(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ： 
0006523259.tif 000009
式Ｉ 
の化合物のフォームＩＩの多形の結晶であって、そのＸ線粉末回折パターンが７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°及び１８．０°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する多形の結晶。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンが７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°、１８．０°、２０．２°、２２．１°及び２３．５°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１に記載の多形の結晶。 
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンが下記の図面に示されている通りである、請求項１又は２に記載の多形の結晶。
0006523259.tif 000010
【請求項４】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶を調製する方法であって、 
リン酸のＩＰＡ（イソプロパノール）、アセトン、ＡＣＮ（アクリロニトリル）、２−ブタノン又はＥｔＯＨ（エチルアルコール）の溶液とイコチニブのＩＰＡ（イソプロパノール）、アセトン、ＡＣＮ（アクリロニトリル）、２−ブタノン又はＥｔＯＨ（エチルアルコール）の溶液との反応晶析を含む方法。 
【請求項５】
（ａ）反応晶析工程の温度が室温である；又は、
（ｂ）反応晶析工程のリン酸とイコチニブのモル比が１：１から２：１の範囲である、請求項４に記載の方法。 
【請求項６】
リン酸とイコチニブのモル比が１：１である、請求項４又は５に記載の方法。 
【請求項７】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物。 
【請求項８】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶が≧８５重量％の純度を有する、請求項７に記載の医薬組成物。 
【請求項９】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶が≧９９重量％の純度を有する、請求項７に記載の医薬組成物。 
【請求項１０】
少なくとも一つの追加の活性成分を含む、請求項７から９の何れか一項に記載の医薬組成物。 
【請求項１１】
経口投与に適している、請求項７から１０の何れか一項に記載の医薬組成物。 
【請求項１２】
錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項７から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。 
【請求項１３】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶を０．０１重量％−９９重量％含む、請求項７から１２の何れか一項に記載の医薬組成物。 
【請求項１４】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶を１０重量％−５０重量％含む、請求項１３に記載の医薬組成物。 
【請求項１５】
請求項１から３の何れか一項に記載の多形の結晶又は請求項７から１４の何れか一項に記載の医薬組成物を含む、哺乳動物の良性前立腺肥大症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬。
【請求項１６】
良性前立腺肥大症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、皮膚病、糖尿病性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項１５に記載の医薬。 
【請求項１７】
皮膚病が乾癬又は強皮症であり、また、慢性炎症性疾患が関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症である、請求項１６に記載の医薬。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イコチニブリン酸塩の新規な多形、こうした新規な多形の調製方法、その医薬組成物、並びにがん及びがんの発生に関連する疾患の治療のための新規な多形と医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼ受容体は、細胞外刺激に応答して、細胞増殖、血管新生、アポトーシス及び細胞増殖の他の重要な機能を制御するシグナル伝達カスケードを伝播する膜貫通タンパク質である。そのような受容体のクラスの一つである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼは、脳、肺、肝臓、膀胱、乳房、頭頸部、食道、胃腸管、乳房、卵巣、子宮頸部又は甲状腺のがんを含む多くのヒトがんにおいて過度に発現される。
【０００３】
ＥＧＦＲは、多くのタイプの腫瘍細胞において発現される。認識リガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα（すなわち、トランスフォーミング成長因子α）及びニューレグリンを含む）の細胞外ドメインへの結合は、ファミリーメンバー間のホモ二量体化又はヘテロ二量体化を引き起こす。細胞質チロシンキナーゼドメインの近位は、各細胞質ドメイン内の特定のチロシン、セリン及びスレオニン残基のリン酸基転移につながる。形成されたホスホチロシンは、種々のアダプター分子のため、及び増殖性細胞応答を誘発するシグナル伝達カスケード（Ｒａｓ／マイトジェン活性化、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＪａｋ／ＳＴＡＴ）のその後の活性化のためのドッキング部位として作用する。
【０００４】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、がん細胞の増殖、転移及び他のＥＧＦＲに関連するシグナル伝達応答をブロックし、抗腫瘍治療の臨床効果を達成しうることは様々な分子細胞生物学及び臨床研究により実証されてきた。類似化学構造を有する二つの経口ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、２００３年、進行性非小細胞肺がんについて米国ＦＤＡによる認可を受けたゲフィチニブ（イレッサ、アストラゼネカ社）（後に回収）、及び２００４年、進行性非小細胞肺がんと膵臓がん治療について米国ＦＤＡによる認可を受けたエルロチニブ塩酸塩（タルセバ、ロッシュ社及びＯＳＩ社）である。
【０００５】
