(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に対する液体メントールの投与用の、単一の液相組成物であって、
（ｉ）総質量５乃至４２．３％のメントール、及び
（ｉｉ）可消化性オイルであって、当該組成物が４℃の温度から上げた後の２３℃にて液体であるような中鎖脂肪酸トリグリセリドである、可消化性オイル、及び
（ｉｉｉ）所望により、少なくとも１種又はそれ以上の脂溶性ビタミン又は１種以上の精油
から成る、単一の液相組成物。
【請求項２】
前記組成物中のメントール％は、２９．５乃至４２．３質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物中のメントール％は、２５乃至３０質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記液体組成物の１滴およそ２８ｍｇは、およそ１０ｍｇのメントールを含有している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
単一の液相組成物であって、
（ｉ）総質量５乃至４２．３％のメントール、
（ｉｉ）可消化性オイルであって、当該組成物が４℃の温度から上げた後の２３℃にて液体であるような中鎖脂肪酸トリグリセリドである、可消化性オイル、及び  
（ｉｉｉ）少なくとも１種又はそれ以上の脂溶性ビタミン又は１種以上の精油
から成る、単一の液相組成物。
【請求項６】
前記ビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、カロテン、リコペン、ルテイン、ビタミンＤ又はビタミンＫであり、前記精油は、樟脳油、ラベンダー油、バラ油、ユーカリ油、ティーツリー油、ジンジャー油、ハッカ、スペアミント油、桂皮油、オレガノ油、乳香、ミルラ、桂皮油、イチャクソウ、カモミール、オレンジ油、レモン油である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、１回につき１滴を分配するのに適した容器中に与えられている、請求項１に記載の、中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解したメントールを含む、包装品。
【請求項８】
１回につき１滴を分配するのに適した開口部付きの容器中の、中鎖脂肪酸トリグリセリド中に溶解したメントールを含む、請求項７に記載の包装品。
【請求項９】
中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解したメントール、及び１回につき１滴を分配するためのユーロドロッパー（Ｅｕｒｏｄｒｏｐｐｅｒ）ディスペンサー付きのガラス容器を含む、請求項８に記載の包装品。
【請求項１０】
１回につき１滴を分配するのに適した開口部付きのプラスチック製スクイーズボトル中の、中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解したメントールを含む、請求項７に記載の包装品。
【請求項１１】
１回につき１滴を分配するのに適した点眼器が付いた容器中に、中鎖脂肪酸トリグリセリド中に溶解したメントールを含む、請求項７に記載の包装品。
【請求項１２】
インフルエンザの症状を伴うか若しくは伴わない、咳又は風邪の症状の治療における治療薬としての使用のための組成物であって、前記組成物は、
（ｉ）総質量５乃至４２．３％のメントール、
（ｉｉ）可消化性オイル、及び
（ｉｉｉ）所望により、少なくとも１種又はそれ以上の脂溶性ビタミン又は１種以上の精油
から成り、
前記可消化性オイルが、当該組成物が４℃の温度から上げた後の２３℃にて液体であるような中鎖脂肪酸トリグリセリドである、
組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用のための組成物であって、前記ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＥ、カロテン、リコペン、ルテイン、ビタミンＤ又はビタミンＫであり、前記精油が、樟脳油、ラベンダー油、バラ油、ユーカリ油、ティーツリー油、ジンジャー油、ハッカ、スペアミント油、桂皮油、オレガノ油、乳香、ミルラ、桂皮油、イチャクソウ、カモミール、オレンジ油、レモン油である、前記組成物。
【請求項１４】
