(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。
【化１】
0006517925.tif 000225
［式中、
Ｒ１は、下記式の基：
【化２】
0006517925.tif 000226
であり、
＊は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタ重水素エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、１，４−ジオキサニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ジヒドロオキサゾリル、フェニル、ピリジルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシは、１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環は、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびジヒドロオキサゾリルは、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルオキシは、フッ素およびメチルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、下記式の基：
【化３】
0006517925.tif 000227
であり、
＃は窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９は水素、塩素、フッ素またはメトキシであり、
Ｒ１０は水素またはフッ素であり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。］
【請求項２】
Ｒ１が下記式の基：
【化４】
0006517925.tif 000228
であり、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７が、フッ素、シアノ、ジフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ２が、塩素、シアノ、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、
メチルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルおよびシクロヘキシルが、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が下記式の基：
【化５】
0006517925.tif 000229
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が水素またはフッ素であり、
Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。
【請求項３】
Ｒ１が下記式の基：
【化６】
0006517925.tif 000230
であり、
＊がオキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７がシアノであり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ２が塩素またはメトキシであり、
Ｒ３がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が下記式の基：
【化７】
0006517925.tif 000231
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０がフッ素であり、
Ｒ１１が水素またはメチルである、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれかの製造方法であって、
［Ａ］下記式の化合物：
【化８】
0006517925.tif 000232
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に示す定義を有する。）を、第１段階で、下記式の化合物：
【化９】
0006517925.tif 000233
（式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１に示す定義を有する。）と、脱水剤の存在下に反応させ、
適宜に、第２段階で、酸性もしくは塩基性エステル加水分解によって式（Ｉ）の化合物に変換する、
または
［Ｂ］下記式の化合物：
【化１０】
0006517925.tif 000234
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に示す定義を有し、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。）を、下記式の化合物：
【化１１】
0006517925.tif 000235
（式中、
Ｒ１は請求項１に示す定義を有し、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−ＢＦ３−Ｋ＋である。）と、スズキカップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る方法。
【請求項５】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
疾患の治療および／または予防のための医薬品を製造するための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
血栓または血栓塞栓障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
眼科障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
クローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫または炎症性障害の治療および／または予防のための医薬製造のための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
血栓障害もしくは血栓塞栓障害の治療および／または予防のための請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
眼科障害の治療および／または予防のための請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
クローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫または炎症性障害の治療および／または予防のための請求項１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたオキソピリジン誘導体およびその製造方法、さらには疾患、特には心血管障害、好ましくは血栓障害もしくは血栓塞栓障害、および浮腫、さらには眼科障害の治療および／または予防のための医薬品製造におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁における欠陥を迅速かつ信頼性高く「塞ぐ」上で役立つ生物の保護機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することができる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質の複合反応の酵素的カスケードが誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスに関与しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をその活性化形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性のフィブリノゲンが不溶性のフィブリンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、内在系と外因系とが区別されており、これらは最終的な結合反応経路に終わる。ここで、Ｘａ因子とＩＩａ因子（トロンビン）とが重要な役割を果たす。Ｘａ因子は、ＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）およびＸ因子の変換によるテンナーゼ複合体（内因性経路）の両方を介して形成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンを開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介して、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。
【０００３】
さらに最近では、凝血カスケードの二つの別個の領域（外因性経路および内因性経路）の従来の理論が、新たな知見により変わった。これらのモデルでは、活性化されたＶＩＩａ因子の組織因子（ＴＦ）への結合によって凝固が開始する。生じた複合体がＸ因子を活性化し、それによって次に、トロンビンが生成し、その後フィブリンの産生と止血の損傷封着最終産生物としての血小板活性化（ＰＡＲ−１を介して）に至る。その後の増幅／伝播期と比較して、この最初の期でのトロンビン産生速度は低く、ＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸ複合体の阻害剤としてのＴＦＰＩの発生の結果として、時間が限られている。
【０００４】
凝固の開始から増幅および伝播への移行の中心成分はＸＩａ因子である。正のフィードバック・ループにおいて、トロンビンは、Ｖ因子およびＶＩＩＩ因子に加えて、ＸＩ因子も活性化してＸＩａ因子とし、それによってＩＸ因子はＩＸａ因子に変換され、そしてこのようにして生じたＩＸａ因子／ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、Ｘが活性化され、従って次にトロンビン形成が非常に刺激されて、
強い血栓成長が生じ、血栓が安定する。
【０００５】
さらに、組織因子を介した刺激に加えて、凝固系は、特には外来細胞（例えば細菌）の表面構造だけでなく人工血管、ステントおよび体外循環などの人工的表面などの負に帯電した表面で活性化され得ることが注目されるようになっている。その表面では、最初に、ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が活性化されてＸＩＩａ因子となり、それが次に、細胞表面に結合したＸＩ因子を活性化してＸＩａ因子とする。これによって、上記のような凝固カスケードがさらに活性化される。さらに、ＸＩＩａ因子は、結合した血漿プロカリクレインも活性化して、血漿カリクレイン（ＰＫ）とし、それは増強ループで、最初に、さらなるＸＩＩ因子活性化を生じ、全体的に凝固カスケード開始の増幅が生じる。さらに、ＰＫは、重要なブラジキニン放出プロテーアゼであり、それによって特に、内皮透過性が高くなる。報告されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、その活性化がレニン−アンギオテンシン系および線維素溶解の調節プロセスに影響し得る。従って、ＰＫの活性化は、凝固プロセスと炎症プロセスの間の重要な連結作用である。
【０００６】
凝固系の無制御の活性化または活性化プロセスの阻害欠陥によって、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。さらに、全身凝固性亢進により、全身的な血栓形成が生じ、最終的に播種性血管内凝固の文脈での消費性凝固障害に至る可能性がある。血栓塞栓性合併症が、血液透析中などの体外循環系で、さらには人工血管もしくは人工心臓弁およびステントでも起こり得る。
【０００７】
多くの心血管障害および代謝障害の過程で、高脂血症、糖尿病もしくは喫煙などの全身性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、または血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まる。この望ましくない、そして過剰な凝固活性化によって、フィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓障害および血栓合併症が生じる可能性がある。その場合、炎症プロセスも関与している可能性がある。従って、血栓塞栓性疾患は現在もなお、最も先進の工業国での罹患および死亡の最大の原因の一つである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
先行技術から公知の抗凝血剤、すなわち血液凝固を阻害もしくは予防する物質は、各種の欠点を有する。従って、実際には、血栓／血栓塞栓障害の有効な治療方法または予防は、非常に難しく、不満足であることが認められる。
【０００９】
血栓塞栓障害の治療法および予防では、最初にヘパリンを使用し、非経口投与または皮下投与される。より好ましい薬物動態特性が得られることから、今日では低分子量ヘパリンが好まれるケースが増えている。しかしながら、ヘパリン療法で遭遇する下記の公知の欠点は、このようにいずれにしても回避することができない。従って、ヘパリンは経口的には効果がなく、比較的短い半減期しかもたない。さらに、出血リスクが高く、特に脳出血および消化管での出血が起こり得るものであり、血小板減少症、薬物性脱毛症または骨粗鬆症が生じ得る。低分子量ヘパリンにより、ヘパリン誘発血小板減少症の発症に至る確率が低下する。しかしながら、それも、皮下でしか投与できない。これは、長い半減期を有する合成の選択的Ｘａ因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【００１０】
第２の種類の抗凝血剤は、ビタミンＫ拮抗薬である。それには例えば、１，３−インダンジオン類、特には肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝固因子の各種産生物の合成を非選択的に阻害するワーファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物などがある。作用機序のため、作用開始はごく非常に遅い（作用開始までの待ち時間３６から４８時間）。その化合物は経口投与することができる。しかしながら、出血のリスクが高く、治療係数が狭いために、複雑な個々の調節および患者のモニタリングが必要である。さらに、消化管の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が報告されている。
【００１１】
経口抗凝血剤のより最近のアプローチは、臨床評価の各種相または臨床使用でのものであり、各種試験でそれらの有効性を明らかにしている。しかしながら、これらの医薬を使用することで、特に素因のある患者で出血合併症を生じることもあり得る。従って、抗血栓薬の場合、治療ウィンドウが非常に重要である。凝血阻害の治療活性用量と出血を起こし得る用量との間の距離は、できるだけ大きくして、最小のリスクプロファイルで最大の治療活性が達成されるようにすべきである。
【００１２】
例えばＸＩａ因子阻害薬などの抗体による各種イン・ビトロおよびイン・ビボモデルだけでなく、ＸＩａ因子ノックアウトモデルでも、出血時間の延長や出血量の拡大が小さいか全くなく抗血栓効果が確認された。臨床試験では、高いＸＩａ因子濃度は、事象の割合上昇に関連していた。対照的に、ＸＩ因子欠乏症（Ｃ型血友病）は自然出血を生じさせず、外科手術および外傷時にのみ認められたが、ある種の血栓塞栓事象に関して保護を示した。
【００１３】
さらに血漿カリクレイン（ＰＫ）は、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫および遺伝性血管浮腫もしくは慢性炎症性腸障害での場合のような血管透過性上昇または慢性炎症障害を伴う他の障害に関連している。糖尿病性網膜症は、主として、微小血管欠乏によって引き起こされ、それによって血管の基底膜肥厚および血管周皮細胞の喪失があり、それに続いて血管閉塞と網膜虚血があり、そうして引き起こされた網膜低酸素症のために、血管透過性上昇が生じ、それに続いて黄斑浮腫が形成され、存在する全てのプロセスの故に患者は失明する。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）では、生理的カリクレイン阻害剤であるＣ１−エステラーゼ阻害剤の生成低下によって、血漿カリクレイン活性化が制御されなくなり、従って劇症性浮腫形成および重度の疼痛を伴う炎症が生じる。実験動物モデルから、血漿カリクレインの阻害によって、血管透過性上昇が阻害され、従って、黄斑浮腫および／または糖尿病性網膜症の形成が防止され得るか、ＨＡＥの急性症状を改善し得ることが示されている。経口血漿カリクレイン阻害剤も、ＨＡＥの予防に使用可能であると考えられる。
【００１４】
血漿カリクレインによって生じるキニン類は特に、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行を引き起こす作用を有する。ブラジキニン受容体の活性化によるそれらの炎症誘発効果が、その疾患の進行を誘発し、強化する。クローン病患者についての研究で、腸管上皮におけるカリクレイン濃度と腸炎症の度合いの間に相関があることが示されている。カリクレイン−キニン系の活性化が、同様に実験動物試験で認められている。従って、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および／または治療にも使用可能であると考えられる。
【００１５】
さらに、多くの障害において、抗血栓原理と抗炎症原理との組み合わせも、凝血および炎症の相互促進を防止する上で特に興味深いものであると考えられる。
【００１６】
従って本発明の目的は、ヒトおよび動物での心血管障害、特に血栓もしくは血栓塞栓障害、および／または浮腫性障害、および／または眼科障害、特に糖尿病性網膜症および／または黄斑浮腫の治療のための新規な化合物であって、広い治療幅を有する化合物を提供することにある。
【００１７】
ＷＯ２００６／０３００３２には特に、ｍＧｌｕＲ２受容体のアロステリック調節因子としての置換されたピリジノンが記載されており、ＷＯ２００８／０７９７８７には、置換されたピリジン−２−オンおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用が記載されている。ＷＯ２０１４／１５４７９４、ＷＯ２０１４／１６０５９２、ＷＯ２０１５／０１１０８７およびＷＯ２０１５／０６３０９３には、置換されたピリジン−２−オンおよびそのＸＩａ因子阻害剤としての使用が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、下記式の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【化１】
0006517925.tif 000002
【００１９】
式中、
Ｒ１は、下記式の基：
【化２】
0006517925.tif 000003
【００２０】
であり、
＊は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタ重水素エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、１，４−ジオキサニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ジヒドロオキサゾリル、フェニル、ピリジルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシは、１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環は、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびジヒドロオキサゾリルは、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルオキシは、フッ素およびメチルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、下記式の基：
【化３】
0006517925.tif 000004
【００２１】
であり、
＃は窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９は水素、塩素、フッ素またはメトキシであり、
Ｒ１０は水素またはフッ素であり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）による化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、さらには式（Ｉ）によって包含され、実施例として後述される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式（Ｉ）によって包含され、後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
【００２３】
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または、適切な場合、コンホメーション異性体として存在することができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００２４】
本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。
【００２５】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有利となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００２６】
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【００２７】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【００２８】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
【００２９】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
【００３０】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それに関する限り、生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体中での滞留中に、本発明による化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解により）化合物を包含する。
【００３１】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
【００３２】
「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
【００３３】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
【００３４】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基は下記のように定義される。
【００３５】
アルキルは、１から５個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えば好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロパ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロパ−１−イルである。
【００３６】
アルコキシは、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えば好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３７】
シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基であり、シクロアルキルの例示的かつ好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００３８】
Ｒ３基の定義における４から６員のオキソ複素環は、１個の環原子が酸素原子である４から６個の環原子を有する飽和単環式基であり、例えば好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【００３９】
Ｒ３基の定義における４から６員のチオ複素環は、１個の環原子が硫黄原子である４から６個の環原子を有する飽和単環式基であり、例えば好ましくは、チエンタニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【００４０】
Ｒ１を表すことができる基の式において、＊によって印を付けた線の終点は各場合で、炭素原子やＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ１が結合している原子への結合の一部である。
【００４１】
Ｒ５を表すことができる基の式において、＃によって印を付けた線の終点は各場合で、炭素原子やＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ５が結合している原子への結合の一部である。
【００４２】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化４】
0006517925.tif 000005
【００４３】
であり、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ８が、水素、塩素またはフッ素であり、
Ｒ２が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタ重水素エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、１，４−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環が、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、下記式の基：
【化５】
0006517925.tif 000006
【００４４】
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が水素またはフッ素であり、
Ｒ１１が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【００４５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が下記式の基
【化６】
0006517925.tif 000007
【００４６】
であり、
＊がオキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７がフッ素、シアノ、ジフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ２が塩素、シアノ、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、
メチルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルおよびシクロヘキシルが、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から独立に選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、メチル置換基によって置換されていても良く、
エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が下記式の基
【化７】
0006517925.tif 000008
【００４７】
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が水素またはフッ素であり、
Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。
【００４８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が下記式の基
【化８】
0006517925.tif 000009
【００４９】
であり、
＊がオキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７がフッ素またはシアノであり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ２が塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ３がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が下記式の基
【化９】
0006517925.tif 000010
【００５０】
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０が水素またはフッ素であり、
Ｒ１１が水素またはメチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。
【００５１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が下記式の基
【化１０】
0006517925.tif 000011
【００５２】
であり、
＊がオキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７がシアノであり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ２が塩素またはメトキシであり、
Ｒ３がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が下記式の基
【化１１】
0006517925.tif 000012
【００５３】
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０がフッ素であり、
Ｒ１１が水素またはメチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。
【００５４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が下記式の基
【化１２】
0006517925.tif 000013
【００５５】
であり、
＊がオキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７がシアノであり、
Ｒ８が水素であるものもある。
【００５６】
好ましいものは、Ｒ２が塩素またはメトキシである式（Ｉ）の化合物でもある。
【００５７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ３がメチルまたはエチルであり、
メチルがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良いものでもある。
【００５８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ５が下記式の基
【化１３】
0006517925.tif 000014
【００５９】
であり、
＃が窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０がフッ素であり、
Ｒ１１が水素またはメチルであるものでもある。
【００６０】
好ましいものは、下記式（Ｉａ）の化合物でもある。
【化１４】
0006517925.tif 000015
【００６１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。
【００６２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］下記式の化合物：
【化１５】
0006517925.tif 000016
【００６３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示す定義を有する。）を、第１段階で、下記式の化合物：
【化１６】
0006517925.tif 000017
【００６４】
（式中、Ｒ４およびＲ５は上記に示す定義を有する。）と、脱水剤の存在下に反応させ、
適宜に、第２段階で、酸性もしくは塩基性エステル加水分解によって式（Ｉ）の化合物に変換する、
または
［Ｂ］下記式の化合物：
【化１７】
0006517925.tif 000018
【００６５】
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に示す定義を有し、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。］を、下記式の化合物：
【化１８】
0006517925.tif 000019
【００６６】
（式中、
Ｒ１は上記で定義の通りであり、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−ＢＦ３−Ｋ＋である。）と、スズキカップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る方法を提供する。
【００６７】
方法［Ａ］による第１段階の反応は、通常、不活性溶媒中、適宜に塩基存在下に、好ましくは標準圧下に０℃から室温の温度範囲内で行う。
【００６８】
この場合に好適な脱水試薬の例には、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜にペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）、フルオロホウ酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム（ＴＢＴＵ）またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、またはエチルヒドロキシイミノシアノアセテート（Ｏｘｙｍａ）、または（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、またはＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、またはこれらの混合物と塩基などがある。その縮合は好ましくは、ＨＡＴＵで、またはＴ３Ｐで行う。
【００６９】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。その縮合は好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを用いて行う。
【００７０】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
【００７２】
酸性エステル加水分解において、方法［Ａ］による第２段階の反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から６０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００７３】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。
【００７４】
酸は、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素／ジオキサンであり、好ましいものはトリフルオロ酢酸である。
【００７５】
塩基性エステル加水分解において、方法［Ａ］による第２段階の反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒還流の温度範囲で、標準圧下で行う。
【００７６】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。
【００７７】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムである。
【００７８】
方法［Ｂ］における反応は通常、不活性溶媒中、触媒の存在下に、適宜に追加の試薬の存在下に、適宜にマイクロ波装置において、好ましくは室温から１５０℃の温度範囲内で、標準圧から３バールで行う。
【００７９】
触媒は、例えば、スズキ反応条件に一般的なパラジウム触媒であり、好ましいものは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロライド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド・モノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２′−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］などの触媒であり、好ましいものはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド・モノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２′−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）］である。
【００８０】
追加の試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、それらは水溶液で存在していても良い。炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などの追加試薬が好ましい。
【００８１】
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボキシアミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはＮ−メチルピロリドンもしくはアセトニトリル、またはその溶媒とメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類および／または水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルである。
【００８２】
式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、
［Ｃ］下記式の化合物：
【化１９】
0006517925.tif 000020
【００８４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示す定義を有し、
Ｒ３０はｔｅｒｔ−ブチルである。）を酸と反応させることで、
または
［Ｄ］下記式の化合物
【化２０】
0006517925.tif 000021
【００８５】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示す定義を有し、
Ｒ３０はメチルまたはエチルである。）を塩基と反応させることで製造することができる。
【００８６】
式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の化合物が一緒に、式（ＶＩ）の化合物の群を形成している。
【００８７】
方法［Ｃ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から６０℃の温度範囲において、大気圧で行う。
【００８８】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。
【００８９】
酸は、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素／ジオキサンであり、好ましいものはトリフルオロ酢酸である。
【００９０】
方法［Ｄ］における反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒還流までの温度範囲内で、標準圧で行う。
【００９１】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。
【００９２】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムである。
【００９３】
式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、
［Ｅ］下記式の化合物：
【化２１】