多くの薬学的に活性な有機化合物は、複数種の三次元結晶構造で結晶化しうる。つまり、該化合物は異なる結晶形で結晶化できる。この現象（化学構造は同一だが結晶構造が異なる）は同質異像と呼ばれ、異なる分子構造を有する形態は多形と呼ばれる。
【０００６】
特定の有機医薬化合物の多形は、それらの別個の三次元結晶構造が原因で異なる物理的特性（例えば溶解性や吸湿性）を有しうる。しかし、結晶形自体の構造や性質を予測することは言うまでもなく、特定の有機化合物が異なる結晶形を形成するかどうかを予測することさえも通常では不可能である。薬学的に有用な化合物の新規な結晶形又は多形の発見は、医薬製品の総合特性を改善するための新しい機会を提供しうる。それは、製剤科学者が持つ、設計のために利用可能な材料のレパートリーを広げる。有用な化合物の新規な多形の発見によってこのレパートリーが広がる場合は、有利でありうる。
【０００７】
中国特許公告第１３０５８６０号は、２９ページの実施例１５・化合物２３にイコチニブ（遊離塩基）の構造を開示し、国際公開第２０１０／００３３１３号は、イコチニブ塩酸塩及びその新規な結晶質多形を開示している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明はイコチニブリン酸塩（すなわち、式Ｉの化合物）、そのほぼ純粋な多形、及びその薬学的に許容される塩に関する。
0006523259.tif 000002
式Ｉ
【０００９】
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩを提供する。
【００１０】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、約６．４°、８．４°、１２．８°、１４．４°及び１９．０°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００１１】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、約６．４°、８．４°、１２．８°、１４．４°、１９．０°、２０．７°、２２．７°及び２５．７°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００１２】
幾つかの他の実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１３．７Å、１０．５Å、６．９Å、６．１Å及び４．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００１３】
幾つかの他の実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１３．７Å、１０．５Å、６．９Å、６．１Å、４．７Å、４．３Å、３．９Å及び３．５Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００１４】
幾つかの他の実施態様では、フォームＩのＸ線粉末回折パターンは図１に示されている通りである。
【００１５】
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを提供する。
【００１６】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°及び１８．０°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００１７】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°、１８．０°、２０．２°、２２．１°及び２３．５°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１８】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１２．０Å、６．４Å、６．０Å、５．４Å及び４．９Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００１９】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１２．０Å、６．４Å、６．０Å、５．４Å、４．９Å、４．４Å、４．０Å及び３．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００２０】
幾つかの他の実施態様では、フォームＩＩのＸ線粉末回折パターンは図２に示されている通りである。
【００２１】
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩを提供する。
【００２２】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、５．４°、７．９°、１３．１°、１６．２°及び１８．６°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００２３】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、５．４°、７．９°、１３．１°、１６．２°、１８．６°、１９．７°、２０．９°及び２４．０°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００２４】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１６．４Å、１１．１Å、６．７Å、５．５Å及び４．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００２５】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１６．４Å、１１．１Å、６．７Å、５．５Å、４．８Å、４．５Å、４．３Å及び３．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００２６】
幾つかの他の実施態様では、フォームＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは図３に示されている通りである。
【００２７】
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶを提供する。
