(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ｂ：
【化９５】
0006543252.tif 000162
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ−Ｂにおいて：
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムであり；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９のうちの少なくとも１つは、ジュウテリウムであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、１２Ｃまたは１３Ｃから選択され；そして
Ｘ３は独立して、−１２Ｃ（Ｏ）−または−１３Ｃ（Ｏ）−から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；そして
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−である、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１３Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ２は１３Ｃである、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０は水素である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は水素である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、およびＹ１７は、水素またはジュウテリウムである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、およびＹ１７は水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
Ｙ２およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は、ジュウテリウムまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｙ２およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｙ２はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は、ジュウテリウムまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｙ２はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ９は１３Ｃである、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は１３Ｃである、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ１は１３Ｃである、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１３Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ１およびＸ８は１３Ｃである、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ｙ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
Ｙ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ２は１３Ｃである、
請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
以下：
【化９６】
0006543252.tif 000163
【化９７】
0006543252.tif 000164
【化９８】
0006543252.tif 000165
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
式Ｉ−１：
【化９９】
0006543252.tif 000166
の化合物の固体形態であって、該形態は、化合物Ｉ−１の水和物Ｉ、化合物Ｉ−１の無水物形態Ａ、化合物Ｉ−１の無水物形態Ｂ、化合物Ｉ−１の無水物形態Ｃ、化合物Ｉ−１のＤＭＳＯ溶媒和物、化合物Ｉ−１のＤＭＡＣ溶媒和物、化合物Ｉ−１のアセトン溶媒和物、または化合物Ｉ−１のイソプロパノール溶媒和物からなる群より選択され、
化合物Ｉ−１の水和物Ｉが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される６．５°、１２．５°、１３．７°、１８．８°、および２６．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の水和物Ｉであり、
化合物Ｉ−１の無水物形態Ａが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．１°、１２．２°、１４．５°、２２．３°、および３１．８°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の無水物形態Ａであり、
化合物Ｉ−１の無水物形態Ｂが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、７．２°、８．３°、１２．９°、１９．５°、および２６．６°の２つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の無水物形態Ｂであり、
化合物Ｉ−１の無水物形態Ｃが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．８°、１３．４°、１５．９°、３０．９°、および３２．９°の２つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の無水物形態Ｃである、
固体形態。
【請求項２７】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉである、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項２８】
前記結晶性のＩ−１・水和物Ｉは、約１：４．５の、化合物Ｉ−１対Ｈ２Ｏの比を有する、請求項２７に記載の固体形態。
【請求項２９】
熱重量分析によって決定される、約２５℃〜約１００℃の温度範囲で、約１４．５６％からの減量によって特徴付けられる、請求項２７に記載の固体形態。
【請求項３０】
以下
【化１２３】
0006543252.tif 000167
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項２７に記載の固体形態。
【請求項３１】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａである、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項３２】
熱重量分析によって決定される、約２５℃〜約２６５℃の温度範囲で、約０．９６％からの減量によって特徴付けられる、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項３３】
以下
【化１２４】
0006543252.tif 000168
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項３４】
１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．９±０．３ｐｐｍ、１３８．９±０．３ｐｐｍ、７４．１±０．３ｐｐｍ、４２．８±０．３ｐｐｍ、および３１．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項３５】
１９Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３６．８±０．３ｐｐｍおよび−１５５．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項３６】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂである、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項３７】
熱重量分析によって決定される、約２５℃〜約１７５℃の温度範囲で、約２．５％からの減量によって特徴付けられる、請求項３６に記載の固体形態。
【請求項３８】
以下
【化１２５】
0006543252.tif 000169
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項３６に記載の固体形態。
【請求項３９】
１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７３．４±０．３ｐｐｍ、１６４．５±０．３ｐｐｍ、１３３．５±０．３ｐｐｍ、１３０．８±０．３ｐｐｍ、６７．７±０．３ｐｐｍ、４５．３±０．３ｐｐｍ、および２５．９±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項３６に記載の固体形態。
【請求項４０】
１９Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３８．０±０．３ｐｐｍおよび−１５３．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項３６に記載の固体形態。
【請求項４１】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃである、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項４２】
以下
【化１２６−１】
0006543252.tif 000170
【化１２６−２】
0006543252.tif 000171
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項４１に記載の固体形態。
【請求項４３】
１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．２±０．３ｐｐｍ、１４２．５±０．３ｐｐｍ、１２９．６±０．３ｐｐｍ、７３．５±０．３ｐｐｍ、５４．０±０．３ｐｐｍ、および４６．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項４１に記載の固体形態。
【請求項４４】
１９Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３１．２±０．３ｐｐｍおよび−１５０．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項４１に記載の固体形態。
【請求項４５】
前記形態は、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項４６】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項４７】
前記結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物は、約１：１の、化合物Ｉ−１対ＤＭＳＯの比を有する、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項４８】
熱重量分析によって決定される、約１４６℃〜約１５６℃の温度範囲で、約１２．４４％からの減量によって特徴付けられる、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項４９】
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、８．９°、１４．８°、１６．５°、１８．６°、２０．９°、２２．２°、および２３．４°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項５０】
以下
【化１２７−１】
0006543252.tif 000172
【化１２７−２】
0006543252.tif 000173
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項５１】
前記形態は、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項５２】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項５３】
前記結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物は、約１：１．３の、化合物Ｉ−１対ＤＭＡＣの比を有する、請求項５２に記載の固体形態。
【請求項５４】
熱重量分析によって決定される、約８５℃〜約１００℃の温度範囲で、約１７．７６％からの減量によって特徴付けられる、請求項５２に記載の固体形態。
【請求項５５】
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．０°、１５．５°、１７．７°、１８．１°、２０．４°、および２６．６°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項５２に記載の固体形態。
【請求項５６】
以下
【化１２８−１】
0006543252.tif 000174
【化１２８−２】
0006543252.tif 000175
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項５２に記載の固体形態。
【請求項５７】
前記形態は、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項５８】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項５９】
前記結晶性の化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物は、約１：０．４４の、化合物Ｉ−１対アセトンの比を有する、請求項５８に記載の固体形態。
【請求項６０】
熱重量分析によって決定される、約１２４℃〜約１５１℃の温度範囲で、約４．５５％からの減量によって特徴付けられる、請求項５８に記載の固体形態。
【請求項６１】
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、８．９°、１５．５°、１５．８°、１６．７°、２２．３°、２５．７°、および２９．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項５８に記載の固体形態。
【請求項６２】
以下
【化１２９−１】
0006543252.tif 000176
【化１２９−２】
0006543252.tif 000177
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項５８に記載の固体形態。
【請求項６３】
前記形態は、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項６４】
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物である、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項６５】
前記結晶性の化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物は、約１：０．３５の、化合物Ｉ−１対イソプロパノールの比を有する、請求項６４に記載の固体形態。
【請求項６６】
熱重量分析によって決定される、約１３６℃〜約１８０℃の温度範囲で、約３．７６％からの減量によって特徴付けられる、請求項６４に記載の固体形態。
【請求項６７】
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．９°、１７．１°、１７．２°、１９．１°、１９．６°、２３．７°、２４．４°、および２８．９°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項６４に記載の固体形態。
【請求項６８】
以下
【化１３０】
0006543252.tif 000178
のＸ線粉末回折パターンのピークを有すると特徴付けられる、請求項６４に記載の固体形態。
【請求項６９】
ａ）化合物Ｉ−１、またはその薬学的に受容可能な塩であって、化合物Ｉ−１は、以下の構造式：
【化１００】
0006543252.tif 000179
によって表される、化合物Ｉ−１またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）１種またはより多くの賦形剤
を含有し、
化合物Ｉ−１の少なくとも９０重量％が、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．１°、１２．２°、１４．５°、２２．３°、および３１．８°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の無水物形態Ａである、
組成物。
【請求項７０】
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの湿潤剤、１種またはより多くの滑沢剤、および１種またはより多くの崩壊剤からなる群より選択される１種またはより多くを含有する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの充填剤を含有する、請求項６９または７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記１種またはより多くの充填剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約８８ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記１種またはより多くの充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファデンプン、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群より選択される、請求項７１または７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記１種またはより多くの充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースから選択される、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの崩壊剤を含有する、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
１種またはより多くの崩壊剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記１種またはより多くの崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、ガーゴム、イオン交換樹脂、食品酸とアルカリ炭酸塩成分とに基づく発泡系、および重炭酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項７５または７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記１種またはより多くの崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの滑沢剤を含有する、請求項６９〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記１種またはより多くの滑沢剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記１種またはより多くの滑沢剤は、滑石、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７９または８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記１種またはより多くの滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
ａ）前記組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量の化合物Ｉ−１；
ｂ）該組成物の総重量に基づいて、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤；
ｃ）該組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤；および
ｄ）該組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤
を含有する、請求項６９〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
ａ）前記組成物の総重量に基づいて、１０．０ｗｔ％の量の化合物Ｉ−１；
ｂ）該組成物の総重量に基づいて、２７．５ｗｔ％の量のラクトース一水和物；
ｃ）該組成物の総重量に基づいて、５５．０ｗｔ％の量のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１（微結晶性セルロース）；
ｄ）該組成物の総重量に基づいて、４．５ｗｔ％の量のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム）；および
ｅ）該組成物の総重量に基づいて、３．０ｗｔ％の量のステアリルフマル酸ナトリウム
を含有する、請求項６９〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
全ての化合物Ｉ−１が形態Ａである、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８６】
化合物Ｉ−１の少なくとも９５重量％が形態Ａである、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８７】
化合物Ｉ−１の少なくとも９８重量％が形態Ａである、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
単斜晶系の結晶系、Ｐ２１／ｃの対称中心が存在する空間群、および以下の単位胞パラメータ：
ａ＝１５．２９（３）Å    α＝９０°
ｂ＝１２．１７（２）Å    β＝１０７．２２（３）°
ｃ＝１４．４８（３）Å    γ＝９０°
を有する、化合物Ｉ−１の結晶形態であって、化合物Ｉ−１が、以下の構造式：
【化１３１】
0006543252.tif 000180
によって表される、化合物Ｉ−１の結晶形態。
【請求項８９】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製するプロセスであって、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物およびテトラヒドロフランを含有する懸濁物を撹拌する工程を包含し、化合物Ｉ−１の無水物形態Ａが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．１°、１２．２°、１４．５°、２２．３°、および３１．８°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の無水物形態Ａであり、化合物Ｉ−１が、以下の構造式：
【化１３２】
0006543252.tif 000181
によって表される、プロセス。
【請求項９０】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製するプロセスであって、化合物Ｉ−１・非晶質、イソプロパノール、および水を含有する懸濁物を撹拌する工程を包含し、化合物Ｉ−１の無水物形態Ａが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、６．１°、１２．２°、１４．５°、２２．３°、および３１．８°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物Ｉ−１の無水物形態Ａであり、化合物Ｉ−１が、以下の構造式：
【化１３３】
0006543252.tif 000182
によって表される、プロセス。
【請求項９１】
前記懸濁物は、約６５℃〜約８０℃まで加熱される、請求項９０に記載のプロセス。
【請求項９２】
前記懸濁物は、約７０℃〜約７５℃まで加熱される、請求項９１に記載のプロセス。
【請求項９３】
式４ａ：
【化１０１】
0006543252.tif 000183
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式３５：
【化１０２】
0006543252.tif 000184
の化合物を酸性条件下で反応させて、式３６：
【化１０３】
0006543252.tif 000185
の化合物を形成する工程であって、式３５において、Ｒ°はＣ１〜６脂肪族である、工程、
ｂ）該式３６の化合物を求電子性フッ素化剤と反応させて、式３８：
【化１０４】
0006543252.tif 000186
の化合物を形成する工程、
ｃ）該式３８の化合物を式３：
【化１０５】
0006543252.tif 000187
の化合物と適切な縮合条件下で反応させて、該式４ａの化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項９４】
Ｒ°は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項９３に記載のプロセス。
【請求項９５】
Ｒ°は独立して、メチルおよびエチルから選択される、請求項９４に記載のプロセス。
【請求項９６】
前記求電子性フッ素化剤は、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレートである、請求項９３に記載のプロセス。
【請求項９７】
前記求電子性フッ素化剤はフッ素ガスである、請求項９３に記載のプロセス。
【請求項９８】
前記適切な縮合条件は、前記式３８の化合物を前記式３の化合物と溶媒の存在下で反応させることを包含する、請求項９３に記載のプロセス。
【請求項９９】
前記溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される、請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１００】
式Ｉ−１：
【化１０６】
0006543252.tif 000188
の化合物を調製するプロセスであって：
ａ）式６ａ＊：
【化１０７】
0006543252.tif 000189
の化合物を式２７：
【化１０８】
0006543252.tif 000190
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８：
【化１０９】
0006543252.tif 000191
の化合物を形成する工程；
ｂ）該式２８の化合物を、適切なパラジウムイオン封鎖剤を使用して精製する工程；
ｃ）該式２８の化合物を、適切な脱保護条件下で反応させて、式３０
【化１１０】
0006543252.tif 000192
の化合物を形成する工程；
ｄ）該式３０の化合物を式２５：
【化１１１】
0006543252.tif 000193
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、該式Ｉ−１の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１０１】
前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式３０の化合物を前記式２５の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する、請求項１００に記載のプロセス。
【請求項１０２】
前記非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ＤＭＦ、およびテトラヒドロフランから選択される、請求項１０１に記載のプロセス。
【請求項１０３】
前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである、請求項１０２に記載のプロセス。
【請求項１０４】
前記塩基は脂肪族アミンである、請求項１０１に記載のプロセス。
【請求項１０５】
前記塩基はＤＩＰＥＡである、請求項１０４に記載のプロセス。
【請求項１０６】
前記アミドカップリングパートナーは独立して、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、またはＴＣＴＵから選択される、請求項１０１〜１０５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０７】
前記アミドカップリングパートナーはＴＣＴＵである、請求項１０６に記載のプロセス。
【請求項１０８】
前記アミドカップリングパートナーはＣＤＩである、請求項１０６に記載のプロセス。
【請求項１０９】
適切な脱保護条件は、前記式２８の化合物を、溶媒の存在下で酸と反応させることを包含する、請求項１００に記載のプロセス。
【請求項１１０】
前記酸はＨＣｌである、請求項１０９に記載のプロセス。
【請求項１１１】
前記溶媒は１，４−ジオキサンである、請求項１０９に記載のプロセス。
【請求項１１２】
前記前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式６ａ＊の化合物を前記式２７の化合物と、加熱下で非プロトン性溶媒中で反応させることを包含する、請求項１００に記載のプロセス。
【請求項１１３】
前記非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ピリジン、およびＤＭＦから選択される、請求項１１２に記載のプロセス。
【請求項１１４】
前記非プロトン性溶媒はピリジンである、請求項１１３に記載のプロセス。
【請求項１１５】
前記反応は、少なくとも８０℃の温度で行われる、請求項１１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１６】
前記パラジウムスカベンジャーは独立して、プロパン−１，２−ジアミン；エタン−１，２−ジアミン；エタン−１，２−ジアミン；プロパン−１，３−ジアミン；テトラメチルエチレンジアミン；エチレングリコール；１，３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン；１，４−ビス（ジフェニルホスファニル）ブタン；および１，２−ビス（ジフェニルホスファニル）エタン／Ｐｒ−１，２−ジアミンから選択される、請求項１００に記載のプロセス。
【請求項１１７】
前記パラジウムスカベンジャーはプロパン−１，２−ジアミンである、請求項１１６に記載のプロセス。
【請求項１１８】
式２８：
【化１１２】
0006543252.tif 000194
の化合物を調製するプロセスであって：
ａ）式５ａ
【化１１３】
0006543252.tif 000195
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式３４：
【化１１４】
0006543252.tif 000196
の化合物を形成する工程であって、式３４において、Ｘはハロゲンである、工程；
ｂ）該式３４の化合物を式２７：
【化１１５】
0006543252.tif 000197
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８の化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
【請求項１１９】
式Ｉ−１：
【化１１６】
0006543252.tif 000198
の化合物を調製するプロセスであって：
ａ）式５ａ
【化１１７】
0006543252.tif 000199
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式３４：
【化１１８】
0006543252.tif 000200
の化合物を形成する工程であって、式３４において、Ｘはハロゲンである、工程；
ｂ）該式３４の化合物を式２７：
【化１１９】
0006543252.tif 000201
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８：
【化１２０】
0006543252.tif 000202
の化合物を形成する工程；
ｃ）該式２８の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式３０
【化１２１】
0006543252.tif 000203
の化合物を形成する工程；
ｄ）該式３０の化合物を式２５：
【化１２２】
0006543252.tif 000204
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、該式Ｉ−１の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と一緒に働いて、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答（一般に、ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる）の調節を行う。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を与える。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、がん治療において一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷因子により誘導されるＤＮＡ疾患によって容易に死滅する。
【０００２】
健常な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復用の多数の様々なタンパク質に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くのがん細胞はそのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭシグナル伝達）のうちのいくつかにおける欠陥を内包しており、従って、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を示す。
【０００３】
さらに、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主要な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらのがん細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすくあり得、これは次に、ＤＮＡ損傷を引き起こす。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらのがん細胞は、健常な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活動により依存的になる。したがってＡＴＲ阻害剤は、単独使用で、またはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて使用することによって、がん処置に有用であり得る。なぜなら、健常な正常細胞にとってよりも多くのがん細胞にとって細胞生存のために重要であるＤＮＡ修復機構を、ＡＴＲ阻害剤がシャットダウンするからである。
【０００４】
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷因子の非存在下と存在下の両方において、がん細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単剤として、および放射線治療または遺伝子毒性化学療法に対する強力な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示唆する。
【０００５】
これらの全ての理由から、がんの処置のための、単剤として、または放射線治療もしくは遺伝子毒性化学療法との併用療法としてのいずれかで、強力かつ選択的なＡＴＲ阻害剤の開発が必要とされている。さらに、大規模合成に耐えられ、現在公知である方法を改善する、ＡＴＲ阻害剤のための合成経路を有することが望ましい。
ＡＴＲペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ単離することができる（例えば、Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３−６６７８，２００２年５月１４日を参照のこと；Ｋｕｍａｇａｉら．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３−９５５，２００６年３月１０日；Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年２月，ｐ１２９２−１３００；およびＨａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７−６７１３もまた参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３−６６７８，２００２年５月１４日
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉら．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３−９５５，２００６年３月１０日
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年２月，ｐ１２９２−１３００
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７−６７１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
図１ａ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−Ｉのエタノール溶媒和物
図２ａ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物
図３ａ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物
図４ａ：化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図５ａ：化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図１ｂ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
図２ｂ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
図３ｂ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
図４ｂ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・水和物ＩＩ
図５ｂ：化合物Ｉ−１・水和物ＩＩの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１１ｋＨｚで回転）
図６ｂ：化合物Ｉ−１・水和物ＩＩの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１１ｋＨｚで回転）
図１ｃ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−Ｉ無水物形態Ａ
図２ｃ：ＴＧＡ化合物Ｉ−Ｉ無水物形態Ａ
図３ｃ：ＤＳＣ化合物Ｉ−Ｉ無水物形態Ａ
図４ｃは、単結晶Ｘ線分析に基づく、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの立体配座プロットである。
図５ｃ：は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの積重ねの規則性を示す立体配座プロットである。
図６ｃ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図７ｃ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図１ｄ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
図２ｄ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
図３ｄ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
図４ｄ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図５ｄ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図１ｅ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
図２ｅ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
図３ｅ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
図４ｅ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図５ｅ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図１ｆ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・非晶質形態
図２ｆ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・非晶質形態
図３ｆ：化合物Ｉ−１・非晶質の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図４ｆ：化合物Ｉ−１・非晶質の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
図１ｇ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
図２ｇ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
図３ｇ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
図１ｈ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
図２ｈ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
図３ｈ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
図１ｉ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
図２ｉ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
図３ｉ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
図１ｊ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
図２ｊ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
図３ｊ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
【０００８】
発明の要旨
本発明は、ＡＴＲ阻害剤の固体形態、ＡＴＲ阻害剤を含有する組成物、およびジュウテリウム化ＡＴＲ阻害剤に関する。本発明はまた、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物（例えば、アミノ−ピラゾロピリミジン誘導体および関連分子）を調製するための、プロセスおよび中間体に関する。アミノ−ピラゾロピリミジン誘導体は、ＡＴＲ阻害剤として有用であり、そしてまた、ＡＴＲ阻害剤を調製するために有用である。
【０００９】
本発明の１つの局面は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
0006543252.tif 000002
の化合物を調製するプロセスを提供する。
別の局面は、式Ｉ−１：
【化２】
0006543252.tif 000003
の化合物を調製するプロセスを包含する。
【００１０】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
0006543252.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を包含し、式Ｉ−Ｂにおいて：
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムであり；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９のうちの少なくとも１つは、ジュウテリウムであり
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、１２Ｃまたは１３Ｃから選択され；そして
Ｘ３は独立して、−１２Ｃ（Ｏ）−または−１３Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００１１】
本発明のなお別の局面は、式Ｉ−１：
【化４】
0006543252.tif 000005
の化合物の固体形態を提供する。
【００１２】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は一般に、有効量の化合物Ｉ−１、もしくは化合物Ｉ−１の多形無水物形態Ａ（本明細書中以下で、「形態Ａ」）、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含有し得る、組成物に関する。
【００１３】
本明細書中に開示される他の実施形態は一般に、本明細書中に記載されるような組成物（例えば、有効量の化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含有し得る組成物）を調製する方法に関する。本明細書中に開示されるさらに他の実施形態は一般に、本明細書中に記載される組成物を使用してがんを処置する方法に関する。
【００１４】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は一般に、本明細書中に記載される組成物（例えば、有効量の化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する組成物）の、がんを処置するための医薬の製造における使用に関する。
本発明の他の局面は、本明細書中に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１ａ】図１ａ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−Ｉのエタノール溶媒和物
【図１ｂ】図１ｂ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
【図１ｃ】図１ｃ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−Ｉ無水物形態Ａ
【図１ｄ】図１ｄ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
【図１ｅ】図１ｅ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
【図１ｆ】図１ｆ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・非晶質形態
【図１ｇ】図１ｇ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
【図１ｈ】図１ｈ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
【図１ｉ】図１ｉ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
【図１ｊ】図１ｊ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
