(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化４】
0006525433.tif 000039
の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩であって、
ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｌｙｓ−および−Ｇｌｙ−によって形成される群から選択され、
ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｍｅｔ−、−Ｃｉｔ−、−Ｈｉｓ−、−Ｔｈｒ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択され、
ＡＡ３は−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ−および４−Ａｂｚによって形成される群から選択され、
ｎは１、２、３および４によって形成される群から選択され、
Ｒ３はＨまたは−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１によって形成される群から選択され、
Ｒ１はＨおよびＲ６−ＣＯ−によって形成される群から選択され、ここでＲ６はＨおよび非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル基によって形成される群から選択され、
Ｒ２は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４および−ＳＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈおよび非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル基によって形成される群から選択され、そして
Ｒ１またはＲ２はαアミノ酸ではなく、
ここで、Ｒ３がＨのときは、ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−および−Ｍｅｔ−によって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択される、化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択され、ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−および−Ｍｅｔ−によって形成される群から選択され、Ｒ３はＨであり、そしてＡＡ３は−Ｔｙｒ−または−Ｔｒｐ−である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
ＡＡ１は−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−および−Ａｓｎ−によって形成される群から選択され、ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｔｈｒ−、−Ｇｌｎ−および−Ｃｉｔ−によって形成される群から選択され、そしてＡＡ３は４−Ａｂｚである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ｖａｌ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、Ｒ３はＨであり、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの美容的または薬学的に受容可能な賦形剤または補助剤と共に含む美容的または薬学的組成物。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンによって形成される群から選択される美容的または薬学的に受容可能な送達システムまたは持続放出システムに組み込まれるか、またはタルク、ベントナイト、シリカ、でんぷんまたはマルトデキストリンによって形成される群から選択される固体有機ポリマーまたは固体無機物担持体に吸収される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、クリーム、複合エマルジョン、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、ヒドログリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、粉末、棒、ペンシル、スプレー、エアゾール、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、ゼリーおよびゼラチンによって形成される群から選択される処方で提供される、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物はまた、真皮または表皮高分子の合成を刺激するおよび／またはこれらの分解を阻害または防止し得る薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３調節剤、アクアポリン合成調節剤、アクアポリンファミリー由来タンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する薬剤、マトリクスメタロプロテイナーゼを阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、セリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の増殖を刺激する薬剤、メラニン細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤、脂肪細胞の分化を促進または遅延させる薬剤、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、敏感肌の処置および／またはケアのための薬剤、安定化および／または再緻密化および／または再構築化活性を有する薬剤、抗皮膚線条剤、ニューロンの開口分泌を阻害する薬剤、抗コリン薬剤、筋縮阻害剤、老化防止剤、抗シワ剤、制汗剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、かゆみ止め、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体集団形成阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成阻害または刺激剤、美白または脱色剤、色素沈着促進剤、自己日焼け剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５αレダクターゼ阻害剤、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、遊離基捕捉剤および／または抗大気汚染剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶剤、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、保湿剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、肌保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素、着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、目の下の隈を縮小または処置し得る薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、抗過角化剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、安定化剤、収斂剤、皮脂生成調整剤、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α調節剤、ＰＰＡＲγ調節剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増大または減少させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、補助治癒剤、再上皮化刺激剤、補助再上皮化剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管新生刺激剤、血管透過性阻害剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮接合部を改善する薬剤、育毛誘発剤、育毛阻害または遅延剤、抜け毛遅延剤、保存料、香料、美容および／または吸収剤および／または体臭マスキング制汗剤、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオ発酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、日焼け止め剤および紫外線Ａおよび／またはＢおよび／または赤外線Ａに対して活性の有機または無機光防護剤、またはこれらの混合物によって形成される群から選択される、少なくとも１つの美容的または薬学的に受容可能な補助剤を含む、請求項５から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
医薬で使用するための組成物であって、請求項１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項１０】
血管形成および／または腫瘍形成能の低減による癌の、骨盤臓器脱の、および／または加齢黄斑変性症の処置および／または防止のための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
皮膚の処置で使用するための組成物であって、請求項１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項１２】
皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアで使用するための組成物であって、請求項１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項１３】
皮膚の老化および／または紫外線による老化の処置および／または防止のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
皮膚の弾力性および／またはハリを増大させること、および／またはコラーゲンおよび／またはエラスチン合成を刺激することで使用するための、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
ＬＯＸＬ−１および／またはフィビュリン５の合成の刺激に使用するための組成物であって、請求項１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、皮膚のハリを増大させることができる化合物に関し、また皮膚の処置および／またはケアにおいて、好ましくはＬＯＸＬ１またはフィビュリン（ｆｉｂｕｌｉｎ）５合成の刺激により改善する症状、障害および／または疾患の処置および／またはケアにとって有用な該化合物を含有する美容的または薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
導入
皮膚は３つの層、角質層、真皮および表皮によって形成される。角質層は表皮の最外層であり、また環境と直接接触する層である。これは角質細胞と呼ばれる扁平な死細胞によって形成され、また皮膚の最初の保護バリアである。表皮は、ケラチン生成細胞、メラニン生成細胞およびランゲルハンス細胞により構成される。表皮内の主な細胞集団はケラチン生成細胞であり、これは、それ自体を絶えず新しくする角化層を形成する。その機能は、外部因子が物理的なもの、化学的なものまたは病原体であるかを問わずこれらからの保護を行うことである。真皮は皮膚内のより深い位置にあり、基底膜によって表皮に結合される。これは、線維芽細胞、脂肪細胞およびマクロファージによって形成され、血管によって灌注され、また感触および温度の感覚の伝達を担う多数の神経末端が見られる。毛髪小胞ならびに汗腺、皮脂腺およびアポクリン汗腺が真皮内に位置し、これらの機能は皮膚の完全性および弾力性を維持することである。これらの特性は、線維芽細胞によって分泌されるタンパク質よりなる、その細胞外マトリクスによって与えられる。
【０００３】
細胞外マトリクス（ＥＣＭ）のタンパク質は２つの群、グリコサミノグリカンおよび硬タンパク質に分類される。グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）は、アミノ−糖二糖類の重合から得られる非分岐鎖である。これらの化学特性および多数の負電荷により、ＧＡＧは非常に嵩張った構造を形成し、また多量の水を取り込む傾向があり、このためＥＣＭは圧縮に耐えることができる。硬タンパク質は構造および接着機能を持ち、２つの主なものとしてエラスチンおよびコラーゲンがあり、これらは、引っ張り、圧縮、伸びおよび捻じれに耐える能力などの組織の機械的特性を担う。ＥＣＭの弾力性および反発特性は弾性線維網による。
【０００４】
弾性線維は皮膚の弾力性の維持にとって重要であるが、肺または大血管壁などの他の組織および器官においても重要である［Ｆａｕｒｙ  Ｇ．、“Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｅｌａｓｔｉｃ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｉｌｓ  ｔｏ  ｅｌａｓｔｉｎ  ａｎｄ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｅｓ”、Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）、（２００１）、４９、３１０−３２５］。弾性線維を備える様々なタンパク質をコード化する遺伝子における突然変異など弾性線維の形成においての欠陥は、様々な病変を引き起こす。よって、遺伝子フィブリリン１での突然変異は（骨格、眼および心臓血管の症候に関連する）マルファン症候群の出現を生じ、遺伝子フィブリリン２での突然変異は先天性拘縮クモ指症ならびに眼および骨格の症候を引き起こし、そしてエラスチン遺伝子での突然変異はウィリアムズ症候群、弁膜上部狭窄および皮膚弛緩症を生じる［Ｔａｓｓａｂｅｈｊｉ  Ｍ．ら、“Ａｎ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｔｒｏｐｏｅｌａｓｔｉｎ  ａｎｄ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｅｓ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｃｕｔｉｓ  ｌａｘａ”、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、（１９９８）、６、１０２１−１０２８］。
【０００５】
弾性線維の目的は、個体の全生涯にわたって弾力性を維持することである。しかし、これらを劣化させて、結合組織の経年劣化を著しく助長しまた太陽光線に当たることによる皮膚の劣化に重要な役割を持つ要因である皮膚の弾力性の喪失を引き起こし得る酵素が存在する［Ｗａｔｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．Ｂ．ら、“Ｆｉｂｒｉｌｌｉｎ−ｒｉｃｈ  ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｉｌｓ  ａｒｅ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏａｇｅｄ  ｓｋｉｎ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ｄｅｒｍａｌ−ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ”、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９９、１１２、７８２−７８７］。
【０００６】
構造的には、弾性線維は、直径約１０ｎｍのミクロフィブリルの鞘によって覆われたエラスチンの核により構成される。ミクロフィブリルは、フィブリリンとミクロフィブリルに関連する糖タンパク質（ＭＡＧＰ）とにより形成される。弾性線維の構築は逐次的であり、最初にミクロフィブリルが現れ、エラスチンが沈着する枠を形成する。エラスチンは高度に疎水性のタンパク質であり、約７５０個のアミノ酸残基により構成され、また線維芽細胞によって細胞外スペースへと分泌される水溶性開始剤トロポエラスチン由来である。エラスチン線維は、線維芽細胞の原形質膜近くのトロポエラスチンモノマーの集合および架橋の結果である。
【０００７】
プレトロポエラスチンはトロポエラスチンの開始分子である。これは、線維芽細胞、平滑筋の細胞、内皮細胞、マクロファージ、軟骨芽細胞および白血球の粗面小胞体のリボソームにおいて合成される。これは、７４７個のアミノ酸により形成され、そのうちの最初の２６個のＮ末端アミノ酸はペプチドシグナルであり、切断されると、プレトロポエラスチンをトロポエラスチンに変える［Ｇａｃｋｏ  Ｍ．、“Ｅｌａｓｔｉｎ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（２０００）、５、３２７−３４８］。トロポエラスチン分子は可溶であり、ほぼ７０ｋＤａの分子量を持ち、またその配列において架橋ドメインにより変質した疎水性ドメインが見られる［Ｂｒｏｗｎ−Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ  Ｐ．ら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｔｈａｔ  ｊｏｉｎｓ  ｔｈｒｅｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９５）、２７０、１７７７８−１７７８３］。疎水性ドメインは、プロリン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびグリシンが豊富であり、特にバリンおよびグリシンが豊富である２から９個のアミノ酸を有するペプチドの反復である［Ｄｅｂｅｌｌｅ  Ｌ．ら、“Ｅｌａｓｔｉｎ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、（１９９９）、３１、２６１−２７２］。疎水性ドメイン間の相互作用は、集合において重要であり、また分子の弾力性にとって不可欠である［Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｃ．Ｍ．ら、“Ｓｅｌｆ−ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ”、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（２００１）、１５５０、６−１９］。トロポエラスチンの架橋ドメインは、プロリンが豊富な領域またはポリアラニン領域にリジン残基を含有する。リシルオキシダーゼの作用によるデスモシン共有結合架橋の形成により、重合した可溶性産物が安定化し［Ｃｓｉｓｚａｒ  Ｋ．、“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ”、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００１）、７０、１−３２］、またＬＯＸおよびＬＯＸＬと呼ばれる２つのリシルオキシダーゼタンパク質のみが不溶性エラスチンを架橋することができる［Ｂｏｒｅｌ  Ａ．ら、“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｒｏｍ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｏｒｔａ”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（２００１）、２７６、４８９４４−４８９４９］。加えて、翻訳トロポエラスチンの配列は、種間で高度に保存される負電荷の親水性Ｃ末端ドメインを持つ。この分子によって被る主要な翻訳後修飾は、プロリン残基のヒドロキシル化である。
【０００８】
弾性線維形成（ｅｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、弾性線維において機能性エラスチンの生成をもたらすプロセスである。これは、トロポエラスチン分子の合成により細胞内で開始されるが、このトロポエラスチン分子には、トロポエラスチン分子が細胞内で集まるのを防ぐシャペロンとして作用する６７ｋＤａのガラクトレクチンが結合する。複合体はガラクトレクチンがミクロフィブリルガラクト糖と相互作用する細胞外スペースに分泌され、よってトロポエラスチンへの親和性が減少し、トロポエラスチンが局所的に放出される。６７ｋＤａのガラクトレクチンはリサイクルされ、その機能を再び実行することができる。一方、トロポエラスチンは、ミクロフィブリル関連糖タンパク質（ＭＡＧＰ）のＮ末端ドメインのトロポエラスチンのＣ末端ドメインとの相互作用によって、ミクロフィブリル成分によって形成される枠内に沈着する。トロポエラスチンは次にタンパク質フィビュリン５（ＤＡＮＣＥまたはＥＶＥＣとも呼ばれる）と相互作用し、これはトロポエラスチンが接着する核として作用する。先ず、フィビュリン５がそのＮ末端断片を通して細胞表面のインテグリンに接着し（このステップは不可欠ではないが）、そしてミクロフィブリルの主要成分であるタンパク質フィブリリン１を通してミクロフィブリルに接着する。次にトロポエラスチンは、コアセルベーションプロセスを通してフィビュリン５およびミクロフィブリルに結合して、フィブリリン１／フィビュリン５／トロポエラスチン複合体を形成する。
【０００９】
トロポエラスチン分子が整列すると、様々なトロポエラスチン分子のリジン間で架橋が生じて、不溶性エラスチンポリマーを形成する。このプロセスは、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）およびリシルオキシダーゼ類似（ＬＯＸＬ）によって実行される。トロポエラスチンリジン残基の大部分が、Ｃｕ２＋に依存するＬＯＸの作用により脱アミノ化および酸化され、それらのアルデヒド形態となり、デスモシン核を形成する。架橋は、該アルデヒド形態のそれら同士の間のまたは未修飾リジンとの反応により生じ、この結果、トロポエラスチン鎖が不溶となり、エラスチン網が成長する。成熟エラスチンは、架橋によって共有結合されるトロポエラスチンの不溶性ポリマーであり、これは二官能性、三官能性または四官能性であり得る。複雑度の増大は経時進行すると考えられる。疎水性断片は移動度が大きく、系のエントロピーに大きく貢献する。このエントロピーにはインビボでポリマーを水和させる水の量もまた貢献する［Ｄｅｂｅｌｌｅ  Ｌ．ら、“Ｅｌａｓｔｉｎ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（１９９９）、３１、２６１−２７２］。
【００１０】
フィビュリンは、カルシウムおよびＣ末端フィビュリンに特有の断片に依存する様々な上皮成長因子（ＥＧＦ類似）の縦列整列を持つという特徴がある細胞外マトリクスからの７個のタンパク質によって形成される５０から２００ｋＤａの間のタンパク質ファミリーである。これらは、より長いフィビュリン（フィビュリン１、フィビュリン２、およびフィビュリン６）を含むクラスＩ、およびより短いフィビュリン（フィビュリン３、フィビュリン５、フィビュリン５およびフィビュリン７）を含むクラスＩＩに分類することができる。フィビュリンファミリー内では、弾性線維形成プロセスに直接関与するフィビュリン５に注目することができる［Ｚｈｅｎｇら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｉｂｕｌｉｎ−５  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｅｒｓ”、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００７）、２７、３１０８３−１０９５］。フィビュリン５は、インテグリン受容体を認識しこれが細胞プロセスに参加するのを助ける遺伝的に保存されたＲＧＤ断片を含有する。フィビュリン５はトロポエラスチンに対する親和性を有するが、重合エラスチンに対しては持たない。これは弾性線維形成の最初のステップでのその役割を示唆する。また、フィビュリン５はトロポエラスチンのコアセルベーションプロセスを加速させることが指摘されている［Ｈｉｒａｉ  Ｍ．ら、“Ｆｉｂｕｌｉｎ−５／ＤＡＮＣＥ  ｈａｓ  ａｎ  ｅｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ  ｏｒｇａｎｉｚａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ａｂｒｏｇａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００７）、１７６、１０６１−１０７１］。このコアセルベーションプロセスは温度および高濃度の塩化ナトリウムが有利となる。さらに、フィビュリン５はコアセルベーションされたエラスチンの成熟を制限する。このデータは参考文献［Ｃｈｏｉら、“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｉｂｕｌｉｎ−５  ｒｅｖｅａｌｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｆｉｂｕｌｉｎ−５  ｉｎ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｅｒ  ａｓｓｅｍｂｌｙ”、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．、（２００９）、２８、２１１−２２０］で観察されたものと一致する。該文献では、フィビュリン５に対するノックアウトラットは通常のラットよりエラスチン断片がはるかに厚かった。フィビュリン５はまたＬＯＸＬなどの架橋酵素と相互作用する。フィビュリン５が不足したラットは、皮膚のたるみ、気腫、動脈発作（ｓｅｉｚｅｄ  ａｒｔｅｒｉｅｓ）を含む早期老化特性を示す。また、フィビュリン５のレベルが年齢と共に減少して皮膚の弾性およびハリを増々減少させることも確認されている［Ｈｉｒａｉ  Ｍ．ら、“Ｆｉｂｕｌｉｎ−５／ＤＡＮＣＥ  ｈａｓ  ａｎ  ｅｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ  ｏｒｇａｎｉｚａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ａｂｒｏｇａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００７）、１７６、１０６１−１０７１］。
【００１１】
リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、エラスチンおよびコラーゲンに存在するリジンを用いたアルデヒドの形成を触媒する銅に依存する細胞外タンパク質ファミリーである。形成されるアルデヒドは非常によく反応し、互いに反応して、エラスチンおよびコラーゲン線維の安定化にとって欠かせない分子の架橋を産生する。このファミリーには、ＬＯＸおよび４つのリシルオキシダーゼの対応物（ＬＯＸ類似、ＬＯＸＬ）、ＬＯＸＬ１からＬＯＸＬ４の５つのメンバーが存在する。各タンパク質は、Ｎ末端ペプチドシグナル、可変中央領域、および配列の類似性を示すＣ末端領域を含む。ＬＯＸファミリーの５つのメンバーのうち、弾性線維形成プロセスに直接関与するものはＬＯＸおよびＬＯＸＬ１であることが観察されている。経年と共にＬＯＸおよびＬＯＸＬは減少し、従って弾性線維形成プロセスは効率的でなくなることが観察されている［Ｃｅｎｉｚｏ  Ｖ．ら、“ＬＯＸＬ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｓｋｉｎ：ａ  ｄｉｌｌ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ＬＯＸＬ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ”、（２００６）、１５、５７４−５８１］。
【００１２】
特許出願ＵＳ２００５／１８８４２７は、シワ、たるんだ皮膚の処置、例えば限定されるものではないが、肺気腫、ぜんそく、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置、ブルッフ（Ｂｒｕｎｃｈ）膜の弾性薄層の劣化の処置、加齢による黄斑変性の処置、骨盤臓器脱または尿失禁の処置のためのＬＯＸＬ１の増加について記載している。
【００１３】
特許出願ＵＳ２００４／１２６７８８は、腫瘍形成能および血管形成の減少のためのフィビュリン５の増加について記載している。
【００１４】
特許出願ＵＳ２００８／２２７６９２は、糖尿病網膜症および加齢による黄斑変性の処置のためのフィビュリン５の増加について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／１８８４２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／１２６７８８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／２２７６９２号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｆａｕｒｙ  Ｇ．、“Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｅｌａｓｔｉｃ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｉｌｓ  ｔｏ  ｅｌａｓｔｉｎ  ａｎｄ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｅｓ”、Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）、（２００１）、４９、３１０−３２５
【非特許文献２】Ｔａｓｓａｂｅｈｊｉ  Ｍ．ら、“Ａｎ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｔｒｏｐｏｅｌａｓｔｉｎ  ａｎｄ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｅｓ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｃｕｔｉｓ  ｌａｘａ”、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、（１９９８）、６、１０２１−１０２８
【非特許文献３】Ｗａｔｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．Ｂ．ら、“Ｆｉｂｒｉｌｌｉｎ−ｒｉｃｈ  ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｉｌｓ  ａｒｅ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏａｇｅｄ  ｓｋｉｎ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ｄｅｒｍａｌ−ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ”、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９９、１１２、７８２−７８７
【非特許文献４】Ｇａｃｋｏ  Ｍ．、“Ｅｌａｓｔｉｎ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（２０００）、５、３２７−３４８Ｂｒｏｗｎ−Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ  Ｐ．ら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｔｈａｔ  ｊｏｉｎｓ  ｔｈｒｅｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９５）、２７０、１７７７８−１７７８３
【非特許文献５】Ｄｅｂｅｌｌｅ  Ｌ．ら、“Ｅｌａｓｔｉｎ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、（１９９９）、３１、２６１−２７２
【非特許文献６】Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｃ．Ｍ．ら、“Ｓｅｌｆ−ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ”、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（２００１）、１５５０、６−１９
【非特許文献７】Ｃｓｉｓｚａｒ  Ｋ．、“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ”、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００１）、７０、１−３２
【非特許文献８】Ｂｏｒｅｌ  Ａ．ら、“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｒｏｍ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｏｒｔａ”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（２００１）、２７６、４８９４４−４８９４９
【非特許文献９】Ｄｅｂｅｌｌｅ  Ｌ．ら、“Ｅｌａｓｔｉｎ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（１９９９）、３１、２６１−２７２
【非特許文献１０】Ｚｈｅｎｇら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｉｂｕｌｉｎ−５  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｅｒｓ”、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００７）、２７、３１０８３−１０９５
【非特許文献１１】Ｈｉｒａｉ  Ｍ．ら、“Ｆｉｂｕｌｉｎ−５／ＤＡＮＣＥ  ｈａｓ  ａｎ  ｅｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ  ｏｒｇａｎｉｚａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ａｂｒｏｇａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００７）、１７６、１０６１−１０７１
【非特許文献１２】Ｃｈｏｉら、“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｍａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｉｂｕｌｉｎ−５  ｒｅｖｅａｌｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｆｉｂｕｌｉｎ−５  ｉｎ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｆｉｂｅｒ  ａｓｓｅｍｂｌｙ”、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．、（２００９）、２８、２１１−２２０
【非特許文献１３】Ｈｉｒａｉ  Ｍ．ら、“Ｆｉｂｕｌｉｎ−５／ＤＡＮＣＥ  ｈａｓ  ａｎ  ｅｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ  ｏｒｇａｎｉｚａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ａｂｒｏｇａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、（２００７）、１７６、１０６１−１０７１
【非特許文献１４】Ｃｅｎｉｚｏ  Ｖ．ら、“ＬＯＸＬ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｅｌａｓｔｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｓｋｉｎ：ａ  ｄｉｌｌ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ＬＯＸＬ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ”、（２００６）、１５、５７４−５８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明は、現在の必要性への解決を提供し、リシルオキシダーゼ類似１および／またはフィビュリン５の合成を刺激することができるペプチド配列であって、以下のモノマー単位
【００１８】
【化１】
0006525433.tif 000002
【００１９】
（式中、ｎは１、２、３または４に等しい）
がペプチド配列の位置３に見られることを特徴とする新規のペプチド配列を含んでいる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式（Ｉ）の化合物、
【化４】
0006525433.tif 000003
その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩であって、
ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｌｙｓ−および−Ｇｌｙ−によって形成される群から選択され、
ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｍｅｔ−、−Ｃｉｔ−、−Ｈｉｓ−、−Ｔｈｒ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択され、
ＡＡ３は−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ−および４−Ａｂｚによって形成される群から選択され、
ｎは１、２、３および４によって形成される群から選択され、
Ｒ３はＨまたは−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１によって形成される群から選択され、
Ｒ１はＨ、ポリエチレングリコール由来のポリマー、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ６−ＣＯ−によって形成される群から選択され、ここでＲ６はＨ、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルによって形成される群から選択され、
Ｒ２は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４および−ＳＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコール由来のポリマー、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルによって形成される群から選択され、そして
Ｒ１またはＲ２はαアミノ酸ではなく、
ここで、Ｒ３がＨのときは、ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−および−Ｍｅｔ−によって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択される、化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択され、ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−および−Ｍｅｔ−によって形成される群から選択され、Ｒ３はＨであり、そしてＡＡ３は−Ｔｙｒ−または−Ｔｒｐ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＡＡ１は−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−および−Ａｓｎ−によって形成される群から選択され、ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｔｈｒ−、−Ｇｌｎ−および−Ｃｉｔ−によって形成される群から選択され、そしてＡＡ３は４−Ａｂｚである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ｖａｌ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、Ｒ３はＨであり、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記項目のいずれかに記載の少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの美容的または薬学的に受容可能な賦形剤または補助剤と共に含む美容的または薬学的組成物。
（項目６）
前記一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンによって形成される群から選択される美容的または薬学的に受容可能な送達システムまたは持続放出システムに組み込まれるか、またはタルク、ベントナイト、シリカ、でんぷんまたはマルトデキストリンによって形成される群から選択される固体有機ポリマーまたは固体無機物担持体に吸収される、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物は、クリーム、複合エマルジョン、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、ヒドログリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、粉末、棒、ペンシル、スプレー、エアゾール、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、ゼリーおよびゼラチンによって形成される群から選択される処方で提供される、項目５または６に記載の組成物。
（項目８）
前記組成物はまた、真皮または表皮高分子の合成を刺激するおよび／またはこれらの分解を阻害または防止し得る薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３調節剤、アクアポリン合成調節剤、アクアポリンファミリー由来タンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する薬剤、マトリクスメタロプロテイナーゼを阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、セリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の増殖を刺激する薬剤、メラニン細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤、脂肪細胞の分化を促進または遅延させる薬剤、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、敏感肌の処置および／またはケアのための薬剤、安定化および／または再緻密化および／または再構築化活性を有する薬剤、抗皮膚線条剤、ニューロンの開口分泌を阻害する薬剤、抗コリン薬剤、筋縮阻害剤、老化防止剤、抗シワ剤、制汗剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、かゆみ止め、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体集団形成阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成阻害または刺激剤、美白または脱色剤、色素沈着促進剤、自己日焼け剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５αレダクターゼ阻害剤、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、遊離基捕捉剤および／または抗大気汚染剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶剤、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、保湿剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、肌保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素、着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、目の下の隈を縮小または処置し得る薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、抗過角化剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、安定化剤、収斂剤、皮脂生成調整剤、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α調節剤、ＰＰＡＲγ調節剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増大または減少させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、補助治癒剤、再上皮化刺激剤、補助再上皮化剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管新生刺激剤、血管透過性阻害剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮接合部を改善する薬剤、育毛誘発剤、育毛阻害または遅延剤、抜け毛遅延剤、保存料、香料、美容および／または吸収剤および／または体臭マスキング制汗剤、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオ発酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、日焼け止め剤および紫外線Ａおよび／またはＢおよび／または赤外線Ａに対して活性の有機または無機光防護剤、またはこれらの混合物によって形成される群から選択される、少なくとも１つの美容的または薬学的に受容可能な補助剤を含む、項目５から７のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
医薬で使用するための、項目１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
（項目１０）
癌、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、ブルッフ膜の弾性板の劣化、皮膚弛緩症、血管疾患および障害、骨盤臓器脱、加齢黄斑変性症および／または糖尿病網膜症の処置および／または防止のための、項目９に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
（項目１１）
皮膚の処置で使用するための、項目１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
（項目１２）
皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアのための、項目１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目１３）
皮膚の老化および／または紫外線による老化の処置および／または防止のための、項目１２に記載の使用。
（項目１４）
皮膚の弾力性および／またはハリを増大させ、そして／またはコラーゲンおよび／またはエラスチン合成を刺激する、項目１１に記載の使用。
（項目１５）
ＬＯＸＬ−１および／またはフィビュリン５の合成の刺激に使用するための、項目１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の説明
定義
本発明の理解を促進するために、本発明の文脈において使用されるいくつかの用語および表現の意味が以下に含まれる。
【００２１】
本発明の文脈において、「皮膚」は、最上層つまり角質層から最下層つまり下皮まで（その両方を含めて）を含む層として理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン生成細胞、マスト細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞など様々なタイプの細胞から構成される。本発明の文脈において、用語「皮膚」は頭皮を含む。
【００２２】
「美容的、非治療的」という条件を伴わない場合、本明細書の文脈において使用される用語「処置」は、疾患または障害を緩和するかまたは除去するために、あるいはこの疾患または障害に関連する１つまたはそれを超える症候を減らすかまたは除去するために、本発明による化合物を投与することを意味する。用語「処置」はまた、その疾患または障害の生理学的影響を緩和または除去する能力も含む。
【００２３】
用語「処置」が「美容的、非治療的」という条件を伴うときは、特に、とりわけ水和作用、弾力性、ハリ、光沢、色合いまたはきめのレベルなどであるがこれらに限定されない、皮膚、毛髪および／または粘膜の美容的な質を向上させる目的で、皮膚、毛髪および／または粘膜へ化合物を適用することを言う。本発明での用語「ケア」は、皮膚、毛髪および／または粘膜の質の維持のことを言う。これらの質は、健康な対象、および、とりわけ、皮膚上の潰瘍および損傷、乾癬、皮膚炎、にきびまたは酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）などであるがこれらに限定されない皮膚および／または粘膜の疾患および／または障害を患う人々の両方において、皮膚、毛髪および／または粘膜の美容的処置および／またはケアを通して向上および維持される。
【００２４】
本発明で使用される用語「防止」は、疾患または障害の出現または発症を、その出現前に防止、遅延または妨害する、本発明の化合物の能力のことを言う。
【００２５】
本発明の文脈において、用語「老化」は、加齢と共に皮膚が経験する変化（経時老化）、あるいは太陽への曝露（光老化）または寒さもしくは風の極端な環境気候条件、化学的混入物質もしくは汚染物質への曝露による変化のことを言い、とりわけシワ、細かい線、、表情線、皮膚線条、深いシワ、凸凹または粗さなどの皮膚上の不連続部の進展、孔部のサイズの増大、水和の喪失、弾力性の喪失、ハリの喪失、滑らかさの喪失、変形からの回復能力の喪失、弾力の喪失、たるんだ頬などの皮膚のたるみ、目の下のたるみの出現または二重あごの出現などであるがこれらに限定されないすべての外見的に可視のおよび／または接触で認知できる変化、とりわけ痕跡、発赤、目の下のたるみ、またはしみまたはそばかすなどの高色素沈着領域の出現などの皮膚の色の変化、異常分化、過度な角質化、弾性線維症、角化症、抜け毛、ミカン肌、コラーゲン構造の損失、および他の、とりわけ、角質層、真皮、表皮、血管系（例えば、クモ状静脈または毛細血管拡張症の出現）または皮膚に近い組織の組織学的変化を含む。用語「光老化」は、皮膚の早期の老化を招く皮膚の紫外線への長時間の曝露によるプロセスセットを一まとめにしたものであり、弛緩、たるみ、色素沈着での色または不規則性の変化、異常なおよび／または過度な角質化などであるがこれらに限定されない、老化と同じ物理的特性を提示する。煙草の煙への曝露、汚染への曝露、ならびに寒冷および／または風などの気候条件などのいくつかの環境要因の総計もまた皮膚の加齢の原因となる。
【００２６】
本記述では、アミノ酸で用いられる略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９８４）、１３８、９３７で特定される１９８３  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会の推奨に従っている。
【００２７】
従って、例えば、ＧｌｙはＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−はＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。よって、ペプチド結合を表すハイフンは、記号の右側に位置するときはアミノ酸（ここでは従来の非イオン化形態で表記）の１−カルボキシル基のＯＨを削除し、また記号の左側に位置するときはアミノ酸の２−アミノ基のＨを削除する。両修正を同じ記号に適用することができる（表１参照）。
【００２８】
【表１−１】
0006525433.tif 000004
【表１−２】
0006525433.tif 000005
【００２９】
本記述では、略語“Ａｃ−”はアセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を指定するために用いられ、略語“Ｐａｌｍ−”はパルミトイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を指定するために用いられ、略語“Ｍｙｒ−”はミリストイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１２−ＣＯ−）を指定するために用いられる。
【００３０】
用語「非環状脂肪族基」は、本発明では、直鎖または分岐の、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をカバーするために用いられる。
【００３１】
用語「アルキル基」は、１から２４の間、好ましくは１から１６の間、より好ましくは１から１４の間、さらにより好ましくは１から１２の間、さらにより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単純結合により分子の残りの部分に結合される、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシルおよびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない直鎖または分岐の飽和基のことを言う。
