(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライパウダー吸入器であって：
プロピオン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール、及び、ラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤；を含み、
前記キシナホ酸サルメテロールの粒子サイズが、水系分散液としてレーザ回折による測定において、d10=0.4-1.3μm, d50=1.4-3.0μm, d90=2.4-6.5μm、及び、NLT95%＜10μmであり、
作動あたりのサルメテロールの送達用量が５０μｇ未満であり；また、
前記用量が、前記用量を受けて３０分以内に、患者において１５０ｍＬより多いベースライン調整ＦＥＶ１を提供し、前記吸入器が、前記ドライパウダーの凝集物を分散させるためのサイクロン脱凝集器を含む、ドライパウダー吸入器。
【請求項２】
前記ベースライン調整ＦＥＶ１が、前記用量を受けた後少なくとも６時間、１５０ｍＬより上にとどまっている、請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記サルメテロールの用量が２５μｇ未満である、請求項１又は２に記載の吸入器。
【請求項４】
前記フルチカゾン／サルメテロールの用量が、作動あたり、μｇで、500/12.5, 400/12.5, 250/12.5, 200/12.5, 100/12.5, 50/12.5、又は、25/12.5である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項５】
前記プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズが、水系分散液としてレーザ回折による測定において、d10=0.4-1.1μm, d50=1.1-3.0μm, d90=2.6-7.5μm、及び、NLT95%＜10μmである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項６】
前記ラクトースキャリアが粗粒ラクトースと細粒ラクトースから構成され、前記細粒ラクトースが、乾式レーザ回折による測定において、粒子サイズが＜１０μｍであることによって定義される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項７】
前記ラクトースが、細粒ラクトースを１〜１０ｗｔ％含む、請求項６に記載の吸入器。
【請求項８】
前記ラクトースの粒子サイズが、d10=15-50μm, d50=80-120μm, d90=120-200μmである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項９】
前記脱凝集器が：
第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバを規定する内壁；
前記吸入器のドライパウダー送達経路と前記旋回チャンバの第一端との間の流体の交通を提供するための旋回チャンバの第一端に、ドライパウダー供給ポート；
前記旋回チャンバの前記第一端に近接し、前記脱凝集器の外部領域と前記旋回チャンバの第一端との間に流体の交通を提供する、前記旋回チャンバの内壁の少なくとも１つの入口ポート；
前記旋回チャンバの前記第二端と前記脱凝集器の外部領域との間に流体の交通を提供する出口ポート；及び、
前記旋回チャンバの前記第一端に、前記チャンバの軸から少なくとも部分的に放射状に外向きに延在する翼、当該翼の各々は少なくとも部分的に軸を横断する方向に面した斜めの表面を有しており；前記出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、前記ドライパウダー供給ポートと前記入口ポートとを通じて前記旋回チャンバ内に空気流を起こす、請求項１〜８のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記吸入器が、薬剤を収容するための容器、及び、当該容器から計量された用量の薬剤を送達するための装置を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記吸入器が、マウスピースを通る呼吸に誘導される空気流を配向させるための送達経路と、当該送達経路から薬剤へ延在する通路を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１２】
分配ポートを含む気密容器；
前記分配ポートと交通し、圧開放ポートを含む、通路；
前記気密容器の内部と前記通路の圧開放ポートとの間の流体の交通を提供するコンジット；及び、
前記通路に可動に受けられ、前記分配ポートと整列する時に薬剤を受けるように調整されている凹部と、前記凹部が前記分配ポートと整列しない時に分配ポートをシールするよう調整されている第一のシール表面と、前記凹部が前記分配ポートと整列する時に前記圧開放ポートをシールし、前記凹部が前記分配ポートと整列しない時に前記圧開放ポートをシールしない第二の表面と、を含むカップ組立体；を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１３】
喘息又はＣＯＰＤの治療のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１４】
喘息又はアレルギー性鼻炎又はＣＯＰＤの、サイクロン脱凝集器を含むドライパウダー吸入器を用いる治療において用いるための、プロピオン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール及びラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤であって、前記キシナホ酸サルメテロールの粒子サイズが、水系分散液としてレーザ回折による測定において、d10=0.4-1.3μm, d50=1.4-3.0μm, d90=2.4-6.5μm、及び、NLT95%＜10μmであり、
作動あたりのサルメテロールの送達用量は５０μｇ未満であり、また、当該用量は、前記用量を受けて３０分以内に、患者において１５０ｍＬより多いベースライン調整ＦＥＶ１を提供する、ドライパウダー薬剤。
【請求項１５】
前記サルメテロールの用量が２５μｇ未満である、請求項１４に記載のドライパウダー薬剤。
【請求項１６】
前記フルチカゾン／サルメテロールの用量が、作動あたり、μｇで、500/12.5, 400/12.5, 250/12.5, 200/12.5, 100/12.5, 50/12.5、又は、25/12.5である、請求項１４に記載のドライパウダー薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１３年１０月７日に出願された米国仮出願６１／８８７，５８９号及び２０１３年１０月８日に出願された米国仮出願６１／８８８，３０１号の優先権を主張する。これらの出願の開示は、すべての目的のためにそれらの全体が参照によってここに引用される。
【０００２】
