(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006517340.tif 000056
の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロＣ１〜４アルキルチオ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびモノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３種の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択される１つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択される１つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）、
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、メチル、ピリジニル、ＮＨ２で置換されたピリジニル、およびピラジニルからなる群から選択される）、
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物（式中、Ｒ３は水素で、かつＲ４は水素と異なる置換基である）であって、下記式（Ｉ’）で表される構造
【化２】
0006517340.tif 000057
（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ４は図の平面上に突出しており、かつ他の記号は請求項１または２で定義したとおりである）
を有する化合物、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化３】
0006517340.tif 000058
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化４】
0006517340.tif 000059
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−（３−アミノイソオキサゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（３−ピラジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（３−ピラジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−ピラジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（４−メチル−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（４−メチル−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、および
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（４−メチル−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害からなる群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系病態および疾患の治療または予防に使用するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症から選択される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と密に混合することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するのに用いるための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するのに用いるための医薬組成物。
【請求項１７】
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と追加の薬剤とを含む製品。
【請求項１９】
請求項６または７の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、大うつ病性障害、うつ病、または治療抵抗性うつ病の治療または予防において使用するための、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としての新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の製造方法、ならびに代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ中のグルタミン酸作動系は、いくつかの脳機能において重要な役割を果たす神経伝達物質系の１つである。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役ファミリーに属しており、様々な脳領域に分布している８つの異なるサブタイプがこれまでに同定されている（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２６：４８３−５０４，２００６）。ｍＧｌｕＲは、グルタミン酸の結合によりＣＮＳ中でのシナプス伝達および神経興奮性の調節に関与する。これにより受容体が活性化して細胞内シグナル伝達相手に結合し、細胞事象を引き起こす（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ＆Ｃｏｎｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ５０：２９５−３２２，２０１０）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、それらの薬理学的特性および構造的特性に基づいて３つのサブグループ：Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、およびＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に細分される。オルソステリック調節とアロステリック調節の両方を行うＩＩ群リガンドは、精神病、気分障害、アルツハイマー病、および認知障害または記憶障害を含む、様々な神経障害の治療に有用な可能性があると考えられる。これは、それらが主に皮質、海馬および線条体などの脳領域中に局在していることと一致する（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２６：４８３−５０４，２００６）。特に、アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子は、気分障害および認知機能障害または記憶機能障害を治療する可能性を有すると報告されている。これは、これらの臨床症候群に関連すると思われる様々な実験条件下での実験動物で試験したＩＩ群受容体アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子に関する知見に基づく（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４：３３７−３４６，２０１３）。例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、ｄｅｃｏｇｌｕｒａｎｔ  ＲＯ４９９５８１９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．）を用いた臨床試験が、現行の抗うつ剤治療に十分応答しない大抗うつ病性障害患者の補助療法において進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１４５７６７７，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  １９  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１４）。
国際公開第２０１３／０６６７３６号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭとしてのキノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル化合物を記載している。国際公開第２０１３／１７４８２２パンフレット（Ｄｏｍａｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キナゾリン−５−オンと、それらのインビトロでのｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ活性とを記載している。国際公開第２０１４／０６４０２８号パンフレット（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）は、様々なｍＧｌｕ２／３の負のアロステリック調節因子および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療におけるそれらの使用可能性を開示している。
【０００４】
ＩＩ群受容体は主に、それらがシナプスへのグルタミン酸の放出に負のフィードバックループをかけるシナプス前神経終末に位置する（Ｋｅｌｍｅｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３：８０−８６，２００６）。したがって、アンタゴニストまたは負のアロステリック調節因子でこれらの受容体の機能を阻害すると、グルタミン酸放出に対するブレーキが外れ、グルタミン酸作動性シグナル伝達が亢進される。この作用は、ＩＩ群受容体の阻害剤を有する前臨床種（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）おいて観察される、抗うつ剤様作用および認知促進（ｐｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）作用の基礎をなすと考えられる。さらに、ＩＩ群のオルソステリックアンタゴニストを用いたマウスの治療は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの成長因子によるシグナル伝達を亢進させることが分かった（Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３８：４８−５２，２０１３）。ＢＤＮＦおよび他の成長因子は、シナプス可塑性の媒介に決定的な関与をすることが分かったため、この機構はこれらの化合物の抗うつ性と認知促進性の両方に寄与する可能性がある。したがって、ＩＩ群受容体ファミリーのｍＧｌｕＲの阻害は、うつ、および認知機能障害または記憶機能障害を含む、神経障害の治療機構となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−（５Ｈ）−オン誘導体、およびその立体異性体形
【化１】
0006517340.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、
Ｃ３〜７シクロアルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩、および溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、ならびに気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系１つまたは２つの置換基の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系１つまたは２つの置換基の治療または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤との併用に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と密に混合することを特徴とする方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または治療に有効な量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害を治療または予防する方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系１つまたは２つの置換基の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤とを含む製品に関する。
