(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒を、１０未満のｐＨ値を有しＰＯ４３−イオンを含有するアルカリ性水溶液中での第１のインキュベーションに供する工程であって、該顆粒は３マイクロメートル以上の範囲の平均直径を有する相互連結した孔を含む、工程；
（ｂ）該顆粒を、１０より高いｐＨ値を有し、任意にＰＯ４３−イオンを含む、アルカリ性水溶液中での第２のインキュベーションに供する工程；
（ｃ）得られたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトの多孔質顆粒をろ過して乾燥させる工程
を含み、ここで、
（ｄ）第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、工程（ａ）のために使用される該顆粒のＳＯ４２−イオンの量と同じまたはそれより多い、
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法。
【請求項２】
硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）の顆粒のみが、工程（ａ）で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の前記アルカリ性水溶液が、（ＮＨ４）（Ｈ２ＰＯ４）、（ＮＨ４）２（ＨＰＯ４）、または（ＮＨ４）３（ＰＯ４）のいずれかと、ＮａＯＨまたはＫＯＨのいずれかとを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）の前記アルカリ性水溶液が、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）の第１のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で１５ｍｌ／ｇであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の第１のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で１０ｍｌ／ｇであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）における液体と粉末との比率が、１５ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）における液体と粉末との比率が、１０ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）の第１のインキュベーションおよび／または工程（ｂ）の第２のインキュベーションが、６０℃から１００℃の間の温度で実行されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）の第１のインキュベーションおよび／または工程（ｂ）の第２のインキュベーションが、７０℃から９０℃の間の温度で実行されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）の第１のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）の第２のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記多孔質顆粒が、噴霧乾燥プロセスによって得られることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記噴霧乾燥プロセスが、２００μｍより小さい平均直径を有する球状の顆粒が製造されるように制御されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの前記多孔質顆粒が、第１に、ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第２に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
凝固プロセスが、
（ｉ）乾燥；
（ｉｉ）接着；
（ｉｉｉ）水溶液と共にＣＳＨを使用する場合、セメント化反応；または
（ｉｖ）凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
凝固プロセスが、
（ｉ）毛細管力による乾燥；
（ｉｉ）接着特性を有する添加剤を使用することによる接着；
（ｉｉｉ）水溶液と共にＣＳＨを使用する場合、セメント化反応；または
（ｉｖ）液体窒素中での凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記凝固プロセスにおいて、結合剤が使用されることを特徴とする、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、高剪断ミキサーで成形され、か焼されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、微結晶性セルロースを使用した、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、６５０℃から１１００℃の範囲で実行されることを特徴とする、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１５に記載の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、６８０℃から８００℃の間で実行されることを特徴とする、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の焼結工程の滞留時間が、１時間より長くないことを特徴とする、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、孔形成剤が使用されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記孔形成剤が、１マイクロメートルから７００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記孔形成剤が、３マイクロメートルから２０マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記孔形成剤が、１００マイクロメートルから５００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記孔形成剤が、十分な可燃性を有する材料で作製されることを特徴とする、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