本発明は、ドライパウダー吸入器、特に、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせを収容するドライパウダー吸入器に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロピオン酸フルチカゾンは喘息やアレルギー性鼻炎の治療に適応されるコルチコステロイドである。好酸球性食道炎の治療にも用いられる。S-(フルオロメチル)-6α,9-ジフルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート-17-プロパノエート（S-(fluoromethyl)-6α,9-difluoro-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate-17-propanoate）と名付けられ、次の構造を有する：
【０００４】
【化１】
0006543620.tif 000002
【０００５】
サルメテロールは喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療に適応される長時間作用型のβ2-アドレナリンレセプターアゴニストである。(RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-{1-ヒドロキシ-2-[6-(4-フェニルブトキシ) ヘキシルアミノ]エチル}フェノール（(RS)-2-(hydroxymethyl)-4-{1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethyl}phenol）と名付けられ、次の構造を有する：
【０００６】
【化２】
0006543620.tif 000003
【０００７】
サルメテロールは典型的にはキシナホ酸塩として投与され、その構造は周知である。
【０００８】
サルメテロール（キシナホ酸塩として）とプロピオン酸フルチカゾンとの組み合わせは、ＥＵにおいて、Evohaler（登録商標）加圧式定量吸入器（pMDI）及びAccuhaler（登録商標）ドライパウダー吸入器（DPI）のいずれをも用いて、Allen & HanburysによってSeretide（登録商標）として上市されている。Accuhaler（登録商標）は、微粒化された活性薬剤とラクトース一水和物とのブレンドで満たされたブリスターを用いる。これは３種類の用量強度で上市されており、それぞれ、50マイクログラムのキシナホ酸サルメテロールと、100、250又は500マイクログラムのプロピオン酸フルチカゾンとを含む。送達される用量はより低量である。米国ではその製品はAdvair（登録商標）と呼ばれ、吸入器はDiskus（登録商標）と呼ばれる。
【０００９】
セレタイド（Seretide）は、組み合わせ製品（長時間作用型β2-アゴニストと吸入されるコルチコステロイド）の使用が適切な喘息の標準的な治療に適応される。吸入されるコルチコステロイドと必要に応じて吸入される短時間作用型β2-アゴニストで適切にコントロールされない患者；又は、コルチコステロイドと長時間作用型β2-アゴニストの両方の吸入で適切にコントロールされる患者、のどちらにも適応される。
【００１０】
セレタイドはまた、FEV1が正常予測値<60%（気管支拡張薬前）で、繰り返し憎悪の履歴が有り、標準的な気管支拡張薬治療にも関わらず顕著な症状を有するCOPD患者への対症治療のためにも適応される。FEV1はスパイロメトリーで用いられる測定量であって、１秒あたりの努力性呼気量である。これは、最初の１秒間で努力して呼出されうる肺からの努力呼気の量である。FEV1の測定は肺の機能を測定するために医療従事者によって用いられる。
【００１１】
組み合わせ製品は、本技術分野の中で確立されており、患者の利便性とコンプライアンスとを向上させることで知られている。組み合わせ製品の欠点は、個々の活性薬剤の用量に対するコントロールが低められることである。吸入されるコルチコステロイドについては、これは深刻な問題ではない。なぜなら、吸入されるコルチコステロイドの治療域は広いからである。すなわち、患者が、吸入されるコルチコステロイドの推奨される日々の摂取量を超過することは困難である。しかしながらβ2-アゴニストは治療域がより狭いため懸念がより多く、β2-アゴニストは、心臓への副作用を含む深刻な副作用を伴う。
【００１２】
つまり、本技術分野において、改良されたフルチカゾン／サルメテロールの組み合わせ製品であって、両方の製品の治療的効果を維持しつつ、サルメテロールに伴う副作用を低減するものへの要求がある。
【００１３】
従って本発明は、プロピオン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール及びラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤を含む、ドライパウダー吸入器を提供する；作動ごとに送達されるサルメテロールの用量は50μg未満であり；当該用量が、投与を受けて30分以内の患者のベースライン調整FEV1が150mLを超えることを提供するものに関する。
【００１４】
本発明はまた、ここに説明されるあらゆる実施態様に従って、ドライパウダー薬剤を患者に投与することを含む、喘息、アレルギー性鼻炎又はCOPDの治療のための方法を提供する。一つの実施態様において、ドライパウダー薬剤は、プロピオン酸フルチカゾンと、キシナホ酸サルメテロールと、ラクトースキャリアとを含み；作動ごとに送達されるサルメテロールの用量は50μg未満であり；当該用量は、投与を受けて30分以内に、患者のベースライン調整FEV1が150mLを超えることを提供する。当該治療方法は、ここに説明されるあらゆる吸入器を含む、あらゆる吸入器で使用されうる。一つの実施態様において、治療方法は、25μg未満のサルメテロールの用量を提供する。他の実施態様において、治療方法は、作動ごとのフルチカゾン／サルメテロールの用量（単位μｇ）が、500/12.5, 400/12.5, 250/12.5, 200/12.5, 100/12.5, 50/12.5又は25/12.5であるものを提供する。
【００１５】
本発明はまた、吸入器によって送達される活性薬剤の用量を測定する方法であって；吸入器をマウスピースアダプタの中に挿入すること；マウスピースアダプタを通じて用量ユニットサンプリング装置に送達用量を提供するように、吸入器を作動させること；マウスピースアダプタを溶媒でリンスして用量ユニットサンプリング装置にいれること；用量ユニットサンプリング装置中の送達された用量を溶解すること；溶解された送達された用剤を、濾液を得るように濾過すること；及び、濾液を、送達された用量の中の活性薬剤の量を決定するために分析すること、を含む。測定方法は、吸入器の寿命の初期、中期及び最後に実行されうる。
【００１６】
いくつかのタイプのドライパウダー吸入器が本技術分野で知られている。本発明の好ましい実施態様では、ドライパウダー吸入器は次の特徴を含む。
【００１７】
好ましい吸入器は、マウスピースを通じて吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路、当該送達経路から薬剤へ延在する通路、を含み、またより好ましくは、患者の吸入のためのマウスピース、当該マウスピースを通じて吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路、当該送達経路から延在する通路、及び、薬剤を収容するための容器を含み、当該容器は前記通路に接続する分配ポートを有する。好ましい形態では、用量計量システムは、前記通路に受けられるカップ（当該カップは分配ポートと送達経路の間で可動である）、前記分配ポートと前記送達経路のうちの１つに向かってカップを付勢するカップばね、及び、少なくとも２つの位置の間を可動であるヨークを含む。ヨークは、ヨークが１つの位置にある時にはカップと係合しカップの動きを止め、また、ヨークが別の位置にある時にはカップの動きを許容するラチェットを含む。