【００３２】
用語「アルケニル基」は、２から２４の間、好ましくは２から１６の間、より好ましくは２から１４の間、さらにより好ましくは２から１２の間、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の、１つまたはそれを超える二重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の二重炭素−炭素結合を持ち、単純結合により分子の残りの部分に結合される、例えばビニル基（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、オレイル、リノレイルおよびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない直鎖または分岐の基のことを言う。
【００３３】
用語「アルキニル基」は、２から２４の間、好ましくは２から１６の間、より好ましくは２から１４の間、さらにより好ましくは２から１２の間、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の、１つまたはそれを超える三重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の三重炭素−炭素結合を持ち、単純結合により分子の残りの部分に結合される、例えばエチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニルなどのペンチニル、およびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない直鎖または分岐の基のことを言う。アルキニル基はまた、例えば基であるブタ−１−エン−３−イニル、ペンタ−４−エン−１−イニルおよびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない、１つまたはそれを超える二重炭素−炭素結合を含むことができる。
【００３４】
用語「脂環式基」は、本発明では、例えばシクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基であるがこれらに限定されない基をカバーするために用いられる。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、３から２４の間、好ましくは３から１６の間、より好ましくは３から１４の間、さらにより好ましくは３から１２の間、さらにより好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有し、単純結合により分子の残りの部分に結合される、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない飽和単環式または多環式脂肪族基のことを言う。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」は、５から２４の間、好ましくは５から１６の間、より好ましくは５から１４の間、さらにより好ましくは５から１２の間、さらにより好ましくは５または６個の炭素原子を有し、共役または非共役の、１つまたはそれを超える二重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の二重炭素−炭素結合を持ち、単純結合により分子の残りの部分に結合される、例えばシクロペンタ−１−エン−１−イル基およびこれに類するものを含むがこれらに限定されない非芳香族単環式または多環式脂肪族基のことを言う。
【００３７】
用語「シクロアルキニル」は、８から２４の間、好ましくは８から１６の間、より好ましくは８から１４の間、さらにより好ましくは８から１２の間、さらにより好ましくは８または９個の炭素原子を有し、共役または非共役の、１つまたはそれを超える三重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の三重炭素−炭素結合を持ち、単純結合により分子の残りの部分に結合される、例えばシクロオクタ−２−イン−１−イル基およびこれに類するものを含むがこれらに限定されない非芳香族単環式または多環式脂肪族基のことを言う。シクロアルキニル基はまた、例えばシクロオクタ−４−エン−２−イニル基およびこれに類するものを含むがこれらに限定されない、１つまたはそれを超える二重炭素−炭素結合を含有することができる。
【００３８】
用語「アリール基」は、６から３０の間、好ましくは６から１８の間、より好ましくは６から１０の間、さらにより好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合により結合されるかまたは縮合される１、２、３または４個の芳香環を含む、例えば、とりわけフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニル、あるいはアラルキル基を含むがこれらに限定されない芳香族基のことを言う。
【００３９】
用語「アラルキル基」は、７から２４の間の炭素原子を有し、例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２およびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない、芳香族基によって置換されるアルキル基のことを言う。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル基」は、３〜１０員の炭化水素化環のことを言い、環の原子の１つまたはそれを超える数、好ましくは環の原子の１、２または３個は、窒素、酸素または硫黄などの炭素とは異なる元素であり、飽和または不飽和であり得る。本発明の目的にとって、複素環は単環、二環または三環系であることができ、これは縮合環の各系を含み得る。また、窒素、炭素または硫黄原子はラジカル複素環において必要に応じて酸化させることができ、窒素原子は必要に応じて四級化させることができ、そしてラジカルヘテロシクリルは一部がまたは完全に飽和または芳香族であることができる。最も好ましいのは、用語ヘテロシクリルが５または６員環であることである。飽和複素環基の例としては、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンがある。複素芳香環基としても知られる芳香族複素環基の例としては、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎａ）、ピリダジンおよびナフチリジンがある。
【００４１】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換または非置換芳香族ヘテロシクリル基によって置換されるアルキル基のことを言い、アルキル基は１から６個の炭素原子を有し、芳香族ヘテロシクリルは２から２４個の炭素原子および１から３個の炭素以外の原子を有し、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニルおよびこれらに類するものを含むがこれらに限定されない。
【００４２】
本技術分野において理解されるように、上記の基のあるレベルの置換は行うことができる。従って、特に言及した本発明の基のいずれにおいても置換を行うことができる。本発明の基における置換基を本文書で参照することは、特定の基が、１つまたはそれを超える置換基によって利用可能な１つまたはそれを超える位置で、好ましくは１、２または３個所で、より好ましくは１または２個所で、さらにより好ましくは１箇所で置換され得ることを示す。これらの置換基としては、アルキルＣ１−Ｃ４；ヒドロキシル；アルコキシルＣ１−Ｃ４；アミノ；アミノアルキルＣ１−Ｃ４；カルボニルオキシルＣ１−Ｃ４；オキシカルボニルＣ１−Ｃ４；フッ化物、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４；チオール；アルキルチオＣ１−Ｃ４；フェノキシルなどのアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃが含まれ、ここでＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、アルキルＣ１−Ｃ４、アルケニルＣ２−Ｃ４、アルキニルＣ２−Ｃ４、シクロアルキルＣ３−Ｃ１０、アリールＣ６−Ｃ１８、アラルキルＣ７−Ｃ１７、３〜１０員のヘテリシクリル、またはアミノ基の保護基によって形成される群から選択される。
【００４３】
本発明の化合物
本発明の出願人は、ＬＯＸＬ−１および／またはフィビュリン５の合成の刺激に関する上記の問題に対する解決策を見出した。本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の化合物、
【化２】
0006525433.tif 000006
その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩であって、
ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｌｙｓ−および−Ｇｌｙ−によって形成される群から選択され、
ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｍｅｔ−、−Ｃｉｔ−、−Ｈｉｓ−、−Ｔｈｒ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択され、
ＡＡ３は−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ−および４−Ａｂｚによって形成される群から選択され、
ｎは１、２、３および４によって形成される群から選択され、
Ｒ３はＨまたは−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１によって形成される群から選択され、
Ｒ１はＨ、ポリエチレングリコール由来のポリマー、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ６−ＣＯ−によって形成される群から選択され、ここでＲ６はＨ、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルによって形成される群から選択され、
Ｒ２は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４および−ＳＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコール由来のポリマー、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルによって形成される群から選択され、そして
Ｒ１またはＲ２はαアミノ酸ではなく、
ここで、Ｒ３がＨのときは、ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−および−Ｍｅｔ−によって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択される、化合物に関する。
【００４４】
好適な実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコール由来のポリマーおよびＲ６−ＣＯ−によって形成される群から選択され、ここでＲ６は、置換または非置換アルキル基Ｃ１−Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２−Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２−Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３−Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５−Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８−Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６−Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７−Ｃ２４、３〜１０員の置換または非置換ヘテロシクリル環、および２から２４個の炭素原子ならびに１から３個の炭素以外の原子の置換または非置換ヘテロアリールアルキルによって形成される群から選択され、ここでアルキル鎖は１から６個の炭素原子を持ち、Ｒ６−ＣＯ−はαアミノ酸ではない。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、２００から３５０００ダルトンの間の分子量を持つポリエチレングリコール由来のポリマー、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルによって形成される群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルである。さらにより好適な実施形態では、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイルである。
【００４５】
別の好適な実施形態によれば、Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、−ＳＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコール由来のポリマー、置換または非置換アルキルＣ１−Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２−Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２−Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３−Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５−Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ８−Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６−Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７−Ｃ２４、３−１０員の置換または非置換ヘテロシクリル環、および２から２４個の炭素原子ならびに１から３個の炭素以外の原子の置換または非置換ヘテロアリールアルキルによって形成される群から選択され、ここでアルキル鎖は１から６個の炭素原子を持ち、また−ＮＲ４Ｒ５はαアミノ酸ではない。必要に応じて、Ｒ４およびＲ５は、飽和または非飽和炭素−炭素結合によって結合されて窒素原子と共に環を形成することができる。より好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ４である。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、２００から３５０００ダルトンの間の分子量を持つポリエチレングリコール由来のポリマー、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルによって形成される群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルによって形成される群から選択される。さらにより好適な実施形態によれば、Ｒ２は−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、好ましくは、Ｒ１はＨ、アセチルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、Ｒ２は−ＯＨおよび−ＮＨ２によって形成される群から選択される。
【００４７】
別の特定の実施形態によれば、ポリエチレングリコール由来のポリマーの最も好適な構造は基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−Ｈ、ここでｒは４から７９５の間の数である基、および基
【化３】
0006525433.tif 000007
ここでｓは１から１２５の間の数である基である。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＡＡ１は−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−、−Ａｓｎ−および−Ｇｌｎ−によって形成される群から選択され、ＡＡ２は−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−および−Ｍｅｔ−によって形成される群から選択され、Ｒ３はＨであり、そしてＡＡ３は−Ｔｙｒ−または−Ｔｒｐ−である。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＡＡ１は−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−および−Ａｓｎ−によって形成される群から選択され、ＡＡ２は−Ｈｉｓ−、−Ｔｈｒ−、−Ｇｌｎ−および−Ｃｉｔ−によって形成される群から選択され、Ｒ３は−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１−であり、そしてＡＡ３は４−Ａｂｚである。
【００５０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ｖａｌ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、Ｒ３はＨであり、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される。より好ましくは、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイルであり、そして、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｌｙｓ−、ＡＡ２は−Ｌ−Ｈｉｓ−、ＡＡ３は−４−Ａｂｚ−、Ｒ３は−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される。より好ましくは、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００５２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｎ−、ＡＡ２は−Ｌ−Ｔｈｒ−、ＡＡ３は−４−Ａｂｚ−、Ｒ３は−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される。より好ましくは、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００５３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｌｙｓ−、ＡＡ２は−Ｌ−Ｔｈｒ−、ＡＡ３は−４−Ａｂｚ−、Ｒ３は−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される。より好ましくは、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイル、そしてＲ２は−ＮＨ２である。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｌｙｓ−、ＡＡ２は−Ｌ−Ｃｉｔ−、ＡＡ３は−４−Ａｂｚ−、Ｒ３は−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される。より好ましくは、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイル、そしてＲ２は−ＮＨ２である。
【００５５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ２は−Ｌ−Ｇｌｎ−、ＡＡ３は−４−Ａｂｚ−、Ｒ３は−ＡＡ２−ＡＡ１−Ｒ１、ｎは４であり、そしてＲ２は−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＲ４によって形成される群から選択され、ここでＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される。より好ましくは、Ｒ１はアセチルまたはパルミトイル、そしてＲ２は−ＮＨ２である。
【００５６】
詳しくは、式（Ｉ）によるＬＯＸＬ−１および／またはフィビュリンの合成を刺激する化合物は、配列識別子を列挙している表２に概略を示したペプチド配列の群から選択されるペプチド配列によって表されるものであって、ここで、必要に応じて、ペプチド配列のＮ末端アミノ酸が式（Ｉ）のＲ１に対応する基を含むように修飾され、また必要に応じて、ペプチド配列のＣ末端アミノ酸が式（Ｉ）のＲ２に対応する基を含むように修飾される化合物、
【表２−１】
0006525433.tif 000008
【表２−２】
0006525433.tif 000009
それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩を含む。
【００５７】
本発明では、分岐配列は、以下の表の右側にあるような直鎖の形態で表される。
【００５８】
【表３−１】
0006525433.tif 000010
【表３−２】
0006525433.tif 000011
【００５９】
本発明の化合物は立体異性体または立体異性体の混合物として存在することができる。例えば、これらを構成するアミノ酸は、互いに独立して、配位Ｌ−、Ｄ−を持つ、またはラセミ化合物であることができる。従って、不斉炭素の数およびどの異性体または異性体混合物が存在するかに依存して、異性体混合物ならびにラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を、もしくは純ジアステレオマーまたは光学異性体を得ることができる。本発明の化合物の好適な構造は純異性体すなわち光学異性体またはジアステレオマーである。
【００６０】
例えば、ＡＡ１が−Ｌｙｓ−であり得ると述べられているときは、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｌｙｓ−、−Ｄ−Ｌｙｓ−またはラセミもしくは非ラセミの、両方の混合物から選択されると理解される。本文書で記載する調製手順により、当業者であれば正しい配位を持つアミノ酸を選択することによって本発明の化合物の立体異性体のそれぞれを得ることができる。
【００６１】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」は、天然であるかどうかを問わず、遺伝子コードによってコード化されたアミノ酸ならびに非コード化アミノ酸を含む。非コード化アミノ酸の例としては、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、αアミノ酸およびβアミノ酸、ならびにこれらの誘導体があるが、これらに制限されない。非天然アミノ酸のリストは、記事Ｄ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ、“Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５巻（１９８３）、第ＶＩ章、Ｇｒｏｓｓ  Ｅ．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡまたは当分野が専門の企業の商業用カタログで見出すことができる。
【００６２】
本発明によって提供されるペプチドの化粧的および薬学的に受容可能な塩もまた本発明の分野において見出される。用語「美容的または薬学的に受容可能な塩」とは、動物およびより詳しくはヒトでの使用が認められた塩を意味し、とりわけリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛またはアルミニウムなどであるがこれらに限定されない無機物、またはとりわけエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジンまたはピペラジンなどであるがこれらに限定されない有機物の塩基付加塩を形成するために用いられる塩、あるいはとりわけ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩またはグルコン酸塩などであるがこれらに限定されない有機物、またはとりわけ塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩などであるがこれらに限定されない無機物の酸付加塩を形成するために用いられる塩を含む。塩の性質は、これが美容的または薬学的に受容可能であるならば、重要ではない。本発明のペプチドの美容的および薬学的に受容可能な塩は、従来よく知られている方法によって得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、（１９７７）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１１９］。
【００６３】
本発明の化合物の調製手順
本発明の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩の合成は、固相ペプチド合成方法を用いる方法［Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．およびＹｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．、“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ”、（１９８４）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．およびＢｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．、“Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、（１９９４）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ；ＬｌｏｙｄＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”、（１９９７）、ＣＲＣ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ］、溶液中の合成、酵素合成［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．、“Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、（１９８０）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５５（１７）、８２３４８２３８］またはこれらの組み合わせなどの従来知られている方法に従って実行することができる。化合物はまた、修飾または未修飾の細菌株の発酵によって、所望の配列を産生するという目的を持った遺伝子工学によって、または、少なくとも所望の配列を含有するペプチド断片を放出する、動物、真菌、または好ましくは植物起源のタンパク質の制御加水分解によっても得ることができる。
