(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006506880.tif 000110
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ピロリジニルおよびＯＲ７から選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；カルボキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；またはヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹの１つは、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１０から選択され、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹの残りは、それぞれ独立に、結合およびＣＲ８Ｒ９から選択され、ここで、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、フェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル、フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、フェニルＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはＯＲ７から選択され、ここで
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、モルホリニルＣ１〜６アルキル、ピロリジニルＣ１〜６アルキルまたは（２−オキソ−ピロリジニル）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ＶおよびＹが、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノから選択され；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ピロリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、シアノプロポキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシヘキシルオキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、カルボキシプロポキシ、エトキシカルボニルプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノヘキシルオキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシおよび（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシから選択され；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
ＶおよびＹが、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびフェニルメトキシカルボニルアミノから選択され；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはＯＲ７から選択され、ここでＲ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、モルホリニルＣ１〜６アルキル、ピロリジニルＣ１〜６アルキルまたは（２−オキソ−ピロリジニル）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルであり；
ＶおよびＹが、ＣＨ２であり；
Ｗが、結合であり；
Ｘが、結合である、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項５】
Ｒ２がメトキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項６】
Ｒ３がＯＲ７であり、ここでＲ７がＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキルまたはモルホリニルＣ１〜６アルキルである、請求項１、２、および４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項７】
Ｒ３が、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシヘキシルオキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノヘキシルオキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシまたはモルホリニルプロポキシから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項８】
Ｒ５がメチルであり；Ｒ６がメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３が、ＯＲ７であり；ここでＲ７が、フェニルＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、水素であり；
ＶおよびＹが、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノから選択され；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１０】
Ｒ２がクロロまたはメトキシである、請求項１から３および９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１１】
Ｒ３がベンジルオキシまたはメトキシプロポキシである、請求項１から３、９および１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１２】
Ｗが結合の場合、ＸがＣＨ２もしくはＳであり、またはＷがＣＨ２の場合、ＸがＣＨ２である、請求項１から３および９から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはＯＲ７から選択され、ここでＲ７が、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキルまたはモルホリニルＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ＶおよびＹが、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合またはＳであり；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ３が、エチル、ピロリジニル、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、メトキシプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシおよびモルホリニルプロポキシから選択され；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
ＶおよびＹが、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合またはＳであり；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である、
請求項１、２または１３に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１５】
ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
（３ａＳ，１２ｂＲ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０，１１−ジメトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−イソブトキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−モルホリノプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（（６−（メチルスルホンアミド）ヘキシル）オキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸；
ｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸２，２−ジオキシド；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−プロピル−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１６】
ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−イソブトキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−モルホリノプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（（６−（メチルスルホンアミド）ヘキシル）オキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式（Ａ）
【化２】
0006506880.tif 000111
の化合物を加水分解すること；または
（ｂ）式（Ｂ）
【化３】
0006506880.tif 000112
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１から１６のいずれか一項と同様に定義され、Ｌは、Ｃ１〜６アルキルである）
の化合物を加水分解すること
を含む、前記方法。
【請求項１８】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＢＶ感染症の治療または予防のための医薬品を調製するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＨＢｓＡｇ産生もしくは分泌を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の治療に有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤およびＨＢＶ  ＤＮＡ産生阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、医薬活性を有する新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物および医薬品としての潜在的使用に関する。
【０００３】
本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
0006506880.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、後述の通りである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体に関する。
【背景技術】
【０００６】
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、エンベロープを持つ部分的に二本鎖のＤＮＡウィルスである。小型の３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、４つの重複する転写解読枠（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープおよびＸタンパク質をコードする。Ｐｏｌ  ＯＲＦは、最も長く、エンベロープＯＲＦはその中に位置するが、ＸおよびコアＯＲＦは、Ｐｏｌ  ＯＲＦと重複する。ＨＢＶのライフサイクルは、２つの主要な事象：１）弛緩した環状（ＲＣ  ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の生成、および２）ＲＣ  ＤＮＡを産生するためのプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写を有する。宿主細胞の感染の前に、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内にＲＣ  ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞表面上に存在する負に帯電したプロテオグリカンへの非特異的結合によって（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．，Ｐ．  Ｇｒｉｐｏｎ  ＆  Ｓ．  Ｕｒｂａｎ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４６、（２００７）、１７５９〜６８）、そして肝細胞のナトリウムタウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的結合を介して（Ｙａｎ，Ｈ．ら  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、８７、（２０１３）、７９７７〜９１）、宿主細胞内に侵入することが可能であることが決定されている。ビリオンが細胞に侵入すると、ウィルスコアおよびキャプシド形成されたＲＣ  ＤＮＡは、宿主因子によって、核局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核輸送受容体を通じて核内に輸送される。核内部で、宿主ＤＮＡ修復酵素は、ＲＣ  ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに変換する。ｃｃｃＤＮＡは、全てのウィルスｍＲＮＡのテンプレートとして働き、したがって、感染個体におけるＨＢＶの持続に関与する。ｃｃｃＤＮＡから産生される転写物は、２つのカテゴリー；プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）およびサブゲノムＲＮＡに分類される。サブゲノム転写物は、３つのエンベロープ（Ｌ、ＭおよびＳ）およびＸタンパク質をコードし、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、およびＰｏｌタンパク質をコードする（Ｑｕａｓｄｏｒｆｆ，Ｍ．  ＆  Ｕ．  Ｐｒｏｔｚｅｒ．  Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ、１７、（２０１０）、５２７〜３６）。ＨＢＶ遺伝子発現またはＨＢＶ  ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウィルス複製および抗原産生の阻害をもたらす（Ｍａｏ，Ｒ．ら  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ、９、（２０１３）、ｅ１００３４９４；Ｍａｏ，Ｒ．ら  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、８５、（２０１１）、１０４８〜５７）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡおよびサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによって、ＨＢＶ複製およびウィルスＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された。（Ｂｅｌｌｏｎｉ，Ｌ．ら  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２２、（２０１２）、５２９〜３７；Ｍａｏ，Ｒ．ら  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、８５、（２０１１）、１０４８〜５７）。全てのＨＢＶウィルスｍＲＮＡは、キャップ化およびポリアデニル化され、次いで翻訳のために細胞質に搬出される。細胞質では、新しいビリオンの集合が開始され、新生ｐｇＲＮＡがウィルスＰｏｌと一緒にパッケージされ、それによって一本鎖ＤＮＡ中間体を介したＲＣ  ＤＮＡへ���ｐｇＲＮＡの逆転写が開始可能となる。ＲＣ  ＤＮＡを含有する成熟ヌクレオカプシドは、細胞脂質ならびにウィルスＬ、Ｍ、およびＳタンパク質でエンベロープ形成され、次いで感染性ＨＢＶ粒子が細胞内膜での出芽によって放出される（Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ、（２００５）、２５  Ｓｕｐｐｌ  １、９〜１９）。興味深いことに、感染性ビリオンに大幅に数で勝る非感染性粒子も産生される。これらの中空の、エンベロープを持つ粒子（Ｌ、ＭおよびＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要なことには、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは宿主免疫系に対してデコイとして働くと推測され、ＨＢＶワクチンに使用されてきている。Ｓ、Ｍ、およびＬエンベロープタンパク質は、３つの異なる開始コドンを含有する単一ＯＲＦから発現される。３つのタンパク質は全て、２２６ａａ配列、ＳドメインをそれらのＣ末端で共有する。ＭおよびＬは、さらにｐｒｅ−Ｓドメイン、Ｐｒｅ−Ｓ２ならびにＰｒｅ−Ｓ２およびＰｒｅ−Ｓ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのはＳドメインである（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．  ＆  Ｒ．  Ｐｒａｎｇｅ．  Ｖｉｒｏｌ  Ｊ、（２００７）、４、４５）。