【００１８】
吸入器は好ましくは、活性成分とキャリアの凝集物を分散するためのサイクロン脱凝集器を含む。これは患者によるパウダーの吸入に先立って行われる。脱凝集器は、第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバを規定する内壁、ドライパウダー供給ポート、入口ポート及び出口ポートを含む。
【００１９】
供給ポートは、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバの第一端との間の流体の交通を提供するために、旋回チャンバの第一端にある。入口ポートは、旋回チャンバの第一端に近接して旋回チャンバの内壁にあり、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバの間の流体の交通を提供する。出口ポートは、旋回チャンバの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する。
【００２０】
出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、旋回チャンバに空気を流入させる。空気流は、出口ポートを通って出る前に、互いに、また、旋回チャンバの壁と衝突して流れるので、活性成分がキャリア（ラクトース）から分離される。脱凝集器はさらに、引き入れられるパウダーのさらなる衝突や衝撃を作り出すために、旋回チャンバの第一端に翼を含む。
【００２１】
第一の呼吸に作動される空気流は、吸入器から、第一端と第二端との間で縦方向に延在するチャンバの第一端にドライパウダーを引き込むように配向され、第一の空気流は縦方向に配向される。
【００２２】
第二の呼吸に作動される空気流は、チャンバの第一端へ実質的に横方向に配向されて、空気流は互いに衝突し、実質的に組み合わされる。
【００２３】
ついで、組み合わされた空気流の一部がチャンバの第二端に向かって実質的に縦方向に偏向され、また、組み合わされた空気流の残りの部分は、チャンバの第二端に向かってらせん経路に配向される。組み合わされた空気流及びそこに引き入れられたドライパウダーの全部が、チャンバの第二端から患者の口腔へと送達される。
【００２４】
脱凝集器は、活性分の粒子が、患者による吸入の間に、患者の肺の気管支領域中にパウダーが適切に浸透するために充分に小さいことを確実にする。
【００２５】
つまり、本発明の１つの実施態様において、脱凝集器は：第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバを規定する内壁；吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバの第一端との間の流体の交通を提供するための、旋回チャンバの第一端のドライパウダー供給ポート；脱凝集器の外部領域と旋回チャンバの第一端との間の流体の交通を提供し、旋回チャンバの第一端に近接する、旋回チャンバの内壁の少なくとも１つの入口ポート；旋回チャンバの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する出口ポート；及び、少なくとも部分的にチャンバの軸から放射状に外向きに延在する旋回チャンバの第一端の翼、翼の各々は少なくとも部分的に軸を横断する方向に面した斜めの表面を有している；を含み、出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、空気を旋回チャンバに流入させる。
【００２６】
吸入器は好ましくは、薬剤を収容するための容器と、容器から計量された用量の薬剤を送達するための配置を有する。容器は典型的には加圧システムである。吸入器は好ましくは：分配ポートを含む密封容器；前記分配ポートと交通し、圧開放ポートを含む通路；密封容器の内部と通路の圧開放ポートとの間の流体の交通を提供するコンジット；及び、通路に可動的に受けられるカップ組立体を含む。カップ組立体は、分配ポートと整列した時に薬剤を受けるようにされている凹部、凹部が分配ポートと整列していない時に分配ポートを封じるようにされている第一の封止表面、及び、凹部が分配ポートと整列する時に圧開放ポートを封止し、また、凹部が分配ポートと整列していない時に圧開放ポートを開放する第二の封止表面と、を含む。
【００２７】
吸入器は好ましくは用量カウンタを有する。吸入器は、患者の吸入のためのマウスピース、用量計量装置によるマウスピースへ送られる薬剤用量の計量の間に所定の経路に沿って動くことができる歯止めを含む用量計量装置、及び、用量カウンタを含む。
【００２８】
好ましい形態において、用量カウンタは、ボビンと、回転可能なスプールと、ボビンの軸に関して回転可能で、ボビンに受けられる巻かれたリボンとを含む。リボンは、スプールに固定されたリボンの第一端とボビン上に位置するリボンの第二端との間に、逐次的に増加する印を有する。用量カウンタはまた、スプールから歯止めの所定の経路へ放射状に外側に広がる歯を含み、それゆえ、マウスピースへ送られる用量を計測する間に、スプールが歯止めによって回され、リボンはスプール上を進められる。
【００２９】
好ましい吸入器は、患者の吸入のための個別的な分配量及び用量でドライパウダー薬剤を分配する、シンプルで、正確で、一貫性のある機械的な用量計量システムと、一貫した分配用量を確実にする容器加圧システムと、また、吸入器に残存する用量の数を表示する用量カウンタとを有する。
【００３０】
本発明は図面を参照して説明されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、好ましい実施態様によるドライパウダー吸入器の第一の側の等角図である。
【図２】図２は、図１の吸入器の第二の側の分解等角図である。
【図３】図３は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図である。
【図４】図４は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図であり、ヨークを除いて示している。
【図５】図５は、図１の吸入器のメイン組立体の第一の側の分解等角図である。
【図６】図６は、図１の吸入器の薬剤カップの分解拡大等角図である。
【図７】図７は、図１の吸入器のホッパーと脱凝集器の第一の側の分解等角図である。
【図８】図８は、図１の吸入器のホッパーと脱凝集器の旋回チャンバの上板の第二の側の分解等角図である。
【図９】図９は、図１の吸入器のケース、カム、マウスピースカバーの第一の側の分解等角図である。
【図１０】図１０は、図１の吸入器のカムの１つを拡大した側面等角図である。
【図１１】図１１は、図１の吸入器のヨークの第二の側の等角図である。
【図１２】図１２は、図１の吸入器のヨークの第一の側の等角図であり、ラチェットとヨークの押し棒を示している。
【図１３】図１３は、図１の吸入器において、ヨークのラチェットと押し棒の縦方向の動きに応答する、薬剤カップのボスの横方向の動きの模式図である。
【図１４】図１４は、図１の吸入器の用量カウンタの拡大等角図である。
【図１５】図１５は、図１の吸入器の用量カウンタの分解拡大等角図である；また
【図１６】図１６は、図１の吸入器の部分の一部断面の拡大等角図であり、吸入器を通じた薬剤の吸入を示している。
