(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の合成ステップを含む、式ＩのＨＸ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノクロトン酸の製造方法であって、
【化１】
0006594333.tif 000027
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、Ｘ-は、酸アニオンを示し、
ａ）ステップ１：
【化２】
0006594333.tif 000028
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ（ｐ−トルエンスルホン酸）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈから選択される酸を示し、塩基は、強塩基を示し、および溶媒は、水、水混和性有機溶媒、またはこれらの混合物を示し、
ならびに
ｂ）ステップ２：
【化３】
0006594333.tif 000029
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、酸を示し、ならびに溶媒は、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサンからなる群より選択される溶媒を示す、方法。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、メチル基を示し、
Ｒ3が、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、
ステップ１において、ＨＸが、ＨＣｌを示し、塩基が、ＮａＯＨを示し、および溶媒が、純水または水とＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨとの混合物を示し、
ステップ２において、ＨＸが、ＨＣｌを示し、および溶媒が、酢酸エチルを示す、
ＨＸ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載のステップ１および２（両方のステップにおけるＨＸは、ＨＣｌを示す）、およびそれに続く、化合物Ｉ’の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノクロトン酸塩酸塩の変換を使用する、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩ＩＩの製造方法であって、前記変換は、塩化チオニル、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5から選択される塩素化剤を用いる下記ステップ３に従う、上記製造方法：
ｃ）ステップ３：
【化４】
0006594333.tif 000030
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す）。
【請求項４】
下記の合成ステップ１〜４を含む、一般式（III）のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の製造方法であって、
【化５】
0006594333.tif 000031
式中、Ｘは、シアノ基で置換されているメチン基、または窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル基，または３−クロロ−４−（３−フルオロ−フェニルメトキシ）−フェニル基を示し、
Ｒcは、メトキシ、エトキシまたはテトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、
ａ）ステップ１：
【化６】
0006594333.tif 000032
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3ＨおよびＣＦ3ＣＯ2Ｈから選択される酸を示し、および溶媒は、水、水混和性有機溶媒、またはこれらの混合物を示し、
ｂ）ステップ２：
【化７】
0006594333.tif 000033
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ならびに溶媒は、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサンからなる群より選択される溶媒を示し、
ｃ）ステップ３：
活性化誘導体ＩＩへの化合物Ｉ’の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩の続く変換であって、塩化チオニル、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5から選択される塩素化剤を用いる変換、
【化８】
0006594333.tif 000034
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ならびに
ｄ）ステップ４：
【化９】
0006594333.tif 000035
式中、Ｘは、シアノ基で置換されているメチン基、または窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル基，または３−クロロ−４−（３−フルオロ−フェニルメトキシ）−フェニル基を示し、
Ｒcは、メトキシ、エトキシまたはテトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す、方法。
【請求項５】
Ｘが、窒素原子を示し、
Ｒaが、３−クロロ−４−フルオロフェニル基を示し、
Ｒcが、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2の両方が、メチル基を示し、
下記の合成ステップを含む、請求項４に記載の方法であって、
ａ）ステップ１：
【化１０】
0006594333.tif 000036
式中、Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示し、Ｒ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌを示し、塩基は、水酸化アルカリを示し、および溶媒は、水、水混和性有機溶媒、またはこれらの混合物を示し、
