(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルラシドンを調製するための方法であって、
（ｉ）（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、（５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン−３，３−ジオキシドと反応させることによってアルキル化し、カリウム（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルスルフェートを形成する工程と、
（ｉｉ）カリウム（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルスルフェートを加水分解し、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを形成する工程と、
（ｉｉｉ）（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンをメタンスルホニルクロリドと反応させて、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートを形成する工程と、
（ｉｖ）３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートと反応させて、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ルラシドン）を形成する工程と
を含む方法。
【請求項２】
式
0006594351.tif 000018
（式中、
Ｙは、式
0006594351.tif 000019
からなる群から選択される基であり、
Ａｒは、式
0006594351.tif 000020
からなる群から選択される基であり、
ただし、Ｙが、式
0006594351.tif 000021
の基であるとき、Ａｒは、式
0006594351.tif 000022
の基であり、或いは
Ｙが、式
0006594351.tif 000023
の基であるとき、Ａｒは、式
0006594351.tif 000024
の基であり、或いは
Ｙが式、
0006594351.tif 000025
の基であるとき、Ａｒは、式
0006594351.tif 000026
の基である。）
の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式
0006594351.tif 000027
を有する１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシドで、式
0006594351.tif 000028
の化合物を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムからなる群から選択される塩基の存在下で、アルキル化し、式
0006594351.tif 000029
（式中、ｎが１の場合、Ｑは、カリウム又はナトリウムであり、あるいは、ｎが２の場合、Ｑは、マグネシウム又はカルシウムである。）
の対応するアルキル化化合物を形成する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）のアルキル化化合物を硫酸溶液で加水分解し、式
0006594351.tif 000030
（式中、Ｙは、式
0006594351.tif 000031
からなる群から選択される基である。）
の対応するヒドロキシル化合物を得る工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の式
0006594351.tif 000032
の化合物を、式
0006594351.tif 000033
（式中、ＬＧは、アリールスルホネート又はアルキルスルホネートである。）
の化合物に変換する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の式
0006594351.tif 000034
の化合物で、式
0006594351.tif 000035
（式中、Ａｒは、式
0006594351.tif 000036
からなる群から選択される基であり、ただしＹが、式
0006594351.tif 000037
の基であるとき、Ａｒは、式
0006594351.tif 000038
の基であり、或いは
Ｙが、式
0006594351.tif 000039
の基であるとき、Ａｒは、式
0006594351.tif 000040
の基であり、或いは
Ｙが、式
0006594351.tif 000041
の基であるとき、Ａｒは、式
0006594351.tif 000042
の基である。）
の化合物を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムからなる群から選択される塩基の存在下で、アルキル化する工程と
を含む、方法。
【請求項３】
工程（ｉ）及び（ｉｖ）の塩基が炭酸カリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＬＧがメチルスルホネートである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｙが、式
0006594351.tif 000043
の基であり、Ａｒが、式
0006594351.tif 000044
の基である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｙが、式
0006594351.tif 000045
の基であり、Ａｒが、式
0006594351.tif 000046
の基である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｙが、式
0006594351.tif 000047
の基であり、Ａｒが、式
0006594351.tif 000048
の基である、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本出願は、２０１４年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０１２７０１号の優先権を主張するものであり、この開示は、全ての目的のためにそれらの全体を出典明示により援用する。
【０００２】
本開示は、アルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための方法並びにこれらの方法の間に形成される新規中間体化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ピペラジンは、多くが重要な薬理的特性を備えた、広範な部類の化学化合物であり、これらはコアピペラジン官能基を含有する。多くの現在注目に値する医薬品は、ピペラジン環をそれらの分子構造の一部として含有する。例としては、抗狭心症薬（ラノラジン、トリメタジジン）、抗うつ薬（アモキサピン、ベフラリン、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、イプサピロン、ネファゾドン、ピベラリン、タンドスピロン、トラゾドン、ビラゾドン、ザロスピロン）、抗ヒスタミン薬（ブクリジン、メクロジン、シンナリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、セチリジン、レボセチリジン、ニアプラジン）、抗精神病薬（フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、フルペンチキソール、ズクロペンチキソール、アンペロジド、アリピプラゾール、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、ペロスピロン、ジプラシドン）、泌尿器系薬（シルデナフィル、バルデナフィル）が含まれる。
【０００４】
