(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【化１】
0006523338.tif 000072
［式中、
Ｒ1は（Ｃ3〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルであり、
Ｒ2はメチルであり、
Ｒ3は（Ｃ6〜Ｃ10）分枝アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）分枝アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル、またはＨｅｔから選択され、前記（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニルもしくは（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキルは非置換であり、または１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ4で置換されており、Ｈｅｔは１、２、３または４個の置換基Ｒ4で置換されており、
各Ｒ4は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、あるいは
２個のＲ4基が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは結合している前記炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、テトラヒドロフランまたはジオキソラン環を形成してもよく、
Ｈｅｔは、ａ）２位もしくは３位の酸素原子１個、またはｂ）２位と５位もしくは２位と６位の酸素原子２個を含む、５または６員の完全飽和または部分飽和ヘテロ環式環であり、番号付けは結合点に対するものであり、
（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキルは、５、６、７または８個の炭素原子を含む単環式環または架橋環系とすることができる］。
【請求項２】
Ｒ1がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ3が、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンタ−２−エンイル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタニルから選択され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニル環は非置換であり、または１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ4で置換されており、
各Ｒ4が独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、もしくはハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され、または
２個のＲ4基が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは結合している前記炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフランもしくはジオキソラン環を形成してもよい、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ3が
【化２】
0006523338.tif 000073
であり、ｍが１、２、３または４である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ4が独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメトキシから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−エチル−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
［５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
５−（シクロヘプタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記の構造：
【化３】
0006523338.tif 000074
に示される、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
下記の構造：
【化４】
0006523338.tif 000075
に示される、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１種または複数の治療活性剤と組み合わせて用いる、治療上有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｓｍｕｒｆ−１活性を調節するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
障害または疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、前記疾患または障害が、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明には、治療において有用である有機化合物が記載されている。本化合物はＳｍｕｒｆ−１選択的阻害剤としての特性を示し、したがって、例えば肺動脈性肺高血圧症、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ならびにＣＯＰＤおよび喘息など、様々な障害の治療において有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
Ｓｍｕｒｆ−１（Ｓｍａｄユビキチン化制御因子１）は、ユビキチン依存性タンパク質分解経路を介したタンパク質分解に特異的な基質を特徴づける、Ｅ３ユビキチンリガーゼのＨＥＣＴファミリーのメンバーである。Ｓｍｕｒｆ−１の主要な基質としては、ＲｈｏＡ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）受容体（ＢＭＰＲ）１および２、ｓｍａｄ１および５、ＴＮＦα受容体会合因子（ＴＲＡＦ）６ならびにｍｙＤ８８（Andrews, P.S. et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010）が挙げられる。基質のリストを考慮すれば、Ｓｍｕｒｆ−１は、ＢＭＰシグナル伝達（Chen, D et al. Growth Factors, 2004）、神経細胞極性（Stiess, M. and Bradke, F. Neuron, 2011）、細胞遊走（Huang, C. Cell Adh. Migr. 2010）、腫瘍細胞浸潤（Sahai, E. et al. JCB, 2007）、ミトコンドリアオートファジー（Orvedahl, A. Nature, 2011）、間葉系幹細胞増殖（Zhao, L. et al. J. Bone Miner. Res. 2010）および上皮−間葉転換（ＥＭＴ）（Ozdamar, B et al. Science 2005）の制御において、確立された役割を担う。
【０００３】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、複数の病因を有する、生命を脅かす侵攻性および複合性の疾患であり、右心室肥大／不全およびたいていの場合早死に至る進行性の肺血管障害を特徴とする。現在の薬物療法は姑息療法である。平均余命の改善が認められているものの、疾患の血管収縮要素を変更することに着目する現在の療法は疾患の進行を停止することも、元に戻すこともなく、（両肺または心肺）移植が依然として唯一の根治治療である。現在の治療クラスの効果が限定されていることを考慮すれば、ＰＡＨの根底にある進行性肺血管リモデリングを標的とする新規療法が必要とされる。
【０００４】
トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリー受容体の骨形成タンパク質受容体ＩＩ（ＢＭＰＲ−ＩＩ）型遺伝子における生殖細胞突然変異は、遺伝性およびいくつかの散発性の特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）の７０％に生じている。骨形成タンパク質は、ＴＧＦ−βスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子である。骨形成タンパク質は元々それらが軟骨および骨の形成を誘導する能力により同定され、その後、骨芽細胞、上皮細胞、神経細胞、免疫細胞、および平滑筋細胞を含めた多くの種類の細胞型において増殖、分化、およびアポトーシスなどの広い範囲に及ぶ機能を制御する多機能タンパク質であると同定された。今までに、２０種超の哺乳類ＢＭＰが同定されているが、ＢＭＰと結合することができる３種のＩ型受容体および３種のＩＩ型受容体（それぞれＢＭＰＲ−ＩおよびＢＭＰＲ−ＩＩ）しか哺乳類でクローニングされていない。骨形成タンパク質は、肺血管平滑筋細胞および内皮細胞を含めた、様々な細胞型から合成および分泌される。ＢＭＰＲ−ＩおよびＩＩにおける突然変異に加えて、非家族性ＰＡＨ患者の肺は、血管ＢＭＰＲ−ＩおよびＩＩのレベルの著しい低下を示し、このことから、多くの型のＰＡＨにおいてＢＭＰシグナル伝達の混乱が中心的な役割を果たすことが示唆される（Du, L et al. N.Eng.J.Med, 2003）。したがって、ＰＡＨ治療のための新しい抗リモデリング療法薬の開発において、ＰＡＨ患者の肺血管系におけるＢＭＰシグナル伝達を修復することにかなりの関心が持たれる。
【０００５】
Ｓｍｕｒｆ−１は、骨芽細胞（Zhao, M et al. JBC, 2003）、筋芽細胞（Ying, SX et al. JBC, 2003）、肺上皮（Shi W, et al. Am.J.Physiol.Cell.Mol.Physiol, 2004）、神経細胞組織（Kallan, T et al. Mol. Cell. Biol, 2009）および心内膜細胞（Towsend, TA, et al. Cells Tissues Organs, 2011）を含めた、様々な細胞型におけるＢＭＰＲ−ＩおよびＩＩならびにｓｍａｄ１および５の分解を媒介することがわかった。最近、ＰＡＨにおけるＳｍｕｒｆ−１の役割を裏付ける最初の証拠が明らかになった。その証拠は、Ｓｍｕｒｆ−１のレベルの亢進が慢性低酸素症およびＰＡＨのモノクロタリン前臨床インビボモデルにおいて観察され、ＢＭＰＲ１および２の下方制御を伴っているというものであった（Murakami, K, et al. Exp. Biol. Med, 2010およびYang, J. et al. Circ. Res, 2010）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療および療法が依然として求められている。本発明は、化合物、それらの薬学的に許容される塩または共結晶、それらの医薬組成物、ならびにそれらの組合せを提供する。それらの化合物はＳｍｕｒｆ−１阻害剤である。本発明は、肺動脈性肺高血圧症を治療、防止、または改善する方法であって、それらを必要とする対象に有効量のＳｍｕｒｆ−１阻害剤を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様、実施形態１によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する：
【０００８】
【化１】
0006523338.tif 000002
［式中、
Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は（Ｃ６〜Ｃ１０）分枝アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）分枝アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル、またはＨｅｔから選択され、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルもしくは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルは非置換であり、または１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ４で置換されており、Ｈｅｔは１、２、３または４個の置換基Ｒ４で置換されおり、
各Ｒ４は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、あるいは
２個のＲ４基が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、テトラヒドロフランまたはジオキソラン環を形成してもよく、
Ｈｅｔは、ａ）２位もしくは３位の酸素原子１個、またはｂ）２位と５位もしくは２位と６位の酸素原子２個を含む、５または６員の完全飽和または部分飽和ヘテロ環式環であり、番号付けは結合点に対するものであり、
（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルは、５、６、７または８個の炭素原子を含む単環式環または架橋環系とすることができる］。
【０００９】
別の実施形態において、上記に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいはその部分式（subformulae）と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいはその部分式と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、骨折治癒、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ならびにＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいはその部分式またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは共結晶を対象に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する。他の実施形態において、治療上有効量の式（Ｉ）の下位区分（subgenera）による化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する。さらに他の実施形態は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患を治療する方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいはその部分式と１種または複数の治療活性剤とを含む組合せ、特に医薬組合せを提供する。
【００１３】
本発明の様々な実施形態を本明細書に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
したがって、本発明は、上文に実施形態１として記載されたように式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
【００１５】
実施形態２．Ｒ１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、実施形態１による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００１６】
実施形態３．Ｒ１がシクロヘキシルである、実施形態１による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００１７】
実施形態４．Ｒ３が、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンタ−２−エンイル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタニルから選択され、ここでシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニル環は非置換であり、または１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ４で置換されており、
各Ｒ４が独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、または
２個のＲ４基が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフランもしくはジオキソラン環を形成してもよい、実施形態１から３のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００１８】
実施形態５．Ｒ３が
【００１９】
【化２】
0006523338.tif 000003
であり、ｍが１、２、３または４である、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２０】
実施形態６．Ｒ３が
【００２１】
【化３】
0006523338.tif 000004
であり、ｍが１、２、３または４である、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２２】
実施形態７．各Ｒ４が独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメトキシから選択される、実施形態１から６のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２３】
実施形態８．化合物が
実施例１
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例１．１
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−エチル−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１．２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１．３
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例１．４
［５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例１．５
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例１．６
５−（シクロヘプタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１．７
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２．１
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例２．２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例３
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例４
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例５
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例６
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例６．１
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例７
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例８
（Ｚ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１０
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１１
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１２
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１３
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１４
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１５
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１６
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１７
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１８
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１９
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２０
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２１．１
［５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
実施例２１．２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２３
５−（４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２４
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２５
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２６
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２４】
実施形態９．化合物が
実施例２０
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２６
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２．２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例２．１
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；および
実施例１１
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２５】
実施形態１０．化合物が
実施例２０
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２６】
実施形態１１．化合物が
実施例２６
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２７】
実施形態１２．化合物が
実施例２．２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２８】
実施形態１３．化合物が
実施例２．１
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００２９】
実施形態１４．化合物が
実施例１１
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
【００３０】
本明細書で使用される「ハロ」（またはハロゲン）という用語は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素を指す。ハロゲンで置換されたアルキル（ハロアルキル）など、ハロゲンで置換された基および部分は、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはパーハロゲン化することができる。
【００３１】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、最大で１０個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を指す。別段の記載がない限り、アルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝アルキルの代表例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される置換基を１、２または３個など、１個または複数含有するアルキル基である。
【００３３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の本明細書に定義されたハロ基で置換されている本明細書に定義されたアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含めたポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に同じハロ原子を２個以上有する、または異なるハロ基の組合せを有することができる。典型的には、ポリハロアルキルは、最大で１２、または１０、または８、または６、または４、または３、または２個のハロ基を含有する。ハロアルキルは限定されるものではないが、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどが挙げられる。パーハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−を指す。ここで、アルキルは本明細書で以上に定義されている。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する。
【００３５】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数の本明細書に定義されたハロ基で置換されている本明細書に定義されたアルコキシを指す。
【００３６】
別段の記載がない限り、本明細書では「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、またはスピロ環式炭化水素基を指す。別段の記載がない限り、シクロアルキルは、３から６個の間または５から８個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する部分飽和の単環式、二環式、またはスピロ環式炭化水素基を指す。別段の記載がない限り、シクロアルケニルは、３から６個の間または５から８個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。
【００３８】
出発物質および手順の選択にもよるが、化合物は不斉炭素原子の数に応じて考え得る異性体の１つの形としてまたはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体としてまたはラセミ体やジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形を含めて、考え得るそのような異性体をすべて包含することを意味するものである。光学活性（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、または通常の技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置をとることができる。互変異性形もすべて、包含されるよう意図されている。
【００３９】
本明細書で使用される「塩（salt）」または「塩（salts）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に「薬学的に許容される塩」を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持し、典型的には生物学的にせよそうでないにせよ望ましくないものではない塩を指す。
【００４０】
水素結合に対して供与体および／または受容体として働くことができる基を含有する本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から公知の共結晶形成手順で調製することができる。そのような手順は、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液状態で接触させ、それによって形成された共結晶を単離するステップを含む。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００４１】
多くの場合、本発明の化合物は、カルボキサミド基またはそれと同様の基が存在していることによって酸および／もしくは塩基の塩ならびに／または共結晶を形成することができる。
【００４２】
薬学的に許容される酸付加塩または共結晶は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
【００４３】
塩または共結晶を誘導することができる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００４４】
塩または共結晶を誘導することができる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００４５】
薬学的に許容される塩基付加塩または共結晶は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
【００４６】
塩または共結晶を誘導することができる無機塩基としては、例えばアンモニウム塩および周期表の第Ｉ族〜第ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、銀、および亜鉛に由来する。特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００４７】
塩または共結晶を誘導することができる有機塩基としては、例えば第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、コリネート（cholinate）、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］の酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。
【００６０】