前記組成物の１滴およそ２８ｍｇは、およそ１０ｍｇのメントールを含有し、且つ、表面から舐めるか又は吸入して、口腔に直接摂取されるように処方されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物の１滴およそ２８ｍｇは、およそ１０ｍｇのメントールを含有し、且つ、表面から舐めるか又は吸入して、口腔に直接摂取されるように処方されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物の１滴およそ２８ｍｇは、およそ１０ｍｇのメントールを含有し、且つ、表面から舐めるか又は吸入して、口腔に直接摂取されるように処方されている、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、液体形態にある液体メントールを投与するための、特に液滴形態にある液体メントールの投与に適した物質の組成物である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
メントールは、その気化ガスが芳香性の“エッセンス”を有するために、精油として知られている。メントールの味及び香りは爽やかであり、そのため風邪又はインフルエンザの症状の軽減をもたらす（非特許文献１）。精油を投与するための多数の製品が、メントールを含む精油の組み合わせを配合しており、そして、これらは局所用途である。オイルベース中のメントールを含有する、通常の局所用途の製品は、周囲温度で半固体である。そのような製品の例は、ビックスヴェポラッブ（Ｖｉｃｓ  ＶａｐｏＲｕｂ）（登録商標）である。
【０００３】
特許文献１（Ｓｃｗａｒｚ及びＷｅｌｓｓｐａｐｉｒ）は、成分として、樟脳及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）と共に成分メントールを含有する、非ステロイド性の鎮痛クリーム剤の局所放出のための組成物の使用を教示している。当該混合物は、室温で半固体である。非ステロイド性鎮痛剤の局所クリーム中への溶解は、メントール及び樟脳の組み合わせと共に中鎖脂肪酸トリグリセリドの使用によって、達成される。半固体の製品及びクリームは、使用されるか又は適用される化合物の量の正確な計量に適するものではない。
【０００４】
メントールはまた、経口摂取される風邪治療薬の成分としても使用される。一例は、ホールズ（Ｈａｌｌｓ）（登録商標）のブランド名の下で市販されている一群の製品である。これらは通常、ハードキャンディー性のトローチを包装したものとしてパッケージ化されている。これらのトローチは、その治療用量として各々１０ｍｇのメントールを含む。これら製品の１つは、成分として、ＭＣＴ、スージング  ハニー  センター（Ｓｏｏｔｈｉｎｇ  Ｈｏｎｅｙ  Ｃｅｎｔｅｒ）によるホールズ  マウンテン  ベリー（Ｈａｌｌｓ  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｅｒｒｙ）（有効成分：メントール２．５ｍｇ。非有効成分：クエン酸；綿実油；エルダーベリー果汁；香料；生姜；グルコースシロップ；グリセリン；ハチミツ；レモングラス；ＭＣＴオイル；セージ；大豆レシチン；ショ糖；水；ホワイトタイム）を含んでいる。
【０００５】
米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）により行われた検討によって、鎮咳（即ち、咳の抑制）効果に必要とされるメントールの用量は、少なくとも５ｍｇであることが結論付けられた（非特許文献２）。咳の治療用の液体製品は、一般にシロップ形態にあり、そして、一般的なスプーン１杯分の量（５ｍＬ）で与えられる各々の用量で、１回用量当り５乃至２０ｍｇの用量範囲の治療的に有効な薬剤としてのメントールを含有している。そのような製品の一例は、バックレーズ  ミクスチャー（Ｂｕｃｋｌｅｙ’ｓ  Ｍｉｘｔｕｒｅ）（登録商標）である。メントールを含有する液体の経口製剤は、メントールを液相中に保持する可溶化剤の含有を必要とする、水ベースのシロップである。
【０００６】
純粋なメントールは、４２℃の融点を有し、周囲温度で固体である。メントールは高濃度のアルコール中にたやすく溶解し得るが、水ベースの製剤中に溶解しにくい。メントールはまた、ＭＣＴを含有するオイル中に溶解し得る。しかしながら、より高濃度においては、周囲温度（１０乃至２３℃）でこれら溶液は頻繁に半固体、つまり蝋状となる。さらには、下記議論するように、これらのオイル製剤は、通常、液体メントール組成物の投与のためのそれらの使用を緩和する、温度ヒステリシス効果を示す。
【０００７】
さらに、メントールの使用への従来の取り組みに関連した困難性は、製品の多くが半固体であり、そして局所用途又は吸入についてのみ適するということである。半固体製剤は、確実に測定され得ないため、経口用途に適していない。それ自体、半固体、蝋状又は軟膏様となる傾向によって、メントールインオイル（ｍｅｎｔｈｏｌ  ｉｎ  ｏｉｌ）製剤が、皮膚に対する局所用途のために使用されている。
【０００８】
