(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006594908.tif 000129
［式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、前記フェニル基は１〜５個のｔ−ブチルで置換されており；
Ｒ２は−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、前記アリール基はハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されている］
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および／また立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化２】
0006594908.tif 000130
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２の前記アリール基上の前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルのうちの１〜５個から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
【化３】
0006594908.tif 000131
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が
【化４】
0006594908.tif 000132
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造
【化５】
0006594908.tif 000133
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造
【化６】
0006594908.tif 000134
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質の阻害に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
造血器悪性腫瘍、皮膚病態、非黒色腫皮膚癌、前立腺癌または炎症の治療または予防に使用するための、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記造血器悪性腫瘍が、白血病である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性白血病または骨髄性白血病である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記皮膚病態が、乾癬または皮膚炎である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
必要とする対象に薬学的有効量を投与することによって、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質によって仲介される疾患または病態を治療または予防するために使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
必要とする対象に薬学的有効量を投与することによって、造血器悪性腫瘍、皮膚病態、非黒色腫皮膚癌、前立腺癌または炎症を治療または予防するために使用するための、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記造血器悪性腫瘍が、白血病である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性白血病または骨髄性白血病である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記皮膚病態が、乾癬または皮膚炎である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む、ＳＴＡＴ５タンパク質の阻害剤である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（緒言）
これまで、造血器悪性腫瘍の主な駆動力であるＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を標的とする阻害剤が多数開発さてきた。ＳＴＡＴ活性を抑制する効果のある上流キナーゼ阻害剤を同定することに重点が置かれてきたが、阻害剤はキナーゼ選択性に乏しく［１］、心血管に対する毒性があり［２、３］、いくつかの臨床例では獲得耐性が認められている［４］。耐性と戦うべく複数のキナーゼ阻害剤が組み合わせて用いられてきた［５，６］。オフターゲット毒性を軽減する代替的戦略のひとつは、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）５タンパク質などの、キナーゼのすぐ下流のタンパク質を標的とすることである。
【０００３】
正常細胞では、ＳＴＡＴ５タンパク質の活性化はサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチンおよびプロラクチン）および増殖因子によって厳格に調節されている［７］。これらの細胞外リガンドの標的受容体への結合が受容体会合ＪＡＫキナーゼの活性化を誘導し、このキナーゼが受容体内の鍵となるチロシン残基をリン酸化し、不活性な細胞質ＳＴＡＴ５単量体のＳＲＣ相同２（ＳＨ２）ドメインのドッキング部位を提供する。次いでＳＴＡＴ５は、Ｃ末端のＹ６９４（ＳＴＡＴ５Ａ）またはＹ６９９（ＳＴＡＴ５Ｂ）のいずれかの特異的チロシン残基でリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴ５単量体は、リン酸化チロシン−ＳＨ２間の相互作用によりホモ−またはヘテロ−［８、９］ＳＴＡＴ５Ｘ−ＳＴＡＴＸ二量体を形成する。活性化されたＳＴＡＴ５二量体は核に移動し、そこでＳＴＡＴ５  ＤＮＡ応答エレメントに結合して増殖（Ｂｃｌ−ｘｌ、ｃ−Ｍｙｃ、ｐｉｍ−１）、細胞分化（ｐ２１）、細胞生存（ＭＣＬ−１）、炎症（Ｏｓｍ）およびアポトーシス（ＪＡＢ）に関与する遺伝子の転写を誘導する［１０］。これに対し、細胞質キナーゼ（ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ−３）中の変異ならびに受容体会合チロシンキナーゼ（ＳＲＣ、ＥＧＦＲ）の過活性はＳＴＡＴ５タンパク質の恒常的リン酸化を誘導し、抗アポトーシス遺伝子の産生を増大し、これが癌表現型を駆動する一因となり得る［１１］。
【０００４】
ＳＴＡＴ５を直接標的とすることを狙った方法は、ハイスループット蛍光偏光（ＦＰ）スクリーニングによって同定されたクロモン由来アシルヒドラジン阻害剤に限られている。この薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＳＴＡＴ５：ＥＰＯＲホスホペプチド相互作用の崩壊に有望であることが示されたが、細胞中でＳＴＡＴ５を阻害するには、より高い濃度が必要であった［１２］。
【発明の概要】
【０００５】
一実施形態では、本開示は、ＳＴＡＴ５タンパク質の阻害剤である式（Ｉ）の化合物に関する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造
【化１】
0006594908.tif 000002
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＯＯＲ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’’）２、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’−ＯＨ、または−ＣＦ２ＯＨであり、Ｒ’’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はＨであるか、一緒になったＲ４とＲ５が−Ｃ（＝Ｏ）であり；
ＲはＨ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；かつ
ｍは１、２、３または４である］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／または立体異性体を有する。
【０００６】
本開示は、本開示の化合物と薬学的に許容される補形剤、担体および／または添加剤とを含む、医薬組成物も含む。
【０００７】
一実施形態では、本開示の化合物は、ＳＴＡＴ５タンパク質の阻害剤である。本開示の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＡＴ５タンパク質によって仲介される病態または疾患の状態を治療または予防するのに有用である。別の実施形態では、病態または疾患は、造血器悪性腫瘍、皮膚病態、非黒色腫皮膚癌、前立腺癌または炎症である。
【０００８】
本願のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになろう。しかし、詳細な説明および具体的な実施例は本願の好ましい実施形態を示すものであるが、当業者には、この詳細な説明から本願の趣旨および範囲に含まれる様々な変更および修正が明らかになることから、単に説明のために記載されるものであると理解されるべきである。
【０００９】
これより、以下の図面を参照しながら本開示をさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本開示の化合物が被験キナーゼを阻害しない（阻害３５％超をヒットと定義する）ことを示すＴｒｅｅｓｐｏｔによる樹状図である。
【図２】本開示の化合物のＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５タンパク質に対する結合親和性を示す表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）曲線である。
【図３】蛍光標識ホスホペプチド（ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５Ｂにそれぞれ５−ＦＡＭ−ｐＹＬＰＱＴＣおよび５−ＦＡＭ−ＧｐＹＬＶＬＤＫＷを用いる）を用いる野生型ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ３タンパク質の検量曲線である。
【図４】野生型ＳＴＡＴ５Ｂタンパク質に対する対照ＳＴＡＴ５阻害剤（ピモジドおよびクロモン）との競合的結合を示す正規化蛍光偏光（ＦＰ）曲線である。
【図５】野生型ＳＴＡＴ５ＢおよびＳＴＡＴ３タンパク質に対する本開示の化合物１３ａ〜１３ｄの競合的結合を示す正規化ＦＰ曲線である。
【図６】Ｋ５６２細胞生存能アッセイでの本開示の化合物１３ａ〜１３ｄの細胞毒性能を示すグラフである。
【図７】ＭＶ４−１１細胞生存能アッセイでの本開示の化合物１３ａ〜１３ｄの細胞毒性能を示すグラフである。
【図８】Ａ）Ｋ５６２細胞での本開示の化合物によるｐＳＴＡＴ５の阻害；Ｂ）２４時間後のアポトーシスの開始およびＭＣＬ−１のノックダウン；Ｃ）化合物が最大２０μＭでＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のｐＳＴＡＴ３に影響を及ぼさないこと；およびＤ）５時間後の下流の標的ｃ−Ｍｙｃのノックダウンを示すグラフである。
【図９Ａ】マウス肝細胞における様々な時点：図９Ａ）０分後；図９Ｂ）１２０分後；および図９Ｃ）２４０分後での本開示の化合物の代謝安定性を示す一連のＬＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図９Ｂ】マウス肝細胞における様々な時点：図９Ａ）０分後；図９Ｂ）１２０分後；および図９Ｃ）２４０分後での本開示の化合物の代謝安定性を示す一連のＬＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図９Ｃ】マウス肝細胞における様々な時点：図９Ａ）０分後；図９Ｂ）１２０分後；および図９Ｃ）２４０分後での本開示の化合物の代謝安定性を示す一連のＬＣ−ＭＳスペクトルを示す。
【図１０】図９のＬＣ−ＭＳスペクトルからの第１のピークのタンデム質量スペクトルを示す。
【図１１】図９のＬＣ−ＭＳスペクトルからの第２のピークのタンデム質量スペクトルを示す。
【図１２】図９のＬＣ−ＭＳスペクトルからの第３のピークのタンデム質量スペクトルを示す。
【図１３】図９のＬＣ−ＭＳスペクトルからの第４のピークのタンデム質量スペクトルを示す。
【図１４】本開示の化合物のＣＤ３４＋細胞およびＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞に対する効果を示す。
【図１５】Ａ）野生型ＳＴＡＴ１タンパク質に対する本開示の化合物の競合的結合を示す正規化ＦＰ曲線；Ｂ）Ｋ５６２細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中のＳＴＡＴ１のリン酸化レベルに対する本開示の化合物の効果；Ｃ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内でのＳＴＡＴ５のリン酸化レベル；Ｄ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における本開示の化合物の細胞生存能を示す。
【図１６】Ａ）５時間および２４時間でのＭＶ−４；１１細胞における本開示の化合物（１０μＭ、黄色の矢印）によるｐＳＴＡＴ５の阻害；Ｂ）２４時間後に、検出可能な切断ＰＡＲＰ−１によってアポトーシスが開始されたこと；Ｃ）本開示の化合物が１０μＭで下流の標的遺伝子ＭＣＬ−１の完全なノックダウンを誘導したことを示す。
【図１７】ＮＡＤＰＨを加えたＨＬＳ９およびＭＭＬＳ９における本開示の化合物の６０分での代謝安定性を示す。
【図１８】Ａ）ヒトおよびマウス肝細胞における本開示の化合物および陽性対照（ベラパミル）の１２０分での代謝安定性；Ｂ）陰性対照として煮沸ヒト肝細胞およびマウス肝細胞における本化合物および陽性対照（ベラパミル）の１２０分での残存百分率を示す。
【図１９】過剰のグルタチオントリペプチド（１０ｍＭ）の存在下での本開示の化合物の分析的ＨＰＬＣのデータポイントをフィットさせた単相減衰を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（様々な実施形態の説明）
定義
本明細書で使用される「（Ｃ１〜Ｃｐ）−アルキル」という用語は、１〜「ｐ」個の炭素原子を含有する直鎖および／または分岐鎖の飽和アルキルラジカルを意味し、（ｐの値に応じて）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、２，ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み、変数ｐはアルキルラジカル内の最大炭素原子数を表す整数である。
【００１２】
「（Ｃ１〜Ｃｐ）−アルコキシ」という用語は、上で定義されるアルキル基で、それに酸素原子が結合しているものを意味する。本明細書で使用されるこの用語は、それに結合する酸素原子を有し１〜「ｐ」個の炭素原子を含有する直鎖および／または分岐鎖の飽和アルキルラジカルを意味し、（ｐの値に応じて）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含み、変数ｐはアルコキシラジカル内の最大炭素原子数を表す整数である。
【００１３】
本明細書で使用される「ハロ置換（Ｃ１〜Ｃｐ）−アルキル」という用語は、１〜「ｐ」個の炭素原子を含有する直鎖および／または分岐鎖の飽和アルキルラジカルを意味し、そこでは少なくとも１個の水素原子、最大で全ての水素原子がハロゲン原子に置き換わっており、（ｐの値に応じて）フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなどを含み、変数ｐはアルキルラジカル内の最大炭素原子数を表す整数である。
【００１４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環、例えば単環（例えばフェニル）または縮合多環（例えばナフチル）を含有する環状基を指す。本開示の一実施形態では、アリール基は、例えばフェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどの６個、９個または１０個の原子を含有する。
【００１５】
本明細書で使用される「ハロ」という用語はハロゲン原子を指し、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を含む。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、本開示の化合物の所望の生物活性を保持し、それに望ましくない毒性作用を付与しない塩を指し、酸付加塩または塩基付加塩を指し得る。
【００１７】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、結晶格子中に適切な溶媒の分子が組み込まれた化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。適切な溶媒は、投与される用量において生理学的に許容されるものである。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。溶媒和物の形成は化合物および溶媒和物によって異なる。溶媒和物は一般に、化合物をしかるべき溶媒中に溶かし、冷却するか貧溶媒を用いることにより単離することにより形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥されるか共沸される。
【００１８】
本開示の実施形態では、化合物は不斉中心を有し得る。これらの化合物は鏡像異性体として存在する。化合物が不斉中心を２つ以上有する場合、それらはジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体およびその任意の割合の混合物はいずれも、本開示の範囲内に包含されることを理解するべきである。さらに、化合物の立体化学は本明細書に記載される所与の化合物で示される通りのものであり得るが、このような化合物は、別の立体化学を有する本開示の化合物も特定量（例えば、２０％未満、適切には１０％未満、より適切には５％未満）含有し得ることを理解するべきである。例えば、本開示の化合物のうち立体化学的表示が一切示されないものは、ラセミ混合物である（すなわち、考え得る鏡像異性体またはジアステレオマーをそれぞれ等量含有する）と理解される。しかし、あらゆる鏡像異性体およびジアステレオマーが、任意の割合のその混合物を含めて、本開示の範囲内に含まれることを理解するべきである。
【００１９】
本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」という用語は、所望の結果を得るのに必要な用量および期間中にて有効な量を意味する。例えば、ＳＴＡＴ５によって仲介される疾患のある対象を治療する状況では、有効量とは、例えば、対象のＳＴＡＴ５タンパク質を阻害する量である。有効量は、対象の病状、年齢、性別および／または体重などの因子によって異なり得る。このような量に対応する所与の化合物の量は、投与する薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、病態、疾患または障害の種類、治療する対象の特徴などの様々な因子に左右されるが、当業者により日常的に決定され得る。
【００２０】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、不活性な形態で調製され、体内または細胞内で例えば、内因性の酵素または他の化学物質および／または条件の作用によって、その活性型（すなわち、薬物）に変換される物質を指す。本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製され得、化合物の任意の遊離ヒドロキシル部分またはカルボキシル部分のエステルを含む。
【００２１】
本明細書で使用される「対象」は、哺乳動物を含む動物界のあらゆるメンバーを指し、適切にはヒトを指す。動物界のメンバーとしては、哺乳動物（例えばヒト、霊長類、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ウマ、ラクダ、イヌ、イヌ、ネコ、ネコ科動物、トラ、ヒョウ、ジャコウネコ、ミンク、ムナジロテンムナジロテン、フェレット、家庭用ペット、家畜、ウサギ、マウス、ラット、モルモットまたは他のげっ歯類、アザラシ、クジラなど）、魚類、両生類、爬虫類および鳥類（例えば水鳥、渡り鳥、ウズラ、アヒル、ガチョウ、家禽、またはニワトリ）が非限定的に挙げられる。本開示の一実施形態では、対象は、本開示の化合物または組成物を必要としている。
【００２２】
本開示の化合物
一実施形態では、本開示は、ＳＴＡＴ５阻害剤である、式（Ａ）の化合物に関する。一実施形態では、式（Ａ）の化合物は以下の構造
【化２】
0006594908.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＯＯＲ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’’）２、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’−ＯＨ、または−ＣＦ２ＯＨであり、Ｒ’’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは−（ＣＨ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
Ｒ４およびＲ５は独立してまたは同時にＨまたはＣＦ３であり、Ｒ４またはＲ５のうち少なくとも一方がＨであるか、一緒になったＲ４とＲ５が−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｓ）であり；
ＲはＨ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
ｎはそれぞれ独立してまたは同時に０、１、２、３、４、５、または６であり；かつ
ｍは１、２、３または４である］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／または立体異性体を有する。
【００２３】
一実施形態では、式（Ａ）の化合物は、ＳＴＡＴ５阻害剤である式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造
【化３】
0006594908.tif 000004
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり、アリール基は任意選択で、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＯＯＲ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’’）２、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’−ＯＨ、または−ＣＦ２ＯＨであり、Ｒ’’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はＨであるか、一緒になったＲ４とＲ５が−Ｃ（＝Ｏ）であり；
ＲはＨ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
ｎはそれぞれ独立してまたは同時に０、１、２、３、４、５、または６であり；かつ
ｍは１、２、３または４である］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／または立体異性体を有する。
【００２４】
本開示の一実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、−（ＣＨ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル，−ＣＨ２−ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルである。
【００２５】
本開示の別の実施形態では、Ｒ１のアリール基上の任意選択の置換基は、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシのうちの１〜５個から選択される。本開示の別の実施形態では、Ｒ１のアリール基上の任意選択の置換基は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシのうちの１〜５個から選択される。別の実施形態では、Ｒ１のアリール基上の任意選択の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシのうちの１〜５個から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１のアリール基上の任意選択の置換基は、フルオロ、メチルおよびｔ−ブチルから選択される１〜３個の置換基から選択される。一実施形態では、Ｒ１のアリール基上の任意選択の置換基は、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、Ｆ、イソプロピルおよびｔ−ブチルから選択される１〜３個の置換基から選択される。
【００２６】
本開示の一実施形態では、Ｒ１部分は、
【化４】
0006594908.tif 000005
である。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ１部分は、
【化５】
0006594908.tif 000006
である。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１部分は、
【化６】
0006594908.tif 000007
である。
【００２９】
本開示の一実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは−（ＣＨ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ２のアリール基上の任意選択の置換基は、ハロ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’のうちの１〜５個から選択され、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２のアリール基上の任意選択の置換基は、ハロ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、および−（シクロプロピル）−ＣＦ３のうちの１〜３個から選択される。別の実施形態では、Ｒ２のアリール基上の任意選択の置換基は、１〜３個のクロロ基、ＣＦ３、または−（シクロプロピル）−ＣＦ３である。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ２部分は、
【化７】
0006594908.tif 000008
である。
【００３２】
本開示の別の実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは−（ＣＨ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ３のアリール基上の任意選択の置換基は、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシのうちの１〜５個から選択される。別の実施形態では、Ｒ３のアリール基上の任意選択の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシのうちの１〜５個から選択される。別の実施形態では、Ｒ３のアリール基上の任意選択の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルのうちの１〜５個から選択される。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ３部分は、
【化８】
0006594908.tif 000009
である。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ３部分は、
【化９】
0006594908.tif 000010
である。
【００３６】
本開示のさらなる実施形態では、Ｒは、Ｈ，ＯＨ，フルオロ，クロロ，ブロモ、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。別の実施形態では、Ｈ，ＦまたはＯＨである。
【００３７】
本開示の別の実施形態では、Ｘは、ＣＯＯＲ’’，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’’）２またはテトラゾールであり、Ｒ’’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（ｔ−ブチルなど）である。一実施形態では、Ｘは、−ＣＯＯＲ’’であり、Ｒ’’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。一実施形態では、Ｘは−ＣＯＯＨである。一実施形態では、Ｘは、−ＣＯＯ−ベンジルである。
【００３８】
本開示の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
【化１０】
0006594908.tif 000011
0006594908.tif 000012
を有する。
【００３９】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造
【化１１】
0006594908.tif 000013
を有する。
【００４０】
本開示の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ．Ａ）の化合物
