(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006543697.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、
ｉｖ）ヘテロアリール、及び
ｖ）シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−６−アルキニル及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ハロゲンから個々に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｌは、
ｉ）不在、及び
ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群より選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
0006543697.tif 000051
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載されるとおりである］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式Ｉａ’：
【化３】
0006543697.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１又は２に記載されるとおりである］
で示される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−６−アルキニル及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ハロゲンから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ブタ−２−イノキシ及びプロパ−２−イノキシから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されている、ピリジル又はピラジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、５−シアノ−３−クロロピリジル、５−シアノ−３−メチルピリジル、５−シアノ−ピリジル、５−フルオロ−３−メチルピリジル、５−（フルオロメトキシ）ピリジル、５−ブタ−２−イノキシピラジニル、５−メトキシピラジニル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル又は５−プロパ−２−イノキシピリジルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、５−シアノ−３−メチルピリジル、５−シアノ−ピリジル、５−フルオロ−３−メチルピリジル、５−（フルオロメトキシ）ピリジル、５−ブタ−２−イノキシピラジニル、５−メトキシピラジニル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル又は５−プロパ−２−イノキシピリジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ２が、２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜７及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、メチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
式Ｉ’：
【化４】
0006543697.tif 000053
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１４のいずれか一項に記載されるとおりである］
で示される中間体。
【請求項１６】
以下：
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
Ｎ−（６−（（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
以下：
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボキサミド、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、及び
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン
からなる群より選択される請求項１〜１４及び１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４、１６及び１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患又は障害、或いはアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４、１６及び１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患又は障害、或いはアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、請求項１〜１４、１６及び１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
式ＸＩ’：
【化５】
0006543697.tif 000054
で示される化合物と式ＸＩＩ’：
【化６】
0006543697.tif 000055
で示される化合物とを反応させて、式Ｉ：
【化７】
0006543697.tif 000056
［これらの式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１４のいずれかに定義されるとおりである］
で示される化合物を得ることを含む、プロセス。
【請求項２２】
請求項１〜１４、１６及び１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患又は障害、或いはアルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして、高齢者集団における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいは、その臨床症状を安定に回復させることができる利用可能な処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つすべての社会において主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580): 353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer’s disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10: 373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通して観察され、これらの患者は若年期にＡＤ様症状も呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在し；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰのいくつかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらはすべて、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆するいくつかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断し、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、これが、ＴＭ内のいくつかの隣接位置で切断して、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440): 735）。これは、人体の多くの組織において発現されるが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、その活性がＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことを明確に示した（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer’s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer’s disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12): 1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によってβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36): 26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のための有用な薬剤となり得ることが推測される。
【０００３】
国際公開公報第２０１１０４４１８１号は、イミノチアジアジンジオキシド類を、そして、国際公開公報第２０１１０４４１８４号は、ペンタフルオロ硫黄イミノ複素環類をＢＡＣＥ１阻害剤として記載している。
【０００４】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される（すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【０００５】
本発明は、式Ｉで示される新規化合物、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬及びそれらの生産、更にはアルツハイマー病のような病気の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【技術分野】
【０００６】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有するトリアザ二環類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006543697.tif 000002
［式中、置換基及び可変物は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用され得る。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、更にはＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物が、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１０】
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は他の基との組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【００１１】
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとおり、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、直鎖であっても分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素基（ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的な基は、メチルである。
【００１３】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル−ハロゲン」は、単独で又は他の基との組み合わせで、１個又は複数のハロゲン、特定すると１〜５個のハロゲン、より特定すると１〜３個のハロゲンによって置換されている、本明細書に定義されるとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、そして、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどである。具体的な基は、フルオロメチルである。