多くの場合に、これらの製品は、経口投与の用量が、簡単に、正確に、且つ確実に分配される手段により得られ得なければならないために、気化器に加えられ、経口用途とはならない。他のメントール製品は菓子の形態にあるか、又は、メントールは、スプーンによって与えられることを必要とする慣用の不味い鎮咳シロップの１成分として存在する。
【０００９】
不特定の濃度の他の不特定の液体メントール製品は、インターネットを通じて入手でき、そして何人かはメントールを煙草に加えて使用している。
【００１０】
さらには、メントール製品についての１つの他のレシピは、１容積のエタノールに対し２容積のメントール結晶を溶解することである（ｈｔｔｐ：／／ｎｕ−ｖａｐｏｒ．ｃｏｍ／ｆｏｒｕｍ／ｄｉｙ−ｌｉｑｕｉｄｓ／１６０４−ｄｉｙ−ｍｅｎｔｈｏｌ−ｄｒｏｐｓ−ｍａｋｅ−ｙｏｕｒ−ｏｗｎ．ｈｔｍｌ）。この種の製品が有する問題は、揮発性であるエタノールの不確実な性質であり、それ故に経時的に生じるエタノール蒸発量によって影響されるメントールの不確実な濃度を生じる。アルコールは貯蔵とともに蒸発するため、メントールの濃度は、結局のところ、固化を起こすのに十分に高い水準に達するであろう。
【００１１】
水ベースのメントール製剤が一般に入手できるが、必然的に、比較的希薄であり、そのため通常は少なくともスプーン１杯分の液体の摂取を要する。
【００１２】
また、Ｔｏｎｏｒｉ等の特許文献２は、ＭＣＴが質量に基づき０．５乃至１０倍の範囲でメントールを溶解するのに有用であることを教示している。しかしながら、彼の技術は、８０℃に加熱し、そしてその後、メントール含有のエマルジョンを製造するために混合物の乳化をすることによる、組成物の製造を要する。Ｔｏｎｏｒｉ等により記載される組成物は、消化管の収縮を阻害する内視鏡手術中に使用される、水及び界面活性剤と共に脂肪又はオイル中のＬ−メントールエマルジョンを提供するのに使用された。Ｔｏｎｏｒｉ等の特許は、ＭＣＴ中のメントールの固化の挙動についても、及び液体鎮咳剤としての用途のための液体メントール組成物の安定性についての洞察も、何ら開示していない。
【００１３】
また、１滴又は２適の液体で治療用量（およそ５乃至２０ｍｇのメントール）を得ることを可能にする手法でメントールの濃縮液体溶液を提供する方法を提供する、ドラッグストアの主流市場に適した製品は、存在しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】１  Ｐａｕｌ  ＩＭ，Ｂｅｉｌｅｒ  ＪＳ，Ｋｉｎｇ  ＴＳ他，Ｖａｐｏｒ  Ｒｕｂ，Ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ，  ａｎｄ  Ｎｏ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  Ｃｏｕｇｈ  ａｎｄ  Ｃｏｌｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２０１０；１２６（６）；１−８
【非特許文献２】Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ／第５２巻，Ｎｏ．１５５／１９８７年８月１２日水曜日，第３９９４６頁）。
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第７１３８３９４号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１６４００２２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
そのような商品が現在入手できるならば、多様な消費者の世代に対して大きな魅力を与えるであろう。
【００１７】
しかしながら、メントールは４２℃を超えると液体オイルとなり、そしてオイルに可溶性となるが、１滴のオイル中のメントールの意義のある用量の目標は、問題を残したままである。最も困難なことは、メントール製品が半固体となる場合、より高温に再加熱しない限り経口摂取に使用できないということである。
【００１８】
従って、一貫して再現性のある治療用量を与え、及び、正規の運搬中又は貯蔵中に起こることが予測される、より低温で予め固化した後であっても、室温（例えば１８乃至２３℃）で液体に戻る、非アルコール性で、水ベースでない、液体メントール製品が、技術的に必要である。
【００１９】
また、正確に且つ確実に１滴を好ましく分配する手段による投与に適した製品が好ましい。
【００２０】
また、従来技術の困難を克服するために、液体材料としての投与に適した液体メントール組成物を提供すること、及びより好ましくは、液滴形態での投与用の液体メントール組成物を提供することが有利である。