記孔形成剤が、溶解によって除去されることを特徴とする、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記孔形成剤が、溶媒による脱バインダー法によって除去されることを特徴とする、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記孔形成剤が、５０ｐｐｍ未満の重金属を含むことを特徴とする、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記孔形成剤が多糖類である、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記孔形成剤が、穀粉、糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、およびセルロースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記孔形成剤がポリオールであることを特徴とする、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記孔形成剤が、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリ−（２−エチル−２−オキサゾリン）、およびポリビニルアルコールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも０．５重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも１０重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で６０重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で４０重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、発泡剤が使用されることを特徴とする、請求項１５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、過酸化水素が使用されることを特徴とする、請求項１５〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
第１および／または第２のインキュベーションが、前記溶液中に前記顆粒を攪拌することを含むことを特徴とする、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）への完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、６０℃より高い温度で加熱する工程を含むことを特徴とする、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）への完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、６０℃から１００℃の間の温度で加熱する工程を含むことを特徴とする、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
第１のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、４０％より大きいことを特徴とする、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
第１のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、５０％より大きいことを特徴とする、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、前記顆粒中のＳＯ４２−イオンの量より少なくとも２倍多いことを特徴とする、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＤＨＡ顆粒が、５０マイクロメートルより大きい直径を有することを特徴とする、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＤＨＡ顆粒が、３０００マイクロメートルより小さい直径を有することを特徴とする、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒が、１重量％未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒が、０．２重量％未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ａ）顆粒が、３マイクロメートル以上の範囲の平均直径を有する複数の微小孔を含むこと；
ｂ）該微小孔が、１マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されていること；および
ｃ）該微小孔が、２０マイクロメートルより小さい平均直径を有すること
を特徴とする、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項５４】
前記顆粒が、３０ｍ２／ｇより高い比表面積（ＳＳＡ）を有することを特徴とする、請求項５３に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項５５】
前記顆粒が、５０ｍ２／ｇより高いＳＳＡを有することを特徴とする、請求項５３に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項５６】
前記顆粒が、１２０ｍ２／ｇより低い比表面積（ＳＳＡ）を有することを特徴とする、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項５７】
前記顆粒が、Ｃａ（１０−ｘ）（ＰＯ４）（６−ｘ）（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）（２−ｘ）［式中ｘは、０＜ｘ≦２］に相当する組成を有することを特徴とする、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項５８】
前記顆粒が、１．５１から１．５９の範囲のＣａ：Ｐ比を有することを特徴とする、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項５９】
