(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、
ｉ）硫酸カルシウム半水和物が、該微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約５０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、および
ｉｖ）多孔質β−リン酸三カルシウム粉末
を含む微粒子組成物。
【請求項２】
前記硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項３】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、二峰性の粒子分布を有する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項４】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項３に記載の微粒子組成物。
【請求項５】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項６】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、二峰性の粒径分布を示す、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項７】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、請求項６に記載の微粒子組成物。
【請求項８】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約２５重量％の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および約７５重量％の約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、請求項６に記載の微粒子組成物。
【請求項９】
少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有する非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒をさらに含む、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１０】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、約７５〜約１，０００ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項９に記載の微粒子組成物。
【請求項１１】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセントの濃度で存在する、請求項９に記載の微粒子組成物。
【請求項１２】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１２重量パーセントの濃度で存在する、請求項９に記載の微粒子組成物。
【請求項１３】
前記硫酸カルシウム半水和物が、α−硫酸カルシウム半水和物である、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１４】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、前記硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１５】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約５〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１６】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約３０〜約７０容量パーセントの約２．０〜約６．０ミクロンのモードを有する粒子、および約３０〜約７０容量パーセントの約４０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１７】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約５０〜約６５容量パーセントの約４．０〜約５．５ミクロンのモードを有する粒子、および約３５〜約５０容量パーセントの約６０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１８】
硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤をさらに含む、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項１９】
前記促進剤が、硫酸カルシウム二水和物粒子、硫酸カリウム粒子および硫酸ナトリウム粒子から成る群から選択され、前記促進剤が、任意選択によりスクロースでコーティングされる、請求項１８に記載の微粒子組成物。
【請求項２０】
前記促進剤が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する、請求項１８に記載の微粒子組成物。
【請求項２１】
ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって、該リン酸一カルシウム一水和物粉末および該非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、
ｉｖ）少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセントの濃度で存在する非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒、
ｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ならびに
ｖｉ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤
を含む、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項２２】
ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有するα−硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在し、該硫酸カルシウム半水和物粉末が、該硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、α−硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末であって、該リン酸一カルシウム一水和物粉末および該β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、β−リン酸三カルシウム粉末、
ｉｖ）約１００〜約４００ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１２重量パーセントの濃度で存在するβ−リン酸三カルシウム顆粒、
ｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ならびに
ｖｉ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤
を含む、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項２３】
生物活性剤をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項２４】
前記生物活性剤が、海綿骨片、増殖因子、抗生物質、殺虫剤、化学療法剤、抗ウイルス薬、鎮痛薬、および抗炎症剤から成る群から選択される、請求項２３に記載の微粒子組成物。
【請求項２５】
前記生物活性剤が、骨髄穿刺液である、請求項２３に記載の微粒子組成物。
【請求項２６】
前記生物活性剤が、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、骨形態形成タンパク質、骨形成タンパク質、トランスフォーミング増殖因子、ＬＩＭ石灰化タンパク質、類骨誘導因子、アンギオゲニン、エンドセリン、成長分化因子、ＡＤＭＰ−１、エンドセリン、肝細胞増殖因子およびケラチノサイト増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、ヘッジホッグタンパク質、インターロイキン、コロニー刺激因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、サイトカイン、オステオポンチンおよびオステオネクチンから成る群から選択される増殖因子である、請求項２３に記載の微粒子組成物。
【請求項２７】
約３〜約８分の、水溶液との混合時のビカット硬化時間を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項２８】
約６〜約２０分の、水溶液との混合時のギルモア硬化時間を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項２９】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の孔径が、約１００ミクロン〜約４００ミクロンの範囲内である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項３０】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、相互接続された多方向多孔性を特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項３１】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、少なくとも約５０％の総多孔性を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物を、水溶液と混合することにより形成される反応生成物を含む骨移植片代用セメントであって、該反応生成物が、硫酸カルシウム二水和物、ブルシャイト、および多孔質β−リン酸三カルシウム成分を含む、骨移植片代用セメント。
【請求項３３】
非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒を含む、請求項３２に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項３４】
既定の形状で成形される、請求項３２に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項３５】
前記既定の形状が、ペレット、顆粒、くさび形、ブロックおよびディスクから成る群から選択される、請求項３４に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項３６】
前記水溶液がカルボン酸を含む、請求項３２に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項３７】
前記カルボン酸がヒドロキシカルボン酸である、請求項３６に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項３８】
前記ヒドロキシカルボン酸がグリコール酸である、請求項３７に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項３９】
前記カルボン酸が、ｐＨ約６．５〜約７．５に中和される、請求項３６に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項４０】
前記水溶液が、塩化ナトリウムをさらに含む、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の骨移植片代用セメント。
【請求項４１】
骨移植片代用キットであって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の微粒子組成物を封入している１つまたは複数の容器、滅菌水溶液を封入している別個の容器、および該キットを使用する方法について記載している取扱説明書を含む骨移植片代用キット。
【請求項４２】
前記微粒子組成物および前記水溶液を混合するのに適している混合装置をさらに含む、請求項４１に記載の骨移植片代用キット。
【請求項４３】
骨移植片代用セメント混合物を骨欠損の部位へ送達するのに適している送達デバイスをさらに含む、請求項４２に記載の骨移植片代用キット。
【請求項４４】
前記送達デバイスが、Ｊａｍｓｈｉｄｉ針を含む、請求項４３に記載の骨移植片代用キット。
【請求項４５】
前記微粒子組成物の一部が、第１のシリンジに封入され、前記微粒子組成物の一部が、第２のシリンジに封入され、各シリンジの内容物が混合され得るように、前記キットが、該第１および第２のシリンジを接続するのに適しているシリンジコネクターをさらに含む、請求項４１に記載の骨移植片代用キット。
【請求項４６】
前記微粒子組成物の少なくとも一部を含有する少なくとも１つのシリンジ、および前記シリンジを、前記滅菌水溶液を封入している前記容器に接続するのに適しているバイアルアダプターをさらに含む、請求項４１に記載の骨移植片代用キット。
【請求項４７】
水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、
ｉ）硫酸カルシウム半水和物が、該微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約５０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、および
ｉｉ）粉末、顆粒、または粉末と顆粒との混合物の形態の多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子
を含み、
前記多孔質β−リン酸三カルシウムが、約５〜約１５重量パーセントの濃度で当該微粒子組成物中に存在する、
微粒子組成物。
【請求項４８】
前記硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、請求項４７に記載の微粒子組成物。
【請求項４９】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、二峰性の粒子分布を有する、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５０】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項４９に記載の微粒子組成物。
【請求項５１】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、二峰性の粒径分布を示す、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５２】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の微粒子組成物。
【請求項５３】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約２５重量％の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および約７５重量％の約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の微粒子組成物。
【請求項５４】
前記硫酸カルシウム半水和物が、α−硫酸カルシウム半水和物である、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５５】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、前記硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５６】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、該微粒子組成物の総重量に基づくと約５〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５７】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約１００ミクロン〜約４００ミクロンの範囲内の孔径を有する、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５８】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、相互接続された多方向多孔性を特徴とする、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項５９】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、少なくとも約５０％の総多孔性を有する、請求項４７又は４８に記載の微粒子組成物。
【請求項６０】
微粒子組成物であって、
ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する硫酸カルシウム半水和物粉末、および
ｉｉ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子であって、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子
を含む、微粒子組成物。
【請求項６１】
前記硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、請求項６０に記載の微粒子組成物。
【請求項６２】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約１００ミクロン〜約４００ミクロンの範囲内の孔径を有する、請求項６０又は６１に記載の微粒子組成物。
【請求項６３】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、相互接続された多方向多孔性を特徴とする、請求項６０又は６１に記載の微粒子組成物。
【請求項６４】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、少なくとも約５０％の総多孔性を有する、請求項６０又は６１に記載の微粒子組成物。
【請求項６５】
水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、
ｉ）硫酸カルシウム半水和物が、該微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約５０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、および
ｉｖ）粉末、顆粒、または粉末と顆粒との混合物の形態の多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子
を含み、
