(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）成分および下記（Ｂ）成分を含み、水分量が５〜１５質量％であり、（Ａ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比が０．６〜４である、造粒顆粒。
（Ａ）成分：ロキソプロフェンおよびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種。
（Ｂ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、α化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種。
【請求項２】
前記造粒顆粒の総質量１００質量％中、前記（Ａ）成分の含有量が２５〜７０質量％であり、前記（Ｂ）成分の含有量が１５〜７０質量％である、請求項１に記載の造粒顆粒。
【請求項３】
請求項１または２に記載の造粒顆粒を含む薬物層を備えた、錠剤。
【請求項４】
前記薬物層中に前記（Ａ）成分を２０質量％以上含む、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
積層錠である、請求項３または４に記載の錠剤。
【請求項６】
請求項１または２に記載の造粒顆粒の製造方法であって、
造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように、かつ（Ａ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比が０．６〜４となるように、前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分とを湿式造粒する、造粒顆粒の製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の造粒顆粒の製造方法により造粒顆粒を製造する工程と、得られた造粒顆粒を打錠して薬物層を形成する工程とを含む、錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造粒顆粒およびその製造方法と、錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の中でもロキソプロフェンナトリウムは、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有し、副作用が比較的少ないことから解熱鎮痛剤の成分として広く使用されている。
しかし、ロキソプロフェンナトリウムは付着性が強いため、ロキソプロフェンナトリウムを含む粉体を打錠すると、粉体が打錠機の杵や回転盤に付着するといった付着障害が生じることがあった。特に、ロキソプロフェンナトリウムに対して配合安定性が悪い薬物を、ロキソプロフェンナトリウムを含む薬物層とは別の層に配合した積層錠を製造する際や、服用性向上を目的として錠剤を小型化する際には、薬物層中もしくは錠剤中におけるロキソプロフェンナトリウムの濃度が高まり、付着障害が発生しやすくなる。
【０００３】
これまで、ロキソプロフェンナトリウムを含む錠剤を製造する際の付着障害を抑制する方法としては、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を多量に配合する方法や、ロキソプロフェンナトリウムをトウモロコシデンプン等の汎用の賦形剤とともに造粒する方法（例えば特許文献１、２参照）などが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−１８２４４８号公報
【特許文献２】特開２０１４−５８５１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、滑沢剤を増量すると錠剤強度が低下し、打錠機からの排出時、包装時、輸送時などに錠剤が欠けたり割れたりする傾向にあった。
また、特許文献１、２に記載のようにロキソプロフェンナトリウムを汎用の賦形剤とともに造粒する場合でも、賦形剤の種類や配合量、造粒条件が適切でないと、錠剤の欠けや割れが生じることがあった。そのため、錠剤の欠けや割れを抑制するには、錠剤を大型化せざるをえない。特に、積層錠の場合はロキソプロフェンナトリウムを含む薬物層とは別の層が欠けやすかった。
【０００６】
本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、ロキソプロフェンナトリウムを高濃度に含有する錠剤や、積層錠を製造する場合であっても、打錠機への付着障害が抑制され、強度が高い錠剤を得ることができる造粒顆粒およびその製造方法と、錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は以下の態様を有する。
［１］  下記（Ａ）成分および下記（Ｂ）成分を含み、水分量が５〜１５質量％である、造粒顆粒。
（Ａ）成分：ロキソプロフェンおよびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種。
（Ｂ）成分：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、α化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種。
［２］  （Ａ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比が０．４〜４である、［１］に記載の造粒顆粒。
［３］  ［１］または［２］に記載の造粒顆粒を含む薬物層を備えた、錠剤。
［４］  前記薬物層中に前記（Ａ）成分を２０質量％以上含む、［３］に記載の錠剤。
［５］  積層錠である、［３］または［４］に記載の錠剤。
【０００８】
