(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分、ゲル化剤、分散剤、及び精製水を含んでなるゼリー状医薬組成物であって、
前記薬効成分が、ミルベマイシンオキシムであり、
前記ゲル化剤が、カンテン末であり、
前記分散剤が、ショ糖脂肪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルであり、ここで、前記エステルを構成する脂肪酸は、炭素数１０〜１６の飽和脂肪酸である、
前記医薬組成物。
【請求項２】
さらに安定化剤を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
安定化剤が、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、又はアスコルビン酸ナトリウムである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物のｐＨが５以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用し易いゼリー状医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イヌに多い寄生虫としては、ノミ、マダニ、フィラリアなどがよく知られている。この中でフィラリアは内部寄生虫の一種であり、蚊が媒介することにより、宿主の体内に寄生する。フィラリアは犬糸状虫とも呼ばれ、腸管などの臓器に寄生し、宿主が消化した栄養を吸収して体内で生き続ける。感染初期は無症状だが、やがて咳や呼吸困難など心臓病と似た症状があらわれ、やがて死に至る病気である。【０００３】
フィラリア症への対処としては、主に薬剤による予防的な使用が行われている。特に、蚊が発生する時期には月１回の投与が欠かせない。使用される薬剤としては、ミルベマイシンオキシム、プラジカンテル、モキシデクチン、イベルメクチン、ピランテル、セラメクチンなどが挙げられる。【０００４】
この中でもミルベマイシンオキシムはよく使用される薬剤であり、多くの製品が発売されている。製品の形態としては、錠剤や顆粒があり、その他にマイクロスフェア（特許文献１）、チュアブル錠（特許文献２）、ゼリー剤（特許文献３）、経粘膜吸収剤（特許文献４）なども検討されている。【０００５】
しかし、動物に薬剤を与える場合、錠剤や顆粒などの固形の剤型では、食べ残しがあり、完全に服用できない場合がある。また、ゼリー剤であっても、前記特許文献３に記載の、最高でも９％の水を含むゼリー剤のように、水分含量の少ないものであれば、固形の剤型と同様に服用しにくい。そこで、ゼリー剤で水分含量が多くすることで、流動性のよいものが得られるが、一方で水分含量が多くなることで薬剤の安定性が悪くなるため、長期保存に耐えられないことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４２２１１７０号公報
【特許文献２】特表２００６−５０２１４０号公報
【特許文献３】特許第４９２５１８６号公報
【特許文献４】特表２００８−５３０２３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのため、服用し易く、且つ、化学的に安定性が高いゼリー状の医薬組成物が望まれる。本発明は、上記の課題を解決しようとするものであり、水分含量の高い製剤でありながら、化学的に安定なゼリー状の医薬組成物を実現することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そして、本発明は、上記目的を達成するために、組成物の中に薬効成分を均一にする分散剤や、熱に対する薬効成分の劣化を抑える安定化剤を有することによって、化学的に安定で服用しやすい製剤を提供するものである。【０００９】
すなわち、本発明の組成物は、
［１］薬効成分、ゲル化剤、及び精製水を含んでなるゼリー状医薬組成物、
［２］薬効成分が、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、イベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、若しくはドラメクチン、若しくはそれらの誘導体、又はそれらの製剤学的に利用可能な塩である、上記［１］に記載の医薬組成物、
［３］ゲル化剤が、ペクチン、カンテン末、カラギーナン、ジェランガム、ゼラチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又はマンナン類である、上記［１］又は［２］に記載の医薬組成物、
［４］さらに分散剤を含んでなる、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物、
