(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006592503.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、基
【化２】
0006592503.tif 000049
又は基
【化３】
0006592503.tif 000050
であり、
且つ−−−−は結合点を表し；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
ｎは２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、基
【化４】
0006592503.tif 000051
であり、ここで−−−−が結合点を表し；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
ｎが２又は３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、基
【化５】
0006592503.tif 000052
であり、ここで−−−−が結合点を表し；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
ｎが２又は３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、基
【化６】
0006592503.tif 000053
であり、ここで−−−−が結合点を表し；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
ｎが２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン；
１−（４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン；及び
１−（４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン（本明細書の以下で化合物Ａと称される）；
１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン；及び
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）：
【化７】
0006592503.tif 000054
の請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（ＩＡ）の請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝２０．９°及び１６．７°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形である、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項７に記載の式（ＩＡ）の化合物と共形成分子６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶であって、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝１９．４°及び１２．５°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、共結晶。
【請求項１１】
請求項７に記載の式（ＩＡ）の化合物と共形成分子６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶であって、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝１５．２及び６．１°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、共結晶。
【請求項１２】
請求項７に記載の式（ＩＡ）の化合物と共形成分子６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶であって、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝８．２及び２４．８°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、共結晶。
【請求項１３】
ｉ）請求項７に記載の式（ＩＡ）の化合物の好適な溶媒中の溶液を、好適な溶媒中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と混合する工程；及び
ｉｉ）工程（ｉ）の生じた混合物を乾燥させて、固体を得る工程
により得られる、請求項１０又は１１に記載の共結晶。
【請求項１４】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１５】
恒温動物における癌の予防又は治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１６】
恒温動物における、卵巣癌、急性骨髄性及び混合系統白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膠芽腫、又は神経芽細胞腫の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶を含む、医薬。
【請求項１８】
癌の予防又は治療に使用するための医薬であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶を含む、医薬。
【請求項１９】
卵巣癌、急性骨髄性及び混合系統白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膠芽腫、又は神経芽細胞腫の予防又は治療に使用するための医薬であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶を含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
癌の予防又は治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
卵巣癌、急性骨髄性及び混合系統白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膠芽腫、又は神経芽細胞腫の予防又は治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の共結晶及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を有し、したがってヒト又は動物の体の治療の方法に有用である特定の置換されたトリアゾロピリダジン（ＴＰＤＺ）化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、前記ＴＰＤＺ化合物の製造の方法、前記化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、及びヒトなどの恒温動物における癌の治療の方法にも関する。
【０００２】
本発明は、１種以上のブロモドメイン含有タンパク質、とりわけ、ＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤であるＴＰＤＺ化合物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ブロモドメイン含有タンパク質は多様な疾病に関与しており、治療標的として非常に興味深い。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を認識する高度に保存された構造フォールドであり、クロマチン再構成転写制御、メチル若しくはアセチルトランスフェラーゼ活性、又はヘリカーゼと関連する大型のマルチドメインタンパク質に存在する。ＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質は、全てヒストン及び転写因子中のアセチル化リジン残基に結合できるＮ末端タンデムブロモドメインの共通のドメインアーキテクチャーを示す４種のメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤｔ）から構成される。ＢＲＤ４は、そのポジティブ転写伸長因子ｂ（ｐＴＥＦｂ）との関連（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９，５２３−５３４）、基本転写補因子メディエーター（ｇｅｎｅｒａｌ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｏｒ）との関連（Ｃｈｉａｎｇ，Ｆ１０００  Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐ，２００９，１，９８）、遺伝子特異的な炎症促進因子ＮＦｋＢとの関連（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００９，２９，１３７５−１３８７）及びウイルスにコードされた転写制御因子との関連（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００４，１１７，３４９−３６０）により証明される通り、遺伝子転写制御において重要な役割を果たす。ＢＲＤ４が、特定の細胞状況において発癌性で系列特異的な転写プログラムをしばしば構成する遺伝子の小さなサブセットに関連する特大なエンハンサーで非対称なローディング（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ）を有することが観察される（Ｌｏｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，３２０−３３４）。同様に、ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、増殖促進遺伝子のハイパーアセチル化クロマチン領域に結合する転写制御因子として報告されている（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８，３０，５１−６０）。ＢＲＤ４又はＢＲＤ３がＮＵＴ（精巣中の核タンパク質）と融合して、高度に悪性な形態の上皮腫瘍形成において新規の癌遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴ又はＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得ることも報告された（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，３０４−３０７及びＦｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００４，２２，４１３５−４１３９）。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発癌の一因であることを示唆している（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２７，２２３７−２２４２）。ＢＲＤ４遺伝子が、漿液性の卵巣癌及び他の癌において遺伝子増幅の形態で変化していることも、Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データセットに見出される。全ＢＥＴファミリーメンバーは、細胞周期の局面を制御又は実行するいくつかの機能を有することが報告され、細胞分裂の間染色体と複合したままであることが示され、エピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している。驚くことではないが、ＢＥＴファミリーメンバーは、多くの腫瘍タイプ、例えば、急性骨髄性及び混合系統白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄���（ＭＭ）、リンパ腫、膠芽腫、及び神経芽細胞腫の維持のために重要であると最近立証された。ＢＲＤ４阻害は、Ｍｙｃ、ＥＲ、ＢＣｌ２、及び癌においてしばしば変更されている他の癌遺伝子を強力に抑制する。これらの重要な遺伝子の調節が、ＢＥＴ阻害の抗腫瘍性の表現型に寄与すると考えられている。
【０００４】
さらに、ＢＥＴ阻害剤が、抗炎症性を有し（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８，１１１９−１１２３）、潜伏の細胞株モデルにおいて潜伏ＨＩＶ転写を再活性化する（Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，２０１２，９２，１１４７−１１５４）ことが示された。
【０００５】
最近、いくつかの化合物、例えば、国際公開第２０１１／０５４５５３号パンフレットに開示されたものなどのベンゾジアゼピン誘導体が、ブロモドメイン阻害剤として報告された。しかし、ブロモドメイン含有タンパク質が関与する疾病及び適応症を治療するのに使用できる新規で強力なブロモドメイン阻害剤を開発する必要性が依然としてある。
【０００６】
本発明の化合物は、ＢＥＴファミリーのブロモドメイン、例えばＢＲＤ４、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤｔ、並びにそのタンデム（ｔａｎｄｏｍ）ドメイン、例えばＢＲＤ４（１）及びＢＲＤ４（２）などのブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤としての活性を有することが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によると、式（Ｉ）
【化１】
0006592503.tif 000002
Ｒ１は、基
【化２】
0006592503.tif 000003
又は基
【化３】
0006592503.tif 000004
であり、
−−−−は結合点を表し；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
ｎは２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様において、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２はメチルである。
【００１０】
本発明のなおさらなる態様において、Ｒ１は、基
【化４】
0006592503.tif 000005
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
ｎは２である。
【００１１】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン；
１−（４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン；及び
１−（４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン
から選択される化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物である：
【化５】
0006592503.tif 000006
式（ＩＡ）の化合物は、以下で化合物Ａとも称される。
【００１３】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物である：
【化６】
0006592503.tif 000007
【００１４】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＣ）の化合物である：
【化７】
0006592503.tif 000008
【００１５】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＤ）の化合物である：
【化８】
0006592503.tif 000009
【００１６】
さらなる態様は、実施例１、２、３、及び、４からなる群から選択される１つ以上の具体的な実施例（例えば、１、２、又は３つの具体的な実施例）が個別に放棄されるという条件で、本明細書に定義される態様のいずれをも与える（例えば、請求項１の態様）。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは結晶性のことがあり、２つ以上の結晶形を有し得る。本発明が、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤｔ阻害活性などのＢＥＴ阻害活性に有用な性質を有する、あらゆる結晶性若しくは非晶質形態、又はその混合物を包含することを理解されたい。本明細書で以下に記載される標準的な試験により結晶性又は非晶質形態の効能を決定する方法は周知である。
【００１９】
結晶性物質が、例えば、Ｘ線粉末回折（以下、ＸＲＰＤ）分析及び示差走査熱量測定（以下、ＤＳＣ）などの従来の技法を利用して分析され得ることは一般的に知られている。
【００２０】
一例として、実施例１の化合物は結晶性を示し、１つの結晶形、形態Ａが特定された。
【００２１】
したがって、本発明のさらなる態様は、化合物Ａの形態Ａ（実施例１）である。
【００２２】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して約２θ＝２０．９°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２３】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して約２θ＝１６．７°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２４】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して約２θ＝２０．９°及び１６．７°に少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２５】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して約２θ＝２０．９、１６．７、２０．２、２１．２、２７．４、１８．０、１６．８、２３．６、１５．１、及び１５．５°に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２６】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して図Ａに示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様によると、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝２０．９°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２８】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝１６．７°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００２９】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝２０．９°及び１６．７°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００３０】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して２θ＝２０．９、１６．７、２０．２、２１．２、２７．４、１８．０、１６．８、２３．６、１５．１、及び１５．５°プラス又はマイナス０．２°２θに特異的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する化合物Ａの結晶形、形態Ａが提供される。