0006517925.tif 000022
【００９４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に示す定義を有する。）を、下記式の化合物：
【化２２】
0006517925.tif 000023
【００９５】
（式中、
Ｒ３は上記に示す定義を有し、
Ｒ３０はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ２は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。）と反応させることで、
または
［Ｆ］下記式の化合物：
【化２３】
0006517925.tif 000024
【００９６】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は上記に示す定義を有し、
Ｒ３０はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ３は塩素、臭素またはヨウ素である。）を、スズキカップリング条件下で式（Ｖ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【００９７】
方法［Ｅ］による反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基存在下に、好ましくは室温から溶媒還流の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００９８】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物である。好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【００９９】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類、これら塩基の混合物または水素化ナトリウムおよび臭化リチウムの混合物であり、好ましいものは炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムである。
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１０１】
方法［Ｆ］における反応は、反応［Ｂ］について記載の方法に従って行われる。
【０１０２】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化２４】
0006517925.tif 000025
【０１０３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に示す定義を有する。）をピリジニウム塩もしくは臭化水素ピリジニウムと反応させることで製造することができる。
【０１０４】
その反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは８０℃から１２０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【０１０５】
不活性溶媒は、例えば、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【０１０６】
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化２５】
0006517925.tif 000026
【０１０７】
（式中、
Ｒ２は上記で定義の通りであり、
Ｘ４は塩素、臭素またはヨウ素である。）をスズキカップリング条件下に式（Ｖ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１０８】
その反応は、方法［Ｂ］について記載の方法に従って行う。
【０１０９】
式（ＸＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。
【０１１０】
式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化２６】
0006517925.tif 000027
【０１１１】
（式中、
Ｒ２は上記で定義の通りであり、
Ｘ３は塩素、臭素またはヨウ素である。）を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１１２】
その反応は、方法［Ｅ］について記載の方法に従って行われる。
【０１１３】
式（ＸＩＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。
【０１１４】
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化２７】
0006517925.tif 000028
【０１１５】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は上記に示す定義を有し、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。）を脱水試薬存在下に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１１６】
その反応は、方法［Ａ］について記載の方法に従って行われる。
【０１１７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は公知であるか、
［Ｇ］下記式の化合物：
【化２８】
0006517925.tif 000029
【０１１８】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は上記に示す意味を有し、
Ｒ３１はｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。）を酸と反応させることで、
または
［Ｈ］下記式の化合物：
【化２９】
0006517925.tif 000030
【０１１９】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は上記に示す定義を有し、
Ｒ３１はメチルまたはエチルであり、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。）を塩基と反応させることで製造することができる。
【０１２０】
式（ＸＩＶａ）および（ＸＩＶｂ）の化合物は一緒に、式（ＸＩＶ）の化合物の群を形成している。
【０１２１】
方法［Ｇ］による反応は、方法［Ｃ］について記載の方法に従って行う。
【０１２２】
方法［Ｈ］による反応は、方法［Ｄ］について記載の方法に従って行う。
【０１２３】
式（ＸＩＶ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化３０】
0006517925.tif 000031
【０１２４】
（式中、
Ｒ２は上記に示す意味を有し、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。）を下記式の化合物：
【化３１】
0006517925.tif 000032
【０１２５】
（式中、
Ｒ３は上記に示す意味を有し、
Ｒ３１はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ５は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。）と反応させることで製造することができる。
【０１２６】
その反応は、方法［Ｅ］について記載の方法に従って行う。
【０１２７】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１２８】
別途方法では、式（ＶＩ）の化合物は、下記式の化合物：
【化３２】
0006517925.tif 000033
【０１２９】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記に示す定義を有し、
Ｒ３０はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。）を下記式の化合物：
【化３３】
0006517925.tif 000034
【０１３０】
（式中、
Ｒ３は上記で定義の通りであり、
Ｘ６は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシである。）と反応させることで製造することができる。
【０１３１】
その反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、好ましくは−７８℃から室温の温度範囲で、大気圧下に行う。
【０１３２】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランである。
【０１３３】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、Ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【０１３４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から、上記の方法、例えば方法［Ｅ］によって合成することができる。
【０１３５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。
【０１３６】
別途方法では、式（ＩＩ）の化合物は、下記式の化合物：
【化３４】
0006517925.tif 000035
【０１３７】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記に示す定義を有する。）を下記式の化合物：
【化３５】
0006517925.tif 000036
【０１３８】
（式中、
Ｒ３は上記で定義の通りであり、
Ｘ７は塩素、臭素またはヨウ素である。）と反応させることで製造することができる。
【０１３９】
その反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、好ましくは−１０℃から９０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【０１４０】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランである。
【０１４１】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物であり、好ましくはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物である。
【０１４２】
式（ＸＩＸ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。
【０１４３】
別途方法では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、下記式の化合物：
【化３６】
0006517925.tif 000037
【０１４４】
（式中、
Ｒ２は上記に示す定義を有し、
Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素である。）を、下記式の化合物：
【化３７】
0006517925.tif 000038
【０１４５】
（式中、
Ｒ３は上記で定義の通りであり、
Ｘ８は塩素、臭素またはヨウ素である。）と反応させることで製造することができる。
【０１４６】
その反応は、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＸＩＸ）の化合物との反応について記載の方法に従って行う。
【０１４７】
式（ＸＸ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。
【０１４８】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。
【０１４９】
図式１：
【化３８】
0006517925.tif 000039
【０１５０】
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理活性スペクトルおよび良好な薬物動態特性を有する。それらは、セリンプロテアーゼＸＩａ因子（ＦＸＩａ）および／またはセリンプロテアーゼ血漿カリクレイン（ＰＫ）のタンパク質分解活性に影響する化合物である。本発明による化合物は、特に血管浸透性上昇が関与する、血小板のＰＡＲ−１活性化に必要なトロンビンの減少を介した血小板の凝集および炎症プロセスで非常に重要な役割を有するＦＸＩａおよび／またはＰＫが触媒する基質の酵素的開裂を阻害する。
【０１５１】
従ってそれらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬としての使用に好適である。
【０１５２】
本発明はさらに、障害、特には心血管障害、好ましくは血栓または血栓塞栓障害および／または血栓もしくは血栓塞栓合併症、および／または眼科障害、特には糖尿病性網膜症または黄斑浮腫、および／または炎症障害、特には過剰な血漿カリクレイン活性関連のもの、例えば遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）または慢性炎症性障害、特にはクローン病などの小腸の障害の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１５３】
ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）は、凝固の関連において重要な酵素であり、トロンビンおよびＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の両方により活性化され得ることから、凝固の二つの必須の過程に関与する。これは、凝固の開始から増幅および拡大への移行の中心的な要素である。正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、Ｖ因子およびＶＩＩＩ因子に加えて、ＸＩ因子もＸＩａ因子に活性化し、それによりＩＸ因子がＩＸａ因子に変換され、このように生成されるＩＸａ因子／ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、Ｘ因子が活性化され、従って次にトロンビン形成が強く刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
【０１５４】
さらに、ＸＩａ因子は内因性の凝固開始のための重要な成分である。組織因子（ＴＦ）を介した刺激に加えて、特にまた外来細胞（例えば細菌）の表面構造だけでなく、人工血管、ステントおよび体外循環などの人工的表面も含む負に帯電した表面上でも凝固系が活性化され得る。その表面上で、最初にＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が活性化されてＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩＡ）になり、これが次にＦＸＩを活性化し、細胞表面に接着させて、ＦＸＩａとなる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。
【０１５５】
対照的に、開始期でのトロンビン生成は、ＴＦ／ＶＩＩａ因子およびＸ因子活性化を介して影響を受けないままであり、最終的に血管損傷時の生理的反応であるトロンビン形成は影響を受けないままである。これは、ＦＸＩａ阻害剤の投与によって、ウサギおよび他の動物種でのように、出血時間延長がＦＸＩａノックアウトマウスにおいて認められなかった理由を説明し得るものと考えられる。本物質により引き起こされるこの低出血傾向は、ヒトで、特に出血リスクが高い患者での使用に非常に有利である。
【０１５６】
さらに、ＸＩＩａ因子はまた、血漿プロカリクレインを活性化して、とりわけ増強ループにおいてさらなるＸＩＩ因子活性化につながる内因性活性化に関連して血漿カリクレイン（ＰＫ）とし、全体として、表面上での凝固カスケードの開始の増幅が起こる。従って、本発明による化合物のＰＫ−阻害活性は、表面活性化を介した凝固を減らし、従って抗凝固効果を有する。均衡のとれた抗血栓効果を可能にするＸＩａ因子阻害活性およびＰＫ阻害活性の組み合わせは有利であると考えられる。
【０１５７】
従って、本発明による化合物は、血塊の形成から生じる得る障害または合併症の処置および／または予防に適している。
【０１５８】
本発明に関して、「血栓性または血栓塞栓障害」には、動脈血管系および静脈血管系の両方において発生し、本発明による化合物で処置可能な障害、特に、心臓の冠動脈における障害、例えば急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇を伴う（ＳＴＥＭＩ）およびＳＴ上昇を伴わない（非ＳＴＥＭＩ）心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント留置もしくは大動脈冠状動脈バイパスなどの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄だけでなく、末梢動脈性閉塞性障害に至るさらなる血管における血栓性または血栓塞栓障害、肺塞栓症、静脈性血栓塞栓症、静脈血栓、特に深部下肢静脈および腎臓静脈におけるもの、一過性虚血性発作、さらには血栓性卒中および血栓塞栓性卒中などもある。
【０１５９】
凝固系の刺激は各種の原因または関連障害によって起こり得る。外科的介入、身体固定、ベッドへの拘束、感染、炎症もしくは癌または癌治療に関連して、とりわけ凝固系が非常に活性化される可能性があり、血栓性合併症、特に静脈性血栓症があり得る。従って、本発明による化合物は、癌を患う患者における外科的介入に関連した血栓症の予防に適している。従って、本発明による化合物はまた、例えば記載の刺激状態において凝固系が活性化されている患者における血栓症の予防にも適している。
【０１６０】
従って、本発明による化合物はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。
【０１６１】
さらに、本発明の化合物は、特に敗血症に関連して、さらには外科的介入、腫瘍障害、火傷その他の外傷によって起こり得て、微小血栓症による重度の臓器損傷に至り得る播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）の治療および予防に好適である。
【０１６２】
血栓塞栓合併症はまた、微小血管性溶血性貧血で起こり、体外循環、例えば血液透析、ＥＣＭＯ（「体外膜酸素化」）、ＬＶＡＤ（「左心室補助装置」）および類似の方法、ＡＶ瘻孔、血管および心臓弁補綴などの体外循環の文脈で異物表面と接触する血液によって起こる。
【０１６３】
さらに、本発明による化合物は、血管性認知症またはアルツハイマー病などの認知症障害になり得る脳血管における微小血塊形成またはフィブリン沈着が関与する障害の治療および／または予防に適している。ここで、血塊は、閉塞を介して、およびさらなる疾患関連因子と結合することの両方によって障害に寄与し得る。
【０１６４】
さらに、本発明による化合物は、特に、凝血促進成分に加えて、炎症誘発性成分も非常に重要な役割を果たす障害の治療および／または予防に適切である。凝固および炎症の相互促進は特に、本発明による化合物によって防止され得ることから、血栓性合併症の確立が確実に低下する。この場合、ＸＩａ因子阻害成分（トロンビン産生阻害による）およびＰＫ阻害成分の両方が抗凝固および抗炎症効果（例えばブラジキニンを介する。）に寄与し得る。従って、アテローム性動脈硬化性血管障害、運動系のリウマチ障害に関連した炎症、肺の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糖尿病性基礎疾患に関連して存在し得る障害、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎症と関連した治療および／または予防がとりわけ考え得る。
【０１６５】
血漿カリクレインにより生成されるキニン類は、とりわけ、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行における原因となり得る。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症誘発効果は、疾患進行を誘発および促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮でのカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が明らかになっている。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究でも認められた。従って、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および／または治療にも使用することができると考えられる。
【０１６６】
さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移の形成を阻害するために、さらには血栓塞栓性合併症、例えば静脈性血栓塞栓症などの予防および／または治療のために、腫瘍患者、特に大きな外科的介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者のために使用可能である。
【０１６７】
さらに、本発明の化合物は、肺高血圧の予防および／または治療にも好適である。
【０１６８】
本発明に関連して、「肺高血圧」という用語は、肺動脈高血圧、左心の障害に関連する肺高血圧、肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧を含むものである。
【０１６９】
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも称されていた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）および膠原病、先天性全身−肺シャント（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｖｉｔｉａ）、門脈圧高血圧、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、ならびに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。
【０１７０】
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。
【０１７１】
肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
【０１７２】
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が含まれる。
【０１７３】
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫に関連する肺高血圧の治療および／または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１７４】
さらに、本発明による物質は、肺および肝臓の線維症の治療にも有用である。
【０１７５】
さらに、本発明による化合物は、感染性疾患関連での播種性血管内凝固および／または全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショックおよび／または敗血性臓器不全の治療および／または予防にも好適である。
【０１７６】
感染の過程では、多様な器官の微小血栓および続発性出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「ＤＩＣ」と称する）。さらに、血管の透過性の増大ならびに液およびタンパク質の血管外腔への拡散を伴う内皮損傷があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および／または心血管系の不全）または多臓器不全があり得る。
【０１７７】
ＤＩＣでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物の表面または架橋した（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ）血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン）および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。
【０１７８】
単独でまたはＸＩａ因子との組み合わせで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物は、過程において血漿カリクレインが関与する障害の治療および／または予防にも有用である。抗凝固活性に加えて、血漿カリクレインは重要なブラジキニン−放出プロテアーゼであることから、特に内皮透過性の上昇をもたらす。従って本化合物は、眼科障害、特に糖尿病性網膜症または黄斑浮腫または遺伝性血管浮腫などの浮腫形成が関与する障害の治療および／または予防のために使用可能である。
【０１７９】
本発明の文脈での「眼科障害」には特には、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管性線条症、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、強膜炎もしくは眼内炎などの炎症性眼球障害、白内障、近視、遠視もしくは乱視などの屈折異常および円錐角膜、例えば角膜炎、角膜移植もしくは角膜形成の後遺症としての角膜血管新生などの前眼部の障害、低酸素症の後遺症としての角膜血管新生（例えば、コンタクトレンズの過剰使用）、翼状片結膜（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｅ）、角層下浮腫および角膜内浮腫等の障害などがある。
【０１８０】
本発明による化合物は、遺伝子突然変異が酵素活性上昇またはチモーゲンレベル上昇につながる患者における、血栓性または血栓塞栓障害および／または炎症障害および／または血管透過性上昇を伴う障害の一次予防にも適しており、これらは、酵素活性またはチモーゲン濃度の関連する試験／測定によって確立される。
【０１８１】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【０１８２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【０１８３】
本発明は、さらに、治療上有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１８４】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上述の障害の治療および／または予防方法における使用のための本発明による化合物を提供する。
【０１８５】
本発明はさらに、本発明による化合物および１以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
【０１８６】
さらに、本発明による化合物は、エクス・ビボでの凝固防止のために、例えば、移植される臓器を血塊形成によって生じる臓器損傷から保護するために、および移植臓器からの血栓塞栓に対して臓器被移植者を保護するために、血液製剤および血漿製剤を保存するために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器をクリーニング／前処理するために、イン・ビボまたはエクス・ビボで使用される医療補助具および機器の合成表面をコーティングするために、またはＸＩａ因子または血漿カリクレインを含み得る生体試料のためにも使用することができる。
【０１８７】
本発明は、さらに、特に、保存血液またはＸＩａ因子もしくは血漿カリクレインまたは両方の酵素を含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
【０１８８】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物および１以上の別の有効成分を含む医薬を提供する。組み合わせに好適な有効成分の好ましい例には、下記のものなどがある。
【０１８９】
・脂質低下物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン（メバコル（Ｍｅｖａｃｏｒ））、シンバスタチン（ゾコル（Ｚｏｃｏｒ））、プラバスタチン（プラバコール（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ））、フルバスタチン（レスコール（Ｌｅｓｃｏｌ））およびアトルバスタチン（リピトール）；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特に、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン（ｔｅｍｉｓａｒｔａｎ）、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）およびチモロール、または、α−１−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（アダラート）およびニトレンジピン（バイオテンシン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ））、または、ニトロ製剤、例えば、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ、例えばＡｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミノーゲン形成増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質；
・抗凝血物質（抗凝血剤）、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ）、例えば、チンザパリン、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５；
・直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えば、プラダキサ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ａｔｅｃｅｇａｔｒａｎ）（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６およびプロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジン；
・直接Ｘａ因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ｌｅｔａｘａｂａｎ）（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、タノギトラン（ｔａｎｏｇｉｔｒａｎ）（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス、
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）、例えば、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸（例えばアスピリンなど）、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、例えばチクロピジン（チクリド（Ｔｉｃｌｉｄ））、クロピドグレル（プラビックス）、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ＰＡＲ−１拮抗薬、例えば、ボラパクサール、ＰＡＲ−４拮抗薬、ＥＰ３拮抗薬、例えば、ＤＧ０４１；
・血小板付着阻害薬、例えばＧＰＶＩおよび／またはＧＰＩｂ拮抗薬、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ（ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ）；
・フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬）、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、レフラダフィバン（ｌｅｆｒａｄａｆｉｂａｎ）およびフラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）；
・組み換えヒト活性化タンパク質Ｃ、例えばキシグリスまたは組み換えトロンボモジュリン；
・ならびに、抗不整脈薬；
・ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル経路の阻害薬、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＫＨ−９０２、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンもしくはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セディラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびＥ−１００３０；
・アンギオポイエチン−Ｔｉｅシグナル経路の阻害薬、例えば、ＡＭＧ３８６；
・Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害薬；
・インテグリンシグナル経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンジタイドおよびＡＬＧ１００１；
・ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル経路の阻害薬、例えば、ＸＬ−１４７、ペリホシン、ＭＫ２２０６、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス；
・コルチコステロイド類、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド；
・ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル経路の阻害薬、例えば、ＡＣＥ０４１；
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク；
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント（ｓａｆｏｔｉｂａｎｔ）およびエカランチド；
・スフィンゴシン１−ホスフェートシグナル経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ；
・補体−Ｃ５ａ受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブ；
・５ＨＴ１ａ受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロン；
・Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル経路の阻害薬；ＭＡＰＫシグナル経路の阻害薬；ＦＧＦシグナル経路の阻害薬；内皮細胞増殖の阻害薬；アポトーシス誘発性有効成分；
・有効成分および光の作用からなる光線力学的療法（有効成分は、例えばベルテポルフィンである。）。
【０１９０】
本発明に関する「組み合わせ」は、成分全て（いわゆる固定の組み合わせ）を含有する製剤および互いに分かれている成分を含有する組み合わせパックだけでなく、同時もしくは順次投与される成分も意味するが、ただし、これらは同じ疾患の予防および／または治療に使用される。２以上の有効成分を互いに組み合わせることも同様に可能であり、それは、そうしてこれらがそれぞれ２成分または多成分の組み合わせであることを意味する。
【０１９１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１９２】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１９３】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速および／または改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または非晶質および／または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤（非コートまたはコート錠、例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１９４】
非経口投与は、吸収段階を回避するか（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内経路により）、または吸収を含めて（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により）行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。
【０１９５】
眼外（局所）投与に好適な投与形態は、急速におよび／または改変もしくは制御された形で有効成分を放出する先行技術によって機能し、結晶形および／または非晶質形および／または溶解形での有効成分を含むものであり、例えば、点眼剤、噴霧剤およびローション（例えば液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、乳濁液、エアロゾル）、点眼用粉剤、噴霧剤およびローション（例えば粉砕有効成分、混合物、凍結乾燥物、沈澱有効成分）、半固体眼球製剤（例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル、クリームおよび軟膏）、眼球挿入物（固体および半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム／ウェハ、錠剤、コンタクトレンズ）である。
【０１９６】
眼内投与には、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、球後および眼球鞘下投与などがある。眼内投与に好適な投与形態は、急速におよび／または改変もしくは制御された形で有効成分を放出する先行技術によって機能し、結晶形および／または非晶質形および／または溶解形での有効成分を含むものであり、例えば、注射用製剤および注射用製剤用の濃厚物（例えば液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、乳濁液）、注射用製剤用粉剤（例えば粉砕有効成分、混合物、凍結乾燥物、沈澱有効成分）、注射用製剤用ゲル（半固体製剤、例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル）およびインプラント（固体製剤、例えば生体分解性および非生体分解性インプラント、埋込ポンプ）である。
【０１９７】
好ましいのは、経口投与であるか、眼科障害の場合には、眼外および眼内投与である。
【０１９８】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器など）、点鼻薬、液剤または噴霧剤；舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム（例えば貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１９９】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することで行うことができる。これらの補助剤には、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）および香味剤および／または臭気矯正剤などがある。
【０２００】
本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用を提供する。
【０２０１】
非経口投与の場合、２４時間ごとに約５から２５０ｍｇの量を投与して効果的な結果を達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、２４時間ごとに約５から５００ｍｇである。
【０２０２】
それにも拘わらず、場合によっては、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の性質および投与の時点もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱することが必要な場合がある。
