(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006543259.tif 000336
Ｉ
［式中：
Ａｒ１は、フェニルまたはインダニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、１のＯＨ置換基で置換されており、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基でもまた置換されているフェニルであり；
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、０〜２個のハロ置換基で置換されているピペリジニルである。］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２がｐ−ヒドロキシフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２】
0006543259.tif 000337
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化３】
0006543259.tif 000338
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４】
0006543259.tif 000339
（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５】
0006543259.tif 000340
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化６】
0006543259.tif 000341
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化７】
0006543259.tif 000342
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化８】
0006543259.tif 000343
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化９】
0006543259.tif 000344
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１０】
0006543259.tif 000345
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１】
0006543259.tif 000346
（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１２】
0006543259.tif 000347
からなる群から選ばれる、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１の化合物：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容される塩。
【化１３】
0006543259.tif 000348
【請求項７】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含む、鬱病、アルツハイマー病、神経障害性疼痛またはパーキンソン病の治療剤。
【請求項９】
鬱病の治療を対象とする、請求項８の治療剤。
【請求項１０】
アルツハイマー病の治療を対象とする、請求項８の治療剤。
【請求項１１】
神経障害性疼痛の治療を対象とする、請求項８の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／９２５，３６３号の優先権を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に引用される。
【背景技術】
【０００２】
本開示は概して塩を含む式Ｉの化合物、並びに当該化合物を用いた組成物および方法に関する。化合物はＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。
【０００３】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体はイオンチャネルであり、中枢神経系における興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩の結合により開閉する。それらは、鬱病、神経障害性疼痛、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む多くの神経疾患の発症に重要な役割を果たすと考えられている。機能的なＮＭＤＡ受容体は、主に２つのＮＲ１および２つのＮＲ２サブユニットから成る四量体構造である。ＮＲ２サブユニットはさらに４つの個々のサブタイプ、すなわちＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄに細分され、脳全体にわたって特異的に分布している。ＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ２Ｂサブユニットを含むチャネルのアンタゴニストまたはアロステリック調節因子は、主要な抑鬱障害を治療するための治療薬として研究されてきた（G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437）。
【０００４】
ＮＲ２Ｂ受容体は、グルタミン酸塩の結合部位の他に、さらなるリガンド結合部位を含む。ケタミンのような非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストは小孔遮断薬（ｐｏｒｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ）であり、チャネルを通したＣａ＋＋の輸送を妨げる。ケタミンは、ヒト臨床試験において静注薬物として迅速かつ持続的な抗鬱特性が実証されている。さらに、有効性はケタミンを繰り返し間欠的に注入しても保持されていた（Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864）。しかし、このクラスの薬物には、解離性（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ）効果を含むＣＮＳ副作用があるため、治癒的価値は限られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アロステリックで非競合的な結合部位もまた、ＮＲ２ＢのＮ末端ドメイン内に同定されている。トラキソプロジルのような、この部位に選択的に結合する薬剤は、ヒト臨床試験において静注薬物として、持続性の抗鬱反応および改善された副作用プロファイルを示した（Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28: 631-637、およびF. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322）。しかしながら、このクラスからの薬物の開発は、バイオアベイラビリティの低さ、薬物動態の乏しさ、およびｈＥＲＧイオンチャネルを含む他の薬理学的標的に対する選択性の欠如により妨げられてきた。ｈＥＲＧイオンチャネルを遮断すると、潜在的に致死性のトルサード・ド・ポワントを含む不整脈をもたらし得ることから、このチャネルに対する選択性は極めて重要である。従って、主要な抑鬱障害の治療において、好ましい耐容性プロファイルを有する、効果的でＮＲ２Ｂ選択的な負のアロステリック調節因子を開発する臨床的必要性が満たされずに残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ２００９／００６４３７に開示されている。
【０００７】
本発明は技術上の利点をもたらし、例えば、化合物は新規であり、ＮＲ２Ｂ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。さらに、化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１つ以上に関して、製薬学的用途上の利点をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の説明
本発明は、医薬的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、医薬組成物、およびタキキニンもしくはセロトニンまたはその両方のレベルに関連している障害の治療におけるそれらの使用を含む。
【０００９】
本発明のある態様は、式Ｉ：
【化１】
0006543259.tif 000002
Ｉ
［式中：
Ａｒ１は、フェニルまたはインダニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、１のＯＨ置換基で置換されており、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基でもまた置換されているフェニルであり；
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎは、１または２であり；
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルであり、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選ばれる０〜４の置換基で置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の別の態様は、ｎが１であり、環Ａが０〜２のハロ置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選ばれる０〜３の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ａｒ２がｐ−ヒドロキシフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｘがメチレンである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、すなわち（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、またはその医薬的に許容される塩である。
【化２】
0006543259.tif 000003
【００１５】
式Ｉの化合物について、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３  Ｘおよびｎを含む可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の任意の他の例の範囲から独立して用いることができる。本発明自体は様々な態様の組み合わせを含む。
【００１６】
特記されない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素から成る直鎖または分岐したアルキル基を指す。「アルケニル」は、２〜６の炭素から成り少なくとも１の二重結合を含む、直線または分岐したアルキル基を指す。「アルキニル」は、２〜６の炭素から成り少なくとも１の三重結合を含む、直線または分岐したアルキル基を指す。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素から成る単環式環系を指す。炭化水素部分（例えばアルコキシ）を含む用語は、炭化水素部分が直鎖または分岐した異性体を含む。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからペルハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、６〜１２の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、あるいは一方または両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、４〜６員芳香族または非芳香族炭素環式環に融合したフェニル基から成る。アリール基の代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれる１〜５のヘテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式芳香系を指す。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、結合関係を当業者にはっきりと説明するためのものである。例えば（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されているアルキル置換基を指す。
【００１７】
本発明は、化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を含む。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的等価体として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いて一般的な有機の技術に従って調製することができる。陰イオン塩形態の中には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロナート（ｇｌｕｃｏｕｒｏｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。陽イオン塩形態の中には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が含まれる。
【００１８】
式Ｉの化合物の一部は、少なくとも１の不斉炭素原子を含み、その一例は以下に示されている。本発明は、混合物および分離した異性体のいずれとしても、化合物の全ての立体異性体を含む。立体異性体の混合物は、当該技術分野で既知の方法により個々の異性体に分離することができる。化合物は全ての互変異性体を含む。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例であり制限するものではないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、他の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体標識した適切な試薬を用いて、当業者に既知の慣習の技術、または本明細書に記載されているものに類似の方法により一般的に調製することができる。そのような化合物は、例えば生物学的活性の測定において標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有することがある。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的特性、薬理学的特性または薬物動態特性を好ましく変える見込みがあることがある。
【００２０】
合成法
式Ｉの化合物は、下記のもの、および当該技術分野の技術範囲内の変法を含む、当該技術分野で既知の方法により調製してもよい。一部の試薬および中間体は、当該技術分野で既知である。他の試薬および中間体は、すぐに利用できる物質を用いて、当該技術分野で既知の方法により調製することができる。化合物の合成を記載するのに用いられる可変基（例えば番号が付けられた「Ｒ」置換基）は、化合物の調製方法を説明するためだけのものであり、請求項または本明細書の他の項において用いられる可変基と混同されない。以下の方法は説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームは、当該技術分野で既知の妥当な変法を包含する。
【００２１】
合成スキーム１に示されるように、所望の化合物Ｉの合成は、アニリン／ベンジルアミンＩとα、ω−ジブロモアルカノイルクロライドＩＩＩとの縮合から始めてアミド／アニリドＩＶを得て、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶに環化してもよい。
合成スキーム１
【化３】
0006543259.tif 000004
【００２２】
合成スキーム２に示されるように、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶを、塩基の存在下で、（４−オキシ−フェニル）環状アミンＶＩと反応させて保護した生成物ＶＩＩを得て、保護基（ＰＧ１）に適した開裂条件に供して最終生成物Ｉを得て、個々のエナンチオマー／ジアステレオマーＩ＊に分離してもよい。
合成スキーム２
【化４】
0006543259.tif 000005
【００２３】
合成スキーム３に示されるように、化合物Ｉａは、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶと置換４（４−オキシフェニル）ピペリジンＶＩＩＩ  ａ〜ｃとを縮合して保護した中間体ＩＸを得て、保護基（ＰＧ１）に適した開裂条件に供して最終生成物Ｉａを得ることにより調製してもよく、これを個々のエナンチオマー／ジアステレオマーＩａ＊に分離してもよい。
合成スキーム３
【化５】
0006543259.tif 000006
【００２４】
４（４−オキシフェニル）ピペリジンＶＩＩＩａ〜ｃは、保護したテトラヒドロピペリジンＸから始まる順序により順番に合成してもよく、当該テトラヒドロピペリジンＸにはヒドロホウ素化／酸化によりヒドロキシル基を導入することができ、保護したヒドロキシピペリジンＸＩを得て、ＤＡＳＴで処理することにより直接保護したフルオロピペリジンＸＩＩに直接変換するか、あるいは保護した３−オキソピペリジンＸＩＩＩに酸化し、さらにＤＡＳＴで処理することにより保護した３，３−ジフルオロピペリジンＸＩＶに変換してもよい。合成スキーム３ａに示されるように、保護基（ＰＧ２）に適した開裂条件を用いることにより、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＶをそれぞれ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＶＩＩＩｃに変換してもよい。
合成スキーム３ａ
【化６】
0006543259.tif 000007
【００２５】
合成スキーム４ａに示されるように、市販されていないテトラヒドロピリジンＸは、保護したブロモフェノールＸＶと保護した不飽和ピペリジンボロン酸ＸＶＩとのカップリングにより合成してもよい。
合成スキーム４ａ：
【化７】
0006543259.tif 000008
【００２６】
合成スキーム４ｂに示されるように、市販されていないテトラヒドロピリジンＸは、保護したブロモフェノールＸＶから発生させたアニオンを保護した４−ピペリジノンＸＶＩＩに加えて４−フェニル−４−ピペリジノールＸＶＩＩＩを得て、酸性条件下で脱水させて所望のＸを得ることにより合成してもよい。
合成スキーム４ｂ：
【化８】
0006543259.tif 000009
【００２７】
スキーム５に示されるように、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶと単離した個々のエナンチオマーＶＩＩＩａ〜ｃ＊とを縮合してジアステレオマー、すなわち１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＩＸ＊を得て、脱保護し分離して最終生成物Ｉａ＊を得てもよい。
スキーム５
【化９】
0006543259.tif 000010
【００２８】
スキーム６に示されるように、代わりに、主鎖骨格を、１−フェニル／ベンジル−３−ブロモ−ピロリジノン／ピペリジノンＶとヒドロキシピペリジンＶＩＩＩａとを縮合することにより保護した３−フルオロピペリジンＩＸａを得て、そのものを、保護した３−フルオロピペリジンＩＸｂに変換するか、あるいはケトンＸＩＸに酸化し、３，３−ジフルオロピペリジンＩｘｃに変換することにより合成してもよい。次いで、ＩＸａ〜ｃを脱保護した後、最終化合物を単離することができる。
スキーム６
【化１０】
0006543259.tif 000011
【００２９】
具体的な態様の説明
スキーム中で用いられる略語は概して当該技術分野で用いられる慣習に従う。明細書および実施例中で用いられる化学略語は以下のように定義される：「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；「ＭｅＯＨ」はメタノールであり；「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドであり；「Ａｒ」はアリールであり；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり；「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり；「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムであり；「ＢＯＣ」はｔ−ブトキシカルボニルであり；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであり；「ｈ」は時間であり；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸であり；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルであり；「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンであり；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンであり；「ＡＣＮ」はアセトニトリルであり；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンであり；「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンであり；「Ｎｆ」はＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−であり；「ＴＭＯＦ」はオルトギ酸トリメチルである。
【００３０】
本明細書で用いられる略語は以下のように定義される：「１×」は１回であり、「２×」は２回であり、「３×」は３回であり、「℃」はセ氏温度であり、「ｅｑ」は当量であり、「ｇ」はグラムであり、「ｍｇ」はミリグラムであり、「Ｌ」はリットルであり、「ｍＬ」はミリリットルであり、「μＬ」はマイクロリットルであり、「Ｎ」は規定であり、「Ｍ」はモル濃度であり、「ｍｍｏｌ」はミリモルであり、「ｍｉｎ」は分であり、「ｈ」は時間であり、「ｒｔ」は室温であり、「ＲＴ」は保持時間であり、「ａｔｍ」は雰囲気であり、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチであり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮であり、「ｓａｔ」または「ｓａｔｄ．」は飽和であり、「ＭＷ」は分子量であり、「ｍｐ」は融点であり、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率であり、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析であり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析であり、「ＨＲ」は高分解能であり、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析であり、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析であり、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーであり、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣであり、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーであり、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光学であり、「１Ｈ」はプロトンであり、「δ」はデルタであり、「ｓ」はシングレットであり、「ｄ」はダブレットであり、「ｔ」はトリプレットであり、「ｑ」はカルテットであり、「ｍ」はマルチプレットであり、「ｂｒ」はブロードであり、「Ｈｚ」はヘルツであり、並びに「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学表記である。
【００３１】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅ  ８，４．６×３０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．５分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム  ３．２分。
【００３２】
方法Ｂ：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ  Ｃ１８，４．６×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ：１０％Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；グラジエント  ２分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム  ３分。
【００３３】
方法Ｃ：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ  ＡＱ，４．６×５０ｍｍ，３．５  ｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ：１０％Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；グラジエント  ２分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム  ３分。
【００３４】
方法Ｄ：
カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ  ＲＰ−１８，４×５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ：９０％Ｈ２Ｏ：２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ：１０％Ｈ２Ｏ：２０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．５分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム  ３．２分。
【００３５】
方法Ｅ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，５０×４．６ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．５分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００３６】
方法Ｆ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，５０×２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．５分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００３７】
方法Ｇ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝５％ＡｃＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ：０．０５％ＴＦＡ  ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ＡｃＣＮ：５％Ｈ２Ｏ：０．０５％ＴＦＡ  ｐＨ＝２．５；グラジエント  ０〜１００％Ｂ。
【００３８】
方法Ｈ：
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝５％ＡｃＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ：０．０５％ＴＦＡ  ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ＡｃＣＮ：５％Ｈ２Ｏ：０．０５％ＴＦＡ  ｐＨ＝２．５；グラジエント  ０〜１００％Ｂ。
【００３９】
方法Ｉ：
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／水；溶媒Ｂ＝ＡｃＣＮ：グラジエント  ０〜１００％。
【００４０】
方法Ｊ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；グラジエント  １．６分間かけて２〜９８％Ｂ。
【００４１】
方法Ｋ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ８，５０×２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ＡｃＣＮ：９８％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡｃＣＮ：２％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．５分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００４２】
方法Ｌ：
カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ２  Ｃ１８，（５０×３．０ｍｍ−２μｍ）；溶媒Ａ＝２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＡＣＮ：２％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．８分間かけて０〜１００％Ｂ  流速＝１．２ｍＬ／分  Ｔ＝４０Ｃ。
【００４３】
方法Ｍ：
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８；５０×２．１ｍｍ，２．５ｕ；溶媒Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ  流速：１．２ｍＬ／分；Ｔ＝５０Ｃ  時間（分）；グラジエント  ２．６分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００４４】
方法Ｎ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ  ５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；温度：５０℃；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分。
【００４５】
方法Ｏ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ：５：９５  アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；温度：５０℃；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分。
【００４６】
方法Ｐ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７ｕ；緩衝液：ＨＣＯＯＨを用いてｐＨ５に調整した１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；溶媒Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）；グラジエント：％Ｂ：０分−５％：１．１分−９５％：１．７分−９５％。
【００４７】
方法Ｑ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ：５：９５  アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；温度：５０℃；グラジエント：３分間かけて０〜１００％Ｂ；流速：１．１ｍＬ／分。
【００４８】
方法Ｓ：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）２．５ｕ；溶媒Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ  アセトニトリル、グラジエント  １．７分間かけて０〜１００％Ｂ、１．５分間１００％Ｂ。
【００４９】
。
方法Ｔ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８，５０×２，３ｕｍ；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ：９５％水：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ：５％水：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００５０】
方法Ｕ：
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ  ２．０×５０ｍｍ  ３ｕｍ；溶媒Ａ：９５％水：５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝５％水：９５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；グラジエント  ４分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００５１】
方法Ｖ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ），２．５μｍ；溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０７％ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル；グラジエント  １．５分間かけて０〜１００％Ｂ、停止時間  ４分。
【００５２】
方法１００：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；溶媒Ｂ：メタノール；グラジエント：４分間かけて５〜９５％Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分。
【００５３】
方法１０７
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ，２．５μｍ；溶媒Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１．７分間かけて０〜１００％Ｂ；次いで１．５分間１００％Ｂ。
【００５４】
方法１０９
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ，２．６μｍ；溶媒Ａ：２：９８  アセトニトリル／１０ｍＭ  ギ酸アンモニウムを含む水；溶媒Ｂ：９８：２  アセトニトリル／１０ｍＭ  ギ酸アンモニウムを含む水；グラジエント：１．７分間かけて０〜１００％Ｂ；次いで１．５分間１００％Ｂ。
【００５５】
ＣＺ−１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  １．７μｍ；溶媒Ａ：１００％水：０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：１．５分間かけて２〜９８％Ｂ。
【００５６】
ＣＺ−２
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ，３．５ｕｍ；溶媒Ａ：５％水：９５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％水：５％メタノール：０．１％ＴＦＡ；グラジエント：４分間かけて０〜１００％Ｂ。
【００５７】
キラルＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８０：２０）。
【００５８】
方法Ａ−２：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（７０：３０）。
【００５９】
方法Ａ−３：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（７０：３０）。
【００６０】
方法Ａ−４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（５０：５０）。
【００６１】
方法Ｂ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）。
【００６２】
方法Ｃ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（４０：６０）。
【００６３】
方法Ｄ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．１％ＴＦＡ／ヘキサン：エタノール（５０：５０）。
【００６４】
方法Ｅ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（８０：２０）。
【００６５】
方法Ｆ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤＨ（２５０×４．６）ｍｍ，５μｍ；移動相：０．２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：７０）。
【００６６】
方法Ｇ（ＳＦＣ）：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２，（４．６×２５０）ｍｍ，５μｍ；共溶媒  ０．３％ＤＥＡ／メタノール；流速  ２．５５ｇ／分、１５％共溶媒、背圧  １００ｂａｒ。
【００６７】
方法Ｇ−２（ＳＦＣ）：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２，（４．６×２５０）ｍｍ，５μｍ；共溶媒  ０．３％ＤＥＡ／メタノール、流速  ２．５５ｇ／分、１０％共溶媒、背圧  １００ｂａｒ。
【００６８】
方法Ｈ：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２１×２５０ｍｍ）１０μｍ；移動相  ０．１％ジエチルアミン／ヘプタン：エタノール（４０：６０）。
【００６９】
方法Ｈ−２：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（４．６×１００ｍｍ）１０μｍ；移動相  ０．１％ジエチルアミン／ヘプタン：エタノール（４０：６０）。
【００７０】
方法Ｈ−３：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ；移動相  ０．１％ジエチルアミン／ヘキサン：エタノール（５０：５０）。
【００７１】
方法Ｈ−４：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ；移動相  ０．２％ジエチルアミン／ヘキサン：エタノール（５０：５０）。
【００７２】
キラルＳＦＣ法：
方法Ａ１：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：５０；全流速：３ｇ／分；背圧：９３ｂａｒ。
【００７３】
方法Ａ２：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：５０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００７４】
方法Ａ３：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０１ｂａｒ。
【００７５】
方法Ａ４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０１ｂａｒ。
【００７６】
方法Ａ５：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０１ｂａｒ。
【００７７】
方法Ｂ１：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  Ｈ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００７８】
方法Ｃ１：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００７９】
方法Ｃ２：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：３ｇ／分；背圧：９９ｂａｒ。
【００８０】
方法Ｃ３：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：３ｇ／分；背圧：９７ｂａｒ。
【００８１】
方法Ｃ４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８２】
方法Ｃ５：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８３】
方法Ｃ６：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４５；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８４】
方法Ｃ７：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×２１ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４５；全流速：６０ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８５】
方法Ｃ８：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×２１ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：６０ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８６】
方法Ｄ：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×２１．２）ｍｍ，５ｕ；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：２０；全流速：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００８７】
方法Ｅ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：６０；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８８】
方法Ｆ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒  ３０％；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００８９】
方法Ｇ：
カラム：Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｒ，Ｒ），２５０×４．６ｍｍ，５ｕ；共溶媒  ０．３％ＤＥＡ／メタノール、共溶媒  ３５％；全流速  ４ｇ／分、背圧  １０２ｂａｒ。
【００９０】
方法Ｈ：
カラム：Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｒ，Ｒ），２５０×４．６ｍｍ，５ｕ；共溶媒  ０．３％ＤＥＡ／メタノール、共溶媒  ３０％；全流速  ４ｇ／分、背圧  １０２ｂａｒ。
【００９１】
方法Ｈ−１：
カラム：Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｒ，Ｒ），２５０×３０ｍｍ，５ｕ；共溶媒  ０．３％ＤＥＡ／メタノール、共溶媒  ２５％；全流速  １２０ｇ／分、背圧  １０２ｂａｒ。
【００９２】
方法Ｉ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒  ３５％：全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００９３】
方法Ｊ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒  ２０％；全流速：３ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００９４】
方法Ｋ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒  ４０％；全流速：８０ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００９５】
方法Ｌ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒  ２５％；全流速：１００ｇ／分；背圧：１０２ｂａｒ。
【００９６】
方法１０１：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×２１．２）ｍｍ，５ｕ；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００９７】
方法１０４：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×３０ｍｍ，５μｍ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００９８】
方法１０５：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４５；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【００９９】
方法１０６：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：４０；全流速：４ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【０１００】
方法１０８：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  Ｈ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）；共溶媒：０．３％ＤＥＡ／メタノール；共溶媒％：３０；全流速：３ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【０１０１】
分析用ＨＰＣＬ法：
方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２８分。
【０１０２】
方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２８分。
【０１０３】
方法Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝１７分。
【０１０４】
方法Ｄ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ２Ｏ；溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝１７分。
【０１０５】
方法Ｅ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アンモニアを用いてｐＨ＝９．５に調整したＨ２Ｏ、溶媒Ｂ＝メタノール；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜２０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２３分。
【０１０６】
方法Ｆ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ２Ｏ、溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３２分。
【０１０７】
方法Ｇ：
カラム：ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相；溶媒Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ＝アセトニトリル；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝１８分。
【０１０８】
方法Ｈ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：緩衝液：０．０５％ＴＦＡ／アンモニアを用いてｐＨ＝２．５に調整したＨ２Ｏ、溶媒Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３２分。
【０１０９】
方法Ｉ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アンモニアを用いてｐＨ＝９．５に調整したＨ２Ｏ、Ｂ＝メタノール；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３０分。
【０１１０】
方法Ｊ：
カラム：ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３０分。
【０１１１】
方法Ｋ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アンモニアを用いてｐＨ＝９．５に調整したＨ２Ｏ、Ｂ＝メタノール；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２５分。
【０１１２】
方法Ｌ：
カラム：ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５〜１８分、５０％→１００％Ｂ；１８〜２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２５分。
【０１１３】
方法Ｍ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５〜３０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝３０分。
【０１１４】
