(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0006523107.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アジド基、アジドアルキル基、アリールアジド基、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基、又は、置換若しくは非置換の含窒素複素環を示し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基（メチル基を除く）、又は、ヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を示し、
ｎは１又２の整数であり、
Ｒ２においてヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基は、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ９を表し、
Ｒ３においてヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基は、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ１０を表し、
−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ９におけるｍ、及び、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ１０におけるｍは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、
Ｒ９又はＲ１０は、それぞれ独立に、水素又はヒドロキシ基の保護基であるか、Ｒ９及びＲ１０が一緒になってジオールの保護基を表わし,
前記ヒドロキシ基の保護基は、トリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキシトリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、アラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンゾイル基、又はアリルオキシカルボニル基であり、
前記ジオールの保護基は、Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、メチレン基、１−メチルエタン−１，１−ジイル基、エタン−１，１−ジイル基、又は１−フェニルメタン−１，１−ジイル基を表わし、その結果、１，３−ジオキサン環を形成したものである。〕
で表される、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物であって、
下記一般式（２）：
【化２】
0006523107.tif 000021
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前記一般式（１）と同じであり、
Ｒ６は、炭素数４〜２４のアルキル基、又は、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、炭素数１〜２４のアルキル基、又は、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基を示す。）
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、炭素数１〜４のアルキル基、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。〕
で表わされる、標識前駆体化合物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のclogPと、前記一般式（２）で表わされる前駆体化合物のclogPとの差が、１以上である、請求項１に記載の標識前駆体化合物。
【請求項３】
前記一般式（２）中、
Ｒ６は、炭素数４〜２４の直鎖アルキル基、又は、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、炭素数１〜２４の直鎖アルキル基、又は、置換若しくは非置換の縮合多環アリール基を示す。）を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素を示す、請求項１又は２に記載の標識前駆体化合物。
【請求項４】
前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ１が、置換若しくは非置換の含窒素複素環を示す、請求項１乃至３いずれか一項に記載の標識前駆体化合物。
【請求項５】
Ｒ１が下記式（３）で表される基である、請求項４に記載の標識前駆体化合物。
【化３】
0006523107.tif 000022
〔式中、Ｒａは、水素、メチル基、又はヒドロキシメチル基である。〕
【請求項６】
請求項１乃至５いずれか一項に記載の標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させ、下記一般式（１）：
【化４】
0006523107.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アジド基、アジドアルキル基、アリールアジド基、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基、又は、置換若しくは非置換の含窒素複素環を示し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、又は、ヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を示し、
ｎは１又２の整数であり、
Ｒ２においてヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基は、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ９を表し、
Ｒ３においてヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基は、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ１０を表し、
−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ９におけるｍ、及び、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ１０におけるｍは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、
Ｒ９又はＲ１０は、それぞれ独立に、水素又はヒドロキシ基の保護基であるか、Ｒ９及びＲ１０が一緒になってジオールの保護基を表わし,
前記ヒドロキシ基の保護基は、トリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキシトリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、アラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンゾイル基、又はアリルオキシカルボニル基であり、
前記ジオールの保護基は、Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、メチレン基、１−メチルエタン−１，１−ジイル基、エタン−１，１−ジイル基、又は１−フェニルメタン−１，１−ジイル基を表わし、その結果、１，３−ジオキサン環を形成したものである。〕
で表わされる放射性フッ素標識化合物を得る工程を含む、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項７】
前記標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させることにより、得られる前記一般式（１）で表される放射性フッ素標識化合物を含む反応混合物を逆相カートリッジカラムに添加する工程と、
前記一般式（１）で表される放射性フッ素標識化合物を前記逆相カートリッジカラムから溶出させる工程と、