ピペリジンもまた、医薬品を含む有機化合物の合成における広範に使用されているビルディングブロック及び化学試薬である。ピペラジンと同様に、ピペリジン及びその誘導体は、医薬品及び精製化学薬品の合成において遍在するビルディングブロックである。例えば、ピペリジン構造は、次の医薬品の部類において見出される：ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）（パロキセチン）、興奮薬／向知性薬（刺激剤）（メチルフェニデート、エチルフェニデート、ピプラドロール、デソキシピプラドロール）、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）（ラロキシフェン）、血管拡張薬（ミノキシジル）、神経弛緩薬（抗精神病薬）（リスペリドン、チオリダジン、ハロペリドール、ドロペリドール、メソリダジン）、麻薬性鎮痛薬（ペチジン、メペリジン、ロペラミド）。
【０００５】
様々な重要な医薬品化合物の形成におけるそれらの普及を考慮すると、それらの中間体及び誘導体を含むピペラジン及びピペリジン化合物の両方を製造するための新しくかつ改善された方法で、不必要な副産物の形成を最小限に抑え、かつ生成物が失われる追加の精製工程の必要性を排除する方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、それらの中間体及び誘導体を含む、アルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための方法を提供する。より具体的には、本発明は、それぞれ、一般式（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の様々なアルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための方法を提供し、
0006594351.tif 000002
式中、Ｒ１及びＲ２は、個別に、水素、非置換アルキル、及び置換アルキルから選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、結合され、５−８個の炭素環式環を形成し、ｎは０、１、又は２であり、Ｙは、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５、又はＳＲ５であり、このＲ３及びＲ４は、個別に、アシル又はスルホニルから選択され、Ｒ３及びＲ４は、結合され、置換又は非置換の環式又は二環式環を形成してもよく、Ｒ５は、アリール若しくはヘテロアリール、又は複素環であり、Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基である。
【０００７】
本明細書に記載され主張される方法の間に製造された新規中間体化合物も開示される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図面はない。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
用語の定義
別途指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で使用される以下の用語は、以下に提供された定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上他の意味を明確に指示しない限り、複数指示物を含む点に留意しなければならない。
【００１０】
範囲を含む重量、ｐＨ、温度、時間、濃度、及び分子量などの全ての数字表示は、１０％まで変化する近似値である。常に明示的に述べられていないものの、全ての数字表示は、用語「約」を前置きとすることを理解するべきである。常に明示的に述べられていないものの、本明細書に記載される試薬は、単に例示的なものであり、このようなものの等価物は当該技術分野で既知であることも理解するべきである。
【００１１】
本開示に関連して、本明細書の説明において使用される技術及び科学用語は、具体的に別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されている意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有するよう意図される。
【００１２】
本明細書に記載される化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、光学異性体及び／又はジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の光学異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得るか、あるいはラセミ混合物及び１つ又は複数の立体異性体で強化された混合物を含む立体異性体の混合物であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成若しくは結晶化を含む当業者に既知の方法によって、混合物から単離することができ、又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。本発明は、本明細書に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物としてさらに包含する。
【００１３】
値の範囲が列挙される場合、各値及びその範囲内の部分範囲を包含するよう意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを包含することを意図する。
【００１４】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１−１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１−６個の炭素原子アルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。「分岐鎖アルキル」は、例えば、イソプロピル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。「アルキル」の定義内に具体的に含まれるものは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。
【００１５】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、１−６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は３−６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００１６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、芳香環系中に提供される６−１４個の環炭素原子と０個のヘテロ原子とを有する（「Ｃ６−１４アリール」）、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式アレイ中で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）の基を指す。いくつかの実施態様では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施態様では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施態様では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上で定義されたアリール環が１つ又は複数の炭素環式又は複素環式基と融合されており、結合の基又は点がアリール環上にある環系も含み、このような場合、炭素原子の番号は、連続してアリール環系中の炭素原子の番号も示す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。別途定めがない限り、アリール基の各例は、独立して置換されていてもよく、すなわち、非置換の（「非置換アリール」又は１つ若しくは複数の置換基により置換された（「置換アリール」）である。ある特定の実施態様では、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。ある特定の実施態様では、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。