【０２０３】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは、重量基準パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合、体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。
【０２０４】
Ａ）実施例
略称：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｅｘ．：実施例
ｄ：日、二重線（ＮＭＲで）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＩ：直接化学的イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲ）
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレイイオン化（ＭＳで）
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
Ｏｘｉｍａ：ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
ｑｕａｎｔ．：定量的
ｑｕｉｎ：五重線（ＮＭＲで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓｘｔ：六重線（ＮＭＲで）
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー（超臨界二酸化炭素を移動相として使用）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓプレ触媒：［（２′−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１０，  １３２，  １４０７３−１４０７５。
【０２０５】
ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ方法：
方法１：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分間９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２０６】
方法２：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液：１リットルアセトニトリル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分間９５％Ａ→６．０分間５％Ａ→７．５分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２０７】
方法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分間９７％Ａ→０．５分間９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０８】
方法４：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０ｍｍ×３ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分間１００％Ａ→２．７５分間５％Ａ→４．５分間５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０９】
方法５：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；溶離液Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル；勾配：０．０分間９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分間５％Ａ→４．５分間５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１０】
方法６：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；溶離液Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分間９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分間５％Ａ→４．５分間５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１１】
方法７：装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定流量のヘリウム：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間保持）。
【０２１２】
方法８：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分間９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０２１３】
方法９：装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定流量のヘリウム：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間保持）。
【０２１４】
方法１０：ＭＳ装置型Ｔｈｅｒｍｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＦＴ−ＭＳ；ＵＨＰＬＣ＋装置型Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラムＷａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１ｍｍ×７５ｍｍ、Ｃ１８１．８μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；オーブン５０℃；流量０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ／至適積分経路２１０から３００ｎｍ。
【０２１５】
方法１１：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌギ酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１分９５％Ａ→２．０分１５％Ａ→２．５分１５％Ａ→２．５１分１０％Ａ→３．０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１６】
マイクロ波：使用したマイクロ波リアクターは、Ｅｍｒｙｓ（商標名）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ型の単一モード装置であった。
【０２１７】
本発明による化合物を、溶離液が添加剤、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む上記方法による分取ＨＰＬＣによって精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性官能基を含むのであれば、本発明による化合物は塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。そのような塩は、当業者には公知の各種方法によって、相当する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０２１８】
後述される本発明の合成中間体および作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は通常、個々の製造方法および／または精製方法によって得られる正確な化学量論的組成が未知の塩である。従って、より詳細に特定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式に付加される言葉は、そのような塩の場合に化学量論的意味において理解すべきではなく、単にそこに存在する塩形成成分に関する説明文字を有するものである。
【０２１９】
合成中間体もしくは作業例またはそれらの塩が、記載の製造方法および／または精製方法によって化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが所定の型のものである場合）の形態で得られた場合、上記はそれに応じて適用される。
【０２２０】
出発化合物
一般法１Ａ：ボロン酸の製造
適切なピリジン誘導体のＴＨＦ中溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）を加え、混合物を２から４時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルを迅速に加えた。反応混合物をさらに２から３時間−７８℃に維持し、終夜でゆっくり低温解除して室温とした。水を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。水相を塩酸水溶液（２Ｍ）で酸性としたが、通常は沈澱が生成し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し減圧下に濃縮した。
【０２２１】
一般法２Ａ：スズキカップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコに、最初に１．０当量の適切なボロン酸、１．０当量のアリールブロマイドもしくはアリールヨージド、３．０当量の炭酸カリウムおよび０．１当量の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／モノジクロロメタン付加物もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を入れた。そのフラスコを３回排気し、その都度アルゴンで換気した。ジオキサン（約６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、実質的に変換が完了するまで長時間にわたり１１０℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。水を残留物に加えた。酢酸エチルを加え、相分離を行った後、有機相を水で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２２２】
一般法３Ａ：メトキシピリジン開裂
適切なメトキシピリジンのジメチルホルムアミド中溶液に（１０から１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に２０当量のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加え、混合物を数時間から数日にわたり１００℃で撹拌し、変換が実質的に完了するまで追加のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加えることができた。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水とともに撹拌した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
【０２２３】
一般法４Ａ：炭酸カリウム存在下での２−ピリジノン誘導体の適切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸エステル誘導体によるＮ−アルキル化
１．０当量の適切な２−ピリジノン誘導体のジメチルホルムアミド（５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にアルゴン下に、室温で、１．２当量の適切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸エステル誘導体および１．５当量の炭酸カリウムを加え、混合物を１００℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、水／酢酸エチルを加え、相を分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２２４】
一般法５Ａ：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡとのアミドカップリング
適切なカルボン酸（１．０当量）のジメチルホルムアミド（７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、アルゴン下および室温で、アミン（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）の少量のジメチルホルムアミド中溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水／酢酸エチルを加え、相を分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２２５】
一般法５Ｂ：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩酸塩（１当量）および適切なアミンまたはアミン塩酸塩（１．１から１．９当量）のピリジン（約０．１Ｍ）中溶液を加熱して６０℃とし、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液、１．５から１５当量）を滴下した。あるいは、Ｔ３Ｐを室温で加え、混合物を室温で撹拌し、加熱して５０から９０℃とした。１から２０時間後、反応混合物を冷却して室温とし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル勾配または水−メタノール勾配）によって直接精製するか、水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液（ｐＨ＝５）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２２６】
一般法６Ａ：ＴＦＡを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ保護アミンの加水分解
１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体のジクロロメタン中溶液に（約５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）室温で、２０当量のＴＦＡを加え、混合物を室温で１から８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよびトルエンと繰り返し共留去し、減圧下に乾燥させた。次に、粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２２７】
一般法６Ｂ：塩化水素／ジオキサンを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の４Ｍ塩化水素／ジオキサン中溶液（ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体濃度約０．１Ｍ）を室温で２から４８時間撹拌するか、超音波浴で２から５時間処理した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をテトラヒドロフランと繰り返し共留去し、減圧下に乾燥させた。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
【０２２８】
一般法６Ｃ：水酸化リチウムを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルのテトラヒドロフラン／エタノール（１：２、１５から５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に室温で、水酸化リチウム（２から５当量）を加えた。反応混合物を室温から６０℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ１に調節した。水／酢酸エチルを加え、相分離を行った後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２２９】
一般法７Ａ：トリフレートの製造
最初に、適切なアルコールの溶液（１当量）をジクロロメタンに入れ（０．１Ｍ）、−２０℃でルチジン（１．１から１．５当量）またはトリエチルアミン（１．１から１．５当量）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０５から１．５当量）をその順で加えた。反応混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌し、次に３倍量（反応体積基準）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩酸の３：１混合物で３回、最後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３０】
一般法８Ａ：酢酸エステルのトリフレートによるアルキル化
適切な酢酸エステル（１当量）のテトラヒドロフラン（０．１から０．２Ｍ）中溶液にアルゴン下および−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．１から１．３当量）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。適切なアルキルトリフレート（１．５から２．０当量）を、無希釈でまたはＴＨＦ中溶液として加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１５分間、室温でさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２３１】
一般法８Ｂ：酢酸エステルのハライドによるアルキル化
適切な酢酸エステルのＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、アルゴン下および−７８℃で、１．１当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。適切なヨウ化物／臭化物／塩化物のＴＨＦ中溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間、さらには氷浴で撹拌し、水で反応停止した。酢酸エチルを加え。相を分離した後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）によって精製した。
【０２３２】
一般法９Ａ：鉄によるニトロ還元
適切なニトロ化合物をエタノール／水混合物（５：１）に溶かし（約２から３Ｍ）、濃塩酸（０．５から１当量）および鉄粉末（３から８当量）を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで（約１から６時間）、８０から１００℃で加熱した。その熱反応混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２３３】
実施例１．１Ａ
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド
【化３９】
0006517925.tif 000040
【０２３４】
一般法５Ｂに従って、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸５．００ｇ（２７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム２．１７ｇ（４０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール２％から５％）によって精製した。収量：２．６５ｇ（理論値の５３％）。
【０２３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２３６】
実施例１．１Ｂ
４−アミノ−２−フルオロベンズアミド
【化４０】
0006517925.tif 000041
【０２３７】
一般法９Ａに従って、２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド２．６５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール５％から１０％）によって精製した。収量：１．６４ｇ（理論値の７４％）。
【０２３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）。
【０２３９】
実施例１．１Ｃ
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化４１】
0006517925.tif 000042
【０２４０】
一般法５Ｂに従って、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸１．００ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩５４７ｍｇ（８．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応させた。収量：１．０７ｇ（純度９４％、理論値の９４％）。
【０２４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、３Ｈ）。
【０２４２】
実施例１．１Ｄ
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４２】
0006517925.tif 000043
【０２４３】
一般法９Ａに従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド１．０７ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール５％から１０％）によって精製した。収量：６２４ｍｇ（理論値の７２％）。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０２４５】
実施例１．２Ａ
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
0006517925.tif 000044
【０２４６】
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸５００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホニルクロライド１．０３ｇ（５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のピリジン（５．４ｍＬ）中溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブタノール０．２５８ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を６０分間撹拌し、追加のｔｅｒｔ−ブタノール０．２５８ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルと混合した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１４％から２０％混合物）によって精製した。収量：５２４ｍｇ（理論値の７５％）。
【０２４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ−ＣＨ３）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４８】
実施例１．２Ｂ
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
0006517925.tif 000045
【０２４９】
塩化アンモニウム１．１０９ｇ（２０．７３ｍｍｏｌ、１０当量）のエタノール（６．２５ｍＬ）および水（３．１２５ｍＬ）中溶液を加熱して９５℃とし、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。鉄粉末３４７ｍｇ（６．２２ｍｍｏｌ、３当量）を少量ずつ１時間かけて加えた。反応混合物を９５℃で３０分間撹拌し、珪藻土で熱濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液から減圧下にエタノールを除去した。水相を、各回ジエチルエーテル２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３０％から５０％混合物）によって精製した。収量：２８０ｍｇ（理論値の５１％）。
【０２５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４９（ｔ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５１】
実施例１．３Ａ
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４５】
0006517925.tif 000046
【０２５２】
４−アミノ−２−クロロ安息香酸２５０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）および２Ｎメタンアミン／ＴＨＦ  ２．１９ｍＬ（４．３７ｍｍｏｌ、３当量）を最初にＤＭＦ  ５．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６８５μＬ（３．９３ｍｍｏｌ、２．７当量）およびＨＡＴＵ  ７７６ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、５％から１０％）によって精製した。収量：２２７ｍｇ（理論値の８４％）。
【０２５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、３Ｈ）。
【０２５４】
実施例１．４Ａ
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル
【化４６】
0006517925.tif 000047
【０２５５】
マイクロ波バイアルに、最初に、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル９００ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート１６８０ｍｇ（１４．３４ｍｍｏｌ、４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ２０７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）および炭酸セシウム５８４１ｍｇ（１７．９３ｍｍｏｌ、５当量）を入れ、アルゴンでパージし、ジオキサン３６ｍＬを加えた。反応混合物をマイクロ波装置にて１４０℃で３０分間撹拌した。冷却した懸濁液を、酢酸エチルと水との間で分配し、水相を、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を、水で１回洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から５０％）によって精製した。収量：１．６７ｇ（純度６０％、理論値の９７％）。
【０２５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５７】
実施例１．４Ｂ
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，６−ジフルオロ安息香酸
【化４７】
0006517925.tif 000048
【０２５８】
メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，６−ジフルオロベンゾエート１．６７ｇ（３．４９ｍｍｏｌ、純度８０％）をメタノール３６ｍＬに溶かし、炭酸セシウム２．２７ｇ（６．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）および水９ｍＬを加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をメタノールから除去し、水系残留物を水１５ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。水相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に調節し、１０分間撹拌し、吸引によって濾過し、水で洗浄した。残留物を高真空下で乾燥させた。収量：３８０ｍｇ（理論値の３９％）。
【０２５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６０】
実施例１．４Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイル−３，５−ジフルオロフェニル）カーバメート
【化４８】
0006517925.tif 000049
【０２６１】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，６−ジフルオロ安息香酸２８０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム２７４ｍｇ（５．１２ｍｍｏｌ、５当量）を、ＤＭＦ  ８．４ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４８２μＬ（２．７７ｍｍｏｌ、２．７当量）を加えた。次に、氷浴で冷却しながらＨＡＴＵ  ５４５ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に終夜撹拌しながら室温とした。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ  ３ｍＬに溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１５％ギ酸添加））によって精製した。収量：１１０ｍｇ（理論値の３９％）。
【０２６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６３】
実施例１．４Ｄ
４−アミノ−２，６−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【化４９】
0006517925.tif 000050
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイル−３，５−ジフルオロフェニル）カーバメート１１０ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン５ｍＬを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／水１：１に溶かし、凍結乾燥した。収量：８５ｍｇ（定量的）。
【０２６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１１］：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、２Ｈ）。
【０２６６】
実施例１．５Ａ
２−メトキシ−４−ニトロベンズアミド
【化５０】
0006517925.tif 000051
【０２６７】
最初に、２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸１．５０ｇ（７．６１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム１．２２ｇ（２２．８３ｍｍｏｌ、３当量）をピリジン２６ｍＬに入れ、加熱して６０℃とし、Ｔ３Ｐ  ７．２３ｍＬ（３０．４３ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬと混合した。次に、酢酸エチルおよびピリジンをロータリーエバポレータで除去した。水系懸濁液を濾過し、得られた固体を水、イソプロパノール、次にペンタンで洗浄し、乾燥した。収量：１．１５ｇ（理論値の７４％）。
【０２６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９０−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、Ｈ）。
【０２６９】
実施例１．５Ｂ
４−アミノ−２−メトキシベンズアミド
【化５１】
0006517925.tif 000052
【０２７０】
２−メトキシ−４−ニトロベンズアミド１．１５ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に、濃塩酸０．２４１ｍＬ（２．９３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。１時間の期間をかけて、鉄粉末２．１３ｇ（３８．１１ｍｍｏｌ、６．５当量）を４回に分けて加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルによって熱濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。次に、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、０％から５％）によって精製した。収量：５２０ｍｇ（理論値の５３％）。
【０２７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｂｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０２７２】
実施例２．１Ａ
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸
【化５２】
0006517925.tif 000053
【０２７３】
一般法１Ａに従って、２，５−ジメトキシピリジン１１．５３ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）を反応させた。水相を酸性とした後、所望の生成物が沈殿した。収量：９．５３ｇ（理論値の６１％）。
【０２７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例２．１Ｂ
４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化５３】
0006517925.tif 000054
【０２７６】
一般法２Ａに従って、２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸７．８７ｇ（純度９５％、４０．８６ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタン・１付加物の存在下に２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル８．８５ｇ（４０．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：６．２３ｇ（純度９２％、理論値の５１％）。
【０２７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例２．１Ｃ
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化５４】
0006517925.tif 000055
【０２７９】
一般法３Ａに従って、４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル７．２３ｇ（純度９２％、２４．２１ｍｍｏｌ）をピリジニウム塩酸塩と反応させた。収量：６．６６ｇ（純度９１％、理論値の９６％）。
【０２８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０２８１】
実施例２．２Ａ
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン
【化５５】
0006517925.tif 000056
【０２８２】
最初に２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド１．５０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１８ｍＬに入れ、Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）−エタンアミン１．３６ｍＬ（１０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍＬを滴下し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。収量：１．６ｇ（純度９２％、理論値の８９％）。
【０２８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０２８４】
実施例２．２Ｂ
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメトキシピリジン
【化５６】
0006517925.tif 000057
【０２８５】
最初にジイソプロピル（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ボレート１．３６ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．１１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ、３当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライドジクロロメタン付加物０．４１５ｇ（０．５０８ｍｍｏｌ、０．１当量）をフラスコに入れ、それについて次に、排気、アルゴン充填を３回行った。２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン１．６０ｇ（６．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジオキサン３７ｍＬを加え、アルゴンを２分間通し、混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から１７％）によって精製した。収量：１．０６ｇ（理論値の６８％）。
【０２８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）。
【０２８７】
実施例２．２Ｃ
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
0006517925.tif 000058
【０２８８】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメトキシピリジン１．０６ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）およびピリジン臭化水素酸塩４．４４ｇ（２７．７３ｍｍｏｌ、８当量）に、ＤＭＦ  ３８ｍＬを加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。水相を、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をジクロロメタン５ｍＬと混合し、終夜静置した。生成した結晶を吸引によって濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、乾燥させた。濾液を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、０％から５％）によって精製した。全体収量：７９０ｍｇ（理論値の７９％）。
【０２８９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０２９０】
実施例２．３Ａ
２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル
【化５８】
0006517925.tif 000059
【０２９１】
