(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内側が血液と接触する筒状織物と、該筒状織物の外側に配置される外層筒状織物と、が配置された多重筒状織物構造体において、
前記内側が血液と接触する筒状織物及び前記外層筒状織物は、複数の経糸と複数の緯糸とを交錯させて筒状にされた織物であり、
前記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸は、単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸を含み、該マルチフィラメント糸の比率が５０％以上であり、前記経糸及び前記緯糸によるカバーファクターは、１８００〜４０００であるとともに、抗血栓性材料と結合しており、
前記外層筒状織物は、経糸に単糸繊度が１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸を含み、かつ、緯糸に単糸繊度が１５．０ｄｔｅｘ以上のモノフィラメント糸を含み、
前記抗血栓性材料は、前記内側が血液と接触する筒状織物の内側で１〜６００ｎｍの厚さの抗血栓性材料層を形成し、
内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性が３００ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満であり、かつ、前記単糸繊度が１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸は、前記内表面への露出度が２０％以下である、人工血管。
【請求項２】
前記抗血栓性材料は、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、を含む、請求項１記載の人工血管。
【請求項３】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した内表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、請求項２記載の人工血管。
【請求項４】
前記抗血栓性材料は、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマー、を含み、前記カチオン性ポリマーは前記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合している、請求項１〜３のいずれか一項記載の人工血管。
【請求項５】
前記抗血栓性材料は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサンからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含む親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド又はベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造からなる３種類の骨格構造を含む化合物であり、前記３種類の骨格構造を含む化合物は前記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合している、請求項１〜４のいずれか一項記載の人工血管。
【請求項６】
前記３種類の骨格構造を含む化合物は、以下の一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示されるいずれかの化合物である、請求項５記載の人工血管。
【化１】
0006520706.tif 000024
【化２】
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【化３】
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【化４】
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［式中、ｍ及びｏは０〜４の整数を表し、ｎは３〜１０００の整数を表し、ｎ’＝３〜１０００の整数を表すが、ｎ≧ｎ’であり、Ｘは、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を表す。］
【請求項７】
前記抗血栓性材料は、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択されるアニオン性化合物、を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の人工血管。
【請求項８】
前記マルチフィラメント糸は、ポリエステルからなる、請求項１〜７のいずれか一項記載の人工血管。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漏血量が少なく、抗血栓性と細胞親和性の両立を可能とする布製の人工血管に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工血管は、例えば動脈硬化等の病的な生体血管の代替、あるいはバイパスやシャントを形成するために用いられる医療機器である。従来の人工血管を材料で分類すると、１）布製、２）ポリテトラフルオロエチレン製、３）生体材料製及び４）合成高分子材料製に大別される。これらの人工血管のうち、繊維の織物、編物あるいは不織布からなる布製の人工血管は、柔軟性が高いが、実際の使用条件下では血圧がかかるために繊維間隙から漏血しやすい欠点があった。布製の人工血管のうち、編物からなる人工血管は製造工程が単純であり、柔軟性を備えているが、形態維持力が弱いことに加えて多孔質構造になりがちであり、繊維間隙から漏血しやすい。不織布からなる人工血管は構造が不均一、かつ形態維持力が弱いため、好ましくない。【０００３】
一方で、織物からなる布製の人工血管は、編物からなるそれと比較して繊維間隙を小さくして漏血量を低減することができるため、需要の高い大動脈等の血管外科手術用途として用いられている。漏血量を少なくする方法として、繊維間隙を緻密にする方法が一般的であるが、繊維密度の増大により、得られた人工血管が硬くなってしまう。このような硬い人工血管を用いると、代替する病的な生体血管の両端、すなわち、人工血管と吻合する生体血管も動脈硬化等の影響を受けているため、手術が困難なことが多い。【０００４】
そこで、血管外科手術に布製の人工血管を使用する場合には、繊維間隙のみで漏血を防ぐのではなく、生体内で吸収されるコラーゲンやゼラチン等のゲルを付与することによって、繊維間隙を埋めて漏血を防ぐ方法が報告されている（特許文献１）。【０００５】
また、布製の人工血管を移植する直前に自家血液に接触させて血栓を形成させ、その血栓で繊維間隙を埋めることにより漏血を防ぐ操作、いわゆるプレクロッティングを行う方法が報告されている（特許文献２及び３）。【０００６】
さらに、人工血管を移植した際に生体はこれを異物として認識し、特に人工血管の血液との接触面、すなわち内表面では血液凝固反応が進行して血栓が形成されるため、抗血栓性が必要とされている。【０００７】
従来、医用材料の抗血栓性を向上する方法としては、ヘパリン又はヘパリン誘導体を材料の表面に付与する手法が用いられてきた。しかしながら、人工血管を構成するポリエステル繊維等の布製の医用材料、延伸多孔質ポリテトラフルオロエチレン（以下、「ｅＰＴＦＥ」）製の医用材料には、ヘパリン又はヘパリン誘導体を直接付与することができない。そのため、医用材料の表面を改質させた後、共有結合でヘパリン又はヘパリン誘導体を材料の表面に付与させる方法（特許文献４〜６）や、イオン結合でヘパリン又はヘパリン誘導体を材料の表面に付与させる方法（特許文献７〜１０）が報告されている。【０００８】
布製の人工血管に抗血栓性を付与する方法としては、漏血を防ぐために用いられる生体内で吸収されるコラーゲンやゼラチン等のゲルにヘパリン又はヘパリン誘導体を含ませて材料の表面に付与させる方法（特許文献１及び１１）や、有機溶媒に溶かしたセグメント化ポリウレタンに含浸させて材料の表面に付与させる方法（特許文献１２）が報告されている。【０００９】
また、ヘパリン又はヘパリン誘導体以外の抗血栓性を有する化合物を用いて医用材料の抗血栓性を向上する方法としては、血液凝固反応に関与する複数の血液凝固因子（例えば、一次止血の段階に関与する血小板）や、血栓形成の段階に関与するトロンビン等を阻害する化合物を、医用材料の表面に付与させる方法（特許文献１３〜１５）が報告されている。【００１０】
一方、生体血管には内表面に内膜が存在し、血管内皮細胞を有することで血栓形成を阻害することができるが、従来の人工血管は細胞親和性が低く、血管内皮細胞の定着が起こりにくいだけでなく、血管内皮細胞の定着、ならびに内膜が形成するまでに時間を要する。そのため、移植直後の抗血栓性だけでなく、時間の経過とともに細胞親和性を発揮する機能が必要とされてきた。【００１１】
布製の人工血管に細胞親和性を付与する方法としては、繊維構造を細胞増殖や浸潤を助長させる構造にする方法があり、繊維径を適正化する方法や、立毛や毛羽及び／又はループ状繊維を付与する方法（特許文献１６〜１９）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特許第３７９９６２６号公報
【特許文献２】特公平５−４８１３２号公報
【特許文献３】特公平５−８８６１１号公報
【特許文献４】特表２００９−５４５３３３号公報
【特許文献５】特許第４１５２０７５号公報
【特許文献６】特許第３４９７６１２号公報
【特許文献７】特公昭６０−４１９４７号公報
【特許文献８】特公昭６０−４７２８７号公報
【特許文献９】特許第４２７３９６５号公報
【特許文献１０】特開平１０−１５１１９２号公報
【特許文献１１】特公平８−２４６８６号公報
【特許文献１２】特開平７−２６５３３８号公報
【特許文献１３】特許第４４６１２１７号公報
【特許文献１４】ＷＯ０８／０３２７５８号公報
【特許文献１５】ＷＯ１２／１７６８６１号公報
【特許文献１６】特公昭６１−４５４６号公報
【特許文献１７】特公昭６１−５８１９０号公報
【特許文献１８】特公昭６３−５２８９８号公報
【特許文献１９】特公平５−２８１４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、特許文献１で開示された方法を布製の人工血管に用いる場合、繊維の表面に付与したヘパリン又はヘパリン誘導体を含むコラーゲンやゼラチン等のゲルが、細胞増殖等を助長するための繊維径や繊維間隙等の微細構造を消失させるため、細胞親和性が低下してしまう。また、生体内で吸収されるゼラチン等のゲルに血小板が付着することでかえって血栓形成を促進してしまう問題点もある。【００１４】
一方で、特許文献２には、人工血管の内表面に血管内皮細胞が速やかに定着し、内膜の形成を促進させるために、特許文献３には、生体外の異物を少なくして生体適合性を高めるために、人工血管をハイポロシティな構造、すなわち透水性の高い織構造にする方法が開示されているが、プレクロッティングが必須であり、その操作によって形成した血栓が繊維径や繊維間隙等の微細構造を消失させるため、細胞親和性が低下してしまう。また、血管外科手術においては、抗凝固薬（例えばヘパリンやアルガトロバン等）を使用することで手術中の血液凝固を防ぐのが一般的であるため、血栓が形成されにくい状態となっている。そのため、プレクロッティングにより十分に繊維間隙を埋めることができない場合がある。さらに、手術後に血液中の線溶系の働きによって、プレクロッティングにより生じた血栓が溶解してしまい、漏血につながる場合がある。【００１５】
また、特許文献４〜１０には、表面改質剤とヘパリン又はヘパリン誘導体を共有結合、若しくはイオン結合させて医用材料の表面に付与させる方法が記載されているが、細胞増殖等を助長するための繊維径や繊維間隙等の微細構造を持つ布製の人工血管に用いるにあたって、表面改質剤やヘパリン又はヘパリン誘導体からなる抗血栓性材料層の適切な厚みについては記載されていない。【００１６】
また、特許文献１１及び１２には、ヘパリン又はヘパリン誘導体を含む生体内で吸収されるゲルや有機溶媒に溶かした抗血栓性材料を医用材料の表面に物理的に付与させる方法が記載されているが、これらの方法では、抗血栓性材料層の厚みが大きいため、細胞増殖等を助長するための繊維径や繊維間隙等の微細構造を消失させてしまう。【００１７】
同様に、特許文献１３〜１５には、医用材料の表面に抗血小板付着性能と抗トロンビン活性化性能の双方を有する２つの化合物や、抗血小板付着性能と抗トロンビン活性化性能の双方の性能を１分子化した化合物を固定化する方法が記載されているが、細胞増殖等を助長するための繊維径や繊維間隙等の微細構造を持つ布製の人工血管に用いるにあたって、かかる化合物からなる抗血栓性材料層の適切な厚みについては記載されていない。【００１８】
特許文献１６〜１９には、０．５デニール、すなわち０．５６ｄｔｅｘ以下の繊維を、少なくとも内表面の一部に用いた細胞親和性のある人工血管が開示されているが、移植直後に必要な抗血栓性が付与されていないため、血栓形成を抑制することができない。また、立毛や毛羽及び／又はループ状繊維を付与することにより細胞親和性を高める方法が開示されているが、立毛や毛羽及び／又はループ状繊維を形成させるための追加工程が必要であること、その追加工程により繊維くずが発生し、血液中に溶出しうる問題があった。さらに、経糸及び緯糸の繊維方向の乱れが大きくなるため、血管内皮細胞の定着が起こりにくく、細胞親和性が低下する問題があった。【００１９】
すなわち、漏血量が少なく、抗血栓性と細胞親和性の両立を達成した筒状織物構造体からなる人工血管は未だにない。特に、内径が６ｍｍ未満の小口径人工血管の場合には、血流量が少ないため血栓が形成しやすく、また、少量の血栓でも血管の内径に相当する大きさになるため、血流を阻害しやすい。そのため、小口径人工血管は長期的な成績が良好でなく、現状で臨床使用に耐えうるものは無い。【００２０】