【図１７】図１７は、本開示の脱凝集器の分解等角図である。
【図１８】図１８は、図１７の脱凝集器の側面の立面図である。
【図１９】図１９は、図１７の脱凝集器の上面の平面図である。
【図２０】図２０は、図１７の脱凝集器の下面の平面図である。
【図２１】図２１は、図１７の脱凝集器の、図１８の５´−５´線に沿った断面図である。
【図２２】図２２は、図１７の脱凝集器の、図１９の６´−６´線に沿った断面図である。
【図２３】図２３は、FS Spiromax（登録商標）（本発明）及びFS Advair（登録商標）（比較例）の比較である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
吸入器１０は、概要的に、ハウジング１８と、ハウジングに受けられる組立体１２とを含む（図２参照）。ハウジング１８は、開口端２２と患者の吸入のためのマウスピース２４とを有するケース２０、ケース２０の開口端２２に固定され、封じるキャップ２６、及び、マウスピース２４をカバーするためにケース２０に枢動可能に取り付けられたカバー２８を含む（図１、２及び９参照）。ハウジング１８は、好ましくはプラスチック、例えばポリプロピレン、アセタール又は成形ポリスチレンであるが、金属や他に適した材料で製造されていてもよい。
【００３３】
内部の組立体１２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を収容するための容器１４、送達経路３４とマウスピース２４との間で薬剤を分散する脱凝集器１０´、及び、容器を脱凝集器に接続するスペーサー３８を含む。
【００３４】
容器１４は、概略的に、伸縮可能なベローズ４０と、ベローズ４０が少なくとも部分的に縮められて容器の内部体積が低減されるのに従って薬剤を分配するための分配ポート４４を有するホッパー４２と、からなる（図２〜５、７〜８参照）。
【００３５】
ホッパー４２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を保持するためにあり、柔軟なアコーディオン状のベローズ４０によって、実質的に気密な方法で閉止された開口端４６を有する。
【００３６】
エアフィルター４８は、ホッパー４２の開口端４６をカバーし、ドライパウダー薬剤がホッパー４２から漏れるのを抑止している（図７参照）。
【００３７】
ホッパー４２のベース５０は、スペーサー３８に固定され、次に、スペーサー３８は脱凝集器１０´に固定される（図３〜５、７〜８参照）。ホッパー４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０´は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール又は成形ポリスチレンのようなプラスチックで製造されるが、金属やその他の適切な材料で製造されてもよい。
【００３８】
ホッパー４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０´は、部品の間に気密をもたらす方法で接続されている。この目的のために、ヒートシール又はコールドシール、レーザ溶接又は超音波溶接が例えば用いられうる。
【００３９】
スペーサー３８とホッパー４２はともに、薬剤送達経路３４を規定し、薬剤送達経路３４は好ましくは、引き込み空気流を作り出すためのベンチュリ３６（図１６参照）を含む。スペーサー３８は、ホッパー４２の分配ポート４４と交通するスライド通路５２と、薬剤送達経路３４と脱凝集器１０´の供給ポート２２の間の流体の交通を提供するチムニー５４とを規定する（図７及び８参照）。スライド通路５２は概略的に、吸入器１０の軸“Ａ”に関して垂直に延在する。
【００４０】
脱凝集器１０´は、ドライパウダーがマウスピース２４を通って吸入器１０を離れる前に、ドライパウダー薬剤の凝集物を分散させる。
【００４１】
図１７〜２２を参照して、脱凝集器１０´は、患者による薬剤の吸入の前に、薬剤、もしくは薬剤とキャリアの凝集物を分散させる。
【００４２】
概略的に、脱凝集器１０´は、軸Ａ´に沿って第一端１８´から第二端２０´に延在する旋回チャンバ１４´を規定する内壁１２´を含む。旋回チャンバ１４´は、軸Ａ´を横切るよう設計された円形の断面領域を含み、断面領域は旋回チャンバ１４´の第一端１８´から第二端２０´へと縮小するので、旋回チャンバの第一端から第二端へ移動するすべての空気流は圧縮され、少なくとも部分的にチャンバの内壁１２´と衝突する。
【００４３】
好ましくは、旋回チャンバ１４´の断面領域は、単調に減少する。さらに、内壁１２´は好ましくは凸状であり、すなわち、図２２に最も示されるように軸Ａ´に向かって内側に湾曲する。
【００４４】
図１７、１９及び２２に示されるように、脱凝集器１０´はまた、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバ１４´の第一端１８´との間の流体の交通を提供するために、旋回チャンバ１４´の第一端１８´にドライパウダー供給ポート２２´を含む。図２２に矢印１´として示される、供給ポート２２´を通ってチャンバ１４´に入る空気流が、少なくとも当初はチャンバの軸Ａ´に対して平行であるように、ドライパウダー供給ポート２２´は実質的に軸Ａ´と並行の方向であることが好ましい。
【００４５】
図１７〜２２を参照して、脱凝集器１０´はさらに、チャンバの第一端１８´に近接して又は近くに、旋回チャンバ１４´の内壁１２´に少なくとも１つの入口ポート２４´を含み、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバ１４´の第一端１８´との間の流体の交通を提供する。好ましくは、少なくとも１つの入口ポートは、実質的に軸Ａ´を横断する方向、また、実質的に旋回チャンバ１４´の円形の断面の接線方向に延在する、２つの直径方向に向かい合う入口ポート２４´、２５´を含む。結果的に、図１７及び２１に矢印２´、３´で示される、入口ポートを通って旋回チャンバ１４´に入る空気流は、少なくとも当初はチャンバの軸Ａ´に対して横断方向に配向され、供給ポート２２´を通って入る空気流１´と衝突して乱流を作る。図２１及び２２に矢印４´で示される組み合わされた空気流は、次いでチャンバ１４´の内壁１２´と衝突し、渦流を形成し、チャンバの第二端２０´に向かって動きながらさらなる乱流を生じる。
【００４６】
図１７〜１９及び２２を参照して、脱凝集器１０´は、旋回チャンバ１４´の第一端１８´に、チャンバの軸Ａ´から少なくとも部分的に放射状に外向きに延在する翼２６´を含む。翼２６´の各々は、少なくとも一部分がチャンバの軸Ａ´を横断する方向に面する斜めの表面２８´を有する。翼２６´は、図２２に示されるように、組み合わされた空気流４´の少なくとも一部４Ａ´が、表面２８´と衝突するように形成されている。好ましくは翼は４つの翼２６´を含み、各々が、軸Ａ´と整列するハブ３０´と旋回チャンバ１４´の壁１２´との間に、延在している。
【００４７】
図１７〜２２に示されるように、脱凝集器１０´はさらに、旋回チャンバ１４´の第二端２０´と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する出口ポート３２´を含む。出口ポート３２´での呼吸に誘導される低圧は、供給ポート２２´を通じる空気流１´と入口ポートを通じる空気流２´、３´とを生じさせ、また、旋回チャンバ１４´を通る組み合わされた空気流４´を引き込む。組み合わされた空気流４´は、ついで、出口ポート３２´を通じて脱凝集器を出る。好ましくは出口ポート３２´は軸Ａ´と実質的に横向きに延在し、空気流４´は出口ポート３２´の内壁と衝突して、さらなる乱流を生じる。
