(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物：
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(Ｓ)−(１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メチルチオピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(Ｓ)−(ピロリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート 塩酸塩;
[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(Ｓ)−[１−(イミダゾール−１−カルボニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルオキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(Ｓ)−[１−(２−チエニルスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
p−フルオロフェニルチオ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
p−フルオロフェニルチオ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
(１−アセチルピペリジン−４−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
(Ｓ)−[１−(２−チエニルスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(３−クロロベンジル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(３−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(Ｓ)−[１−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(Ｓ)−[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１−アセチルピペリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
[１−(２,２,２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(イミダゾール−１−カルボニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(２−チエニルスルホニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
[１−(１−チエニルスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４− メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−[２−(イミダゾール−１−イル)]アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール−１− イル)アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−[２−(イミダゾール−１−イル)] アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール− １−イル)アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メチルピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール−１− イル) アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド；
から選択される、化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
１又は２以上の他の抗腫瘍薬をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記他の抗腫瘍薬が、チニブ（tinib）基材の抗腫瘍薬である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記チニブ（tinib）基材の抗腫瘍薬が、ゲフィチニブ、イマチニブ、イマチニブメシレート、ニロチニブ、スニチニブ、又はラパチニブである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患又は症状の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のためへの、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
【請求項７】
腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療のための薬物の製造のためへの、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
【請求項８】
前記疾患又は症状が、Ｈｓｐ７０により引き起こされる疾患又は症状である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択される、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項１０】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか／逆転するための試薬の製造への請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１２】
細胞における熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の活性を阻害するための試薬の製造への請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１３】
前記細胞が、対象からの細胞系又は細胞である、請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記試薬が、インビトロで実施される方法に使用される、請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記試薬が、インビボで実施される方法に使用される、請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１７】
細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか／逆転するためのキットであって、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び任意には、説明書を含んで成るキット。
【請求項１８】
細胞における熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の活性を阻害するためのキットであって、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び任意には、説明書を含んで成るキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野においてであり、そして特に、新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）は、核、細胞質、小胞体、ミトコンドリア及びクロロプラスト細胞に広く存在し、そして細胞内タンパク質の新たな合成、配向、タンパク質成熟及び誤って折りたたまれたタンパク質の分解に関与し、従って、細胞の成長及び代謝機能に影響を及ぼす。細胞においては、リボソーム上のＨｓｐ７０結合新生ポリペプチドは、新生ポリペプチドの誤った折りたたみを防ぐことができ；Ｈｓｐ７０は、哺乳類細胞のピノサイトーシスの過程でのクラスリンの改造のための必須であり；そして非天然のコンフォメーションタンパク質に結合するＨｓｐ７０は、タンパク質の正しい折りたたみ及びアセンブリーを促進することができ、そしてタンパク質前駆体の拡張されたコンフォメーションを維持することができ、そしてそれらの凝集の変性及び分解を防止し、オルガネラへの容易な輸送を可能にする。
【０００３】
Ｈｓｐ７０が多くの疾患、例えば腫瘍、神経変性疾患、同種異種片拒絶又は、感染及び同様のものに関連していることを、研究が示している。癌細胞においては、Ｈｓｐ７０は主に、次の経路を介してアポトーシスに影響を及ぼす：（１）ミトコンドリア経路：ミトコンドリアの初期段階で、Ｈｓｐ７０はＢａｘへの移動を阻止し、そしてミトコンドリア外膜の透過性を低め、それにより、ミトコンドリアからのｃｙｔｃ及びＡＩＦの放出を阻害し；ミトコンドリアの後期段階で、Ｈｓｐ７０はＡｐａｆ１に直接的に結合し、プロカスパーゼ−９の凝集を阻止し、結果的に、アポトーシス体が形成され得ず、そしてカスパーゼ−３の下流が活性化され得ず；（２）死受容体経路：Ｈｓｐ７０は、ＪＮＫの活性化を阻害し、そしてＡｋｔ及びＰＫＣに結合することにより、キナーゼの脱リン酸化を誘発し、そしてタンパク質安定化、すなわち細胞生存性を可能にし；同様に、Ｈｓｐ７０はまた、ＤＲ４及びＤＲ５に結合でき、そしてＴＲＡＩＬ−誘発されたＤＩＳＣ凝集及び活性阻害し；（３）ＤＮＡ分解経路：Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ４０、ＩＣＡＤの複合体がＤＮアーゼＣＡＤの活性及び折りたたみの効果を阻害し、後期アポトーシス染色体ＤＮＡの分解を妨げ、結果的に、抗アポトーシス効果を達成することができる。
【０００４】
腫瘍の治療のために有用なＨｓｐ７０に対する研究は、近年、ホットスポットとなって来たが、しかし高活性阻害剤はまだ見出されておらず、そして作用の機構も明白ではない。腫瘍細胞においては、Ｈｓｐ７０及びその関連するタンパク質発現は異常に高い。実験によれば、投与の後、刺激性腫瘍細胞は、薬物耐性を生成するために、タンパク質Ｈｓｐ７０を介して潜在的な防御機構を演じ、薬物の活性の低下を引起すことを実証している。Ｈｓｐ７０阻害剤は、腫瘍細胞系の抗腫瘍薬物耐性を逆転することが期待されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者は、Ｈｓｐ７０−関連疾患又は症状の予防又は治療のために使用され得、そして細菌又は腫瘍細胞の薬物耐性を効果的に逆転することができる、新規構造を有するタイプのＨｓｐ７０阻害剤を企画し、そして合成する。本発明は、単に上記発見に基いて達成される。
【０００６】
第１の側面によれば、本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
0006535007.tif 000002
［式中、
Ａは、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、下記基：
【化２】
0006535007.tif 000003
Ｒ1は、アリール、芳香族へテロシクリル、アリールアルキル又は芳香族へテロシクリルアルキルを表し、ここで前記アリール、芳香族へテロシクリル、アリールアルキル又は芳香族へテロシクリルアルキルは、置換されなくても、又はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、アルケニル及びアルキニルから成る基から独立して選択された、１又は２個の置換基により置換されても良く；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、置換されたアルカノイル、脂肪族ヘテロシクリル、置換された脂肪族ヘテロシクリル、脂肪族ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、アロイル、置換されたアロイル、芳香族ヘテロシクリル、置換された芳香族ヘテロシクリル、芳香族ヘテロシクリルアルキル、芳香族ヘテロシクリルスルホニル、芳香族ヘテロシクリルアシルを表し；前記置換基は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、芳香族ヘテロシクリルアルキルを包含し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを表す]で表される化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
【０００７】
Ｒ1が、芳香族へテロシクリル、又は置換された芳香族へテロシクリルを表し、ここで前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びＣ1−Ｃ6アルキルチオから成る群から選択される、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物が提供される。
【０００８】
Ｒ1が、ピリミジニル又はチアゾリルであり、前記ピリミジニル又はチアゾリルは、置換されなくても、又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオからなる群から独立して選択された１又は２個の置換基により置換されても良い、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物が提供される。
【０００９】
Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、置換されたＣ1−Ｃ6アルカノイル、５又は６員の脂肪族へテロシクリル、置換された５又は６員の脂肪族へテロシクリル、アリール、置換されたアリール、アリールＣ1−Ｃ6アルキル、置換されたアリールＣ1−Ｃ6アルキル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、芳香族へテロシクリル、置換された芳香族へテロシクリル、芳香族ヘテロシクリルスルホニル、芳香族ヘテロシクリルアシルを表し；前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、芳香族へテロシクリルＣ1−Ｃ3アルキルから成る群から選択される、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物が提供される。
【００１０】
Ｒ3が、水素又はメチルを表す、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物が提供される。
【００１１】
Ａが、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、下記基：
【化３】
0006535007.tif 000004
Ｒ1が、ピリミジニルを表し、ここで前記ピリミジニルは、置換されなくても、又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオから成る群から独立して選択された１又は２個の置換基により置換されても良く；
Ｒ2が、水素、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、チアゾール‐２−スルホニル、イミダゾール−１−ホルミル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、２−クロロベンズイミダゾール−１−イル、２，３−ジクロロベンゼンスルホニル、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、アセチル、トリフルオロアセチル、１，２，４−トリアゾール−１−メチルピロリジン−１−イルを表し；