【００１７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１−４個の環ヘテロ原子を有する、５−１０員の単環式又は二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式アレイ中で共有される６又は１０個のπ電子を有する）の基を指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５−１０員のヘテロアリール」）。１つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合の点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子である。ヘテロアリール二環式環系は、一方の又は両方の環において、１つ又は複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、結合の点が、ヘテロアリール環上にある、上で定義されたヘテロアリール環が１つ又は複数の炭素環式又は複素環式基と融合される環系を含み、このような場合、環員の番号は、連続してヘテロアリール環系中の環員の番号も示す。「ヘテロアリール」はまた、上で定義されたヘテロアリール環が、結合の点が、アリール又はヘテロアリール環上のいずれかにある１つ又は複数のアリール基と融合される環系も含み、このような場合に、環員の番号は、連続して、融合された（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の番号も示す。１つの環が、ヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、結合の点が、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２−インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかの上にあることができる。
【００１８】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子と、１−４個の環ヘテロ原子とを有する５−１０員の芳香環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５−１０員のヘテロアリール」）。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子と、１−４個の環ヘテロ原子とを有する５−８員の芳香環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５−８員のヘテロアリール」）。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子と、１−４個の環ヘテロ原子とを有する５−６員の芳香環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５−６員のヘテロアリール」）。いくつかの実施態様では、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１−３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別途定めがない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して置換されていてもよく、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施態様では、ヘテロアリール基は、非置換５−１４員のヘテロアリールである。ある特定の実施態様では、ヘテロアリール基は、置換５−１４員のヘテロアリールである。
【００１９】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３つ又は４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される用語「複素環」とは、環炭素原子と１−４個の環ヘテロ原子とを有する、３−１０員の非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「３−１０員複素環」）。１つ又は複数の窒素原子を含有する複素環式基において、結合の点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。複素環式基は、単環式（「単環式複素環」）又は二環式系（「二環式複素環」）などの融合、架橋若しくはスピロ環系のいずれかとすることができ、飽和され得るか部分的に飽和され得る。複素環式二環式環系は、一方又は両方の環内に１つ又は複数のヘテロ原子を含むことができる。「複素環」はまた、上で定義された複素環が、１つ若しくは複数の炭素環式基に融合され、結合の点が炭素環又は複素環上のいずれかにある環系を含むか、又は上で定義された複素環が、１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリール基に融合され、結合の点が複素環上にある環系を含み、このような場合、環員の番号は、連続して複素環系中の環員の番号も示す。別途定めがない限り、複素環の各例は、独立して置換されていてもよく、すなわち、非置換（「非置換複素環」）であるか、又は１つ若しくは複数の置換基に置換されている（「置換複素環」）。ある特定の実施態様では、複素環式基は、非置換３−１０員複素環である。ある特定の実施態様では、複素環式基は、置換３−１０員複素環である。
【００２１】
いくつかの実施態様では、複素環式基は、環炭素原子と１−４個の環ヘテロ原子とを有する５−１０員の非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「５−１０員複素環」）。いくつかの実施態様では、複素環式基は、環炭素原子と１−４個の環ヘテロ原子とを有する５−８員の非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５−８員複素環」）。いくつかの実施態様では、複素環式基は、環炭素原子と１−４個の環ヘテロ原子とを有する５−６員の非芳香環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５−６員複素環」）。いくつかの実施態様では、５−６員複素環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１−３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、５−６員複素環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、５−６員複素環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００２２】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員複素環式基としては、アジルジニル、オキシラニル、及びチイラニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員複素環式基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニル、が挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員複素環式基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員複素環式基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員複素環式基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員複素環式基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員複素環式基としては、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員複素環式基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員複素環式基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に融合された例示的な５員複素環式基（本明細書では、５，６−二環式複素環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリール環に融合された例示的な６員複素環式基（本明細書では、６，６−二環式複素環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される用語「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を指し、式中、Ｒａは、水素、本明細書で定義された、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換の炭素環、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールである。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５−１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４−１０員複素環）（式中、ｔは０−４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、−ＯＲｂ基を指し、式中、Ｒｂは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換の炭素環、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、及び１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１−６個の間の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、１−４個の間の炭素原子を有する。
【００２５】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。
【００２６】
本明細書で定義されるアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」又は「非置換」アルキル、「置換」又は「非置換」複素環、「置換」又は「非置換」アリール、若しくは「置換」又は「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意選択的に」が前置きされようがされまいが、基（例えば、炭素又は窒素原子）の中に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換の際に、例えば、再配置、環化、除去、又は他の反応などの変換を同時に受けない、安定な化合物をもたらす置換基によって置き換えられていることを意味する。別途指示がない限り、「置換」基は、１つ又は複数の基の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所定の構造において１を超える位置が置換されている場合、この置換基は、各位置において同一又は異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含み、本明細書に記載される置換基のいずれも、安定な化合物の形成をもたらすことが意図される。本発明は、安定な化合物を得るために、ありとあらゆるこのような組み合わせを意図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす水素置換基及び／又は本明細書に記載される任意の好適な置換基を有してもよい。
【００２７】
アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基のための任意選択の置換基は、当業者に周知である。これらの置換基としては、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、ニトロ、グリセリル、及び炭水化物が挙げられ、又はまとめられた２つの置換基が、アルキレン基として結合され、環を形成してもよい。
【００２８】
本明細書で使用される用語「脱離基」又は「ＬＧ」は、有機合成化学において慣習的にそれと関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシレート、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の方法の好ましい実施態様
本発明は、それらの中間体及び誘導体を含む、アリールピペラジン及びアリールピペリジン化合物を製造するための方法を提供する。より具体的には、本発明は、それぞれ、一般式（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の様々なアルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための方法又は方法（methods）を提供する。
0006594351.tif 000003
式中、Ｒ１及びＲ２は、個別に、水素、非置換アルキル、及び置換アルキルから選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、結合され、５−８個の炭素環式環を形成し、ｎは０、１、又は２であり、Ｙは、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５、又はＳＲ５であり、このＲ３及びＲ４は、個別に、アシル又はスルホニルから選択され、Ｒ３及びＲ４は、結合され、置換又は非置換の環式又は二環式環を形成してもよく、Ｒ５は、アリール若しくはヘテロアリール、又は複素環であり、Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基である。
【００３０】
式（Ｉ）のアリールピペラジン化合物としては、例えば、ルラシドン、チオスピロン、レボスピロン、ペロスピロン、ブレキシピラゾール、アリピプラゾール、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、エプタピロン、ウメスピロン、タンドスピロン、及びザロスピロンが挙げられる。
【００３１】
式（ＶＩＩ）のアリールピペリジン化合物としては、例えば、イロペリドン及びアバペリドンが挙げられる。
【００３２】
本明細書に開示されるアルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための方法は、ある特定の共通の特徴及び方法工程を有する。例えば、示すように、アルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための方法は、両者共に、塩基の存在下で化合物ＹＨを、式（ＩＩ）の環状硫酸エステルでアルキル化し、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含み、式中、Ｑは水素、金属、又はアンモニウム塩である。
0006594351.tif 000004
【００３３】
好ましい実施態様では、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中のＲ１及びＲ２は、結合され、５−８個の炭素環式環を形成する。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、結合され、５−６個の炭素環式環、最も好ましくは、６個の炭素環式脂肪族環を形成する。
【００３４】
好ましい実施態様では、化合物ＹＨは、ＹがＮＲ３Ｒ４であるように、環式イミド又は環式アミドであり、このＲ３及び／又はＲ４は、アシルであり、ここではＲ３及びＲ４は結合され、環式又は二環式環を形成する。ＹＨについての要件を満たす好ましい化合物としては、例えば、表１のものが挙げられる。
0006594351.tif 000005
0006594351.tif 000006
【００３５】
本発明の好ましい実施態様では、ＹＨは、下記の通りである。
0006594351.tif 000007
【００３６】
本発明における化合物ＹＨと式（ＩＩ）の環状硫酸エステルとの間の反応において、化合物ＹＨは、好ましくは、反応混合物中に、式（ＩＩ）の環状硫酸エステルの量に基づいて、約１．０−２．０当量、より好ましくは約１．１−１．２当量の量で存在する。
【００３７】
本発明によるアルキル化反応は、好ましくは、塩基の存在下で、約２０℃−約１２０℃の温度において、好適な溶媒中で行われる。