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を６００℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより二相系リン酸カルシウムの多孔質顆粒を得るための、請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
【請求項６０】
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を１０００℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより二相系リン酸カルシウムの多孔質顆粒を得るための、請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
【請求項６１】
前記顆粒は、直径が５０マイクロメートルより大きい、請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項６２】
前記顆粒は、直径が３０００マイクロメートルより小さい、請求項５３〜５８および６１のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項６３】
生物学的に活性な物質のための担体としての、請求項５３〜５８および６１〜６２のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
【請求項６４】
タンパク質のための担体としての、請求項５３〜５８および６１〜６２のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
【請求項６５】
請求項５３〜５８および６１〜６２のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を６００℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することによって得られる多孔質顆粒の生物学的に活性な物質のための担体としての使用。
【請求項６６】
請求項５３〜５８および６１〜６２のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を１０００℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することによって得られる多孔質顆粒の生物学的に活性な物質のための担体としての使用。
【請求項６７】
生物学的に活性な物質はタンパク質である、請求項６５または６６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、請求項１の前文による多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法、および請求項３９の前文による多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の説明
Liuらの米国特許第５，４６２，７２２号明細書によれば、硫酸カルシウムの粒子を変換するための方法であって、少なくとも１０のｐＨを有するリン酸塩の予熱されたアルカリ性水溶液中での前記硫酸カルシウムの粒子の１回のインキュベーション工程を含む、上記方法が公知である。Liuらは、それらの１回のインキュベーションの前における硫酸カルシウム顆粒の孔の存在、したがってそれらの寸法についても一切言及していない。Liuらは、顆粒の微細構造に関するいかなる情報も開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，４６２，７２２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、生物学的に活性な物質のための担体としてそれらを特に有用にする予め決定された微細構造を有する、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、３マイクロメートル以上の範囲の平均直径を有する複数の微小孔を含み、１マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されている、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、請求項１に記載の特徴を含む方法、および請求項３９に記載の特徴を含む多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒によって、提唱された問題を解決するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、実施例２による顆粒の第２のインキュベーション後の構造を取り囲むフィブリル状の（fibrillar）層の形成を例示する。
【図２ａ】図２ａは、ＣＳＡの微細構造を示す。
【図２ｂ】図２ｂは、針状物の形成とこの現象による孔径の減少を示すＣＤＨＡの微細構造を示す。
【図３】図３は、第２のインキュベーション後の顆粒の微細構造を示す。
【図４】図４は、０．１ＭのＨＣｌでの溶脱（leaching）による構造の開口部を示す。
【図５ａ】図５ａは、１．５時間の第１のインキュベーション後のＮａＯＨインキュベーション時間（１．５、６および４８時間）の影響を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、１２０時間の第１のインキュベーション後のＮａＯＨインキュベーション時間（１．５、６および４８時間）の影響を示す。
【図６ａ】図６ａは、各インキュベーション工程後のＳＳＡ値に対するインキュベーション温度の作用を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、各インキュベーション工程後のＣＤＨＡ含量に対するインキュベーション温度の作用を示す。
【図７】図７は、顆粒の残留ｐＨ値とＳＳＡ値との関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義：
ＣＳＨ
これは、硫酸カルシウム半水化物（ＣａＳＯ４・１／２Ｈ２Ｏ）である。これは、アルファ−ＣＳＨであってもよいし、またはベータ−ＣＳＨであってもよい。アルファ−ＣＳＨは、熱水条件（例えばオートクレーブ）によってＣＳＤから得られ、ベータ−ＣＳＨは、ＣＳＤを乾燥させること（例えば約１２０℃で）によって得られる。
【０００８】
ＣＳＡ
これは、硫酸カルシウム無水物（ＣａＳＯ４）である。これには、３つのタイプ：ガンマ−ＣＳＡ（約１５０から３００℃で得られる）、ベータ−ＣＳＡ（３００℃より高い温度で得られる）、アルファ−ＣＳＡ（１１８０℃より高い温度で得られる）がある。
【０００９】
ＣＳＤ