【００１４】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組み合わせで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組み合わせで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｉ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含み、かつＮ、Ｏ及びＳ、特に１Ｎ又は２Ｎから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単一の４〜８（特に、５〜８）員環又は複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル（ピリミジル）、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニルなどを含む。特定の「ヘテロアリール」基は、ピリジル及びピラジニルである。
【００１７】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００１８】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００２０】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む生成物、更には直接又は間接的に特定の成分を特定の量で混合することに由来する任意の生成物を包含する。特定すると、これは、１種以上の活性成分と、不活性成分を含む任意の担体とを含む生成物、更には直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成又は凝集に由来するか、あるいは、１種以上の成分の解離に由来するか、あるいは、１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用に由来する任意の生成物を包含する。
【００２１】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合するか、又は結合を減少させるか若しくは妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨害する化合物を示す。
【００２２】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff 方程式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。
【００２３】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００２４】
用語「本明細書に定義されるとおりの」及び「本明細書に記載されるとおりの」は、可変物について言及する場合、その可変物の広い定義、ならびに存在するならば、特定の定義、より特定の定義及び最も特定の定義について言及することを包含する。
【００２５】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及する場合、２種以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的の生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２種の試薬の組み合わせに直接由来する必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１種以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的の生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００２６】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC-Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるとおりの芳香族性の従来の概念を示す。
【００２７】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さずかつ無毒の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
【００２８】
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は必ず、そのキラル炭素と関連するすべての立体異性体が、純粋な立体異性体ならびにその混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００２９】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物を使用する方法、及び前述の化合物を調製する方法を提供する。
【００３０】
すべての別個の実施態様は、組み合わせられ得る。
【００３１】
本発明の一実施態様は、式Ｉ：
【化２】
0006543697.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）アリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−６−アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ハロゲンから個々に選択される１〜３個の置換基によって置換されている）、
ｉｖ）ヘテロアリール、及び
ｖ）ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−６−アルキニル及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ハロゲンから個々に選択される１〜３個の置換基によって置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｌは、
ｉ）不在、及び
ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物であって、式Ｉａ：
【化３】
0006543697.tif 000004
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載れるとおりである］
で示される化合物に関する。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物であって、式Ｉａ’：
【化４】
0006543697.tif 000005
［Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載れるとおりである］
で示される化合物に関する。
【００３４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−６−アルキニル及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ハロゲンから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されている）である、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ピリジル又はピラジニル（シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ブタ−２−イノキシ及びプロパ−２−イノキシから個々に選択される１〜２個の置換基によって置換されている）である、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−３−クロロピリジル、５−シアノ−３−メチルピリジル、５−シアノ−ピリジル、５−フルオロ−３−メチルピリジル、５−（フルオロメトキシ）ピリジル、５−ブタ−２−イノキシピラジニル、５−メトキシピラジニル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル、５−プロパ−２−イノキシピリジルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−３−メチルピリジル、５−シアノ−ピリジル、５−フルオロ−３−メチルピリジル、５−（フルオロメトキシ）ピリジル、５−ブタ−２−イノキシピラジニル、５−メトキシピラジニル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル、５−プロパ−２−イノキシピリジルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、２，２，２−トリフルオロエチルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、メチルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、メチルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、メチルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、−ＣＨ２ＣＦ３である、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ’：
【化５】
0006543697.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載されるとおりである］
で示される中間体化合物に関する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、式Ａ１２；
【化６】
0006543697.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載されるとおりである］
で示される中間体化合物に関する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＩ：
【化７】
0006543697.tif 000008
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載されるとおりであり、そして、Ａｒは、本明細書に記載されるとおりのアリール又はヘテロアリールである］
で示される中間体化合物に関する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ’’：
【化８】
0006543697.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する：
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
Ｎ−（６−（（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物の２，２，２−トリフルオロ酢酸塩に関する：
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
（５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸、
Ｎ−（６−（（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−［３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する：
（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボキサミド、
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン、及び
（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＩ’で示される化合物と式ＸＩＩ’で示される化合物とを反応させて、式Ｉで示される化合物にすることを含むプロセスに関する：
【化９】
0006543697.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである］
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、式Ａ１０で示される化合物を反応させて、式ＩＩで示される化合物にすることを含むプロセスに関する：
【化１０】
0006543697.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Ａｒは、本明細書に記載されるとおりのアリール又はヘテロアリールである］
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるとおりのプロセスによって調製される、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物と薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、特に、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、本明細書に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
