(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるチオール類又は下記一般式（２）で表されるジスルフィド類を酸化剤の存在下に酸化して下記一般式（３）で表されるスルホニルブロマイド化合物類を製造するスルホニルブロマイド化合物類の製造方法であり、
Ｒ1−ＳＨ      ……（１）
Ｒ1−Ｓ−Ｓ−Ｒ2……（２）
Ｒ1−ＳＯ2Ｂｒ及び／又はＲ2−ＳＯ2Ｂｒ  ……（３）
〔但し、一般式（１）〜（３）において、Ｒ1及びＲ2はアルキル基、アリール基、及びアラルキル基から選ばれた有機基であって、互いに同じであっても異なっていてもよい。〕
前記酸化剤として次亜塩素酸ソーダを用いると共に、前記酸化反応の反応系を臭化ナトリウム（NaBr）、臭化カリウム（KBr）、及び臭化カルシウム（CaBr2）から選ばれた臭素無機塩の存在下にｐＨ７以下の中性又は酸性にｐＨ調整して反応させることを特徴とするスルホニルブロマイド化合物類の製造方法。
【請求項２】
前記酸化剤が、次亜塩素酸ソーダ５水和物である請求項１に記載のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法。
【請求項３】
反応系のｐＨ調整は、反応系に酸を添加して行う請求項１又は２に記載のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法。
【請求項４】
反応系のｐＨ調整に使用する酸が有機酸である請求項３に記載のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法。
【請求項５】
反応系のｐＨ調整は、反応溶媒として酸性溶剤を用いて行う請求項１又は２に記載のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法。
【請求項６】
反応系のｐＨ調整に使用する酸性溶剤が有機酸性溶剤である請求項５に記載のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオール類やジスルフィド類を酸化剤の存在下に酸化してスルホニルブロマイド化合物類を製造するスルホニルブロマイド化合物類の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホニルハライド化合物類は、医薬、農薬、機能性材料等を製造する際にその中間体として極めて重要な物質であり、多くの重要な医薬、農薬、機能性材料等の製造中間体として用いられている。そして、このようなスルホニルハライド化合物類のひとつであるスルホニルクロライド化合物類を製造する方法として、本発明者らは、先に、酸化剤として次亜塩素酸ソーダを用いてチオール類又はジスルフィド類を酸化することにより、簡便にスルホニルクロライド化合物類を製造することができる方法を提案した（特許文献１）。
【０００３】
ところで、スルホニルハライド化合物類のうち、ハロゲン原子が臭素であるスルホニルブロマイド化合物類については、スルホニルクロライド化合物類よりも比較的反応性が高く、スルホニルクロライドと同じく、医薬、農薬、機能性材料分野などで使用される有機化合物類のビルディングブロックとなり得ることから、合成化学上有用であり、このスルホニルブロマイド化合物類を製造する方法についても幾つかの検討が行われている。
【０００４】
例えば、特許文献２においては、ハロメチルチオニトロベンゼン類を原料として用い、該化合物を加水分解した後に、引き続き水の存在下にハロゲン化剤として臭素を用いてハロゲン化することにより、ニトロベンゼンスルホニルブロマイドを得る方法が提案されている。しかしながら、この特許文献２に記載されたようなハロゲン化剤として臭素を用いる反応においては、臭素を臭素ガスとして反応系に供給する必要があり、工業的な大量生産の場合には大量の臭素ガスの供給が必要になり、臭素ガスが有害であって臭気の問題も発生することから、工業的には臭素ガス除害設備が不可欠になり、それだけ製造コストが嵩み、経済上の問題が発生する。
【０００５】
また、非特許文献１においては、ジスルフィド類をアセトニトリルと水との混合溶媒に溶解した後、ハロゲン化剤としてN-ブロモスクシンイミド（NBS）を添加してジスルフィド類と反応させることにより、スルホニルブロマイドを得る方法が提案されている。しかしながら、上記の反応において、ジスルフィド類と反応させるN-ブロモスクシンイミド（NBS）は高価であり、上記の反応を用いて工業的にスルホニルブロマイド化合物類を製造するには経済上の問題が発生する。また、N-ブロモスクシンイミド（NBS）は、水の存在下では臭化水素を発生し、さらに分解されて臭素を発生するため、工業的には環境上の観点からこの臭素の処理問題が発生する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開2015-074,609号公報