これは、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）である。
【００１０】
ＣＤＨＡ
これは、一般式Ｃａ（１０−ｘ）（ＰＯ４）（６−ｘ）（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）（２−ｘ）［式中ｘは、０より大きい（最大２である）］を有するあらゆるヒドロキシアパタイトである。
【００１１】
ＳＳＡ
これは、比表面積である
【００１２】
本発明に係る方法は、高い比表面積を有する多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の製造を可能にする。本発明に係る顆粒が、生物学的に活性な物質のための、特定にはタンパク質のための担体として使用される場合、このパラメーターは重要である。
【００１３】
第１のインキュベーションは、硫酸カルシウムをリン酸カルシウムに変換することを目的とする。第２のインキュベーションは、（ｉ）顆粒から不要なイオン種（例えばアンモニウム）を取り除く、および（ｉｉ）顆粒の残留ｐＨ値を増加させる（この残留ｐＨ値は、顆粒を脱塩水に浸漬することによって決定することができる）という２つの目的を有する。
【００１４】
本発明に係る方法の第２のインキュベーションは、顆粒残留物のｐＨを増加させること、および結果として残ったＣＳＡを、反応式：９ＣａＳＯ４＋９（ＮＨ４）２ＨＰＯ４＋６ＮａＯＨ→Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ＋９（ＮＨ４）２ＳＯ４＋３Ｎａ２ＨＰＯ４＋５Ｈ２Ｏに従ってＣＤＨＡに変換することを可能にする。
【００１５】
本発明のさらに有利な実施態様は、以下のように解説することができる：
特別な実施態様において、硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）の顆粒のみが、工程（ａ）で使用される。
【００１６】
さらに、工程（ａ）のアルカリ性水溶液は、（ＮＨ４）（Ｈ２ＰＯ４）、（ＮＨ４）２（ＨＰＯ４）、または（ＮＨ４）３（ＰＯ４）のいずれかと、ＮａＯＨまたはＫＯＨのいずれかとを含んでいてもよい。
【００１７】
さらなる実施態様において、工程（ｂ）のアルカリ性水溶液は、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含んでいてもよい。それらの機能は、リン酸を中和すること、およびＳＳＡ値および相変換の増加を強化することである。
【００１８】
さらなる実施態様において、工程（ａ）の第１のインキュベーションにおける液体と粉末との比率は、最大で１５ｍｌ／ｇ、好ましくは最大で１０ｍｌ／ｇである。さらなる実施態様において、工程ｂ）における液体と粉末との比率は、１５ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しく、好ましくは１０ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しい。
【００１９】
さらなる実施態様において、工程（ａ）の第１のインキュベーションおよび／または工程（ｂ）の第２のインキュベーションは、６０℃から１００℃、好ましくは７０℃から９０℃の間の温度で実行される。
【００２０】
さらなる実施態様において、工程（ａ）の第１のインキュベーション後、顆粒は、ろ過され、水で洗浄される。
【００２１】
さらに、工程（ｂ）の第２のインキュベーション後、顆粒は、ろ過され、水で洗浄されてもよい。
【００２２】
さらなる実施態様において、硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の多孔質顆粒は、噴霧乾燥プロセスによって得られる。噴霧乾燥プロセスは、２００μｍより小さい平均直径を有する球状の顆粒が製造されるように制御されてもよい。
【００２３】
さらなる実施態様において、ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの多孔質顆粒は、第１に、ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第２に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られる。凝固プロセスは、
（ｉ）好ましくは毛細管力による、乾燥；
（ｉｉ）好ましくは接着特性を有する添加剤を使用することによる、接着；
（ｉｉｉ）水溶液と共にＣＳＨを使用する場合、セメント化反応（cementing reaction）；または
（ｉｖ）好ましくは液体窒素中での、凍結、それに続く凍結乾燥
から選ぶことができる。
【００２４】
さらなる実施態様において、凝固プロセスにおいて、結合剤が使用される。
【００２５】
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒は、高剪断ミキサーで成形され、か焼されてもよい。ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒は、好ましくは微結晶性セルロースを使用した、押出しとそれに続く造粒によって成形されてもよい。
【００２６】
さらなる実施態様において、請求項１２に記載の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、６５０℃から１１００℃の範囲で、好ましくは６８０℃から８００℃の間で実行される。追加の焼結工程の滞留時間は、好ましくは１時間より長くすべきではない。
【００２７】
さらなる実施態様において、工程ａ）において顆粒中に孔を得るために、孔形成剤（porogenic agent）が使用される。孔形成剤は、１から７００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含んでいてもよい。これは、硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒中に相互連結した孔を得ること、加えて、ＣＤＨＡ顆粒内に高密度のＣＤＨＡコアを形成するリスクを低減することを可能にする。
【００２８】
孔形成剤は、３から２０マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含んでいてもよい。あるいは、孔形成剤は、１００から５００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含んでいてもよい
【００２９】
孔形成剤は、十分な可燃性を有する材料で作製されていてもよい。
【００３０】