【００６４】
例えば、本発明の化合物（Ｉ）、それらの立体異性体およびそれらの混合物を得る方法は
−Ｎ末端が保護されＣ末端が遊離のアミノ酸を、Ｎ末端が遊離でありＣ末端が保護されているかまたは固体担持体に結合しているアミノ酸と結合させる、
−Ｎ末端を保護している基を削除する、
−所望のペプチド配列が得られるまで結合シーケンスおよびＮ末端を保護している基の削除を繰り返す、
−Ｃ末端を保護している基を削除または固体担持体を開裂する、
という段階を包含する。
【００６５】
好ましくは、Ｃ末端が固体担持体に結合され、手順は固相で実行される。従って、手順は、保護されたＮ末端と遊離のＣ末端とを持つアミノ酸を、Ｎ末端が遊離でありＣ末端が高分子担持体に結合されたアミノ酸と結合させること、Ｎ末端を保護している基を削除すること、このシーケンスを必要な回数繰り返して所望の長さの化合物を得ること、最後に合成した化合物を元の高分子担持体から開裂することを包含する。
【００６６】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間中、一時的または永久的な保護基により都合よく保護された状態で維持され、ペプチドが高分子担持体から開裂されるプロセスと同時にまたはこれに直交して非保護にすることができる。
【００６７】
もしくは、固相合成は、ペプチドを高分子担持体と、または既に高分子担持体に結合しているペプチドまたはアミノ酸と結合させる収束的戦略を用いて実行することができる。収束的合成戦略は当業者には広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、“Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９（４８）、１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００６８】
手順は、従来知られている標準的な手順および条件を用いて、無差別の順序で、Ｎ末端およびＣ末端の脱保護および／またはペプチドの高分子担持体からの開裂を行う追加の段階を包含することができ、この後、これら末端の官能基を修飾することができる。Ｎ末端およびＣ末端の必要に応じた修飾は、式（Ｉ）のペプチドを高分子担持体に固定させて、またはペプチドを高分子担持体から分離させた後、実行することができる。
【００６９】
必要に応じて、Ｒ１は、本発明の化合物のＮ末端を、Ｒ１−Ｘ化合物であってＲ１は上述の意味を持ち、Ｘは、とりわけトシル基、メシル基およびハロゲン基などであるがこれらに限定されない離脱基であるＲ１−Ｘ化合物と反応させることによって、十分な塩基および溶媒の存在下で求核置換反応を通して、導入することができ、ここでＮ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は一時的または永久的な保護基により適切に保護される。
【００７０】
必要に応じておよび／または追加で、Ｒ２基は、化合物ＨＲ２であってＲ２は−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３である化合物を、式（Ｉ）の化合物に対応する相補断片であって、Ｒ２は、十分な溶媒およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはトリエチルアミンなどの塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤、およびとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩またはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下で−ＯＨである化合物と反応させることによって、または例えば塩化チオニルによりハロゲン化アシルを予め形成することによって導入することができ、これにより、一般式（Ｉ）の本発明によるペプチドが得られ、ここでＮ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は一時的または永久的な保護基により適切に保護される。もしくは、他のＲ２基は、ペプチドを高分子担持体から開裂するプロセスと同時に組み込むことによって導入してもよい。
【００７１】
当業者であれば、Ｃ末端およびＮ末端の脱保護／開裂ステップおよび引き続いての誘導体化は従来知られているプロセスに従って異なる順序で行うことができることは容易に理解されよう。
【００７２】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックしまた制御された条件下で除去することができる基のことを言う。保護基、これらの相対的反応度、およびこれらが不活性のままでいる条件については当業者には既知である。
【００７３】
アミノ基に対する代表的な保護基の例としては、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド、とりわけベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣＩＺ）、ｐａｒａ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバミン酸塩があり、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００７４】
カルボキシル基に対する代表的な保護基の例としては、とりわけｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、ｏｒｔｈｏ−ニトロベンジルエステル、ｐａｒａ−ニトロベンジルエステル、ｐａｒａ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルがあり、本発明の好適な保護基はＡｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【００７５】
三官能基アミノ酸の側鎖は、合成プロセスの間、Ｎ末端およびＣ末端の保護基に直交の一時的または永久的保護基により保護することができる。
【００７６】
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ基２−ブロモベンジルオキシカルボニル（２−ＢｒＺ）、ｔＢｕ、Ａｌｌ、Ｂｚｌまたは２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣＩＺ）により保護することができる。ヒスチジン側鎖は、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃ、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｚｌ、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｓ、ＴｒｔおよびＭｔｔによって形成される群から選択される保護基により保護することができる。グルタミンおよびアスパラギン側鎖のアミド基は、Ｔｒｔ基またはキサンチル（Ｘａｎ）基によって保護するかまたは非保護で使用することができる。グルタミン酸およびアスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の保護については、とりわけｔＢｕエステル、Ａｌｌエステル、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、ｃＨｘエステル、Ｂｚｌエステル、ｏｒｔｈｏ−ニトロベンジルエステル、ｐａｒａ−ニトロベンジルエステル、ｐａｒａ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、ＦｍエステルまたはＤｍａｂエステルなどのエステルを使用することができる。トリプトファン側鎖のインドール基は、ホルミル基（Ｆｏｒ）、Ｂｏｃ、Ｍｔｓによって保護するかまたは非保護で使用することができる。リジン、オルニチン、ジアミノ酪酸およびジアミノプロピオン酸側鎖のアミノ基の保護については、以下の基を使用することができる。すなわち、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド、とりわけＣｂｚまたはＺ、ＣＩＺ、ｐＮＺ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＦｍｏｃまたはＡｌｌｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｔ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｄｐｏｃなどのカルバミン酸エステルである。メチオニンの側鎖はスルホキシドまたはスルホンによって保護するかもしくは非保護で使用することができる。トレオニンの側鎖は、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ＴｒｔおよびＡｃによって形成される群から選択される保護基によって保護することができる。
【００７７】
好適な実施形態では、用いられる保護基戦略は、アミノ基はＢｏｃによって保護され、カルボキシル基はＢｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルによって保護され、チロシン側鎖は２−ＢｒＺまたはＢｚｌによって保護され、ヒスチジン側鎖は基ＴｏｓまたはＢｏｍによって保護され、グルタミン酸およびアスパラギン酸側鎖はＢｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌによって保護され、グルタミンおよびアスパラギンはそれらの側鎖は非保護で用いられ、トリプトファン側鎖はＦｏｒまたはＭｔｓによって保護され、メチオニンはその側鎖は非保護で用いられ、リジン、オルニチン、ジアミノ酪酸およびジアミノプロピオン酸の側鎖はＣＩＺ、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃによって保護され、そしてトレオニン側鎖はＢｚｌ基によって保護されるものである。
【００７８】
別の好適な実施形態では、用いられる保護基戦略は、アミノ基はＦｍｏｃによって保護され、カルボキシル基はｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルによって保護され、チロシン側鎖はｔＢｕによって保護され、ヒスチジン側鎖は基ＴｒｔまたはＭｔｔによって保護され、グルタミン酸およびアスパラギン酸側鎖はｔＢｕまたはＡｌｌによって保護され、グルタミンおよびアスパラギンはその側鎖がＴｒｔ基によって保護されて用いられ、トリプトファン側鎖はＢｏｃによって保護されるかまたは非保護で用いられ、メチオニンはその側鎖が非保護で用いられ、リジン、オルニチン、ジアミノ酪酸およびジアミノプロピオン酸の側鎖はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＴｒｔまたはＡｌｌｏｃによって保護され、そしてトレオニン側鎖はｔＢｕ基によって保護されるものである。
【００７９】
これらのおよび他の追加の保護基、それらの導入および除去の例は文献にて見出すことができる［Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．、“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ”、（１９８９）、ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。用語「保護基」はまた、固相合成で用いられる高分子担持体を含む。
【００８０】
合成を全体的にまたは部分的に固相で行うとき、本発明の手順で用いられる可能な固体担持体としては、ポリスチレン担持体、ポリスチレンおよびこれに類するものに接合されるポリエチレングリコール、例えばｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ら、“Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ”、（１９８１）、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２、４５５０］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、“Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ  ＰｅｐｔｉｄＦｒａｇｍｅｎｔｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  ＴｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌＨａｒｚｅ”、（１９８９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０、３９４３３９４６；Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、“Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｎ  ＰｅｐｔｉｄＦｒａｇｍｅｎｔｅｎ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚｅｎ．  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ”、（１９８９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０、３９４７３９５１］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）およびこれらに類するものなどであるがこれらに限定されないものが含まれ、これらは５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ら、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＰＡＬ）ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”、（１９９０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、３７３０３７４３］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．、”Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ“、（１９８７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２８、３７８７−３７９０］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．、“ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ”、（１９７３）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５、１３２８−１３３３］およびこれらに類するものなどの不安定リンカーを含んでも含まなく��もよく、これらはペプチドを高分子担持体から同時に脱保護および開裂するのを可能にする。
本発明の美容的または薬学的化合物
本発明の化合物は、化合物と哺乳類の身体、好ましくはヒトの身体の作用部位との間の接触を生じさせるいずれかの手段によって、ニューロンの開口分泌を阻害するために、これらを含有する組成物の形態で、投与することができる。
【００８１】
これに関連して、本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、その混合物、および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩、加えて少なくとも１つの美容的または薬学的に受容可能な補助剤を含む美容的または薬学的組成物である。。該組成物は、当業者には既知の従来の方法によって調製することができる［“Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ”、第７版、（１９８２）、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｂ．、Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ｊ．、編、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ、Ｅｓｓｅｘ、ＧＢ］。
【００８２】
本発明の化合物は、これらのアミノ酸配列の性質またはＮ末端および／またはＣ末端での任意の可能な修飾により、可変の水溶解度を有する。従って、本発明の化合物は、水溶液によって組成物に組み込まれ、水溶性でないものは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールまたはポリエチレングリコールもしくはこれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない美容的または薬学的に受容可能な従来の溶媒中で溶解させることができる。
【００８３】
投与すべき本発明の化合物の美容的または薬学的に有効な量、ならびにその用量は、年齢、患者の症状、症状の性質または重症度、処置および／またはケアすべき障害または疾患、投与経路および頻度ならびに特に使用する化合物の性質を含む数多くの要因に依存することになる。
【００８４】
「美容的または薬学的に有効な量」とは、無毒であるが、所望の効果を提供するに十分な化合物の量であると理解される。本発明の化合物は、好ましくは、組成物全重量に対して、０．０００００００１％（重量）から２０％（重量）の間、好ましくは０．０００００１％（重量）から１５％（重量）の間、より好ましくは０．０００１％（重量）から１０％（重量）の間、そしてさらにより好ましくは０．０００１％（重量）から５％（重量）の間で使用される。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩はまた、美容的または薬学的送達システムおよび／または持続放出システムに組み込むことができる。
【００８６】
用語「送達システム」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、担体に関する。これら美容的および／または薬学的媒体は、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ごま油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマ、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、グリセロール、ジギトニンなどであるがこれらに限定されない、石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水、油または界面活性剤などの液体であり得る。当業者には、本発明の化合物を投与する様々な送達システムで用いることができる希釈剤、補助剤または賦形剤については公知である。
【００８７】
用語「持続放出」は、ある期間化合物を、好ましくは、必ずというわけではないが、長期間にわたって比較的一定の化合物放出レベルで漸次放出する化合物送達システムに関連して従来の意味で用いられる。
【００８８】
送達または持続放出システムの例としては、限定はされないが、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンがあり、これらは活性成分をより浸透させ、薬物動態的および薬力学的特性を改善するために添加することができる。好適な送達または持続放出システムは、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合ミセルマイクロエマルジョンであり、より好ましくは、内部逆ミセル構造の油中水マイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョン含有ナノカプセルである。
【００８９】
持続放出システムは、従来知られている方法によって調製することができ、それらを含有する組成物を、例えば接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチを含む局所または経皮投与によって、または、例えば、経鼻、直腸、皮下移植または注入、もしくは特定の身体部位への直接移植または注入を含む、経口または非経口経路であるがこれらに限定されない全身性投与によって、投与することができ、好ましくは、比較的一定量の本発明のペプチドを放出すべきである。持続放出システムに含有される化合物の量は、例えば、組成物をどこに投与するか、本発明の化合物の放出の動態および期間、加えて処置および／またはケアする症状、障害および／または疾患の性質に依存することになる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、限定されるものではないが、とりわけタルク、ベントナイト、シリカ、でんぷんまたはマルトデキストリンなどの、固体有機ポリマーまたは固体無機物担持体上に吸着させることができる。
【００９１】
一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩を含有する組成物はまた、皮膚と直接接触する、布地、不織布および医療装置に組み込むことができ、これにより、身体の水分、皮膚のｐＨまたは体温により、布地、不織布または医療装置への結合システムの生分解によってであっても、またはこれらと身体との間の摩擦によってであっても本発明の化合物を放出する。さらに、本発明の化合物は、身体と直接接触する衣服の製造で用いられる布地および不織布に組み込むことができる。好ましくは、本発明の化合物を含有する布地、不織布および医療装置は、ＬＯＸＬ−１またはフィビュリン５の合成の刺激によって改善するかまたは防止される症状、障害および／または疾患の処置のために用いられる。
【００９２】
布地、不織布、衣類、医療装置の例、および化合物をこれらに固定化する手段の例としては、それらの中に上述の送達システムおよび／または持続放出システムが挙げられ、文献に見出すことができ、従来技術において既知である［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）、ＨＡＰＰＩ  １９８６年５月；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ”,（２００２）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２（１−２）：５５−６２；“Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ”（２００６）、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３３巻，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．およびＥｌｓｎｅｒ  Ｐ．、編Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ  Ｒ．Ｋ．ら、”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ“，（２００４）、Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ、９７（２）：３１３−３２０］。好適な布地、不織布、衣類および医療装置としては、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、ソックス、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、手当用品、ベッド掛け、ワイプ、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクがある。
【００９３】
本発明の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩を含有する美容的または薬学的組成物は、所望の投与形態を処方するのに必要な美容的または薬学的に受容可能な賦形剤を必要に応じて含む、様々なタイプの局所または経皮適用の組成物で使用することができる。当業者であれば、本発明の化合物を含有する美容的または薬学的組成物に使用することができる様々な賦形剤については既知である。
【００９４】
局所または経皮適用の組成物は、例えば、クリーム、例えば、水中油および／またはシリコーンエマルジョン、油および／またはシリコーン中水エマルジョン、水／油／水または水／シリコーン／水タイプのエマルジョン、および油／水／油またはシリコーン／水／シリコーンタイプのエマルジョンなどであるがこれらに限定されない複合エマルジョン、液晶、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、ヒドログリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、粉末、棒、ペンシルおよびスプレーまたはエアゾール（スプレー）などであるがこれらに限定されない、付けっ放し（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）処方物および洗い流し（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）処方物を含めた任意の固体、液体または半固体処方物中に、生産することができる。これら局所的または経皮的適用処方物は、当業者には既知の技術を用いて、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、ソックス、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、手当用品、ベッド掛け、ワイプ、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクなどであるがこれらに限定されない様々なタイプの固体付属物へと組み込むことができる。あるいは、とりわけ、リキッドファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメイクアップファンデーション、メイクアップ除去ローション、メイクアップ除去ミルク、目の下の隈コンシーラ、アイシャドー、口紅、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどの様々なメイクアップ製品へと組み込むことができる。
【００９５】
本発明の美容用または薬学的組成物は、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであるがこれらに限定されない、本発明の化合物の経皮吸収を増大させる作用物質を含んでもよい。さらに、本発明の美容用または薬学的組成物は、イオン導入法、ソノフォレーシス、電気穿孔法、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治癒法、微量注入、または酸素圧力による注入などの圧力による無針注射、あるいはこれらの任意の組み合わせによって、処置される局所領域に適用して、本発明の化合物の浸透をより大きくすることができる。適用領域は、処置および／またはケアする症状、障害および／または疾患の性質によって決定される。