更に、本発明は、式Ｉで示される化合物のすべての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、更にはそれらの溶媒和物を含む。
【００７３】
当業者は、式Ｉで示される化合物が互変異性体形態で存在し得ることを認識するであろう。
【化１１】
0006543697.tif 000012
【００７４】
すべての互変異性体形態が本発明に包含される。
【００７５】
式Ｉで示される化合物は、１以上の不斉中心を含有してよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。このような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じ、そして、可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべては、混合物として、及び純粋な又は部分精製された化合物として本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物のこのようなすべての異性体形態を包含することを意図する。これらのジアステレオマーの独立した合成及びそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法によって、当技術分野において公知のとおり達成され得る。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。所望により、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法によって分離するというような、当技術分野で周知の方法によって実施され得る。
【００７６】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の所望の異性体、特定すると、＞９５重量％の所望の異性体、又はより特定すると、＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する（前記重量パーセントは、化合物に対する異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法によって又はエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して、あるいは、適切な中間体に対して実施され得る。
【００７７】
式Ｉで示される化合物は、多数の合成経路を介して、例えば、スキーム１に例示するとおり、調製され得る。本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１に示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。
【００７８】
より詳細に述べると、本発明に係る式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法及び手順によって調製され得る。式Ｉで示される化合物の調製のためのいくつかの典型的な手順をスキーム１に例示する。
【００７９】
【化１２】
0006543697.tif 000013
スキーム１：化合物Ｉの合成
【００８０】
一般式Ａ３で示される市販されていないアリールケトンは、シリル保護ピリジンＡ２から合成され得るが、シリル保護ピリジンＡ２は、ピリジンＡ１から、不活性な非プロトン性溶媒（テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなど）中、強塩基（例えば、ＬＤＡ）及びアルキルクロロシラン、好ましくはトリエチルクロロシランとの反応によって調製される。次いで、保護ピリジンＡ２を、再度、不活性な非プロトン性溶媒（テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなど）中、強塩基（例えば、ＬＤＡ）及びアミド（例えば、アセトアミド（Ｒ３＝Ｍｅの場合）、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）と反応させて、所望のアリールケトンＡ３を与えることができる。
【００８１】
式Ａ４で示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12 と同様にして、ルイス酸（例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より特定するとチタン（ＩＶ）エトキシドなど）の存在下、溶媒（エーテルなど、例えばジエチルエーテル又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、式Ｂ３で示されるアリールケトンとスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特定すると（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミド又は（Ｓ）−tert−ブチルスルフィンアミド）との縮合によって調製され得る。
【００８２】
式Ａ４で示されるスルフィニルイミンから式Ａ５で示されるスルホンアミド−スルホンイミドアミドへの変換は、Tang & Ellman によって記載されているとおり、キラル配向基（chiral directing group）によって立体選択的に進行することができる。式Ａ４で示されるスルフィニルイミンを、溶媒（エーテルなど、例えばジエチルエーテル又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、低温、好ましくは−７８℃で、リチウム化スルホンイミドアミド（式Ｂ４で示されるスルホンイミドアミド及び塩基（ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド又はＬＤＡなど）から生成された）と付加反応で反応させることができる。
【００８３】
式Ａ７で示されるアミノ−スルホンイミドアミドを与える、式Ａ５で示されるスルホンアミド−スルホンイミドアミドのキラル配向基及び２，４−ジメトキシベンジル基（ＤＭＢ）の加水分解は、最初に、溶媒（エーテルなど、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はより特定すると１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸又は特定すると塩酸）で処理してＡ６を生成し、次いで、強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって達成され（ここで、両工程は、好ましくは、周囲温度で実施される）、Ａ７が生成され得る。
【００８４】
溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなど）中、０℃〜８０℃の間の温度、好ましくは２３℃での、式Ａ７で示されるアミノスルホンイミドアミドとイソチオシアナート（ベンゾイルイソチオシアナートなど）の反応は、式Ａ８で示されるチオウレアスルホンイミドアミドを与える。
【００８５】
式Ａ８で示されるチオウレアスルホンイミドアミドは、溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなど、好ましくはアセトニトリル）中、２３℃〜１００℃の間の温度、好ましくは８０℃での、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）など、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌ）との反応を介した脱水によって、式Ａ９で示されるＮ−ベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドへと環化され得る。
【００８６】
式Ａ９（式中、Ｒ’＝ＳｉＥｔ３）で示されるスルホンイミドアミドから式Ａ１０で示される脱シリル化スルホンイミドアミドへの変換は、酸（例えば、酢酸）の存在下、エーテル又はアミド中、好ましくはＴＨＦとジメチルホルムアミドの混合物中、周囲温度〜高温、特定すると２３℃〜４０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム又は好ましくはフッ化カリウムを用いて実行され得る。
【００８７】
式Ａ９で示されるＮ−ベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドから式Ａ１０で示されるＮ−tert−ブトキシカルボニル化アミジンスルホンイミドアミドへの保護基の交換は、最初に、アミン塩基（トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなど）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなど）中、０℃〜４０℃の間の温度、好ましくは２３℃で二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させて、式Ａ１８で示される二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドを与え、次いで、溶媒（ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなど、好ましくはテトラヒドロフラン）中、０℃〜４０℃の間の温度、好ましくは２３℃で、二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドをアミン求核剤（例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン又はアンモニアなど、好ましくはアンモニア）と反応させることによってベンゾイル基を選択的に除去することによって２工程手順で達成され得る。
【００８８】
式Ａ１０中のブロモ基から式Ａ１１中のアミン基への変換は、Ｌ−アスコルビン酸塩及びアルキル−１，２−ジアミン、特にtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、プロトン性溶媒（アルコールなど、特にエタノール及び水）中、高温、好ましくはおよそ７０℃での、アジド（特に、アジ化ナトリウム）及びハロゲン化銅（Ｉ）（特に、ヨウ化銅（Ｉ））との反応によって実施され得る。
【００８９】
式Ａ１２で示されるアミドを与える、芳香族アミンＡ１１とカルボン酸（Ｒ１−ＣＯ２Ｈ）とのカップリングは、非プロトン性溶媒（ＥｔＯＡｃなど）中、周囲温度でＴ３Ｐを用いて実行され得るか；又は代替的に、カルボン酸（Ｒ１−ＣＯ２Ｈ）を、塩素化溶媒（ジクロロメタンなど）中、０℃で、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ghosez’s reagent, CAS-no. 26189-59-3）などの試薬を使用することによって活性化し、続いて、アミン塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、０℃〜周囲温度で、芳香族アミンＡ１１と反応させることができる。
【００９０】
一般式Ｉで示される化合物を生成する、式Ａ１２で示される化合物中の保護基tert−ブトキシカルボニル基の開裂は、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、０℃〜周囲温度の間の温度で、酸（トリフルオロ酢酸など）によって実行され得る。
【００９１】
【化１３】
0006543697.tif 000014
スキーム２：中間体Ｂ４の合成
【００９２】
式Ｂ２で示される塩化メタンスルフィニルは、Youn, Joo-Hack; Herrmann, Rudolf in Tetrahedron Letters 1986, 27(13), 1493-1494 に記載されるとおり、−３０℃〜３５℃の間の温度での、塩化スルフリル及び酢酸による市販の式Ｂ１で示されるジメチルジスルフィドの処理によって調製され得る。式Ｂ２で示される粗塩化メタンスルフィニルは、蒸留によって精製されるか又はそのまま次の工程に使用され、式Ｂ３で示されるスルフィンアミドが生成され得るが、これは、過剰のアミンＲ２−ＮＨ２又はアミンＲ２−ＮＨ２とアミン塩基（トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなど）との混合物を用いて、溶媒（ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなど）中、−７８℃ほどの温度から開始して０℃又は２３℃の温度まで温める簡単な反応によって達成される。
