(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006517928.tif 000362
［式中：
ＸはＣＲ４またはＮであり；
Ａは：
【化２】
0006517928.tif 000363
であるか；
【化３】
0006517928.tif 000364
であるか；
【化４】
0006517928.tif 000365
であるか；
【化５】
0006517928.tif 000366
であるか；
【化６】
0006517928.tif 000367
であるか；あるいは
（ｖｉ）−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；
Ｑ１は、−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ７（ジクロロトリアジニル）、−ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イルおよびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；
Ｑ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（０または１個のＲ１１で置換されるＣ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ５−６シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、あるいは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロピル、あるいは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２のうち０または１個は、０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（メトキシフェニル）または−Ｏ（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６ａは、各々独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ３であり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；および
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３がＦまたはＣｌであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）であり；
Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６がＨまたはＦであり；
Ｒ７がＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３であり；
Ｑ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロヘキセニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シアノシクロプロピル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（ジクロロトリアジニル）、−ＮＨ（フルオロキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イルおよびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；および
Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＸがＣＲ４である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｑ１が−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ７（ジクロロトリアジニル），１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イルまたは３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イルであり；
Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ５−６シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ３がＦまたはＣｌであり；および
Ｒ４がＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａが
【化７】
0006517928.tif 000368
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａが
【化８】
0006517928.tif 000369
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａが
【化９】
0006517928.tif 000370
であるか；
【化１０】
0006517928.tif 000371
であるか、あるいは
【化１１】
0006517928.tif 000372
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａが−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
構造式：
【化１２】
0006517928.tif 000373
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
構造式：
【化１３】
0006517928.tif 000374
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６）；５−クロロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２７）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（３−メチル−２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３７）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８８）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８９）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９２）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９５および１５３−１５４）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９６）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９７）；シス−４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９８）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９９）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００）；４−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０１）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０２）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２２）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２５）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２６）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ���メチルペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２７）；（Ｓ）−５−フルオロ−４−（３−（ヘキサ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２８）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−エチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３１）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイルイソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３２）；（ＲＳ）−４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３３）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３４）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３５）；（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３６）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３７）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４６）；（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４７）；（Ｓ）−４−（３−シアナミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５０）；４−（（１−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５１）；４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５２および１５７−１５８）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５５および１５６）；シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一��ナンチオマー）（１５９および１６０）；シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６１〜１６４）；４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６５および１６６）；４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６７および１６８）；４−（２−アクリロイル−４−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６９〜１７２）；シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７３および１７４）；４−（５−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７５および１７６）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７７および１７８）；シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７９および１８０）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８１）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８３および１８４）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８５）；（ＲＳ）−４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８６）；４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８７および１８８）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テト���ヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８９）；４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９０および１９１）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９２）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９３）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９５および１９６）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９８および１９９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−シクロプロピルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２００）；４−（４−（ブタ−２−イノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０１）；４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０２）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０３）；（ＲＳ）
−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０４）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２０５および２０６）；４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０７）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１２）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１３および２１４）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１５）；４−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１６）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１７）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１８および２１９）；（ＲＳ）−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２０）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２１）；５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２２）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２３）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２４）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３０）；４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３１および２３２）；４−（１−アクリロイル−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３３）；４���（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３４）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３６）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３７）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３８）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３９−２４０および２６４）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４２）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４３）；４−（６−アクリロイル−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４４）；４−（６−（ブタ−２−イノイル）−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４５）；４−（７−アクリロイル−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４６）；４−（７−（ブタ−２−イノイル）−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４７）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２−ビニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４８）；５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４９）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５０）；４−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５１）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−ビニル−５,６−ジヒドロイソキノリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５３）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５４）；４−��１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５５）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５６）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イリデン）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５７）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５８）；４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５９）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６０）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６１）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６２）；５−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−ビニルピリジン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６３）；および４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６５）より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療用医薬の製造における請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩の使用。
【請求項１４】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療における療法にて用いるための請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
【請求項１５】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）およびシェグーレン症候群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、２０１４年１０月２４日出願の米国出願番号第６２／０６８,２２５号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ブルトン（Bruton’s）チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）およびＩｔｋなどの他のＴｅｃファミリーキナーゼの調節を含む、キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド化合物に関する。本明細書では、インドールカルボキシアミド化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、キナーゼ調節と関連付けられる症状の治療に有用である本発明の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に、ならびに哺乳動物においてＢｔｋおよびＩｔｋなどの他のＴｅｃファミリーキナーゼを含むキナーゼの活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大ファミリーであるタンパク質キナーゼは５００種のタンパク質をはるかに越えて包含する。ＢｔｋはチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞の発生、ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達および生存における調節物質である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するＢ細胞のシグナル伝達は広範囲に及ぶ生物学的産出をもたらし、それらは同様にしてＢ細胞の発生段階に依存する。ＢＣＲシグナルの程度および継続時間は正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ調節のシグナル伝達はＢ細胞の制御されない活性化および／または病原性自己抗体の形成（多発性自己免疫および／または炎症性疾患に至る）を惹起し得る。Ｂｔｋのヒトでの変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟の損傷、イムノグロブリン産生の低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答の低下、およびＢＣＲ刺激に対するカルシウムシグナルの持続の著しい低下に付随する。
【０００５】
Ｂｔｋのアレルギー障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患における役割を示す証拠が、Ｂｔｋ欠損マウス実験にて確立された。例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の標準的ネズミ前臨床性実験において、Ｂｔｋの欠損が疾患の進行にて著しい改善をもたらすことがわかった。その上、Ｂｔｋ欠損マウスもまた、コラーゲン誘発性関節炎の発症に対して耐性があり、スタフィロコッカス誘発性関節炎に対してそれほど感受的でない。
【０００６】
多数の証拠が自己免疫および／または炎症性疾患の病因におけるＢ細胞および体液免疫系の役割を支持する。Ｂ細胞を枯渇させるのに開発されたリツキシマブ（rituximab）などのタンパク質ベースの治療薬が多くの自己免疫および／または炎症性疾患を治療するための重要な治療法を示す。Ｂｔｋの役割がＢ細胞の活性化にあるため、Ｂｔｋの阻害剤はＢ細胞介在の病原性活性（自己抗体産生など）の阻害剤として有用であり得る。
【０００７】
Ｂｔｋは脂肪細胞および単細胞でも発現され、これらの細胞の機能に重要であることが明らかにされた。例えば、マウスでのＢｔｋの欠損はＩｇＥの損傷を介在する脂肪細胞の活性化（ＴＮＦ−アルファおよび他の炎症性チロシン放出の著しい低下）と関連付けられ、ヒトでのＢｔｋの欠損は単細胞の活性によりＴＮＦ−アルファ産生の多いな減少と関連付けられる。
【０００８】
かくして、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患（ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、風邪および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢性ニューロパシー（例、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡および喘息を含むが、これらに限定されない）の治療に有用であり得る。
【０００９】
加えて、Ｂｔｋはある種のＢ細胞がんにてＢ細胞の生存を制御するのに一の役割を果たすと報告されている。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性のＢ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが知られている。Ｂｔｋ活性のこのような阻害はＢ細胞リンパ腫および白血病の治療に有用であり得る。
【００１０】
タンパクキナーゼの調節を含む処理によって利益になると思われる多くの症状を鑑みれば、Ｂｔｋなどのタンパクキナーゼの調節能を有する新規な化合物およびこれらの化合物の使用方法が多種多様な患者に相当な治療的有用性を提供することは明らかである。
【００１１】
米国特許第８,０８４,６２０号および第８,６８５,９６９号は、Ｂｔｋまたは他のＴｅｃファミリーのキナーゼの調節を含む、キナーゼ阻害剤として有用な三環式カルボキシアミド化合物を開示する。
【００１２】
Ｂｔｋ阻害剤として有用な化合物に対する要求が今尚ある。
【００１３】
本願発明者らはＢｔｋ阻害剤としての活性を有する強力な化合物を見出した。これらの化合物は、この有用性を考慮する上で重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する治療薬として有用である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、Ｂｔｋの阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、インドールカルボキシアミド化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、その阻害を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、がんなどの増殖性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、Ｂｔｋ活性と関連付けられる疾患または障害の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【００１８】
本発明はまた、増殖性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患および炎症性疾患などのＢｔｋ関連性症状の治療または予防用医薬を製造するための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用を提供する。
本発明はまた、がんの治療用医薬を製造するための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用を提供する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、Ｂｔｋ関連の種々の症状を治療、予防または治癒するのに使用されてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、増殖性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患および炎症性疾患などの種々の治療分野における疾患または障害の進行を処理し、防止し、または遅らせるのに有用である。
【００２０】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、読み進むにつれて、拡張された形態で記載されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0006517928.tif 000002
［式中：
ＸはＣＲ４またはＮであり；
Ａは：
【化２】
0006517928.tif 000003
であるか；
【化３】
0006517928.tif 000004
であるか；
【化４】
0006517928.tif 000005
であるか；
【化５】
0006517928.tif 000006
であるか；
【化６】
0006517928.tif 000007
であるか；あるいは
（ｖｉ）−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；
Ｑ１は、−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ７（ジクロロトリアジニル）、−ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イルおよびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；
Ｑ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（０または１個のＲ１１で置換されるＣ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ５−６シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、あるいは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロピル、あるいは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は、０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（メトキシフェニル）または−Ｏ（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６ａは、各々独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ３であり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；および
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシである］
で示される少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００２２】
本発明の第２の態様は、ＸがＣＲ４である式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物であって、式（Ｉａ）：
【化７】
0006517928.tif 000008
［式中：
Ａは
【化８】
0006517928.tif 000009
であるか；
【化９】
0006517928.tif 000010
であるか；
【化１０】
0006517928.tif 000011
であるか；
【化１１】
0006517928.tif 000012
であるか；
【化１２】
0006517928.tif 000013
であるか；あるいは
（ｖｉ）−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；
Ｑ１は、−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ７（ジクロロトリアジニル）、−ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、およびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；
Ｑ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（０または１個のＲ１１で置換されるＣ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ５−６シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである；
ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は、０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（メトキシフェニル）または−Ｏ（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ３であり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；および
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシである］
で示される構造式を有する化合物またはその塩を提供する。
【００２３】
１の実施態様は、ＸがＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、ＸがＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが第１の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
１の実施態様は、Ｑ１が−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるＣ１−４アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ７（ジクロロトリアジニル）、−ＮＲ７（０または１個のＲ１１で置換されるキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イルおよびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２５】
１の実施態様は、Ｑ１が−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ７（ジクロロトリアジニル），１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イルまたは３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イルであり；Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ５−６シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４が、存在する時には、ＨまたはＦであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ＸがＣＲ４である化合物が含まれる。
【００２６】
１の実施態様は、Ｑ１が−ＮＲ７Ｑ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４が、存在する時には、ＨまたはＦであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ＸがＣＲ４である化合物が含まれる。
【００２７】
１の実施態様は、Ａが
【化１３】
0006517928.tif 000014
であり；Ｑ１が−ＮＲ７Ｑ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４が、存在する時には、ＨまたはＦであり；Ｒ５がＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ＸがＣＲ４である化合物が含まれる。
【００２８】
１の実施態様は、Ａが
【化１４】
0006517928.tif 000015
であり；
Ｑ１が−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＲ７Ｑ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４が、存在する時には、ＨまたはＦであり；Ｒ５がＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ＸがＣＲ４である化合物が含まれる。
【００２９】
１の実施態様は、Ａが
【化１５】
0006517928.tif 000016
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただしＲ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４が、存在する時には、ＨまたはＦであり；Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ＸがＣＲ４である化合物が含まれる。
【００３０】
１の実施態様は、Ａが
【化１６】
0006517928.tif 000017
であり；
Ｑ１が−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＲ７Ｑ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ６ａが第１の態様にて定義されるとおりであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３１】
１の実施態様は、Ａが
【化１７】
0006517928.tif 000018
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３２】
１の実施態様は、Ａが
【化１８】
0006517928.tif 000019
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３３】
１の実施態様は、Ａが
【化１９】
0006517928.tif 000020
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３４】
１の実施態様は、Ａが
【化２０】
0006517928.tif 000021
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３５】
１の実施態様は、Ａが
【化２１】
0006517928.tif 000022
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３６】
１の実施態様は、Ａが
【化２２】
0006517928.tif 000023
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３７】
１の実施態様は、Ａが
【化２３】
0006517928.tif 000024
であり；
Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３８】
１の実施態様は、Ａが
【化２４】
0006517928.tif 000025
であり；
Ｑ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７が、各々独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３９】
１の実施態様は、Ａが−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ６がＨであり；Ｒ８がＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ３であって；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４０】
１の実施態様は、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである；ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４１】
１の実施態様は、Ｒ１がＨ、−ＣＦ３または−ＣＨ３であって；Ｒ２がＨまたは−ＣＨ３である：ただしＲ１およびＲ２の一方は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨであり；Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がＨである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１がＨであって、Ｒ２が−ＣＨ３である化合物も含まれる。
【００４２】
１の実施態様は、Ｒ１が−ＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であって；Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４３】
１の実施態様は、Ｒ１が−ＣＦ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であって；Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４４】
１の実施態様は、Ｒ１が−ＣＨ３であり；Ｒ２がシクロプロピルであって；Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４５】
１の実施態様は、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり；Ｒ２が−ＣＨ３であって；Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４６】
１の実施態様は、Ｒ１が−ＣＨ３であり；Ｒ２が４−フルオロフェニルであって；Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４７】
１の実施態様は、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＨまたはＦである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３である、化合物も含まれる。
【００４８】
１の実施態様は、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＨまたはＦである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３である、化合物も含まれる。
【００４９】
１の実施態様は、Ｒ３がＦ、ＣｌまたはＩであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＦまたはＣｌである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がＦである化合物も含まれる。
【００５０】
１の実施態様は、Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）または−ＯＣＨ２（モルホリニル）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ４がＨまたはＦである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである；ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦである、化合物も含まれる。
【００５１】
１の実施態様は、Ａが
【化２５】
0006517928.tif 000026
であり；
Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ６がＨである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ６がＨであって；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、化合物も含まれる。
【００５２】
１の実施態様は、Ｒ６がＨまたはＦであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ６がＨである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６がＨまたはＦであり；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、化合物も含まれる。
【００５３】
１の実施態様は、Ｒ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５４】
１の実施態様は、Ａが−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；Ｒ８がＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである；ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６がＨであり；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３であって；Ｒ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである化合物が含まれる。
【００５５】
１の実施態様は、Ａが−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡ＣＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３である化合物が含まれる。
【００５６】
１の実施態様は、Ｒ１１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１１がＦまたは−ＣＮである化合物が含まれる。
【００５７】
１の実施態様は、Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは０または１個のＲ１２で置換されるフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は０または１個のＲ１２で置換されるフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）であり；Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６がＨまたはＦであり；Ｒ７がＨまたはＣ１−３アルキルであり；Ｒ８がＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３であり；Ｑ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロヘキセニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シアノシクロプロピル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（ジクロロトリアジニル）、−ＮＨ（フルオロキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、およびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）であり；Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）であって；ＡおよびＲ１２が第１の態様または第２の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５８】
１の実施態様は、Ａが
【化２６】
0006517928.tif 000027
であり；
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または４−フルオロフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは４−フルオロフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は４−フルオロフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２（フェニル）または−ＯＣＨ２（モルホリニル）であり；Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６がＨであって；Ｑ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロヘキセニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シアノシクロプロピル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（ジクロロトリアジニル）、−ＮＨ（フルオロキナゾリン−４−イル）、３−メチレンピロリジン−２−オン−１−イル、あるいは１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン−１−イル、イソインドリン−１−オン−２−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、およびキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン−３−イルより選択される環状基（各環状基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ａが
【化２７】
0006517928.tif 000028
である化合物が包含される。
【００５９】
１の実施態様は、Ａが
【化２８】
0006517928.tif 000029
であり；
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または４−フルオロフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは４−フルオロフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は４−フルオロフェニルであって、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ６がＨまたはＦであって；Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＦである化合物が含まれる。
【００６０】
１の実施態様は、Ａが
【化２９】
0006517928.tif 000030
であり；
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または４−フルオロフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは４−フルオロフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は４−フルオロフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７がＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６１】
１の実施態様は、Ａが
【化３０】
0006517928.tif 000031
であり；
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または４−フルオロフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは４−フルオロフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は４−フルオロフェニルであり、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであって；Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ａが
【化３１】
0006517928.tif 000032
である、化合物が含まれる。
【００６２】
１の実施態様は、Ａが
【化３２】
0006517928.tif 000033
であり；
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または４−フルオロフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは４−フルオロフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は４−フルオロフェニルであって、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ７がＨであって；Ｑ２が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６３】
１の実施態様は、Ａが−ＣＨＲ８（ピリジニル）（ここで、各ピリジニルはＲ６およびＲ９で置換される）であり；Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または４−フルオロフェニルであって；Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、シクロプロピルまたは４−フルオロフェニルである：ただし、Ｒ１およびＲ２の０または１個は４−フルオロフェニルであって、さらにはＲ１およびＲ２の少なくとも１個は−ＣＨ３であり；Ｒ３がＦであり；Ｒ４がＨまたはＦであり；Ｒ６がＨであり；Ｒ８がＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６４】
１の実施態様は、ＸがＮであり；Ｒ１が−ＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、−ＣＮまたは−ＣＨ３であり；Ａが
【化３３】
0006517928.tif 000034
であって；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）Ｃ＝ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６５】
酵素と反応して共有結合を形成することによりその酵素を阻害する化合物は、そのような共有結合を形成しない化合物と比べて有利な点を提供し得る。（例えば、Liu,Q.ら、Chem. Biol., 20：146（2013）；Barf,T.ら、J. Ｍｅd. Chem., 55：6243（2012）；Kalgutkar,A.ら、Expert Opin. Drug Discov., 7：561（2012）；およびGaruti,L.ら、Curr. Ｍｅd. Chem., 18：2981（2011）；およびその中で引用される参考文献を参照のこと）。共有結合を形成しない化合物は、酵素から解離し、その結合より生じる阻害から酵素を解放し得る。結合平衡を阻害剤により酵素が十分に占有される方向に動かして有用な酵素阻害を達成するのに、そのような可逆的阻害は、相対的に高く、かつ連続した濃度の阻害化合物を必要としうる。化合物の濃度が高ければ高いほど、そのような阻害を必要とする哺乳類に該化合物をより高い用量で投与する必要があり、阻害剤は高濃度で他の標的としない酵素を阻害するために望ましくない作用を及ぼしうる。かかる的外れの阻害は毒性を包含しうる。加えて、阻害化合物は、標的酵素から解離した後、代謝作用および／または排泄により体内から除去され、標的酵素の阻害を達成するのに利用できる化合物の濃度が低下し得るため、さらに頻繁に投与することが必要とされる。
【００６６】
対照的に、その標的酵素と共有結合を形成する阻害剤はその酵素を不可逆的に阻害する。その不可逆的阻害は、解離するには共有結合の切断が必要とされるため、阻害剤に遅いかまたは取るに足らないかのいずれかの解離をもたらすこととなる。かかる共有結合性阻害剤のその標的とする酵素への親和性が他の標的としない酵素への親和性と比べて十分に高ければ、可逆的阻害で必要とされる濃度と比べて、有意に低い濃度の阻害剤で有用な阻害を得ることができる。濃度を下げることで、望ましくない的外れの阻害の可能性および毒性の可能性を減らすことができる。また、共有結合性阻害剤は標的酵素と基本的には不可逆的に結合しうるため、結合していない阻害剤が代謝作用および／または排泄により体内から除去されると、たとえ有用な酵素阻害が維持されるとしても、阻害剤の遊離（非結合）濃度は極端に低くなり得る。このことは望ましくない作用の可能性を減少させ得る。加えて、酵素は不可逆的に阻害され得るため、有用な阻害を達成するのに必要とされる投与の頻度を減らすことができる。
【００６７】
特定の反応性官能基を用いて一の化合物をその標的酵素と望ましい親和力で結合させることができ、それにより標的酵素にある官能基と共有結合の形成が可能となるであろう。例えば、ケトン、アミド、スルホン、スルホンアミド、またはピリジル環等の電子求引性ヘテロ環式環などの電子求引基に結合したビニル基またはアセチレン基などの求電子基は、システイン残基のチオールまたはチオラート基などの標的酵素に存在する求核基と反応し、共有結合を形成しうる。そのような反応は正常な生理的条件下では本質的に不可逆であり得る。そのような反応が達成されるためには、阻害剤の化合物が標的酵素と結合し、攻撃性求核基との好ましい相互作用を可能とするように結合した求電子基を正確な空間配置で示さなければならない。配置が正確でなければ、共有結合は容易に形成されず、望ましい不可逆的阻害は達成されない可能性がある。この場合、化合物は可逆的阻害剤のように行動し、不可逆的阻害の利益は認識されないかもしれない。さらに、結合した阻害剤にある求電子基の配置が標的酵素の求核基との反応に適さないならば、該阻害剤は標的酵素からの解離能を有し、その結果として、より高い濃度の阻害剤を必要とし、反応性求電子基が他の標的としない求核基と反応し、毒性などの望ましくない作用を惹起しうるであろう。
【００６８】
１の実施態様は、Ｂｔｋ酵素と共有結合する、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６９】
１の実施態様は、Ｑ１が−ＮＲ７Ｑ２、−ＣＲ１０Ｒ１０ＮＲ７Ｑ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＲ１０Ｒ１０であり；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１０＝ＣＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨＲ１０であって；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が第１の実施態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）であり；Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６がＨまたはＦであり；Ｒ７がＨまたはＣ１−３アルキルであり；Ｒ８がＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００７０】
１の実施態様は、Ｑ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロヘキセニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であって；Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（フェニル）であって；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが第１の実施態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）であり；Ｒ５がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６がＨまたはＦであり；Ｒ７がＨまたはＣ１−３アルキルであり；Ｒ８がＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００７１】
１の実施態様は、４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５）；（Ｅ）−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７）；（Ｅ）−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８）；（Ｅ）−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エナミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０）；２−メチル−４−（２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エナミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１）；３−メチル−４−（２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エナミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−プロピオンアミドフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３）；４−（３−（シクロプロパンカルボキシアミド）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４）；４−（３−（１−シアノシクロプロパンカルボキシアミド）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５）；（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１６）；４−（３−メタクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１７）；４−（３−（シクロヘキサ−１−エンカルボキシアミド）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８）；４−（３−（２−シアノアセトアミド）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０）；４−（３−（（シアノメチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１）；４−（３−アクリルアミドフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２）；２,３−ジメチル−４−（��−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３）；３−メチル−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６）；５−クロロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２７）；３−メチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２８）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２９）；３−メチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３０）；３−メチル−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３１）；４−（２−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３２）；３−メチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３３）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３４）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（３−メチレン−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３５）；
【００７２】
２,３−ジメチル−４−（３−（３−メチレン−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３６）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（３−メチル−２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３７）；４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３８）；２,３−ジメチル−４−（１−（ビニルスルホニル）インドリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３９）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミドメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４０）；４−（３−（アクリルアミドメチル）フェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４１）；２,３−ジメチル−４−（３−（２−（ビニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４２）；４−（２−アクリルアミドピリジン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４３）；４−（２−アクリルアミドピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４４）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４５）；４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４６）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４７）；４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４８）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４９）；４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５０）；４−（３−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５１）；４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５２）；４−（３−（７−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５３）；４−（３−（８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５４）；４−（３−（６−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５５）；４−（３−（８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキ���アミド（５６）；４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５７）；４−（３−（６−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５８）；