ｂ）ステップ２：
【化１１】
0006594333.tif 000037
式中、Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ならびに溶媒は、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサンからなる群より選択される溶媒を示し、
ｃ）ステップ３：
活性化誘導体ＩＩへの（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩Ｉ’の続く変換であって、塩素化剤として塩化チオニルを用いる変換、
【化１２】
0006594333.tif 000038
式中、Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示し、ならびに
ｄ）ステップ４：
【化１３】
0006594333.tif 000039
式中、Ｘは、窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基を示し、
Ｒcは、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高品質の、式Ｉ
【化１】
0006594333.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、Ｘ-は、酸アニオン、例えば、塩化物アニオン、臭化物アニオン、トシル酸アニオン、メシル酸アニオンまたはトリフルオロ酢酸アニオンを示す）のＨＸ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸の製造のための効率的な方法、ならびに酸付加塩Ｉ、および中間体としてのその活性化誘導体を使用した、複素環のキナゾリン、キノリンまたはピリミドピリミジンコア構造を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の合成方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤は、特定のがんの処置における有効性を示すことが臨床的に研究されてきた。例えば、ヒトＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害する化合物は、チロシンキナーゼの機能亢進によってもたらされる病態生理学的過程を処置するのに有用であることが示されてきた。David W. Fry, Pharmacol. Ther. Vol. 82, Nos. 2-3, pp. 207-218, 1999。いくつかの不可逆的阻害剤は、治療的利点、例えば、可逆的阻害剤、例えば、ゲフィチニブと比較して延長された腫瘍抑制を有することが示されてきた。DeBono & Rowinsky, Br. Med. Bull. 64:227-254 (2002)。
式Ｉの化合物およびその塩は、キナゾリン、キノリンまたはピリミドピリミジンコア構造をベースとするＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の合成において貴重な中間体として適している。このようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＨＫＩ−２７２（ＩＮＮ：ネラチニブ、乳がんの処置のために第ＩＩＩ相臨床開発中である）、ＢＩＢＷ２９９２（ＩＮＮ：アファチニブ、ＥＧＦＲ変異を担持する腫瘍を有する非小細胞肺がん患者の処置のために米国および欧州において承認されている）、ＥＫＢ−５６９（ＩＮＮ：ペリチニブ）またはＨＫＩ３５７である。
【０００３】
ＢＩＢＷ２９９２は、ＷＯ０２／５００４３に特に開示されている。この化合物は、例えば、良性または悪性の腫瘍、特に、上皮および神経上皮起源の腫瘍、血管内皮細胞の転移および異常増殖（血管新生）の処置、チロシンキナーゼによる刺激によってもたらされる粘液の産生の増加または変化を伴う気道および肺の疾患の処置、ならびにチロシンキナーゼの活性の撹乱と関連する胃腸管および胆管および胆嚢の疾患の処置に適した、ｅｒｂｂ１受容体（ＥＧＦＲ）およびｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）受容体チロシンキナーゼの高度に選択的で強力な不可逆的二重阻害剤である。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の処置における有望な効果は、Drugs of the Future 2008, 33(8): 649-654において；およびLi, D. et al、Oncogene (2008) 27, 4702-4711よって既に報告されている。
【０００４】
化合物の医薬製剤は、本明細書の上記において引用した文献およびＷＯ２００９／１４７２３８において開示されており、処置される適応症および併用処置は、ＷＯ２００７／０５４５５０およびＷＯ２００７／０５４５５１に開示されている。皮膚毒性および下痢は、このクラスの化合物で処置される肺の腺癌および活性化ＥＧＦＲ変異を有する患者において最も一般の有害事象である（Mukherji, D., et al, Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(3), 293-300）。
【０００５】
ＢＩＢＷ２９９２の調製方法は、ＷＯ０２／５００４３、ＷＯ２００５／０３７８２４およびＷＯ２００７／０８５６３８に記載されている。
ＷＯ２００２／５００４３は、アミノクロトニルアミノ置換キナゾリンを対応するアニリン成分、ブロモクロトン酸、塩化オキサリルおよび第二級アミンからのワンポット反応において調製する、生成の方法を開示している（スキーム１）。
スキーム１：
【化２】
0006594333.tif 000003
【０００６】
この方法は、工業規模での技術的使用に良好に適していない。これは、得られる収率が最大で５０％であり、原則として、カラムクロマトグラフィーによる骨の折れる精製が必要とされるためである。さらに、遊離体ブロモクロトン酸は、多量に市販されておらず、対応するメチルブロモクロトネートは約８０％の純度でのみ入手可能である。