【００２８】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、６．１°、８．０°、１４．７°、１７．３°及び１８．３°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００２９】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、６．１°、８．０°、１４．７°、１７．３°、１８．３°、２０．２°、２１．３°及び２３．８°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００３０】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１４．５Å、１１．０Å、６．０Å、５．１Å及び４．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００３１】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１４．５Å、１１．０Å、６．０Å、５．１Å、４．８Å、４．４Å、４．２Å及び３．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
【００３２】
幾つかの他の実施態様では、フォームＩＶのＸ線粉末回折パターンは図４に示されている通りである。
【００３３】
本発明のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶは、≧８５％、≧９５％、又は≧９９％もの純度を有しうる。
【００３４】
更に別の態様では、本発明は、反応媒体中でイコチニブをリン酸と反応させることと、反応媒体からイコチニブリン酸塩の多形を単離することを含む、イコチニブリン酸塩の多形を調製するための方法を提供する。イコチニブとリン酸の反応は、例えば室温で実施されうる。
【００３５】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩を調製するための方法は、室温で少なくとも一種の溶媒を含む反応媒体中でイコチニブをリン酸と反応させることを含む。
【００３６】
該方法の幾つかの実施態様において、少なくとも一種の溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ又はアセトンから選択される。
【００３７】
該方法の幾つかの実施態様において、イコチニブをリン酸と反応させるための溶媒は、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ又はＨ２Ｏ／アセトンの混合物であってよい。
【００３８】
該方法の幾つかの実施態様において、Ｈ２ＯとＴＨＦ、又はＨ２Ｏとアセトンの容積比は、非限定的な例として、１：１０から１：３０の範囲であってよい。
【００３９】
幾つかの実施態様において、イコチニブをリン酸と反応させるための溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ及びＨ２Ｏ／アセトンから選択され、この場合、反応媒体から単離されるイコチニブリン酸塩の多形はイコチニブリン酸塩のフォームＩである。
【００４０】
該方法の幾つかの実施態様において、少なくとも一種の溶媒は、ＩＰＡ、アセトン、ＡＣＮ、２−ブタノン又はＥｔＯＨから選択される。
【００４１】
該方法の幾つかの実施態様において、少なくとも一種の溶媒は、ＩＰＡ、アセトン、ＡＣＮ、２−ブタノン及びＥｔＯＨから選択され、この場合、反応媒体から単離されるイコチニブリン酸塩の多形はイコチニブリン酸塩のフォームＩＩである。
【００４２】
該方法の幾つかの実施態様において、リン酸とイコチニブとのモル比は１：１から２：１（例えば、１：１、１．５：１、２：１）の範囲であってよい。
【００４３】
該方法の幾つかの実施態様において、リン酸とイコチニブとのモル比は１：１である。
【００４４】
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩の多形を調製するための方法は、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析（ｒｅｖｅｒｓｅ  ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃ又はＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、或いはＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ又はＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散より選択される少なくとも一つの工程を含む。
【００４５】
該方法の幾つかの実施態様において、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃ又はＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析の工程は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦにイコチニブリン酸塩を溶解させて飽和溶液を得ること、次いでその飽和溶液にＥｔＯＡｃ又はＤＣＭを添加し、得られた溶液を少なくとも２時間撹拌してイコチニブリン酸塩の多形を単離することにより実施される。
【００４６】
該方法の幾つかの実施態様において、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析の工程は、イコチニブリン酸塩をＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ること、該飽和溶液をＥｔＯＡｃに添加すること、次いで得られた溶液を少なくとも２時間撹拌してイコチニブリン酸塩の多形を単離することにより実施される。
【００４７】
該方法の幾つかの実施態様において、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ又はＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散の工程は、イコチニブリン酸塩をＤＭＳＯに溶解させて第一の容器中に飽和溶液を得ること、ＩＰＡｃ又はＭＴＢＥが入った第二の容器に第一の容器を入れること、及びイコチニブリン酸塩の沈殿を室温で起こすことにより実施される。
【００４８】
幾つかの実施態様において、上記のようにイコチニブリン酸塩を単離するためにここで用いられる晶析は、単一の溶媒中又は溶媒の混合物中で実施されうる。
【００４９】
多形の単離を達成するための晶析に適した溶媒は、低炭素アルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素、アルカン、ハロゲン化ベンゼン、脂肪族ニトリル、及び他の芳香族溶媒から選択されうるが、これらに限定されない。非限定的な例として、イコチニブリン酸塩の晶析のための溶媒は、イソプロパノール、酢酸エチル、５０％エタノール、水、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトン、及びプロパノールから選択されうる。
【００５０】
本開示の多形の晶析は、少なくとも一種の溶媒を含む適切な溶媒系中で貧溶媒（本発明に記載の溶媒よりもイコチニブリン酸塩を可溶化する能力が低い溶媒）の蒸発、冷却及び／又は添加によって実施され、該溶媒系中で過飽和が達成されうる。
【００５１】
本明細書に記載の通り、晶析は種結晶ありで又はなしで行われうる。