［６］  ［１］または［２］に記載の造粒顆粒の製造方法であって、造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように、前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分とを湿式造粒する、造粒顆粒の製造方法。
［７］  ［６］に記載の造粒顆粒の製造方法により造粒顆粒を製造する工程と、得られた造粒顆粒を打錠して薬物層を形成する工程とを含む、錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ロキソプロフェンナトリウムを高濃度に含有する錠剤や、積層錠を製造する場合であっても、打錠機への付着障害が抑制され、強度が高い錠剤を得ることができる造粒顆粒およびその製造方法と、錠剤およびその製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［造粒顆粒］
本発明の造粒顆粒は、以下に示す（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含む。
【００１１】
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ロキソプロフェンおよびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である。
（Ａ）成分は、解熱鎮痛成分である。
ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、ロキソプロフェンおよびその塩は、水和物の状態で存在していてもよい。水和物の状態であるものの好適例としては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の場合、原末の水分量は約１２質量％である。
（Ａ）成分としては、ロキソプロフェンの塩が好ましく、ロキソプロフェンナトリウムがより好ましい。
（Ａ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【００１２】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、α化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基で置換されたヒドロキシプロピルセルロースのうち、低置換のものをいう。具体的には、ヒドロキシプロポキシ基の置換度（含有量）が７〜１６質量％のものをいう。
【００１３】
（Ｂ）成分としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトールが好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。
（Ｂ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよいが、１種単独で用いることが好ましい。
【００１４】
＜粒子径＞
造粒顆粒の顆粒群の平均粒子径は、５０〜５００μｍが好ましく、１００〜３００μｍがより好ましい。
本明細書において、顆粒群の平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置「ＬＳ−１３  ３２０」（ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＲＴＥＲ社製）を用いて測定される。
【００１５】
＜含有量＞
造粒顆粒における（Ａ）成分の含有量は、造粒顆粒の総質量１００質量％中、２５〜７０質量％が好ましく、３０〜６５質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有量が、２５質量％以上であれば一回当たりの服用錠剤数を減らすことができ、十分な解熱、鎮痛効果が得られ、７０質量％以下であれば（Ｂ）成分を十分に含有させることができるので、保存後の造粒顆粒の凝集を抑制できる。
造粒顆粒における（Ｂ）成分の含有量は、造粒顆粒の総質量１００質量％中、１５〜７０質量％が好ましく、２０〜６５質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有量が、１５質量％以上であれば保存後の造粒顆粒の凝集を抑制でき、７０質量％以下であれば造粒顆粒を配合した錠剤の強度をより高めることができる。
なお、（Ａ）成分の質量は、純分換算量（無水物換算量）とする。
【００１６】
また、造粒顆粒中の（Ａ）成分の含有量は、錠剤となったときに１錠あたり４５〜８５ｍｇとなる量が好ましく、より好ましくは５０〜７０ｍｇである。
造粒顆粒中の（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分６０ｍｇに対して、１０〜１５０ｍｇとなる量が好ましく、より好ましくは２０〜１５０ｍｇであり、さらに好ましくは３０〜１５０ｍｇである。
なお、（Ａ）成分の質量は、純分換算量（無水物換算量）とする。
【００１７】
また、（Ａ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比は、０．４〜４が好ましく、０．４〜３がより好ましく、０．４〜２がさらに好ましい。質量比を上記下限値以上とすることで造粒顆粒の流動性が良好となり、上記下限値以下とすることで保存後の造粒顆粒の凝集を抑制できる。
なお、（Ａ）成分の質量は、純分換算量（無水物換算量）とする。
【００１８】
＜物性＞
造粒顆粒の水分量は、造粒顆粒１００質量％中、５〜１５質量％であり、５〜１３質量％が好ましく、５〜１１質量％がより好ましい。造粒顆粒の水分量が、５質量％以上であれば造粒顆粒を配合した錠剤の強度を高めることができ、１５質量％以下であれば打錠時における打錠機への付着障害を抑制できるとともに、造粒顆粒の凝集も抑制できる。
造粒顆粒の水分量は、電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出する。
