(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水または水を含む混合溶媒中で、一般式（１）
【化１】
0006593328.tif 000011
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）で表される化合物のアミノ基を保護し、一般式（２）
【化２】
0006593328.tif 000012
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物を得たのち、炭素数４のエーテル系溶媒で抽出し、炭素数４のエーテル系溶媒、及び、水分を除去しながら、炭素数４のエーテル系溶媒の少なくとも一部を、炭素数１〜４の脂肪族アルコールに置換してエステル化反応を実施し、０〜３０℃で単離することで、一般式（３）
【化３】
0006593328.tif 000013
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される３−フェニルイソセリン誘導体を得る３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
炭素数４のエーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、または、１，２−ジメトキシエタンである請求項１に記載の３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法。
【請求項３】
炭素数１〜４の脂肪族アルコールが、メタノール、または、エタノールである請求項１または２に記載の３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法。
【請求項４】
Ｒ４が、ベンゾイル基、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１または２に記載の３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体原料などとして重要な３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−フェニルイソセリン誘導体などのβ−アミノ酸部位を有する化合物は、医薬等産業上有用な化合物として知られている。３−フェニルイソセリン誘導体を製造する方法としては、例えば、下記の方法が知られている。
（１）フェニルグリシド酸メチルを三フッ化ホウ素の存在下、アジ化水素で開環反応させ、得られたアジドをベンゾイル化、接触水素化してＮ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステルを製造する方法（特許文献１参照）、
（２）３−フェニルイソセリンをメタノール中でエステル化し、濃縮物に水中で塩化ベンゾイルを反応させてＮ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステルを製造する方法（特許文献２参照）、
（３）３−フェニルイソセリンを水中で塩化ベンゾイルと反応させた後、反応液のｐＨを酸性にして析出させた結晶性生成物を固液分離して単離することでＮ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを得る方法（非特許文献１参照）。【０００３】
しかしながら、上記（１）の方法は毒性が高い原料や、爆発の危険性が高いアジド中間体を使用する必要があり、工業的な問題点を有している。【０００４】
上記（２）の方法はエステル化した後にアミノ基を保護する製法である。上記（２）の方法は、エステル化を先に実施することで３−フェニルイソセリンメチルエステルを中間体として得る。しかしながら、この中間体は分子内にフリーのアミノ基とエステル部位を有するので、続くアミノ基を保護する反応中に分子間または分子内アミド体が副生する可能性がある。また一般的にメチルエステル体は加水分解反応が併発しやすいため、品質が悪く、収率が低い。【０００５】
上記（３）の方法は固液分離して単離した結晶をエステル化することでＮ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエステルを得ることが可能であるが、一般的には、酸析によって析出させた結晶は非常に細かいため、固液分離に非常に時間を要し、さらに、結晶の含液率が高い等の工業生産上の課題を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第１９９３／０１００７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第１９９７／００２２３６号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９９２），５７（１５）４３２０−４３２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、医薬原料などとして重要な３−フェニルイソセリン誘導体の工業的に適した製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明を見出すに至った。即ち、本発明は、
水または水を含む混合溶媒中で、一般式（１）【００１０】
【化１】
0006593328.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）で表される化合物のアミノ基を保護し、一般式（２）【００１２】
【化２】
0006593328.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物を得たのち、炭素数４のエーテル系溶媒で抽出し、炭素数４のエーテル系溶媒、及び、水分を除去しながら、炭素数４のエーテル系溶媒の少なくとも一部を、炭素数１〜４の脂肪族アルコールに置換してエステル化反応を実施し、０〜３０℃で単離することで、一般式（３）【００１４】
【化３】
0006593328.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される３−フェニルイソセリン誘導体を得る３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１６】
３−フェニルイソセリン誘導体を医薬原料として用いる場合、純度が９９％以上であることが強く求められている。本発明により、純度が９９％以上の３−フェニルイソセリン誘導体を工業的に適した方法で製造することが可能である。【００１７】
本発明の３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法では、３−フェニルイソセリン誘導体を結晶として析出させる。炭素数１〜４の脂肪族アルコールへの目的物の低溶解性を利用して、ろ過や遠心分離等の固液分離操作により母液と分離し、続く乾燥工程を実施することによって、９９％以上の純度の目的物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明は、水または水を含む混合溶媒中で、一般式（１）
