(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性フリー塩基がI型結晶であり、
結晶性フリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが10.3±0.2°, 11.1±0.2°,  13.0±0.2°, 17.9±0.2°, 21.2±0.2°,  23.3±0.2°, 23.8±0.2°,31.4±0.2°および33.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項２】
結晶性フリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に15.7±0.2°, 17.7±0.2°, 26.8±0.2°, 28.0±0.2°, 31.7±0.2° および32.8±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項1に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項３】
結晶性フリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項４】
結晶性フリー塩基がII型結晶であり、
結晶性フリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.6±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 14.1±0.2°,14.7±0.2°, 15.2±0.2°, 17.2±0.2°,18.9±0.2° および19.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項５】
結晶性フリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.8±0.2°, 7.4±0.2°, 20.9±0.2°, 30.9±0.2°, 31.4±0.2°および37.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項６】
結晶性フリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図４に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項5に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項７】
結晶性フリー塩基がIII型結晶であり、
結晶性フリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.9±0.2°, 9.2±0.2°, 10.6±0.2°,  12.8±0.2°, 14.8±0.2°, 15.8±0.2°,  18.0±0.2°,  20.5±0.2°および20.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項８】
結晶性フリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.3±0.2°, 5.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.0±0.2°, 17.3±0.2°および19.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項９】
結晶性フリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図５に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項８に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項１０】
結晶性フリー塩基がIV型結晶であり、
結晶性フリー塩基のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.9±0.2°, 12.6±0.2°, 13.2±0.2°, 14.5±0.2°, 17.0±0.2°,  17.9±0.2°,  20.5±0.2°, 23.9±0.2°および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項１１】
結晶性フリー塩基のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図７に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項１０に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
【請求項１２】
酸性塩が無機酸塩または有機酸塩から成り；
該無機酸塩が、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され、該有機酸塩が、2,5-ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、4-アセトアミドベンゼンギ酸塩、4-アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、2-オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１３】
該無機酸塩が、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１４】
該有機酸塩が、メシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１５】
酸性塩が、8.1±0.2°, 9.1±0.2°, 11.3±0.2°, 13.4±0.2°, 19.2±0.2°, 23.4±0.2°,  24.1±0.2°,  26.2±0.2°および29.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む粉末X線回折スペクトルを有する、塩酸塩のI型結晶であることを特徴とする、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１６】
塩酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図８に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有する、請求項１５に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１７】
酸性塩が硫酸塩である、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１８】
酸性塩が硫酸塩のI型結晶であり、該硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが12.8±0.2°, 14.4±0.2°, 17.0±0.2°, 18.4±0.2°, 19.7±0.2°, 20.0±0.2°, 21.0±0.2°, 23.8±0.2° および24.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項１７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項１９】
硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に8.7±0.2°, 13.2±0.2°, 19.1±0.2°, 26.3±0.2°, 26.6±0.2°および29.0±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項１８載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２０】
硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図９に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項１９に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２１】
酸性塩が硫酸塩のII型結晶であり、該硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが6.3±0.2°, 8.3±0.2°, 8.7±0.2°, 12.7±0.2°, 17.5±0.2°,18.4±0.2°, 18.7±0.2°, 20.4±0.2°および25.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項１７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２２】
硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に9.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.8±0.2°, 24.0±0.2°, 25.2±0.2°および28.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項２１に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２３】
硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１０に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項２２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２４】
酸性塩がリン酸塩である、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２５】
酸性塩がリン酸塩のI型結晶であり、該リン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが5.3±0.2°, 7.9±0.2°, 10.6±0.2°, 12.8±0.2°, 13.4±0.2°,15.9±0.2°, 18.3±0.2°,  20.9±0.2°および24.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項２４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２６】
リン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に16.5±0.2°, 18.7±0.2°, 20.6±0.2°, 21.8±0.2°, 26.2±0.2°および27.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項２５に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２７】
リン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１１に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項２６に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２８】
酸性塩がリン酸塩のII型結晶であり、該リン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが11.0±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°,16.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 22.8±0.2°, 25.7±0.2°および26.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項２４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項２９】
リン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に6.8±0.2°, 17.0±0.2°, 22.2±0.2°, 26.6±0.2°, 27.9±0.2°および31.2±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項２８に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３０】
リン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１２に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項２９に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３１】
酸性塩がリン酸塩のIII型結晶であり、該リン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが4.8±0.2°, 9.7±0.2°, 15.6±0.2°, 16.8±0.2°, 21.2±0.2°, 24.6±0.2°, 25.0±0.2°, 27.8±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項２４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３２】
リン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.2±0.2°, 12.8±0.2°, 14.5±0.2°, 18.0±0.2°, 20.1±0.2°および23.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項３１に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３３】
リン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１３に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項３２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３４】
酸性塩がリン酸塩のIV型結晶であり、該リン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが6.7±0.2°,  7.8±0.2°, 10.8±0.2°, 15.6±0.2°,17.9±0.2°, 23.4±0.2°,  24.6±0.2°,  25.0±0.2°および27.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項２４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３５】
