(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１４７】
0006609258.tif 000393
またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜２つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ８及びＲ１０の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族であり、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０または１であり；
ただし、
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合していてもよく；または
１つのＲ４が、前記環窒素に隣接する環炭素のいずれかで置換されている場合、前記Ｒ４は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記環窒素と場合によって結合していてもよく；または
Ｌ２が、結合であり、Ｒ３が６員ヘテロアリールである場合、Ｒ２は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ３の置換基と場合によって結合していてもよい、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉによる構造体：
【化１４８】
0006609258.tif 000394
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、式中：
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４とさらに結合していてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ８及びＲ１０の各々が、独立して、水素、メチル、またはエチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−またはＣ（Ｏ）である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１０が、水素、メチル、またはエチルである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１０及びＲ１が、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、一緒に結合している、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、１〜３つのＲ６で場合によって置換され、各Ｒ６が、独立して、ハロまたは−Ｌ３−Ｒ７であり、Ｌ３が、結合、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−、またはＮ（Ｒｘ）−であり、かつ、Ｒ７が、水素、３〜６員脂環式、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、１〜３つのＲ６で場合によって置換され、各Ｒ６が、独立して、フルオロ、クロロ、未置換Ｃ１〜４脂肪族、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル、シクロヘキシル、ピリジル、フェニル、またはナフチルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉの化合物：
【化１４７】
0006609258.tif 000395
またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１が、
【化１４９】
0006609258.tif 000396
であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜２つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ８及びＲ１０の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；各Ｒｙは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族であり、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０または１であり；
ただし、
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が位置する環炭素の間の環炭素に位置する場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合していてもよく；または
１つのＲ４が、前記環窒素に隣接する環炭素のいずれかに位置する場合、前記Ｒ４は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記環窒素と場合によって結合していてもよく；または
Ｌ２が、結合であり、Ｒ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである場合、Ｒ２は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ３の置換基と場合によって結合していてもよい、前記化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており、かつ、ＸまたはＬ１が、場合によって置換された５員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＸまたはＬ１が、場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記場合によって置換された５員ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、結合であり、Ｌ１が、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と結合する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｌ２が、結合または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択される任意の置換基を含む４−ピリミジニルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換される、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記第２のＲ４が、フルオロ、クロロまたはＣ１〜３脂肪族である、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｍが、２であり、第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記第２のＲ４が、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５が、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４が、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚが、水素またはメチルであり、Ｒ１７が、水素またはＣ１〜３脂肪族である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており；Ｒ１が、
【化１５０】
0006609258.tif 000397
である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２、−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、水素またはメチルであり；Ｌ２が、結合であり；１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ２）−が連結しており、かつ、メチル、メトキシシアノ、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルで場合によって置換された環炭素原子に隣接する少なくとも１つの環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；Ｒ１が、
【化１５１】
0006609258.tif 000398
であり、
ただし、ｍが２である場合、他方のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；それらの各々は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、またはシアノで場合によって置換された、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化１５２】
0006609258.tif 000399
である、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
以下の式（ＩＩ）：
【化１５３】
0006609258.tif 000400
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、
式中、（ｍ−１）が、０または１である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ８及びＲ１０の各々が、独立して、場合によって置換された５員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ４と場合によって結合している、請求項２９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ８及びＲ１０の各々が、独立して、水素、メチル、またはエチルであり；Ｒ１が、Ｃ１〜４脂肪族、フェニル、ナフチル、３〜６員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、それらの各々は、１〜２つのＲ６で場合によって置換され、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；Ｒ４がハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族である、請求項２９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、またはメトキシである、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
（ｍ−１）が、０である、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
（ｍ−１）が、１であり、第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換されており、前記第２のＲ４が、メチルである、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−である、請求項３３または３４に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１５４】
0006609258.tif 000401
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、
式中、（ｍ−１）が、０または１である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０が、場合によって置換された５員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ４と場合によって結合している、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１が、
【化１５５】
0006609258.tif 000402
であり、ｐが、１〜４であり、前記Ｒ１が、１〜２つのＲ６で場合によって置換され、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキルまたはハロである、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、またはメトキシである、請求項３８に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
（ｍ−１）が、０である、請求項３９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
（ｍ−１）が、１であり、第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換されており、前記第２のＲ４が、メチルである、請求項３９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
化合物が、
【化１５９−１】
0006609258.tif 000403
【化１５９−２】
0006609258.tif 000404
【化１５９−３】
0006609258.tif 000405
【化１５９−４】
0006609258.tif 000406
【化１５９−５】
0006609258.tif 000407
【化１５９−６】
0006609258.tif 000408
【化１５９−７】
0006609258.tif 000409
【化１５９−８】
0006609258.tif 000410
【化１５９−９】
0006609258.tif 000411
【化１５９−１０】
0006609258.tif 000412
【化１５９−１１】
0006609258.tif 000413
【化１５９−１２】
0006609258.tif 000414
【化１５９−１３】
0006609258.tif 000415
【化１５９−１４】
0006609258.tif 000416
【化１５９−１５】
0006609258.tif 000417
【化１５９−１６】
0006609258.tif 000418
【化１５９−１７】
0006609258.tif 000419
【化１５９−１８】
0006609258.tif 000420
【化１５９−１９】
0006609258.tif 000421
【化１５９−２０】
0006609258.tif 000422
【化１５９−２１】
0006609258.tif 000423
【化１５９−２２】
0006609258.tif 000424
【化１５９−２３】
0006609258.tif 000425
【化１５９−２４】
0006609258.tif 000426
【化１５９−２５】
0006609258.tif 000427
【化１５９−２６】
0006609258.tif 000428
【化１５９−２７】
0006609258.tif 000429
【化１５９−２８】
0006609258.tif 000430
【化１５９−２９】
0006609258.tif 000431
【化１５９−３０】
0006609258.tif 000432
【化１５９−３１】
0006609258.tif 000433
【化１５９−３２】
0006609258.tif 000434
【化１５９−３３】
0006609258.tif 000435
【化１５９−３４】
0006609258.tif 000436
【化１５９−３５】
0006609258.tif 000437
【化１５９−３６】
0006609258.tif 000438
【化１５９−３７】
0006609258.tif 000439
【化１５９−３８】
0006609258.tif 000440
【化１５９−３９】
0006609258.tif 000441
【化１５９−４０】
0006609258.tif 000442
【化１５９−４１】
0006609258.tif 000443
【化１５９−４２】
0006609258.tif 000444
【化１５９−４３】
0006609258.tif 000445
【化１５９−４４】
0006609258.tif 000446
【化１５９−４５】
0006609258.tif 000447
【化１５９−４６】
0006609258.tif 000448
【化１５９−４７】
0006609258.tif 000449
【化１５９−４８】
0006609258.tif 000450
【化１５９−４９】
0006609258.tif 000451
【化１５９−５０】
0006609258.tif 000452
【化１５９−５１】
0006609258.tif 000453
【化１５９−５２】
0006609258.tif 000454
【化１５９−５３】
0006609258.tif 000455
【化１５９−５４】
0006609258.tif 000456
【化１５９−５５】
0006609258.tif 000457
【化１５９−５６】
0006609258.tif 000458
【化１５９−５７】
0006609258.tif 000459
【化１５９−５８】
0006609258.tif 000460
【化１５９−５９】
0006609258.tif 000461
【化１５９−６０】
0006609258.tif 000462
【化１５９−６１】
0006609258.tif 000463
【化１５９−６２】
0006609258.tif 000464
【化１５９−６３】
0006609258.tif 000465
【化１５９−６４】
0006609258.tif 000466
【化１５９−６５】
0006609258.tif 000467
から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
請求項１〜請求項４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
第２の治療剤をさらに含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記第２の治療剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１〜請求項４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、患者における増殖性障害の治療のための組成物。
【請求項４７】
前記増殖性障害が、乳がん、膀胱がん、大腸がん、グリオーマ、グリア芽細胞腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、頭頸部がん、扁平上皮がん、または卵巣がんである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
第２の治療剤が前記患者に投与されることを特徴とする、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記第２の治療剤が、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
請求項１〜請求項４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、患者における炎症性または心臓血管障害の治療のための組成物。
【請求項５１】
前記炎症性または心臓血管障害が、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心肥大、及び心不全から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
請求項１〜請求項４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を含む、細胞におけるＶＰＳ３４活性を阻害するための組成物。
【請求項５３】
請求項１〜請求項４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、患者におけるＶＰＳ３４活性の阻害のための組成物。
【請求項５４】
【化１５６】
0006609258.tif 000468
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
【化１５７】
0006609258.tif 000469
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
【化１５８】
0006609258.tif 000470
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と含む医薬組成物。
【請求項５８】
請求項５５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５９】
請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年９月２４日出願の米国仮特許出願第６２／０５４，７４２号、及び２０１４年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９２７，０５５号の利益を主張するものであり、これら出願の各々は、参照することでそれら全体が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’位でホスファチジルイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、及びＩＩＩを含むいくつかのクラスの遺伝子から構成され、これらのクラスのいくつかは、いくつかのイソ型を含有する（Ｅｎｇｅｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）で概説）。このファミリーの複雑さを増しているのは、ＰＩ３Ｋが、触媒ドメインと調節ドメインとを含むヘテロダイマーとして機能するという事実である。ＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）として知られ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰ、及びＳＭＧ１も含む、脂質及びセリン／スレオニンプロテインキナーゼのさらに大きな群に構造的に関連する。
液胞タンパク質選別３４（ＶＰＳ３４）は、唯一のクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋファミリーメンバーである。ＶＰＳ３４は、液胞、エンドソーム、多小胞体、リソソーム、及びオートファゴソームを含む複数の細胞内小胞の形成及び輸送において機能する（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８；Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００７で概説）。ＶＰＳ３４は、ＰｔｄＩｎｓをリン酸化してＰｔｄＩｎｓ３Ｐを形成することによってこれらの活動を実施し、その結果、小胞形成、伸長、及び運動を促進するエフェクタータンパク質を含有する種々のＦＹＶＥ及びＰＸドメインの動員及び局在化が起こる。細胞レベルで、ＶＰＳ３４の阻害は、タンパク質の選別及び自食作用の欠陥をもたらす。広く定義されているように、自食作用は、細胞が二重膜小胞中に封入することによって、分解のために標的とされる亜細胞成分を異化し、これが次にリソソームと融合する、調節されたプロセスである。自食作用は、栄養枯渇の間に起こるとして最もよく特徴づけられているが、正常な細胞及び組織ホメオスタシス、及び複数の組織型の発生、免疫応答、ニューロン凝集体のクリアランス、及び腫瘍抑制を含む機能にも関与する。小胞形成及び運動において機能することに加えて、ＶＰＳ３４はさらに、いくつかのシグナル伝達経路にも関与する場合がある（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８で概説）。ＶＰＳ３４が、自食作用を含む多くの重要な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすと想定すれば、ＶＰＳ３４の阻害剤は、限定されないが、がん、筋疾患、神経変性、炎症性疾患、感染性疾患、及び他の年齢に関連する病気を含む多くの疾患において治療的適応を有し得る（Ｓｈｉｎｔａｎｉ  ａｎｄ  Ｋｌｉｏｎｓｈｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；Ｋｏｎｄｏら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５；Ｄｅｌｇａｔｏら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９で概説）。従って、特に、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害の治療のための良好な治療特性を有する新規のＶＰＳ３４阻害剤を提供することが有益である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｅｎｇｅｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１.本発明のある実施形態の概説：
本発明は、ＶＰＳ３４の阻害剤であるため、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害の治療に有用であり得る化合物を提供する。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006609258.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）−であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−であり；各Ｒｙは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各発生は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、０〜３であり；
ただし、（１）１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合しており；または（２）１つのＲ４が、前記環窒素に隣接する環炭素のいずれかで置換されている場合、前記Ｒ４は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記環窒素と場合によって結合しており；または（３）Ｌ２が、結合であり、Ｒ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである場合、Ｒ２は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ３の置換基と場合によって結合している。（１）、（２）、及び（３）の条件は、互いに排他的ではない点に留意されたい。
【０００６】
分かりやすくするために、−Ｌ１−部分の結合性は、左から右に読むべきであることを理解されたい。すなわち、本明細書に記載の例示的Ｌ１基（左から）において最初に記載された原子は、−Ｘ−部分に共有結合している。従って、本明細書に記載の−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１部分の例としては、−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ１、−Ｘ−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｘ−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１、−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｘ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ１、−Ｘ−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１、及び−Ｘ−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１が挙げられる。同様に、−Ｌ２−部分の結合性は、右から左に読むべきである。すなわち、本明細書に記載の例示的Ｌ２基（左から）において最初に記載された原子は、−ＮＲ２−部分に共有結合している。従って、本明細書に記載の−ＮＲ２−Ｌ２−Ｒ３部分の例としては、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−Ｒ３、及び−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−Ｒ３が挙げられる。他の二価Ｌ基は、同様に読むべきである。
【０００７】
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、上記の式Ｉについて一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書の各変数について記載された好ましいサブセットを、構造サブセットのいずれかについて同様に用いることができることが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、特に明記しない限り以下の定義が適用される。
【０００８】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、場合によって、一般的に前述されているものなど、または本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。「場合によって置換された」という言い回しは、「置換されているか、または置換されていない」という言い回しと交換可能に用いられることが理解されるであろう。一般的に、「置換された」という用語は、「場合によって」という語が前にあるかどうかにかかわらず、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。ただし、置換の結果、安定な、または化学的に実現可能な化合物が得られるものとする。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関して用いられる場合、その原子に結合しているのは水素ラジカルであり、その水素原子を適当な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。特に明記しない限り、「場合によって置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有してもよく、任意の所与の構造の複数の位置が特定の基から選択される複数の基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で同一または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０００９】
安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、約−８０℃〜約＋４０℃の温度にて、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で少なくとも１週間保持された場合に、化学構造が実質的に改変されないもの、または患者への治療的もしくは予防的投与に有用であるために十分長くその完全性を維持する化合物である。
【００１０】
「１つ以上の置換基」という言い回しは、本明細書で用いられる場合、１個から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大置換基数に等しい複数の置換基を指す。ただし、安定性及び化学的実現可能性の上記条件が満たされるものとする。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「独立して選択される」という用語は、同一または異なる値を、単一の化合物における所与の変数の複数の例について選択してもよいことを意味する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「芳香族」という用語は、一般的に後述され、本明細書に記載されるようなアリール及びヘテロアリール基を含む。
【００１３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で用いられる場合、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和の単位を含む、場合によって置換された直鎖またはＣ１−１２炭化水素を意味する。例えば、適当な脂肪族基は、場合によって置換された直線状または分枝アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。特に明記しない限り、種々の実施形態において、脂肪族基は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の「脂肪族」基は、二価であってもよいことが、当業者には明らかであろう。
【００１４】
「アルキル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する、飽和した、場合によって置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する、場合によって置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００１６】
「アルキニル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する、場合によって置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００１７】
「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、３個〜約１４個の環炭素原子を有する、場合によって置換された飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、脂環式基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、場合によって置換された単環式炭化水素である。脂環式基としては、限定されないが、場合によって置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが挙げられる。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語はさらに、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する場合によって置換された架橋または縮合二環式環も含み、二環系中の任意の個々の環は、３〜８個の環炭素原子を有する。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を有する場合によって置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００１９】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、約３個〜約１０個の炭素原子を有する場合によって置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００２０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２１】
「ヘテロ原子」という用語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を指す。
【００２２】
「アリール」及び「アラ−」という用語は、単独で、または、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」など、さらに大きな部分の一部として用いられる場合、１〜３個の芳香族環を含む場合によって置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。例えば、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基（すなわち、フェニル及びナフチル）である。アリール基としては、限定されないが、場合によって置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが挙げられる。「アリール」及び「アラ−」という用語は、本明細書で用いられる場合、アリール環が１個以上の脂環式環と縮合して、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環などの、場合によって置換された環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」という用語と交換可能に用いてもよい。
【００２３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合したアリール基を含み、そのいずれも、独立して、場合によって置換されている。例えば、アラルキル基は、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、限定されないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルである。
【００２４】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」という用語は、単独で、または、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」など、さらに大きな部分の一部として用いられる場合、５〜１４個の環原子、好ましくは、５個、６個、９個、または１０個の環原子；環状配置で共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または多環式、例えば、単環、二環、または三環式（例えば、単環または二環式）であり得る。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、さらに、場合によって対応するＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されている場合、これは、対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」という用語は、本明細書で用いられる場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロ脂環式環に縮合した基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に用いることができ、これらのいずれも、場合によって置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、場合によって置換されている。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、交換可能に用いられ、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて、１つ以上の、１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する、安定な３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して用いられる場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。
【００２６】
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させることができ、その結果、安定な構造が得られ、任意の環原子を、場合によって置換することができる。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環、または多環式、好ましくは、単環、二環、または三環式、さらに好ましくは、単環または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、場合によって置換されている。さらに、複素環式環は、複素環式環が１つ以上のアリール環と縮合している基も含む。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるような、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図されない。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−、式中、ｎは、正の整数、例えば、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。場合によって置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が場合によって置換基で置換されたポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基について後述されるものが含まれ、さらに本明細書で記載されるものも含まれる。アルキレン基の２つの置換基は、一緒になって、環系を形成し得ることが理解されるであろう。ある実施形態において、２つの置換基は、一緒になって、３〜７員環を形成することができる。置換基は、同一または異なる原子上にあってもよい。
【００２９】
また、アルキレン鎖は、場合によって官能基によって中断されてもよい。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって中断または置換されている場合に、官能基によって「中断」されている。適当な「中断する官能基」の例は、本明細書及び特許請求の範囲に記載されている。
【００３０】
明確にするために、かつ、特に明記しない限り、例えば、上述のアルキレン鎖リンカーを含む本明細書に記載の全ての二価基は、左から右へと読むべきであり、変数がある式または構造も対応して左から右へと読む。
【００３１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含有してもよいため、「場合によって置換され」ていてもよい。上記及び本明細書で定義される置換基に加えて、アリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール基（例えば、ピリジル）の不飽和炭素原子上の適当な置換基には、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２も含まれ、かつ、一般的にはこれらから選択され、ここで、Ｒ＋は、独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であるか、またはＲ＋の２つの独立した発生は、それらの間に介在する原子（複数可）と一緒になって、場合によって置換された５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環を形成する。各Ｒｏは、場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
【００３２】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環は、１つ以上の置換基を含有してもよいため、「場合によって置換され」ていてもよい。上記及び本明細書で別に定義されていない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上述されたものから選択され、さらに以下のものを含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、または＝Ｎ−Ｒ＊、式中、Ｒｏは、上記定義の通りであり、各Ｒ＊は、独立して、水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される。
【００３３】
上記及び本明細書で定義される置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋も含まれ、一般的にはこれらから選択される；ここで、各Ｒ＋は、上記で定義されている。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子は、さらに酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成してもよい。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００３４】
詳しく上述したように、いくつかの実施形態において、２つの独立したＲ＋（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義されている任意の他の変数）は、それらの間に介在する原子（複数可）と一緒になって、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式もしくは二環式環を形成する。
【００３５】
Ｒ＋の２つの独立した発生（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）がそれらの間に介在する原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的な環には、限定されないが、以下のものが含まれる：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成するＲ＋の２つの独立した発生（または本明細書または特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）、例えば、両方のＲ＋の発生が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成しているＮ（Ｒ＋）２；及びｂ）異なる原子と結合し、それらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲ＋の２つの独立した発生（または本明細書または特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）、例えば、フェニル基が２個のＯＲ＋
【化２】
0006609258.tif 000003
で置換されている場合、これらの２つのＲ＋は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【化３】
0006609258.tif 000004
を形成する。Ｒ＋の２つの独立した発生（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）がそれらの間に介在する原子（複数可）と一緒になった場合に種々の他の環（例えば、スピロ及び架橋環）を形成することができ、詳細に上述された例は、限定を意図するものではないことが理解されるであろう。
【００３６】
特に明記しない限り、本明細書で示される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（もしくはコンフォメーション））形態；例えば、各不斉中心についてＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）、及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）、及び（Ｅ）コンフォメーション異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（またはコンフォメーション）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書で示される構造は、１つ以上の同位元素を多く含む原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素によって置換されているか、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃを多く含む炭素によって置換されている本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、非限定的な例として、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３７】
開示された化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の１つのエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物、及び１つのエナンチオマーをその対応する光学異性体と比べて多く含む混合物を含むと理解されるべきである。混合物が、１つのエナンチオマーをその光学異性体と比べて多く含む場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のエナンチオマー過剰な率を含む。
【００３８】
本発明のエナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化；またはキラル環境中、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下での気液または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望のナンチオマーが上述の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるさらなる工程が必要とされる。あるいは、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他のものに変換することによって、特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００３９】
開示された化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーを他のジアステレオマー（複数可）に比べて多く含むジアステレオマーの混合物、及び１つのジアステレオマー対を他のジアステレオマー対（複数可）に比べて多く含むジアステレオマー対の混合物を含む。混合物が１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）を、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に比べて多く含む場合、その混合物は、表示または参照されるジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）を、その化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に比べて、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のモル過剰な率で多く含む。
【００４０】
ジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは、上述のように分離することができる。本明細書で開示される化合物の調製で使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーにより分離するための特定の手順を本明細書の実施例で提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１４７】
0006609258.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）−であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−であり；各Ｒｙは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各発生は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、０〜３であり；
ただし、
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合しており；または
１つのＲ４が、前記環窒素に隣接する環炭素のいずれかで置換されている場合、前記Ｒ４は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記環窒素と場合によって結合しており；または
Ｌ２が、結合であり、Ｒ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである場合、Ｒ２は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ３の置換基と場合によって結合している、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
式Ｉによる構造体：
【化１４８】
0006609258.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を有する、項目１に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）−であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−であり；各Ｒｙは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各発生は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、０〜３であり；
ただし、
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合している、項目１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ８及びＲ１０の各々が、独立して、水素、メチル、またはエチルである、項目３に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−またはＣ（Ｏ）である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ１０が、水素、メチル、またはエチルである、項目５に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ１０及びＲ１が、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、一緒に結合している、項目５に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ１が、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ１が、１〜３つのＲ６で場合によって置換され、各Ｒ６が、独立して、ハロまたは−Ｌ３−Ｒ７であり、Ｌ３が、結合、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−、またはＮ（Ｒｘ）−であり、かつ、Ｒ７が、水素、３〜６員脂環式、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである、項目８に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ１が、１〜３つのＲ６で場合によって置換され、各Ｒ６が、独立して、フルオロ、クロロ、未置換Ｃ１〜４脂肪族、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族である、項目８に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ１が、メチル、シクロヘキシル、ピリジル、フェニル、またはナフチルである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ１が、
【化１４９】
0006609258.tif 000007
である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｘが、結合、メチレン、またはエチレンである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１４）
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており、かつ、ＸまたはＬ１が、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１５）
ＸまたはＬ１が、場合によって置換された５員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する、項目１４に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１６）
前記場合によって置換された５員ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、項目１５に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｘが、結合であり、Ｌ１が、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と結合する、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、またはシクロプロピルメチルである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ２が、水素である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｌ２が、結合または−Ｃ（Ｏ）−である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ３が、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記脂環式またはヘテロアリールが、１〜５つのＲ６で場合によって置換された、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ３が、メチル、シクロプロピル、または１〜２つのＲ６で場合によって置換された６員ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ３が、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択される任意の置換基を含む４−ピリミジニルである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ４が、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４が、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａが、水素またはメチルであり、Ｒ１７が、水素またはＣ１〜３脂肪族である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２６）