【００５２】
本明細書に開示の個々の結晶形は、晶析過程の特定の熱力学的平衡特性に依存する特定の条件下で進められる。したがって、本領域における多形についての当業者には、形成された結晶が晶析過程の反応速度論的及び熱力学的性質の結果であることがわかっている。特定の条件（例えば、溶媒、温度、圧力、及び本発明の化合物の濃度）下では、特定の結晶形は他の結晶形（又は実際、他のどの結晶形）よりもより安定でありうる。しかし、特定の結晶の相対的に低い熱力学的安定性は、有利な反応速度を有しうる。また、反応速度以外の他の要因、例えば、時間、不純物分布、撹拌及び種結晶の有無等が結晶形に影響を与えることもある。
【００５３】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の少なくとも一つの多形の治療有効量と、薬学的に許容される少なくとも一種の賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
用語「治療有効量」とは、疾患、又は疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床症状を治療するために対象に投与された場合に、その疾患、障害又は症状のための治療に対して影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重に応じて変化しうる。如何なる場合でも適切な量は、当業者に明らかであるか又は常套的な実験によって決定されうる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害又は状態の有効な治療のために組み合わされた活性成分の総量を指す。
【００５５】
幾つかの実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示の結晶質多形の少なくとも一つを０．０１重量％−９９重量％含む。
【００５６】
幾つかの実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示の結晶質多形の少なくとも一つを１重量％−７０重量％含む。
【００５７】
幾つかの実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示の結晶質多形の少なくとも一つを１０重量％−５０重量％含む。
【００５８】
「薬学的に許容される担体」とは、所望の医薬製剤に適した通常の医薬担体、例えば：希釈剤、水等のビヒクル、種々の有機溶媒等；デンプン、スクロース等の充填剤；セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドン等の結合剤；グリセロール等の湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム等の崩壊剤；第四級アンモニウム等の吸収促進剤；ヘキサデカノール等の界面活性剤；カオリン及び石けん粘土等の吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の潤滑剤を指す。加えて、医薬組成物は、分散化剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、拡散促進剤、ポリマー、香料、甘味料、色素等の少なくとも一種の他の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。賦形剤は、所望の製剤及び投与のタイプに適していることが好ましい。
【００５９】
幾つかの実施態様では、適切な医薬担体は、水、種々の有機溶媒、及び種々の不活性希釈剤又は充填剤から選択される。必要に応じて、医薬組成物は、香辛料、接着剤及び賦形剤等の一又は複数種の添加剤を更に含んでもよい。経口投与のために、錠剤は、例えば、クエン酸、各種崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びある種のケイ酸塩等、並びに各種接着剤、例えばスクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等から選択される少なくとも一種の賦形剤を含有しうる。加えて、ステアリン酸マグネシウム及びタルク充填剤を含む潤滑剤は、例えば、錠剤の製造に使用されうる。これらの成分はまた、例えば、軟及び硬ゼラチンカプセルを製剤化するためにも使用されうる。水性懸濁液が経口投与のために必要とされる場合、活性化合物は、例えば、種々の甘味剤及び香味剤、顔料、及び染料の組み合わせから選択される少なくとも一つの成分と混合されうる。必要に応じて種々の乳化剤が用いられ、又は生成された懸濁液；水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの組み合わせ等の希釈剤も使用されうる。
【００６０】
幾つかの態様では、医薬組成物は、イコチニブリン酸塩の他に少なくとも一種の追加の活性成分を更に含む。
【００６１】
本発明の多形を含む医薬組成物は、経口、吸入、直腸内、非経口又は局所投与を介して治療を必要とする対象に投与されうる。経口投与のために、医薬組成物の製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形剤、水又は油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であってもよい。非経口投与のために、医薬組成物は、溶液、水溶液、油懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であってもよい。非限定的な例として、本明細書に開示の医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、経鼻スプレー及び注射から選択される。幾つかの態様では、本明細書に開示の医薬組成物の製剤は、錠剤とカプセル剤から選択される。
【００６２】
幾つかの態様では、該医薬組成物は、経口投与に適している。
【００６３】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液及び／又は懸濁液等の形態で経口的に；滅菌溶液、懸濁液又は乳剤等の形態で非腸内注射によって；ペースト、クリーム又は軟膏等の形態で局所治療を介して；又は坐剤等の形態で直腸を介して投与されてもよい。本明細書に開示の医薬組成物は、正確な投薬用途に適した単位剤形であり得る。
【００６４】
幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態である。
【００６５】
幾つかの実施態様では、本発明の医薬組成物は、薬学分野で周知の一般的な方法により製造されうる。例えば、活性成分を一又は複数種の賦形剤と混合し、その混合物を目的の製剤にすることもできる。
【００６６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬、又は哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形或いはその医薬組成物の使用を提供する。