【図２ａ】図２ａ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物
【図２ｂ】図２ｂ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
【図２ｃ】図２ｃ：ＴＧＡ化合物Ｉ−Ｉ無水物形態Ａ
【図２ｄ】図２ｄ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
【図２ｅ】図２ｅ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
【図２ｆ】図２ｆ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・非晶質形態
【図２ｇ】図２ｇ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
【図２ｈ】図２ｈ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
【図２ｉ】図２ｉ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
【図２ｊ】図２ｊ：ＴＧＡ化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
【図３ａ】図３ａ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物
【図３ｂ】図３ｂ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
【図３ｃ】図３ｃ：ＤＳＣ化合物Ｉ−Ｉ無水物形態Ａ
【図３ｄ】図３ｄ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
【図３ｅ】図３ｅ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
【図３ｆ】図３ｆ：化合物Ｉ−１・非晶質の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図３ｇ】図３ｇ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
【図３ｈ】図３ｈ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
【図３ｉ】図３ｉ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
【図３ｊ】図３ｊ：ＤＳＣ化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
【図４ａ】図４ａ：化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図４ｂ】図４ｂ：ＸＲＰＤ化合物Ｉ−１・水和物ＩＩ
【図４ｃ】図４ｃは、単結晶Ｘ線分析に基づく、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの立体配座プロットである。
【図４ｄ】図４ｄ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図４ｅ】図４ｅ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図４ｆ】図４ｆ：化合物Ｉ−１・非晶質の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図５ａ】図５ａ：化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図５ｂ】図５ｂ：化合物Ｉ−１・水和物ＩＩの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１１ｋＨｚで回転）
【図５ｃ】図５ｃ：は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの積重ねの規則性を示す立体配座プロットである。
【図５ｄ】図５ｄ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図５ｅ】図５ｅ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図６ｂ】図６ｂ：化合物Ｉ−１・水和物ＩＩの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１１ｋＨｚで回転）
【図６ｃ】図６ｃ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【図７ｃ】図７ｃ：化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚで回転）
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本願の目的で、用語実施形態、実施例、および局面は、交換可能に使用されることが理解される。
プロセス
【００１７】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化５】
0006543252.tif 000006
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式６：
【化６】
0006543252.tif 000007
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮから選択され；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
Ｊ１の２個の存在は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜４員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３は独立して、Ｈ；ハロ；１個〜３個の存在のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各Ｒ４は、０個〜５個の存在のＪＱで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑ１は独立して、３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、この３員〜７員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
Ｊｚは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏから選択され；
ＪＱは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＱの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここでＪＱの２個の存在によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
ＪＱの２個の存在は、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；
ＪＲは独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＴで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＲの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここでＪＲの２個の存在によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
ＪＲの２個の存在は、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＴは独立して、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、この脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；ＪＴの各存在は、０個〜３個の存在のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＴの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
ＪＴの２個の存在は、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
Ｊは、ＨまたはＣｌであり；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００１８】
本願の目的で、ＪＱの２個の存在が、Ｑ１と一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＱの２個の存在は、Ｑ１の別々の原子に結合することが、理解される。さらに、ＪＲの２個の存在が、Ｑ２と一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＲの２個の存在は、Ｑ２の別々の原子に結合する。さらに、ＪＴの２個の存在が、Ｑ３と一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＴの２個の存在は、Ｑ３の別々の原子に結合する。
【００１９】
→Ｏにおける矢印は、配位結合を表すことが、当業者によって理解される。
反応条件
【００２０】
いくつかの例において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式６の化合物を置換３−アミノピリジンと、非プロトン性溶媒中で、加熱の下で反応させることを包含する。他の例において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰ、必要に応じて置換されたピリジン、またはＤＭＦから選択される。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。さらに他の実施形態において、その反応温度は、少なくとも８０℃である。別の実施形態において、その反応温度は、少なくとも１００℃である。
【００２１】
別の実施形態において、上記プロセスは、式６：
【化７】
0006543252.tif 000008
の化合物を調製する工程をさらに包含し、この工程は、式５：
【化８】
0006543252.tif 000009
の化合物を、活性化エステルを形成するために適切な条件下で反応させることを包含し、ここでＲ１およびＪは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、活性化エステルを形成するのに適切な条件は、式５の化合物をアミドカップリング剤と、有機塩基の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この有機塩基は脂肪族アミンである。さらに他の実施形態において、この有機塩基は独立して、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、またはＣＯＭＵから選択される。なお別の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。別の実施形態において、このアミドカップリング剤はＴＣＴＵである。
【００２３】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化９】
0006543252.tif 000010
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式５：
【化１０】
0006543252.tif 000011
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００２４】
本発明のなお別の局面は、式５：
【化１１】
0006543252.tif 000012
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式４：
【化１２】
0006543252.tif 000013
の化合物を、適切な加水分解条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、適切な加水分解条件は、式４の化合物をシランと、金属触媒の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、このシランはフェニルシランである。別の実施形態において、この金属触媒はパラジウム触媒である。なお別の実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。別の実施形態において、適切な加水分解条件は、式４の化合物を４−メチルベンゼンスルフィネートと、金属触媒の存在下で反応させることを包含する。
【００２６】
さらに他の実施形態において、適切な加水分解条件は、式４の化合物を水性アルカリと反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この水性アルカリは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される。
【００２７】
本発明の別の局面は、式４：
【化１３】
0006543252.tif 000014
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式３：
【化１４】
0006543252.tif 000015
の化合物を、適切な縮合条件下で反応させて、ピリミジン環を形成する工程を包含する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、式３の化合物を１，３−二求電子種（１，３−ｄｉｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｐｅｃｉｅｓ）と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナールから選択される。さらに他の実施形態において、この溶媒は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦから選択される。他の実施形態において、この１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からインサイチュで生成する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、スルホン酸の存在下でケタールから生成する。なお別の実施形態において、このスルホン酸はＰＴＳＡである。
【００２９】
本発明の別の局面は、式３：
【化１５】
0006543252.tif 000016
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式２：
【化１６】
0006543252.tif 000017
の化合物を、適切な縮合条件下で反応させて、ピラゾール環を形成することによる。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ピラゾール環を形成するための適切な縮合条件は、式２の化合物を、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、非プロトン性溶媒の存在下で、塩基性条件下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒はＤＭＦである。なお別の実施形態において、この塩基性条件は、式２の化合物を、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下で反応させることを包含する。
【００３１】
本発明のなお別の局面は、式２：
【化１７】
0006543252.tif 000018
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式１：
【化１８】
0006543252.tif 000019
の化合物を、適切な陰イオン縮合条件下で反応させることによる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、適切な陰イオン縮合条件は、１）式１の化合物を塩基と、溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物の陰イオンを生成すること；および２）この式１の化合物の陰イオンをトリクロロアセトニトリルと反応させることを包含する。さらに他の実施形態において、この塩基は、酢酸カリウムである。なお別の実施形態において、この溶媒はアルコールである。他の実施形態において、この溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００３３】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉ−Ａ：
【化１９】
0006543252.tif 000020
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式９：
【化２０】
0006543252.tif 000021
の化合物を、適切な縮合条件下で反応させて、ピリミジン環を形成する工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、式９の化合物を１，３−二求電子種と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナールから選択される。さらに他の実施形態において、この溶媒は、水中のＤＭＳＯまたはＤＭＦから選択される。他の実施形態において、この１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からインサイチュで生成する。別の実施形態において、この１，３−二求電子種は、スルホン酸の存在下でケタールから生成する。なお別の実施形態において、このスルホン酸はＰＴＳＡである。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、式９：
【化２１】
0006543252.tif 000022
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式８：
【化２２】
0006543252.tif 000023
の化合物を、適切な縮合条件下で反応させて、ピラゾール環を形成することによる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ピラゾール環を形成するための適切な縮合条件は、１）式８の化合物を塩基と、溶媒の存在下で反応させて、式８の化合物の陰イオンを生成すること；２）この陰イオンをトリクロロアセトニトリルと反応させること；および３）２）から得られた生成物をヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、非プロトン性溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態において、この塩基は、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムから選択される。
【００３７】
なお別の実施形態は、式８：
【化２３】
0006543252.tif 000024
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式７：
【化２４】
0006543252.tif 000025
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させることによる。
【００３８】
いくつかの例において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式７の化合物を置換３−アミノピリジンと、アミドカップリング剤を用いて、非プロトン性溶媒および有機塩基の存在下で反応させることを包含する。他の例において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰまたはＤＭＦから選択される。別の実施形態において、この有機塩基は脂肪族アミンである。さらに他の実施形態において、この有機塩基は独立して、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから選択される。なお別の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。
化合物Ｉ−１の合成
【００３９】
本発明の別の局面は、式Ｉ−１：
【化２５】
0006543252.tif 000026
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式３０：
【化２６】
0006543252.tif 000027
の化合物を式２５：
【化２７】
0006543252.tif 000028
の化合物と、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
【００４０】
本発明のさらに他の実施形態は、式３０：
【化２８】
0006543252.tif 000029
の化合物を調製するプロセスを提供することを包含し、このプロセスは、式２８：
【化２９】
0006543252.tif 000030
の化合物を、適切な脱保護条件下で反応させて、カルボン酸を形成することによる。
【００４１】
別の実施形態は、式２８：
【化３０】
0006543252.tif 000031
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式６ａ＊：
【化３１】
0006543252.tif 000032
の化合物を式２７：
【化３２】
0006543252.tif 000033
の化合物と、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させることによる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式３０の化合物を式２５の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランから選択される。さらに他の実施形態において、この非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。別の実施形態において、この塩基は脂肪族アミンである。なお別の実施形態において、この塩基はＤＩＰＥＡである。いくつかの実施形態において、このアミドカップリングパートナーは独立して、ＣＤＩ、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリングパートナーはＴＣＴＵである。なお別の実施形態において、このアミドカップリングパートナーはＣＤＩである。
【００４３】
他の実施形態において、適切な脱保護条件は、式２８の化合物を酸と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この酸はＨＣｌである。別の実施形態において、この溶媒は１，４−ジオキサンである。
【００４４】
なお別の実施形態において、アミド結合を形成するのに適切な条件は、式６ａ＊の化合物を式２７の化合物と、非プロトン性溶媒中で、加熱の下で反応させることを包含する。さらに他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ピリジン、またはＤＭＦから選択される。別の実施形態において、この非プロトン性溶媒はピリジンである。いくつかの実施形態において、この反応は、少なくとも８０℃の温度で実施される。
【００４５】
本発明の別の局面は、式２７：
【化３３】
0006543252.tif 000034
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式２６：
【化３４】
0006543252.tif 000035
の化合物を、適切な条件下で反応させて、アミンを形成する工程を包含する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、アミンを形成するのに適切な条件は、式２７の化合物を、当業者に公知であるＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下で反応させることを包含する。
【００４７】
なお別の実施形態は、式２６：
【化３５】
0006543252.tif 000036
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、１）式１８：
【化３６】
0006543252.tif 000037
の化合物を、適切なハロゲン交換条件下で反応させて、式３２
【化３７】
0006543252.tif 000038
の化合物を生成すること、および
２）式３２：
【化３８】
0006543252.tif 000039
の化合物を式２２：
【化３９】
0006543252.tif 000040
の化合物と適切な置換条件下で反応させることによる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、適切なハロゲン交換条件は、式１８の化合物をフッ化カリウムと、非プロトン性溶媒および相間移動触媒の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、またはスルホネートから選択される。さらに他の実施形態において、この相間移動触媒はＭｅ４ＮＣｌである。さらに他の実施形態において、適切な置換条件は、式３２の化合物を式２２の化合物と、塩基の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この塩基は脂肪族アミンである。いくつかの実施形態において、この脂肪族アミンはＤＩＰＥＡである。
【００４９】
本発明の他の実施形態は、式１８：
【化４０】
0006543252.tif 000041
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式３１：
【化４１】
0006543252.tif 000042
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させることによる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、適切なハロゲン化条件は、１）式３１の化合物を塩基と反応させて陰イオンを生成すること；および２）この陰イオンを塩素化剤と反応させることを包含する。なお別の実施形態において、この塩基はＬＤＡである。別の実施形態において、この塩素化剤は１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタンである。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｉ−１：
【化４２】
0006543252.tif 000043
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式３３：
【化４３】
0006543252.tif 000044
の化合物を式２５：
【化４４】
0006543252.tif 000045
の化合物と、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、アミド結合を形成するための適切な条件は、式３３の化合物を式２５の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランから選択される。さらに他の実施形態において、この非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。別の実施形態において、この塩基は脂肪族アミンである。なお別の実施形態において、この塩基はＤＩＰＥＡである。いくつかの実施形態において、このアミドカップリングパートナーは独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリングパートナーはＴＣＴＵである。
【００５３】
なお別の実施形態は、式３３：
【化４５】
0006543252.tif 000046
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式２８：
【化４６】
0006543252.tif 000047
の化合物を適切な脱保護条件下で反応させる工程を包含する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断するための適切な脱保護条件は、式２８の化合物を酸と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。１つの実施形態において、この酸は、メタンスルホン酸（好ましい）、ＰＴＳＡ、ＴＦＡ、またはＨＣｌから選択されるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルから選択されるが、これらに限定されない。別の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【００５５】
別の実施形態は、式４ａ：
【化４７】
0006543252.tif 000048
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
ａ）式３５：
【化４８】
0006543252.tif 000049
の化合物を、酸性条件下で反応させて、式３６：
【化４９】
0006543252.tif 000050
の化合物を形成する工程であって、式３５において、Ｒ°はＣ１〜６脂肪族である、工程、
ｂ）式３６の化合物を、求電子性フッ素化剤と反応させて、式３８：
【化５０】
0006543252.tif 000051
の化合物を形成する工程、
ｃ）式３８の化合物を、式３：
【化５１】
0006543252.tif 000052
の化合物と適切な縮合条件下で反応させて、式４ａの化合物を形成する工程
を包含する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ°は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ°は独立して、メチルまたはエチルから選択される。
【００５７】
別の実施形態において、この求電子性フッ素化剤は、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレートである。他の実施形態において、この求電子性フッ素化剤はフッ素ガスである。
【００５８】
なお別の実施形態において、これらの適切な縮合条件は、式３８の化合物を式３の化合物と、溶媒および加熱の存在下で反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される。
【００５９】
なお別の実施形態は、式Ｉ−１：
【化５２】
0006543252.tif 000053
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
ａ）式６ａ＊：
【化５３】
0006543252.tif 000054
の化合物を式２７：
【化５４】
0006543252.tif 000055
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８：
【化５５】
0006543252.tif 000056
の化合物を形成する工程；
ｂ）式２８の化合物を、適切なパラジウムイオン封鎖剤を使用して精製する工程；
ｃ）式２８の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式３０
【化５６】
0006543252.tif 000057
の化合物を形成する工程；および
ｄ）式３０の化合物を式２５：
【化５７】
0006543252.tif 000058
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式Ｉ−１の化合物を形成する工程
を包含する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、この適切なパラジウムイオン封鎖剤は独立して、プロパン−１，２−ジアミン；エタン−１，２−ジアミン；エタン−１，２−ジアミン；プロパン−１，３−ジアミン；テトラメチルエチレンジアミン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）；エチレングリコール；１，３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン；１，４−ビス（ジフェニルホスファニル）ブタン；および１，２−ビス（ジフェニルホスファニル）エタン／Ｐｒ−１，２−ジアミンから選択される。さらに他の実施形態において、この適切なパラジウムイオン封鎖剤はプロパン−１，２−ジアミンである。
【００６１】
別の実施形態は、式２８：
【化５８】
0006543252.tif 000059
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
ａ）式５ａ
【化５９】
0006543252.tif 000060
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式３４：
【化６０】
0006543252.tif 000061
の化合物を形成する工程であって、
式３４において、Ｘはハロゲンである、工程；
ｂ）式３４の化合物を式２７：
【化６１】
0006543252.tif 000062
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８の化合物を形成する工程
を包含する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｘは独立して、フルオロまたはクロロから選択される。別の実施形態において、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態において、これらの適切なハロゲン化条件は、式５ａの化合物をハロゲン化剤および塩基と、溶媒の存在下で反応させることを包含する。なお別の実施形態において、このハロゲン化剤はＳＯＣｌ２である。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。さらに他の実施形態において、この溶媒はＤＣＭである。
【００６３】
本発明のなお別の局面は、式Ｉ−１：
【化６２】
0006543252.tif 000063
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
ａ）式５ａ
【化６３】
0006543252.tif 000064
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式３４：
【化６４】
0006543252.tif 000065
の化合物を形成する工程であって、
式３４において、Ｘはハロゲンである、工程；
ｂ）式３４の化合物を式２７：
【化６５】
0006543252.tif 000066
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８：
【化６６】
0006543252.tif 000067
の化合物を形成する工程；
ｃ）式２８の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式３０
【化６７】
0006543252.tif 000068
の化合物を形成する工程；
ｄ）式３０の化合物を式２５：
【化６８】
0006543252.tif 000069
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式Ｉ−１の化合物を形成する工程
を包含する。
ジュウテリウム化化合物
【００６４】
別の実施形態において、同位体原子を含む構築ブロック（市販されているか、または当業者に公知であるプロセスに従って調製され得るもの）を選択し、そしてこれらの構築ブロックを、非標識物質について報告される手順と類似の手順に従事させることによって、同位体が化合物Ｉ−１に導入され得る。
【００６５】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化６９】
0006543252.tif 000070
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−Ｂにおいて：
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムであり；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９のうちの少なくとも１つは、ジュウテリウムであり
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、１２Ｃまたは１３Ｃから選択され；そして
Ｘ３は独立して、−１２Ｃ（Ｏ）−または−１３Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００６６】
式Ｉ−Ｂの化合物を調製するための合成経路において使用され得る、以下の標識された構築ブロックは、全て市販されている：
・２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテロピペラジン；
・２，３，５，６−テトラ−１３Ｃ−ピペラジン；
・２，２，３，３，４，５，５，６，６−ノナジュウテロピペリジン−４−カルボン酸；
・１，２−ジ１３Ｃ−２−シアノ酢酸；
・１−１３Ｃ−２−シアノ（１３Ｃ）酢酸エチルエステル；および
・２−１３Ｃ−２−シアノ（１３Ｃ）酢酸エチルエステル。
【００６７】
式Ｉ−Ｂの化合物を調製するための合成経路において使用され得る、他の標識された構築ブロックは、当業者に公知である。これらとしては、以下の標識された構築ブロックが挙げられるが、これらに限定されない：
・２−１３Ｃ−オキセタン−３−オン；
・３−１３Ｃ−オキセタン−３−オン；
・２，２，３，３−テトラジュウテロピペラジン；
・２，２，５，５−テトラジュウテロピペラジン；
・４−ジュウテロピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
・２−シアノ（１３Ｃ）酢酸；
・１−１３Ｃ−２−シアノ酢酸；
・２−１３Ｃ−２−シアノ酢酸；および
・１−ジュウテロ−３−（ジエチルアミノ）−２−フルオロアクリルアルデヒド；
【００６８】
１つ以上の実施形態において、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される。別の実施形態において、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は水素である。
【００６９】
なお別の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；そして
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−である。さらに他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；Ｘ３は−１３Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＸ２は１３Ｃである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される。他の実施形態において、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０は水素である。
【００７１】
なお別の実施形態において、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される。本発明の別の局面において、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は水素である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、およびＹ１７は、水素またはジュウテリウムである。さらに他の実施形態において、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、およびＹ１７は水素である。
【００７３】
１つ以上の実施形態において、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択される。別の実施形態において、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である。
【００７４】
なお別の実施形態において、Ｙ２およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は、ジュウテリウムまたは水素である。他の実施形態において、Ｙ２およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｙ２はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は、ジュウテリウムまたは水素である。別の実施形態において、Ｙ２はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である。
【００７６】
さらに他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は１２Ｃであり；Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＸ９は１３Ｃである。別の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＸ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は１３Ｃである。なお別の実施形態において、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＸ１は１３Ｃである。他の実施形態において、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ９は１２Ｃであり；Ｘ３は−１３Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＸ１およびＸ８は１３Ｃである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｙ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される。別の実施形態において、Ｙ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である。
【００７８】
なお別の実施形態において、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＸ２は１３Ｃである。
【００７９】
別の例において、本発明の式Ｉ−Ｂの化合物は、表１に表されている。本発明の化合物は、種々の互変異性形態で表され得ることが、当業者によって理解される。
【表１−１】
0006543252.tif 000071
【表１−２】
0006543252.tif 000072
固体形態
【００８０】
本発明の別の局面は、式Ｉ−１：
【化７０】
0006543252.tif 000073
の化合物の固体形態を提供し、ここでこの形態は、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物、化合物Ｉ−１・水和物Ｉ、化合物Ｉ−１・水和物ＩＩ、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物、および化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物からなる群より選択される。
化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物
【００８１】
本発明のいくつかの局面において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物である。本発明の別の局面において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物である。さらに他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物は、約１：０．７２の、化合物Ｉ−１対エタノールの比を有する。本発明の別の局面において、この結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物は、約１６６℃〜約２１９℃の温度範囲で、約５．７６％からの減量によって特徴付けられる。本発明のなお別の局面において、この結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約１７．２°、１９．７°、２３．８°、２４．４°、および２９．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物は、図１ａに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物は、Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．４±０．３ｐｐｍ、１３８．０±０．３ｐｐｍ、１２３．１±０．３ｐｐｍ、５７．８±０．３ｐｐｍ、４４．０±０．３ｐｐｍ、および１９．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物は、Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３６．０±０．３ｐｐｍおよび−１５１．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・水和物Ｉ
【００８２】
本発明のいくつかの局面において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・水和物Ｉである。本発明の別の局面において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉである。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉは、約１：４．５の、化合物Ｉ−１対Ｈ２Ｏの比を有する。なお別の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉは、約２５℃〜約１００℃の温度範囲で、約１４．５６％からの減量によって特徴付けられる。他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．５°、１２．５°、１３．７°、１８．８°、および２６．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉは、図１ｂに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・水和物ＩＩ
【００８３】
本発明のいくつかの局面において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・水和物ＩＩである。本発明の別の局面において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物ＩＩである。他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物ＩＩは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約１０．１°、１１．３°、１１．９°、２０．２°、および２５．１°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・水和物ＩＩは、Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７７．０±０．３ｐｐｍ、１５８．２±０．３ｐｐｍ、１４２．９±０．３ｐｐｍ、８５．１±０．３ｐｐｍ、５８．９±０．３ｐｐｍ、および３１．９±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・水和物ＩＩは、Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３８．０±０．３ｐｐｍおよび−１５２．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ
【００８４】