ＷＯ２００５／０３７８２４は、ＢＩＢＷ２９９２がウィティッヒ−ホーナー−エモンズ様の方法を使用して調製される調製の方法を開示しており、ここでは、対応するアミノキナゾリンは、活性化の後にジエチルホスホノ酢酸と反応し、６位においてカルバモイル−ジエチルホスホン酸基で置換されているキナゾリンを形成し、これは第２のステップにおいて、２−ジアルキルアミノアセトアルデヒドまたは対応するアルデヒド同等物、例えば、対応するアセテート（ａｃｅｔａｌｅ）と反応して、６位において不飽和側鎖を形成する（スキーム２）。
【０００７】
スキーム２：
【化３】
0006594333.tif 000004
【０００８】
ＷＯ２００７／０８５６３８は、キナゾリン−６−カルバモイル−ジエチルホスホネートとの反応のための、２−ジアルキルアミノアセトアルデヒドまたはアルデヒド同等物の代わりに、式
【化４】
0006594333.tif 000005
（式中、Ｍ+は、カチオンまたはプロトンを示す）の水素スルフィット付加体を使用するＷＯ２００５／０３７８２４に記載されているウィティッヒ−ホーナー−エモンズ様の方法の改善された変形を開示している。
【０００９】
ＷＯ２０１０／０４８４７７は、４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの６位または７位におけるアミノ基（−ＮＨ2）への４−（アミノ）−２−ブテノイル基のカップリングのための、安定化した４−（アミノ）−２−ブテノイルクロリド中間体（例えば、４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイルクロリド）を使用した、特定の４−アミノ−３−キノリンカルボニトリル誘導体、例えば、ＨＫＩ−２７２の製造方法を開示している。ＷＯ２００４／０６６９１９およびＷＯ２００６／１２７２０７の両方は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩と塩化オキサリルとの反応、およびそれに続く４−（ジアルキルアミノ）−２−ブテノイルクロリドと４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルとのアミド（ａｍｉｄ）カップリングによる、４−（ジアルキルアミノ）−２−ブテノイルクロリドの調製を開示している。
【００１０】
化合物Ｉまたはその塩への異なる経路は当技術分野において公知であるが、これら全ては、商業的製造の観点からの厳しい弱点を有する。これらはまた、医薬中間体の生成のために要求される方法で生成物の質を制御することを可能としない。したがって、これらの問題を回避する、化合物Ｉへの新規な経路を開発することが必要であった。
薬物合成における非常に重要な中間体として、異なる合成経路を開発して化合物Ｉを製造した。最も一般に、（Ｅ）−４−ブロモクロトネートによるジアルキルアミンの置換を、重要な合成戦略として利用した。
ＷＯ２００４／０６６９１９において、スキーム３に示すようにブロム化化合物ＡおよびＥを重要中間体として用いた２つの経路が記述されている。
【００１１】
スキーム３、ＷＯ２００４／０６６９１９による化合物Ｉの合成
【化５】
0006594333.tif 000006
【００１２】
化合物Ａから出発する経路に関して、約３０％のみの総収率を全体的な２ステップについて達成したが、得られた化合物Ｉの純度は医薬生成の目的のために不十分（９２％）であった。これは主に、第１に、商業的に得ることができる化合物Ａの純度がただ中程度であるという理由、および第２に、塩基条件下にて起こる加水分解が副生成物を容易にもたらすという理由による。両方の弱点は、最終精製を非常に困難なものとし、低い効率性をもたらす。
化合物Ｃから出発する代わりの経路において、スケールアップの前にいくつかの厳しい問題を解決する必要がある。これらの問題は、第１に、高度に有毒な溶媒であるＣＣｌ4の使用、および第２に、砂の形成によって排ガス燃焼系をブロックし得るシラン試薬である。
【００１３】
ＷＯ２０１０／１３１９２１（米国特許出願公開第２０１２０４６４９４号に対応する）は、ＷＯ２００４／０６６９１９による方法と比較してより良好な質を実現する、化合物Ｉの調製のための改善された方法を開示している。この改善は、高品質の化合物Ｈを使用し、酸性条件下にて化合物Ｊの加水分解を行うことによって達成することができた（スキーム４）。しかし、この方法は、スケールアップに関していくつかの課題、例えば、第１に、生産スケールにおいて回避すべきである臭素の使用、第２に、大量の環境に優しくない溶媒であるジクロロメタンの使用、第３に、減圧蒸留を必要とする、純粋な化合物Ｈを得るために必要とされる大規模な作業、および第４に、加水分解ステップの間の多量の水、例えば、１ｇの化合物Ｈを得るための約７ｍｌの水を留去する時間のかかる作業であるという欠点を有する。
【００１４】
全てのこれらの課題は、直線的合成戦略（総収率は概ね３８％であった）と一緒になって、容量−時間−アウトプットに関する高支出、および結果的に競争力の低下をもたらす。
スキーム４、ＷＯ２０１０／１３１９２１による化合物Ｉの合成。
【化６】
0006594333.tif 000007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
公知の生成の方法の上記の不都合に鑑みて、式Ｉの化合物およびその塩を製造する新規または改善された方法についての強い必要性が存在した。このように、本発明の目的は、容易に利用可能である高度に純粋な出発材料を使用して、高い技術的支出を伴うことなく、高品質の、商業スケールおよび競合的様式での所望の生成物の合成を可能とする方法を提供することである。好ましくは、本発明による方法は、環境に優しく持続可能であり、有毒な反応物または溶媒、ならびに複雑、高価または時間のかかる精製プロセスおよびエネルギーを消費する反応段階を回避すべきである。当然のことながら、本発明の方法は、特に、キナゾリン、キノリンまたはピリミドピリミジンコア構造をベースとするＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の生成において使用するための、ＧＭＰ標準による医薬品の生成において使用するのに適した質の式Ｉの化合物およびその塩を提供すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