【００２１】
従って、上記の従来技術の不利の少なくとも１つを防ぎ又は軽減する液体メントール組成物を提供することが有利である。
【００２２】
さらには、風邪又はインフルエンザの症状を緩和する薬剤として使用できる新規組成物を提供することが本発明の利点でもある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の概要
上記の利点、並びに、他の固有の目的及び目標は、下記の本発明の液体メントール組成物及び溶液、及びそれらの使用により少なくとも部分的に又は完全に提供される。
【００２４】
従って、ひとつの局面において、本発明は、中鎖脂肪酸トリグリセリドオイル中に溶解したメントールを含有する組成物を提供する。より好ましくは、本発明は、（ｉ）メントール、及び（ｉｉ）可消化食用オイルを含有するキャリヤー、を含有する組成物であって、前記可消化食用オイルは、半固体である２０℃よりも低温から２０℃に上げた後に当該２０℃で液体である組成物を提供するオイルである、前記組成物を提供する。
【００２５】
好ましくは、可消化食用オイルは、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。
【００２６】
別の局面において、本発明は、経口的に又は局所的に又は吸入的に摂取される風邪治療薬としての、上記組成物の使用に関する。別の局面において、本発明は、食品及びレシピ中の香りづけとしての上記組成物の使用に関する。
【００２７】
さらに別の局面において、本発明は、上記組成物を分配するための放出システムを包含する。
【００２８】
さらに別の局面において、本発明は、鎮咳剤及び風邪治療薬としての上記組成物を分配するための、上記放出システムの使用に関する。
【００２９】
本発明のさらに別の局面において、食用オイルの溶液中のメントールを含有する組成物であって、点滴器、好ましくはユーロドロッパー（Ｅｕｒｏｄｒｏｐｐｅｒ）として市販されているバーチカルドロッパーディスペンサープラグ（ｖｅｒｔｉｃａｌ−ｄｒｏｐｐｅｒ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｐｌｕｇ）のキャップの付いたバイアル中に与えられた、組成物が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の局面において、本発明の液体メントール及びオイル組成物の摂取によりメントールを放出する方法が提供される。これは、外表面からの液体の摂取により達成され得る、１滴又は２滴の摂取により、好ましく為される。当該手法は、手の甲又はスプーンから１滴又は２滴の分配液滴を舐めるような手法を包含し得る。しかしながら、他の摂取方法も除外されない。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
好ましい態様の記載
本発明の開発において、一般に、オイルはメントールを溶解し得ることに留意されるが、克服されることを要する主要な問題は、オイルはメントールの存在中でたやすく半固体になることであった。それらオイルは室温（例えば、およそ１８乃至２３℃）で最初は液体であるとしても、高濃度のメントールを含有するオイルが、ひとたび室温未満に冷えると、それらは不可逆的に半固体に戻ってしまう。このことは、メントールオイル溶液が、咳及び風邪が最も頻発する時期中の冬の温度に冷やされ又は晒された場合に、起こり得る。この温度に基づくヒステリシスは、半固体が正確に測定するのに困難であるため、殆どのオイルベースのメントール製品を、経口投与として分配するのに不適切ものとしてしまう。それらを再加熱することによりメントールインオイル溶液を再液化することが可能であるが、消費者による製品の特別な取り扱いの必要性は、通常のドラッグストア、食料品店及び量販店により供される大量市場での販売を意図した製品としては、非常に不適切である。
【００３２】
また、この温度ヒステリシスの結果として、メントールインオイル製剤の液体−半固体状態（即ち、凝固中）の間の転移温度は、半固体−液体状態（即ち、溶解中）からの転移温度とは異なる。即ち、転移温度は、より暖かい温度となった後に周囲温度に戻った場合の転移温度と比較したときの、低温となった後に周囲温度に到達するかどうかによって、異なる。
【００３３】
このヒステリシス現象はそれ故、溶解温度及び凝固温度が異なる状態転移を特徴としている。
【００３４】
メントールを溶解し得る好ましい食用オイルは、ＭＣＴ、コーン油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、キャノーラ油等のようなオイルを包含し得る。最も好ましくは、食用オイルは、中鎖脂肪酸トリグリセリドであり、これらのＭＣＴオイルは、最小量の温度に基づくヒステリシスを示すためである。