【０００７】
ウィルス感染の制御は、ウィルスの初期増殖に影響を与え、慢性および持続性感染の進行を制限するために、感染後数分から数時間以内に応答できる宿主先天性免疫系の厳しい監視を必要とする。ＩＦＮおよびヌクレオシ（チ）ド類似体に基づく利用可能な現行の治療があるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染症は、肝硬変および肝細胞癌のリスクがより高い推定３億５千万人の慢性保菌者に関する世界的に主要な健康問題のままである。
【０００８】
肝細胞および／または肝臓内免疫細胞によるＨＢＶ感染症に応答した抗ウィルス性サイトカインの分泌は、感染した肝臓のウィルスクリアランスにおいて中心的な役割を果たす。しかしながら、慢性的に感染した患者は、宿主細胞認識系およびその後の抗ウィルス応答に対抗するためにウィルスが採った種々のエスケープ戦略のため、弱い免疫応答しか示さない。
【０００９】
多くの観察は、いつかのＨＢＶウィルスタンパク質が、ウィルス認識シグナル伝達系およびそれに続くインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウィルス活性に干渉することによって、初期の宿主細胞反応に対抗し得ることを示した。これらの中で、ＨＢＶ中空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰な分泌は、慢性的に感染した患者（ＣＨＢ）で観察される免疫学的寛容状態の維持に関与し得る。ＨＢｓＡｇおよび他のウィルス抗原への持続的曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞欠失または進行性機能障害をもたらし得る（Ｋｏｎｄｏら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３）、１５０、４６５９〜４６７１；Ｋｏｎｄｏら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）、７４、４２５〜４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏら  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１０）、１３８、６８２〜９３；）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単核細胞、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞の機能を、直接的相互作用によって抑制すると報告されている（Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗら  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００９ｂ）、１２６、２８０〜９；Ｗｏｌｔｍａｎら  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、（２０１１）、６、ｅ１５３２４；Ｓｈｉら  Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ．（２０１２）、１９、ｅ２６〜３３；Ｋｏｎｄｏら  ＩＳＲＮ  Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１３）、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９３５２９５）。
【００１０】
ＨＢｓＡｇの定量化は、慢性Ｂ型肝炎の予後および治療応答の著しいバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ損失および抗体陽転の達成は、慢性的に感染した患者において稀に観察されるが、治療の最終目的のままである。ヌクレオシ（チ）ド類似体などの現行の治療は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルの低下を対象としたものではない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期治療の場合であっても、自然に観察されるもの（−１％〜２％）に匹敵するＨＢｓＡｇのクリアランス率を示している（Ｊａｎｓｓｅｎら  Ｌａｎｃｅｔ、（２００５）、３６５、１２３〜９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎら  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、（２００４）、３５１、１２０６〜１７；Ｂｕｓｔｅｒら  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（２００７）、４６、３８８〜９４）。したがって、ＣＨＢ患者においてＨＢｓＡｇをＨＢＶ  ＤＮＡレベルと一緒に標的化することにより、ＣＨＢ患者の免疫再活性化および寛解を著しく改善することができる（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．  Ｆ．  ＆  Ｆ．  Ｖ．  Ｃｈｉｓａｒｉ．  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、（２００５）、７９、９３６９〜８０；Ｋｕｍａｒら  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、（２０１１）、８５、９８７〜９５；Ｗｏｌｔｍａｎら  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、（２０１１）、６、ｅ１５３２４；Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗら  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００９ｂ）、１２６、２８０〜９）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化２】
0006506880.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ピロリジニルおよびＯＲ７から選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；カルボキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；またはヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹの１つは、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１０から選択され、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹの残りは、それぞれ独立に、結合およびＣＲ８Ｒ９から選択され、ここで、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、フェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル、フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、フェニルＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書では、用語「Ｃ１〜６アルキル」単独または組合せは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖状または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」単独または組合せは、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」単独または組合せは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基を表し、ここで、「Ｃ１〜６アルキル」は前記で定義した通りであり；Ｃ１〜６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。特定の「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシおよびエトキシであり、より具体的にはメトキシである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基を指し、ここで、Ｃ１〜６アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されている。「ハロＣ１〜６アルキル」の例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが含まれる。特定の「ハロＣ１〜６アルキル」基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１８】
用語「単環式ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子からなる一価の飽和または部分的に不飽和の単環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。特定の「単環式ヘテロシクロアルキル」基は、ピペリジニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、およびピロリジニルである。
【００１９】
用語「Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキル」は、前記で定義した「単環式ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮである。「Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキル」の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。特定の「Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキル」基は、ピペリジニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニルおよびピロリジニルである。
【００２０】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロＣ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロＣ３〜７シクロアルキルを形成していてもよい。
【００２１】
用語「カルボニル」単独または組合せは、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
用語「シアノ」単独または組合せは、−ＣＮ基を意味する。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルファニル」は、−Ｓ−Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ’は、前記で定義したＣ１〜６アルキル基である。
【００２２】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ’は、前記で定義したＣ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜６アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００２３】
用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合せられない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
用語「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。
【００２４】
本発明による化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持している従来の酸付加塩または塩基付加塩を意味し、適当な無毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から導出されたもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から導出されたものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムから導出されたもの、および例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級水酸化アンモニウムが含まれる。医薬化合物から塩への化学修飾は、改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性をもつ化合物を得るための医薬化学者によく知られている技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００、４、４２７〜４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．らに記載されている。具体的には、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００２５】
１つまたはいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。特に、結晶化によって分離できるジアステレオマー塩は、例えばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはショウノウスルホン酸などの光学活性酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。
【００２６】
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ
【００２７】
【化３】
0006506880.tif 000004
【００２８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ピロリジニルおよびＯＲ７から選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；カルボキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；またはヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹの１つは、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１０から選択され、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹの残りは、それぞれ独立に、結合およびＣＲ８Ｒ９から選択され、ここで、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、フェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル、フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、フェニルＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルである）
を有する新規な化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体を提供する。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはＯＲ７から選択され、ここで
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、モルホリニルＣ１〜６アルキル、ピロリジニルＣ１〜６アルキルまたは（２−オキソ−ピロリジニル）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ＶおよびＹは、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノから選択され；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、（ｉｉｉ）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ピロリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、シアノプロポキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシヘキシルオキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、カルボキシプロポキシ、エトキシカルボニルプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノヘキシルオキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシおよび（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
