(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ腫に罹患している患者を治療するための組成物であって、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含み、該組成物は、治療有効量のブレンツキシマブベドチンと併用して該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
リンパ腫に罹患している患者を治療するための組成物であって、治療有効量のブレンツキシマブベドチンを含み、該組成物は、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩と併用して該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
リンパ腫に罹患している患者を治療するための組合せ物であって、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩および治療有効量のブレンツキシマブベドチンを含む、組合せ物。
【請求項４】
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、ブレンツキシマブベドチンと、同時に、別々に、連続してまたは続けて投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物あるいは請求項３に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記リンパ腫はホジキンリンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物あるいは請求項３に記載の組合せ物。
【請求項６】
リンパ腫に罹患している患者を治療するための組成物であって、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含み、該組成物は、治療有効量のブレンツキシマブベドチンと同時にまたは続けて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７】
リンパ腫に罹患している患者を治療するための組成物であって、治療有効量のブレンツキシマブベドチンを含み、該組成物は、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩と同時にまたは続けて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
リンパ腫に罹患している患者を治療するための組合せ物であって、治療有効量のブレンツキシマブベドチンおよび治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含み、該ブレンツキシマブベドチンは、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩と同時にまたは続けて該患者に投与されることを特徴とする、組合せ物。
【請求項９】
前記リンパ腫はホジキンリンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される、請求項６または７に記載の組成物あるいは請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、投与の日に約１０ｍｇ〜約５０ｍｇが２つの分割用量において与えられること、または投与の日に約３０ｍｇが２つの分割用量において与えられることを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物あるいは請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記ブレンツキシマブベドチンの治療有効量は、用量あたり患者の体重の約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物あるいは請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１２】
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２１日サイクルの１〜７の各日、２１日サイクルの１〜３及び８〜１０の各日、または２８日サイクルの１〜３、８〜１０及び１５〜１７の各日に前記患者に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に前記患者に投与されることを特徴とする、請求項６または７のいずれか１項に記載の組成物あるいは請求項８に記載の組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本非仮出願は、２０１３年１２月６日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６１／９１２，７８５の利益及び優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
【０００２】
本発明は、癌を治療するための方法に関する。特に、本発明は、オーロラキナーゼ阻害剤を抗ＣＤ３０抗体との併用で投与することによる、固形腫瘍及び血液学的悪性腫瘍を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
２００８年には、世界的に推定１，２７０万の癌診断の症例と約７６０万人の死亡があった。世界的な癌負担は驚くべきペースで増加している；２０３０年だけで、単に人口の増加及び高齢化により、約２，１３０万の新しい癌症例と１，３１０万人の癌死亡が発生することが予想されている。癌は、心臓疾患のみが超える、４人の死亡毎にほぼ１人を占める、米国で２番目に多い一般的な死因である。国立癌研究所は、２０１２年１月１日に、癌の履歴を有する約１，３７０万人のアメリカ人が生存していたと推定している。これらの個人の中には癌のない人もいたが、他の人はまだ癌の証拠を有し、治療を受けていたであろう。約１，６６０，２９０の新しい癌の症例が２０１３年に米国で診断されると予想されている。２０１３年には、１日あたりほぼ１，６００人、約５８０，３５０人のアメリカ人が癌で死亡すると予想されている。医学の進歩は、癌生存率を改善したが、新しいより効果的な治療の継続的な必要性が存在する。
【０００４】
癌は、制御されない細胞再生によって特徴づけられる。有糸分裂は細胞周期におけるステージであり、その間複雑な一連のイベントが２つの娘細胞への染色体分離の忠実度を確保する。タキサン及びビンカアルカロイドを含むいくつかの現在の癌治療は、有糸分裂の機構を阻害するように作用する。有糸分裂の進行は、主に、タンパク質分解によって及び有糸分裂キナーゼによって媒介されるリン酸化事象によって調節される。オーロラキナーゼファミリーメンバー（例えば、オーロラＡ、オーロラＢ）は、中心体分離、スピンドルダイナミクス、スピンドル形成チェックポイント、染色体整列／分離、及び細胞質分裂の調節を介して有糸分裂の進行を調節する（Ｄｕｔｅｒｔｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６１７５（２００２）；Ｂｅｒｄｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１２：６４０（２００２））。オーロラキナーゼの過剰発現及び／または増幅は、大腸及び乳腺を含むいくつかの腫瘍型における腫瘍形成に関連する（Ｗａｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２：５８９（２００３）；Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ，１７：３０６２（１９９８）；Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９４：１３２０（２００２））。さらに、腫瘍細胞におけるオーロラキナーゼ阻害は、有糸分裂停止及びアポトーシスをもたらし、これらのキナーゼは、癌治療のための重要な標的であることを示唆している（Ｍａｎｆｒｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ．，１０４：４１０６（２００７）；Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１６１：２６７（２００３）；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１（２００４））。実質的に全ての悪性腫瘍の進行における有糸分裂の中心的役割を考慮すると、オーロラキナーゼの阻害剤は、広範囲のヒト腫瘍にわたる用途を有すると考えられる。
【０００５】
ＴＮＦＲＳＦ８としても知られるＣＤ３０は、腫瘍壊死因子受容体ファミリー及び腫瘍マーカーの細胞膜タンパク質である。この受容体は、Ｔ及びＢ細胞の休止ではなく、活性化によって発現される。これは、アポトーシスの正のレギュレーターであり、自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖能を制限し、自己免疫に対して身体を保護することも示されている。ＣＤ３０は、様々なリンパ腫と関連している。ＣＤ３０は、未分化大細胞リンパ腫に関連している。ＣＤ３０は、古典的ホジキンリンパ腫のリードスタンバーグ細胞上にも発現される。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の失敗後、またはＡＳＣＴの候補ではない患者における少なくとも２つの従来のマルチエージェント化学療法レジメンの失敗後におけるホジキンリンパ腫を有する患者の治療のために、及び少なくとも１つの従来のマルチエージェント化学療法レジメンの失敗後における全身性未分化大細胞リンパ腫を有する患者の治療のために、ＣＤ３０に対する抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））の治療的使用を承認している。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙも、ｉ）自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に続いて、またはＡＳＣＴもしくはマルチエージェント化学療法が任意選択の治療ではない場合少なくとも２つの従来の治療に続いて、再発性または難治性のＣＤ３０＋ホジキンリンパ腫を有する成人の患者の治療、及びｉｉ）再発性または難治性の全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）を有する成人の患者の治療、のためにブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））を条件付きで承認している。ブレンツキシマブベドチンの抗腫瘍活性は、ＣＤ３０発現細胞へのＡＤＣの結合に続くＡＤＣ−ＣＤ３０複合体の内在化及び共役ペイロード、すなわち、タンパク質分解切断を介したモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の放出に起因する。
【０００６】
しかし、抗ＣＤ３０抗体及び、特に、ブレンツキシマブベドチンは、非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫の治療に有効であることが報告されているが、治療された患者は疾患の再発を被り得る。従って、代替的な治療レジメンが開発できれば、有益であろう。併用治療レジメンは、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を罹患している患者に役立つことができ、潜在的にさらに再発率を減少させるか、またはこれらの患者に見られることがある特定の抗癌薬に対する耐性を克服し得るであろう。さらに、抗癌薬剤の併用は、付加的な、またはさらには相乗的な治療効果を有し得る。
従って、併用療法を含む、新しい癌治療レジメンの必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｕｔｅｒｔｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６１７５（２００２）
【非特許文献２】Ｂｅｒｄｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１２：６４０（２００２）
【非特許文献３】Ｗａｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２：５８９（２００３）
【非特許文献４】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ，１７：３０６２（１９９８）
【非特許文献５】Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９４：１３２０（２００２）
【非特許文献６】Ｍａｎｆｒｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ．，１０４：４１０６（２００７）
【非特許文献７】Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１６１：２６７（２００３）
