(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含む経口投与用固体医薬製剤において、
（ａ）二価および／または三価カチオンを有する補助剤を含まず、
（ｂ）乳糖を含まず、
（ｃ）有効成分（Ｉ）の濃度が、製剤の総質量に対して１０％以上であり、および
（ｄ）当該製剤がフィルムコーティングを有する場合、前記フィルムコーティングがポリエチレングリコールを含まない
ことを特徴とする固体医薬製剤。
【請求項２】
（ｅ）前記有効成分（Ｉ）が急速に放出される、請求項１に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項３】
装置２（パドル）を用いる欧州薬局方第６版の固形製剤の溶出試験に従って、医薬製剤に関係する６個の試験試料から、３０分後に、試験試料当たり有効成分（Ｉ）の少なくとも８５％が放出媒体中に放出される、請求項２に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項４】
前記放出媒体が０．１Ｎ塩酸９００ｍＬからなる請求項３に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項５】
前記製剤が錠剤である請求項１から４のいずれか１項に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項６】
前記有効成分（Ｉ）の濃度が製剤の総質量に対して１０％から４０％である請求項１から５のいずれか１項に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも一つの充填剤および少なくとも一つの潤滑剤が補助剤として存在する請求項１から６のいずれか１項に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項８】
前記充填剤が微結晶セルロースもしくはマンニトールまたは微結晶セルロースとマンニトールの混合物である、請求項７に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項９】
前記潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムまたはジステアリン酸グリセリルである請求項７に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項１０】
前記錠剤がフィルムコーティングを有する請求項５から９に記載の経口投与用固体医薬製剤。
【請求項１１】
製剤の総質量に対して１０％以上の濃度のナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含み、二価および／または三価カチオンを有する補助剤並びに乳糖を含まない、経口投与用の固体医薬製剤の製造方法において、
（ａ）有効成分（Ｉ）を含む顆粒を最初に製造し、
（ｂ）次に、その顆粒を、適宜に医薬として許容される補助剤を加えて、医薬製剤に変換する
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１２】
前記顆粒を湿式造粒によって製造する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記湿式造粒法として流動床造粒を用いる請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分（Ｉ）が放出されることを特徴とするナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含む経口投与用固体医薬製剤、さらにはそれの製造方法、医薬としてのそれの使用、ならびに障害、特に心血管障害、心不全、貧血、慢性腎障害および腎不全の予防、二次予防もしくは治療へのそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＩ）の化合物、１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（エノール型；式（ＩＩａ））または２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ケト型；式（ＩＩｂ））が、ＷＯ２００８／０６７８７１から知られている。
【化１】
0006525979.tif 000002
【０００３】
式（ＩＩ）の化合物は、ＨＩＦプロリル−４−ヒドロキシラーゼ類の阻害剤として作用し、この特異的作用機序のため、非経口もしくは経口投与後に、エリスロポエチンなどのＨＩＦ標的遺伝子のイン・ビボ誘発を引き起こし、赤血球形成などのそれによって誘発される生理プロセスを引き起こす。
【０００４】
有効成分（Ｉ）、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート、
【化２】
0006525979.tif 000003
【０００５】
