(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
目への流体組成物の輸送に適したデバイスであって、
前記デバイスは、
ガイドと、
近位端及び遠位端を有するボア付きニードルと、
遠位先端を有する細長いセパレーターと、を備え、
前記ガイドは、ツールを用いて、選択した角度及び深さで目の強膜にチャネルを形成することを補助するために前記目の表面に置くように構成され、
前記ツールは、前記強膜を突き通ることによって前記チャネルを形成するように構成され、
前記ニードルの遠位端は、前記チャネルを通過するように構成され、
前記遠位先端を有する前記細長いセパレーターは、前記ニードルの前記ボア内を移動するように構成され、前記セパレーターの前記遠位先端は、前記ニードルの前記遠位端から突出可能であり、
前記遠位先端を有する前記細長いセパレーターは、前記強膜を通じた脈絡膜への挿入によって前記脈絡膜の層内に局所的な物理的損傷を引き起こし、及び任意で流体を注入可能な分離部を構築するように更に構成され、
前記遠位先端を有する前記細長いセパレーターの遠位先端は、前記脈絡膜中を通過し、網膜色素上皮とは実質的には接触していないように操作可能に構成される、デバイス。
【請求項２】
前記ツールは、前記強膜を介して前記目の脈絡膜を突き通ることなく前記チャネルを形成するようにセットされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記セパレーターは、前記局所的な物理的損傷を引き起こし、及び前記分離部を構築するために、前記強膜と前記脈絡膜の境界付近の前記目の脈絡膜を前進するようにセットされ、これにより、前記強膜からの前記脈絡膜の引き離し及び/又は前記目の脈絡膜上腔内における流体組成物の分布が促進される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記セパレーターは、前記目の脈絡膜を深く前進するようにセットされ、これにより、流体を後に注入することができる分離部を構成する前記脈絡膜の体積を占める、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記デバイスは、注入ポートを更に備え、
前記デバイスは、前記注入ポートに係合した流体インジェクターによって注入される流体を、前記ニードルの近位端から前記ニードルの前記ボアを通じて前記ニードルの前記遠位端から外に出るように方向付けるように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
【請求項６】
前記デバイスは、前記セパレーターが前記ニードルの前記ボア内部にある間に、前記流体を、前記ニードルの近位端から前記ニードルの前記ボアを通じて前記ニードルの前記遠位端から外に出るように方向付けるように構成されている、請求項5に記載のデバイス。
【請求項７】
前記デバイスは、前記セパレーターが少なくとも2つの状態：前記セパレーターが前記ニードルの前記遠位端から突出していない状態と前記セパレーターが前記ニードルの前記遠位端から突出している状態との間を移動可能であるように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
【請求項８】
前記セパレーターは、側方に可撓性である、請求項1に記載のデバイス。
【請求項９】
前記セパレーターの直径は、50マイクロメーター若しくはそれ未満、又は、50から90マイクロメーター若しくは80から150マイクロメーターである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記デバイスは、前記セパレーターが0.3mm以上3mm以下、前記ニードルの前記遠位端から突出することができるように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記セパレーターは、前記セパレーターの近位端から前記セパレーターの前記遠位先端まで、光をガイドするように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記セパレーターは、先端が平滑であり、且つ、鋭角ではない、請求項1に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ニードルの前記遠位端は、平滑であり、且つ、