【００１９】
＜任意成分＞
造粒顆粒は、保存後の凝集性を損なわない範囲内であれば、（Ａ）成分および（Ｂ）成分以外の成分（顆粒用の任意成分）を含有していてもよい。
顆粒用の任意成分としては、生理活性成分、添加剤などが挙げられる。
生理活性成分としては、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン、イブプロフェン、アスピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）、制酸剤（例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等）などが挙げられる。これらの生理活性成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【００２０】
添加剤としては結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味料などが挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
結合剤としては、デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
賦形剤としては、乳糖造粒物、コーンスターチ、粉糖、Ｌ−システインなどが挙げられる。
崩壊剤としては、クロスポビドンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（例えば、ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）などが挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなどが挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、氷酢酸、リン酸およびそれらの塩などが挙げられる。
【００２１】
生理活性成分や添加剤の含有量は、本発明の効果および保存安定性を損なわない範囲内であれば特に制限されない。ただし、上述した添加剤のうち、酸味料は（Ａ）成分と組み合わせて用いると（Ａ）成分の効果を低下させることがある。そのため、造粒顆粒は酸味料を実質的に含まないことが好ましい。ここで、「実質的に含まない」とは、錠剤となったときに、錠剤１００質量％中、０．１質量％未満のことをいう。
【００２２】
＜製造方法＞
本発明の造粒顆粒は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを造粒することで得られる。造粒顆粒が任意成分を含む場合は、（Ａ）成分および（Ｂ）成分とともに任意成分を造粒する。
造粒方法としては、湿式造粒（例えば、流動層造粒、転動造流、攪拌造粒等）、乾式造粒（例えば、圧縮造粒、破砕造粒等）などが挙げられる。中でも、湿式造粒が好ましく、流動層造粒が特に好ましい。
【００２３】
流動層造粒にて造粒顆粒を製造する場合、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、必要に応じて任意成分とを結合させる目的で、水に溶解した結合剤を噴霧させながら造粒を行うことが好ましい。
結合剤として具体的には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。中でも、ＰＶＡ、ＨＰＣが好ましい。
【００２４】
（水分量の調整）
造粒顆粒を製造する際には、造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように水分量を調整する。
水分量の調整方法としては特に制限されないが、以下の方法（１）、（２）が挙げられる。
（１）造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを造粒する前に、（Ａ）成分の原末および（Ｂ）成分の原末の少なくとも一方の水分量を調整する。
（２）造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを湿式造粒して水分量を調整する。
【００２５】
方法（１）では、造粒前に、（Ａ）成分の原末および（Ｂ）成分の原末の少なくとも一方の水分量を調整する。
（Ａ）成分の原末や（Ｂ）成分の原末の水分量の調整方法としては、原末を調湿した恒温槽で加湿または乾燥させて調整する方法などが挙げられる。
【００２６】
方法（２）では、造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを湿式造粒して水分量を調整する。水分量の調整は、造粒しながら行ってもよいし、造粒した後に行ってもよい。
造粒しながら水分量を調整する場合は流動層造粒が好適であり、例えば給気温度７０℃以下で（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを流動層造粒しながら水分量を調整する。さらに、結合剤の噴霧を停止した後も給気温度７０℃以下で熱風を供給して乾燥を行うことが好ましい。造粒顆粒の水分量は、給気温度や乾燥時間により調整できる。
造粒した後に乾燥を行う場合は、例えば攪拌造粒により（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを造粒した後、造粒物を乾燥することが好ましい。造粒物の乾燥には、流動層造粒機や調湿した恒温槽などを用いることができる。
【００２７】
造粒顆粒の水分量の調整方法としては、保存後の造粒顆粒の凝集をより抑制でき、造粒顆粒を配合した錠剤の強度がより高まる点で、方法（２）が好ましく、結合剤を噴霧させながら（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、必要に応じて任意成分とを流動層造粒して水分量を調整することがより好ましく、結合剤の噴霧を停止した後も熱風を供給して乾燥を行うことがさらに好ましい。例えば、水分量が５〜１１質量％である造粒顆粒を製造する場合、結合剤の噴霧を停止した後に給気温度７０℃、給気風量２〜３ｍ３／ｍｉｎの条件にて熱風を１０〜４５分程度供給しながら乾燥することが好ましい。