最初に（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ホウ酸ジイソプロピル２．５０ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．８８ｇ（２８．０８ｍｍｏｌ、３当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライドジクロロメタン付加物０．７６４ｇ（０．９３６ｍｍｏｌ、０．１当量）をフラスコに入れ、次にそれについて排気、アルゴン充填を３回行った。２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル２．２７ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジオキサン６８ｍＬを加え、アルゴンを２分間通し、混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ジクロロメタン／メタノール９：１で洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から４０％）によって精製した。収量：１．７２ｇ（理論値の７１％）。
【０２９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０２９３】
実施例２．３Ｂ
２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル
【化５９】
0006517925.tif 000060
【０２９４】
２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル１．７２ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン臭化水素酸塩８．４９ｇ（５３．０３ｍｍｏｌ、８当量）に、ＤＭＦ  ７２ｍＬを加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を水４０ｍＬとともに撹拌し、吸引濾過し、水で洗浄した。次に、残留物についてアセトニトリル中でのスラリー化、濃縮を２回行い、高真空乾燥した。全体収率：１．３５ｇ（純度９０％、理論値の７６％）。
【０２９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
実施例３．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）
【化６０】
0006517925.tif 000061
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート５．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下および−７８℃で、テトラヒドロフラン  １００ｍＬ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１４．０ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１４．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。無希釈のエチルトリフルオロメタンスルホネート２．６ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３４０ｇ、溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル混合物８：１、４：１）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を熱メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶かし、その溶液を開放台上に静置し、１０分後に、混合物はほぼ完全に結晶化した。その結晶を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、記載の方法に従って再結晶した。二つの結晶バッチを合わせ、減圧下に乾燥させた。収量：４．２ｇ（理論値の７８％）。
【０２９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０２９９】
実施例３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化６１】
0006517925.tif 000062
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）４．１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および室温で、トリフルオロ酢酸７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと３回およびトルエンと１回共留去し、減圧下に乾燥させた。残留物を酢酸エチル１００ｍＬに取り、高希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した（洗浄水のｐＨはｐＨ３から４を超えてはならない。そうでなければ生成物の水溶解度が良好となるから。）。次に、有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で撹拌し、濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄し、減圧下に乾燥させた。収量：２．９ｇ（理論値の８３％）。
【０３０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０３０２】
実施例３．１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンゾエート（ラセミ体）
【化６２】
0006517925.tif 000063
【０３０３】
一般法５Ｂに従って、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−アミノフェニルカルボキシレート１５２ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０％から５０％混合物）によって精製した。収量：２５０ｍｇ（純度９３％、理論値の９９％）。
【０３０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【０３０５】
実施例３．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸（ラセミ体）
【化６３】
0006517925.tif 000064
【０３０６】
一般法２に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンゾエート（ラセミ体）２４９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を反応させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル−０．１％ギ酸勾配）によって精製した。収量：１４５ｍｇ（理論値の６５％）。
【０３０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）、
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５４ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−１０７．７。
【０３０８】
実施例４．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化６４】
0006517925.tif 000065
【０３０９】
一般法４Ａに従って、４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル５１６ｍｇ（純度９１％、１．８ｍｍｏｌ）を１００℃で１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと反応させた。収量：４６４ｍｇ（理論値の６８％）。
【０３１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例５．１Ａ
５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール
【化６５】
0006517925.tif 000066
【０３１２】
トリエチルアミン１．８３ｍＬ（１３．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）および１，３−オキサゾール−５−イルメタノール１．０ｇ（１０．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および０℃で、メタンスルホニルクロライド１．０２ｍＬ（１３．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム２．４５ｇ（２８．２６ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）によって精製した。収量１．２３ｇ（純度８０％、理論値の６０％）。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）。
【０３１４】
実施例５．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化６６】
0006517925.tif 000067
【０３１５】
一般法８Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）を５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール１．７８ｇ（純度５１％、５．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）と反応させた。収量：１．８９ｇ（純度６０％、理論値の６２％）。
【０３１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例５．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化６７】
0006517925.tif 000068
【０３１８】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．８９ｇ（純度６０％、２．４８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  １４ｍＬ（４３５ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：５９７ｍｇ（純度８０％、理論値の４８％）。
【０３１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０３２０】
実施例６．１Ａ
４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール
【化６８】
0006517925.tif 000069
【０３２１】
トリエチルアミン１．９１ｍＬ（１３．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）および１，３−オキサゾール−４−イルメタノール１．０５ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および０℃で、メタンスルホニルクロライド１．０６ｍＬ（１３．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム２．５７ｇ（２９．５６ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上の後処理を行わずに変換した。収量１．９７ｇ（純度５０％、理論値の５８％）。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）。
【０３２３】
実施例６．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化６９】
0006517925.tif 000070
【０３２４】
一般法８Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート８１３ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール９８３．８ｍｇ（純度５０％、３．０４ｍｍｏｌ、１．４当量）と反応させた。収量：６５５ｍｇ（理論値の６５％）。
【０３２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３２６】
実施例６．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化７０】
0006517925.tif 000071
【０３２７】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）６５５ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ７ｍＬ（９０．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：４０３ｍｇ（理論値の７０％）。
【０３２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３２９】
実施例７．１Ａ
ピリジン−２−イルメチルメタンスルホネート
【化７１】
0006517925.tif 000072
【０３３０】
ピリジン−２−イルメタノール４．００ｇ（３６．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１．２４ｍＬ（８０．６４ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（１２２ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および０℃で、メタンスルホニルクロライド２．８４ｍＬ（３６．６５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、得られた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（２０％から５０％）混合物）によって精製した。収量：４．７２ｇ（理論値の６８％）。
【０３３１】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６７−８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｔｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０３３２】
実施例７．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化７２】
0006517925.tif 000073
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．５０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド４．６０ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．１５当量）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。無希釈ピリジン−２−イルメチルメタンスルホネート１．０６ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃でさらに３０分間、そして室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（２％から５％）混合物）によって精製した。収量１．９９ｇ（純度９３％、理論値の９９％）。
【０３３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例７．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化７３】
0006517925.tif 000074
【０３３６】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン４０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．９９ｇ（純度９３％、３．９８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ２０ｍＬ（２５９．６ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２２０ｍｇ（純度９３％、理論値の１３％）。
【０３３７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、１Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０３３８】
実施例８．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化７４】
0006517925.tif 000075
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート２．４０ｇ（６．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１６．０１ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２．５当量）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩２．２７ｇ（８．９６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（０％から１００％）混合物）によって精製した。収量２．０ｇ（純度９０％、理論値の６２％）。
【０３４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝ｐｐｍ８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０３４１】
実施例８．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化７５】
0006517925.tif 000076
【０３４２】
一般法６Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）２．０ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）および塩化水素／ジオキサン（４Ｍ）溶液３９ｍＬを反応させた。収量：１．８ｇ（純度８８％、理論値の９２％）。
【０３４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３４４】
実施例９．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化７６】
0006517925.tif 000077
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート２．２５ｇ（６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１５．０１ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２．５当量）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩２．１３ｇ（８．４０ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに３０分間および室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（０％から１００％）混合物）によって精製した。収量２．０ｇ（純度８７％、理論値の６２％）。
【０３４６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４６−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、１Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０３４７】
実施例９．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化７７】
0006517925.tif 000078
【０３４８】
一般法６Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）２．１ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）および塩化水素／ジオキサン（４Ｍ）溶液４０ｍＬを反応させた。収量：１．９ｇ（純度９３％、理論値の１００％）。
【０３４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７８（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０３５０】
実施例１０．１Ａ
６−メトキシピリジン−３−オール
【化７８】
0006517925.tif 000079
【０３５１】
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド４６．０ｇ（３９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に室温で、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸５０ｇ（３２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１４時間撹拌した。追加のＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドを、変換が完了するまで加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：３２．９ｇ（理論値の８０％）。
【０３５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０３５３】
実施例１０．１Ｂ
２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン
【化７９】
0006517925.tif 000080
【０３５４】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１０．１ｇ（１１９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−トルエンスルホン酸１．４ｇ（８．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を６−メトキシピリジン−３−オール１０．０ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５日間撹拌した。水／ジクロロメタンを加え、相分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：１７．３ｇ（理論値の１００％）。
【０３５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例１０．１Ｃ
４−ヨード−２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン
【化８０】
0006517925.tif 000081
【０３５７】
２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン１６．２ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン１３．６ｍＬ（９０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｎ−ブチルリチウム５４．０ｍＬ（８６．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素２４．８ｇ（９７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、終夜で室温とした。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：２５．１ｇ（純度８２％、理論値の８２％）。
【０３５８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例１０．１Ｄ
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オール
【化８１】
0006517925.tif 000082
【０３６０】
４−ヨード−２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン２５．１ｇ（純度８２％、６１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、塩酸５０ｍＬ（３Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿を水で洗い、高真空乾燥した。収量：１３．５ｇ（純度９３％、理論値の８１％）。
【０３６１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０３６２】
実施例１０．１Ｅ
５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メトキシピリジン
【化８２】
0006517925.tif 000083
【０３６３】
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オール６００ｍｇ（純度９３％、２．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ）４．８ｍＬを加え、混合物を氷浴で冷却し、高撹拌しながらジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート［Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１３，  ５２，  １−５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  １３０，  ６６７−６７０］８６３μＬ（純度７５％、３．５６ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、水３３ｍＬで希釈した。水相を各回ジエチルエーテル４０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（１２％から２０％）混合物）によって精製した。収量：４０７ｍｇ（純度９０％、理論値の５５％）。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０３６５】
実施例１０．１Ｆ
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化８３】
0006517925.tif 000084
【０３６６】
一般法２Ａに従って、５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メトキシピリジン４６０ｍｇ（純度９０％、１．３８ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタン・１付加物の存在下に、５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸２９９ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（１０％から１５％）混合物）によって精製した。収量：２３０ｍｇ（純度８０％、理論値の４３％）。
【０３６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０３６８】
実施例１０．１Ｇ
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化８４】
0006517925.tif 000085
【０３６９】
一般法３Ａに従って、４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン−４−イル］ベンゾニトリル２３０ｍｇ（純度８０％、０．５９ｍｍｏｌ）をピリジニウム臭化水素酸塩と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（３％から２５％）混合物）によって精製した。収量：１６７ｍｇ（理論値の９５％）。
【０３７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０３７１】
実施例１１．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化８５】
0006517925.tif 000086
【０３７２】
一般法４Ｂに従って、４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル１．１９ｇ（純度９２％、３．６９ｍｍｏｌ）を１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと１００℃で反応させた。収量：１．３０ｇ（純度９５％、理論値の８１％）。
【０３７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０９−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０３７４】
実施例１１．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化８６】
0006517925.tif 000087
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート８００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド２．１３ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．１５当量）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。無希釈ピリジン−２−イルメチルメタンスルホネート５３３ｍｇ（純度９１％、２．５９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（０％から７５％）混合物）によって精製した。収量２５０ｍｇ（純度９５％、理論値の２６％）。
【０３７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｔ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３７８】
実施例１１．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸−トリフルオロ酢酸（ラセミ体）
【化８７】
0006517925.tif 000088
【０３７９】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）２５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ４ｍＬと反応させた。収量：３００ｍｇ（純度８６％、理論値の９７％）。
【０３８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．１２−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３８２】
実施例１２．１Ａ
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメトキシピリジン
【化８８】
0006517925.tif 000089
【０３８３】
一般法２Ａに従って、（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ホウ酸２００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタン・１付加物の存在下に２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン２７４ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）と反応させた。次に、後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／ジクロロメタン０％から２０％混合物）によって精製した。収量：１５０ｍｇ（理論値の５０％）。
【０３８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０３８５】
実施例１２．１Ｂ
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８９】
0006517925.tif 000090
【０３８６】
一般法３Ａに従って、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメトキシピリジン４．４５ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）を、ピリジニウム塩酸塩と反応させた。収量：４．００ｇ（純度８０％、理論値の７７％）。
【０３８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０３８９】
実施例１２．１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化９０】
0006517925.tif 000091
【０３９０】
一般法４Ａに従って、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン４．０ｇ（純度８０％、１２．６２ｍｍｏｌ）を、１００℃で１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと反応させた。収量：３．８５ｇ（理論値の８３％）。
【０３９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０３９２】
実施例１２．１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化９１】
0006517925.tif 000092
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．００ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド６．８０ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２．５当量）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩９６３ｍｇ（３．８１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに３０分間および室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（０％から７０％）混合物）によって精製した。収量：１．０４ｇ（理論値の８２％）。
【０３９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２９−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９６】
実施例１２．１Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化９２】
0006517925.tif 000093
【０３９７】
一般法６Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．０４ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）および塩化水素／ジオキサン（４Ｍ）溶液２２．４ｍＬを反応させた。収量：１．１５ｇ（純度７５％、理論値の８８％）。
【０３９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．４１−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．６５−５．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０４００】
実施例１３．１Ａ
（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸
【化９３】
0006517925.tif 000094
【０４０１】
一般法１Ａに従って、５−クロロ−２−メトキシピリジン１０．０ｇ（６９．６５ｍｍｏｌ）を反応させた。塩酸（２Ｎ）で酸性として、所望の生成物を沈殿させた。収量：１０．４４ｇ（純度９１％、理論値の７３％）。
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｂｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０４０４】
実施例１３．１Ｂ
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化９４】
0006517925.tif 000095
【０４０５】
一般法２Ａに従って、５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸５．３６ｇ（純度９１％、２６．０３ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタン・１付加物の存在下に２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル５．１２ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／ジクロロメタン混合物）によって精製した。収量：４．１１ｇ（純度９１％、理論値の５２％）。
【０４０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例１３．１Ｃ
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化９５】
0006517925.tif 000096
【０４０８】
一般法３Ａに従って、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル６．３４ｇ（純度９３％、２１．１２ｍｍｏｌ）をピリジニウム塩酸塩と反応させた。収量：４．２３ｇ（理論値の７６％）。
【０４０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例１３．１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化９６】
0006517925.tif 000097
【０４１１】
一般法４Ａに従って、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル３．１ｇ（１１．４６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと反応させた。収量：３．６５ｇ（理論値の８４％）。
【０４１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３４分、ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０４１３】
実施例１３．１Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化９７】
0006517925.tif 000098