は、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩であり、多様な大気湿度条件下で水の取り込みもしくは放出に関してかなり高い安定性を示す。ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））は、ＷＯ２０１２／０６５９６７から知られている。従って、有効成分（Ｉ）について下記で議論する場合、それは、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（Ｉ）の結晶変態Ｉを意味する。
【０００６】
従って、経口投与用の固体医薬製剤を開発するためには、この吸湿性を持たないナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を用いる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０６７８７１
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０６５９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
長期間にわたる治療が必要な疾患の場合、または疾患の長期予防を行うために、医薬摂取の回数を可能な限り低く維持し、錠剤の大きさをできるだけ小さく維持することが望まれる。これは、患者にとっての簡便性が高くなるだけでなく、不規則な摂取の欠点を低下させることで（服用遵守の向上）、治療の信頼性も高まる。特に高齢患者での服用遵守を高めるため、錠剤はできるだけ小さくすべき、すなわち特により高い用量強度に関して、高濃度の有効成分を有するべきである。
【０００９】
開発の過程で、錠剤は当業者に公知の標準的な方法によって製造したものであるが、錠剤中の有効成分（Ｉ）の有効成分濃度が高くなると、錠剤からの有効成分（Ｉ）の放出速度が悪化することが認められた。
【００１０】
従って、その開発の目的は、高い有効成分濃度でナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含む経口投与用の固体医薬製剤を確認することで、やはり高い有効成分濃度で可能な最も小さい（例えば）錠剤を得ることにあった。
【００１１】
驚くべきことに、医薬製剤の補助剤は、有効成分（Ｉ）の水溶解度が良好であるにも拘わらず、錠剤製造直後の放出にかなりの影響を有する。固体状態の一般的な標準的製剤を用いる、有効成分（Ｉ）の溶解度が低い塩への塩交換によって、錠剤の製造直後および錠剤の負荷試験直後に放出結果が悪くなるという結果に至った。
【００１２】
驚くべきことに、例えば、錠剤コアで、補助剤として乳糖を用いることは好適ではない。
【００１３】
さらに、高い有効成分濃度での有効成分（Ｉ）は、フィルムコーティングで使用されるポリエチレングリコールとの物理的不適合性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、一方で、医薬的効果に十分な量の有効成分（Ｉ）を含み、他方で有効成分（Ｉ）を急速に放出する安定な医薬製剤を提供することが可能である。
【００１５】
製剤開発の際には、有効成分（Ｉ）の特定の生理特性と組み合わせた物理化学的特徴を考慮した。例えば、有効成分（Ｉ）［＝ナトリウム塩］の溶解度の低い塩への塩交換が、物理化学的特徴下に含まれる。
【００１６】
有効成分（Ｉ）が、二価および三価カチオンの存在下に、溶解度がナトリウム塩の溶解度１／１００または１／１００００に過ぎない低溶解性塩を生成する傾向があることが認められている。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物の各種有効成分塩の溶解度
【表１】
0006525979.tif 000004
【００１８】
これは、固体状態の有効成分（Ｉ）の塩交換によって、例えば錠剤の貯蔵後の有効成分の放出結果が大幅に悪くなるという結果を有する。この悪化は、高有効成分濃度で特に明らかである。
【００１９】
有効成分（Ｉ）を含む経口投与用の固体医薬製剤の開発において、有効成分（Ｉ）の塩交換は防がなければならない。
【００２０】
本発明の文脈において、有効成分（Ｉ）の濃度は、有効成分（Ｉ）（ナトリウム塩）によって求められる。
【００２１】
錠剤用量１００ｍｇ、すなわち式（ＩＩ）の化合物１００ｍｇは、有効成分（Ｉ）（ナトリウム塩）１０７ｍｇに相当する。
【００２２】
本発明の文脈において、高有効成分濃度は、製剤の総質量に対して≧１０％の有効成分（Ｉ）濃度を意味する。
【００２３】
本発明は、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含む経口投与用の固体医薬製剤において、
（ａ）二価および／または三価カチオンを有する補助剤の濃度が、製剤の総質量に対して≦０．１％であり、
（ｂ）乳糖の濃度が、製剤の総質量に対して≦１０％であり、
（ｃ）有効成分（Ｉ）の濃度が、製剤の総質量に対して≧１０％であり、および
（ｄ）当該製剤がフィルムコーティングを有する場合、前記フィルムコーティングがポリエチレングリコールを含まない
ことを特徴とする固体医薬製剤を提供する。
【００２４】
本発明の文脈において、補助剤は、結合剤、充填剤および乾式結合剤、崩壊促進剤および潤滑剤である。