リン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.2±0.2°, 12.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.7±0.2°, 22.3±0.2°および 26.8±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項３４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３６】
リン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１４に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項３５に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３７】
酸性塩がメシル酸塩である、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３８】
酸性塩がメシル酸塩のI型結晶であり、該メシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが9.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2°, 25.6±0.2°,  26.0±0.2°および27.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項３７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項３９】
メシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に6.6±0.2°, 15.3±0.2°, 17.2±0.2°, 18.3±0.2°, 19.7±0.2°および26.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項３８に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４０】
メシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１５に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項３９に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４１】
酸性塩がメシル酸塩のII型結晶であり、該メシル酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが6.6±0.2°, 9.4±0.2°, 14.9±0.2°,  17.0±0.2°, 18.9±0.2°,  21.1±0.2°, 26.1±0.2°,  26.9±0.2°および27.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項３７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４２】
メシル酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１６に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項４１に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４３】
酸性塩がメシル酸塩のIII型結晶であり、該メシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.7±0.2°, 16.7±0.2°, 19.3±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, 23.2±0.2°,  23.6±0.2°, 24.3±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項３７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４４】
メシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に11.7±0.2°, 13.6±0.2°, 14.1±0.2°, 17.2±0.2°, 18.7±0.2°および27.2±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項４３に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４５】
メシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１７に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項４４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４６】
酸性塩がメシル酸塩のIV型結晶であり、該メシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが16.8±0.2°, 19.1±0.2°, 19.3±0.2°, 21.9±0.2°, 22.1±0.2°, 23.2±0.2°, 24.4±0.2°, 26.0±0.2°および27.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項３７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４７】
メシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に8.7±0.2°, 13.4±0.2°, 13.6±0.2°, 19.6±0.2°, 21.6±0.2°および26.6±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項４６に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４８】
メシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図１９に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項４７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項４９】
酸性塩がメシル酸塩のV型結晶であり、該メシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.9±0.2°, 9.3±0.2°, 12.3±0.2°,16.3±0.2°,16.6±0.2°, 19.1±0.2°, 21.2±0.2°,  22.7±0.2°および25.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項３７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５０】
メシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に23.7±0.2°, 20.0±0.2°, 15.9±0.2°, 24.6±0.2°, 28.6±0.2°および25.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項４９に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５１】
メシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２０に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項５０に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５２】
酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩である、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５３】
酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶であり、該p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが5.3±0.2°, 12.1±0.2°, 13.0±0.2°, 15.4±0.2°, 18.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.3±0.2°および25.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項５２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５４】
p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に14.6±0.2°, 16.9±0.2°, 18.8±0.2°, 19.9±0.2°, 25.3±0.2°および29.3±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項５３に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５５】
p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２１に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む請求項５４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５６】
酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶であり、該p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが11.0±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°,16.1±0.2°, 17.0±0.2°, 22.8±0.2°, 25.7±0.2°, 26.1±0.2°および26.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項５２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５７】
p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に6.8±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 22.2±0.2°, 24.6±0.2°および27.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項５６に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５８】
p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２２に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項５７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項５９】
酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶であり、該p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.2±0.2°, 10.3±0.2°, 12.8±0.2°,14.4±0.2°, 17.2±0.2°, 18.0±0.2°,19.9±0.2°, 25.9±0.2°および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項５２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６０】
p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に4.8±0.2°, 13.2±0.2°, 15.1±0.2°, 19.3±0.2°, 24.2±0.2°および24.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項５９に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６１】
p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２３に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項６０に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６２】
酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩である、請求項１２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６３】
酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶であり、該1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが10.2±0.2°,10.8±0.2°, 16.0±0.2°,16.8±0.2°, 19.1±0.2°, 20.8±0.2°,  21.8±0.2°, 25.8±0.2°および26.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項６２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６４】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に8.1±0.2°, 13.6±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 26.4±0.2°および30.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項６３に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６５】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２４に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項６４に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６６】
酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶であり、該1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが4.2±0.2°, 8.5±0.2°, 16.4±0.2°, 17.8±0.2°, 19.1±0.2°, 22.3±0.2°, 22.8±0.2°, 27.3±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項６２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６７】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に10.4±0.2°, 13.5±0.2°, 15.1±0.2°, 21.2±0.2°, 24.0±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項６６に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６８】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２５に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項６７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項６９】
酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶であり、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが13.0±0.2°, 15.4±0.2°, 18.8±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 25.4±0.2°, 25.7±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項６２に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項７０】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に12.6±0.2°, 14.5±0.2°, 16.9±0.2°, 18.5±0.2°, 20.0±0.2°および21.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項６９に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項７１】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図２６に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項７０に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
【請求項７２】
加熱下で水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを溶解し、次いで溶液を冷却するか、または溶液をアンチ溶媒（anti-solvent）と混合して結晶性フリー塩基を得る工程を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
【請求項７３】
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの溶液または懸濁液を蒸発させて結晶性フリー塩基を得る工程を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
【請求項７４】
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを加熱、昇華、粉砕、凍結または溶融‐冷却して結晶性フリー塩基を得る工程を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
【請求項７５】
該有機溶媒が、アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７２〜７４のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
【請求項７６】
該有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルカルボキサミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７５に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
【請求項７７】
以下のステップ：
１）9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基を水性溶媒または適当な有機溶媒に溶解または分散し、次いで液体または固体の無機酸または有機酸、または無機酸または有機酸の溶液を前記系に添加して9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの酸性塩を得る； 
２）塩生成過程で沈殿した固体生成物を収集し、または塩生成系の過飽和を作ることにより固体生成物を得て9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩を調製する、ここで過飽和を作る方法には溶媒の蒸発、アンチ溶媒の添加、または冷却する方法が含まれる；
および
結晶転移法により酸性塩の一つの結晶形を酸性塩の他の結晶形に転換する、ここで結晶転移法は加熱または適当な溶媒中の懸濁液の結晶転移法が含まれる；
を含み、
ステップ１）における塩生成過程の適当な有機溶媒が、アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類およびそれらの混合物から成る群から選択され；
ここで該「酸性塩」は無機酸塩または有機酸塩を含む、
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
【請求項７８】
前記ステップ１）における塩生成過程の適当な有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルカルボキサミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、2-メトキシエチルエーテルおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
【請求項７９】
前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される、請求項７７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
【請求項８０】
前記有機酸塩は、メシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される、請求項７７に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
【請求項８１】
適当な溶媒を9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基に添加し、次いで同量または過剰のモル等量のメタンスルホン酸を加え、次いで混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のI型結晶を得、ここで該適当な溶媒がアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサンおよびそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項７７に記載の製造方法。
【請求項８２】
容積比：5%-95%のメタノール‐水の溶液を9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基に加え、混合液を撹拌して、同量または過剰のモル等量のメタンスルホン酸を溶液が透明になるまで添加し、メシル酸塩が沈殿した後、固液分離を行ってメシル酸塩のII型結晶を得ることを特徴とする、請求項７７に記載の製造方法。
【請求項８３】
メタノールを9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基に加え、次いで同量または過剰のモル当量のメタンスルホン酸をゆっくりと加え、化合物が溶解した後、メシル酸塩のIII型結晶の種結晶を直ちに加え、混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のIII型結晶を得ることを特徴とする、請求項７７に記載の製造方法。
【請求項８４】
種結晶がない場合、メシル酸塩のIV型結晶をまず入手し、次いでメシル酸塩のIV型結晶を真空中、100-120°Cで終夜乾燥し、メシル酸塩のIV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換することを特徴とする、請求項７７に記載の製造方法。
【請求項８５】
メシル酸塩のV型結晶を単一のまたは混合のアンチ溶媒に分散し、次いで混合液を室温または加熱下で撹拌して、メシル酸塩のV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換することを特徴とする、請求項７７に記載の製造方法。
【請求項８６】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基または請求項１２〜７１のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８７】
プロテインキナーゼがC-MetおよびVEGFR受容体チロシンキナーゼから成る群から選択される、プロテインキナーゼ阻害薬およびプロテインキナーゼ関連疾患の治療薬の製造における請求項１〜１１のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基またはそれらの多形体、請求項１２〜７１のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体、または請求項８６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８８】
プロテインキナーゼがC-MetおよびVEGFR受容体チロシンキナーゼから成る群から選択される、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基またはそれらの多形体、請求項１２〜７１のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体、または請求項８６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８９】
癌、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系腫瘍、中枢および末梢神経系腫瘍または他の腫瘍を治療する薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基またはそれらの多形体、請求項１２〜７１のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体、または請求項８６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９０】
癌は膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、および皮膚癌から成る群から選択され；リンパ系の造血器腫瘍は白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病から成る群から選択され；骨髄系の造血器腫瘍は急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から成る群から選択され；間葉系腫瘍は、線維肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫および骨肉腫から成る群から選択され；中枢および末梢神経系腫瘍は星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経末端腫瘍（nerve ending tumor）から成る群から選択され；他の腫瘍は、悪性黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫から成る群から選択される、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
癌は肝臓癌、肺癌、乳癌、皮膚の偏平上皮癌および胃癌から成る群から選択される、請求項９０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物の分野に関し、具体的にはc-Met阻害剤の結晶性フリー塩基またはそれらの結晶性酸性塩、およびそれらの製造方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
c-Metとしても知られている肝細胞増殖因子（HGF）受容体は、チロシンキナーゼ受容体である。c-Metの異常な活性化は癌の予後不良に関係していて、c-Metの過剰発現の問題がある。c-Metの異常はまた、肝細胞癌（HCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、扁平上皮癌、脳癌、大腸癌などの多くのタイプの腫瘍にみられる。c-Metの異常は増大した発現、遺伝子増幅、遺伝子変異またはHGFの増大した発現として現れることもある。これらの異常な状況において、c-Metは異常な状態に活性化され、発癌や予後不良の結果をもたらす。c-Metの異常な活性化は腫瘍の増殖と新しい血管の形成（腫瘍に栄養分を供給する血管新生）を導き、癌が他の器官に広がるのを助ける（転移）。従ってc-Metのシグナル経路を阻害することは、癌治療の重要な治療戦略である。
【０００３】
薬理活性を持つc-Met阻害剤がJiangsu hansoh Companyにより特許出願（特許文献１）およびそのPCT出願（特許文献２）に記載されており、化合物の１つが9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン（“式Iの化合物”と呼ぶ）。
【化１】
0006537591.tif 000002
【０００４】
式Iの化合物は有効なC-Met / HGFR（肝細胞増殖因子受容体）キナーゼ阻害剤であり、c-Metチロシンキナーゼ阻害剤として、式Iの化合物は効果的にHGF / C-Metシグナル伝達経路をブロックして、哺乳動物における異常な細胞増殖（例、癌）を治療する目的を達成する。しかしながら、特許文献１及び２においては、式Iの化合物のアモルファス形のみが記載されていた。薬物のアモルファス形は薬物分子が無秩序に凝集し、薬物が重要な格子を含んでいないことを意味することがよく知られている。薬物のアモルファス形は結晶形よりも高い熱力学的エネルギー状態を有し、熱力学的に不安定である。熱力学的不安定性から化学的安定性が悪くなり、容易に吸湿して固相転移し、従って薬物の品質が非常に不安定である。それ故、アモルファス形を薬物開発に使用するのは困難である；さらに、薬物製造中で、薬物結晶化の工程は効果的な精製法である。得られた結晶形はまた、さらなる精製が容易、濾過が容易、乾燥などの技術操作上の利点を有している。従って、薬物のバイオアベイラビリティを改善するために良い結晶化度、適度の大きさ、良い溶解性、高い安定性を持つ新しい結晶形をさらに研究開発することが必要である。特許文献１及び２は式Iの化合物のアモルファス形フリー塩基を開示した。該フリー塩基は種々の溶媒中で低い溶解性を示し、動物や人体での薬物溶解につながらない。それ故、式Iの化合物の溶解速度と溶解性を改善するために適当な塩形化合物を研究開発することは緊急の仕事である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】CN201310173581.4