そこで本発明は、漏血量が少なく、抗血栓性と細胞親和性の両立を可能とする布製の人工血管を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、（１）〜（１２）の発明を見出した。 
（１）  内側が血液と接触する筒状織物が配置された筒状織物構造体において、上記内側が血液と接触する筒状織物は、複数の経糸と複数の緯糸とを交錯させて筒状にされた織物であり、上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸は、単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸を含むとともに、抗血栓性材料と結合しており、上記抗血栓性材料は、上記内側が血液と接触する筒状織物の内側で１〜６００ｎｍの厚さの抗血栓性材料層を形成し、内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性が３００ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満である、人工血管。
（２）  上記筒状織物構造体は、上記内側が血液と接触する筒状織物の外側に外層筒状織物が配置された多重筒状織物構造体であり、上記外層筒状織物は、複数の経糸と緯糸とを交錯させて筒状にされた織物である、（１）記載の人工血管。
（３）  上記外層筒状織物は、経糸に単糸繊度が１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸を含む、（２）記載の人工血管。
（４）  上記単糸繊度が１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸は、上記内表面への露出度が２０％以下である、（３）記載の人工血管。
（５）  上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸によるカバーファクターは、１８００〜４０００である、（１）〜（４）のいずれか記載の人工血管。
（６）  上記外層筒状織物は、緯糸に単糸繊度が１５．０ｄｔｅｘ以上のモノフィラメント糸を含む、（２）〜（５）のいずれか記載の人工血管。
（７）上記抗血栓性材料は、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、を含む、（１）〜（６）のいずれか記載の人工血管。
（８）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した内表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、（７）記載の人工血管。
（９）上記抗血栓性材料は、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマー、を含み、上記カチオン性ポリマーは上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合している、（１）〜（８）のいずれか記載の人工血管。
（１０）上記抗血栓性材料は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサンからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含む親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド又はベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造からなる３種類の骨格構造を含む化合物であり、上記３種類の骨格構造を含む化合物は上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合している、（１）〜（６）のいずれか記載の人工血管。
（１１）上記３種類の骨格構造を含む化合物は、以下の一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示されるいずれかの化合物である、（１０）記載の人工血管。
【化１】
0006520706.tif 000002
【化２】
0006520706.tif 000003
【化３】
0006520706.tif 000004
【化４】
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［式中、ｍ及びｏは０〜４の整数を表し、ｎは３〜１０００の整数を表し、ｎ’＝３〜１０００の整数を表すが、ｎ≧ｎ’であり、Ｘは、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を表す。］
（１２）上記抗血栓性材料は、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択されるアニオン性化合物、を含む、（１）〜（１１）のいずれか記載の人工血管。
（１３）上記マルチフィラメント糸は、ポリエステルからなる、（１）〜（１２）のいずれか記載の人工血管。【００２２】
また、本発明は、以下の（１３）〜（２４）に記載した人工血管を提供する。
（１３）外層筒状織物の内側に内層筒状織物が配置された多重筒状織物構造体において、上記外層筒状織物及び上記内層筒状織物は、複数の経糸と複数の緯糸とを交錯させて筒状にされた織物であり、上記内層筒状織物を構成する経糸及び緯糸は、単糸繊度が０．３０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸を含むとともに、抗血栓性材料と結合しており、上記抗血栓性材料は、上記内層筒状織物の内側で１〜６００ｎｍの厚さの抗血栓性材料層を形成し、内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性が３００ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満である、人工血管。
（１４）上記外層筒状織物は、経糸に単糸繊度が１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸を含む、（１３）記載の人工血管。
（１５）上記単糸繊度が１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸は、上記内表面への露出度が２０％以下である、（１４）記載の人工血管。
（１６）上記外層筒状織物は、緯糸に単糸繊度が１５．０ｄｔｅｘ以上のモノフィラメント糸を含む、（１３）〜（１５）のいずれか記載の人工血管。
（１７）上記抗血栓性材料は、アニオン性、かつ、抗凝固活性を有する硫黄原子を含んだ化合物、を含む、（１３）〜（１６）のいずれか記載の人工血管。
（１８）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した内表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、（１７）記載の人工血管。
（１９）上記抗血栓性材料は、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマー、を含み、上記カチオン性ポリマーは上記内層筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合している、（１）〜（１８）のいずれか記載の人工血管。
（２０）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した内表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、７．０〜１２．０原子数％である、（１９）記載の人工血管。
（２１）上記抗血栓性材料は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサンからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含む親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド又はベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造からなる３種類の骨格構造を含む化合物であり、上記３種類の骨格構造を含む化合物は上記内層筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合している、（１３）〜（１６）のいずれか記載の人工血管。
（２２）上記３種類の骨格構造を含む化合物は、以下の一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示されるいずれかの化合物である、（２１）記載の人工血管。
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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［式中、ｍ及びｏは０〜４の整数を表し、ｎは３〜１０００の整数を表し、ｎ’＝３〜１０００の整数を表すが、ｎ≧ｎ’であり、Ｘは、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を表す。］
（２３）上記抗血栓性材料は、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択されるアニオン性化合物、を含む、（１３）〜（２２）のいずれか記載の人工血管。
（２４）上記マルチフィラメント糸は、ポリエステルからなる、（１３）〜（２３）のいずれか記載の人工血管。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の布製の人工血管によれば、漏血量が少なく、抗血栓性と細胞親和性の両立を可能とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の人工血管は、内側が血液と接触する筒状織物が配置された筒状織物構造体において、上記内側が血液と接触する筒状織物は、複数の経糸と複数の緯糸とを交錯させて筒状にされた織物であり、上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸は、単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸を含むとともに、抗血栓性材料と結合しており、上記抗血栓性材料は、上記内側が血液と接触する筒状織物の内側で１〜６００ｎｍの厚さの抗血栓性材料層を形成し、内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性が３００ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満であることを特徴としている。
【００２５】
本明細書において使用する用語は、特に断りがない限り、下記に示す定義を用いる。
【００２６】
ここで、筒状織物とは、複数の経糸と複数の緯糸とを交錯させて筒状にされた織物のことであり、本発明の人工血管においては、内側が血液と接触する筒状織物が配置された構造を、筒状織物構造体とする。また、本発明の人工血管においては、内側が血液と接触する筒状織物を内層筒状織物とし、人工血管の外層を形成する筒状織物を外層筒状織物とし、外層筒状織物と内層筒状織物が重ねられた構造を、多重筒状織物構造体とする。さらに、本発明の人工血管を構成する多重筒状織物構造体は、内層筒状織物と外層筒状織物以外の筒状織物層を含んでいてもよいが、筒状織物層の数が多すぎると、人工血管の厚みが太くなるため生体血管の厚みとの乖離が大きくなり、移植手術の際の吻合等が困難となる。このため、筒状織物層の数は２〜４が好ましく、２〜３がより好ましい。筒状織物層の数が２である二重織人工血管は、内層経糸締結、内層緯糸締結、複緯糸締結等の周知の手段により一体に製織することができる。二重織にすることで、二枚の織物をラミネートや縫製等の方法で張り合わせる工程が不要になるだけでなく、二層が経糸又は緯糸で一体化されているため、柔軟で機械的強度が高い人工血管を得ることができる。
【００２７】
ここで、単糸繊度とは、ＪＩＳ  Ｌ  １０１３（２０１０）８．３．１  Ａ法にしたがって、所定荷重の０．０４５ｃＮ／ｄｔｅｘで正量繊度を測定した数値を総繊度とし、それを単繊維数で除して算出した数値を指す。
【００２８】
本発明において、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の単糸繊度が大きすぎると、漏血量を低減するために繊維間隙を緻密に織り込んだ際に、得られた人工血管が硬くなってしまうだけでなく、血管内皮細胞の定着が起こりにくくなり細胞親和性が低くなる。一方で、単糸繊度が小さすぎると、人工血管の機械的強度が維持されにくくなるとともに、血管内皮細胞の定着が起こりにくくなる。すなわち、本願発明者らが鋭意検討した結果、血液と接触する人工血管の内表面において、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸は、単糸繊度が０．０５〜０．５０ｄｔｅｘのマルチフィラメント糸を含むことが好ましく、０．０５〜０．３０ｄｔｅｘのマルチフィラメント糸を含むことがより好ましく、０．０６〜０．２８ｄｔｅｘのマルチフィラメント糸を含むことがより好ましく、０．０８〜０．２５ｄｔｅｘのマルチフィラメント糸を含むことがさらにより好ましいことを見出した。ここで、内表面とは、内側が血液と接触する筒状織物の内側及び内側が血液と接触する筒状織物の内側に抗血栓性材料が結合することで形成された抗血栓性材料層からなる人工血管の内側の表面のことを指す。
【００２９】
