第５，００６，５２８号に、統合失調症、双極性疾患、うつ病、および他の中枢神経系障害の治療に有用な非定型抗精神病薬として、アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、または７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルが開示されている。アリピプラゾールは、次の化学構造を持つ。
【０００４】
【化１】
0006471089.tif 000002
【０００５】
アリピプラゾールは、Abilify（登録商標）の商品名で販売されている。ドパミンＤ２部分作動薬、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体刺激薬として作用し、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬である。Abilify（登録商標）は、現在、Abilify（登録商標） (aripiprazole) Tablets、Abilify Discmelt（登録商標） (aripiprazole) Orally Disintegrating Tablets、およびAbilify（登録商標） (aripiprazole) Oral Solutionとして１日に１回の服薬スケジュールで経口投与する。ひとつの実施形態では、筋肉内用途のAbilify（登録商標） Injectionは、統合失調症および双極性疾患に伴う扇動治療用即効性液製剤である。精神病薬の１日１回の服薬スケジュールを守る意識の低い様々な患者コンプライアンスが報告されている。
【０００６】
患者コンプライアンスを向上させ、それにより、統合失調症の治療における再発を低減することができる製剤の投薬形態を提供するための努力がなされている。米国特許第７，８０７，６８０号および米国特許出願公開第２００５／００３２８１１号に、長時間作用性アリピプラゾール無菌注射用処方物が記載されている。アリピプラゾール遊離塩基注射の研究から、遷延性薬物動態学的特性が示されているが、筋肉内注射および皮下注射後に容認できない（中程度から重篤な）組織刺激が起こったことも報告されている。
【０００７】
米国特許第７，１１５，５８７号に、錯体を形成していないアリピプラゾールを含有する注射用懸濁液と比較して少ない刺激で、置換β−シクロデキストリンと錯体を形成させたアリピプラゾール溶液を筋肉部に送達する注射用処方物が開示されている。筋肉内用途のAbilify（登録商標） Injectionは、９．７５ｍｇ／１．３ｍｌのアリピプラゾールおよび１５０ｍｇ／ｍｌのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含有する単位用量のすぐに使えるバイアルである。中性ｐＨでβ−シクロデキストリン中アリピプラゾールの薬物負荷と難溶性に起因する製剤の課題が報告されている。
【０００８】
オランザピン（１，２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）は、Zyprexa（登録商標）として販売されている第二世代抗精神病製剤である。統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、およびトゥレット症候群のような障害の治療に有用である。この活性医薬成分は、Ｄ１／Ｄ２ドパミン受容体だけでなく、５−ＨＴ２セロトニン受容体の拮抗薬として作用する一方、抗コリン性および抗ムスカリン性の特性も示す。オランザピンは、ベンゾジアゼピン類に属し、次の構造を持つ。
【０００９】
【化２】
0006471089.tif 000003
【００１０】
この化合物は、例えば、米国特許第５，２２９，３８２号および同第６，１６９，０８４号に開示されている。水不溶性塩のオランザピンのパモ酸塩一水和物を含有する徐放性筋肉内注射製剤は、統合失調症の用途で認可されている。アリピプラゾールのように、オランザピンは、対象に注射した時にその部位に副作用が起こる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４，７３４，４１６号
【特許文献２】米国特許第５，００６，５２８号
【特許文献３】米国特許第７，８０７，６８０号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／００３２８１１号
【特許文献４】米国特許第７，１１５，５８７号
【特許文献４】米国特許第５，２２９，３８２号
【特許文献４】米国特許第６，１６９，０８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
徐放性用途の、アリピプラゾール、オランザピン、そのプロドラッグ、および他の抗精神病薬の改良した医薬組成物であって、それにより、患者コンプライアンスの改善と活性薬剤の薬理学的プロフィールを最大限に活用する、改良した医薬組成物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明において提供するのは、（ａ）水不溶性抗精神病薬および（ｂ）Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1−6アルキルエステルを含む医薬組成物である。ある実施形態では、該脂肪酸アルキルエステルは、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピルである。ある実施形態では、該組成物は、水性で凝集した注射可能な懸濁液の形態であり得る。該組成物は、８〜２０個の炭素原子を含むカルボン酸（例えば、ポリソルベート２０）のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体のような付加成分を含有することができる。該医薬組成物は、注射可能である。
【００１４】
これらの医薬組成物は、様々な形態をとることができる。そのような形態として、完全に分散したおよび凝集した系を挙げられるが、これに限定されない。
【００１５】
下記のように、本明細書に記載の医薬組成物は、多くの優位性を有する。例えば、該組成物は、投与する前に短時間で、例えば手で振ることにより、使用者が容易に再度懸濁状態にできる。別の例では、凝集系などの医薬組成物は、徐放性処方物の抗精神病製剤の局部組織反応を改善するのに使用できる。これら製剤の注射に伴う副作用を緩和することにより、服薬コンプライアンスは大幅に改善される。
【００１６】
ある態様では、本発明において提供するのは、
（ａ）水不溶性抗精神病薬；
（ｂ）Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1−6アルキルエステル；
（ｃ）カルボン酸が８〜２０個の炭素原子を含むカルボン酸ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体；および
（ｄ）水性媒体；
を含み、水性で凝集した注射可能な懸濁液を形成する医薬組成物である。
【００１７】
ある実施形態では、該医薬組成物は、アリピプラゾール、式Ｉの化合物、もしくは式ＩＩの化合物、または医薬的許容なその塩、水和物、もしくは溶媒和物である水不溶性抗精神病薬を含有する：
【００１８】
【化３】
0006471089.tif 000004
【００１９】
（式中、
Ｒａは、存在しなく、Ｒｂは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
または
Ｒｂは、存在しなく、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒｃは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
各々のＲ１は、水素、置換もしくは非置換脂肪族および置換もしくは非置換アリールからなる群から独立して選択され；ならびに
それぞれのＲ２は、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｙ−は、薬剤的に許容可能な対イオン；そして
【化４】
0006471089.tif 000005
は、一重結合または二重結合である。）
【００２０】
別の実施形態では、該医薬組成物は、化合物Ａ−４または化合物Ａ−７である水不溶性抗精神病薬を含有する：
【００２１】
【化５】
0006471089.tif 000006
【００２２】
別の実施形態では、該医薬組成物は、オランザピン、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である水不溶性精神病薬を含有する：
【００２３】
【化６】
0006471089.tif 000007
【００２４】
（式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＯＣ（Ｏ）（Ｇ１２）ｍＲ６であり；
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換芳香族および置換もしくは非置換アリールからなる群から独立して選択され；
各々のＲ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール、または置換アリールから独立して選択され；
Ｇ１２は、ＮＨ、ＣＨ２、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、Ｃ１３−Ｃ２６−アルケニル、置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルケニル、Ｃ１３−Ｃ２６−アルキニル、置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキニル、Ｃ１３−Ｃ２６−シクロアルキル、および置換Ｃ１３−Ｃ２６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、置換アリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アリール、置換Ｃ１−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、置換ヘテロアリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル；任意置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキルアリール、任意置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルケニルアリール、および任意置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキニルアリールから選択され；および
Ｙ−は、薬剤的に許容可能な対イオンである。）
【００２５】
更に別の実施形態では、該医薬組成物は、
【００２６】
【化７】
0006471089.tif 000008
【００２７】
【化８】
0006471089.tif 000009
【００２８】
である水不溶性抗精神病薬を含有する。
【００２９】
別の実施形態では、該医薬組成物は、ルラシドン（化合物ＶＩ）またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である水不溶性抗精神病薬を含有する。
【００３０】
別の実施形態では、該医薬組成物は、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）が注射用に再度懸濁状態にできるように、所定の沈降層の高さより多くフロックが沈降する、成分（ａ）を含むフロックを形成できる比率で成分（ｂ）および（ｃ）を含有する。