【００３５】
中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、好ましくは、蒸留により植物油から単離される。本発明の実施に有用な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、好ましくは、６乃至１２個の炭素鎖長を有し、そして好ましくは、組成物媒体は、少なくとも９５％の、８乃至１０個より選択される炭素鎖長を有するトリグリセリドを含有する。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、好ましくは、Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｌ  の胚乳の硬く乾燥した画分から、又は、Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ  Ｊａｃｑの乾燥した胚乳から抽出されたオイルから得られる。それらは通常、飽和脂肪酸の、主としてカプリル酸の（Ｃ８１−１１６０２）及びカプリン酸（Ｃ１０１−１２００２）のトリグリセリドの混合物から成る。好ましいオイルは、９５％以上の、８乃至１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を含有し、そして好ましくは、当該オイルは清澄な溶液である。
【００３６】
本発明の好ましい態様によると、オイル及びメントール組成物中の、及び好ましくはＭＣＴ及びメントール組成物中のメントール濃度は、１乃至５０質量％である。より好ましくは、オイル及びメントール組成物中のメントール濃度は、１０乃至４８．７質量％であり、及びより好ましくは、１５乃至４８．７質量％である。さらにより好ましくは、オイル及びメントール組成物中のメントール濃度は、２９．５乃至４２．５質量％であり、及びより好ましくは、２５乃至３０質量％の濃度である。
【００３７】
また、他の製剤中において、メントール及びオイル組成物中のメントール濃度は、５乃至１５質量％であり、及びより好ましくは、5乃至４２．３質量％である。
【００３８】
メントールの用量は、５乃至２０ｍｇのメントール、及び最も好ましくはおよそ１０ｍｇのメントールを与える１滴のオイル溶液として、分配され得る。
【００３９】
本発明の実施において、本組成物は、好ましくは、使用者により摂取される１滴の液体として投与される。我々は、ユーロドロッパー容器が、１滴（およそ２８ｍｇの液体）中に少なくとも１０ｍｇのメントールをたやすく放出させることを見出した。
【００４０】
また、さらなる局面において、本発明は、好ましくはユーロドロッパーでキャップされたガラスバイアル、及びその中に充填された組成物を含む充填品から成る製品をさらに提供するものであり、前記組成物は、本願明細書で記載するとおり、咳及び／又は風邪を効果的に治療するための液体メントール溶液である。好ましくは、前記充填品は、バイアルの開口部が、個々の液滴を分配できるように適合したユーロドロッパーが挿入されたバイアル、及び、内容物を完璧に封じ込めるためのスクリューキャップを備える。
【００４１】
本組成物は、好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリドオイル中に溶解したメントールを含有する。
【００４２】
本組成物は、ヒトに対して容易に投与される形態で、有利にメントールを与える。表面から、口腔により又は舐めることにより又は吸入することにより直接に摂取した場合、本組成物は、望ましい風味を有し、そして摂取が容易である。さらには、本組成物の単位用量当りの高いメントール濃度は、望ましい治療効果を達成するために投与されるべき液体を最小容量にすることができる。
【００４３】
本組成物はまた、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、カロテン、リコペン、ルテイン、ビタミンＤ又はビタミンＫを含む１種以上の脂溶性のビタミンを含有し得る。
【００４４】
また、本発明の組成物はまた、１種以上の精油を含有し得る。これら精油はまた、樟脳油、ラベンダー油、バラ油、ユーカリ油、ティーツリー油、ジンジャー油、ハッカ、スペアミント油、桂皮油、オレガノ油、乳香、ミルラ、桂皮油、イチャクソウ、カモミール、オレンジ油、レモン油を含み得る。
【００４５】
しかしながら、他のビタミン及び精油の添加が除外されるものではない。
【００４６】
本組成物はまた、咳若しくは風邪の症状の治療における、又は、インフルエンザの症状を伴うか若しくは伴わない咳若しくは風邪の症状の治療における薬剤として使用され得る。
