(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006525996.tif 000010
［式中、ｎは、０又は１を表す］で示される、アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶。
【請求項２】
面の間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度に関して、以下：
【表１】
0006525996.tif 000011
のとおり表される、その粉末Ｘ線回折図を特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸一水和物との共結晶であって、その回折角が±０．２°以内に対応する形を含む、共結晶。
【請求項３】
面の間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度に関して、以下：
【表２】
0006525996.tif 000012
のとおり表される、その粉末Ｘ線回折図を特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶であって、その回折角が±０．２°以内に対応する形を含む、共結晶。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶を得る方法であって：
−  アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸一水和物とを、テトラヒドロフランとヘキサンとの又はアセトンとヘキサンとの有機溶媒中で所望の割合で混合し；
−  得られる溶液を撹拌して、場合により該選択した有機溶媒の沸点以下の温度で加熱し；
−  この混合物を撹拌しながら冷却して、複合体を自然に沈殿させるか、又は別の溶媒にとった後に沈殿させ；
−  得られる沈殿物を濾過及び乾燥し；
−  場合により、この沈殿物を加熱乾燥する
ことを特徴とする、方法。
【請求項５】
２種の成分を共粉砕することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶の製造方法。
【請求項６】
１種以上の不活性な非毒性の薬学的に許容し得る担体と組合せて、活性成分として請求項１〜３のいずれか一項記載のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶の１つを含む、医薬組成物。
【請求項７】
メラトニン作動系の障害の処置に使用するための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ストレス、睡眠障害、不安障害、特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害、特に双極性障害、大鬱病、季節性情動障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢を伴うメラトニン作動系の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、排卵抑制剤又は免疫調節剤として性機能障害、或いは癌の処置に使用するための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
メラトニン作動系の障害の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶。
【請求項１０】
ストレス、睡眠障害、不安障害、特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害、特に双極性障害、大鬱病、季節性情動障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけに起因する不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢を伴うメラトニン作動系の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、排卵抑制剤又は免疫調節剤として性機能障害、或いは癌の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との新しい形態の共結晶、これらの製造方法、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、式（II）：
【０００３】
【化１】
0006525996.tif 000002
で示される構造を有する。
【０００４】
アゴメラチンは、フランスの会社Servierにより商品名Valdoxan（登録商標）又はThymanax（登録商標）の下にメラトニン作動系の受容体のアゴニスト及び５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとして市販されている。これは、大鬱病、睡眠の改善及び性機能の処置に使用するための、最初のメラトニン作動型の抗鬱薬である。
【０００５】
アゴメラチン、その製造及びその治療における使用は、ヨーロッパ特許EP 0,447,285及びEP 1,564,202に記載されている。
【０００６】
その薬学的価値を考慮して、純度、溶解度及び再現性が向上したアゴメラチン又はその複合体を生産できることが重要である。
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸共結晶の製造方法は、特許出願CN 102702041に報告されており、ここで、この共結晶の構造は、１Ｈ−ＮＭＲにより同定されたが、得られた生成物は非晶質であった。
非晶質は、壁への付着、難流動性、低安定性のような、医薬製品としては多くの不都合を有しており、このため、化学成分の明確に定義された結晶形が利用できることは今もなお有益である。
本発明の目的は、溶解度、安定性及び純度に関して優れた性質を有する、アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶の新しい結晶形を製造することであり、これによって、アゴメラチンを含む医薬組成物の製造におけるこれらの使用を想定することができる。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
0006525996.tif 000003