ＶおよびＹは、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびフェニルメトキシカルボニルアミノから選択され；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、（ｉｖ）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはＯＲ７から選択され、ここでＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、モルホリニルＣ１〜６アルキル、ピロリジニルＣ１〜６アルキルまたは（２−オキソ−ピロリジニル）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ＶおよびＹは、ＣＨ２であり；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合である）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、（ｖ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ２は、メトキシであり、残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、（ｖｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ３は、ＯＲ７であり、ここでＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキルまたはモルホリニルＣ１〜６アルキルであり；残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、（ｖｉｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ３は、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシヘキシルオキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノヘキシルオキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシもしくはモルホリニルプロポキシから選択され、残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、（ｖｉｉｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、メチルであり、残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、（ｉｘ）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、ＯＲ７であり；ここでＲ７は、フェニルＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
ＶおよびＹは、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノから選択され；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、（ｘ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ２は、クロロまたはメトキシであり、残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、（ｘｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ３は、ベンジルオキシまたはメトキシプロポキシであり、残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、（ｘｉｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｘは、Ｗが結合の場合、ＣＨ２またはＳであり、またはＸは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２であり、残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、（ｘｉｉｉ）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニルまたはＯＲ７から選択され、ここでＲ７は、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキルまたはモルホリニルＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ＶおよびＹは、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合またはＳであり；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、（ｘｉv）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ３は、エチル、ピロリジニル、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、メトキシプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシおよびモルホリニルプロポキシから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
ＶおよびＹは、ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｗが結合の場合、結合またはＳであり；または
Ｘは、ＷがＣＨ２の場合、ＣＨ２である）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００４２】
本発明の他の実施形態は、（ｘv）式Ｉのシス異性体、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、先に示した意味を有する。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、（ｘvｉ）式Ｉのトランス異性体、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、先に示した意味を有する。
【００４４】
本発明による特定の式Ｉの化合物は、以下のもの：
ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
（３ａＳ，１２ｂＲ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０，１１−ジメトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−イソブトキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−モルホリノプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（（６−（メチルスルホンアミド）ヘキシル）オキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸；
ｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸２，２−ジオキシド；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−プロピル−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
【００４５】
より具体的には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−イソブトキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−モルホリノプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（（６−（メチルスルホンアミド）ヘキシル）オキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸；
ｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸；
またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体に関する。
【００４６】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに適した方法ならびにそれらの出発原料は、下記のスキームおよび実施例に示されている。全ての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、特に指示がない限り、前記で定義した通りである。さらに、かつ特に明記されていない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における当業者によく知られている意味をもつ。
【００４７】
中間体の一般的な合成経路（スキーム１）
【００４８】
【化４】
0006506880.tif 000005
【００４９】
中間体は、スキーム１に従って調製することができ、式中、Ｑは、ＢｒまたはＩであり；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのいずれもＳではない。
方法１）により、ハロゲン化合物ＩＩとケトンＩＩＩのカップリング反応は、化合物ＩＶをもたらす。反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などのＰｄ触媒、キサントホスなどの配位子、およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下で、ＴＨＦ、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、室温〜１３０℃の温度で実施することができる。化合物ＩＶの還元的アミノ化は、アミンＶをもたらす。反応は、メタノールなどの適当な溶媒中でＮＨ４ＯＡｃおよびＮａＢＨ３ＣＮを使用することによって実施することができる。
【００５０】
方法２）により、トリフルオロメタンスルホン酸メチルを用いた化合物ＩＶ−１の第四級化とそれに続くＮａＨＳ、Ｎａ２Ｓおよび水との加熱は、化合物ＩＶ−２をもたらす。第四級化反応は、イソブチルメチルケトンなどの適当な溶媒中、０℃〜室温で実施することができる。ＮＨ４ＯＡｃおよびＮａＢＨ３ＣＮを使用することによる化合物ＩＶ−２の還元的アミノ化は、化合物Ｖ−１をもたらす。
【００５１】
化合物Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａａ、Ｉａｂ、ＩｂａおよびＩｂｂの一般的な合成経路（スキーム２）
【００５２】
【化５】
0006506880.tif 000006
【００５３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａａ、Ｉａｂ、ＩｂａおよびＩｂｂの化合物は、スキーム２に従って調製することができ、式中、Ｌは、Ｃ１〜６アルキルである。化合物Ｖは、エタノールまたはジオキサンなどの溶媒中でギ酸エチルまたはギ酸と一緒に加熱して、化合物ＸＩをもたらす。化合物ＸＩは、アセトニトリルまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、室温〜１００℃の温度でＰＯＣｌ３を用いて処理して、化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩは、エタノールなどの溶媒中で２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸Ｃ１〜６アルキルと反応して、化合物ＸＩＩＩを得る。ｐ−クロラニルによるＸＩＩＩの脱水素後、化合物ＸＩＶが得られる。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒中での水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによるＸＩＶの加水分解は、化合物Ｉをもたらす。化合物Ｉは、結晶化、またはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣによって分離して、ＩａおよびＩｂを得ることができ、それはキラルＨＰＬＣによってさらに分離して、化合物Ｉａａ、ＩａｂおよびＩｂａ、Ｉｂｂをそれぞれ得ることができる。
【００５４】
化合物Ｉ−１の一般的な合成経路（スキーム３）
【００５５】
【化６】
0006506880.tif 000007
【００５６】
式Ｉ−１の化合物は、スキーム３に従って調製することができ、式中、Ｑ１は、ハロゲン、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（４−ＣＨ３−Ｐｈ）であり；Ｌは、Ｃ１〜６アルキルである。水素化による化合物ＸＩＶ−１の脱ベンジルは、エタノール、ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中でＰｄ／Ｃの存在下で実施して、ＸＩＶ−２をもたらす。次いでＸＩＶ−２は、アセトンまたはＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下でハロゲン化合物、メシレートまたはトシレートと反応して、化合物ＸＩＶ−３を得る。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒中での水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによるＸＩＶ−３の加水分解は、Ｉ−１をもたらす。
【００５７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
（ａ）塩基を使用することによって式（Ａ）
【００５８】
【化７】
0006506880.tif 000008
【００５９】
の化合物を加水分解すること；または
（ｂ）塩基を使用することによって式（Ｂ）
【００６０】
【化８】
0006506880.tif 000009
【００６１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、特に指示がない限り前記で定義されており、Ｌは、Ｃ１〜６アルキルである）
の化合物を加水分解すること
を含む、前記方法に関する。
【００６２】
ステップ（ａ）および（ｂ）では、塩基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
前記方法に従って製造される式Ｉの化合物も、本発明の目的である。
【００６３】
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療有効物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態は、本発明の化合物および治療上不活性な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉの化合物は、周囲温度で適切なｐＨにおいて、かつ所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス製剤投与形態に使用される投薬量および濃度でレシピエントに無毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に特定の使用および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８のいずれかの範囲である。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤としてまたは水溶液として保存することができる。
【００６４】
組成物は、良質の医療に一致する方法で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮する要素には、治療対象となる特定の障害、治療対象となる特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知の他の要素が含まれる。投与すべき化合物の「有効量」は、そのような考慮に左右されることになり、ＨＢｓＡｇを阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は正常細胞、または哺乳動物全体に有毒な量より少なくてよい。
【００６５】
一例では、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の医薬有効量は、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲であり、使用される化合物の通常の初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日になる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位投与形態は、好ましくは約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００６６】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに、所望であれば局所治療のための病巣内投与を含む、任意の適当な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ）形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において常用される成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤を含有していてよい。