【００７３】
３−メチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５９）；２−メチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６０）；６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６１）；４−（３−（８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６２）；４−（３−（６−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６３）；４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６４）；４−（３−（７−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６５）；４−（３−（８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６６）；４−（３−（８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６７）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６８）；４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６９）；４−（３−（２−シアノ−２−（メチルスルホニル）ビニル）フェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７０）；６−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７１）；６−エトキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７２）；６−メトキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７３）；
【００７４】
６−（ベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７４）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−６−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７５）；６−（２−メトキシエトキシ）−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７６）；４−（３−（（４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７７）；（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７８）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７９）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８０）；（Ｒ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８１）；４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８２）；４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８３）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８４）；（Ｒ）−４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８５）；４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８６）；（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８７）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８８）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８９）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９０）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９１）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９２）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９３）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−���−カルボキシアミド（９４）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９５）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９６）；
【００７５】
４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９７）；シス−４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９８）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９９）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００）；４−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０１）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０２）；（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０３）；（ＲＳ）−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０４）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０５）；２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０６）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０７）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０８）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（３−フェニルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０９）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（３−（トリメチルシリル）プロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１０）；（Ｓ）−４−（３−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１１）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１２）；（Ｓ）−４−（３−（ヘキサ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１３）；２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１４）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１５）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１６）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１７）；
【００７６】
（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１８）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１９）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２０）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２１）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２２）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２３）；（Ｓ,Ｅ）−４−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２４）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２５）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２６）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２７）；（Ｓ）−５−フルオロ−４−（３−（ヘキサ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２８）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−エチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３１）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイルイソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３２）；（ＲＳ）−４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３３）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３４）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３５）；
【００７７】
（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３６）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３７）；（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３８）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３９）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４０）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４１）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４２）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４３）；２,３−ジメチル−４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４４）；２,３−ジメチル−４−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４５）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４６）；（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４７）；４−（１−シアノピペリジン−３−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４８）；４−（１−シアノピロリジン−３−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４９）；（Ｓ）−４−（３−シアナミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５０）；４−（（１−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５１）；４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５２）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５３および１５４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５５および１５６）；４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５７および１５８）；
【００７８】
シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５９および１６０）；シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６１〜１６４）；４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６５および１６６）；４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６７および１６８）；４−（２−アクリロイル−４−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６９〜１７２）；シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７３および１７４）；４−（５−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７５および１７６）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７７および１７８）；シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７９および１８０）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８１）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８３および１８４）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８５）；（ＲＳ）−４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８６）；４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フ���オロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８７および１８８）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８９）；
【００７９】
４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９０および１９１）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９２）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９３）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９５および１９６）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９８および１９９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−シクロプロピルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２００）；４−（４−（ブタ−２−イノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０１）；４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０２）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０３）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０４）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２０５および２０６）；４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−６−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０８）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０９）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒ���ロイソキノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１０および２１１）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１２）；
【００８０】
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１３および２１４）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１５）；４−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１６）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１７）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１８および２１９）；（ＲＳ）−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２０）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２１）；５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２２）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２３）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２４）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２２５）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２２６）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２２７および２２８）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２９）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３０）；４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３１および２３２）；
【００８１】
４−（１−アクリロイル−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３３）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３４）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３５）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３６）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３７）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３８）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（ラセミ体）（２３９）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体Ａ）（２４０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４１）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４２）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４３）；４−（６−アクリロイル−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４４）；４−（６−（ブタ−２−イノイル）−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４５）；４−（７−アクリロイル−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４６）；４−（７−（ブタ−２−イノイル）−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４７）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２−ビニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４８）；
【００８２】
５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４９）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５０）；４−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５１）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−ビニル−５,６−ジヒドロイソキノリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５３）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５４）；４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５５）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５６）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イリデン）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５７）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５８）；４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５９）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６０）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６１）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６２）；５−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−ビニルピリジン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６３）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体Ｂ）（２６４）；または４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６５）
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８３】
１の実施態様は、４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７）；（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１６）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０）；４−（３−アクリルアミドフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３）；３−メチル−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６）；５−クロロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２７）；３−メチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２８）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２９）；３−メチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３０）；３−メチル−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３１）；４−（２−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３２）；３−メチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３３）；２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３４）；４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３８）；２,３−ジメチル−４−（１−（ビニルスルホニル）インドリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カル��キシアミド（３９）；（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７８）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７９）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８０）；４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８２）；
【００８４】
４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８３）；４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８６）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８８）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８９）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９２）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９３）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９４）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９５）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９６）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９７）；シス−４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９８）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９９）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０２）；（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０３）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０５）；２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０８）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（３−フェニルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０９）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（３−（トリメチルシリル）プロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１０）；
【００８５】
（Ｓ）−４−（３−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１１）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１２）；（Ｓ）−４−（３−（ヘキサ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１３）；２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１４）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１５）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１６）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１７）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１８）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１９）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２０）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２３）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２５）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２６）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２７）；（Ｓ）−５−フルオロ−４−（３−（ヘキサ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２８）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−エチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３１）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイルイソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３２）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３５）；（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピ��ルアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３６）；（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３８）；
【００８６】
２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３９）；２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４０）；（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４１）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４２）；（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４３）；２,３−ジメチル−４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４４）；２,３−ジメチル−４−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４５）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４６）；（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４７）；（Ｓ）−４−（３−シアナミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５３および１５４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５５および１５６）；シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５９および１６０）；シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６１および１６４）；４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６５および１６６）；４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６７および１６８）；４−（２−アクリロイル−４−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１７０��１７２）；
【００８７】
シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７３および１７４）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７７および１７８）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８１）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８３および１８４）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８５）；（ＲＳ）−４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８６）；４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８８）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８９）；４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９１）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９３）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９５および１９６）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−シクロプロピルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２００）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０４）；
【００８８】
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２０６）；４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−６−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０８）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０９）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１１）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１２）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１３）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１５）；４−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１６）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１７）；または４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１９）
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８９】
１の実施態様は、Ｒ３がＦである式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（３−メチル−２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３７）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８８）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８９）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９２）；
【００９０】
（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９５）；（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９６）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９７）；シス−４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９８）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９９）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００）；４−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０１）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０２）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２２）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２３）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２５）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２６）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルペンタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２７）；（Ｓ）−５−フルオロ−４−（３−（ヘキサ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２８）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−エチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３１）；
【００９１】
（ＲＳ）−４−（２−アクリロイルイソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３２）；（ＲＳ）−４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３３）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３４）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３５）；（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３６）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３７）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４６）；（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１４７）；（Ｓ）−４−（３−シアナミドピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５０）；４−（（１−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５１）；４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５２）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５３および１５４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５５および１５６）；４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５７および１５８）；シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１５９および１６０）；
【００９２】
シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６１〜１６４）；４−（５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６５および１６６）；４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１６７および１６８）；４−（２−アクリロイル−４−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（１６９〜１７２）；シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７３および１７４）；４−（５−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７５および１７６）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７７および１７８）；シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１７９および１８０）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８１）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８３および１８４）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８５）；（ＲＳ）−４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８６）；４−（５−アクリロイル−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１８７および１８８）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−��ルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１８９）；４−（２−アクリロイル−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９０および１９１）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９２）；
【００９３】
（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルインドリン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９３）；（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９４）；４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９５および１９６）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１９７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（１９８および１９９）；（Ｓ）−４−（３−（Ｎ−シクロプロピルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２００）；４−（４−（ブタ−２−イノイル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０１）；４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０２）；４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０３）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０４）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２０５および２０６）；または４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０７）
である、化合物を提供する。
【００９４】
１の実施態様は、Ｒ３がＦである式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１２）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１３および２１４）；（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１５）；４−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１６）；（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１７）；４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２１８および２１９）；（ＲＳ）−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２０）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２１）；または５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２２）
である、化合物を提供する。
【００９５】
１の実施態様は、Ｒ３がＦである式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２２３）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３０）；４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３１および２３２）；４−（１−アクリロイル−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３３）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３４）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３５）；４−（１−アクリロイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３６）；４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３７）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３８）；（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−プロピオルアミドピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４２）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４３）；４−（６−アクリロイル−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４４）；４−（６−（ブタ−２−イノイル）−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４５）；４−（７−アクリロイル−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４６）；４−（７−（ブタ−２−イノイル）−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４７）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２−ビニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４８）；
【００９６】
５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４９）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５０）；４−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５１）；４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５２）；５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−ビニル−５,６−ジヒドロイソキノリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５３）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５４）；４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５５）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５６）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イリデン）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５７）；４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５８）；４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５９）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６０）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６１）；４−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６２）；または５−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−ビニルピリジン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６３）
である、化合物を提供する。
【００９７】
１の実施態様は、Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、５−クロロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２７）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（ラセミ体）（２３９）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体Ａ）（２４０）；４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体Ｂ）（２６４）；または４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６５）
である化合物を提供する。
【００９８】
本発明は、その精神または本質的特性より逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のあらゆるすべての実施態様は他のいずれの実施態様とも組み合わされて新たな実施態様を記載し得ると理解される。実施態様の個々の要素は、各々、いずれかの実施態様からの他のあらゆる要素と組み合わされて、新たな実施態様を記載するとも理解されるべきである。
【００９９】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【０１００】
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
本明細書で用いるように、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２個以上の化合物を包含する。
【０１０１】
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公報に記載の定義に優先する。
【０１０２】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【０１０３】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【０１０４】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化３４】
0006517928.tif 000035
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
【０１０５】
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【０１０６】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が１または複数のヒドロキシル基で置換されている基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。「Ｃ１−４ヒドロキシアルキル」は１または複数のヒドロキシル基で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むものとする。
【０１０７】
ここで使用される「アルキレン」は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜１０である）で示される２価のアルキル基をいう。限定されるものではないが、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキレン」は１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらには、例えば、「Ｃ０−４アルキレン」は、結合手および１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味する。
【０１０８】
「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
「シクロアルキル」なる語は、本明細書で使用される時には、飽和環炭素源より１個の水素原子を除くことで非芳香族単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の典型例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付き文字で数字が付される場合、その下付き文字は個々のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【０１０９】
「シクロアルケニル」なる語は、本明細書で使用される時には、二重結合を１個有する環状炭化水素環をいう。例えば、「Ｃ５−６シクロアルケニル」はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルをいう。
【０１１０】
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式（Ｉ）の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）のある化合物は遊離形態にて（イオン化しないで）存在してもよく、あるいは本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態への、およびその塩への言及を包含するものと理解される。「塩」なる語は無機および／または有機酸で形成される酸性塩を意味する。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩、例えばそのアニオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない塩等が好ましい。しかしながら、他の塩であっても、例えば調製の間に利用され得る単離または精製工程において有用であるかもしれず、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、一定量、例えば当量の酸と、塩が沈殿するなどの媒体中にて反応させることにより、または水性媒体中にて反応させ、つづいて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【０１１３】
典型的な酸付加塩として、アセタート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるアセタート）、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、塩酸塩（塩酸で形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート（マレイン酸で形成される）、メタンスルホナート（メタンスルホン酸で形成される）、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルサルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サチリラート、スクシナート、サルファート（硫酸で形成されるサルファート等）、スルホナート（本明細書に記載されるスルホナート等）、タートラート、チオシアナート、トシラート等のトルエンスルホナート、ウンデカノアート等が挙げられる。
【０１１４】
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、１または複数の溶媒分子（有機または無機のいずれであってもよい）とが物理的結合したものを意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【０１１５】
種々のプロドラッグの形態が当該分野において周知であり、以下の文献：
ａ）Wermuth,C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1966)；
ｂ）Bundgaard,H.ら、Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、113-191頁、Krogsgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa,B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
【０１１６】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【０１１７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【０１１８】
「治療上の有効量」は、Ｂｔｋに対する阻害剤として作用するのに効果的な、あるいは多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性および／または増殖性病態を治療または予防するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
【０１１９】
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【０１２０】
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）は−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、治療されるべき症状に適するいずれかの手段によって、部位特異的治療の必要性または送達されるべき式（Ｉ）の化合物の量に応じて投与され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物と、一または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（包括的に、本願明細書にて「担体」物質という）と、所望により他の活性成分とを含む一連の医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、いずれか適当な経路、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態にて、および意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、あるいは非経口的に、例えば血管内的に、静脈内的に、腹腔内的に、皮下的に、筋肉内的に、および胸骨内的に、従前の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤等の添加成分を含有してもよい。担体の混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入剤として投与されてもよい。
【０１２３】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。例えば、医薬組成物は約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲にある一定量の活性成分を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類の適当な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的操作を用いて決定することができる。
【０１２４】
本明細書に記載の医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれの経口製剤を介しても送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与用医薬組成物は経口投与用医薬組成物を製造する分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に口に合う調製物を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、粘滑剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの物質を含有しうる。
【０１２５】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも１つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。代表的な賦形剤は、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーン澱粉およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を包含する。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊を妨げ、活性成分が消化管で吸収されるのを遅らせ、それにより活性成分の効果を長期間にわたって持続させるために公知技法によりコーティングさせることもできる。典型的な水溶性味マスキング材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを包含する。代表的な遅延材料は、限定されないが、エチルセルロースおよびセルロースアセタートブチラートを包含する。
【０１２６】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固体希釈剤と混合することにより調製され得る。
【０１２７】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；および例えば落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
