(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006475854.tif 000084
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項３】
腫瘍、組織増殖性疾患又は炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用、又は請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野に属し、特に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）δ阻害剤としての置換ピリミジン化合物類、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、該化合物及びこれら化合物を含む医薬組成物の製造方法、並びに、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患を治療するためのこれら化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ）は、固有の保存された細胞内脂質キナーゼファミリーのメンバーであり、ホスファチジルイノシトール上の３’−ＯＨ基をリン酸化することができる。リン酸化に対する種々の構造及び基質により、ＰＩ３Ｋを３つのクラス、Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩに分類することができ、クラスＩ  ＰＩ３Ｋが本研究のホットスポットである。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋ活性を有し、炎症細胞の腫瘍形成を促す（pro-tumourigenic）作用を助ける免疫細胞の調節に重要な役割を果たす（非特許文献１）ことから、固形腫瘍（癌及び肉腫等）、白血病及びリンパ系腫瘍を含む様々な形態の癌疾患の治療に対する治療的価値を有する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０ユニット及びｐ８５ユニットからなる。現在、４つの既知のｐ１１０サブユニット、すなわちｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、ｐ１１０δがあり、ｐ１１０δは主に、脾臓、並びにＴ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞及びマクロファージ等の白血球を含む造血細胞で生じる。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、樹状細胞機能、好中球活性、肥満細胞活性化、Ｂ細胞活性化等の哺乳動物の免疫系機能に十分に関与する。したがって、ＰＩ３Ｋδもまた、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症を媒介とする血管形成、関節リウマチ、紅斑性狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、肺気腫及び他の呼吸器疾患等の異常な免疫応答と関連する、様々な疾患に関与する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ経路をターゲットとする薬物の研究は、長年に亘って行われており、臨床で一定の成功をおさめている。特に、最近の発見により、選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤が癌及び他の疾患の治療においてかなりの効果を有することがわかった。しかしながら、ＰＩ３Ｋキナーゼを媒介とする事象と関連する疾患の治療に使用するために、ＰＩ３Ｋ及び関連するプロテインキナーゼの形質導入を特異的に調整及び／又は媒介するための、優れたＰＩ３Ｋ阻害剤、特に選択的なＰＩ３Ｋδ阻害剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの阻害活性を有する式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供することである：
【化１】
0006475854.tif 000002
（式中、Ｙは、Ｏ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から選択され、ｍは、１、２、３及び４からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンからなる群から選択され、これら基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノの１以上で任意に置換され、
Ｃｙ１は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、これら基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ又はアルキルアシルアミノアルキルからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ又はアルキルアシルアミノアルキルからなる群から選択される）。
【０００６】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを作製する方法を提供することである。
【０００７】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物、及び式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、１以上のＰＩ３Ｋ阻害剤とを含む組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患の治療及び／又は予防における、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの方法、並びに、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供することである。
【０００９】
上記の目的によれば、本発明は以下の技術的解決策を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する：
【化２】
0006475854.tif 000003
（式中、Ｙは、Ｏ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から選択され、ｍは、１、２、３及び４からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンからなる群から選択され、これら基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
Ｃｙ１は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、これら基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ又はアルキルアシルアミノアルキルからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ又はアルキルアシルアミノアルキルからなる群から選択される）。
【００１１】
いくつかの好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、
ＹがＯ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂが水素、（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、及び（Ｃ３〜６）シクロアルキルからなる群から選択され、
より好ましくは、ＹがＯ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂが水素、（Ｃ１〜３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、及び（Ｃ３〜６）シクロアルキルからなる群から選択され、
更に好ましくは、ＹがＯ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される、
式Ｉによって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１２】
いくつかの特定の実施の形態では、本発明の化合物は、ＹがＯである、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１３】
他の特定の実施の形態では、本発明の化合物は、ＹがＮ（Ｒｂ）であり、Ｒｂが水素、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１４】
或る好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノからなる群から選択され、
更に好ましくは、Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１５】
いくつかの好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、
Ｒ２が（Ｃ１〜１０）アルキレン、（Ｃ３〜１０）シクロアルキレン、（Ｃ２〜１０）アルケニレン及び（Ｃ２〜１０）アルキニレンからなる群から選択され、これら基が（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
より好ましくは、Ｒ２が（Ｃ１〜６）アルキレン、（Ｃ３〜６）シクロアルキレン、（Ｃ２〜６）アルケニレン及び（Ｃ２〜６）アルキニレンからなる群から選択され、これら基が（Ｃ１〜３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
更に好ましくは、Ｒ２がＣ１〜３アルキレンであり、この基が（Ｃ１〜３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノからなる群から選択される１以上で任意に置換される、
式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１６】
いくつかの特定の実施の形態では、本発明の化合物は、
Ｒ２がメチレン、エチレン、プロピレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンからなる群から選択され、これら基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びオキソ基からなる群から選択される１以上で任意に置換される、
式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１７】
いくつかの好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、
Ｃｙ１がアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、これら基がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシル、（Ｃ１〜６）アルキルアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシアシル、（Ｃ１〜６）アルコキシアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜６）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル）からなる群から選択される１以上で任意に置換され、
より好ましくは、Ｃｙ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル及びキノリニルからなる群から選択され、これら基がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシル、（Ｃ１〜６）アルキルアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシアシル、（Ｃ１〜６）アルコキシアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜６）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシルアミノ、又は（Ｃ１〜６）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
更に好ましくは、Ｃｙ１がフェニル、ピリジル及びピリミジニルからなる群から選択され、これら基がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜３）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ又は（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される１以上で任意に置換される、
式Ｉによって表される化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１８】
いくつかの好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Ｒａが水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒａが水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、更に好ましくは、ＲａがＨ、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１９】
いくつかの好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシル、（Ｃ１〜６）アルキルアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシアシル、（Ｃ１〜６）アルコキシアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜６）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアシルアミノ及び（Ｃ１〜６）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜３）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ及び（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００２０】
いくつかの特定の実施の形態では、本発明の化合物は、
ＹがＯ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノからなる群から選択され、ｍが１、２、３及び４からなる群から選択され、
