(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006552061.tif 000422
式中：
環
【化２】
0006552061.tif 000423
はアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
【化３】
0006552061.tif 000424
であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、あるいは置換または非置換のフェニルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
環
【化４】
0006552061.tif 000425
は、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピロリル、およびピリジニルから選択されたヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、あるいは式（ＩＩｃ）の構造を有し、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、Ｎは０であり、Ｒ２はハロゲンまたは−ＯＣＨ３である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化５】
0006552061.tif 000426
【請求項４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
0006552061.tif 000427
【化７】
0006552061.tif 000428
【化８】
0006552061.tif 000429
【請求項５】
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化９】
0006552061.tif 000430
式中：
環
【化１０】
0006552061.tif 000431
は、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはイソチアゾリルであるヘテロアリール環であり、
環
【化１１】
0006552061.tif 000432
はアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
【化１２】
0006552061.tif 000433
であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
あるいは、２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０または１であり、および、
ｐは０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、あるいは式（Ｉｃ）の構造を有し、
【化１３】
0006552061.tif 000434
Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のフェニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
環
【化１４】
0006552061.tif 000435
はフェニル環であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１である、請求項５または６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
環
【化１５】
0006552061.tif 000436
はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１である、請求項５または６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
以下の構造を有する、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１６】
0006552061.tif 000437
【化１７】
0006552061.tif 000438
【請求項１０】
請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
被検体における中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、癌、または疼痛の処置のための薬剤の製造における、請求項１−９のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、２０１４年６月１０日に出願された米国仮出願第６２／００９，９１０号の利益を主張するものであり、参照により全体として本明細書に組み混まれる。
【０００２】
（政府支援についての声明）
本発明は、国立精神衛生研究所（ＮＩＭＨ）によって与えられた承認Ｒ０１  ＭＨ０８７９８９の下で政府の支援を一部受けて作られた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
本明細書には、代謝型グルタミン酸サブタイプ−２と−３（ｍＧｌｕ２／３）（まとめてグループＩＩのｍＧｌｕｓ）受容体の負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）、こうした化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、および、代謝型グルタミン酸受容体が関与する疾病、疾患、または障害の処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、化合物と組成物、および、こうした化合物と組成物を、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２受容体（ｍＧｌｕ２）と代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３受容体（ｍＧｌｕ３）（まとめてグループＩＩのｍＧｌｕｓ）の負のアロステリックモジュレーターとして使用する方法、ならびにグループＩＩのｍＧｌｕｓに関連するＣＮＳ疾患を処置する方法が記載されている。
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２受容体（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３受容体（ｍＧｌｕ３）の活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、必要としている哺乳動物に、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３のモジュレーターを投与する工程を含む方法が記載されている。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３のモジュレーターは小分子である。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３のモジュレーターは負のアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３の負のアロステリックモジュレーターは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、または式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、または式（ＩＶｂ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
【０００６】
１つの態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０００７】
【化１】
0006552061.tif 000002
式中：
環
【０００８】
【化２】
0006552061.tif 000003
はヘテロアリール環であり、
環
【０００９】
【化３】
0006552061.tif 000004
はアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
【００１０】
【化４】
0006552061.tif 000005
であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
あるいは、２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０または１であり、および、
ｐは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０または１であり、および、
ｐは０、１、２、または３である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、環
【００１２】
【化５】
0006552061.tif 000006
は、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、またはイソチアゾリルである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある。
【００１４】
【化６】
0006552061.tif 000007
【００１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある。
【００１６】
【化７】
0006552061.tif 000008
【００１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、
【００１８】
【化８】
0006552061.tif 000009
Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ３は非置換のフェニルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【００２０】
【化９】
0006552061.tif 000010
はフェニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【００２１】
【化１０】
0006552061.tif 000011
はヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【００２２】
【化１１】
0006552061.tif 000012
はフラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある：
【００２４】
【化１２】
0006552061.tif 000013
【００２５】
【化１３】
0006552061.tif 000014
【００２６】
別の態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【００２７】
【化１４】
0006552061.tif 000015
式中：
環
【００２８】
【化１５】
0006552061.tif 000016
はアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
【００２９】
【化１６】
0006552061.tif 000017
であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、あるいは置換または非置換のフェニルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、または２である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【００３１】
【化１７】
0006552061.tif 000018
は、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピロリル、およびピリジニルから選択されたヘテロアリール環である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある。
【００３３】
【化１８】
0006552061.tif 000019
【００３４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある。
【００３５】
【化１９】
0006552061.tif 000020
【００３６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある。
【００３７】
【化２０】
0006552061.tif 000021
【００３８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンまたは−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある：
【００４０】
【化２１】
0006552061.tif 000022
【００４１】
【化２２】
0006552061.tif 000023
【００４２】
【化２３】
0006552061.tif 000024
【００４３】
別の態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【００４４】
【化２４】
0006552061.tif 000025
式中：
Ｚは＝Ｎ−であるか、または＝Ｃ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−ＣＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、あるいは−Ｘ−Ｒ４であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９とＲ１０は独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、または２である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｚは＝Ｎ−である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、
【００４７】
【化２５】
0006552061.tif 000026
式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、非置換のヘテロアリール、または−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、
【００４９】
【化２６】
0006552061.tif 000027
式中、Ｒ３は−ＣＮ、非置換のヘテロアリール、または−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。
【００５１】
別の態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【００５２】
【化２７】
0006552061.tif 000028
式中：
Ｚは＝Ｎ−であるか、または＝Ｃ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−ＣＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、あるいは−Ｘ−Ｒ４であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はハロゲンあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９とＲ１０は独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、または２である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｚは＝Ｎ−である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、
【００５５】
【化２８】
0006552061.tif 000029
式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、非置換のヘテロアリール、または−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、
【００５７】
【化２９】
0006552061.tif 000030
式中、Ｒ３は−ＣＮ、非置換のヘテロアリール、または−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩がある：
【００６０】
【化３０】
0006552061.tif 000031
【００６１】
【化３１】
0006552061.tif 000032
【００６２】
【化３２】
0006552061.tif 000033
【００６３】
【化３３】
0006552061.tif 000034
【００６４】
【化３４】
0006552061.tif 000035
【００６５】
【化３５】
0006552061.tif 000036
【００６６】
様々な変数に関する上記または下記の群の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００６７】
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態をしている。
【００６９】
別の態様において、本明細書では、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含み、それにより疾患を処置する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は統合失調症である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患はうつ病である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は不安である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は不眠症である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は精神病である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は癲癇である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は双極性障害である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は神経新生の減少に関連する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は嗜癖性障害である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）である。
【００８４】
別の態様において、本明細書では、癌を処置する方法であって、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含み、それによって癌を処置する。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。
【００８５】
別の態様において、本明細書では、疼痛を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含み、それによって疼痛を処置する。
【００８６】
別の態様において、本明細書では、うつ病を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書では、本明細書では、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００８７】
別の態様において、本明細書では、統合失調症を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００８８】
別の態様において、本明細書では、神経変性疾患を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書では、神経変性疾患を処置する方法が記載され、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）であり、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００８９】
別の態様において、本明細書では、物質乱用を処置する方法が記載され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を、必要としている被験体に投与する工程を含み、有効な量は被験体の物質の要求および／または消費を減少させるか、阻害するか、または除去するのに十分である。
【００９０】
１つの態様において、本明細書では、必要としている被験体におけるｍＧｌｕ２受容体の調節によって疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病はＣＮＳ疾患である。
【００９１】
別の態様において、本明細書では、必要としている被験体におけるｍＧｌｕ３受容体の調節によって疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病はＣＮＳ疾患である。
【００９２】
１つの態様において、本明細書では、必要としている被験体におけるｍＧｌｕ２／３受容体の二重調節によって疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病はＣＮＳ疾患である。
【００９３】
前述の態様のいずれかにおいて、以下のさらなる実施形態がある：（ａ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が哺乳動物に全身投与され、および／または、（ｂ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が吸入によって投与され、および／または、（ｅ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が哺乳動物へ注射によって投与され、および／または、（ｇ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が哺乳動物に局所投与され、および／または、（ｈ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が経眼投与によって投与され、および／または、（ｉ）有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物が哺乳動物に直腸投与され、および／または、（ｊ）有効な量が哺乳動物に非全身的にまたは局所的に投与される。
【００９４】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の単回の投与を含むさらなる実施形態があり、以下のさらなる実施形態を含む：（ｉ）化合物が一度投与される、（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与される；（ｉｉｉ）断続的に、または、（ｉｖ）連続的に投与される。
【００９５】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の複数回の投与を含むさらなる実施形態があり、以下のさらなる実施形態を含み、（ｉ）化合物は連続的または間欠的に投与され、単回投与でのように；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の被験体への投与に関する前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む。様々な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物と追加の薬剤は、同時を含む任意の順序で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物と追加の薬剤は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物で被験体に投与される。
【００９７】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、被験体はヒトである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物と組成物は、ヒトに投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物と組成物は経口投与される。
【０１００】
他の実施形態では、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体の調節のための薬物の製造において使用される。他の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、ｍＧｌｕ３受容体の調節のための薬物の製造において使用される。他の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、ｍＧｌｕ２／３受容体の二重調節のための薬物の製造において使用される。
【０１０１】
包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物あるいは薬学的に許容可能な塩と、および、該化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がｍＧｌｕ２受容体の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の処置に使用されることを示すラベルを含む製品が提供される。
【０１０２】
包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物あるいは薬学的に許容可能な塩と、および、該化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がｍＧｌｕ３受容体の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の処置に使用されることを示すラベルを含む製品が提供される。
【０１０３】
包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物あるいは薬学的に許容可能な塩と、および、該化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がｍＧｌｕ２／３受容体の二重調節から利益を得ることになる疾患または疾病の処置に使用されることを示すラベルを含む製品が提供される。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】強制水泳試験（Ｆｏｒｃｅｄ  Ｓｗｉｍ  Ｔｅｓｔ）（ＦＳＴ）で不動性を減少させ水泳を増加させることにより、化合物１８２と１９１の抗うつ活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
グルタミン酸塩は、中枢と末梢の神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、主としてイオンチャネル型（ｉＧｌｕｓ）と代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕｓ）を介してその影響力を行使する。ｍＧｌｕｓは７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、ｍＧｌｕファミリーの８つの既知のメンバーは、配列相同性、シグナル伝達、および薬理学に基づいて３つのサブグループに分割される：ｍＧｌｕ１とｍＧｌｕ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、およびｍＧｌｕ８はグループＩＩＩに属する。
【０１０７】
大きな二葉の細胞外アミノ末端ドメインからなるｍＧｌｕｓのオルソステリックな結合部位は、とりわけ各グループ内で高度に保存される。このため、こうした受容体についてサブタイプに特異的なリガンド（アゴニストとアンタゴニスト）を開発するのは困難であった。近年、受容体内で膜貫通型のｈｅｐｔａｈｅｌｉｃａｌドメインと結合することによりこれらの受容体の活性を調節する高選択的な化合物の開発が進歩してきた。こうしたアロステリックモジュレーターは、内因性のリガンドが受容体（オルソステリックな部位）に結合しても、非活性または非オルソステリックな部位で受容体に結合し、それゆえ受容体機能を調節することができる化合物である。結果として、アロステリックモジュレーターは、受容体の機能に景況を与える密着させるためにリガンドと競争する必要がなく、様々なｍＧｌｕｓを区別するとともに所望の受容体のみに影響を与えるために、より選択的な薬剤のような受容体モジュレーターの設計に対する異なるアプローチを可能とする。一例として、アロステリックモジュレーターの結合は、部位に対して低い親和性を有することもあり、リガンド受容体相互作用を素子しなければならない最も一般的なアンタゴニストとは異なり、依然として効果的なこともある。さらに、アロステリック部位の調節により、内因性のリガンドと関連する受容体の自然過程が継続する。アロステリックモジュレーターの１つのタイプは、モジュレーターが受容体を介して内因性のリガンドによって送られた信号を減少させるように作用する、負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）である。別のタイプのモジュレーターは、受容体の固有のアゴニズムを示さないがアゴニストを媒介とした受容体の活性を促進または強化する、正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。いくつかの例では、モジュレーターは、天然のリガンドの効果なく、単独で、受容体活性を引き起こすという点で、アロステリックなアゴニストとして分類されることがある。
【０１０８】
ＧＰＣＲは２つの異なるドメイン；オルソステリックな結合部位でグルタミン酸と結合する大きな細胞外ドメインと、１つ以上のアロステリックな結合部位で様々なリガンドと結合することが分かっているヘプタヘリカル（ｈｅｐｔａｈｅｌｉｃａｌ）な膜貫通型ドメインを含んでいる。近年の実験の発見によれば、ＧＰＣＲはホモ二量体、ヘテロ二量体、および、場合によっては、他の無関係なＧＰＣＲと同様にそれ自体のクラスのメンバーを含むヘテロ多量体を形成し、その輸送、シグナル伝達、および薬理学に影響を与えることが分かっている（Ｍｉｌｌｉｇａｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，  １１（１１−１２）：  ５４１−５４９）。ＧＰＣＲ単量体はＧタンパク質を活性化するのに十分であるが、二量化は活性な立体構造の安定化とＧタンパク質活性化の増強をもたらすと信じられている。ｍＧｌｕｓが構成的な二量体として存在し、２つのサブユニットはジスルフィド架橋によって結合していることは明白に立証されている（Ｒｏｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９６，  ２７１（４５）：２８６１２−２８６１６）。近年の研究によれば、単量体または二量体の複合体の活性化または阻害は、隣接する単量体の活性または機能の変化を促すことが分かった。一例として、幻覚剤の効果に必要なＧｉ／ｏタンパク質調節は、５ＨＴ２Ａ／ｍＧｌｕ２二量体複合体の形成によって増強され、ｍＧｌｕ２単量体の活性化は幻覚剤に特有のシグナル伝達を抑え、対照的に、ｍＧｌｕ２／３アゴニストの親和性は幻覚剤のある状態で減少したことが分かった（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｍａｅｓｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００８，  ４５２（７１８３）：９３−９７）。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はＣＮＳ疾患を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患はうつ病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は治療抵抗性うつ病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は精神病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は不安である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は統合失調症である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は不安である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は不眠症である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は癲癇である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は双極性障害である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は心的外傷後ストレス障害である（ＰＴＳＤ）。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は神経新生の減少に関連する。別の実施形態では、ＣＮＳ疾患は嗜癖性障害である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、嗜癖性障害は、ニコチン中毒、アルコール中毒、アヘン中毒、アンフェタミン中毒、メタンフェタミン中毒、またはコカイン中毒である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、嗜癖性障害はニコチン中毒である。いくつかの実施形態では、嗜癖性障害はコカイン中毒である。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、式Ｉを有する有効な量の化合物を必要としている被験体に投与することにより、物質乱用を処置するための方法を提供し、有効な量は被験体の物質の要求および／または消費を減少させるか、阻害するか、または除去するのに十分である。
【０１１４】
別の態様では、本開示は、物質乱用を処置するための方法を提供し、物質は、ニコチン、アルコール、アヘン、アンフェタミン、メタンフェタミン、またはコカインである。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、嗜癖性障害を処置する方法を提供する、ａ）第１の期間中に、有効な量の式Ｉを有する化合物を必要としている被験体に投与する工程であって、第１の期間が、被験体がある環境中にいることが予想されるか、あるいはその環境の存在下で刺激に晒され、被験体が嗜癖性の物質を用いている期間である、工程、および、ｂ）第２の期間に式Ｉを有する有効な量の化合物を投与する工程であって、第２の期間が被験体が禁断症状に苦しんでいる期間である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患はハンチントン病である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患はルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は疼痛を処置するために使用される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は神経保護を提供する。
【０１２１】
（不安）
不安は、前後に行きつ戻りつしたり、身体の不調を訴えたり、および反芻したりするなどの神経質な行動がしばしば伴う内面に混乱をきたした不快な状態である。不安は差し迫った死の感覚のような予期される出来事に対する主観的に不快な恐怖感である。不安は恐怖、心配、および不愉快の感情であり、通常は一般化され、脅迫的なものであると主観的にのみ見なされている状況への過剰反応として焦点を当てられてはいない。不安にはしばしば筋肉の張り、落ち着きのなさ、疲労、および集中力の問題が伴う。不安は適切な場合もあるが、個人が何度も経験すると、不安障害を患うこともある。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は不安症状を処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。方法は必要としている被験体に有効な量の少なくとも１つのｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭを投与する工程を含み、それによって不安症状を処置する。
【０１２３】
（ニコチン中毒）
ニコチン依存症は薬物ニコチンによって引き起こされたタバコ製品への中毒である。ニコチン依存症は、たとえそれが害を引き起こしていても、その物質を使用することをやめることができないことを意味する。ニコチンは、一時的に心地よいヒトの脳における身体的な効果と精神状態に影響を与える効果を生む。こうした効果は、タバコを使用する欲求を募らせ、依存へと導く。同時に、喫煙を止めると短気と不安を含む禁断症状を引き起こす。
【０１２４】
特定の態様では、有効な量の少なくとも１つの負のアロステリックモジュレーターはニコチン摂取を減少させるために投与される。例えば、１つの態様において、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３の有効な量の負のアロステリックモジュレーターは、ニコチン摂取を減少させるために投与可能である。本開示のある態様では、被験体が禁断症状を経験している間に、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３の負のアロステリックモジュレーターは投与される。本開示の別の態様では、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕ３の負のアロステリックモジュレーターは被験体が盛んに嗜癖性の物質を使用している期間に投与される。
【０１２５】
（コカイン中毒）
コカイン中毒は依然としてアメリカ合衆国の大きな公衆衛生問題である。コカイン乱用の継続の一因となる複数の動機の源があり、以下を含む：コカインのプラスの補強効果；および、コカイン禁断症状のマイナスな感情的側面の緩和。コカイン投与にかつて関連付けられていた条件刺激も条件つきの「渇望」を誘発することがあり、これは、長期間絶っていた後でもコカインを求める行動へと再度駆り立てる。最近の研究によれば、薬物乱用の様々な側面の基礎にあるニューロンメカニズムが異なることがあり、薬物依存の特定の態様について様々な処置の使用を必要とすることが示されている。現在に至るまで、コカイン依存用の安全で効果的な薬理学的治療はまだ確認されていない。したがって、コカイン中毒のための新規な薬物として使用可能な新しい化学成分を設計することが依然として必要とされている。
【０１２６】
度重なるコカイン曝露がグループＩＩの代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３の受容体）の機能を変えることがあることが分かっており、このことは、コカイン依存の発症におけるこうしたｍＧｌｕサブタイプの潜在的な役割を指摘している。ｍＧｌｕ２／３受容体の負のモジュレーターは、コカインへのアクセスを拡張したラット（コカイン依存の推定上のモデル）中の自己投与されたコカインの補強効果を減少させることがあるが、コカインへのアクセスが制限されたラットでは効果がない。負のｍＧｌｕ２／３受容体モジュレーターは、コカイン自己投与の特徴的な条件刺激により誘発された（ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ）再発を減ずることがある。加えて、ｍＧｌｕ２／３受容体負のモジュレーターは、初期のコカイン禁断に関連した報酬欠乏（ｒｅｗａｒｄ  ｄｅｆｉｃｉｔ）を覆すことがある。
【０１２７】
コカイン中毒は慢性的な再発性障害であり、依然としてアメリカ合衆国における主要な公衆衛生問題である。コカイン乱用の症例の数は過去十年間に着実に上昇している。現在に至るまで、コカイン依存のための安全で効果的な薬理学的治療はまだ確認されておらず、このことがコカイン中毒のための将来の新規な薬物になり得る新規な化学物質を設計する必要性を際立たせる。近年の証拠によれば、ｍＧｌｕｓがコカインの乱用に関連する効果に著しい役割を果たすことが示唆されている。例えば、コカインの連続投与はｍＧｌｕｓの機能を変えるだけでなく、側坐核でのシステイン／グルタミン酸塩交換によるその制御も変えることが示されている。こうした調査結果は、ｍＧｌｕ２／３がコカイン依存の進行に関与することもあり、コカインの乱用と依存の様々な側面に対する創薬の潜在的な標的を表し得ることを示唆している。コカイン乱用の維持の一因である複数の動機の源がある。これらは、コカインのプラスの補強効果と、コカイン離脱症状のマイナスの感情的側面の緩和を含んでいる。さらに、コカイン投与にかつて関連付けられた条件刺激は、条件つきの「渇望」を誘発することがあり、これは、長期間絶っていた後でもコカインを求める行動へと再度駆り立てる。近年の研究では、薬物の自己投与の基礎となるニューロンのメカニズムが、禁断中の再発しやすさを媒介するものとは異なり、初期の休薬のマイナスの効果を媒介するものとも異なることが示唆されている。したがって、コカインのプラスの補強効果、初期の離脱症状のマイナスの感情的症状、および薬物摂取から長期間禁断後にコカインを求める挙動の条件刺激により誘発された再発を評価する動物モデルを用いて、コカイン依存の様々な側面の一因となる神経化学メカニズムを同時に調査することが重要である。優れた脳透過性を備えた高選択的なｍＧｌｕ２／３受容体モジュレーターの発見と前臨床的な試験は、コカイン依存の様々な側面に対する新規な治療的処置の発見に著しく貢献することがあり得る。
【０１２８】
静注薬物の自己投与手順は、ヒトの薬物摂取の信頼できて強健なモデルを提供する。動物におけるこの手順は、制御された研究所環境で研究されるようなヒトの薬物乱用の有効なモデルを提供する。乱用薬物の自己投与は、薬物の報酬効果の操作上の尺度を提供すると考えられている。興奮性のグルタミン酸作動性の伝達の増加は、依存性薬物のプラスの補強特性に貢献する可能性が高い。神経化学的研究によれば、コカインの全身投与は、すべての主要な乱用薬物の報酬効果を媒介する脳の回路である拡張扁桃体の不可欠な構成要素である脳の構造：腹側被蓋野（ＶＴＡ）と側坐核におけるグルタミン酸塩レベルを増大させることが示唆されている。ｍＧｌｕ２／３受容体の負のモジュレーターの投与は、ｍＧｌｕ２／３アゴニストの効果に似て辺縁系の構造でグルタミン酸塩神経伝達を減少させることにより、コカインへのアクセスを拡張したラットにおいてコカインの自己投与を減少させることがある。対照的に、ｍＧｌｕ２／３受容体の負のモジュレーターは、コカインの自己投与にまったく効果がない可能性が高く、あるいは用量反応曲線を左に移動させ、コカインの補強効果を高める。
【０１２９】
薬物中毒の処置のための別の課題は再発に対する慢性的な脆弱性である。ヒトにおいて薬物渇望を引き起こし、薬物を摂取する行動に再び陥らせる因子の１つは、かつて薬物摂取に関連付けられた環境刺激である。こうした薬物に関連する刺激は、２つのカテゴリーに分類することができる：薬物の報酬効果に関連付けられる別の薬物刺激（例えば麻薬道具）と、薬物アベイラビリティを予測する特徴的な文脈上の薬物刺激（例えば特定の環境刺激または特定の環境）。動物では、別々の、弁別的な、および文脈上の刺激は、薬物を求める行動を再発させることがあり、再発手順に由来する変数によって測定されることがある。最近のデータは、コカインを求める再発は、ラット中の側坐核グルタミン酸塩レベルの持続的な増加をもたらすＮ−アセチルシステインの全身注入によって弱まったことを示した。ヒトにおける予備的な結果は、Ｎ−アセチルシステインが中毒になっているヒトのコカイン渇望を減じたことを示唆している。さらに、コカイン注入とかつて対になっていた環境刺激への暴露は、側坐核中のグルタミン酸塩を増加させた。再発を阻害する薬物治療剤としてのｍＧｌｕ２／３アゴニストの潜在的な使用は、再発の様々なげっ歯類モデルを使用して最近示された。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕ２／３アゴニストは、特徴的なコカインに関連する刺激によって、またはコカイン準備刺激によって引き起こされたコカインを求める行動を弱める。加えて、ｍＧｌｕ２／３アゴニストは、ヘロインを求める行動、アルコールを求める行動、ニコチンを求める行動、同様に、禁じられた食物を求める行動の刺激により誘発される再発を阻害することが示されている。刺激により誘発された食物反応の減少は、ｍＧｌｕ２／３アゴニストの投与が自然の強化因子の動機をさらに減少させたことを示唆する。さらに、刺激反応により再発する感度が数週または数か月にわたって徐々に増加すると仮定された。したがって、コカイン自己投与からの長期間の禁断中のｍＧｌｕ２／３受容体の負のモジュレーターの投与は減少するが、一方で、ｍＧｌｕ２／３受容体の負のモジュレーターは、コカインのアベイラビリティに関連する弁別刺激によって誘発されるコカインを求める行動に対してなんの効果もない。
【０１３０】
さらなる薬物乱用を備えた初期の休薬の負の感情的な状態の回避と緩和は、強制的な薬物使用の進行と初期の禁断中に再発の重大な一因である動機づけの重大な源であると仮定される。感情的な離脱症状による再発に対する感受性は、離脱症状の初期の増加を反映する数日間の休止内にピークを迎える。したがって、コカインの初期の離脱症状の側面を覆す薬理学的治療は、薬物の投与の最初の停止の直後の薬物乱用に再発の一因である動機づけの重要な源を取り除くことになる。コカインを含む乱用薬物への長期間暴露した後の急な禁断は、頭蓋内の自己刺激（ＩＣＳＳ）閾値中の有意な増加に反映される負の感情的な状態をもたらす。ＩＣＳＳ閾値は脳の報酬機能の操作上の尺度を提供すると考えられている；したがって、ＩＣＳＳ閾値の増加は脳の報酬機能の欠乏を反映する。この閾値の増加は、最も基礎にある可能性の高い、または少なくともコカインの陶酔感を引き起こす効果に関する脳の報酬機能の増加を反映するコカイン投与の後に観察されたＩＣＳＳ閾値の低下とは正反対である。コカイン摂取に関連した脳の報酬機能のこの増加は、コカインの自己投与行動の確立と維持にとって必要不可欠であると考えられている。離脱症状に誘発される報酬欠乏または報酬促通の一因となるメカニズムは不明瞭なままである。グループＩＩのｍＧｌｕｓは、慢性の薬物曝露に応じて生じ、回避的な行動の禁断症状の一因となるシナプスの適応に関与している。コカイン離脱症状の初期段階におけるグルタミン酸塩伝達の役割は詳細には研究されていない。しかしながら、ニコチン依存症の発見と様々な乱用薬物からの離脱症状の重複するメカニズムの仮説に基づいて、グルタミン酸作動性の神経伝達の減少はコカイン依存性の被験体のコカイン離脱症状を部分的に和らげることも仮定され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、コカイン中毒を処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。
【０１３２】
（統合失調症）
統合失調症は世界の人口のおよそ１％を悩ます壊滅的な精神病である。統合失調症患者で観察された中核症状は、陽性症状（思考障害、妄想、幻覚、およびパラノイア）、陰性症状（社会的引きこもり、快感消失、無感情、および会話不足）、ならびに認知、注意、学習、短期記憶と長期記憶、および実行機能の欠乏などの認知障害を含んでいる。統合失調症における認知欠損は、病気に関連した主要な障害の１つであり、長期的な障害と処置の結果の信頼できる予測因子であると考えられている。現在入手可能な統合失調症治療薬は、陽性症状を有効に処置するが、陰性症状と認知障害に対しては適度な効果を提供する。さらに、最新の統合失調症治療薬の処置に無反応な患者もおり、こうした治療薬の中には運動機能の障害、体重増加、および性機能不全を含む有害な副作用に関連付けられるものもある。したがって、複数の症状群で有効性において主要な改善をもたらすとともに、副作用のより少ない、統合失調症のための新しい処置戦略が必要とされている。
【０１３３】
統合失調症の根本的な病態生理学は依然として知られていないが、収集された証拠は、正常な情動、感覚的な処理、および認知に重要な神経回路を調整する複数の神経伝達物質系の破壊を指している。とりわけ、初期の臨床所見は、フェンシクリジン（ＰＣＰ）を含むイオンチャネル型グルタミン酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）サブタイプのアンタゴニストによって生成されるグルタミン酸作動性の伝達の変化が、統合失調症患者で観察されるものに似ているヒトの精神病状態をもたらすことを実証した。こうした研究は、ＮＭＤＡ受容体機能を増大させる薬剤が、その疾患のすべての主要な症状群（陽性、陰性、認知）の処置のための治療法として可能性があることを示唆する。近年の研究によれば、ＮＭＤＡ受容体機能の減少は、グルタミン酸作動性シナプスとＧＡＢＡ作動性シナプスの両方を含むとともに前前頭皮質のグルタミン酸作動性シナプスでの伝達の下流の増加を含む皮質回路と皮質下回路を介して、伝達の複雑な変化を引き起こすことが示されている。重要なことには、こうした回路の変化は統合失調症患者で生じる脳回路活性の変動と共通する特徴を共有することがある。１つの仮説は、これらの症状に関与するＮＭＤＡ受容体が、重要な皮質領域と周辺領域のＧＡＢＡ作動性介在ニューロンとグルタミン酸作動性投射ニューロンと同様に、中脳領域のＧＡＢＡ作動性投射ニューロン上のグルタミン酸作動性シナプスに存在することがあるかもしれないというものである。例えば、正常条件下では、側坐核などの皮質下の領域のＧＡＢＡ作動性投射ニューロンに局在化したＮＭＤＡ受容体の活性化は、前前頭皮質（ＰＦＣ）中の錐体ニューロンに突き出る興奮性のグルタミン酸作動性視床皮質ニューロン上で抑制制御を提供する。中脳の抑制的なＧＡＢＡ作動性ニューロン上でのこうしたＮＭＤＡ受容体の機能低下または遮断は、ＰＦＣ中の錐体ニューロンに対するグルタミン酸作動性の視床皮質の入力の脱抑制をもたらし得る。この脱抑制により、グルタミン酸作動性の視床ニューロンの活性がその後増大されるとともに、ＰＦＣ中の視床皮質シナプスのグルタミン酸受容体のＤＬ−ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール（ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｓｏｌｅ）−４−プロピオナート（ＡＭＰＡ）サブタイプによって媒介される活性が増大される。このモデルに基づいて、ＧＡＢＡ作動性ニューロンに位置する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕ５）の活性化などのＮＭＤＡ受容体機能を増強する操作は、統合失調症の処置に対する新規なアプローチとしての可能性がある。代替的なアプローチは、これらのシナプスにシナプス前性に（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ  ）位置する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２と３（ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３）の活性化によって、ＰＦＣ中の視床皮質のシナプスなどの重要なシナプスで興奮性のグルタミン酸作動性の伝達を減少させることであり得る。統合失調症に関連する回路変化の他の生存可能なモデルは存在するが、この仮説は統合失調症に関連し得るｍＧｌｕ受容体のリガンドの効果を考慮するために、その内部に１つの可能なフレームワークを提供する。
【０１３４】
多くの前臨床研究と臨床研究は、ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３のアゴニストが統合失調症の処置に対する新規なアプローチとしての可能性を有するという強力な証拠を提供する。動物研究と一致して、臨床研究は、グループＩＩのｍＧｌｕ受容体の高選択的なアゴニストが統合失調症の患者の陽性と陰性の症状に関する評点を改善する際に、堅調な有効性を有していることを明らかにする。現在市販されている統合失調症治療薬とは異なり、現在に至るまで、臨床研究でｍＧｌｕ２／３アゴニストについては主要な有害事象は報告されていない。しかしながら、さらなる臨床研究は、統合失調症患者における長期投薬後にこれらの化合物の安全性を完全に確立するとともに、こうした患者の認知障害に対する潜在的な有効性を評価することが要求される。まとめると、こうした発見は重要なブレークスルーを表しており、統合失調症の処置に対する基本的に新規なアプローチとしてのグループＩＩのｍＧｌｕ受容体アクチベーターの導入を最終的には導き得るものである。上に言及されるように、動物研究は精神異常発現薬がＰＦＣのグルタミン酸作動性のシナプスの活性を増加させることを明らかにしており、ＰＦＣと周辺の構造におけるグルタミン酸塩神経伝達の運動亢進は統合失調症の病態生理学において決定的な役割を果たすと仮定されている。興味深いことに、ＰＦＣのグルタミン酸作動性の伝達に対する精神異常発現薬の効果は、グループＩＩのｍＧｌｕ受容体アゴニストによって遮断される。グループＩＩのｍＧｌｕ受容体アゴニストのこの作用がこれらの化合物の抗精神病作用に機械論的に関するかどうかはまだ明らかではないが、こうした作用は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの精神異常作用性効果と統合失調症患者で観察された症状の範囲に関与し得る皮質下の回路と皮質の回路の破壊の最新モデルに完全に一致する。グループＩＩのｍＧｌｕ受容体アゴニストの開発の進歩にもかかわらず、こうした受容体のオルソステリックなアゴニストが広範な臨床的用途の市場に出るかどうかはまだ明らかではない。グループＩＩのｍＧｌｕ受容体アゴニストの長期的な投与は、抗精神病の有効性を予測するために使用されてきた少なくとも１つのげっ歯類モデルで強い耐性を誘発する。こうしたオルソステリックなアゴニストはさらにｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３の両方を活性化し、これらのグループＩＩのｍＧｌｕ受容体のサブタイプのどれが臨床的有効性にとってもっとも重要であるかについての洞察を提供しない。とはいえ、最近の発見によれば、ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストの抗精神病に類似する効果はｍＧｌｕ２−ノックアウトマウスではないが、ｍＧｌｕ３−ノックアウトマウスではあるということが実証している。したがって、ｍＧｌｕ２／３の負のアロステリックモジュレーターは、オルソステリックなアゴニストに対してより大きな選択性と他の潜在的な利点をもたらし得る代替的なアプローチであり得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、グループＩＩのｍＧｌｕ受容体アゴニストは統合失調症の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、選択的なｍＧｌｕ２／３  ＮＡＭは、現在入手可能な薬物に関連する副作用を持っていない、こうした病気の処置に対する新規なアプローチを表す。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、統合失調症を処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。該方法は、有効な量の少なくとも１つのｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭを、必要としている被験体に投与する工程を含み、それにより統合失調症を処置する。
【０１３７】
（アルツハイマー病）
アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、または単にＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ）としても知られているアルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の事例の６０％から７０％を占める。アルツハイマー病、通常ゆっくりと始まり、経時的に悪くなる慢性的な神経変性疾患である。最も一般的な初期症状は、最近の出来事を思い出すことができないこと（短期記憶喪失）である。疾患が進行するにつれて、症状は以下を含むことがある：言語の問題、失見当識（すぐに道に迷うことを含む）、気分動揺、やる気の喪失、自分の世話をできないこと、および行動の問題。状態が悪化すると、家族や社会からひきこもることが多くなる。徐々に、身体の機能が失われ、最終的には死ぬ。進行の速度は変わる場合があるが、診断後の平均寿命は３〜９年である。
【０１３８】
大脳皮質、海馬、線条体、扁桃、前頭皮質、および側坐核を含む様々な脳領域が、高いレベルのｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３の受容体結合を示す。この分散パターンは、アルツハイマー病のような神経精神障害の病状におけるｍＧｌｕ２／３受容体サブタイプのある役割を示唆している。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルツハイマー病を処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。該方法は、有効な量の少なくとも１つのｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭを、必要としている被験体に投与する工程を含み、それにより、アルツハイマー病を処置する。
【０１４０】
（ハンチントン病）
ハンチントン病（ＨＤ）は、筋肉の協調に影響を与えるとともに精神的退化と行動上の症状を導く神経変性の遺伝病である。この病気の症状は、個人と同じ家族の影響を受けたメンバーとの間で変動することがあるが、通常、予想されるように進行する。最も初期の症状はしばしば気分または認知に関する微妙な問題である。一般的な協調運動障害と不安定歩行がしばしば生じる。疾患が進行するにつれて、ぎくしゃくしたガクガク動く身体動作がより顕著になり、知能と行動上の症状の衰退を伴う。協調運動が困難になるまで、身体的な能力は徐々に悪化する。知能は一般に痴呆へ退化する。肺炎、心臓病、および転倒・転落による肉体的な怪我のような合併症は、平均寿命を、症状が始まる時点から２０年程度にまで縮める。身体症状は乳児期から老年までのいかなる時代でも始まる可能性があるが、通常は３５〜４４歳に始まる。
【０１４１】
機能障害性の皮質の入力または異常なグルタミン酸塩摂取による線条体への興奮毒性損傷は、ハンチントン病（ＨＤ）病原論の一因となることもある。４週目に開始するｍＧｌｕ２／３アゴニストＬＹ３７９２６８（２０ｍｇ／ｋｇ）の最大耐用量（ＭＴＤ）による毎日の皮下注射は、Ｒ６／２マウス（ハンチントン病の最も一般に使用される動物モデル）で表現型を劇的に改善することが分かっている（Ｒｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４７３  （２０１２）  １６１−１７２）。例えば、移動距離、速度、低頻度な休止、および、直線を移動する能力における運動機能の正規化、ならびに、１０週目の１５−２０％の線条体ニューロンの喪失の救済が観察された。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ハンチントン病を処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。該方法は、有効な量の少なくとも１つのｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭを、必要としている被験体に投与する工程を含み、それにより、ハンチントン病を処置する。
【０１４３】
（ルー・ゲーリッグ病（ＡＬＳ））
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、急激な進行性の運動ニューロン変性を特徴とする衰弱性障害であり、脱力、筋萎縮、および痙直を引き起こす。リルゾールはある程度までであるがＡＬＳ患者の生存を改善するただ一つの薬物である。したがって、ＡＬＳの進行を遅らせる処置が緊急に必要とされている。家族性発症のＡＬＳ（ＦＡＬＳ）は、ＳＯＤ１（１型スーパーオキシドジスムターゼ）を含む複数の遺伝子の突然変異によって引き起こされる。ＳＯＤ１突然変異は、ＦＡＬＳのわずか２０％と散発性のＡＬＳの約２％を占めるだけであり、ＳＯＤ１突然変異体マウスはヒトＡＬＳの複数の特徴を繰り返し、ＡＬＳのモデルとして広く使用されている。このモデルの妥当性は、ＳＯＤ１凝集体が散発性のＡＬＳ、またはＳＯＤ１以外の遺伝子の突然変異によって引き起こされたＡＬＳを抱える人々の脊髄で検知されるという証拠によって裏付けられる。ＳＯＤ１のミスフォールディングが運動ニューロンに損傷を与えるメカニズムは一部しか解明されておらず、グルタミン酸塩の興奮毒性、ミトコンドリアの機能不全、軸索輸送の破壊、および星状細胞と小膠細胞の異常を含んでいる。ＡＬＳにおける興奮毒性の潜在的なメカニズムの１つは、シナプスからグルタミン酸塩を取り除くグルタミン酸塩輸送体（ＧＬＴ−１）の発現の減少である。
【０１４４】