前記ニードルは、幅外寸法よりも小さい高さ外寸法を有する非円形断面を有する、請求項1に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2013年8月2日に出願された米国仮特許出願番号第61/861,575号から優先権を主張する。これは、あたかも本願明細書に完全に記載されているかのように参照によって含まれる。本願は、発明者によってUS2013/0253416として公開された特許出願に関連する。これは、あたかも本願明細書に完全に記載されているかのように参照によって含まれる。
【０００２】
発明の分野及び背景
本発明は、いくつかの実施形態において、眼科学の分野に関する。
【０００３】
哺乳類の目10の後部5/6(図1の断面において一部を概略的に表している)は、複数の層:外側の結膜12(一般的に約50マイクロメートルの厚さ)、丈夫な繊維状強膜14(目の正面付近で一般的に約500-600マイクロメートルの厚さ)、脈絡膜16(目の正面付近で一般的に約100-200マイクロメートルの厚さ)、網膜色素上皮(RPE)18(目の正面付近で一般的に約20-25マイクロメートルの厚さ)及び感覚網膜20(目の正面付近で一般的に約200-300マイクロメートルの厚さ)を有する。RPE18と感覚網膜20との間の境界は、網膜下腔22である。強膜14と脈絡膜16との間の境界は、脈絡膜上腔である。
【０００４】
RPE層における細胞死を伴う色素性網膜炎及び加齢性黄斑変性症(AMD)のような神経網膜変性疾患は、西欧諸国において失明の主要な原因である。
【０００５】
色素性網膜炎は、光受容器又はRPEの異常と関連した一群の遺伝性疾患であり、中心視野の低下を引き起こす可能性がある夜間視野の低下及び進行性の周辺視野の低下によって特徴づけられる。
【０００６】
AMDは、主に黄斑(中心視野に関与する中心窩を含む網膜の中央付近の卵型高色素性黄斑)に影響を及ぼす進行性疾患である。AMD患者の大多数は、初期のAMDを患っている。これは、最小限の視野低下に関連しているが、乾燥型AMD又はより重症の湿潤型AMDへと進行するとされている。初期のAMDにおいて、RPEによる老廃物及び栄養分の輸送は、ゆっくりになるため、老廃物は、網膜の下で蓄積し、ドルーゼンと呼ばれる黄色の沈着を形成する。乾燥型AMDは、ある程度の視覚減少を伴う、網膜下のドルーゼン蓄積によって特徴づけられる緩徐進行性状態である。ドルーゼン蓄積の増加と共に、覆われた光受容器は、損傷を受けて萎縮する。湿潤式AMDにおいて、新しい血管が、脈絡膜血管新生と呼ばれるプロセスにおいて網膜下で成長する。これらの血管から血液又は流体が網膜下に漏れる可能性がある。これは、視野の一部が歪むようなムラを網膜表面に発生させる。状態が進行するにつれて、盲点が生じるといわれている。
【０００７】
細胞(例えば始原細胞又は幹細胞)を網膜下腔に移植する、細胞に基づく治療法は、RPEが関与する現時点で治療不可能な状態(例えば色素性網膜炎及びAMD)のいくつかに有効であることが示されている。
【０００８】
網膜下注入は、網膜下腔への治療組成物の輸送に臨床的に広く利用されている。注入された組成物が黄斑を含む網膜下腔にわたって一様に分布する効果的な輸送方法が期待されている。
【０００９】
網膜下輸送の公知の方法には、鋭い注入デバイス(例えば、鋭い中空ニードルを備えるシリンジ)を用いて、目の外側から、組成物が注入される網膜下腔まで、強膜を穿通することが含まれる。この方法の主な欠点は、組成物が注入サイト付近の網膜下腔に局所的に残り、黄斑に達しないことである。
【００１０】
黄斑に組成物を輸送することを目的とする他の方法には、切開サイトから網膜下腔を通ってカテーテルの遠位端が黄斑に近づくまで、正面強膜の切開サイトから細い可撓性カテーテルを挿入し、黄斑付近に組成物を輸送することが含まれる。かかる方法の不利な点として、カテーテルによって引き起こされる強膜からの重度の網膜剥離の危険性及び処置中に網膜に損傷を与える危険性が挙げられる。
【００１１】
他の公知の方法においては、強膜の前方部分を切開して、鋭い硬質カニューレを、目の切開部に挿入して、目を横断するように硝子体液室を通り、切開サイトを横切って感覚網膜を貫き、組成物を輸送する黄斑付近の網膜下腔に入れる。注入される化合物が注入サイト付近の網膜下腔に局所的に残るという事実に加えて、この硝子体切除様手術の他の欠点は、目における白内障の進行、高眼圧及び高出血性が挙げられる。更に、反復注入の必要性から、強膜の前方部分に何度かの切開が必要になるといわれている。
【００１２】
本発明者は、PCT公開公報WO 2012/073180(再公表US2013/0253416)にて治療用組成物に関する網膜下注入のための有利な方法及びデバイスを開示している。
【発明の開示】