【特許文献２】PCT/CN2014/072825
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
要約すると、薬物のバイオアベイラビリティを改善するために、アモルファス形のフリー塩基に対して、さらなる技術的改良が薬物の精製、乾燥、貯蔵、製剤化、および溶解性などにおいて必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
先行技術における技術的課題を解決するために、本発明は9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン（即ち、式Iの化合物）の結晶性フリー塩基または結晶性酸性塩、その製造方法およびそれらの医薬用途を提供する。式Iの化合物の溶解性、吸湿性および化学的安定性などの物理化学的特性は、異なる凝集状態についての集中的な研究によって大きく改善された。
【０００８】
１つの態様において、本発明は9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン（即ち、式Iの化合物）の結晶性フリー塩基を提供する。フリー塩基の多形体は、それぞれI型結晶、II型結晶、III型結晶およびIV型結晶と呼ばれる４つの結晶形を含んでいる。
【０００９】
本発明は、13.0±0.2°、17.9±0.2°、21.2±0.2° および31.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のフリー塩基のI型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.3±0.2°、11.1±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°および33.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、15.7±0.2°、17.7±0.2°、26.8±0.2°、28.0±0.2°、31.7±0.2° および32.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１に示す：
表１
0006537591.tif 000003
【００１０】
本発明は、8.6±0.2°、11.5±0.2°、14.1±0.2° および19.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のフリー塩基のII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.9±0.2°、14.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2° および18.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.8±0.2°、7.4±0.2°、20.9±0.2°、30.9±0.2°、31.4±0.2° および37.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図４に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表２に示す：
表２
0006537591.tif 000004
本発明は、12.8±0.2°、14.8±0.2°、18.0±0.2° および20.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のフリー塩基のIII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.9±0.2°、9.2±0.2°、10.6±0.2°、15.8±0.2°および20.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.3±0.2°、5.9±0.2°、12.0±0.2°、14.0±0.2°、17.3±0.2° および19.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図５に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表３に示す：
表３
0006537591.tif 000005
【００１１】
本発明は、8.9±0.2°、12.6±0.2°、17.0±0.2° および17.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のフリー塩基のIV型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、13.2±0.2°、14.5±0.2°、20.5±0.2°、23.9±0.2°および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図７に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表４に示す：
表４
0006537591.tif 000006
【００１２】
他の態様において、本発明は9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩を提供する。
該酸性塩は無機酸塩および有機酸塩を含む；該無機酸塩は、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され、より好ましくは塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される；有機酸塩は、好ましくは2,5-ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、4-アセトアミドベンゼンギ酸塩、4-アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、2-オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩から成る群から選択され、より好ましくはメシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される。
【００１３】
本発明は、8.1±0.2°、19.2±0.2°、24.1±0.2° および26.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った、I型結晶と呼ばれる１つの結晶形から成る、式Iの化合物の塩酸塩の多形体を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、9.1±0.2°、11.3±0.2°、13.4±0.2°、29.7±0.2°および23.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルは、実質的に図８に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表５に示す：
表５
0006537591.tif 000007
【００１４】
本発明は、それぞれI型結晶およびII型結晶と呼ばれる２つの結晶形を含む、式Iの化合物の硫酸塩の多形体を提供する。
【００１５】
本発明は、18.4±0.2°、19.7±0.2°、23.8±0.2° および24.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物の硫酸塩のI型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、12.8±0.2°、14.4±0.2°、17.0±0.2°、20.0±0.2°および21.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.7±0.2°、13.2±0.2°、19.1±0.2°、26.3±0.2°、26.6±0.2° および29.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図９に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表６に示す：
表６
0006537591.tif 000008
【００１６】
本発明は、6.3±0.2°、8.7±0.2°、12.7±0.2° および18.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物の硫酸塩のII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.3±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°および25.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、9.1±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2° および28.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１０に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表７に示す：
表７
0006537591.tif 000009
【００１７】
本発明は、それぞれI型結晶、II型結晶、III型結晶およびIV型結晶と呼ばれる４つの結晶形を含む、式Iの化合物のリン酸塩の多形体を提供する。
【００１８】
本発明は、7.9±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2° および18.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のリン酸塩のI型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.3±0.2°、10.6±0.2°、13.4±0.2°、20.9±0.2°および24.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、16.5±0.2°、18.7±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、26.2±0.2° および27.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１１に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表８に示す：
表８
0006537591.tif 000010
【００１９】
本発明は、13.7±0.2°、16.1±0.2°、22.8±0.2° および26.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のリン酸塩のII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.0±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°および25.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.8±0.2°、17.0±0.2°、22.2±0.2°、26.6±0.2°、27.9±0.2° および31.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１２に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表９に示す：
表９
0006537591.tif 000011
【００２０】
本発明は、9.7±0.2°、15.6±0.2°、16.8±0.2° および24.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のリン酸塩のIII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、4.8±0.2°、21.2±0.2°、25.0±0.2°、27.8±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.1±0.2° および23.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１３に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１０に示す：
表１０
0006537591.tif 000012
【００２１】
本発明は、7.8±0.2°、17.9±0.2°、25.0±0.2° および27.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のリン酸塩のIV型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.7±0.2°、10.8±0.2°、15.6±0.2°、23.4±0.2°および24.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.2±0.2°、12.8±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2° および26.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１４に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１１に示す：
表１１
0006537591.tif 000013
【００２２】
本発明は、それぞれI型結晶、II型結晶、III型結晶、IV型結晶およびV型結晶と呼ばれる５つの結晶形を含む、式Iの化合物のメシル酸塩の多形体を提供する。
【００２３】
本発明は、15.6±0.2°、17.0±0.2°、25.6±0.2° および26.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のメシル酸塩のI型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、9.8±0.2°、21.8±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°および27.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.6±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2° および26.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１５に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１２に示す：