１つの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａである。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａである。さらに他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、約２５℃〜約２６５℃の温度範囲で、約０．９６％からの減量によって特徴付けられる。他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．１°、１２．２°、１４．５°、２２．３°、および３１．８°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、図１ｃに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．９±０．３ｐｐｍ、１３８．９±０．３ｐｐｍ、７４．１±０．３ｐｐｍ、４２．８±０．３ｐｐｍ、および３１．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３６．８±０．３ｐｐｍおよび−１５５．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。１つの実施形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製するプロセスを記載し、このプロセスは、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物および適切な有機溶媒を含有する懸濁物を撹拌する工程を包含する。別の実施形態において、この適切な有機溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の別の局面は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製するプロセスを記載し、このプロセスは、化合物Ｉ−１・非晶質、イソプロパノール、および水を含有する懸濁物を撹拌する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この懸濁物は、約６５℃〜約８０℃まで加熱される。なお別の実施形態において、この懸濁物は、約７０℃〜約７５℃まで加熱される。他の実施形態において、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、単斜晶系の結晶系、Ｐ２１／ｃの対称中心が存在する空間群、および以下の単位胞パラメータ：
ａ＝１５．２９（３）Å    α＝９０°
ｂ＝１２．１７（２）Å    β＝１０７．２２（３）°
ｃ＝１４．４８（３）Å    γ＝９０°
を有する、化合物Ｉ−１の結晶形態として特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「無水物形態Ｂ」とは、化合物Ｉ−１のＴＨＦ溶媒和物形態をいう。いくつかの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂである。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂである。なお別の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂは、約２５℃〜約１７５℃の温度範囲で、約２．５％からの減量によって特徴付けられる。他の実施形態において、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約７．２°、８．３°、１２．９°、１９．５°、および２６．６°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。さらに他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂは、図１ｄに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂは、Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７３．４±０．３ｐｐｍ、１６４．５±０．３ｐｐｍ、１３３．５±０．３ｐｐｍ、１３０．８±０．３ｐｐｍ、６７．７±０．３ｐｐｍ、４５．３±０．３ｐｐｍ、および２５．９±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂは、Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３８．０±０．３ｐｐｍおよび−１５３．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ
【００８６】
いくつかの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃである。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃである。他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．８°、１３．４°、１５．９°、３０．９°、および３２．９°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。さらに他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃは、図１ｅに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃは、Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．２±０．３ｐｐｍ、１４２．５±０．３ｐｐｍ、１２９．６±０．３ｐｐｍ、７３．５±０．３ｐｐｍ、５４．０±０．３ｐｐｍ、および４６．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃは、Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３１．２±０．３ｐｐｍおよび−１５０．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・非晶質
【００８７】
いくつかの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・非晶質である。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・非晶質である。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・非晶質は、Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７３．８±０．３ｐｐｍ、１４４．２±０．３ｐｐｍ、８７．５±０．３ｐｐｍ、４５．６±０．３ｐｐｍ、および２９．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・非晶質は、Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３７．７±０．３ｐｐｍおよび−１５３．１±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物
【００８８】
１つの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物である。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物である。さらに他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物は、約１：１の、化合物Ｉ−１・対ＤＭＳＯの比を有する。なお別の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物は、約１４６℃〜約１５６℃の温度範囲で、約１２．４４％からの減量によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約８．９°、１４．８°、１６．５°、１８．６°、２０．９°、２２．２°、および２３．４°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。他の実施形態において、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物は、図１ｇに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物
【００８９】
いくつかの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物である。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物である。他の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物は、約１：１．３の、化合物Ｉ−１対ＤＭＡＣの比を有する。なお別の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物は、約８５℃〜約１００℃の温度範囲で、約１７．７６％からの減量によって特徴付けられる。さらに他の実施形態において、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．０°、１５．５°、１７．７°、１８．１°、２０．４°、および２６．６°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物は、図１ｈに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物
【００９０】
１つ以上の実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物である。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物である。なお別の実施形態において、この結晶性の化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物は、約１：０．４４の、化合物Ｉ−１対アセトンの比を有する。さらに他の実施形態において、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物は、約１２４℃〜約１５１℃の温度範囲で、約４．５５％からの減量によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約８．９°、１５．５°、１５．８°、１６．７°、２２．３°、２５．７°、および２９．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。他の実施形態において、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物は、図１ｉに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。
化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物
【００９１】
１つの実施形態において、この固体形態は、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物である。別の実施形態において、この固体形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物である。さらに他の実施形態において、結晶性の化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物は、約１：０．３５の、化合物Ｉ−１対イソプロパノールの比を有する。なお別の実施形態において、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物は、約１３６℃〜約１８０℃の温度範囲で、約３．７６％からの減量によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．９°、１７．１°、１７．２°、１９．１°、１９．６°、２３．７°、２４．４°、および２８．９°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物は、図１ｊに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる。
製剤
【００９２】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は一般に、有効量の化合物Ｉ−１、またはその薬学的に受容可能な塩；および１種またはより多くの賦形剤を含有し得る、組成物に関する。化合物Ｉ−１は、ＡＴＲ阻害剤であると考えられ、そしてＷＯ  ２０１４／０８９３７９に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００９３】
化合物Ｉ−１および形態Ａは、遊離形態で、または塩として、存在し得る。薬学的に受容可能である塩は、化合物Ｉ−１または形態Ａを、医療目的で投与する際に有用であり得る。薬学的に受容可能ではない塩は、化合物Ｉ−１、形態Ａ、および／またはこれらの１つまたはより多くの中間体の立体異性体形態を、製造、単離、精製、および／または分離するために有用であり得る。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答など）なしで、ヒトおよび下等動物において使用するのに適しており、そして合理的な利益／危険比に見合う、化合物の塩をいう。種々の薬学的に受容可能な塩が使用され得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示される塩である。本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物Ｉ−１）の塩は、この化合物の最終的な単離および精製中に、インサイチュで調製され得る。
【００９５】
上記のように、化合物Ｉ−１は、種々の多形形態（すなわち、「固体形態」）で存在し得る。多形現象とは、ある化合物が、１つより多くの異なる結晶種または「多形」種として存在する能力であり、ここで各種は、その結晶格子中で、その分子の異なる配置を有する。各異なる結晶種が、「多形」である。各多形は、同じ化学式を有するが、その結晶格子中での異なる配置の結果として、異なる物理特性（単数または複数）を示し得る。多形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、融点、および／または当該分野において公知である他の技術などの分析方法によって、特徴付けられ得る。
【００９６】
本明細書中に記載される形態Ａは、純粋な形態であっても、他の物質との混合物中にあってもよい。他の物質の例としては、例えば、化合物Ｉ−１の他の形態（例えば、非晶質形態、他の多形形態、溶媒和物および水和物）；化合物Ｉ−１の他のジアステレオマー；ならびに／または化合物Ｉ−１以外の他の物質が挙げられる。
【００９７】
従って、いくつかの実施形態において、組成物は、有効量の純粋な形態Ａを含有し得る。本明細書中で使用される場合、「純粋な」形態Ａは、９５％（ｗ／ｗ）より多く（ここでｗ／ｗとは、形態Ａの重量／化合物Ｉ−１の重量である（ここで化合物Ｉ−１の重量とは、形態Ａの重量＋化合物Ｉ−１の他の全ての形態の重量である））、例えば、９８％（ｗ／ｗ）より多く、９９％（ｗ／ｗ％）より多く、９９．５％（ｗ／ｗ％）より多く、または９９．９％（ｗ／ｗ％）より多くである。いくつかの実施形態において、組成物は、有効量の形態Ａを、少なくとも９５％（ｗ／ｗ％）、少なくとも９７％（ｗ／ｗ％）または少なくとも９９％（ｗ／ｗ％）の量で、化合物Ｉ−１の他のいかなるジアステレオマーも含まずに、含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、有効量の形態Ａを、少なくとも９５％（ｗ／ｗ％）、少なくとも９７％（ｗ／ｗ％）または少なくとも９９％（ｗ／ｗ％）の量で、化合物Ｉ−１の他のいかなる多形および非晶質形態も含まずに、含有し得る。
【００９８】
いくつかの実施形態において、組成物は、形態Ａを、化合物Ｉ−１の１つまたはより多くの他の形態と一緒に含有し得る。化合物Ｉ−１の他の形態としては、例えば、水和物、溶媒和物、非晶質形態、他の多形形態、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に対して、微量（０．１％）から１００％（ｗ／ｗ％）までの範囲のの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ（または上記化合物の薬学的に受容可能な塩）を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、化合物Ｉ−１または形態Ａの重量を含む）に対して、約５０％未満の化合物Ｉ−１または形態Ａを含有し得る。例えば、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、化合物Ｉ−１または形態Ａの重量を含む）に対して、０．１％〜０．５％、０．１％〜１％、０．１％〜２％、０．１％〜５％、０．１％〜１０％、０．１％〜２０％、０．１％〜３０％、０．１％〜４０％、および０．１％〜＜５０％（ｗ／ｗ％）から選択される範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有し得る。他の実施形態において、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、化合物Ｉ−１または形態Ａの重量を含む）に対して、約５０％に等しいかまたはより多い、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有し得る。例えば、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、化合物Ｉ−１または形態Ａの重量を含む）に対して、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％（ｗ／ｗ）の、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、化合物Ｉ−１または形態Ａの重量を含む）に対して、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％；約５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の化合物Ｉ−１または形態Ａの範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有し得る。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、「賦形剤」は、本明細書中で、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そして限定されないが、かさ高さ、粘稠度、安定性、結合能力、滑沢、崩壊能力などを組成物に与えるために、この組成物に含まれる、１つまたはより多くの不活性物質が挙げられる。賦形剤の例としては、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、湿潤剤および吸収剤が挙げられる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、組成物は、化合物Ｉ−１または形態Ａ、ならびに１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの結合剤、１種またはより多くの崩壊剤、１種またはより多くの湿潤剤および１種またはより多くの滑沢剤から選択される、１種またはより多くの他の成分を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、１種またはより多くの充填剤の重量を含む）を基準として、約１０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％；約２５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％；約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％；または約７０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の充填剤（単数もしくは複数）の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、１種またはより多くの滑沢剤の重量を含む）を基準として、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約７ｗｔ％、または約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の滑沢剤（単数もしくは複数）の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量（ここで総重量は、１種またはより多くの崩壊剤の重量を含む）を基準として、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、または約１ｗｔ％〜約７ｗｔ％の崩壊剤（単数もしくは複数）の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤を含有し得る。
【０１０２】
含有に適した湿潤剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および充填剤は、この組成物の成分と適合性であり得る。例えば、これらは、活性な薬学的成分（単数または複数）の化学的安定性を実質的に低下させない。
【０１０３】
用語「湿潤剤」は、本明細書中で、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そして界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤および陰イオン性界面活性剤）が挙げられる。湿潤剤は、この組成物の溶解度を増強し得る。例示的な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸（例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドキュセート）、ジオキシ塩化リンナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ  ｄ−アリファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（ＴＰＧＳ）、レシチン，ＭＷ  ６７７−６９２、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）一ナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、スルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー（例えば、同様に公知であるポロキサマーであり、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７のもとで市販されている）、飽和ポリグリコール化グリセリド（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｚｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（Ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標））、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ｐｅｇ化硬化ヒマシ油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥまたはトコール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル（ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ）、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール（ｏｌｅｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、ポリオキシグリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸ポリグリセリルならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムは、陰イオン性界面活性剤であり、そしてポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーは、非イオン性界面活性剤である。ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーの具体例としては、ポロキサマー（例えば、１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレン分子量、および８０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８））が挙げられる。
【０１０４】
用語「結合剤」は、本明細書中で、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そして活性成分（例えば、化合物Ｉ−１または形態Ａ）の顆粒を作製する間に使用される剤が挙げられ、ここで結合剤は、この活性成分を、１種またはより多くの不活性剤と一緒に保持する。例示的な結合剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルファデンプン、デンプン、微結晶性セルロース、修飾セルロース（例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。ＰＶＰは通常、「Ｋ値」によって特徴付けられ、これは、そのポリマー組成物の粘度の測定値である。ＰＶＰは、市販で（例えば、Ｔｏｋｙｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２５、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ６０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０の商品名のもとで購入され得る。ＰＶＰの具体例としては、可溶性スプレー乾燥ＰＶＰが挙げられる。ＰＶＰは、３，０００ダルトン〜４，０００ダルトンの平均分子量を有し得、例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２は、４，０００ダルトンの平均分子量を有する。ＰＶＰは、湿潤状態または乾燥状態のいずれかで使用され得る。
【０１０５】
用語「充填剤」（または「希釈剤」）は、本明細書中で、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そして微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１）、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、またはスクロースなど）、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、アルファデンプン、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。充填剤の具体例としては、微結晶性セルロースおよびラクトースが挙げられる。微結晶性セルロースの具体例としては、市販のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）シリーズ（例えば、７０％より多くが２００メッシュの粒子サイズ、および１０％未満が６５メッシュの粒子サイズを有する、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１））が挙げられる。ラクトースの具体例は、ラクトース一水和物である。
【０１０６】
用語「崩壊剤」は、本明細書中で、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そして組成物の分散を増強し得る。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、アルファデンプン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、ガーゴム、イオン交換樹脂、食品酸（ｆｏｏｄ  ａｃｉｄ）とアルカリ炭酸塩成分とに基づく発泡系、重炭酸ナトリウム、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。崩壊剤の具体例としては、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０７】
用語「滑沢剤」は、本明細書中で、当業者によって理解されるようなその通常の意味で使用され、そして組成物の、例えばダイプレスを通しての圧縮および排出を改善し得る。例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石、脂肪酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。滑沢剤の具体例は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。
【０１０８】
当業者は、湿潤剤、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤として記載される特定の化合物が、１つまたはより多くの目的で働き得ることを理解する。例えば、微結晶性セルロースは、崩壊剤および充填剤として使用され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａ；およびこの組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤を含有し得る。他の実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａ；この組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤；およびこの組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤を含有し得る。さらに他の実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａ；この組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤；この組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤；およびこの組成物の総重量に基づいて、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤を含有し得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａ；この組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤；この組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤；およびこの組成物の総重量に基づいて、約７０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤を含有し得る。他の実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａ；この組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤；この組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤；およびこの組成物の総重量に基づいて、約７０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤を含有し得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、組成物は、この組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％の量の、化合物Ｉ−１または形態Ａ、この組成物の総重量に基づいて、約２８ｗｔ％の量の、ラクトース一水和物、この組成物の総重量に基づいて、約５５ｗｔ％の量の、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１（微結晶性セルロース）、この組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％の量の、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム）、およびこの組成物の総重量に基づいて、約３ｗｔ％の量の、ステアリルフマル酸ナトリウムを含有し得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、組成物は、１種またはより多くの滑り剤（または「流動助剤」）をさらに含有し得る。滑り剤は、粒子間の摩擦および凝集を低下させることによって、組成物の流動特性を増強する。例示的な滑り剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。滑り剤の具体例は、０．２〜０．３ミクロンの平均粒子サイズを有する。非晶質のコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ５Ｐ）である。滑り剤の量は、変わり得る。例えば、滑り剤（単数もしくは複数）の量は、この組成物の総重量（ここで総重量は、１種またはより多くの滑り剤の重量を含む）を基準として、約０．１ｗｔ％〜約３ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲であり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、コーティングをさらに含有し得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、固体剤形（例えば、錠剤）であり得る。
【０１１５】
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、本明細書中に記載される組成物を調製する方法に関する。いくつかの実施形態において、方法は、化合物Ｉ−１または形態Ａと、１種またはより多くの充填剤とを含有する混合物を提供して、組成物を形成する工程を包含し得る。他の実施形態において、方法は、化合物Ｉ−１または形態Ａ、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含有する混合物を提供して、組成物を形成する工程を包含し得る。滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の、具体例を含めた例は、それぞれ独立して、本明細書中に記載されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、方法は、化合物Ｉ−１または形態Ａと１種またはより多くの第一の賦形剤とを合わせて、混合物を形成する工程；ならびにこの混合物（化合物Ｉ−１または形態Ａおよび１種またはより多くの第一の賦形剤を含有する）を、１種またはより多くの第二の賦形剤と合わせる工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、これらの第一の賦形剤は、以下のもののうちの１つまたはより多くを含有し得る：１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの崩壊剤、および１種またはより多くの滑沢剤。いくつかの実施形態において、これらの第二の賦形剤は、以下のもののうちの１つまたはより多くを含有し得る：１種またはより多くの崩壊剤、および１種またはより多くの滑沢剤。
【０１１７】
他の実施形態において、本明細書中に記載される組成物を調製する方法は：ｉ）化合物Ｉ−１または形態Ａを、１種またはより多くの第一の賦形剤（これは、１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの崩壊剤および１種またはより多くの滑沢剤を含有し得る）と合わせる工程、ならびにｉｉ）ｉ）から得られた混合物を、１種またはより多くの第二の賦形剤（これは、さらに１つの崩壊剤および１種またはより多くの滑沢剤を含有し得る）と合わせて、組成物を形成する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、この１種またはより多くの第一の賦形剤は、それぞれこの組成物の総重量に基づいて、約７０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤、および約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤を含有し得、そしてこれらの第二の賦形剤は、それぞれこの組成物の総重量に基づいて、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤、および約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤を含有し得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物を調製する方法は：ｉ）化合物Ｉ−１または形態Ａを、第一の賦形剤（これは、１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの崩壊剤、および１種またはより多くの滑沢剤を含有し得る）と合わせることによって、化合物Ｉ−１または形態Ａの顆粒を提供する工程；ならびにｉｉ）ｉ）から得られた化合物Ｉ−１または形態Ａの顆粒を、第二の賦形剤（これは、１種またはより多くの崩壊剤および１種またはより多くの滑沢剤、ならびに必要に応じて、１種またはより多くの充填剤を含有し得る）と混合して、組成物を形成する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、これらの第一の賦形剤は、それぞれこの組成物の総重量に基づいて、約７０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤、および約１％〜約５％の範囲の量の、第一の滑沢剤を含有し得；そしてこれらの第二の賦形剤は、それぞれこの組成物の総重量に基づいて、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの第二の滑沢剤、および約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤を含有し得る。適切な滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の、具体例を含めた例は、本明細書中に記載されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物を調製する方法は、化合物Ｉ−１または形態Ａを篩に通す工程；化合物Ｉ−１または形態Ａの顆粒を、１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの崩壊剤、および１種またはより多くの滑沢剤と混合する工程；ならびに得られた顆粒を、１種またはより多くの崩壊剤、および１種またはより多くの滑沢剤とブレンドする工程を包含し得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物を調製する方法は、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有する顆粒を錠剤圧縮機で圧縮して、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有する錠剤を形成する工程を包含し得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有し得る錠剤（例えば、錠剤圧縮後に得られる錠剤）は、フィルムコーティングされ得る。
【０１２２】
本明細書中に記載される組成物は、先に記載されたもの以外の、１種またはより多くの薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有し得る。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能」とは、化合物の生物学的活性を過度に阻害することなく、不活性であることを意味する。薬学的に受容可能なキャリアは、生体適合性である（例えば、被験体への投与のときに、非毒性、非炎症性、非免疫原性、または他の望ましくない反応も副作用もない）べきである。さらに、標準的な薬学的製剤化技術が、上記１種またはより多くの薬学的に受容可能なキャリアを組み込むために、使用され得る。
【０１２３】
薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）；緩衝物質（例えば、ホスフェートまたはグリシン）；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、または亜鉛塩）；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリアクリレート；蝋；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；羊毛脂；グルコースなどの糖；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ろう；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；他の無毒性で適合性の滑沢剤；着色剤；離型剤；甘味料、矯味矯臭剤；香料；防腐剤；溶媒および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、これらもまた、処方者の判断に従って組成物に存在し得る。
【０１２４】
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、被験体において、ＡＴＲの活性を阻害するかまたは低下させる方法に関し、この方法は、この被験体に、有効量の化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する、本明細書中に記載される組成物を投与する工程を包含し得る。
【０１２５】
本明細書中に記載される他の実施形態は、被験体においてがんを処置する方法に関し、この方法は、この被験体に、有効量の化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する、本明細書中に記載される組成物を投与する工程を包含し得る。
【０１２６】
本明細書中に記載されるなおさらに他の実施形態は、有効量の化合物１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する、本明細書中に記載される組成物の、がんを処置するための医薬の製造における使用に関する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、重量基準で、本明細書中に記載される組成物中の、実質的に全ての化合物Ｉ−１は、形態Ａであり得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物中の、化合物Ｉ−１の少なくとも９０重量％は、形態Ａであり得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物中の、化合物Ｉ−１の少なくとも９５％は、形態Ａであり得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物中の、化合物Ｉ−１の少なくとも９８％は、形態Ａであり得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物中の、化合物Ｉ−１の少なくとも９９％は、形態Ａであり得る。
【０１３２】
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または液滴などによって）、口腔内に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレーまたは点鼻スプレーなどとして、ヒトおよび他の動物に投与され得る。用語「非経口」としては、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内への注射または点滴の技術が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、経口、腹腔内、および／または静脈内で投与され得る。
【０１３３】
任意の経口で受容可能な剤形としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤の場合、使用される適切なキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および／または湿潤剤が、添加され得る。水性懸濁物が使用される場合、その活性成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられ得る。所望であれば、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および／または香料が、含有され得る。
【０１３４】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、活性な化合物に加えて、不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１３５】
経口投与のための固形剤形には、カプセル剤（例えば、軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤）、錠剤、丸剤、散剤ならびに顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤、例えば、デンプン、ラクトース、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１３６】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化分野において公知である他のコーティング）を用いて、調製され得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そしてまた、その活性成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分のみでかまたは優先的に、必要に応じて遅延様式で放出し得る、組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野において公知である他のコーティングを用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、活性成分を、腸管のある特定の部分においてだけ、または腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延された様式で放出し得る組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質および蝋が挙げられる。活性成分（単数または複数）は、１種またはより多くの賦形剤と一緒に、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１３７】
滅菌注射可能形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。注射可能な調製物は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物は、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液、懸濁物またはエマルジョン（例えば、プロピレングリコール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体であって、特にそのポリオキシエチレン化されたもの）が、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製のために有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤）を含み得、これらは、エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用されている。