【００６８】
通常の製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適当な担体および賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）のエレガントな体裁を提供する、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するための、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、潤滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、矯味矯臭剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含んでいてよい。
【００６９】
適当な経口剤形の例は、約０〜２０００ｍｇの無水ラクトース、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず混ぜ合わせ、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒にし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して圧縮して錠剤形態にすることができる。エアゾール製剤の例は、例えば０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を適当な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用してろ過して、不純物および混入物を除去することができる。
【００７０】
したがって、実施形態には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。他の実施形態には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物が含まれる。
【００７１】
以下の例ＡおよびＢは、本発明の通常の組成物を例示するが、その代表例であるに過ぎない。
例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で以下の組成の錠剤を生成するための有効成分として使用することができる：
錠剤１個当たり
有効成分                              ２００ｍｇ
微結晶性セルロース                    １５５ｍｇ
コーンスターチ                        ２５ｍｇ
タルク                                ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で以下の組成のカプセル剤を生成するための有効成分として使用することができる：
カプセル剤１個当たり
有効成分                              １００．０ｍｇ
コーンスターチ                        ２０．０ｍｇ
ラクトース                            ９５．０ｍｇ
タルク                                ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症および治療方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌を阻害し、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療または予防に有用である。
【００７２】
本発明は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ  ＤＮＡ産生を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明は、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための式Ｉの化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の治療または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用が、本発明の目的である。
【００７４】
本発明は特に、ＨＢＶ感染症の治療または予防のための医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用に関する。
別の実施形態としては、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲートまたは医薬として許容される塩を投与することを含む、前記方法が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】実施例４のＸ線構造を示す図である。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例への参照によって、本発明はさらに完全に理解されるであろう。しかし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書において使用される略語は以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル／リットル
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ｇ：グラム
ｈ：時間
ｈｒｓ：時間（複数）
ＩＣ５０：半最大阻害濃度
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ：水酸化リチウム一水和物
Ｍ：モル濃度
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＭ：ミリモル／リットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ｎＭ：ナノモル／リットル
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．実測値
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
δ：化学シフト
一般実験条件
中間体および最終化合物は、以下の機器のうちの１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００７７】
中間体および最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００７８】
キラル分離は、ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カラムを用いる分取ＳＦＣ  ８０Ｑで行った。条件：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン；勾配：Ｂ  ４０％。
【００７９】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−３１００質量検出器またはＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−ＳＱ検出器を用いて取得した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（実行時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００８０】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、別段の記載がない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＳｉｘｔｙまたはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒにおいて行った。
【００８１】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて取得した。
単結晶をループ内に装着し、窒素流中で１６０Ｋに冷却した。データは、Ｃｕ−Ｋ−アルファ放射線（１．５４１７８Å）を用いるＧｅｍｉｎｉ  Ｒ  Ｕｌｔｒａ回折計（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、英国）で収集し、Ｃｒｙｓａｌｉｓパッケージで処理した。構造解明および精密化は、ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、カールスルーエ）を用いて行った。
【００８２】
空気感受性試薬を伴うすべての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。試薬は、別段の断りがない限り、商業的供給業者から受領したままの状態でさらに精製することなく使用した。
【００８３】
調製実施例
実施例１および２：ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸およびｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【００８４】
【化９】
0006506880.tif 000010
【００８５】
ステップ１：５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンタノンの調製
【００８６】
【化１０】
0006506880.tif 000011
【００８７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメチルシクロペンタノン（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射およびアルゴン雰囲気下、５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンタノン（２．２３ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【００８８】
ステップ２：５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンタンアミンの調製
【００８９】
【化１１】
0006506880.tif 000012
【００９０】
エタノール（３０ｍＬ）中の粗製５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンタノン（２．５１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８．４３ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９２０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら１００℃で３０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０〜１２に塩基性化した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンタンアミン（２．１７ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【００９１】
ステップ３：Ｎ−［５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンチル］ホルムアミドの調製
【００９２】
【化１２】
0006506880.tif 000013
【００９３】
ギ酸エチル（３０ｍＬ）中の粗製５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンタンアミン（２．１７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．３ｍＬ）の溶液を、９０℃で６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製Ｎ−［５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンチル］ホルムアミド（２．４７ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【００９４】
ステップ４：７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−１，２，３ａ，９ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］イソキノリンの調製
【００９５】
【化１３】
0006506880.tif 000014
【００９６】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の粗製Ｎ−［５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−シクロペンチル］ホルムアミド（２．４７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．０９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、次いで０℃にて水酸化アンモニウムでｐＨ＝１０に塩基性化した。混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−１，２，３ａ，９ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］イソキノリン（１．９８ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【００９７】
ステップ５：エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【００９８】
【化１４】
0006506880.tif 000015
【００９９】
エタノール（２０ｍＬ）中の粗製７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−１，２，３ａ，９ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］イソキノリン（１．９８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびエチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（３．４９ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（５．１６ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１００】
ステップ６：ｔｒａｎｓ−エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートおよびｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【０１０１】
【化１５】
0006506880.tif 000016
【０１０２】
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の粗製エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（５．１６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロラニル（１．５４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、ｔｒａｎｓ−エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（９３０ｍｇ）を黄色固体として得た。濾液を濃縮して、粗製ｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（６．１３ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１０３】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸およびｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０１０４】
【化１６】
0006506880.tif 000017
【０１０５】
メタノール（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の粗製ｔｒａｎｓ−エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（９３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理して、ｔｒａｎｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２９０ｍｇ、実施例１）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.50 - 3.44 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.99 (五重線, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 428.