方法Ｎ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）、移動相：Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０〜１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２〜１５分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ランタイム＝２０分。
【０１１５】
方法Ｏ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ−２．７μｍ）；溶媒Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ、溶媒Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  １．７分間かけて０〜１００％Ｂ、停止時間  ３．４分。
【０１１６】
方法Ｐ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ（１５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ／水（９５：５）；グラジエント  １２分間かけて１０〜１００％Ｂ、停止時間  １５分。
【０１１７】
方法１０２
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃ  １８（５０×２．１ｍｍ−２．７μｍ）；溶媒Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ、溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ、グラジエント  ３分間かけて０〜１００％Ｂ。
【０１１８】
分取ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（３００×１９ｍｍ×７μ）；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：メタノール；２５％Ｂ／Ａを用いたアイソクラティック法（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ｒｕｎ）；ランタイム＝２０分。
【０１１９】
方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；グラジエント：２５分間かけて１０〜４０％Ｂ、続いて４０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；
【０１２０】
方法Ｃ：
カラム：ＯＤＳ（２５０×４．６ｍｍ），３．５ｕ；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム／水；移動相Ｂ  アセトニトリル；グラジエント  ２５分間かけて５０〜１００％Ｂ／Ａ。
【０１２１】
方法Ｄ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５  メタノール：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：０．１％ＴＦＡを含む水；グラジエント：２５分間かけて１０〜３０％Ｂ、続いて３０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；
【０１２２】
方法Ｅ：
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３００×１９ｍｍ×７ｕ）；移動相Ａ  １０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ  アセトニトリル；流速＝１６ｍＬ／分、グラジエント法（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｒｕｎ）１０分間かけて２０〜５５％Ｂ／Ａ；λ＝２２０ｎｍ；ランタイム＝２０分。
【０１２３】
方法Ｆ：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（２５０×１９ｍｍ，５ｕ）；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ｂ：アセトニトリル。流速  １５ｍＬ／分。
【０１２４】
方法１０３：
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ×５ｕ）；移動相Ａ  １０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ  アセトニトリル；グラジエント  １８分間かけて０〜１００％Ｂ；ランタイム＝２０分。
【実施例】
【０１２５】
一般中間体
１−ベンジル−３−ブロモピロリジン−２−オン／１−ベンジル−３−ブロモピペリジン−２−オン
表１中の合成中間体は、置換ベンジルアミン、および適切なジブロモアルカノイルクロライドを用いて、A. Kamal, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2587-2594に報告されているものに類似の手順により合成した。
【０１２６】
代表的な手順（中間体６）：
中間体６、すなわち３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）ピロリジン−２−オン
【０１２７】
ステップＡ
【化１１】
0006543259.tif 000012
３−フルオロ−４−メチルベンジル  アミン（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、２，４−ジブロモブタノイル  クロライド（３．９８ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、全ての氷が融解するまで反応液を氷浴中で撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０−＞２５−＞１００％酢酸エチル／ヘキサン中でシリカゲルクロマトグラフィーに供し、主成分を回収し、４．５ｇ（８５％）の２，４−ジブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法ＣＺ−１）：ＲＴ  １．２１分、ｍ／ｚ  ３６７．９（ＭＨ＋）；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=15.0, 8.5, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (ddt, J=15.0, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H)。
【０１２８】
ステップＢ
【化１２】
0006543259.tif 000013
ＮａＨ（０．７６ｇ，１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら、〜１／２時間かけて、２，４−ジブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ブタンアミド（４．５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。
残渣を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン中でシリカゲルクロマトグラフィーに供し、９４９ｍｇの出発物質を回収し、白色固体として２．２８ｇの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体＃６）を回収した。
【０１２９】
【表１】
0006543259.tif 000014
0006543259.tif 000015
0006543259.tif 000016
0006543259.tif 000017
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0006543259.tif 000019
【０１３０】
置換（４−メトキシフェニル）シクロアルキルアミン
中間体２１：４−（４−メトキシフェニル）アゼパン
【０１３１】
ステップＡ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート
【化１３】
0006543259.tif 000020
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．８８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．９ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を入れたフラスコに加え、−７８℃まで冷却した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレートを得た（０．６８ｇ，４５％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  ０．９６分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ−Ｈ）。
【０１３２】
ステップＢ  ５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩
【化１４】
0006543259.tif 000021
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、０．３６ｇの５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  ０．６１分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
ステップＣ  ４−（４−メトキシフェニル）アゼパン
【化１５】
0006543259.tif 000022
５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩（０．３５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物を、水素のバルーン圧下にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、４−（４−メトキシフェニル）アゼパンを得た（０．２６ｇ，１．２ｍｍｏｌ，７９％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  ０．６０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
中間体２２：３−（４−メトキシフェニル）アゼパン
【０１３５】
ステップＡ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート
【化１６】
0006543259.tif 000023
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．６７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を１２時間かけて室温まで昇温させた。次いで反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル（２４ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、無色の粘性物質としてｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレートを得た（１．２ｇ，５７％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  １．０３分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ−１１７）。
【０１３６】
ステップＢ  ６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩
【化１７】
0006543259.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン溶液）（３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにより粉末にし、黒色粘性物質として６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩を得た（０．１８ｇ，６２％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  ０．６０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋１）。
【０１３７】
ステップＣ  ３−（４−メトキシフェニル）アゼパン  塩酸塩
【化１８】
0006543259.tif 000025
６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  塩酸塩（０．３ｇ，１．２５１ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１３３ｇ，１．２５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を５０ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、黒色粘性物質としてクルードな３−（４−メトキシフェニル）アゼパン  塩酸塩を得て（０．２ｇ，５７％）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．６２分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２０６．１（Ｍ＋１）。
【０１３８】
中間体２４：４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩
【０１３９】
ステップＡ  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９】
0006543259.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）、およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）の混合物を、０℃まで冷却し、続いて（４−メトキシフェニル）マグネシウム  ブロマイド（０．５Ｍ  ジエチルエーテル溶液，３０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで反応混合物を１５０ｍＬの氷冷した水でゆっくりとクエンチし、次いで得られた混合物を３×１５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０：７０  酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶出し、３ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．９５０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ３０５．５（Ｍ−Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (br. s, 2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０１４０】
ステップＢ  ４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  塩酸塩
【化２０】
0006543259.tif 000027
ステップＡで得たｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。
クルードな塊を真空下で濃縮し、固体残渣を３×１０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、非極性不純物を除去した。微細な固体として所望の塩を集めた（４８０ｍｇ，９３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．２７分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  １９０．２（Ｍ＋Ｈ）。NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H)。
【０１４１】
ステップＣ  ４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩
【化２１】
0006543259.tif 000028
４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン，ＨＣｌ（３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）（ステップＢで得た）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、１０％パラジウム炭素（１．４ｇ）を加え、反応混合物を２０ｐｓｉの水素下にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、集めた有機画分を濃縮し、白色固体を得た（２ｇ，７０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  １９２．１（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 8.36 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 4H)。
【０１４２】
中間体２４  トランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【０１４３】
ステップＡ：トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化２２】
0006543259.tif 000029
水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下にて０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（８．８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ）（Ｓ．Ｈａｌａｚｙら  ＷＯ  ９７／２８１４０（８／７／９７）で得た）を加えた。室温で２時間撹拌を続けた。次いで１００ｍＬの水を滴下することにより反応をクエンチした。次に、順次、１００ｍＬのエタノール、１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液、および過酸化水素（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、温度を上昇させ、一晩還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た（８．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，６９％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）  ＲＴ  １．９９分；ｍ／ｚ  ２９８．０（ＭＨ＋）。
【０１４４】
ステップＢ：トランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化２３】
0006543259.tif 000030
トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（９ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８ｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下にて一晩撹拌した。次いで触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を減圧下で留去し、（＋／−）トランス−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−オールを得た（５．１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，８１％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H)。
【０１４５】
中間体２５．３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン
【化２４】
0006543259.tif 000031
【０１４６】
ステップＡ：１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化２５】
0006543259.tif 000032
１−ベンジルピペリジン−３−オン（５ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて室温で、（４−メトキシフェニル）マグネシウム  ブロマイド（０．５Ｍ  エーテル溶液）（６６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、クルードな１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得て（５．１ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ，３８．９％収率）、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）  ＲＴ＝１．７０３分。
【０１４７】
ステップＢ：１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化２６】
0006543259.tif 000033
１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（３．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３．６ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ，３５．６％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）  ＲＴ＝２．２６３分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.23 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.24 (d, J=3.8 Hz, 2H)。
【０１４８】
ステップＣ：３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン
【化２７】
0006543259.tif 000034
１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１４ｇ）を加えた。バルーンにより水素ガスを導入し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターパッドをさらにメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集め、メタノールを減圧下で留去し、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジンを得た（９５０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ，６９．４％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  １９２．２（Ｍ＋Ｈ）  ＲＴ＝１．４９７分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5, 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H)。
【０１４９】
中間体２６  ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン
【０１５０】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２８】
0006543259.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、（４−メトキシフェニル）マグネシウム  ブロマイド（０．５Ｍ  エーテル溶液）（４７ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（２．２ｇ，７．６４ｍｍｏｌ，３２．７％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：ｍ／ｚ  ２８０．７（Ｍ＋Ｈ）  ＲＴ＝１．９２９分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５１】
ステップＢ  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２９】
0006543259.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルシラン（５ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（１ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（３８０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，３４．８％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）  ＲＴ＝２．１２８分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５２】
ステップＣ  ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン
【化３０】
0006543259.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．４４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により留去し、固体残渣をジエチルエーテルで３回（３×１０ｍＬ）洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン，ＨＣｌを得た（１２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，４１％収率）。ＬＣＭＳ（方法１０７）：（ＥＳ−ＡＰＩ）、ｍ／ｚ  １６４．０（Ｍ＋Ｈ）  ＲＴ＝１．３８６分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.37 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)。
【０１５３】
中間体２７．４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン，ＨＣｌ
【０１５４】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
0006543259.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）マグネシウム  ブロマイド（０．５Ｍ  エーテル溶液）（２０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た（２．３ｇ，７１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
【０１５５】
ステップＢ．４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  塩酸塩
【化３２】
0006543259.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ，１．８ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を留去し、クルードな化合物を得て、ジエチルエーテルにより粉末にし、固体として所望の生成物を得た（１．２ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ＝０．６３分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４．０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
【０１５６】
ステップＣ．４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン，ＨＣｌ
【化３３】
0006543259.tif 000040
４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５２４ｍｇ）を加えた。バルーン圧下にて水素ガスを導入し、反応混合物を１２時間激しく撹拌した。反応混合物をガラス繊維フィルターカートリッジに通してろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。集めた有機層を減圧下で蒸発させ、４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン，塩酸塩を得た（５００ｍｇ，８７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ＝０．６３分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.25 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H)。
【０１５７】
中間体２８．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩
【０１５８】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
0006543259.tif 000041
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液，７．９ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を低温下で２時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．９４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２．０ｇ（６３％）の所望の化合物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 11H)。
【０１５９】
ステップＢ．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  塩酸塩
【化３５】
0006543259.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、クルードな化合物を得て、ジエチルエーテルにより粉末にし、固体として所望の生成物を得た（１．２ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法１０９）  ＲＴ＝１．７９８分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．８；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
【０１６０】
ステップＣ．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩
【化３６】
0006543259.tif 000043
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５４ｍｇ）を加えた。バルーン圧下にて水素ガスを導入し、反応混合物を１２時間激しく撹拌した。反応混合物をガラス繊維フィルターカートリッジに通してろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。集めた有機層を減圧下で蒸発させ、４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た（５００ｍｇ，８７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ＝０．６０分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１０．１。
【０１６１】
ラセミの１−ベンジル−３（（４−メトキシフェニル）シクロアルキルアミノ）ピロリジン−２−オン
ラセミの１−ベンジル−３（（４−メトキシフェニル）シクロアルキルアミノ）ピロリジン−２−オン、およびピペリドンは、ヒンダードアミン塩基の存在下で、表Ｉのラクタムと環状アミン２１〜２８とを縮合することにより合成した。代表的な手順は以下の通りである：
【０１６２】
中間体Ａ：１−ベンジル−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化３７】
0006543259.tif 000044
３−ブロモ−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン（１．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）（中間体３）、４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン（０．９８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、２．１ｇの粗生成物を得て、１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（２４ｇ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（１．４ｇ，７１％）。1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.29 - 4.46 (m, 2 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H)。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  １．７６分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、３６５．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
中間体Ｂ：１−ベンジル−３−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化３８】
0006543259.tif 000045
１−ベンジル−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンの合成に類似の手順により、１−ベンジル−３−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを、中間体３およびアミン２５から得た（１．４ｇ，７１％）。1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.40 (br. s., 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H) 2.61 (br. s., 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.48 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H)。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  １．７５〜１．７６分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、３６５．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
表２中の中間体Ｃ〜ＡＪは、表１の１−ベンジル−３−ブロモ−ピロリジン−２−オンおよびピペリジン−２−オンとアミン２１〜２８とを化合することにより調製した。
【表２】
0006543259.tif 000046
0006543259.tif 000047
0006543259.tif 000048
【０１６５】
最終化合物は、三臭化ホウ素を用いて中間体Ａ〜ＡＪのメトキシ基を開裂させ、場合によっては続けてキラルクロマトグラフィーにより個々のエナンチオマーを分離することにより調製した。
【０１６６】
実施例１
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化３９】
0006543259.tif 000049
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ＡＪ）（３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で、三臭化ホウ素の１Ｍ  ジクロロメタン（３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を撹拌しながら３時間かけて室温まで昇温させた。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ラセミの１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（２．１ｇ，７３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H)。ＬＣＭＳ：Ｒ．Ｔ．  ０．８８０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）、３６９．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。ラセミ体の一部（４０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより分離し、３５％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは４．３５分を示し、ピーク２のＲＴは６．２９分を示した。
【０１６７】
実施例２ａ
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４０】
0006543259.tif 000050
ピーク１、すなわち実施例１のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．２７５分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H)。
【０１６８】
実施例２ｂ
（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４１】
0006543259.tif 000051
ピーク２、すなわち実施例１のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量１３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．２７７分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H)。
【０１６９】
実施例３
１−（４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４２】
0006543259.tif 000052
実施例１の条件を用いて中間体Ｍ（１１０ｍｇ）を脱保護し、１０３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４８、１．５１分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H)。
【０１７０】
実施例４
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４３】
0006543259.tif 000053
実施例１の条件を用いて中間体Ｅ（１５０ｍｇ）を脱保護し、８０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ＝１．３０、１．４１分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 9.08 - 9.16 (m, 1 H)。
【０１７１】
実施例５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４４】
0006543259.tif 000054
実施例１の条件を用いて中間体Ｎ（１５０ｍｇ）を脱保護し、２３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４７４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H)。ラセミ体の一部（２０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ  Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより分離し、３５％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは３．５０分を示し、ピーク２のＲＴは７．１７分を示した。
【０１７２】
実施例６ａ
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４５】
0006543259.tif 000055
ピーク１、すなわち実施例５のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１．５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．１０７分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 4 H) 2.03 - 2.26 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H)。
【０１７３】
実施例６ｂ
（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４６】
0006543259.tif 000056
ピーク２、すなわち実施例５のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量１．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．１０７分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 5 H) 2.05 - 2.26 (m, 3 H) 2.46 (td, J=10.67, 4.77 Hz, 3 H) 2.75 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H)。
【０１７４】
実施例７
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４７】
0006543259.tif 000057
実施例１の条件を用いて中間体Ｐ（２０９ｍｇ）を脱保護し、３３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４７４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 4.37 (d, J=18.07 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.97 - 7.38 (m, 7 H) 9.11 (s, 1 H)。
【０１７５】
実施例８
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４８】
0006543259.tif 000058
実施例１の条件を用いて中間体ＡＨ（２５０ｍｇ）を脱保護し、３６．８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．８１５、０．８３０分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 0 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.17 (s, 5 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 4.35 (s, 3 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H)。生成物の一部（３１ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＳ  Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のジアステレオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは３．２１分を示し、ピーク２のＲＴは３．７６分を示し、ピーク３のＲＴは５．４７分を示し、ピーク４のＲＴは４．３８分を示した。
【０１７６】
実施例９ａ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化４９】
0006543259.tif 000059
ピーク１、すなわち実施例８のキラル分離で１番目に溶出したジアステレオマー。収量４．５ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）  ＲＴ＝３．２１分。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８６６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 3H), 2.09 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H)。
【０１７７】
実施例９ｂ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５０】
0006543259.tif 000060
ピーク２、すなわち実施例８のキラル分離で２番目に溶出したジアステレオマー。収量３．８ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）  ＲＴ＝３．７６分。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８７２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 3H), 2.88 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.20-2.32 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H)。
【０１７８】
実施例９ｃ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５１】
0006543259.tif 000061
ピーク３、すなわち実施例８のキラル分離で３番目に溶出したジアステレオマー。収量３．３ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）  ＲＴ＝５．４７分。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８６６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H)。
【０１７９】
実施例９ｄ
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５２】
0006543259.tif 000062
ピーク４、すなわち実施例８のキラル分離で４番目に溶出したジアステレオマー。収量３．０ｍｇ。ＳＦＣ（方法１０８）  ＲＴ＝４．３８分。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８６９分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 18.00 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H)。
【０１８０】
実施例１０
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５３】
0006543259.tif 000063
実施例１の条件を用いて中間体Ｑ（１５０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、９５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．２４５分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 9 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.36 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 8.90 - 9.52 (m, 1 H)。
【０１８１】
実施例１１
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５４】
0006543259.tif 000064
実施例１の条件を用いて中間体Ｒ（１６０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、８４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．１８２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 6 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 4.35 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 9.21 (s, 1 H).