１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換
される、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２７）
第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換される、項目２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２８）
前記第２のＲ４が、ハロまたはＣ１〜３脂肪族である、項目２７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目２９）
ｍが、０〜２である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、未置換Ｃ１〜３脂肪族、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族であり；ｍが、０〜２であり；１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３１）
ｍが、２であり、第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換される、項目３０に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３２）
前記第２のＲ４が、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである、項目３１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ５が、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４が、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂが、水素またはメチルであり、Ｒ１７が、水素またはＣ１〜３脂肪族である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３４）
ｎが、０〜２である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｘが、結合であり；Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ２が、水素、メチル、エチル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、または６員ヘテロアリールであり、それらの各々は、１〜２つのＲ６で場合によって置換され；Ｒ４が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族であり；ｍが、０〜２であり；１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており、；ｎが、０または１であり；Ｒ１が、
【化１５０】
0006609258.tif 000008
である、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｘが、結合であり；Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２、−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、水素またはメチルであり；Ｌ２が、結合であり；Ｒ４が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族であり；ｍが、１〜２であり；１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており；ｎが、０または１であり；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ２）−が連結しており、かつ、メチル、メトキシシアノ、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルで場合によって置換された環炭素原子に隣接する少なくとも１つの環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；Ｒ１が、
【化１５１】
0006609258.tif 000009
であり、
ただし、ｍが２である場合、他方のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換される、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；それらの各々は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、またはシアノで場合によって置換された、項目３６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ３が、
【化１５２】
0006609258.tif 000010
である、項目３６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３９）
以下の式（ＩＩ）：
【化１５３】
0006609258.tif 000011
を有する、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、
式中、（ｍ−１）の値が、０または１であり；第１のＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ８及びＲ１０の各々が、独立して、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ４と場合によって結合している、項目３９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ８及びＲ１０の各々が、独立して、水素、メチル、またはエチルであり；Ｒ１が、Ｃ１〜４脂肪族、フェニル、ナフチル、３〜６員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、それらの各々は、１〜２つのＲ６で場合によって置換され、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；Ｒ４がハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４が、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚが、水素またはメチルであり、Ｒ１７が、水素またはＣ１−３脂肪族である、項目３９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、またはエトキシである、項目４１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４３）
（ｍ−１）が、０である、項目４１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４４）
（ｍ−１）が、１であり、第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換されており、前記第２のＲ４が、メチルである、項目４１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４５）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−である、項目４３または４４に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４６）
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１５４】
0006609258.tif 000012
を有する、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、
式中、（ｍ−１）の値が、０または１であり；第１のＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０が、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ４と場合によって結合している、項目４６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４８）
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１が、
【化１５５】
0006609258.tif 000013
であり、ｐが、１〜４であり、前記Ｒ１が、１〜２つのＲ６で場合によって置換され、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルキルまたはハロである、項目４６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目４９）
Ｒ４が、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４が、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚが、水素またはメチルであり、Ｒ１７が、水素またはＣ１〜３脂肪族であり；Ｒ６が、シアノ、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜６アルキル、３〜６員シクロアルキル、またはフェニルである、項目４７または項目４８に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目５０）
Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、またはエトキシである、項目４９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目５１）
（ｍ−１）が、０である、項目５０に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目５２）
（ｍ−１）が、１であり、第２のＲ４が、前記環窒素に対してパラ位で置換されており、前記第２のＲ４が、メチルである、項目５０に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目５３）
前記化合物が、表１から選択される、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目５４）
項目１、項目２、または項目５３に記載の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目５５）
第２の治療剤をさらに含む、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記第２の治療剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
項目１、項目２、または項目５３に記載の化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、前記患者における増殖性障害の治療方法。
（項目５８）
前記増殖性障害が、乳がん、膀胱がん、大腸がん、グリオーマ、グリア芽細胞腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、頭頸部がん、扁平上皮がん、または卵巣がんである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
第２の治療剤を前記患者に投与する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記第２の治療剤が、ＥＧＦＲ阻害剤である、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
項目１、項目２、または項目５３に記載の化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、前記患者における炎症性または心臓血管障害の治療方法。
（項目６２）
前記炎症性または心臓血管障害が、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心肥大、及び心不全から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
項目１、項目２、または項目５３に記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を細胞に投与することを含む、前記細胞におけるＶＰＳ３４活性の阻害方法。
（項目６４）
項目１、項目２、または項目５３に記載の化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるＶＰＳ３４活性の阻害方法。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】３．図面の簡単な説明：  図１は、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びエルロチニブを単剤として、かつ、併用して、ヒト結腸直腸線がんＳＷ４８腫瘍異種移植片を担持するヌード雌マウスに経口（ｐｏ）で毎日（ｑｄ）投与した場合の、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びエルロチニブによる処置の効果を示すグラフである。
【００４２】
【図２】図２は、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びエルロチニブを単剤として、かつ、併用して、ヒト非小細胞肺ＰＣ９腫瘍異種移植片を担持するヌード雌マウスに経口（ｐｏ）で毎日（ｑｄ）投与した場合の、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びエルロチニブによる処置の効果を示すグラフである。
【００４３】
【図３】図３は、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びエルロチニブを単剤として、かつ、併用して、ヒト非小細胞肺ＮＣＩ  Ｈ１６５０腫瘍異種移植片を担持するヌード雌マウスに経口（ｐｏ）で毎日（ｑｄ）投与した場合の、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びエルロチニブによる処置の効果を示すグラフである。
【００４４】
【図４】図４は、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びアファチニブを単剤として、かつ、併用して、ヒト非小細胞肺ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍異種移植片を担持するヌード雌マウスに経口（ｐｏ）で毎日（ｑｄ）投与した場合の、式Ｉの化合物（Ｉ−４１）、及びアファチニブによる処置の効果を示すグラフである。
【００４５】
【図５】図５は、式Ｉの化合物（Ｉ−２９９）、及びエルロチニブを単剤として、かつ、併用して、ヒト非小細胞肺ＰＣ９腫瘍異種移植片を担持するヌード雌マウスに経口（ｐｏ）で毎日（ｑｄ）投与した場合の、式Ｉの化合物（Ｉ−２９９）、及びエルロチニブによる処置の効果を示すグラフである。
【００４６】
【図６】図６は、式Ｉの化合物（Ｉ−２９９）、及びエルロチニブを単剤として、かつ、併用して、ヒト非小細胞肺ＮＣＩ  Ｈ１６５０腫瘍異種移植片を担持するヌード雌マウスに経口（ｐｏ）で毎日（ｑｄ）投与した場合の、式Ｉの化合物（Ｉ−２９９）、及びエルロチニブによる処置の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
４．例示的化合物の説明：
上で一般的に説明したように、いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化４】
0006609258.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）−であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−であり；各Ｒｙは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各発生は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、０〜３であり；
ただし、（１）１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合しており；または（２）１つのＲ４が、前記環窒素に隣接する環炭素のいずれかで置換されている場合、前記Ｒ４は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記環窒素と場合によって結合しており；または（３）Ｌ２が、結合であり、Ｒ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである場合、Ｒ２は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ３の置換基と場合によって結合している。（１）、（２）、及び（３）の条件は、互いに排他的ではない点に留意されたい。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化５】
0006609258.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換され、
各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７であり：
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）−であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；またはＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合しており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−であり；各Ｒｙは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各発生は、独立して、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７であり；
Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒｚ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６脂肪族であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、０〜３であり；
ただし、１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と場合によって結合している。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換される。
【００５０】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と場合によって結合している。他の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と結合する。他の実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と結合する。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１０は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、一緒に結合している。他の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と結合する。他の実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と結合する。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、一緒に結合している。上記の各場合において、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、上で定義した通りである（例えば、各々は、上述のように場合によって置換され、例えば、各ヘテロアリールは、窒素または硫黄の酸化形態を含むヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄）を含み得る）。他の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、未置換である。さらに他の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、置換されている（例えば、本明細書でＲ６について記載されたものなどの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基を含む）；いくつかの実施形態において、前記置換基は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＨ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６脂肪族）である。ある実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールの２つの置換基は結合して、場合によって置換されたフェニル基または場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール基を形成する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００５４】
他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、シクロヘキシル、ピリジル、フェニル、またはナフチルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、＝ＮＨである置換基及び／または−ＮＨ２である置換基を含むＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、＝ＮＨ及び−ＮＨ２でメチル置換される。
【００５６】
他の実施形態において、Ｒ１は、
【化６】
0006609258.tif 000016
である。
【００５７】
他の実施形態において、Ｒ１は、
【化７】
0006609258.tif 000017
である。
【００５８】
他の実施形態において、Ｒ１は、
【化８】
0006609258.tif 000018
である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３、４、５、または６員脂環式である。他の実施形態において、Ｒ１は、５〜１０員架橋脂環式である。他の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４、１〜３、または１〜２つのヘテロ原子を有する３、４、５、または６員ヘテロシクリルである。他の実施形態において、Ｒ１は、５〜６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、ナフチルである。
【００６０】
ある実施形態において、Ｒ１は、未置換である。他の実施形態において、Ｒ１は、本明細書に記載のように、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲ６で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜３つのＲ６で場合によって置換され、各Ｒ６は、独立して、ハロまたは−Ｌ３−Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｘ）−である。他の実施形態において、Ｒ７は、水素、３〜６員脂環式、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１は、１〜３つのＲ６で場合によって置換され、各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜４脂肪族、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族である。
【００６１】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、場合によって置換されたフェニル（例えば、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−エチルフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、または４−（場合によって置換されたピリジル）−フェニル）、場合によって置換されたナフチル、３−フルオロフェニル、場合によって置換されたピロリジル、場合によって置換されたγ−スルタム、場合によって置換されたピペリジル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたテトラヒドロフリル、場合によって置換されたモルホリノ、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換されたオキサゾリル、場合によって置換されたピリジル、場合によって置換されたピリダジニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、−ＣＨ２−（場合によって置換されたフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−（場合によって置換されたフェニル）、−ＣＨ２−（場合によって置換されたナフチル）、−ＣＨ２−（場合によって置換されたピリジル）、場合によって置換されたビピリジル、または−ＣＨ２−（場合によって置換されたシクロプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の表１に示されたものから選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；それらの各々は、１〜５つのＲ６で場合によって置換される。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記脂環式またはヘテロアリールは、１〜５つのＲ６で場合によって置換される。
【００６４】
他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、または１〜２つのＲ６で場合によって置換された６員ヘテロアリールである。
【００６５】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択された任意の置換基を含む４−ピリミジニルである（例えば、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択された任意の１つ、２つ、または３つの置換基を含む）である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）である。他の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【００６７】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜６脂環式（例えば、シクロプロピル）である。
【００６８】
他の実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール（例えば、６員ヘテロアリール）である。他の実施形態において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；それらの各々は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、またはシアノで場合によって置換される。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ３は、未置換である。他の実施形態において、Ｒ３は、本明細書に記載のように、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ（例えば、１つまたは２つ）のＲ６で置換される。例えば、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノ、またはシクロプロピルである。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ３は、
【化９】
0006609258.tif 000019
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１に示されたものから選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立して、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ７である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、結合である。他の実施形態において、Ｌ３は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−である。さらに他の実施形態において、Ｌ３は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｘ）−である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、水素である。他の実施形態において、Ｒｘは、未置換Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒｘは、置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、置換基は、脂肪族基について本明細書に記載の例示置換基から選択され；場合によって、前記置換Ｃ１〜４アルキルは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、前記アルキルは、３、４、５、または６員脂環式；３、４、５、または６員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６脂肪族）、場合によって置換されたアミノ、及び−ハロから選択される置換基を含む。
【００７６】
他の実施形態において、Ｒ７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜４つのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである。さらに他の実施形態において、Ｒ７は、水素、３〜６員脂環式、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、未置換である。いくつかの実施形態において、置換基は、脂肪族、脂環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリール部分について本明細書に記載の例示置換基から選択される。分かりやすくするために、アリールの任意の置換基も、フェニル及びナフチルに適用する。場合によって、前記Ｒ７は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換基は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、場合によって置換されたアミノ、ハロ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立して、ハロまたは−Ｌ３−Ｒ７であり、Ｌ３は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｘ）−であり、Ｒ７は、水素、３〜６員脂環式、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。
【００７８】
他の実施形態において、各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜４脂肪族、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下の表１に示されたものから選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｘは、結合である。他の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンである。さらに他の実施形態において、Ｘは、メチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、以下の表１に示されたものから選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、Ｘは、場合によって置換された５〜７員（例えば、５〜６員）ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する。前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、上で定義した通りである（例えば、各々は、上述のように場合によって置換され、例えば、各ヘテロアリールは、窒素または硫黄の酸化形態を含むヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄）を含み得る）。いくつかの実施形態において、Ｘは、場合によって置換されたピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルを形成するために、前記Ｒ４と結合する。他の実施形態において、Ｘは、以下の表１の実施形態のいずれかを形成するために、前記Ｒ４と結合する。
【００８１】
他の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と結合する。さらに他の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と結合する。ある実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と結合する。上記の各場合において、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、上で定義した通りである（例えば、各々は、上述のように場合によって置換され、例えば、各ヘテロアリールは、窒素または硫黄の酸化形態を含むヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄）を含み得る）。他の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、未置換である。さらに他の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、置換されている（例えば、本明細書でＲ６について記載されたものなどの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基を含む）；いくつかの実施形態において、前記置換基は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＨ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６脂肪族）である。ある実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールの２つの置換基は結合して、場合によって置換されたフェニル基または場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール基を形成する。他の実施形態において、Ｘは、以下の表１の実施形態のいずれかを形成するために、前記Ｒ１と結合する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のいずれかは、独立して、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のいずれかは、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ８及びＲ１０の各々は、独立して、水素、メチル、またはエチルである。他の実施形態において、Ｒ１０は、水素、メチル、またはエチルである。他の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のいずれかは、以下の表１に示されたものから選択される。
【００８３】
さらなる実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、水素、メチル、またはエチルである。
【００８４】
ある実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と結合する。ある実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、Ｒ１と結合する。ある実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、Ｒ１と結合する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成するために、一緒に結合している。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、一緒に結合している。上記の各場合において、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、上で定義した通りである（例えば、各々は、上述のように場合によって置換され、例えば、各ヘテロアリールは、窒素または硫黄の酸化形態を含むヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄）を含み得る）。他の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、未置換である。さらに他の実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、置換されている（例えば、本明細書でＲ６について記載されたものなどの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基を含む）；いくつかの実施形態において、前記置換基は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＨ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６脂肪族）である。ある実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールの２つの置換基は結合して、場合によって置換されたフェニル基または場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール基を形成する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、１つのＲ４が、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される場合、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換されたピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルを形成するために、前記Ｒ４と結合する。他の実施形態において、Ｘは、結合である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、またはシクロプロピルメチル）である。ある実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、またはシクロプロピルメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の表１に示されたものから選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２が、結合であり、Ｒ３が、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピリミジンイル）である場合、Ｒ２は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニルまたはピペラジニル）または場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、またはピリジンイル）を形成するために、Ｒ３の置換基と結合していてもよい。他の実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）−である。他の実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。ある実施形態において、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｌ２は、結合または−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、以下の表１に示されたものから選択される。
【００８８】
他の実施形態において、任意のＲｙは、水素である。いくつかの実施形態において、任意のＲｙは、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、以下の表１に示されたものから選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ｍは、０である。他の実施形態において、ｍは、１、２、または３である。他の実施形態において、ｍは、０、１、または２（例えば、ｍは、１または２）である。分かりやすくするために、ｍが、１、２、または３である場合、Ｒ４基は、−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１部分を有するピリジル環の任意の位置に位置していてもよいことを理解されたい。すなわち、任意のＲ４は、ピリジル窒素に対してオルト位の炭素のいずれか、並びにピリジル窒素に対してパラ位の炭素に位置していてもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ１７である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される。ある実施形態において、ＸまたはＬ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する。他の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルを形成するために、前記Ｒ４と結合する。他の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する。他の実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルを形成するために、前記Ｒ４と結合する。他の実施形態において、Ｌ１は、場合によって置換された５〜６員ヘテロアリールを形成するために、前記Ｒ４と結合する。上記の各場合において、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、上で定義した通りである（例えば、各々は、上述のように場合によって置換され、例えば、各ヘテロアリールは、窒素または硫黄の酸化形態を含むヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄）を含み得る）。他の実施形態において、前記５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、未置換である。さらに他の実施形態において、前記５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールは、置換されている（例えば、本明細書でＲ６について記載されたものなどの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基を含む）；いくつかの実施形態において、前記置換基は、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＨ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６脂肪族）である。ある実施形態において、前記５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールの２つの置換基は結合して、場合によって置換されたフェニル基または場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール基を形成する。
【００９２】
他の実施形態において、Ｒ４は、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されており、第２のＲ４は、環窒素に対してパラ位で置換される。他の実施形態において、Ｒ４は、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７である。さらに他の実施形態において、Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｚ）−である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、独立して、ハロ、またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、水素である。他の実施形態において、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒｚは、水素またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１７は、Ｃ１〜６脂肪族である。さらに他の実施形態において、Ｒ１７は、水素またはＣ１〜３アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、未置換Ｃ１〜３脂肪族、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、以下の表１に示されたものから選択される。さらなる実施形態において、ｍは、０〜２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ４は、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される。さらに他の実施形態において、ｍは、２であり、第２のＲ４は、環窒素に対してパラ位で置換される。ある実施形態において、２つのＲ４の各々（すなわち、環窒素と−Ｘ−Ｌ１−Ｒ１が結合している環炭素の間の環炭素で置換されるＲ４と、環窒素に対してパラ位で置換された第２のＲ４）は、独立して、フルオロ、クロロ、またはメチルである。さらなる実施形態において、前記第２のＲ４は、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。他の実施形態において、ｎは、１、２、または３である。他の実施形態において、ｎは、０、１、または２である。分かりやすくするために、ｎが、１、２、または３である場合、Ｒ５基は、−ＮＲ２−Ｌ２−Ｒ３部分を有するピリジル環の任意の位置に位置していてもよいことを理解されたい。すなわち、任意のＲ５は、ピリジル窒素に対してメタ位の炭素のいずれか、並びにピリジル窒素に対してオルト位の炭素に位置していてもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒａ）−であり、Ｒａは、水素またはメチルであり、Ｒ１７は、水素またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の表１に示されたものから選択される。
【００９５】
ある実施形態において、
Ｘは、結合であり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−（例えば、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−）であり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、または６員ヘテロアリール（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル）であり、それらの各々は、１〜２つのＲ６で場合によって置換され；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３脂肪族（例えば、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル）であり；
ｍは、０〜２（例えば、ｍは、１または２）であり；
Ｒ４は、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
【化１０】
0006609258.tif 000020
である)である。いくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ４は、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、１つのＲ４は、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されるが、他方のＲ４は、環窒素に対してパラ位で置換される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ８及びＲ１０の各々は、場合によって置換された５〜７員ヘテロシクリルを形成するために、独立して、場合によってＲ４と結合する。
【００９７】
他の実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒ８及びＲ１０の各々は、独立して、水素、メチル、またはエチルであり；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、３〜６員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり；及びＲ４は、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、式中、Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｚ）−であり、ここで、Ｒｚは、水素またはメチルであり、Ｒ１７は、水素またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、またはエトキシである。
【００９８】
他の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、
【化１１】
0006609258.tif 000021
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下に示すように、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｙのいずれかによる構造体：
【化１２−１】
0006609258.tif 000022
【化１２−２】
0006609258.tif 000023
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ２、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、及びｎは、本明細書に記載の通りである。
【０１００】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩによる構造体：
【化１３】
0006609258.tif 000024
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で定義した通りであり、式中、（ｍ−１）≧０である。いくつかの実施形態において、（ｍ−１）は、０または１である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、（ｍ−１）は、０である。（ｍ−１）が０である場合、ピリジル部分は、式ＩＩ−ａに示すようなただ１つのＲ４基を含む；
【化１４】
0006609258.tif 000025
すなわち、Ｒ４は１つしか存在せず、該Ｒ４は、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される。
【０１０２】
他の実施形態において、（ｍ−１）は、１である。すなわち、２つのＲ４が存在し、第１のＲ４は、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されるが、他のＲ４は、式ＩＩ−ｂ及びＩＩ−ｃに示すように、環窒素に対してパラまたはオルト位のいずれかで置換される：
【化１５】
0006609258.tif 000026
さらなる実施形態において、環窒素に対してパラ位で置換されたＲ４は、メチルである。さらに他の実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０３】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩ’のいずれかによる構造体：
【化１６】
0006609258.tif 000027
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、本明細書で定義した通りである。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、−ＮＨ２、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、場合によって置換されたＣ１〜３アルキル、または−Ｏ−（場合によって置換されたＣ１〜３アルキル）である。他の実施形態において、各Ｒ６は、独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、場合によって置換されたＣ１〜３アルキル、または−Ｏ−（場合によって置換されたＣ１〜３アルキル）である。いくつかの実施形態において、両方のＲ６は、Ｃｌである。他の実施形態において、両方のＲ６は、Ｆである。いくつかの実施形態において、１つのＲ６は、Ｆであり、他方のＲ６は、Ｃｌである。他の実施形態において、Ｒ３は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１０４】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩによる構造体：
【化１７】
0006609258.tif 000028
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、及びＲ１６は、本明細書で定義した通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１６は、各々場合によって置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０１０５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩによる構造体：
【化１８】
0006609258.tif 000029
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、（ｍ−１）は、０または１であり、Ｒ１、Ｌ１、Ｒ４、及びＲ６は、本明細書で定義した通りである。
【０１０６】
他の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、
【化１９】
0006609258.tif 000030
であり、ここで、ｐは、１〜４である。さらに、Ｒ１は、１〜２つのＲ６で置換されてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、フルオロ）である。他の実施形態において、Ｒ４は、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ１７であり、式中、Ｌ４は、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｚ）−であり、ここで、Ｒｚは、水素またはメチルであり、及びＲ１７は、水素またはＣ１〜３脂肪族である。例えば、Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、メトキシ、またはエトキシである。他の実施形態において、Ｒ６は、シアノ、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）、３〜６員シクロアルキル、またはフェニルである。
【０１０７】
他の実施形態において、（ｍ−１）は、０である。すなわち、Ｒ４は１つしか存在せず、該Ｒ４は、ＶＩＩＩ−Ａに示すように、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換される：
【化２０】
0006609258.tif 000031
【０１０８】
他の実施形態において、（ｍ−１）は、１である。すなわち、２つのＲ４が存在し、第１のＲ４は、環窒素と−Ｌ１−Ｒ１が置換されている環炭素の間の環炭素で置換されるが、第２のＲ４は、環窒素に対してパラ位（式ＶＩＩＩ−Ｂを参照）またはオルト位（式ＶＩＩＩ−Ｃを参照）のいずれかで置換される：
【化２１】
0006609258.tif 000032
【０１０９】
いくつかの実施形態において、第２のＲ４は、環窒素に対してパラ位で置換される。いくつかの実施形態において、第２のＲ４は、メチルである。
【０１１０】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ−Ｄ〜ＶＩＩＩ−Ｏのいずれかによる構造体：
【化２２−１】
0006609258.tif 000033
【化２２−２】
0006609258.tif 000034
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、及びＲ６は、本明細書に記載の通りである。
【０１１１】
また、本発明は、式Ａ及びＢの化合物を提供し：
【化２３】
0006609258.tif 000035