【００３１】
別の実施形態では、該医薬組成物は、２４時間静置後に凝集していない組成物と比較して、沈降物の高さが少なくとも２０〜１６０％増加した層の高さを有する。
【００３２】
別の実施形態では、該医薬組成物は、２４時間静置後に凝集していない組成物と比較して、沈降物の高さが少なくとも２０〜８０％増加した層の高さを有する。他の実施形態では、該層の高さが、２４時間静置後に凝集していない組成物と比較して、少なくとも、２０〜１５０％、２０〜１４０％，２０〜１３０％、２０〜１２０％、２０〜１１０％、２０〜１００％、２０〜９０％、２０〜７０％、２０〜６０％、２０〜５０％、２０〜４０％、または２０〜３０％の沈降物の高さの増加を有する。
【００３３】
該医薬組成物の別の実施形態では、１〜６０秒以内の手による振とうで注射用に再度懸濁状態にできる成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）。
【００３４】
ある実施形態では、該医薬組成物は、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率が、２０ゲージ以上の注射針を使用して該組成物の注射が可能になるような比率で含有する。
【００３５】
ある実施形態では、該医薬組成物は、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率が、おおよそ重量比２．５：１である比率で含有する。
【００３６】
ある実施形態では、該医薬組成物は、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率が、おおよそ重量比１：１である比率で含有する。
【００３７】
他の実施形態では、該医薬組成物は、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率が、重量比、おおよそ２．４：１、２．３：１、２．２：１、２．１：１、２．０：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、または１．１：１である比率で含有する。
【００３８】
該医薬組成物の別の実施形態では、該ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体（ｃ）がポリソルベート２０である。
【００３９】
別の実施形態では、該医薬組成物は、約０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルを含有する。ある実施形態では、該脂肪酸アルキルエステルは、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピルである。他の実施形態では、該医薬組成物は、約０．３〜１、０．４〜１、０．５〜１、０．６〜１、０．７〜１、０．８〜１、０．９〜１、０．３〜０．９、０．３〜０．７、０．３〜０．６、０．３〜０．５、または０．３〜０．４重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルを含有する。ある実施形態では、該脂肪酸アルキルエステルは、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピルである。
【００４０】
別の実施形態では、該医薬組成物は、約０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０、約０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０を含有するか、または、０．２重量％のポリソルベート２０を含有する。
【００４１】
別の実施形態では、該医薬組成物は、おおよそ１５〜３５重量％、またはおおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、もしくはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含有する。
【００４２】
別の態様では、本発明において提供するのは、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００４３】
ある実施形態では、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００４４】
ある実施形態では該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００４５】
別の態様では、本発明において提供するのは、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００４６】
ある実施形態では該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００４７】
ある実施形態では、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体；
を含む。
【００４８】
ある態様では、本発明において提供されるのは、水不溶性抗精神病薬およびＣ10−20脂肪酸Ｃ1−6アルキルエステルを含む注射可能な組成物である。ある実施形態では、該脂肪酸は、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピルである。ある実施形態では、該注射可能な組成物は、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、化合物Ａ−４、またはＡ−７、Ｏ−５６、Ｏ−１１１、Ｏ−１１２、Ｏ−７、Ｏ−８、もしくはＯ−９である水不溶性抗精神病薬の送達に伴う組織反応を調節するために処方される。
【００４９】
ある実施形態では、該注射可能な組成物は、注射部位における刺激を減少することで組織反応を調節するために処方される。別の実施形態では、該注射可能な組成物は、更に界面活性剤を含み、ここで、該界面活性剤はポリソルベート２０であり、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩の緩衝液も含む。
【００５０】
別の実施形態では、該医薬組成物は、水不溶性抗精神病薬、約０．２〜１％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル、約０．０５〜０．８％のポリソルベート２０、およびリン酸緩衝液を含む。
【００５１】
別の実施形態では、中枢神経系障害の治療方法を、該医薬組成物の有効量をその治療を必要とする個体に投与することによって、提供する。別の実施形態では、該障害が、不安症もしくはうつ病、双極性障害、自閉症に関連した過敏症、精神病状態、統合失調症もしくは統合失調症様疾病、または急性躁病である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
医薬組成物
本発明において提供するのは、抗精神病薬、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル、および８〜２０個（例えば、１１〜１３個）の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体を含む注射可能な医薬組成物である。この組成物は、水不溶性抗精神病薬を注射可能な医薬組成物に製剤化するのに特に有用である。ある実施形態では、該ポリオキシエチレン誘導体は、ポリソルベート２０である。該医薬組成物は、更に、リン酸緩衝生理食塩水のような水性媒体、ならびに本明細書に記載した任意の医薬成分を含むことができる。
【００５３】
本明細書に記載の組成物は、多くの優位性を有する。例えば、該組成物は、添加剤レベルを最小化し、さらに、再懸濁性および容認可能な注射性能の両方を共に最大限に活用し、抗精神病薬の良好な生理化学的特質を維持する。実施例の項に記載したように、これらの特性は、沈降物の高さおよび再懸濁性の定性的容易さに基づいて、媒体の性能比較から判断できる。手短に言えば、医薬組成物の再分散性は、多くの異なる処方物（様々な添加剤を含む抗精神病薬）を調製し沈降物層の高さを相対的に比較して評価することができる。一般的に、沈降物層の高さが高いほど、凝集した、あるいは、緩く凝集する粒子を示す。これらの懸濁液は、初期により速く沈降するが、それらの緩い凝集状態は、粒子が完全に分散した懸濁液のように堅固に堆積されず、容易な再分散および良好な物理的安定性を得られ、それにより、例えば、手で振とうすることにより再度懸濁状態になる時間を減少させることができる。ひとつの実施形態では、該医薬組成物、例えば、成分（ａ）および（ｂ）、または成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、手による振とうで１〜６０秒以内で注射用に再懸濁できる。
【００５４】
本明細書で使用される、「凝集（flocculation）」という語は、化学相互作用による架橋（沈殿）あるいは長距離ファンデルワールス引力が短距離引力を超えた時に、高分子の物理的吸着によるネットワーク状構造に集合した分散粒子の緩い集合形成をすることをいう。（Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems Volume 2. Herbert A. Lieberman, Martin M. Rieger, and Gilbert S. Banker編 (1996) １８頁、参照。）ここで「分散粒子の緩い集合」を「フロック」と呼ぶことができる。
【００５５】
成分（ｂ）（Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル）および成分（ｃ）（例えば、ポリソルベート２０）を含む医薬組成物では、有意に高い沈降層高さとなるが、上記のように、結果として再懸濁性が改良され、それ故、容易に使用できるようになる。表１に示すように、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルの量が増加するにつれて、この層の高さも増加する。該層の高さが増加するにつれて、再懸濁に必要な時間も減少する。下記のように、該凝集現象は、一意的に、成分（ｂ）による付加的な影響の結果である。
【００５６】
従って、ひとつの実施形態では、本発明において提供するのは、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を、結果としてフロックが生じる比率で含む組成物であって、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）が注射用に再懸濁できるように、所定の沈降層高さより高く、フロックが沈降する組成物である。該フロックは、成分（ａ）、成分（ａ）および（ｂ）、または成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を含むことができる。所定の沈降層高さとは、成分（ｂ）を含まない、あるいは成分（ｂ）も（ｃ）も含まない医薬組成物の層高さと比較して、より高い層の高さをいう。ひとつの実施形態では、該層の高さが、２４時間の静置後、フロックを生じない医薬組成物と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、１００％、または１００％より多く（例えば、１６０％）増加した沈降物の高さからなる。別の実施形態では、該層の高さは、２４時間の静置後、フロックを生じない医薬組成物と比較して、少なくとも２０〜１６０％増加した沈降物の高さからなる。