第１の態様において、本発明は、下記の合成ステップを含む、高品質の、式ＩのＨＸ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノクロトン酸の製造のための効率的な方法を対象とし、
【化７】
0006594333.tif 000008
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、Ｘ-は、酸アニオン、例えば、塩化物アニオン、臭化物アニオン、トシル酸アニオン、メシル酸アニオンまたはトリフルオロ酢酸アニオン、好ましくは、塩化物アニオンを示す。
ａ）ステップ１：
【００１７】
【化８】
0006594333.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ（ｐ−トルエンスルホン酸）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈ、好ましくは、ＨＣｌから選択される酸を示し、塩基は好ましくは、強塩基、例えば、水酸化アルカリ、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどを示し、溶媒は、水、水混和性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、およびこれらの混合物、好ましくは、純水または水とＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨとの混合物を示し、
ｂ）ステップ２：
【００１８】
【化９】
0006594333.tif 000010
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、酸、好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3ＨおよびＣＦ3ＣＯ2Ｈ、最も好ましくは、酸ＨＣｌから選択される酸を示し、溶媒は、適切な溶媒、例えば、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサン、好ましくは、酢酸エチルを示す。
【００１９】
本発明の第２の態様は、本明細書の上記に記載されているステップ１および２（両方のステップにおけるＨＸは、ＨＣｌを示す）、ならびにステップ３による活性化誘導体（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩ＩＩへの式Ｉ’の塩酸塩のさらなる変換、
ｃ）ステップ３：
塩化チオニル、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5から選択される塩素化剤を用いた、好ましくは、塩化チオニルを用いた、活性化誘導体ＩＩへの化合物Ｉ’の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩のそれに続く変換
【００２０】
【化１０】
0006594333.tif 000011
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す）を使用した式Ｉ’のＨＣｌ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸の製造の方法を対象とする。
【００２１】
化合物Ｉと塩化チオニルとの反応によって行われるステップ３は、塩化チオニルが他の代替の試薬より有意に安定的であり、生産スケールで改善された操作上の安全性を実現するため、特に利点である。この変形の第２のかなりの利点は、本明細書の下に記載されているステップ４において塩化チオニルと共に調製される化合物ＩＩの反応が、単純な精製ステップを適用するのみで、式ＩＩＩの非常に純粋な最終生成物（９９％超；ＨＰＬＣ）をもたらすことである。
【００２２】
第３の態様において、本発明は、下記の合成ステップ１〜４を含む、一般式のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の製造方法を対象とし、
【化１１】
0006594333.tif 000012
式中、Ｘは、シアノ基で置換されているメチン基、または窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル基，または３−クロロ−４−（３−フルオロ−フェニルメトキシ）−フェニル基を示し、
Ｒcは、メトキシ、エトキシまたはテトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す。
ａ）ステップ１：
【００２３】
【化１２】
0006594333.tif 000013
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3ＨおよびＣＦ3ＣＯ2Ｈ、好ましくは、酸ＨＣｌから選択される酸を示し、塩基は好ましくは、強塩基、例えば、水酸化アルカリ、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどを示し、溶媒は、水、水混和性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、およびこれらの混合物、好ましくは、純水または水とＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨとの混合物を示し、
ｂ）ステップ２：
【００２４】
【化１３】
0006594333.tif 000014
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、溶媒は、適切な溶媒、例えば、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサン、好ましくは、酢酸エチルを示し、
ｃ）ステップ３：