Ｒ3が、水素又はメチルを表す、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物が提供される。
【００１２】
本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物は、以下の化合物から選択される：
(１) ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２) ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(３) ｔ−ブチル Ｎ−メチルＮ−[１−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(４) ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(５) ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(６) ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(７) ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(８) (１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(９) (Ｓ)−(１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メチルチオピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１０) (Ｓ)−(ピロリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート 塩酸塩;
(１１) [１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１２) (Ｓ)−[１−(イミダゾール−１−カルボニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルオキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１３) (Ｓ)−[１−(２−チエニルスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１４) p−フルオロフェニルチオ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
(１５) p−フルオロフェニルチオ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
(１６) (１−アセチルピペリジン−４−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
(１７) (Ｓ)−[１−(２−チエニルスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１８) [１−(３−クロロベンジル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(１９) [１−(３−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２０) [１−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２１) [１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２２) [１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２３) (Ｓ)−[１−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２４) (Ｓ)−[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２５) (１−アセチルピペリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート;
(２６) [１−(２,２,２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２７) [１−(イミダゾール−１−カルボニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２８) [１−(２−チエニルスルホニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(２９) [１−(１−チエニルスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４− メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート;
(３０) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−[２−(イミダゾール−１−イル)]アセトアミド;
(３１) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
(３２) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール−１− イル)アセトアミド;
(３３) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−[２−(イミダゾール−１−イル)] アセトアミド;
(３４) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
(３５) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール− １−イル)アセトアミド;
(３６) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
(３７) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
(３８) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
(３９) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド;
(４０) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
(４１) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メチルピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール−１− イル) アセトアミド;
(４２) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
(４３) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド;
(４４) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド。
【００１３】
第２の側面によれば、本発明の方法は、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の調製方法を提供し、ここで前記方法は、下記工程を含んで成る：
（１）化合物２及び化合物１が、化合物３を得るために求核置換反応を受け；化合物３が、化合物４を得るために求核剤Ｎｕ-により置換され；そして化合物４が、活性中間体を得るために、それぞれ、アミノ脱保護及びアミド化反応を受け；ここで化合物１においては、Ａ、Ｂ、Ｃは、Ｃ又はＮ原子を表し、そしてそれらの少なくとも１つはＣ原子であり；Ｌは従来の脱離基、例えばハロゲンであり、２つのＬｓは同じであっても又は異なっても良く；Ｐｇは、アミノ保護基、例えばＢｏｃであり；Ｒ1及びＲ3は請求項１に定義される通りであり；化合物６は、化合物５のアミド化生成物、例えば塩化クロロアセチル、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲン、等と化合物５との反応性生物であり；異なったアミド化試薬によれば、化合物６は、それぞれ次の３種の形６−１、６−２又は６−３であり得；
【化４】
0006535007.tif 000005
（２）Ａの異なった定義に従って、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、それぞれ以下の工程により調製することができ：
ＡがＣＨ2である場合、Ｒ2Ｈが求核剤、例えばアミンであり；Ｒ2Ｈ及び化合物６−１は、化合物Ｉ−１を得るために、求核置換反応を直接的に受け；ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１に定義される通りであり；
【化５】
0006535007.tif 000006
ＡがＳである場合、Ｒ2ＳＨは求核剤、例えばチオフェノールであり；Ｒ2Ｈ及び化合物６−２は、化合物Ｉ−２を得るために、求核置換反応を直接的に受け；ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１に定義される通りであり；Ｌは、従来の脱離基、例えばハロゲンであり；
【化６】
0006535007.tif 000007
Ａが下記基：
【化７】
0006535007.tif 000008
（ｍ＝１、２、ｎ＝２、３；そしてｍ＝１の場合、ｎ＝２又は３；そしてｍ＝２の場合、ｎ＝２）である場合、化合物６−３及び化合物９は、化合物７を得るために求核付加反応を受け；化合物７は、化合物８を得るためにアミノ脱保護を受け；最終的に、化合物８及びＲ2Ｌは、化合物Ｉ−３を得るために求核置換反応を受け；ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１に定義される通りであり；Ｐｇは従来のアミノ保護基、例えばＢｏｃである；
【化８】
0006535007.tif 000009
上記化合物３、４、５、７、８、９、Ｉ−１、Ｉ−２及びＩ−３は、すべて式（Ｉ）の範囲内にあり、そしてすべては本発明の保護範囲に分類される。
【００１４】
求核試薬とは、求核性を有する試薬、例えばヒドロキシ、チオール、アミノ及び同様のものを有する化合物を言及する。
【００１５】
Ｐｇは従来のアミノ酸保護基である。具体的な保護及び脱保護方法に関しては、Green and Woods,《Protective Groups in Organic Synthesis》, Chapter 7 “Protection of amino group”を参照のこと。
【００１６】
Ｒ1がピリミジン環である場合、本発明の第２の側面の調製方法は、以下の反応経路を含んで成る：すなわち
Ｒ1がピリミジン環である場合、次の反応経路を含み、すなわち最初に、出発材料としての２，４−ジクロロ−ピリミジン又は４，６−ジクロロ−ピリミジンが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、常温で、溶媒、例えばＴＨＦはＤＭＦ下でｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバメートと反応し、化合物３Ａを得；次に、化合物３Ａが、還流条件下で、その対応するアルコール又はＴＨＦ溶媒下で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムチオメトキシドと反応し、化合物４Ａを得；化合物４Ａが、室温でＤＣＭ溶媒中、トリフルオロ酢酸の作用下でＢＯＣ除去を受け、中間体５Ａを得；中間体５Ａが、加熱条件下でＤＭＦ中、ＣＤＩと反応し、化合物６Ａを得；ＤＭＦ又はＤＭＳＯに溶解された化合物６Ａ及びその対応するアルコールが、ＮａＨの触媒下で、室温でそれぞれ化合物７Ａ−７Ｄと反応し、化合物８Ａ−８Ｄを得；化合物８Ｂ、８Ｃ、８Ｄが、室温で、ＤＣＭ中、トリフルオロ酢酸の作用下で、それぞれ脱保護を受け、化合物９Ｂ、９Ｃ、９Ｄを得；化合物９Ｂ、９Ｃ、９Ｄが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを用いて、反応の間、生成される酸を中和しながら、室温で、溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中、その対応する塩化スルホニル１１（１）又は酸塩化物１１（２）との縮合反応を、それぞれ受け、本発明の化合物（１）Ｂ−１０（１）Ｄ及び１０（２）Ｂ−１０（２）Ｄを得；又は
ＤＣＭに溶解された中間体５Ａが、ＴＥＡ及び同様のものを用いて、反応の間に生成される酸を中和しながら、水浴において２−クロロアセチルクロリドとの縮合反応を受け、化合物１２Ａを得；次に、化合物１２Ａが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、室温で、溶媒、例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中、その対応するアミンと反応し、本発明の化合物１３Ａを得；
前記生成物を、分離し、そして当業界における標準技法、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留を用いて精製し、
【化９】
0006535007.tif 000010
ここで、上記式で言及される化合物１１（１）及び１１（２）はそれぞれ、下記基：
【化１０】
0006535007.tif 000011
であり；７Ａ−７Ｄ、８Ｂ−８Ｄ、９Ｂ−９Ｄ、１０（１）Ｂ−１０（１）Ｄ及び１０（２）Ｂ−１０（２）Ｄは、それぞれ下記の通りである：
【表１】
0006535007.tif 000012
【００１７】
第３の側面によれば、本発明は、本発明の第１の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の第３の側面のいずれかの項目の医薬組成物はさらに、１又は２以上の他の抗腫瘍薬、例えばチニブ（tinib）基材の抗腫瘍薬、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、イマチニブメシレート、ニロチニブ、スニチニブ、ラパチニブを含む。
【００１９】
第４の側面によれば、本発明は、薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患又は症状の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のためへの、本発明の第１の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
第５の側面によれば、本発明は、腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療のための薬物の製造のためへの、本発明の第１の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、前記腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状は、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）により引起される疾患又は症状である。
【００２１】
本発明の第４又は５の側面のいずれかの項目の使用によれば、前記腫瘍は、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択される。
【００２２】