【００９６】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩を含有する美容的組成物は、経口投与のための様々なタイプの処方で、好ましくは、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠を含む錠剤、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、多糖類膜、ゼリーまたはゼラチンなどであるがこれらに限定されない経口美容製品または薬品の形態で、および当業者には既知のいかなる他の形態でも使用することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、栄養バー（ｄｉｅｔａｒｙ  ｂａｒｓ）または成形もしくは非成形粉末などであるがこれらに限定されない機能性食品または強化食品のいかなる形態にも組み込むことができる。これら粉末は水、ソーダ、乳製品、大豆派生品に可溶であるかまたは栄養バーに組み込むことができる。本発明の化合物は、食品業界では一般的な、脂肪成分、水成分、保湿剤、保存料、食感改良剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、香味料、芳香剤、酸化防止剤および着色剤などであるがこれらに限定されない経口組成物または補助食品のための一般的な賦形剤および補助剤と共に処方することができる。
【００９７】
一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容的または薬学的に受容可能な塩を含有する美容的または薬学的組成物はまた、局所または経皮経路によってと同様に、経口または非経口経路などのいかなる他の適切な経路によっても投与することができ、このためには、所望の投与形態の処方に必要な薬学的に受容可能な賦形剤を含むことになる。本発明の文脈では、用語「非経口」は、鼻、耳、眼、直腸、尿道、膣、皮下、皮内、静脈注射などの血管内注射、筋肉内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、大脳内、髄膜内、関節内、肝内、胸郭内、気管内、髄腔内および腹腔内、ならびにいかなる他の類似の注射または注入技法を含む。当業者であれば、本発明の化合物を含有する美容的または薬学的組成物を投与することができる様々な手段については既知である。
【００９８】
本発明で述べる美容的または薬学的組成物に含有される美容的または薬学的に受容可能な補助剤の中には、例えば、真皮または表皮高分子の合成を刺激するおよび／またはこれらの分解を阻害または防止し得る薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３調節剤、アクアポリン合成調節剤、アクアポリンファミリー由来タンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する薬剤、マトリクスメタロプロテイナーゼを阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、例えば、カリクレイン、エラスターゼ、カテプシンなどのセリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の増殖を刺激する薬剤、メラニン細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤、脂肪細胞の分化を促進または遅延させる薬剤、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、敏感肌の処置および／またはケアのための薬剤、安定化および／または再緻密化および／または再構築化活性を有する薬剤、抗皮膚線条剤、ニューロンの開口分泌を阻害する薬剤、抗コリン薬剤、筋縮阻害剤、老化防止剤、抗シワ剤、制汗剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、かゆみ止め、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体集団形成阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成阻害または刺激剤、美白または脱色剤、色素沈着促進剤、自己日焼け剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５αレダクターゼ阻害剤、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、遊離基捕捉剤および／または抗大気汚染剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶剤、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、保湿剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、肌保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素、着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、目の下の隈を縮小または処置し得る薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、抗過角化剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、安定化剤、収斂剤、皮脂生成調整剤、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α調節剤、ＰＰＡＲγ調節剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増大または減少させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、補助治癒剤、再上皮化刺激剤、補助再上皮化剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管新生刺激剤、血管透過性阻害剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮接合部を改善する薬剤、育毛誘発剤、育毛阻害または遅延剤、抜け毛遅延剤、保存料、香料、化粧および／または吸収剤および／または体臭マスキング制汗剤、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオ発酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、日焼け止め剤および紫外線Ａおよび／またはＢおよび／または赤外線Ａに対して活性の有機または無機光防護剤、またはこれらの混合物であるがこれらに限定されない、皮膚の処置および／またはケアのための組成物で一般に使用される追加の成分が、これらが組成物のその他の成分と、特に本発明の化合物と物理的および化学的に適合可能であるならば、含まれる。さらに、これら追加の成分の性質は、本発明の化合物の利点を容認し難いほどに変更すべきではない。該追加の成分の性質は、合成であっても、または植物抽出物のように天然であっても、もしくはバイオ技術手順由来であってもよい。追加の例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、１２版（２００８）に記載されている。
【００９９】
特定の実施形態では、抗シワおよび／または老化防止剤は、例えば、とりわけ、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｌｐｉｎｕｍまたはＤｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａの抽出物または加水分解抽出物、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａによって市販されているＭａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ  ３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅ’６［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］、Ｒｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵体］、Ｄｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、アセチルジペプチド−１セチルエステル］、Ｖｏｌｕｌｉｐ［ＩＮＣＩ：セテアリールエチルヘキサン酸、イソステアリン酸ソルビタン、Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  Ｐｉｌｏｓａ抽出物、ヤシ脂肪酸スクロース、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｓｕｂｌｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  Ｍｅｌｉｌｏｔｉ発酵体、セチルヒドロキシエチルセルロース、レシチン］、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＬ［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＥＬ［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｒｉｇｉｎ［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−３］、Ｂｉｏｂｕｓｔｙｌ［ＩＮＣＩ：グリセリルポリメタクリレート、ラーネラ／大豆タンパク質発酵体、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｄｙｎａｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、モロコシ茎汁、グリセリン］、Ｉｄｅａｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１セチルエステル］、Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ［ＩＮＣＩ：Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ  Ｏｒｉｅｎｔａｌｅｓ抽出物］、Ｏｖａｌｉｓｓ［ＩＮＣＩ：ココ−グルコシド、カプリリルグリコール、アルコール、グラウシン］、Ｊｕｖｉｎｉｔｙ（商標）［ＩＮＣＩ：ゲラニルゲラニイソプロパノール］またはＲｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［提案ＩＮＣＩ：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵体］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭによって市販されているＶｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：イナゴマメ（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ）ガム］、Ｐｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ（大豆）タンパク質、オキシドレダクターゼ］、Ｐｅｐｈａ−Ｎｕｔｒｉｘ［ＩＮＣＩ：天然栄養因子］��Ｐｅｐｈａ−Ｔｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：藻抽出物、プルラン］、Ｐｅｎｔａｃａｒｅ−ＮＡ［ＩＮＣＩ：加水分解小麦グルテン、イナゴマメガム］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｔａｃｋｓ［ＩＮＣＩ：グリセリン、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン、パルミトイルジペプチド−６ジアミノヒドロキシブチラート］、ＢｅａｕＡｃｔｉｖｅ  ＭＴＰ［ＩＮＣＩ：加水分解乳タンパク質］、Ｓｙｎ（登録商標）−ＴＣ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア、パルミトイルトリペプチド−５、パルミトイルジペプチド−５、ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｈｙｃａｎ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｇｌｙｃａｎ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア］、Ｒｅｇｕ−Ａｇｅ［ＩＮＣＩ：加水分解米ぬかタンパク質、オキシドレダクターゼ、大豆タンパク質］、Ｐｅｐｈａ−Ｔｉｍｐ［ＩＮＣＩ：ヒトオリゴペプチド−２０］、Ｃｏｌｈｉｂｉｎ［ＩＮＣＩ：加水分解米タンパク質］、Ｅｌｈｉｂｉｎ［ＩＮＣＩ：大豆タンパク質、ココアンホジ酢酸二ナトリウム］またはＡｌｌ−Ｑ（商標）Ｐｌｕｓ［ＩＮＣＩ：ユビキノン、酢酸トコフェロール］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦによって市販されているＭｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解オクラ抽出物］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）「ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１」、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］、ＤＮ  ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：ハナセンナ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｌａｔａ）葉抽出物］、Ｈｙａｌｕｆｉｘ  ＧＬ［ＩＮＣＩ：アルピニアガランガ葉抽出物］、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｘ［ＩＮＣＩ：セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）抽出物］、Ｄｅｌｉｎｅｒ［ＩＮＣＩ：ズィーメイス（トウモロコシ）穀粒抽出物］、Ｌｙｓ’ｌａｓｔｉｎｅ  Ｖ［ＩＮＣＩ：Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ  Ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ（イノンド）抽出物］、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｉｕｍ［ＩＮＣＩ：加水分解ジャガイモタンパク質］、Ｐｒｏｔｅａｓｙｌ  ＴＰ  ＬＳ  ８６５７［ＩＮＣＩ：エンドウ抽出物］、Ｆｌａｖａｇｒｕｍ  ＰＥＧ［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−６イソステアレート、ラウリン酸ヘスペレチン］、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｏｌ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ果実抽出物］、Ｈｅａｔｈｅｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ｃａｌｌｕｎａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ抽出物］、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｉｕｍ［ＩＮＣＩ：加水分解ジャガイモタンパク質］、Ｍａｒｉｎｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｓｐｈｅｒｅｓ［ＩＮＣＩ：ペンタエリトリチルテトライソステアレート、ジメチルシリル化シリカ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アテロコラーゲン］、Ｔｒｉａｃｔｉｇｅｎ［ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸二ナトリウム］、Ｅｔｅｒｎｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：マイタケ子実体抽出物、マルトデキストリン］、Ａｓｃｏｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：サクシノイルペンタペプチド−１���アスコルビルリン酸］、Ｈｙａｌｕｒｏｓｍｏｏｔｈ［ＩＮＣＩ：センナ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）種子多糖類］、Ｉｎｄｉｎｙｌ［ＩＮＣＩ：センナ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）種子多糖類］、Ａｒｇａｎｙｌ［ＩＮＣＩ：Ａｒｇａｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ葉抽出物］、Ｓｐｈｉｎｇｏｃｅｒｙｌ  Ｖｅｇ［ＩＮＣＩ：ファイトセラミド］、Ｖｉｔ−Ａ−Ｌｉｋｅ［ＩＮＣＩ：モスビーン（Ｖｉｇｎａ  Ａｃｏｎｔｉｆｏｌｉａ）種子抽出物］、Ｐｅｐｔｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：アルギニン／リジンポリペプチド］、Ｐｒｏｄｅｊｉｎｅ［ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸二ナトリウム］、Ａｑｕ’ａｃｔｉｖ［ＩＮＣＩ：ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドＭＩＰＡ、クエン酸カルシウム］、Ｅｌｅｓｔａｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｍａｎｉｌｋａｒａ葉抽出物］、Ｈｉｂｉｓｃｉｎ  ＨＰ［ＩＮＣＩ：オクラ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）種子抽出物］、Ｐｒｏｔｅａｓｙｌ（登録商標）ＴＰ  ＬＳ８６５７［ＩＮＣＩ：エンドウ（Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ）抽出物］またはＬｉｔｃｈｉｄｅｒｍ［ＩＮＣＩ：レイシ（Ｌｉｔｃｈｉ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）果皮抽出物］、Ｅｘｓｙｍｏｌによって市販されているＡｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって市販されているＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｄｅｃｏｒｉｎｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−９シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテ��モナス発酵抽出物］、ｄＧｌｙａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リジンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リジンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物］、Ｈｙａｎｉｆｙ（商標）［ＩＮＣＩ：異性化糖］、Ｄｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：大豆（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］またはＡｄｉｆｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４６］、Ｔｅｌａｎｇｙｎ（商標）［提案ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−３３］、Ｓｅａｃｏｄｅ（商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物］またはＪｕｖｅｆｏｘｏ（商標）［提案ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−５０］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅにより市販されているＫｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド１、デキストラン］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより市販されているＣｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ（イネ）抽出物］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ（ナツメヤシ）種子抽出物］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）抽出物］またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｎｃｉ  ０１［ＩＮＣＩ：ペンタ−デカペプチド−１］、
Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｎｃｉ  ０２（商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−３］、Ａｑｕａｒｉｚｅ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解米抽出物］、Ｌａｎａｂｌｕｅ［ＩＮＣＩ：藻抽出物］、Ｅｄｅｒｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  ｍａｌｕｓ（リンゴ）種子抽出物］、Ｄｙｎａｃｈｏｎｄｒｉｎｅ（商標）ＩＳＲ［ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質］、Ｐｒｏｌｉｘｉｒ  Ｓ２０（商標）［ＩＮＣＩ：二量体トリペプチド−４３］、Ｐｈｙｔｏｃｏｈｅｓｉｎｅ（商標）ＰＳＰ［ＩＮＣＩ：ベータ−シトステリル硫酸ナトリウム、ベータ−シトステロール］、Ｐｅｒｅｎｉｔｙｌ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ（セイヨウナシ）種子抽出物］、Ｃａｓｐａｌｉｎｅ  １４（商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−４２］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｑ１０（商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３４トリフルオロ酢酸］、Ｓｕｒｖｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３１］、ＣｈｒｏＮＯｇｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：テトラペプチド−２６］またはＴｅｌｏｓｅｎｓｅ（商標）［提案ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質、加水分解酵母タンパク質］、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓによって市販されているＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］、ＴＩＭＰ  Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−２０］、ＥＣＭ  Ｍｏｄｕｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−２８］、Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質、パルミトイルデカペプチド−２１、デカペプチド−２２、オリゴペプチド−７８、亜鉛パルミトイルノナペプチド−１４］、Ｓｅｐｐｉｃによって市販されているＤｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質］、Ｓｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］、Ｓｕｒｖｉｃｏｄｅ［ＩＮＣＩ：ココイルアラニンナトリウム］、Ａｑｕａｘｙｌ［ＩＮＣＩ：キシリチルグルコシド、無水キシリトール、キシリトール］またはＬｉｐａｃｉｄｅ  ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅによって市販されているＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：Ａｃｍｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａ抽出物］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ  ａｃｍｅｌｌａ花抽出物］またはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  ２［ＩＮＣＩ：Ｊｕｇｌａｎｓ  ｒｅｇｉａ（クルミ）種子抽出物］またはＨｅｍａｔｉｔｅ［ＩＮＣＩ：ヘマタイト］、Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅによって市販されているＴｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻抽出物］、Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓによって市販されているＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３］、Ｌａｎａｂｌｕｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：藻抽出物］、Ｅｘｏ−Ｈ［ＩＮＣＩ：アテロモナスエキソ多糖類抽出物］、Ｅｘｏ−Ｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ビブリオエキソ多糖類抽出物］、Ｈｙｄｒｉａｍｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水、グリコサミノグリカン、スクレロチウムガム］、ＭＤＩ  Ｃｏｍｐｌｅｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリコサミノグリカン］、Ａｄｉｐｏｆｉｌｌ［ＩＮＣＩ：オルニチン、リン脂質、糖脂質］またはＴｈｙｍｕｌｅｎ（登録商標）４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦによって市販されているＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ果実抽出物、大豆種子抽出物］、Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール（Ｅｔｈｏｘｙｄｉｇｌｉｃｏｌ）およびトリカプリル酸グリセリル、レチノール、ウルソル酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｕｒｓｏｌｉｓｏｍｅ［ＩＮＣＩ：レクチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム］、Ｂａｓａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解麦芽抽出物］、Ｐｈｙｔｏｋｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質］、Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙによって市販されているＡｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ果実抽出物］またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ果実培養細胞］、Ｌｉｐｏｂｅｌｌｅ  Ｓｏｙａｇｌｉｃａｎｅ［ＩＮＣＩ：大豆イソフラボン］またはＤｅｒｍＣｏｍ［ＩＮＣＩ：Ｃｒｏｃｕｓ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｕｓ球根抽出物、アラビアゴムノキ（Ａｃａｃｉａ  Ｓｅｎｅｇａｌ）ガム、Ａｑｕａ／水］、Ｓｉｌａｂによって市販されているＢｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ａｎｉｓｕｍ抽出物］、Ｐａｐｉｌａｃｔｙｌ  Ｄ［ＩＮＣＩ：Ｃｙｐｅｒｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ塊茎抽出物］、ＳＭＳ  Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｎｎｏｎａ  ｓｑｕａｍｏｓａ種子抽出物］、Ａｓｔｒｅｓｓｙｌ［ＩＮＣＩ：Ｓａｌｉｘ  Ａｌｂａ（柳）葉抽出物］、Ｐｒｏ−Ｃｏｌｌ−Ｏｎｅ＋［ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質］、Ｒｉｄｕｌｉｓｓｅ  Ｃ［ＩＮＣＩ：大豆］、Ｒａｆｆｅｒｍｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解大豆粉末］、Ｔｏｎｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：酵母抽出物］またはＣｏｈｅｌｉｓｓ［ＩＮＣＩ：ライムギ種子から精製したアラビノキシラン］、Ａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって市販されているＡｃｔｉＭａｔｒｉｘ［ＩＮＣＩ：ペプチドベースのキノコ抽出物］、Ｐｅｐｔａｍｉｄｅ  ６［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１１］、Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒによって市販されているＨＰＳ３［ＩＮＣＩ：鉱物油、Ｐａｄｉｎａ  Ｐａｖｏｎｉｃａ  Ｔｈａｌｌｌｕｓ抽出物］、Ｄｅｒｍａｐｅｐによって市販されているＤｅｒｍａＰｅｐ  Ａ４２０［ＩＮＣＩ：ミリストイルテトラペプチド−６、グリセリン、ブチレングリコール］またはＤｅｒｍａＰｅｐ  Ａ３５０［ＩＮＣＩ：ミリストイルトリペプチド−３１、ブチレングリコール］、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔによって市販されているＰｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  ＳＬＣ［ＩＮＣＩ：サリシロイルフィトスフィンゴシン］、ＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−１７［ＩＮＣＩ：テトラペプチド−１７］、Ｇｒａｎａｃｔ���ｖｅ  ＡＧＥ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１４、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ果実抽出物（ゴジベリー）］、Ｓｐｈｉｎｇｏｋｉｎｅ  ＮＰ［ＩＮＣＩ：カプロオイルフィトスフィンゴシン（ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｇｏｎｓｉｎｅ）］、ＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−Ｅｖｅｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、テトラペプチド−３０］、Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅによって市販されているＣｏｌｌａｇｅｎｅｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子油、Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓ抽出物］、Ｅｆｆｉｐｕｌｐ［ＩＮＣＩ：加水分解アボカドタンパク質］またはＡｃｔｉｍｐ  １．９．３［ＩＮＣＩ：加水分解ルピナスタンパク質］、ＩＥＢによって市販されているＥＣＭ  Ｐｒｏｔｅｃｔ［ＩＮＣＩ：トリペプチド−２］、ＩＰ２０００［ＩＮＣＩ：デキストラン、トリフルオロアセチルトリペプチド−２］またはＧｌｙｃｏｓａｎｎ［ＩＮＣＩ：コンドロイチン硫酸ナトリウム］、Ｍｅｒｋによって市販されているＲｏｎａｃａｒｅ  Ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ−５［ＩＮＣＩ：エクトイン、シクロペプチド−５］、Ｐｅｐｔｒｏｎによって市販されているＡｓｃｏｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：サクシノイルペンタペプチド−１２アスコルビルリン酸］、Ｐｒｏｖｉｔａｌによって市販されているＨｏｍｅｏｓｔａｔｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｅｎｔｅｒｏｍｏｒｐｈａ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓａ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ］、Ｐｒｏｎａｌｅｎ  Ｆｉｒｍｉｎｇ［ＩＮＣＩ：オオアザミ抽出物、ハゴロモグサ抽出物、つくし抽出物、大豆胚芽抽出物、小麦胚芽抽出物、アルファルファ抽出物、ダイコン抽出物、水（Ａｑｕａ）、ブチレン、グリコール、デシルグルコシド］およびＶｉｔａｓｏｕｒｃｅ［ＩＮＣＩ：プロンジオール、水、バイカリン］、Ｒａｈｎによって市販されているＲｅｆｏｒｃｙｌ［ＩＮＣＩ：グルタミン、デシルグルコシド、フェネチルアルコール、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｉｎｃａｎｕｓ花／葉／茎抽出物、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  Ｐｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ葉／茎抽出物］、Ｐｒｏｔｅｏｌｅａ［ＩＮＣＩ：レバン、デシルグルコシド、Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ葉抽出物、フェネチルアルコール、Ｚｉｚｙｐｈｕｓ  Ｊｕｊｕｂａ種子抽出物］またはＶｉｔａｄｅｒｍ［ＩＮＣＩ：加水分解米タンパク質、Ｉｌｅｘ  Ａｑｕａｆｏｌｉｕｍ抽出物、ウルソル酸ナトリウム、オレアノール酸ナトリウム］、Ｓｏｌａｂｉａによって市販されているＰｅｐｔｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：アルギニン／リジンポリペプチド］、Ｎｕｔｅｌｉｎｅ  Ｃ［ＩＮＣＩ：加水分解ヘーゼルナッツタンパク質］またはＲａｄｉｃａｐｔｏｌ［ＩＮＣＩ：プロピレングリコール、水、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ  Ｉｎｃａｒｎａｔａ抽出物、Ｒｉｂｅｓ  Ｎｉｇｒｕｍ葉抽出物、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ葉抽出物］、Ｓｏｌｉａｎｃｅによって市販されているＳｔｉｍｕｌＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ケトグルコン酸カルシウム］、Ｄａｋａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：スイートアーモンド（Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ）、Ａｎｏｇｅｉｓｓｕｓ  Ｌｅｉｏｃａｒｐｕｓ樹皮抽出物］、ＲｅｎｏｖＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］またはＶｉａｐｕｒｅ  Ｂｏｓｗｅｌ���ｉａ［ＩＮＣＩ：Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  Ｓｅｒｒａｔａ抽出物］、Ｓｙｍｒｉｓｅによって市販されているＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２２２［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−８］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２２５［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−１１］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２３９［ＩＮＣＩ：ミリストイルオクタペプチド−１］またはＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２３０［ＩＮＣＩ：ミリストイルヘキサペプチド−４］、例えばアルベリン、マンガンまたはマグネシウム塩であるがこれらに限定されないＣａ２＋チャネルの拮抗薬、いくつかの第２級または第３級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫおよびその誘導体および／または塩、カルノシンおよびその誘導体、例えば光回復酵素またはＴ４エンドヌクレアーゼＶがあるがこれらに限定されないＤＮＡ修復酵素、または塩素チャネル作動薬から選択されるが、これらに限定されない。
【０１００】
特定の実施形態では、真皮または表皮の高分子の合成を刺激する薬剤は、例えば、とりわけ、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、アクアポリン合成調節剤、フィブロネクチン合成刺激剤、コラーゲン分解を阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、カリクレイン、白血球エラスターゼまたはカテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の分化を促進または遅延させる薬剤、例えば、限定はしないが、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｏｌａｎｕｍ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍの抽出物、藻Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｐａｄｉｎａ  ｐａｖｏｎｉｃａの抽出物、大豆、麦芽、亜麻、セージ、ムラサキツメクサ、カッコン、ルピナス植物の抽出物、ヘーゼルナッツ抽出物、トウモロコシ抽出物、酵母抽出物、ブナの芽抽出物、マメ科種子抽出物、とりわけジベレリン、オーキシンまたはサイトカインなどの植物ホルモン抽出物、または動物プランクトンサリナの抽出物、ミルクのＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓとの発酵産物、アジアチコサイドおよびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体、桂皮酸およびその誘導体、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａによって市販されているＭａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−３］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−３、パルミトイルオリゴペプチド］またはＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＬ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリルポリメタクリレート、プロピレングリコール、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって市販されているＡｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｓｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１０］、Ｌｉｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：加水分解野菜タンパク質］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｄｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：大豆（グリシンソヤ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］またはＡｄｉｆｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ａ���ｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒによって市販されているＤｒｉｅｌｉｎｅ（登録商標）ＰＦ［ＩＮＣＩ：酵母ベータグルカン］、Ｓｏｌａｂｉａによって市販されているＰｈｙｔｏｖｉｔｙｌ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、ズィーメイス抽出物］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦによって市販されているＣｏｌｌａｌｉｆｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解麦芽抽出物］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄによって市販されているＰｈｙｔｏｃｏｈｅｓｉｎｅ  ＰＳＰ（商標）［ＩＮＣＩ：ベータシトステロール硫酸ナトリウム］、とりわけカルシウムなどの鉱物、レチノイドおよびこれらの誘導体、イソフラボノイド、カロテノイド、特にリコピン、シュードジペプチド、とりわけレチノールまたはパルミチン酸レチニルなどのレチノイドおよびこれらの誘導体、またはヘパリノイドによって形成される群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１０１】
特定の実施形態では、固化および／または再緻密化および／または再構築化剤は、例えば、とりわけ、Ｍａｌｐｉｇｈｉａ  ｐｕｎｉｃｉｔｏｌｉａ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ  ｈｅｒｂａｃｅｕｍ、Ａｌｏｅ  Ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ、Ｐａｎｉｃｕｍ  ｍｉｌｉａｃｅｕｍ、Ｍｏｒｕｓ  ｎｉｇｒａ、Ｓｅｓａｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅの抽出物、Ｐｒｏｖｉｔａｌにより市販されているＰｒｏｎａｌｅｎ（登録商標）Ｒｅｆｉｒｍｉｎｇ  ＨＳＣ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ、Ｓｉｌｙｂｕｍ  Ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｙ、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  Ａｒｖｅｎｓｅ、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  Ｓａｔｉｖａ、Ｒａｐｈａｎｕｓ  Ｓａｔｉｖｕｓ］またはＰｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｒｅｆｉｒｍｉｎｇ［ＩＮＣＩ：コーンフラワー、Ａｓｉａｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｌｌａ、Ｆｕｃｕｓ、Ｆｅｎｕｇｒｅｅｋ］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより市販されているＬａｎａｂｌｕｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ソルビトール、藻抽出物］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより市販されているＰｅｐｈａ（登録商標）−Ｎｕｔｒｉｘ［ＩＮＣＩ：天然栄養因子］、イソフラボンを含有する植物抽出物、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより市販されているＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＥＬ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＬ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｖｅｘｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、プロピレングリコール、レシチン、カフェイン、パルミトイルカルニチン］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−３］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−３、パルミトイルオリゴペプチド］またはＢｉｏ−Ｂｕｓｔｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリルポリメタクリレート、Ｒａｈｎｅｌｌａ大豆タンパク質発酵体、水（Ａｑｕａ）、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ−８、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより市販されているＤｅｒｍｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（登録商標）ＨＣ［ＩＮＣＩ：グリセリン、水（Ａｑｕａ）、グリコサミノグリカン、グリコーゲン］、Ａｇｌｙｃａｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、グリコーゲン、クマコケモモ（Ａｒａｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  Ｕｒｓｉ）葉抽出物］、Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：加水分解カゼイン、加水分解酵母タンパク質、リジンＨＣｌ］またはＦｉｒｍｉｄｅｒｍ（登録商標）ＬＳ９１２０［ＩＮＣＩ：Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  Ｃａｔａｐｐａ葉抽出物、Ｓａｍｂｕｃｕｓ  Ｎｅｇｒａ花抽出物、ＰＶＰ，タンニン酸］、Ｓｉｌａｂにより市販されているＬｉｆｔｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質］、Ｒａｆｆｅｒｍｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解大豆粉］またはＲｉｄｕｌｉｓｓｅ  Ｃ（���録商標）［加水分解大豆タンパク質］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより市販されているＳｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１０］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：大豆（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］またはＡｄｉｆｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより市販されているＵｒｓｏｌｉｓｏｍｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：レシチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム］またはＣｏｌｌａｌｉｆｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解麦芽抽出物］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより市販されているＳｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより市販されているＨｙｄｒｉａｍｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、グリコサミノグリカン、スクレロチウムガム］またはＩｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより市販されているＩＰ２０００［ＩＮＣＩ：デキストラン、トリフルオロアセチルトリペプチド−２］によって形成される群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１０２】
適用
別の態様では、本発明は、医薬で使用するための、特に癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、尿失禁、ブルッフ膜の弾性板の劣化、皮膚弛緩症、血管疾患および障害、骨盤臓器脱、加齢黄斑変性症および／または糖尿病網膜症の処置および／または防止のための、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩に関する。
【０１０３】
特定の実施形態では、癌の処置は血管形成および／または腫瘍形成能の低減によるものである。
【０１０４】
特定の実施形態では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、例えば気腫、喘息または気管支炎によって形成される群から選択されるがこれらに限定されない。
【０１０５】
別の特定の実施形態では、例えば、血管疾患または障害は、大動脈解離、動脈瘤、収縮期動脈高血圧、再狭窄または発作によって形成される群から選択されるがこれらに限定されない。
【０１０６】
別の特定の実施形態では、骨盤臓器脱の骨盤臓器は、例えば、膀胱、子宮、膣、直腸、尿道、膣壁、尿道傍結合組織および恥骨尿道靱帯によって形成される群から選択されるがこれらに限定されない。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、皮膚の処置で使用するための、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩に関する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、皮膚の非治療的美容的処置および／またはケアのための、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の使用に関する。特に、皮膚の老化および／または紫外線による老化の処置および／または防止、さらに特に、シワおよび／または皮膚線条の処置および／または低減のための使用に関する。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、皮膚の弾力性および／またはハリを増大させるための、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、コラーゲンおよび／またはエラスチン合成を刺激する、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、ＬＯＸＬ−１および／またはフィビュリン５の合成の刺激に使用するための、上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
【０１１２】
もしくは、本発明の追加の態様は、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、尿失禁、ブルッフ膜の弾性板の劣化、皮膚弛緩症、血管疾患および障害、骨盤臓器脱、加齢黄斑変性症および／または糖尿病網膜症を処置および／または防止する方法であって、薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の投与を包含する方法に関する。
【０１１３】
特定の実施形態では、癌の処置は血管形成および／または腫瘍形成能の低減によるものである。
【０１１４】
別の特定の実施形態では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、例えば気腫、喘息または気管支炎によって形成される群から選択されるがこれらに限定されない。
【０１１５】
別の特定の実施形態では、血管疾患または障害は、例えば、大動脈解離、動脈瘤、収縮期動脈高血圧、再狭窄または発作によって形成される群から選択されるがこれらに限定されない。
【０１１６】