グリア由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の増強は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の確立している治療標的である。オルソステリックなアゴニスト（ＬＹ３７９２６８）によるグループＩＩの代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体の活性化は、野生型のマウスとｍＧｌｕ２ノックアウトマウスから培養された脊髄星状細胞においてＧＤＮＦレベルを増強したが、ｍＧｌｕ３ノックアウトマウスからの星状細胞では増強は生じなかった。ＬＹ３７９２６８は、脊髄細胞の混合培養において、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒの単クローン導入抗体−３２（ＳＭＩ−３２）＋運動ニューロンを興奮毒性の死から守り、その作用は抗ＧＤＮＦ抗体によって抑制された。ＬＹ３７９２６８（０．５、１、または５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の急性の全身注入により、野生型とｍＧｌｕ２ノックアウトマウスの脊髄ＧＤＮＦレベルを増強したが、ｍＧｌｕ３ノックアウトマウスでは増強は生じなかった。薬物が皮下の浸透圧ミニポンプ（０．５−５ｍｇ／日）によって２８日間連続的に送達されたとき、いかなる耐性もＬＹ３７９２６８のＧＤＮＦ増強効果には発展しなかった。ＬＹ３７９２６８の連続注入はさらに、脊髄においてグルタミン酸塩輸送体ＧＬＴ−１の発現を増強した。１日当たり１または５ｍｇ／ｋｇのＬＹ３７９２６８の連続的な処置は、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスにおいて神経学的な障害に対して有益な効果があった。処置の４０日目に、ＬＹ３７９２６８は、ＳＭＩ−３２＋細胞の立体解析学的な計数によって評価されるように、ＧＤＮＦとＧＬＴ−１の脊髄レベルを増強し、脊髄の運動ニューロンを救済した。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はＡＬＳを処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。該方法は、有効な量の少なくとも１つのｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭを、必要としている被験体に投与する工程を含み、それによりＡＬＳを処置する。
【０１４６】
（パーキンソン病）
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動活性の開始と制御に必要不可欠な皮質下の核の集合体である基底核の正常な機能化の妨害に由来する慢性的な運動障害である。この病気の根本的な病状は、無動症または運動緩慢、振戦、硬直、および姿勢の不安定性を含む一連の運動障害として顕在化するドーパミン作用性の黒質線条体管の進行性の変性である。ＰＤの最新の治療法は、本質的にはドーパミン補充に基づき、ドーパミンの前駆体であるレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）とドーパミン受容体アゴニストを含む。これらの薬剤は、初期の段階でこの病気の症状を処置するのに効果的であるが、有効性の「オン・オフ」変動などの副作用を衰弱させる際に、その病気が進行するにつれて効果的ではなく、制御不能なジスキネジア（筋不随意運動）が結果として生じる。より重要なことには、ドーパミン作用性の処置は疾患の進行を止めない。こうした理由のため、調査者の中には、ＰＤの対症かつ神経保護戦略として非ドーパミン作用性の介在に注目し始めたものもいる。
【０１４７】
研究は、グループＩＩのｍＧｌｕ受容体がラットの無動症を緩和するのにある役割を果たすことを示している。機能的な研究（Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ７３  （２００２）  ４５５−４６６）では、ＬＹ３７９２６８の脳室内投与（１、５、１０、２０ｎｍｏｌ／２μｌ）は、レセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で処置されたラットにおいて自発運動活性の用量依存的な増加を引き起こした。対照的に、ＬＹ３７９２６８（０．１、１、および１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の全身投与は、レセルピンにより誘発される無動症を覆さず、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ；４ｍｇを黒質（ＳＮ）へ注入）によって黒質線条体管の片側に損傷を与えてから１か月後に回旋行動を引き起こすことができなかった。これらの結果は、ｍＧｌｕｓがＰＤの処置に対して非ドーパミン作用性のアプローチを提示し得ることを示唆する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、パーキンソン病を処置するために使用されるｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭである。該方法は、有効な量の少なくとも１つのｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭを、必要としている被験体に投与する工程を含み、それによりパーキンソン病を処置する。
【０１４９】
（うつ病）
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、公衆衛生に深刻な影響を及ぼす世界中で最も一般的な精神病の１つである。ＭＤＤは北米で最も一般的な病因であり、世界保健機関によって定められるように、世界でも４番目に多い原因である。選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）のようなＭＤＤの既存の処置は、抗うつ効果を達成するのに通常数週間から数か月かかるという点で深刻な限界がある。死亡率や罹患率が顕著であるのはこの潜伏期である。これらの効果的な処置の有効性が広範であるにもかかわらず、ＭＤＤの患者の３０−７０％がこうした治療に十分に応答することができないとしないと見積もられている。治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は深刻な身体障害性の疾患であり、ＴＲＤに苛まされる患者は処置の選択肢が非常に限られている。ＭＤＤの病因、神経生物学、および処置においてグルタミン酸作動性の系が重要な役割を果たすという証拠が集まりつつある。ＳＳＲＩの長期投与は標準的な抗うつ薬の作用としてグルタミン酸塩神経伝達に関与する複数のグルタミン酸受容体サブユニットの制御を引き起こすことが示されている。ＭＤＤを制御する可能性を示した、グルタミン酸作動性の系の多くの調節部位がある。代謝型グルタミン酸受容体の制御は過去数年にわたって重要な研究の焦点であった。ｍＧｌｕ２／３のアンタゴニストは、うつ病の複数の動物モデルで用量依存的な抗うつ活性を有することが示されている（つまり、強制的な水泳試験、ｎｏｖｅｌｔｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｆｅｅｄｉｎｇ試験、およびマウスの尾懸垂試験）。さらに、こうした化合物は長期的に投与されると、ＳＳＲＩで観察された神経原性効果に似て海馬の神経新生を刺激する。ｍＧｌｕ２／３アンタゴニストは、ＡＭＰＡ受容体刺激がセロトニン放出の原因となることを示すＡＭＰＡ受容体拮抗薬ＮＢＱＸによって減衰される内側前前頭皮質中のセロトニンの細胞外のレベルを増加させることが示されている。げっ歯類では、ｍＧｌｕ２／３アンタゴニストの抗うつ活性は早く、急性投与後２４時間にわたって保持される。この活性はＡＭＰＡ受容体拮抗薬ＮＢＱＸまたはｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンによる阻害された。この発見は、下位用量の麻酔後２時間に抗うつ効果を有する、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト）であるケタミンを示す最近の人体研究に非常に似ており、その効果は最大で２週間続く。げっ歯類では、この効果を増殖させることもでき、ＮＢＱＸとラパマイシンによって阻害ずることもできる。
【０１５０】
（癌）
グレードＩＶ神経膠腫（神経膠芽腫、ＧＢＭ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）中のすべての悪性腫瘍の４５％以内を占める大人で最も高頻度の悪性脳腫瘍である。ＧＢＭは星状細胞から発生し、通常極めて悪性で、事例の９０％で原発腫瘍として自然に生じる。国立保健研究所は、１００，０００件当たり約４件の罹患率のまれな疾患としてＧＢＭを分類している。米国では約１０万人の患者がおり、毎年１０，０００の新しい症例が診断されている。ＧＢＭと診断された患者の予後は非常に悪く、１２−１５か月の平均生存期間で、患者のわずか１０％しか５年生存せず、および毎年およそ１２，０００人のＧＢＭ患者が死んでいる。標準的な治療アプローチは、腫瘍の外科的切除と、その後のＤＮＡアルキル化薬であるテモゾロミド（ＴＭＺ）と組み合わせた放射線療法を含む。ＴＭＺは耐容性良好であるが、無病生存率を改善するにあたって有効性が限られている。ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、血管新生を阻害する血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対するヒト化モノクローン抗体、および同様にＤＮＡアルキル化薬であるカルマスティンを含むいくつかの追加の処置がある。不運にも、多くの症例では、処置の７か月以内に腫瘍が再度生じ、その後の患者の生存期間は１年未満である。したがって、ＧＢＭの新しく効果的な処置に対する満たされていない大きなニーズがある。従って、モノクローナル抗体、ワクチン剤、および遺伝子治療を含む、病院で現在研究されている多くの新しいアプローチがある。ｍＧｌｕ２／３受容体阻害剤がＧＢＭ患者に追加の処置の選択肢となり得るということを示唆する証拠が近年、出てきている。
【０１５１】
さらに、ｍＧｌｕ３の阻害が黒色腫のような他のタイプの癌を処置するのに有用であり得ることを示すデータがある。ｍＧｌｕ３受容体の突然変異が黒色腫中で確認されている。黒色腫で確認されるｍＧｌｕ３突然変異は機能獲得型であり、維持装置から独立した増殖と移動を増加させる。したがって、ｍＧｌｕ２／３アンタゴニストまたはＮＡＭを使用して黒色腫を処置するための論理的根拠を示唆することは合理的である。
【０１５２】
（化合物）
１つの態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０１５３】
【化３６】
0006552061.tif 000037
式中：
環
【０１５４】
【化３７】
0006552061.tif 000038
はヘテロアリール環であり、
環
【０１５５】
【化３８】
0006552061.tif 000039
はアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
【０１５６】
【化３９】
0006552061.tif 000040
であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
あるいは、２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０または１であり、および、
ｐは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｍは０または１であり、および、
ｐは０、１、２、または３である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、環
【０１５８】
【化４０】
0006552061.tif 000041
は５員または６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１５９】
【化４１】
0006552061.tif 000042
は６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６０】
【化４２】
0006552061.tif 000043
は５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６１】
【化４３】
0006552061.tif 000044
は、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、またはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６２】
【化４４】
0006552061.tif 000045
はチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６３】
【化４５】
0006552061.tif 000046
はオキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６４】
【化４６】
0006552061.tif 000047
はチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６５】
【化４７】
0006552061.tif 000048
はトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、環
【０１６６】
【化４８】
0006552061.tif 000049
はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６７】
【化４９】
0006552061.tif 000050
はイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１６９】
【化５０】
0006552061.tif 000051
はアリール環を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７０】
【化５１】
0006552061.tif 000052
はフェニル環である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７２】
【化５２】
0006552061.tif 000053
はヘテロアリール環である。ベンゾチオフェニルいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７３】
【化５３】
0006552061.tif 000054
はフラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、またはピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７４】
【化５４】
0006552061.tif 000055
はフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７５】
【化５５】
0006552061.tif 000056
はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７６】
【化５６】
0006552061.tif 000057
はベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７７】
【化５７】
0006552061.tif 000058
はベンゾチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１７８】
【化５８】
0006552061.tif 000059
はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、
【０１８１】
【化５９】
0006552061.tif 000060
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は
【０１８２】
【化６０】
0006552061.tif 000061
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は
【０１８３】
【化６１】
0006552061.tif 000062
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は
【０１８４】
【化６２】
0006552061.tif 000063
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は
【０１８５】
【化６３】
0006552061.tif 000064
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【０１８７】
【化６４】
0006552061.tif 000065
【０１８８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１８９】
【化６５】
0006552061.tif 000066
はアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９０】
【化６６】
0006552061.tif 000067
はフェニル環である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９２】
【化６７】
0006552061.tif 000068
はヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９３】
【化６８】
0006552061.tif 000069
はフラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９４】
【化６９】
0006552061.tif 000070
はフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９５】
【化７０】
0006552061.tif 000071
はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９６】
【化７１】
0006552061.tif 000072
はベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９７】
【化７２】
0006552061.tif 000073
はベンゾチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０１９８】
【化７３】
0006552061.tif 000074
はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の構造を有する：
【０２０２】
【化７４】
0006552061.tif 000075
【０２０３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２０４】
【化７５】
0006552061.tif 000076
はアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２０５】
【化７６】
0006552061.tif 000077
はフェニル環である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２０７】
【化７７】
0006552061.tif 000078
はヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２０８】
【化７８】
0006552061.tif 000079
はフラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２０９】
【化７９】
0006552061.tif 000080
はフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２１０】
【化８０】
0006552061.tif 000081
はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２１１】
【化８１】
0006552061.tif 000082
はベンゾフラニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２１２】
【化８２】
0006552061.tif 000083
はベンゾチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２１３】
【化８３】
0006552061.tif 000084
はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、
【０２１７】
【化８４】
0006552061.tif 000085
Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ３は非置換のフェニルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２１９】
【化８５】
0006552061.tif 000086
はアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２０】
【化８６】
0006552061.tif 000087
はフェニル環である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２２】
【化８７】
0006552061.tif 000088
はヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２３】
【化８８】
0006552061.tif 000089
はフラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２４】
【化８９】
0006552061.tif 000090
はフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２５】
【化９０】
0006552061.tif 000091
はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２６】
【化９１】
0006552061.tif 000092
はベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２７】
【化９２】
0006552061.tif 000093
はベンゾチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２２８】
【化９３】
0006552061.tif 000094
はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｐは１であり、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【０２３１】
別の態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０２３２】
【化９４】
0006552061.tif 000095
式中：
環
【０２３３】
【化９５】
0006552061.tif 000096
はアリール環またはヘテロアリール環であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
【０２３４】
【化９６】
0006552061.tif 000097
であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、あるいは置換または非置換のフェニルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
および、ｍは０、１、または２である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２３６】
【化９７】
0006552061.tif 000098
はアリール環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２３７】
【化９８】
0006552061.tif 000099
はフェニル環である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２３９】
【化９９】
0006552061.tif 000100
はヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２４０】
【化１００】
0006552061.tif 000101
はフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、あるいはピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２４１】
【化１０１】
0006552061.tif 000102
はフラニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２４２】
【化１０２】
0006552061.tif 000103
はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２４３】
【化１０３】
0006552061.tif 000104
はチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２４４】
【化１０４】
0006552061.tif 000105
はピロリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、環
【０２４５】
【化１０５】
0006552061.tif 000106
はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは単結合である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、あるいは置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ４は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｘは非置換のフェニルである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、
【０２５０】
【化１０６】
0006552061.tif 000107
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、
【０２５１】
【化１０７】
0006552061.tif 000108
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、
【０２５２】
【化１０８】
0006552061.tif 000109
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、
【０２５３】
【化１０９】
0006552061.tif 000110
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、
【０２５４】
【化１１０】
0006552061.tif 000111
である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の構造を有する：
【０２５６】
【化１１１】
0006552061.tif 000112
【０２５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）の構造を有する：
【０２６０】
【化１１２】
0006552061.tif 000113
【０２６１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｃ）の構造を有する：
【０２６４】
【化１１３】
0006552061.tif 000114
【０２６５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２６７】
別の態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０２６８】
【化１１４】
0006552061.tif 000115
式中：
Ｚは＝Ｎ−であるか、または＝Ｃ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−ＣＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、あるいは−Ｘ−Ｒ４であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９とＲ１０は独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、または２である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｚは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｚは＝Ｃ−（Ｈ）である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ８はハロゲンである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は置換または非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピラジンである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）の構造を有し、
【０２７５】
【化１１５】
0006552061.tif 000116
式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、非置換のヘテロアリール、または−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ８はハロゲンである。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピラジンである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造を有し、
【０２８１】
【化１１６】
0006552061.tif 000117
式中、Ｒ３は、−ＣＮ、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは非置換のヘテロアリールである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ８はハロゲンである。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２８６】
別の態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０２８７】
【化１１７】
0006552061.tif 000118
式中：
Ｚは＝Ｎ−であるか、または＝Ｃ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−ＣＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、あるいは−Ｘ−Ｒ４であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９とＲ１０は独立して、水素あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、または２である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｚは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｚは＝Ｃ−（Ｈ）である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ８はハロゲンである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は置換または非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピラジンである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２９３】
前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は以下の構造を有する単一のエナンチオマーである。
【０２９４】
【化１１８】
0006552061.tif 000119
【０２９５】
前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は以下の構造を有する単一のエナンチオマーである。
【０２９６】
【化１１９】
0006552061.tif 000120
【０２９７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）の構造を有し、
【０２９８】
【化１２０】
0006552061.tif 000121
式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、非置換のヘテロアリール、または−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ８はハロゲンである。
【０３００】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピラジンである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０３０３】
前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は以下の構造を有する単一のエナンチオマーである。
【０３０４】
【化１２１】
0006552061.tif 000122
【０３０５】
前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は以下の構造を有する単一のエナンチオマーである。
【０３０６】
【化１２２】
0006552061.tif 000123
【０３０７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有し、
【０３０８】
【化１２３】
0006552061.tif 000124
式中、Ｒ３は、−ＣＮ、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｘ−Ｒ４であり、および、Ｒ４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは非置換のヘテロアリールである。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは１であり、Ｒ８はハロゲンである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｏ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ−であり、および、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピリミジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４は非置換のピラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｍは０であり、Ｒ３は−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ｎは１であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０３１３】
前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物は以下の構造を有する単一のエナンチオマーである。
【０３１４】
【化１２４】
0006552061.tif 000125
【０３１５】
前述の実施形態のいくつかの実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物は以下の構造を有する単一のエナンチオマーである。
【０３１６】
【化１２５】
0006552061.tif 000126
【０３１７】
（化合物のさらなる形態）
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は１つ以上の立体中心を備え、それぞれの立体中心はＲまたはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、同様にその適切な混合物とを含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶化による分離とによって、またはクロマトグラフィーによって、あるいはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．１つの態様では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与すること簡単なことがあるので、多くの場合、有用である。プロドラッグは例えば経口投与によって生物が利用可能なこともあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、該化合物は、水溶解度が移動度に有害である細胞膜での伝達を促すためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶解度が有益である細胞の内部に入ると、活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが活性部分を暴露するために代謝される酸性基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０３１９】
１つの態様では、プロドラッグは、薬物の代謝性安定性または輸送特性を変えるため、副作用または毒性を消すため、薬物の風味を改善するため、あるいは薬物の他の特徴または特性を変えるために設計される。薬物動態学、薬力学的プロセス、およびインビボでの薬物代謝についての知識によって、薬学的に活性な化合物がいったん知れわたると、化合物のプロドラッグの設計は可能である。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５６：５３−１０２，  ２００４；  Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，  ３９５−４０７，  ２００６；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓを参照）。
【０３２０】
症例によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかが別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の芳香族環部分の部位は、様々な代謝反応に弱い。したがって、芳香族環構造の適切な置換基の取り込みはこの代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、または取り除く。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香族環の感受性を低下させるか取り除くための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲンまたはアルキル基である。
【０３２２】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位元素で）、または、限定されないが、発色団または蛍光性の部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の別の手段によって標識される。
【０３２３】
本明細書に記載される化合物は同位体標識される標識化合物を含み、該化合物は、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り換えられるということがなければ、本明細書で提示される様々な式と構造で詳述されたものと同一である。本化合物に組み入れることが可能なアイソトープの例としては、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素のアイソトープが挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０３２４】
追加またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生命体へ投与により代謝させられて代謝産物を生成し、該代謝産物を用いて、所望の治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０３２５】
本明細書で使用されるような「薬学的に許容可能な」とは担体または希釈剤などの材料を指し、該材料は、化合物の生物学的活性または特性を抑制し、比較的無毒であり、つまり、該材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害に相互作用することもなく、個体に投与され得る。
【０３２６】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは化合物の形成を指し、該化合物は、それが投与される生命体に対して著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性または特性を抑制しない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩は、塩を形成するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を塩基と反応させることによっても得られる。
【０３２７】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されることもあれば、および／または、使用されることもある。製薬的に許容可能な塩のタイプとしては、限定されないが、以下を含む。（１）化合物の遊離塩基形態を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容可能な無機酸；あるいは、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸に反応させることにより、形成された酸付加塩、（２）親化合物中にある酸性の陽子が金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、アルミニウムイオンと取り替えられるときに形成される塩類。いくつかの症例では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位結合することもある。他の症例では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成することがある。酸性の陽子を含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基としては、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０３２８】
薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形態（特に溶媒和物）を含むことが理解されよう。溶媒和物は化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成されることがある。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成可能である。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０３２９】
（化合物の合成）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、または、これらの任意の組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に示された溶媒、温度および他の反応条件は変わるかもしれない。
【０３３０】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質と試薬は合成されるか、あるいは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、および、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓなどの商用供給源から得られる。
【０３３１】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物と様々な置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術や材料、および、例えば以下の文献に記載される当該技術分野に認識されているものを用いて合成される；Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１），  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（こうした文献はすべて本開示のために参照により組み込まれる）。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものであってもよく、反応は、本明細書で提供されるような式で見られる様々な部分を導入するために適切な試薬や条件を駆使して修飾されることもある。案内役として次の合成法が利用されることもある。
【０３３２】
記載された反応では、反応性官能基（例えば、最終生産物で望ましいヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシ基）が反応へ望ましくない関与をしないように、これらを保護することが必要なことがある。保護基の生成と除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４，  （本開示のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３３３】
１つの態様では、化合物は実施例の段落に記載されるように合成される。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の全身反応手順によって合成されることがある。
【０３３５】
模式図Ａで示されるように、いくつかの実施形態では、一般的な構造Ａ−２（７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン）のβ−ケトエステルは、適切に置換された安息香酸塩（エチルまたはメチルエステル）Ａ−１（４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンから調製される［Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｓ．，  ２００８，  １８：１０９１−１０９５（と本明細書に引用される文献）を参照］。したがって、ＴＨＦのような有機溶媒において低温でＬＤＡのような強塩基を用いた酢酸エチル（または同様のエステル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の処置により対応するアニオンが得られ、これはＡ−１による縮合によりβ−ケトエステルＡ−２を生成する。その後、β−ケトエステルはアセトン中のＴＦＡＡ／ＴＦＡとの反応によってジオキシン−４−オンＡ−３に転換される。同様の方法で、適切な複素環エステルから始めて、構造Ａ−４のβ−ケトエステルが調製される。アリールまたはヘテロアリール環上の置換基「Ｒ１」は、標準的な化学的処置を使用して形質転換され、構造Ａ−２とＡ−３の代替的な化合物が得られる。
【０３３６】
【化１２６】
0006552061.tif 000127
【０３３７】
いくつかの実施形態では、ジアミンＢ−１は、トルエンなどの無極性の溶媒中でＥｔ３Ｎなどの有機塩基のある状態でＢ−２と反応させ、その後、加熱することによって、アミドＢ−２を得た（模式図Ｂを参照）。代替的に、Ｂ−１をＡ−３またはＡ−４と反応させることで、Ｂ−２を得た。アミドＢ−２は、キシレンのような高沸点溶媒中で加熱により環化されることで、分離可能な混合物としてベンゾジアゼピンＢ−３と位置異性体Ｂ−４を得た。代替的に、ジアミン２−１が還流で酢酸のある状態においてＡ−２で処置されることにより、分離可能な混合物としてＢ−３とＢ−４を直接生成する。アリール環上の置換基「Ｒ１」または、ベンゾジアゼピン環上の置換基「Ｒ２」あるいは「Ｒ３」を、標準的な化学的処置を使用して変形することにより、構造２−３と２−４の代替的な化合物が得られる。こうした形質転換は、例えば、（ａ）のちにさらに修飾されるアニリンを生成するために、例えば、Ｒ１またはＲ２またはＲ３＝ニトロ基の場合には、還元；（ｂ）Ｒ１またはＲ２またはＲ３＝ＢｒまたはＩの場合には、Ｐｄ−媒介性のクロスカップリング反応；（ｃ）Ｒ１またはＲ２またはＲ３がアセチレンを含む場合には「クリックケミストリー」；などを含む。
【０３３８】
【化１２７】
0006552061.tif 000128
【０３３９】
いくつかの実施形態では、特に置換されたベンゾジアゼピン・コアは、一般的な構造Ｃ−１の置換されたニトロアニリンを使用することで導入される（模式図Ｃを参照）。したがって、ニトロアニリンＣ−１は上に記載されているようにＣ−２に変形されることがある。標準手順を使用するニトロ基の還元によりアニリンＣ−３が生成され、これを模式図２に記載されるように環化することで所望のベンゾジアゼピンＣ−４を生成することができる。
【０３４０】
【化１２８】
0006552061.tif 000129
【０３４１】
いくつかの実施形態では、一般的な構造Ｄ−１（模式図Ｄ）の位置異性体で置換されたニトロアニリンはＣ−４の出発物質として使用される。化合物Ｄ−１を、Ｂｏｃ無水物を用いて標準条件下で処置することで、Ｂｏｃ保護されたアニリンＤ−２を得る。その後、上に記載されているようなニトロ基の還元によりＤ−３が得られる。上に記載されているようなＤ−４へのＤ−３の形質転換の後に、酸性条件を用いるＢｏｃ基の脱保護により、Ｃ−３を得る。Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−４、およびＣ−３のＲ２とＲ３の置換基は、Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｓ．，  ２００７，  １７，  ｐ６８１１−６８１５に記載されるように、標準的な化学反応を駆使してさらに修飾される。
【０３４２】
【化１２９】
0006552061.tif 000130
【０３４３】
いくつかの実施形態では、ベンゾジアゼピンＥ−１（模式図Ｅ）のＮ＝Ｃ二重結合の水素化は、水素と、エタノールのような有機溶媒中の炭素上の１０％Ｐｄのような触媒のある状態で、Ｅ−１の還元により達成される。還元は、エタノールのようなプロトン性溶媒中のＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮなどのホウ化水素ベースの還元剤を使用して実行されることもある。代替的に、ＨＳｉＣｌ３などの還元剤は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中の有機ルイス塩基の存在下で使用される。キラルルイス塩基が触媒として使用されるとき、１つのエナンチオマーを優勢的に生成するために、還元はエナンチオ選択的な方法で進むことがある（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ７６，  ｐ９１０９−９１１５）。同様に、Ｅ−１のエナンチオ選択的な還元は、キラルルイス酸触媒とジヒドロピリジンによって促進される不斉水素化を使用して達成されてもよい（Ｒｕｅｐｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．，  ２０１０，  ３５２，  ｐ２６２９−２６３４）。ＡｃＣｌやピリジンのようなアシル化剤の存在下で、反応は、Ｅ−３のようなＮアシル化誘導体を生成する。Ｅ−２のアミン機能は標準的な手順を使用して還元的アミノ化反応を経ることで、アミンがアルキル化されたＥ−３を生成することがある。
【０３４４】
【化１３０】
0006552061.tif 000131
【０３４５】
いくつかの実施形態では、ジヒドロベンゾジアゼピン化合物は模式図Ｆで示されるように調製される（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ６４，  ３０６０−３０６５  ａｎｄ  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ９，  １１６４−１１７６を参照）。フルオロ・ニトロ・ベンゾイル誘導体Ｆ−１は、β−アミノ酸エステルＦ−２と結合してＦ−３を生成する。ニトロ基の還元と、その後のエステル加水分解と分子内のアミド結合形成により、Ｆ−４が得られる。Ｆ−４のベンゾイル基Ｘは標準的な手順を使用してさらに修飾される。その後、ベンゾイル基Ｘの形質転換により結合したアミンのさらなる誘導体化によって、一般的な構造Ｆ−５の標的化合物が得られる。
【０３４６】
【化１３１】
0006552061.tif 000132
【０３４７】
いくつかの実施形態では、一般的な構造Ｇ−３のジヒドロベンゾジアゼピンは模式図Ｇで示される反応配列に従って調製される（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００５，  ２０，  ３０４２−３０４６を参照）。したがって、１，４−付加とその後の閉環を介したＮ−シンナモイルベンゾトリアゾルＧ−２とのＧ−１などのジアミンの反応により、一般的な構造Ｇ−３の所望の化合物が得られる。
【０３４８】
【化１３２】
0006552061.tif 000133
【０３４９】
ジヒドロベンゾジアゼピンのラセミ混合物は分割され、従来技術で周知の方法を用いて反対のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーが提供されてもよい。例えば、ラセミ化合物はキラル相のＨＰＬＣを使用して分離されてもよく、あるいは、代替的にキラルの酸または塩基のある状態で結晶化によるジアステレオマー塩の形成によって分離されてもよい。
【０３５０】
（定義）
以下の記載では、様々な実施形態についての完全な理解を与えるために、特定の具体的な詳細が説明されている。しかしながら、当業者は、これらの詳細がなくとも本発明を実行し得ることが理解されよう。他の例では、実施形態の記載を不必要に分かりにくくしないようにするために、周知の構造を詳細に示したり記載したりしていない。文脈が特別に必要としない限り、以下の明細書と請求項の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変更形態（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、〜を含む」という意味で解釈されるものとする。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、主題の本発明の範囲や意味を解釈するものではない。
【０３５１】
本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「１つ（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）は、別段明示されない限り、複数の指示物を含む。用語「または」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、「および／または」を含む意味で一般に用いられていることにも留意されたい。
【０３５２】
本明細書で使用されるような以下の用語は、別段の定めのない限り、以下の意味を有する。
【０３５３】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【０３５４】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【０３５５】
「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。例えば、最大で１０の炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１０アルキルと呼ばれ、同様に、最大で６つの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（と本明細書で定義される他の部分）は同様に表される。アルキル基としては、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、およびＣ４−Ｃ８アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エチル−プロピルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキルはメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。特に明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、アルキレンは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、アルキレンは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３５６】
「アルコキシ」は、Ｒが定義されるようなアルキルラジカルである式ＯＲのラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、アルコキシ基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。代表的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシはエトキシである。
【０３５７】
「ヘテロアルキレン」とは、アルキルの１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳの原子と取り替えられる、上記のようなアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分枝鎖の二価ヘテロアルキル鎖を指す。本明細書で特段の定めのない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンの基は以下に記載されるように随意に置換されてもよい。代表的なヘテロアルキル基としては、限定されないが、−ＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。代表的なヘテロアルキレン基としては、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【０３５８】
「アルキルアミノ」は、Ｒがそれぞれ独立して上に定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＮＨＲまたは−ＮＲＲのラジカルを指す。本明細書で特段の定めのない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように随意に置換されることもある。
【０３５９】
用語「芳香族」とは、４ｎ＋２π電子（ｎは整数）を含む、非局在化したπ−電子系を有する平面の環を指す。芳香族は随意に置換することができる。用語「芳香族」はアリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール群（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。
【０３６０】
「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール基は随意に置換可能である。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまりアリーレン基）であり得る。特に明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」中のように）は、随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している。
【０３６１】
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオ等配電子体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオ等配電子体はカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオ等配電子体と交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオ等配電子体は、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【０３６２】