【０１２８】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤は、限定されないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤；例えば、天然に存するホスファチド、例、レシチンなどの分散または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物；ならびに例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物を包含する。水性懸濁液はまた、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む）を含有し得る。
【０１２９】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油に；あるいは例えば、流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ；硬質パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、少なくとも１つの上記される甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味矯臭剤が該油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液はさらに、限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を含む、少なくとも１つの保存剤を含有し得る。
【０１３０】
分散性粉末または顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの沈殿防止剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、限定されないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒は、少なくとも１つの賦形剤（限定されないが、例えば、甘味剤；矯味矯正臭剤；および着色剤を含む）を含有し得る。
【０１３１】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式（Ｉ）の化合物を含むそのエマルジョンの油相は既知の方法で既知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合液により提供され得る。その相は乳化剤を含んでいるだけかもしれないが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、限定されないが、例えば、天然に存するホスファチド、例、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を包含する。安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を配合するのが好ましい。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。乳化剤を、安定剤と一緒に配合してまたは配合することなく、いわゆる乳化ワックスを製造し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を製造する。エマルジョンはまた、甘味剤、矯味矯正臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有し得る。本発明の処方での使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定剤は、単独での、あるいは当該分野にて周知のワックスまたは他の材料と合わせた、ツウィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを包含する。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適切ないずれかの注射可能な形態を通して、静脈内的に、皮下的に、および／または筋肉内的に送達され得る。注射可能な形態の典型例は、限定されないが、例えば、許容されるベヒクルと、例えば水、リンガー溶液および生理食塩液などの溶媒とを含む滅菌水溶液；水中油型滅菌ミクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を包含する。
【０１３３】
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤の使用に言及される一または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または種々の緩衝剤に溶かされてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬分野にて十分かつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適切な担体との組成物、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチソール（Captisol）（登録商標）、可溶化共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）または可溶化ミセル（すなわち、ツィーン８０）との組成物として注射により投与されてもよい。
【０１３４】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中溶液であってもよい。とりわけ、許容される、使用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー（Ringer’s）溶液および生理食塩液である。加えて、滅菌性固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製にて有用であることがわかる。
【０１３５】
水中油型滅菌性注射可能なミクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合液などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合液と合わせ；および３）その合わせたものを処理してミクロエマルジョンを形成することにより調製され得る。
【０１３６】
滅菌水性または油性懸濁液は当該分野において既知の方法に従って調製され得る。例えば、滅菌の水性溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオールなど）で調製され得；滅菌の油性懸濁液は、滅菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体（例えば、滅菌性固体油、例、合成モノ−またはジ−グリセリドなど）；および脂肪酸（例えば、オレイン酸など）で調製され得る。
【０１３７】
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーン、クレモホール（CREMOPHOR（登録商標））界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシ化ヒマシ油または他に類似する高分子送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク、緩衝剤、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体もまた、有利には、ここに記載の製剤における化合物の送達を強化するのに使用されてもよい。
【０１３８】
本発明の医薬的に活性な化合物は慣用的な製薬方法に従って処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者に投与するための医薬品を製造することができる。その医薬組成物は、滅菌処理などの慣用的な製薬工程に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的アジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性コーティングを施して調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。
【０１３９】
化合物の投与量ならびに本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するための治療計画は、種々の要因（対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む）に依存する。このように、投与計画は大きく変化するが、標準的な方法を用いて大まかに決定され得る。約０.００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／体重ｋｇの日用量が適しているかもしれない。その日用量は一日に１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は週に１回の投与および隔日に１回の投与のサイクルを含む。
【０１４０】
治療用では、本発明の活性化合物は、通常、指示の投与経路に適する１または複数のアジュバントと合わせられる。経口投与されるならば、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に一般的な投与用に打錠またはカプセル化される。かかるカプセルまたは錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されるように、放出制御製剤を含有してもよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、所望により医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる試剤を含んでもよい。本発明のもう一つ別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
【０１４２】
有用性
本発明の化合物は、Ｂｔｋの調節を含め、キナーゼ活性を調節する。本発明の化合物により調節され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、ＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴＥｃ、ならびにその変異体などのＴｅｃファミリーのキナーゼを包含する。
【０１４３】
従って、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にＢｔｋ活性の選択的阻害に付随する症状の治療において有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節される、Ｂ−細胞介在性疾患を包含する。
【０１４４】
本明細書で使用されるように、「治療する」または「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれか一方またはその両方であって、例えば、疾患または障害の発症を阻害または遅らせ、症候群または病態の完全なまたは部分的な軽減を達成し、および／または疾患または障害および／またはその徴候を緩和、改善または治癒するように設計された手段を包含する。
【０１４５】
Ｂｔｋの阻害剤としてのその活性に鑑みて、式（Ｉ）の化合物は、クローン結腸炎および潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、および慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、および乾癬などの自己免疫疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連の骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼新血管形成（ocular neovasculization）および小児血管腫などの血管性障害；敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢などの感染性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷に起因する神経変性疾患などの神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、およびＣＭＶ網膜炎などのがんおよびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない、サイトカイン関連の症状の治療に有用である。
【０１４６】
さらに具体的には、本発明の方法で治療され得る特定の症状または疾患は、限定されないが、（急性または慢性）膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、シェグーレン症候群、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；重度好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、カワサキ病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、ぶどう膜炎、抗ＶＩＩＩ因子疾患、強直性脊椎炎、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、皮膚筋炎／多発性筋炎、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、骨髄形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胸焼け（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外的損傷により惹起される神経変性疾患；充実性腫瘍、眼新血管形成および小児血管腫を含む血管性障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連の症状、および尋常性天疱瘡を包含する。
【０１４７】
好ましい治療方法は、その症状が、クローンおよび潰瘍性結腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡および多発性硬化症より選択される、ところの方法である。あるいはまた、好ましい治療方法は、その症状が、卒中より惹起される脳虚血性虚血性再灌流傷害および心筋梗塞より惹起される心臓虚血性再灌流傷害を含む、虚血性再灌流傷害より選択される、ところの方法である。もう一つ別の好ましい治療方法は、症状が多発性硬化症であるところの方法である。
【０１４８】
加えて、本発明のＢｔｋ阻害剤は、プロスタグランジン・エンドペロキシド・シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）などの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるＢｔｋ関連の症状として、浮腫、無痛覚症、発熱、および神経筋痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節痛などの疼痛が挙げられる。本発明の化合物はまた、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されないレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全、ウシ免疫不全ウイルスおよびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染などの獣医学的ウイルス感染の治療に使用されてもよい。
【０１４９】
「Ｂｔｋ関連の症状」または「Ｂｔｋ関連の疾患または障害」なる語が本明細書中で用いられる場合、仮に何度も繰り返されるとしても、その各々は上記したすべての症状を、ならびにＢｔｋキナーゼ活性により影響を受ける他のいずれの症状をも包含するものとする。
【０１５０】
「治療的に効果的な量」は、単独で、あるいは組み合わせて投与した場合にＢｔｋを阻害するのに効果的である、本発明の化合物の量を包含するものとする。
【０１５１】
１の実施態様は、そのようなＢｔｋキナーゼ関連症状を治療する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物をその治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。かかる症状を治療するのに治療的に効果的な量が投与されてもよい。この実施態様の方法は、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患（ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、風邪および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢性ニューロパシー（例、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡および喘息を含むが、これらに限定されない）の治療などのＢｔｋキナーゼ関連症状を治療するのに利用されてもよい。
【０１５２】
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を単独であるいは相互におよび／またはかかる症状の治療に有用な別の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物およびかかる症状を治療するための別の適切な治療剤の治療的に効果的な量が投与されてもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、Ｂｔｋキナーゼ関連症状を治療するのに効果的な請求に係る化合物を組み合わせた量を含むものとする。化合物の組み合わせは相乗的な組み合わせであることが好ましい。例えば、Chouら、Adv. Enzyme Regul., 22：27-55（1984）によって記載されるような相乗作用は、組み合わせて投与された場合に、化合物の作用（この場合、Ｂｔｋの阻害）が単一の薬剤として単独で投与した時の化合物の相加作用よりも大きい時に生じる。一般に、相乗作用は化合物の最適濃度未満の濃度で端的に示される。相乗作用は、細胞毒性が低いとの観点から、抗Ｂｔｋ作用を、あるいは個々の成分と比べてその組み合わせた他の有益な作用を高めることができる。
【０１５３】
そのような他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、４−置換イミダゾ［１,２−ａ］キノキサリン（米国特許第４,２００,７５０号に開示）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチラート、酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレクサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはその誘導体などのＴＮＦ−α阻害剤が挙げられる。
【０１５４】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは、例えば、Physicians’Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量にて、そうでなければ当業者により決定される量にて使用されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるような、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−α介在疾患を含むＢｔｋキナーゼ関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
【０１５５】
本発明の組成物は、上記される他の治療剤を含有してもよく、例えば、製薬の分野にて周知の方法などの技法に従って、慣用的な固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適する型の医薬品添加物（例、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、矯味矯臭剤等）を利用することにより処方されてもよい。
【０１５６】
もう一つ別の実施態様は療法にて用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。この実施態様において、療法における使用は治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物の投与を包含してもよい。
【０１５７】
本発明はまた、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療または予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この実施態様において、医薬を製造するための使用はアレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患を予防して処理するために治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを包含してもよい。
【０１５８】
本発明はまた、がんの治療用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この実施態様は、医薬を製造するための使用を包含してもよく、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患を予防して処理するために治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを包含する。
【０１５９】
本発明はさらに、１または複数の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を包含する。
【０１６０】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的活性剤を動物に、特に哺乳油動物に送達するのにその分野にて一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の管理する権限内にある多くの要因に従って処方される。これらの要因は、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；その組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。そのような担体は、活性剤の他に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる付加的な成分は、種々の理由で、例えば、当業者に周知の活性剤の安定化、結合剤等の理由で製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因は、例えば、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１７版（1985）などの入手が容易な種々の供給源に記載されており、それで理解される。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、治療されるはずの症状に適する、部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に応じて変化しうる、どのような手段により投与されてもよい。皮膚関連疾患では一般に局所投与が好ましく、がんまたは前がん状態では全身治療が好ましいが、他の送達方法を排除するものではない。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤またはシロップを含む液体製剤の形態などで経口的に；液剤、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液）などで非経口的に；吸入噴霧によるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；坐剤の形態などで経直腸的に；またはリポソームを用いて送達されてもよい。毒性がなく、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤が投与されてもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は適切な医薬組成物で、あるいは特に持続放出の場合に、皮下移植または浸透ポンプなどの装置で達成され得る。
【０１６２】
局所投与用の典型的な組成物はプラスチベース（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）などの局所用担体を含む。
【０１６３】
経口投与用の典型的な組成物は、例えば、バルクを分け与えるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の剤などの甘味剤または矯味矯臭剤を含んでもよい懸濁液；および、当該分野にて知られる剤などの、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してもよい即時放出性錠剤を包含する。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤で舌下および／またはバッカル投与により送達されてもよい。典型的な組成物はマンニトール、ラクトース、シュークロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤には、セルロース（アビセル（AVICEL）（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例、グラントレス（Gantrez））などの粘膜と粘着しやすくする賦形剤；および、ポリアクリルコポリマー（例、カルボポール（Carbopol）９３４）などの放出調節剤を含んでもよい。潤滑剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が製造および使用を容易にするのに添加されてもよい。
【０１６４】
経鼻用アエロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および／または当該分野において公知の剤などの他の可溶化剤または分散剤を含有しうる液剤を包含する。
【０１６５】
非経口投与用の典型的な組成物は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの適切な毒性のない非経口的に許容される希釈体または溶媒、あるいは他の適切な分散または湿潤剤、および沈殿防止剤（合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む）を含有してもよい、注射用溶液または懸濁液を包含する。
【０１６６】
経直腸投与用の典型的な組成物は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔にて液化および／または溶解し、薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤を含有してもよい坐剤を包含する。
【０１６７】
本発明の化合物の治療的に効果的な量は当業者によって決定されてもよく、それは哺乳動物で１日当たり体重１ｋｇに付き約０.０５〜１０００ｍｇ；１−１０００ｍｇ；１−５０ｍｇ；５−２５０ｍｇ；２５０−１０００ｍｇの典型的な投与量で活性化合物を含み、それは単回用量で投与されてもよく、あるいは１日当たり１〜４回とする個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。ある特定の対象についての個々の用量レベルおよび投与頻度は一定ではなく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種類、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与経路および投与時間、排せつ率、薬物の併用、および個々の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存することが理解されよう。治療するのに好ましい対象は、動物を包含し、最も好ましくはヒトなどの哺乳類種ならびにイヌ、ネコ、ウマ等などの人に慣れた動物である。このように、「患者」なる語が本願明細書にて使用される場合、この用語は、Ｂｔｋ酵素レベルが介在して影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳類種を包含するものとする。
【０１６８】
下記の「実施例」のセクションにて具体的に示される式（Ｉ）の実施例の化合物が後記する１または複数のアッセイにて試験された。
【０１６９】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１０ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１０ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害する。別の好ましい化合物は１.０ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１.０ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害する。
【０１７０】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞において細胞内カルシウム流出を阻害するのに、ＩＣ５０値が２５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜２５０ｎＭの有用な効能を有する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、１６０ｎＭ以下、例えば、０.１〜１６０ｎＭのＩＣ５０値で、および１００ｎＭ以下、例えば０.１〜１００ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害するのに効能を有する。
【０１７１】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、５００ｎＭ以下の、例えば、０.１〜５００ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７２】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、１５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７３】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、６０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７４】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、５００ｎＭ以下の、例えば、０.１〜５００ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７５】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、１５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７６】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、６０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７７】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、５００ｎＭ以下の、例えば、０.１〜５００ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７８】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、１５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１７９】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、６０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１８０】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法を用いて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者により理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、下記の方法に限定されないが、それらの方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適切であり、変形がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上の官能基が提案される変換と適合しなければならないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセスのスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
【０１８１】
中間体の化合物または式（Ｉ）の化合物に存在する官能基のいくつかは、それらの化合物を調製するのに、あるいは該中間体を他の中間体または式（Ｉ）の化合物に変換するのに使用されるいくつかの反応条件に対して不安定であるかもしれず、あるいは適していないかもしれないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。この場合には、官能基は、利用され得る反応条件に対してより安定しているか、あるいは適している別の官能基に変換されることにより保護されてもよい。これらの保護された官能基は、次に、合成の後半で原官能基に戻すように変換され得る。その例が、カルボン酸エステルとしてのカルボン酸の保護、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）誘導体としての第１または第２アミンの保護、または２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）誘導体としてのインドール窒素の保護である。保護基の使用は文献にて詳しく記載されており、当業者に対して多くの変形を記載する権威ある参考書が、Wuts,P. ら、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley-Interscience (2006) である。
【０１８２】
式（Ｉ）の特定の化合物を意味する化合物３はスキーム１に示される方法を用いて調製され得る。
【０１８３】
【化３５】
0006517928.tif 000036
【０１８４】
置換インドールカルボキシアミドの化合物１（ここで、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基である）は、ボロン酸またはボロン酸エステルの化合物２（ここで、Ａｒは式（Ｉ）の基Ａの１の基に相当し、その中でインドール部分との結合点はＡのベンゼン環またはピリジン環上に位置する）と反応し、化合物３を提供し得る。この反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸三カリウムなどの適切な塩基、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドまたは１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどの適切な触媒を用いることにより、１,４−ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、所望により水またはエタノールなどの１または複数の適切な共溶媒との溶媒中で行われてもよい。かかるカップリング反応はスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリング反応として一般的に知られており、化学文献（例えば、Heravi,M.ら、Tetrahedron, 68: 9145 (2012) およびその中で引用される参考文献を参照のこと）にて周知である。
【０１８５】
別法として、置換インドールカルボキシアミドの化合物１は、化学文献（例えば、Ishiyama,T.ら、Tetrahedron, 57: 9813 (2001) およびその中で引用される参考文献を参照のこと）にて周知の方法を用いて、対応するボロン酸またはボロン酸エステルの化合物４に変換され得る。かかる方法の例が、化合物１と、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）または５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）などの試薬との、酢酸カリウムなどの塩基、および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどの適切な触媒の存在下における適切な溶媒中での反応であり、ボロン酸エステルの化合物４を得る。別法として、化合物１（ここで、ＹはＢｒである）を、ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどの有機金属試薬と反応させ、つづいてトリメチルボラートまたはトリ−イソプロピルボラートなどのホウ酸エステルで処理し、次にその得られたボロン酸エステルを加水分解に供し、ボロン酸の化合物４（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。化合物４と、適切な化合物５（ここで、Ａｒは式（Ｉ）の基Ａの１の基に相当し、その中でインドール部分との結合点はＡのベンゼンまたはピリジン環上に位置し、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基である）とを、上記されるスズキ−ミヤウラカップリング反応を用いて反応させ、化合物３を得ることもできる。
【０１８６】
化合物２は、化合物４を化合物１から調製するのに記載される方法と同じ方法を用い、化合物５より調製され得る。
【０１８７】
７で示される式（Ｉ）のある化合物は、スキーム２で特定される方法を用いて調製され得る。
【０１８８】
【化３６】
0006517928.tif 000037
【０１８９】
これらの方法は、第１または第２アミンを担持する化合物６（すなわち、ＸＨは式（Ｉ）のＡ基に相当し、その中でＱ１は、ＮＨＲ７またはＣ（Ｒ１０）２ＮＨＲ７で置換されるか、あるいはＱ２はＨで置換される）を適切な試剤Ｑ−Ｚ（ここで、Ｑは、Ｑ２、所望により置換されてもよいキナゾリン−４−イルまたは４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル、またはかかる基の前駆体を意味し、ＺはＣｌまたはＯＨなどの脱離基を意味する）と反応させて化合物７（ここで、ＸＱはかかる反応よりもたらされる式（Ｉ）のＡ基の一つに相当する）を得る。アミンのかかる反応は文献において周知である。そのような反応の一例は、アミンをカルボン酸塩化物またはカルボン酸無水物でアシル化することであり、通常は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、一般にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の水溶液などの塩基の存在下で行われる。あるいはまた、ピリジンなどの溶媒を用いることができ、その場合には該溶媒は塩基として供することもできる。
【０１９０】
スキーム２に示される反応のもう一つ別の例が、化合物６のアミンを、文献において周知の多数のアミドカップリング試薬のいくつかを用いて、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰまたはカストロ（Castro）試薬としても知られる）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵとしても知られる）、あるいはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣとしても知られる）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣとしても知られる）などの試薬と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴとしても知られる）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴとしても知られる）などの共試薬の存在下で用いて、カルボン酸でアシル化することである。かかる反応は、通常、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で行われる。
【０１９１】
化合物７（ここで、ＱがＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＲ１０である）を調製するのに使用され得る、スキーム２に示される反応のもう一つ別の例が、化合物６のアミンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切な２−クロロエタンスルホニルクロリドと反応させることである。この場合には、中間体の２−クロロエタンスルホンアミドが形成され、それは塩基の存在下でＨＣｌの喪失に供され、所望のエテンスルホンアミドを得ることができる。
【０１９２】
スキーム２に示されるもう一つ別の反応例を用いて化合物７（ここで、Ｑは４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルまたは所望により置換されてもよいキナゾリン−４−イルである）を調製することができ、それは化合物６のアミンと、塩化シアヌルまたは所望により置換されてもよい４−クロロキナゾリンとを、各々、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で反応させることである。
【０１９３】
スキーム２に示されるもう一つ別の反応例を用いて化合物７（ここで、ＱはＣＮである）を調製することができ、それは化合物６のアミンと、臭化シアンとを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で反応させることである。
【０１９４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、スキーム３に示される方法を用いて、式（Ｉ）の他の特定の化合物より調製され得る。
【０１９５】
【化３７】
0006517928.tif 000038
【０１９６】
化合物８（式（Ｉ）の化合物の一例である）（ここで、Ｒは所望により置換されてもよいベンジル基を意味する）は、文献において周知である方法を用いて、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中、活性炭上パラジウムなどの適切な触媒の存在下にて水素で処理することにより、あるいは（Ｒがｐ−メトキシベンジルである場合に）適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸で処理することにより、対応するヒドロキシ化合物９（式（Ｉ）の化合物の一例でもある）に変換され得る。化合物９は、所望により置換されてもよい臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキルまたはスルホン酸アルキルエステルなどのアルキル化剤を用いて、適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で処理することにより、１０で示される式（Ｉ）のもう一つ別の化合物にさらに変換され得る。
【０１９７】
スキーム２の特定の中間体の化合物６は、スキーム４に示されるように、スキーム１に示される方法と類似する方法を用いて調製され得る。
【０１９８】
【化３８】
0006517928.tif 000039
【０１９９】
化合物１と、ボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物１１（ここで、ＸＰはスキーム２のＸＨと類似しており；ＰはＨあるいはアミンの保護基として文献にて周知である、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの適切なアミン保護基のいずれかとすることができる）とを、上記される（スキーム１にて記載される）スズキ−ミヤウラカップリングを用いる反応に付して、必要ならば、保護基Ｐを除去した後に、その対応する化合物６を得ることができる。化合物１１のＰがＨであるならば、化合物６を直接得ることができる。
【０２００】
スキーム１にて説明される方法と同様にして、スキーム２の化合物６を調製するための別法がスキーム４にも示される。スキーム１のボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物４と、化合物１２（ここで、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロスルホニルオキシなどの適切な脱離基である）との上記されるスズキ−ミヤウラカップリングを用いる反応でも化合物６が提供され得る。上記されるように、ＰはＨまたは適切な保護基のいずれかとすることができ、その場合には脱保護により化合物６を提供し得る。
【０２０１】
また、化合物１１は、化合物４を化合物１から調製するのに記載されるのと同じ方法（スキーム１）を用いて、化合物１２より調製され得る。
【０２０２】
化合物１５（スキーム２の化合物６の例である）は、スキーム５に示される方法を用いて調製され得る。
【０２０３】
【化３９】
0006517928.tif 000040
【０２０４】
化合物１と、ビニルボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物１３（ここで、ＰはＢｏｃまたはＣｂｚなどの適切なアミン保護基であり、ｍは１または２である）とを、上記されるスズキ−ミヤウラ反応（スキーム１を参照のこと）を用いて反応させて化合物１４を得ることができる。１４のジヒドロピロール（ｍ＝１）またはテトラヒドロピペリジン（ｍ＝２）環の二重結合は、文献において周知の方法を用いて、例えば、活性炭上に吸着されたパラジウムなどの適切な触媒の存在下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素で処理することにより還元され、つづいて文献において周知の方法を用いて保護基を除去して化合物１５を得ることができる。（仮にＰがＣｂｚ基であるならば、その保護基の除去は二重結合の還元と同じ反応で達成され得る。）あるいはまた、化合物１４を化合物１５に変換する工程の順序は逆にすることもできる：上記されるように適切な方法を用いて保護基Ｐを除去し、つづいて二重結合を水素化することもできる。
【０２０５】
スキーム２の特定の化合物６に相当する化合物１９は、スキーム６に示されるように、調製され得る。
【０２０６】
【化４０】
0006517928.tif 000041
【０２０７】
化合物１をオキシ塩化リンなどの脱水剤と文献にて周知の方法を用いて反応させて化合物１６を得ることができる。化合物１６とアミノピロリジン、アミノピペリジン、ピペラジン、オクタヒドロピロロピロールまたはオクタヒドロピロロピリジンなどの適切な一保護のジアミン（ＨＮ−Ｘ’−ＮＰ（ここでＰはＣｂｚまたはＢｏｃなどの適切な保護基を意味し得る）の１７で表される）とを反応させ、対応する化合物１８を得ることができる。化合物１６の化合物１８への変換は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの適切なパラジウム触媒、例えば、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰとしても知られる）または４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｐｈｏｓとしても知られる）などのリガンド、および炭酸セシウムまたはナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基を、１,４−ジオキサン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの適切な溶媒中にて用いて達成され得る。通常はブッフバルト（Buchwald）カップリングと称されるこの反応は文献（例えば、Surry,D.ら、Angew. Chem., 47：6338（2008）およびその中で引用される参考文献を参照のこと）にて周知である。化合物１８のニトリル部分は、適切な条件下で処理することにより、例えば、水性濃硫酸と一緒に加熱することにより対応するアミドに加水分解され、スキーム２の化合物６の一例である、化合物１９を得ることができる。仮に化合物１８にて保護基Ｐが存在するならば、その基は、化学文献において周知の方法を用いて、この反応の間に除去するか、あるいは別にニトリルの加水分解工程の前後に除去され得る。
【０２０８】
ある場合には、化合物１８または１９は、例えば、１７が保護された３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、オクタヒドロピロロピリジンまたは非対称性オクタヒドロピロロピロールである場合には、キラル中心を有しうることが認識されるであろう。これらの場合には、化合物１８または１９は、ブッフバルトカップリング工程においてラセミ化合物１７を用いることによりラセミ形態で調製され得る。あるいはまた、キラル中心を有する、化合物１８または１９は、ブッフバルトカップリング工程の間に、エナンチオマーとして純粋な、またはエナンチオマーに富む化合物１７を用いることにより、エナンチオマーとして純粋な形態にて、またはエナンチオマーに富む形態にて調製され得る。別法として、キラル中心がある場合には、エナンチオマーとして純粋な、またはエナンチオマーに富む化合物１８または１９は、文献において周知の光学分割方法を用い、例えばエナンチオマーとして純粋な、またはエナンチオマーに富む酸を用いて形成されたジアステレオマーの塩を選択的結晶化に付すことにより、あるいはキラル固定相でのクロマトグラフィーに供することにより、各々、ラセミ化合物１８または１９より調製されてもよい。
【０２０９】
化合物１９（スキーム２の特定の化合物６に相当する）もまた、スキーム７に示されるように調製され得る。
【０２１０】
【化４１】
0006517928.tif 000042
【０２１１】
カルボン酸２０のメチルエステル（Ｒ＝ＣＨ３）またはエチルエステル（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）などのエステル２１への変換は、メタノールまたはエタノールなどの適切なアルコール性溶媒中、硫酸などの酸触媒で処理するなどの周知の方法を用いて達成され得る。スキーム６について記載されるブッフバルトカップリング操作を用い、化合物２１は化合物２２に変換され得る。化合物２２のカルボン酸エステルは、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な共溶媒中、所望により水性水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、エステルを加水分解するなどの周知の方法を用いて対応するアミドに変換され、化合物１９（要すれば、保護基Ｐを除去する）を得ることができる。得られたカルボン酸２２（Ｒ＝Ｈ）は、次に、文献にて周知の方法を用い、例えば、カルボン酸を塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理することにより対応する酸クロリドに変換し、つづいてアンモニアで処理するか、あるいはカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩などのカップリング試薬の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの下でアンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させることにより、アミド１９に変換され得る。
【０２１２】
特定の化合物２３（スキーム２の化合物６の例である）は、スキーム８に示される方法により調製され得る。
【０２１３】
【化４２】
0006517928.tif 000043
【０２１４】
化合物２４（ここで、ＺはＣＮに相当し、これはスキーム６の化合物１８の一例であり；あるいはＺはカルボン酸エステルに相当し、これはスキーム７の化合物２２の一例であり；ｍおよびｎは適切なピペリジンまたはピロリジン環を形成するように選択される）は、適切なアルキルハライドでアルキル化するか、あるいは適切なアルデヒドまたはケトンで処理し、つづいてその中間体のイミニウム化合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて還元するなどの、文献に記載の方法を用いて対応する化合物２５に変換され得る。次にその得られた化合物２５は、適切な方法を用いて、例えば、ＺがＣＮであるならば、化合物１８を化合物１９に変換するのに記載される方法（スキーム６）を用いるか、あるいはＺがカルボン酸エステルであるならば、化合物２２を化合物１９に変換するのに記載される方法（スキーム７）を用いて、対応する化合物２３に変換され得る。
【０２１５】
化合物２６（式（Ｉ）の化合物の例である）は、スキーム９に示される方法により調製され得る。化合物２７（スキーム６の化合物１６にトリメチルシリルエトキシメチルなどの適切な保護基を組み込むことにより調製され得る）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で、２８などの適切な有機亜鉛化合物と反応して化合物２９を提供し得る。有機亜鉛化合物のネギシ（Negishi）カップリングとして周知のパラジウム触媒のかかるカップリングは化学文献において周知である（例えば、Negishi,E.ら、金属触媒のクロスカップリング反応（Ｍｅtal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions）、第２版、８１５頁、De Ｍｅijere,A.ら編、Wiley-VCH（2004）を参照のこと）。化合物２９の保護基を除去し、Ｒ９Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３などの適切な有機スズとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることにより、化合物３０を得ることができる。一般にスチル（Stille）カップリングとして知られる有機スズの化合物のかかるパラジウム触媒のカップリングは化学文献において周知である（例えば、Stille,J.、Angew. Chem.,Int. Ed. Engl., 25: 508 (1986)を参照のこと）。化合物３０のニトリルのカルボキシアミドへの変換は、スキーム６に記載の方法または関連する方法を用いる加水分解により化合物２６を提供し得る。Ｒ８がＨ以外の基である場合には、Ｒ８は有機スズの試薬２８に存在し得る。あるいはまた、化合物２９（Ｒ８がＨの場合）は、文献において周知の方法を用いて、例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基で処理し、つづいてヨードアルカンなどの適切なアルキル化剤で処理することにより、その対応する化合物２９（Ｒ８がアルキルである場合）に変換され得る。
【０２１６】
【化４３】
0006517928.tif 000044
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用される化合物１（スキーム１を参照のこと）および化合物２９の調製に使用され得る化合物２０（スキーム７を参照のこと）はスキーム１０に記載の操作を用いて調製され得る。
【０２１８】
【化４４】
0006517928.tif 000045
【０２１９】
置換された２−アミノ安息香酸３１（文献に記載されるか、または文献に記載の操作を用いて調製される）は、文献にて周知の方法を用いて、例えば、水性塩酸中にて亜硝酸ナトリウムで処理することにより対応するジアゾニウム塩に変換し、つづいて塩化スズ（ＩＩ）で還元することで塩酸塩としての対応する２−ヒドラジニル安息香酸３２に変換され得る。化合物３２を２−ブタノンまたはアセトンなどの適切なケトン３３と、適切な触媒を含む適当な溶媒中で、例えば、塩酸を含むエタノール中、またはｐ−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸を含むトルエン中で、あるいは酢酸中（この場合には、溶媒は触媒として供することもできる）で反応させることで、対応する置換されたインドール２０を提供し得る。この反応は、一般に、フィッシャー（Fischer）インドール合成として知られており、化学分野において周知である（例えば、Hughes,D.、Org. Prep. Proc. Int., 25: 607 (1993) を参照のこと）。別法として、該フィッシャー・インドール合成は２つの連続工程にて実施され得る：ヒドラジン３２を（ｐートルエンスルホン酸などの適切な触媒を所望により含んでもよいエタノールまたはトルエンなどの適切な溶媒中等の）適切な条件下で適切なケトンまたはアルデヒド３３と反応させ、中間体のヒドラゾンを形成させ、それを単離し、次に適切な条件（例えば、塩酸を含むエタノール、塩化亜鉛を含む酢酸、またはトリフルオロ酢酸を含むトルエン）下でさらに反応させて化合物２０を得ることができる。化合物２０のカルボン酸は、スキーム７にて化合物２２（Ｒ＝Ｈ）を化合物１９に変換することについて記載される方法を用いて化合物１のカルボキシアミドに変換され得る。
【０２２０】
化合物１の別の調製方法をスキーム１１に示す。
【０２２１】
【化４５】
0006517928.tif 000046
【０２２２】
ジブロモニトロベンゼン３４は適切なビニル有機マグネシウム試薬３５（Ｙ’＝ＢｒまたはＣｌ）と反応して置換インドール３６を提供し得る。この方法は、通常、バルトリ（Bartoli）インドール合成と称され、化学文献において周知である（例えば、Bartoli,G.ら、Tetrahedron Lett., 30：2129（1989）およびDobson,D.ら、Synlett, 79（1992）を参照のこと）。化合物３６は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの適切な有機リチウム試薬で処理し、つづいて二酸化炭素で、ついで水性酸で処理して中間体のカルボン酸塩を中和することによりその対応する化合物３７（Ｐ＝Ｈ、スキーム７および９の化合物２０）に変換することができる。所望により、化合物３６のインドール窒素は、文献において周知の方法を用い、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドでアルキル化に付して対応する２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）誘導体を得、つづいて記載されるようにその対応するカルボン酸３７（Ｐ＝ＳＥＭ）に変換することにより保護され得る。次に、化合物３７のカルボン酸はスキーム７においてこの変形について記載される方法を用いて化合物１のカルボキシアミドに変換され得る。こうして得られるカルボキシアミドが化合物３７（Ｐ＝保護基）より誘導されるならば、文献に記載の適切な方法を用いて脱保護操作に供し、化合物１を得ることができる。
【０２２３】
スキーム１２に示されるように、化合物３８は化合物３９（スキーム１の化合物２の一例である）に変換され得る。同様に、化合物４０は化合物４１（スキーム１の化合物５の一例である）に変換され得る。
【０２２４】
【化４６】
0006517928.tif 000047
【０２２５】
スキーム１２において、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基を意味し；（ＲＯ）２Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルを意味し；ＸＨは、Ａのベンゼンまたはピリジン環との結合を介して、式（Ｉ）のインドール部分に結合する式（Ｉ）のＡ基を意味するが、ここでＱ１は（存在するとすれば）ＮＨＲ７またはＣ（Ｒ１０）２ＮＨＲ７で置換されるか、またはＱ２は（存在するとすれば）Ｈと置換され；ＱはＱ２基、Ｃ（Ｏ）（Ｒ６で置換されるＣ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ６で置換されるＣ３−６シクロアルキル）、ジクロロトリアジニルまたはＲ６で置換されるキナゾリン−４−イルを意味する。化合物３８の化合物３９への変換、および化合物４０の化合物４１への変換は、スキーム２にて同様に化合物６を化合物７に変形するのと同じ方法を用いて達成され得る。また、化合物３８の化合物４０への変換、および化合物３９の化合物４１への変換は、スキーム１の化合物１を化合物４に変形するのに記載される方法を用いて達成され得る。
【０２２６】
スキーム１３は化合物４２および４３（スキーム１の化合物５の例である）の調製ならびに化合物４４および４５（スキーム１の化合物２の例である）の調製を示す。
【０２２７】
【化４７】
0006517928.tif 000048
【０２２８】
イサト酸無水物４６（ここで、Ｒ’およびＲ”は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮおよびＯＣＨ３より選択される任意の置換基を意味する）は置換アニリン４７と反応してアミド４８を生成し得る。かかる反応は、種々の条件下で、例えば、適切な溶媒中で加熱することにより、あるいはトリメチルアルミニウムなどの試薬の存在下で加熱することにより行われ得る。化合物４８は、例えば、ホスゲンまたはビス（トリクロロメチル）カーボナート（トリホスゲン）と反応させることにより置換キナゾリンジオン４２に変換され得る。所望により、化合物４２は、スキーム１にて化合物１を化合物４に変換するのに記載される方法を用いてその対応する化合物４４に変換され得る。別法として、化合物４２は、化学文献にて周知の方法を用いて、例えば、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下にてヨードメタンなどのアルキル化剤と反応させることにより化合物４３に変換され得る。次に化合物４３は上記と同じ方法を用いてその対応する化合物４５に変換され得る。化合物４４はまた、所望により、化合物４２を化合物４３に変換するのに記載される方法と同様の方法によりその対応する化合物４５に変換され得る。
【０２２９】
化合物４２、４３、４４または４５のＲ５が水素以外の基であるならば、化合物４２、４３、４４または４５は、置換されたフェニル環をキナゾリジンジオン部分に連結する単結合の回りに束縛回転が生じるため、アトロプ異性と称されるキラリティーを示し、２つのエナンチオマーとして存在する。これらのエナンチオマー性アトロプ異性体は正常な貯蔵条件下で相互変換に対して安定的である別個の化合物として単離され得る。所望であれば、化合物４２、４３、４４または４５は、例えば、キラル固定相でのクロマトグラフィーにより別個のエナンチオマー性アトロプ異性体に分割され得る。次に、化合物４２または化合物４３の分離したエナンチオマー性アトロプ異性体は、所望により、上記されるように、化合物４４または化合物４５の安定した個々のエナンチオマー性アトロプ異性体に変換され得る。
【０２３０】
スキーム１３の化合物４８を合成する別法をスキーム１４に示す。置換２−ニトロ安息香酸４９は、周知のアミド結合形成反応を用いて、例えば、化合物４９をその対応するカルボン酸クロリドに変換し、置換アニリン４７と反応させるか、または化合物４９と化合物４７をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）または１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ）との混合物などの適切なカップリング試薬の存在下で、文献において周知の方法を用いて直接反応させることにより、化合物５０に変換され得る。次に、化合物５０のニトロ基は、文献に記載の多種多様な方法の一つを用いて還元され、化合物４８を得ることができる。
【０２３１】
【化４８】
0006517928.tif 000049
【０２３２】
スキーム１の化合物２および５と、スキーム４の化合物１１および１２の一例は、文献にて記載されているか、文献に記載の方法を用いて調製され得る。例えば、米国特許第８,０８４,６２０号は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用なそのような多数の化合物の調製を記載する。
【０２３３】
式（Ｉ）で示されるある化合物は、Ａ基をインドール環に接合する結合の回りで、束縛回転を示すかもしれない。ある場合には、その束縛回転が、この結合の回りの２つの異性体（アトロプ異性体として知られる）が通常の貯蔵および取り扱い条件下で相互変換に対して安定的である別個の化合物として単離され得るようにするかもしれない。この束縛回転が観察され得る場合は、Ｒ３が水素以外の基であり、Ａがまた水素以外のＲ５置換基を担持する置換ベンゼンまたはピリジン環である場合か、あるいはＲ３が水素以外の基であり、Ａが、例えば、置換１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、置換１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル、置換１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル、置換イソインドリン−４−イル、置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル、置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル、置換インドリン−４−イルまたは置換２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル基である場合である。これらの場合には、式（Ｉ）の化合物はラセミまたは非ラセミ（scalemic）形態で調製されてもよく、その２つのアトロプ異性体は、文献に記載の方法を用いて、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
【０２３４】
同様に、スキーム２および４の化合物６も、ＸＨ基をインドール環に接合する結合の回りで束縛回転を示してもよく、通常の貯蔵および取り扱い条件下で相互変換に対して安定的である別個の化合物として単離され得る。この束縛回転が観察され得る場合は、Ｒ３が水素以外の基であり、ＸＨがまた水素以外のＲ５置換基を担持する置換ベンゼンまたはピリジン環である場合か、あるいはＲ３が水素以外の基であり、ＸＨが、例えば、所望により置換されてもよい１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、所望により置換されてもよい１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル、所望により置換されてもよい１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル、所望により置換されてもよいイソインドリン−４−イル、所望により置換されてもよい３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル、所望により置換されてもよい３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル、所望により置換されてもよいインドリン−４−イルまたは所望により置換されてもよい２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル基である場合である。これらの場合には、化合物６はスキーム４に示されるようにラセミまたは非ラセミ形態で調製され得、化合物６のその２つのアトロプ異性体は、文献に記載の方法を用いて、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより分離されてもよい。次に分離されたエナンチオマー性アトロプ異性体は、スキーム２に示されるように、式（Ｉ）の特定の化合物を表す、化合物７の単一エナンチオマーに変換され得る。