【００２５】
二価および／または三価カチオンを有する補助剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２６】
本発明の文脈において、少なくとも一つの充填剤および少なくとも一つの潤滑剤が、補助剤として経口投与用の固体医薬製剤中に存在する。
【００２７】
当該フィルムコーティングは、コーティングおよび／またはフィルム形成剤および／または着色剤／顔料を含む。フィルムコーティングのこれら構成成分は、二価および／または三価カチオンを含んでいても良い。
【００２８】
二価および／または三価カチオンを有する着色剤／顔料は、例えば、二酸化チタンおよび酸化鉄である。
【００２９】
本発明の文脈において、錠剤は錠剤コアからなり、錠剤コアはフィルムコーティングを有していても良い。錠剤コアは、有効成分（Ｉ）、少なくとも一つの充填剤および少なくとも一つの潤滑剤および適宜に別の補助剤を含む。当該錠剤は好ましくは、フィルムコーティングを有する。
【００３０】
錠剤は好ましくは、ポリエチレングリコールを含まないフィルムコーティングを有する。
【００３１】
本発明の経口投与用の固体医薬製剤は好ましくは、例えば、粒剤、粒剤を充填した硬ゼラチンカプセル、サシェ剤または錠剤を含み、好ましくは錠剤である。特に好ましいものは、有効成分（Ｉ）の急速放出錠剤である。
【００３２】
本発明の文脈において、急速放出錠剤は特には、装置２（羽根）を用いる欧州薬局方の放出方法に従って、６個の試験試料から、３０分後に、試験試料当たり有効成分（Ｉ）の少なくとも８５％が放出媒体中に放出されるものである。撹拌機の回転速度は、０．１Ｎ塩酸９００ｍＬからなる放出媒体中で５０ｒｐｍ（毎分回転数）である。この方法は、錠剤用量が≦１００ｍｇ（有効成分（Ｉ）（ナトリウム塩）１０７ｍｇに相当）であることで、放出媒体中でのシンクコンディションが確保される急速放出錠剤に用いられる。シンクコンディションは、錠剤に含まれる有効成分の量の飽和溶液を調製するのに必要と考えられる放出媒体の３倍体積を意味するものと理解される。
【００３３】
特に好ましいものは、４０℃および７５％相対湿度で１ヶ月の開放貯蔵後、装置２（羽根）を用いる欧州薬局方の放出方法に従って、６個の試験試料から、３０分後に、試験試料当たり有効成分（Ｉ）の少なくとも８５％が放出媒体中に放出されるような急速放出錠剤である。
【００３４】
本発明は、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含む経口投与用の固体医薬製剤において、
（ａ）二価および／または三価カチオンを有する補助剤の濃度が、製剤の総質量に対して≦０．１％であり、
（ｂ）乳糖の濃度が、製剤の総質量に対して≦１０％であり、
（ｃ）有効成分（Ｉ）の濃度が、製剤の総質量に対して≧１０％であり、および
（ｄ）当該製剤がフィルムコーティングを有する場合、前記フィルムコーティングがポリエチレングリコールを含まず、
（ｅ）有効成分（Ｉ）が急速に放出される
ことを特徴とする固体医薬製剤を提供する。
【００３５】
本発明は、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））を含む経口投与用の固体医薬製剤において、
（ａ）二価および／または三価カチオンを有する補助剤の濃度が、製剤の総質量に対して≦０．１％であり、
（ｂ）乳糖の濃度が、製剤の総質量に対して≦１０％であり、
（ｃ）有効成分（Ｉ）の濃度が、製剤の総質量に対して≧１０％であり、および
（ｄ）当該製剤がフィルムコーティングを有する場合、前記フィルムコーティングがポリエチレングリコールを含まず、
（ｅ）有効成分（Ｉ）が急速に放出される
ことを特徴とし、
装置２（羽根）を用いる欧州薬局方の放出方法に従って、医薬製剤に関係する６個の試験試料から、３０分後に、試験試料当たり有効成分（Ｉ）の少なくとも８５％が放出媒体中に放出される、固体医薬製剤を提供する。
【００３６】
有効成分（Ｉ）は結晶変態で存在し、その有効成分（Ｉ）は実施例１下にＷＯ２０１２／０６５９６７に従って記載の方法での製造で得られ、本発明の文脈において変態Ｉと称される。
【００３７】
有効成分（Ｉ）は、本発明による医薬製剤中、結晶形で存在する。本発明の特に好ましい実施形態では、結晶性有効成分（Ｉ）を微粉形態の結晶変態Ｉで用いる。この場合、有効成分（Ｉ）は好ましくは、平均粒径Ｘ５０（割合５０％）１０μｍ未満、特には１から８μｍ、さらにはＸ９０値（割合９０％）２０μｍ未満を有する。
【００３８】
有効成分（Ｉ）は、製剤の総質量に対して≧１０％の濃度、好ましくは製剤の総質量に対して１０％から５０％の濃度、特に好ましくは製剤の総質量に対して１０％から４０％の濃度、特別に好ましくは製剤の総質量に対して１５％から３０％の濃度で、本発明による医薬製剤中に存在する。
【００３９】
乳糖は、製剤の総質量に対して≦１０％の濃度で、好ましくは製剤の総質量に対して０％から５％の濃度で本発明による医薬製剤中に存在し、特に好ましくは乳糖は存在しない。
【００４０】