【化１２】
0006594908.tif 000014
［式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してまたは同時にＨ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’から選択され、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してまたは同時にハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（シクロプロピル）−ＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＯ３Ｒ’および−ＣＯＯＲ’のうちの１〜５個から選択され、Ｒ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＯＯＲ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’’）２、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’−ＯＨ、または−ＣＦ２ＯＨであり、Ｒ’’はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、または−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／または立体異性体である。
【００４１】
本開示の別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してまたは同時に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから選択される。本開示の別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してまたは同時に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから選択される。別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してまたは同時に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシから選択される。一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してまたは同時に、Ｈ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、Ｆ、イソプロピルおよびｔ−ブチルから選択される。別の実施形態では、Ｒ６およびＲ８は独立してまたは同時に、Ｈ、ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（−ＣＨ３、イソプロピルまたはｔ−ブチルなど）から選択される。一実施形態では、Ｒ６およびＲ８はｔ−ブチルであり、Ｒ７はＨである。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は独立してまたは同時に、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルのうちの１〜５個から選択される。一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は独立してまたは同時に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルのうちの１〜５個から選択される。一実施形態では、Ｒ９は、パラ位のＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１０は、５個のフルオロ原子である。別の実施形態では、Ｒ１０は、オルト位およびメタ位の４個のフルオロ原子である。別の実施形態では、Ｒ１０は、オルト位およびパラ位の３個のメチル基である。
【００４３】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＯＯＲ’’であり、Ｒ’’はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、または−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。一実施形態では、Ｘは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（ｔ−ブチル）または−ＣＯＯ−ベンジルである。別の実施形態では、Ｘは、−ＣＯＯＨである。
【００４４】
組成物
本開示はまた、上で定義される式（Ａ）、（Ｉ）および（Ｉ．Ａ）の化合物（本開示の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物も含む。化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与するのに適した生体適合性の形態で、対象、好ましくはヒトに投与するための医薬組成物へと適切に製剤化される。
【００４５】
本開示の化合物を含有する組成物は、対象に投与され得る薬学的に許容される組成物を調製するための既知の方法によって調製され、有効量の活性物質が薬学的に許容される賦形剤との混合物中に組み合わされる。適切な賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３、第２０版）および１９９９に刊行された米国薬局方：国民医薬品集（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。これに基づき、組成物としては、特に限定されるわけではないが、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と組み合せて、適切なｐＨで生理的体液と等張な緩衝溶液中に含まれる物質の溶液が挙げられる。
【００４６】
本開示の化合物は、遊離塩基の形態で、塩の形態で、溶媒和物でおよび水和物として薬学的に使用され得る。いずれの形態も本開示の範囲内に含まれる。特定の塩自体が中間生成物としてのみ望まれるとしても、遊離塩基形態の入手源としての使用のために本開示の化合物との酸付加塩および塩基付加塩が形成されてよく、例えば、塩が単に精製および同定の目的のためだけに形成される場合である。したがって、本開示の化合物と形成され得る全ての塩は本開示の範囲内にある。
【００４７】
医学的治療および使用の方法
式（Ａ）、（Ｉ）および（Ｉ．Ａ）の化合物を含む、本開示の化合物は、ＳＴＡＴ５タンパク質の阻害剤である。一実施形態では、本開示の化合物は、ＳＴＡＴ５およびＳＴＡＴ３に対する活性に関してＳＴＡＴ５選択的阻害剤である。一実施形態では、本開示の化合物は、２００ｎＭ未満のＫＤ値を有し、任意選択で１５０ｎＭ未満、任意選択で１００ｎＭ未満、または任意選択で５０ｎＭ未満のＫＤ値を有する。
【００４８】
したがって、本開示の一実施形態では、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質によって仲介される疾患または病態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の本開示の化合物を投与することを含む、方法が含まれる。一実施形態では、ＳＴＡＴ５によって仲介される疾患または病態は、ＳＴＡＴ５タンパク質の阻害が有益であると考えられる疾患または病態である。一実施形態では、疾患または病態は、造血器悪性腫瘍、皮膚病態、非黒色腫皮膚癌、前立腺癌または炎症であり、それを必要とする対象に薬学的有効量の本開示の化合物を投与することが含まれる。一実施形態では、造血器悪性腫瘍は白血病である。別の実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性白血病または骨髄性白血病である。別の実施形態では、皮膚病態は乾癬または皮膚炎である。
【００４９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質の阻害に有用である。別の実施形態では、本開示の化合物は、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質を阻害するための薬物の調製に有用である。本開示の一態様では、本開示の化合物は、造血器悪性腫瘍、皮膚病態、非黒色腫皮膚癌、前立腺癌または炎症の治療または予防に有用である。一実施形態では、造血器悪性腫瘍は白血病である。別の実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性白血病または骨髄性白血病である。別の実施形態では、皮膚病態は乾癬または皮膚炎である。
【００５０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、様々な疾患細胞でのＳＴＡＴ５の機能を検討するためのプローブとして有用である。一実施形態では、本開示の化合物はＳＴＡＴ５を特異的に阻害し、したがって、ＳＴＡＴ５が疾患または病態に関与しているかどうかを決定する際にプローブとしてこの化合物が使用される。
【００５１】
ここまで、本開示をその具体的な実施形態とともに記載してきたが、当業者には多数の代替形態、修正形態および変形形態が明らかであるのは明白である。したがって、添付の「特許請求の範囲」の趣旨および広い範囲に含まれるそのような代替形態、修正形態および変形形態はいずれも包含されるものとする。さらに、本願で何らかの参考文献が引用または特定される場合、そのような参考文系が本開示の先行技術として利用可能であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【００５２】
以下の代表的な実施例により本開示の実施について説明する。当業者には明らかなように、実施例の詳細の多くが、本明細書に記載される本開示を実施する際にも変更され得るものである。
【実施例】
【００５３】
実験プロトコル
実施例１．化学法
無水溶媒のメタノール、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦおよびＤＭＦをＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルから直接使用した。真空下で一晩、３００℃に加熱することにより分子篩を活性化させた。全ての反応は、オーブンで乾燥させたガラス器具中、乾燥窒素の雰囲気下で実施し、シリカゲルを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＵＶ光により可視化するか、ＫＭｎＯ４染色での処理により発色させた）により完了をモニターした。ＮＭＲスペクトルは２３℃にてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録し、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−ＤＭＳＯ中のいずれかで１Ｈ  ＮＭＲには４００ＭＨｚで、１３Ｃ  ＮＭＲ分光測定には１００ＭＨｚで稼働させた。化学シフト（ｄ）は残留同位体溶媒に対する校正後の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）はＨｚで報告する。質量分析は、ＥＳＩ源、ＭＳ／ＭＳ分解能および質量精度を備えたＡＢ／Ｓｃｉｅｘ  ＱＳｔａｒ質量分析計をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００キャピラリーＬＣシステムとともに用いて実施した。生物学的試験を実施する前に、阻害剤の純度を逆相ＨＰＬＣ（ｒｐＨＰＬＣ）により評価した。ｒｐＨＰＬＣによる分析は、１．２ｍＬ／分で流されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×４．６ｍｍカラム、および勾配混合物を用いて実施した。線形勾配は、（Ｉ）３０分間で、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む１５％ＭｅＣＮ／８５％Ｈ２Ｏから１００％ＭｅＣＮまでならびに（ＩＩ）６０分間で、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む１５％ＭｅＣＮ／８５％Ｈ２Ｏから１００％ＭｅＣＮまでのいずれかの溶媒組成変化で構成され、２５０ｎｍでＵＶ検出した。ＨＰＬＣデータの報告には、各条件での保持時間の後の括弧内に百分率純度を記載する。生物学的に評価した化合物は全て、ＨＰＬＣによる測定で化学的純度が９５％を上回る。補足情報中に全被験化合物のＨＰＬＣトレースを記載する。
【００５４】
本開示の化合物を以下のスキーム１に示す一般的方法で合成した。
【化１３】
0006594908.tif 000015
スキーム１：ａ）ｉ）ＫｔＯＢｕ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、０℃→室温、１時間；次いで、ＫｔＯＢｕ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、０℃→室温、１６時間、４７％；ｂ）１）アルデヒド、ＡｃＯＨ、３Å分子篩、ＣＨ３ＯＨ、４５℃、２時間；２）ＮａＣＮＢＨ３、４５℃、１６時間、３６〜９６％；ｃ）アルデヒド、３Å分子篩、ＣＨ２Ｃｌ２、ＮａＯＡｃ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、室温、１６時間、８８％；ｄ）（ＣＨ３）３ＣＳＯ２ＣｌまたはＣ５Ｆ５ＳＯ２Ｃｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、１６時間、０℃→室温、６０〜７７％；ｅ）１）ｐ−Ｃｌ（Ｃ６Ｈ６）ＢｎＢｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、Ｎ２、２時間、７０％；ｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ＝１：１、室温、１時間、９０％；ｇ）ＰＰｈ３Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、３０分、マイクロ波による加熱１００℃、２０〜９８％；ｈ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、１：１のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ、３〜１０時間、室温、３５〜９５％。ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【００５５】
一般的手順ａ（サリチル酸のジベンジル化）。０℃でＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４−アミノサリチル酸（１．０当量）の攪拌溶液にＫＯｔＢｕ（１．２当量）を加えた。１５分後、臭化ベンジル（１．２当量）を滴加した。懸濁液を室温でさらに４時間攪拌させた後、反応容器を再び０℃に冷却した。もう一度、ＫＯｔＢｕ（１．２当量）を加えた後に臭化ベンジル（１．２当量）を滴加した。反応物を一晩置いて攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。次いで、溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機相を合わせた。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下にて、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて、得られた残渣を精製した。
【００５６】
一般的手順ｂ（シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化）。３Å分子篩を加えた無水ＣＨ３ＯＨ（０．１Ｍ）中で攪拌したベンジル保護４−アミノサリチル酸５（１．０当量）および酢酸（１．５当量）の溶液にアルデヒド（１．０当量）を加えた。溶液を３時間、４５℃に加熱した後、室温に冷却させた。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１．３当量）を一部ずつ加え、反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて濃縮物を精製した。
【００５７】
一般的手順ｃ（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いる還元的アミノ化）。３Å分子篩を加えた無水ジクロロエタン（０．１Ｍ）中で攪拌したベンジル保護４−アミノサリチル酸５（１．２当量）および酢酸（１．２当量）の溶液にアルデヒド（１．０当量）を加えた。次いで、溶液を室温で５分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．５当量）を加え、室温に置いて一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて濃縮物を精製した。
【００５８】
一般的手順ｄ（グリシンおよびサルコシンｔ−ブチルエステルのスルホニル化）。アミノ酸ｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液とＫ２ＣＯ３（１．１当量）を無水アセトニトリル中に溶かし０℃に冷却した後、塩化スルホニル（１当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌させた。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした。有機相を合わせた後、０．１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して誘導体７および８を得、それ以上精製しなかった。
【００５９】
一般的手順ｅ（スルホンアミドのアルキル化）。８（１当量）の溶液とＣｓ２ＣＯ３（１．３当量）を無水ＤＭＦ中に溶かした後、ｐ−ＣｌＢｎＢｒ（１当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌させた。Ｈ２Ｏで反応を停止させた後、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下にて、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて、得られた残渣を精製した。
【００６０】
一般的手順ｆ（ｔ−ブチルエステル脱保護）。アミノ酸ｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液をＴＦＡ中に溶かし、直ちにＣＨ２Ｃｌ２で希釈して１：１混合（０．１Ｍ）溶液にした。得られた溶液を１時間攪拌させた後、ＣＨ３ＯＨ（３×）およびＣＨＣｌ３（３×）と共蒸発させた。得られた残渣を精製せずに次の段階に進めた。
【００６１】
一般的手順ｇ（ＰＰｈ３Ｃｌ２ペプチドカップリング）。ＣＨＣｌ３（０．１Ｍ）中のカルボン酸１０（１．１当量）の攪拌溶液にＰＰｈ３Ｃｌ２（２．５当量）を加えた。反応物を室温で５分間または完全に溶解するまで攪拌させた後、２級アニリン６（１．０当量）を滴加した。次いで、反応混合物をマイクロ波で３０分間、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー精製のためにシリカ上に直接吸着させた。
【００６２】
一般的手順ｈ（ベンジルエステルおよびベンジルエーテルの水素化分解）。ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（１：２、０．１Ｍ）の攪拌溶液中にベンジル保護サリチル酸、１１（１当量）を溶かした。溶液を十分に脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ／ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。溶媒にＨ２ガスを５分間吹き込んだ後、溶液をＨ２ガスの雰囲気下に置き、２〜５時間連続して攪拌し、ＴＬＣにより反応の完了をモニターした。Ｈ２ガスを排出し、反応物をセライトでろ過してＰｄ触媒を除去し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上に吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨおよび１％酢酸の勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。
【００６３】
中間体の特徴付けのデータ
【化１４】
0006594908.tif 000016
ベンジル４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート（３）。化合物３を一般的手順ａに従って合成し、最終生成物をオレンジ色の固体として得た（４７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  １．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．３８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６５．８，７０．２，９９．１，１０６．７，１０９．０，１２６．８，１２７．５，１２７．７，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３４．３，１３６．６，１３６．７，１５２．２，１６０．７，１６５．７；［Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３３３．１８、実測値３３４．２。
【００６４】
【化１５】
0006594908.tif 000017
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて１．５ｍｍｏｌスケールでフラン−２−カルボアルデヒドを経て合成した誘導体４（７４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．３１（ｑ，Ｊ＝３．０，１．８，及び  ４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）７．２６−７．５０（ｍ，１１Ｈ，１１ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４０．６，６５．７，７０．４，９７．５，１０４．９，１０７．２，１０８．９，１１０．３，１２６．８，１２７．５，１２７．６，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１３４．２，１３６．６，１３６．７，１４２．０，１５１．４，１５２．２，１６０．７，１６５．５；［Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ４＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４１３．１６、実測値４１４．２。
【００６５】
【化１６】
0006594908.tif 000018
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて１．５ｍｍｏｌスケールでチオフェン−２−カルボアルデヒドを経て合成した誘導体４（７３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．５８（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）５１．６，６５．４，７０．６，９６．５，１０４．９，１０９．５，１２５．６，１２６．２，１２７．０，１２７．１，１２７．６，１２８．８，１３６．５，１４０．３，１５２．５，１６１．３，１６８．８；［Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ３Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４２９．１４、実測値４３０．２。
【００６６】
【化１７】
0006594908.tif 000019
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−（（（１−メチル−Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて１．５ｍｍｏｌスケールで１−メチル−１Ｈイミダゾール−２−カルボアルデヒドを経て合成した誘導体４（４３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．２３−７．５１（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１４．１，２０．９，２９．６，３２．４，４０．１，６０．２，６５．７，７０．３，９７．６，１０４．７，１０８．６，１２１．６，１２６．９，１２７．１，１２７．５，１２７．９，１２８．２，１３４．２，１３６．７，１４４．０，１５２．５，１６０．７，１６５．７；［Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４２７．１９、実測値４２８．２１。
【００６７】
【化１８】
0006594908.tif 000020
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて１．５ｍｍｏｌスケールでシクロプロパンカルボアルデヒドを経て合成した誘導体４（６６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．３  及び  １０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．５８（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．４，１０．４，１４．１，４８．２，６０．３，６５．７，７０．３，９６．９，１０４．６，１０７．９，１２６．８，１２７．４，１２７．６，１２７．９，１２８．２，１２８．３，１３４．３，１３６．７，１３６．８，１５３．１，１６０．９，１６５．７；［Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３８７．１８、実測値３８８．２０。
【００６８】
【化１９】
0006594908.tif 000021
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂにより１．５ｍｍｏｌスケールでビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボアルデヒドを経て合成した誘導体４（３６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．５８−０．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．２５−１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．８５−２．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３１（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．７９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）４．３８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．９４−６．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．２０−６．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．５０（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３０．２，３８．４，４２．３，４４．２，４７．４，４９．５，６５．７，７０．３，９６．９，１０４．６，１０７．６，１２６．９，１２７．５，１２７．６，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３１．８，１３４．２，１３６．１，１３６．７，１３６．８，１３７．８，１５３．２，１６０．９，１６５．８；［Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４３９．２１、実測値４４０．２１。
【００６９】
【化２０】
0006594908.tif 000022
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて０．９ｍｍｏｌスケールで４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを経て合成した誘導体４（９６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１．１９（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．０８−７．３２（ｍ，１４Ｈ，１４ＣＨ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３１．０，３４．２，４７．０，６５．５，７０．１，９６．９，１０４．６，１０７．９，１２５．３，１２６．７，１２６．９，１２７．３，１２７．４，１２７．７，１２８．１，１２８．２，１３４．１，１３４．９，１３６．５，１３６．６，１５０．２，１５２．８，１６０．６，１６５．５；［Ｃ３２Ｈ３３ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４８０．２５、実測値４８１．２６。