Ｒ２がメチレン、エチレン、プロピレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンからなる群から選択され、これら基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びオキソからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
Ｃｙ１がフェニル、ピリジル及びピリミジニルからなる群から選択され、これら基がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜３）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ又は（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
ＲａがＨ、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜３）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ及び（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００２１】
他の特定の実施の形態では、本発明の化合物は、
ＹがＯ及びＮ（Ｒｂ）からなる群から選択され、Ｒｂが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択され、ｍが１、２、３及び４からなる群から選択され、
Ｒ２がメチレン及びエチレンからなる群から選択され、これら基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びオキソ基からなる群から選択される１以上で任意に置換され、
Ｃｙ１がフェニルであり、この基がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜３）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ又は（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される１以上で任意に置換され、
ＲａがＨであり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ（Ｃ１〜３）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル、（Ｃ１〜３）アルキルアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル、（Ｃ１〜３）アルコキシアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ、（Ｃ１〜３）アルキルアシルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、アミノアシル、アミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、モノ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル、ジ−（Ｃ１〜３）アルキルアミノアシル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ及び（Ｃ１〜３）アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００２２】
本発明は以下の具体的な化合物：
【化３】
0006475854.tif 000004
0006475854.tif 000005
又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、次のものを含む一般式の化合物を作製する方法を提供する：
【００２４】
１．ＹがＯである式Ｉの化合物の作製：
【化４】
0006475854.tif 000006
ａ）式（１）の化合物を式（２）の化合物とのエステル化反応に供して、式（３）の中間体を得て、
ｂ）式（３）の中間体を強塩基（水素化ナトリウム（sodium hydrogen）等）と反応させて式（４）の中間体を得て、
ｃ）式（４）の中間体を酸性条件下での環化反応に供して式（５）の中間物を得て、
ｄ）式（５）の中間体をハロゲン化反応に供して式（６）の中間体を得て、
ｅ）式（６）の中間体を通常の反応に供して式Ｉの化合物を得る。
【００２５】
ここで、工程ｅ）での通常の反応は、限定されないが、以下の反応が挙げられ、例えば、式（６）の中間体をアンモニア化（ammonization）反応の後にＹ−Ｒｂとの求核反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得るか、又は、式（６）の中間体をエステル化反応、加水分解反応及び酸化反応の後に、ｔｅｒｔ−ブチルスルフェンアミドとの反応に供して、中間体
【化５】
0006475854.tif 000007
を得て、その後その中間体をアルキル化試薬と反応させ、Ｙ−Ｒｂとの求核反応に更に供して式（Ｉ）の化合物を得るか、又は、式（６）の中間体をシアン化反応及び加水分解反応の後、ＮＨ２−Ｒｂとの縮合反応に供して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２６】
ここで、Ｃｙ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、式Ｉにおけるものと同じ意味を持ち、Ｒａは水素を表し、Ｍは、アルキル、好ましくはＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜３アルキルを表し、Ｍ’は、Ｍにおいて１個のＨがＸによって置換されたアルキレンを表し、Ｍ’’は、１個の炭素原子がＭから取り除かれた後の残りの残基を表し、Ｍがメチルである場合、Ｍ’’はＨを表し、Ｘ及びＹは、各々独立してハロゲン、好ましくは塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２７】
２．ＹがＮ（Ｒｂ）である式Ｉの化合物の作製
【化６】
0006475854.tif 000008
ａ’）式（１１）の化合物をトリホスゲンと反応させて式（１２）の中間体を得て、
ｂ’）式（１２）の中間体を式（１３）の化合物と反応させて式（１４）の中間体を得て、
ｃ’）式（１４）の中間体を還元反応に供して式（１５）の中間体を得て、
ｄ’）式（１５）の中間体を酸化反応に供して式（１６）の中間体を得て、
ｅ’）式（１６）の中間体をアルキル化試薬と反応させて式（１７）の中間体を得て、
ｆ’）式（１７）の中間体を酸化反応に供して式（１８）の中間体を得て、
ｇ’）式（１８）の中間体をヒドロキシルアミンと反応させて式（１９）の中間体を得て、
ｈ’）式（１９）の中間体を還元反応に供して式（２０）の中間体を得て、
ｉ’）式（２０）の中間体をアミノ保護基と反応させて式（２１）の中間体を得て、
ｊ’）式（２１）の中間体をＲｂ−Ｘとの求核反応に供して式（２２）の中間体を得て、
ｋ’）アミノ保護基が式（２２）の中間体から取り除かれた後、式（２２）の中間体を従来の求核反応に供して式Ｉの化合物を得る。
【００２８】
ここで、Ｃｙ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びＲｂは、式Ｉにおけるものと同じ意味を持ち、Ｒａは水素を表し、Ｒ２は、アルキルで任意に更に置換されたアルキレンを表し、Ｒ２がメチレンを表す場合、式（１６）の中間体はヒドロキシルアミンと直接反応した後、工程ｈ’）、工程ｉ’）、工程ｊ’）、及び工程ｋ’）を経て式Ｉの化合物を得るものであり、Ｔはアルキル、好ましくはＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜３アルキルを表し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２９】
第３の態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明において提供される医薬組成物は、本発明の化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含み、下記の成分：チロシンプロテアーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等の１つ以上を更に含む。
【００３１】
いくつかの実施の形態では、本発明は、本発明の化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び、本発明の化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供し、該化合物又は医薬組成物は、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【００３２】
経口又は非経口の投与に適した医薬製剤の作製のため、本発明の化合物、又はその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することができる。投与の方法として、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内及び経口経路が挙げられる。該製剤は、任意の経路によって、例えば点滴又はボーラスによって、上皮又は皮膚粘膜（例えば口腔粘膜、又は直腸等）の吸収による投与によって投与され得る。投与は全身であってもよく、局所であってもよい。製剤の経口投与の例として、特に、錠剤、丸剤、顆粒、粉体、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液等を含む、固体又は液体の剤形が挙げられる。製剤は、当該技術分野において既知の方法によって作製可能であり、医薬製剤の分野で従来使用される担体、希釈剤又は添加剤を含む。
【００３３】
第４の態様では、本発明は、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、若しくはその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。癌は、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、肝内胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、悪性リンパ腫、並びに肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌及び肉腫に加えて、皮膚、結腸、肺及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍、又は白血病からなる群から選択される。炎症性疾患は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、紅斑性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期腎疾患等からなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの実施の形態では、本発明は、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は該化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。癌は、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、肝内胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、悪性リンパ腫、並びに肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌及び肉腫に加えて、皮膚、結腸、肺及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍、又は白血病からなる群から選択される。炎症性疾患は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、紅斑性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期腎疾患等からなる群から選択される。
【００３５】
用語
相反する記述がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は以下の意味を有する。
【００３６】
本発明の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３７】
本発明の「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の基、更に好ましくは炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖の基を指し、その非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。アルキルは置換又は非置換であってもよく、置換される場合、置換基は任意の可能な結合部位に存在し得る。
【００３８】
本発明の「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルを指す。
【００３９】
本発明の「アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）等の、１つの水素原子がアルキルから取り除かれた基を指す。本明細書で使用される「Ｃ１〜１０アルキレン」は、１つの水素原子がＣ１〜１０アルキルのアルキルから取り除かれた基を指し、「Ｃ１〜６アルキレン」は、１つの水素原子がＣ１〜６アルキルのアルキルから取り除かれた基を指す。
【００４０】
本発明の「アルケニレン」は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）等の、１個の水素原子がアルケニルから取り除かれた基を指す。本明細書で使用される「Ｃ２〜１０アルケニレン」は、１個の水素原子がＣ２〜１０アルケニルのアルケニルから取り除かれた基を指し、「Ｃ２〜６アルケニレン」は、１個の水素原子がＣ２〜６アルケニルのアルケニルから取り除かれた基を指す。
【００４１】
本発明の「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）等の、１個の水素原子がアルキニルから取り除かれた基を指す。本明細書で使用される「Ｃ２〜１０アルキニレン」は、１個の水素原子がＣ２〜１０アルキニルのアルキニルから取り除かれた基を指し、「Ｃ２〜６アルキニレン」は、１個の水素原子がＣ２〜６アルキニルのアルキニルから取り除かれた基を指す。
【００４２】
本発明の「シクロアルキル」は、環状飽和炭化水素を指す。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜１０の置換又は非置換の単環式、二環式、又は三環式の飽和炭化水素でありうる。
【００４３】
本発明の「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子を含む環状飽和炭化水素を指す。
【００４４】