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約５〜約１５重量パーセントの濃度で当該微粒子組成物中に存在する、
微粒子組成物。
【請求項６６】
前記硫酸カルシウム半水和物が、該微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項６７】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、二峰性の粒子分布を有する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項６８】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項６７に記載の微粒子組成物。
【請求項６９】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項７０】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、二峰性の粒径分布を示す、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項７１】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、請求項７０に記載の微粒子組成物。
【請求項７２】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約２５重量％の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および約７５重量％の約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、請求項７０に記載の微粒子組成物。
【請求項７３】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項７４】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約７５〜約１，０００ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項７３に記載の微粒子組成物。
【請求項７５】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が顆粒の形態である、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項７６】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約５〜約１２重量パーセントの濃度で存在する、請求項７５に記載の微粒子組成物。
【請求項７７】
前記硫酸カルシウム半水和物が、α−硫酸カルシウム半水和物である、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項７８】
前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、前記硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項７９】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子が、約５〜約１５重量パーセントの濃度で存在する粉末の形態である、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項８０】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約３０〜約７０容量パーセントの約２．０〜約６．０ミクロンのモードを有する粒子、および約３０〜約７０容量パーセントの約４０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項８１】
前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約５０〜約６５容量パーセントの約４．０〜約５．５ミクロンのモードを有する粒子、および約３５〜約５０容量パーセントの約６０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項８２】
ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって、該リン酸一カルシウム一水和物粉末および前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、
ｉｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと約５から約１５重量パーセントの多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子、および
ｖ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤
を含む、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項８３】
ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有するα−硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在し、該硫酸カルシウム半水和物粉末が、該硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、α−硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末であって、前記リン酸一カルシウム一水和物粉末および該β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、β−リン酸三カルシウム粉末、
ｉｖ）約１００〜約４００ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約５〜約１２重量パーセントの濃度で存在する多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒、
ｖ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤
を含む、請求項６５に記載の微粒子組成物。
【請求項８４】
生物活性剤をさらに含む、請求項６５〜８３のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項８５】
前記生物活性剤が、海綿骨片、増殖因子、抗生物質、殺虫剤、化学療法剤、抗ウイルス薬、鎮痛薬、および抗炎症剤から成る群から選択される、請求項８４に記載の微粒子組成物。
【請求項８６】
約３〜約８分の、水溶液との混合時のビカット硬化時間を有する、請求項６５〜８５のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項８７】
約６〜約２０分の、水溶液との混合時のギルモア硬化時間を有する、請求項６５〜８５のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項８８】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム微粒子の孔径が、約１００ミクロン〜約４００ミクロンの範囲内である、請求項６５〜８５のいずれか一項に記載の微粒子組成物。
【請求項８９】
前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、少なくとも約５０％の総多孔性を有する、請求項７９に記載の微粒子組成物。
【請求項９０】
請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の微粒子組成物を、水溶液と混合することにより形成される反応生成物を含む骨移植片代用セメントであって、該反応生成物が、硫酸カルシウム二水和物、ブルシャイト、および多孔質β−リン酸三カルシウム成分を含む、骨移植片代用セメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物、それから作製される骨移植片代用セメント、前記微粒子組成物を含む骨移植片代用キット、前記微粒子組成物を作製および使用する方法、ならびに骨移植片代用セメントから作製される物品を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
骨構造における欠損は、外傷、疾患および手術などの様々な状況で起きる。顎頭蓋顔面（maxillo-craniofacial）、歯周病学および整形外科を含む各種手術野における骨欠損を効果的に修復することが必要とされている。多数の天然および合成の材料ならびに組成物が、骨欠損の部位での治癒を刺激するのに使用されている。他の型の組織を修復するのに使用される組成物と同様に、骨修復材料の生物学的および機械的特性は、任意の特定の用途における材料の有効性および適合性を決定するのに極めて重要である。
【０００３】
血液に次いで、骨は、２番目に最も一般的な移植材料である。自家海綿骨は骨誘導性かつ非免疫原性であるため、自家海綿骨がこれまで最も有効な骨修復材料であるとみなされてきた。しかしながら、十分な量の自家海綿骨が、全ての状況下で利用可能なわけではなく、またドナー部位の病的状態および外傷は、このアプローチにとって重大な欠点である。同種移植片骨の使用は、患者において第２の手術部位を生ずる問題を回避するが、それ固有の不都合な点が幾つかある。例として、同種移植片骨は通常、自家移植片骨よりも低い骨形成能力、より高い吸収速度（resorption rate）を有し、骨欠損の部位でより少ない血管再生を生じ、より大きな免疫原性応答を通常もたらす。ある特定の疾患を移してしまうこともまた、同種移植片を使用する場合に危険となる。
【０００４】
自家移植片および同種移植片骨に伴う問題を回避するために、自然骨の代わりに使用することができる合成骨代用材料の領域で、かなりの研究が行われている。例えば、脱石灰化骨基質、リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムを含む各種組成物および材料が提唱されている。
【０００５】
硫酸カルシウムを含むセメントは、骨移植片代用品としての使用の長い歴史がある。現代の手術等級の硫酸カルシウムセメントは、高い初期強度、良好な取扱い特性を提供し、多くの用途で一貫して骨により置換される。しかしながら、硫酸カルシウムセメントは、身体による比較的迅速な吸収を特徴とし、これは、ある特定の用途では望ましくないことがある。
【０００６】
ヒドロキシアパタイトは、骨移植片材料において最も一般的に使用されるリン酸カルシウムの１つである。その構造は、骨の無機相に類似しており、優れた生体適合性を示す。しかしながら、ヒドロキシアパタイトは吸収速度が極めて遅く、これは、ある特定の用途では不適切なことがある。ヒドロキシアパタイトよりも速い吸収速度を示すが、より低い機械的強度を有するβ−リン酸三カルシウムなどの他のリン酸カルシウム材料もまた、当該技術分野で使用されている。水溶液と混合されると反応してヒドロキシアパタイトを形成するリン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウム無水物または二水和物の混合物など、原位置で硬化する特定のリン酸カルシウム材料も試されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
目下利用可能な合成骨修復材料は、全ての骨移植片用途のための理想的な機能的特徴を示さない。上述するように、幾つかの組成物は、遅すぎるか、または速すぎる吸収速度を呈する。さらに、多くの骨移植片セメントは硬化することができないか、または注入可能でないために、移植するのが困難である。他の欠点は、強度が適切でないこと、および制御放出用に生物活性物質を添加することが困難性であることである。さらに、これらの問題に対処するために開発されたある特定の骨移植片セメントは、特定の添加剤の存在下で完全に硬化（固化）することができない。これらの理由のため、望ましい吸収速度を、高い機械的強度、取扱い易さ、骨伝導性（osteoconductivity）、および添加剤の存在下でさえも実現可能な硬化時間と併せ持つ骨移植片セメント組成物が、当該技術分野で依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物、ならびにそれから作製される固化骨移植片代用セメントを提供する。本発明はまた、前記微粒子組成物を含むキット、前記組成物を作製および使用する方法に関する。幾つかの実施形態では、本発明の微粒子組成物は、多孔質形態を有するリン酸カルシウム顆粒と組み合わせた、および同様に通常ブルシャイト形成リン酸カルシウム混合物と組み合わせた硫酸カルシウム半水和物粉末を含む。微粒子組成物を水性混合溶液と混合すると、ブルシャイトおよび硫酸カルシウム二水和物を含む固化三相セメントが通常形成される。硫酸カルシウム二水和物は、良好な機械的強度を提供し、その比較的速い吸収速度に起因して、得られたセメントにおいて骨組織により迅速に置換される一方で、ブルシャイトは、硫酸カルシウム二水和物のみを含むセメント組成物と比較した場合、セメントの吸収速度全体を低減させる機能を果たす。本発明の骨代用セメントのある特定の実施形態は、高い圧縮強さおよびダイアメトラル引張強さ（diametral tensile strength）などの高い機械的強度を示し、合理的な時間内に固化組成物へ硬化し、骨欠損の部位で高品質の骨の発達を促進し、許容される取扱い特性を示す。ある特定の実施形態では、本発明の骨代用セメントは、生物学的添加剤の存在下で、固化および硬化することが可能である。
【０００９】
本発明の一態様では、水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、ｉ）硫酸カルシウム半水和物が、該微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約５０重量パーセントの濃度で存在する硫酸カルシウム半水和物粉末、ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、ｉｉｉ）非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、およびｉｖ）多孔質β−リン酸三カルシウム粉末を含む微粒子組成物が提供される。
【００１０】
硫酸カルシウム半水和物は、例えば、α−硫酸カルシウム半水和物であり得る。ある特定の実施形態では、硫酸カルシウム半水和物は、微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する。硫酸カルシウム半水和物は、ある特定の実施形態では、二峰性の粒子分布を有し得る。硫酸カルシウム半水和物は、例えば、約５ミクロン〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有し得る。幾つかの実施形態では、硫酸カルシウム半水和物は、硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する。
【００１１】
多孔質β−リン酸三カルシウム粉末は、例えば、約５〜１５重量パーセントの濃度で存在し得る。幾つかの実施形態では、多孔質β−リン酸三カルシウム粉末は、二峰性の粒径分布を示す。例えば、ある特定の実施形態では、多孔質β−リン酸三カルシウム粉末は、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む。ある特定の実施形態では、多孔質β−リン酸三カルシウム粉末は、約２５重量％の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および約７５重量％の約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む。
【００１２】
非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末は、例えば、約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有し得る。幾つかの実施形態では、非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末は、β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約３０〜約７０容量パーセントの約２．０〜約６．０ミクロンのモードを有する粒子、および約３０〜約７０容量パーセントの約４０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する。幾つかの実施形態では、β−リン酸三カルシウム粉末は、β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約５０〜約６５容量パーセントの約４．０〜約５．５ミクロンのモードを有する粒子、および約３５〜約５０容量パーセントの約６０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する。
【００１３】
様々な他の成分を、本明細書中に記載する組成物内に組み込むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、微粒子組成物は、少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有する（例えば、約７５〜約１，０００ミクロンのメジアン粒径を有する）非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒をさらに含み得る。非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒は、例えば、微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセントの濃度で存在し得るか、または微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１２重量パーセントの濃度で存在し得る。
【００１４】
微粒子組成物は、幾つかの実施形態では、硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤をさらに含み得る。例えば、促進剤は、硫酸カルシウム二水和物粒子、硫酸カリウム粒子、および硫酸ナトリウム粒子から成る群から選択することができ、ここで促進剤は、任意選択によりスクロースでコーティングされる。幾つかの実施形態では、促進剤は、微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在し得る。
【００１５】
１つの特定の実施形態では、水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって該リン酸一カルシウム一水和物粉末および該非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ｉｖ）少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセントの濃度で存在する非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒、ｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ならびにｖｉ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤を含む微粒子組成物が提供される。