さらに、孔形成剤は、溶解によって、好ましくは溶媒による脱バインダー法によって除去されてもよい。溶媒による脱バインダー法に続き熱的工程を行うことによって、分解を完了させることもできるし、またはマトリックスを焼結させて、機械的強度を増加させることもできる。超臨界的な脱バインダー法も使用することができる。
【００３１】
孔形成剤は、好ましくは、５０ｐｐｍ未満の重金属を含むべきである。
【００３２】
孔形成剤は、多糖類であってもよく、好ましくは、以下の材料の群：穀粉（flour）、糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースから選択されてもよい。
【００３３】
孔形成剤は、ポリオールであってもよく、好ましくは、以下の材料の群：マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリ−（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルアルコールから選択されてもよい。
【００３４】
孔形成剤は、硫酸カルシウムおよび孔形成剤を含む固体含量の少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用することができる。孔形成剤は、硫酸カルシウムおよび孔形成剤を含む固体含量の最大で６０重量％、好ましくは最大で４０重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用することができる。
【００３５】
さらなる実施態様において、工程ａ）において顆粒中に孔を得るために、発泡剤が使用される。
【００３６】
さらなる実施態様において、工程ａ）において顆粒中に孔を得るために、過酸化水素が使用される。
【００３７】
さらなる実施態様において、第１および／または第２のインキュベーションは、溶液中に顆粒を攪拌することを含む。
【００３８】
さらなる実施態様において、ＣＤＨＡへの完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることは、６０℃より高い温度で、好ましくは６０℃から１００℃の間の温度で加熱する工程を含む。完全な変換は、顆粒の９５％より多くが、ＣＤＨＡを含有し、残りが、ＣＳＡ、ＤＣＰＤ（ブルシャイト；ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、および／またはＤＣＰ（モネタイト；ＣａＨＰＯ４）であることを意味する。
【００３９】
さらなる実施態様において、第１のインキュベーションの前に測定された顆粒の多孔率は、４０％より大きく、好ましくは５０％より大きい。
【００４０】
好ましくは、第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計は、顆粒中のＳＯ４２−イオンの量より少なくとも２倍多い。
【００４１】
さらなる実施態様において、ＣＤＨＡ顆粒は、５０マイクロメートルより大きい直径を有する。好ましくは、ＣＤＨＡ顆粒は、３０００マイクロメートルより小さい直径を有する。
【００４２】
さらなる実施態様において、工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒は、１重量％未満、好ましくは０．２重量％未満の炭素残留物を含む。
【００４３】
本発明はまた、ａ）顆粒が、３マイクロメートル以上の範囲の平均直径を有する複数の微小孔を含むこと；およびｂ）該微小孔が、１マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されていることを特徴とする、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒にも言及する。
【００４４】
特別な実施態様において、顆粒は、２０マイクロメートルより小さい平均直径を有する複数の微小孔を含む。好ましくは、顆粒は、３０ｍ２／ｇより高い、より好ましくは５０ｍ２／ｇより高いＳＳＡを有する。
【００４５】
好ましくは、顆粒は、１２０ｍ２／ｇより低いＳＳＡを有する。顆粒はタンパク質担体として使用されることを目的とするため、高い比表面積は、表面上のタンパク質の存在を増大させると予想される。ＳＳＡ値の減少を引き起こすであろう高温での熱処理を実行する必要がないため、ベータ−ＴＣＰと比較して高い値（３０ｍ２／ｇより高い）が得られる。
【００４６】
さらなる実施態様において、顆粒は、Ｃａ（１０−ｘ）（ＰＯ４）（６−ｘ）（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）（２−ｘ）［式中ｘは、０から２まで変動し得る］に相当する組成を有する。
【００４７】
好ましくは、顆粒は、１．５１から１．５９の範囲のＣａ：Ｐ比を有する。
【００４８】
さらなる実施態様において、多孔質顆粒は、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を６００℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することによって得られる。二相系リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトとの混合物である。
【００４９】
多孔質顆粒は、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を１０００℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得てもよい。
【００５０】
本発明により得られた多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒は、生物学的に活性な物質のための、特定にはタンパク質のための担体として意図的に使用され得る。
【００５１】
本発明の数々の実施態様を、以下の実施例で添付の図面を参照しながら説明する。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例により、本発明をより一層詳細に明確化する。
【００５３】
Ａ）硫酸カルシウム顆粒の合成を目的とした実施例
実施例１
３００ｇのＣＳＤ（ｄ５０：２２±１８μｍ）を、２８０ｍｌの脱塩水、１２０ｇのコーンスターチ（ｄ５０：１２±４μｍ）および８．４ｇのデュラマックス（Duramax）Ｂ−１０００と共に、好適な粘度のスラリーが得られるまで５分混合した。このスラリーを流し込んで長方形の形態にし、乾燥棚において８０℃で４８時間乾燥させた。次いで材料をハンマーとのみで約２×２×２ｃｍのサイズに予備的に粉砕し、その後、空気中で７５０℃で熱処理して、有機物を分解し、焼結した。次いでβ−ＣＳＡ相を得た。ジョークラッシャーを使用して、好適な顆粒サイズを得た。ＣＳＡ顆粒について、多孔率は６０±２％に達した。