【００１２】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２受容体に不可逆的に結合するように設計された６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、特に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびモノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３種の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択される１つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素であり；
Ｒ３は、水素から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびモノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択される１つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素であり；
Ｒ３は、水素から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）、
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、メチル、ＮＨ２で置換されていてもよいピリジニル、またはピラジニルであり；
かつ、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義されたとおりである）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ＮＨ２で置換されたピリジニル、またはピラジニルであり；
かつ、＞ＣＲ３Ｒ４は＞ＣＨ（ＣＨ３である）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩、および溶媒和物に関する。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素で、かつＲ４は水素と異なる置換基である）で、下記式（Ｉ’）で表される構造（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ４は図の平面上に突出しており（太字くさび形で示されている結合）、かつ他の記号は本明細書のしき（Ｉ）で定義したとおりである）を有する化合物に関する。
【化２】
0006517340.tif 000003
【００１９】
またさらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は水素で、かつＲ３は水素と異なる置換基、例えば、Ｃ１〜４である）で、下記式（Ｉ’’）で表される構造（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ３は図の平面上に突出しており（太字くさび形で示されている結合）、かつ他の記号は本明細書の式（Ｉ）で定義したとおりである）を有する化合物に関する。
【化３】
0006517340.tif 000004
【００２０】
本発明の具体的な化合物としては、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−（３−アミノイソオキサゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−（３−ピラジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（３−ピラジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−ピラジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（４−メチル−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−３−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（４−メチル−３−ピリイル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（４−メチル−３−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン、
ならびに、このような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００２１】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ２受容体、特にそのアロステリックポケットに不可逆的に結合するように設計された誘導体に関する。一実施形態において、これらの化合物は、式（Ｉ−ａ）、およびその立体異性体形
【化４】
0006517340.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｆで置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物を有する。
【００２２】
本発明の化合物の名称は、国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）承認の命名規約にしたがい、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｉｒｅｃｔ，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ８．０  ＳＰ１（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６４−ｂｉｔ  Ｏｒａｃｌｅ１１）（８．０．１００．４），ＯｐｅｎＥｙｅ：１．２．０．により生成させた。互変異性体型の場合、その構造の示された互変異性体型の名称を生成させた。しかし、示されていない他の互変異性体型も本発明の範囲内に含まれることは明らかであろう。
【００２３】
定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が１個のＯＨ基で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００２４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００２５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「モノハロ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキル」という表記は、１個、２個、３個、または、可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００２６】
本明細書で使用される「Ｃ３〜７シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜７の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを指す。特定のＣ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００２７】
Ｎ−オキシド型の式（Ｉ）の化合物は、１個またはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にピリジニル中の窒素原子が酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。Ｎ−オキシドは、当業者に既知の手順にしたがって生成することができる。Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物としては、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ金属過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）が挙げられ／適切な有機過酸化物としては、例えば、ベンゼンカルボオエルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボオエルオキソ酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（もしくは３−クロロ過安息香酸））などのペルオキシ酸、過アルカン酸（例えば、過酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）などが挙げられ得る。例えば、好適な溶媒には、例えば、水、低級アルカノール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物がある。
【００２８】
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示した原子または基の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に十分に耐え得る堅牢さを有する化合物が得られるものとする。
【００２９】
本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察または実験の目的物となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３０】
「治療に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の特定成分を含む生成物、および所定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を含み、立体異性体形として存在し得ることは分かるであろう。
【００３３】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００３４】
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００３５】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、およびその互変異性体型を含むものとする。
【００３６】
以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性体形」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。
【００３７】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００３８】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００３９】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。
【００４０】
二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキルを含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００４１】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４２】
こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００４３】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４４】
ある特定の立体異性体が特定される場合、前記立体異性体は実質的に他の異性体を含まない、すなわち、他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満であることと関連する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性体型で存在する場合もある。このような形態は、上記式には明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４６】
したがって、単一の化合物は立体異性体形と互変異性体型の両方で存在し得るということになる。
【００４７】
治療用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００４９】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基および無機塩基による処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩の形態に変換し得る。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族アミンおよび芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００５０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００５１】