【００２０】
【化４】
0006593328.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のアシル系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）
で表される化合物を出発原料として、先にアミノ基を保護する反応を実施する。
【００２２】
後述するエステル化反応を先に実施した場合、得られるエステル体は分子内にフリーのアミノ基とエステル部位を有するため、続くアミノ基を保護する反応中に、分子間または分子内アミド体が副生し、また、加水分解反応が併発する。このため、品質、及び、収率が低下する。
【００２３】
本発明では、水または水を含む混合溶媒を使用する。水を含む混合溶媒としては、水以外の成分として各種の溶媒を用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒等が挙げられる。水または水を含む混合溶媒は、好ましくは、水または水を含むテトラヒドロフランである。
【００２４】
出発原料である式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と記載する場合がある）において、
【００２５】
【化５】
0006593328.tif 000006
【００２６】
Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示す。置換基を有するフェニル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。Ｒ１は、好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
【００２７】
化合物（１）において、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示す。アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウムが挙げられる。また、窒素塩基としては、アンモニア、メチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなどの１級アミン類、ジメチルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの２級アミン類、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類が挙げられる。Ｒ２は、好ましくは、アルカリ金属であり、より好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、さらに好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである。
【００２８】
化合物（１）において、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンゾイル基、トリエチルシリル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００２９】
また、化合物（１）は、二つの不斉炭素を有するので、四種の光学異性体が存在する。本発明では、化合物（１）は、各光学活性体単独でもよく、それらの混合物でもよい。
【００３０】
出発原料として、化合物（１）に加えて、化合物（４）
【００３１】
【化６】
0006593328.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のアシル系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）
または、化合物（４）と無機酸の塩を使用することができる。化合物（４）と無機酸の塩を使用する場合、無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、フッ化水素酸が挙げられ、好ましくは、塩酸である。
【００３３】
本発明では、好ましくは、水または水を含む混合溶媒を仕込んだ後、化合物（１）もしくは、化合物（４）、または、化合物（４）と無機酸の塩を添加する。
【００３４】
化合物（４）、または、化合物（４）と無機酸の塩を使用する場合、アミノ基を保護する反応を有利に進めるために、酸の価数に応じて塩基を添加することが好ましい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミン、ピリジンが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００３５】
本発明では、好ましくは、水または水を含む混合溶媒を仕込んだ後、化合物（１）、もしくは、化合物（４）、または、化合物（４）と無機酸の塩を添加し、さらに、その次に、アミノ基の保護剤を添加する。
【００３６】
アミノ基の保護剤の使用量は、化合物（１）、もしくは、化合物（４）、または、化合物（４）と無機酸の塩に対して、好ましくは、０．８〜１．２モル倍、さらに好ましくは１．０〜１．１モル倍である。
【００３７】
本発明で使用するアミノ基の保護剤としては、ギ酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジルが挙げられる。アミノ基の保護剤は、好ましくは、塩化ベンゾイル、または、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３８】
アミノ基の保護剤として、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジルなどを使用する場合は、反応の進行に伴って等モル倍の塩化水素が発生するため、塩基を添加して、塩化水素を除去することが好ましい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミン、ピリジンが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、アミノ基の保護剤に対して、好ましくは、０．８〜１．２モル倍、さらに好ましくは１．０〜１．１モル倍である。塩基の添加方法としては、アミノ基の保護剤と同時、あるいは交互に添加することが好ましい。その際の反応液のｐＨとしては、好ましくは７から１４であり、さらに好ましくは８〜１３であり、もっとも好ましくは９〜１２である。
【００３９】
アミノ基を保護する反応の温度は、好ましくは、０〜４０℃であり、さらに好ましくは、１０〜３０℃である。アミノ基の保護剤を添加した後の熟成時間は、好ましくは、３０分〜２４時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
【００４０】
本発明では、このようにして一般式（２）
【００４１】
【化７】
0006593328.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物（以下、化合物（２）と記載する場合がある）を含む反応液を得る。