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態は、目(具体的には、脈絡膜上腔及び/又は脈絡膜及び/又は網膜下腔)に、組成物(特に治療用組成物)を輸送するための方法及びデバイスに関する。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、流体組成物を、それを必要とする対象の目に輸送するための方法であって、
a)  目の外側から、結膜を通り、次に、強膜を通り、続いて、目の脈絡膜に入る通路を通るように、固体セパレーターの遠位先端を前進させて、目に分離部を構築する、前進ステップと、
b)  ある量の流体組成物を上記分離部に注入して、流体組成物を輸送する、注入ステップと、を有する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、前進の間、上記セパレーターは、感覚網膜を通過しない。
【００１５】
本発明のある実施形態の一態様によれば、流体組成物を、それを必要とする対象の目に輸送するための方法であって、
a)  目の外側から、結膜を通り、次に、強膜を通る通路を通るように、固体セパレーターの遠位先端を前進させる、前進ステップと、
b)  a)の後に、物理的な組織損傷に適した光を上記セパレーターの遠位先端から照射して、脈絡膜及び/又はRPEに分離部を構築する、照射ステップと、
c)  ある量の流体組成物を上記分離部に注入して、目に流体組成物を輸送する、注入ステップと、を有し、
上記セパレーターは、近位端からセパレーターの遠位先端まで物理的な組織損傷に適した光をガイドするように構成される、方法も提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、少なくとも一回、b)の後に、上記分離部に上記セパレーターの遠位先端を前進させる前進ステップを更に有する。そのような実施形態のいくつかにおいて、上記分離部に上記遠位先端を前進させる前進ステップの後に、物理的な組織損傷に適した光を上記セパレーターの遠位先端から照射して、脈絡膜及び/又はRPEに分離部を構築する、照射ステップを更に有する。いくつかの実施形態において、前進の間、上記セパレーターは、感覚網膜を通過しない。
【００１６】
本発明のある実施形態の一態様によれば、目への流体組成物の輸送に適したデバイスであって、
近位端及び遠位端を有するボア付き中空ニードルと、
遠位先端を有する固体セパレーターと、を備え、
上記遠位端は、目の強膜における通路を通過するように構成され、
上記ボアは、ニードルの近位端から遠位端への流体の導管として機能するように構成され、
遠位先端を有する固体セパレーターは、中空ニードルのボア内を移動するように構成され、
セパレーターの遠位先端は、ニードルの遠位端から突出可能である、デバイスも提供する。いくつかの実施形態において、セパレーターは、先端が平滑である。いくつかの実施形態において、セパレーターは、鋭角ではない。
【００１７】
別途規定されない限り、本願明細書において用いられる全ての技術的及び科学的な用語は一般に、本発明が関係する当業者が広く理解するものと同じ意味を有する。不一致の場合には、定義を有する本明細書を優先する。
【００１８】
加えて、素材、方法及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
【００１９】
本明細書で用いられるように、「方法」という用語は、所定の作業を達成するための様式、手段、技術及び手順を指すものであり、限定するものではないが、化学、薬理学、生物学、生化学及び医療分野の実践者にとって公知のそれらの様式、手段、技術及び手順、又は、この実施者によって様式、手段、技術及び手順から容易に開発し得るそれらの様式、手段、技術及び手順が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いられるように、「治療」という用語には、状態の進行を無効、実質的に阻害、遅く若しくは逆転させること、状態の臨床的若しくは感覚的症状を実質的に改善すること又は状態の臨床的若しくは感覚的症状の出現を実質的に予防することが含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられるように、用語「含む」、「備える」、「有する」及びその文法的バリエーションは、明言された特徴、整数、ステップ又は構成要素を特定するが、1又は複数の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素又はそのグループの追加を排除しない。これらの用語には、用語「からなる」及び「から本質的になる」が含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられるように、不定冠詞「a」及び「an」は、文脈で別途明示しない限り、「少なくとも一つ」か「1又は複数」を意味する。