【００６７】
幾つかの実施態様では、過度の非悪性過形成症は、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である。
【００６８】
幾つかの実施態様では、過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、皮膚病、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される。
【００６９】
幾つかの実施態様では、皮膚病は乾癬、強皮症、又は糖尿病誘発性の皮膚疾患から選択され、また、慢性炎症性疾患は関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症から選択される。
【００７０】
別の態様において、本開示は、哺乳動物における悪性組織の過形成を治療するための方法を提供する。本治療方法は、治療有効量のイコチニブリン酸塩、及び／又はその結晶形、及び／又は上に開示の医薬組成物を過形成症の哺乳動物に投与することを含む。幾つかの実施態様では、該治療方法はまた、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）キナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ抗体医薬、及び／又はエンドスタチン薬の使用も含みうる。幾つかの他の実施態様では、該治療方法はまた、一又は複数の抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応調節剤、抗ホルモン剤等を使用することを含む。抗腫瘍剤は、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、メトトレキサート、５−ＦＵ、カンプトテシン、シクロホスファミド、ＢＣＮＵ、及び他の薬剤から選択されうる。
【００７１】
幾つかの実施態様では、治療される哺乳動物はヒトである。
【００７２】
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物組織の過剰増殖を伴う疾患を治療する方法を提供し、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の少なくとも一つの多形及び／又はその医薬組成物の治療有効量を該疾患を有する患者に投与することを含む。
【００７３】
幾つかの実施態様では、該方法は、ＭＭＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ抗体医薬、又はエンドスタチン薬から選択される少なくとも一種の追加活性成分を患者に投与することを更に含む。
【００７４】
幾つかの他の実施態様では、該治療方法は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応調節剤、又は抗ホルモン剤から選択される抗腫瘍剤を患者に投与することを更に含む。
【００７５】
幾つかの実施態様では、チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患を治療するための方法は、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の少なくとも一つの多形及び／又はその医薬組成物の治療有効量を該疾患を有する患者に投与することを含む。
【００７６】
幾つかの実施態様では、チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患は、脳、肺、肝臓、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸管、乳房、卵巣、子宮頸部又は甲状腺の腫瘍及びそれらの合併症からなる群より選択される。
【００７７】
該方法の幾つかの実施態様では、該疾患は、脳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、骨がん、肝臓がん、膀胱がん、乳房、頭頸部のがん、食道がん、胃、結腸、直腸がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、皮膚がん、副腎がん、子宮頸がん、リンパ腫又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症から選択される。
【００７８】
幾つかの実施態様では、上述の方法は、任意の化学療法、生物学的療法、及び／又は放射線療法と併用して適用されてもよい。
【００７９】
幾つかの実施態様では、上述の治療方法は、同一の治療において、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦ抗体又はその両方の適用を更に含んでもよい。
【００８０】
幾つかの実施態様では、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも８５％が結晶形である。非限定的な例として、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも８５％が、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形から選択される少なくとも一つの多形である。
【００８１】
幾つかの実施態様では、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９５％が結晶形である。非限定的な例として、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９５％が、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形から選択される少なくとも一つの多形である。
【００８２】
幾つかの実施態様では、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９９％が結晶形である。非限定的な例として、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９９％が、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形から選択される少なくとも一つの多形である。
【００８３】
本明細書で使用される「ほぼ純粋」なる用語は、本明細書に開示の式Ｉの化合物の少なくとも８５重量％、例えば少なくとも９５重量％、更には例えば少なくとも９９重量％が、本発明の多形で、特にフォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ又はフォームＩＶの多形で存在することを指す。
【００８４】
上記の結晶質多形で説明されるメインピークは再現可能であり、誤差限界（規定値の±０．２）の範囲内である。
【００８５】