【非特許文献８】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、部分的には、被験者に治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を治療有効量の抗ＣＤ３０抗体と併用して投与することにより、癌に罹患している患者を治療する方法を提供する。オーロラキナーゼ阻害剤と抗ＣＤ３０抗体の併用投与は、同時に、別々に、連続してまたは続けて行うことができる。一つの特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体はＣＤ３０に対する抗体−薬物複合体である。一つの特定の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はオーロラＡキナーゼ阻害剤である。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与することにより癌を治療する方法において使用するためのオーロラキナーゼＡ阻害剤を提供する。一実施形態では、本発明は、オーロラＡキナーゼ阻害剤と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与することにより癌を治療する方法において使用するための抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を提供する。一実施形態では、本発明は、癌の治療のための医薬の製造において使用するためのオーロラＡキナーゼ阻害剤を提供し、ここにおいてオーロラＡキナーゼ阻害剤は、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与される。一実施形態では、本発明は、癌の治療のための医薬の製造において使用するための抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を提供し、ここにおいて抗体−薬物複合体は、オーロラＡキナーゼ阻害剤と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、癌は血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は末梢Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陰性であると分類される。いくつかの実施形態では、リンパ腫ＣＤ３０陽性であると分類される。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性末梢Ｔ細胞リンパ腫である。
【００１１】
特定の実施形態では、オーロラＡキナーゼ阻害剤は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体は、アウリスタチン化合物に結合した抗ＣＤ３０抗体である。抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体に使用するのに適したアウリスタチン化合物の例としては、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体はブレンツキシマブベドチンである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、被験者に、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと同時に、別々に、連続してまたは続けて投与することを含む、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）に罹患している患者を治療する方法を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、１日に２回約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ与えられる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、治療有効量のブレンツキシマブベドチンは、用量あたり患者の体重の約１．０ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇである。
【００１６】
一実施形態では、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２１日サイクルの１〜７の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される。
【００１７】
別の実施形態では、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２１日サイクルの１〜３及び８〜１０の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される。
【００１８】
さらに別の実施形態では、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１〜３、８〜１０及び１５〜１７の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される。
【００１９】
さらに別の実施形態では、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１〜３、８〜１０及び１５〜１７の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２８日サイクルの１日目に投与される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
リンパ腫に罹患している患者を治療する方法であって、被験者に治療有効量のオーロラＡキナーゼ阻害剤を治療有効量の抗ＣＤ３０抗体-薬物複合体と併用して投与することを
含む方法。
（項目２）
前記オーロラＡキナーゼ阻害剤は、前記抗ＣＤ３０抗体-薬物複合体と、同時に、別々
に、連続してまたは続けて投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記リンパ腫はホジキンリンパ腫である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記リンパ腫は末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記リンパ腫は未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記オーロラＡキナーゼ阻害剤は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記抗ＣＤ３０抗体-薬物複合体はアウリスタチン化合物に結合した抗ＣＤ３０抗体で
ある、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記アウリスタチン化合物はＭＭＡＥ及びＭＭＡＦからなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記抗ＣＤ３０抗体-薬物複合体はブレンツキシマブベドチンである、項目８に記載
の方法。
（項目１１）
リンパ腫に罹患している患者を治療する方法であって、被験者に治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩をブレンツキシマブベドチンと同時にまたは続けて投与することを含む方法。
（項目１２）
前記リンパ腫はホジキンリンパ腫である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記リンパ腫は末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記リンパ腫は未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記治療有効量の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、１日２回約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ与えられる、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ブレンツキシマブベドチンの治療有効量は、用量あたり患者の体重の約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇである、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２１日サイクルの１〜７の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２１日サイクルの１〜３及び８〜１０の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１〜３、８〜１０及び１５〜１７の各日に投与され、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【００２０】
本開示は、任意の１つまたは複数の前述の態様及び／または実施形態のすべての組合せ、並びに、詳細な説明及び実施例に記載された任意の１つまたは複数の実施形態との組合せを意図している。
【００２１】
本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組込まれる。
【００２２】
本明細書に開示の本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面から、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】ＳＲ７８６異種移植ＡＬＣＬモデルにおけるブレンツキシマブベドチンの単独またはＭＬＮ８２３７との併用の抗腫瘍活性。ＳＲ７８６腫瘍細胞をＣＢ１７  ＳＣＩＤ  Ｆマウスの右背側腹部に皮下空間に注入した。マウスのグループ（グループあたり７）は未処理であったか、または、腫瘍のサイズが２００ｍｍ３に達したときに、０．３ｍｇ．ｋｇまたは０．４ｍｇ／ｋｇのブレンツキシマブベドチンを、単一剤としてまたは１０ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７との併用で、投与された。図１Ａは、阻害を２１日間評価した後の結果を示す。
【図１Ｂ】ＳＲ７８６異種移植ＡＬＣＬモデルにおけるブレンツキシマブベドチンの単独またはＭＬＮ８２３７との併用の抗腫瘍活性。ＳＲ７８６腫瘍細胞をＣＢ１７  ＳＣＩＤ  Ｆマウスの右背側腹部に皮下空間に注入した。マウスのグループ（グループあたり７）は未処理であったか、または、腫瘍のサイズが２００ｍｍ３に達したときに、０．３ｍｇ．ｋｇまたは０．４ｍｇ／ｋｇのブレンツキシマブベドチンを、単一剤としてまたは１０ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７との併用で、投与された。図１Ｂは、阻害を１２４日間評価した後の、上記図１Ａで説明した同じ実験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、癌の治療のための新たな併用療法を提供する。特に、本発明は、患者に治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を、抗ＣＤ３０抗体と同時に、別々に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む、癌を罹患している患者を治療する方法を提供する。
【００２５】
特に示されない限り、本明細書に使用される用語は、以下の定義された意味を与えられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「オーロラキナーゼ」は、有糸分裂の進行に関与する関連セリン／スレオニンキナーゼのファミリーの任意の１つを指す。細胞分裂で役割を果す様々な細胞タンパク質は、ヒストンＨ３、ｐ５３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、プロテインホスファターゼ１、ＴＰＸ−２、ＩＮＣＥＮＰ、サバイビン、トポイソメラーゼＩＩアルファ、ビメンチン、ＭＢＤ−３、ＭｇｃＲａｃＧＡＰ、デスミン、Ａｊｕｂａ、ＸＩＥｇ５（ツメガエル中）、Ｎｄｃ１０ｐ（出芽酵母中）及びＤ−ＴＡＣＣ（ショウジョウバエ中）を含むが、これらに限定されない、オーロラキナーゼ酵素によるリン酸化の基質である。オーロラキナーゼ酵素は、それ自体、例えば、Ｔｈｒ２８８での、自己リン酸化の基質でもある。状況によって特に示されない限り、用語「オーロラキナーゼ」は、オーロラＡ、オーロラＢ及びオーロラＣ、好ましくはオーロラＡまたはＢを包含するが、これらに限定されない、任意の種からの任意のオーロラキナーゼタンパク質を指すことを意味する。好ましくは、オーロラキナーゼはヒトオーロラキナーゼである。
【００２７】
用語「オーロラキナーゼ阻害剤」または「オーロラキナーゼの阻害剤」は、オーロラキナーゼと相互作用することができ、その酵素活性を阻害することができる化合物を示すために使用される。オーロラキナーゼ酵素活性の阻害は、オーロラキナーゼが基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化する能力を減少させることを意味する。いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼ活性のそのような減少は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または、少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態では、オーロラキナーゼ酵素活性を減少させるのに必要なオーロラキナーゼ阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、そのような阻害剤は、選択的であり、すなわち、オーロラキナーゼ阻害剤は、他の無関係の生物学的効果（例えば、異なるキナーゼの酵素活性の低下）を生じるのに必要な阻害剤の濃度よりも低い濃度で、オーロラキナーゼが基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化する能力を低下させる。いくつかの実施形態では、このオーロラキナーゼ阻害剤は、別のキナーゼ（好ましくは、癌に関与しているキナーゼ）の酵素活性も低下させる。
【００２９】
用語「約」は、本明細書中では、ほぼ、およそ、ざっと、または大体を意味するように使用される。用語「約」が数値範囲に関連して使用される場合、それは、記載される数値の上下に境界を拡張することによってその範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書中では、１０％の変動だけ記載された数値の上下に数値を修正するのに使用される。
【００３０】