【００３８】
この工程に好適な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリル、ケトン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、溶媒は、アセトニトリルである。
【００３９】
この工程に好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム；アルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウム；好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に炭酸カリウム；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化カルシウム；アルカリ金属リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム；並びに有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンが含まれる。上記塩基のアンモニウム塩も好適である。固体無機塩基は、単独で、又は２つ以上の種類の塩基の混合物として使用されてもよく、それらの無水物形又は水和物であってもよい。好ましい実施態様では、この工程に使用される塩基は、炭酸カリウム、Ｋ２ＣＯ３である。
【００４０】
本明細書で使用される塩基の量は、一般に、化合物ＹＨの総量の１モル当たり、約０．７モル以上、好ましくは１．０モル以上である。本明細書で使用される固体無機塩基の上限量は、限定されないが、塩基の過剰量は、加工費を増大させ得る。したがって、固体無機塩基の実用的な量は、化合物ＹＨの総量の１モル当たり、１０モル以下、好ましくは２．０モル以下である。
【００４１】
本発明におけるアルキル化反応の進行は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に既知の任意の手段によって監視することができる。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に既知の任意の方法によって単離されてもよい。しかしながら、好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、これが形成された反応混合物からは単離されず、むしろ入れ子式（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ）になっている。この点については、式（ＩＩＩ）の化合物は、水を添加することによる加水分解工程のために準備してもよく、この加水分解は、大幅な生成物の損失なく、例えば、炭酸カリウムなどの可溶化された塩基のために、例えば、アセトニトリルと分割されたきれいな相を生成する。次いで、有機溶媒層は、好ましくは、従来の抽出方法においてＮａＣｌ水溶液でさらに洗浄され、加水分解反応の前にいかなる残留炭酸塩も除去する。
【００４３】
本発明の方法において、式（ＩＩ）の環状硫酸エステルを使用することの予期せぬ効果は、これが、二重アルキル化の可能性なく、環状硫酸エステルの好都合な選択的モノアルキル化をもたらすことである。アニオン性の開環硫酸塩（初期アルキル化後の）は、求核種によるさらなる置き換えを受けにくい。したがって、アルコールの好適な脱離基への変換後に、簡単な置き換え化学反応が使用され、最終生成物をもたらす。言い換えると、本発明の方法は、ビス−イミド生成物が、環状硫酸エステルのアルキル化において検出されない、アルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を生成する。
【００４４】
本発明によるアルキル化アリールピペラジン及びアリールピペリジン誘導体化合物を製造するための方法も、ここで示すように、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解し、式（ＩＶ）のアルコールを形成する工程を含む。
0006594351.tif 000008
【００４５】
この反応工程において、水性酸が、式（ＩＩＩ）の化合物を含有する洗浄された有機溶媒層に添加され、混合物が、約２０℃−約１００℃の温度で撹拌される。この工程の間に、式（ＩＩＩ）の化合物の硫酸エステル部分がアルコール基（−ＯＨ）に加水分解される。いくつかの実施態様では、例えば、トルエンなどの追加の溶媒が、水性酸の前に混合物に添加されてもよい。
【００４６】
本発明における加水分解反応の進行は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に既知の任意の手段によって監視することができる。
【００４７】
好ましくは、反応が完了したら、有機相は冷却され、有機相は、本発明の方法における別の工程用に調製される。この調製は、通常、従来の抽出方法を使用して、水で数回洗浄することを伴う。有機相はまた、真空下で蒸留され、その後、方法の次の工程のために、所望の溶媒を添加してもよい。このような溶媒の例は、トルエンである。
【００４８】
アルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するための本発明の方法はまた、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）のアルキル化剤に変換する工程も含み、式中、ＬＧは脱離基である。
0006594351.tif 000009
【００４９】
式（Ｖ）の化合物において、好ましくは、ＬＧは、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ホスフェート、ホスホネート、プロアザホスファトラン、及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい実施態様では、ＬＧは、メシレートである。
【００５０】
ヒドロキシル基の記述した脱離基のうちの１つへの変換は、当業者に既知の任意の手段によって作用され得る。ＬＧが、例えばメシレートである好ましい実施態様では、変換は、トルエンと、例えば、トリエチルアミンなどの塩基との混合物中で、迅速かつ有効に生じることができることが見出されている。この実施態様では、アルコールに対して約１．２当量のメタンスルホニルクロリドが混合物に添加され、反応を開始させる。この工程に好適な他の溶媒としては、例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリル、ケトン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
本発明における変換反応の進行は、例えば、ＨＰＬＣなどの当業者に既知の任意の手段によって監視することができる。このような反応は、通常、完了のために、例えば、温度、活性化作用物質の当量、及び反応物質の濃度などの変数に応じて、約０．５時間−約１２時間を要する。例えば、使用される溶媒が少ないほど、反応がより速く進行する可能性が高い。
【００５２】
反応が完了したら、混合物は、水で洗浄されることが好ましい。次いで、水層は、分離され、洗浄後に除去され得る。本発明の方法における次の工程のための有機相の調製は、所望の容量に達するまでの真空蒸留によって達成することができる。
【００５３】
本発明によるアルキル化アリールピペラジン化合物の製造方法は、式（ＶＩ）のピペラジン化合物を、式（Ｖ）のアルキル化剤でアルキル化し、式（Ｉ）のアルキル化アリールピペラジンをもたらす工程を含む。
0006594351.tif 000010
【００５４】