【０１８２】
実施例１２
１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５５】
0006543259.tif 000065
実施例１の条件を用いて中間体Ａ（１０００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２９０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．３９４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.58-1.72 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 4H), 4.39 (q, J = 50.00 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 9.13 (s, 1H)。大部分の生成物（２５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは５．８４分を示し、ピーク２のＲＴは８．３３分を示した。
【０１８３】
実施例１３ａ
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５６】
0006543259.tif 000066
ピーク１、すなわち化合物１２のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量８８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７８０分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．２；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.74 - 1.84 (m, 4 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.47 (td, J=10.79, 4.52 Hz, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H)。
【０１８４】
実施例１３ｂ
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５７】
0006543259.tif 000067
ピーク２、すなわち化合物１２のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量９６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７８３分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．２；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 4 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 5 H)。
【０１８５】
実施例１４
１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５８】
0006543259.tif 000068
実施例１の条件を用いて中間体Ｋ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６７７分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 (s, 6 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 7.01 (s, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 9.08 - 9.15 (m, 1 H)。
【０１８６】
実施例１５
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化５９】
0006543259.tif 000069
実施例１の条件を用いて中間体Ｊ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５７５分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 3 H) 3.49 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 4.31 - 4.48 (m, 3 H) 6.64 - 6.72 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.10 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 9.12 (br. s., 1 H)。
【０１８７】
実施例１６
１−ベンジル−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６０】
0006543259.tif 000070
実施例１の条件を用いて中間体Ｌ（１５０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、４０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．１５４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.51 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.13 - 7.38 (m, 7 H) 9.23 (br. s., 1 H)。
【０１８８】
実施例１７
１−（４−クロロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６１】
0006543259.tif 000071
実施例１の条件を用いて中間体Ｃ（１５０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５７６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 (d, J=7.93 Hz, 4 H) 2.77 (d, J=18.51 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 6.63 - 6.77 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 9.03 - 9.34 (m, 1 H)。ラセミ生成物をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは５．９４分を示し、ピーク２のＲＴは１０．５９分を示した。
【０１８９】
実施例１８ａ
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６２】
0006543259.tif 000072
ピーク１、すなわち化合物１７のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量３．９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．３１５分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．０；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H)。
【０１９０】
実施例１８ｂ
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
ピーク２、すなわち化合物１７のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量４．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．３５０分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H)。
【０１９１】
実施例１９
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６３】
0006543259.tif 000073
実施例１の条件を用いて中間体Ｄ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５５２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 2.21 (d, J=1.13 Hz, 4 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 4.21 - 4.48 (m, 2 H) 6.56 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 7.11 (m, 4 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H)。
【０１９２】
実施例２０
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６４】
0006543259.tif 000074
実施例１の条件を用いて中間体ＡＩ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、３５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４００分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21 (d, J=2.01 Hz, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 3 H) 4.33 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.61 - 6.77 (m, 2 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H)。生成物の一部（２５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、４０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は４ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは１．８１分を示し、ピーク２のＲＴは２．３８分を示した。
【０１９３】
実施例２１ａ
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６５】
0006543259.tif 000075
ピーク１、すなわち実施例２０のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量５．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．０５６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．０；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H)。
【０１９４】
実施例２１ｂ
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化６６】
0006543259.tif 000076
ピーク２、すなわち実施例２０のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量４．１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．０４３分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．０；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H)。
【０１９５】
実施例２２
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化６７】
0006543259.tif 000077
実施例１の条件を用いて中間体Ｆ（１０００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、９８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５４４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (s, 5 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.95 - 3.25 (m, 3 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.62 - 7.18 (m, 8 H) 9.12 (br. s., 1 H)。ラセミ体をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは６．６７分を示し、ピーク２のＲＴは９．７４分を示した。
【０１９６】
実施例２３ａ
（Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化６８】
0006543259.tif 000078
ピーク１、すなわち実施例２２のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８４９分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.79 (ddd, J=9.91, 6.15, 4.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.62 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 0 H)。
【０１９７】
実施例２３ｂ
（Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化６９】
0006543259.tif 000079
ピーク２、すなわち実施例２２のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量３４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８４１分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.86 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.60 (s, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 4 H)。
【０１９８】
実施例２４
１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７０】
0006543259.tif 000080
【０１９９】
ステップＡ．１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７１】
0006543259.tif 000081
１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（Ｇ）（４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシュし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）を加えた。次いで混合物を２５ｐｓｉの水素圧下にて室温で一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮した。収量：４００ｍｇ。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．３６分、ｍ／ｚ  ３９５．２（ＭＨ＋）。
【０２００】
ステップＢ．１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
実施例１の条件を用いてステップＡで得た生成物を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、６０ｍｇの実施例２４の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．０１２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.61 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (s, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 6.60 - 6.77 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.03 Hz, 4 H) 9.10 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。生成物の一部（５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは５．１２分を示し、ピーク２のＲＴは６．４７分を示した。
【０２０１】
実施例２５ａ
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７２】
0006543259.tif 000082
ピーク１、すなわち実施例２４のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５４６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２  1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.96 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.31 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.23 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 4 H) 7.00 - 7.17 (m, 4 H)。
【０２０２】
実施例２５ｂ
（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７３】
0006543259.tif 000083
ピーク２、すなわち実施例２４のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５４４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２  1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.74 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.08 - 3.30 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 4 H) 7.02 - 7.17 (m, 4 H)。
【０２０３】
実施例２６
１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７４】
0006543259.tif 000084
実施例１の条件を用いて中間体Ｈ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６６９分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.65 - 2.81 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 (s, 2 H) 3.45 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 2 H)。
【０２０４】
実施例２７
３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化７５】
0006543259.tif 000085
実施例１の条件を用いて中間体Ｉ（１１０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、４４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．３４１分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.11 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.23 (s, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.75 (m, 2 H) 4.31 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 6 H) 9.19 - 9.27 (m, 1 H)。生成物の一部（３４ｍｇ）をＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、４０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは４．６５分を示し、ピーク２のＲＴは３．５４分を示した。
【０２０５】
実施例２８ａ
（Ｓ）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化７６】
0006543259.tif 000086
ピーク１、すなわち実施例２７のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６８３分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２  1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (s, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 6 H)。
【０２０６】
実施例２８ｂ
（Ｒ）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化７７】
0006543259.tif 000087
ピーク２、すなわち実施例２７のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６８３分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２  1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 3.04 (s, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 6 H)。
【０２０７】
実施例２９
１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７８】
0006543259.tif 000088
実施例１の条件を用いて中間体Ｓ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、３０ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４７分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.67 - 2.82 (m, 1H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H) 6.53 (s, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.98 (s, 1 H)。
【０２０８】
実施例３０
１−ベンジル−３−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化７９】
0006543259.tif 000089
実施例１の条件を用いて中間体Ｔ（２００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、３８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 (s, 2H) 4.35 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (s, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H)。
【０２０９】
実施例３１
１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化８０】
0006543259.tif 000090
実施例１の条件を用いて中間体Ｖ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.85 (m, 6 H) 2.02 - 2.19 (m, 1 H) 2.59 - 2.84 (m, 4 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 8.98 - 9.15 (m, 1 H)。
【０２１０】
実施例３２
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
【化８１】
0006543259.tif 000091
実施例１の条件を用いて中間体Ｗ（２２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、４１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４５分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 46.00 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 2.89-3.19 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 3H), 5.28 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H)。生成物の一部（３４ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のジアステレオマーに分離し、４０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は４ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは２．７０分を示し、ピーク２のＲＴは４．０３分を示した。
【０２１１】
実施例３３ａ
（Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
【化８２】
0006543259.tif 000092
ピーク１、すなわち実施例３２のキラル分離で１番目に溶出したジアステレオマー。収量６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２８分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J=7.2, 3H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.8, 1H), 5.25 (d, J=7.2, 1H), 6.67 (dd, J=2, 6.8, 2H), 7.01 (d, J=8.4, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.1 (s, 1H)。
【０２１２】
実施例３３ｂ
（Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
【化８３】
0006543259.tif 000093
ピーク２、すなわち実施例３２のキラル分離で２番目に溶出したジアステレオマー。収量８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２９分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 1H), 3.60 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.10 (s, 1H)。
【０２１３】
実施例３４
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化８４】
0006543259.tif 000094
実施例１の条件を用いて中間体Ｙ（２８０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.59 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 2.77-3.04 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H)。
【０２１４】
実施例３５
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化８５】
0006543259.tif 000095
実施例１の条件を用いて中間体ＡＡ（１１０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５０分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.81 (m, 7H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.35 (t, J = 3.20 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.60, 6.40 Hz, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)。
【０２１５】
実施例３６
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化８６】
0006543259.tif 000096
実施例１の条件を用いて中間体ＡＢ（１００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６０分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-89.00 (m, 7H), 2.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 12.00 Hz, 5H), 9.06 (s, 1H)。
【０２１６】
実施例３７
１−ベンジル−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化８７】
0006543259.tif 000097
実施例１の条件を用いて中間体ＡＣ（９０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.85 (m, 8H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 3H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 6.65 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 2H)。
【０２１７】
実施例３８
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化８８】
0006543259.tif 000098
【０２１８】
ステップＡ．４−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化８９】
0006543259.tif 000099
実施例２４のように中間体ＡＤ（１３０ｍｇ）を水素化し、１３０ｍｇの４−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法）  ＲＴ  １．０８分、ｍ／ｚ  ３９３．６（ＭＨ＋）。
【０２１９】
ステップＢ．４−（４−ヒドロキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
実施例１の条件を用いて中間体（４−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−メチルベンジル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン）（１３０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２８ｍｇの実施例３８の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．４２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 2.29 (s, 5 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 - 3.31 (m, 7 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.18 (s, 4 H) 9.16 - 9.34 (s, 1 H) 9.56 - 9.72,( s, 1 H)。
【０２２０】
実施例３９
１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９０】
0006543259.tif 000100
【０２２１】
ステップＡ．１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９１】
0006543259.tif 000101
実施例２４のように中間体ＡＥ（１００ｍｇ）を水素化し、未反応の出発物質との２：１混合物として〜１００ｍｇのクルードな１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法）  ＲＴ  １．１２分、ｍ／ｚ  ４１１．３（ＭＨ＋）、１．１６分、ｍ／ｚ  ４０９．２（ＭＨ＋−Ｈ２）。
【０２２２】
ステップＢ．１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
実施例１の条件を用いて中間体１’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン（１００ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、２５ｍｇの実施例３９の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５２分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.91 (m, 8 H) 2.12 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 - 2.49 (m, 2 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.27 (m, 4 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 6.59 - 6.75 (m, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.00 - 9.20 (m, 1 H)。
【０２２３】
実施例４０
１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９２】
0006543259.tif 000102
【０２２４】
ステップＡ．１’−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９３】
0006543259.tif 000103
実施例２４のように中間体ＡＦ（１００ｍｇ）を水素化し、〜１００ｍｇのクルードな１’−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法）  ＲＴ  ０．７９分、ｍ／ｚ  ３７９．６（ＭＨ＋）。
【０２２５】
ステップＢ．１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
実施例１のように、ステップＡで得たクルードな１’−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オンを脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、７５ｍｇの実施例４０の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．２７分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.90 (m, 5 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 4.43 - 4.61 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H)。一部（６３ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５  ｍｉｃｒｏｍ  ｃｏｌｕｍｎ上でＳＦＣにより個々のエナンチオマーに分離し、３０％溶媒Ｂを用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝０．３％ＤＥＡ／メタノール、全流速は３ｍＬ／分である）。ピーク１のＲＴは４．５０分を示し、ピーク２のＲＴは５．８６分を示した。
【０２２６】
実施例４１ａ
１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９４】
0006543259.tif 000104
ピーク１、すなわち実施例４０のキラル分離で１番目に溶出したエナンチオマー。収量１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．９４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.85 (s, 3 H) 2.50 (br. s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.02 - 3.29 (m, 3H) 4.47 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 5 H) 8.87 - 9.09 (m, 1 H)。
【０２２７】
実施例４１ｂ
１’−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９５】
0006543259.tif 000105
ピーク２、すなわち実施例４０のキラル分離で２番目に溶出したエナンチオマー。収量７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．９４分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (br. s., 2 H) 1.65 (d, J=10.95 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=15.11 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 3 H) 3.25 (dd, J=9.82, 6.04 Hz, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 7.34-7.36 ( 2 , m ) , 8.89 - 9.24 (m, 1 H)。
【０２２８】
実施例４２
１’−（４−クロロベンジル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，３’−ビピペリジン］−２’−オン
【化９６】
0006543259.tif 000106
実施例１の条件を用いて中間体ＡＧ（１２０ｍｇ）を脱保護し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１対のラセミのジアステレオマー（可能な２対の内）を得た。収量１９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５６分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 5 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 2 H) 9.23 - 9.41 (m, 1 H) 9.60 - 9.76 (m, 1 H)。
【０２２９】
実施例４３
（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化９７】
0006543259.tif 000107
【０２３０】
ステップＡ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化９８】
0006543259.tif 000108
（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、順次、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（３．２８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．８５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．１８ｍＬ，２３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、２時間かけて常温まで昇温させた。次いで水を加えることにより反応をクエンチし、混合物を１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。有機画分を５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄し、層を分離した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出した。３．５ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．３分、ｍ／ｚ  ３９９．２（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.41 (s, 9H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 4.25-4.27 (br s, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.80 (s, 3H)。
【０２３１】
ステップＢ．（Ｒ）−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウム  アイオダイド
【化９９】
0006543259.tif 000109
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２ｇ，５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２４ｍＬ，３８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残渣をエーテルにより粉末にし、高真空下で乾燥した。収量２ｇ。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  ０．６４分、ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ＋）；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.40 (s, 9H), 2.08-2.21 (br s, 1H), 2.55-2.70 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.45-4.55 (br s, 1H), 6.07 (d, J=6.8, 1H) 6.79 (d, J=8, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。クルードな反応生成物は直接次のステップに用いた。
【０２３２】
ステップＣ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート
【化１００】
0006543259.tif 000110
（Ｒ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウム，ヨウ化物塩（２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃でさらに２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液および水を加えた。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機画分を水およびブラインで洗浄した。次いで層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。０．８ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．８２分、ｍ／ｚ  ３５１．２（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.57-2.60 (br s, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.12-4.25 (br s, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H)。
【０２３３】
ステップＤ．（Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１０１】
0006543259.tif 000111
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．７ｇ，２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ（１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を撹拌しながら２時間かけて室温まで昇温させた。次いで溶液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルにより粉末にした。４００ｍｇのクルードな（Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  ０．５分、ｍ／ｚ  ２５１．１（ＭＨ＋）。1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.48 (br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 6H), 4.4 (br s, 3H), 6.76 (br s, 3 H), 8.81 (br s, 3H)。
【０２３４】
ステップＥ．（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０２】
0006543259.tif 000112
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（０．４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジイル  ジメタンスルホネート（０．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）（GAG Sulyok et al; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950、およびN Rios-Lombardia et al, J Org Chem 2011, 76, 5709-5718のように調製した）、およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を真空下で留去し、残渣を、２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２００ｍｇの（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  ０．７１分、ｍ／ｚ  ４２５．２（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 1.82-1.89 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (d, J=14, 1H), 4.51 (d, J=14, 1H), 6.81 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.14-7.14 (m, 2H)。
【０２３５】
ステップＦ．（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（０．０７ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を撹拌しながら３時間かけて室温まで昇温させた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。次いで混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、淡黄色固体として５．６ｍｇの実施例４３の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  ０．９３分（９９％ＡＰ）  ｍ／ｚ  ３８３．０（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.45-1.65 (m,4H), 1.66-1.75 (m,1H),1.88-1.92 (m,1H), 2.32-2.36 (m,2H), 2.67-2.68 (m,2H),3.04-3.31 (m,3H),4.06-4.25(m,2H), 6.46-6.49 (m,1H), 6.60-6.68 (m,4H), 7.00-7.03 (m,2H), 8.79 (s,1H), 8.89 (s,1H), 9.11 (s,1H)。
【０２３６】
実施例４４（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
１−（４−フルオロベンジル）−３−（シス−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０３】
0006543259.tif 000113
【０２３７】
ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
0006543259.tif 000114
ジエチルアゾジカルボキシレート（１２．９ｍＬ，８１ｍｍｏｌの４０％トルエン溶液）、トリフェニルホスフィン（２２ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（６．９７ｇ，４２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下にて１０分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５６のステップＤ，８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（７５０ｇのカラム，０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出した）、６ｇの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．６８分（８７％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４７６．８（ＭＨ＋−ｔ−ブチル）。
【０２３８】
ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
0006543259.tif 000115
ＫＯＨ（５．０６ｇ，９０ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。４ｇの粗生成物、すなわち（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート）はさらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．４４分（９５％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ−Ｈ）（ネガティブモード）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.44 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (d, J=8.4, 2H),5.06 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.60-3.05 (m, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9 H)。
【０２３９】
ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール，塩酸塩
【化１０６】
0006543259.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をエーテルにより粉末にした。収量８０ｍｇ（８８％）、ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  ０．７３分（９２％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ２８４．２（ＭＨ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 6.97 (d, J=8.7, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.44 (d, J=12.6, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.6, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 1.82 (d, J=13.2, 1H)。
【０２４０】
ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１０７】
0006543259.tif 000117
（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール，ＨＣｌ（２６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（４４２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，中間体３）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）に供し、ラセミの２つのジアステレオマーＤ１（９０ｍｇ）およびＤ２（１００ｍｇ）を回収した。Ｄ１およびＤ２の相対立体化学は決定しなかった。Ｄ１（１番目に溶出したジアステレオマー）のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｅ）  ＲＴ  ２．９０分、ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.23 - 7.15 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.00 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (s, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H)。Ｄ２（２番目に溶出したジアステレオマー）のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｅ）  ＲＴ  ２．３７分、ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.35 - 7.25 (m, 3 H), 7.22 - 7.16 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.21 - 3.10 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.16 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 (s, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 1 H)。
【０２４１】
ステップＥ．（±）−ｒｅｌ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０８】
0006543259.tif 000118
