(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）で表される五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【化１】
0006594862.tif 000205
ただし、Ｒ１は置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜４個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜４個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜７員ヘテロアリール基である；
Ｒ２は、置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員複素環基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基或いはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基である；かつ
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する。
【請求項２】
Ｒ１はフェニル基、ナフチル基、イソオキサゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基からなる群より選ばれる；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基からなる群より選ばれる；
Ｒ２は、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ５アルキル基に置換された５〜６員複素環基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；かつ
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する、
請求項１に記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化２】
0006594862.tif 000206
である；
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基およびピラジニル基からなる群から選ばれる；
Ｒ２は、置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは４−モルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−ピペリジニル基、或いは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；かつ
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する、
請求項１に記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は
【化３】
0006594862.tif 000207
である；
Ｒ２は
【化４】
0006594862.tif 000208
である；
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基およびピラジニル基からなる群から選ばれる；
Ｒｎは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；かつ
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
請求項１に記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は
【化５】
0006594862.tif 000209
である；
Ｒ２は
【化６】
0006594862.tif 000210
である；
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基である；
Ｒｎは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
請求項１に記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１は
【化７】
0006594862.tif 000211
である；
Ｒ２は
【化８】
0006594862.tif 000212
である；
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基およびピラジニル基からなる群より選ばれる；
Ｒｎは水素、ハロゲン、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ2アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは４−モルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−ピペリジニル基、或いは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；かつ
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
請求項１に記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
前記五員複素環縮合ピリジン系化合物は以下の化合物から選ばれる、請求項１に記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
【化９】
0006594862.tif 000213
【化１０】
0006594862.tif 000214
【化１１】
0006594862.tif 000215
【化１２】
0006594862.tif 000216
【化１３】
0006594862.tif 000217
【化１４】
0006594862.tif 000218
【化１５】
0006594862.tif 000219
【化１６】
0006594862.tif 000220
【化１７】
0006594862.tif 000221
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を、生体内のプロテインチロシンキナーゼの異常による細胞の異常増殖、形態変化および運動亢進に関連する疾病、並びに血管新生や癌転移に関連する疾病を予防または治療するための薬物の調製に用いる、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての薬物の調製に用いる、方法。
【請求項１０】
前記プロテインチロシンキナーゼ阻害剤は、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
予防または治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物のうちの一種または複数種、および薬学的に許容される佐剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害活性、特くにｃ−Ｍｅｔに対する活性を有する五員複素環縮合ピリジン系化合物、およびその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物、その調製方法、当該化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの化合物の、プロテインチロシンキナーゼの異常による疾病と腫瘍を予防及び/又は治療する薬物の調製においてプロテインチロシンキナーゼ阻害剤、特くにｃ−Ｍｅｔ阻害剤としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
中国衛生部で開示した２００７〜２０１２中国の都市部・農村部住民の主な死亡原因のデータによると、悪性腫瘍、脳血管疾患と心疾患は、都市部住民の死因のトップスリーになるが、農村部住民の場合、悪性腫瘍、脳血管疾患と呼吸系疾患は死因のトップスリーになり、そのうち、悪性腫瘍による死亡率は上昇しつつある。かくして、悪性腫瘍は中国住民の死亡原因の１位になっている上に、その進展も速くなる傾向にある。
近年、生命科学研究の深化と急速な進展に従い、腫瘍において異常に活性化される受容体型チロシンキナーゼは、腫瘍の発生、侵食・転移、薬剤耐性などの各過程のいずれにも肝心な役割を発揮しているので、抗腫瘍薬の開発における重要な標的になっている。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼ(protein tyrosine kinases, ＰＴＫｓ)は腫瘍の発生と進展に密接に関わっている。プロテインチロシンキナーゼの活性が高すぎると、その下流のシグナル経路が活性化され、これにより細胞の分化、増殖、遷移が引き起こされ、細胞のアポトーシスが抑制され、最終に腫瘍の形成と転移が引き起こされる[Top Med Chem, 2007(1):83-132]。よって、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤は進展が最も速い抗腫瘍薬になっており、２０１２年末まで、ラパチニブ(lapatinib)、スニチニブ(sunitimib)、クリゾチニブ(crizotinib)などの多数の小分子プロテインチロシンキナーゼ阻害剤が順次に市販されることになっていた。従来の細胞毒性系抗腫瘍薬に比べて、このような薬物は、選択性が良好で、治療効果が高くて、毒性・副作用が小さくて、現在抗腫瘍薬の研究の焦点になっている。
【０００４】
肝細胞増殖因子(hepatocyte growth factor，ＨＧＦ)受容体ｃ−Ｍｅｔは受容体型チロシンキナーゼファミリーのうちの重要なメンバーである。それは癌の大部分および肉腫の一部において高く発現し、且つ異常に活性化され、例えば肺癌、胃癌、肝癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵癌、食道癌、卵巣癌、腎癌、神経膠腫、甲状腺癌、黒色腫などの腫瘍の患者の予後不良に密接に関わっている。ｃ−ＭｅｔはＨＧＦとの相互作用或いは他の経路を介して活性化され、腫瘍細胞の増殖、抗アポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の遷移、侵食、血管新生を促進する(Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516.Nat Rev Cancer. 2012;12(2):89-103.)。他のキナーゼと異なり、ｃ−Ｍｅｔは腫瘍シグナル伝達経路における肝心な節点であって、細胞表面の他の腫瘍関連分子と相互作用することができ、これにより腫瘍関連効果を架橋で活性化・増幅させ、腫瘍の発生、進展および転移を促進する(Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516.)。また、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路の異常な活性化は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤などの分子標的薬および一部の化学療法薬に対する薬剤耐性に密接に関わっている(Science 2007, 316, 1039-1043.Clinical Cancer Research 2011, 17, 2260-2269.Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4.British Journal of Cancer 2012, 107, 793-799)。よって、標的化ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の開発は、抗腫瘍薬の研究の最前線の焦点になっている。
【０００５】
したがって、本分野では、構造が新規で、活性が強くて、毒性・副作用が小さい新規なプロテインチロシンキナーゼ阻害剤が切望されている。ｃ−Ｍｅｔは受容体型プロテインチロシンキナーゼとして、正常細胞にも腫瘍細胞にも発現している。正常のＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、胚発生、組織修復において重要な役割を発揮するが、異常のＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、腫瘍の発生、特にその侵食と転移に密接に関わっている(Gao GF, Vande Woude GF. HGF/SR-Met signaling in tumor progression. Cell Res, 2005, 15(1): 49-51)。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、ヒトの肝癌、胆管癌、膵癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜中皮腫など、特に転移を行う腫瘍において見られる。その作用は、腫瘍細胞間の接着に影響すること、細胞外マトリックスの分解を促進すること、血管新生を誘導すること、および細胞の増殖を促進することなどを含むかもしれない。それらからも明らかなように、ｃ−Ｍｅｔは腫瘍治療における重要な標的である。現在、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の遮断は、抗腫瘍治療の重要な策略の一つである。ｃ−Ｍｅｔ阻害剤類、特に小分子阻害剤類の抗腫瘍薬は、臨床研究の段階にあるものが多く、まだ市販されていないし、抗体医薬品の場合、高価なものが多いので、このような薬物には、開発できるところがたくさん残っている。よって、ｃ−Ｍｅｔキナーゼは前途有望な抗腫瘍薬の研究標的である。現在、当該シグナル経路を標的として開発した阻害剤はたくさんあるが、それらの構造が限られた。本願によれば、新規な五員複素環縮合ピリジン系化合物が設計され、それらが優れたｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有することが見出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの目的は、本発明における下記各一般式で表わされる構造を有し、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であり、特にｃ−Ｍｅｔに対して優れた抑制作用を有する五員複素環縮合ピリジン系化合物、或いはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、下記各一般式で表わされる化合物、或いはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物の調製方法を提供することにある。
本発明のまたもう一つの目的は、下記各一般式で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物の、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤、特にｃ−Ｍｅｔ阻害剤として用いられる薬物の調製における応用を提供することにある。
【０００７】
本発明のまたもう一つの目的は、各一般式で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物の、生体内のプロテインチロシンキナーゼの異常による細胞の異常増殖、形態変化および運動亢進に関連する疾病、並びに血管新生や癌転移に関連する疾病を予防または治療するための薬物の調製における応用、特に腫瘍の成長や転移を治療または予防するための薬物の調製における応用を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、一般式Ｉで表わされる化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物、或いはそれらの混合物を活性成分として含有し、さらに薬学的に許容される佐剤を含有してもよい医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、前記医薬組成物の、生体内のプロテインチロシンキナーゼの異常による細胞の異常増殖、形態変化および運動亢進に関連する疾病、並びに血管新生や癌転移に関連する疾病を予防または治療するための薬物における応用、特に腫瘍の成長や転移を治療または予防するための薬物の調製における応用を提供することにある。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、その必要がある個体の生体内のプロテインチロシンキナーゼの異常による細胞の異常増殖、形態変化および運動亢進に関連する疾病、並びに血管新生や癌転移に関連する疾病を予防または治療する方法であって、治療有効量の下記各一般式で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を、もしくは下記各一般式で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物、或いはそれらの混合物を活性成分として含有する医薬組成物を、患者に投与することを含む方法を提供することにある。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は本発明にかかる化合物の、ヌードマウスにおけるヒト肺癌ＥＢＣ−１異種移植片の成長に対する影響を示す。
【図２】図２は本発明にかかる化合物の、ヌードマウスにおけるヒト悪性膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ異種移植片の成長に対する影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の第一は、下記一般式（Ｘ）で表わされる五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を提供する；
【化１】
0006594862.tif 000002
ただし、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立にＮまたはＣであり、且つＸ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つはＮであり、且つＸがＮである場合、ＺはＮである；
【００１１】
ＷおよびＶはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基からなる群から選ばれる；
Ｒ１は置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、無置換または１〜４個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜４個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜７員ヘテロアリール基である；
【００１２】
Ｒ２はシアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｅ、置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、モルホリニルメチル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
ただし、Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である；
【００１３】
Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員複素環基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基或いはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基である；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する；
Ｒｅは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である；
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基である。
【００１４】
本発明の目的のために、本文に用いられる用語の「アルキル基」とは、特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する無置換または置換の飽和炭化水素鎖基を指す。好ましいアルキル基は、（例えば）置換または無置換のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基を含む。本文に用いられる用語の「アリール基」とは、芳香族炭素環基を指す。好ましいアリール基は、（例えば）フェニル基、トリル基、キシリル基、クメニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびフルオレニル基を含む。それらの基は置換されてもよいが、無置換であってもよい。本文に用いられる用語の「ヘテロアリール基」とは、芳香族複素環を指し、単環式または二環式の基であってもよい。好ましいヘテロアリール基は、（それらに限定されないが）チエニル基、フラニル基、ピロリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基などを含む。用語の「複素環基」とは、環に炭素原子と１〜５個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の環を指す。本発明において好ましい複素環基は、（それらに限定されないが）ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基およびピペリジニル基を含む。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素であり、より好ましくはフッ素および塩素である。用語の「置換された」とは、一個または複数個（例えば２個や３個）の水素原子が置換基に置換されたことを意味し、例えば単置換、二重置換または三重置換がある。当業者ならば理解できるように、（特に断らない限り）本文において当該用語が用いられる場合、あらゆる具体的な置換方式はいずれも明示に開示されていたことを意味する。
【化２】
0006594862.tif 000003