【００２８】
＜作用効果＞
本発明の造粒顆粒は、上述した（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含み、かつ水分量が５〜１５質量％である。よって、本発明の造粒顆粒を用いれば、打錠機への付着障害が抑制され、強度が高い錠剤を得ることができる。
また、上述した造粒顆粒の製造方法によれば、打錠機への付着障害が抑制され、強度が高い錠剤を得ることができる造粒顆粒を簡便に製造できる。
【００２９】
本発明の造粒顆粒は、医薬品の保存試験においても凝集しにくいことから、服用性に優れた顆粒剤として用いることができる。
また、本発明の造粒顆粒は、打錠機への付着障害が抑制されることから、ロキソプロフェンナトリウムを高濃度に含有する錠剤や積層錠を製造する場合、小型の錠剤を製造する場合などに特に好適である。
【００３０】
［錠剤］
本発明の錠剤は薬物層を備える。錠剤は、薬物層のみで構成された単層構造（単層錠）であってもよいし、薬物層と薬物層以外の層（任意層）とで構成された積層構造（積層錠）であってもよい。
薬物層は、上述した本発明の造粒顆粒を含む。
【００３１】
＜錠剤の形態＞
錠剤の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は６〜１３ｍｍφが好ましく、７〜１０ｍｍφがより好ましく、７〜９ｍｍφがさらに好ましい。
１錠あたりの錠剤質量は、１５０〜５５０ｍｇが好ましい。
錠剤の形状としては、丸みを帯びたＲ錠または２段階Ｒ錠が好ましく、キャップ部分の高さは服用性の観点から１．０〜２．０ｍｍが好ましい。キャップ部の高さが上記範囲内であれば、錠剤の崩壊性がより向上し、錠剤強度もより高まる。
【００３２】
薬物層における本発明の造粒顆粒の含有量は、造粒顆粒中の（Ａ）成分の含有量が薬物層の総質量１００質量％、２０質量％以上となる量が好ましく、より好ましくは２５〜６０質量％であり、さらに好ましくは３０〜５５質量％である。（Ａ）成分の含有量が、２０質量％以上であれば錠剤を小型化できたり、一回当たりの服用錠剤数を減らしたりでき、６０質量％以下であれば造粒の際に顆粒の粒子径を制御しやすくなるといったメリットがある。
なお、（Ａ）成分の質量は、純分換算量（無水物換算量）とする。
【００３３】
また、薬物層における本発明の造粒顆粒の含有量は、薬物層の総質量１００質量％、４０質量％以上が好ましい。造粒顆粒の含有量が４０質量％以上であれば錠剤を小型化できたり、一回当たりの服用錠剤数を減らしたりできる。
【００３４】
＜錠剤の物性＞
薬物層の水分量は、薬物層１００質量％中、２〜１５質量％が好ましく、３〜１５質量％がより好ましく、５〜１５質量％がさらに好ましく、５〜１３質量％がさらに好ましく、６〜１３質量％が特に好ましく、７〜１１質量％が最も好ましい。薬物層の水分量が２質量％以上であれば、錠剤の強度がより高まる。また、錠剤の崩壊性も向上する。また、打錠適性の観点から水分量は１５質量％以下が好ましい。
錠剤が単層錠の場合、薬物層の水分量が錠剤の水分量となる。すなわち、錠剤の水分量は、錠剤１００質量％中、２〜１５質量％が好ましく、３〜１５質量％がより好ましく、５〜１５質量％がさらに好ましく、５〜１３質量％がさらに好ましく、６〜１３質量％が特に好ましく、７〜１１質量％が最も好ましい。
一方、錠剤が積層錠の場合、薬物層の水分量は２〜１５質量％が好ましい。任意層の水分量は特に制限されないが、錠剤全体としての水分量が３〜１４質量％となることが好ましい。
【００３５】
薬物層の水分量は、以下のようにして求められる。
錠剤が単層錠の場合は、まず、錠剤を乳鉢で粗粉砕する。次いで、粉砕した錠剤を電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から錠剤の水分量を算出し、これを薬物層の水分量とする。
一方、錠剤が積層錠の場合、例えば、薬物層に任意層が含まれないように、薬物層と任意層との界面で積層錠を切断し、薬物層のみを乳鉢で粗粉砕した後に、電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から水分量を算出し、これを薬物層の水分量とする。また、積層錠の全体の水分量は、単層錠の場合と同様にして測定すればよい。
【００３６】
＜任意成分＞
錠剤は、本発明の造粒顆粒以外の成分（錠剤用の任意成分）を含有していてもよい。
錠剤用の任意成分は、錠剤が単層錠の場合は薬物層に含まれ、錠剤が積層錠の場合は薬物層に含まれていてもよいし、任意層に含まれていてもよいし、薬物層と任意層の両方に含まれていてもよい。
【００３７】
錠剤用の任意成分としては、生理活性成分、添加剤などが挙げられる。
生理活性成分としては、顆粒用の任意成分の説明において先に例示した生理活性成分が挙げられる。
特に、生理活性成分の中でも制酸剤は、（Ａ）成分との配合安定性の観点から造粒顆粒に含有させるのではなく、造粒顆粒と併用することが好ましく（すなわち、制酸剤は顆粒用の任意成分としてではなく、錠剤用の任意成分として用いることが好ましく）、任意層に配合することがより好ましい。
すなわち、錠剤が、錠剤用の任意成分として制酸剤を含む場合、錠剤は積層錠であることが好ましく、本発明の造粒顆粒を含む薬物層と、制酸剤を含む任意層とを備えた積層錠がより好ましい。
【００３８】
制酸剤としては、錠剤強度がより向上することから、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲルがより好ましい。
制酸剤の含有量は、１錠あたり５０〜２００ｍｇが好ましい。また、制酸剤の含有量は、錠剤の総質量１００質量％中、２０〜６０質量％が好ましい。
【００３９】