【００３１】
本発明が、化合物Ａの結晶形、形態Ａに関すると述べられる場合、結晶化度は、簡便には約６０％を超え、より簡便には約８０％を超え、好ましくは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を超える。最も好ましくは、結晶化度は約９８％を超える。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、特定の共形成分子（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）と共に共結晶を形成し得る。本発明が、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤｔ阻害活性などのＢＥＴ阻害活性に有用な性質を有するあらゆるそのような共結晶を包含することを理解されたい。本明細書の以下に記載される標準的な試験によりそのような共結晶の効能を決定する方法は周知である。
【００３３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物と共形成分子との共結晶を提供する。
【００３４】
本発明のさらなる態様によると、化合物Ａと共形成分子６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶が提供される。
【００３５】
誤解を避けるために記すと、用語「共結晶」は、ホストＡＰＩ（医薬品有効成分）分子又は複数の分子とゲスト（又は共形成）分子又は複数の分子とが同じ結晶格子に存在する多成分系を指す。共結晶において、ＡＰＩ分子とゲスト（又は共形成）分子は両方とも、単独でその純粋な形態でいる場合室温で固体として存在する（共結晶を溶媒和物又は水和物から区別するために）。共結晶において、ＡＰＩと共形成分子は、水素結合により、且つ恐らくは他の非共有結合の相互作用により相互作用している。
【００３６】
化合物ＡがＡＰＩである場合化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶を調製する際に、様々なＡＰＩ：共形成体（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）モル比／化学量論、例えば、１：１の全体的なＡＰＩ：共形成体モル比が達成され得るが、これは、例えば、特性化測定によってわずかに変わり得る。したがって、本発明は、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のモル比が１：０．８から１：１．２である化合物Ａと共形成分子６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶を提供する。本発明の一態様において、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶は、結晶形、形態Ａである。
【００３８】
本発明によると、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００３９】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１９．４°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４０】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１２．５°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４１】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１９．４°及び１２．５°に少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４２】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１９．４、１２．５、１２．８、１８．１、２４．２、２３．４、１４．０、１８．６、１７．０、及び１７．９°に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４３】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、図Ｉに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４４】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１９．４°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４５】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１２．５°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４６】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１９．４°及び１２．５°（前記値はプラス又はマイナス０．２°２θであり得る）に少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４７】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１９．４、１２．５、１２．８、１８．１、２４．２、２３．４、１４．０、１８．６、１７．０、及び１７．９°（前記値はプラス又はマイナス０．２°２θであり得る）に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ａが提供される。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶は、結晶形、形態Ｂである。本発明によると、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００４９】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１５．２°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５０】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝６．１°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５１】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１５．２及び６．１°に少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５２】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝１５．２、６．１、１６．８、１２．２、２６．１、２８．４、１８．３、３．１、及び２０．７°に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５３】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、図Ｋに示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５４】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１５．２°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５５】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝６．１°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５６】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１５．２°及び６．１°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５７】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝１５．２、６．１、１６．８、１２．２、２６．１、２８．４、１８．３、３．１、及び２０．７°（前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θであり得る）に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｂが提供される。
【００５８】
本発明のさらなる態様において、化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶は、結晶形、形態Ｃである。
【００５９】
本発明によると、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６０】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝８．２°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６１】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝２４．８°に少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６２】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝８．２及び２４．８°に少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６３】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、約２θ＝８．２、２４．８、１８．９、２９．０、１４．８、１５．５、及び１６．３°に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６４】
本発明によると、図Ｍに示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６５】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝８．２°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６６】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝２４．８°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも１つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６７】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝８．２及び２４．８°プラス又はマイナス０．２°２θに少なくとも２つの特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６８】
本発明によると、ＣｕＫα線を利用して測定して、２θ＝８．２、２４．８、１８．９、２９．０、１４．８、１５．５、及び１６．３°（前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θであり得る）に特異的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形、形態Ｃが提供される。
【００６９】
本発明が、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の結晶形に関すると述べられる場合、結晶化度は、簡便には、約６０％を超え、より簡便には約８０％を超え、好ましくは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を超える。最も好ましくは、結晶化度は約９８％を超える。
【００７０】
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値が、機械によって、又は試料によってわずかに変わり得るので、引用される値が絶対的なものとして解釈されるべきでないことが理解されるだろう。
【００７１】
測定条件（使用される装置又は機械など）によって１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることは公知である。とりわけ、Ｘ線粉末回折パターンの強度が測定条件によって変動し得ることは一般的に知られている。したがって、本発明の化合物Ａ、形態Ａが、図Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同一なＸ線粉末回折パターンを与える結晶に限定されず、図Ａに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを与えるあらゆる結晶が本発明の範囲内に入ることを理解されたい。同様に、本発明の化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａが、図Ｃ又はＩに示されるＸ線粉末回折パターンと同一なＸ線粉末回折パターンを与える結晶に限定されず、図Ｃ又はＩに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを与えるあらゆる結晶が本発明の範囲内に入ることが理解されるだろう。同様に、本発明の化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ｂ及びＣが、それぞれ図Ｋ及びＭに示されるＸ線粉末回折パターンと同一なＸ線粉末回折パターンを与える結晶に限定されず、図Ｋ及びＭに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを与えるあらゆる結晶が本発明の範囲内に入ることが理解されるだろう。Ｘ線粉末回折の分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断できる。
【００７２】
Ｘ線粉末回折の分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、大きさが３０ミクロンを超える粒子及び単一でない（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比により影響を受けることがあり、それが試料の分析に影響し得ることを理解するだろう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計中で置かれている正確な高さ及び回折計のゼロ較正により影響を受け得ることも理解するだろう。試料の表面平面性も小さな影響を有し得る。そのため、示される回折パターンデータは、絶対値としてとられるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【００７３】
一般的に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、およそプラス又はマイナス０．２°２θであり、そのような程度の測定誤差は、図Ａ、Ｃ、Ｉ、Ｋ、及びＭのＸ線粉末回折パターンを考える場合、並びに表Ａ〜Ｅ（実施例１参照）を読む場合、考慮に入れなければならない。さらに、強度が、実験条件及び試料調製（好ましい配向）によって変動し得ることが理解されるべきである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。本明細書の構造名又は化学名がキラリティを示さない限り、その構造又は名称は、その構造又は名称に対応するあらゆる単一の立体異性体（すなわち、あらゆる単一のキラル異性体）並びに立体異性体のあらゆる混合物（例えば、ラセミ体）を包含するものとする。そのような光学活性な形態を調製できる方法は当技術分野に周知である。例えば、単一の立体異性体は、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）から、例えば、キラルクロマトグラフィーによる分離を利用して単離することにより得ることができる。他の実施形態において、単一の立体異性体は、例えば、キラルな出発物質からの直接合成により得られる。
【００７５】
本明細書に記載される化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｍｅｒ）は、同じ化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオ異性体より活性が高くなり得る。
【００７６】
本発明のさらなる態様によると、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上である単一のエナンチオマーである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。簡便には、単一のエナンチオマーは、９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００７７】
本発明のさらなる態様によると、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が９５〜１００％の範囲である単一のエナンチオマーである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７８】
本発明のさらなる態様によると、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が９５％以上、９８％以上、又は９９％以上である単一のエナンチオマーである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。簡便には、単一のエナンチオマーは、９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００７９】
本発明のさらなる態様によると、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が９５〜１００％の範囲である単一のエナンチオマーである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明は、本化合物に存在する原子の全同位元素を含むものとする。同位元素は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含むと理解される。例えば、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を含み、炭素の同位元素は１３Ｃ及び１４Ｃを含む。
【００８１】