単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸は、いわゆる直紡タイプのものをそのまま用いてもよいが、例えば海島複合繊維等の割繊タイプのものを用いることもできる。割繊タイプは、化学的または物理的手段により、極細化可能な繊維を用い、人工血管を形成後に極細化することもできる。化学的または物理的手段により極細化する方法としては、例えば、米国特許第３５３１３６８号明細書および米国特許第３３５０４８８号明細書に見られるごとく、多成分系繊維の一成分を除去するか、または剥離させる等の手段によりフィブリルまたは極細化する方法がある。これにより、単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘを越えるマルチフィラメント糸を用いても、人工血管の形成後に単糸繊度を０．５０ｄｔｅｘ以下に極細化できるため、加工上のトラブル、例えば、製織や製織前の各種糸加工手段を講じる場合の糸切れや毛羽発生を最小限に抑えることができる。
【００３０】
ここで、結合とは、共有結合、水素結合、イオン結合及び配位結合等の化学結合のことを指す。また、共有結合とは、原子同士で互いの電子を共有することによって生じる化学結合を指す。共有結合の種類は、限定されるものではないが、例えば、アミン結合、アジド結合、アミド結合、イミン結合等が挙げられる。その中でも特に共有結合の形成しやすさや結合後の安定性等の観点からアミド結合がより好ましい。共有結合の確認は、抗血栓性材料を溶解する溶剤により人工血管を洗浄しても溶出しないことから判定することができる。
【００３１】
また、本発明において、透水性が高すぎると、繊維間隙のサイズや量が大きいことにより、コラーゲンやゼラチン等のゲルの付与や、移植直前にプレクロッティングなどの操作が必要となってくるため、好ましくない。すなわち、本願発明者らが鋭意検討した結果、内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性が３００ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満であることが好ましく、２００ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満であることがより好ましく、１５０ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満であることがさらにより好ましい。
【００３２】
一方で、本発明のような筒状織物において、透水性を低くするためには繊維間隙のみで達成できず公知例のように生体内で吸収されるコラーゲンやゼラチン等のゲルを付与する操作が必要となる。この場合、細胞増殖等を助長するための繊維径や繊維間隙等の微細構造を消失させるため、細胞親和性が低下してしまう。また、生体内で吸収されるゼラチン等のゲルに血小板が付着することでかえって血栓形成を促進してしまう。すなわち、本願発明者らが鋭意検討した結果、内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性が０．１ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎを超えることが好ましく、０．５ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎを超えることがより好ましく、１ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎを超えることがさらにより好ましい。
【００３３】
ここで、内表面に１６ｋＰａの圧力をかけた条件下での透水性とは、ＩＳＯ７１９８のガイダンスに則り、内側が血液と接触する筒状織物の内側及び抗血栓性材料層からなる人工血管の内表面に１６ｋＰａの圧力（静水圧）をかけたときの人工血管の外層に流れ出てくる水の量（ｍＬ）を単位面積（ｃｍ２）及び単位時間（ｍｉｎ）で除したものである。この透水性を、人工血管の繊維間隙のサイズや量を表す指標として用いることができる。透水性は、上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の構成比率や単糸直径、充填密度、抗血栓性材料層の厚さ及び親水性等によって調整することができる。
【００３４】
本発明において、血液と接触する人工血管の内表面において、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸の比率は、小さすぎると、繊維間隙のサイズや量が大きくなるため、漏血量が増加してしまうだけでなく、血管内皮細胞の定着が起こりにくくなり細胞親和性が低くなりやすい。そこで、本願発明者らが鋭意検討した結果、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸の比率が５０％以上であることが好ましく、６０％以上であることがより好ましく、８０％以上であることがさらにより好ましいことを見出した。
【００３５】
本発明においては、血管内皮細胞の定着を促して細胞親和性を高めるために、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の単糸直径は３００ｎｍ〜１０μｍであることが好ましく、１〜５μｍであることがより好ましく、３μｍであることがさらにより好ましい。内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の単糸直径は、マイクロスコープにて４００倍に拡大した写真をもとに測定した。
【００３６】
ここで、人工血管の内表面のカバーファクターとは、内側が血液と接触する筒状織物の繊維の隙間の程度、すなわち充填密度を表し、小さいほど繊維の隙間が広いことを指す。人工血管の内表面のカバーファクターが大きすぎると、充填密度の増加により生体血管のような柔軟性が損なわれて硬くなってしまうだけでなく製織性が不安定となる。一方で、人工血管の内表面のカバーファクターが小さすぎると、繊維間隙のサイズや量が大きくなるため、透水性や漏血量が増加してしまう。すなわち、人工血管の内表面のカバーファクターは１８００〜４０００が好ましく、２０００〜３０００がより好ましい。人工血管の内表面のカバーファクターは、経糸及び緯糸に用いるマルチフィラメント糸の総繊度と基布密度から計算される値であり、以下の式１によって算出される。
【００３７】
ＣＦ  ＝  （Ｄｗ×０．９）１／２  ×  Ｎｗ  ＋  （Ｄｆ×０．９）１／２  ×  Ｎｆ
・・・式１
ＣＦ  ：  人工血管の内表面のカバーファクター
Ｄｗ  ：  経糸の総繊度（ｄｔｅｘ）
Ｎｗ  ：  経糸の基布密度（本／２．５４ｃｍ）
Ｄｆ  ：  緯糸の総繊度（ｄｔｅｘ）
Ｎｆ  ：  緯糸の基布密度（本／２．５４ｃｍ）
なお、基布密度は、作製した筒状織物を長手方向に切開して、その内表面をキーエンス社製マイクロスコープＶＨＸ−２０００にて５０倍に拡大した写真をもとに計測した。
【００３８】
また、本発明においては、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する経糸として１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸を含むことが好ましい。ここで、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する経糸の単糸繊度が小さすぎると、人工血管の機械的強度が足らず、長期移植の際には、人工血管を構成する繊維の加水分解による強度劣化も懸念されるため、好ましくない。一方で、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する経糸の単糸繊度が大きすぎると、人工血管の屈曲に対して硬いためにキンクが発生してしまう。すなわち、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する経糸として単糸繊度が１．０〜１０．０ｄｔｅｘのマルチフィラメント糸を含むことが好ましく、２．０〜５．０ｄｔｅｘがより好ましい。また、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層は、外層筒状織物であることが好ましい。
【００３９】
さらに、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する経糸として使用する１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸が、血液と接触する人工血管の内表面の部分まで露出すると、血管内皮細胞の定着を促す、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸である単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸の比率が下がるだけでなく、繊維間隙が生じやすくなるため、漏血量が増大してしまう。そのため、１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸の内表面への露出度は、２０％以下であることが好ましく、５％以下であることがより好ましく、１％以下であることがさらにより好ましい。１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸の内表面への露出度（％）とは、人工血管の内表面を目視して任意に選んだ経糸の山部１００個に対する１．０ｄｔｅｘ以上のマルチフィラメント糸が確認できる山部の個数の比率のことである。
【００４０】
また、本発明においては、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する緯糸としてモノフィラメント糸を含むことが好ましい。ここで、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する緯糸の単糸繊度が小さすぎると、人工血管の形態保持や伸縮性が維持できず、耐キンク性の向上に繋がらない。一方で、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層を構成する緯糸の単糸繊度が大きすぎると、硬くなってしまうだけでなく製織性が不安定となる。そのため、織機の種類や性能にもよるが、単糸繊度が１５．０〜１０００．０ｄｔｅｘであることが好ましく、２０．０〜１００．０ｄｔｅｘであることがより好ましい。また、内側が血液と接触する筒状織物以外の層のうち少なくとも１層は、外層筒状織物であることが好ましい。
【００４１】
ここで、抗血栓性とは、血液と接触する表面で血液が凝固しない性質であり、例えば、血小板の凝集や、トロンビンに代表される血液凝固因子の活性化などで進行する血液凝固、を阻害する性質を指す。ここで、細胞親和性とは、生体血管の内表面に存在し血栓形成を阻害することができる血管内皮細胞が定着し、内膜が形成しやすい性質を指す。
【００４２】
ここで、抗血栓性材料とは、抗血栓性を有する材料のことであり、本発明において抗血栓性材料としては、具体的には、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物及びカチオン性ポリマーを含む抗血栓性材料Ａ、並びに、親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の３種類の骨格構造を含む抗血栓性材料Ｂ、が用いられる。
【００４３】
本発明の人工血管において、内側が血液と接触する筒状織物の内側に抗血栓性材料が結合することで抗血栓性材料層を形成しており、この抗血栓性材料層の厚さの範囲は、厚すぎると血液と接触する人工血管の内表面において、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸からなる微細構造を破壊してしまうことにより、血管内皮細胞の定着が起こりにくくなる。一方で、厚さの範囲が薄すぎると抗血栓性材料の結合量が少ないため、移植直後に必要とされる目的の抗血栓性が得られない。すなわち、内側が血液と接触する筒状織物と結合した抗血栓性材料層の厚さの範囲は１〜６００ｎｍであることが好ましく、５〜５００ｎｍであることがより好ましく、１０〜４００ｎｍであることがさらにより好ましい。
【００４４】
ここで、抗血栓性材料層の厚さとは、例えば後述する走査型透過電子顕微鏡（以下、「ＳＴＥＭ」）を用いて求めることができる。ＳＴＥＭで測定した内表面を始点として、内層側から外層側に向けて垂直方向に原子分布を観察した際の、抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の始点から終点までの距離のことであり、少なくとも３点の厚さの値から得られる平均値から測定している。
【００４５】
ここで、ＳＴＥＭで測定した内表面とは、ＳＴＥＭで測定前の試料調整時に包埋する例えばアクリル系樹脂と、内側が血液と接触する筒状織物の内側及び上記抗血栓性材料層からなる内表面、との境界のことを指す。
【００４６】
本発明の人工血管においては、漏血量を低減させる必要があるため、多孔質ではない繊維からなることが好ましい。さらに、内側が血液と接触する筒状織物の外層側、すなわち深さ方向にも、抗血栓性材料が存在していることが好ましい。具体的には、ＳＴＥＭで測定した内表面ではなく、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸に由来する原子の存在地点を始点として、内側が血液と接触する筒状織物を外層側に向けて垂直方向に原子分布を観察した際の、始点から抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の終点までの距離が１５ｎｍ以上であること、すなわち、抗血栓性材料に由来する原子の存在が、内側が血液と接触する筒状織物の表面から深さ方向１５ｎｍ以上に存在していることがより好ましい。始点から抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の終点までの距離が１５ｎｍ未満の場合は、抗血栓性材料の結合量が少なく、移植直後に必要な目的の抗血栓性を満たさない。一方で、始点から抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の終点までの距離が２００ｎｍを越えても構わないが、内側が血液と接触する筒状織物の外層側、すなわち深さ方向に抗血栓性材料を存在させるためには、人工血管を構成する繊維を酸若しくはアルカリ及び酸化剤により適度に加水分解及び酸化処理を施すために、劣化が起こり、人工血管の例えば引張り強度等の力学特性が低下してしまうおそれがある。このため本発明は、抗血栓性材料に由来する原子の終点が深さ方向１５〜２００ｎｍの範囲に存在するよう、抗血栓材料を、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と結合させることが好ましい。