【０２３５】
ある場合において、一の中間体をもう一つ別の中間体または式（Ｉ）の化合物に変換するのに１回より多くの合成反応を必要とする場合、個々の工程の順序は変更可能である。一例がスキーム１２に示される。化合物３８の化合物４１への変換は、（１）化合物３８のアミンを化合物３９の置換アミンに変換し、つづいて（２）化合物３９のＹ基を化合物４１のボロン酸またはボロン酸エステルに変換することによりなされうる。別法として、化合物３８を化合物４１とする同じ変換は、（１）化合物３８のＹ基を化合物４０のボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、つづいて（２）化合物４０のアミンを化合物４１の置換アミンに変換することによりなされうる。かかる場合は有機合成の分野の当業者であれば理解されよう。
【０２３６】
実施例
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、次の実施例に示される操作および関連操作を用いて調製され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、およびこれらの実施例にて調製される実際の化合物は、限定を意味するものではなく、本発明の化合物がどのように調製され得るかの説明を意図とする。これらの実施例にて使用される出発材料および試剤は、本明細書に記載の操作により調製されない場合には、一般に、市販されているか、または化学文献にて報告されているか、あるいは化学文献に記載の操作を用いることで調製され得るかのいずれかである。本発明は次の実施例にてさらに具体的に説明される。実施例は単なる例示であると認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を加え、本発明を種々の使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は本明細書にて後述される例示としての実施例により制限されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定される。
【０２３７】
所定の実施例における「乾燥させて濃縮し」なる語は、一般に、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかを用いて有機溶媒の溶液から残りの大部分の水を除去し、つづいて濾過し、その濾液から（一般に、減圧下、かつその調製される物質の安定性に適する温度で）溶媒を除去することをいう。カラムクロマトグラフィーは、一般に、フラッシュクロマトグラフィー技法（Still,W. ら、J. Org. Chem., 43：2923（1978））を用いるか、あるいはＩｓｃｏ中圧クロマトグラフィー装置（Teledyne Corporation）を用いるプレパックのシリカゲルカートリッジを用いて、指示される溶媒または混合溶媒で溶出して実施される。プレパラティブ高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、分離される物質の量に適する大きさの逆相カラム（ウォーターズ・サンファイアー（Waters SunFire）Ｃ１８、ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）アキシア（Axia）Ｃ１８、ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ等）を用い、一般に、水中メタノールまたはアセトニトリルの濃度を増大させる勾配で、さらに０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有し、カラムの大きさおよび分離が達成されるのに適する溶出速度で溶出して実施された。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、一の形態の超臨界または臨界前の流体ＣＯ２およびアルコールなどの極性有機修飾剤を含有する移動相を用いる順相ＨＰＬＣを用いてキラル混合物を分離した。（White,C.ら、J. Chromatography A, 1074：175（2005））。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラルＳＦＣ分離は個々のケースで記載される条件を用いて行われた。質量スペクトルのデータは電子噴射イオン化を用いる液体クロマトグラフィー−質量スペクトロメトリーにより得られた。化学名はケミドロー（CHEMDRAW）（登録商標）ウルトラ（Ultra）、version 9.0.5（CambridgeSoft）を用いて決定された。次の略語を用いた：
【０２３８】
【表１】
0006517928.tif 000050
【０２３９】
中間体１
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化４９】
0006517928.tif 000051
【０２４０】
中間体１Ａ：  ４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化５０】
0006517928.tif 000052
【０２４１】
４−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４６−１、工程１に従って調製］（５.８７ｇ、２１.９ミリモル）の７５℃での酢酸（７３ｍＬ）中懸濁液を２−ブタノン（９.８ｍＬ、１１０ミリモル）で処理した。混合物を１１０℃の油浴上で加熱した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮して暗褐色の固体を得た。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、不溶性材料を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾させた。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再び懸濁させた。さらなる固体を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して風乾させた。２つの固体を合わせ、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を褐色の固体（４.６３ｇ、収率７９％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ｍ／ｚ  ２６８、２７０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.２９−１２.９７（ｍ，１Ｈ）、１０.８７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】
中間体１：
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４.６３ｇ、１７.３ミリモル）、ＥＤＣ（４.９７ｇ、２５.９ミリモル）およびＨＯＢＴ（３.４４ｇ、２２. ５ミリモル）のＴＨＦ（２７６ｍＬ）およびＤＣＭ（６９ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌し、次に２８％水性水酸化アンモニウム（５.３８ｍＬ、１３８ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を室温で４日間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３.３４ｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２６７、２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）
【０２４３】
中間体２
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化５１】
0006517928.tif 000053
【０２４４】
中間体２Ａ：  ４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸
【化５２】
0006517928.tif 000054
【０２４５】
１,４−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン（６４０ｍｇ、２.３５ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１.０４ｍＬ、２.５９ミリモル）を滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次にドライアイス片で処理した。５分後に冷却浴を取り外し、混合物を室温に加温しながらさらに３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄した。水相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（２９７ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。
【０２４６】
中間体２Ｂ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩
【化５３】
0006517928.tif 000055
【０２４７】
４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（２.５０ｇ、１０.６ミリモル）およびヒドラジン（３.８１ｍＬ、１２１ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物を９５℃で４時間加熱した。該混合物を冷却し、ＮａＣｌ−氷浴中で冷却した６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）に激しく攪拌しながら注いだ。得られた沈殿物を濾過で集め、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（１.８８ｇ、純度７１％、収率４４％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【０２４８】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩の別合成：
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０.０ｇ、４２.７ミリモル）の３７％水性ＨＣｌ（４２.７ｍＬ）および水（１４.３ｍＬ）の混合液中懸濁液をＮａＣｌ−氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（３.２４ｇ、４７.０ミリモル）の水（１５.７ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。添加が終了したなら、該混合物を３０分間以上攪拌した。塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（２８.９ｇ、１２８ミリモル）の３７％水性ＨＣｌ（２７.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で４５分間攪拌した。粘度のある懸濁液を濾過し、沈殿物を集め、水で十分に洗浄し、減圧下で一夜乾燥させた。固体を集め、音波処理に付しながらＭｅＯＨでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、その残渣をＤＣＭでトリチュレートした。得られた沈殿物を濾過で集め、乾燥させ、その２つの沈殿物のバッチを合わせ、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（５.３７ｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
中間体２Ｃ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化５４】
0006517928.tif 000056
【０２５０】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（１.００ｇ、３.５０ミリモル）の酢酸（１１.７ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、室温にて２−ブタノン（１.２６ｍＬ、１４.０ミリモル）で処理した。その混合物を７５℃で３０分間加熱し、褐色の溶液を形成させ、次にさらに１１０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して風乾させた。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、さらに沈殿物を形成させ、それを濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して風乾させた。２つの沈殿物を集め、それを合わせて４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０.５１５ｇ、収率５１％）を褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８６、２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.８４−１２.７５（ｍ，１Ｈ）、１０.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２５１】
中間体２：
中間体１の調製の最終工程にて使用される操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸が４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率７５％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８５、２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９８（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.４４（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）
【０２５２】
中間体３
４−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化５５】
0006517928.tif 000057
【０２５３】
中間体３Ａ：  ４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩
【化５６】
0006517928.tif 000058
【０２５４】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・ＨＣｌ塩［中間体２Ｂ］を調製するのに用いた別合成の操作に従って、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸が４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩に収率３９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２６５、２６７、２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８２（ｂ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）
【０２５５】
中間体３Ｂ：  ４−ブロモ−２−（２−（ブタン−２−イリデン）ヒドラジニル）−５−クロロ安息香酸
【化５７】
0006517928.tif 000059
【０２５６】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（１.５０ｇ、４.９７ミリモル）の酢酸（１６.６ｍＬ）中懸濁液を室温で２−ブタノン（１.３４ｍＬ、１４.９ミリモル）を用いて処理した。混合物を油浴にて７５℃で３０分間加熱し、次に１１０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾させて４−ブロモ−２−（２−（ブタン−２−イリデン）ヒドラジニル）−５−クロロ安息香酸（０.５７４ｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１９、３２１、３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.５９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１０.６６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５７】
中間体３Ｃ：  ４−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化５８】
0006517928.tif 000060
【０２５８】
４−ブロモ−２−（２−（ブタン−２−イリデン）ヒドラジニル）−５−クロロ安息香酸（０.５７４ｇ、１.８０ミリモル）およびＴＦＡ（１.１１ｍＬ、１４.４ミリモル）のトルエン（４.６ｍＬ）中混合物を９０℃で加熱した。２１時間後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾させて４−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０.３７３ｇ、収率６９％）を暗色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２、３０４、３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１１.０６（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２５９】
中間体３：
中間体１の調製の最終工程にて使用される操作に従って、４−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸が４−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率８２％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０１、３０３、３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）
【０２６０】
中間体４
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化５９】
0006517928.tif 000061
【０２６１】
中間体４Ａ：  ４,７−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
【化６０】
0006517928.tif 000062
【０２６２】
１,４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（４.６０ｇ、１６.４ミリモル）のＴＨＦ（６６ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、０.５Ｍ  （Ｅ）−プロパ−１−エニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（９８.２ｍＬ、４９.１ミリモル）で１０分間にわたって処理した。得られた混合物を−７８℃で２時間、次に室温で２時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で、ついで水および１Ｍ水性ＨＣｌで（約１−２のｐＨに）処理し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−２５％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、４,７−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１.７５ｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.１６（２Ｈ，ｓ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、２.５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ）
【０２６３】
中間体４Ｂ：  ４,７−ジブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール
【化６１】
0006517928.tif 000063
【０２６４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.２５４ｇ、６.３６ミリモル）のＴＨＦ（１８.４ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、４,７−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１.７５ｇ、６.０６ミリモル）のＴＨＦ（１.８ｍＬ）中溶液で、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１.１９ｍＬ、６.０６ミリモル）で少しずつ処理した。その混合物は明黄色の溶液となり、それを室温で３時間攪拌した。次に該混合物を水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−５％の勾配）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、４,７−ジブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（２.４ｇ、収率９５％）を明黄色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１７、４１９、４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，２Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２−０.８６（ｍ，２Ｈ）、−０.０４（ｓ，９Ｈ）
【０２６５】
中間体４Ｃ：  ４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化６２】
0006517928.tif 000064
【０２６６】
４,７−ジブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（２.３０ｇ、５.４９ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２７.４ｍＬ）中溶液をヘキサン中２.５Ｍブチルリチウム（２.３３ｍＬ、５.８２ミリモル）で処理した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に二酸化炭素を１５分間にわたって吹き込んだ。次に該混合物を室温までの加温に供し、４時間攪拌し、水で処理した。１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを２−３に調整し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２.０ｇ、収率９５％）を褐色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。
【０２６７】
中間体４Ｄ：  ４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化６３】
0006517928.tif 000065
【０２６８】
中間体１の調製の最終工程にて使用される操作に従って、４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸が４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率３６％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０５、４０７（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.７１（ｍ，２Ｈ）、−０.０９（ｓ，９Ｈ）
【０２６９】
中間体４：
４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.７２ｇ、１.８８ミリモル）、ＴＨＦ中１.０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（５.６３ｍＬ、５.６３ミリモル）およびエチレンジアミン（０.７６１ｍＬ、１１.３ミリモル）のＤＭＦ（９.４ｍＬ）中溶液を４５℃で４日間加熱した。さらにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ）を添加し、該混合物を５０℃で加熱した。５日後、さらにエチレンジアミン（４.０ｍＬ）を添加し、該混合物を７０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水および１Ｍ水性ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０−６０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.３５ｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５３、２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０.２４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２２−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７０】
中間体５
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化６４】
0006517928.tif 000066
【０２７１】
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドが中間体４を調製するのに使用される操作に従うが、（Ｅ）−プロパ−１−エニルマグネシウムクロリドの代わりにプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムクロリドを用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｄ，Ｊ＝２.２、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７２】
中間体６
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化６５】
0006517928.tif 000067
【０２７３】
中間体６Ａ：  ４,７−ジブロモ−１Ｈ−インドール
【化６６】
0006517928.tif 000068
【０２７４】
中間体４Ａの調製にて使用される操作に従うが、（Ｅ）−プロパ−１−エニルマグネシウムブロミドの代わりに臭化ビニルマグネシウムを用いて、１,４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンが、褐色油状物としての４,７−ジブロモ−１Ｈ−インドールに収率４７％にて変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.７３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｄｄ，Ｊ＝３.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７５】
中間体６Ｂ：  ４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化６７】
0006517928.tif 000069
【０２７６】
中間体４Ｃの調製にて使用される操作に従って、４,７−ジブロモ−１Ｈ−インドールが４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸に収率８２％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２３８、２４０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.２２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１１.４１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄｄ，Ｊ＝３.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７７】
中間体６：
中間体１の調製の最終工程にて使用される操作に従って、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸が、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率７１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２３９、２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝３.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７８】
中間体７
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化６８】
0006517928.tif 000070
【０２７９】
中間体４の調製の工程Ｂ〜Ｄにて使用される操作に従って、４,７−ジブロモ−１Ｈ−インドール（中間体６Ａ）が４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに固体として変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１、３９３（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，２Ｈ）、３.２９−３.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８２−０.６９（ｍ，２Ｈ）、−０.０９（ｓ，９Ｈ）
【０２８０】
中間体８
４−ブロモ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化６９】
0006517928.tif 000071
【０２８１】
中間体８Ａ：  ２,５−ジブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【化７０】
0006517928.tif 000072
【０２８２】
臭化銅（ＩＩ）（０.７１３ｇ、３.１９ミリモル）および亜硝酸tert−ブチル（０.５５６ｍＬ、４.６８ミリモル）のアセトニトリル（５.６７ｍＬ）中混合物を６０℃で１０分間加熱し、次に４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニリン（０.５００ｇ、２.１３ミリモル）のアセトニトリル（８.５１ｍＬ）中溶液で滴下して処理した。混合物を６０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５％）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２,５−ジブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（０.５３４ｇ、収率８４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８３】
中間体８Ｂ：  ２,５−ジブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−ニトロベンゼン
【化７１】
0006517928.tif 000073
【０２８４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.６３７ｇ、１５.９ミリモル）のＴＨＦ（７６ｍＬ）中懸濁液を（４−メトキシフェニル）メタノール（１.８９ｇ、１３.７ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌した。該混合物を２,５−ジブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（３.４０ｇ、１１.４ミリモル）で処理し、室温で４時間攪拌した。水およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて黄色の固体（０.８７９ｇ）を得た。該固体を集めてからの濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−２０％の段階的勾配）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させた後、さらなる黄色の固体（０.５３６ｇ）を得た。濾液をクロマトグラフィーカラムの溶出液より回収した不純物を含むさらなる材料と合わせ、結晶化を３回繰り返し、さらなる黄色の固体を得た。固体をすべて合わせ、２,５−ジブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−ニトロベンゼン（２.２８ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）
【０２８５】
中間体８Ｃ：  ４,７−ジブロモ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール
【化７２】
0006517928.tif 000074
【０２８６】
中間体４Ａを調製するのに使用される操作に従うが、（Ｅ）−プロパ−１−エニルマグネシウムブロミドの代わりに（Ｅ）−ブタ−２−エン−２−イルマグネシウムブロミドを用い、２,５−ジブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−ニトロベンゼンが４,７−ジブロモ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドールに収率４４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３８、４４０、４４２（Ｍ−Ｈ）＋
【０２８７】
中間体８：
中間体４Ｂを中間体４Ｄに変換するのに使用される操作に従って、４,７−ジブロモ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドールが４−ブロモ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０３、４０５（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）
【０２８８】
中間体９
２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化７３】
0006517928.tif 000075
【０２８９】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］（０.７９ｇ、２.９６ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.７５１ｇ、２.９６ミリモル）、酢酸カリウム（０.５８１ｇ、５.９１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.１２１ｇ、０.１４８ミリモル）の１,４−ジオキサン（９.９ｍＬ）中混合物に窒素を２−３分間吹き込み、次に窒素下にて還流温度で加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却し、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、固体をＴＨＦとＥｔＯＡｃとの混合液で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−４０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.７９８ｇ、収率６９％）を黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，１２Ｈ）
【０２９０】
中間体１０
２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化７４】
0006517928.tif 000076
【０２９１】
中間体９の調製にて使用される操作に従って、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体５］が２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率６８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄｄ，Ｊ＝２.２、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，１２Ｈ）
【０２９２】
中間体１１
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化７５】
0006517928.tif 000077
【０２９３】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］（５.６５ｇ、２１.２ミリモル）のＴＨＦ（１５１ｍＬ）中懸濁液をオキシ塩化リン（１３.８ｍＬ、１４８ミリモル）でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温で２３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、沈殿物を濾過で集め、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で連続して洗浄し、再び水で洗浄して風乾させた。有機濾液を濃縮し、残渣を水に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過で集め、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で連続して洗浄し、水で再び洗浄して風乾させた。２つの沈殿物を一緒にし、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４.６８ｇ、収率８９％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.８９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）
【０２９４】
中間体１２
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化７６】
0006517928.tif 000078
【０２９５】
中間体１１を調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２］が４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに収率５６％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２６７、２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
中間体１３
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化７７】
0006517928.tif 000079
【０２９７】
中間体１３Ａ：  （Ｓ）−ベンジル（１−（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化７８】
0006517928.tif 000080
【０２９８】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］（２.５０ｇ、１０.０ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマート（２.４７ｇ、１０.５ミリモル）、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（０.３１２ｇ、０.５０２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０.４６０ｇ、０.５０２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４.５８ｇ、１４.１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１４３ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、次に１００℃に加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、その固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１５−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−ベンジル（１−（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２.１３ｇ、収率５３％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.４３（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２６（ｍ，７Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８−４.９４（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３−２.１６（ｍ，７Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０−１.２６（ｍ，１Ｈ）
【０２９９】
中間体１３：
（Ｓ）−ベンジル（１−（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（１.６９ｇ、３.４４ミリモル）の８０％水性Ｈ２ＳＯ４（１１.３ｍＬ、１７２ミリモル）中懸濁液を６０℃で加熱した。２.５時間後、該混合物を室温に冷却し、次に氷上に注いだ。混合物のｐＨを濃ＫＯＨ水溶液で約９−１０に調整した。得られた混合物を３：１  クロロホルム−イソプロパノールで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１.６６ｇ、純度５０％、収率９９％）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
中間体１４
（Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化７９】
0006517928.tif 000081
【０３０１】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートを用い、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
中間体１５
（ＲＳ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８０】
0006517928.tif 000082
【０３０３】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートを用い、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（ＲＳ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
中間体１６
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８１】
0006517928.tif 000083
【０３０５】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
中間体１７
２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８２】
0006517928.tif 000084
【０３０７】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、ベンジル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを用い、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３０８】
中間体１８
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８３】
0006517928.tif 000085
【０３０９】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、ベンジル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
中間体１９
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８４】
0006517928.tif 000086
【０３１１】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ）−ベンジル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.４１（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８６−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１２】
中間体２０
（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８５】
0006517928.tif 000087
【０３１３】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ）−ベンジル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
中間体２１
（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８６】
0006517928.tif 000088
【０３１５】
中間体２１Ａ：  （Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８７】
0006517928.tif 000089
【０３１６】
中間体１３Ａを調製するのに使用される操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（Ｓ）−ベンジル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートに収率３９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
中間体２１：
中間体１３Ａから中間体１３を調製するのに使用される操作に従って、（Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートが（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率７７％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
中間体２２
（ＲＳ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８８】
0006517928.tif 000090
【０３１９】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ）−ベンジル  ピロリジン−３−イルカルバマートを用いて、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（ＲＳ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.５０（ｍ，１Ｈ）
【０３２０】
中間体２３
（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化８９】
0006517928.tif 000091
【０３２１】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（Ｒ）−ベンジル  ピロリジン−３−イルカルバマートを用いて、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
中間体２４
（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化９０】
0006517928.tif 000092
【０３２３】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（Ｓ）−ベンジル  ピロリジン−３−イルカルバマートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
中間体２５
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化９１】
0006517928.tif 000093
【０３２５】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ）−ベンジル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.２３（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.７０−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）
【０３２６】
中間体２６
（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化９２】
0006517928.tif 000094
【０３２７】
中間体２６Ａ：  （Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９３】
0006517928.tif 000095
【０３２８】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］（０.４００ｇ、１.６１ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（０.３３６ｇ、１.８０ミリモル）および１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に窒素を５分間吹き込み、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（０.０５０ｇ、０.０８０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０.０７４ｇ、０.０８０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.７３２ｇ、２.２５ミリモル）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で密封し、１００℃で加熱した。１９時間後、該混合物を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０.４７ｇ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２５−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３１（ｍ，９Ｈ）
【０３２９】
中間体２６Ｂ：  （Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル・ＴＦＡ塩
【化９４】
0006517928.tif 000096
【０３３０】
（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０.４７０ｇ、１.３３ミリモル）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、粗（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル・ＴＦＡ塩を得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.２３（ｓ，１Ｈ）、８.９３−８.７２（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.５４−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.３６−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，１Ｈ）
【０３３１】
中間体２６：
（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル・ＴＦＡ塩（４８８ｍｇ、１.３３ミリモル）および８０％水性Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）の混合物を６０℃で加熱した。２時間後、該混合物を室温に冷却し、次に０℃の１０Ｍ水性ＮａＯＨにゆっくりと添加した。水性上清液をデカンテーションにより得られた粘着性褐色固体から除去した。水を該固体を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２７０ｍｇ、収率７５％）を橙色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｔｄ，Ｊ＝１３.４、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５３（ｍ，１Ｈ）
【０３３２】
中間体２７
（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化９５】
0006517928.tif 000097
【０３３３】
中間体２６の調製にて使用される操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトルおよび１Ｈ  ＮＭＲは中間体２６のスペクトルと同じであった。
【０３３４】
中間体２８
（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化９６】
0006517928.tif 000098
【０３３５】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
中間体２９
（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化９７】
0006517928.tif 000099
【０３３７】
中間体２９Ａ：  エチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化９８】
0006517928.tif 000100
【０３３８】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［中間体２Ｃ］（２.００ｇ、６.９９ミリモル）および濃Ｈ２ＳＯ４（０.３７３ｍＬ、６.９９ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を還流温度で６日間攪拌した。該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、有機層を乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、エチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.６７ｇ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３３９】
中間体２９Ｂ：  （ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ６−（７−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
【化９９】
0006517928.tif 000101
【０３４０】
中間体１３Ａを調製するのに使用される操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを用いて、エチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラートが（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ６−（７−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートに明黄色のガラス状固体として収率６１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
中間体２９Ｃ：  （ＲＳ−シス）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１００】
0006517928.tif 000102
【０３４２】
（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ６−（７−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（９１ｍｇ、０.１９８ミリモル）および１Ｍ水性ＮａＯＨ（１.９８ｍＬ、１.９８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を１Ｍ水性ＨＣｌで（ｐＨを約６に）処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して（ＲＳ−シス）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（７３ｍｇ、収率８５％）を黄色のガラス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
中間体２９Ｄ：  （ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ６−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
【化１０１】
0006517928.tif 000103
【０３４４】
（ＲＳ−シス）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（７３ｍｇ、０.１６９ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（４５.２ｍｇ、０.８４６ミリモル）およびＨＡＴＵ（７０.８ｍｇ、０.１８６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.１１８ｍＬ、０.８４６ミリモル）で処理し、室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ６−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７４.２ｍｇ、収率９２％）を黄色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
中間体２９：
（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ６−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０.１６３ミリモル）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相を乾燥させて濃縮し、（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５３ｍｇ、収率９９％）を黄色のガラス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
中間体２９の別合成：
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。
【０３４７】
中間体３０
（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１０２】
0006517928.tif 000104
【０３４８】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
中間体３１
（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１０３】
0006517928.tif 000105
【０３５０】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
中間体３２
シス−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１０４】
0006517928.tif 000106
【０３５２】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、シス−tert−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］がシス−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
中間体３３
（Ｓ）−４−（３−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１０５】
0006517928.tif 000107
【０３５４】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル  エチル（ピペリジン−３−イル）カルバマートを用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（Ｓ）−４−（３−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。
【０３５５】
中間体３４
２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１０６】
0006517928.tif 000108
【０３５６】
中間体３４Ａ：  ２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化１０７】
0006517928.tif 000109
【０３５７】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］（１００ｍｇ、０.４０１ミリモル）、ピペラジン（６９.２ｍｇ、０.８０３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８.４ｍｇ、０.０２０ミリモル）、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（１２.５ｍｇ、０.０２０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、０.５６２ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を密封反応容器中にて抜気−窒素の充填のサイクルに３回供した。該混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、濾過し、沈殿物を集めてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（５６ｍｇ、収率５５％）を明褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
中間体３４：
２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（５６ｍｇ、０.２２０ミリモル）および８０％水性 Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、その得られた混合物のｐＨを固形ＫＯＨで約１０に調整した。次に混合物を３：１  ＤＣＭ−イソプロパノールの混合液で３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３５ｍｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
中間体３５
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１０８】
0006517928.tif 000110
【０３６０】
中間体３５Ａ：  （ＲＳ）−tert−ブチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０９】
0006517928.tif 000111
【０３６１】
（ＲＳ）−tert−ブチル  ３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１.６０ｇ、７.４７ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.５７ｍＬ、８.９６ミリモル）のＤＣＭ（２９.９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸（１.０８ｍＬ、７.５４ミリモル）でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−tert−ブチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２.５６ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４０−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.２１−３.８１（ｍ，３Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｂｒ.ｓ，１０Ｈ）
【０３６２】
中間体３５Ｂ：  （ＲＳ）−ベンジル  メチル（ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１１０】
0006517928.tif 000112
【０３６３】
（ＲＳ）−tert−ブチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２.５６ｇ、７.３４ミリモル）のＤＣＭ（１４.７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２.８０ｍＬ、３６.７ミリモル）でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を１Ｍ水性ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して（ＲＳ）−ベンジル  メチル（ピペリジン−３−イル）カルバマート（１.７１ｇ、収率９４％）を明黄色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