【００５７】
上記の再懸濁性能および注射性能の優位性に加えて、本発明で提供する医薬組成物は、組織反応を低減する結果を得られる。
【００５８】
特に、本発明で提供される組成物は、アリピプラゾール、オランザピン、その誘導体、そのプロドラッグ、およびその塩などの抗精神病薬に通常伴う組織反応の低減をもたらす。
【００５９】
本明細書で使用される、「組織反応」（ＴＲ）という語は、製剤（活性薬および／または投与に使用される媒体）に対する身体反応のことをいう。例えば、製剤に対する局所組織反応は、免疫細胞の流入をもたらし、続く製剤の被包、そして、通常、液の充満した中心腔の発生を招く。線維芽細胞、好中球、マクロファージ、および巨細胞の存在は、しばしば、組織学的な研究を通して観察される。「不適切なＴＲ」または「容認できないＴＲ」という語は、患者にとって容認できず、それ故、患者の快適さやコンプライアンスに好ましくない影響を与えるような中程度から重篤なＴＲをいう。「減少したＴＲ」という語は、患者が容認でき、従って、関連した有害事象や患者コンプライアンスに好ましくない影響を発生させないような一般的に最小から軽度のＴＲをいう。従って、本発明で提供する注射可能な組成物は、製剤の注射に引き続く不適切なＴＲを減少し、より容認されるＴＲを特徴とする。ある実施形態では、「組織反応」は、「注射部位反応」の形態である。
【００６０】
皮下投与に次ぐ組織反応の調節は、その反応の重篤さの定量的評価を提供する注射部位の重量（デポ剤および周辺組織を含む）の減少によって表される。筋肉内投与に次ぐ組織反応の調節は、薬剤の展延性および得られたデポ剤の形態によって表され；筋肉の筋膜面に沿った拡散は、小さな面積に薬剤の集中的なかたまりを形成するよりも望ましい。
【００６１】
アリピプラゾールおよびアリピプラゾールプロドラッグの筋肉内注射からもたらされるデポ剤の形態が記載されている。アリピプラゾールを含有する薬剤の徐放性処方物の注射は、およそ球状の血管新生した嚢を特徴とし、様々な細胞型を含み、中心漿液区分を含むまたは含まない「嚢胞様構造」の形成を結果としてもたらす。徐放性処方に対する組織反応は、身体が注射部位からの物質を取り除くために免疫応答を開始した時に起こる；この反応は、一般的に、異物反応と呼ばれている。これらの反応の球面性は、フィードバック抵抗が大きくなり神経線維を圧迫する時に、筋肉組織を刺激し、その部位から炎症誘発性のサイトカインが放出され、局所的な不快と痛みを起こすことになる。
【００６２】
特定の実施形態では、組織反応の調節は、注射部位の組織反応を減少させることである。ひとつの実施形態では、注射部位反応は、特定量、例えば、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％など、軽減する。
【００６３】
抗精神病薬／ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体／Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル組成物を、これに限定されないが、針を通した注射または無針注射を含む注射可能な組成物として使用するとき、従来の注射可能な担体に処方できる。適した担体には、生体適合性のおよび薬剤的に許容可能な溶液を挙げられる。
【００６４】
上記のように、成分（ａ）および（ｂ）を含む医薬組成物は、成分（ｃ）：８〜２０個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体を含むことができる。特定の実施形態では、成分（ｃ）は、ポリソルベート２０、登録商標TWEEN（登録商標）で販売されている。ポリソルベートは、製剤の表面張力を小さくするような量で添加することができ、または製剤の懸濁安定性に役立つ。
【００６５】
該医薬組成物に使用されるカルボン酸ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体の代表図を下記に示す。
【００６６】
【化９】
0006471089.tif 000010
【００６７】
成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む組成物について、（ｂ）および（ｃ）の比率は、変えることができる。ひとつの実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率は、重量比でおおよそ１０：０．５、例えば、１０：１、例えば、８：１、例えば、０．５：１である。別の実施形態では、成分（ｃ）に対する（ｂ）の比率は、重量比で、おおよそ２．５：１である。別の実施形態では、成分（ｃ）に対する（ｂ）の比率は、重量比で、おおよそ１：１である。更に別の実施形態では、該組成物は、成分（ａ）、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、およびポリソルベート２０を含み、ここで、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルおよびポリソルベート２０の比率は、重量比で、おおよそ４．５：１である。更に別の実施形態では、該組成物は、成分（ａ）、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、およびポリソルベート２０を含み、ここで、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルおよびポリソルベート２０の比率は、重量比で、おおよそ２．５：１である。別の実施形態では、該組成物は、成分（ａ）、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、およびポリソルベート２０を含み、ここで、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルおよびポリソルベート２０の比率は、重量比で、おおよそ１：１である。更に別の実施形態では、該組成物は、成分（ａ）、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、およびポリソルベート２０を含み、ここで、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステルおよびポリソルベート２０の比率は、重量比で、おおよそ３：２〜１：１の範囲内である。
【００６８】
成分（ａ）および（ｂ）、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む組成物について、（ｂ）および（ｃ）の重量％は、変えることができる。ひとつの実施形態では、該組成物は、約０．２〜１重量％の成分（ｂ）（Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル）を含む。
【００６９】
別の実施形態では、該組成物は、約０．０５〜０．８重量％の成分（ｃ）、例えば、ポリソルベート２０を含む。更に別の実施形態では、該組成物は、約０．１〜０．３重量％の成分（ｃ）、例えば、ポリソルベート２０を含む。更に別の実施形態では、該組成物は、約０．２重量％のポリソルベート２０を含む。
【００７０】
ある実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率は、該組成物が、２０〜２５ゲージの針を使用して注射できる比率である。例えば、該針は、２０、２１、２３、または２３．５ゲージの針であってよい。１つの実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率は、該組成物が、１５０〜３５０μｍの篩選別を通し２０〜２５ゲージの針を使用して注射できる比率である。１つの実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比率は、該組成物が、２０ゲージ以上の針を使用して注射できる比率である。
【００７１】
本発明で提供される組成物は、抗精神病薬の量も変えることができる。該抗精神病薬は、アリピプラゾール、またはオランザピン、これらの化合物の塩、これらの化合物の水和物、および／またはこれらの化合物のプロドラッグであってよい。ひとつの実施形態では、該組成物は、おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩ（ルラシドン）の化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。別の実施形態では、該組成物は、おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
【００７２】
本発明で提供する医薬組成物の水性媒体は、緩衝液であってよい。該緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩の緩衝液から選択される。特定の実施形態では、該緩衝液は、リン酸緩衝液である。
【００７３】
本発明で提供する医薬組成物は、更に、付加成分を含むことができる。例えば、医薬組成物中に湿潤剤または界面活性剤を添加して使用することにより、次に示すひとつ以上を促進できる：
（１）表面張力の低減、これは、高表面張力より、低表面張力の液の方が、表面や粒子が容易に濡れるので、湿潤化に役立ち得る。液の表面張力の低下は、発砲の発生率をも低下させ得る。液の表面張力は、より多くの界面活性剤を添加すると低下する。
（２）ミセル形成（すなわち、水不溶性成分の溶解を可能にする溶液中の球状または非球状界面活性剤構造）；および／または
（３）懸濁液の物理的安定性の増加
【００７４】
該医薬組成物は、薬剤を希釈し懸濁する水性媒体を含むことができる。本発明で対象となる希釈液は、薬剤的に許容可能で（ヒトに投与しても安全で毒性のない）、再構成処方物の調製に有用であるものである。典型的な希釈剤としては、滅菌水、注射用滅菌水（ＷＦＩ）、無菌注射用水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル液、またはブドウ糖液を挙げられる。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩のものであってよい。特定の実施形態では、希釈液は、リン酸緩衝生理食塩水であり、塩化ナトリウムもしくは塩化カリウムならびにリン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのどちらかを含有する水性塩の溶液である。ひとつの実施形態では、該リン酸緩衝液は、ｐＨ４．０〜９．０、例えば、５．０〜８．０、例えば、５．０〜７．５の５〜５０ｍＭリン酸緩衝液を用いた等張性生理食塩水を含む。
【００７５】
該医薬組成物は、更に、水と有機ポリマー溶液間の界面、水／空気の界面、または有機溶媒／空気の界面のような混合しない二相間の界面に選択的に吸着する追加の界面活性剤を含有することができる。適した界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような脂肪族アルコールを挙げられるが、これに限定されない。
【００７６】
任意に、該医薬組成物は、更に、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースケイ酸マグネシウムアルミニウム、またはそれらの混合物などの分散剤を含有することができる。特定の実施形態では、該医薬組成物は、カルボキシメチルセルロースを含む。
【００７７】