［式中、ｎは、０又は１を表す］で示される構造を有する、アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶の結晶形に関する。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との以下の共結晶である：
−  アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶、
−  アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶。
【００１０】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶は、Panalytical Xpert Pro MPD 回折計（銅対陰極）を用いて測定された、図１に示されるその粉末Ｘ線回折図により特性決定される。主線は、面の間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度（最強線に対する百分率として表される）に関して表され、そして表１にリストされる：
【００１１】
表１：アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶の回折ピークの表
【表１】
0006525996.tif 000004
【００１２】
本発明の共結晶が、Ｘ線回折測定により特性決定される場合には、使用された装置に、又は条件に起因する、同定ピークの測定の誤差が存在するかもしれない。更には、高性能の装置が使用されるとしても、２θ値は、およそ±０．２の誤差を、そして時におよそ±０．１の誤差を有することがある。よってこの測定誤差は、共結晶の構造を同定するとき考慮に入れる必要がある。
【００１３】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶の結晶構造が決定され、以下のパラメーターが同定された：
−  空間群：Ｐ ２１ ２１ ２１ （１９）
−  格子パラメーター：ａ＝１３．７３５９（３）Å、ｂ＝２５．３７１６（６）Å、ｃ＝６．４４８７（１）Å；α＝９０°、β＝９０（２）°、γ＝９０°
−  格子の体積：Ｖ単位格子＝２２４７．４Å３
【００１４】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶はまた、共結晶の脱水及びおよそ７８℃の温度でのその融解（及びおよそ８７℃での温度ピーク）に相当する広い吸熱を示す、図２に示されるスペクトルでＤＳＣ（示差走査熱量測定）により特性決定される。
【００１５】
本発明はまた、Panalytical Xpert Pro MPD 回折計（銅対陰極）を用いて測定された、図３に示されるその粉末Ｘ線回折図により特性決定される、アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶に関する。主な線は、面の間隔ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）、及び相対強度（最強線に対する百分率として表される）に関して表され、そして表２にリストされる：
【００１６】
表２：アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶の回折ピークの表
【表２】
0006525996.tif 000005
【００１７】
本発明の共結晶が、Ｘ線回折測定により特性決定される場合には、使用された装置に、又は条件に起因する、同定ピークの測定の誤差が存在するかもしれない。更には、高性能の装置が使用されるとしても、２θ値は、およそ±０．２の誤差を、そして時におよそ±０．１の誤差を有することがある。よってこの測定誤差は、共結晶の構造を同定するとき考慮に入れる必要がある。
【００１８】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶の結晶構造が決定され、以下のパラメーターが同定された：
−  空間群：Ｐ ２１２１２１（１９）
−  格子パラメーター：ａ＝８．６６８３（３）Å、ｂ＝３０．３６０（１）Å、ｃ＝８．０９８２（４）Å；α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°
−  格子の体積：Ｖ単位格子＝２１３１．２Å３
【００１９】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶はまた、およそ１０５℃の温度でのこの複合体の融解に相当する吸熱を示す、図４に示されるスペクトルでＤＳＣ（示差走査熱量測定）により特性決定される。
【００２０】
本発明はまた、アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶を入手する方法であって：
−  アゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸一水和物とを有機溶媒又は水性有機溶媒中で所望の割合で混合し；
−  得られる溶液を撹拌して、場合により選択溶媒の沸点以下の温度で加熱し；
−  この混合物を撹拌しながら冷却して、複合体を自然に沈殿させるか、又は第２の溶媒にとった後に沈殿させ；
−  得られる沈殿物を濾過及び乾燥し；
−  場合により、この沈殿物を加熱乾燥する
方法に関する。
【００２１】
本発明の方法において、使用される溶媒は、好ましくはエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はメチルtert−ブチルエーテルなど）；又は芳香族炭化水素（例えば、トルエンなど）である。複合体の沈殿を促進するために第２の溶媒が使用されるとき、選択溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はtert−ブタノールなど）；アルカン（例えば、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタンなど）；又はベンゾニトリルである。
【００２２】