表１２
0006537591.tif 000014
【００２４】
本発明は、9.4±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2° および27.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のメシル酸塩のII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.6±0.2°、14.9±0.2°、21.1±0.2°、26.1±0.2°および26.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１６に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１３に示す：
表１３
0006537591.tif 000015
【００２５】
本発明は、16.7±0.2°、19.3±0.2°、23.2±0.2° および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のメシル酸塩のIII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.7±0.2°、19.5±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°および24.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.7±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2° および27.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１７に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１４に示す：
表１４
0006537591.tif 000016
【００２６】
本発明は、16.8±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2° および22.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のメシル酸塩のIV型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°および27.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.7±0.2°、13.4±0.2°、13.6±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2° および26.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図１９に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１５に示す：
表１５
0006537591.tif 000017
【００２７】
本発明は、25.2±0.2°、9.3±0.2°、16.6±0.2° および19.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のメシル酸塩のV型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、22.7±0.2°、16.3±0.2°、21.2±0.2°、8.9±0.2°および12.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、23.7±0.2°、20.0±0.2°、15.9±0.2°、24.6±0.2°、28.6±0.2° および25.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２０に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１６に示す：
表１６
0006537591.tif 000018
【００２８】
本発明は、それぞれI型結晶、II型結晶およびIII型結晶と呼ばれる３つの結晶形を含む、式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩の多形体を提供する。
【００２９】
本発明は、13.0±0.2°、15.4±0.2°、24.3±0.2° および25.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.3±0.2°、12.1±0.2°、18.4±0.2°、22.6±0.2°および23.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、14.6±0.2°、16.9±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、25.3±0.2° および29.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２１に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１７に示す：
表１７
0006537591.tif 000019
【００３０】
本発明は、13.7±0.2°、16.1±0.2°、25.7±0.2° および26.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.0±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、22.8±0.2°および26.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.8±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.6±0.2° および27.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２２に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１８に示す：
表１８
0006537591.tif 000020
【００３１】
本発明は、8.2±0.2°、14.4±0.2°、25.9±0.2° および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.3±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°および19.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、4.8±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、19.3±0.2°、24.2±0.2° および24.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２３に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表１９に示す：
表１９
0006537591.tif 000021
【００３２】
本発明は、それぞれI型結晶、II型結晶およびIII型結晶と呼ばれる３つの結晶形を含む、式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩の多形体を提供する。
【００３３】
本発明は、10.8±0.2°、16.8±0.2°、21.8±0.2° および25.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.2±0.2°、16.0±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°および26.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.1±0.2°、13.6±0.2°、18.2±0.2°、18.7±0.2°、26.4±0.2° および30.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２４に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表２０に示す：
表２０
0006537591.tif 000022
【００３４】
本発明は、4.2±0.2°、16.4±0.2°、22.8±0.2° および27.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.5±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、22.3±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.4±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°、21.2±0.2°、24.0±0.2° および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２５に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表２１に示す：
表２１
0006537591.tif 000023
【００３５】
本発明は、13.0±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2° および25.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、15.4±0.2°、18.8±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2° および21.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図２６に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表２２に示す：
表２２
0006537591.tif 000024
【００３６】
本明細書で用いたX線回折ピークの位置に関する用語「実質的に同じ」とは、典型的なピークの位置や強度の変動性を考慮することを意味する。例えば、当業者はピーク位置(2θ)の測定値は異なるXRPD機器により変動し、時にはこの変動が0.2°に達することは理解できるであろう。さらに、当業者はXRPDサンプルの調製方法、XRPD装置、サンプルの結晶化度、サンプル量、結晶の好ましい配向性および他の因子がXRPDスペクトルにおけるサンプルの相対的ピーク強度の変動を引き起こすことを理解できるであろう。
【００３７】
他の態様において、本発明は、以下のステップ：
加熱下で水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを溶解し、次いで溶液を冷却するか、または溶液をアンチソルベント（anti-solvent）と混合して結晶のフリー塩基を得る；または
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの溶液または懸濁液を急速にまたはゆっくりと蒸発させて結晶のフリー塩基を得る；または
原料化合物固体または他の固体粒子添加物をヘテロ核結晶シードとして9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの溶液に加えて結晶のフリー塩基を誘発する；または
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒またはこれらの媒体の雰囲気中に分散させて結晶のフリー塩基を得る；または
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを加熱、昇華、粉砕、凍結または溶融‐冷却して結晶のフリー塩基を得る；または
上記方法を組み合わせて結晶のフリー塩基を得る；
を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法を提供する。
【００３８】
本発明は、限定されないが、以下の方法を提供し、例えば有機溶媒（存在する場合）とは、限定されないが、以下の溶媒：アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類またはそれらの混合物をいい、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルカルボキサミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物；液体二酸化炭素などの超臨界流体、イオン液体、ポリマー溶液等から成る群から選択される。
【００３９】
例えば：
１）フリー塩基のI型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メトキシエタノールまたはそれらの混合物など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、フリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液（1-200 mg/mL）を形成する。懸濁液はフリー塩基のI型結晶への転換が完了するまで撹拌し、固液分離を行ってフリー塩基のI型結晶を得る。
２）フリー塩基のII型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、フリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液（1-200 mg/mL）を形成する。懸濁液はフリー塩基のII型結晶への転換が完了するまで撹拌し、固液分離を行ってフリー塩基のII型結晶を得る。
３）フリー塩基のIII型結晶の調製
アセトニトリルを式Iの化合物のフリー塩基に加え、フリー塩基をアセトニトリルに分散させて懸濁液（1-200 mg/mL）を形成する。懸濁液はフリー塩基のIII型結晶への転換が完了するまで40-60°Cで撹拌し、固液分離を行ってフリー塩基のIII型結晶を得る。
４）フリー塩基のIV型結晶の調製
式Iの化合物のフリー塩基を100℃以上（好ましくは120℃以上）に加熱して融解し、次いでゆっくりと室温に冷却してフリー塩基のIV型結晶を得る。
【００４０】
他の態様において、本発明は以下のステップ：
１）9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基を溶解または分散し、または水性溶媒または適当な有機溶媒に分散し、次いで液体または固体の無機酸または有機酸、または無機酸または有機酸の溶液を前記系に添加して9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの酸性塩を得る；または
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基固体を酸溶液に添加して9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの酸性塩を得る；