本発明の第５の側面のいずれかの項目の使用によれば、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される。
【００２３】
第６の側面によれば、本発明は、予防及び／又は治療的有効量の本発明の第１の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、そのような予防又は治療の必要な対象に投与することを含んで成る、薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患又は症状の予防及び／又は治療のための方法を提供する。
【００２４】
第７の側面によれば、本発明は、予防及び／又は治療的有効量の本発明の第１の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、そのような予防又は治療の必要な対象に投与することを含んで成る、腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療のための方法を提供する。好ましくは、前記腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状は、Ｈｓｐ７０により引起される疾患又は症状である。
【００２５】
本発明の第６又は７の側面のいずれかの項目の方法によれば、前記腫瘍は、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択され。
【００２６】
本発明の第７の側面のいずれかの項目の方法によれば、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される。
【００２７】
第８の側面によれば、本発明は、薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患の予防及び／又は治療のための、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
【００２８】
第９の側面によれば、本発明は、腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療のための、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。好ましくは、前記腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状は、Ｈｓｐ７０により引起される疾患又は症状である。
【００２９】
本発明の第８又は９の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物によれば、前記腫瘍は、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択される。
【００３０】
本発明の第９の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物によれば、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される。
【００３１】
第１０の側面によれば、本発明は、有効量の本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、細胞に投与することを含んで成る、前記細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか／逆転するための方法を提供する。
【００３２】
第１１の側面によれば、本発明は、有効量の本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、細胞に投与することを含んで成る、前記細胞における熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の発現を阻害するための方法を提供する。
【００３３】
本発明の第１０又は１１の側面のいずれかの項目の方法によれば、前記細胞は、対象からの細胞系又は細胞である。
【００３４】
本発明の第１０又は１１の側面のいずれかの項目の方法によれば、前記腫瘍細胞は、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される。
【００３５】
本発明の第１０又は１１の側面のいずれかの項目の方法によれば、前記方法はインビトロで実施される。
【００３６】
本発明の第１０又は１１の側面のいずれかの項目の方法によれば、前記方法はインビボで実施される。
【００３７】
第１２の側面によれば、本発明は、細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか／逆転するための試薬の製造への、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００３８】
第１３の側面によれば、本発明は、細胞における熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の活性を阻害するための試薬の製造への、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００３９】
本発明の第１２又は第１３の側面のいずれかの項目の使用によれば、前記細胞は、対象からの細胞系又は細胞である。
【００４０】
本発明の第１２又は第１３の側面のいずれかの項目の使用によれば、前記腫瘍細胞は、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される。
【００４１】
本発明の第１２又は第１３の側面のいずれかの項目の使用によれば、前記試薬は、インビトロで実施される方法に使用される。
【００４２】
本発明の第１２又は第１３の側面のいずれかの項目の使用によれば、前記試薬は、インビボで実施される方法に使用される。
【００４３】
第１４の側面によれば、本発明は、細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか／逆転するための、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
【００４４】
第１５の側面によれば、本発明は、細胞における熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の活性を阻害するための、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
【００４５】
本発明の第１４又は第１５の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物によれば、前記細胞は、対象からの細胞系又は細胞である。
【００４６】
本発明の第１４又は第１５の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物によれば、前記腫瘍細胞は、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される。
【００４７】
本発明の第１４又は第１５の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物は、インビトロで実施される方法に使用される。
【００４８】
本発明の第１４又は第１５の側面のいずれかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物は、インビボで実施される方法に使用される。
【００４９】
第１６の側面によれば、本発明は、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び任意には、説明書を含んで成る、細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか／逆転するためのキットを提供する。
【００５０】
第１７の側面によれば、本発明は、本発明の第１の側面の何れかの項目の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び任意には、説明書を含んで成る、細胞における熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の活性を阻害するためのキットを提供する
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本明細書及び請求項に発生する本発明を説明するための用語は、次の通りに定義される。特定の用語に関しては、本明細書に定義されるその意味が当業者により通常理解されるその意味と矛盾している場合、それらは本出願において定義された意味を有し；本出願に定義されていない場合、それらの用語は当業者により通常理解される意味を有する。
【００５２】
本明細書において使用される用語「アルキル（alkyl）」とは、直鎖状又は分岐鎖状の単価の飽和炭化水素基、例えばＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルを言及する。用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ブチル及びオクチル、及び同様のものを言及する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」とは、１〜６個、すなわち１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状アルキル、典型的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル、及び同様のものを言及する。用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル」とは、１、２又は３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを言及する。本発明においては、アルキルは、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００５３】
本明細書において使用される用語「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを言及する。アルケニルは、１、２又は３個の炭素−炭素二重結合を有する。１つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する場合、その炭素−炭素二重結合は共役されるか又は非共役される。本発明におけるＣ2−Ｃ6アルケニルの例は、ビニル、プロペニルを包含する。
【００５４】
本明細書において使用される用語「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルを言及する。アルキニルは、１、２又は３個の炭素−炭素三重結合を有する。１つ以上の炭素−炭素三重結合が存在する場合、その炭素−炭素二重結合は共役されるか又は非共役される。本発明におけるＣ2−Ｃ6アルキニルの例は、エチニル、プロピニルを包含する。
【００５５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン（halogen）」とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子を言及する。
【００５６】
本明細書において使用される用語「アリール（aryl）」とは、少なくとも１つの不飽和芳香族環を有する、任意に置換された単環式又は二環式不飽和芳香族系、好ましくは６〜１０個、すなわち６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有するアリールを言及する。本発明におけるアリールの例は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及びインデニル、及び同様のものを包含する。本発明によれば、アリールは次の基により置換され得る：Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ 2 −Ｃ 6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル又はＣ1−Ｃ6ハロアルコキシを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００５７】
ここで、上記で定義されたような「アルキル」は、上記で定義されたような、１又は２以上のアリールにより置換されるか、又はスルホニル、アシルはそれぞれ、上記で定義されたようなアリールにより、それぞれ置換され、前述の「アリールアルキル」、「アリールスルホニル」、「アロイル」が得られる。
【００５８】
ここで、上記で定義されたような「アルキル」は、上記で定義されたような、１又は２以上の置換されたアリールにより置換されるか、又はスルホニル、アシルはそれぞれ、上記で定義されたような置換されたアリールにより、それぞれ置換され、前述の「置換されたアリールアルキル」、「置換されたアリールスルホニル」、「置換されたアロイル」が得られる。ここで、アリールアルキルは例えば、アリールＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００５９】
本発明においては、「アリールアルキル」、「アリールスルホニル」、「アロイル」、「置換されたアリールアルキル」、置換されたアリールスルホニル」又は「置換されたアロイル」は、ベンジル、フェネチル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２，３−ジクロロベンゼンスルホニル、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６０】
本明細書において使用される用語「芳香族へテロシクリル（aromatic heterocyclyl）」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された、少なくとも１つの、例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式不飽和芳香族環系、好ましくは５〜１０個、すなわち５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有する芳香族環系、好ましくは５〜１０個、すなわち５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有する芳香族ヘテロシクリルを言及する。「芳香族へテロシクリル」の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾリル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チオインデニル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、プテリジンニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル及びプリニル、及び同様のもの。
【００６１】