本発明において、「図１に示されている通りのＸ線粉末回折パターンは」とは、図１にあるような主要ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図１の最も高いピーク（その相対強度を１００％とする）に対して、１０％より大きい相対強度、好ましくは３０％より大きい相対強度を有するピークを指す。同様に、本発明において、図２、３又は４に示されている通りのＸ線粉末回折パターンとは、図２、３又は４にあるような主要ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図２、３又は４でそれぞれ最も高いピーク（その相対強度を１００％とする）に対して、１０％より大きい相対強度、好ましくは３０％より大きい相対強度を有するピークを指す。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】式Ｉの化合物のフォームＩのＸ線粉末回折パターン。
【図２】式Ｉの化合物のフォームＩＩのＸ線粉末回折パターン。
【図３】式Ｉの化合物のフォームＩＩＩのＸ線粉末回折パターン。
【図４】式Ｉの化合物のフォームＩＶのＸ線粉末回折パターン。
【図５】結晶形Ｉイコチニブ塩酸塩及び式Ｉの化合物のフォームＩＩの血漿濃度・時間曲線。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明を説明する以下の実施例により本発明は、非限定的であるが、更に例示される。特に明記しない限り、これらの実施例で使用される技術又は方法は、当該技術分野で周知の従来の技術又は方法であった。
【００８８】
イコチニブリン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｅｍｐｙｒｅａｎコンソールを備えたパナリティカルのＸ線回折システムで生成された。回折ピーク位置は２８．４４３度の２θ値を有するシリコン粉末を使用して較正した。Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｃｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管  Ｋアルファ放射線が供給源として使用された。
【００８９】
使用されている略称
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｈ２Ｏ：水
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＡＣＮ：アクリロニトリル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
【実施例】
【００９０】
実施例１．フォームＩの調製
イコチニブ塩酸塩１００ｇを、エタノール３００ｍｌと水２００ｍｌの混合物に溶解させた。水１００ｍｌ中に水酸化ナトリウム１１．２ｇの溶液を、反応溶液のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に６０℃で滴下した。次いで反応溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、６０℃以下で８時間減圧下で乾燥させ、９０ｇのイコチニブを得た。
0006523259.tif 000003
【００９１】
ＴＨＦ中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：イコチニブ１０ｍｇを１ｍｌのＴＨＦに溶解させ、リン酸１８．９μＬもまた３ｍｌのＴＨＦに溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩを単離した。
0006523259.tif 000004
【００９２】
実施例２．フォームＩの調製
モル比が実施例１の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
【００９３】
実施例３．フォームＩの調製
モル比が実施例１の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
【００９４】
実施例４．フォームＩの調製
0006523259.tif 000005
イコチニブ塩酸塩１０ｇをイソプロパノール３０ｍｌと水２０ｍｌの混合物に溶解させ、水１０ｍｌ中に水酸化カリウム１．６ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に添加した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、５０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、７．９ｇのイコチニブを得た。
【００９５】
ジオキサン中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることによりフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：イコチニブ１０ｍｇを１ｍｌのジオキサンに溶解させ、リン酸１８．９μＬを３ｍｌのジオキサンに溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩを単離した。
【００９６】
実施例５．フォームＩの調製
モル比が実施例４の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例４に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩの第５の試料を調製した。
【００９７】
実施例６．フォームＩの調製
モル比が実施例４の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例４に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩの第６の試料を調製した。
【００９８】
実施例７．フォームＩの調製
0006523259.tif 000006
イコチニブ塩酸塩５ｇを、メタノール２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物に溶解させた。次いで、このイコチニブ塩酸塩溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸ナトリウム１．５ｇの溶液を、混合物のｐＨ値が１３になるまで４０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４．０ｇのイコチニブを得た。
【００９９】
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１９、ｖ／ｖ）中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１９、ｖ／ｖ）１ｍｌ中にイコチニブ１０ｍｇを溶解させた。Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１９、ｖ／ｖ）３ｍｌ中にリン酸１８．９μＬを溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を２４時間撹拌し、フォームＩを単離した。