【００４７】
上記のように、本願発明者らが鋭意検討した結果、人工血管の血液と接触する内表面において、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸からなる微細構造を保持しつつ、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸に抗血栓性材料を結合させて、適切な厚さを持つ抗血栓性材料層を形成することで、血管内皮細胞の定着及び内膜形成を促進することができる。さらに、微細構造を維持しつつ、十分な抗血栓性材料の結合量を達成することができるため、移植直後に必要な目的の抗血栓性が得られ、抗血栓性と細胞親和性の両立を可能とすることができることを見出した。
【００４８】
具体的に、抗血栓性材料層の厚さ、及び、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸の存在地点を始点として内側が血液と接触する筒状織物を外層側に向けて垂直方向に原子分布を観察した際の、始点から抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の終点までの距離、については、ＳＴＥＭとＸ線光電子分光法（以下、「ＸＰＳ」）等の組み合わせによって確認することができる。ＳＴＥＭにはエネルギー分散型Ｘ線分光分析器（以下、「ＥＤＸ」）及び電子エネルギー損失分光分析器（以下、「ＥＥＬＳ」）等の検出器があり、ＳＴＥＭの測定条件を以下に示す。
［測定条件］
装置              ：電界放出型透過電子顕微鏡ＪＥＭ−２１００Ｆ（ＪＥＯＬ社製）
ＥＥＬＳ検出器    ：ＧＩＦ  Ｔｒｉｄｉｅｍ（ＧＡＴＡＮ社製）
ＥＤＸ検出器      ：ＪＥＤ−２３００Ｔ（ＪＥＯＬ社製）
画像取得          ：Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｇｒａｐｈ（ＧＡＴＡＮ社製）
試料調整          ：超薄切片法（銅製マイクログリッドに懸架し、包埋樹脂はアクリル系樹脂を使用。）
加速電圧          ：２００ｋＶ
ビーム径          ：直径０．７ｎｍ
エネルギー分解能  ：約１．０ｅＶＦＷＨＭ
【００４９】
ここで、原子の存在はＳＴＥＭ測定から得られたスペクトルにおいて、バックグラウンドを引いて各原子に由来するピーク強度が認められるかどうかで判断する。
【００５０】
本発明の抗血栓性材料Ａは、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物であることが好ましい。加えて、カチオン性ポリマーを含んでいることが好ましく、具体的には、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーＡとして含むカチオン性ポリマー、を含んでいることがより好ましい。
【００５１】
これらの構成モノマーＡは、カチオン性の窒素原子を有しているため、ポリマーはカチオン性となり、一方、抗凝固活性を有する硫黄原子を含んだ化合物はアニオン性であるため、両者はイオン結合することができる。硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物は、ヘパリン又はヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸及びポリスチレンスルホン酸等が挙げられ、ヘパリン又はヘパリン誘導体がより好ましい。また、ヘパリン又はヘパリン誘導体は、精製されていてもよいし、されていなくてもよく、血液凝固反応を阻害できるものであれば特に限定されず、臨床で一般的に広く使われているヘパリン、未分画ヘパリンや低分子量ヘパリンのほか、アンチトロンビンＩＩＩに高親和性のヘパリンなども含まれる。ヘパリンの具体例としては、“ヘパリンナトリウム”（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）等が挙げられる。
【００５２】
カチオン性ポリマーは、カチオン性を有しているために溶血毒性等を発現する可能性があるため、血液中に溶出することは好ましくない。そのため、カチオン性ポリマーは、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と結合していることが好ましく、共有結合していることがより好ましい。
【００５３】
カチオン性ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。カチオン性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよいが、窒素原子を含んだ繰り返し単位が連続するブロックの場合、そのブロックの部分と硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物とが相互作用して強固にイオン結合するため、ブロック共重合体がより好ましい。
【００５４】
ここで、単独重合体とは、１種類の構成モノマーを重合して得られる高分子化合物をいい、共重合体とは、２種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。中でもブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体をいい、ブロックとは、ブロック共重合体を構成する繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーのそれぞれを指す。
【００５５】
本発明において、カチオン性ポリマーの構造は直鎖状でもよいし、分岐状でもよい。本発明においては、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、と多点でより安定なイオン結合を形成することができるため、分岐状の方がより好ましい。
【００５６】
本発明において、カチオン性ポリマーは、第１級から第３級のアミノ基及び第４級アンモニウム基のうち少なくとも１つの官能基を有しているが、その中でも、第４級アンモニウム基は、第１級から第３級のアミノ基よりも硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、とのイオン相互作用が強固であり、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、の溶出速度が制御しやすいため、好ましい。
【００５７】
本発明において、第４級アンモニウム基を構成する３つのアルキル基の炭素数は特に限定されるものではないが、多すぎると疎水性が高く、また立体障害が大きくなるため、第４級アンモニウム基に効果的に硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物がイオン結合できなくなる。また、多すぎると溶血毒性も生じやすくなることから、第４級アンモニウム基を構成する窒素原子に結合しているアルキル基１つあたりの炭素数は１〜１２が好ましく、さらには、２〜６が好ましい。第４級アンモニウム基を構成する窒素原子に結合している３つのアルキル基は全て同じ炭素数であってもよいし、異なっていてもよい。
【００５８】
本発明において、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、とイオン相互作用に基づく吸着量が多いことから、カチオン性ポリマーとしてポリアルキレンイミンを用いることが好ましい。ポリアルキレンイミンとしては、ポリエチレンイミン（以下、「ＰＥＩ」）、ポリプロピレンイミン及びポリブチレンイミン、さらにはアルコキシル化されたポリアルキレンイミン等が挙げられ、なかでもＰＥＩがより好ましい。
【００５９】
ＰＥＩの具体例としては、“ＬＵＰＡＳＯＬ”（登録商標）（ＢＡＳＦ社製）や“ＥＰＯＭＩＮ”（登録商標）（株式会社日本触媒社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。ここで、変性体とは、カチオン性ポリマーを構成するモノマーＡの繰り返し単位は同じであるが、例えば、後述する放射線の照射により、その一部がラジカル分解や再結合等を起こしているものを指す。
【００６０】
本発明のカチオン性ポリマーにおいて、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライド以外に用いられる、共重合体を形成する構成モノマーは、特に限定されるものではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。構成モノマーＢの重量が多すぎると、カチオン性ポリマーが、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、とのイオン結合が弱くなるため、カチオン性ポリマーの全重量に対する構成モノマーＢの重量は、１０重量％以下であることが好ましい。
【００６１】
本発明において、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、よりも分子量が小さくなるため、安定したイオン結合が形成されず、目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方で、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が大きすぎると、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、がカチオン性ポリマーによって内包されてしまい、抗血栓性材料が埋没してしまう。このため、カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、６００〜２００００００が好ましく、１０００〜１５０００００がより好ましく、１００００〜１００００００がさらにより好ましい。カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー法や、光散乱法等により測定することができる。
【００６２】
本発明において、内側が血液と接触する筒状織物を構成する単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸を含んだ経糸及び緯糸からなる微細構造を保持しつつ、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、の存在により、抗血栓性と細胞親和性の両立を達成するために、本願発明者らが鋭意検討した結果、ＸＰＳで測定した内表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率に好ましい値が存在することを見出した。原子の存在比率は、「原子数％」で表され、原子数％とは、全原子の存在量を１００とした時の、特定原子の存在比率を原子数換算で示したものである。
【００６３】
すなわち、本発明において、ＸＰＳで測定した内表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、３．０〜６．０原子数％が好ましく、３．２〜５．５原子数％がより好ましく、３．５〜５．０原子数％がさらにより好ましい。全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が３．０原子数％未満の場合、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、の結合量が少なくなるため、人工血管の移植直後に必要とされる目的の抗血栓性は得られにくい。一方、全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が６．０原子数％を超える場合は、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、の結合量が十分量存在し、目的の抗血栓性は得られるものの、イオン結合させるための、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合するカチオン性ポリマーの量を多く必要とする。また、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、が溶出するにつれて露出したカチオン性ポリマーが、溶血毒性等を発現する可能性があるため、好ましくない。
【００６４】
さらに、全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が６．０原子数％以下であれば、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物の結合量が適切な量となるため、血管内皮細胞の定着が促される。
【００６５】
具体的に、ＸＰＳで測定した内表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、ＸＰＳによって求めることができる。
［測定条件］
装置            ：ＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉＸＬ（ＶＧ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
励起Ｘ線        ：ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃＡｌＫα１，２線（１４８６．６ｅＶ）
Ｘ線径          ：１ｍｍ
Ｘ電子脱出角度  ：９０°（人工血管の表面に対する検出器の傾き）
【００６６】