【化１３３】
0006552061.tif 000134
【０３６３】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合されることがある（その場合にはシクロアルキルは非芳香族環炭素原子によって結合する）。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３〜１０の炭素原子、３〜８の炭素原子、３〜６の炭素原子、または３〜５の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、単環式のシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、単環式のシクロアルキルはシクロペンチルである。多環式のラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカニリル、および３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを含む。特に明細書で別途定められていない限り、シクロアルキル基は随意に置換されてもよい。
【０３６４】
「縮合した」とは、既存の環構造に縮合される本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環状構造の任意の炭素原子は、窒素原子と取り替えられてもよい。
【０３６５】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
【０３６６】
「ハロアルキル」とは、上記のような１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどによって置換される、上で定義されるようなアルキルラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ハロアルキル基は随意に置換されてもよい。
【０３６７】
「ハロアルコキシ」とは、上で定義されるような１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１，２−ジブロモエトキシなどによって置換される、上に定義されるようなアルコキシ・ラジカルを指す。本明細書で特段の定めのない限り、ハロアルコキシ基は随意に置換されてもよい。
【０３６８】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「複素環」は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される２〜１３の炭素原子および１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３員環から１４員環の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で他に具体的に明記のない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、または二環式の環系であり得、これは、縮合した（アリール環またはヘテロアリール環と縮合したときに、ヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合される）または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよい。窒素原子は、随意に四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的または完全に飽和される。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。用語、ヘテロシクロアルキルはまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。他に特に明記のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１０の炭素を有している。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜８の炭素を有している。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜８の炭素および１または２のＮ原子を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照するときに、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数が、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（つまり、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は随意に置換され得る。
【０３６９】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリールは、単環式または二環式である。単環式ヘテロアリールの実例となる例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。単環式ヘテロアリールの実例となる例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールの実例となる例は、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、またはフラニルである。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３７０】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照基が、モノ−及びジ−置換されたアミノ基（例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含む、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロゲン、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、ニトロ、およびアミノから個々に及び独立して選択される、１つ以上の追加の基、並びにそれらの保護された誘導体と置換され得ることを意味する。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つと置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子以外の、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３７１】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含するように意図され、同じ又は異なる投与経路あるいは同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０３７２】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少及び／又は軽減され得るか、あるいは生物系の他の望ましい変更がもたらされ得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して判定され得る。
【０３７３】
用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定した組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定した組み合わせ」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物および助剤が、両方とも、単一の実体（ｅｎｔｉｔｙ）または投薬の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物および助剤が、具体的な介入する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、または連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体に２つの化合物の有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３７４】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、ヒトを含む。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０３７５】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き撹拌した状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０３７６】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、単結合および隣接した二重結合の切り替え（ｓｗｉｔｃｈ）が伴った、水素原子の移動によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能である結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示される化合物のすべての互変異性型が熟考される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、幾つかの因子に依存する。互変異性の相互転換の幾つかの例は、以下を含む：
【０３７７】
【化１３４】
0006552061.tif 000135
【０３７８】
＜投与および医薬組成物＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の様式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見ることができ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３７９】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗発泡剤、抗酸化剤、保存剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、他の化学成分（つまり、薬学的に許容可能な非活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。
【０３８０】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内の注入、鞘内、直接の心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻腔内の注入）、鼻腔内、頬側、局所、または経皮の投与経路を含む、複数の投与経路による様々な方法で被験体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル剤、固体剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の組み合わせを含む。
【０３８１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、経口で投与される。
【０３８２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、局所に投与される。そのような実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ（ｓｃｒｕｂｓ）、擦り（ｒｕｂｓ）、塗布（ｓｍｅａｒｓ）、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム剤、または軟膏剤などの、様々な局所に投与可能な組成物へと製剤される。一態様では、式（Ｉ）の化合物は、皮膚へと局所に投与される。
【０３８３】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、吸入によって投与される。
【０３８４】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物鼻腔内投与のために製剤される。そのような製剤は、鼻内噴霧、鼻内ミストなどを含む。
【０３８５】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、点眼剤として製剤される。
【０３８６】
前述の態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の有効な量の化合物が、（ａ）哺乳動物に全身に投与される；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；及び／又は（ｄ）哺乳動物に吸入によって投与される；及び／又は（ｅ）哺乳動物に経鼻投与によって投与される；及び／又は（ｆ）哺乳動物に注射によって投与される；及び／又は（ｇ）哺乳動物に局所に投与される；及び／又は（ｈ）眼投与によって投与される；及び／又は（ｉ）哺乳動物に直腸に投与される；及び／又は（ｊ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３８７】
前述の態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が１回投与される；（ｉｉ）化合物が１日間にわたって哺乳動物に複数回投与される；（ｉｉｉ）断続的に投与される；または（ｉｖ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【０３８８】
前述の態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が単回投与として継続的に又は間欠的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の投与が一時的に中断されるか、投与されている化合物の投与量が一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間は、２日から１年の間で様々である。
【０３８９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、全身よりも局所に投与される。
【０３９０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、局所に投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、全身に投与される。
【０３９１】
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態にある。他の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の医薬製剤は、カプセルの形態にある。
【０３９２】
一態様では、経口投与用の液剤剤形は、限定されないが、水性の経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液または溶液の形態にある。
【０３９３】
吸入による投与のために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末として使用するために製剤される。
【０３９４】
頬側または舌下の投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。
【０３９５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、経皮的な剤形として調製される。
【０３９６】
一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、筋肉内、皮下、または静脈内の注射に適した医薬組成物へと製剤される。
【０３９７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、局所に投与され、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、または軟膏剤などの、様々な局所に投与可能な組成物へと製剤され得る。
【０３９８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム（ｒｅｃｔａｌ ｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤などの、直腸組成物中で製剤される。
【０３９９】
＜投薬の方法および処置レジメン＞
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、本明細書に記載される疾患または症状の処置のための薬剤の調製に使用される。さらに、そのような処置を必要としている被験体において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、被験体に対する治療上効果的な量での、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物の投与を含む。
【０４００】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を含有している医薬組成物は、予防的な処置及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患う患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治すか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、随意に、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
【０４０１】
予防的な用途では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物を含有している医薬組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすい又はさもなければそのリスクのある患者に投与される。
【０４０２】
特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中止されてもよい（つまり、「休薬期間」）。
【０４０３】
成人のヒトの処置のために利用される投与量は、典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇ−約１０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、望ましい投与量が、単回用量または分割量で好都合に提供される。
【０４０４】
＜併用療法＞
特定の例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の少なくとも１つの化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
【０４０５】
１つの具体的な実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、第２治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物および第２治療剤は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、治療剤単独の投与より大きな全体的な利点が提供される。
【０４０６】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の量は、利用される共薬のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０４０７】
投与が同時である場合、複数の治療剤が、ほんの一例として、単一の、一体となった形態、または複数の形態で提供される。
【０４０８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、１つ以上の追加の神経変性疾患または障害用の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、神経変性疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、神経変性疾患または障害の症状または副作用を緩和する１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、神経変性疾患または障害の症状または副作用は、認知症、記憶喪失、ジスキネジア、認知障害、振戦、硬直、動作の緩慢、姿勢の不安定、不随意性の痙攣または苦悶の動作（舞踏病）、異常眼球運動、発語または嚥下の物理的な行為の困難性、精神疾患、筋痙攣および筋攣縮、痙縮、便秘、疲労、唾液分泌過剰、過度の痰、疼痛、睡眠に関する問題、笑い又は泣きの制御されない爆発である。
【０４０９】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、アルツハイマー病用の治療剤である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、コリンエステラーゼ阻害剤である。幾つかの実施形態では、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、ガランタミン、またはリバスチグミンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、メマンチンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ラトレピルジン、イダロピルジン（ｉｄａｌｏｐｒｉｄｉｎｅ）、またはセルラピルジンである。
【０４１０】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、パーキンソン病用の治療剤である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、レボドパである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、カルビドパ−レボドパである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ドーパミンアゴニストである。幾つかの実施形態では、ドーパミンアゴニストは、ロピニロール、プラミペキソール、またはロチゴチンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、セレギリンまたはラサギリンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＣＯＭＴ阻害剤は、エンタカポンまたはトルカポンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗コリン作用薬である。幾つかの実施形態では、抗コリン作用薬は、ベンズトロピンまたはトリヘキシフェニジルである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、アマンタジンである。
【０４１１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、脳深部刺激と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０４１２】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ハンチントン病用の治療剤である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラベナジンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗精神病薬である。幾つかの実施形態では、抗精神病薬は、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、オランザピン、またはクエチアピンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、アマンタジン、レベチラセタム、またはクロナゼパムである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗うつ薬である。幾つかの実施形態では、抗うつ薬は、シタロプラム、フルオキセチン、またはセルトラリンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、気分安定薬である。幾つかの実施形態では、気分安定薬は、バルプロエート、カルバマゼピン、またはラモトリジンである。
【０４１３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、精神療法、言語療法、理学療法、または作業療法と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０４１４】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）用の治療剤である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、リルゾールである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジル、またはアミトリプチリンである。
【０４１５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、１つ以上の追加の精神神経の疾患または障害用の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、精神神経の疾患または障害は、統合失調症、不安、睡眠障害、摂食障害、精神病、または中毒である。
【０４１６】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗精神病薬である。幾つかの実施形態では、抗精神病薬は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、またはパーフェナジンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗うつ薬である。幾つかの実施形態では、抗うつ薬は、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）またはセロトニンノルエピネフリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）である。幾つかの実施形態では、抗うつ薬は、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン、またはパロキセチンである。幾つかの実施形態において、追加の治療薬は、抗不安薬剤である。幾つかの実施形態では、抗不安薬剤は、ブスピロンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ベンゾジアゼピンである。幾つかの実施形態では、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、またはロラゼパムである。
【０４１７】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、依存症を処置するために使用される薬剤である。幾つかの実施形態では、依存症を処置するために使用される薬剤は、サボキソン（ｓｕｂｏｚｏｎｅ）、メタドン、ナロキソン、またはアカンプロサートである。
【０４１８】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、癌を処置するために使用される薬剤である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、及び／又は免疫療法と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物は、アルキル化薬（例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素など）、抗代謝物質（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレザト、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、  アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金ベースの化合物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチンなど）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブなど）など、を含む従来の化学療法剤で同時投与され得る。
【実施例】
【０４１９】
以下の実施例は、開示された実施形態を例証するが、限定しないように意図されている。
【０４２０】
すべての反応を、磁気撹拌しながらアルゴンの雰囲気下で炉乾燥したガラス器具において実行した。使用されるすべての溶媒および化学物質を、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓから購入し、受け取ると、さらなる精製なしで使用した。化合物の純度および特徴を、液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）とＮＭＲ分析技術の組み合わせによって確立し、その純度は、すべての試験した化合物に対して＞９５％であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、ＲｅｄｉＳｅｐ（ＩＳＣＯ Ｌｔｄ．）からの予めパックされたシリカカートリッジを使用して実行し、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのシステムを使用して溶出した。１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚでＪｏｅｌ ４００スペクトロメーター上で得た。化学シフトを、内部標準として残留溶媒ピークまたはＴＭＳに対するδ（ｐｐｍ）で報告する。結合定数をＨｚで報告する。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析を、下記の条件を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ＥＶ ＬＣＭＳ上で実行した：Ｋｒｏｍｉｓｉｌ Ｃ１８カラム（４．５分にわたってアセトニトリルおよび５％の水；１ｍＬ／分の流速；２００ｎｍから３００ｎｍの逆相、４．６ｍｍ＿５０ｍｍのＵＶフォトダイオードアレイ検出）；１０％のアセトニトリルおよび９０％の水から９５％までの直線勾配。
【０４２１】
（２−アリールチアゾル−４−イル）ビフェニルカルボン酸誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
【０４２２】
【化１３５】
0006552061.tif 000136
実施例１：４−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４２３】
【化１３６】
0006552061.tif 000137
工程１：４−ブロモ−２−フェニルチアゾール
【０４２４】
【化１３７】
0006552061.tif 000138
【０４２５】
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＴＨＦ中でキサントホス（０．２２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と組み合わせた。５分間撹拌した後に、結果として生じた溶液を、２，４ジブロモチアゾール（３．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．９６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９．５５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含有している丸底フラスコに移した。結果として生じた反応混合物を、１８時間６０℃で加熱し、その後、室温に冷却し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。真空下の溶媒の除去によって、粗製生成物を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物（３ｇ、８４％）として４−ブロモ−２−フェニルチアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１２。Ｆｏｕｎｄ：２４１．００。
【０４２６】
工程２：４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール
【０４２７】
【化１３８】
0006552061.tif 000139
【０４２８】
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フェニルチアゾール（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（１．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた、結果として生じた溶液を、２時間Ｎ２の雰囲気下において還流で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機質層を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させ、浅黄色固形物として粗製生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチルの溶媒系を使用するカラムクロマトグラフイーによって、無色固形物（３．４ｇ、８６％）として４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．３８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．９７。Ｆｏｕｎｄ：３１６．００。
【０４２９】
工程３：４−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４３０】
【化１３９】
0006552061.tif 000140
【０４３１】
ＤＭＥ（６ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．２２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１９７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０８１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．４ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を、６−１２時間Ｎ２の雰囲気下において還流で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌを使用して酸性化した。
水相を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、その後、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の濾過および除去によって、粗製生成物を得て、これを、自動化した分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、白色固形物（０．０８３ｇ、３２％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０８０２。Ｆｏｕｎｄ：３７６．０８１１。
【０４３２】
実施例２：３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−スルホンアミド
【０４３３】
【化１４０】
0006552061.tif 000141
【０４３４】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−スルファモイルフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程２に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４３ｇ、３４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．０７２６。Ｆｏｕｎｄ：３９３．０７３１。
【０４３５】
実施例３：４−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−５−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４３６】
【化１４１】
0006552061.tif 000142
【０４３７】
５−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．３２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．２３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０９６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．６６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．１０２ｇ、３３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：
δ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０８０２。Ｆｏｕｎｄ：３７６．０８０９。
【０４３８】
実施例４：４−フルオロ−３’−（２−（フラン−３−イル）チアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４３９】
【化１４２】
0006552061.tif 000143
【０４４０】
４−（３−ブロモフェニル）−２−（フラン−３−イル）チアゾール（０．１５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０５３ｇ、２９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （重複するシングレットおよびダブレット， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２ＦＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．０５９５。Ｆｏｕｎｄ：３６６．０６００。
【０４４１】
実施例５：４−フルオロ−３’−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４４２】
【化１４３】
0006552061.tif 000144
【０４４３】
４−（３−ブロモフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール（０．１５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５２ｇ、２９％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．０６２８。Ｆｏｕｎｄ：４４５．０６２３。
【０４４４】
実施例６：４−フルオロ−３’−（２−メチルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４４５】
【化１４４】
0006552061.tif 000145
【０４４６】
４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルチアゾール（０．１０１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０２２ｇ、１７％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９−８．０７ （重複するシングレットおよびダブレット， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．０６４６。Ｆｏｕｎｄ：３１４．０７０７。
【０４４７】
実施例７：４−フルオロ−３’−（２−（フラン−２−イル）チアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４４８】
【化１４５】
0006552061.tif 000146
【０４４９】
４−（３−ブロモフェニル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール（０．１５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０２０ｇ、１１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２ＦＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．０５９５Ｆｏｕｎｄ：３６６．０５９９。
【０４５０】
実施例８：３’−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０４５１】
【化１４６】
0006552061.tif 000147
【０４５２】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール（０．１４９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０６３ｇ、３４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３−７．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．０５２３。Ｆｏｕｎｄ：４３２．０５１５。
【０４５３】
実施例９：５−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４５４】
【化１４７】
0006552061.tif 000148
【０４５５】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−３−フルオロ安息香酸（０．０９７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．０４３ｇ、３３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：
δ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０８０２。Ｆｏｕｎｄ：３７６．０８２４。
【０４５６】
実施例１０：２−フルオロ−５−（５−（２−フェニルチアゾル−４−イル）チオフェン−２−イル）安息香酸
【０４５７】
【化１４８】
0006552061.tif 000149
【０４５８】
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−フェニルチアゾール（０．１１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．０９７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０１３ｇ、１０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．０３６６。Ｆｏｕｎｄ：３８２．０３４８。
【０４５９】
実施例１１：６−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４６０】
【化１４９】
0006552061.tif 000150
【０４６１】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．０４７ｇ、３１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０８０２。Ｆｏｕｎｄ：３７６．０８１７。
【０４６２】
実施例１２：４−メトキシ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０４６３】
【化１５０】
0006552061.tif 000151
【０４６４】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−メトキシ安息香酸（０．１１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０３０ｇ、１９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１００２。Ｆｏｕｎｄ：３８８．１０２０。
【０４６５】
実施例１３：５−ニトロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４６６】
【化１５１】
0006552061.tif 000152
【０４６７】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−５−ニトロ安息香酸（０．１２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０３８ｇ、２４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９−８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．０７４７。Ｆｏｕｎｄ：４０３．０７５１。
【０４６８】
実施例１４：３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０４６９】
【化１５２】
0006552061.tif 000153
【０４７０】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０８８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０８８ｇ、６５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．０９５０。Ｆｏｕｎｄ：３３９．０９６３。
【０４７１】
実施例１５：４−フルオロ−３’−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４７２】
【化１５３】
0006552061.tif 000154
【０４７３】
４−（３−ブロモフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）チアゾール（０．０９６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．０８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０１５ｇ、１３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７−８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２ＦＯ２ＮＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．０３６６。Ｆｏｕｎｄ：３８２．０３８７。
【０４７４】
実施例１６：３’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０４７５】
【化１５４】
0006552061.tif 000155
【０４７６】
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール。（０．１４２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４８ｇ、２９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１４ＦＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．０７５１。Ｆｏｕｎｄ：４１６．０７５７。
【０４７７】
実施例１７：４−フルオロ−４’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４７８】
【化１５５】
0006552061.tif 000156
【０４７９】
４−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−チアゾール（０．１２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０９１ｇ、６４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０８０２。Ｆｏｕｎｄ：３７６．０８０６。
【０４８０】
実施例１８：４−フルオロ−２’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４８１】
【化１５６】
0006552061.tif 000157
【０４８２】
４−（２−ブロモフェニル）−２−フェニル−チアゾール（０．１２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０２１ｇ、１４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ７．８３−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０８０２。Ｆｏｕｎｄ：３７６．０８０９。
【０４８３】
実施例１９：４−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
【０４８４】
【化１５７】
0006552061.tif 000158
【０４８５】
４−（３−ブロモフェニル）−２−（フラン−３−イル）チアゾール（０．３１４ｇ、１  ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸（０．２５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．１１５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．１２１ｇ、３４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ１０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０８９６。Ｆｏｕｎｄ：３６０．０９０４。
【０４８６】
実施例２０：４−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルバルデヒドオキシム
【０４８７】
【化１５８】
0006552061.tif 000159
【０４８８】
４−フルオロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（０．０２０ｇ、０．０５６  ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中で得て、１時間還流で加熱した。反応混合物を、冷却し、セライトの短いパッドに通した。揮発性物質を、真空下で除去し、粗製のオキシムを得て、これを、自動化した分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色粘性液（０．００８ｇ、４０％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６−８．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０２−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．４８ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．０９６２。Ｆｏｕｎｄ：３７５．０９６３。
【０４８９】
実施例２１：３−クロロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０４９０】
【化１５９】
0006552061.tif 000160
【０４９１】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．１３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０６３ｇ、３７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．０５０７。Ｆｏｕｎｄ：３９２．０５３７。
【０４９２】
実施例２２：３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０４９３】
【化１６０】
0006552061.tif 000161
【０４９４】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ボロノベンゾン酸（ｂｏｒｏｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（０．１０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０６０ｇ、４２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７−８．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．０８９６。Ｆｏｕｎｄ：３５８．０９０６。
【０４９５】
実施例２３：６−メトキシ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４９６】
【化１６１】
0006552061.tif 000162
【０４９７】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−４−メトキシ安息香酸（０．１２９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０５６ｇ、３３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２２ （ｓ， １Ｈ），８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１００２。Ｆｏｕｎｄ：３８８．１００９。
【０４９８】
実施例２４：４−クロロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４９９】
【化１６２】
0006552061.tif 000163
【０５００】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．０６７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０２０ｇ、２６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．０５０７。Ｆｏｕｎｄ：３９２．０５１８。
【０５０１】
実施例２５：３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−２−カルボン酸
【０５０２】
【化１６３】
0006552061.tif 000164
【０５０３】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ボロノベンゾン酸（０．１０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０２０ｇ、１３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．０２−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６−７．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３０−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．０８９６。Ｆｏｕｎｄ：３５８．０９４０。
【０５０４】
実施例２６：２−クロロ−３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０５０５】
【化１６４】
0006552061.tif 000165
【０５０６】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ安息香酸（０．１３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５３ｇ、３１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９ （ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅｔ ａｎｄ ｄｏｕｂｌｅｔ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．０５０７。Ｆｏｕｎｄ：３９２．０５２３。
【０５０７】
実施例２７：２−フルオロ−５−（２−フェニルチアゾル−４−イル）安息香酸
【０５０８】
【化１６５】
0006552061.tif 000166
【０５０９】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄褐色固形物（０．０６８ｇ、４５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５−８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０４８９。Ｆｏｕｎｄ：３００．０５０６。
【０５１０】
実施例２８：３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５１１】
【化１６６】
0006552061.tif 000167
【０５１２】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチアゾール（０．１３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゾン酸（０．１０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０６５ｇ、４６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）。Ｆｏｕｎｄ：３５８．００。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．０８９６。Ｆｏｕｎｄ：３５８．０９００。
【０５１３】
（２−アリールチアゾル−４−イル）ビフェニルカルボン酸誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
【０５１４】
【化１６７】
0006552061.tif 000168
実施例２９：３−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝安息香酸
【０５１５】
【化１６８】
0006552061.tif 000169
工程１：３’−アセチルビフェニル−３−カルボン酸
【０５１６】
【化１６９】
0006552061.tif 000170
【０５１７】
１−（３−ブロモフェニル）エタノン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および３−ボロノベンゾン酸（１２．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、パラジウム・テトラキス・トリフェニルフォスフィン（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、２−３時間還流に加熱し、室温に冷却した。混合物を、水で希釈し、その後、２ＮのＨＣｌで酸性化した。粗製の酸を、濾過によって回収し、水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、次の工程でさらなる精製なしで使用した。浅黄色固形物（７．５ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．０７。Ｆｏｕｎｄ：２４１．００。
【０５１８】
工程２：アセチルビフェニル−３−メチルカルボン酸塩
【０５１９】
【化１７０】
0006552061.tif 000171
【０５２０】