塩化チオニル、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5から選択される塩素化剤を用いた、好ましくは、塩化チオニルを用いた、活性化誘導体ＩＩへの化合物Ｉ’の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノクロトン酸塩酸塩のそれに続く変換
【００２５】
【化１４】
0006594333.tif 000015
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す）、ならびに
ｄ）ステップ４：
【００２６】
【化１５】
0006594333.tif 000016
式中、Ｘは、シアノ基で置換されているメチン基、または窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル基，または３−クロロ−４−（３−フルオロ−フェニルメトキシ）−フェニル基を示し、
Ｒcは、メトキシ、エトキシまたはテトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
第１の態様において、本発明は、収束的な様式で市販の出発材料を使用し、非常に高い品質を有する所望の生成物を実現する、ＨＸ酸付加塩形態、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−ｔｏｌｕｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）およびトリフルオロ酢酸塩、好ましくは、塩酸塩の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノクロトン酸、ならびに活性化誘導体（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩の製造のための効率的な方法を記載する。重要なステップ１は、収束的合成戦略を実行し、結果的に高い効率性を確保することができるように、高度に立体選択的なオレフィン化反応を利用する。このように、化合物Ｉ（Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示す）は、市販の遊離体から出発して３つの直線的ステップを通して全体的に７１％超の収率で得ることができた（スキーム５）。
【００２８】
スキーム５、化合物Ｉへの効率的な方法。
【化１６】
0006594333.tif 000017
【００２９】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態
好ましい実施形態において、本発明の第１の態様は、下記の合成ステップを含む、高品質の、式ＩのＨＸ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノクロトン酸の製造のための効率的な方法を対象とし、
【００３０】
【化１７】
0006594333.tif 000018
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、メチルまたはエチル基、好ましくは、メチル基を示し、Ｘ-は、酸アニオン、例えば、塩化物アニオン、臭化物アニオン、トシル酸アニオン、メシル酸アニオンまたはトリフルオロ酢酸アニオン、好ましくは、塩化物アニオンを示す。
ａ）ステップ１：
【００３１】
【化１８】
0006594333.tif 000019
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、メチルまたはエチル基、好ましくは、メチル基を示し、Ｒ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ（ｐ−トルエンスルホン酸）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈ、好ましくは、ＨＣｌから選択される酸を示し、塩基は好ましくは、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、好ましくは、ＮａＯＨから選択される水酸化アルカリを示し、溶媒は、水、水混和性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、およびこれらの混合物、好ましくは、純水または水とＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨとの混合物を示し、
ｂ）ステップ２：
【００３２】
【化１９】
0006594333.tif 000020
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、メチルまたはエチル基、好ましくは、メチル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3ＨおよびＣＦ3ＣＯ2Ｈ、好ましくは、ＨＣｌから選択される酸を示し、溶媒は、適切な溶媒、例えば、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサン、好ましくは、酢酸エチルを示す。
【００３３】
本発明の第２の態様の好ましい実施形態
好ましい実施形態において、本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の好ましい実施形態において記載したステップ１および２、ならびにステップ３による活性化誘導体（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-3）−アルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩ＩＩへの式Ｉ’の塩酸塩のさらなる変換、
ｃ）ステップ３：
塩素化剤として塩化チオニルを用いた、活性化誘導体ＩＩへの化合物Ｉ’の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩のそれに続く変換
【００３４】
【化２０】
0006594333.tif 000021