本明細書において使用される用語「脂肪族ヘテロシクリル（aliphatic heterocyclyl）」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された少なくとも１〜４個、例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式の飽和又は部分的飽和の環系、好ましくは、４〜１０個、すなわち４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリルを言及するが、但し前記へテロシクリルの環は、２つの隣接したＯ又はＳ原子を含まない。好ましい脂肪族へテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された、少なくとも１つの、例えば１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和シクロアルキル、好ましくは３〜８個、すなわち３、４、５、６、７又は８個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。「脂肪族へテロシクリル」の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６２】
本発明においては、芳香族へテロシクリル又は脂肪族へテロシクリルは、次の基により置換され、前述の「置換された芳香族へテロシクリル」又は「置換された脂肪族ヘテロシクリル」が得られる：Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ又は芳香族ヘテロシクリルアルキル又は置換された芳香族ヘテロシクリルアルキル。特定の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：２−クロロピリミジン−４−イル、4-クロロピリミジン‐２−イル、６−クロロピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、６− メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イル、４−メチルチオピリミジン‐２−イル、６− メチルチオピリミジン−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−メチル、２−メチルピリミジン−４−イル、４−メチルピリミジン‐２−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−クロロベンゾイミダゾール−１−イル、テトラヒドロピラニルメチル。
【００６３】
ここで、上記で定義されたような「アルキル」が、上記で定義されたような１又は２以上の芳香族へテロシクリルにより置換され、又はスルホニル、アシルはそれぞれ、上記で定義されたような芳香族へテロシクリルにより置換され、それぞれ前述の「芳香族ヘテロシクリルアルキル」、「芳香族ヘテロシクリルスルホニル」、「芳香族へテロシクリルアシル」が得られる。
【００６４】
ここで、上記で定義されたような「アルキル」が、上記で定義されたような１又は２以上の置換された芳香族へテロシクリルにより置換され、又はスルホニル、アシルはそれぞれ、上記で定義されたような置換された芳香族へテロシクリルにより置換され、それぞれ前述の「置換された芳香族ヘテロシクリルアルキル」、「置換された芳香族ヘテロシクリルスルホニル」、「置換された芳香族へテロシクリルアシル」が得られる。ここで、芳香族ヘテロシクリルアルキルは、例えば５−又は６−員の芳香族へテロシクリルＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００６５】
本発明においては、「芳香族へテロシクリルアルキル」、「芳香族へテロシクリルスルホニル」、「芳香族へテロシクリルアシル」、「置換された芳香族へテロシクリルアルキル」、「置換された芳香族へテロシクリルスルホニル」、「置換された芳香族へテロシクリルアシル」の特定の例は、ピリジルエチル、イミダゾール−１−ホルミル、チアゾール−２−スルホニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６６】
本明細書において使用される用語「Ｃ3−Ｃ3シクロアルキル」とは、３〜６個、すなわち３、４、５又は６個の炭素原子を有する飽和炭素環基を言及する。シクロアルキルは、単環式又は多環式融合系であり得、そして芳香族環に融合され得る。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、及び同様のものを包含する。本明細書におけるシクロアルキルは、置換されなくても、又は１又は２以上の置換可能位置で、適切な基により置換され得る。例えば、本発明においては、シクロアルキルは任意には、次の基により置換され得る：Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6ハロアルコキシ。
【００６７】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容できる塩（pharmaceutically acceptable salts）」とは、医薬的に許容でき、そして親化合物の所望する薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を言及する。塩は、次のものを包含する：無機酸又は有機酸により形成される酸付加塩、ここで前記無機酸は例えば、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同様のものであり；そして有機酸は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、及び同様のものであり；又は親化合物上に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンにより置換される場合に形成される塩；又は有機塩基により形成される配位化合物、ここで前記有機塩基は例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、及び同様のものである。
【００６８】
本明細書において使用される用語「溶媒和物（solvate）」とは、本発明の化合物と、医薬的に許容できる溶媒とを組合すことにより形成されるＴｏａ物質を言及する。医薬的に許容できる溶媒は、水、エタノール、酢酸及び同様のものを包含する。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物及び非化学量論量を包含し、そして好ましくは、水和物である。本発明の化合物は、結晶化されるか、又は水又は種々の有機溶媒により再結晶化され得る。この場合、種々の溶媒和物が形成され得る。
【００６９】
本明細書において使用される用語「対象（subject）」とは、哺乳類及びヒト、好ましくはヒトを包含する。
【００７０】
当業者は、本発明の化合物が立体異性体、例えばｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体又は鏡像異性体を有することを理解しているであろう。従って、本発明の化合物が本明細書に言及される場合、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を包含する。本発明の化合物はまた、哺乳類における本発明の化合物の活性代謝物も包含する。
【００７１】
本明細書は、「発明を実施するための態様」の部分において、本発明の化合物の調製方法、及びその化合物の抗腫瘍効果を例示する。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び１又は２以上の医薬的に許容できる担体を含む。本明細書における医薬的に許容できる担体は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝液、例えばリン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩及び電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材の物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリン。
【００７３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、次の経路のいずれかに従って投与され得：経口、噴霧吸入、直腸、経鼻、口腔、局所、非経口、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内または頭蓋内注射又は注入、ここで経口、非経口又は静脈内経路が好ましい。
【００７４】
経口投与の場合、本発明の化合物は、いずれかの経口的に許容できる製剤形、例えば錠剤、カプセル、水溶液又は水性懸濁液に製造され得るが、但しそれらだけには限定されない。ここで、錠剤に使用される担体は一般的にラクトース及びコーンスターチを含み、さらに滑剤、例えばステラリ酸マグネシウムがまた添加され得る。カプセルに使用される希釈剤は一般的に、ラクトース及び乾燥されたコーンスターチを含む。水性懸濁液は一般的に、活性成分と、適切な乳化剤及び懸濁剤とを混合することにより使用される。必要な場合、いくつかの甘味剤、風味剤又は着色剤がまた、上記の経口製剤形で添加され得る。
【００７５】
局所投与の場合、特に局所適用が到達するのに容易である感染表面又は器官、例えば眼、皮膚又は下部消化神経疾患の治療に関しては、本発明の化合物は、次の通りに特別に記載される、異なった感染表面又は器官に従って、異なった局所製剤形に製造され得る。
【００７６】
局所眼投与の場合、本発明の化合物は、微粉化された懸濁液又は溶液の製剤形に製剤化され得、そして使用される担体は一定のｐＨで等張滅菌生理食塩水であり、これに、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコキシドが添加されても又はされなくとも良い。眼投与のためには、本発明の化合物はまた、軟膏形、例えばワセリン軟膏に製造される。
【００７７】
局所経皮投与の場合、本発明の化合物は、軟膏、ローション又はクリームの適切な製剤形に製造され得、ここで活性成分は１又は２以上の担体において懸濁されるか、又は溶解される。軟膏に使用され得る担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を包含するが、但しそれらだけには限定されず；ローション又はクリームに使用され得る担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、Ｔｗｅｅｎ60、セチルワックス、ヘキサデセン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７８】
本発明の化合物はまた、減菌性注射用製剤形、例えば減菌性注射用水性又は油性懸濁液又は減菌性注射用溶液でも投与され得る。そこに使用され得る担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を包含する。さらに、滅菌性非揮発性油、例えばモノ−又はジグリセリドがまた、溶媒又は懸濁媒体として使用され得る。
【００７９】
対象に投与される本発明の化合物の用量は、疾患又は症状のタイプ及び重症度、及び対象の特徴、例えば一般的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬物に対する耐性に依存し、そしてまた、製剤のタイプ及び薬物の投与経路、及び投与の期間又は間隔、等にも依存する。当業者は、それらの要因及び他の要因に従って、適切な用量を決定することができる。一般的に、腫瘍の治療のために有用な本発明の化合物の毎日の用量は、約１−８００ｍｇであり、そしてこの毎日の用量が、特定の条件に従って、１又は２回以上、投与され得る。本発明の化合物は、用量単位で提供され得、そしてその用量単位中の化合物の含有量は、０．１−２００ｍｇ、例えば１−１００ｍｇであり得る。
発明の有益な効果
【００８０】
本発明は、細菌又は腫瘍の薬物耐性を効果的に阻害し／逆転することができ、そしてＨｓｐ７０により引起される疾患又は症状を効果的に予防し／治療するためのＨｓｐ７０阻害剤として作用することができる、新規構造を有するタイプのピペリジンカルボキサミド化合物を提供する。
発明を実施するための形態
【００８１】
本発明の実施形態が、次の実施例と組合して、詳細に記載されるであろう。しかしながら、当業者により理解されるように、次の実施例は、本発明を例示するために単に使用され、そして本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の条件が示されていない実施例は、従来の条件、又は製造業者により推薦される条件に従って実施される。製造業者が示されていない試薬又は器具は、すべて市販の従来製品である。
【００８２】
化合物の融点は、温度計を補正しないで、ＲＹ−１融点装置を用いて測定される。質量スペクトルは、Micromass ZabSpec 高分解能質量分光計（解像度１０００）を用いて測定された。1Ｈ  ＮＭＲは、JNM-ECA-400 超伝導NMR装置、動作周波数1Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ、 13Ｃ ＮＭＲ １００ ＭＨｚを用いて測定される。
【実施例】
【００８３】
実施例１
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【００８４】
【化１１】
0006535007.tif 000013
【００８５】
７５ｇの２，４−ジクロロピリミジン、１２９ｇの４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルアミノピペリジン、７５ｇのＴＥＡ及びＴＨＦ（７００ｍｌ、１０×）を、三つ首丸底フラスコに充填し、そして室温で反応せしめた。反応は、２時間後、完結され、そして反応溶液を減圧下で蒸発し、強いてＤＣＭ及び水により２度、抽出し、そして飽和食塩水により２度、洗浄した。有機相を組合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして濃縮し、１９０ｇの粗生成物を得た。５００ｍｇの粗生成物を、クロマトグラフィーカラムを通して分離し、実施例１の標的化合物ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメートである、低極性の生成物、及び実施例２の標的化合物ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメートである、より高い極性の生成物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.49 (s, 9H); δ 1.62-1.69 (m, 2H); δ 1.74- 1.73 (t, 2H); δ 2.73 (s, 3H); δ 2.89-2.95 (m, 2H); δ 4.28-4.32 (m, 2H); δ 4.86-4.90 (m, 2H); δ 6.49- 6.51 (d, 1H); δ 8.15-8.16 (d, 1H). MS (TOF) 326.85 (M+)。
【００８６】
実施例２
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【００８７】
【化１２】
0006535007.tif 000014
【００８８】
実施例１の方法に従って、実施例２の化合物である、より高い極性を有する生成物を分離した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.495 (s, 9H); δ 1.60- 1.70 (m, 2H); δ 1.79-1.82 (t, 2H); δ 2.73 (s, 3H); δ 2.94-3.00 (t, 2H); δ 4.20-4.30 (m, 2H); δ 4.50-4.54 (m, 2H); δ 6.43-6.44 (d, 1H); δ 8.04-8.06 (d, 1H). MS (TOF) 326.85 (M+)。
【００８９】
実施例３
ｔ−ブチル Ｎ−メチルＮ−[１−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【００９０】
【化１３】