は単結合または二重結合を示し、且つＸ、ＹおよびＺは原子価結合理論を満たす。本明細書において、特に断らない限り、同一の記号で表わされる置換基には同様な限定がある。
【００１５】
本発明の一つの実施形態において、前記ＷおよびＶはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選ばれる。前記Ｗが水素であり、前記Ｖが独立に水素、ハロゲン、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選ばれることはより好ましい。
前記のいずれかの実施形態において、前記ＸおよびＺはＮであり、前記ＹはＣである。もう一つの好ましい実施形態において、前記ＸおよびＺはＣであり、前記ＹはＮである。もう一つの好ましい実施形態において、前記ＸはＣであり、前記ＹおよびＺはＮである。
【００１６】
前記のいずれかの実施形態において、Ｒ１は置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員複素環基であることが好ましい。Ｒ１は置換または無置換のフェニル基、ナフチル基、イソオキサゾリル基、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を２〜３個有する８〜１０員二環式ヘテロアリール基（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基など）からなる群から選ばれることがより好ましい。Ｒ１の置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基が好ましい（ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒ３、Ｒ４は前記のいずれかの形態またはその好ましい形態で定義したものと同意義である）。前記置換基は、Ｒ１基におけるいずれかの水素原子を置換してもよい。
【００１７】
前記のいずれかの実施形態において、Ｒ２はシアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｅ、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員複素環基であることが好ましい。具体的には、Ｒ２は置換または無置換のフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピラゾリル基、２Ｈ−イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、シス（ｓ）−トリアジニル基、４Ｈ−１，２−オキサジニル基、２Ｈ−１，３−オキサジニル基、１，４−オキサジニル基、モルホリニル基、アゼピニル基、オキサピナニル基、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル基、インデニル基、２Ｈ−インデニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、１Ｈ−インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、キノキサリニル基、フラニル基、チエニル基、ベンゾイミダゾリル基からなる群から選ばれる。Ｒ２は置換または無置換のフェニル基、ナフチル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジニル基、フラニル基、テトラヒドロピリジニル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、イソキノリニル基からなる群から選ばれることがより好ましい。ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である（ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、Ｒ’’は前記のいずれかの形態またはその好ましい形態で定義したものと同意義である）。前記置換基は、Ｒ２基におけるいずれかの水素原子を置換してもよい。
【００１８】
前記のいずれかの実施形態において、好ましくは、Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である。Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である。Ｒ’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ５アルキル基に置換された５〜６員複素環基である。Ｒ’’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基である。ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する；Ｒｅは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である；ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基である（例えばフラニル基、ピロリル基、チエニル基が好ましい）。
【００１９】
本発明の一つの好ましい実施形態において、ＷおよびＶはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選ばれる；ＸおよびＺはＮであり、ＹはＣである；
Ｒ１は
【化３】
0006594862.tif 000004
である；
【００２０】
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基からなる群から選ばれる；
【００２１】
Ｒ２はシアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｅ、置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、モルホリニルメチル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは４−モルホリニル基である；
【００２２】
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−ピペリジニル基、或いは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
Ｒｅは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である；
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基であり、前記４〜７員ヘテロアリール基はフラニル基、ピロリル基、チエニル基からなる群から選ばれる。
【００２３】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明にかかる五員複素環縮合ピリジン系化合物の構造は下記一般式Ｉで表わされる。
【化４】
0006594862.tif 000005
ただし、Ｒ１は置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜４個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜４個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜７員ヘテロアリール基である；
【００２４】
Ｒ２は置換または無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
ただし、Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である；
【００２５】
Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員複素環基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ6アルキル基である；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立にＮまたはＣであり、且つＸ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つはＮである；
【化５】
0006594862.tif 000006
は単結合または二重結合を示し、且つＸ、ＹおよびＺは原子価結合理論を満たす。
【００２６】
前記形態において、好ましくは、一般式Ｉの化合物において、Ｒ１は置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ1〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基である。
【００２７】
好ましくは、一般式Ｉの化合物において、Ｒ２は置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である。
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基であることが好ましい。
【００２８】
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基であることが好ましい。
Ｒ’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ５アルキル基に置換された５〜６員複素環基であることが好ましい。
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基であることが好ましい。
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基であることが好ましい；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成することが好ましい；
【００２９】
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立にＮまたはＣであり、且つＸ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つはＮであり、且つＸ、ＹおよびＺは原子価結合理論を満たすことが好ましい。前記ＸおよびＺはＮであり、前記ＹはＣであることがより好ましい。もう一つの好ましい実施形態において、前記ＸおよびＺはＣであり、前記ＹはＮである。もう一つの好ましい実施形態において、前記ＸはＣであり、前記ＹおよびＺはＮである。
より好ましくは、一般式Ｉの化合物において、Ｒ１は置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜１０員ヘテロアリール基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基である。
【００３０】
より好ましくは、一般式Ｉの化合物において、Ｒ２は置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を1〜３個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を1〜３個有する５〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である。
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基であることがより好ましい。
【００３１】
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基であることがより好ましい。
前記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基であることがより好ましい。
前記Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基であることがより好ましい。
前記ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ４アルキル基であることがより好ましい。
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ４アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成することが好ましい；
前記Ｘ、ＹおよびＺのうちの一つまたは二つはＮであり、その他はＣであり、且つＸ、ＹおよびＺは原子価結合理論を満たすことがより好ましい。
【００３２】
さらに好ましくは、一般式Ｉの化合物において、Ｒ１は
【化６】
0006594862.tif 000007
である。
【００３３】
さらに好ましくは、一般式Ｉの化合物において、Ｒ２は
【化７】
0006594862.tif 000008
である。
【００３４】
ただし、前記Ｒｍはハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を1〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基である。
前記Ｒｎはハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
【００３５】
ただし、前記Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは４−モルホリニル基である；
前記Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−ピペリジニル基、或いは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基である；
前記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
前記Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
前記ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００３６】
本文において、ＲｍはＲ１基における置換基に該当し、ＲｎはＲ２基における置換基に該当する。Ｒ１基において、１個、２個、３個またはさらに多くの同一または互いに異なる置換基Ｒｍがあってもよい。Ｒ２基において、１個、２個、３個またはさらに多くの同一または互いに異なる置換基Ｒｎがあってもよい。一つの好ましい形態において、Ｒ１がＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基或いはＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である場合、その置換基であるＲｍは、前記アリール基、ヘテロアリール基、複素環基の２、３、４、５、６、７、８、９、１０位に置換することが好ましい（当該部位に置換可能な水素原子がある限り）。Ｒ２がＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基或いはＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する４〜１０員複素環基である場合、その置換基であるＲｎは、前記アリール基、ヘテロアリール基、複素環基の２、３、４、５、６、７、８、９、１０位に置換することが好ましい（当該部位に置換可能な水素原子がある限り）。より好ましい実施形態において、Ｒ１及び／又はＲ２は多環式構造とし、Ｒｍ及び／又はＲｎ置換基がスルホニル基に結合する部位は異なる環構造にある。
【００３７】
一般式Ｉで表される五員複素環縮合ピリジン系化合物は、下記一般式（II）、（III）または（IV）で表される五員複素環縮合ピリジン系化合物であることが好ましい。
【化８】
0006594862.tif 000009
ただし、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。
【００３８】
したがって、前記のいずれかの実施形態において、好ましくは、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物の構造は前記一般式IIで表わされ、ただし：
Ｒ１はフェニル基、ナフチル基、イソオキサゾリル基、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を２〜３個有する８〜１０員二環式ヘテロアリール基（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基など）からなる群から選ばれる。ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基が好ましい；
【００３９】
Ｒ２はシアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒｅ、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する５〜１０員ヘテロアリール基、或いは置換または無置換のＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜５個有する5〜１０員複素環基である；ただし、前記置換する置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくは−ＮＲｃＲｄに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いはモルホリニル基である；
【００４０】
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは無置換またはＣ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基に置換されたピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ５アルキル基に置換された５〜６員複素環基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選ばれる置換基に置換されたベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に水素或いはＣ１〜Ｃ５アルキル基である；もしくは、ＲｃおよびＲｄは結合するＮ原子とともに３〜７員複素環基を形成する。
Ｒｅは無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である；
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基である。
【００４１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物の構造は一般式（Ｘ）で表わされる。
【化９】
0006594862.tif 000010
ただし、ＷおよびＶはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選ばれる；
ＸおよびＺはＮであり、ＹはＣである；
【００４２】
Ｒ１は
【化１０】
0006594862.tif 000011
である；
Ｒ２は
【化１１】
0006594862.tif 000012
である；
【００４３】
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基からなる群から選ばれる；
Ｒｎは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
【００４４】
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは４−モルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−ピペリジニル基、或いは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基であり、前記４〜７員ヘテロアリール基はフラニル基、ピロリル基、チエニル基からなる群から選ばれる。
【００４５】
本発明のもう一つの実施形態において、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物の構造は一般式IIで表わされ、ただし：
Ｒ１は
【化１２】
0006594862.tif 000013
である；
Ｒ２は
【化１３】
0006594862.tif 000014
である；
【００４６】
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基である；
Ｒｎは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
【００４７】
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基である。
【００４８】
本発明のもう一つの実施形態において、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物の構造は一般式IIで表わされ、ただし：
Ｒ１は
【化１４】
0006594862.tif 000015
である；
Ｒ２は
【化１５】
0006594862.tif 000016
である；
【００４９】
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基からなる群から選ばれる；
Ｒｎは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
【００５０】
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である。
【００５１】
本発明のもう一つの実施形態において、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物の構造は一般式IIで表わされ、ただし：
Ｒ１は
【化１６】
0006594862.tif 000017
である；
Ｒ２は
【化１７】
0006594862.tif 000018
である；
【００５２】
ただし、Ｒｍは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、無置換または１〜３個のＲ３に置換されたフェニル基、或いは無置換または１〜３個のＲ４に置換されたＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５〜７員ヘテロアリール基であり、ただし、前記ヘテロアリール基は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、ピラジニル基からなる群から選ばれる；