【００１６】
別の特定の実施形態では、水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有するα−硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在し、該硫酸カルシウム半水和物粉末が、該硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、α−硫酸カルシウム半水和物粉末、ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末であって、該リン酸一カルシウム一水和物粉末および該β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、β−リン酸三カルシウム粉末、ｉｖ）約１００〜約４００ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１２重量パーセントの濃度で存在するβ−リン酸三カルシウム顆粒、ｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ならびにｖｉ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤を含む微粒子組成物が提供される。
【００１７】
本明細書中に記載する微粒子組成物は、幾つかの実施形態では、生物活性剤をさらに含み得る。組成物中で有用であり得る例示的な生物活性剤として、海綿骨片、増殖因子、抗生物質、殺虫剤（例えば、抗真菌剤および抗寄生虫剤）、化学療法剤、抗ウイルス薬、鎮痛薬、および抗炎症剤から成る群が挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、任意選択の生物活性剤は、骨髄穿刺液を含む。幾つかの実施形態では、任意選択の生物活性剤は、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、骨形態形成タンパク質、骨形成タンパク質、トランスフォーミング増殖因子、ＬＩＭ石灰化タンパク質、類骨誘導因子、アンギオゲニン、エンドセリン、成長分化因子、ＡＤＭＰ−１、エンドセリン、肝細胞増殖因子およびケラチノサイト増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、ヘッジホッグタンパク質、インターロイキン、コロニー刺激因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、サイトカイン、オステオポンチンおよびオステオネクチンから成る群から選択される増殖因子を含む。
【００１８】
水溶液との混合時の本明細書中に記載する微粒子組成物の特性は、多様であり得る。例えば、幾つかの実施形態では、微粒子組成物は、約３〜約８分の、水溶液との混合時のビカット（Vicat）硬化時間を有する。幾つかの実施形態では、微粒子組成物は、約６〜約２０分の、水溶液との混合時のギルモア（Gillmore）硬化時間を有する。
【００１９】
本発明の別の態様では、本明細書中に記載するような微粒子組成物を、水溶液と混合することにより形成される反応生成物を含む骨移植片代用セメントであって、該反応生成物が、硫酸カルシウム二水和物およびブルシャイトを含む、骨移植片代用セメントが提供される。得られたセメントは、幾つかの実施形態では、既定の形状（例えば、ペレット、顆粒、くさび形、ブロックまたはディスクを含むが、それらに限定されない）で成形され得る。微粒子組成物が混合される水溶液の構成は、多様であり得る。例えば、幾つかの実施形態では、水溶液は、カルボン酸（例えば、グリコール酸などのヒドロキシカルボン酸を含むが、それに限定されない）を含む。幾つかの実施形態では、カルボン酸は、ｐＨ約６．５〜約７．５に中和され得る。ある特定の実施形態では、水溶液は、塩化ナトリウムをさらに含む。例えば、幾つかの実施形態では、水溶液は、カルボン酸および塩化ナトリウムの両方を含む。
【００２０】
本発明の別の態様では、骨移植片代用キットであって、本明細書中に記載するような微粒子組成物を封入している１つまたは複数の容器、滅菌水溶液を封入している別個の容器、および前記キットを使用する方法について記載している取扱説明書を含む骨移植片代用キットが提供される。骨移植片代用キットは、任意選択により微粒子組成物および水溶液を混合するのに適している混合装置をさらに含み得る。骨移植片代用キットは、任意選択によりＪａｍｓｈｉｄｉ針などの、骨移植片代用セメント混合物を骨欠損の部位へ送達するのに適している送達デバイスをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、微粒子組成物の一部は、第１のシリンジに封入され、微粒子組成物の一部は、第２のシリンジに封入され、各シリンジの内容物が混合され得るように、キットが、第１および第２のシリンジを接続するのに適しているシリンジコネクターをさらに含む。本発明のさらなる態様では、キットは、微粒子組成物の少なくとも一部を含む少なくとも１つのシリンジ、およびシリンジを、滅菌水溶液を封入する容器に接続するのに適しているバイアルアダプターを含む。
【００２１】
本発明のさらなる態様では、骨欠損を処置する方法であって、本明細書中に記載するような骨移植片代用セメントを、該骨欠損の部位へ塗布することを含む方法が提供される。
【００２２】
本発明は、下記実施形態を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
実施形態１：水溶液との混合時に骨移植片代用セメントを形成するのに適している微粒子組成物であって、
ｉ）硫酸カルシウム半水和物が、該微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約５０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、および
ｉｖ）多孔質β−リン酸三カルシウム粉末
を含む微粒子組成物。
【００２４】
実施形態２：前記硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００２５】
実施形態３：前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、二峰性の粒子分布を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００２６】
実施形態４：前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００２７】
実施形態５：前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００２８】
実施形態６：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、二峰性の粒径分布を示す、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００２９】
実施形態７：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３０】
実施形態８：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約２５重量％の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および約７５重量％の約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３１】
実施形態９：少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有する非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒をさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３２】
実施形態１０：前記非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、約７５〜約１，０００ミクロンのメジアン粒径を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３３】
実施形態１１：前記非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセントの濃度で存在する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３４】
実施形態１２：前記非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１２重量パーセントの濃度で存在する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３５】
実施形態１３：前記硫酸カルシウム半水和物が、α−硫酸カルシウム半水和物である、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３６】
実施形態１４：前記硫酸カルシウム半水和物粉末が、前記硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３７】
実施形態１５：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、約５〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３８】
実施形態１６：前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約３０〜約７０容量パーセントの約２．０〜約６．０ミクロンのモードを有する粒子、および約３０〜約７０容量パーセントの約４０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００３９】
実施形態１７：前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約５０〜約６５容量パーセントの約４．０〜約５．５ミクロンのモードを有する粒子、および約３５〜約５０容量パーセントの約６０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒径分布を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４０】
実施形態１８：硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤をさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４１】
実施形態１９：前記促進剤が、硫酸カルシウム二水和物粒子、硫酸カリウム粒子および硫酸ナトリウム粒子から成る群から選択され、前記促進剤が、任意選択によりスクロースでコーティングされる、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４２】
実施形態２０：前記促進剤が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４３】
実施形態２１：ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有する硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在する、硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって、該リン酸一カルシウム一水和物粉末および該非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、
ｉｖ）少なくとも約７５ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセントの濃度で存在する非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒、
ｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ならびに
ｖｉ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤
を含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４４】
実施形態２２：ｉ）二峰性の粒子分布および約５〜約２０ミクロンのメジアン粒径を有するα−硫酸カルシウム半水和物粉末であって、該硫酸カルシウム半水和物が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約７０重量パーセントの濃度で存在し、該硫酸カルシウム半水和物粉末が、該硫酸カルシウム半水和物粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を含む二峰性の粒子分布を有する、α−硫酸カルシウム半水和物粉末、
ｉｉ）リン酸一カルシウム一水和物粉末、
ｉｉｉ）約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末であって、該リン酸一カルシウム一水和物粉末および該β−リン酸三カルシウム粉末が、前記微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約２０重量パーセントの複合濃度で存在する、β−リン酸三カルシウム粉末、
ｉｖ）約１００〜約４００ミクロンのメジアン粒径を有し、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１２重量パーセントの濃度で存在するβ−リン酸三カルシウム顆粒、
ｖ）前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの量の多孔質β−リン酸三カルシウム粉末であって、５０重量％未満の最大約６３ミクロンの粒径を有する粒子、および５０重量％を上回る約６３ミクロンよりも大きい粒径を有する粒子を含む多孔質β−リン酸三カルシウム粉末、ならびに
ｖｉ）硫酸カルシウム半水和物の、硫酸カルシウム二水和物への変換を加速するのに適している促進剤であって、前記微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１重量パーセントの濃度で存在する促進剤
を含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４５】
実施形態２３：生物活性剤をさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４６】
実施形態２４：前記生物活性剤が、海綿骨片、増殖因子、抗生物質、殺虫剤、化学療法剤、抗ウイルス薬、鎮痛薬、および抗炎症剤から成る群から選択される、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４７】
実施形態２５：前記生物活性剤が、骨髄穿刺液である、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４８】
実施形態２６：前記生物活性剤が、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、骨形態形成タンパク質、骨形成タンパク質、トランスフォーミング増殖因子、ＬＩＭ石灰化タンパク質、類骨誘導因子、アンギオゲニン、エンドセリン、成長分化因子、ＡＤＭＰ−１、エンドセリン、肝細胞増殖因子およびケラチノサイト増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、ヘッジホッグタンパク質、インターロイキン、コロニー刺激因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、サイトカイン、オステオポンチンおよびオステオネクチンから成る群から選択される増殖因子である、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００４９】
実施形態２７：約３〜約８分の、水溶液との混合時のビカット硬化時間を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００５０】
実施形態２８：約６〜約２０分の、水溶液との混合時のギルモア硬化時間を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００５１】
実施形態２９：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の孔径が、約１００ミクロン〜約４００ミクロンの範囲内である、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００５２】
実施形態３０：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、相互接続された多方向多孔性（multidirectional porosity）を特徴とする、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００５３】
実施形態３１：前記多孔質β−リン酸三カルシウム粉末が、少なくとも約５０％の総多孔性を有する、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物。
【００５４】
実施形態３２：任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物を、水溶液と混合することにより形成される反応生成物を含む骨移植片代用セメントであって、該反応生成物が、硫酸カルシウム二水和物、ブルシャイト、および多孔質β−リン酸三カルシウム成分を含む、骨移植片代用セメント。
【００５５】
実施形態３３：非多孔質β−リン酸三カルシウム顆粒を含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００５６】
実施形態３４：既定の形状で成形される、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００５７】
実施形態３５：ペレット、顆粒、くさび形、ブロックおよびディスクから成る群から選択される既定の形状で成形される、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００５８】
実施形態３６：前記水溶液がカルボン酸を含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００５９】
実施形態３７：前記カルボン酸がヒドロキシカルボン酸である、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００６０】
