(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006525999.tif 000007
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩とを含み、前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される前記抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムの量にて前記組成物中に存在する、抗菌性組成物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩は、約０．０１グラムから約２５グラムの量にて前記組成物中に存在する、請求項１に記載の抗菌性組成物。
【請求項３】
セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される前記抗菌剤は、約０．０１グラムから約２５グラムの量にて前記組成物中に存在する、請求項１に記載の抗菌性組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物は、「（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド」、または「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」、または「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステルのナトリウムもしくはカリウム塩」、またはそれらの立体異性体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される前記抗菌剤とが、混合物または分離した構成要素として前記組成物中に存在するようにして剤形に調合される、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。
【請求項６】
粉末または溶液の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。
【請求項７】
適合性の再構成希釈剤を加えることによって再構成され得る粉末または溶液の形態である、請求項６に記載の抗菌性組成物。
【請求項８】
経口投与のために好適な剤形に調合される、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗菌性組成物。
【請求項９】
細菌感染症を処置するための医薬を製造するための請求項１から８のいずれか一項に記載の抗菌性組成物の使用。
【請求項１０】
細菌感染症を処置するための医薬を調製するための、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006525999.tif 000008
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩との使用であって、
前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩の量は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される前記抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムである、使用。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される前記抗菌剤とは、経口的または非経口的に投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物は、「（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド」、または「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」、または「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステルのナトリウムもしくはカリウム塩」、またはそれらの立体異性体である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
細菌感染症を処置するための医薬を調製するための、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、およびそれらの薬学的に許容できる塩より選択される抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物
【化３】
0006525999.tif 000009
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩との使用であって、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる塩から選択される抗菌剤の抗菌効果が、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる塩から選択される抗菌剤を、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩と同時投与することによって増加する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１３年１１月２６日に提出されたインド特許出願第３７０４／ＭＵＭ／２０１３号に対する優先権を主張するものであり、その開示は本明細書中に完全に再書き込みされたのと同然にその全体が引用によって援用される。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、抗菌性組成物、および細菌感染症を処置または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細菌感染症は、ヒトの疾患の主要な原因の１つであり続けている。細菌感染症の処置における主要な課題の１つは、細菌が時間とともに１つまたはそれ以上の抗菌剤に対する耐性を発達させる能力である。こうした典型的な抗菌剤に対する耐性を発達させた細菌の例は、ペニシリン耐性肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含む。細菌において薬物耐性が出現するという問題はしばしば、もっと新しい抗菌剤に切り替えることによって対処され、この新しい抗菌剤はより高価であったり、ときにはより毒性が高かったりし得る。加えて、細菌はしばしばこの新しい抗菌剤に対してもやがて耐性を発達させるため、これは永続的な解決策ではないかもしれない。一般的に、細菌は非常に迅速に増殖し、複製の際に耐性遺伝子を伝える能力を有するために、特に効率的に耐性を発達させる。
【０００４】
多数のベータラクタム抗菌剤に細菌株を持続的に露出することによって、ベータラクタマーゼの過剰生成および突然変異がもたらされた。これらの新たな広域スペクトルベータラクタマーゼ（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：ＥＳＢＬ）は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、およびカルバペネムさえも加水分解できる。単独またはほかの薬剤との組み合わせで使用される既存のベータラクタム抗菌剤の多くに対するこうした広範にわたる耐性は、重篤な細菌感染症の処置における課題を提起する。