【０１３８】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタでの濾過によってか、または滅菌固体組成物の形態の滅菌剤（これは、使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解もしくは分散され得る）を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１３９】
局所的投与または経皮的投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤およびパッチが挙げられる。活性な構成要素は、薬学的に受容可能なキャリアと、滅菌された条件下で混和され得、そして任意の防腐剤および／または緩衝剤が含有され得る。眼科用の製剤、点耳剤および点眼剤が製剤化され得る。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または懸濁させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【０１４０】
あるいは、これらの活性化合物およびその薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって、投与され得る。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知である技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１４１】
界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）が、本明細書中に記載される、固体、液体および他の剤形に含有され得る。
【０１４２】
本明細書中に記載される組成物は、単位剤形に製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、処置を受けている被験体のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に分離した単位をいい、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性剤量を、必要に応じて適切な薬学的キャリアと一緒に、含有する。この単位剤形は、毎日の１回の投与のため、または毎日の複数の投与（例えば、１日あたり約１回〜４回、あるいはより多い回数）のうちの１つのためのものであり得る。毎日の複数の投与が使用される場合、その単位剤形は、各投与ごとに同じであっても異なっていてもよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例えば、処置される宿主、および特定の投与様式に依存して、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量から１００ｍｇ／ｋｇ体重／用量までで変わる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、固体剤形の形態であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、錠剤の形態であり得る。さらに他の実施形態において、この組成物は、１００ｍｇの錠剤、または５００ｍｇの錠剤の形態であり得る。
【０１４４】
処置において使用するために必要とされる活性化合物（例えば、化合物Ｉ−１または形態Ａ）の量は、選択される特定の化合物によってのみでなく、投与経路、処置が必要とされる状態の性質、ならびに被験体の年齢および状態によっても変わり、そして最終的には、付添いの医師または獣医師の慎重な判断によることが理解される。しかし、一般に、適切な用量は、１用量当たり約０．１〜約１００ｍｇ／体重のｋｇの範囲、例えば、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲、または例えば、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、１用量あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩で投与され得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は：
ａ）１用量あたり約５ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；
ｂ）１用量あたり約１０ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；
ｃ）１用量あたり約２０ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；
ｄ）１用量あたり約３０ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；
ｅ）１用量あたり約５０ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；
ｆ）１用量あたり約６０ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；
ｇ）１用量あたり約８０ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩；あるいは
ｈ）１用量あたり約１００ｍｇの量の、化合物Ｉ−１もしくは形態Ａ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩
で投与され得る。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、絶食状態（例えば、被験体は、少なくとも８時間にわたって、水以外には食物も液体も摂取していない）で投与され得る。他の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、摂食状態（例えば、食事中、または食物摂取の１時間以内）で投与され得る。
化合物の使用
【０１４８】
本発明の１つの局面は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、従って、ＡＴＲが疾患、状態、または障害関与している被験体または患者において、疾患、状態、または障害を処置するか、またはその重篤度を低下させるために有用である、化合物または組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の別の局面は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる、疾患、状態、および障害の処置のために有用な、化合物または組成物を提供する。このような疾患としては、増殖性障害または過剰増殖障害が挙げられる。増殖性障害および過剰増殖障害の例としては、がんおよび骨髄増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、化合物Ｉ−１または形態Ａから選択される。他の実施形態において、これらの組成物は、化合物Ｉ−１または形態Ａを含有する。用語「がん」としては、以下のがん：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：非小細胞、気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科／女性：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリーセル；リンパ球様障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、未分化甲状腺がん、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、このがんは、肺のがんまたは膵臓のがんから選択される。他の実施形態において、このがんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんから選択される。なお他の実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、このがんは肺がんである。他の実施形態において、この肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。別の実施形態において、このがんは非小細胞肺がんである。なお別の実施形態において、この非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである。
【０１５３】
従って、用語「癌性細胞」は、本明細書で提供される場合、上で同定された状態のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん、甲状腺がん、または乳がんから選択される。他の実施形態において、このがんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１５４】
用語「骨髄増殖性疾患」は、例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、および造血障害などの障害を包含し、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を包含する。
併用療法
【０１５５】
本発明の別の局面は、処置を必要としている被験体におけるがんの処置方法に関し、この方法は、本発明の化合物または組成物、またはその薬学的に受容可能な塩と、さらなる治療剤とを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、この化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、さらなる治療剤との、逐次投与または同時投与を包含する。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、用語「合わせて」または「同時投与」は、交換可能に使用され得、１つより多くの治療（例えば、１つまたはより多くの治療剤）の使用をいう。この用語の使用は、治療（例えば、治療剤）が被験体に施される順序も、各治療剤の投薬スケジュールも、制限しない。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は抗がん剤である。他の実施形態において、このさらなる治療剤はＤＮＡ損傷因子である。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は、放射線治療、化学療法、または放射線治療もしくは化学療法と代表的に一緒に使用される他の剤（例えば、放射線増感剤および化学的増感剤）から選択される。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は電離放射線である。
【０１５８】
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線治療と合わせて使用され得る剤である。放射線増感剤は様々な異なる様式で働き、がん細胞を放射線治療に対して感作すること、放射線治療と相乗作用して改善された相乗効果を提供すること、放射線治療と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を放射線治療により引き起こされる損傷から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、化学的増感剤は、化学療法と合わせて使用され得る剤である。同様に、化学的増感剤は様々な異なる様式で働き、癌細胞を化学療法に対して感作すること、化学療法と相乗作用して改善された相乗効果を提供すること、化学療法と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を化学療法により引き起こされる損傷から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本発明の化合物または組成物と合わせて使用され得るＤＮＡ損傷因子の例としては、白金製剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体）；Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体）；代謝拮抗物質（例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質））；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび関連物質））；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（例えば、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体））；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトミセス系（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外光が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、電離放射線である。他の実施形態において、このさらなる治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は、エトポシドである。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は、テモゾロミドである。さらに他の実施形態において、このさらなる治療剤は、イリノテカン／ＳＮ３８である。
【０１６１】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は：シスプラチン、カルボプラチン、イリノテカン／ＳＮ３８、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線のうちの１つまたはより多くから選択される。
【０１６２】
本発明の新規化合物および組成物と併用され得る他の治療または抗がん剤としては、外科手術、放射線治療（例えば、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン療法、近接照射療法、全身放射性同位体などが挙げられるが、ほんの数例である）、内分泌治療、生物応答モディファイア（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられるが、ほんの数例である）、温熱療法および低温療法、任意の有害作用を軽減する剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可された化学療法剤が挙げられ、これには、本明細書中に列挙されているＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本発明の化合物または組成物はさらに、以下の治療剤のうちのいずれかと併用してがんを治療する際に有用であり得る：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静脈内用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントを有するカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ錠剤（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ注射用（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（  Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ注射用（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα  ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸塩（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子剤（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（  Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄカプセル剤（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１６４】
最新のがん治療についての総合的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可腫瘍薬リスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９を参照のこと。これらは内容の全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１６５】
別の実施形態は、本発明の化合物または組成物を、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節するさらなる治療剤と一緒に投与することを提供する。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される。なお他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。いくつかの実施形態において、この剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１またはＫＵ−００５９４３６としても公知）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１またはＳＡＲ２４０５５０としても公知）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、あるいはＡＺＤ２４６１から選択される。
処置の方法
【０１６６】
本発明の１つの局面は、患者においてＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、本明細書中に記載される化合物、またはその化合物を含有する組成物を患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、がんなどの増殖性疾患および過剰増殖性疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、このがんは、本明細書中に記載されるがんから選択される。いくつかの実施形態において、このがんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんである。他の実施形態において、このがんは、肺または膵臓のがんから選択される。
【０１６８】
なお他の実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、この肺がんは小細胞肺がんであり、そしてさらなる治療剤は、シスプラチンおよびエトポシドである。他の例において、この肺がんは非小細胞肺がんであり、そしてこのさらなる治療剤は、ゲムシタビンおよびシスプラチンである。なお他の実施形態において、この非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである。別の実施形態において、このがんは乳がんであり、そしてこのさらなる治療剤はシスプラチンである。他の実施形態において、このがんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１７０】
特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、上記疾患を処置するために効果のある量である。本発明の方法によれば、化合物および組成物は、この疾患を処置するか、またはその重篤度を軽減するために有効な、任意の量および投与経路を使用して投与され得る。
【０１７１】
１つの局面は、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を、本明細書中に記載されるように投与する工程を包含する、患者においてＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載される化合物または組成物を患者に投与する工程を包含する、がんを処置する方法を提供し、ここでその変数は、本明細書中で定義される通りである。
【０１７２】
別の実施形態は、本明細書中に記載される化合物または組成物を別の公知の膵臓がん処置と合わせて投与することによって、膵臓がんを処置する方法を提供する。本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物をゲムシタビンと合わせて投与することを包含する。いくつかの実施形態において、この膵臓がんは、以下の細胞系統：ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１のうちの１つを含む。別の局面によれば、このがんは、以下の原発性腫瘍系統：Ｐａｎｃ−ＭまたはＭＲＣ５のうちの１つを含む。
【０１７３】
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物を放射線治療と合わせて投与することを包含する。なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物を放射線処置と合わせて投与することによって、放射線により誘導されるＧ２／Ｍチェックポイントを根絶する方法を提供する。
【０１７４】
別の局面は、膵臓がん細胞に、本明細書中に記載される化合物または組成物を、１つまたはより多くのがん治療と合わせて投与することによって、膵臓がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、化学放射線、化学療法、および／または放射線治療と合わせられる。当業者により理解されるように、化学放射線とは、化学療法（例えば、ゲムシタビン）と放射線との両方を含む処置レジメンをいう。いくつかの実施形態において、この化学療法はゲムシタビンである。
【０１７５】
なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物をがん治療と合わせて投与することによって、ゲムシタビンまたは放射線治療から選択されるがん治療に対する膵臓がん細胞の感受性を増大させる方法を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、このがん治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、このがん治療は放射線治療である。なお別の実施形態において、このがん治療は化学放射線である。
【０１７７】
別の局面は、膵臓がん細胞においてＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、この方法は、ゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）での処置後に、膵臓がん細胞に本明細書中に記載される化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０１７８】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物を放射線治療と合わせてがん細胞に投与することによって、損傷により誘導される細胞周期チェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１７９】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物を、以下の処置：化学放射線、化学療法、および放射線治療のうちの１つまたはより多くと合わせて投与することによって、がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、この化学療法はゲムシタビンである。
【０１８１】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物または組成物をゲムシタビンおよび放射線治療と合わせて投与することによって、がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８２】
本発明の別の局面は、非小細胞肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物または組成物を、以下のさらなる治療剤：シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線のうちの１つまたはより多くと合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態は、患者に、本明細書中に記載される化合物を、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線と合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この組み合わせ物は、シスプラチン、エトポシド、および電離放射線である。他の実施形態において、この組み合わせ物は、カルボプラチン、エトポシド、および電離放射線である。
【０１８３】
別の実施形態は、がん細胞において細胞死を促進する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１８４】
なお別の実施形態は、がん細胞においてＤＮＡ損傷の細胞修復を防止する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。なお別の実施形態は、がん細胞において、ＤＮＡ損傷により引き起こされる細胞修復を防止する方法を提供し、この方法は、患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１８５】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷因子に対して細胞を感作させる方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有するがん細胞に対して使用される。いくつかの実施形態において、この欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１のうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性である。他の実施形態において、この欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸのうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性である。別の実施形態によれば、この方法は、がん、がん細胞、またはＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現する細胞に対して使用される。
【０１８７】
別の実施形態において、この細胞は、ＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現するがん細胞である。いくつかの実施形態において、このがん細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂのうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性を有する。
【０１８８】
別の実施形態によれば、この方法は、がん、がん細胞、または塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復に欠陥を有するか否かを決定するための、当該分野において公知である多数の方法が存在する。例えば、各塩基除去修復遺伝子（例えば、ＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、またはＬＩＧ１）のゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産物のいずれかの配列決定は、その遺伝子産物の機能または発現を調節すると予測される変異が存在するか否かを確証するために、腫瘍のサンプルに対して実施され得る（Ｗａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：４８２４（１９９２））。変異の不活性化に加えて、腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによってこのＤＮＡ修復遺伝子を調節し得、遺伝子発現の減少をもたらし得る。これは最も一般的に、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量するためのメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販で利用可能である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ．ｈｔｍｌ）。
【０１８９】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｈｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＨＣ）などの標準的な技術を使用して、各遺伝子のそれぞれｍＲＮＡおよびタンパク質産物のレベルを直接定量することによって評価され得る（Ｓｈｉｎｍｕｒａら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５：２３１１（２００４）、Ｓｈｉｎｍｕｒａら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５：４１４（２０１１））。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である。
【０１９２】
上に記載された方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化およびｍＲＮＡ発現）はまた、目的の他の遺伝子またはタンパク質（例えば、腫瘍により発現されるＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子、または細胞のＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠損）の状態（例えば、発現または変異）を特徴付けるために使用され得る。
【０１９３】
なお別の実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤としての、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。
【０１９４】
なお他の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）としての、本明細書中に記載される化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または組成物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損を有するがんを有する患者を処置するために使用される。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。
用語
【０１９５】
用語「被験体」、「宿主」、または「患者」は、動物およびヒト（例えば、男性または女性、例えば、小児、青年、または成人）を包含する。好ましくは、「被験体」、「宿主」、または「患者」は、ヒトである。
【０１９６】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、さらに本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によって表わされる。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、下記の定義が適用される。本発明の目的で、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。さらに、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版，編者Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が本明細書中に参考として援用される。
【０１９７】
本明細書中で記載される場合、原子の指定された数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１個〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有し得る。
【０１９８】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、必要に応じて１個またはより多くの置換基で置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換されたまたは置換されていない」と交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」により先行されるか否かにかかわらず、指定されている置換基のラジカルで、与えられた構造中の水素ラジカルを置き換えることをいう。他に示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所定の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択された１つより多くの置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０１９９】
他に示されない限り、環の中心から描かれる結合によって接続される置換基は、この環の任意の位置に結合し得る。例えば、以下の例ｉにおいて、Ｊｗは、ピリジル環上の任意の位置に結合し得る。二環式環については、両方の環を通って描かれる結合は、その置換基が、この二環式環の任意の位置から結合し得ることを示す。例えば、以下の例ｉｉにおいて、Ｊｗは、５員環（例えば、窒素原子上）に結合しても、６員環に結合してもよい。
【化７１】
0006543252.tif 000074
【０２００】
用語「安定」とは、本明細書中で使用される場合、化合物の生成、検出、回収、精製、および本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはより多くのための使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物とは、４０℃またはそれ未満の温度で、水分も他の化学的に反応性の条件も存在しない状態で維持される場合に、少なくとも１週間にわたり、実質的に変化しない化合物である。
【０２０１】
用語「配位結合（ｄａｔｉｖｅ  ｂｏｎｄ）」とは、本明細書中で使用される場合、分子種間の相互作用の際に形成される配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｂｏｎｄ）であって、これらの分子種のうちの一方が、形成される錯体において共有されるべき電子対のドナーとして働き、そして他方がアクセプターとして働くものと定義される。
【０２０２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含み、分子の残部への１個の結合点を有する、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。
【０２０３】
他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基はまた、環状であり得るか、または直鎖基もしくは分枝鎖基と環式基との組み合わせを有し得る。このような型の脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７の員を有するものをいう。脂環式基の例としては、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロピル、およびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、本明細書中で使用される場合、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系であって、１個またはより多くの環員が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、または「複素環式」基は、３〜１４の環員を有し、ここで１個またはより多くの環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてこの系内の各環は、３〜７の環員を含む。
【０２０６】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、直線状に縮合しても、橋架けしても、スピロ環式であってもよい。
【０２０８】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、あるいはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の第四級化形態（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つあるいはより多くを意味する。
【０２０９】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、ある部分が、１つまたはより多くの不飽和単位を有することを意味する。当業者によって公知であるように、不飽和基は、部分不飽和であっても完全不飽和であってもよい。部分不飽和基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族であっても、反芳香族であっても、非芳香族であってもよい。完全不飽和基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して結合している、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【０２１１】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」とは、１個またはより多くのハロゲン原子で置換されている、場合に応じてアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、ペルフルオロ化アルキル基（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３）を包含する。
【０２１２】
用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０２１３】
単独でか、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、その系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、そしてその系内の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【０２１４】
単独でか、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、その系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、その系内の少なくとも１個の環は、１個またはより多くのヘテロ原子を含み、そしてその系内の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、ならびにイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
用語「ヘテロアリール」は、２つの異なる形態の間で平衡状態で存在する、特定の型のヘテロアリール環を包含することが理解されるべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（ならびに同様に、ヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義の範囲に含まれることが意図される。
【化７２】
0006543252.tif 000075
【０２１６】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であり、そして複数の反応性部位を有する化合物において、１つまたはより多くの所望の官能基を一時的に遮断するために使用される剤をいう。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴のうちの１つもしくはより多く、または全てを有する：ａ）保護された基材を与えるために良好な収率で官能基に選択的に富化される、すなわち、ｂ）他の反応性部位のうちの１つまたはより多くにおいて起こる反応に対して安定である；およびｃ）再生された脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者によって理解されるように、いくつかの場合において、これらの試薬は、その化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合において、これらの試薬はまた、その化合物中の他の反応性基と反応しないかもしれない。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの書籍の他の版）に詳述されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。用語「窒素保護基」とは、本明細書中で使用される場合、多官能性化合物中の１つまたはより多くの所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される剤をいう。好ましい窒素保護基もまた、上で保護基について例示された特徴を有し、そして特定の例示的な窒素保護基もまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、一緒になって、より大きい基を形成し得る。このようなより大きい基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である。これらの基は、脂肪族鎖のメチレン単位に、単結合、二重結合、または三重結合を介して結合し得ることが理解されるべきである。脂肪族鎖に二重結合を介して結合する必要に応じた置き換えの例（この場合には、窒素原子）は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端において、必要に応じた置き換えは、脂肪族基に三重結合を介して結合し得る。これの一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は別の原子に結合しないことが理解されるべきである。
【０２１８】
用語「メチレン単位」はまた、分枝メチレン単位または置換メチレン単位をいい得ることもまた理解されるべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、最初に記載される「メチレン単位」を置き換える窒素原子（例えば、ＮＲ）は、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらす。これらのような例において、当業者は、この窒素原子にはいかなるさらなる原子も結合していないこと、および「ＮＲ」由来の「Ｒ」はこの場合には存在しないことを理解する。
【０２１９】
他に示されない限り、必要に応じた置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。必要に応じた置き換えは、その鎖の鎖中および／またはいずれかの端部の両方で；すなわち、結合点で、および／または末端でもの両方で、起こり得る。２つの必要に応じた置き換えはまた、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖中で互いに隣接し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子により必要に応じて置き換えられて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。これらの必要に応じた置き換えはまた、鎖中の炭素原子の全てを完全に置き換え得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−により必要に応じて置き換えられて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
【０２２０】
他に示されない限り、この置き換えが末端で起こる場合、この置き換え原子は、その末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子が自由原子価電子を含まない場合、水素原子はその末端に必要とされない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことが理解されるべきである。
【０２２１】
他に示されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転）形態を含むことが意図される。例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、ある置換基は、任意の回転可能な結合の周りで自由に回転し得る。例えば、
【化７３】
0006543252.tif 000076
と描かれる置換基は、
【化７４】
0006543252.tif 000077
もまた表す。
【０２２２】
従って、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【０２２３】
他に示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０２２４】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことが意図される。他に記載されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、水素を、その天然の存在量の同位体組成で有すると理解される。同様に、他に記載されない限り、ある位置が「Ｄ」または「ジュウテリウム」と具体的に指定される場合、その位置は、ジュウテリウムを、ジュウテリウムの天然の存在量（これは、０．０１５％である）よりも少なくとも３３４０倍多い存在量で有する（すなわち、少なくとも５０．１％のジュウテリウムの組み込み）と理解される。
【０２２５】
「Ｄ」と「ｄ」とは両方、ジュウテリウムをいう。
【０２２６】
さらに、他に示されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１つまたはより多くの同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換え以外には、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおけるプローブまたは分析用ツールとして、有用である。
【０２２７】
本明細書中で使用される場合、「結晶性」とは、その結晶格子中に特定の配置および／または配座の分子を有する固体をいう。
【０２２８】
本明細書中で使用される場合、用語「非晶質」とは、分子の無秩序な配置からなり、そして区別可能な結晶格子を有さない、固体形態をいう。
【０２２９】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、その結晶構造に組み込まれた、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む、結晶性固体付加体をいう。この組み込まれる溶媒が水である場合、このような付加体は、「水和物」と称される。
略語
【０２３０】
以下の略語が使用される：
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＡＴＰ        アデノシン三リン酸
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
１ＨＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｒｔ          保持時間
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＸＲＰＤ      Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ        示差走査熱量分析
ＴＧＡ        熱重量分析
ＲＴ          室温
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｂｐ          沸点