本発明の「シクロアルキレン」は、シクロプロピレン
【化７】
0006475854.tif 000009
、シクロブチレン
【化８】
0006475854.tif 000010
等の、１個の水素原子がシクロアルキルから取り除かれた基を指す。本明細書に使用される「Ｃ３〜１０シクロアルキレン」は、１個の水素原子がＣ３〜１０シクロアルキルのシクロアルキルから取り除かれた基を指し、「Ｃ３〜６シクロアルキレン」は、１個の水素原子がＣ３〜６シクロアルキルのシクロアルキルから取り除かれた基を指す。
【００４５】
本発明の「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシの非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等が挙げられる。アルコキシは、任意に置換されてもよく、非置換であってもよく、また置換される場合、置換基は任意の可能な結合部位に存在し得る。
【００４６】
本発明の「アリール」は、単環式又は縮合多環式の環を含んでもよい芳香族系、好ましくは炭素数６〜１８の単環式又は縮合多環式の環を含む芳香族系、好ましくは炭素数約６〜約１４の単環式又は縮合二環式の環を含む芳香族系を指す。好ましいアリールとして、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニルが挙げられる。
【００４７】
本発明における「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子に置き換わっているアリール基を指す。ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎである。好ましいヘテロアリールとして、限定されないが、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル（imidazolonyl）、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が挙げられる。本明細書では、本発明における「６員〜１２員のヘテロアリール」は、６個〜１２個の原子からなり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子である、ヘテロアリール基を指す。好ましい６員〜１２員のヘテロアリールとして、限定されないが、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミドピラゾリル、ピリミジミダゾリル（pyrimidimidazolyl）等が挙げられる。
【００４８】
本発明の「溶媒和物」は、通常の意味において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒（例えば水）との組み合わせによって形成された複合体を指す。溶媒は、当業者に知られているか、又は容易にわかる溶媒である。水の場合、溶媒和物は、一般に、一水和物、二水和物、三水和物等のように水和物と呼ばれる。
【００４９】
本発明の「プロドラッグ」は、生物における生理学的条件下で酵素、胃酸等との反応によって式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち、酵素の酸化、還元、加水分解等により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、及び／又は、胃酸等の加水分解反応によって式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を指す。
【００５０】
本発明の「医薬組成物」は、対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又はその化学的に保護された形態を含む本明細書に記載されるいずれかの化合物と、１以上の薬学的に許容可能な担体とを含む混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。当該組成物は、一般的には、１以上のキナーゼによって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬品を作製するために使用される。
【００５１】
本発明の「薬学的に許容可能な担体」は、生物に著しい刺激をもたらさず、所与の化合物の生物活性及び特性を妨げない担体を指し、これには、任意の従来の担体媒質が本発明の化合物と不相溶性でなければ、全ての溶媒、希釈剤又は他の添加剤、分散剤、界面活性剤等の透過促進剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤等が含まれる。薬学的に許容可能な担体のいくつかの例として、限定されないが、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；麦芽、ゼラチン等が挙げられる。
【００５２】
本発明の「賦形剤」は、化合物の投与を更に促進するため、医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。賦形剤として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５３】
本発明の「癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬における使用」は、癌、組織増殖性疾患、若しくは炎症性疾患を改善すること、癌の生育、発症及び／又は転移を阻害すること、又は癌、組織増殖性疾患、若しくは炎症性疾患のリスクを減らすことを指す。主に、被験体において癌の生育、発症又は広がりを阻害、遅延、又は逆行させて、癌、組織増殖性疾患若しくは炎症性疾患を改善する、又は疾病のリスクを減らすため、治療的又は予防的に有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することである。腫瘍には、癌、例えば膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；リンパ系造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫；間葉細胞由来の腫瘍、例えば線維肉腫、横紋筋肉腫；骨髄性造血器腫瘍、例えば急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄性白血病；中枢神経系腫瘍及び末梢神経系腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及び神経鞘腫；並びに他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、肉瘤（flesh tumor）、皮膚色−皮膚乾燥疾患（color dry skin disease）、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫が含まれる。炎症性疾患は、アレルギー反応、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、紅斑性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期腎疾患等からなる群から選択される。
【００５４】
本発明の「薬学的に許容可能な塩」は、哺乳動物で使用する場合に安全且つ有効であり、所望の生物活性を有する本発明の化合物の塩を指す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明をより良く説明するためであり、本発明の範囲を限定することを意図せずに、以下の代表的な実施の形態が検討される。
【実施例】
【００５６】
実施例１．４−アミノ−５−シアノ−６−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチルアミノピリミジン
【化９】
0006475854.tif 000011
【００５７】
工程１．２−ベンゾイルオキシプロピオフェノンの作製
【化１０】
0006475854.tif 000012
【００５８】
２−ヒドロキシプロピオフェノン（５ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１１．７ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３ｇ、１６６．６ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのアセトンに添加し、油浴で加熱還流し、一晩反応させた。ＴＬＣ検出を反応の終了まで行った。反応の終了後、溶媒をスピン乾燥に供し、水及び酢酸エチルを添加して抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して収率７６．７％で６．５ｇの油を得た。
【００５９】
工程２．３−メチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化１１】
0006475854.tif 000013
【００６０】
２−ベンゾイルオキシプロピオフェノン（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム（３．１ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を室温で約２時間撹拌し、ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応の終了後、水を反応溶液に添加し、希塩酸を使用して弱酸性にｐＨを調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油、すなわち中間体１−（２−シアノフェニル）−２−メチル−３−フェニル−１，３−ジアセトンを得た。８０ｍｌの酢酸及び数滴の濃塩酸を該油に添加し、反応を約３時間に亘り還流下で行った後、反応の終了までＴＬＣトラッキングを行った。反応溶液をスピン乾燥に供し、水を添加した後、水及び酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって精製して、収率８２．７％で５ｇの白色固体を得た。
【００６１】
工程３．３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化１２】
0006475854.tif 000014
【００６２】
３−メチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、２２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの四塩化炭素に溶解し、油浴で一晩加熱還流した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって精製して、収率３９．４％で１５７ｍｇの白色固体を得た。
【００６３】
工程４．３−アミノメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩の作製
【化１３】
0006475854.tif 000015
【００６４】
３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２ｍｌのアンモニア水を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で有機質層が濃縮して約５ｍｌになるまで乾燥させた。塩化水素の酢酸エチル飽和溶液を添加すると、灰白色の固体が徐々に沈澱した。吸引濾過（suction filter）及び乾燥を行い、収率５７．１％で８２ｍｇの生成物を得た。
【００６５】
工程５．４−アミノ−５−シアノ−６−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチルアミノピリミジンの作製
【化１４】
0006475854.tif 000016
【００６６】
３−アミノメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温で一晩反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー用の混合物とし、ＨＰＬＣによって精製して、収率１１．６％で１２ｍｇの白色固体を得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３〜８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２３Ｈｚ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ）、７．７４〜７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、７．６９〜７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、７．５７〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例２．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチルアミノピリミジン
【化１５】
0006475854.tif 000017
【００６９】
実施例１における工程４の３−アミノメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、１００℃の油浴で加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー用の混合物とし、ＨＰＬＣによって精製して、収率１１．５％で１５ｍｇの白色固体を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４〜８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．８６〜７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、７．７６〜７．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ）、７．６９〜７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、７．５９〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例３．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジンの作製
【化１６】
0006475854.tif 000018
【００７２】
工程１．３−アセトキシメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化１７】
0006475854.tif 000019
【００７３】
実施例１の工程３における３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（３３．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４３ｇ、０．５２７ｍｏｌ）を７００ｍｌのＤＭＦに溶解し、油浴に入れて７５℃に加熱し、４時間反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応溶液をゆっくりと水に注ぐと、固体が沈澱した。吸引濾過の後、湿った生成物を次の工程に直接使用した。