0006535007.tif 000015
【００９１】
実施例１の方法を実施した。但し、２，４−ジクロロピリミジンの代わりに４，６−ジクロロピリミジンを用い、５０ｇの生成物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.47 (s, 9H); δ 1.60-1.61 (m, 2H); δ 1.63-1.64 (m, 2H); δ 2.79 (s, 3H); δ 2.91-2.97 (t, 2H); δ 4.25 (s, 1H); δ 4.48 (s, 2H); δ 6.52 (s, 1H); δ 8.36 (s, 1H). MS (TOF) 326.8 (M+)。
【００９２】
実施例４
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【００９３】
【化１４】
0006535007.tif 000016
【００９４】
実施例１において得られた粗生成物１９０ｇを、８００ｍｌの無水メタノールに溶解し、これに、３５ｇ（１．２当量）のナトリウムメトキシドをゆっくり添加し、発熱反応を実施した。Ｔ＝７０°及び反応を、６時間後、完結した。反応溶液を減圧下で蒸発し、続いてＤＣＭ及び水により２度、抽出した。有機相を組合し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーカラムを通して分離し、９０ｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.46 (s, 9H); δ 1.60-1.72 (m, 4H); δ 2.70 (s, 3H); δ 2.82- 2.90 (t, 2H); δ 3.88 (s, 3H); δ 4.84-4.89 (d, 1H); δ 5.95- 5.96 (d, 1H); δ 8.02-8.04 (d, 1H). MS (TOF) 322.4 (M+)。
【００９５】
実施例５
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【００９６】
【化１５】
0006535007.tif 000017
【００９７】
実施例４の方法に従って、実施例４の生成物の極性よりも低い極性を有する生成物を、クロマトグラフィーカラムを通して分離し、これが実施例５の標的化合物４０ｇであった。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.46 (s, 9H); δ 1.62 (m, 2H); δ 1.72 (m, 2H); δ 2.70 (s, 3H); δ 2.90 (t, 2H); δ 3.91 (s, 3H); δ 4.49-4.51 (m, 3H); δ 6.18-6.19 (m, 2H); δ 8.00-8.01 (d, 1H). MS (TOF) 322.4 (M+)。
【００９８】
実施例６
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【００９９】
【化１６】
0006535007.tif 000018
【０１００】
出発材料として実施例２において得られた生成物を用いて、及びナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムチオメトキシドを用いて、実施例４の方法を実施し、３６ｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.494 (s, 9H); δ 1.615-1.651 (m, 2H); δ 1.752-1.785 (m, 2H); δ 2.521 (s, 3H) δ 2.724 (s, 3H); δ 2.892-2.953 (t, 2H); δ 4.200-4.529 (m, 2H); δ 4.532-4.569 (m, 2H); δ 6.223-6.239 (d, 1H); δ 8.025-8.040 (d, 1H). MS (TOF) 338.5 (M+)。
【０１０１】
実施例７
ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１０２】
【化１７】
0006535007.tif 000019
【０１０３】
実施例４の方法を、出発材料として実施例３に記載されるような化合物を用いて、実施し、３３ｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.47 (s, 9H); δ 1.55-1.65 (m, 2H); δ 1.72 (m, 2H); δ 2.70 (s, 3H); δ 2.89 (t, 2H); δ 3.91 (s, 3H); δ 4.20 (m, 1H); δ 4.42-4.45 (d, 2H); δ 5.84 (s, 1H); δ 8.32 (s, 1H). MS (TOF) 322.4 (M+)。
【０１０４】
実施例８
(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１０５】
【化１８】
0006535007.tif 000020
【０１０６】
実施例６の化合物を、Ｂｏｃの除去のために濃塩酸に添加し、続いて炭酸カリウムを添加し、遊離アミンを得た。得られる遊離アミン２０ｇ（１当量）を、２００ｍｌの無水ＤＣＭに添加し、これに、１７ｇ（１．２当量）のＣＤＩを、攪拌しながら添加した。反応を、室温での２時間の反応の後、完結し、そして反応溶液を、減圧下で蒸発し、次に、これを２００ｍｌのＤＭＦに溶解した。出発材料としてのｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメート１７ｇを、２００ｍｌのＤＭＦに溶解し、これに、２０ｇのＮａＨをゆっくり添加し；そして得られる溶液を、３０分間、攪拌した後、上記反応溶液に滴下した。反応を、１時間後、完結し、そして反応溶液を、ＤＣＭ及び水により２度、抽出した。有機相を、飽和食塩水により２度、洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーカラムを通して分離し、１０ｇの純粋性生物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.4642 (s, 9H); δ 1.62-1.74 (m, 8H); δ 2.50 (s, 3H); δ 2.75 (s, 3H); δ 2.88-2.96 (t, 2H); δ 3.25-3.29 (m, 2H); δ 3.63-3.65 (m, 2H); δ 4.51-4.55 (m, 2H); δ 4.88-5.05 (m, 1H); δ 6.21-6.25 (d, 1H); δ 8.01-8.06 (d, 1H). MS (TOF) 465.6 (M+)。
【０１０７】
実施例９
(Ｓ)−(１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メチルチオピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１０８】
【化１９】
0006535007.tif 000021
【０１０９】
実施例４の方法を、ナトリウムメトキシドの代わりに、ナトリウムチオメトキシドを用いて実施し、ｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メチルチオピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメートを得た。実施例８の方法を、出発材料として、上記で得られた生成物を用いて、及び出発材料としてｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルホルメートを用いて実施し、５ｇの生成物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.47 (s, 9H); δ 1.62-1.71 (m, 5H); δ 2.05 (m, 2H); δ 2.72 (s, 3H); δ 2.79- 2.90 (m, 2H); δ 3.41-3.45 (m, 4H); δ 3.90 (s, 3H); δ 4.87-4.91 (m, 2H); δ 5.26-5.30 (m, 1H); δ 5.26-5.30 (m, 1H); δ 5.98-5.99 (d, 1H); δ 8.04-8.06 (d, 1H). MS (TOF) 435.5 (M+)。
【０１１０】
実施例１０
(Ｓ)−(ピロリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート 塩酸塩
【０１１１】
【化２０】
0006535007.tif 000022
【０１１２】
実施例６で得られた生成物を、順に、実施例８の方法、及びＢｏｃの除去にゆだね、実施例１０の化合物６ｇを得、ここでｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルホルメートを、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりに、出発材料として使用した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.099 (t, 1H); δ 1.685-1.787 (m, 4H); δ 2.208 (m, 2H); δ 2.686 (s, 3H); δ 2.977-3.042 (m, 1H); δ 3.400-3.422 (m, 1H); δ 3.459-3.562 (m, 5H); δ 4.118-4.153 (m, 2H); δ 4.712 (s, 3H); δ 5.124-5.156 (m, 1H); δ 5.288-5.294 (m, 1H); δ 6.645- 6.664 (d, 1H); δ 7.761-7.780 (d, 1H). MS (TOF) 387.9 (M+)。
【０１１３】
実施例１１
[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１１４】
【化２１】
0006535007.tif 000023
【０１１５】
実施例８で得られた化合物４００ｍｇを、Ｂｏｃの除去にゆだね、続いてＫ2ＣＯ3を添加し、遊離アミンを得た。得られる遊離アミンを、３ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．５ｇのＫ2ＣＯ3及び２２７ｍｇの２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの添加を伴って、室温で反応を実施した。反応を、４時間後、完結し、そして小量の水及び酢酸エチルを添加し、続いて酢酸エチルにより３度、抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液により２度、洗浄した。有機相を組合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーカラムを通して分離し、１３０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.64-1.81 (m, 6H); δ 1.96-2.05 (m, 2H); δ 2.50 (s, 3H); δ 2.72 (s, 3H); δ 2.91 (m, 2H); δ 3.26 (m, 2H); δ 3.51 (m, 2H); δ 4.30 (m, 1H); δ 4.51 (m, 2H); δ 4.86-4.87 (m, 1H); δ 6.20-6.22 (d, 1H); δ 7.26-7.36 (dd, 1H); δ 7.54-7.55 (d, 1H); δ 8.00 (s, 1H); δ 8.02-8.03 (t, 1H). MS (TOF) 574.5 (M+)。
【０１１６】
実施例１２
(Ｓ)−[１−(イミダゾール−１−カルボニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルオキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１１７】
【化２２】
0006535007.tif 000024
【０１１８】
実施例１０の方法を、出発材料として実施例５で得られた生成物を用いて実施した。２０ｇ（１当量）の得られるＢＯＣ−除去された生成物を、２００ｍｌの無水ＤＣＭに添加し、それに、１７ｇ（１．２当量）のＣＤＩを、攪拌しながら添加し、続いて、室温で２時間、反応せしめ、そして分離し、２０ｇの生成物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.24-1.28 (m, 4H); δ 1.65-1.74 (d, 1H); δ 2.05-2.23 (d, 1H); δ 2.73 (s, 3H); δ 2.94 (m, 2H); δ 3.70-3.78 (m, 4H); δ 3.93 (s, 3H); δ 4.3 (m, 1H); δ 4.53 (m, 2H); δ 5.30-5.35 (m, 1H); δ 6.20-6.35 (d, 1H); δ 7.11 (s, 3H); δ 7.36 (s, 3H); δ 8.03-8.05 (m, 2H). MS (TOF) 429.5 (M+)。
【０１１９】
実施例１３
(Ｓ)−[１−(２−チエニルスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１２０】
【化２３】
0006535007.tif 000025
【０１２１】
実施例１１の方法を、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−チエニルスルホニルクロリドを用いて実施し、１５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.54-1.68 (m, 4H); δ 2.04-2.07 (m, 2H); δ 2.42 (s, 2H); δ 2.50 (s, 2H); δ 2.75-2.90 (m, 3H); δ 3.36-3.54 (m, 4H); δ 4.24 (m, 1H); δ 4.50 (m, 1H); δ 5.15-5.30 (m, 1H); δ 6.20-6.23 (d, 1H); δ 7.14 (t, 1H); δ 7.60-7.61 (m, 2H); δ 8.01-8.03 (d, 1H). MS (TOF) 497.7 (M+)。
【０１２２】
実施例１４
p−フルオロフェニルチオ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート
【０１２３】
【化２４】
0006535007.tif 000026
【０１２４】
実施例５で得られた生成物を、Ｂｏｃの除去にゆだねた。１ｇの得られる生成物を、２０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、これに、適切な量のＴＥＡを攪拌下で添加した。氷水浴において、１ｇのトリホスゲンを５０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、そして次に、そのトリホスゲン溶液を、連続した攪拌下で、上記で得られた溶液に、ゆっくり滴下した。１時間の反応の後、１当量のｐ−アミノチオフェノール及び１ｍｌのトリエタノールアミンを添加し、室温で反応を続けた。反応を、２時後、完結し、そして２０ｍｌの水を添加し、続いて、ＤＣＭにより３度、抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液により２度、洗浄した。有機相を組合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーカラムを通して分離し、９００ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.73-1.85 (m, 5H); δ 2.77 (s, 5H); δ 3.96 (s, 3H); δ 4.57 (s, 3H); δ 6.23-6.24 (d, 1H); δ 7.09-7.13 (m, 2H); δ 7.47-7.51 (m, 2H); δ 8.05-8.07 (d, 1H). MS (TOF) 376.4 (M+)。