実施形態３８：前記ヒドロキシカルボン酸がグリコール酸である、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００６１】
実施形態３９：前記カルボン酸が、ｐＨ約６．５〜約７．５に中和される、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００６２】
実施形態４０：前記水溶液が、塩化ナトリウムをさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメント。
【００６３】
実施形態４１：骨欠損を処置する方法であって、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用セメントを、該骨欠損の部位へ塗布することを含む方法。
【００６４】
実施形態４２：骨移植片代用キットであって、任意の先述または後続の実施形態の微粒子組成物を封入している１つまたは複数の容器、滅菌水溶液を封入している別個の容器、および該キットを使用する方法について記載している取扱説明書を含む骨移植片代用キット。
【００６５】
実施形態４３：前記微粒子組成物および前記水溶液を混合するのに適している混合装置をさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用キット。
【００６６】
実施形態４４：骨移植片代用セメント混合物を骨欠損の部位へ送達するのに適している送達デバイスをさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用キット。
【００６７】
実施形態４５：前記送達デバイスが、Ｊａｍｓｈｉｄｉ針を含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用キット。
【００６８】
実施形態４６：前記微粒子組成物の一部が、第１のシリンジに封入され、前記微粒子組成物の一部が、第２のシリンジに封入され、各シリンジの内容物が混合され得るように、前記キットが、該第１および第２のシリンジを接続するのに適しているシリンジコネクターをさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用キット。
【００６９】
実施形態４７：前記微粒子組成物の少なくとも一部を含有する少なくとも１つのシリンジ、および前記シリンジを、前記滅菌水溶液を封入している前記容器に接続するのに適しているバイアルアダプターをさらに含む、任意の先述または後続の実施形態の骨移植片代用キット。
【００７０】
本開示のこれらおよび他の特徴、態様ならびに利点は、添付の図面とともに下記の詳細な説明の解釈から明らかであり、添付の図面については以下で簡単に記載する。本発明は、上述の実施形態の２つ、３つ、４つまたはそれ以上の任意の組合せ、ならびにこの開示で明記する任意の２つ、３つ、４つまたはそれ以上の特徴または要素の組合せを、かかる特徴または要素が本明細書中の特定の実施形態の説明で明確に組み合わせられるかどうかに関係なく包含する。文脈が明らかに他の形で指示しない限りは、開示する本発明の任意の分離可能な特徴または要素は、その様々な態様および実施形態のいずれにおいても組み合わせることが可能であると意図されるとみなされるべきであるように、この開示は総合的に解釈されると意図される。本発明の他の態様および利点は、下記から明らかとなる。
【００７１】
一般的な言葉で本発明について記載してきたが、ここでは添付の図面に関して言及する：
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明の骨移植片セメント組成物および対照組成物の放出力（ejective force）を比較するグラフである。
【図２】本発明の骨移植片セメント組成物および対照組成物のダイアメトラル引張強さを比較するグラフである。
【図３】本発明の骨移植片組成物および対照組成物の連日加速ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性を比較するグラフである。
【図４】本発明の骨移植片代用キットの一例である。
【図５】図４のキットを使用して骨移植片代用組成物を調製する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
ここで本発明は、添付の図面を参照して、以下でより完全に記載する。本発明は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本明細書中に明記する実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、これらの実施形態は、この開示が適用可能な法的要件を満たすように提供される。本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、単数形は、文脈が明らかに他の形で指示しない限りは、複数形を包含する。
【００７４】
本発明は、水溶液との混合時に固化または硬化する骨移植片代用セメントとして有用な微粒子組成物を提供する。好適には、微粒子組成物は、ある特定の他の市販の骨移植片代用セメントよりも速い硬化時間を有する骨移植片代用セメントを提供し得る。微粒子組成物は、硫酸カルシウム半水和物（これ以降は「CSH」）粉末、多孔質β−リン酸三カルシウム（これ以降は「β-TCP」）成分、ならびに任意選択によりリン酸一カルシウム一水和物（これ以降は「MCPM」）粉末および非多孔質β−ＴＣＰ粉末を含むブルシャイト形成リン酸カルシウム混合物を含む。本発明により有用なある特定の成分は、Ｍｏｓｅｌｅｙらに対する米国特許第８，０２５，９０３号および同第７，７５４，２４６号、ならびにＭｏｓｅｌｅｙらに対する米国特許出願公開第２００７／０１２８２４８号に記載され、それらの全てが本明細書に参照により援用される。
【００７５】
本発明の微粒子組成物の使用により、ＣＳＨと水との間の反応の生成物である硫酸カルシウム二水和物（これ以降は「CSD」）を含む骨移植片代用セメントが生成される。セメントのＣＳＤ成分は、セメントに良好な機械的強度を付与し、骨成長を刺激し、セメントにおける多孔質構造が移植時に迅速に生じるように、ｉｎ  ｖｉｖｏで比較的速い吸収速度を提供する。したがって、セメントのＣＳＤ成分は、移植組織部位への骨組織内部成長により迅速に置換され得る。
【００７６】
組成物のある特定の好ましい成分（例えば、MCPM、非多孔質β-TCP顆粒、および／または非多孔質β-TCP粉末）は、水溶液との混合時に、少なくとも一部は反応して、ブルシャイトを形成することができる。セメントにおけるブルシャイトの存在は、ＣＳＤのみを含むセメントと比較した場合に、骨移植片代用セメントの吸収速度を遅くさせる。したがって、本発明の骨移植片代用セメントは、ＣＳＤ成分、ＴＣＰ成分およびブルシャイト成分により規定される三相性吸収を提供する。
【００７７】
比較的遅い吸収速度に加えて、本発明の微粒子組成物の実施形態は、高い機械的強度、良好な取扱い特性および合理的な硬化時間、特にある特定の他の市販の骨移植片代用セメントよりも幾らか速い硬化時間を示す骨移植片代用セメントを提供し得る。さらに、本発明の骨移植片代用セメントのある特定の実施形態は、骨欠損を処置するのに使用される場合、高品質の骨を生成することが可能である。さらに、本明細書中に記載するある特定の実施形態は、生物活性剤の存在下で、比類なく硬化することが可能である。
【００７８】
本発明で使用するＣＳＨ粉末は好ましくは、二峰性の粒子分布を有する。当該技術分野で理解されるように、二峰性の粒子分布は、各サイズの粒子の粒径対容量パーセントのプロットで２つのピークを特徴とする粒子分布を指す。好ましい実施形態では、ＣＳＨ粉末の二峰性の粒子分布は、ＣＳＨ粉末の総容量に基づくと約３０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約３．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約７０容量パーセントの約２０〜約３０ミクロンのモードを有する粒子を特徴とする。さらに別の実施形態では、二峰性の粒子分布は、約４０〜約６０容量パーセントの約１．０〜約２．０ミクロンのモードを有する粒子、および約４０〜約６０容量パーセントの約２０〜約２５ミクロンのモードを有する粒子を含む。ＣＳＨ粉末のメジアン粒径は、好ましくは約５〜約２０ミクロン、より好ましくは約８〜約１５ミクロン、最も好ましくは約１０〜約１５ミクロンである。
【００７９】
本明細書中で使用する場合、「メジアン粒径」は、集団中の粒子の容量の半分が、メジアンサイズを上回り、半分が下回るように、粒子の集団を半分に分ける粒径を指す。メジアン粒径は、高分解能レーザー回折法により獲得されるデータの線形補間を使用して測定される。より具体的には、レーザー回折法は、６３２．８ナノメートルの定周波数を有し、かつ５ミリワットの電力を示す平行光を用いて実施する。レーザー回折の測定は、３２チャネル検出器アレイによって獲得される。測定システムへの粒子送達は、−３．５ｂａｒのゲージ圧を生ずる気流などの最適な分散媒質を使用して比較的一定の質量流量によって実施される。レーザー回折粒子分析用の市販の機械は、ＯＡＳＩＳ（Sympatec；ドイツ、クラウスタール−ツェラーフェルト）分散ユニットである。ＯＡＳＩＳシステムは、ＶＩＢＲＡモデルＨＤＤ２００およびＲＯＤＯＳＭを介して乾式モードで使用される。ＶＩＢＲＩモデルは、７５％供給率および３．０ｍｍギャップで使用される。−３．５ｂａｒゲージ圧は、４ｍｍインジェクターによって生じる。硫酸カルシウム半水和物の粒径を測定するためには、Ｒ２レンズ（０．２５／０．４５．．．８７．５ミクロン）が好ましく、リン酸三カルシウム成分を測定するためには４Ｒレンズ（０．５／１．８．．．３５０ミクロン）が好ましい（ともに、Sympatecから）。
【００８０】
本発明における微粒子組成物は好ましくは、微粒子組成物の総重量に基づくと少なくとも約５０重量パーセント、より好ましくは少なくとも約６０重量パーセント、最も好ましくは少なくとも約７０重量パーセントの量でＣＳＨ粉末を含む。通常、ＣＳＨ粉末は、約７０重量パーセント〜約９９重量パーセント、より好ましくは約７０重量パーセント〜約９０重量パーセント、最も好ましくは約７０重量パーセント〜約８０重量パーセント（例えば、約７０重量パーセント〜約７５重量パーセント）の量で存在する。
【００８１】
ＣＳＨは、好ましくはα−硫酸カルシウム半水和物であり、それは、ベータ型と比較した場合に、ＣＳＤを形成するための硬化時に、より高い機械的強度を示す。微粒子組成物のＣＳＨ部分は、得られる骨移植片代用セメントに機械的強度を提供するのに、ならびに比較的短時間に硬化または固化する能力に寄与するのに重要である。当該技術分野で公知であるように、ＣＳＨは、式ＣａＳＯ４・１／２Ｈ２Ｏを有し、水と反応して、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）を形成する。本発明の骨移植片代用セメントにおけるＣＳＤの存在は、骨欠損の部位での骨組織の迅速な再生に寄与すると考えられる。
【００８２】
ＣＳＨ粉末は、加熱することにより二水和型の脱水により形成され得る。加熱の方法に応じて、アルファまたはベータ型が得られる。２つの型は、結晶学的および粒子形態学の差を示す。より高い密度を有する好ましいアルファ型は通常、密集しており、鋭角を伴って良好に形成される大きな六方晶形状の棒状一次結晶を特徴とする。
【００８３】
好ましい実施形態では、ＣＳＨ粉末は、米国特許第２，６１６，７８９号に開示されるプロセスにより作製され、それは、その全体が参照により本明細書に援用される。そのプロセスは、水および無機塩の溶液中での硫酸カルシウム二水和物の浸漬を包含する。好ましい塩として、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および塩化ナトリウムが挙げられる。しかしながら、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硝酸カルシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、硝酸マグネシウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、塩化セシウム、硝酸セシウム、硫酸セシウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、硝酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化銅、臭化銅、硝酸銅、硫酸銅、およびそれらの混合物などの他の無機塩は、本発明を逸脱することなく使用することができる。好ましい塩は生体適合性であり、塩はいずれも、それらの無水または水和物形態で使用され得る。塩に関する言及は、無水および水和物形態の両方を包含すると意図される。硫酸カルシウム二水和物のかなりの部分がＣＳＨに変換されるまで、硫酸カルシウム二水和物および溶液を、大気圧で実質的に沸点にまで加熱する。得られたＣＳＨは、他の水熱プロセスにより生成されるＣＳＨと異なる結晶構造を有し、粉砕された後により低い混水量（water-carrying capacity）を有する。特に、この方法に従って作製されるＣＳＨの結晶構造は、厚くて短く太い棒状結晶を特徴とする。
【００８４】
一実施形態では、ＣＳＨ粉末は、ＣＳＨの二水和物形態への変換を加速することにより、それから作製される骨移植片代用セメントをより速く硬化させることが可能な促進剤をさらに含む。動作理論により拘束されるのを望まないが、促進剤粒子が、ＣＳＨの、硫酸カルシウム二水和物への変換用の結晶化核生成部位として作用すると考えられる。促進剤の例として、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、または他のイオン性塩が挙げられる。好ましい促進剤は、スクロース（VWR Scientific Productsから入手可能）でコーティングされた硫酸カルシウム二水和物結晶（U.S.Gypsumから入手可能）である。スクロースでコーティングすることにより二水和物結晶を安定化するプロセスは、米国特許第３，５７３，９４７号に記載されており、それは、その全体が参照により本明細書に援用される。促進剤は通常、微粒子組成物の総重量に基づくと最大約１．０重量パーセントの量で存在する。幾つかの実施形態では、微粒子組成物は、約０．００１〜約０．５重量パーセント、より典型的には約０．０１〜約０．３重量パーセント（例えば、約０．０５〜約０．１５重量パーセント）の促進剤を含む。２つまたはそれ以上の促進剤の混合物を使用することができる。
【００８５】
本発明の微粒子組成物の非多孔質リン酸カルシウム部分は通常、ＭＣＰＭ粉末（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）および非多孔質β−ＴＣＰ粉末（Ｃａ３（ＰＯ４）２）を含む。当該技術分野で理解されるように、ＭＣＰＭおよび非多孔質β−ＴＣＰ粉末の主な反応生成物は、他の状況ではリン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）（DCPD）として知られるブルシャイトである。ブルシャイト形成材料はまた、ヒドロキシアパタイト、リン酸六カルシウム等などのＤＣＰＤよりも大きい熱力学的安定性を有するある特定のリン酸カルシウムの形成をもたらす他の反応にも関与し得る。ある特定量の非多孔質β−ＴＣＰ粉末はまた、セメントにおいて依然として未反応で存在してもよい。本発明のある特定の実施形態では、ブルシャイト形成成分の一方または両方が、本発明の組成物中に含まれない。
【００８６】
非多孔質β−ＴＣＰ粉末成分は好ましくは、約３５ミクロン未満のメジアン粒径、より好ましくは約３０ミクロン未満のメジアン粒径、最も好ましくは約２５ミクロン未満のメジアン粒径を有する。通常、非多孔質β−ＴＣＰ粉末は、約１０ミクロン〜約３０ミクロン（例えば、およそ２０ミクロン）のメジアン粒径を有する。非多孔質β−ＴＣＰ粉末のサイズは、骨移植片代用セメントにおいて形成されるブルシャイトの量に影響を及ぼし得る。より小さな粒径の非多孔質β−ＴＣＰは、ブルシャイト形成の速度増加をもたらし、より大きな粒径は、より低い速度のブルシャイト形成をもたらすと考えられる。通常、ブルシャイト形成反応速度を増加するために、より小さな非多孔質β−ＴＣＰ粒子を使用することが好ましい。
【００８７】
微粒子組成物の非多孔質β−ＴＣＰ粉末部分は、好ましくはβ−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約３０〜約７０容量パーセントの約２．０〜約６．０ミクロンのモードを有する粒子、および約３０〜約７０容量パーセントの約４０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を特徴とする二峰性の粒径分布を有する。一実施形態では、非多孔質β−ＴＣＰ粉末は、非多孔質β−リン酸三カルシウム粉末の総容量に基づくと約５０〜約６５容量パーセントの約４．０〜約５．５ミクロンのモードを有する粒子、および約３５〜約５０容量パーセントの約６０〜約７０ミクロンのモードを有する粒子を特徴とする二峰性の粒径分布を有する。
【００８８】
ＭＣＰＭ粉末は、水中で比較的可溶性であり、それは、粒径が比較的重要ではないことを意味する。通常、ＭＣＰＭ粉末は、約３５０ミクロン未満の粒径を有するが、他の粒径は、本発明を逸脱することなく利用することができる。理解されるように、ＭＣＰＭは、リン酸一カルシウム（MCP）の水和物形態である。本明細書中で使用する場合、ＭＣＰＭに関する言及は、溶液中に同数のカルシウムおよびリン酸イオンを放出するＭＣＰＭの単に無水形態であるＭＣＰを包含すると意図される。しかしながら、ＭＣＰがＭＣＰＭの代わりに使用される場合、骨移植片代用セメントを形成するのに使用される水の量は、ＭＣＰから失われている水分子に相当するように増加されなくてはならない（MCPMを使用する場合に形成されるのと同じ溶解生成物を正確に生成することが望ましい場合）。
【００８９】
上述するように、本発明の骨移植片代用セメントのブルシャイト成分は、硫酸カルシウムセメントと比較した場合に、骨移植片代用セメントのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収を遅くする働きをする。次いで、より遅い吸収速度により、骨移植片代用セメントがより長期間、骨欠損の部位で構造的支持を提供することが可能となる場合があり、それは、ある特定の用途で治癒プロセスを助長し得る。特定の動作理論により拘束されないが、本発明の骨移植片代用セメントは、混合物の硫酸カルシウム成分の比較的速い吸収に起因して、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された後にリン酸カルシウム材料の高度多孔質基質となると考えられる。リン酸カルシウムの残存する多孔質基質は、自然治癒プロセス中に骨内部成長用の優れたスカフォールドを提供する。
【００９０】
微粒子組成物中に存在するＰＣＰＭ粉末および非多孔質β−ＴＣＰの量は多様であってもよく、主として骨移植片代用セメント中で望ましいブルシャイトの量に依存する。ブルシャイト形成リン酸カルシウム組成物（即ち、MCPMおよび非多孔質β-TCP粉末の複合量）は通常、微粒子組成物の総重量に基づくと約３〜約３０重量パーセント、より好ましくは約５〜約１０重量パーセント、最も好ましくは約８重量パーセントの濃度で存在する。ＭＣＰＭおよび非多孔質β−ＴＣＰの相対量は、ブルシャイト形成反応において、それらの等モルの化学両論的関係に基づいて選択され得る。一実施形態では、ＭＣＰＭ粉末は、微粒子組成物の総重量に基づくと約２〜約５重量パーセントの濃度で存在し、非多孔質β−ＴＣＰは、約３〜約６重量パーセントの量で存在する。