【０１００】
実施例８．フォームＩの調製
モル比が実施例７の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
【０１０１】
実施例９．フォームＩの調製
モル比が実施例７の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
【０１０２】
実施例１０．フォームＩの調製
体積比が実施例７の１：１９の代わりに１：１０であるＨ２ＯとＴＨＦ（すなわち、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦが１：１０、ｖ／ｖ）を用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
【０１０３】
実施例１１．フォームＩの調製
体積比が実施例７の１：１９の代わりに１：３０であるＨ２ＯとＴＨＦ（すなわち、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦが１：３０、ｖ／ｖ）を用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
【０１０４】
実施例１２．フォームＩの調製
0006523259.tif 000007
ＴＨＦ２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物にイコチニブ塩酸塩５ｇを溶解させ、次いで、このイコチニブ溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸カリウム１．９ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまで５０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４ｇのイコチニブを得た。
【０１０５】
Ｈ２Ｏ／アセトン（１：１９、ｖ／ｖ）中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：イコチニブ１０ｍｇを１ｍｌの２−ブタノンに溶解させ、リン酸１８．９μＬを３ｍｌのＨ２Ｏ／アセトン（１：１９、ｖ／ｖ）に溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩを単離した。
【０１０６】
実施例１３．フォームＩの調製
モル比が実施例１２の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
【０１０７】
実施例１４．フォームＩの調製
モル比が実施例１２の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
【０１０８】
実施例１５．フォームＩの調製
体積比が実施例１２の１：１９の代わりに１：１０であるＨ２Ｏとアセトン（すなわち、Ｈ２Ｏ／アセトンが１：１０、ｖ／ｖ）を用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
【０１０９】
実施例１６．フォームＩの調製
体積比が実施例１２の１：１９の代わりに１：３０であるＨ２Ｏとアセトン（すなわち、Ｈ２Ｏ／アセトンが１：３０、ｖ／ｖ）を用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
【０１１０】
実施例１７．フォームＩＩの調製
ＩＰＡ中イコチニブ（実施例１より）溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
【０１１１】
詳しい手順は次の通り：ＩＰＡ１ｍｌ中にイコチニブ１０ｍｇを溶解させた。ＩＰＡ３ｍｌ中にリン酸１８．９μＬを溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩＩを単離した。
【０１１２】
実施例１８．フォームＩＩの調製
モル比が実施例１７の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
【０１１３】
実施例１９．フォームＩＩの調製
モル比が実施例１７の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
【０１１４】
実施例２０．フォームＩＩの調製
ＩＰＡがアセトンに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを単離した。
【０１１５】
実施例２１．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２０の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２０に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
【０１１６】
実施例２２．フォームＩＩの調製
実施例２０に記載したのと同じ反応条件に従いながらも、反応混合物中のモル比が実施例２０の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用いることによりフォームＩＩを調製した。
【０１１７】
実施例２３．フォームＩＩの調製
ＩＰＡがＡＣＮに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
【０１１８】
実施例２４．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２３の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２３に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
【０１１９】
実施例２５．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２３の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２３に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩの第９の試料を調製した。
【０１２０】
実施例２６．フォームＩＩの調製
ＩＰＡが２−ブタノンに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
【０１２１】
実施例２７．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２６の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２６に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