【００４３】
化合物（２）において、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示す。置換基を有するフェニル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。Ｒ１は、好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
【００４４】
化合物（２）において、Ｒ２は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、窒素塩基を示す。アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウムが挙げられる。また、窒素塩基としては、アンモニア、メチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなどの１級アミン類、ジメチルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの２級アミン類、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類が挙げられる。Ｒ２は、好ましくは、アルカリ金属であり、より好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、さらに好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである。
【００４５】
化合物（２）において、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンゾイル基、トリエチルシリル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００４６】
化合物（２）において、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す。Ｒ４は、好ましくは、ベンゾイル基、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００４７】
本発明では、好ましくは、中間体である化合物（２）を単離することなく、次の抽出工程、水分除去工程を経て、エステル化反応を実施する。
【００４８】
まず、抽出工程を説明する。抽出工程では、化合物（２）を炭素数４のエーテル系溶媒に抽出する。炭素数４のエーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンが挙げられるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、または、１，２−ジメトキシエタンである。
【００４９】
炭素数４のエーテル系溶媒の使用量は、化合物（１）、もしくは、化合物（４）、または、化合物（４）と無機酸の塩に対して、好ましくは、３〜１０重量倍、さらに好ましくは、３〜５重量倍である。化合物（１）のアミノ基を保護する反応で水を含む混合溶媒として炭素数４のエーテル系溶媒を使用する場合は、その使用量を加味することができる。
【００５０】
炭素数４のエーテル系溶媒を添加する際、水または水を含む混合溶媒との分液性を高めるために、疎水性溶媒を追加することができる。疎水性溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタンが挙げられるが、好ましくはトルエンである。
【００５１】
疎水性溶媒の使用量は、化合物（１）もしくは、化合物化合物（４）、または、化合物（４）と無機酸の塩に対して、好ましくは、０．５〜３重量倍、さらに好ましくは、１〜２重量倍である。
【００５２】
抽出溶媒を添加した後、好ましくは、無機酸を添加する。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、フッ化水素酸が挙げられ、好ましくは、塩酸である。無機酸の添加量は、好ましくは、反応液のｐＨが１〜６になるまでであり、さらに好ましくは、２〜５までである。炭素数４のエーテル系溶媒を添加する後に無機酸を添加すると、化合物（２）が析出しないので、高濃度スラリーとならず、撹拌負荷が増加しない。
【００５３】
このようにして抽出した有機層から、含有水分由来の無機塩を除くため、水を添加して抽出洗浄することができる。このとき、分液性を高めるために炭素数４のエーテル系溶媒、及び疎水性溶媒を追加することができる。炭素数４のエーテル系溶媒、及び、疎水性溶媒としては、前記の抽出工程で使用した溶媒と揃えることが好ましい。
【００５４】
次に、水分除去工程を説明する。本工程では続くエステル化反応を有利に進めるために、水分を除く。水分は、好ましくは、抽出した有機層に含有された含有水分である。疎水性溶媒を追加した場合は、例えば、ディーンスターク装置を装備した濃縮缶を用い、留出液が有機層と水層の二層に分かれることを利用して水層のみを選択的に除くことができる。水分の残存率としては、液全体に対して、好ましくは２％以下であり、さらに好ましくは１％以下である。
【００５５】
また、エステル化反応後に生成物の晶析率を上げるために、炭素数４のエーテル系溶媒を除く。炭素数４のエーテル系溶媒を留去するだけでは、缶内が高濃度スラリーに変化し、撹拌負荷が増加するので、エステル化反応で使用する炭素数１〜４の脂肪族アルコールを追加する。本発明では、炭素数４のエーテル系溶媒の少なくとも一部を、炭素数１〜４の脂肪族アルコールに置換してエステル化反応を実施する。
【００５６】
炭素数１〜４の脂肪族アルコールを追加しながら、炭素数４のエーテル系溶媒を留去することで、缶内が高濃度スラリーに変化し、撹拌負荷が増加することなく、濃縮することができる。
【００５７】
炭素数１〜４の脂肪族アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールであり、より好ましくは、メタノール、または、エタノールである。
【００５８】
本発明では、炭素数４のエーテル系溶媒の少なくとも一部を、炭素数１〜４の脂肪族アルコールに置換する。濃縮後の炭素数４のエーテル系溶媒の残存率は、濃縮液全体に対して、好ましくは２０％以下であり、さらに好ましくは、１０％以下である。
【００５９】
このようにして得られる濃縮液を次のエステル化反応で使用することによって、中間体を結晶として単離することなく、続けてエステル化反応を実施することができる。
【００６０】
エステル化反応を実施する際の溶媒中の炭素数１〜４の脂肪族アルコールの割合は、好ましくは、６０％以上であり、さらに好ましくは、７０％以上である。
【００６１】
エステル化反応は、好ましくは、濃縮液に酸塩化物を添加して実施する。
【００６２】
本発明では、エステル化反応により、一般式（３）
【００６３】
【化８】
0006593328.tif 000009
【００６４】
（式中、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される３−フェニルイソセリン誘導体を得る。