３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピロリジン−２−オン（ステップＥで得たＤ２，８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、および３８ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、圧力容器内にて１２５ｐｓｉの水素圧下にて一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固し、７０ｍｇのラセミの１−（４−フルオロベンジル）−３−（シス−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ＝０．６３（５２％ＡＰ）、０．６６（３１％ＡＰ）分、ｍ／ｚ  ３８５．４（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4, 2H), 6.45 (d, J=8.4, 2H), 4.39 (d, J=15, 1H), 4.32 (d, J=15, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J=12, 1H)。完全な相対立体化学は決定しなかった。
【０２４２】
ステップＦ．１−（４−フルオロベンジル）−３−（シス−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
ステップＥで得た生成物、すなわち１−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（方法Ｃ−３）により２つのエナンチオマー、すなわち実施例４４  Ｅ−１（１２ｍｇ）およびＥ−２（１０ｍｇ）に分離した。Ｅ−１を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により再純化した。絶対配置は決定しなかった。Ｅ−１のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．３４分（９９％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ３８５．０（ＭＨ＋）、キラルＳＦＣ（方法Ｃ−３）  ＲＴ  ３．２分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H)。Ｅ−２のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．９７分（９５％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ３８５．０（ＭＨ＋）、キラルＳＦＣ（方法Ｃ−３）  ＲＴ  ７．４分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H)。
【０２４３】
実施例４５（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１０９】
0006543259.tif 000119
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１１０】
0006543259.tif 000120
【０２４４】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
0006543259.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウム  ブロマイド（４９．７ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ，０．５Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）溶液で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、層を分離した。水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、透明の液体として６．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 11 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 6 H) 5.09 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H)。
【０２４５】
ステップＢ．４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  塩酸塩
【化１１２】
0006543259.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン溶液）を加え、混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルにより粉末にし、固体として４．５ｇのクルードな４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  塩酸塩を得て、ろ過により単離し、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．５７分、ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 - 2.61 (m, 2 H) ,3.12 - 3.38 (m, 3 H) 3.80 - 3.94 (m, 3 H) 3.95 - 4.12 (m, 2 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=13.05, 2.51 Hz, 1 H) 9.27 - 9.63 (m, 2 H)。
【０２４６】
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１３】
0006543259.tif 000123
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  塩酸塩（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、５．６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を再びＤＣＭで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、液体としてクルードなｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得て（６ｇ）、８０ｇのシリカゲルカラムを用いて精製し、１７％〜３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、液体として４．５ｇの純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 6.07 - 6.16 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H)。
【０２４７】
ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
0006543259.tif 000124
ＮａＢＨ４（０．３７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、次いで再び０℃まで冷却した。次いでｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２時間かけて室温まで昇温させた。次いで混合物を再び０℃まで冷却し、順次、水（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、３０％Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ溶液（４ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を６５℃まで１２時間加熱した。最終混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水および２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、褐色粘性物質として２ｇのクルードな（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た。クルードな化合物を４０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、液体として４５０ｍｇの純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．９８分、ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル）、２７０（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル，−Ｈ２Ｏ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H)。
【０２４８】
ステップＥ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
0006543259.tif 000125
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。次いで混合物を氷水でクエンチし、室温まで昇温させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、７０ｍｇの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  １．１１、１．１３分、ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ＋＋ＣＨ３ＣＮ−ｔ−ブチル）。３バッチ分の生成物（合計〜２１０ｍｇ）を集め、ＨＰＬＣ精製（方法Ａ）に供し、１４０ｍｇの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 2.72 - 2.90 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H)。
【０２４９】
ステップＦ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
0006543259.tif 000126
ステップＦで得た精製産物をキラルＳＦＣ（方法Ｄ）に供し、２つのエナンチオマー（Ｅ−１およびＥ−２）に分離した。Ｅ−１のデータ  （３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ）  ＲＴ＝２．４５分、１００％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ＋−ＨＦ，−ｔ−ブチル）、２７２（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3H) 2.76 - 2.95 (m,3 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H)。Ｅ−２のデータ  （３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ）  ＲＴ＝２．８２分、９６．９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ＋−ＨＦ，−ｔ−ブチル）、２７２（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル）；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.05 (m, 3 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H)。
【０２５０】
ステップＧ．（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン，塩酸塩
【化１１７】
0006543259.tif 000127
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ−１，ステップＦで１番目に溶出したエナンチオマー，４４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、白色固体として（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩を得て（３０ｍｇ）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ＝０．６０分、ｍ／ｚ  ２２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H)。
【０２５１】
ステップＨ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１１８】
0006543259.tif 000128
（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，ステップＧで得た）、３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，中間体６）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃まで９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去し、６０ｍｇの３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得て、精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
ステップＩ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１１９】
0006543259.tif 000129
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，ステップＨで得たジアステレオマー混合物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら、２．５ｍＬの三臭化ホウ素（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。クルードな化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，３４％収率）（ジアステレオマーの対）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ＝１．１７分、ｍ／ｚ  ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
ステップＪ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＩで得た生成物混合物をＳＦＣ法Ｃ−６によるキラル分離に供し、２つのホモキラル生成物、すなわち実施例４５のＰ−１（４．１ｍｇ）および実施例４５のＰ−２（７．３ｍｇ）を得た。Ｐ−１のデータ  （Ｓ）−３−（３Ｓ，４Ｓ）−（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ  （方法Ｃ）  ＲＴ＝７．０９分  （方法Ｄ）  ＲＴ＝７．８８分；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ＝２．１分、ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ＝２．８７分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.29 (m, 3 H) 2.39 - 2.50 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 4.38 - 4.68 (m, 3 H) 6.81 - 7.04 (m, 5 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H)。Ｐ−２のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ  （方法Ｃ）  ＲＴ＝７．１０分  （方法Ｄ）  ＲＴ＝７．８８分；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ＝２．０９８分、ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ＝５．３３分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.85 - 7.04 (m, 5 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H)。
【０２５４】
ステップＫ．（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩
【化１２０】
0006543259.tif 000130
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，Ｅ−２，ステップＦで２番目に溶出したエナンチオマー）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かけて室温まで昇温させた。溶媒を減圧下で留去し、半固体として（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩を得て（３０ｍｇ）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）  ＲＴ＝０．５９分、ｍ／ｚ  ２２８、ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 6.99 - 7.22 (m, 3 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.09 - 2.26 (m, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 1 H)。
【０２５５】
ステップＬ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１２１】
0006543259.tif 000131
（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン  塩酸塩（３０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ，ステップＫで得た）、３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，中間体６）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃まで９０分間加熱した。次いで溶媒を減圧下で留去し、６０ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得て、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
ステップＭ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１２２】
0006543259.tif 000132
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ステップＬで得たジアステレオマーの対，５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ，１Ｍ  ＤＣＭ溶液）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）に供し、２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ，３７％）の３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）  ＲＴ  １．１６分；ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 5 H) 4.88 - 4.96 (m, 1 H) 4.49 - 4.53 (m, 2 H) ,4.12 -4.25 ( m ,1H),4.35 - 4.42 (m, 1 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 5 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H)。
【０２５７】
ステップＮ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＭで得た生成物混合物をＳＦＣ（方法Ｃ−６）によるキラル分離に供し、２つのホモキラル生成物、すなわち実施例４５のＰ−３（３．６ｍｇ）および実施例４５のＰ−４（２．２ｍｇ）を得た。Ｐ−３のデータ  （Ｓ）−３−（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ  （方法Ｃ）  ＲＴ＝７．０３分  （方法Ｄ）  ＲＴ＝８．３分、ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ＝２．１０分、ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ＝３．６分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 4 H) 6.82 - 7.04 (m, 5 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H)。Ｐ−４のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＨＰＬＣ  （方法Ｃ）  ＲＴ＝７．０５分  （方法Ｄ）  ＲＴ＝８．３３分、ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ＝２．１０分、ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ＝５．４４分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 6.84 - 7.05 (m, 5 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H)。
【０２５８】
実施例４６（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１２３】
0006543259.tif 000133
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１２４】
0006543259.tif 000134
【０２５９】
ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化１２５】
0006543259.tif 000135
水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下にて０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（８．８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ，Ｈａｌａｚｙら  ＷＯ  ９７／２８１４０（８／７／９７）で得た）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで１００ｍＬの水を滴下することにより反応をクエンチした。次に、順次、１００ｍＬのエタノール、１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液、および３０％過酸化水素（１８ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。次いで反応混合物を降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得て（８．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，６９％収率）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）  ＲＴ  １．９９分；ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化１２６】
0006543259.tif 000136
（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（９ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下にて一晩撹拌した。次いで触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を減圧下で留去し、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得て（５．１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，８１％収率）、さらなる精製をせずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H)。
【０２６１】
ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２７】
0006543259.tif 000137
（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（４．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて−１０℃で、三臭化ホウ素の１Ｍ  ＤＣＭ溶液（１０９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、次いで再び０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水層を２５０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、次いで２００ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液、続いて９．５ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得て（６．５ｇ，１２ｍｍｏｌ，５６％収率）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）  ＲＴ  ２．３３分、ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ＋−２  ｔ−ブチル）、３７０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 4.85 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 3.45 (tt, J=10.27, 5.19 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 1 H) 1.49 (s, 11 H)。
【０２６２】
ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
0006543259.tif 000138
（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１１．４２ｇの炭酸カリウム（８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て（５ｇ，１５ｍｍｏｌ，９２％収率）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．８５分、ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル）、２７９（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル＋ＣＨ３ＣＮ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.63 (dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 1.44 - 1.52 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H)。
【０２６３】
ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２９】
0006543259.tif 000139
（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ，１７ｍｍｏｌ，ステップＤで得た）をキラルＳＦＣ分離（方法Ｃ−５）に供し、エナンチオマーＥ−１（１．９ｇ，６．４８ｍｍｏｌ，３８．０％収率）、およびＥ−２（２．４ｇ，８．１８ｍｍｏｌ，４８．０％収率）を得た。Ｅ−１のデータ：キラルＨＰＬＣ（方法Ａ５）  保持時間  ３．４２分。Ｅ−２のデータ：キラルＨＰＬＣ（方法Ａ５）  保持時間  ４．２分。
【０２６４】
ステップＦ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３０】
0006543259.tif 000140
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，ステップＥで得たＥ−２）、炭酸カリウム（５８４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（０．２５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発により留去し、残渣を５０ｍＬの水で処理した。次いで水性混合物を５０ｍＬのクロロホルムで４回抽出した。集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、７５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．２８分、ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル−水）、３２８（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチル）。
【０２６５】
ステップＧ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール  塩酸塩
【化１３１】
0006543259.tif 000141
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４．９ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応液を蒸発乾固し、５５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール  塩酸塩を得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  ０．７０分、ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
ステップＨ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１３２】
0006543259.tif 000142
３−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体２，２２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン−３−オール  塩酸塩（２６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，ステップＧで得た）、およびトリエチルアミン（１１ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間、８０℃で１時間、１００℃で１時間、および１２０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を降温させ、４０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのクロロホルムで４回抽出した。集めた有機層を６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、３８２ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）（混合物の主成分）  ＲＴ  ２．２３分、ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
ステップＩ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１３３】
0006543259.tif 000143
３−（−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（０．３２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して処理した。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで反応を５０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、４０ｍＬのＤＣＭで４回抽出した。集めた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、２つのジアステレオマーの混合物として３８２ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得て、転位生成物はさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）（混合物の主成分）  ＲＴ  ０．９分、ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
ステップＪ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１３４】
0006543259.tif 000144
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシュし、続いて１７２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。次いで混合物を２５〜９９ｐｓｉの水素圧下にて室温で一晩撹拌した。次いで反応液を１００ｍＬのオートクレーブに移し、７ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下にて４日間撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を留去した。粗生成物をＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）に供し、７７．３ｍｇの３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの対）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ  １．１５分、ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
ステップＫ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＪで得たジアステレオマー混合物をＳＦＣ法Ｃ−７により分離し、ホモキラルな実施例４６のＰ−１（２９．３ｍｇ）およびＰ−２（３２．８ｍｇ）を得た。Ｐ−１のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１０分、ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、４０５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．２４分（９８．８％ＡＰ）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  ＲＴ  ６．５２分（９９．１％ＡＰ）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ  ４．１分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.43 (s, 0 H) 2.55 - 2.60 (m, 1 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.70 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (t, J=79.81 Hz, 3 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.171。Ｐ−２のデータ：（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１０分、ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、４０５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．２９分（９９．７％ＡＰ）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  ＲＴ  ６．５２分（９９．８％ＡＰ）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ  ６．９２分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.19 (s, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 (s, 1 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.311。
【０２７０】
ステップＬ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３５】
0006543259.tif 000145
０℃まで冷却した（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，ステップＥで１番目に溶出したエナンチオマーＥ−１）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．５４ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応を５０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチし、５０ｍＬのＤＣＭで４回抽出した。集めた有機層を７５ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、３９０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ  ０．９２分、ｍ／ｚ  ２４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
ステップＭ．４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  塩酸塩
【化１３６】
0006543259.tif 000146
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３．３ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、１０ｍＬの５％ＤＣＭ／ジエチルエーテル混合物で洗浄し、固体をろ過により単離した。２６０ｍｇの４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  塩酸塩を得た；ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ  ０．４６分、ｍｚ  １９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br. s., 4 H), 8.92 - 8.68 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.73 (m, 2 H), 5.07 - 4.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.36 (m, 9 H), 3.32 - 3.22 (m, 2 H), 3.13 - 2.85 (m, 5 H), 2.06 - 1.88 (m, H)。
【０２７２】
ステップＮ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１３７】
0006543259.tif 000147
３−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）、および４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  塩酸塩（１７３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃まで１．５時間加熱した。混合物を降温させ、次いで６０ｍＬの水と混合し、４０ｍＬのＤＣＭで５回抽出した。集めた有機抽出液を８０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、２つのジアステレオ異性体の混合物として２６５ｍｇの３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．９２分  ｍ／ｚ  ３８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
ステップＯ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＮで得たジアステレオマー混合物の一部（１３０ｍｇ）をＳＦＣ（方法Ｃ−７）によるキラル精製に供し、ホモキラルな実施例４６のＰ−３（３７．７ｍｇ）およびＰ−４（６０．７ｍｇ）を得た。Ｐ−３のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ＝２．１０分、ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ｃ）  ＲＴ  ６．５４分、（方法Ｄ）  ＲＴ  ８．２０分；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ  ３．４２分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 3.01 (s, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.72 (s, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.70 (m, 2 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H)。Ｐ−４のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１１分、ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ｃ）  ＲＴ  ６．５０分、（方法Ｄ）  ＲＴ  ８．２１分；キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ  ６．３１分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.81 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.66 (d, J=40.16 Hz, 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.71 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H)。
【０２７４】
実施例４７
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１３８】
0006543259.tif 000148
【０２７５】
ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１３９】
0006543259.tif 000149
３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体６，２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、および（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（１４５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，実施例４６のステップＢで得た）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得て（２８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，７３％収，４つのジアステレオ異性体の混合物）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．９９分  ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４０】
0006543259.tif 000150
（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下にて−１０℃で、三臭化ホウ素（０．１７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（２９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，５０％収率，４つのジアステレオ異性体の混合物）を得た；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．８５４分  ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１４１】
0006543259.tif 000151
（±）−ｒｅｌ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（２８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて１時間撹拌した。次いで１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより反応をクエンチし、混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、４つのジアステレオマーの混合物として２２ｍｇの（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  １．６４分；ｍ／ｚ＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
ステップＤ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＣで単離した化合物、すなわち（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（８５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（方法Ｉ）によりホモキラルな実施例４７のＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４に分離した：Ｐ−１のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０３分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）  ＲＴ＝６．７３分（９６．８％ＡＰ）、（方法Ｂ）  ＲＴ＝７．７１９分（９７％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）  ＲＴ  ５．１７分（１００％ＡＰ）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.84 (dd, J=7.28, 3.26 Hz, 2 H) 2.01 - 2.27 (m, 5 H) 2.39 - 2.68 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.73 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.38 - 4.71 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H)。Ｐ−２のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．３０分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）  ＲＴ＝６．７１分（９９％ＡＰ）、方法Ｂ  ＲＴ＝７．７３分（９８．１％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）  ＲＴ  ６．２１分（９６．５％ＡＰ）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.43 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.50 - 2.71 (m, 2 H) 2.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 3 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。Ｐ−３のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０４分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）  ＲＴ＝６．６８分（９８％ＡＰ）、（方法Ｂ）  ＲＴ＝７．７０分（９９．２％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）  ＲＴ  ７．２２分（９８．５％ＡＰ）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.27 (m, 5 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.36 - 4.72 (m, 4 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。Ｐ−４のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ：２．０３分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）  ＲＴ＝６．７１分（９０％ＡＰ）；（方法Ｂ）  ＲＴ＝７．６８分（９１．５％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）  ＲＴ  ７．８９分（９７％ＡＰ）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.09 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H)。
【０２７９】
ステップＥ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール  塩酸塩
【化１４２】
0006543259.tif 000152
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ，５．１ｍｍｏｌ，実施例４６のステップＥで得たＥ−２）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２．８ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を２０ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄した。固体残渣を真空下で乾燥し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−３−オール  塩酸塩、すなわちＥ−２ａを得た（９５０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ：０．１７分、ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ＋）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.14 - 9.25 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H)。
【０２８０】
ステップＦ．１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４３】
0006543259.tif 000153
ラセミの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，中間体６）、および（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール，ＨＣｌ（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、２つのジアステレオマーの混合物として１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（１．９ｇ，４ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．９３分、ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
ステップＧ．３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１４４】
0006543259.tif 000154
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ステップＦで得た，１．９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃でＤＡＳＴ（３．２ｍＬ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩溶液で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｊ）により精製し、１対のジアステレオマーとして３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ：２．１３分、ｍ／ｚ  ４０１．（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
ステップＨ．（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＧで得た３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマーの混合物（１．１ｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（方法Ｊ）により分離した。２番目に溶出した異性体、すなわち（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを単離し（３５５ｍｇ）、そのデータは実施例４７のＰ−４のデータと一致していた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１４分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ６．７０分（９９．６％ＡＰ）、（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．１６分（９９．７％ＡＰ）；キラルＳＦＣ（方法Ｅ）  ＲＴ  ７．６２（１００％ＡＰ）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.85 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 4 H) 2.45 (s, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.39 - 4.70 (m, 4 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。
【０２８３】
実施例４８（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４５】
0006543259.tif 000155
【０２８４】
ステップＡ．（±）−ｒｅｌ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４６】
0006543259.tif 000156