【００９３】
式Ｂ４で示されるスルホンイミドアミドは、式Ｂ３で示されるスルフィンアミドから、不活性溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなど、好ましくはジクロロメタン）中、塩素化試薬（Ｎ−クロロスクシンアミド又は次亜塩素酸tert−ブチルなど、好ましくは次亜塩素酸tert−ブチル）と、−７８℃ほどの温度から開始して０℃の温度まで温めて反応させて、中間体塩化スルホンイミドイルを生成し、続いて、過剰のアミンＲ４−ＮＨＤＭＢ又はアミンＲ４−ＮＨＤＭＢとアミン塩基（トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなど）との混合物と−７８℃ほどの温度から開始して０℃又は２３℃の温度まで温めて反応させることによって調製され得る。アミンＲ４−ＮＨＤＭＢは、一般に、当業者に公知の方法によるアミンＲ４−ＮＨ２と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドの還元的アミノ化によって調製される。
【００９４】
【化１４】
0006543697.tif 000015
スキーム３：化合物ＩＩの合成
【００９５】
ブロモ誘導体Ａ１０から式ＩＩで示されるアリール化化合物への変換は、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウムなど）及びパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム又は２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体など）の存在下、マイクロ波オーブン中８０℃〜１２０℃の間の高温で、ジオキサン／水又はアセトニトリル／水の溶媒混合物中、Ａ１０とボロン酸又はその対応するエステル（ピナコールエステルなど）との反応によって達成され得る。これらの条件で、Ｂｏｃ−保護基は、熱によって開裂され、式ＩＩで示される化合物を直接生成する。
【００９６】
酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準的な方法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を好適な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランなど）に溶解し、そして、適量の対応する酸を加えることによって得られ得る。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離され得る。式Ｉで示される化合物から塩基との薬学的に許容し得る塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施され得る。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）など］を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ加えて、そして、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的なものは、トリフルオロ酢酸塩である。
【００９７】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉで示される化合物及びすべての中間体生成物は、類似法に従って、又は本明細書に説明される方法に従って調製され得る。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によって若しくはそれと同様にして調製され得る。
【００９８】
当然のことながら、本発明における一般式Ｉで示される化合物を、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる。
【００９９】
薬理学試験
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物が、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見出された。本化合物を本明細書に後述する試験によって調べた。
【０１００】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
Ａベータ４０AlphaLISAアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３  ＡＰＰ細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート内、細胞培養培地（Iscove、プラス１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして、本化合物を、１／３容量の培養培地中に３×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を１％ v/vに維持した）。加湿インキュベーター内３７℃及び５％ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーションした後、Perkin-Elmerヒトアミロイドベータ１−４０（高特異的）キット（Cat# AL275C）を使用したＡβ４０濃度の測定のために培養上清を収集した。
【０１０１】
Perkin-Elmer White Optiplate-384（Cat# 6007290）内、培養上清２ulを、１０×アルファＬＩＳＡ抗−ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗−Ａβ１−４０ミックス（５０μg/mL/５nM）２μlと混合した。室温で１時間インキュベーションした後、ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ（２５μg/mL）の１．２５×調製物１６μlを加え、暗所で３０分間インキュベートした。次いで、EnVision-Alpha Readerを使用して、６１５nmにおける発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤なしで、１％ＤＭＳＯで処理した細胞）に対する百分率として計算した。Excel XLfitソフトウェアを使用してＩＣ５０値を計算した。
【０１０２】
【表１】
0006543697.tif 000016
0006543697.tif 000017
0006543697.tif 000018
0006543697.tif 000019
0006543697.tif 000020
【０１０３】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施され得る。
【０１０４】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１０５】
医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤などの薬学的に許容し得る補助物質を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１０６】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた本発明によって提供され、１以上の式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１以上の他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスも、本発明によって提供される。
【０１０７】
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるべきである。経口投与の場合には、成人への投与量は、一日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変更することができる。一日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を例示するものであり、単にその代表例として役立つものにすぎない。医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、特定すると１〜１００mgの式Ｉで示される化合物を含有する。本発明に係る組成物の例は、以下である：
【０１０９】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【０１１０】
【表２】
0006543697.tif 000021
【０１１１】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
【０１１２】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【０１１３】
【表３】
0006543697.tif 000022
【０１１４】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１１５】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１６】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０１１７】
【表４】
0006543697.tif 000023
【０１１８】
【表５】
0006543697.tif 000024
【０１１９】
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温溶融液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルは、常法により処理する。
【０１２０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【０１２１】
【表６】
0006543697.tif 000025
【０１２２】
製造手順
坐剤用基剤はガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Ｉの化合物をそこに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる；次に坐剤を成形型から取り外し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
【０１２３】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【０１２４】
【表７】
0006543697.tif 000026
【０１２５】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【０１２６】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【０１２７】
【表８】
0006543697.tif 000027
【０１２８】
製造手順
式Ｉの化合物を乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。
【０１２９】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
【０１３０】
概要
略語
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル、ＤＭＢ＝３，３−ジメチル−１−ブテニル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＤＣ・ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、及びＴ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド。
【０１３１】
ＮＭＲ：1H NMRスペクトルを、内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所与の重水素化溶媒の残留１Ｈを用いて、Bruker AC-300分光計にて２５℃で記録した。
【０１３２】