本発明における式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物間の反応では、式（ＶＩ）の化合物は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物の量に基づいて、１．０−１０．０当量、より好ましくは１．１−１．２当量の量で反応混合物中に存在する。約１．５当量の塩基も反応中に存在する。この工程に好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム；アルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウム；好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に炭酸カリウム；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化カルシウム；アルカリ金属リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム；並びに有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンが含まれる。上記塩基のアンモニウム塩も好適である。固体無機塩基は、単独で、又は２つ以上の種類の塩基の混合物として使用されてもよく、それらの無水物形又は水和物であってもよい。好ましい実施態様では、この工程に使用される塩基は、炭酸カリウム、Ｋ２ＣＯ３である。本明細書で使用される塩基の量は、一般に、式（ＶＩ）の化合物の総量の１モル当たり、約０．７モル以上、好ましくは１．０モル以上である。本明細書で使用される固体無機塩基の上限量は限定されないが、量があまりに多い場合、加工費を増大させる。したがって、塩基の実用的な量は、式（ＶＩ）の化合物の総量の１モル当たり、３モル以下、好ましくは２．０モル以下である。
【００５５】
この反応の進行は、例えば、ＨＰＬＣなどの当業者に既知の任意の手段によって監視することができる。
【００５６】
完了すると、反応混合物は、好ましくは冷却され、その後溶媒が添加される。水層が除去され、その後水による有機相の追加の洗浄が行われる。水層が分離されると、有機層は、好ましくは真空下で蒸留され、逆溶媒が添加される。この工程に好適な逆溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリル、ケトン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）のアリールピペラジンの結晶化をもたらすために、混合物は、溶媒及び逆溶媒の混合物中で、連続的に加熱及び冷却されることが好ましい。
【００５７】
本発明によるアルキル化アリールピペリジン化合物の製造方法は、式（ＶＩＩＩ）のアリールピペリジン化合物を、式（Ｖ）のアルキル化剤でアルキル化し、式（ＶＩＩ）のアルキル化アリールピペリジンをもたらす工程を含む。
0006594351.tif 000011
【００５８】
この反応条件及び生成物分離は、アルキル化アリールピペラジン化合物に関して上述されたものとほぼ同様である。
【００５９】
当業者であれば理解されるように、上記及び本明細書で記載された方法は、様々な化合物を生成するために使用することができる。例えば、下表２に示すように、以下の化合物は、式（Ｉ）のアルキル化アリールピペラジン化合物を製造するために本明細書に記載された方法によって製造することが可能である。
0006594351.tif 000012
0006594351.tif 000013
0006594351.tif 000014
0006594351.tif 000015
0006594351.tif 000016
【００６０】
同様に、下表３に示すように、以下の化合物は、式（ＶＩＩ）のアルキル化アリールピペリジン化合物を製造するために本明細書に記載された方法によって製造することが可能である。
0006594351.tif 000017
【００６１】
本明細書に開示されるアルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物の製造方法において、多数の中間体化合物が生成される。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例証する。
【実施例】
【００６３】
実施例１：  （５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン３，３−ジオキシドの入れ子式調製
［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイル］ジメタノール（分子量１４４．２１）を、アセトニトリルに添加し、懸濁液の形態の反応混合物を得る。この混合物を撹拌し、０−５℃に冷却する。塩化チオニルを、０−１０℃の温度で、この混合物に添加し、澄んだ溶液を得る。この溶液を０−５℃で撹拌し、一定時間ごとにアッセイして、反応の完了を確認する。
【００６４】
別々の容器に、重炭酸カリウム（２．５当量）の水溶液を添加、調製し、次いで、０−５℃に冷却する。次いで、上記の完了した反応溶液を、重炭酸カリウム水溶液中で急冷した。次いでバッチを２０−２５℃に温め、上部のアセトニトリル層を分離し、回収する。水層を、アセトニトリルで抽出し、有機層を合わせて、（５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン３−オキシド（分子量１９０．２６）の溶液を得る。
【００６５】
別々の容器に、５０％の酸化ルテニウム水和物（０．１重量％）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．１当量）を水及びＥｔＯＡｃ中において、２０−２５℃でスラリー状にする。次いで、上記の（５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン３−オキシド溶液を、温度を≦３０℃に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム／酸化ルテニウムスラリーに添加する。反応が完了した後、バッチを次いで濾過し、その後濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄する。上部有機層を回収し、２０％の塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を最小容量まで蒸留し、その後、この蒸留物にイソプロパノールを添加する。得られたスラリーを４０−４５℃に加熱し、その後、これを０−５℃に冷却し、次いで濾過する。固形物をイソプロパノールで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させ、（５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン３，３−ジオキシドを得る（分子量２０６．２６）。
【００６６】
実施例２：  ルラシドン遊離塩基の入れ子式調製
アセトニトリルを、（５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン３，３−ジオキシド（分子量２０６．２６、１当量）、（３ａＲ，４ｓ，７Ｒ，７ａＳ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，４−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（分子量１６５．１９、１．２当量）、及び炭酸カリウム（２当量）の混合物に添加し、混合物を約７５℃に加熱する。
【００６７】
反応が完了した後、混合物を２０−２５℃に冷却し、水を混合物に添加する。次いで、下部の水性相を除去し、上部の有機相を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。
【００６８】
水性相を合わせ、アセトニトリルで抽出する。有機相を合わせ、アセトニトリル中、カリウム（（１Ｒ，２Ｒ）−２（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルスルフェート（分子量４０９．５４）の溶液を形成し、これを次いで、およそ５容量まで蒸留する。トルエンをバッチに添加し、これとは別に、硫酸（０．５当量）及び水（０．６容量）の溶液を調製する。硫酸溶液を、バッチに添加する。次いでこの混合物をおよそ７５℃に加熱し、反応をＨＰＬＣによって監視する。
【００６９】
反応が完了したら、これをおよそ４５℃に冷却し、水（４容量）で２回洗浄する。次いで水層を除去し、有機層を、５％のＫＨＣＯ３水溶液（４容量）で洗浄し、その後、２回の追加の水洗浄（４容量）を行う。（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（分子量２９１．３９）を含む有機溶液を、真空下で、およそ４容量まで蒸留し、トルエンをバッチに添加する。この溶液をおよそ４容量まで蒸留し、トルエンを添加する。このバッチを約０−５℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．５当量）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加する。この反応の進行を、ＨＰＬＣによって監視する。