二価および／または三価カチオンを有する補助剤は、製剤の総質量に対して≦０．１％の濃度で、好ましくは製剤の総質量に対して０％から０．０５％の濃度で本発明による医薬製剤中に存在し、特に好ましくは、二価および／または三価カチオンを有する補助剤は存在しない。
【００４１】
本発明は、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））、製剤の総質量に対して≦０．１％の濃度の二価および／または三価カチオンを有する補助剤、製剤の総質量に対して≦１０％の濃度の乳糖および製剤の総質量に対して≧１０％の濃度の有効成分（Ｉ）を含む、経口投与用の固体医薬製剤の製造方法において、
（ａ）有効成分（Ｉ）を含む顆粒を最初に製造し、
（ｂ）次に、その顆粒を、適宜に医薬として許容される補助剤を加えて、医薬製剤に変換する
ことを特徴とする製造方法に関する。
【００４２】
本発明は、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（有効成分（Ｉ））、製剤の総質量に対して≦０．１％の濃度の二価および／または三価カチオンを有する補助剤、製剤の総質量に対して≦１０％の濃度の乳糖および製剤の総質量に対して≧１０％の濃度の有効成分（Ｉ）を含む、経口投与用の固体医薬製剤の製造方法において、
（ａ）有効成分（Ｉ）を含む顆粒を最初に製造し、
（ｂ）次に、その顆粒を、適宜に医薬として許容される補助剤を加えて、医薬製剤に変換する
ことを特徴とし、
装置２（羽根）を用いる欧州薬局方の放出方法に従って、医薬製剤に関係する６個の試験試料から、３０分後に、試験試料当たり有効成分（Ｉ）の少なくとも８５％が放出媒体中に放出される製造方法に関する。
【００４３】
前記顆粒は、方法段階（ａ）で、ミキサー（＝ミキサー造粒）または流動床（＝流動床造粒）での湿式造粒によって、またはローラー圧縮による乾式造粒によって製造することができ、湿式造粒は流動床造粒としてが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
湿式造粒工程では、有効成分（Ｉ）は、プレミックス（初期投入物）中の固体として入れることができるか、それを造粒液中に懸濁させることができるか、それを一部初期投入物に組み入れ、他の部分は造粒液に組み入れる。有効成分（Ｉ）は好ましくは、プレミックス（初期投入物）中に入れる。
【００４５】
本発明に従って使用される造粒液は、溶媒および親水性結合剤を含む。ここで、親水性結合剤は、造粒液中に分散しているか、好ましくはそれに溶けている。
【００４６】
エタノールもしくはアセトンなどの有機溶媒または水またはそれらの混合物を、造粒液用の溶媒として用いることができる。使用される溶媒は、好ましくは水である。
【００４７】
使用される親水性結合剤は、医薬として許容される親水性添加剤であり、好ましくは造粒液の溶媒に溶けるものである。好ましくは、ここでは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、ゼラチン、グアーガム、部分加水分解デンプン、アルギン酸類またはキサンタンなどの親水性ポリマーを用いる。好ましくは、親水性結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いる。
【００４８】
親水性結合剤は、この場合、１％から１２％（医薬製剤の総質量に対して）、好ましくは１％から６％の濃度で存在する。
【００４９】
湿式造粒のプレミックス（初期投入物）には、さらに別の医薬として許容される添加剤が存在し、例えば充填剤、乾式結合剤および崩壊促進剤（崩壊剤）である。
【００５０】
充填剤および乾式結合剤は、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、シリサイド化微結晶セルロース、マンニトール、マルチトール、ソルビトールおよびキシリトール、好ましくは微結晶セルロースもしくはマンニトールまたは微結晶セルロースとマンニトールの混合物である。
【００５１】
崩壊促進剤（崩壊剤）は、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロース）、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ジャガイモナトリウムデンプングリコレート、部分加水分解デンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプンである。
【００５２】
方法段階（ａ）で得られる顆粒は、次に、方法段階（ｂ）で本発明の医薬製剤に変換される。
【００５３】
方法段階（ｂ）は、例えば、適宜に医薬として許容されるさらなる添加剤を加えての、各場合で当業者が熟知している一般的な方法による打錠、カプセル、好ましくは硬ゼラチンカプセルへの充填、またはサシェ剤としての充填を含む。
【００５４】
医薬として許容される添加剤の例は、例えば、潤滑剤、流動促進剤、流動調節剤および崩壊促進剤（崩壊剤）である。
【００５５】