【００４８】
吸入器と組み合わせて脱凝集器１０´を使用する間、出口ポート３２´での患者の吸入は、ドライパウダー供給ポート２２´と入口ポートとのそれぞれを通じて入る空気流１´、２´、３´を生じさせる。示されていないが、供給ポート２２´を通る空気流１´は、旋回チャンバ１４´中にドライパウダーを引き入れる。空気流１´と引き入れられたドライパウダーは、供給ポート２２´によってチャンバ中に縦向きに配向される。一方、入口ポートからの空気流２´、３´は横向きに配向され、そのため空気流が衝突して実質的に組み合わされる。
【００４９】
組み合わされた空気流４´の一部と引き入れられたドライパウダーは、次いで、翼２６´の斜めの表面２８´と衝突し、ドライパウダーの粒子とすべての凝集物に斜めの表面に対する衝撃と、互いの衝突とを起こさせる。旋回チャンバ１４´の幾何形状が、組み合わされた空気流４´と引き入れられるドライパウダーとがチャンバを通って乱流、らせん経路、又は渦流を生じるようにさせる。理解されるように、旋回チャンバ１４´の減縮する断面が連続的に方向を変化させ、組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーのらせん運動を加速する。つまり、ドライパウダーの粒子とすべての凝集物が常に旋回チャンバ１４´の壁１２´に対して激突し、互いに衝突して、粒子と凝集物との間の相互的な研磨や粉砕を生じる。さらに、翼２６´の斜めの表面２８´から偏向される粒子や凝集物が、さらなる激突や衝突を生じる。
【００５０】
旋回チャンバ１４´を出ると、組み合わされた空気流４と引き入れられたドライパウダーの方向は、出口ポート３２´を通って、軸Ａ´に対して横方向に再び変えられる。組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーは、流れのらせん成分を保持しており、空気流４´と引き入れられたドライパウダーは、出口ポート３２´を通ってらせん状に旋回する。らせん流は、残る凝集物が患者によって吸入される前にさらに分散を生じるように、出口ポート３２´においてさらなる激突を生じる。
【００５１】
図１７〜２２に示されるように、脱凝集器は好ましくは２つの部品から組み立てられる：カップ状のベース４０´とカバー４２´である。ベース４０´とカバー４２´は、旋回チャンバ１４´を形成するように接続される。カップ状のベース４０´は、チャンバの壁１２´と第二端２０´とを含み、出口ポート３２´を規定する。ベース４０´はまた、旋回チャンバ１４´の入口ポートを含む。カバー４２´は、翼２６´を形成し、また、供給ポート２２´を規定する。
【００５２】
脱凝集器のベース４０´及びカバー４２´は好ましくは、ポリプロピレン、アセタール、又は成形ポリスチレンなどのプラスチックから製造されるが、金属やその他の適切な材料から製造されてもよい。好ましくは、ドライパウダーが翼２６´に吸着することがないよう、カバー４２´は帯電防止剤を含む。ベース４０´とカバー４２´は、部品間に気密が得られるような方法で接続される。この目的のために例えば、ヒートシール、コールドシール、レーザ溶接又は超音波溶接が用いられうる。
【００５３】
吸入器１０は特定の脱凝集器１０´と併せて示されているが、吸入器１０は示された脱凝集器を併せて用いることに制限されず、別のタイプの脱凝集器や単純な旋回チャンバと併せて用いられうる。
【００５４】
用量計量システムは、ハウジング１８内の内部組立体１２に備え付けられ、吸入器１０の軸“Ａ”と並行に直線方向に可動である、第一のヨーク６６と第二のヨーク６８とを含む（図２参照）。作動ばね６９は、マウスピース２４に向かう第一の方向にヨークを付勢するため、ハウジング１８のキャップ２６と第一のヨーク６６との間に位置している。特に、作動ばね６９は、第一のヨーク６６をベローズ４０に対して、また、第二のヨーク６８をマウスピースカバー２８に備え付けられたカム７０に対して、付勢する（図９参照）。
【００５５】
第一のヨーク６６は、ベローズ４０の冠部７４を受け、保持する開口７２を含み、第一のヨーク６６がキャップ２６に向かって、すなわち作動ばね６９に対抗して動かされる時に、ベローズ４０を引っ張り、拡張するようになっている（図２参照）。第二のヨーク６８は、第一のヨーク６６を受けるベルト７６と、第１のヨーク６６と逆方向に（図３、１１、１２参照）マウスピースカバー２８のカム７０に向かって（図９、１０参照）ベルトから延在する２つのカムフォロワー７８とを含む。
【００５６】
用量計量システムはまた、マウスピースカバー２８に備え付けられ（図９、１０参照）、開位置と閉位置との間をカバー２８とともに動くことができる、２つのカム７０を含む。カム７０はそれぞれ開口８０を含み、ケース２０の外向きに延在するヒンジ８２はそこを通って、カバー２８の第１の凹部８４に受けられるようになっている。カム７０はまた、外向きに延在し、カバー２８の第二の凹部８８に受けられるボス８６を含み、そのため、カバー２８はヒンジ８２に関して枢動し、カム７０がヒンジに関してカバー２８とともに動く。
【００５７】
各カム７０はまた、第一、第二、及び第三のカム表面９０、９２、９４を含み、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８は、作動ばね６９によってカム表面に対して付勢されている。カム表面９０、９２、９４は、カムフォロワー７８が、カバー２８が閉じられた時には第一のカム表面９０と、カバー２８が部分的に開の時にはカム表面９２と、また、カバー２８が完全に開かれた時には第三のカム表面９４と、逐次係合するように設計されている。第一のカム表面９０は、第二及び第三のカム表面よりもヒンジ８２からさらに離れており、また、第二のカム表面９２は、第三のカム表面９４よりもヒンジ８２からさらに離れている。それゆえカム７０は、ヨーク６６、６８が、カバー２８が開くにつれて、第一、第二、第三の位置を通って（マウスピース２４に向かう）第一の方向に吸入器１０の軸“Ａ”と並行に作動ばね６９によって動かされることを許容する。カム７０はまた、カバー２８が閉じるにつれて、第三、第二、第一の位置を通って（作動ばね６９に対抗し、ハウジング１８のキャップ２６に向かって）軸“Ａ”と並行な第二の方向に、ヨーク６６、６８を押す。
【００５８】
用量計量システムはさらに、容器１４の分配ポート４４と送達経路３４との間を可動な、カップ組立体９６を含む。カップ組立体９６は、ホッパー４２の下で、スペーサー３８のスライド通路５２にスライド可能に受けられたスレッド１００に備え付けられた、薬剤カップ９８を含む（図５、６参照）。薬剤カップ９８は、容器１４の分配ポート４４から薬剤を受けるように設定された凹部１０２を含み、ドライパウダー薬剤が満たされた時、所定容量を保持するように形成されている。カップスレッド１００は、スライド通路５２に沿って、ホッパー４２の分配ポート４４から送達経路３４に向かってカップばね１０４によって付勢されており、カップばね１０４はホッパー４２に固定されている（図４、５参照）。
【００５９】
用量計量システムはまた、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８の１つの上に、カップスレッド１００のボス１１０に係合するラチェット１０６と押し棒１０８とを含む（図５、１１、１２参照）。ラチェット１０６は、柔軟なフラップ１１２上に備え付けられており、ボス１１０が押し棒１０８によって係合された時に、スレッド１００のボス１１０が、ラチェット１０６を押し下げて上を通過することを許容する。用量計量システムの操作が次に述べられる。