用語「特異的結合」及び「特異的に結合する」は、抗ＣＤ３０抗体は、多数の他の抗原とではなく、その対応する標的、ＣＤ３０と、高度に選択的に、反応することを意味する。典型的には、抗ＣＤ３０抗体は、少なくとも約１×１０−７Ｍの、好ましくは１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、または１０−１２Ｍの親和性で結合する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「含む」は、「含むが、それに限定されない」ことを意味する。
【００３２】
ＣＤ３０は、１２０ｋＤａの分子量を有する膜貫通糖タンパク質である。それは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーのメンバーである。可溶性ＣＤ３０（ｓＣＤ３０）として定義される８５ｋＤａのタンパク質分解断片は、ＣＤ３０陽性リンパ腫を有する患者の血清中に検出することができ、骨の癌、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎及び他の反応性障害を有する一部の患者においても、特に疾患の急性期において見出される。文献中のＣＤ３０の他の名称には、Ｋｉ−１、Ｋｉ−１抗原、ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８）、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ（遺伝子：ＣＤ３０はこの遺伝子によってコードされるタンパク質である）が含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される用語「抗体」は、（ａ）免疫グロブリンポリペプチド及び免疫グロブリンポリペプチドの免疫学的に活性な部分、すなわち、特異的抗原（例えば、ＣＤ３０）に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する、免疫グロブリンファミリーのポリペプチド、またはその断片、または（ｂ）抗原（例えば、ＣＤ３０）に免疫特異的に結合する免疫グロブリンポリペプチドまたは断片などの、保存的に置換された誘導体、を指す。抗体は、一般的に、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８）に記載されている。本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、例えば、異種ポリペプチドの結合によって、または通常は抗体と結合しないグリコシル化、アセチル化もしくはリン酸化によって、などのような、異種分子の共有結合によって修飾された抗体を含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対する、高度に特異的なものである。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含む従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、それらが他の免疫グロブリンによって汚染されていない、ハイブリドーマ培養によって合成されるという点で、モノクローナル抗体は有利である。修飾因子「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７参照）によって作製することができる。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ＭｏＬ  Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。モノクローナル抗体は、本明細書では具体的に「キメラ」、「ヒト」または「ヒト化」形態を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明で使用するための抗体−薬物複合体化合物は、薬物部分に連結された、抗ＣＤ３０抗体、すなわちＣＤ３０に特異的に結合した抗体を含む。薬物部分は、アウリスタチンタイプのものであり、微小管動態、核及び細胞分裂を妨害し、抗癌活性を有することが示されている。本発明のアウリスタチンはチューブリンへ結合し、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）細胞株、例えば、Ｌ５４０ｃｙ細胞株に対して細胞毒性効果または細胞増殖抑制効果を発揮する。本発明のいくつかの実施形態では、アウリスタチン薬物は細胞内条件下で開裂可能であるリンカーを介して抗ＣＤ３０抗体に結合され、リンカーの開裂は細胞内環境において抗体からアウリスタチン化合物を遊離するようになる。さらに他の実施形態では、リンカー単位は開裂可能ではなく、薬物は、抗体の分解によって遊離される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するための抗体−薬物複合体化合物は、薬物部分に結合した抗ＣＤ３０抗体、すなわち、ＣＤ３０に特異的に結合した抗体を含み、ここにおいて薬物部分はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。いくつかの他の実施形態では、本発明で使用するための抗体−薬物複合体化合物は、薬物部分に結合した抗ＣＤ３０抗体、すなわち、ＣＤ３０に特異的に結合した抗体を含み、ここにおいて薬物部分はドバリン−バリン−ドライソロイニン−ドラプロイン−フェニルアラニン（ＭＭＡＦ）である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「治療」または「治療する」は、疾患または病態の臨床的または診断的症状の低減または消失によって証明されるように、被験者における疾患または病態の進行を減速させ、停止させ、または逆転させることを指す。治療としては、例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の停止、または既存の腫瘍の退行などの、例えば、症状の重症度、症状の数、または再発の頻度の低減を含むことができる。
【００３８】
併用療法を参照するのに本明細書で使用される用語「治療有効量」は、組合された効果が所望の生物学的または医学的応答を引起す、すなわち、リンパ腫の疾患または病態の１つまたは複数の臨床または診断的症状を、発生を阻害するか、または改善するように、一緒に用いられる薬剤の併用の量を意味する。例えば、併用療法を参照するのに本明細書で使用される用語「治療有効量」は、治療サイクルの間に、同じまたは異なる日に、連続してまたは同時に、一緒に投与された場合に、治療的に有効で相乗的な併用効果を有し、及び／または併用の利点を提供するような、抗体−薬物複合体化合物の量及びオーロラキナーゼ阻害剤の量であろう。さらに、上記の例のように、治療有効量による併用療法の場合、抗体−薬物複合体化合物の量及び／またはオーロラキナーゼ阻害剤の量は、個別には、治療的に有効であってもなくてもよいことが、当業者によって認識されるであろう。
【００３９】
細胞に対する薬剤の効果に関して、「細胞毒性効果」とは、細胞の死滅を意味する。「細胞増殖抑制効果」は細胞増殖の阻害を意味する。「細胞毒性剤」は、細胞に対する細胞毒性効果または細胞増殖抑制効果を有し、それにより細胞集団内の細胞を、それぞれ枯渇させる、またはその増殖を阻害する薬剤を指す。
【００４０】
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。いくつかの実施形態では、患者は、本発明の方法による治療の開始前に、薬剤、例えば、オーロラキナーゼ阻害剤または抗ＣＤ３０抗体を処方されている。いくつかの実施形態では、患者は、癌の再発を発症または経験する危険性のある患者である。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素原子を重水素もしくは三重水素で置き換えるかまたは炭素原子を１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４２】
本明細書に記載の特定の化合物は互変異性体形態で存在することができ、化合物の全てのそのような互変異性体形態は本発明の範囲内にあることは当業者には明らかであろう。特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体化学形態；すなわち、各不斉中心に対するＲ及びＳ配置を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００４３】
オーロラキナーゼの酵素活性を阻害することができる化合物は、本発明の方法において使用され得る。具体的には、オーロラキナーゼ阻害剤としては、本明細書に記載の化合物、並びに、例えば、ＷＯ０５／１１１０３９、ＵＳ２００５／０２５６１０２、ＵＳ２００７／０１８５０８７、ＷＯ０８／０２１０３８、ＵＳ２００８／００４５５０１、ＷＯ０８／０６３５２５、ＵＳ２００８／０１６７２９２、ＷＯ０７／１１３２１２、ＥＰ１６４４３７６、ＵＳ２００５／００３２８３９、ＷＯ０５／００５４２７、ＷＯ０６／０７０１９２、ＷＯ０６／０７０１９８、ＷＯ０６／０７０２０２、ＷＯ０６／０７０１９５、ＷＯ０６／００３４４０、ＷＯ０５／００２５７６、ＷＯ０５／００２５５２、ＷＯ０４／０７１５０７、ＷＯ０４／０５８７８１、ＷＯ０６／０５５５２８、ＷＯ０６／０５５５６１、ＷＯ０５／１１８５４４、ＷＯ０５／０１３９９６、ＷＯ０６／０３６２６６、ＵＳ２００６／０１６０８７４、ＵＳ２００７／０１４２３６８、ＷＯ０４／０４３９５３、ＷＯ０７／１３２２２０、ＷＯ０７／１３２２２１、ＷＯ０７／１３２２２８、ＷＯ０４／００８３３及びＷＯ０７／０５６１６４に開示されている化合物が挙げられる。これらの化合物の任意のものの溶媒和及び水和形態も、本発明の方法で使用するに適している。それらの化合物の任意のものの薬学的に許容される塩、及びそのような塩の溶媒和及び水和形態も、本発明の方法で使用するに適している。これらのオーロラキナーゼ阻害剤は、上記の参考文献に詳細に記載された合成方法を含むが、これらに限定されない、有機合成の技術における当業者に周知の多数の方法で調製することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、低分子量化合物である。具体的には、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤としては、本明細書に記載の化合物、並びに、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組込まれる、米国公開Ｎｏ．２００８／００４５５０１、米国特許Ｎｏ．７，５７２，７８４、ＷＯ０５／１１１０３９、ＷＯ０８／０２１０３８、米国特許Ｎｏ．７，７１８，６４８、ＷＯ０８／０６３５２５、米国公開Ｎｏ．２００８／０１６７２９２、米国特許Ｎｏ．８，０２６，２４６、ＷＯ１０／１３４９６５、米国公開Ｎｏ．２０１０／０３１０６５１、ＷＯ１１／０１４２４８、米国公開Ｎｏ．２０１１／００３９８２６、及び米国公開Ｎｏ．２０１１／０２４５２３４に開示されている化合物、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート、ＫＷ−２４４９（Ｋｙｏｗａ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、並びにＭＫ−５１０８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【００４５】
オーロラＡキナーゼ阻害剤は、オーロラＡキナーゼに選択的に結合及び／またはそれを阻害する能力について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。インビトロアッセイは、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するオーロラＡキナーゼの能力の選択的阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは化合物が選択的にオーロラＡキナーゼと結合する能力を定量する。選択的阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／オーロラＡキナーゼ複合体を単離し及び放射標識の結合した量を決定することにより測定することができる。あるいは、選択的阻害剤結合は、新しい阻害剤を既知の放射性リガンドに結合したオーロラＡキナーゼとインキュベートする競合実験を行うことによって決定することができる。化合物は、オーロラＡキナーゼ活性によって媒介される細胞または生理学的機能に影響するそれらの能力についてアッセイすることもできる。オーロラＢキナーゼに対するオーロラＡキナーゼの選択性を評価するために、阻害剤は、オーロラＡについて上述したものと類似のアッセイを使用して、オーロラＢキナーゼに選択的に結合及び／またはそれを阻害する能力について、インビトロ及びインビボでアッセイすることもできる。阻害剤は、ｐＨｉｓＨ３の免疫蛍光検出によって、オーロラＢキナーゼ阻害の非存在下でオーロラＡキナーゼを阻害する能力について、インビトロ及びインビボでアッセイすることができる。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００７）１０４，４１０６）。これらの活性のそれぞれのアッセイは、当該分野で公知である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼ阻害剤は式（Ｉ）の４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））、またはその薬学的に許容される塩である:
【化１】
0006525474.tif 000002
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート、またはその結晶形態である：
【化２】
0006525474.tif 000003
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートのモノハイドレートである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組込まれる、米国公開Ｎｏ．２００８／０１６７２９２、米国特許Ｎｏ．８，０２６，２４６及び米国公開Ｎｏ．２０１１／０２４５２３４に記載されるように、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの多形体フォーム２である。
【００４９】