本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形および同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書に定義された様々な同位体標識された化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈや１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを包む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを使用）、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像処理技術、または患者の放射線治療において有用である。１８Ｆまたは標識された化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に望ましい可能性がある。（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に公知の通常の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載されるものと類似しているプロセスによって調製することができる。
【００６１】
さらに、より重い同位体、具体的には重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療係数の改善によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことがある。この文脈で重水素は式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解されよう。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書では「同位体濃縮係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素を意味する場合、そのような化合物は指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）である。
【００６２】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者であれば公知のようにすべての溶媒、分散媒、被覆物、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、色素など、およびそれらの組合せを包含する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと）。通常のいずれかの担体が活性成分と非相溶である場合を除いて、それを治療的または医薬組成物中で使用することが考えられる。
【００６４】
「治療上有効量」の本発明の化合物という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素またはタンパク質活性の低減もしくは阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の防止などを誘発する量の本発明の化合物を指す。非限定的な一実施形態において、「治療上有効量」という用語は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される、または（ｉｉ）Ｓｍｕｒｆ−１活性と関係している、または（ｉｉｉ）Ｓｍｕｒｆ−１の（正常または異常）活性を特徴とする状態、または障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、防止および／または改善；あるいは（２）Ｓｍｕｒｆ−１の活性の低減または阻害；あるいは（３）Ｓｍｕｒｆ−１の発現の低減または阻害に有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療上有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒質に投与されたとき、Ｓｍｕｒｆ−１の活性の少なくとも部分的な低減または阻害；あるいはＳｍｕｒｆ−１の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に有効な本発明の化合物の量を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「対象」という用語は動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。また他の実施形態において、対象はヒトである。
【００６６】
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」または「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の著しい低下を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるいずれかの疾患または障害の「治療する」、「治療している」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害の改善を指す（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生の減速または阻止または低減）。別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、患者によって識別することはできないものを含めた、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の物理的調節（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的調節（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方を指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発症または発生または進行の防止または遅延を指す。
【００６８】
本明細書で使用される、対象が治療によって生物学的に、医学的にまたは生活の質において恩恵にあずかる場合、そのような対象はそのような治療「を必要とする」。
【００６９】
本明細書で使用される、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書で別段の示唆がない限り、または文脈上から明確な否定がない限り単数形と複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００７０】
本明細書に記載される方法はすべて、別段の示唆がない限り、またはその他には文脈上から明確な否定がない限り適当な任意の順序で行うことができる。本明細書に記載されるすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明らかにするよう意図されているにすぎず、別段に特許請求される本発明の範囲に制限を置かない。
【００７１】
本発明の化合物のいずれかの不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が濃縮された形、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在し得る。特定の実施形態において、不斉原子はそれぞれ、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を含む原子間における置換基は、可能であればシス−（Ｚ）−形またはトランス−（Ｅ）−形で存在していてもよい。
【００７２】
したがって、本明細書では本発明の化合物は、考え得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つの形をとることができ、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在していてもよい。
【００７３】
得られた異性体混合物はいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００７４】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法、例えば光学活性の酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分をこのように使用して、本発明の化合物を、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割してもよい。キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、ラセミ体生成物を分割することもできる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物はそれらの塩を含めて、それらの水和物の形で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、元来の性質としてまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含めて）と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は溶媒和形と非溶媒和形の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１個または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は製剤技術においてよく使用されるものであり、レシピエントにとって無害であることが知られている。例えば水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００７６】
本発明の化合物はそれらの塩、共結晶、水和物および溶媒和物を含めて、元来の性質としてまたは設計により多形体を形成してもよい。
【００７７】
一般スキーム
典型的には、式（Ｉ）の化合物は以下に記載されるスキームに従って調製することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、以下のスキームまたは実施例に記載される経路で調製することができる。
【００７９】
略語はすべて、本明細書の以下の実施例の項で定義される通りである。
【００８０】
【化４】
0006523338.tif 000005
式中、ＸおよびＹは独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８１】
ステップ１：パラジウム触媒クロスカップリング反応
典型的条件：パラジウム（０）触媒；ボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適当なホウ素、スズまたは亜鉛化合物；有機または無機塩基；水中；適当な溶媒中、８０〜１１０℃
好ましい条件：エタノール中において、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビニルトリフルオロホウ酸塩、トリエチルアミン、９０℃
【００８２】
ステップ２：ジヒドロキシル化
典型的条件：四酸化オスミウム；Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの適当な共酸化体；適当な溶媒中
好ましい条件：四酸化オスミウム（ＡｄｍｉｘαまたはＡｄｍｉｘβ）をメタンスルホンアミドなどの適当な添加物と一緒に使用して、キラルジオールを得ることができる。好ましい溶媒系はｔ−ブタノール／水である。
【００８３】
ステップ３：酸化的開裂
典型的条件：ＴＨＦ／水の溶媒系中において、過ヨウ素酸ナトリウム
【００８４】
スキーム２
Ｒ２がメチルであるとき、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
【００８５】
【化５】
0006523338.tif 000006
式中、Ｘ２およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ３置換基を形成すると定義される。
【００８６】
ステップ１：ビニルボロネート形成
典型的条件：ａ）ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの強塩基の存在下にエノール化を行った後、適当なハロアルキルスルホネートまたはスルホンアミドを用いてクエンチを行い、安定化したエノール形を得る。ｂ）適当なパラジウム（０）触媒およびビスピナコラトジボロンを使用する、エノラートのパラジウム（０）触媒ボリル化
好ましい条件：ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ中、−７８℃、その後１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドを用いてクエンチを行う。ｂ）ジオキサン中において、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体およびビスピナコラトジボロン、酢酸カリウム、８０〜１００℃、４〜１６時間。
【００８７】
ステップ２：パラジウム触媒クロスカップリング
典型的条件：スキーム１、ステップ１に記載の通り
好ましい条件：ＭｅＣＮ中において、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、（水中の２Ｍ）炭酸カリウム、８０℃、１．５時間
【００８８】
ステップ３ａ：けん化
典型的条件：ＴＨＦなどの適当な共溶媒を場合によって含む、適当な塩基水溶液
好ましい条件：ＴＨＦを含む２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）、室温、３０分
【００８９】
ステップ３ｂ：アミドカップリング
典型的条件：適当な非プロトン性溶媒中において、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣｌなどの適当なカップリング試薬
好ましい条件：ＤＭＦ中において、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ、室温、約２時間
【００９０】
ステップ４：水素化
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ＝Ｃ二重結合を含有する）を、水素化反応により式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は完全飽和である）に転換することができる。
典型的条件：アルコールなどの適当な溶媒中において、非可溶性パラジウム触媒、水素ガス
好ましい条件：エタノール中において、炭素担持パラジウム（１０％）および水素ガス
【００９１】
【化６】
0006523338.tif 000007
Ｘ３がＢｒまたはＩであるとき、ステップ３の生成物も式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
ステップ１：プリンス反応
典型的条件：塩素化溶媒中において、酸触媒および適当な脱水剤
好ましい条件：（ｉ）ＤＣＭ中において、トリフルオロ酢酸およびモレキュラーシーブ；または（ｉｉ）ＤＣＭ中において、ＩｎＢｒ３およびトリメチルシリルブロミド；または（ｉｉｉ）ＤＣＭ中において、ＩｎＯＴｆ３およびトリメチルシリルトリフレート
【００９３】
ステップ２ａ：スキーム２、ステップ３ａに記載されたけん化反応
【００９４】
ステップ２ｂ：光延反転
典型的条件：ＴＨＦなどの適当な溶媒中において、トリアリールホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよび安息香酸、室温
好ましい条件：ＴＨＦ中において、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、および２，４−ジニトロ安息香酸、室温
【００９５】
ステップ２ｃ：メチル化
典型的条件：適当な溶媒中において、適当な強塩基およびアルキル化剤
好ましい条件：ＤＭＦ中において、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチル
【００９６】
ステップ２ｄ、ステップ３ａ、ステップ４ａ：スキーム２、ステップ３ａに記載されたけん化反応
【００９７】
ステップ２ｅ、３ｂおよび４ｂ：スキーム２、ステップ３ｂに記載されたアミドカップリング
【００９８】
ステップ５：スキーム２、ステップ４に記載された水素化
【００９９】
【化７】
0006523338.tif 000008
【０１００】
ステップ１：スキーム３、ステップ１に記載されたプリンス反応
【０１０１】
ステップ２ａ：スキーム２、ステップ３ａに記載されたけん化反応
【０１０２】
ステップ２ｂ：スキーム２、ステップ３ｂに記載されたアミドカップリング
【０１０３】
ステップ３：スキーム２、ステップ４に記載された水素化
【０１０４】
【化８】
0006523338.tif 000009
【０１０５】
ステップ１：アセタール形成
典型的条件：脱水条件下で、適当な溶媒中において、強酸触媒
好ましい条件：ディーンスターク条件下で、ｐＴＳＯＨおよびトルエン、１１０℃、２〜１６時間
【０１０６】
ステップ２ａ：スキーム２、ステップ３ａに記載されたけん化反応
【０１０７】
ステップ２ｂ：スキーム２、ステップ３ｂに記載されたアミドカップリング
【０１０８】
【化９】
0006523338.tif 000010
ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリルなどの適当な保護基である。
Ｘ６およびＹ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１０９】
ステップ１：保護
典型的条件：適当な溶媒中において、適当な塩基の存在下、トリアルキルシリルクロリドなどの適当な保護基
好ましい条件：ＤＭＦ中において、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
【０１１０】
ステップ２：アルキル化反応
典型的条件：適当な溶媒中において、適当な塩基の存在下、臭化アリル
好ましい条件：ＴＨＦ中において、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エンおよび水素化ナトリウム
【０１１１】
ステップ３ａ：スキーム２、ステップ３ａに記載されたけん化反応
【０１１２】
ステップ３ｂ：スキーム２、ステップ３ｂに記載されたアミドカップリング
【０１１３】
ステップ４：脱保護
典型的条件：適当な溶媒中において、フッ化物供給源
好ましい条件：ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦ
【０１１４】
ステップ５：環化反応
典型的条件：ＴＨＦ中において、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）および酸化水銀（ＩＩ）、室温、その後トリエチルボランおよび水素化ホウ素ナトリウムを−７８℃で添加
【０１１５】
本発明は、本方法のいずれかの段階で得られる中間生成物が出発物質として使用され、残りのステップが実施される、または出発物質が反応条件下においてその場で形成される、または反応成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形で使用される、本方法のいずれかの変形をさらに含む。
【０１１６】
本発明の化合物および中間体を、当業者に公知の方法に従って相互に転換することもできる。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的では、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物は一般に組成物と考えられる。好ましくは、薬学的に許容される担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形（カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤を含むが、これらに限定されない）、または液体の形（溶液、懸濁液または乳濁液を含むが、これらに限定されない）として作製することができる。医薬組成物は滅菌などの通常の製剤操作を受けることができ、かつ／または通常の不活性な希釈剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
【０１１８】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を下記の１種または複数と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合には、また
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉のり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；
ｅ）吸収剤、着色剤、香味および甘味剤。
【０１１９】
当技術分野において公知である方法に従って、錠剤をフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【０１２０】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形で含む。経口用である組成物は、医薬組成物を製造する当技術分野において公知のいずれかの方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した薬学的に許容される非毒性添加剤と混合して含有してもよい。これらの添加剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は非コーティング錠剤であり、または公知の技法でコーティングして、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって持続した作用をより長い期間にわたって提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。経口用製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１２１】
特定の注射可能組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪乳濁液または懸濁液（fatty emulsions or suspensions）から調製されることが有利である。前記組成物は滅菌してもよく、かつ／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧制御塩および／または緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値ある物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒またはコーティングの方法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１２２】
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を適当な担体と共に含む。経皮送達に適した担体としては、宿主の皮膚の通過を援助する薬理学的に許容される吸収性溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物と場合によって担体とを含有するリザーバー、場合によって化合物を宿主の皮膚にコントロールされた所定の速度で長期にわたって送達するための速度コントロールバリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形をとる。
【０１２３】
局所、例えば皮膚および眼への適用に適した組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達用の噴霧可能製剤が挙げられる。そのような局所送達システムは、特に皮膚適用、例えば皮膚癌の治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、それらは、化粧用製剤を含めた、当技術分野において周知である局所製剤で使用するのに特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝液および保存剤を含有してもよい。
【０１２４】
本明細書で使用される局所適用は、吸入投与または鼻腔内適用にも適切であり得る。それらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で（単独、混合物、例えばラクトースとのドライブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）、または適当な噴射剤を使用してもしくは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからエアロゾル噴霧投与の形で送達できることが好都合である。
【０１２５】
水は特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【０１２６】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有原料および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、適当な処方キット（formulary kit）に含められるように包装される。適当なパッケージングの例としては、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を下げる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書では「安定剤」と呼ばれるそのような作用剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
式Ｉの化合物の遊離形または薬学的に許容される塩の形は、例えば次の項で記載されているインビトロおよびインビボ試験で示されているように、有益な薬理学的特性、例えばＳｍｕｒｆ−１調節特性を示し、したがって治療に、または研究用化学物質、例えばツール化合物として使用するのに必要である。
【０１２９】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、下記を含めて、様々な適応症の治療において有用である。
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症
線維症
関節リウマチ
骨折治癒
緑内障
遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）
タンパク尿
創傷治癒
ＣＯＰＤ
喘息
【０１３０】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
肺動脈性肺高血圧症は、多因子性病理生物学的性質を有する。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、ＰＡＨにおける肺血管抵抗の増加に寄与する（Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004）。本明細書に開示される本発明の化合物は、ＰＡＨおよびその症状の治療において有用である。肺動脈性肺高血圧症は、以下の形の態肺高血圧症を包含すると理解されているものとする：特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；遺伝性ＰＡＨ（ＨＰＡＨ）；薬物または毒素誘発性ＰＡＨ、結合組織病に伴うＰＡＨ、ＨＩＶ感染症に伴うＰＡＨ、門脈圧亢進症に伴うＰＡＨ、先天性心疾患に伴うＰＡＨ、住血吸虫症に伴うＰＡＨ、ＰＡＨを伴う慢性溶血性貧血など、他の状態に伴うＰＡＨ（ＡＰＡＨ）、または新生児遷延性肺高血圧症（Galie et al, ERJ, 2009; Simonneau et al, JACC, 2009）。
【０１３１】
特発性ＰＡＨは、原因未確定のＰＡＨを指す。遺伝性ＰＡＨは、ＢＭＰ受容体であるＢＭＰＲ２に突然変異を持つもの、または（遺伝性出血性末梢血管拡張症を伴うまたは伴わない）ＡＬＫ１もしくはエンドグリンに突然変異を持つものを含めた、遺伝的継承が疑われているまたは確認されているＰＡＨを指す。
【０１３２】
薬物または毒素に伴うＰＡＨは、アミノレックス、フェンフルラミン化合物（例えば、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミン）、ある種の毒性油（例えば、菜種油）、ピロリジジンアルカロイド（例えば、ブッシュティー）、モノクロタリン、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファン、メタンフェタミン、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セント・ジョーンズ・ワート、化学療法剤またはＳＳＲＩの摂取に伴うＰＡＨを包含すると理解されているものとする。
【０１３３】
結合組織病に伴うＰＡＨは、全身性硬化症、肺線維症、多発性筋炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群に伴うＰＡＨ、または全身性エリテマトーデスに伴うＰＡＨを包含すると理解されているものとする。
【０１３４】
先天性心疾患に伴うＰＡＨは、体循環から肺への短絡症患者、アイゼンメンゲル症候群、小心室中隔欠損症もしくは心房中隔欠損症に伴うＰＡＨ、または矯正心臓手術に伴うＰＡＨを包含すると理解されているものとする。
【０１３５】
慢性溶血性貧血に伴うＰＡＨは、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、有口赤血球症および微小血管症性溶血性貧血の患者を含めた、慢性の遺伝性および後天性の貧血患者を包含すると理解されているものとする。
【０１３６】
ＰＡＨの症状としては、呼吸困難、アンギナ、失神および浮腫が挙げられる（McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431）。本明細書に開示される本発明の化合物は、ＰＡＨの症状の治療において有用である。
【０１３７】
肺高血圧症（ＰＨ）
肺高血圧症（ＰＨ）は、ダナポイント臨床分類に従ってグループに分けられた以下の状態に伴うと理解されているものとする（Simonneau, G et al. JACCC, 2009）：
【０１３８】
グループ１’−ＰＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）および肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）の患者に伴うと理解されているものとする。
【０１３９】
グループ２−左心性心疾患に伴うＰＨは、左側心室または弁膜疾患の患者を含む。
【０１４０】