【００５４】
実施例２
９０ｇのγ−ＣＳＡ（ＣＳＤを１６０℃で１６時間にわたり乾燥させることにより得られた）を、ターブラーミキサーで、５．６ｇのステアリン酸および１００ｇの孔形成剤（５０ｇのポリエチレングリコール（２００〜４００μｍのサイズ）および５０ｇのマンニトール（５〜３０μｍのサイズ））と共に混合した。粉末を流し込んである形態にし、最大２００ｂａｒでプレスした。次いで結果得られた形態をハンマーとのみで約２×２×２ｃｍのサイズに予備的に粉砕し、８００℃で熱処理した。次いでジョークラッシャーを使用して、好適なβ−ＣＳＡ顆粒のサイズを得た。インキュベーション後、物質組織学（materialography）分野の画像分析によって決定したところ、５０±７％の多孔率および２から３５０μｍの孔径が得られた。
【００５５】
実施例３
１２ｇのα−ＣＳＨ（ＣＳＤを１２０℃で１時間オートクレーブ処理することにより得られた）を、６ｇのコーンスターチ（ｄ５０：１２±４μｍ）と共に手動で混合し、一方で５０ｇのパラフィンおよび４滴のスパン（span）８５をプロペラで混合した。次いで８ｍＬの０．０１ＭのＣａＳＯ４を粉末上に流し込み、プロペラで混合した。次いでパラフィン＋スパン８５の混合物を添加した。結果得られたペーストを、好適な液滴サイズが得られるまで１０００ＲＰＭで攪拌した。液滴を１時間３０分インキュベートして、ＣＳＨをＣＳＤに変換させ、それに伴い液滴を硬化させた。次いで顆粒（＝硬化された液滴）を３０ｍＬの石油スピリットで洗浄し、ろ過した。十分な顆粒の量が得られるまでこれらの工程を繰り返した。次いで顆粒を８００℃で熱処理し、β−ＣＳＡ相を得た。孔径および多孔率は、それぞれ５から３０μｍの間および４４から６０％の間と決定された。
【００５６】
Ｂ）顆粒（実施例１から３で得られた）のＣＤＨＡへの変換を目的とした実施例
実施例４
１８８ｍＬの４．４Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４と６ｍＬの１．５ＭのＮａＯＨとの混合物（溶液のｐＨ：８．４）を、５００ｍＬの密閉容器中で８０℃で予備加熱した。次いで、５０ｇのβ−ＣＳＡ顆粒を添加した。硫酸塩に対するリン酸塩のモル比は、約２．２であった。
【００５７】
実施例１から３に提示された技術の１つによって、顆粒を製造したが、これらに限定されない。溶液中で顆粒を８０℃で２４時間にわたり１ｒｐｍの遅い回転速度でエージングして、顆粒の断片化および凝集を回避し、数回の工程で合計１Ｌの水を用いて洗浄し、ろ過し、その後、第２のインキュベーションを開始させた。２５０ｍｌの０．５ＭのＮａＯＨ（ｐＨ１３）を８０℃で予備加熱し、その後、溶液に５０ｇの予め変換させた顆粒を流し込み、それらを同じ温度で２４時間にわたりエージングした。顆粒を、１Ｌの脱塩水で洗浄し、ろ過し、乾燥棚で一晩８０℃で乾燥させた。この方法により、９５ｗｔ．％より多くのＣＤＨＡで構成され、３０ｍ２／ｇより高い比表面積値を有する顆粒が製造された。
【００５８】
０．７１ｍｍから１．４ｍｍの間のサイズを有する実施例４の場合のようにインキュベートされた実施例２の顆粒の微細構造を、樹脂に顆粒を含浸させてそれらをポリッシュすることによって検証した。
【００５９】
図１および図２に示したＳＥＭ画像は、硫酸カルシウムの変換が、最初の硫酸カルシウム構造の上部における厚さ１μｍ〜２μｍの多孔質コーティングの形成をもたらすことを明らかにする。言い換えれば、硫酸カルシウムは、ＣＤＨＡ形成のための鋳型（template）として作用する。これはまた、硫酸カルシウム顆粒（＝鋳型）の微小孔の相互連結が、ＣＤＨＡ形成中におけるそれらの閉鎖を防ぐために３μｍより大きくすべきであるということの理由の説明になる。
【００６０】
第２のインキュベーション後、顆粒のコアは高密度のように見え（図３）、これは、硫酸カルシウムからＣＤＨＡへの変換が顆粒の中心で始まることを示唆している。
【００６１】
顆粒を０．１ＭのＨＣｌ中で数分、好ましくは５分より長くインキュベートすることによって、高度に相互連結した微小孔構造を顆粒の表面上に形成することができる（図４）。
【００６２】
実施例５
実施例４における変換の程度は、リン酸イオンと硫酸イオンとの比率に依存する。より高い比率の場合に、より速い変換速度が観察された。しかしながら、様々なインキュベーション時間および温度で、等価なＣＤＨＡ含量を得ることができる。第１のインキュベーション溶液は、４３ｍＬの２Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液と２ｍＬの０．５ＭのＮａＯＨ溶液との混合物からなっていた。この溶液を使用して、５００ｍＬの密閉容器中で振盪しながら５０ｇの顆粒をインキュベートした。これらの条件において、硫酸塩に対するリン酸塩のモル比は約０．８であった。
【００６３】
６０℃または８０℃のいずれかで５日にわたり顆粒をインキュベートした。次いで顆粒を、５００ｍＬの脱塩水で洗浄し、ろ過し、その後、第２のインキュベーションを開始させた。インキュベーション溶液は、１４０ｍｌの２Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４および６．５ｍｌの０．５ＭのＮａＯＨで構成されていた。硫酸イオンに対するリン酸イオンの比率は、約０．２であった。第２のインキュベーションを振盪しながら６０℃または８０℃で実行し、２日継続した。洗浄およびろ過工程を繰り返した。次いで２５０ｍＬの０．５ＭのＮａＯＨを第３のインキュベーション工程として使用して、最初の２工程中に放出されたリン酸を中和した。これを８０℃で１５時間にわたり実行した。洗浄およびろ過工程を繰り返し、顆粒を８０℃で一晩そのまま乾燥させた。
【００６４】
図５は、変換に対する時間の作用を示す。図５ａ）では、第１のインキュベーションを１．５時間にわたり実行し、一方で図５ｂ）では、それを５日にわたり実行した。より長い第１のインキュベーション工程でより高いＣＤＨＡ含量が観察されたが、より長い第２のインキュベーション工程でも観察された（図５ｂ）。
【００６５】
６０℃および８０℃でインキュベートされた顆粒について比表面積およびＣＤＨＡ含量を検証した。図６は、８０℃でのインキュベーション後に、より高い比表面積が得られ、同時にＣＤＨＡ変換もより速くなったことを示す。
【００６６】
図７に示したように、相変換とＳＳＡ値（３０から１２０ｍ２／ｇの間）との関係および顆粒の残留ｐＨとＳＳＡ値との関係を決定した。
【００６７】
ＮａＣｌ溶液中の顆粒残留物のｐＨを決定したところ、第１のインキュベーション後には５から７の間であり、ＮａＯＨインキュベーション後には７から１１の間であった。
【００６８】