Ｒｎは水素、ハロゲン、無置換またはハロゲン、ジメチルアミノ基、４−モルホリニル基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−テトラヒドロピロリル基、１−ピペリジニル基もしくは１−ホモピペリジニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−モルホリニル基、或いは無置換またはＲ’’に置換されたピペリジニル基である；
【００５３】
Ｒ３はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基、無置換またはハロゲンもしくはモルホリニル基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、或いは４−モルホリニル基である；
Ｒ４はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、無置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、４−ピペリジニル基、或いは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル基である；
Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、或いは４−メチルピペラジニル基である；
Ｒ’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、或いはｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基である；
【００５４】
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基或いはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基である；
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル基或いは無置換またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換された４〜７員ヘテロアリール基であり、前記４〜７員ヘテロアリール基はフラニル基、ピロリル基、チエニル基からなる群から選ばれる。
当業者ならば理解できるように、本発明の前記のいずれかの実施形態(好ましい形態またはより好ましい形態を含む)は互いに任意の方式で組み合わせて、新たな技術方案を構成することができ、これらの技術方案はいずれも本発明に明示に記載・開示された範囲内に入っているとみなされる。
本発明の好ましい実施形態において、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物は下記化合物から選ばれる一種である。
【００５５】
【表１】
0006594862.tif 000019
【００５６】
【表２】
0006594862.tif 000020
【００５７】
【表３】
0006594862.tif 000021
【００５８】
【表４】
0006594862.tif 000022
【００５９】
【表５】
0006594862.tif 000023
【００６０】
【表６】
0006594862.tif 000024
【００６１】
【表７】
0006594862.tif 000025
【００６２】
【表８】
0006594862.tif 000026
【００６３】
【表９】
0006594862.tif 000027
【００６４】
【表１０】
0006594862.tif 000028
【００６５】
【表１１】
0006594862.tif 000029
【００６６】
【表１２】
0006594862.tif 000030
【００６７】
【表１３】
0006594862.tif 000031
【００６８】
【表１４】
0006594862.tif 000032
【００６９】
【表１５】
0006594862.tif 000033
【００７０】
【表１６】
0006594862.tif 000034
【００７１】
【表１７】
0006594862.tif 000035
【００７２】
【表１８】
0006594862.tif 000036
【００７３】
【表１９】
0006594862.tif 000037
【００７４】
【表２０】
0006594862.tif 000038
【００７５】
【表２１】
0006594862.tif 000039
【００７６】
【表２２】
0006594862.tif 000040
【００７７】
本発明にかかる五員複素環縮合ピリジン系化合物の薬学的に許容される塩は、一般式（Ｘ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸或いはアスコルビン酸、ニコチン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、シュウ酸、リンゴ酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との反応により調製することができる。
本発明にかかる五員複素環縮合ピリジン系化合物の薬学的に許容される塩は、当該化合物を相応の酸で飽和したアルコール溶液に溶解させて反応させることにより調製でき、例えば、本発明にかかる五員複素環縮合ピリジン系化合物をＨＣｌで飽和したジオキサン溶液に溶解させ、室温で３０分攪拌し、濾過することにより、相応の塩酸塩を調製できる。
また、本発明にかかる化合物は、一つまたは複数のキラル中心を有してもよい。この場合、本発明にかかる化合物とは、単独のジアステレオマー、ラセミ体および単独のＲとＳエナンチオマーを含む。本発明で一つのラセミ混合物が開示された場合、他方の異性体を実質的に含まない二種類の光学異性体（ジアステレオマーとエナンチオマーを含む）または立体異性体は既に明確に開示・要請されたことになる。
【００７８】
本発明のもう一つの目的は、前記五員複素環縮合ピリジン系化合物を調製する方法であって、下記工程を含み、下記反応式で表される反応経路を経って五員複素環縮合ピリジン系化合物を調製する方法を提供することにある。
反応経路その一：
【化１８】
0006594862.tif 000041
１）出発化合物ａを特許出願（ＷＯ２０１２０５６３７２；ＷＯ２０１００５６９９９；ＷＯ２０１２０８７７８）に参考して合成し、塩基の作用により相応のスルホニルクロリドと反応させ、一般式化合物ｂを得る。
２）一般式ｂの化合物を金属による触媒で、塩基の作用により相応のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリング反応を行わせ、一般式化合物IIを得る。
ただし、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。
【００７９】
前記工程１）において、前記相応のスルホニルクロリドと出発化合物ａが行うスルホンアミド縮合反応の条件は、当業者の通常の選択である。通常は、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどを溶媒として選択する。前記塩基は当業者にとって公知のものであり、非制限的な例は、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドなどを含む。前記工程２）において、前記一般式化合物ｂのカップリング反応の条件は、当業者の通常の選択である。前記金属触媒は当業者にとって公知のものであり、非制限的な例は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリドなどを含む。前記塩基は当業者にとって公知のものであり、非制限的な例は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３などを含む。
【００８０】
反応経路その二：
【化１９】
0006594862.tif 000042
１）出発化合物ａを特許出願（ＷＯ２０１２０５６３７２；ＷＯ２０１００５６９９９；ＷＯ２０１２０８７７８）に参考して合成し、金属による触媒で、塩基の作用により相応のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリング反応を行わせ、一般式化合物ｃを得る。
２）一般式化合物ｃを塩基の作用により相応のスルホニルクロリドと反応させ、一般式化合物IIを得る。
【００８１】
前記工程１）において、前記出発化合物ａと相応のホウ酸またはホウ酸エステルのカップリング反応の条件は、当業者の通常の選択である。前記金属触媒は当業者にとって公知のものであり、非制限的な例は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリドなどを含む。前記塩基は当業者にとって公知のものであり、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３などを含むが、それらに限定されない。前記工程２）において、前記相応のスルホニルクロリドと一般式化合物ｃが行うスルホンアミド縮合反応の条件は、当業者の通常の選択である。通常は、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどを溶媒として選択する。前記塩基は当業者にとって公知のものであり、非制限的な例は、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドなどを含む。
【００８２】
反応経路その三：
【化２０】
0006594862.tif 000043
１）出発化合物ｄを塩基の作用によりヨウ素とハロゲン化反応を行わせ、化合物ｅを得る；
２）化合物ｅを金属による触媒で、相応のメルカプト化合物とカップリング反応を行わせ、一般式化合物ｆを得る；
３）一般式ｆの化合物を酸化剤の作用により酸化反応を行わせ、一般式化合物ｇを得る；
４）一般式ｇの化合物を金属による触媒で、相応のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリング反応を行わせ、一般式化合物IIIを得る；
ただし、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。
【００８３】
反応経路その四：
【化２１】
0006594862.tif 000044
１）出発化合物ｈを塩基の作用により相応のスルホニルクロリドと反応させ、一般式化合物ｉを得る。
２）一般式ｉの化合物を金属による触媒で、塩基の作用により相応のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリング反応を行わせ、一般式化合物IVを得る。
ただし、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。
【００８４】
反応経路その五：
【化２２】
0006594862.tif 000045
１）出発化合物ｈを金属による触媒で、塩基の作用により相応のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリング反応を行わせ、一般式化合物ｐを得る；
２）一般式化合物ｐを塩基の作用により相応のスルホニルクロリドと反応させ、一般式化合物IVを得る。
ただし、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。
【００８５】
反応経路その六：
【化２３】
0006594862.tif 000046
１）保護基Ｒ３を持つ出発化合物ｑを塩基の作用により相応のアミンと反応させ、化合物ｒを得る。
２）一般式化合物ｒを金属による触媒で、塩基の作用により相応のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリング反応を行わせ、一般式化合物ｓを得る；
３）一般式化合物ｓから保護基を脱離させ、一般式化合物Ｖを得る。
ただし、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。前記Ｒ＊は当業者にとって公知のＮ原子の保護基であり、非制限的な例は、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、ベンジル基などを含む。
【００８６】
本発明の範囲は、本文で開示されたあらゆる新規な中間体も含む。
本発明の第三は、予防または治療有効量の前記のいずれかの五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物のうちの一種または複数種、および薬学的に許容される佐剤を含有する医薬組成物を提供する。ここで用いられる用語の「予防または治療有効量」とは、当該化合物の使用量では、例えばプロテインチロシンキナーゼの阻害及び／又は抗腫瘍活性のような予防または治療効果を充分に誘導・発現できるということを指し、その正確的な使用量は、当業者によく知られる要素（例えば化合物の物理的・化学的特性、および担体の性質、並びに採用する投与計画）によるものである。また、本発明にかかる医薬組成物は、向上した効果を得るように、例えば他のチロシンキナーゼ阻害剤及び／又は抗腫瘍物質のような他の活性薬物を含有してもよい。
【００８７】
本発明に適用される前記薬学的に許容される佐剤として、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンスターチおよびジャガイモ澱粉のような澱粉類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；モルト；ゼラチン；タルクパウダー；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固体滑沢剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ豆油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール類；アルギン酸；ツイーンのような乳化剤；ドデシル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；矯味剤；打錠剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；並びにリン酸塩緩衝液などが挙げられる。
本発明にかかる医薬組成物は、通常の剤型および投与方式をいずれも採用することができる。
【００８８】
本発明にかかる前記五員複素環縮合ピリジン系化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または医薬組成物は、生体内のプロテインチロシンキナーゼの異常による細胞の異常増殖、形態変化および運動亢進に関連する疾病、並びに血管新生や癌転移に関連する疾病、特に例えば肝癌、胆管癌、膵癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜中皮腫、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵癌、食道癌、卵巣癌、腎癌、神経膠腫、黒色腫などの、受容体型プロテインチロシンキナーゼであるｃ−Ｍｅｔの過剰発現や過剰活性化に関連する疾病を予防または治療することに有用である。
よって、本発明のもう一つは、その必要がある個体の生体内のプロテインチロシンキナーゼの異常による細胞の異常増殖、形態変化および運動亢進に関連する疾病、並びに血管新生や癌転移に関連する疾病を予防または治療する方法であって、予防または治療有効量の本発明にかかる化合物または医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法に関する。一つの好ましい実施形態において、前記疾病は受容体型プロテインチロシンキナーゼであるｃ−Ｍｅｔの過剰発現や過剰活性化に関連する疾病である。前記疾病は、例えば肝癌、胆管癌、膵癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜中皮腫、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵癌、食道癌、卵巣癌、腎癌、神経膠腫、黒色腫のような受容体型プロテインチロシンキナーゼであるｃ−Ｍｅｔの過剰発現や過剰活性化に関連する癌からなる群から選ばれる。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例により、本発明にかかる化合物の調製、およびそのチロシンキナーゼ、特くにｃ−Ｍｅｔの阻害剤としての生物的活性を具体的に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
水素核磁気共鳴スペクトルには、ＢｒｕｋｅｒＡＭＸ−３００または４００型が用いられる。使用されるマイクロ波には、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒマイクロ波反応器が用いられる。全ての反応溶媒は通常の方法により精製される。カラムクロマトグラフィーに用いられるシリカゲル（２００〜３００メッシュまたは３００〜４００メッシュ）は青島海洋化工支工場により生産されるものである。分取フラッシュクロマトグラフィーには、日本山善（ＹＡＭＡＺＥＮ）社により生産されるＰａｒａｌｌｅｌ Ｆｒａｃ ＦＲ−２６０型が用いられる。使用される薄層クロマトグラフィープレートおよび分取プレートは、烟台江友シリカゲル開発株式会社により生産されるＨＳＧＦ−２５４型である。全ての溶媒は分析級溶媒であり、使用される試薬はいずれも国薬グループ化学試薬株式会社から購入したものである。ヨウ素、紫外線蛍光などの方法で発色する。有機溶媒の減圧留去はロータリーエバポレーターで行われる。
【００９０】
実施例１：１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【化２４】
0006594862.tif 000047
工程１：化合物ｊの調製
６５ミリグラムの水素化ナトリウムを１５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、室温で５分攪拌した。１６０ミリグラムの化合物ｈを１５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、その後水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液にゆっくり滴下した後、室温で３０分攪拌した。１９８ミリグラムの２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを１５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応液にゆっくり滴下した後、室温で一晩攪拌し、反応を終了させた。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物ｊを得た（ｍ＝２５６ミリグラム、収率：８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86−7.79 (m, 3H), 7.79−7.73 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
【００９１】
工程２：１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
８０ミリグラムの化合物ｊ、６５ミリグラムの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび８７ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、８．５ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物１を得た（ｍ＝６２ミリグラム、収率：７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
【００９２】
実施例２：３−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−５−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
【化２５】
0006594862.tif 000048
工程１：化合物ｅの調製
４グラムの化合物ｄおよび１０．２５グラムのヨウ素を５０ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で５分攪拌した。２．８３グラムの水酸化カリウムをゆっくり前記溶液に添加し、引き続き室温で３時間攪拌し、反応を終了させた。反応液を１０００ミリリットルの水に流し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを水で３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、化合物ｅを得た（ｍ＝１．３５グラム、収率：４１．３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【００９３】
工程２：化合物ｋの調製
１．５グラムの化合物ｅ、１．４４グラムの２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、８８ミリグラムのヨウ化第一銅および５１６ミリリットルのエチレングリコールを３０ミリリットルのイソプロパノールに溶解させ、空気を３回置換し、窒素による保護下で、１４０℃に加熱して一晩反応させた。反応が終了後、反応液を室温まで冷却し、２５０ミリリットルのジクロロメタンを添加し、濾過した。濾液を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物ｋを得た（ｍ＝８３２ミリグラム、収率：５１．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
【００９４】
工程３：化合物ｍの調製
６１２ミリグラムの化合物ｋおよび６０１ミリグラムのメタクロロ過安息香酸を２０ミリリットルのトリクロロメタンに溶解させ、室温で３時間攪拌し、反応を終了させた。反応液を３０ミリリットルのジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物ｍを得た（ｍ＝２６８ミリグラム、収率：４０．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46−8.42 (m, 1H), 8.10−8.06 (m, 1H), 8.05−7.99 (m, 2H).