【００７０】
【化２１】
0006594908.tif 000023
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ベンゾアート。一般的手順ｃを用いて０．９ｍｍｏｌスケールで２−ナフトアルデヒドを経て合成した誘導体４（８８％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４．３５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ２），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１１−７．２２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ，４ＣＨ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），７．６１−７．７５（ｍ，５Ｈ，５ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４７．１，６５．２，６９．７，９６．７，１０４．４，１０７．９，１２４．７，１２５．２，１２５．３，１２５．７，１２６．２，１２６．９，１２７．０，１２７．１，１２７．３，１２７．７，１２７．８，１２７．９，１３２．１，１３２．７，１３３．７，１３５．１，１３６．１，１５２．３，１６０．３，１６５．１；［Ｃ３２Ｈ２７ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４７４．２１、実測値４７５．２１。
【００７１】
【化２２】
0006594908.tif 000024
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて０．９ｍｍｏｌスケールで３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを経て合成した誘導体４（６０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１．３４（ｓ，１８Ｈ，６ＣＨ３），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１５−７．５３（ｍ，１３Ｈ，１３ＣＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３１．０，３４．２，４７．０，６５．５，７０．１，９６．９，１０４．６，１０７．９，１２１．８，１２２．４，１２５．３，１２６．７，１２６．９，１２７．３，１２７．４，１２７．７，１２８．１，１２８．２，１３４．１，１３４．９，１３６．５，１３６．６，１５０．２，１５２．８，１６０．６，１６５．５；［Ｃ３６Ｈ４１ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５３５．３１、実測値５３６．３０。
【００７２】
【化２３】
0006594908.tif 000025
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて０．４ｍｍｏｌスケールで４−フルオロベンズアルデヒドを経て合成した誘導体４（４５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．２２−７．４０（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４６．９，６５．７，７０．３，９７．３，１０４．８，１１５．３，１１５．６，１２６．７，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１２８．７，１２８．８，１３３．７，１３４．２，１３６．６，１５２．４，１６０．７，１６０．８，１６５．５；［Ｃ２８Ｈ２４ＦＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４４１．１７、実測値４４２．２０。
【００７３】
【化２４】
0006594908.tif 000026
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（（（ペルフルオロフェニル）メチル）アミノ）ベンゾアート。一般的手順ｂを用いて０．４ｍｍｏｌスケールで２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアルデヒドを経て合成した誘導体４（３６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２１−７．５０（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１３．９，２０．８，３５．０，６０．２，６５．８，７０．１，９７．０，１０４．７，１０９．４，１２６．７，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１３４．３，１３６．４，１３６．５，１５１．３，１６０．７，１６５．４，１７１．０；［Ｃ２８Ｈ２０Ｆ５ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５１３．１４、実測値５１４．２０。
【００７４】
【化２５】
0006594908.tif 000027
ベンジル４−（ベンジルアミノ）−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート。一般的手順Ａにより１．２ｍｍｏｌスケールでベンズアルデヒドを経て合成した誘導体４（２１０ｍｇ、４０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１５−７．３４（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）４７．５，６６．７，７０．３，９７．２，１０４．８，１０８．３，１２６．８，１２７．２，１２７．４，１２７．５，１２７．６，１２７．９，１２８．２，１２８．３，１２８．６，１３４．２，１３６．６，１３６．７，１３８．１，１５２．８，１６０．８，１６５．６；［Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４２４．１９、実測値４２５．２２。
【００７５】
【化２６】
0006594908.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセタート。一般的手順ｄを用いて合成した誘導体５（７７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）２．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．０，２２．９，２７．５，３５．１，５１．６，１３０．６，１３７．４，１４１．３，１４５．５，１７０．２；［Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値２８５．１０、実測値２８６．２２。
【００７６】
【化２７】
0006594908.tif 000029
２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）酢酸。一般的手順ｆにより誘導体６を合成した（９５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．０，２２．９，３５．１，５１．６，１３０．６，１３７．４，１４１．３，１４５．５，１７０．２；［Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値２７１．０９、実測値２７２．２８。
【００７７】
【化２８】
0006594908.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセタート。一般的手順ｄを用いて誘導体５を合成した（９０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）３．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２７．５，３５．１，５１．６，８２．８，１１５．６，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１６７．０；［Ｃ１３Ｈ１４Ｆ５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３７６．０６、実測値３７７．０９。
【００７８】
【化２９】
0006594908.tif 000031
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸。一般的手順ｆを用いて誘導体６を合成した（９７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３５．５，５１．６，１１５．６，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１６７．０；［Ｃ９Ｈ６Ｆ５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３２０．００、実測値３２１．０５。
【００７９】
【化３０】
0006594908.tif 000032
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（Ｎ，２，４，６−ｔｅｔテトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．１６ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４を６のメシチル誘導体にカップリングさせた（６０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６２，（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）３．４４−３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９２，（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．５５（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２１．６，２２．５，３３．４，３５．６，４８．１，４９．３，６５．６，７０．７，１０４．５，１１３．８，１１６．２，１２０．２，１２６．８，１２７．１，１２７．６，１２８．８，１３０．４，１３１．１，１３６．３，１３６．７，１３７．２，１４１．３，１４５．２，１４７．０，１５２．３，１６１．３，１６６．５，１６８．３；［Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６８０．２７、実測値６８１．２８。
【００８０】
【化３１】
0006594908.tif 000033
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより１．０ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（３０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５４，（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．４９（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．７，３４．６，６６．９，７０．７，１０９．４，１１０．４，１１３．６，１１９．８，１２６．９，１２８．０，１２８．１，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３１．７，１３３．１，１３５．６，１３５．７，１４０．４，１４２．１，１４２．４，１４９．７，１５８．８，１６５．２，１６６．７；［Ｃ３８Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６６６．２４、実測値６６７．２４。
【００８１】
【化３２】
0006594908.tif 000034
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（Ｎ−２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．９ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（２４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５６，（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５０−６．６３（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．４３（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．７，２９．６，３４．６，４７．５，４９．４，６６．９，７０．７，１１３．７，１１９．８，１２１．０，１２５．０，１２６．４，１２６．９，１２７．７，１２８．１，１２８．４，１２８．６，１３１．８，１３３．２，１３５．６，１３８．６，１４０．５，１４２．４，１４４．５，１５８．８，１６５．２，１６６．６；［Ｃ３８Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６８２．２２、実測値６８３．１８。
【００８２】
【化３３】
0006594908.tif 000035
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（Ｎ−２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．８ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（３４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：０．０３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１  及び  １０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．３  及び  １２．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），（２．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），２．５６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６  及び  ８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２５−７．４６（ｍ，１０Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．６，９．６，１４．１，２２．７，３４．６，５３．５，６０．２，６６．９，７０．７，１１４．１，１２０．１，１２０．７，１２６．９，１２７．９，１２８．１，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３１．７，１３３．１，１３５．７，１４０．５，１４２．２，１４５．４，１５８．８，１６５．２，１６６．４；［Ｃ３７Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６４０．２６、実測値６４１．２４。
【００８３】
【化３４】
0006594908.tif 000036
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．４ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（２５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．２２−１．４４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）１１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５  及び  ５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２５−７．４５（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ）；）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３０．３，３１．０，３８．４，３８．７，４１．６，４２．３，４４．１，４４．３，４５．１，４７．４，４８．７，４９．５，６５．７，７０．３，９６．９，１０４．６，１０４．６，１０７．６，１２６．９，１２７．５，１２７．６，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３１．８，１３４．２，１３４．３，１３６．２，１３６．８，１３６．９，１３７．８，１５３．３，１６０．９，１６５．８．［Ｃ４１Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６９２．２９、実測値６９３．３０。
【００８４】
【化３５】
0006594908.tif 000037
ベンジル−４−（Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３９ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（２０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９５（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．２３−７．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．３６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．７，３４．７，４９．５，５２．９，６６．９，７０．６，１２６．９，１２７．６，１２７．９，１２８．１，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１２８．７，１３１．８，１３３．１，１３５．６，１３６．５，１４０．５，１４２．４，１５８．７，１６５．２，１６６．８．［Ｃ４０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６７６．２６、実測値６７７．２８。
【００８５】
【化３６】
0006594908.tif 000038
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３９ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（２０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９５（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．２３−７．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．３６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．７，３４．７，４９．５，５２．９，６６．９，７０．６，１２６．９，１２７．６，１２７．９，１２８．１，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１２８．７，１３１．８，１３３．１，１３５．６，１３６．５，１４０．５，１４２．４，１５８．７，１６５．２，１６６．８．［Ｃ４０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７２６．２８、実測値７２７．２８。
【００８６】
【化３７】
0006594908.tif 000039
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３９ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（３９％）：２．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），２．５４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３７−６．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），６．８７−６．９９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．４６（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．６，３４．７，４９．５，５２．１，６６．９，７０．６，１１３．７，１１５．１，１１５．３，１１９．８，１２６．８，１２７．９，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３０．５，１３１．７，１３２．３，１３３．１，１３５．５，１４０．４，１４２．４，１４４．６，１５８．７，１６５．１，１６６．８；［Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６９４．２５、実測値６９５．２５。
【００８７】
【化３８】
0006594908.tif 000040
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）メチル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．２７ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（５８％）：２．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），２．５３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  ２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．４６（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１４．０，２０．７，２２．６，３４．７，３９．９，４９．３，６７．０，７０．８，１１３．３，１１９．４，１２１．４，１２６．７，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３１．７，１３３．３，１３５．４，１３５．５，１４０．４，１４２．５，１４３．５，１５８．９，１６４．９，１６６．７；［Ｃ４０Ｈ３５Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７６６．２１、実測値７６７．２５。
【００８８】
【化３９】
0006594908.tif 000041
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３９ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（２８％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）２．５５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９６（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３８−６．５７（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．８９−６．９８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．４３（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２０．９，２２．６，３４．６，４９．５，５２．５，６６．８，７０．６，１２６．８，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１２８．７，１２９．０，１３１．７，１３３．０，１３３．５，１３５．６，１３７．２，１４０．４，１４２．３，１５８．６，１６５．１，１６６．６．［Ｃ４１Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６９０．２８、実測値６９１．２８。
【００８９】
【化４０】
0006594908.tif 000042
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３９ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（３７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９１（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０  及び  ８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．４８（ｍ，１０Ｈ，１０ＣＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．６，３１．１，３４．３，３４．６，４９．５，５２．５，６６．８，７０．５，１２５．２，１２６．９，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３１．７，１３３．０，１３３．５，１３５．６，１４０．５，１４２．３，１５０．６，１５８．６，１６５．２，１６６．６；［Ｃ４４Ｈ４８Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７３２．３２、実測値７３３．３６。
【００９０】
【化４１】
0006594908.tif 000043
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（３，５−（−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．２０ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をメシチル誘導体６にカップリングさせた（３８％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｓ，１８Ｈ，６ＣＨ３），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８５（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８８−６．９９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）＆２ＣＨ），７．２７−７．４４（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．７，２２．６，３１．２，３４．４，３４．６，４９．５，５３．３，６６．８，７０．５，１２１．２，１２３．０，１２６．８，１２７．９，１２８．０，１２８．３，１２８．４，１３１．７，１３２．９，１３５．５，１３５．６，１４０．５，１４２．３，１５０．９，１５８．６，１６５．１，１６６．４；［Ｃ４８Ｈ５６Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７８８．３９、実測値７８９．４１。
【００９１】
【化４２】
0006594908.tif 000044
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．４ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（３１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２６−７．５３（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３５．９，５１．６，６６．９，７０．６，１０９．５，１１０．３，１１３．５，１１９．６，１２６．９，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３３．２，１３５．５，１４２．４，１４９．０，１５８．７，１６５．１；［Ｃ３５Ｈ２７Ｆ５  Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７１４．１５、実測値７１５．１６。
【００９２】
【化４３】
0006594908.tif 000045
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（Ｎ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（６８％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）；３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．４６（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１４．０，２０．８，２４．５，３５．８，３６．４，４７．４，５１．６，６０．２，６６．９，７０．６，１１３．６，１１９．７，１２１．３，１２６．１，１２６．４，１２６．９，１２７．７，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３３．２，１３５．５，１３７．９，１４３．７，１５８．７，１６５．１，１６５．７；［Ｃ３５Ｈ２７Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７３０．１２、実測値７３１．１２。