３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体１，３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびトランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（実施例４６のステップＢで得た，２４０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、４つのジアステレオマーの混合物として（±）−ｒｅｌ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得て（４５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｓ）  ＲＴ  １．８９分、ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１４７】
0006543259.tif 000157
ステップＢで得た１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（２．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（４．１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を常温で１時間撹拌した。次いで反応を飽和重炭酸塩溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２８％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、４つのジアステレオマーの混合物として（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（９００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．８９分、ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
ステップＣ．３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１４８】
0006543259.tif 000158
（トランス−３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（７００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（０．３ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、４つのジアステレオマーの混合物として１２０ｍｇの３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．４５分、ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
ステップＣで得たジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ（方法Ｆ）により４つのホモキラルなジアステレオマー、すなわち実施例４８のＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４に分離した。Ｐ−１のデータ  （Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）  ＲＴ  ３．３２分、１００％ＡＰ；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ６．５３分、９６．０％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ６．７分、９６．３％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０２分、ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.01 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H)。Ｐ−２のデータ  （Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）  ＲＴ  ４．１５分、９９．７％ＡＰ；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ６．５２分、９８．１％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ６．９２分、９８．６％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０３分、ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H)。Ｐ−３のデータ  （Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）  ＲＴ  ４．５６分、９７．４％ＡＰ；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ６．５３分、９６．０％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ６．９４分、９６．４％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０２分、ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。Ｐ−４のデータ  （Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン：キラルＳＦＣ（方法Ｆ）  ＲＴ  ５．５７分、９９．９％ＡＰ；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ６．５５分、９９．９％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ６．９０分、９９．９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０３分、ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H)。
【０２８８】
実施例４９（ピーク１およびピーク２）
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１４９】
0006543259.tif 000159
【０２８９】
ステップＡ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５０】
0006543259.tif 000160
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（MG Bursavich et al; Organic Letters 2001, 3, 2317，１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、窒素下にて−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら３時間かけて室温まで昇温させた。混合物に、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ）  ＲＴ  ３．０９分、ｍ／ｚ  ２９４．３。（Ｍ−Ｈ）−；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
【０２９０】
ステップＢ．４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  トリフルオロアセテート
【化１５１】
0006543259.tif 000161
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮乾固し、４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  トリフルオロアセテートを得て（１２６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、直接ステップＤに用いた。
【０２９１】
ステップＣ．３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１５２】
0006543259.tif 000162
２，４−ジブロモブタノイル  クロライド（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、３−フルオロ−４−メチルアニリン（５．２１ｇ，４２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（６．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、次いでヘキサンを加え、固体を析出させた。固体をろ過により除去し、廃棄した。次いでろ液を真空下で濃縮し、乾燥した残渣を得た。この残渣のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、６０％ＮａＨ（１．８２ｇ，４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させた。反応混合物をゆっくりと４００ｍＬの氷水に注いぎ、一晩静置した。固体を形成させ、ろ別し、乾燥し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、ラセミの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た（５．６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ＲＴ  ３．４１分、ｍ／ｚ  ２７３．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=14.3, 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J=1.7 Hz, 3H)。
【０２９２】
ステップＤ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
ステップＢで得た４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  トリフルオロアセテート（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、およびラセミの３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（１０６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，ステップＣで得た）を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。次いで混合物を室温まで降温させ、一晩撹拌し、続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えると、固体が析出した。固体をろ過により除去し、廃棄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、２つのジアステレオマーの混合物として１１０ｍｇの（ＲおよびＳ）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン）を得た。ジアステレオマー混合物の一部（３５ｍｇ）をホモキラルな実施例４９のＰ−１（１４ｍｇ）およびＰ−２（１４ｍｇ）に分離した（キラルＨＰＬＣ  方法Ｈ）。Ｐ−１のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−２）  ＲＴ  ６．９７分、９８％ＡＰ；1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H)。Ｐ−２のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−２）  ＲＴ  ８．８４分、９９．３％ＡＰ；1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.56 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.21 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H)。
【０２９３】
実施例５０（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
【化１５３】
0006543259.tif 000163
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン
【化１５４】
0006543259.tif 000164
【０２９４】
ステップＡ．２，４−ジブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ブタンアミド
【化１５５】
0006543259.tif 000165
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（３．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．６ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、２，４−ジブロモブタノイル  クロライド（７．３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。固体を形成させ、ろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、次いで廃棄した。集めたろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、褐色固体として４．５ｇの２，４−ジブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ＝０．９９分、ｍ／ｚ  ３６６、３６８、３７０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｍ＋Ｈ＋＋２，Ｍ＋Ｈ＋＋４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.44 (m, 3 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 4.81 - 5.00 (m, 1 H) 7.03 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 8.89 (d, J=8.03 Hz, 1 H)。
【０２９５】
ステップＢ．３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
【化１５６】
0006543259.tif 000166
２，４−ジブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ブタンアミド（３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、ＮａＨ（１．２９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１．６ｇの液体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、褐色固体として１ｇの３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンを得た（２つのジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ  ０．８３／０．８６分、ｍｚ  ２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ＋）、３０８（Ｍ＋Ｎａ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.08 - 2.25 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 4.71 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.13 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (t, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H)。
【０２９６】
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１５７】
0006543259.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６．４５ｇ，５３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（１４ｇ，５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６．９ｇ，１６０ｍｍｏｌ）、およびビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．８６７ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次いで８０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで降温させ、次いでセライトに通してろ過し、２００ｍＬの水で希釈した。次いで混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出し、黄色がかった白色固体として１６ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（１６ｇ，８２％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ  １．３２分、ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 2.42 (d, J = 1.50 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H)。
【０２９７】
ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５８】
0006543259.tif 000168
０℃まで冷却したＮａＢＨ４（０．９３ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物に、撹拌しながら、三フッ化ホウ素エーテラート（３．２ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。次いで混合物を再び０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を再び０℃まで冷却し、順次、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、１０Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ２（８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を６５℃まで一晩加熱した。冷却した後、反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色がかった白色固体として２．７ｇ（８２％収率）の（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ  ２．４１分、ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ−Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.4, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, J=9, 2H), 7.14 (d, J=9, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H)。
【０２９８】
ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
0006543259.tif 000169
０℃まで冷却したラセミのトランス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ，ステップＤで得た）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．７ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで氷水を加えることにより反応をクエンチし、混合物を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た（１ｇ）。完全な混合物から２つの所望の生成物をキラルＳＦＣ（方法Ｄ）により分離し、Ｅ−１（０．１３ｇ）およびＥ−２（０．１４ｇ）を得た。Ｅ−１のデータ  （３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  １．３５分、ｍ／ｚ  ３３０．４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ−２）  ＲＴ  ５．８分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H)。Ｅ−２のデータ  （３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  １．３５分、ｍ／ｚ  ３３０．４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｇ−２）  ＲＴ  ６．５１分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H)。
【０２９９】
ステップＦ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン  塩酸塩
【化１６０】
0006543259.tif 000170
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ステップＥで得たＥ−２）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を留去し、固体を酢酸エチルにより粉末にし、乾燥し、黄色がかった白色固体としてＥ−２ａ、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン  塩酸塩を得た（０．０９ｇ，８３％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ：０．９５分  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.92 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.09 (s, 1H)。
【０３００】
ステップＧ．４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  塩酸塩
【化１６１】
0006543259.tif 000171
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン  塩酸塩（０．０９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，ステップＦで得たＥ−２ａ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）を加え、混合物を水素のバルーン圧下にて室温で１２時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、褐色固体としてＥ−２ｂ、すなわち４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  塩酸塩を得た（０．０６ｇ，７７％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．５分；ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
【０３０１】
ステップＨ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（ステップＢで得たジアステレオマーの混合物）（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール  塩酸塩（２０．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，ステップＧで得たＥ−２ｂ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で９０分間加熱した。混合物を降温させ、次いで溶媒を減圧下で留去した。次いでジアステレオマー生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により分離し、ホモキラルな実施例５０のＰ−１（２．４ｍｇ）およびＰ−２（９．５ｍｇ）を得た。Ｐ−１のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ  （方法Ｎ）  ＲＴ  １．６０分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）、（方法Ｏ）  ＲＴ  １．０２分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.36 - 5.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.48 - 2.78 (m, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.53 Hz, 3 H)。Ｐ−２のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−ピロリジン−２−オン：ＬＣＭＳ  （方法Ｎ）  ＲＴ  １．６３分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）、（方法Ｏ）  ＲＴ  １．０５分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 5.36 - 5.50 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 2 H) 2.51 - 2.72 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H)。
【０３０２】
ステップＩ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン  塩酸塩
【化１６２】
0006543259.tif 000172
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ステップＥで得たＥ−１）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、固体を酢酸エチルにより粉末にし、乾燥し、黄色がかった白色固体としてＥ−１ａ、すなわち（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン  塩酸塩を得た（０．０９ｇ，８８％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．９５分、ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ＋）；400 MHz, DMSO-d6: δ 1.94-1.96 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.38-3.62 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 9.30 (s, 1H)。
【０３０３】
ステップＪ．（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール
【化１６３】
0006543259.tif 000173
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン  塩酸塩（０．０９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，ステップＩで得たＥ−１ａ）のメタノール（３ｍＬ）混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）を加え、反応混合物を水素のバルーン圧下にて室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、真空下で濃縮し、黄色がかった白色固体としてＥ−１ｂ、すなわち（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た（０．０５ｇ，６８．７％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．５０分、ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)。
【０３０４】
ステップＫ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）ピロリジン−２−オン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ，ステップＪで得たＥ−１ｂ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（０．０５９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，ステップＢで得たジアステレオマーの混合物）を加え、次いで混合物をマイクロ波反応器内にて１２０℃まで９０分間加熱した。混合物を降温させ、次いでジアステレオマー生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、ホモキラルな実施例５０のＰ−３（２．７ｍｇ，６％収率）およびＰ−４（８．２ｍｇ，１９．８％収率）を得た。Ｐ−３のデータ  （Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン：淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．６０分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 1.56 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H)。Ｐ−４のデータ  （Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−ピロリジン−２−オン：淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．６３分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 1.59 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.50-4.71 (m, 1H), 5.43 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H)。
【０３０５】
実施例５１（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１６４】
0006543259.tif 000174
【０３０６】
ステップＡ．１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
【化１６５】
0006543259.tif 000175
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１．６Ｍ  Ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１８．４ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで１−ベンジルピペリジン−４−オン（４．８１ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。添加した後、混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。次いで１００ｍＬの１．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、７．１ｇ（７２％収率）の１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１９分、８１％ＡＰ、ｍ／ｚ  ２９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.23-7.39 (m 8.5 H), 6.94 (m, 0.5 H), 6.84-6.94 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H),1.55 (d, J = 11, 2H)。
【０３０７】
ステップＢ．１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化１６６】
0006543259.tif 000176
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（７ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６８ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発させ、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と５００ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（５．９ｇ，８８％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．８４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ２８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
ステップＣ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化１６７】
0006543259.tif 000177
ＮａＢＨ４（２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、−１０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（９．１ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。次いで１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ，３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。次に、順次、２５ｍＬの水、２５ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液、５０ｍＬのエタノール、および１２．８ｍＬの３０％過酸化水素水溶液（１２５ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を一晩加熱還流した。混合物を降温させ、次いで２００ｍＬの水で希釈し、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルにより粉末にし、７．５ｇ（５７％）の（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  ＲＴ  ２．０３分、８１．５％ＡＰ、ｍ／ｚ  ２９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 4.43 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=19.26 Hz, 4 H) 3.33 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 1.96-1.98 (m, 1 H) 1.78 (t, J=10.20 Hz, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H)。
【０３０９】
ステップＤ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化１６８】
0006543259.tif 000178
（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（７ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．７６ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）にて一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を減圧下で留去し、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た（４．８ｇ，８９％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．４８５（６１．５％ＡＰ）  ｍ／ｚ  ２０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）、１．５３６（２９．７％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ２０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.133 (d, J=7, 2H), 6.83 (d, J=7, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=12, 1H), 2.45 (m,. 1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 1.62-1.61 (m, 1H), 1.610-1.46 (m, 1H)。
【０３１０】
ステップＥ．（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１６９】
0006543259.tif 000179
３−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体２，４５０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（３１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、続いて８５℃で１時間、１２０℃で１時間、および１４０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで４０ｍＬの水でクエンチし、３×５０ｍＬのクロロホルムで抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（２４ｇのカラム、０〜８０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント）、４つのジアステレオマーの混合物として３７５ｍｇの（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．８４分（７４％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.41 (m, 8 H) 6.86 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.49 (s, 2 H) 2.59 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 1.89 (td, J=12.65, 4.53 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=11.71 Hz, 2 H)。
【０３１１】
ステップＦ．４−（４−メトキシフェニル）−１−（１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−オン
【化１７０】
0006543259.tif 000180
ＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を、−７８℃まで冷却し、シュウ酸クロリド（０．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。滴下した後、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次いで反応液に、（±）−ｒｅｌ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３７５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，ステップＥで得た４つのジアステレオマーの混合物）のＤＣＭ溶液を５分間かけて滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで３×４０ｍＬのＤＣＭで抽出した。集めた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、３４５ｍｇの４−（４−メトキシフェニル）−１−（１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−オンを得て（４つのジアステレオマーの混合物として）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法）  ＲＴ  １．１２分、ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ＋）、４１１（Ｍ＋Ｈ＋＋１８）、１．１８分、ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
ステップＧ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１７１】
0006543259.tif 000181
４−（４−メトキシフェニル）−１−（１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−３−オン（３７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、続いてＤＡＳＴ（０．６２ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次いで反応を５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。集めた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、３８０ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得て（４つのジアステレオマーの混合物として）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  １．３２分（２９％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ３９７、４７８、１．３６分（４５％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
ステップＨ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１７２】
0006543259.tif 000182
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（２３０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を−７８℃まで冷却し、続いて三臭化ホウ素（０．０５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで混合物を４時間かけて室温まで昇温させた。次いで反応を５０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、４×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。集めた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に供し、４つのジアステレオマーの混合物として２８．１ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．５９分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
ステップＩ．（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＨで得た３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンの４つのジアステレオマーの混合物（３４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（方法Ｋ）により分離し、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを含む、ホモキラルな実施例５１のＰ−１（６．８ｍｇ）、Ｐ−２（３．７ｍｇ）、Ｐ−３（３．７ｍｇ）およびＰ−４（４．５ｍｇ）を得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−１のデータ：1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ = 7.19 - 7.11 (m, 6 H), 6.76 - 6.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.36 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28 - 2.13 (m, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H); 19F NMR (methanol-d4) δ s -102.58, s -103.22, s -115.114, s -115.753；ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ８．２１分、９７．５％ＡＰ、（方法Ｃ）  ＲＴ  ８．０分、９７．６％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ２．３７分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ５．５６分、１００％ＡＰ。Ｐ−２のデータ：1H NMR (400 MHz , methanol-d4) δ = 7.18 - 7.12 (m, 6 H), 6.77 - 6.73 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 3 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 - 2.11 (m, 2 H), 2.08 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 (tdd, J = 2.5, 5.0, 13.1 Hz, 1 H) ; 19F NMR (methanol-d4) δ s -102.461, s -103.102, s -114.549, s -115.189；ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ８．３３分、９８．３％ＡＰ、（方法Ｃ）  ＲＴ  ８．２１分、９８．２％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ２．３７分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ７．３９分、９９．７％ＡＰ。Ｐ−３のデータ：1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.68 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 6 H); 19F NMR (377 MHz, methanol-d4) δ s -102.457, s -103.097, s -114.554, s -115.194；ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ８．３４分、９８．６％ＡＰ、（方法Ｃ）  ＲＴ  ８．２１分、９９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ２．２９分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  １０．１分、９７．８％ＡＰ。Ｐ−４のデータ：1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.53 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 6 H); 19F NMR (methanol-d4) δ s -102.579, s -103.217, s -115.087, s -115.726；ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ８．２分、９６．４％ＡＰ、（方法Ｃ）  ＲＴ  ８．０分、９６．５％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ２．２１分、ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  １３．６分、１００％ＡＰ。
【０３１５】
実施例５２（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１７３】
0006543259.tif 000183
【０３１６】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７４】
0006543259.tif 000184
ＤＭＳＯ（３．７ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて−７８℃で、シュウ酸クロリド（４．４５ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を１０分間撹拌した。次いで（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ステップＤで得た実施例５０，６．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を低温下でさらに９０分間撹拌した。次いで１１．８ｍＬのトリエチルアミン（８５ｍｍｏｌ）を加えることにより反応をクエンチし、室温まで昇温させた。次いで混合物を２００ｍＬのブラインと２００ｍＬのＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を４８ｇの塩基性アルミナ上でカラムクロマトグラフィーに供し、８％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、４．７ｇ（６７％）のラセミのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．３７６分、ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｇ）  ＲＴ  ４．５４分（４６．９％ＡＰ、４．９３分（４９．７％ＡＰ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.07 (d, J=7 Hz, 2H) 6.94 (d, J=7), 2H; 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, J=17.6, 1H), 3.97 (d, J=17.6, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０３１７】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７５】
0006543259.tif 000185
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（８．１ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウムと２００ｍＬのＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、４．２ｇ（６８％）のラセミのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  １．１６分、ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップＣ．４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン
【化１７６】
0006543259.tif 000186
ｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３２．２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）に供し、２．５ｇ（６３％）のラセミの４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０４４分、ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.48 (m, 5 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.60 (t, J=11.55 Hz, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 1.72 (d, J=13.05 Hz, 1 H), 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -102.276, -102.900, -115.135, -115.759。
【０３１９】
ステップＤ．３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１７７】
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３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．５１ｇ，１．８ｍｍｏｌ，中間体６）、および４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ，ステップＣで得た）の混合物に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をシールド管内にて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を降温させ、次いで水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣（０．４５ｇ，６４％，４つのジアステレオ異性体の混合物）はさらなる精製をせずに直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  １．１９分、ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１７８】
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３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．４５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ，ステップＤで得たジアステレオマーの混合物）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、０．５６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、溶媒を真空下で留去した。残渣をＨＰＬＣ精製（方法Ｅ）に供し、４つのジアステレオ異性体の混合物として２００ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０３２１】