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．００ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド３．５６ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．３５当量）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。無希釈のピリジン−２−イルメチルメタンスルホネート５６８ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１５分間および室温でさらに４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（２０％から５０％）混合物）によって精製した。収量：６９８ｍｇ（理論値の５６％）。
【０４１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４１７】
実施例１３．１Ｆ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化９８】
0006517925.tif 000099
【０４１８】
一般法６Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）６９８ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）をＴＦＡ  ６ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）と反応させた。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって精製した。収量：２９８ｍｇ（理論値の４９％）。
【０４１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．５２−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔｄ、１Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ）。
【０４２０】
実施例１４．１Ａ
２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ラセミ体）
【化９９】
0006517925.tif 000100
【０４２１】
０℃で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール（ラセミ体）２５．０ｇ（２１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム９．４７ｇ（２３７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中懸濁液にゆっくり滴下し、添加終了後、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。臭化ベンジル２５．７ｍＬ（２１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分間および室温でさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍＬを加えることで反応を停止し、相を分離した。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配、３４０ｇシリカカートリッジ、流量：１００ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た。収量：４１．９ｇ（理論値の９４％）。
【０４２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３７−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．２８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０４２３】
実施例１４．１Ｂ
（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１００】
0006517925.tif 000101
【０４２４】
実施例３．１２Ａからのラセミ体４１．９ｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物実施例３．１２Ｂ（エナンチオマー１）１６．７ｇを得た。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２８分；９９％ｅｅ、純度９３％．
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋１４．９°（ｃ０．４３ｇ／１００ｃｍ３、クロロホルム）。
【０４２５】
分離法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；温度：２５℃；流量：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４２６】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０４２７】
実施例１４．１Ｃ
（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１０１】
0006517925.tif 000102
【０４２８】
実施例３．１２Ａからのラセミ体４１．９ｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物実施例３．１２Ｃ（エナンチオマー２）１７．０ｇを得た。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３６分；９６％ｅｅ、純度９６％。
【０４２９】
旋光度：［α］５８９２０．０＝−１３．９°（ｃ０．６１ｇ／１００ｃｍ３、クロロホルム）。
【０４３０】
分離法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；温度：２５℃；流量：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４３１】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：９５％イソヘキサン、５％２−プロパノール；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０４３２】
実施例１４．１Ｄ
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール
【化１０２】
0006517925.tif 000103
【０４３３】
（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９６％ｅｅ、純度９６％）１７．０ｇ（８２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１０％）３．５１ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）を加え、水素化を室温および標準圧下に終夜行った。追加のパラジウム／炭素（１０％）１．７５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、水素化を室温でさらに７２時間行った。次に、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製し、＜２５℃および＞５０ｍｂａｒで生成物分画から溶媒を除去した。収量：８．２３ｇ（理論値の８６％）。
【０４３４】
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋９．１°（ｃ０．３６ｇ／１００ｃｍ３、クロロホルム）（Ａ．  Ａｐｏｎｉｃｋ，  Ｂ．  Ｂｉａｎｎｉｃ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  １３，  １３３０−１３３３参照）。
【０４３５】
ＧＣ／ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｔ、１Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．１８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０４３６】
実施例１４．１Ｅ
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０３】
0006517925.tif 000104
【０４３７】
一般法７Ａに従って、（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール３３０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸０．５７ｍＬ（３．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０４３９】
実施例１４．１Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１０４】
0006517925.tif 000105
【０４４０】
一般法８Ａに従って、ＴＨＦ  ９０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノエート２．１３ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート１．７０ｇ（純度９０％、６．１６ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）５．５６ｍＬ（５．５６ｍｍｏｌ）を反応させた。水系後処理後、次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（１５％から４０％）混合物）によって精製した。収量１．６１ｇ（純度９５％、理論値の５７％）。
【０４４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ−１５）＋。
【０４４２】
実施例１４．１Ｇ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１０５】
0006517925.tif 000106
【０４４３】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン（６４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノエート（ジアステレオマー混合物）１．６１ｇ（純度９５％、３．２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  １２．８ｍＬと反応させた。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって精製した。収量：１．０５ｇ（理論値の７８％）。
【０４４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．３９−５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．０９（ｍ、５Ｈ）。
【０４４５】
実施例１５．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１０６】
0006517925.tif 000107
【０４４６】
一般法８Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート６００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を４−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール７１７．６ｍｇ（純度５０％、２．２２ｍｍｏｌ、１．４当量）と反応させた。収量：５３０ｍｇ（理論値の７３％）。
【０４４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．６９（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４５−５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０４４８】
実施例１５．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１０７】
0006517925.tif 000108
【０４４９】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン１２ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）５３０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ６ｍＬ（７７．９ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：３５９ｍｇ（理論値の７７％）。
【０４５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．６７（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０４５１】
実施例１６．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１０８】
0006517925.tif 000109
【０４５２】
一般法８Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート６００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール４２１ｍｇ（純度８０％、２．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。収量：３２０ｍｇ（理論値の４７％）。
【０４５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８−３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４５４】
実施例１６．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１０９】
0006517925.tif 000110
【０４５５】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）３２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ５ｍＬ（６４．９ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２９０ｍｇ（定量的）。
【０４５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、２Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４５７】
実施例１７．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１１０】
0006517925.tif 000111
【０４５８】
一般法８Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート６１０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール１．５７ｇ（純度２３％、２．２５ｍｍｏｌ、１．４当量）と反応させた。収量：４６８ｍｇ（純度８３％、理論値の５２％）。
【０４５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例１７．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１１１】
0006517925.tif 000112
【０４６１】
一般法６Ａに従って、ジクロロメタン９ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）４６８ｍｇ（純度８３％、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ４．５ｍＬ（５８．４ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２９０ｍｇ（純度８５％、理論値の７２％）。
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４６３】
実施例１８．１Ａ
２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１１２】
0006517925.tif 000113
【０４６４】
最初に−７８℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸１６．３ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに入れ、２−メトキシエタノール４．００ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．８５ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、内部温度が−５０℃を超えないようにゆっくり滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍＬで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸の３：１混合物で各場合５０ｍＬで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に室温で濃縮した。これによって粗生成物１３ｇを得て、それを直接それ以降の反応に用いた。
【０４６５】
実施例１８．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１１３】
0006517925.tif 000114
【０４６６】
最初にｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート８．０９ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １８０ｍＬに入れ、混合物を冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）２３．７ｍＬを滴下し、混合物をさらに１５分間撹拌した。２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート８．９９ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間および室温でさらに４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：７．８７ｇ（純度９５％、理論値の８０％）。
【０４６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４６８】
実施例１８．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１１４】
0006517925.tif 000115
【０４６９】
最初にｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート−（ラセミ体）７．８７ｇ（純度９５％、１７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１７５ｍＬに入れた。トリフルオロ酢酸４２ｍＬ（５４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、繰り返し残留物をジクロロメタンに取り、再度濃縮した。次に、トルエンを加え、混合物を再度濃縮する操作を２回行った。残留物をアセトニトリルとともに撹拌し、吸引濾過した。収量５．８１ｇ（純度９５％、理論値の８４％）。
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４０−１２．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄｔ、１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０４７１】
実施例１９．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１１５】
0006517925.tif 000116
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート９００ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド３．０６ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．２５当量）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。次に、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール６３５ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに３０分間および室温でさらに９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（０％から３８％）混合物）によって精製した。収量：１．００ｇ（理論値の８８％）。
【０４７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、９Ｈ）。
【０４７４】
実施例１９．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１１６】
0006517925.tif 000117
【０４７５】
一般法６Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．０６ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）および塩化水素／ジオキサン（４Ｍ）溶液２３ｍＬを反応させた。収量：０．９８ｇ（純度９０％、理論値の９５％）。
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０４７７】
実施例２０．１Ａ
２−エトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１１７】
0006517925.tif 000118
【０４７８】
一般法７Ａに従って、２−エトキシエタノール１．００ｇ（１１．１０ｍｍｏｌ）を、０℃から５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．９０ｍＬ（１６．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸２．８０ｍＬ（１６．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で変換させた。
【０４７９】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ−ＯＥｔ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．６２（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０４８０】
実施例２０．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−エトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１１８】
0006517925.tif 000119
【０４８１】
一般法８Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート５００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．６０ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の存在下に、２−エトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート３６２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）と反応させた。収量：５００ｍｇ（理論値の８３％）。
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例２０．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−エトキシブタン酸
【化１１９】
0006517925.tif 000120
【０４８４】
一般法６Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−エトキシブタノエート（ラセミ体）４９９ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール／テトラヒドロフラン中で水酸化リチウムによって加水分解した。収量：４３６ｍｇ（理論値の９９％）。
【０４８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例２１．１Ａ
２−イソプロポキシエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２０】
0006517925.tif 000121
【０４８７】
一般法７Ａに従って、２−イソプロポキシエタノール０．５０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を０℃で、２，６−ジメチルピリジン０．８４ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸１．２ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階での変換に供した。
【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．６０（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ）。
【０４８９】
実施例２１．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−イソプロポキシブタノエート（ラセミ体）
【化１２１】
0006517925.tif 000122
【０４９０】
一般法８Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシエチルトリフルオロメタンスルホネート１．１３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ、１．８当量）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）３．４７ｍＬ（３．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＴＨＦ  ２７ｍＬ中で反応させた。水系後処理後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカートリッジ、流量：５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：７８４ｍｇ（理論値の６４％）。
【０４９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）。
【０４９２】
実施例２１．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−イソプロポキシブタン酸（ラセミ体）
【化１２２】
0006517925.tif 000123
【０４９３】
一般法６Ｃに従って、エタノール５０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−イソプロポキシブタノエート（ラセミ体）７８４ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム２０４ｍｇ（８．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下に反応させた。収量：６８１ｍｇ（理論値の９９％）。
【０４９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例２２．１Ａ
２−（シクロブチルオキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２３】
0006517925.tif 000124
【０４９６】
一般法７Ａに従って、２−（シクロブチルオキシ）エタノール０．５０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸１．１ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階での変換に供した。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．６０（ｔ、２Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０４９８】
実施例２２．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（シクロブチルオキシ）−ブタノエート（ラセミ体）
【化１２４】
0006517925.tif 000125
【０４９９】
一般法８Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート５００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、２−（シクロブチルオキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート４０５ｍｇ（純度９０％、１．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．６０ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ  ２５ｍＬ中で反応させた。水系後処理後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカートリッジ、流量：５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：４９３ｍｇ（理論値の７７％）。
【０５００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳＯの近く）、３．１５−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０５０１】
実施例２２．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（シクロブチルオキシ）ブタン酸（ラセミ体）
【化１２５】
0006517925.tif 000126
【０５０２】
一般法６Ｃに従って、エタノール２８ｍＬおよびテトラヒドロフラン１４ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（シクロブチルオキシ）ブタノエート（ラセミ体）４９１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム１２４ｍｇ（５．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下に変換した。収量：５１０ｍｇ（定量的）。
【０５０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例２３．１Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２６】
0006517925.tif 000127
【０５０５】
一般法７Ａに従って、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール０．５０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７４ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸１．１ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階での変換に供した。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．５８（ｔ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。
【０５０７】
実施例２３．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）
【化１２７】
0006517925.tif 000128
【０５０８】
一般法８Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート９５３ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート１．０６ｇ（４．２２ｍｍｏｌ、１．７当量）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）３．３１ｍＬ（３．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＴＨＦ  ２５ｍＬ中で反応させた。水系後処理後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカートリッジ、流量：５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：９００ｍｇ（理論値の７５％）。
【０５０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０５１０】
実施例２３．１Ｃ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化１２８】
0006517925.tif 000129
【０５１１】
一般法６Ｃに従って、エタノール５０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）９００ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム２２７ｍｇ（９．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下に反応させた。収量：６０９ｍｇ（理論値の７４％）。
【０５１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例２４．１Ａ
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２９】
0006517925.tif 000130
【０５１４】
一般法７Ａに従って、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エタノール０．５０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を０℃で、２，６−ジメチルピリジン１．０４ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸１．０ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階での変換に供した。
【０５１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝５．８８（ｔｔ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、２Ｈ）、３．７５（ｔｄ、２Ｈ）。
【０５１６】
実施例２４．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ブタノエート（ラセミ体）
【化１３０】
0006517925.tif 000131
【０５１７】
一般法８Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート５００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート４７４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．６０ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ  ２５ｍＬ中で反応させた。水系後処理後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカカートリッジ、流量：５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：５５０ｍｇ（理論値の８４％）。
【０５１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｔｔ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０５１９】
実施例２４．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ブタン酸（ラセミ体）
【化１３１】
0006517925.tif 000132
【０５２０】
一般法６Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ブタノエート（ラセミ体）５４７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム１３６ｍｇ（５．６６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下にエタノール３１ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５ｍＬ中で反応させた。収量：２９４ｍｇ（理論値の６０％）。
【０５２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例２５．１Ａ
２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−メトキシベンゾニトリル
【化１３２】
0006517925.tif 000133
【０５２３】
一般法２Ａに従って、５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸９８４ｍｇ（５．３８ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライドジクロロメタン・１付加物の存在下に２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル９５０ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）と反応させた。変換完了したら、反応混合物を２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を介した以前の試験バッチと組み合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水に取り、沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させた。収量：１．１８ｇ（純度８６％、理論値の８０％）。
【０５２４】
次に、合わせた母液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／ジクロロメタン混合物）によって精製した。収量：１９５ｍｇ（理論値の１５％）。