ここで、Ｒ１、Ｌ１、Ｘ、Ｒ４、ｍ、Ｒ５、ｎ、Ｌ２、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義した通りであり、Ｖ及びＷの１つは、ハロゲン基（例えば、ブロモ）または偽ハロゲン基（例えば、シアン化物）であり、他方は、ボロン酸または誘導体である。例えば、Ｖは、ブロモまたはヨードであってもよく、Ｗは、−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であってもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル（Ｂ及びＯと一緒に）を形成するために、一緒に結合していてもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ａによる化合物と式Ｂによる化合物を含む組成物を提供する。
【０１１３】
また、本発明は、式Ａの化合物を式Ｂの化合物にカップリングさせて、式Ｉの化合物を形成する方法を提供する。本方法は、適当な溶媒（例えば、ジオキサンまたはＴＨＦ）中にパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、またはＰｄ２（ｄｂａ）３）、及び塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下で、式Ａの化合物を式Ｂの化合物と反応させることを含む。
【０１１４】
本発明の例示的化合物は、以下の表１に記載される。
【表１−１】
0006609258.tif 000036
【表１−２】
0006609258.tif 000037
【表１−３】
0006609258.tif 000038
【表１−４】
0006609258.tif 000039
【表１−５】
0006609258.tif 000040
【表１−６】
0006609258.tif 000041
【表１−７】
0006609258.tif 000042
【表１−８】
0006609258.tif 000043
【表１−９】
0006609258.tif 000044
【表１−１０】
0006609258.tif 000045
【表１−１１】
0006609258.tif 000046
【表１−１２】
0006609258.tif 000047
【表１−１３】
0006609258.tif 000048
【表１−１４】
0006609258.tif 000049
【表１−１５】
0006609258.tif 000050
【表１−１６】
0006609258.tif 000051
【表１−１７】
0006609258.tif 000052
【表１−１８】
0006609258.tif 000053
【表１−１９】
0006609258.tif 000054
【表１−２０】
0006609258.tif 000055
【表１−２１】
0006609258.tif 000056
【表１−２２】
0006609258.tif 000057
【表１−２３】
0006609258.tif 000058
【表１−２４】
0006609258.tif 000059
【表１−２５】
0006609258.tif 000060
【表１−２６】
0006609258.tif 000061
【表１−２７】
0006609258.tif 000062
【表１−２８】
0006609258.tif 000063
【表１−２９】
0006609258.tif 000064
【表１−３０】
0006609258.tif 000065
【表１−３１】
0006609258.tif 000066
【表１−３２】
0006609258.tif 000067
【表１−３３】
0006609258.tif 000068
【表１−３４】
0006609258.tif 000069
【表１−３５】
0006609258.tif 000070
【表１−３６】
0006609258.tif 000071
【表１−３７】
0006609258.tif 000072
【表１−３８】
0006609258.tif 000073
【表１−３９】
0006609258.tif 000074
【表１−４０】
0006609258.tif 000075
【表１−４１】
0006609258.tif 000076
【表１−４２】
0006609258.tif 000077
【表１−４３】
0006609258.tif 000078
【表１−４４】
0006609258.tif 000079
【表１−４５】
0006609258.tif 000080
【表１−４６】
0006609258.tif 000081
【表１−４７】
0006609258.tif 000082
【０１１５】
ある実施形態において、本発明は、上記の表１に示す化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−３０、Ｉ−３２、Ｉ−４１、Ｉ−９４、Ｉ−１５３、Ｉ−２１４、Ｉ−２１８、Ｉ−２２５、Ｉ−２３７、Ｉ−２４６、Ｉ−２９１、Ｉ−２９２、Ｉ−２９３、Ｉ−２９４、Ｉ−２９６、Ｉ−２９９、Ｉ−３０４、またはＩ−３０８、またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−４１、Ｉ−９４、Ｉ−１５３、Ｉ−２９９、またはＩ−３０８、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
上記の表１の化合物は、表２で提供される化学名によって同定してもよい。この表は、示された化合物を調製するのに用いることができる例示の合成プロトコルも参照する。
【表２−１】
0006609258.tif 000083
【表２−２】
0006609258.tif 000084
【表２−３】
0006609258.tif 000085
【表２−４】
0006609258.tif 000086
【表２−５】
0006609258.tif 000087
【表２−６】
0006609258.tif 000088
【表２−７】
0006609258.tif 000089
【表２−８】
0006609258.tif 000090
【表２−９】
0006609258.tif 000091
【表２−１０】
0006609258.tif 000092
【表２−１１】
0006609258.tif 000093
【表２−１２】
0006609258.tif 000094
【表２−１３】
0006609258.tif 000095
【表２−１４】
0006609258.tif 000096
【表２−１５】
0006609258.tif 000097
【表２−１６】
0006609258.tif 000098
【表２−１７】
0006609258.tif 000099
【表２−１８】
0006609258.tif 000100
【表２−１９】
0006609258.tif 000101
【表２−２０】
0006609258.tif 000102
【表２−２１】
0006609258.tif 000103
【表２−２２】
0006609258.tif 000104
【表２−２３】
0006609258.tif 000105
【表２−２４】
0006609258.tif 000106
【表２−２５】
0006609258.tif 000107
【表２−２６】
0006609258.tif 000108
【表２−２７】
0006609258.tif 000109
【表２−２８】
0006609258.tif 000110
【表２−２９】
0006609258.tif 000111
【表２−３０】
0006609258.tif 000112
【表２−３１】
0006609258.tif 000113
【表２−３２】
0006609258.tif 000114
【表２−３３】
0006609258.tif 000115
【表２−３４】
0006609258.tif 000116
【表２−３５】
0006609258.tif 000117
【表２−３６】
0006609258.tif 000118
【０１１７】
一般的合成法及び中間体：
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって、及び／または以下で示されるスキーム及び以下の合成例を参照することによって、調製することができる。例示的合成経路を以下のスキーム、及び実施例に記載する。当業者であれば、本明細書に示されている合成スキームは、位置異性体化合物（例えば、Ｒ４基が、例えば、例示スキームに示したもの以外の環上の異なる位置に位置している化合物）または異なった数の置換基（例えば、さらなるＲ４基）を含む化合物を調製するように適合させることができることが分かるであろう。
【０１１８】
当業者は、溶媒、試薬、触媒、反応温度、及び時間における変更を含む反応条件における多くの変更が、記載された反応のそれぞれについて可能であることを認識するであろう。合成工程及び別の合成経路の順序の変更も可能である。
スキーム１：Ｎ−（６−アミノ−５−（Ｎ−置換−スルファモイル）−［３，４’−ジピリジン］、及びＮ−（６−アミノ−５−（スルホニル）−［３，４’−ジピリジン］Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、及びＩ−Ｃの調製のための一般的方法
【化２４】
0006609258.tif 000119
【０１１９】
スキーム１は、Ｒ４−置換５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドｉｉ（例えば、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド）から出発する式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物（例えば、式Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ｂ’、またはＩ−Ｃ’の化合物）の調製のための一般的な経路を示す。Ｂａｎｋａら、国際出願公開第ＷＯ２０１２／０３７１０８を参照されたい。適当な塩基の存在下でｉｉをアミンで処理することで、Ｒ１が様々に置換された窒素である物質ｉｉｉを含むスルホンアミドへのアクセスをもたらす（方法Ａ）。あるいは、ｉｉをヒドラジンで処理した後、塩基及びアルキルまたはベンジルハライドで処理することで、様々に置換されたスルホンｉｉｉが得られる（方法Ｂ）。さらに、ｉｉを酸性水溶液で処理することで、スルホン酸を得ることができる（方法Ｃ）。得られたスルホンアミドまたはスルホンは、ジオキサンなどの適当な溶媒中の、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、ＸＰｈｏｓＧ３／ＸＰｈｏｓ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌら、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１３，４，９１６−９２０を参照）、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ、塩基としてＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ３ＰＯ４を用いて高温にて適当なホウ素試薬との鈴木カップリング（方法Ｄ）を行い、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物を得ることができる（同様の手順について、Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ５７６，  １４７−１６８；  Ｐａｇｌｉａｒｏら、Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１２，  １６，  １１７−１２２を参照されたい）。また、ジオキサンなどの適当な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、及びＬｉＣｌの条件を用いた有機スズ種とのスティルカップリング（方法Ｅ）を用いて、化合物Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃを生成することができる（スティル反応の検討については、Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔら、「Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｔｉｏｎｓ，  ２００４，  Ｗｉｌｅｙ：  Ｏｎｌｉｎｅを参照されたい）。Ｒ４がピリジン環上の異なる位置で置換されているＩ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃと同様の化合物は、スキーム１に示すような反応を用いて調製することができる点に留意されたい。
スキーム２：置換ビピリジルＩ−Ｄの調製のための一般的方法
【化２５】
0006609258.tif 000120
【０１２０】
スキーム２は、２−置換−４−ブロモピリジンｉｖから出発する式Ｉ−Ｄの化合物の調製のための一般的な経路を示す。他の適当な２−置換ピリジン（例えば、２−置換−４−クロロピリジンまたは２−置換−４−ヨードピリジン）も用いることができる。式ｖの化合物は、Ｘ’＝ハロゲンである場合、適当なアミンによる置換（方法Ｆ）、Ｘ’＝ＮＨ２である場合、アシル化（方法Ｇ）、またはＸ’＝カルボン酸である場合、クルチウス転位（方法Ｈ）によって得ることができる。あるいは、Ｘ’＝ハロゲンである場合、適当な溶媒中のＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当な触媒系、及びＣｓ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＫなどの適当な塩基と共に適当なアミンを用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミン化を用いて、式ｖの化合物を得ることができる（方法Ｌ）（同様の手順について、Ｄｒｉｖｅｒ，  Ｍ．  Ｓ．，  Ｈａｒｔｗｉｇ，  Ｊ．  Ｆ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９６，  １１８，  ７２１７−７２１８、及びＹｉｎ，  Ｊ．ら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  ４，  ３４８１を参照されたい）。化合物ｖと適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｄの化合物が得られる。Ｒ４がピリジン環上の異なる位置で置換されているＩ−Ｄと同様の化合物は、スキーム２に示すような反応を用いて調製することができる点に留意されたい。
スキーム３：置換スルホンアミドビピリジルＩ−Ｅの調製のための一般的方法
【化２６】
0006609258.tif 000121
【０１２１】
スキーム３は、様々に置換された３−アミノ−ピリジンｖｉから出発する式Ｉ−Ｅの化合物の調製のための一般的な経路を示す。ピリジンなどの適当な塩基の存在下でｖｉを適当に置換されたスルホニルクロリドで処理することで、Ｒ１０＝Ｈである式ｖｉｉの化合物へのアクセスをもたらす（方法Ｊ；Ｌｅｂｅｇｕｅ，  Ｎ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ７３６３−７３７３を参照されたい）。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｅの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１０＝Ｈである式ｖｉｉの化合物を、塩基とハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、またはスルホニルクロリドなどの求電子試薬との存在下でさらに反応させて、Ｒ１０が本明細書で定義した通りである式ｖｉｉの二置換スルホンアミドを得ることができる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｅの化合物を得ることができる。
スキーム４：置換アミドまたはケトビピリジルＩ−Ｆ及びＩ−Ｇの調製のための一般的方法
【化２７】
0006609258.tif 000122
【０１２２】
スキーム４は、３位にカルボン酸部分を有する様々に置換されたピリジンから出発する式Ｉ−Ｆ及びＩ−Ｇの化合物の調製のための一般的な経路を示す。ｖｉｉｉを、ＤＣＭなどの適当な溶媒中でアミンｉｘ及びＴＢＴＵなどの適当なカップリング試薬で処理することで、式ｘのアミドが得られる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｆの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ９＝Ｈである式ｘの化合物を、塩基とハロゲン化アルキルなどの求電子試薬との存在下でさらに反応させて、Ｒ９が本明細書で定義した通りである式ｘの二置換アミドを得ることができる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｆの化合物を得ることができる。あるいは、中間体ｘがＷｅｉｎｒｅｂアミドであれば（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド調製の例について、Ｓｕｎ，Ｘら、国際出願公開第ＷＯ２０１２／００９２２７Ａ１を参照されたい）、ＴＨＦなどの溶媒中で適当に置換されたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬による処理は、適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｇの化合物を得ることができる式ｘｉｉの化合物を生成するのに用いることができる方法である。
スキーム５：置換された１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンＩ−Ｈの調製のための一般的方法
【化２８】
0006609258.tif 000123
【０１２３】
スキーム５は、出発物質ｘｉｉｉから化合物Ｉ−Ｈの調製のための一般的な経路を示す。ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中で、塩基性条件下で、ハロゲン化スルホニル（方法Ｊ）またはハロゲン化アルキル（方法Ｋ）との反応により、化合物ｘｉｖを得ることができる。適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）でさらに処理することで、式Ｉ−Ｈの化合物が得られる。
スキーム６：置換スルホンアミドビピリジルＩ−Ｉの調製のための一般的方法
【化２９】
0006609258.tif 000124
【０１２４】
スキーム６は、出発物質ｖｉから化合物Ｉ−Ｉの調製のための一般的な経路を示す（例えば、スキーム３を参照されたい）。化合物ｖｉを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）で処理することで、式ｘｖの化合物が得られる。方法Ｊを用いたさらなる処理により、最終化合物Ｉ−Ｉが得られる。
スキーム７：置換ビピリジルＩ−Ｊの調製のための一般的方法
【化３０】
0006609258.tif 000125
【０１２５】
スキーム７は、出発物質ｘｖｉからの置換ビピリジルＩ−Ｊの調製のための一般的な経路を示す。ｘｖｉをｍＣＰＢＡなどの酸化剤で処理することで、中間体ｘｖｉｉが得られる。適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）でさらに処理することで、式Ｉ−Ｊの化合物が得られる。
スキーム８：置換ビピリジルＩ−Ｋの調製のための一般的方法
【化３１】
0006609258.tif 000126
【０１２６】
スキーム８は、出発物質ｘｖｉｉｉから化合物Ｉ−Ｋの調製のための一般的な経路を示す。ＤＣＭなどの適当な溶媒中の酸性条件下でｘｖｉｉｉの３位のアミンをシクロプロパンカルボキサルデヒドｘｉｘと反応させることで、中間体イミンが得られ、次いで、これをＤＣＭなどの適当な溶媒中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適当な試薬で還元して、中間体ｘｘが得られる。中間体ｘｘｉは、適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）で処理することで、ｘｘから生成することができる。さらに、化合物ｘｘｉを塩基性条件下でスルファミドと反応させることで変換させ、式Ｉ−Ｋの化合物を得ることができる。
スキーム９：置換ビピリジルＩ−Ｌの調製のための一般的方法
【化３２】
0006609258.tif 000127
【０１２７】
スキーム９は、出発物質ｘｘｉｉから化合物Ｉ−Ｌの形成のための一般的な経路を示す。アルデヒドｘｘｉｉをメタノールなどの適当な溶媒中の塩基性条件下でケトンで処理し、中間体ｘｘｉｖを得ることができる。化合物ｘｘｉｖを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）でさらなる処理を行い、式Ｉ−Ｌの化合物を得ることができる。
スキーム１０：置換された１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンＩ−Ｍの調製のための一般的方法
【化３３】
0006609258.tif 000128
【０１２８】
スキーム１０は、出発物質ｘｘｖから化合物Ｉ−Ｍの形成のための一般的な経路を示す。化合物ｘｘｖを方法Ｊで処理し、スルホンアミドｘｘｖｉを得ることができる。これを、適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）でさらなる処理を行い、式Ｉ−Ｍの化合物を得ることができる。
スキーム１１：置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＩ−Ｎの調製のための一般的方法
【化３４】
0006609258.tif 000129
【０１２９】
スキーム１１は、出発物質ｘｘｖｉｉから化合物Ｉ−Ｎの調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘｘｖｉｉをクロロスルホン酸で処理し、スルホニルクロリドｘｘｖｉｉｉを得ることができる。ｘｘｖｉｉｉをＤＣＭなどの適当な溶媒中の二置換アミンで処理することで、中間体ｘｘｘが得られる。化合物ｘｘｘを、適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）でさらなる処理を行い、式Ｉ−Ｎの化合物を得ることができる。
スキーム１２：置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシドＩ−Ｏの調製のための一般的方法
【化３５】
0006609258.tif 000130
【０１３０】
スキーム１２は、出発物質ｘｘｘｉから化合物Ｉ−Ｏの調製のための一般的な経路を示す。ｘｘｘｉをｉＰｒＯＨなどの適当な溶媒中の酸性条件下でパラホルムアルデヒドで処理することで、中間体ｘｘｘｉｉが得られる。化合物ｘｘｘｉｉを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）でさらに処理し、式Ｉ−Ｏの化合物を得ることができる。
スキーム１３：置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＩ−Ｐの調製のための一般的方法
【化３６】
0006609258.tif 000131
【０１３１】
スキーム１３は、出発物質ｘｘｘｉｉｉから化合物Ｉ−Ｐの調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘｘｘｉｉｉを方法Ｊまたは方法Ｋで処理し、中間体ｘｘｘｉｖを得ることができる。さらに、これを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）で処理することで変換させ、式Ｉ−Ｐの化合物を得ることができる。
スキーム１４：置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＩ−Ｑの調製のための一般的方法
【化３７】
0006609258.tif 000132
【０１３２】
スキーム１４は、出発物質ｘｘｘｖから化合物Ｉ−Ｑの調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘｘｘｖを、ＤＭＦなどの適当な溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基性条件下で二置換ジスルフィドで処理し、スルフィド中間体ｘｘｘｖｉｉを得ることができる。これをＤＭＦなどの適当な溶媒中でｍＣＰＢＡによる酸化によってさらに変換させ、中間体ｘｘｘｖｉｉｉを得ることができる。化合物ｘｘｘｖｉｉｉを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）で処理することでさらに変換させ、式Ｉ−Ｑの化合物を得ることができる。
スキーム１５：置換された１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＩ−Ｒの調製のための一般的方法
【化３８】
0006609258.tif 000133
【０１３３】
スキーム１５は、出発物質ｘｘｘｉｘから化合物Ｉ−Ｒの調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘｘｘｉｘを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）で処理することで変換させ、中間体ｘｌを得ることができる。化合物ｘｌのアシル基をメタノールなどの適当な溶媒中の塩基性条件下で除去し、中間体ｘｌｉを得ることができる。この中間体をＴＨＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中の塩基性条件下でハロゲン化アシルまたはアルキルと反応させることでさらに変換させ、式Ｉ−Ｒの化合物を得ることができる。
スキーム１６：置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＩ−Ｓの調製のための一般的方法
【化３９】
0006609258.tif 000134
【０１３４】
スキーム１６は、出発物質ｘｌｉｉから化合物Ｉ−Ｓの調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘｌｉｉをブタノールなどの適当な溶媒中のパラホルムアルデヒドで処理した後、高温で二置換アミンで処理することで、中間体ｘｌｉｖを得ることができる。化合物ｘｌｉｖを適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）で処理を行い、式Ｉ−Ｓの化合物を得ることができる。
スキーム１７：置換ビピリジルＩ−Ｔの調製のための一般的方法
【化４０】
0006609258.tif 000135
【０１３５】
スキーム１７は、２−置換−４−ブロモ−ピリジンｘｌｖｉｉから出発する式Ｉ−Ｔの化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘｌｖｉｉを塩化スズで処理することで、化合物ｘｌｖｉｉｉが得られ、これをトリメトキシメタンと反応させて、化合物ｘｌｉｘを得ることができる。化合物ｘｌｉｘと適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｔの化合物が得られる。
スキーム１８：置換ビピリジルＩ−Ｕの調製のための一般的方法
【化４１】
0006609258.tif 000136
【０１３６】
スキーム１８は、Ｘ’及びＸ’’が種々の基であってもよい出発物質Ｉを用いた式Ｉ−Ｕの化合物の調製のための一般的な経路を示す。例えば、２，４−ハロ−置換ピリジンｌ（Ｘ’及びＸ’’は両方とも独立してハロである）から出発して、式ｌｉの化合物は、Ｘ’＝ＮＨ２である場合、アシル化（方法Ｇ）、またはＸ’＝カルボン酸である場合、クルチウス転位（方法Ｈ）によって得ることができる。化合物ｌｉと適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｕの化合物が得られる。式ｌｉの化合物は、Ｘ’＝ハロゲンである場合、適当なアミンによる置換（方法Ｆ）、Ｘ’＝ＮＨ２である場合、アシル化（方法Ｇ）、またはＸ’＝カルボン酸である場合、クルチウス転位（方法Ｈ）によって得ることができる。あるいは、Ｘ’＝ハロゲンである場合、適当な溶媒中のＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当な触媒系、及びＣｓ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＫなどの適当な塩基と共に適当なアミンを用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミン化を用いて、式ｌｉの化合物を得ることができる（方法Ｌ）（同様の手順について、Ｄｒｉｖｅｒ，  Ｍ．  Ｓ．，  Ｈａｒｔｗｉｇ，  Ｊ．  Ｆ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９６，  １１８，  ７２１７−７２１８、及びＹｉｎ，  Ｊ．ら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  ４，  ３４８１を参照されたい）。化合物ｌｉと適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｕの化合物が得られる。
スキーム１９：置換スルホンアミドビピリジルＩ−Ｖの調製のための一般的方法
【化４２】
0006609258.tif 000137
【０１３７】
スキーム１９は、様々に置換された３−アミノ−ピリジンｌｉｉから出発する式Ｉ−Ｖの化合物の調製のための一般的な経路を示す。ピリジンまたはＬｉＨＭＤＳなどの適当な塩基の存在下でｌｉｉを適当に置換されたスルホニルクロリドで処理することで、Ｒ１０＝Ｈである式ｌｉｉｉの化合物へのアクセスをもたらす（方法Ｊ）。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｖの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１０＝Ｈである式ｌｉｉｉの化合物を、塩基とハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、またはスルホニルクロリドなどの求電子試薬との存在下でさらに反応させて、Ｒ１０が本明細書で定義した通りである式ｌｉｉｉの二置換スルホンアミドを得ることができる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｖの化合物を得ることができる。
スキーム２０：置換アミドビピリジルＩ−Ｗの調製のための一般的方法
【化４３】
0006609258.tif 000138
【０１３８】
スキーム２０は、様々に置換された３−アミノ−ピリジンｌｉｖから出発する式Ｉ−Ｗの化合物の調製のための一般的な経路を示す。ピリジンなどの適当な塩基の存在下でｌｉｖを適当に置換されたスルホニルクロリドで処理することで、Ｒ１０＝Ｈである式ｌｖの化合物が得られる（方法Ｍ）。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｗの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１０＝Ｈである式ｌｖの化合物を、塩基とハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、またはスルホニルクロリドなどの求電子試薬との存在下でさらに反応させて、Ｒ１０が本明細書で定義した通りである式ｌｖの二置換スルホンアミドを得ることができる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｗの化合物を得ることができる。
スキーム２１：置換アミドまたはケトビピリジルＩ−Ｘ及びＩ−Ｙの調製のための一般的方法
【化４４】
0006609258.tif 000139
【０１３９】
スキーム２１は、３位にカルボン酸部分を有する様々に置換されたピリジンｌｖｉから出発する式Ｉ−Ｘ及びＩ−Ｙの化合物の調製のための一般的な経路を示す。ｌｖｉを、ＤＣＭなどの適当な溶媒中でアミン及びＴＢＴＵなどの適当なカップリング試薬で処理することで、式ｌｖｉｉのアミドが得られる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｘの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ９＝Ｈである式ｌｖｉｉの化合物を、塩基とハロゲン化アルキルなどの求電子試薬との存在下でさらに反応させて、Ｒ９が本明細書で定義した通りである式ｌｖｉｉの二置換アミドを得ることができる。これらの中間体と適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｘの化合物を得ることができる。あるいは、式ｌｖｉｉのハロゲンは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒及びＫＯＡｃなどの塩基の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることで、ボロン酸エステル及び／またはボロン酸ｌｖｉｉｉに変換させることができる。中間体ｌｖｉｉｉと適当に置換されたハロゲン試薬（方法Ｄ）とのカップリングにより、式Ｉ−Ｘの化合物を得ることができる。あるいは、中間体ｌｖｉｉがＷｅｉｎｒｅｂアミドであれば（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド調製の例について、Ｓｕｎ，Ｘら、国際出願公開第ＷＯ２０１２／００９２２７Ａ１を参照されたい）、ＴＨＦなどの溶媒中で適当に置換されたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬による処理により、適当に置換されたホウ素試薬（方法Ｄ）または有機スズ種（方法Ｅ）とのカップリングにより式Ｉ−Ｙの化合物を得ることができる式ｌｉｘの化合物が生成される。
【０１４０】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって、及び／または以下に示すスキーム及び以下の合成例を参照しながら調製することができる。
【０１４１】
４．使用、処方、及び投与
上記のように、本発明は、ＶＰＳ３４の阻害剤として有用である化合物を提供するため、本発明の化合物は、ＶＰＳ３４が介在する増殖性障害、炎症性障害、心臓血管障害、または増殖性障害（腫瘍及び／またはがん細胞成長など）の治療に有用である。特に、化合物は、限定されないが、肺及び気管支、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、細気管支肺胞上皮がん（ＢＡＣ）、肺腺がん、及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；前立腺、例えば、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺がん；乳房、例えば、転移性乳がん；膵臓；結腸及び直腸；甲状腺；肝臓及び肝内胆管；肝細胞；胃；子宮内膜；黒色腫；腎臓；及び腎盂、膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣、例えば、進行性上皮または原発性腹膜がん；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、例えば、加速性ＣＭＬ及びＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）；リンパ性白血病；骨髄性白血病；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイドーシス；ワルデンストロームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、例えば、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）；及び骨髄増殖性症候群；脳、例えば、グリオーマ／グリア芽細胞腫、未分化希突起グリオーマ、及び成人未分化星細胞腫；神経内分泌、例えば、転移性神経内分泌腫瘍；頭部及び頸部、例えば、頭部及び頸部の扁平上皮がん、及び鼻咽頭がん；口腔；及び咽頭；小腸；骨；軟部組織肉腫；並びに絨毛結腸腺がんを含む、対象におけるがんの治療に有用であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、乳がん、膀胱がん、大腸がん、グリオーマ、グリア芽細胞腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、扁平上皮がん、頭頸部がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、または卵巣がんの治療に適当である。
【０１４３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、限定されないが、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性炎症、関節リウマチ；自己免疫障害、血栓症、高血圧、心肥大、及び心不全を含む炎症性及び心臓血管障害の治療に適当である。
【０１４４】
従って、本発明の別の態様において、医薬組成物が提供され、この場合、これらの組成物は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、場合によって、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は、場合によって、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１４５】
本発明の化合物のいくつかは、処理のために遊離形態で、または適切ならば、その薬学的に許容される誘導体として存在することができることも理解されるであろう。本発明によると、薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者に投与されると、直接的または間接的に本明細書で他の方法で記載されている化合物、またはその代謝産物もしくは残留物を提供することができる任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。分かりやすくするために、本発明は、式Ｉの化合物の対応するＮ−オキシドも含んでよい。
【０１４６】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触した使用に適当であり、妥当な損益比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、受容者に投与されると、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で用いられる場合、「その阻害的に活性な代謝産物または残留物」という用語は、その代謝産物または残留物がＶＰＳ３４の阻害剤でもあることを意味する。
【０１４７】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，１−１９で薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これは、参照することによって本明細書中に組み込まれている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機及び有機酸及び塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で、あるいはイオン交換などの当該技術分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はさらに、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水または油溶性または分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１４８】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これは、本明細書で用いられる場合、所望の特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１６版，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的に許容される組成物の処方で用いられる様々な担体及びそれらを調製するための公知技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすかまたは薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用するなどによって本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体として機能することができる物質のいくつかの例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝液、並びに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが含まれ、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤、並びに抗酸化剤も、配合者の判断に従って、組成物中に存在することもできる。
【０１４９】
さらに別の態様において、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害を治療するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはそれを含有する医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。本発明のある実施形態において、式Ｉの化合物または医薬組成物の「有効量」は、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害を治療するために有効な量、またはがんを治療するために有効な量である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の「有効量」は、ＶＰＳ３４の酵素活性を阻害し、それによって、そのようなカスケード（例えば、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体、膜貫通受容体、及びリン脂質キナーゼ並びにホスファターゼ）の異常な活性をもたらす、得られたシグナリングカスケードを遮断する量である。さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物の「有効量」は、ＶＰＳ３４の酵素活性を阻害し、それによって、プロテアソームまたはリソソームが介在する分解経路の異常な活性をもたらす量である。
【０１５０】
化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、疾患の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与してもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全体的な状態、障害の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに異なるであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さと剤形の均一性のために単位剤形に処方される。「投与単位形態」という表現は、本明細書で用いられる場合、治療される対象に適切な、物理的に別個の薬剤単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の全体的な一日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されると理解されるであろう。任意の特定の患者または生物についての特定の有効な用量レベルは、治療される疾患及びその疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；投与時間、投与経路、及び用いられる特定の化合物の排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、及び医術分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。「患者」という用語は、本明細書で用いられる場合、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１５１】
本発明の薬学的に許容される組成物を、ヒト及び他の動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤によるなど）、口腔内、経口もしくは鼻スプレーとしてなど、治療される感染症の重症度に応じて投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口または非経口的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ）の、対象の体重／日の用量レベルで、１日に１回または複数回投与してもよい。
【０１５２】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに香料も含むことができる。
【０１５３】
注射用製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、公知技術に従って、適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて処方してもよい。滅菌の注射用製剤はさらに、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で滅菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張食塩水がある。加えて、滅菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射物質の調製で使用する。
【０１５４】
例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によるか、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能な媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって、注射可能な処方を滅菌することができる。
【０１５５】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成してもよい。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズ及び結晶性形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成することによって、注射可能なデポー形態を作製する。化合物対ポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー処方は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１５６】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１５７】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または、ａ）フィラーまたはエクステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、及びｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１５８】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのそのような賦形剤を使用するソフト及びハードゼラチンカプセル中のフィラーとして用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、または優先的に、遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量ポリポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いるソフト及びハードゼラチンカプセル中フィラーとして用いることもできる。
【０１５９】
本発明の化合物は、１つ以上の上述の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物をスクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、場合によって乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、または優先的に、遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と混合する。眼病用処方、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内に含まれることも考えられる。さらに、本発明では、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用も考えられる。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製できる。吸収促進剤を用いて、皮膚を越える化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによるかのいずれかで制御することができる。
【０１６１】
１つ以上の本発明の化合物を単独療法の適用において使用して、障害、疾患、または症状を治療してもよいが、併用療法で使用してもよく、この場合、本発明の化合物または組成物（治療剤）の使用を、同じ及び／または他の種類の障害、症状、及び疾患を治療するための１つ以上の他の治療剤の使用と組み合わせる。併用療法は、治療剤の同時または連続的投与を含む。あるいは、治療剤を患者に投与される１つの組成物中に組み合わせてもよい。
【０１６２】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いられる。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、ＶＰＳ３４の他の阻害剤から選択される。他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、及び免疫療法からなる群から選択される治療剤と組み合わせて投与される。他の組み合わせは、本発明の範囲内に含まれるままで実施してもよいと理解される。例えば、本発明の任意の化合物または本明細書に記載の薬学的に許容される塩は、第２の治療剤（例えば、自食作用誘導剤、ＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、またはｍＴＯＲ阻害剤などのＰＩ３Ｋ経路阻害剤）と組み合わせて投与してもよい。併用療法は、以下に記載の腫瘍異種移植片モデルを用いて評価することができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、治療剤は、ゲフィチニブ（イレッサ商標）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、アファチニブ（ジオトリフ商標）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、バンデタニブ（カプレルサ（登録商標））、ＣＯ−１６８６（Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＡＺＤ９２９１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アキシチニブ（インライタ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、パゾパニブ（ヴォトリエント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、またはスニチニブ（スーテント（登録商標））である。いくつかの実施形態において、併用療法に用いるさらなる治療剤は、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、またはＣＯ−１６８６である。他の実施形態において、さらなる治療剤は、ゲフィチニブ、バンデタニブ、及びパニツムマブから選択される。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は、セツキシマブである。
【０１６４】
併用療法は、本明細書に記載の本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩とともに投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−３０またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−３２、またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−４１またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−９４またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−１５３またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−２１４またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−２９９またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、Ｉ−３０８またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６５】
さらなる薬剤は、複合投与計画の一部として、提供された併用療法とは別々に投与してもよい。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。併用療法の一部として投与される場合、２つの治療剤を、同時に、逐次に、または断続的に投与してもよい。
【０１６６】
併用療法は、本明細書に記載の治療指標のいずれかに使用することができる。いくつかの実施形態において、併用療法は、患者における増殖性障害（例えば、がん）の治療のためである。いくつかの実施形態において、増殖性障害は、乳がん、膀胱がん、大腸がん、グリオーマ、グリア芽細胞腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、扁平上皮がん、頭頸部がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、または卵巣がんである。いくつかの実施形態において、増殖性障害は、乳がん、膵臓がん、頭頸部がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、大腸がん、腎細胞がん、扁平上皮がん、または甲状腺がんである。他の実施形態において、増殖性障害は、乳がん、膵臓がん、頭頸部がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または大腸がんである。
【０１６７】
本明細書で用いられる場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、及び関連用語は、本発明に従って治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と共に別個の単位剤形で同時または逐次で、または単一単位剤形で一緒に投与してもよい。
【０１６８】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるＶＰＳ３４活性を阻害することに関し、この方法は、本明細書に記載の化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または前記生物学的試料と接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は、本明細書で用いられる場合、一般的に、インビボ、インビトロ、及びエクスビボ物質を含み、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳類から得られる生検物質またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物も含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
本発明のさらに別の態様は、１つのパッケージ中に別個の容器を含むキットを提供することであり、この場合、本発明の医薬化合物、組成物及び／またはそれらの塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて使用して、ＶＰＳ３４キナーゼが関与する障害、症状、及び疾患を治療する。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例に示すように、ある例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製する。一般的な方法が本発明のある化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のように、全ての化合物、及びこれらの化合物の各々の全てのサブクラス及び種に適用することができることが理解されるであろう。
定義
ＡＡ               酢酸アンモニウムを用いたＬＣＭＳ方法
Ａｃ               アセチル
ＡＣＮ             アセトニトリル
ＡｃＯＨ           酢酸
ａｍｐｈｏｓ       ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）
ＢＯＣ             ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ               ブチル
ｔ−Ｂｕ           ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ                 摂氏
ＣＤＩ             カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ             ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ             ジクロロエタン
ＤＣＭ             ジクロロメタン