用語「薬学的に許容できる」は、物体（例えば、塩、剤形、希釈剤、又は担体）が患者に使用するのに好適であることを明示するために使用される。薬学的に許容できる塩の例のリストは、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に見出すことができる。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できる塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当業者に公知である条件下で化合物を好適な無機酸又は有機酸と接触させることにより形成できる。酸付加塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸からなる群から選択される無機酸を使用して形成できる。酸付加塩は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びパラ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を使用しても形成できる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩が、溶媒和された形態でも、溶媒和されていない形態でも存在し得ることが理解されるだろう。例えば、溶媒和された形態は水和された形態であり得る。本発明が、そのような溶媒和された形態及び溶媒和されていない形態を全て包含することを理解されたい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体の中で分解して本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与され得る。そのような薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の一態様を形成する。種々の形態のプロドラッグが当技術分野に公知である。例えば、
ａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編のＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編のＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；並びに
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）
を参照されたい。
【００８４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を調製するプロセスを提供する。好適なプロセスは、以下の代表的なプロセスに示されており、特記されない限り、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、本明細書中で先に定義された意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。そのような出発物質の調製は、以下の代表的なプロセスの変形体に関連して、及び付随する実施例内に記載される。或いは、必要な出発物質は、示される手順に類似する手順により得ることができ、有機化学者の標準的な技量にある。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、簡便には、カップリング反応、例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、及び５℃などの好適な温度での、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン及び（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）などのジアゼン試薬の存在下での、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）の化合物との反応により製造される。
【化９】
0006592503.tif 000010
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、エタノールなどの好適な溶媒中、５５℃などの好適な温度での、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下での、式（ＩＶ）の化合物と４−（ピペリジン−４−イル）フェノールとの反応により製造できる。
【化１０】
0006592503.tif 000011
【００８７】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、９０℃などの好適な温度での、３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジンとテトラメトキシメタンなどのテトラメトキシアルカンとの反応により製造できる。
【００８８】
式（ＩＩＩａ）の化合物は、１，３−ジメチルピペラジン−２−オン塩酸塩を、２−ブロモエタノールと、炭酸カリウムなどの塩基と共に、２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中で、１００℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【００８９】
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、１−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物Ｖ）を、２−ブロモプロパン−１−オールと、炭酸カリウムなどの塩基と共に、２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中で、８０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【化１１】
0006592503.tif 000012
【００９０】
１−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンは、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを、２，６−ジメチルピペラジンと、エタノールなどの溶媒中で、周囲温度などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【００９１】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドは、アセチルクロリドを、２−（トリフルオロメチル）アニリン及びピリジンと、トルエンなどの好適な溶媒中で、５０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【００９２】
４−（ピペリジン−４−イル）フェノールは、例えば、以下の反応スキーム（スキーム１）に従って製造できる。
【化１２】
0006592503.tif 000013
【００９３】
スキーム（１）において、以下の反応条件を利用できる：
工程（ａ）：リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどのスルホニル化剤、ＴＨＦなどの溶媒の存在下、−７８〜０℃などの好適な温度；
工程（ｂ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウムＩＩ触媒、炭酸ナトリウムなどの塩基、及びジオキサン−水などの溶媒の存在下の４−ヒドロキシフェニルボロン酸、８０℃などの好適な温度；及び
工程（ｃ）メタノールなどの溶媒中５％パラジウムカーボンなどの水素化触媒の存在下での水素。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、及び５６℃などの好適な温度での式（ＶＩａ）の化合物又は式（ＶＩｂ）の化合物と、上述の式（ＩＶ）の化合物との反応によっても製造できる。
【化１３】
0006592503.tif 000014
【００９５】
式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物を、塩化水素酸などの酸と、ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、且つ２０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【化１４】
0006592503.tif 000015
【００９６】
式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ヨウ化カリウムなどの触媒及びジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下、１２０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【化１５】
0006592503.tif 000016
【００９７】
式（ＶＩＩａ）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１−ブロモ−３−クロロアルカン及び炭酸カリウムなどの塩基と、ジクロロメタンなどの溶媒中で、及び８０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（上述の通り製造）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【００９９】
式（ＶＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物を、メタノールなどの溶媒及び１０％パラジウムカーボンなどの好適な触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させることにより製造できる。
【化１６】
0006592503.tif 000017
【０１００】
式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、上述の通り製造した１−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、ヨウ化カリウムなどの触媒及びジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下、且つ１２０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【化１７】
0006592503.tif 000018
【０１０１】
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１−ブロモ−３−クロロアルカン及び炭酸カリウムなどの塩基、ジクロロメタンなどの溶媒中で、及び８０℃などの好適な温度で反応させることにより製造できる。
【０１０２】
ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（上述の通り製造）を、ベンジルクロロホルマート及びＤＩＰＥＡと、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、好適な温度で反応させることにより製造できる。
【０１０３】
先に述べられた通り、本発明の一態様は、化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶である。
【０１０４】
共結晶は、好適な溶媒中の化合物Ａを、好適な溶媒中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と混合することにより調製できる。このように、本発明のさらなる態様によると、化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との共結晶を調製する方法であって、好適な溶媒中にある化合物Ａの溶液を、好適な溶媒中にある６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と混合する工程を含む方法が提供される。好適な溶媒は、両成分を可溶化させ、化合物Ａと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のいずれとも溶媒和物を形成しない溶媒を含むだろう。本発明のさらなる態様によると、以下の工程により得られる化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される
ｉ）好適な溶媒中の化合物Ａの溶液を、好適な溶媒中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と混合する工程；及び
ｉｉ）工程（ｉ）からの生じた混合物を乾燥させて、固体を得る工程。
【０１０５】
本発明の一態様において、好適な溶媒はメタノールである。
【０１０６】
化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶は、化合物Ａの遊離塩基と比べていくつかの有利な性質を有することが見出された。とりわけ、それは、化合物Ａ遊離塩基よりも著しく吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）が低いことが分かった。共結晶は、様々な温度及び湿度条件に曝された場合、化合物Ａ遊離塩基よりも安定であることも分かった。
【０１０７】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを利用して、本発明の化合物の効果を測定した。
【０１０８】
ＢＲＯＭＯｓｃａｎ（商標）Ａｓｓａｙ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘから）
ブロモドメインタンパク質に結合する化合物の能力を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘにより、その登録商標を持つリガンド結合部位特定（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）競合アッセイを利用して試験した。供給された化合物を匿名扱いにした。
【０１０９】
ＢＲＯＭＯｓｃａｎアッセイは、ブロモドメインタンパク質に結合する試験化合物が、固定化されたリガンドへのその結合を防ぎ、そのため、固体担体上に捕捉されるタンパク質の量が減少するという原理に基づいている。逆に、ブロモドメインに結合しない試験分子は、固体担体上に捕捉されるタンパク質の量に全く影響しない。スクリーニング「ヒット」は、関連するＤＮＡレベルを検出する定量的で精密な超高感度ｑＰＣＲ法を利用することにより、対照試料に対して試験試料に捕捉されたブロモドメインの量を測定することにより特定される。同様に、試験化合物−ブロモドメイン相互作用の解離定数（Ｋｄ）は、試験化合物濃度の関数として、固体担体上に捕捉されたブロモドメインタンパク質の量を測定することにより計算される。
【０１１０】
Ａｌｐｈａ−ｓｃｒｅｅｎアッセイ
ブロモドメインタンパク質に結合する化合物の能力を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイで試験した。アッセイは、ニッケルキレートドナービーズに結合できるヒスチジンタグ付きブロモドメインタンパク質と、ストレプトアビジン結合アクセプタービーズに結合できるヒストンアミノ酸配列に対応するビオチン化アセチルリジンペプチドとの間の相互作用に基づいている。タンパク質ペプチド相互作用は、５２０〜６２０ｎｍでの発光により検出できる。ＢＲＤ４に結合する化合物の存在下では、タンパク質ペプチド相互作用が低下するのでより小さいシグナルが観察される。
【０１１１】
１．アッセイを以下の通り実施した：Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＢｉｏＯｎｅ（カタログ番号７８４０７５）化合物プレートを使用した。化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを化合物と共に使用して、最終アッセイ条件下で０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに規格化されたウェルあたり４０ｎｌの最終体積に調製した。化合物を、１２ポイントの一回の濃度応答フォーマットで試験した。
２．ウェルあたり４μｌのＢＲＤ４タンパク質（６Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＢＲＤ４、アミノ酸残基４２〜１６９、ＢＤ１ドメインに相当）（最終アッセイ濃度＝５０ｎＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＢｉｏＲＡＰＴＲ（登録商標）Ｆｌｙｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｄｉｓｐｅｎｓｏｒ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して加えた。
３．３０分間室温でインキュベートした。
４．ウェルあたり４μｌのアセチルリジンペプチド（Ｈ４Ｋ５，８，１２，１６（Ａｃ）４−ビオチン：（ＮＨ２−）ＹＳＧＲＧ（Ｋ−Ａｃ）ＧＧ（Ｋ−Ａｃ）ＧＬＧ（Ｋ−Ａｃ）ＧＧＡ（Ｋ−Ａｃ）ＲＨＲ（Ｋ−ビオチン）（−ＣＯＯＨ））（最終アッセイ濃度＝５０ｎＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＢｉｏＲＡＰＴＲ（登録商標）Ｆｌｙｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｄｉｓｐｅｎｓｏｒ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して加えた。
５．３０分間室温でインキュベートした。
６．ウェルあたり４μｌの事前混合したニッケル及びストレプトアビジンビーズ溶液（ビーズはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒにより供給）を、ＢｉｏＲａｐｔｒを使用して、前と同様に加えた（最終アッセイ濃度＝４μｇ／ｍｌ）。添加後、プレートを暗所に保存した。
７．アッセイプレートを暗所に保存しながら６０分間室温でインキュベートした。
８．次いで、６８０ｎｍでレーザー励起させ、５２０〜６２０ｎｍで発光を検出して、プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った。
９．データを、Ｇｅｎｅｄａｔａソフトウェアを利用して解析し、ＩＣ５０値を計算した。
【０１１２】
抗増殖アッセイ
化合物の抗増殖効果を、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイにより、元々は多発性骨髄腫患者から誘導されたＭＭ１．Ｓ細胞で評価した。このアッセイは、レサズリン、非蛍光指示薬染料が、代謝的に活性な細胞の還元反応により鮮紅の蛍光レゾルフィンに転化されることに基づいている。生じた蛍光の量は、生細胞の数に比例する。ＭＭ．１Ｓ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１ｍＭのＬ−グルタミンを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））中で培養する。化合物投薬の１２〜２４時間前、９０μＬの細胞懸濁液（１８，７５０細胞）を、９６ウェルマイクロタイタープレート（黒色、平底）に播種した。化合物投薬の当日に、化合物を、９６ウェルマイクロタイタープレートの２〜１０列を利用して、１：３で１００％のＤＭＳＯに段階希釈した。化合物段階プレートの１１列はＤＭＳＯのみを含んでいた。次いで、全てのウェルを、培地で１：３０にさらに希釈した。培地中の化合物又はＤＭＳＯ単独の１０μＬを、細胞プレートの２〜１１列に三連で加えた。さらに、１つのプレートには１０μＬの培地が加えられ、アラマーブルーを使用して発色させた。化合物添加の日に発色させたプレートをＤａｙ  ０と称した。投薬したプレートを、通常条件下で（１０％のＦＢＳ及び１ｍＭのＬ−グルタミンを加えたＲＰＭＩ−１６４０）３日間培養した。３日の培養後、投薬したプレートを、ＭＴＳかアラマーブルーのいずれかを使用して発色させた。各化合物濃度で、正味の成長％を、
（Ｄａｙ  ３投薬ウェル−平均Ｄａｙ  ０）／（平均Ｄａｙ  ３  ＤＭＳＯ対照−平均Ｄａｙ  ０）
により計算した。５０％の成長阻害を起こす各化合物の濃度であるＧＩ５０を、米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ））により定義された正味の成長％を利用して計算した。