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）を、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー陽性又は陰性（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法によるか、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）によるかのいずれかで測定した。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、陽又は陰イオン）データを、Waters Acquity、CTC PALオートサンプラ及びＥＳイオン化モード（陽性及び／又は陰性）を使用するWaters SQDシングル四重極質量分析計を備えた、Waters UPLC-MSシステムで記録した。分離を、Zorbax Eclipse Plus C18 1,7μm 2.1×30 mmカラム上にて５０℃で達成した；Ａ＝０．０１％ギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル、流速１；勾配：０分  ３％Ｂ、０．２分  ３％Ｂ、２分  ９７％Ｂ、１．７分  ９７％Ｂ、２．０分  ９７％Ｂ。注入容量は、２μLであった。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン又は陰イオン）：ＦＩＡ（フローインジェクション分析）−ＭＳを、AppliedBiosystem API150質量分析計で記録した。試料注入を、CTC PALオートサンプラ及びShimadzu LC-10ADVPポンプで行った。試料を、カラムを用いず、アセトニトリルと１０mM酢酸アンモニウム（１：１）の混合物を用いて、流速５０μL/分で質量分析計のＥＳＩ源へと直接流した。注入容量は、２μLであった。
【０１３４】
実施例の合成
実施例１：（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ａ）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルフィンアミド
【化１５】
0006543697.tif 000028
ジエチルエーテル（４０ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３．０２ｇ、２．４１ml、３０．４mmol、Eq：３）の溶液に、−７８℃で、ジエチルエーテル（５ml）中の塩化メタンスルフィン酸（１．０ｇ、１０．１mmol、Eq：１．００）（CAS 676-85-7）の溶液を滴下した。添加完了後、白色の沈殿が生じた。反応混合物を０℃まで放温し、この温度で２時間撹拌した。室温で２時間撹拌後、反応が完了した。白色の沈殿物を濾別し、得られた濾液を３０℃で蒸発させて、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルフィンアミドを無色の液体として生成した（１．５２ｇ；９３％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １６２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
ｂ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スルホンイミドイル］メタンアミン
【化１６】
0006543697.tif 000029
注意：ｔ−ＢｕＯＣｌは、光感受性であり（ダークフード中で作業）、そして、ゴムと激しく反応し、ゴムセプタムを使用してはいけない！
【０１３６】
脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ml）中のＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルフィンアミド（１．５ｇ、９．３１mmol、Eq：１．００）の撹拌溶液に、−７８℃で、次亜塩素酸tert−ブチル（１．０６ｇ、１．１１ml、９．７７mmol、Eq：１．０５）を素早く加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ml）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２．０２ｇ、１１．２mmol、Eq：１．２）（CAS 102503-23-1）、続いて、トリエチルアミン（１．８８ｇ、２．５９ml、１８．６mmol、Eq：２．０）を滴下し、−７８℃で１０分間撹拌した。冷却浴を氷浴に交換し、混合物を０℃で１時間、次いで、２２℃で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ水溶液に慎重に注いだ後、酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、へプタン中２５％〜６０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（２．５６ｇ；８０．８％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ＝  ３４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
ｃ）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１７】
0006543697.tif 000030
ＴＨＦ（５９ml）中の１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エタノン（Badiger, S. et al., 国際特許出願ＷＯ２０１２０９５４６９Ａ１に従って調製）（８．１３ｇ）の溶液に、その後、２２℃で、（Ｓ）−（−）−tert−ブチルスルフィンアミド（３．２６ｇ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１１．２ｇ）を加え、溶液を６０℃で６時間撹拌した。混合物を２２℃まで冷却し、ブラインで処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、ダイカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−へプタン／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、標記化合物（７．５ｇ、７０％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３５．３、４３７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
ｄ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２−［Ｓ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンイミドイル］−１−メチル−エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
【化１８】
0006543697.tif 000031
ＴＨＦ（１００ml）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スルホンイミドイル］メタンアミン（実施例１ｂ）（７．９７ｇ、２３．４mmol、Eq：１．４）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（２０．７ml、３３．１mmol、Eq：１．９８）を滴下した。清澄な溶液を−７８℃／−４０℃で２．５時間撹拌した（反応混合物を１時間後−４０℃になるまで放置し、この温度で０．５時間撹拌し、次いで、−７８℃で残りの時間撹拌した）。ＴＨＦ（５０ml）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１ｃ）（７．２８ｇ、１６．７mmol、Eq：１．００）の溶液を、温度が−７８℃〜−７３℃の間に保持されるように滴下した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、−７８℃で、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（８０ml）及び水（１００ml）でクエンチし、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×５００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、帯褐色の油状物を与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、へプタン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した（２．１４ｇ；１７％）。MS (ESI): m/z = [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 0.77 - 1.05 (m, 15 H) 1.16 - 1.32 (m, 9 H) 1.92 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.22 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (6 H) 3.92 (d, J=14.33 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 4.24 - 4.29 (d, 1 H) 4.39 - 4.44 (d, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 6.51 (m, 2 H) 6.45 - 6.51 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H)。
【０１３９】
ｅ）（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−１−［Ｓ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンイミドイル］プロパン−２−アミン
【化１９】
0006543697.tif 000032
ＴＨＦ（２０ml）中の実施例１ｄ）（２．１ｇ、２．７１mmol、Eq：１．００）の撹拌溶液に、２５℃で、ＨＣｌ溶液（３７％水溶液）（１．３３ｇ、１．１１ml、１３．５mmol、Eq：５）を加え、２時間撹拌した。粗混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ（２５０ml）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ml）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した（１．７５ｇ；９６％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
ｆ）（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−１−［Ｓ−（メチルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンイミドイル］プロパン−２−アミン
【化２０】
0006543697.tif 000033
ジクロロメタン（１０ml）中の実施例１ｅ）（１．７５ｇ、２．６１mmol、Eq：１．００）の撹拌溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１４．９ｇ、１０．０ml、１３０mmol、Eq：５０）を加えた。混合物を１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の添加及びおよそ１５分間の撹拌後、鮮やかな桃色の溶液が生じた。反応混合物を、氷冷１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８０ml）でｐＨ＝８〜９に調整し、ジクロロメタン（２５０ml）で抽出し、水層をジクロロメタン（３×１００mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、明黄色のロウ状固体を生成した（１．４ｇ；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
ｇ）Ｎ−［［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−１−メチル−２−［Ｓ−（メチルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンイミドイル］エチル］カルバモチオイル］ベンズアミド
【化２１】
0006543697.tif 000034