【００９５】
工程４：３−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−５−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
７０ミリグラムの化合物１５、５７ミリグラムの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび７６ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、７．５ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物２を得た（ｍ＝５８ミリグラム、収率：８３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
【００９６】
実施例３：１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：
【化２６】
0006594862.tif 000049
工程１：化合物ｎの調製
３００ミリグラムの化合物ａ、４７３ミリグラムの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび６２８ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、６２ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物ｎを得た（ｍ＝２７５ミリグラム、収率：９１％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
【００９７】
工程２：１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
６５ミリグラムの水素化ナトリウムを１５ミリリットルの無水ＤＭＦに溶解させ、室温で５分攪拌した。１６０ミリグラムの化合物ｎを１５ミリリットルの無水ＤＭＦに溶解させ、その後水素化ナトリウムのＤＭＦ溶液にゆっくり滴下した後、室温で３０分攪拌した。１９８ミリグラムの２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを１５ミリリットルの無水ＤＭＦに溶解させ、反応液にゆっくり滴下した後、室温で一晩攪拌し、反応を終了させた。ＤＭＦを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物３を得た（ｍ＝２５６ミリグラム、収率：８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47−8.42 (m, 1H), 8.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87−7.82 (m, 2H), 7.80−7.72 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
【００９８】
実施例４：１−ベンゼンスルホニル−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２７】
0006594862.tif 000050
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−ベンゼンスルホニル−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H).
【００９９】
実施例５：１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２８】
0006594862.tif 000051
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91−7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54−7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１００】
実施例６：１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２９】
0006594862.tif 000052
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１０１】
実施例７：１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３０】
0006594862.tif 000053
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09−8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).
【０１０２】
実施例８：１−（２−シアノベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３１】
0006594862.tif 000054
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（２−シアノベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 4.01 (s, 3H).
【０１０３】
実施例９：１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３２】
0006594862.tif 000055
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 2H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１０４】
実施例１０：１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３３】
0006594862.tif 000056
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０１０５】
実施例１１：１−（３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３４】
0006594862.tif 000057
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46−8.38 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１０６】
実施例１２：１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３５】
0006594862.tif 000058
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１０７】
実施例１３：１−（４−アセチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３６】
0006594862.tif 000059
４−アセチルベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（４−アセチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14−8.09 (m, 2H), 8.06−8.02 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１０８】
実施例１４：１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３７】
0006594862.tif 000060
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50−8.46 (m, 2H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91−7.87 (m, 1H), 7.86−7.80 (m, 3H), 4.03 (s, 3H).
【０１０９】
実施例１５：１−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３８】
0006594862.tif 000061
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H).
【０１１０】
実施例１６：１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３９】
0006594862.tif 000062
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93−7.83 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１１１】
実施例１７：１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４０】
0006594862.tif 000063
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
【０１１２】
実施例１８：１−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）−５−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４１】
0006594862.tif 000064
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）−５−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）−５−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１１３】
実施例１９：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４２】
0006594862.tif 000065
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61−7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１１４】
実施例２０：１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４３】
0006594862.tif 000066
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 6.9, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０１１５】
実施例２１：１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４４】
0006594862.tif 000067
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.26−7.23 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１１６】
実施例２２：１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４５】
0006594862.tif 000068
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１１７】
実施例２３：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４６】
0006594862.tif 000069
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１１８】
実施例２４：１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４７】
0006594862.tif 000070
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１１９】
実施例２５：１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４８】
0006594862.tif 000071
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.04−7.96 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１２０】
実施例２６：１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化４９】
0006594862.tif 000072
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１２１】
実施例２７：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５０】
0006594862.tif 000073
１２０ミリグラムの実施例２４の化合物、６４ミリグラムの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび１２０ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、１１．８ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度９０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝２３ミリグラム、収率：１７．３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H).
【０１２２】
実施例２８：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５１】
0006594862.tif 000074
工程１：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
４６ミリグラムの水素化ナトリウムを１５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、室温で５分攪拌した。１６０ミリグラムの化合物１を１５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、その後水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液にゆっくり滴下した後、室温で３０分攪拌した。１６７ミリグラムのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを１５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応液にゆっくり滴下した後、室温で一晩攪拌し、反応を終了させた。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１９を得た（ｍ＝２３１ミリグラム、収率：７９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60−7.50 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 1H).
【０１２３】
工程２：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
８０ミリグラムの１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、３１ミリグラムのフェニルボロン酸および８８ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、８．６ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝５４ミリグラム、収率：６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78−7.67 (m, 3H), 7.62−7.47 (m, 4H), 7.21−7.13 (m, 1H).
【０１２４】
実施例２９：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（３−チエニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５２】
0006594862.tif 000075
フェニルボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（３−チエニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99−7.94 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64−7.58 (m, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.0, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H).
【０１２５】
実施例３０：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（３−ピリジニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５３】
0006594862.tif 000076
フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（３−ピリジニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.03−8.91 (m, 2H), 8.77 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06−7.97 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60−7.46 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H).
【０１２６】
実施例３１：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（３−フラニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５４】
0006594862.tif 000077
フェニルボロン酸の代わりに３−フラニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（３−フラニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78−7.69 (m, 2H), 7.58−7.49 (m, 3H), 7.17 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H).
【０１２７】
実施例３２：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５５】
0006594862.tif 000078
フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89−7.79 (m, 4H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60−7.50 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
【０１２８】
実施例３３：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（２−ナフチル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５６】
0006594862.tif 000079
フェニルボロン酸の代わりに２−ナフチルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（２−ナフチル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02−7.97 (m, 1H), 7.97−7.92 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.78−7.72 (m, 1H), 7.63−7.57 (m, 2H), 7.57−7.49 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H).
【０１２９】
実施例３４：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５７】
0006594862.tif 000080
フェニルボロン酸の代わりに４−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74−7.65 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 3H).
【０１３０】
実施例３５：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５８】
0006594862.tif 000081
フェニルボロン酸の代わりに（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58−7.49 (m, 1H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.40−6.21 (m, 1H), 4.25−4.13 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72−2.56 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
【０１３１】
実施例３６：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［６−（１，４−ベンゾジオキサニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５９】
0006594862.tif 000082
フェニルボロン酸の代わりに６−（１，４−ベンゾジオキサニル）ボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［６−（１，４−ベンゾジオキサニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57−7.48 (m, 1H), 7.25−7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H).
【０１３２】
実施例３７：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６０】
0006594862.tif 000083
フェニルボロン酸の代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58−7.51 (m, 1H), 7.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95−3.80 (m, 2H), 3.63−3.48 (m, 2H), 2.66−2.51 (m, 2H), 2.51−2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０１３３】
実施例３８：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−モルフォリノメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６１】
0006594862.tif 000084
フェニルボロン酸の代わりに４−モルフォリノメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−モルフォリノメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61−7.49 (m, 3H), 7.18 (td, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 3.83−3.72 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.61−2.45 (m, 4H).
【０１３４】
実施例３９：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−モルホリニルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６２】
0006594862.tif 000085
フェニルボロン酸の代わりに４−モルホリニルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−モルホリニルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18−9.11 (m, 1H), 8.94 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.70−7.62 (m, 2H), 7.59−7.50 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.05−3.85 (m, 4H), 3.30 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 4H).
【０１３５】
実施例４０：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−アセチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６３】
0006594862.tif 000086
フェニルボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−アセチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19−8.12 (m, 2H), 7.83−7.79 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
【０１３６】
実施例４１：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−ジメチルアミノホルミルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６４】
0006594862.tif 000087
フェニルボロン酸の代わりに４−ジメチルアミノホルミルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−ジメチルアミノホルミルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59−7.50 (m, 1H), 7.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
【０１３７】
実施例４２：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６５】
0006594862.tif 000088
フェニルボロン酸の代わりに４−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77−7.70 (m, 2H), 7.65−7.59 (m, 1H), 7.56−7.47 (m, 2H), 7.16 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０１３８】
実施例４３：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６６】
0006594862.tif 000089
フェニルボロン酸の代わりに２，５−ジメトキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57−7.46 (m, 1H), 7.20−7.10 (m, 1H), 7.02−6.89 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０１３９】
実施例４４：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６７】
0006594862.tif 000090
フェニルボロン酸の代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58−7.49 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.4, 6.5 Hz, 1H), 4.44−4.33 (m, 3H), 3.04−2.83 (m, 2H), 2.23 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.10−1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１４０】
実施例４５：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６８】
0006594862.tif 000091
５０ミリグラムの実施例４４の化合物を５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、飽和炭酸ナトリウム溶液でＰＨを８〜９に調節し、２０ミリリットルのジクロロメタンを添加して希釈し、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝３７ミリグラム、収率：９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60−7.54 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75−3.58 (m, 3H), 3.33−3.18 (m, 2H), 2.50−2.45 (m, 2H), 2.08−2.03 (m, 2H).
【０１４１】
実施例４６：１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化６９】
0006594862.tif 000092
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２２と同様な方法により、化合物の１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.72−8.68 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.44−4.23 (m, 3H), 3.03−2.86 (m, 2H), 2.28−2.18 (m, 2H), 2.12−1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１４２】
実施例４７：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７０】
0006594862.tif 000093
５０ミリグラムの実施例４６の化合物を５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、濾過することでケーキを得、ジエチルエーテルで３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝３７ミリグラム、収率：９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.72−8.64 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.44−4.35 (m, 3H), 3.23−2.96 (m, 2H), 2.33−2.28 (m, 2H), 2.02−1.93 (m, 2H).
【０１４３】
実施例４８：１−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）−５−スルホニル］−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７１】
0006594862.tif 000094
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１８と同様な方法により、化合物の１−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）−５−スルホニル）］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニ）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。８７ミリグラムの１−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）−５−スルホニル）］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニ）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、濾過することでケーキを得、ジエチルエーテルで３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝６５ミリグラム、収率：９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.8, 0.7 Hz, 1H), 4.67−4.52 (m, 1H), 3.71−3.57 (m, 2H), 2.70−2.53 (m, 2H), 2.53−2.39 (m, 4H).
【０１４４】
実施例４９：１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７２】
0006594862.tif 000095
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２１と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.46−4.23 (m, 3H), 3.04−2.85 (m, 2H), 2.28−2.19 (m, 2H), 2.10−1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１４５】
実施例５０：１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニル）−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化７３】
0006594862.tif 000096
５０ミリグラムの実施例４９の化合物を５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、濾過することでケーキを得、ジエチルエーテルで３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝３５ミリグラム、収率：８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.08 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 4.67−4.54 (m, 1H), 3.77−3.66 (m, 2H), 3.32−3.20 (m, 2H), 2.70−2.51 (m, 4H).