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、メチルまたはエチル基、好ましくは、メチル基を示す）を使用した、式Ｉ’のＨＣｌ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸の製造の方法を対象とする。
【００３５】
ステップ３の反応は、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩の極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、好ましくは、ＮＭＰ溶液中への、１０〜−１０℃、好ましくは、０〜−５℃にて塩化チオニルの滴下の添加によって行い得る。
【００３６】
本発明の第３の態様の好ましい実施形態
好ましい実施形態において、本発明の第３の態様は、下記の合成ステップを含む、一般式のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の製造方法を対象とし、
【化２１】
0006594333.tif 000022
式中、Ｘは、窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基を示し、
Ｒcは、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示す。
ａ）ステップ１：
【００３７】
【化２２】
0006594333.tif 000023
式中、Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示し、Ｒ3は、独立に、Ｃ1-3−アルキル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ（ｐ−トルエンスルホン酸）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈ、好ましくは、ＨＣｌから選択される酸を示し、塩基は好ましくは、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、好ましくは、ＮａＯＨから選択される水酸化アルカリを示し、溶媒は、水、水混和性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、およびこれらの混合物、好ましくは、純水または水とＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨとの混合物を示し、
ｂ）ステップ２：
【００３８】
【化２３】
0006594333.tif 000024
式中、Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示し、ＯＢｕtは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を示し、溶媒は、適切な溶媒、例えば、酢酸エチル、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサン、好ましくは、酢酸エチルを示し、
ｃ）ステップ３：
塩素化剤として塩化チオニルを用いた、活性化誘導体ＩＩへの（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩Ｉ’のそれに続く変換
【００３９】
【化２４】
0006594333.tif 000025
（式中、Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示す）、ならびに
ｄ）ステップ４：
【００４０】
【化２５】
0006594333.tif 000026
式中、Ｘは、窒素原子を示し、
Ｒaは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基を示し、
Ｒcは、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ基を示し、
Ｒ1およびＲ2の両方は、メチル基を示す。
【００４１】
ステップ３の反応は、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩の極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、好ましくは、ＮＭＰ溶液中への、１０〜−１０℃、好ましくは、０〜−５℃にて塩化チオニルの滴下の添加によって行い得る、
【００４２】
ステップ４のアミド（ａｍｉｄ）形成は、１０〜−１０℃、好ましくは、０〜−５℃にて式ＩＶの化合物の極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、好ましくは、ＮＭＰ溶液中への、ステップ３によって調製した（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸クロリド溶液の滴下の添加によって行い得る。
本発明は、キナゾリン、キノリンまたはピリミドピリミジンコア構造をベースとするＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の合成における貴重な中間体として適した、活性化誘導体、例えば、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸クロリドの調製のための適切な出発化合物である、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸付加塩、例えば、好ましくは、塩酸塩の調製のための効率的な方法を記載する。本発明による方法の特定の反応条件および利点は、以下である。
【００４３】
（１）重要なステップ１は、ジアルキルアミノ基官能化出発材料を直接用い、したがってＷＯ２０１０／１３１９２１において報告されるような３，４−ビス（ジアルキルアミノ）ブタン酸誘導体副生成物の形成の可能性を回避する、目標化合物を構築するように設計された高度に立体選択的なオレフィン化反応を使用する。