グループ３−肺疾患および／または低酸素症の結果としてのＰＨ。ＰＨに至る肺疾患は、肺線維症、肺気腫、気腫合併肺線維症、気管支拡張症、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者を包含すると理解されているものとする。
【０１４１】
グループ４−慢性血栓塞栓症に伴うＰＨ（ＣＴＥＰＨ）。
【０１４２】
グループ５−不明または多因子の病因に伴うＰＨ。このカテゴリーのＰＨ患者は、以下の群のうちの１つに入る患者を包含すると理解されているものとする：１）真性赤血球増加症、本態性血小板血症または慢性骨髄性白血病を含めた慢性骨髄増殖性疾患；２）サルコイドーシス、線維症、外因性の肺大動脈圧迫などの肺毛細血管床の破壊に至る状態、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症１型および抗好中球細胞質抗体関連血管炎の患者を含めた全身性障害；３）糖原病Ｉａ型、グルコース−６−ホスファターゼ欠損症、ゴーシェ病および甲状腺疾患（甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症）を含めた代謝障害；４）肺動脈内腔に拡大する腫瘍、転移性腫瘍塞栓による肺微小血管系の閉塞、縦隔線維症の患者、または血液透析を長期に受けている末期腎疾患患者を含む。
【０１４３】
線維症
ＴＧＦβ／ＢＭＰシグナル伝達経路の制御障害は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含めた、様々な器官の線維症、ならびに全身性硬化症および関連する病状において原因となる役割があることがわかってきた（Leask and Abraham, FASEB, 2004によって概説されている）。ＢＭＰ７は、ＴＧＦβ１−誘導性上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Zeisberg, M et al. Nat. Med, 2003）およびコラーゲン誘導（Izumi, N et al. AJP. Lung, Cell, Mol., Physiol. 2005）に対抗し、両方とも線維症の発生において重要な機序であることが明らかになっている。線維症の病状におけるＳｍｕｒｆ−１の役割についての直接証拠が、腎臓の進行性尿細管間質性線維症の片側尿管閉塞（ＵＵＯ）マウスモデルで示された。Ｓｍｕｒｆ−１レベルの亢進が、保護的Ｓｍｕｒｆ−１基質Ｓｍａｄ７のレベル低下を伴う患部の腎臓において認められた（Fukasawa, H et al. PNAS, 2004）。最近になって、肺線維症におけるＳｍｕｒｆ−１の役割が、ＥＭＴを制限する際にＳｍｕｒｆ−１基質Ｓｍａｄ７の決定的な役割を特定する肺上皮細胞において生成されたデータで示唆された（Shukla, MA, et al. Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 2009）。本明細書に開示される本発明の化合物は、線維症およびその症状の治療において有用である。線維症は以下を包含すると理解されているものとする：肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症（全身性硬化症）、関節線維症または癒着性関節包炎の患者。
【０１４４】
関節リウマチ
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症性サイトカインは、関節リウマチ（ＲＡ）などの慢性炎症性状態の発症および維持においてキーとなる役割を果たす。骨密度の減少は通常ＲＡに伴い、Ｓｍｕｒｆ−１は、ＲＡ誘導性骨量減少を媒介する際にキーとなる役割を果たすことがわかった。ＴＮＦαは、Ｓｍｕｒｆ−１基質Ｓｍａｄ１およびＲｕｎｘ２のタンパク質分解を引き起こしたことがわかった。それらの基質は両方とも、骨を造る骨芽細胞の活性に不可欠である。この関連を支持する直接証拠が、ｓｍｕｒｆ−１  ＫＯマウスにおいて示された。ＴＮＦαは、Ｓｍｕｒｆ−１  ＫＯマウスに由来する骨における破骨細胞の活性に影響を与えることができなかったが、対応する野生型マウスの骨においては影響を与えることができた（Guo, R et al. JBC, 2008）。本明細書に開示される本発明の化合物は、関節リウマチおよびその症状の治療において有用である。ＲＡは、滑膜細胞の膨潤に続く滑膜の慢性炎症、過剰の滑液および関節内での線維組織形成の患者を包含すると理解されているものとする。さらに、ＲＡは、壊死性肉芽腫、血管炎、壊疽性膿皮症、スイート症候群、結節性紅斑、小葉性脂肪組織炎、指の皮膚の萎縮、手掌紅斑または皮膚のびまん性菲薄化によるＲＡ患者も包含するものとする。ＲＡは他の器官にも広がり、本明細書では肺の線維症、腎アミロイドーシス、ＲＡの結果としてのアテローム性動脈硬化症、心外膜炎、心内膜炎、左室不全、弁膜炎および線維症の患者を包含する。ＲＡは、上強膜炎および乾性角結膜炎の眼の状態、温式自己免疫性溶血性貧血、好中球減少症および血小板増加症の血液疾患、末梢神経障害、多発単神経炎および手根管症候群の神経学的状態、骨粗鬆症ならびにリンパ腫の患者も包含する。
【０１４５】
骨折治癒
ＢＭＰ経路はここで役割を果たし、Ｓｍｕｒｆ−１阻害剤はＢＭＰシグナル伝達を増加させる。本明細書に開示される本発明の化合物は、骨折治癒の治療において有用である。骨折治癒は、骨芽細胞および支持結合組織が遊走することができる気孔を含有する骨内インプラントが骨折の部位において外科的に植え込まれる骨折修復の技法を包含すると理解されているものとする。上記インプラントの挿入に続いて、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害剤を投与すると、間葉幹細胞の増殖を高め、骨芽細胞に分化することによって、インプラントの組込みを助け、回復を促進することができる（Zhao, M et al. JBC, 2004）。
【０１４６】
緑内障
眼内圧亢進（ＩＯＰ）は、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の主要な危険因子の１つである。前房においてＩＯＰは、毛様体で産生され、線維柱帯網領域を通って流出する房水によって維持される。緑内障患者においては、線維柱帯網領域で細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着の蓄積に伴う房水流出抵抗の上昇が認められた。ＰＯＡＧ患者におけるこのＥＣＭ病状は、多くの非眼系におけるＴＧＦｂタンパク質によって誘導された線維症に似ている。ＴＧＦｂ２誘導性ＩＯＰ上昇が、前臨床のインビボおよびエクスビボモデルにおいて示された。いくつかの小規模臨床試験において、房水中のＴＧＦｂ２タンパク質レベルも、ＰＯＡＧ患者において上昇すると報告された。緑内障患者におけるＴＧＦｂ活性の調節は、ＩＯＰを潜在的に下げることができ、新規緑内障療法になり得る（Wordinger RJ JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS Volume 30, Number 2, 2014）。Ｓｍｕｒｆ１がＴＧＦｂシグナル伝達をその基質ＢＭＰ９およびＳＭＡＤ７を通して制御する上で担う役割を考えると、本明細書に記載される本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は緑内障の治療において有用であるはずである。
【０１４７】
遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）
オスラーウェーバーランデュ症候群とも呼ばれる遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）は、１：５０００〜１：４０，０００で影響を及ぼす血管の遺伝性障害である。ＨＨＴの人は、動脈と静脈の間に正常な毛細血管を欠く血管を形成する傾向があり、高圧下で動脈血が直接静脈に流れ込み、破裂および出血する可能性がある。ＨＨＴの症状は軽度〜重度として現れる可能性があり、９０〜９５％の患者が成人期までに鼻出血を経験し、９０〜９５％が中年までに毛細血管拡張を顔または手に発症させ、４０％が肺動静脈奇形（ＡＶＭ）を発症し、著しい危険を有する恐れがある。ＡＶＭは脳、肝臓、および腸においても生ずることがあり、健康的影響の重症度は様々である。ＨＨＴは、ほとんどの場合凝固療法、塞栓形成、または患部組織の外科的切除により治療することができる。ＨＨＴ突然変異は、ＢＭＰシグナル伝達においてハプロ不全（Ricard et al. Blood, 2010）を引き起こし、血管成熟欠如（vessel maturation defect）および脈管構造の過剰分岐に至り、これは損なわれたＢＭＰ９シグナル伝達が一因でもある（Choi, et al. PlosOne, 2013）。Ｓｍｕｒｆ１はＢＭＰシグナル伝達をダウンレギュレートし（Murakami Exp. Biol. Res. 2010およびCao, et al. Sci. Rep. 2014）、内皮細胞内で発現されると報告され（Crose, et al. JBC, 2009およびHuman Protein Atlas and GeneCards）、したがってＳｍｕｒｆ１阻害剤はＢＭＰシグナル伝達を回復させ、血管新生異常を矯正する働きをすることができる。したがって、本明細書に記載される本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、ＨＨＴの治療において有用であるはずである。
【０１４８】
タンパク尿
尿中の異常量のタンパク質は、高血圧、糖尿病または腎臓における炎症に伴う疾患の結果起こり得る慢性腎臓病の初発徴候の１つである。未治療のままである場合、慢性腎臓病は末期腎疾患および腎不全に進行する恐れがある。Ｓｍｕｒｆ１は、腎機能およびタンパク尿に関連した複数の機序に関与する。Ｓｍｕｒｆ１基質Ｒａｓ同族体遺伝子ファミリーであるメンバーＡ（ＲｈｏＡ）は、腎臓有足細胞の遊走を制御する際にクリティカルな役割を果たす。シナプトポジン（synaptopodin）は、Ｓｍｕｒｆ１がＲｈｏＡに結合し、ユビキチン化する能力を遮断することによって、腎臓有足細胞内でストレスファイバー形成を可能にし、したがって腎臓の有足細胞運動性および有足細胞濾過関門の篩分け特性の調節を促進する（Asanuma, et al. Nat. Cell Biol. 2006）。さらに、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）βの細胞内アンタゴニストＳｍａｄ７は、腎臓においてキーとなる保護的役割を果たす。Ｓｍｕｒｆ１活性は、Ｓｍａｄ７をユビキチン化および分解し、尿細管間質性線維症および腎機能障害に至ることがわかった（Fukasawa, et al. PNAS 2004）。全体として、これらの報告書は、腎臓について、Ｓｍｕｒｆ１阻害剤が有足細胞遊走および有足細胞濾過関門の維持を可能にでき、線維化促進性シグナル伝達の伝播を遮断することに加えて、最終的にタンパク尿に対する治療効果をもたらすということを示唆する。したがって、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、タンパク尿の治療において有用であるはずである。
【０１４９】
創傷治癒
慢性の非治癒性創傷は最も６０歳を超える人々においてよくみられ、著しい量の肉体的痛みを生じ、３つのグループに大別される：静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍および圧迫潰瘍。トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）βおよび骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達経路の活性の正確なタイミングは、正常な創傷治癒において必要不可欠であり、線維芽細胞遊走および細胞外マトリックス沈着、炎症細胞流入、血管新生および再上皮化のキーとなる治癒促進プロセスを制御する（Pakyari, M et al. Adv. Wound Care 2013）。ＴＧＦβの活性化を長期化することによって、創傷治癒が遅延化する可能性があり、確立した非治癒性創傷の抗ＴＧＦβ抗体を用いた治療的介入によって、治癒が改善され、瘢痕肥大が低減される（Lu et al. J. Am. Coll. Surg. 2005）。Ｓｍｕｒｆ１は、ＴＧＦβおよびＢＭＰシグナル伝達の程度を制御し（Murakami Exp. Biol. Res. 2010およびCao, et al. Sci. Rep. 2014, Wang et al. J. Cell. Mol. Med. 2012）、したがってＳｍｕｒｆ１阻害剤であれば、過剰のＴＧＦβシグナル伝達が正常化され、慢性創傷の治癒が可能になると予想される。したがって、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、慢性の非治癒性創傷の治療および／または一般に創傷治癒において有用であるはずである。
【０１５０】
ＣＯＰＤおよび喘息
気道リモデリングは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の患者において明らかである。喘息における気道リモデリングの主な特徴は、線維症、基底膜の肥厚、杯細胞数の増加、および収縮応答の亢進を伴う平滑筋細胞質量の向上であり、これらは気道過敏および可逆性気道閉塞の原因となる慢性炎症によって誘導されると考えられる（Carroll et al. Am.Rev Resp. Dis. 1993, Metcalfe, et al. Physiol. Rev. 1997 and Roche, et al. Lancet 1989）。ＣＯＰＤにおいて、肺リモデリングは、扁平上皮化生を伴う大気道における上皮の崩壊、杯細胞過形成および粘液分泌過多、ならびに平滑筋の伸長を伴う小気道リモデリング、線維症、ならびに肺気腫の発生における肺胞破壊を特徴とし、最終的に気流が制限される（De, Decramer, et al. Lancet, 2012, Pain et al. Eur. Respir. Rev. 2014 and Chung, Proc. Am. Thorac. Soc. 2005）。両疾患において、リモデリング促進（pro-remodelling）機序と関連があるＢＭＰシグナル伝達の下方制御（Kariyawasam, et al. Am. J Resp. Crit. Care Med. 2008）およびＴＧＦβの亢進（Mak. Et al. Respir. Med. 2009およびChakir et al. J. All. Clin. Immunol. 2003）、具体的には線維芽細胞−間葉転換（Araya, et al. J. Clin. Invest. 2007）、細胞外マトリックス沈着（Baarsma, et al. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. PHysiol. 2011）および炎症（Chakir et al. J. All. Clin. Immunol. 2003）などの証拠がある。Ｓｍｕｒｆ１阻害剤は、平滑筋や線維芽細胞などのクリティカルなリモデリング促進細胞におけるＴＧＦβシグナル伝達を正常化し、リモデリングの進行を遮断することができ、ＣＯＰＤまたは喘息患者に治療効果がもたらされる。したがって、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、ＣＯＰＤおよび／または喘息の治療において有用であるはずである。
【０１５１】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療における使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述のリスト、好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。またさらなる実施形態において、本発明は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患の治療における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５２】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態において、療法は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。別の実施形態において、疾患は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療される疾患を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。
【０１５４】
また別の実施形態において、本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害により疾患を治療する方法であって、前記方法は治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、疾患は緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される方法を提供する。
【０１５５】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬品を製造するための使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬品は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療することができる疾患の治療用である。別の実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。
【０１５６】
また別の実施形態において、医薬品は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患の治療用である。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒；
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
【０１５８】
本発明の別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５９】
本発明の別の実施形態において、
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒；
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
【０１６０】
本発明のまた別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６１】
本発明の別の実施形態において、
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒；
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
【０１６２】
本発明のさらに別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態において、
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒；
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
の治療で使用するための［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
【０１６４】
本発明の別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するための［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６５】
本発明の別の実施形態において、
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒；
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
【０１６６】
本発明のさらなる実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６７】
本発明の医薬組成物または組合せは、対象約５０〜７０ｋｇに対して活性成分約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの単位投与量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を防止、治療または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１６８】
以上に引用された投与特性は、好都合に哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離された器官、組織および調製物を使用するインビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは溶液、例えば水溶液の形で適用することができ、またインビボでは経腸、非経口、好都合には静脈内、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロでの投与は、約１０−３モルと１０−９モルの間の濃度とすることができる。インビボでの治療上有効量は、投与経路に応じて約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間とすることができる。
【０１６９】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法で評価することができる。
【０１７０】
医薬的アッセイ
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は以降別名として「本発明の作用剤」と呼ばれるが、医薬として有用である。特に、化合物はＳｍｕｒｆ−１選択的阻害剤であり、以下のアッセイで試験することができる。
【０１７１】
化合物のＨＥＣＴ  Ｅ３リガーゼ選択性を決定するために、生化学的ＨＥＣＴ  Ｅ３リガーゼ自己ユビキチン化（autoubiquitinylation）アッセイパネルを使用した（Ｓｍｕｒｆ−１、Ｓｍｕｒｆ−２、ＷＷＰ１、ＷＷＰ２、ＩＴＣＨ、Ｎｅｄｄ４、Ｎｅｄｄ４ＬおよびＥ６ＡＰ）。ユビキチンのタンパク質基質へのコンジュゲートは多段階プロセスである。初期のＡＴＰ依存性ステップにおいて、ユビキチンのカルボキシル末端とユビキチン活性化酵素（Ｅ１）の内部システイン残基の間にチオエステル結合が形成される。次いで、活性化されたユビキチンはユビキチンコンジュゲート酵素（Ｅ２）の特定のシステイン残基に転移される。Ｅ２はユビキチンをＨＥＣＴ  Ｅ３リガーゼ（Ｅ３）に供与し、それから基質タンパク質に転移される。ＨＥＣＴ  Ｅ３リガーゼは自己ユビキチン化することができる。この事象は、このパネルで使用されるＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイで検出される。反応ミックスはＥ１、Ｅ２、タグ付きＥ３、ビオチンコンジュゲートユビキチン、化合物およびＡＴＰを適当な緩衝液中に含有し、４５分間インキュベートして、Ｅ３リガーゼの自己ユビキチン化を可能にする。ユビキチン化されたＥ３リガーゼの程度をＴＲ−ＦＲＥＴで測定するためには、ストレプトアビジンにコンジュゲートし、続いてビオチン化ユビキチンに結合する供与体フルオロフォアユウロピウムクリプテート（Ｅｕ３＋クリプテート）、および各Ｅ３リガーゼ融合タンパク質を認識するタグ特異的抗体（ＨＡ、ＨｉｓまたはＧＳＴ）にカップリングしている修飾アロフィコシアニンＸＬ６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）一次受容体フルオロフォア）を、反応が完了した後に添加する。これら２つのフルオロフォアが生体分子相互作用により１つにまとまると（この場合、Ｅ３リガーゼのユビキチン化）、励起時にクリプテートによって捕捉されたエネルギーの一部分が６２０ｎｍの蛍光発光により放出され、残りのエネルギーはＸＬ６６５に移される。次いで、このエネルギーはＸＬ６６５によって６６５ｎｍの特異的蛍光として放出される。６６５ｎｍの光は、ユウロピウムを用いたＦＲＥＴによってのみ発光される。ユウロピウムクリプテートがアッセイに存在しているので、６２０ｎｍの光は、生体分子相互作用がＸＬ６６５を近接させないときでさえ検出される。
【０１７２】
細胞におけるＳｍｕｒｆ−１の自己ユビキチン化は、Ｓｍｕｒｆ−１のプロテアソーム分解につながる。したがって、Ｓｍｕｒｆ−１触媒ドメインの阻害はＳｍｕｒｆ−１自己ユビキチン化および分解を止め、阻害されたＳｍｕｒｆ−１タンパク質が細胞に蓄積される。
【０１７３】
化合物のＳｍｕｒｆ−１  ＨＥＣＴドメインにおける細胞活性は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＰｒｏＬａｂｅｌ検出キットを使用して、テトラサイクリン誘導性プロモーターのコントロール下においてＰｒｏｌａｂｅｌタグ付きＳｍｕｒｆ−１を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＳｍｕｒｆ−１タンパク質の蓄積を測定することによって評価される。この技術によって、Ｐｒｏｌａｂｅｌタグ付きＳｍｕｒｆ−１の量が細胞可溶化物の酵素コンプリメンテーションアッセイにおいて測定される。この手法において、ＰｒｏＬａｂｅｌと呼ばれる、β−ガラクトシダーゼを補完する４ｋＤａの小フラグメントがヒトＳｍｕｒｆ−１とのＮ末端融合物として発現される。このタグは酵素供与体（ＥＤ）であり、酵素受容体としてＥＡと呼ばれる大きい方のβ−ガラクトシダーゼ部分とのコンプリメンテーションを行って、機能性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成するので標的タンパク質レベルの検出が可能になる。ＥＡは細胞可溶化物に外から加えられる。酵素活性は化学発光基質を使用して測定され、再構成酵素の量、したがってＳｍｕｒｆ−１レベルに比例している。
【０１７４】
被験化合物および参照化合物は、９０％ＤＭＳＯ中１８０×［最終］で調製され、９０％ＤＭＳＯ中１：３で希釈される。
【０１７５】
生化学アッセイパネルでは、５０ｎｌの被験化合物、参照化合物および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を、３８４ウェル白色ＧＲＥＩＮＥＲ「ＳＭＡＬＬ  ＶＯＬＵＭＥ」ＰＳプレートのそれぞれのウェルに移す。アッセイパネルは室温においてＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ液体ハンドリングワークステーションで実施する。５０ｎｌの９０％ＤＭＳＯ中の化合物または対照溶液を含有するアッセイプレートに、１ウェル当たり４．５μｌのＥ３リガーゼ溶液を添加し、続いて４．５μｌのプレインキュベートしたＥ１／Ｅ２／Ｕｂミックスまたは前希釈したユビキチン（ＬＯＷ対照）を添加した。それぞれ添加した後、プレートを激しく振盪する。このアッセイでは、化合物濃度は８点用量反応曲線において３ｎＭ〜１０μＭである。
【０１７６】
４５分間インキュベーションを行った後、４．５μｌの２ｍＭ  ＮＥＭを添加して、ユビキチン化反応を止め、直後にＸＬ６６５標識抗体とストレプトアビジンカップリングユウロピウムを含有する検出溶液４．５μｌを添加して、全体積１８μｌが得られた。暗所で４５分間インキュベーションを行った後、プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒ蛍光リーダーに移して、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定する。
【０１７７】
次いで、細胞アッセイパネルでは、２５０ｎｌの被験化合物、参照化合物および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を、１２０μｌの無菌３８４ウェル白色ＧＲＥＩＮＥＲ  ＰＳ、ＣＥＬＬＳＴＡＲ、μＣｌｅａｒ組織培養プレートのそれぞれのウェルに移す。細胞を添加する前に化合物溶液を培地に均等に分布させるには、化合物を含有するプレートの各ウェルに、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ  ３８４ディスペンサーを使用して、１０ｕｌの細胞培地を添加し、激しく振盪する。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて、短時間インキュベーションした後、細胞をフラスコから剥がし、計数し、培地中１．５×１０６細胞／ｍｌの濃度になるように希釈する。Ｓｍｕｒｆ−１の発現は、ドキシサイクリン（doxycyline）を最終濃度０．２μｇ／ｍｌになるように添加することによって誘導される。化合物を含有するプレートの各ウェルに、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ  ３８４ディスペンサーを使用して、１０μｌの細胞懸濁液を添加する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートする。このアッセイでは、化合物濃度は８点用量反応曲線において６．７５ｎＭ〜２２．５μＭである。
【０１７８】
化合物については、終夜インキュベーションを行った後、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｌａｂｅｌ検出キットを使用して、Ｓｍｕｒｆ−１のレベルを決定する。まず、マルチチャンネルステップピペッターを使用して、１０μｌの溶菌／ＣＬ検出使用液を手動で添加し、続いて５μｌの酵素受容体ＥＡを添加する。プレートをプレート振盪器で混合し、室温で２〜３時間インキュベートした後、ＰｈｅｒＳｔａｒプレートリーダーの化学発光シグナルを測定する。
【０１７９】
本明細書の以下の実施例の化合物は、上述のデータ計測において表Ａに示すＳｍｕｒｆ−１  ＩＣ５０値を有する。
【０１８０】
【表１−１】
0006523338.tif 000011
【０１８１】
【表１−２】
0006523338.tif 000012
【０１８２】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前にまたはその後に投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じかもしくは異なる投与経路で、または他の作用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与すると治療上活性を示し、または治療活性を向上させる、例えば化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である。