【００９１】
ＭＣＰＭおよび非多孔質β−ＴＣＰ粉末が、貯蔵中に残留水分の存在下で時期尚早に反応して、ブルシャイトおよび／またはブルシャイトの望ましくない無水類縁体であるモネタイトを形成し得ることが発見されている。したがって、均質な混合物中で一緒にブルシャイト形成リン酸カルシウム粉末を貯蔵することは、微粒子組成物を水性混合溶液と混合して骨移植片代用セメントを形成すると、生成されるブルシャイトの量の低減をもたらす場合があり、続いて、それは望ましくない様式で骨移植片代用セメントの特性を変更させ得る。結果として、好ましい実施形態では、２つのリン酸カルシウム成分は、乾燥環境で一緒にパッケージングされ、貯蔵中に水分侵入に対して密封されるか、または貯蔵中に別個にパッケージングされる。一実施形態では、２つのリン酸カルシウム粉末は、別個にパッケージングされ、ここで各粉末は、本発明の微粒子組成物の他の成分を伴わずに単独でパッケージングされるか、または残りの成分（例えば、CSH粉末）の１つまたは複数と混合してパッケージングされる。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本発明の微粒子組成物はまた、非多孔質β−ＴＣＰ粉末のメジアン粒径よりも大きいメジアン粒径を有する複数の非多孔質β−ＴＣＰ顆粒を含む。非多孔質β−ＴＣＰ顆粒は通常、約７５〜約１，０００ミクロン、より好ましくは約１００〜約４００ミクロン、最も好ましくは約１８０〜約２４０ミクロンのメジアン粒径を有する。顆粒は、骨移植片代用セメントの吸収速度をさらに減少させて、スカフォールド形成に寄与する働きをする。非多孔質β−ＴＣＰ顆粒は通常、微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセント、より好ましくは組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセント、最も好ましくは最大約１２重量パーセントの濃度で存在する。１つの好ましい実施形態では、非多孔質β−ＴＣＰ顆粒は、約８〜約１２重量パーセント（例えば、約１０重量パーセント）の濃度で存在する。非多孔質β−ＴＣＰ顆粒は、ＭＣＰＭおよび非多孔質β−ＴＣＰ粉末の反応により形成されるブルシャイトよりも一層遅い吸収速度を示す最終セメントにおける比較的不活性な第３の相を提供し得る。したがって、顆粒の存在は、得られる移植片骨移植片代用セメントの吸収プロファイルをさらに変更させることができる。
【００９３】
本発明で使用する非多孔質β−ＴＣＰ顆粒および非多孔質β−ＴＣＰ粉末はともに、Ｐｌａｓｍａ  Ｂｉｏｔａｌ  Ｌｔｄ．（UK、ダービーシャー）から入手可能な非多孔質β−ＴＣＰ粉末などの、出発材料としての市販の非多孔質β−ＴＣＰ粉末を使用して形成することができる。一実施形態では、微粒子組成物の非多孔質β−ＴＣＰ成分は、まずボールミル中で市販の非多孔質β−ＴＣＰ粉末を、１．０ミクロン未満のメジアン粒径へと湿式粉砕すること、次に得られたスラリーをストレーナーに通して排出させて、粉砕用媒質を除去することにより形成される。その後、非多孔質β−ＴＣＰの固体ケークを、遠心分離、重力分離、フィルタープレス、蒸発等などの当該技術分野で公知の様々な技法のいずれかを使用して、任意の残存する液体成分から分離することができる。続いて、異なるメジアン粒径を有する２つの別個の非多孔質β−ＴＣＰ成分を生成するために、乾燥ケークは一連のふるいに通して加工処理される。非多孔質β−ＴＣＰの乾燥ケークは通常、ケークを細分化するために、ふるい分け中または前のいずれかにおいて粉砕される。１つの好ましい実施形態では、ふるいシステムは、緑色（即ち、不焼成）状態の約１２５〜約３５５ミクロンの粒径範囲を有する非多孔質β−ＴＣＰ成分、および緑色状態の約７５〜約３５５ミクロンの粒径範囲を有する別の非多孔質β−ＴＣＰ成分を生成する。その後、２つの非多孔質β−ＴＣＰ成分は、加熱炉中での熱処理により焼結され、それにより高密度化される（densified）。一実施形態では、加熱炉処理は、約１１００〜１２００℃の温度で約３時間、アルミナプレート上で非多孔質β−ＴＣＰ粉末成分を加熱することを含む。所望の焼結温度にまで温度を上昇させて、１分につき約５〜６℃を上回らない速度で、冷却期間中に温度を下降させることが典型的である。
【００９４】
焼結プロセス後に、約１２５〜約３５５ミクロンの緑色状態の粒径を有していた圧縮非多孔質β−ＴＣＰ顆粒を、微粒子組成物の顆粒成分として使用することができる。約７５〜約３５５ミクロンの緑色（即ち、不焼成）状態の粒径を有していた焼結非多孔質β−ＴＣＰ成分は、約２０ミクロン未満のメジアン粒径を有する非多孔質β−ＴＣＰ粉末を形成するためにおよそ１〜４時間、ボールミルで乾式粉砕することができ、続いて、それは、上述するように微粒子組成物において使用することができる。
【００９５】
多孔質β−ＴＣＰ成分は、非多孔質β−ＴＣＰ成分（複数可）と比較した場合に、比較的高い多孔性を示すβ−ＴＣＰ粒子を含む。多孔質β−ＴＣＰは、各種マクロ構造およびミクロ構造を有し得る。粒子のサイズは多様であってもよく、例えば顆粒状または粉末形態であり得る。また、粒子の総表面積は多様であってもよく、β−ＴＣＰ粒子内に存在する孔の形状およびサイズも多様であり得る。幾つかの実施形態では、多孔質β−ＴＣＰ成分は、相互接続された多方向多孔性を有するβ−ＴＣＰ粒子を含む。幾つかの実施形態では、多孔質β−ＴＣＰ成分は、多様な接続されていない孔を有するβ−ＴＣＰ粒子を含む。孔径（例えば、直径）は、例えば、約１００ミクロン〜約４００ミクロンの範囲であり得る。したがって、幾つかの実施形態では、多孔質β−ＴＣＰ粒子は、ミクロ多孔質であると特徴付けることができ、幾つかの実施形態では、多孔質β−ＴＣＰは、マクロ多孔質であると特徴付けることができ、幾つかの実施形態では、多孔質β−ＴＣＰは、ミクロ多孔質およびマクロ多孔質の両方と特徴付けることができる。全多孔性は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％であり得る。例示的な実施形態では、全多孔性は、例えば、約６０％〜約９０％または約７０％〜約９０％などの約５０％〜約９０％の範囲であり得る。所定の材料の全多孔性値は、例えば材料の試料の重量による密度の測定により決定され得る。本明細書中に記載する非多孔質β−ＴＣＰは、幾つかの実施形態では、走査型電子顕微鏡法（SEM）画像により決定される場合に、約１５％未満または約１０％未満の多孔性を有すると記載され得ることに留意されたい。本明細書中に記載する組成物へ組み込まれる多孔質β−ＴＣＰは、ある特定の実施形態では、数パーセントのアルファＴＣＰ相を含み得ることに留意されたい。例えば、幾つかの実施形態では、多孔質β−ＴＣＰは、最大約４０％のアルファ−ＴＣＰを含み得る。
【００９６】
１つの例示的な実施形態では、多孔質β−ＴＣＰは、Ｗｒｉｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（USA、テネシー）からのＣＥＬＬＰＬＥＸ（登録商標）ＴＣＰを含む。例えば、全てがＪｏｈｎｓｏｎらに対する米国特許第６，１３６，０２９号、同第６，５２７，８１０号および同第６，２９６，６６７号を参照されたい。それらは全て、それらの全体が参照により本明細書に援用される。他の市販の多孔質β−ＴＣＰ粉末／顆粒として、Ｃｏｄｕｉｔ（登録商標）ＴＣＰ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ（Depuy Synthes、USA、ペンシルバニア）、Ｃｅｒｏｓ（登録商標）ＴＣＰ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ（Thommen Medical,Inc.、スイス）、β−ＴＣＰ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ（Cam BioCeramics、オランダ）、Ｏｓｐｒｏｌｉｆｅ  β−ＴＣＰ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ（Eurocoating、イタリア）、およびＢｏｎｅＳｉｇｍａ（商標）Ｐｏｒｏｕｓ  ＴＣＰ（SigmaGraft,Inc.、USA、カリフォルニア）が挙げられるが、それらに限定されない。多孔質β−ＴＣＰはまた、例えば、Ｄａｌａｌらに対する米国特許第７，３９０，４９８号および同第６，９４９，２５１号、ならびにＤｅｌａｎｅｙに対する米国特許出願公開第２００６／０２９２２００号およびＢｒｅｖｅｔｔｏらに対する同第２００３／０１８０３７６号に記載されるように調製することができ、それらは、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【００９７】
本明細書中に記載する組成物中の多孔質β−ＴＣＰの量は多様であり得る。ある特定の実施形態では、多孔質β−ＴＣＰは、微粒子組成物の総重量に基づくと最大約２０重量パーセント、より好ましくは組成物の総重量に基づくと最大約１５重量パーセントの濃度で存在する。１つの好ましい実施形態では、多孔質β−ＴＣＰは、約５〜約１５重量パーセント（例えば、約１０重量パーセント）の濃度で存在する。
【００９８】
微粒子組成物の多孔質β−ＴＣＰ部分は好ましくは、少数（即ち、約５０％未満）、例えば約２５重量％のより小さな粒径を有する多孔質β−ＴＣＰ、および多数（即ち、約５０％を上回る）、例えば約７５％のより大きな粒径を有する多孔質β−ＴＣＰを特徴とする二峰性の粒径分布を有する。粒径は多様であり得るが、代表的な実施形態では、より小さな粒径は、最大約６３μｍであってもよく（即ち、約０〜６３μｍ）、より大きな粒径は、約６３μｍを上回ってもよい（例えば、約６３μｍ〜約２５０μｍ）。したがって、１つの特定の骨代用セメント組成物の実施形態は、二峰性の粒径分布を有する多孔質β−ＴＣＰ粉末を含み、ここで約５０％未満の多孔質β−ＴＣＰ粉末が、約０ミクロン〜約６３ミクロンの粒径を有し、約５０％を上回る多孔質β−ＴＣＰ粉末が、約６３ミクロン〜約２５０ミクロンの粒径を有する。
【００９９】
本発明の微粒子組成物と混合される水性成分は、組成物に所望の粘稠度（consistency）および固化または硬化時間を提供するために選択される。通常、水溶液は、少なくとも約０．２、より好ましくは少なくとも約０．２１、最も好ましくは少なくとも約０．２３の液体対粉末質量比（1/p）を達成するのに必要な量で供給される。好ましい１／ｐ比の範囲は、約０．２〜約０．３、より好ましくは約０．２〜約０．２５である。
【０１００】
適切な水性成分の例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、ＥＤＴＡ、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウムおよび酢酸ナトリウムから成る群から選択される１つまたは複数の添加剤を任意選択により含む水（例えば、滅菌水）およびそれらの溶液が挙げられる。１つの好ましい実施形態では、使用する水性混合溶液は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水である。例示的な水溶液は、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ディアフィールド、III）から入手可能な０．９％ＮａＣｌ生理食塩水等である。
【０１０１】
一実施形態では、水溶液は、任意選択により適切な塩基を使用して中性ｐＨへ滴定される（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基を使用して、ｐＨ約６．５〜約７．５へ中和される）アルファ炭素上に水酸基を含有し得るか、または含有し得ない１つまたは複数の有機または無機カルボン酸含有化合物（これ以降はカルボン酸またはカルボン酸化合物）をさらに含み、それは、混合時に骨移植片代用セメント組成物の水の需要、流動性および／または粘度を変更させ得る。例示的なカルボン酸として、グリコール酸および乳酸が挙げられる。好ましいカルボン酸は、単一のカルボン酸基、１〜約１０個の総炭素原子（例えば、カルボニル炭素を含む１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子）および炭素鎖に結合された０〜５個の水酸基（例えば、０個、１個、２個、３個、４個または５個）を有する。１つの好ましい実施形態では、混合溶液は、水中にグリコール酸、水酸化ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む。本明細書中におけるカルボン酸化合物に関する言及は、遊離酸および塩形態の両方を包含する。
【０１０２】
参照より本明細書に援用されるＭｏｓｅｌｅｙらに対する米国特許第７，７５４，２４６号に詳述されるように、ガンマ放射線滅菌前の水溶液中のカルボン酸成分の存在が、放射線曝露によって起きる酸の分解に起因して、セメント硬化時間における「ドリフト」などの一貫性のない骨移植片代用セメント特性を引き起こし得ることがこれまでに発見されてきた。したがって、１つの好ましい実施形態では、水性混合水溶液と関連した上記のカルボン酸化合物は、溶液中ではなく、１つまたは複数の他の粉末成分と混合して、または別個の容器で、キットの残存する微粒子成分とともに結晶性粉末として（例えば、遊離酸または塩形態で）パッケージングされる。粉末形態で酸成分を使用することにより、ガンマ放射線による組成物の滅菌時に酸の分解が回避される。あるいは、カルボン酸成分は、溶液が放射線により滅菌された後に水溶液に添加され、その結果、カルボン酸は、溶液中で滅菌用放射線に暴露されない。
【０１０３】
一実施形態では、本発明における使用のためのカルボン酸は、例えば、上述するようなアルカリ金属塩基を使用して、溶液中でｐＨ約６．５〜約７．５へ中和され、続いて溶媒（例えば、水）の蒸発により結晶性粉末として単離される。結晶性粉末は通常、アルカリ金属塩形態（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）などの塩形態で単離される。本発明における使用のための塩形態でのカルボン酸の例示的な乾燥結晶性粉末として、グリコール酸ナトリウム、グリコール酸カリウム、乳酸ナトリウムおよび乳酸カリウムが挙げられる。粉末状カルボン酸塩は、ＣＳＨ成分、またはリン酸カルシウム成分のいずれかなどの骨移植片代用セメントの微粒子部分を一緒に形成する他の粉末成分のいずれかに添加され得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、粉末状カルボン酸は、別個の容器中に貯蔵され、その結果、それは、溶液を組成物の残存する微粒子成分と混合する前に、水溶液で復元され得る。
【０１０４】
ブルシャイト形成成分は、本発明の組成物において好ましいが、本発明のある特定の実施形態は、ブルシャイト形成成分の一方または両方を含まない。例えば、本発明のある特定の実施形態では、組成物は、本明細書中に記載するようなＣＳＨ（本明細書中に記載する量のいずれかで）、本明細書中に記載するような多孔質β−ＴＣＰ成分（本明細書中に記載する量のいずれかで）、および本明細書中に記載するような多孔質β−ＴＣＰ顆粒成分（本明細書中に記載する量のいずれかで）を含む。かかる実施形態は、本明細書中に記載するようなβ−ＴＣＰ粉末またはＭＣＰＭ粉末（本明細書中に記載する量のいずれかで）などのブルシャイト形成成分の１つを補充することができる。
【０１０５】
本発明の骨移植片代用セメントは、当該技術分野で公知の他の添加剤をさらに含み得る。添加剤は、本発明の微粒子組成物または水性混合溶液のいずれかに、固体または液体として添加され得る。硫酸カルシウム組成物用の添加剤の一例は、組成物の粘稠度または硬化時間を変更させるように設計された可塑剤である。かかる可塑成分は、硫酸カルシウム半水和物ペーストの硬化を遅延させることができ、それにより、水溶液との混合後に組成物が硬化するのにかかる時間を増加させる。例示的な可塑剤として、グリセロールおよび他のポリオール、ビニルアルコール、ステアリン酸、ヒアルロン酸、セルロース誘導体およびそれらの混合物が挙げられる。アルキルセルロースは、可塑剤成分として特に好ましい。例示的なアルキルセルロースとして、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、およびそれらの混合物または塩が挙げられる。
【０１０６】
例示的な添加剤はまた、生物活性剤を含む。本明細書中で使用する場合、「生物活性剤」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証され得る幾つかの薬理学的効果を提供する任意の作用物質、薬物、化合物、物質の組成物（composition of matter）または混合物を対象とする。生物活性剤の例として、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、細胞、ウイルス、リポソーム、ミクロ粒子（microparticles）およびミセルが挙げられるが、それらに限定されない。それは、患者において局所または全身効果をもたらす作用物質を含む。
【０１０７】
生物活性剤の特に好ましい種類として、骨誘導性または骨伝導性材料、抗生物質、化学療法剤、殺虫剤（例えば、抗真菌剤または抗寄生虫剤）、抗ウイルス薬、抗炎症剤、および鎮痛薬が挙げられる。例示的な抗生物質として、シプロフロキサシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、セファロスポリン、アミノグリコシド（aminoglycocides）（例えば、トブラマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシン（erithromycin）、バンコマイシン、ゲンタマイシンおよびストレプトマイシン）、バシトラシン、リファンピシン、Ｎ−ジメチルリファンピシン、クロロマイセチン、およびそれらの誘導体が挙げられる。例示的な化学療法剤として、シスプラチン、５−フルオロウラシル（5-FU）、タキソールおよび／またはタキソテール、イホスファミド、メトトレキサートおよび塩酸ドキソルビシンが挙げられる。例示的な鎮痛薬として、塩酸リドカイン、ブピバカイン（bipivacaine）、およびケトロラクトロメタミンなどの非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。例示的な抗ウイルス薬として、ガンシクロビル（gangcyclovir）、ジドブジン、アマンタジン（amantidine）、ビダラビン、リバビリン（ribaravin）、トリフルリジン、アシクロビル、ジデオキシウリジン、ウイルス成分または遺伝子産物に対する抗体、サイトカインおよびインターロイキンが挙げられる。例示的な抗寄生虫剤は、ペンタミジンである。例示的な抗炎症剤として、α−１−アンチトリプシンおよびα−１−アンチキモトリプシンが挙げられる。
【０１０８】