【００４７】
本組成物は、通常、使用者の皮膚のような表面から、１滴の材料を飲むか若しくは舐めることにより摂取されるよう意図されているか、又は液滴が使用者の口腔内に直接投与され得る。
【００４８】
また、本発明は、インフルエンザの症状を伴うか又は伴わない咳又は風邪の症状治療のために、吸入により使用され得る。
【００４９】
本発明の組成物はまた、例えば、局所痛又は虫刺されの治療における局所的治療剤としても使用され得る。
【００５０】
さらに別の特徴において、本発明は、本発明の組成物をその中に含む充填品から成る製品を、好ましくは、ガラスバイアルとして又は圧縮可能なプラスチックバイアルとして、提供する。その中に医薬組成物を含有する充填品であって、前記医薬組成物は、一般的な風邪の症状を治療するのに治療的に有効である。好ましくは、充填剤は、メントール溶液が、目盛りつきの点眼器又はシリンジを用いてそこから取り出されるような、キャップをされたバイアルを備える。
【００５１】
また、充填剤は、開口部を有するノズルでキャップをされたプラスチックバイアルであって、それによって当該バイアルは反転され得、そして、開口部からの液滴が、充填剤がバイアルから押し出されるために当該開口部からの液滴が計測され得る。
【００５２】
このように、本発明は、子供及び成人に適した簡単な手法でのメントールの投与に特に適した組成物を見出し、そして本発明の一の特徴は、液滴としての投与に適した本組成物の液体溶液が提供されることである。好ましくは、当該液滴は、ユーロドロッパーの使用により提供されるが、あるいは、本組成物は、例えば、哺乳類に対して、及び特に、ヒトに対しての投与のために、シリンジ又は点眼器内に取り出され得る。中鎖脂肪酸トリグリセリドオイル中のメントール溶液が製造され得、１滴当りおよそ１０ｍｇのメントールである完全な治療用量又は医薬用量が提供されることが見出された。
【００５３】
実施例
本発明の利点は、下記詳解によって証明されるであろう。本願明細書に記載された実施例は、証明の目的のみのためであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
実施例１−メントールインオイル相の安定性の測定及び相転換の温度ヒステリシス現象
使用したメントールは、１５６．２７の分子量及び４２℃の融点を有する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メントール−２−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノールであった。結晶メントールを、質量／質量ベースで種々のオイルと混合し、そして４０℃において各々のオイル中に完全に溶解した。メントールの百分率は、製剤の総質量の割合としてのメントールのパーセントを示す。表１は、メントールと種々のオイルとの各々の製剤を２３℃に冷却したときの、当該製剤の状態を示す。用語“固体”は、非液体の又は少なくとも半固体の組成物を指し、室温で流動性ではなく、且つ頻繁に結晶化を示すか又は他の２相性の不均質性を示すものである。我々が試験した種々のオイルのうち、我々は、メントールイン中鎖脂肪酸トリグリセリドオイル（ＭＣＴ）が、全ての他のオイルよりも高い濃度である、メントールの４８．７％まで室温において液体を保持することを見出した。試験したオイルのうち、メントールの３５．９％まで室温において液体を保持したキャノーラ油が、次に最も適していた。
【表１】
0006552414.tif 000002
【００５５】
表１の製剤を４℃に冷却したところ、２９．５％メントールインＭＣＴ以外の製剤の全ての固化を生じた。その後、製剤を室温に戻し、そして１２時間放置した。その結果、表２に示す結果が得られ、少なくとも１週間、当該表に示される定常状態が維持された。予期せずして、室温でのメントールインオイル製剤の状態は、室温が加熱又は冷却を経て達成されたかどうかに応じて、変化し得た。さらに具体的には、凝固温度は、実質的に様々なメントールインオイル製剤についての融点とは異なることが見出された。
【００５６】
室温に戻された固体状態のメントールインオイル製剤は、即座に液体状態には戻らないことがまた発見された。このことは、消費者の管理下における非常に望ましくない、製品の予期しない挙動を、表している。商業的に実現可能な液体メントール製品は、特定の室温で予測できる液体挙動を示さなければならない。例えば５分以内の急速な溶解は、製剤が、室温（例えば２０℃）である限り、要望に応じて本質的に分配され得ることを確実にするであろう。しかしながら、遅い溶解は、製品が、分配する前に２０℃でより長く留められること又はより高温で留められることを、要求するであろう。
【００５７】