ここで、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した内表面とは、ＸＰＳの測定条件におけるＸ電子脱出角度、すなわち、抗血栓性材料と筒状織物が結合した人工血管の内表面に対する検出器の傾きを９０°として測定した場合に検出される、測定表面からの深さ１０ｎｍまでのことを指す。また、本発明において、筒状織物には硫黄原子を含んでいても硫黄原子を含んでいなくてもよい。
【００６７】
人工血管の内表面にＸ線を照射し、生じる光電子のエネルギーを測定することで得られる物質中の束縛電子の結合エネルギー値から、ＸＰＳで測定した内表面の原子情報が得られ、また各結合エネルギー値のピークのエネルギーシフトから価数や結合状態に関する情報が得られる。さらに、各ピークの面積比を用いて定量、すなわち各原子や価数、結合状態の存在比率を算出することができる。
【００６８】
具体的には、硫黄原子の存在を示すＳ２ｐピークは結合エネルギー値が１６１ｅＶ〜１７０ｅＶ付近に見られ、本発明においては、全ピークに対するＳ２ｐピークの面積比が３．０〜６．０原子数％であることが好ましいことを見出した。全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００６９】
また、同様にして、ＸＰＳで測定した内表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率にも好ましい値が存在することを見出した。すなわち、ＸＰＳで測定した内表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率は、６．０〜１２．０原子数％が好ましく、７．０〜１２．０原子数％がより好ましく、７．５〜１１．０原子数％がより好ましく、８．０〜１０．０原子数％がさらにより好ましい。全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が６．０原子数％未満の場合、内側が血液と接触する筒状織物と結合するカチオン性ポリマーの量が少なくなるため、内側が血液と接触する筒状織物を構成する単糸繊度が０．５０ｄｔｅｘ以下のマルチフィラメント糸を含んだ経糸及び緯糸からなる微細構造は保持されるものの、カチオン性ポリマーとイオン結合する硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、の結合量が少なくなるため、人工血管の移植直後に必要とされる目的の抗血栓性は得られにくくなる。一方、全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が１２．０原子数％を超える場合は、内側が血液と接触する筒状織物と結合するカチオン性ポリマーの量が多くなるため、カチオン性ポリマーとイオン結合する硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、の結合量が十分量存在するが、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、が溶出するにつれて多量のカチオン性ポリマーが露出するため、溶血毒性を示すことが分かった。
【００７０】
さらに、全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が１２．０原子数％以下であれば、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物の結合量が適切な量となるため、血管内皮細胞の定着が促される。抗血栓性と細胞親和性を両立するためには、全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率は、６．０〜１２．０原子数％が好ましく、６．０〜９．５原子数％がより好ましく、８．０〜９．５原子数％がさらにより好ましい。
【００７１】
具体的には、窒素原子の存在を示すＮ１ｓピークは結合エネルギー値が３９６ｅＶ〜４０３ｅＶ付近に見られ、本発明においては、全ピークに対するＮ１ｓピークの面積比が７．０〜１２．０原子数％であることが好ましいことを見出した。さらに、Ｎ１ｓピークは、主に炭素−窒素（以下、「Ｃ−Ｎ」）結合に帰属されるｎ１成分（３９９ｅＶ付近）と、アンモニウム塩又はＣ−Ｎ（ｎ１とは異なる構造）又は窒素酸化物（以下、「ＮＯ」）に帰属されるｎ２成分（４０１〜４０２ｅＶ付近）にピーク分割することができる。各分割ピーク成分の存在比率は、以下の式２によって算出される。全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率及び各分割ピーク成分の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００７２】
分割ｒａｔｉｏ    ＝  Ｎ１ｓｒａｔｉｏ  ×  （分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ／１００）  ・・・式２
分割ｒａｔｉｏ    ：  各分割ピーク成分の存在比率（％）
Ｎ１ｓｒａｔｉｏ  ：  全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率（％）
分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ：  Ｎ１ｓピークにおける各分割ピーク成分の存在比率（％）
【００７３】
Ｎ１ｓピークの分割によって得られるＮＯに帰属するｎ２成分は、本発明においては第４級アンモニウム基の存在を示すものであり、Ｎ１ｓピークの全成分に対するｎ２成分の存在比率、すなわち、分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）は、２０〜７０原子数％が好ましく、２５〜６５原子数％がより好ましく、３０〜６０原子数％がさらに好ましいことを見出した。分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）が２０原子数％未満の場合、第４級アンモニウム基の存在量が少ないため、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、とのイオン相互作用が弱く、溶出速度が早くなり人工血管の移植直後に必要とされる目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方、分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）が７０原子数％を超える場合は、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、とのイオン相互作用が強固すぎるため、イオン複合体の形成による自由度の低下によって、抗凝固活性を高く長く発現できないだけでなく、溶出速度が遅くなりやすい。また、ｎ２成分の存在比率、すなわち、分割ｒａｔｉｏ（ｎ２）は、式２によって算出されるため、上記理由により、１．４〜８．４原子数％が好ましく、１．８〜７．２原子数％がより好ましく、２．４〜６．０原子数％がさらにより好ましい。
【００７４】
また、炭素原子の存在を示すＣ１ｓピークは結合エネルギー値が２８２〜２９２ｅＶ付近に見られ、Ｃ１ｓピークは、主に飽和炭化水素等の存在を示唆する炭素−水素（以下、「ＣＨｘ」）結合や、炭素−炭素（以下、「Ｃ−Ｃ」）結合、炭素＝炭素（以下、「Ｃ＝Ｃ」）結合に帰属されるｃ１成分（２８５ｅＶ付近）と、エーテルや水酸基の存在を示唆する炭素−酸素（以下、「Ｃ−Ｏ」）結合や、炭素−窒素（以下、「Ｃ−Ｎ」）結合に帰属されるｃ２成分（２８６ｅＶ付近）と、カルボニル基の存在を示唆する炭素＝酸素（以下、「Ｃ＝Ｏ」）結合に帰属されるｃ３成分（２８７〜２８８ｅＶ付近）と、エステル基やカルボキシル基の存在を示唆する酸素＝炭素−酸素（以下、「Ｏ＝Ｃ−Ｏ」）結合に帰属されるｃ４成分（２８８〜２８９ｅＶ付近）と、ベンゼン環等の共役系の存在を示唆するπ−π＊サテライトピーク（以下、「π−π」）結合に帰属されるｃ５成分（２９０〜２９２ｅＶ付近）にピーク分割することができる。各分割ピーク成分の存在比率は、以下の式３によって算出される。全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率及び各分割ピーク成分の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００７５】
分割ｒａｔｉｏ    ＝  Ｃ１ｓｒａｔｉｏ  ×  （分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ／１００）  ・・・式３
分割ｒａｔｉｏ    ：  各分割ピーク成分の存在比率（％）
Ｃ１ｓｒａｔｉｏ  ：  全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率（％）
分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ：  Ｃ１ｓピークにおける各分割ピーク成分の存在比率（％）
【００７６】
Ｃ１ｓピークの分割によって得られるＣ＝Ｏ結合に帰属されるｃ３成分は、本発明においてはアミド基の存在を示すものであり、本発明においてＣ１ｓピークの全成分に対するｃ３成分の存在比率、すなわち、本発明において、アミド基の存在比率は、２．０原子数％以上が好ましく、３．０原子数％以上がより好ましいことを見出した。アミド基の存在比率が２．０原子数％未満の場合、カチオン性ポリマーと内側が血液と接触する筒状織物との間で、アミド結合による共有結合が少なくなるため、カチオン性ポリマーの結合量が少なくなるとともに、カチオン性ポリマーと、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、とのイオン結合状態が悪くなるため、目的の抗血栓性が得られにくくなる。
【００７７】
一方で、本発明の抗血栓性材料Ｂは、親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の３種類の骨格構造を含んでいることが好ましい。親水性ポリマーとしては、具体的には、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサンからなる群から選択される化合物を構成モノマーＢとして含んでいることがより好ましい。
【００７８】
上記３種類の骨格構造は、それぞれが別個の化合物に含まれていてもよく、少なくとも２つの骨格構造が共有結合又はイオン結合により結合した化合物であってもよい。また、親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の全ての構造を含んだ化合物を抗血栓性材料Ｂとして用いることが、本発明の人工血管において、抗血栓性と細胞親和性を両立させるためにより好ましい。
【００７９】
また、上記３種類の骨格構造のうちいずれかが、例えば、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を有していることが好ましく、アミノ基又はカルボキシル基を有していることがより好ましく、アミノ基を有していることがさらにより好ましい。また、上記官能基は親水性ポリマーの骨格構造に含まれていることが好ましく、親水性ポリマーの骨格構造の末端に存在していることがより好ましい。水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を用いて、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と３種類の骨格構造の間で、ジスルフィド結合、アミド結合、エステル結合、ウレタン結合及び縮合反応による結合等の共有結合をすることができる。
【００８０】
本発明のように内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合させるため、反応性を有する官能基を抗血栓性材料に持たせることにより、放射線照射等の方法を用いることなく共有結合させることができる。特許文献１４や１５のように、放射線照射等により共有結合させる場合、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造は放射線による高エネルギーの吸収で、非常に反応性に富んだラジカルが発生し、化合物の不特定部位とラジカルが反応することで骨格構造が変化し、主に抗トロンビン活性化性能が低下してしまう。
【００８１】
本発明のヘパリン又はヘパリン誘導体以外の抗血栓性を有する化合物を用いた抗血栓性材料Ｂにおいて、抗血栓性と細胞親和性を両立させるなかで、特に抗血栓性における抗血小板付着性能をより高めるために、本願発明者らが鋭意検討した結果、親水性ポリマーの骨格構造が重要であることを見出した。
【００８２】
親水性ポリマーの骨格構造とは、親水性の官能基を有し、水への溶解性を有するポリマーの骨格構造を指し、親水性ポリマーは、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。
【００８３】
親水性ポリマーの骨格構造は、上記の構成モノマーＢを用いていれば、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。親水性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよい。また、親水性ポリマーの骨格構造は直鎖状でもよいし、分岐状でもよい。
【００８４】
また、本発明において、ヘパリン又はヘパリン誘導体以外の抗血栓性を有する化合物を用いた抗血栓性材料Ｂにおいて、抗血栓性と細胞親和性を両立させるなかで、特に抗血栓性における抗トロンビン活性化性能をより高めるために、本願発明者らが鋭意検討した結果、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造が重要であることを見出した。
【００８５】