ＤＩＡＤ           ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ           Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ           ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ             １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ             Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ           Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｄｐｐｆ           １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＳＯ           ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ             Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Ｅｔ               エチル
ＥｔＯＡｃ         酢酸エチル
ＥｔＯＨ           エタノール
ＦＡ               ギ酸を用いたＬＣＭＳ方法
ｈ                 時間
ＨＡＴＵ           １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＤＳ           ヘキサメチルジシラザン
ＨＭＰＴ           ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＰＬＣ           高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０                    阻害濃度５０％
ＬＣＭＳ           液体クロマトグラフィー質量分析法
ｍ／ｚ             質量対電荷比
ｍＣＰＢＡ         ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＨｚ             メガヘルツ
Ｍｅ               メチル
ＭｅＯＨ           メタノール
ｍｉｎ             分
ｍｐｋ             ｍｇ／ｋｇ
ＭＳ               質量スペクトル
ＭＴＢＥ           メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＡｃ         酢酸ナトリウム
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ             Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ             核磁気共鳴
ｐｏ               ｐｅｒ  ｏｓ（口または経口によって）
Ｐｒ               プロピル
ｉ−Ｐｒ           イソプロピル
ｐｓｉ             ポンド／平方インチ
ｑｄ               ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（毎日）
ｒａｃ             ラセミ
ｒｔ               室温
ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ ジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）不均質シリカベース触媒
ＳＴＡＢ           ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｔ３Ｐ             １−プロパンホスホン酸環状無水物
Ｔｆ               トリフルオロメタンスルホニル
ＴＥＡ             トリエチルアミン
ＴＦＡ             トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ             テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ           Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＵＰＬＣ           高速液体クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ   ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘｐｈｏｓ         ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓＧ３           （２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
分析方法
ＮＭＲ条件：
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、４００ＭＨｚ  ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎスペクトロメーター上で実行する。
ＬＣＭＳ条件：
【０１７２】
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  １１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣシステム上で記録した。種々のグラジエント及びランタイムは、化合物を最良に特徴付けるために選択した。移動相は、ＡＣＮ／水グラジエントに基づいており、０．１％ギ酸（ＦＡとして示した方法）または１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＡＡとして示した方法）のいずれかを含有した。用いた溶媒グラジエントの一例は、１６．５分のランで１ｍＬ／分の流量で、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）であった。
【０１７３】
場合によって、ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ製のＳＱ質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製のＺＱ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステム上で記録した。種々のグラジエント及びランタイムは、化合物を最良に特徴付けるために選択した。移動相は、ＡＣＮ／水グラジエントに基づいており、０．１％ギ酸（ＦＡとして示した方法）または１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＡＡとして示した方法）のいずれかを含有した。用いた溶媒グラジエントの一例は、５分のランで０．５ｍＬ／分の流量で、９５％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）であった。
分取ＨＰＬＣ：
【０１７４】
分取ＨＰＬＣは、１８×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラムを用いて行い、３２２ポンプによって作動されたＧｉｌｓｏｎ機器を用いて溶離し、ＵＶ／可視１５５検出器トリガー分取を２００ｎｍ〜４００ｎｍに設定した。マスゲート分取は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ機器で行う。
【０１７５】
当業者であれば、グラジエント、カラム長、及び流量の改変が可能であり、いくつかの条件は、分析されている化学種に応じて、他のものよりも化合物の特徴付けに適当であり得ることが認識されるであろう。
分取ＳＦＣ：
【０１７６】
分取ＳＦＣは、１０、２０、または３０ｍｍ×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋカラム（典型的には、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦ）を用いて行い、超臨界炭素ジオキシドと０．３％ジエチルアミンまたは０．３％トリエチルアミンまたは０．３％ギ酸を含むかまたは任意の酸または塩基添加物を含まないアルコールとを適切な割合で溶離する。流量が１０〜１００ｍＬ／分の範囲であり、カラム温度が４０℃である等張条件が一般的である。Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ  ｐｒｅｐ精製システムでは、ＵＶ／可視トリガー分取を２００ｎｍ〜４００ｎｍに設定し、背圧調整を１０ＭＰａに設定する。
【０１７７】
当業者であれば、グラジエント、カラム長、及び流量の改変が可能であり、いくつかの条件は、分析されている化学種に応じて、他のものよりも化合物の特徴付けに適当であり得ることが認識されるであろう。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）条件：
【０１７８】
ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を使用し、ＣｕＫａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、Ｖ４の分岐及び受容スリット、Ｇｅモノクロメーター、並びにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して行われる。試料は、粉末を使用する平板標本として周囲条件下で実行される。試料は、研磨されたゼロ−バックグラウンド（５１０）シリコンウエハに刻まれた空洞の中に静かに充填される。試料は、分析中にそれ自体の平面で回転される。データは、２〜４２°２θの角度範囲上で、ステップサイズ０．０５°２θ、及び収集時間０．５秒／ステップを用いて収集される。データ収集は、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１ソフトウェアを使用して行われる。データ分析および提示は、Ｄｉｆｆｒａｃ  ＰｌｕｓＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０ソフトウェアを使用して行われる。
実施例１：中間体ボロン酸及びスタンナンの合成
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化４５】
0006609258.tif 000140
工程１：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１７９】
無水酢酸（２４０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１２．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０８４７ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。氷水を加え、濃縮ＮＨ４ＯＨを加えることで混合物のｐＨを８．５に調整した。沈殿した固体を濾過し、冷水及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、白色固体としてＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１３．３ｇ、８９％）を得た。
工程２：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０１８０】
窒素の雰囲気下でＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１７．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。活性炭素（１００ｇ）を加えた。スラリーを還流させて５分間加熱した後、濾過した。有機溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、白色固体としてＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（６．１ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９（ｓ、１２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、２Ｈ）、１０．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化４６】
0006609258.tif 000141
工程１：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１８１】
ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（２００ｇ、１１６０ｍｍｏｌ）とピリジン（１８３ｇ、２３１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（１５７ｍＬ、１５００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃にて滴下して加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体としてＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２２４ｇ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０１８２】
１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｇ、４１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１０５ｇ、４１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１．４ｇ、８３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）中に溶解させた。活性炭（４００ｇ）を加え、混合物を還流させて２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１、８００ｍＬ）から再結晶化させ、白色固体としてＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１１１ｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）、０．８３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化４７】
0006609258.tif 000142
工程１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン
【０１８３】
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２７０ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（８５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を形成し、濾過した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（１３８ｇ、５０％）を得た。
工程２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１８４】
ＴＨＦ（１７００ｍＬ）中のＤＩＥＡ（７６ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（８５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、及び塩化シクロプロパンカルボニル（２７．９ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水性飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｇ、８０％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程３：Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１８５】
ＤＣＭ（８５０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（８３３ｍＬ、４．１３ｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中に再溶解させた。水性重炭酸ナトリウムを加え、溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６０ｇ、７０％）を得た。
工程４：Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０１８６】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３３．６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１９．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で再び２０分間脱気した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌させ、室温に冷却した後、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄した。活性炭を有機溶液に加え、混合物を還流させて３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル中に溶解させて、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を石油エーテルで洗浄し、純粋なＮ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（７．４ｇ、３７％）を得た。
メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化４８】
0006609258.tif 000143
工程１：ジメチル（４−ブロモピリジン−２−イル）イミドジカーボネート
【０１８７】
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモピリジン（１４．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３５．０ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸メチル（１５．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発によって濃縮し、茶色固体を得、これをさらに精製せずに用いた。
工程２：メチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート
【０１８８】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（４−ブロモピリジン−２−イル）イミドジカーボネート（８．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．２１ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、メチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（５．１５ｇ、８１％）を得、これを精製せずに使用した。
工程３：メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【０１８９】
窒素の雰囲気下で、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中のメチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（２２ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＴ（３７．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２２５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１０時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１３．５ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．３４（ｓ、９Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１１６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化４９】
0006609258.tif 000144
【０１９０】
１，４−ジオキサン（９００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（３０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．２ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の雰囲気下で９０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、熱い間に濾過した。濾液を濃縮し、Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１８．３ｇ、５１％）を得た
【０１９１】
（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５０】
0006609258.tif 000145
工程１：（ｒａｃ）−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド
【０１９２】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３ｇ、４０９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモピリジン−２−アミン（１８．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１７時間加熱した。反応混合物に水（５００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として（ｒａｃ）−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド（１０ｇ、４４％）を得た。
工程２：（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１９３】
窒素の雰囲気下で、１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド（８．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．４ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液に水（５００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び活性炭素（２５．５ｇ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した後、濾過し、熱いＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすいだ。回転蒸発によって濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び石油エーテル（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を５分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び石油エーテル（２５ｍＬ）中に再び溶解させて、５分間撹拌し、濾過し、濃縮し、白色固体として（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．４ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化５１】
0006609258.tif 000146
工程１：エチル２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．４８３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ｄｂａ）ジパラジウム（０）（０．０７０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１２０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４−ジブロモピリジン（１．０７８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１５℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを混合物（１１ｇ）に加え、溶媒を除去し、物質をシリカ上に吸収させた。カラムクロマトグラフィーによる試料の精製により、エチル２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（０．５６１ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、及びエチル２−［（２−ブロモピリジン−４−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（０．１３ｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
【０１９４】
試薬等級のＥｔＯＨ（３５．０ｍＬ、５９９ｍｍｏｌ）における水（１０．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中のエチル２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（０．５４７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び０．５０Ｍの水酸化カリウムの混合物を５０℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（０．８８０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）中の６．０Ｍの塩酸を加えて中和し、濃い白色沈殿物の形成をもたらした。濾過による収集、及び真空下での乾燥により、白色固体として２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（０．４８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
工程３：４−ブロモ−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０１９５】
脱気ＮＭＰ（７．７ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）中の２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（０．４８１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及び酢酸銀（２７．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１７０℃にて７分間加熱した。反応を室温に冷却し、水（０．８８０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）中の６．０Ｍの塩酸を加えて中和し、濃い白色沈殿物の形成をもたらした。溶媒を減圧下で蒸発し、得られた残渣をＭｅＯＨ中に溶解させて、不溶性物質を濾過によって除去し、溶液をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として４−ブロモ−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１８ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４：Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−アミン
【０１９６】
Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの実施例１からの手順に従って、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−アミン（０．７１ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０（ｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
【化５２】
0006609258.tif 000147
工程１：Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン
【０１９７】
ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、８４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０４ｍＬ）中の２−ブロモ−４クロロピリジン（１４．０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−４−アミン（６．１ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（２．４８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて１６時間撹拌させ、室温に冷却した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１０ｇ、８１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
【０１９８】
無水ジオキサン（１３４０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（５０ｇ、２２６．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６３．３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（６６．７ｇ、６８０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で３回排気／パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素の雰囲気下で１１０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。固体残渣をＭＴＢＥ（２５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の混合物に加え、１時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得、これをＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄した後、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）から２回共沸的に共蒸発させ、灰色固体として２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（４９．５ｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。
【０１９９】
以下の表（表３）に記載されている試薬ｆｊは、適切な出発物質から工程１について上述したものと同様の方法で調製した。
【表３−１】
0006609258.tif 000148
【表３−２】
0006609258.tif 000149
【表３−３】
0006609258.tif 000150
【表３−４】
0006609258.tif 000151
【表３−５】
0006609258.tif 000152
＊工程１において、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＰｄ２（ｄｂａ）３を用いた
＊＊工程１において、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＰｄ２（ｄｂａ）３、ｄｐｐｆの代わりにキサントホスを用いた
２−シクロプロピルピリミジン−４−アミン
【化５３】
0006609258.tif 000153
【０２００】
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ、１６．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）中のシクロプロピルカルバミジン塩酸塩（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濃縮した。エトキシアクリロニトリル（０．８５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１３５℃で３時間撹拌させて、室温に冷却した後、さらに１６時間撹拌した。反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、固体として２−シクロプロピルピリミジン−４−アミン（１．１０ｇ、８５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
２−フェニルピリミジン−４−アミン
【化５４】
0006609258.tif 000154
【０２０１】
３−エトキシアクリロニトリル（０．５００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）中のベンズアミジン（０．６５５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１３５℃で３時間撹拌させて、室温に冷却した後、さらに１６時間撹拌した。反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、固体として２−フェニルピリミジン−４−アミン（０．５４５ｇ、６１．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−［２−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化５５】
0006609258.tif 000155
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０２０２】
ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を−５℃で加えた。反応混合物を−５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１１．５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
工程２：Ｎ−［２−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。反応混合物を窒素の雰囲気下で還流させて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過し、濃縮した。再結晶化（ＥｔＯＡｃ及びペンタン）によって粗化合物を精製し、Ｎ−［２−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
0006609258.tif 000156
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０２０４】
ピリジン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（３５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（４７．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
工程２：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２０５】
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４５．４ｇ、４６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した後、窒素ガスを補充した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈した（１５００ｍＬ）。活性炭素（５０ｇ）を混合物に加え、還流させて１時間撹拌した。混合物を濾過し、再び濃縮した。粗化合物を熱いＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ及びペンタン中で再結晶化させ、２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（３０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］硫酸ジアミド
【化５７】
0006609258.tif 000157
工程１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド
【０２０６】
ピリジン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（４０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（４６．１ｇ、３２１ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。その後、残渣をＤＣＭで希釈し、濾過し、固体を除去した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド（３０ｇ、４７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］硫酸ジアミド
【０２０７】
１，４−ジオキサン（２２４ｍＬ）中のＮ’−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２０．７ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．９５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した後、窒素ガスを補充した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈した。活性炭素（１２０ｇ）を混合物に加え、還流させて４０分間撹拌した。混合物を濾過し、再び濃縮した。再結晶化（ＥｔＯＡｃ及びペンタン）によって粗化合物を精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］硫酸ジアミド（２７．５ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、１２Ｈ）。
実施例２：５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−スルホニルクロリド
【化５８】
0006609258.tif 000158
【０２０８】
フラスコ中で０℃のクロロスルホン酸（３．５８ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１５０℃で３時間加熱した。粗反応混合物を、氷を含むフラスコに滴下して加えた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥し、淡黄色固体として５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．８２８ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化５９】
0006609258.tif 000159
【０２０９】
フラスコに、ＴＨＦ（７．１７ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）に懸濁させたＮａＨ（鉱油中６０％、５８．９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、シクロプロピルメチルブロミド（０．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に温めながら一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、組み合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７７ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５３．０（Ｍ＋Ｈ）。以下の表（表４）に記載されている中間体は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表４−１】
0006609258.tif 000160
【表４−２】
0006609258.tif 000161
実施例４：メチル［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］カルバメート  Ｉ−１８６
【化６０】
0006609258.tif 000162
【０２１０】
マイクロ波バイアルに、アセトアミド（０．３８２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ｄｂａ）ジパラジウム（０）（５９．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１２．８ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で洗い流し、マイクロ波で１３０℃にて６０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、メチル［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］カルバメート（７．０ｍｇ、５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５：Ｎ−［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−１１９
【化６１】
0006609258.tif 000163
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
【０２１１】
ＴＨＦ（９．３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（０．５００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ；Ｂａｎｋａら、国際出願公開ＷＯ２０１２／０３７１０８に記載された手順に従って調製）及びジメチルアミンヒドロクロリド（１．５９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．４０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（０．４４６ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０２１２】
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１２７ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（０．１７６ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン：水（４．２６ｍＬ、６：１混合物）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で組み合わせて、窒素で洗い流し、密封した。反応混合物を油浴中で１２０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、Ｎ−［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（０．０４７ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
以下の表（表５）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表５−１】
0006609258.tif 000164
【表５−２】
0006609258.tif 000165
【表５−３】
0006609258.tif 000166
【表５−４】
0006609258.tif 000167
【表５−５】
0006609258.tif 000168
【表５−６】
0006609258.tif 000169
【表５−７】
0006609258.tif 000170
【表５−８】
0006609258.tif 000171
＊ＤＩＥＡは、実施例５の工程１では加えなかった。
＊＊工程２では、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び炭酸カリウムの代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸セシウムを用いた。
＊＊＊工程２では、反応混合物をマイクロ波で加熱した（１２０℃、３５分）。
＊＊＊＊工程２の出発物質は、ＷＯ２０１２／０３７１０８、ｐ．２６８の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドから調製した。
実施例６：メチル［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］カルバメート  Ｉ−１７１
【化６２】
0006609258.tif 000172
工程１：［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］カルバメート
【０２１４】
マイクロ波バイアルに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（０．０９８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート（０．２２０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５２．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３．８７ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで洗い流し、マイクロ波で１１０℃にて３０分間加熱した後、セライトの短プラグを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄し、回転蒸発によって上清を濃縮した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、得られた沈殿物をブフナー漏斗に収集した。分取ＨＰＬＣによって物質を精製し、メチル［６−アミノ−５−（ジメチルスルファモイル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］カルバメート（７．０ｍｇ、５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
以下の表（表６）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表６−１】
0006609258.tif 000173
【表６−２】
0006609258.tif 000174
実施例７：Ｎ−［６−アミノ−５−（メチルスルホニル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−９５
【化６３】
0006609258.tif 000175
工程１：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホノヒドラジド
【０２１６】
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（１．４１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．６５９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホノヒドラジドを得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン
【０２１７】
ＥｔＯＨ（２１．３ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホノヒドラジド（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（３．４０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流させた後、室温に冷却した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（０．４０４ｇ、４３．０％）を得た。
工程３：Ｎ−［６−アミノ−５−（メチルスルホニル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０２１８】
実施例５からの手順、工程２に従って、Ｎ−［６−アミノ−５−（メチルスルホニル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（５．０ｍｇ、１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
以下の表（表７）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表７−１】
0006609258.tif 000176
【表７−２】
0006609258.tif 000177
実施例７Ｐ：２’−アセトアミド−６−アミノ−３，４’−ジピリジン−５−スルホン酸  Ｉ−１２２
【化６４】
0006609258.tif 000178
工程１：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホン酸
【０２２０】
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（水中で６Ｍ；６．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中で室温にて一晩撹拌した。回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホン酸（６４．０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５３／２５５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２’−アセトアミド−６−アミノ−３，４’−ジピリジン−５−スルホン酸
【０２２１】
実施例５の工程２に記載の手順に従い、以下の変更を行った：固体炭酸カリウムの代わりに３．５等量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、２’−アセトアミド−６−アミノ−３，４’−ジピリジン−５−スルホン酸（４０ｍｇ、４０．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：Ｎ−｛５−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド  Ｉ−２１２
【化６５】
0006609258.tif 000179
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２２２】
シクロプロパンスルホニルクロリド（３７２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．８６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（４６８ｍｇ、６６．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．１；２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
【０２２３】
ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（６４．１ｕＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（４０．０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−｛５−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド
【０２２４】
マイクロ波バイアルに、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（８１．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン：水（３．１ｍＬ、７：１混合物）を加えた。バイアルを窒素で洗い流し、反応物をマイクロ波で１５０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−｛５−［（シクロプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（３７ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
以下の表（表８）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表８−１】
0006609258.tif 000180
【表８−２】
0006609258.tif 000181
＊工程２では、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＬｉＨＭＤＳを用いた。工程３では、用いた条件は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、ＫＯＡｃ、ジオキサン、水（１１０℃、２時間）であった。
実施例８Ｂ：Ｎ−｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−２３
【化６６】
0006609258.tif 000182
【０２２６】
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから出発した実施例８の工程３に記載の手順に従って、Ｎ−｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（８５ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
以下の表（表９）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表９−１】
0006609258.tif 000183
【表９−２】
0006609258.tif 000184
実施例９：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  Ｉ−４１
【化６７】
0006609258.tif 000185
工程１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
【０２２８】
反応バイアルに、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（１．２９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．００ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）、及び２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４７ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。回転蒸発によってピリジンを除去し、ＥｔＯＡｃを加え、暗黄色懸濁液を得た。固体を収集し、ＭｅＯＨに溶解させた。静置して溶液から白色固体を析出した。固体を濾過し、ＭｅＯＨでさらに洗浄し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１．８４ｇ、７３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１８．９／３２１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド
【０２２９】
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．７７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で１，４−ジオキサン（２．１６ｍＬ）及び水（０．３７ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（１４２ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６５（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５０、９．０６、１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．６７、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