【特許文献２】特開平9-255,652号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】M. Kirihara et. al., Tetrahedron, 2014, 70, 2464-2471.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明者らは、チオール類やジスルフィド類を反応基質としてスルホニルブロマイド化合物類を製造するに際し、上述した従来技術において存在するような環境上や経済上の問題がなく、安全かつ簡便に対応するスルホニルブロマイド化合物類を製造することができる方法について鋭意検討した結果、意外なことには、酸化剤として次亜塩素酸ソーダを用いると共に、酸化反応の反応系を臭素無機塩の存在下にｐＨ７以下の中性又は酸性にｐＨ調整して反応させることにより、スルホニルブロマイド化合物類を高い収率で製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明の目的は、チオール類やジスルフィド類を反応基質として、環境上や経済上の問題がなく、安全かつ簡便に対応するスルホニルブロマイド化合物類を製造することができるスルホニルブロマイド化合物類の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるチオール類又は下記一般式（２）で表されるジスルフィド類を酸化剤の存在下に酸化して下記一般式（３）で表されるスルホニルブロマイド化合物類を製造するスルホニルブロマイド化合物類の製造方法であり、
Ｒ1−ＳＨ      ……（１）
Ｒ1−Ｓ−Ｓ−Ｒ2……（２）
Ｒ1−ＳＯ2Ｂｒ及び／又はＲ2−ＳＯ2Ｂｒ  ……（３）
〔但し、一般式（１）〜（３）において、Ｒ1及びＲ2は次亜塩素酸ソーダと反応しない有機基であって、互いに同じであっても異なっていてもよい。〕
前記酸化剤として次亜塩素酸ソーダを用いると共に、前記酸化反応の反応系を次亜塩素酸イオン及び次亜臭素酸イオンを分解しない金属種の臭素無機塩の存在下にｐＨ７以下の中性又は酸性にｐＨ調整して反応させることを特徴とするスルホニルブロマイド化合物類の製造方法である。
【００１１】
そして、上記本発明のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法において、好適には、酸化剤として次亜塩素酸ソーダ５水和物を用いることであり、また、反応系のｐＨ調整に関して反応系に酸を添加して行うことであり、更に、反応系のｐＨ調整に使用する酸が有機酸であることであり、更にまた、反応系のｐＨ調整に関して反応溶媒として酸性溶剤を用いて行うことであり、更には、反応系のｐＨ調整に使用する酸性溶剤が有機酸性溶剤であることである。
【００１２】
本発明の方法において、反応基質として用いる上記一般式（１）のチオール類及び上記一般式（２）のジスルフィド類については、その置換基Ｒが酸化剤の次亜塩素酸ソーダと反応しない有機基であれば特に限定されるものではなく、例えばアルキル基、アリール基、及びアラルキル基等を掲示することができる。また、ここに例示したアルキル基としては、例えば、炭素数１〜１２の直鎖状、枝分れ状、又は環状のアルキル基等を挙げることができ、また、アリール基については、例えば、置換基を有する又は置換基を有しないフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができ、更に、アラルキル基については、例えば、置換基を有する又は置換基を有しないベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ピコリル基、ナフチルメチル基等を挙げることができる。更に、一般式（１）のチオール類については、チオールとして使用できるほか、チオールのアルカリ金属塩として使用することもでき、特にこのチオール類が常温でガス状又は低沸点である場合には、取扱い時の飛散防止を目的に、例えばアルカリ水溶液中にチオール類を添加し、アルカリ金属塩を生成させた後に本発明の酸化反応に供することが望ましい。
【００１３】
また、本発明の方法において、酸化剤として使用する次亜塩素酸ソーダについては、特に制限されるものではなく、例えば、一般的に水溶液として市販されている有効塩素濃度６〜１３質量%の次亜塩素酸ソーダ水溶液や、有効塩素濃度が３９質量%以上、好ましくは約４２質量%以上の次亜塩素酸ソーダ５水和物(NaOCl・5H2O)を挙げることができる。この次亜塩素酸ソーダ５水和物(NaOCl・5H2O)は、例えば特許第04,211,130号公報に記載の方法により製造することができ、また、有効塩素濃度が３９質量%より低くなると、保存中にその水分により液状化し、次亜塩素酸ソーダの分解が進む虞がある。そして、これら次亜塩素酸ソーダは酸性条件下では次亜塩素酸になり、反応系に臭素無機塩が存在しない反応条件下では、反応基質のチオール類及びジスルフィド類とは、それぞれ以下の反応式（４）及び（５）に従って反応する。