潤滑剤、流動促進剤および流動調節剤は、例えば、フマル酸、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、高分子量脂肪アルコール類、デンプン類（コムギ、米、トウモロコシもしくはジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイド状）二酸化ケイ素およびジステアリン酸グリセリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムまたはジステアリン酸グリセリル、特別に好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５６】
崩壊促進剤（崩壊剤）は、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロース）、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、部分加水分解デンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプンである。
【００５７】
本発明による粒剤または錠剤は、当業者は熟知している一般的な条件を用いてさらに別の段階でコーティングしても良い。そのコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｃＰまたは１５ｃＰ）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、シェラック、三酢酸グリセリル、クエン酸トリエチル、タルクおよび／または二酸化チタン、酸化鉄、インジゴチンもしくは好適な色漆などの着色剤／顔料など、当業者は熟知している一般的なコーティング剤およびフィルム形成剤を加えることで行う。
【００５８】
湿式造粒については、下記の文献に記載されている。
【００５９】
１）Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，  Ａ．  Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，  ″Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ″  （Ｔａｂｌｅｔｓ），  Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２，  ｐａｇｅｓ  ２６８−３１４．
２）Ｋ．  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ，  Ｋ．−Ｈ．  Ｆｒｏｅｍｍｉｎｇ，  Ｃ．  Ｆｕｅｈｒｅｒ，  ″Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ″  （Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９，  ｐａｇｅｓ  ３０５−３１３．
有効成分（Ｉ）および補助剤を混和し、直接打錠しても良い（直接打錠）。
【００６０】
打錠は好ましくは、最初に製造した顆粒を用いて行う。
【００６１】
驚くべきことに、錠剤開発の関連で、有効成分（Ｉ）または錠剤コアに対する光の効果により、褐変が生じることが認められた。従って、薬剤形態のコーティングは、十分な光保護のためには有利である。
【００６２】
本発明はさらに、有効成分（Ｉ）を含む本発明による経口投与用の固体医薬製剤を含む医薬品を提供する。
【００６３】
本発明はさらに、有効成分（Ｉ）を含む本発明による経口投与用の固体医薬製剤の使用、ならびに障害、特には心血管障害、心不全、貧血、慢性腎障害および腎不全の予防、二次予防および／または治療のための医薬品を製造するための固体医薬製剤の使用に関する。
【００６４】
本発明はさらに、障害、特には心血管障害、心不全、貧血、慢性腎障害および腎不全の予防、二次予防および／または治療のための、有効成分（Ｉ）を含む本発明による経口投与用の固体医薬製剤の使用に関する。
【００６５】
本発明はさらに、本発明による経口投与用の固体医薬製剤の製造のためのナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オレート（Ｉ）の使用に関する。
【００６６】
本発明はさらに、有効成分（Ｉ）を含む本発明による経口投与用の固体医薬製剤を投与することによる、心血管障害、心不全、貧血、慢性腎障害および腎不全の予防、二次予防および／または治療方法に関する。
【００６７】
下記において、好ましい作業例により、本発明を詳細に説明する。しかしながら本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。別段の断りがない限り、提供されている量はいずれも、重量パーセントを指す。
【００６８】
実験の部
１．放出方法
欧州薬局方第６版改訂２００８に従って、薬剤の試験を、装置２（羽根）を用いて行う。撹拌機の回転速度は、０．１Ｎ塩酸９００ｍＬ中で５０ｒｐｍ（回転数／分）である。次に、６個の試験試料全てが、３０分間の試験期間後に、有効成分（Ｉ）の少なくとも８５％を放出媒体中に放出した場合、放出基準は満足される。この方法は、錠剤用量が≦１００ｍｇ（有効成分（Ｉ）（ナトリウム塩）１０７ｍｇに相当）であることで、放出媒体中でのシンクコンディションが確保される急速放出錠剤に用いられる。シンクコンディションは、錠剤に含まれる有効成分の量の飽和溶液を調製するのに必要と考えられる放出媒体の３倍体積を意味するものと理解される。