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための組み合わされた調製物として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、療法は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態の治療である。配合製剤として提供される生成物としては、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を一緒に同じ医薬組成物中に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を別の形、例えばキットの形で含む組成物が挙げられる。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合によって、医薬組成物は、上述のように薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分けられたビン、または分けられたホイル小包など、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングに典型的に使用されるブリスターパックである。
【０１８６】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに漸増するために使用することができる。服薬遵守を援助するために、本発明のキットは典型的には投与の説明書を備える。
【０１８７】
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療剤を、同じかまたは異なる製造業者が製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を、（ｉ）組合せ製品を医師に発表する前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与時において、患者自身で併用療法にまとめることができる。
【０１８８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、医薬品が別の治療剤と投与されるために調製される、使用を提供する。本発明は、別の治療剤のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、医薬品が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される、使用も提供する。
【０１８９】
本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、別の治療剤と共に投与されるために調製される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与されるために調製される別の治療剤も提供する。本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が別の治療剤と投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される別の治療剤も提供する。
【０１９０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されたことがある、使用も提供する。本発明は、別の治療剤のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩で治療されたことがある、使用も提供する。
【０１９１】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、それを限定するものと解釈されるべきでない。温度は摂氏度で記載されている。別段の記載がない限り、蒸発はすべて、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ミリバール）で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認されている。使用している略語は当技術分野において慣例のものである。
【０１９２】
本発明の化合物の合成に利用された出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販のものであり、または当業者公知の有機合成方法で生産することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように当業者に公知の有機合成方法で生産することができる。
【０１９３】
一般条件：
質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ、またはＧＣ−ＭＳシステムで、エレクトロスプレー、化学イオン化法および電子衝撃イオン化法を使用して以下の構成の様々な装置により得られた：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
【０１９４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して、ＴｏｐＳｐｉｎプログラムのコントロール下で行われた。スペクトルは、別段の示唆がない限り２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に比較して記載した。
【０１９５】
計装
ＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用
【０１９６】
ＬｏｗｐＨ  ｖ００２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、両方とも０．１％ＴＦＡ含有
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：２．０分で５％→９５％  Ｂ、０．２分９５％  Ｂ
【０１９７】
２ｍｉｎＬＣ  ｖ００３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡ含有
流速：０．８ｍｌ／分
グラジエント：０．２０分５％  Ｂ；１．３０分で５％→９５％  Ｂ、０．２５分９５％  Ｂ
【０１９８】
８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：０．７ｍＬ／分
グラジエント：０．０分２％Ｂ、０．３〜６．５分２→９８％Ｂ、６．５〜７．５分９８％Ｂ、７．５〜８．０分５→９８％Ｂ
【０１９９】
２ｍｉｎＬｏｗｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％  Ｂ、０．２〜１．３分５→９８％  Ｂ、１．３〜１．５５分９８％  Ｂ、１．５５〜１．６分９８→５％  Ｂ
【０２００】
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％  Ｂ、０．２〜１．５５分５→９８％  Ｂ、１．５５〜１．７５分９８％  Ｂ、１．７５〜１．８分９８→５％  Ｂ
【０２０１】
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％  Ｂ、０．２〜１．８分５→９８％  Ｂ、１．８〜２．１分９８％  Ｂ、２．１〜２．３分９８％  Ｂ
【０２０２】
２ｍｉｎＨｉｇｈｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％  Ｂ、０．２〜１．８分５→９８％  Ｂ、１．８〜２．１分９８％  Ｂ、２．１〜２．３分９８→５％  Ｂ
【０２０３】
１０ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：０．７ｍＬ／分
グラジエント：０．０分２％  Ｂ、０．５〜８．０分２→９８％  Ｂ、８．０〜９．０分９８％  Ｂ、９．０〜９．１分９８→２％  Ｂ
【０２０４】
ＬＣＭＳ（ＳＲＰｂ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロン
カラム温度：６０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ギ酸、３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）
Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ギ酸）
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：１．４分で５％→９８％
【０２０５】
略語：
ａｑ      水性
ｂｒ      ブロード
ｄ      二重線
ｄｄ      二重線の二重線
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ      ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
℃      摂氏度
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＨＡＴＵ      （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ      塩酸
ｈｒ（ｓ）      時間（ｓ）
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ      カリウムビス（トリメチル）アミド
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ      モル
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ      質量分析
Ｍｕｌｔ（ｓ）      多重線
ｍｇ      ミリグラム
ｍｉｎ      分
ｍｌ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ｍ／ｚ      質量対電荷比
ＮａＢＨ４      水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ      水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ      ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２      パラジウム（ビストリフェニルホスフィン）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｍ      百万分率
ｐＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ      四重線
ｒａｃ      ラセミ体
Ｒｔ      保持時間
ｓ      一重線
ｔ      三重線
ＴＢＡＩ      テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ      塩化トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ      トリメチルシリルトリフレート
ＵＶ      紫外
【０２０６】
最終化合物の調製
【実施例１】
【０２０７】
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２０８】
【化１０】
0006523338.tif 000013
【０２０９】
ステップ１：［４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート］
窒素下−７０℃に冷却した４−イソプロピルシクロヘキサノン（１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、２Ｍ  ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中）（４．２８ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．８１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を−７０℃で維持し、３時間撹拌し、水で注意深くクエンチし、終夜静置した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を１０％ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、１００％イソ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.76 (1H, t), 2.45-2.30 (2H, 多重線), 2.22 (1H, br d), 1.99-1.90 (2H,多重線), 1.61-1.52 (1H, 多重線), 1.48-1.36 (2H, 多重線), 0.93 (6H, dd).
【０２１０】
ステップ２：［２−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン］
［４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１．７５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液を、ビスピナコラトジボロン（１．７１４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８９２ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５７ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２１１】
ステップ３：［エチル５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］
２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、［２−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン］（２８２ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（２６４ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素で排気し、密封し、マイクロ波中８０℃で１時間置いた。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物粗製物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２１２】
ステップ４：［５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸］
［エチル５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］（９２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（０．１６６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２１３】
ステップ５：［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
［５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸］（４２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、窒素下ＤＭＦ（０．０２６ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、続いて塩化オキサリル（０．０１６ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３８．８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。水を加え、混合物を激しく撹拌した後、相分離カートリッジに通した。有機溶出物を集め、減圧下に濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗製物をＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶解し、９．５分かけて水中５０〜９８％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配の質量分離自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションを減圧下に濃縮した。残った水溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を相分離カートリッジに通した。溶媒を空気気流下に除去し、減圧下に乾燥して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．４；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, br s), 6.33 (1H, s), 4.06 (1H, tt), 3.26 (3H, s), 2.62 (1H, br d), 2.48-2.35 (2H, 多重線), 2.31 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.05-1.86 (8H,多重線), 1.71 (1H, br d), 1.60-1.52 (1H,多重線), 1.43-1.17 (5H, 多重線), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d).
【０２１４】
４−イソプロピルシクロヘキサノン（ステップ１）を適切なケトン誘導体（市販されているかまたは以下に記載した調製の何れか）に置き換えることにより、実施例１の方法と同様の方法により実施例１．１から１．２を調製した。
【０２１５】
実施例１．１：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−エチル−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドのジアステレオマー混合物
【０２１６】
【化１１】
0006523338.tif 000014
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１；方法８分低ｐＨｖ０１
【０２１７】
実施例１．２：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２１８】
【化１２】
0006523338.tif 000015
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．６０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．７；方法８分低ｐＨｖ０１
【０２１９】
２−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ステップ３）を適切なボロン酸またはジオキサボロラン誘導体（市販されているかまたは以下に記載した調製の何れか）に置き換えることにより、実施例１の方法と同様の方法により実施例１．３から１．７を調製した。
【０２２０】
実施例１．３：
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２２１】
【化１３】
0006523338.tif 000016
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．７７  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７．６；Ｍｅｔｈｏｄ  ８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
【０２２２】
実施例１．４：
［５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２２３】
【化１４】
0006523338.tif 000017
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝５．１６  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．４；Ｍｅｔｈｏｄ  ８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
【０２２４】
実施例１．５：
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２２５】
【化１５】
0006523338.tif 000018
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．４７  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．５；Ｍｅｔｈｏｄ  ８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
【０２２６】
実施例１．６：
５−（シクロヘプタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２２７】
【化１６】
0006523338.tif 000019
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．４２  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１３．６；Ｍｅｔｈｏｄ  ８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
【０２２８】
実施例１．７：
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２２９】
【化１７】
0006523338.tif 000020
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．４；Ｍｅｔｈｏｄ  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
【実施例２】
【０２３０】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２３１】
【化１８】
0006523338.tif 000021
【０２３２】
ステップ１：スピロ［４．５］デカ−６−エン−８−オン
シクロペンタンカルバルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．８２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液に、メチルビニルケトン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（０．６８４ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（０．０４５ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１．５時間加熱し、次いでディーン−スタークトラップを用いて１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、更にメチルビニルケトン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（０．６８４ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液で処理した。水溶液をトルエンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (1H, d), 5.86 (1H, d), 2.45 (2H, t), 1.92 (2H, t), 1.80-1.71 (4H, br 多重線), 1.71-1.61 (4H, br 多重線).
【０２３３】
ステップ２：スピロ［４．５］デカン−８−オン
スピロ［４．５］デカ−６−エン−８−オン（４４２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を窒素でフラッシュし、１０％Ｐｄ−Ｃ、５０％含水（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、３８３０３）（３１３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下１６時間撹拌し、セライト（登録商標）に通して濾過し、エタノールで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.25 (4H, t), 1.72-1.66 (4H, t), 1.65-1.60 (4H, br 多重線), 1.53-1.47 (4H, br 多重線).
【０２３４】
ステップ３：スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート
ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．９００ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃でジイソプロピルアミン（０．４５４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。溶液を０℃に２０分間加温した後、−７８℃に再度冷却した。スピロ［４．５］デカン−８−オン（０．４４０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を５分かけて加え、溶液を−７８℃で５０分間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（１．１４１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を撹拌し、室温に終夜加温した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。水性部分をＴＢＭＥ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を１０％ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２３５】
ステップ４：４，４，５，５−テトラメチル−２−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（６３５ｍｇ、２．２３４ｍｍｏＬ）の乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（５６７ｍｇ、２．２３４ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（Ａｃｒｏｓ）（４３８ｍｇ、４．４７ｍｍｏＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（５４．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＴＢＭＥで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２３６】
ステップ５：エチル４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
４，４，５，５−テトラメチル−２−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液を含む２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（１５０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（５２．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、密封し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｍｉｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中９０℃で１時間処理した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２３７】
ステップ６：４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．３１１ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることによりｐＨ５〜６に酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．３；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２３８】
ステップ７：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（９５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（３ｍｌ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、続いて４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（８４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３０ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中５０〜９８％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．７；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, br s), 6.19 (1H, 多重線), 4.00 (1H, tt), 3.25 (3H, s), 2.46-2.40 (2H, br 多重線), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.10-2.05 (2H, 多重線), 1.99-1.88 (2H, 多重線), 1.84-1.74 (4H, br 多重線), 1.66-1.53 (7H, br 多重線), 1.41-1.35 (4H, br 多重線), 1.34-1.23 (2H, br 多重線), 1.21-1.10 (1H, br 多重線).