ステップＦ．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＥで得た３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．１ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ精製に供し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンを含む、ホモキラルな実施例５２のＰ−１（１２．８ｍｇ）、Ｐ−２（１３．７ｍｇ）、Ｐ−３（６．７ｍｇ）およびＰ−４（１３．１ｍｇ）を得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−１のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０５分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ８．４５分  ９８．２％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．５６分、９７．８％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ４．５２分、１００％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, J=13.2, 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.26 (s, 1F), -145.90 (s, 1F), -147.99 (s, 1F)。Ｐ−２のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０５分、９５．８％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ８．６４分  ９７．８％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．７１分、９７．６％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ６．３５分、９５．４％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.55 (s, 1F), -145.19 (s, 1F), -147.96 (s, 1F)。Ｐ−３のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０５分、９２．１％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ８．７０分  ９７．３％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．６４分、９７．１％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ８．８１分、９８．２％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J=30.5, 14.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dd, J=13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.53 (s, 1F), -145.17 (s, 1F), -147.94 (s, 1F)。Ｐ−４のデータ：黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０５分、９４．５％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ８．４５分  ９６．９％ＡＰ、（方法Ｂ）  ＲＴ  ８．５６分、９７．０％ＡＰ；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  １２．１３分、９９．４％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, chloroform-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.25 (s, 1F), -145.89 (s, 1F), -147.99 (s, 1F)。
【０３２２】
実施例５３（ピーク１およびピーク２）
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１７９】
0006543259.tif 000189
【０３２３】
ステップＡ．２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミド
【化１８０】
0006543259.tif 000190
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３ｇ，１７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、２，４−ジブロモブタノイル  クロライド（２．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ブタンアミドを得た（６．５ｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０１分、ｍ／ｚ  ４３４．８、４８３．８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.05, 6.02 Hz, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 9.06 (s, 1 H)。
【０３２４】
ステップＢ．３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１８１】
0006543259.tif 000191
２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミド（６．８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（１．３５ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、２．８ｇの３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（４８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ  ０．９０分、ｍ／ｚ  ３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 12.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 12.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.46 - 9.38 (m, 1 H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 8.27 - 8.17 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H)。
【０３２５】
ステップＣ．（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン、および（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン
【化１８２】
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ラセミの４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ，実施例５２のステップＣで得た）をキラル分離（方法Ｈ−４）に供し、キラルに純粋なフラクションを集め、減圧下で蒸発させ、Ｅ１（８５０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ，３８．３％収率）およびＥ２（７８０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，３５．１％収率）、すなわち（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジンおよび（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジンを得た（絶対配置は帰属しなかった）。Ｅ−１のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１６分、ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−３）  ＲＴ  １１．１分、１００％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -102.275, -102,900, -115.135, -115.759。Ｅ−２のデータ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．１６分、ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−３）  ＲＴ  １８．２８分、９９．７％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.49 (m, 5 H): 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -102.276, -102-900, -115.134, -115.748。
【０３２６】
ステップＤ．４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール
【化１８３】
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４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（上記のステップＣで得たＥ−２，１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシュし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加えた。次いで反応物を１００ｍＬのオートクレーブ内にて１６０ｐｓｉの水素圧下にて室温で一晩撹拌した。次いで触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮した。０．６５ｇ（７８％）のＥ−２ａ、すなわち４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ  ０．４７分、ｍ／ｚ  ２１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１８４】
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４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，ステップＤで得たＥ−２ａ）、３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（６０４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を、水と３０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配し、水相を再び３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１５０ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オンを得て（０．３３ｍｍｏｌ，３５％，２つのジアステレオ異性体）、ステップＦで精製し分離した。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）  ＲＴ  ０．８分（６０％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
ステップＦ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン
ステップＥで得た生成物、すなわち３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（方法Ｃ−７）により分離し、分離したジアステレオマーを得て、個々に分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、ホモキラルな実施例５３のＰ−１（４０．８ｍｇ）およびＰ−２（３９．３ｍｇ）を得た。生成物はラクタム３位の立体中心が異なるが、相対立体化学配置は決定しなかった。Ｐ−１のデータ：淡黄色固体。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．７０分（９９．７％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 16.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.33 - 2.03 (m, 3 H), 1.91 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, methanol-d4) δ -64.073, -102.629, -103.268, -115.125, -115.764。Ｐ−２のデータ：淡黄色固体。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．７１分（９９．７％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.65 - 4.52 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 - 2.84 (m, 3 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.31 - 2.01 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, methanol-d4) δ -64.074, -102.511, -103.151, -114.583, -115.225。
【０３２９】
実施例５４（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１８５】
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【０３３０】
ステップＡ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール、および（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール
【化１８６】
0006543259.tif 000196
ラセミの（±）−ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（２．６ｇ，１２．５４ｍｍｏｌ，実施例５１のステップＤで得た）をＳＦＣキラル精製（方法Ｈ−１）に供し、エナンチオマーＥ−１（６８０ｍｇ）およびＥ−２（７２０ｍｇ）、すなわち、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オールを得た（絶対配置は帰属しなかった）。１番目に溶出した異性体、すなわちＥ−１のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｈ）  ＲＴ  ２．５７分；９８％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9 Hz, 2 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.08 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H)。２番目に溶出した異性体、すなわちＥ−２のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｈ）  ＲＴ  ３．１８分；９４．３％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (br d, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 2.61 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H)。
【０３３１】
ステップＢ．１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化１８７】
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３−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（中間体１，２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、トランス−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（１５２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，ステップＡで得たＥ−２）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで反応液を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（２つのジアステレオマーの混合物，３２０ｍｇ，７３．％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．７０６分（６７％ＡＰ）  ｍ／ｚ  ３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
ステップＣ．１−（１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オン
【化１８８】
0006543259.tif 000198
ＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、窒素下にて−７８℃で、シュウ酸クロリド（０．１８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで１−（４−フルオロベンジル）−３−（トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。次いで混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、さらなる精製をせずにステップＤに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｑ）  ＲＴ  ０．６８分（４７％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
ステップＤ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１８９】
0006543259.tif 000199
１−（１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オン（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＤＡＳＴ（０．５８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下にて１時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、２５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得て（ジアステレオマーの混合物）、さらなる精製をせずにステップＥに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  １．９３９分、５５．８％ＡＰ、ｍ／ｚ  ３８１．２、４７１．２。
【０３３４】
ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化１９０】
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３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，ステップＤで得たジアステレオマーの混合物）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、三臭化ホウ素（０．０５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて１時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製し、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（４つのジアステレオマーの混合物，３４ｍｇ，１７％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｎ）  ＲＴ  １．４９７分、ｍ／ｚ  ４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
ステップＦ．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，ステップＥで得た）のジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（方法Ｃ−８）により精製し、ホモキラルな実施例５４のＰ−１（５．２ｍｇ）、Ｐ−２（５．２ｍｇ）、Ｐ−３（５．４ｍｇ）およびＰ−４（５．４ｍｇ）、すなわち、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。２つではなく４つのジアステレオ異性体が存在したことは、合成の過程において、出発物質であるホモキラルなピペリジンがラセミ化したことを示唆している。Ｐ−１のデータ：ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ７．８７分、９５．８％ＡＰ、（方法Ａ）  ＲＴ  ７．５８分、９７．５％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０５分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ４．７７分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.99 - 2.31 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H)。Ｐ−２のデータ：ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ７．８９分、１００％ＡＰ、（方法Ａ）  ＲＴ  ７．７７分、９５．１％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ６．６分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=15.06 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.82 - 3.02 (m, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H)。Ｐ−３のデータ：ＨＰＬＣ  （方法Ｄ）  ＲＴ  ７．９９分、１００％ＡＰ、（方法Ａ）  ＲＴ  ７．７７分、９６．３％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  ７．２５分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H)。Ｐ−４のデータ：ＨＰＬＣ  （方法Ａ）  ＲＴ  ７．５８分、９６．９％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．０４分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ４０５．０���Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＳＦＣ（方法Ｃ−５）  ＲＴ  １０．３分；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.98 - 2.30 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.36, 4.83, 2.45, 2.45 Hz, 1 H)。
【０３３６】
実施例５５（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１９１】
0006543259.tif 000201
【０３３７】
ステップＡ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９２】
0006543259.tif 000202
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，ＷＯ  ２０００／６３１７３の手順）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（５７７ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．５２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、固体をろ過により除去した。次いで溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（４５０ｍｇ，８８％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ｔ）  ＲＴ  ３．０６８分、ｍ／ｚ  ３０６．３（Ｍ−Ｈ）−；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０３３８】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９３】
0006543259.tif 000203
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（３７３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１５５ｍｇ，８７％収率）。その後の結果により、この反応において４Ｒの立体化学は失われ、ラセミ生成物が得られたことが明らかになった。1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.24 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０３３９】
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９４】
0006543259.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，ステップＢで得た）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．１６ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間かけて−７８℃から室温で撹拌し、次いで冷蔵庫内にて一晩静置した。次いで混合物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ，６７．４％収率）を単離し、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ｍ／ｚ  ３５０．２（Ｍ＋Ｎａ）；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 4.10 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０３４０】
ステップＤ．３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン  トリフルオロアセテート
【化１９５】
0006543259.tif 000205
（Ｒ）−ｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固し、クルードな３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン  トリフルオロアセテートを得て（６７．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１００％収率）、さらなる精製をせずにステップＧに用いた。
【０３４１】
ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１９６】
0006543259.tif 000206
３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン  トリフルオロアセテート（６７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例４９のステップＣで得た，９６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２時間８０℃まで昇温させた。混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、６２ｍｇの３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た（２０ｍｇの副産物、すなわち１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンと共に）。ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ＲＴ  ３．７５５分、ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.51 (d, J=11.9, 2H), m 7.26-7.26 (3H), m 7.20 (1H), 6.90 (d, J=8.7) 3.82 (s,3H), 3.65-3.78 (m, 3H), 3.2-3.45 (m, 3H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 0.4 H), 2.65 (t, 0.5H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H)。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−２）により、ステップＡにおいて出発物質中に存在したキラリティーは失われていたことが明らかになった。
【０３４２】
ステップＦ．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて−７８℃で、三臭化ホウ素（０．０４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。次いで反応を数滴のＥｔＯＨでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。室温で１時間撹拌した後、固体をろ過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を集め、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出し、４つ全てのジアステレオマーを含む混合物を得て、キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−２）により分離し、ホモキラルな実施例５５のＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４、すなわち、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンを得た。絶対および相対立体化学配置は決定しなかった。化合物は、キラル分離で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−１のデータ：７．３ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ＲＴ  ２．１９分（８２％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４０５．１、４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｍ＋Ｎａ＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）  ＲＴ  ６．２８分、９８．１％ＡＰ；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 (dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H)。Ｐ−２のデータ：４．４ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ＲＴ  ２．１９分（８６％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４０５．２、４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｍ＋Ｎａ＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）  ＲＴ  ８．７７分、７８．４％ＡＰ；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H)。Ｐ−３のデータ：２．０ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ＲＴ  ２．２０分（７６％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４０５．２、４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｍ＋Ｎａ＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）  ＲＴ  １１．４６分、７６．３％ＡＰ；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。Ｐ−４のデータ：７．１ｍｇ；ＬＣＭＳ（方法Ｕ）  ＲＴ  ２．１９分（８４％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４０５．２、４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｍ＋Ｎａ＋）；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ−３）  ＲＴ  １２．５８分、８９．５％ＡＰ；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
【０３４３】
実施例５６
実施例５６（ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４）
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
【化１９７】
0006543259.tif 000207
【０３４４】
ステップＡ．（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン、および（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン
【化１９８】
0006543259.tif 000208
ラセミの４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（実施例５２のステップＣ，５ｇ）をキラルＨＰＬＣ（方法Ｈ−３）を用いて分離し、純粋なエナンチオマー、すなわちＥ−１（１．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ，３９．５％収率）およびＥ−２（１．４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ，３６．８％収率）の両方を得た。絶対配置は帰属しなかった。Ｅ−１のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ  ３．５８分、１００％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．３２分、１００％ＡＰ、ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  ＲＴ  ６．７４６分、９１．２％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H)。
Ｅ−２のデータ：キラルＳＦＣ（方法Ｃ−６）  ＲＴ  ６．５６分、９９．３％ＡＰ；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  ＲＴ  ２．３２分、９７．５％ＡＰ、ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  ＲＴ  ６．７６７分、９１．７％ＡＰ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H)。
【０３４５】
ステップＢ．４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール
【化１９９】
0006543259.tif 000209
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ）（ステップＡで得たＥ−２）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を加え、反応混合物を８ｋＰａの水素圧下にて４時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、混合物を真空下で濃縮した。残渣をエーテルにより粉末にし、固体をろ過により単離し、０．４ｇのＥ−２ａ、すなわち４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得て（ホモキラル）、直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．５３分、ｍ／ｚ  ２１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
ステップＣ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例５０のステップＢで得た）（０．１４５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例５６のステップＢで得たＥ−２ａ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１対のジアステレオマーとして３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンを得た。これらのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により分離し、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン、すなわちホモキラルな実施例５６のＰ−１（１０．７ｍｇ）およびＰ−２（５．５ｍｇ）を得た。実施例５６のＰ−１およびＰ−２の相対および絶対配置は決定せず、ＨＰＬＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。Ｐ−１のデータ：淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ  １．２１分（９５．８％ＡＰ）  ｍ／ｚ  ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.55 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 1.90-2.01 (M, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.63 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -76.948, -102.623, -103.262, -115.103, -115.743, -117.043。Ｐ−２のデータ：固体；ＬＣＭＳ（方法Ｎ，Ｏ）  ９９％ＡＰ；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.59 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 - 2.23 (m, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.86 - 3.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.48 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 4 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) ; 19F NMR δ ppm -76.938, -102.480, -012.630, -103.120, -103.146, -103.269, -114.559, -115.124, -115.199, -115.763, -116.990, -117.049。
【０３４７】
ステップＤ．４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール
【化２００】
0006543259.tif 000210
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ，ステップＡで得たＥ−１）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を加え、反応混合物を８ｋＰａの水素圧下にて４時間撹拌した。触媒をセライトに通してろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮し、０．４ｇのホモキラルなＥ−１ａ、すなわち４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）  ＲＴ  ０．５５分（７４％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ２１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
ステップＥ．３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（０．１３４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，実施例５０のステップＢで得た）、および４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例５６のステップＤで得たＥ−１ａ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、ホモキラルな実施例５６のＰ−３およびＰ−４、すなわち３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマーを得た。実施例５６のＰ−３およびＰ−４の相対および絶対配置は決定せず、ＨＰＬＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−３およびＰ−４と命名した。Ｐ−３のデータ：１１．５ｍｇの淡黄色固体、ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ  １．２３分（９９．８％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.55 (d, J=7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.57-2.64 (q, 1H), 2.82-3.95 (m, 3H), 3.07-3.20, (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H),, 3.67 (t, J=9, 1H), 5.40 (d, J=7.2, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.515, -103.158, -114.576, -115.216, -117.070。Ｐ−４のデータ：１３．７ｍｇの淡黄色固体；ＬＣＭＳ（方法Ｏ）  ＲＴ  １．２１５分（１００％ＡＰ）、ｍ／ｚ  ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.59 (d, J=6.4, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.01-2.29 (m, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.64 (t, J=8.8, 1H), 5.42 (d, J=7.2, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.632, -103.271, -115.162, -115.801, -116.989。
【０３４９】
一般手順Ａ：実施例５７〜７３の調製に用いた。
【化２０１】
0006543259.tif 000211
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，実施例５０のステップＪで得たＥ−１ｂ）、および対応する臭化ラクタム（０．２５６ｍｍｏｌ，化合物ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１１０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物であった。場合によっては、ジアステレオマーをさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。
【０３５０】
実施例５７
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０２】
0006543259.tif 000212
、および
実施例５８
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０３】
0006543259.tif 000213
１−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法Ｃ−６）により分離し、実施例５７および５８の表題化合物を得た。実施例５７のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝３．０６分。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J=16.56, 12.80, 3.26 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.67 (dt, J=9.79, 5.15 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 4.67 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。実施例５８のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝５．７６分。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.08 (dd, J=13.30, 8.78 Hz, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 (dt, J=10.29, 4.89 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 (s, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H)。
【０３５１】
実施例５９
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２０４】
0006543259.tif 000214
一般手順Ａを用いて、３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（実施例５９）のジアステレオマー混合物を調製した。実施例５９のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 6 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 2 H), 4.33 - 4.26 (m, 1 H), 3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H), 2.77 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.56 (m, 1 H)。
【０３５２】
実施例６０
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２０５】
0006543259.tif 000215
一般手順Ａを用いて、３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマー混合物を調製した。実施例６０のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 1 H), 4.41 - 4.26 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.35 - 2.24 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.55 (m, 2 H)。
【０３５３】
実施例６１
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０６】
0006543259.tif 000216
一般手順Ａを用いて、１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンのジアステレオマー混合物を調製した。実施例６１のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.41 - 7.01 (m, 7 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.44 (m, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 0 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 0 H), 2.35 - 2.24 (m, 1 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 2 H)。
【０３５４】
実施例６２
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０７】
0006543259.tif 000217
、および
実施例６３
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０８】
0006543259.tif 000218
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０１）により分離し、実施例６２および６３の表題化合物を得た。実施例６２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝３．７８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 2.73 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.69 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.64 - 6.90 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。実施例６３のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝５．０３分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.25 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 3 H) 2.45 - 2.63 (m, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 - 3.92 (m, 3 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 3 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。
【０３５５】
実施例６４
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０９】
0006543259.tif 000219
、および
実施例６５
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１０】
0006543259.tif 000220
１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０４）により分離し、実施例６４および６５の表題化合物を得た。実施例６４のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝４．２４分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.59 - 4.38 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.67 (dt, J = 4.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 6.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 - 2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 2 H)。実施例６５のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝７．８８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.14 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.40 (m, 3 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 2.80 - 2.75 (m, 1 H), 2.74 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 - 2.05 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H)。
【０３５６】
実施例６６
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１１】
0006543259.tif 000221
、および
実施例６７
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１２】
0006543259.tif 000222
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例６６および６７の表題化合物を得た。実施例６６のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝６．５９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.57 - 4.60 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H)。実施例６７のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝３．５１分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.84 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.10 (dd, J=13.05, 8.53 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.79, 4.52 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H)。
【０３５７】
実施例６８
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
【化２１３】
0006543259.tif 000223