１０mLの丸底フラスコ中、（２Ｒ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−スルホンイミドアミド（実施例１ｆ）（０．２０５ｇ、３９３μmol、Eq：１．００）をＴＨＦ（２．４ml）と混ぜ合わせて、明黄色の希薄な懸濁液を与えた。ベンゾイルイソチオシアナート（７０．６mg、５８．１μl、４３２μmol、Eq：１．１）を加え、暗黄色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノール（methynol）（ＭｅＯＨ）（１ml）で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、得られた濾液を蒸発させた。その後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ｎ−へプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（２１４mg；７９％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
ｈ）Ｎ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド及びＮ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド
【化２２】
0006543697.tif 000035
アセトニトリル（２．９ml）中のＮ−（（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファンイミドイル）プロパン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例１ｇ）（０．２１０ｇ、３０７μmol、Eq：１．００）の溶液に、室温で、Ｎ−１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（ＥＤＣ）（７１．４mg、８１．４μl、４６０μmol、Eq：１．５）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。明黄色の溶液を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ｎ−へプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物で無色の無定形固体として生成した（８０mg；４０％；Ｎ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド及び１０２mg；５１％；Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
ｉ）Ｎ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド
【化２３】
0006543697.tif 000036
脱水ＴＨＦ（０．８ml）及びＤＭＦ（０．８ml）中のＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（実施例１ｈ）（０．０８ｇ、１２３μmol、Eq：１．００）の溶液に、室温で、酢酸（１４．８mg、１４．１μl、２４６μmol、Eq：２）及びフッ化カリウム（１４．３mg、２４６μmol、Eq：２）を加え、生じた白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ（２０ml）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ml）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５ml）で洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０６ｇ；９１％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
ｊ）tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート
【化２４】
0006543697.tif 000037
１）ＴＨＦ（８００μl）中のＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（実施例１ｉ）（０．０６０ｇ、１１２μmol、Eq：１．００）の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（２４．９mg、３４．３μl、２４６μmol、Eq：２．２）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジニル（ＤＭＡＰ）（２．７３mg、２２．４μmol、Eq：０．２）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（５３．７mg、２４６μmol、Eq：２．２）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。暗黄色の粗反応混合物を蒸発乾固させた。
【０１４５】
残留物をメタノール（５００μl）に溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（７９９μl、５．５９mmol、Eq：５０）を室温で加えた。生じた明るい帯褐色の溶液を１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ｎ−へプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（０．０４３ｇ；７２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
ｋ）（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（６０μl）中のtert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート（実施例１ｊ）；０．００２ｇ、３．７６μmol、Eq：１．００）の撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（８５．７mg、５７．９μl、７５１μmol、Eq：２００）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（２．１８mg；１０６％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例２：（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例２を、Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリル−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（実施例１ｈ）から実施例１ｉ〜ｋ）に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（３．３２mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例３：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロ−２−ピリジル］−５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート
１０mLの丸底フラスコ中、実施例１ｋ）（０．０７５ｇ、１４１μmol、Eq：１．００）をジオキサン（３５０μl）及び水（１００μl）と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。この溶液に、２５℃で、アジ化ナトリウム（７３．３mg、１．１３mmol、Eq：８）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．７mg、５６．４μmol、Eq：０．４）、アスコルビン酸ナトリウム（１１．２mg、５６．４μmol、Eq：０．４）、続いて、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２．０mg、１３．３μl、８４．５μmol、Eq：０．６）を加えた。暗緑色の反応混合物を７０℃まで加熱し、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２ml）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ｎ−へプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（５１mg；７７％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化２５】
0006543697.tif 000038
【０１４９】
ａ）tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−［（５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロ−２−ピリジル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート
【化２６】
0006543697.tif 000039
ジクロロメタン（１００μl）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（１．３３mg、８．２μmol、Eq：１．２）の懸濁液に、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１．１４mg、１．１３μl、８．５４μmol、Eq：１．２５）を加え、生じた無色の懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。上記反応混合物に、ジクロロメタン（１４６μl）中のtert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート（３．２mg、６．８３μmol、Eq：１．００）の溶液を０℃で加え、得られた黄色の溶液を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、ｎ−へプタン中４０％ＡｃＯＥｔの均一濃度で）によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（３．８mg；９１％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
ｂ）Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロ−２−ピリジル］−５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩
ジクロロメタン（７０μl）中のtert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート（３．８mg、６．２μmol、Eq：１．００）の撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１０６mg、７１．７μl、９３０μmol、Eq：１５０）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（４．０５mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例４：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロ−２−ピリジル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例４を、５−シアノピコリン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（１１．８mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例５：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例５を、５−フルオロ−２−メチルピコリン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（１６．６mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例６：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例６を、５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した（１６．６mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例７：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