代替方法は、共結晶の２種の成分を共粉砕することを含む。共粉砕は、好ましくはスチール瓶で行われる。この方法の変法は、粉砕中に有機溶媒を添加することを含む；この場合、得られる共結晶は次に乾燥させる。使用される溶媒の中で、特にエーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル、又はメチルtert−ブチルエーテルなど）に言及することができる。アルコール類（例えば、メタノール又はtert−ブタノールなど）もまた使用することができる。
粉砕は、有利には酸化されないボールを用いて行われる。この粉砕は、振動、好ましくは２０〜３０Hzの範囲の周波数の振動を用いて行われる。この振動は、５分〜３時間の範囲であってよい期間適用される。
【００２３】
別の代替方法は、成分のそれぞれを含有する２種の溶液を混合して、得られる混合物を極低温で急速凍結し、次に同じ極低温でこうして得られる共結晶を乾燥することを含む。この２種の成分は、有利に有機溶媒又は水性有機溶媒中で混合される。凍結及び乾燥は、好ましくは−４０℃と−６０℃の間、そして更に好ましくは−４０℃で行われる。
【００２４】
本発明の別の有利な方法は、アゴメラチンの粉末と当該酸の粉末をミキサー中で混合し、次に口金のない二軸スクリュー押出によりこの混合物を押し出すことにより、押出機の出口から直接固体粒子を得ることを含む。使用されるスクリュー形状は、好ましくは高剪断形状であり、場合により、成分の間の接触面を改善できる捏和エレメントの使用を伴う。このスクリューのＬ／Ｄパラメーターは１０と４０の間を、そして回転速度は１０と２００rpmの間を変化してよい。温度は４０〜１００℃の間で変化してよい。
【００２５】
得られるアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶は、アゴメラチンそれ自体に対して非常に顕著に上昇した溶解度を有しており、そのためこれらは、医薬品製剤の製造に一層適したものになる。本発明のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶は更に、安定性、純度及び溶解度の有利な性質を示す。これらは更に、何ら困難な工程を含まない単純な方法により得られる。
【００２６】
本発明の共結晶の薬理学的試験は、メラトニン作動系の疾患の処置のために、更にはストレス、睡眠障害、不安障害、そして特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害、そして特に双極性障害、大鬱病、季節性情動障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢を伴う種々の疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置において、そしてまた脳循環障害において、これらを使用できることを示す。別の活性の分野では、本発明の共結晶を性機能障害において排卵抑制剤及び免疫調節剤として、並びに癌の処置において使用することができよう。
【００２７】
本発明はまた、１種以上の補助剤又は賦形剤と共に、活性成分として本発明のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶を含む、医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明の医薬組成物の中で、特に経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤及びチューインガム剤に言及することができる。
【００２９】
有用な用量は、疾患の性質及び重症度、投与経路並びに患者の年齢及び体重に応じて変化させることができる。この用量は、１日に１回以上の投与でアゴメラチン ０．１mg〜１ｇと変化する。
【００３０】
本発明の代表的実施例は、主題、特色及びその利点をより良く評価するために、対応する図面と共に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶の粉末Ｘ線回折図。
【図２】アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【図３】アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶の粉末Ｘ線回折図。
【図４】アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶のＤＳＣサーモグラム。
【実施例１】
【００３２】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶
手順１
アゴメラチン（５．００ｇ、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９２ｇ、１当量）を反応器に入れる。テトラヒドロフラン ４０ml及びヘキサン ２０mlを加える。この懸濁液が濁るまで（濁らない場合には、濁るまで更にテトラヒドロフランを加える）、これを還流下で０．５時間撹拌する。この溶液を５℃まで自然冷却して０．５時間撹拌し、次にこの懸濁液を濾過する。濾滓を真空で１時間乾燥する。白色の固体８．５３ｇを得る。
収率：９５．８％
融点：７８℃
手順２
アゴメラチン（５．００ｇ、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９５２ｇ、１当量）を反応器に導入する。アセトン ４０ml及びヘキサン １０mlを加える。この懸濁液が濁るまで（濁らない場合には、濁るまで更にアセトンを加える）、これを還流下で０．５時間撹拌する。この溶液を５℃まで自然冷却して０．５時間撹拌し、次にこの懸濁液を濾過する。濾滓を真空で１時間乾燥する。白色の固体８．０６ｇを得る。
収率：９０．４％
融点：７８℃
手順３
アゴメラチン（０．５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９２ｇ）を５０mlの酸化されない瓶に入れる。直径１２mmの２個のステンレスボールを加えて、この瓶を閉じる。周波数３０Hzの振動を１５分間適用することにより、周囲温度で一晩乾燥後、固体０．８８１ｇが生成する。
融点：７８℃
手順４
アゴメラチン（０．５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９２ｇ）を５０mlの酸化されない瓶に入れる。直径１２mmの２個のステンレスボールを加えて、この瓶を閉じる。メチルtert−ブチルエーテル １００μlを加える。周波数３０Hzの振動を３０分間適用することにより、周囲温度で一晩乾燥後、固体０．８８３ｇが生成する。