ＲＳＨ＋３ＨＯＣｌ→ＲＳＯ2Ｃｌ＋Ｈ2Ｏ＋２ＨＣｌ……（４）
ＲＳＳＲ＋５ＨＯＣｌ→２ＲＳＯ2Ｃｌ＋Ｈ2Ｏ＋３ＨＣｌ……（５）
【００１４】
これに対して、反応系内に臭素無機塩が存在し、また、中性又は酸性の反応条件下では、次亜塩素酸ソーダは反応基質と反応する前に優先的に次亜臭素酸になり、次亜臭素酸として反応基質のチオール類及びジスルフィド類と反応し、それぞれ以下の反応式（６）及び（７）に従ってスルホニルブロマイド化合物類を生成するものと考えられる。
ＲＳＨ＋３ＨＯＢｒ→ＲＳＯ2Ｂｒ＋Ｈ2Ｏ＋２ＨＢｒ……（６）
ＲＳＳＲ＋５ＨＯＢｒ→２ＲＳＯ2Ｂｒ＋Ｈ2Ｏ＋３ＨＢｒ……（７）
これは、反応系内に臭素無機塩由来の臭化物イオンが存在すると、この臭化物イオンと次亜塩素酸の塩素とのハロゲン交換によって次亜臭素酸と塩化物イオンが生成し、次亜塩素酸と次亜臭素酸との間の平衡が次亜臭素酸側に偏り、反応系中では次亜臭素酸が優先的に生成すると推測される。ここへ、反応基質であるチオール類およびジスルフィド類を添加することで、スルホニルブロマイドが生成すると考えられる。
【００１５】
ここで、本発明で使用する次亜塩素酸ソーダについては、上記の反応式（６）及び（７）から分かるように、チオール類の酸化反応に必要な次亜臭素酸が３当量であって、ジスルフィド類の酸化反応に必要な次亜臭素酸が５当量であり、酸化剤として次亜塩素酸ソーダ水溶液を用いた場合には、反応系の容量が大きくなって、必然的に１つの反応器を用いて１回の酸化反応で製造し得るスルホニルブロマイド化合物類の生産量に限界が生じ、生産効率の低下や廃液量の増加が発生する場合があるので、好ましくは次亜塩素酸ソーダ５水和物(NaOCl・5H2O)を用いるのがよい。次亜塩素酸ソーダ５水和物(NaOCl・5H2O)の使用により、反応系での水分量を大幅に低減することができ、効率の良い酸化反応を実施することができる。
【００１６】
ここで、酸化剤として次亜塩素酸ソーダ５水和物を使用する場合、次亜塩素酸ソーダ５水和物は、水に溶解して使用することができるが、反応速度や反応器の容積効率を考慮し、通常、有効塩素濃度１２質量%以上の水溶液又は粉末状の結晶として、好ましくは有効塩素濃度２０質量%以上の水溶液又は粉末状の結晶として、より好ましくは有効塩素濃度３０質量%以上の水溶液又は粉末状の結晶として使用される。例えば、一般的に流通している有効塩素濃度約１２質量%の次亜塩素酸ソーダ水溶液に比べて、有効塩素濃度約４２質量%の次亜塩素酸ソーダ５水和物は約３．５倍高濃度であるため、酸化剤に対する基質比率も約３．５倍向上できるほか、高濃度のため反応速度も向上するという利点がある。
【００１７】
本発明の方法において、次亜塩素酸ソーダと共に反応系に用いられる臭素無機塩としては、反応系内で臭化物イオンを生成するもののうち、次亜塩素酸イオン及び次亜臭素酸イオンを分解しない金属種との塩であれば特に制限されるものではなく、例えば、臭化ナトリウム（NaBr）、臭化カリウム（KBr）、臭化カルシウム（CaBr2）を例示することができ、特に、反応終了後のスルホニルブロマイドの単離操作で、塩析効果による収率向上が期待できる、臭化ナトリウム（NaBr）や臭化カリウム（KBr）を用いるのが好ましい。また、臭化銅（CuBr）や臭化リチウム（LiBr）、臭化マグネシウム（MgBr2）等の金属塩については、これら金属塩に含まれる金属がLewis酸触媒として作用し、次亜塩素酸イオン及び次亜臭素酸イオンを分解するため好ましくない。
【００１８】
本発明の方法において、酸化反応はその反応系をｐＨ７以下の中性又は酸性にｐＨ調整して行われる。ここで、反応系をｐＨ７以下の中性又は酸性に調整するｐＨ調整については、特に制限されるものではないが、例えば、反応系に酸を添加して行う酸添加の方法や、反応溶媒として酸性溶剤を用いる方法等を例示することができる。ここで、反応系のｐＨ調整に際して、酸添加の方法で用いられる酸としては、水溶液が酸性を示すブレンステッド酸であれば特に制限されるものではなく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸や、酢酸、プロピオン酸、スルホン酸等の有機酸を例示することができ、ｐＨを強酸性にすると次亜臭素酸が分解し臭素ガスが発生し、系外に漏れ出る恐れがあるため、好ましくはｐＨ調整が容易なリン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸等である。また、反応溶媒として酸性溶剤を用いる方法においては、例えば、ｐＨを３〜７程度に調整した塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸水溶液や、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸あるいは、その水溶液等や、リン酸緩衝液、フタル酸緩衝液、酢酸緩衝液等を例示することができる。ここで、反応系のｐＨ調整に使用される酸や酸性溶剤については、有機酸を用いることで系内の水分量を低減でき、その結果、目的物のスルホニルブロマイド類の分解を抑制できることから、有機酸が好ましい。