【０１１３】
ｃＭｙｃタンパク質調節をモニターするアッセイ
多発性骨髄腫ＭＭ１．Ｓ細胞を、１０％のＦＢＳ及び１％のＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で、標準化された条件下、加湿インキュベーター（３７℃及び５％ＣＯ２）中で培養した。ブロモドメイン阻害剤により誘導されたｃＭｙｃタンパク質調節の影響を、９６−ウェルプレートフォーマットでウェルあたり２００Ｋ細胞で実施した、化合物処理の後の染色及びｃ−Ｍｙｃタンパク質レベルのフローサイトメーターアッセイを利用した定量化により評価した。細胞を、段階希釈された化合物により１６時間処理してから、２％パラホルムアルデヒド（最終濃度）により１０分間３７℃で固定化した。氷冷９０％メタノールにより４℃で３０分間透過処理した後、細胞を洗浄し、緩衝液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）緩衝液中０．５％ＦＢＳ）により１０分間室温でブロックし、ｃＭｙｃ抗体で１時間染色した（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）５６０５、１：２００希釈）。細胞を洗浄し、Ａｌｅｘａ−４８８結合抗ウサギＩｇＧ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）＃４４１２、１：１０００希釈）と共に室温で３０分間インキュベートすることにより染色した。染色後、細胞を再び洗浄し、ＰＢＳ中２％パラホルムアルデヒドにより固定化し、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）フローサイトメーターによる分析に使えるようにした。蛍光幾何平均をＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ  Ｉｎｃ）により計算し、最大阻害シグナルを、各プレートにわたる高投与量での対照化合物処理により決定し、最小阻害シグナルを、ＤＭＳＯ処理により決定した。ＩＣ５０を、阻害のパーセンテージとして最大及び最小シグナルに対して規格化されている用量−応答データポイントを、標準的な４−パラメーター−ロジスティック非線形回帰モデルを利用してフィッティングすることにより計算した。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、予測通り構造変化に伴い変化するが、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、全体として、上記試験の１つ以上において、以下の濃度又は投与量で示すことができる。
【０１１５】
以下のデータは実施例から生成された（以下のデータは、１回の実験の結果のことも、複数の反復実験の平均のこともある）：
【０１１６】
【表１】
0006592503.tif 000019
【０１１７】
【表２】
0006592503.tif 000020
【０１１８】
異種移植片モデル
化合物Ａを、以下に記載する異種移植片モデルにおいても調査した。
【０１１９】
６〜８週齢の雌のＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、ＡＡＡＬＡＣ（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）認可施設内で、特定病原体不在条件下に維持した。照射食品及びオートクレーブ処理した水を適宜与えた。
【０１２０】
ＭＶ−４−１１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）を、１：１比率の０．１ｍｌの無血清培地とＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に再懸濁させた。細胞（１０７／マウス）を、マウスの右脇腹に皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｌｙ）注射した。腫瘍を、効能のために、平均体積２００ｍｍ３に達するまで成長させ、次いで、マウスを８匹の群に無作為化した。化合物Ａを、投薬のために０．５％のＨＰＭＣ／０．１％のＴｗｅｅｎ８０に溶解させた。効能のために、ビヒクル又は化合物Ａを、１日１回（ｑｄ）、２１日間１０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）で経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回２１日間測定した。結果は図Ｅに示され、腫瘍体積に対する化合物Ａの効果を表す。
【０１２１】
本発明のさらなる態様によると、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。本発明のさらなる態様によると、本明細書に定義される化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２２】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、乳液、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾール剤として）、吹送による投与に（例えば、微粉砕された散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは筋肉内投薬のための滅菌された水性若しくは油性の液剤として、又は直腸投薬のための坐剤として）好適な形態であり得る。本発明の一態様において、本発明の医薬組成物は、経口使用に好適な組成物である。
【０１２３】
本発明の組成物は、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤を使用して従来の手順により得ることができる。例えば、経口使用が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含み得る。
【０１２４】
製剤に関するさらなる情報には、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．２章を参照されたい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶は、通常、恒温動物に、５〜５０００ｍｇ／動物の体表面積ｍ２、すなわちおよそ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の投薬単位で投与され、これは、通常、治療上有効な投与量を与える。錠剤又はカプセル剤などの単位投薬形態は、通常、１〜２５０ｍｇなどの０．５ｍｇ〜２５０ｍｇの有効成分を含む。１日量は、治療される動物又は患者宿主、特定の投与経路、及び治療されている疾病の重症度に応じて必然的に様々であろう。したがって、特定の動物又は患者を治療している開業医は、最適な用量を決定できる。本発明の化合物又は共結晶は、血液癌（液性癌（ｌｉｑｕｉｄ  ｃａｎｃｅｒｓ）とも称される）及び固形腫瘍疾患の抑制及び／又は治療において抗増殖剤及び／又は殺細胞剤として潜在的に価値がある。特に、本発明の化合物又は共結晶は、ＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の１つ以上の増幅、好適にはＢＲＤ４の増幅に関連する腫瘍、又はＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の１つ以上、好適にはＢＲＤ４により制御され得る主要な癌遺伝子に依存する腫瘍、例えば、卵巣癌、急性骨髄性及び混合系統白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、膠芽腫、並びに神経芽細胞腫の予防又は治療に有用であると期待される。
【０１２６】
用語「療法」は、疾病の症状の１つ、いくつか、若しくは全部を完全若しくは部分的に和らげるために、又は根源的な病状を修正若しくは補うために疾病に対処するというその通常の意味を有するものとする。用語「療法」は、具体的に反対に示されていない限り、「予防」も含む。用語「治療的な」及び「治療的に」は、対応するように解釈されるべきである。
【０１２７】
用語「予防」は、その通常の意味を有するものとし、疾病の発生を防ぐ一次予防及び疾病が既に発生し患者が疾病の増悪若しくは悪化又は疾病に関連する新たな症状の発生に対して一時的又は永続的に保護される二次予防を含む。
【０１２８】
用語「治療」は「療法」と同義に使用される。同様に、用語「治療する」は、「療法を適用する」であるとみなすことができ、「療法」は本明細書に定義される通りである。
【０１２９】
用語「有効量」は、対象において潜在的に療法を提供するのに効果的である、本明細書の実施形態のいずれかに記載された式（Ｉ）の化合物又は共結晶の量を指す。癌の場合、有効量は、「療法」、「治療」、及び「予防」の定義に記載された対象における観察可能又は測定可能な変化のいずれかを起こし得る。例えば、有効量は、癌又は腫瘍細胞の数を潜在的に低減可能であり；全体的な腫瘍サイズを潜在的に低下させることができ；例えば、軟部組織及び骨を含む周辺器官への腫瘍細胞の浸潤を潜在的に阻害又は停止でき；腫瘍転移を潜在的に阻害又は停止でき；腫瘍成長を潜在的に阻害及び停止でき；癌に関連する症状の１つ以上をある程度潜在的に和らげることができ；罹患率及び死亡率を潜在的に低下させることができ；生活の質を潜在的に向上させることができ；又はそのような効果の組み合わせである。有効量は、１種以上のブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応する疾病の症状を減少させるのに充分な量であり得る。癌療法では、インビボの効能は、例えば、生存期間、無増悪期間（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏功期間、及び／又は生活の質を評価することにより測定できる。
【０１３０】
本発明によると、療法に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は式（Ｉ）の化合物：共形成体共結晶、好適には化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１３１】
本発明のさらなる態様によると、医薬品の製造のための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１３２】
本発明によると、ヒトなどの恒温動物における医薬品に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１３３】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における抗増殖又は殺細胞効果の発生に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における抗増殖又は殺細胞効果の発生に使用するための医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１３５】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における抗増殖又は殺細胞効果の発生のための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１３６】
本発明のさらなる態様によると、抗増殖又は殺細胞効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの恒温動物において発生させる方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１３７】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における癌の予防又は治療に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１３８】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における癌の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１３９】
本発明のさらなる態様によると、癌の治療を必要とするヒトなどの恒温動物における癌の予防又は治療の方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１４０】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における血液癌（液性癌とも称される）及び固形癌の予防又は治療に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物における血液癌及び固形癌の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる態様によると、血液癌及び固形癌の治療を必要とするヒトなどの恒温動物における血液癌及び固形癌の予防又は治療の方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１４３】
本発明の一態様は、１種以上のブロモドメイン含有タンパク質、すなわち、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤｔなどのＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質、及び好適にはＢＲＤ４を潜在的に阻害する式（Ｉ）の化合物を提供する。好都合なことに、そのような化合物は、増殖性疾患がブロモドメイン含有タンパク質媒介性疾患である患者における癌などの増殖性疾患の治療に有用であり得る。「ブロモドメイン含有タンパク質媒介性疾患」とは、１種以上のブロモドメイン含有タンパク質が役割を果たすと知られているあらゆる疾患又は他の有害病態を意味する。
【０１４４】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物におけるＢＥＴ依存性癌の予防又は治療に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１４５】
ＢＥＴ依存性癌とは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤｔなどのＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の１種以上が役割を果たすあらゆる癌を意味する。
【０１４６】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物におけるＢＲＤ４依存性癌の予防又は治療に使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物におけるＢＥＴ依存性癌の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる態様によると、ヒトなどの恒温動物におけるＢＲＤ４依存性癌の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１４９】
本発明のさらなる態様によると、ＢＥＴ依存性癌の治療を必要とするヒトなどの恒温動物におけるＢＥＴ依存性癌の予防又は治療の方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１５０】
本発明のさらなる態様によると、ＢＲＤ４依存性癌の治療を必要とするヒトなどの恒温動物におけるＢＲＤ４依存性癌の予防又は治療の方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１５１】
本発明のさらなる態様によると、ＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の１種以上に対する阻害性効果を与えるのに使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１５２】
本発明のさらなる態様によると、ＢＲＤ４に対する阻害性効果を与えるのに使用するための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１５３】
本発明のさらなる態様によると、ＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の１種以上に対する阻害性効果を与えるのに使用される医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１５４】
本発明のさらなる態様によると、ＢＲＤ４に対する阻害性効果を与えるのに使用される医薬品の製造における、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の使用が提供される。
【０１５５】
本発明のさらなる態様によると、ＢＥＴファミリーのブロモドメイン含有タンパク質の１種以上に対する阻害性効果を与える方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１５６】
本発明のさらなる態様によると、ＢＲＤ４に対する阻害性効果を与える方法であって、前記動物に、有効量の本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を投与することを含む方法が提供される。
【０１５７】
化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶は、本明細書に定義される形態Ａでも、Ｂでも、Ｃでもよく、好適には形態Ａである。
【０１５８】
本明細書に記載される抗癌治療は、単独の療法として適用されることも、本発明の化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法又は化学療法又は免疫療法を含むこともある。そのような化学療法は、本発明の化合物による治療と並行にも、同時にも、連続的にも、別々にも投与できる。
【０１５９】
併用療法が利用される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の量及び他の薬剤的に活性な薬剤の量は、合わさると動物患者における標的疾患を治療するのに共同で有効である。この文脈において、合わせた量は、それらが、合わさると１種以上のブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応する疾患の症状を減少させるのに充分である場合、「治療上有効な量」である。典型的には、そのような量は、例えば、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶に関して本明細書に記載された用量範囲及び他の薬学的に活性な化合物の認可された又は他の方法で公表された用量範囲で始めることにより、当業者により決定され得る。
【０１６０】
本発明のさらなる態様において、癌の共同治療のための、式（Ｉ）の化合物及び追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品が提供される。
【０１６１】
本発明のそのような態様において、癌の共同治療のための、本明細書に先に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び追加の抗腫瘍剤を含む医薬製品が提供される。
【０１６２】
そのような態様において、医薬製品は、式（Ｉ）の化合物及び共形成体を共結晶の形態で含む。
【０１６３】
本発明のさらなる態様において、癌の共同治療のための、本明細書に先に定義された化合物Ａ：６ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶及び追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品が提供される。