【０００５】
さまざまな理由により、（ＥＳＢＬ株によって引き起こされるものを含む）細菌感染症を処置するための経口治療の選択肢は限られている。たとえば、アモキシシリンとクラブラン酸との組み合わせは、クラスＡ  ＥＳＢＬ生成細菌に対して有効である。しかし、複数または混合されたベータラクタマーゼ酵素を生成する細菌（たとえば、クラスＡおよびクラスＣ  ＥＳＢＬを同時に生成する細菌など）に対しては、この組み合わせの有用性は損なわれる。したがって、（複数のＥＳＢＬを生成するものを含む）広範囲の細菌株に対する活性を有する経口抗菌剤または組み合わせが緊急に要望されている。
【０００６】
驚くべきことに、抗菌剤と、特定の窒素含有二環式化合物とを含む組成物は、たとえ耐性の高い細菌株に対しても予想外に相乗的な抗菌活性を示すことが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
【化１】
0006525999.tif 000002
【０００９】
一般的な局面の１つにおいて、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを含む医薬組成物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムの量にて組成物中に存在する。
【００１０】
別の一般的な局面において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む。
【００１１】
別の一般的な局面において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを含み、ここで式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムの量にて組成物中に存在する。
【００１２】
別の一般的な局面において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを前記対象に投与するステップを含む。
【００１３】
別の一般的な局面において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを前記対象に投与するステップを含み、ここで投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体の量は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムである。
【００１４】
別の一般的な局面において、対象におけるセフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の抗菌有効性を増加させるための方法が提供され、前記方法は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤と、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを同時投与するステップを含む。
【００１５】
以下の説明において、本発明の１つまたはそれ以上の実施形態の詳細を示す。本発明のその他の特徴、目的および利点は、請求項を含む以下の説明から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ここで例示的実施形態を参照し、それを説明するために本明細書においては特定の言語を使用する。しかし、それによって本発明の範囲が限定されることは意図されないことが理解されるべきである。本開示を所有する関連技術分野の当業者が考え付く、本明細書に示される本発明の特徴の変更およびさらなる修正は、本発明の範囲内であるとみなされる。本明細書および添付の請求項において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が別様を明瞭に規定しない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。本明細書において引用される特許、特許出願および文献を含むすべての参考文献は、本明細書中に完全に再書き込みされたのと同然にその全体が本明細書において明確に引用により援用される。
【００１７】
発明者らは驚くべきことに、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを含む医薬組成物が、１つまたはそれ以上の広域スペクトルベータラクタマーゼ酵素（ＥＳＢＬ）を生成するものを含む耐性の高い細菌に対しても、予想外に改善された抗菌効力を示すことを発見した。
【００１８】
本明細書において使用される「感染症」または「細菌感染症」という用語は、対象の中または上における、その生育を阻害することが対象の利益となるような細菌の存在を含む。よって「感染症」という用語は、細菌の存在を示すことに加えて、望ましくない他のフローラの存在も示す。「感染症」という用語は、細菌によって引き起こされる感染症を含む。
【００１９】
本明細書において使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防および／または治療の目的のために、医薬組成物を含む薬物または１つもしくはそれ以上の薬学的に活性な成分を投与することを示す。「予防的処置」という用語は、まだ感染していないが感染しやすいか、または別様に感染の危険のある対象を処置する（細菌感染症を予防する）ことを示す。「治療的処置」という用語は、すでに感染症にかかっている対象に処置を施すことを示す。加えて、本明細書において使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、（ｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくはそれ以上の症状を低減または除去するため、あるいは（ｉｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくはそれ以上の症状の進行を遅らせるため、あるいは（ｉｉｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくはそれ以上の症状の重症度を低減させるため、あるいは（ｉｖ）細菌感染症の臨床症状を抑制するため、あるいは（ｖ）細菌感染症の有害な症状の顕在化を抑制するために、本明細書において考察される組成物または１つもしくはそれ以上の薬学的に活性な成分を、付加的な薬学的に活性または不活性な成分を伴うかまたは伴わずに、投与することを示す。
【００２０】