アセトン（１００ｍＬ）中の３’−アセチルビフェニル−３−カルボン酸（５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（２．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間還流で加熱し、室温に冷却し、その後、セライトの短いパッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した。減圧下の溶媒の除去によって、赤褐色粘性液（４ｇ、８０％）として３’−アセチルビフェニル−３−メチルはカルボン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．０９。Ｆｏｕｎｄ：２５５．００。
【０５２１】
工程３：メチル３’−（２−ブロモアセチル）ビフェニル−３−カルボン酸塩  
【０５２２】
【化１７１】
0006552061.tif 000172
【０５２３】
臭化銅（５．２７ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中に溶解し、還流させた。３’−アセチルビフェニル−３−メチルカルボン酸塩（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中に溶解し、臭化銅混合物にすぐに加え、４時間還流で加熱した。溶液を冷却し、沈澱したＣｕ（Ｉ）ブロミドを濾過した。有機質層を、水とブライン溶液で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４溶液上で乾燥した。減圧下の溶媒の除去およびその後のヘキサン：酢酸エチルを使用するクロマトグラフ分離によって、黄色固形物（５．１２ｇ、９８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．００。Ｆｏｕｎｄ：３３３．００。
【０５２４】
工程４：メチル３’−（２−チオシアナトアセチル）ビフェニル−３−カルボン酸塩
【０５２５】
【化１７２】
0006552061.tif 000173
【０５２６】
エタノール中のエチル３’−（２−ブロモアセチル）ビフェニル−３−カルボン酸塩（５．１２ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（５．２３ｇ、５３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流で加熱した。反応混合物を、熱濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｈｏｔ）、熱いエタノールで洗浄した。濾液を冷却すると、固形物を濾過によって回収した。固形物を、冷たいエタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固形物（４．２ｇ、９４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−７．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０６。Ｆｏｕｎｄ：３１２．００。
【０５２７】
工程５：３’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５２８】
【化１７３】
0006552061.tif 000174
【０５２９】
５０％の水性のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を、酢酸（２０ｍＬ）中のメチル３’−（２−チオシアナトアセチル）ビフェニル−３−カルボン酸塩（４．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を、１２時間還流で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、その後、氷水へと注いだ。沈澱した化合物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固形物（４．３ｇ、定量的収率）として３’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．０５。Ｆｏｕｎｄ：２９８．００。
【０５３０】
工程６：３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０５３１】
【化１７４】
0006552061.tif 000175
【０５３２】
３’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（４．３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（４５ｇ、１５６．７０ｍｍｏｌ）を、１０時間１００℃で加熱した。その後、反応混合物を、室温に冷却し、氷水へと注いだ。混合物を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、黄褐色固形物（３．４ｇ、６８％）として３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．９６。Ｆｏｕｎｄ：３６０．００。
【０５３３】
工程７：３−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝安息香酸
【０５３４】
【化１７５】
0006552061.tif 000176
【０５３５】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１３６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．１１６ｇ、５６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４−８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．１１０８。Ｆｏｕｎｄ：４１８．１１２１。
【０５３６】
実施例３０：３−［３  −（２−ナフチル−１，３−チアゾル−４−イル）フェニル］安息香酸
【０５３７】
【化１７６】
0006552061.tif 000177
【０５３８】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ナフチルボロン酸（０．１２９ｇ、０．．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４７ｇ、２３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−７．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６８−７．５０（ｍ， ５Ｈ）， ７．５２−７．５０ （ｍ， １Ｈ）。Ｆｏｕｎｄ：４０８．００。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１７ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１０５３。Ｆｏｕｎｄ：４０８．１０６１。
【０５３９】
実施例３１：３−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝安息香酸
【０５４０】
【化１７７】
0006552061.tif 000178
【０５４１】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．０６８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０２２ｇ、１９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−７．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１００２。Ｆｏｕｎｄ：３８８．１００６。
【０５４２】
実施例３２：３−［３−（２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾル−４−イル）フェニル］安息香酸
【０５４３】
【化１７８】
0006552061.tif 000179
【０５４４】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−ナフチルボロン酸（０．０７７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０５７ｇ、４６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０−７．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．７２−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１７ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．０９。Ｆｏｕｎｄ：４０８．１０５４。
【０５４５】
実施例３３：３−｛４−［３−（３−カルボキシフェニル）フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝安息香酸
【０５４６】
【化１７９】
0006552061.tif 000180
【０５４７】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゾン酸（０．０７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０４５ｇ、４０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１５ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０７９５。Ｆｏｕｎｄ：４０２．０８０１。
【０５４８】
実施例３４：３−［３−（２−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾル−４−イル）フェニル］安息香酸
【０５４９】
【化１８０】
0006552061.tif 000181
【０５５０】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルボロン酸（０．０８１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０４０ｇ、３２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７−８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１−７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．０９５１。Ｆｏｕｎｄ：４１６．０９６０。
【０５５１】
実施例３５：３’−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）チアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５５２】
【化１８１】
0006552061.tif 000182
【０５５３】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（０．０７１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０７８ｇ、６６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．０４５９。Ｆｏｕｎｄ：３９３．０４６６。
【０５５４】
実施例３６：（Ｅ）−３’−（２−スチリルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５５５】
【化１８２】
0006552061.tif 000183
【０５５６】
３’−（２−ブロモチアゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（０．０６７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、浅黄色固形物（０．０５３ｇ、４６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７−７．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．１０５３。Ｆｏｕｎｄ：３８４．１０８１。
【０５５７】
実施例３７：４−（３’−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−フェニルチアゾール
【０５５８】
【化１８３】
0006552061.tif 000184
【０５５９】
３’−（２−フェニルチアゾル−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（０．１６９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３９０ｇ、６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．３２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中で得て、結果として生じた混合物を、１時間１００℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルでの通常のワークアップが続いた。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物（０．１０４  ｇ、５５％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｎ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．１１２１。Ｆｏｕｎｄ：３８２．１１３３。
【０５６０】
チアジアゾールアナログの調製のための一般的な合成スキーム
【０５６１】
【化１８４】
0006552061.tif 000185
実施例３８：４−フルオロ−３’−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５６２】
【化１８５】
0006552061.tif 000186
工程１：３−ブロモ−５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール
【０５６３】
【化１８６】
0006552061.tif 000187
【０５６４】
１，４−ジオキサンｗ／１０％のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（１．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２｛ＰｔＢｕ２（ｐ−ＮＭｅ２−Ｃ６Ｈ４）｝（０．３５４および０．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、窒素雰囲気下において１６時間８０℃であった。揮発性物質を真空下で除去した。粗製残留物を、水と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色固形物（２．０３ｇ、８４％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｓ：２４０．９３。Ｆｏｕｎｄ：２４０．００。
【０５６５】
工程２：３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール
【０５６６】
【化１８７】
0006552061.tif 000188
【０５６７】
３−ブロモ−５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール（０．７７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（０．７６７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．３６９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｍＬのＤＭＥ中で得た。これに、２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、結果として生じた溶液を、２時間Ｎ２の雰囲気下において還流で加熱した。その後、それを、実施例１、工程２における基本手順に従って処理し、無色固形物（０．６５７ｇ、６５％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ −７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｓ：３１６．９７。Ｆｏｕｎｄ：３１７．００。
【０５６８】
工程３：４−フルオロ−３’−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５６９】
【化１８８】
0006552061.tif 000189
【０５７０】
３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．０６４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し。白色固形物（０．０５９ｇ、６６％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２２−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．５５ （ｍ， ５Ｈ）。７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．０７５５。Ｆｏｕｎｄ：３７７．０７７０。
【０５７１】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して、４−フルオロ−３’−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（実施例３８）のために記載される手順に従って合成した。収率は最終的なカップリング反応を指す。
【０５７２】
実施例３９：３’−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５７３】
【化１８９】
0006552061.tif 000190
【０５７４】
白色固形物（０．０５４ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．５７ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．０８４９。Ｆｏｕｎｄ：３５９．０８５６。
【０５７５】
実施例４０：５−フルオロ−３’−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５７６】
【化１９０】
0006552061.tif 000191
【０５７７】
白色固形物（０．０３２ｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ）， ８．１５−８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２−７．５９ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．７５５。Ｆｏｕｎｄ：３７７．０７６０。
【０５７８】
実施例４１：６−フルオロ−３’−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５７９】
【化１９１】
0006552061.tif 000192
【０５８０】
白色固形物（０．０２５ｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．０７５５。Ｆｏｕｎｄ：３７７．０７５９。
【０５８１】
実施例４２：４−フルオロ−３’−（５−（フラン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５８２】
【化１９２】
0006552061.tif 000193
【０５８３】
白色固形物（０．０２３ｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．０５。Ｆｏｕｎｄ：３７６．００。
【０５８４】
実施例４３：５−フルオロ−３’−（５−（フラン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５８５】
【化１９３】
0006552061.tif 000194
【０５８６】
白色固形物（０．０１９ｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．０５４７。Ｆｏｕｎｄ：３６７．０５５２。
【０５８７】
３’−（５−フェニルイソチアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０５８８】
【化１９４】
0006552061.tif 000195
実施例４４：３’−（５−フェニルイソチアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸  
【０５８９】
【化１９５】
0006552061.tif 000196
工程１および２：３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニルイソチアゾール
【０５９０】
【化１９６】
0006552061.tif 000197
【０５９１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトフェノン（０．７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０９５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，２’ビピリジン（０．０．０８６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間８０℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、カラムクロマトグラフイーによって精製し、赤褐色固形物として０．３０２ｇ（２０％）の３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１３。Ｆｏｕｎｄ：３００．００。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエナミノン（０．３０２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰ４Ｓ１０（０．１３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（０．０８４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、１５時間室温で撹拌した。クロラニル（０．１４２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌をもう１２時間継続した。反応混合物を、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を飽和したＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。減圧下の有機質層からの蒸発によって、粗製生成物を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色固形物（０．１８０ｇ、５７％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．２２。Ｆｏｕｎｄ：３１７．００。
【０５９２】
工程３：３’−（５−フェニルイソチアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０５９３】
【化１９７】
0006552061.tif 000198
【０５９４】
３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニルイソチアゾール（０．１８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および３−ボロノベンゼンボロン酸（０．１４１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．１４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．０３５ｇ、１７％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．０８９６。Ｆｏｕｎｄ：３５８．０９０４。
【０５９５】
実施例４５：４−フルオロ−３’−（５−フェニルチオフェン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０５９６】
【化１９８】
0006552061.tif 000199
【０５９７】
無酸素のトルエン／水（１：１）溶液中の２，４−ジブロモチオフェン（０．５００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（０．２５３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４３８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ），およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏ）の混合物を、窒素下において４時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフイーによって精製し、浅黄色固形物（０．２００ｇ、４２％）として４−ブロモ−２−フェニルチオフェンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ７ＢｒＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．９４。Ｆｏｕｎｄ：２３９．００。４−ブロモ−２−フェニルチオフェン（０．２００ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（０．２００ｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程２に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．１８７ｇ、６５％）として４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチオフェンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．９８。Ｆｏｕｎｄ：３１５．００。４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチオフェン（０．１５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．１４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０８０ｇ、４３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．１９−８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１５ＦＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．０８５０。Ｆｏｕｎｄ：３７５．０８９２。
【０５９８】
３’−（５−フェニルフラン−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０５９９】
【化１９９】
0006552061.tif 000200
実施例４６：３’−（５−フェニルフラン−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
工程１：４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルフラン
【０６００】
【化２００】
0006552061.tif 000201
【０６０１】
トルエン（５ｍＬ）中のアセトフェノン（１．０３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．５Ｍ）を０℃で加えた。結果として結果として生じた混合物を、３０分間同じ温度で撹拌した。これに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３’−ブロモ−フェナシルブロミド（２．７７ｇ、１０ｍｍｌ）の溶液を加え、結果として生じた溶液を、１２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下の溶媒の除去によって、粗製生成物を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチルの溶媒系を使用してカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色固形物（２ｇ、６７％）として望ましい生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１６。Ｆｏｕｎｄ：３００．００。
【０６０２】
工程２：３’−（５−フェニルフラン−３−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０６０３】
【化２０１】
0006552061.tif 000202
【０６０４】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルフラン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０５３ｇ、４７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．３７。Ｆｏｕｎｄ：３４１．００。
【０６０５】
３’−（２−フェニルオキサゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０６０６】
【化２０２】
0006552061.tif 000203
実施例４７：３’−（２−フェニルオキサゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６０７】
【化２０３】
0006552061.tif 000204
工程１：４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルオキサゾール
【０６０８】
【化２０４】
0006552061.tif 000205
【０６０９】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−アセトフェノン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＤＩＮＢ（５．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、還流で２時間撹拌した。室温に冷却した後に、３−ブロモ−ベンズアミド（３．６３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を、さらに１２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、粗製の反応混合物を、ジクロロメタンと水で希釈した。有機質層を、重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後に、残留物を、ヘキサン：酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフイーによって精製し、浅黄色固形物（２．２ｇ、７３％）として４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルオキサゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＯＮ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．１５。Ｆｏｕｎｄ：３０１．１３。
【０６１０】
工程２：３’−（２−フェニルオキサゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６１１】
【化２０５】
0006552061.tif 000206
【０６１２】
４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルオキサゾール（０．１５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−ボロノベンゼンボロン酸（０．１２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０６５ｇ、３８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５２ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．１１２５。Ｆｏｕｎｄ：３４２．１１３１。
【０６１３】
３’−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０６１４】
【化２０６】
0006552061.tif 000207
実施例４８：３’−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６１５】
【化２０７】
0006552061.tif 000208
工程１：３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【０６１６】
【化２０８】
0006552061.tif 000209
【０６１７】
０℃でのジクロロメタン中の安息香酸（０．６１０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロ蟻酸メチル（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。結果として生じた混合物を、室温に徐々に暖め、さらに３０分間撹拌した。これに、３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミド（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間３５−４０℃で撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和した重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、真空下で溶媒を除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの溶媒系を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物（１．４ｇ、９３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１４。Ｆｏｕｎｄ：３０２．００。
【０６１８】
工程２：３’−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６１９】
【化２０９】
0006552061.tif 000210
【０６２０】
３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（０．２８３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゾン酸（０．２３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．１０７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．８６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５３ｇ、１７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．７６ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．３５。Ｆｏｕｎｄ：３４３．００。
【０６２１】
３’−（５−フェニルイソオキサゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０６２２】
【化２１０】
0006552061.tif 000211
実施例４９：３’−（５−フェニルイソオキサゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６２３】
【化２１１】
0006552061.tif 000212
工程１：３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール
【０６２４】
【化２１２】
0006552061.tif 000213
【０６２５】
ジクロロメタン中の１−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルプロプ−２−イン−１−オンオキシム（０．９６６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｕＣｌ３（０．０１ｇ）を加えた。その後、混合物を、３０分間Ｎ２の雰囲気下の還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフイーによって精製し、浅黄色固形物（０．９５８ｇ、９９％）として３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．１５。Ｆｏｕｎｄ：３０１．１３。
【０６２６】
工程２：３’−（５−フェニルイソオキサゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６２７】
【化２１３】
0006552061.tif 000214
【０６２８】
３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール（０．３００ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゾン酸（０．２４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．１１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．２４７ｇ、７２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．１１。Ｆｏｕｎｄ：３４２．００。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．１１２５。Ｆｏｕｎｄ：３４２．１１５６。
【０６２９】
３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０６３０】
【化２１４】
0006552061.tif 000215
実施例４９Ａ：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６３１】
【化２１５】
0006552061.tif 000216
工程１−３：３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０６３２】
【化２１６】
0006552061.tif 000217
【０６３３】
塩化アセチル（１６ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−ベンゾニトリル（３．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を、１６時間室温で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、白色固形物（３．５ｇ、７８％）としてエチル３−ブロモベンズイミダート塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．９９。Ｆｏｕｎｄ：２２８．００。塩化ベンゾイル（０．７６ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ブロモベンズイミダート塩酸塩（１．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。結果として生じた混合物を、６時間３０−４０℃で撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を、飽和した重炭酸ナトリウム溶液へと注いだ。有機質層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、無色固形物（２．２ｇ、定量的収率）としてエチル（Ｚ）−Ｎ−ベンゾイル−３−ブロモベンズイミダートを得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．０２。Ｆｏｕｎｄ：３３２．００。エチル（Ｚ）−Ｎ−ベンゾイル−３−ブロモベンズイミダート（２．２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（１．９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で得て、４時間３０−４０℃で加熱した。室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンでの通常のワークアップが続いた。溶媒の蒸発後、ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、白色固形物（１．８ｇ、７３％）として３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．２５。Ｆｏｕｎｄ：３７６．００。
【０６３４】
工程４：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６３５】
【化２１７】
0006552061.tif 000218
【０６３６】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．１２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．１２１ｇ、５８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３９ （ｍ， １０Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．１５５０。Ｆｏｕｎｄ：４１８．１５９８。
【０６３７】
実施例５０：３’−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６３８】
【化２１８】
0006552061.tif 000219
【０６３９】
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．１２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０４０ｇ、２３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）。４．０１（ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１３９４。Ｆｏｕｎｄ：３５６．１４３２。
【０６４０】
実施例５１：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６４１】
【化２１９】
0006552061.tif 000220
【０６４２】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．０７３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０７０ｇ、５９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３６ （ｍ， １０Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１４５６。Ｆｏｕｎｄ：４３６．１４６４。
【０６４３】
実施例５２：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−５−フルオロビフェニル−３−カルボン酸３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−５−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０６４４】
【化２２０】
0006552061.tif 000221
【０６４５】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．０７３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、茶色固形物（０．０５９ｇ、５０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４０ （ｍ， １０Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１４５６。Ｆｏｕｎｄ：４３６．１４７１。
【０６４６】
実施例５３：３’−（１−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６４７】
【化２２１】
0006552061.tif 000222
【０６４８】
３−（３−ブロモフェニル）−１−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０４５ｇ、４１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．１１１４。Ｆｏｕｎｄ：４２４．１１３１。
【０６４９】
実施例５４：３’−（１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６５０】
【化２２２】
0006552061.tif 000223
【０６５１】
１−ベンジル−３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０２５ｇ、２２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．１７０７。Ｆｏｕｎｄ：４３２．１７３１。
【０６５２】
実施例５５：３’−（１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６５３】
【化２２３】
0006552061.tif 000224
【０６５４】
３−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０８９ｇ、７６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．１６５６。Ｆｏｕｎｄ：４４８．１６６７。
【０６５５】
実施例５６：３’−（１−（３−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６５６】
【化２２４】
0006552061.tif 000225
【０６５７】
３−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１０２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ））および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０７６ｇ、６７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．４６ （ｍ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１４５６。Ｆｏｕｎｄ：４３６．１４７３。
【０６５８】
実施例５７：３’−（１−（ナフタレン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６５９】
【化２２５】
0006552061.tif 000226
【０６６０】
３−（３−ブロモフェニル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１３０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０４３ｇ、３１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．６３−７．５３ （ｍ，６Ｈ）， ７．４４−７．２７ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．１７０７。Ｆｏｕｎｄ：４６８．１７１０。
【０６６１】
実施例５８：３’−（１−フェニル−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６６２】
【化２２６】
0006552061.tif 000227
【０６６３】
５−（３−（３−ブロモフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０８７ｇ、６０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９−７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５４ （ｍ， ７Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．１３７６。Ｆｏｕｎｄ：４８７．１４０３。
【０６６４】
実施例５９：３’−（５−（フラン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６６５】
【化２２７】
0006552061.tif 000228
【０６６６】
３−（３−ブロモフェニル）−５−（フラン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１４６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０７３ｇ、４５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１３４３。Ｆｏｕｎｄ：４０８．１３５５。
【０６６７】
実施例６０：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【０６６８】
【化２２８】
0006552061.tif 000229
【０６６９】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ボロノベンゼンボロン酸（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０５８ｇ、５２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．０ （ｍ， １０Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．１５５０。Ｆｏｕｎｄ：４１８．１６３６。
【０６７０】
実施例６１：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
【０６７１】
【化２２９】
0006552061.tif 000230
【０６７２】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ボロノベンゼンボロン酸（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０２５ｇ、２２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４２ （ｍ， １５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．１５５０。Ｆｏｕｎｄ：４１８．１５８３。
【０６７３】
実施例６２：２−（３−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）フェニル）フラン−３−カルボン酸
【０６７４】
【化２３０】
0006552061.tif 000231
【０６７５】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）、２−ボロノフラン−３−カルボン酸（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０３５ｇ、３２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１３４３。Ｆｏｕｎｄ：４０８．１３５７。
【０６７６】
実施例６３：３’−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６７７】
【化２３１】
0006552061.tif 000232
【０６７８】
３−（３−ブロモフェニル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．０７２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０２５ｇ、２２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４１ （ｍ， １１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１４５６。Ｆｏｕｎｄ：４３６．１４６３。
【０６７９】
実施例６４：３’−（１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６８０】
【化２３２】
0006552061.tif 000233
【０６８１】
３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０９２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０７ｇ、６７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ７． ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６８−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．１７０７。Ｆｏｕｎｄ：３８４．１７５４。
【０６８２】
実施例６５：３’−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６８３】
【化２３３】
0006552061.tif 000234
【０６８４】
３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１−トシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１２２ｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０３ｇ、３１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．１２３７。Ｆｏｕｎｄ：３４２．１２４７。
【０６８５】
実施例６６：３’−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６８６】
【化２３４】
0006552061.tif 000235
【０６８７】
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５４ｍＬ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０４６ｇ、４１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ −７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５−７．４９ （ｍ， １１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．１５５０。Ｆｏｕｎｄ：４１８．１５６１。
【０６８８】
実施例６７：３’−（１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６８９】
【化２３５】
0006552061.tif 000236
工程１：４−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール
【０６９０】
【化２３６】
0006552061.tif 000237
【０６９１】
ベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アニリン（０．９５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−フェナシルブロミド（２．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物、２時間１３０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。１：１のアセトン：水の追加によって沈澱した生成物を、濾過によって回収し、乾燥し、黄色固形物（２．７ｇ、７２％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２６。Ｆｏｕｎｄ：３７５．００。
【０６９２】
工程２：３’−（１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６９３】
【化２３７】
0006552061.tif 000238
【０６９４】
４−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．０６４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５２ｍＬ）から調製したものを、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０４６ｇ、２４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６４−７．３１ （ｍ， １３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．１５９８。Ｆｏｕｎｄ：４１７．１６５０。
【０６９５】
３’−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の調製のための一般的な合成スキーム
【０６９６】
【化２３８】
0006552061.tif 000239
実施例６８：３’−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０６９７】
【化２３９】
0006552061.tif 000240
工程２：３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
【０６９８】
【化２４０】
0006552061.tif 000241
【０６９９】
３−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、４０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のトシルヒドラジン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。結果として生じた混合物を、２時間同じ温度で撹拌し、その後、室温に冷却し、水で希釈した。沈澱したトシルヒドラジドを、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥した（無色固形物、２．８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７４５−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．９８。Ｆｏｕｎｄ：３５３．００。室温でのトルエン（３ｍＬ）中のヒドラジド（０．７０６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（０．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、１５分間室温で撹拌した。フェニルアセチレン（１．２２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に注入し、１２時間９０℃で加熱した。冷却およびヘキサンでの粉砕後、無色固形物（０．４５０ｇ、７５％）として３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ （１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１７。Ｆｏｕｎｄ：３００．００。
【０７００】