メタノール（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の粗製ｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（６．１３ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（３０９ｍｇ、実施例２）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.98 (五重線, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 428.
実施例３：ｃｉｓ−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１０６】
【化１７】
0006506880.tif 000018
【０１０７】
ステップ１：２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼンの調製
【０１０８】
【化１８】
0006506880.tif 000019
【０１０９】
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（４０．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（３５．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（６２．６ｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１１０】
ステップ２：５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタノンの調製
【０１１１】
【化１９】
0006506880.tif 000020
【０１１２】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（５３．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（２．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメチルシクロペンタノン（２４．６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で３．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタノン（５８．５ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１１３】
ステップ３：５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタンアミンの調製
【０１１４】
【化２０】
0006506880.tif 000021
【０１１５】
エタノール（５００ｍＬ）中の粗製５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタノン（５８．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２０９ｇ、２７２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２．８ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で１６時間加熱し、次いで反応混合物に、追加の酢酸アンモニウム（６９ｇ、８９６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を１００℃でさらに４０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０〜１２に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタンアミン（６０．０ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１１６】
ステップ４：Ｎ−［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンチル］ホルムアミドの調製
【０１１７】
【化２１】
0006506880.tif 000022
【０１１８】
ギ酸エチル（３００ｍＬ）中の粗製５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタンアミン（６０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびギ酸（３ｍＬ）の溶液を、９０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製Ｎ−［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンチル］ホルムアミド（６１．９ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１１９】
ステップ５：８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３ａ，９ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］イソキノリンの調製
【０１２０】
【化２２】
0006506880.tif 000023
【０１２１】
ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の粗製Ｎ−［５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンチル］ホルムアミド（６１．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２６．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、次いで０℃にて水酸化アンモニウムでｐＨ＝１０に塩基性化した。得られた混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３ａ，９ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］イソキノリン（４２．５ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１２２】
ステップ６：エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【０１２３】
【化２３】
0006506880.tif 000024
【０１２４】
エタノール（４００ｍＬ）中の粗製８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３ａ，９ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］イソキノリン（４２．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびエチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（７０．９ｇ、３８１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で４８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１２６．８ｇ）を赤色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１２５】
ステップ７：ｃｉｓ−エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【０１２６】
【化２４】
0006506880.tif 000025
【０１２７】
ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の粗製エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１２６．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびｐ−クロラニル（３１．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で２回、４Ｍ塩酸（７５ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた酸性水層を０℃にて４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９に塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｃｉｓ−エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（９．８７ｇ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１２８】
ステップ８：ｃｉｓ−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０１２９】
【化２５】
0006506880.tif 000026
【０１３０】
メタノール（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の粗製ｃｉｓ−エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（２．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７３ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（４２０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (t, 1H), 2.24 (t, 2H), 1.56 (ddd, 1H), 1.30 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.38 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例４および５：（３ａＳ，１２ｂＲ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸および（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１３１】
【化２６】
0006506880.tif 000027
【０１３２】
キラルＨＰＬＣによりｃｉｓ−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸から２つのエナンチオマーを分離して、（３ａＳ，１２ｂＲ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸および（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸を得た。
【０１３３】
実施例４：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (br. s., 1H), 2.23 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.37 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 446.絶対立体化学は、Ｘ線回折研究により決定した（図１）。
【０１３４】
実施例５：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.61 - 7.33 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 5.32 - 5.14 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (br. s., 1H), 2.24 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.37 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例６：ｃｉｓ−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１３５】
【化２７】
0006506880.tif 000028
【０１３６】
ステップ１：ｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【０１３７】
【化２８】
0006506880.tif 000029
【０１３８】
エタノール（３００ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−（ベンジルオキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（７．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム炭素（７７０ｍｇ）の混合物を、水素バルーンを用いることにより水素雰囲気下室温で６４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、粗製ｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（６．３ｇ）を暗褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１３９】
ステップ２：ｃｉｓ−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０１４０】
【化２９】
0006506880.tif 000030
【０１４１】
メタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（９ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.39 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 356.
実施例７：ｃｉｓ−１０，１１−ジメトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１４２】
【化３０】
0006506880.tif 000031
【０１４３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（２０７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０，１１−ジメトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２２ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.88 - 3.86 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.59 (ddd, 1H), 1.37 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 370.
実施例８：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１４４】
【化３１】
0006506880.tif 000032
【０１４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（３１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.59 (ddd, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 438.
実施例９：ｃｉｓ−１１−イソブトキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１４６】
【化３２】
0006506880.tif 000033
【０１４７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ヨード−２−メチル−プロパン（１６６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−イソブトキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２１ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.58 (ddd, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 412.
実施例１０：ｃｉｓ−１１−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１４８】
【化３３】
0006506880.tif 000034
【０１４９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモメチルシクロプロパン（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.57 (ddd, 1H), 1.35 (td, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.60 (dd, 2H), 0.40 (s, 3H), 0.35 (q, 2H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 410.
実施例１１：ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１５０】
【化３４】
0006506880.tif 000035
【０１５１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間撹拌した。上記混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−１１−（２−メトキシエトキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２６ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 1.58 (ddd, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 414.
実施例１２：ｃｉｓ−１１−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１５２】
【化３５】
0006506880.tif 000036
【０１５３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモブタンニトリル（１３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (五重線, 2H), 1.58 (ddd, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 423.
実施例１３：ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１５４】
【化３６】
0006506880.tif 000037
【０１５５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモプロパン−１−オール（１６７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.89 (五重線, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 414.