本明細書において使用される「薬学的に有効な量」または「治療上有効な量」または「有効量」という用語は、治療効果を有するか、または対象における治療効果を生じるために必要とされる量である量を示す。たとえば、抗菌剤または医薬組成物の「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」または「有効量」とは、臨床試験の結果、モデル動物の感染の研究、および／または（例、寒天もしくはブロス培地における）インビトロの研究によって判定され得る、所望の治療効果を生じるために必要とされる抗菌剤または医薬組成物の量のことである。こうした有効量は、関与する微生物（例、細菌）、対象の特徴（たとえば身長、体重、性別、年齢および病歴など）、感染症の重症度、および使用される抗菌剤の特定の種類を含むがそれらに限定されないいくつかの要素に依存する。予防的処置に対して、予防的に有効な量とは、細菌感染症の予防に有効な量のことである。
【００２１】
「投与」または「投与する」という用語は、組成物または１つもしくはそれ以上の薬学的に活性もしくは不活性な成分を対象に送達することを示し、かつ含み、それはたとえば、組成物またはその活性成分、１つまたはそれ以上の薬学的に活性または不活性な成分を感染部位に送達する働きをする任意の適切な方法によるものなどを含む。投与の方法は、たとえば医薬組成物の構成要素、または薬学的に活性もしくは不活性な成分の種類／性質、感染の可能性のある部位もしくは実際の感染の部位、関与する微生物（例、細菌）、感染症の重症度、対象の年齢および健康状態などのさまざまな要素によって変わり得る。本発明に従って対象に組成物または薬学的に活性な成分を投与するためのやり方のいくつかの非限定的な例は、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚のパッチ、点眼剤、および口腔洗浄薬を含む。２つ以上の成分（活性または不活性）を含む医薬組成物の場合、こうした組成物を投与するやり方の１つは、それらの成分を混合し（例、たとえば錠剤、カプセル、溶液、または粉末などの好適な単位剤形の形にし）、次いでその剤形を投与することによるものである。代替的には、組成物全体として相乗効果および／または所望の効果を提供するようにこれらの成分が有益な治療レベルに達するのであれば、これらの成分が別々に（同時または順番に）投与されてもよい。
【００２２】
本明細書において使用される「生育」という用語は、１つまたはそれ以上の微生物の生育を示し、微生物（例、細菌）の生殖または個体群の増殖を含む。加えて「生育」という用語は、微生物の生存を保つプロセスを含む微生物の継続的な代謝プロセスの維持を含む。
【００２３】
本明細書において使用される「有効性」という用語は、ある処置または組成物または１つもしくはそれ以上の薬学的に活性な成分が、対象において所望の生物学的効果を生じる能力を示す。たとえば、組成物または抗菌剤の「抗菌有効性」という用語は、その組成物または抗菌剤が対象における細菌感染症を予防または処置する能力を示す。
【００２４】
本明細書において使用される「相乗的」または「相乗作用」という用語は、２つまたはそれ以上の薬剤を組み合わせたときの効果がそれら個々の効果よりも大きいような、２つまたはそれ以上の薬剤の相互作用を示す。
【００２５】
本明細書において使用される「抗菌剤」という用語は、（ｉ）細菌の生育を阻害、低減または防止すること、（ｉｉ）細菌が対象において感染症を生じさせる能力を阻害または低減すること、あるいは（ｉｉｉ）細菌が環境中で増殖するか、または感染性を維持する能力を阻害または低減することが可能な、任意の物質、化合物、物質の組み合わせ、または化合物の組み合わせを示す。加えて「抗菌剤」という用語は、細菌の感染性または病原性を減少させ得る化合物を示す。
【００２６】
本明細書において使用される「ベータラクタマーゼ」または「ベータラクタマーゼ酵素」という用語は、ベータラクタム環を分解する任意の酵素またはタンパク質またはあらゆるその他の物質を示す。「ベータラクタマーゼ」という用語は、細菌によって産生される、ベータラクタム化合物のベータラクタム環を部分的または完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
【００２７】
本明細書において使用される「広域スペクトルベータラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）という用語は、たとえばペニシリン、セファロスポリン、およびアズトレオナムなどのさまざまなベータラクタム抗菌剤に対する細菌耐性を与えることのできるベータラクタマーゼ酵素を含む。
【００２８】
本明細書において使用される「ベータラクタマーゼ阻害剤」という用語は、１つまたはそれ以上のベータラクタマーゼ酵素の活性を部分的または完全に阻害できる化合物を示す。
【００２９】
本明細書において使用される「コロニー形成単位（ｃｏｌｏｎｙ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔｓ）」または「ＣＦＵ」という用語は、サンプル１ｍｌ当りの生細菌細胞数の概算を示す。典型的に、「細菌のコロニー」とはともに生育する個々の細菌の塊を示す。
【００３０】
「薬学的に不活性な成分」または「担体」または「賦形剤」という用語は、たとえば化合物の溶解性を増加させるためなど、１つまたはそれ以上の化合物（または１つもしくはそれ以上の活性成分）の投与を容易にするために使用される化合物または材料を示し、かつ含む。固体担体の典型的な非限定的な例は、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、およびカオリンを含む。液体担体の典型的な非限定的な例は、滅菌水、食塩水、緩衝液、非イオン性界面活性剤、および食用油を含む。加えて、当該技術分野において一般的に用いられるさまざまな補助剤も含まれ得る。これらおよびその他のこうした化合物は、たとえばメルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）（メルク・アンド・カンパニー（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ローウェイ（Ｒａｈｗａｙ）、Ｎ．Ｊ．）などの文献に記載されている。医薬組成物にさまざまな構成要素を含ませるための考察は、たとえば本明細書においてその全体を引用により援用するギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）ら（グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン、治療学の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第８版、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９９０）などに記載されている。
【００３１】
本明細書において使用される「対象」という用語は、哺乳動物を含む脊椎動物または無脊椎動物を示す。加えて「対象」という用語は、たとえば抗菌処置などの治療的または予防的処置を必要とする、哺乳動物を含む脊椎動物または無脊椎動物を含む。「対象」という用語は、ヒト、動物、鳥、魚、または両生類を含む。「対象」の典型的な非限定的な例は、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウス、およびモルモットを含む。
【００３２】