をさらに含む、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な放射性フッ素標識前駆体化合物、及び、該前駆体化合物を用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、放射性フッ素標識反応は、標的基質Ｓのフッ素標識部位に脱離基Ｌを結合させた化合物Ｓ−Ｌを標識前駆体化合物として用意し、この化合物Ｓ−Ｌに放射性フッ化物イオンＸを反応させる求核置換反応により行われることが多い。そして、この反応は、一般的に、大量の標識前駆体化合物に少量の放射性フッ化物イオンＸを用いて行われる。したがって、得られる放射性フッ素標識化合物の精製は、ＨＰＬＣ法により、多量の未反応の標識前駆体化合物と分離することにより行われることが通常である。
【０００３】
しかしながら、ＨＰＬＣ法は、煩雑で時間を要するものであり、放射性フッ素の半減期１１０分を考慮すると、目的化合物の収量の低下を招く要因となる。ＨＰＬＣ精製を要しない代替的戦略として、特許文献１は、上記化合物Ｓ−Ｌの部分Ｌを化合物Ｍで修飾した化合物Ｓ−Ｌ−Ｍを標識前駆体化合物として用意し、この化合物Ｓ−Ｌ−Ｍに放射性フッ化物イオンＸを反応させて、放射性フッ素標識化合物Ｓ−Ｘと脱離基Ｌ−Ｍとを生成させ、Ｍを備えない放射性標識化合物Ｓ−Ｘを、Ｍを備える脱離基Ｌ−Ｍ及び未反応の標識前駆体化合物Ｓ−Ｌ−Ｍから容易に分離できるようにすることを提案している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／１２７３７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１に記載された方法は、放射性フッ素化反応後、前駆体化合物のＭに対し、樹脂に固定された活性基を化学的に作用させることをコンセプトとしている。このため、放射性フッ素化率に悪影響を与えたり、特殊な活性基を導入するなど樹脂の調製が必要だったり、放射性フッ素化反応後に加熱や試薬添加等の更なる反応条件の付加が必要になったりするなどの問題がある。
【０００６】
本発明は、放射性フッ素化率を従来法と同程度に維持しつつ、放射性フッ素化反応後に簡便な精製方法で放射性フッ素標識化合物を未反応の前駆体化合物と分離精製できるようにすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ベンゼンスルホニルオキシ基からなる脱離基のベンゼン環に疎水性のタグを導入することにより、放射性フッ素化率を従来法と同程度に維持しつつ、放射性フッ素化反応後に放射性フッ素標識化合物を簡便な精製方法で未反応の前駆体化合物と分離精製できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、一局面によれば、下記一般式（１）：
【化１】
0006523107.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アジド基、アジドアルキル基、アリールアジド基、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基、又は、置換若しくは非置換の含窒素複素環を示し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、又は、ヒドロキシ基が保護基で保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を示し、
ｎは１又２の整数である。〕
で表される、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物であって、
下記一般式（２）：
【化２】
0006523107.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前記一般式（１）と同じであり、
Ｒ６は、炭素数４〜２４のアルキル基、又は、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、炭素数１〜２４のアルキル基、又は、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基を示す。）
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、炭素数１〜４のアルキル基、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。〕
で表わされる、標識前駆体化合物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、さらに他の局面によれば、上記の標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させ、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を得る工程を含む、放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、放射性フッ素標識反応の標識前駆体化合物として、上記一般式（２）で表わされる化合物、すなわち、脱離基であるベンゼンスルホニルオキシ基のベンゼン環に疎水性の置換基を導入した化合物を使用することとしたので、放射性フッ素化率を従来法と同程度に維持しつつ、放射性フッ素化反応後に放射性フッ素標識化合物を簡便な精製方法で未反応の前駆体化合物と分離精製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．放射性フッ素標識前駆体化合物
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物の前駆体化合物であり、上記一般式（２）に示す構造を備えるものである。この標識前駆体化合物は、一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（１））と、一般式（２）で表わされる前駆体化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（２））との差（ｃｌｏｇＰ（２）−ｃｌｏｇＰ（１））が、１以上となるように設計されることが好ましく、より好ましくは、３以上であり、更に好ましくは、６以上であり、８以上が特に好ましい。上限は特に限定されないが、上記ｃｌｏｇＰの差（ｃｌｏｇＰ（２）−ｃｌｏｇＰ（１））は、５０以下が好ましく、前駆体化合物の反応液への溶解性を考慮すると、３０以下がより実用的である。こうすることで、放射性フッ素標識反応後、逆相カートリッジカラムなどの簡易カラムクロマトグラフィーで簡便かつ短時間に未反応の前駆体化合物と、標的とする放射性フッ素標識化合物とを分離することができる。
【００１２】
本発明において、Ｒ１のアルキニル基としては、好ましくは、末端に三重結合を有する末端アルキニル基であり、より好ましくは炭素数２〜１０の末端アルキニル基であり、例えば、エチニル基、２−プロピニル基が挙げられる。
【００１３】
本発明において、Ｒ１のアルキニルオキシ基としては、好ましくは、末端に三重結合を有する末端アルキニルオキシ基であり、より好ましくは炭素数２〜１０の末端アルキニルオキシ基であり、例えば、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基が挙げられる。
【００１４】
本発明において、Ｒ１のアジドアルキル基としては、好ましくは、末端にアジド基を有する末端アジドアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜１０の末端アジドアルキル基であり、例えば、アジドメチル基、アジドエチル基が挙げられる。
【００１５】
本発明において、Ｒ１のアリールアジド基としては、例えばフェニルアジド基、ベンジルアジド基が挙げられる。
【００１６】
本発明において、Ｒ１の単環アリール基としては、フェニル基が挙げられ、縮合多環アリール基としてはナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。当該アリール基は、水素原子がアルキル基、アルコキシ基やハロゲン等によって置換されていてもよい。
【００１７】
本発明において、Ｒ１の含窒素複素環としては、環内に１〜３個の窒素原子を有する飽和又は不飽和の４〜７員複素環式化合物が挙げられる。そのうち、環内に１〜３個の窒素原子を有する５又は６員環が好ましい。当該６員環の具体例としては、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどが挙げられる。当該５員環の具体例としては、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、トリアゾールなどが挙げられる。これらの含窒素複素環は、環内の炭素原子に結合する水素原子が、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基等からなる群より選ばれた基で置換されていてもよい。また、これらの含窒素複素環は、その窒素原子を介して上記一般式（２）のＲ１が結合するメチレン基に結合することが好ましい。
【００１８】