【０２３９】
実施例２．１：
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２４０】
【化１９】
0006523338.tif 000022
スピロ［４．５］デカン−８−オン（ｓｔｅｐ３）を［１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン］（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）に置き換えることにより、実施例２の方法と同様の方法により標題化合物を調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．５；方法２分低ｐＨｖ０１
【０２４１】
実施例２．２：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２４２】
【化２０】
0006523338.tif 000023
４，４，５，５−テトラメチル−２−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ステップ５）を４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸、ピナコールエステル（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えることにより、実施例２の方法と同様の方法により標題化合物を調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝５．５２分；ＭＳ  ｍ／ｚ４２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
【実施例３】
【０２４３】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２４４】
【化２１】
0006523338.tif 000024
【０２４５】
ステップ１：４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
４，４−ジメチルシクロペンタ−２−エノン（Ａｔｌａｎｔｉｃ）（０．５００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下−７８℃でＴＨＦ中１Ｍ  Ｌ−セレクトリド（４．５３９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（１．６２６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を撹拌し、室温に終夜加温した。得られた混合物をヘキサン（６０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、相を分離し、水性相をヘキサン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、１００％イソ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54 (1H, 多重線), 2.42-2.39 (2H, 多重線), 2.23-2.20 (2H, 多重線), 1.17 (3H, s), 1.17 (3H, s).
【０２４６】
ステップ２：２−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６７ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（３８２ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（Ａｃｒｏｓ）（２９５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（３６．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、１００％イソ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.34-6.31 (1H, 多重線), 2.21-2.18 (2H, 多重線), 2.17-2.14 (2H, 多重線), 1.20 (12H, s) 0.99 (6H, s).
【０２４７】
ステップ３：エチル５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
２−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を含む２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（２２６ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（７９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、密封し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｍｉｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中９０℃で１時間加熱した。得られた混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、１００％イソ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．９／２５１．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２４８】
ステップ４：５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．９７５ｍＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。完了した時点で、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることによりｐＨ５〜６に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．５；方法２分低ｐＨｖ０３．
【０２４９】
ステップ５：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、続いて４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１０９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得た。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中４０〜８０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配の質量分離自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．１／４１４．６；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, br s), 6.27 (1H, br t), 4.06 (1H, tt), 3.27 (3H, s), 2.66 (2H, 多重線), 2.40 (2H, 多重線), 2.34 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.06-1.95 (2H, br 多重線), 1.92-1.83 (4H, br 多重線), 1.75-1.68 (1H, br 多重線), 1.44-1.31 (2H, br 多重線), 1.30-1.23 (1H, br 多重線), 1.19 (6H, s).
【実施例４】
【０２５０】
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２５１】
【化２２】
0006523338.tif 000025
【０２５２】
ステップ１：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１１．７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．７５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．６２０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を、還流状態でディーン−スタークトラップを用いて撹拌し、４時間かけて水を集めた。得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (2H, q), 3.96 (4H, s), 2.38-2.31 (1H, br 多重線), 1.99-1.91 (2H, br 多重線), 1.87-1.76 (4H, br 多重線), 1.61-1.53 (2H, br 多重線), 1.26 (3H, t).
【０２５３】
ステップ２：エチル８−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（８−アリル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃で予め冷却したＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３６．４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（５．３１ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得た。粗製物をシリカ上に再度吸着し、イソ−ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.31 (2H, 多重線), 7.30-7.26 (3H, 多重線), 4.39 (2H, s), 4.01 (2H, q), 3.84 (4H, s), 3.40 (2H, t), 2.05-1.98 (2H, br 多重線), 1.78 (2H, t), 1.61-1.54 (2H, br 多重線), 1.49-1.41 (4H, br 多重線), 1.12 (3H, t).
【０２５４】
ステップ３：［１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン］
エタノール（５ｍＬ）中の［エチル８−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート］（１．６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を充分脱気し、窒素で再充填した。Ｐｄ−Ｃ（０．１４７ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下で撹拌した。完了した時点で、反応混合物をＥｔＯＨで溶出するセライト（登録商標）カートリッジに通して濾過した。濾液を集め、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (2H, t), 3.97 (4H, 多重線), 2.19 (2H, t), 2.08-1.99 (2H, br 多重線), 1.97-1.89 (2H, br 多重線), 1.71-1.56 (4H, br 多重線).
【０２５５】
ステップ５：［１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オール］
トルエン（３０ｍＬ）中の１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（８８０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃に冷却し、１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ）（４．５６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物を１０％酢酸水溶液（１８ｍＬ）／氷６０ｇ）で処理し、クロロホルム（１５０ｍＬ）と共に５分間撹拌した。水溶液を分離し、クロロホルム（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (1H, s), 4.11 (1H, 多重線), 3.97 (4H, 多重線), 3.93 (1H, 多重線), 2.12 (1H, s), 1.95-1.77 (3H, br 多重線), 1.76-1.60 (6H, br 多重線), 1.58-1.49 (1H, br 多重線).
【０２５６】
ステップ６：［１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン］
トリエチルシラン（１．９６５ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下−７８℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．９４８ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）および［１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オール］（０．８７８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を０℃にゆっくり加温し、２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
【０２５７】
ステップ７：［２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン］
１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン（８１３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２８ｍＬ）中撹拌溶液を、室温で１０％ＨＣｌ水溶液（１２．４６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (2H, t), 3.70 (2H, s), 2.45-2.36 (4H, br 多重線), 1.95-1.89 (6H, 多重線).
【０２５８】
ステップ８：［２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート］
ジイソプロピルアミン（０．４０７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を窒素下−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．７０２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に３０分かけて加温し、−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１．５時間後、反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１２０８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温に終夜加温した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (1H, t), 3.92 (2H, t), 3.56 (2H, 多重線), 2.46-2.29 (2H, br 多重線), 2.25-2.22 (2H, br 多重線), 1.83-1.76 (4H, br 多重線).
【０２５９】
ステップ９：［４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン］
ジオキサン（５ｍＬ）中の［２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート］（２７０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を酢酸カリウム（１８５ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を充分脱気し、窒素で再充填した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２３．１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１６時間加熱した。粗製の反応混合物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (1H, 多重線), 3.88 (2H, t), 3.52 (2H, 多重線), 2.24-2.18 (2H, br 多重線), 2.15-2.12 (2H, br 多重線), 1.76-1.68 (2H, br 多重線), 1.62-1.57 (2H, br 多重線), 1.28 (12H, s).
【０２６０】
ステップ１０：［エチル４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート］
［４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン］（０．１７２ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（０．１８３ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８４９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１．２５０ｍＬ）中で合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を充分脱気し、窒素で再充填した。混合物をマイクロ波中９０℃で１時間撹拌した。２相反応混合物を分離し、有機相をシリカ上に吸着した。イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 (1H, 多重線), 4.42 (2H, q), 3.91(2H, t), 3.56 (2H, 多重線), 2.56-2.51 (2H, br 多重線), 2.31-2.27 (2H, br 多重線), 2.28 (3H, s), 1.83-1.72 (4H, br 多重線), 1.41 (3H, t).
【０２６１】
ステップ１１：［４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸］
ＭｅＯＨ（３．６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の［エチル４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート］（１７０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、室温で２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．５８４ｍＬ、１．１６７ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた混合物を室温で撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（０．２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで処理した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．４；方法２分高ｐＨｖ０３
【０２６２】
ステップ１２：［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］
［４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸］（４０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３８．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を混合物に加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ塩化リチウム（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．５；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, s), 6.23 (1H, 多重線), 4.01 (1H, tt), 3.88 (2H, t), 3.53 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.51-2.44 (2H, br 多重線), 2.28-2.25 (2H, 多重線), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.98-1.87 (2H, br 多重線), 1.81-1.70 (8H, 多重線), 1.65-1.58 (1H, br 多重線), 1.38-1.33 (1H, br 多重線), 1.31-1.25 (1H, br 多重線), 1.18-1.05 (1H br 多重線).
【実施例５】
【０２６３】
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２６４】
【化２３】
0006523338.tif 000026
【０２６５】
ステップ１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．７２７ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を５℃未満に温度を維持しながら少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間および室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (4H, s), 3.86-3.78 (1H, br 多重線), 1.94-1.79 (4H, br 多重線), 1.73-1.76 (4H, br 多重線), 1.43 (1H, br s).
【０２６６】
ステップ２：８−イソプロポキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の２−ヨードプロパン（５．３７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、酸化銀（Ｉ）（１．３９２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。完了した時点で、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、懸濁液を減圧下に濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (4H, s), 3.63 (1H, 多重線), 3.44 (1H, 多重線), 1.72-1.62 (4H, br 多重線), 1.53-1.42 (4H, br 多重線), 1.06 (3H, s), 1.05 (3H, s).
【０２６７】
ステップ３：４−イソプロポキシシクロヘキサノン
８−イソプロポキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．４６４ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．０８０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に終夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (1H, 多重線), 3.73 (1H, 多重線), 2.40-2.31 (2H, br 多重線), 2.27-2.18 (2H, br 多重線), 1.96-1.87 (2H, br 多重線), 1.85-1.75 (2H, br 多重線), 1.12 (3H, s), 1.11 (3H, s).
【０２６８】
ステップ４：［４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート］
ヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２８５ｍＬ、２．０５７ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃でジイソプロピルアミン（Ａｃｒｏｓ）（０．３０７ｍＬ、２．１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を０℃に３０分間加温した後、−７８℃に再度冷却した。４−イソプロポキシシクロヘキサノン（３０６ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を５分かけて加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（７７２ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を撹拌し、室温に終夜加温した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水溶液をＴＢＭＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 (1H, 多重線), 3.72-3.63 (2H, 多重線), 2.44-2.30 (3H, br 多重線), 2.14-2.06 (1H, 多重線), 1.86-1.73 (2H, br 多重線), 1.09-1.04 (6H, 多重線).
【０２６９】
ステップ５：［２−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン］
［４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート］（４５９ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（４０４ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（Ａｃｒｏｓ）（３１３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（３９．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、８０℃に終夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＴＢＭＥで洗浄した。有機濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２７０】
ステップ６：［エチル５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］
［２−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン］（３７５ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を含む２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（３３０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．５１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｍｉｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中８０℃で９０分間処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．４；方法２分低ｐＨｖ０１
【０２７１】
ステップ７：［５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸］
［エチル５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］（３９３ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（４．１７９ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。完了した時点で、得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨをｐＨ６に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．１；方法２分低ｐＨｖ０１
【０２７２】
ステップ８：［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、続いて４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１５１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０１ｍＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中４０〜８０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (1H, s), 6.27 (1H, 多重線), 3.91 (1H, 多重線), 3.75 (1H, 多重線), 3.75-3.67 (1H, br 多重線), 3.22 (3H, s), 2.58-2.40 (4H, br 多重線), 2.19 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, br 多重線), 2.06-2.01 (4H, 多重線), 1.99 (1H, 多重線), 1.96-1.86 (1H, br 多重線), 1.82-1.74 (2H, br 多重線), 1.72-1.58 (4H, br 多重線), 1.38-1.24 (2H, br 多重線), 1.11-1.07 (6H, 多重線).
【実施例６】
【０２７３】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７４】
【化２４】
0006523338.tif 000027
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２．２）（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を窒素でフラッシュし、１０％Ｐｄ−Ｃ、５０％含水（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、３８３０３）（１４．９７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、エタノールで、続いてＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール：エーテル（１：１）で溶出するシリカ−ＴＭＴカートリッジ５００ｍｇに通した。濾液を集め、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．５；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (1H, s), 3.92 (1H, tt), 3.21 (3H, s), 2.84 (1H, 多重線), 2.07 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03-1.95 (2H, 多重線), 1.82-1.58 (9H, 多重線), 1.50-1.43 (2H, 多重線), 1.37-1.22 (5H, 多重線), 0.97 (3H, s), 0.95 (3H, s).
【０２７５】
実施例６．１：
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０２７６】
【化２５】
0006523338.tif 000028
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２．２）（ステップ１）をＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例３）に置き換えることにより、実施例６の方法と同様の方法により標題化合物を調製した
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．１／４１６．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【実施例７】
【０２７７】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７８】
【化２６】
0006523338.tif 000029
【０２７９】
ステップ１：エチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．０５８ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を充分脱気し、窒素で再充填した。ジシクロヘキシルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．８５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．５０ｍｇ、１０．６８μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中１００℃で４５分間撹拌した。得られた混合物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２８０】
ステップ２：５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．８００ｍＬ）中のエチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、室温で１時間２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．４２９ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）によって処理した。２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（０．６ｍＬ）および水を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.07 (1H, br s), 2.14 (3H, s), 1.33 (9H, s).
【０２８１】
ステップ３：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（８５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（８６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を室温でＤＩＰＥＡ（０．２８７ｍＬ、１．６４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）によって処理し、１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ塩化リチウム（水溶液）溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．７；方法２分低ｐＨｖ０３
【０２８２】
ステップ４：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
エタノール（５ｍＬ）中のＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を充分に脱気し、窒素で再充填し、Ｐｄ−Ｃ（１６．０２ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。完了した時点で、反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．１／４０４．４；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, br s), 4.04 (1H, tt), 3.24 (3H, s), 2.72-2.66 (2H, 多重線), 2.19 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.04-1.92 (2H, br 多重線), 1.90-1.81 (4H, br 多重線), 1.70 (1H, br 多重線), 1.60-1.54 (2H, 多重線), 1.43-1.29 (2H, br 多重線), 1.27-1.18 (1H, br 多重線), 0.96 (9H, s).
【実施例８】
【０２８３】
（Ｚ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２８４】
【化２７】
0006523338.tif 000030
【０２８５】
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例７、ステップ３）（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（スルファンジイル））ジエタノール（１３．７２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−５％硫酸バリウム（１６．０２ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）で処理した。混合物を充分に脱気し、窒素で再充填し、混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。更にＰｄ−５％硫酸バリウム（１６．０２ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで溶出するセライト（登録商標）に通して濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．２；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, br s), 6.00 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.01-3.92 (1H, tt), 3.16 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.96-1.84 (2H, br 多重線), 1.82-1.74 (4H, br 多重線), 1.62 (1H, br 多重線), 1.34-1.23 (2H, 多重線), 1.19-1.10 (1H, br 多重線), 1.05 (9H, s).
【実施例９】
【０２８６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２８７】
【化２８】
0006523338.tif 000031
【０２８８】
ステップ１：（Ｅ）−トリブチル（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）スタンナン
水素化トリブチルスズ（１．６３７ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を、遮光下０℃で３，３−ジメチルブタ−１−イン（５００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に滴下添加した。３０分撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、１００％イソ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２８９】
ステップ２：（Ｅ）−エチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
（Ｅ）−トリブチル（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）スタンナン（１１９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびエチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（１８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、混合物を充分に脱気し、窒素で再充填した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (1H, d, J = 17 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17 Hz), 2.23 (3H, s), 1.45 (3H, t), 1.16 (9H, s).
【０２９０】
ステップ３：（Ｅ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１．３４９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で処理し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
【０２９１】
ステップ４：（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１０２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１１２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．３４１ｍＬ、１．９５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ  ＬｉＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．０／４０２．５；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.64 (1H, d, J = 17 Hz), 6.33 (1H, d, J = 17 Hz), 4.16 (1H, tt), 3.36 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.20-2.09 (2H, br 多重線), 2.17 (3H, s), 1.95-1.82 (4H, br 多重線), 1.76-1.69 (1H, br 多重線), 1.50-1.38 (2H, br 多重線), 1.35-1.25 (1H, br 多重線), 1.18 (9H, s).