本明細書において使用される「薬学的に許容できる誘導体」という用語は、本明細書に記載される化合物の任意の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和化合物、複合体、および付加物であって、対象に投与される際に親化合物を（直接的または間接的に）提供できるものを示し、かつ含む。たとえば、「抗菌剤またはその薬学的に許容できる誘導体」という用語は、対象に投与される際にその抗菌剤を（直接的または間接的に）提供できる、抗菌剤のすべての誘導体（たとえば塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和化合物、複合体、および付加物など）を含む。
【００３３】
本明細書において使用される「薬学的に許容できる塩」という用語は、遊離化合物の所望の薬理学的活性を有し、かつ生物学的にも別様にも望ましくないものではない、所与の化合物の１つまたはそれ以上の塩を示す。一般的に、「薬学的に許容できる塩」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っている塩を示す。薬学的に許容できる塩は当該技術分野において周知である。たとえば、本明細書においてその全体を引用により援用するＳ．Ｍ．ベルゲ（Ｂｅｒｇｅ）ら（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６６；１−１９，１９７７）は、さまざまな薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。
【００３４】
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、空間における原子および／または官能基の位置が異なっている異性体分子を示し、かつ含む。「立体異性体」という用語は、鏡像体（異なる異性体は互いの鏡像である）およびジアステレオマー（異なる異性体は互いの鏡像ではない）を含む。「ジアステレオマー」という用語は、たとえば配座異性体、メソ化合物、シス−トランス（Ｅ−Ｚ）異性体、および非鏡像光学異性体などの異性体を含む。
【００３５】
本明細書に記載されるさまざまな化合物（たとえば式（Ｉ）の化合物、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、およびセフロキシムなどを含む）は、それらの薬学的に許容できる誘導体（たとえば塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和化合物、複合体、および付加物など）として存在でき、かつしばしば使用されることを当業者は認識するだろう。
【００３６】
１つの一般的な局面において、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
【００３７】
【化２】
0006525999.tif 000003
【００３８】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、たとえばその立体異性体または薬学的に許容できる誘導体などを含むさまざまな形で使用され得る。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物（ＣＡＳ登録番号１４５２４５９−０４−９）は、以下を含む異なる化学名によっても公知であり得る。（ａ）「（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド」、または（ｂ）「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」。「式（Ｉ）の化合物」に対する参照は、（ａ）「（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド」、および（ｂ）「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」として化学的に公知である化合物を含むことが意図される。
【００４０】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その立体異性体またはその薬学的に許容できる誘導体の形態で使用されてもよい。式（Ｉ）の化合物の立体異性形の典型的な非限定的な例は、以下を含む。
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（ｂ）硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル（ＣＡＳ登録番号１４５２４５９−０４−９）、
（ｃ）硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル（ＣＡＳ登録番号１５０１９７６−９１−５）、または
（ｄ）硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［（２−ピロリジニルメトキシ）アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル（ＣＡＳ登録番号１４５２４６１−５４−９）。
【００４１】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、たとえばナトリウム、カリウムまたはあらゆるその他の薬学的に許容できる塩など、その薬学的に許容できる塩の形態で使用されてもよい。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できる塩の典型的な非限定的な例は、以下を含む。
（ａ）硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル、ナトリウム塩（１：１）（ＣＡＳ登録番号１５７２９８８−４４−３）、または
（ｂ）硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル、ナトリウム塩（１：１）（ＣＡＳ登録番号１５７２９８８−４６−５）。
【００４２】
本発明に従う活性成分（セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、または式（Ｉ）の化合物）は、それらの遊離形態で用いられてもよいし、それらの薬学的に許容できる誘導体の形態（たとえば塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和化合物、複合体、または付加物など）で用いられてもよい。セフィキシムの薬学的に許容できる誘導体の典型的な非限定的な例は、セフィキシム三水和物を含む。セフポドキシムの薬学的に許容できる誘導体の典型的な非限定的な例は、セフポドキシムプロキセチルを含む。セフチブテンの薬学的に許容できる誘導体の典型的な非限定的な例は、セフチブテン二水和物を含む。セフロキシムの薬学的に許容できる誘導体の典型的な非限定的な例は、セフロキシムアキセチルおよびセフロキシムナトリウムを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、活性成分が（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とからなることを特徴とする。医薬組成物は、１つまたはそれ以上の薬学的に不活性な成分をさらに含んでもよい。
【００４４】