【００７４】
工程２．３−ヒドロキシメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化１８】
0006475854.tif 000020
【００７５】
工程１の湿った生成物を５３０ｍｌのＴＨＦ及び２００ｍｌの水に添加し、水酸化ナトリウム（１２．６５ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を添加した。反応を室温にて一晩行い、ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。ＴＨＦの主部をスピン乾燥によって除去した。黄色の固体が沈澱し、それを吸引濾過し、乾燥させて２２．１ｇの固体を得た。２工程の収率は８３．５％であった。
【００７６】
工程３．３−ホルミル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化１９】
0006475854.tif 000021
【００７７】
３−ヒドロキシメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２２．１ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）及びｏ−ヨード安息香酸（ＩＢＸ、２７ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、室温で一晩反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応溶液を大量の水に注ぎ、白色固体を沈澱させた。該固体を水に添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供して、収率６８．７％で１５．２ｇの黄色がかった白色固体を得た。
【００７８】
工程４．２−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフェンアミドの作製
【化２０】
0006475854.tif 000022
【００７９】
３−ホルミル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフェンアミド（０．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を室温で一晩行い、ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応溶液をスピン乾燥に供し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供して、収率５６．６％で０．８ｇの黄色がかった白色固体を得た。
【００８０】
工程５．３−（１−アミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩の作製
【化２１】
0006475854.tif 000023
【００８１】
２−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフェンアミド（５．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶解し、アルゴンで３回置換し、−２０℃のコールドトラップで冷却した。メチル塩化マグネシウムのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間に亘ってクールトラップにて反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供して油を得た。該油を少量の酢酸エチルに溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液を添加したところ、灰色の固体が徐々に沈澱した。しばらく撹拌した後、灰色の固体を吸引濾過に供し、乾燥して３．８ｇの固体を得た。２工程の収率は８４．２％であった。
【００８２】
工程６．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジンの作製
【化２２】
0006475854.tif 000024
【００８３】
３−（１−アミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（７００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（７１６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４時間に亘って１００℃の油浴で反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率５２．２％で２００ｍｇの白色固体を得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１８〜８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，４Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３０（ｓ，３Ｈ）、５．３９〜５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５０〜１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例４．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化２３】
0006475854.tif 000025
【００８６】
実施例３の工程５で得られた３−（１−アミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（７００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（７１６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４時間に亘って１００℃の油浴で反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率５．２％で２０ｍｇの白色固体を得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６〜８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８６〜７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．７３〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．９２〜６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ，２Ｈ）、５．４０〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例５．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化２４】
0006475854.tif 000026
【００８９】
工程１．３−ブロモメチル−８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化２５】
0006475854.tif 000027
【００９０】
作製方法は、材料中の２−ヒドロキシプロピオフェノンを２−ヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノンに置き換えた以外は、実施例１における工程１〜３の３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンを作製する方法と同じであった。
【００９１】
工程２．３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩の作製
【化２６】
0006475854.tif 000028
【００９２】
作製方法は、材料中の３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンを３−ブロモメチル−８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンに置き換えた以外は、実施例３における工程１〜５の３−（１−アミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩を作製する方法と同じであった。
【００９３】
工程３．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジンの作製
【００９４】
３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（１０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４時間に亘って１００℃の油浴で反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率１４．２％で３５ｍｇの白色固体を得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２〜８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０３〜８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，３Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４４〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例６．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化２７】
0006475854.tif 000029
【００９７】
実施例５の工程２で得られた３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（１０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４時間に亘って１００℃の油浴で反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率９．０％で２３ｍｇの白色固体を得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２〜８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．０３〜８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７６〜７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６７〜７．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５６〜７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８４〜６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｂｒ，２Ｈ）、５．４７〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例７．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化２８】
0006475854.tif 000030
【０１００】
工程１．３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩の作製
【化２９】
0006475854.tif 000031
【０１０１】
作製方法は、材料中の２−ヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノンを２−ヒドロキシ−３−フルオロプロピオフェノンに置き換えた以外は、実施例５の工程１〜２の３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩を作製する方法と同じであった。
【０１０２】
工程２．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジンの作製
【０１０３】
３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（１０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４時間に亘って１００℃の油浴で反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率２１．５％で５１ｍｇの白色固体を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．７４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．４３〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例８．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化３０】
0006475854.tif 000032
【０１０６】
実施例７の工程１で得られた３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（１０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４時間に亘って１００℃の油浴で反応させた。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。水を反応溶液に添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率１３．０％で３２ｍｇの白色固体を得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４０〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例９．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化３１】
0006475854.tif 000033
【０１０９】
工程１．３−クロロイサト酸無水物の作製
【化３２】
0006475854.tif 000034
【０１１０】