【００６０】
容器加圧システムは、容器１４の内部と流体交通する圧開放コンジット１１４（図７、８参照）と、ホッパー４２の圧開放コンジット１１４と流体交通を提供するスライド通路５２の壁にある圧開放ポート１１６（図５、８参照）とを含む。
【００６１】
薬剤カップ組立体９６は、カップ組立体が送達経路３４へと動かされると（図５、６参照）、分配ポート４４をシールするように設定されている第一のシール表面１１８を含む（図５，６参照）。シールばね１２０は、スレッド１００とカップ９８との間に、薬剤カップ９８をホッパー４２の下部表面に対して付勢して、容器１４の分配ポート４４をシールするように備えられている。カップ９８は、カップが容器に対して付勢されるが、カップをスレッド１００内に保持するようにするクリップ１２２を含む。
【００６２】
スレッド１００は、カップ９８の凹部１０２が分配ポート４４と整列する時に圧開放ポート１１６をシールするように設定された第二のシール表面１２４と、第一のシール表面１１８が分配ポート４４と整列するときに圧開放ポート１１６を開放するように設定されたへこみ部１２６とを含む（図６参照）。
【００６３】
加圧システムの操作が次に述べられる。
【００６４】
用量カウントシステム１６は、ホッパー４２に備え付けられ、リボン１２８を含み、リボン１２８は、その上に印刷された逐次番号又はその他の適当な印を有しており、ハウジング１８に備えられる透明窓１３０と並んでいる（図２参照）。用量カウントシステム１６は、回転可能なボビン１３２、一方向に回転可能なインデックススプール１３４、ボビン１３２上に受けられ、巻かれて、第一端１２７がスプール１３４に固定されているリボン１２８を含み、リボン１２８は、スプール１３４が回転し前進するに従って印が逐次的に表示されるように、ボビン１３２から巻き出される。
【００６５】
スプール１３４は、容器１４から送達経路３４への薬剤用量の送達を実行するヨーク６６、６８の動きにつれて回転するよう設定されており、吸入器１０によって新たな用量が分配されたことを示すように、リボン１２８の番号が前に進められる。リボン１２８は、数字やその他の適切な印が、スプール１３４の回転につれて増える又は減るように設計されうる。例えば、リボン１２８は、吸入器１０に残存する用量の数を示すように、スプール１３４の回転につれて、数字やその他の適切な印が減るように設定されうる。
【００６６】
また、リボン１２８は、吸入器１０によって分配された用量の数を示すように、スプール１３４の回転に従って、数字又は他の適切な印が増えるように設定されうる。
【００６７】
インデックススプール１３４は好ましくは放射状に延在する歯１３６を含み、歯１３６は、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８（図３、１１参照）の１つから延在する歯止め１３８によって係合されており、ヨークの動きにつれてインデックススプール１３４を回転あるいは前進させる。より具体的には、歯止め１３８は、マウスピース２４カバー２８が閉じられて、ヨーク６６，６８がハウジング１８のキャップ２６に向かって後ろ向きに動くときのみに、歯１３６と係合してインデックススプール１３４を前進させるように、形成され設定されている。
【００６８】
用量カウントシステム１６はまた、用量カウントシステムをホッパー４２に固定するシャーシ１４０を含み、また、ボビン１３２とインデックススプール１３４とを受けるためのシャフト１４２、１４４を含む。ボビンシャフト１４２は、好ましくは分岐し、シャフト１４２上のボビン１３２の回転に弾性抵抗を生みだすための放射状の突起１４６を含んでいる。クラッチばね１４８は、インデックススプール１３４の端部で受けられ、一方向のみ（図１４に示されるように、反時計回り）にスプール１３４の回転を許容するようにシャーシ１４０に固定されている。用量カウントシステム１６の操作が次に述べられる。
【００６９】
図１３は、マウスピースカバー２８の開閉に伴う、カップスレッド１００のボス１１０と、第二のヨーク６８のラチェット１０６と押し棒１０８の相対的な動きを図示する。ヨーク６６、６８の第一の位置（カバー２８は閉じられており、カムフォロワー７８はカム７０の第一のカム表面９０と接している）において、ラチェット１０６は、カップばね１０４がカップスレッド１００を送達経路３４に動かすことを止めている。用量計量システムは、ヨークが第一位置にある時に、薬剤カップ９８の凹部１０２が容器１４の分配ポート４４に直接的に整列し、スペーサー３８の圧開放ポート１１６がカップスレッド１００のシール表面１２４によってシールされるように設定される。
【００７０】
カバー２８が部分的に開かれ、カム７０の第二のカム表面９２がカムフォロワー７８と係合すると、作動ばね６９がヨーク６６、６８をマウスピース２４に向かって直線的に第二の位置への動かすことが許容され、薬剤容器１４のベローズ４０を部分的に押し縮める。部分的に押し縮められたベローズ４０は、容器１４の内部を加圧し、容器の分配ポート４４から分配される薬剤が薬剤カップの凹部１０２を満たすようにして、所定量の用量が提供される。しかしながら第二の位置において、ラチェット１０６はカップスレッド１００が送達経路３４から動かされることを抑止し、それゆえ、薬剤カップ９８の凹部１０２は容器１４の分配ポート４４と整列したままで、スペーサー３８の圧開放ポート１１６は、カップ組立体９６の第二のシール表面１２４によってシールされたままである。
【００７１】
カバー２８が完全に開けられ、第三のカム表面９４がカムフォロワー７８と係合すると、作動ばね６９がヨーク６６、６８をさらにマウスピース２４に向かって第三の位置へと動かすことが許容される。第三の位置に動かされる時、ラチェット１０６は係合が外れ、又はカップスレッド１００のボス１１０の下に落ち、カップスレッド１００がカップばね１０４によって動かされることを許容し、それゆえ、カップ９８の満たされた凹部１０２が送達経路３４のベンチュリ３６に位置し、容器１４の分配ポート４４はカップ組立体９６の第一のシール表面１１８によってシールされる。さらに、圧開放ポート１１６は、スレッド１００の側面のへこみ１２６によって開放され、容器１４からの圧を解放し、ベローズ４０がさらに押し縮まることを許容し、ヨーク６６、６８の第三の位置への動きに対応する。そうして、吸入器１０は、患者による送達経路３４に置かれた薬剤用量の吸入に準備が整う。
【００７２】
図１６に示されるように、送達経路３４を通って流れる呼吸に誘導される空気流４´は、ベンチュリ３６を通過し、薬剤を引き入れ、吸入器１０の脱凝集器１０´に薬剤を運ぶ。他の２つの呼吸に誘導される空気流２´、３´（１つのみが示されている）は、直径方向逆側の入口ポート２４´、２５´を通って脱凝集器１０´に入り、送達経路３４からの薬剤が引き入れられた空気流１５０と組み合わされる。組み合わせ流４´と引き入れられたドライパウダー薬剤は、続いて、脱凝集器の出口ポート３２´へ移動し、患者の吸入のためにマウスピース２４を通って流れる。
【００７３】