本明細書に記載の方法は、癌の治療のための併用療法における抗体-薬物複合体化合物の使用を包含する。本発明で使用するための抗体−薬物複合体化合物は、薬物部分に連結された、抗ＣＤ３０抗体、すなわちＣＤ３０に特異的に結合した抗体を含む。薬物部分は、アウリスタチンタイプのものであり、微小管動態、核及び細胞分裂を妨害し、抗癌活性を有することが示されている。本発明のアウリスタチンはチューブリンへ結合し、ＨＬ細胞株、例えば、Ｌ５４０ｃｙ細胞株に対して細胞毒性効果または細胞増殖抑制効果を発揮する。本発明のいくつかの実施形態では、アウリスタチン薬物は細胞内条件下で開裂可能であるリンカーを介して抗ＣＤ３０抗体に結合され、リンカーの開裂は細胞内環境において抗体からアウリスタチン化合物を遊離するようになる。さらに他の実施形態では、リンカー単位は開裂可能ではなく、薬物は、抗体の分解によって遊離される。
【００５０】
アウリスタチンまたは得られる抗体−薬物複合体が、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）細胞株に対して細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果を発揮するどうかを決定するために使用できる、多数の異なるアッセイが存在する。アウリスタチンまたは得られる抗体−薬物複合体がＨＬ細胞株に対して細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果を発揮するどうかを決定するための一実施例では、チミジン取込みアッセイが使用される。例えば、９６ウェル播種の５０００細胞／ウェルの密度でＨＬ細胞を、７２時間の期間培養し、７２時間の期間の最後の８時間の間３Ｈ−チミジンの０．５μＣｉに暴露し、アウリスタチンまたは抗体−薬物複合体の存在下及び非存在下で培養物の細胞への３Ｈ−チミジンの取込みを測定する。培養物の細胞の３Ｈ−チミジンの取込みが、同じ条件下で培養されているが、アウリスタチンまたは抗体−薬物複合体と接触していない同じ細胞株の細胞と比較して、低下している場合、アウリスタチンまたは得られる抗体−薬物複合体は、ＨＬ細胞に対して細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果を有する。
【００５１】
細胞毒性を決定するために、壊死またはアポトーシス（プログラム細胞死）を測定することができる。壊死は、典型的には、原形質膜の透過性の増加；細胞の膨潤、及び原形質膜の破裂を伴う。アポトーシスは、一般的に、膜小疱形成、細胞質の凝縮、及び内因性エンドヌクレアーゼの活性化によって特徴付けられる。例えばＨＬ細胞に対するこれらの効果の任意のものの決定は、アウリスタチンまたは抗体−薬物複合体が、例えばＨＬの治療または予防に有用であることを示している。
【００５２】
別の実施例では、アウリスタチンまたは得られる抗体−薬物複合体が、例えばＨＬ細胞株に対して細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果を発揮するかどうかを決定するために、細胞におけるニュートラルレッド、トリパンブルー、またはＡＬＡＭＡＲ（商標）ブルーなどの色素の取込みを決定することによって、細胞生存率が測定される（例えば、Ｐａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，  Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３：４７３−４７６参照）。そのようなアッセイでは、色素を含有する培地中で細胞をインキュベートし、細胞を洗浄し、染料の細胞取込みを反映する残りの色素を、分光光度法で測定する。タンパク質結合色素スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）も細胞毒性を測定するために使用することができる（Ｓｋｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１２）。好ましい抗体−薬物複合体は、細胞株上で１０００ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは５００ｎｇ／ｍｌ未満、より好ましくは１００ｎｇ／ｍｌ未満、さらに最も好ましくは５０またはさらに１０ｎｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値（５０％の細胞死を与えるｍＡｂ濃度として定義される）を有するものを含む。
【００５３】
化合物がチューブリンに結合するかどうかを決定するための方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，７８，４３９０−４３９７；Ｈａｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５  ４７：９６５−９７６；及びＨａｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０  ２６５：２８，１７１４１−１７１４９参照。本発明の目的のために、チューブリンに対する化合物の相対的親和性を決定することができる。本発明の好ましいアウリスタチンは、チューブリンに対するＭＭＡＥの結合親和性より１０倍低い親和性（より弱い親和性）から、チューブリンに対するＭＭＡＥの結合親和性より１０倍高い、２０倍高い、または１００倍さえも高い親和性（より強固な親和性）の範囲でチューブリンと結合する。
【００５４】
本発明の組成物及び方法に従って使用するのに適した抗ＣＤ３０抗体は、ＣＤ３０抗原に特異的に結合した任意の抗体を含む。抗ＣＤ３０抗体は好ましくはモノクローナルであり、例えば、キメラ（例えば、ヒト定常領域及びマウス可変領域を有する）、ヒト化またはヒト抗体；単鎖抗体；などを含むことができる。免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）またはサブクラスのものであることができる。
【００５５】
特定の実施形態では、抗体は、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ鎖、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片、またはＦａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、または上記抗体の任意のもののＣＤ３０結合性断片などの、抗原結合性抗体断片である。単鎖抗体を含む抗原結合性抗体断片は、可変領域を単独で、または以下の領域：ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＬドメインの全体もしくは一部と組合せて、含むことができる。抗原結合性断片は可変領域とヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＬドメインとの任意の組合せを含むこともできる。典型的には、抗体はヒト、げっ歯類（例えば、マウス及びラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマまたはニワトリの抗体である。本明細書中で使用される場合、「ヒト」抗体はヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、また、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、ヒトＢ細胞から、または１つまたは複数のヒト免疫グロブリンのためのトランスジェニック動物から単離された抗体を含む（例えば、米国特許Ｎｏ．５，９３９，５９８及び６，１１１，１６６参照）。
【００５６】
抗体は単一特異性、二重特異性、三重特異性であり得るか、またはそれ以上の多重特異性であり得る（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；及びＷＯ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４７：６０−６９；米国特許Ｎｏ．４，４７４，８９３；４，７１４，６８１；４，９２５，６４８；５，５７３，９２０；及び５，６０１，８１９；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４８：１５４７−１５５３参照）。
【００５７】
例示的な抗ＣＤ３０抗体は、ヒト化抗体またはキメラＡＣ１０抗体またはＨｅＦｉ−１抗体を含むが、これらに限定されない。従って、例示的な抗ＣＤ３０抗体は、マウスＨｅＦｉ−１またはマウスＡＣ１０の１つまたは複数のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、マウスＨｅＦｉ−１またはマウスＡＣ１０の１つ／または１つもしくは複数の可変領域を含む。
【００５８】
例示的な抗ＣＤ３０抗体は、ＡＣ１０及びＨｅＦｉ−１の機能的誘導体または類似体を含む。本明細書で使用される場合、この状況における用語「機能的」は、ＡＣ１０及びＨｅＦｉ−１の機能的な誘導体または類似体がＣＤ３０に結合することができることを示す。
【００５９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体はＣＤ３０と免疫特異的に結合するだけでなく、例えばＨＬの悪性細胞に対して細胞増殖抑制効果及び／または細胞毒性効果を及ぼすことができ、ここにおいて細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果は、補体独立性であって、（ｉ）細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤との複合体、及び（ｉｉ）エフェクター細胞、の不在下で、達成することができる。
【００６０】
抗ＣＤ３０抗体は、それらが含む特定のＣＤＲに関して記載または特定することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＣ１０及び／またはＨｅＦｉ−１のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はＡＣ１０もしくはＨｅＦｉ−１のキメラ形態またはヒト化形態である。本発明は、重鎖または軽鎖の可変ドメインを含む抗体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）マウスモノクローナル抗体ＡＣ１０またはＨｅＦｉ−１に由来する３つのＣＤＲのセット、及び（ｂ）マウスモノクローナル抗体ＡＣ１０またはＨｅＦｉ−１のフレームワーク領域のセットとは異なる４つのフレームワーク領域のセットを、それぞれ含み、ここで前記抗体はＣＤ３０と免疫特異的に結合する。
【００６１】
さらに、抗体はその一次構造に関しても記載または特定することができる。マウスＡＣ１０またはＨｅＦｉ−１の可変領域に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性（当該技術分野で公知の本明細書に記載される方法を使用して計算される）を有する抗ＣＤ３０抗体も本発明に包含される。本発明の抗体は、ＣＤ３０に対するその結合親和性に関して記載または特定することもできる。好ましい結合親和性は、５×１０−６Ｍ、１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５×ｌ０−９Ｍ、ｌ０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×−１３Ｍ、ｌ０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１０−１４Ｍ、５×ｌ０−１５Ｍ、またはｌ０−１５Ｍ未満の解離定数すなわちＫｄを有するものを含む。
【００６２】
抗体は、例えば、その結合は抗体がＣＤ３０と結合するのを妨げないようなものである、その抗体への任意のタイプの分子の結合によって、修飾される抗体も含む。例えば、限定するものではないが、用語「抗体」には、例えば、グリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、細胞性リガンドまたは他のタンパク質との連結などにより、修飾される抗体が含まれる。多くの化学的修飾の任意のものは、特定の化学的開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むが、これらに限定されない公知の技術により実施することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体はブレンツキシマブベドチンである（例えば、ＷＯ０４／０１０９５７参照）。ブレンツキシマブベドチンは、ＣＤ３０抗原に対する抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である。それは、細胞毒性剤、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にプロテアーゼ開裂可能なリンカーによって結合した抗ＣＤ３０モノクローナル抗体（ｃＡＣ１０）を含む。ＡＤＣは、血流中で安定であるが、標的細胞の死滅をもたらす、ＣＤ３０発現腫瘍細胞への内在化の際にＭＭＡＥを遊離するように設計されたリンカー系を使用する。
【００６４】
別の態様では、従って、本発明は、例えば、ブレンツキシマブベドチン、などの抗ＣＤ３０抗体複合体と併用してオーロラキナーゼ阻害剤を細胞と接触させることを含む、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法を提供する。
【００６５】
好ましくは、本発明による方法は、接触した細胞の細胞増殖の阻害を引起す。語句「細胞増殖を阻害する」は、阻害剤及び／または抗体と接触していない細胞と比較して、接触した細胞において細胞数または細胞増殖を阻害するオーロラキナーゼ及び／または抗ＣＤ３０抗体の阻害剤の能力を示すのに使用される。細胞増殖の評価は、細胞計数器を用いて細胞を計数することにより、または細胞生存率のアッセイ、例えば、ＢｒｄＵ、ＭＴＴ、ＸＴＴ、またはＷＳＴアッセイにより行うことができる。細胞が固形成長（例えば、固形腫瘍または器官）である場合、細胞増殖のそのような評価は、例えば、キャリパーで、成長を測定し、非接触の細胞と接触させた細胞のサイズを比較することにより行うことができる。
【００６６】