【０５２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例２５．１Ｂ
４−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１３３】
0006517925.tif 000134
【０５２７】
一般法３Ａに従って、２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−メトキシベンゾニトリル１．１８ｇ（純度８６％、３．７６ｍｍｏｌ）をピリジニウム塩酸塩と反応させた。収量：１．３３ｇ（純度７８％、定量的）。
【０５２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例２５．１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化１３４】
0006517925.tif 000135
【０５３０】
一般法４Ａに従って、４−メトキシ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル１．５５ｇ（純度７８％、４．７７ｍｍｏｌ）を、１．５当量の炭酸カリウムの存在下に１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと反応させた。水系後処理後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／酢酸エチル−混合物）によって精製した。収量：８４９ｍｇ（理論値の４８％）。
【０５３１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例２５．１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１３５】
0006517925.tif 000136
【０５３３】
一般法８Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート８４９ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）２．９８ｍＬ（２．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）の存在下に、２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート７１６ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。収量：７０９ｍｇ（純度９４％、理論値の６８％）。
【０５３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例２５．１Ｅ
２−［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１３６】
0006517925.tif 000137
【０５３６】
一般法６Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）７０９ｍｇ（純度９４％、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡで加水分解し、それを粗生成物としてさらに変換に供した。収量：７４３ｍｇ。
【０５３７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例２６．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
【化１３７】
0006517925.tif 000138
【０５３９】
最初に４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン２．９７ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．０２ｇ（２１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ  ６６ｍＬに入れ、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２．６３ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を５０℃で７０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水３０ｍＬを加え、混合物を５分間撹拌し、吸引濾過し、生成物を水で洗浄し、アセトニトリルに懸濁させ、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、０％から８％）によって精製した。収量：３．７０ｇ（理論値の８０％）。
【０５４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０５４１】
実施例２６．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１３８】
0006517925.tif 000139
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート４．２６ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  １８．１ｍＬ（１８．１ｍｍｏｌ、１．３５当量）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次に、２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート２．３７ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加え、混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、撹拌しながら室温として１時間経過させた。反応混合物を冷却して−７０℃とし、追加の１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ５．４ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、１５分後、２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート０．７２ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ、０．３５当量）を加え、混合物を−７０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬ、水４０ｍＬおよび酢酸エチル３５０ｍＬを加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。次に、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から６０％）によって精製した。収量：３．６５ｇ（理論値の７０％）。
【０５４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０５４４】
実施例２６．１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）
【化１３９】
0006517925.tif 000140
【０５４５】
最初にｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）３．０５ｇ（８．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン２．２６ｇ（８．９ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸カリウム２．３９ｇ（２４．３ｍｍｏｌ、３当量）を、アルゴン下にジオキサン８４ｍＬに入れ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体１９９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル／ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物について、ＴＨＦとの混合、濃縮を２回行った。次に、残留物をジエチルエーテルに溶かし、再度濃縮し、４０℃で高真空乾燥した。収量：４．６０ｇ（純度７０％、理論値の９４％）。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、１２Ｈ）。
【０５４７】
実施例２７．１Ａ
２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
【化１４０】
0006517925.tif 000141
【０５４８】
１−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン１．０ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １７．５ｍＬに溶かし、シアン化亜鉛１８５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ、０．５３当量）を加えた。アルゴンを反応混合物に５分間通した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２８６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を加熱して９０℃とし、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から１０％）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残留物をジエチルエーテルと混合し、濾過し、濾液を濃縮した。収量：０．３４ｇ（純度８９％、理論値の４３％）。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）。
【０５５０】
実施例２７．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１４１】
0006517925.tif 000142
【０５５１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）５００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、純度５５％）、２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル１７１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、純度８９％）および炭酸カリウム２６９ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ、３当量）に、ジオキサン６．６ｍＬを加えた。反応混合物に５分間アルゴンを通した。次に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から４５％）によって精製した。収量：２８０ｍｇ（純度６０％、理論値の５７％）。
【０５５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．１６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０５５３】
実施例２７．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１４２】
0006517925.tif 000143
【０５５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−５−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート２８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、純度６０％）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン３．６４ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。残留物を濃縮し、ＴＨＦと混合し、再度濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させた。収量：２６０ｍｇ（純度５６％、理論値の９９％）。
【０５５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．２０−５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０５５６】
実施例２８．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１４３】
0006517925.tif 000144
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート９００ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ３．０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール６２３ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、撹拌しながら室温としつつ９０分間経過させた。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から３８％）によって精製した。収量：１．１０ｇ（理論値の９５％）。
【０５５８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０３−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２−３．５１（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０５５９】
実施例２８．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１４４】
0006517925.tif 000145
【０５６０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．１０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン２３ｍＬを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物について、ＴＨＦ中での撹拌、再濃縮を２回行い、高真空乾燥した。収量：１．０５ｇ（純度８９％、理論値の９９％）。
【０５６１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０５６２】
実施例２９．１Ａ
３−（ブロモメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールおよび３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの混合物
【化１４５】
0006517925.tif 000146
【０５６３】
アルゴン下に、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール０．９５ｇ（７．９１ｍｍｏｌ、純度９５％）およびトリエチルアミン１．４３ｍＬ（１０．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ  １１ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド０．７９６ｍＬ（１０．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム１．９２ｇ（２２．１４ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水６０ｍＬおよび塩化ナトリウム１５ｇと混合し、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール２０：１）によって精製した。収量：６１０ｍｇ（理論値の４３％）。
【０５６４】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ−Ｈ）−、
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
実施例２９．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１４６】
0006517925.tif 000147
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート９００ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ３．０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールおよび３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの混合物６０７ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として９０分間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。水相を、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａによって２回精製した（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から５０％）。収量：５６０ｍｇ（理論値の４９％）。
【０５６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７−３．４６（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５６８】
実施例２９．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１４７】
0006517925.tif 000148
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）５６０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１１．７ｍＬを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物について、ＴＨＦ中での撹拌、再濃縮を２回行い、終夜高真空乾燥した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４１５ｍｇ（理論値の８６％）。
【０５７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｓ、Ｈ）、８．０４−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７−３．５２（ｍ、５Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０５７１】
実施例３０．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセテート
【化１４８】
0006517925.tif 000149
【０５７２】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７９０ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０．４９０ｍＬ（３．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム０．５３２ｇ（４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＤＭＦ  １６ｍＬを加え、混合物を１００℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水と混合し、水相を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から５０％）によって精製した。収量：７９０ｍｇ（理論値の７３％）。
【０５７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５７４】
実施例３０．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１４９】
0006517925.tif 000150
【０５７５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセテート７９０ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ４．９４ｍＬ（４．９４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩７００ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として９０分間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル７０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。次に、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から４５％）によって精製した。収量：７６０ｍｇ（理論値の７７％）。
【０５７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．６８−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５７７】
実施例３０．１Ｃ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化１５０】
0006517925.tif 000151
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）７６０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１５．７ｍＬを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物について、ＴＨＦ中での撹拌、再濃縮を２回行い、終夜高真空乾燥した。収量：８００ｍｇ（純度８５％、理論値の９５％）。
【０５７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９０−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ、３Ｈ）。
【０５８０】
実施例３１．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１５１】
0006517925.tif 000152
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート７５０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ２．５０ｍＬ（２．５０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール２７３μＬ（２．６６ｍｍｏｌ、１．３３当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分撹拌し、室温として終夜経過させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬと混合した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。次に、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、２０％から７５％）によって精製した。収量：４４８ｍｇ（理論値の４７％）。
【０５８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５８３】
実施例３１．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５２】
0006517925.tif 000153
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）４４８ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン９．０ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：１５０ｍｇ（純度８５％、理論値の３３％）。
【０５８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０５８６】
実施例３２．１Ａ
２−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール
【化１５３】
0006517925.tif 000154
【０５８７】
アルゴン下に、１，３−オキサゾール−２−イルメタノール０．５０ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９１ｍＬ（６．５６ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ  ７．０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド０．５０８ｍＬ（６．５６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム１．２３ｇ（１４．１３ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン）によって精製した。収量：４５０ｍｇ（純度９０％、理論値の５０％）。
【０５８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）。
【０５８９】
実施例３２．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１５４】
0006517925.tif 000155
【０５９０】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート６４２ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ２．１４ｍＬ（２．１４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール４１０ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ、純度９０％、１．３３当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として２時間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から６６％）によって精製した。収量：５７０ｍｇ（理論値の７１％）。
【０５９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５９２】
実施例３２．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５５】
0006517925.tif 000156
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）５７０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１２ｍＬを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。追加の４Ｎ塩化水素／ジオキサン１０ｍＬを加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦと混合し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４００ｍｇ（理論値の８１％）。
【０５９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２１（ｂｓ、１Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．４９−５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０５９５】
実施例３３．１Ａ 
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１５６】
0006517925.tif 000157
【０５９６】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート７３７ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ２．４６ｍＬ（２．４６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）−５−メチル−１，２−オキサゾール５００ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として２時間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から３５％）によって精製した。収量：８００ｍｇ（理論値の８７％）。
【０５９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．０５−７．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０５９８】
実施例３３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５７】
0006517925.tif 000158
【０５９９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）８００ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１７ｍＬを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物について、ＴＨＦとの混合、濃縮を２回行った。収量：７８０ｍｇ（純度８８％、理論値の９７％）。
【０６００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２２（ｂｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．９９−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０６０１】
実施例３４．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１５８】
0006517925.tif 000159
【０６０２】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート７５０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ２．５０ｍＬ（２．５０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール７２５ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ、０．９５当量、純度４６％）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として２時間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、０％から１０％）によって精製した。収量：１．０１ｇ（純度８５％、理論値の９２％）。
【０６０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０６０４】
実施例３４．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５９】
0006517925.tif 000160
【０６０５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．０２ｇ（１．８５ｍｍｏｌ、純度８５％）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１８ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：６２０ｍｇ（理論値の８１％）。
【０６０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０６０７】
実施例３５．１Ａ
２−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
【化１６０】
0006517925.tif 000161
【０６０８】
アルゴン下に、（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール１．０ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２９ｍＬ（９．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＭＦ  ９．９ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド０．７２ｍＬ（９．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、臭化リチウム１．７４ｇ（１９．９８ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水６０ｍＬおよび塩化ナトリウム１５ｇと混合し、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン）によって精製した。収量：４７０ｍｇ（純度９０％、理論値の２９％）。
【０６０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．６４（ｓ、２Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、４Ｈ）。
【０６１０】
実施例３５．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１６１】
0006517925.tif 000162
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート５８７ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  １．９６ｍＬ（１．９６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール４７０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ、１．３３当量、純度９０％）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、その間に室温として２時間経過させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬと混合した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から６６％）によって精製した。収量：５３０ｍｇ（理論値の６６％）。
【０６１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０６１３】
実施例３５．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１６２】
0006517925.tif 000163
【０６１４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）５３０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１０ｍＬを加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦに溶かし、再度濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：３１０ｍｇ（純度８０％、理論値の５４％）。
【０６１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０６１６】
実施例３６．１Ａ
４−（ブロモメチル）−２−メチル−１，３−オキサゾールおよび４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−オキサゾールの混合物
【化１６３】
0006517925.tif 000164
【０６１７】
アルゴン下に、（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール１．００ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．６０ｍＬ（１１．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＭＦ  １２．５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド０．８９０ｍＬ（１１．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム２．１５ｇ（２４．７５ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン）によって精製した。収量：３．００ｇ（純度３８％、理論値の７３％）。
【０６１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
実施例３６．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１６４】
0006517925.tif 000165
【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ３．３４ｍＬ（３．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）−２−メチル−１，３−オキサゾールおよび４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−オキサゾールの混合物１．０９ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ、０．９当量、純度３８％）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として２時間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、５０％から１００％）によって精製した。収量：１．１１ｇ（理論値の９９％）。
【０６２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０６２２】
実施例３６．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化１６５】
0006517925.tif 000166
【０６２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（ラセミ体）１．１１ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン２５ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量：８９３ｍｇ（純度９４％、理論値の７９％）。
【０６２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０２−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０６２５】