本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関して記載する場合、天然のまたは合成により製造された、天然に多量に存在するまたは同位体濃縮された形態の、この元素の全ての同位体および同位体混合物、例えば、２Ｈを含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆからなる群から選択される。
【００５２】
調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって製造することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体型を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィー、またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。本明細書で報告する本発明の化合物の絶対配置は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を行い、続いて、不斉合成により得られた個別の鏡像異性体のＳＦＣ比較を行い、続いて、特定の鏡像異性体の振動円二色性（ＶＣＤ）分析を行うことによる、ラセミ混合物の分析により決定した。
【００５４】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、式（ＩＩ）のアルキン誘導体と式（ＩＩＩ）の適切な化合物とを、当業者に知られた反応条件にしたがい反応させることにより調製することができる。そのような反応条件としては、例えば、好都合な温度、通常室温で、反応を確実に終了させる時間などの好適な反応条件下、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの好適な不活性溶媒中での、トリエチルアミンなどの好適な塩基の使用が挙げられる。反応スキーム１中、変数は全て式（Ｉ）におけるように定義される。
【化５】
0006517340.tif 000006
【００５５】
実験手順２
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、当業者に知られた条件にしたがい、式（ＩＶ）の化合物の脱保護反応により調製することができる。式（Ｉ−ａ）の化合物は、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサン、または水と１，４−ジオキサンとの混合物などの不活性溶媒中、例えば、好都合な温度、通常、５０℃〜９０℃の範囲、特に７０℃で、反応を確実に終了させる時間などの好適な反応条件で、式（ＩＶ）の化合物中の、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル保護基などの保護基を除去することにより得ることができる。反応スキーム２中、変数は全て式（Ｉ）のように定義され、ＰＧは保護基を示す。
【化６】
0006517340.tif 000007
【００５６】
実験手順３
また、式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、当業者に知られた反応条件にしたがい、式（Ｖ）の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより調製することができる。そのような反応条件としては、例えば、好都合な温度、通常、室温で、反応を確実に終了させる時間などの好適な反応条件下での、エタノールなどの好適な溶媒の使用が挙げられる。反応スキーム３中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化７】
0006517340.tif 000008
【００５７】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順４
式（ＩＶ）の中間体化合物は、式（ＩＩ）のアルキン誘導体と式（ＶＩ）の適切な化合物とを、当業者に知られた反応条件にしたがい反応させることにより調製することができる。そのような反応条件としては、例えば、好都合な温度、通常室温で、反応を確実に終了させる時間などの好適な反応条件下、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中での、トリエチルアミンなどの好適な塩基の使用が挙げられる。反応スキーム４中、変数は全て式（Ｉ）のように定義され、ＰＧはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基を示す。
【化８】
0006517340.tif 000009
【００５８】
実験手順５
式（ＩＩ）の中間体化合物は、当業者に知られた反応条件にしたがい、式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護反応により調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、炭酸カリウムなどの塩基性媒体の存在下、メタノール、またはメタノールと酢酸エチルとの混合物などの不活性溶媒中、好都合な温度、通常、室温で、反応を確実に終了させる時間などの好適な反応条件で、例えばトリメチルシラン保護基などの保護基を除去することにより得ることができる。式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、当業者に知られた反応条件にしたがい、式（ＶＩＩＩ）の化合物の薗頭型カップリング反応により調製することができる。そのような反応条件としては、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、窒素などの不活性ガスにより脱ガスするなどの好適な反応条件下で、かつ好都合な温度、特に５５℃で、反応を確実に終了させる時間などの好適な反応条件下での、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒、およびヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の使用が挙げられる。反応スキーム５中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化９】
0006517340.tif 000010
【００５９】
実験手順６
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いた式（ＩＸ）の中間体のハロゲン化反応を、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下、アセトニトリルなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、７０℃で、反応を確実に終了させる時間行うことにより調製することができる。式（ＩＸ）の中間体化合物は、式（Ｘ）の中間体化合物と式（ＸＩ）（式中、Ｘはハロである）の適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグ反応を、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を用いて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、１００℃〜１４０℃の範囲で、反応を確実に終了させる時間行うことにより調製することができる。式（ＸＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で知られた手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム６中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１０】
0006517340.tif 000011
【００６０】
実験手順７
式（Ｘ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体中の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、８０℃で、反応を確実に終了させる時間行った後、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、０℃〜４０℃の範囲で、反応を確実に終了させる時間行うことにより調製することができる。式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）の中間体化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の適切なアルコールとの光延型反応を、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬の存在下、テトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、室温で、反応を確実に終了させる時間行うことにより調製することができる。式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順にしたがって合成してもよい。反応スキーム７では、Ｒ７はＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基であり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化１１】
0006517340.tif 000012
【００６１】
実験手順８
式（Ｖ）の中間体化合物は、当業者に知られた条件にしたがい、式（ＸＶ）の化合物の求核置換反応により調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、シアン化カリウムなどのシアン化物を用いた式反応を、メタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物などの好適な混合溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、室温で、反応を確実に終了させる時間行うことにより得ることができる。式（ＸＶ）の中間体化合物は、ピリジニウムトリブロミドなどのハロゲン化試薬を用いた式（ＸＶＩ）の中間体のハロゲン化反応を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、０℃〜３０℃の範囲の温度で、反応を確実に終了させる時間行うことにより調製することができる。式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、当業者に知られた条件にしたがい、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズを用いた、式（ＶＩＩＩ）の化合物のスティル型カップリングにより調製することができる。そのような反応条件としては、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物などの好適な混合溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、特に１１０℃で、反応を確実に終了させる時間での、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の使用、続く、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃で、反応を確実に終了させる時間での塩酸酸による処理が挙げられる。反応スキーム８中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１２】
0006517340.tif 000013
【００６２】
実験手順９