好ましくは、オーロラキナーゼ阻害剤及び抗ＣＤ３０抗体と接触した細胞の成長は、非接触細胞の成長と比較して、少なくとも約５０％遅延される。いくつかの実施形態では、接触細胞の細胞増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。いくつかの実施形態では、語句「細胞増殖を阻害する」は、非接触細胞と比較して、接触細胞の数の減少を含む。従って、接触細胞における細胞増殖を阻害するオーロラキナーゼ及び／または抗ＣＤ３０抗体の阻害剤は、成長遅延を受け、増殖停止を受け、プログラム細胞死（すなわち、アポトーシス）を受け、または壊死性細胞死を受けるように、接触細胞を誘導し得る。
【００６７】
別の態様では、本発明は、ｉ）オーロラキナーゼ阻害剤；及びｉｉ）抗ＣＤ３０抗体を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明は、癌の治療のための新たな併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される癌は、オーロラキナーゼの活性が増幅され、ＣＤ３０抗原が発現されるものである。いくつかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍はリンパ腫である。リンパ腫の非限定的な例には、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍及び免疫不全関連リンパ増殖性疾患が含まれる。ホジキンリンパ腫（ＨＬ）の非限定的な例には、結節性硬化症ＨＬ、混合細胞ＨＬ、リンパ球に富むＨＬ、及びリンパ球が枯渇したまたは枯渇してないＨＬが含まれる。ホジキンリンパ腫以外の他のリンパ腫の非限定的な例には、例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、ＴまたはＢ前リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、特に特定されないＰＴＣＬ（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、成熟Ｔ細胞リンパ腫、ＢまたはＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性甲状腺リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、血管免疫芽リンパ腫（ＡＩＴＬ）、腸関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、及び未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が含まれる。これらの病理学的状態は、異なる／変化する分類体系により異なる名称を有し得ることが多いことが、当業者には明らかであろう。
【００６９】
いくつかの実施形態ではリンパ腫はホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は末梢Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陰性であると分類される。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性であると分類される。いくつかの実施形態ではリンパ腫はＣＤ３０陽性ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性の大細胞型Ｂ細胞びまん性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性の未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ３０陽性の末梢Ｔ細胞リンパ腫である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍の非限定的な例としては、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌または卵巣漿液性癌）、皮膚癌（例えば、黒色腫瘍及び／または皮膚扁平上皮癌）、乳癌癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、甲状腺癌（例えば、未分化甲状腺癌）、膵臓癌（例えば、未分化の膵臓癌または腺癌）、肺癌（例えば、小細胞または肺扁平上皮癌）、胸腺癌（例えば、胸腺癌（ｔｈｙｍｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、肛門癌（例えば、肛門扁平上皮癌）、子宮内膜癌、子宮癌、婦人科癌肉腫、尿道癌、尿生殖器扁平上皮癌、原発不明癌、セルトリ細胞腫瘍、及びライディッヒ細胞腫瘍の癌が挙げられる。固形腫瘍は、原発性または転移性腫瘍であることができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、オーロラＡキナーゼ阻害剤と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与することによる、癌（例えば、本明細書に記載の血液悪性腫瘍または固形腫瘍）の治療方法において使用するための抗体−薬物複合体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗体−薬物複合体と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与することによる、癌（例えば、本明細書に記載の血液悪性腫瘍または固形腫瘍）の治療方法において使用するためのオーロラＡキナーゼ阻害剤を提供する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌（例えば、本明細書に記載の血液悪性腫瘍または固形腫瘍）を治療するための医薬の製造に使用するための抗体−薬物複合体を提供し、ここで、抗体−薬物複合体はオーロラＡキナーゼ阻害剤と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与される。いくつかの実施形態では、本発明は、癌（例えば、本明細書に記載の血液悪性腫瘍または固形腫瘍）を治療するための医薬の製造に使用するためのオーロラＡキナーゼ阻害剤を提供し、ここで、オーロラＡキナーゼ阻害剤は抗体−薬物複合体と同時に、別々に、連続してまたは続けて投与される。
【００７３】
抗体−薬物複合体とオーロラＡキナーゼ阻害剤は、患者のリンパ腫の治療において併用利点を与えるような方法で投与される。例えば、抗体−薬物複合体とオーロラＡキナーゼ阻害剤の併用投与は、患者のリンパ腫の治療において相乗効果を提供する。投与は、その投与が所望の治療効果、例えば、相乗効果、または他の併用利点を提供するならば、任意の適切な手段で行うことができる。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物とオーロラＡキナーゼ阻害剤は、治療の同じサイクル、例えば、療法の１サイクルの間に、例えば、３または４週間の期間中に、投与され、抗体−薬物複合体化合物と特定の化学療法薬物が被験者に投与される。本発明のいくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物の投与は、オーロラＡキナーゼ阻害剤による治療に対して癌細胞を感作するようなとき、すなわち、順次、例えば、化学療法治療の直前、例えば、化学療法治療前２時間未満、になるであろう
【００７４】
いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体とオーロラＡキナーゼ阻害剤はサイクル的に患者に投与される。サイクル療法は、第１の薬剤（例えば、第１の予防または治療剤）をある時間期間投与し、続いて第２の薬剤及び／または第３の薬剤（例えば、第２及び／または第３の予防または治療剤）をある時間期間投与し、この逐次投与を繰返すことを含む。サイクル療法は、１つまたは複数の治療に対する耐性の発生を低減し、１つの治療の副作用を回避または低減し、及び／または治療の有効性を改善することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、薬剤が投与される治療期間には、次いで、治療薬が患者に投与されない、特定の時間期間の非治療期間が続く。この非治療期間には、同じまたは異なる長さの時間に対し、同じまたは異なるサイクルの一連のその後の治療及び非治療期間が続くことができる。いくつかの実施形態では、治療及び非治療期間が交互になる。サイクル療法における治療期間は、患者が完全応答または部分応答に達するまで続けることができ、その時点で治療は停止し得ることが理解されるであろう。あるいは、サイクル療法における治療期間は、患者が完全応答または部分応答に達するまで続けることができ、その時点で、その治療期間は特定のサイクル数に対して継続し得る。いくつかの実施形態では、治療期間の長さは、患者の応答に関係なく、特定のサイクル数であり得る。いくつかの他の実施形態では、治療期間の長さは、患者が再発するまで継続し得る。
【００７６】
患者に投与される抗体−薬物複合体化合物の用量は、投与の頻度にも依存する。本発明は、治療サイクルの間に１回、または分割送達による抗体−薬物複合体化合物の送達を意図している。
【００７７】
本発明は、抗体−薬物複合体化合物が、用量あたり被験者の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、用量あたり被験者の体重の０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、用量あたり被験者の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、及び用量あたり被験者の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される実施形態を包含する。他の範囲は、それらが所望の結果を与える限り、本発明に包含される。一実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、用量あたり被験者の体重の約１．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるであろう。別の実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、用量あたり被験体の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるであろう。
【００７８】
本発明は、患者に投与される抗体−薬物複合体化合物の総容量が、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇとなるであろう治療スケジュールを包含する。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗体−薬物複合体化合物の総容量は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらに約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇとなるであろう。いくつかの実施形態では、用量は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、または約３．８ｍｇ／ｋｇであろう。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗体−薬物複合化合物の総容量は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の１．８ｍｇ／ｋｇであろう。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗体−薬物複合化合物の総容量は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の２．４ｍｇ／ｋｇであろう。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗体−薬物複合化合物の総容量は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の３．６ｍｇ／ｋｇであろう。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の１．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるであろう。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、治療サイクル、例えば、３または４週間の時間期間にわたって、被験者の体重の１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるであろう。
【００７９】
本発明は、１つまたは複数の治療サイクル、例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の治療サイクルに対する薬剤の投与を意図する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の治療サイクルの間に、休止期間があるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、第１及び第２の治療サイクルではなく、第２及び第３の治療サイクルの間に休止期間が存在するであろう。別の実施形態では、第２及び第３の治療サイクルではなく、第１及び第２の治療サイクルの間に休止期間があるかもしれない。投与スケジュールは、例えば、治療スケジュール中に１回、例えば、２１日サイクルの１日目に、治療サイクル中に２回、例えば、２１日サイクルの１及び１５日目にまたは２８日サイクルの１及び１５日目に、並びに治療サイクル中に３回、例えば、２１日サイクルの１、８及び１５日目にまたは２８日サイクルの１、８及び１５日目に、抗体−薬物複合体化合物を投与することを含む。他の投薬スケジュールが、本発明によって包含される。
【００８０】