【０１６４】
そのような共同の治療は、以下の抗腫瘍剤の１種以上を含み得る：
（ｉ）腫瘍内科で使用されている抗増殖薬／抗新生物薬及びそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば、５−フロオロウラシル、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｌ）及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレアなど）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン及びイリノテカン）；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤、オラパリブ含む）；並びにタネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤；
（ｉｉ）抗有糸分裂剤などの細胞周期の進行を阻害する化合物（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド；イキサベピロン及びパツピロンなどのエポチロン；タキソール、タキソテール、及びドセタキセルのようなタキソイド；ポロ様キナーゼ阻害剤；並びにＥｇ５タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤）；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）；ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；並びにＣＥＮＰ−Ｅ阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤；
（ｉｉｉ）ホルモン依存性成長を変える細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、黄体ホルモン物質（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、及びエキセメスタン）；フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤及びアビラテロンなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤；
（ｉｖ）抗浸潤剤、例えば、ＡＺＤ０５３０（サラカチニブ）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；ダサチニブ（（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体；ＦＡＫすなわち接着斑キナーゼの阻害剤；ＭＥＴ受容体キナーゼの小分子阻害剤（例えば、ボリチニブ／ＡＺＤ６９０４）；ＭＥＴ受容体キナーゼに対する抗体又はＭＥＴリガンド肝細胞増殖因子に対する抗体（例えば、オナルツズマブ）；
（ｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］及びＳｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９に開示されたあらゆる成長因子又は成長因子受容体抗体）がある；そのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）及びＣＩ  １０３３などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤；アファチニブ（ａｆａｔａｎｉｂ）などの混合ｅｒｂＢ  １／２阻害剤；並びにＨＫＩ−２７２などのＥＧＦＲ及びＨｅｒ２の不可逆的阻害剤、ＡＺＤ９２９１などのＥＧＦＲの不可逆的阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリー及びその受容体の阻害剤；小分子キナーゼ阻害剤を含むインスリン成長因子ファミリーの阻害剤並びにインスリン様成長因子及びインスリン様成長因子受容体に対する抗体；イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリー及びその受容体の阻害剤；ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ＡｎＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤、ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、及びＣＳＦ−１Ｒ又はＴＲＫキナーゼの阻害剤もある；
（ｖｉ）ＦＧＦＲ（例えば、ＡＺＤ４５４７）、ＰＩＭ（例えば、ＡＺＤ１２０８）、ＭＥＫ（例えば、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＡＫＴ（例えば、ＡＺＤ５３６３）などのシグナル伝達キナーゼの阻害剤、ＴＯＲキナーゼの阻害剤（ＴＯＲＣ１及びＴＯＲＣ２を含む、例えばＡＺＤ２０１４）、及びＰＩ３Ｋ−α、ＰＩ３Ｋ−β、又はＰＩ３Ｋ−δなどのアイソフォームを含むＰＩ３キナーゼの阻害剤（例えば、ＡＺＤ８１８６）；Ｒａｓ又はＲａｆキナーゼなどのセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ソラフェニブ又はベムラフェニブ）；ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４Ｋ又はＰＩＰ５Ｋ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ（ＳＴＡＴ３含む、その阻害剤がＡＺＤ９１５０である）及びＩＲＡＫ４の阻害剤；ＡＴＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６７３８）又はＡＴＭ阻害剤；イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳＹＫ阻害剤、及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及びＷｅｅ−１キナーゼ阻害剤（例えば、国際公開第２００７／１２６１２８号パンフレットに記載のＡＺＤ１７７５）；
（ｖｉｉ）血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））及び、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）、及びセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）などのＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９７／３００３５号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット、及び国際公開第９８／１３３５４号パンフレットに開示されたものなどの化合物並びに他の機構により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンギオスタチン）；
（ｖｉｉｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷剤（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）並びに国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレット、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレット、及び国際公開第０２／０８２１３号パンフレットに開示される化合物；
（ｉｘ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３など、先に列記された標的に向けられたもの、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｘ）遺伝子治療手法、例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）手法、並びに多剤耐性遺伝子治療などの化学療法又は放射線療法に対する患者の忍容性を増加させる手法；
（ｘｉ）免疫療法手法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ及びインビボ手法；Ｔ細胞アネルギー又は調節性Ｔ細胞機能を減少させる手法；腫瘍に対するＴ細胞応答を増大させる手法、例えば、ＣＴＬＡ４に対するブロッキング抗体（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−１（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８又はＭＥＤＩ−４７３６）、及びＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；サイトカインによりトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法；サイトカインによりトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用する手法、腫瘍関連抗原に対する抗体及び標的細胞型を枯渇させる抗体を使用する手法（例えば、リツキシマブなどの非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体、放射線標識された抗ＣＤ２０抗体ベキサール及びゼヴァリン、並びに抗ＣＤ５４抗体キャンパス）；Ｒ−ＣＨＯＰ化学療法レジメン（リツキシマブを、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、及びプレドニゾンと共に使用）；抗イディオタイプ抗体を使用する手法；ナチュラルキラー細胞機能を増大させる手法；並びに抗体−毒素コンジュゲートを利用する手法（例えば、抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）；モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｕｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）などのイムノトキシン；トル様受容体７又はトル様受容体９のアゴニスト；
（ｘｉｉ）プロテアソーム媒介性タンパク質分解の阻害剤、例えば、非限定的に、ベルケイド（商標）（ボルテゾミブ）又はカーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、ユビキティ（ｕｂｉｑｕｉｔｙ）リパーゼの阻害剤、ユビキチンプロテアーゼの阻害剤、タンパク質ネディレーションの阻害剤、及びタンパク質スモイレーションの阻害剤；並びに
（ｘｉｉｉ）シクロホスファミド、プレドニゾン、レナリドミド、又はサリドマイドなどの他の標準治療剤。
【０１６５】
本発明のこの態様によると、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び追加の抗腫瘍剤、とりわけ、上記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）に列記された抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、癌の治療に使用するのに好適な組み合わせが提供される。
【０１６６】
本発明のこの態様によると、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶及び追加の抗腫瘍剤、とりわけ、上記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）に列記された抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、癌の治療に使用するのに好適な組み合わせが提供される。
【０１６７】
本発明のさらなる態様において、追加の抗腫瘍剤、とりわけ、上記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）に列記されたものから選択される抗腫瘍剤と組み合わされた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる態様において、追加の抗腫瘍剤、とりわけ、上記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）に列記されたものから選択される抗腫瘍剤と組み合わされた、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶が提供される。
【０１６９】
本発明のさらなる態様によると、抗腫瘍剤と組み合わされた、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶を含むキットが提供される。特定の実施形態において、キットは、前記化合物又は共結晶の使用のための説明書をさらに含む。
【０１７０】
本発明のさらなる態様によると、
ａ）第一の単位剤形にある、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶；
ｂ）第二の単位剤形にある、追加の抗腫瘍剤；及び
ｃ）前記第一剤形及び第二剤形を収容する容器手段
を含むキットが提供される。
【０１７１】
本発明はここで以下の実施例において説明されるが、全般的に、
（ｉ）温度はセルシウス度（℃）で与える；特記されない限り、操作は、室温又は周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下で（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、浴の温度を最高６０℃にして、ロータリーエバポレーターを使用して実施した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施した；
（ｉｖ）一般に、反応の過程の後にはＴＬＣ及び／又は分析ＬＣ−ＭＳが続き、与えられる場合の反応時間は説明のためのみのものである；
（ｖ）最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又はマススペクトルデータを有した；
（ｖｉ）収率は説明のためにのみ与え、必ずしも熱心な工程開発により得られ得るものではない；より多くの物質が必要な場合、調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられる場合、ＮＭＲデータは、特記されない限り、過重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して３００、４００、又は５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的なプロトンのデルタ値の形態である；以下の略語を使用した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｓ、ブロードシングレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｔｄ、トリプルダブレット；ｑｄ、カルテットダブレット；
（ｖｉｉｉ）実施例１で実施した炭素（１３Ｃ）交差分極マジックアングルスピニング固体状態ＮＭＲ分析では、共結晶、化合物Ａの遊離塩基、及び共形成体のスペクトルを、１Ｈ周波数４００ＭＨｚで運転しているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＮＭＲ分光計で記録した。試料を、マジックアングルで９ｋＨｚの周波数で回転させ、２ｍｓの接触パルスを利用して、プロトンから炭素への磁化の移動を可能にした。５ｓの繰り返し時間を利用して、スピン格子緩和を可能にした；
（ｉｘ）実施例１で実施した窒素（１５Ｎ）交差分極マジックアングルスピニング固体状態ＮＭＲ分析では、共結晶のスペクトルを、１Ｈ周波数４００ＭＨｚで運転しているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＮＭＲ分光計で記録した。試料を、マジックアングルで、５ｋＨｚの周波数で回転させ、２００μｓ及び２ｍｓの接触パルスを利用して、プロトンから窒素への磁化の移動を可能にした。５ｓの繰り返し時間を利用して、スピン格子緩和を可能にした；
（ｘ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｘｉ）マススペクトル（ＭＳ）及びＬＣ−ＭＳデータはＬＣ−ＭＳシステムで生じたが、ＨＰＬＣ装置は、一般的に、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置、又はＨＰ１１００ポンプ及びダイオードアレイをＣＴＣオートサンプラーと共に含み、酸性溶離液（例えば、０〜９５％水／アセトニトリル（５０：５０水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％ギ酸を５％含む）の勾配を利用）、又は塩基性溶離液（例えば、０〜９５％水／アセトニトリル（アセトニトリル混合物中０．１％  ８８０アンモニアを５％含む）の勾配を利用）のいずれかで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ、５０×２ｍｍカラム（又は類似品）で運転した；且つ、ＭＳ装置は、一般に、適切な質量範囲を走査するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を含んでいた。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）ポジティブ及びネガティブベースピーク強度のクロマトグラム、並びに２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムが生じ、ｍ／ｚの値を与える；全般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記されない限り、引用される値は、ポジティブイオンモードでは（Ｍ＋Ｈ）＋であり、ネガティブイオンモードでは（Ｍ−Ｈ）−である；
（ｘｉｉ）特記されない限り、非対称に置換された炭素を含む化合物を分割しなかった；
（ｘｉｉｉ）分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、以下の条件を利用してＧｉｌｓｏｎ装置で実施した：
カラム：Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｂｒｉｄｇｅ」、５μｍシリカ、１９×１００ｍｍ、又は３０×１００ｍｍ、溶離液として極性が漸減する溶媒混合物を使用する（減少する比率の溶媒Ａと溶媒Ｂ）；溶媒Ａ：１％水酸化アンモニウムを含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：２８ｍｌ／分又は６１ｍｌ／分；勾配：各化合物に適するように調整−全般的に長さ７〜１０分；波長：２５４ｎｍ；
（ｘｉｖ）強カチオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーを、塩基性溶離液（例えば、メタノール中１Ｍアンモニア）を使用して、充填済みカートリッジ（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより供給されるＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２プロピルスルホン酸系カートリッジ）で実施した；