【０１４６】
実施例５１：１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−スルホニル）−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７４】
0006594862.tif 000097
５０ミリグラムの実施例５０の化合物を１０ミリリットルの炭酸水素ナトリウム飽和溶液に添加し、５分攪拌した。水溶液をジクロロメタンで３回抽出し、蒸発乾燥し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝４５ミリグラム、収率：９８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.08 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 4.67−4.54 (m, 1H), 3.77−3.66 (m, 2H), 3.32−3.20 (m, 2H), 2.70−2.51 (m, 4H).
【０１４７】
実施例５２：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７５】
0006594862.tif 000098
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例23と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.44−4.28 (m, 3H), 3.02−2.83 (m, 2H), 2.27−2.16 (m, 2H), 2.10−1.94 (m, 2H).
【０１４８】
実施例５３：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−エチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７６】
0006594862.tif 000099
５０ミリグラムの実施例４５の化合物を５ミリリットルのメタノールに溶解させ、その後順次に１２．５マイクロリットルのアセトアルデヒド、３１９マイクロリットルの酢酸および１７．５ミリグラムのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温で５ｈ攪拌し、反応を終了させた。反応液を２０ミリリットルのジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝４７ミリグラム、収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29−8.22 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 18.6, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 24.4, 12.2 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
【０１４９】
実施例５４：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−アセチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７７】
0006594862.tif 000100
５０ミリグラムの実施例４５の化合物および４６．６マイクロリットルのトリエチルアミンを１０ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、その後８．７マイクロリットルのアセチルクロリドを滴下し、室温で３０分攪拌し、反応を終了させた。反応液を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝４８ミリグラム、収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 18.6, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 24.4, 12.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H).
【０１５０】
実施例５５：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロプロピルカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７８】
0006594862.tif 000101
アセチルクロリドの代わりにシクロプロピルカルボニルクロリドを用いた以外に、実施例５４と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロプロピルカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.88−4.66 (m, 1H), 4.57−4.35 (m, 2H), 3.44−3.26 (m, 1H), 2.95−2.75 (m, 1H), 2.42−2.20 (m, 2H), 2.20−1.95 (m, 2H), 1.87−1.75 (m, 1H), 1.11−0.96 (m, 2H), 0.87−0.74 (m, 2H).
【０１５１】
実施例５６：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７９】
0006594862.tif 000102
アセチルクロリドの代わりにシクロペンチルカルボニルクロリドを用いた以外に、実施例５４と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16−9.08 (m, 1H), 8.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80−7.67 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.56−4.38 (m, 1H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.64−2.46 (m, 1H), 2.36−2.24 (m, 2H), 2.07−1.96 (m, 2H), 1.81−1.72 (m, 3H), 1.61−1.50 (m, 2H), 1.32−1.24 (m, 3H).
【０１５２】
実施例５７：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８０】
0006594862.tif 000103
アセチルクロリドの代わりにシクロヘキシルカルボニルクロリドを用いた以外に、実施例５４と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58−7.50 (m, 1H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.54−4.41 (m, 1H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.38−2.21 (m, 2H), 2.08−1.98 (m, 2H), 1.95−1.81 (m, 5H), 1.79−1.73 (m, 2H), 1.69−1.51 (m, 3H).
【０１５３】
実施例５８：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８１】
0006594862.tif 000104
アセチルクロリドの代わりにｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外に、実施例５４と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.01−4.82 (m, 1H), 4.59−4.44 (m, 1H), 4.01−3.81 (m, 1H), 3.35−3.18 (m, 1H), 3.17−2.99 (m, 1H), 2.44−2.01 (m, 4H).
【０１５４】
実施例５９：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８２】
0006594862.tif 000105
アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いた以外に、実施例５３と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.35−8.31 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77−7.70 (m, 1H), 7.58−7.49 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.57−4.44 (m, 1H), 3.53−3.41 (m, 2H), 3.38−3.23 (m, 1H), 2.99−2.84 (m, 2H), 2.70−2.53 (m, 2H), 2.53−2.37 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０１５５】
実施例６０：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロペンチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８３】
0006594862.tif 000106
アセトアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを用いた以外に、実施例５３と同様な方法により、化合物の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛｛１−［（１−シクロペンチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.88−8.82 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.96 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58−7.49 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52−4.37 (m, 1H), 3.52−3.39 (m, 2H), 3.08−2.90 (m, 1H), 2.86−2.62 (m, 2H), 2.59−2.32 (m, 4H), 2.05−1.94 (m, 2H), 1.90−1.72 (m, 4H), 1.70−1.53 (m, 2H).
【０１５６】
実施例６１：１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８４】
0006594862.tif 000107
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２５と同様な方法により、化合物の１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75−8.69 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.44−4.24 (m, 3H), 3.03−2.86 (m, 2H), 2.31−2.17 (m, 2H), 2.01 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１５７】
実施例６２：１−｛（６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８５】
0006594862.tif 000108
１４１ミリグラムの実施例６１の化合物、１００ミリグラムの｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルおよび１００ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、９．８ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度９０℃で１０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝１５４ミリグラム、収率：８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47−4.11 (m, 5H), 4.04−3.87 (m, 1H), 3.02−2.86 (m, 2H), 2.84−2.66 (m, 2H), 2.22 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.03 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.92−1.73 (m, 4H), 1.50 (d, J = 4.5 Hz, 18H).
【０１５８】
実施例６３：１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８６】
0006594862.tif 000109
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２６と同様な方法により、化合物の１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (dd, J = 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 4.46−4.25 (m, 3H), 3.03−2.86 (m, 2H), 2.29−2.18 (m, 2H), 2.02 (tt, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１５９】
実施例６４：１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化８７】
0006594862.tif 000110
５０ミリグラムの実施例６３の化合物を５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、濾過することでケーキを得、ジエチルエーテルで３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝３７ミリグラム、収率：８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.69−4.53 (m, 1H), 3.83−3.63 (m, 2H), 3.38−3.19 (m, 2H), 2.75−2.47 (m, 4H).
【０１６０】
実施例６５：１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８８】
0006594862.tif 000111
５０ミリグラムの実施例６４の化合物を１０ミリリットルの炭酸水素ナトリウム飽和溶液に添加し、５分攪拌した。水溶液をジクロロメタンで３回抽出し、蒸発乾燥し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝４２ミリグラム、収率：９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.69−4.53 (m, 1H), 3.83−3.63 (m, 2H), 3.38−3.19 (m, 2H), 2.75−2.47 (m, 4H).
【０１６１】
実施例６６：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化８９】
0006594862.tif 000112
５０ミリグラムの実施例４４の化合物を５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、濾過することでケーキを得、ジエチルエーテルで３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝３６ミリグラム、収率：８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60−7.54 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75−3.58 (m, 3H), 3.33−3.18 (m, 2H), 2.50−2.45 (m, 2H), 2.08−2.03 (m, 2H).
【０１６２】
実施例６７：１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９０】
0006594862.tif 000113
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２４と同様な方法により、化合物の１−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 5.3, 4.4 Hz, 1H), 8.89−8.76 (m, 1H), 8.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30−8.21 (m, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72−7.58 (m, 1H), 7.54−7.39 (m, 1H), 4.46−4.16 (m, 3H), 3.06−2.79 (m, 2H), 2.31−2.13 (m, 2H), 2.09−1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１６３】
実施例６８：１−｛（６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９１】
0006594862.tif 000114
１５０ミリグラムの実施例６７の化合物、１０３ミリグラムの｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリルボロン酸ピナコールエステルおよび１０３ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、９．９ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度９０℃で１０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝１５９ミリグラム、収率：８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75−7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.44−4.21 (m, 6H), 3.01−2.83 (m, 4H), 2.28−2.16 (m, 4H), 2.09−1.94 (m, 4H), 1.50 (s, 18H).
【０１６４】
実施例６９：１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９２】
0006594862.tif 000115
実施例４５の化合物の代わりに実施例６５の化合物を用いた以外に、実施例５９と同様な方法により、化合物の１−［（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−｛｛１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72−4.55 (m, 1H), 3.71−3.57 (m, 2H), 3.57−3.42 (m, 1H), 3.06−2.79 (m, 2H), 2.31−2.13 (m, 2H), 2.09−1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
【０１６５】
実施例７０：１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９３】
0006594862.tif 000116
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニルクロリドの代わりに（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例２４と同様な方法により、化合物の１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H).
【０１６６】
実施例７１：１−［（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９４】
0006594862.tif 000117
８０ミリグラムの実施例７０の化合物、２５．７ミリグラムのフェニルボロン酸および８７ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に２ミリリットルのジオキサン、１ミリリットルのエタノールおよび１ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、８．６ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度９０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物を得た（ｍ＝８３ミリグラム、収率：８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.04 (s, 3H).
【０１６７】
実施例７２：１−｛［６−（３−チエニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９５】
0006594862.tif 000118
フェニルボロン酸の代わりにチオフェン−３−ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３−チエニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１６８】
実施例７３：１−｛［６−（４−ジメチルアミノホルミルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９６】
0006594862.tif 000119
フェニルボロン酸の代わりに４−ジメチルアミノホルミルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−ジメチルアミノホルミルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.12 (d, J = 40.7 Hz, 6H).
【０１６９】
実施例７４：１−｛［６−（５−ピリミジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９７】
0006594862.tif 000120
フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（５−ピリミジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (dd, J = 1.8, 1.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１７０】
実施例７５：１−｛［６−（４−モルホリニルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９８】
0006594862.tif 000121
フェニルボロン酸の代わりに４−モルホリニルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−モルホリニルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.26 (m, 4H).
【０１７１】
実施例７６：１−｛（６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化９９】
0006594862.tif 000122
フェニルボロン酸の代わりに｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛（６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１７２】
実施例７７：１−｛［６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１００】
0006594862.tif 000123
フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.76 (m, 5H), 4.04 (s, 3H).
【０１７３】
実施例７８：１−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０１】
0006594862.tif 000124
フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.36 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
【０１７４】
実施例７９：１−｛［６−（４−イソプロポキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０２】
0006594862.tif 000125
フェニルボロン酸の代わりに４−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−イソプロポキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (m, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
【０１７５】
実施例８０：１−｛［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０３】
0006594862.tif 000126
フェニルボロン酸の代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (m, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (d, J = 47.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H).
【０１７６】
実施例８１：１−｛［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０４】
0006594862.tif 000127
フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 0H), 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０１７７】
実施例８２：１−｛［６−（［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化１０５】
0006594862.tif 000128
５０ミリグラムの実施例７６の化合物を５ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３０分攪拌した。反応を終了させ、濾過することでケーキを得、ジエチルエーテルで３回浸漬洗浄し、真空乾燥し、目的化合物を得た（ｍ＝３６ミリグラム、収率：８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.06 (m, 3H).
【０１７８】
実施例８３：１−｛［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０６】
0006594862.tif 000129
フェニルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１７９】
実施例８４：１−｛［６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０７】
0006594862.tif 000130
フェニルボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).
【０１８０】
実施例８５：１−｛［６−（４−ジメチルアミノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０８】
0006594862.tif 000131
フェニルボロン酸の代わりに４−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−ジメチルアミノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.03 (s, 6H).