更に、モノグリセリドおよびジグリセリドを、本発明で提供する医薬組成物に、添加剤として使用することができる。市販のモノグリセリドおよびジグリセリドの例としては、モノパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Larodan）、モノエライジン（trans Ｃ１８：１）（Larodan）、モノカプロイン（Ｃ６）（Larodan）、モノカプリリン（Larodan）、モノカプリン（Larodan）、モノラウリン（Larodan）、モノミリスチン酸グリセリル（Ｃ１４）（Nilol MGM, Nikko）、モノオレイン酸グリセリル（cis Ｃ１８：１）（PECEOL、Gattefosse）、モノオレイン酸グリセリル（Myverol, Eastman）、モノオレイン酸／リノール酸グリセロール（OLICINE, Gattefosse）、モノリノール酸グリセロール（Maisine, Gattefosse）、リシノール酸グリセリル（Softigen 701, Huls）、モノラウリン酸グリセリル（ALDO MLD、Lonza）、モノパルミチン酸グリセロール（Emalex GMS-P, Nihon）、モノステアリン酸グリセロール（Capmul GMS, ABITEC）、モノオレイン酸およびジオレイン酸グリセリル（Capmul GMO-K, ABITEC）、グリセリルパルミチック／ステアリック（CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18）、酢酸グリセリル（Lamegin EE, Grunau GmbH）、ラウリン酸グリセリル（Imwitor 312, Huls）、クエン酸／乳酸／オレイン酸／リノール酸）グリセリル（Imwitor) 375, Huls）、カプリル酸グリセリル（Imwitor 308, Huls）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Capmul MCM, ABITEC）、カプリル酸モノグリセリドおよびジグリセリド（Imwitor 988, Huls）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Imwitor 742, Huls）、モノアセチル化およびジアセチル化モノグリセリド（Myvacet 9-45, Eastman）、モノステアリン酸グリセリル（Aldo MS, Arlacel 129, ICI）、モノおよびジグリセリドの乳酸エステル（LAMEGIN GLP, Henkel）、ジカプロイン（Ｃ６）（Larodan）、ジカプリン（Ｃ１0）（Larodan）、ジオクタノイン（Ｃ８）（Larodan）、ジミリスチン（Ｃ１４）（Larodan）、ジパルミチン（Ｃ１６）（Larodan）、ジステアリン（Larodan）、ジラウリン酸グリセリル（Ｃ１２）（Capsule GDL, ABITEC）、ジオレイン酸グリセリル（Capsule GDO, ABITEC）、脂肪酸グリセロールエステル（GELUCIRE 39/01, Gattefosse）、ジパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Larodan）、１，２および１，３−ジオレイン（Ｃ１８：１）（Larodan）、ジエライジン（Ｃ１８：１）（Larodan）、ならびにジリノレイン（Ｃ１８：２）（Larodan）を挙げられる。本出願のある特定の組成物としては、ひとつ以上の上記モノグリセリドおよびジグリセリドを含有することができる。
【００７８】
該医薬組成物は、任意に、成分の酸化を防ぐために抗酸化剤を含むこともできる。抗酸化剤のいくつかの例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｉｓｏ−アスコルビン酸ナトリウム、ジヒドロガレチン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三級ブチルフェノール、アルファ−トコフェロール、およびプロピルガレートを挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
該医薬組成物は、任意に、例えば、中性脂質のような脂質を含有することもできる。中性脂質は、ｐＨ約４〜９で電荷的に中性である任意の脂質を挙げられる。中性脂肪としては、コレステロール、他のステロール、およびその誘導体、リン脂質およびそれらの組み合わせ、ならびに他の中性脂質を挙げられるが、これらに限定されない。該リン脂質としては、任意のひとつのリン脂質またはリポソームを形成することができるリン脂質の組み合わせを挙げられる。それらとしては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチン、およびその分画、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラスマロゲン、およびスフィンゴミエリンを挙げられる。該ホスファチジルコリンとしては、卵、大豆、もしくは他の植物源から得られるもの、または部分的もしくは全体的に合成して得られたもの、または様々な脂質鎖長および不飽和なもの、ＰＯＰＣ、ＯＰＰＣ、天然もしくは水素化した大豆ＰＣ、天然もしくは水素化した卵ＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、およびそれらの誘導体を挙げられるが、これらに限定されない。ひとつの実施形態では、ホスファチジルコリンは、ＰＯＰＣ、非水素化大豆ＰＣ、および非水素化卵ＰＣである。ホスファチジルエタノールアミンとしては、ＤＯＰＥ、ＤＭＰＥ、およびＤＰＰＥ、ならびにこれらの誘導体を挙げられるが、これらに限定されない。ホスファチジルグリセロールとしては、ＤＭＰＧ、ＤＬＰＧ、ＤＰＰＧ、およびＤＳＰＧを挙げられるが、これらに限定されない。ホスファチジン酸としては、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＡ、ＤＬＰＡおよびＤＰＰＡを挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
該医薬組成物は、例えば、マニトールのような糖類もしくはソルビトールのような増密度剤、および／または塩化ナトリウムもしくはグリセロールのような張度調整剤を有利に利用することができる。
【００８１】
また、本発明で提供する該医薬組成物に使用してよい他の医薬用担体としては、水、メチルセルロース水溶液、生理食塩水、ブドウ糖溶液、果糖溶液、エタノール、または動物性、植物性もしくは合成由来の油を挙げられる。また、該医薬用担体は、当該技術分野においてに周知の保存剤および緩衝液を含有してもよい。
【００８２】
用語「医薬組成物」、「処方物」、「注射可能な組成物」などは、本出願を通して同意語として使用している。
【００８３】
本明細書に記載の医薬組成物は、エマルジョンの形態でもよい。本明細書で使用される、「エマルジョン」という語は、ひとつの相が他相中に微細に分散する二相系を意味する。乳化剤を、エマルジョンを形成するために医薬組成物に使用することができる。本発明に使用する場合、「乳化剤」という語は、二相の表面張力および界面張力を低下および／またはなくすことができる薬剤を意味する。そのような薬剤は、乳化剤中に親水性基と親油性基の両方を有する。
【００８４】
本明細書に記載の医薬組成物は、また、分散の形態でもよい。本明細書で使用される、「分散」という語は、ひとつの物質（例えば、薬剤）の微細粒子が他の物質（例えば、液体）中に散在している混合物として理解される。分散としては、懸濁、およびコロイドを挙げられる。
【００８５】
本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を投与することを含み、それによって、患者において長期放出または持続放出プロフィールを得る。「長期放出」または「持続放出」としては、その時間経過および／または部位の薬剤放出特性が、溶液または短時間作用型剤形などの従来の剤形によって提供されない治療上の目的または簡便な目的を達成するために選択される剤形を挙げられる。長期放出プロフィールとしては、例えば、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物などの抗精神病薬の治療有効量を達成する送達を挙げることができ、少なくとも約７日間、好ましくは、少なくとも約１４日間、または更に好ましくは、少なくとも、約２１日間、あるいは、少なくとも２、３、４、６、もしくは８週間、もしくは３か月間ほどもの長期間、個体の血漿中に存在する。
【００８６】
ひとつの実施形態では、該医薬組成物は、単回用量または単独（分割しないで）用量で投与することができる。しかしながら、該組成物は、また、数時間毎、数日毎、数週間毎、数か月毎、またはそれ以上の期間ごとに繰り返し投与を受けるような定常的または慢性的治療を要する個体に有用である。そのような投与計画において、該組成物は、第一長期放出組成物の第一投与および第二長期放出組成物の第二投与を含むことができる。該第二組成物は、第一のものと同じ、実質的に同じ、または異なっていてもよく、同じ活性薬剤または異なる活性薬剤を含有することができる。例えば、第二組成物は、第一投与で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上の期間、薬剤の放出が得られる第一投与の後に、少なくとも約１４日後または少なくとも約１７日後など、約７日以上後に投与することができる。
【００８７】
本明細書に記載の注射可能な医薬組成物は、いくつもの方法で患者に注射することができる。本明細書で使用される、「注射可能な」という語は、シリンジまたはカートリッジを使用するものなどの注射器具などを用いた注射により個体に送達するのに適し、例えば、マニュアル注射器具または自動注射器具などに収容できる組成物をいう。特に、該注射可能な組成物は、非経口投与に適している。本明細書で使用される、「非経口投与」という語は、注射または注入を通した投与をいう。非経口投与としては、静脈投与、皮内投与、皮下投与、または筋肉内投与をいうが、これらに限定されない。「静脈投与」という語は、静脈中への投与を意味する。「皮内投与」とは、ちょうど表皮の真下、皮膚（例えば、真皮）の上層中への注射である。「皮下投与」とは、皮膚直下への投与をいう。「筋肉内投与」とは、筋肉中への直接注射をいう。
【００８８】
別の態様では、本発明で提供されるのは、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００８９】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００９０】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００９１】
別の態様では、本発明で提供されるのは、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００９２】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００９３】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００９４】
本発明で提供され、上記で提供される他の態様に加え、本発明で提供されるのは、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００９５】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００９６】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００９７】