本発明をそれらの具体的な実施態様と共に説明したが、多くの変更、改変およびバリエーションを当業者が認識していることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲内にあるこのような全ての変更、改変およびバリエーションを包含することが意図される。
【００６９】
明確にするために別の実施態様の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施態様で組み合わせて提供される場合もあることが理解される。それとは逆に、単一の実施態様の文脈で一般的に説明されている本発明の様々な特徴が、別々に、またはあらゆる好適な下位の組み合わせで、または他のいずれかの説明された本発明の実施態様において好適なものとして提供される場合もある。様々な実施態様の文脈で説明されている特定の特徴は、そのような要素がないとその実施態様が機能し得ない場合を除き、そのような実施態様の必須の特徴とみなされないものとする。
［発明の態様］
［１］
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法であって、
（ａ）硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒を、１０未満のｐＨ値を有しＰＯ４３−イオンを含有するアルカリ性水溶液中での第１のインキュベーションに供する工程であって、ここで、該顆粒は３マイクロメートルの最小平均直径を有する相互連結した孔を含む、工程；
（ｂ）該顆粒を、１０より高いｐＨ値を有し、任意選択でＰＯ４３−イオンを有するアルカリ性水溶液中での第２のインキュベーションに供する工程；
（ｃ）得られたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトの多孔質顆粒をろ過して乾燥させる工程
を含み、ここで、
（ｄ）第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、工程（ａ）のために使用される該顆粒のＳＯ４２−イオンの量と少なくとも同程度である、上記方法。
［２］
硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）の顆粒のみが、工程（ａ）で使用されることを特徴とする、［１］の方法。
［３］
工程（ａ）の前記アルカリ性水溶液が、（ＮＨ４）（Ｈ２ＰＯ４）、（ＮＨ４）２（ＨＰＯ４）、または（ＮＨ４）３（ＰＯ４）のいずれかと、ＮａＯＨまたはＫＯＨのいずれかとを含むことを特徴とする、［１］または［２］の方法。
［４］
工程（ｂ）の前記アルカリ性水溶液が、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含むことを特徴とする、［１］〜［３］の方法。
［５］
工程（ａ）の第１のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で１５ｍｌ／ｇ、好ましくは最大で１０ｍｌ／ｇであることを特徴とする、［１］〜［４］の方法。
［６］
工程（ｂ）における液体と粉末との比率が、１５ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しく、好ましくは１０ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、［１］〜［５］の方法。
［７］
工程（ａ）の第１のインキュベーションおよび／または工程（ｂ）の第２のインキュベーションが、６０℃から１００℃、好ましくは７０℃から９０℃の間の温度で実行されることを特徴とする、［１］〜［６］の方法。
［８］
工程（ａ）の第１のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、［１］〜［７］の方法。
［９］
工程（ｂ）の第２のインキュベーション後、前記顆粒が、ろ過され、水で洗浄されることを特徴とする、［１］〜［８］の方法。
［１０］
硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記多孔質顆粒が、噴霧乾燥プロセスによって得られることを特徴とする、［１］〜［９］方法。
［１１］
前記噴霧乾燥プロセスが、２００μｍより小さい平均直径を有する球状の顆粒が製造されるように制御されることを特徴とする、［１０］の方法。
［１２］
ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの前記多孔質顆粒が、第１に、ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第２に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られることを特徴とする、［１］〜［９］の方法。
［１３］
凝固プロセスが、
（ｉ）好ましくは毛細管力による、乾燥；
（ｉｉ）好ましくは接着特性を有する添加剤を使用することによる、接着；
（ｉｉｉ）水溶液と共にＣＳＨを使用する場合、セメント化反応；または
（ｉｖ）好ましくは液体窒素中での、凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、［１２］の方法。
［１４］
前記凝固プロセスにおいて、結合剤が使用されることを特徴とする、［１］〜［１３］の方法。
［１５］
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、高剪断ミキサーで成形され、か焼されることを特徴とする、［１］〜［１４］の方法。
［１６］
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、好ましくは微結晶性セルロースを使用した、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、［１］〜［１５］の方法。
［１７］
［１２］の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、６５０℃から１１００℃の範囲で、好ましくは６８０℃から８００℃の間で実行されることを特徴とする、［１２］〜［１６］の方法。
［１８］
前記追加の焼結工程の滞留時間が、１時間より長いことを特徴とする、［１７］の方法。
［１９］
工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、孔形成剤が使用されることを特徴とする、［１］〜［１８］の方法。
［２０］
前記孔形成剤が、１マイクロメートルから７００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、［１９］の方法。
［２１］