一度吸入が完了すると、マウスピースカバー２８は閉じられうる。カバー２８が閉じられた時、トリガーカム７０がヨーク６６、６８を上向きに動かし、第一のヨーク６６がベローズ４０を拡張し、第二のヨーク６８の歯止め１３８が、一用量が分配されたという視覚的な表示を提供するように、用量カウントシステム１６のインデックススプール１３４を前進させる。さらに、カップ組立体９６が、上向きに動く第二のヨーク６８の押し棒１０８によって第一の位置へと戻され（図１３参照）、カップスレッド１００のボス１１０が、第二のヨーク６８のラチェット１０６に係合し、保持される。
【００７４】
本発明の吸入器で用いられる薬剤は、微粒化されたプロピオン酸フルチカゾン、微粒化されたキシナホ酸サルメテロール、及び、ラクトースキャリアの混合物を含む。微粒化は、あらゆる適切な公知の方法、例えばジェットミルによって実施されうる。
【００７５】
薬剤はプロピオン酸フルチカゾンを含む。プロピオン酸フルチカゾンの実質的にすべての粒子は、サイズが10μm未満であることが好ましい。このことは、粒子が空気流中に効果的に引き入れられて、作用部位である肺下部に配置されることを確実にする。好ましくは、プロピオン酸フルチカゾンの粒径分布は：d10=0.4-1.1μm, d50=1.1-3.0 μm, d90=2.6-7.5μm、NLT95% <10μm；より好ましくは、d10=0.5-1.0μm, d50=1.8-2.6μm, d90=3.0-6.5μm、NLT99%<10μm；もっとも好ましくは、d10=0.5-1.0μm, d50=1.90-2.50μm, d90=3.5-6.5μm、NLT99%<10μmである。
【００７６】
プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズは、例えば、Malvern Mastersizer 2000を用いて、水系分散体でレーザ回折によって測定されうる。特に、湿式分散の技術である。機器は次の光学パラメータに従ってセットされる：プロピオン酸フルチカゾンの屈折率=1.530、分散剤水の屈折率=1.330、吸収=3.0、減衰率=10-30%。サンプル懸濁液は、約50mgのサンプルを、25mLのガラス容器で、1%Tween 80（Tweenは登録商標）を含む10mLの脱イオン水と混合することによって調製される。懸濁液は、中程度のスピードで2分間マグネティックスターラ―で撹拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクは、約150mLの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は、30秒間、100%のレベルの超音波を設定することによって超音波分散され、次いで、超音波は0%に戻される。分散液ユニットタンク中のポンプ／スターラーは3,500rpmに切り替えられ、次いで、すべての泡を解消するためにゼロに戻される。1% TA-10X FG消泡剤の約0.3mLが、分散媒中に添加され、ポンプ／スターラーが2,000rpmに切り替えられ、次いでバックグランドが測定される。準備された懸濁液サンプルがゆっくりと、安定化された初期減衰率が10~20%に達するまで分散液ユニット中に滴下される。サンプルは、2,000rpmで約1分間、継続的に分散液ユニット中で撹拌され、次いで、超音波がかけられレベルが100%に設定される。ポンプと超音波の両方で5分間超音波分散した後、サンプルは3回測定される。手順が2回以上繰り返される。
【００７７】
送達されるプロピオン酸フルチカゾンは、好ましくは一作動あたり25-500μgである。
【００７８】
薬剤はキシナホ酸サルメテロールを含む。実質的にすべてのキシナホ酸サルメテロールの粒子が10μm未満のサイズであることが好ましい。このことは、粒子が効率的に空気流中に引き入れられ、作用部位である肺下部に配置されることを確実にする。キシナホ酸サルメテロールの粒子サイズ分布は:d10=0.4-1.3μm, d50=1.4-3.0μm, d90=2.4-6.5μm、NLT95%<10μm；より好ましくは、d10=0.6-1.1μm, d50=1.75-2.65μm, d90=2.7-5.5μm、NLT99%<10μm；もっとも好ましくは、d10=0.7-1.0μm, d50=2.0-2.4μm, d90=3.9-5.0μm、NLT99%<10μmである。
【００７９】
キシナホ酸サルメテロールの粒子サイズは、プロピオン酸フルチカゾンで説明されたのと同様の方法を用いて測定されうる。特に、湿式分散の技術である。機器は、次の光学パラメータに従って設定される：キシナホ酸サルメテロールの屈折率=1.500、分散剤水の屈折率=1.330, 吸収=0.1、減衰率=10-30%。サンプル懸濁液は、約50mgのサンプルを、25mLのガラス容器で、1%Tween 80（Tweenは登録商標）を含む10mLの脱イオン水と混合することによって調製される。懸濁液は、中程度のスピードで2分間マグネティックスターラ―で撹拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクは、約150mLの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は、30秒間、100%のレベルの超音波を設定することによって超音波分散され、次いで、超音波は0%に戻される。分散液ユニットタンク中のポンプ／スターラーは3,500rpmに切り替えられ、次いで、すべての泡を解消するためにゼロに戻される。1% TA-10X FG消泡剤の約0.3mLが、分散媒中に添加され、ポンプ／スターラーが2,250rpmに切り替えられ、次いでバックグランドが測定される。準備された懸濁液サンプルがゆっくりと、安定化された初期減衰率が15-20%に達するまで分散液ユニット中に滴下される。サンプルは、2,250rpmで約1分間、継続的に分散液ユニット中で撹拌され、次いで、超音波がかけられレベルが100%に設定される。ポンプと超音波の両方で3分間超音波分散した後、サンプルは3回測定される。手順が2回以上繰り返される。
【００８０】
キシナホ酸サルメテロール（塩基として）の送達用量は、サルメテロールの存在量に基づいて（すなわち、量は、カウンターイオンの質量の寄与を含むことなく計算される）、作動あたり50μg未満であり、より好ましくは作動あたり40μg未満であり、より好ましくは作動あたり30μg未満であり、より好ましくは作動あたり25μg未満であり、また、もっとも好ましくは作動あたり15μg未満である。
【００８１】
特に好ましいフルチカゾン／サルメテロールの送達用量は、μgで、500/12.5, 400/12.5, 250/12.5, 200/12.5, 100/12.5, 50/12.5、又は、25/12.5である。
【００８２】
本発明の吸入器は、投薬を受けて30分以内に患者において150mLより多いベースライン調整FEV1をもたらす、フルチカゾン／サルメテロールの送達用量を投薬する。好ましくは、ベースライン調整FEV1は、投薬を受けた後少なくとも6時間の間、150mLより上に維持される。
【００８３】