【００６９】
２．破壊抵抗の測定
欧州薬局方第６版改訂２００８に従って、圧力下に錠剤を破壊するのに要する力を測定する。測定装置は、互いに対向する２個のジョーからなる。これらのジョーの一方が他方の上を動く。ジョーの表面は平坦であり、錠剤の接触領域より広く、移動方向に対して垂直に配置されている。その装置は、約１ニュートンの精度を有するシステムを用いて較正する。錠剤をジョーの間に置き、その際に適切な場合は、形状、切り込み線および浮き出し部を考慮する。各測定において、錠剤は、力の方向に対して同様の向きに置く。試験は錠剤１０個について行う。各試験の前に、錠剤の破片があれば除去しなければならない。
【００７０】
３．流動床造粒製造方法
実施例６−１、６−２、６−８、６−９および６−１０
結合剤を水に溶かし、有効成分（Ｉ）をこの溶液に懸濁させる。流動床造粒の過程で、この懸濁液を、充填剤、適宜に乳糖および崩壊促進剤の５０％からなる初期投入物上に造粒液として噴霧する。得られた顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、崩壊促進剤の他の５０％およびステアリン酸マグネシウムであっても良い潤滑剤を加え、混和する。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。次に、その錠剤を、コーティング剤およびフィルム形成剤および適宜にポリエチレングリコールからなる水溶液に懸濁させた顔料でコーティングする。
【００７１】
実施例６−３：
結合剤を水に溶かし、有効成分（Ｉ）をこの溶液に懸濁させる。流動床造粒の過程で、この懸濁液を、充填剤、乳糖および崩壊促進剤からなる初期投入物上に造粒液として噴霧する。得られた顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、潤滑剤を加え、混和する。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。
【００７２】
実施例６−４および６−５
結合剤を水に溶かす。流動床造粒の過程で、この結合剤溶液を、有効成分（Ｉ）および充填剤および適宜に乳糖からなる初期投入物上に造粒液として噴霧する。得られた顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、崩壊促進剤およびステアリン酸マグネシウムを加え、混和する。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。
【００７３】
実施例６−６および６−７
結合剤を水に溶かし、有効成分（Ｉ）の５０％をこの溶液に懸濁させる。流動床造粒の過程で、この懸濁液を、有効成分（Ｉ）の５０％および充填剤および崩壊促進剤の５０％からなる初期投入物上に造粒液として噴霧する。得られた顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、崩壊促進剤の他の５０％およびステアリン酸マグネシウムを加え、混和する。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。次に、その錠剤を、コーティング剤およびフィルム形成剤およびポリエチレングリコールからなる水溶液に懸濁させた顔料でコーティングする。
【００７４】
実施例６−１１、６−１２、６−１５、６−１６、６−１７、６−１８および６−１９
結合剤を水に溶かす。流動床造粒の過程で、この結合剤溶液を、有効成分（Ｉ）および充填剤、適宜に乳糖および崩壊促進剤からなる初期投入物上に造粒液として噴霧する。得られた顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、潤滑剤を加え、混和する。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。次に、その錠剤を、適宜に、コーティング剤およびフィルム形成剤からなる水溶液に懸濁させた顔料でコーティングする。
【００７５】
実施例６−２１：
結合剤を水に溶かす。流動床造粒の過程で、この結合剤溶液を、有効成分（Ｉ）、充填剤および崩壊促進剤からなる初期投入物上に造粒液として噴霧する。得られた顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、最初にスリップ剤、次に潤滑剤を加え、２段階工程で混和する。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。次に、その錠剤を、コーティング剤およびフィルム形成剤からなる水溶液に懸濁させた顔料でコーティングする。
【００７６】
４．ミキサー造粒製造方法
実施例６−１３および６−１４