本発明において、Ｒ２又はＲ３の炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
【００１９】
本発明において、Ｒ２のヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基は、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ９で表すことができる。また、Ｒ３のヒドロキシ基が保護されていてもよい、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基は、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ１０で表すことができる。−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ９におけるｍ、及び、−（ＣｍＨ２ｍ）ＯＲ１０におけるｍは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、Ｒ９又はＲ１０は、それぞれ独立に、水素又はヒドロキシ基の保護基である。Ｒ２又はＲ３のヒドロキシアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、ｍは１又は２が好ましい。
【００２０】
本発明において、Ｒ９又はＲ１０で示されるヒドロキシ基の保護基には、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（第５版）に記載されたものを用いることができるが、例えば、トリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキシトリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、アラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ９及びＲ１０は、一緒になってジオールの保護基を表わしてもよく、例えば、Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、メチレン基、１−メチルエタン−１，１−ジイル基、エタン−１，１−ジイル基、又は１−フェニルメタン−１，１−ジイル基を表わし、その結果、１，３−ジオキサン環を形成したものとすることができる。中でも、Ｒ９及びＲ１０は、アセトニド基（Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、１−メチルエタン−１，１−ジイル基を表わし、その結果、１，３−ジオキサン環を形成したもの）であることが好ましい。
【００２１】
本発明において、Ｒ６の炭素数４〜２４のアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよいが、直鎖であることが好ましく、炭素数８〜１６の直鎖アルキル基がより好ましい。Ｒ６の−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で表わされる基中、Ｒ１１及びＲ１２のアルキル基としては炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられるが、直鎖のアルキル基が好ましい。Ｒ１１及びＲ１２の単環アリール基としてはフェニル基が挙げられ、縮合多環アリール基としてはナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。当該アリール基は、水素原子がアルキル基、アルコキシ基やハロゲン等によって置換されていてもよく、縮合多環アリール基がより好ましい。Ｒ１１及びＲ１２は、同一でも異なっていてもよいが、同一の基であることが好ましい。
【００２２】
本発明において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８のアルキル基としては、例えば、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基が挙げられ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８のアルコキシ基としては、例えば、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基が挙げられるが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、水素であることが好ましい。
【００２３】
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、好ましくは、一般式（２）中、Ｒ６が、炭素数４〜２４の直鎖アルキル基、又は、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素を示すものであり、Ｒ６が、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の場合、より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、炭素数１〜２４の直鎖アルキル基、又は、置換若しくは非置換の縮合多環アリール基である。
【００２４】
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、例えば、下記SCHEME １に示されるように、放射性フッ素を導入する部位にＴＭＳＯ（トリメチルシロキシ）基を導入したトリメチルシリルエーテルに対し、脱離基に対応するスルホニルフルオリドとジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を作用させることにより製造することができる。なお、下記SCHEME 1において、Ｒ１〜Ｒ８は式（１）及び式（２）に関し上記したものと同じである。
【００２５】
【化３】
0006523107.tif 000004
【００２６】
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物の好ましい実施形態は、前記一般式（２）中、Ｒ１が、置換若しくは非置換の含窒素複素環を示す化合物であり、具体的には、Ｒ１が下記式（３）で表される基である。
【化４】
0006523107.tif 000005
【００２７】
式（３）中、Ｒａは、水素、メチル基、又はヒドロキシメチル基である。また、＊（アスタリスク）は結合部位を示す。一例として、下記の式（２−１）で表わされる化合物が挙げられる。
【化５】
0006523107.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記一般式（１）と同じであり、Ｒ６は、上記一般式（２）と同じであり、Ｒａは、上記式（３）と同じである。）
【００２８】
２．放射性フッ素標識前駆体化合物を用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法
本発明によれば、上記一般式（２）で表わされる放射性フッ素標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させる工程（放射性フッ素標識反応工程）に供することにより、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を製造することができる。
【００２９】
上記放射性フッ素標識反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行うのが好ましい。具体的には、［18Ｆ］フッ化物イオンとしてサイクロトロンにより［18Ｏ］水から製造された［18Ｆ］フッ化物イオン水溶液を用い、塩基として、例えば、テトラブチルアンモニウム、又は、炭酸カリウム／クリプトフィックス２２２を用いて、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒等の適当な溶媒中に、２０〜１２０℃の温度下で反応させて、上記一般式（１）の化合物を得ることができる。この放射性フッ素標識反応は、反応容器及び遮蔽体を備えた合成装置で実施することができる。また、この合成装置は、全ての工程を自動化した自動合成装置としてもよい。
【００３０】
前記反応工程では、標的化合物である一般式（１）の化合物以外に、副生成物として、未反応の前駆体化合物（即ち、式（２）で示される化合物）、下記式（３）で示されるＯＨ体などが混在する。
【化６】
0006523107.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記一般式（１）と同じ。）
【００３１】