【００２３】
本明細書で用いられるように、用語「約」の後に数値がある場合、用語「約」は、+/-10%を示すことを意図する。
【００２４】
「医薬的に有効な量」という用語は、活性成分、又は、活性成分が示す治療効果をもたらす活性成分を含む組成物の用量を意味する。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態は、添付の図を参照して本願明細書に記載している。この記述は、図と共に、本発明のいくつかの実施形態をどのように実施するかを当業者に明示している。図は、例示的な考察を目的にするものであり、本発明の基本的な理解のための実施形態よりも詳細な実施形態の構造的な詳細を示すためのものではない。明確化のために、図に表されるいくつかの物は、一定の比率でない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図1は、様々な層を示している、目の断面模式図である。
【図２】図2Aから2Fは、本願明細書の教示による、デバイスの一実施形態の模式図である。
【図３】図3Aから31は、本願明細書の教示による、脈絡膜への流体組成物の輸送方法の一実施形態の模式図である。
【図４】図4は、本願明細書の教示による、デバイスの一実施形態の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態の説明
本発明のいくつかの実施形態は、目(具体的には、脈絡膜上腔及び/又は脈絡膜及び/又は網膜下腔)への組成物(特に治療用組成物)の輸送のための方法及びデバイスに関する。
【００２８】
少なくとも一つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その出願における本願明細書において記載する構成要素の構造及び配置及び/又は方法の詳細に必ずしも限定されるわけではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能である、又は、様々な方法で実施若しくは実行することが可能である。本願明細書において使用される語法及び用語は、説明目的のためにあって、限定するものとすべきではない。
【００２９】
US 2013/0253416において、本発明者は、流体組成物の網膜下注入のための方法及びデバイスを開示するものであり、いくつかの実施形態において、注入流体組成物を目の網膜下腔22に押し込み、少なくとも部分的にRPE18から感覚網膜20を分離して引き離す。US2013/0253416において報告されるように、感覚網膜の引き離しにもかかわらず、眼圧は、適切な形状で適切な箇所に感覚網膜を保持し、いくつかの実施形態において、網膜下腔(黄斑を含む)に注入流体組成物を一様に分布させることを補助する。
【００３０】
本願明細書は、目への流体組成物の注入のための方法及びデバイスを開示するものであり、いくつかの実施形態において、感覚網膜20を穿通することなく、目の外側から強膜14より下の目の層(脈絡膜16及びいくつかの実施形態においてRPE18)に物理的に挿入する固体セパレーターの使用を含むことによって、少なくともUS2013/0253416が開示するものとは異なる。セパレーターの挿入によって、層への局所的な物理的損傷が引き起こされる(本願明細書において損傷は分離部と称する)。いくつかの実施形態において、このように、分離部を構築するために目組織にセパレーターを物理的に挿入することよって、その後の流体組成物注入において、少なくともいくつかの利点がもたらされることが明らかとなった。
【００３１】
脈絡膜上腔への投与
いくつかの実施形態において、分離部が浅く(すなわち強膜-脈絡膜との境界が近く)なるように、脈絡膜へセパレーターを短い距離だけ前進させる場合、その後に注入される流体組成物は、主に脈絡膜上腔に、典型的には目の大部分に、更に実質的に目全体に、一様に分配される。任意の1つの理論に拘束されることを望むものではないが、脈絡膜へのセパレーターの挿入によって構築される分離部によって、強膜からの脈絡膜の引き離しがある程度生じ、この引き離しによって、その後に注入される組成物の、脈絡膜上腔への注入口がもたらされると現時点では考えられている。
【００３２】
脈絡膜に対しても投与