（ｘｖ）必要な場合、以下の略語を本明細書で使用した：
ＡＤＤＰ  １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＳＣＸ  強カチオン交換
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
（ｘｖｉｉ）実施例１のＸＲＰＤ分析では、試料をシリコンウェハマウントに載せ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＣｕｂｉＸ  ＰＲＯ回折計を利用して分析した。試料を、反射配置においてθ−２θ構成で、２°〜４０°２θの走査範囲にわたり、０．０２°の増分あたり公称２５秒の露出で測定した。試料を、毎分回転数３０で回転させ（計数統計を向上させるため）、４５ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅製の長い微小焦点Ｘ線管（ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ  ｔｕｂｅ）により発生した波長が１．５４１８ÅであるＸ線を照射させた。Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、サイズが３０ミクロンを超える粒子及び試料の分析に影響し得る単一でないアスペクト比により影響され得ることを理解するだろう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計中に置かれる正確な高さ及び回折計のゼロ較正により影響を受け得ることも理解するだろう。試料の表面の平面性も小さい影響を持ち得る。そのため、示される回折パターンデータは、絶対値としてとられるべきではない。
（ｘｖｉｉｉ）示差走査熱量測定：分析装置：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＤＳＣ。
典型的には、蓋を備えた標準的なアルミニウムパンに収容された５ｍｇ未満の物質を、２５℃〜３００℃の温度範囲にわたり、毎分１０℃の一定の加熱速度で加熱した。窒素を使用するパージガスを使用した−流量毎分５０ｍｌ。
【実施例】
【０１７２】
実施例１：（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン形態Ａの調製
【化１８】
0006592503.tif 000021
トリブチルホスフィン（１０２ｍＬ、４１４．９２ｍｍｏｌ）を、４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（６７．５ｇ、２０７．４６ｍｍｏｌ）の、充分に脱気した無水ＤＣＭ（１．７Ｌ）中の５℃の懸濁液に、窒素下で少量ずつ加えた。混合物を０℃に冷却し、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１０５ｇ、４１４．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン（４６．４ｇ、２６９．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌して濾過した。透明な溶液をさらにＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）で酸性化して、水（４００ｍＬ）を加えた。合わせた水溶液をＤＣＭ（３×１Ｌ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。次いで、水溶液を、固体のＮａ２ＣＯ３によりｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を、水（５００ｍＬ）及び飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、粗製の物質を与えた。これを、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン：ＮＨ３（水溶液）１．８：４：４：０．２で溶離させるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固させると、黄色の泡を与えた。これを、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム、２０μｍシリカ、直径１００ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）、４００ｍｌ／分のヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０／５０によりさらに精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固させ、生じた固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の懸濁液として１８時間撹拌し、濾過し、乾燥させると、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン（６９ｇ、６９．４％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），１．６２（２Ｈ，ｑｄ），１．８２（２Ｈ，ｄ），２．６−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｑ），３．２−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ），４．１７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８０
【０１７３】
出発物質として使用した４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノールを下記の通り調製した：
【０１７４】
ベンジル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
【化１９】
0006592503.tif 000022
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（８８．５７ｇ、３７９．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、−７８℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４１８ｍＬ、４１７．６７ｍｍｏｌ）に、１時間にわたり窒素下で滴加した。生じた混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１４２ｇ、３９８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を、１時間にわたり滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、放置して周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＥｔ２Ｏ（１５００ｍＬ）に再溶解させ、溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ベンジル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１２４ｇ、８１％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．４３（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｍ），７．３４（５Ｈ，ｍ）．
【０１７５】
ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
【化２０】
0006592503.tif 000023
炭酸ナトリウム（９６ｇ、９０９．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との混合物中のベンジル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１２３．１ｇ、３０３．２６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４６．０ｇ、３３３．５９ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物に窒素を１０分間バブリングし、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．４９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で再抽出し、次いで、合わせた有機液を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、溶離勾配イソヘキサン中１０から３０％のＥｔＯＡｃでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固させ、次いで、イソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させると、ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６２．３ｇ、６６．４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．４４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．
【０１７６】
４−（ピペリジン−４−イル）フェノールの調製
【化２１】
0006592503.tif 000024
ＭｅＯＨ（３８０ｍＬ）中のベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３７．７ｇ、１２１．８６ｍｍｏｌ）及び５％パラジウムカーボン（７．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、５バールの水素雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。触媒を濾過により除き、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗製の物質をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）でトリチュレートし、次いで、所望の生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥させると、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．３６ｇ、９４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋１７８
【０１７７】
４−（ピペリジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩の調製
【化２２】
0006592503.tif 000025
臭化水素酸（４８％水溶液）（０．２８３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（０．４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中の懸濁液に滴加した。生じた懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩（０．５８０ｇ、１００％）を白色粉末として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．７４（２Ｈ，ｑｄ），１．８６（２Ｈ，ｄ），２．７１（１Ｈ，ｔｔ），２．９６（２Ｈ，ｔｄ），３．３３（２Ｈ，ｄ），６．６８−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０１７８】
６−クロロ−３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３】
0006592503.tif 000026
３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン（１８ｇ、１２４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３３０ｍＬ）に懸濁させ、テトラメトキシメタン（２６．５ｍＬ、１９９．２２ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＤＭＥを蒸発させ、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、次いでシリカプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に吸収させ、１時間スラリー化した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、６−クロロ−３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１９．７８ｇ、８６％）をクリーム色の粉末として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）４．２５（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋１８５
【０１７９】
４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノールの調製
【化２４】
0006592503.tif 000027
６−クロロ−３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１９．７３ｇ、１０６．９１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（ピペリジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩（１８．４ｇ、７１．２８ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（６２．２ｍＬ、３５６．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、激しく撹拌された水（１６００ｍＬ）に注ぎ、２時間激しく撹拌した。固体の沈殿物を濾去し、連続的にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。生じた固体を真空下で乾燥させると、４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（１５．３０ｇ、６６．０％）を薄茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．５９（２Ｈ，ｑｄ），１．８１（２Ｈ，ｄ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｔ），２．９−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２６
【０１８０】
出発物質として使用した（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オンを下記の通り調製した：
【０１８１】
（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オンの調製
【化２５】
0006592503.tif 000028
２−ブロモエタノール（１０８ｍＬ、１５１８．５４ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン塩酸塩（５０ｇ、３０３．７１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２６ｇ、９１１．１２ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させると、粗生成物を与えた。これを、ＤＣＭ中１から５％ＭｅＯＨにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なフラクションを合わせて蒸発乾固させると、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン（３６．０ｇ、６８．８％）を濃い黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），２．４２（１Ｈ，ｄｔ），２．５９（２Ｈ，ｔｔ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ），４．４１（１Ｈ，ｔ）．
【０１８２】
最終生成物、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オンを、ＸＲＰＤ及びＤＳＣにより分析すると、結晶性であることが分かった。物質の試料のＸＲＰＤは、図Ａに示される回折パターンを生み出した。（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン形態Ａは、ＣｕＫα線を利用して測定して２０．９°又は１６．７°の２θ値の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの最も顕著な１０本のピークを表Ａに示す。
【０１８３】
【表３】
0006592503.tif 000029
【０１８４】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、１０６．４℃のオンセット及び１１１．２℃のピークを有する融解吸熱を示した。ＤＳＣのトレースを図Ｂに示す。
【０１８５】
実施例１．１：（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶、形態Ａの調製
およそ３ｇの（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン形態Ａを、１０ｍＬのメタノールを収容している丸底フラスコに加えた。次いで、１モル当量（１．１８ｇ）の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を５ｍＬメタノール中に含む別な溶液を、丸底フラスコに滴加し、反応物を一晩室温で撹拌した。翌日に物質を濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を風乾し、次いで真空オーブンに移して、５０℃で一晩さらに乾燥させた。（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶が灰白色固体として得られた。この形態を、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定した。
【０１８６】
この物質をＸＲＰＤ及びＤＳＣにより分析した。物質の試料のＸＲＰＤは、図Ｃに示される回折パターンを生み出した。（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａは、ＣｕＫα線を利用して測定して１９．５°又は１２．５°の２θ値の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの最も顕著な１０本のピークを表Ｂに示す。
【０１８７】
【表４】
0006592503.tif 000030
【０１８８】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、１８６．３℃のオンセット及び１８８．３℃のピークを有する融解吸熱を示した。ＤＳＣのトレースを図Ｄに示す。