【０１８１】
実施例８６：１−｛［６−（３−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１０９】
0006594862.tif 000132
フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (tdd, J = 8.5, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１８２】
実施例８７：１−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１０】
0006594862.tif 000133
フェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０１８３】
実施例８８：１−｛［６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１１】
0006594862.tif 000134
フェニルボロン酸の代わりに３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０１８４】
実施例８９：１−｛［６−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１２】
0006594862.tif 000135
フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０１８５】
実施例９０：１−｛［６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１３】
0006594862.tif 000136
フェニルボロン酸の代わりに４−メチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
【０１８６】
実施例９１：１−｛［６−（４−モルフォリノメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１４】
0006594862.tif 000137
フェニルボロン酸の代わりに４−モルフォリノメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−モルフォリノメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.52 (m, 4H).
【０１８７】
実施例９２：１−｛［６−（４−シアノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１５】
0006594862.tif 000138
フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−シアノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.5, 0.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.75 (m, 3H), 4.04 (s, 3H).
【０１８８】
実施例９３：１−｛［６−［６−（１，４−ベンゾジオキサニル）］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１６】
0006594862.tif 000139
フェニルボロン酸の代わりに（１，４−ベンゾジオキサニル）−６−ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−［６−（１，４−ベンゾジオキサニル）］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.03 (s, 3H).
【０１８９】
実施例９４：１−｛［６−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１７】
0006594862.tif 000140
フェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（4−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (m, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.3 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０１９０】
実施例９５：１−｛［６−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１８】
0006594862.tif 000141
フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.97 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
【０１９１】
実施例９６：１−｛［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１９】
0006594862.tif 000142
フェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
【０１９２】
実施例９７：１−｛［６−（２−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２０】
0006594862.tif 000143
フェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（２−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０１９３】
実施例９８：１−｛［６−［５−（１，２−メチレンジオキシフェニル）］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２１】
0006594862.tif 000144
フェニルボロン酸の代わりに５−（１，２−メチレンジオキシフェニル）ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−［５−（１，２−メチレンジオキシフェニル）］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０１９４】
実施例９９：１−｛［６−（２−フルオロ−５−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２２】
0006594862.tif 000145
フェニルボロン酸の代わりに２−フルオロピリジン−５−ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（２−フルオロ−５−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
【０１９５】
実施例１００：１−｛［６−（３−シアノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２３】
0006594862.tif 000146
フェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（３−シアノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H).
【０１９６】
実施例１０１：１−｛（６−（３−フルオロ−４−メチルアミノアシルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２４】
0006594862.tif 000147
フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロ−４−メチルアミノアシルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛（６−（３−フルオロ−４−メチルアミノアシルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.6, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
【０１９７】
実施例１０２：１−｛（６−（３−フルオロ−４−メチルアミノアシルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（２−ジメチルアミノエチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２５】
0006594862.tif 000148
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−ジメチルアミノエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０１と同様な方法により、化合物の１−｛（６−（３−フルオロ−４−メチルアミノアシルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（２−ジメチルアミノエチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.6, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H)，2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
【０１９８】
実施例１０３：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−７−イソプロピル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２６】
0006594862.tif 000149
５０ミリグラムの化合物２７、６１ミリグラムのビスイソプロピルスルフィン酸亜鉛を５ミリリットルのジメチルスルホキシドに溶解させ、激しく攪拌する条件下で３２マイクロリットルのｔ−ブチルヒドロペルオキシドを滴下し、５０℃で反応を１２時間行わせた。反応を終了させた後、反応液を室温まで冷却し、５０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、３０ミリリットルの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物１０３を得た（ｍ＝１５ミリグラム、収率：３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１９９】
実施例１０４：１−｛［６−（４−ピラゾリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−（４−ピラゾリル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２７】
0006594862.tif 000150
８０ミリグラムの水素化ナトリウムを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、室温で５分攪拌した。４４０ミリグラムの６−ブロモインダゾールを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、その後水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液にゆっくり滴下した後、室温で３０分攪拌した。７２３ミリグラムの６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応液にゆっくり滴下した後、室温で一晩攪拌し、反応を終了させた。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝７５５ミリグラム、収率：７４．３％）。ESI (m/z): 458.0 [M+H]+.
【０２００】
８０ミリグラムの１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１１３ミリグラムの１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび９７ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、７．２ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮した固体を１０ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３時間攪拌した後、有機相を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物１０４を得た（ｍ＝６４ミリグラム、収率：８５％）。ESI (m/z): 432.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
【０２０１】
実施例１０５：１−｛［６−（4−ピラゾリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２８】
0006594862.tif 000151
フェニルボロン酸の代わりにピラゾール−４−ボロン酸を用いた以外に、実施例７１と同様な方法により、化合物の１−｛［６−（４−ピラゾリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.61−8.58 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
【０２０２】
実施例１０６：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−（４−ピラゾリル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１２９】
0006594862.tif 000152
１００ミリグラムの水素化ナトリウムを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、室温で５分攪拌した。５５０ミリグラムの６−ブロモインダゾールを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、その後水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液にゆっくり滴下した後、室温で３０分攪拌した。９０７ミリグラムの６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応液にゆっくり滴下した後、室温で一晩攪拌し、反応を終了させた。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝９６８ミリグラム、収率：７６％）。ESI (m/z): 460.0, 458.0 [M+H]+.
【０２０３】
１００ミリグラムの１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、７７ミリグラムの１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび９０ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、９ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮した固体を１０ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３時間攪拌した後、有機相を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物１０６を得た（ｍ＝８０ミリグラム、収率：８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０２０４】
実施例１０７：１−｛（５−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
【化１３０】
0006594862.tif 000153
８０ミリグラムの水素化ナトリウムを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、室温で５分攪拌した。２６５ミリグラムの１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、その後水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液にゆっくり滴下した後、室温で３０分攪拌した。907ミリグラムの１−ベンジル−５−ブロモ−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを３０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応液にゆっくり滴下した後、室温で一晩攪拌し、反応を終了させた。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の１−［（１−ベンジル−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）−３−スルホニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝６９７ミリグラム、収率：６７％）。ESI (m/z): 470.0, 468.0 [M+H]+.
【０２０５】
９０ミリグラムの１−［（１−ベンジル−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）−３−スルホニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４８ミリグラムの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび８０ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、７．８ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、１−｛（５−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］）−１−ベンジル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝９０ミリグラム、収率：８５％）。ESI (m/z): 549.4 [M+H]+。
【０２０６】
５０ミリグラムの１−｛（５−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］）−１−ベンジル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよび１７ミリグラムの１０％パラジウムカーボンを３０ミリリットルのエタノールに溶解させ、２０ｐｉｓの水素圧力下で７０℃で１０時間反応させ、濾過でパラジウムカーボンを除去し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１０７を得た（ｍ＝３８ミリグラム、収率：９４％）。ESI (m/z): 380.0 [M+H]+。
【０２０７】
実施例１０８：１−｛［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３１】
0006594862.tif 000154
１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用い、並びに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１０７と同様な方法により、化合物の１−｛［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル｝−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを調製した。ESI (m/z): 581.5 [M+H]+。
【０２０８】
実施例１０９：１−［（３−クロロフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
【化１３２】
0006594862.tif 000155
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３−クロロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１０７と同様な方法により、化合物の１−［（３−クロロフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを調製した。ESI (m/z): 410.0 [M+H]+。
【０２０９】
実施例１１０：１−［（４−モルホリニルフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
【化１３３】
0006594862.tif 000156
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−モルホリニルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１０７と同様な方法により、化合物の１−［（４−モルホリニルフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを調製した。ESI (m/z): 461.1 [M+H]+。
【０２１０】
実施例１１１：１−（ナフタレン−１−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３４】
0006594862.tif 000157
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにナフタレン−１−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（ナフタレン−１−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 4.03 (s, 3H).
【０２１１】
実施例１１２：１−（ナフタレン−２−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３５】
0006594862.tif 000158
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例３と同様な方法により、化合物の１−（ナフタレン−２−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.88 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０２１２】
実施例１１３：１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３−エトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３６】
0006594862.tif 000159
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを用い、並びにフェニルボロン酸の代わりに３−エトキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３−エトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12−8.05 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.56−7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13−7.07 (m, 1H), 4.22−4.10 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２１３】
実施例１１４：１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３７】
0006594862.tif 000160
３−エトキシフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジクロロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１１３と同様な方法により、化合物の１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。８０ミリグラムの１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、５８ミリグラムの還元鉄粉および２８ミリグラムのギ酸アンモニウムをトルエンに溶解させ、９０℃で８時間反応させ、熱いうちに濾過し、有機相を蒸発乾燥し、蒸発乾燥した固体をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１１４を得た（ｍ＝４２ミリグラム、収率：５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.82−7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.89 (br, 2H).
【０２１４】
実施例１１５：１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３８】
0006594862.tif 000161
フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１１３と同様な方法により、化合物の１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25−8.17 (m, 2H), 8.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
【０２１５】
実施例１１６：１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３９】
0006594862.tif 000162
フェニルボロン酸の代わりに３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１１３と同様な方法により、化合物の１−［（６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03−7.92 (m, 2H), 7.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
【０２１６】
実施例１１７：１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４０】
0006594862.tif 000163
３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１１４と同様な方法により、化合物の１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.86−7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.57−7.50 (m, 2H), 5.39 (br, 2H).
【０２１７】
実施例１１８：１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４１】
0006594862.tif 000164
３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１１４と同様な方法により、化合物の１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.76−7.67 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.09 (br, 2H).
【０２１８】
実施例１１９：１−［（６−ｎ−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４２】
0006594862.tif 000165
３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１１４と同様な方法により、化合物の１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。５０ミリグラムの１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１８ミリグラムのｎ−ブチルアルデヒド、３２ミリグラムのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび８マイクロリットルの酢酸を３０ミリリットルのメタノールに溶解させ、５０℃で８時間反応させ、有機相を蒸発乾燥し、蒸発乾燥した固体をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１１９を得た（ｍ＝４８ミリグラム、収率：８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２１９】
実施例１２０：１−［（６−アセチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４３】
0006594862.tif 000166
３，５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１１４と同様な方法により、化合物の１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。５０ミリグラムの１−［（６−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１１ミリグラムのアセチルクロリドおよび１８．５ミリグラムの４−ジメチルアミノピリジンを３０ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、室温で３時間攪拌し、有機相を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１２０を得た（ｍ＝５３ミリグラム、収率：９５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
【０２２０】
実施例１２１：１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４４】
0006594862.tif 000167
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを用い、並びにフェニルボロン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例２８と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65−8.62 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.8, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
【０２２１】
実施例１２２：１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−イソキノリニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４５】
0006594862.tif 000168
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにイソキノリン−４−ボロン酸を用いた以外に、実施例１２１と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−イソキノリニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.77−7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.33−7.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０２２２】
実施例１２３：１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４６】
0006594862.tif 000169
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに６−メトキシナフタレン−２−ボロン酸を用いた以外に、実施例１２１と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 15.5, 8.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.7, 0.6 Hz, 1H), 7.29−7.24 (m, 2H), 7.24−7.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
【０２２３】
実施例１２４：１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−モルホリニルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４７】
0006594862.tif 000170
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−モルホリニルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１２１と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−モルホリニルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66−7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09−7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93−3.88 (m, 4H), 3.31−3.25 (m, 4H).
【０２２４】
実施例１２５：１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４８】
0006594862.tif 000171
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１２１と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64−8.60 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０２２５】
実施例１２６：１−［（６−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４９】
0006594862.tif 000172
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１２１と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。５０ミリグラムの１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを２０ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、０℃で３３マイクロリットルの三臭化ホウ素をゆっくり反応液に滴下した後、室温で３時間攪拌して反応させ、反応液を再び０℃まで冷却し、ゆっくり３ミリリットルのメタノールを滴下し、有機相を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１２６を得た（ｍ＝１６ミリグラム、収率：３４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57−8.53 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
【０２２６】
実施例１２７：１−［（６−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５０】
0006594862.tif 000173
４−メトキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１２６と同様な方法により、化合物の１−［（６−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62−7.47 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H).