有用な抗真菌剤として、ジフルカン、ケトコナゾール（ketaconizole）、ニスタチン、グリセオフルビン、マイコスタチン（mycostatin）、ミコナゾールおよびその教示全体が参照により本明細書に援用される米国特許第３，７１７，６５５号に記載されるようなその誘導体；クロロヘキシジンなどのビスジグアニド；より詳細には、臭化ドミフェン、塩化ドミフェン、フッ化ドミフェン、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニム、塩化デカリウム、塩化１−（３−クロルアリル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアアダマンタンのシス異性体（商標Dowicil 200でthe Dow Chemical Companyから市販されている）およびその教示全体が参照により本明細書に援用される米国特許第３，２２８，８２８号に記載されるようなその類縁体、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ならびにそれらの教示全体が参照により本明細書に援用される米国特許第２，１７０，１１１号、同第２，１１５，２５０号および同第２，２２９，０２４号に記載されるような塩化ベンゼトニウムおよび塩化メチルベンゼトニウムなどの四級アンモニウム化合物；３，４，４’−トリクロロカルバニリドおよび３，４，５−トリブロモサリチルアニリドなどのカルバニリドおよびサリチルアニリド；ジクロロフェン、テトラクロロフェン、ヘキサクロロフェンおよび２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルなどのヒドロキシジフェニル；ならびにピリチオン亜鉛、スルファジアジン銀（silver sulfadiazone）、ウラシル銀、ヨウ素などの有機金属およびハロゲン消毒薬、ならびにそれらの教示全体が参照により本明細書に援用される米国特許第２，７１０，２７７号および同第２，９７７，３１５号に記載されるような非イオン界面活性剤に、およびそれらの教示全体が参照により本明細書に援用される米国特許第２，７０６，７０１号、同第２，８２６，５３２号および同第２，９００，３０５号に記載されるようなポリビニルピロリドンに由来するヨードフォア（iodophores）が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中で使用する場合、「増殖因子」という用語は、他の細胞、特に結合組織前駆細胞の成長または分化を調節する任意の細胞産物を包含する。本発明により使用され得る増殖因子として、線維芽細胞増殖因子（例えば、FGF-1、FGF-2、FGF-4）；ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＰＤＧＦ−ＡＡを含む血小板由来増殖因子（PDGF）；ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１８のいずれかなどの骨形態形成タンパク質（BMP）；骨形成タンパク質（例えば、OP-1、OP-2またはOP-3）；トランスフォーミング増殖因子−α、トランスフォーミング増殖因子−β（例えば、β1、β2またはβ3）；ＬＩＭ石灰化タンパク質（LMP）；類骨誘導因子（OIF）；アンギオゲニン（複数可）；エンドセリン；成長分化因子（GDF）；ＡＤＭＰ−１；エンドセリン；肝細胞増殖因子およびケラチノサイト増殖因子；オステオゲニン（骨形態形成タンパク質-3）；ＨＢＧＦ−１およびＨＢＧＦ−２などのヘパリン結合増殖因子（HBGF）；インディアン、ソニックおよびデザートヘッジホッグを含むヘッジホッグファミリーのタンパク質；ＩＬ−１〜−６を含むインターロイキン（IL）；ＣＳＦ−１、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦを含むコロニー刺激因子（CSF）；上皮増殖因子（EGF）；およびインスリン様増殖因子（例えば、IGF-1および-II）；脱石灰化骨基質（DBM）；サイトカイン；オステオポンチンおよびオステオネクチン（上記タンパク質の任意のアイソフォームを含む）が挙げられるが、それらに限定されない。微粒子ＤＢＭは、好ましい骨誘導性添加剤である。
【０１１０】
生物活性剤はまた、抗体であってもよい。適切な抗体としては、例として、ＳＴＲＯ−１、ＳＨ−２、ＳＨ−３、ＳＨ−４、ＳＢ−１０、ＳＢ−２０およびアルカリホスファターゼに対する抗体が挙げられる。かかる抗体は、Ｈａｙｎｅｓｗｏｒｔｈら、Ｂｏｎｅ（１９９２年）、１３巻：６９〜８０頁；Ｂｒｕｄｅｒ，Ｓら、Ｔｒａｎｓ  Ｏｒｔｈｏ  Ｒｅｓ  Ｓｏｃ（１９９６年）、２１巻：５７４頁；Ｈａｙｎｅｓｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｂｏｎｅ（１９９２年）、１３巻：６９〜８０頁；Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｋ．ら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ（１９９６年）、１１巻（補遺）：Ｓ  １４２頁；Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  Ｊ．Ｅ．ら、「Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ」、２１２巻：１１９〜１３２頁（１９９８年）にて；およびＢｒｕｄｅｒ  Ｓ．Ｐ．ら、Ｂｏｎｅ（１９９７年）、２１（３）巻：２２５〜２３５頁に記載されており、それらの教示全体が、参照により本明細書に援用される。
【０１１１】
生物活性剤の他の例として、骨髄穿刺液、血小板濃縮液、血液、同種移植骨、海綿骨片、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの無機物の合成由来または天然由来のチップ、間葉系幹細胞ならびに硫酸カルシウムの塊、かけらおよび／またはペレットが挙げられる。
【０１１２】
本発明による骨移植片代用セメントは、当該技術分野で公知の手動または機械的な混合技法および装置を使用して、微粒子組成物を水溶液と混合することにより形成することができる。大気圧またはそれ以下で（例えば、真空下で）、および混合物の水性成分の凍結も、著しい蒸発ももたらさない温度で、セメントの成分を混合することが好ましい。混合後、均質な組成物は通常、ペースト状の粘稠度を有するが、混合物の粘度および流動性は、組成物中の添加剤に応じて多様であり得る。骨移植片代用セメント材料は、シリンジなどの送達デバイスへ移し、標的部位へ注入し、例えば、骨欠損の亀裂または空隙を充填することができる。幾つかの実施形態では、材料は、例えば最大１０ｃｍ長の８〜１６ゲージの針によって注入され得る。
【０１１３】
本発明の骨移植片代用セメントは概して、以下に記載するビカット針落下試験（needle drop test）により規定されるように、約３〜約２５分、より好ましくは約５〜約１５分（例えば、約５〜約１２分）で硬化する。本発明の骨移植片代用セメント材料は通常、約８〜約６０分または約１０〜約６０分以内に骨に匹敵するか、またはそれを上回る硬度に達する（例えば、約８〜約３０分または約１２〜約３０分、より好ましくは約１２〜約２０分、例えば約１４〜約１７分のギルモア硬化時間を有する）。材料の硬化は、空気、水、ｉｎ  ｖｉｖｏを含む様々な環境で、および任意数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で起こり得る。以下でより詳細に記載するように、材料中のある特定の生物活性剤の存在は、材料の硬化時間をある程度遅延させる場合があることに留意されたい。
【０１１４】
理論により限定されると意図されないが、ある特定の実施形態では、特定の粉末成分比、多孔質β−ＴＣＰの使用および／またはグリコール酸溶液中での塩化ナトリウムを含む混合溶液の使用のうちの１つまたは複数が、本発明で骨移植片代用品の硬化特性の増強に少なくとも一部寄与すると考えられる。「硬化特性の増強」とは、かかる組成物が、生物活性剤の存在下で硬化して、類似の市販の組成物（例えば、Pro-Dense（登録商標）、Wright Medical Technology, Inc.、USA、テネシー）よりも速く（より短いビカットおよびギルモア硬化時間で）硬化することを意味する。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、各種生物活性剤の存在下でさえ（例えば、骨髄穿刺液の存在下、または血小板由来増殖因子の存在下を含むが、それらに限定されない）比較的速い硬化時間を達成することが比類なく可能である。興味深いことに、本開示に記載する組成物は、その全体が参照により本明細書に援用されるＭｏｓｅｌｅｙらに対する米国特許出願第７，７５４，２４６号に記載されるように調製される市販の組成物（Pro-Dense（登録商標）、Wright Medical Technology, Inc.）と比較した場合に改善された特性を示し得る。生物活性剤が、本明細書中に記載する骨移植片代用セメントに組み込まれる場合、セメントは、生物活性剤を含まない同一骨移植片代用セメントと比較した場合に、硬化においてわずかな遅延を示し得る。しかしながら、本明細書中に記載する組成物は、各種かかる生物活性剤の存在下でさえ、硬質硬化が比類なく可能である。例えば、ある特定の実施形態では、１つまたは複数の生物活性剤をさらに含む本明細書中に記載するような組成物は、約２５分またはそれ未満、約２０分またはそれ未満、約１５分またはそれ未満、あるいは約１０分またはそれ未満（例えば、約７〜約１５分または約１０分〜約１５分）のビカット硬化時間を示し得る。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の生物活性剤をさらに含む本明細書中に記載するような組成物は、約３５分またはそれ未満、約３０分またはそれ未満、約２５分またはそれ未満、あるいは約２０分またはそれ未満（例えば、約１０〜約２０分または約１５分〜約２０分）のギルモア硬化時間を示し得る。
【０１１６】
固化骨移植片代用セメントは好ましくは、特にダイアメトラル引張強さおよび圧縮強さを特徴とするある特定の機械的強度特性を示す。セメントの好ましい実施形態は、微粒子組成物と水溶液との混合後に外気中で１時間硬化した後に、少なくとも約４ＭＰａのダイアメトラル引張強さ、より好ましくは少なくとも約５ＭＰａ、最も好ましくは少なくとも約６ＭＰａのダイアメトラル引張強さを示す。さらに、骨移植片代用セメントの好ましい実施形態は、微粒子組成物と水溶液との混合後に外気中で２４時間硬化した後に、少なくとも約８ＭＰａのダイアメトラル引張強さ、より好ましくは、２４時間硬化した後に少なくとも約９ＭＰａ、最も好ましくは少なくとも約１０ＭＰａのダイアメトラル引張強さを示す。
【０１１７】
本発明の骨移植片代用セメントは通常、実質的に完全に硫酸カルシウムで作製される比較用骨移植片代用セメントよりも有意に遅い溶解速度を示す。ある特定の好ましい実施形態では、本発明のセメントは、硫酸カルシウムで構成される微粒子組成物を使用して形成されるセメントの平均溶解速度よりも少なくとも約２５％低い１日当たりの重量損失の平均パーセントとして表される平均溶解速度を示し、この平均溶解速度は、以下でより詳細に記載するように、蒸留水中、３７℃で、３．３ｍｍの長さを有する４．８８ｍｍのＯＤペレットを浸漬することにより測定される。より好ましくは、本発明の骨移植片代用セメントは、硫酸カルシウムセメントよりも少なくとも約３０％低い、最も好ましくは少なくとも約３５％低い、幾つかの実施形態では４０％低いか、またはそれ以上と同程度の平均溶解速度を有する。以下に記載する試験手順を使用して測定される１日当たりの重量損失の平均パーセントとして表される溶解の好ましい範囲は、約５％〜約１５％、より好ましくは約７％〜約１３％である。記載の平均溶解速度は、以下に記載する手順を使用して決定される０、１、２、３および４日目からのデータを使用して、１日当たりの重量損失％の線形回帰により決定される。
【０１１８】
本発明はまた、本発明の微粒子組成物を含む骨移植片代用キットを提供する。通常、キットは、上述するような微粒子組成物を封入している１つまたは複数の容器、および滅菌水溶液を封入している別個の容器を含む。キットは通常、キットを使用する方法について記載している取扱説明書を含有する。さらに、本発明の骨移植片代用キットは好ましくは、真空混合装置などの、骨移植片セメントを形成するために微粒子組成物を水溶液と混合するための装置を含む。さらに、キットは通常、注入デバイス（例えば、針およびシリンジ）などの、骨移植片セメントを骨欠損の部位へ送達するためのデバイスを含む。
【０１１９】
上述するように、ある特定の実施形態では、本発明のキットは、貯蔵中の反応を回避するために２つのリン酸カルシウム粉末成分を異なる容器へと分離する。この目標を達成し得る多数のパッケージング形状が存在する。例えば、一実施形態では、キットは、ＣＳＨ粉末用の容器１つ、β−ＴＣＰ粉末用の容器１つ、およびＭＣＰＭ粉末用の容器１つを含む。別の実施形態では、キットは、微粒子組成物用の２つの容器を含み、１つの容器は、β−ＴＣＰ粉末およびＣＳＨ成分の一部を含み、第２の容器は、ＭＣＰＭ粉末およびＣＳＨ成分の一部を含む。さらに別の実施形態では、ＭＣＰＭ粉末は、それ単独で別個の容器中にパッケージングされ、β−ＴＣＰ粉末およびＣＳＨ粉末は、一緒にパッケージングされる。さらなる実施形態では、β−ＴＣＰ粉末は、それ単独で別個の容器中にパッケージングされ、ＭＣＰＭ粉末およびＣＳＨ粉末は、一緒にパッケージングされる。上記実施形態のいずれにおいても、粉末容器のいずれかが、カルボン酸塩成分の結晶性粉末および／またはβ−ＴＣＰ顆粒をさらに含むことができるか、またはそれらの成分は、それら自体の容器中に別個にパッケージングすることができる。ＣＳＨのＣＳＤへの変換を加速するのに適している促進剤が存在する場合は通常、ＣＳＨ粉末と混合されている。１つの好ましい実施形態では、キットは、ＭＣＰＭ粉末を封入している１つの容器、ならびにＣＳＨ粉末、ＣＳＨ促進剤、β−ＴＣＰ粉末、β−ＴＣＰ顆粒およびカルボン酸結晶性粉末の１つまたは複数などの残りの微粒子成分が混合されたものを封入している第２の容器を含む。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、二シリンジ混合システムがキットに組み込まれ得る。二シリンジシステムは、上述するようなキットの成分を分離するための代替的手段を提供し得る。例えば、一実施形態では、１つのシリンジは、ＭＣＰＭ成分を含有することができ、第２のシリンジは、骨移植片代用組成物の残りの粉末成分を含有することができる。液体成分は、例えば、１つのシリンジの端に取り付けることができるクリンプトップバイアルなどのバイアル中に用意して、液体をＭＣＰＭ成分または組成物の残りの粉末成分のいずれかへ引き入れることができる。続いて、２つのシリンジを接続することができ（例えば、シリンジコネクターを用いて）、液体材料は、２つのシリンジ間を行き来させて、成分の完全な混合を提供することができる。注入用に、混合物は、シリンジの一方に引き入れられてもよく、シリンジコネクターおよび他方のシリンジを取り外して、針を混合物含有シリンジの端に取り付けることができる。
【０１２１】
図４は、本発明における使用に適した骨移植片代用キット１００の１つの実施形態を示し、図５は、図４のキットを使用して骨移植片代用組成物を調製する方法を示す。図４に示すように、キット１００は、微粒子材料を含有する２つのシリンジ、つまり、キットの粉末成分の大多数を含有する、「パートＡ」とラベルが貼られている第１のシリンジ１１０、およびキットの粉末成分の少数部分を含有する、「パートＢ」とラベルを貼られている第２のシリンジ１２０を含む。各シリンジの内容物は多様であり得るが、一実施形態では、パートＡシリンジは、ＭＣＰＭ成分を除く全ての粉末／顆粒成分を含み、パートＢシリンジは、ＭＣＰＭ成分を含有する。キット１００はまた、混合希釈剤溶液を含有する液体含有バイアル１３０を含有し、混合希釈剤溶液は、例えば、グリコール酸を含有する生理食塩水であり得る。バイアル１３０は通常、貫通可能な隔膜（septum）を含む蓋を含む。シリンジ１１０および１２０、ならびにバイアル１３０のサイズは、作製されるべき骨移植片代用材料の所望の量に依存し、通常、約１ｃｃ〜約１０ｃｃ（例えば、約２ｃｃ〜約４ｃｃ）の範囲の量で骨移植片代用組成物を生ずるように必要に応じてサイズは変更される。
【０１２２】
図示したキット１００はまた、シリンジコネクター１４０およびバイアルアダプター１５０を含有する。シリンジコネクター１４０は通常、ねじ式接続など、コネクターのシリンジへの接続を容易とするための各端にあるコネクター、および流体を、一方の接続されたシリンジから他方へと通過させるのに適している通路を含む。バイアルアダプター１５０は通常、ねじ式かみ合い（engagement）などによりシリンジに接続するためのコネクター、流体を、バイアルからシリンジへと通過させるのに適している通路、およびバイアルの隔膜を貫通させるのに適しているスパイクを含む。最終的に、キット１００は、１つまたは複数の、好ましくは複数の、必要とされる骨部位への骨移植片代用組成物送達用の針を含有し得る。図示したキット１００は、有利なことにはＪａｍｓｈｉｄｉ型であるものとして示されている２つの針１６０および針１７０を含有し、これら２つの針はサイズが異なる（例えば、長さおよび／またはゲージが異なる）。図示するように、１つの例示的なキット１００は、第１の長さの１１ゲージのＪａｍｓｈｉｄｉ針１６０および第２のより短い長さの１６ゲージのＪａｍｓｈｉｄｉ針１７０を含有する。他のサイズまたは針の型は、本発明を逸脱せずに使用することができる。キットはまた、通常、図５に記載しかつ本明細書中で説明する基礎的な方法を概要する指示書などの取扱説明書を含有する。
【０１２３】
図５に記載するように、図４のキット１００を使用する方法の１つは、バイアルアダプター１５０を、パートＡシリンジ１１０に取り付ける（シリンジ上に存在するいずれのキャップも取り外した後に）工程２００を含む。バイアルアダプター１５０は、ねじ式かみ合いなどにより、任意の様式でシリンジ１１０へ結合させることができる。その後、上記方法は、混合希釈剤バイアル１３０を、バイアルアダプター１５０に取り付ける工程２１０を含むことができ、それにより、バイアルの隔膜を貫通させるバイアルアダプターのスパイク（図示していない）が生じる。好適には、パートＡシリンジ１１０を引き戻して、空気をシリンジに引き入れた後、バイアル１３０を取り付けることができる。次に、バイアル１３０の内容物を、工程２２０においてパートＡシリンジ１１０内へと引き抜くことができ、それに先立って、任意選択によりシリンジへ引く抜かれた空気をバイアルへ注入することができる。複数回の注入／引き抜き工程は、バイアル１３０から全ての液体を引き抜くのに必要とされ得る。その後、バイアル１３０およびバイアルアダプター１５０を、シリンジ１１０から取り外すことができ、シリンジコネクター１４０を、工程２３０においてパートＢシリンジ１２０へ取り付けることができる。その後、２つのシリンジ１１０および１２０を、工程２４０においてシリンジコネクター１４０を介して一緒に取り付けることができる。工程２５０における２つのシリンジに対する交互のプランジング作用の適用により、２つのシリンジ中の材料を十分に混合することが可能となる。ある特定の実施形態では、シリンジの交互のプランジングは、少なくとも約３０または少なくとも約４０回など、少なくとも２０回行われるべきである。材料の注入不可能という損失を回避するために、液体が粉末材料に最初に添加される時点から約６分以内（約５分以内または約３分以内など）に骨移植片代用材料を注入することが好適である。
【０１２４】