【０１８９】
共結晶は、ΔｐＫａ、すなわち（ｐＫａ（塩基）−ｐＫａ（酸））の観点で定義できる。ΔｐＫａが＜１である場合、ＡＰＩ：共形成分子複合体は、共結晶であると分離される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−Ｃｒｙｓｔａｌｓ，ＵＳ  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ，Ａｐｒｉｌ  ２０１３）。化合物Ａ中のピペラジノンの塩基性中心のｐＫａは４．８であると決定され、共形成分子６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のｐＫａは４．３であり、ΔｐＫａは＜１となり、したがって、共結晶の形成と一致する。
【０１９０】
１３Ｃ交差分極マジックアングルスピニング固体状態ＮＭＲ分析を、実施例１．１の最終生成物、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン及び６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共形成体に実施した。スペクトルを図Ｆに示す。図Ｆの一番下（すなわち、実施例１．１の生成物）のスペクトルは、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オンのスペクトル（真中のスペクトル）と共形成体のスペクトル（一番上のスペクトル）の和ではなかった。一番上のスペクトルにおいて、約１７２ｐｐｍに、共形成体中の完全にプロトン化されたカルボン酸に帰属できるピークがあった（共形成体中のカルボン酸がプロトン化されていない場合、ピークは１７２ｐｐｍよりも１７７ｐｐｍに期待されるだろう）。真中のスペクトルにおいて、約１６９ｐｐｍに（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン中のカルボニルに帰属されるピークがあった。実施例１．１の生成物のスペクトルにおいて、一番上のスペクトル又は真中のスペクトルのピークと一致しない３つのピークがカルボニル領域にあった。さらに、このスペクトルにおいて、１７７ｐｐｍにピークはなかった。そのようなピークは共形成体カルボン酸がプロトン化されていない場合に存在するだろうと考えられ、プロトンが共形成体と遊離塩基との間を移動し、塩が形成したことを示すだろう。このピークがないことは、共結晶の形成と一致する。
【０１９１】
１５Ｎ交差分極マジックアングルスピニング固体状態ＮＭＲ分析を、実施例１．１の最終生成物に実施した。スペクトルを、２ｍｓ及び２００μｓの接触時間で記録し、図Ｇに示す。長い接触時間で記録したスペクトルは、共結晶中の少なくとも８つの異なる窒素環境と一致したが、短い接触時間ではピークは全く観察されない。これは、塩に観察されるだろう通りプロトンが完全に共形成体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）と塩基の間に移動していた場合と同様に、窒素原子のいずれもプロトンへの強い双極子カップリングを示さないことと一致した。
【０１９２】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶の化学量論をプロトンＮＭＲにより決定した。物質は、図Ｈに示されるＮＭＲスペクトルを与えた。化学量論を、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オンによる共鳴の積分により、例えば６．８５ｐｐｍ（２Ｈ）の共鳴を利用し、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸による共鳴と比較して、例えば８．４６（１Ｈ）の共鳴を利用し、ピークの間の比を決定して、共鳴シグナルを与えるプロトンの数を考慮して決定した。化学量論（モル比）を１：１であると決定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．２２（３Ｈ，ｄ），１．６２（２Ｈ，ｑｄ），１．８２（２Ｈ，ｄ），２．６３−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｑ），３．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ），４．１７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．１２−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｓ），１２．８１（１Ｈ，ｂｓ）
【０１９３】
このように、上記で言及された１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ及び１５Ｎ固体状態ＮＭＲ並びにΔｐＫａは、化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶の形成と一致した。
【０１９４】
実施例１．２（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａの調製
４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（０．８１８ｋｇ、２．３４ｍｏｌ）を、ＡＤＤＰ（１．１９ｋｇ、４．６７ｍｏｌ）及びＤＣＭ（９．８Ｌ、１５０ｍｏｌ）と混合し、約１０℃で撹拌した。トリブチルホスフィン（０．９８ｋｇ、４７．６ｍｏｌ）を、反応混合物に３０分かけて少量ずつ加え、次いで、それを３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．５０３ｋｇ、２．８０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６４Ｌ、２５．６ｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を２４時間撹拌した。
【０１９５】
次いで、反応混合物を、ＤＣＭで洗浄することにより濾過してＡＤＤＰ副生成物を除いた。濾液を塩酸と共に撹拌し、下の有機層を廃棄した。水層をさらにＤＣＭで洗浄し、下の有機層を廃棄した。次いで、水溶液をＮａ２ＣＯ３によりｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をさらに水で洗浄し、蒸発させ、メタノールと共に共沸して、残存水を除くと粗製物質を与えた。粗製物質をメタノール（７．５Ｌ、１９０ｍｏｌ）に溶解させ、容器１中で６０℃に加熱した。６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸（０．３６０ｋｇ、１．８７ｍｏｌ）を、容器２中でメタノール（３．８Ｌ、９４ｍｏｌ）に溶解させた。次いで、容器２の溶液の１０％を、容器１に１０分かけて滴加した。容器１の温度をおよそ６０℃に維持した。
【０１９６】
実施例１．１に記載の通り製造できる化合物Ａ：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（ｎａｐｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１：１）共結晶種晶物質（１．２ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を容器１に加え、温度を、およそ１時間６０℃に保った。次いで、容器２の残りの内容物を容器１におよそ１６時間かけて滴加した。生じたスラリーを５時間かけて室温に冷却し、次いで濾過し、メタノールで洗浄した。回収した固体を、５０℃の真空オーブン中で乾燥させると、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶（収率５６．４５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ａ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｔｔ，Ｊ＝１２．０６，３．４１Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．６３（ｍ，６Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．３４（ｍ，７Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ，４Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．
【０１９７】
この形態を、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定した。
【０１９８】
４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノールの調製
３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン（０．７５３ｋｇ）を、メタノール（５．７Ｌ）中のテトラメトキシメタン（８．２３１ｍｏｌ、１．２２ｋｇ）と混合し、撹拌した。次いで、生じた混合物を加熱し、５５℃で２時間撹拌した。４５℃に冷却した後、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩（上述の通り調製）（１．０００ｋｇ、３．８７４ｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．０３Ｌ、１１．６ｍｏｌ）を約１０分にわたり滴加し、反応物をさらに撹拌した。メタノール（５．１Ｌ、１２６ｍｏｌ）を加え、反応混合物をおよそ４５℃で少なくとも４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をメタノール及び水で洗浄した。単離された固体をおよそ５０℃の真空オーブン中で乾燥させると、４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（収率６５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．５９（２Ｈ，ｑｄ），１．８１（２Ｈ，ｄ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｔ），２．９−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２６
【０１９９】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶をＸＲＰＤ及びＤＳＣにより分析した。物質の試料のＸＲＰＤは、図Ｉに示される回折パターンをもたらした。（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａは、ＣｕＫα線を利用して測定して１９．４°又は１２．５°の２θ値の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの最も顕著な１０本のピークを表Ｃに示す。
【０２００】
【表５】
0006592503.tif 000031
【０２０１】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、１８４．９℃のオンセット及び１８７．９°のピークを有する融解吸熱を示した（図Ｊ）。
このように、ＤＳＣ分析は、（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａが、１６３〜１８６℃の範囲の融解のオンセット及び１６９〜１８８℃の範囲のピークを有する高融点固体であることを示した。
【０２０２】
実施例１．１Ａ−実施例１．１に記載された経路の反復調製で製造された物質はさらなる形態、形態Ｂをもたらした。この形態を、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定した。
物質の試料のＸＲＰＤは、図Ｋに示される回折パターンをもたらした。（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ｂは、ＣｕＫα線を利用して測定して１５．２°又は６．１°の２θ値の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの最も顕著な９本のピークを表Ｄに示す。
【０２０３】
【表６】
0006592503.tif 000032
【０２０４】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、１６９．３℃のオンセット及び１７２．７℃のピークを有する融解吸熱を示した。ＤＳＣのトレースを図Ｌに示す。
【０２０５】
実施例１．３：（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶、形態Ｃの調製
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ａの試料を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用してホットステージＸＲＰＤにより分析した。試料を２１０℃に加熱し、３℃ごとにディフラクトグラムを収集した。
【０２０６】
次いで、試料を１０℃／分で２５℃に冷却し、実験の最後に試料ステージを開けると、物質は昇華したように観察され、回折計のビームナイフ上に白色粉末として回収した。この白色粉末を回収し、分析すると、異なる結晶形態、形態Ｃであることが示された。この形態を、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定した。
【０２０７】
物質の試料のＸＲＰＤは、図Ｍに示される回折パターンを生み出した。（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ｃは、ＣｕＫα線を利用して測定して８．２°又は２４．８°の２θ値の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの最も顕著な７本のピークを表Ｅに示す。
【０２０８】
【表７】
0006592503.tif 000033
【０２０９】
（Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン：６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１：１）共結晶形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、１５６．８℃のオンセット及び１６０．５℃のピークを有する融解吸熱を示した。ＤＳＣのトレースを図Ｎに示す。
【０２１０】
実施例２：１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化２６】
0006592503.tif 000034
ＤＩＰＥＡ（１．４５５ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１．５０２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例１、出発物質の調製に記載の通りに得た）（１．００３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を８０℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶離させ、蒸発乾固させると、茶色のガムを与えた。これを、溶離勾配ＥｔＯＡｃ中の０から１０％の７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．９９１ｇ、４６．７％）をクリーム色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．０６−１．１（６Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｄ），１．９１（２Ｈ，ｄ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｔｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔｄ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０８
【０２１１】
出発物質として使用した１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンを下記の通り調製した：
【０２１２】
ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化２７】
0006592503.tif 000035
ベンジルクロロホルマート（５．９７ｍＬ、４１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−（ピペリジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩（実施例１、出発物質の調製に記載の通りに得た）（９ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．５７ｍＬ、８３．６７ｍｍｏｌ）に加えた。生じた懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物を、水（２×１００ｍＬ）及び１Ｍクエン酸水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、溶離勾配ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．８９ｇ、７２．７％）を無色のガムとして与え、放置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４３（２Ｈ，ｑｄ），１．７１（２Ｈ，ｄ），２．５７（１Ｈ，ｔｔ），２．７９−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４（４Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１２
【０２１３】
ベンジル４−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化２８】
0006592503.tif 000036
１−ブロモ−２−クロロエタン（２．１３４ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．３２２ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７２ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応は未完了であり、さらなる炭酸カリウム（４．７２ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（２．１３４ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃でさらに４８時間撹拌した。反応は約５０％完了までいくらかの進行を示した。反応が未完了であったので、温度を９５℃に上げ、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させ、水（２×１００ｍＬ）及び飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、溶離勾配ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ベンジル４−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．３０ｇ、５１．７％）を薄黄色のガムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．４７（２Ｈ，ｑｄ），１．７３（２Ｈ，ｄ），２．６４（１Ｈ，ｔｔ），２．８１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄｄ），４．１２（２Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７４