４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミドの骨格構造とは、以下の一般式（Ｖ）に示される骨格構造であり、ベンゼンアミジンの骨格構造とは、以下の一般式（ＶＩ）に示される骨格構造であり、メトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造とは、以下の一般式（ＶＩＩ）に示される骨格構造である。
【化９】
0006520706.tif 000010
[式中、Ｒ１は他の骨格構造と連結する部分である。] 
【化１０】
0006520706.tif 000011
[式中、Ｒ２は他の骨格構造と連結する部分である。]
【化１１】
0006520706.tif 000012
[式中、Ｒ３、Ｒ４は他の骨格構造と連結する部分である。]
【００８６】
さらに、親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の３種類全ての構造を含んだ化合物として、特に下記の一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示されるいずれかの化合物であることが好ましい。このうち、Ｘはアミノ基又はカルボキシル基であることが好ましく、Ｘはアミノ基であることがさらにより好ましい。
【化１２】
0006520706.tif 000013
【化１３】
0006520706.tif 000014
【化１４】
0006520706.tif 000015
【化１５】
0006520706.tif 000016
［式中、ｍ及びｏは０〜４の整数を表し、ｎは３〜１０００の整数を表し、ｎ’＝３〜１０００の整数を表すが、ｎ≧ｎ’であり、Ｘは、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を表す。］
【００８７】
本発明においては、上記式中のＸは３種類いずれの骨格構造に含まれていてもよいが、結合する内側が血液と接触する筒状織物と近接する側に抗血小板付着性能を有する、親水性ポリマーの骨格構造が存在し、血液と接触する側に抗トロンビン活性化性能を有する４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造が存在する方が、より後者の骨格構造がトロンビンを捕捉する性能が高くなり、高く長い抗血栓性を発現できることを見出した。すなわち、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と共有結合させる反応性官能基（上記式中のＸ）は、親水性ポリマーの骨格構造に含まれていることが好ましく、親水性ポリマーの骨格構造の末端に存在していることがより好ましい。反応性官能基である式中のＸを用いて、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と、抗血栓性材料中の化合物は、ジスルフィド結合、アミド結合、エステル結合、ウレタン結合及び縮合反応による結合等の共有結合をすることができる。
【００８８】
本発明において、より長期間持続的に高い抗血栓性を発現するためには、抗血栓性材料Ｂがベタイン化合物を含み、上記内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸若しくは上記抗血栓性材料Ｂと共有結合していることがより好ましいことを見出した。
【００８９】
また、ベタイン化合物とは、正電荷と負電荷を同一分子内の隣り合わない位置に持ち、正電荷をもつ原子には解離しうる水素原子が結合しておらず、分子全体としては電荷を持たない化合物およびその塩のことを差し、本発明においては、ベタイン化合物を一部に含む化合物であれば特に限定されるものではないが、カルボキシベタイン、スルホベタイン及びホスホベタインが好ましく、特に、以下の一般式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）に示されるカルボキシベタイン又はスルホベタインであることがより好ましい。また、一般式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の式中のＸはアミノ基又はカルボキシル基であることが好ましく、Ｘはアミノ基であることがより好ましい。
【化１６】
0006520706.tif 000017
【化１７】
0006520706.tif 000018
［式中、ｎは１〜４のいずれかを表し、ｍは２〜４の整数を表し、ｎ’は２〜４の整数を表し、ｍ’は２〜４の整数を表し、Ｘは、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基を表す。］
【００９０】
本発明のヘパリン又はヘパリン誘導体以外の抗血栓性を有する化合物を用いた抗血栓性材料Ｂを結合した人工血管の場合、飛行時間型２次イオン質量分析法（以下、「ＴＯＦ−ＳＩＭＳ」）で測定した最内表面における親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造、の存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳによって求めることができる。
［測定条件］
装置                      ：ＴＯＦ．ＳＩＭＳ５（ＩＯＮ−ＴＯＦ社製）
１次イオン種              ：Ｂｉ３＋＋
２次イオン極性            ：正および負
質量範囲（ｍ／ｚ）        ：０〜１５００
ラスターサイズ            ：３００μｍ四方
ピクセル数（１辺）        ：２５６ピクセル
後段加速                  ：１０ｋＶ
測定真空度（試料導入前）  ：４×１０−７Ｍｐａ
１次イオン加速電圧        ：２５ｋＶ
パルス幅                  ：１０．５ｎｓ
バンチング                ：あり（高質量分解能測定）
帯電中和                  ：あり
【００９１】
ここで、「ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定した最内表面」とは、ＴＯＦ−ＳＩＭＳの測定条件における測定表面からの深さ１〜３ｎｍまでのことを指す。
【００９２】
超高真空中においた最内表面にパルス化された１次イオンが照射され、ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定した最内表面から放出された２次イオンが一定の運動エネルギーを得て飛行時間型の質量分析計へ導かれる。２次イオンの質量に応じて質量スペクトルが得られるため、ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定した最内表面に存在する有機物や無機物の同定、そのピーク強度から存在量に関する情報が得られる。
【００９３】
具体的に、ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定した最内表面におけるエチレングリコール又はプロピレングリコールの骨格構造は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される正２次イオンの４５Ｃ２Ｈ５Ｏ＋ピーク、５９Ｃ３Ｈ７Ｏ＋ピーク、７３Ｃ３Ｈ５Ｏ２＋ピーク、８７Ｃ４Ｈ７Ｏ２＋ピークからなる群から選択される少なくとも一種のピークで確認される。
【００９４】
また、ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定した最内表面における４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミドの骨格構造は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される正２次イオンの１０６Ｃ７Ｈ８Ｎ＋ピーク、１１７Ｃ７Ｈ５Ｎ２＋ピーク、１３４Ｃ８Ｈ１０Ｎ２＋ピーク、１４８Ｃ８Ｈ１０Ｎ３＋ピーク、負２次イオンの１１９Ｃ７Ｈ７Ｎ２−ピークからなる群から選択される少なくとも一種のピークで確認され、ベンゼンアミジンの骨格構造は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの１１９Ｃ７Ｈ７Ｎ２−ピークで確認され、メトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造は、正２次イオンの１１７Ｃ７Ｈ７ＳＯ３＋ピーク、負２次イオンの６４ＳＯ２−ピーク、１７１Ｃ７Ｈ７ＳＯ３−ピーク、１８６Ｃ７Ｈ８ＳＮＯ３−ピーク、２１２Ｃ９Ｈ１０ＳＮＯ３−ピークからなる群から選択される少なくとも一種のピークで確認される。
【００９５】
さらに、ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定した最内表面におけるベタイン化合物の存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの９４ＣＨ２ＳＯ３−ピーク、１５０Ｃ４Ｈ８ＮＳＯ３−ピーク、１６６Ｃ５Ｈ１２ＮＳＯ３−ピークからなる群から選択される少なくとも一種類のピークで確認される。
【００９６】
例えば、後述するカチオン性ポリマーがＰＥＩの場合には、最内表面におけるＰＥＩの存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される正２次イオンの１８ＮＨ４＋ピーク、２８ＣＨ２Ｎ＋ピーク、４３ＣＨ３Ｎ２＋ピーク、７０Ｃ４Ｈ８Ｎ＋ピーク、負２次イオンの２６ＣＮ−ピーク、４２ＣＮＯ−ピークからなる群から選択される少なくとも一種のピークで確認される。
【００９７】
例えば、後述するアニオン性ポリマーがポリアクリル酸（以下、「ＰＡＡ」）の場合には、最内表面におけるＰＡＡの存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピークで確認される。
【００９８】
例えば、人工血管のマルチフィラメント糸がポリエチレンテレフタレートの場合には、ポリエチレンテレフタレートの存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される正２次イオンの７６Ｃ６Ｈ４＋ピーク、１０４Ｃ７Ｈ４ＮＯ＋ピーク、１０５Ｃ７Ｈ５Ｏ＋ピーク、１４９Ｃ８Ｈ５Ｏ３＋ピーク、負２次イオンの７６Ｃ６Ｎ４−ピーク、１２０Ｃ７Ｈ４Ｏ２−ピーク、１２１Ｃ７Ｈ５Ｏ２−ピーク、１４７Ｃ９Ｈ７Ｏ２−ピーク、１６５Ｃ８Ｈ５Ｏ４−ピークからなる群から選択される少なくとも一種のピークで確認される。
【００９９】
本発明においては、アニオン性ポリマーがＰＡＡの場合、最内表面におけるＰＡＡに対する、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド又はベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の存在比率には好ましい範囲が存在する。ＰＡＡの存在をＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピーク、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド又はベンゼンアミジンの骨格構造の存在をＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの１１９Ｃ７Ｈ７Ｎ２−ピークとしたときに、ピーク比率である、１１９Ｃ７Ｈ７Ｎ２−ピーク／７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピークは、０．０５以上であることが好ましい。また、ＰＡＡの存在をＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピーク、メトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の存在をＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの６４ＳＯ２−ピーク、１７１Ｃ７Ｈ７ＳＯ３−ピーク、１８６Ｃ７Ｈ８ＳＮＯ３−ピークとしたときに、ピーク比率である、６４ＳＯ２−ピーク／７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピークは、０．６以上、１７１Ｃ７Ｈ７ＳＯ３−ピーク／７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピークは、１．１以上、１８６Ｃ７Ｈ８ＳＮＯ３−ピーク／７１Ｃ３Ｈ３Ｏ２−ピークは、０．５以上であることが好ましい。
【０１００】
さらに、本発明において、抗血栓性材料Ｂを人工血管に用いる場合、化合物の溶出を抑えたまま、抗血栓性と細胞親和性を両立させるために、本願発明者らが鋭意検討した結果、ＸＰＳで測定した内表面の炭素原子の存在を示すＣ１ｓピークに対するカルボニル基の存在を示唆するＣ＝Ｏ結合に帰属されるｃ３成分の分割ピーク成分の存在比率に好ましい値が存在することを見出した。
【０１０１】
すなわち、ＸＰＳで測定した内表面のＣ１ｓピークの全成分に対するｃ３成分の分割ピーク成分の存在比率は、１．０原子数％以上が好ましく、２．０原子数％以上がより好ましく、３．０原子数％以上がさらにより好ましいことを見出した。ＸＰＳで測定した内表面のＣ１ｓピークの全成分に対するｃ３成分の分割ピーク成分の存在比率が１．０原子数％以上になる場合、内側が血液と接触する筒状織物と結合する抗血栓性材料Ｂの結合量が十分量存在しているため、特許文献１４や１５のように、放射線照射で抗血栓性材料を共有結合させる場合と比較して高く長い抗血栓性を発現することができる。ＸＰＳで測定した内表面のＣ１ｓピークの全成分に対するｃ３成分の分割ピーク成分の存在比率が１．０原子数％未満の場合、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と抗血栓性材料Ｂとの間で、カルボニル基由来のアミド結合による共有結合が少なく、抗血栓性材料Ｂの結合量が少なくなるため、目的の抗血栓性は得られにくくなる。
【０１０２】