（２）ステップ１についての好ましい溶媒は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはこれらの混合物であり、好ましい溶媒は、水である。ステップ１は、好ましくは、水中の化合物１および２の混合物中に塩基水溶液を加えることによって、または代わりに、化合物１の水溶液を水中の化合物２および塩基の混合物中に加えることによって、行うことができる。ステップ１において用いる塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＬｉＯＨでよく、より低価格を考慮すると、ＮａＯＨが本発明において好ましい。ステップ１についての温度範囲は、−１０℃〜３０℃、好ましくは、０℃〜２０℃である。ＮａＯＨ対１対２のモル比は、約３．５〜１０対１．０５〜１．５対１．０、好ましくは、３．５〜４．０対１．０５〜１．２対１．０の範囲である。
【００４４】
（３）ｔ−ブチルエステル部分を有する化合物３は、ＷＯ２００４／０６６９１９およびＷＯ２０１０／１３１９２１によって観察される有望な副生成物である４−ジアルキルアミノ−３−ヒドロキシブタン酸またはその誘導体の形成を伴わずに、ステップ１において用いられる塩基性条件下で安定的である重要中間体である。有利なことには、化合物３は、有機溶媒による単純な抽出によって容易に単離することができ、次の反応段階においてそれ以上精製することなく直接使用することができる。適切な有機溶媒には、これらに限定されないが、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、２−ＭｅＴＨＦ、およびｉ−ＰｒＯＡｃが含まれる。
（４）穏やかな反応条件および化合物３の加水分解のための有機溶媒を使用すること（ステップ２）は、副生成物の形成を効果的に抑制し、後処理を単純化することができる。加水分解を、−１０℃〜３０℃、好ましくは、５℃〜２５℃の温度で行う。有機溶媒は、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびジオキサン、好ましくは、ＥｔＯＡｃでよい。１．０〜８．０ｍｏｌ／Ｌの範囲の濃度を伴う有機溶媒中の２．５〜１０当量の塩酸を使用する。
【００４５】
（５）本発明において開発した合成経路に続いて、式ＩのＨＸ塩の形態の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸の最後の精製は、再結晶化の代わりに再スラリーのような単純な操作によって容易に実現することができる。ＷＯ２０１０／１３１９２１において記述されているようなｉ−ＰｒＯＨにおける再結晶化は、大きなスケールで行われたとき、対応するｉ−プロピルエステルの形成をもたらすことができることが見出された（３．５面積％まで、ＨＰＬＣ）。再スラリーを行うための適切な溶媒は、ＭｅＣＮ、アセトン、およびＭＩＢＫ、好ましくは、ＭｅＣＮを含む。
（６）ステップ３における（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩ＩＩ、特に、ジメチルアミノクロトン酸クロリドの調製は、塩素化剤として塩化チオニルを使用して、冷却しながら、好ましくは、０〜−５℃にて、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩の極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、好ましくは、ＮＭＰ溶液中に滴下で添加して有利に行われる。操作上の安全性を考慮して、塩化チオニルは、この目的のために適していると考えられてもよい他の塩素化剤、例えば、シュウ酸クロリド、シュウ酸エチルエステルクロリド、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5と比較してこのステップにおいて格段に好ましい。さらに、塩素化生成物は、中間体精製ステップを伴わずにアミド（ａｍｉｄ）形成ステップ４において直接使用することができ、単純な精製ステップを適用するのみで、式ＩＩＩの非常に純粋な最終生成物（９９％超；ＨＰＬＣ）を得ることを可能とする。
【００４６】
（７）その最も好ましい実施形態において、ステップ４のアミド（ａｍｉｄ）形成は、１０〜−１０℃にて、好ましくは、０〜−５℃にて、６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリンの同じ極性非プロトン性溶媒溶液中への、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはアセトニトリル、好ましくは、ステップ３によって調製したＮＭＰ中の（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩ＩＩ溶液の滴下の添加によって行われる。水を加え、ｐＨ＞９に調節し、エステル、例えば、酢酸エチル、または好ましくは、酢酸ブチルによる抽出によって精製を行う。水による抽出によって極性非プロトン性溶媒を除去し、残りの有機相を蒸発によって濃縮する。少量の水の添加の後、生成物のメチルシクロヘキサン結晶化を播種によって誘発し得る。
【実施例】
【００４７】
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示することを意図する。
（例１）
化合物１の調製（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ）
２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エタンスルホン酸ナトリウム
５Ｌのジャケット反応器に、（ジメチルアミノ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（４００ｇ）および水（２００ｍＬ）を、室温にて投入する。撹拌を開始し、系を０℃まで冷却し、次いで、濃ＨＣｌ水溶液（３７重量％、４８０ｇ）を１時間以内に加え、それに続いて、４０℃にて４時間撹拌する。この時点で、メタ亜硫酸ナトリウム（４２４ｇ）の水（７２０ｍＬ）溶液を、上記の系中に４０分以内に加え、４０℃にて２時間撹拌を続ける。エタノール（２Ｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、それに続いて濾過し、エタノールで洗浄し、白色のケークを得て、これを真空中で４５℃にて６時間乾燥させ、所望の化合物１を８４％収率（４７４ｇ）および＞９８％ＮＭＲ純度で得る。