２）塩生成過程で沈殿した固体生成物を収集し、または塩生成系の過飽和を作ることにより固体生成物を得て9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶の酸性塩を調製する、ここで過飽和を作り出す方法には溶媒の蒸発、アンチ溶媒の添加、または冷却する方法が含まれる；
および/または
結晶転移法により酸性塩の一つの結晶形を酸性塩の他の結晶形に転換する、ここで結晶転移法は加熱または適当な溶媒の懸濁液の結晶転移法が含まれる；
を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶の酸性塩の製造方法を提供する、
ここで、ステップ１）における塩生成過程の適当な有機溶媒は、アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類およびそれらの混合物、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルカルボキサミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、2-メトキシエチルエーテルおよびそれらの混合物から成る群から選択され；
ここで用いる該「酸性塩」とは本発明化合物と酸性物質により形成される適切な、薬学的に許容される塩を云い、該酸性塩としては無機酸塩または有機酸塩を含み；該無機酸塩は、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩、より好ましくは塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される；該有機酸塩は、好ましくは2,5-ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、4-アセトアミドベンゼンギ酸塩、4-アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、2-オングルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩、より好ましくはメシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される。
【００４１】
例えば：
１）塩酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルまたはそれらの混合液など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の塩酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って塩酸塩のI型結晶を得る。
２）硫酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合液など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の硫酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って硫酸塩のI型結晶を得る。
３）硫酸塩のII型結晶の調製
容積比：5%-95%のエタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の硫酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って硫酸塩のII型結晶を得る。
４）リン酸塩のI型結晶の調製
容積比：5%-95%のメタノールまたはエタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のI型結晶を得る。
５）リン酸塩のII型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合液など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のII型結晶を得る。
６）リン酸塩のIII型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、アセトンなど）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のIII型結晶を得る。
７）リン酸塩のIV型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、メタノールなど）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のIV型結晶を得る。
８）メシル酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたはそれらの混合液など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のI型結晶を得る。
９）メシル酸塩のII型結晶の調製
容積比：5%-95%のメタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで混合液を撹拌する。同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を溶液が透明になるまで加える。メシル酸塩が沈殿した後、固液分離を行ってメシル酸塩のII型結晶を得る。
１０）メシル酸塩のIII型結晶の調製
メタノールを式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸をゆっくりと加える。化合物が溶解した後、メシル酸塩のIII型結晶の種結晶を直ちに加え、混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のIII型結晶を得る。
または、種結晶がない場合、メシル酸塩のIV型結晶をまず入手し、次いでメシル酸塩のIV型結晶を真空中、100-120°Cで終夜乾燥し、メシル酸塩のIV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換する。
または、メシル酸塩のV型結晶を単一のまたはn-ヘプタン/酢酸エチル溶液などの混合のアンチ溶媒に分散し、次いで混合液を室温または加熱下で撹拌して、メシル酸塩のV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換する。
１１）メシル酸塩のIV型結晶の調製
メタノールを式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を加える。混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のIV型結晶を得る。
１２）メシル酸塩のV型結晶の調製
ジメチルスルホキシド（DMSO）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を加える。混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、適量の酢酸エチルを加えて撹拌を続け、次いで固液分離を行ってメシル酸塩のV型結晶を得る。
１３）p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、メタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合液など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のp-トルエンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶を得る。
１４）p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、酢酸エチルなど）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のp-トルエンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶を得る。
１５）p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の調製
容積比：5%-95%のエタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のp-トルエンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶を得る。
１６）1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、メタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合液など）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を得る。
１７）1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、酢酸エチルなど）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶を得る。
１８）1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の調製
適切な溶媒（限定されないが、メタノールなど）を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を得る。
【００４２】
当業者は、本発明の技術的解法は修正し、等価に変更でき、そのような修正や変更、例えば本発明の前述部分に例示した有機溶媒もまた本発明の精神と範囲に含まれ、本発明の範囲内にあると考えられることが理解できる点に留意すべきである。
【００４３】
他の態様において、本発明は式Iの化合物の結晶フリー塩基または結晶酸性塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００４４】
他の態様において、本発明はプロテインキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の製造における式Iの化合物の上記結晶フリー塩基またはその多形体、上記結晶酸性塩またはその多形体または上記医薬組成物の使用を提供し、該プロテインキナーゼはC-MetおよびVEGFR受容体チロシンキナーゼから成る群から選択される。
【００４５】
他の態様において、本発明はプロテインキナーゼを式Iの化合物の上記結晶フリー塩基またはその多形体、上記結晶酸性塩またはその多形体、または上記医薬組成物と接触させるステップを含む、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法を提供し、該プロテインキナーゼはC-MetおよびVEGFR受容体チロシンキナーゼから成る群から選択される。
【００４６】
他の態様において、本発明は、癌（固形腫瘍）、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系腫瘍、中枢および末梢神経系腫瘍または他の腫瘍などの、癌および転移の治療のための薬物の製造における式Iの化合物の上記結晶フリー塩基またはその多形体、上記結晶酸性塩、またはその多形体または上記医薬組成物の使用を提供する。非限定的な実施態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌（非小細胞肺癌）および皮膚癌から成る群から選択される；リンパ系の造血器腫瘍は、白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病から成る群から選択される；骨髄系の造血器腫瘍は、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から成る群から選択される；間葉系腫瘍は、線維肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫および骨肉腫から成る群から選択される；中枢および末梢神経系腫瘍は、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経末端腫瘍（nerve ending tumor）から成る群から選択される；および他の腫瘍は、悪性黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫から成る群から選択される。
【００４７】
好ましくは、本発明は肝臓癌、肺癌、乳癌、皮膚の偏平上皮癌および胃癌の治療のための薬物の製造における式Iの化合物の上記結晶フリー塩基またはその多形体、上記結晶酸性塩、またはその多形体または上記医薬組成物の使用を提供する。
【００４８】
ここで使用する「医薬組成物」とは、本発明で記載した１以上の化合物またはそれらの生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含み、かつ生理学的／薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分を任意に含む、混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、活性成分の吸収に寄与し、それにより生物活性を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】式Iの化合物のフリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２】式Iの化合物のフリー塩基のI型結晶のDSCスペクトルである；横座標は温度（℃）であり、縦座標は熱流（W/g）であり、発熱のピークは下向きである；示されたピークのピーク面積：121.2J/g、融点：276.8℃、開始温度：274.4℃、最終温度：278.7℃、ピークの高さ：6.716mW/mg。
【図３】式Iの化合物のフリー塩基のI型結晶のTGAスペクトルである；横座標は温度（℃）、縦座標は減量比（％）である。
【図４】式Iの化合物のフリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図５】式Iの化合物のフリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図６】式Iの化合物のフリー塩基のIII型結晶のDSC/TGA組み合わせスペクトルである；横座標は温度（℃）であり、左の縦座標は熱流（W/g）であり、発熱のピークは上向きである； 右の縦座標は減量比（％）である。
【図７】式Iの化合物のフリー塩基のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図８】式Iの化合物の塩酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図９】式Iの化合物の硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１０】式Iの化合物の硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１１】式Iの化合物のリン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１２】式Iの化合物のリン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１３】式Iの化合物のリン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１４】式Iの化合物のリン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１５】式Iの化合物のメシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１６】式Iの化合物のメシル酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１７】式Iの化合物のメシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図１８】式Iの化合物のメシル酸塩のIII型結晶のDSC/TGA組み合わせスペクトルである；横座標は温度（℃）であり、右の縦座標は熱流（W/g）であり、発熱のピークは上向きである； 左の縦座標は減量比（％）である。