いくつかの実施形態において、RPEを穿通することなく分離部が幾分深くなるようにセパレーターが脈絡膜へ更に前進する場合、セパレーターは、分離部を構築するが、この分離部は、実質的に、セパレーターの遠位端が占める脈絡膜の体積である。任意の1つの理論に拘束されることを望むものではないが、明らかにセパレーターが脈絡膜を通って前進する場合、脈絡膜血管及び脈管外マトリックスは、傍らに押し退けられてセパレーターのために場所を空ける。セパレーターが占める脈絡膜の体積、そして、おそらく、前進したセパレーターによって損傷を受けた脈絡膜脈管外マトリックスの体積も、流体組成物が後に注入される分離部を構成する。
【００３３】
分離部にその後注入された流体組成物は、ボーラスを形成せず、一般的に、脈絡膜上腔と同様に脈絡膜の脈管外区画の少なくとも一部に一様に分配されることが明らかとなった。このようにして注入された流体組成物は、少なくとも脈絡膜の全脈管外区画の層に一様に分配し、治療的に有効であることも明らかとなった。
【００３４】
ある実施形態において、脈絡膜の脈管外区画の流体組成物の分布は、脈絡膜へのセパレーターの穿通の深さに依存している。例えば、いくつかの実施形態において、セパレーターが比較的浅く脈絡膜を前進する場合、注入流体組成物は、目の大部分又は目全体において、強膜付近の脈絡膜脈管外区画の層に分配され(流体組成物は、目の少しの部分、目の大部分又は目全体の脈絡膜脈管外区画の層に分配されると考えることができる)、より深く脈絡膜には侵入しない。しかしながら、いくつかの実施形態において、セパレーターがより深く脈絡膜を前進する(例えば、RPEに接触する又はほぼ接触する)場合、注入流体組成物は、脈膜脈管外区画における深さ全体に分配され、一般的に脈絡膜脈管外区画における深さ全体に一様に分配される。
【００３５】
網膜下腔に対しても投与
いくつかの実施形態において、セパレーターは、脈絡膜を通り、そして、RPEに入って通り、感覚網膜の一部と接触するように(そして、いくつかの実施形態において、感覚網膜の表面にわたってスライドするように)更に前進し、分離部がRPEの一部を含む場合、その後注入される組成物は、脈絡膜上腔に、脈絡膜脈管外区画に、そして、網膜下腔にも分配される。任意の1つの理論に拘束されることを望むものではないが、、RPEを通じた穿通によって構築された分離部によって感覚網膜からRPEが幾分引き離される可能性が明らかにあり、充分に大きい場合は、この引き離しによって、その後注入される組成物のための注入口が網膜下腔にもたらされる。
【００３６】
このようにして注入された組成物は、分離部周辺に局在する網膜下腔に組成物のボーラスを形成しない。その代わりに、感覚網膜は、黄斑を含む目の網膜下腔に比較的一様に分配される、注入された組成物によってRPEから増々引き離される。この比較的一様な分布は、強膜/脈絡膜の一方の側と硝子体液/感覚網膜のもう一方の側によって注入組成物に加えられる力の結果に、少なくとも部分的によるものである。
【００３７】
RPEに対する損傷
分離部がRPEを通じて侵入する場合、組成物の注入によってRPEが損傷すること(例えば、脈絡膜からRPEが分離されること又はRPEが裂かれること)を推測的に予想できる点に気付くことが重要である。驚くべきことに、流体組成物の注入にもかかわらず、一般的に、RPEの構造及び脈絡膜は完全なままであり、RPE及び脈絡膜は互いが接着したままであることが明らかとなった。
【００３８】
セパレーターと感覚網膜との接触
セパレーターがRPEを通って前進すると、感覚網膜中に又は感覚網膜を通って穿通することが推測的に予想できる点に気付くことが重要である。その代わりに、感覚網膜は充分に堅く、セパレーターが本願明細書において記載されている状態下で感覚網膜の表面と接触する場合、セパレーターは感覚網膜表面にわたってスライドし、あったとしてもそれに対する実質的な損傷は生じないことが明らかとなった。
【００３９】
脈絡膜血管に対する損傷
いくつかの実施形態において、セパレーターが脈絡膜に入って通るように前進しても、脈絡膜血管に損傷を与えることも出血を生じさせることもないことから、脈絡膜血管は、前進しているセパレーターの遠位先端から離れるように動いているように見えることが明らかになったことは重要である。任意の1つの理論に拘束されることを望むものではないが、これは、先端が平滑である及び/又は鋭角でないセパレーターの結果であると現時点では考えられている。脈絡膜血管は損傷を受けないため、投与された組成物は、脈絡膜により留まる可能性があり、循環系によって離れるように輸送されない可能性がある。
【００４０】
目への流体組成物の輸送のための方法
従って、本願明細書が教示するいくつかの実施形態の一態様によれば、流体組成物を、それを必要とする対象の目に輸送するための方法であって、
a)  目の外側から、結膜を通り、次に、強膜を通り、続いて、目の脈絡膜に入る通路を通るように、固体セパレーターの遠位先端を前進させて、目に分離部を構築する、前進ステップと、