【００９３】
【化４４】
0006594908.tif 000046
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．５ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（９３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）；０．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１  及び  １０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．３  及び  １２．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．７３（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ），３．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６  及び  ８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．４７（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．４，９．３，１４．０，３５．９，５１．７，５３．６，６６．９，７０．７，１１３．９，１１９．９，１２６．９，１２７．９，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３３．２，１３５．５，１３５．６，１４４．７，１５８．７，１６５．１，１６５．６；［Ｃ３４Ｈ２９Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６８８．１７、実測値６８９．１９。
【００９４】
【化４５】
0006594908.tif 000047
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．３ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（８４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）１．２２−１．４４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）１１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），５．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５  及び  ５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．０７（Ｊ＝３．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２５−７．４５（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ）；）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２９．８，３５．９，３７．０，４１．７，４２．０，４４．２，４５．０，４９．３，５１．９，５３．４，６６．９，７０．７，１１３．６，１１９．４，１２６．８，１２６．９，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．６，１３１．８，１３３．２，１３５．６，１３７．４，１４４．８，１５８．７，１６５．１，１６５．６；［Ｃ３８Ｈ３３Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７４０．２０、実測値７４１．２１。
【００９５】
【化４６】
0006594908.tif 000048
ベンジル−４−（Ｎ−ベンジル−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．５ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（６４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９９（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．１９−７．４４（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３５．８，５１．８，５２．９，６６．９，７０．６，１１３．８，１１９．８，１２１．２，１２６．９，１２７．８，１２８．０，１２８．１，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１２８．６，１３３．２，１３５．５，１３５．９，１４４．０，１５８．６，１６５．１，１６５．８；［Ｃ３７Ｈ２９Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７２４．１７、実測値７２５．１７。
【００９６】
【化４７】
0006594908.tif 000049
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．５ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（８３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８８（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１４−７．５３（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ）７．６７−７．８８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３５．８，５１．９，５３．０，６６．９，７０．６，１１３．８，１１９．８，１２６．１，１２６．２，１２６．８，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１２７．９，１２８．１，１２８．４，１３２．７，１３２．９，１３３．２，１３３．３，１３５．４，１３５．５，１５８．７，１６５．０，１６６．０；［Ｃ４１Ｈ３１Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７７４．１８、実測値７７５．１９。
【００９７】
【化４８】
0006594908.tif 000050
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−フェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．２ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（７３％）：３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．６３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），６．８７−７．０４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．４８（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３５．８，５０．８，５１．８，５２．２，６７．０，７０．６，１１３．７，１１５．２，１１５．４，１１９．８，１２１．３，１２６．８，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３０．３，１３０．４，１３１．７，１３３．２，１３５．４，１３５．５，１４３．８，１５８．７，１６１．０，１６３．４，１６５．０，１６５．９；［Ｃ３７Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７４２．１６、実測値７４３．１６。
【００９８】
【化４９】
0006594908.tif 000051
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）メチル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．１ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（７４％）：３．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．５０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３５．３，３５．６，４８．３，６５．６，７０．９，１０４．６，１１２．２，１１３．９，１１５．４，１１６．７，１２７．１，１２８．９，１３１．３，１３６．１，１３６．２，１３７．８，１４１．４，１４４．７，１４７．３，１６１．２，１６６．８，１６８．４；［Ｃ３７Ｈ２４Ｆ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値８１４．１２、実測値８１５．１４。
【００９９】
【化５０】
0006594908.tif 000052
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．２ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルロ（ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏ）誘導体６にカップリングさせた（７２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．７８−６．９９（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），６．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３３．４，３５．６，４８．１，４９．３，６５．６，７０．７，１０４．５，１１２．３，１１３．８，１１６．２，１２０．２，１２６．８，１２７．１，１２７．６，１２８．８，１３０．４，１３１．１，１３６．３，１３６．７，１３７．２，１４４．９，１４７．０，１５２．３，１６１．３，１６６．５，１６８．３；［Ｃ３５Ｈ２９Ｆ５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７２８．１７、実測値７２９．１８。
【０１００】
【化５１】
0006594908.tif 000053
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルロ（ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇにより０．４ｍｍｏｌスケールで２級アニリン４をペンタフルオロ誘導体６にカップリングさせた（９８％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）），３．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９４（ｓ，２ＨＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７−７．４２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３１．１，３４．３，３５．８，５１．８，５２．６，６６．９，７０．６，１１３．８，１１９．８，１２５．３，１２６．９，１２８．０，１２８．１，１２８．４，１２８．５，１３２．９，１３３．２，１３５．４，１３５．５，１５０．８，１５８．６，１６５．１；［Ｃ４１Ｈ３７Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７８０．２３、実測値７８１．２３。
【０１０１】
四脚構造の阻害剤の合成（１３ａ〜１３ｄ）
【化５２】
0006594908.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）グリシナート。一般的手順ｄを用いて合成した誘導体９（７１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．８，２３．０，２７．７，４６．５，８１．９，１３０．０，１３７．４，１４０．１，１４５．０，１６７．５；［Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３１３．１３、実測値３１４．１１。
【０１０２】
【化５３】
0006594908.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（メシチルスルホニル）グリシナート。一般的手順ｅを用いて合成した誘導体１０（７７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３４（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），３．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）６．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．８，２３．０，２７．７，４６．５，５１．８，８１．９，１２８．６，１３０．０，１３２．３，１３４．６，１３７．４，１４０．１，１４５．０，１６７．５；［Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４３７．１４、実測値４３８．１０。
【０１０３】
【化５４】
0006594908.tif 000056
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（メシチルスルホニル）グリシン。一般的手順ｆを用いて合成した誘導体１１（９０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），３．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）６．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．８，２３．０，４６．５，５１．８，１２８．６，１３０．０，１３２．３，１３４．６，１３７．４，１４０．１，１４５．０，１６７．５；［Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３８１．０８、実測値３８２．０７。
【０１０４】
【化５５】
0006594908.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）グリシナート。一般的手順ｄを用いて合成した誘導体９（７１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３），３．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２７．５，４５．１，８２．８，１１５．６，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１６７．０；［Ｃ１２Ｈ１２Ｆ５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値３６１．０４、実測値３６２．０９。
【０１０５】
【化５６】
0006594908.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）グリシナート。一般的手順ｅを用いて合成した誘導体１０（７１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），３．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２７．５，５２．５，５３．０，８１．８，１１２．６，１２６．５，１３０．１，１３２．４，１３４．３，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１６７．０；［Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４８５．０５、実測値４８６．１０。
【０１０６】
【化５７】
0006594908.tif 000059
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）グリシン。一般的手順ｆを用いて合成した誘導体１１（９２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５２．８，５４．２，１１２．６，１２６．５，１３０．１，１３２．４，１３４．３，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１７２．０；［Ｃ１５Ｈ９Ｆ５ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４２８．９９、実測値４２９．９９。
【０１０７】
【化５８】
0006594908.tif 000060
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４，６−ｔｒｉメチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇを用いて合成した誘導体１２（５５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２６（ｓ，１８Ｈ，（ＣＨ３）３），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２），５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．９６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．３８（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．８，３１．４，３４．６，４５．７，４９．５，５３．３，６６．９，７０．５，１１３．５，１２０．０，１２１．３，１２３．４，１２７．０，１２７．９，１２８．０，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１３０．３，１３１．９，１３２．６，１３３．７，１３５．４，１３５．５，１４０．３，１４２．５，１５０．９，１５８．５，１６５．２，１６６．２；［Ｃ５４Ｈ５９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値８９８．３８、実測値８９９．３９。
【０１０８】
【化５９】
0006594908.tif 000061
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇを用いて合成した誘導体１２（７２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．６２−７．７８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．８，２２．８，４５．６，４９．９，５２．９，６６．９，７０．５，１２６．０，１２６．２，１２６．８，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．３，１２８．４，１２８．６，１３０．１，１３１．８，１３２．５，１３２．６，１３２．９，１３３．６，１３３．８，１３５．３，１３５．５，１４０．３，１４２．５，１５８．６，１６５．１，１６６．６；［Ｃ５０Ｈ４５ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値８３６．２７、実測値８３７．２８。
【０１０９】
【化６０】
0006594908.tif 000062
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇを用いて合成した誘導体１２（６１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１３−７．２３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），７．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．６４−７．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４７．５，５０．５，５３．０，６６．９，７０．６，１１３．２，１１９．５，１２１．３，１２６．１，１２６．３，１２６．９，１２７．５，１２７．９，１２８．１，１２８．３，１２８．４，１２８．９，１２９．９，１３２．７，１３２．９，１３３．１，１３３．２，１３４．３，１３５．２，１３５．４，１４３．７，１５８．７，１６５．０，１６５．８；［Ｃ４７Ｈ３４ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値８８４．１７、実測値８８５．１９。
【０１１０】
【化６１】
0006594908.tif 000063
ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）ベンゾアート。一般的手順ｇを用いて合成した誘導体１２（６１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５（ｓ，１８Ｈ，（ＣＨ３）３），３．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．３７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３１．１  ３４．５，４７．６，５０．３，５３．３，１１１．３，１１６．２，１１７．２，１１８．９，１２１．６，１２３．０，１２８．９，１２９．９，１３２．０，１３２．５，１３４．３，１３４．４，１３６．４，１３８．９，１４３．５，１４５．０，１４５．９，１４６．８，１５１．０，１６２．７，１６５．３，１７２．２；［Ｃ５１Ｈ４８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値９４６．２８、実測値９４７．３０。
【０１１１】
【化６２】
0006594908.tif 000064
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体１３ａ（７６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５（ｓ，１８Ｈ，（ＣＨ３）３），３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３１．１，３４．５，４７．６，５０．３，１２１．６，１２８．７，１２８．９，１２９．９，１３２．５，１３４．４，１５１．０，１６２．７，１７２．４；［Ｃ３７Ｈ３６ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７６６．１９、実測値７６５．１８；ＨＰＬＣ（Ｉ）、（ＩＩ）ｔＲ＝４８．２２分（９５．２５％）。
【０１１２】
【化６３】
0006594908.tif 000065
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体１３ｂ（５９％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５（ｓ，１８Ｈ，（ＣＨ３）３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）３．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．９６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．６，２０．８，２２．７，３１．２，３４．５，４５．６，４９．６，５３．３，１１７．１，１１８．９，１２１．４，１２３．２，１２８．６，１３０．２，１３１．９，１３２．４，１３３．６，１３３．７，１３４．８，１４０．３，１４２．６，１４７．３，１５０．８，１６２．６，１６６．１，１７３．１，１７７．４；［Ｃ４０Ｈ４７ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７１８．２８、実測値７１７．３；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝３２．０８分（９７．６３％）、（ＩＩ）ｔＲ＝４９．６９分（９７．１２％）。
【０１１３】
【化６４】
0006594908.tif 000066
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体１３ｃ（７２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）２．６３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．６７−７．９３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．０，２３．０，４７．５，５０．５，５３．０，１０７．０，１０７．２，１１０．７，１２５．１，１２６．０，１２７．６，１２７０，１２７．３，１２８．６，１３０．１，１３１．７，１３２．５，１３３．７，１３４．２，１３５．２，１３７．７，１４１．１，１４３．８，１４５．１，１４８．３，１６３．１，１６６．９，１７３．２；［Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６５６．１７、実測値６５５．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝＃分（＃％）、（ＩＩ）ｔＲ＝＃分（＃％）。空白部分に記入のこと。
【０１１４】
【化６５】
0006594908.tif 000067
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（−ナフタレン−２−イルメチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体１３ｄ（６１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．１５−７．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．４１−７．５７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），７．６７−７．９３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４７．５，５０．５，５３．１，６６．９，７０．６，１１３．２，１１９．６，１２１．２，１２６．２，１２６．３，１２６．９，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１２７．９，１２８．１，１２８．４，１２８．６，１２８．９，１２９．９，１３２．７，１３２．９，１３３．１，１３３．２，１３４．３，１３５．２，１３５．４，１４３．７，１５８．７，１６５．０，１６５．８；［Ｃ３３Ｈ２２ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値７０４．０８、実測値７０３．０９；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２６．５８分（９４．４１％）、（ＩＩ）ｔＲ＝４１．１７分（８４．０６％）。
【０１１５】
【化６６】
0006594908.tif 000068
２−（ヒドロキシ）−４−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．３ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ａ（９５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１．７９−２．０４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（Ｐｈ）），２．５７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３（Ｐｈ）），２．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＮＳＯ２），３．６１−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．８０−３．８９（ｍ，４Ｈ，ＮＨＣＨ２  ＴＨＦ，Ｏ−ＣＨ２），４．０２−４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｐｈ）），６．７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｐｈ）），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２１．１，２２．９，２５．４，２９．３，２９．８，３４．９，４９．９，５３．３，６８．１，１１７．１，１１９．１，１３１．７，１３２．１，１３２．３，１４０．８，１４２．９，１４８．０，１６３．１；［Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４９０．１８、実測値４９１．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１６．４５分（９６．９５％）、（ＩＩ）ｔＲ＝２４．９９分（９６．４９％）。