【実施例１０】
【０２９２】
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２９３】
【化２９】
0006523338.tif 000032
【０２９４】
ステップ１：５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（８．６５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１８．４８ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性化し、減圧下に濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２０６．０；方法２分低ｐＨ
【０２９５】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５．３３ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（３．３１ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）で処理した。５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（７．０９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分間撹拌した。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（７．９２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．３９ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、１００％ＴＢＭＥで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．２／４００．２；方法２分低ｐＨ
【０２９６】
ステップ３：５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−ブロモ−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１１３３μＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．６５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１００℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．０／４０２．４；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (1H, s), 3.90 (1H, m), 3.20 (3H, s), 2.90 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.80-1.00 (20H, m).
【実施例１１】
【０２９７】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２９８】
【化３０】
0006523338.tif 000033
【０２９９】
ステップ１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート
１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液を窒素下−７０℃に冷却し、温度を−６５℃未満に維持しながら０．６Ｍ  ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中）（２５．６ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（５．０５ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液で温度が−６５℃を超えないようにしながら３０分かけて滴下処理した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＴＢＭＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (1H, 多重線), 3.91 (4H, 多重線), 2.51-2.49 (2H, 多重線), 2.49-2.43 (2H, br 多重線), 2.37-2.34 (2H, br 多重線), 1.86-1.81 (2H, 多重線).
【０３００】
ステップ２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．１９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（１．０４８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（Ａｃｒｏｓ）（０．８１０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（０．１０１ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＴＢＭＥで洗浄した。有機濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３０１】
ステップ３：エチル４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５８６ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を含む２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｄ）（５１５ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．９７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および水（０．６６７ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｍｉｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中８０℃で１時間および１００℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.26 (1H, 多重線), 4.37 (2H, q), 3.93 (4H, s), 2.62-2.56 (2H, br 多重線), 2.47-2.43 (2H, 多重線), 2.23 (3H, s), 1.82 (2H, 多重線), 1.23 (3H, t).
【０３０２】
ステップ４：エチル４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（５５６ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を窒素でフラッシュし、次いで１０％Ｐｄ−Ｃ、５０％含水（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、３８３０３）（３０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、エタノールおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール：エーテル（１：１）で溶出するシリカ−ＴＭＴカートリッジ５００ｍｇに通した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．２；方法２分低ｐＨｖ０１
【０３０３】
ステップ５：４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（４．１７９ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１Ｍ  ＨＣｌを加えることによりｐＨをｐＨ５〜６に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．２；方法２分低ｐＨｖ０１
【０３０４】
ステップ６：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（２３９ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３７４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を、続いて４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（２０６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７４ｍＬ、１．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得た。単離した物質をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で摩砕した。得られた懸濁液を減圧下に濾過し、固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．５：方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (1H, s), 3.96-3.86 (5H, 多重線), 3.21 (3H, s), 3.02 (1H, 多重線), 2.07 (3H, s), 2.05-1.92 (2H, br 多重線), 2.02 (3H, s), 1.84-1.72 (8H, br 多重線), 1.70-1.57 (5H, br 多重線), 1.38-1.23 (2H, br 多重線), 1.22-1.11 (1H, br 多重線).
【実施例１２】
【０３０５】
５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３０６】
【化３１】
0006523338.tif 000034
【０３０７】
ステップ１：エチル５−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０３０８】
【化３２】
0006523338.tif 000035
エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｃ）（３５０ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中溶液に、アリルトリメチルシラン（２７６μｌ、１．９１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。三フッ化ボロンエーテレート（２７８μｌ、２．１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、５分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン（２６６μｌ、１．９１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間維持し、室温に加温した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．８／２２６．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３０９】
ステップ２：
２ａ：エチル５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートのラセミ体混合物
【０３１０】
【化３３】
0006523338.tif 000036
ならびに２ｂ：エチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートのラセミ体混合物
【０３１１】
【化３４】
0006523338.tif 000037
エチル５−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．２ｍＬ）中溶液に、ピバルアルデヒド（６７．５μｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＯＴｆ（１１２μｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（５ｍＬ）とＤＣＭとの間で分配し、層を分離し、水溶液をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
【０３１２】
２ａ：エチル５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートのラセミ体混合物  ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．６；方法２分低ｐＨｖ０３
２ｂ：エチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートのラセミ体混合物  ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．６；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３１３】
ステップ３：５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸のラセミ体混合物
【０３１４】
【化３５】
0006523338.tif 000038
２ａ：エチル５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートのラセミ体混合物（９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（５９．９μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して残留物を得、これを２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（８ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下に除去して、５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸のラセミ体混合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３１５】
ステップ４：５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドのラセミ体混合物
５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸のラセミ体混合物（９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２．６６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、続いて４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（６．３３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．３９μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．３；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, br s), 4.98 (1H, dd), 4.06 (1H, tt), 3.82 (1H, 多重線), 3.50 (1H, dd), 3.40 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, 多重線), 2.05-1.82 (8H, br 多重線), 1.71 (1H, br 多重線), 1.51 (1H, 多重線), 1.43-1.29 (2H, br 多重線), 1.29-1.17 (1H, br 多重線), 0.92 (9H, s).
【実施例１３】
【０３１６】
５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３１７】
【化３６】
0006523338.tif 000039
ステップ３において２ａを２ｂに置き換えることにより、実施例１２の方法と同様の方法により実施例１３を調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．４０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．４；方法８分低ｐＨｖ０１
【０３１８】
実施例１３ａ：５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび実施例１３ｂ：５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３１９】
【化３７】
0006523338.tif 000040
超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施例１３をキラル分離して、個々のエナンチオマーを得た：
【０３２０】
方法詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ＠３５℃
移動相：３５％イソプロパノール＋０．１容量／容量％ＤＥＡ／６５％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
【０３２１】
実施例１３ａ：５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＳＦＣ保持時間＝４．８６分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．４２分ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３２２】
実施例１３ｂ：５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＳＦＣ保持時間＝２．８５分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．４２分ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【実施例１４】
【０３２３】
５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドのジアステレオマー混合物
【０３２４】
【化３８】
0006523338.tif 000041
【０３２５】
ステップ１：エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物
エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−３−オール（中間体Ｆ）（７０．０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中で合わせ、オーブン乾燥したモレキュラーシーブス（１００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ピバルアルデヒド（０．０５９ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
【０３２６】
ステップ２：エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物
ナトリウム（４５．７ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、得られた溶液を室温で、エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０．１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）を加え、水溶液を分離し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３２７】
ステップ４：エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物（３５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、室温でデス−マーチン試薬（４７．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）によって処理し、３０分間撹拌した。飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。得られた層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性部分をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (1H, dd), 4.38 (2H, q), 3.34 (1H, dd), 2.83 (1H, 多重線), 2.62-2.56 (1H, 多重線), 2.45-2.33 (2H, br 多重線), 2.21 (3H, s), 1.35 (3H, t), 0.90 (9H, s).
【０３２８】
ステップ５：５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸化合物および５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１：１）のジアステレオマー混合物
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物（４２０ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  Ｌ−セレクトリド（１．４２６ｍＬ、１．４２６ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。全ての有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得た。粗製物をＴＨＦに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．３；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３２９】
ステップ６：メチル５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート化合物およびメチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）ならびにメチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート化合物およびメチル５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）のジアステレオマー混合物
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸化合物および５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１：１）のジアステレオマー混合物（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、０℃で水素化ナトリウム（１０．９４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ヨードメタン（０．０６８ｍＬ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ  ＬｉＣｌ（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３３０】
ステップ７：５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸のジアステレオマー混合物
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のメチル５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート化合物およびメチル５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）ならびにメチル５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート化合物およびメチル５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）のジアステレオマー混合物（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、室温で１時間２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．０９０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（４ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
【０３３１】
ステップ８：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸のジアステレオマー混合物（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）ならびに４−アミノ−２−シクロブチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｅ）（１２．８０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ塩化リチウム（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．６；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, br s), 4.99 (1H, d), 4.63 (1H, 多重線), 3.82 (1H, 多重線), 3.51 (1H, d), 3.41 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.88-2.75 (2H, br 多重線), 2.41-2.31 (2H, br 多重線), 2.28 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, br 多重線), 1.99-1.83 (3H, br 多重線), 1.83-1.72 (1H, br 多重線), 1.52 (1H, 多重線), 0.92 (9H, s).
【実施例１５】
【０３３２】
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３３３】
【化３９】
0006523338.tif 000042
【０３３４】
ステップ１：エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物
乾燥ＤＣＭ（３１ｍＬ）中の２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−３−オール（中間体Ｆ）（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および臭化インジウム（ＩＩＩ）（５５．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を含む氷冷フラスコに、窒素下ブロモトリメチルシラン（０．４０５ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷しながら３０分間撹拌した。２番目のフラスコに、エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｃ）（５７２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３１ｍＬ）中溶液を窒素下氷中で冷却した。これを氷冷しながら最初のフラスコに３０分かけて滴下添加した。反応混合物を氷冷しながら１．５時間および室温で終夜撹拌した。反応混合物にピバルアルデヒド（０．０８５ｍｌ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加え、これを２時間撹拌した。更にピバルアルデヒド（０．０８５ｍｌ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（水溶液）を加え、混合物を２分間激しく撹拌した。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、有機溶出物を集め、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３３５】
ステップ２：エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物
ＥｔＯＨ（７．１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物（２３３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）に、窒素気流下１０％Ｐｄ／Ｃ（２６．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（２０９ｍｇ、２．４９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。更に１０％Ｐｄ／Ｃ（２６．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下終夜撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで溶出するセライト（登録商標）カートリッジに通して濾過し、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．３；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (1H, d), 4.66 (2H, q), 3.01 (1H, d), 2.19 (3H, s), 1.94 (1H, 多重線), 1.83-1.77 (1H, 多重線), 1.73-1.48 (3H, 多重線), 1.34 (3H, t), 1.35-1.26 (1H, 多重線), 0.84 (9H, s).
【０３３６】
ステップ３：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１：１）の混合物
エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）（１１２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．２０９ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ１．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．３；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３３７】
ステップ４：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１：１）の混合物（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、窒素下塩化オキサリル（０．０１４ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２３ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、４−アミノ−２−シクロブチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｅ）（２７．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。得られた混合物に水を加え、これを激しく撹拌した後、相分離カートリッジに通した。有機物を集め、溶媒を減圧下に除去した。次いで粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、粗製物をエナンチオマーの混合物として得た。
【０３３８】
超臨界流体クロマトグラフィーを用いて物質をキラル分離して、個々のエナンチオマーを得た：
【０３３９】
方法詳細：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸ  Ｃ２  ２５０×１０ｍｍカラム、５ｕｍ＠３５℃
移動相：５０％メタノール＋０．１容量／容量％ＤＥＡ／５０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣシステム２
【０３４０】
実施例１５ａ：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
キラルＳＦＣ：Ｒｔ＝１４．２６分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．５９  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．５；Ｍｅｔｈｏｄ  ８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, br s), 4.69-4.59 (2H, 多重線), 3.32 (3H, s), 3.10 (1H, d), 2.83 (2H, 多重線), 2.41-2.34 (2H, 多重線), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.03 (1H, br d), 1.96-1.60 (6H, 多重線), 1.45-1.33 (1H, 多重線), 0.93 (9H, s).
【０３４１】
実施例１５ｂ：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
キラルＳＦＣ：Ｒｔ＝１８．４０分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．５８  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．５；Ｍｅｔｈｏｄ  ８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, br s), 4.69-4.59 (2H, 多重線), 3.32 (3H, s), 3.10 (1H, d), 2.83 (2H, 多重線), 2.41-2.34 (2H, 多重線), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.03 (1H, br d), 1.96-1.60 (6H, 多重線), 1.45-1.33 (1H, 多重線), 0.93 (9H, s).
【実施例１６】
【０３４２】
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３４３】
【化４０】
0006523338.tif 000043
ステップ４において４−アミノ−２−シクロブチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｅ）を４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）に置き換えることにより、実施例１５の方法と同様の方法により標題化合物を調製した。超臨界流体クロマトグラフィーを用いてキラル分離して、個々のエナンチオマーを得た：
【０３４４】
方法詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
移動相：ｓｃ−ＣＯ２：イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ
流速：１０ｍＬ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
【０３４５】
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
キラルＳＦＣ  Ｒｔ＝８．１９分；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．８７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．５；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 4.53 (1H, dd), 3.97 (1H, tt), 3.18 (3H, s), 3.01 (1H, dd), 2.20 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.96-1.86 (2H, 多重線), 1.83-1.74 (4H, 多重線), 1.72-1.49 (6H, 多重線), 1.35-1.22 (2H, 多重線), 1.21-1.11 (2H, 多重線), 0.84 (9H, s).
【実施例１７】
【０３４６】
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３４７】
【化４１】
0006523338.tif 000044
【０３４８】
ステップ１：エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物
エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−３−オール（中間体Ｆ）（０．７００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．８１８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下室温でＴＭＳＣｌ（０．６９８ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を１０秒かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物にピバルアルデヒド（０．５９３ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム（水溶液）溶液（１回）および水（１回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。次いで粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．３；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３４９】
ステップ２：エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物
エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物（７９４ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．８ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．２８４ｍｌ、１．８８５ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で終夜撹拌した。得られた混合物にＤＢＵ（０．１４２ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。次いで粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３５０】
ステップ３：エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物
エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１：１）の混合物（２１２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１４．５ｍＬ）中溶液に、窒素下１０％Ｐｄ／Ｃ（７６９ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を窒素下ＥｔＯＡｃで溶出するセライト（登録商標）カートリッジに通して濾過した。有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３５１】
ステップ４：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１：１）
エチル５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．１８６ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で抽出した。合わせた水性層を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３５２】
ステップ５：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１：１）の混合物
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１：１）の混合物（７７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、窒素下塩化オキサリル（０．０２６ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．２３０μｌ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。４−アミノ−２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｇ）（４８．７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６１ｍＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  ＮａＯＨおよびＤＣＭを加え、混合物を相分離カラムに通した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。次いで粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．５；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (1H, s), 4.72 (1H, 多重線), 4.36 (1H, 多重線), 3.22 (3H, s), 3.16 (1H, d), 2.14 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, 多重線), 1.84-1.78 (1H, 多重線), 1.70-1.59 (3H, br 多重線), 1.35 (6H, d), 1.38-1.23 (1H, br 多重線), 0.88 (9H, s).
【実施例１８】
【０３５３】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３５４】
【化４２】
0006523338.tif 000045
【０３５５】
ステップ１：エチル４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
中間体Ｃ、ステップ１と同様に標題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (1H, dd), 6.02 (1H, d), 5.69 (1H, d), 4.37 (2H, q), 2.19 (3H, s), 1.33 (3H, t).
【０３５６】
ステップ２：４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）に溶解し、これに２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（４９７μｌ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理した。ＤＣＭを水溶液に加えると乳濁液が生成した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁し、相分離カラムに通した。有機溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分：ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋１５４．１：方法２分低ｐＨｖ０３
【０３５７】
ステップ３：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
０℃に冷却した４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液を、塩化オキサリル（０．１４２ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）で処理した。反応混合物を０℃で１時間および室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１６９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）（中間体Ｄ）およびトリエチルアミン（０．３３８ｍＬ、２．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１１分：ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．４：方法２分低ｐＨｖ０３
【０３５８】
ステップ４：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＯｓＥｎＣａｔ（商標）（マイクロカプセル化したＯｓＯ４）（１０．２６ｍｇ、３．０８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を綿毛プラグに通して濾過し、溶出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 4.07 (1H, 多重線), 3.32 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, br 多重線), 1.94-1.80 (4H, br 多重線), 1.71 (1H, br 多重線), 1.44-1.30 (2H, br 多重線), 1.30-1.16 (1H, br 多重線).