別の態様では、本発明で提供されるのは、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【００９８】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【００９９】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のＣ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【０１００】
本発明で提供され、上記で提供される他の態様に加え、本発明で提供されるのは、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【０１０１】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【０１０２】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【０１０３】
別の態様では、本発明で提供されるのは、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む注射可能な医薬組成物である。
【０１０４】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【０１０５】
ある実施形態において、該注射可能な医薬組成物は、
（ａ）おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾール、化合物Ａ−４、または化合物Ａ−７；
（ｂ）おおよそ０．２〜１重量％のオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル；
（ｃ）おおよそ０．２重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性担体
を含む。
【０１０６】
抗精神病薬
上述したように、本発明で提供する医薬組成物は、対象への抗精神病薬剤の投与に有用である。本明細書で使用される、「抗精神病薬」という語は、精神病治療に使用される全ての製剤をいう。抗精神病薬は、広範囲の他の診断に伴う精神病に対処するためにも使用されるが、抗精神病薬が処方される通常の状態としては、統合失調症、躁病、および妄想性障害を挙げられる。抗精神病薬は、また、（精神病の症状を呈しないときでさえ、）双極性障害の治療に適した気分安定剤としても作用する。本発明で提供する医薬組成物は、特に、水不溶性抗精神病薬を注射可能な組成物に製剤化するのに有用である。
【０１０７】
本明細書に記載の医薬組成物は、水不溶性抗精神病薬の投与に有用である。本明細書で使用される、水不溶性抗精神病薬は、多量の水に、１００％未満のある程度溶解するものである。「水不溶性」という語は、必ずしも、完全にまたは１００％水不溶性を意味するものではない。ある特定の実施形態では、水不溶性材料は、５０％未満のある程度溶解する。他の実施形態では、水不溶性材料は、１０％未満のある程度溶解する。特定の実施形態では、水不溶性材料は、１％未満のある程度溶解する。「水不溶性」という語は、米国薬局方に規定された溶解性を参照することができる。
【０１０８】
ひとつの実施形態では、該医薬組成物の抗精神病薬剤は、アリピプラゾールである。アリピプラゾール原体は、アリピプラゾール（結晶形、非晶質形、もしくはアモルファス形）、アリピプラゾール塩、アリピプラゾール溶媒和物（エタノール付加物、水和物を含む）、または他のアリピプラゾール多形体を含む、から主に成る、または、から成ることができる。好ましい塩としては、水性媒体に不溶な塩を挙げられる。塩酸塩および様々な薬剤的に許容なカルボン酸塩などの医薬の塩が適する。
【０１０９】
アリピプラゾール原体は、また、アリピプラゾールプロドラッグを含有することもできる。「プロドラッグ」という語は、当該技術分野で承認されおり、生理的条件下、活性化合物、例えば、本明細書に記載のもの、に転換する化合物を包含することを目的とする。プロドラッグをつくる通常の方法は、所望の化合物を提供する生理的条件下で、加水分解または別の方法で開裂する部分を選択する。他の実施形態では、該プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により転換する。
【０１１０】
該医薬組成物に使用することができる好ましいアリピプラゾールプロドラッグとしては、米国特許公開第２０１１／０００３８２８号が挙げることができ、これは、その内容全体が参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
特定の実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である：
【０１１２】
【化１０】
0006471089.tif 000011
【０１１３】
（式中、
Ｒａは、存在しなく、Ｒｂは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
または
Ｒｂは、存在しなく、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒｃは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
各々のＲ１は、水素、置換もしくは非置換脂肪族および置換もしくは非置換アリールからなる群から独立して選択され；ならびに
各々のＲ２は、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｙ−は、薬剤的に許容可能な対イオン；そして
【化１１】
0006471089.tif 000012
は、一重結合または二重結合である。）
【０１１４】
適した対イオンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、カンシル酸、グルセプト酸、メシル酸、ナプシル酸、パモ酸、有機カルボン酸の共役塩基等を挙げられる。
【０１１５】
式（Ｉ）のひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグは、式（Ｉ’）の化合物である：
【０１１６】
【化１２】
0006471089.tif 000013
（式中、
Ｒａは、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、置換または非置換脂肪族から選択される。）
【０１１７】
式（Ｉ’）の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３（化合物Ａ−４）である。式（Ｉ’）の別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３（化合物Ａ−７）である。化合物Ａ−４およびＡ−７は、下記のように表される：
【０１１８】
【化１３】
0006471089.tif 000014
【０１１９】
別の実施形態では、該医薬組成物の抗精神薬製剤は、オランザピンである。オランザピン原体は、オランザピン（結晶形、非晶質形、もしくはアモルファス形）、オランザピン塩、オランザピン溶媒和物（例えば、エタノール付加物、水和物を含む）、または他のオランザピン多形体を含む、から主に成る、または、から成ることができる。好ましいオランザピン塩は、パモ酸オランザピンである。抗精神病薬製剤は、また、オランザピンプロドラッグであり得る。
【０１２０】
オランザピン原体としては、また、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のオランザピンプロドラッグであり得る：
【０１２１】
【化１４】
0006471089.tif 000015
（式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＯＣ（Ｏ）（Ｇ１２）ｍＲ６であり；
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換芳香族および置換もしくは非置換アリールからなる群から独立して選択され；
各々のＲ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール、または置換アリールから独立して選択され；好ましくは、水素またはメチルであり；
Ｇ１２は、ＮＨ、ＣＨ２、−Ｓ−、または−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、Ｃ１３−Ｃ２６−アルケニル、置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルケニル、Ｃ１３−Ｃ２６−アルキニル、置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキニル、Ｃ１３−Ｃ２６−シクロアルキル、および置換Ｃ１３−Ｃ２６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、置換アリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アリール、置換Ｃ１−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル、置換ヘテロアリール−Ｃ１３−Ｃ２６−アルキル；任意置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキルアリール、任意置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルケニルアリール、および任意置換Ｃ１３−Ｃ２６−アルキニルアリールから選択され；および
Ｙ−は、薬剤的に許容可能な対イオンである。）
【０１２２】
適した対イオンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、カンシル酸、グルセプト酸、メシル酸、ナプシル酸、パモ酸、有機カルボン酸の共役塩基等を挙げられる。
式（ＩＩＩ）のひとつの実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１３〜Ｃ２６−アルキルから選択される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ３（化合物Ｏ−５６）である。式（ＩＩＩ）の別の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ３（化合物Ｏ−１１１）である。式（ＩＩＩ）の更に別の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１８ＣＨ３（化合物Ｏ−１１２）である。化合物Ｏ−５６、Ｏ−１１１およびＯ−１１２は、下記のように表される：
【０１２３】
【化１５】
0006471089.tif 000016
【０１２４】
式（ＩＶ）のひとつの実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１３〜Ｃ２６−アルキルから選択される。式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ３（化合物Ｏ−７）である。式（ＩＶ）の別の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ３（化合物Ｏ−８）である。式（ＩＶ）の更に別の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１８ＣＨ３（化合物Ｏ−９）である。化合物Ｏ−７、Ｏ−８およびＯ−９は、下記のように表される：