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（３４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）及び１７５ｍｌのアセトニトリルを５００ｍｌの三口フラスコに添加して５５℃に加熱した後、ジクロロメタン中トリホスゲン（１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（２９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下して加え、またピリジン（５０ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を同時に滴下して加えて、滴下を約３０分間で完成し、反応を５時間に亘って行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。まだ熱いうちに反応溶液を吸引濾過に供し、濾過ケーキを１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。濾液から溶媒を除去して、黒色油を得た。氷水混合物を黒色油に添加したところ、大量の固体が沈殿した。該固体を吸引濾過、乾燥、酢酸エチル−石油エーテル系による再結晶に供した後、吸引濾過及び乾燥に供して、収率７８．２％で３０．８ｇの灰色の固体を得た。
【０１１１】
工程２．エチル８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−フォルメートの作製
【化３３】
0006475854.tif 000035
【０１１２】
エチルベゾイルアセテート（１９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）及び５０ｍｌのＤＭＦを２５０ｍｌの三口フラスコに添加し、−２０℃まで冷却した。その後、６０％のＮａＨ（４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を数回に分けて添加したところ、多くの気泡が発生した。０℃を超えないように温度を維持し、反応を約３０分で終了した。該溶液を１５分間撹拌し続け、温度を室温まで暖めた。該溶液を撹拌しながら待機させた。３−クロロイサト酸無水物（１９．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに溶解し、一定圧滴下漏斗によって上記の反応溶液を滴下して加えた。反応系を、無水物及び酸素を含まない状態で維持した。３０分後、滴下を終了し、反応溶液を１５０℃に加熱し、撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。減圧下で反応溶液から溶媒を除去して、黒色油を得た。氷水混合物を添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機質層を合わせて、乾燥、溶媒の除去に供し、クロマトグラフィー用の混合物とし、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収率５５．９％で１８．３ｇの淡黄色の固体を得た。
【０１１３】
工程３．８−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−フェニルキノリン−４−（１Ｈ）−オンの作製
【化３４】
0006475854.tif 000036
【０１１４】
エチル８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−フォルメート（１６．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）及び１００ｍｌのＴＨＦを２５０ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解して、−２０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を数回に分けて添加したところ、気泡が発生した。速度を制御し、温度を０℃以下に維持して、添加を約１５分で終了した。温度を室温まで引き上げ、撹拌を２時間行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応を停止した後、３．８ｇの硫酸ナトリウム十水化物を数回に分けて添加したところ、気泡が発生した。材料を洗い流さないように、添加速度を制御した。添加後、室温で０．５時間に亘って撹拌しながら反応を行った。吸引濾過を行い、固体をテトラヒドロフランで３回洗浄して、溶媒を除去し、スピン乾燥を行って、収率８８．６％で１２．７ｇの固体を得た。
【０１１５】
工程４．８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドの作製
【化３５】
0006475854.tif 000037
【０１１６】
８−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−フェニルキノリン−４−（１Ｈ）−オン（１１．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）及び１００ｍｌのＤＭＳＯを２５０ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、ＩＢＸ（１４ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、温度を３５℃に引き上げ、混合物を５時間に亘って撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、３００ｍｌの酢酸エチルを添加して、温度を還流まで引き上げ、反応を１５分間行った。混合物が熱いうちに吸引濾過を行った。固体を高温の酢酸エチルで３回洗浄し、濾液を合わせて、２００ｍｌの水を添加した。層が分離した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機質層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、収率８７．５％で９．９ｇの明黄色の固体を得た。
【０１１７】
工程５．８−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化３６】
0006475854.tif 000038
【０１１８】
８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（８．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）及び５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを１００ｍｌの二口フラスコに添加し、撹拌して溶解し、−３５℃に冷却して、アルゴンで保護した。メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン（濃度３Ｍ）溶液（３ｍｌ、０．０９ｍｏｌ）を注射器によって添加した。添加後、温度を０℃に引き上げ、混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、５ｍｌのエタノールを添加して反応をクエンチし、減圧下で溶媒を蒸発させ、２００ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。層が分離した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機質層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率９１．２％で８．２ｇの明黄色の固体を得た。
【０１１９】
工程６．３−アセチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化３７】
0006475854.tif 000039
【０１２０】
８−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（６ｇ、０．０２ｍｏｌ）及び６０ｍｌのＤＭＳＯを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、ＩＢＸ（８．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、温度を３５℃に引き上げ、混合物を５時間に亘って撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、３００ｍｌの酢酸エチルを添加して、温度を引き上げ、還流下で反応を１５分間行った。混合物が熱いうちに吸引濾過を行った。固体を高温の酢酸エチルで３回洗浄し、濾液を合わせて、２００ｍｌの水を添加した。層が分離した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機質層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、収率９０．２％で５．４ｇの明黄色の固体を得た。
【０１２１】
工程７．８−クロロ−３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化３８】
0006475854.tif 000040
【０１２２】
３−アセチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（４．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及び５０ｍｌの無水メタノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、温度を４５℃に引き上げ、混合物を５時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、減圧下で溶媒を除去し、１００ｍｌの水を残渣に添加した。大量の明黄色の固体が沈殿し、それを吸引濾過及び水洗に供した。濾過ケーキを乾燥して、収率８７．１％で４．８ｇの明黄色固体を得た。
【０１２３】
工程８．３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化３９】
0006475854.tif 000041
【０１２４】
８−クロロ−３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（３．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び５０ｍｌの酢酸を１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、活性亜鉛粉（３．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）及び１０ｍｌのメタノールを添加し、温度を４５℃に引き上げ、混合物を５時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、５０ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルを残渣に添加した。有機質層を除去し、水層のｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムで１２に調整した。大量の明黄色の固体が沈殿し、それを吸引濾過及び水洗に供した。濾過ケーキを乾燥して、収率５８．１％で１．７ｇの明黄色固体を得た。
【０１２５】
工程９．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジンの作製
【化４０】
0006475854.tif 000042
【０１２６】
３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．９３ｇ、０．００６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを化合物９に対する反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率６２．２％で１．３ｇの白色固体を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．０１〜７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例１０．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化４１】
0006475854.tif 000043
【０１２９】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換えて収率６６．６％で対象の化合物を生成した以外は、実施例９の方法と同じであった。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３６〜８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２１〜８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例１１．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化４２】
0006475854.tif 000044
【０１３２】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ−６−クロロ安息香酸に置き換えて収率５８．６％で対象の化合物を生成した以外は、実施例９の方法と同じであった。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．０２〜８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例１２．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化４３】
0006475854.tif 000045
【０１３５】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて収率６２．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例９の方法と同じであった。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．０２〜８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例１３．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン
【化４４】
0006475854.tif 000046
【０１３８】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換え、またメチルマグネシウムクロリドをエチルマグネシウムクロリドに置き換えて収率５２．６％で対象の化合物を生成した以外は、実施例９の方法と同じであった。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２１〜８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、５．０９〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、０．５９〜０．６２（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１４．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化４５】