標的化合物である上記一般式（１）の化合物の精製は、逆相カートリッジカラムを用いた固相抽出法に従って行うことができる。具体的には、通常、標的化合物である上記一般式（１）の化合物よりも、未反応の前駆体化合物（即ち、上記一般式（２）で表わされる化合物）の方が脂溶性が高く、換言すれば、疎水性が高い。したがって、この疎水性の差を利用した方法、例えば、上記放射性フッ素標識反応工程で得られた反応混合物を、オクタデシルシリカゲルなどを充填した逆相カートリッジカラムに添加して［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離後、該カラムに適切な溶出溶媒を通液して目的化合物である前記一般式（１）の化合物を溶離させて分離回収することができる。溶出溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、ｔ−ブタノール、メタノール等の水溶性溶媒、又は、これらと水との混合液が挙げられる。回収された標的化合物である上記一般式（１）の化合物は、必要に応じて脱保護などを行い、目的の化合物とすることができる。
【００３２】
例えば、上記一般式（１）の化合物において、Ｒ１がアルキニル基又はアルキニルオキシ基のものは、対応する前駆体化合物を用いた放射性フッ素標識反応工程後、アジド基を導入したペプチドやタンパク質などの生体分子を用いて、銅触媒を用いた環化付加反応を行うことで、これら生体分子に対し、放射性フッ素を導入することが可能になる。
また、例えば、上記一般式（１）の化合物において、Ｒ１がアジド基、アジドアルキル基又はアリールアジド基のものは、対応する前駆体化合物を用いた放射性フッ素標識反応工程後、末端アルキンが導入されたペプチドやタンパク質などの生体分子を用いて、同様に、銅触媒を用いた環化付加反応を行うことで、これら生体分子に対し、放射性フッ素を導入することが可能になる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は下記の実施例のみに限定されるものではない。
【００３４】
なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を、表１のように定義した。
【表１】
0006523107.tif 000008
【００３５】
実施例中、各化合物の分子構造は、ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＪＮＭ−ＥＣＰ−４００（日本電子株式会社製）を使用し、溶媒は、重クロロホルムを使用した。１Ｈ−ＮＭＲは、共鳴周波数４００ＭＨｚで測定し、重クロロホルムのシグナルδ７．２４を参照として使用した。１３Ｃ−ＮＭＲは、共鳴周波数１００ＭＨｚで測定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｑ：ダブルカルテット、ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
【００３６】
（実施例１）前駆体化合物１の合成
下記スキームに従い、{２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサ−５−イル}メチル  ４−（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホナート（前駆体化合物１）を合成した。
【化７】
0006523107.tif 000009
【００３７】
Ｓｔｅｐ１：４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の合成
４−フルオロスルホニル安息香酸（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７．４ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．７１１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加えて、６５℃で５時間加熱した。反応終了後，溶媒を留去し、４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の粗精製物を得た。
【００３８】
Ｓｔｅｐ２：４−（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジドデシルアミン（１．０４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、Ｓｔｅｐ１で合成した４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の粗精製物全量をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌し、反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製を行い、４−（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１．２７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，２Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ  １６８．７，１４４．６，１３３．４，１３３．２，１２８．６，１２７．７，４８．９，４４．９，３１．８，２９．５，２９．４，２９．３，２９．０，２８．６，２７．４，２７．０，２６．４，２２．６，１４．０。
【００３９】
Ｓｔｅｐ７：２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの合成
国際公開パンフレットＷＯ２０１３／０４２６６８の実施例１に記載された方法に従ってｓｔｅｐ３〜６を実行し、得られた２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル‐５‐［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン（１０２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（５７μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）にて粗精製を行い、２，２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル‐５‐［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの粗精製物を得た。
【００４０】
Ｓｔｅｐ８：前駆体化合物１の合成
４−（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（２９２ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しながら２，２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン粗精製物とジアザビシクロウンデセン（１３５μＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製を行い、前駆体化合物１（２８０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．０５（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ  １６９．２，１４５．５，１４３．４，１３５．２，１２８．６，１２８．２，１２７．５，１２７．１，９９．１，７７．３，７７．２，７７．０，７６．７，６９．４，６２．２，４９．０，４８．８，４４．８，３８．９，３１．９，２９．６，２９．５，２９．４，２９．３，２９．１，２８．７，２７．４，２７．０，２６．５，２６．５，２４．９，２２．６，２２．１，１４．１。
【００４１】
（実施例２）前駆体化合物２の合成
下記スキームに従い、{２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサ−５−イル}メチル ４−（ジオクチルカルバモイル）ベンゼンスルホナート（前駆体化合物２）を合成した。
【化８】
0006523107.tif 000010
【００４２】