一般手順Ａを用いて、実施例６８の表題化合物を調製した。精製した後、１つのジアステレオマーのみが単離された。実施例６８のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 5.29 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.46 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 2 H), 2.84 - 2.62 (m, 3 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.3, 12.3 Hz, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)。
【０３５８】
実施例６９
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１４】
0006543259.tif 000224
一般手順Ａを用いて、実施例６９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例６９のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.66 - 4.41 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 2 H)。
【０３５９】
実施例７０
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１５】
0006543259.tif 000225
一般手順Ａを用いて、実施例７０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７０のデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H), 7.63 (dd, J=0.8, 8.4, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 8, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 2H), 6.90 (dd, J=2, 6.4, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)。
【０３６０】
実施例７１
（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２１６】
0006543259.tif 000226
、および
実施例７２
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２１７】
0006543259.tif 000227
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン（一般手順Ａを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例７１および７２の表題化合物を得た。実施例７１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝２．３１分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.88 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。実施例７２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝３．３１分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.09 - 7.14 (m, 4 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.71 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 0 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.44 (td, J=9.99, 4.80 Hz, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H)。
【０３６１】
実施例７３
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１８】
0006543259.tif 000228
一般手順Ａを用いて、実施例７３の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７３のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６７４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 3.64 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.52 (m, 2 H)。
【０３６２】
一般手順Ｂ：実施例７４〜８９の調製に用いた。
【化２１９】
0006543259.tif 000229
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，実施例５０のステップＧで得たＥ−２ｂ）、および対応する臭化ラクタム（０．２１ｍｍｏｌ，化合物ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１１０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物である。場合によっては、ジアステレオ異性体をさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。
【０３６３】
実施例７４
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２０】
0006543259.tif 000230
、および
実施例７５
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２１】
0006543259.tif 000231
１−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例７４および７５の表題化合物を得た。実施例７４のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝３．５９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.40 - 4.71 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (td, J=10.01, 4.83 Hz, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H)。実施例７５のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝６．２分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2 H) 4.38 - 4.72 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H)。
【０３６４】
実施例７６
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２２２】
0006543259.tif 000232
一般手順Ｂを用いて、実施例７６の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７６のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５８８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.23 - 2.35 (m, 5 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 7.06 - 7.22 (m, 6 H) 9.20 (s, 1 H)。
【０３６５】
実施例７７
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２２３】
0006543259.tif 000233
一般手順Ｂを用いて、実施例７７の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７７のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.57 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
【０３６６】
実施例７８
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２４】
0006543259.tif 000234
一般手順Ｂを用いて、実施例７８の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７８のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５６５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 4.37 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
【０３６７】
実施例７９
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２５】
0006543259.tif 000235
一般手順Ｂを用いて、実施例７９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例７９のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 3.17 (s, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 4.41 - 4.69 (m, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.64 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 9.13 - 9.30 (m, 1 H)。
【０３６８】
実施例８０
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２６】
0006543259.tif 000236
、および
実施例８１
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２７】
0006543259.tif 000237
１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０５）により分離し、実施例８０および８１の表題化合物を得た。実施例８０のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝４．５８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.06 - 2.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.77 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.36 - 4.60 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H)。実施例８１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝９．５分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.84 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.45 (dd, J=14.81, 11.29 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 4.49 (d, J=19.58 Hz, 3 H) 4.66 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H)。
【０３６９】
実施例８２
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２８】
0006543259.tif 000238
、および
実施例８３
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２９】
0006543259.tif 000239
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０６）により分離し、実施例８２および８３の表題化合物を得た。実施例８２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝３．９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０８１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.71 (m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。実施例８３のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝７．０５分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.43 - 4.70 (m, 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H)。
【０３７０】
実施例８４
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
【化２３０】
0006543259.tif 000240
一般手順Ｂを用いて、実施例８４の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８４のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５７４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.81 (dt, J=9.66, 7.72 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.42 - 4.62 (m, 1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H)。
【０３７１】
実施例８５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３１】
0006543259.tif 000241
一般手順Ｂを用いて、実施例８５の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８５のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５４０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.37 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)。
【０３７２】
実施例８６
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
0006543259.tif 000242
一般手順Ｂを用いて、実施例８６の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８６のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 3 H) 3.37 (s, 1 H) 3.59 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.43 (s, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.50 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.03, 1.00 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
【０３７３】
実施例８７
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２３２】
0006543259.tif 000243
、および
実施例８８
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２３３】
0006543259.tif 000244
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン（一般手順Ｂを用いて調製した）のジアステレオマー混合物をＳＦＣ（方法１０６）により分離し、実施例８７および８８の表題化合物を得た。実施例８７のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.71 - 4.51 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H)。実施例８８のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝３．１９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.69 - 4.49 (m, 3 H), 3.81 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H), 2.28 - 2.18 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2 H)。
【０３７４】
実施例８９
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３４】
0006543259.tif 000245
一般手順Ｂを用いて、実施例８９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例８９のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６４５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (s, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 9.20 (s, 1 H)。
【０３７５】
一般手順Ｃ：実施例９０〜１１７の調製に用いた。
【化２３５】
0006543259.tif 000246
４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール  ＨＣｌ（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例５６のステップＤで得たＥ−１ａ）、および適切な臭化ラクタム（０．２８ｍｍｏｌ，化合物ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物である。場合によっては、ジアステレオ異性体をさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。ラクタムの立体化学を帰属し、続いて生物学的活性を決定したが、化学的には厳密に決定しなかったため、個々の化合物はＳＦＣにおける保持時間により同定した。用いたホモキラルな４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールの絶対配置は決定しなかった。
【０３７６】
実施例９０
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３６】
0006543259.tif 000247
一般手順Ｃを用いて、実施例９０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９０のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.07 (m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 2.35 - 2.22 (m, 1 H), 2.13 - 1.93 (m, 4 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H)。
【０３７７】
実施例９１（ピーク１）
１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３７】
0006543259.tif 000248
、および
実施例９１（ピーク２）
１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３８】
0006543259.tif 000249
一般手順Ｃを用いて、１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例９１の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９１のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝５．２９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 3 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.76, 2.38, 2.38 Hz, 1 H)。実施例９１のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝５．１８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 (t, J=11.39 Hz, 1 H) 1.99 - 2.30 (m, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。
【０３７８】
実施例９２
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２３９】
0006543259.tif 000250
一般手順Ｃを用いて、実施例９２の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９２のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 6 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 4 H), 3.02 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 1 H)。
【０３７９】
実施例９３
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２４０】
0006543259.tif 000251
一般手順Ｃを用いて、実施例９３の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９３のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.06 - 6.99 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.23 - 2.77 (m, 6 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 - 2.08 (m, 1 H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
【０３８０】
実施例９４
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２４１】
0006543259.tif 000252
一般手順Ｃを用いて、実施例９４の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９４のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５９５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.02 (m, 8 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 1 H), 3.24 - 3.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.76 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.20 - 2.07 (m, 1 H), 2.03 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
【０３８１】
実施例９５（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２４２】
0006543259.tif 000253
、および
実施例９５（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２４３】
0006543259.tif 000254
一般手順Ｃを用いて、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（方法１０５）により実施例９５の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。立体化学配置は決定せず、任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９５のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝５．２９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.40 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.24 (m, 2 H), 3.01 - 2.84 (m, 3 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H), 1.83 (ddd, J = 2.0, 1H)。実施例９５のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝８．７９分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.39 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H)。
【０３８２】
実施例９６（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２４４】
0006543259.tif 000255
、および
実施例９６（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２４５】
0006543259.tif 000256
一般手順Ｃを用いて、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（方法１０５）により実施例９６の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。立体化学配置は決定せず、任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９６のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝５．１３分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.47 - 1.51 (m, 1 H) 1.84 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 4 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H)。実施例９６のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝７．１５分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H)。
【０３８３】
実施例９７
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２４６】
0006543259.tif 000257
一般手順Ｃを用いて、実施例９７の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９７のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．５６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.27 - 3.04 (m, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.63 - 2.58 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 2.04 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
【０３８４】
実施例９８
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２４７】
0006543259.tif 000258
一般手順Ｃを用いて、実施例９８の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例９８のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 1.90 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
【０３８５】
実施例９９（ピーク１）
（３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２４８】
0006543259.tif 000259
、および
実施例９９（ピーク２）
（３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２４９】
0006543259.tif 000260
一般手順Ｃを用いて、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１００を用いたＳＦＣにより実施例９９の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例９９のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝２．８分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.02 - 2.32 (m, 3 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.84 - 3.06 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H)。実施例９９のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝３．３６分。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１５２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 2.54 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.03 Hz, 2 H)。
【０３８６】
実施例１００
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５０】
0006543259.tif 000261
一般手順Ｃを用いて、実施例１００の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１００のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．０；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 2 H), 2.71 - 2.49 (m, 1 H), 2.33 - 2.07 (m, 3 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H)。
【０３８７】
一般手順Ｄ．実施例１０１〜１３９の調製に用いた。
【化２５１】
0006543259.tif 000262
４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノール（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，Ｅ−２ａ，実施例５６のステップＢ）、および適切な臭化ラクタム（０．２９ｍｍｏｌ，ＬＢ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃まで１時間加熱した。方法１００を用いてＬＣ／ＭＳデータを収集した。サンプルを直接分取ＨＰＬＣにより条件Ｂ下で精製した。生成物はジアステレオ異性体の混合物である。場合によっては、ジアステレオ異性体をさらに、具体的な実施例中に報告されている条件下で個々のホモキラルな成分に分離した。ラクタムの立体化学の帰属は生物学的活性により推測できたものの、明確には決定しなかった。個々の化合物はＳＦＣにおける保持時間により同定した。用いたホモキラルな４−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）フェノールの絶対配置は決定しなかった。
【０３８８】
実施例１０１（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５２】
0006543259.tif 000263
、および
実施例１０１（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５３】
0006543259.tif 000264
一般手順Ｄを用いて、１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０６を用いたＳＦＣにより実施例１０１の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は明確には決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０１のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝２．７９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.89 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 4 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 6.65 - 7.04 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。実施例１０１のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝３．３６分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．２１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.85 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.87 - 3.10 (m, 4 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 6.61 - 6.91 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.01 Hz, 1 H)。
【０３８９】
実施例１０２（ピーク１）
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５４】
0006543259.tif 000265
、および
実施例１０２（ピーク２）
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５５】
0006543259.tif 000266
一般手順Ｄを用いて、１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例１０２の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は明確には決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０２のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝２．６２分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.41 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.58 - 4.41 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 - 3.08 (m, 3 H), 3.00 - 2.86 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.30 - 2.01 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.1 Hz, 1 H)。実施例１０２のＰ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６３３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H)。
【０３９０】
実施例１０３
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２５６】
0006543259.tif 000267
一般手順Ｄを用いて、実施例１００の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０３のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６３３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H)。
【０３９１】
実施例１０４
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２５７】
0006543259.tif 000268
一般手順Ｄを用いて、実施例１０４の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０４のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６４７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.42 - 4.24 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.22 - 3.03 (m, 3 H), 2.92 - 2.56 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.93 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.68 (m, 1 H)。
【０３９２】
実施例１０５
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２５８】
0006543259.tif 000269
一般手順Ｄを用いて、実施例１０５の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０５のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６２２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．０  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.47 - 7.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.00 (m, 6 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.44 - 4.31 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.05 (m, 4 H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H)。
【０３９３】
実施例１０６（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５９】
0006543259.tif 000270
、および
実施例１０６（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２６０】
0006543259.tif 000271
一般手順Ｄを用いて、１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０６を用いたＳＦＣにより実施例１０６の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０６のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝３．１４分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.62 (m, 0 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 2.86 - 3.05 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.00 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H)。実施例１０６のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０６）  ＲＴ＝４．２９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.48 (q, J=14.87 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.06 (q, J=7.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H)。
【０３９４】
実施例１０７（ピーク１）
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２６１】
0006543259.tif 000272
、および
実施例１０７（ピーク２）
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２６２】
0006543259.tif 000273
一般手順Ｄを用いて、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例１０７の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０７のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝２．８５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．０９３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H)。実施例１０７のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝３．９９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｑ）：ＲＴ＝１．６４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．０；1H NMR (400 MHz, methanol -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H)。
【０３９５】
実施例１０８（ピーク１）
（３Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２６３】
0006543259.tif 000274
、および
実施例１０８（ピーク２）
（３Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２６４】
0006543259.tif 000275
一般手順Ｄを用いて、３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として調製した。ジアステレオマーの混合物を、方法１０５を用いたＳＦＣにより実施例１０８の個々のホモキラルな化合物、すなわちＰ−１およびＰ−２に分離した。相対および絶対配置は決定せず、ＳＦＣ精製で溶出した順番に基づいて任意にＰ−１およびＰ−２と命名した。実施例１０８のＰ−１のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝２．２７分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.32 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.08 (m, 3 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.60 - 4.40 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.2 Hz, 1 H)。実施例１０８のＰ−２のデータ：ＳＦＣ（方法１０５）  ＲＴ＝２．８５分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：ＲＴ＝２．１８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.34 - 7.07 (m, 5 H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.53 - 4.39 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.29 - 2.03 (m, 3 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H)。
【０３９６】
実施例１０９
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２６５】
0006543259.tif 000276
一般手順Ｄを用いて、実施例１０９の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１０９のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．８３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.13 (m, 4 H), 2.94 - 2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.21 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.70 (m, 3 H)。
【０３９７】
実施例１１０
３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化２６６】
0006543259.tif 000277
一般手順Ｄを用いて、実施例１１０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１１０のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．０；1H NMR (400 MHz , methanol -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.21 - 3.09 (m, 2 H), 3.02 - 2.86 (m, 2 H), 2.74 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H)。
【０３９８】
実施例１１１
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２６７】
0006543259.tif 000278
一般手順Ｄを用いて、実施例１１０の表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。実施例１１０のデータ：ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．７４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．０；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ = 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.39 (m, 2 H), 3.70 (q, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.85 (m, 2 H), 2.69 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.3, 4.8, 13.2 Hz, 1 H)。
【０３９９】
実施例１１２（ピーク１）
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２６８】
0006543259.tif 000279
、および
実施例１１２（ピーク２）
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２６９】
0006543259.tif 000280
【０４００】
ステップＡ．（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン
【化２７０】
0006543259.tif 000281
市販の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９８ｍＬ）溶液を、撹拌しながら、ＤＭＡＰ（０．２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．７３ｇ，９９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（８．９４ｇ，５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、クルードな反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出した。白色固体として所望の生成物を単離した（８．１ｇ，７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．２；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.40 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.36 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
【０４０１】
ステップＢ．（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２７１】
0006543259.tif 000282
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（５ｇ，２３．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４６．４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。次いで水素化ナトリウム（１．３９３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（５．３７ｇ，２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で５分間撹拌し、次いで冷却槽を取り除き、混合物を一晩室温まで昇温させた。反応を水（１００ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで集めた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得て（９．６ｇ，油状物）、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ）により精製し、０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、６．５３ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）  ＲＴ＝４．３２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．３；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.15 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H)。
【０４０２】
ステップＣ．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２７２】
0006543259.tif 000283
ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液，２５．５ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を、室温で一度に、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（６．５３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０．４４ｍＬ）溶液に加えた。わずかな発熱があった。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ）により精製し、４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、３．７３ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）  ＲＴ＝２．３３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６．２；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.26 - 7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H)。
【０４０３】
ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート
【化２７３】
0006543259.tif 000284
トリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて０℃で、冷却した（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２．２ｍＬ）溶液に加えた。次いでメタンスルホニルクロライド（０．２ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで昇温させ、水層を分離し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、白色固体を得て（０．７３ｇ）、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製し、０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、白色固体として０．６３ｇ（９１％）の所望の生成物を得た。
【０４０４】
ステップＥ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７４】
0006543259.tif 000285