0006475854.tif 000047
【０１４１】
工程１．８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアルデヒドオキシムの作製
【化４６】
0006475854.tif 000048
【０１４２】
実施例９の工程１〜４で得られた８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４．３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、及び５０ｍｌの無水メタノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、温度を４５℃に引き上げ、混合物を５時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、減圧下で溶媒を除去し、１００ｍｌの水を残渣に添加した。大量の明黄色の固体が沈殿し、それを吸引濾過及び水洗に供した。濾過ケーキを乾燥して、収率８８．９％で４．０ｇの明黄色固体を得た。
【０１４３】
工程２．３−アミノメチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化４７】
0006475854.tif 000049
【０１４４】
８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアルデヒドオキシム（３．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び５０ｍｌの酢酸を１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、活性亜鉛粉（３．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）及び１０ｍｌのメタノールを添加し、温度を４５℃に引き上げ、混合物を５時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、５０ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルを残渣に添加した。有機質層を除去し、水層のｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムで１２に調整した。大量の明黄色の固体が沈殿し、それを吸引濾過及び水洗に供した。濾過ケーキを乾燥して、収率５５．２％で１．５６ｇの明黄色固体を得た。
【０１４５】
工程３．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジンの作製
【化４８】
0006475854.tif 000050
【０１４６】
３−アミノメチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．９３ｇ、０．００６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを化合物９に対する反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率６８．１％で１．３７ｇの白色固体を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８６〜７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３６〜６．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例１５．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（８−クロロ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化４９】
0006475854.tif 000051
【０１４９】
工程１．４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドの作製
【化５０】
0006475854.tif 000052
【０１５０】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例９の工程１〜４において８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドを作製する方法と同じであった。
【０１５１】
工程２．３−アミノメチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化５１】
0006475854.tif 000053
【０１５２】
作製方法は、材料中の８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドを上記工程で得られた４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドに置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例１４の工程１〜２において３−アミノメチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを作製する方法と同じであった。
【０１５３】
工程３．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（８−クロロ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジンの作製
【化５２】
0006475854.tif 000054
【０１５４】
３−アミノメチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．２５ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．９３ｇ、０．００６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率６８．１％で１．３７ｇの白色固体を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８８〜７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４３（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例１６．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化５３】
0006475854.tif 000055
【０１５７】
工程１．３−アミノメチル−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化５４】
0006475854.tif 000056
【０１５８】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例１４の工程１〜２において３−アミノメチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを作製する方法と同じであった。
【０１５９】
工程２．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジンの作製
【０１６０】
３−アミノメチル−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．３４ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．９３ｇ、０．００６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率６３．８％で１．２３ｇの白色固体を得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８６〜７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５７〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３６〜６．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例１７．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（（２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化５５】
0006475854.tif 000057
【０１６３】
実施例１５の工程２で得られた３−アミノメチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．２５ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（１．０１ｇ、０．００６ｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率３６．３％で０．７０ｇの白色固体を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８９−７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５６−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４３（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例１８．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化５６】
0006475854.tif 000058
【０１６６】
実施例１４の工程２で得られた３−アミノメチル−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（１．０１ｇ、０．００６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率２９．６％で０．６２ｇの白色固体を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８５〜７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３６〜６．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１９．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−クロロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化５７】
0006475854.tif 000059
【０１６９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）カルバメートの作製
【化５８】
0006475854.tif 000060
【０１７０】
実施例９の工程８で得られた３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）及び２０ｍｌのＴＨＦを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、温度を０℃に下げた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３８ｇ、０．００６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。反応を停止し、テトラヒドロフランをスピン蒸発によって除去した。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルを残渣に添加し、水層を２５ｍｌの×２酢酸エチルで抽出した。有機質層を合わせ、飽和塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィーを行い、収率８２．８％で１．６５ｇの白色固体を得た。
【０１７１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）カルバメートの作製
【化５９】
0006475854.tif 000061
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）カルバメート（１．５９ｇ、０．００４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．８４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及び２５ｍｌのＤＭＦを１００ｍｌの三口フラスコに添加した。温度を４５℃に引き上げ、混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルを添加して抽出し、水層を２５ｍｌの×２酢酸エチルで洗浄した。有機質層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、収率９２．６％で１．５３ｇの白色固体を得た。
【０１７３】
工程３．３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩の作製
【化６０】
0006475854.tif 000062
【０１７４】
エタノール（ＨＣｌ濃度６．２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）カルバメート（１．２４ｇ、０．００３ｍｏｌ）及び２０ｍｌの塩化水素を１００ｍｌの三口フラスコに添加し、１時間室温で撹拌した。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、スピン蒸発によって溶媒を除去した。５０ｍｌの無水エタノールを添加し、再びスピン蒸発によって溶媒を除去して１．２１ｇの粗生成物を生成し、これを次の工程で直接使用した。
【０１７５】
工程４．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−クロロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジンの作製
【化６１】
0006475854.tif 000063
【０１７６】