Ｓｔｅｐ２：４−（ジオクチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジオクチルアミン（０．７１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、実施例１のｓｔｅｐ１に示す方法に従って合成した４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の粗精製物全量をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製を行い、４−（ジオクチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（０．８９１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ，２Ｈ），１．４２−１．００（ｍ，２０Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ  １６８．７，１４４．６，１３３．４，１３３．１，１２８．６，１２７．７，４８．９，４４．９，３１．７，３１．６，２９．３，２９．１，２８．９，２８．６，２７．４，２７．０，２６．４，２２．５，２２．５，１３．９５，１３．９１。
【００４３】
Ｓｔｅｐ３：前駆体化合物２の合成
４−（ジオクチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１９５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しながら、実施例１のｓｔｅｐ７に示す方法に従って合成した２，２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン粗精製物とジアザビシクロウンデセン（１１４μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製を行い、前駆体化合物２（２２１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．０５（ｍ，２０Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，６Ｈ）。
【００４４】
（実施例３）前駆体化合物３の合成
下記スキームに従い、{２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサ−５−イル}メチル ４−（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホナート（前駆体化合物３）を合成した。
【化９】
0006523107.tif 000011
【００４５】
Ｓｔｅｐ２：４−（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジブチルアミン（０．３８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、実施例１のｓｔｅｐ１に示す方法に従って合成した４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の粗精製物全量をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製を行い、４−（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（０．６９２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），１．５０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．７Ｈｚ），１．４１（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．７Ｈｚ），１．１５（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．７Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ  １６８．６，１４４．５，１３３．２，１３２．９，１２８．５，１２７．５，４８．５，４４．４，３０．５，２９．３，２０．０，１９．５，１３．６，１３．３。
【００４６】
Ｓｔｅｐ３：前駆体化合物３の合成
４−（ジブチルオクチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１４４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しながら、実施例１のｓｔｅｐ７に示す方法に従って合成した２，２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル‐５‐［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン粗精製物全量とジアザビシクロウンデセン（１１４μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製を行い、前駆体化合物３（１７５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００４７】
（実施例４）前駆体化合物４の合成
下記スキームに従い、｛２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝メチル４−｛（９−アントラセニルメチル）メチルカーバモイル｝ベンゼンスルホナート（前駆体化合物４）を合成した。
【化１０】
0006523107.tif 000012
【００４８】
４−｛（９−アントラセニルメチル）メチルカーバモイル｝ベンゼンスルホニルフルオライド(化合物７)の合成
Ｎ−メチル−９−アントラセニルメチルアミン（３２５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４０μＬ，２．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、攪拌下に０℃で、実施例１のｓｔｅｐ１に示す方法に従って合成した４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物（１．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した後、冷却された１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製を行い、化合物７（３７１ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ，収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９−８．０２（ｍ，４．５Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，６．５Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【００４９】
前駆体化合物４（化合物８）の合成
化合物７（１８１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、及び、実施例１のｓｔｅｐ７に示す方法に従って合成した２，２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン（化合物３、０．３７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しながらジアザビシクロウンデセン（１１０μＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製を行い、前駆体化合物４（２１１ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１．８Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０８（ｄ，２．２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【００５０】
（実施例５）前駆体化合物５の合成
下記スキームに従い、｛２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝メチル４−ドデシルベンゼンスルホナート（前駆体化合物５）を合成した。
【化１１】
0006523107.tif 000013
【００５１】
４−ドデシルベンゼンスルホニルフルオライド（化合物２）の合成
４−ドデシルベンゼンスルホニルクロリド（２５３ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、攪拌しながら、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．００ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）（１．４７ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、冷却しながら水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合せて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／トルエン＝９０／１０）で精製して、化合物２（１７６ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，１Ｈ，），１．７８−０．７４（ｍ，２４Ｈ）。