融点：７８℃
手順５
アゴメラチン（５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９２ｇ）を１００mlの酸化されない瓶に入れる。直径１２mmの２個のステンレスボールを加えて、この瓶を閉じる。メチルtert−ブチルエーテル １００μlを加える。周波数３０Hzの振動を３０分間適用することにより、周囲温度で一晩乾燥後、固体８．８３ｇが生成する。
融点：７８℃
【実施例２】
【００３３】
アゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）共結晶
実施例１で得られるアゴメラチン／ｐ−トルエンスルホン酸（１／１）一水和物共結晶２ｇを８５℃で４時間加熱する。白色の固体を得る。
収率：１００％
融点：１０５℃
【００３４】
以下の実施例では、市販のアゴメラチン、又は先行技術に記載される方法の１つにより調製されるアゴメラチンを使用することができる。
【実施例３】
【００３５】
医薬組成物：アゴメラチン ２５mgの用量を含有するカプセル剤
【００３６】
【表３】
0006525996.tif 000006
【００３７】
【表４】
0006525996.tif 000007
【実施例４】
【００３８】
医薬組成物：それぞれアゴメラチン ２５mgの用量を含有する錠剤
それぞれアゴメラチン ２５mgを含有する錠剤１０００錠の調製用の処方：
実施例１の化合物                            ４４．５ｇ
乳糖一水和物                                  １１５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２ｇ
トウモロコシデンプン                            ３３ｇ
マルトデキストリン                              １５ｇ
無水コロイダルシリカ                              １ｇ
α化トウモロコシデンプン、Ａ型                    ９ｇ
それぞれアゴメラチン ２５mgを含有する錠剤１０００錠の調製用の処方：
実施例２の化合物                            ４２．７ｇ
乳糖一水和物                                  １１５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２ｇ
トウモロコシデンプン                            ３３ｇ
マルトデキストリン                              １５ｇ
無水コロイダルシリカ                              １ｇ
α化トウモロコシデンプン、Ａ型                    ９ｇ
【００３９】
検出方法及び結果
１．試料の純度
クロマトグラフィー条件：Ｃ１８カラム；移動相：リン酸緩衝液 １０mmol/L（ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）：アセトニトリル ２：７（ｖ／ｖ）；カラムの温度：４０℃；検出波長：２２０nm；実施例１及び２の化合物と共に利用される内部標準法。
本発明の化合物の１mg/ml溶液を移動相で調製する。各溶液１０μlを液体クロマトグラフィー系に注入して、クロマトグラムを記録する。
実施例１及び２の化合物は、９９％以上の純度を有する。
【００４０】
２．安定性
実施例１及び２の化合物の安定性をＨＰＬＣにより測定するために、これらの試料を４０℃で３０日間インキュベーターに入れる。結果は、表３に提示される：
【００４１】
【表５】
0006525996.tif 000008
ＲＨ：相対湿度；ＯＢ：開いた瓶；ＣＢ：閉じた瓶
【００４２】
３．水への溶解度
外部標準法を用いて、実施例１及び２の化合物をＨＰＬＣにより試験して、II型のアゴメラチンと比較する。結果は、II型のアゴメラチンの溶解度に対する溶解度の上昇％の形で表４に提示される：
【００４３】
【表６】
0006525996.tif 000009
結果は、本発明のアゴメラチンとｐ−トルエンスルホン酸との共結晶が、II型のアゴメラチンそれ自体よりも水、０．１N ＨＣｌ（ヒト胃液に類似）、又はｐＨ６．８緩衝液への溶解度が高いことを示す。これらの結果は、この共結晶が、II型のアゴメラチンよりも生物学的利用能に関してはるかに良好な潜在力を有することを示す。
【００４４】
４．ＤＳＣ分析
実施例１及び２の化合物およそ５〜１０mgを秤量して、特に断りない限り、穴のあいた（密封されない）アルミニウム蓋で閉じたアルミニウムるつぼに入れる。試料をTA Q1000装置（冷却器を取り付けた）に導入し、冷却して、２５℃で維持する。熱安定化後、試料及び標準物質を２００℃から２５０℃まで１０℃/分の速度で加熱して、熱流量への応答を記録する。１００cm３/分の流量で、窒素をパージガスとして使用する。
実施例１及び２の化合物で得られるＤＳＣサーモグラムは、図２及び４に示される。
【００４５】
５．結晶構造の分析
実施例１及び２の生成物の粉末Ｘ線回折図の測定条件は、以下のとおりである：
実施例１及び２の化合物およそ５０mgをKapton（登録商標）フィルム２枚の間に挟み、試料支持台に固定する。次に試料を、以下の条件下で透過モードでPANALYTICAL XPERT-PRO MPD回折計に入れる：
発生器のパラメーター：４５kV／４０mA
構成θ／θ
陽極：Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］１．５４０６０
Ｋ−α２［Å］１．５４４４３
Ｋ−β［Å］１．３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０．５００００
走査方式：連続３°〜５５°（ブラッグ角２θ）
ステップ幅［°２θ］０．０１７０
ステップ時間［ｓ］３５．５３０１
開始角［°２θ］３．００３４
終了角［°２θ］５４．９８９４
回転：有り
実施例１及び２について得られる粉末Ｘ線回折図は、図１及び３に示される。
【図１】
0006525996.tif 000013
【図２】
0006525996.tif 000014
【図３】
0006525996.tif 000015
【図４】
0006525996.tif 000016