いったん材料が完全に混合されたら、２つのシリンジは、工程２６０で切り離すことができ（１つのシリンジ中に骨移植片代用材料が全て入った形で）、送達針（例えば、針１６０または１７０）を、骨移植片材料を含有するシリンジに取り付けることができる。最終的に、工程２７０では、骨移植片代用材料は、シリンジ／針デバイスを使用して、所望の骨部位へ送達される。
【０１２５】
微粒子組成物および滅菌水溶液は通常、キット中にパッケージングされる前に、照射により滅菌される。１つの好ましい実施形態では、カルボン酸の粉末状形態は、別個にパッケージングして、望ましい場合には、溶液を残りの微粒子成分と混合する前に、水溶液で復元できるようにする。しかしながら、上述するように、カルボン酸が、キットの水性成分の放射線殺菌後に添加される場合には、キットの水溶液はまた、溶液形態でカルボン酸成分を含有し得る。
【０１２６】
一貫した硬化時間が達成されるのを保証するために、キット中にパッケージングされる水溶液全てを利用することが重要であり得る。一実施形態では、水溶液は、ガラスシリンジまたは他のガラス容器などの高疎水性容器にパッケージングされ、それは、骨移植片代用セメントの性能特性の変化を引き起こす量で残留溶液を保持しにくい。生物活性剤と混合する場合、幾つかの実施形態では、水溶液対生物活性剤の特定の比を使用することが有益であり得る。例えば、１つの特定の実施形態では、注入可能で速く硬化する材料を実現するためには、望まれる結果は、溶液対骨髄穿刺液６０：４０の比で骨髄穿刺液を使用して達成される。
【０１２７】
本発明はまた、骨欠損を治療する方法を提供する。本発明の方法は、上述するような骨移植片代用セメントを、骨欠損部位へ塗布することを含む。骨移植片代用セメントは、微粒子組成物と水溶液との混合後に流動可能な形態で塗布することができる。例えば、塗布方法として、組成物の硬化前に、セメントを注入デバイスによって塗布すること、またはセメントを指先で充填することが挙げられるが、それらに限定されない。あるいは、骨移植片代用セメントは、プレキャスト固化形態で使用することができ、ここではセメントは、ペレット、顆粒、くさび形、ブロックまたはディスクなどの既定形状で供給されるか、またはセメント塊をより小さな片へ機械的に破壊することにより生じるランダム形状のかけらの形態で使用される。さらなる実施形態では、臨床医は、骨移植片セメント混合物を形成して、塗布前に、特定の骨欠損を充填するのに必要とされる形状などの所望の形状へと混合物を手動で成形することができる。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明の骨移植片代用セメントは、関節置換に適している各種デバイスのいずれかなどの整形外科用インプラントへ組み込ませることができる。骨移植片代用セメントは通常、外側コーティングとして、またはデバイスの多孔質外側成分の孔内の充填材料として、かかるデバイスへ組み込まれる。この実施形態では、骨移植片代用セメントは、移植されたデバイスを取り囲む領域における骨の内部成長を促進する。例示的な整形外科用インプラントとして、膝置換デバイス（例えば、拘束型または非拘束型膝インプラントデバイス、ヒンジ付き膝デバイス、金属プラトー膝デバイスおよび膝蓋骨デバイス）、股置換デバイス（例えば、臼蓋成分および大腿成分）、肘置換デバイス（例えば、拘束型、半拘束型および非拘束型デバイス）、上部大腿デバイス、上腕デバイス、手首置換デバイス（例えば、半拘束型二部および三部関節デバイス）、肩デバイス、受動腱デバイス、脊椎デバイス（例えば、胸腰椎固定デバイス、頚椎固定デバイスおよび脊椎固定ケージ）、手指／足指デバイスおよび骨幹デバイスが挙げられる。
【０１２９】
本発明は、下記の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
本開示組成物の例示的な実施形態の１つは、表１において以下のように提供される。
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
ＭＣＰＭを除く本発明の組成物Ａ粉末成分を、適切な量に量り分けて、Ｖ形状ブレンダー中で最低１０分間混合する。ＭＣＰＭおよびグリコール酸成分を量り分けて、取っておく。混合した後、粉末成分を混合機へ添加する。次に、ＭＣＰＭを添加し、粉末およびＭＣＰＭを攪拌して合わせる。グリコール酸／生理食塩水を添加して、タイマーを開始する。混合物を、３０秒当たり５０回転の速度で混合する。続いて、得られたペーストは通常、即座に使用するためにシリンジへ移される。
【０１３３】
本明細書中に記載するような二シリンジシステム内での使用のために、ブレンドした粉末構成分を１つのシリンジに入れ、ＭＣＰＭを第２にシリンジに入れる。グリコール酸／生理食塩水（例えば、貫通可能な隔膜を有するバイアル中に存在する）を、ブレンドされた粉末を含有するシリンジへと吸引により引き入れる。次に、このシリンジを、コネクターを介してＭＣＰＭシリンジに接続し、混合物をシリンジ間で３０回混合させる。
【０１３４】
比較用組成物（市販のPro-Dense（登録商標）材料、Wright Medical Technology, Inc.、USA、テネシー）は、表２において以下に記載するような特定の成分および量を用いて、参照により本明細書に援用されるＭｏｓｅｌｅｙらに対する米国特許第７，７５４，２４６号に記載されるように調製する。
【０１３５】
【表２】
0006594315.tif 000003
【０１３６】
作業時間／硬化時間：
本発明の組成物Ａ（表１）を、比較用組成物（表２、それは、標準的な市販のPro-Dense（登録商標）組成物）と比較する。本発明の組成物Ａは、作業時間（注入／送達時間）３〜５分、ビカット硬化時間（組成物が、破断なしではもはや変形不可能である時点）８〜１２分、およびギルモア硬化時間（硬岩のような硬化が達成される時点）１４〜１７分を示す。比較用組成物は、作業時間３〜５分、ビカット硬化時間１４〜１９分、およびギルモア硬化時間３０＋分を示す。
【０１３７】
各種生物活性剤の存在下での本発明の組成物Ａおよび比較用組成物の両方の硬化時間に関するデータもまた提供する。表３は、緩衝液中に酢酸ナトリウム緩衝液および／または組換えヒト血小板由来増殖因子（rhPDGF-BB）を組み込んでいる両方の組成物を用いた場合の試行に関する硬化時間を示す。表に記載するように、本発明の組成物は、ある特定の生物活性剤の存在下で、比較用組成物と比較した場合により少ない硬化時間を示した。
【０１３８】
【表３】
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【０１３９】
表４および表５は、比較用組成物および各種本発明の組成物および抗生物質トブラマイシン（表４）またはバンコマイシン（表５）を組み込んでいる他の比較用組成物を用いた試行に関する硬化時間を示す。表４および表５に示すようなビーズ硬化時間は、骨移植片ペースト（抗生物質あり、またはなしで）を調製すること、およびペーストをビーズ型に押し付けて、一様なサイズのビーズを形成することにより決定される。「ビーズ硬化時間」は、ビーズ型を取り外してもビーズが変形しないようにするために必要とされる、ビーズを型中に置く時間を指す。
【０１４０】
【表４−１】
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【０１４１】
【表４−２】
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【０１４２】
【表５−１】
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【０１４３】
【表５−２】
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【０１４４】
表４および表５に記載するように、試験した組成物は全て、比較用組成物（即ち、PRO-DENSE（登録商標）組成物）と比較した場合に、抗生物質の存在下で硬化時間の改善を示した。しかしながら、組成物Ａ１、組成物Ａ２および組成物Ａ２誘導体などの試験した組成物の幾つかは、強度、放出力または溶解速度などの他の特性において、好適にＰＲＯ−ＤＥＮＳＥ（登録商標）組成物を用いた場合に匹敵しなかった。
【０１４５】
多孔質顆粒成分を含む本発明の組成物は、多数の物理的特性に関して、特に好適な組成物であり、本発明の組成物Ａ、Ａ５およびＡ６は、硬化時間およびダイアメトラル引張強さ（DTS）などの特性の最良の全体的なプロファイルを示した。
【０１４６】
硬化時間：
本明細書中に記載するビカット硬化時間は、その全体が参照に本明細書に援用されるＡＳＴＭ  Ｃ−４７２に全てしたがい、直径１ｍｍ、長さ５ｃｍであり、かつ総重量３００ｇを保有するビカット針を使用して測定する。試験される試料は、均質で流動可能なペーストが生ずるように混合すべきである。ビカット針落下試験に関する試料サイズは、およそ２０ｍＬのポリエチレンカップ中にケークとして軽く叩いて落とされる材料約３ｃｃ〜約５ｃｃであり、水溶液が微粒子組成物と接触した１分後に、ビカット針の落下および取り外し以外は材料に攪拌を与えないように試料を取り扱う。カップは、ケークが高さ約１／４”〜約３／８”の大きさの短く平坦な円筒体となるような寸法を有する。
【０１４７】
ビカット針落下試験による硬化時間は、水溶液が微粒子組成物と接触する時間と、ビカット針を試料の上面から落下させてもセメント試料の高さの５０％までは通らなくなる時間との間に経過する時間として定義される。針は、それら自体の重量を受けて、重量単独下で、円筒体形状の試料ケークの平坦な面である上面および下面に垂直なラインを通って降下させる。針は、最初の落下後３０秒毎に落下させる。針は、試験の期間中に６回超落下されるべきではない。６回目の落下後に、針が依然として、試料の高さの５０％を上回って通る場合、試験は、新鮮な材料、新たなきれいなカップおよび特にこれまでの試験で残された破片を含まないきれいなビカット針を用いて繰り返さなくてはならない。カップ、混合設備および材料移行設備は、再利用されるべきではない。実験中に使用される材料および設備は全て、２１〜２７℃であるべきであり、相対湿度２０〜５０％を有する環境に曝されるべきである。
【０１４８】
本明細書中に記載するようなギルモア硬化時間は、ＡＳＴＭ基準Ｃ２６６−０８：Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｓｅｔｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ−Ｃｅｍｅｎｔ  Ｐａｓｔｅ  ｂｙ  ギルモア  Ｎｅｅｄｌｅｓに基づいて試験される。ビカット硬化決定と同様に、材料の試料を調製して、小さなカップに入れる。試料のビカット硬化時間を決定した後、直径１．０６ｍｍを有する重量４５３．６グラムの針を、試料の表面上に軽く載せる。試料の表面上に針により残される明らかな圧痕が存在しなくなるまで、実験を１分間隔で続ける。
【０１４９】
本明細書中に記載するような作業時間とは、流体成分を粉末成分に添加した直後から、材料がシリンジ／針からもはや無理なく放出することができなくなるまでの時間のことを記述するものである。したがって、「作業時間」は本明細書中で使用する場合、混合時間、材料をシリンジへ移す時間、およびその最終配置への材料の完全な放出にかかる時間を含む。
【０１５０】
放出力：
本発明の組成物Ａ（「FastSet」として示される）および比較用組成物（「PRO-DENSE（登録商標）」として示される）の両方に関する放出力（組成物の溶液および粉末成分の混合の３分後に測定される）を図１に提供する。グラフ上の一番左のバーは、１１ゲージの針によって注入された本発明の組成物Ａを表し、真ん中のバーは、８ゲージの針によって注入された本発明の組成物Ａを表し、グラフ上の一番右のバーは、１１ゲージの針によって注入された比較用組成物を表す。本発明の組成物Ａが、８ゲージおよび１１ゲージの針によって、放出力の許容可能な値を有することがグラフにより示される。
【０１５１】
ダイアメトラル引張強さ：
本発明の組成物Ａのダイアメトラル引張強さ（DTS）を試験して、図２において比較用組成物のＤＴＳに対して比較する。図２に示すように、ＤＴＳは、硬化時間の２４時間後、比較用組成物（「PRO-DENSE（登録商標）」として示される）よりも、本発明の組成物Ａ（「FastSet」として示される）で幾らか高い。２４時間時の比較用組成物と本発明の組成物Ａとの間のＤＴＳの差は、統計学的に有意である。
【０１５２】
ダイアメトラル引張強さは、下記試験方法論によって決定される。外径およそ５／８インチ（１５．８ｍｍ）の円筒状空隙および側面取り外し用のノッチを有する１０ｌｂ／ｆｔ３の独立気泡のポリウレタンフォームのＡ１”キューブ（General Plastics Manufacturing Company、WA、タコマからTast-A-Foam（登録商標）として入手可能）を検体型として使用する。外径およそ５／８インチの円筒状空隙は、５／８インチのドリルビットを利用したボール盤の１つのくぼみにおいてキューブの反対面に至るまで垂直にドリルで穴を開けることにより作る。空隙は、キューブの全長に及び、反対側のドリル面が２つとも、ドリルで穴を開けることでそれらに作られる円形空隙と同じ中心を共有するように中心が配置される。残りの４つの完全な側面からの２つの反対側面が、最終的な検体の開放側面となるように設計され、これらの側面は、ノッチを介して取り外される。これらの側面は、それらを実験直前に取り外すことができ、試料完全性に影響を及ぼし得ないような様式で、側面１つ当たり２つのノッチで切り込みを入れる。ノッチは、キューブの全長に及び、取り外すと、検体の５０％を上回る高さが露出されるように分離される。一般的に、ノッチは、直立型帯のこを使用して作製される。例示的な引張試験の型に関するさらなる詳細は、Ｍｏｓｅｌｅｙらに対する米国特許第７，７５４，２４６号およびＣａｒｒｏｌｌらに対する米国特許出願公開第２００７／００５９２８１号に提供され、それらは、参照により本明細書に援用される。
【０１５３】
試験しようとする材料を混合して均質なペーストとし、外径１６ｍｍの円筒状空隙へのペーストの注入に適したデバイスに充填する。一般的に、１ｃｍの開口部を有する３０ｃｃシリンジをこれに使用する。型は、反対側の切り込みを入れた側面上に位置付けた親指と中指を使用して手で保持される。型を保持するのに使用される手の人差し指は、円形開口部のうちの片方の上に位置させる。次に、材料を、空隙の、人差し指があるのとは反対の側面から空隙に注入し、１ｃｍの開口部を呈するシリンジの面全体が、型の円形開口部に対して軽く押し上げられる。型に材料を注入すると、放出される材料から裏面開口部を覆う人差し指上に圧力を感じる。充填を続けながら、人差し指をゆっくりと後退させ、空隙と同じ外径１６ｍｍで、型の後方から押し出されるようペーストを流出させる。空隙全体が充填されて、過剰な材料がフォームの元のキューブの寸法の外側に位置するまで、シリンジを前方開口部からゆっくりと後ろへ動かすと同時に、シリンジからのさらなる放出によってペーストの裏面充填を実施する。検体の前方および後方側面は、へらを使用して滑らかに塗りつけ、型の前方および後方側面と同一平面になるようにする。試験されるべき検体は全て、水溶液が微粒子組成物と接触することと規定される混合の開始から、２分以内に作製されるべきである。
【０１５４】
検体は、空気に曝される型の前方および後方側面を有する型において空中で水平に、室内条件（２１〜２７℃、２０〜５０％の相対湿度）で、既定の時間、通常１時間または２４時間硬化させる。混合プロセスの開始時に水溶液が微粒子組成物と接触する時点を、この規定時間の開始とする。実験は、変位制御が可能で、かつ２０Ｈｚまたはそれより速く実行するデータ獲得によって変位および力をモニタリングすることが可能な機械的試験フレームで実施される。検体型の側面は、実験直前に取り外され、ノッチ間の領域のみが取り外される。
【０１５５】
側面の取り外しは通常、ナイフで行われる。型の上部および下部は、２本の指の間でわずかな圧力を用いて保持されて、検体表面から型にかけての界面損傷を防止する。ナイフの刃をノッチの１つに配置させ、続いて、ナイフをねじらせて、ノッチ間の領域を切り離し、これを他の側面に関しても同様に繰り返す。型の上部および下部は、検体を保持して、表面上のせん断応力を防止するために残される。検体を２つの平坦な平行プラテン間に配置させ、そのうちの１つは、自由に回転させて、荷重トレーン（loading train）と整列させる。回転プラテンは、荷重が検体接触点に渡って等しく分布することを保証する。検体は、破壊（failure）するまで５ｍｍ／分の速度で横方向に荷重される。適正な破壊は、完全に検体の長さに至るまで縦方向の破断をもたらす。破壊時の最大力が記録される。
【０１５６】
変位および力を正の値とし、力対変位の荷重曲線を作製して破壊時の最大力を決定する。荷重曲線の最初の部分は、フォームの荷重、続くその圧縮を示す。フォーム部分の圧縮は、力の実質的な増加を伴わない連続変位によって明白であり、これはまた、試験中に視覚的にも理解される。フォームが完全に圧縮された後、力は再び上昇し始めて、荷重曲線上に漸増スロープを、続いて荷重が検体へ移されるのに伴い定常スロープを生ずる。漸増スロープは、一般的に「トーイン」として公知である。破壊は、荷重の急激な降下、検体荷重からの定常スロープが確立された後の荷重曲線のスロープの減少、および／または試験を実行している間の検体の視覚的破壊時に認められる力として定義される。
【０１５７】
次に、ＭＰａでのダイアメトラル引張強さは、下記：（２＊Ｐｍａｘ）／（π＊Ｌ＊Ｈ）の通りに算出され、式中、Ｐｍａｘは、ニュートンでの破壊時の荷重であり、πは、およそ３．１４に等しく、Ｌは、ｍｍでの検体の長さ（２５．４）であり、Ｈは、ｍｍでの検体の高さ（１６）である。下記事項のいずれか１つまたは複数が行われる場合に、検体はダイアメトラル引張強さに関して不適格とみなされる：破断が縦方向でないか、破断が、検体の長さに完全には及ばないか、検体の長さが欠如しているか、または材料中の空隙が、検体の破断された壁上に見られる場合。
【０１５８】
溶解速度：
本発明の組成物Ａおよび比較用組成物に関する溶解速度を下記方法論によって測定する。検体は、外径４．８ｍｍおよび３．３ｍｍ長の円筒体のサイズへシリコーン型中で成形される。円筒状空隙を含むシリコーンの３ｍｍ厚のシートを型として使用する。円筒状空隙は、外径が４．８ｍｍ、および３．３ｍｍ長であり、空隙の円形面が平行になるように、およびシリコーンシートの表面と同じ平面で方向付けられる。
【０１５９】
ポリエチレンの薄いシートを、テーブル上に置く。ポリエチレンメッシュが、ポリエチレンシート上部の上に配置され、シートおよびメッシュは、同じ寸法（厚さを除く）であり、メッシュが上部からシートを覆うように位置付けられる。次に、より小さい寸法のシリコーンの型がメッシュ（厚さを除く）の上部に配置される。型の一部が、メッシュまたはシートの縁からはみ出ない。
【０１６０】
続いて、試験されるべき材料を一緒に混合して、均質なペーストを形成する。次に、空隙が材料で充填されるように、へらを使用して、ペーストを型の上部に渡り塗りつけて仕上げる。メッシュは、型が充填されるにつれて空気が空隙から押しのけられるようにする。数回塗りつけて、確実に、材料が型の底部に完全に到達し、またメッシュからはみ出て低級ポリエチレンシートに達するようにする。最後に型の上部をへらで拭い、過剰な材料の大部分を除去して、検体の上面を滑らかにする。
【０１６１】
次に、最初と同じ寸法を有する別のポリエチレンシートを、型の上部を完全に覆うように型の上部に配置させる。続いて、指を使用して穏やかにこすり合わせる動きで、このシートを型に対してそっと押す。上部ポリエチレンシートと検体との間に緊密な接触が生じる。