実施例７を、５−ブタ−２−イノキシピラジン−２−カルボン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した（１１．９mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例８：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例８を、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した（１３．１mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例９：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例９を、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した（３．９２mg；９５％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例１０：Ｎ−［６−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例１０を、５−プロパ−２−イノキシピリジン−２−カルボン酸から開始して、実施例３に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明褐色の無定形固体として生成した（３１mg；１００％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例１１：（１Ｒ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン
マイクロ波管中、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート（実施例１ｊ）（３０mg、５６．４μmol、Eq：１．００）をアセトニトリル（３４０μl）及び水（３４０μl）と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。それに、酢酸カリウム（１６．６mg、１６９μmol、Eq：３．００）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．１mg、６７．６μmol、Eq：１．２）を加えて懸濁液を与え、その後、最後に窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５１mg、５．６４μmol、Eq：０．１）を加えた。ＭＷ管を密閉し、マイクロ波中１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（５．１４mg；２２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
実施例１２：（１Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン
マイクロ波管中、tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルイミノ）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート（実施例１ｊ）（３０mg、５６．４μmol、Eq：１．００）をジオキサン（３４０μl）及び水（３４０μl）と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。それに、リン酸三カリウム（３５．９mg、１６９μmol、Eq：３）及び５−クロロチオフェン−２−イルボロン酸（１１．０mg、６７．６μmol、Eq：１．２）を加えて懸濁液を与え、その後、最後に窒素雰囲気下で２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（３．１６mg、５．６４μmol、Eq：０．１）を加えた。ＭＷ管を密閉し、マイクロ波中１２０℃で３００分間加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した（８．３９mg；３２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
実施例１３：Ｎ−［６−［３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ａ）Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−２，２，２−トリフルオロ−エタンアミン
【化２７】
0006543697.tif 000040
ＴＨＦ（３０ml）中のメタンスルフィン酸メチルアミド（CAS 18649-17-7）（２．４ｇ、２５．８０６mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ｔＢｕＯＣｌ（４．３ml、３８．７１mmol）を暗所下で滴下し、反応混合物を同温度で２時間撹拌した。この混合物に、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（CAS 1016734-11-4）（８．３ｇ、３３．５４８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．２ｇ、５１．６１３mmol）をそれぞれ加え、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を与え、これを、溶離溶媒として０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−２，２，２−トリフルオロ−エタンアミンを無色の液体として与えた（２ｇ、２２．８％）。ｍ／ｚ  ＝  ３４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
ｂ）Ｎ−［２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリルピリジン−２−イル）−１−［Ｓ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルスルホンイミドイル］プロパン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；ジアステレオマーの混合物
【化２８】
0006543697.tif 000041
ＴＨＦ（２４ml）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンイミドアミド（２．０８ｇ、６．１１mmol、Eq：１．４）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ）（５．４ml、８．６４mmol、Eq：１．９８）を滴下した。清澄な溶液を−７８℃／−４０℃で２．５時間撹拌した（反応混合物を１時間後−４０℃になるまで放置し、この温度で０．５時間撹拌し、次いで、−７８℃で残りの時間撹拌した）。ＴＨＦ（１０ml）中の（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９ｇ、４．３６mmol、Eq：１）の溶液を滴下した（温度が−７８℃〜−７３℃の間に保持されるように）。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、−７８℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ml、水３０mlでクエンチし、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、帯褐色の油状物を与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、へプタン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、標記化合物エンティティＡ（６８mg；２％）及び標記化合物エンティティＢ（２３６mg；７％）を生成した。ｍ／ｚ  ＝  ７７７．１９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
エンティティＡ：1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 - 1.01 (m, 17 H) 0.83 - 0.84 (m, 1 H) 1.31 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.80 (s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 6.45 - 6.48 (m, 2 H) 6.45 - 6.48 (m, 1 H) 6.46 - 6.51 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.62 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H)
エンティティＢ：1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 - 0.97 (m, 15 H) 0.84 - 0.98 (m, 15 H) 1.18 - 1.30 (m, 11 H) 1.23 - 1.23 (m, 1 H) 1.23 - 1.23 (m, 1 H) 1.23 - 1.24 (m, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 3 H) 3.11 (d, J=13.72 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 6 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 6.44 - 6.49 (m, 2 H) 6.56 - 6.57 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.62 Hz, 1 H)
【０１６２】
ｃ）２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−スルホンイミドアミド
【化２９】
0006543697.tif 000042
ＴＨＦ（０．５ml）中の２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−スルホンイミドアミド（０．１ｇ、１２９μmol、Eq：１）の撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ（３７％水溶液）（６３．５mg、５２．９μl、６４４μmol、Eq：５）を加え、１時間撹拌した。粗混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ（１０ml）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ml）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色のガム状物として生成した（粗、８８mg）。ｍ／ｚ  ＝  ５２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
ｄ）Ｎ−［［２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリルピリジン−２−イル）−１−［Ｎ−メチル−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）スルホンイミドイル］プロパン−２−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド
【化３０】
0006543697.tif 000043
１０mlフラスコ中、２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−スルホンイミドアミド（０．０６７ｇ、１２８μmol、Eq：１）をＴＨＦ（８００μl）と混ぜ合わせて、明黄色の溶液を与えた。ベンゾイルイソチオシアナート（２３．１mg、１９μl、１４１μmol、Eq：１．１）を加え、黄色の溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。その後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、へプタン中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を明黄色の無定形固体として生成した（４４mg；５０％）。ｍ／ｚ  ＝  ６８４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