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を用いた式（ＸＶＩＩ）の中間体のハロゲン化反応を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常、室温で、反応を確実に終了させる時間行うことにより調製することができる。式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、当業者に知られた反応条件にしたがい、塩酸ヒドロキシルアミンを用いた式（ＸＶＩＩＩ）のアルデヒドの反応により調製することができる。そのような反応条件としては、エタノールと水の混合物などの好適な混合溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、特に室温で、反応を確実に終了させる時間での、酢酸ナトリウムなどの補助剤の使用が挙げられる。同様に、式（ＶＩ）の中間体化合物は、式（ＸＸ）の中間体から製造することができる。反応スキーム９ａおよび９ｂ中、変数は全て式（Ｉ）のように定義され、ＰＧはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基を示す。
【化１３】
0006517340.tif 000014
【００６３】
ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に知られたいくつかの手順を使用することができる。一般的な手順では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏに溶解した後、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液、またはＨＣｌの１Ｎ  Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下することができる。一般的には、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、真空乾燥される。
上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基により遮断する必要があり得ることは、当業者であれば理解するであろう。中間体化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
【００６４】
薬理学
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）であり、特に、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに、受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００６６】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００６７】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用、特に、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００６８】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に、治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【００６９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における病態を治療または予防する、特に、治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【００７０】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理もしくは危険性の低減に使用される、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【００７１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理するもしくは危険性を低減する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【００７２】
特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害としては、次の中枢神経系１つまたは２つの置換基：気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の１つ以上が挙げられる。
【００７３】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、抗精神病薬で安定する患者におけるもの）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。
【００７４】
特に、中枢神経系障害は、アルコール依存、アルコール乱用、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、カフェイン依存、カフェイン乱用、カンナビス依存、カンナビス乱用、コカイン依存、コカイン乱用、幻覚剤依存、幻覚剤乱用、ニコチン依存、ニコチン乱用、オピオイド依存、オピオイド乱用、フェンシクリジン依存、およびフェンシクリジン乱用の群から選択される物質関連障害である。
【００７５】
特に、中枢神経系障害は、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００７６】
特に、中枢神経系障害は、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害（注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）など）から選択される、通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害である。通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される他の障害は、自閉性障害である。
【００７７】
特に、中枢神経系障害は、認知症、特に、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、および物質誘発性の持続性認知症の群から選択される認知障害である。
【００７８】
特に、中枢神経系障害は、物質誘発性の持続性健忘障害などの健忘障害である。
【００７９】
本明細書中上記で既に言及したように、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の全体的な排除を示すものでは処置なく、上述した障害のいずれかにおける症状の治療も指し得る。特に、治療され得る症状としては、記憶障害、特に、認知症または大抗うつ病性障害における記憶障害、加齢に伴う認知機能低下、軽度認知障害、およびうつ病性症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
上述の障害のうち、認知症、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症、特に、抗精神病薬で安定する患者におけるものの治療は、特に重要である。
【００８１】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版には、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールが記載されている。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、これらが医学および科学の進歩と共に変化することは、当業者であれば分かるであろう。
【００８２】
当業者は、本明細書に記載の疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ−５ＴＭ）は、うつ病性障害、特に、大抗うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、物質−薬剤−誘発性うつ病性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞と併発している血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳障害（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤ、および物質／薬剤−誘発性ＮＣＤ；神経発達障害、特に、知的障害、特異的学習障害、神経発達運動障害、コミュニケーション障害、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖障害、特に、アルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、カンナビス使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚剤使用障害、タバコ使用障害、オピオイド使用障害、およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害、特に、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、物質／薬剤−誘発性精神障害；身体症状障害；過眠障害；ならびに気分循環性障害（ＤＳＭ−５ＴＭでは、双極性障害および関連障害の分類に入る）などの用語を使用する。このような用語は、本明細書で言及する疾患または病態のいくつかの代替の命名法として当業者により使用され得。別の神経発達障害としては、ＤＳＭ−５ＴＭにより、以前は、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、他に規定されない広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、およびアスペルガー障害の用語で知られていた障害を包含する自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。特に、障害は自閉症である。ＡＳＤに関連する指定子としては、個体がレット症候群または脆弱Ｘ症候群などの遺伝障害を有するものが挙げられる。
【００８３】
したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８４】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８５】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するための、特に、治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用、特に、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００８７】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。
【００８９】
前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体形、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与する工程、すなわち、全身投与または局所投与する工程、好ましくは経口投与する工程を含む。
【００９０】
したがって、本発明はまた、治療に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前述の疾患のいずれか１つの予防および／または治療方法に関する。
【００９１】
治療に有効な量の本発明のＮＡＭが、ｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度、および患者の病態によって変わることは、当業者であれば分かるであろう。一般に、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を治療する治療剤として投与されるＮＡＭの量は、症例毎に主治医が決定するであろう。
【００９２】
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＮＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、有効治療１日量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与される可能性がある。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、症例毎に変わり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって変わる。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは承認前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、既知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【００９３】