組成物中の、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体、および（セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される）抗菌剤の個々の量は、臨床的要求に依存して変動してもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムの量にて組成物中に存在する。
【００４６】
いくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、約０．０１グラムから約２５グラムの量にて組成物中に存在する。いくつかの他の実施形態において、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤は、約０．０１グラムから約２５グラムの量にて組成物中に存在する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体約「ｘ」グラムと、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤約「ｙ」グラムとを含み、ここで「ｘ」は０．１、０．２、０．２５、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、または２であり、「ｙ」は０．１、０．２、０．２５、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、または２である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明に従う組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド」、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体である。いくつかの他の実施形態において、本発明に従う組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体である。いくつかの他の実施形態において、本発明に従う組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「硫酸，モノ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［［［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］アミノ］カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」またはその立体異性体のナトリウムまたはカリウム塩として存在する（または投与される）。
【００４９】
本発明に従う医薬組成物および方法は、活性成分および不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）（または不活性（ｉｎｅｒｔ））成分を用いる。いくつかの実施形態において、活性成分は、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体と、（ｂ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤とからなる。本発明に従う医薬組成物は、たとえば担体または賦形剤などの、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる不活性成分を含んでもよい。こうした担体または賦形剤の典型的な非限定的な例は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤、潤滑剤、保存剤、安定化剤、および結合剤などを含む。
【００５０】
本発明に従う医薬組成物または活性成分は、たとえば固体、半固体、液体、およびエアロゾル剤形などのさまざまな剤形に調合されてもよい。いくつかの剤形の典型的な非限定的な例は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁物、坐剤、エアロゾル、顆粒剤、エマルション、シロップ、およびエリキシル剤などを含む。
【００５１】
要求によっては、本発明に従う医薬組成物がバルク形態で調製および包装されてもよい。代替的に、本発明の医薬組成物は単位剤形で調製および包装されてもよい。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、粉末または溶液の形態である。いくつかの他の実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、投与前に適合性の再構成希釈剤を加えることによって再構成され得る粉末または溶液の形態で存在する。いくつかの他の実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、投与前に適合性の再構成希釈剤によって希釈され得る凍結組成物の形態である。好適な適合性の再構成希釈剤の典型的な非限定的な例は、水を含む。
【００５３】
いくつかの他の実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、経口または非経口投与にそのまま使用できる形態で存在する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、経口投与のために好適な剤形で存在する。経口投与のために好適な剤形の典型的な非限定的な例は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁物、顆粒剤、エマルション、シロップ、およびエリキシル剤などを含む。
【００５５】
本発明に従う組成物はさまざまな剤形に調合されてもよく、その剤形において活性成分および／または賦形剤はともに（例、混合物として）存在してもよいし、分離した構成要素として存在してもよい。組成物中のさまざまな成分が混合物として調合されるとき、こうした組成物は、任意の好適な投与経路を用いて対象にこうした混合物を投与することによって送達され得る。代替的に、本発明に従う医薬組成物は、１つまたはそれ以上の成分（たとえば活性または不活性成分など）が分離した構成要素として存在するような剤形に調合されてもよい。成分が混合物ではなく分離した構成要素となっている組成物または剤形では、こうした組成物／剤形がいくつかのやり方で投与されてもよい。可能なやり方の１つにおいては、成分が所望の割合で混合されてもよく、その混合物が好適な再構成希釈剤で再構成され、次いで必要に応じて投与される。代替的には、同等の混合物の投与によって達成されたであろうものと同じまたは同等の治療レベルまたは効果を達成するように、その構成要素または成分（活性または不活性）を適切な割合で別々に（同時または順番に）投与してもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤とが、混合物または分離した構成要素として組成物中に存在するようにして剤形に調合される。いくつかの他の実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤とが、分離した構成要素として組成物中に存在するようにして剤形に調合される。
【００５７】
一般的な局面の１つにおいて、本発明に従う医薬組成物は、細菌感染症の処置または予防に用いられる。
【００５８】