【図１９】式Iの化合物のメシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２０】式Iの化合物のメシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２１】式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２２】式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２３】式Iの化合物のp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２４】式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２５】式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２６】式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルである；横座標は角度2θ (°)であり、縦座標は強度である。
【図２７】式Iの化合物の1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶のDSCスペクトルである；横座標は温度（℃）であり、縦座標は熱流（W/g）であり、発熱のピークは上向きである。
【図２８】式Iの化合物のメシル酸塩のIII型結晶とフリー塩基のI型結晶の薬物血中濃度‐時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
好ましい実施態様
以下の具体的実施例は本発明の特別の態様をさらに説明するために用いられ、これらの実施例はいかなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】
方法と物質
式Iの化合物のフリー塩基の結晶形およびそれらの塩の結晶形は、粉末X線回折スペクトルによって特徴づけられた。従って、前述の塩の粉末X線回折スペクトルは反射モードで銅のKα放射線（1.54 Å）を用いてGADDS（一般領域検出回折システム）を備えたBruker D8 Discover粉末X線回折計CSにより収集した。管電圧および電流量はそれぞれ40kVと40mAに設定した。3.0 ° 〜 40 ° または45 ° の2θの範囲で、サンプルを６０秒間スキャンした。2θで表されるピーク位置について、コランダム標準を用いて回折計を調整した。すべての分析は通常２０℃−３０℃の室温で行った。データはWNTソフトウェアversion 4.1.14Tを用いてGADDSにより収集し、集積した。回折スペクトルは２００３年に出版されたversion 9.0.0.2 EvaのDiffracPlusソフトウェアにより解析した。XRPDのサンプルは、次のようにして調製した：サンプルを単結晶のシリコンウエハー上に置き、次いでサンプル粉末をガラスシートまたは同等のものでプレスしてサンプルの表面がフラットであり、適当な高さを持つようにした。そしてサンプルホルダーをBrukerXRPD装置に入れて、粉末X線回折スペクトル上記装置のパラメータを用いて収集した。粉末X線回折の解析結果に関する測定差は、(a)サンプル調製のエラー（例、サンプルの高さ）、(b)装置エラー、(c)キャリブレーションエラー、(d)オペレーターエラー（ピーク位置の測定で生じるエラー等）、および(e)物質の特性（例、好ましい配向のエラー）などの種々のファクターによって生じる。キャリブレーションエラーとサンプルの高さのエラーは、しばしば全てのピークの同じ方向のシフトを起こす。一般に、キャリブレーションファクターは測定ピーク位置を予想ピーク位置と2θ予想値 ± 0.2°の範囲で一致させる。本発明の実施例で得られた各多形体の角度2θ値(°)および強度値（最も高いピーク値に対する％）は表１〜２２に示す。
【００５２】
アモルファスフリー塩基の調製
式Iの化合物のアモルファスフリー塩基は特許文献１および２の実施例２２に従って調製した。具体的方法は次のとおりである：３０ｍLのマイクロ波管に、8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール（93mg, 0.375mmol）、9-ブロモ-4-メチル-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン(100mg, 0.341mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (20mg, 0.034mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(40mg, 0.068mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(40mg, 0.409mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を続けて添加した。反応混合液は窒素でパージして、マイクロ波で１２０℃に4時間加熱した。反応をストップした後、N,N-ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレータ−で除去した。残渣を逆相カラムクロマトで精製して、36mgの白色アモルファス9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン２２を得た。
【００５３】
異なる模擬生物媒体におけるアモルファスフリー塩基の溶解性
方法：約10mgのアモルファスフリー塩基を秤量して2mLのガラスのバイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体（模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹）、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に３７℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液を遠心管（フィルター膜の細孔径：0.45 μm）を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
0006537591.tif 000025
【実施例１】
【００５４】
フリー塩基のI型結晶の調製
式Iの化合物のフリー塩基（アモルファス）の一定量を秤量し、容器に入れた。溶媒を加え、式Iの化合物のフリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液（1-200mg/mL）を作成した。懸濁液は式Iのアモルファス化合物がフリー塩基のI型結晶に転換するまで室温（20-25°C）で撹拌した。固液分離を行い固形物、即ちフリー塩基のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図1に示した。
フリー塩基のI型結晶の融点は示差走査熱量計（DSC、モデル：Neszsch DSC 204 F1）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および20mL/分の窒素流量で室温から300℃まで加熱。フリー塩基のI型結晶のDSCスペクトルを図２に示した。フリー塩基のI型結晶の融点（開始温度）は274.4°Cであった。フリー塩基のI型結晶のthermal 減量は熱重量分析計（TGA、モデル：TA Q500）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および50mL/分の窒素流量で室温から3５0℃まで加熱。フリー塩基のI型結晶のTGAスペクトルを図３に示した。100℃以下で殆ど重量損失がないため、フリー塩基のI型結晶は無水化合物であることが判った。
0006537591.tif 000026
【００５５】
異なる模擬生物媒体におけるフリー塩基のI型結晶の溶解性
方法：約10mgのフリー塩基のI型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体（模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹）、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に３７℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管（フィルター膜の細孔径：0.45 μm）を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
0006537591.tif 000027
【実施例２】
【００５６】
フリー塩基のII型結晶の調製
式Iの化合物のフリー塩基（アモルファス）の一定量を秤量し、容器に入れた。溶媒を加え、式Iの化合物のフリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液（1-200mg/mL）を作成した。適当な溶媒を加えた。懸濁液は式Iのアモルファス化合物がフリー塩基のII型結晶に転換するまで室温（20-25°C）で撹拌した。固液分離を行い固形物、即ちフリー塩基のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図4に示した。
0006537591.tif 000028
【実施例３】
【００５７】
フリー塩基のIII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基のII型結晶を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れ、1.0mLのアセトニトリルを加えて、混合液を磁気的に５０℃で約1日撹拌し、十分に結晶化させて固形化合物、即ちフリー塩基のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図５に示した。
フリー塩基のIII型結晶の融点は示差走査熱量計（DSC、モデル：TA Q2000）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および20mL/分の窒素流量で室温から300℃まで加熱。フリー塩基のIII型結晶のDSCスペクトルを図５に示した。フリー塩基のIII型結晶の融点（開始温度）は275.5°Cであった。フリー塩基のIII型結晶のthermal 減量は熱重量分析計（TGA、モデル：TA Q500）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および50mL/分の窒素流量で室温から3５0℃まで加熱。フリー塩基のIII型結晶のTGAスペクトルを図６に示した。100℃以下で殆ど重量損失がないため、フリー塩基のIII型結晶は無水化合物であることが判った。
【００５８】
異なる模擬生物媒体におけるフリー塩基のIII型結晶の溶解性
方法：約10mgのフリー塩基のIII型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体（模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹）、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に３７℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管（フィルター膜の細孔径：0.45 μm）を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
0006537591.tif 000029
【実施例４】
【００５９】
フリー塩基のIV型結晶の調製
約10mgの式Iの化合物のフリー塩基のII型結晶を秤量し、TGA（熱重量分析計、モデル：TA Q500）中に置き、次いで10℃/分の速度で室温25℃から120℃に加熱して溶媒を除き、次いでゆっくりと室温に冷却（10℃/分）して固形物を得た。その粉末X線回折スペクトルを図７に示した。
【実施例５】
【００６０】
塩酸塩のI型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで4.8 μLの37%塩酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させて塩酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図８に示した。
0006537591.tif 000030
【実施例６】
【００６１】
硫酸塩のI型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトニトリルまたはアセトンを加え、次いで4.9 μLの98%濃硫酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させて硫酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図９に示した。
0006537591.tif 000031
【実施例７】
【００６２】
硫酸塩のII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの50%エタノールを加え、次いで4.9 μLの98%濃硫酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させて硫酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１０に示した。
【実施例８】
【００６３】
リン酸塩のI型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールまたは50%エタノールを加え、次いで7.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１１に示した。
0006537591.tif 000032
【００６４】
異なる模擬生物媒体におけるリン酸塩のI型結晶の溶解性
方法：約10mgのリン酸塩のI型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体（模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹）、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に３７℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管（フィルター膜の細孔径：0.45 μm）を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