薬物を併用する方がどちらかの薬物を単独で用いる場合より安全性または有効性が高い場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に、本発明の化合物を他の１種以上の薬物と併用することができる。このような組合せの例としては、本発明の化合物と、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤との組合せが挙げられる。特定の組合せとしては、本発明の化合物と抗精神病薬との組合せ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組合せが挙げられる。
【００９４】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療に有効な量の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型、より特には、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００９５】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型、より特には、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型、またはそのいずれかのサブグループまたは組み合わせを、投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げ得る。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として治療に有効な量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と均質な混合状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、特に、経口投与、局所投与、直腸投与、または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の任意の医薬媒体を使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質を有する好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【００９７】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤など、これらの小さじ量、大さじ量、およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある。
【００９８】
本発明の化合物は経口投与が可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物がとりわけ有利である。
【００９９】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるためには、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。アルコールなどの補助溶媒もまた、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善し得る。
【０１００】
正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。
【０１０１】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう（パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく）。
【０１０２】
単回剤形を生成するために担体物質と組み合わせ得る式（Ｉ）の化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたって行い得る。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄率；以前投与された他の薬物、ならびに、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することは理解されよう。
【０１０３】
通常の使用量は、１日１回もしくは１日複数回摂取の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠または１ｍｇ〜約３００ｍｇ錠、あるいは、１日１回の摂取で、かつ含有する有効成分が比例的に増加する徐放性カプセルまたは徐放性であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の知られた任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１０４】
当業者にとって明らかであろうように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または治療医が、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整または終了する方法および時を知っているであろうことにも留意されたい。
【０１０５】
既述したように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用となり得る疾患もしくは病態の治療、予防、管理、改善、もしくはそのリスクの低減に使用される、本発明の化合物と他の１種以上の薬物とを含む医薬組成物に関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も考えられる。本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤の群から選択される別の薬物との組み合わせに関する。特に、本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬との組み合わせ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／もしくはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような組み合わせに関する。本発明はまた、（ａ）本発明の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、特に、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物と、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤から選択される別の成分とを含む製品に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に、負のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。より特には、別の成分（ｂ）は、抗精神病薬またはメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストから選択される。このような組み合わせまたは製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤として組み合わされてもよく、またはそれぞれ薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在させてもよい。
【０１０６】
次の実施例は、説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０７】
化学的性質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに生成することなく使用した。以下、「ＣＩ」は化学イオン化を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味し、「ＣＳＨ」は表面チャージハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析／スペクトルを意味し、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルを意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温を意味し、「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｓ」は秒を意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮａＯＡｃ」は酢酸ナトリウムを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを意味し、「ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ＱＴＯＦ」は四重極飛行時間型を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界クロマトグラフィーを意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＴＭＳ」はテトラメチルシランを意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１０８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬用溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【０１０９】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ぐに接続できるカートリッジを用い、粒径１５〜４０μｍの不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、異なるフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴシステムもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ製のＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ製の９７１−ＦＰシステム、またはＢｉｏｔａｇｅ製のＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステムのいずれかで行った。
【０１１０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：いくつかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１１１】
中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
エチル２−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−エチル］ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｉ−１）
【化１４】
0006517340.tif 000015
窒素下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７６５ｇ、３．３２ｍｏｌ）を、エチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３１０ｇ、２．２１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カラバメート（５８２ｇ、３．３２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７０ｇ、３．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４Ｌ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を２４時間、室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、中間体Ｉ−１（２０００ｇ、純度３０％、９１％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１２】
中間体２（Ｉ−２）
エチル２−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｉ−２）
【化１５】
0006517340.tif 000016