【０３５９】
ステップ５：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍアリルマグネシウムブロミド（３３７μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えた。水性層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３６０】
ステップ６：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、イソブチルアルデヒド（５．３８μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１０．６６μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間および室温で終夜撹拌した。得られた混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液を加え、これをＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８カラムを用い９．５分かけて水中３０〜７０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物をアルケンの混合物として得、ＮＭＲにより示された生成物の比は３：２の４−エン：３−エンであり、示された立体化学はｓｙｎである。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３：方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.07 (m, 2H), 6.08 - 6.03 (m, 1H), 5.936 - 5.92 (m, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 2H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 10.37, 3.3, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 8H), 2.02 - 1.50 (m, 16H), 1.44 - 1.06 (m, 8H), 1.01-0.94 (m, 12H).
【実施例１９】
【０３６１】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３６２】
【化４３】
0006523338.tif 000046
【０３６３】
ステップ１：エチル５−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（５４．１μｌ、０．４２７ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。分離フラスコ中、エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｃ）（６８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（５９．０μｌ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を−７８℃に冷却し、この溶液を三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間および室温で終夜撹拌した。得られた混合物にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（水溶液）（５ｍＬ）を加え、これをＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、溶出液を減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．１：方法２分低ｐＨｖ０３
【０３６４】
ステップ２：エチル４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、アセトアルデヒド（８．７２μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃に冷却した。０℃に冷却したＴＭＳＯＴｆ（８０．４μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で３０分間および室温で終夜撹拌した。得られた混合物に塩化アンモニウムの飽和溶液（水溶液）（２ｍＬ）を加え、これをＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、溶出液を減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分：ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２：方法２分低ｐＨｖ０３
【０３６５】
ステップ３：４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
エチル４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２７．９μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。水溶液をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通した。溶出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３６６】
ステップ４：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドのラセミ体混合物
４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸）（１２．０３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏＬ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２０．４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１１．２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４９μｌ、０．０５４ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５分：ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．３：方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.68 - 5.60 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 7H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.36 - 1.05 (m, 7H).
【実施例２０】
【０３６７】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３６８】
【化４４】
0006523338.tif 000047
【０３６９】
ステップ１：エチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｂ）（８．６５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．３８ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８０ｍＬ）に少しずつ加え、反応物を室温に加温した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．４；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３７０】
ステップ２：エチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよび２−メチルアリル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
ＮａＨ（鉱油中６０重量％分散液７００ｍｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のエチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に少しずつ加え、続いて３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（８．８１ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。テトラブチルアンモニウムヨージド（８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を５８℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ブライン（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で順次クエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗製の標題化合物をおよそ９：１混合物として得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．５；方法２分低ｐＨｖ０３
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３７１】
ステップ３：５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（３．２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、エチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよび２−メチルアリル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート［残ったテトラブチルアンモニウムヨージド（２５重量／重量％）を含むおよそ９：１混合物として４．５ｇ］のＴＨＦ／水（３００ｍＬ、１．５／１．０）中混合物に少しずつ加え、得られた混合物を７０℃で穏やかに加熱した。室温に冷却した後、層を分離し、残った水溶液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗製の標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３７２】
ステップ４：５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（２．６３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（４．１４ｇ、約７０重量／重量％）に加え、続いてＤＩＰＥＡ（７．８ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．８ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５６１．８；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３７３】
ステップ５：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１５．１６ｍｌ、１５．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（５．０６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ（純度７６％と仮定））に滴下添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を順次加えることによりクエンチした。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．５；方法２分低ｐＨｖ０３
【０３７４】
ステップ６：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸第二水銀（３．９２ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（２−メチルアリル）オキシ）プロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（３．５９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。赤色酸化第二水銀（１．９９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を−７８℃に冷却し、トリエチルボラン（１６．８４ｍｌ、１６．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（５７９ｍｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。−７８℃で１時間後、反応物を室温に徐々に加温した。得られた混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃを加えることによりクエンチし、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）およびＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ−チオール（１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ装填、約３当量）を加え、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中９０〜９５％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（＞９５％ｅｅ）；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．５；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR. ([400MHz], [DMSO] 9.55 (1H, s), 4.36 (1H, d), 4.09 (1H, m), 3.91 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.21 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.64 (3H, m), 1.37 (3H, s), 1.31 (2H, m), 1.17 (1H, m), 1.10 (3H, s), 0.87 (3H, d).
【実施例２１】
【０３７５】
実施例２１．１
２１．１  ［５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］
【０３７６】
【化４５】
0006523338.tif 000048
および実施例２１．２：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３７７】
【化４６】
0006523338.tif 000049
【０３７８】
ステップ１：［エチル５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］
２−メチルブタ−３−エン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１７１ｍＬ、１．６３８ｍｍｏｌ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）（２８．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）の氷冷混合物に、窒素下ブロモトリメチルシラン（０．２１３ｍＬ、１．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷しながら３０分間撹拌した。氷冷したエチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｃ）（３００ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、５分間かけて反応混合物に加えた。反応混合物を氷冷しながら撹拌し、室温に週末にかけて加温した。得られた混合物を０℃で撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、溶出溶媒を減圧下に除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中５０〜９８％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２／３３４．２：方法２分低ｐＨｖ０３
【０３７９】
ステップ２：［カリウム５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］ならびにカリウム（Ｒ）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびカリウム（Ｓ）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
［エチル５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート］（２１１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０７ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、超音波処理した。更にＴＨＦを加え、混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物の混合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．２；Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．２：方法２分低ｐＨｖ０３。
【０３８０】
ステップ３：［５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］ならびに（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド化合物および（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１：１）の混合物
カリウム５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびカリウム４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（粗製混合物）（２１７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）（２６５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１３３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中３０〜７０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
【０３８１】
実施例２１．１：［５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．５：方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, s), 4.47 (1H, 多重線), 4.03-3.87 (2H, br 多重線), 3.80-3.72 (1H, 多重線), 3.14 (3H, s), 2.43-2.36 (1H, br 多重線), 2.13 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01 (1H, br 多重線), 1.91-1.80 (3H, br 多重線), 1.79-1.68 (5H, br 多重線), 1.58 (1H, br 多重線), 1.31-1.18 (2H, br 多重線), 1.16-1.05 (1H, br 多重線), 0.95 (3H, d).
【０３８２】
実施例２１．２：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．４：方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 5.63 (1H, 多重線), 4.78 (1H, dd), 4.26-4.00 (3H, br 多重線), 3.26 (3H, s), 2.72-2.61 (1H, br 多重線), 2.28 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.07-1.93 (3H, br 多重線), 1.92-1.81 (5H, br 多重線), 1.75-1.66 (2H, br 多重線), 1.67 (3H, s), 1.44-1.30 (2H, br 多重線), 1.30-1.18 (1H, br 多重線).
【実施例２２】
【０３８３】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３８４】
【化４７】
0006523338.tif 000050
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド化合物および（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１：１）の混合物（実施例２１．２）（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、窒素気流下Ｐｄ−Ｃ（３．５９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下０．３５ｂａｒで室温にて２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、重力下Ｂｉｏｔａｇｅシリカ−ＴＭＴカートリッジ１ｇに通した。カートリッジをエタノールで洗浄し、溶出液を減圧下に濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中３０〜７０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．２３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．４；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (1H, 多重線), 4.77 (1H, 多重線), 4.17-3.99 (2H, 多重線), 3.72 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.34 (3H, 多重線), 2.29-2.22 (6H, 多重線), 2.08-1.97 (4H, 多重線), 1.86 (3H, 多重線), 1.75 (1H, 多重線), 1.63 (1H 多重線), 1.37 (2H, 多重線), 1.30-1.22 (3H, 多重線), 1.05 (2H, 多重線), 0.87 (1H, 多重線).
【０３８５】
超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施例２２をキラル分離して、ｃｉｓジアステレオマーの２種の個々のエナンチオマーおよびｔｒａｎｓジアステレオマーのラセミ体混合物を得た：
【０３８６】
方法詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ＠３５℃
移動相：３０％メタノール／７０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ２
【０３８７】
実施例２２．ａ  Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの単一立体異性体
【０３８８】
【化４８】
0006523338.tif 000051
ＳＦＣ保持時間＝９．７４分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, br s), 4.80-4.75 (1H, br 多重線), 4.05 (1H, tt), 3.76-3.70 (1H, dd), 3.55-3.48 (1H, dd), 3.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.07-1.93 (2H, br 多重線), 1.93-1.75 (8H, br 多重線), 1.71 (1H, br 多重線), 1.67-1.58 (1H, br 多重線), 1.44-1.30 (2H, br 多重線), 1.30-1.18 (1H, br 多重線), 1.05 (3H, d).
【０３８９】
実施例２２．ｂ：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの単一立体異性体
【０３９０】
【化４９】
0006523338.tif 000052
ＳＦＣ保持時間＝８．１２分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, br s), 4.79-4.76 (1H, br 多重線), 4.06 (1H, tt), 3.75-3.70 (1H, dd), 3.53-3.48 (1H, dd), 3.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.03-1.95 (2H, 多重線), 1.92-1.77 (8H, br 多重線), 1.71 (1H, br 多重線), 1.66-1.59 (1H, br 多重線), 1.42-1.32 (2H, br 多重線), 1.27-1.20 (1H, br 多重線), 1.05 (3H, d).
【０３９１】
実施例２２．ｃ：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｓ、５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ、５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３９２】
【化５０】
0006523338.tif 000053
ＳＦＣ保持時間＝５．８４分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, br s), 4.50 (1H, dd), 4.10-3.98 (2H, br 多重線), 3.26 (3H, s), 3.17 (1H, t), 2.27 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.09-1.92 (4H, br 多重線), 1.93-.177 (7H, br 多重線), 1.71 (1H, br d), 1.42-1.17 (3H, br 多重線), 0.87 (3H, d).
【実施例２３】
【０３９３】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０３９４】
【化５１】
0006523338.tif 000054
【０３９５】
ステップ１：２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−オール
２，２−ジメチルブタ−３−イン−１−オール（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋｓ）（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液に、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（スルファンジイル））ジエタノール（５．５７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を、続いて硫酸バリウム担持５％Ｐｄ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．５１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を充分脱気し、窒素で再充填し、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧濾過し、触媒をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に注意深く濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 (1H, dd), 5.05-4.97 (2H, 多重線), 3.27 (2H, s), 1.41 (1H, br 多重線), 0.95 (6H, s).
【０３９６】
ステップ２：エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物
２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−オール（３２８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）（５６．６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）の氷冷混合物に、窒素下ブロモトリメチルシラン（０．４２５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷冷しながら３０分間撹拌した。氷冷したエチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｃ）（６００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、１５分間かけて反応混合物に加え、反応混合物を氷冷しながら８５分間撹拌した。得られた混合物を０℃で撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。２相混合物を相分離カートリッジに通し、濾液を減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．２／３４８．２：方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (1H, dd), 4.45 (2H, q), 4.10-4.01 (2H, 多重線), 2.73-2.65 (1H, 多重線), 2.46-2.39 (1H, 多重線), 2.27 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.43 (3H, t).
【０３９７】
ステップ３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の混合物
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの混合物（４４２ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１．２７７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。完了した時点で、反応物を水（２０ｍＬ）に加え、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることによりｐＨ５〜６に酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．４／３２０．５：方法２分低ｐＨｖ０３
【０３９８】
ステップ４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
ＤＭＦ（０．０７３ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素下０℃で塩化オキサリル（０．０４５ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸および５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の混合物（１５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１０９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．４１４ｍｍｏｌ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を相分離カラムに通し、溶出液を減圧下に濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、９．５分かけて水中３０〜７０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配のＵＶ指向自動化逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ：Ｒｔ＝１．２６分：方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, br s), 5.19 (1H, t), 4.53 (1H, 多重線), 4.40 (1H, 多重線), 4.05 (1H, tt), 3.26 (3H, s), 2.92-2.77 (2H, br 多重線), 2.28 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.06-1.94 (2H, br 多重線), 1.92-1.83 (4H, br 多重線), 1.72 (3H, s), 1.72-1.63 (1H, br 多重線), 1.64 (3H, s), 1.44-1.30 (2H, br 多重線), 1.29-1.19 (1H, br 多重線).
【実施例２４】
【０３９９】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
【０４００】
【化５２】
0006523338.tif 000055
エタノール（１０ｍＬ）中の５−（４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、窒素気流下Ｐｄ−Ｃ（５．１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下０．３５ｂａｒおよび室温で終夜撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３（４０．９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下０．３５ｂａｒおよび室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液をＢｉｏｔａｇｅシリカ−ＴＭＴカートリッジ１ｇに通し、溶出液を減圧下に除去した。粗製物を９．５分かけて水中３０〜９８％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配の分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。生成物フラクションをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．５：方法２分低ｐＨｖ０３．
【０４０１】
超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施例２４をキラル分離して、単一のエナンチオマーを得た：
【０４０２】
方法詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ＠３５℃
移動相：４０％イソプロパノール＋０．１容量／容量％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
【０４０３】
実施例２４．ａ：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＳＦＣ  Ｒｔ＝３．９９分
ＬＣ−ＭＳ；Ｒｔ＝１．３０  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．５；Ｍｅｔｈｏｄ  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, br s), 5.09 (1H, 多重線), 4.09 (1H, t), 4.10-4.00 (1H, tt), 3.69 (1H, t), 3.24 (3H, s), 2.45-2.36 (1H, 多重線), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, br 多重線), 2.06-1.93 (2H, br 多重線), 1.91-1.83 (5H, br 多重線), 1.71 (1H, br 多重線), 1.67-1.60 (1H, br 多重線), 1.44-1.30 (2H, br 多重線), 1.29-1.19 (1H, br 多重線), 1.00 (3H, d), 0.95 (3H, d).
【０４０４】
実施例２４．ｂ：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたはＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＳＦＣ  Ｒｔ＝５．４２分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．３０  ｍｉｎｓ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．６：Ｍｅｔｈｏｄ  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, br s), 5.12-5.06 (1H, 多重線), 4.12-4.01 (2H, 多重線), 3.69 (1H, t), 3.26 (3H, s), 2.44-2.36 (1H, 多重線), 2.26 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, 多重線), 2.05-1.95 (2H, br 多重線), 1.91-1.83 (5H, br 多重線), 1.71 (1H, br 多重線), 1.68-1.59 (1H, 多重線), 1.44-1.31 (2H, br 多重線), 1.30-1.19 (1H, br 多重線), 1.00 (3H, s), 0.95 (3H, s).
【実施例２５】
【０４０５】
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４０６】
【化５３】
0006523338.tif 000056
【０４０７】
ステップ１：エチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｃ）（５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、３，３−ジメチルブタン−１，２−ジオール（３２．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４．５時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．３：方法２分高ｐＨｖ０３
【０４０８】
ステップ２：カリウム５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１９．０２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０４０９】
ステップ３：５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの混合物
カリウム５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４３．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．７ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５．５μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３１．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機物をブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０４１０】
実施例２５ａ〜２５ｄ：
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドまたは５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４１１】
【化５４】
0006523338.tif 000057
超臨界流体クロマトグラフィーを用いて５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドをキラル分離して、個々のエナンチオマーを得た：
【０４１２】
方法詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ＠３５℃
移動相：３５％イソプロパノール＋０．１容量／容量％ＤＥＡ／６５％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
【０４１３】
実施例２５ａ：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの単一立体異性体  ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．３６分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．１１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．６：方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, br s), 6.02 (1H, s), 4.14-4.00 (2H, 多重線), 3.97-3.87 (2H, 多重線), 3.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.09-1.97 (2H, 多重線), 1.88 (3H, br t), 1.73 (1H, br d), 1.44-1.31 (2H, 多重線), 1.30-1.20 (2H, 多重線), 1.01 (9H, s).
【０４１４】
実施例２５ｂ：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの単一立体異性体  キラルＳＦＣ：Ｒｔ＝３．７８分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．５；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, br s), 6.19 (1H, s), 4.16-4.00 (3H, 多重線), 3.85 (1H, t), 3.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.07-1.94 (2H, 多重線), 1.87 (3H, br t), 1.72 (1H, br d), 1.45-1.20 (4H, 多重線), 0.99 (9H, s).