【０１１６】
【化６７】
0006594908.tif 000069
２−（ヒドロキシ）−４−（２−（（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．２ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｂ（８２％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（Ｐｈ）），２．５７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＮＳＯ２），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），４．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ），６．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ＣＨ），６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．８，２２．６，２９．５，３４．６，４７．６，４９．５，１１８．８，１２５．９，１２６．４，１２７．５，１３１．４，１３１．８，１３２．４，１３８．３，１４０．６，１４２．６，１６５．２；［Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５０２．１２、実測値５０３．１；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１８．７７分（８７．９５％）、（ＩＩ）ｔＲ＝２９．１９分（８７．９５％）。
【０１１７】
【化６８】
0006594908.tif 000070
４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）−２−安息香酸。一般的手順ｈにより０．３ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｄ（９０％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．０５−０．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．３７−０．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．７７−０．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５３（ｄ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ＨＣＨ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：３．６，９．６，２０．６，２０．８，２２．６，２９．５，３４．７，４９．５，５３．６，１１１．９，１１７．２，１１９．２，１３１．５，１３１．８，１３２．３，１４０．６，１４２．６，１４７．９，１６２．９，１６６．７，１７２．７，１７７．３；［Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４６０．１７、実測値４６１．２；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１８．１０分（９３．１２％）、（ＩＩ）ｔＲ＝２７．８３分（９３．２５％）。
【０１１８】
【化６９】
0006594908.tif 000071
２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．１５ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｃ（４０％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．００（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．８，２２．６，３３．１，３４．６，４７．８，４９．５，１０６．０，１１３．２，１２０．５，１２７．１，１３１．４，１３１．９，１３８．２，１４０．６，１４２．９，１４７．３，１５２．４，１６４．８，１６６．９，１７１．８；［Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５００．１７、実測値５０１．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１０．６５分（９８．０４％）、（ＩＩ）ｔＲ＝１５．７９分（８３．０６％）。
【０１１９】
【化７０】
0006594908.tif 000072
４−（Ｎ−（ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−（（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．１４ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｅ（３５％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．７８−１．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０７−１．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２９−１．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ），１．８２−２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．８，２２．５，２２．６，２９．７，３４．３，３４．４，３６．７，３８．７，３９．６，５１．３，１３１．５，１３１．８，１３７．２，１４０．４，１４２．５，１４８．３，１６４．４，１６６．２，１７１．３；［Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５１４．２１、実測値５１５．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２２．４８分（９９．４０％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３５．２７分（９６．５６％）。
【０１２０】
【化７１】
0006594908.tif 000073
４−（Ｎ−ベンジル−２−（（Ｎ，２，４，６テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．０７ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｇ（７５％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．８，２２．６，３４．６，４９．６，５２．９，１１８．８，１２７．６，１２８．４，１３１．６，１３１．８，１３６．２，１４０．５，１４２．５，１６６．８；［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値４９６．１７、実測値４９７．１７；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１９．１７分（９８．２９％）、（ＩＩ）ｔＲ＝２９．８１分（９７．３５％）。
【０１２１】
【化７２】
0006594908.tif 000074
２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．０４ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｆ（８５％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ，ＣＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．８，２０．９，２２．６，３１．７，３４．６，３６．８，４９．５，５２．６，１１６．７，１１８．７，１２８．３，１２９．０，１３１．５，１３１．７，１３２．０，１３３．２，１３７．２，１４０．５，１４２．５，１４７．１，１６２．７，１６３．３，１６６．７，１７１．８；［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５１０．１８、実測値５１１．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２０．３２分（９５．５３％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３１．８１分（９３．８１％）。
【０１２２】
【化７３】
0006594908.tif 000075
４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．１ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｈ（８９％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．８４−７．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），７．０２−７．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．８，２２．６，２９．５，３４．８，４９．６，５２．２，１１１．７，１１５．２，１１５．４，１１６．９，１１８．９，１３０．２，１３０．３，１３１．４，１３１．８，１３２．０，１３２．３，１４０．５，１４２．６，１４７．２，１６０．９，１６２．８，１６３．４，１６６．８，１７１．８；［Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５１４．１６、実測値５１５．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１９．４８分（９６．９２％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３０．８４分（９２．７９％）。
【０１２３】
【化７４】
0006594908.tif 000076
２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）メチル）−２−（（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．１６ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｉ（９０％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：２０．８，２２．６，３４．６，３６．８，４９．５，１１５．４，１３１．６，１３６．４，１４１．３，１４５．３，１６２．９，１６６．７，１７２．７；［Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５８６．１２、実測値５８７．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２０．６３分（９９．８３％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３２．５０分（９８．５６％）。
【０１２４】
【化７５】
0006594908.tif 000077
４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．０８ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｋ（４０％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．５，２０．８，２２．６，３１．１，３４．３，３４．６，４９．５，５２．７，１１６．８，１１８．９，１２５．３，１２７．９，１３１．５，１３１．７，１３２．２，１３３．１，１４０．５，１４２．５，１５０．５，１６２．７，１６６．７，１７３．０，１７７．０；［Ｃ３０Ｈ３６Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５５２．２３、実測値５５３．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２３．３３分（９８．５７％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３７．１５分（９８．８９％）。
【０１２５】
【化７６】
0006594908.tif 000078
４−（Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．０７ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｌ（６５％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｓ，１８Ｈ，ＣＨ３），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），６．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．５，２０．８，２２．６，３１．２，３４．４，３４．５，４９．５，５３．４，１２１．３，１２２．９，１３１．４，１３１．７，１３２．０，１３５．０，１４０．５，１４２．５，１５０．８，１６２．７，１７７．１；［Ｃ３４Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＬＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６０８．２９、実測値６０９．３０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２６．４９分（９９．７２％）、（ＩＩ）ｔＲ＝４２．８７分（９８．６２％）。
【０１２６】
【化７７】
0006594908.tif 000079
２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−（（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニル）スルホンアミド）−アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．０９ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｊ（４０％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），７．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．５４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．６８−７．８８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．５，２０．７，２２．６，３４．７，４９．６，５３．１，１１１．８，１１６．８，１１８．９，１２５．９，１２６．１，１２７．５，１２７．６，１２８．３，１３１．４，１３１．８，１３２．２，１３２．６，１３３．０，１３３．６，１４０．５，１４２．５  １４７．４，１６２．８，１６７．０，１７２．５，１７７．０；［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５４６．１８、実測値５４７．２０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２１．２１分（９７．９０％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３３．４６分（９５．２６％）。
【０１２７】
【化７８】
0006594908.tif 000080
２−ヒドロキシ−４−（２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．１ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｍ（７０％）；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：１．４１−１．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．７９−２．０１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ），３．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７１−３．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９３−４．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．５，２５．２，２８．８，３１．７，３５．７，３６．８，５２．０，５２．９，６７．７，１１６．７，１１８．６，１３２．３，１４６．９，１６２．９，１６３．３，１７１．９，１７６．１；［Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５３８．０８、実測値５３９．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２４．６３分（９７．６７％）、（ＩＩ）ｔＲ＝２６．４５分（９５．８４％）。
【０１２８】
【化７９】
0006594908.tif 000081
２−ヒドロキシ−４−（２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．１ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｎ（９５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）２０．５，２２．６，２９．３，２９．６，３１．６，３２．３，３４．２，３５．９，４７．８，５２．０，５２．２，１１２．１，１１７．１，１１９．０，１２６．３，１２６．６，１２７．６，１３２．７，１３７．８，１４６．８，１４７．１，１６３．１，１６３．２，１６５．７，１７２．５，１７６．５；［Ｃ２１Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５５０．０３、実測値５５１．０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２６．９１分（６４．９４％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３０．１７分（９２．７２％）。
【０１２９】
【化８０】
0006594908.tif 000082
２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．１６ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｏ（５４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）；３３．１，３４．６，４７．８，４９．５，１０６．０，１１３．２，１２０．５，１２７．１，１３１．４，１３１．９，１３８．２，１４０．６，１４２．９，１４７．３，１５２．４，１６４．８，１６６．９，１７１．８；［Ｃ２１Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５４８．０８、実測値５４９．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１７．５２分（７４．５４％）、（ＩＩ）ｔＲ＝１５．８７分（７９．９２％）。
【０１３０】
【化８１】
0006594908.tif 000083
４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．４ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｐ（８７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．０４−０．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．４０−０．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．７８−１．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：３．５，９．４，２０．５，３５．８，５２．０，５３．８，１１１．９，１１７．２，１１９．１，１３２．６，１４７．４，１６３．０，１６５．７，１７２．９；［Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５０８．０７、実測値５０９．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２６．３３  分（９７．６１％）、（ＩＩ）ｔＲ＝２９．３１分（９６．９０％）。
【０１３１】
【化８２】
0006594908.tif 000084
４−（Ｎ−（ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．３ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｑ（６６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）０．４０−０．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），０．８５−１．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０８−１．２７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ），１．２８−１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７２−１．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２），２．０７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２），２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４８−３．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２８．２，２９．４，３４．３，３４．４，３７．７，３８．７，３９．６，４２．６，４８．９，１１３．２，１３１．５，１３１．８，１３７．２，１４０．４，１４２．５，１４８．３，１６４．４，１６６．２，１７１．３；［Ｃ２４Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５６２．１２、実測値５６３．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝３０．７７分（９８．７３％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３６．２１分（９９．１２％）。
【０１３２】
【化８３】
0006594908.tif 000085
４−（Ｎ−（ベンジル−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．３ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｓ（８７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２９．６，３０．３，３５．９，５０．８，５２．２，５３．２，１１１．９，１１５．８，１１７．１，１１９．１，１２８．０，１２８．４，１２８．６，１３２．２，１３２．６，１３５．７，１３９．１，１４３．５，１４６．１，１４７．１，１６３．１，１６６．０，１７２．３；［Ｃ２３Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５４４．０７、実測値５４５．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１９．７４分（９７．５０％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３０．９０分（９６．３７％）。
【０１３３】
【化８４】
0006594908.tif 000086
４−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．４ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｗ（９２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）１．２９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），３．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：３１．１，３２．０，３４．３，３５．８，３７．１，５２．１，５２．９，１１６．９，１１８．８，１２５．４，１２７．９，１３２．５０，１５０．８，１６２．９２，１６５．９，１７２．４；［Ｃ２７Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６００．１４、実測値；６０１．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２３．６８分（９８．１２％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３７．８１分（９８．０８％）。
【０１３４】
【化８５】
0006594908.tif 000087
２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．４ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｖ（７３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．２３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．４０−７．５６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），７．６７−７．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．６，３５．７，５２．１，５３．１，１１８．９，１２５．８，１２６．０，１２６．１，１２７．５，１２７．６，１２８．５，１３２．５，１３２．７，１３３．０，１３３．１，１６２．８，１６６．１，１７７．５；［Ｃ２７Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５９４．０９、実測値５９５．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２１．６４分（９０．４５％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３４．２７分（８８．０２％）。
【０１３５】
【化８６】
0006594908.tif 000088
４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．１５ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｔ（６３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９０−７．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２０．５，２９．６，３５．９，５２．０，５２．２，５２．４，１１２．１，１１５．５，１１５．７，１１７．１，１１７．６，１１９．１，１２０．４，１２９．６，１３０．３，１３０．４，１３１．７，１３２．７，１４６．９，１４７．０，１６１．２，１６３．１，１６３．６，１６５．９，１７２．７，１７６．５；［Ｃ２３Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値５６２．０６、実測値５６３．１０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝１９．９９分（９８．８７％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３１．４０分（９７．５９％）。