別の特定の実施形態では、骨盤臓器脱の骨盤臓器は、例えば、膀胱、子宮、膣、直腸、尿道、膣壁、尿道傍結合組織および恥骨尿道靱帯によって形成される群から選択されるがこれらに限定されない。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、皮膚の処置および／またはケアの方法であって、美容的または薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の投与を包含する方法に関する。特に、皮膚の老化および／または紫外線による老化の処置および／または防止、さらに特に、シワおよび／または皮膚線条の処置および／または低減のための方法に関する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、皮膚の弾力性および／またはハリを増大させる処置および／またはケアの方法であって、美容的または薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の投与を包含する方法に関する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、コラーゲンおよび／またはエラスチン合成を刺激する処置および／またはケアの方法であって、美容的または薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の投与を包含する方法に関する。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、ＬＯＸＬ−１および／またはフィビュリン５の合成を刺激する処置および／またはケアの方法であって、美容的または薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその美容的または薬学的に受容可能な塩の投与を包含する方法に関する。
【０１２１】
別の態様では、本発明の化合物は、化合物と哺乳類の身体、好ましくはヒトの身体の作用部位との間の接触を生じさせるいずれかの手段によって、より好ましくはこれら化合物を含有する組成物の形態で、投与することができる。本発明の化合物の投与は、局所的に、経皮的に、経口または非経口で実行される。別の特定の態様では、局所または経皮適用は、イオン導入法、ソノフォレーシス、電気穿孔法、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療法、顕微注射によって、圧力による無針注射によって、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらの組み合わせによって実行される。
【０１２２】
適用の頻度は、各対象の必要性に応じて幅広く変動し得、月に１回から１日１０回まで、好ましくは週に１回から１日４回まで、より好ましくは週に３回から１日２回まで、さらにより好ましくは１日１回の適用範囲が推奨される。
【０１２３】
ここに提供する以下の特定の実施例は、本発明の性質を示す助けとなる。これら実施例は、例示の目的で含まれるのであって、請求項に示される本発明を制限するように理解されるべきではない。
【実施例】
【０１２４】
実施形態の例
一般的手法
試薬および溶媒のすべてが合成品質であり、いかなる処理も加えることなく使用される。
【０１２５】
略語
アミノ酸に対して使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７で概説される１９８３  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会の推奨に従っている。
【０１２６】
（Ｒ）、樹脂；２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）、樹脂２−クロロトリチル；４−Ａｂｚ、４−アミノ安息香酸；Ａｃ、アセチル；ＡＭ、２−［４−アミノエチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｃ末端、カルボキシ末端；Ｃｉｔ、シトルリン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｅｑｕｉｖ、当量；ＥＳ−ＭＳ、エレクトスプレーイオン化質量分析；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｖａｌ、バリン；Ｌｙｓ、リジン；Ｔｙｒ、チロシン；４−Ａｂｚ、４−アミノ安息香酸；Ｔｈｒ、トレオニン；Ｔｒｐ、トリプトファン；Ｇｌｎ、グルタミン；Ｇｌｙ、グリシン；Ｈｉｓ、ヒスチジン；Ｃｉｔ、シトルリン；Ｌｅｕ、ロイシン；Ｉｌｅ、イソロイシン；Ｍｅｔ、メチオニン；Ｏｒｎ、オルニチン；Ｄｂｕ、ジアミノ酪酸；Ｄｐｒ、ジアミノプロピオン酸；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｌｙｓ、リジン；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｎ末端、アミノ末端；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｈｒ、トレオニン；Ｔｒｔ、トリフェニルメチルまたはトリチル；Ｔｙｒ、チロシン；Ｖａｌ、バリン；ＥＣＭ、細胞外基質；ＧＡＧ、グリコサミノグリカン；ＬＯＸ、リシルオキシダーゼ；ＬＯＸＬ、リシルオキシダーゼ類似；ＭＡＧＰ、ミクロフィブリル関連糖タンパク質；ＤＡＮＣＥ、発生期動脈および神経冠上皮成長因子（ＥＧＦ）類似；ＥＶＥＣ、新規上皮成長因子；ＥＧＦ類似、上皮成長因子；ＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患；ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ、ダルベッコ改変イーグル培地；ＦＢＳ、断片ベースのスクリーニング；ＣＶ、クリスタルバイオレット；ＲＬＵ、発光量（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｕｎｉｔｓ）；ＢＭＧ、発光読取装置；ＤＮＡ、デオキシリボ核酸；ＴＧＦ、形質転換成長因子ベータ；ＨＤＦａ、ヒト皮膚線維芽細胞、成人；ＤＡＰＩ、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールジクロロハイドレート；ＥＬＩＳＡ、酵素免疫測定法；ＢＳＡ、ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはリン酸緩衝生理食塩水；ＧＳＥＡ、遺伝子セット濃縮分析；ＯＰＤ、ｏ−フェニレンジアミン；ＲＮＡ、リボ核酸；ＣＯＬ、コラーゲン；ＰＬＯＤ３、プロコラーゲン−リジン。
【０１２７】
化学合成
すべての合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクと適合するポリプロピレン注射器または多孔板を持つガラス反応器で行った。試薬および溶媒のすべてが合成品質であり、いかなる処置も加えることなく使用した。溶媒および可溶性試薬は吸引によって除去した。Ｆｍｏｃ基はピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分、１×５分；５ｍＬ／ｇ樹脂）により除去した［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、（１９９７）“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”、ＣＲＣ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（ＦＬ，ＵＳＡ）］。脱保護、結合そして再び脱保護の段階の間に洗浄を、溶媒１０ｍＬ／ｇ樹脂を用いて各回ＤＭＦ（３×１分）により行った。結合反応は、溶媒３ｍＬ／ｇ樹脂で行った。結合の制御は、ニンヒドリン試験を実行することによって［Ｋａｉｓｅｒ  Ｅ．ら“Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ”（１９７０）３４：５９５−５９８］またはクロラニルによって［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．“Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ”（１９７９）、３３Ｂ：７６３−７６６］行った。すべての合成反応および洗浄は２５℃で実行した。
【０１２８】
ＨＰＬＣクロマトグラフ分析を、３０℃で自動調整した逆相カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）を用いて島津製作所の装置（京都、日本）を用いて実行した。溶出は、水（＋０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて１ｍＬ／分の流速で実行し、２２０ｎｍで検出を行った。エレクトロスプレーイオン化質量分析を、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ  ４：１（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いて０．３ｍＬ／分の流速でＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ２０００検出器で実行した。
【０１２９】
実施例１
Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ）−４−Ａｂｚ−ＮＨ２の獲得
【０１３０】
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−４−Ａｂｚ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）の獲得
【０１３１】
０．６ミリモル／ｇの官能性を持つ１５ミリモルの樹脂ｐＭＢＨＡを、ＤＣＭ中に４０％のＴＦＡ（１×２分＋１×１０分＋１×２０分）、ＤＣＭ（５×１分）およびＤＣＭ中に１５％のＤＩＥＡ（３×２分）により処理した。樹脂を、ＤＣＭ（５×１分）およびＤＭＦ（３×１分）により洗浄した。１．５当量のＦｍｏｃ−ＡＭ−ＯＨを、１．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび１．５当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１；ｖ／ｖ）を用いて１時間、樹脂に組み込んだ。次に樹脂をＤＭＦ（３×１分）で洗浄した。Ｆｍｏｃ  Ｎ末端基を一般的方法において述べたように脱保護化した（ＤＭＦ中に２０％のピペリジン、１×１分＋１×５分）。樹脂をＤＭＦ（５×１分）で洗浄した後、４当量のＦｍｏｃ−４−Ａｂｚ−ＯＨを、４当量のＤＩＰＣＤＩおよび４当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて１時間、組み込んだ。これをろ過し、そして２当量のＤＩＰＣＤＩおよび２当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて１９時間、２当量のＦｍｏｃ−４−Ａｂｚ−ＯＨを添加して反応を繰り返した。次に樹脂を一般的方法において述べたように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を行って、以下のアミノ酸を組み込んだ。５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを、５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて２時間、非保護のペプチジル樹脂に組み込んだ。これをろ過し、そして５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて２０時間、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを加えて反応を繰り返した。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３２】
ｂ）Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ）−４−Ａｂｚ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）の獲得
【０１３３】
実施例１．ａ）で得たペプチジル樹脂のＦｍｏｃ  Ｎ末端基を一般的方法において述べたように脱保護化した（ＤＭＦ中に２０％のピペリジン、１×１分＋１×５分）。５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＯＨを、５当量のＤＩＰＣＤＩおよび１０当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて１時間、非保護の樹脂に組み込んだ。次に樹脂を一般的方法において述べたように洗浄し、そしてＦｍｏｃ基の脱保護処理を行って、以下のアミノ酸を組み込んだ。５当量のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを、５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて１時間、非保護の樹脂に組み込んだ。次に樹脂を一般的方法において述べたように洗浄し、次にＦｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返した。非保護の樹脂を、５当量のＤＩＥＡの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて３０分間、５当量のＡｃ２Ｏにより処理して、アセチル化を行った。
【０１３４】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）により洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３５】
ｃ）Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ）−４−Ａｂｚ−ＮＨ２の獲得
【０１３６】
実施例１．ｂ）で得た７ｇの乾燥ペプチジル樹脂を撹拌しながら室温で２時間、４９ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）により処理した。これをろ過し、ろ液を３５０ｍＬの冷却ジエチルエーテル上に回収した。これを１５分間放置し、そして遠心分離器にかけた（４０００ｒｐｍで１０分間）。上澄み液を除去して沈殿物を残し、ジエチルエーテルにより洗浄し、遠心分離器にかけた（４０００ｒｐｍで５分間）。ジエチルエーテルによる洗浄プロセスを再び繰り返し、沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１３７】
得られた化合物の、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でのＨＰＬＣ分析は、８０％を超える純度を示した。得られた化合物の識別はＥＳ−ＭＳによって確認した。
【０１３８】
【表４】
0006525433.tif 000012
【０１３９】
実施例２
Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ）−４−Ａｂｚ−ＮＨ２の獲得
【０１４０】
本産物を実施例１で述べたプロトコルに従って得た。合成部分は０．６ミリモル／ｇの官能性を持つ１５ミリモルの樹脂ｐＭＢＨＡにより開始され、Ｆｍｏｃ−ＡＭ−ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ−４−Ａｂｚ−ＯＨ（４当量＋２当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（２×５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（５当量）およびＡｃ基（５当量）をそれぞれ組み込んだ。
【０１４１】
高分子担体の開裂を、８．９ｇのペプチジル樹脂を６２ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）により２時間処理することによって行った。沈殿には４３５ｍＬの冷却ジエチルエーテルを用いた。
【０１４２】
得られた化合物の、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でのＨＰＬＣ分析は、８０％を超える純度を示した。得られた化合物の識別はＥＳ−ＭＳによって確認した。
【０１４３】
【表５】
0006525433.tif 000013
【０１４４】
実施例３
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｌ−Ｔｈｒ）−４−Ａｂｚ−ＮＨ２の獲得
【０１４５】
本産物を実施例１で述べたプロトコルに従って得た。合成部分は０．６ミリモル／ｇの官能性を持つ１５ミリモルの樹脂ｐＭＢＨＡにより開始され、Ｆｍｏｃ−ＡＭ−ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ−４−Ａｂｚ−ＯＨ（４当量＋２当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（２×５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ−ＯＨ（５当量）およびＡｃ基（５当量）をそれぞれ組み込んだ。
【０１４６】
高分子担体の開裂を、７．５ｇのペプチジル樹脂を５２ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）により２時間処理することによって行った。沈殿には３６５ｍＬの冷却ジエチルエーテルを用いた。
【０１４７】
得られた化合物の、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でのＨＰＬＣ分析は、８０％を超える純度を示した。得られた化合物の識別はＥＳ−ＭＳによって確認した。
【０１４８】
【表６】
0006525433.tif 000014
【０１４９】
実施例４
Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ）−４−Ａｂｚ−ＮＨ２の獲得
【０１５０】
本産物を実施例１で述べたプロトコルに従って得た。合成部分は０．６ミリモル／ｇの官能性を持つ１５ミリモルの樹脂ｐＭＢＨＡにより開始され、Ｆｍｏｃ−ＡＭ−ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ−４−Ａｂｚ−ＯＨ（４当量＋２当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（２×５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（５当量）およびＡｃ基（５当量）をそれぞれ組み込んだ。
【０１５１】
高分子担体の開裂を、８．２ｇのペプチジル樹脂を５７ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）により２時間処理することによって行った。沈殿には４００ｍＬの冷却ジエチルエーテルを用いた。
【０１５２】
得られた化合物の、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でのＨＰＬＣ分析は、８０％を超える純度を示した。得られた化合物の識別はＥＳ−ＭＳによって確認した。
【０１５３】
【表７】
0006525433.tif 000015
【０１５４】
実施例５
Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｃｉｔ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｃｉｔ）−４−Ａｂｚ−ＮＨ２の獲得
【０１５５】
本産物を実施例１で述べたプロトコルに従って得た。合成部分は０．６ミリモル／ｇの官能性を持つ１５ミリモルの樹脂ｐＭＢＨＡにより開始され、Ｆｍｏｃ−ＡＭ−ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ−４−Ａｂｚ−ＯＨ（４当量＋２当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（２×５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ（５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（５当量）およびＡｃ基（５当量）をそれぞれ組み込んだ。
【０１５６】
高分子担体の開裂を、８．２ｇのペプチジル樹脂を５７ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）により２時間処理することによって行った。沈殿には４００ｍＬの冷却ジエチルエーテルを用いた。
【０１５７】
得られた化合物の、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でのＨＰＬＣ分析は、８０％を超える純度を示した。得られた化合物の識別はＥＳ−ＭＳによって確認した。
【０１５８】
【表８】
0006525433.tif 000016
【０１５９】
実施例６
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）の獲得
【０１６０】
ａ）Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の獲得
【０１６１】
０．８５当量のＤＩＥＡを添加した２１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた３３．６ミリモル（１当量）のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを、２−クロロトリチル乾燥樹脂（２１．０ｇ；３３．６ミリモル）に組み込んだ。これらを５分間撹拌して、その後１．６４当量のＤＩＥＡを添加した。これを４０分間放置して反応させた。残りの塩化物基を１７ｍＬのＭｅＯＨによる処理によってブロックした。ＤＣＭ（３×１分）およびＤＭＦ（５×１分）により洗浄を行った。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１／１；ｖ／ｖ）中の５％のピペリジンにより１０分間処理し、続いてＤＭＦ（１×１５分）中の２０％のピペリジンにより処理することによって脱保護化した。ＤＭＦ（５×１分）により洗浄を行い、１．２５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、１．２５当量のＤＩＰＣＤＩおよび１．２５当量のＨＯＢｔの存在下で１時間、組み込んだ。続いて樹脂を一般的方法において述べたように洗浄した。
【０１６２】
Ｆｍｏｃ  Ｎ末端基を一般的方法において述べたように脱保護化し、１．２５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨを、１．２５当量のＤＩＰＣＤＩおよび１．２５当量のＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて１時間、ペプチジル樹脂に組み込んだ。次に樹脂を一般的方法において述べたように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して、１．２５当量のＤＩＰＣＤＩおよび１．２５当量のＨＯＢｔの存在下で１．２５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨを結合した。次に樹脂を一般的方法において述べたように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返した。脱保護の樹脂を、２．５当量のＤＩＥＡの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて３０分間、２．５当量のＡｃ２Ｏにより処理することによって、アセチル化を行った。
【０１６３】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）により洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１６４】
ｂ）Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨの獲得
【０１６５】
４０．５ｇの乾燥ペプチジル樹脂を撹拌しながら室温で２時間、２８４ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）により処理した。これをろ過し、ろ液を２．０Ｌの冷却ジエチルエーテル上に回収した。これを１５分間放置し、ろ過した。ジエチルエーテルにより洗浄を６回行い、沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１６６】
得られた化合物の、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でのＨＰＬＣ分析は、８０％を超える純度を示した。得られた化合物の識別はＥＳ−ＭＳによって確認した。
【０１６７】
【表９】
0006525433.tif 000017
【０１６８】
実施例７
高性能発光アッセイによるヒトフィビュリン５およびＬＯＸＬ１遺伝子プロモーターの活性化の研究
【０１６９】
フィビュリン５およびＬＯＸＬ１遺伝子プロモーターの活性における本発明の化合物の効果を研究し、非処理細胞（陰性対照）の基本的発現のレベルと、および同じ条件下でのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の効果と比較した。
【０１７０】