【００７０】
反応が完了したら、水（３容量）を添加する。水層を除去し、有機層を水（２×３容量）で洗浄する。
【００７１】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートのトルエン溶液を、真空下で約４容量まで蒸留し、この溶液を、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾールｄ］イソチアゾール（１．１当量）及びＫＨＣＯ３（１．５当量）の混合物に添加する。水（１．８容量）を添加し、混合物をおよそ９０℃に加熱する。反応の進行を、ＨＰＬＣにより監視する。
【００７２】
反応が完了したら、バッチを４５±５℃まで冷却し、トルエン（４．５容量）、水（３．２５容量）、及びＩＰＡ（１．７５容量）を添加する。水層を除去し、有機層を、４０±５℃において水（２×２．５容量）で洗浄する。有機層を、５０−６０℃において減圧下で３．５容量まで蒸留し、次いで、イソプロパノール（８容量）を添加する。バッチを３．５容量まで蒸留し、次いでＩＰＡ（２．５容量）を添加する。スラリーを８０±５℃まで１−２時間加熱し、その後０−５℃に冷却し濾過する。固形物をＩＰＡで洗浄し、乾燥させ、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−（ベンゾール［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチルシクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ルラシドン遊離塩基、分子量４９２．６８）を単離する。
【００７３】
実施例３：  ルラシドン遊離塩基の結晶化
実施例２の粗ルラシドン遊離塩基を、酢酸エチル（１０容量）中でスラリー状にし、澄んだ溶液が得られるまで加熱する。溶液を５０−５５℃まで冷却し、濾過して、溶液中のいかなる粒子状物質も除去する。溶液を、およそ４−５容量までさらに蒸留し、次いで、およそ０−５℃まで冷却する。得られた固形沈殿物を濾過し、酢酸エチルで濯ぎ、次いで真空下で乾燥させ、結晶ルラシドン遊離塩基をもたらす。
【００７４】
実施例４：  ルラシドン塩酸塩の調製
実施例３のルラシドン遊離塩基を、イソプロパノール（１５容量のイソプロパノールに対し１当量の塩基）中でスラリー状にする。次いで、スラリーを、澄んだ溶液が得られるまで加熱する。溶液を濾過し、溶液中のいかなる粒子状物質も除去する。前濾過したＨＣｌ水溶液の１０％水溶液を次いで添加し、バッチを、結晶が沈殿し始めるまで、およそ４５−７０℃までゆっくりと冷却する。バッチをこの時点で数時間保持し、次いで、およそ０℃までさらに冷却する。得られた固形沈殿物を濾過し、次いでイソプロパノール（３×２容量）で洗浄する。沈殿物を乾燥させ、ルラシドン塩酸塩をもたらす。
【００７５】
実施例５：  イロペリドンに向けての（３−（５−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピルメタンスルホネートの入れ子式調製
アセトニトリル（２２０ｍＬ）中、１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシド（２２．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１当量）、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２６．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１当量）、及び炭酸カリウム（４４．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、ほぼ還流温度で加熱する。反応をＨＰＬＣによって監視する。完了時に、バッチを約２０−２５℃まで冷却する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをアセトニトリル（１８０ｍＬ）で洗浄し、アセトニトリル中、カリウム３−（５−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピルスルフェートの溶液を得て、これを次の工程で使用する。
【００７６】
Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬの水中、１０ｍＬのＨ２ＳＯ４）の溶液を、上記アセトニトリル溶液にゆっくりと添加する。次いでバッチをほぼ還流まで加熱し、反応をＨＰＬＣにより監視する。完了時に、反応混合物を約２０−２５℃に冷却し、得られた相を分離する。有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、２つの部分（８０ｍＬ及び３２０ｍＬ）に分割する。
【００７７】
上記反応からの８０ｍＬの部分を、以下の通りに、１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンの基準マーカーが得られるように操作する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（粗生成物に対して１０倍のシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル［２：１］−石油エーテル：酢酸エチル［１：１］）により精製し、１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンを９９％の純度で得る（２．３ｇ、白色固形物）。
【００７８】
カリウム３−（５−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピルスルフェート（３２０ｍＬ）のアセトニトリル溶液の多量部分を、以下のようにさらに操作する。溶媒のおよそ８０％を除去し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加する。溶媒の約８０％を再度除去し、次の工程のための酢酸エチル中、１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンの濃縮溶液を得る。
【００７９】
トリエチルアミン（７５ｇ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を、上記溶液に添加し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）中、Ｍｓ２Ｏ（４０ｇ）の溶液を、１５℃未満で滴下する。混合物を約１０℃で一晩撹拌する。反応をＨＰＬＣで監視する。反応完了時に、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、２５０ｍＬ）を添加し、混合物を約２０−２５℃で１５分間撹拌する。分離した有機層を、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３−（５−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピルメタンスルホネートを灰白色固形物（１５ｇ、ＨＰＬＣによる９０％  ＡＵＣ）として得る。
【００８０】
実施例６：  イロペリドン遊離塩基の調製