本発明は、抗体−薬物複合体化合物が、治療サイクルの間、例えば、３または４週間の時間期間に１回投与される、治療スケジュールを包含する。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体は、３または４週間の治療サイクルの第３週に、例えば、３または４週間の治療サイクルの２１日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体は、３または４週間の治療サイクルの１日目に、または３または４週間の治療サイクルの他の日に、投与されるであろう。
【００８１】
他の実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、治療サイクルの間に複数回投与されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、３または４週間の治療サイクルにおいて３連続週に対し毎週投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、各２１日の治療サイクルの１、８及び１５日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、各２８日の治療サイクルの１、８、及び１５日目に投与される。
【００８２】
さらに他の実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、４週間の治療サイクルで２週間ごとに投与されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物は、各２８日治療サイクルの１及び１５日目に投与されるであろう。
【００８３】
上に挙げた実施形態の任意のものにおいて、患者に投与される抗体−薬物複合体化合物の用量は、例えば、治療サイクルにわたって被験者の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇであることができる。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗体−薬物複合体化合物の総用量は、例えば治療サイクルにわたって約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらに約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇとなるであろう。いくつかの実施形態では、用量は、治療サイクルにわたって被験者の体重の、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、または約３．８ｍｇ／ｋｇ、となるであろう。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物の用量は、各２８日サイクルの１及び１５日目において、一般的には被験者の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、被験者の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、被験者の体重の、より典型的には０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、さらにより典型的には０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５〜１．２ｍｇ／ｋｇとなるであろう。いくつかの実施形態では、用量は、各２８日サイクルの１及び１５日目において、被験者の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、または約１．８ｍｇ／ｋｇとなるであろう。
【００８４】
所望の治療効果を与える他の抗体-薬物複合体の投与の用量または頻度は、本発明で使用するのに適していることは、当業者には容易に明らかであろう。
【００８５】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の治療有効量または適切な用量は、治療される病態の重症度の性質、特定の阻害剤、投与経路並びに個々の患者の年齢、体重、健康、及び応答を含む多くの因子に依存する。いくつかの実施形態では、適切な用量レベルは、皮膚分裂指数増加または腫瘍有糸分裂細胞の染色体整列及び双極紡錘体の減少、または癌患者における有効曝露の他の標準的測定によって測定される場合に、有効曝露を達成するものである。ある実施形態では、適切な用量レベルは、腫瘍退縮、または疾患進行、無増悪生存期間もしくは全生存期間の他の標準的測定によって測定される場合に、治療応答を達成するものである。いくつかの実施形態では、適切な用量レベルは、この治療応答を達成し、及び治療薬剤の投与に関係する任意の副作用も最小限にするものである。
【００８６】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な毎日の用量は、一般に、単一または分割または複数回投与で、単剤として最大許容用量の約１０％〜約１００％の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、適切な用量は、単剤として最大許容用量の約１５％〜約１００％である。いくつかの実施形態では、適切な用量は、単剤として最大許容用量の約２５％〜約９０％である。いくつかの実施形態では、適切な用量は、単剤として最大許容用量の約３０％〜約８０％である。いくつかの実施形態では、適切な用量は、単剤として最大許容用量の約４０％〜約７５％である。いくつかの実施形態では、適切な用量は、単剤として最大許容用量の約４５％〜約６０％である。いくつかの実施形態では、適切な用量は、単剤として最大許容用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、または約１１０％である。
【００８７】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は、昼または夜の任意の時間に投与され得ることが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は朝に投与される。いくつかの他の実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は、夕方に投与される。いくつかの他の実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は、朝と夜の両方に投与される。オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は、食物あり、または食物なしで投与されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は、食事と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の適切な用量は、断食中に投与される。
【００８８】
アリセルチブの適切な毎日の用量は、一般的に、単一または分割または複数回投与で、１日あたり約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲とすることができる。アリセルチブの他の適切な毎日の用量は、一般的に、単一または分割または複数回投与で、１日あたり約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲とすることができる。アリセルチブの他の適切な毎日の用量は、一般的に、単一または分割または複数回投与で、１日あたり約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、適切な用量は、１日２回約１０ｍｇ〜１日２回約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な用量は、１日２回約１５ｍｇ〜１日２回約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な用量は、１日２回約２０ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な用量は、１日２回約２５ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な用量は、１日あたり、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇである。特定の他の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブの適切な投与量は１日２回約３０ｍｇです。いくつかの実施形態では、アリセルチブの適切な投与量は１日２回、約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブの適切な投与量は１日２回約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アリセルチブの適切な投与量は１日２回、約５０ｍｇである
【００８９】
いくつかの実施形態では、第１の量のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤が投与される第１の治療期間には、同じまたは異なる量の同じまたは異なるオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤が投与される別の治療期間が続くことができる。第２の治療期間には、他の治療期間が続くことができる。治療及び非治療期間中、１つまたは複数の追加の治療薬を患者に投与することができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、投与は２１日スケジュールで行われ、オーロラＡキナーゼ阻害剤が、２１日スケジュールの１、２、３、４、５、６、及び７日目に投与される。いくつかの実施形態では、投与は２１日スケジュールで行われ、アリセルチブまたは薬学的に許容される塩が、２１日スケジュールの１、２、３、４、５、６、及び７日目に投与される。いくつかの実施形態では、投与は２１日スケジュールで行われ、アリセルチブまたは薬学的に許容される塩が、２１日スケジュールの１、２、３、４、５、６、及び７日目に１日２回投与される。
【００９１】
抗体−薬物複合体化合物及びオーロラＡキナーゼ阻害剤の投与は、投与が所望の治療効果を提供するならば、同一または別の日に行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物及びオーロラＡキナーゼ阻害剤の投与は、同じ日に行われるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物及びオーロラＡキナーゼ阻害剤の投与は、同じ及び／または異なる日に行われるであろう、例えば、抗体−薬物複合体は２１日サイクルの１日目に投与され、オーロラＡキナーゼ阻害剤は２１日サイクルの１〜７日目に投与されるであろう。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体化合物とオーロラＡキナーゼ阻害剤は同じ日に投与され、オーロラＡキナーゼ阻害剤は、抗体−薬物複合体の投与完了後に投与されるであろう、例えば、オーロラＡキナーゼ阻害剤は抗体−薬物複合体の投与後２時間未満、例えば、抗体−薬物複合体の投与後３０分で投与されるであろう。代替的な治療スケジュールは、それらが所望の結果を与える限り、本発明に包含される。オーロラＡキナーゼ阻害剤は、単一剤形または別々の剤形として、抗体−薬物複合体とともに投与することができる。別々の剤形として投与される場合、抗抗体−薬物複合体は、本発明のオーロラＡキナーゼ阻害剤の投与前に、それと同時に、またはその後投与することができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたは薬学的に許容される塩の投与は、２１日サイクルの１、２、３、４、５、６及び７日目に１日２回であり、ブレンツキシマブベドチンは、２１日サイクルの１日目に投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、治療薬の相乗効果的な量の投与は、１日２回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇ（アリセルチブの量として測定される）の量で、２１日の治療サイクルの間の１、２、３、４、５、６、及び７日目に、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することと併用して、被験者の体重の約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、または約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの量で、２１日の治療サイクルの間の１日目に１回ブレンツキシマブベドチンを投与することを包含する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、治療薬の相乗効果的な量の投与は、１日２回約５０ｍｇ（アリセルチブの量として測定される）の量で２１日の治療サイクルの間の１、２、３、４、５、６、及び７日目に、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することと併用して、被験者の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇの量で２１日の治療サイクルの間の１日目に１回ブレンツキシマブベドチンを投与することを包含する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたは薬学的に許容される塩の投与は、２１日サイクルの１〜３及び８〜１０日目に１日２回行われ、ブレンツキシマブベドチンは２１日サイクルの１日目に投与される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、治療薬の相乗効果的な量の投与は、１日２回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇ（アリセルチブの量として測定される）の量で、２１日の治療サイクルの間の１〜３及び８〜１０日目に、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することと併用して、被験者の体重の約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、または約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの量で、２１日の治療サイクルの間の１日目に１回ブレンツキシマブベドチンを投与することを包含する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、治療薬の相乗効果的な量の投与は、１日２回約５０ｍｇ（アリセルチブの量として測定される）の量で２１日の治療サイクルの間の１〜３及び８〜１０日目に、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することと併用して、被験者の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇの量で２１日の治療サイクルの間の１日目に１回ブレンツキシマブベドチンを投与することを包含する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、アリセルチブまたは薬学的に許容される塩の投与は、２８日サイクルの１〜３及び８〜１０及び１５〜１７日目に１日２回であり、ブレンツキシマブベドチンは、２８日サイクルの１日目に投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、治療薬の相乗効果的な量の投与は、１日２回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇ（アリセルチブの量として測定される）の量で、２８日の治療サイクルの間の１〜３及び８〜１０及び１５〜１７日目に、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することと併用して、被験者の体重の約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、または約１．