実施例３７．１Ａ
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−２−イン−１−オール
【化１６６】
0006517925.tif 000167
【０６２６】
最初にブタ−２−イン−１，４−ジオール５．００ｇ（５８．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ６２．５ｍＬに入れ、１Ｈ−イミダゾール２．９７ｇ（４３．５６ｍｍｏｌ、０．７５当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン５．２５ｇ（３４．８５ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をメタノール２０ｍＬおよび水６０ｍＬと混合し、濃縮した。水系残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１％から１０％）によって精製した。収量：４．３０ｇ（理論値の３６％）。
【０６２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４３（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．１４（ｔ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｄｔ、２Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．１１−０．０６（ｍ、６Ｈ）。
【０６２８】
実施例３７．１Ｂ
２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−２−イン−１−イル）オキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化１６７】
0006517925.tif 000168
【０６２９】
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−２−イン−１−オール４．３０ｇ（２０．８２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン４．０８ｇ（２４．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフェニルホスフィン８．１９ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ジイソプロピル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート６．１３ｍＬ（３１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして４時間撹拌し、その間に室温とした。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、２５％から５０％）によって精製した。収量：７．６７ｇ（純度８２％、理論値の８８％）。
【０６３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８８（ｓ、４Ｈ）、４．９４（ｔ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、２Ｈ）、０．８１−０．７８（ｍ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０６３１】
実施例３７．１Ｃ
｛［４−（アミノオキシ）ブタ−２−イン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１６８】
0006517925.tif 000169
【０６３２】
２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−２−イン−１−イル）オキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン７．６７ｇ（１８．２１ｍｍｏｌ、純度８２％）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ヒドラジン水和物８．０５ｍＬ（９１．０３ｍｍｏｌ、５当量、純度５５％）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、５％炭酸ナトリウム水溶液９０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで各回９０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から３５％）によって精製した。収量：３．５９ｇ（純度８１％、理論値の７４％）。
【０６３３】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝４．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、０．８８−０．８６（ｍ、９Ｈ）、０．１０−０．０８（ｍ、６Ｈ）。
【０６３４】
実施例３７．１Ｄ
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール
【化１６９】
0006517925.tif 000170
【０６３５】
｛［４−（アミノオキシ）ブタ−２−イン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン２．００ｇ（７．５２ｍｍｏｌ、純度８１％）をジクロロメタン７５ｍＬに溶かし、［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート−アセトニトリル・１付加物１１６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン１．０５ｍＬ（７．５２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をシリカゲルで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から１０％）によって精製した。収量：１．３６ｇ（純度８９％、理論値の７５％）。
【０６３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝４．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０９−０．０７（ｍ、６Ｈ）。
【０６３７】
実施例３７．１Ｅ
４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イルメタノール
【化１７０】
0006517925.tif 000171
【０６３８】
最初に３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール１．３６ｇ（５．６２ｍｍｏｌ、純度８９％）をＴＨＦ  １２５ｍＬに入れ、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ  ８．４３ｍＬ（８．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル６．３ｇと混合し、濃縮し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、定組成溶離：５０％酢酸エチル、次に３０％酢酸エチル；次にジクロロメタン／メタノール２５％）によって精製した。収量：５９８ｍｇ（純度８１％、理論値の８５％）。
【０６３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１（Ｍ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．２４（ｔ、１Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）。
【０６４０】
実施例３７．１Ｆ
３−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールおよび３−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールの混合物
【化１７１】
0006517925.tif 000172
【０６４１】
アルゴン下に、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イルメタノール５９８ｍｇ（４．７９ｍｍｏｌ、純度８１％）およびトリエチルアミン８６８μＬ（６．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ  ８．５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド４８２μＬ（６．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化リチウム１．１７ｇ（１３．４１ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン）によって精製した。収量：６３１ｍｇ（理論値の７７％）。
【０６４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ−Ｈ）−、
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例３７．１Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１７２】
0006517925.tif 000173
【０６４４】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１．００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ３．３４ｍＬ（３．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールおよび３−（クロロメチル）−４．５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールの混合物６３８ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、撹拌しながら室温として２時間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、５０％から１００％）によって精製した。収量：８７５ｍｇ（理論値の７０％）。
【０６４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０３−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０６４６】
実施例３７．１Ｈ 
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化１７３】
0006517925.tif 000174
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）８７５ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン２０ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量：７４３ｍｇ（純度９４％、理論値の８５％）。
【０６４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０６４９】
実施例３８．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化１７４】
0006517925.tif 000175
【０６５０】
２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−メチルベンゾニトリル１．３５ｇ（５．０６ｍｍｏｌ、純度９０％）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０．９１４ｍＬ（６．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム１．０５ｇ（７．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＤＭＦ  ３１ｍＬを加え、混合物を１００℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン６ｍＬに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から７０％）によって精製した。収量：１．２９ｇ（理論値の７２％）。
【０６５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０６５２】
実施例３８．１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−５−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）
【化１７５】
0006517925.tif 000176
【０６５３】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート０．９０ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７０℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ  ３．１７ｍＬ（３．１７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの混合物５４３ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら室温として２時間経過させた。その反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、０％から５％）によって精製した。生成物分画を合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：６４０ｍｇ（理論値の５８％）。
【０６５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０６５５】
実施例３８．１Ｃ
２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）
【化１７６】
0006517925.tif 000177
【０６５６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノエート（ラセミ体）６４０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン１３ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空乾燥した。残留物についてＴＨＦとの混合、再濃縮を２回行った。収量：７００ｍｇ（純度８０％、理論値の９８％）。
【０６５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０６５８】
実施例３９．１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−５−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）
【化１７７】
0006517925.tif 000178
【０６５９】
最初に２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル０．５４５ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノエート（ラセミ体）１．８７ｇ（２．７０ｍｍｏｌ、１当量、純度６１％）および炭酸カリウム１．１２ｇ（８．０８ｍｍｏｌ、３当量）を、アルゴン下にジオキサン２７ｍＬに入れ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体６６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から７０％）によって精製した。収量：１．０４ｇ（純度８５％、理論値の８０％）。
【０６６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０６６１】
実施例３９．１Ｂ
２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１７８】
0006517925.tif 000179
【０６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−５−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノエート（ラセミ体）１．０４ｇ（２．１４ｍｍｏｌ、純度８５％）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン２０．４ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物について、ＴＨＦへの溶解、再濃縮を２回行い、高真空乾燥した。収量：８９０ｍｇ（理論値の９９％）。
【０６６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０６６４】
作業例
一般法１：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡとのアミドカップリング
適切なカルボン酸（１．０当量）のジメチルホルムアミド（７−１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、アルゴン下および室温で、アミン（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）の少量のジメチルホルムアミド中溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水／酢酸エチルを加え、相分離した後に、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０６６５】
一般法２：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩酸塩（１当量）および適切なアミンまたはアミン塩酸塩（１．１から１．９当量）のピリジン中溶液（約０．１Ｍ）を加熱して６０℃とし、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液、１．５から１５当量）を滴下した。あるいは、Ｔ３Ｐを室温で加え、混合物を室温で撹拌するか、加熱して５０から９０℃とした。１から２０時間後、反応混合物を冷却して室温とし、分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル勾配または水−メタノール勾配）によって直接精製するか、水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液（ｐＨ＝５）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、適宜に順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）、のいずれかによって精製した。
【０６６６】
下記の実施例１から８を、一般法１に従って製造した。
【表１】
0006517925.tif 000180
0006517925.tif 000181
0006517925.tif 000182
0006517925.tif 000183
【０６６７】
下記の実施例９から１７を、一般法２に従って製造した。
【表２】
0006517925.tif 000184
0006517925.tif 000185
0006517925.tif 000186
0006517925.tif 000187
0006517925.tif 000188
【０６６８】
実施例１８
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−エトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１７９】
0006517925.tif 000189
【０６６９】
一般法２に従って、ピリジン２ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−エトキシブタン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド３０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、８０℃でプロピルホスフィン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０％酢酸エチル中溶液）０．３０ｍＬ（０．５１ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：水／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分間９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：４０ｍｇ（理論値の５９％）。
【０６７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【０６７１】
実施例１９
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−イソプロポキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１８０】
0006517925.tif 000190
【０６７２】
一般法２に従って、ピリジン３ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−イソプロポキシブタン酸（ラセミ体）８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド４６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、８０℃でプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０％酢酸エチル中溶液）０．４６ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させ。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：水／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分間９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：１１ｍｇ（理論値の１１％）。
【０６７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）。
【０６７４】
実施例２０
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（シクロブチルオキシ）−ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１８１】
0006517925.tif 000191
【０６７５】
一般法２に従って、ピリジン２ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（シクロブチルオキシ）ブタン酸（ラセミ体）６０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、８０℃でプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０％酢酸エチル中溶液）０．３２ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：水／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分間９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：２７ｍｇ（理論値の３６％）。
【０６７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、１Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０６７７】
実施例２１
４−（｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１８２】
0006517925.tif 000192
【０６７８】
一般法２に従って、ピリジン３ｍＬ中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド４３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、８０℃でプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０％酢酸エチル中溶液）０．４３ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：水／０．０５％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分間９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：４３ｍｇ（理論値の４１％）。
【０６７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０６８０】
実施例２２
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１８３】
0006517925.tif 000193
【０６８１】
一般法２に従って、ピリジン１．８ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ブタン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、８０℃でプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０％酢酸エチル中溶液）０．２７ｍＬ（０．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：水／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分間９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：１５ｍｇ（理論値の２２％）。
【０６８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｔｔ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０６８３】
実施例２３
４−（｛２−［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１８４】
0006517925.tif 000194
【０６８４】
一般法２と同様にして、２−［４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−ブタン酸（ラセミ体）４７ｍｇ（理論収率に従って純度は８０％と仮定、０．１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４．５当量のＴ３Ｐ（５０％ジメチルホルムアミド中溶液）の存在下に室温で、ピリジン１．０ｍＬ中で反応させた。水系後処理後、粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：２２ｍｇ（理論値の４２％）。
【０６８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０６８６】
実施例２４
４−（｛２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー１）
【化１８５】
0006517925.tif 000195
【０６８７】
４−（｛２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）１１５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２４の標題化合物（エナンチオマー１）［キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２５分、１００％ｅｅ．］３０ｍｇ、およびエナンチオマー２（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．１０分）２９ｍｇを得た。
【０６８８】
分離法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素６５％／イソプロパノール３５％；温度：４０℃；流量：８０ｍＬ／分；圧力：１００バール；ＵＶ  検出：２１０ｎｍ。
【０６８９】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：６５％二酸化炭素、３５％イソプロパノール；流量：３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、５Ｈ）。
【０６９１】
実施例２５
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１８６】
0006517925.tif 000196
【０６９２】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）６５ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ、純度５６％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２１ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温でピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ８７μＬ（０．３６８ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４８ｍｇ（理論値の９７％）。
【０６９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０６９４】
実施例２６
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化１８７】
0006517925.tif 000197
【０６９５】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ、純度９５％）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド３１ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．２ｍＬに入れ、混合物を加熱して６０℃とし、Ｔ３Ｐ  １３０μＬ（０．５４８ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を、水系緩衝液（ｐＨ＝５）で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：６５ｍｇ（理論値の９６％）。
【０６９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ−Ｈ）−、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、３Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【０６９７】
実施例２７
２−クロロ−４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化１８８】
0006517925.tif 000198
【０６９８】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ、純度９５％）および４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド３９ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ、１．５当量）をピリジン１．０ｍＬに入れ、混合物を加熱して６０℃とし、Ｔ３Ｐ  １３０μＬ（０．５４８ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を、水系緩衝液（ｐＨ＝５）で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：５８ｍｇ（理論値の８２％）。
【０６９９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、３Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【０７００】
実施例２８
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー１）
【化１８９】
0006517925.tif 000199
【０７０１】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）１４００ｍｇのエナンチオマー分離によって、実施例２８の標題化合物（エナンチオマー１）［キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３０分、１００％ｅｅ．］５５６ｍｇおよびエナンチオマー２（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．２５分）５６５ｍｇを得た。
【０７０２】
分離法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素６５％／イソプロパノール３５％；温度：４０℃；流量：８０ｍＬ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７０３】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３  ３μｍ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０７０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０７０５】
実施例２９
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）
【化１９０】
0006517925.tif 000200
【０７０６】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）１３０ｍｇのエナンチオマー分離によって、エナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．３分）２４ｍｇおよび実施例２９の標題化合物（エナンチオマー２）２６ｍｇを得た。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３６．２５分；１００％ｅｅ。
【０７０７】
分離法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素７５％／エタノール２５％；温度：４０℃；流量：１００ｍＬ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７０８】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＸ−３  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／エタノール勾配５％から６０％；流量：３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０７１０】
実施例３０
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化１９１】
0006517925.tif 000201
【０７１１】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）７５ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド４３ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．５ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １５９μＬ（０．６７２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、炭酸水素塩カートリッジによって濾過した。収量：２３ｍｇ（理論値の２５％）。
【０７１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）。
【０７１３】
実施例３１
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９２】
0006517925.tif 000202
【０７１４】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ、純度９１％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２８ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １１５μＬ（０．４８５ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４６ｍｇ（理論値の７４％）。
【０７１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０７１６】
実施例３２
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９３】
0006517925.tif 000203
【０７１７】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）６０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ、純度８９％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド３０ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ、１．５当量）をピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １２３μＬ（０．５１６ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：６３ｍｇ（理論値の８８％）。
【０７１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｓ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０７１９】
実施例３３
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９４】
0006517925.tif 000204
【０７２０】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２８ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １１４μＬ（０．４８２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：６１ｍｇ（理論値の９１％）。