粗３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（１．２１ｇ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．３６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを化合物９に対する反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率７２．１％で０．９３ｇの白色固体を得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６〜８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２１〜８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例２０．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化６２】
0006475854.tif 000064
【０１７９】
工程１．３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの作製
【化６３】
0006475854.tif 000065
【０１８０】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例９の工程１〜８において３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを作製する方法と同じであった。
【０１８１】
工程２．３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩の作製
【化６４】
0006475854.tif 000066
【０１８２】
作製方法は、材料中の３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを上記工程で得た３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンに置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例１９の工程１〜３において３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩を作製する方法と同じであった。
【０１８３】
工程３．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジンの作製
【０１８４】
粗３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（１．１８ｇ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．３６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加した。温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを化合物９に対する反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率７２．１％で０．９３ｇの白色固体を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８〜８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２０〜８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例２１．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化６５】
0006475854.tif 000067
【０１８７】
工程１．３−（１−アミノエチル）−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩の作製
【化６６】
0006475854.tif 000068
【０１８８】
作製方法は、材料中の３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを実施例１５の工程２で得た３−アミノメチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンに置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例１９の工程１〜３において３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩を作製する方法と同じであった。
【０１８９】
工程２．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジンの作製
【０１９０】
粗３−（１−アミノエチル）−１−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（１．１２ｇ）及び５０ｍｌのイソプロパノールを１００ｍｌの三口フラスコに添加し、撹拌して溶解した。その後、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（０．３６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加した。温度を８０℃に引き上げ、撹拌しながら還流下で５時間に亘って反応を行った。ＴＬＣトラッキングを反応の終了まで行った。該反応を停止し、吸引濾過を行った。濾過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、メタノール及びシリカゲルを残渣に添加して、クロマトグラフィー用の混合物を作製した。カラムクロマトグラフィー分離後、収率６８．５％で０．７９ｇの白色固体を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７〜８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８６〜７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４８〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４３（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２２．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（１−（４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化６７】
0006475854.tif 000069
【０１９３】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換え、また材料中の４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンを２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンに置き換えて収率４５．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例９の方法と同じであった。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３５〜８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２２〜８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例２３．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化６８】
0006475854.tif 000070
【０１９６】
作製方法は、材料中の４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンを２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンに置き換えて収率３２．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例９の方法と同じであった。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．００−８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例２４．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化６９】
0006475854.tif 000071
【０１９９】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換えて収率８１．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例２０の方法と同じであった。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６−８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２１〜８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２５．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（１−（１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化７０】
0006475854.tif 000072
【０２０２】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換え、また材料中の４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンを２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンに置き換えて収率８１．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例２０の方法と同じであった。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６−８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２２−８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ，４Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、４．８７−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例２６．４−アミノ−５−シアノ−６−（（１−（１−メチル−４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化７１】
0006475854.tif 000073
【０２０５】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ安息香酸に置き換え、また材料中のベンゾイルエチルエステルを３−フルオロベンゾイルエチルエステルに置き換えて収率３２．８％で対象の化合物を生成した以外は、実施例２０の方法と同じであった。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３−８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１８−８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、４．８８−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３１−１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例２７．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（１−（８−クロロ−１−メチル−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン
【化７２】
0006475854.tif 000074
【０２０８】
作製方法は、材料中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸に置き換え、また材料中の４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンを２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンに置き換えて収率３３．５％で対象の化合物を生成した以外は、実施例２０の方法と同じであった。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１〜８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．００〜８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３５〜１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例２８．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（（８−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン
【化７３】
0006475854.tif 000075
【０２１１】
作製方法は、材料中の２−アミノ安息香酸を２−アミノ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて収率２２．８％で対象の化合物を生成した以外は、実施例１５の方法と同じであった。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８６〜７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５２〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３６〜６．４３（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２９．４−アミノ−５−シアノ−６−（（（５−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジンの作製
【化７４】
0006475854.tif 000076
【０２１４】
作製方法は、材料中の２−アミノ安息香酸を２−アミノ−６−クロロ安息香酸に置き換えて収率８８．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例１５の方法と同じであった。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８２〜７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５２〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３６〜６．４１（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例３０．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化７５】