【００１９】
また、本発明の方法において、酸化反応は、必要により反応基質のチオール類やジスルフィド類を溶解する溶剤、及び／又は、酸化剤の次亜塩素酸ソーダ５水和物を溶解する溶剤（酸化剤が次亜塩素酸ソーダ水溶液の場合には水）を用い、反応系を均一系にして、若しくは水／油相の２相系にして、若しくは、反応系をスラリー状態にして実施される。ここで用いられる反応溶剤（反応基質を溶解する溶剤や酸化剤を溶解する溶剤）としては、溶剤自体が反応生成物のスルホニルブロマイド化合物類や反応中間体と反応することがなく、また、酸化剤に酸化されないものである必要があり、例えばジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲン系溶媒や、例えばt-ブチルアルコール、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ヘキサノール等の３級アルコール系溶媒や、例えばメチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒や、例えばモノクロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、4-クロロベンゾトリフルオリド等の電子不足型の芳香族系溶媒等や、例えば水、塩酸、リン酸水溶液等の無機溶剤等を例示することができる。なお、反応溶剤としての１級アルコール（メタノールやエタノール等）の使用は、反応生成物のスルホニルブロマイド化合物類と反応してスルホン酸エステルを副生し、収率を低下させる場合があるので好ましくない。また、反応系のｐＨ調整において、酸性溶剤として有機酸を用いる場合、使用する有機酸の種類によっては、この有機酸を反応溶剤として用いることができ、この場合には系内の水分量を低減できるので、目的化合物であるスルホニルブロマイド類の分解を抑制できるという利点がある。
【００２０】
また、本発明の酸化方法において、その酸化反応の反応条件については、通常、０℃以上５０℃以下の反応温度で撹拌下に行われ、好ましくは０℃以上室温（３０℃程度）以下の反応温度で撹拌下に行われる。反応温度を室温以上にすることは、次亜塩素酸ソーダの分解反応と酸化反応との競争反応になり、次亜塩素酸ソーダの分解が起こって必要な次亜塩素酸ソーダ５水和物の使用量が増大するので好ましくなく、また、反応温度を反応系が固化しない程度の低温（０℃未満）まで下げることは、特別に設備的な対応が必要になるほか、反応速度の低下を招く等、かえって利点が少ない。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のスルホニルブロマイド化合物類の製造方法によれば、チオール類やジスルフィド類を反応基質として、環境上や経済上の問題が無く、安全かつ簡便で効率良く対応するスルホニルブロマイド化合物類を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、実施例に基づいて、本発明の好適な実施の形態を具体的に説明する。
【００２３】
〔実施例１〕
５０mLナスフラスコに次亜塩素酸ソーダ５水和物３．２１g（19.5mmol）、臭化ナトリウム２．４７g（24.0mmol）、及び酢酸３０mLを入れ、室温（20〜30℃）下で５分間撹拌した。その後、原料のジフェニルジスルフィド０．６６g（3.0mmol）を添加し、原料添加終了後から撹拌下に３０分間反応させた。この際の反応系のｐＨ値は２.８であった。
反応終了後に反応系から反応液をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析した結果、ベンゼンスルホニルブロマイドが９９%の収率で生成したのを確認した。
【００２４】
〔実施例２〕
原料としてジメチルジスルフィド０．２８g（3.0mmol）を用いた以外は、実施例１と同様にして酸化反応を行った。この際の反応系のｐＨ値は２.９であった。
得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果、メタンスルホニルブロマイドが９８%の収率で生成したのを確認した。
【００２５】
〔実施例３〕