別の一般的な局面において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、本発明に従う医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む。式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤とが、分離した構成要素として組成物中に存在する剤形の場合、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の投与の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明に従う組成物は、経口的または非経口的に投与される。
【００５９】
別の一般的な局面において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを前記対象に投与するステップを含む。
【００６０】
【化３】
0006525999.tif 000004
【００６１】
いくつかの実施形態において、対象における細菌感染症を処置または予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される少なくとも１つの抗菌剤と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを前記対象に投与するステップを含み、ここで投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体の量は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明に従う方法において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、約０．０１グラムから約２５グラムの量にて投与される。
【００６３】
いくつかの他の実施形態において、本発明に従う方法において、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤は、約０．０１グラムから約２５グラムの量にて投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明に従う方法において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の投与の前、後、またはそれと同時に投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤とは、経口的または非経口的に投与される。
【００６６】
本発明に従う方法において、本明細書において開示される医薬組成物および／またはその他の薬学的に活性な成分は、組成物、またはその構成要素、または活性成分を所望の部位に送達する働きをする任意の適切な方法によって投与されてもよい。投与の方法は、たとえば医薬組成物の構成要素および活性成分の性質、感染の可能性のある部位または実際の感染の部位、関与する微生物（例、細菌）、感染症の重症度、対象の年齢および健康状態などのさまざまな要素によって変わり得る。本発明に従って対象に組成物を投与することのいくつかの非限定的な例は、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚のパッチ、点眼剤、点耳剤、または口腔洗浄薬を含む。いくつかの実施形態において、本発明に従う組成物または１つもしくはそれ以上の活性成分は、経口的または非経口的に投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、対象におけるセフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の抗菌有効性を増加させるための方法が提供され、前記方法は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤と、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを同時投与するステップを含む。
【００６８】
いくつかの他の実施形態において、対象におけるセフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の抗菌有効性を増加させるための方法が提供され、前記方法は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤と、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体とを同時投与するステップを含み、ここで式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体の量は、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤の１グラム当り約０．２５グラムから約１０グラムである。
【００６９】
本発明に従う組成物および方法を用いて、多様な細菌感染症を処置または予防できる。本発明に従う方法および／または医薬組成物を用いて処置または予防され得る細菌感染症の典型的な非限定的な例は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（肺ペスト）、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）感染症、マイコバクテリア感染症、細菌性肺炎、志賀赤痢、セラチア感染症、カンジダ感染症、クリプトコッカス感染症、炭疽病、結核、または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、もしくはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）などによって引き起こされる感染症を含む。
【００７０】
本発明に従う医薬組成物および方法は、たとえば皮膚および軟部組織感染症、発熱性好中球減少症、尿路感染症、腹腔内感染症、気道感染症、肺炎（院内）、細菌性髄膜炎、および外科的感染症などを含むいくつかの感染症の処置または予防に有用である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明に従う医薬組成物および方法は、耐性細菌によって引き起こされる感染症の処置または予防に用いられる。いくつかの他の実施形態において、本発明に従う組成物および方法は、１つまたはそれ以上のベータラクタマーゼ酵素を生成する細菌によって引き起こされる感染症の処置または予防に用いられる。
【００７２】