中間体３５：
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（ＲＳ）−ベンジル  メチル（ピペリジン−３−イル）カルバマートを用い、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１１］が（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.５９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３７−２.２９（ｍ，１０Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
【０３６５】
中間体３６
（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１１１】
0006517928.tif 000113
【０３６６】
中間体１３を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル  メチル（ピペリジン−３−イル）カルバマートを用い、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
中間体３７
（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１１２】
0006517928.tif 000114
【０３６８】
中間体３７Ａ：  （Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）−ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１３】
0006517928.tif 000115
【０３６９】
（Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート［中間体２１Ａ］（０.１１４ｇ、０.２８０ミリモル）、パラホルムアルデヒド（０.０２５ｇ、０.８４１ミリモル）、酢酸（０.０４８ｍＬ、０.８４１ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０３５ｇ、０.５６１ミリモル）のＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。次に混合物を５０℃で約２４時間加熱し、次に室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回連続して抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（連続的に５％、１３％および２０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０.０４９ｇ、収率４２％）を無色の粘性油として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
中間体３７：
中間体１３の調製の最終工程にて使用される操作に従って、（Ｓ）−ベンジル  ３−（（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートが（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率９４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
中間体３８
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１１４】
0006517928.tif 000116
【０３７２】
中間体３８Ａ：  tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１１５】
0006517928.tif 000117
【０３７３】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］（１７５ｍｇ、０.６５５ミリモル）、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２０３ｍｇ、０.６５５ミリモル）、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に窒素を５分間吹き込み、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（３２.１ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、１.９７ミリモル）で処理した。その混合物を窒素雰囲気下で密封し、９０℃で加熱した。１５時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１７４ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.６２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，５Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.３１（ｍ，９Ｈ）
【０３７４】
中間体３８Ｂ：  tert−ブチル  （ＲＳ）−３−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１１６】
0006517928.tif 000118
【０３７５】
tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（９４ｍｇ、０.２５４ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を炭素上パラジウム（９４ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下の室温で攪拌した。２０時間後、さらなる炭素上パラジウム（９４ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下での攪拌を合計で３日間続けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインおよび１０％水性ＬｉＣｌで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して（ＲＳ）−tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７２.５ｍｇ、収率７３％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，６Ｈ）、１.９６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.２８−１.２１（ｍ，１Ｈ）
【０３７６】
中間体３８：
（ＲＳ）−tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ、０.１７９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）でゆっくりと処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に濃縮して（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（７６ｍｇ、定量的収率）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７２（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７−３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３２（ｍ，６Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７７】
中間体３９
（ＲＳ）−３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１１７】
0006517928.tif 000119
【０３７８】
中間体３９Ａ：  tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１１８】
0006517928.tif 000120
【０３７９】
中間体３８Ａを調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体４］がtert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートに収率５３％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.７３（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.５４−１.３７（ｍ，９Ｈ）
【０３８０】
中間体３９Ｂ：  ３−メチル−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１１９】
0006517928.tif 000121
【０３８１】
中間体３８Ｂから中間体３８を調製するのに使用される操作に従い、つづいて得られたＴＦＡ塩を中和して、tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートが３−メチル−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率９３％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
中間体３９：
３−メチル−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０７８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を活性炭上パラジウム（８.３ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下の室温で１２時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、その濾液を濃縮し、（ＲＳ）−３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
中間体４０
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１２０】
0006517928.tif 000122
【０３８４】
中間体３８を調製するのに用いた操作に従うが、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを用い、４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］が（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７６（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，６Ｈ）、２.３６−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０３（ｍ，１Ｈ）
【０３８５】
中間体４１
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１２１】
0006517928.tif 000123
【０３８６】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］（０.２５ｇ、０.９３６ミリモル）、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１の操作に従って調製］（０.２２９ｇ、０.９８３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０５４ｇ、０.０４７ミリモル）のトルエン（１０.８ｍＬ）およびエタノール（３.６ｍＬ）中混合物にアルゴンを約２〜３分間にわたって吹き込んだ。該混合物を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１.１７ｍＬ、２.３４ミリモル）で処理し、アルゴンを再び吹き込み、その反応容器をアルゴン下で密封し、９０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５０−７０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.１４２ｇ、収率５２％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
中間体４２
（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１２２】
0006517928.tif 000124
【０３８８】
中間体４２Ａ：  tert−ブチル  （ＲＳ）−５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１２３】
0006517928.tif 000125
【０３８９】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２］（０.２００ｇ、０.７０１ミリモル）、tert−ブチル  ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.３０２ｇ、０.８４２ミリモル）、２Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（１.０５ｍＬ、２.１０ミリモル）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を抜気−窒素の充填のサイクルに３回供した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.０２３ｇ、０.０３５ミリモル）を添加し、その混合物を抜気−窒素の充填のサイクルに２回以上供した。混合物を室温で一夜攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  （ＲＳ）−５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.３０７ｇ、定量的収率）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９０】
中間体４２：
tert−ブチル  （ＲＳ）−５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.３１２ｇ、０.７１３ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ水性Ｎａ２ＨＰＯ４およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.２４１ｇ、定量的収率）を橙色固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
中間体４３
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１２４】
0006517928.tif 000126
【０３９２】
中間体４３Ａ：  tert−ブチル  ６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１２５】
0006517928.tif 000127
【０３９３】
中間体９を調製するのに使用される操作に従って、tert−ブチル  ６−ブロモ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラートがtert−ブチル  ６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラートに白色の固体として収率８２％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、３０４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、３.７７−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
中間体４３：
中間体４２を調製するのに用いた操作に従うが、最後の工程で水性Ｎａ２ＨＰＯ４で処理することを除き、tert−ブチル  ６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラートが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９４】
中間体４４
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１２６】
0006517928.tif 000128
【０３９５】
中間体４３を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ７−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
中間体４５
５−フルオロ−４−（イソインドリン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１２７】
0006517928.tif 000129
【０３９７】
中間体４３を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラートが５−フルオロ−４−（イソインドリン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
中間体４６
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１２８】
0006517928.tif 000130
【０３９９】
中間体４３を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ７−ブロモ−３,４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラートが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
中間体４７
５−フルオロ−４−（イソインドリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１２９】
0006517928.tif 000131
【０４０１】
中間体４３を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ５−ブロモ−イソインドリン−２−カルボキシラートが５−フルオロ−４−（イソインドリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
中間体４８
（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１３０】
0006517928.tif 000132
【０４０３】
中間体４８Ａ：  （ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ７−ブロモ−１ａ,２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−カルボキシラート
【化１３１】
0006517928.tif 000133
【０４０４】
（ＲＳ−シス）−７−ブロモ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４９２３６の実施例９に記載の操作に従って調製］（７００ｍｇ、３.１２ミリモル）およびジ−tert−ブチル  ジカルボナート（１.０８ｍＬ、４.６９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５.０ｍＬ）中溶液を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ７−ブロモ−１ａ,２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−カルボキシラート（９６３ｍｇ、収率６７％）を明褐色のゴム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４、３２６（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｔｄ，Ｊ＝８.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｄｔｑ，Ｊ＝８.０、５.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.１１（ｔｄ，Ｊ＝８.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.７４（ｑ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０５】
中間体４８：
中間体４３を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ−シス）−tert−ブチル  ７−ブロモ−１ａ,２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−３（７ｂＨ）−カルボキシラートが（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
中間体４９
４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１３２】
0006517928.tif 000134
【０４０７】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４９２３６の実施例１０に記載の操作に従って調製］が４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６６（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.７７−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）
【０４０８】
中間体５０
（ＲＳ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１３３】
0006517928.tif 000135
【０４０９】
中間体５０Ａ：  tert−ブチル  ５−ブロモ−４−オキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１３４】
0006517928.tif 000136
【０４１０】
５−ブロモ−２,３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン・塩酸塩（１.０５ｇ、４.００ミリモル）、ジ−tert−ブチル  ジカルボキシラート（１.０２ｍＬ、４.４０ミリモル）およびトリエチルアミン（１.６７ｍＬ、１２.０ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を室温で９０分間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ５−ブロモ−４−オキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（６４０ｍｇ、収率４７％）をガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７０、２７２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６７（ｄｔ，Ｊ＝７.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）
【０４１１】
中間体５０Ｂ：  （ＲＳ）−tert−ブチル  ５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１３５】
0006517928.tif 000137
【０４１２】
tert−ブチル  ５−ブロモ−４−オキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０.４６０ミリモル）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１７.４ｍｇ、０.４６０ミリモル）で処理した。混合物を室温で６０分間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１３７ｍｇ、収率８６％）を白色のガラス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５４、２５６（Ｍ＋Ｈ−（Ｈ２Ｏ＋Ｃ４Ｈ８））＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０４１３】
中間体５０Ｃ：  （ＲＳ）−tert−ブチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１３６】
0006517928.tif 000138
【０４１４】
（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１３７ｍｇ、０.４１７ミリモル）の−７８℃でのＤＣＭ（５.０ｍＬ）中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄［ＤＡＳＴ］（０.３３１ｍＬ、２.５１ミリモル）を滴下して処理し、その混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５.０ｍＬ）で処理した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、収率６９％）を無色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５４、２５６（Ｍ＋Ｈ−（ＨＦ＋Ｃ４Ｈ８））＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔｄ，Ｊ＝７.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.１３（ｍ，１Ｈ）、５.９５−５.６４（ｍ，１Ｈ）、５.２５−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.４３−３.０３（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０４１５】
中間体５０：
中間体４３を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが（ＲＳ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
中間体５１
Ｎ−（３−ブロモベンジル）アクリルアミド
【化１３７】
0006517928.tif 000139
【０４１７】
（３−ブロモフェニル）メタンアミン（０.５００ｇ、２.６９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１３.４ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０.９３９ｍＬ、５.３７ミリモル）で処理し、次に塩化アクリロイル（０.２４０ｍＬ、２.９６ミリモル）を滴下して処理した。混合物を室温で３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０−４５％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、Ｎ−（３−ブロモベンジル）アクリルアミド（０.４７６ｇ、収率７４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４７−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.３５（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７−６.０９（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）
【０４１８】
中間体５２
１−（６−ブロモインドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１３８】
0006517928.tif 000140
【０４１９】
中間体５１を調製するのに使用される操作に従って、６−ブロモインドリン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０９３９４９、実施例８２、工程１の操作に従って調製］が１−（６−ブロモインドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに収率９４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５２、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.７９−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.３１（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）
【０４２０】
中間体５３
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド
【化１３９】
0006517928.tif 000141
【０４２１】
中間体５１を調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−２−アミノピリジンがＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドに、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる精製に付した後、収率５０％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２２７、２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２２】
中間体５４
６−ブロモ−１−（ビニルスルホニル）インドリン
【化１４０】
0006517928.tif 000142
【０４２３】
６−ブロモインドリン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０９３９４９、実施例８２、工程１の操作に従って調製］（０.２９０ｇ、０.７３２ミリモル）のＤＣＭ（３.７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０.２０５ｍＬ、１.１７ミリモル）で処理し、次に塩化２−クロロエタンスルホニル（０.０９２ｍＬ、０.８７９ミリモル）で滴下して処理した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−２０％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のクロマトグラフィーに付して精製し、６−ブロモ−１−（ビニルスルホニル）インドリン（０.１４８ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８、２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.３２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２−６.１８（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）
【０４２４】
中間体５５
Ｎ−（３−ブロモフェニル）エテンスルホンアミド
【化１４１】
0006517928.tif 000143
【０４２５】
中間体５４を調製するのに使用される操作に従って、３−ブロモアニリンがＮ−（３−ブロモフェニル）エテンスルホンアミドに収率１７％にて変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７−６.３１（ｍ，２Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２６】
中間体５６
Ｎ−（３−ブロモベンジル）エテンスルホンアミド
【化１４２】
0006517928.tif 000144
【０４２７】
中間体５４を調製するのに使用される操作に従って、（３−ブロモフェニル）メタンアミンがＮ−（３−ブロモベンジル）エテンスルホンアミドに収率４１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９８、３００（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.５１（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）
【０４２８】
中間体５７
Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）エテンスルホンアミド
【化１４３】
0006517928.tif 000145
【０４２９】
中間体５４を調製するのに使用される操作に従って、２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンがＮ−（２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）エテンスルホンアミドに収率７４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２６、３２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６０（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９、１.９、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，６Ｈ）
【０４３０】
中間体５８
１−（３−ブロモフェニル）−３−メチレンピロリジン−２−オン
【化１４４】
0006517928.tif 000146
【０４３１】
中間体５８Ａ：  １−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１４５】
0006517928.tif 000147
【０４３２】
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１.５１ｍＬ、１９.７ミリモル）、３−ブロモアニリン（１.７９ｍＬ、１６.５ミリモル）および濃ＨＣｌ水溶液（０.７０ｍＬ）の混合物を１６０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却した。さらなるジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０.５ｍＬ）を添加し、加熱を１６０℃で再開した。合計で３６時間経過した後、混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機相をブラインで洗浄して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（４.１６ｇ、定量的収率）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.８０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３−２.１０（ｍ，２Ｈ）
【０４３３】
中間体５８Ｂ：  エチル  ２−（１−（３−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−２−オキソアセタート
【化１４６】
0006517928.tif 000148
【０４３４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.８４ｇ、４６.０ミリモル）のＴＨＦ（４３.８ｍＬ）中混合物を攪拌し、それを１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（４.１５ｇ、１６.４ミリモル）およびシュウ酸ジ（４.４５ｍＬ、３２.８ミリモル）のＴＨＦ（２１.９ｍＬ）中溶液でゆっくりと処理した。該混合物を還流温度で６時間加熱し、次に室温に冷却し、１６時間攪拌した。酢酸（１.０３ｍＬ、１８.１ミリモル）を滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層のｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌで２−３に調整し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、粘着性のある白色の固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃに懸濁させ、沈殿物を濾過で集めてエチル  ２−（１−（３−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−２−オキソアセタート（１.７１ｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４０、３４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.７５（ｓ，１Ｈ）、８.０８−８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄｔ，Ｊ＝７.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３５】
中間体５８：
エチル  ２−（１−（３−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−２−オキソアセタート（１.７１ｇ、５.０３ミリモル）およびジエチルアミン（１.５７ｍＬ、１５.１ミリモル）の０℃での水（１０.１ｍＬ）中懸濁液を３６.５％水性ホルムアルデヒド（１.５２ｍＬ、２０.１ミリモル）でゆっくりと処理した。該混合物を室温で２１時間攪拌し、粘着性のある固体を形成させた。上澄みをデカンテーションにより除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、１−（３−ブロモフェニル）−３−メチレンピロリジン−２−オン（０.４９７ｇ、収率３９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５２、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.９２（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.１９−６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.５０−５.４６（ｍ，１Ｈ）、３.８８−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｔｔ，Ｊ＝６.９、２.６Ｈｚ，２Ｈ）
【０４３６】
中間体５９
３−メチレン−１−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンと、３−メチル−１−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンとの混合物
【化１４７】
0006517928.tif 000149
【０４３７】
１−（３−ブロモフェニル）−３−メチレンピロリジン−２−オン［中間体５８］（０.２２ｇ、０.８７３ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.２３３ｇ、０.９１６ミリモル）、酢酸カリウム（０.１７１ｇ、１.７４５ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.０３６ｇ、０.０４４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２.１８ｍＬ）中混合物に約２−３分間にわたって窒素を吹き込み、次に窒素雰囲気下にて９０℃で加熱した。２時間後、該混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびアセトンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチレン−１−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンおよび３−メチル−１−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンの混合物を無色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
中間体６０
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−メチレンピロリジン−２−オン
【化１４８】
0006517928.tif 000150
【０４３９】
中間体５８を調製するのに用いた操作に従って、３−ブロモ−２−メチルアニリンが１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−メチレンピロリジン−２−オンに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２６６、２６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５６（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.１７−６.１０（ｍ，１Ｈ）、５.５１−５.４３（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｔｔ，Ｊ＝６.８、２.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）
【０４４０】
中間体６１
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタクリルアミド
【化１４９】
0006517928.tif 000151
【０４４１】
２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］（０.２００ｇ、０.８５８ミリモル）、ＥＤＣ（０.２９６ｇ、１.５４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.２３６ｇ、１.５４ミリモル）、メタクリル酸（０.０７３ｍＬ、０.８６７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.４２０ｍＬ、２.４０ミリモル）のＴＨＦ（７.２ｍＬ）およびＤＣＭ（７.２ｍＬ）中溶液を室温で４日間攪拌した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタクリルアミド（０.１６４ｇ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１４（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.５０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）
【０４４２】
中間体６２
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシアミド
【化１５０】
0006517928.tif 000152
【０４４３】
中間体６１を調製するのに使用される操作に従うが、メタクリル酸の代わりに、シクロヘキサ−１−エンカルボン酸を用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシアミドに収率５５％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.１０（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３−６.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４４４】
中間体６３
２−シアノ−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１５１】
0006517928.tif 000153
【０４４５】
中間体６１を調製するのに使用される操作に従うが、メタクリル酸の代わりに、２−シアノ酢酸を用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］が２−シアノ−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドに収率８９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４４６】
中間体６４
１−シアノ−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化１５２】
0006517928.tif 000154
【０４４７】
中間体６１を調製するのに使用される操作に従うが、メタクリル酸の代わりに１−シアノシクロプロパンカルボン酸を用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］が１−シアノ−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミドに収率６０％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）
【０４４８】
中間体６５
Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１５３】
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【０４４９】
中間体６５Ａ：  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１５４】
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【０４５０】
３−ブロモアニリン（１.００ｇ、５.８１ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.５５ｇ、６.１０ミリモル）および酢酸カリウム（１.１４ｇ、１１.６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１４.５ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間にわたって吹き込んだ。その混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.１１４ｇ、０.１４０ミリモル）で処理し、窒素を５分間以上吹き込んだ。該混合物を加熱して２.７５時間還流させ、次に室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。その固体をＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−２５％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１.２７ｇ、定量的収率）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２４−７.１３（ｍ，３Ｈ）、６.８２−６.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０４５１】
中間体６５：
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.３００ｇ、１.３７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.３１１ｍＬ、１.７８ミリモル）のＤＣＭ（９.１ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、塩化アクリロイル（０.１１７ｍＬ、１.４４ミリモル）で処理した。混合物を室温で４０分間攪拌し、次に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１５−４０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（０.２９２ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５２】
中間体６６
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１５５】
0006517928.tif 000157
【０４５３】
中間体６５を調製するのに使用される操作に従って、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドに収率８０％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.４８−６.４０（ｍ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０４５４】
中間体６７
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
【化１５６】
0006517928.tif 000158
【０４５５】
中間体６５を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに、（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］が（Ｅ）−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミドに収率８５％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４５６】
中間体６８
３−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
【化１５７】
0006517928.tif 000159
【０４５７】
中間体６５を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに３−メチルブタ−２−エノイルクロリドを用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］が３−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミドに収率８５％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.１４（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.８６（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４５８】
中間体６９
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化１５８】
0006517928.tif 000160
【０４５９】
中間体６５を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミドに収率７１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）、０.７９−０.７４（ｍ，４Ｈ）
【０４６０】
中間体７０
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド
【化１５９】
0006517928.tif 000161
【０４６１】
中間体６５を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに無水プロピオン酸を用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミドに収率８８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２１（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.３０（ｍ，５Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）、１.１０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０４６２】
中間体７１
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
【化１６０】
0006517928.tif 000162
【０４６３】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸・塩酸塩（０.３００ｇ、１.８１ミリモル）および触媒量のＤＭＦ（７μＬ、０.０９１ミリモル）のＴＨＦ（２２.６ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル（０.１５３ｍＬ、１.８１ミリモル）を滴下して加え、混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌し、ついで５０℃で３０分間加熱した。その溶液を０℃に冷却し、それをＤＩＥＡ（０.６３３ｍＬ、３.６２ミリモル）および２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１の操作に従って調製］（０.３８０ｇ、１.６３ミリモル）で連続して処理し、得られた混合物を室温で攪拌した。３０分後、該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を増加する量のＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３を含有するＥｔＯＡｃ（連続して０％、５％および１０％）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（８８ｍｇ、収率１４％）を褐色のシロップとして得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.３７（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄｔ，Ｊ＝１５.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４６４】
中間体７２
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１６１】
0006517928.tif 000163
【０４６５】
中間体７２Ａ：  Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１６２】
0006517928.tif 000164
【０４６６】
３−ブロモ−Ｎ,２−ジメチルアニリン（１.９０ｇ、９.５０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.５３ｇ、９.９７ミリモル）および酢酸カリウム（１.８６ｇ、１９.０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２３.７ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.１９４ｇ、０.２３７ミリモル）で処理し、混合物に窒素をさらに５分間吹き込み、次に還流温度で加熱した。２.７５時間後、該混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−１５％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２.２６ｇ、収率９６％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２１−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０４６７】
中間体７２：
中間体５１を調製するのに使用される操作に従って、Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンがＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドに白色の固体として収率９８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，１２Ｈ）
【０４６８】
中間体７３
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１６３】
0006517928.tif 000165
【０４６９】
中間体７３Ａ：  Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１６４】
0006517928.tif 000166
【０４７０】
中間体７２Ａの調製にて使用される操作に従って、３−ブロモ−Ｎ−メチルアニリンがＮ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに定量的収率にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２５−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７.７、２.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.４３（ｂ，１Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０４７１】
中間体７３：
中間体７２の調製にて使用される操作に従って、Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンがＮ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドに収率８８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０４７２】
中間体７４
Ｎ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化１６５】
0006517928.tif 000167
【０４７３】
中間体７４Ａ：  Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ホルムアミド
【化１６６】
0006517928.tif 000168
【０４７４】
３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１.００ｇ、５.２６ミリモル）のギ酸（１.９９ｍＬ、５２.６ミリモル）中溶液を９０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮してＮ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド（１.０２ｇ、収率８９％）を灰白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２１８、２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７５】
中間体７４Ｂ：  ３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン
【化１６７】
0006517928.tif 000169
【０４７６】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド（１.００ｇ、４.５９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ボラン−硫化メチル複合体（６.８８ｍＬ、１３.８ミリモル）を滴下して処理し、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで処理し、室温で３０分間攪拌し、次に１Ｍ水性ＨＣｌでゆっくりと処理した。その混合物を７０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、１Ｍ水性ＮａＯＨで処理してＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０.８００ｇ、収率８５％）を無色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２０４、２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.９２−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.８４−６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.６３−６.５６（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０４７７】
中間体７４Ｃ：  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１６８】
0006517928.tif 000170
【０４７８】
中間体７２Ａの調製に使用される操作に従って、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンが２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに収率７１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５−６.７３（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、１.３８−１.３２（ｍ，１２Ｈ）
【０４７９】
中間体７４：
中間体７２の調製に使用される操作に従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンがＮ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドに収率５６％にて変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６−５.８７（ｍ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，１２Ｈ）
【０４８０】
中間体７５
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１６９】
0006517928.tif 000171
【０４８１】
Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体７２Ａ］（０.５００ｇ、２.０２ミリモル）のＤＣＭ（１０.１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０.５３０ｍＬ、３.０３ミリモル）で処理し、次に２−クロロエタンスルホニルクロリド（０.２５４ｍＬ、２.４３ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−２０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド（０.４３２ｇ、収率６３％）を白色のワックス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０４８２】
中間体７６
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１７０】
0006517928.tif 000172
【０４８３】
中間体７５を調製するのに使用される操作に従って、Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体７３Ａ］がＮ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミドに収率６１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４８４】
中間体７７
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１７１】
0006517928.tif 000173
【０４８５】
中間体７５を調製するのに使用される操作に従って、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０、中間体４６−１、工程１の操作に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミドに収率４９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２４（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９−５.８９（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０４８６】
中間体７８
Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１７２】
0006517928.tif 000174
【０４８７】
中間体７５を調製するのに使用される操作に従って、３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体６５Ａ］がＮ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミドに収率４０％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４−６.２６（ｍ，２Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０４８８】
中間体７９
４,４,５,５−テトラメチル−２−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１,３,２−ジオキサボロラン
【化１７３】
0006517928.tif 000175
【０４８９】
中間体７９Ａ：  （３−ブロモフェニル）（２−クロロエチル）スルファン
【化１７４】
0006517928.tif 000176
【０４９０】
３−ブロモベンゼンチオール（１.０９ｍＬ、１０.６ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１.７６ｍＬ、２１.２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.４６ｇ、１０.６ミリモル）のＤＭＦ（１０.６ｍＬ）中混合物を６０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、一夜攪拌した。１６時間後、その混合物を水とエーテルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して（３−ブロモフェニル）（２−クロロエチル）スルファン（２.６３ｇ、収率９９％）を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５３（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，１Ｈ）、３.６５−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.２２（ｍ，２Ｈ）
【０４９１】