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＰＴＳＡ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢＴ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート  
ＴＢＴＵ      ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｔ３Ｐ        プロピルホスホン酸無水物
ＣＯＭＵ      １−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＣＴＵ      ［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム  テトラフルオロボレート
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＥＣＤＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＬＤＡ        ジイソプロピルアミンリチウム
ＣＤＩ        １，１’−カルボニルジイミダゾール。
プロセス
【０２３１】
本明細書中に記載されるプロセスおよび化合物は、アミノピラゾロピリミジンコアを含むＡＴＲ阻害剤を生成するために有用である。本明細書中のスキームに示される一般合成手順は、薬学的化合物の製造において使用され得る、化学種の広範なアレイを生成するために有用である。
スキームＡ
【化７５】
0006543252.tif 000078
【０２３２】
本発明の化合物を、スキームＡに図示される方法と類似の方法に従って、合成し得る。
工程１
【０２３３】
市販のシアノ酢酸アリル１の陰イオンは、トリクロロアセトニトリルと反応して、中間体２を与え得る。この陰イオン縮合工程において、市販のシアノ酢酸アリル１の陰イオンは、塩基（例えば、酢酸カリウム）を用いて、適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール））中で生成し得る。次いで、この陰イオンは、トリクロロアセトニトリルと室温で反応する。
工程２
【０２３４】
次いで、中間体２はヒドラジンと反応して、ジアミノピラゾール３を形成する。このピラゾール形成工程において、中間体２は、ヒドラジン（またはその水和物）と、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応して、ジアミノピラゾール３を与える。この反応は、塩基性条件下（例えば、酢酸カリウムまたはＡｃＯＮａの存在下）で加熱しながら（例えば、１１０℃以上）行われて、完全な環化を確実にする。
工程３
【０２３５】
中間体３は、ジ求電子カップリングパートナーとさらに縮合して、ピリミジン４ａ−ｃを形成し得る。このピリミジン形成工程において、中間体３は、１，３−二求電子種（例えば、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナール）と、種々の型の溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ／水）中で反応して、二環式コア４ａ−ｃを与える。その求電子中心のうちの１個または２個が保護／マスクされている場合（例えば、ケタールとしてマスクされたアルデヒド）、スルホン酸（例えば、ＰＴＳＡ）の導入が、その反応性官能基を遊離させるために必要とされる。
工程４
【０２３６】
アリルエステルの脱保護（例えば、加水分解による）は、カルボン酸５ａ−ｃをもたらす。この脱保護工程において、化合物４ａ−ｃは、当業者に公知である加水分解条件に供される。例えば、４ａ−ｃの、フェニルシランまたは４−メチルベンゼンスルフィネートでの、触媒量のパラジウム（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下での処理は、対応するカルボン酸５ａ−ｃの形成をもたらす。あるいは、化合物４ａ−ｃを水性アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）で処理して、酸５ａ−ｃを生成し得る。
工程５
【０２３７】
代替のエステル形成工程において、カルボン酸５ａ−ｃは、当業者に公知であるアミドカップリング剤と反応させられる。適切なアミドカップリングパートナーとしては、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、およびＣＯＭＵが挙げられるが、これらに限定されない。このカップリング剤が適切に選択される場合、これらの反応は、室温で有機塩基（例えば、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ））の存在下で迅速に（約１時間）進行して、活性化エステル６ａ−ｃを与え得る。例えば、アミドカップリング剤ＴＢＴＵ［Ｊ＝Ｈ］またはＴＣＴＵ［Ｊ＝Ｃｌ］が使用される場合、化合物６ａ−ｃは、この反応混合物の濾過によって、容易に得られる。
【０２３８】
Ｉ−Ａを調製するための、アミド結合形成の前の活性化エステル６ａ−ｃの形成は、一般に好ましいが、５ａ−ｃの、本発明の式Ｉ−Ａの化合物への直接の転換もまた可能である。代替の活性化エステルもまた利用され得（単離またはインサイチュで形成される）、そして当業者に公知である（例えば、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＣＯＭＵカップリング剤を使用する）。
工程６
【０２３９】
このアミド結合形成工程において、活性化エステル６ａ−ｃは、置換または非置換の３−アミノピリジンと反応させられて、本発明の式Ｉ−Ａの化合物を提供し得る。このアミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ピリジン、ＤＭＦなど）中で、加熱（例えば、９０℃以上）を伴う。この３−アミノピリジンは、アミド結合形成後に、さらに官能基化され得る。
【０２４０】
あるいは、上記２つの工程は、合わせられ得る。すなわち、カルボン酸５ａ−ｃが、アミド結合形成のための出発点として使用され得、そして活性化エステルが、上に記載されたものと同じアミドカップリング剤を使用してインサイチュで生成される。本発明の化合物Ｉ−Ａは、上に記載された様式と類似の様式で、単離される。
スキームＢ
【化７６】
0006543252.tif 000079
【０２４１】
あるいは、本開示の化合物は、スキームＢに図示される方法と類似の方法に従って、調製され得る。
工程１
【０２４２】
アミド８は、市販のシアノ酢酸７から容易に調製され得る。このアミド結合形成工程において、シアノ酢酸７は、置換３−アミノピリジンと反応させられて、本発明の化合物８を提供し得る。このアミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＭＦなど）中で、有機塩基（例えば、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ））および当業者に公知であるアミドカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｔ３Ｐなど）の存在下である。
工程２
【０２４３】
このピラゾール形成工程において、シアノアミド８の陰イオンが、塩基（例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）を用いて、適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノール））中で生成し得る。次いで、この陰イオンは、トリクロロアセトニトリルと室温で反応する。次いで、得られる固体（これは、濾過により集められ得る）は、ヒドラジン（またはその水和物）と非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で反応して、ジアミノピラゾール９を与え、このジアミノピラゾールは、ジ求電子カップリングパートナーとさらに縮合して、本発明の式Ｉ−Ａの化合物のピリミジン部分を形成する。
工程３
【０２４４】
このピリミジン形成工程において、中間体９は、１，３−二求電子種（例えば、１，３−ジアルデヒドまたは３−（ジアルキルアミノ）−プロパ−２−エナール）と、種々の型の溶媒（例えば、ｉＰｒＯＨ／水、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ／水）中で反応して、所望の生成物Ｉ−Ａを与える。その求電子中心のうちの１個または２個が保護／マスクされている場合（例えば、ケタールとしてマスクされたアルデヒド）、スルホン酸（例えば、ＰＴＳＡ）の導入が、その反応性官能基を遊離させるために必要とされる。
【実施例】
【０２４５】
調製および実施例
全ての市販の溶媒および試薬を、そのまま使用した。マイクロ波反応を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーを、例えば、ＩＳＣＯ（Ｃ）ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭシステムで、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出して行った。当該分野において公知である他の方法もまた、フラッシュクロマトグラフィーを実施するために利用した。サンプルを、シリカに予め吸収させて用いた。記載される場合、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ機で行った。全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００機器を使用して、５００ＭＨｚで記録した。ＭＳサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計で、正イオンモードと負イオンモードとで動作するエレクトロスプレーイオン化操作を用いて分析した。クロマトグラフィーを使用して、サンプルをこの質量分析計に導入した。実験の詳細に他に記載されない限り、全ての最終生成物は、９５％以上の純度を有した。ＨＰＬＣ純度を、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍカラムおよびＶａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ機器を用いて測定した。
【０２４６】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ（ｍｉｎ）」とは、その化合物に関連する、分の単位でのＨＰＬＣの保持時間をいう。他に示されない限り、報告される保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ方法は、以下に記載されるとおりである：
ＨＰＬＣ方法
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ；
カラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍ；
カラム温度：４５℃；
移動相Ａ：水中１０ｍＭのギ酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５，ｐＨ９；
移動相Ｂ：アセトニトリル；
検出：２１０〜４００ｎｍ；
勾配：０〜０．４０分間：２％のＢ，０．４０〜４．８５分間：２％のＢから９８％のＢ，４．８５〜４．９０分間：９８％のＢから２％のＢ，４．９０〜５．００分間：２％のＢで保持；
流量：０．６ｍＬ／分。
調製１：３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル
【化７７】
0006543252.tif 000080
工程１：３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エン酸アリル２
【０２４７】
ＫＯＡｃ（５８９．４ｇ，６．００６ｍｏｌ）のイソプロパノール（３Ｌ）中の溶液に、シアノ酢酸アリル（４２９．４ｇ，４０３．２ｍＬ，３．４３２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５℃まで冷却した。トリクロロアセトニトリル（４９５．５ｇ，３．４３２ｍｏｌ）を５０ｍＬずつ、温度を１５℃未満に維持しながら添加した。次いで、この反応混合物を２０℃まで温め、そして３時間撹拌した。水（約４Ｌ）を添加してその無機物質を溶解させ、そして所望の生成物を析出させた。この混合物を２０分間撹拌し、そしてその固体を減圧下での濾過により単離した。この固体を濾過し、水（２×０．５Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で一晩乾燥させて、３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エン酸アリル２をオフホワイトの粉末として得た（７８７ｇ，８５％）。
工程２：３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３
【０２４８】
３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブタ−２−エン酸アリル２（６１９ｇ，２．２９７ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６７６．３ｇ，６．８９１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４７６Ｌ）中の懸濁物に、０℃でヒドラジン水和物（１７２．５ｇ，１６７．６ｍＬ，３．４４６ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この段階で、１Ｈ  ＮＭＲは、出発物質の完全な消費を示す。次いで、反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、そしてさらに４８時間撹拌した。この混合物を半融ガラス漏斗で濾過して沈殿した固体を除去し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、濃厚な液体を得た。ＤＣＭ（およそ２Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を再度濾過して、沈殿したさらなる固体を除去した。その濾液を１ｋｇのシリカゲルプラグに通して（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）精製し、そしてその溶媒を除去して、橙色固体を得、これをアセトニトリルに懸濁させ、そして全ての固体が溶液になるまで約７０℃で加熱し、この時点で、この溶液を周囲温度まで冷却し、次いで２℃まで冷却した。形成した沈殿物を減圧下での濾過により単離し、冷ＭｅＣＮ（約５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で一定質量になるまで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（１７１．２ｇ，４１％）。
調製２ａ：２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル
【化７８】
0006543252.tif 000081
工程１：２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａ
【０２４９】
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３（４２．７２ｇ，２３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０．８ｍＬ）／水（２７０．８ｍＬ）中の懸濁物に、ｐ−ＴｓＯＨ水和物（４６．７２ｇ，２４５．６ｍｍｏｌ）および３−（ジイソプロピルアミノ）−２−フルオロ−プロパ−２−エナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３（３），３５７−６０；１９９２に記載される）（３８．６９ｇ，２２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱し、この時間の間に、固体が溶液からゆっくりと析出した。その橙色懸濁物を一晩で室温まで冷却した。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａを砂色固体として得た（４５．０５ｇ，収率８５％）。
【０２５０】
代替の方法において、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａは、以下の一般スキームＣ−１によって合成され得る。
スキームＣ−１
【化７９】
0006543252.tif 000082
反応１
【０２５１】
ビアセタール保護されたマロンアルデヒド（中間体３５）を酸性条件下で脱保護して、中間体３６を形成し得る。いくつかの実施形態において、これらの酸性条件は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＳＯ２Ｈ、ＴＦＡ、ＨＢＦ４、またはｐＴＳＡから独立して選択される酸を、適切な溶媒（例えば、水）中で利用することによって、生成され得る。好ましくは、この反応において使用される酸は、ｐＴＳＡまたはＭｅＳＯ２Ｈから選択される。Ｒ°は、好ましくは、Ｃ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ°は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ°は、メチルまたはエチルから選択される。
反応２
【０２５２】
中間体３６は、求電子性フッ素化剤と反応して、中間体３８を形成し得る。いくつかの実施形態において、この求電子性フッ素化剤は独立して、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））、Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド、置換１−フルオロピリジニウム塩、またはフッ素ガスから選択される。
反応３
【０２５３】
中間体３８は、中間体３と適切な縮合条件下で反応して、中間体４ａを形成し得る。いくつかの実施形態において、これらの適切な縮合条件は、中間体３８を中間体３と溶媒および加熱の存在下で反応させて、４ａの二環式コアを生成することを包含し得る。この反応は、種々の型の溶媒（例えば、水、ＤＭＳＯ／水、またはＤＭＦ）中で行われ得る。
【０２５４】
１つの例において、中間体４ａは、スキームＣ−２に記載される方法を使用して、形成される。
スキームＣ−２
【化８０】
0006543252.tif 000083
【０２５５】
１，１，３，３−テトラメトキシプロパン３５ａ（２０ｇ，１２１．８ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３．１７ｇ，１２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１９〜２０℃で９０分間撹拌した。１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート３７（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ，１．４ｅｑｖ，６０．４ｇ，１７０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この添加は吸熱性であった（２０．１℃から１９．４℃）が、一旦、この添加が完了すると、この温度は、ゆっくりと上昇し始めた（温度は４５分間かけて２５．４℃まで上昇した）。このｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを、１時間かけて溶解させた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この時間の後に、この混合物は均質になった。ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）を５分間かけてゆっくりと添加した。この添加は発熱性であった。その温度は、この添加中に、２０．４℃から３４．２℃まで上昇した。次いで、この混合物は冷却し始めた。得られた混合物を４５分間撹拌した。次いで、化合物３（２１．４ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この添加は、発熱性ではなかった。この混合物を８５℃で４時間加熱した（Ｌｃ／Ｍｓプロフィールは、２時間と４時間との時点で同一であった）。次いで、この撹拌混合物を一晩かけて周囲温度まで冷却した。得られた反応混合物は、スラリーであった。水（１５０ｍｌ）を、この得られたスラリーにゆっくりと添加した。その温度は、２０．４℃から２１．５℃まで上昇した。このスラリーを２時間撹拌し、次いで、その生成物を濾過により単離した。そのケーキを水で洗浄し、そして素焼き版上で乾燥させて、ベージュの固体にした（１５．５ｇ）。この生成物を真空オーブン内４０℃で２０時間さらに乾燥させた。これにより、化合物４ａをベージュの固体として得た（１３．５ｇ，収率５０％）。ＨＰＬＣ純度９７．７  ％面積；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．８３  （２Ｈ，  ｄ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０４−６．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ９．４０  （１Ｈ，  ｍ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５３．１。
工程２：２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ
【０２５６】
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａ（４５ｇ，１９０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３５Ｌ）中の懸濁物に、フェニルシラン（４１．２３ｇ，４６．９６ｍＬ，３８１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．８０５ｇ，７．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間３０分撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＤＣＭで洗浄して、薄黄色固体（４３．２ｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（２２５ｍＬ）中室温で４５分間さらに摩砕し、次いで濾過し、そして減圧下で一晩乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａを薄黄色固体として得た（３７．７７ｇ，収率１００％）。
【０２５７】
代替の方法において、ナトリウム−４−メチルベンゼンスルフィネート（無水物，１．２当量，２２．６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２０倍体積，５００ｍｌ）に懸濁させた。この撹拌混合物を窒素雰囲気下で３０℃まで温めた。完全に溶解したら、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｏｌ％，２．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃〜３０℃で１０分間撹拌し、この時間の後に、濁った黄色溶液が存在した。２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ａ（２５ｇ，１０５．８ｍｍｏｌ）を、その温度を２５℃〜３０℃で維持しながら少しずつ添加した。一旦、添加が完了したら、ＨＰＬＣにより判断してこの反応が完了するまで（２〜３時間）、この曇った溶液を撹拌した。この基質の添加の１５分後に、多量の沈殿物が形成された。この反応が進行するにつれて、この混合物は濃厚になった。この反応混合物を水（１２５ｍｌ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌ（６６ｍｌ）を、その温度を２５℃〜３０℃で維持しながらゆっくりと添加した。このスラリーを３０分間撹拌し、次いで濾過した。この濾過は遅かった（２時間）。得られた固体を水で洗浄し、次いで焼結製品上で乾燥させた。この固体をＤＣＭ（８倍体積）で１時間スラリー化した。その固体を濾過し（速い濾過）そしてＤＣＭで洗浄した。その固体をクロロホルム（８倍体積）で１時間再度スラリー化した。この酸を濾過し、そして焼結製品上で乾燥させた。これを真空オーブン中５０℃で２４時間さらに乾燥させた。その生成物５ａをオフホワイトの固体として得た（１８．６ｇ，８５％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ９．３１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （２Ｈ，  ｂｒＳ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５３．６５；  ＭＳ（ＥＳ＋）  １９７．１。
工程３：２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ａ
【０２５８】
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（２０ｇ，１０２．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）中の懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（１１．３５ｇ，１５．６３ｍＬ，１１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を約５分間撹拌し、次いで（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムボロンテトラフルオリド（３２．７５ｇ，１０２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を６０℃で１時間加熱し、その後、その濃厚な懸濁物を室温まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、クロロホルム（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、表題化合物６ａを薄黄色粉末として得た（３２．５ｇ，８８％）。
調製２ｂ：（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化８１】
0006543252.tif 000084
【０２５９】
撹拌棒、冷却器、窒素ラインおよびＨａｎｎａ温度プローブを備え付けた２．５Ｌの三つ口フラスコに、２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（６０ｇ，３０５．９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（９００．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３２．４４ｇ，４４．６８ｍＬ，３２０．６ｍｍｏｌ）を入れた。［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム（四フッ化ホウ素イオン（１））（８７．００ｇ，２４４．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した（添加の完了時に内部が２２．７℃から２１．５℃に低下した）。混合物を６０℃（内部温度）で２時間加熱し、依然としてクリーム色の懸濁物であった。混合物を室温まで冷却し、次いで固体を濾過により集め、クロロホルムで（濾液が本質的に無色で流れるまで）よく洗浄し、そして吸引により乾燥させると、生成物６ａ＊がクリーム色の固体として残った（８２．２ｇ，収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ）および６．８７  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３４８．１。
【０２６０】
代替の方法において、２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（３０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５４０ｍｌ）でスラリー化した。トリエチルアミン（２２．５ｍｌ，１５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、［（６−クロロベンゾトリアゾール−１イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ，５４．４ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。その生成物を濾過により単離した。そのフィルターケーキをアセトニトリル（２×６０ｍｌ）で洗浄した。その生成物を褐色固体として得た（４９．３ｇ，９３％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ）および６．８７  （ｓ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５０．１；ＭＳ（ＥＳ＋）  ３４８．１。
調製３：２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル
【化８２】
0006543252.tif 000085
工程１：２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ｂ
【０２６１】
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３（１ｇ，５．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、（Ｚ）−２−クロロ−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エニリデン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１．６８３ｇ，５．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（７２２．１ｍｇ，９９４．６μＬ，７．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間加熱し、この時間の間に、固体が溶液からゆっくりと析出した。この褐色懸濁物を室温まで冷却した。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｂを褐色固体として得た（１．０９２ｇ，収率７２％）。
工程２：２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂ
【０２６２】
２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｂ（１ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の懸濁物に、フェニルシラン（８５６．６ｍｇ，０．９７５６ｍＬ，７．９１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８２．９ｍｇ，０．１５８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＤＣＭで洗浄して、薄黄色固体（４３．２ｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（２２５ｍＬ）中室温で４５分間さらに摩砕し、次いで濾過し、そして減圧下で一晩乾燥させて、２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂを黄色固体として得た（７９１ｍ，収率９４％）。
工程３：２−アミノ−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ｂ
【０２６３】
２−アミノ−６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂ（１．５１ｇ，７．１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５．１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵボロンテトラフルオリド（２．７３７ｇ，８．５２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６２．５ｍｇ，１．１８８ｍＬ，８．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物６ｂを黄色固体として得た（２．０５ｇ，８８％）。
調製４：２−アミノ−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル
【化８３】
0006543252.tif 000086
工程１：２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｃ
【０２６４】
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アリル３（６３．４９ｇ，３４８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３４０ｍＬ）と水（３４０ｍＬ）との混合物中の懸濁物に、３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−ブタンニトリル（以下の調製５に従って調製した）（８５ｇ，４１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、パラ−トルエンスルホン酸水和物（１）（１１．２７ｇ，５９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６８０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．３６Ｌ）で希釈した。その沈殿物を濾過し、そして水ですすぎ、次いで水とＥｔＯＡｃとの混合物ですすいだ。その褐色固体を減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｃを褐色固体として得た（５５．９４ｇ，収率６２％）。
工程２：２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃ
【０２６５】
２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸アリル４ｃ（１０．２ｇ，３９．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の懸濁物に、フェニルシラン（８．５８１ｇ，９．７７３ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃを黄色固体として得た（８．６１ｇ，収率１００％）。
工程３：２−アミノ−６−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ｃ
【０２６６】
２−アミノ−６−（シアノメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃ（５．１１ｇ，２３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵボロンテトラフルオリド（９．０６７ｇ，２８．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８５８ｇ，３．９３７ｍＬ，２８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその固体を熱クロロホルムで摩砕して、表題化合物６ｃをベージュの固体として得た（６．５９ｇ，８４％）。
実施例１：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）の合成
【化８４】
0006543252.tif 000087
工程１：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
【０２６７】
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）６ａ＊（４４．０２ｇ，１２６．６ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（調製７ｂに従って調製した）（３４ｇ，１１５．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５１０．０ｍＬ）中の混合物を内部温度９５℃で一晩（１８時間）加熱した。混合物を室温まで冷却し（生成物が沈殿した）、次いでエタノール（３４０．０ｍＬ）を添加し、そして室温で１０分間撹拌した。黄色固体を濾過により集め、エタノールでよく洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで高真空ライン下で１時間乾燥させると、生成物２８が黄色固体として残った（３２．５ｇ収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４７４．２。
工程２：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩２９
【０２６８】
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（６９．７ｇ，１４７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４８．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（１８．８３ｇ，２５．８７ｍＬ，１６１．９ｍｍｏｌ）中の懸濁物に、ＴＦＡ（１５１．１ｇ，１０２．１ｍＬ，１．３２５ｍｏｌ）を添加した（混合物は、ＴＦＡの最初の添加の時に固体に固化し、次いで、完全な添加後に溶液になった）。得られた橙色溶液を室温で一晩撹拌した。さらなるＴＦＡ（１６．７８ｇ，１１．３４ｍＬ，１４７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を４０℃で２０分間加熱して、反応を完全に完了させた。混合物を減圧中で濃縮し、クロロホルム（３００ｍＬ）を添加し、そして混合物を減圧中で再度濃縮すると、橙色固体懸濁物が残った。混合物をＤＣＭ（およそ２００ｍＬ）中で摩砕し、２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＤＣＭで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、黄色固体が残った。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（およそ５０ｍＬ）で再度スラリー化し、２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＤＣＭで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、黄色固体が残った。これを最初に採取した固体と合わせた。固体を減圧下で一晩乾燥させると、所望の生成物２９が黄色固体として残った（８２．８ｇ，９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ）および２．０８  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４１８．１。
工程３：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩３０
【０２６９】
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸）２９（７３ｇ，１２４．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６６２．７ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（３７．４０ｍＬの４Ｍ，１４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。数秒後、黄色沈殿物が形成された。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＮＭＰ、次いでＭＴＢＥで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、純粋な生成物３０が薄黄色固体として残った（５９．７ｇ，定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１。
工程４：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）
【０２７０】
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸（塩酸）３０（５９．７ｇ，１３１．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４７７．６ｍＬ）中の黄色懸濁物に、ＤＩＰＥＡ（５０．９９ｇ，６８．７２ｍＬ，３９４．５ｍｍｏｌ）、次いで［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム（四フッ化ホウ素イオン（１））（５１．４４ｇ，１４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、黄色懸濁物が形成される。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン２５（以下の調製８に従って調製した）（２６．１８ｇ，１８４．１ｍｍｏｌ）を添加した。このクリーム色／黄褐色の懸濁物は、橙色溶液に変わる（２３．９℃から２９．４℃への発熱）。そのフラスコを、内部温度が２４℃になるまで氷／水浴に載せ、次いで、氷浴を外すと、その後、内部温度は２４℃で一定である。
【０２７１】
この溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで氷／塩／水浴で１０℃まで冷却し、その後、水（１．０１５Ｌ）を１００ｍＬずつゆっくりと添加した。次の１００ｍＬの水を添加する前に、１７℃と２０℃との間（内部）への発熱を待ち、その後、１０℃と１５℃との間まで冷却した。全ての水を添加するまで繰り返した。一旦、発熱が止んだら、氷／塩／水浴を外し、そして混合物を周囲温度で２０分間撹拌した（濃厚な黄／クリーム色の懸濁物が形成される）。固体を半融漏斗での濾過により集め、水でよく洗浄し、次いで吸引により１０分間乾燥させた。吸引を外し、そして固体を半融漏斗上で水でスラリー化させ、次いで再度減圧し、そして固体を一晩吸引することにより乾燥させ、次いで真空オーブン中４０℃、１０ｍＢａｒ未満で２４時間乾燥させた。
【０２７２】
固体（５４．５ｇ）をエタノール（５４５ｍＬ，１０体積当量）に懸濁させ、そして２時間加熱還流し、次いで２時間かけて室温まで冷却した。固体を濾過により集め、最小量のエタノールで洗浄し、そして吸引により１時間乾燥させると、生成物が淡黄色固体として残った。固体を、２３．５℃、１０ｍＢａｒ未満の真空オーブンに一晩入れると、Ｉ−１のエタノール溶媒和物固体形態が淡黄色固体として残った（５１ｇ，収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  ０．７Ｈ），  ３．６１  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．４１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．２２  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１７  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）５４２．３。
実施例２：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）の合成のための代替のアプローチ
【化８５】
0006543252.tif 000088
工程１：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
【０２７３】
２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ａ＊（４５ｇ，１２９．４ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（下記の調製７ｂに従って調製した）（４０．１ｇ，１３５．９ｍｍｏｌ）をピリジン（６７５ｍｌ）でスラリー化した。この混合物を、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定）窒素下９５℃で加熱した。この混合物を冷却し、そしてエタノール（４５０ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをエタノール（２×７０ｍｌ）で洗浄した。この湿ったケーキを乾燥させて、生成物２８を黄色結晶性固体として得た（４７．７ｇ，７８％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５３．５，  −１３６．３；  ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．２。
【０２７４】
代替の実施形態において、中間体２８を、工程２を行う前に、以下と類似の手順を使用して精製し得る：
工程１ａ：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８の精製
【０２７５】
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（５３０ｇ；１．１２モル）を、ＮＭＰ（５．３Ｌ）と１，２−ジアミノプロパン（２４９ｇ；３．３６モル）の混合物に添加し、そして得られた希薄懸濁物を２０〜２５℃で１５時間撹拌した。エタノール（１０．４Ｌ）をこの懸濁物に添加し、そしてこの懸濁物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。結晶性の金色固体を濾過により集め、エタノール（２×２．６Ｌ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで真空オーブン内３５〜４０℃で２４時間乾燥させて、２８を結晶性の金色固体として得た（４７９ｇ；９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０７  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．０１  −  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３６．３，  −１５３．４。
工程２：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩３０
【０２７６】
１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（３６ｇ，７６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ，６７０ｍｌ）に懸濁させた。水（３６ｍｌ）を、手早く撹拌しているスラリーに滴下により添加した。この混合物を、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定）窒素下で撹拌した。この混合物を１，４−ジオキサン（１８０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＴＢＭＥ（２×７２ｍｌ）で洗浄した。この湿ったケーキを乾燥させて、淡褐色固体を得た（塩酸塩，３２．７ｇ，９５％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５３−９．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ）および２．０８  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５２．９，  −１３３．８；  ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１。