工程３：３’−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０７０１】
【化２４１】
0006552061.tif 000242
【０７０２】
３−（３−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．１５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ボロノベンゼンボロン酸（０．１２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）から調製したものを、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例１、工程３に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０４２ｇ、２５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１２８５。Ｆｏｕｎｄ：３４１．１３２４。
【０７０３】
３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル誘導体の調製のための一般的な合成スキーム（方法１）
【０７０４】
【化２４２】
0006552061.tif 000243
実施例６９：３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７０５】
【化２４３】
0006552061.tif 000244
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（中間体Ｂ）
【０７０６】
【化２４４】
0006552061.tif 000245
【０７０７】
ＣＤＩ（１２．７ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を、２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．５４ｇ、１１７，７ｍｍｏｌ）を、この混合物に１回で加えた。室温で１２時間撹拌した後に、反応混合物を、０．１ＮのＮａＯＨ溶液の追加によってクエンチした。ジクロロメタン層を、水とブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、蒸発させて、粘性液（１２ｇ、６６％）としてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．１８，４４９．９８。Ｆｏｕｎｄ：２３５．００。粗製生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０７０８】
工程２：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノ−１−オン（中間体Ｃ）
【０７０９】
【化２４５】
0006552061.tif 000246
【０７１０】
乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、１０分間維持した。この冷却した溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（１８．８ｍＬ、ＴＨＦ中に３Ｍの溶液）を加え、２時間同じ温度で撹拌した。その後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液の追加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、蒸発させて、浅黄色固形物（９．６１ｇ、９９％）として１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノ−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）。粗製生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０７１１】
工程３：４，４，４−トリフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−１，３−ジオン（中間体Ｄ）
【０７１２】
【化２４６】
0006552061.tif 000247
【０７１３】
温度を０−５℃の間で維持しながら、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノ−１−オン（７．５ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．１９ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間のその温度で撹拌した後に、トリフルオロ酢酸エチル（５．８９ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を、氷水へと注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機質層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水とブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、蒸発させ、浅黄色液体として（エノール形として、９．３ｇ、８２％）４，４，４−トリフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）。
【０７１４】
工程４：６−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｅ）
【０７１５】
【化２４７】
0006552061.tif 000248
【０７１６】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−１，３−ジオン（９．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）および尿素（３．９２ｇ、６０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮したＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０時間還流条件下で加熱した。混合物を冷却し、水を加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。沈澱した６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、茶色固形物（６．３ｇ、６４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ５Ｆ６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１７，Ｆｏｕｎｄ：３１０．００。
【０７１７】
工程５：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（中間体Ｆ）
【０７１８】
【化２４８】
0006552061.tif 000249
【０７１９】
ホスホルオキシクロリド（２０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ（５−１０滴）を加え、反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。氷水を加え、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。組み合わせた有機質層は、水とブラインで洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、浅黄色固形物（５．９８ｇ、８９％）として２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ５４ＣｌＦ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．６１，Ｆｏｕｎｄ：３２８．００。
【０７２０】
工程６：２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン
【０７２１】
【化２４９】
0006552061.tif 000250
【０７２２】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（３．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（１．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｍＬのＤＭＥの中に溶解した。この混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を加え、結果として生じた溶液を、１時間Ｎ２の雰囲気下において還流で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させ、黄色固形物として粗製生成物を得た。４：１のヘキサン／酢酸エチルの溶媒系を使用するカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物（３．２ｇ、７４％）として２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２−８．７０ （ｍ， ２Ｈ，）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ８ＢｒＦ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．９８，４４９．９８。Ｆｏｕｎｄ：４４８．０，４５０．０。
【０７２３】
工程７：３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７２４】
【化２５０】
0006552061.tif 000251
【０７２５】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１２９ｇ、０．３  ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（０．０７５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、４ｍＬのＤＭＥ中で得た。これに、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、結果として生じた溶液を、６−１２時間Ｎ２の雰囲気下において還流させた。反応混合物を、室温に冷却した、水で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌを使用して酸性化した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、有機質層を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、自動化した分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物（２３ｍｇ、２８％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０９。Ｆｏｕｎｄ：４８９．９５。
【０７２６】
実施例７０：４−クロロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７２７】
【化２５１】
0006552061.tif 000252
【０７２８】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．０６０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５６ｇ、５４％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．０５。Ｆｏｕｎｄ：５２３．９０。
【０７２９】
実施例７１：３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０７３０】
【化２５２】
0006552061.tif 000253
【０７３１】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１２９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ボロノベンゾン酸（０．０７５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０９２ｇ、６３％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ． ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０９。Ｆｏｕｎｄ：４８９．９５。
【０７３２】
実施例７２：３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−２−カルボン酸
【０７３３】
【化２５３】
0006552061.tif 000254
【０７３４】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１２９ｇ、０．３  ｍｍｏｌ）、２−ボロノベンゾン酸（０．０７５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５２ｇ、３５％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０９。Ｆｏｕｎｄ：４８９．９０。
【０７３５】
実施例７３：４−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７３６】
【化２５４】
0006552061.tif 000255
【０７３７】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４２ｇ、５５％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２Ｆ７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．０８。Ｆｏｕｎｄ：５０８．００。
【０７３８】
実施例７４：３−クロロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０７３９】
【化２５５】
0006552061.tif 000256
【０７４０】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．０６９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０７２ｇ、６０％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．０５。Ｆｏｕｎｄ：５２３．９５。
【０７４１】
実施例７５：５−ニトロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７４２】
【化２５６】
0006552061.tif 000257
【０７４３】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−５−ニトロ安息香酸（０．０７３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０８０ｇ、６５％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９−４．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．０７。Ｆｏｕｎｄ：５３５．２５。
【０７４４】
実施例７６：５−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７４５】
【化２５７】
0006552061.tif 000258
【０７４６】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．２  ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．０５５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４３ｇ、４３％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２Ｆ７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．０８。Ｆｏｕｎｄ：５０８．０。
【０７４７】
実施例７７：６−メトキシ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７４８】
【化２５８】
0006552061.tif 000259
【０７４９】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−４−メトキシ安息香酸（０．０５９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０６８ｇ、６５％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．１０。Ｆｏｕｎｄ：５２０．０。
【０７５０】
実施例７８：２−クロロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０７５１】
【化２５９】
0006552061.tif 000260
【０７５２】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ安息香酸（０．０６９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５０ｇ、４１％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ，）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．０５。Ｆｏｕｎｄ：５２３．９５。
【０７５３】
実施例７９：６−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７５４】
【化２６０】
0006552061.tif 000261
【０７５５】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．０５５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４４ｇ、４４％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５−８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２Ｆ７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．０８。Ｆｏｕｎｄ：５０７．９５。
【０７５６】
実施例８０：５−（３−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０７５７】
【化２６１】
0006552061.tif 000262
【０７５８】
２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１１２ｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．０６５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、オフホワイト固形物（０．０６０ｇ、４８％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．９０（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１１Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．０５。Ｆｏｕｎｄ：４９６．０。
【０７５９】
実施例８１：４’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０７６０】
【化２６２】
0006552061.tif 000263
【０７６１】
２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ボロノベンゾン酸（０．０４２ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０４９ｇ、５９％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０９。Ｆｏｕｎｄ：４８９．９５。
【０７６２】
実施例８２：４−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７６３】
【化２６３】
0006552061.tif 000264
【０７６４】
２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．０６４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０７２ｇ、６２％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０７６５】
実施例８３：４−クロロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７６６】
【化２６４】
0006552061.tif 000265
【０７６７】
２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．０６９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．０５６ｇ、４６％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６−９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９−８．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４−７．６１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．０５。Ｆｏｕｎｄ：５２４．０。
【０７６８】
実施例８４：５−フルオロ−４’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７６９】
【化２６５】
0006552061.tif 000266
【０７７０】
２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．１９７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．１２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、白色固形物（０．１１５ｇ、５２％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２Ｆ７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．０８。Ｆｏｕｎｄ：５０８．０。
【０７７１】
実施例８５：４−クロロ−Ｎ−メチル−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０７７２】
【化２６６】
0006552061.tif 000267
【０７７３】
４−クロロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢｔ（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１回で加え、その後、ＥＤＣ（０．０１０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、３０分間室温で撹拌した。この溶液に、メチルアミン塩酸塩（０．００５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、有機相を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、自動化した分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物（０．０２ｇ、２８％）としてアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６−８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１５ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．０８。Ｆｏｕｎｄ：５３６．９５。
【０７７４】
４−アリール／ヘテロアリールピリミジン−２−イル−ビフェニルカルボン酸誘導体の調製のための一般的な合成スキーム（方法２）
【０７７５】
【化２６７】
0006552061.tif 000268
実施例８６：４−フルオロ−３’−（４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７７６】
【化２６８】
0006552061.tif 000269
工程１：２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０７７７】
【化２６９】
0006552061.tif 000270
【０７７８】
６−トリフルオロメチルウラシル（３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中で得た。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．９６ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５．７４ｍＬ、６１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、６時間還流まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、ジエチルエーテル中に溶解し、水で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、黄色液体（２．７２ｇ、７４％）として表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０７７９】
工程２：２−クロロ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０７８０】
【化２７０】
0006552061.tif 000271
【０７８１】
４ｍＬのＤＭＥ中のフェニルボロン酸（０．１３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン）（０．２２６ｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その後、反応混合物を、実施例６９、工程６に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．１７８ｇ、６９％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．０１。Ｆｏｕｎｄ：２５９．０。
【０７８２】
工程３：２−（３−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０７８３】
【化２７１】
0006552061.tif 000272
【０７８４】
６ｍＬのＤＭＥ中の３−ブロモフェニルボロン酸（０．１６６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１７８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０７９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その後、反応混合物を、実施例６９、工程６に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．２９８ｇ、７９％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５−８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．９９，３８０．９９。Ｆｏｕｎｄ：３７９．０，３８１．０。
【０７８５】
工程４：４−フルオロ−３’−（４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７８６】
【化２７２】
0006552061.tif 000273
【０７８７】
６ｍＬのＤＭＥ中の５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（０．１０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、無色固形物（０．１００ｇ、５８％）として望ましい化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．０９。Ｆｏｕｎｄ：４３８．９０。
【０７８８】
以下の化合物（実施例８７−１２２）を、実施例８６に記載される方法に従って、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸（１．１当量）、３−ブロモフェニルボロン酸（０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、および適切なボロノ安息香酸誘導体（０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）から合成した。
【０７８９】
実施例８７：４−フルオロ−３’−（４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７９０】
【化２７３】
0006552061.tif 000274
【０７９１】
オフホワイト固形物（０．０９ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．１０。Ｆｏｕｎｄ：４６８．９０。
【０７９２】
実施例８７Ａ：４−フルオロ−３’−（４−（チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７９３】
【化２７４】
0006552061.tif 000275
【０７９４】
オフホワイト固形物（０．０７ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１−８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．３０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．０４。Ｆｏｕｎｄ：４４４．８０。
【０７９５】
実施例８８：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７９６】
【化２７５】
0006552061.tif 000276
【０７９７】
白色固形物（０．０７５ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：
δ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ１＝ ２．３ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．７ Ｈｚ １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０７。Ｆｏｕｎｄ：４２８．８５。
【０７９８】
実施例８９：５−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７９９】
【化２７６】
0006552061.tif 000277
【０８００】
オフホワイト固形物（０．０６９ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０７。Ｆｏｕｎｄ：４２９．０。
【０８０１】
実施例９０：３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
【０８０２】
【化２７７】
0006552061.tif 000278
【０８０３】
オフホワイト固形物（０．０８ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．０９。Ｆｏｕｎｄ：４４１．０。
【０８０４】
実施例９１：４−フルオロ−３’−（４−ｏ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８０５】
【化２７８】
0006552061.tif 000279
【０８０６】
白色固形物（０．０４ｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．１１。Ｆｏｕｎｄ：４５３．０。
【０８０７】
実施例９２：４−フルオロ−３’−（４−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８０８】
【化２７９】
0006552061.tif 000280
【０８０９】
白色固形物（０．６０ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．１１。Ｆｏｕｎｄ：４５３．０。
【０８１０】
実施例９３：３’−（４−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８１１】
【化２８０】
0006552061.tif 000281
【０８１２】
白色固形物（０．０７２ｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．１３。Ｆｏｕｎｄ：４６７．０。
【０８１３】
実施例９４：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８１４】
【化２８１】
0006552061.tif 000282
【０８１５】
オフホワイト固形物（０．０８５ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ｔ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．８０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０７。Ｆｏｕｎｄ：４２８．８５。
【０８１６】
実施例９５：（Ｅ）−４−フルオロ−３’−（４−スチリル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８１７】
【化２８２】
0006552061.tif 000283
【０８１８】
白色固形物（０．０９８ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０−８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．４１。Ｆｏｕｎｄ：４６５．０。
【０８１９】
実施例９６：３’−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８２０】
【化２８３】
0006552061.tif 000284
【０８２１】
白色固形物（０．０６８ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．９３−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７． ６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７． ８ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７４２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１６。Ｆｏｕｎｄ：４９５．０。
【０８２２】
実施例９７：４−フルオロ−３’−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８２３】
【化２８４】
0006552061.tif 000285
【０８２４】
白色固形物（０．１０２ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８２−８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３−８．４２ （ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅｔ ａｎｄ ｓｉｎｇｌｅｔ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．０８。Ｆｏｕｎｄ：４５８．０。
【０８２５】
実施例９８：３’−（４−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８２６】
【化２８５】
0006552061.tif 000286
【０８２７】
白色固形物（０．０７ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０−８．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ，１Ｈ，）， ７．８９−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．０６。Ｆｏｕｎｄ：４７３．０。
【０８２８】
実施例９９：３’−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８２９】
【化２８６】
0006552061.tif 000287
【０８３０】
オフホワイト固形物（０．０９２ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．１２。Ｆｏｕｎｄ：４９８．９５。
【０８３１】
実施例１００：４−フルオロ−３’−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８３２】
【化２８７】
0006552061.tif 000288
【０８３３】
オフホワイト固形物（０．０６０ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．０８。Ｆｏｕｎｄ：４５６．９０。
【０８３４】
実施例１０１：３’−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８３５】
【化２８８】
0006552061.tif 000289
【０８３６】
オフホワイト固形物（０．１００ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．０９。Ｆｏｕｎｄ：４７９．０。
【０８３７】
実施例１０２：３’−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８３８】
【化２８９】
0006552061.tif 000290
【０８３９】
オフホワイト固形物（０．１２０ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９２−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４５−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．０７。Ｆｏｕｎｄ：４９４．９５。
【０８４０】
実施例１０３：４−フルオロ−３’−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８４１】
【化２９０】
0006552061.tif 000291
【０８４２】
白色固形物（０．０９６ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ８．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．９５−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．０８。Ｆｏｕｎｄ：４８５．０。
【０８４３】
実施例１０４：５−フルオロ−３’−（４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８４４】
【化２９１】
0006552061.tif 000292
【０８４５】
白色固形物（０．０９５ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．５７ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．０９。Ｆｏｕｎｄ：４３８．９０。
【０８４６】
実施例１０５：３’−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８４７】
【化２９２】
0006552061.tif 000293
【０８４８】
白色固形物（０．０７ｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ １Ｈ）， ７．９６−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１２Ｆ１０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．０７。Ｆｏｕｎｄ：５７５．０。
【０８４９】
実施例１０６：３’−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８５０】
【化２９３】
0006552061.tif 000294
【０８５１】
黄色固形物（０．０８０ｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ１２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３１−６．３０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．０９。Ｆｏｕｎｄ：４２８．０。
【０８５２】
実施例１０７：３’−（４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８５３】
【化２９４】
0006552061.tif 000295
【０８５４】
白色固形物（０．０６０ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５−９．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．０１。Ｆｏｕｎｄ：４７９．０。
【０８５５】
実施例１０８：４−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８５６】
【化２９５】
0006552061.tif 000296
【０８５７】
白色固形物（０．１３０ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１３Ｆ７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．０８。Ｆｏｕｎｄ：５０６．９５。
【０８５８】
実施例１０９：４−フルオロ−３’−（４−（チアゾル−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８５９】
【化２９６】
0006552061.tif 000297
【０８６０】
淡黄色固形物（０．０８９ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）、１Ｈ ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．０５。Ｆｏｕｎｄ：４４６．０。
【０８６１】
実施例１１０：３’−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８６２】
【化２９７】
0006552061.tif 000298
【０８６３】
白色固形物（０．１１０ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．０５。Ｆｏｕｎｄ：４９１．０。
【０８６４】
実施例１１１：３’−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【０８６５】
【化２９８】
0006552061.tif 000299
【０８６６】
黄色固形物（０．１３０ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．１０。Ｆｏｕｎｄ：４５７．９０。
【０８６７】
実施例１１２：４−フルオロ−３’−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８６８】
【化２９９】
0006552061.tif 000300
【０８６９】
白色固形物（０．０５０ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．０７。Ｆｏｕｎｄ：４５９．０。
【０８７０】
実施例１１３：５−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８７１】
【化３００】
0006552061.tif 000301
【０８７２】
白色固形物（０．０６９ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０９。Ｆｏｕｎｄ：４２９．００。
【０８７３】
実施例１１４：６−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８７４】
【化３０１】
0006552061.tif 000302
【０８７５】
白色固形物（０．０４２ｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．０９。Ｆｏｕｎｄ：４２９．００。
【０８７６】
実施例１１５：３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８７７】
【化３０２】
0006552061.tif 000303
【０８７８】
白色固形物（０．０７１ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．０９。Ｆｏｕｎｄ：４１１．００。
【０８７９】
実施例１１６：４−フルオロ−３’−（４−（ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８８０】
【化３０３】
0006552061.tif 000304
【０８８１】
白色固形物（０．０６２ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９−８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．４２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．０９。Ｆｏｕｎｄ：４４０．００。
【０８８２】
実施例１１７：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８８３】
【化３０４】
0006552061.tif 000305
【０８８４】
白色固形物（０．０６４ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１１。Ｆｏｕｎｄ：３７５．００。
【０８８５】
実施例１１８：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８８６】
【化３０５】
0006552061.tif 000306
【０８８７】
白色固形物（０．０５５ｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．０９。Ｆｏｕｎｄ：３６１．００。
【０８８８】
実施例１１９：３’−（４−（フラン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０８８９】
【化３０６】
0006552061.tif 000307
【０８９０】
白色固形物（０．０３７ｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：
δ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．１２。Ｆｏｕｎｄ：３５７．００。
【０８９１】
実施例１２０：４−フルオロ−３’−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０８９２】
【化３０７】
0006552061.tif 000308
【０８９３】
オフホワイト固形物（０．０８２ｇ、４５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．１０。Ｆｏｕｎｄ：４７０．００。
【０８９４】
実施例１２１：５−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０８９５】
【化３０８】
0006552061.tif 000309
【０８９６】
白色固形物（０．０８４ｇ、５６％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．１１。Ｆｏｕｎｄ：３７５．００。
【０８９７】
実施例１２２：４−フルオロ−３’−（４−（チオフェン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【０８９８】
【化３０９】
0006552061.tif 000310
【０８９９】
白色固形物（０．０９２ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．８９−８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．０５。Ｆｏｕｎｄ：４４５．００。
【０９００】
実施例１２３：２−（３’−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン
【０９０１】
【化３１０】
0006552061.tif 000311
【０９０２】
３’−（４−トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（０．０４７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０７８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．０７８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で得て、結果として生じた混合物を、１時間１００℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルでの通常のワークアップが続いた。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物（０．０３４ｇ、６７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１３Ｆ６Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．１１。Ｆｏｕｎｄ：５１４．００。
【０９０３】
実施例１２４：２−（４’−フルオロ−３’−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン
【０９０４】
【化３１１】
0006552061.tif 000312
【０９０５】
４−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．２ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３８１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．３１４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で得て、結果として生じた混合物を、１時間１００℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルでの通常のワークアップが続いた。粗製残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。白色固形物（０．１５０ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１２Ｆ７Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．１０。Ｆｏｕｎｄ：５３２．００。
【０９０６】
実施例１２５：３−（１−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９０７】
【化３１２】
0006552061.tif 000313
【０９０８】
２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン１１（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−スルファモイルフェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程６に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０１４ｇ、２９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ６Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．０６。Ｆｏｕｎｄ：５１５．０。
【０９０９】
実施例１２６：３−（１−（４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アニリン
【０９１０】
【化３１３】
0006552061.tif 000314
【０９１１】
２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン１（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程６に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０１１ｇ、２４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１ （ｓ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ６Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１０。Ｆｏｕｎｄ：４５１．０。
【０９１２】
４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニルカルボン酸誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
【０９１３】
【化３１４】
0006552061.tif 000315
実施例１２７：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸
【０９１４】
【化３１５】
0006552061.tif 000316
工程１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０９１５】
【化３１６】
0006552061.tif 000317
【０９１６】
炭酸カリウム（０．１０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１２４ｇ、０．５  ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（０．１２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。８０℃で１２時間撹拌した後に、有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物質を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．１５８ｇ、８２％）を得た。粗製生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．９８，３８５．９７。Ｆｏｕｎｄ：３８４．０，３８６．０。
【０９１７】
工程２：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸
【０９１８】
【化３１７】
0006552061.tif 000318
【０９１９】
２Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．１５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．０８８ｇ、４９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ１０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．０８。Ｆｏｕｎｄ：４４４．０。
【０９２０】
実施例１２８：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
【０９２１】
【化３１８】
0006552061.tif 000319
工程１：２−（３−ブロモフェノキシ）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０９２２】
【化３１９】
0006552061.tif 000320
【０９２３】
炭酸カリウム（０．１０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（０．１２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。８０℃で２時間撹拌した後に、有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物質を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、２−（３−ブロモフェノキシ）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１９２ｇ、定量）を得た。粗製生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．９７，３８６．９９。Ｆｏｕｎｄ：３８５．０，３８７．０７。
【０９２４】
工程２：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
【０９２５】
【化３２０】
0006552061.tif 000321
【０９２６】
２−（３−ブロモフェノキシ）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し，オフホワイト固形物（０．０９ｇ、５１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．０９ （ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５−６．７４ （ｍ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．０７。Ｆｏｕｎｄ：４４５．０。
【０９２７】
実施例１２９：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルチオ）ビフェニル−３−カルボン酸
【０９２８】
【化３２１】
0006552061.tif 000322
工程１：２−（３−ブロモフェニルチオ）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０９２９】
【化３２２】
0006552061.tif 000323
【０９３０】
炭酸カリウム（０．１０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゼンチオール（０．０８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。８０℃で２時間撹拌した後に、有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物質を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、２−（３−ブロモフェニルチオ）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１９０ｇ、９４％）を得た。粗製生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．９４，４０２．９４。Ｆｏｕｎｄ：４０１．０，４０３．０。