【００６５】
化合物（３）において、Ｒ１は、フェニル基、または、置換基を有するフェニル基を示す。置換基を有するフェニル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。Ｒ１は、好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
【００６６】
化合物（３）において、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンゾイル基、トリエチルシリル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００６７】
化合物（３）において、Ｒ４は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す。Ｒ４は、好ましくは、ベンゾイル基、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００６８】
化合物（３）において、Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ５は、好ましくは、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくは、メチル基、または、エチル基である。
【００６９】
エステル化反応に用いる酸塩化物としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化アセチルなどが挙げられるが、好ましくは、塩化チオニルである。
【００７０】
エステル化反応の温度は、好ましくは０〜３０℃であり、さらに好ましくは、０〜２０℃である。酸塩化物を添加した後の熟成時間は、好ましくは、３０分〜６時間、さらに好ましくは、１〜３時間である。
【００７１】
熟成後、３−フェニルイソセリン誘導体を、０〜３０℃で単離する。３−フェニルイソセリン誘導体は、結晶として析出させ、晶析することが好ましい。炭素数１〜４の脂肪族アルコールへの目的物の低溶解性を利用して、ろ過や遠心分離等の固液分離操作により母液と分離し、続く乾燥工程を実施することによって高純度の目的物を得ることができる。この際、目的物の晶析率を上げる目的で、５０℃付近の温度で濃縮単離操作を実施すると、不純化が併発し、高純度の目的物を得ることができない。
【実施例】
【００７２】
以下実施例により本発明を説明する。【００７３】
実施例中の化学純度は以下に示す方法で測定した。【００７４】
＜化学純度分析法＞
サンプル調製
２５ｍＬメスフラスコに各試料約２０ｍｇを精秤し、５０％アセトニトリル水溶液で標線まで希釈して溶解する。【００７５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：Ｍｉｇｈｔｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（関東化学）
移動相：Ａ：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．１に調製）
Ｂ：アセトニトリル
組成プログラム：Ａ／Ｂ＝９０／１０（０〜１０分）→Ａ／Ｂ＝３０／７０（２５分）→Ａ／Ｂ＝３０／７０（２５〜３５分）→Ａ／Ｂ＝９０／１０（４０分）→Ａ／Ｂ＝９０／１０（４０〜４５分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ
サンプル量：１０μＬ
保持時間：２０．２分（Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン）
２２．２分（Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステル）
２２．１分（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルイソセリン）
２４．６分（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルイソセリンメチルエステル）  。【００７６】
実施例１
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン塩酸塩１２０ｇ（０．５５１モル）を加え、さらに水７２０ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液９１．９ｇ（１．１０３モル）を加えた。２０℃付近で塩化ベンゾイル７９．１ｇ（０．５６２モル）を、４８％水酸化ナトリウム水溶液４６．９ｇ（０．５６２モル）を加えて系内のｐＨが９〜１２を保つようにしながら、滴下した。同温度付近で１時間熟成した。その後、テトラヒドロフラン３６０ｇ、トルエン１２０ｇを加えてから２０℃付近で３５％塩酸水溶液５８．６ｇ（０．５６２モル）を滴下した。滴下後の反応液のｐＨは２．２だった。静置後、分液した有機層に水１２０ｇ、テトラヒドロフラン１２０ｇ、トルエン１２０ｇを加え、抽出洗浄した。静置後、温度計、コンデンサー、撹拌機、及びディーンスターク装置の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、分液した有機層を加え、含有水分を除きながら減圧濃縮した。さらに、濃縮液にメタノール８４０ｇを加え、缶内液が６５０ｇになるまで減圧濃縮を続けた。濃縮後の内液の水分、テトラヒドロフランはそれぞれ、１．１％、９．７％だった。次いで、２０℃付近で塩化チオニル６８．９ｇ（０．５７９モル）を滴下し、５℃付近まで冷却後、析出結晶をろ過し、８０ｇのメタノールで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステル１４１．３ｇ（化学純度：９９．３％、収率：８５．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃。【００７７】
実施例２
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた３００ｍＬ四つ口フラスコに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン塩酸塩１０ｇ（０．０４６モル）を加え、さらに水５０ｇ、テトラヒドロフラン４０ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液７．７ｇ（０．０９２モル）を加えた。２０℃付近で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１１．０ｇ（０．０５１モル）を滴下し、４０℃付近で４時間熟成した。その後、トルエン１０ｇを加えてから２０℃付近で３５％塩酸水溶液７．２ｇ（０．０６９モル）を滴下した。滴下後の反応液のｐＨは５．０だった。静置後、温度計、コンデンサー、及び撹拌機、及びディーンスターク装置の付いた２００ｍＬ四つ口フラスコに、分液した有機層を加え、含有水分を除きながら減圧濃縮した。さらに、濃縮液にメタノール５０ｇを加え、缶内液が３５ｇになるまで減圧濃縮を続けた。濃縮後の内液の水分、テトラヒドロフランはそれぞれ、１．０％、８．６％だった。次いで、１０℃付近で塩化チオニル５．７ｇ（０．０４８モル）を滴下し、５℃付近まで冷却後、析出結晶をろ過し、１０ｇのメタノールで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルイソセリンメチルエステル８．１ｇ（化学純度：９９．０％、収率：６０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．４９−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ）