【０１２５】
【化１６】
0006471089.tif 000017
【０１２６】
別の実施形態では、該医薬組成物の抗精神病薬製剤は、ルラシドンである。ルラシドンは、統合失調症および双極性障害を含む様々な精神医学的障害の治療に有用である非定型型精神病薬である。この化合物は、例えば、米国特許第５，５３２，３７２号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。ルラシドンは、化合物（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタンイソインドール−１，３−ジオンの一般名である：
【０１２７】
【化１７】
0006471089.tif 000018
【０１２８】
該ルラシドン原体は、ルラシドン遊離塩基（結晶形、非晶質形、もしくはアモルファス形）、ルラシドン塩、ルラシドン溶媒和物（例えば、エタノール付加物、水和物を含む）、または他のルラシドン多形体を含む、から主に成る、または、から成ることができる。該ルラシドン原体としては、また、該ルラシドンプロドラッグを挙げられる。
【０１２９】
従って、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物は、抗精神病薬剤として呼ぶことができる。
【０１３０】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和（例えば一重結合）またはひとつ以上の、例えば二重結合および／または三重結合である不飽和結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環状であり、炭素、水素、または任意にひとつ以上のヘテロ原子を含むことができ、置換または非置換であってよい。
【０１３１】
脂肪族基は、リンカーとして使用されるとき、好ましくは、約１個と約２４個の間の原子、より好ましくは、約４個と約２４個の間の原子、更により好ましくは、約４個と約１２個の間の原子、より典型的には、約４個と約８個の間の原子を含む。脂肪族基を置換基として使用するとき、好ましくは約１個および約３０個の間の原子数を含み、更に好ましくは約４個から約１９個の間の原子数を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルキレングリコールのようなポリアルコキシアルキル、ポリアミン、およびポリイミンなどを挙げられる。そのような脂肪族基は、更に置換されていてもよい。脂肪族基としては、本明細書に記載のアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基を挙げられると理解される。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本発明の脂肪族基は、５〜１１個の炭素原子を含むアルキル鎖である。他の実施形態では、該脂肪族基は、１５〜１９個の炭素原子を含むアルキル鎖である。
【０１３３】
「アリール」という語は、単独または組み合わせで、１つ、２つまたは３つの環、ここでこの環は、ペンダント型になって一緒に結合していてもよく、または縮合していてもよい環を含むカルボン酸芳香族系を意味する。「アリール」という語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。ある実施形態では、アリールは、非置換またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−Ｃ１−６アルキルにより１回以上、独立して置換されている。
【０１３４】
「ヘテロアリール」という語は、不飽和ヘテロ環ラジカルを包含する。ヘテロアリールラジカルとしては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、ピラニル、フリル等；硫黄原子を含む３〜６員不飽和ヘテロ単環基、例えば、チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む３〜６員不飽和ヘテロ単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等を挙げられる。
【０１３５】
「置換」という語は、これに限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、硫酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、および脂肪族を含む特定の置換基のラジカルにより、所与の構造中のひとつ以上の水素ラジカルが代替されることをいう。該置換基は、更に、置換され得ると理解される。
【０１３６】
簡単にするために、初めから終わりまで、定義され参照される化学的部分は、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）または当業者が周知の適切な構造的環境下における多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価ラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）または、他の例では、二価の結鎖部分は、「アルキル」でよく、当業者であれば、用語「アルキレン」と等価である二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）となるアルキルであると理解する。同様に、二価の部分が必要となり、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリック」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると定められる環境において、当業者であれば、用語アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリック」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」は、対応する二価部分を意味すると理解する。
【０１３７】
「化合物」という語は、本発明において、本発明に記載の式を有する化合物の薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体等を包含すると定義される。
【０１３８】
治療方法
本発明における医薬組成物は、その必要性にある患者の様々な障害の治療に利用することができる。例えば、開示した組成物は、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ−誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発パーキンソン病、筋肉痙攣および震えを含む筋痙直に関連した障害、てんかん、痙攣、長期てんかん重積症に続発する脳欠損、片頭痛（migraine）（片頭痛（migraine headache）を含む）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬剤、コカイン、鎮静剤、睡眠剤等の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥移動性障害（ＡＤＨＤ）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（時差ボケおよび交代勤務を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（過眠症を含む）、注意欠陥／移動性障害および行動障害のような障害から選択される状態を治療するために使用することができる。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明において、狭心症、不整脈、および高血圧のような心障害および心血管障害の治療方法を、その治療を必要とする患者に、提供する。該方法は、本発明の組成またはその薬剤的に許容可能な塩の治療に有効な量を対象に投与することを含む。
【０１４０】
本発明は、更に、発熱、糖尿病、アレルギー、喘息、感染症、炎症、および潰瘍の治療であって、その治療を必要とする患者のそれらの治療に関し、本発明の組成物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療に有効な量を対象に投与することを含む。
【０１４１】
本発明は、更に、本発明の組成を投与することを含む睡眠調節の治療に関する。睡眠調節としては、睡眠開始時間の短縮、平均睡眠期間（sleep bout）長の延長、および最大睡眠期間長の延長を挙げられる。
【０１４２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、対象の不安症、うつ病、双極性障害、自閉症関連刺激性、および急性躁病、統合失調症、および統合失調症様障害を含む精神病状態の治療に使用することができる。
【０１４３】
用語「治療した」、「治療すること」、または「治療」とは、精神病または関連した中枢神経系障害に伴う少なくともひとつの症状の減少または軽減することを包含する。疾病または状態に関連して使用される用語「治療した」、「治療すること」、または「治療」とは、その疾病または状態の発生を予防するまたは遅くするため、その進行を防ぐまたは遅くするため、その進行を停止するため、またはそれを排除するために、疾病または状態に介在することを意味する。
【０１４４】
本明細書で使用される、「調節」または「調節する」という語は、生物学的作用、特に、注射部位反応に伴う生物学的作用を変化させる効果をいう。
【０１４５】
「対象」という語は、動物を含むことを意図し、動物は、これに限定されないが、急性躁病を含む精神病状態、統合失調症または統合失調症様障害、双極性障害、不安症およびうつ病を含む精神病または関連する中枢神経系障害に伴う認知症を患うまたは苦しむことが可能である。対象の例としては、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、ネズミ、ウサギ、ラット、および遺伝形質転換性非ヒトの動物など哺乳動物を挙げられる。ある特定の実施形態では、該対象としては、本明細書に記載の任意の疾病を患う、患う危険性がある、または潜在的に患う可能性があるヒトなどのヒトを挙げられる。
【０１４６】
「約」または「おおよそ」という語は、通常、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。あるいは、特に生物学的系においては、「約」という語は、約１ログ以内（例えば、１桁分）、好ましくは、所与の値の２倍以内を意味する。
【０１４７】
ひとつの実施形態では、本発明において提供する医薬組成物を使用する対象に製剤の治療に有効な量を与えられる。「治療に有効な量」という語は、更に、任意の要因または臨床症状を結果として改善する量と定義されることになる。実際の投与量は、各々の患者により変わり得、必ずしも、全ての疾病の症状を完全に取り除くことを示すわけではない。抗精神病薬の場合、精神病の症状の悪化および寛解維持の管理が、精神療法の主目標であり、特定の疾病に適切な製剤および用量の選択が、製剤に起因する有害事象を最小限に抑えながら、これらの目標とバランスを取る。
【０１４８】