【０９３１】
工程２：フルオロ−３’−（４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルチオ）ビフェニル−３−カルボン酸
【０９３２】
【化３２３】
0006552061.tif 000324
【０９３３】
２−（３−ブロモフェニルチオ）−４−（フラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１６１ｇ、０．４  ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−５−フルオロ安息香酸（０．１１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ中に溶解した。その後、反応混合物を、実施例６９、工程７に記載される基本手順に従って処理し、黄色固形物（０．１２０ｇ、６５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．０５。Ｆｏｕｎｄ：４６０．８５。
【０９３４】
実施例１３０：２−（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン
【０９３５】
【化３２４】
0006552061.tif 000325
【０９３６】
ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１、２ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた反応混合物に、１０分間Ｎ２を散布し、４−フルオロ−フェニルアセチレン（０．０２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。結果として生じた茶色溶液を、２時間還流まで加熱した。冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物をＨＰＬＣによって精製して、白色固形物（０．００６ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：δ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１２Ｆ７Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．０９。Ｆｏｕｎｄ：４８８．０。
【０９３７】
４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ／Ｎ−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド誘導体の合成のための一般的なスキーム
【０９３８】
【化３２５】
0006552061.tif 000326
実施例１３１：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【０９３９】
【化３２６】
0006552061.tif 000327
【０９４０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、１時間室温で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１１ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、同じ反応混合物に加え、撹拌をもう１時間継続し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、無色固形物（０．０２８ｇ、６３．２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．３６。Ｆｏｕｎｄ：４４０．０。
【０９４１】
実施例１３２：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【０９４２】
【化３２７】
0006552061.tif 000328
【０９４３】
適切な出発物質を用いる４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（実施例１２７）のために記載される類似した方法で、表題化合物を、無色固形物（０．０３７ｇ、８１％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．３８。Ｆｏｕｎｄ：４５８．０。
【０９４４】
実施例１３３：３−（４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン
【０９４５】
【化３２８】
0006552061.tif 000329
工程１：４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
【０９４６】
【化３２９】
0006552061.tif 000330
【０９４７】
４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（１ｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％の水溶液、０．２８ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で得て、ＡｃＯＨ（数滴）の存在下で３０分間還流させ、冷却し、水で希釈した。沈澱した４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミドを、濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）によって精製し、白色固形物（０．５１ｇ、４７．２％）として望ましい化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．３８。Ｆｏｕｎｄ：４４３．００。
【０９４８】
工程２：３−（４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン
【０９４９】
【化３３０】
0006552061.tif 000331
【０９５０】
４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（０．１５０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０８２ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２０６ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中で得て、３時間還流で加熱した。過剰な溶媒を、真空下で除去し、水で希釈し、希ＨＣｌでｐＨ４−５に調節し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、減圧下の溶媒の除去によって、粗製生成物を得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物（０．０８５ｇ、５３．５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３７。Ｆｏｕｎｄ：４６９．０。
【０９５１】
実施例１３４：３−（４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
【０９５２】
【化３３１】
0006552061.tif 000332
【０９５３】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、チオカルボニルジイミダゾール（０．０６ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１３８ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間室温で撹拌した。過剰な溶媒を、真空下で除去し、水で希釈し、希ＨＣｌでｐＨ４−５に調節し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後、減圧下の溶媒の除去によって、粗製生成物を得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物（０．０８ｇ、７３．１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．４２。Ｆｏｕｎｄ：４８５．０。
【０９５４】
実施例１３５：３−（４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２，４−チアジアゾル−５（４Ｈ）−オン
【０９５５】
【化３３２】
0006552061.tif 000333
【０９５６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−３’−（４−（フラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（０．１５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）とチオカルボニルジイミダゾール（０．０７２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）中で再溶解し、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．２４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機質層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、その後逆相ＨＰＬＣを行って、黄色固形物として表題化合物（０．１ｇ、６０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．４２。Ｆｏｕｎｄ：４８５．０。
【０９５７】
中間体Ｇ−Ｒの合成
エチル３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｇ）
【０９５８】
【化３３３】
0006552061.tif 000334
【０９５９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１．３ＭのＬＨＭＤＳ（２５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、−７８℃で、ＥｔＯＡｃ（１．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、エチル−３−ブロモ安息香酸（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間持続し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油としてそのエノール形との混合物として、化合物Ｇ（４．５ｇ、７６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９８．８［Ｍ−１］。
【０９６０】
メチル３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｈ）
【０９６１】
【化３３４】
0006552061.tif 000335
【０９６２】
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アセチルベンゾニトリル（１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（３２６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加え、その後炭酸ジメチル（１．２４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、７時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を希ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、浅黄色の液体としてそのエノール形（９５０ｍｇ、６７．８％）の混合物として、化合物Ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０４［Ｍ＋１］＋。
【０９６３】
メチル３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパノアート（Ｉ）
【０９６４】
【化３３５】
0006552061.tif 000336
【０９６５】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１１．６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、カリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノアート（５．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）とＭｇＣｌ２（２．９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ（４．２ｇ、収率：５８．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．２８（ｍ、４Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【０９６６】
メチル３−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−オキソプロパノアート（Ｊ）
【０９６７】
【化３３６】
0006552061.tif 000337
【０９６８】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間、還流下で撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＭＴＢＥで洗浄し、１−（ピリジン−４−イル）エタノンＮ−オキシド（１０ｇ、収率：８８％）を得た。
【０９６９】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（ピリジン−４−イル）エタノンＮ−オキシド（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（３９８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間の撹拌後、ジメチルカルバモイルクロリド（４３１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１０％の水性Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−アセチルピコリノニトリル（２００ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１４７．１（Ｍ＋１）
【０９７０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（６１５ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アセチルピコリノニトリル（４００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。炭酸ジメチルエステル（４９３ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、その後６０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５：１）により精製して、化合物Ｊ（１７０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２０４．６（Ｍ＋１）。
【０９７１】
エチル３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｋ）
【０９７２】
【化３３７】
0006552061.tif 000338
【０９７３】
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（３ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（３．１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。１０分間の撹拌後、反応混合物を室温に暖め、炭酸ジエチル（３．９ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）を加え；７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として化合物Ｋ（２．４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、４Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０９７４】
エチル３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパノアート（Ｌ）
【０９７５】
【化３３８】
0006552061.tif 000339
【０９７６】
工程１：１−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン
不活性雰囲気下のＮ−メチルピロリジノン中の３−ヒドロキシアセトフェノン（３ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、２−クロロピリジン（１０ｍＬ）、及びカリウムターシャリブトキシド（４．９４ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を１０％のＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として１−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（１．９ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０９７７】
工程２：エチル３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパノアート（Ｆ）
不活性雰囲気の下の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（６０％）（３３．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。１０分間の撹拌後、反応混合物を室温に暖め、炭酸ジエチル（８３．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え；６０−７０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として中間体Ｆ（５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０９７８】
エチル３−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｍ）
【０９７９】
【化３３９】
0006552061.tif 000340
【０９８０】
工程１：エチル３−（１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾアート
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール（３ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、エチル３−ブロモベンゾアート（５．８６ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．９８ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（６６３．７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９３７．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間再び脱気し；６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体としてエチル３−（１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾアート（１．３ｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０９８１】
工程２：エチル３−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｍ）
不活性雰囲気下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１．４９ＭのＬｉＨＭＤＳ（５．７８ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で酢酸エチル（３３１．６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の撹拌後、エチル３−（１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾアート（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、茶色の油として化合物Ｍ（５５０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１０−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０９８２】
メチル３−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパノアート（Ｎ）
【０９８３】
【化３４０】
0006552061.tif 000341
【０９８４】
工程１：１−（３−フェノキシフェニル）エタノン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（５ｇ）の撹拌混合物に、室温で、３−ヒドロキシアセトフェノン（５００ｍｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８９６．０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．４６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．４５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を加え、４８時間Ｎ２の下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として１−（３−フェノキシフェニル）エタノン（３５０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０９８５】
工程２：メチル３−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパノアート（Ｎ）
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−フェノキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１４１．５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、６０％）を、０℃で一部ずつ加えた。１０分間の撹拌後、炭酸ジメチル（５３１．１ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖めて、結果として生じる溶液を６０−７０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を１０％のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として化合物Ｎ（３００ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０９８６】
メチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｏ）
【０９８７】
【化３４１】
0006552061.tif 000342
【０９８８】
工程１：１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エタノンの合成
不活性雰囲気下のアセトン（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ヨウ化カリウム（２４４．１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（１．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で加熱し、２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エタノン（１．６ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、７Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０９８９】
工程２：メチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｏ）
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１３２．７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、６０％）を、０℃で一部ずつ加えた。１０分間の撹拌後、炭酸ジメチル（４９８．２ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖めて、結果として生じる溶液を６０−７０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を１０％のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、無色の液体として化合物Ｏ（５００ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０９９０】
エチル３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパノアート（Ｐ）
【０９９１】
【化３４２】
0006552061.tif 000343
【０９９２】
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（９．８４ｇ、５８．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、−７８℃で酢酸エチル（２．２５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。３０分間撹拌した後、エチル３−ニトロ安息香酸（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイトの固形物として化合物Ｐ（４ｇ、６７．５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６−８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０９９３】
４−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｑ）
【０９９４】
【化３４３】
0006552061.tif 000344
【０９９５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でＢｏｃ無水物（１．７７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＡＰ（１９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製材料を５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１．３ｇ、７０．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９［Ｍ−１］。
【０９９６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、４：１）の中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１．３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、室温でメチルボロン酸（０．２２８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間再び脱気した。結果として生じる反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、固形物を除去した。その後、濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料を５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１ｇ、８１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）。
【０９９７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−メチル−−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、室温で１０％のＰｄＣ（５ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で２時間、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）の下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（０．７ｇ、８２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｅｘｃ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｅｘｃ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９１．１［Ｍ＋１］＋。
【０９９８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（０．９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、室温で化合物Ｇ（０．９２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製材料をヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（０．９ｇ、５６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ−２］。
【０９９９】
工程５：４−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｑ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（０．９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物Ｑ（０．６ｇ、８６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋２］＋。
【１０００】
４−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｒ）
【１００１】
【化３４４】
0006552061.tif 000345
【１００２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート
不活性雰囲気下のトルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で化合物Ｋ（７１７．２４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、無色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１．３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０２（ｍ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．５０−２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【１００３】
工程２：４−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｒ）
不活性雰囲気下のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１．３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をエーテル（２×１５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物Ｒ（９００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．２％。
【１００４】
実施例１３６：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１００５】
【化３４５】
0006552061.tif 000346
【１００６】
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｑ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ピリミジン−２−チオール（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、４５分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分間再びパージし；反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．２９−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【１００７】
実施例１３７：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１００８】
【化３４６】
0006552061.tif 000347
【１００９】
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１３６）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（５ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９０．０％。
【１０１０】
実施例１３８：７−メチル−４−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０１１】
【化３４７】
0006552061.tif 000348
【１０１２】
工程１：７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｑ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＴＭＳ−アセチレン（９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２２８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（１７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間再びパージし；６０℃に加熱し、２５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を５％のクエン酸溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
【１０１３】
工程２：４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のメタノール（３ｍＬ）中の７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として粗製の４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【１０１４】
工程３：７−メチル−４−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、２−ブロモ−６−メチルピリジン（７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間再びパージし；６０℃に加熱し、２５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を５％のクエン酸溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（６ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９３．９％。
【１０１５】
実施例１３９：７−メチル−４−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０１６】
【化３４８】
0006552061.tif 000349
【１０１７】
不活性雰囲気下のＴＨＦ（５ｍＬ）中の、実施例１３８の工程２の化合物（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、３−ブロモピリジン（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（５．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間再びパージし；６０℃に加熱し、２５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を５％のクエン酸溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（９ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９６．９％。
【１０１８】
実施例１４０：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０１９】
【化３４９】
0006552061.tif 000350
【１０２０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−４−（トリフルオロメチルフェニル）カルバマート
不活性雰囲気下のトルエン（５０ｍＬ）中の、化合物Ｑの工程３の化合物（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体Ｐ（４０８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濾過し、固形物をトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固形物として粗製のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（３９０ｍｇ）を得た。
【１０２１】
工程２：７−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト固形物として７−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８４−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．８％。
【１０２２】
工程３：４−（３−アミノフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）中の７−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、鉄粉（６９．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物として４−（３−アミノフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（８０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．６％。
【１０２３】
工程４：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（３−アミノフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、密封管の中室温で、２−クロロピリミジン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間再びパージし；１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．４８（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋１］＋及びＨＰＬＣ：９０．８％。
【１０２４】
実施例１４１：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０２５】
【化３５０】
0006552061.tif 000351
【１０２６】
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、実施例１４０の工程３の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、密封管の中、室温で、２−ブロモピリジン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間再びパージし；１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（１８ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９２．６％。
【１０２７】
実施例１４２：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０２８】
【化３５１】
0006552061.tif 000352
【１０２９】
工程１：７−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
化合物Ｑを、不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）における処置により、７−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンに変え、融合した酢酸カリウムとビス（ピナコラト）ジボロンをその後、１０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を加え、更に１５分間再び脱気し；１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【１０３０】
工程２：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、４：１）中の７−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で臭化ベンジル（３８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２１９．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（３１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応生成量に加え、更に３０分間再びパージし；反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９３．２％。
【１０３１】
実施例１４２Ａ：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１４２Ｂ：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１４２のエナンチオマー（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１０３２】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝８．１３ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９１．８％。
【１０３３】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝１２．３０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９３．６％。
【１０３４】
実施例１４３：７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０３５】
【化３５２】
0006552061.tif 000353
【１０３６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート
不活性雰囲気下のトルエン（２０ｍＬ）中の、化合物Ｑの工程３の化合物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物Ｎ（１８６．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固形物として粗製のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（５００ｍｇ）を得た。
【１０３７】
工程２：７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（５００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（１００ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．５％。
【１０３８】
実施例１４４：４−（３−ア（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０３９】
【化３５３】
0006552061.tif 000354
【１０４０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート
【１０４１】
不活性雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中の、化合物Ｑの工程３の化合物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物Ｏ（１４６．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、反応の完了後に、オフホワイト固形物として粗製のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２５０ｍｇ）を得た。
【１０４２】
工程２：４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（４０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．１％。
【１０４３】
実施例１４５：４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０４４】
【化３５４】
0006552061.tif 000355
【１０４５】
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、化合物Ｒ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１３５．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１３４．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１７７．３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間Ｏ２雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（１００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．６％。
【１０４６】
実施例１４６：４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０４７】
【化３５５】
0006552061.tif 000356
【１０４８】
不活性雰囲気下のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（２ｇ）の撹拌溶液に、室温で、化合物Ｒ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１４１．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１７９．２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２３６．５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間Ｏ２雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（１２５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９０．０％。
【１０４９】
実施例１４７：７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０５０】
【化３５６】
0006552061.tif 000357
【１０５１】
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、化合物Ｒ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１２７．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１３４．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１７７．３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、Ｏ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（１００ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９．４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９７．７％。
【１０５２】
実施例１４８：４−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェノキシ）ベンゼンスルホンアミド
【１０５３】
【化３５７】
0006552061.tif 000358
【１０５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、化合物Ｒ（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（３−スルファモイルフェニル）ボロン酸（１．０８ｇ、粗製）、酢酸銅（１６１．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２１２．８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４８時間、Ｏ２雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製して、茶色の液体として表題化合物（３．５ｍｇ、２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９２．６％。
【１０５５】
実施例１４９：７−メチル−４−（３−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０５６】
【化３５８】
0006552061.tif 000359
【１０５７】
不活性雰囲気下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｒ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で炭酸カリウム（８２．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と２−（メチルスルホニルピリミジンを加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（７５ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９０．３％。
【１０５８】
実施例１５０：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０５９】
【化３５９】
0006552061.tif 000360
【１０６０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート
不活性雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中の、化合物Ｑの工程３の化合物（３１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物Ｌ（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え；１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、無色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２９０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【１０６１】
工程２：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え；室温に暖め、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をジエチルエーテル（２×４ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物（１３ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９６．１％。
【１０６２】
実施例１５１：（＋）−メチル３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンゾアート（ラセミ体）
【１０６３】
【化３６０】
0006552061.tif 000361
【１０６４】
工程１：メチル３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾアート
【１０６５】
化合物Ｑ（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（４：１、２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１８４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素不活性の圧力容器鋼ボンベ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｉｎｅｒｔｅｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖｅｓｓｅｌ  ｓｔｅｅｌ  ｂｏｍｂ）の中で混合した。反応混合物をアルゴンで繰り返しパージして、残りの空気又は酸素を除去した。その後、鋼ボンベを通気して、一酸化炭素で７バールの絶対圧力に再加圧し、混合物を８０℃で４８時間撹拌して、７バールで容器内の一酸化炭素圧力を維持した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、大気圧に放出し、その後、セライトのベッドに通して濾過し、固形物を除去した。その後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物としてメチル３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾアート（０．２５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋１］＋。
【１０６６】
工程２：（＋）−メチル３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンゾアート（ラセミ体）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＣｌ（３９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間の撹拌後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物であるメチル３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下で加え、撹拌を更に５分間持続した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物としてラセミ体としてエステル（３０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【１０６７】
実施例１５１Ａ：（＋）−メチル３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンゾアート  エナンチオマーＡ；及び
実施例１５１Ｂ：（−）−メチル３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンゾアート  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１５１のエナンチオマー（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＴＥＡ−（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（８５：１５）を使用；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、（＋）エナンチオマー（１０．２ｍｇ）と（−）エナンチオマー（８．４ｍｇ）を得た。
【１０６８】
（＋）エナンチオマーについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１４．８９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＴＥＡ（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（８５：１５）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９９．２％。旋光度［α］Ｄ２５：＋２４．５６°（ｃ  ０．２５、ＣＨＣｌ３）。
【１０６９】
（−）エナンチオマーについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝２６．７９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＴＥＡ（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（８５：１５）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９８．３％。旋光度［α］Ｄ２５：−２６．６５°（ｃ  ０．２５、ＣＨＣｌ３）。
【１０７０】
実施例１５２：エチル３−（３−（（Ｅ）−７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）アクリラート
【１０７１】
【化３６１】
0006552061.tif 000362
【１０７２】