キャノール油を有するメントール製剤を調製した。当該製剤が単一な液相を有するまで、４０℃において、１．５グラムのメントールを８．５グラムのキャノーラ油に溶解した。メントールインＭＣＴの同様の製剤をも調製した。どの相変化も終わるまで、４℃において試料を保持したところ：ＭＣＴ−メントールは液体のままであったが、キャノーラ油−メントールは固化した。その後、両試料を２０℃に戻し、そして相変化の速度を観察した。ＭＣＴ−メントールは、調査した温度範囲にわたって液体のままであった。５分後、キャノーラ油−メントール製剤は大部分が固体のままであり、点滴器により分配できなかった。１０分後、当該試料は大部分が液体状態に戻ったが、滴下分配性及び投与量の一定性を損なう固体結晶をいまだ示した。１５分後、キャノーラ油−メントール製剤は完全に液体となった。
【００５８】
１５％メントールインＭＣＴが、調査した温度範囲にわたって液体のままであり、且つ分配可能であった一方で、メントールインキャノーラ油は、分配可能な安定した状態に到達する前に、１５分間の相転移時間を示した。
【表２】
0006552414.tif 000003
【００５９】
特記することは、メントールインＭＣＴオイル溶液が、独特の望ましい特性を示し、それによって、前もって４℃で固化された後でさえも、より広い範囲のメントール百分率について室温で液体のままであることが、見出されたことである。例えば、冷却により室温とした時の２９．５％のメントールインオイル製剤は、ＭＣＴオイル及びキャノーラ油の双方について室温である２３℃において液体であった一方で、加熱により室温とした時の同様のキャノーラ油製剤は固体であった。
【００６０】
実施例２−メントールインオイルの製剤における相転移の温度ヒステリシスの解明
２０％、２５％及び３０％濃度（製剤総質量の百分率として）のメントールインＭＣＴ、メントールインコーン油、メントールインキャノーラ油、メントールインヒマワリ油及びメントールインピーナッツ油にて、メントールインオイル溶液を調製した。溶液を４０℃で保持して、オイル中のメントールの完全な溶解を確実にした。その後、試料を温度制御したインキュベータ中に置き、そして、温度を２℃ずつの低下によって段階的に低下させ（４０℃から２℃まで）、低下中の１２時間、試料を保持した。（液体から固体への）相転移が生じた場合には、測定をする各々の保持期間後に、試料を観察した。得られた凝固点を下記表３に示す。
【表３】
0006552414.tif 000004
【００６１】
例えば、１４℃に冷却すると、３０％メントールインキャノーラ油（ｗ／ｗ％）の製剤は固化するであろう。３０％メントールインＭＣＴ（ｗ／ｗ％）の製剤は、４℃において固化するであろう。
【００６２】
その後、試料を２℃において＞２４時間置いて、全ての相転移が平衡に達するようにした。その後、上記の温度傾斜実験（即ち、１２時間の保持期間で２℃の上昇）と類似の方法で、温度上昇を開始した。（固体から液体への）相転移が生じた場合には、測定される各々の保持期間後に、試料を観察した。得られた融点を下記表４に示す。
【表４】
0006552414.tif 000005
【００６３】
例えば、３０％メントールインキャノーラ油（ｗ／ｗ％）の製剤は、４℃において固体であり、そして、一旦２６℃に達すると、液体となるであろう。３０％メントールインＭＣＴ（ｗ／ｗ％）の製剤は、一旦１２．５℃に達すると、液体となるであろう。
【００６４】
その後、相転移の温度ヒステリシスの結果を計算し、そして商業化の観点から、相転移の温度ヒステリシス値がより小さいよりもより大きいほうが好ましいという理解とともに、表５に表す。これは、商業上実現可能なものとするために、冷たい固化温度に耐え、そしてその後、室温よりも高い温度での処理の必要性もなく液体状態に戻らなければならない製品についての必要性に起因する。
【表５】
0006552414.tif 000006
【００６５】
例えば、３０％メントールインキャノーラ油（ｗ／ｗ％）の製剤は、その凝固点（１４℃）よりも１２℃高い融点（２６℃）を示した。３０％メントールインＭＣＴ（ｗ／ｗ％）の製剤は、その凝固点（４℃）よりも８．５℃高い融点（１２．５℃）を示した。
【００６６】
実施例３−薬理学的に及び商業的に望ましいＭＣＴとメントールとの製剤の液滴分配性
３５グラムの結晶メントールを４３℃において溶解し、そして６５グラムの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に混合した。１０ｍＬを、ユーロドロッパーキャップ付きの１５ｍＬ琥珀色ガラスバイアル内に分配した。スクリューキャップを外し、そして１滴を舌上に直接に分配した。
【００６７】
実施例４−メントールの薬理学的に及び商業的に望ましい投与量の液滴放出