【０１３６】
【化８７】
0006594908.tif 000089
２−ヒドロキシ−４−（２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（（ペルフルロフェニル（ｐｅｒｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））メチル）アセトアミド）安息香酸。一般的手順ｈにより０．０７ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｕ（８９％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２９．６，３０．８，３１．３，３５．８，４０．０，５２．０，５８．３，６１．４，１０９．０，１１２．９，１１５．６，１１６．８，１１８．４，１２５．９，１３３．０，１３６．１，１３６．３，１３６．５，１３８．５，１３８．６，１３８．９，１４２．５，１４３．５，１４４．０，１４５．０，１４６．０，１４６．５，１６３．１，１６５．９，１７１．５，１７３．４；［Ｃ２３Ｈ１２Ｆ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６３４．０３、実測値６３５．０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２０．８８分（９８．７１％）、（ＩＩ）ｔＲ＝３３．０６分（９８．３９％）。
【０１３７】
【化８８】
0006594908.tif 000090
４−（Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。一般的手順ｈにより０．０７ｍｍｏｌスケールで水素化した誘導体８ｘ（８９％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）：２９．６，３０．８，３１．３，３５．８，４０．０，５２．０，５８．３，６１．４，１０９．０，１１２．９，１１５．６，１１６．８，１１８．４，１２５．９，１３３．０，１３６．１，１３６．３，１３６．５，１３８．５，１３８．６，１３８．９，１４２．５，１４３．５，１４４．０，１４５．０，１４６．０，１４６．５，１６３．１，１６５．９，１７１．５，１７３．４；［Ｃ２３Ｈ１２Ｆ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］のＨＲＭＳ（ＥＳ＋）の計算値６３４．０３、実測値６３５．０；ＨＰＬＣ（Ｉ）ｔＲ＝２６．４８分（９９．４２％）、（ＩＩ）ｔＲ＝４３．３９分（９８．６２％）。
【０１３８】
本開示のその他の化合物はスキーム２に従って合成した：
【化８９】
0006594908.tif 000091
スキーム２：（Ａ）ａ）ｉ）ＫｔＯＢｕ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、０℃→室温、１時間；次いで、ＫｔＯＢｕ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、０℃→室温、１６時間、６０％；ｂ）ＳＯＣｌ２、ｔ−ブタノール、ＤＣＭ、０℃→室温、８３％；ｃ）１）アルデヒド、ＡｃＯＨ、３Å分子篩、ＣＨ３ＯＨ、４５℃、２時間；２）ＮａＣＮＢＨ３、４５℃、１６時間、５６〜９６％；ｄ）アルデヒド、３Å分子篩、ＣＨ２Ｃｌ２、ＮａＯＡｃ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、室温、１６時間、８２％；（ｅ）ｄ）Ｃ５Ｆ５ＳＯ２Ｃｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、１６時間、０℃→室温、６０〜７７％；ｆ）１）ｐ−Ｃｌ（Ｃ６Ｈ６）ＢｎＢｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、Ｎ２、２時間、７０％；ｇ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ＝１：１、室温、１時間、９０％；ｈ）ＰＰｈ３Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、３０分、マイクロ波による加熱１００℃、２０〜９８％；ｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、１：１のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ、３〜１０時間、室温、３５〜９５％．ｉａ）１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、３０分、室温。ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１３９】
一般的手順ａ（サリチル酸のジベンジル化）。０℃でＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４−アミノサリチル酸（１．０当量）の攪拌溶液にＫＯｔＢｕ（１．２当量）を加えた。１５分後に、臭化ベンジル（１．２当量）を滴加した。懸濁液を室温でさらに４時間攪拌させた後、反応容器を再び０℃に冷却した。もう一度、ＫＯｔＢｕ（１．２当量）を加えた後に臭化ベンジル（１．２当量）を滴加した。反応物を一晩置いて攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。次いで、溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機相を合わせた。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下にて４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて、得られた残渣を精製した。
【０１４０】
一般的手順ｂ（サリチル酸のｔ−ブチル保護）。２５℃でＳＯＣｌ２（２．０当量）中に４−アミノ安息香酸を懸濁させた。懸濁液を２時間還流した。ＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、最後まで微量に残ったものをＣＨＣｌ３（×３）との共沸により除去した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、攪拌溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のｔ−ブタノールの溶液を加え、これを０℃に冷却した。固体の白色沈殿が形成され、塩酸塩を１．０Ｍ  ＫＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡＣ（×４）で抽出した。
【０１４１】
一般的手順ｃ（シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化）。３Å分子篩を加えた無水ＣＨ３ＯＨ（０．１Ｍ）中で攪拌した保護４−アミノサリチル酸１／１ａ（１．０当量）および酢酸（１．５当量）の溶液にアルデヒド（１．０当量）を加えた。溶液を３時間、４５℃に加熱した後、室温に冷却させた。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１．３当量）を一部ずつ加え、反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて濃縮物を精製し、２級アニリン２を得た。
【０１４２】
一般的手順ｄ（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いる還元的アミノ化）。３Å分子篩を加えた無水ジクロロエタン（０．１Ｍ）中で攪拌した保護４−アミノサリチル酸１／１ａ（１．２当量）および酢酸（１．２当量）の溶液にアルデヒド（１．０当量）を加えた。次いで、溶液を室温で５分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．５当量）を加え、室温で一晩置いて攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて濃縮物を精製し、２級アニリン誘導体２を得た。
【０１４３】
一般的手順ｅ（グリシンおよびサルコシンｔ−ブチルエステルのスルホニル化）。アミノ酸ｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液とＫ２ＣＯ３（１．１当量）を無水アセトニトリル中に溶かし、０℃に冷却した後、塩化スルホニル（１当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌させた。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした。有機相を合わせた後、０．１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して誘導体３を得、それ以上精製しなかった。
【０１４４】
一般的手順ｆ（スルホンアミドのアルキル化）。３（１当量）の溶液ＡとＣｓ２ＣＯ３（１．３当量）を無水ＤＭＦ中に溶かした後、ｐ−ＣｌＢｎＢｒ（１当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌させた。Ｈ２Ｏで反応を停止させた後、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下にて２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィー装置を用いて得られた残渣を精製し、化合物４を得た。
【０１４５】
一般的手順ｇ（ｔ−ブチルエステル脱保護）。アミノ酸ｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液をＴＦＡ中に溶かし、直ちにＣＨ２Ｃｌ２で希釈して１：１混合（０．１Ｍ）溶液にした。得られた溶液を１時間攪拌させた後、ＣＨ３ＯＨ（３×）およびＣＨＣｌ３（３×）と共蒸発させた。得られた残渣を精製せずに次の段階に進めて化合物５を得た。
【０１４６】
一般的手順ｈ（ＰＰｈ３Ｃｌ２ペプチドカップリング）。ＣＨＣｌ３（０．１Ｍ）中のカルボン酸（５）（１．１当量）の攪拌溶液にＰＰｈ３Ｃｌ２（２．５当量）を加えた。反応物を室温で５分間または完全に溶解するまで攪拌させた後、２級アニリン２（１．０当量）を滴加した。次いで、反応混合物をマイクロ波で３０分間、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー精製のためにシリカ上に直接吸着させて、誘導体６を得た。
【０１４７】
一般的手順ｉ（ベンジルエステルおよびベンジルエーテルの水素化分解）。ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（１：２、０．１Ｍ）の攪拌溶液中にベンジル保護サリチル酸、６（１当量）を溶かした。溶液を十分に脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ／ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。溶媒にＨ２ガスを５分間吹き込んだ後、溶液をＨ２ガスの雰囲気下に置き、２〜５時間連続して攪拌し、ＴＬＣにより反応の完了をモニターした。Ｈ２ガスを排出し、反応物をセライトでろ過してＰｄ触媒を除去し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上に吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨおよび１％酢酸の勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いてカラムクロマトグラフィーを実施し、最終分子シリーズ７を得た。
【０１４８】
一般的手順ｉ（ｔ−ブチル官能基の酸脱保護）。比が１：１のＴＦＡ／ＤＣＭでｔ−ブチル保護サリチル酸を溶かし、３０分間攪拌した。粗溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上に吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨおよび１％酢酸の勾配でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いてカラムクロマトグラフィーを実施して、最終分子シリーズ７を得た。
【０１４９】
中間体の特徴付けのデータ
【化９０】
0006594908.tif 000092
ベンジル４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート（スキーム２−１）。一般的手順ａに従って化合物１を合成し、最終生成物をオレンジ色の固体として得た（４７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６  及び  １．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２８−７．３８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６５．８，７０．２，９９．１，１０６．７，１０９．０，１２６．８，１２７．５，１２７．７，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３４．３，１３６．６，１３６．７，１５２．２，１６０．７，１６５．７；Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３３３．２、実測値３３３．２。
【０１５０】
【化９１】
0006594908.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾアート（１ａ）。一般的手順ｂに従って合成した誘導体１ａ（８３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，４Ｈ），６．４７−６．５５（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．９８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２８．１６，２８．３０，７９．１４，１１２．８０，１１７．９５，１１９．３６，１１９．６６，１２９．８９，１３１．１８，１５３．３７，１６５．５８。Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値１９４．１１、実測値１９４．１５。
【０１５１】
【化９２】
0006594908.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）ベンゾアート（２ａ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ａ（６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．６２（ｓ，９Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２８．２７，４７．４１，７９．７４，１１１．５０，１２０．２５，１２７．１９，１２７．２６，１２８．６１，１３１．２５，１３８．５６，１５１．５０，１６６．１４。Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値２８４．１５、実測値２８４．１６。
【０１５２】
【化９３】
0006594908.tif 000095
ベンジル４−（（４−メチルベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｂ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ｂ（８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，６Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２０．９７，４７．２４，５３．３６，６５．８３，１１１．５１，１１８．２２，１２７．２６，１２７．８４，１２８．３７，１２９．３１，１３１．５８，１３５．１７，１３６．５８，１３７．０６，１５１．８３，１６６．５０。Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３３２．１５、実測値３３２．１７。
【０１５３】
【化９４】
0006594908.tif 000096
ベンジル４−（（４−イソプロピルベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｃ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ｃ（７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２３．８７，３３．６８，４７．３１，６５．８２，１１１．４８，１１８．３０，１２６．６９，１２７．３９，１２７．８１，１２７．８４，１２８．３５，１３１．５９，１３５．４７，１３６．５６，１４８．１８，１５１．７６。Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３６０．１８、実測値３６０．１８。
【０１５４】
【化９５】
0006594908.tif 000097
ベンジル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｄ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３１．２３，３４．４１，４７．２１，６５．８２，１１１．４９，１１８．２９，１２５．５６，１２７．１３，１２７．８２，１２７．８５，１２８．３６，１３１．６０，１３５．１３，１５１．７９，１６６．４６。Ｃ２５Ｈ２８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３７４．２０、実測値３７４．２２。
【０１５５】
【化９６】
0006594908.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｄ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ｄ（７１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ１．２９（ｓ，５Ｈ），１．５４（ｓ，５Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３３１．２２、実測値３３１．２４。
【０１５６】
【化９７】
0006594908.tif 000099
ベンジル４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｅ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ｅ（７１％）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３８６．１３、実測値３８６．１５。
【０１５７】
【化９８】
0006594908.tif 000100
ベンジル４−（（４−シアノベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｆ）。一般的手順ｄに従って合成した誘導体２ｆ（６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１４．０７，４６．７７，６３．７５，６５．９０，１１０．７５，１１１．６５，１１８．６１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），１２６．８７，１２７．５０，１２７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），１２８．４１，１３１．５８，１３２．０２，１３２．３３，１３６．３８，１４４．３８，１５１．４６，１６６．５１。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３４３．１３、実測値３４３．１４。
【０１５８】
【化９９】
0006594908.tif 000101
ベンジル４−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｇ）。一般的手順ｄに従って合成した誘導体２ｇ（６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２３．８７，３３．６８，４７．３１，６５．８２，１１１．４８，１１８．３０，１２６．６９，１２７．３９，１２７．８１，１２７．８４，１２８．３５，１３１．５９，１３５．４７，１３６．５６，１４８．１８，１５１．７６。Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値４３０．２６、実測値４３０．２８。
【０１５９】
【化１００】
0006594908.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｇ）。一般的手順ｄに従って合成した誘導体２ｇ（８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．４７（ｓ，１８Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２８．３４，３１．４９，３４．８２，４８．４３，７９．６４，１１１．４５，１２０．２７，１２１．４７，１２１．９０，１３１．３２，１３７．５８，１５１．１８，１５１．７４，１６６．１５。Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３９６．２８、実測値３９６．３０。
【０１６０】
【化１０１】
0006594908.tif 000103
ベンジル４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｈ）。一般的手順ｃに従って合成した誘導体２ｈ（４１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４６．８０，６５．９９，１１１．７５，１１９．５２，１２１．３９，１２７．０１，１２７．８６，１２７．８９，１２８．３７，１３１．６６，１３２．１３，１３６．３５，１４１．２９，１５０．８７，１６６．２７。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値４５４．１２、実測値４５４．１５。
【０１６１】
【化１０２】
0006594908.tif 000104
ベンジル４−（（３−シアノベンジル）アミノ）ベンゾアート（２ｉ）。一般的手順ｄに従って合成した誘導体２ｉ（８３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２４（ｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，３Ｈ），６．４９−６．５７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．６３（ｍ，１１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４６．４０，６３．４３，６５．９６，１１１．６８，１１１．９５，１１２．３３，１１８．４０，１２７．７８，１２７．９４，１２８．４２，１２９．０６，１２９．４２，１２９．９６，１３０．３６，１３０．７６，１３０．８９，１３０．９９，１３１．４９，１３１．６０，１３６．３３，１４０．３０，１４２．６５，１５１．５０，１６６．６７。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３４３．１３、実測値３４３．１６。
【０１６２】
【化１０３】
0006594908.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）グリシナート（３）。一般的手順ｅを用いて合成した誘導体３（７１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３），３．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２７．５，４５．１，８２．８，１１５．６，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１６７．０；Ｃ１２Ｈ１２Ｆ５ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値３６１．０、実測値３６２．１。
【０１６３】
【化１０４】
0006594908.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）グリシナート（４）。一般的手順ｆを用いて合成した誘導体４（７１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），３．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２７．５，５２．５，５３．０，８１．８，１１２．６，１２６．５，１３０．１，１３２．４，１３４．３，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１６７．０；Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５ＣｌＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値４８５．０、実測値４８６．１。
【０１６４】
【化１０５】
0006594908.tif 000107
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）グリシン（５）。一般的手順ｇを用いて合成した誘導体５（９２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；δＣ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５２．８，５４．２，１１２．６，１２６．５，１３０．１，１３２．４，１３４．３，１３６．５，１４４．８，１４５．９，１７２．０；Ｃ１５Ｈ９Ｆ５ＣｌＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値４２８．９、実測値４２９．９。
【０１６５】
【化１０６】
0006594908.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−ベンジル−２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート（６ａ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ａ（６１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，２７Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），４．７２（ｓ，６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１６Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２７．９３，４７．５７，５０．５１，５３．１３，８１．６６，１２７．６７，１２７．８５，１２８．４５，１２８．５７，１２８．９３，１２９．８９，１３１．０７，１３２．７２，１３５．７４，１４３．１４，１６４．２２，１６５．６２。Ｃ３３Ｈ２９Ｆ５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値６９５．１４、実測値６９５．１６。
【０１６６】
【化１０７】
0006594908.tif 000109
ベンジル４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｂ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｂ（６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，５Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５Ｈ），５．３４（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．４７（ｍ，１１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２０．９８，４７．６２，５０．５４，５２．８７，６６．９７，１２７．９７，１２８．１６，１２８．３１，１２８．５１，１２８．５５，１２８．９４，１２９．１４，１２９．９１，１３０．４６，１３１．３４，１３２．６６，１３２．７６，１３４．２５，１３５．４６，１３７．６６，１４３．７７，１６４．９６，１６５．４９。Ｃ３７Ｈ２９ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値７４３．１３、実測値７４３．１５。
【０１６７】
【化１０８】
0006594908.tif 000110