本明細書に記載の治療に使用される組成物の治療に有効な量は、当業者のように、担当診断医によって、従来技術を使用および類似の環境下で得られる結果の観察により、容易に決定することができる。治療に有効な用量を決定するとき、多くの因子が担当医によって考慮され、これに限定されないが、該因子として、哺乳動物種；その大きさ、年齢、および健康状態；特異的関連疾患；疾病の程度または関連度または重症度；それぞれの患者の応答；投与した特定の化合物；投与方法；投与した製剤の生物学的利用能特性；選択した用法；併用処方の使用；および他の関連環境を挙げられる。
【０１４９】
本明細書に記載の治療に使用する化合物の好ましい適用量は、約１ｍｇ台〜約６００ｍｇであり、好ましくは、全活性として、約３、５、１０、１５、２０、２５，３０、３５，４０、４５，５０、５５，６０、６５，７０，７５、８０，９０，９５，１００、１２０、１４０、１６０、１８０，２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０，３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０，５４０，５６０、５８０〜約６００ｍｇである。投与計画は、治療応答を最大限に提供するために調整され得る。例えば、投与は、毎日１〜３回を１日〜数日、数週、数か月の期間、および数年もの期間でさえあり得、患者の一生でさえあってもよい。事実上、本明細中に記載の治療に使用する任意の所与の組成物の単位用量は、臨床医の判断、患者の必要性などに依り、様々な投与計画で投与することができる。特定の投与計画は、当業者に周知であり、常法で実験的に決定することもできる。例示的投与計画としては、１日に５回、１日に４回、１日に３回、１日に２回、１日に１回、隔日毎、週に３回、週に２回、週に１回、月に２回、月に１回などの投与を挙げられるが、これらに限定されない。本発明で提供される単位用量製剤は、アリピプラゾール、式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物を約６０〜約８００ｍｇ（アリピプラゾール塩基当量）の範囲で含有することができる。本発明で提供される単位用量製剤は、オランザピン、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、または式Ｖの化合物を４０〜約５００ｍｇ（オランザピン塩基当量）の範囲で含有することができる。本発明で提供される単位用量製剤は、式ＶＩの化合物を１６０〜約１０００ｍｇ（ルラシドン塩基当量）の範囲で含有することができる。
【０１５０】
選択した投与方法に従った好ましい量は、当業者により決定することができる。医薬組成物は、当業者に周知の技術を利用して製造することができる。通常、該化合物の治療に有効な量を、薬剤的に許容可能な担体と混合する
【０１５１】
本発明の実例
本発明を、更に、次に示す実施例および仮想例によって例示する。これらの実施例および仮想例により、更に限定されるものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１５２】
抗精神病薬製剤の処方最適化
表１に示すように、Ｃ10−20脂肪酸Ｃ1―6アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、またはミリスチン酸イソプロピル（０．２〜０．５％）およびポリソルベート２０（０．２％）の添加は、層の高さに影響する（一定量の薬剤投入＝２１．９ｗｔ％（１８０ｍｇ／ｍＬ  アリピプラゾール）。
【０１５３】
【表１】
0006471089.tif 000019
【実施例２】
【０１５４】
プロドラッグ合成方法
アリピプラゾールプロドラッグの合成
【化１８】
0006471089.tif 000020
【０１５５】
化合物Ａ−１：７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
アリピプラゾール（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、７０ｍＬ）、およびジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、水／食塩水（１：１、５００ｍＬで３回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後、真空で蒸発乾固して、白色固体のヘミアミナール体のＡ−１（１８．６ｇ、２５％のアリピプラゾールを含有、Ａ−１に基づいた収率６５％）を得た。
【０１５６】
化合物１：酢酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１５７】
【化１９】
0006471089.tif 000021
【０１５８】
化合物Ａ−１（５０．６３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍＬ）中溶液を無水酢酸（１５．３ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）で処理させ、６０℃で２．０時間加熱した（油浴）。上記溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒除去した。得られた粗混合物に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。その溶液をＮａＨＣＯ３（５％水溶液、２５０ｍＬ）で洗浄した。二層に分離後、水層のｐＨを７より高くなるように調製した。その水層を更に有機混合液を使って抽出した。その有機層を分離して、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、脱塩水、および食塩水で洗浄した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後、真空で蒸発させた。得られた生成物を、溶出液としてエタノール：酢酸エチル（５：９５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分をひとつに合わせて、ｄ−酒石酸（１２．５ｇを６０：５のエタノール：水に溶解した）を添加して、所望の生成物の沈殿物を得た（４８．７８ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
化合物Ａ−７：ドデカン酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１６０】
【化２０】
0006471089.tif 000022
【０１６１】
化合物Ａ−７を化合物Ｉと同様な方法で合成した。所望の生成物は、結晶性固体として単離した（０．３ｇ、収率２１％）。分子量をマススペクトロメーター分析により確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、１６Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｄｄ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０１６２】
化合物Ａ−２８：ベンジルカルバミン酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１６３】
【化２１】
0006471089.tif 000023
【０１６４】
ヘミアミナールＡ１（４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ベンジルイソシアネート（１．０３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。それから、反応混合物を３５℃で２０時間加熱し、冷却して、水／食塩水（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（１：１：０．１）で溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーで更に精製し、白っぽい泡状の所望の生成物を得た（５３０ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．５８−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｔ、２Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３００−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、５．１３（ＮＨ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、６Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１１．１２および６１３．１０。
【０１６５】
化合物Ａ−４：ヘキサン酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１６６】
【化２２】
0006471089.tif 000024
【０１６７】
化合物Ａ−４を化合物Ａ−２８と同様な方法で合成した。所望の生成物は、黄色固体として単離した（３．６９ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、３Ｈ）、１．１１−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．７８（ｍ、６Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．８８−４．００（ｍ、２Ｈ）、５．７５−５．８３（ｍ、２Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７６．４および５７８．４。
【０１６８】
オランザピンプロドラッグ
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［Ａ］の合成
オランザピン（１８．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を３５℃に温めて、透明な溶液が一旦形成されたら、反応液を５℃に冷やした。これに、クロロギ酸クロロメチル（７．６ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を２０分以上かけて添加した。反応液を室温で３０分間撹拌し、室温に温まるまで放置した。室温で１５分後に、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。そのから、有機相を真空下４５℃で、約１５０ｍＬの体積になるまで濃縮した。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、更に、約２０〜３０ｍＬになるまで、真空で蒸発させた。その混合物を室温に冷却して生じた固体の沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。３５℃で９０分間真空乾燥した後、黄色固体の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［Ａ］（１７．１ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．１４（４Ｈ、ｍ）、６．２７−６．２２（１Ｈ、ｍ）、５．８４−５．６９（１Ｈ、ｍ）、５．４７−５．２３（１Ｈ、ｍ）、３．８９−３．６３（４Ｈ、ｍ）、２．６６−２．２２（１０Ｈ、ｍ）。
【０１６９】
脂肪族カルボン酸で置換した［Ａ］由来化合物の合成の一般的方法