工程３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１・非晶質）
【０２７７】
１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン２５（５２５ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｍｌ，９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（塩酸塩，１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ，１．２９ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、反応の完了まで（ＨＰＬＣ分析により決定）窒素下で撹拌した。この混合物を冷却し、そして水（２４ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして３時間撹拌し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを（３×３ｍｌ）で洗浄した。その湿ったケーキを減圧下（窒素をブリード（ｂｌｅｅｄ）しながら）４０℃で乾燥させた。化合物Ｉ−１の非晶質形態を得た（１．５４ｇ，８６％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  ０．７Ｈ），  ３．６１  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．４１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ３．２２  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１７  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５２．８，  −１３６．１；  ＭＳ（ＥＳ＋）５４２．３。
【０２７８】
化合物Ｉ−１・非晶質を、上記実施例２の工程３からの代替の方法を使用して調製し得る。
【０２７９】
別の例において、化合物Ｉ−１・非晶質を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６１ｕＬ；３４２ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）を１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロピリジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩３０（１．００ｇ；２．２０ｍｍｏｌ；ＬＲ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁物に添加することによって、調製した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４３０ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４０〜５０℃まで加熱した。さらなる１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（合計２１３ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、反応の完了（ＨＰＬＣ分析により決定した）まで加熱した。１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン２５（３７５ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を反応の完了（ＨＰＬＣ分析により決定した）まで５５〜６０℃で加熱した。この反応物を２０〜２５℃まで冷却した。水（４０ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（５５１ｕＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を５〜１０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで真空オーブン内４５〜５０℃で１６時間乾燥させて、Ｉ−１を黄色固体として得た（８６９ｍｇ；７３％）。
調製５：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２８）の合成のための代替のアプローチ
【化８６】
0006543252.tif 000089
工程１：２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド３４
【０２８０】
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（５００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の懸濁物に、トリエチルアミン（４０９ｕＬ，２９７ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化チオニル（２０５ｕＬ，３３４ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３５〜４０℃で２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして反応の完了（ＨＰＬＣにより監視した）まで周囲温度で撹拌した。その固体を濾過により集め、ジクロロメタン（２×１ｍＬ）で洗浄し、そして吸引により乾燥させて、生成物３４をベージュの固体として得た（４６５ｍｇ，８５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１５４．１。
工程２：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
【０２８１】
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド３４（１００ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（１３８ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）でスラリー化した。この混合物を９０〜１００℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてエタノール（３ｍＬ）を添加した。この混合物を１〜２時間撹拌し、濾過し、そしてそのフィルターケーキをエタノール（０．５ｍＬ）で洗浄した。その固体を吸引により乾燥させて、生成物２８（１６２ｍｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１１  −  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３６．８，  −１５３．９；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７４．２。
実施例３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）の合成のための代替のアプローチ
【化８７】
0006543252.tif 000090
工程１：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
【０２８２】
２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６ａ＊（４５ｇ，１２９．４ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（下記の調製７ｂに従って調製した）（４０．１ｇ，１３５．９ｍｍｏｌ）をピリジン（６７５ｍｌ）でスラリー化した。この混合物を、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定した）窒素下９５℃で加熱した。この混合物を冷却し、そしてエタノール（４５０ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをエタノール（２×７０ｍｌ）で洗浄した。その湿ったケーキを乾燥させて、生成物２８を黄色の結晶性固体として得た（４７．７ｇ，７８％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  −  ２．４７  （遮蔽された信号，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １５３．５，  −１３６．３；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７４．２。
工程２：１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸メシレート３３
【化８８】
0006543252.tif 000091
【０２８３】
メタンスルホン酸（２７４ｕＬ；４０６ｍｇ；４．２２ｍｍｏｌ）を、１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（１．００ｇ；２．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を７５〜８０℃で１６時間加熱した。その固体を濾過により集め、アセトニトリル（２×２ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸メシレート３３（０．９４ｇ；８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３５．５，  −１５３．１；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４１８．１。
工程３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１非晶質）
【０２８４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ｕＬ；３８ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を、１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸メシレート（５０ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の懸濁物に添加した。［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ，３６．３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を反応の完了（ＨＰＬＣ分析により決定した）まで窒素下で撹拌した。水（２ｍＬ）をこの懸濁物に添加し、そして５時間撹拌した。その固体を濾過により集め、水（２×２００ｕＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで真空オーブン内４５〜５０℃で２４時間乾燥させて、Ｉ−１を淡黄色固体として得た（３１ｍｇ；５９％）。
調製６：ブタンニトリル中間体の調製
【化８９】
0006543252.tif 000092
工程１：３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシブタンニトリル１１
【０２８５】
２−（ジメトキシメチル）−３，３−ジメトキシ−プロパン−１−オール１０（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７３），９５（２６），８７４１）（９２ｇ，４７３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９２０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。トリエチルアミン（１４３．８ｇ，１９８．１ｍＬ，１．４２１ｍｏｌ）を一度に添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（５９．６９ｇ，４０．３３ｍＬ，５２１．１ｍｍｏｌ）を、１時間かけて、その内部温度を５℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を酢酸エチル（９２０ｍＬ）および水（９２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そしてその有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いでブラインで洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、［２−（ジメトキシメチル）−３，３−ジメトキシプロピル］メタンスルホネートを橙色油状物として得（１２５．３１ｇ，９７％）、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０２８６】
テトラエチルアンモニウムシアニド（１４２．３ｇ，９１０．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、［２−（ジメトキシメチル）−３，３−ジメトキシプロピル］メタンスルホネート（１２４ｇ，４５５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．２４Ｌ）中の溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１．２４Ｌ）と水（１．２４Ｌ）との間で分配（ｐｏｒｔｉｏｎ）した。層を分離し、そしてその有機層を単離し、ブラインで洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシブタンニトリル１１を暗褐色油状物として得た（８６．１ｇ）。
工程２：３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−２−メチルブタンニトリル１２ａおよび３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−２，２−ジメチルブタンニトリル１３ａ
【０２８７】
３−（ジメトキシメチル）−４，４−ジメトキシ−ブタンニトリル１１（２５０ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７５℃で、ヨードメタン（５１３．１ｍｇ，２２５．０μＬ，３．６１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液を添加した。次いで、（ビス（トリメチルシリル）アミノ）ナトリウムのＴＨＦ溶液（１．８０８ｍＬの２Ｍ，３．６１５ｍｍｏｌ）を、その温度を−６０℃未満に維持しながら添加した。添加後、この反応混合物を−７５℃で２時間撹拌した。次いで、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を水およびエーテルで希釈し、そして層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃの１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧中で濃縮して、透明油状物を得た（１９４ｍｇ）。ＮＭＲにより、この油状物は、８０％のモノメチル化合物１２ａと２０％のビスメチル化合物１３ａとの混合物であることが分かった。この混合物をその後の工程で直接使用した。
工程３：３−（ジメトキシメチル）−２−エチル−４，４−ジメトキシブタンニトリル１２ｂおよび３−（ジメトキシメチル）−２−ジエチル−４，４−ジメトキシブタンニトリル１３ｂ
【０２８８】
上記調製６の工程２と類似の手順において、ヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用する場合、モノ置換化合物１２ｂとジ置換化合物１３ｂとの混合物が単離され、これをその後の工程で直接使用した。
調製７ａ：１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９０】
0006543252.tif 000093
工程１：１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６
【０２８９】
温度計、凝縮器、窒素ラインおよびオーバーヘッド撹拌機を備え付けた３Ｌのフランジ付きフラスコを４０℃（外部）まで加熱し、次いでシクロヘキサノール（７５０ｍＬ）、炭酸二ナトリウム（１２９．８ｇ，１．２２５ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（塩酸１８）（１３７．５ｇ，５５６．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３．８ｇ，６６８．２ｍｍｏｌ）を入れ、シクロヘキサノール（３５０ｍＬ）ですすぎ入れた。混合物を内部温度１２０℃で一晩（１８時間）加熱した。反応混合物をホットプレートから下ろし、そして室温まで冷却した。水（６８７．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６８７．５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。さらなるＥｔＯＡｃ（１．２３８Ｌ）を添加し、混合し、そして水相を除去した。有機相を水（６８７ｍＬ）でさらに洗浄し、水相を除去し、有機相を集めた。水相を合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（６８７．５ｍＬ）で逆抽出し、水層を除去し、そして有機相を他の有機物と合わせた。有機物を減圧中（水浴温度＝６０℃、２ｍＢａｒまで減圧）で濃縮すると、粘性褐色油状物が残った。
【０２９０】
油状物を２５％のＥｔＯＡｃ／石油に溶解させ、次いで短いシリカパッドに通し、さらなる生成物が流れなくなるまで、２５％のＥｔＯＡｃ／石油で溶出した。濾液を減圧中で濃縮すると、褐色油状物１２７．１ｇが残った。生成物をＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１．５Ｋｇのシリカ，ＤＣＭに充填，０％から２０％のＥｔＯＡｃ／石油で溶出）により再度精製し、生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮すると、所望の生成物２６が淡黄色からクリーム色の固体として残った（９８ｇ，収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３６１．０。
工程２：１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７
【０２９１】
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６（９８ｇ，２７２．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５９．３４ｇ，５４．９４ｍＬ，３２７．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７７．８ｇ，５４５．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２７４Ｌ）中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５．７８ｇ，２７．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．４９ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下９５℃で一晩で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ，１０体積当量）と水（４９０ｍＬ，５体積当量）との間で分配し、混合し、そして有機層を分離した。有機物を水（１×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、粗製生成物が暗赤色粘性油状物として、１８５．３ｇ残った。
【０２９２】
得られた生成物油状物（１８５．３ｇ）をＴＨＦ（８８２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（５４５．５ｍＬの２Ｍ，１．０９１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧中で除去し、次いでさらなる（ＨＣｌ（２Ｍ）（５８８．０ｍＬ）を添加した。その水性物質をＥｔＯＡｃ（２９４．０ｍＬ）で２回洗浄した。多量の黄色沈殿物が、抽出中に、有機相と水相との両方において形成され、有機相と水相との両方からの固体を濾過により集め、そして吸引により乾燥させた。混合した有機性および水性の濾液を分液漏斗に加え、２ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相および焼結製品上に集まった固体の全て（生成物）を合わせて、懸濁物を得た。そのｐＨを、２ＭのＮａＯＨを使用して６に調整し、そしてＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、淡橙色の蝋状固体１１２．２ｇが残った。この固体をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）でスラリー化し、１０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、最小量のＭｅＣＮで洗浄し、そして吸引により乾燥させると、生成物２７が白色固体として残った（６６．８ｇ，収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  −  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．１。
スキーム７ｂ：１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成するための代替のアプローチ
【化９１】
0006543252.tif 000094
工程１：３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン塩酸塩１８
【０２９３】
ジイソプロピルアミン（１０１．２ｇ，１４０．２ｍＬ，１．０００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１４８Ｌ）中の溶液を−２５℃と−２０℃との間まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４００ｍＬの２．５Ｍ，１．０００ｍｏｌ）を、その反応温度を−２０℃未満に維持するような速度で添加した（添加２０分間）。次いで、この混合物を１時間かけて４℃まで温め、次いで−７８℃まで再度冷却した。テトラヒドロフラン（３８２．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１５３．０ｇ，８６９．６ｍｍｏｌ）を４０分間かけて添加した。この混合物を９０分間撹拌し、次いで１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（２０５．９ｇ，８６９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０．０ｍＬ）中の溶液を滴下により４０分間かけて添加した。一旦、この添加が完了したら、この混合物を周囲温度まで一晩温めた。この混合物を０℃まで冷却し、次いで冷水（２Ｌ）に移し、２０分間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、そして３０分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移し、そして有機層を分離した。水性物質を反応容器に戻し、そしてＭＴＢＥ（２．５Ｌ）でさらに抽出し、１０分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移し、そして有機層を分離した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物にした。この油状物をペンタン（５００ｍｌ）およびエーテル（３００ｍｌ）に溶解させた。ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ）（４３４．８ｍＬの２Ｍ，８６９．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。添加が完了したら、この混合物を２０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして減圧下で１時間乾燥させると、生成物１８がベージュの固体として残った（１４８．９ｇ，６９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７７  （２Ｈ，  ｓ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２４．８；  ＭＳ  ２１０．８。
工程２：１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６
【０２９４】
３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩１８（６２ｇ，２５１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍＬ）に懸濁させ、そして撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、そして水酸化ナトリウム（２７６．２ｍＬの１Ｍ，２７６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物の相を分離した。さらなるＤＣＭ／水を添加して、相分離を補助した。いくらかタール状の粒子が、その水相に残った。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をヘプタンで摩砕した。このヘプタン溶液をフロリジルパッドで濾過し、ヘプタンで溶出した。その濾液を濃縮して油状物にし、これは固化した。これにより、４１ｇの遊離塩基を得た。
【０２９５】
徹底的に撹拌している、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン遊離塩基（５５ｇ，０．２６ｍｏｌ）、フッ化カリウム（３１ｇ，０．５３ｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＣｌ（５．８ｇ，５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の溶液を１３０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩２２（６６ｇ，０．３０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｇ，０．５０ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣をＤＣＭ／水の間で分配した。その有機層を水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルで濾過した。その濾液をエバポレートして、１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６（６１ｇ，６５％）を薄黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３５．２；ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．０。
工程３：１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７
【０２９６】
１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６（８００ｇ，２．２３ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．５Ｌ）に溶解させた。ジフェニルメタンイミン（４８４ｇ，２．６７ｍｏｌ）を一度に添加し、その後、炭酸セシウム（１．４５ｋｇ，４．４５ｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２９ｇ，２２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる１，４−ジオキサン（２．９Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で、この反応が完了するまで（ＨＰＬＣ分析により決定）９５℃で加熱した。この混合物を２０℃まで冷却し、そして酢酸エチル（８Ｌ）および水（４Ｌ）を添加した。その有機相を単離し、そして水（４Ｌ）およびブライン（３．５Ｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して褐色油状物（１．３Ｋｇ）にした。この油状物を２−メチルテトラヒドロフラン（７．２Ｌ）に溶解させ、そして２ＭのＨＣｌを２０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。その水層を単離し、そしてその有機層を２ＭのＨＣｌ（１．２Ｌ）で抽出した。合わせた水性物質を２ＭのＮａＯＨ（５．４Ｌ，ｐＨ８〜９）で中和した。その生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（１４Ｌ、次いで２×５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１．６Ｌ）で洗浄し、そしてその有機溶液を濃縮した。その残渣をアセトニトリル（２Ｌ）でスラリー化し、濾過し、そして乾燥させた。これにより、生成物２７を白色固体として得た（５６８．７ｇ，８６．５％）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  −  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −  １４０．０；  ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．１。
調製８：ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９２】
0006543252.tif 000095
工程１：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２１
【０２９７】
５Ｌのフランジ付フラスコに、ＤＣＭ（５００．０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸２０（２００ｇ，７５９．６ｍｍｏｌ）を入れ、その後、さらなるＤＣＭ（２．０００Ｌ）、ｔ−ブタノール（１４０．８ｇ，１８１．７ｍＬ，１．８９９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６．４０ｇ，３７９．８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を氷／塩／水浴（内部−３．４℃）で冷却した。３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（塩酸（１））（１４５．６ｇ，７５９．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて、添加漏斗をＤＣＭ（５００．０ｍＬ）ですすぎながら少しずつ添加した。混合物を氷浴上で２時間撹拌した。次いで、氷浴を外し（内部３℃）、そして室温で一晩温めた。混合物を５％のクエン酸（２×５００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、これを次いで濾過し、そして減圧中で濃縮すると、生成物２１が粘性薄黄色油状物として残った。これは、静置すると白色固体に変わった（２４６．１ｇ，１０１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０  −  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４５  −  １．３７  （ｍ，  １１Ｈ）。
工程２：ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２
【０２９８】
３Ｌのフラスコに、窒素下で、Ｃ担持Ｐｄ，湿潤，Ｄｅｇｕｓｓａ（１０％Ｐｄ，５０％水）（８．１２０ｇ，７６．３０ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＡｃ（１．７０６Ｌ）を入れた。この混合物をＮ２／減圧のサイクル（３回）により脱気し、次いでピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２１（２４３．７ｇ，７６３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２４３．７ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。水素を再び満たし、そして混合物をさらに３．５時間撹拌した。メタノール（６０ｍＬ）を添加して沈殿物の溶解を補助し、次いでセライトで濾過し、メタノールで洗い流した。濾液を減圧中で濃縮すると、白色固体のわずかな懸濁を含む褐色油状物１３８．６ｇが残った。固体を濾過により除去し、そして最小量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮すると、所望の生成物が薄褐色油状物として残った（１２９ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８８  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）および１．４１  −  １．３３  （ｍ，  １１Ｈ）。
調製９：１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの合成
【化９３】
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工程１：４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２４
【０２９９】
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２３（２７．３ｍＬ，１４２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３１３．１ｍＬ）に溶解させ、そしてオキセタン−３−オン（１２．２９ｇ，１０．９３ｍＬ，１７０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（５９．９９ｇ，２８４．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加し、およそ４分の１を添加した。混合物を氷浴から出し、室温まで温め、次いでＮａＢＨ（Ｏａｃ）３の添加を少しずつ３０分間かけて続けた。添加が完了したら、２２℃から３２℃へのゆっくりとした発熱が観察されたので、この混合物をその後、２２℃の内部温度に達するまで氷浴で冷却した。この氷浴を外すと、この反応混合物の内部温度は、２２℃で一定であった。この混合物を室温で一晩撹拌した。
【０３００】
得られた白色懸濁物を、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（およそ１５０ｍＬ）（ｐＨ＝８）の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、生成物２４が白色固体として残った（３２．７ｇ収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．３９  （ｍ，  ５Ｈ）および２．２２  （ｔ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．８。
工程２：１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン２５
【０３０１】
１Ｌのフラスコに、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．６６１ｇ，２．３６６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。ＭｅＯＨ（１３０．８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２６１．６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、減圧／窒素サイクル（３回）によって脱気した。次いで、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル２４（３２．７ｇ，１１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で週末にわたって撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ、次いでメタノールで洗い流した。濾液を減圧中で濃縮すると、生成物２５が橙色油状物１として残った（８．１ｇ，定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５１  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．３０  （遮蔽された信号，  １Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ４Ｈ）および２．１４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）。
実施例４：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテロ−ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２）および２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテロ−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−３）の合成
【化９４Ａ】
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工程１：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
【０３０２】
２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）６ａ＊（４１．６９ｇ，１１９．９ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−５−フルオロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７（３２．２ｇ，１０９．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４８３ｍＬ）中の混合物を９０℃で１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（３２２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、エタノールで充分に洗浄し、そして吸引により乾燥させて、２８を黄色固体として得た（３３ｇ，６４％）。
工程２：１−（３−（２−アミノ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２９
【０３０３】
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２８（６９．７ｇ，１４７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４８．５ｍＬ）中の懸濁物に、トリエチルシラン（１８．８３ｇ，２５．８７ｍＬ，１６１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＦＡ（１５１．１ｇ，１０２．１ｍＬ，１．３２５ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、橙色固体を残し、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）中で２０分間摩砕した。その固体を濾過により集め、最少のＤＣＭで洗浄し、そして吸引により乾燥させて、所望のトリフルオロ酢酸塩生成物を黄色固体として得た（７５．２ｇ，９６％）。
【０３０４】
１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（７３ｇ，１２４．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６６２．７ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（３７．４ｍＬの４Ｍ，１４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２０分間撹拌し、次いでその固体を濾過により集め、最少のＮＭＰ、次いでＭＴＢＥで洗浄し、吸引により乾燥させて、純粋な生成物である塩酸塩２９を明黄色固体として得た。
工程３：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテロ−ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２）
【０３０５】
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムトリフルオロホウ酸塩（１２７．３ｍｇ，０．３９６６ｍｍｏｌ）を、１−［３−［（２−アミノ−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩２９（１５０ｍｇ，０．３３０５ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテリオピペラジン（１５５．６ｍｇ，１．６５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３．６ｍｇ，１１５．２μＬ，０．８２６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この粗製混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２を白色固体として得た（１１４ｍｇ，４８％）。
工程４：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテロ−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−３）
【０３０６】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．６７ｍｇ，０．１１６４ｍｍｏｌ）を、オキセタン−３−オン（７．２７１ｍｇ，０．１００９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテロ−ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１３（５６ｍｇ，０．０７７６１ｍｍｏｌ）および酢酸（１３．９８ｍｇ，１３．２４μＬ，０．２３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液をメタノールおよび水でクエンチし、そしてこの粗製混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｉ−３（２０ｍｇ，４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  ２Ｈ）；  ＥＳ＋  ５５０．４。
【化９４Ｂ】
0006543252.tif 000098
化合物Ｉ−１の固体形態
【０３０７】
化合物Ｉ−１を、種々の固体形態（塩、溶媒和物、水和物、および無水物形態を含めて）で調製した。本発明の固体形態は、がんの処置のための医薬の製造において、有用である。１つの実施形態は、がんを処置するための、本明細書中に記載される固体形態の使用を提供する。いくつかの実施形態において、このがんは、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、または非小細胞肺がんである。別の実施形態は、本明細書中に記載される固体形態および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【０３０８】
本出願人らは、本明細書中に、化合物Ｉ−１の複数の新規固体形態を記載する。これらの固体形態の各々についての名称および化学量論を、以下の表２に提供する：
【表２】
0006543252.tif 000099
ｓｓＮＭＲ実験法
【０３０９】
固体ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４００  ＭＨｚ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩワイドボア分光計で獲得した。サンプルを、４ｍｍのＺｒＯ２回転子（サンプルの利用可能性に依存して、およそ７０ｍｇまたはそれ未満）に充填した。代表的に１２．５ｋＨｚのマジックアングルスピニング（ＭＡＳ）速度を適用した。プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定して、スピン中の摩擦による加熱の影響を最小にした。プロトン緩和時間を、１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適切な繰り返し時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を設定する目的で、１Ｈ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験を使用して測定した。炭素スペクトルの信号対雑音比を最大にする目的で、１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験の繰り返し時間を、測定された１Ｈ  Ｔ１緩和時間より少なくとも１．２倍長くなるように調節した。１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を、２ミリ秒に設定した。直線ランプ（５０％から１００％）を有するＣＰプロトンパルスを使用した。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ条件を、外部参照サンプル（グリシン）に対して最適化した。フッ素スペクトルを、プロトンデカップルＭＡＳセットアップを使用して、繰り返し時間を、測定された１９Ｆ  Ｔ１緩和時間およそ５倍に設定して獲得した。このフッ素緩和時間を、プロトンデカップル１９Ｆ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験を使用して測定した。炭素スペクトルとフッ素スペクトルとの両方を、ＳＰＩＮＡＬ  ６４デカップリングを用いて獲得し、これを、およそ１００ｋＨｚの場の強度で使用した。その化学シフトを、外部標準物質のアダマンタンに対して、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して参照した。
実施例５：化合物Ｉ−１（エタノール溶媒和物）
【０３１０】
化合物Ｉ−１のエタノール溶媒和物を、実施例１の工程４に記載される方法に従って調製し得る。
化合物Ｉ−１（エタノール溶媒和物）のＸＲＰＤ
【０３１１】
化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、Ｅｍｐｙｒｅａｎ管球およびＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器を備え付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して記録した。Ｘ線発生機を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で運転した。この粉末サンプルをシリコンホルダに配置した。そのデータは、３°〜３９°の２θの範囲にわたり、ステップサイズは０．０１３°であり、そして滞留時間は１ステップあたり１２１ｓであった。図１ａは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３１２】