以下の表（表１０）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表１０−１】
0006609258.tif 000186
【表１０−２】
0006609258.tif 000187
【表１０−３】
0006609258.tif 000188
【表１０−４】
0006609258.tif 000189
【表１０−５】
0006609258.tif 000190
【表１０−６】
0006609258.tif 000191
【表１０−７】
0006609258.tif 000192
【表１０−８】
0006609258.tif 000193
【表１０−９】
0006609258.tif 000194
【表１０−１０】
0006609258.tif 000195
【表１０−１１】
0006609258.tif 000196
【表１０−１２】
0006609258.tif 000197
【表１０−１３】
0006609258.tif 000198
【表１０−１４】
0006609258.tif 000199
【表１０−１５】
0006609258.tif 000200
【表１０−１６】
0006609258.tif 000201
【表１０−１７】
0006609258.tif 000202
【表１０−１８】
0006609258.tif 000203
【表１０−１９】
0006609258.tif 000204
＊Ｃｓ２ＣＯ３の代わりに水性Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３を工程２で用いた。
ｔ工程１条件は、室温でＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳを用いる。
＾工程２条件は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３；トルエン、ＥｔＯＨ、マイクロ波照射を用いる。
ｔｔ工程２条件は、ＸＰｈｏｓＧ３；０．５００ＭのＫ３ＰＯ４、ジオキサン、１３０℃でのマイクロ波照射を用いる。
＾＾工程２条件は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、ＫＯＡＣ、ジオキサン、水、１１０℃を用いる。
＾＾＾工程２条件は、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３、及び１２０〜１５０℃の範囲のマイクロ波照射を用いる。
＊＊工程２条件は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ、及びマイクロ波照射を用いる。
＊＊＊キラル分離条件
カラム：５ミクロンＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ（２５０×１０ｍｍ）；背圧調整弁：１５ｍＰａ
溶媒：８５％ＣＯ２／１５％（ＭｅＯＨ中０．３％ＤＥＡ）；流量：１０ｍＬ／分；温度：４０℃
＊＊＊＊キラル分離条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ（２５０×３０ｍｍ）５ミクロンカラム
溶媒：ヘキサン／エタノール／ＤＥＡ（８０／２０／０．１）；流量：３５ｍＬ／分
１試薬ｕは、実施例５７に示すように調製した。
実施例９ＡＴから試薬（ｓ）の合成：５−ブロモ−２−エチルピリジン−３−アミン
【化６８】
0006609258.tif 000205
【０２３１】
５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピリジン（０．５０３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）と水（１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に溶解させた後、鉄（０．３６５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水とＮａＯＨを加え、反応混合物をｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃを加え、セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、５−ブロモ−２−エチルピリジン−３−アミン（０．４ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２０１．１／２０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９ＢＨから試薬（ｕ）の合成：５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）−２−メチルピリジン１オキシド
【化６９】
0006609258.tif 000206
【０２３２】
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷水浴中で冷却し、この溶液にｍＣＰＢＡ（８５５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を撹拌し、室温で一晩温めた。カラムクロマトグラフィーによって反応内容物を精製した後、真空乾燥し、白色固体として５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）−２−メチルピリジン１オキシド（０．３３ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９ＢＩから試薬（ｕ）の合成：Ｎ’−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド
【化７０】
0006609258.tif 000207
【０２３３】
塩化ジメチルスルファモイル（３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ’−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド（０．６４ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９ＢＫから試薬（ｕ）の合成：５−ブロモ−３−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化７１】
0006609258.tif 000208
【０２３４】
ＴＨＦ（２．３５ｍＬ）の５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１９５ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペラジン（０．２２８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５０７ｕＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、５−ブロモ−３−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（４５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９ＣＸから試薬（ｕ）の合成：Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル硫酸ジアミド
【化７２】
0006609258.tif 000209
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド
【０２３５】
ＤＣＭ（５３．６４ｍＬ、８３６．９ｍｍｏｌ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１４０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエタノール（０．２１５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰なＤＣＭを減圧下で除去した。残渣を新鮮なＤＣＭと２回共蒸発させ、真空乾燥し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドを得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３４．４（Ｍ＋）。参照：Ａｕｓｔｉｎ；Ｊｏｅｌ，  Ｓｈａｒｍａ，  Ｌｉｓａ，  Ｓら、ＷＯ２０１２／０１５７２３、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４５１５３  ２０１２  １−１９５。
工程２：Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル硫酸ジアミド
【０２３６】
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（５３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＥ（２５ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に、Ｎ−メチルアニリン（０．１７２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。１時間後、さらなるＮ−メチルアニリン（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムで残渣を精製した。適当な画分を一緒にプールし、過剰な溶媒を減圧下で除去し、これを真空乾燥し、Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル硫酸ジアミドを８０％純度（７０％、０．５１６ｍｇ）で得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５８．０（Ｍ＋２）。
実施例９ＣＩから試薬（ｓ）の前駆体の合成：６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン
【化７３】
0006609258.tif 000210
工程１：１，３−ジアミノ−５−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０２３７】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（４３．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（６４．０ｇ、２９７ｍｍｏｌ；以下の手順を参照）をカニューレを通じて絶え間なく加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）を添加漏斗を通じて２５分にわたり滴下して加えた。反応混合物を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で３０分間乾燥し、１，３−ジアミノ−５−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（９０．０ｇ、９３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
工程２：メチル４−アミノ−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２３８】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の１，３−ジアミノ−５−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（９０．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、炭酸カリウム（６４．１ｇ、４６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。その後、反応混合物に、プロピオン酸メチル（３９．０ｇ、４６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（２，５００ｍＬ）に注いだ。濾過によって固体を収集し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥し、メチル  ４−アミノ−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、３２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
工程３：４−アミノ−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【０２３９】
水性水酸化ナトリウム溶液（２．０Ｎ、１５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物は、透明な溶液になり、６Ｎ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ約３に中和した。濾過によって固体を収集し、真空下で乾燥し、４−アミノ−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１２．０ｇ、６３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）。
工程４：６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン
【０２４０】
ＨＢｒ（４０％、１５０ｍＬ）中の４−アミノ−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１２．０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物は、透明な溶液になり、４Ｎ  ＮａＯＨを加えることによってｐＨ約８に中和した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン（５．３０ｇ、５３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１２．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）。
２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンの合成
【化７４】
0006609258.tif 000211
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（メシチルスルホニル）オキシ］カルバメート
【０２４１】
ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（１００ｇ、４５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（６０．９ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を２０℃にて１５０ｍｍ  Ｈｇで濃縮し、ジエチルエーテルを除去した。その後、反応混合物を石油エーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル［（メシチルスルホニル）オキシ］カルバメート（１１０ｇ、７６．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
工程２：２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
【０２４２】
ＴＦＡ（５００ｍＬ）の０℃の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル［（メシチルスルホニル）オキシ］カルバメート（１１０ｇ、３４９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加え、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。砕氷を混合物に加えた後、水（５００ｍＬ）を加えた。白色固体が現れる間に、内部温度を８℃に上げた。反応混合物を１５分後に濾過した。固体を収集し、ｐＨが約７になるまで水で洗浄した。粗化合物を１５分間乾燥し、過剰な水を除去し、２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（６４．０ｇ、８５．２％）を得た。化合物は、空気中で不安定であり、次の工程で直接使用した。
実施例９ＢＶから試薬（ｕ）の合成：５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルピリジン
【化７５】
0006609258.tif 000212
【０２４３】
ＴＨＦ（８．３ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（１３１ｕＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２５０ｕＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルピリジン（１２０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９ＣＺから試薬（ｕ）の合成：２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化７６】
0006609258.tif 000213
工程１：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２４４】
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホンアミド（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラノイルエチレングリコール（３９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した後、ジイソプロピラゾジカルボキシレート（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．２ｇ、９６％）を得た。
工程２：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２４５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。水中のＮａＨＣＯ３の溶液をｐＨが７になるまで加えた後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発した。残渣をＤＣＭで抽出し、有機溶液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド（８００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．０。
工程３：２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【０２４６】
ＤＭＦ（２．８５ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（３５．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、水（２．８ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５０：１）で練和し、２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４３３ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．０。
実施例９ＤＡから試薬（ｕ）の合成：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
0006609258.tif 000214
【０２４７】
ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１８０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を２−ブロモエタノール（１０５．４ｕＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３７ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密封管中で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、沈殿物を収集した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９ＤＣ：Ｎ−（５−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−４０５）
【化７８】
0006609258.tif 000215
【０２４８】
ドライＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）中のＮ−（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミドの溶液に、ＴＨＦ中のＫＯｔ−Ｂｕ（７．７１ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して処理し、室温で撹拌した。３時間後、さらなるＫＯｔ−Ｂｕ（２等量）を加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（５３．２ｕＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）で処理し、揮発性物質を減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、Ｎ−（５−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：Ｎ−（５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド  Ｉ−２０６
【化７９】
0006609258.tif 000216
工程１：Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド
【０２４９】
１，４−ジオキサン（３６．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中のＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（４．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流させて２．５時間加熱した。室温に冷却後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（０．９４ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド
【０２５０】
Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（１２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．２５ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（１０７ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
以下の表（表１１）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１１−１】
0006609258.tif 000217
【表１１−２】
0006609258.tif 000218
＊Ｃｓ２ＣＯ３の代わりに水性Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３を工程２で用いた。
【０２５２】
以下の表（表１１Ａ）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１１Ａ】
0006609258.tif 000219
＊Ｃｓ２ＣＯ３の代わりに水性Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３を工程１で用いた。
＊＊１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ及びＴＨＦを工程２で室温にて用いた。
実施例１０Ｍ：Ｎ−（６−クロロ−５−｛［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−３３５）
【化８０】
0006609258.tif 000220
Ｎ−（６−クロロ−５−｛［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド
【０２５３】
窒素の雰囲気下におけるＮ−（５−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−クロロ−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（０．０７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００３ｍｍｏｌ；）の混合物に、シクロプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中で０．５０Ｍ、３．００ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣによって粗化合物を精製し、Ｎ−（６−クロロ−５−｛［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド  Ｉ−３３５（０．０３１ｇ、４８．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｔｔ、Ｊ＝８．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０〜１．００（ｍ、２Ｈ）、０．８３〜０．７６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１：Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−１９２
【化８１】
0006609258.tif 000221
工程１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
【０２５４】
ピリジン（３．８ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５−ブロモピリジン（４３８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の５℃の溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．３３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、反応混合物を室温に温めた後、ＮａＨＣＯ３の水溶液に注いだ。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質残渣を精製し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（１２６ｍｇ、１４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３１２．８／３１４．８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピリジン
【０２５５】
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（１２６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＮａＨ（６０：４０、水素化ナトリウム：鉱油、２０．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、４５℃で２．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の水溶液の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質残渣を精製し、３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピリジン（７２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２７７／２７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０２５６】
実施例５の工程２に記載の手順に従い、以下の変更を行った：固体炭酸カリウムの代わりに１．４等量の１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（６９．０ｍｇ、８３．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
以下の表（表１２）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した。
【表１２−１】
0006609258.tif 000222
【表１２−２】
0006609258.tif 000223
【表１２−３】
0006609258.tif 000224
【表１２−４】
0006609258.tif 000225
【表１２−５】
0006609258.tif 000226
＊工程２では、ヨウ化メチルを求電子試薬として、ＮａＨを塩基として、ＤＭＦを溶媒として用いた。工程３では、１．４等量の１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３の代わりに２等量の２Ｍ  １Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。
＊＊工程３では、実施例８の工程３に記載の手順を用いた。
＊＊＊工程１では、Ｅｔ３Ｎを塩基として用いた。工程２では、Ｋ２ＣＯ３を塩基として、ＭｅＯＨを溶媒として用いた。
＾工程２では、Ｋ２ＣＯ３を塩基として、ＡＣＮを溶媒として用いた。工程３でのカップリング条件は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；ＬｉＣｌ；ＣｕＩ；１，４−ジオキサン；１２０℃であった。
＾＾工程２では、Ｋ２ＣＯ３を塩基として、ＡＣＮを溶媒として用いた。試薬ａｄのメチル化により試薬ａｄ’を得ることが、以下に記載される。試薬ａｄ’との最終カップリングには、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；Ｎａ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ／トルエン；１２０℃を用いた。
＾＾＾工程２では、Ｋ２ＣＯ３を塩基として、ＡＣＮを溶媒として用いた。工程３条件では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；Ｎａ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ／トルエン；１２０℃を用いた。
実施例１１Ｈから試薬（ａｄ’）の合成：２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【化８２】
0006609258.tif 000227
【０２５８】
２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．７７３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、及びＭｅＩ（０．６３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中で１Ｍ、６．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、オフホワイト固体として２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．８１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２：Ｎ−｛６−アミノ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド  Ｉ−１３３
【化８３】
0006609258.tif 000228
工程１：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２５９】
ピリジン（１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（６３１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の−１０℃に冷却した溶液に、メタンスルホニルクロリド（２７３ｕＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中で３０分間撹拌した後、回転蒸発によって再び濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の水溶液の間に分配し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（６５０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６６／２６８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２６０】
アセトン（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２０５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（５９ｕＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（９４ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８０／２８２（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−｛６−アミノ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド
【０２６１】
実施例５の工程２に記載の手順に従い、以下の変更を行った：固体炭酸カリウムの代わりに２．０等量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、Ｎ−｛６−アミノ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（１１ｍｇ、１０．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
以下の表（表１３）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１３】
0006609258.tif 000229
実施例１３：Ｎ−｛６−（メチルアミノ）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド  Ｉ−１４７
【化８４】
0006609258.tif 000230
工程１：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２６３】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の５℃の混合物に、ＮａＨ（鉱油中で６０％、１８．０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２８．０ｕＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で急冷した後、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（８５ｍｇ、８０．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２９４／２９６（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−｛６−（メチルアミノ）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド
【０２６４】
実施例５の工程２に記載の手順に従い、以下の変更を行った：固体炭酸カリウムの代わりに２．０等量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、Ｎ−｛６−（メチルアミノ）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（８２ｍｇ、８２．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
以下の表（表１４）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１４】
0006609258.tif 000231
実施例１４：Ｎ−｛４−［５−（メチルスルホニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−１９１
【化８５】
0006609258.tif 000232
工程１：３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン１オキシド
【０２６６】
３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン１オキシド（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１．８ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（８２２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１５％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。粗化合物をさらに精製せずに用いた。
工程２：Ｎ−｛４−［５−（メチルスルホニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０２６７】
３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン１オキシド（２４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（９１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（０．４３ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をマイクロ波で１５０℃にて４０分間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって粗化合物を精製し、Ｎ−｛４−［５−（メチルスルホニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１０ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
以下の表（表１５）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１５】
0006609258.tif 000233
実施例１５：Ｎ−［５−（シクロプロピルカルボニル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−８
【化８６】
0006609258.tif 000234
工程１：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０２６９】
ＤＣＭ（１０６ｍＬ）中の５−ブロモニコチン酸（１．１２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、ＮＭＰ（０．５８８ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５９５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１．１７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（１．３９ｇ、５１．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４５／２４７（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（５−ブロモピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０２７０】
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．８ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中で０．５Ｍ；１０．０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。その後、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、酸で急冷した後、ＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、（５−ブロモピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン（２１８ｍｇ、５６．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２２６／２２８（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０２７１】
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、Ｎ−［５−（シクロプロピルカルボニル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（１５．７ｍｇ、２１．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６：メチル（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）カルバメート  Ｉ−１９５
【化８７】
0006609258.tif 000235
工程１：（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
【０２７２】
実施例１のＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドと同様の方法でボロン酸を調製し、さらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：メチル（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）カルバメート
【０２７３】
実施例５の工程２に記載の手順に従って、メチル（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）カルバメート（１６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
以下の表（表１６）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１６−１】
0006609258.tif 000236
【表１６−２】
0006609258.tif 000237
＊例１６Ａの出発物質は、実施例１１、工程１及び２に従って調製した。
実施例１７：Ｎ−｛６−アミノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド  Ｉ−３５
【化８８】
0006609258.tif 000238
工程１：５−ブロモ−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン；５−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ビス（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン；５−ブロモ−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０２７５】
ＤＣＭ（７０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中の２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（２．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１０滴の酢酸及びシクロプロパンカルボキサルデヒド（０．８７４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。少量のＤＭＦを加え、反応混合物を可溶化させた。混合物を３０分間撹拌した後、ＳＴＡＢ（７．４４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ガス発生が無くなるまで、炭酸ナトリウムの水溶液を滴下して加えた。残渣をＤＣＭと水の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、５−ブロモ−Ｎ−２−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（３５５ｍｇ、１２．５％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４２／２４４（Ｍ＋Ｈ）、５−ブロモ−Ｎ−３−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（７６３ｍｇ、２６．９％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４２／２４４（Ｍ＋Ｈ）、及び５−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ビス（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（５９６ｍｇ、１７．２％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
工程２：Ｎ−｛６−アミノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド
【０２７６】
実施例５の工程２の手順に従って、Ｎ−｛６−アミノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（９０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
以下の表（表１７）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１７】
0006609258.tif 000239
＊実施例１７の工程１に従って合成した。
実施例１８：Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−２９
【化８９】
0006609258.tif 000240
【０２７８】
ピリジン（０．７１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）中のＮ−｛６−アミノ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（０．１００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びスルファミド（０．０４８ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の混合物を還流させて一晩加熱した。反応を室温に冷却し、回転蒸発によってピリジンを除去した。ＤＭＦを加え、セライトを通して混合物を濾過した。上清を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（７６ｍｇ、６２．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
以下の表（表１８）に記載されている化合物は、適切な出発物質（すなわち、Ｉ−５３）から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１８】
0006609258.tif 000241
実施例１９：Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド  Ｉ−１８８
【化９０】
0006609258.tif 000242
工程１：（２Ｅ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０２８０】
水（７．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）中の４’−フルオロアセトフェノン（０．３０２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ホルミルピリジン（０．５００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．７４７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。沈殿物は、２分以内に観察された。２時間後、沈殿物を濾過し、収集し、（２Ｅ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（６７．４ｍｇ、８８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０７．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド
【０２８１】
実施例５の工程２に記載の手順に従って、以下の変更を行った：反応物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱し、Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（３０ｍｇ、１５．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
以下の表（表１９）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表１９】
0006609258.tif 000243
実施例２０：２’−アセトアミド−６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド  Ｉ−１４９
【化９１】
0006609258.tif 000244
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【０２８３】
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（３９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４６．５ｍＬ）中で撹拌した。ＴＢＴＵ（１．４４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１５分間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ；７．１９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質残渣を精製し、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（３５０ｍｇ、７９．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２’−アセトアミド−６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド
【０２８４】
マイクロ波管に、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１５３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１１５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（水中で２Ｍ；０．４７１ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。管を窒素でパージし、マイクロ波で１３０℃にて３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、２’−アセトアミド−６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド（７５ｍｇ、５３．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
以下の表（表２０）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表２０−１】
0006609258.tif 000245
【表２０−２】
0006609258.tif 000246
【表２０−３】
0006609258.tif 000247
【表２０−４】
0006609258.tif 000248
【表２０−５】
0006609258.tif 000249
【表２０−６】
0006609258.tif 000250
【表２０−７】
0006609258.tif 000251
【表２０−８】
0006609258.tif 000252
【表２０−９】
0006609258.tif 000253
【表２０−１０】
0006609258.tif 000254
＊工程２条件では、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄを用い、マイクロ波照射した。
＊＊実施例２０ＡＦ（以下を参照）によるＢＯＣ基の脱保護を用いて、Ｉ−２１６及びＩ−ＸＸＸを生成した。
＊＊＊工程１では、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＦをマイクロ波照射（１２０℃）と共に用いた。
＾工程２条件では、マイクロ波照射下においてＰｄ（ＰＰｈ３）４、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３；トルエン、及びＥｔＯＨを用いる。
＾＾表２０ａに示す試薬ｂｌ’の合成。
実施例２０ＡＦ：６−アミノ−Ｎ−カルバンイミドイル−２’−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド  Ｉ−２１６
【化９２】
0006609258.tif 000255
【０２８６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−｛［６−アミノ−２’−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４’−ジピリジン−５−イル］カルボニル｝カルバムイミドイル）カルバメート（３００ｍｇ、３２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、６−アミノ−Ｎ−カルバンイミドイル−２’−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド  Ｉ−２１６（５８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０ＡＫ、２０ＡＬ、及び２０ＡＸの試薬ｂｌ’の合成：５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，２−ジメチルニコチンアミド
【化９３】
0006609258.tif 000256
【０２８７】
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１１０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアル中に置き、密封した。反応容器をアルゴンで真空排気し、アセトン（６．０ｍＬ）を加えた。容器をアルゴンで再び真空排気し、ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物にマイクロ波照射に１２０℃で２０分間施した。粗反応物質を１ｇのシリカと混合し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，２−ジメチルニコチンアミド（５１．８ｍｇ、４５．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【表２０ａ】
0006609258.tif 000257
実施例２１：Ｎ−（２’−アセトアミド−３，４’−ジピリジン−５−イル）ベンズアミド  Ｉ−１３
【化９４】
0006609258.tif 000258
工程１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２８８】
３−アミノ−５−ブロモピリジン（０．５８９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３３．１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．１８ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、及び塩化ベンゾイル（０．５９３ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を組み合わせて、室温で一晩撹拌した。回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．６７９ｇ、７２．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（２’−アセトアミド−３，４’−ジピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０２８９】