中間体７９Ｂ：  １−ブロモ−３−（（２−クロロエチル）スルホニル）ベンゼン
【化１７５】
0006517928.tif 000177
【０４９２】
（３−ブロモフェニル）（２−クロロエチル）スルファン（２.６３ｇ、１０.５ミリモル）のＤＣＭ（１０.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６.０１ｇ、２６.１ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液で少しずつ処理した。得られた懸濁液を０℃で４時間処理した。その混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウムで処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、１−ブロモ−３−（（２−クロロエチル）スルホニル）ベンゼン（２.９３ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８３、２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.０８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４.５、７.９、１.８、１.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.５２（ｍ，２Ｈ）
【０４９３】
中間体７９：
１−ブロモ−３−（（２−クロロエチル）スルホニル）ベンゼン（０.５００ｇ、１.７６ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.４７０ｇ、１.８５ミリモル）、酢酸カリウム（０.３４６ｇ、３.５３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.０３６ｇ、０.０４４ミリモル）の１,４−ジオキサン（４.４１ｍＬ）中混合物に窒素を約２−３分間吹き込み、次に還流温度で加熱した。２.５時間後、その混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−２５％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、４,４,５,５−テトラメチル−２−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１,３,２−ジオキサボロラン（０.１９６ｇ、純度８０％、収率３０％）を明黄色のワックス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.０９−８.０２（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.７３−６.６３（ｍ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０４９４】
中間体８０
Ｎ−（シアノメチル）−２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化１７６】
0006517928.tif 000178
【０４９５】
中間体８０Ａ：  ３−ブロモ−Ｎ−（シアノメチル）−２−メチルベンズアミド
【化１７７】
0006517928.tif 000179
【０４９６】
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（０.５００ｇ、２.３３ミリモル）、ＥＤＣ（０.６６９ｇ、３.４９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.５３４ｇ、３.４９ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.２２ｍＬ、６.９８ミリモル）のＴＨＦ（１４.５ｍＬ）およびＤＣＭ（１４.５ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌し、次に２−アミノアセトニトリル・塩酸塩（０.２３７ｇ、２.５６ミリモル）で処理した。混合物を室温で５時間攪拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を乾燥させて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−４０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−ブロモ−Ｎ−（シアノメチル）−２−メチルベンズアミド（０.５５４ｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５３、２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
【０４９７】
中間体８０：
中間体６５Ａを調製するのに使用される操作に従って、３−ブロモ−Ｎ−（シアノメチル）−２−メチルベンズアミドがＮ−（シアノメチル）−２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドに黄色の固体として収率９１％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.９６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.１８（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）
【０４９８】
中間体８１
８−フルオロ−１−メチル−３−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン
【化１７８】
0006517928.tif 000180
【０４９９】
中間体８１Ａ：  ２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド
【化１７９】
0006517928.tif 000181
【０５００】
８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン（２.００ｇ、１１.０ミリモル）および３−ブロモ−２−メチルアニリン（４.１１ｇ、２２.１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を密封反応容器中にて１１０℃で４日間加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３で処理し、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集めて灰色の固体（２.５０ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで再びトリチュレートして灰色の固体（２３０ｍｇ）を得た。２つの固体を合わせて２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド（２.７３ｇ、収率７８％）を灰色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２３、３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.７３−６.６４（ｍ，１Ｈ）、５.６９（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）
【０５０１】
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミドの別合成：
８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン（３.００ｇ、１６.６ミリモル）のキシレン（５０ｍＬ）中懸濁液を３−ブロモ−２−メチルアニリン（３.０８ｇ、１６.６ミリモル）で処理し、加熱して還流させた。６時間後、該混合物を室温に一夜にわたって冷却させた。得られた懸濁液をヘキサンで希釈し、沈殿物を濾過で集め、ヘキサンで濯ぎ、風乾させて２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド（４.５０ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。
【０５０２】
中間体８１Ｂ：  ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン
【化１８０】
0006517928.tif 000182
【０５０３】
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド（５.７０ｇ、１７.６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を室温にてビス（トリクロロメチル）カルボナート［トリホスゲン］（６.２８ｇ、２１.２ミリモル）で処理し、１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、注意してＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、気体の発生が止むまで室温で攪拌した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（６.００ｇ、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４９、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１７（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）
【０５０４】
中間体８１Ｃ：  ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン
【化１８１】
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【０５０５】
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（４.８０ｇ、１３.８ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液をＣｓ２ＣＯ３（１３.４ｇ、４１.２ミリモル）で処理した。懸濁液を室温で攪拌し、ヨードメタン（４.３０ｍＬ、６８.７ミリモル）を滴下して速やかに処理し、室温で１時間迅速に攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、ついで乾燥させ、濃縮して３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（４.８０ｇ、収率９６％）を黄褐色のガラス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６３、３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０６】
中間体８１：
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（４.８０ｇ、１３.２ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４.３６ｇ、１７.２ミリモル）、酢酸カリウム（３.８９ｇ、３９.６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.５４０ｇ、０.６６１ミリモル）の１,４−ジオキサン（６５ｍＬ）中混合物を還流温度で２時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、該固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、８−フルオロ−１−メチル−３−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（４.６１ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１４−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.０、８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０５０７】
中間体８２
１−メチル−３−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン
【化１８２】
0006517928.tif 000184
【０５０８】
中間体８２Ａ：  ２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ベンズアミド
【化１８３】
0006517928.tif 000185
【０５０９】
２−アミノ安息香酸（５.００ｇ、３６.５ミリモル）および塩化チオニル（８.６８ｇ、７２.９ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を還流温度で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、氷−水浴中にて冷却し、３−ブロモ−２−メチルアニリン（２０.３５ｇ、１０９ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を還流温度で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、１５分間激しく攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（４.７０ｇ、収率４２％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１−６.７３（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）
【０５１０】
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ベンズアミドの別合成：
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン（５.００ｇ、３０.７ミリモル）および３−ブロモ−２−メチルアニリン（５.７０ｇ、３０.７ミリモル）のキシレン（５０ｍＬ）中懸濁液を還流温度で８時間加熱した。溶媒を蒸留で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（２.３０ｇ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５１１】
中間体８２Ｂ：  ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン
【化１８４】
0006517928.tif 000186
【０５１２】
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（２.００ｇ、６.５５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をビス（トリクロロメチル）カルボナート［トリホスゲン］（２.９２ｇ、９.８３ミリモル）で処理し、還流温度で６０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で、ついで水で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートして白色の固体を得、それを濾過で集めた。濾液を濃縮して得られた残渣をＤＣＭでトリチュレートし、さらなる白色の固体を得、それを濾過で集めた。２つの固体を合わせ、３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（２.１０ｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３１、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.９２、１.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.３２（ｍ，４Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.０４−６.９７（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）
【０５１３】
中間体８２Ｃ：  ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチルキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン
【化１８５】
0006517928.tif 000187
【０５１４】
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（２３.０２ｇ、６９.５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３４.０ｇ、１０４ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中懸濁液を氷水浴中で冷却し、ヨードメタン（５.２２ｍＬ、８３ミリモル）で少しずつ処理した。混合物を室温までの加温に供し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、沈殿物を形成させ、それを濾過で集めた。固体を集め、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させて白色の固体を得た。濾液の有機相を分離し、１０％水性ＬｉＣｌで３回洗浄し、次に水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮してさらなる固体を得た。２つの固体を合わせ、３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチルキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（１５.５６ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４５、３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
中間体８２：
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチルキナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（３６.３９ｇ、１０５ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４０.２ｇ、１５８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（４.３０ｇ、５.２７ミリモル）および酢酸カリウム（３１.０ｇ、３１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（５００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を還流温度で２４時間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（１.４７ｇ）を添加し、その混合物を還流温度で６時間以上加熱した。混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、該濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水と一緒に震盪し、両方の相をセライト（登録商標）を通して濾過し、黒色の沈殿物を除去した。濾液の有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（２３３０ｇカラム）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有する溶出液を濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして固体を得、それを濾過で集めた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃから結晶化させてさらに固体を得た。この結晶化による母液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（３３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、さらなる固体を得た。３つの固体を合わせ、１−メチル−３−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（２１.２ｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５、７.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，１２Ｈ）
【０５１６】
中間体８３
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１８６】
0006517928.tif 000188
【０５１７】
中間体９を調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２］が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率３８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.２７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，１２Ｈ）
【０５１８】
中間体８４
（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１８７】
0006517928.tif 000189
【０５１９】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４９２３６の実施例１３に記載の操作に従って調製］が（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２０】
中間体８５
（ＲＳ）−５−フルオロ−４−（７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１８８】
0006517928.tif 000190
【０５２１】
中間体８５Ａ：  エチル  ２−ブロモ−４−フルオロフェネチルカルバマート
【化１８９】
0006517928.tif 000191
【０５２２】
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン酸（２.００ｇ、８.１０ミリモル）、ＥｔＯＨ（０.９４５ｍＬ、１６.２ミリモル）、ＴＥＡ（３.３８ｍＬ、２４.３ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（２.４５ｇ、８.９０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロフェネチルカルバマート（２.０３ｇ、収率８２％）を無色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９０、２９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｔｄ，Ｊ＝８.３、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.１９−４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０−１.１９（ｍ，３Ｈ）
【０５２３】
中間体８５Ｂ：  エチル  ５−ブロモ−７−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１９０】
0006517928.tif 000192
【０５２４】
エチル  ２−ブロモ−４−フルオロフェネチルカルバマート（１.３０ｇ、４.４８ミリモル）の酢酸（９.００ｍＬ、１５７ミリモル）および硫酸（３.００ｍＬ、５６.３ミリモル）中溶液を０℃で攪拌し、パラホルムアルデヒド（０.１４８ｇ、４.９３ミリモル）で処理した。混合物を室温で３日間攪拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および１Ｍ水性  ＨＣｌで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、エチル  ５−ブロモ−７−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３３４ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２、３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２５】
中間体８５Ｃ：  ５−ブロモ−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
【化１９１】
0006517928.tif 000193
【０５２６】
エチル  ５−ブロモ−７−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ、１.１６ミリモル）のエチレングリコール（７.０ｍＬ）中溶液をＫＯＨ（５.８５ｇ、１０４ミリモル）の水（５.６ｍＬ）中溶液で処理し、その混合物を９０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２３０、２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２７】
中間体８５：
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、５−ブロモ−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンが（ＲＳ）−５−フルオロ−４−（７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２８】
中間体８６
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１９２】
0006517928.tif 000194
【０５２９】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，３Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｔｄ，Ｊ＝６.４、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）
【０５３０】
中間体８７
（ＲＳ）−５−フルオロ−４−（インドリン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１９３】
0006517928.tif 000195
【０５３１】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモインドリンが（ＲＳ）−５−フルオロ−４−（インドリン−４−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８８
（ＲＳ）−４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１９４】
0006517928.tif 000196
【０５３２】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４９２３６の実施例３３１に記載の操作に従って調製］が（ＲＳ）−４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.３８（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｄｔｄ，Ｊ＝８.１、６.０、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｄｔ，Ｊ＝６.６、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｓ，３Ｈ）
【０５３３】
中間体８９
（Ｓ）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１９５】
0006517928.tif 000197
【０５３４】
中間体８９Ａ：  （Ｓ）−tert−ブチル  ３−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９６】
0006517928.tif 000198
【０５３５】
（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１.００ｇ、４.９９ミリモル）、（１−エトキシシクロプロパオキシ）トリメチルシラン（０.８７０ｇ、４.９９ミリモル）および酢酸（２.８６ｍＬ、４９.９ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.４７１ｇ、７.４９ミリモル）で処理し、その混合物を６０℃で１４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、収率１５％）を無色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ４.１９−４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、１０.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｔｔ，Ｊ＝７.０、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，１１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.５３−０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.３８−０.３３（ｍ，２Ｈ）
【０５３６】
中間体８９Ｂ：  （Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９７】
0006517928.tif 000199
【０５３７】
（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０.７４９ミリモル）およびベンジル（２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（５６０ｍｇ、２.２５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をＴＥＡ（３１３μＬ、２.２５ミリモル）で処理し、その混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、次につづいてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、収率７１％）を無色の粘性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４４−７.２６（ｍ，５Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｑｄ，Ｊ＝１２.５、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.３８（ｍ，１０Ｈ）、０.９０−０.７７（ｍ，２Ｈ）、０.７４−０.６１（ｍ，２Ｈ）
【０５３８】
中間体８９Ｃ：  （Ｓ）−ベンジルシクロプロピル（ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１９８】
0006517928.tif 000200
【０５３９】
（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（シクロプロピル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.５３４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（０.５０ｍＬ、６.４９ミリモル）で処理し、その混合物を室温で３０分間放置させた。該溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−ベンジルシクロプロピル（ピペリジン−３−イル）カルバマート（１４０ｍｇ、収率９６％）を無色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４３−７.１６（ｍ，５Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.７、７.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８６（ｍ，３Ｈ）、２.５６−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｔｄ，Ｊ＝１２.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４６（ｍ，１Ｈ）、０.８３−０.７６（ｍ，２Ｈ）、０.７０−０.６２（ｍ，２Ｈ）
【０５４０】
中間体８９：
中間体１３を調製するのに用いた操作に従って、（Ｓ）−ベンジルシクロプロピル（ピペリジン−３−イル）カルバマートおよび４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（Ｓ）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４１】
中間体９０
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１９９】
0006517928.tif 000201
【０５４２】
中間体９０Ａ：  tert−ブチル  ４−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２００】
0006517928.tif 000202
【０５４３】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］（０.２００ｇ、０.７４９ミリモル）、tert−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（０.１４６ｇ、０.７８６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.４８８ｇ、１.５０ミリモル）、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（０.０２３ｇ、０.０３７ミリモル）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０.０３４ｇ、０.０３７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、９５℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ４−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０.１９４ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４４】
中間体９０：
tert−ブチル  ４−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０.１９５ｇ、０.５２４ミリモル）、クロロトリメチルシラン（５.００ｍＬ、３９.１ミリモル）および水（２.５０ｍＬ、１３９ミリモル）の混合物を室温で２日間攪拌した。上層をデカンテーションにより除去し、得られた水層を濃縮し、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＨＣｌ塩（１６６ｍｇ、収率９７％）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４５】
中間体９１
４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２０１】
0006517928.tif 000203
【０５４６】
４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドが、２−ブタノンの代わりに１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノンを用い、中間体２を調製するのに用いられる操作に従って調製された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３９、３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.７５（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｑ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０５４７】
中間体９２
（ＲＳ）−５−フルオロ−３−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２０２】
0006517928.tif 000204
【０５４８】
中間体４２を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体９１］が（ＲＳ）−５−フルオロ−３−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４９】
中間体９３
（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２０３】
0006517928.tif 000205
【０５５０】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・ＨＣｌ塩が（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５１】
中間体９４
５−フルオロ−４−（インドリン−６−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２０４】
0006517928.tif 000206
【０５５２】
中間体４８を調製するのに用いた操作に従って、６−ブロモインドリンが５−フルオロ−４−（インドリン−６−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５３】
中間体９５
４−ブロモ−６−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２０５】
0006517928.tif 000207
【０５５４】
中間体２Ａから中間体２を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−２,６−ジフルオロ安息香酸が４−ブロモ−６−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８５、２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.０８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）
【０５５５】
中間体９６
６−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２０６】
0006517928.tif 000208
【０５５６】
中間体４２を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−６−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体９５］が６−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４５−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５５７】
中間体９７
４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２０７】
0006517928.tif 000209
【０５５８】
中間体２Ｂから中間体２を調製するのに用いた操作に従って、１−シクロプロピルプロパン−２−オンが４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１２、３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.６８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）
【０５５９】
中間体９８
（ＲＳ）−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２０８】
0006517928.tif 000210
【０５６０】
中間体４２を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体９７］が（ＲＳ）−３−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６１】
中間体９９
４−ブロモ−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２０９】
0006517928.tif 000211
【０５６２】
中間体２Ｂから中間体２を調製するのに用いた操作に従って、１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オンが４−ブロモ−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６５、３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.５１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０９（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）
【０５６３】
中間体１００
（ＲＳ）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２１０】
0006517928.tif 000212
【０５６４】
中間体４２を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体９９］が（ＲＳ）−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６５】
中間体１０１
４−ブロモ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２１１】
0006517928.tif 000213
【０５６６】
中間体２Ｂから中間体２を調製するのに用いた操作に従って、１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンが４−ブロモ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６５、３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.６７−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
【０５６７】
中間体１０２
（ＲＳ）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２１２】
0006517928.tif 000214
【０５６８】
中間体４２を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１０１］が（ＲＳ）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６９】
中間体１０３
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
ＴＦＡ塩
【化２１３】
0006517928.tif 000215
【０５７０】
中間体１０３Ａ：  tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化２１４】
0006517928.tif 000216
【０５７１】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２］（１２０ｍｇ、０.４２１ミリモル）、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０.４２１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１７９ｍｇ、０.８４２ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム ジクロリド（１３.７ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、６０℃で一夜攪拌した。その混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３５ｍｇ、収率７４％）を黄色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７２】
中間体１０３：
tert−ブチル  ３−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６９ｍｇ、０.１７８ミリモル）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濃縮し、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（７０ｍｇ、収率８８％）を明褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.３７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｔｔ，Ｊ＝３.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.５７−３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）
【０５７３】
中間体１０４
（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２１５】
0006517928.tif 000217
【０５７４】
中間体３８を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２］が（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.３９−７.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１１−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１６−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２３−１.８６（ｍ，４Ｈ）
【０５７５】
中間体１０５および１０６
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２１６】
0006517928.tif 000218
【０５７６】
中間体１０５Ａおよび１０６Ａ：  tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（単一エナンチオマー）
【化２１７】
0006517928.tif 000219
【０５７７】
（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート［中間体４２Ａ］のサンプル（７５４ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（８５：１５）、１５０ｍＬ／分；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）中に３７.７ｍｇ；注入量：１ｍＬ）により分離された。
【０５７８】
カラムより溶出する第１のピークからtert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの一のエナンチオマー［中間体１０５Ａ］（２４９ｍｇ）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７９】
カラムより溶出する第２のピークからtert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの別のエナンチオマー［中間体１０６Ａ］（２３２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。キラル超臨界的流体クロマトグラフィー解析は１.５％の第１エナンチオマーの汚染を示した。そのキラル超臨界的流体クロマトグラフィー分離を繰り返し、第２エナンチオマー［中間体１０６Ａ］（２０３ｍｇ）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８０】
（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート［中間体４２Ａ］（７５４ｍｇ）を分離する別のキラル超臨界的流体クロマトグラフィーでは、移動相としてＣＯ２−ＭｅＯＨ（７５：２５）＋０.１％水性ＮＨ４ＯＨを用いるが、同様の条件を用いた。カラムより溶出する第２のピークから中間体１０６Ａを白色の固体として得た。
【０５８１】
中間体１０５Ａおよび１０６Ａの絶対立体化学は帰属されなかった。
【０５８２】
中間体１０５：
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート［中間体１０５Ａ］（０.２４９ｇ、０.５６９ミリモル）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍ水性Ｎａ２ＨＰＯ４で２回、次にブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの単一エナンチオマー（０.１９２ｇ、収率１００％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；その絶対立体化学は帰属されなかった。
【０５８３】
中間体１０６：
中間体１０５を調製するのに使用される操作に従って、tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの単一エナンチオマー［中間体１０６Ａ］（０.２０３ｇ、０.４６４ミリモル）が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの単一エナンチオマー（０.１５７ｇ、収率９６％）に淡黄色の固体として変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；その絶対立体化学は帰属されなかった。
【０５８４】
中間体１０７
（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２１８】
0006517928.tif 000220
【０５８５】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに（ＲＳ）−tert−ブチル  ７−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−カルボキシラートを用い、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］が（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８６】
中間体１０８
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２１９】
0006517928.tif 000221
【０５８７】
中間体２６を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８８】
中間体１０９
エチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化２２０】
0006517928.tif 000222
【０５８９】
中間体１０９Ａ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化２２１】
0006517928.tif 000223
【０５９０】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・ＨＣｌ（５.０ｇ、１７.５１ミリモル）および１,１,１−トリフルオロ−２−ブタノン（６.６２ｇ、５２.５ミリモル）のＴＦＡ（８.０ｍＬ）中混合物を還流温度で１８時間攪拌した。混合物を濃縮した。その粗生成物をＤＣＭに添加し、沈殿物を濾過で集め、高真空下で乾燥させた。４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３.８６ｇ、１０.２２ミリモル、収率５８.３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｑ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１.０７分間、Ｍ＋Ｈの生成物はイオン化しなかった。
【０５９１】
中間体１０９：
４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３.８６ｇ、１１.３５ミリモル）および硫酸（０.６０５ｍＬ、１１.３５ミリモル）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を還流温度で３日間攪拌した。該混合物を濃縮した。その混合物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）で希釈し、水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（６５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ６５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に供した。エチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.８０ｇ、４.６５ミリモル、収率４０.９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８１（ｓ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１.２６分間、Ｍ＋Ｈの生成物はイオン化しなかった。
【０５９２】
実施例１
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２２】
0006517928.tif 000224
【０５９３】
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体４］（０.０３０ｇ、０.１１９ミリモル）、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド［中間体６６］（３０.４ｍｇ、０.１３０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６.８５ｍｇ、５.９３マイクロモル）のトルエン（２.２２ｍＬ）およびエタノール（７４１μＬ）中混合物に約２−５分間窒素を吹き込んだ。混合物を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１４８μＬ、０.２９６ミリモル）で処理し、窒素を再び吹き込み、その容器を密封して９０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＭＦ−ＭｅＯＨに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１.９ｍｇ、収率６１％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８６（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３−６.６４（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５９４】
実施例２
２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２３】
0006517928.tif 000225
【０５９５】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］（３０.０ｍｇ、０.１１２ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１,３,２−ジオキサボロラン［中間体７９］（４３.４ｍｇ、０.１１８ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３.６６ｍｇ、５.６２マイクロモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、２Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.１６８ｍＬ、０.３３６ミリモル）で処理し、窒素を再び吹き込み、窒素下にて５０℃で加熱した。１６時間後、その混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２.７ｍｇ、収率３０％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）
【０５９６】
実施例３
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２４】
0006517928.tif 000226
【０５９７】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２］（２９.０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド［中間体７３］（３２.１ｍｇ、０.１１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８３.０ｍｇ、０.２５４ミリモル）の６：１  ＴＨＦ−水（３.３９ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（４.１５ｍｇ、５.０９マイクロモル）で処理した。その混合物に再び窒素を吹き込み、次に窒素下にて５０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２７ｍｇ、収率７３％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８６（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２−６.０６（ｍ，２Ｈ）、５.６３−５.５５（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）
【０５９８】
実施例４
２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２５】
0006517928.tif 000227
【０５９９】
２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体９］（３５.０ｍｇ、０.０８９０ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモフェニル）エテンスルホンアミド［中間体５５］（２５.７ｍｇ、０.０９８０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７２.６ｍｇ、０.２２３ミリモル）の４：１  ＴＨＦ−水（２.９７ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（３.６４ｍｇ、４.４６マイクロモル）で処理した。その混合物に再び窒素を吹き込み、次に窒素下にて５０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、２,３−ジメチル−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２ｍｇ、収率３６％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８２（ｓ，１Ｈ）、１０.０８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４−６.７３（ｍ，２Ｈ）、６.１１−６.０１（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）
【０６００】
指示される出発材料を用い、実施例１ないし４に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表１に示す。（文献に記載される操作を用いて調製される出発材料はその表の脚注に示される。）
【０６０１】
【表２】
0006517928.tif 000228
【表３】
0006517928.tif 000229
【表４】
0006517928.tif 000230
【表５】
0006517928.tif 000231
【表６】
0006517928.tif 000232
【表７】
0006517928.tif 000233
【表８】
0006517928.tif 000234
【表９】
0006517928.tif 000235
【表１０】
0006517928.tif 000236
【表１１】
0006517928.tif 000237
【表１２】
0006517928.tif 000238
【表１３】
0006517928.tif 000239
【表１４】
0006517928.tif 000240
【０６０２】
（ａ）中間体５０−８、（ｂ）中間体５０−５、（ｃ）中間体５０−２４、（ｄ）中間体５０−２７、（ｅ）中間体５０−５５、（ｆ）中間体５０−６０、（ｇ）中間体５０−４８、（ｈ）中間体５０−２６、（ｉ）中間体５０−５１、および（ｊ）中間体５０−９であって、その各々は米国特許第８,０８４,６２０号に由来する。
【０６０３】
実施例６９
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２６】
0006517928.tif 000241
【０６０４】
実施例６９Ａ：  ４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２７】
0006517928.tif 000242
【０６０５】
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体７］（０.５０ｇ、１.３５ミリモル）、３−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−２４の操作に従って調製］（０.５１５ｇ、１.４２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０７８ｇ、０.０６８ミリモル）、２.０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１.６９ｍＬ、３.３８ミリモル）の５：１  トルエン−エタノール（１６.９ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を別の同じ反応からの残渣と合わせ、その材料をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１.４０ｇ、収率９４％）をガラス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.９８−８.０６（１Ｈ，ｍ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.５２−７.７０（５Ｈ、ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.１９−６.４６（１Ｈ，ｍ）、５.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.１０（１Ｈ，ｓ）、１.９６（３Ｈ，ｓ）、０.８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.９Ｈｚ）、−０.０４−０.０３（９Ｈ、ｍ）
【０６０６】
実施例６９：
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０７６ミリモル）、ＴＨＦ中１.０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２２９μＬ、０.２２９ミリモル）および１,２−ジアミノエタン（３１μＬ、０.４５７ミリモル）のＤＭＦ（７６２μＬ）中溶液を６０℃で加熱した。１７時間後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（０.２５ｍＬ）をさらに加え、加熱をさらにもう一日続けた。混合物を室温に冷却し、１.０Ｍ水性ＨＣｌで処理し、該混合物を４日間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣに供し、４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１.１ｍｇ、収率４％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.３８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１−６.２４（ｍ，１Ｈ）、１.９９（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）
【０６０７】
実施例７０
４−（３−（２−シアノ−２−（メチルスルホニル）ビニル）フェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２８】
0006517928.tif 000243
【０６０８】
実施例７０Ａ：  ４−（３−ホルミルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２２９】
0006517928.tif 000244
【０６０９】
４−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１］（５０ｍｇ、０.１８７ミリモル）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（３３.７ｍｇ、０.２２５ミリモル）、２.０Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.１８７ｍＬ、０.３７４ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６.１ｍｇ、９.３６マイクロモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を密封管中にて抜気−窒素の充填のサイクルに３回供した。該混合物を室温で３日間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（３−ホルミルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３６ｍｇ、収率６６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０.１７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１０.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）