３−（５−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピルメタンスルホネート（３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＨＣＯ３（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｈ２Ｏ（６ｇ）、及びトルエン（１５ｍＬ）の混合物を、還流温度で１２−１６時間加熱する。反応が完了したら、バッチを約２０−２５℃に冷却し、次いでトルエン（１５ｍＬ）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加する。二相性溶液を、約２０−２５℃で約１５分間撹拌する。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄する。バッチを、５０℃未満において真空下で約３−４容量まで濃縮し、灰白色固形物を沈殿させる。イソプロパノール（２０ｍＬ）を添加し、バッチを５０℃未満にて、真空下で３−４容量まで濃縮する。イソプロパノール（２０ｍＬ）を再び添加し、バッチを５０℃未満にて、真空下で３−４容量まで濃縮する。イソプロパノール（１０ｍＬ）をもう一度添加し、バッチを還流温度で１時間加熱し、次いで混合物を５−８℃に４時間にわたって冷却する。混合物を濾過し、ケーキをイソプロパノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、イロペリドン遊離塩基（３．１ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣによる９８％  ＡＵＣ）を得る。
【００８１】
実施例７：  イプサピロンに向けてのカリウム４−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチルスルフェートの調製
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（１６．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，３，２−ジオキサチエパン２，２−ジオキシド（１５．３ｇ、１００．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２４．１ｇ、１７４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＡＣＮ（２４０ｍＬ）の混合物を還流温度で２０時間加熱する。反応が完了した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、油状生成物を得る。この残留物に、ＡＣＮ（２００ｍＬ）を添加し、固形物をすぐに沈殿させる。混合物を２０−２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過する。カリウム４−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチルスルフェートを白色固形物として回収する（１１．４ｇ、収率３５％、ＨＰＬＣによる９８．５％のＡＵＣ）、ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋：３３５．６（スルホン酸）。
【００８２】
実施例８：  イプサピロンに向けての２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドの調製
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中、Ｈ２ＳＯ４（０．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液を、ＡＣＮ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、カリウム４−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチルスルフェート（６．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、滴下する。反応が、ＨＰＬＣ分析により完了したとみなされるまで、得られた混合物を、７５−８０℃で加熱する。混合物を濾過し、濾液をおよそ１０ｍＬまで濃縮する。この残留物に、ジクロロメタン及びＤＩ水を添加する。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮して、ＨＰＬＣによる９４％の純度で粗生成物を得る。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル４：１−３：１）によってさらに精製し、２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを、（２．３ｇ、収率５５％、ＨＰＬＣによる９９％  ＡＵＣ）；ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋：２５５．８で、明黄色油状物として得る。
【００８３】
実施例９：  イプサピロンに向けての４−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチルメタンスルホネートの調製
酢酸エチル（１７２ｍＬ、１０容量）中、２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（１７．２ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリエチルアミン（１３．６ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、５℃未満で添加し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）中、Ｍｓ２Ｏ（１２．９ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を５−１５℃で滴加する。混合物を２０−２５℃で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣによって、反応が完了したとみなす。混合物をＨ２Ｏで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を得る。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３０×シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル［１０：１］−石油エーテル：酢酸エチル［４：１］）で精製し、４−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチルメタンスルホネートを、白色固形物として得る（８．５ｇ、収率３８％、ＨＰＬＣによる９６％  ＡＵＣ）として得る；ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋：３５５．６。
【００８４】
実施例１０：  イプサピロン遊離塩基の調製
（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブチルメタンスルホネート（４．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（２．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＫＨＣＯ３（２．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びトルエン（４６ｍＬ）の懸濁液を、９５−１００℃で２２時間加熱する。脱イオン水（３５ｍＬ）を添加し、有機相を分離する。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで、１７−３３％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出することによって精製し、イプサピロン遊離塩基を、灰白色固形物（２ｇ、収率２７％、ＨＰＬＣによる９６％  ＡＵＣ）として得る。
【００８５】
前述の実施例及び好ましい実施態様の説明は、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものよりはむしろ、例示するものとして受け止められるべきである。容易に理解されるように、上述した特徴の多くの変形及び組み合わせを、特許請求の範囲に記述される本発明から逸脱することなく利用することが可能である。このような変形は、本発明の趣旨及び範囲からの逸脱としてはみなされず、全てのこのような変形は、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれるよう意図される。