フィビュリン５およびＬＯＸＬ１ヒトプロモーターであってルシフェラーゼ遺伝子が該プロモーターの調節管理下にある（４×１０４細胞／ウェル）プロモーターにより二重にトランスフェクトされた上皮細胞株からの細胞を、共にポリリジンにより処理された白色プレートおよび９６ウェル透明プレートに播種し、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ）で１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）、１ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８）および２μｇ／ｍｌのピューロマイシンにより５％ＣＯ２の雰囲気にて３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を５％ＣＯ２の雰囲気にて３７℃で６時間、血清なしのＤＭＥＭでインキュベートした。次に、この培地を除去し、細胞を、ＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌまたは２ｍｇ／ｍｌの様々な化合物により１６〜２４時間処理した。フィビュリン５およびＬＯＸＬ１プロモーターを活性化させる陽性対照として１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βを、陰性対照として非処理細胞を、ＤＭＥＭ／１％ＦＢＳのみで用いた。インキュベーションおよび処理を白色プレートおよび透明プレートで並行して、各条件に対して３回行った。処理後、白色プレートでは、ホタルルシフェラーゼ（フィビュリン５プロモーター）およびウミシイタケルシフェラーゼ（ＬＯＸＬ１プロモーター）の活性の連続的定量化によって、毎秒発光量を決定し（ＲＬＵ／秒）、透明プレートでは、クリスタルバイオレット（ＣＶ）による染色によって、全細胞数／ウェルを決定した。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性を決定するためには、ＰｒｏｍｅｇａによるＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍキットを使用した。細胞を簡単に溶解させ、ホタルルシフェラーゼ基質を添加した。２５℃で１０分間インキュベートした後、ＲＬＵ／秒を発光読取装置（Ｌｕｍｉｓｔａｒ−ＢＭＧ）によって定量化した。次に、ホタルシグナルを消滅させて、ウミシイタケルシフェラーゼ基質を添加した。２５℃で５分間インキュベートした後、ＲＬＵ／秒を同じ発光読取装置によって定量化した。クリスタルバイオレットによる全細胞数の決定に関しては、ＣＶが細胞のＤＮＡを染色し、細胞によって得られる染色の数量を吸光度読取装置にて６３０ｎｍで測定することができる（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）。得られる色はウェル毎の全細胞数に直接比例する。細胞を０．０５％のＣＶプラス４％のホルマリンにより２０分間簡単にインキュベートし、ミリＱ水で数回洗浄した後、細胞を１〜２時間放置して乾燥させ、次に、直ちに読み取るために０．１ＭのＨＣｌを添加した。各プロモーターに対応するルシフェラーゼのＲＬＵ／秒を、条件毎の全細胞数の平均によって標準化した。各アッセイで測定３回の３つの独立したアッセイを、Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨに対して０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬで行った。他の化合物および濃度に対しては測定３回の１つのアッセイを行った。
【０１７１】
陰性対照の発現レベルに対するプロモーターの活性の増加を決定した。結果は、表１０に示すように、１ｍｇ／ｍｌで、産物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨがフィビュリン５およびＬＯＸＬ１プロモーターの定常活性をそれぞれ１９％および２７％だけ増大させることを示した。
【０１７２】
【表１０−１】
0006525433.tif 000018
【０１７３】
【表１０−２】
0006525433.tif 000019
【０１７４】
実施例８
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を通しての免疫蛍光によるヒト皮膚線維芽細胞におけるタンパク質フィビュリン５およびＬＯＸＬ１の発現の増加の研究
【０１７５】
本実験では、ヒト皮膚線維芽細胞におけるタンパク質フィビュリン５およびＬＯＸＬ１の発現が、細胞を０．５ｍｇ／ｍｌの産物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨにより処理すると、非処理細胞（陰性対照）の基礎レベルに対する倍率が増大し、これを、同条件でこれらのタンパク質の発現をそれぞれ平均１．５倍および２倍増大させる２０ｎｇ／ｍｌのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β（陽性対照）の効果と比較する。
【０１７６】
成人ヒト皮膚線維芽細胞を、ポリリジンにより処理した９６ウェル透明プレートに播種し（ＨＤＦａ）（２．５×１０３細胞／ウェル）、完全培地１０６にて５％ＣＯ２の雰囲気にて３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を５％ＣＯ２の雰囲気にて３７℃で４８時間、完全培地１０６で様々な化合物により処理した。タンパク質フィビュリン５およびＬＯＸＬ１の発現を増大させる陽性対照として、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βおよび２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βを、陰性対照として非処理細胞を、完全培地１０６のみで用いた。インキュベーションおよび処理を各条件に対して４回行った。処理後、両タンパク質の発現レベルを、特定の蛍光抗体、顕微鏡による写真記録およびその後の画像処理ソフトウェアを用いた蛍光シグナルの定量化、核の蛍光染色（ＤＡＰＩ）による全細胞数およびその後の同じ画像での定量化を用いることによって相対的に定量化した。タンパク質フィビュリン５およびＬＯＸＬ１の発現の決定のためには、処理後細胞をＰＢＳにより４８時間洗浄し、パラホルムアルデヒドにより固定した。次に、各処理を重複して行ってフィビュリン５およびＬＯＸＬ１タンパク質を個別に標識した。タンパク質のそれぞれに対して特定の一次モノクローナル抗体を用いた（Ａｂｃａｍ）。一次インキュベーションの後、細胞をＰＢＳで洗浄し、各一次抗体に対する特定の蛍光ポリクローナル抗体により二次標識化を行った。フィビュリン５に対しては、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９４（赤）二次抗体を用い、ＬＯＸＬ１に対しては、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８（緑）二次抗体を用いた。１６時間後、すべての試料をＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）、核の染色用の蛍光マーカーで染色し、Ｌｅｉｃａ顕微鏡での蛍光顕微鏡検査法によって写真記録を行った。条件毎およびタンパク質毎に２〜４枚の画像を撮り、画像分析ソフトウェアによって各タンパク質および核に対応して蛍光シグナルを定量化した（ＩＯＤ）。画像毎に全核数に従ってフィビュリン５およびＬＯＸＬ１シグナルを標準化した。３つの独立したアッセイを行った。
【０１７７】
結果は、表１１に示すように、０．５ｍｇ／ｍｌで、産物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨはフィビュリン５およびＬＯＸＬ１の発現をそれぞれ１３４％および７３％だけ増大させることを示した。
【０１７８】
【表１１】
0006525433.tif 000020
【０１７９】
実施例９
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を通してのヒト皮膚線維芽細胞でのタイプＩコラーゲン合成の刺激
【０１８０】
タイプＩコラーゲンは皮膚の主要なコラーゲンであり、この組織の抵抗力を担う。
【０１８１】
線維芽細胞はコラーゲンの主要な産生細胞であり、従って美容的活性成分によって誘発されるコラーゲンのインビトロ定量化によって、それらの可能な抗シワ効果についての情報が提供される。
【０１８２】
美容的活性成分によって誘発されるタイプＩコラーゲンの合成の刺激を、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定）法によって評価した。
【０１８３】
ヒト皮膚線維芽細胞をトリプシン処理して、４８ウェルプレートにて５×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。５％ＣＯ２加湿雰囲気にて３７℃で２４時間のインキュベーションの後、新しい培地を０．０１μｇ／ｍＬのＡｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨと共に加えた。非処理細胞を陰性対照として用いた。細胞を５％ＣＯ２加湿雰囲気にて３７℃でさらに４８時間インキュベートした。続いて、ＥＬＩＳＡにより分析するために、培地を各ウェルから集めた。タイプＩコラーゲンによる較正曲線を調製し（Ｓｉｇｍａ）、較正曲線の希釈液を９６ウェルプレートに、細胞から集めた培地と共に移した。プレートを多湿雰囲気にて４℃で一夜放置した。次に、ウェルを、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０（Ｓｉｇｍａ）のＰＢＳで調製した洗浄溶液で３回洗浄し、次に３％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）のＰＢＳ溶液による一次抗体の非特異的結合をブロックした。ブロック後、ウェルを洗浄溶液で３回洗浄し、ウェルをタイプＩコラーゲン（Ｓｉｇｍａ）に対抗する抗体により２時間インキュベートした。このインキュベーションの後、ウェルを再び洗浄し、二次抗体ＩｇＧ−ＨＲＰ（分子プローブ）を１時間添加した。インキュベーションが完了するとウェルを洗浄して、ＯＰＤ基質（ｏ−フェニレンジアミン）（Ｓｉｇｍａ）を添加して、撹拌しながら３０分間放置して反応させた。反応はＨ２ＳＯ４  ３Ｍの溶液を添加して停止させ、吸光度の読み取りをＴＥＣＡＮ  ＧＥＮｉｏｓ分光側光読取装置にて４９０ｎｍの波長で行った。
【０１８４】
表１２は、陰性対照のタイプＩコラーゲンの基礎レベルに対するタイプＩコラーゲン合成の増加を表す。
【０１８５】
【表１２】
0006525433.tif 000021
【０１８６】
実施例１０
ヒト皮膚線維芽細胞の遺伝子発現のプロファイルの研究
【０１８７】
様々な生物学的機能に対応する遺伝子セットが有意に増大する倍率を、ヒト皮膚線維芽細胞の遺伝子プロファイル内で、０．０５ｍｇ／ｍｌの産物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）により処理することによって、非処理細胞（陰性対照）の基礎レベルに対して研究する。成人ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦａ）を播種し（１２．５×１０４細胞／バイアル  Ｔ２５ｃｍ２）、完全培地１０６で５％ＣＯ２の雰囲気にて３７℃で７日間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を５％ＣＯ２の雰囲気にて３７℃で２４時間、完全培地１０６で０．０５ｍｇ／ｍｌの化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨにより、または陰性対照として完全培地１０６で、処理した。インキュベーションおよび処理を、各条件に対して重複して行った。
【０１８８】
処理後、ＲＮＡを抽出および精製し、質および量を検証し、そして標識化、ならびにヒト遺伝子発現マイクロアレイ（ＡＳｕｒｅＰｒｉｎｔ  Ｇ３、Ａｇｉｌｅｎｔ）での試料の混成を行った。マイクロアレイから得たデータにより、差次的発現による遺伝子を決定し、パラメータ分析を行って、陰性対照と比べて有意に差次的に発現した遺伝子を決定した。次に、ＧＳＥＡによる遺伝子の評価を行って、これらの遺伝子をこれらの機能／生物学的経路に従って包囲した。処理の２４時間後、細胞を溶解させて、ＱｉａｇｅｎによるＲＮｅａｓｙＰｌｕｓ  Ｍｉｎｉキットにより各レプリカおよび各条件からＲＮＡを抽出および精製した。溶解した細胞を簡単に均質化し、ＲＮａｓｅを不活性化した。試料を特別ＲＮＡ結合カラムに通し、数回の微量遠心分離洗浄を行って汚染物質および不純物を除去した後、精製ＲＮＡを５０μｌの超純水で溶出した。得られたＲＮＡの純度、完全性および濃度を、分光側光法（Ｎａｎｏｄｒｏｐ）によってそしてバイオ分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）により評価した。
【０１８９】
処理により得られた標準化値を陰性対照により得られた標準化値と比較して、差次的発現による遺伝子を得た。次に、データのパラメータ分析をＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒソフトウェアによって行い、これら遺伝子は、＜０．０５の値に対して有意に発現していると見なされる。得られた値はまたＧＳＥＡ（遺伝子セット濃縮分析）によって評価され、遺伝子オントロジーおよび生物学的経路の点から差次的発現による遺伝子をまとめ、そして間違って拒絶された帰無仮説を持つ遺伝子セットを有意（ＦＤＲ）＜２５％として選択した。得られた結果を以下に、遺伝子のそれぞれのファミリーをまとめた（コラーゲン遺伝子、コラーゲン合成に関与する遺伝子および細胞接着に関与する遺伝子）３つの異なる表で示す。
【０１９０】
【表１３】
0006525433.tif 000022
【０１９１】
【表１４】
0006525433.tif 000023
【０１９２】
【表１５】
0006525433.tif 000024
【０１９３】
実施例１１
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を通してのヒト皮膚線維芽細胞におけるエラスチン合成の刺激
【０１９４】
エラスチンは弾性特性を持つ結合組織の一部を形成し、また皮膚を柔軟であるが堅固に維持するのを助けるタンパク質である。線維芽細胞はエラスチンの主要な産生細胞であり、従って美容的活性成分によって誘発されるエラスチンのインビトロ定量化によって、皮膚の弾力性の向上に対するその効果についての情報が提供される。
【０１９５】
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨによって誘発されるエラスチン合成の刺激を、染色定量法、Ｆａｓｔｉｎ  Ｅｌａｓｔｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｔｅｂｕ−Ｂｉｏ）によって評価した。ヒト皮膚線維芽細胞をトリプシン処理して、６ウェルプレートにて７×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。５％ＣＯ２加湿雰囲気にて３７℃で７２時間のインキュベーションの後、新しい培地を０．０１μｇ／ｍＬのＡｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨと共に加えた。非処理細胞を陰性対照として用い、ＴＧＦ−１β（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）で処理した細胞を陽性対照として用いた。細胞を５％ＣＯ２加湿雰囲気にて３７℃でさらに４８時間インキュベートした。続いて、エラスチンを可溶にして抽出した。このためには、細胞をＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）で２度洗浄し、溶液を添加して細胞を分離させた（細胞解離溶液、Ｓｉｇｍａ）。細胞の懸濁液を遠心分離管に移し、キットによって提供される１Ｍのシュウ酸を添加して、これらを１００℃で１時間インキュベートした。エラスチンが可溶になると、較正曲線をキットと共に提供されるエラスチンにより調製した。この時点から、試料および較正曲線の希釈液をキットの説明書に従って処理してエラスチンを単離および染色した。最後に、染料を抽出し、吸光度の読み取りをＴＥＣＡＮ  ＧＥＮｉｏｓ分光側光読取装置にて５４０ｎｍの波長で行った。表１６は、陰性対照で観察されるものに対するエラスチンのパーセンテージを提示する。
【０１９６】
【表１６】
0006525433.tif 000025
【０１９７】
実施例１２
化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）の水溶液の調製
【０１９８】
適切な容器内で、カプリリルグリコールを、４０℃に加熱することによって完全に溶解するまで溶解させて、その後、化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを完全に溶解するまで撹拌して添加する。最後に、水酸化ナトリウム（ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム）によりｐＨを調整する。
【０１９９】
【表１７】
0006525433.tif 000026
【０２００】
実施例１３
化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）のマイクロエマルジョンの調製
【０２０１】
適切な容器内で、ドキュセートナトリウムＵＳＰ［ＩＮＣＩ：スルホコハク酸ジエチルヘキシルナトリウム］およびイソステアリン酸［ＩＮＣＩ：イソステアリン酸］（フェーズＡ）を混合した。別の容器で化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解させた（フェーズＢ）。フェーズＢを撹拌しながらゆっくりとフェーズＡに添加した。表１８を参照。
【０２０２】
【表１８】
0006525433.tif 000027
【０２０３】
実施例１４
マイクロエマルジョン化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有する脂質ナノ粒子の組成物の調製
【０２０４】
適切な容器内で、以下の成分、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ａｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］およびフェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（フェーズＡ成分）をこの順序で添加し、十分に均質化するまで撹拌した。
【０２０５】
別の容器では、実施例１に従って調製した化合物のマイクロエマルジョン、精製大豆油ＩＰ  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．［ＩＮＣＩ：グリシンソヤ（大豆）油］、Ａｒｌａｃｅｌ  ８３Ｖ［ＩＮＣＩ：セスキオレイン酸ソルビタン］、およびＡｒｌａｍｏｌ  ＨＤ［ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン］を添加した（フェーズＢ成分）。
【０２０６】
次に、成分Ｂの混合物を、エマルジョンが形成されるまでタービン撹拌しながら、成分Ａの混合物に添加した。
【０２０７】
試料を、Ｓｏｎｉｃｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌ所有のＶｉｂｒａ  Ｃｅｌｌ超音波プローブを用いて３０分間均質化した。
【０２０８】
次に、Ｓｅｎｓｏｍｅｒ  ＣＩ  ５０［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）、でんぷんヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、尿素、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム］を添加した（フェーズＣ）。表１９参照。
【０２０９】
【表１９】
0006525433.tif 000028
【０２１０】
実施例１５
化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有するリポソームの獲得
【０２１１】
適切な容器内で、化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］およびサリチル酸ナトリウム［ＩＮＣＩ：サリチル酸ナトリウム］に添加し、これによりフェーズＡを得た。このフェーズに水、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］およびフェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（フェーズＢおよびＤ）を添加した。ここまでの成分すべてが溶解すると、Ｌｅｃｉｆｌｏｒ  １００  ＩＰ［ＩＮＣＩ：レシチン］（フェーズＥ）を、強く撹拌しながら完全に溶解するまで少しずつ添加した。その後、Ｌａｂｒａｓｏｌ［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−８（カプリル／カプリン酸）グリセリル］（フェーズＦ）を添加し、撹拌しながら１０〜１５分間放置してエマルジョンを形成した。
【０２１２】
【表２０】
0006525433.tif 000029
【０２１３】
試料を、Ｓｏｎｉｃｓ  ＭａｔｅｒｉａｌのＶｉｂｒａ  Ｃｅｌｌ超音波プローブを用いて３０分間均質化した。
【０２１４】
実施例１６
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有する美容用フェイシャルセラムの調製
【０２１５】
全内容物にとって適切な容器中で、フェーズＡの成分を添加する。これらを水中で溶解させると、Ａ１をロータで撹拌しながら完全に分散するまで少しずつ添加する。この後すぐに、Ａ２をロータで撹拌しながら完全に分散するまで少しずつ添加する。Ａ１およびＡ２が分散すると、Ｂの成分を添加して完全に分散するまで撹拌し、その後、Ｃの成分を添加して、次にフェーズＤの香料を添加する。最後に、ｐＨを水酸化ナトリウム（ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム）によりｐＨ６．０に調整した。
【０２１６】
【表２１−１】
0006525433.tif 000030
【０２１７】
【表２１−２】
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【０２１８】
実施例１７
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有する美容用ボディクリームの調製
【０２１９】
全内容物にとって適切な容器中で、フェーズＡの重量を測り、ロータを用いて撹拌する。Ａ１を前ステップに添加し、ロータを用いて完全に分散するまで撹拌する。Ａ２を前ステップに添加し、ロータを用いて撹拌する。このステップを７５℃まで加熱して乳化を行う。フェーズＢを予め混合しこれを槽内にて７５℃で溶解させ、これをタービンで撹拌しながら前ステップに添加して乳化を行う。約５０℃でタービンにより撹拌しながらＣを１成分ずつ添加する。室温になると、ロータにより撹拌しながらＤを添加する。最後にＥによりｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【０２２０】
【表２２】
0006525433.tif 000032
【０２２１】
実施例１８
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有する美容用フェイシャルクリームの調製
【０２２２】
全内容物にとって適切な容器中で、フェーズＡの重量を測り、ロータを用いて撹拌する。Ａ１およびＡ２を前ステップに添加し、ロータを用いて撹拌する。このステップを７５℃まで加熱して乳化を行う。別の容器でフェーズＢを予め混合しこれを槽内にて７５℃で溶解させ、これをタービンで撹拌しながら前ステップに添加して乳化を行う。約５０℃でタービンにより撹拌しながらＣを添加する。室温になると、ロータにより撹拌しながらＤを添加する。その後、必要であればＦによりｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【０２２３】
【表２３−１】
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【表２３−２】
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【０２２４】
実施例１９
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有する美容用組成物の調製
適切な容器中でフェーズＡの成分をペンチレングリコールおよびベンジルアルコールが完全に溶解するまで溶解させ、その後Ａ１およびＡ２を完全に溶解するまで撹拌しながら添加する。これらを組み込み、混合物を７０〜７５℃まで加熱する。これとは別に、Ｂの成分を混合し７０〜７５℃まで加熱し、その後ＢをＡに少しずつタービンで撹拌しながら添加する。これを温度が３５〜４０℃に達するまで撹拌し、その後Ｃを撹拌しながら添加し、クリームに粘性を与える。室温になると、Ｄを撹拌しながら添加する。最後に、ＥによりｐＨを６．０〜６．５に調整し、実施例Ｘ（フェーズＦ）で述べたＡｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨの水溶液を添加する。
【０２２５】
【表２４−１】
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【表２４−２】
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【０２２６】
実施例２０
Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（配列番号２９）を含有する美容用フェイシャルクリームのインビボ有効性
本研究の目的は、皮膚のたるみ（ハリの喪失）のための産物のインビボ有効性を評価し、プラシーボと比較することである。
【０２２７】
研究は５５日間続け、初期と５５日の終わりとに測定を行った。被験者集団は５０〜６０歳の白人女性２０人のボランティアによって形成され、顔の一方の半部には実施例１３の化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを含有するクリームで処置し、顔の他方の半部はプラシーボクリーム（実施例１３のものと同じであるが化合物Ａｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを含有しないクリーム）で処置した。産物を一日に朝と夜の二度塗布した。研究は、比較（顔の一方の半部で得られる結果を顔の他方の半部で得られる結果と比較する）試験であり、各ボランティアが自身の基準として働く（様々な時間で得られる結果をＴ０で得られた結果と比較する）という二重盲検で行った。
【０２２８】
評価は、以下に述べる２つの異なる技法によって行われる。
【０２２９】
１）頬領域のインビボ共焦点顕微鏡法：本技法の目的は、真皮の網状表面の組織構造を２つのレベル、層の上部領域の第１レベルおよび第１レベルに対して２５μｍの深さ（平均）の第２レベルで、インビボでおよび標準的な方法で定量化することである。このプロトコルにより、表面の網状真皮の異なるレベルの深さでの線維網および細分化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）速度の変化を測定することができる（ＦＲＡＧＡＢＩＳパラメータ）。
【０２３０】
２）頬領域の皮膚弾力測定（Ｂａｌｌｉｓｔｏｍｅｔｒｙ）：皮膚弾力測定の原理は、皮膚の表面上の衝撃質量を使用して相互作用を通してその機械的特性を測定することに基づく。簡単に言えば、皮膚に衝撃を与える皮膚弾力計のハンマーを通して皮膚に振動運動が付与される。誘発された跳ね返りが、３秒間記録され、電気信号に変換されて、これを振幅として定量化および評価することができる。これらの測定により皮膚のハリを評価することができる。測定された値は、へこみ、第１の衝撃での質量の貫通深さである。この値は試料のハリを測定するが弾力性と相対ではない。一方、跳ね返りのプロファイルと衝撃前の試料の初期値との間の領域。
【０２３１】
試験の結果を表２５および２６に示す。
【０２３２】
【表２５】
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【０２３３】
【表２６】
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【配列表】
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