［５］分散剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、又はアルキル硫酸ナトリウムである、上記［４］に記載の医薬組成物、
［６］上記脂肪酸エステルにおける脂肪酸部分が、炭素数１０〜１６の飽和脂肪酸である、上記［５］に記載の医薬組成物、
［７］さらに安定化剤を含んでなる、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物、
［８］安定化剤が、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、又はアスコルビン酸ナトリウムである、上記［７］に記載の医薬組成物、
［９］医薬組成物のｐＨが５以上である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１０］さらに賦形剤、懸濁剤、又は可溶化剤を含んでなる、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１１］薬効成分、ゲル化剤、分散剤、精製水を少なくとも含むゼリー状医薬組成物の製造方法であって、
ゲル化剤を精製水に添加した液を必要に応じて加熱して溶解する工程、
得られた溶液を、薬効成分が分解せず、且つ、ゲル化剤の溶解状態を維持できる温度まで冷却する工程、
前記冷却工程の後に、薬効成分および分散剤を添加する工程
を含む、前記製造方法、
［１２］薬効成分、溶解に加熱が必要なゲル化剤、分散剤、精製水を少なくとも含むゼリー状医薬組成物の製造方法であって、
薬効成分および分散剤を除く、少なくともゲル化剤を精製水に添加し、この分散液を前記ゲル化剤の溶解温度以上に加熱してゲル化剤を溶解する工程、
得られた溶液を、薬効成分が分解せず、且つ、ゲル化剤の溶解状態を維持できる温度まで冷却する工程、
前記冷却工程の後に、薬効成分および分散剤を添加する工程
を含む、前記製造方法、
［１３］薬効成分、常温で溶解するゲル化剤、分散剤、精製水を少なくとも含むゼリー状医薬組成物の製造方法であって、
薬効成分および分散剤を除く、少なくともゲル化剤を精製水に添加し、ゲル化剤を溶解する工程、
前記溶解工程の後に、薬効成分および分散剤を添加する工程
を含む、前記製造方法、
［１４］上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法で得られる、ゼリー状医薬組成物
に関するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬組成物によれば、水分含量が高く、流動性があって服用しやすく、化学的に安定で含量の均一なゼリー状の組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ｐＨ安定性を評価するために、６０℃、７５％ＲＨで１週間保管した後、薬効成分の含量を測定した結果を示すグラフである。
【図２】ｐＨ安定性を評価するために、６０℃、７５％ＲＨで１週間保管した後、薬効成分の含量を測定した結果を示すグラフである。
【図３】ｐＨ安定性を評価するために、６０℃、７５％ＲＨで１週間保管した後、薬効成分の含量を測定した結果を示すグラフである。
【図４】ｐＨ安定性を評価するために、６０℃、７５％ＲＨで１週間保管した後、薬効成分の含量を測定した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下では、本発明について、更に詳細に説明する。
本発明における薬効成分として用いることのできるミルベマイシンオキシムは、下記の化学構造式：
【化１】
0006499970.tif 000002
で示される白色〜帯黄白色の無味の粉末であり、においはないか、又はわずかに特異なにおいがある。また、水にはほとんど溶けない。この薬効成分は、ミルベマイシンＡ３オキシムとミルベマイシンＡ４オキシムの混合物からなり、その比率はミルベマイシンＡ３オキシムが２０％以下、ミルベマイシンＡ４オキシムは８０％以上である。上記構造式において、Ｒがメチル基であるとき、ミルベマイシンＡ３オキシムであり、Ｒがエチル基であるとき、ミルベマイシンＡ４オキシムである。
【００１３】
また、これ以外の薬効成分として、マクロライド系の抗生物質およびこれらの誘導体を本発明の医薬組成物に使用することができる。具体的には、例えば、モキシデクチン、イベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、若しくはドラメクチン、若しくはそれらの誘導体を使用することができ、これらの化合物は、遊離の形または製剤学的に利用可能な塩の形で使用することができる。また、本発明の医薬組成物に環状ペプチド抗生物質を使用することもできる。具体的には、シクロスポリン、バンコマイシン、エリスロマイシンなどが挙げられる。
【００１４】