一般的に、本明細書において開示される医薬組成物および方法は、１つもしくはそれ以上の公知の抗菌剤またはそれらの公知の組成物に対する感受性が少ないか、またはないと考えられる細菌によって引き起こされる感染症の予防または処置にも有効である。さまざまな抗菌剤に対する耐性を発達させたことが公知であるこうした細菌のいくつかの非限定的な例は、アシネトバクター、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、およびシトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）などを含む。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、現在最もよく知られる本発明の実施形態を示すものである。しかし、以下は本発明の原理の適用の単なる典型または例示であることが理解されるべきである。当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多数の修正ならびに代替的組成物、方法、およびシステムを考案してもよい。添付の請求項は、こうした修正および配置を包含することが意図されている。よって、上で本発明を詳細に説明しているが、以下の実施例では本発明の最も実用的かつ好ましい実施形態であると現在みなされているものに関連するさらなる詳細を提供する。
【００７４】
時間死滅研究を行うことによって、本発明に従う組み合わせの相乗的死滅効果を研究した。典型的な時間死滅研究において、新しく生育した培養液を、陽イオン調整ミュラーヒントンブロス培地（ＢＤ、ＵＳＡ）で必要とされる細胞密度（初期出発接種材料）に希釈した。必要とされる濃度の抗菌剤（単独または組み合わせ）を、培養液を含有する培地に加えた。サンプルを振とう状態（１２０ｒｐｍ）で３７℃にてインキュベートした。２時間ごとに、規定食塩水で希釈してトリプシン消化大豆寒天プレート（ＢＤ、ＵＳＡ）に播くことによって、生細菌カウントの数え上げを行った。生細菌カウントに達するためにプレートを２４時間インキュベートした。その結果を１ｍｌ当りのＬｏｇ１０ＣＦＵで表す。一般的に、１Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌの減少は、９０％の細菌死滅に相当する。同様に、２Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌの低減は９９％の細菌死滅を示し、３Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌの低減は９９．９％の細菌死滅に等しい。
【００７５】
実施例１
単独のときおよび式（Ｉ）の化合物と組み合わせたときの、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される抗菌剤の大腸菌ＮＣＴＣ１３３５３に対する抗菌活性の結果を表１に与える。大腸菌ＮＣＴＣ１３３５３は、耐性ＣＴＸ−Ｍ１５およびＯＸＡ１ベータラクタマーゼ酵素を生成する。表１のデータから分かるとおり、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、および式（Ｉ）の化合物を単独で用いたときは、研究期間全体にわたって細菌カウントを低減しなかった。しかし驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物およびセフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される抗菌剤の存在によって、研究期間全体にわたって細菌カウントを有意に低減することを観察した。たとえば、セフィキシム（１ｍｃｇ／ｍｌ）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌ）との組み合わせ、およびセフチブテン（０．５ｍｃｇ／ｍｌまたは１ｍｃｇ／ｍｌ）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌ）との組み合わせは、２４時間の研究の最後においても耐性の高い大腸菌株に対する強力な抗菌活性を示した。これに対し、イミペネム（１ｍｃｇ／ｍｌ）は２４時間の研究の最後に抗菌活性を示さなかった。よって、表１のデータは、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される抗菌剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせが相乗的抗菌活性を示したことを示すものである。
【００７６】
実施例２
単独のときおよび式（Ｉ）の化合物と組み合わせたときの、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される抗菌剤の大腸菌Ｍ５０に対する抗菌活性の結果を表２に与える。大腸菌Ｍ５０は、耐性ＣＭＹ６、ＤＨＡ−１／２ベータラクタマーゼ酵素を生成する。表２のデータから分かるとおり、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、および式（Ｉ）の化合物を単独で用いたときは、研究期間全体にわたって細菌カウントを低減しなかった。しかし驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物およびセフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される抗菌剤の組み合わせの存在によって、研究期間全体にわたって細菌カウントを有意に低減することを観察した。たとえば、セフチブテン（４ｍｃｇ／ｍｌ）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌ）との組み合わせは、大腸菌Ｍ５０の耐性株に対して有効であることを見出した。
【００７７】
表１および表２に与えられる結果は、複数のベータラクタマーゼ酵素を生成する耐性の高い細菌株に対する、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される少なくとも１つの抗菌剤と式（Ｉ）の化合物とを含む組み合わせの驚くほど強力な抗菌活性を明らかに実証している。よって、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、またはセフロキシムより選択される抗菌剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせは、耐性の高い細菌株の阻害に非常に有益な効果を有し、耐性細菌が引き起こす感染症の処置における顕著な治療上の進歩を示している。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体約「ｘ」グラムと、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤約「ｙ」グラムとを含む、いくつかの他の代表的な組成物を調製した。ここで「ｘ」は０．１、０．２、０．２５、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、または２であり、「ｙ」は０．１、０．２、０．２５、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、または２である。これらの組成物は粉末として調合した（式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる誘導体と、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフロキシム、またはそれらの薬学的に許容できる誘導体より選択される抗菌剤とは、分離した構成要素として存在するか、または互いの混合物中に存在した）。
【００７９】
【表１】
0006525999.tif 000005
【００８０】
【表２】
0006525999.tif 000006