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［Ａ］（１当量）のジメチルホルムアミド（［Ａ］１ｇ当たり１３ｍＬ））中溶液に炭酸セシウム（１当量）および適切な脂肪族カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合物を、出発物質［Ａ］が消費されるまで（出発物質の減少はＴＬＣで判断）、６０℃で２〜６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（［Ａ］１ｇ当たり５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（［Ａ］１ｇ当たり７５ｍＬ）で希釈した。１５分間撹拌した後、混合物をセライトに通してろ過し、有機相を分離した。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、３０％ＴＨＦのＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、画分を含む生成物をひとつに合わせて、蒸発させた。残渣をヘキサンから同時蒸発させた。
【０１７０】
化合物Ｏ−５６：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（パルミトイルオキシ）メチル
【０１７１】
【化２３】
0006471089.tif 000025
【０１７２】
６０℃で１日間加熱することを除いて、上記の方法で、黄色油状の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（パルミトイルオキシ）メチルを得た（１．５１ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．０８（１Ｈ、ｍ）、６．２６−６．２０（１Ｈ、ｍ）、５．６６−５．３５（２Ｈ、ｍ）、３．９０−３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．５４（２Ｈ、ｍ）、２．４７−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．３３−２．２４（８Ｈ、ｍ）、１．６１−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．３５−１．１５（２４Ｈ、ｍ）、０．９２−０．８１（３Ｈ、ｍ）。
【０１７３】
化合物Ｏ−１１１：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル
【０１７４】
【化２４】
0006471089.tif 000026
【０１７５】
上記の方法で、黄色油状の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチルを得た（１．５１ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．４６−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．２８−６．１９（１Ｈ、ｍ）、５．６７−５．５６（１．５Ｈ、ｍ）、５．３８−５．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９１−３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．５４（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．３１−２．２４（６Ｈ、ｍ）、１．６１−１．５０（２Ｈ、ｓ）、１．３４−１．２０（３０Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．１４。
【０１７６】
化合物Ｏ−１１２：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（イコサノイルオキシ）メチル
【０１７７】
【化２５】
0006471089.tif 000027
【０１７８】
上記の方法で、黄色油状の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（イコサノイルオキシ）メチルを得た（１．５１ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．４６−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．２８−６．１９（１Ｈ、ｍ）、５．６７−５．５７（１．５Ｈ、ｍ）、５．３７−５．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９０−３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．５３（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．３２−２．２４（６Ｈ、ｍ）、１．６１−１．５０（２Ｈ、ｓ）、１．３４−１．２０（３４Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．１９。
【０１７９】
化合物７〜９の合成の一般的方法
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸クロロメチル［Ｃ］
−７８℃のオランザピン（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を５分以上かけて添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、それから、クロロギ酸クロロメチル（２．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を更に３０分間撹拌した。それから、反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌して、水（５０ｍＬ）で反応を停止した。この混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、その残渣を更に０．２：１：１のメタノール／ジクロロメタン／酢酸エチルを溶出液としてシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸クロロメチル［Ｃ］を得た。（５．６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲとＬＣＭＳによる純度、ほぼ５０％）これを、更に精製することなく、次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０２−７．３０（４Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、５．７８−５．９２（１．５Ｈ、ｍ）、５．５２−５．６０（０．５Ｈ、ｍ）、３．５０−３．７０（４Ｈ、ｍ）、２．３５−２．５５（７Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．０。
【０１８０】
脂肪族カルボン酸で置換した［Ｃ］由来化合物の合成の一般的方法
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸クロロメチル（Ｃ：１当量）のジメチルホルムアミド（［Ｃ］１ｇ当たり１３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１当量）および適切な脂肪族カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合物を、出発物質［Ａ］が消費されるまで（出発物質の減少はＴＬＣで判断）、６５℃で２〜６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（［Ｃ］１ｇ当たり５０ｍＬ）および酢酸エチル（［Ｃ］１ｇ当たり７５ｍＬ）で希釈した。１５分間撹拌した後、混合物をセライトに通してろ過し、有機相を分離した。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、１：９のメタノール／酢酸エチルを溶出液として、シリカのカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、画分を含む生成物を蒸発させた後、残渣をヘキサン（２ｘ１０ｍＬ／ｇ［Ｃ］）で同時蒸発させた。
【０１８１】
化合物Ｏ−７：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ヘキサデカノイルオキシ）メチル
【０１８２】
【化２６】
0006471089.tif 000028
【０１８３】
パルミチン酸および１．０ｇの中間体［Ｃ］を用いて、上記一般的方法で合成し、淡黄色油状の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ヘキサデカノイルオキシ）メチル（化合物Ｏ−７）を得た（１．６０ｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．００−７．２５（４Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、５．６２−５．９０（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．６６（４Ｈ、ｍ）、２．３０−２．５６（１０Ｈ、ｍ）、１．５８−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（２６Ｈ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．０７。
【０１８４】
化合物Ｏ−８：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル
【０１８５】
【化２７】
0006471089.tif 000029
【０１８６】
ステアリン酸および２．８ｇの中間体［Ｃ］を用いて、上記一般的方法で合成し、淡黄色油状の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル（化合物Ｏ−８）を得た（１．４４ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９９−７．２２（４Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、５．６２−５．８８（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．６６（４Ｈ、ｍ）、２．３０−２．６６（１０Ｈ、ｍ）、１．５５−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（３０Ｈ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．２１。
【０１８７】
化合物Ｏ−９：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（アラキドイルオキシ）メチル
【０１８８】
【化２８】
0006471089.tif 000030
【０１８９】
化合物Ｏ−９は、上記一般的方法で合成でき、アラキン酸および中間体［Ｃ］を用いて、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（アラキドイルオキシ）メチル（化合物Ｏ−９）を得た。