b)  ある量の流体組成物を上記分離部に注入して、流体組成物を輸送する、注入ステップと、を有する、方法を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、前進の間、上記セパレーターは、感覚網膜を通過しない。いくつかの実施形態において、前進の間、セパレーターは、感覚網膜を穿通しない。いくつかの実施形態において、前進の間、セパレーターは、RPE側から感覚網膜表面と接触し、いくつかの実施形態において、セパレーターは、感覚網膜表面にわたってスライドする。
【００４２】
ある実施形態において、脈絡膜血管は、セパレーターの遠位先端の前進の間、損傷を受けないので、前進の結果として出血は生じない。
【００４３】
いくつかの実施形態において、対象は、生きたヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、獣医学的治療を受けている生きた非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、科学、調査又は技術の点で有用な産物を生産するための工業的プロセスを受けている生きた非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、対象は、死んだ動物である。いくつかの実施形態において、対象は、死んだ動物の目である。
【００４４】
このような実施形態では、脈絡膜及び/又はRPEへの固体セパレーターの遠位先端の前進によって構築される「分離部」という用語には、脈絡膜及び/又はRPEに対してセパレーターによって引き起こされる物理的な損傷(例えば、脈絡膜脈管外マトリックス及び/又はRPEにおける隙間、間隙、亀裂又は破壊)が含まれる。ある場合には、特に優先権証明書において、「形成された分離部」という用語は、「構築された分離部」と同義語として用いられる。
【００４５】
セパレーターに関するいくつかの実施形態の様々な(好ましい)属性、寸法及び特性は、本願明細書の教示によるデバイスに関して本願明細書に記載されているものとし、簡潔さのために重複記載は省略する。
【００４６】
注入の間のセパレーターの位置
いくつかの実施形態において、注入の間、セパレーターは、構築された分離部において少なくとも部分的に位置している。
【００４７】
いくつかの実施形態において、注入する前に、セパレーターは、分離部から少なくとも部分的に抜かれている。
【００４８】
いくつかの実施形態において、注入する前に、セパレーターは、分離部から完全に抜かれている。
【００４９】
脈絡膜上腔、脈絡膜及び網膜下腔への注入
いくつかの実施形態において、前進の間、セパレーターの遠位先端は、目の脈絡膜中を通過し、RPEとは実質的には接触していない。そのような実施形態のいくつかにおいて、分離部は、目の脈絡膜にもっぱら位置し、流体組成物は、目の脈絡膜上腔及び/又は脈絡膜に注入される。そのような実施形態のいくつかにおいて、流体組成物は、目の脈絡膜上腔にもっぱら実質的に注入される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、前進の間、固体セパレーターの遠位先端は、一部のRPEと接触して損傷を与え、その結果、一部の分離部は、RPEに存在する。そのような実施形態のいくつかにおいて、流体組成物は、目の網膜下腔に注入される。そのような実施形態のいくつかにおいて、流体組成物は、目の網膜下腔、脈絡膜及び脈絡膜上腔に同時に注入される。
【００５１】
セパレーターの前進
いくつかの実施形態において、前進の間、セパレーターは、目の層(例えば、目の網膜下腔、目の外表面)に対する平行線から45度以下、更には30度以下の角度(すなわち、鈍角ではない角度)にある。
【００５２】
中空ニードル
いくつかの実施形態において、通路は、少なくとも部分的に、中空ニードル(いくつかの実施形態において、先端が平滑のニードル)のボアを含み、例えば、通路の一部は、強膜を通る。中空ニードルに関するいくつかの実施形態の様々な(好ましい)属性、寸法及び特性は、本願明細書の教示によるデバイスに関して以下に記載されているものとし、簡潔さのために重複記載は省略する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、前進の間、ニードルの遠位端は、目の層(例えば目の網膜下腔、目の外表面)に対する平行線から45度以下、更には30度以下の角度(すなわち、鈍角ではない角度)に維持される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、セパレーターの前進の間、ニードルの遠位端は、強膜を通るチャネルに位置する。