ｍ．ｐ．：１３１−１３３℃。【００７８】
実施例３
実施例１の抽出工程において、抽出溶媒としてテトラヒドロフランの代わりに１，２−ジメトキシエタンを使用した以外は実施例１と同様に操作をおこなった。その結果、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステル１３７．５ｇ（化学純度：９９．５％、収率：８３．３％）を得た。【００７９】
比較例１
実施例１の抽出工程において、抽出溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにトルエンを使用した以外は実施例１と同様に操作をおこなった。その結果、有機層に中間体の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンをほとんど抽出することができなかった。抽出溶媒の性能を評価するために（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンに対する溶解度を比較検討した。結果を表１に示す。【００８０】
比較例２
実施例１の抽出工程において、抽出溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにシクロペンチルメチルエーテルを使用した以外は実施例１と同様に操作をおこなった。その結果、有機層に中間体の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンをほとんど抽出することができなかった。抽出溶媒の性能を評価するために（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンに対する溶解度を比較検討した。結果を表１に示す。【００８１】
比較例３
実施例１の抽出工程において、抽出溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用した以外は実施例１と同様に操作をおこなった。その結果、有機層に中間体の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンをほとんど抽出することができなかった。抽出溶媒の性能を評価するために（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンに対する溶解度を比較検討した。結果を表１に示す。【００８２】
比較例４
実施例１の抽出工程において、抽出溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにアセトニトリルを使用した以外は実施例１と同様に操作をおこなった。その結果、有機層に中間体の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンをほとんど抽出することができなかった。抽出溶媒の性能を評価するために（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンに対する溶解度を比較検討した。結果を表１に示す。【００８３】
【表１】
0006593328.tif 000010
【００８４】
表１に、各抽出溶媒に対するＮ−保護−３−フェニルイソセリンの溶解度を比較した。実施例で使用した溶媒は、Ｎ−保護−３−フェニルイソセリンの溶解度が高いことがわかる。【００８５】
比較例５
実施例１において、塩化チオニルの滴下後、５０℃付近まで昇温してから濃縮単離操作を実施した以外は実施例１と同様に操作をおこなった。その結果、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステル１１７．４ｇ（化学純度：７７．７％、収率：５５．３％）を得たが、約２０％もの不純物が残存し、収率も大きく低下した。【００８６】
比較例６
比較例として、固液分離した単離結晶をエステル化することにより、Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエステルを得る方法について記載する。【００８７】
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた３００Ｌ四つ口フラスコに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン塩酸塩１０ｇ（０．０４６モル）を加え、さらに水１００ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液７．７ｇ（０．０９２モル）を加えた。２０℃付近で塩化ベンゾイル６．６ｇ（０．０４７モル）を、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．８ｇ（０．０４６モル）を加えて系内のｐＨが９〜１２を保つようにしながら、滴下した。同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃付近で３５％塩酸水溶液４．８ｇ（０．０４６モル）を滴下した。滴下後の反応液のｐＨは２．７だった。滴下後の缶内の状態は、ホイップ状のきめ細かい結晶のスラリーであり、桐山ロートに移し、減圧して吸引濾過を実施し、固液分離したところ、湿体結晶として（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを得るまでに２時間以上を要した。同湿体結晶を減圧乾燥して定量したところ、１１．０ｇの乾燥結晶を得た。（化学純度：９４．２％、収率：８４．２％、乾燥減量：６６．１％）次いで、上記結晶にメタノール１００ｇを加え、２０℃付近で塩化チオニル４．６ｇ（０．０３９モル）を滴下した。５℃付近まで冷却後、析出結晶をろ過し、１０ｇのメタノールで洗浄、真空乾燥して白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンメチルエステル６．８ｇ（化学純度：９８．２％、工程収率：５８．７％、通算収率：４９．４％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明の３−フェニルイソセリン誘導体の製造方法により、９９％以上の純度の３−フェニルイソセリン誘導体を得ることができる。９９％以上の純度の３−フェニルイソセリン誘導体は、医薬原料として有用である。