中間体Ｉ−１（２０００ｇ、２．０２ｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５Ｌ）溶液に溶解した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２（１５００ｇ、純度２３％、８７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１３】
中間体３（Ｉ−３）
（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３）
【化１６】
0006517340.tif 000017
ＨＣｌ塩である中間体Ｉ−２（１５００ｇ、１．４８ｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４Ｌ）に溶解した。混合物を２４時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで注出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。その後、残渣をＤＣＭから結晶化して、中間体化合物Ｉ−３（９２ｇ、純度７６％、９６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１４】
中間体４（Ｉ−４）
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−４）
【化１７】
0006517340.tif 000018
中間体Ｉ−３（５ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９．１４ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を数分間窒素フラッシュした。その後、４−ブロモベンゾトリフルオリド（９．３ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌し、その後、１００℃で１６時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で８時間撹拌した。その後、水、アンモニア濃縮溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−４を淡黄色油状物（９．６ｇ、９８％）として得た。
【０１１５】
中間体Ｉ−５〜Ｉ−６
以下の中間体を、中間体４について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１１６】
【表１】
0006517340.tif 000019
【０１１７】
中間体７（Ｉ−７）
（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−７）
【化１８】
0006517340.tif 000020
ヨウ素（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−４（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）と硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２４．９５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液および塩水で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させた後、ショートオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−７を固体（２４．８ｇ、９０％）として得た。
【０１１８】
中間体Ｉ−８〜Ｉ−９
以下の中間体を、中間体７について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１１９】
【表２】
0006517340.tif 000021
【０１２０】
中間体１０（Ｉ−１０）
（７Ｓ）−３−アセチル−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１０）
【化１９】
0006517340.tif 000022
窒素下、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７（５．５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）と、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（５．２９ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）と水（９ｍＬ）との混合物に懸濁させた懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１１０℃２０時間撹拌した。その後、２Ｍの塩酸の水（３２．７ｍＬ）溶液を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を０℃で２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１０を淡黄色固体（４ｇ、９１％）として得た。
【０１２１】
中間体１１（Ｉ−１１）
（７Ｓ）−３−（２−ブロモアセチル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１１）
【化２０】
0006517340.tif 000023
中間体Ｉ−１０（０．５３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をピリジニウムトリブロミド（３３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液で処理し、その後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１１を無色の油状物（２５２ｇ、４１％）として得た。
【０１２２】
中間体１２（Ｉ−１２）
３−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（Ｉ−１２）
【化２１】
0006517340.tif 000024
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）とＴＨＦ（２．２ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）との混合物に中間体Ｉ−１１（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、シアン化カリウム（５１．６３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて中間体化合物Ｉ−１２を黄色油状物（１２０ｍｇ、６３％）として得た。
【０１２３】
中間体１３（Ｉ−１３）
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−トリメチルシリルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１３）
【化２２】
0006517340.tif 000025
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（０．６８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）とＥｔ３Ｎ（０．９９ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）とを脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に撹拌しながら添加した。混合物を５５℃で１．５時間、および室温で１時間撹拌した。その後、水、アンモニア濃縮溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１３を茶色固体（０．９７ｇ、定量的）として得た。
【０１２４】
中間体Ｉ−１４〜Ｉ−１５
以下の中間体を、中間体１３について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１２５】
【表３】
0006517340.tif 000026
【０１２６】
中間体１６（Ｉ−１６）
（７Ｓ）−３−エチニル−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１６）
【化２３】
0006517340.tif 000027
窒素下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１３（０．９７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。真空下、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、薄茶色固体として中間体化合物Ｉ−１６（５４９ｍｇ、６９％）を得た。
【０１２７】
中間体Ｉ−１７〜Ｉ−１８
以下の中間体を、中間体１６について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１２８】
【表４】
0006517340.tif 000028
【０１２９】
中間体１９（Ｉ−１９）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ヒドロキシイミノメチル］−２−ピリジル］カルバメート（Ｉ−１９）
【化２４】
0006517340.tif 000029
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との混合物にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ホルミル−２−ピリジル）カルバメート（０．８６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（３２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）とを加えた溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１９を黄色固体（１．０３ｇ、純度８８％、９９％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３０】
中間体Ｉ−２０〜Ｉ−２３
以下の中間体を、中間体１９について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１３１】
【表５】
0006517340.tif 000030
【０１３２】
中間体２４（Ｉ−２４）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カーボンイミドイル］−２−ピリジル］カルバメート（Ｉ−２４）
【化２５】
0006517340.tif 000031
ＮＣＳ（５６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１９（１．０３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２４を黄色固体（１．２ｇ、純度８５％、９８％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３３】
中間体Ｉ−２５〜Ｉ−３１
以下の中間体を、中間体２４について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１３４】
【表６】
0006517340.tif 000032
【０１３５】
中間体３２（Ｉ−３２）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］イソキサゾール−３−イル］−２−ピリジル］カルバメート（Ｉ−３２）
【化２６】
0006517340.tif 000033
Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１６（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−２４（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、純度８５％）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて、中間体化合物Ｉ−３２を黄色固体（６８６ｍｇ、６６％）として得た。
【０１３６】