【０６１０】
実施例７０：
４−（３−ホルミルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２６ｍｇ、０.０８９ミリモル）および２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（４２.４ｍｇ、０.３５６ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.０５４ｍＬ、０.３５６ミリモル）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に４−（３−ホルミルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７.７ｍｇ、０.０２６ミリモル）、２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（１２.６ｍｇ、０.１０５ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.０１６ｍＬ、０.１０５ミリモル）を用いる同じ反応からの反応混合物とあわせた。その合わせた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌで１回、水で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−（２−シアノ−２−（メチルスルホニル）ビニル）フェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２４ｍｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８９（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.１２−８.０８（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）
【０６１１】
実施例７１
６−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３０】
0006517928.tif 000245
【０６１２】
６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［実施例６１］（２１８ｍｇ、０.３９０ミリモル）およびチオアニソール（３６９μＬ、３.１２ミリモル）のＤＣＭ（４.１３ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２.０７ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で３.５時間攪拌した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＮａＯＨとの間に分配し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｐＨ約９）と合わせた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２４ｍｇ、収率７３％）を明黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１３】
実施例７２
６−エトキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３１】
0006517928.tif 000246
【０６１４】
６−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［実施例７１］（２０ｍｇ、０.０４６ミリモル）、ヨードエタン（７μＬ、０.０９１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３７.８ｍｇ、０.２７４ミリモル）およびアセトン（０.９１ｍＬ）の混合物を６０℃で８０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに供し、６−エトキシ−２,３−ジメチル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１２.７ｍｇ、収率５９％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １０.４５（２ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.３２（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.１２（２ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.７２−６.５７（２ｓ，１Ｈ）、４.３５−４.２３（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８９（２ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.５８（２ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）（回転異性体の混合物）
【０６１５】
指示されるアルキル化剤を用い、実施例７２に記載の操作または同様の操作により実施例７１から調製された、さらなる実施例を表２に示す。
【０６１６】
【表１５】
0006517928.tif 000247
【０６１７】
実施例７７
４−（３−（（４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３２】
0006517928.tif 000248
【０６１８】
塩化シアヌル（０.０２６ｍＬ、０.１８７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５９.０ｍｇ、０.４２６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液を氷水浴にて撹拌し、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体４１］（５０.０ｍｇ、０.１７０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。混合物を室温で２.２５時間撹拌し、次に濾過して濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−８０％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−（（４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５６.８ｍｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４１、４４３、４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ）、１０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）
【０６１９】
実施例７８
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３３】
0006517928.tif 000249
【０６２０】
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体３５］（６０.０ｍｇ、０.１１４ミリモル）の１：１  ＤＣＭ−ＴＨＦ（２.０８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（３３.８μＬ、０.１９４ミリモル）で処理した。塩化アクリロイル（１３.０μＬ、０.１５９ミリモル）をゆっくりと添加し、その混合物を０℃で撹拌した。１時間後、該混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５０−７０％の勾配）で溶出するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２３ｍｇ、収率５３％）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０.１７−９.９３（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.７６−６.５２（ｍ，２Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８−５.５７（ｍ，３Ｈ）、５.０７−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.８０−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４３（ｍ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.６０（ｍ，２Ｈ）
【０６２１】
指示される出発材料を用い、実施例７８に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表３に示す。
【０６２２】
【表１６】
0006517928.tif 000250
【表１７】
0006517928.tif 000251
【表１８】
0006517928.tif 000252
【表１９】
0006517928.tif 000253
【表２０】
0006517928.tif 000254
【０６２３】
実施例１０３
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３４】
0006517928.tif 000255
【０６２４】
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１９］（３５ｍｇ、０.０９６ミリモル）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０.１９ミリモル）、ＤＩＥＡ（５１μＬ、０.２９ミリモル）およびプロピオール酸（７.４ｍｇ、０.１１ミリモル）のＤＭＦ（１.４ｍＬ）中溶液を室温で攪拌した。４時間後、該混合物を濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（（１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７.１ｍｇ、収率２３％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.４４（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.１５（ｄｄ，Ｊ＝１８.９、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.５２−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８３−３.５１（ｍ，３Ｈ）、２.３８−２.１９（ｍ，７Ｈ）、２.１２−１.９８（ｍ，１Ｈ）
【０６２５】
実施例１０４
（ＲＳ）−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３５】
0006517928.tif 000256
【０６２６】
（ＲＳ）−３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体３９］（１０.０ｍｇ、０.０３９ミリモル）、ＢＯＰ（２０.６ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ＤＩＥＡ（６８μＬ、０.３９ミリモル）および２−ブチン酸（but-2-ynoic acid）（６.５ｍｇ、０.０７８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で攪拌した。２時間後、混合物を濾過し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、（ＲＳ）−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２.８ｍｇ、収率２１％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８４（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝１９.８、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.３２−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）
【０６２７】
指示される出発材料および適切なカルボン酸を用い、実施例１０３および１０４に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表４に示す。
【０６２８】
【表２１】
0006517928.tif 000257
【表２２】
0006517928.tif 000258
【表２３】
0006517928.tif 000259
【表２４】
0006517928.tif 000260
【表２５】
0006517928.tif 000261
【表２６】
0006517928.tif 000262
【表２７】
0006517928.tif 000263
【０６２９】
実施例１３８
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３６】
0006517928.tif 000264
【０６３０】
（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体３５］（６０ｍｇ、０.１１ミリモル）の１：１  ＤＣＭ−ＴＨＦ（２.０８ｍＬ）中溶液を−２０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４０μＬ、０.２３ミリモル）で処理した。２−クロロエタンスルホニルクロリド（２１μＬ、０.２１ミリモル）のＤＣＭ（２９６μＬ）中溶液をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で撹拌した。１時間後、該混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−２,３−ジメチル−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２０ｍｇ、収率４４％）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６１（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４−５.９９（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，４Ｈ）、２.５５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.８８−１.５８（ｍ，４Ｈ）
【０６３１】
指示される出発材料を用い、実施例１３８に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表５に示す。
【０６３２】
【表２８】
0006517928.tif 000265
【表２９】
0006517928.tif 000266
【０６３３】
実施例１４７
（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２３７】
0006517928.tif 000267
【０６３４】
（Ｓ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２１］（０.０４１ｇ、０.１２７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.１６６ｇ、０.５０８ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、アセトニトリル中５Ｍ臭化シアン（０.０２８ｍＬ、０.１４０ミリモル）で処理した。混合物を０℃で６０分間、次に室温で一夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％水性ＬｉＣｌで２回、ついでブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５０−７５％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.００７ｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３５】
指示される出発材料を用い、実施例１４７に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表６に示す。
【０６３６】
【表３０】
0006517928.tif 000268
【０６３７】
実施例１５３および１５４
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２３８】
0006517928.tif 000269
【０６３８】
（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［実施例９５］のサンプル（４２ｍｇ）をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＩＣ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（５５：４５）、１５０ｍＬ／分；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ−ＤＣＭ（４：１）中に５.８３ｍｇ；注入量：２ｍＬ）により分離した。
【０６３９】
カラムより溶出する第１のピークから４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１５３］（１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、１０.５Ｈｚ，０.４Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.５Ｈｚ，０.６Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，０.４Ｈ）、５.６７（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、１.９Ｈｚ，０.６Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２４（ｍ，３Ｈ）および１.４３−１.３８（ｍ，３Ｈ）
【０６４０】
カラムより溶出する第２のピークから４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー［実施例１５４］（１８ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＮＭＲ：実施例１５３と同じ
【０６４１】
実施例１５３および１５４の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０６４２】
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）［実施例１５３］の別調製：
【０６４３】
実施例７８を調製するのに使用される操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１０５］の単一エナンチオマー（２０ｍｇ、０.０５９ミリモル）が４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの単一エナンチオマーに収率９１％にて変換された。
【０６４４】
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）［実施例１５４］の別調製：
実施例７８を調製するのに使用される操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体１０６］の単一エナンチオマー（２.８５ｇ、８.４５ミリモル）が４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの単一エナンチオマーに収率７８％にて変換された。
【０６４５】
実施例１５５および１５６
４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２３９】
0006517928.tif 000270
【０６４６】
（ＲＳ）−４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［実施例１０２］のサンプル（２５ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＣ、３ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ  ５５：４５、１５０ｍＬ／分、３５℃；サンプル調製物：１：１  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに溶かす；注入量：１.０ｍＬ）により分離された。
【０６４７】
カラムより溶出する第１のピークから４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１５５］（１０.４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７３（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.０８−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１−５.８０（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）
【０６４８】
カラムより溶出する第２のピークから４−（４−アクリロイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー［実施例１５６］（１１ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７３（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.０５−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０−５.８０（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）
【０６４９】
実施例１５５および１５６の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０６５０】
実施例１５７および１５８
４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２４０】
0006517928.tif 000271
【０６５１】
（ＲＳ）−４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［実施例１５２］のサンプル（２５ｍｇ）をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（６５：３５）、１５０ｍＬ／分；１００バール、４０℃；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ中に４.３９ｍｇ；注入量：１ｍＬ）によって分離した。
【０６５２】
カラムより溶出する第１のピークから４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１５７］（１１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８４（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）および１.４３（ｓ，３Ｈ）
【０６５３】
カラムより溶出する第２のピークから４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー［実施例１５８］（１８ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＮＭＲ：実施例１５７と同じ
【０６５４】
実施例１５７および１５８の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０６５５】
実施例１５９および１６０
シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２４１】
0006517928.tif 000272
【０６５６】
実施例１５９Ａ：  （ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【０６５７】
実施例７８を調製するのに用いた操作に従って、５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２９］が（ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに黄色の固体として収率５７％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）は回転異性体の混合物に起因して複雑となる。６０℃：δ  ７.３６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）。メチレンおよびメチンのプロトンは複雑となるが、構造は予想どおりであった。
【０６５８】
実施例１５９および１６０：
（ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドのサンプル（３０ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（８５：１５）、１７０ｍＬ／分；１００バール、４０℃；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ−ＤＣＭ中に２．５ｍｇ）により分離された。
【０６５９】
カラムより溶出する第１のピークからシス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１５９］（１０.７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。カラムより溶出する第２のピークからシス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー［実施例１６０］（１１.８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。両方のエナンチオマーの質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルはラセミ混合物で観察されたスペクトルと同じであった。
【０６６０】
実施例１５９および１６０の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０６６１】
実施例１６１〜１６４
シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）
【化２４２】
0006517928.tif 000273
【０６６２】
実施例１６１Ａ：  シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４つのジアステレオマーの混合物）
【０６６３】
実施例７８を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩［中間体４８］がシス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４つジアステレオマーの混合物）にガム状物として収率８６％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６４】
実施例１６１〜１６４：
シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４つのジアステレオマーの混合物）のサンプル（２９ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＳ−Ｈ、５ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（７２：２８）、２８０ｍＬ／分、１００バール；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ中に２.９ｍｇ）によって分離された。
【０６６５】
カラムより溶出する第１のピークを１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、シス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１６１］（１.０９ｍｇ）を得た。
【０６６６】
カラムより溶出する第２のピークからシス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの第２のジアステレオマー［実施例１６２］（５.４６ｍｇ）を得た。
【０６６７】
カラムより溶出する第３のピークからシス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの第３のジアステレオマー［実施例１６３］（５.７２ｍｇ）を得た。
【０６６８】
カラムより溶出する第４のピークからシス−４−（３−アクリロイル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−７−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの第４のジアステレオマー［実施例１６４］（５.３７ｍｇ）を得た。
【０６６９】
実施例１６１〜１６４の絶対立体化学は帰属されなかった。４つのすべての質量スペクトルは実施例１６１Ａのスペクトルと同じであった。
【０６７０】
指示される出発材料を用い、実施例１５９〜１６４に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表７に示す。
【０６７１】
【表３１】
0006517928.tif 000274
【表３２】
0006517928.tif 000275
【０６７２】
実施例１７３および１７４
シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２４３】
0006517928.tif 000276
【０６７３】
実施例１７３Ａ：  （ＲＳ）−シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【０６７４】
実施例１０３を調製するのに用いた操作に従うが、プロピオール酸の代わりに２−ブチン酸を用い、５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２９］が（ＲＳ）−シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに黄色のガム状物として収率７５％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；回転異性体の混合物に起因して１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）は複雑となった。
【０６７５】
実施例１７３および１７４：
（ＲＳ）−シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドのサンプル（３２ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（８５：１５）、１５０ｍＬ／分；４０℃；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ中に３.２ｍｇ）により分離された。
【０６７６】
カラムより溶出する第１のピークからシス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１７３］（９.２ｍｇ）を白色の固体として得た。カラムより溶出する第２のピークからシス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー［実施例１７４］（９.８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。両方のエナンチオマーの質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルはラセミ混合物で観察されたスペクトルと同じであった。
【０６７７】
実施例１７３および１７４の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０６７８】
指示される出発材料を用い、実施例１７３および１７４に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表８に示す。
【０６７９】
【表３３】
0006517928.tif 000277
【０６８０】
実施例１７９および１８０
シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２４４】
0006517928.tif 000278
【０６８１】
実施例１７９Ａ：  （ＲＳ）−シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
実施例１４７を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ−シス）−５−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体２９］が（ＲＳ）−シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに褐色のガム状物として収率３４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８２】
実施例１７９および１８０：
（ＲＳ）−シス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドのサンプル（１２ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（登録商標）ＡＳ−Ｈ  ５ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相  ＣＯ２−ＭｅＯＨ  ７５：２５、２８０ｍＬ／分、３０℃；サンプル調製物：ＭｅＯＨに溶かす；注入量：１ｍＬ）により分離された。
【０６８３】
カラムより溶出する第１のピークからシス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［実施例１７９］（４.２ｍｇ）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；カラムより溶出する第２のピークからシス−４−（１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー［実施例１８０］（４.５ｍｇ）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８４】
実施例１７９および１８０の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０６８５】
実施例１８１
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２４５】
0006517928.tif 000279
【０６８６】
実施例１８１Ａ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２４６】
0006517928.tif 000280
【０６８７】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［中間体１２］（１.５０ｇ、５.６２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃にてＴＨＦ中１.０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６.７４ｍＬ、６.７４ミリモル）で処理し、該混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０.９８３ｇ、５.９０ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ４５ｍＬ）および１.０Ｍ水性ＨＣｌ（４５ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１.９２ｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，２Ｈ）、３.６８−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、−０.０１（ｓ，９Ｈ）
【０６８８】
実施例１８１Ｂ：  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２４７】
0006517928.tif 000281
【０６８９】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２３８ｍｇ、０.５９９ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中懸濁液を、ＴＨＦ中０.５Ｍ（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛クロリド（１.３２ｍＬ、０.６５９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５.６ｍｇ、０.０２２ミリモル）で処理し、その混合物を還流温度で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−６０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２０１ｍｇ、収率７２％）を無色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４４、４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，２Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、３.７３−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、−０.０１（ｓ，９Ｈ）
【０６９０】
実施例１８１Ｃ：  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２４８】
0006517928.tif 000282
【０６９１】
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４５０ミリモル）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液をＴＨＦ中１.０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（４.５０ｍＬ、４.５０ミリモル）で処理し、該混合物を還流温度で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（９０ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、２.５、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０６９２】
実施例１８１Ｄ：  ５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２４９】
0006517928.tif 000283
【０６９３】
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.０８９ミリモル）、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタンナン（８５ｍｇ、０.２６８ミリモル）、ＬｉＣｌ（１１.４ｍｇ、０.２６８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０.３ｍｇ、８.９２マイクロモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で１８時間加熱した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２２ｍｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝０.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０６９４】
実施例１８１：
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２２ｍｇ、０.０７２ミリモル）を氷浴で冷却し、クロロトリメチルシラン（９２１μＬ、７.２０ミリモル）で、次に水（６５μＬ、３.６０ミリモル）で処理し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。上清を除去し、残渣をＤＭＦに溶かし、ＭｅＯＨ−水＋０.１％ＴＦＡ（２０−１００％の勾配）で溶出するプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。適切な溶出液のフラクションを１：１  水−アセトニトリル（１０ｍＬ）から凍結乾燥させ、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（１５.８ｍｇ、収率４８％）をオフホワイトの粉末として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５−８.１６（ｍ，１Ｈ）、８.１４−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）
【０６９５】
実施例１８２
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２５０】
0006517928.tif 000284
【０６９６】
実施例１８２Ａ：  ５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５１】
0006517928.tif 000285
【０６９７】
実施例１８１Ｄを調製するのに使用される操作に従うが、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタンナンの代わりにトリ−ｎ−ブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナンを用い、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［実施例１８１Ｃ］が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに収率４４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４６−８.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）
【０６９８】
実施例１８２：
実施例１８１Ｄを実施例１８１に変換するのに使用される操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に収率４８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.４１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０６９９】
実施例１８３および１８４
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（単一エナンチオマー）
【化２５２】
0006517928.tif 000286
【０７００】
実施例１８３Ａ：  （ＲＳ）−４−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５３】
0006517928.tif 000287
【０７０１】
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［実施例１８１Ｂ］（９１ｍｇ、０.２０５ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中溶液を−７８℃にてＴＨＦ中１.０Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.６１５ｍＬ、０.６１５ミリモル）で、ついでヨードメタン（０.０３８ｍＬ、０.６１５ミリモル）で処理した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温までの加温に供し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−４−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（９０ｍｇ、収率９１％）を無色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４５８、４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、１.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.００（ｓ，９Ｈ）
【０７０２】
実施例１８３Ｂ：（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５４】
0006517928.tif 000288
【０７０３】
実施例１８１Ｂを実施例１８１Ｄに変換するのに使用される操作に従って、（ＲＳ）−４−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが（ＲＳ）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに収率６５％（２工程）にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０４】
実施例１８３および１８４：
（ＲＳ）−４−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルのサンプル（４５ｍｇ）がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ、３ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（７０：３０）、１５０ｍＬ／分；３５℃、１００バール；サンプル調製物：４.５ｍｇ／ｍＬ；注入量：２.０ｍＬ）によって分離された。
【０７０５】
カラムより溶出する第１のピークを濃縮して残渣（１４ｍｇ）を得、それが実施例１８１Ｄを実施例１８１に変換するのに使用された操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（白色の粉末として）の一のエナンチオマー［実施例１８３］（１１.６ｍｇ）に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７０６】
カラムより溶出する第２のピークを濃縮して残渣（１４ｍｇ）を得、それが実施例１８１Ｄを実施例１８１に変換するのに使用された操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（白色の粉末として）の別のエナンチオマー［実施例１８４］（１０.６ｍｇ）に変換された。質量スペクトルおよびＮＭＲ：実施例１８３のスペクトルと同じであった。
【０７０７】
実施例１８５
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２５５】
0006517928.tif 000289
【０７０８】
実施例１８５Ａ：  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５６】
0006517928.tif 000290
【０７０９】
クロロトリメチルシラン（２.７μＬ、０.０２１ミリモル）および１,２−ジブロモエタン（３.２μＬ、０.０４３ミリモル）を亜鉛（８４ｍｇ、１.２８ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中懸濁液に加え、その混合物を６５℃で２０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（１３９ｍｇ、０.８５６ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を滴下して処理し、２０分間攪拌した。４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［実施例１８１Ａ］（１７０ｍｇ、０.４２８ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（２７.９ｍｇ、０.０４３ミリモル）の溶液を添加し、該混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、１時間攪拌した。該混合物を６０℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１６８.５ｍｇ、収率７５％）を黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４４、４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１０】
実施例１８５Ｂ：  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２５７】
0006517928.tif 000291
【０７１１】
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０.２９３ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２.９３ｍＬ、２.９３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３８ｍｇ、収率２９％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１２】
実施例１８５Ｃ：  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化２５８】
0006517928.tif 000292
【０７１３】
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４５ｍｇ、０.１４３ミリモル）、クロロトリメチルシラン（２.５ｍＬ、１９.６ミリモル）および水（１ｍＬ、５５.５ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌した。上層をデカンテーションにより取り除き、下方の水層を濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩、（１８.７ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３２、３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.２１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，２Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０７１４】
実施例１８５：
実施例１８１Ｃを実施例１８１Ｄに変換するのに使用される操作に従って、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに収率７４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝０.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７１５】
指示される出発材料および操作を用い、上記の操作により調製されたさらなる実施例を表９に示す。
【０７１６】
【表３４】
0006517928.tif 000293
【表３５】
0006517928.tif 000294
【表３６】
0006517928.tif 000295
【表３７】
0006517928.tif 000296
【表３８】
0006517928.tif 000297
【表３９】
0006517928.tif 000298
【表４０】
0006517928.tif 000299
【表４１】
0006517928.tif 000300
【０７１７】
（ａ）実施例７８を調製するのに使用される操作または類似する操作に従って調製される。
（ｂ）ラセミ化合物を超臨界的流体クロマトグラフィーにより調製される。絶対配置は帰属されなかった。
（ｃ）実施例１０３を調製するのに使用される操作に従って調製される。
【０７１８】
実施例２２１
５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２５９】
0006517928.tif 000301
【０７１９】
実施例２２１Ａ：  ５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２６０】
0006517928.tif 000302
【０７２０】
中間体９を調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［実施例１８１Ａ］が５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに白色の固体として収率４５％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.１５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，１２Ｈ）、０.９５−０.８８（ｍ，２Ｈ）、−０.０３（ｓ，９Ｈ）
【０７２１】
実施例２２１Ｂ：  ４−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２６１】
0006517928.tif 000303
【０７２２】
２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン・塩酸塩（１９.１ｍｇ、０.０７９ミリモル）、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２.６ｍｇ、３.９４マイクロモル）およびＫ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０.３１５ミリモル）のＴＨＦ（３００μＬ）および水（１５０μＬ）中混合物を窒素下の室温で攪拌した。１８時間後、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２９ｍｇ、収率７９％）を無色のガム状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４４、４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.００−０.９１（ｍ，２Ｈ）、−０.０２（ｓ，９Ｈ）
【０７２３】
実施例２２１Ｃ：  ５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２６２】
0006517928.tif 000304
【０７２４】
実施例１８１Ｃを実施例１８１Ｄに変換するのに使用される操作に従って、４−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに無色のガム状物として収率７４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１９（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，２Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１−３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０３−０.９２（ｍ，２Ｈ）、−０.０１（ｓ，９Ｈ）
【０７２５】
実施例２２１Ｄ：  ５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２６３】
0006517928.tif 000305
【０７２６】
実施例１８１Ｂを実施例１８１Ｃに変換するのに使用される操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに白色の固体として収率４９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２７】
実施例２２１：
実施例１８１Ｄを実施例１８１に変換するのに使用される操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに白色の粉末として収率３０％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.９４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）
【０７２８】
実施例２２２
５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２６４】
0006517928.tif 000306
【０７２９】
実施例２２２Ａ：  ４−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２６５】
0006517928.tif 000307
【０７３０】
実施例２２１Ａを実施例２２１Ｂに変換するのに使用される操作に従って、５−フルオロ−２,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド［中間体８３］および５−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フルオロピリジン［米国特許第８,１８８,２９２号、実施例ＶＩＩ、工程１の操作に従って調製］が４−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに無色のガム状物として収率６０％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５０、３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７３１】
実施例２２２：
実施例１８１Ｃを実施例１８１Ｄに変換するのに使用される操作に従って、４−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドが５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに白色の粉末として収率２２％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.５、１１.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）
【０７３２】
実施例２２３
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２６６】
0006517928.tif 000308
【０７３３】
中間体２２３Ａ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２６７】
0006517928.tif 000309
【０７３４】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３.４３ｇ、１２.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の均一な溶液に、室温にて、三塩化リン（２.２４ｍＬ、２４.１ミリモル）をシリンジを通して滴下して加えた。その反応混合物を３.５日間攪拌した。不均一な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を真空濾過で集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２.５６ｇ、９.５８ミリモル、収率８０％）を黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.３１分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックス（Kinetex）Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２６８.２
【０７３５】
中間体２２３Ｂ：（Ｓ）−ベンジル（１−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化２６８】
0006517928.tif 000310
【０７３６】
４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２.３７ｇ、８.８６ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマート（２.４９ｇ、１０.６ミリモル）および（Ｓ）−ベンジル  ピペリジン−３−イルカルバマート（２.４９ｇ、１０.６ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を真空および窒素での脱気処理（３ｘ）に供した。ＢＩＮＡＰ（０.２７６ｇ、０.４４３ミリモル）を加え、つづいてＰｄ２（ｄｂａ）３（０.４０５ｇ、０.４４３ミリモル）を添加し、混合物を脱気処理（３ｘ）に付した。反応混合物を１０３℃の油浴に浸し、約３６時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続的に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの混合液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−ベンジル（１−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（１.０８ｇ、２.５７ミリモル、収率２９％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.４０分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４２１.５
【０７３７】
中間体２２３Ｃ：  （Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２６９】
0006517928.tif 000311
【０７３８】
（Ｓ）−ベンジル（１−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（１.００ｇ、２.３８ミリモル）および９０％水性硫酸（１４.１ｍｌ、２３８ミリモル）の混合物を６０℃の油浴に浸し、６０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム（１０Ｍ）（４７.６ｍｌ、４７６ミリモル）を攪拌しながら滴下して加えた。さらに少量の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが約７になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、懸濁液を得た。その混合物を減圧下で濾過し、固体を水で十分に洗浄した。減圧下で乾燥させて（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.７２４ｇ、２.３７ミリモル、収率９９％）を黄褐色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７６７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０５.２
【０７３９】
実施例２２３：
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.１７１ｇ、０.５６２ミリモル）、２−ブチン酸（０.０９４ｇ、１.１２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.４７０ｇ、１.２４ミリモル）、およびヒューニッヒ塩基（０.３４３ｍＬ、１.９７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５.０ｍＬ）中混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＰＬＣ解析は反応の終了を示した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、１０％水性塩化リチウム（２ｘ）で洗浄し、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてヘキサン中酢酸エチルの混合液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０.１３０ｇ、０.３５１ミリモル、収率６３％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.００分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９６−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５−２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、および１.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
【０７４０】
実施例２２３の別調製
中間体２２３Ｄ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２７０】
0006517928.tif 000312
【０７４１】
１００ｍＬの三ツ口フラスコに、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４０.４ｇ、１４２ミリモル）およびジクロロメタン（８１０ｍＬ）を添加した。得られた不均一な混合物に、ピリジン（５０ｇ、２.５当量）および三塩化ホスホリル（１９.８ｍｌ、２１３ミリモル）を室温で２分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を該残渣に加え、その混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、乾燥させて４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３５ｇ、１３１ミリモル、収率９２％）を黄褐色の固体として得た。
【０７４２】
中間体２２３Ｅ：  （Ｓ）−tert−ブチル  （１−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化２７１】
0006517928.tif 000313
【０７４３】