【０２２７】
実施例１２８：１−［（６−イソブチリルオキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５１】
0006594862.tif 000174
実施例１２６と同様な方法により、化合物１２１から１−［（６−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。５０ミリグラムの１−［（６−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１５ミリグラムのイソブチリルクロリドおよび１８．５ミリグラムの４−ジメチルアミノピリジンを３０ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、室温で３時間攪拌し、有機相を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１２８を得た（ｍ＝５４ミリグラム、収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15−9.05 (m, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.40−8.35 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41−7.32 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.90 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 6H).
【０２２８】
実施例１２９：１−［（６−フラン−２−アシルオキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５２】
0006594862.tif 000175
イソブチリルクロリドの代わりに６−フラン−２−アシルクロリドを用いた以外に、実施例１２８と同様な方法により、化合物の１−［（６−フラン−２−アシルオキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31−9.20 (m, 1H), 8.94−8.83 (m, 1H), 8.52−8.45 (m, 1H), 8.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39−8.35 (m, 1H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.66−7.63 (m, 1H), 7.56−7.50 (m, 2H), 4.06 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
【０２２９】
実施例１３０：１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−エトキシカルボニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５３】
0006594862.tif 000176
３グラムの６−ブロモピラゾロピリジンを８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃で３．６ミリリットルのｎ−ブチルリチウムを滴下し、５分攪拌し、−７８℃で１５ｍＬのクロロギ酸エチルの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、引き続き３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の６−エトキシカルボニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝２００ミリグラム、収率：１４％）。ESI (m/z): 192.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２３０】
８０ミリグラムの水素化ナトリウムおよび５３ミリグラムのピラゾロピリジン−６−カルボン酸エチルを１０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、３０分攪拌した後、６０ミリグラムの６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドを１０ミリリットルの無水テトラヒドロフランに溶解させ、その後ゆっくり反応液に滴下した後、室温で４時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１３０を得た（ｍ＝１５ミリグラム、収率：１２％）。ESI (m/z): 450.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２３１】
実施例１３１：１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−ベンズアミド−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５４】
0006594862.tif 000177
１．０７グラムの６−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを３０ミリリットルのＤＭＦに溶解させ、０℃で０．７２グラムの水素化ナトリウムを添加し、３０分攪拌し、１．８ミリリットルの２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを添加し、室温で２時間攪拌した。氷水を加えてクエンチし、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−６−ブロモピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝１．３グラム、収率：７３．３％）。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.06 (d, J = 15.5 Hz, 9H).
【０２３２】
２００ミリグラムの化合物の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−６−ブロモピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび３０ミリグラムの五水和硫酸銅を５ミリリットルの濃アンモニア水に溶解させ、管を封じ、１５０℃で一晩反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−６−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝５６ミリグラム、収率：３４．８％）。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d) δ 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
【０２３３】
１００ミリグラムの化合物の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−６−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを６ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、４４マイクロリットルのベンゾイルクロリドを添加し、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−６−ベンズアミドピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝１１６ミリグラム、収率：９６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (m, 3H), 5.73 (s, 2H), 3.70−3.56 (m, 2H), 1.00−0.89 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
【０２３４】
１３５ミリグラムの化合物の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−６−ベンズアミドピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを２ミリリットルの１Ｎ  ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液に添加し、一晩還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物の６−ベンズアミド−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（ｍ＝４０ミリグラム、収率：４５．８％）。ESI (m/z): 239.0 [M+H]+。
【０２３５】
１４ミリグラムの水素化ナトリウムを５ミリリットルの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、４０ミリグラムの化合物の６−ベンズアミド−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を添加し、３０分攪拌し、５０ミリグラムの化合物の６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドの５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を添加し、室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、化合物１３１を得た（ｍ＝５０ミリグラム、収率：５９．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.64 (m, 3H).
【０２３６】
実施例１３２：１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−プロピオンアミド−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５５】
0006594862.tif 000178
ベンゾイルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを用いた以外に、実施例１３１と同様な方法により、化合物の１−［（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−プロピオンアミド−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 2.49−2.42 (q, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０２３７】
実施例１３３：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−ベンズアミド−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５６】
0006594862.tif 000179
４０ミリグラムの化合物１３１、２０ミリグラムの１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび３３ミリグラムの炭酸カリウムをマイクロ波反応管に置き、マイクロ波反応管に５ミリリットルのジオキサン、２．５ミリリットルのエタノールおよび２．５ミリリットルの水を添加し、空気を３回置換し、窒素による保護下で、３．２ミリグラムの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物を前記マイクロ波管に添加し、その後マイクロ波管を密封した。前記マイクロ波管をマイクロ波反応器に置き、温度１２０℃で３０分反応させ、反応を終了させた。前記反応液を１５ミリリットルの水に流し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮した固体を１０ミリリットルの塩酸で飽和したジオキサンに溶解させ、室温で３時間攪拌した後、有機相を蒸発乾燥し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより分画し、目的化合物１３３を得た（ｍ＝２０ミリグラム、収率：５０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73−7.54 (m, 3H), 3.86 (s, 3H).
【０２３８】
実施例１３４：１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３−メトキシベンズアミド）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５７】
0006594862.tif 000180
ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシベンゾイルクロリドを用い、並びに６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニルクロリドを用いた以外に、実施例１３１と同様な方法により、化合物の１−［（６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル］−６−（３−メトキシベンズアミド）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63−7.38 (m, 4H), 7.27−7.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
【０２３９】
実施例１３５：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−シクロペンチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５８】
0006594862.tif 000181
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−シクロペンチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−シクロペンチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67−7.60 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
【０２４０】
実施例１３６：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−シクロペンチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５９】
0006594862.tif 000182
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−［（１−シクロペンチル）−４−ピペリジニル］−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−シクロペンチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50−8.44 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.59−4.46 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 21.5, 6.8 Hz, 1H), 2.53−2.42 (m, 2H), 2.06 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 3H), 2.00−1.81 (m, 6H), 1.64 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 3H).
【０２４１】
実施例１３７：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−イソプロピル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６０】
0006594862.tif 000183
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［（１−イソプロピル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75−3.68 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (m,2H), 3.01 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２４２】
実施例１３８：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−エチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６１】
0006594862.tif 000184
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−［（１−エチル）−４−ピペリジニル］−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−エチル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 18.6, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 24.4, 12.2 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
【０２４３】
実施例１３９：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６２】
0006594862.tif 000185
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70−3.60 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65−2.53 (m, 2H).
【０２４４】
実施例１４０：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６３】
0006594862.tif 000186
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−（４−ピペリジニル）−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛［１−（４−ピペリジニル）］−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.06 (m, 3H).
【０２４５】
実施例１４１：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６４】
0006594862.tif 000187
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０２４６】
実施例１４２：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６５】
0006594862.tif 000188
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65−8.59 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77−7.70 (m, 4H), 7.67−7.58 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94−3.80 (m, 2H), 3.61−3.45 (m, 2H), 2.62−2.50 (m, 2H), 2.48−2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０２４７】
実施例１４３：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−（４−モルフォリノメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６６】
0006594862.tif 000189
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−モルフォリノメチルフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−（４−モルフォリノメチルフェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.59−2.44 (m, 4H).
【０２４８】
実施例１４４：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６７】
0006594862.tif 000190