本発明における薬効成分（特にミルベマイシンオキシム）の投与量は、適宜調整しながら、投与することができるが、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．１〜１．５ｍｇの投与量であり、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．２５〜１．０ｍｇの投与量である。また、薬効成分の含有量は、単位製剤当たり、好ましくは０．０１２５〜１．２５重量％であり、より好ましくは０．０２５〜０．６２５重量％である。
【００１５】
本発明における溶剤としては、精製水やエタノールなどを使用することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物はゼリー状の組成物であり、水分を含有している。その含有量は特に限定されるものではないが、単位製剤当たり５０〜９５重量％であることが好ましい。
【００１７】
本発明の医薬組成物には、製薬学的に許容される添加剤を適宜添加することができる。具体的な添加剤としては、例えば、賦形剤、ゲル化剤、分散剤、懸濁剤、可溶化剤、甘味剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、香料、防腐剤、着色剤などが挙げられる。なお、本発明の医薬組成物は油脂（植物油脂および動物油脂）を含まない。
【００１８】
本発明における賦形剤としては、糖アルコールを使用することができる。糖アルコールとしては、例えば、マルチトール、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、又はソルビトールなどを使用することができる。これらの糖アルコールは、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００１９】
本発明におけるゲル化剤としては、例えば、ペクチン、カンテン末、カラギーナン、ジェランガム、ゼラチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又はマンナン類などを使用することができる。これらのゲル化剤の溶解温度を表１に示す。これらのゲル化剤は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。ゲル化剤の含有量は、単位製剤当たり、好ましくは０．０１〜５重量％であり、より好ましくは０．１〜３重量％である。
【００２０】
【表１】
0006499970.tif 000003
【００２１】
本発明の医薬組成物では、薬効成分を均一に分散させることが均一な品質を維持するためには重要である。分散剤によっては、主成分を分散させずに、逆に凝集を起こさせて塊になる場合もあるため、最適な分散剤を使用することが大切である。
【００２２】
本発明における分散剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル（脂肪酸とグリセリン又はポリグリセリンのエステル及びその誘導体を含む）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、又はアルキル硫酸ナトリウムなどを使用することができる。これらのエステルを構成する脂肪酸は、炭素数１０〜１６の飽和脂肪酸を使用することが好ましい。具体的な脂肪酸としては、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデシル酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）が挙げられる。構成する脂肪酸は１種類のみではなく、２種以上が含まれていてもよい。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルのグリセリンの平均重合度は６〜１５が好ましく、８〜１０がより好ましい。
【００２３】
これらの分散剤は、１種類のみを用いてもよく、また２種以上を併用してもよい。具体的な分散剤としては、例えば、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、デカグリセリンカプリル酸エステル、デカグリセリンラウリン酸エステル、デカグリセリンミリスチン酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。それらの中で、ショ糖パルミチン酸エステル、デカグリセリンラウリン酸エステル、デカグリセリンミリスチン酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００２４】
本発明における懸濁剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなどを使用することができる。これらの懸濁剤は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００２５】