添加剤としては結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味料、着色料などが挙げられる。
結合剤としては、デンプン、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖水和物、乳糖造粒物、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等などが挙げられる。
崩壊剤としては低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンなどが挙げられる。
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（例えば、ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）などが挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなどが挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、氷酢酸、リン酸およびそれらの塩などが挙げられる。
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、青色一号、黄色５号アルミニウムレーキ、カラメル、酸化チタン、タルク等などが挙げられるが、これらに限定されることはなく、昭和四十一年八月三十一日厚生省令第三十号である医薬品等に使用することができるタール色素を定める省令に記載された色素であればよい。
【００４０】
生理活性成分や添加剤の含有量は、本発明の効果および保存安定性を損なわない範囲内であれば特に制限されない。ただし、上述したように、酸味料は（Ａ）成分と組み合わせて用いると（Ａ）成分の効果を低下させることがある。そのため、錠剤は酸味料を実質的に含まないことが好ましい。ここで、「実質的に含まない」とは、錠剤１００質量％中、０．１質量％未満のことをいう。
【００４１】
＜製造方法＞
本発明の錠剤は、本発明の造粒顆粒を打錠して薬物層を形成することで得られる。
錠剤の製造方法としては、造粒顆粒の水分量が５〜１５質量％となるように、上述した（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを湿式造粒して造粒顆粒を製造する工程（造粒顆粒製造工程）と、得られた造粒顆粒を打錠して薬物層を形成する工程（打錠工程）とを含むものが挙げられる。
【００４２】
造粒顆粒が顆粒用の任意成分を含む場合は、造粒顆粒製造工程において（Ａ）成分および（Ｂ）成分と共に顆粒用の任意成分を湿式造粒する。
錠剤が錠剤用の任意成分を含む場合、錠剤が単層錠であれば造粒顆粒と錠剤用の任意成分とを混合し、得られた混合物を打錠して薬物層を形成する。錠剤が積層錠であれば造粒顆粒、または造粒顆粒と錠剤用の任意成分との混合物を打錠して薬物層を形成し、錠剤用の任意成分を打錠して任意層を形成する。上述したように、制酸剤は（Ａ）成分との配合安定性が悪い傾向にあるため、本発明の造粒顆粒と同一層（薬物層）に含まれていないことが好ましい。よって、制酸剤は任意層を構成する粉体として用いることが好ましい。
【００４３】
（打錠工程）
打錠方法としては特に制限されず、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いた方法などが挙げられる。
打錠の際に用いる打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製：リブラ３Ｌ）等が挙げられる。
打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。
【００４４】
なお、錠剤が積層錠である場合、薬物層を構成する粉体は、臼に最初に充填されてもよく、任意層を構成する粉体よりも後に充填されてもよい。
積層数やその際の層間予備圧縮の有無は特に制限はないが、より境界面積が小さくなる層間予備圧縮が好ましい。
【００４５】
（その他の工程）
得られた錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。
コーティング剤としては、錠剤の崩壊性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、水溶性高分子化合物、可塑剤が適している。
水溶性高分子化合物としては、例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖など）、乳糖水和物、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）などが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）および医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これら水溶性高分子化合物や可塑剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
コーティング剤の被覆量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。
【００４６】
＜作用効果＞
本発明の錠剤は、上述した本発明の造粒顆粒を含む薬物層を備えるので、ロキソプロフェンナトリウムを高濃度に含有する錠剤や、積層錠を製造する場合であっても、打錠機への付着障害が抑制され、強度も高い。本発明の錠剤は強度が高いので、打錠機からの排出時、包装時、輸送時などに錠剤が欠けたり割れたりするのを抑制できる。
また、上述した錠剤の製造方法によれば、打錠機への付着障害を抑制できる。加えて、高い強度の錠剤を簡便に製造できる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