【０１２２】
実施例２８．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２６の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２６に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
【０１２３】
実施例２９．フォームＩＩの調製
ＩＰＡがＥｔＯＨに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
【０１２４】
実施例３０．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２９の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２９に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
【０１２５】
実施例３１．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２９の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２９に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
【０１２６】
実施例３２．フォームＩＩＩの調製
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの貪溶媒晶析を実施し、飽和溶液を得た。該飽和溶液にＥｔＯＡｃを添加し、沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＩＩを単離した。
【０１２７】
実施例３３．フォームＩＩＩの調製
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析を実施して飽和溶液を得、続いて該飽和溶液を５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に添加することにより沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＩＩを単離した。
【０１２８】
実施例３４．フォームＩＩＩの調製
３ｍｌのガラスバイアル中で、１０ｍｇのフォームＩＩをＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ることによりＤＭＳＯ／ＩＰＡｃからの蒸気拡散法を実施した。次いで、ＩＰＡｃが４ｍｌ入った２０ｍｌのガラスバイアルの中に３ｍｌのガラスバイアルを密封し、室温で放置して沈殿を起こし、フォームＩＩＩを単離した。
【０１２９】
実施例３５．フォームＩＩＩの調製
３ｍｌのガラスバイアル中で、１０ｍｇのフォームＩＩをＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ることによりＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散法を実施した。次いで、ＭＴＢＥが４ｍｌ入った２０ｍｌのガラスバイアルの中に３ｍｌのガラスバイアルを密封し、室温で放置して沈殿を起こし、フォームＩＩＩを単離した。
【０１３０】
実施例３６．フォームＩＶの調製
ＤＭＦ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析を実施し、飽和溶液を得た。該飽和溶液にＤＣＭを添加し、沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＶを単離した。
【０１３１】
実施例３７．イコチニブ塩酸塩及びイコチニブリン酸塩のフォームＩＩの薬物動態試験
薬物及び試薬：本試験で使用されるイコチニブ塩酸塩は、国際公開第２０１０／００３３１３号により開示の結晶形Ｉであった。イコチニブリン酸塩のフォームＩＩ及びイコチニブ塩酸塩は微粒子に粉砕したものであった。物質含有量（純度）は９９．０％以上であった。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、医薬品等級のものであった。
【０１３２】
実験動物：ＳＤラットを、イコチニブ塩酸塩群とフォームＩＩ群に分けた（何れの群も半数のオスと半数のメスで構成される）。
【０１３３】
製剤：各化合物の量を秤量した後、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、試験化合物の濃度が０．５％になるように添加した。次いで、固体混合物を水中での最終濃度１０ｍｇ／ｍｌで添加し、その懸濁液を調製した。
【０１３４】
投与及び試料収集：５ｍｌ／ｋｇの用量体積中イコチニブが５０ｍｇ／ｋｇに相当する用量で各懸濁液を絶食ＳＤラットに経口投与した。血液０．４ｍｌを、試験化合物の投与後０．５、１、１．５、２、４、６、８及び２４時間ごとにＥＤＴＡ−Ｋ入り抗凝固管に採取し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、１２０μＬの血漿を収集し、冷蔵で保存した。
【０１３５】
高速液体クロマトグラフィーにより試料を分析した。クロマトグラフィー条件には、固定相としてＣ１８シラン結合シリカと、移動相としてアクリロニトリル中リン酸二水素ナトリウム０．０２ｍｏｌ／Ｌ（４０：６０、水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨを５．０まで調節）と、３３４ｎｍの検出波長とを利用した。イコチニブ塩酸塩の結晶形Ｉとイコチニブリン酸塩のフォームＩＩとのＰＫプロファイルの比較を表１及び図５にまとめた。イコチニブリン酸塩のフォームＩＩはイコチニブ塩酸塩の結晶形Ｉよりも高い生物学的利用能を示した。
0006523259.tif 000008
【０１３６】
実施例３８．硬ゼラチンカプセル製剤化
経口組成物の特定の実施態様として、実施例１−３７の多形約１００ｍｇは、総量約５８０ｍｇから約５９０ｍｇから約５９０ｍｇとなってサイズ０の硬ゼラチンカプセルに詰めるために十分に微粉化されたラクトースを用いて製剤化される。
【０１３７】
本発明は、その実施態様に関して添付の図面を参照しながら十分に説明してきたが、様々な変更及び修正が当業者には明らかになるであろうことに留意すべきである。このような変更及び修正は、添付の特許請求項の範囲によって定義されている本発明の範囲内に含まれるものとして理解されるべきである。
【図１】
0006523259.tif 000011
【図２】
0006523259.tif 000012
【図３】
0006523259.tif 000013
【図４】
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【図５】
0006523259.tif 000015