また、抗血栓性材料Ｂを人工血管に用いる場合、ＸＰＳで測定した内表面の窒素原子の存在を示すＮ１ｓピークについて、全原子に存在量に対する窒素原子の存在比率は１．０〜１２．０原子数％であることが好ましく、２．０〜１１．０原子数％であることがより好ましく、３．０〜１０．０原子数％であることがさらにより好ましいことを見出した。
【０１０３】
本発明において、抗血栓性材料Ｂ中の親水性ポリマーの骨格構造の数平均分子量が小さすぎると、抗血小板付着性能が低下するため、人工血管の移植直後に必要とされる目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方で、親水性ポリマーの骨格構造の数平均分子量が大きすぎると、抗血小板付着性能は向上するものの、抗トロンビン活性化性能を発現する部位が内包されてしまい、目的の抗血栓性が得られにくくなる。このため、親水性ポリマーの骨格構造の数平均分子量は、１５００〜２００００が好ましく、２０００〜１００００がより好ましい。
【０１０４】
また、本発明においては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサンからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含む親水性ポリマーの骨格構造、４−（アミノメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド若しくはベンゼンアミジンの骨格構造及びメトキシベンゼンスルホン酸アミドの骨格構造の３種類の骨格構造を含む抗血栓性材料Ｂは、加えて、上記カチオン性ポリマーを含んでいてもよい。
【０１０５】
さらに、本発明の抗血栓性材料、すなわち抗血栓性材料Ａ、並びに、抗血栓性材料Ｂは、加えて、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ドデカン二酸等のジカルボン酸及びクエン酸からなる群から選択されるアニオン性化合物と、を含んでいることが好ましい。
【０１０６】
アニオン性ポリマーは、特に限定されるものではないが、アニオン性官能基の重量比率が高い方が、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸、又は他の抗血栓性材料との結合量が多くなるため、ＰＡＡや、ポリメタクリル酸、ポリα−グルタミン酸、ポリγ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸を用いることが好ましく、ＰＡＡがより好ましい。
【０１０７】
ＰＡＡの具体例としては、“ポリアクリル酸”（和光純薬工業株式会社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。
【０１０８】
アニオン性ポリマーは、特に限定されるものではないが、アニオン性を有するモノマー以外のモノマーと共重合体を形成していてもよく、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。アニオン性ポリマーと共重合体を形成するアニオン性を有するモノマー以外の構成モノマーＢは、多すぎると内側が血液と接触する筒状織物又は他の抗血栓性材料との結合量が少なくなるため、１０重量％以下であることが好ましい。
【０１０９】
アニオン性ポリマーは、安全性等の観点から、血液中に溶出することは好ましくない。そのため、アニオン性ポリマーは、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸と結合していることが好ましく、共有結合していることがより好ましい。
【０１１０】
カチオン性ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。アニオン性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよい。
【０１１１】
本発明のアニオン性ポリマーにおいて、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸以外に用いられる、共重合体を形成する構成モノマーは、特に限定されるものではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。構成モノマーＢの重量が多すぎると、内側が血液と接触する筒状織物を構成する経糸及び緯糸、又は他の抗血栓性材料と結合するための反応点が少なくなってしまうため、アニオン性ポリマーの全重量に対する構成モノマーＢの重量は、１０重量％以下であることが好ましい。
【０１１２】
アニオン性化合物は、特に限定されるものではないが、アニオン性官能基の重量比率が高い方が、内側が血液と接触する筒状織物又は他の抗血栓性材料との結合量が多くなるため、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸を用いることが好ましく、コハク酸がより好ましい。
【０１１３】
また、アニオン性ポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、内側が血液と接触する筒状織物又は他の抗血栓性材料との結合量が少なくなるため、高く長い抗血栓性が得られにくくなる。一方で、アニオン性ポリマーの重量平均分子量が大きすぎると、抗血栓性材料が内包されてしまう。このため、アニオン性ポリマーの重量平均分子量は、６００〜２００００００が好ましく、１００００〜１００００００がより好ましい。
【０１１４】
本発明において、筒状織物に用いられる繊維、特にマルチフィラメント糸としては、種々の有機繊維を用いることができるが、吸水性や耐劣化性の点から、ポリエステルが好ましい。ポリエステルとして、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等からなる繊維を挙げることができる。また、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等に酸成分としてイソフタル酸、５−ナトリウムスルホイソフタル酸やアジピン酸等の脂肪族ジカルボン酸を共重合させた共重合ポリエステルからなる繊維であってもよい。マルチフィラメント糸を構成する繊維、ならびに経糸及び緯糸を構成する繊維の組み合わせは同じであっても異なっていてもよく、適宜組み合わせることができる。
【０１１５】
織機としては、例えば、ウォータージェットルーム、エアージェットルーム、レピアルームおよびシャットルルームなどが使用可能である。中でも筒状での製織性に優れ、均一な筒状構造を得ることができるシャットルルームを用いるのが好ましい。繊維層の数が２である二重織人工血管の織組織としては、平織、綾織、朱子織物およびこれらの変化織、多重織などの織物を使用できる。基本的な製織法としては公知の手段を採用できる。
【０１１６】
本発明の人工血管は、漏血量が少なく、抗血栓性と細胞親和性の両立を達成することができることが特徴である。そのため、全般的な人工血管に適用することが可能であるが、長期的な成績が良好でなく、現状で臨床使用に耐えうるものが無い小さい内径の人工血管に特に最適である。すなわち、内径は１〜１０ｍｍであることが好ましく、１〜６ｍｍであることがより好ましい。
【実施例】
【０１１７】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１８】
（実施例１）
内層筒状織物を構成する経糸及び緯糸として、単糸繊度が０．２３ｄｔｅｘ、総繊度が３３ｄｔｅｘ、１４４フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸を使用した。また、外層筒状織物を構成する経糸として、単糸繊度が２．３３ｄｔｅｘ、総繊度が５６ｄｔｅｘ、２４フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸、外層筒状織物を構成する緯糸として、単糸繊度が３３ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸を使用した。経糸を細幅ドビー・シャトル二丁織機に仕掛け、緯糸を打ち込み、内径３ｍｍとなるように製織した。９８℃で精錬、１７０℃で熱セットを実施し、多重筒状織物構造体１を得た。【０１１９】
その後、筒状織物１を５．０重量％過マンガン酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）、０．６ｍｏｌ／Ｌ硫酸（和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、６０℃で３時間反応させて多重筒状織物構造体１を加水分解及び酸化した。【０１２０】
次いで、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ（和光純薬工業株式会社製）、５．０重量％ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させて多重筒状織物構造体１にＰＥＩを縮合反応により共有結合させた。【０１２１】
さらに、臭化エチル（和光純薬工業株式会社製）の１重量％メタノール水溶液に浸漬し、３５℃で１時間反応させた後、５０℃に加温して４時間反応させ、多重筒状織物構造体１に共有結合されたＰＥＩを第４級アンモニウム化した。【０１２２】
最後に、０．７５重量％ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウムの水溶液（ｐＨ＝４）に浸漬し、７０℃で６時間反応させて、第４級アンモニウム化したＰＥＩとのイオン結合により抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル１）を得た。【０１２３】
得られた人工血管（サンプル１）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１２４】
（実施例２）
内層筒状織物を構成する緯糸として、単糸繊度が７．３ｄｔｅｘ、総繊度６６ｄｔｅｘで無撚りの海島複合繊維（海／島（重量比）＝２０／８０の複合比率にて、島成分数が７０）であるマルチフィラメント糸を用いて、精錬後、９８℃の４重量％水酸化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）の水溶液で海成分を完全に溶脱させて、さらに熱セットを実施し、単糸繊度が０．０８４ｄｔｅｘ、総繊度５３ｄｔｅｘ、６３０フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸とした以外は、実施例１と同様の操作を行い、製織して多重筒状織物構造体２を得た。【０１２５】
ここで、海島複合繊維は、島成分ポリマーがポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸で構成され、海成分ポリマーが、５−ナトリウムスルホイソフタル酸を共重合したポリエチレンテレフタレートで構成される。【０１２６】
得られた多重筒状織物構造体２を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２）を得た。【０１２７】
得られた人工血管（サンプル２）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１２８】
（実施例３）
内層筒状織物を構成する経糸及び緯糸として、実施例２で用いた海島複合繊維であるマルチフィラメント糸を用いて、精錬後、９８℃の４重量％水酸化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）の水溶液で海成分を完全に溶脱させて、さらに熱セットを実施し、単糸繊度が０．０８４ｄｔｅｘ、総繊度５３ｄｔｅｘ、６３０フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸とした以外は、実施例１と同様の操作を行い、製織して多重筒状織物構造体３を得た。【０１２９】
得られた多重筒状織物構造体３を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル３）を得た。【０１３０】
得られた人工血管（サンプル３）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１３１】
（実施例４）
多重筒状織物構造体１を、実施例１と同様の操作を行い、加水分解及び酸化し、ＰＥＩを縮合反応により共有結合させた後、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、４０重量％無水コハク酸（和光純薬工業株式会社製）のジメチルアセトアミドに浸漬し、５０℃で１７時間反応させた。【０１３２】
さらに、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた。実施例１と同様の操作を行い、臭化エチルを用いてＰＥＩを第４級アンモニウム化した後、ヘパリンナトリウムを用いて抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル４）を得た。【０１３３】
得られた人工血管（サンプル４）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１３４】
（実施例５）
多重筒状織物構造体１を、実施例１と同様の操作を行い、加水分解及び酸化し、ＰＥＩを縮合反応により共有結合させた後、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、０．５重量％ＰＡＡ（重量平均分子量１００万；和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた。【０１３５】
さらに、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた。実施例１と同様の操作を行い、臭化エチルを用いてＰＥＩを第４級アンモニウム化した後、ヘパリンナトリウムを用いて抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル５）を得た。【０１３６】