前記孔形成剤が、３マイクロメートルから２０マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、［２０］の方法。
［２２］
前記孔形成剤が、１００マイクロメートルから５００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、［２０］の方法。
［２３］
前記孔形成剤が、十分な可燃性を有する材料で作製されることを特徴とする、［１９］〜［２２］の方法。
［２４］
前記孔形成剤が、溶解によって、好ましくは溶媒による脱バインダー方法によって除去されることを特徴とする、［１９］〜［２２］の方法。
［２５］
前記孔形成剤が、５０ｐｐｍ未満の重金属を含むことを特徴とする、［１９］〜［２４］の方法。
［２６］
前記孔形成剤が、多糖類であり、好ましくは、以下の材料の群：穀粉、糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースから選択されることを特徴とする、［１９］〜［２５］の方法。
［２７］
前記孔形成剤が、ポリオールであり、好ましくは、以下の材料の群：マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリ−（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルアルコールから選択されることを特徴とする、［１９］〜［２５］の方法。
［２８］
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用されることを特徴とする、［１９］〜［２７］の方法。
［２９］
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で６０重量％、好ましくは最大で４０重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用されることを特徴とする、［１９］〜［２８］の方法。
［３０］
工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、発泡剤が使用されることを特徴とする、［１２］〜［２９］の方法。
［３１］
工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、過酸化水素が使用されることを特徴とする、［１２］〜［３０］の方法。
［３２］
第１および／または第２のインキュベーションが、前記溶液中に前記顆粒を攪拌することを含むことを特徴とする、［１］〜［３１］の方法。
［３３］
ＣＤＨＡへの完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、６０℃より高い温度で、好ましくは６０℃から１００℃の間の温度で加熱する工程を含むことを特徴とする、［１］〜［３２］の方法。
［３４］
第１のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、４０％より大きく、好ましくは５０％より大きいことを特徴とする、［１］〜［３３］の方法。
［３５］
第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、前記顆粒中のＳＯ４２−イオンの量より少なくとも２倍多いことを特徴とする、［１］〜［３４］の方法。
［３６］
前記ＣＤＨＡ顆粒が、５０マイクロメートルより大きい直径を有することを特徴とする、［１］〜［３５］の方法。
［３７］
前記ＣＤＨＡ顆粒が、３０００マイクロメートルより小さい直径を有することを特徴とする、［１］〜［３６］の方法。
［３８］
工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒が、１重量％未満、好ましくは０．２重量％未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、［１］〜［３７］の方法。
［３９］
ａ）顆粒が、３マイクロメートルの最小平均直径を有する複数の微小孔を含むこと；および
ｂ）該微小孔が、１マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されていること
を特徴とする、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４０］
前記顆粒が、２０マイクロメートルより小さい平均直径を有する複数の微小孔を含むことを特徴とする、［３９］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４１］
前記顆粒が、３０ｍ２／ｇより高いＳＳＡ、好ましくは５０ｍ２／ｇより高いＳＳＡを有することを特徴とする、［３９］または［４０］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４２］
前記顆粒が、１２０ｍ２／ｇより低いＳＳＡを有することを特徴とする、［３９］〜［４１］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４３］
前記顆粒が、Ｃａ（１０−ｘ）（ＰＯ４）（６−ｘ）（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）（２−ｘ）［式中ｘは、０から２まで変動し得る］に相当する組成を有することを特徴とする、［３９］〜［４２］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４４］
前記顆粒が、１．５１から１．５９の範囲のＣａ：Ｐ比を有することを特徴とする、［３９］〜［４３］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４５］
［３９］〜［４４］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を６００℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得られる多孔質顆粒。
［４６］
［３９］〜［４４］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を１０００℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得られる多孔質顆粒。
［４７］
生物学的に活性な物質のための、特定にはタンパク質のための担体としての、［３９］〜［４６］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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