反応バイアルに、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１４２ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ））、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．１９６ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びジオキサン−水（１，４−ジオキサン：水の６：１混合物；４．８０ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで洗い流し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、油浴中で１２０℃にて１８時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（２’−アセトアミド−３，４’−ジピリジン−５−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、３３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
以下の表（表２１）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表２１−１】
0006609258.tif 000259
【表２１−２】
0006609258.tif 000260
＊工程１では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用いた。反応物を室温の代わりに５０℃で一晩加熱した。
＊＊工程１では、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＦをマイクロ波照射（１２０℃）と共に用いた。
＊＊＊工程２では、ＸＰｈｏｓＧ３を１，４−ジオキサン中のＫ３ＰＯ４；マイクロ波照射（１３０℃）と共に用いた。
＾工程２条件では、マイクロ波照射下でＰｄ（ＰＰｈ３）４、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３；トルエン、及びＥｔＯＨを用いる。
＾＾工程１条件では、ＤＩＥＡの代わりにピリジンを用いる。
＾＾＾工程２条件では、マイクロ波照射（１５０℃）を用いる。
実施例２２：２’−アセトアミド−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド  Ｉ−１７４
【化９５】
0006609258.tif 000261
工程１：５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸
【０２９１】
５−ブロモ−２−フルオロニコチン酸（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．７１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６７．０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、８．１８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥し、次の工程で精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４５．１／２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０２９２】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸（１９２ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流させて２時間撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固させ、精製せずに用いた。混合物に、Ｎ−１−メチル−２，４−ジフルオロアニリン（１６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３１７ｕＬ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（２５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で急冷した後、ＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（１５７ｍｇ、５４．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７０．３／３７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：２’−アセトアミド−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド
【０２９３】
１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中のＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１６４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（１５５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１４０℃にて３０分間加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、２’−アセトアミド−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド（９１ｍｇ、５１．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４２６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
以下の表（表２２）に記載されている化合物は、適切な出発物質から出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表２２】
0006609258.tif 000262
実施例２２Ｂ：２’−アセトアミド−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−２８３）
【化９６】
0006609258.tif 000263
工程１：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド
【０２９５】
ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．７６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭの間に分配した。有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド（０．２０ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１０．３／３１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２’−アセトアミド−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド
【０２９６】
バイアルに、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド（０．１９５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ錯体（１：１）（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、水中の２．０Ｍ炭酸カリウム（０．６３ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）を加えた。バイアルをＮ２で十分に洗い流した後、１３０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水溶液を２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２’−アセトアミド−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド  Ｉ−２８３（０．２０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋１）。
実施例２２Ｃ：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−３０６）
【化９７】
0006609258.tif 000264
工程１：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド
【０２９７】
ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロニコチン酸（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．１９ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４．２３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及びビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６５２ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水溶液を２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色固体としてＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（０．８０ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８５．０／２８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０２９８】
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散、１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．４４ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０２９９】
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミンを加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．１５ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２４．１／３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：（５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル（メチル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３００】
フラスコに、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）を加えた。フラスコをＮ２で洗い流し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾過ケーキを新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性のある暗褐色油を得た。これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド
【０３０１】
バイアルに、（５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル（メチル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（６．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、水中の０．５Ｍリン酸カリウム（０．９１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（０．４５ｍＬ）を加えた。バイアルをＮ２で十分に洗い流した後、１２０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水溶液を２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド  Ｉ−３０６（０．０４２ｇ、４４％）を９０％純度で得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
以下の表（表２３）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表２３−１】
0006609258.tif 000265
【表２３−２】
0006609258.tif 000266
＊工程５条件では、ＸＰｈｏｓＧ３／ＸＰｈｏｓ及びＫ３ＰＯ４の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ２ＣＯ３を用いる。
＊工程４では、実施例２２Ｆの最終生成物は、ＸＰｈｏｓＧ３／ＸＰｈｏｓ及びＫ３ＰＯ４の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ２ＣＯ３を用いて、試薬ｄｏと試薬ｄｑの直接反応から生成する。
実施例２３：Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛４−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−２及びＩ−１０５
【化９８】
0006609258.tif 000267
工程１：６−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び６−ブロモ−２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【０３０３】
ＴＨＦ（４．１ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１４５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＮａＨ（６０：４０水素化ナトリウム：鉱油、３７．０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、氷浴で冷却した。シクロプロパンスルホニルクロリド（９５．０ｕＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、浴温度を１０〜１５℃に温めながら、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（２Ｍ水溶液、５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。粗物質のＬＣＭＳは、異性体の約４：１混合物であると示した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、６−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０４．３（Ｍ＋Ｈ）、第２ピーク、及び６−ブロモ−２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０４．３（Ｍ＋Ｈ）、第１ピーク（組み合わせた収量２０１ｍｇ、９０．８％）の混合物を得た。
工程２：Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛４−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３０４】
マイクロ波バイアルに、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２０８ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び６−ブロモ−２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１９４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた後、水中の２Ｍ炭酸カリウム（０．６４２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中で９０℃にて２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１１３ｍｇ、４９．２％）、ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）、及びＮ−｛４−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（２１ｍｇ、９．２％）、ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例２４：Ｎ−｛４−［３−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化９９】
0006609258.tif 000268
工程１：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニルクロリド
【０３０５】
５℃に冷却したクロロスルホン酸（１．００ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１時間にわたって室温に温めた後、５０℃で１時間、７５℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、良好に撹拌しながら混合物を２０ｍＬの氷水に滴下して加えることで急冷した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、濾過によって白色固体を収集し、高真空下で乾燥し、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニルクロリド（３１９ｍｇ、８３．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
工程２：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
【０３０７】
ジメチルアミン（水中で９Ｍ、６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。有機層を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニルクロリド（２６７ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭの間に分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮し、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド（２７３ｍｇ、９９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−｛４−［３−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３０８】
実施例２３の工程２の手順に従って、以下の変更を行った：１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
以下の表（表２４）に記載されている化合物は、出発物質の一覧クラスから出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表２４】
0006609258.tif 000269
実施例２５：Ｎ−［４−（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド  Ｉ−２１
【化１００】
0006609258.tif 000270
工程１：７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド
【０３１０】
イソプロピルアルコール（２．７ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３１．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ、６１ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させて２時間撹拌し、室温に冷却した後、冷蔵庫に一晩置いた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水中に懸濁させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７〜７．５に調整した。混合物を１時間撹拌し、濾過した。収集した固体を真空下でさらに乾燥し、７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド（３１ｍｇ、４８．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−［４−（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０３１１】
実施例２３の工程２の手順に従って、Ｎ−［４−（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−１３５
【化１０１】
0006609258.tif 000271
工程１：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３１２】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルメチルブロミド（５３ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２５２．２／２５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３１３】
実施例２３の工程２の手順に従って、以下の変更を行った：１２０℃で５時間加熱し、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（６２ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７：Ｎ−［４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド  Ｉ−６６
【化１０２】
0006609258.tif 000272
工程１：６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３１４】
原液の２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、酢酸（６．０５ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．７６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃色混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＨ及びトルエンで希釈した後、濃縮して乾燥した。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、及び５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム中で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥し、淡褐色固体を得た。上清は、所望の生成物も含み、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。濾過からの淡褐色固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、還流させて１５分間加熱した。室温に冷却後、固体を濾過し、収集した。この物質、及び濾過において上清から回収した物質をカラムによって精製し、６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７３２ｍｇ、３２．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２１１．９／２１３．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−［４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０３１５】
実施例２３の工程２の手順に従って、以下の変更を行った：１２０℃で１５時間加熱し、Ｎ−［４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１３ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８：Ｍエチル｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート  Ｉ−４２
【化１０３】
0006609258.tif 000273
【０３１６】
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のＮ−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（実施例８ＬのＩ−９３；１７９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＩＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．１３５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を１時間撹拌した。さらなるクロロギ酸メチル（０．０６０ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌し、回転蒸発によって溶媒を除去した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、回転蒸発によって溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、メチル｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（１０７ｍｇ、５６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−｛４−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−１７６
【化１０４】
0006609258.tif 000274
工程１：５−ブロモ−３−（フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３１７】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．９ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０：４０、水素化ナトリウム：鉱油、８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した後、ジフェニルジスルフィド（０．４８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、白色固体を析出した。固体を濾過し、エーテルでさらに洗浄し、５−ブロモ−３−（フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３５．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０６．８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３１８】
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２９４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ｍＣＰＢＡのさらなる１００ｍｇ部分を１時間後に加え、１時間後にさらに１００ｍｇを加えた。固体ＮａＨＣＯ３及び水を加え、所望の生成物を溶液から析出し、濾過によって収集し、５−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３８．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−｛４−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３１９】
実施例１４の工程２に記載の手順を用いて、以下の変更を行った：固体Ｋ２ＣＯ３の代わりに１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、Ｎ−｛４−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０：Ｍエチル［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート  Ｉ−３８
【化１０５】
0006609258.tif 000275
工程１：４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０３２０】
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（３８０ｍｇ、１．５０ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）中で１日間室温にて撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで希釈した後、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮し、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（１２３ｍｇ、３８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：メチル［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【０３２１】
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に懸濁させた。ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（０．０４０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、回転蒸発によって濃縮した。ＭｅＯＨ（５．１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（水中で１Ｍ、１．０２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、メチル［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１３．６ｍｇ、１４．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
以下の表（表２５）に記載されている化合物は、出発物質の一覧クラスから出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表２５】
0006609258.tif 000276
実施例３１：Ｎ−［５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド  Ｉ−２０９
【化１０６】
0006609258.tif 000277
【０３２３】
実施例１４の工程２に記載の手順を用いて、以下の変更を行った：固体Ｋ２ＣＯ３の代わりに１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、Ｎ−［５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２６ｍｇ、１９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２：Ｎ−｛４−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド  Ｉ−５４
【化１０７】
0006609258.tif 000278
工程１：４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３２４】
１−ブタノール（８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（７０．８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピロリジン（０．１９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２５℃で３時間撹拌した後、回転蒸発によって濃縮した。粗残渣をＥｔ２Ｏで練和した。固体を析出させ、濾過によって単離し、５−ブロモ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、４５．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８０．２／２８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−｛４−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３２５】
実施例１４の工程２に記載の手順を用いて、以下の変更を行った：固体Ｋ２ＣＯ３の代わりに１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いた。さらに水を加えなかった。反応により、Ｎ−｛４−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（６５ｍｇ、５７．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
以下の表（表２６）に記載されている化合物は、出発物質の一覧クラスから出発して上述したものと同様の方法で調製した：
【表２６−１】
0006609258.tif 000279
【表２６−２】
0006609258.tif 000280
実施例３３：Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド  Ｉ−１８９
【化１０８】
0006609258.tif 000281
【０３２７】
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１９９ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、アンフォスジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７１８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．３２３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を水（０．２７ｍＬ）及びＤＭＥ（４．６ｍＬ）中で撹拌し、マイクロ波で１５０℃にて６０分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層をブラインで洗浄した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物でさらに抽出した。組み合わせた全ての有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。ＭｅＯＨを加え、濾過して、固体を除去し、上清を回転蒸発によって濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１．５ｍｇ、１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４：Ｎ−｛６−クロロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２９９）
【化１０９】
0006609258.tif 000282
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０３２８】
ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳのの溶液を−５℃で加えた。反応混合物を−５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１１．５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
工程２：Ｎ−｛６−クロロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２９９）
【０３２９】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、２−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた丸底フラスコ中で組み合わせた。脱気した１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）、及び水（１．０Ｍ、３２．２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中の脱気した炭酸カリウムを加えた。フラスコを真空排気し、アルゴンで３回補充した後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩１０５℃にて撹拌した。反応を室温に冷却した後、フリット漏斗を通して濾過した。濾液を約１／２の容積に濃縮した後、撹拌している生理食塩水（７５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。得られた混合物を撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えてｐＨを約６．５に調整した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、空気乾燥させて、灰色固体を得た。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色粉末としてＮ−｛６−クロロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  Ｉ−２９９（４．３ｇ、５３％）得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０３３０】
以下の表（表２７）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表２７−１】
0006609258.tif 000283
【表２７−２】
0006609258.tif 000284
【表２７−３】
0006609258.tif 000285
【表２７−４】
0006609258.tif 000286
【表２７−５】
0006609258.tif 000287
１以下の実施例３４Ａの試薬ｄｒの合成を参照されたい。
２以下の実施例３４Ｄ〜Ｇの試薬ｄｔの合成を参照されたい。
＊工程２では、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いた。
＊＊工程２では、マイクロ波照射（１４０〜１５０℃）を用いた。
＾工程２条件では、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ及びマイクロ波照射を用いる。
＾＾工程１では、ピリジンを８０℃で用いた。
＊＊＊工程２では、ＸＰｈｏｓＧ３を１，４−ジオキサン中のＫ３ＰＯ４；マイクロ波照射（１３０℃）と共に用いた。
実施例３４Ａから試薬（ｄｒ）の合成：５−ブロモ−２−クロロ−４−エチルピリジン−３−アミン
【化１１０】
0006609258.tif 000288
工程１：５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン
【０３３１】
ＡＣＮ（１，２００ｍＬ）中の４−エチルピリジン−２−アミン（４０ｇ、３２７．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（６１．２ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１分間室温で撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン（６０ｇ、９１％）を得た。
工程２：５−ブロモ−４−エチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０３３２】
濃縮Ｈ２ＳＯ４（５２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン（３５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ３（１８ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を氷（８００ｇ）と水（８００ｇ）の混合物に注いだ。水性ＮａＯＨ溶液を加えることでｐＨを１０に調整した。得られた淡黄色沈殿物を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。濾過ケーキをＴＨＦ（７０ｍＬ）中に４５℃で溶解させた。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した。濾過によって粗化合物を収集し、５−ブロモ−４−エチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（５０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３：５−ブロモ−４−エチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｈ２ＳＯ４（２０ｗｔ％、１６００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（５３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２９．７ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で滴下して加えた。反応混合物を−５℃で３０分間撹拌した。得られた淡黄色沈殿物を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。粗化合物を真空下で乾燥し、５−ブロモ−４−エチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４：５−ブロモ−２−クロロ−４−エチル−３−ニトロピリジン
【０３３３】
ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４１ｍＬ、５３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。その後、蒸留によってＰＯＣｌ３を除去した。残渣を水にゆっくりと注ぎ、水性ＮａＨＣＯ３を加えることによって、ｐＨを６〜８に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エチル−３−ニトロピリジン（３４ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：５−ブロモ−２−クロロ−４−エチルピリジン−３−アミン
【０３３４】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−エチル−３−ニトロピリジン（３２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１９．４ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、及びＦｅ（２０．２ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を還流させて少量ずつ加えた。反応混合物を還流させて３０分間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エチルピリジン−３−アミン（２６ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４Ｄから試薬（ｄｔ）の合成：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
0006609258.tif 000289
工程１：ジメチル２−（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
【０３３５】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中で６０％、０．６４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジメチル（１．７０ｍＬ、０．０１４９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（４．７ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモ−４−ピコリン（２．５０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３中に慎重に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ジメチル（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（３．１７ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン
【０３３６】
ジメチル（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（２．７５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）に、１２．０Ｍ塩酸（１５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが完全な変換を示すまで、反応混合物を１０５℃で撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのブラインで希釈し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン（１．１５ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−アミン
【０３３７】
５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン（１．１５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）、水（４．３ｍＬ）、鉄（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１．１７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させて２時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗固体を得た。固体を水で練和し、濾過し、５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−アミン（６３０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０３３８】
ピリジン（１．０４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１７１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、モノ及びビススルファメートの混合物として生成物を得た。生成物混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で一晩加熱した。反応混合物は、透明な溶液になり、ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって溶液のｐＨを５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１８７ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
以下の表（表２８）に記載されている中間体は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表２８】
0006609258.tif 000290
実施例３４Ｈ：６−クロロ−４−メチル−Ｎ−２’−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３，４’−ジピリジン−２’，５−ジアミン（Ｉ−２２６）
【化１１２】
0006609258.tif 000291
【０３４０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び１Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（０．５９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（０．９２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０７４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物に、１３０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、６−クロロ−４−メチル−Ｎ−２’−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３，４’−ジピリジン−２’，５−ジアミン  Ｉ−２２６（０．２５ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
以下の表（表２９）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表２９−１】
0006609258.tif 000292
【表２９−２】
0006609258.tif 000293
【表２９−３】
0006609258.tif 000294
＊条件：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＸＰｈｏｓＧ３及びＸＰｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＫ３ＰＯ４
＾Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄを用いた
１試薬ｅａは、適当なハロゲン化アルキルを５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オールと反応させることで、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジンについて記述した以下の手順を用いて合成する
２試薬ｅａは、２−フルオロ−５−メチルピリジンを５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オールと反応させることで、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、及び１７０℃でのＭＷ照射を用いて合成する
３試薬ｅａは、ＴＨＦ中で７０℃にて５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール、ジフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート、及びＮａＯｔＢｕを反応させることで合成する
４試薬ｅａは、実施例９ＢＧから試薬ｕの手順に従って合成する
５試薬ｅａは、実施例３４ＡＣ、３４ＡＤ、３４ＡＥ、３４ＡＦの中間体について記述した以下の手順に従って合成する
実施例３４Ｉ及び３４Ｊから試薬（ｅａ）の合成：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−アミン及び５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−３−アミン
【化１１３】
0006609258.tif 000295
【０３４２】
ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（０．７４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−アミン（０．３７ｇ、４６．５％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）、及び５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−３−アミン（０．３６ｇ、４３．８％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例３４Ｔから試薬（ｅａ）の合成：５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン
【化１１４】
0006609258.tif 000296
【０３４３】
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７ｍＬ）を加えた。これに、ヨードエタン（０．２５７ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水性１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に分配した。水溶液を２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色油として５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン（０．１３８ｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１６．０／２１８．０（Ｍ＋、Ｍ＋２）。
実施例３４ＡＦから試薬（ｅａ）の合成：３−クロロ−５−［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピリジン
【化１１５】
0006609258.tif 000297
工程１：Ｎ’−［（１Ｅ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【０３４４】
撹拌子を備えた丸底フラスコに、４−フルオロインダン−１−オン（４４４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５５１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８ｍＬ）を充填した。得られた混合物を１１０℃で１０分間撹拌した後、室温に冷却した。形成された沈殿物を吸引濾過によって収集し、高真空下で乾燥し、オフホワイト固体としてＮ’−［（１Ｅ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．９４ｇ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：３−クロロ−５−［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピリジン
【０３４５】
撹拌子を備えた５ｍＬマイクロ波管に、５−クロロピリジン−３−オール（２３２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ’−［（１Ｅ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２８５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、及びフルオロベンゼン（３ｍｌ）を充填した。管を密封し、反応混合物に１６０℃で１時間マイクロ波照射を施した。反応混合物を室温に冷却した後、バイアルを開け、反応混合物を撹拌１Ｎ  ＮａＯＨに注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を組み合わせて、１Ｎ  ＮａＯＨ及び生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、白色固体として３−クロロ−５−［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピリジン（０．２３６ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．５３、３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．３８、８．７２、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．６８、８．６６、４．７７、３．７６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４６】
以下の表（表２９ａ）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表２９ａ】
0006609258.tif 000298
実施例３５：Ｎ−｛６−クロロ−５’−フルオロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２９４）
【化１１６】
0006609258.tif 000299
【０３４７】