濁ったｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例５０のステップＣ，２．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液に、室温で、１．２当量のセレクトフルオルを加えた。室温で１時間撹拌した後、さらに０．５当量のセレクトフルオルを加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を濃縮した。残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。トリエチルアミン（３．２０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｍＬ，１９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ）により精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出した。１番目に溶出したスポットを単離し、シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ，６５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（条件ＣＺ−１，Ｍ−ｔ−ブチル＋ＡｃＣＮ＋Ｈ）＋＝３８７．２。（Ｍ−ｔ−ブチル＋ＡｃＣＮ）＋＝３６９．２５。ＲＴ  １．３９２分；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.55 - 1.45 (m, 9H)。
【０４０５】
ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２７５】
0006543259.tif 000286
シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（６ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらに８ｍＬのＴＦＡを加えた。１時間撹拌した後、さらに３ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を真空下にて室温で濃縮乾固し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、直接シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製し、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（１．３５ｇ，３．５ｍｍｏｌ，７０．７％収率）、ＬＣ／ＭＳ（条件ＣＺ−１，Ｍ−Ｂｏｃ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ）＋＝３２５．２５。（Ｍ−ｔ−ブチル＋ＡｃＣＮ＋Ｈ）＋＝３６９．２５。ＲＴ  １．５０４分；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
【０４０６】
ステップＧ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７６】
0006543259.tif 000287
１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）に、窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）−５−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をバルーン圧で水素雰囲気下にて室温で４５分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル）により精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、生成物、すなわちシス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．０５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，７７％収率）。ＬＣ／ＭＳ（条件ＣＺ−１）（Ｍ−ｔ−ブチル，ＡｃＣＮ＋Ｈ）＋＝３７１．２５。ＲＴ＝１．５０４分；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J=8.9, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=36.0, 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。この化合物の構造は単結晶Ｘ線解析により確認した。
【０４０７】
ステップＨ．シス−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン
【化２７７】
0006543259.tif 000288
シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣に、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を３×６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、２７０ｍｇのシス−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジンを得た（０．９５ｍｍｏｌ，９１％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．２５。1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (d, J=49.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J=13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.09 (qd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (d, J=14.3 Hz, 1H)。
【０４０８】
ステップＩ．シス−４−（３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール
【化２７８】
0006543259.tif 000289
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）に、窒素下にて、シス−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロピペリジン（１４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、バルーン圧を用いて水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをガラス繊維フィルターに通しろ過により除去した。ろ液を濃縮し、シス−４−（３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，９４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ，Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．２５、ＲＴ＝０．７０６分；1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=48.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 3H), 2.12 (qd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H)。
【０４０９】
ステップＪ．（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２７９】
0006543259.tif 000290
シス−４−（３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、（Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート（８７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を１．５時間かけて加えた。次いで混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで降温させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのシリカ）により精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出し、２つのジアステレオマーの混合物を得て、さらにキラルＨＰＬＣにより以下の条件下で分離した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ｃｏｌｕｍｎ（２１×２５０ｍｍ，１０μ）で、３０％Ｂのアイソクラティック混合物を用いて溶出した（ここに、溶媒Ａ＝０．１％ジエチルアミン／ｎ−ヘプタン、溶媒Ｂ＝１００％エタノールである）。２つの生成物の絶対立体化学は帰属せず、便宜上示し命名した。１番目に溶出した異性体（実施例１１２のＰ−１）は、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３３．８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，２８％収率）であった。1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.70 (d, J=48.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=58.0, 14.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (dq, J=13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H)、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２５。分離条件下でのＨＰＬＣのＲＴ＝８．８７分。２番目に溶出した異性体（実施例１１２のＰ−２）は、（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン（３５．２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，２７．３％収率）であった。1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.19 - 7.08 (m, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J=47.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=53.7, 14.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.8 Hz, 1H)、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２５。分離条件下でのＨＰＬＣのＲＴ＝１１．９７分。
【０４１０】
実施例１１３
１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２８０】
0006543259.tif 000291
中間体１（１５０ｍｇ）、４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（２６２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．８２０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、シールドバイアル内にて１４５℃で１時間加熱した。クルードな反応液を室温まで降温させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。クルードな混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／酢酸エチル）を用いて精製し、淡褐色粉末として１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（３００ｍｇ，５４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．３；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H)。
【０４１１】
実施例１１４（ピーク１）
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２８１】
0006543259.tif 000292
、および
実施例１１４（ピーク２）
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２８２】
0006543259.tif 000293
【０４１２】
ステップＡ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【化２８３】
0006543259.tif 000294
４−ジメチルアミノピリジン（０．１９９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．７３ｇ，９９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２０．６ｍＬ，５９．３ｍｍｏｌ）を、室温で、撹拌した（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５．０ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９８ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オンを得た（１０．４ｇ，９７％収率）：1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 6.15 (br. s., 1H), 4.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (dddd, J=9.7, 8.5, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.20 - 0.14 (m, 6H)。
【０４１３】
ステップＢ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２８４】
0006543259.tif 000295
６０％水素化ナトリウム／鉱油（２３２ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）分散物を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（７６２ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（９８０ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応を氷のペレットでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな反応液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体として（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（４４０ｍｇ，３５％収率）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５６．３；1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 - 0.20 (m, 3H), 0.20 - 0.18 (m, 3H)。
【０４１４】
ステップＣ．（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
【化２８５】
0006543259.tif 000296
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．６２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（４４０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを得た（３６８ｍｇ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４２．１。
【０４１５】
ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート
【化２８６】
0006543259.tif 000297
トリエチルアミン（０．３１９ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（０．１３１ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３６８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．６３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で濃縮し、白色固体として１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネートを得た（３２２ｍｇ，６６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２０．１；1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (dt, J=9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H)。
【０４１６】
ステップＥ．（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ピーク１）、および（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン（ピーク２）
【化２８７】
0006543259.tif 000298
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート（５００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、１．５時間かけて、撹拌し８５℃に保った４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール，塩酸塩（３６３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，実施例４６のステップＭで得た）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）の混合物を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製すると、部分的なエピマー化によりジアステレオマー混合物、すなわち１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンが得られた（２３５ｍｇ，３５％収率）。ジアステレオマー混合物のサンプル（７８０ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（カラム＝Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２１×２５０ｍｍ，５μｍ；アイソクラティックな溶媒＝２０％メタノール（１５ｍＭ  アンモニアを含む）／８０％ＣＯ２；温度＝３５℃；流速＝６０ｍＬ／分；注入量＝１．０ｍＬ（〜２０ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）で１３分間隔でスタック；λ＝２１０ｎｍ；ピーク１＝１９．６分、ピーク２＝２４．５分）により分離し、３８９ｍｇの実施例１１４のＰ−１、および２４２ｍｇの実施例１１４のＰ−２を得た。実施例１１４のＰ−１のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 3H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H))。実施例１１４のＰ−１の相対および絶対配置は単結晶Ｘ線解析により確認した。実施例１１４のＰ−２のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H)。
【０４１７】
実施例１１５
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２８８】
0006543259.tif 000299
【０４１８】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２８９】
0006543259.tif 000300
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．６０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を５分間脱気した。この溶液に、水（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．６６ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１０分間脱気した。次いで反応液を８０℃まで１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮し、褐色油状物を得た。油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、１−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（５．６３ｇ，８３％収率）：ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋−ｔＢｕ＋ＡＣＮ＝３６９．２；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０４１９】
ステップＢ．（±）−ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９０】
0006543259.tif 000301
水素化ホウ素ナトリウム（２．２８２ｇ，６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１ｍＬ）溶液に、別の漏斗により０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．８６ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、次いで別の漏斗により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．４６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１１ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、反応液を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、泡立ちが消失するまで水（１６．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物に、順次、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１４．２ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（１３．９１ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１６．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、白色固体として（±）−ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た（７．３２ｇ，９４％収率）：ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.40 (tt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
【０４２０】
ステップＣ．（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、および（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９１】
0006543259.tif 000302
（±）−ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７．１ｇ，ステップＢで得た）をキラルＳＦＣ分離（カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；アイソクラティックな溶媒＝３０％メタノール／７０％ＣＯ２；温度＝４０℃；流速＝３ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；ピーク１（Ｅ−１）＝３．８分、ピーク２（Ｅ−２）＝７．７分）に供し、エナンチオマーＥ−１（７．２ｇ，４２％収率）およびＥ−２（７．５ｇ，４４％収率）を得た。Ｅ−１のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋−ｔ−Ｂｕ＝３４６．１；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.26 (m, 5H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.39 (td, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。Ｅ−２のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋−ｔ−Ｂｕ＝３４６．１；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 9H)。
【０４２１】
ステップＤ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９２】
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（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ，９．９６ｍｍｏｌ，ステップＣで得たＥ−２）の脱気したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９１ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を繰り返し脱気し、水素ガスでフラッシュした。次いで１ａｔｍの水素下にて４時間静置した。反応溶液を窒素でパージし、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、灰色油状物として（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２．９９ｇ，９６％収率）。ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋−ｔＢｕ＝２５６．０５；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 1.65 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 10H)。
【０４２２】
ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９３】
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（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．９９ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（６．３４ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応を氷水でゆっくりとクエンチした。次いで反応液をジクロロメタンで抽出し、さらに水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粘稠な黄色油状物として（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３．８８ｇ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］＋  ３１２．２；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.20 - 1.01 (m, 2H)。
【０４２３】
ステップＥ．（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９４】
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（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン溶液）（２４ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、油状物を得た。油状物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に入れ、ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨで抽出した。集めた有機層を真空下で濃縮し、２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノールを得た（２．１５ｇ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.49 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.85 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H)。
【０４２４】
ステップＦ．（Ｒ）−３−（（３Ｓ、４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２９５】
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（Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート（０．１０６ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，実施例１１２のステップＤで得た）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（０．０４ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，ステップＥで得た）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物に加え、８０℃で加熱した。次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで降温させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；グラジエント：２５分間かけて１５〜６０％Ｂ、続いて６０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；流速：１５ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて真空下で濃縮し、淡黄色固体として実施例１１５の表題化合物を得た（３１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，４１％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０１；1H NMR : (400MHz ,DMSO-d6) d = 7.19 - 7.06 (m, 5 H), 6.95 - 6.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.48 (m, 1 H), 4.41 - 4.24 (m, 2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.48 - 3.29 (m, 3 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (s, 4 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.79 - 1.54 (m, 2 H)。
【０４２５】
実施例１１６
（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化２９６】
0006543259.tif 000307
【０４２６】
ステップＡ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン
【化２９７】
0006543259.tif 000308
６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．６０８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）分散物を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ，９．２９ｍｍｏｌ，実施例１１４のステップＡで得た）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１．７２ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応を氷のペレットでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな反応液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オンを得た（１．３４ｇ，４２％収率）：ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４０．２；1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.36 - 7.29 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H)。
【０４２７】
ステップＢ．（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
【化２９８】
0006543259.tif 000309
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４．９３ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、撹拌した（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−オン（１．３４ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを得た（９１０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ，定量的な収率）：ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２２６．１；1H NMR (500MHz, methanol-d4) δ 7.37 - 7.33 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.84 (dq, J=12.8, 8.5 Hz, 1H)。
【０４２８】
ステップＣ．（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート
【化２９９】
0006543259.tif 000310
トリエチルアミン（０．８２５ｍＬ，５．９２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（０．３３８ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で、撹拌した（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（８９０ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で濃縮し、白色固体として（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネートを得た（１．１ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，９２％収率）：ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３０４．１；1H NMR (500MHz, chloroform-d) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.25 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 4H), 3.25 (dt, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (dddd, J=13.7, 8.4, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H)。
【０４２９】
ステップＤ．（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート
【化３００】
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２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ，実施例１１４のステップＥで得た）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃まで３０分間加熱した。次いでこの予熱した混合物に、（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル  メタンスルホネート（１．７１０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，ステップＣで得た）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、濃縮し、黒色油状物を得た。油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、１−（４−クロロベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（７５２ｍｇ，３８％収率）。キラルＨＰＬＣ分析により、最終生成物は、部分的なエピマー化によりジアステレオマーの（３：１）混合物であることが明らかになった。ジアステレオマー混合物（７５０ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（カラム＝Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２１×２５０ｍｍ，５μｍ）；アイソクラティックな溶媒＝３５％メタノール／ＣＯ２、１５０ｂａｒ；温度＝３５℃；流速＝４０ｍＬ／分；注入量＝０．７５ｍＬ（〜４２ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）でスタックド間隔；λ＝２２０ｎｍ；ピーク１＝５．５分、ピーク２＝７．９分）により分離し、実施例１１６の表題化合物（２番目に溶出したピーク）を得た（４８２ｍｇ）。実施例１１６のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ＋）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 2H)。
【０４３０】
実施例１１７（ピーク１）
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化３０１】
0006543259.tif 000312
、および
実施例１１７（ピーク２）
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オン
【化３０２】
0006543259.tif 000313
３−ブロモ−１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，中間体２ａ）、２−フルオロ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）フェノール（７０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，実施例１１４のステップＥで得た）、およびトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ，０．９８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物を、撹拌しながら、ＣＥＭマイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、クルードな残渣を得た。クルードな残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５  メタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む水；グラジエント：２５分間かけて１５〜５０％Ｂ、続いて５０％Ｂで１０分間ホールド、１００％Ｂで５分間ホールド；流速：１５ｍＬ／分）により精製し、１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た（６８ｍｇ，４６％）。ジアステレオマー混合物を分取キラルＳＦＣ（カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×２１ｍｍ，５μｍ）；アイソクラティックな溶媒＝４０％メタノール（ｗ／０．２５％ＤＥＡ）／ＣＯ２，１００ｂａｒ；温度＝２５℃；流速＝７５ｇ／分；注入量＝１．１ｍＬ（〜６ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）；λ＝２２０ｎｍ；ピーク１＝３．２分，ピーク２＝５．０分）により分離し、実施例１１７の表題化合物（１８ｍｇのピーク１，および２０ｍｇのピーク２）を得た。実施例１１７のＰ−１のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.62 - 6.95 (m, 3 H) 4.48 - 4.68 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 0 H) 3.25 - 3.31 (m, 0 H) 3.11 - 3.18 (m, 0 H) 2.99 - 3.05 (m, 0 H) 2.41 - 2.71 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.08 (dq, J=12.91, 8.79 Hz, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H)。実施例１１７のＰ−２のデータ：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=12.39, 1.91 Hz, 1 H) 6.62 - 6.93 (m, 3 H) 4.47 - 4.70 (m, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.15 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.44 (td, J=10.02, 4.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H)。
【０４３１】
生物学的方法
放射性リガンド結合アッセイ
ＮＲ２ＢサブタイプＮＭＤＡ受容体への結合を測定するための結合実験は、３Ｈ  Ｒｏ  ２５−６９８１を用いて、８〜１０週齢の雄のスプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の前脳について実施した（Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155）。ラットを、麻酔なしで断頭台を用いて断頭し（動物倫理委員会により承認された）、膜を調製するため、摘出した脳を急速凍結し、−８０℃で３〜６ヶ月間保存した。
【０４３２】
膜を調製するため、ラットの前脳を、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ＫＯＨによりｐＨを７．４に調整した）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ  １００、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）から成るホモジナイズ緩衝液中で、氷上で２０分間融解した。融解した脳を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４８０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを冷却した緩衝液に再懸濁し、再びＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズした。続いて、ホモジネートを等分し、急速凍結し、−８０℃で３〜４ヶ月以内保存した。
【０４３３】
競合結合アッセイを実施するため、融解した膜ホモジネートを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた（２０μｇ／ウェル）。実験化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈し、アッセイプレートの各列に加えて所望の化合物濃度にし、アッセイプレート中のＤＭＳＯ濃度は最終反応体積の１．３３％に保った。次に、３Ｈ  Ｒｏ  ２５−６９８１（４ｎＭ）をアッセイプレートに加えた。室温で１時間インキュベートした後、膜結合放射性リガンドをＧＦ／Ｂフィルタープレート（０．５％ＰＥＩを用いて室温で１時間処理した）上に採取した。フィルタープレートを５０℃で２０分間乾燥し、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０と１０分間インキュベートし、最後にカウントをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。非特異的結合を、ＭＫ−０６５７（この化合物の調製はＷＯ  ２００４  １０８７０５の実施例１に記載されている）を用いて測定した（４０μＭ）。ＣＰＭ値を％阻害に変換し、特別注文ソフトウェアを用いて濃度反応曲線をプロットした。各実験は少なくとも２回繰り返して実験化合物の最終の結合Ｋｉ値を得た。このアッセイを用いると、実施例１の化合物は、結合Ｋｉが４ｎＭを示した。
【表３】
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【０４３４】
生体外占有率アッセイ
このアッセイにより、実施例１の化合物は、投与した後に、動物において脳常在性ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体を占有することが実証される。７〜９週齢の雄のＣＤ−１マウスに、１０％ジメチルアセトアミド、４０％ＰＥＧ−４００、３０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、および３０％実験化合物を含む水から成る媒体を静脈投与し、投与１５分後に断頭術により前脳を摘出した。脳サンプルを直ちに急速凍結し、−８０℃で保存した。翌日、投与した脳サンプルを氷上で１５〜２０分間解凍し、続いて、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ＫＯＨによりｐＨを７．４に調整した）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ  １００、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）から成る冷却したホモジナイズ緩衝液中で、ポリトロンを用いて１０秒間ホモジナイズした。クルードなホモジネートを、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてさらにホモジナイズし、全ての動物から採取してホモジナイズした膜の一部を急速冷凍し、その後使用するまで−８０℃で保存した。ホモジナイズの全過程は氷上で実施した。
【０４３５】
占有率を測定するため、最初に膜ホモジネートを氷上で融解し、次いで２５ゲージ針を用いてニードルホモジナイズした。ホモジナイズした膜（６．４ｍｇ／ｍＬ）を９６ウェルプレートに加え、続いて３Ｈ  Ｒｏ  ２５−６９８１（６ｎＭ）を加えた。反応混合物を振とう機で４℃で５分間インキュベートし、次いでＧＦ／Ｂフィルタープレート（０．５％ＰＥＩを用いて室温で１時間処理した）上に採取した。フィルタープレートを５０℃で２０分間乾燥し、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０と１０分間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。各投与群または化合物群は４〜５匹の動物で構成した。コントロール群の動物には媒体を単独で投与した。各動物から採取した膜を３つずつアッセイプレートに加えた。非特異的結合を、媒体を投与した動物から採取した膜ホモジネートを入れたウェルに加えた１０μＭのＲｏ  ２５−６９８１を用いて測定した。各動物への化合物の投与ごとに、以下の式を用いて比カウント（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｕｎｔ）／分を％占有率に変換した：％占有率（動物Ａ）＝１００−（（動物Ａの比ＣＰＭ）／（コントロール群の平均ＣＰＭ）×１００）。
【０４３６】
この手順を用いると、実施例４６のＰ−４の化合物は、３ｍｇ／Ｋｇで静脈投与した後に、ＮＲ２Ｂ受容体の占有率が９５％を示した。薬物濃度は質量分析により通常の方法で測定した。この投与量での血漿中の薬物濃度は１１０６ｎＭであり、ホモジナイズした脳組織中の薬物濃度は１９８４ｎＭであった。実施例１１４のＰ−１の化合物は、３ｍｇ／Ｋｇで静脈投与した後に、ＮＲ２Ｂ受容体の占有率が９７％を示した。この投与量での血漿中の薬物濃度は１８００ｎＭであり、ホモジナイズした脳組織中の薬物濃度は２２００ｎＭであった。
【０４３７】
ｈＥＲＧ電気生理学アッセイ
実験化合物を、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｈＥＲＧ活性について、パッチクランプ技術を用いて評価した。カバースリップで覆ったｈＥＲＧ発現細胞を実験チャンバー内に置き、室温で、１４０  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１．８  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  グルコース、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，ＮａＯＨ）から成る溶液（単位はｍＭ）を浸み込ませた。ホウケイ酸塩パッチピペットの先端抵抗は、１３０  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１  ＣａＣｌ２、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、５  ＡＴＰ−Ｋ２（ｐＨ７．２，ＫＯＨ）を含む内部溶液で満たした時、２〜４Ｍオームであった。細胞を、全細胞形態にて、ｐＣｌａｍｐ（Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアで制御したＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ（Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）パッチクランプ増幅器を用いて、−８０ｍＶで固定した。ギガシール（ｇｉｇａｓｅａｌ）が形成したら、以下の電圧プロトコルを繰り返し（０．０５Ｈｚ）適用してテール電流を記録した：−８０ｍＶから＋２０ｍＶへの２秒間の脱分極ステップ、続いて−６５ｍＶ（３秒間）への過分極ステップでテール電流を発生させ、次いで保持電位に戻す。化合物は、テール電流が安定化した後に加えた。テール電流を、最初に細胞外溶液単独（コントロール）の存在下で、続いて化合物の濃度を増大させた細胞外溶液中で記録した。各化合物濃度は２〜５分間適用した。各濃度でのパーセント阻害を、コントロール溶液の存在下で記録したピークテール電流に対するピークテール電流の減少として算出した。データ解析を、特別注文ソフトウェアを用いて実施した。様々な濃度でのパーセント阻害をプロットして濃度反応曲線を得て、続いて４パラメータ方程式にフィッティングしてｈＥＲＧ  ＩＣ５０値を算出した。この手順を用いると、実施例４６のＰ−４の化合物はｈＥＲＧチャネルの弱い阻害剤であり、ＩＣ５０＝２８μＭである。実施例１１４のＰ−１の化合物はｈＥＲＧチャネルの弱い阻害剤であり、ＩＣ５０＝１３．５μＭである。
【０４３８】
マウス強制水泳試験（ｍＦＳＴ）
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、前臨床試験において抗鬱化合物を評価するのに用いられる動物モデルである。ＦＳＴを、Ｐｏｒｓｏｌｔらと類似の方法に変更を加えて実施した（Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977; 229:327-36）。このパラダイムでは、マウスを、水で満たされており脱出できないシリンダー内で泳がせる。これらの条件下では、マウスは最初は脱出しようと試みるが、最終的には無動行動をとるようになるであろう；この行動は、受動的ストレス対処戦略または抑鬱様行動であると解釈される。水泳タンクはプラスチック製の箱の中に置いた。各タンクは互いに、シリンダーの高さまである不透明なプラスチックシートで分離した。１度に３匹のマウスを試験に供した。水泳セッションを、水（深さ２０ｃｍ，２４〜２５℃に保たれている）を入れた個々のガラスシリンダー（高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍ）内にマウスを入れることにより６分間実施した。この水位では、マウスの尾は容器の底に接触しない。マウスが水中でもがくことなく受動的に浮き続け、鼻端／頭部を水上に保ち、浮き続けるのに必要な動きしかしていない間は、常に無動であると判断した。合計６分間の試験中の無動時間を評価し、無動時間（秒）として表した。各マウスは１回のみ試験した。各セッションの終わりに、マウスは乾いた布で乾燥し、低体温症を予防するため熱ブランケット上に置いたホームケージに戻した。水は各試験の後に交換した。全ての試験セッションを、ビデオカメラ（Ｓｏｎｙ  Ｈａｎｄｉｃａｍ，Ｍｏｄｅｌ：ＤＣＲ−ＨＣ３８Ｅ；ＰＡＬ）を用いて記録し、Ｆｏｒｃｅｄ  Ｓｗｉｍ  Ｓｃａｎ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０ソフトウェアを用いて採点を行った（Ｃｌｅｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，  Ｒｅｓｔｏｎ，  ＶＡ，  ＵＳＡ; Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7、およびYuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55を参照のこと）。ＮＣＥ試験について：水泳セッションの１５分前に、試験化合物を静注経路によりマウスに投与し、その後６分間無動時間を記録した。ＦＳＴの終わりに、マウスを迅速な断頭法により安楽死させ、血漿および脳サンプルを集め、その後分析するまで−８０℃下で保存した。マウス強制水泳アッセイにおいて、実施例１の化合物は、３０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン／７０％クエン酸緩衝液（ｐＨ４）の媒体に入れて、５ｍＬ／Ｋｇの投与量で静脈投与した。実施例４６のＰ−４の化合物は、これらの条件下にて１ｍｇ／Ｋｇで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。この投与量では、血漿中の薬物濃度は２６８＋／−１２８ｎＭ、脳内の薬物濃度は７４９＋／−２１５ｎＭであった。ＮＲ２Ｂ受容体の占有率は上記で報告したように測定し、７３％であると決定した。実施例２２４のＰ−２の化合物は、これらの同じ条件下にて１ｍｇ／Ｋｇで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。血漿中の薬物濃度は３６０ｎＭであった。ＮＲ２Ｂ受容体の占有率は７９％であると決定した。