【００５２】
前駆体化合物５（化合物４）の合成
化合物２（１７７ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）と、実施例１のｓｔｅｐ７に示す方法に従って合成した１−［（２，２−ジメチル−５−｛［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（化合物３）（０．４４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデセン（１３４μＬ，０８９９ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら摘下した。５０℃に昇温して３．５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合せて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）で精製して、前駆体化合物５（１９０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｄ，２Ｈ，），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７６−０．７４（ｍ，２４Ｈ）。
【００５３】
（実施例６）前駆体化合物６の合成
下記スキームに従い、｛２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝メチル４−（ジ−［（１−ナフタレニル）メチル］カルバモイル）ベンゼンスルホナート（前駆体化合物６）を合成した。
【化１２】
0006523107.tif 000014
【００５４】
１−ナフタレニルメチル−２−プロペン−１−イルアミン（化合物１０）の合成
アリルアミン（２０４μＬ，２．７１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、１−（ブロモメチル）−ナフタレン（化合物９）（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製し、化合物１０（１９６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．００−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ）。
【００５５】
プロペン−１−イル−ジ−［（１−ナフタレニル）メチル］アミン（化合物１１）の合成
化合物１０（４４０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３６ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８．８ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、１−（ブロモメチル）−ナフタレン（４４８ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１．５時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／トルエン＝８５／１５）で精製し、化合物１１（５８０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．０７−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【００５６】
ジ−［（１−ナフタレニル）メチル］アミン（化合物１２）の合成
化合物１１（４８１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２．３ｍｇ，０．０７１２ｍｍｏｌ）と、１，３−ジメチルバルビツール酸（６６８ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で０．５時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、化合物１２（３３４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．３９（ｍ，８Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ）。
【００５７】
４−（ジ−［（１−ナフタレニル）メチル］カルバモイル）ベンゼンスルホニルフロリド（化合物１３）の合成
化合物１２（３２０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８０μＬ，１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、実施例１のｓｔｅｐ１に示す方法に従って合成した化合物５（０．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、反応液を冷却しながら１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、化合物１３（４５４ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ，収率９６％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．２０−８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４−７．３０（ｂｒ，８Ｈ），７．２２−７．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）。
【００５８】
前駆体化合物６（化合物１４）の合成
化合物１３（２１１ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）、及び、実施例１のｓｔｅｐ７に従って合成した化合物３（０．３９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、ジアザビシクロウンデセン（１２０μＬ，０．７９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。４０℃で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、前駆体化合物６（１２１ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，収率４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．１６−８．０８（ｂｒ，１Ｈ，），７．９４−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．２０−７．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），５．４２−５．３２（ｂｒ，２Ｈ），４．８０−４．７０（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）。
【００５９】
（実施例７）前駆体化合物７の合成
下記スキームに従い、{２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサ−５−イル}メチル  ４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホナート（前駆体化合物７）を合成した。
【化１３】
0006523107.tif 000015
【００６０】
ジオクタデシルアリルアミンの合成
オクタデシルブロミド（２．１６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、アリルアミン（０．７３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．７７６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を封管中、１２０℃で２４時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、ジオクタドデシルアリルアミン（３７６ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ，収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ５．８５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１８（ｍ，６０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，６．３Ｈｚ）。