本発明における可溶化剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。これらの可溶化剤は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００２６】
本発明における甘味剤としては、例えば、ショ糖、還元麦芽糖水飴、人工甘味料であるアセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチンなどを使用することができる。これらの甘味剤は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、高い水分含量を有していることから、溶存酸素に晒されることにより、主成分が不安定になることから、安定化剤により安定性を高めることが重要である。本発明における安定化剤としては、例えば、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、又はアスコルビン酸ナトリウムなどを使用することができる。その中でもアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムが好ましい。本発明における安定化剤の使用量は特に制限されないが、本発明の組成物の全量に対して、１〜６重量％の濃度で添加することが好ましい。安定化剤は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００２８】
本発明におけるｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸（水和物を含む）、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、酒石酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸ナトリウム、グルタミン酸一ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、又はリン酸二水素カリウムなどを使用することができる。これらのｐＨ調節剤は、所定のｐＨに調整できるように、溶液にして、あるいはそのまま組成物に添加することができる。これらのｐＨ調節剤は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。本発明の医薬組成物のｐＨとしては、ｐＨ５以上であれば、組成物は安定であり、好ましくはｐＨ５〜７の範囲内であればよい。
【００２９】
本発明における香料としては、例えば、アップルフレーバー、アセロラフレーバー、オレンジフレーバー、グレープフレーバー、ストロベリーフレーバー、スイートポテトフレーバー、チョコレートフレーバー、ビーフフレーバー、ピーチフレーバー、メイプルフレーバー、又はトマトフレーバーなどを使用することができる。その中でも、ピーチフレーバー、トマトフレーバーが好ましい。これらの香料は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００３０】
本発明における防腐剤としては、例えば、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、又はパラオキシ安息香酸ブチルなどを使用することができる。その中でも、好ましくは、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルである。これらの防腐剤は、１種類のみを用いてもよく、防腐効果をより高めるために、適宜２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３１】
本発明における着色料としては、一般的な合成着色料に加え、食用色素、β−カロチン、カラメルなどを使用することができる。これらの着色料は、１種類のみを用いてもよく、適宜２種以上を併用してもよい。
【００３２】
本発明の医薬組成物を保存する容器は特に限定されるものではなく、例えば、カップ容器、チアパック（登録商標）類似容器、ボトル状やスティック状などの容器に充填して、製品とすることができる。携帯性や服用性などの利便性を考慮した場合、スティック状の容器が好ましい。
【００３３】