【００４８】
（例２）
化合物２の調製（Ｒ3＝Ｅｔ）
（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜リン酸トリエチル（４８５ｇ）を、Ｎ2雰囲気下にて三つ口丸底フラスコ中で９０℃まで温め、ｔ−ブチルブロモアセテート（５４１ｇ）を系中に２時間以内に滴下で添加する。次いで、混合物の撹拌を９０℃にて概ね４時間続け、次いで、室温に冷却する。得られた混合物を真空中で蒸留し、低沸点を有する化合物を除去し、残渣を無色の液体化合物５として９７％収率（６８０ｇ）および＞９８％ＧＣ純度で集める。
【００４９】
（例３）
化合物３の調製（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ）
（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（３、２５２ｇ）、スルフィット付加体（２、２４０ｇ）および水（７２０ｍＬ）を５Ｌのジャケット反応器に投入し、混合物を０℃まで冷却する。ＮａＯＨ水溶液の溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、１．５Ｌ）を系中に１時間以内に滴下で添加し、プロセスのモニタリングが５面積％未満の化合物３が残存することを示すまで、この温度にて撹拌を続ける。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ×３）で抽出し、それに続いて、真空中で蒸留し、化合物３を淡黄色の液体として１００％収率（１８５ｇ）および９２％ＧＣ純度で得て、これを次のステップのためにそれ以上精製することなく直接使用する。
【００５０】
（例４）
化合物Ｉの調製（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ）
（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−クロトン酸塩酸塩
合成ステップ：粗化合物３（１０５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を、２Ｌのジャケット反応器に投入し、Ｎ2雰囲気下で１０℃に冷却する。この系に、ＥｔＯＡｃ中の塩酸溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、７５０ｍＬ）を、１０〜２５℃の範囲の温度にて滴下で添加し、プロセスのモニタリングが１面積％未満の化合物３が残存することを示すまで、２０〜２５℃にて撹拌を続ける。系を０℃まで冷却し、濾過を行い、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄し、湿ったケークを得て、これを真空中で４５℃にて乾燥させ、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩を白色の固体として９２％収率（７９ｇ）および９７．５％ＨＰＬＣ純度で得る。
精製ステップ：上記で得た（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（６０ｇ）およびＭｅＣＮ（４８０ｍＬ）を、７５０ｍＬのジャケット反応器に投入する。混合物を８５℃まで加熱し、この温度にて１．５時間加熱を続ける。系を室温に冷却した後、濾過を行い、次いで、白色のケークを真空中で乾燥させ、（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩を白色の固体として９３％収率（５６ｇ）および９９．５％ＨＰＬＣ純度で得る。
【００５１】
（例５）
化合物ＩＩの調製（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ）
（Ｅ）−４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−２−ブテノイルクロリド塩酸塩
合成ステップ：９０ｍｌのＮＭＰ中の９．６６ｇの（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−クロトン酸塩酸塩（０．０５５Ｍｏｌ）を、０〜−５℃に冷却する。６．６ｇ（０．０５５Ｍｏｌ）の塩化チオニルを、５〜１０分以内にこの溶液中に滴下で添加し、その後、３ｍｌのＮＭＰでパージする。反応混合物の撹拌を、０〜−５℃にて約２０分間続ける。
精製ステップ：生成物溶液は、それ以上精製することなく使用することができる。
【００５２】
（例６）
化合物ＩＩＩの調製（Ｘ＝Ｎ、Ｒa＝３−クロロ−４−フルオロフェニル、Ｒc＝テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ）
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
合成ステップ：６０ｍｌのＮＭＰ中の最大で０．１５％の水分含有率を伴う、１２．４６ｇの６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン（０．０３３Ｍｏｌ）を、実施例５によって調製した生成物溶液中に０〜−５℃にて１５〜３０分以内に滴下で添加する。反応混合物の撹拌を約１５分間続ける。ＨＰＬＣによる反応制御は、＜１％の遊離体アミンの含量を示す。
【００５３】
精製ステップ：１００ｍｌの水を、発熱の管理下で最大で１５℃にて滴下で添加する。約２３ｇの５０％ＮａＯＨ溶液を、最大で２５℃にて加え、ｐＨ＞９に調節する。アルカリ性水相を４００ｍｌの酢酸ブチルと共に撹拌することによって３回抽出する。その後、ＮＭＰを除去するために、有機相を１００ｍｌの水と共に抽出することによって３回抽出する。有機相を最大６０℃および１００〜３００ｍｂａｒにて蒸発させ、約８０ｍｌの容量に濃縮し、次いで、１２．２ｍｌのメチルシクロヘキサンおよび２ｍｌの水を加え、生成物の結晶化を播種によって誘発し、周囲温度にゆっくり冷却する。生成物を吸引しながら濾過し、６０ｍｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、減圧下で４０℃にて乾燥させる。
収率：１４．１ｇ（８７％）、純度：９９．６４％（ＨＰＬＣ）。