化合物Ｑ（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．２５２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．３０３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、室温でマイクロウェーブ容器の中で混合した。反応混合物を１５分間アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、更に１５分間再び脱気した。結果として生じる反応混合物を１時間９０℃で、マイクロウェーブ中で加熱した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、白色固形物として表題化合物（０．２ｇ、６３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７３】
実施例１５３：エチル３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパノアート（ラセミ体）
【１０７４】
【化３６２】
0006552061.tif 000363
【１０７５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル３−（３−（（Ｅ）−７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）アクリラート（実施例１５２）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、室温で触媒量の酸化白金を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）の下で３時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その後反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、白色固形物として表題化合物（１５ｍｇ、４９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋１］＋。
【１０７６】
実施例１５３Ａ：エチル３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパノアート  エナンチオマーＡ：及び
実施例１５３Ｂ：エチル３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパノアート  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１５３のエナンチオマー（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：７０：３０）を使用；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、（＋）エナンチオマーＡ（室温で５．４８分）（４．７ｍｇ）と（−）エナンチオマーＢ（室温で７．７２分）（５．１ｍｇ）を得た。
【１０７７】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ純度：９０．９％。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔで１００％＝５．４８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。
【１０７８】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５４−６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ純度：９８．６％。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔで１００％＝７．７２ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。
【１０７９】
実施例１５４：４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１０８０】
【化３６３】
0006552061.tif 000364
【１０８１】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＬＡＨ（１０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でエチル３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパノアート（実施例１５３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で２時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（３５ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９１−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．４０  ＲＴ（９６．８％の純度）。ＨＰＬＣ：９７．１％。
【１０８２】
実施例１５４Ａ：４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１５４Ｂ：４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１５４のエナンチオマー（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ａ：Ｂ：Ｃ（６０：２０：２０）Ａ：Ｂ：（７０：３０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、エナンチオマーＡ（１０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１０ｍｇ）を得た。
【１０８３】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９１−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、２Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ３７９．３［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９０％。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔで９９．５％＝７．８７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ａ：Ｂ：Ｃ（６０：２０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。
【１０８４】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９１−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、２Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ３７９．４［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：８２．４％。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔで１００％＝１０．１０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ａ：Ｂ：Ｃ（６０：２０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。
【１０８５】
実施例１５５：３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ラセミ体）
【１０８６】
【化３６４】
0006552061.tif 000365
【１０８７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパノアート（実施例１５３）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７．５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸溶液を用いてｐＨ〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物（５５ｍｇ、７８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（ｂｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．２［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．２３  ＲＴ（９７．６％の純度）。ＨＰＬＣ：９９．５％。
【１０８８】
実施例１５５Ａ：３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパン酸（エナンチオマーＡ）；及び
実施例１５５Ｂ：３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロパン酸（エナンチオマーＢ）
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１５５のエナンチオマー（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＴＦＡ−（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ａ：Ｂ：Ｃ（６０：２０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、エナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１０８９】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（ｂｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ３９３．４［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９２．３％。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔで９６．９％＝７．７７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ａ：Ｂ：Ｃ（６０：２０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。
【１０９０】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（ｂｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ３９３．４［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：８２．３％。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔで９９．８％＝９．８６ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ａ：Ｂ：Ｃ（６０：２０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。
【１０９１】
実施例１５６：４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１０９２】
【化３６５】
0006552061.tif 000366
【１０９３】
工程１：７−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物Ｑ（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラトジボロン）（０．３８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０９２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１５分間再び脱気した。結果として生じる反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、得られた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト固形物として７−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、８０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、Ｈ）、３．５８（２、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：８５．２％。
【１０９４】
工程２：４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：２：１）の中の、７−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（０．０９６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１５分間再び脱気した。結果として生じる反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、得られた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕して、茶色の固形物として４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６２ｍｇ、２８．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋１］＋。
【１０９５】
工程３：４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
エタノール（１０ｍＬ）中の４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気の下、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）の下で４時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物（１５ｍｇ、４６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９１．８％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．４［Ｍ＋１］＋。
【１０９６】
実施例１５６Ａ：４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）；及び
実施例１５６Ｂ：４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１５６のエナンチオマー（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ（８５：１５）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、エナンチオマーＡ（４．７ｍｇ）とエナンチオマーＢ（５．１ｍｇ）を得た。
【１０９７】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１２．１７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ（８５：１５）；流速：１．００ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．４［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：８５．４％。
【１０９８】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝１６．７０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（８５：１５）；流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．５［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９８．５％。
【１０９９】
実施例１５７：ベンジル（４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）カルバマート
【１１００】
【化３６６】
0006552061.tif 000367
【１１０１】
工程１：４−（３−ブロモフェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
酢酸（２０ｍＬ）中の４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、室温でエチル３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノアート（Ａ）（１．７５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の完全な消耗後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色固形物として４−（３−ブロモフェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．９１ｇ、３９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０２】
工程２：８−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、６：３）中の４−（３−ブロモフェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−８−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、Ｆｅ粉末（０．０７６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、その後ＮＨ４Ｃｌ（０．０３７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次に反応混合物を室温にまで冷却した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として８−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋１］＋。
【１１０３】
工程３：ベンジル（４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）カルバマート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でＥｔ３Ｎ（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、その後クロロギ酸ベンジル（１．０６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた結果として生じる反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の完全な消耗後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（１５ｍｇ、２１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．００（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．２８（ｍ、９Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：８７．６％。
【１１０４】
実施例１５８：ベンジル（２−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート（ラセミ体）
【１１０５】
【化３６７】
0006552061.tif 000368
【１１０６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＣｌ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間の撹拌後、０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）カルバマート（実施例１５７）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下で加え、撹拌を更に５分間持続した。結果として生じる反応混合物を室温に暖め、４８時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、薄茶色の固形物として表題化合物（１５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｂｓ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ：９０．７％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６．３［Ｍ＋１］＋。
【１１０７】
実施例１５９：８−ブロモ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１１０８】
【化３６８】
0006552061.tif 000369
【１１０９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバマート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、−１０℃でＤＩＰＥＡ（２４．１ｍＬ、１３８．２４ｍｍｏｌ）、その後Ｂｏｃ−無水物（１０．６ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１０分間の撹拌後、ＤＭＡＰ（２８．１ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を上述の溶液に一部ずつ加え、−１０℃で更に１５分間撹拌を持続した。その後、Ｂｏｃ−無水物（２０．１ｍＬ、９２．２ｍｍｏｌ）を、−１０℃で反応混合物に再び加え、１０分間撹拌した。結果として生じる反応混合物を室温に暖め、１５分間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次に反応混合物を０℃にまで冷却し；水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をクエン酸で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバマート（１５．４ｇ、９６％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋１］＋。
【１１１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバマートの合成
酢酸（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバマート（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、室温でＦｅ粉末（０．５３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる反応混合物を還流温度で３０分間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバマート（０．１１ｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。質量：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋１］＋。
【１１１１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンアミド）フェニル）カルバマート
トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバマート（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とメチル３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパノアート（化合物Ｉ）（０．２６８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で４８時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し；反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物としてそのエノール形（０．２ｇ、４１％）との混合物として、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンアミド）フェニル）カルバマートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９６（ｂｓ、１Ｈ）、９．７４−９．７３（ｍ、１Ｈ）、８．７２−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．５８−８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．３［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．９４ＲＴ。
【１１１２】
工程４：８−ブロモ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）における４ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンアミド）フェニル）カルバマート（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として８−ブロモ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ−１］  ａｔ  ３．６０ＲＴ。ＨＰＬＣ：９９．６％。
【１１１３】
工程５：８−ブロモ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＬｉＣｌ（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下、０℃でＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間の撹拌後、０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中の８−ブロモ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を室温で更に１６時間持続した。（ＴＬＣによる）出発物質の消耗後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物としてラセミ体クロロピリジン（２５ｍｇ、３３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０２（ｍ、１）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ］＋。ＨＰＬＣ：９６．１％。
【１１１４】
実施例１５９Ａ：（−）−８−ブロモ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）；及び
実施例１５９Ｂ：（＋）−８−ブロモ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１５９のエナンチオマー（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ−（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（７０：３０）を使用；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、エナンチオマーＡ（６．４ｍｇ）とエナンチオマーＢ（７．４ｍｇ）を得た。
【１１１５】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０２（ｍ、１）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１４．７５ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ−（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（７０：３０）を使用；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ］＋。ＨＰＬＣ：９９．８％。旋光度［α］Ｄ２５：−１０．６４°（ｃ  ０．１、アセトン）。
【１１１６】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０２（ｍ、１）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝９．５０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相として（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ−（Ｂ）エタノールＡ：Ｂ：（７０：３０）を使用；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ］＋。ＨＰＬＣ：９９．８％。旋光度［α］Ｄ２５：＋２１．４４°（ｃ  ０．１、アセトン）。
【１１１７】
実施例１６０：２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（ラセミ体）
【１１１８】
【化３６９】
0006552061.tif 000370
【１１１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロベンゾアート
トルエン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０ｍＬ）を３０分にわたり滴下で加えた。混合物を還流で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラム分離により精製して、所望の生成物としてｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロベンゾアート（４．６ｇ、収率：７１．８％）を得た。
【１１２０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ニトロベンゾアート
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロベンゾアート（４．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２Ｂｏｃ（８．２ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（８３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１．４ｍｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間、Ｎ２の雰囲気下で加熱した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラム分離により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ニトロベンゾアート（２．３ｇ、収率：３９．０％）を得た。
【１１２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ニトロベンゾアート（２．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間、Ｈ２の雰囲気（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過して乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾアート（１．８ｇ、収率：９０．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２５３．１。
【１１２２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｊ（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾアート（２８１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間、加熱還流した。溶媒を取り除き、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート（２００ｍｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【１１２３】
工程５：４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して粗製生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（５０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ：３０７．０（Ｍ＋１）。
【１１２４】
工程６：２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（ラセミ体）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣにより精製して、固形物として表題化合物（４０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．７８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３０９．１（Ｍ＋１）。
【１１２５】
実施例１６１：２−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（ラセミ体）
【１１２６】
【化３７０】
0006552061.tif 000371
【１１２７】
工程１：３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−ブロモフェニルカルバマート（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間、ＣＯの雰囲気（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ギ酸を用いたＨＰＬＣにより精製して、３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、収率：５３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３１９．９（Ｍ＋１）。
【１１２８】
工程２：メチル４−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシラート
ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中の３−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を、ギ酸を用いたＨＰＬＣにより精製して、メチル４−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２９ｍｇ、収率：２６．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３０５．０（Ｍ＋１）。
【１１２９】
工程３：２−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（ラセミ体）
メチル４−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシラートを、実施例１６０の工程６に記載される手順を用いて、ＤＭＳＯとＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４を使用して還元し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３０８．１（Ｍ＋１）。
【１１３０】
実施例１６２：ベンジル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート（ラセミ体）
【１１３１】
【化３７１】
0006552061.tif 000372
【１１３２】
工程１：８−ニトロ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、縮合した酢酸カリウム（８１７．８ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（７７５．９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０３．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、更に１５分間再び脱気し；１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物として８−ニトロ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、１２Ｈ）。
【１１３３】
工程２：４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：０．１、１５．５ｍＬ）中の８−ニトロ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（９５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．２８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（４７８．７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（１６４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、更に１５分間再び脱気し；１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイトの固形物として４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）オン（４４０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ）。
【１１３４】
工程３：８−アミノ−４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−８−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）の下、室温で酸化白金（ＩＶ）（６０ｍｇ）を加え、１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固形物として粗製の８−アミノ−４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．３２−６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）。
【１１３５】
工程４：ベンジル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート（ラセミ体）
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の８−アミノ−４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５６．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（５６．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（ラセミ体）（４０ｍｇ、２９％）を得た。
【１１３６】
実施例１６２Ａ：ベンジル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート（エナンチオマーＡ）；及び
実施例１６２Ｂ：ベンジル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート（エナンチオマーＢ）；
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６２のエナンチオマー（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．０ｍｍ、５μｍ）；（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：５５：４５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１１３７】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．０８−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝２４．１９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．０ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：５５：４５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．７％。
【１１３８】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．０８−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．８９％  Ｒｔ＝２９．８７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．０ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：５５：４５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．９％。
【１１３９】
実施例１６３：フェニル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート（ラセミ体）
【１１４０】
【化３７２】
0006552061.tif 000373
【１１４１】
不活性雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−アミノ−４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５６．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸フェニル（５２．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（４０ｍｇ、３０％）を得た。
【１１４２】
実施例１６３Ａ：フェニル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート  エナンチオマーＡ；及び
実施例１６３Ｂ：フェニル（２−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバマート  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６３のエナンチオマー（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、黄色固形物としてエナンチオマーＡ（１０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１０ｍｇ）を得た。
【１１４３】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、６Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１６．７６ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．４％。
【１１４４】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９５％  Ｒｔ＝２３．５０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．５％。
【１１４５】
実施例１６４：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１１４６】
【化３７３】
0006552061.tif 000374
【１１４７】
工程１：４−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の塩化リチウム（２５３．８ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２６．５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｒ（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下で加え、撹拌を室温で４８時間持続した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、揮発性物質を除去し、次に反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイトの固形物として４−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９６．０％。
【１１４８】
工程２：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
不活性雰囲気下のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と２−（メチルスルホニル）ピリミジン（５６．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（ラセミ体）（３０ｍｇ、２０％）を得た。
【１１４９】
実施例１６４Ａ：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１６４Ｂ：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６４のエナンチオマー（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（６ｍｇ）とエナンチオマーＢ（８ｍｇ）を得た。
【１１５０】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝２０．１８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．０％。
【１１５１】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：８８．７６％  Ｒｔ＝２２．７４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９７．８％。
【１１５２】
実施例１６５：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１１５３】
【化３７４】
0006552061.tif 000375
【１１５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート
不活性雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマートからの化合物（３１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体Ｌ（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え；１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、無色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２９０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【１１５５】
工程２：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−２−（３−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え；室温に暖め、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をジエチルエーテル（２×４ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト固形物として７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９６．１％。
【１１５６】
工程３：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の塩化リチウム（４６．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４１．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を室温で６時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として３（ラセミ体；４３ｍｇ、２９％）を得た。
【１１５７】
実施例１６５Ａ：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１６５Ｂ：７−メチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６５のエナンチオマー（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；（Ａ）ｎ−ヘキサン：ＴＨＦ（８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（１０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１２ｍｇ）を得た。
【１１５８】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９７。９％  Ｒｔ＝２２．３４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎヘキサン：ＴＨＦ（８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９６．１％。
【１１５９】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０３−４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．２９％  Ｒｔ＝２８．６８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎヘキサン：ＴＨＦ（８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９５．９６％。
【１１６０】
実施例１６６：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１１６１】
【化３７５】
0006552061.tif 000376
【１１６２】
工程１：４−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の塩化リチウム（３２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物Ｑ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下で加え、撹拌を室温で１２時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を除去し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として４−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【１１６３】
工程２：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でピリミジン−２−チオール（１０９．７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７３．２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、更に１５分間再びパージし；１００℃に加熱し、３６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（３１０ｍｇ、７４％）を得た。
【１１６４】
実施例１６６Ａ：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１６６Ｂ：７−メチル−４−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６６のエナンチオマー（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノール：ＴＨＦ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、浅黄色固形物としてエナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１１６５】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９７．８％  Ｒｔ＝１２．２０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノール：ＴＨＦ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９７．５％。
【１１６６】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９６．７％  Ｒｔ＝１４．３８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）エタノール：ＴＨＦ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９４．０％。
【１１６７】
実施例１６７：４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１Ｈ−（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１１６８】
【化３７６】
0006552061.tif 000377
【１１６９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート
不活性雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体Ｍ（５２９．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え；１１０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２７０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【１１７０】
工程２：４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１Ｈ−（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンアミド）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物として４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６７．３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９１．１％。
【１１７１】
工程３：４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１Ｈ−（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の塩化リチウム（３２．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を室温で６時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（ラセミ体；１００ｍｇ、９１％）を得た。
【１１７２】
実施例１６７Ａ：４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及び
実施例１６７Ｂ：４−（３−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６７のエナンチオマー（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、浅黄色固形物としてエナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１１７３】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９３％  Ｒｔ＝７．５７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９０．７％。
【１１７４】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝１０．６９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９１．４％
【１１７５】
実施例１６８：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンズアミド
【１１７６】
【化３７７】
0006552061.tif 000378
【１１７７】
工程１：メチル３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾアート
不活性雰囲気下のＭｅＯＨ：ＡＣＮ（４：１）（２０ｍＬ）中の化合物Ｑ（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間パージした。反応混合物を鋼ボンベに入れ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１８４．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え；８０℃で３日間、ＣＯ雰囲気（８０ｐｓｉ）下で加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物としてメチル３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾアート（３２０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【１１７８】
工程２：３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）安息香酸
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１；６ｍＬ）中のメチル３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンゾアート（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（６９．８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を飽和クエン酸溶液（ｐＨ〜４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト固形物として３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）安息香酸（１１０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ−１］ＨＰＬＣ：９４．４％。