２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの量で、２８日の治療サイクルの間の１日目に１回ブレンツキシマブベドチンを投与することを包含する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、治療薬の相乗効果的な量の投与は、１日２回約５０ｍｇ（アリセルチブの量として測定される）の量で２８日の治療サイクルの間の１〜８及び８〜１０及び１５〜１７日目に、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することと併用して、被験者の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇの量で２８日の治療サイクルの間の１日目に１回ブレンツキシマブベドチンを投与することを包含する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ホジキンリンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたは薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０陽性ホジキンリンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、未分化大細胞リンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０陽性未分化大細胞リンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、末梢Ｔ細胞リンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０陽性末梢Ｔ細胞リンパ腫に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に、治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を、ブレンツキシマブベドチンと別々に、同時に、連続してまたは続けて（例えば、前または後に）投与することを含む。
【０１０５】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、当業者に公知の任意の方法によって投与することができる。例えば、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、組成物、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のものなどの、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤及び薬学的に許容される担体の医薬組成物、の形態で投与することができる。好ましくは、医薬組成物は、経口投与に適する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腸溶性コーティングされた錠剤などの経口投与のための錠剤である。そのような錠剤は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる米国公開Ｎｏ．２０１０／０３１０６５１に記載されている。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物は、経口投与のための液体剤形である。そのような液体剤形は、参照により本明細書に組込まれる米国公開Ｎｏ．２０１１／００３９８２６に記載されている。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、任意選択でさらに、１つまたは複数の追加の治療剤を含む。
【０１０６】
抗体−薬物複合体は、当業者に公知の任意の方法によって投与することができる。例えば、抗体−薬物複合体は、組成物、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のものなどの、抗体−薬物複合体及び薬学的に許容される担体の医薬組成物、の形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、もどすときに、静脈注射または静脈内注入などの、静脈内経路を介して投与することができる凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体は静脈注射により投与される。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体は静脈内注入により投与される。別の実施形態ではブレンツキシマブベドチンは静脈内注入により投与される。
【０１０７】
オーロラキナーゼ阻害剤の薬学的に許容される塩がこれらの組成物に利用される場合、その塩は好ましくは無機または有機の酸または塩基由来のものである。適切な塩のレビューについては、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００参照。
【０１０８】
適切な酸付加塩の非限定的な例としては以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【０１０９】
適切な塩基付加塩としては、限定なしで、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、及びコリンなどの有機塩基との塩、並びにアルギニン、リジン、などのアミノ酸との塩、が含まれる。
【０１１０】
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル並びにブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルホン酸塩などのジアルキルスルホン酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル並びにステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハライド；ベンジル及びフェネチル臭化物などのアラルキルハライド；などの薬剤と四級化されてもよい。これによって、水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１１１】
用語「薬学的に許容される担体」は、受容対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトと適合性があり、薬剤活性を停止しないで目標部位に活性薬剤を送達するのに適している物質を指すのに、本明細書で使用される。該担体と関連する有毒性または有害効果は、たとえあっても、好ましくは、活性薬剤の意図した使用に対する合理的リスク／効果比に相応する。
【０１１２】
用語「担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」は、本明細書では交換可能に使用され、所望の特定の剤形に適する、任意の及び全ての溶媒、希釈剤、並びに他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、薬学的に許容される組成物の製剤に使用される様々な担体及びそれらの調製の公知技術を開示している。従来の分散媒が、望ましくない何らかの生物学的影響を生じることにより、さもなければ、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することにより本発明の化合物に不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると意図されている。薬剤的許容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、発熱物質非含有水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩酸ナトリウム、及び亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、グルコース、ショ糖などの糖類、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、トラガント末；麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂及び坐薬蝋などの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類、寒天、アルギン酸、等張食塩水、リンゲル液、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール及びグリセロールなどのアルコール類、シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、鉱油及び石油などの石油炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料及び香料、防腐剤並びに抗酸化剤も、処方者の判断に従って、組成物中に存在できる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、とりわけ、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化のプロセスなどの、当該技術分野において周知の方法により製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、または粒子、凍結乾燥粉末、ロータリー式乾燥粉末、もしくは吹き付け乾燥粉末を含む粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液を含む様々な形態で製造することができる。製剤は、所望の特定の剤形に適するような、溶媒、希釈剤、及び他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁助剤、表面活性剤、ｐＨ調製剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、安定剤及び防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを任意選択で含有できる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬剤投与のために処方される。本発明のそのような医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、または移植リザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、該組成物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。本発明の製剤は、短時間作用性、速効性、または長時間作用性となるように設計され得る。さらに、化合物は、全身的手段よりもむしろ、腫瘍部位に投与（例えば、注射により）するなどの局所的手段で投与され得る。
【０１１５】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物などの、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤などのアジュバント、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料を含むこともできる。
【０１１６】