各実施例および比較例で使用した原料、測定・評価方法は、以下の通りである。
なお、実施例１１、３５は参考例である。
【００４８】
［使用原料］
・ロキソプロフェンナトリウム水和物（ロキソプロフェンＮａ水和物）：大和薬品工業株式会社製
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ＨＰＣ）：信越化学工業株式会社製、製品名：ＬＨ−３１
・乳糖水和物：ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ株式会社製
・結晶セルロース：旭化成ケミカルズ株式会社製、製品名：ＰＨ−３０２
・カルメロース：ニチリン化学工業株式会社製
・クロスカルメロースナトリウム（クロスカルメロースＮａ）：旭化成ケミカルズ株式会社製
・マンニトール：ロケットジャパン株式会社製
・α化デンプン：旭化成ケミカルズ株式会社製
・イソマルト：ＢＥＮＥＯ  Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社製
・ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）：日本合成化学工業株式会社製
・ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：日本曹達株式会社製
・三二酸化鉄：癸巳化成株式会社製
・ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸Ｍｇ）：太平化学産業株式会社製
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業株式会社製
・合成ヒドロタルサイト：協和化学工業株式会社製
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（メタケイ酸アルミン酸Ｍｇ）：富士化学工業株式会社製
・乳糖造粒物：フロイント産業株式会社製
【００４９】
［測定・評価方法］
＜水分量の測定＞
造粒顆粒の水分量（質量％）は、以下のようにして求めた。
造粒顆粒を２ｇ採取し、電子水分計（株式会社島津製作所製、「ＭＯＩＳＴＵＲＥ  ＢＡＬＡＮＣＥ  ＭＯＣ−１２０Ｈ」）にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出した。具体的には、加熱前の質量をａ、加熱後の質量をｂとし、下記式より求めた。
水分量（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
【００５０】
＜凝集性の評価＞
予め目開き２５０μｍの篩を通過し、目開き７５μｍの篩に残留した造粒顆粒を２ｇ採取し、シャーレに入れて、温度４０℃、湿度７５％ＲＨの恒温槽で１日間保存した。
保存後の造粒顆粒について、目開き２５０μｍの篩（いずれも内径は７５ｍｍ）を用いて、篩い分け法（一般試験法）にて試験を行い、各篩上に残った残留分の質量を測定することで通過分の質量を求め、通過分の初期質量に対する割合（質量％）を計算し、下記評価基準にて評価した。通過分の割合が高いほど凝集が抑制されたことを意味する。３点以上を合格とした。
５点：目開き２５０μｍの篩を通過した分が９０％以上である。
４点：目開き２５０μｍの篩を通過した分が７０％以上、９０％未満である。
３点：目開き２５０μｍの篩を通過した分が５０％以上、７０％未満である。
２点：目開き２５０μｍの篩を通過した分が３０％以上、５０％未満である。
１点：目開き２５０μｍの篩を通過した分が３０％未満である。
【００５１】
＜付着障害の評価＞
各実施例および比較例において打錠した際の杵付着を目視にて確認し、下記評価基準にて付着障害を評価した。３点以上を合格とした。
６点：２時間連続打錠しても、杵付着を生じない
５点：１時間３０分以上２時間未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
４点：１時間以上１時間３０分未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
３点：３０分以上１時間未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
２点：２０分以上３０分未満の打錠で、杵付着を生じる。
１点：２０分未満の打錠で、杵付着を生じる。
【００５２】
＜硬度の測定＞
錠剤５錠について、硬度計（ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ社製、「Ｔｙｐｅ  ＰＴＢ３０１型」）を用いて硬度を測定した。錠剤５錠の硬度のうち、最高と最低を除いた３錠の硬度の平均値を求め、これを錠剤の硬度とした。硬度が高いほど錠剤の強度が高いことを意味し、打錠機からの排出時、包装時、輸送時の振動により錠剤が欠けたり割れたりしにくい。
【００５３】
［実施例１］
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの濃度が６質量％となるように水に溶解させ、結合液を調製した。
（Ａ）成分としてロキソプロフェンナトリウム水和物と、（Ｂ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表１に示す割合で、合計で２ｋｇ計量した。なお、表中のロキソプロフェンナトリウムの量（質量部）は、無水物換算量である。ロキソプロフェンナトリウム水和物の水分量は約１２質量％であることから、例えばロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部中には、約８．１質量部の水が含まれていることになる。よって、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部は、無水物換算量で示した場合、ロキソプロフェンナトリウム６０質量部に相当する。