表３ａは、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物から得られる代表的なＸＲＰＤピークを図示する：
【表３ａ】
0006543252.tif 000100
化合物Ｉ−１（エタノール溶媒和物）の熱分析
【０３１３】
化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の熱重量分析を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓ）を使用して行って、減量の百分率を、温度の関数として決定した。サンプル（８．３３８ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３１０℃まで２０℃／分で加熱した。図２ａに見られるＴＧＡ結果は、１６６℃（開始）から２１９℃（終点）までで５．７６％の大きい減量を示す。この減量は、およそ０．７２モル当量のエタノールに対応する。２９０℃に見られるその後の減量は、融解／分解の結果である。
化合物Ｉ−１（エタノール溶媒和物）の示差走査熱量分析
【０３１４】
化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（１．８４ｍｇ）を、予め打ち抜いたピンホールアルミニウム密封パン内に秤量し、そして周囲温度から３００℃まで２０℃／分で加熱した。図３ａに見られるＤＳＣ結果は、１６９℃（開始）での脱溶媒和吸熱、その後、２５８℃（開始）での１回の融解吸熱を示す。
化合物Ｉ−１（エタノール溶媒和物）のｓｓＮＭＲ
【０３１５】
化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図４ａに示す。表３ｂは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表３ｂ】
0006543252.tif 000101
【０３１６】
化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを図５ａに示す。表３ｃは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表３ｃ】
0006543252.tif 000102
実施例６ａ：化合物Ｉ−１（水和物Ｉ）
【０３１７】
実施例１の工程４に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物（１０００ｍｇ）を、水（２０ｍＬ）で室温で４日間スラリー化した。この懸濁物を遠心分離し、そして得られた固体を単離し、次いで３５℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、化合物Ｉ−１・水和物Ｉを黄色粉末として得た。
化合物Ｉ−１（水和物Ｉ）のＸＲＰＤ
【０３１８】
化合物Ｉ−１・水和物ＩのＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、密封管球およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を使用して記録した。このＸ線発生機を、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で運転した。その粉末サンプルをニッケルホルダに入れた。２つのフレームを、１２０秒間ずつの露光時間で記録した。その後、そのデータを、３．５°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０２°のステップサイズを用いて積分し、そして１つの連続パターンに合併した。図１ｂは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３１９】
表４ａは、化合物Ｉ−１・水和物Ｉから得られる代表的なＸＲＰＤピークを図示する：
【表４ａ】
0006543252.tif 000103
化合物Ｉ−１（水和物Ｉ）の熱分析
【０３２０】
化合物Ｉ−１・水和物Ｉの熱重量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４２５８）を使用して行って、減量の百分率を時間の関数として決定した。サンプル（７．３８０ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｂに見られるＴＧＡ結果は、１００℃までの大きい最初の減量、その後、少量のさらなる減量、その後、融解／分解を示す。この１４．５６％の最初の減量は、およそ４．５モル当量の水に対応する。融解／分解の開始温度は２９２℃である。
化合物Ｉ−１（水和物Ｉ）の示差走査熱量分析
【０３２１】
化合物Ｉ−１・水和物Ｉの示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ００５６４２）を使用して測定した。サンプル（５．５９８ｍｇ）を、予め打ち抜いたピンホールアルミニウム密封パン内に秤量し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図３ｂに見られるＤＳＣ結果は、脱水およびその後の非晶質形態への融解に対応する、最初の広い吸熱事象を示す。この融解の後に、１２５℃でのＴｇ、１８０℃での再結晶化、２５７℃での融解、次いで２７８℃での最後の融解／分解事象が存在する。
実施例６ｂ：化合物Ｉ−１（水和物ＩＩ）
【０３２２】
実施例１の工程４に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物（１０００ｍｇ）を、水（２０ｍＬ）で室温で４日間スラリー化した。この懸濁物を遠心分離し、そして得られた固体を単離して、化合物Ｉ−１・水和物ＩＩを黄色ペーストとして得た。
化合物Ｉ−１（水和物ＩＩ）のＸＲＰＤ
【０３２３】
化合物Ｉ−１・水和物ＩＩのＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、密封管球およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を使用して記録した。このＸ線発生機を、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で運転した。その粉末サンプルをニッケルホルダに入れた。２つのフレームを、１２０秒間ずつの露光時間で記録した。その後、そのデータを、３．５°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０２°のステップサイズを用いて積分し、そして１つの連続パターンに合併した。図４ｂは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３２４】
表４ｂは、化合物Ｉ−１・水和物ＩＩから得られる代表的なＸＲＰＤピークを図示する：
【表４ｂ】
0006543252.tif 000104
化合物Ｉ−１（水和物ＩＩ）のｓｓＮＭＲ
【０３２５】
化合物Ｉ−１・水和物ＩＩの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図５ｂに示す。表４ｃは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表４ｃ】
0006543252.tif 000105
【０３２６】
化合物Ｉ−１・水和物ＩＩの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを図６ｂに示す。表４ｄは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表４ｄ】
0006543252.tif 000106
実施例７：化合物Ｉ−１（無水物形態Ａ）
【０３２７】
実施例１の工程４に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物（１０００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で室温で７２時間スラリー化した。この懸濁物を遠心分離し、そして得られた固体を単離し、次いで３５℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ（「形態Ａ」）を黄色粉末として得た。
【０３２８】
代替のプロセスにおいて、実施例２の工程３の方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・非晶質形態（１５．１ｇ；０．０２８ｍｏｌ）を、２−プロパノール（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との混合物に懸濁させた。この混合物を撹拌し、そして７０〜７５℃まで加熱し、そして熱時濾過した。得られた透明な濾液を加熱して蒸留し、そしてその内容物の温度が８２．５℃に達するまで、溶媒を、２−プロパノールで交換した。得られた懸濁物を１０時間かけて１５℃まで冷却し、そしてさらに５時間撹拌した。その固体を濾過により集め、吸引により１時間乾燥させ、次いで真空オーブン内６０℃で２０時間乾燥させて、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ（１３．９ｇ；９２％）を得た。
【０３２９】
他の多数の溶媒を利用して、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製し得る。以下の表５ａは、これらの方法を要約する。
【表５ａ】
0006543252.tif 000107
化合物Ｉ−１（無水物形態Ａ）のＸＲＰＤ
【０３３０】
化合物Ｉ−１・無水物形態ＡのＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、密封管球およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を使用して記録した。このＸ線発生機を、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で運転した。その粉末サンプルをニッケルホルダに入れた。２つのフレームを、１２０秒間ずつの露光時間で記録した。その後、そのデータを、３．５°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０２°のステップサイズを用いて積分し、そして１つの連続パターンに合併した。図１ｃは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３３１】
表５ｂは、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａから得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表５ｂ】
0006543252.tif 000108
化合物Ｉ−１（無水物形態Ａ）の熱分析
【０３３２】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの熱重量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４２５８）を使用して行って、減量の百分率を時間の関数として決定した。サンプル（７．３７７ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｃに見られるＴＧＡ結果は、融解または熱分解の前に、減量がほとんど観察されないことを示す。周囲温度から２６５℃までで、その減量は０．９６％である。分解の開始温度は２９２℃である。
化合物Ｉ−１（無水物形態Ａ）の示差走査熱量分析
【０３３３】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４２５９）を使用して測定した。サンプル（３．４１２ｍｇ）を、予め打ち抜いたピンホールアルミニウム密封パン内に秤量し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図３ｃに見られるＤＳＣ結果は、２６２℃での１つの吸熱融解事象を示す。この融解事象中に、約１℃離れた２つの異なるピークが含まれる。
無水物形態Ａを含有する活性錠剤の組成および調製
形態Ａの１０ｍｇの錠剤の組成
【０３３４】
活性形態Ａの１０ｍｇの錠剤の乾燥顆粒と錠剤ブレンドとの両方の製剤組成を、表５ｃおよび表５ｄに記載する。これらの錠剤の全体の組成の仕様を、表５ｅに記載する。
【表５ｃ】
0006543252.tif 000109
【表５ｄ】
0006543252.tif 000110
【表５ｅ】
0006543252.tif 000111
形態Ａの５０ｍｇの錠剤の組成
【０３３５】
活性形態Ａの５０ｍｇの錠剤の乾燥顆粒と錠剤ブレンドとの両方の製剤組成を、表５ｆおよび表５ｇに記載する。これらの錠剤の全体の組成の仕様を、表５ｈに記載する。
【表５ｆ】
0006543252.tif 000112
【表５ｇ】
0006543252.tif 000113
【表５ｈ】
0006543252.tif 000114
形態Ａの１０ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤を調製するためのプロセス
工程Ｉ．顆粒化前の混合：
【０３３６】
形態Ａを、２４Ｒ円形穴スクリーンおよび円形縁型のインペラを用いて組み立てた円錐ミルに、１５００ｒｐｍのインペラ速度で通した。ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、および顆粒内クロスカルメロースナトリウムを、＃３０メッシュシーブに通して篩分けした。次いで、円錐ミル粉砕した形態Ａおよび全ての篩分け済み成分を、２６ｒｐｍで１０分間ブレンドした。ステアリルフマル酸ナトリウムを、６０メッシュのスクリーンに通して手で篩分けし、次いで、ブレンダーに入れ、そしてこれらの材料を２６ｒｐｍで３分間ブレンドした。ブレンド均質性分析のために、サンプルを採取した。
工程ＩＩ．乾式顆粒化：
【０３３７】
このブレンドを、Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒで乾式顆粒化した。このブレンドを、滑らかな面の圧縮ロールとぎざぎざの面の圧縮ロールとの組み合わせを用いて組み立てたローラコンパクターに、２ｒｐｍのロール速度で、５ＫＮ／ｃｍのロール力および２ｍｍのロールギャップを用いて通した。次いで、圧縮した粉末を、ポケット付型のミル粉砕ロールで、１ｍｍのスクリーンに通して８０ｒｐｍのミル速度で顆粒化した。
工程ＩＩＩ．最後のブレンド：
【０３３８】
顆粒外のクロスカルメロースナトリウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムを、それぞれ３０メッシュおよび６０メッシュのスクリーンで手動で篩分けした。顆粒外クロスカルメロースナトリウムを、乾燥顆粒と、３２ｒｐｍで５分間ブレンドした。次いで、顆粒外ステアリルフマル酸ナトリウムをこのバルク混合物に添加し、そして３２ｒｐｍで３分間混合した。ブレンド均質性分析のために、サンプルを採取した。このブレンドを、穿孔から保護するための硬い二次容器内で、二重の低密度ポリエチレンバッグ内に密封した。
工程ＩＶ．錠剤圧縮：
【０３３９】
錠剤圧縮機（Ｐｉｃｃｏｌａ  Ｄ−８  Ｒｏｔａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）に部分的に（８個のステーションのうちの２個のステーション）、１０ｍｇの強度について０．２５インチの標準円形凹状ツーリング、および５０ｍｇの強度について０．５６８インチ×０．２８８５インチのカプレットツーリングを取り付けた。タレット速度は、２５〜３５ｒｐｍであった。錠剤についてのインプロセス制御試験は、表５ｉに示されるように、平均重量、個々の重量、および硬度を含んだ。
【表５ｉ】
0006543252.tif 000115
形態Ａの結晶調製
【０３４０】
形態Ａを、ＤＣＭ／ヘプタン混合物から、溶媒のゆっくりとしたエバポレーションにより結晶化させた。０．１０×０．０２×０．０２ｍｍのサイズを有する無色の針状晶を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ回折計での、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いる室温での回折実験のために選択した。その構造を、直接法により解明し、そしてＳＨＥＬＸＴＬパッケージにより精密化した。
形態Ａの結晶実験：
【０３４１】
この結晶は、Ｐ２１／ｃ対称中心が存在する空間群を有する単斜晶系のセルを示す。その格子パラメータは、ａ＝１５．２９（３）Å、ｂ＝１２．１７（２）Å、ｃ＝１４．４８（３）Å、α＝９０°、β＝１０７．２２（３）°、γ＝９０°、体積＝２５７３（９）Å３である。精密化は、６．９％のＲ因子を与えた。単結晶Ｘ線分析に基づく、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの立体配座プロットを、図４ｃおよび図５ｃに示す。化合物Ｉ−１・無水物形態Ａは、非対称単位において秩序的であるようである（図４ｃ）。図５ｃに示されるように、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ分子は、そのｂ軸に沿った一次元鎖を形成し、これは、アミン基とピリジン基との間の分子間水素結合によって、安定化される。複数の鎖が、およそ４．３Åの層間間隔で、三次元に積み重なる。
【表５ｊ】
0006543252.tif 000116
【０３４２】
幾何構造：全てのｅｓｄ（２つのｌ．ｓ．面間の二面角におけるｅｓｄ以外）を、全共分散行列を使用して推定する。セルのｅｓｄを、距離、角度およびねじれ角のｅｓｄの推定において個々に考慮する。セルパラメータにおけるｅｓｄ間の相関を、結晶の対称性によって規定される場合にのみ使用する。セルのｅｓｄの近似（等方性）処理を、ｌｓ．面を含むｅｓｄを推定するために使用する。
【表５ｋ】
0006543252.tif 000117
【０３４３】
データ収集：Ａｐｅｘ  ＩＩ；セルの精密化：Ａｐｅｘ  ＩＩ；データ換算：Ａｐｅｘ  ＩＩ；構造を解明するために使用したプログラム（単数または複数）：ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，１９９０）；構造を精密化するために使用したプログラム（単数または複数）：ＳＨＥＬＸＬ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，１９９７）；分子グラフィックス：Ｍｅｒｃｕｒｙ；公開のための材料を調製するために使用したプログラム：ｐｕｂｌＣＩＦ。
【表５ｍ】
0006543252.tif 000118
【０３４４】
精密化：全ての反射に対するＦ２の精密化。重みづけされたＲ因子ｗＲおよび当てはまりの良さＳは、Ｆ２に基づき、従来のＲ因子ＲはＦに基づき、負のＦ２については、Ｆをゼロに設定する。Ｆ２＞２σ（Ｆ２）の閾値の表示を、Ｒ因子（ｇｔ）などを計算するためのみに使用し、精密化のための反射の選択とは無関係である。Ｆ２に基づくＲ因子は、統計学的に、Ｆに基づくもののおよそ２倍大きく、そして全てのデータに基づくＲ因子は、さらにより大きい。
化合物Ｉ−１（無水物形態Ａ）のｓｓＮＭＲ
【０３４５】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図６ｃに示す。表５ｎは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表５ｎ】
0006543252.tif 000119
【０３４６】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを図７ｃに示す。表５ｐは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表５ｐ】
0006543252.tif 000120
実施例８：化合物Ｉ−１（無水物形態Ｂ）
【０３４７】
実施例２の工程３に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・非晶質（３．５０ｇ）を、２５０ｍＬの３つ口フラスコに入れ、ＴＨＦ（７０ｍＬ）を添加し、そしてオーバーヘッド撹拌機を使用して周囲温度で一晩（例えば、少なくとも１２時間）撹拌した。この懸濁物を減圧濾過し（４．２５ｃｍの直径のＷｈａｔｍａｎ濾紙）、ＴＨＦ（７ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で約３５分間吸引して、かなり硬い黄色固体（２．２５ｇ）を得た。この固体を高真空下３５℃で一晩乾燥させて、１．９２１ｇの化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂを黄色固体として得た。
化合物Ｉ−１（無水物形態Ｂ）のＸＲＰＤ
【０３４８】
化合物Ｉ−１・無水物形態ＢのＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、密封管球およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を使用して記録した。このＸ線発生機を、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で運転した。その粉末サンプルをニッケルホルダに入れた。２つのフレームを、３００秒間ずつの露光時間で記録した。その後、そのデータを、３．５°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０２°のステップサイズを用いて積分し、そして１つの連続パターンに合併した。図１ｄは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３４９】
表６ａは、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂから得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表６ａ】
0006543252.tif 000121
化合物Ｉ−１（無水物形態Ｂ）の熱分析
【０３５０】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの熱重量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４８４０）を使用して行って、減量の百分率を時間の関数として決定した。サンプル（２．７２８ｍｇ）を、風袋重量を予め測定した白金パンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｄに見られるＴＧＡ結果は、合計２．５％の、１７５℃までの２つの区別可能な減量事象を示す。融解／分解の開始温度は２８４℃である。
化合物Ｉ−１（無水物形態Ｂ）の示差走査熱量分析
【０３５１】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２３９０）を使用して測定した。サンプル（２．１２５ｍｇ）を、予め打ち抜いたピンホールアルミニウム密封パン内に秤量し、そして３０℃から３５０℃まで３℃／分で、６０秒ごとに±１℃変調しながら加熱した。図３ｄに見られるＤＳＣ結果は、１７７℃での発熱事象（おそらく、結晶構造の再配置）、２５７℃での吸熱融解、２５８℃での再結晶、次いで２８０℃での最後の融解／分解事象を示す。
ｓｓＮＭＲ化合物Ｉ−１（無水物形態Ｂ）
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図４ｄに示す。表６ｂは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表６ｂ】
0006543252.tif 000122
【０３５２】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを図５ｄに示す。表６ｃは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表６ｃ】
0006543252.tif 000123
実施例９：化合物Ｉ−１（無水物形態Ｃ）
【０３５３】
実施例８に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂ（約１５ｍｇ）を、予め穿孔したピンホールアルミニウム密封パンに添加し、そしてＤＳＣにより２６５℃まで、５℃／分の速度で加熱して（３個のパン、約５ｍｇずつ）、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃを暗黄色粉末として得た。
化合物Ｉ−１（無水物形態Ｃ）のＸＲＰＤ
【０３５４】
化合物Ｉ−１・無水物形態ＣのＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、密封管球およびＨｉ−Ｓｔａｒ面積検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を使用して記録した。このＸ線発生機を、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で運転した。その粉末サンプルをニッケルホルダに入れた。２つのフレームを、１２０秒間ずつの露光時間で記録した。その後、そのデータを、３．５°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０２°のステップサイズで積分し、そして１つの連続パターンに合併した。図１ｅは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３５５】
表７ａは、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃから得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表７ａ】
0006543252.tif 000124
化合物Ｉ−１（無水物形態Ｃ）の熱分析
【０３５６】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの熱重量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４８４０）を使用して行って、減量の百分率を時間の関数として決定した。サンプル（３．３６３ｍｇ）を、風袋重量を予め測定した白金パンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｅに見られるＴＧＡ結果は、融解／分解の前に区別可能な減量事象がないことを示す。融解／分解の開始温度は２９２℃である。
化合物Ｉ−１（無水物形態Ｃ）の示差走査熱量分析
【０３５７】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２３９０）を使用して測定した。サンプル（４．１００ｍｇ）を、予め打ち抜いたピンホールアルミニウム密封パン内に秤量し、そして３０℃から３５０℃まで３℃／分で、６０秒ごとに±１℃変調しながら加熱した。図３ｅに見られるＤＳＣ結果は、２８１℃での１回の吸熱融解／分解事象を示す。
ｓｓＮＭＲ
【０３５８】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃ形態の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図４ｅに示す。表７ｂは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表７ｂ】
0006543252.tif 000125
【０３５９】
化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃの固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを図５ｅに示す。表７ｃは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表７ｃ】
0006543252.tif 000126
実施例１０：化合物Ｉ−１（非晶質形態）
【０３６０】
化合物Ｉ−１・非晶質形態を、上記実施例２の工程３、または実施例３の工程３に記載される方法に従って調製した。
化合物Ｉ−１（非晶質形態）のＸＲＰＤ
【０３６１】
化合物Ｉ−１・非晶質形態のＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｃｕ管球およびＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器を備え付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して記録した。Ｘ線発生機を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で運転した。この粉末サンプルをシリコンホルダに配置した。そのデータは、３°〜３９°の２θの範囲にわたり、ステップサイズは０．０１３°であり、そして滞留時間は１ステップあたり０．５ｓであった。図１ｆは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、非晶質薬物物質に特徴的である。
化合物Ｉ−１（非晶質形態）の示差走査熱量分析
【０３６２】
化合物Ｉ−１・非晶質形態の示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（２．６１ｍｇ）を、アルミニウム非密封パン内に秤量し、そして変調モードを使用して、周囲温度から３５０℃まで、２℃／分の加熱速度で、＋／−０．５℃の変調振幅および６０秒の時間で加熱した。図２ｆに見られるＤＳＣ結果は、０．３Ｊ／（ｇ．℃）の熱容量変化の、１２８℃（開始）でのガラス転位（Ｔｇ）を示す。ガラス転位の次に、１７４℃（開始）での結晶化発熱が起こり、この次に、２５０℃での融解／分解事象が起こった。
化合物Ｉ−１（非晶質）のｓｓＮＭＲ
【０３６３】
化合物Ｉ−１・非晶質形態の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図３ｆに示す。表８ａは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表８ａ】
0006543252.tif 000127
【０３６４】
化合物Ｉ−１・非晶質の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを図４ｆに示す。表８ｂは、関連するピークの化学シフトを与える。
【表８ｂ】
0006543252.tif 000128
実施例１１：化合物Ｉ−１（ＤＭＳＯ溶媒和物）
【０３６５】
実施例７に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ（１０．０ｇ；１８．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして５５℃まで加熱した。この混合物を熱時濾過した。この熱い濾液をきれいなフラスコ内で撹拌し、そして２０〜２５℃まで冷却し、次いでさらに２時間撹拌した。その固体を濾過により集め、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで真空オーブン内４０〜４５℃で１４時間乾燥させて、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物（７．２３ｇ；６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２６  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｑｄ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３６．１，  −１５２．８。
化合物Ｉ−１（ＤＭＳＯ溶媒和物）のＸＲＰＤ
【０３６６】
化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、Ｅｍｐｙｒｅａｎ管球およびＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器を備え付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して記録した。Ｘ線発生機を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で運転した。この粉末サンプルをシリコンホルダに配置した。そのデータを、３°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０１３°のステップサイズおよび１ステップあたり１２１秒の滞留時間を用いて記録した。図１ｇは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３６７】
表９は、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物から得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表９】
0006543252.tif 000129
化合物Ｉ−１（ＤＭＳＯ溶媒和物）の熱分析
【０３６８】
化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物の熱重量分析を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓ）を使用して行って、減量の百分率を、温度の関数として決定した。サンプル（３．２６ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｇに見られるＴＧＡ結果は、１４６℃（開始）から１５６℃（終点）までで１２．４４％の大きい減量を示す。この減量は、およそ１モル当量のＤＭＳＯに対応する。次いで、０．５２％の２番目の減量が、２５４℃（開始）から２６２℃（終点）までで見られた。３０４℃に見られるその後の減量は、融解／分解の結果である。
化合物Ｉ−１（ＤＭＳＯ溶媒和物）の示差走査熱量分析
【０３６９】
化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物の示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（１．７７ｍｇ）を、ピンホール形成したアルミニウム密封パン内に秤量し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図３ｇに見られるＤＳＣ結果は、１４３℃（開始）での脱溶媒和吸熱、その後、２５８℃（開始）での１回の融解吸熱を示す。
実施例１２：化合物Ｉ−１（ＤＭＡＣ溶媒和物）
【０３７０】
実施例７に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａ（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（２０００ｕＬ）に懸濁させ、そして２０〜２５℃で２０時間撹拌した。その固体を濾過により集め、ＤＭＡＣ（５００ｕＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで真空オーブン内４０〜５０℃で乾燥させて、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物（８４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２６  −  ９．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｐ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｑｄ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７６  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
化合物Ｉ−１（ＤＭＡＣ溶媒和物）のＸＲＰＤ
【０３７１】
化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、Ｅｍｐｙｒｅａｎ管球およびＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器を備え付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して記録した。Ｘ線発生機を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で運転した。この粉末サンプルをシリコンホルダに配置した。そのデータを、３°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０１３°のステップサイズおよび１ステップあたり１２１秒の滞留時間を用いて記録した。図１ｈは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３７２】
表１０は、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物から得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表１０−１】
0006543252.tif 000130
【表１０−２】
0006543252.tif 000131
化合物Ｉ−１（ＤＭＡＣ溶媒和物）の熱分析
【０３７３】
化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物の熱重量分析を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓ）を使用して行って、減量の百分率を、温度の関数として決定した。サンプル（５．１２ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｈに見られるＴＧＡ結果は、８５℃（開始）から１００℃（終点）までで１７．７６％の大きい減量を示す。この減量は、およそ１．３モル当量のＤＭＡＣに対応する。３０６℃に見られるその後の減量は、融解／分解の結果である。
化合物Ｉ−１（ＤＭＡＣ溶媒和物）の示差走査熱量分析
【０３７４】
化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物の示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（１．９３ｍｇ）を、ピンホール形成したアルミニウム密封パン内に秤量し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図３ｈに見られるＤＳＣ結果は、８１℃（開始）での脱溶媒和吸熱、その後、２６１℃（開始）での１回の融解吸熱を示す。
実施例１３：化合物Ｉ−１（アセトン溶媒和物）
【０３７５】
上記実施例２の工程３に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・非晶質（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０００ｕＬ）中に懸濁させ、そして２２時間撹拌した。化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物を濾過により集めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｐ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ３．０６  −  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ２．１８  −  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｄ，  ２Ｈ）。
化合物Ｉ−１（アセトン溶媒和物）のＸＲＰＤ
【０３７６】
化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、Ｅｍｐｙｒｅａｎ管球およびＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器を備え付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して記録した。Ｘ線発生機を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で運転した。この粉末サンプルをシリコンホルダに配置した。そのデータを、３°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０１３°のステップサイズおよび１ステップあたり１２１秒の滞留時間を用いて記録した。図１ｉは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３７７】
表１１は、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物から得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表１１】
0006543252.tif 000132
化合物Ｉ−１（アセトン溶媒和物）の熱分析
【０３７８】
化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物の熱重量分析を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓ）を使用して行って、減量の百分率を、温度の関数として決定した。サンプル（２．４５ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図２ｉに見られるＴＧＡ結果は、１．４６％の最初の減量を示す。次いで、４．５５％のより大きい減量が、１２４℃（開始）から１５１℃（終点）まで見られ、これは、およそ０．４４モル当量のアセトンに対応する。３０２℃に見られるその後の減量は、融解／分解の結果である。
化合物Ｉ−１（アセトン溶媒和物）の示差走査熱量分析
【０３７９】
化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物の示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（１．４２ｍｇ）を、ピンホール形成したアルミニウム密封パン内に秤量し、そして周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。図３ｉに見られるＤＳＣ結果は、１３６℃（開始）での脱溶媒和吸熱、その後、１６６℃（開始）での融解吸熱を示す。この次に、１７５℃での即座の再結晶発熱が起こった。次いで、別の融解吸熱が、２５９℃で記録された。この後にまた、２６１℃での再結晶発熱が起こった。最後の融解吸熱が、２７９℃で観察された。
実施例１４：化合物Ｉ−１（イソプロパノール溶媒和物）
【０３８０】
上記実施例２の工程３に記載される方法に従って調製した、化合物Ｉ−１・非晶質（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２０００ｕＬ）中に懸濁させ、そして２０〜２５℃で２２時間撹拌した。化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物を濾過により集めた。
化合物Ｉ−１（イソプロパノール溶媒和物）のＸＲＰＤ
【０３８１】
化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを、室温で、反射モードで、Ｅｍｐｙｒｅａｎ管球およびＰＩＸｃｅｌ  １Ｄ検出器を備え付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して記録した。Ｘ線発生機を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で運転した。この粉末サンプルをシリコンホルダに配置した。そのデータを、３°〜３９°の２θの範囲にわたって、０．０１３°のステップサイズおよび１ステップあたり１２１秒の滞留時間で記録した。図１ｊは、このサンプルのＸ線粉末回折を示す。これは、結晶性の薬物物質に特徴的である。
【０３８２】
表１２は、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物から得られる代表的なＸＲＰＤピークを示す：
【表１２】
0006543252.tif 000133
化合物Ｉ−１（イソプロパノール溶媒和物）の熱分析
【０３８３】
化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物の熱重量分析を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓ）を使用して行って、減量の百分率を、温度の関数として決定した。サンプル（３．３９ｍｇ）を、風袋重量を予め測定したアルミニウムパンに添加し、そして周囲温度から３００℃まで、１０℃／分で加熱した。図２ｊに見られるＴＧＡ結果は、１３６℃（開始）から１８０℃（終点）までで３．７６％の大きい減量を示す。この減量は、およそ０．３５モル当量のＩＰＡに対応する。２７８℃に見られるその後の減量は、融解／分解の結果である。
化合物Ｉ−１（イソプロパノール溶媒和物）の示差走査熱量分析
【０３８４】
化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物の示差走査熱量分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（１．０３ｍｇ）をＴ−ゼロアルミニウムパン内に秤量し、そして周囲温度から３２０℃まで１０℃／分で加熱した。図３ｊに見られるＤＳＣ結果は、１３５℃（開始）での広い脱溶媒和吸熱、その後、２５８℃（開始）での１回の融解吸熱を示す。
実施例１５：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ：
【０３８５】
化合物を、ヒドロキシウレアで処理した細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてスクリーニングし得る。ＨＴ２９細胞を、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ  ３５３２１９）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充したＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり１４，０００個の細胞でプレートし、そして５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、２５μＭの最終濃度から３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、そしてこれらの細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で培養する。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭにする。
【０３８６】
ヒドロキシウレアでの処理の４５分後、細胞をＰＢＳで洗い、ＰＢＳに希釈した４％のホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％のＴｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１０分間透過性にする（これらを全て、室温で行う）。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗い、そして室温で３０分間、洗浄緩衝液で希釈液した１０％のヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）（ブロック緩衝液）中でブロックする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、細胞を次いで、ブロック緩衝液で１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−６３６）中でさらに１時間室温でインキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、その後、洗浄緩衝液でそれぞれ１：５００および１：５０００に希釈した二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８結合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）との混合物中で、暗所室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、そして最後に、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加し、その後、撮像を行う。
【０３８７】