また、容器の材質も特に限定されないが、薬物の安定性を保持できるアルミラミネートが好ましく、場合によっては、脱酸素剤が混ぜ込まれたようなラミネートシートで、ゼリー中の酸素を除去し、薬物の酸化を防ぐようなものでも良い。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、通常のゼリー製剤の製造方法により製造することができる。例えば、溶剤である精製水を適量加えた後、ゲル化剤を添加して溶解させる。この液を撹拌しながら必要に応じて加熱することにより、あるいは、常温において、ゲル化剤を完全に溶解させた後、他の種々の添加剤を加える。ゲル化剤の溶解温度は、選択するゲル化剤の種類に応じて適宜決定することができるが、例えば、カンテン末では９５℃以上で溶解する。その後、薬効成分を添加し、良く撹拌して、分散・懸濁状態として均質化し、必要に応じてその懸濁液を冷却することにより、ゼリー組成物を得ることができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物の製造において、より品質を安定させるためには、分散剤、安定化剤、または薬効成分の添加温度または添加時期が重要である。安定化剤や薬効成分はそれ自体が熱に対してあまり安定性が高くない場合には、出来るだけ、製造工程の後半で添加するほうがよく、また液温は低いほうがよい。この場合、薬効成分は可溶化剤に分散させて添加するほうがより好ましい。また、分散剤は液温が高いと撹拌することにより発泡しやすくなるため、出来るだけ、所定温度まで液温を下げたほうがよい。分散剤を添加する際の温度は、選択する分散剤の種類に応じて適宜決定することができるが、調製中に薬効成分が分解せず、且つ、ゲル化剤の溶解状態を維持できる温度であることが好ましい。例えば、ゲル化剤としてカンテン末を使用し、分散剤として脂肪酸エステルを用いる場合、８５℃以下に下げることが好ましい。高温に曝すことが好ましくない成分を配合する場合においては、上記で得られる溶液または懸濁液が適当な温度になるまで放置した後に、当該成分を添加し、さらに冷却してゼリー状組成物を得てもよく、あるいは高温に曝すのが好ましくない成分を冷却直前に添加して組成物を得てもよい。
【００３６】
このようにして得られる医薬組成物の包装形態は、特に限定されないが、先に示したように薬効成分の１回投与量を１つのスティックに充填することが好ましい。ここでの充填およびシールの方法は、常法により行なわれる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、ゼリー化している点、水分含量が５０％以上と高く、且つ有効な分散剤を含有する点、しかも薬効成分の安定性が確保できる点、飲みやすい点、薬剤の偏りがない点といった特徴を有する。更に、本発明の医薬組成物は、経口投与の際に水を要しないという特徴も有する。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は、例示であって、本発明を限定するものではない。また、本発明のゼリー状医薬組成物中の添加物は、日本薬局方、医薬品添加物規格、食品添加物等の公定書に適合したものを使用した。【００３９】
１．製造実施例（１）
表２の所定濃度のカンテン末、カルメロースナトリウム、トレハロース、スクラロース、クエン酸、無水リン酸水素二ナトリウム、及びパラオキシ安息香酸エチルを混合した粉末をタンク内の精製水に添加した。この混合液を撹拌しながら分散させ、９５℃以上に液温を上げ、カンテン末が完全に溶解するまで温度を保持した。【００４０】
次に８５℃まで温度を下げ、そこへ所定濃度のグリセリン脂肪酸エステル（デカグリセリンミリスチン酸エステル）を添加した。さらに、所定濃度のアスコルビン酸ナトリウムを添加した。そこへ、あらかじめプロピレングリコールに溶解させたミルベマイシンオキシムの溶液を調製液に添加し、均一分散化させた。最後にカラメルおよびピーチフレーバーを投入した。この調製液５０ｋｇを８５℃で３０分間殺菌を行った後、５５℃まで冷却した。その後、調製液をアルミラミネートのチューブに充てんし、製品を得た。【００４１】
【表２】
0006499970.tif 000004
【００４２】
２．製造実施例（２）
製造実施例（１）のグリセリン脂肪酸エステル（デカグリセリンミリスチン酸エステル）をショ糖脂肪酸エステル（ショ糖パルミチン酸エステル）へ変更して、同様に製造し、製品を得た。【００４３】
３．製造比較例
表２の所定濃度のグリセリン脂肪酸エステル（デカグリセリンミリスチン酸エステル）をタンク内の精製水に添加し溶解させた後、所定濃度のカンテン末、カルメロースナトリウム、トレハロース、スクラロース、クエン酸、無水リン酸水素二ナトリウム、及びパラオキシ安息香酸エチルを混合した粉末を更に添加した。この混合液を撹拌しながら分散させ、９５℃以上に液温を上げ、カンテン末が完全に溶解するまで温度を保持した。【００４４】
次に８５℃まで温度を下げ、所定濃度のアスコルビン酸ナトリウムを添加した。そこへ、あらかじめプロピレングリコールに溶解させたミルベマイシンオキシムの溶液を調製液に添加し、均一分散化させた。最後にカラメルおよびピーチフレーバーを投入した。この調製液５０ｋｇを８５℃で３０分間殺菌を行った後、５５℃まで冷却した。その後、調製液をアルミラミネートのチューブに充てんし、製品を得た。【００４５】