実施例１４：ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１５６】
【化３７】
0006506880.tif 000038
【０１５７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（８ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (s, 6H), 0.40 (s, 3H). MS実測値  (ESI+) [(M+H)+]: 442.
実施例１５：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−モルホリノプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１５８】
【化３８】
0006506880.tif 000039
【０１５９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１４５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−モルホリノプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 5H), 2.68 - 2.55 (m, 6H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.54 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 483.
実施例１６：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１６０】
【化３９】
0006506880.tif 000040
【０１６１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（１６６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H).  MS実測値(ESI+) [(M+H)+]: 467.
実施例１７：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１６２】
【化４０】
0006506880.tif 000041
【０１６３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.36 (td, J=7.8, 12.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 481.
実施例１８：ｃｉｓ−１１−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１６４】
【化４１】
0006506880.tif 000042
【０１６５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモブタン酸エチル（１７６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.00 (五重線, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.35 (td, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 6H), 0.40 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 470.
実施例１９：ｃｉｓ−１１−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１６６】
【化４２】
0006506880.tif 000043
【０１６７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモブタン酸エチル（１７６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のｃｉｓ−１１−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.96 (五重線, 2H), 1.58 (ddd, 1H), 1.35 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.39 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 442.
実施例２０：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１６８】
【化４３】
0006506880.tif 000044
【０１６９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メチルスルファニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１４ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (五重線, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.35 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.39 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 444.
実施例２１：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１７０】
【化４４】
0006506880.tif 000045
【０１７１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メチルスルホニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.35 (td, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.39 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 476.
実施例２２：ｃｉｓ−１１−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１７２】
【化４５】
0006506880.tif 000046
【０１７３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メチルスルホニルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１６３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。上記混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（２．４Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２１ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 1.74 (五重線, 2H), 1.58 (ddd, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 456.
実施例２３：ｃｉｓ−１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１７４】
【化４６】
0006506880.tif 000047
【０１７５】
ステップ１：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０１７６】
【化４７】
0006506880.tif 000048
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート（５．３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いでｐ−トリルスルホニルクロリド（４．７１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸で３回洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート（８．３０ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１７８】
ステップ２：ｃｉｓ−エチル１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート
【０１７９】
【化４８】
0006506880.tif 000049
【０１８０】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート（１．３３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ｃｉｓ−エチル１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１．４８ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１８１】
ステップ３：ｃｉｓ−１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０１８２】
【化４９】
0006506880.tif 000050
【０１８３】
メタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の粗製ｃｉｓ−エチル１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２８ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 17H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値(ESI+) [(M+H)+]: 555.
実施例２４：ｃｉｓ−１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１８４】
【化５０】
0006506880.tif 000051
【０１８５】
ステップ１：ｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【０１８６】
【化５１】
0006506880.tif 000052
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の粗製ｃｉｓ−エチル１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製ｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（２．１０ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１８８】
ステップ２：ｃｉｓ−１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０１８９】
【化５２】
0006506880.tif 000053
【０１９０】
メタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の粗製ｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（６ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５。
【０１９１】
実施例２５：ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１９２】
【化５３】
0006506880.tif 000054
【０１９３】
ステップ１：ｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩の調製
【０１９４】
【化５４】
0006506880.tif 000055
【０１９５】
ｃｉｓ−エチル１１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製ｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩（４５４ｍｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１９６】
ステップ２：ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０１９７】
【化５５】
0006506880.tif 000056
【０１９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩（２２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いで溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１１−（（６−アセトアミドヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.02 (q, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (ddd, 1H), 1.47 - 1.28 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 497.
実施例２６：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（（６−（メチルスルホンアミド）ヘキシル）オキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０１９９】
【化５６】
0006506880.tif 000057
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩（２２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（２６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いで溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−１１−（（６−（メチルスルホンアミド）ヘキシル）オキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.75 (五重線, 2H), 1.58 (ddd, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 533.
実施例２７および２８：ｔｒａｎｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸およびｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
【０２０１】
【化５７】
0006506880.tif 000058
【０２０２】
ステップ１：２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプタノンの調製
【０２０３】
【化５８】
0006506880.tif 000059
【０２０４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（８３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５７６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘプタノン（６７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射およびアルゴン雰囲気下、６０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を１Ｍ塩酸とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプタノン（１．２３ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２０５】
ステップ２：２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプタンアミンの調製
【０２０６】
【化５９】
0006506880.tif 000060
【０２０７】
メタノール（１０ｍＬ）中の粗製２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプタノン（１．２３ｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６．９３ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７５６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０〜１２に塩基性化した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプタンアミン（８１０ｍｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２０８】
ステップ３：Ｎ−［２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプチル］ホルムアミドの調製
【０２０９】
【化６０】
0006506880.tif 000061
【０２１０】
ギ酸エチル（１５ｍＬ）中の粗製２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプタンアミン（８１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．１５ｍＬ）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製Ｎ−［２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプチル］ホルムアミド（７９０ｍｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２１１】
ステップ４：３−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−７，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロヘプタ［ｃ］イソキノリンの調製
【０２１２】
【化６１】
0006506880.tif 000062
【０２１３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の粗製Ｎ−［２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］シクロヘプチル］ホルムアミド（７９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３５２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。得られた溶液を０℃にてアンモニア水でｐＨ＝１０に塩基性化し、次いで室温に加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製３−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−７，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロヘプタ［ｃ］イソキノリン（７２０ｍｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２１４】
ステップ５：エチル１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ，１４ｂ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレートの調製
【０２１５】
【化６２】
0006506880.tif 000063
【０２１６】
エタノール（１０ｍＬ）中の粗製３−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−７，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６ａＨ−シクロヘプタ［ｃ］イソキノリン（７２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（１．２５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１００℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製エチル１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ，１４ｂ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート（２．０４ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２１７】
ステップ６：エチル１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレートの調製
【０２１８】
【化６３】
0006506880.tif 000064
【０２１９】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の粗製エチル１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ，１４ｂ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート（２．０４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−クロラニル（５５１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製エチル１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート（２７５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２２０】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸およびｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸の調製