中間体３３（Ｉ−３３）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［５−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］イソキサゾール−３−イル］−２−ピリジル］カルバメート（Ｉ−３３）
【化２７】
0006517340.tif 000034
中間体Ｉ−３２に対して記載された類似のアプローチにしたがって、中間体化合物Ｉ−３３を合成した。中間体Ｉ−１７（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−３３を白色固体（２４１ｍｇ、純度６４％、７３％）として得た。
【実施例】
【０１３７】
最終化合物の合成
実施例１（Ｅ−１）
（７Ｓ）−３−（３−アミノイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−１、Ｃｏ．Ｎｏ．１）
【化２８】
0006517340.tif 000035
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液６７％、ＣＨ３ＣＮ３３％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液５０％、ＣＨ３ＣＮ５０％への勾配）で精製し、化合物１を白色固体（２６ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．７８（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．０７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０１３８】
実施例２（Ｅ−２）
（７Ｓ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジル）イソキサゾール−５−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−２、Ｃｏ．Ｎｏ．２）
【化２９】
0006517340.tif 000036
１ＭのＨＣｌ水（９．９ｍＬ）溶液を、中間体Ｉ−３２（６８６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで沈澱させて、化合物２を白色固体（３５０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３９】
実施例３（Ｅ−３）
（７Ｓ）−３−［３−（６−アミノ−３−ピリジル）イソキサゾール−５−イル］−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−３、Ｃｏ．Ｎｏ．３）
【化３０】
0006517340.tif 000037
４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．７８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３３（２４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、３０／７０〜１００／０）で精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで沈澱させて、化合物３を淡黄色固体（４５ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．８２（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４０】
実施例４（Ｅ−４）
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［３−（３−ピリジル）イソキサゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｅ−４、Ｃｏ．Ｎｏ．４）
【化３１】
0006517340.tif 000038
Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１７（２２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−２８（１９５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−２８（１４６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭとＮａ２ＣＯ３の飽和溶液の混合物に溶解し、室温で２０時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈澱させて、化合物４を白色固体（２０３ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１４１】
以下の最終化合物を、化合物４（Ｅ−４）について報告したのと類似の合成手順にしたがって合成した。
【０１４２】
【表７】
0006517340.tif 000039
【０１４３】
【表８】
0006517340.tif 000040
【０１４４】
【表９】
0006517340.tif 000041
【０１４５】
【表１０】
0006517340.tif 000042
【０１４６】
下記の表１に式（Ｉ）のさらなる化合物を列挙する。
【０１４７】
【表１１】
0006517340.tif 000043
【０１４８】
【表１２】
0006517340.tif 000044
【０１４９】
【表１３】
0006517340.tif 000045
【０１５０】
【表１４】
0006517340.tif 000046
【０１５１】
分析パート
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ｍ．ｐ．）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。ピーク値を記録した。
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０（Ｂ）：多くの化合物では、融点を開放毛細管に入れてＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で求めた。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
【０１５２】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に特定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた（下の方法の表を参照）。カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えた質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または正確な質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェルタイムなど）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータの取得を行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表において別様に明記されていなければ、報告される分子のイオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）に対応する。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
【０１５３】
【表１５】
0006517340.tif 000047
【０１５４】
【表１６】
0006517340.tif 000048
【０１５５】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。［α］λＴ＝（１００α）／（ｌｘｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）での試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるものとする）。
【０１５６】
【表１７】
0006517340.tif 000049
【０１５７】
薬理学的な実施例
Ａ）インビトロにおける薬理
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は低下する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表５に示す。
【０１５８】
１）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解型のＧＴＰである、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ガンマ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇ−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量は、Ｇ−タンパク質の活性の直接的尺度であり、したがって、アンタゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２  受容体はＧαｉ−タンパク質と選択的に結合（この方法では、選択的結合）することがわかっており、したがって、組換え細胞株および組織の両方のｍＧｌｕ２  受容体の受容体活性を調べるために広く使用されている。ここでは我々は、本発明の化合物の負のアロステリック調節（ＮＡＭ）特性を検出するため、ヒトｍＧｌｕ２受容体を導入した細胞の膜を使用した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用について記載するが、それは、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）からの引用である。
【０１５９】
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエンスまで培養し、５ｍＭ酪酸塩で２４時間刺激した。その後、ＰＢＳ中でスクレープすることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（ベンチトップ遠心分離機において、４０００ＲＰＭで１０ｍｉｎ）。上清を廃棄し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１２，４００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｆ１４Ｓ−６ｘ２５０Ｙ）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、遠心分離した（１３，０００ＲＰＭ、２０ｍｉｎ、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用する前に、−８０℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）でタンパク質濃度を求めた。
【０１６０】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で解凍し、１８μｇ／ｍｌサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、所定（ＥＣ８０）濃度のグルタミン酸（６０μＭ）と共に化合物と３０℃で３０分間、予めインキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）を添加後、アッセイ混合物を僅かな時間振盪させ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの導入を活性化させるため、さらにインキュベートした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび１０μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗滌した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）３０μｌを各ウェルに添加した。膜結合放射能はＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０１６１】
データ解析