流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、「ＦＬＯ−２型」）に、ロキソプロフェンナトリウム水和物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを合計で２ｋｇ投入し、給気温度７０℃、給気風量２〜４ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を供給して、ロキソプロフェンナトリウム水和物および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動させた。これらに、先に調製した結合液を液速３０〜５０ｇ／ｍｉｎの条件で噴霧しながら造粒した。結合液の噴霧量は表１に示す割合、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム６０質量部（無水物換算量）と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースの割合が３質量部となる量とした。
結合液の噴霧終了後、引き続き、給気温度７０℃、給気風量２〜４ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を２５分供給して乾燥を行い、造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２００μｍであり、水分量を測定したところ、造粒顆粒１００質量％中、８．９質量％であった。これは、ロキソプロフェンナトリウム６０質量部（無水物換算量）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３質量部に対して、９．１質量部の水が含まれていることを意味する。結果を表１に示す。
また、得られた造粒顆粒について凝集性を評価した。結果を表１に示す。
【００５４】
［実施例２〜１２、１４〜１８、比較例１、３〜５］
（Ｂ）成分および結合剤として表１〜３に示す種類のものを用い、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との割合を表１〜３に示すように変更した以外は、実施例１と同様にして造粒した。なお、比較例３では、（Ｂ）成分の代替品（（Ｂ’）成分）としてイソマルトを用いた。
結合液の噴霧終了後、引き続き空気を供給して乾燥を行い、造粒顆粒を得た。供給温度および供給風量は造粒時と同じであり、乾燥時間を５〜４５分に設定することで、造粒顆粒の水分量を調整した。例えば、実施例１４の場合、乾燥時間は４５分であり、実施例１８の場合、乾燥時間は１５分であり、比較例１の場合、乾燥時間は５分である。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は、いずれも２００μｍであった。また、各造粒顆粒の水分量を測定し、凝集性を評価した。これらの結果を表１〜３に示す。
【００５５】
［実施例１３］
ヒドロキシプロピルセルロースの濃度が６質量％となるように水に溶解させ、結合液を調製した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表２に示す割合で、合計で０．５ｋｇ計量した。
攪拌造粒機（株式会社アーステクニカ製、「ハイスピードミキサー２型」）に、ロキソプロフェンナトリウム水和物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを合計で０．５ｋｇ投入し、チョッパー回転数１０００ｒｐｍ、アジテーター回転数２００ｒｐｍの条件で攪拌しながら、先に調製した結合液を液速１０〜２０ｇ／ｍｉｎの条件で噴霧し、造粒した。結合液の噴霧量は表２に示す割合、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム６０質量部（無水物換算量）と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースの割合が３質量部となる量とした。
造粒後、流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、「ＦＬＯ−２型」）に移し、給気温度７０℃、給気風量２〜４ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を供給して、乾燥を行い、造粒顆粒を得た。乾燥時間を５〜４５分に設定することで、造粒顆粒の水分量を調整した。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２００μｍであった。また、造粒顆粒の水分量を測定し、凝集性を評価した。これらの結果を表２に示す。
【００５６】
［比較例２］
表３に示す割合（質量部）になるように各成分を合計で２ｋｇ計量し、造粒は行わず、水を９．１質量部加え、混合機（寿工業株式会社製、「ボーレコンテナミキサーＬＣ２０」）を用い、回転数２０ｒｐｍの条件で１０分間混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体の平均粒子径は１５０μｍであった。また、混合粉体の水分量を測定し、凝集性を評価した。これらの結果を表３に示す。
【００５７】
【表１】
0006552088.tif 000002
【００５８】
【表２】
0006552088.tif 000003
【００５９】
【表３】
0006552088.tif 000004
【００６０】
表１、２から明らかなように、実施例１〜１８で得られた造粒顆粒は、凝集が抑制されていた。
一方、表３から明らかなように、水分量が１５．５質量％である比較例１の造粒顆粒は、凝集しやすかった。
造粒しなかった比較例２の混合粉体は、凝集しやすかった。
（Ｂ）成分の代替品（（Ｂ’）成分）を用いた比較例３の造粒顆粒は、凝集しやすかった。
（Ｂ）成分を用いなかった比較例４の造粒顆粒は、凝集しやすかった。
水分量が１．５質量％である比較例５の造粒顆粒は、凝集が抑制されていた。