【００６１】
ジオクタデシルアミンの合成
ジオクタデシルアリルアミン（９９．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（１０．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（８３．１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．８９ｍＬ）溶液を室温下４０分攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残査を次の反応に用いた。
【００６２】
４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジオクタデシルアミンの全量をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２９８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、実施例１のｓｔｅｐ１に示す方法に従って合成した４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の粗精製物全量をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌し、反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、塩化メチレンで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝８０／２０）にて精製を行い、得られた化合物を分子ふるいカラムを用いて精製することにより、４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（０．０９０１ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．０４（ｍ，６０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００６３】
前駆体化合物７の合成
４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１３０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）、及び、実施例１のｓｔｅｐ７に従って合成した２，２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル‐５‐［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの粗精製物全量（０．１６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．９０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、ジアザビシクロウンデセン（５０μＬ，０．３２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温下１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、前駆体化合物７（３７．６ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ，収率２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．０４（ｍ，６２Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００６４】
（実施例８）前駆体化合物８の合成
下記スキームに従い、{２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサ−５−イル}メチル  ４−（ジドコシルカルバモイル）ベンゼンスルホナート（前駆体化合物８）を合成した。
【化１４】
0006523107.tif 000016
【００６５】
Ｎ，Ｎ−ジドコシルアミンアリルアミンの合成
ドコシルブロミド（１．５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、アリルアミン（０．４３９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．４２６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）溶液を封管中、１２０℃で２４時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、ジドコシルアミンアリルアミン（２４８ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ，収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ３．８６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１４Ｈｚ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．５０−１．０６（ｍ，８０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【００６６】
ジドコシルアミンの合成
ジドコシルアミンアリルアミン（５１６ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（４４．２ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３５９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．８ｍＬ）溶液を室温下２時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝５０／５０）で精製して、ジドコシルアミン（３６０ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ，収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：２．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，７２Ｈ）。
【００６７】
４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジドコシルアミン（２１６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のをテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、実施例１のｓｔｅｐ１に示す方法に従って合成した４−フルオロスルホニル安息香酸塩化物の粗精製物全量をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌し、反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、塩化メチレンで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝８０／２０）にて精製を行なうことにより、４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（０．１３５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．０４（ｍ，７２Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００６８】
前駆体化合物８の合成