脱気した１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１６２ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）（上記の実施例１に参照）、Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．０６７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）（上記の実施例１に参照）、ＸＰｈｏｓ（０．００４ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及び脱気したＫ３ＰＯ４（水中で０．５０Ｍ、１．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−｛６−クロロ−５’−フルオロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  Ｉ−２９４（０．１１ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０３４８】
以下の表（表３０）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３０−１】
0006609258.tif 000300
【表３０−２】
0006609258.tif 000301
【表３０−３】
0006609258.tif 000302
【表３０−４】
0006609258.tif 000303
【表３０−５】
0006609258.tif 000304
【表３０−６】
0006609258.tif 000305
【表３０−７】
0006609258.tif 000306
【表３０−８】
0006609258.tif 000307
【表３０−９】
0006609258.tif 000308
【表３０−１０】
0006609258.tif 000309
【表３０−１１】
0006609258.tif 000310
＊Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＣｓ２ＣＯ３を用いたカップリング
＊＊Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ２ＣＯ３を用いたカップリング
＊＊＊マイクロ波照射を施した、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＫ２ＣＯ３を用いたカップリング
＾マイクロ波照射を施した、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ２ＣＯ３を用いたカップリング
＾＾Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘｐｈｏｓ、ＫＯＡｃ／水を用いたカップリング
１試薬ｅｆは、中間体セクションにおいて、ボロン酸合成について記述した標準的な手順に従って調製した
実施例３５ＡＥから試薬（ｅｅ）の合成：Ｎ−（４−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１１７】
0006609258.tif 000311
【０３４９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．２６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を水及び飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（４−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）アセトアミド（３４０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５ＡＨから試薬（ｅｅ）の合成：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化１１８】
0006609258.tif 000312
工程１：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソブタンアミド
【０３５０】
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、キシレン（１５ｍＬ）中の３−オキソブタン酸エチルエステル（３．７０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）の還流溶液に１時間にわたって少量ずつ加えた。反応を室温に冷却した後、濃縮した。ＤＣＭを残渣に加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソブタンアミド（０．６０ｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０３５１】
トルエン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソブタンアミド（０．１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を還流させて３．５時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０７ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５ＡＦから試薬（ｅｅ）の合成：Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化１１９】
0006609258.tif 000313
【０３５２】
シクロブタンカルボン酸（０．６５９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロピリジン（０．８３３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中で５０％、４．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を窒素の雰囲気下において油浴中で４１℃にて一晩撹拌した。反応を室温に冷却した後、撹拌生理食塩水（約３０ｍＬ）に注ぐことによって急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色固体としてＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（０．８９２ｇ、６５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５ＡＣから試薬（ｅｅ）の合成：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１２０】
0006609258.tif 000314
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０３５３】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリン（０．２６７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．４４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、１０％塩化リチウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗４−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンを得た。これを精製せずに使用した。
工程２：Ｎ４−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３，４−ジアミン
【０３５４】
塩酸（１２Ｍ、４．３６ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃縮した水酸化ナトリウム溶液を加えることによってをｐＨ＝９に塩基性化した。混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色粉末としてＮ４−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３，４−ジアミン（０．１９ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３５５】
丸底フラスコ中のＮ４−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３，４−ジアミン（０．０５５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１９７ｍｍｏｌ）の混合物に、オルトギ酸トリメチル（３．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色粉末として１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５ＡＷから試薬（ｅｅ）の合成：エチル（４−クロロピリジン−２−イル）カルバメート
【化１２１】
0006609258.tif 000315
【０３５６】
ＥｔＯＨ（０．７４１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロピコリン酸（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ中の５０％Ｔ３Ｐ（４．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．９３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を窒素の雰囲気下で還流させて一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を撹拌生理食塩水（約３０ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物をフリット漏斗上で収集し、水で洗浄し、乾燥し、黄褐色粉末として粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、白色粉末としてエチル（４−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（０．９３ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
以下の表（表３０ａ）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３０ａ】
0006609258.tif 000316
実施例３５ＡＰから試薬（ｅｅ）の合成：Ｎ−（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１２２】
0006609258.tif 000317
【０３５８】
無水酢酸（５．８９ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（４１６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（４２０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６：Ｎ−（６−クロロ−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−３０８）
【化１２３】
0006609258.tif 000318
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０３５９】
ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。反応混合物を−５℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１１．５ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９６．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
工程２：Ｎ−（６−クロロ−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−３０８）
【０３６０】
１，４−ジオキサン（１３３ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（水中で１Ｍ、３４ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６．７５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（５．８７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ錯体（１：１）（４７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、Ｎ−（６−クロロ−５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボキサミド  Ｉ−３０８（６．５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４７９．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、４Ｈ）。
【０３６１】
以下の表（表３１）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３１−１】
0006609258.tif 000319
【表３１−２】
0006609258.tif 000320
【表３１−３】
0006609258.tif 000321
＊Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ２ＣＯ３の代わりにＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ及びＫ２ＣＯ３を用いた
実施例３７：６−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２’−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド（Ｉ−２３０）
【化１２４】
0006609258.tif 000322
工程１：２−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモニコチンアミド
【０３６２】
ＤＣＭ（８７ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物に、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−アミン塩酸塩（０．７３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水及びＤＣＭで希釈した。有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色固体として２−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモニコチンアミド（０．６７ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０３６３】
Ｎ２の雰囲気下のフラスコに、２−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモニコチンアミド（０．６６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１９ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌した。この冷却溶液に、ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１Ｍ、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７３ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色泡状固体として２−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．４６ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：（６−アミノ−５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３６４】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．３９３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４０４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．３８４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の雰囲気下で８２〜８５℃にて８時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗（６−アミノ−５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた（０．３４ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：６−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２’−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド
【０３６５】
窒素の雰囲気下でＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メトキシピリミジン−４−アミン（０．１４１ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の（６−アミノ−５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１１５ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．００９２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（０．０１８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（水中で０．０５Ｍ、２．５５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色固体として６−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２’−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド  Ｉ−２３０（０．０８０ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
以下の表（表３２）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３２−１】
0006609258.tif 000323
【表３２−２】
0006609258.tif 000324
＊工程２では、ｔＢｕＯＫの代わりにＮａＨを用いた
＊＊工程１では、ＴＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた
＊＊＊Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、トルエン、１２０℃でのＭＷを用いて、試薬ｅｎと最終カップリング
実施例３８：アゼチジン−１−イル（６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−イル）メタノン（Ｉ−３０４）
【化１２５】
0006609258.tif 000325
工程１：アゼチジン−１−イル（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノン
【０３６７】
ＤＣＭ（１２．３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルニコチン酸（０．４２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びアゼチジン（０．０８７ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、アゼチジン−１−イル（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノン（０．３５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ）
工程２：（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３６８】
アゼチジン−１−イル（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノン（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２３９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（８．６３ｍＬ）を加えた。フラスコをＮ２で洗い流した後、９０℃で６．５時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を得た。粗物質を精製せずに用いた（０．１７ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：アゼチジン−１−イル（６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−イル）メタノン
【０３６９】
バイアルに、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２３０．１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中の［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６−メチルピリジン−３−イル］ボロン酸（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液、ＸＰｈｏｓ（１６．０４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（３１．１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、及び水中の０．５００Ｍリン酸カリウム（４．４５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２で十分に洗い流し、９０℃で２．５時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アゼチジン−１−イル（６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−イル）メタノン  Ｉ−３０４（０．１６ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
以下の表（表３３）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３３−１】
0006609258.tif 000326
【表３３−２】
0006609258.tif 000327
＊工程３：従来の加熱の代わりにマイクロ波照射を用いた
実施例３９：６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボン酸（Ｉ−２５３）、及びＮ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキサミド（Ｉ−２８５）
【化１２６】
0006609258.tif 000328
工程１：６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボン酸
【０３７１】
マイクロ波バイアルに、２−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルニコチン酸（７０．１９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４３ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１．０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、及び水（０．０５３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２で十分に洗い流した後、１２５℃で４０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を濾過し、得られた固体を乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボン酸  Ｉ−２５３（０．０３６ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド
【０３７２】
６−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．４８ｍＬ、２３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（７４．９４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌反応混合物に、シクロプロピルメチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色固体としてＮ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−３，４’−ジピリジン−５−カルボキサミド  Ｉ−２８５（０．０２１ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋１）。
【０３７３】
以下の表（表３４）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３４】
0006609258.tif 000329
実施例４０：アゼチジン−１−イル｛６−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝メタンチオン（Ｉ−２２３）
【化１２７】
0006609258.tif 000330
【０３７４】
ピリジン（１０ｍＬ）中のアゼチジン−１−イル｛６−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝メタノン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間で６５℃撹拌した。その後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、アゼチジン−１−イル｛６−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝メタンチオン  Ｉ−２２３（９５ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７７．５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）。
実施例４１：Ｎ−｛６−クロロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド（Ｉ−２９５）
【化１２８】
0006609258.tif 000331
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
【０３７５】
ＤＣＭ（６．７６ｍＬ）及びピリジン（０．５４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル（０．４７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を氷浴中で５時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥し、白色固体としてＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（０．５７６ｇ、７０．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−｛６−クロロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド
【０３７６】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、脱気したＫ３ＰＯ４（水中で０．５０Ｍ、２．４３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、及び脱気した１，４−ジオキサン（２．１３ｍＬ）の混合物を１０５℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−｛６−クロロ−４−メチル−２’−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−３，４’−ジピリジン−５−イル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド  Ｉ−２９５（０．０３ｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
以下の表（表３５）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３５】
0006609258.tif 000332
実施例４２：６−メチル−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−アミン（Ｉ−２８８）
【化１２９】
0006609258.tif 000333
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）硫酸ジアミド
【０３７８】
氷浴中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．８７４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び（３−クロロプロピル）スルファモイルクロリド（２．５６７ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（８．６５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる（３−クロロプロピル）スルファモイルクロリド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２４時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、白色固体としてＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）硫酸ジアミド（０．８３ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【０３７９】
丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）硫酸ジアミド（０．８３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６７２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、固体として２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．７４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【０３８０】
２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．７７３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、及びＭｅＩ（０．６３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中で１Ｍ、６．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、オフホワイト固体として２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．８１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：２−メチル−６−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１，２，６−チアジアジナン  １，１−ジオキシド
【０３８１】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．３３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２９０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ錯体（１：１）（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３日間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾液を炭（０．９７ｇ）と混合し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、オフホワイト固体として２−メチル−６−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシドを得た。
工程５：６−メチル−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−アミン
【０３８２】
２−メチル−６−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１，２，６−チアジアジナン  １，１−ジオキシド（０．１５０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（８．５ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（４．３ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びリン酸カリウム（水中で０．５０Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、６−メチル−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−アミン  Ｉ−２８８（０．０４５ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４２５．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３：６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−スルホンアミド（Ｉ−２１５）
【化１３０】
0006609258.tif 000334
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロブチルピリジン−３−スルホンアミド
【０３８３】
ピリジン（０．８ｍＬ）中のシクロブチルアミン塩酸塩（０．３９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の部分懸濁液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．５２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を氷冷１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロブチルピリジン−３−スルホンアミド（０．５８ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−スルホンアミド
【０３８４】
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロブチルピリジン−３−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（０．０５２ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の部分懸濁液を、水（０．２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素ガスでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封管中で１００℃にて０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を水で希釈し、沈殿物を収集した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−２’−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−［３，４’−ジピリジン］−５−スルホンアミド  Ｉ−２１５（３０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．９６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０３８５】
以下の表（表３６）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３６−１】
0006609258.tif 000335
【表３６−２】
0006609258.tif 000336
【表３６−３】
0006609258.tif 000337
【表３６−４】
0006609258.tif 000338
【表３６−５】
0006609258.tif 000339
【表３６−６】
0006609258.tif 000340
【表３６−７】
0006609258.tif 000341
＊工程２：Ｋ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を用い、従来の加熱の代わりにマイクロ波照射を用いた
＊＊工程２：Ｋ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いた
＊＊＊工程２：従来の加熱の代わりにマイクロ波照射を用いた
＾工程２：Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘｐｈｏｓ、ＫＯＡｃ／水、ジオキサン、１１０℃
実施例４３Ｔ：Ｎ−（４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−８−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｉ−４８４）
【化１３１】
0006609258.tif 000342
工程３：Ｎ−（４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−８−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３８６】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中のＮ−｛６−クロロ−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］−３，４’−ジピリジン−２’−イル｝アセトアミド（０．０３３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中の溶液としてＫＯｔ−Ｂｕ（０．０２１０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、Ｎ−（４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−８−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｉ−４８４）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
以下の表（表３６ａ）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３６ａ】
0006609258.tif 000343
実施例４３Ｗ：Ｎ−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−４６２）
【化１３２】
0006609258.tif 000344
Ｎ−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド
【０３８８】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のＮ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−６−クロロ−４−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、窒素下で炭素（６ｍｇ）上の１０％水酸化パラジウムを加えた。フラスコを水素で数回洗い流した後、反応混合物を水素下で４０℃にて２時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．０２、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６〜２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
実施例４３Ａ及び４３Ｂから試薬（ｆｆ’）の合成：５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド及び５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド
【化１３３】
0006609258.tif 000345
【０３８９】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロブチルピリジン−３−スルホンアミド（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．０８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、密封管中で８５℃にて１６時間撹拌した。出発物質及びメトキシ置換生成物を含む反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２５％ナトリウムメトキシドで処理し、密封管中で８５℃にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（６７ｍｇ、５６％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）、及び５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（３２ｍｇ、２８％）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０７．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３９０】
以下の表（表３６ｂ．）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３６ｂ−１】
0006609258.tif 000346
【表３６ｂ−２】
0006609258.tif 000347
１試薬ｆｆを試薬ｆｆ’に変換するための条件：ジメチルアミン、ＭｅＯＨ、９５℃
２試薬ｆｆを試薬ｆｆ’に変換するための条件：ジメチルアミン、ＴＨＦ、７０℃
３試薬ｆｆを試薬ｆｆ’に変換するための条件：メチルアミン、ＴＨＦ、７０℃
実施例４３ｘから試薬（ｆｄ）の合成：５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド
【化１３４】
0006609258.tif 000348
氷浴で冷却した５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１．０７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１２．０Ｍ  ＨＣｌ（４．８４ｍＬ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。これを氷／アセトン浴中で約−８℃にて冷却した。水（１．５６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．３９９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて加えた。その後、得られたスラリーを３０分間撹拌した。ＳＯ２の溶液をその晩に調製した後、塩化チオニル（０．８７９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を水（５．２０ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）に０℃で３０分かけて加えた。混合物を撹拌した後、室温で一晩温めた。ＳＯ２混合物に、一塩化第一銅（９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を氷／アセトン浴中で−８℃にて冷却した。この黄色溶液に、−８℃（アセトン／氷）で維持した先述のジアゾ化混合物をピペットで３０分かけて少量ずつ加えた。その後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた黄色固体を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥し、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（２９０ｍｇ、２０％）を得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
【０３９１】
以下の表（表３６ｂ）に記載されている実施例４３Ｍ及び４３Ｎからの試薬（ｆｆ’’’）は、適切な出発物質から実施例４４の工程３で記載されたものと同様の方法で調製した：
【表３６ｂ−３】
0006609258.tif 000349
＊工程２：Ｋ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を用い、従来の加熱の代わりにマイクロ波照射を用いた
＊工程２：Ｋ２ＣＯ３の代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いた
実施例４４：Ｎ−［５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルスルファモイル）−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−４１８）、及びＮ−（６−メチル−５−スルファモイル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−３９５）
【化１３５】
0006609258.tif 000350
工程１：２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド、及び２，５−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【０３９２】
氷浴で冷却した１００ｍｌフラスコ中の２−ブロモ−３−アミノ−５−クロロピリジン（５．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）に、１２．０Ｍ  ＨＣｌ（２４．２ｍＬ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。これを氷／アセトン浴（約−８℃）中で冷却した。水（７．８２ｍＬ、４３４ｍｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて加えた。得られたスラリーを３０分間撹拌した。塩化チオニル（４．４０ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を氷／浴で冷却した水（２６．０ｍＬ、１４４０ｍｍｏｌ）に３０分かけて加えて水中のＳＯ２の溶液を前夜に調製した。その後、混合物を撹拌し、室温で一晩温めた。その溶液に、一塩化第一銅（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を氷／アセトンで−８℃にて冷却した。−８℃（アセトン／氷）で維持した先述のジアゾ化混合物をピペットで３０分かけて少量ずつ加えた。その後、混合物を０℃で７５分間撹拌した。混合物をエーテルで２回抽出した。組み合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し及び濃縮した。油性残渣を高真空下で一晩乾燥し、赤色油として２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドと２，５−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリドの１：２混合物（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）に基づいて近似）（粗物質１ｇ）を得た。生成物を次の工程でさらに精製せずに用いた。
工程２：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド、及びＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，５−ジクロロピリジン−３−スルホンアミド
【０３９３】
１，４−ジオキサン（８．６ｍＬ）及びピリジン（１．１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド及び２，５−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．５２７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、０．５クエン酸でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、淡黄色固体としてＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミドとＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，５−ジクロロピリジン−３−スルホンアミドの１：２混合物（３３９ｍｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３７．３及び２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【０３９４】
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，５−ジクロロピリジン−３−スルホンアミド（３２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体（１：１）（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の工程２で得られた混合物に、窒素の雰囲気下でトルエン中のジメチル亜鉛（２．０Ｍ、０．８８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。数分後、混合物を７５℃に加熱した後、９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水に加えた。得られた溶液を０．５％クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（８５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７３．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）。
工程４：Ｎ−［５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルスルファモイル）−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−４１８）、及びＮ−（６−メチル−５−スルファモイル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−３９５）
【０３９５】
マイクロ波管に、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（９８．６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、トリス（ｄｂａ）ジパラジウム（０）（８．３ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を充填した。管を窒素でパージし、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、水（０．５１ｍＬ）を加えた。管を窒素で３回パージし、密封し、油浴中で１１０℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈した。水溶液を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でさらに抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーによって生成物を２５分かけて精製し、白色固体としてＮ−［５−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルスルファモイル）−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−４１８）（２５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７３．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４〜８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）。さらに、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた溶出により、白色固体として生成物、Ｎ−（６−メチル−５−スルファモイル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−３９５）（２４ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０７．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．４３〜８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
実施例４５：Ｎ−［４−（８−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（Ｉ−３４０）
【化１３６】
0006609258.tif 000351
工程１：５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン
【０３９６】
ベンゼン（１１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２．３ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（５．１１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．９４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗赤色固体として粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、重亜硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄した後、ブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色粉末として５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１．７５ｇ、１７．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：６−クロロ−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３９７】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（１．５４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却した。ピリジン（１．２ｍＬ）、及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上に乾燥し載せ、クロマトグラフィーによって精製し、白色粉末として６−クロロ−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０９ｇ、６４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７９．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０３９８】
６−クロロ−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．２５８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．７７６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアル中に置いた。容器を真空排気し、アルゴンで３回バックフィルした。ＤＭＦ（４．７３ｍＬ）及びエチレンジアミン（８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１２０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、灰色固体としてＮ−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：Ｎ−［４−（８−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０３９９】