【０１６２】
次に、システム全体、シート、メッシュ、型およびシートを丸ごと持ち上げ、それまでの上部が下向きになるようにひっくり返す。システムは、手で保持されて、型中に捕捉された任意の空気が材料により押しのけられるように、テーブル上で繰り返し手で叩く。システムを叩く力または頻度は過剰であるべきではない。空気の大部分を除去した後、システムを逆さまの配向で、即ちシートとメッシュを上にしてテーブルに戻す。元は下部だった上部ポリエチレンシート、およびメッシュを取り外し、へらを再び使用して、空気除去により生じた検体上部（以前は下部）の空隙に材料を塗りつける。最後に型の上部をへらで拭い、過剰材料の大部分を除去する。シート（メッシュなし）を型の上部へ戻す。次に、指を使用して穏やかにこすり合わせる動きで、シートを型に対してそっと押す。ここで、上部および下部ポリエチレンシートと検体との間に緊密な接触が生じている。
【０１６３】
第２のポリエチレンシートを検体および型と直接接触させて配置させた（メッシュなし）後に、検体を型中に残して、最低８時間硬化させる。少なくとも８時間が過ぎた後、検体を手で離型する。ペレット面へ結合された残存する任意のはみ出し（flash）を指の間で検体を転がすことにより除去する。欠陥検体は全て、試験から不適格とみなし、廃棄する。欠陥検体は、円筒形状を示さない検体と定義され、それは、捕捉された空気、離型時に生じる欠陥、および／または検体自体への物理的損傷により引き起こされ得る。
【０１６４】
欠陥ではない検体を全て、単層でステンレス鋼スチールパンに広げる。次に、パンおよび検体を炉中で４０℃にて最低４時間乾燥させて、続いて炉から取り出して、室内条件（２１〜２７℃、２０〜５０％相対湿度）で３０分間冷却させる。
【０１６５】
作り出した検体から、５個の検体を、溶解実験に使用するために任意に選択する。選択した検体それぞれを、下記寸法：全高９０．２５ｍｍ、円筒濾紙の上部から８０ｍｍに位置するフリットガラスベース（４０〜６０ミクロンの孔）４ｍｍ、外径２５ｍｍおよび内径２２ｍｍを有するきれいな円筒状フリットガラス円筒濾紙と一組にする。各円筒濾紙の質量を測定して（０．０１ｍｇ）、記録する。各検体の質量を測定して（０．０１ｍｇ）、記録する。各一組（検体および円筒濾紙）に対して、ポリエチレンボトル（３００ｍＬ）を指定する。ボトルは、円筒濾紙および検体を容易に中に配置させ、ボトルから取り外すことを可能にする寸法を有し、水２７５ｍＬで充填すると、円筒濾紙よりも高い水の柱を生ずる。ボトルは、室温（２１〜２７℃）にて蒸留水２７５ｍＬで充填する。検体を、その相当する円筒濾紙へ配置させ、円筒濾紙をボトルへと下げて、材料のどの部分も、円筒濾紙から抜け出ることのないように注意を払う。ボトルにキャップをして、攪拌を伴わずに３７℃で水浴へ配置させて、時間を記録する。
【０１６６】
検体を水中に入れた２４時間後、検体を含有する円筒濾紙を回収する。フリットガラスベースに通して円筒濾紙から水を排水させる。次に、検体を含有する円筒濾紙を、４０℃の炉中で４時間乾燥させるか、または完全に乾燥させる（重力測定法で決定される）。続いて、検体を含有する円筒濾紙を、室内条件（２１〜２７℃、２０〜５０％相対湿度）で３０分間冷却させる。
【０１６７】
次に、ペレットを含有する円筒濾紙を０．０１ｍｇの精度で秤量する。組合せの質量から既知の空の円筒濾紙の質量を差し引くことで、検体単独の質量が得られる。初期検体質量からこの質量を差し引くことで、溶解に対して失われた質量が得られる。この失われた質量を検体初期質量で割り、１００を掛けたその積は、溶解で失われた質量％となる。
【０１６８】
この時点で、ペレットを含有する円筒濾紙を、室温（２１〜２７℃）で新鮮な蒸留水（２７５ｍＬ）を含有するボトルに戻して、ボトルにキャップをして、水浴に戻す。２４時間後、乾燥および秤量プロセスを繰り返す。試験が終結するか、または材料が完全に溶解するまで、２４時間毎の浸漬後に、新鮮な蒸留水を用いて、これらの行為を繰り返す。本発明の組成物Ａ（図３では「FastSet」として示される）では、比較用組成物（図３では「PD」として示される）よりも各日の加速溶解がわずかに遅くなった。
【０１６９】
実施例２
本開示組成物の第２の例示的な実施形態は、下記の通りに提供され、比較用組成物に対する本発明の組成物の特性化および評価の目的で具体的に調製した。表６で言及されるような「本発明の粉末組成物Ａ」は、表１で言及されるような「本発明の組成物Ａ」に匹敵するが、表６に言及されるような「本発明の粉末組成物Ａ」は、「本発明の組成物Ａ」のＭＣＰＭおよびグリコール酸／生理食塩水を含まないことに留意されたい。表７は、本発明の粉末組成物Ａ、ＭＣＰＭ、およびグリコール酸／生理食塩水の相対混合量を示し、「本発明の組成物Ａ」を提供する。
【０１７０】
【表６】
0006594315.tif 000009
【０１７１】
表６に示すような本発明の粉末組成物Ａの成分を混合した。本発明の粉末組成物Ａ、ＭＣＰＭおよびグリコール酸／生理食塩水は、ガンマ照射により別個に滅菌して、表７において、表中に示す試験に関して以下で提供される量で組み合わせた。
【０１７２】
【表７】
0006594315.tif 000010
【０１７３】
化学組成（FTIR、XRD）：
本発明の粉末組成物Ａ、ＭＣＰＭおよびグリコール酸／生理食塩水を混合して、得られたペーストをペレット型上へ広げ、室温で最低８時間乾燥させて、ペレットを得た。次に、ペレットを４０℃で５時間炉乾燥し、すり鉢とすりこぎを使用して、分析用に粉末へと砕いた。
【０１７４】
ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉ２１０ｇ  ＦＴＩＲ機器を、拡散反射法を使用したＦＴＩＲ分析に使用した。本発明の組成物Ａのスペクトルは、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物およびリン酸三カルシウムを示すピークを示し、比較用組成物のスペクトルと相関している。
【０１７５】
Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ機器をＸＲＤ分析用に使用した。本発明の組成物Ａは、硫酸カルシウム半水和物形態（ＣａＳＯ４・１／２Ｈ２Ｏ）から二水和物形態（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）へのほぼ完全な変換を明示した。リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）およびブルシャイト（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）のピークもまた、同定された。
【０１７６】
物理特性（pH、最大発熱温度、溶解、多孔性および密度）：
ｐＨ決定に関しては、本発明Ａの粉末および液体成分のゆるいスラリーを連続して５分間混合した。５分が終わった時点で、ｐＨを記録した。３つの別個のスラリーを、このように調製および試験して、平均ｐＨ５．５２、標準偏差０．０２が得られた。本発明の組成物ＡのｐＨは、２標本Ｔ−検定に基づいて、比較用組成物のｐＨと有意に異ならないと決定された（p=0.074）。
【０１７７】
最大発熱温度決定に関しては、本発明の粉末組成物ＡおよびＭＣＰＭを一緒に混合し、グリコール酸／生理食塩水を混合機に添加し、材料を２２〜２５”の真空下で３０秒間、激しく混合して、本発明の組成物Ａを得た。熱電対を含有するポリエチレン型へペーストを移して、検体の温度を記録した。温度は、材料が硬化した際に連続的に記録して、最大値を決定した（ASTM F451に基づく）。３つの別個の検体を、このように調製および試験して、平均最大発熱温度３０．７および標準偏差０．１が得られた。本発明の組成物Ａの平均最大放熱温度は、比較用組成物の最大発熱温度と有意に異なると決定された（p=0.000）。反応温度のわずかな増加は、本発明の組成物Ａでは反応速度が増加することから予期せぬことではなく、試験した材料全てに関して、最大温度は、好適には、平均体温の３７℃を十分下回った。
【０１７８】
溶解実験に関しては、本発明の粉末組成物ＡおよびＭＣＰＭを一緒に混合し、グリコール酸／生理食塩水を混合機に添加し、材料を２２〜２５”の真空下で３０秒間、激しく混合して、本発明の組成物Ａを得た。得られたペーストをペレット型上へ広げ、室温で最低８時間乾燥させて、ペレットを得た。次に、ペレットを４０℃で５時間炉乾燥した。ペレット重量の変化は、脱イオン水中に９６時間浸した後に記録した。５回の試行を行い、本発明の組成物Ａを含むペレット中に残存する平均質量パーセントは６８．０３％であった。本発明Ａの平均溶解は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検体に基づいて、比較用組成物のへの平均溶解と有意に異ならないと決定された（p=0.067）。
【０１７９】
多孔性実験に関しては、本発明の粉末組成物ＡおよびＭＣＰＭを一緒に混合し、グリコール酸／生理食塩水を混合機に添加し、材料を２２〜２５”の真空下で３０秒間、激しく混合して、本発明の組成物Ａを得た。得られたペーストを１０ｃｃのシリンジへ充填し、シリンジを軽く叩いて、気泡を除去した。充填されたシリンジを室温で空気乾燥させ、シリンジの端を切断し、試料をシリンジから押し出した。得られた材料を４０℃で１２時間炉乾燥させて、曲げることにより半分に割った。破断表面をアルコールで湿式研磨して、分析のために表面を滑らかにした。この滑らかにした表面を顕微鏡で検査して、７．５倍の倍率で目に見える孔に関する表面の検査により多孔性を評価した。各空隙の面積は、ソフトウェアを使用して測定し、総空隙面積は、全ての空隙の面積を合計することにより算出した。一片の総空隙面積を、破断表面の総面積で割って、多孔性パーセントを決定した。本発明のＡの平均多孔性パーセントは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定に基づいて、比較用組成物の平均多孔性パーセントと有意に異ならないと決定された（p=1.00）。
【０１８０】
密度実験に関しては、本発明の粉末組成物ＡおよびＭＣＰＭを一緒に混合し、グリコール酸／生理食塩水を混合機に添加し、材料を２２〜２５”の真空下で３０秒間、激しく混合して、本発明の組成物Ａを得た。得られたペーストを１５ｃｃのオープンボアシリンジへ充填して、およそ１．５”長および０．５”幅の検体へと放出させた。得られた検体を室温で２４時間空気乾燥させて、続いて４０℃で１２時間炉乾燥した。乾燥後、検体を秤量した後、脱イオン水５ｍＬを含有する１０ｃｃのメスシリンダーへ沈めて、超音波処理器で３分間脱気した。容量の変化を、メスシリンダー上で視覚的に測定し、比は、乾燥質量を、容量の変化で割ることで算出した。本発明の組成物Ａの密度は、２標本ｔ検定に基づいて、比較用組成物の密度と有意に異ならないと決定された（p=0.89）。
【０１８１】
性能特性（ビカット硬化時間、ギルモア硬化時間、注入性およびダイアメトラル引張強さ）：
性能特性実験に関しては、本発明の粉末組成物ＡおよびＭＣＰＭを一緒に混合し、グリコール酸／生理食塩水を混合機に添加し、材料を２２〜２５”の真空下で３０秒間、激しく混合して、本発明の組成物Ａを得た。
【０１８２】
ビカット硬化時間決定に関しては、ペーストを小さな実験カップに移して、均一に広げ、一定厚を有する材料を得た。直径１ｍｍの結合プローブを伴う３００ｇの重りを、検体上に配置させて、プローブが、検体厚の半分またはそれ未満に浸透した場合に、検体が「ビカット硬化されている」とみなした（実施例１でより詳細に記載するように）。ビカット硬化時間は、「乾式」（空気中で硬化）および「湿式」（ウシ血清中で硬化）条件の両方で決定した。乾式および湿式環境の両方で、本発明の組成物Ａは、２標本ｔ検定に基づくと、比較用組成物よりも有意に速いビカット硬化時間を有していた（それぞれ、p=0.000およびp=0.005）。
【０１８３】
本発明の組成物Ａの３つの異なるロットから調製される検体に関する乾式ビカット硬化時間平均値（それぞれのロットが、４つの検体を調製するのに使用され、これらの４つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ロットのビカット硬化時間平均値を得た）は、１２：３８（標準偏差01:15）、１０：３８（標準偏差01:10）および１２：４０（標準偏差01:26）であった。比較用組成物から調製される検体に関する乾式ビカット硬化時間平均値（４つの検体が調製され、これらの４つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ビカット硬化時間平均値を得た）は、１６：５０（標準偏差00:46）であった。
【０１８４】
本発明の組成物Ａの３つの異なるロットから調製される検体に関する湿式ビカット硬化時間平均値（それぞれのロットが、３つの検体を調製するのに使用され、これらの３つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ロットのビカット硬化時間平均値を得た）は、１３：４０（標準偏差00:35）、１１：４０（標準偏差00:17）および１３：００（標準偏差00:17）であった。本発明の組成物Ａの第２のロットに関する湿式ビカット硬化時間は、湿式環境において第１および第３のロットよりも有意に速く硬化していた（p=0.005、ANOVA）が、硬化時間の差は大きくなく、これまでも湿式実験は、試料内で変動しやすくかった。比較用組成物から調製される検体に関する湿式ビカット硬化時間平均値（３つの検体が調製され、これらの３つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ビカット硬化時間を得た）は、１８：１５（標準偏差01:09）であった。
【０１８５】
ギルモア硬化時間決定に関しては、ペーストを小さな実験カップに移して、均一に広げ、一定厚を有する材料を得た。プローブが検体の表面上に明らかな圧痕を残さない場合に、検体が「ギルモア硬化されている」とみなした（実施例でより詳細に記載するように）。ギルモア硬化時間は、ビカット硬化時間の直後に評価し、「乾式」（空気中で硬化）および「湿式」（ウシ血清中で硬化）条件の両方で決定した。乾式環境では、本発明の組成物Ａは、２標本ｔ検定に基づくと、比較用組成物よりも有意に速いギルモア硬化時間を有していた（p=0.002）。湿式環境では、比較用組成物に関してデータが入手不可能であり、比較用組成物は通常、かかる条件下で使用されず、したがって湿式環境における本発明の組成物Ａのギルモア硬化時間は、比較用組成物のギルモア硬化時間に対して比較することができなかった。
【０１８６】
本発明の組成物Ａの３つの異なるロットから調製される検体に関する乾式ギルモア硬化時間平均値（それぞれのロットが、４つの検体を調製するのに使用され、これらの４つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ロットのギルモア硬化時間平均値を得た）は、１６：０８（標準偏差2:25）、１３：００（標準偏差01:21）および１４：３０（標準偏差02:05）であった。比較用組成物から調製される検体に関する乾式ビカット硬化時間平均値（４つの検体が調製され、これらの４つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ビカット硬化時間平均値を得た）は、４７：００（標準偏差05:37）であった。
【０１８７】
本発明の組成物Ａの３つの異なるロットから調製される検体に関する湿式ビカット硬化時間平均値（それぞれのロットが、３つの検体を調製するのに使用され、これらの３つの検体のビカット硬化時間を平均化して、ロットビカット硬化時間平均値を得た）は、１７：５０（標準偏差00:35）、１５：２０（標準偏差00:34）および１９：００（標準偏差01:30）であった。本発明の組成物Ａの第２のロットに関する湿式ビカット硬化時間は、湿式環境において第１および第３のロットよりも有意に速く硬化していた（p=0.010、ANOVA）が、硬化時間の差は大きくなく、これまでも湿式実験は、試料内で変動しやすくかった。
【０１８８】
注入性（放出）決定に関しては、ペーストを、１１Ｇａの６ｃｍのＪａｍｓｈｉｄｉ針を装備した２０ｃｃのシリンジへ入れた。検体が試験カップへ放出されるまで、シリンジ／針システムに４．４ｍｍ／秒の速度で力をかけた。１５ｍｍ変位での放出力に対する抵抗性を、混合の開始の３分後に検体に関して記録した。本発明の組成物Ａの注入性は、２標本ｔ検定に基づいて、比較用組成物の注入性と有意に異ならないと決定された（p=0.098）。
【０１８９】
ダイアメトラル引張強さに関しては、検体は、乾式条件下で調製および試験した（実施例１でより詳細に記載するように）。検体はまた、ペーストを１時間硬化すること、ウシ血清中に検体を浸すこと、および３７℃±１℃で混合物を加熱することにより、湿式条件（即ち、原位置条件を模倣することを意味するタンパク質様環境）下で調製および試験した。実験前に検体をウシ血清中で１時間硬化させることにより、２時間試験を実施し、検体をウシ血清中で２３時間硬化させることにより、２４時間試験を実施した。続いて、試験フレームに取り付けられた圧縮サブプレスのプレート間に検体を配置して、破断が起きるまで１．５ｍｍ／分の一定速度で圧縮した。
【０１９０】
乾式および湿式条件の両方における本発明の組成物Ａの２時間ダイアメトラル引張強さは、比較用組成物の２時間ダイアメトラル引張強さと有意に異なると決定された（強さのおおよそ２０％増加）（乾式条件に関しては、2標本t検定に基づくとp=0.001、および湿式条件に関しては、Kruskal-Wallis検定に基づくとp=0.003）。より高い初期強さは、比較用組成物と比較した場合に、本発明の組成物Ａの有意に速い硬化時間と一致している。
【０１９１】
乾式条件下での本発明の組成物Ａの２４時間ダイアメトラル引張強さは、２標本ｔ検定に基づいて、比較用組成物の２４時間ダイアメトラル引張強さと有意に異ならないと決定された（p=0.061）。湿式条件下での本発明の組成物Ａの２４時間ダイアメトラル引張強さは、２標本ｔ検定に基づいて、比較用組成物の２４時間ダイアメトラル引張強さと有意に異なる（本発明の組成物Aは、比較用組成物よりも強い）と決定された（p=0.012）。このより高い強さの原因は知られていないが、材料が湿式環境で硬化される場合、差は、比較的小さく（１．９ＭＰａ）、データにおける公知の変動におそらく起因する。
【０１９２】
概して、本発明の組成物Ａは、化学的に、および物理的に比較用組成物と統計学的に等価である。本発明の組成物Ａは、材料の強度および注入性を維持しつつ、ビカットおよびギルモア硬化時間を減少させることにより性能特性の改善を提供する。
【０１９３】
先述の説明および添付の図面で提示される教示の有益性を有する、本明細書中に記載する本発明の多くの変更および他の実施形態は、これらの発明が関連する当業者に思い浮かぶであろう。したがって、本発明は、開示する特定の実施形態に限定されるべきではないこと、および変更および他の実施形態は、併記の特許請求の範囲内に包含されると意図されることが理解されよう。特有の用語が本明細書中で用いられるが、それらは、単なる一般的および記述的意味合いで使用されるものであり、限定の目的では使用されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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