【０２１４】
ベンジル４−（４−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化２９】
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ＤＩＰＥＡ（３．０５ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のベンジル４−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．３６６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．９６８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を１２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に再溶解させ、水（２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。これを、溶離勾配ＤＣＭ中０から４％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ベンジル４−（４−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１８０ｇ、７６％）を茶色のガムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．０６−１．１（６Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｑｄ），１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７２（５Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔｄ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
【０２１５】
１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化３０】
0006592503.tif 000038
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のベンジル４−（４−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（０．４７０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、蒸発乾固させると、１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１．５０２ｇ、９５％）を薄黄色のガムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．０７−１．１（６Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｑｄ），１．７０（２Ｈ，ｄ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．５−２．６６（７Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．０１−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６０
【０２１６】
出発物質として使用した１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンを下記の通り調製した：
【０２１７】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの調製
【化３１】
0006592503.tif 000039
アセチルクロリド（１３２ｍＬ、１８６１．９１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したトルエン（５００ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｇ、６２０．６４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２００ｍＬ、２４８２．５５ｍｍｏｌ）に３０分かけて滴加した。反応物を５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍクエン酸水溶液（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、粗生成物混合物を半分の体積まで蒸発させ、ヘプタン（５００ｍＬ）で処理した。生じたスラリーを５℃で４時間撹拌し、次いで、沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（９３ｇ、５９．１％）が薄茶色の固体として与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）２．１８（６Ｈ，ｓ），７．５８−７．９３（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４６
【０２１８】
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化３２】
0006592503.tif 000040
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１３．２８ｇ、５２．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の２Ｒ，６Ｓ−２，６−ジメチルピペラジン（５ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、これを蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解させ、２ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水溶液を濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を蒸発乾固させると、黄色の液体を与えた。これを、溶離勾配ＤＣＭ中０から１０％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（４．００ｇ、６６．７％）を薄い黄褐色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）０．９８（６Ｈ，ｄ），１．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５８−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２１９】
実施例３：（Ｒ）−４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オンの調製
【化３３】
0006592503.tif 000041
トリエチルアミン（０．３９６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例１、出発物質の調製に記載の通りに得た）（３５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン（６５５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を５６℃に５時間加熱した。粗生成物溶液を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶離させ、蒸発乾固させると、茶色のガムを与えた。これを、溶離勾配ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（Ｒ）−４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１４０ｍｇ、１４．９６％）を茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）；１．２０（３Ｈ，ｄ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８６（４Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．００（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔｒ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄｄ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４
【０２２０】
出発物質として使用した（Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−２−オンを下記の通り調製した：
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化３４】
0006592503.tif 000042
トリエチルアミン（２３．７６ｍＬ、１７０．４４ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１９０ｍＬ）中の４−（ピペリジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩（実施例１、出発物質の調製に記載の通りに得た）（４０ｇ、１５４．９５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。生じた混合物を２０分間撹拌し、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５．５ｇ、１６２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。固体をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中に吸収させ、超音波処理し、２時間スラリー化した。生じた固体を濾過により回収し、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６．０ｇ、８４％）を、クリーム状の白色固体生成物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４（２Ｈ，ｄ），１．６８（２Ｈ，ｄ），２．４９−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｄ），６．６３−６．７（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ［ＥＳ−］Ｍ−＝２７６
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化３５】
0006592503.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９．９９ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４．２７ｍＬ、１４４．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９．９１ｇ、１４４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．７５ｇ、１００％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ），２．２０（２Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｔｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．０２−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），６．８−６．８７（２Ｈ，ｄ），７．０３−７．１７（２Ｈ，ｄ）．
【０２２３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化３６】
0006592503.tif 000044
ＤＩＰＥＡ（２８．２ｍＬ、１６２．１３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン−２−オン塩酸塩（７．１２ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．７５ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５．９８ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の懸濁液に加えた。溶液を１２０℃に２４時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。これを、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶離させてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．５０ｇ、９７％）を茶色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．１９−１．２２（３Ｈ，ｄ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７１（２Ｈ，ｄ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｓ），２．３７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｔ），２．８０（５Ｈ，ｄ），２．９３−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄｄ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６
【０２２４】
（Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−２−オンの調製
【化３７】
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ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（３４．８ｍＬ、１３９．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．５ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。溶液を２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶離させ、純粋なフラクションを蒸発乾固させると、（Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン（１０．５０ｇ、８７％）を茶色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），１．７３−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），３．２２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．１３（２Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｂｓ）．ｍ／ｚ  ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６
【０２２５】
実施例４：１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化３８】
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トリブチルホスフィン（１．４４１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（実施例１、出発物質の調製に記載の通りに得た）（０．９５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．７５１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１．４７３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に窒素下で滴加した。生じた混合物を９０分間撹拌し、次いで濾過した。粗生成物溶液を、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶離させ、蒸発乾固させると、薄茶色のガムを与えた。これを、溶離勾配ＥｔＯＡｃ中０から１０％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．８６８ｇ、５７．０％）を白色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１００℃）１．０４（６Ｈ，ｄ），１．６９（２Ｈ，ｑｄ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔｄ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２２
【０２２６】
出発物質として使用した１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンを下記の通り調製した：
【０２２７】
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化３９】
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３−ブロモプロパン−１−オール（６．４１ｍＬ、７０．８４ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（実施例２、出発物質の調製に記載の通りに得た）（６．５１ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．４０ｇ、１０４．１８ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離勾配ＤＣＭ中の０から６％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．７４９ｇ、８．３９％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）０．９６−１．０３（６Ｈ，ｍ），１．３９−１．５（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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