Ｎ−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．０４６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（８．１９ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（８．３０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアル中に置いた。容器を真空排気し、アルゴンで３回バックフィルした。１，４−ジオキサン（１．３６ｍＬ）及びリン酸カリウム（水中で０．０５０Ｍ、０．６９６ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１３０℃３０分間マイクロ波照射を施した。Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．０９１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（８．０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（８．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（水中で０．５０Ｍ、１．００ｍＬ）のさらなる部分を加え、混合物を１２０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、白色固体としてＮ−［４−（８−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド  Ｉ−３４０（７ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４４４．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ１＝６．４、Ｊ２＝８．４、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ１＝７．６、Ｊ２＝１０、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
実施例４６：Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−４７２）
【化１３７】
0006609258.tif 000352
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド
【０４００】
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（４１２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（５２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物に１４０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を室温に冷却した後、ＤＣＭで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−（５−ブロモ−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（２１０ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０４０１】
１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）中の１，３−オキサゾール−２−アミン（８０．６ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（７７．８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．４ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３０．８ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＤＣＭで希釈し、有機溶液をブラインで２回洗浄した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−［５−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−４７２（１８．５ｍｇ、２３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
実施例４７：Ｎ−［５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−４５２）
【化１３８】
0006609258.tif 000353
工程１：２−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【０４０２】
Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン（２．０６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びスルファミド（０．７４８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアル中で密封し、アルゴンで充填した。バイアルを５０℃で一晩撹拌した後、１６０℃２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．８２ｇ、７０％）を得た。
工程２：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【０４０３】
ピリジン（２．５ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（０．２３４ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、２−メチル−［１，２，６］チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．１４８ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、及び酸化銅（Ｉ）（０．１４１ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）の混合物に１６０℃で２０分間マイクロ波照射を施した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、無色油として２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．１０８ｇ、３５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−［５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０４０４】
エタノール（１．３０ｍＬ）及びトルエン（１．３０ｍＬ）の混合物中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（０．１０８ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１０４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．２ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（水中で１．００Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、白色固体としてＮ−［５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−４５２（５８ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ１＝５．２、Ｊ２＝５．２、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ１＝５．２、Ｊ２＝５．２、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０４０５】
以下の表（表３７）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３７−１】
0006609258.tif 000354
実施例４８：Ｎ−［６−メチル−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−４６０）
【化１３９】
0006609258.tif 000355
工程１：１−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−クロロプロピル）尿素
【０４０６】
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（０．４００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で室温にて３−クロロプロピルイソシアネート（０．２４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４日間撹拌した。混合物を蒸発させ、全ての溶媒を除去した。クロマトグラフィーによって残渣を精製し、１−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−クロロプロピル）尿素（４６９ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：１−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０７】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−クロロプロピル）尿素（０．２１３ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で１４０℃にて２０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色粉末として１−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１６２ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２６９．８（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−［６−メチル−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０４０８】
アルゴン下でＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）及びトルエン（５．０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７８ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．２０７ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．７９ｍｇ、０．０１９７２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（水中で１．０Ｍ、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した後、ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＮ−［６−メチル−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−４６０（１１５ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３（ｓ、１Ｈ）、８６７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｓ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
実施例４９：Ｎ−［６−アミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−３３７）
【化１４０】
0006609258.tif 000356
工程１及び２：１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
【０４０９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（０．５０２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモブチリルクロリド（０．４９５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって混合物を急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−ブロモブタンアミドを得た。これを次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。上で調製したＮ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−ブロモブタンアミド（４３０ｍｇ）をＡＣＮ（４ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波照射を施した。蒸発によって溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色固体として１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、５．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−［６−アミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド
【０４１０】
トルエン（１．３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．０３８０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．０５０６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１４ｍｇ、０．００４４５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアル中に置いた。バイアルを密封し、アルゴンで洗い流し、炭酸ナトリウム（水中で１．００Ｍ、０．１７８ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１２０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色粉末としてＮ−［６−アミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−３３７（１８．２ｍｇ、３９．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）
実施例５０：６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボン酸（Ｉ−３６９）、及びアゼチジン−１−イル（６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−イル）メタノン（Ｉ−３６１）
【化１４１】
0006609258.tif 000357
工程１：６−クロロ−Ｎ２’−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’，５−ジアミン
【０４１１】
マイクロ波バイアルに、２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−アミン（１３７４ｍｇ、４．０６４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−アミン（６００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｓｉｌｉｃａｔ（７１７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３０ｍｇ、０．６６８ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４３．３ｍＬ）、及び水（５．７０ｍＬ）を加えた。バイアルをＮ２で十分に洗い流し、バイアルに１２５℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を濾過し、濾床を新鮮なＭｅＯＨで洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水溶液を２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣによってこれを精製し、黄色固体として表題の化合物（０．７２ｇｍ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−ヨード−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−アミン
【０４１２】
Ｎ２ガスバルーン及び内部温度プローブが取り付けられたフラスコに、Ｎ−［４−（５−アミノ−６−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−ピリジル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−アミン（７２５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を−５℃に冷却し、これに、水（２９ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２２３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−５℃〜−３℃に維持しながら１０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌した。水（２９ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水溶液を分離し、２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色固体として６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−ヨード−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−アミン（０．２３ｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４６４．０（Ｍ＋Ｈ）
工程３：メチル６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキシレート
【０４１３】
フラスコに、Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ヨード−４−メチル−３−ピリジル）−２−ピリジル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−アミン（２０４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１．９０ｍＬ）を加えた。フラスコを十分に脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６１．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを再び脱気し、一酸化炭素で洗い流した後、反応混合物をＣＯ下で８０℃にて一晩撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈した。沈殿した帯黄褐色固体を濾過し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、メチル６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキシレート（０．０６６ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボン酸  Ｉ−３６９
【０４１４】
フラスコに、メチル２−クロロ−５−［２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−４−メチル−ピリジン−３−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．７６ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７６ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（水中で１．０Ｍ、０．４０２ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、濃縮ＨＣｌで酸性にし、ｐＨを３〜４にした。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ＨＰＬＣによって残渣を直接精製し、メチル６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−カルボキシレート  Ｉ−３６９（３０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５：アゼチジン−１−イル（６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−イル）メタノン  Ｉ−３６１
【０４１５】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−５−［２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアゼチジン（１２．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＢＴＵ（４０ｍｇ）及びアゼチジン（１０ｍｇ）のさらなる部分を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。水溶液を２回抽出した。有機溶液を組み合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色固体としてアゼチジン−１−イル（６−クロロ−２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−イル）メタノン  Ｉ−３６１（１２ｍｇ、５６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：８．４３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ、４．２９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．００〜１．１０（ｍ、４Ｈ）
【０４１６】
以下の表（表３８）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３８−１】
0006609258.tif 000358
【表３８−２】
0006609258.tif 000359
実施例５１：Ｎ−［５−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルアミノ）−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド（Ｉ−３９２）
【化１４２】
0006609258.tif 000360
【０４１７】
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中の２−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール（４０ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びトランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（１６．２ｕＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を２０％アンモニア溶液で１回、ブラインで２回洗浄した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、Ｎ−［５−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルアミノ）−６−メチル−３，４’−ジピリジン−２’−イル］アセトアミド  Ｉ−３９２（２．５ｍｇ、２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
実施例５２：Ｎ−（２’−アセトアミド−３，４’−ジピリジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−３９７）
【化１４３】
0006609258.tif 000361
工程１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
【０４１８】
３−アミノ−５−ブロモピリジン（０．５００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含むフラスコを真空排気し、アルゴンでバックフィルした。ピリジン（０．７０ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。２，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル（０．５１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物に滴下して加えた。出発物質が消費されるまで反応混合物を同じ温度で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、淡黄色粉末（０．８３ｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４１９】
水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．００ｍＬ）をアルゴンガス下でバイアル中に置いた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（０．２７２ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、ヨウ化メチル（０．２７０ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで混合物を同じ温度で撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、淡黄色油（０．２１２ｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３２８．７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｎ−（２’−アセトアミド−３，４’−ジピリジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４２０】
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２００ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．２０８ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１２ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）を含むバイアルを真空排気し、アルゴンでバックフィルした。炭酸ナトリウム（水中で１．０Ｍ、０．７３４ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、褐色油としてＩ−３９７（０．２３８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６〜８．３１（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）
【０４２１】
以下の表（表３９）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表３９】
0006609258.tif 000362
＊工程２：Ｃｓ２ＣＯ３  ＤＭＦ、１１０℃、マイクロ波照射
実施例５３：Ｎ−（２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド（Ｉ−３６８）
【化１４４】
0006609258.tif 000363
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボキサミド
【０４２２】
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（９．０ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この撹拌溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。反応をＤＣＭ溶液で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機溶液を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、淡黄色油としてＮ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボキサミド（０．０９３ｇｍ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド
【０４２３】
マイクロ波バイアルに、２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−アミン（１２９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ｓｉｌｉｃａｔ（１０１．９ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３．３５ｍＬ）及び水（４８０μＬ、）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。バイアルをＮ２で十分に洗い流した後、１２０℃で３０分間マイクロ波照射を施した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。その後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機溶液を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色固体としてＮ−（２’−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−５−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド  Ｉ−３６８（０．０５４ｇｍ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５〜１．２１（ｍ、４Ｈ）
【０４２４】
以下の表（表４０）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表４０−１】
0006609258.tif 000364
【表４０−２】
0006609258.tif 000365
＊工程１の条件：ＴＨＦ、５５℃
＊＊工程１の条件：ＣＤＩの代わりに１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾールを用いた
実施例５４ａ及び５４ｂ：６−ベンジル−３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン（Ｉ−３７８）、及び３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，６−ナフチリジン−５−オン（Ｉ−４０６）
【化１４５】
0006609258.tif 000366
工程１：（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−（１−ピペリジル）メタノン
【０４２５】
ＤＭＦ（５１．６ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）中の（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−（１−ピペリジル）メタノン（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３．８５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６．７９ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−（１−ピペリジル）メタノン（２．０ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル
【０４２６】
ＡＣＮ（２５．４ｍＬ）中のベンジルアミン（１．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロアセトニトリル（０．９０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、過剰な溶媒を除去した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル（１．２ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：６−ベンジル−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン
【０４２７】
ＴＨＦ（７．３ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、３．５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（１．５９ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）−（１−ピペリジル）メタノン（０．７０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた直後、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル（０．３９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で７時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、６−ベンジル−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン（０．７８４ｇ、４１．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：６−ベンジル−３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン
【０４２８】
１，４−ジオキサン（３．９６ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（水中で１Ｍ、１ｍＬ）中の［２−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（０．１９０ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、６−ベンジル−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン（０．１６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０６０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、６−ベンジル−３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン  Ｉ−３７８（０．２１２ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
工程５：３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，６−ナフチリジン−５−オン
【０４２９】
トルエン（１７ｍＬ）中の６−ベンジル−３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−オン（０．１６６ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ＨＰＬＣによって粗化合物を精製し、３−［２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，６−ナフチリジン−５−オン  Ｉ−４０６（０．１３ｇ、３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
実施例５５ａ及び５５ｂ：Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−４９６（ピーク１））、及び（ＲまたはＳ）−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（Ｉ−４９７（ピーク２））
【化１４６】
0006609258.tif 000367
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド
【０４３０】
（Ｅ）−２−フェニルエテンスルホニルクロリド（５．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０．５時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、さらに０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、粗（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミドを得、これをさらに精製せずに用いた。
工程２：（Ｅ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド
【０４３１】
ＡＣＮ（９０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（３．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１１．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１．３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）で処理した後、臭化アリル（１９．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で３時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の間に分配し、有機溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色固体として（Ｅ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（６．８ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．０。
工程３：２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシド
【０４３２】
脱気したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（３．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジンイリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジンイリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、及び［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジンイリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムＧｒｕｂｂｓ第二世代触媒（３８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素の雰囲気下で３時間還流させて撹拌した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシド（１．８ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．０。
工程４：２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【０４３３】
２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシド（２．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中のジメチルアミン（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３４．０。
工程５：（Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（ピーク１）、及びＮ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（ピーク２）を、２−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、及びＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドを用いて、実施例５６の工程４の手順に従って調製し、Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミドを得た。キラルＳＦＣ（条件：ＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  １０×２５０ｍｍ  ５ミクロンカラム、溶媒：４０％［ＥｔＯＨ中で０．３％ＤＥＡ］／６０％［ＣＯ２］、流量：１０ｍＬ／分、背圧レギュレーター：１０ＭＰａ）によってラセミ化合物を分離し、Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（ピーク１）Ｉ−４９６、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）、及びＮ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−メチル−［３，４’−ジピリジン］−２’−イル）アセトアミド（ピーク２）Ｉ−４９７、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４３４】
以下の表（表４１）に記載されている化合物は、適切な出発物質から上述したものと同様の方法で調製した：
【表４１−１】
0006609258.tif 000368
【０４３５】
ＸＲＰＤトレース：
Ｉ−４１をＩＰＡ／水中でスラリーにし、パターン４（最も安定した形態）を得た
【表４３】
0006609258.tif 000369
Ｉ−２９９代表的なロット
【表４４】
0006609258.tif 000370
生物学的プロトコル及びデータ：
実施例５６：ＶＰＳ３４酵素アッセイ
ＶＰＳ３４のクローニング、発現、及び精製
【０４３６】
ＶＰＳ３４（受託番号ＧＢ：ＢＣ０３３００４）を、Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃１１８０４−０１３）を用いてＮ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質としてｐＤＥＳＴ２０−Ｔｈｏｍｂｉｎにクローニングした。配列は、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術によるバキュロウイルス発現系を用いて、組み換えタンパク質を発現する前に確認した。
【０４３７】
発現では、ＶＰＳ３４をＳＦ９細胞中の１ＭＯＩで感染させ、感染７２時間後に収穫した。
【０４３８】
精製では、ＶＰＳ３４をグルタチオンセファロース４  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＃１７−５１３２−０３）で精製した後、ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＃１７−１１５３−０１）で精製する。
ＶＰＳ３４アッセイ条件
ヒトＶＰＳ３４酵素アッセイ方法
【０４３９】
ＤＭＳＯ中の１００ｎＬ化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８００７６）のウェルに加える。室温にて：ＡＴＰ（２０ｕＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）と２００ｕＭのＰＩ−ＰＳ基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５１２２）を含有する５ｕｌのＶＰＳ３４反応緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｑ（ナノ純水で１／５に希釈）＋２ｍＭ  ＤＴＴ及び２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）を加えた直後に、ＶＰＳ３４（５ｎＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｇｒｏｕｐ）を含有する５ｕｌのＶＰＳ３４反応緩衝液（上記のように）を加え、混合物を室温で１時間撹拌しながらインキュベートした。その後、５ｕｌのＶＰＳ３４停止−検出ミックス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｄａｐｔａアッセイキット（ＰＶ５００９）指示（キナーゼクエンチ緩衝液、ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液、Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体、及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ＡＤＰトレーサーを含む）に従って）を加えて、反応を急冷する。次いで、プレートを撹拌しながら室温で３０分間インキュベートした後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓリーダーで読み取る。
【０４４０】
上述のアッセイ方法では、種々の濃度での試験化合物阻害率は、対照（ＤＭＳＯ及びＥＤＴＡ）試験試料に対して算出される。化合物濃度対阻害率曲線をフィッティングして、ＩＣ５０値を生成する。当業者であれば、単一濃度での阻害率またはＩＣ５０値のいずれかとして生成された値には実験変動が伴うことが分かるであろう。
ＶＰＳ３４の阻害
【０４４１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を１．１１μＭの濃度で評価し、以下の表（表３７）に示すような％阻害値であった。さらに、本発明の化合物は、以下のＩＣ５０範囲：（Ａ）＜１０ｎＭ；（Ｂ）１０ｎＭ〜＜５０ｎＭ；（Ｃ）５０ｎＭ〜＜１００ｎＭ；または（Ｄ）１００ｎＭより大きいでＶＰＳ３４を阻害する。
【表３７−２】
0006609258.tif 000371
【表３７−３】
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【表３７−４】
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【表３７−５】
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【表３７−６】
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【表３７−７】
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【表３７−８】
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【表３７−９】
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【表３７−１０】
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【表３７−１１】
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【表３７−１２】
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【表３７−１３】
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【表３７−１４】
0006609258.tif 000383
実施例５７：第２治療剤と併用したＶＰＳ３４阻害剤の抗増殖活性に対する細胞アッセイ
【０４４２】
細胞を、１ウェル当たり１，０００個の細胞（Ａ４３１、ＰＣ９、及びＮＣＩ−Ｈ１６５０細胞株）、１ウェル当たり１，５００個の細胞（ＮＣＩ−Ｈ１９７５）、または１ウェル当たり２，０００個の細胞（ＮＣＩ−Ｈ１６５０）で３８４ウェルプレート中の２５μｌ培地に播種した。プレートを３７℃、６％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。試験化合物（以下の表３８を参照）を順次希釈し、細胞に加えた全量が１２５ｎＬであるように、各々の化合物溶液（または、単剤実験であれば、ＤＭＳＯ）を６２．５ｎＬ加えた。細胞プレートを３７℃、６％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ、またはＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒイメージングシステムなどのプレートリーダーで発光を読み取った。
【０４４３】
相乗性は、Ｂｌｉｓｓ相乗性（Ｂｌｉｓｓ，  Ｃ．Ｉ．  Ａｎｎ．  Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２６：５８５−６１５（１９３９）で測定した。Ｂｌｉｓｓ独立性モデルでは、両方の薬剤による処置で生存する細胞の画分が、薬剤Ａのみで生存する画分×薬剤Ｂのみで生存する画分に等しいことが想定されている。従って、Ｂｌｉｓｓ独立性モデルは、１０本の単一薬剤応答曲線に基づいて細胞生存を予測する。ここで、Ｂｌｉｓｓ相乗性は、応答表面によって予測された細胞生存率−Ｂｌｉｓｓ独立性によって予測された細胞生存率として定義した。各用量の組み合わせは、異なるＢｌｉｓｓ相乗性値を示したため、全ての可能な用量における最大のＢｌｉｓｓ相乗性について報告した。Ｂｌｉｓｓ拮抗作用も同様に定義した。
【０４４４】
Ｂｌｉｓｓ依存性は、一定用量の組み合わせでの細胞生存率／Ｂｌｉｓｓ独立性によって予測された細胞生存率として定義した。より具体的には、Ｂｌｉｓｓ依存性は、ｖＡＢ／（ｖＡ＊ｖＢ）であり、ここで、ｖＡＢは、加えた薬剤Ａ及び薬剤Ｂに対する生存率であるが、ｖＡ及びｖＢは、各薬剤のみに対する生存率である。この試験で用いた組み合わせの用量は、各薬剤のみの変曲点である。
【０４４５】
相加性を評価する別の方法は、Ｌｏｅｗｅ相加性の考慮を通じてである。薬剤の組み合わせデータのＢｌｉｓｓ独立性評価とＬｏｅｗｅ相加性評価の差は、Ｂｌｉｓｓ独立性は、２つの薬剤が全く相互作用しないかどうかを評価し（帰無仮説は、メカニズムが完全に独立していることである）、Ｌｏｅｗｅ相加性は、２つの薬剤が相加的に相互作用するかどうかを評価する（帰無仮説は、２つの薬剤が同一メカニズムで作用することである）ことである。Ｂｌｉｓｓ独立性では、相加性と相乗性の境界を測定しなければならない。Ｌｏｅｗｅ相加性では、この境界は、１の値であると仮定する。従って、Ｂｌｉｓｓ独立性により、拮抗作用と相乗性または相加性の境界が得られる。Ｌｏｅｗｅ相加性により、相乗性と独立性または拮抗性の境界が得られる。
【０４４６】
相乗性は、非線形混合の相乗性によっても測定することができる。非線形混合の相乗性［Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，  Ｊ．Ｊ．及びＮｏｖｉｋ，  Ｓ．Ｊ．  Ｊ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ  Ｒｅｓ，  ２７，  １２−１４６（２００７））］は、非線形混合のプロットに沿った細胞死率の値を考慮することで分かる。最大の細胞死が終点間で起こる場合、混合相乗性とは、併用薬剤に対する最大の細胞死といずれかの薬剤のみに対する最大の細胞死との差である。
【０４４７】
Ｌｏｅｗｅ相加性の導関数は、組み合わせ指数Ｉ（Ｃｈｏｕ  Ｔ．Ｃ．，  Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．  Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．，  ２２：２７−５５（１９８４）、及びＢｅｒｅｎｂａｕｍ  Ｍ．  Ｃ．  Ｊ．  Ｔｈｅｏｒ．  Ｂｉｏｌ．，  １１４：４１３−４３１（１９８５）を参照されたい）である。この測定値は、５０％生存率を表すイソボログラムの形状に基づいている（薬剤組み合わせの分析におけるイソボログラム使用の検討については、Ｔａｌｌａｒｉｄａ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ３１９：１−７（２００６）を参照されたい）。組み合わせ指数Ｉは、式Ｉ＝ＤＡ／ＥＣ５０Ａ＋ＤＢ／ＥＣ５０Ｂから算出することができ、ここで、ＥＣ５０Ａ及びＥＣ５０Ｂは、それぞれ、５０％の細胞生存率をもたらす薬剤Ａ及びＢのみの用量であり、用量組み合わせ（ＤＡ、ＤＢ）は、推定生存率が５０％であるポイントであり、ここで、ＤＡ／ＤＢ＝ＥＣ５０Ａ／ＥＣ５０Ｂである。
【０４４８】
表３８Ａの結果は、組み合わせ指数Ｉをカテゴリー化することでまとめた。範囲（０．７〜１．３）における平均組み合わせ指数は、相加性として分類される。範囲（０〜０．７）における平均は、相乗性として分類される。範囲（１．３〜２）における平均は、劣相加性として分類される。２を超える平均は、拮抗性として分類される。場合によって、５０％イソボログラムが両軸で交わらないため、組み合わせ指数は存在しない。この場合、非線形混合の相乗性は、コールを生成する代わりに用いる（表３８Ｂ）。カテゴリー化は、組み合わせ指数と同様である。範囲（−２０、２０）内の非線形混合の相乗性は、相加性として分類される。−２０を下回る値は、拮抗性として分類されるが、２０を上回る値は、相乗性として分類される。
【表３８Ａ−１】
0006609258.tif 000384
【表３８Ａ−２】
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【表３８Ａ−３】
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【表３８Ａ−４】
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【表３８Ｂ】
0006609258.tif 000388
実施例５８：腫瘍異種移植片モデル
【０４４９】
例えば、単剤または第２の治療剤との併用療法としての本明細書に記載の式Ｉの化合物のインビボ有効性は、腫瘍異種移植片モデルを用いて試験することができる。
【０４５０】
２．０×１０６個のヒト結腸直腸線がん細胞ＳＷ４８を雌ヌードマウスの側腹部に皮下接種した。ヒト非小細胞肺がん細胞ＰＣ９、ＮＣＩ−Ｈ１６５０、及びＮＣＩ−Ｈ１９７５を用いて同様の実験を行った。これらの実験では、２．０×１０６個の細胞＋マトリゲルを雌ヌードマウスの側腹部に皮下接種した。
【０４５１】
腫瘍成長をノギスで監視した。平均腫瘍体積は、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を用いて算出した。平均腫瘍体積がおおよそ１５０〜２００ｍｍ３に到達した場合、動物を処置群に無作為化した。以下の表３９、４０、及び４１を参照されたい。試験化合物（Ｉ−４１などの式Ｉの化合物、エルロチニブなどの他の治療剤、またはその組み合わせのいずれか）、及びビヒクル対照を以下の表に記載のように強制経口投与した。ビヒクルは、水中の３．５％ｗ／ｖ  ＮａＨＣＯ３または１００％ＰＥＧ４００であった。腫瘍成長を週２回測定した。図１〜６も参照されたい。
【表３９−２】
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【表４０−３】
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【表４１−２】
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【表４２】
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【０４５２】
本発明の多くの実施形態について説明してきたが、基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更してもよいことは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として示されている特定の実施形態ではなく添付された特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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