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにフェニルボロン酸を用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−フェニル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76−7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０２４９】
実施例１４５：１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６８】
0006594862.tif 000191
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外に、実施例１０６と同様な方法により、化合物の１−｛（６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）−３−スルホニル｝−６−｛｛１−［（１−イソプロピル）−４−ピペリジニル］｝−４−ピラゾリル｝−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H), 2.91 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.40−2.28 (m, 2H), 2.23−2.01 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０２５０】
実験一：化合物の、分子レベルでのｃ−Ｍｅｔ酵素活性に対する影響
１．試験方法
酵素反応基質であるＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１をカリウムイオンフリーＰＢＳ（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．２〜７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、１２５μＬ／ウェルでマイクロプレートを被覆し、３７℃で１２〜１６時間反応させた。ウェル中の液体を捨てた。プレートを洗浄し、２００μＬ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するカリウムイオンフリーＰＢＳ）で、一回につき５分間でプレートを３回洗浄した。３７℃のオーブン中でマイクロプレートをを１〜２時間乾燥した。
一つのウェルにつき反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液を４９μＬ添加し、一つのウェルにつき受試化合物を１μＬ添加し、さらに反応緩衝液で希釈したｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン組み換え蛋白質を５０μＬ添加して反応を開始させ、一回の実験あたりにＡＴＰ無しのコントロールウェルを二つ設置するべきであった。３７℃のシェーカー（１００ｒｐｍ）で１時間反応させた。ウェル中の液体を捨て、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。
【０２５１】
１００μＬ／ウェルで抗体ＰＹ９９（抗体はＢＳＡを５ｍｇ／ｍＬ含有するＴ−ＰＢＳにより１：５００で希釈された）を添加し、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。ウェル中の液体を捨て、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。
１００μＬ／ウェルで西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウス二次抗体（抗体はＢＳＡを５ｍｇ／ｍｌ含有するＴ−ＰＢＳにより１：２０００で希釈された）を添加し、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。ウェル中の液体を捨て、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。
１００μＬ／ウェルで２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤ発色液（０．０３％のＨ２Ｏ２を含有する０．１Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）により希釈された）を添加し、２５℃で遮光で１〜１０分反応させた。
５０μＬ／ウェルで２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加して反応を中止させ、波長調節可能なマイクロプレートリーダーＶＥＲＳＡｍａｘによりデータを読み取り、波長を４９０ｎｍとした。
サンプルの阻害率は下記式により求めた。
【数１】
0006594862.tif 000192
【０２５２】
２．実験結果
分子レベルの酵素活性試験（表１）から分かるように、本発明にかかる化合物は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性を顕著に阻害することができ、そのうちの一部の化合物のｃ−Ｍｅｔに対する阻害活性は、コントロール化合物の１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−６−［（１−メチル）−４−ピラゾリル］−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９ （２００９） ２７８０−２７８４文献に報告された類似物）より強かったが、陽性コントロールのＰＦ２３４１０６６の活性より弱かった。
【０２５３】
【表２３】
0006594862.tif 000193
【０２５４】
【表２４】
0006594862.tif 000194
【０２５５】
【表２５】
0006594862.tif 000195
【０２５６】
【表２６】
0006594862.tif 000196
【０２５７】
実験二：化合物の、分子レベルでのｃ−Ｍｅｔ酵素活性に対する影響のさらなる測定
１．試験方法
酵素反応基質であるＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１をカリウムイオンフリーＰＢＳ（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．２〜７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、１２５μＬ／ウェルでマイクロプレートを被覆し、３７℃で１２〜１６時間反応させた。ウェル中の液体を捨ててからプレートを洗浄し、２００μＬ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ）で、一回につき５分間でプレートを３回洗浄した。３７℃のオーブン中でマイクロプレートをを１〜２時間乾燥した。
【０２５８】
一つのウェルにつき反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液を５０μＬ添加し、最終濃度を５μＭにした。化合物をＤＭＳＯで適切な濃度に希釈し、１μＬ／ウェルで、或いは相応の濃度のＤＭＳＯを含有するもの（陰性コントロールウェル）を添加し、さらに反応緩衝液で希釈したｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン組み換え蛋白質を４９μＬ添加して反応を開始させ、一回の実験あたりにＡＴＰ無しのコントロールウェルを二つ設置するべきであった。３７℃のシェーカー（１００ｒｐｍ）で１時間反応させた。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。１００μＬ／ウェルで一次抗体ＰＹ９９の希釈液を添加し、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。１００μＬ／ウェルで二次抗体である西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスＩｇＧの希釈液を添加し、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。１００μＬ／ウェルで２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤ発色液（０．０３％のＨ２Ｏ２を含有する０．１Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）により希釈された）を添加し、２５℃で遮光で１〜１０分反応させた（ＯＰＤを溶解するときは超音波が必要であり、発色液は使用する直前に配合し、配合した直後に使用すべきである）。５０μＬ／ウェルで２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加して反応を中止させ、波長調節可能なマイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ １９０によりデータを読み取り、波長を４９０ｎｍとした。
サンプルの阻害率は下記式により求めた。
【数２】
0006594862.tif 000197
ＩＣ５０値は阻害曲線により４パラメータロジスティックフィッティングで計算した。試験結果は下表２に示す。
【０２５９】
実験三：化合物の、ｃ−Ｍｅｔによって仲介される腫瘍細胞およびツール細胞の増殖能に対する影響の試験
１．試験方法
化合物による胃癌細胞ＭＫＮ４５、非小細胞癌細胞ＥＢＣ−１細胞（いずれもＭＥＴ遺伝子の増幅によりＭｅｔが継続に活性化される細胞株であって、Ｍｅｔ依存性腫瘍細胞株であり、ＭＫＮ４５細胞は日本ＪＣＲＢ細胞バンクから購入し、ＥＢＣ−１細胞は米国ＡＴＣＣ細胞バンクから購入した）の成長阻害の測定には、スルホローダミンＢ（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ，ＳＲＢ）染色法を適用した。所定量の対数増殖期にあるＭＫＮ４５細胞およびＥＢＣ−１細胞を、一つのウェルにつき９０μＬの量で９６ウェル培養プレートに接種し、一晩培養した後、濃度の異なる化合物または溶媒コントロール（生理食塩水）をそれぞれ１０μＬ添加し、一種の濃度につき３つの重複ウェルとした。化合物で７２時間作用させた後、接着細胞に対して、培養液を捨て、１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（１００μＬ／ウェル）を添加し、４℃で１時間固定し、その後蒸留水で５回リンスし、室温下で乾燥した後、一つのウェルにつきＳＲＢ溶液（４ｍｇ／ｍＬ、１％氷酢酸に溶解したもの）を１００μＬ添加し、室温下で１５分インキュベートして染色した後、１％氷酢酸で５回リンスして未結合のＳＲＢを除去し、室温下で乾燥した後、一つのウェルにつき１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ溶液を１００μＬ添加し、ＶＥＲＳＭａｘマイクロプレートリーダーにより５１５ｎｍ波長における光学濃度（ＯＤ値）を測定した。
下記式により化合物の腫瘍細胞成長に対する阻害率を計算した：阻害率（％）＝（ＯＤコントロールウェル−ＯＤ投与ウェル）／ＯＤコントロールウェル×１００％。実験は２回繰り返した。ＩＣ５０値は阻害曲線により４パラメータロジスティックフィッティングで計算した。結果は下表２に示す。
【０２６０】
化合物のツール細胞株であるＢａＦ３／ＴＰＲ−Ｍｅｔ細胞（ツール細胞株であって、細胞におけるＴＰＲ−Ｍｅｔ融合蛋白質が細胞質において安定に発現し、継続に活性化するＭｅｔ依存性感受性細胞株を構築した；ＢａＦ３細胞はドイツＤＳＭＺ細胞バンクから購入した）の成長に対する阻害の測定には、微量培養テトラゾリウム（ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅｔｅｔｒｏｚｏｌｉｕｍ，ＭＴＴ）染色法を適用した。所定量の対数増殖期にあるＢａＦ３／ＴＰＲ−Ｍｅｔ細胞を、一つのウェルにつき９０μＬの量で９６ウェル培養プレートに接種し、一晩培養した後、濃度の異なる化合物または溶媒コントロール（生理食塩水）をそれぞれ１０μＬ添加し、一種の濃度につき３つの重複ウェルとした。化合物で７２時間作用させた後、一つのウェルにつき２０μＬ  ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）を添加し、３７℃で４時間培養した後、１００μＬ三成分系溶解溶液（１０％  ＳＤＳ−５％イソブタノール−０．０１Ｍ  ＨＣｌ）を添加し、３７℃で一晩置き、５７０ｎｍ波長においてＯＤ値を測定した。下記式により化合物の腫瘍細胞成長に対する阻害率を計算した：阻害率（％）＝（ＯＤコントロールウェル−ＯＤ投与ウェル）／ＯＤコントロールウェル×１００％。実験は２回繰り返した。結果は下表２に示す。
【０２６１】
【表２７】
0006594862.tif 000198
【０２６２】
【表２８】
0006594862.tif 000199
【０２６３】
【表２９】
0006594862.tif 000200
【０２６４】
【表３０】
0006594862.tif 000201
【０２６５】
【表３１】
0006594862.tif 000202
【０２６６】
実験四：化合物の、ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌細胞株ＥＢＣ−１異種移植片の成長に対する影響
１．試験方法
ＥＢＣ−１細胞を５×１０６／匹の量でそれぞれヌードマウスの右側の腋窩に皮下接種し、異種移植片を形成してから、さらにヌードマウスの生体内で３代継代した後で使用した。活発成長期にある腫瘍組織を取り、無菌条件で１．５ｍｍ３程度に切り出し、ヌードマウスの右側の腋窩の皮下に接種した。ノギスで異種移植片の直径を測定し、腫瘍は腫瘍体積が１００〜２００ｍｍ３になるまで成長したとき、動物を腫瘍体積に基づいて無作為に群分け、溶媒コントロール群は１２匹とし、実験群は一群につき６匹とした。実験群はそれぞれ化合物１４２および１４５（５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）を経口で、一日につき１回で、継続に２１日間投与し、溶媒コントロール群は等量の溶媒（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム）を投与した。
【０２６７】
一週間につき２回、異種移植片の直径を計測するとともに、マウスの体重を秤量した。腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）の計算式は：ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２であり、ただし、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。計測した結果から比腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を算出し、計算式は：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ただし、Ｖ０はケージ分けで投与するとき（即ちｄ０）に計測して得られた腫瘍体積であり、Ｖｔは計測するたびに得られた腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、１）比腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式は：Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％であって、ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶであり；ＣＲＴＶ：陰性コントロール群ＲＴＶである；２）腫瘍体積増長阻害率ＧＩ％であり、計算式は：ＧＩ％＝［１−（ＴＶｔ−ＴＶ０）／（ＣＶｔ−ＣＶ０）］×１００％であって、ＴＶｔは治療群で計測するたびに得られた腫瘍体積であり；ＴＶ０は治療群でケージ分けで投与するときに得られた腫瘍体積であり；ＣＶｔはコントロール群で計測するたびに得られた腫瘍体積であり；ＣＶ０はコントロール群でケージ分けで投与するときに得られた腫瘍体積である。
【０２６８】
２．試験結果
投与終了時（ｄ２１）、化合物１４２はヌードマウス皮下におけるヒト肺癌ＥＢＣ−１異種移植片の成長に対して極顕著な投与量依存性阻害作用を有し、１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ投与量群において、２１日目で得られたＴ／Ｃ百分率はそれぞれ１．０５％および１６．９１％であり、そのうち、１００ｍｇ／ｋｇ投与量群では、１１日目に２匹のマウスにおける腫瘍が完全に消失し、実験が終わるまで４匹のマウスにおける腫瘍が完全に消失した。投与終了時（ｄ２１）、化合物145はヌードマウス皮下におけるヒト肺癌ＥＢＣ−１異種移植片の成長に対して極顕著な投与量依存性阻害作用を有し、１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ投与量群において、２１日目で得られたＴ／Ｃ百分率はそれぞれ０．４０％および２．３６％であり、そのうち、１００ｍｇ／ｋｇ投与量群では、１１日目に２匹のマウスにおける腫瘍が完全に消失し、実験が終わるまで４匹のマウスにおける腫瘍が完全に消失した。５０ｍｇ／ｋｇ投与量群では、１８日目に２匹のマウスにおける腫瘍が完全に消失し、実験が終わるまで３匹のマウスにおける腫瘍が完全に消失した。投与期間において、各投与群のマウスの状態はいずれも良好であり、死亡したマウスはなかった（図１）。
【０２６９】
【表３２】
0006594862.tif 000203
【０２７０】
実験五：化合物の、ヌードマウスにおけるヒト悪性膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ異種移植片の成長に対する影響
１．試験方法
Ｕ８７−ＭＧ細胞をインビトロで培養して増幅させ、対数増殖期にある細胞を収穫してＥＭＥＭ培地に再懸濁させ、細胞濃度を２．８×１０７／ｍＬに調整し、ヌードマウスの右前肢の腋窩の皮下に接種した。動物および異種移植片の成長状況を定期に観察し、腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３に成長したとき、体積が大きすぎるもの、小さすぎるもの、または腫瘍形状が無定形である動物を排除して、腫瘍体積の大きさに基づいて無作為群分け法により担腫瘍マウスを、溶媒コントロール群（５％ＤＭＡＣの０．５％メチルセルロース）、サンプル１９  ５０ｍｇ／ｋｇ投与群を含む２群に分け、一日につき１回で投与し、継続に１４日間投与した。
【０２７１】
試験期間において、一週間につき２回で、腫瘍の直径を計測し、動物の体重を秤量した。腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）：計算式はＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２である。ただし、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。計測した結果から比腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を算出し、計算式は：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ただし、Ｖ０はケージ分けで投与するとき（即ちｄ０）に計測して得られた腫瘍体積であり、Ｖｔは計測するたびに得られた腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、１）比腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式は：Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％であって、ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶであり；ＣＲＴＶ：陰性コントロール群ＲＴＶである；２）腫瘍体積増長阻害率ＧＩ％であり、計算式は：ＧＩ％＝［１−（ＴＶｔ−ＴＶ０）／（ＣＶｔ−ＣＶ０）］×１００％であって、ＴＶｔは治療群で計測するたびに得られた腫瘍体積であり；ＴＶ０は治療群でケージ分けで投与するときに得られた腫瘍体積であり；ＣＶｔはコントロール群で計測するたびに得られた腫瘍体積であり；ＣＶ０はコントロール群でケージ分けで投与するときに得られた腫瘍体積である。
【０２７２】
２．試験結果
投与終了時（ｄ１４）、化合物１９  ５０ｍｇ／ｋｇ投与量群は良好な抗腫瘍作用を示し、実験が終わるとき、比腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は７．２９％（Ｐ＜０．０１）であり、比腫瘍体積は溶媒コントロール群に比較して極有意な差があった。投与期間において、投与群のマウスの状態はいずれも良好であり、死亡したマウスはなかった（図２）。
【表３３】
0006594862.tif 000204
本発明では具体的な例を説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、本発明に対する各種の変更や修正が可能である点は、当業者にとって明らかである。よって、添付される請求の範囲には、本発明の範囲内に入るそれらの変更が全て含まれる。本文に引用される出版物、特許および特許出願はいずれも参考として本文に取り入れる。
【図１】
0006594862.tif 000222
【図２】
0006594862.tif 000223