４−（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１１２ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、及び、実施例１のｓｔｅｐ７に従って合成した２−ジメチル−５−トリメチルシロキシメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン（０．１４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．７３ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、ジアザビシクロウンデセン（４４μＬ，０．２９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温下で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、前駆体化合物８（３３．４ｍｇ，０．０３２１ｍｍｏｌ，収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．０６（ｍ，７８Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００６９】
（比較例１）従来の前駆体化合物の合成
国際公開ＷＯ２０１３／０４２６６８号公報の実施例１に記載の方法で２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンを合成した。
【００７０】
（実施例９）前駆体化合物１〜８を用いた放射性フッ素化：２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの調製
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水に、炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例１〜８に示す方法に従って合成した前駆体化合物１〜８（１０μｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）又はアセトニトリル／テトラヒドロフラン（１／１）の混合溶液（０．４ｍＬ）を各々加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、下記条件でＴＬＣ分析した後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：１混液（２ｍＬ）を通液して２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを溶出させた。
上記操作で得られた２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンを下記条件でＨＰＬＣ分析した。なお、同定は、国際公開ＷＯ２０１３／０４２６６８号公報の実施例２に記載の方法で合成した２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの非標識体と、ＴＬＣプレート上の移動距離やＨＰＬＣの保持時間が同じであることを確認することにより行った。
［ＴＬＣ条件］
プレート：ＴＬＣガラスプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４
展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：３
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＹＭＣ−ＴｒｉａｒｔＣ１８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：５０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝１００／０→３０／７０（０→４０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：３２５ｎｍ）
【００７１】
（比較例２）従来の前駆体化合物を用いた放射性フッ素化：２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンの調製
前駆体化合物として比較例１に示す方法で合成した２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンを用いた以外は、実施例９と同様にして行った。
【００７２】
［評価１］フッ素標識化合物の標識反応評価
実施例９、比較例２において使用した放射能量、並びに、得られた生成物（２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン）の放射能量及び［１８Ｆ］フッ素化率を表２に示す。反応終了後に実施したＴＬＣ分析の２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンのピーク面積率を［１８Ｆ］フッ素化率とした。
表２に示すとおり、実施例の前駆体化合物１〜８は、従来の前駆体化合物とほぼ同程度の［１８Ｆ］フッ素化率が得られた。
【表２】
0006523107.tif 000017
【００７３】
［評価２］不純物評価
実施例９、比較例２において、得られた２，２−ジメチル−５−［１８Ｆ］フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサン中の非放射性不純物の量をＨＰＬＣ分析により評価した結果を表３に示す。前駆体化合物の混入量は、標準試料で検量線を作成することにより定量した。また、回収率は、放射性フッ素化反応に使用した前駆体化合物量に対する回収率を示した。構造未知の不純物量は、前駆体化合物量に換算して評価した。
その結果、表３に示すとおり、実施例の前駆体化合物１〜８は、従来の化合物に対して、いずれも前駆体の混入量が少なかった。また、前駆体化合物１、５、７、８については、構造未知の非放射性不純物量も従来の化合物より少なかった。
なお、表３中、構造未知の非放射性不純物の回収率は、１００％を超えるものがあるが、ＵＶ吸収が強いものもあったため、混入量を過大評価していることが考えられた。
【表３】
0006523107.tif 000018
【００７４】
［評価３］ｃＬｏｇ評価
前駆体化合物１〜８、及び、比較例１で得られた従来の前駆体化合物のｃＬｏｇ値（Ａ）及び２，２−ジメチル−５−フルオロメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキサンとのｃＬｏｇ値（Ｂ）との差をChemDraw.Pro. ver14 for macの物性予測機能で算出した。結果を表４にまとめた。
【表４】
0006523107.tif 000019
【００７５】
（実施例１０）低酸素イメージング剤の合成
実施例１に示す方法で合成した前駆体化合物１を用いて、低酸素イメージング剤の１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール（国際公開ＷＯ２０１３／０４２６６８号公報の化合物１）を製造した。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量３０６ＭＢｑ、合成開始時補正値）に、炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例にて合成した前駆体化合物１（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：１混液（２ｍＬ）で溶出した。溶出液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、１１０℃で３分加熱した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＬＢ  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（２ｍＬ）を通液して１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを溶出させた。得られた放射能量は４８．５ＭＢｑ（合成開始後８７分）であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、前駆体化合物１に換算して非放射性不純物が２６μｇ混入したことを確認し、ＨＰＬＣ精製しなくても非放射性不純物が少ない低酸素イメージング剤を合成できたことを確認した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＹＭＣ−ＴｒｉａｒｔＣ１８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：５０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝１００／０→３０／７０（０→４０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：３２５ｎｍ）