【０４１５】
実施例２５ｃ：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの単一立体異性体  キラルＳＦＣ：Ｒｔ＝４．０５分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．５；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, br s), 6.02 (1H, s), 4.10-4.01 (2H, 多重線), 3.97-3.87 (2H, 多重線), 3.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.06-1.93 (2H, 多重線), 1.88 (3H, br t), 1.71 (1H, br d), 1.44-1.30 (2H, 多重線), 1.30-1.20 (2H, 多重線), 1.00 (9H, s).
【０４１６】
実施例２５ｄ：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの単一立体異性体  キラルＳＦＣ：Ｒｔ＝５．９５分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．６；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, br s), 6.20 (1H, s), 4.16-4.09 (2H, 多重線), 4.07-4.00 (2H, 多重線), 3.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.07-1.94 (2H, 多重線), 1.87 (3H, br t), 1.72 (1H, br d), 1.45-1.20 (4H, 多重線), 0.99 (9H, s).
【実施例２６】
【０４１７】
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４１８】
【化５５】
0006523338.tif 000058
３，３−ジメチルブタン−１，２−ジオール（ステップ１）を２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールに置き換えることにより、実施例２５の方法と同様の方法により標題化合物を調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．４；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.96 (1H, tt), 3.71 (2H, d), 3.55 (2H, d), 3.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.97-1.86 (2H, 多重線), 1.80-1.74 (3H, 多重線), 1.62 (1H, br d), 1.33-1.11 (4H, 多重線), 1.23 (3H, s), 0.75 (3H, s).
【０４１９】
中間体Ａ：
エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０４２０】
【化５６】
0006523338.tif 000059
【０４２１】
ステップ１：エチル４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキシレート
エタノール（２ｌ）中のジエチルオキサリルプロピオネート（３００ｇ、１．４８ｍｏｌ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（１２４ｇ、１．７８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水およびＤＣＭで処理し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, q), 2.09 (3H, s), 1.38 (3H, t).
【０４２２】
ステップ２：エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４２．５ｇ、２４８ｍｍｏｌ）および亜リン酸オキシブロミド（１９９ｇ、６９５ｍｍｏｌ）を共に撹拌し、８０℃に加熱した。トリエチルアミン（３４．６ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌しながら氷（約４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１２５０ｍＬ）をｐＨ７になるまで加え、得られた層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、得られた有機抽出物を合わせ、水（４００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５重量／容量％溶液、４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４および木炭で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分：ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．０：方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (2H, q), 2.21 (3H, s), 1.44 (3H, t).
【０４２３】
中間体Ｂ：
エチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０４２４】
【化５７】
0006523338.tif 000060
【０４２５】
ステップ１：（Ｅ）−エチル４−メチル−５−（プロパ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
カリウムｔｒａｎｓ−１−プロペニルトリフルオロボレート（９．８６ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加物（９０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（１３ｇ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中懸濁液を真空下に脱気し、窒素で再充填した後、９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋１９６．２；方法２分低ｐＨｖ０３
【０４２６】
ステップ２：エチル５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ−水（１ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル４−メチル−５−（プロパ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＡＤ−ｍｉｘ−β（３．５９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７３１ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、改質されたＡＤ−ｍｉｘ−β（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（８０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液０．８３６ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ−水（１：１、１９ｍＬ）中混合物に少しずつ加え、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（３．９ｇ）を一度に加え、反応物を３０分間撹拌した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中６５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（９６％ｅｅ）；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．２；方法２分低ｐＨｖ０３
【０４２７】
中間体Ｃ：
エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０４２８】
【化５８】
0006523338.tif 000061
【０４２９】
ステップ１：エチル４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ）（１５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（２２．４８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２５０ｍＬ）中で撹拌し、室温にて窒素で９０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．７０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に分配し、分離した。有機層にフッ化ナトリウム溶液（約１Ｍ、２５０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液をセライト（登録商標）に通して濾過した。層を分離し、有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分：ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋１８２．５：方法２分低ｐＨｖ０３
【０４３０】
ステップ２：エチル５−ホルミル−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のエチル４−メチル−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（１０．６２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびオスミウムＥＮＣＡＴ４０（８２８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）（５ｇ）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をＤＣＭに懸濁し、超音波処理し、相分離カートリッジに通した。溶出液を集め、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.12 (1H, s), 4.50 (2H, q), 2.56 (3H, s), 1.46 (3H, s).
【０４３１】
中間体Ｄ：
４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４３２】
【化５９】
0006523338.tif 000062
【０４３３】
ステップ１：２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４３４】
【化６０】
0006523338.tif 000063
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（７００ｇ、４６４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０００ｍＬ）および氷冷した２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１７７８ｍＬ、３５５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた相を分離し、水性層をＤＣＭ（４×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を水（１３００ｍＬ）に溶解し、これに酢酸（１３００ｍＬ）およびアセト酢酸エチル（Ｆｌｕｋａ）（４５０ｍＬ、３５５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ（３０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）に溶解した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）を用いてｐＨをｐＨ９に調節し、相を分離し、有機抽出物をブライン（１×２Ｌ）で洗浄した。最初の水性層を塩化ナトリウムで飽和し、合わせた水性相をＤＣＭ（４×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。粗製の固体を粉砕し、ＴＢＭＥ（２０００ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＴＢＭＥ（４×５００ｍＬ）で洗浄した。単離した固体を４５℃で１６時間真空乾固して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (1H, br s), 5.06 (1H, s), 3.89 (1H, 多重線), 1.98 (3H, s), 1.81-1.55 (7H, 多重線), 1.36-1.22 (2H, 多重線), 1.18-1.05 (1H, 多重線).
【０４３５】
ステップ２：２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４３６】
【化６１】
0006523338.tif 000064
２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（５２５ｇ、２８３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２００ｍＬ）中懸濁液を４０℃に加熱し、ヨウ化メチル（５３２ｍＬ、８５０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２０時間加熱した。更にヨウ化メチル（１７７ｍＬ、２８３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で３．５時間、次いで８０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（２０００ｍＬ）で摩砕した。生成物を濾取し、ＴＢＭＥ（５×５００ｍＬ）で洗浄して、固体を得た。単離した固体をＤＣＭ（２５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１７００ｍＬ）を用いてｐＨをｐＨ９に調節した。相を分離し、水性層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２０００ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ（７×３００ｍＬ）で溶出するシリカゲル（４０〜６３μｍ）２００ｇに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、６５℃で乾燥して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (1H, s), 3.84 (1H, tt), 3.14 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.98-1.86 (2H, 多重線), 1.78-1.53 (5H, 多重線), 1.33-1.20 (2H, 多重線), 1.18-1.04 (1H, 多重線).
【０４３７】
ステップ３：２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４３８】
【化６２】
0006523338.tif 000065
−１５℃に冷却したトリフルオロ酢酸（１９４０ｍＬ）に、２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（５３５ｇ、２２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。９０％硝酸（２１１ｍＬ、４４６１ｍｍｏｌ）を１５℃未満に温度を維持しながら９０分かけて滴下添加し、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を氷水（８Ｌ）中にゆっくり注ぎ入れ、３０分間撹拌した。固体を濾取し、水（２×２Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２Ｌ）、水（２×２Ｌ）、ＴＢＭＥ（３×２Ｌ）およびヘプタン（２×２Ｌ）で洗浄した。単離した固体を真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (1H, tt), 3.61 (3H, s), 2.57 (3H, t), 2.15-2.03 (2H, 多重線), 1.81-1.65 (4H, 多重線), 1.64-1.55 (1H, 多重線), 1.38-1.24 (2H, 多重線), 1.19-1.06 (1H, 多重線).
【０４３９】
ステップ４：４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４４０】
【化６３】
0006523338.tif 000066
ＭｅＯＨ（４５００ｍｌ）およびＴＨＦ（４５００ｍｌ）中の２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（４１５ｇ、１．７３ｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｇ）を加え、反応混合物を０．１ｂａｒおよび室温で５７．５時間水素化した。得られた混合物を圧力濾過器に通して濾過し、メタノール（１×１Ｌ）およびＴＨＦ（２×１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、暗赤色油状物を得た。油状物をＴＢＭＥ（４Ｌ）に直ちに溶解し、減圧下に濃縮して約２Ｌにし、種（１００ｍｇ）を加えた（seeded）。懸濁液を室温で２時間撹拌し、氷浴中で１時間冷却した。固体を濾取し、濾液が無色になるまで氷冷したＴＢＭＥで少量ずつ洗浄し、真空乾固して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５５分；ＭＳ  ｍ／ｚ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法（ＳＲＰｂ）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (1H, tt), 3.53 (2H, br s), 2.77 (3H, s), 1.96-1.83 (2H, 多重線), 1.92 (3H, s), 1.78-1.69 (2H, 多重線), 1.64-1.53 (3H, 多重線), 1.33-1.19 (2H, 多重線), 1.17-1.04 (1H, 多重線).
【０４４１】
中間体Ｅ：
４−アミノ−２−シクロブチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４４２】
【化６４】
0006523338.tif 000067
【０４４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロブチリデンヒドラジンカルボキシレート
シクロブタノン（１６．９６ｍｌ、２２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（３０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のイソヘキサン（３７８ｍＬ）中混合物を、窒素下還流状態で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をイソ−ヘキサン（２回）で濯いだ。固体を３０℃で真空乾固して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 (1H, br s), 3.02 (2H, 多重線), 2,81 (2H, 多重線), 2.10-2.00 (2H, 多重線), 1.53 (9H, s).
【０４４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロブチルヒドラジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロブチリデンヒドラジンカルボキシレート（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下１．５時間かけてボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（３３．９ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ボランテトラヒドロフラン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）を加えることにより注意深くクエンチし、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブラインを用いて分離した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０４４５】
ステップ３：１−シクロブチル−２−メチルヒドラジン
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロブチルヒドラジンカルボキシレート（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．８ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下ＴＨＦ中２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．６３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）に滴下添加した。添加完了時点で、反応混合物を還流状態で２０時間撹拌した。得られた混合物を氷浴を用いて冷却し、これに水（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＨ（２回）と共沸させた。混合物をエーテルで摩砕し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。
【０４４６】
ステップ４：（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソブタノエート
デス−マーチンペルヨージナン（２．８４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下室温でＢｏｃ−Ｌ−トレオニンメチルエステル（１．３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。白色懸濁液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ亜硫酸ナトリウム（６．２ｇ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.72 (1H, br d), 5.07 (1H, d), 3.84 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.46 (9H, s).
【０４４７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソブタノエート（４００ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６．４０７ｍＬ）中溶液を、１−シクロブチル−２−メチルヒドラジン（２８４ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）で、続いて酢酸ナトリウム（２１３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で３０分間および８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、イソ−ヘキサンを加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体をイソ−ヘキサンで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮した。次いで粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.19 (1H, br s), 4.61 (1H, 多重線), 3.23 (3H, s), 2.85-2.72 (2H, 多重線), 2.39-2.30 (2H, 多重線), 2.17 (3H, s), 1.93-1.83 (1H, 多重線), 1.81-1.71 (1H, 多重線), 1.48 (9H, s).
【０４４８】
ステップ６：４−アミノ−２−シクロブチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、硫酸（０．０３４ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。更に硫酸（０．０６８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水性層を２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を滴下添加することにより塩基性にした。水性層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通した。溶出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (1H, 多重線), 2.94 (3H, s), 2.72 (2H, 多重線), 2.43 (2H, br s), 2.36-2.26 (2H, 多重線), 2.04 (3H, s), 1.90-1.78 (1H, 多重線), 1.78-1.67 (1H, 多重線).
【０４４９】
中間体Ｆ：
２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−３−オール
【０４５０】
【化６５】
0006523338.tif 000068
トリメチルアセトアルデヒド（１０．２ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でアリルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ、エーテル中１Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に注意深く除去して、標題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.95-5.83 (1H, 多重線), 5.18 (1H, 多重線), 5.15 (1H, 多重線), 3.28 (1H, 多重線), 2.45-2.35 (1H, 多重線), 2.06-1.95 (1H, 多重線), 1.62 (1H, s), 0.95 (9H, s).
【０４５１】
中間体Ｇ：
４−アミノ−２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
【０４５２】
【化６６】
0006523338.tif 000069
【０４５３】
ステップ１：メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．７８１ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．３：方法２分低ｐＨｖ０３
【０４５４】
ステップ２：メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソブタノエート
メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．７９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１：１の２Ｍ炭酸ナトリウム（水溶液）および飽和亜硫酸ナトリウム溶液（水溶液）を加え、室温で１５分間撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．３：方法２分低ｐＨｖ０３
【０４５５】
ステップ３：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−イソプロピル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート
メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソブタノエート（２．７６６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のエタノール中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）中溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（１．２９８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で撹拌した。完了した時点で、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配およびＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得た。粗製物をＩＰＡに溶解し、これに水を加えて濁った混合物を得、これを超音波処理し、室温で静置した。得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．３／３７９．３：方法２分低ｐＨｖ０３
【０４５６】
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−イソプロピル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（２．１０９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（２．８０ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。得られた混合物をＩＰＡおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．４：方法２分低ｐＨｖ０３
【０４５７】
ステップ５：４−アミノ−２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（２．０４７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でピペリジン（２．５９ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した時点で、反応混合物を水（３０ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で抽出し、酸性の水性抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、Ｃ１８カートリッジ上に装填した。カラムを水で溶出し、集めた水溶液をＳＣＸ−２でスラリー化し、濾過した。樹脂をＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで濯いだ。ＭｅＯＨおよび水性濾液溶媒を減圧下に除去した。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を得られた混合物に加え、超音波処理し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＨを得られた混合物に加え、これを濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、粗製物を得た。ＭｅＯＨ中の粗製物をＳＣＸ−２（３０ｇ）でスラリー化した。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで樹脂をＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアを減圧下に濃縮して、粗製物を得た。次いで粗製物をシリカ上に吸着し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋１７０．２：８分高ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (2H, br s), 4.42 (1H, 多重線), 3.28 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.36 (6H, d).
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【化１】
0006523338.tif 000070
［式中、
Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は（Ｃ６〜Ｃ１０）分枝アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）分枝アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル、またはＨｅｔから選択され、前記（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルもしくは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルは非置換であり、または１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ４で置換されており、Ｈｅｔは１、２、３または４個の置換基Ｒ４で置換されており、
各Ｒ４は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、あるいは
２個のＲ４基が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは結合している前記炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、テトラヒドロフランまたはジオキソラン環を形成してもよく、
Ｈｅｔは、ａ）２位もしくは３位の酸素原子１個、またはｂ）２位と５位もしくは２位と６位の酸素原子２個を含む、５または６員の完全飽和または部分飽和ヘテロ環式環であり、番号付けは結合点に対するものであり、
（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルは、５、６、７または８個の炭素原子を含む単環式環または架橋環系とすることができる］。
［２］
Ｒ１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ３が、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンタ−２−エンイル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタニルから選択され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニル環は非置換であり、または１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ４で置換されており、
各Ｒ４が独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、もしくはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択され、または
２個のＲ４基が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは結合している前記炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフランもしくはジオキソラン環を形成してもよい、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ３が
【化２】
0006523338.tif 000071
であり、ｍが１、２、３または４である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］
各Ｒ４が独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメトキシから選択される、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−エチル−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
［５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
５−（シクロヘプタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロポキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
実施例１２
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロブチル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−イソプロピル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，５−トリメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［５−（４−ブロモ−５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（５−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（２−ブロモプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−イソプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］
治療上有効量の［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［８］
治療上有効量の［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の治療活性剤を含む組合せ。
［９］
対象においてＳｍｕｒｆ−１活性を調節する方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１０］
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療を必要とすることが認識されている対象において前記障害または疾患を治療する方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１１］
医薬品として使用するための［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療で使用するための［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
［１４］
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療で使用するための［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］
障害または疾患の治療を必要とすることが認識されている対象におけるそのような治療のための方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記疾患または障害が、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される、方法。
［１６］
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。