注射可能な製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として無毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液、懸濁液または乳液でもあり得る。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．のリンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または使用前に滅菌剤を滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解するか、または分散できる滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって滅菌することができる。非経口投与のために製剤された組成物は、ボーラス注射もしくは時限プッシュによって注射するか、または連続注入により投与することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、この溶解速度は、順に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、その化合物を油性媒体に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。化合物対ポリマーの比率及び使用した特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤の注射可能な製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１１８】
直腸投与または腟投与用組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが体温で液体になり、従って直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することによって調製することができる、坐薬である。
【０１１９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カリウム及び／またはａ）デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マニトール、及びケイ酸などの充填材または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤、並びにそれらの混合物、の少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝剤も含み得る。
【０１２０】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で不透明化剤を含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的に、腸管の特定の部分で、任意選択で遅延して放出する、組成物であることもできる。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用することができる。
【０１２１】
活性化合物は、上記のように１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の実施であるように、不活性希釈剤、例えば、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤以外の追加の物質も含むことができる。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的に、腸管の特定の部分で、任意選択で遅延して放出する、組成物であることもできる。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体及び要求され得る任意の必要な防腐剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加的利点を有する経皮パッチの使用を意図する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分配することにより作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーのマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１２３】
投与される抗体または断片の製剤は、選択される投与経路及び製剤（例えば、溶液、エマルジョン、カプセル）に応じて変化するであろう。投与される抗体またはその機能的断片を含む適切な医薬組成物は、生理学的に許容されるビヒクルまたは担体中で調製することができる。抗体及び／または断片の混合物も使用することができる。溶液またはエマルジョンに対しては、適切な担体には、例えば、生理食塩水及び緩衝媒体を含む、水性またはアルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは固定油を含むことができる。水、緩衝水、緩衝食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、デキストロース溶液及びグリシンなどの様々な適切な水性担体が当業者に知られている。静脈内ビヒクルは、様々な添加剤、防腐剤、または液体、栄養または電解質補給剤を含むことができる（一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ，Ｅｄ．１９８０参照）。組成物は、ｐＨ調整及び緩衝剤及び毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される補助物質を任意選択で含むことができる。本発明の抗体及び断片は、当該技術分野で公知の凍結乾燥及び再構成技術に従って、保存のために凍結乾燥し、使用前に適切な担体中で再構成することができる。選択した媒体中の活性成分の最適濃度は、当業者に周知の手順に従って経験的に決定することができ、所望の最終的な医薬製剤に依存するであろう。吸入のために、抗体または断片は、可溶化して、投与に適したディスペンサー（例えば、アトマイザー、ネブライザーまたは加圧エアゾールディスペンサー）に充填することができる。
【０１２４】
本発明の方法で使用する組成物は、投与の容易性及び用量の均一性のために、単位剤形で製剤化することができる。表現「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、患者が治療されるのに適切な物理的に個別の単位の薬剤を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計の１日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。非経口投与用の単位剤形は、アンプルまたは複数用量容器であってもよい。
【０１２５】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法及び材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置及び材料は、本明細書に記載されている。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明に関連して使用されるであろう、その刊行物に報告されている材料及び方法論を記載及び開示する目的のために、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
【実施例】
【０１２６】
【表Ａ】
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インビボ腫瘍効果モデル
【０１２７】
ＲＰＭＩ−１６４０培地中のＳＲ−７８６（４．０×１０６）腫瘍細胞を、２６  Ｇ５／８針を使用して、ＣＢ１７  ＳＣＩＤ雌マウスの右背側脇腹の皮下腔（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ）に無菌的に注入した。
試験薬剤
【０１２８】
ブレンツキシマブベドチン（ＳＧＮ３５）、１バイアル（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）を１０．５ｍｌの滅菌水中で再構成し、４．７６ｍｇ／ｍｌの濃度のストック溶液を得た。ストック溶液を所望の濃度に到達させるために０．９％生理食塩水で製剤化し、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．４ｍｇ／ｋｇでｑ４Ｄｘ２１日間腹腔内注射（ＩＰ）により投与した。
【０１２９】
ＭＬＮ８２３７を１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び１％重炭酸ナトリウム（１０％ＨＰｂＣＤ＋１％ＮａＨＣＯ３）中で製剤化し、２１日間１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇのＱＤスケジュールで経口注入（１ｃｃシリンジ、２０〜２２ゲージ）により投与した。実験のセクションで使用されたＭＬＮ８２３７はアリセルチブナトリウム塩を指し、参照量は使用されたアリセルチブの量である。
腫瘍測定
【０１３０】
腫瘍を週に２回ノギスを使用して測定した。腫瘍体積は、標準的な手順（０．５×（長さ×幅２））を使用して計算した。腫瘍が約２００ｍｍ３（ＳＲ−７８６）の容積に達したときに、以下の表に記載のように、マウスを６〜８グループに無作為に分け、以下の表１及び２に記載の様々な用量で、ビヒクル、ＭＬＮ８２３７またはＳＧＮ３５またはＳＧＮ３５とＭＬＮ８２３７の併用を注射した。腫瘍サイズ及び体重を試験期間中、週に約２回測定した。腫瘍体積が体重の１０％に達したとき、または治療または対照グループの平均腫瘍体積が約２０００ｍｍ３に達したとき、マウスを安楽死させた。腫瘍増殖は、この研究における投与期間の後に監視し続けた。すべてのグループの研究の１５日目の腫瘍体積を表１に示す。すべてのグループの研究の２１日目の腫瘍体積を表２に示す。図１Ａ及び図１Ｂには、選択したグループの時間の関数として平均腫瘍体積が報告されている。
皮下異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対する併用効果の統計分析
【０１３１】
相乗効果の分析は、０〜２１日目までの腫瘍体積データに基づく。非常に少量は正確に測定することができないので、２５立方ミリメートル未満の体積測定は、分析から除外されている。残りの測定値は、対数変換され、共変量としての測定日で単純な線形モデルにフィットさせる。データは、異なる動物について別々に適合させ、各治療グループの各動物について推定腫瘍増殖速度評価を得る。増殖速度に基づいて、薬剤Ａ及びＢの併用に対する相乗スコアは以下のように定義される：１００＊（平均（μＡＢ）−平均（μＡ）−平均（μＢ）＋平均（μｃｔｌ））／平均（μｃｔｌ）：式中、μＡＢ、μＡ、μＢ、及びμｃｔｌは、それぞれ、併用グループ、Ａグループ、Ｂグループ、及び対照グループの動物の平均腫瘍成長率である。相乗スコアの標準誤差は、動物間の増殖速度の変動に基づいて計算される。相乗スコアはゼロと有意に異なるかどうかを決定するために両面ｔ検定を使用する。Ｐ値が０．０５以上である場合には、併用は、相加的であると考えられる。Ｐ値が０．０５未満であり、相乗スコアがゼロ未満である場合、次いで、併用は相乗的であると考えられる。Ｐ値が０．０５未満であり、相乗スコアがゼロを超え、併用はいずれかの薬剤単独よりも有効である場合、次いで、組合せは劣加法的であると考えられる。そうでなければ、併用は拮抗的と分類される。
結果
【０１３２】
上記の方法に記載のように行ったマウス異種移植モデルを、ＭＬＮ８２３７とＳＧＮ３５のインビボでの併用効果を評価するのに使用した。この研究の詳細は以下に表１及び２に示す通りである。結果は、上述の統計分析を使用して分析し、及び併用の分類を以下に表３に示す。アリセルチブナトリウム塩を全ての実験で使用した；表１及び２に挙げた値は、使用したアリセルチブの量を反映している。
【０１３３】
（図１Ａに示されている）ＳＲ７８６異種移植モデルでは、単剤（ＭＬＮ８２３７  Ｐ．Ｏ  １０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇＱＤ）及びＳＧＮ３５（０．３及び０．４ｍｇ／ｋｇＩ．Ｐ  Ｑ４ｄ）の投与は、対照のビヒクルグループと比較して、腫瘍の増殖を阻害した。単剤グループにおける腫瘍は、治療期間中サイズの成長を続けた。同じ用量及びスケジュールを使用した併用療法は、相乗的または相加的抗腫瘍活性を生成し、出発体積と比較して腫瘍体積の減少で腫瘍増殖の完全な阻害に導いた。７／７マウスは、ＭＬＮ８２３７  １０ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ３５  ０．４ｍｇ／ｋｇとの併用グループ（グループ８）における治療後１５及び２１日目で無腫瘍であることが示された。７／７マウスは、ＭＬＮ８２３７  １０ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ３５  ０．３ｍｇ／ｋｇとの併用グループ（グループ６）における治療後（ＭＬＮ８２３７の投与は２１日目に停止した）２９日目で無腫瘍であることが示された。本研究からの全ての治療グループを表１及び２に示す。本研究の全ての治療グループにおいて、用量は十分許容されている。反応の期間は、１２４日まで腫瘍の再増殖を測定し続けることによって評価した。図１Ｂに示すように、ＭＬＮ８２３７  １０ｍｇ／ｋｇの０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．４ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ３５との併用グループの任意のマウスにおいては、腫瘍は見出されなかった（グループ６及び８）。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１３４】
前述の発明は、明確さと理解のためにある程度詳細に説明されてきたが、これらの特定の実施形態は、例示であって限定的なものではないと考えられるべきである。形態及び詳細における様々な変更を、特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の真の範囲から逸脱することなく行うことができることが、本開示を読み取ることから当業者によって理解されるであろう。
【０１３５】
本明細書で参照される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される発行された特許、出願、及び参考文献は、それぞれが具体的かつ個別に参照により組込まれることが示されるかのように、参照により同程度に本明細書に組込まれる。不一致の場合には、定義を含む本開示が支配する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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