【０７２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、５Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０７２２】
実施例３４
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９５】
0006517925.tif 000205
【０７２３】
最初に２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）７０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ、純度８５％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２９ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １２０μＬ（０．５０５ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残留物を少量のアセトニトリル／水１：１に溶かし、炭酸水素塩カートリッジによって精製し、溶液を凍結乾燥した。収量：１９ｍｇ（純度９５％、理論値の２５％）。
【０７２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．１７−６．００（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０７２５】
実施例３５
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９６】
0006517925.tif 000206
【０７２６】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ、純度８５％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２４ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９７μＬ（０．４１０ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で６０分間、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を水４ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４ｍＬと混合し、１０分間撹拌し、次に吸引によって濾過し、水およびアセトニトリル２ｍＬで３回で洗浄した。収量：３１ｍｇ（理論値の５３％）。
【０７２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９９−５．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０７２８】
実施例３６
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９７】
0006517925.tif 000207
【０７２９】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）４０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２３ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン０．８１ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９３μＬ（０．３９２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍＬと混合し、１０分間撹拌し、吸引によって濾過した。残留物を水、イソプロパノール５００μＬ、次にペンタンで洗浄した。収量：４３ｍｇ（理論値の８２％）。
【０７３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０２−５．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０７３１】
実施例３７
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９８】
0006517925.tif 000208
【０７３２】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ、純度８８％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２５ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １０１μＬ（０．４２５ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水４ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４ｍＬと混合し、１０分間撹拌し、次に吸引によって濾過した。残留物を水およびアセトニトリル２ｍＬで３回で洗浄し、凍結乾燥した。収量：５６ｍｇ（理論値の９５％）。
【０７３３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０７３４】
実施例３８
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化１９９】
0006517925.tif 000209
【０７３５】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２８ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １１５μＬ（０．４８４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４７ｍｇ（理論値の７１％）。
【０７３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０７３７】
実施例３９
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化２００】
0006517925.tif 000210
【０７３８】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）５５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、純度８０％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９５μＬ（０．４０ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水４ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４ｍＬと混合し、１０分間撹拌し、吸引によって濾過した。残留物を水、イソプロパノール、次にペンタンで洗浄した。収量：４１ｍｇ（理論値の７０％）。
【０７３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．９９−５．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０７４０】
実施例４０
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノイル｝アミノ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化２０１】
0006517925.tif 000211
【０７４１】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（ラセミ体）３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、純度８０％）および４−アミノ−２，６−ジフルオロベンズアミド塩酸塩１９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン０．６ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ５７μＬ（０．２４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：１５ｍｇ（理論値の４５％）。
【０７４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０７４３】
実施例４１
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化２０２】
0006517925.tif 000212
【０７４４】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、純度９４％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９９μＬ（０．４２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：５３ｍｇ（理論値の９２％）。
【０７４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０７４６】
実施例４２
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化２０３】
0006517925.tif 000213
【０７４７】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、純度９４％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １０２μＬ（０．４３ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４０ｍｇ（理論値の６８％）。
【０７４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）。
【０７４９】
実施例４３
４−（｛２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化２０４】
0006517925.tif 000214
【０７５０】
最初に２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、純度８０％）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン０．８ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ８６μＬ（０．３７ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４０ｍｇ（理論値の８１％）。
【０７５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０７５２】
実施例４４
４−（｛２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化２０５】
0006517925.tif 000215
【０７５３】
最初に２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、純度８０％）および４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド２４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン０．８ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ８９μＬ（０．３７ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４０ｍｇ（理論値の７９％）。
【０７５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０７５５】
実施例４５
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）
【化２０６】
0006517925.tif 000216
【０７５６】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）８０ｍｇのエナンチオマー分離によって、エナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７５分）３５ｍｇおよび実施例４５の標題化合物（エナンチオマー２）３３ｍｇを得た。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．４５分；１００％ｅｅ。
【０７５７】
分離法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素７５％／メタノール２５％；温度：４０℃；流量：８０ｍＬ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７５８】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：８０％二酸化炭素、２０％メタノール；流量：３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０７６０】
実施例４６
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−メトキシベンズアミド（ラセミ体）
【化２０７】
0006517925.tif 000217
【０７６１】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、純度９４％）および４−アミノ−２−メトキシベンズアミド２６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン０．８ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９７μＬ（０．４１ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４５ｍｇ（理論値の７９％）。
【０７６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０７６３】
実施例４７
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化２０８】
0006517925.tif 000218
【０７６４】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロパン酸塩酸塩（ラセミ体）５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、純度９４％）および４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド２６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９９μＬ（０．４２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４０ｍｇ（理論値の６８％）。
【０７６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０７６６】
実施例４８
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−メトキシベンズアミド（ラセミ体）
【化２０９】
0006517925.tif 000219
【０７６７】
最初に２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）４０ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ、純度９１％）および４−アミノ−２−メトキシベンズアミド２４ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  ９２μＬ（０．３８６ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：３２ｍｇ（理論値の６０％）。
【０７６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８０−５．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０７６９】
実施例４９
４−（｛２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化２１０】
0006517925.tif 000220
【０７７０】
最初に２−［４−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−ブタン酸（ラセミ体）４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロベンズアミド２５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン１．０ｍＬに入れ、Ｔ３Ｐ  １０２μＬ（０．４３ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル中溶液、４．０当量）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配（０．１％ギ酸添加））によって精製した。収量：４１ｍｇ（理論値の７６％）。
【０７７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．７７−５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、５Ｈ）。
【０７７２】
Ｂ）生理的効力の評価
本発明による化合物の血栓塞栓障害の治療への好適性を、以下のアッセイ系で示すことができる。
【０７７３】
ａ）試験の説明（イン・ビトロ）
ａ．１）ＦＸＩａ阻害の測定
ペプチド性ＸＩａ因子基質の反応を利用してヒトＸＩａ因子の酵素活性を求める生化学的試験システムを用いて、本発明による物質のＸＩａ因子阻害を測定する。ここで、ＸＩａ因子がペプチド性（ｐｅｐｔｉｃ）ＸＩａ因子基質から、Ｃ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を開裂させ、その蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０７７４】
試験物質をジメチルスルホキシドに溶かし、ジメチルスルホキシドで連続希釈する（３０００μＭから０．００７８μＭ；試験での得られた最終濃度：５０μＭから０．０００１３μＭ）。希釈された物質の溶液１μＬを、Ｇｒｅｉｎｅｒからのマイクロタイタープレート（３８４ウェル）の各ウェルに入れる。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ塩化ナトリウム；５ｍＭ塩化カルシウム；０．１％ウシ血清アルブミン）２０μＬおよびＫｏｒｄｉａからのＸＩａ因子（０．４５ｎＭアッセイ緩衝液中溶液）２０μＬをその順で加える。１５分間インキュベートした後、Ｂａｃｈｅｍからのアッセイ緩衝液に溶かしたＸＩａ因子基質Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０μＭアッセイ緩衝液中溶液）２０μＬを加えることで酵素反応を開始し、混合物を室温で（２２℃）３０分間インキュベートしてから、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質を含まない対照バッチ（試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホキシドのみ）の発光と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を計算する。この試験からの活性データを下記の表Ａに挙げている。
【０７７５】
表Ａ
【表３】
0006517925.tif 000221
0006517925.tif 000222
【０７７６】
ａ．２）選択性の測定
ＦＸＩａ阻害に関する物質の選択性を示すため、因子Ｘａ、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。因子Ｘａ（１．３ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｏｒｄｉａから）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａから）およびプラスミン（０．１μｇ／ｍＬ、Ｋｏｒｄｉａから）の酵素活性を測定するため、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ緩衝液［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、ｐＨ７．４）、ジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、１５分間インキュベートする。次いで、適当な基質（因子ＸａおよびトリプシンについてはＢａｃｈｅｍからの５μｍｏｌ／Ｌ  Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、プラスミンについてはＢａｃｈｅｍからの５０μｍｏｌ／Ｌ  ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ）の添加により酵素反応を開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物（試験物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を計算する。
【０７７７】
ａ．３）トロンビン発生アッセイ（トロンボグラム）
トロンボグラム（Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン発生アッセイ）に対する試験物質の効果を、ヒト血漿（Ｏｃｔａｐｌａｓ（登録商標）、Ｏｃｔａｐｈａｒｍａから）においてイン・ビトロで求める。
【０７７８】
Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン発生アッセイでは、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍ）の蛍光性開裂生成物を測定することで、血漿凝固におけるトロンビンの活性を求める。反応は、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に行う。反応を開始するには、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからの試薬（３０ｐＭもしくは０．１ｐＭ組換え組織因子、２４μＭリン脂質のＨＥＰＥＳ中溶液）を用いる。さらに、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからのトロンビン較正物質を用い、そのアミド分解活性が未知量のトロンビンを含むサンプルにおけるトロンビン活性を計算するのに必要である。その試験は、製造者説明書（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ  ＢＶ）に従って行う。試験物質または溶媒４μＬ、血漿７６μＬおよびＰＰＰ試薬もしくはトロンビン較正物質２０μＬを、３７℃で５分間インキュベートする。２．５ｍＭトロンビン基質の２０ｍＭ／Ｈｅｐｅｓ、６０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０２ｍＭ塩化カルシウム２０μＬを加えた後、１２０分間の期間にわたり２０秒ごとにトロンビン発生を測定する。測定は、３９０／４６０ｎｍフィルター対およびディスペンサーを取り付けたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎからの蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）を用いて行う。
【０７７９】
Ｔｈｒｏｍｂｏｓｃｏｐｅソフトウェアを用い、トロンボグラムを計算し、グラフ表示する。次のパラメータ：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン生成能）およびスタート・テール（ｓｔａｒｔ  ｔａｉｌ）を計算する。
【０７８０】
ａ．４）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿およびラット血漿で測定する。このためには、０．１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で、採血する。採血直後に、それを十分に混和し、約４０００ｇで１５分間遠心する。上清をピペットで取る。
【０７８１】
プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験）を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＭａｎｎｈｅｉｍからのＮｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標）またはＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからのＨｅｍｏｌｉａｎｃｅ（登録商標）  ＲｅｃｏｍｂｉＰｌａｓｔｉｎ）を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、３７℃で、３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を求める。
【０７８２】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット（ＰＴＴ試薬、Ｒｏｃｈｅから）を使用して測定する。試験化合物を、血漿およびＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）と、３７℃で３分間インキュベートする。次いで、２５ｍＭ塩化カルシウムの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。ＡＰＴＴを５０％延長または倍増させる試験物質の濃度を求める。
【０７８３】
ａ．５）血漿カリクレイン活性の測定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を測定するため、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用してヒト血漿カリクレインの酵素活性を測定する生化学試験系を用いる。ここで、血漿カリクレインがペプチド性（ｐｅｐｔｉｃ）血漿カリクレイン基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を開裂させ、その蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０７８４】
試験物質をジメチルスルホキシドに溶かし、ジメチルスルホキシドで連続希釈する（３０００μＭから０．００７８μＭ；試験での得られた最終濃度：５０μＭから０．０００１３μＭ）。希釈された物質の溶液１μＬを、Ｇｒｅｉｎｅｒからのマイクロタイタープレート（３８４ウェル）の各ウェルに入れる。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液；５ｍＭ塩化カルシウム溶液；０．１％ウシ血清アルブミン）２０μＬおよびＫｏｒｄｉａからの血漿カリクレイン（０．６ｎＭアッセイ緩衝液中溶液）２０μＬをその順で加える。１５分間インキュベートした後、Ｂａｃｈｅｍからのアッセイ緩衝液に溶かした基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０μＭアッセイ緩衝液中溶液）２０μＬを加えることで酵素反応を開始し、混合物を室温で（２２℃）３０分間インキュベートしてから、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質を含まない対照バッチ（試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホキシドのみ）の発光と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を計算する。
【０７８５】
表Ｂ
【表４】
0006517925.tif 000223
0006517925.tif 000224
【０７８６】
ａ．６）内皮完全性の測定
本発明による化合物の活性を、「ヒト臍静脈細胞」（ＨＵＶＥＣ）についてのイン・ビトロ浸透性アッセイによってと特性決定する。ＥＯＳ装置（ＥＣ  ＩＳ：電気的細胞−基質インピーダンス検知；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｃ；  Ｔｒｏｙ，  ＮＹ）を用いて、金電極表面に蒔かれた内皮細胞単層を通る経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）における変動を連続的に測定することができる。ＨＵＶＥＣを、９６ウェルセンサー電極プレート（９６Ｗ１Ｅ，  Ｉｂｉｄｉ  Ｇｍｂｈ,  Ｍａｒｔｉｎｓｒｉｅｄ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）上に播く。キニノーゲン、プレカリクレインおよびＸＩＩ因子（それぞれ１００ｎＭ）による刺激によって、形成された密集細胞単層の透過性亢進を誘発する。本発明による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、１×１０−１０から１×１０−６Ｍである。
【０７８７】
ａ．７）内皮細胞のイン・ビトロ浸透性の測定
別の透過性亢進モデルで、巨大分子浸透性の調節に対する物質の活性を測定する。ＨＵＶＥＣを、フィブロネクチンでコートしたＴｒａｎｓｗｅｌｌフィルター膜（２４ウェルプレート、０．４μＭポリカーボネート膜による６．５ｍｍ挿入；Ｃｏｓｔａｒ  ＃３４１３）上に播く。フィルター膜が上側を下側の細胞培養スペースから分離しており、上側の細胞培養スペースの床上に密集内皮細胞層がある。２５０ｇ／ｍＬの４０ｋＤａ  ＦＩＴＣ  ｄｅｘｔａｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ,  Ｄ１８４４）を、上側チャンバの培地に加える。キニノーゲン、プレカリクレインおよびＸＩＩ因子（それぞれ１００ｎＭ）による刺激によって、単層の透過性亢進を誘発する。３０分ごとに、培地サンプルを下側チャンバから取り、時間の関数としての巨大分子浸透性における変化のパラメータとしての相対蛍光を、蛍光光度計を用いて求める。本発明による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、１×１０−１０から１×１０−６Ｍである。
【０７８８】
ｂ）抗血栓活性（イン・ビボ）の測定
ｂ．１）ウサギにおける耳出血と組み合わせた人工血栓症モデル（塩化鉄（ＩＩ）誘発血栓症）
ＦＸＩａ阻害薬の抗血栓活性を人工血栓症モデルで調べる。この場合、ウサギにおける頸動脈のある領域に対する化学的外傷を引き起こすことで、血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を測定する。
【０７８９】
通常の飼料を与え、体重が２．２から２．５ｋｇである雄ウサギ（Ｃｒｌ：ＫＢＬ（ＮＺＷ）ＢＲ,  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、キシラジンおよびケタミン（Ｒｏｍｐｕｎ,  Ｂａｙｅｒ、５ｍｇ／ｋｇおよびＫｅｔａｖｅｔ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＧｍｂＨ、４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉投与によって麻酔を施す。右耳介静脈を介した同じ製剤（ボラス：連続注入）の静脈投与によって、麻酔をさらに維持する。
【０７９０】
右頸動脈を露出させ、血流を乱すことなく頸動脈周囲にＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）片（２５ｍｍ×１２ｍｍ）上の濾紙片（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を巻くことで、血管外傷を引き起こす。濾紙は１３％強度の塩化鉄（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ）の水溶液１００μＬを含んでいる。５分後、濾紙を除去し、容器を０．９％強度塩化ナトリウム水溶液で２回洗う。外傷から３０分後、頸動脈の外傷を受けた領域を外科的に摘出し、血栓物を除去し、秤量する。
【０７９１】
試験物質は、大腿静脈を介して麻酔された動物に静脈投与するか、覚醒している動物に強制経口投与し、それは各場合で外傷のそれぞれ５分前および２時間前である。
【０７９２】
頸動脈への外傷から２分後に、耳出血時間を測定する。このためには、左耳を剪毛し、耳の縦軸に平行に、規定の長さ３ｍｍの切開（刃の品番１０−１５０−１０、Ｍａｒｔｉｎ,  Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）を行う。この場合、目に見える血管に損傷を与えないように注意を払う。創傷部に直接触れないようにしながら、正確に秤量された濾紙片を用いて、浸出する血液を１５秒間隔で採取する。切開を行った時点から濾紙上で血液の検出がなくなる時点までの時間として、出血時間を計算する。濾紙片を秤量することで、浸出した血液の体積を計算する。
【０７９３】
ｃ）眼球における溢血／浮腫形成および／または新血管形成に対する効果の測定（イン・ビボ）
ｃ．１）レーザー誘発脈絡膜新血管形成モデルにおける物質の効力の試験
この試験は、レーザー誘発脈絡膜新血管形成のラットモデルにおける溢血／浮腫形成および／または脈絡膜新血管形成の低減に対する試験物質の効力を調べる上で役立つものである。
【０７９４】
このためには、眼科障害の徴候を全く示さないＢｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙ系統の有色ラットを選択し、処置群に無作為に割り付けた。第０日に、腹腔内注射（１５ｍｇ／ｋｇキシラジンおよび８０ｍｇ／ｋｇケタミン）によって動物に麻酔を施す。０．５％強度トロピカミド溶液１滴を点眼して瞳孔を拡張した後、５３２ｎｍアルゴンレーザー光凝固装置（直径５０から７５μｍ、強度１５０ｍＷ、期間１００ｍｓ）を用いて、視神経周囲の規定の６箇所で脈絡膜新血管形成を誘発する。試験物質および適切な媒体（例えばＰＢＳ、等張性生理食塩水）を、経口もしくは腹腔内経路によって全身投与するか、点眼剤もしくは硝子体内注射として繰り返し投与することで眼球に局所的に投与する。試験開始前および試験中は１日１回、全動物の体重を測定する。
【０７９５】
第２１日に、蛍光眼底カメラ（例えばＫｏｗｅ、ＨＲＡ）を用いて血管造影を行う。麻酔下およびさらなる瞳孔拡張後に、１０％強度フルオレセインナトリウム色素を皮下（ｓ．ｃ．）注射する。２から１０分後、眼球背景の写真を撮る。フルオレセイン漏出によって表される溢血／浮腫の程度を、２から３名の盲検観察者が評価し、０（溢血なし）から３（実際の病変を超える強い呈色）の重度に分類する。
【０７９６】
第２３日に動物を屠殺し、その後、眼球を摘出し、４％強度パラホルムアルデヒド溶液中室温で１時間固定する。１回洗浄後、網膜を注意深く剥離し、ＦＩＴＣイソレクチンＢ４抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、顕微鏡スライドグラスに平らに乗せる。このようにして得られた標本を、励起波長４８８ｎｍで蛍光顕微鏡（Ａｐｏｔｏｍ、Ｚｅｉｓｓ）を用いて評価する。脈絡膜新血管形成の面積および体積（それぞれ、μｍ２およびμｍ３）を、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ  ４．６ソフトウェアを用いる形態計測解析によって計算する。
【０７９７】
ｃ．２）酸素誘発網膜症モデルにおける物質の効力の試験
酸素誘発網膜症が、病的な網膜血管新生の研究のための有用な動物モデルであることが明らかになっている。このモデルは、網膜での出生後発達初期中の過酸素が正常な網膜血管の成長の停止もしくは遅延を引き起こすという所見に基づくものである。７日間の過酸素期の後に、正常酸素の室内空気に動物を戻した時、正常酸素条件下で神経組織の十分な供給を確保する上で必要な正常な血管を網膜が持たないことから、これは相対的低酸素症と等しいものである。このようにして引き起こされる虚血状況により、異常な新血管形成となり、それは滲出型ＡＭＤなどの眼球障害での病態生理的新血管形成といくつか類似点を有する。さらに、引き起こされる新血管形成は、各種形態の網膜障害の疾患機序および可能な治療を調べる上での非常に再現性の高い、定量化可能な重要なパラメータである。
【０７９８】
この試験の目的は、酸素誘発性網膜症モデルでの網膜血管の成長に対する１日１回全身投与用量の試験化合物の効力を調べることにある。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの新生仔およびそれらの母親を、出生後第７日（ＰＤ７）に５日にわたり過酸素（７０％酸素）に曝露する。ＰＤ１２から、ＰＤ１７までマウスを成長酸素条件（室内空気、２１％酸素）下に維持する。第１２日から第１７日まで、マウスは１日１回、試験物質または媒体で処理する。第１７日に、全てのマウスにイソフルランで麻酔を施し、頸椎骨折によって屠殺する。眼球を摘出し、４％ホルマリンで固定する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、網膜を切除し、その平らな標本を作り、これをイソレクチンＢ４抗体で染色する。Ｚｅｉｓｓ  ＡｐｏＴｏｍｅを用いて、新血管形成の定量を行う。
【０７９９】
Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
【０８００】
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【０８０１】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０８０２】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を常套の打錠機を使用して圧縮する（錠剤の形態については、上記参照）。
【０８０３】
経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ，  ＵＳＡから）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【０８０４】
経口懸濁液１０ｍＬが、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【０８０５】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、実施例１の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０８０６】
眼球への局所投与用の液剤または懸濁液（点眼液）：
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、本発明の化合物の凍結乾燥品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような溶液または懸濁液に好適な保存剤は、例えば、濃度範囲０．００１から１重量パーセントでの塩化ベンザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。
【０８０７】
眼球への局所投与用の液剤または懸濁液（点眼液）：
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、本発明の化合物の凍結乾燥品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような溶液または懸濁液に好適な保存剤は、例えば、濃度範囲０．００１から１重量パーセントでの塩化ベンザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。