高速ミキサー中、有効成分（Ｉ）、充填剤および崩壊促進剤の約４０％を混和する（顆粒初期投入物）。３％結合剤溶液を調製し、顆粒初期投入物に造粒液として加える。混合物全体を、高速回転撹拌機を用いて均一に混和する。混和後、湿った顆粒を篩い分けし（メッシュサイズ２ｍｍ）、乾燥させる。乾燥顆粒の篩い分け（メッシュサイズ０．８ｍｍ）後、後者を崩壊促進剤の約６０％およびステアリン酸マグネシウムと混和し、それは二つの別個の混和段階で行う。そうして得られた圧縮前顆粒を圧縮して、錠剤を製造する。
【００７７】
５．ローラー圧縮製造方法
実施例６−２０：
有効成分（Ｉ）、充填剤、崩壊促進剤および乾式結合剤を、フリーフォールミキサー中で混和する。得られた粉末混合物を篩い分けし（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、次に再度フリーフォールミキサー中で混和する。篩い分けされた高分散二酸化ケイ素を加え、混和することで均一に分布させる。後者の混和段階の前に、ステアリン酸マグネシウムを加える。そうして得られた最終混合物を、ローラー圧縮によって乾式造粒し、次に顆粒を圧縮して錠剤を得る。
【００７８】
略称
【表２】
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【００７９】
６．製剤の組成（単位：ｍｇ／錠）
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【００８０】
７．錠剤製造後の放出結果
【表６】
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【００８１】
８．錠剤の負荷試験後の放出結果
【表７】
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【００８２】
実施例６−１および６−２は、低濃度の有効成分（Ｉ）を含む錠剤であり、比較例として用いられる。これらの実施例において、有効成分（Ｉ）の濃度は、製剤の総質量に対して１０％以下である。これらの錠剤は、所望の放出特性を示す。
【００８３】
実施例６−１からの錠剤中の有効成分（Ｉ）の濃度が約３倍増えて、実施例６−３からの錠剤を作る量となると、実施例６−３からのこれらの錠剤は、錠剤製造後の放出特性を満足しない。
【００８４】
実施例６−４に示したように、崩壊促進剤の割合がわずかに変わっても、錠剤の放出特徴に変化はない。放出特性に対するかなりの影響が、充填剤である乳糖・１水和物をマンニトール（実施例６−５）に置き換えた後、または充填剤としてのマンニトールの単独使用（実施例６−６および６−７）によって認められる。これら３種類の製剤も潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含み、実施例６−６および６−７もコーティング中にポリエチレングリコールを含むが、錠剤からの放出は、製造後に良好である。ここで、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレングリコールの悪影響は、最初に、負荷試験の過程で顕著になる（実施例６−６）。
【００８５】
実施例６−８、６−９および６−１０に基づくと、ステアリン酸マグネシウムの影響は、高湿条件下での貯蔵に対して大きくなる。３種類の錠剤例全てが乳糖およびポリエチレングリコールを含んでおらず、それらは専ら潤滑剤の種類に違いがある。ステアリン酸マグネシウム含有製剤のみが、貯蔵１ヶ月後に放出要件を満足しない（実施例６−８）。
【００８６】
実施例６−１１および６−１２は、顆粒中に約２０％有効成分（Ｉ）を含み、錠剤コアにステアリン酸マグネシウムおよび乳糖を含まず、フィルムコーティングにポリエチレングリコールを含まない。後者は、製造後および高湿条件下での開放貯蔵１ヶ月後の両方で放出要件を満足する。
【００８７】
実施例６−１３および６−１４により、有効成分（Ｉ）を含む顆粒／錠剤の第２の湿式造粒製造法としてのミキサー造粒の好適性が確認される。製造直後、錠剤は所望の放出プロファイルを示す。
【００８８】
実施例６−１６、６−１７および６−１９は、補助剤として乳糖・１水和物を用い、顆粒中の有効成分濃度（１５％から３０％）の影響を系統的に調べるものである。錠剤製造後の最も低濃度の製剤（実施例６−１７）であっても、所望の放出特徴を示さない。
【００８９】
対照的に、乳糖・１水和物に代えてマンニトールを用いた製剤６−１５、６−１８および６−２１は、所望の放出プロファイルを示している。
【００９０】
実施例６−２０により、有効成分（Ｉ）を含む顆粒／錠剤のさらなる造粒製造法としての乾式造粒の好適性が確認される。製造後、錠剤は所望の放出プロファイルを示す。
【００９１】
錠剤製造後の放出についての表（項目「７．」下）および錠剤の負荷試験後の放出についての表（項目「８．」下）で示されたデータのように、驚くべきことに、乳糖、ステアリン酸マグネシウムおよポリエチレングリコールを全く含まない高濃度の有効成分（Ｉ）を含む錠剤のみが、所望の放出プロファイルを有する。これらは、実施例６−９、６−１０、６−１１、６−１２、６−１５、６−１８および６−２１からの錠剤である。
【００９２】
これらの驚くべき特性は、所望の放出プロファイルを示さない実施例６−６、６−８および６−１６からの錠剤を、実施例６−９および６−１０からの錠剤と比較した場合に最も明らかである。