得られた人工血管（サンプル５）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１３７】
（実施例６）
実施例５と同様の操作を行い、ＰＥＩをポリアリルアミン塩酸塩（以下、「ＰＡＨ」）（重量平均分子量９０万；シグマ−アルドリッチ社製）に変更した人工血管を得るとともに、ポリ−Ｌ−リシン臭化水素酸塩（以下、ＰＬｙｓ）（重量平均分子量３〜７万；シグマ−アルドリッチ社製）に変更した人工血管を得た。【０１３８】
ここで、ＰＡＨに変更して抗血栓性材料層を形成した人工血管をサンプル６、ＰＬｙｓに変更して抗血栓性材料層を形成した人工血管をサンプル７とした。【０１３９】
得られた人工血管（サンプル６及び７）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１４０】
（実施例７）
実施例１と同様の操作を行い、ヘパリンナトリウムをデキストラン硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）に変更して、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル８）を得た。【０１４１】
得られた人工血管（サンプル８）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１４２】
（実施例８）
多重筒状織物構造体１を、実施例１と同様の操作を行い、加水分解及び酸化した後、１．０重量％化合物Ａ（以下の一般式（Ｘ））、化合物Ａに対して２モル等量の水酸化ナトリウム及び３モル等量のＤＭＴ−ＭＭを溶解させた水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させて筒状織物１に化合物Ａを縮合反応により共有結合させて抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル９）を得た。
【化１８】
0006520706.tif 000019
【０１４３】
得られた人工血管（サンプル９）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１４４】
（実施例９）
実施例８と同様の操作を行い、化合物Ａを化合物Ｂ（以下の一般式（ＸＩ））、化合物Ｃ（以下の一般式（ＸＩＩ））、及び化合物Ｄ（以下の一般式（ＸＩＩＩ））に変更した人工血管をそれぞれ得た。
【化１９】
0006520706.tif 000020
【化２０】
0006520706.tif 000021
[式中、ｎ＝４２であり、けん化度（ｎ’／ｎ×１００）は８５〜９０％である]
【化２１】
0006520706.tif 000022
【０１４５】
ここで、化合物Ｂに変更して抗血栓性材料層を形成した人工血管をサンプル１０、化合物Ｃに変更して抗血栓性材料層を形成した人工血管をサンプル１１、化合物Ｄに変更して抗血栓性材料層を形成した人工血管をサンプル１２とした。【０１４６】
得られた人工血管（サンプル１０〜１２）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１４７】
（実施例１０）
多重筒状織物構造体１を、実施例１と同様の操作を行い、加水分解及び酸化し、ＰＥＩを縮合反応により共有結合させた後、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、０．５重量％ＰＡＡ（重量平均分子量１００万；和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた。【０１４８】
さらに、１．０重量％化合物Ａ、化合物Ａに対して２モル等量の水酸化ナトリウム及び３モル等量のＤＭＴ−ＭＭを溶解させた水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させて化合物Ａを縮合反応により共有結合させて抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル１３）を得た。【０１４９】
得られた人工血管（サンプル１３）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１５０】
（実施例１１）
実施例１と同様の操作を行い、外層筒状織物を構成する緯糸として、単糸繊度が１３ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸、単糸繊度が１０８ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸及び単糸繊度が３３３ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸に変更した多重筒状織物構造体をそれぞれ得た。【０１５１】
ここで、単糸繊度が１３ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸に変更して製織した織物を多重筒状織物構造体４、単糸繊度が１０８ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸に変更して製織した織物を多重筒状織物構造体５、単糸繊度が３３３ｄｔｅｘのポリエチレンテレフタレートモノフィラメント糸に変更して製織した織物を多重筒状織物構造体６とした。【０１５２】
得られた多重筒状織物構造体４〜６を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル１４〜１６）を得た。【０１５３】
得られた人工血管（サンプル１４〜１６）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１５４】
（比較例１）
内層筒状織物を構成する経糸として、単糸繊度が１．３８ｄｔｅｘ、総繊度が３３ｄｔｅｘ、２４フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、製織して多重筒状織物構造体７を得た。【０１５５】
得られた多重筒状織物構造体７を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル１７）を得るとともに、実施例１０と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル１８）を得た。【０１５６】
得られた人工血管（サンプル１７及び１８）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価において漏血量が多く、「×」であり、イヌ頚動脈への人工血管移植試験の実施に耐えうるもの人工血管ではなかった。すなわち、抗血栓性評価及び細胞親和性評価は、「−」であった。【０１５７】
（比較例２）
内層筒状織物を構成する緯糸として、単糸繊度が１．３８ｄｔｅｘ、総繊度が３３ｄｔｅｘ、２４フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、製織して多重筒状織物構造体８を得た。【０１５８】
得られた多重筒状織物構造体８を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル１９）及び、実施例１０と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２０）を得た。【０１５９】
得られた人工血管（サンプル１９及び２０）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価において漏血量が多く、「×」であり、イヌ頚動脈への人工血管移植試験の実施に耐えうるもの人工血管ではなかった。すなわち、抗血栓性評価及び細胞親和性評価は、「−」であった。【０１６０】
（比較例３）
実施例１と同様の操作を行い、カバーファクターが１６００となるよう基布密度を調整して製織することにより、多重筒状織物構造体９を得た。【０１６１】
得られた多重筒状織物構造体９を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２１）及び、実施例１０と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２２）を得た。【０１６２】
得られた人工血管（サンプル２１及び２２）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価において漏血量が多く、「×」であり、イヌ頚動脈への人工血管移植試験の実施に耐えうるもの人工血管ではなかった。すなわち、抗血栓性評価及び細胞親和性評価は、「−」であった。【０１６３】
（比較例４）
多重筒状織物構造体１に、何も抗血栓性材料層を形成させない人工血管（サンプル２３）を得た。【０１６４】
得られた人工血管（サンプル２３）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であったが、抗血栓性評価では移植２８日までに完全閉塞が見られたため、「×」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が見られず、「×」であった。【０１６５】
（比較例５）
多重筒状織物構造体１を、ＰＥＩ及び臭化エチル、ヘパリンナトリウムを溶解させた、メタノールやテトラヒドロフラン等の有機溶媒に浸漬し、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２４）を得た。【０１６６】
得られた人工血管（サンプル２４）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であったが、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が短く、「×」であった。【０１６７】
（実施例１２）
内層筒状織物を構成する経糸及び緯糸として、単糸繊度が０．３０ｄｔｅｘ、総繊度が４４ｄｔｅｘ、１４４フィラメントのポリエチレンテレフタレートマルチフィラメント糸を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、製織して多重筒状織物構造体１０を得た。【０１６８】
得られた多重筒状織物構造体１０を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２５）を得た。【０１６９】
得られた人工血管（サンプル２５）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１７０】
（実施例１３）
実施例１と同様の操作を行い、カバーファクターが１７００となるよう基布密度を調整して製織することにより、多重筒状織物構造体１１を得た。【０１７１】
得られた多重筒状織物構造体１１を、実施例１と同様の操作を行い、抗血栓性材料層を形成した人工血管（サンプル２６）を得た。【０１７２】
得られた人工血管（サンプル２６）について、漏血性評価、イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価及び細胞親和性評価を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、漏血性評価では漏血量が少なく、「○」であり、抗血栓性評価では移植２８日後に完全閉塞が見られず、「○」であり、細胞親和性評価では血管内皮細胞の移入が長く、「○」であった。【０１７３】
本発明の人工血管の漏血性、抗血栓性及び細胞親和性について、評価方法を下記に示す。【０１７４】
（評価１：漏血性）
ＩＳＯ７１９８のガイダンスに記載の透水性（Ｗａｔｅｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）と同様にして、人工血管の内表面に１６ｋＰａの圧力（静水圧）をかけ、３０秒経過後の５分間で人工血管の外層に流れ出てくる牛血液の量（ｍＬ）を量り、単位時間（ｍｉｎ）及び単位面積（ｃｍ２）で除した値を、１６ｋＰａ条件下における漏血性とした。牛血液は、ヘマトクリットが２５〜３０％、赤血球数が５．０〜６．２×１０６／μＬ、白血球数が３０〜１１０×１０２／μＬ、血小板数が６．０〜２０．０×１０４／μＬ、総蛋白が６．５ｇ／ｄＬとなるように調整した。漏血性が２．０ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ未満であれば、漏血量が少なくプレクロッティング等の操作が不要、として「○」、漏血性が２．０ｍＬ／ｃｍ２／ｍｉｎ以上であれば、漏血量が多くプレクロッティング等の操作が必要、として「×」と判定した。【０１７５】
（評価２：イヌ頚動脈への人工血管移植試験による抗血栓性評価）
Ｐ．Ｃ．Ｂｅｇｏｖａｃらの文献（Ｅｕｒ  Ｖａｓｃ  Ｅｎｄｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ２５,  ４３２−４３７  ２００３）等を参考にして、イヌ頚動脈に人工血管を移植した。定期的に、移植した人工血管及び両側の生体血管の超音波エコーや血管造影を実施し、血栓の有無や閉塞の有無を確認した。移植２８日後に完全閉塞が見られなければ、抗血栓性が高いとして「○」、完全閉塞していれば、抗血栓性が不足しているとして「×」と判定した。【０１７６】
（評価３：イヌ頚動脈への人工血管移植試験による細胞親和性評価）
評価２と同様にして、イヌ頚動脈に人工血管を移植した。移植２８日後に人工血管を摘出し、Ｈ．Ｅ．染色した標本を作成した。得られた標本を顕微鏡で観察し、人工血管と生体血管の縫合部から血管内皮細胞が移入して定着した部分までの長さを測定した。血管内皮細胞が移入した長さが４．０ｍｍ以上であれば、細胞親和性が高いとして「○」、移入した長さが４．０ｍｍ未満であれば、細胞親和性が不足しているとして「×」と判定した。【０１７７】
【表１】
0006520706.tif 000023
【産業上の利用可能性】
【０１７８】
本発明の人工血管は、漏血量が少なく、抗血栓性と細胞親和性の両立を可能とする布製の人工血管として、医療分野において好適に用いることができる。