【０２２１】
【化６４】
0006506880.tif 000065
【０２２２】
メタノール（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の粗製エチル１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６４時間撹拌し、次いで水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣおよびジエチルエーテル／メタノールからの沈殿により精製して、ｔｒａｎｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を黄色固体として、ｃｉｓ−１３−クロロ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−２，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２２３】
実施例２７：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.76 - 1.50 (m, 7H). MS実測値(ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例２８：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.50 (m, 7H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例２９および３０：ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸
【０２２４】
【化６５】
0006506880.tif 000066
【０２２５】
ステップ１：ベンジル３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２２６】
【化６６】
0006506880.tif 000067
【０２２７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７６８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．８６ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下６０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、次いで水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７２ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２２８】
ステップ２：ベンジル４−アミノ−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２２９】
【化６７】
0006506880.tif 000068
【０２３０】
メタノール（３０ｍＬ）中の粗製ベンジル３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．６２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０〜１２に塩基性化した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル４−アミノ−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９５ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２３１】
ステップ３：ベンジル４−ホルムアミド−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２３２】
【化６８】
0006506880.tif 000069
【０２３３】
ギ酸エチル（２０ｍＬ）中の粗製ベンジル４−アミノ−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０２ｍＬ）の溶液を、撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製ベンジル４−ホルムアミド−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２３４】
ステップ４：ベンジル８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキシレートの調製
【０２３５】
【化６９】
0006506880.tif 000070
【０２３６】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の粗製ベンジル４−ホルムアミド−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（６１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解した。得られた溶液を０℃にてアンモニア水でｐＨ＝１０に塩基性化し、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．６９ｇ）を橙色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２３７】
ステップ５：２−ベンジル７−エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−２，７（３Ｈ）−ジカルボキシレートの調製
【０２３８】
【化７０】
0006506880.tif 000071
【０２３９】
エタノール（２０ｍＬ）中の粗製ベンジル８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．６９ｇ、４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（２．２３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製２−ベンジル７−エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−２，７（３Ｈ）−ジカルボキシレート（３．７０ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２４０】
ステップ６：２−ベンジル７−エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−４，４ａ，８，１３ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−２，７（３Ｈ）−ジカルボキシレートの調製
【０２４１】
【化７１】
0006506880.tif 000072
【０２４２】
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の粗製２−ベンジル７−エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−２，７（３Ｈ）−ジカルボキシレート（３．７０ｇ、４ｍｍｏｌ）およびｐ−クロラニル（９８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製２−ベンジル７−エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−４，４ａ，８，１３ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−２，７（３Ｈ）−ジカルボキシレート（４．９１ｇ）を暗褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２４３】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸の調製
【０２４４】
【化７２】
0006506880.tif 000073
【０２４５】
メタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の粗製２−ベンジル７−エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−４，４ａ，８，１３ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−２，７（３Ｈ）−ジカルボキシレート（４．９１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（５ｍｇ）をオフホワイトの固体として、ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２４６】
実施例２９：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (br. s., 3H), 2.66 (d, 1H), 1.99 (五重線, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 549.
実施例３０：MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 549.
実施例３１および３２：ｔｒａｎｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸
【０２４７】
【化７３】
0006506880.tif 000074
【０２４８】
ステップ１：２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノンの調製
【０２４９】
【化７４】
0006506880.tif 000075
【０２５０】
無水ジオキサン（８０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（５．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（２．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５９．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／Ｌ、２６．３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノン（３００ｍｇ）を得た。
【０２５１】
ステップ２：２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサンアミンの調製
【０２５２】
【化７５】
0006506880.tif 000076
【０２５３】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（６２４．５ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５２．６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチした。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いでブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサンアミン（２３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５４】
ステップ３：Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキシル］ホルムアミドの調製
【０２５５】
【化７６】
0006506880.tif 000077
【０２５６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサンアミン（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（８３．７μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら８０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキシル］ホルムアミド（２４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５７】
ステップ４：９−ベンジルオキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジンの調製
【０２５８】
【化７７】
0006506880.tif 000078
【０２５９】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキシル］ホルムアミド（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９−ベンジルオキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６０】
ステップ５：エチル１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレートの調製
【０２６１】
【化７８】
0006506880.tif 000079
【０２６２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（４６３．６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、粗製エチル１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６３】
ステップ６：エチル１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレートの調製
【０２６４】
【化７９】
0006506880.tif 000080
【０２６５】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の粗製エチル１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレート（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ｐ−クロラニル（１０６．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製エチル１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６６】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸の調製
【０２６７】
【化８０】
0006506880.tif 000081
【０２６８】
メタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒中の粗製エチル１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレート（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８．１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた混合物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸（４１ｍｇ）およびｃｉｓ−１２−ベンジルオキシ−１１−メトキシ−８−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸（５ｍｇ）を得た。
【０２６９】
実施例３１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例３２：1H NMR (400MHz, アセトン- d6): δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例３３および３４：ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸
【０２７０】
【化８１】
0006506880.tif 000082
【０２７１】
ステップ１：３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−オンの調製
【０２７２】
【化８２】
0006506880.tif 000083
【０２７３】
無水トルエン（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロピラン−４−オン（７．３ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２１０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−オン（２００ｍｇ）を得た。
【０２７４】
ステップ２：３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−アミンの調製
【０２７５】
【化８３】
0006506880.tif 000084
【０２７６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−オン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（５２４．３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２８．１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いでブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−アミン（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２７７】
ステップ３：Ｎ−［３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イル］ホルムアミドの調製
【０２７８】
【化８４】
0006506880.tif 000085
【０２７９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（７６．９μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製Ｎ−［３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イル］ホルムアミド（２１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８０】
ステップ４：８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソキノリンの調製
【０２８１】
【化８５】
0006506880.tif 000086
【０２８２】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−［３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イル］ホルムアミド（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン（１９８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８３】
ステップ５：エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートの調製
【０２８４】
【化８６】
0006506880.tif 000087
【０２８５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン（１９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（３６３．１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８６】
ステップ６：エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートの調製
【０２８７】
【化８７】
0006506880.tif 000088
【０２８８】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ｐ−クロラニル（１１３．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８９】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸の調製
【０２９０】
【化８８】
0006506880.tif 000089
【０２９１】
メタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒中の粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた混合物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸（１５ｍｇ）およびｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸（３ｍｇ）を得た。
【０２９２】
実施例３３：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 416. 
実施例３４：1H NMR (400MHz, CD3CN) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 416.