細胞を、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を使用して、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像して、それぞれリン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量する。次いで、倍率２０倍での９枚の画像のモンタージュで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を使用して、各ウェルについてリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の百分率を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を含む目的のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域として定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核の百分率を、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、そして細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０３８８】
本明細書中に記載される化合物をまた、当該分野において公知である他の方法に従って試験され得る（Ｓａｒｋａｒｉａら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４：９１５２〜９１５９（２００４）；Ｋｉｍら，「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）；およびＣｈｉａｎｇら，「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４）を参照のこと）。
実施例１６：ＡＴＲ阻害アッセイ：
【０３８９】
化合物を、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、これらの化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングし得る。アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施する。最終的な基質濃度は１０μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭの標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）である。
【０３９０】
アッセイを、５ｎＭの全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施する。アッセイ用ストック緩衝液を、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上で列挙された全ての試薬を含めて調製する。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物の連続希釈物（代表的には最終濃度１５μＭから開始して、３倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬを２連で添加する（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間予めインキュベーションし、そして１５μＬの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することによって反応を開始させる（最終濃度１０μＭ）。
【０３９１】
２４時間後に、２ｍＭのＡＴＰを含む０．１Ｍのリン酸３０μＬを添加することによって、反応を停止させる。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍのリン酸１００μＬで前処理し、その後、４５μＬの停止したアッセイ混合物を添加する。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍのリン酸で洗浄する。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行う（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０３９２】
全てのデータ点について平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算する。
【０３９３】
一般に、本発明の化合物は、ＡＴＲを阻害するのに効果的である。化合物Ｉ−１およびＩ−３は、ＡＴＲを、１μＭ未満のＫｉ値で阻害する。
実施例１７：シスプラチン感作アッセイ
【０３９４】
化合物を、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを使用して、シスプラチンに対してＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞をこれらの化合物が感作する能力に関してスクリーニングし得る。シスプラチンに対するＡＴＭシグナル伝達の欠陥を有するＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：３８６４（２００２）を参照のこと；またＴａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ  ２８１：３０８１４（２００６）も参照のこと）を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり４７０個の細胞でプレートし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、最終細胞体積２００μｌ中の濃度のフルマトリックスとして、トップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンとを同時に細胞培地に添加し、次いで細胞を、５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、そして細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を４９０ｎｍで測定し、そしてシスプラチンのＩＣ５０を単独で少なくとも３分の１（小数点以下１桁）に低減するために必要な化合物の濃度を報告し得る。
【０３９５】
一般に、本発明の化合物は、がん細胞をシスプラチンに対して感作するのに効果的である。化合物Ｉ−１およびＩ−３は、０．２μＭ未満のシスプラチン感作値を有する。
実施例１８：単剤ＨＣＴ１１６活性
【０３９６】
化合物を、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞に対する単剤活性に関してスクリーニングし得る。ＨＣＴ１１６を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり４７０個の細胞でプレートし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、最終細胞体積２００μｌ中の濃度のフルマトリックスとして、トップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に添加し、次いで細胞を、５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、そして細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を４９０ｎｍで測定し、そしてＩＣ５０値を計算し得る。
実施例１９：ＡＴＲ複合体阻害アッセイ
【０３９７】
化合物を、パートナータンパク質ＡＴＲＩＰ、ＣＬＫ２およびＴｏｐＢＰ１の存在下で、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、これらの化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終的な基質濃度は１０μＭの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３．５μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｎｍｏｌ  ＡＴＰ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）および８００μＭの標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ，Ｉｓｃａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）であった。
【０３９８】
アッセイを、４ｎＭの全長ＡＴＲ、４０ｎＭの全長ＡＴＲＩＰ、４０ｎＭの全長ＣＬＫ２および６００ｎＭのＴｏｐＢＰ１（Ａ８９１−Ｓ１１０５）の存在下で、２５℃で実施した。酵素ストック緩衝液を、標的ペプチド、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上で列挙された全ての試薬を含めて調製した。この酵素ストックを、２５℃で３０分間予めインキュベートした。８．５μＬの酵素ストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物の連続希釈物（代表的には最終濃度１．５μＭから開始して、２．５倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬおよび５μｌの標的ペプチドを２連で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間予めインキュベーションし、そして１５μＬの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することによって反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０３９９】
２０時間後に、２ｍＭのＡＴＰを含む０．３Ｍのリン酸３０μＬを添加することによって、反応を停止させた。リン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ＭＡＰＨＮＯＢ５０，Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を０．１Ｍのリン酸１００μＬで前処理し、その後、４５μＬの停止したアッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．１Ｍのリン酸で洗浄した。乾燥後、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行った（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）。
【０４００】
全てのデータ点について平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン６．０ｃ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０４０１】
本発明の多くの実施形態を記載したが、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができることが明らかである。従って、本発明の範囲は、本明細書で実施例として提示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ−Ｂ：
【化９５】
0006543252.tif 000134
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ−Ｂにおいて：
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムであり；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９のうちの少なくとも１つは、ジュウテリウムであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、１２Ｃまたは１３Ｃから選択され；そして
Ｘ３は独立して、−１２Ｃ（Ｏ）−または−１３Ｃ（Ｏ）−から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は水素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；そして
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−である、
項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１３Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ２は１３Ｃである、
項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０は水素である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は水素である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、およびＹ１７は、水素またはジュウテリウムである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１８、およびＹ１９はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、およびＹ１７は水素である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｙ２およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は、ジュウテリウムまたは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｙ２およびＹ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｙ２はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は、ジュウテリウムまたは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙ２はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ９は１３Ｃである、
項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は１３Ｃである、
項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ１は１３Ｃである、
項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１３Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ１およびＸ８は１３Ｃである、
項目１７に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｙ１１はジュウテリウムであり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、およびＹ１９は水素である、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は１２Ｃであり；
Ｘ３は−１２Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｘ２は１３Ｃである、
項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
以下：
【化９６】
0006543252.tif 000135
【化９７】
0006543252.tif 000136
【化９８】
0006543252.tif 000137
から選択される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
式Ｉ−１：
【化９９】
0006543252.tif 000138
の化合物の固体形態であって、該形態は、化合物Ｉ−１のエタノール溶媒和物、化合物Ｉ−１の水和物Ｉ、化合物Ｉ−１の水和物ＩＩ、化合物Ｉ−１の無水物形態Ａ、化合物Ｉ−１の無水物形態Ｂ、化合物Ｉ−１の無水物形態Ｃ、化合物Ｉ−１のＤＭＳＯ溶媒和物、化合物Ｉ−１のＤＭＡＣ溶媒和物、化合物Ｉ−１のアセトン溶媒和物、または化合物Ｉ−１のイソプロパノール溶媒和物からなる群より選択される、固体形態。
（項目２７）
前記形態は、化合物Ｉ−１のエタノール溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目２８）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１のエタノール溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目２９）
前記結晶性の化合物Ｉ−１のエタノール溶媒和物は、約１：０．７２の、化合物Ｉ−１対エタノールの比を有する、項目２８に記載の固体形態。
（項目３０）
約１６６℃〜約２１９℃の温度範囲で、約５．７６％からの減量によって特徴付けられる、項目２８に記載の固体形態。
（項目３１）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される約１７．２°、１９．７°、２３．８°、２４．４°、および２９．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目２８に記載の固体形態。
（項目３２）
図１ａに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目２８に記載の固体形態。
（項目３３）
Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．４±０．３ｐｐｍ、１３８．０±０．３ｐｐｍ、１２３．１±０．３ｐｐｍ、５７．８±０．３ｐｐｍ、４４．０±０．３ｐｐｍ、および１９．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目２８に記載の固体形態。
（項目３４）
Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３６．０±０．３ｐｐｍおよび−１５１．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目２８に記載の固体形態。
（項目３５）
前記形態は、化合物Ｉ−１・水和物Ｉである、項目２６に記載の固体形態。
（項目３６）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物Ｉである、項目２６に記載の固体形態。
（項目３７）
前記結晶性のＩ−１・水和物Ｉは、約１：４．５の、化合物Ｉ−１対Ｈ２Ｏの比を有する、項目３６に記載の固体形態。
（項目３８）
約２５℃〜約１００℃の温度範囲で、約１４．５６％からの減量によって特徴付けられる、項目３６に記載の固体形態。
（項目３９）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される約６．５°、１２．５°、１３．７°、１８．８°、および２６．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目３６に記載の固体形態。
（項目４０）
図１ｂに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目３６に記載の固体形態。
（項目４１）
前記形態は、化合物Ｉ−１・水和物ＩＩである、項目２６に記載の固体形態。
（項目４２）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・水和物ＩＩである、項目２６に記載の固体形態。
（項目４３）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される約１０．１°、１１．３°、１１．９°、２０．２°、および２５．１°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目４２に記載の固体形態。
（項目４４）
Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７７．０±０．３ｐｐｍ、１５８．２±０．３ｐｐｍ、１４２．９±０．３ｐｐｍ、８５．１±０．３ｐｐｍ、５８．９±０．３ｐｐｍ、および３１．９±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目４２に記載の固体形態。
（項目４５）
Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３８．０±０．３ｐｐｍおよび−１５２．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目４２に記載の固体形態。
（項目４６）
前記形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ａである、項目２６に記載の固体形態。
（項目４７）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ａである、項目２６に記載の固体形態。
（項目４８）
約２５℃〜約２６５℃の温度範囲で、約０．９６％からの減量によって特徴付けられる、項目４７に記載の固体形態。
（項目４９）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．１°、１２．２°、１４．５°、２２．３°、および３１．８°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目４７に記載の固体形態。
（項目５０）
図１ｃに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目４７に記載の固体形態。
（項目５１）
Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．９±０．３ｐｐｍ、１３８．９±０．３ｐｐｍ、７４．１±０．３ｐｐｍ、４２．８±０．３ｐｐｍ、および３１．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目４７に記載の固体形態。
（項目５２）
Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３６．８±０．３ｐｐｍおよび−１５５．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目４７に記載の固体形態。
（項目５３）
前記形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂである、項目２６に記載の固体形態。
（項目５４）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｂである、項目２６に記載の固体形態。
（項目５５）
約２５℃〜約１７５℃の温度範囲で、約２．５％からの減量によって特徴付けられる、項目５４に記載の固体形態。
（項目５６）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約７．２°、８．３°、１２．９°、１９．５°、および２６．６°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目５４に記載の固体形態。
（項目５７）
図１ｄに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目５４に記載の固体形態。
（項目５８）
Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７３．４±０．３ｐｐｍ、１６４．５±０．３ｐｐｍ、１３３．５±０．３ｐｐｍ、１３０．８±０．３ｐｐｍ、６７．７±０．３ｐｐｍ、４５．３±０．３ｐｐｍ、および２５．９±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目５４に記載の固体形態。
（項目５９）
Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３８．０±０．３ｐｐｍおよび−１５３．５±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目４２に記載の固体形態。
（項目６０）
前記形態は、化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃである、項目２６に記載の固体形態。
（項目６１）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・無水物形態Ｃである、項目２６に記載の固体形態。
（項目６２）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．８°、１３．４°、１５．９°、３０．９°、および３２．９°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目６１に記載の固体形態。
（項目６３）
図１ｅに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目６１に記載の固体形態。
（項目６４）
Ｃ１３  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、１７５．２±０．３ｐｐｍ、１４２．５±０．３ｐｐｍ、１２９．６±０．３ｐｐｍ、７３．５±０．３ｐｐｍ、５４．０±０．３ｐｐｍ、および４６．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目６１に記載の固体形態。
（項目６５）
Ｆ１９  ｓｓＮＭＲスペクトルにおいて、−１３１．２±０．３ｐｐｍおよび−１５０．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目６１に記載の固体形態。
（項目６６）
前記形態は、化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目６７）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目６８）
前記結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＳＯ溶媒和物は、約１：１の、化合物Ｉ−１対ＤＭＳＯの比を有する、項目６７に記載の固体形態。
（項目６９）
約１４６℃〜約１５６℃の温度範囲で、約１２．４４％からの減量によって特徴付けられる、項目６７に記載の固体形態。
（項目７０）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約８．９°、１４．８°、１６．５°、１８．６°、２０．９°、２２．２°、および２３．４°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目６７に記載の固体形態。
（項目７１）
図１ｇに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目６７に記載の固体形態。
（項目７２）
前記形態は、化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目７３）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目７４）
前記結晶性の化合物Ｉ−１・ＤＭＡＣ溶媒和物は、約１：１．３の、化合物Ｉ−１対ＤＭＡＣの比を有する、項目７５に記載の固体形態。
（項目７５）
約８５℃〜約１００℃の温度範囲で、約１７．７６％からの減量によって特徴付けられる、項目７５に記載の固体形態。
（項目７６）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．０°、１５．５°、１７．７°、１８．１°、２０．４°、および２６．６°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目７５に記載の固体形態。
（項目７７）
図１ｈに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目７５に記載の固体形態。
（項目７８）
前記形態は、化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目７９）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目８０）
前記結晶性の化合物Ｉ−１・アセトン溶媒和物は、約１：０．４４の、化合物Ｉ−１対アセトンの比を有する、項目７９に記載の固体形態。
（項目８１）
約１２４℃〜約１５１℃の温度範囲で、約４．５５％からの減量によって特徴付けられる、項目７９に記載の固体形態。
（項目８２）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約８．９°、１５．５°、１５．８°、１６．７°、２２．３°、２５．７°、および２９．０°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目７９に記載の固体形態。
（項目８３）
図１ｉに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目７９に記載の固体形態。
（項目８４）
前記形態は、化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目８５）
前記形態は、結晶性の化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物である、項目２６に記載の固体形態。
（項目８６）
前記結晶性の化合物Ｉ−１・イソプロパノール溶媒和物は、約１：０．３５の、化合物Ｉ−１対イソプロパノールの比を有する、項目８５に記載の固体形態。
（項目８７）
約１３６℃〜約１８０℃の温度範囲で、約３．７６％からの減量によって特徴付けられる、項目８５に記載の固体形態。
（項目８８）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ±０．２で表される、約６．９°、１７．１°、１７．２°、１９．１°、１９．６°、２３．７°、２４．４°、および２８．９°の１つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目８５に記載の固体形態。
（項目８９）
図１ｊに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目８５に記載の固体形態。
（項目９０）
ａ）化合物Ｉ−１、またはその薬学的に受容可能な塩であって、化合物Ｉ−１は、以下の構造式：
【化１００】
0006543252.tif 000139
によって表される、化合物Ｉ−１またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）１種またはより多くの賦形剤
を含有する、組成物。
（項目９１）
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの充填剤、１種またはより多くの湿潤剤、１種またはより多くの滑沢剤、および１種またはより多くの崩壊剤からなる群より選択される１種またはより多くを含有する、項目９０に記載の組成物。
（項目９２）
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの充填剤を含有する、項目９０または９１に記載の組成物。
（項目９３）
前記１種またはより多くの充填剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約８８ｗｔ％の範囲の量で存在する、項目９２に記載の組成物。
（項目９４）
前記１種またはより多くの充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファデンプン、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群より選択される、項目９２または９３に記載の組成物。
（項目９５）
前記１種またはより多くの充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースから選択される、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの崩壊剤を含有する、項目９０〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９７）
１種またはより多くの崩壊剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在する、項目９６に記載の組成物。
（項目９８）
前記１種またはより多くの崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、ガーゴム、イオン交換樹脂、食品酸とアルカリ炭酸塩成分とに基づく発泡系、および重炭酸ナトリウムからなる群より選択される、項目９６または９７に記載の組成物。
（項目９９）
前記１種またはより多くの崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
前記１種またはより多くの賦形剤は、１種またはより多くの滑沢剤を含有する、項目９０〜９９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０１）
前記１種またはより多くの滑沢剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量で存在する、項目１００に記載の組成物。
（項目１０２）
前記１種またはより多くの滑沢剤は、滑石、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１００または１０１に記載の組成物。
（項目１０３）
前記１種またはより多くの滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである、項目１０２に記載の組成物。
（項目１０４）
ａ）前記組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量の化合物Ｉ−１；
ｂ）該組成物の総重量に基づいて、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの滑沢剤；
ｃ）該組成物の総重量に基づいて、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの崩壊剤；および
ｄ）該組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲の量の、１種またはより多くの充填剤
を含有する、項目９０〜１０３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０５）
ａ）前記組成物の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％の量の化合物Ｉ−１；
ｂ）該組成物の総重量に基づいて、約２８ｗｔ％の量のラクトース一水和物；
ｃ）該組成物の総重量に基づいて、約５５ｗｔ％の量のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１（微結晶性セルロース）；
ｄ）該組成物の総重量に基づいて、約５ｗｔ％の量のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム）；および
ｅ）該組成物の総重量に基づいて、約３ｗｔ％の量のステアリルフマル酸ナトリウム
を含有する、項目９０〜１０４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０６）
重量基準で実質的に全ての化合物Ｉ−１が形態Ａである、項目９０〜１０５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０７）
化合物Ｉ−１の少なくとも９０重量％が形態Ａである、項目１０６に記載の組成物。
（項目１０８）
化合物Ｉ−１の少なくとも９５％が形態Ａである、項目１０７に記載の組成物。
（項目１０９）
化合物Ｉ−１の少なくとも９８％が形態Ａである、項目１０８に記載の組成物。
（項目１１０）
単斜晶系の結晶系、Ｐ２１／ｃの対称中心が存在する空間群、および以下の単位胞パラメータ：
ａ＝１５．２９（３）Å    α＝９０°
ｂ＝１２．１７（２）Å    β＝１０７．２２（３）°
ｃ＝１４．４８（３）Å    γ＝９０°
を有する、化合物Ｉ−１の結晶形態。
（項目１１１）
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製するプロセスであって、化合物Ｉ−１・エタノール溶媒和物およびテトラヒドロフランを含有する懸濁物を撹拌する工程を包含する、プロセス。
（項目１１２）
化合物Ｉ−１・無水物形態Ａを調製するプロセスであって、化合物Ｉ−１・非晶質、イソプロパノール、および水を含有する懸濁物を撹拌する工程を包含する、プロセス。
（項目１１３）
前記懸濁物は、約６５℃〜約８０℃まで加熱される、項目１１２に記載のプロセス。
（項目１１４）
前記懸濁物は、約７０℃〜約７５℃まで加熱される、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１１５）
式４ａ：
【化１０１】
0006543252.tif 000140
の化合物を調製するプロセスであって、
ｄ）式３５：
【化１０２】
0006543252.tif 000141
の化合物を酸性条件下で反応させて、式３６：
【化１０３】
0006543252.tif 000142
の化合物を形成する工程であって、式３５において、Ｒ°はＣ１〜６脂肪族である、工程、
ｅ）式３６の化合物を求電子性フッ素化剤と反応させて、式３８：
【化１０４】
0006543252.tif 000143
の化合物を形成する工程、
ｆ）式３８の化合物を式３：
【化１０５】
0006543252.tif 000144
の化合物と適切な縮合条件下で反応させて、該式４ａの化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目１１６）
Ｒ°は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１１７）
Ｒ°は独立して、メチルまたはエチルから選択される、項目１１６に記載のプロセス。
（項目１１８）
前記求電子性フッ素化剤は、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレートである、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１１９）
前記求電子性フッ素化剤はフッ素ガスである、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１２０）
前記適切な縮合条件は、前記式３８の化合物を前記式３の化合物と溶媒の存在下で反応させることを包含する、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１２１）
前記溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される、項目１２０に記載のプロセス。
（項目１２２）
式Ｉ−１：
【化１０６】
0006543252.tif 000145
の化合物を調製するプロセスであって：
ｅ）式６ａ＊：
【化１０７】
0006543252.tif 000146
の化合物を式２７：
【化１０８】
0006543252.tif 000147
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８：
【化１０９】
0006543252.tif 000148
の化合物を形成する工程；
ｆ）該式２８の化合物を、適切なパラジウムイオン封鎖剤を使用して精製する工程；
ｇ）該式２８の化合物を、適切な脱保護条件下で反応させて、式３０
【化１１０】
0006543252.tif 000149
の化合物を形成する工程；
ｈ）該式３０の化合物を式２５：
【化１１１】
0006543252.tif 000150
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、該式Ｉ−１の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目１２３）
前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式３０の化合物を前記式２５の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する、項目１２２に記載のプロセス。
（項目１２４）
前記非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランから選択される、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２５）
前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである、項目１２４に記載のプロセス。
（項目１２６）
前記塩基は脂肪族アミンである、項目１２３に記載のプロセス。
（項目１２７）
前記塩基はＤＩＰＥＡである、項目１２６に記載のプロセス。
（項目１２８）
前記アミドカップリングパートナーは独立して、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、またはＴＣＴＵから選択される、項目１２３〜１２７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１２９）
前記アミドカップリングパートナーはＴＣＴＵである、項目１２８に記載のプロセス。
（項目１３０）
前記アミドカップリングパートナーはＣＤＩである、項目１２８に記載のプロセス。
（項目１３１）
適切な脱保護条件は、前記式２８の化合物を、溶媒の存在下で酸と反応させることを包含する、項目１２２に記載のプロセス。
（項目１３２）
前記酸はＨＣｌである、項目１３１に記載のプロセス。
（項目１３３）
前記溶媒は１，４−ジオキサンである、項目１３１に記載のプロセス。
（項目１３４）
前記前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式６ａ＊の化合物を前記式２７の化合物と、加熱下で非プロトン性溶媒中で反応させることを包含する、項目１２２に記載のプロセス。
（項目１３５）
前記非プロトン性溶媒は独立して、ＮＭＰ、ピリジン、またはＤＭＦから選択される、項目１３４に記載のプロセス。
（項目１３６）
前記非プロトン性溶媒はピリジンである、項目１３５に記載のプロセス。
（項目１３７）
前記反応は、少なくとも８０℃の温度で行われる、項目１３６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１３８）
前記パラジウムスカベンジャーは独立して、プロパン−１，２−ジアミン；エタン−１，２−ジアミン；エタン−１，２−ジアミン；プロパン−１，３−ジアミン；テトラメチルエチレンジアミン；エチレングリコール；１，３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン；１，４−ビス（ジフェニルホスファニル）ブタン；および１，２−ビス（ジフェニルホスファニル）エタン／Ｐｒ−１，２−ジアミンから選択される、項目１２２に記載のプロセス。
（項目１３９）
前記パラジウムスカベンジャーはプロパン−１，２−ジアミンである、項目１３８に記載のプロセス。
（項目１４０）
式２８：
【化１１２】
0006543252.tif 000151
の化合物を調製するプロセスであって：
ａ）式５ａ
【化１１３】
0006543252.tif 000152
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式３４：
【化１１４】
0006543252.tif 000153
の化合物を形成する工程であって、式３４において、Ｘはハロゲンである、工程；
ｂ）該式３４の化合物を式２７：
【化１１５】
0006543252.tif 000154
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８の化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
（項目１４１）
式Ｉ−１：
【化１１６】
0006543252.tif 000155
の化合物を調製するプロセスであって：
ｅ）式５ａ
【化１１７】
0006543252.tif 000156
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式３４：
【化１１８】
0006543252.tif 000157
の化合物を形成する工程であって、式３４において、Ｘはハロゲンである、工程；
ｆ）該式３４の化合物を式２７：
【化１１９】
0006543252.tif 000158
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式２８：
【化１２０】
0006543252.tif 000159
の化合物を形成する工程；
ｇ）該式２８の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式３０
【化１２１】
0006543252.tif 000160
の化合物を形成する工程；
ｈ）該式３０の化合物を式２５：
【化１２２】
0006543252.tif 000161
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、該式Ｉ−１の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
【図１ａ】
0006543252.tif 000205
【図１ｂ】
0006543252.tif 000206
【図１ｃ】
0006543252.tif 000207
【図１ｄ】
0006543252.tif 000208
【図１ｅ】
0006543252.tif 000209
【図１ｆ】
0006543252.tif 000210
【図１ｇ】
0006543252.tif 000211
【図１ｈ】
0006543252.tif 000212
【図１ｉ】
0006543252.tif 000213
【図１ｊ】
0006543252.tif 000214
【図２ａ】
0006543252.tif 000215
【図２ｂ】
0006543252.tif 000216
【図２ｃ】
0006543252.tif 000217
【図２ｄ】
0006543252.tif 000218
【図２ｅ】
0006543252.tif 000219
【図２ｆ】
0006543252.tif 000220
【図２ｇ】
0006543252.tif 000221
【図２ｈ】
0006543252.tif 000222
【図２ｉ】
0006543252.tif 000223
【図２ｊ】
0006543252.tif 000224
【図３ａ】
0006543252.tif 000225
【図３ｂ】
0006543252.tif 000226
【図３ｃ】
0006543252.tif 000227
【図３ｄ】
0006543252.tif 000228
【図３ｅ】
0006543252.tif 000229
【図３ｆ】
0006543252.tif 000230
【図３ｇ】
0006543252.tif 000231
【図３ｈ】
0006543252.tif 000232
【図３ｉ】
0006543252.tif 000233
【図３ｊ】
0006543252.tif 000234
【図４ａ】
0006543252.tif 000235
【図４ｂ】
0006543252.tif 000236
【図４ｃ】
0006543252.tif 000237
【図４ｄ】
0006543252.tif 000238
【図４ｅ】
0006543252.tif 000239
【図４ｆ】
0006543252.tif 000240
【図５ａ】
0006543252.tif 000241
【図５ｂ】
0006543252.tif 000242
【図５ｃ】
0006543252.tif 000243
【図５ｄ】
0006543252.tif 000244
【図５ｅ】
0006543252.tif 000245
【図６ｂ】
0006543252.tif 000246
【図６ｃ】
0006543252.tif 000247
【図７ｃ】
0006543252.tif 000248
【配列表】
0006543252000001.app