４．タンク内の含量均一性試験
製造実施例（１）及び製造比較例に基づきゼリー液を調製し、調製タンクTZY-100-03184型（ユニコントロールズ株式会社製）の上層、中層、及び下層の薬効成分の含量を測定した。【００４６】
その結果、表３に示したように、製造実施例（１）では、タンク内のどの部分においてもすべて含量は１００％程度得られており、含量が均一であることが確認されたが、製造比較例においては、タンク上層で含量が著しく高くなり、含量が不均一になることが分かった。これは調製液の温度を下げずに、分散剤を添加したために、分散剤が泡立ち、その泡に薬効成分が抱き込まれたことに起因するものである。【００４７】
【表３】
0006499970.tif 000005
【００４８】
５．分散性試験
表４の原料を使用して、製造実施例（１）と同様の方法により、分散剤の種類が異なるゼリー状の組成物を調製した。なお、製造実施例（１）では、５５℃まで冷却した後、調製液をアルミラミネートチューブに充てんしたが、本試験では、５５℃まで冷却した調製液を、それぞれ１０ｍＬずつ容器（約２６ｍＬ容量のプラスチック容器：上部直径４０ｍｍ、底部直径３５ｍｍ、高さ３０ｍｍのテーパー容器）に充填し、自然冷却して固化させた後、容器から水平に広げたペーパータオル上にゼリーを静かに取り出して底面を上にして観察した。また、試験に用いた分散剤は、表５に示した。【００４９】
目視で確認した結果、表５に示すように、実施例１〜３では、薬効成分が均一に分散されていることが確認された。しかし、エステルの脂肪酸がステアリン酸の分散剤（比較例１〜２）は、薬効成分が均一に分散されず、凝集して塊になっていることが確認された。【００５０】
【表４】
0006499970.tif 000006
【００５１】
【表５】
0006499970.tif 000007
【００５２】
６.ｐＨ安定性試験（１）
精製水に０．１％キサンタンガム、０．０５％パラオキシ安息香酸エチルを溶解させた溶液に、クエン酸水和物、無水リン酸水素二ナトリウムをそれぞれ溶解させた。これらの溶液の比率を変えて混合し、ｐＨ２．６〜７の緩衝液を調製した。他方、薬効成分のミルベマイシンオキシム２．５ｇをプロピレングリコール９７．５ｇに分散させた液を調製した。この分散液５ｇと前記の各緩衝液９５ｇを混合し、ミルベマイシンオキシム懸濁液を調製した。これらの懸濁液をガラスバイアルに充填し、ゴム栓で栓をしたものを、６０℃、７５％ＲＨで１週間保存した後、薬効成分の含量を測定し、ｐＨによる安定性を確認した。【００５３】
その結果、図１に示す通り、ｐＨが酸性側では不安定になるが、ｐＨ５〜７では安定であることが確認された。【００５４】
７．熱安定性試験（１）
下記に示す表６に記載の処方と、この処方の中のトレハロース１％分をアスコルビン酸ナトリウムに置き換えた処方とを、６０℃、７５％ＲＨで３週間保存して、薬効成分の安定性を確認した。
その結果を表７に示した通り、アスコルビン酸ナトリウムを１％添加したものは、６０℃、７５％ＲＨで３週間保存しても、優れた安定性を維持することが確認された。【００５５】
【表６】
0006499970.tif 000008
【００５６】
【表７】
0006499970.tif 000009
【００５７】
８．製造実施例（３）
表８の所定濃度のカンテン末、キサンタンガム、スクラロース、及びパラオキシ安息香酸エチルを混合した粉末をタンク内の精製水に添加した。この混合液を撹拌しながら９５℃以上に液温を上げ、カンテン末が完全に溶解するまで温度を保持した。
次に８５℃まで温度を下げ、そこへ所定濃度の無水リン酸一水素ナトリウム、クエン酸水和物、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを添加した。さらに、所定濃度のアスコルビン酸ナトリウムを添加した。そこへ、あらかじめプロピレングリコールに溶解させたイベルメクチンの溶液を調製液に添加し、均一分散化させた。この調製液３００ｇを８５℃で３０分間殺菌を行った後、５５℃まで冷却した。その後、調製液をガラスバイアルに充てんし、製品を得た。【００５８】
【表８】
0006499970.tif 000010
【００５９】
９．ｐＨ安定性試験（２）
表９の所定濃度のパラオキシ安息香酸エチルを含む０．１Ｍクエン酸水和物水溶液及び０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム水溶液をそれぞれ比率を変えて混合し、ｐＨ２．６〜７の緩衝液を調製した。この緩衝液に所定濃度のキサンタンガム、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを溶解させた。他方、薬効成分のイベルメクチン３０ｍｇをプロピレングリコール３０ｇに溶解させた液を調製した。この溶液３．４ｇと前記の各緩衝液９６．６ｇを混合し、所定のｐＨとなるイベルメクチン溶液を調製した。これらの溶液をガラスバイアルに充填し、６０℃、７５％ＲＨで１週間保存した後、薬効成分の含量を測定し、ｐＨによる安定性を確認した。