実施例３５および３６：ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸
【０２９３】
【化８９】
0006506880.tif 000090
【０２９４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２９５】
【化９０】
0006506880.tif 000091
【０２９６】
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１０．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．７１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２９．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２６６．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ）を得た。
【０２９７】
ステップ２：３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの調製
【０２９８】
【化９１】
0006506880.tif 000092
【０２９９】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ）の溶液に、６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（２．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３００】
ステップ３：３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−オンの調製
【０３０１】
【化９２】
0006506880.tif 000093
【０３０２】
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（２．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−オン（２．０ｇ）を得た。
【０３０３】
ステップ４：３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−オンの調製
【０３０４】
【化９３】
0006506880.tif 000094
【０３０５】
イソブチルメチルケトン（２０ｍＬ）中の３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−オン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．６９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を℃でゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、水（１０ｍＬ）中の硫化水素ナトリウム（１．８２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム九水和物（１．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−オン（６００ｍｇ）を得た。
【０３０６】
ステップ５：３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−アミンの調製
【０３０７】
【化９４】
0006506880.tif 000095
【０３０８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−オン（０．６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２．２ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いでブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−アミンを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３０９】
ステップ６：Ｎ−［３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−イル］ホルムアミドの調製
【０３１０】
【化９５】
0006506880.tif 000096
【０３１１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の粗製３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−４−アミン（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ギ酸（０．２２ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−イル］ホルムアミド（０．５２ｇ）を得た。
【０３１２】
ステップ７：８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリンの調製
【０３１３】
【化９６】
0006506880.tif 000097
【０３１４】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−［３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］テトラヒドロチオピラン−４−イル］ホルムアミド（０．５２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．２１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリンを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３１５】
ステップ８：エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートの調製
【０３１６】
【化９７】
0006506880.tif 000098
【０３１７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の粗製８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（０．８５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３１８】
ステップ９：エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートの調製
【０３１９】
【化９８】
0006506880.tif 000099
【０３２０】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレート（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ｐ−クロラニル（０．２６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３２１】
ステップ１０：ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸およびｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸の調製
【０３２２】
【化９９】
0006506880.tif 000100
【０３２３】
メタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒中の粗製エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレート（上記ステップからのすべての粗生成物）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸（２６ｍｇ）およびｃｉｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸（４ｍｇ）を得た。
【０３２４】
実施例３５：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例３６：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 1H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例３７：ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸２，２−ジオキシド
【０３２５】
【化１００】
0006506880.tif 000101
【０３２６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２４．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−８−オキソ−１，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸２，２−ジオキシド（４ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 - 8.59 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 464.
実施例３８：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０３２７】
【化１０１】
0006506880.tif 000102
【０３２８】
ステップ１：ｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレートの調製
【０３２９】
【化１０２】
0006506880.tif 000103
【０３３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１．５３ｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃から室温で終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物を１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１．２１ｇ）を黄色固体として得た。
【０３３１】
ステップ２：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０３３２】
【化１０３】
0006506880.tif 000104
【０３３３】
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、撹拌しながら６０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１７ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (ddd, 1H), 1.50 (td, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.53 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 354.
実施例３９：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０３３４】
【化１０４】
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【０３３５】
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、撹拌しながら６５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３，１１−トリメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（９ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.78(m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.68 (ddd, 1H), 1.50 (td, J=8.4, 12.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (t, 3H), 0.53 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 368.
実施例４０：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−プロピル−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０３３６】
【化１０５】
0006506880.tif 000106
【０３３７】
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、プロピルボロン酸（１０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、６５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−プロピル−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s,1H), 7.17 (s,1H), 4.17 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.98 (t, 3H), 0.53 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 382.
実施例４１：ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸
【０３３８】
【化１０６】
0006506880.tif 000107
【０３３９】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のｃｉｓ−エチル１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−１０−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸（１８ｍｇ）を黄色粉末として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 409.
生物学的実施例
実施例４２  材料および方法
ＨＢＶ細胞株
構成的にＨＢＶを発現する細胞株であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ａｃｓら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、８４、（１９８７）、４６４１〜４）を、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および最終濃度２００ｍｇ／ＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充し、５％ＣＯ２中３７℃で維持したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ、米国）中で培養した。
【０３４０】
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色９６ウェルプレート中に１．５×１０４細胞／ウェルで２組に分けて播種した。細胞を、３倍連続希釈系列のＤＭＳＯ中の化合物で処理した。全てのウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％であり、ＤＭＳＯは、無薬物対照として使用した。
【０３４１】
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を用いて、分泌されたＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には５０μＬ／ウェルの培養上清を使用し、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を用いてＨＢｓＡｇを定量し、５０μＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートに移し、５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を各ウェルに加えた。プレートを密封し、室温で１時間穏やかに撹拌した。上清−酵素−混合物を廃棄し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残留液は、ＣＬＩＡプレートを吸収性ティッシュペーパー上で表側を下にして置くことによって除去した。２５μＬの基質ＡおよびＢを各ウェルに加えた。１０分間インキュベートした後、ルミノメーター（Ｍｉｔｈｒａｓ  ＬＢ  ９４０  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）を用いて輝度を測定した。用量反応曲線を生成し、Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋ  Ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）を用いてＩＣ５０値を外挿した。ＩＣ５０は、ＨＢｓＡｇの分泌が無薬物対照と比較して５０％低下したときの化合物濃度（または馴化培地対数希釈（conditioned media log dilution））と定義した。
【０３４２】
本発明の化合物は、本明細書に記載されているように、それらのＨＢｓＡｇを阻害する活性について試験した。実施例を上記のアッセイで試験し、ＩＣ５０が２５．０μＭ未満であることがわかった。特定の式Ｉの化合物は、ＩＣ５０が０．１００μＭ未満であることがわかった。より特定の式Ｉの化合物は、ＩＣ５０が０．０１０μＭ未満であることがわかった。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に挙げる。
【０３４３】
【表１】
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【０３４４】
ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイ
アッセイは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を使用して、細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を直接測定した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６ウェル微量定量プレート中に播いた。内部ウェルのみが細胞培養中に観察される「辺縁効果（edge effect）」を低減するために利用され、外部ウェルは、完全培地で満たして、試料の蒸発を最小限に抑える助けをした。次の日に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を洗浄し、培地を、３つ組で種々の濃度の試験化合物を含有する完全培地と交換した。陽性対照として３ＴＣを使用し、一方、陰性対照（ウィルス対照、ＶＣ）として培地のみを細胞に添加した。３日後、培地を、適切に希釈した薬物を含有する新鮮な培地と交換した。試験化合物の最初の投与から６日後、細胞培養上清を回収し、プロナーゼで処理し、次いでリアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイに使用して、ＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を決定した。抗ウィルス活性を、ＨＢＶ  ＤＮＡレベル（ＩＣ５０）の低下から算出した。
【０３４５】
本発明の化合物は、本明細書に記載されているように、それらの抗ＨＢＶ  ＤＮＡ産生に対する活性について試験した。実施例を上記のアッセイで試験し、ＩＣ５０が２５．０μＭ未満であることがわかった。特定の式Ｉの化合物は、ＩＣ５０が０．１０μＭ未満であることがわかった。ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイの結果を表２に挙げる。
【０３４６】
【表２】
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【図１】
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