活性成分の送達用量は次の方法を用いて、USP＜601＞に従って測定される。真空ポンプ（MSP HCP-5）がレギュレータ（Copley TPK 2000）に接続される。レギュレータはDUSAサンプリングチューブ（Dosage Unit Sampling Apparatus, Copley社）中で、要求される低下圧力P1を調整するために用いられる。吸入器はマウスピースアダプタに挿入され、気密シールを確実にする。P1は、サンプルテストの目的のために圧力低下4.0KPa (3.95-4.04KPa)に調整される。吸入器の動作後、DUSAが取り外され、濾紙がトランスファーピペットを用いて中に押し入れられる。既知量の溶媒（アセトニトリル：メタノール：水（40:40:20）を用いて、マウスピースアダプタがリンスされ、DUSAに入れられる。DUSAはサンプルを完全に溶かすようにシェイクされる。サンプル溶液の一部が、Acrodisc PSF 0.45 μmフィルターを装着された5mLシリンジに移される。フィルターからの最初の数滴は捨てられ、濾過された溶液がUPLCバイアルに移される。次いで、DUSA中に送達された活性薬剤量を決めるために、標準的なUPLC技術が用いられる。吸入器の送達用量は、吸入器の寿命の初期、中期及び最後、3回の異なる日に採取される。
【００８４】
ラクトースの実質的にすべての粒子は、サイズが300μm未満であることが好ましい。ラクトースキャリアは、細粒材料、つまり、10μm未満のサイズのラクトース粒子の一部を含むことが好ましい。細粒ラクトースの画分は、ラクトースの全量に対して1-10wt%存在してもよく、より好ましくは2.5-7.5 wt%である。好ましくは、ラクトース画分の粒径分布は、d10=15-50μm, d50=80-120μm, d90=120-200μm, NLT99%<300μm そして1.5-8.5%<10μmである。もっとも好ましくは、ラクトース画分の粒径分布は、d10=25-40μm, d50=87-107μm, d90=140-180μm, NLT99%<300μmそして2.5-7.5%<10μmである。ラクトースは好ましくは、α−ラクトース一水和物である（例えば、DMV Fronterra Excipients社製）。
【００８５】
ここに提供されるラクトースの粒径分布は、乾式レーザ回折、例えば、RODOSディスペンサとVIBRIフィーダーユニットを備えたSympatec HELOS/BFを用いて、測定される。特に、レンズタイプR5: 05/4.5…875μmが用いられる；次の情報が装置にセットされる：密度=1.5500 g/cm3,シェイプファクター=1.00,計算モード=HRLD, 強制安定性（forced stability）=0; 次のトリガー条件がセットされる： 名前=CH12,0.2%, リファレンス持続時間=10s(single), タイムベース=100ms, 第一の測定前のフォーカス=Yes, 標準測定=スダンダードモード, スタート=0.000s, チャンネル12≧0.2%, 適用=常時, 停止後=5.000s, チャンネル12≦0.2%, 又は後=60.000s, リアルタイム,繰り返し測定=0, 繰り返しフォーカス=No; 次のディスペンサ条件が設定される：名前1.5bar; 85%;2.5 mm, ディスペンサタイプ=RODOS/M, インジェクタ=4mm, with=0 カスケードエレメント, 初期圧力=1.5bar, リファレンス測定前の常時オートアジャスト=No, フィーダータイプ=VIBRI, フィードレート=85%, ギャップ幅=2.5mm, ファンネル回転=0%,クリーニング時間=10s, VIBRIコントロールの使用=No, 真空抽出タイプ=Nilfisk, ディレイ=5 s。サンプルの適切量、約5gが、清浄で乾燥したステンレススパチュラを用いて秤量紙に移され、続いて、VIBRIシュートのファンネルに注がれる。サンプルが測定される。圧力は約1.4-1.6barに維持され、測定時間＝1.0-10.0秒, Copt=5-15%、真空度≦7mbarである。手順は2回以上繰り返される。
ここで説明される吸入器は、喘息又はCOPDの治療のために提供される。
【実施例】
【００８６】
［実施例１］
次の原料を組み合わせることによってドライパウダー製剤が準備された：
−プロピオン酸フルチカゾン、粒子サイズd10=0.5-0.9μm, d50=1.5-2.4μm, d90=3.3-6.0μm、NLT99%<10μm
−キシナホ酸サルメテロール、粒子サイズd10=0.6-1.1μm, d50=1.75-2.65μm, d90=2.7-5.5μm、NLT99%<10μm
−α−ラクトース一水和物（DMV Fronterra Excipients）、粒子サイズd10=25-40μm, d50=87-107μm, d90=140-180μm、NLT99%<300μm、3-9%<10μm
製剤の送達用量は、プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロールが100/6.25, 100/12.5, 100/25及び100/50 mcgであった。
【００８７】
［実施例２］
6期間クロスオーバーの用量範囲試験が、単一用量として投与されるFS Spiromax（登録商標）（プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール吸入パウダー）の4種の用量の効果と安全性を評価するために、プロピオン酸フルチカゾンの単独用量Spiromax（登録商標）及びオープンラベルのAdvair（登録商標） Diskus（登録商標）との比較で、持続性喘息の成人及び青年において、実施された。
【００８８】
プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロールSpiromax（登録商標）は、Teva Pharmaceuticalsにより製造された。詳細は実施例１に示されたとおりであった。試験された用量は、プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール100/6.25, 100/12.5, 100/25, 及び100/50 mcgであった。Advair（登録商標）Diskus（登録商標）はGlaxoSmithKlineによって製造され、商業的に入手可能な製品である。プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロールAdvair（登録商標）Diskus（登録商標）のラベルに表示される放出用量は100/50 mcgであり、93/45 mcgの送達用量に等しい。
【００８９】
努力性１秒呼気量（FEV1）測定を用いてアセスメントが行われた。導入期間（run-in period）を含む試験は、ベースライン安全性評価を達成するもので、ベースラインFEV1測定を含む、喘息のステータスのベースライン測定を獲得するものである。
【００９０】
本発明の製品は、商業的に入手可能なものよりも、約４倍低い用量のキシナホ酸サルメテロールを有しているにも関わらず、同等の有効性（FEV1測定によって決定される）をもたらしたことが見出された。用量におけるこの相当な低減は驚くべきもので、また、予見できなかった、試験成分の間のシナジー関係を示唆するものである。これらの結果はまた、インビトロの試験でも見いだされなかった。結果は図２３に図示されている。
【００９１】
図２３は、100/12.5 mcgの送達用量のFS Spiromax（登録商標）（“100/12.5”とラベルされた曲線）と、100/50 mcgの用量のAdvair（登録商標）（“100/50”とラベルされた曲線）との比較である。本発明の製品ではサルメテロールの用量が約4倍低いにも関わらず、2本の曲線は驚くほど近い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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