ベンジル−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｃ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｃ（５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ０．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ），２．９０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），５．３５（ｓ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２３．７８，３３．６５，４７．６１，５０．５０，５２．９３，６６．９９，１２６．５１，１２７．９５，１２８．１７，１２８．３２，１２８．５２，１２８．５６，１２８．９４，１２９．９３，１３０．４６，１３１．３４，１３２．６９，１３２．９７，１３５．４５，１４３．８７，１４８．６６，１６４．９９，１６５．４７。Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値７７１．１６、実測値７７１．１７。
【０１６８】
【化１０９】
0006594908.tif 000111
ベンジル−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート（６ｄ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｄ（７１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１０Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３１．１４，３４．４１，４７．５９，５０．４８，５２．８５，６７．００，１２５．３５，１２７．９３，１２８．１７，１２８．２４，１２８．３３，１２８．５２，１２８．９４，１２９．９３，１３１．３５，１３２．５７，１３２．６６，１３４．２７，１３５．４２，１４３．９０，１６５．００，１６５．４５。Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値７８５．１８、実測値７８５．２１。
【０１６９】
【化１１０】
0006594908.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｅ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｅ（７７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．５７（ｓ，５Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２７．９２，４７．６０，５０．５１，５２．７６，７７．０６，８１．８１，１２５．４４，１２５．４８，１２７．５０，１２８．７８，１２８．９７，１２９．８４，１３１．３１，１３２．５９，１３２．６８，１３４．３６，１３９．７１，１４２．９１，１６６．０３。Ｃ３４Ｈ２８ＣｌＦ８Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値７６３．１２、実測値７６３．１５。
【０１７０】
【化１１１】
0006594908.tif 000113
ベンジル−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｆ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｆ（６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４７．６７，５０．５５，５２．８５，６７．１０，１２７．６５，１２８．１９，１２８．３７，１２８．５３，１２８．９９，１２９．０９，１２９．８２，１３０．９２，１３１．６７，１３２．３３，１３２．５１，１３４．４０，１３５．３２，１４０．９３，１４３．３４，１６４．７１，１６６．１６。Ｃ３７Ｈ２６ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値７５４．１１、実測値７５４．１５。
【０１７１】
【化１１２】
0006594908.tif 000114
ベンジル−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｇ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｇ（８４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ０．８２−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，２５Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，１０Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３１．１８，３４．５６，４７．７０，５０．２７，５３．３４，６６．９４，１２１．５１，１２３．１３，１２８．０５，１２８．０９，１２８．２８，１２８．５１，１２８．９２，１２９．９７，１３１．１１，１３２．５９，１３４．３１，１３４．４７，１３５．４７，１５０．９８，１６５．２７。Ｃ４４Ｈ４３ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値８４１．２４、実測値８４１．２７。
【０１７２】
【化１１３】
0006594908.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２４（ｓ，１８Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），３．５２−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２７．９４，３１．１６，３４．５５，４７．６８，５０．２６，５３．３４，８１．６０，１２１．４５，１２３．１０，１２７．８３，１２８．９１，１２９．９７，１３０．８１，１３２．２２，１３２．６２，１３４．２８，１３４．５５，１５０．９２，１６４．２６，１６５．３３。Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値８０７．２６、実測値８０７．２９。
【０１７３】
【化１１４】
0006594908.tif 000116
ベンジル−４−（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）ベンゾアート（６ｈ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｈ（８９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ０．８１−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），４．８７（ｓ，５Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，１５Ｈ），７．５７（ｓ，５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４６．７５，４７．５４，５０．３５，５２．４１，６５．９４，６７．１１，１１１．７２，１１９．４４，１２１．５０，１２１．８７，１２４．２１，１２７．０４，１２７．５１，１２７．８４，１２８．１４，１２８．３５，１２８．３９，１２８．４２，１２８．５２，１２９．０３，１２９．８２，１３１．０７，１３１．４５，１３１．６２，１３１．７９，１３２．１２，１３２．４０，１３４．４８，１３５．３２，１３８．４４，１４３．２８，１６４．６５，１６６．４２。Ｃ３８Ｈ２５ＣｌＦ１１Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値８６５．０９、実測値８６５．１２。
【０１７４】
【化１１５】
0006594908.tif 000117
ベンジル−４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノベンジル）アセトアミド）ベンゾアート（６ｉ）。一般的手順ｈを用いて合成した誘導体６ｉ（６３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，１２Ｈ），７．５８（ｄｑ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４７．６６，５０．４８，５２．４７，６７．０８，１１２．７１，１２７．６６，１２８．１６，１２８．３４，１２８．５２，１２９．００，１２９．４６，１２９．８３，１３０．９０，１３１．６２，１３１．６７，１３１．８３，１３２．５１，１３２．８１，１３４．３７，１３５．３５，１３６．３９，１３７．３５，１４３．３４，１６４．７１，１６６．１５。Ｃ３７Ｈ２６ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）の計算値７５４．１１、実測値７５４．１４。
【０１７５】
【化１１６】
0006594908.tif 000118
４−（Ｎ−ベンジル−２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）安息香酸（７ａ）：一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ａ（４５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３．７５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２０．６６，４７．６４，５０．５０，５３．２２，１２７．８６，１２７．９６，１２８．０４，１２８．４７，１２８．５２，１２８．６４，１２８．８０，１２８．９６，１２９．９３，１３１．８３，１３１．９９，１３２．６１，１３４．３３，１３５．５２，１４３．３８，１４３．４６，１４４．３３，１６５．６９，１７０．４３。
【０１７６】
【化１１７】
0006594908.tif 000119
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド）安息香酸（７ｂ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｂ（５３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２．１１（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２０．６４，２０．９７，４７．６２，５０．５１，５１．０４，５２．８７，１２８．０３，１２８．３４，１２８．５１，１２８．６７，１２８．７８，１２８．９５，１２９．１４，１２９．９２，１３１．６６，１３１．７９，１３２．５７，１３３．９８，１３７．６４，１４４．４６，１６５．７０，１７０．３５，１７７．４０。［Ｃ３０Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ６Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値６５１．０７８５、実測値６５１．０７９１。
【０１７７】
【化１１８】
0006594908.tif 000120
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）アセトアミド）安息香酸（７ｃ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｃ（６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０Ｈｚ，７Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．００（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１４．００，２０．５９，２０．８７，２３．７４，３３．６３，４７．６２，５０．４８，５０．５０，５２．９７，５３．２６，６０．３３，７７．０８，１１６．１１，１１６．２６，１２６．４９，１２７．９３，１２８．５３，１２８．６６，１２８．７５，１２８．９３，１２９．９４，１３０．２２，１３１．５５，１３１．６７，１３２．６３，１３２．８８，１３４．２９，１３６．４０，１３８．９４，１４２．３９，１４３．４３，１４４．１３，１４４．９９，１４６．０４，１４８．６８，１６５．５４，１６９．００，１７１．２２，１７６．０２。［Ｃ３２Ｈ２５ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値６７９．１０９８、実測値６７９．１１０５。
【０１７８】
【化１１９】
0006594908.tif 000121
４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）安息香酸（７ｄ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｄ（６３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），３．６５−３．８２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．９Ｈｚ，５Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３１．１２，３４．３９，４７．６３，５０．４８，５２．９５，１１６．１２，１２５．３５，１２７．９５，１２８．２２，１２８．９３，１２９．９６，１３１．７９，１３２．４９，１３２．６５，１３４．２７，１４３．５０，１４４．２４，１６５．６１。［Ｃ３３Ｈ２７ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値６９３．１２５５、実測値６９３．１２７０。
【０１７９】
【化１２０】
0006594908.tif 000122
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）安息香酸（７ｅ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｅ（９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ３．８７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４７．９１，５０．６１，５２．１６，１２４．９１，１２４．９５，１２７．６８，１２８．４５，１２８．６８，１２９．８３，１３０．９４，１３１．０３，１３１．０９，１３１．１８，１３１．５０，１３３．２９，１３３．７８，１４０．６１，１６６．４９，１６６．８３。［Ｃ３０Ｈ１８ＣｌＦ８Ｎ２Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値７０５．０５０３、実測値７０５．０５１３。
【０１８０】
【化１２１】
0006594908.tif 000123
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノベンジル）アセトアミド）安息香酸（７ｆ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｆ（５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，７Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，７Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．１Ｈｚ，１２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２２．５，７．９Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２０．７２，２２．５３，２９．５４，４７．６６，５０．５４，５１．０４，５２．９０，７７．０７，１１２．００，１１６．０９，１１８．１４，１２７．６８，１２８．４８，１２８．６１，１２８．８３，１２９．００，１２９．０５，１２９．８５，１３１．９７，１３２．１０，１３２．３３，１３２．３６，１３２．４５，１３３．７８，１３４．４６，１３６．３７，１３８．９５，１４０．８５，１４０．９７，１４３．４４，１４３．８３，１４５．９５，１６６．２２，１６６．３２，１６９．８６，１７７．１３。［Ｃ３０Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値６６２．０５８１、実測値６６２．０５９０。
【０１８１】
【化１２２】
0006594908.tif 000124
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アセトアミド）安息香酸（７ｇ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｇ（７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１０Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３１．３２，３４．７２，４７．８７，５０．４２，５３．５４，７７．２１，１２１．７３，１２３．３３，１２８．４１，１２９．０９，１３０．１５，１３１．７４，１３２．６９，１３４．５１，１４６．２４，１５１．１９，１６５．３９，１６９．８４。［Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値７４９．１８８１、実測値７４９．１９０２。
【０１８２】
【化１２３】
0006594908.tif 000125
４−（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）アセトアミド）安息香酸（７ｈ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｈ（８６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２．１２（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，８．２Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ２０．６１，４７．５４，５０．３６，５０．８８，５２．４０，５２．４６，１１１．７６，１２１．４８，１２１．９０，１２４．１９，１２７．６６，１２８．４３，１２８．５３，１２８．６１，１２８．８８，１２９．０４，１２９．８５，１３０．０７，１３１．８３，１３２．１２，１３２．２６，１３２．３３，１３３．６６，１３８．２８，１３８．３５，１４３．９０，１４４．００，１６６．４７，１６６．５６，１７０．１２，１７７．６１。［Ｃ３１Ｈ１７ＣｌＦ１１Ｎ２Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値７７３．０３７７、実測値７７３．０３８７。
【０１８３】
【化１２４】
0006594908.tif 000126
４−（２−（（Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノベンジル）アセトアミド）安息香酸（７ｉ）。一般的手順ｉを用いて合成した誘導体７ｉ（６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２８．２７，４９．３４，５１．３１，５１．７９，１１１．７２，１１８．８６，１２８．３２，１２８．７８，１２８．２９  １２９．８８，１３０．３５，１３１．０１，１３１．０８，１３１．１１，１３１．０９，１３１．５７，１３２．９０，１３３．０９，１３４．４４，１３８．５１，１６６．５８，１６６．６９。［Ｃ３０Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５Ｓ］−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）の計算値６６２．０５８１、実測値６６２．０５８１。
【０１８４】
実施例２：ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社によるキナーゼスクリーニング
ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎキナーゼプロファイリングを既に記載されている通りに実施した（Ｆａｂｉａｎら，２００５；Ｋａｒａｍａｎら，２００８）。ほとんどのアッセイでは、２４ウェルブロック中、ＢＬ２１株由来の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主内でキナーゼタグ化Ｔ７ファージ株を同時に増殖させた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を対数期まで増殖させ、凍結ストックのＴ７ファージ（感染多重度＝０．４）に感染させ、溶菌するまで（９０〜１５０分間）３２℃で振盪しながらインキュベートした。ライセートを遠心分離（６，０００×ｇ）し、ろ過（０．２μｍ）して細胞残屑を除去した。既に記載されている通りに、残りのキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞で産生させた後、ｑＰＣＲ検出用にＤＮＡでタグ化した（Ｗｏｄｉｃｋａら，２０１０）。ストレプトアビジンコート磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで室温にて３０分間処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティーレジンを作製した。リガンド結合ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減らした。１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中にキナーゼ、リガンド結合アフィニティービーズ、および被験化合物を合わせることにより、結合反応を調製した。１３ａを１００％ＤＭＳＯ中の４０倍ストックとして調製し、アッセイ中に直接希釈した。全ての反応はポリプロピレン製３８４ウェルプレート中、最終体積０．０４ｍｌで実施した。アッセイプレートを室温で１時間、振盪しながらインキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）中に再懸濁させ、室温で３０分間、振盪しながらインキュベートした。ｑＰＣＲにより溶出液中のキナーゼ濃度を測定し、データを％Ｃｔｒｌで表した（図１）。簡略化するため、１３ａのデータをＴｒｅｅＳｐｏｔ樹状図でも表した（図１）。
【０１８５】
考察
１３ａのＳＴＡＴ５に対する選択性を決定するため、ＳＴＡＴ５リン酸化のエフェクターに対する可能な代替的標的としてオフターゲットキナーゼ活性をスクリーニングした。キナーゼファミリーの多様性をカバーする１２０種類の代表的なキナーゼに対して１３ａを評価した（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）。５μＭの１３ａで処理した後、超高感度定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を用いて固定化キナーゼのレベルを測定した。１３ａは、一連のキナーゼ、特に上流のＳＴＡＴ５活性化キナーゼであるＪＡＫ１／２、ＡＢＬおよびＦＬＴ−３に対する効果をほとんど示さなかった。以上のデータは、ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害はＳＴＡＴ５のＳＨ２ドメインとの相互作用によるものであり、上流キナーゼの阻害を介してではないことを示す。
【０１８６】
実施例３：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）試験。
ＳＰＲ分光測定法を用いて、Ｈｉｓタグ化ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５と小分子との相互作用を検討した。ＨＴＥセンサーチップ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、オンタリオ州、カナダ）を用いるＰｒｏｔｅＯｎ  ＸＰＲ３６（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）バイオセンサーで結合実験を２５℃にて実施した。センサーチップのフローセルにニッケル溶液を３０μＬ／分で１２０秒間負荷して、トリス−ＮＴＡ表面をＮｉ（ＩＩ）イオンで飽和させた。ＰＢＳＴ緩衝液（０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０および０．００１％ＤＭＳＯを含むＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の精製Ｈｉｓタグ化ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社、ブリティッシュコロンビア州、カナダ）をそれぞれチップの第一のチャネルおよび第二のチャネルに垂直方向に流速２５μｇ／μＬで３００秒間注入し、これにより平均して約８０００共鳴（ＲＵ）が得られた。ＰＢＳＴ緩衝液で洗浄した後、化合物（１３ａ〜１３ｄ）のそれぞれについてブランクとともに様々な濃度を流速１００μＬ／分で２００秒間注入することにより、固定化タンパク質へのこれらの化合物の結合をモニターした。化合物の注入が完了したとき、固定化基質上にランニング緩衝液を６００秒間流して、非特異的に結合した阻害剤を解離させた。化合物の解離後に、１Ｍ  ＮａＣｌを流速１００μＬ／分で１８秒間注入してチップ表面を再生した。非特異的結合の補正にはインタースポットチャネルリファレンスを用い、各分析物の注入で用いたブランクチャネルは、可能性のあるベースラインドリフトを補正するダブルリファレンスとしての役割を果たした。ＰｒｏｔｅＯｎ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．１を用いてデータを解析した。ラングミュアの１：１結合モデルを用いてＫＤ値を求めた。このプロトコルの妥当性を示す対照実験は既に報告されている。結合実験は複数の濃度で実施した。図２における１３ｂ、１３ｄ（５μＭ、１．６７μＭ、０．５６μＭ、０．１９μＭ、一番上の線が５μＭ）および１３ｃ（１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、一番上の線が１０μＭ）。
【０１８７】
考察
バイオセンサーチップ上に固定化した完全長Ｈｉｓタグ化ＳＴＡＴ５およびＳＴＡＴ３（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社）にＰｒｏｔｅＯｎ  ＸＰＲ３６（Ｂｉｏｒａｄ社）を用いてＳＰＲ結合実験を実施して速度論的な結合および解離を測定した。阻害剤はＳＴＡＴ５に対するナノモル濃度の結合親和性を示し、ＳＴＡＴ３ではなくＳＴＡＴ５タンパク質に対する選択性を示した。化合物１３ａが最も強いＫＤ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）である４１．９±４ｎＭを示し、ＳＴＡＴ５に対する選択性は、ＫＤ＝２８７±２９ｎＭであるＳＴＡＴ３の７倍であった。
【０１８８】
実施例４：蛍光偏光アッセイ
既に報告されているもの１５と同様の蛍光偏光アッセイを用いて、ＳＴＡＴ５ｂ  ＳＨ２ドメインへの本開示の化合物の結合を評価した。ＳＴＡＴ３タンパク質でも同様のアッセイを実施して化合物（１３ａ〜１３ｄ）の特異性を決定した。平底黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）で蛍光アッセイを実施し、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００機器（Ｔｅｃａｎ社、クライルスハイム、ドイツ）で蛍光偏光を測定した。全てのアッセイに対し緩衝液の条件は２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭジチオスレイトール、ｐＨ７．５であり、ウェル中のＤＭＳＯの採取濃度を１０％で一定に保った。
【０１８９】
ＳＨ２ドメインに結合することが知られている、最終濃度１０ｎＭの蛍光標識ホスホペプチド（ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５Ｂに対してそれぞれ、５−ＦＡＭ−ｐＹＬＰＱＴＣ（配列番号１）および５−ＦＡＭ−ＧｐＹＬＶＬＤＫＷ（配列番号２））を、濃度を漸増させたタンパク質とインキュベートすることにより、野生型のＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５ｂタンパク質の検量曲線を導出した（図３に示す）。蛍光標識ホスホペプチドの８０％が結合する点を、競合蛍光偏光アッセイに必要な至適タンパク質濃度として用いた。
【０１９０】
ＳＴＡＴ５ｂの蛍光偏光アッセイでは、最初に５−ＦＡＭ−ＧｐＹＬＶＬＤＫＷ（配列番号２）ペプチドとＳＴＡＴ５ｂタンパク質とを室温で３０分間インキュベートした。１ｎＭ〜６０，０００ｎＭ超の範囲の濃度で化合物を漸増させて、さらに１５分間インキュベートし、その時点で蛍光偏光を三重反復で測定した。蛍光標識ホスホペプチドおよびＳＴＡＴ５Ｂの最終ウェル濃度は、それぞれ１０ｎＭおよび２５０ｎＭであった。同様のＳＴＡＴ３  ＦＰアッセイでは、プローブに５−ＦＡＭ−ｐＹＬＰＱＴＣ（配列番号１）ペプチドを使用し各ウェル中の最終ＳＴＡＴ３濃度が１５０ｎＭであったことを除き、同じプロトコルを用いた。
【０１９１】