0006475854.tif 000077
【０２１７】
工程１．３−ブロモメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの作製
【化７６】
0006475854.tif 000078
【０２１８】
作製方法は、材料中の塩化ベンゾイルを３−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えて対象の化合物を生成した以外は、実施例１の工程１〜３において３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンを作製する方法と同じであった。
【０２１９】
工程２．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジンの作製
【０２２０】
作製方法は、３−ブロモメチル−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンを上記の工程で得られた３−ブロモメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンに置き換え、また４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンを２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジンに置き換えて収率３．１％で対象の化合物を生成した以外は、実施例３の方法と同じであった。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７−８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８−７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２−７．４６（ｍ，６Ｈ）、６．８７−６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｂｒ，２Ｈ）、５．３７−５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４４−１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例３１．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化７７】
0006475854.tif 000079
【０２２３】
作製方法は、材料中の３−フルオロベンゾイルクロリドを３，５−ジフルオロベンゾイル塩酸（3,5-difluorobenzoyl chloride acid）に置き換えて収率７．９％で対象の化合物を生成した以外は、実施例３０の方法と同じであった。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７−８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８９−７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６８−７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５８−７．５２（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｂｒ，２Ｈ）、５．３７−５．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例３２．２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−（１−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）プロピルアミノ）ピリミジン
【化７８】
0006475854.tif 000080
【０２２６】
作製方法は、材料中の３−フルオロベンゾイルクロリドを塩化ベンゾイルに置き換え、また材料中のメチルマグネシウムクロリドをエチルマグネシウムクロリドに置き換えて収率５．７％で対象の化合物を生成した以外は、実施例３０の方法と同じであった。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７〜８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９〜７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７７〜７．５３（ｍ，７Ｈ）、７．０９〜７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ，２Ｈ）、５．３１〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６７〜０．６２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＥＳ：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
比較例１．４−アミノ−５−シアノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン
【化７９】
0006475854.tif 000081
【０２２９】
国際公開第２０１０／１５１７３５号の実施例１７に開示される方法に従って化合物を作製し、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び質量分析によって同定した。該化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼ活性を下記の実験１の方法によって特定した結果、ＰＩ３Ｋδに対する該化合物のＩＣ５０値は２０ｎＭであり、選択性が不十分であったことを示した。
【０２３０】
実験１．化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼ活性の評価
【０２３１】
１．材料
化合物：本発明の上の実施例で作製された化合物を、それぞれＤＭＳＯの中の１０ｍＭの濃度に調製し、また１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭに連続希釈した。
【０２３２】
試薬：Invitrogen、カタログ番号ＰＶ４７８８より購入したＰＩ３Ｋα（ｐ１１０α／ｐ８５ａ）、Millipore、カタログ番号１４−６０４−Ｋより購入したＰＩＫ３Ｃδ（ｐ１１０δ／ｐ８５ａ）、Millipore、カタログ番号１４−６０３−Ｋより購入したＰＩＫ３Ｃβ（ｐ１１０β）、Invitrogen、カタログ番号ＰＲ８６４１Ｃより購入したＰＩＫ３Ｃγ（ｐｐ１１０γ）、Sigmaより購入したＤＭＳＯ、Sigmaより購入したＥＤＴＡ、１×キナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００１５％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ）（使用前に作製）、終了溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％コーティング試薬番号３番、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）（使用前に作製）。
【０２３３】
測定器：米国、Caliperから購入したＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ。
【０２３４】
２．方法
２．１  各濃度の各化合物の溶液１０μｌを９６ウェルプレートに入れ、９０μｌの１×キナーゼバッファーを添加した。ＤＭＳＯ対照群及びキナーゼ活性のない対照群を設定し、これらはいずれも１０μｌのＤＭＳＯ及び９０μｌの１×キナーゼバッファーを含んだ。各群を室温で１０分間十分に混合した後、各群の５μｌを３８４ウェルプレートに移した。
【０２３５】
２．２  ２．５×キナーゼ溶液を作製するためキナーゼを１×キナーゼバッファーに溶解した。２．５×キナーゼ溶液１０μｌを種々の濃度の化合物の入った３８４ウェルプレートに移した。２．５×キナーゼ溶液１０μｌをＤＭＳＯ対照群に添加し、キナーゼを含まない１×キナーゼバッファー１０μｌをキナーゼ活性のない対照群に添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。
【０２３６】
２．３  ＡＴＰ及びＦＡＭで標識したポリペプチドを１×キナーゼバッファーに溶解して、２．５×基質溶液を作製した。その後、２．５×基質溶液１０μｌを３８４ウェルプレートに移し、２８℃で１時間インキュベートした。
【０２３７】
２．４  ２５μｌの終了溶液を各ウェルに添加して反応を終了した。
【０２３８】
２．５  変換率のデータを読むためプレートをＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒに入れ、また阻害率（Ｉ％）を式：Ｉ％＝（Ｍａｘ−Ｃｏｍ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００（式中、ＭａｘはＤＭＳＯ対照群の変換率であり、Ｍｉｎはキナーゼ活性のない対照群の変換率であり、Ｃｏｍは化合物治療群の変換率であった）に従って計算した。ＩＣ５０をデータのＸＬｆｉｔ処理によって適合させた。ＩＣ５０は、化合物を含まない群と比較して、化合物がキナーゼ活性の５０％を阻害する際の化合物の濃度を表す。いくつかのＩＣ５０の結果を表１に示す。
【０２３９】
【表１】
0006475854.tif 000082
【０２４０】
上の実験結果は、本発明の化合物がＰＩ３Ｋδに対する良好な阻害活性を有するのに対し、ＰＩ３Ｋα、ＰＩＫ３β及びＰＩＫ３γに対しては阻害効果が低いことを示した。本発明の化合物は、高い選択性を有し、癌、組織増殖性疾患又は炎症性疾患に対して、より高い効能及びより小さな副作用を有する治療薬として非常に望ましい。
【０２４１】
実験２．化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞活性の評価
１．材料
化合物：上記の本発明の実施例において作製された化合物を、各々ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度に調製し、また２００００．００ｎＭ、６６６６．６７ｎＭ、２２２２．２２ｎＭ、７４０．７４ｎＭ、２４６．９１ｎＭ、２７．４３ｎＭ、９．１４ｎＭ、３．０５ｎＭに連続的に３倍希釈した。
【０２４２】
リンパ腫細胞株ＳＵ−ＤＨＬ−５及びＳＵ−ＤＨＬ−６をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より購入した。
【０２４３】
試薬：Invitrogen（米国）より購入したＰＲＭＩ−１６４０、Invitrogen（米国）より購入したＦＢＳ、Sigma（米国）より購入したＥＤＴＡ、Progema（米国）から購入したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Perkin Elmer（米国）より購入したＢａｃｋｓｅａｌ膜。
【０２４４】
２．方法
細胞蘇生：細胞を３７℃の水浴で融解した後、１５ｍｌの予備加熱した培地に移した。細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離機にかけ、培地を廃棄した。細胞を１５ｍｌの新しい培地に再懸濁し、Ｔ７５培養フラスコに移し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータでインキュベートした。２４時間後、培地を新しい培地に置き換えた。
【０２４５】
細胞継代：蘇生した上記細胞を５０ｍｌの無菌の遠心分離管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離機にかけた。培地を廃棄し、細胞を均一に分散させ、計数した。１５ｍｌの新しい培地で適切な細胞濃度に調整し、Ｔ７５培養フラスコに添加した。フラスコを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータでインキュベートした。
【０２４６】
Ｔ７５培養フラスコ中の細胞が１×１０５〜１×１０６細胞／ｍｌまで増殖した時、細胞を新しい培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋２０％ＦＢＳ）を用いて再懸濁し、計数した。再懸濁した細胞を以下の８つの濃度に調整した：１×１０４細胞／ｍｌ、２×１０４細胞／ｍｌ、３×１０４細胞／ｍｌ、５×１０４細胞／ｍｌ、８×１０４細胞／ｍｌ、１×１０５細胞／ｍｌ、１．５×１０５細胞／ｍｌ及び２×１０５細胞／ｍｌ。上記の細胞懸濁液を、９６ウェル細胞培養プレートに各ウェル１００μｌで添加した（それぞれ、１×１０３細胞／ｍｌ、２×１０３細胞／ｍｌ、３×１０３細胞／ｍｌ、５×１０３細胞／ｍｌ、８×１０３細胞／ｍｌ、１×１０４細胞／ｍｌ、１．５×１０４細胞／ｍｌ及び２×１０４細胞／ｍｌ）。各濃度を、３枚のプレートにおいて二重に行った。７２時間後、ウェルを試験するため１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙバッファーを添加し、穏やかに振蕩した。１０分後、アッセイプレートをＢａｃｋｓｅａｌ膜によって底に付着させ、蛍光読取り値を検出するためＥｎｖｉｓｏｎに入れた。細胞生存率（％）を式：細胞生存率（％）＝（Ｃｏｍ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）（式中、Ｍａｘは溶媒対照群の読取り値であり、Ｍｉｎは細胞を含まない対照群の読取り値であり、Ｃｏｍは化合物治療群の読取り値であった）に従って計算した。ＩＣ５０をデータのＸＬｆｉｔ処理によって適合させ、結果を表２に示す。
【０２４７】
【表２】
0006475854.tif 000083
【０２４８】
上記の実験からわかるように、本発明の化合物は、ＳＵ−ＤＨＬ−５及びＳＵ−ＤＨＬ−６のリンパ腫細胞に対する良好な阻害活性を示した。したがって、本発明の化合物が、リンパ腫に対する治療薬になることが非常に有望である。
【０２４９】
本発明者らは、本発明の化合物がＰＩ３Ｋキナーゼのサブタイプに対して非常に高い選択性を有することを見出した。さらに、本発明の化合物は、優れたバイオアベイラビリティー、長い半減期及び良好なドラッガビリティ（druggability）を有する。
【０２５０】
本発明は上記に詳細に記載されているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明において様々な修飾及び変更を行なうことができることが当業者に理解される。本発明の範囲は、上に与えられる詳細な説明に限定されないが、特許請求の範囲に包含されることが意図される。