本発明の代表的な化合物の濃度応答曲線を、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸のＥＣ８０−相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の％として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度−応答曲線を解析した。半数阻害を生じさせる濃度を、ＩＣ５０として算出した。ＩＣ５０ｐＩＣをＭで表すと５０値は−ｌｏｇＩＣ５０として算出された。Ｅｍａｘは相対最大効果（すなわち、対照のグルタミン酸応答に対する最大％阻害）と定義される。
【０１６２】
【表１８】
0006517340.tif 000050
【０１６３】
Ｂ）インビボにおける薬理
１）アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｒｌ：ＷＩ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ；２２０±４０ｇ）を標準的な実験室条件下（２１±２℃；相対湿度５０〜６５％；１２時間に設定された明暗サイクル；６．００時に点灯）で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた（水道水は自由に摂取できるようにした）。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の１時間前にＬＹ−４０４０３９（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で前処置した、または前処置しなかった動物に、アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注射した後、最初の１時間にわたり、５ｍｉｎ毎に眼瞼開放を評価した。動物にはまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置した。スコアシステムは、（５）眼球突出、（４）完全に開いている、（３）４分の３開いている、（２）半分開いている、（１）４分の１開いている、（０）閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを６０ｍｉｎの観察期間にわたって累積した。累積眼瞼開放スコア＞２６を、ＬＹ４０４０３９誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択した（ＬＹ４０４０３９で前処置した対照動物の３．２％（ｎ＝１５４）に起こったのに対し、ＬＹ４０４０３９で前処置しなかった対照ラットでは９９．５％（ｎ＝６３３５）に起こった）。
【０１６４】
表６は、アポモルヒネだけを投与した対照動物と、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物における眼瞼開放スコアを示す。アポモルヒネだけを投与した動物ではメジアン眼瞼開放は４３であるが、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は１７である。アポモルヒネだけで処置した動物では、眼瞼開放スコアは、ほぼ常に（ラットの９５．５％）３４超であるが、併用（アポモルヒネ＋ＬＹ−４０４０３９）処置した動物では、２６超の眼瞼開放を示したのは動物の３．２％だけであった。
【０１６５】
【表１９】
0006517340.tif 000051
【０１６６】
２）スコポラミン誘導自発運動亢進に対するｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ  ＪＮＪ−４２１５３６０５誘導阻害作用の逆転
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域（高さ３９ｃｍ、直径３１ｃｍの閉鎖した灰色のＰＶＣシリンダ）で運動活性を測定した。各領域を赤外線ＬＥＤ（８×８ＬＥＤ）ライトボックス（白色のＰＶＣ製の方形箱；４０×４０ｃｍ２；高さ１２．５ｃｍ。動物を追跡するため、赤外感光性チューブカメラおよび白色光源を観察チャンバー上の天井に取り付けた。Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて総移動距離（ｃｍ）を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度（床面の高さの中心で測定）は４〜８ＬＵＸの範囲であった。
【０１６７】
一般的手順
ラットを、活動記録の開始６０ｍｉｎ前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。活動測定の開始直前のスコポラミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）と組み合わせて、記録する活動の開始３０ｍｉｎ前に、ＪＮＪ−４２１５３６０５（３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；ＷＯ２０１０／１３０４２４；Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８７７０−８７８９）（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）をラットに惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の３０分間の総移動距離を測定した。
【０１６８】
溶媒で前処置した対照ラット。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下記の表７に示す。ＪＮＪ−４２１５３６０５とスコポラミンが併用投与された動物（ｎ＝４３３）は、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ未満（＜１５００ｃｍ）であった（移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）の対照ラットは２．５％だけであった）。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物（ｎ＝２１５）は常に、総移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）であり、ほぼ常に（ラットの９５．８％で）移動距離が４４００ｃｍ超（＞４４００ｃｍ）であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）（ラットの９３．３％）、４４００ｃｍ未満（＜４４００ｃｍ）（ラットの９８．９％）であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するＪＮＪ４２１５３６０５の阻害作用の逆転について、以下の全か無の基準を採用した。（１）逆転：総距離＞１５００ｃｍ。
【０１６９】
【表２０】
0006517340.tif 000052
【０１７０】
３）散瞳誘発
Ｗｉｇａラットの瞳孔径を微測顕微鏡で測定した（１単位＝１／２４ｍｍ）。薬物誘導効果の基準：散瞳で瞳孔径＞２５単位（対照：１．９％）、試験化合物投与１時間後。
【０１７１】
下記の表８は上記の試験１）〜３）で得られたデータを示す。
【０１７２】
【表２１】
0006517340.tif 000053
【０１７３】
理論上の組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体に関する。
【０１７４】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
【０１７５】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０１７６】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように調製される。
【０１７７】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中の１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。
【０１７８】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
【０１７９】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記載された本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）
【化３２−１】
0006517340.tif 000054
の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロＣ１〜４アルキルチオ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１種以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］  上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびモノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３種の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択される１つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［３］  上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；但し
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択される１つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである）、
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［４］  上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、メチル、ピリジニル、ＮＨ２で置換されたピリジニル、およびピラジニルからなる群から選択される）、
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［５］  上記［１］に記載の化合物（式中、Ｒ３は水素で、かつＲ４は水素と異なる置換基である）であって、下記式（Ｉ’）で表される構造
【化３２−２】
0006517340.tif 000055
（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ４は図の平面上に突出しており、かつ他の記号は上記［１］で定義したとおりである）
を有する化合物、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［６］  治療に有効な量の上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
［７］  医薬品として使用するための上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］  気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害からなる群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための上記［７］に記載の化合物。
［９］  うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系病態および疾患の治療または予防に使用するための上記［７］に記載の化合物。
［１０］  前記中枢神経系状態または疾患は、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症から選択される上記［８］に記載の用途の化合物。
［１１］  薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物と密に混合することを特徴とする上記［６］に記載の医薬組成物を調製するための方法。
［１２］  治療に有効な量の上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または疾患を治療または予防する方法。
［１３］  治療に有効な量の上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または疾患を治療または予防する方法。
［１４］  前記中枢神経系状態または疾患は、認知症、神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症から選択される上記［１２］に記載の方法。
［１５］  うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。