ナスフラスコに次亜塩素酸ソーダ５水和物１．０６g（6.4mmol）、臭化ナトリウム０．８２g（8.0mmol）、及び酢酸８mLを入れ、室温下で２０分間撹拌した。その後、原料のジ-p-トリルジスルフィド０．２４６g（1.0mmol）を添加し、原料添加終了後から撹拌下に８０分間反応させた。
【００２６】
反応終了後、得られた反応混合物中に水５０mLを加え、反応混合物中の塩類を水相に溶解し、次いでクロロホルムで３回抽出し、有機相に無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させ、ろ過後に溶媒を溜去し、反応生成物のp-トリルスルホニルブロマイド０．４００３g（1.7mmol、収率85%）を得た。
【００２７】
〔実施例４〕
ナスフラスコに次亜塩素酸ソーダ５水和物１．０８g（6.5mmol）、臭化ナトリウム０．８３g（8.0mmol）、及び酢酸８mLを入れ、室温下で２０分間撹拌した。その後、ナスフラスコにアルミニウムホイルを巻き、原料のビス（p-メトキシフェニル）ジスルフィド０．２７８g（1.0mmol）を添加し、原料添加終了後から撹拌下に４０分間反応させた。
【００２８】
反応終了後、得られた反応混合物中に水５０mLを加え、反応混合物中の塩類を水相に溶解し、次いでクロロホルムで３回抽出し、有機相に無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させ、ろ過後に溶媒を溜去し、粗生成物０．５７２２gを得た。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル mesh 40〜50μm、カラムφ= 2cm、展開溶媒 Hexane：AcOEt = 10：1、使用した試験管 = 1.5×10 cm）で精製し、反応生成物の（p-メトキシフェニル）スルホニルブロマイド０．４１９３g（1.7mmol、収率84%）を得た。
【００２９】
〔実施例５〕
原料としてビス（p-クロロフェニル）ジスルフィド０．２８７g（1.0mmol）を用いた以外は、実施例３と同様にして酸化反応を行った。反応時間は５５分間とした。
反応終了後、得られた反応混合物を実施例４と同様にして処理した結果、反応生成物のp-クロロベンゼンスルホニルブロマイド０．３７４８g（1.5mmol、収率73%）を得た。
【００３０】
〔実施例６〜７〕
反応基質として表１に示す各ジスルフィド類を用い、実施例５と同様にして酸化反応を行い、実施例５と同様にして対応するスルホニルブロマイドを得た。
得られた反応生成物のスルホニルブロマイドの収率を表１に示す。
【００３１】
【表１】
0006520588.tif 000002
【００３２】
〔実施例８〕
原料としてベンゼンチオール０．１mL（1.0mmol）を用いた以外は、実施例３と同様にして酸化反応を行った。反応時間は３０分間とした。
反応終了後、得られた反応混合物を実施例３と同様にして処理した結果、反応生成物のベンゼンスルホニルブロマイド０．０７８８g（0.36mmol、収率36%）を得た。
【００３３】
〔実施例９〕
原料としてp-トルエンチオール０．１２６g（1.0mmol）を用いた以外は、実施例４と同様にして酸化反応を行った。反応時間は４２分間とした。
反応終了後、得られた反応混合物を実施例３と同様にして処理した結果、反応生成物のp-トルエンスルホニルブロマイド０．２１４４g（0.91mmol、収率91%）を得た。
【００３４】
〔実施例１０〕
原料としてp-メトキシベンゼンチオール０．１２３mL（1.0mmol）を用いた以外は、実施例３と同様にして酸化反応を行った。反応時間は４０分間とした。
反応終了後、得られた反応混合物を実施例４と同様にして処理した結果、反応生成物のp-メトキシベンゼンスルホニルブロマイド０．１４３８g（0.57mmol、収率57%）を得た。
【００３５】
〔実施例１１〜１２〕
反応基質として表２に示す各ジスルフィド類を用い、実施例１０と同様にして酸化反応を行い、実施例１０と同様にして対応するスルホニルブロマイドを得た。
得られた反応生成物のスルホニルブロマイドの収率を表２に示す。
【００３６】
【表２】
0006520588.tif 000003
【００３７】
〔実施例１３〕
５０mLナスフラスコに次亜塩素酸ソーダ５水和物３．２１g（19.5mmol）、臭化カリウム２．８６g（24.0mmol）、及び酢酸３０mL中を入れ、室温（20〜30℃）下で５分間撹拌した。その後、原料のジフェニルジスルフィド０．６６g（3.0mmol）を添加し、原料添加終了後から撹拌下に３０分間反応させた。
得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果、ベンゼンスルホニルブロマイドが98%の収率で生成したのを確認した。