【０１２５】
実施例１５
p−フルオロフェニルチオ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート
【０１２６】
【化２５】
0006535007.tif 000027
【０１２７】
実施例１４の方法を、出発材料として実施例６で得られた生成物を用いて実施し、５５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.72-1.84 (m, 5H); δ 2.53 (s, 3H); δ 2.94 (s, 5H); δ 2.67 (m, 3H); δ 6.24-6.25 (d, 1H); δ 7.09-7.13 (m, 2H); δ 7.47-7.51 (m, 2H); δ 8.05-8.06 (d, 1H). MS (TOF) 392.5 (M+)。
【０１２８】
実施例１６
(１−アセチルピペリジン−４−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート
【０１２９】
【化２６】
0006535007.tif 000028
【０１３０】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例４で得られた生成物を用いて、及び実施例１１で得られた２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを用いて、それぞれ実施し、１６０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.66- 1.71 (m, 6H); δ 1.92 (m, 2H); δ 2.11 (s, 3H); δ 2.77 (s, 3H); δ 2.89 (m, 2H); δ 3.37-3.84 (m, 4H); δ 3.88 (s, 3H); δ 4.30 (m, 1H); δ 4.88-4.91 (m, 3H); δ 5.97-5.98 (d, 1H); δ 8.04-8.05 (d, 1H). MS (TOF) 392．5 (M+)。
【０１３１】
実施例１７
(Ｓ)−[１−(２−チエニルスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１３２】
【化２７】
0006535007.tif 000029
【０１３３】
実施例１１の方法を、出発材料として実施例９で得られた生成物を用いて、及び２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−チェニルスルホニルを用いて、実施し、１７０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.58-1.66 (m, 4H); δ 2.03-2.08 (m, 2H); δ 2.44 (s, 2H); δ 3.40-3.60 (m, 4H); δ 3.90 (s, 3H); δ 4.87-4.90 (d, 2H); δ 5.16 (s, 1H); δ 5.99-6.00 (d, 1H); δ 7.15 (m, 1H); δ 7.61-7.62 (t, 1H); δ 8.05-8.06 (d, 1H). MS (TOF) 481.6 (M+)。
【０１３４】
実施例１８
[１−(３−クロロベンジル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１３５】
【化２８】
0006535007.tif 000030
【０１３６】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例５で得られた生成物を用いて、出発材料として、実施例８で得られたｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりにｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートを用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−クロロベンジルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.74- 2.76 (m, 12H); δ 2.93 (s, 3H); δ 3.46 (m, 2H); δ 3.92 (s, 3H); δ 4.50-4.52 (m, 2H); δ 4.81 (s, 1H); δ 5.30 (s, 1H); δ 6.19-6.20 (d, 1H); δ 7.21-7.22 (m, 2H); δ 7.33 (s, 1H); δ 8.01-8.02 (d, 1H). MS (TOF) 474 (M+)。
【０１３７】
実施例１９
[１−(３−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１３８】
【化２９】
0006535007.tif 000031
【０１３９】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例４で得られた生成物を用いて、及び実施例１１で得られた２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−クロロベンジルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１４５ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.65 -1.80 (m, 6H); δ 1.95-1.98 (m, 2H); δ 2.36 (m, 2H); δ 2.65 (m, 2H); δ 2.66 (s, 2H); δ 2.77 (m, 2H); δ 3.51 (s, 2H); δ 3.90 (s, 2H); δ 4.79 (s, 1H); δ 4.89-4.92 (d, 2H); δ 5.98-5.99 (d, 1H); δ 7.23-7.28 (m, 3H); δ 7.36 (s, 1H); δ 8.05-8.07 (d, 1H). MS (TOF) 474 (M+)。
【０１４０】
実施例２０
[１−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１４１】
【化３０】
0006535007.tif 000032
【０１４２】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例５で得られた生成物を用いて、出発材料として、実施例８で得られたｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりにｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートを用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１５６ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.61-1.95 (m, 9H); δ 2.75-2.78 (m, 3H); δ 2.95 (m, 3H); δ 3.29 (m, 1H); δ 3.54 (d, 1H); δ 3.92 (m, 3H); δ 4.83 (m, 1H); δ 6.19-6.21 (d, 1H); δ 7.28-7.35 (m, 1H); δ 7.64-7.66 (d, 1H); δ 8.00-8.03 (d, 1H). MS (TOF) 558. 5 (M+)。
【０１４３】
実施例２１
[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン− ４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１４４】
【化３１】
0006535007.tif 000033
【０１４５】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例４で得られた生成物を用いて、それぞれ実施し、１５１ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.71-1.98 (m, 8H); δ 2.76 (s, 3H); δ 2.90 (s, 2H); δ 3.52 (m, 2H); δ 3.91 (s, 3H); δ δ 4.89-4.92 (d, 3H); δ 5.99-6.00 (d, 1H); δ 7.28-7.29 (d, 1H); δ 7.56 (s, 1H); δ 8.02-8.07 (m, 2H). MS (TOF) 558.5 (M+)。
【０１４６】
実施例２２
[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１４７】
【化３２】
0006535007.tif 000034
【０１４８】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例５で得られた生成物を用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンジルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１４７ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63-2.23 (m, 10H); δ 2.55 (m, 1H); δ 2.76 (s, 3H); δ 2.77 (m, 1H); δ 2.93 (t, 2H); δ 3.50 (m, 2H); δ 4.20-4.81 (m, 4H); δ 6.20-6.21 (d, 1H); δ 6.93-7.02 (t, 2H); δ 7.26-7.30 (m, 2H); δ 8.04-8.05 (d, 1H). MS (TOF) 457.5 (M+)。
【０１４９】
実施例２３
(Ｓ)−[１−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１５０】
【化３３】
0006535007.tif 000035
【０１５１】
実施例１１の方法を、実施例１１で得られたＢｏｃの除去にゆだれられなかった化合物を出発材料として用い、そして２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施し、１６５ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.50-1.80 (m, 4H); δ 2.18 (m, 2H); δ 2.52 (s, 3H); δ 2.65 (s, 3H); δ 2.93 (t, 2H); δ 3.60 (m, 4H); δ 4.20-4.30 (m, 1H); δ 4.54 (s, 2H); δ 5.31 (s, 1H); δ 6.22-6.23 (d, 1H); δ 7.28- 7.36 (t, 1H); δ 8.03-8.07 (d, 1H). MS (TOF) 560.5 (M+)。
【０１５２】
実施例２４
(Ｓ)−[１−(２,４−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２− メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１５３】
【化３４】
0006535007.tif 000036
【０１５４】
実施例１１の方法を、実施例１１で得られたＢｏｃの除去にゆだれられなかった化合物を出発材料として用いて、実施し、１４９ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.24-1.27 (m, 4H); δ 1.71-1.74 (m, 2H); δ 2.50 (s, 3H); δ 2.63 (s, 3H); δ 2.90 (t, 2H); δ 3.57-3.61 (m, 4H); δ 4.11-4.12 (m, 2H); δ 5.30 (m, 2H); δ 6.21-6.22 (d, 1H); δ 7.37- 7.39 (d, 1H); δ 8.01-8.03 (m, 1H). MS (TOF) 560.5 (M+)。
【０１５５】
実施例２５
(１−アセチルピペリジン−３−イル) Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート
【０１５６】
【化３５】
0006535007.tif 000037
【０１５７】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例７で得られた生成物を用いて、出発材料として、実施例８で得られたｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりにｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートを用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.72-1.86 (m, 8H); δ 2.07-2.11 (m, 4H); δ 2.73 (s, 3H); δ 2.90-2.93 (m, 2H); δ 3.24 (t, 1H); δ 3.53-3.56 (m, 2H); δ 3.93 (s, 4H); δ 4.45-4.48 (d, 2H); δ 4.78 (m, 1H) ; δ 5.85 (s, 1H); δ 8. 33 (s, 1H). MS (TOF) 391.5 (M+)。
【０１５８】
実施例２６
[１−(２,２,２−トリフルオロアセチル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１５９】
【化３６】
0006535007.tif 000038
【０１６０】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例７で得られた生成物を用いて、出発材料として、実施例８で得られたｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりにｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートを用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３,３,３−トリフルオロアセチルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１５６ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.72-1.88 (m, 8H); δ 2.78 (s, 3H); δ 2.78-3.14 (m, 4H); δ 3.93 (s, 5H); δ 4.20-4.47 (m, 3H); δ 4.93 (m, 1H); δ 5.83 (s, 1H); δ 8.33 (s, 1H). MS (TOF) 445.4 (M+)。
【０１６１】
実施例２７
[１−(イミダゾール−１−カルボニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１６２】
【化３７】
0006535007.tif 000039