【１１７９】
工程３：３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンズアミド
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）安息香酸（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物として３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンズアミド（３ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．６％。
【１１８０】
工程４：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンズアミド
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で酸化白金（ＩＶ）（２４ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（５０ｍｇ、８３％）を得た。
【１１８１】
実施例１６８Ａ：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンズアミド  エナンチオマーＡ；及び
実施例１６８Ｂ：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンズアミド  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１６８のエナンチオマー（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：６５：３５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１１８２】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６４−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．５％  Ｒｔ＝１９．７２ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：６５：３５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．８％
【１１８３】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０３−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９７．９％  Ｒｔ＝２１．６９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：６５：３５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．８％。
【１１８４】
実施例１６９：３−（８−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）安息香酸
【１１８５】
【化３７８】
0006552061.tif 000379
【１１８６】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１；６ｍＬ）中のメチル３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ベンゾアート（実施例１５１）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（８３．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を飽和クエン酸溶液（ｐＨ〜４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、浅黄色固形物として表題化合物（１４０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９１．１４％。
【１１８７】
実施例１７０：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【１１８８】
【化３７９】
0006552061.tif 000380
【１１８９】
不活性雰囲気下のＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（８−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）安息香酸（実施例１６９）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（４４．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びプロパルギルアミン（５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（２０ｍｇ、７３％）を得た。
【１１９０】
実施例１７０Ａ：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７０Ｂ：３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンズアミド  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７０のエナンチオマー（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（３０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（３０ｍｇ）を得た。
【１１９１】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．４％  Ｒｔ＝２９．９７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．４％。
【１１９２】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．３％  Ｒｔ＝３２．５４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．６％
【１１９３】
実施例１７１：ベンジル（３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロピル）カルバマート
【１１９４】
【化３８０】
0006552061.tif 000381
【１１９５】
工程１：ベンジル（３−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバマート
不活性雰囲気下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｑ（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、化合物ベンジルプロプ−２−イン−１−イルカルバマート（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴン下でパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を反応生成量に加え、更に１０分間再びパージし；反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物としてベンジル（３−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバマート（６０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【１１９６】
工程２：ベンジル（３−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）プロピル）カルバマート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（３−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１５ｍｇ）を加え、室温で３時間、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物としてベンジル（３−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）プロピル）カルバマート（２０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、６Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【１１９７】
工程３：ベンジル（３−（３−（８−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）プロピル）カルバマート
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の塩化リチウム（８．３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（３−（３−（７−メチル−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェニル）プロピル）カルバマート（２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を２４時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（４ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．３３−７．１９（ｍ、９Ｈ）、６．１２−６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．９７−４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９４．１％。
【１１９８】
実施例１７２：７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１１９９】
【化３８１】
0006552061.tif 000382
【１２００】
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の塩化リチウム（２６．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１４７）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を１２時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を除去し、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（６０ｍｇ、６０％）を得た。
【１２０１】
実施例１７２Ａ：７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７２Ｂ：７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７２のエナンチオマー（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８８：１２）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、浅黄色固形物としてエナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１２０２】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝１８．８０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８８：１２）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．３％。
【１２０３】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝２５．７０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８８：１２）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．５％。
【１２０４】
実施例１７３：４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１２０５】
【化３８２】
0006552061.tif 000383
【１２０６】
工程１：４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、化合物Ｒ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１３５．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１３４．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１７７．３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、Ｏ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物として４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．６％。
【１２０７】
工程２：４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の塩化リチウム（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間の撹拌後、エタノール（１０ｍＬ）中の４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を１２時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（７５ｍｇ、７５％）を得た。
【１２０８】
実施例１７３Ａ：４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７３Ｂ：４−（３−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７３のエナンチオマー（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、浅黄色固形物としてエナンチオマーＡ（２５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（２５ｍｇ）を得た。
【１２０９】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９９６−．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１８．０８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．６％。
【１２１０】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝２４．９８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおける０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９７．１％。
【１２１１】
実施例１７４：４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１２１２】
【化３８３】
0006552061.tif 000384
【１２１３】
工程１：４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のモレキュラーシーブ（２ｇ）の撹拌溶液に、室温で、化合物Ｒ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１４１．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１７９．２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２３６．５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、Ｏ２雰囲気下で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色固形物として４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９０．０％。
【１２１４】
工程２：４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の塩化リチウム（３１．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２７．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、撹拌を１２時間持続した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として表題化合物（９０ｍｇ、８２％）を得た。
【１２１５】
実施例１７４Ａ：４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７４Ｂ：４−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７４のエナンチオマー（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、浅黄色固形物としてエナンチオマーＡ（２０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（２０ｍｇ）を得た。
【１２１６】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、１Ｈ、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｍ、３Ｈ）、５．０３−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．８％  Ｒｔ＝１５．６４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９８．８％。
【１２１７】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｍ、３Ｈ）、５．０２−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．６％  Ｒｔ＝２０．１９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．６％。
【１２１８】
実施例１７５：４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１２１９】
【化３８４】
0006552061.tif 000385
【１２２０】
工程１：７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
不活性雰囲気下のＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１６６、工程１）（２０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＴＭＳアセチレン（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３２．２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンでパージした。その後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）Ｃｌ２（１７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、更に１０分間再びパージし；６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を５％のクエン酸溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）。
【１２２１】
工程２：４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
不活性雰囲気下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８６．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（７０ｍｇ、６５％）を得た。
【１２２２】
実施例１７５Ａ：４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７５Ｂ：４−（３−エチニルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７５のエナンチオマー（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（３０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（３０ｍｇ）を得た。
【１２２３】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１１．９４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９７．４％
【１２２４】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．７％  Ｒｔ＝１５．２７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９５．７％
【１２２５】
実施例１７６：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１２２６】
【化３８５】
0006552061.tif 000386
【１２２７】
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（３−ベンジルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−（３Ｈ）−オン（実施例１４２）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、浅黄色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、８０％）を得た。
【１２２８】
実施例１７６Ａ：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７６Ｂ：４−（３−ベンジルフェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７６のエナンチオマー（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１２２９】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝８．１３ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９１．８％。
【１２３０】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝１２．３０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９３．６％。
【１２３１】
実施例１７７：７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１２３２】
【化３８６】
0006552061.tif 000387
【１２３３】
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、浅黄色の固形物として３（ラセミ体；４５ｍｇ、９０％）を得た。
【１２３４】
実施例１７７Ａ：７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７７Ｂ：７−メチル−４−（３−フェノキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７７のエナンチオマー（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、浅黄色固形物としてエナンチオマーＡ（１５ｍｇ）とエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）を得た。
【１２３５】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝８．２２ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．６％
【１２３６】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝１１．６８ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．７％。
【１２３７】
実施例１７８：４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ラセミ体）
【１２３８】
【化３８７】
0006552061.tif 000388
【１２３９】
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１４４）（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：１８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（９０ｍｇ、７５％）を得た。
【１２４０】
実施例１７８Ａ：４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ；及び
実施例１７８Ｂ：４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：実施例１７８のエナンチオマー（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、正常相の分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、オフホワイト固形物としてエナンチオマーＡ（３０ｍｇ）とエナンチオマーＢ（３０ｍｇ）を得た。
【１２４１】
エナンチオマーＡについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：１００％  Ｒｔ＝１２．７６ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９５．１％。
【１２４２】
エナンチオマーＢについての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：９９．９％  Ｒｔ＝２０．５２ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンにおいて０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＤＣＭ：メタノール（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋１］＋ＨＰＬＣ：９９．３％。
【１２４３】
実施例１７９：８−ブロモ−４−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２４４】
【化３８８】
0006552061.tif 000389
【１２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバマート（０．８６１ｇ、３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパノアート（０．９８１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶かし、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。ヘキサンを反応混合物に加え、沈殿した化合物を濾過して乾燥した。粗製の中間体をＤＣＭ中で得て、それにＴＦＡ（３．４２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で、滴下で加えた。結果として生じる反応混合物を７時間室温で撹拌した。粗製混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その後、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーを行うことで、浅黄色固形物として表題化合物（０．６００ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋。３９２．０３２０。Ｆｏｕｎｄ：３９２．０３９７。
【１２４６】
実施例１８０：４−（８−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピコリノニトリル
【１２４７】
【化３８９】
0006552061.tif 000390
【１２４８】
実施例１７９に記載されるような同様の手順を用いて、適切な出発物質から黄色固形物として表題化合物（０．１８６ｇ、６６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２８１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋。２８１．０７６２。Ｆｏｕｎｄ：２８１．０８３４。
【１２４９】
実施例１７９に記載される基本手順に従い、適切なｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−フェニル）カルバマート（１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−フェニルプロパノアート（１．１ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１０ｍｍｏｌ）から、実施例１８１−２０１を合成した。
【１２５０】
実施例１８１：４−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピコリノニトリル
【１２５１】
【化３９０】
0006552061.tif 000391
【１２５２】
黄色固形物（０．１８４ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ：２９７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋。２９７．０４６７、ｆｏｕｎｄ２９７．０５３８。
【１２５３】
実施例１８２：４−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピコリノニトリル
【１２５４】
【化３９１】
0006552061.tif 000392
【１２５５】
黄色固形物（０．２６７ｇ、７８％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ：３４１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５６】
実施例１８３：４−（８−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピコリノニトリル
【１２５７】
【化３９２】
0006552061.tif 000393
【１２５８】
白色固形物（０．３５２ｇ、９０％）、ｍｐ：２５３−２５５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ：３８９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５９】
実施例１８４：４−（２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピコリノニトリル
【１２６０】
【化３９３】
0006552061.tif 000394
【１２６１】
黄色固形物（０．２６１ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３３２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６２】
実施例１８５：４−（８−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピコリノニトリル
【１２６３】
【化３９４】
0006552061.tif 000395
【１２６４】
黄色固形物（０．２５８ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６５】
実施例１８６：８−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２６６】
【化３９５】
0006552061.tif 000396
【１２６７】
黄色固形物（０．２１０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  −ｄ６）：δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６８】
実施例１８７：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２６９】
【化３９６】
0006552061.tif 000397
【１２７０】
黄色固形物（０．１７２ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．３２（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７１】
実施例１８８：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２７２】
【化３９７】
0006552061.tif 000398
【１２７３】
黄色固形物（０．１３９ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７４】
実施例１８９：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２７５】
【化３９８】
0006552061.tif 000399
【１２７６】
白色固形物（０．２７１ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７７】
実施例１９０：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２７８】
【化３９９】
0006552061.tif 000400
【１２７９】
黄色固形物（０．１６１ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８０】
実施例１９１：４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２８１】
【化４００】
0006552061.tif 000401
【１２８２】
黄色固形物（０．２６０ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８３】
実施例１９２：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（４−エトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２８４】
【化４０１】
0006552061.tif 000402
【１２８５】
黄色固形物（０．２０７ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８６】
実施例１９３：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２８７】
【化４０２】
0006552061.tif 000403
【１２８８】
黄色固形物（０．１９９ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８９】
実施例１９４：８−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２９０】
【化４０３】
0006552061.tif 000404
【１２９１】
黄色固形物（０．３１１ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９２】
実施例１９５：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２９３】
【化４０４】
0006552061.tif 000405
【１２９４】
黄色固形物（０．２００ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９５】
実施例１９６：８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２９６】
【化４０５】
0006552061.tif 000406
【１２９７】
黄色固形物（０．１３０ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９８】
実施例１９７：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１２９９】
【化４０６】
0006552061.tif 000407
【１３００】
黄色固形物（０．１７４ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０１】
実施例１９８：４−（２−フェニルピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１３０２】
【化４０７】
0006552061.tif 000408
【１３０３】
黄色固形物（０．２６３ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０４】
実施例１９９：８−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１３０５】
【化４０８】
0006552061.tif 000409
【１３０６】
黄色固形物（０．２０４ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０７】
実施例２００：４−（２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１３０８】
【化４０９】
0006552061.tif 000410
【１３０９】
白色固形物（０．２２３ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１０】
実施例２０１：４−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１３１１】
【化４１０】
0006552061.tif 000411
【１３１２】
黄色固形物（０．２９０ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１３】
実施例２０２：７−メチル−４−（３−フェニルエチニル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１３１４】
【化４１１】
0006552061.tif 000412
【１３１５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とｉＰｒ２ＮＨ（１０ｍＬ）の中の、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下でＣｕＩ（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。エチニル−ベンゼン（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を上述の溶液に加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物を濃縮して大半のＭｅＯＨを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡまで＝２０／１−５／１）により精製し、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、黄色固形物として１０ｍｇの７−メチル−４−（３−フェニルエチニル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（収率：１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ１０．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．１４−８．１０（１Ｈ、ｍ）、７．７９−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６８−７．４２（８Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３１６】
実施例２０３：４−［３−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【１３１７】
【化４１２】
0006552061.tif 000413
【１３１８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のプロプ−２−イン−１−オル（３００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（８９３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。反応物を５ｍＬの水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して、黄色の油として５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−シラン（収率：５５％）を得て、それを更に生成することなく次の工程に使用した。Ｎ２の下のフラスコの中にある、４−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１８０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−シラン（１５５ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬの水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として３０ｍｇの４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（収率：１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。ＴＨＦ中の４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（３０ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（１７ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水性ＮＨ４Ｃｌで処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として１５ｍｇの４−［３−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（収率：６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３１９】
＜医薬組成物の実施例＞
実施例Ａ１：非経口組成物
注入による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の化合物の水溶性の塩、或いはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ体、又は立体異性体１００ｍｇを、２％のＨＰＭＣ、ＤＩ水の中の１％のＴｗｅｅｎ８０に溶かし、ＭＳＡでｐＨ２．２にし、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの十分な量とした。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【１３２０】
実施例Ａ２：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の化郥ꦉ胣隈臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀菣뮂菣鎽胣袏臣讫뷤낕胦鎽볯邼볯趽뷯銂胣鞼볯邼뷯螽臣螃菣鞃菣ꢁ럦袐臣讂胣랷郥ꦉ苣膀뗧ꎏ諦躸臣ꦁ臣讂胣设臣낁菣벃菣벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣꺁苣蚁臣貵迥閊룤辇跥趽臣蒵臣벾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖鲼铧ꦉ귥蒚껥붖뻤麼戼㹲龮雦设볯醼볯趽볯貽뷯㲕畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢁ뷯Ꞽ뷯閽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒂ菣鎃菣궃臣꺁볯ꦼ볯ꮼ苣ꪃ苣ꂃ뗦ꖅ苣莃苣ꒂ戼㹲 ꦃ菣袃뷯Ꞽ뷯閽迥릮뷤銼胣鎼胣钼胣隼胣鞼胣袏臣颼迥뎁볯뾂菣醃苣ꪳ藥립黥薆郥趁闦膵胦ꮂ菣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꮼ볯膃菣趃菣뾼볯꺼볯ꖼ볯뾼볯钼苣貐駦몙迧馁苣膀菣袃菨躅蟨袼볯ꖼ볯銈볯馼볯覼듧麃ꃦ銂胣閼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣颭鳥许臣膀볯鞼蓢ꞁ胣钼볯薼臣꒼볯ꖼ볯膀볯閼볯꺁볯銈볯銼胣醼볯薼臣ꚼ볯뎼胣銼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯膀볯趽볯꺁볯銈苣ꮃ苣龃菣膀諦龔觧ꪳ볯鞊鳧貏觥膀鷩薿ꃩꊂ菣躃藩膀볯邼볯캐螽볯趽뷯꺁볯钼볯颼胣誏臣邼볯隼볎뷯込뷯貽臣钃菣벃菣麃苣랂菣銂郥覜臣讂裦랕鿥난蛥ꞁ裦랕臣鮁臣芀觧風臣貂臣蒁駩誂胣ꢅ臣꺁듧麃鿥誤ꧨ겖苣ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯₎ꎼ뷯銽뷯躼볯ꎼ뷯銽뷯鎽뷯膽뷯貼볯ꆼ볯讁苣벳藥鞁臣芀뻧ꦼ볯袼뷯Ꞽ뷯閽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣趽볯貽뷯㲕畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼臣趽볯貽뷯鎽臣誁臣讂賥袐觧뮴胦銂胣Ꞽ볯늼볯膃菣趃菣銂胩讂苣ꪃ苣ꂃ뗦ꖅ苣ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ꆰ뷦ꮁ胣내菨銂胣醼볯薼臣辀黦閁苣龁볯ꊼ볯膀볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼胣誏臣醼볯邼볯颍뷤込뷯겼臣骃菣랂菣뎃볯릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃苣ꮐ鳦馁苣꒼볯ꖼ볯袼苣莃苣ꒂ鿥난볯ꮁ臣蒁臣膀볯閼볯邼볯邼臣내菨込볯邼볎볯込苣Ꞃ菣꺁꿥ꚺ臣膀볯颼볯銈苣Ꞃ菣꺁胣銻臣膣臣늛臣貂臣膀뫥貁胩躘臣鶃菣銈볯銈菣뢂菣ꞁꛨ辂苣龁菣것菣袃臣钒臣龁胣钒臣貂臣내菨銂胣閼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣颭鳥许胣鎼볯莄臣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣貿韦膀볯겼볯钼볯閼菣ꒂ苣궃菣것菣袃苣ꦂ菣랂菣袼볯覽뷯뒼뷯讽볯銂铧蒁臣膀鿥난苣내菨讁苣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃볯銼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯銂郥覜臣讂菣뎃苣릂맥ꆡꇥ麡뫦늶볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼胣邽볯鞼볯鎼볯뢁臣鮏臣膀볯邼볎볯込苣Ꞃ菣銂껦鞁胣鶁臣貾胣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣誁臣ꚁ볯邼볎볯込苣Ꞃ菣꺁볯貽뷯辽볯覽뷯銼裢ꆼ볯袼볯鎼볯躽볯꺁뗧ꮜ뿦ꚺ볯螌ꓧ鎟雦袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯꒼볯뎼볯궸臣릂菣莃苣ꢁ臣ꚁꫨ붣臣貂胣醼볯醼臣钯軧ꞁ菣ꮃ菣讃菣꾂藩ꚼ裢醼볯鞼臣랷郥閁苣讂볯銂諥袁臣芀듧麃苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀볯겼볯钼볯閼苣ꢔ臣ꚁ鿦首苣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣鮏臣膀볯邼볎볯込苣Ꞃ菣銂껦鞁臣芀苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣ꮁ臣蒁臣膀ꧨ鎨賥袐觧銂臣꺁鳦芵触鮜뿦ꚺ臣銼胥ꮁ룥袇臣龁볯邼볯鎼볯꺁볯궼볯꾼뗧ꮜ뿦ꚺ볯芀苣뒂菣릂菣銂胣芵鳦莿뫥꺁볯趀臣뾂菣Ꚃ菣邃菣閃苣벃볯醼볯閼뷯궼臣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼껥鎨臣袍觥궸臣낖臣辁諥袁苣貂苣覼胣醼뷯궼臣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣膀볯躼볯趽볯꺁ꇧ뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀볯趽볯꺁苣ꮃ苣벃苣膀볯銼뷯궼臣ꮡ藩뾂菣Ꚃ菣膀迥뎁볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼胣邽볯鞼볯鎼볯ꮁ臣蒁臣貸蟩鞁胣蚈黦銂ꇨꎁ臣芀듧麃菣것菣袃臣隌郥ꦉ菣것菣袃苣膀臩開苣ꆃ菣뢂菣낂菣것菣袃菣벃菣袼볯꒼볯뎼†볯邼볯邼迥꾁볯邼볯邼볯ꢼ뷯趽뷯趽뷯钽뷯閽†볯辽뷯邽뷯銽뷯钽뷯辽뷯貼볯銽뷯蒽뷯薽뷯膽뷯薽뷯貼볯ꪼ볯ꮁ뷧蒁臣芀臩螈臣馃菣릂菣ꒂ菣꺁ꫨ뾁迥誂苣財臣袼볯ꢼ뷯ꞁ볯邼臣뮔菥鮼諥략胣钼볯邼뇂볯邼뷯趽볯몙藥膀볯钼볯슐鎼볯躽뷯覼胣ꊂ苣讃苣袃苣ꮐ苣袏臣ꮐ臣ꪁ臣醼볯캐겼臣뾂菣Ꚃ菣邃菣閃苣벃臣붿諥趉臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣銼볯캐겼껥辇臣ꂊ臣膀볯躼볯蚈迥꾁볯邼裥꺁뷤貂臣ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀苣뒂菣릂菣꺁뿨ꂊ뻥膀鯦ꮁ듧銼볯閼裥鎖菣벃苣銂鯩膂臣芀볯颽뷯薽뷯袼볯覽뷯銽뷯鎽뷯蚽뷯ₔꎼ뷯銽뷯貼볯薽뷯趽뷯躽뷯貼볯ꆼ볯銂铧蒁臣螃菣뾂苣蚈黦鞁臣芀苣ꪃ苣ꂃ볯ꊂ苣讃苣袃臣붿諥貾볯銧臣讧臣誂胣뾂菣Ꚃ菣込苣뒂菣릂菣붿諥貾볯閼꟧ꞁ뗧蚺臣讂胣趛藥鞢諥꺁该超苣袨껧鞁胣鎃菣꾂菣誏臣肜ꓥꊂ苣讃苣袃꿥ꞅ该超胥袼뷯薽뷯覽뷯貽뷯₅膽뷯蒽†뷯膽뷯覽뷯膽뷯₌膽뷯辽뷯覽뷯钽†뷯辽뷯钽뷯辽뷯₌鎽뷯辽뷯薽†뷯膽뷯閽뷯鎽볯ꮁꏨꎭ臣膀볯겼뷯覽뷯袼볯꒼†볯閽뷯覽뷯薽뷯鎽†볯辽뷯閽뷯覽뷯躽뷯ₓ겼뷯蒽볯袏臣낼뷯覽뷯趽†뷯辽뷯钽뷯膽뷯薽볯Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄뎼뷯蚽뷯鞽뷯銽뷯貼볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽볯ꎼ볯覼苣ꢔ臣ꚁ菣궃菣袃臣ꚁ胣莿뫥趏뿥늛럧銂铧邈臣龁胣钼苧醃菣ꆃ菣뾂臣궃苣릂菣ꎂ菣꾂雦讨볥銂铧蒁臣膀諥붃苣ꦁ郥袼뷯覽뷯鎽볯讁苣袨껧鞁臣芀뿦ꚺ迥鲿鯦骷껥鎨臣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ苣醼볯릂臣莿뫥趏뿥늛럧ꮁ볯骼볯ꞁ胩骶髧ꮁ룥袇臣膀鿩뾟苣뎂菣鞃菣벃菣ꪃ菣ꦂ菣麃菣뾂볯ꖼ뷯袽뷯₏膽뷯辽뷯鎽뷯覽뷯₃邽뷯膽뷯薽†뷯薽뷯辽뷯趽뷯钽뷯薽뷯覼볯겼뷯芽뷯馽뷯薽볯뎼뷯躽뷯馽뷯膽뷯薽볯ꎼ볯覼苣ꢔ臣ꚁ꣥꺁菣것菣袃臣뮧臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣ꦁ铧鞁胣鶁臣貾苣ꮃ苣麃菣袃臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢뿦꺸觧銂臩ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꢡ髧ꪁ苣뎃菣袃菣꺁铧隌귥蒚菣벃苣꺁臩麊胦螃菣뾂苣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯骼菣꾂菣붂菣ꂃ臣覮껥Ꞁ臣ꒂ菣鎃菣궃苣莃苣ꒂ戼㹲 鞃菣ꮃ臣龁볯낼뷯辽뷯薽뷯覼菣莃菣꺁苨鎇菣꾂菣붂菣ꂃ볯ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯莼볯閼볯鞼볯醼볯銂胣꺼볯꒼볯ꢼ臣ꆄ臣뚊藦ꞁ胣鎼볯躼볯莄臣閼裥鎖胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣袺苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣꺼볯꒼볯ꢼ臣붿諥ꮁ苣誂迥鲿苣몙铧閁臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鳦芵臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뿦꺸觧꾁胣邽볯鞼볯钼臣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯ꊼ볯覼臣誁臣讂胣钼볎볯꺁ꧨ鎨賥袐觧膀볯趽볯꺁볯ꆼ볯낼볯膀迥뎁볯趽뷯込뷯겼볯辷苣뎃菣꾂蟩覼臣鶂蟨龃苣궃苣벃菣ꞁ臣ꎁ臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣랷郥ꦉ臣醼臣꺁苣ꪃ苣벃菣袼볯邼볯캐겼볯銂볯閼裥꺁駦릂臣閼臣鲊臣膀볯邼볯캐겼臣ꆼ볯꺼볯궼뷯꾼볯ꢁ뗧뾁郥辂臣龁胣랷郥貾胣떂菣鞃菣銂볯銼裥鎖胣蒴볯鎼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀룤薸苣뺿臩鞁胣ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣邃苣ꊂ菣ꮁ꟧鞁臣膀ꧨ鎨賥袐觧꺁蟩銂胣뎼뷯覽뷯膽뷯骽뷯ₕ겼볯궼볯₳ꖼ볯ꪳ蟩蚈黦袨苣뾽铧鞁臣骮蟩隌臣龁胣芙雩ꮁ뿥颁臣ꪦ賥袐觧꺁볯떼볯袼鯦骷룤ꊝꧧ覼臣覤賥銂胣龃苣궃苣벃菣꺁껥骮胦꺁냥ꚺ臣鞁臣ꢔ臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣膀귦꺁꿥ꞅ臣趇ꓨ鞁臣鮾臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꢡ髧ꪁ菣꾂菣붂菣ꂃ臣覮껥Ꞁ菣벃苣銂ꇨ銼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯股볦꺁껥骮胦꺁苣뎃菣袃菣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†ꧨ鎨賥袐觧꺁볯궼볯꾼臣誁臣讂볯邼뷯궼臣뚺뛦꺁볯邼볎볯꺁苣ꪃ苣벃菣銂胣銼볯邼뷯겼臣颃菣ꪃ菣ꚇ郧鞁臣ꦃ菣袃ꇨ뾼볯겼뷯趽뷯覽뷯薽볯낼볯銈볯閼볯꺼볯ꮁ諥袁臣膀볯邼볯캐궼臣肜뗧뚺뛦銂뻥龁胣랷郥ꦉ苣鎼볯躼볯莄臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯邼볯캐겼臣ꊂ菣뎂菣袃苣醼볯蚈雩钚臣鞾臣膀볯邼볯캐겼臣궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣龁胣랷郥貾胣떂菣鞃菣銂볯銼裥鎖胣蒴볯鎼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀룤薸苣뺿臩鞁胣ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣邃苣ꊂ菣ꮁ꟧鞁臣膀ꧨ鎨賥袐觧꺁蟩銂胣뎼뷯覽뷯膽뷯骽뷯ₕ겼볯궼볯銈볯邼볯邼볯뚼苣릂菣ꂃ苣뾽铧鞁臣骮蟩隌臣龁胣芙雩ꮁ뿥颁臣ꪦ賥袐觧꺁볯떼볯许鷩趩臣覤賥銂胣股볦꺁껥骮胦꺁냥ꚺ臣鞁臣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꢡ髧ꪁꇨ뾼臣覮껥Ꞁ菣벃苣銂ꇨ銼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㈵㘰⸱楴≦〾〰㔶㈵㘰⸱楴쉦゠〰㈴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯랼裥뒰돦ꚩ꣩袼볯뎼볯覼戼㹲 랼裥뒰돦ꚩ꣩钠ꧧꮁ뷤ꢔ臣龁胣趇蟩醼볯閼裢銼볯閼뷯袼볯袽뷯銽뷯薽뷯ₓ늼뷯隽뷯銽볯₌낼뷯銽뷯膽뷯薽볯₌ꦼ볯覼臣ꪂ苣꺁苣ꎂ苣뾂菣ꦃ菣袃볯ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯貼†볯辽뷯貽뷯鎽뷯薽뷯貼†볯ꆼ볯銂胣ꦸ뫥ꢁ맦ꚺ苣뚈뻥鞁臣開觧붖꣨袼볯邼蓢覼臣誁臣ꚁ胣ꚩ꣩궸苣꒙臣ꚁ胣ꦁ껥龣觧ꢁ냦貁裥ꢔ迥붃臣뚊藦ꞁ胣骃苣ꞁ迥릮臣鮁臣芀跥貾볯芙臣꾁苣銂臣醁苣膀볯銼駦鎖臣蚀臣躘裢鞚臣떂苣꾂菣ꞁ菣莃菣銂뛧膌臣龁胣鞚苣ꒂ苣ꮃ룤ꮁ铧颁苣ꢅ臣꺁껥鎨触蚠臣膀볯莽뷯覽뷯邽뷯ₓ늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯₈ꦼ뷯鎽뷯覽뷯閽뷯薽臣開觧龮꣩钧鏥骼臣袂苣뾉ꫨ閁苣龁苣꺁臣芁苣膀껥鎨该ꦉ苣ꊂꧨꆾꫨ벨跥骼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯覼臣겂苣覃菣ꒂ菣ꮁ뻥蚁苣꺁臣芁臣龁胣뮻蓦꺁触蚠臣讖꟥趉臣醰臣辁臣节볯놀雩膀该ꦉ苣낖臣蒁鋧莢臣ꎅ苣閁臣膀臣꺁雩膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼鯥随苣놉臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†돦躁臣ꎅ苣龁뻥膀迥뎁ꧨ鎨냦뎳臣銼볯芙雩趉臣膀뷯Ꞽ뷯閽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯鎼⼼畳㹢†볯ꆼ볯꺁볯麛蟩꺁볯麛裥銂菣莃菣ꮁ諦躸臣膀껥辇臣趉蟥蚐駦鎖臣膀郥隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ볯ꮼꃧ뚩臣袂苣ꒈ껥閁苣讂苣蚁臣肜ꓥ꺁蓨辀臩Ꞁ臣몟臣辁胣股뛦ꢁ蓨蒵맧銂볯뎼볯꺁鯧貾臣蚛苣膀郥隌郥ꦉ臣낼볯릉胦銂볯뎼볯馌该ꢁ룤銷臣蚈黦鞁臣芀뿤ꎭ臣龁볥뚈냦뎳ꧨ鎨苣膀觥낿臣ꎼ뷯馽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯鎼臣誁臣讂苣蚁臣財臣ꎁ臣芀냧钽臣膀菣莃菣銂该ꦉ雦궨臣覂胩貂蟥鞁胣鶁臣貾鯧邁臣膀볯閼裥鎖菣ꒂ菣莃苣릂볯뮙賩蚕꣦覼苣ꪃ菣肃볯銼볯쎑钼볯莽뷯鮼볯覽뷯袽뷯銽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽볯뒼뷯鎽뷯覽뷯貼볯ꆼ볯ꮁ胥薀臣超臣膀觥風苣ꪃ菣肃臣鎼볯莽뷯꺁럦閁臣뺁臣뒰臣肺臣閁苣ꚁ臣讂胣ꚩ꣩꒮臣躘苣辁胣銼臣꺁臧誂볯隼볯꾃菣袃볯꺁菣뎃菣ꮁ苣誂胣랂菣뎃菣꺁룤ꮁ뷤蚈臣ꞅ飦銂苣龁苣鞁臣芀菣莃菣銂볯閼裥貾臣随苣꒙臣膀매ꖇ臣ꚁ胣鮃菣ꂃ苣벃苣ꮁ藥貂臣芀鳦鶈臣鶛鳩꺁볯钼駦鎖뻥膀该ꦉ苣趆臣뒰돦薣뷧ꮁ볯蚈雩超臣ꚁ胣貾臣蚈黦꺁臣膂臣財该銂菣螃苣ꮂ菣ꦃ臣誸菩讁苣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀ꇨ開菣뾂菣뎃臣閩뻤薀臣膀꣨늌臣貂臣蒁苣龮꣩ꆝ믤ꮁ雩鞁臣꾁裥궖臣趁臣讁臣龁볯芽뷯覽뷯蒽볯芀駦鎖苣뎃菣ꪃ菣낂諦閳苣ꦈ铧鞁胣鶁苣ꮁ苣誂胣鎼볯邼꟧꺁ꧨ鎨臣閼꟧钁臣꺁鳦鎖臣誁臣讂룤ꪁꇨ開苣風賩鞁臣芀苣颁駧誂ꇨ開臣膀냦뎳菣ꎃ菣邃臣뒁臣뾲臣龁觥뎶臣誸雦뢁臣開뷤誸郥趁臣開뷤讁苣邈臣龁胣뒰돦財该꾁胣뒰돦膃菣뎃菣꺁蟨讂触ꞁ臣開뷤袼胩뢸臣뒰맥릖郥覼臣鞁臣骮苣覂苣膀臣貂臣뺁臣膀裥꺁鯥蚈蛥뢁臣꒺럥节郥鎂臣蒁臣芀믤ꂊ髧ꪁ듦開臣ꦃ菣袃臣궠菩銂냦誸臣궶賦馁苣鎁臣銂뿥膦臣馁苣节臣銂駩蒁臣뎦꿥閁苣ꪁ臣ꎁ臣뒠郥膀룤開胦銂觥誂뷥ꚁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 趸该Ꞁ苣鮸苣鞁胣誏臣膀鯥醼臣몤臣貂苣袂臣ꪁ볥뚈냦뎳ꧨ鎨볯ꚼ볯늼볯螃菣뾂臣誁臣讂냦뎳臣鞢諥ꮁ苣誂胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ볯馼볯꾁胣鞊臣ꒁ胦뮴胦銂ꇨ몤臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꢡ髧ꪁ苣뎃菣袃菣꺁铧隌귥蒚菣벃苣꺁臩麊胦螃菣뾂苣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔵〲ㄶ琮晩㸢〰㘰㔵〲ㄶ琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