３５グラムの結晶メントールを４３℃に加温することにより溶解し、そして液体メントールを、６５グラムの中鎖脂肪酸トリグリセリドオイル中に混合し、そして室温に冷却した。１０ｍＬのメントールインＭＣＴの溶液を、ユーロドロッパーキャップ付きの１５ミリリットルの琥珀色ガラスバイアル内に分配した。スクリューキャップを外し、そしてバイアルを反転させて、５滴の溶液を、米国薬局方の方法に従い試験するためにサンプリングした。試験の結果は、組成物の各々の液滴は、１０ミリグラムのメントールを与えたことを示した。
【００６８】
実施例５−  統一されたユーロスタイルのパッシブ型置換ドロッパーを用いたメントールインオイル製剤の液滴の一定性
３５グラムの結晶メントールを４３℃に加温することによって溶解し、そして液体メントールを６５グラムの中鎖脂肪酸トリグリセリドオイル中に混合し、そして室温に冷却した。１０ｍＬのメントールインＭＣＴの溶液を、ユーロドロッパーキャップ付きの１５ミリリットルの琥珀色のガラスバイアル内に分配した。スクリューキャップを外し、そしてバイアルを反転させて、１滴を計量器に分配した。バイアルを再びキャップし、そして１分間、直立に置いた。分配、計量及び再キャップの手順を、計５０回繰り返した。液滴の質量は、２７．４±０．３ｍｇ（平均値±標準偏差）であることが分かった。これに対し、３５％メントールインコーン油製剤の液滴質量は、２９．７±１．１ｍｇであるか、又はＭＣＴ液滴よりも３．８倍も変動が大きかった。
【００６９】
実施例６−  添加した精油及びビタミンを有するメントールインオイル製剤の液滴放出
２０グラムの結晶メントールを、８０グラムのＭＣＴ中に４３℃において溶解した。１０グラムのユーカリ油及び十分なビタミンＤ３（コレカルシフェロール）を、当該製剤に添加して、ミリリットル当り３４５マイクログラムの濃度を得た。１０ミリリットルの当該溶液を、ユーロドロッパーキャップ付きの１５ミリリットルの琥珀色のガラスバイアル内に分配した。スクリューャップを外し、そしてバイアルを反転させて、１滴を計量器に分配した。バイアルを再びキャップし、そして１分間、直立に置いた。分配、計量及び再キャップの手順を、計５０回繰り返した。精油及びビタミンを加えない２０％メントールインＭＣＴ製剤を用いて当該手順を同様に繰り返した。両方の型の製剤は、実質的に同様の液滴質量及び液滴質量を示した。このことは、精油又はビタミンのような他の溶解した添加物を含むか又は含まないかが、当該製剤の挙動に影響しないことを示していた。
【００７０】
このように、本発明によって、前述の目標、目的及び利点を完全に満足する液体メントール組成物が提供されることが明白である。それ故、本発明の特定の態様を記載することにより、その変形、改変及び変種が当業者に示唆されること、及び、本願明細書は、該添付された請求の範囲の範囲と同様の全ての変形、改変及び変種を包含することが意図されていることが、理解されるであろう。
【００７１】
従って、明確さのため、そして記載が無ければ、用語“含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”並びに“含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”及び“含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”のような変形の用語は、本願明細書の記載及び請求の範囲において使用されている場合には、他の添加剤、成分、整数及び段階を除外することを意図していない。さらには、本願明細書において適切に説明として開示されている発明は、本願明細書において特別に開示されていないどの要素を欠いていても、実施され得る。
【００７２】
さらには、“実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）”又は“本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）”のような用語は、形容詞又は副詞と共に使用される場合には、特定の特性の範囲を強調することを意図しており、例えば、実質的に平面とは、ほぼ平面、殆ど平面であること、及び／又は平面要素に関連した特性を示すことを意図している。
【００７３】
さらには、用語“彼（ｈｅ）”、“彼に（ｈｉｍ）”又は“彼の（ｈｉｓ）”の使用は、特別に個人の男性に関することを意図しておらず、“彼女（ｓｈｅ）”、“彼女に（ｈｅｒ）”又は“彼女の（ｈｅｒ）”としてそれぞれ単純に読まれ得る。
【００７４】
また、この議論が発明者に知られた従来技術に対処しているが、議論された全ての技術が本願に対して引用できることが了解されるものではない。