（Ｓ）−tert−ブチル  ピペリジン−３−イルカルバマート（３３.９ｇ、１６９ミリモル）、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４１.１３ｇ、１５４ミリモル）、炭酸セシウム（１００ｇ、３０８ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（９.５９ｇ、１５.４０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１３８０ｍｌ）中混合物に窒素を５分間吹き込むことで脱気処理に付した。該混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（７.０５ｇ、７.７０ミリモル）を添加し、反応混合物を還流温度で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルのパッド（５’’）に酢酸エチル（９００ｍＬ）と一緒に通し、いずれの無機物も除去した。次にその赤みがかった粗生成物をアセトニトリルからの再結晶に付して精製し、２つのクロップの（Ｓ）−tert−ブチル（１−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（５３ｇ、１０８ミリモル、収率８６％）を得た。
【０７４４】
中間体２２３Ｆ：  （Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２７２】
0006517928.tif 000314
【０７４５】
１００ｍＬの三ツ口フラスコに、硫酸（９０ｇ）を添加した。溶液を６０℃に加熱した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（７−シアノ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２１ｇ、５４.３ミリモル）を１.５時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を氷に加え、攪拌しながら室温までの加温に供した。水相をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、有機不純物を除去した。水相をｐＨ８に調整し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１３.６ｇ、４４.７ミリモル、収率８２％）を黄色の固体として得た。
【０７４６】
実施例２２３：
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３３.２ｇ、１０９ミリモル）／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６４ｍＬ）、２−ブチン酸（１１.９ｇ、１４２ミリモル）、ＨＡＴＵ（６２.２ｇ、１６４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（３８.１ｍｌ、２１８ミリモル）を添加した（温度が３５℃に上昇した）。得られた溶液を室温で１.５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した（少量のＮａＣｌを添加することで層分離を容易にした）。有機抽出液を合わせ、水（少量のＮａＣｌと一緒に）（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを酢酸エチルから再結晶して精製し、（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３１ｇ、８３ミリモル、収率７６％）を白色の固体として得た。
【０７４７】
実施例２２４
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２７３】
0006517928.tif 000315
【０７４８】
中間体２２４Ａ−１および２２４Ａ−２：tert−ブチル  ５−（（２Ｒ,３Ｒ）−７−カルバモイル−２,３−ジメチルインドリン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートおよびtert−ブチル  ５−（（２Ｒ,３Ｓ）−７−カルバモイル−２,３−ジメチルインドリン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの混合物
【化２７４】
0006517928.tif 000316
【０７４９】
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１.５４９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８７ｍｇ、７.７５ミリモル）および酢酸（１.７７ｍＬ、３１.０ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、tert−ブチル  ５−（（２Ｒ,３Ｒ）−７−カルバモイル−２,３−ジメチルインドリン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ、収率５３.６％）およびtert−ブチル  ５−（（２Ｒ,３Ｓ）−７−カルバモイル−２,３−ジメチルインドリン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ、収率３８.３％）を白色の固体として得た。
【０７５０】
シス生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.１７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ５４６.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.２７−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.１５−７.０２（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.６９−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.０２−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝６.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.２４（ｍ，５Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）および０.７６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）
【０７５１】
トランス生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.２３分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ５４６.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.２７−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.１４−７.０２（ｍ，２Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７３（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.０２−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.４２（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.３４（ｍ，３Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）および０.７６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）
【０７５２】
中間体２２４Ｂ：  tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２７５】
0006517928.tif 000317
【０７５３】
tert−ブチル  ５−（（２Ｒ,３Ｒ）−７−カルバモイル−２,３−ジメチルインドリン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０.８３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２８０ｍｇ、１.２５ミリモル）および少量のピリジン（０.２０１ｍＬ、２.４９ミリモル）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０.２７５ミリモル、収率３３％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.３８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ５４６.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.４９−２.２３（ｍ，５Ｈ）、１.５０（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）および１.４３−１.３５（ｍ，３Ｈ）
【０７５４】
中間体２２４Ｂ：別調製
tert−ブチル  ５−（（２Ｒ,３Ｓ）−７−カルバモイル−２,３−ジメチルインドリン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、０.７１２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２４０ｍｇ、１.０７ミリモル）および少量のピリジン（０.２０ｍＬ、２.４９ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次にＤＤＱ（１８８ｍｇ、０.８３０ミリモル）を加え、攪拌をさらに１時間保持した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.１８３ミリモル、収率２６％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.３８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ５４６.２（Ｍ＋Ｈ）
【０７５５】
中間体２２４Ｃ−１および２２４Ｃ−２：  tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（アトロプ異性体１および２）
【化２７６】
0006517928.tif 000318
【０７５６】
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７０ｍｇ、９：１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶かす）が、以下の条件のキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、その対応するエナンチオマーに分割された。カラム：キラルパック（登録商標）−ＩＣ、３ｃｍｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相、４５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；流速：１２０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；カラム温度：３５℃、圧力：１００バール  ＢＰＲ
【０７５７】
実施例２２４−アトロプ異性体１：
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（アトロプ異性体１；１０ｍｇ、０.０１８ミリモル）のトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）中溶液を室温で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。得られた混合物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、その溶液にＤＩＥＡ（９.６１μＬ、０.０５５ミリモル）および塩化アクリロイル（１.９９ｍｇ、０.０２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体１；６ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.０８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ５００.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.０７−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３−６.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８７−５.６８（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.６８（ｍ，３Ｈ）、２.５７−２.２７（ｍ，５Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，１Ｈ）および１.４３−１.３１（ｍ，３Ｈ）
【０７５８】
実施例２２４−アトロプ異性体２：
標記化合物は実施例１の調製方法と同様の方法にて調製された。その生成物はＵＰＬＣの保持時間は１.０８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ５００.２（Ｍ＋Ｈ）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０７−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９−５.６９（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６−２.２７（ｍ，６Ｈ）および１.４５−１.３３（ｍ，３Ｈ）
【０７５９】
実施例２２５
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド
【化２７７】
0006517928.tif 000319
【０７６０】
中間体２２５Ａ：  ４−ブロモ−７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン
【化２７８】
0006517928.tif 000320
【０７６１】
臭化（Ｅ）−ブタ−２−エン−２−イルマグネシウムのテトラヒドロフラン中０.５Ｍ溶液（２９５ｍｌ、１４７ミリモル）を−７０℃で５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、４２.１ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。その反応混合物を３０分かけて−３５℃になるようにし、ついで塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に付し、つづいてヘキサン−エーテルでトリチュレートして精製し、４−ブロモ−７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（１ｇ、３.８５ミリモル、収率９.２％）を桃色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２６１.１および２６３.１
【０７６２】
中間体２２５Ｂ：  ５−（７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２７９】
0006517928.tif 000321
【０７６３】
４−ブロモ−７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（０.５００ｇ、１.９２７ミリモル）、tert−ブチル  ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.８３１ｇ、２.３１ミリモル）、リン酸三カリウム（水中２Ｍ）（２.８９ｍＬ、５.７８ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を真空および窒素で脱気処理（ｘ３）に付した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０.０６３ｇ、０.０９６ミリモル）を添加し、反応混合物を脱気処理（ｘ２）に供した。該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；勾配：ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付してtert−ブチル  ５−（７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.６８１ｇ、１.６５ミリモル、収率８６％）を黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.１７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４１２.５および４１４.５
【０７６４】
中間体２２５Ｃ：  tert−ブチル  ５−（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２８０】
0006517928.tif 000322
【０７６５】
tert−ブチル  ５−（７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.３００ｇ、０.７２８ミリモル）、シアン化亜鉛（０.０５１ｇ、０.４３７ミリモル）、亜鉛（５.７１ｍｇ、０.０８７ミリモル）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（ＤＰＰＦ）（０.０４８ｇ、０.０８７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中混合物を真空および窒素で脱気処理（３ｘ）に供した。その混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０４０ｇ、０.０４４ミリモル）を、脱気処理に付しながら、添加し、該反応混合物を１３０℃の油浴に６.５時間浸した。次に該反応物を冷却し、室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％水性塩化リチウムで洗浄（２ｘ）し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム；勾配：ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  ５−（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.１５３ｇ、０.３８０ミリモル、収率５２％）を黄色のフィルムとして得た。その生成物はＵＰＬＣで保持時間が１.２９分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０３.５
【０７６６】
中間体２２５Ｄ：  ２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド
【化２８１】
0006517928.tif 000323
【０７６７】
tert−ブチル  ５−（７−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.１５２ｇ、０.３７８ミリモル）および９０％水性硫酸（４.４７ｍｌ、７６ミリモル）の混合物を６０℃の油浴に浸し、６０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）（１５.１ｍＬ、１５１ミリモル）を攪拌しながら滴下して加えた。ｐＨが約９になるまでさらに２、３滴の水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた懸濁液を一夜攪拌した。沈殿物を真空濾過により集め、水で十分に洗浄し、乾燥させて２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０９７ｇ、０.２８８ミリモル、収率７６％）を黄褐色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.６９８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２４.２
【０７６８】
濾液をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０２４ｇ、０.０７４ミリモル、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。
【０７６９】
実施例２２５：
２,３−ジメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０９７ｇ、０.３０３ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.２１２ｍＬ、１.２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２.０ｍＬ）中混合物に、室温にて塩化アクリロイル（０.０２５ｍＬ、０.３０３ミリモル）を添加した。その反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム；勾配：ジクロロメタン中０％−５％メタノール）に付して精製し、４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０３９ｇ、０.１０３ミリモル、収率３４％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.８０７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７５.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.２７（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.９６−６.７３（ｍ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、４.９３−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.７７（ｓ，１Ｈ）、３.７６−３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、および１.５６−１.４９（ｍ，３Ｈ）
【０７７０】
実施例２２６
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体の混合物）
【化２８２】
0006517928.tif 000324
【０７７１】
中間体２２６Ａ：  ４−ブロモ−７−クロロ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン
【化２８３】
0006517928.tif 000325
【０７７２】
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリジン（２.００ｇ、７.９５ミリモル）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化（Ｅ）−ブタ−２−エン−２−イルマグネシウム（ＴＨＦ中０.５Ｍ）（５５.７ｍＬ、２７.８ミリモル）を添加した。その反応混合物を３０分間にわたって約−３５℃にまで加温させ、次に塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して洗浄かつ抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、得られた残渣をＩＳＣＯフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム；勾配：ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、４−ブロモ−７−クロロ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（０.４０２ｇ、１.４７ミリモル、収率１９％）を黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.１４分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２７３.２および２７５.２
【０７７３】
中間体２２６Ｂ：  tert−ブチル  ５−（７−クロロ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２８４】
0006517928.tif 000326
【０７７４】
４−ブロモ−７−クロロ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（０.４００ｇ、１.４６ミリモル）、tert−ブチル  ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.６３０ｇ、１.７６ミリモル）、リン酸三カリウム（水中２Ｍ）（２.１９ｍＬ、４.３９ミリモル）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物を真空および窒素で脱気処理（３ｘ）に付した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０.０４８ｇ、０.０７３ミリモル）を加え、反応混合物を脱気処理（２ｘ）に供した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；勾配：ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  ５−（７−クロロ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.３３１ｇ、０.７７７ミリモル、収率５３％）を黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.０９分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４２６.５および４２８.４
【０７７５】
中間体２２６Ｃ：  tert−ブチル  ５−（７−シアノ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２８５】
0006517928.tif 000327
【０７７６】
tert−ブチル  ５−（７−クロロ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.３３１ｇ、０.７７７ミリモル）、シアン化亜鉛（０.０５５ｇ、０.４６６ミリモル）、亜鉛（６.１０ｍｇ、０.０９３ミリモル）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（ＤＰＰＦ）（０.０５２ｇ、０.０９３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中混合物を真空および窒素で十分に脱気処理（３ｘ）に付した。該混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０４３ｇ、０.０４７ミリモル）を、脱気処理に供しながら、添加し、その反応混合物を１３０℃の油浴に６時間浸した。次に混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％水性塩化リチウム（２ｘ）で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム；勾配：ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  ５−（７−シアノ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.１６４ｇ、０.３９４ミリモル、収率５１％）を黄色のフィルムとして得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.２１分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４１７.５
【０７７７】
中間体２２６Ｄ：  ２,３,５−トリメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド
【化２８６】
0006517928.tif 000328
【０７７８】
tert−ブチル  ５−（７−シアノ−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.１６４ｇ、０.３９４ミリモル）および９０％水性硫酸（４.６６ｍｌ、７９ミリモル）の混合物を６０℃の油浴に浸し、６０分間攪拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。該反応混合物を０℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム（１０Ｍ）（１５.８ｍｌ、１５７ミリモル）を攪拌しながら滴下して加えた。さらに２、３滴の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが約９になるまで添加した。得られた固体を真空濾過で集め、水で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて２,３,５−トリメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０４３ｇ、０.１２９ミリモル、収率３３％）を黄色の固体として得た。酢酸エチル層を集め、ブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチルで連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して２,３,５−トリメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０２６ｇ、０.０７８ミリモル、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７０８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３５.４
【０７７９】
実施例２２６：
２,３,５−トリメチル−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０４３ｇ、０.１２９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０９０ｍＬ、０.５１４ミリモル）の室温でのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（０.６８６ｍＬ、８.４５ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物の混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム；勾配：ジクロロメタン中０％−５％メタノール）に付して精製し、４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０.０２５ｇ、０.０６４ミリモル、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７９８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８９.６
【０７８０】
実施例２２７および２２８
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（アトロプ異性体の混合物）
【化２８７】
0006517928.tif 000329
【０７８１】
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアミド（中間体２Ｅ、２つのアトロプ異性体の混合物）のサンプルを、次のプレパラティブ条件を用いるキラル超臨界的流体クロマトグラフィーに付して分離し、２種の単離した、かつ安定なアトロプ異性体を得た。
【０７８２】
プレパラティブクロマトグラフィー条件：装置：Thar 350；カラム：セルロース（Cellulose）−４（３ｘ２５ｃｍ；５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：１５０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（５５／４５）；検出器波長：２２０ｎｍ；注入量：２.５ｍＬ；サンプル調製物：７ｍＬのＭｅＯＨ中に２１ｍｇ、３ｍｇ／ｍＬ
【０７８３】
アトロプ異性体１（ピーク１）：その生成物はＵＰＬＣで純度が＞９９％であり、保持時間が０.７９３分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８９.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０５（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.４Ｈｚ，０.４Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.４Ｈｚ，０.６Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｓ，１Ｈ）、３.７４−３.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.２１（ｍ，２Ｈ）および２.１９（ｓ，２Ｈ）
【０７８４】
アトロプ異性体２（ピーク２）：その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.８０３分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８９.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０５（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１０−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.６Ｈｚ，０.４Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.５Ｈｚ，０.６Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｓ，１Ｈ）、３.７４−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.２２（ｍ，２Ｈ）および２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０７８５】
実施例２２９
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２８８】
0006517928.tif 000330
【０７８６】
中間体２２９Ａ：  tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２８９】
0006517928.tif 000331
【０７８７】
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２５ｍｇ、０.０４６ミリモル）およびシアン化亜鉛（５.３８ｍｇ、０.０４６ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を真空および窒素で十分に脱気処理（３ｘ）に付した。該混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５.３０ｍｇ、４.５８マイクロモル）を添加し、その黄色の不均一な溶液を脱気処理（３ｘ）に付し、１００℃の油浴に浸し、１２時間攪拌した。反応の間に、該混合物は不均一な黄色溶液から均一な暗色溶液に変化した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、５−（７−カルバモイル−５−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１５ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率７４％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.２４分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：  ４４５.３（Ｍ＋Ｈ）
【０７８８】
実施例２２９：
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）のトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）中溶液を室温で１０分間攪拌し、次に真空下で濃縮してＴＦＡを除去した。さらに真空ポンプを用いて乾燥させた。得られた混合物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、その溶液にＤＩＥＡ（０.０１２ｍＬ、０.０６７ミリモル）、ＢＯＰ（１１.９ｍｇ、０.０２７ミリモル）、および２−ブチン酸（２.２７ｍｇ、０.０２７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温でさらに１０分間攪拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−シアノ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６.４ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.９８０分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３９９.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｍ，１Ｈ）、５.８９−５.６９（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５−２.２７（ｍ，６Ｈ）および１.４４−１.３２（ｍ，３Ｈ）
【０７８９】
実施例２３０
４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２９０】
0006517928.tif 000332
【０７９０】
中間体２３０Ａ：  tert−ブチル  ４−（（７−カルバモイル−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９１】
0006517928.tif 000333
【０７９１】
４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２９５ミリモル）、tert−ブチル  ４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（１１６ｍｇ、０.５９０ミリモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１９.２２ｍｇ、０.０２９ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０.０９４ｍＬ、０.４４２ミリモル）および塩化テトラブチルアンモニウム（８.２０ｍｇ、０.０２９ミリモル）の脱気処理に付したＤＭＡ（２.０ｍＬ）中混合物を密封バイアル中の窒素下にて８０℃で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）ルナ（Luna）５μ  ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝２０％Ａ〜１００％Ｂ（３０分間）、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。tert−ブチル  ４−（（７−カルバモイル−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０８ｍｇ、０.２２５ミリモル、収率７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７５−７.６５（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.７２（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，４Ｈ）、２.４９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：１.２１分間、Ｍ＋Ｈ  ４５６
【０７９２】
実施例２３０：
tert−ブチル  ４−（（７−カルバモイル−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびトリエチルシラン（０.２６３ｍＬ、１.６４７ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２５４ｍＬ、３.２９ミリモル）を添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濃縮して粗５−フルオロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩を得た。
【０７９３】
５−フルオロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩およびＴＥＡ（０.０２３ｍＬ、０.１６５ミリモル）のＤＭＦ（０.３ｍＬ）およびＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（２.６８μＬ、０.０３３ミリモル）のＤＣＭ（０.３ｍＬ）中溶液を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）、ルナ  ５μ  ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝２０％Ａ〜１００％Ｂ（３０分間）、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３.８ｍｇ、８.７８マイクロモル、収率２６.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６−２.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２−１.１０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：０.９３分間、Ｍ＋Ｈ  ４１２
【０７９４】
実施例２３１および２３２（アトロプ異性体）
４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化２９２】
0006517928.tif 000334
【０７９５】
中間体２３１Ａ：  エチル  ２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート
【化２９３】
0006517928.tif 000335
【０７９６】
銅（１.０５７ｇ、１６.６３ミリモル）および１−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゼン（１.５０ｇ、５.９４ミリモル）のＤＭＳＯ（５.０ｍＬ）中懸濁液に、エチル  ２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセタート（１.２０６ｇ、５.９４ミリモル）を添加し、その混合物を５５℃で１８時間攪拌した。該混合物をＮＨ４Ｃｌの冷却した飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。次に該ＥｔＯＡｃを１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０の勾配）に供した。エチル  ２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート（１.２６ｇ、４.８１ミリモル、収率８１％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３３−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１１（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.４１−１.３０（ｍ，３Ｈ）
【０７９７】
中間体２３１Ｂ：  エチル  ２−（２−（ブロモメチル）−６−クロロフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート
【化２９４】
0006517928.tif 000336
【０７９８】
エチル  ２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート（１.２６ｇ、５.０７ミリモル）、ＮＢＳ（０.９４７ｇ、５.３２ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.１２３ｇ、０.５０７ミリモル）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）中混合物を還流温度で４時間攪拌した。該混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗エチル  ２−（２−（ブロモメチル）−６−クロロフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート（１.８１ｇ、４.４２ミリモル、収率８７％）を明褐色のガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.４３−４.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.３３（ｍ，３Ｈ）
【０７９９】
中間体２３１Ｃ：  エチル  ２−（２−（アジドメチル）−６−クロロフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート
【化２９５】
0006517928.tif 000337
【０８００】
エチル  ２−（２−（ブロモメチル）−６−クロロフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート（１.８１ｇ、５.５３ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.７１８ｇ、１１.０５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に供した。エチル  ２−（２−（アジドメチル）−６−クロロフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート（１.３６ｇ、４.４６ミリモル、収率８１％）を透明なガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５１−７.４１（ｍ，３Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.４４−４.３４（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.３０（ｍ，３Ｈ）
【０８０１】
中間体２３１Ｄ：  ５−クロロ−４,４−ジフルオロ−１,２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン
【化２９６】
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【０８０２】
エチル  ２−（２−（アジドメチル）−６−クロロフェニル）−２,２−ジフルオロアセタート（１.２５ｇ、４.３２ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（０.０９８ｇ、０.４３２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を水素（１ａｔｍ）で２時間にわたって水素化に供した。白金を濾去し、濾液を濃縮した。５−クロロ−４,４−ジフルオロ−１,２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（９５０ｍｇ、４.１５ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.５９−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）
【０８０３】
中間体２３１Ｅ：  tert−ブチル  ５−クロロ−４,４−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２９７】
0006517928.tif 000339
【０８０４】
５−クロロ−４,４−ジフルオロ−１,２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（９５０ｍｇ、４.３７ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ボラン・テトラヒドロフランの複合体（２４.０１ｍＬ、２４.０１ミリモル）を添加し、その混合物を還流温度で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、該混合物を１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１７.４６ｍＬ、１７.４６ミリモル）でクエンチさせた。その混合物を還流温度で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を濃縮した。該混合物をエチルエーテル（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨの１０Ｎ水溶液をｐＨが１０になるまで加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して５−クロロ−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを得た。
【０８０５】
５−クロロ−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１.０１４ｍＬ、４.３７ミリモル）を添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。その混合物を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に供した。tert−ブチル  ５−クロロ−４,４−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（９６０ｍｇ、３.００ミリモル、収率６８.８％）を透明なガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）
【０８０６】
中間体２３１Ｆ：  tert−ブチル  ４,４−ジフルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２９８】
0006517928.tif 000340
【０８０７】
ビス（ピナコラト）ジボロン（８８１ｍｇ、３.４７ミリモル）、tert−ブチル  ５−クロロ−４,４−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５２７ｍｇ、１.７３５ミリモル）、酢酸カリウム（５１１ｍｇ、５.２１ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム ジクロリド（５６.５ｍｇ、０.０８７ミリモル）のジオキサン（６.０ｍＬ）中混合物を、窒素下にて、９０℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０の勾配）に供した。tert−ブチル  ４,４−ジフルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.３８５ミリモル、収率２２.１６％）を明褐色のガム状物として得た。
【０８０８】
中間体２３１Ｇ：  tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４,４−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２９９】
0006517928.tif 000341
【０８０９】
tert−ブチル  ４,４−ジフルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.４０５ミリモル）、４−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１１５ｍｇ、０.４０５ミリモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム ジクロリド（１３.１９ｍｇ、０.０２０ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（２５８ｍｇ、１.２１４ミリモル）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）および水（１.５００ｍＬ）中混合物を密封バイアル中の窒素下にて５０℃で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５.０ｍＬ）を添加して生成物を抽出した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０の勾配）に供した。tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４,４−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０.２３８ミリモル、収率５８.７％）を明褐色の泡沫体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１０】
実施例２３１および２３２：
tert−ブチル  ５−（７−カルバモイル−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４,４−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０.２６４ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次に混合物を濃縮して４−（４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドを得た。
【０８１１】
４−（４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドおよびＴＥＡ（０.１１０ｍＬ、０.７９２ミリモル）のＤＣＭ（３.０ｍＬ）中溶液に、０℃にて塩化アクリロイル（２３.８９ｍｇ、０.２６４ミリモル）のＤＣＭ（０.３０ｍＬ）中溶液を添加し、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。該混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に供した。４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７６ｍｇ、０.１６９ミリモル、収率６４.０％）を明褐色のガム状物として得た。
【０８１２】
４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドがキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（キラルセル（CHIRALCEL）（登録商標）ＯＪ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、１２０ｍＬ／分；１００バール、３０℃；サンプル調製物：７ｍＬのＭｅＯＨ中に７６ｍｇ）により分離された。カラムより溶出する第１のピークから４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの一のエナンチオマー［中間体１］（３３ｍｇ）を白色の粉末として得た。カラムより溶出する第２のピークから４−（２−アクリロイル−４,４−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドの別のエナンチオマー（３０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０８１３】
適切な出発材料を用い、上記の操作または当該分野にて知られる操作と同様の操作により調製されたさらなる実施例を表１０に示す。
【０８１４】
【表４２】
0006517928.tif 000342
【表４３】
0006517928.tif 000343
【表４４】
0006517928.tif 000344
【表４５】
0006517928.tif 000345
【表４６】
0006517928.tif 000346
【０８１５】
適切な出発材料を用い、上記の操作または当該分野にて知られる操作と同様の操作により調製されたさらなる実施例を表１１に示す。
【０８１６】
【表４７】
0006517928.tif 000347
【表４８】
0006517928.tif 000348
【０８１７】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの生物学的アッセイによって確かめることができる。下記の例示としての生物学的アッセイが本発明の化合物を用いて実施された。
【０８１８】
ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ字型ボトムの３８４−ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組換えＢｔｋ（１ｎＭ、Invitrogen Corporation）、蛍光標識されたペプチド（１.５μＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）およびアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７.４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ３５界面活性剤および４ｍＭ  ＤＴＴ／１.６％ＤＭＳＯ）を３０μＬの最終容量で添加した。室温で６０分間インキュベートした後、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ（４５μＬ）を各サンプルに添加することで反応を停止させた。反応混合物をキャリパー製ラバチップ（LABCHIP）（登録商標）3000（Caliper、Hopkinton、MA）で蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動により分離することで解析した。阻害データは、（１００％阻害として）酵素を含まない対照反応と、（０％阻害として）阻害剤を含まない対照とを比較することで算定された。用量応答曲線を作成し、Ｂｔｋ活性の５０％を阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。
【０８１９】
ラモスＦＬＩＰＲアッセイ
フェノールレッドを減じ、０.１％ＢＳＡ（Sigma A8577）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Invitrogen 15630-130）を含むＲＰＭＩ（Invtrogen 11835-030）にラモス（Ramos）ＲＡ１  Ｂ細胞（ATCC CRL-1596）を２ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で添加し、それをカルシウムローディングバッファー（プロベネシド感受性アッセイ用のＢＤバルクキット、#640177）にその容量の半分まで加え、暗所にて室温で１時間インキュベートした。色素負荷細胞をペレット状にし（Beckmann GS-CKR、１２００ｒｐｍ、室温、５分間）、室温でＲＰＭＩ（フェノールレッドを減じ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０％ＦＢＳを含む）に１ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。１５０μＬのアリコート（１５０,０００個の細胞／ウェル）を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆のアッセイプレート（BD 35 4640）に載せ、軽く遠心分離（Beckmann GS-CKR、８００ｒｐｍ、５分間、ブレーキを掛けない）に供した。次に、５０μＬの化合物の０.４％ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ（フェノールレッドを減じ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０％ＦＢＳを含む）中希釈物をウェルに加え、プレートを暗所にて室温で１時間インキュベートした。そのアッセイプレートを上記されるように軽く遠心分離に供し、その後でカルシウム濃度を測定した。ＦＬＩＰＲ１（分子デバイス）を用い、ヤギ抗−ヒトＩｇＭ（Invitrogen AHI0601）を２.５μｇ／ｍＬまで添加することで細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を１８０秒間測定し、阻害％を刺激の存在だけで認められるカルシウムレベルのピークと比較して決定した。
【０８２０】
以下の表１２は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイおよびラモスＦＬＩＰＲアッセイにおいて測定された本発明の次の実施例におけるＢｔｋおよびラモス  ＩＣ５０値を列挙する。次の実施例により例示として示される本発明の化合物は７００ｎＭより小さなＢｔｋＩＣ５０値を示した。
【０８２１】
【表４９】
0006517928.tif 000349
【表５０】
0006517928.tif 000350
【表５１】
0006517928.tif 000351
【表５２】
0006517928.tif 000352
【表５３】
0006517928.tif 000353
【表５４】
0006517928.tif 000354
【表５５】
0006517928.tif 000355
【表５６】
0006517928.tif 000356
【表５７】
0006517928.tif 000357
【表５８】
0006517928.tif 000358
【表５９】
0006517928.tif 000359
【表６０】
0006517928.tif 000360
【０８２２】
本発明の化合物はＢｔｋの阻害剤としての活性を有し、従って、Ｂｔｋ活性に付随する疾患の治療にて使用され得る。
【０８２３】
マウスでのコラーゲン誘発の関節炎
ＤＢＡ／１の雄のマウス（８−１９週齢；Harlan）をその尾の根元で再構成シグマアジュバントシステム（Sigma Adjuvant System）（SAS; Sigma-Aldrich）と混合した２００μｇのウシＩＩ型コラーゲンで０日目に、再び２１日目に皮下的に免疫処理に供した。連日経口（ＰＯ）投与を実施例２２３またはメトトレキサート（１ｍｇ／ｋｇ）／ＰＥＧ４００：水（８０：２０）で直ちに開始し、実験（３８日間）の終わりまで続けた。
【０８２４】
ブースター免疫処理に付した後、足の炎症の進行およびその重篤度についてマウスを週に３回モニター観察した。各足を視覚により次のスキーム：＋０＝正常；＋１＝指の１つ（またはそれ以上の）関節が炎症を起こしている；＋２＝足底面にて軽度−中程度の炎症があり、足の厚みが多少増大している；＋３＝足底面にて中程度−重度の炎症があり、足の厚みが有意に増大している；＋４＝足関節の強直（曲げ／伸びの関節の動きの有意な減少）で評点化した。４本の足すべての臨床的な足評点を各マウスで合計し、各処理群について平均値を算定した。
【０８２５】
結果：
実施例２２３での処理は、０.１、０.５および２.５ｍｇ／ｋｇの用量を経口的に１日１回投与する実験の終わりで、各々、２１％、８３％および９３％で阻害する平均臨床評点の用量応答阻害を示した。対照的に、関節リウマチを治癒する際の標体であるメトトレキサートは、１ｍｇ／ｋｇの処理で、臨床標的の５８％の阻害を示すに過ぎなかった。
【０８２６】
ＮＺＢ／Ｗの狼瘡になりやすいマウス：
２４週齢の雌のＮＺＢ／ＷＦ１マウスに１６週間にわたって毎日１回強制経口投与を行い、次の処理群：ビヒクル（８０：２０  ＰＥＧ４００：水）中での０.２、０.５および１.５ｍｇ／ｋｇの実施例２２３、ビヒクル単独または１０ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンを包含した。タンパク尿はアルブミンに関する比色アッセイ（検尿用のジーメンス・アルブスチックス試験紙（Siemens Albustix Reagent Strips for Urinalysis））を用いて測定された。
【０８２７】
実験の終わりに、組織学的評価を行うために腎臓を１０％中性緩衝ホルマリンに集めた。固定した腎臓組織を大まかに処理し、パラフィン包埋に供した。腎炎の重度を評価するために腎臓切片を過ヨウ素酸シッフおよびヘマトキシリン（ＰＡＳＨ）ならびにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。処理群が分からないようにして、腎炎の重度を次の基準、すなわち、糸球体損傷については：１−メサンギウム基質の肥厚および／またはメサンギウム細胞の増殖；２−半月体形成−ボーマン嚢腔における細胞蓄積／円柱；３−糸球体のタフトにおいて単核細胞からなる細胞浸潤；４−ボーマン嚢の繊維化を；尿細管損傷については：１−単核細胞の浸潤；２−尿細管上皮細胞損傷の重篤度；３−タンパク質円柱を；そして尿細管間質性損傷については：１−繊維化；２−単核細胞の浸潤を用いて評価した。下位カテゴリーの各々に０〜４の評点を付与した。各マウスの総合評点は、上記の９種の下位カテゴリーの合計であった。
【０８２８】
結果：
実施例２２３での処理は、０.２、０.５および１.５ｍｇ／ｋｇの用量で、実験の終わりにて、各々、４２％、１７％および８％のマウスにて重度のタンパク尿（＞３００ｍｇ／ｄＬ）を示す、潜在的腎炎の基準である、重度のタンパク尿において用量依存的阻害を示した。比較すると、ビヒクル対照動物の７５％は重度のタンパク尿を示した。ビヒクル対照マウスから由来の腎臓の組織学的評価は、糸球体のメサンギウム肥大、突出した細胞円柱／半月体および嚢繊維化を伴う、腎炎の進行を示した。尿細管上皮細胞は頻繁に損傷を受け、多くのタンパク質の円柱があった。加えて、試験した多くの腎臓の間質に突出した単核細胞浸潤があった。この実験の結果は、０.２、０.５および１.５ｍｇ／ｋｇの実施例２２３で処理した３群のマウスでのTotal Nephritis Histology Severigy Scoresが、各々、６.４、７.５および５.０であった。比較してみると、プレドニゾロンまたはビヒクルのいずれかだけで処理したマウスの群は、各々、７.８および２１.０のTotal Nephritis Histology Severigy Scoresを示した。要約すれば、この実験の結果は実施例２２３での処理は、すべての用量で、尿細管間質性腎炎および糸球体腎炎ならびに炎症性浸潤に対して保護を提供した。
【０８２９】
【表６１】
0006517928.tif 000361