得られた蛍光偏光測定値を正規化し、化合物濃度に対して対数目盛でプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを用いて、未処理データを標準的な用量−反応阻害曲線に当てはめた。タンパク質濃度を補正し蛍光偏光アッセイの阻害定数がＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｋｏｆｆ方程式よりも正確に求められる方程式１を用いて、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した１５。すべての阻害定数およびＫｉ計算値を表１にまとめる。
【０１９２】
【数１】
0006594908.tif 000127
方程式１：タンパク質濃度の補正係数を含む改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｋｏｆｆ方程式。ＳＴＡＴ５ｂアッセイでは、［ペプチド］＝１０ｎＭ、［タンパク質］＝２５０ｎＭ、およびＫｄ＝１７０ｎＭ。ＳＴＡＴ３アッセイでは、［ペプチド］＝１０ｎＭ、［タンパク質］＝１６０ｎＭ、およびＫｄ＝１０５ｎＭ。
【０１９３】
図４および図５に示されるように、ＦＰを用いて本開示の化合物を評価し、１３ａがホスホペプチド−ＳＴＡＴ５Ｂ相互作用を強力に阻害することが明らかになり、Ｋｉ＝１４５ｎＭであった。さらに、１３ａはＳＴＡＴ５Ｂに対する選択性がＳＴＡＴ３（Ｋｉ＝１４３μＭ）の１０００倍であった。
【０１９４】
実施例５：細胞系および培養技術
１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ社）を添加したＩｓｃｏｖｅの改変ダルベッコ培地（Ｇｉｂｃｏ社）中でヒト赤白血病Ｋ５６２細胞およびＭＶ−４−１１細胞を培養した。１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ社）を添加したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で乳癌系のＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８を増殖させた。ＳＴＡＴ５活性をダウンレギュレートするため、３時間および５時間の時点で、細胞を５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭの１３ａ〜１３ｄのＳＴＡＴ５化合物で処理した。対照として、細胞をＤＭＳＯ単独で処理した。
【０１９５】
図６および図７に示されるように、ＳＴＡＴ５で形質転換したＣＭＬ細胞系およびＡＭＬ細胞系のＫ５６２（Ｂｃｒ−Ａｂｌ）およびＭＶ−４；１１（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）それぞれに対する、１３ａの全細胞効力を評価した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ細胞生存能アッセイを用いて、様々な濃度の阻害剤（０．７８〜５０μＭ）で処理した後に細胞生存能を評価した（７２時間）。ＳＴＡＴ５阻害剤（８ｊ、８ｌ、８ｖ、８ｘ）に比較して、１３ａ〜１３ｄのＩＣ５０値は効力が２〜３倍高く、活性は３〜２０μＭの範囲であった（補足）。１３ａは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ駆動ＭＶ４；１１細胞で最も強力な活性を示し、ＩＣ５０＝３．５μＭであった。
【０１９６】
実施例６：ウエスタンブロット法
細胞１×１０６個を２５ｃｍの細胞培養フラスコ（ｃｅｌｌｓｔａｒ）中で増殖させ、１３ａ阻害剤で処理した。プロテアーゼとリン酸阻害剤とを含むＲＩＰＡ緩衝液を用いてタンパク質を抽出し、慎重にタンパク質決定を実施した（ＢＣＡタンパク質アッセイキット、Ｐｉｅｒｃｅ社）。各アッセイでは、清澄化した全細胞抽出物３０μｇを１０％ポリアクリルアミド−ＳＤＳゲルで分離し、ニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）に転写した。膜を５％脱脂粉乳で少なくとも１時間ブロックした後、一次抗体と一晩インキュベートした。
【０１９７】
全ＳＴＡＴ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号９３６３）、リン酸化ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号９３５９）、全ＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号＃４９０４）およびリン酸化ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号９６６１）、切断カスパーゼ−３（Ａｓｐ１７５）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号９６６１）、切断Ｐａｒｐ−１（ａｂ７２８０５）抗サイクリンＤ１（Ａｂｃａｍ社、ａｂ１６６６３）、抗サイクリン−Ｄ２（Ａｂｃａｍ社、ａｂ９４６８５）、抗ｃ−Ｍｙｃ（Ａｂｃａｍ社、ａｂ３２０７２）および負荷対照としてのβ−アクチン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号３７００）に対する抗体、次いで、蛍光コンジュゲートヤギ二次抗体であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、カタログ番号４４０８）およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７を用いて、免疫検出を実施した。
【０１９８】
図８に示されるように、１３ａはＳＴＡＴ５リン酸化レベルの阻害を仲介した。Ｋ６５２白血病細胞を１３ａで５時間処理し、細胞を回収し、リン酸化ＳＴＡＴ５（Ｙ６９４）のレベルを求めた（Ａ）。１３ａは用量依存的にｐＳＴＡＴ５を減少させ、１０μＭ超を超えるとｐＳＴＡＴ５を消失させ、全ＳＴＡＴ５の濃度または切断可能なＰＡＲＰ−１には変化はみられなかった。しかし、１５μＭにて２４時間でＫ５６２細胞は細胞死する（切断ＰＡＲＰ−１、カスパーゼ３）ことが明らかになり、このことは、１３ａがＳＴＡＴ５不活性化の結果としてアポトーシスを誘導することを示唆する（Ｂ）。選択性を検討するため、ｐＳＴＡＴ３活性が高くｐＳＴＡＴ５活性が低いＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を、１３ａによるｐＳＴＡＴ阻害の差について評価した。ｐＳＴＡＴ３は、白血病細胞系内でのＳＴＡＴ５阻害に相当する用量では阻害されなかった（Ｃ）。ＳＴＡＴ５下流のＳＴＡＴ５転写標的であるＭＣＬ−１、ＣＹＣＬＩＮＤ１／Ｄ２およびＭＹＣの調節を評価した。１３ａは、２４時間までに遺伝子発現を減少させアポトーシスを誘導すると考えられた。選択的ＳＴＡＴ５阻害で観察された同じ濃度で１３ａをＫ５６２細胞に投与した。５時間で、ＭＹＣが用量依存性に減少し、２４時間でＭＣＬ−１の完全なノックダウンが観察された（Ｄ）。
【０１９９】
実施例７−ＡＤＭＥ特性
図９〜１３に示されるように、マウス肝細胞内でのＡＤＭＥプロファイルスクリーニングにより、化合物１３ａの代謝安定性を評価した。ＬＣ−ＭＳおよびタンデムＭＳ／ＭＳスペクトルを取得し、１３ａの代謝産物の存在は最小限であり、２４０分後にインタクトな１３ａの大部分が回復することがわかった。
【０２００】
図９に示されるように、マウス肝細胞内での化合物１３ａの代謝安定性を評価し、様々な時点でＬＣ−ＭＳスペクトルを取得した。ピーク１：グルタチオンへ結合＋脱水を受けた１３ａ（ＭＷ＝１０５４．２ｇ／ｍｏｌ）。ピーク２：グルタチオンへ結合＋アセチル化＋脱水を受けた１３ａ（ＭＷ＝１０９６．３ｇ／ｍｏｌ）。ピーク３：化合物１３ａの酸化（ＭＷ＝７８３．２ｇ／ｍｏｌ）。ピーク４：インタクトな化合物１３ａ（ＭＷ＝７６７）。相対ピーク面積は、ピーク１が１％未満、ピーク２が１％未満、ピーク３が１〜１０％、ピーク４が１０％超であった。
【０２０１】
図１０はピーク１のタンデム質量スペクトルＭＳ／ＭＳ）を示し、脱水されたおよびグルタチオンへ結合した化合物１３ａの構造を明らかにすることを目的とした断片化を示している。図１１はピーク２のタンデム質量スペクトル（ＭＳ／ＭＳ）を示し、脱水された、アセチル化されたおよびグルタチオンへ結合した化合物１３ａの構造を明らかにすることを目的とした断片化を示している。図１２はピーク３のタンデム質量スペクトル（ＭＳ／ＭＳ）を示し、化合物１３ａの酸化の構造を明らかにすることを目的とした断片化を示している。図１３はピーク４のタンデム質量スペクトル（ＭＳ／ＭＳ）を示し、親化合物１３ａの断片化を示している。
【０２０２】
実施例８−ＣＤ３４＋細胞およびＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞に対する効果
健常ヒトＣＤ３４＋臍帯細胞中で化合物１３ａを評価し、オフターゲット効果および治療域を決定した。感受性に約１桁の差がみられ、１０μＭの１３ａでは細胞生存能の低下はほとんどみられなかったのに対し、ＭＶ−４；１１細胞は同じ濃度で死滅した。
【０２０３】
図１４に示されるように、化合物１３ａは、１０μＭではＭＶ４；１１細胞と比較して健常ヒトＣＤ３４＋臍帯細胞にほとんど効果を示さず、細胞生存能に対する効果も少なかった。
【０２０４】
実施例９−ＣＭＬ細胞およびＡＭＬ細胞に対する効果
選択性を検討するため、ｐＳＴＡＴ３活性が高くｐＳＴＡＴ５活性がほとんどないＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（図８ｃおよび図１５ｃ）を１３ａによるｐＳＴＡＴ阻害の差について評価した。ｐＳＴＡＴ３は、白血病細胞系内でのｐＳＴＡＴ５阻害に相当する用量では阻害されず、全ＳＴＡＴ３タンパク質レベル、ＳＴＡＴ５タンパク質レベルともに影響を受けなかった。さらに、Ｋ５６２細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中で検出可能なｐＳＴＡＴ１レベルはいずれもみられなかった。これに対応して、１３ａはホスホペプチド−ＳＴＡＴ１複合体を破壊せず、ＩＣ５０値は１５０μＭを上回った（図１５ａ）。また１３ａのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内での細胞毒性は、高ｐＳＴＡＴ５の白血病細胞系中の３分の１（ＩＣ５０＝１０μＭ）であることもわかった（図１５ｄ）。
【０２０５】
以前の報告は、白血病細胞中でのｐＳＴＡＴ５のノックダウンは、下流のＭＣＬ−１発現をｍＲＮＡおよびタンパク質の両レベルで抑制し、アポトーシスを誘発するのに十分にであることを示す。さらに、ＭＣＬ−１発現はＳＴＡＴ５シグナル伝達経路に高度に依存しており、ＳＴＡＴ５阻害剤が白血病細胞中でアポトーシスを引き起こすのに重要である可能性を示唆している。ＳＴＡＴファミリー内ならびに転写因子の上流に確立された選択性を用いて、ｐＳＴＡＴ５ノックダウンの下流効果、具体的にはＳＴＡＴ５転写標的の調節を検討した。１３ａの阻害効果を裏付けるため、Ｋ５６２細胞中で、ＳＴＡＴ５によって調節される既知の遺伝子であるＭＣＬ−１、サイクリンＤ１／Ｄ２およびＭＹＣの発現レベルの変化を測定する実験を実施した。
【０２０６】
選択的ｐＳＴＡＴ５阻害で観察された同じ濃度で１３ａをＫ５６２細胞に投与した。５時間後に、ｃ−ＭＹＣ発現の用量依存的な減少が観察され、２４時間で、１５μＭにてＭＣＬ−１の完全なノックダウンが観察され、これらはそれぞれの細胞内代謝回転速度といずれも一致する（図８ｄ）。
【０２０７】
これに対応して、ＡＭＬ細胞系のＭＶ−４；１１内でのｐＳＴＡＴ５のタンパク質および下流の標的遺伝子発現のレベルのウエスタンブロット解析も検討した。ＣＭＬ  Ｋ５６２細胞系と一致して、同様の濃度での１３ａは５時間でｐＳＴＡＴ５の用量依存的な減少を示し、１０μＭでは２４時間後にリン酸化が完全に消失した（図１６ａ）。さらに、２４時間で、アポトーシスの開始（図１６ｂ）、ならびに１０μＭで下流の標的ＭＣＬ−１の完全なノックダウン（図１６ｃ）が観察された。全体的に、１３ａはＣＭＬ細胞内よりもＡＭＬ細胞内でより顕著な効力を有した。これらのデータは、ｐＳＴＡＴ５のウエスタンブロット解析、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの強力なＳＴＡＴ５／ホスホペプチド複合体形成阻害（表１）、ＳＰＲ（図２）およびＫＩＮＯＭＥスクリーニング（図１）、ならびに全細胞の結果（図６および図７）と合わせて、ＳＴＡＴ５結合物質がＳＴＡＴ５の転写機能を阻害することを示す。
【０２０８】
実施例９−代謝試験
初代肝細胞は、ｉｎ  ｖｉｖｏのヒト肝臓と極めて類似しているため、薬物の生体内変換によく用いられている。インタクトな肝細胞には、第１相の酸化酵素ならびにスルホトランスフェラーゼおよびグルクロノシルトランスフェラーゼのような第２相の酵素が含まれている。肝細胞は様々な動物種から作製できるが、その方法には肝臓全体が必要であり、ヒト肝臓の場合は肝臓全体を入手することはできない。さらに正確に言えば、ヒト肝臓は、肝転移により肝部分切除を受ける患者から入手される。肝細胞は単離された後、代謝酵素の触媒活性を維持するため凍結保存される。そこで、１３ａの生理化学的特性および代謝プロファイルを理解するため、ｓ９画分およびインタクトの肝細胞の両方について吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）スクリーニングを検討した。
【０２０９】
プールしたヒト肝およびマウス肝ｓ９画分中ならびにヒトおよびマウス肝細胞中の両方で１３ａの代謝安定性を評価した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより親薬物１３ａの濃度を評価して、両反応系でのその安定性を推定した。
【０２１０】
プールしたｓ９画分では、ｓ９画分の溶液をＮＡＤＰＨとともに各ウェルに加えた。陰性対照には、薬物そのものの不安定性による因子を排除するために用いたＮＡＤＰＨを加えなかった。アッセイで使用した陽性対照は、肝酵素によって代謝されることが知られている薬物のベラパミルであった。反応は１３ａの添加によって開始させ、二重反復で実施した。０分および６０分で反応溶液から一部を採取した。冷メタノールの添加により反応を停止させた。次いで、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析して代謝プロファイルを決定した。図１７に示されるように、６０分後に、ヒト肝ｓ９（ＨＬＳ９）画分中で１３ａが５９．８２％回収され、マウス肝ｓ９（ＭＭＬＳ９）画分中では回収された１３ａはわずか６．９６％であった。ＭＭＬＳ９中の１３ａの回収率がＨＬＳ９中よりも低いのは、ＣＰＹ４５０および第２相の抱合酵素の濃度がＨＬＳ９の１．５倍大きいことに起因する。
【０２１１】
次いで、インタクトのヒト肝細胞およびマウス肝細胞内で１３ａを評価した。ｓ９画分と同様に、アッセイ中の陽性対照としてベラパミルを用いた。凍結保存した肝細胞を融解し、実験に用いる細胞密度の０．５×１０６生細胞／ｍＬになるようプレートに播種した。陰性対照としてプレートに加える前に、０．５×１０６生細胞／ｍＬの肝細胞の一部を５分間煮沸して、基質の代謝回転がほとんどまたは全く観察されないように酵素活性を消失させ、かつ１３ａそのものによる不安定性の可能性を排除した。１３ａおよびベラパミルの両方を加え、０分および１２０分の時点を、冷メタノールを添加して反応を停止させることにより取り、残存する１３ａの百分率をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。図１８に示されるように、１３ａは、マウス肝細胞中の５３．３７％に比べヒト肝細胞中では６８．５６％でかなりの部分が回収された。予想通り、陰性対照は１３ａの回収率がより高く、両方の肝系において約８５％であった。
【０２１２】
総合的にみれば、１３ａはプールしたマウスｓ９およびヒトｓ９画分ならびに肝細胞中で安定であることが明らかである。これらの試験で、マウス肝細胞内の一連の第１相および第２相の代謝産物が同定された。図９に示されるように、１３ａは、３種類の測定可能な第１相および第２相の代謝産物とともに４時間後に８５％超が回収可能である。最初の質量スペクトルからの各ピークをタンデム質量分析により再分析して、主要ピークをその代謝産物の対応する分画とともに特定する。最初に、ピーク４のタンデム質量スペクトルを分析し、親薬物１３ａが回収されたことを確認した。４時間後に１〜１０％の間でみられるピーク１は１０５４．２の主要ｍ／ｚを有し、第２相の、１３ａのグルタチオン結合代謝産物に対応する（図１０）。これに対し、ピーク２は第１相と第２相の代謝の組み合わせである。主要質量ピークがｍ／ｚ１０９６．３であることから、これはグルタチオン結合１３ａ（ｍ／ｚ１０５４．２）に対応し、さらにアセチル化されている。最も可能性が高いこととして、サリチル酸部分の酸部分でアセチル化が起こっていると推定された（図１１）。
【０２１３】
１０〜２０％の間で回収された主要代謝産物として、ピーク３は第１相の代謝の産物であり、この代謝で１３ａ（ｍ／ｚ７６７．１）は酸化されて７８３．１のｍ／ｚを有する主要ピークを生じた。フラグメンテーションパターンに基づけば、最も可能性の高い酸化部位はグリシン核またはサリチル酸のベンジル環に存在し得る（図１２）。
【０２１４】
主要ピークのうち２つは親薬物１３ａのグルタチオン誘導体に対応しており、これは全体で代謝産物の１０％を占める。過剰のグルタチオントリペプチドが存在するさらに厳しい条件下での１３ａの安定性を検討した。１３ａの構造を考えると、ペンタフルオロベンゼンが、ＧＳＴ酵素による求核攻撃を最も受けやすいと思われる機能部分である。具体的には、パラ位は電子が強く引きつけられるため、芳香族求核置換が起こり得る。この緩衝液系での１３ａの溶解度に基づいて選択したリン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液中で、グルタチオントリペプチドの濃度を１３ａ（１００μＭ）に対し１０００倍（１０ｍＭ）にして１３ａのＨＰＬＣ実験を実施した。分析的ＨＰＬＣ実験で得られたデータポイントを、指数関数的減衰方程式を用いるＯＲＩＧＩＮソフトウェアを用いてフィットさせた。この方程式は化学的／生物学的過程をモデル化し、それにより何かが起こる速度が残された量に比例する。各薬物分子は、短時間の間に代謝されるというある確率を有する。したがって、薬物濃度が低下すると、その代謝速度も低下する。図１９に示されるように、１３ａ（減少している直線）は、２０時間にわたってグルタチオン抱合（増加している直線）に対して安定であった。
【０２１５】
【表１】
0006594908.tif 000128
【０２１６】
（本明細書で引用され参照により組み込まれる参考文献）
（１）Ｈａｓｉｎｏｆｆ，Ｂ．Ｂ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｔｈｅ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｉｒ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｄａｍａｇｅ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，２４９，１３２−３９．
（２）Ｍｏｕｈａｙａｒ，Ｅ．，Ｄｕｒａｎｄ，Ｊ．Ｂ．，Ｃｏｒｔｅｓ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．２０１３，１２，６８７−９６．
（３）Ｙａｎｇ，Ｂ．，Ｐａｐｏｉａｎ，Ｔ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＴＫＩ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｎａｒｒｏｗ  ｔｈｅ  ｇａｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１２，３２，９４５−５１．
（４）Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ，Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２００８，１８，７３−７９．
（５）Ｂａｒｏｕｃｈ−Ｂｅｎｔｏｖ，Ｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖ．Ｄｒｕｇ．２０１１，２，１５３−２０８．
（６）Ｄａｕｂ，Ｈ．，Ｓｐｅｃｈｔ，Ｋ．，Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３，１００１−１０．
（７）Ｓｈｙｈ−Ｈａｎ，Ｔ．，Ｎｅｖａｌｅｉｎｅｎ，Ｍ．Ｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ５Ａ／Ｂ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ．２００８，１５，３６７−９０．
（８）Ｂｅｃｋｅｒ，Ｓ．，Ｇｒｏｎｅｒ，Ｂ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｗ．Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｔａｔ３ｂｅｔａ  ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ＤＮＡ．Ｎａｔｕｒｅ．１９９８，３９４，１４５−５１．
（９）Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｖｉｎｋｅｍｅｉｅｒ，Ｕ．，Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｊｅｒｕｚａｌｍｉ，Ｄ．，Ｄａｒｎｅｌｌ  Ｊ．Ｅ．，Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  Ｓｔａｔ−１  ｄｉｍｅｒ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ＤＮＡ．Ｃｅｌｌ．１９９８，９３，８２７−３９．
（１０）Ｎｏｓａｋａ，Ｔ．，Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｍｉｓａｗａ，Ｋ．，Ｉｋｕｔａ，Ｋ．，Ｍｕｉ，Ａ．Ｌ．，Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｔ．ＳＴＡＴ５  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．ＥＭＢＯ．Ｊ．１９９９，１８，４７５４−６５．
（１１）Ａ）Ｃｕｍａｒａｓｗａｍｙ，Ａ．Ａ．，Ｔｏｄｉｃ，Ａ．，Ｒｅｓｅｔｃａ，Ｄ．，Ｍｉｎｄｅｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｇｕｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｔ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔ５  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２０１２，３，２２−２７．Ｂ）Ｃｕｍａｒａｓｗａｍｙ，Ａ．Ａ．，Ｇｕｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｔ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔ５  ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｈｏｒｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２，１０，２８１−２８６．
（１２）Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．，Ｓｐｅｒｌ，Ｂ．，Ｒｅｉｎｄｌ，Ｗ．，Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｂｅｒｇ，Ｔ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｓｔａｔ５．ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ．２００８，９，７２３−２７．
（１３）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅ．Ａ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｘｉａｎｇ，Ｍ．，Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．，Ｂａｒ−Ｎａｔａｎ，Ｍ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．，Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｋｈａｒｂａｎｄａ，Ｓ．，Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ａ．Ｌ．，Ｎｉｃｏｌａｉｓ，Ｍ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．，Ｋｕｎｇ，Ａ．Ｌ．，Ｆｒａｎｋ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｅ  ＳＴＡＴ５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｉｍｏｚｉｄｅ  ｄｉｓｐｌａｙｓ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｄｒｉｖｅｎ  ｂｙ  ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１，１１７，３４２１−２９．
（１４）Ｗａｌｋｅｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｘｉａｎｇ，Ｍ．，Ｆｒａｎｋ，Ｄ．Ａ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＳＴＡＴ３  ａｎｄ  ＳＴＡＴ５  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１４，３８２，６１６−２１．
（１５）Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．，Ｓｃｈｕｓｔ，Ｊ．，Ｂｅｒｇ，Ｔ．Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ５ｂ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，３７５，２４９−５４．
（１６）Ｐａｇｅ，Ｂ．Ｄ．，Ｋｈｏｕｒｙ，Ｈ．，Ｌａｉｓｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｖｅｌｌｏｚｏ，Ｍ．，Ｍａｎｚｏｌｉ，Ａ．，Ｙｕｅ，Ｐ．，Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｊ．，Ｍｉｎｄｅｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｇｕｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｔ．Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＳＴＡＴ５−ＳＨ２  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，１０４７−５５．
（１７）Ａｎｄｒｉｃｏｐｕｌｏ，Ａ．Ｄ．，Ｓａｌｕｍ，Ｌ．Ｂ．，Ａｂｒａｈａｍ，Ｄ．Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｓｉｔｒｙ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７７１−９０．
（１８）Ｋｒａｓｋｏｕｓｋａｙａ，Ｄ．，Ｄｕｏｄｕ，Ｅ．，Ａｒｐｉｎ，Ｃ．Ｃ．，Ｇｕｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｔ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＳＨ２  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１３，４２，３３３７−７０．
【図１】
0006594908.tif 000135
【図２】
0006594908.tif 000136
【図３】
0006594908.tif 000137
【図４】
0006594908.tif 000138
【図５】
0006594908.tif 000139
【図６】
0006594908.tif 000140
【図７】
0006594908.tif 000141
【図８】
0006594908.tif 000142
【図９Ａ】
0006594908.tif 000143
【図９Ｂ】
0006594908.tif 000144
【図９Ｃ】
0006594908.tif 000145
【図１０】
0006594908.tif 000146
【図１１】
0006594908.tif 000147
【図１２】
0006594908.tif 000148
【図１３】
0006594908.tif 000149
【図１４】
0006594908.tif 000150
【図１５】
0006594908.tif 000151
【図１６】
0006594908.tif 000152
【図１７】
0006594908.tif 000153
【図１８】
0006594908.tif 000154
【図１９】
0006594908.tif 000155
【配列表】
0006594908000001.app
0006594908000002.xml