【０１６３】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例７で得られた生成物を用いて、出発材料として、実施例８で得られたｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートの代わりにｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルホルメートを用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにＣＤＩを用いて、それぞれ実施し、１５３ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.73 (m, 5H);1.95-2.10 (m, 3H); δ 2.75 (s, 3H); δ 2.90 (m, 2H); δ 3.37-3.39 (s, 1H); δ 3.62 (d, 1H); δ 3.84-3.85 (d, 2H); δ 3.92 (s, 3H); δ 4.26 (m, 1H); δ 4.74 (m, 2H); δ 4.91 (s, 1H); δ 5.87 (s, 1H); δ 7.11 (s, 1H); δ 7.22 (s, 1H); δ 7.89 (s, 1H); δ 8.34 (s, 1H). MS (TOF) 443.5 (M+)。
【０１６４】
実施例２８
[１−(２−チエニルスルホニル)ピペリジン−３−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１６５】
【化３８】
0006535007.tif 000040
【０１６６】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例５で得られた生成物を用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−チエニルスルホニルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１５５ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.26 (m, 2H); δ 1.68-1.91 (m, 9H); δ 2.78 (s, 4H); δ 2.96- 3.17 (m, 3H); δ 3.94 (s, 3H); δ 4.12-4.53 (m, 3H); δ 6.21-6.22 (d, 1H); δ 7.13-7.14 (m, 1H); δ 7.53-7.54 (m, 1H); δ 7.60-7.61 (d, 1H); δ 8.03-8.04 (m, 1H). MS (TOF) 495.6 (M+)。
【０１６７】
実施例２９
[１−(１−チエニルスルホニル)ピペリジン−４−イル] Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４− メトキシピリミジン−２−イル) ピペリジン−４−イル]カルバメート
【０１６８】
【化３９】
0006535007.tif 000041
【０１６９】
実施例８及び１１の方法を、出発材料として実施例４で得られた生成物を用いて、及び実施例１１における２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−チエニルスルホニルクロリドを用いて、それぞれ実施し、１５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.73 (m, 2H);1.95-2.10 (m, 2H); δ 2.19 (s, 5H); δ 2.65 (m, 3H); δ 2.70-3.39 (m, 7H); δ 3.90 (s, 3H); δ 4.84 (m, 3H); δ 4.74 (m, 2H); δ 5.97 (dd, 1H); δ 7.17 (m, 1H); δ 7.57 (t, 1H); δ 7.63 (t, 1H); δ 8.10 (dd, 1H). MS (TOF) 495.6 (M+)。
【０１７０】
実施例３０
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−[２−(イミダゾール−１−イル)]アセトアミド
【０１７１】
【化４０】
0006535007.tif 000042
【０１７２】
実施例１で得られた化合物１０ｇ（１当量）を、２５０ｍｌの三ツ首丸底フラスコに充填し、これに、トリフルオロ酢酸を、Ｂｏｃの除去のために添加し、続いて炭酸カリウムを添加し、遊離アミンを得た。得られる遊離アミンを、ジクロロメタンに溶解し、これに、６．８ｇ（１．５当量）のトリエチルアミンを添加し、そして次に、６ｇ（１．２当量）のクロロアセチルクロリドを、氷水浴下で３０分以内にゆっくり滴下した。反応を、１時間後、完結し、そして反応溶液を、ジクロロメタン及び水により２度、抽出した。有機相を組合し、乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得た。４００ｍｇのその粗生成物を、連続して、５ｍｌのＤＭＦ、５００ｍｇのＫ2ＣＯ3及び２００ｍｇのイミダゾールを添加することにより、さらなる反応にゆだねた。反応を、４時間後、完結し、そして反応溶液を、水にゆっくり滴下し、１００ｍｇの標的化合物を沈殿せしめた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63-1.71 (m, 2H); 1.74-1.77 (m, 2H); δ 2.87-2.99 (m, 5H); δ 4.75 (m, 1H); δ 4.85-4.99 (m, 4H); δ 6.25-6.53 (dd, 1H); δ 7.02 (s, 1H); δ 7.15 (s, 1H); δ 7.71 (s, 1H); δ 8.16-8.17 (dd, 1H). MS (TOF) 334.8 (M+)。
【０１７３】
実施例３１
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド
【０１７４】
【化４１】
0006535007.tif 000043
【０１７５】
実施例３０の方法を、イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１１０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63-1.76 (m, 4H); δ 2.85-2.97 (m, 5H); δ 4.72 (m, 1H); δ 4.88-4.92 (m, 4H); δ 5.06 (s, 2H); δ 6.51-6.52 (dd, 1H); δ 7.98 (s, 1H); δ 8.15-8.16 (dd, 1H); δ 8.26 (s, 1H). MS (TOF) 335.8 (M+)。
【０１７６】
実施例３２
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール−１− イル)アセトアミド
【０１７７】
【化４２】
0006535007.tif 000044
【０１７８】
実施例３０の方法を、出発材料として、実施例２で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりに２−クロロ−ベンゾイミダゾールを用いて、実施し、１１１ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.66-1.70 (m, 2H); δ 1.79-1.82 (m, 2H); δ 2.86-3.00 (m, 5H); δ 4.54 (s, 2H); δ 4.73 (m, 1H); δ 4.97 (s, 2H); δ 6.42-6.44 (d, 1H); δ 7.21-7.22 (m, 1H); δ 7.28-7.31 (dd, 1H); δ 7.72-7.40 (dd, 1H), δ 8.05-8.06 (d, 1H). MS (TOF) 419.3 (M+)。
【０１７９】
実施例３３
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−[２−(イミダゾール−１−イル)] アセトアミド
【０１８０】
【化４３】
0006535007.tif 000045
【０１８１】
実施例７で得られた化合物１０ｇ（１当量）を、２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコ充填し、これに、６．８ｇ（１．５当量）のトリエチルアミンを添加し、そして次に、６ｇ（１．２当量）の塩化クロロアセチルを、氷水浴下で３０分以内にゆっくり滴下した。反応を、１時間後、完結し、そして反応溶液を、ジクロロメタン及び水により２度、抽出し；有機相を組合し、乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得；４００ｍｇのその粗生成物を、連続して、５ｍｌのＤＭＦ、５００ｍｇのＫ2ＣＯ3及び２００ｍｇのイミダゾールを添加することにより、さらなる反応にゆだねた。反応を、４時間後、完結し、そして反応溶液を、水にゆっくり滴下し、１００ｍｇの標的化合物を沈殿せしめた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63-1.75 (m, 4H); δ 2.85-2.97 (m, 5H); δ 3.92 (s, 3H); δ 4.45-4.49 (m, 2H); δ 4.79 (s, 2H); δ 6.98 (s, 1H); δ 7.12 (s, 1H); δ 7.54 (s, 1H); δ 8.33 (s, 1H). MS (TOF) 330.4 (M+)。
【０１８２】
実施例３４
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド
【０１８３】
【化４４】
0006535007.tif 000046
【０１８４】
実施例３３の方法を、イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１１３ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63- 1.74 (m, 4H); δ 2.84-2.95 (m, 5H); δ 3.91 (s, 3H); δ 4.44- 4.48 (m, 2H); δ 4.72 (m, 2H);5.05 (s, 2H); δ 5.84 (s, 1H); δ 7.97 (s, 1H); δ 8.25 (s, 1H); δ 8.32 (s, 1H). MS (TOF) 331.4 (M+)。
【０１８５】
実施例３５
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール− １−イル)アセトアミド
【０１８６】
【化４５】
0006535007.tif 000047
【０１８７】
実施例３３の方法を、イミダゾールの代わりに２−クロロ−ベンゾイミダゾールを用いて、実施し、１０１ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.68- 1.72 (m, 4H); δ 2.85-2.93 (dd, 4H); δ 2, 97 (s, 3H); δ 3.93 (s, 3H); δ 4.45-4.48 (m, 2H); δ 4.72 (m, 1H); δ 4.94 (s, 2H); δ 5.85 (s, 1H); δ 7.20-7.21 (dd, 1H); δ 7.28-7.30 (d, 1H); δ 7.71-7.73 (dd, 1H), δ 8.34 (s, 1H). MS (TOF) 414.9 (M+)。
【０１８８】
実施例３６
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド
【０１８９】
【化４６】
0006535007.tif 000048
【０１９０】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例６で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりにピロリジン−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.43-1.68 (m, 7H); δ 2.00-2.10 (m, 1H); δ 2, 51 (s, 3H); δ 2.74 (m, 1H); δ 2.77 (s, 3H); δ 2.85-2.97 (m, 2H); δ 3.17-3.60 (m, 3H); δ 3.32 (m, 2H); δ 4.14-4.15 (m, 2H); δ 4.54 (s, 2H); δ 4.74 (m, 1H); δ 6.21-6.22 (d, 1H); δ 7.93 (s, 1H); δ 8.02-8.04 (d, 1H), δ 8.20 (s, 1H). MS (TOF) 430.6 (M+)。
【０１９１】
実施例３７
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド
【０１９２】
【化４７】
0006535007.tif 000049
【０１９３】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例５で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりにピロリジン−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１１０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.62-1.66 (m, 7H); δ 1.69-1.72 (m, 1H); δ 2, 73 (s, 3H); δ 2.78 (m, 1H); δ 2.97 (m, 2H); δ 3.17-3.20 (d, 2H); δ 3.34-3.38 (d, 2H); δ 3.94 (s, 3H); δ 4.15-4.15 (m, 2H); δ 4.54 (s, 2H); δ 4.74 (m, 1H); δ 6.20-6.22 (d, 1H); δ 7.93 (s, 1H); δ 8.04-8.05 (d, 1H), δ 8.21 (s, 1H). MS (TOF) 414.5 (M+)。
【０１９４】
実施例３８
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド
【０１９５】
【化４８】
0006535007.tif 000050
【０１９６】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例７で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりにピロリジン−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１１０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.61-1.67 (m, 7H); δ 1.67-1.70 (m, 1H); δ 2, 73 (s, 3H); δ 2.77 (m, 1H); δ 2.94 (m, 2H); δ 3.16-3.20 (d, 2H); δ 3.29 (d, 2H); δ 3.92 (s, 3H); δ 4.13- 4.15 (m, 2H); δ 4.43-4.47 (d, 2H); δ 4.72 (m, 1H); δ 5.84 (s, 1H); δ 7.92 (s, 1H); δ 8.20 (s, 1H), δ 8.32 (s, 1H). MS (TOF) 414.5 (M+)。