その結果、図２に示す通り、ｐＨが酸性側では不安定になるが、ｐＨ４〜６では安定であることが確認された。【００６０】
【表９】
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【００６１】
１０．製造実施例（４）
表１０の所定濃度のカンテン末、キサンタンガム、スクラロース、及びパラオキシ安息香酸エチルを混合した粉末をタンク内の精製水に添加した。この混合溶液を撹拌しながら分散させ９５℃以上に液温を上げ、カンテン末が完全に溶解するまで温度を保持した。
次に８５℃まで温度を下げ、そこへ所定濃度の無水リン酸一水素ナトリウム、クエン酸水和物、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを添加した。さらに、所定濃度のアスコルビン酸ナトリウムを添加した。そこへ、あらかじめプロピレングリコールに溶解させたモキシデクチンの溶液を調製液に添加し、均一分散化させた。この調製液３００ｇを８５℃で３０分間殺菌を行った後、５５℃まで冷却した。その後、調製液をガラスバイアルに充てんし、製品を得た。【００６２】
【表１０】
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【００６３】
１１．ｐＨ安定性試験（３）
表１１の所定濃度のパラオキシ安息香酸エチルを含む０．１Ｍクエン酸水和物水溶液及び０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム水溶液をそれぞれ比率を変えて混合し、ｐＨ２．６〜７の緩衝液を調製した。この緩衝液に所定濃度のキサンタンガム、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを溶解させた。他方、薬効成分のモキシデクチン１０ｍｇをプロピレングリコール１０ｇに溶解させた液を調製した。この溶液１．５ｇと前記の各緩衝液９８．５ｇを混合し、所定のｐＨとなるモキシデクチン溶液を調製した。これらの溶液をガラスバイアルに充填し、６０℃、７５％ＲＨで１週間保存した後、薬効成分の含量を測定し、ｐＨによる安定性を確認した。
その結果、図３に示す通り、ｐＨが酸性側では不安定になるが、ｐＨ４〜６では安定であることが確認された。【００６４】
【表１１】
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【００６５】
１２．製造実施例（５）
表１２の所定濃度のカンテン末、キサンタンガム及びスクラロースを混合した粉末をタンク内の精製水に添加した。この混合液を撹拌しながら９５℃以上に液温を上げ、カンテン末が完全に溶解するまで温度を保持した。
次に８５℃まで温度を下げ、そこへ所定濃度のパラオキシ安息香酸エチル、無水リン酸一水素ナトリウム、クエン酸水和物、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの所定の３分の１量を添加した。他方、残りの３分の２量のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを精製水に溶解させた後、シクロスポリンを添加し、均一分散化させた。この分散液を調製液に加え、８５℃で３０分間殺菌を行った後、アルミラミネートのチューブに充てんし、製品を得た。【００６６】
【表１２】
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【００６７】
１３．ｐＨ安定性試験（４）
表１３の所定濃度のパラオキシ安息香酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸水和物、無水リン酸一水素ナトリウムをそれぞれ溶解させた。そこへ所定濃度のシクロスポリンを溶解させ、所定のｐＨとなるシクロスポリンの溶液を調製した。これらの溶液をガラスバイアルに充填し、６０℃、７５％ＲＨで１週間保存した後、薬効成分の含量を測定し、ｐＨによる安定性を確認した。
その結果、図４に示す通り、ｐＨが酸性側では不安定になるが、ｐＨ４〜７では安定であることが確認された。【００６８】
【表１３】
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【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、化学的に安定で服用しやすいゼリー製剤の提供に利用することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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