【００６１】
［実施例１９］
実施例１で得られた造粒顆粒１０２．１ｍｇと、錠剤用の任意成分として結晶セルロース２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇとを混合し、混合物を以下の条件にて打錠し、薬物層からなる錠剤（単層錠）を得た。
得られた錠剤について、付着障害を評価し、硬度を測定した。これらの結果を表４に示す。
【００６２】
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ３Ｌ」）
・盤回転速度：３０ｒｐｍ
・臼杵：直径９．０ｍｍ（２段Ｒ）×１２本立て、刻印無し
・本圧縮圧力：６ｋＮ（約６０ＭＰａ、約６００ｋｇｆ／ｃｍ２）
【００６３】
［実施例２０〜４３、比較例６〜９］
表４〜８に示す種類および量の造粒顆粒と錠剤用の任意成分を用いた以外は、実施例１９と同様にして錠剤を製造し、付着障害を評価し、硬度を測定した。これらの結果を表４〜８に示す。
【００６４】
【表４】
0006552088.tif 000005
【００６５】
【表５】
0006552088.tif 000006
【００６６】
【表６】
0006552088.tif 000007
【００６７】
【表７】
0006552088.tif 000008
【００６８】
【表８】
0006552088.tif 000009
【００６９】
表４〜７から明らかなように、実施例１〜１８で得られた造粒顆粒は、打錠機への付着障害を抑制できた。また、実施例１〜１８で得られた造粒顆粒からは、強度の高い錠剤を得ることができた（実施例１９〜４３）。
一方、表８から明らかなように、比較例６の場合、比較例１で得られた造粒顆粒を用いて打錠したところ杵付着が生じ、また錠剤内部の結合力が弱いため、錠剤を製造することができなかった。
比較例２で得られた造粒顆粒を用いた比較例７の場合、杵付着が生じ、また錠剤内部の結合力が弱いため、錠剤を製造することができなかった。
比較例３で得られた造粒顆粒を用いた比較例８の場合、錠剤の硬度が低かった。
比較例４で得られた造粒顆粒を用いた比較例９の場合、錠剤の硬度が低かった。
【００７０】
［実施例４４］
実施例１で得られた造粒顆粒１０２．１ｍｇと、錠剤用の任意成分として乳糖水和物２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２２１ｍｇとを混合し、混合物（薬物層を構成する粉体）を得た。
別途、錠剤用の任意成分として乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｍｇ、乳糖造粒物２０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．４ｍｇを混合し、混合物（任意層を構成する粉体）を得た。
薬物層を構成する粉体を第１層、任意層を構成する粉体を第２層となるように臼に充填し、以下の条件にて打錠し、薬物層および任意層からなる錠剤（積層錠）を得た。
得られた錠剤について、付着障害を評価し、硬度を測定した。これらの結果を表９に示す。
【００７１】
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ３Ｌ」）
・盤回転速度：３０ｒｐｍ
・臼杵：直径９．０ｍｍ（２段Ｒ）×１２本立て、刻印無し
・層間予備圧縮圧力（層間予圧）：１ｋＮ（約１０ＭＰａ、約１００ｋｇｆ／ｃｍ２）
・積層後予圧：１ｋＮ（約１０ＭＰａ、約１００ｋｇｆ／ｃｍ２）
・本圧縮圧力：６ｋＮ（約６０ＭＰａ、約６００ｋｇｆ／ｃｍ２）
【００７２】
［実施例４５〜４９、比較例１０］
薬物層および任意層を構成する粉体の配合組成を、それぞれ表９に示すように変更した以外は、実施例４４と同様にして錠剤を製造し、付着障害を評価し、硬度を測定した。これらの結果を表９に示す。
【００７３】
［実施例５０］
薬物層および任意層を構成する粉体の配合組成を、それぞれ表９に示すように変更し、以下に示す打錠条件にて打錠した以外は、実施例４４と同様にして錠剤を製造し、付着障害を評価し、硬度を測定した。これらの結果を表９に示す。
＜打錠条件＞
・打錠機：ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ３Ｌ」）
・盤回転速度：３０ｒｐｍ
・臼杵：直径９．０ｍｍ（２段Ｒ）×１２本立て、刻印無し
・積層後予圧：１ｋＮ（約１０ＭＰａ、約１００ｋｇｆ／ｃｍ２）
・本圧縮圧力：６ｋＮ（約６０ＭＰａ、約６００ｋｇｆ／ｃｍ２）
【００７４】
【表９】
0006552088.tif 000010
【００７５】
表９から明らかなように、実施例１で得られた造粒顆粒は、積層錠を製造する場合であっても、打錠機への付着障害を抑制できた。また、実施例１で得られた造粒顆粒からは、強度の高い錠剤を得ることができた（実施例４４〜５０）。
一方、比較例１０の場合、比較例５で得られた造粒顆粒を用いて打錠したところ薬物層と任意層の間で層間剥離が生じた。そのため、錠剤硬度は測定できなかった。
【００７６】
［実施例５１］
実施例１で得られた造粒顆粒を、ロキソプロフェンナトリウム水和物の量が無水物換算で６０ｍｇとなるように薬包紙に取り、アルミスティック（最外：ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）１２μｍ／ポリエチレン（ＰＥ）１５μｍ／アルミニウム（ＡＬ）７μｍ／ポリエチレン（ＰＥ）４０μｍ／最内：ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）７ｇ／ｍ２）に充填し、開口部をヒートシールして気密とした。
造粒顆粒のアルミスティックへの充填性を評価したところ、薬包紙を傾けただけで全量充填可能であった。
また、アルミスティックに充填した造粒顆粒を薬包紙に空けた後、アルミスティック内を目視にて確認したところ、アルミスティック中に造粒顆粒は残っていなかった。