【０１９７】
実施例３９
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−｛[２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− メチル)]ピロリジン−１−イル｝アセトアミド
【０１９８】
【化４９】
0006535007.tif 000051
【０１９９】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例４で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりにピロリジン−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１０９ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.59-1.65 (m, 6H); δ 1.66-1.69 (m, 1H); δ 2.04 (m, 1H); δ 2, 76 (m, 1H); δ 2, 79 (s, 3H); δ 2.93 (m, 2H); δ 3.19- 3.22 (m, 2H); δ 3.35-3.39 (d, 2H); δ 3.90 (s, 3H); δ 4.16 (m, 2H); δ 4.88-4.92 (m, 1H); δ 5.31 (m, 1H); δ 5.99-6.00 (d, 1H); δ 7.93 (s, 1H); δ 8.04-8.06 (d, 1H), δ 8.21 (s, 1H). MS (TOF) 414.5 (M+)。
【０２００】
実施例４０
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド
【０２０１】
【化５０】
0006535007.tif 000052
【０２０２】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例７で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりにピロリジン−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１１５ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.37-1.40 (m, 3H); δ 1.98-2.02 (m, 2H); δ 3.06-3, 07 (m, 2H); δ 3.93 (s, 3H); δ 4.07-4.09 (m, 1H); δ 4.23-4.26 (m, 2H); δ 4.87 (s, 2H); δ 5.84 (s, 1H); δ 6.40 (s, 1H); δ 8.06 (s, 1H); δ 8.20 (s, 1H); δ 8.34 (s, 1H). MS (TOF) 400.9 (M+)。
【０２０３】
実施例４１
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(６−メチルピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンズイミダゾール−１− イル) アセトアミド
【０２０４】
【化５１】
0006535007.tif 000053
【０２０５】
実施例１及び３３の方法を、出発材料として２−クロロ−４−メチルピリミジンを用い、そして実施例３３におけるイミダゾールの代わりに２−クロロ−ベンゾイミダゾールを用いて、それぞれ実施し、１０５ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.70-1.73 (m, 4H); δ 2.35 (s, 3H); δ 2.86-2.93 (m, 3H); δ 2.98 (s, 2H); δ 4.95 (m, 1H); δ 4.98 (s, 3H); δ 5.06 (m, 1H); δ 6.39-6.40 (d, 1H); δ 7.23-7.21 (dd, 1H); δ 7.29-7.30 (m, 2H); δ 7.71-7.74 (t, 1H), δ 8.17-8, 20 (d, 1H). MS (TOF) 398.9 (M+)。
【０２０６】
実施例４２
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(４−メトキシピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド
【０２０７】
【化５２】
0006535007.tif 000054
【０２０８】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例４で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１２０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.65-1.73 (m, 4H); δ 2.84-2.89 (m, 2H); δ 2.92 (s, 3H); δ 3.88 (s, 3H); δ 4.60-4.71 (m, 1H); δ 4.87-4.90 (m, 2H); δ 5.05 (s, 2H); δ 5.96-5.89 (d, 1H); δ 7.91 (s, 1H); δ 8.02-8.04 (d, 1H), δ 8.26 (s, 1H). MS (TOF) 331.4 (M+)。
【０２０９】
実施例４３
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メトキシピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド
【０２１０】
【化５３】
0006535007.tif 000055
【０２１１】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例５で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１５０ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63-1.77 (m, 4H); δ 2.94 (s, 3H); δ 2.96-2.99 (m, 2H); δ 3.94-3.95 (s, 3H); δ 4.56 (m, 1H); δ 4.74 (m, 2H); δ 5.07 (s, 2H); δ 6.21-6.22 (d, 1H); δ 7.98 (s, 1H); δ 8.04-8.06 (d, 1H), δ 8.26 (s, 1H). MS (TOF) 331.4 (M+)。
【０２１２】
実施例４４
Ｎ−メチル−Ｎ−[１−(２−メチルチオピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル) アセトアミド
【０２１３】
【化５４】
0006535007.tif 000056
【０２１４】
実施例３３の方法を、出発材料として実施例６で得られた化合物を用い、そしてイミダゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを用いて、実施し、１２５ｍｇの標的化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.63-1.77 (m, 4H); δ 2.50 (s, 3H); δ 2.83-2.93 (m, 5H); δ 4.53-4.56 (m, 2H); δ 4.72 (m, 1H); δ 5.06 (s, 2H); δ 6.21-6.22 (d, 1H); δ 7.98 (s, 1H); δ 8.02-8.03 (d, 1H), δ 8.24 (s, 1H). MS (TOF) 347.4 (M+)。
【０２１５】
実施例４５：本発明の化合物の抗腫瘍生物活性の評価
１． 試験材料
細胞：
【０２１６】
【表２】
0006535007.tif 000057
【０２１７】
注：ＢＴ４７４、ＳＫ−ＢＲ３はラパチニブに対して敏感なヒト乳癌細胞系であり、ＢＴ／ＬａｐＲ、ＳＫ／ＬａｐＲは、ラパチニブにより刺激された後、ラパチニブに対する二次耐性を有するヒト乳癌細胞系であり、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３は、ラパチニブに対して天然の耐性を有するヒト乳癌細胞系である。ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＳＫ−ＢＲ３及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３はすべて、American Type Culture Collection (ATCC)からである。
【０２１８】
ラパチニブ: ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ、BioVision、カタログ: 1624-100、ロット: 50324;
ATPlit キット: CellTiter-Glo 基質、Promega、Part: G755B、 ロット: 32513501、 EXP: 2014-05。
【０２１９】
１． 実験手順
細胞プレーティンブ：過剰増殖された付着細胞を有する、１００ｍｍの培養皿を、３７℃で５分間、１ｍｌの０．２５％トリプシン（ＧＩＢＣＯ）により消化し、そして反応を、２ｍｌの培養培地（１０％のＦＢＳを含む、ＧＩＢＣＯ）により停止した。細胞を、散乱し、そして集め、計数した後、１×１０5個の細胞／ｍｌに希釈し、そして５０μｌ／ウェル、５０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、細胞が添加されなかったウェルの周辺サークルは除き、但しＰＢＳは添加され、ウェルは合計６０であり、そして次に付着のために、３７℃で２４時間インキュベートした。
【０２２０】
化合物及びラパチニブの添加：試験サンプルを希釈し、５μＭの最終濃度にし、その対応する化合物溶媒濃度を有する培養培地を、対照ウェルに充填し、化合物溶媒濃度を各ウェルで一定に維持し、５つの並列ウェルを各濃度のために設定し、２５μｌの培養培地（組合わされたグループにおいて、２５μｌのラパチニブを、１μＭの最終濃度まで、添加した）を補充し、続いて３７℃で７２時間インキュベートした。
【０２２１】
３７℃での７２時間のインキュベーションの後の試験：５０μｌのATPliteキット基質溶液を各ウェルに添加し、そして３分間、振盪し、続いて１０分間、暗室に置き、そして次に、ウェル当たり１００μｌの上清液を取り、そして発光試験プレート上に置き；十分にインキュベートされた発光試験プレートを、発光試験装置に配置し、発光値を読み取った。
【０２２２】
１． データ処理
（１）細胞生存率（％）＝実験グループのＲＬＵ／対照グループのＲＬＵ×１００％。実験データを、GraphPadソフトウェルを用いることにより、データ分析及び処理にゆだねた。結果は、下記表１に示される。
【０２２３】
（２）２種の薬物間の相互作用の性質を、薬物相互作用の係数（ＣＤＩ）を用いることにより評価し、ここでＣＤＩは次の通りに計算される：ＣＤＩ＝ＡＢ／（Ａ×Ｂ）×１００％。生存細胞（蛍光値）の数に従ってケイ酸されるように、２種の薬物間の相互作用の性質は相乗効果があり；ＣＤ１＜０．７の場合、相乗効果は非常に有意であり；ＣＤＩ＝１の場合、２種の薬物間の相互作用の性質は付加的であり；ＣＤＩ＞１の場合、２種の薬物の間の相互作用の性質は拮抗性である。
【０２２４】
実施例３０の化合物とラパチニブとの間の薬物相互作用の係数（ＣＤＩ）が表１に示された：ＣＤＩは、両乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ 及びＳＫ/ＬａｐR１．０細胞系において１未満であり、特にＳＫ/ＬａｐR１．０においては、ＣＤＩ＜０．７であり、このことは、実施例３０の化合物とラパチニブとの間の相乗作用が非常に有意であったことを示唆した。
【０２２５】
【表３】
0006535007.tif 000058
【０２２６】
実施例４６：実施例の化合物とＨｓｐ７０との間の親和性の測定
材料及び方法
１．装置：ＢＩＡＣＯＲＥ  Ｔ１００生体分子相互作用分析器（ＧＥ，ＵＳＡ）
２．試薬：ＰＢＳ緩衝液（×１０）、Ｐ２０、ＣＭ５ チップ(GE, USA)、Ｈｓｐ７０ (ヒト、 ＡＤＩ−ＥＳＰ−５５０−Ｄ)、Enzo Life Sciencesにより製造される。
【０２２７】
化合物の配合
化合物の３０ｍＭの母液を、ＤＭＳＯと共に配合し、これを、使用の前、ＤＭＳＯにより２ｍＭの適用溶液に希釈した。５μｌの適用溶液を取り、そして９５μｌの１．０５×ＰＢＳにより１００μＭに希釈し、そして次に、５％ＤＭＳＯを含むＰＢＳにより希釈し、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３μＭ、０．３μＭにした。５％ＤＭＳＯを含むＰＢＳを、溶媒対象として使用した。
【０２２８】
操作手順
１．Ｈｐｓ７０タンパク質及びＣＭ５チップのカップリング
Ｈｓｐ７０タンパク質を、１０ｍモル／ｌの酢酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ５．０）により、３０μｇ／ｍｌに希釈し、そして規準化された第一アミンカップリング反応を通して、親水性カルボキシルメチルデキストランマトリックスセンサーチップＭ５上に直接的にカップリングし、ＲＵ＝１１２０９、そして次に、そのチップを、定電流でＰＢＳ緩衝液により１−２時間、均衡にした。
【０２２９】
２．化合物とＨｓｐ７０タンパク質との間の親和性の測定
２５℃で、移動相として、５％ＤＭＳＯを含むＰＢＳを用いて、３０μｌ／分の流速で、化合物を、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３及び１０μＭの順に、９０秒の結合時間及び１２０秒の解離時間を伴って、導入した。
【０２３０】
３．結果の分析
化合物とタンパク質との間の結合特性に従って、薬物とタンパク質との間の結合定数（平衡解離定数ＫＤ）を、式：濃度*Ｒmax／［濃度＋ＫＤ］＋オフセットを伴って、定常状態モデルを選択することにより計算した。
【０２３１】
４．予備スクリーニングの結果は、スクリーンされたような実施例の化合物間で、１０μＭでの実施例１，２，３，５，６，１２，３０及び４２の化合物が陽性化合物ＶＥＲ−１５５００８（文献に報告されるように、それは、Ｈｓｐ７０への明確な結合性を有する化合物であった、Cancer Chemother Pharmacol 2010, 66: 535-545）の効果に等しい効果を生成したことを示した。これは、上記実施例の化合物のＨｓｐ７０への親和性が、陽性化合物ＶＥＲ−１５５００８（文献値＝０．３μＭ）の親和性に等しかったことを示唆した。
【０２３２】
５．ＨＳＰ７０タンパク質に対する化合物の親和性の測定（ＫＤ値）
２５℃で、移動相として、５％ＤＭＳＯを含むＰＢＳを用いて、３０μｌ／分の流速で、化合物を、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３及び１０μＭの順に、９０秒の結合時間及び１２０秒の解離時間を伴って、導入した。ＨＳＰ７０タンパク質に対する、４４種のスクリーンされた化合物の親和性を測定した（結果は、表２に示されている）。
【０２３３】
【表４】
0006535007.tif 000059
【０２３４】
本発明の特定の実施形態が詳細に記載されて来たが、当業者は、開示されて来たすべての教示に従って、種々の修飾及び置換が詳細に行われ得、そしてそれらのすべての変更は本発明の保護範囲内にあることを理解しているであろう。本発明の全体の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物により与えられる。