ｅ）Ｎ−［（１Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリルピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド及びＮ−［（１Ｓ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリルピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（ジアステレオマーの混合物）
【化３１】
0006543697.tif 000044
アセトニトリル（０．７ml）中のＮ−［［２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリルピリジン−２−イル）−１−［Ｎ−メチル−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）スルホンイミドイル］プロパン−２−イル］カルバモチオイル］ベンズアミドの溶液に、室温で、Ｎ−１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１４．３mg、１６．３μl、９２μmol、Eq：１．５）を加え、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。明黄色の溶液を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、へプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（２２mg；５５％及び１０mg；２５％）。ｍ／ｚ  ＝  ６５３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
ｆ）Ｎ−［５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド
【化３２】
0006543697.tif 000045
脱水ＴＨＦ（１．８ml）及びＤＭＦ（１．８ml）中のＮ−（５−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（０．１８０ｇ、２７７μmol、Eq：１）の溶液に、２５℃で、酢酸（３３．２mg、３１．６μl、５５３μmol、Eq：２）及びフッ化カリウム（３２．１mg、５５３μmol、Eq：２）を加え、生じた白色の懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ（７ml）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ml）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ml）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５ml）で洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した（７２mg；４９％）。ｍ／ｚ  ＝  ５３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
ｇ）tert−ブチルＮ−［５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート
【化３３】
0006543697.tif 000046
ＴＨＦ（１．０ml）中のＮ−（５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（０．０８５ｇ、１５８μmol、Eq：１）の撹拌溶液に、２５℃で、トリエチルアミン（３５．３mg、４８．６μl、３４９μmol、Eq：２．２）及びＤＭＡＰ（１９．４mg、１５８μmol、Eq：１）を加え、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル（７６．１mg、３４９μmol、Eq：２．２）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル（３４．６mg、１５８μmol、Eq：１）、ＤＭＡＰ（３．８７mg、３１．７μmol、Eq：０．２）、トリエチルアミン（１６mg、２２．１μl、１５８μmol、Eq：１）を反応混合物に加え、更に１時間撹拌した。暗黄色の粗反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ（１．０ml）に溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（１．１３ml、７．９２mmol、Eq：５０）を２５℃で加えた。生じた帯褐色の溶液を２５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、へプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（４２mg；５０％）。ｍ／ｚ  ＝  ５３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
ｈ）tert−ブチルＮ−［５−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート
【化３４】
0006543697.tif 000047
１０mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル（５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバマート（０．０４５ｇ、８４．５μmol、Eq：１）をジオキサン（２２５μl）及び水（９０μl）と混ぜ合わせて、無色の溶液を与えた。この溶液に、２５℃で、アジ化ナトリウム（４４mg、６７６μmol、Eq：８）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．４４mg、３３．８μmol、Eq：０．４）、アスコルビン酸ナトリウム（６．７mg、３３．８μmol、Eq：０．４）、続いて、trans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２mg、１３．３μl、８４．５μmol、Eq：１）を加えた。暗緑色の反応混合物を７０℃まで加熱し、７０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、へプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無定形固体として生成した（１５mg；３８％）。ｍ／ｚ  ＝  ４６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
ｉ）tert−ブチルＮ−［５−［６−［（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−フルオロピリジン−２−イル］−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバマート
【化３５】
0006543697.tif 000048
ジクロロメタン（０．６ml）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（７．８９mg、４８．７μmol、Eq：１．２）の懸濁液に、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ghosez試薬）（６．７７mg、６．７１μl、５０．７μmol、Eq：１．２５）を加え、生じた無色の溶液を０℃で１５分間撹拌した。上記反応混合物に、ジクロロメタン（８００μl）中のtert−ブチル（５−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバマート（０．０１９ｇ、４０．６μmol、Eq：１）の溶液を０℃で加え、得られた黄色の溶液を室温まで放置し、６０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ｎ−へプタン中４０％ＡｃＯＥｔの均一濃度で）によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（８．８mg；３５％）。ｍ／ｚ  ＝  ５１３．３  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
【０１６９】
ｊ）Ｎ−［６−［３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化３６】
0006543697.tif 000049
ジクロロメタン（１１０μl）中のtert−ブチル（５−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバマート（８．８mg、１４．４μmol、Eq：１）の撹拌溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１６４mg、１１１μl、１．４４mmol、Eq：１００）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の無定形固体として生成した（８．４３mg；９４％）。ｍ／ｚ  ＝  ５１３．３  ［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋
【０１７０】
実施例１４：（５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
実施例１４を、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから開始して、実施例１３ａ）〜１３ｇ）及び１３ｊ）に記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を明黄色の無定形固体として生成した。ｍ／ｚ  ＝  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋
【０１７１】
実施例１５：Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（［１エピマー］［エンティティＢ］）
標記化合物を、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから開始して、実施例１３ａ）〜１３ｊ）に記載した方法と同様にして調製した。ｍ／ｚ  ＝  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋
【０１７２】
実施例１６：Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（［１エピマー］［エンティティＣ］）
標記化合物を、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから開始して、実施例１３ａ）〜１３ｊ）に記載した方法と同様にして調製した。ｍ／ｚ  ＝  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋
【０１７３】
実施例１７：Ｎ−（６−（（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド（［１エピマー］［エンティティＣ］）
標記化合物を、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから開始して、実施例１３ａ）〜１３ｊ）に記載した方法と同様にして調製した。ｍ／ｚ  ＝  ５３３．１／  ５３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃｌ−同位体。
【０１７４】
実施例１８：Ｎ−［６−［（５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−メチルイミノ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（［１エピマー］［エンティティＣ］）
標記化合物を、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから開始して、実施例１３ａ）〜１３ｊ）に記載した方法と同様にして調製した。ｍ／ｚ  ＝  ５０６．２  ［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