0006537591.tif 000033
リン酸塩のI型結晶の溶解性は、フリー塩基の溶解性よりすっと大きく、式Iの化合物の溶解性がそれ故改善され、バイオアベイラビリティの増加に有利になった。
【実施例９】
【００６５】
リン酸塩のII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトニトリル、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランを加え、次いで7.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１２に示した。
0006537591.tif 000034
【実施例１０】
【００６６】
リン酸塩のIII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトンを加え、次いで7.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１３に示した。
【実施例１１】
【００６７】
リン酸塩のIV型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、5.0mLのメタノールを加え、次いで37.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のIV型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１４に示した。
【実施例１２】
【００６８】
メシル酸塩のI型結晶の調製
一定量の式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、容器に入れた。適当な溶媒を加え、次いで同じまたは過剰のモル等量のメタンスルホン酸を加えた。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩（水和物）のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図1５に示した。例えば：
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトンを加え、次いで6.2 μLの98%メタンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてメシル酸塩のI型結晶を得た。
0006537591.tif 000035
【実施例１３】
【００６９】
メシル酸塩のII型結晶の調製
一定量の式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、容器に入れた。メタノールと水（メタノール/水の容積比：5%-95%）の混合溶媒を加えた。混合液を撹拌し、次いで同じまたは過剰のモル等量のメタンスルホン酸を溶液が透明になるまで加えた。メシル酸塩が沈殿した後、固液分離を行ってメシル酸塩（水和物）のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図1６に示した。
【実施例１４】
【００７０】
メシル酸塩のIII型結晶の調製
方法1：
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで6.2 μLの98%メタンスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてメシル酸塩を得、次いで真空オーブン中100℃で1日間撹拌してメシル酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１７に示した。
方法２：
メシル酸塩のIV型結晶を終夜真空中で乾燥した。メシル酸塩のIV型結晶はメシル酸塩のIII型結晶に転移した。その粉末X線回折スペクトルは図１７と一致した。
方法３：
約300mgのメシル酸塩のV型結晶を秤量し、20mLのガラス製バイアル瓶に入れ、次いで15mLの25%酢酸エチル/n-ヘプタン（v/v）溶液を加えた。混合液は40℃で24時間撹拌し、次いで濾過してメシル酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルは図１７と一致した。
【００７１】
メシル酸塩のIII型結晶の融点は示差走査熱量計（DSC、モデル：TA Q2000）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および20mL/分の窒素流量で室温から300℃まで加熱。メシル酸塩のIII型結晶のDSCスペクトルを図１８に示した。メシル酸塩のIII型結晶の融点（開始温度）は252.4°Cであった。メシル酸塩のIII型結晶のthermal 減量は熱重量分析計（TGA、モデル：TA Q500）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および50mL/分の窒素流量で室温から3５0℃まで加熱。メシル酸塩のIII型結晶のTGAスペクトルを図１８に示した。100℃以下で殆ど重量損失がないため、メシル酸塩のIII型結晶は無水化合物であることが判った。
【００７２】
異なる模擬生物媒体におけるメシル酸塩のIII型結晶の溶解性
方法：約10mgのメシル酸塩のIII型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体（模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹）、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に３７℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管（フィルター膜の細孔径：0.45 μm）を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
0006537591.tif 000036
メシル酸塩のIII型結晶の溶解性は、フリー塩基の溶解性よりすっと大きく、式Iの化合物の溶解性がそれ故改善され、バイオアベイラビリティの増加に有利になった。
【００７３】
メシル酸塩のIII型結晶の安定性加速試験をメシル酸塩のIII型結晶の物理的化学的安定性を調べるために用いた。具体的方法：サンプルを下記表に示した条件下に十分な時間、安定性加速試験に置いた後、サンプルを取出して移動相に溶解し、次いでその純度をHPLCで測定した。安定性加速試験の開始前に、初期サンプルの純度をHPLCで測定した。安定性加速試験後のサンプルの純度の、初期サンプルの純度に対する比率を安定性基準として用い、比率が95％純度以下の場合はサンプルは不安定と考えた。具体的な実験条件および結果は下の表に示した。
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上記表の結果から、メシル酸塩のIII型結晶は上記条件下で良い物理的化学的安定性を有することが見られる。
メシル酸塩のIII型結晶のバイオアベイラビリティがフリー塩基のI型結晶に比べて5倍増加したことが図２８から判る。実験条件：実験動物は犬、5mg/kgの投与量、胃管栄養による単独投与。従って、塩形成化合物はフリー塩基に比べて著しい改善を有している。
【実施例１５】
【００７４】
メシル酸塩のIV型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで6.2 μLの98%メタンスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてメシル酸塩のIV型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図１９に示した。
【実施例１６】
【００７５】
メシル酸塩のV型結晶の調製
約100mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、10mLのガラス製バイアル瓶に入れて、2.0mLのDMSOを加え、次いで31.2 μLの98%メタンスルホン酸溶液を添加した。混合液を溶液が透明になるまで室温で撹拌した。混合液を濾過し、ついで3mLの酢酸エチルを濾液に加えた。２４時間撹拌後、混合液を濾過してメシル酸塩のV型結晶（DMSO溶媒和物）を得た。その粉末X線回折スペクトルを図２０に示した。
メシル酸塩のV型結晶（DMSO溶媒和物）の生成は、式Iの化合物の精製と不純物除去の役割を果たした。
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また、メシル酸塩のV型結晶の生成は単位操作に大きな便宜をもたらす、何故なら式Iの化合物はDMSOに溶解できるので、容易にオンラインで濾過ができ、溶液はパイプラインを通じてGMP工場に輸送し、次いで式Iの化合物をメタンスルホン酸と反応させて、得られた生成物を溶液から沈殿させ、次いでメシル酸塩のV型結晶を濾過により得て、それにより式Iの化合物を精製できる。この進んだ精製法の重要な産物として、V型結晶が実用的応用価値を有している。
【実施例１７】
【００７６】
p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで8.6 μLの98%p-トルエンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表１７に示した。
0006537591.tif 000039
【実施例１８】
【００７７】
p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの酢酸エチルを加え、次いで8.6 μLの98%p-トルエンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表１８に示した。
【実施例１９】
【００７８】
p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの50％メタノールを加え、次いで8.6 μLの98%p-トルエンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させてp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表１９に示した。
【実施例２０】
【００７９】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の調製
一定量の式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、容器に入れた。メタノール、アセトニトリルまたはアセトンを加え、次いで同じまたは過剰のモル等量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加えた。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を得た。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトンを加え、次いで23.8mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させて1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表２０に示した。
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【実施例２１】
【００８０】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の調製
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの酢酸エチルを加え、次いで23.8mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させ1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図２０に示した。
【実施例２２】
【００８１】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の調製
約100mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、20mL HPLCバイアル瓶に入れて、5.0mLのメタノールを加え、次いで119mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約２日撹拌し、十分に結晶化させて1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図２７に示した。
【００８２】
1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の融点は示差走査熱量計（DSC、モデル：TA Q2000）により測定した。測定条件：窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および20mL/分の窒素流量で室温から300℃まで加熱。1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶のDSCスペクトルを図２６に示した。1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の融点（開始温度）は321.2°Cであった。
【００８３】
異なる模擬生物媒体における1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の溶解性
方法：約10mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体（模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹）、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に３７℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管（フィルター膜の細孔径：0.45 μm）を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
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1,5-ナフタレンジスルホ酸塩のIII型結晶の溶解性は、フリー塩基の溶解性よりすっと大きく、式Iの化合物の溶解性がそれ故改善され、バイオアベイラビリティの増加に有利になった。
【００８４】
最後に、上記実施例は本発明の技術的解決を説明するためにのみ用いるものであって、本発明の範囲を限定するために用いるものでないことに留意すべきである。本発明は好ましい実施例を参照して詳細に記載されているが、当業者は本発明の技術的解決法は本発明の精神および範囲から離れることなく修正または等価に変更でき、そのような修正や変更も本発明の特許請求の範囲に含まれることが理解できるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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