そのような実施形態のいくつかにおいて、チャネルは、強膜の外側部付近のチャネルの近位端寸法が強膜の内側部付近のチャネルの遠位端寸法よりも大きい収束チャネルである。そのような実施形態のいくつかにおいて、ニードルの遠位先端の寸法は、強膜の一部のチャネルの寸法よりも大きい。そのような実施形態のいくつかにおいて、ニードルの遠位先端の寸法は、チャネルの遠位端の寸法よりも大きい。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターの前進の間、ニードルの先端は、チャネルの中へ押される。そのような実施形態のいくつかにおいて、特に、ニードルの先端が平滑である場合、このような押しによってニードルがタンポナーデとして作用することができる。そのような実施形態のいくつかにおいて、流体組成物の注入の間、ニードルの先端は、チャネルの中へ押される。そのような実施形態のいくつかにおいて、特に、ニードルの先端が平滑である場合、このような押しによってニードルがタンポナーデとして作用することができる。そのような実施形態のいくつかにおいて、特に、ニードルの先端が平滑である場合、このような押しによって、ニードル先端とチャネル壁との間にシールが実質的に構築されて、ニードルが通過したチャネル中に流体組成物が逆流するのを防止することによって、セパレーターによって構築された分離部中への流体組成物の押し込みと、その後に目に注入された組成物の分布とが促進される。
【００５５】
チャネルの形成
いくつかの実施形態において、この方法は、セパレーターが通路を通過する前に、本発明者によるUS2013/0253416にて実質的に説明している通り、いくつかの実施形態において、強膜を通る脈絡膜へのチャネルを形成する形成ステップを含む。チャネルは、眼科手術の技術において公知であるダイヤモンドナイフ(例えばAccutome Inc.(マルヴァーン、PA、米国)のAccuSharp(登録商標)ナイフ)といったツールを使用して形成することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、強膜表面から脈絡膜への完全なチャネルは、目の層(例えば、目の外表面又は目の網膜下腔)に対する平行線から45度以下、更には30度以下の角度(すなわち、鈍角ではない角度)で配向される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、チャネルは、実質的にスリットである。そのような実施形態のいくつかにおいて、チャネルは、フラットブレードを強膜に前進させることによって形成される。
【００５８】
上記の通り、いくつかの実施形態において、チャネルは、強膜の外側部付近のチャネルの近位端寸法が強膜の内側部付近のチャネルの遠位端寸法よりも大きい収束チャネルである。そのような実施形態のいくつかにおいて、チャネルは、収束している(尖った)ブレードを強膜に前進させることによって形成される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、チャネルの第一部分は、強膜表面に対して実質的に垂直に強膜表面から突き通る一方で、第二部分は、第一部分の末端から脈絡膜へ、目の層(例えば、目の網膜下腔又は強膜表面)に対する平行線から45度以下、更には30度以下の角度(すなわち、鈍角ではない角度)で通過する。一般的に、第一部分は、強膜の厚さの33%から60%の深さにある。いくつかの実施形態において、かかる二部チャネルによって、より容易な回復が行われると考えられている。
【００６０】
一般的に、強膜を通るチャネルを形成する前に、強膜の表面を露出させるように外側の結膜の一部をカットして、フラップとして折りたたむ。手順が完了した際に、強膜の露出表面を覆うようにフラップを配置して、強膜の回復を補助する。
【００６１】
一般的に、チャネルは、脈絡膜に達しているのが望ましいが、チャネルを形成するのに使用するツールは脈絡膜を穿通することなく脈絡膜及びその血管に損傷を与えないことが望ましい。
【００６２】
使用するツールがあまりにも深く脈絡膜を穿通すると、一般的に、チャネルからの出血が観察される。いくつかの実施形態において、出血は、チャネルが充分深い所にあるという指標として使われる。いくつかの実施形態において、実行者(例えば、外科医)は、脈絡膜血管への損傷を回避するための判断に基づいてチャネルを形成する。このような実施形態において、チャネルが強膜を貫通せず脈絡膜に達していない場合、セパレーターは、残りの強膜を通って穿通することはできない。このことは、チャネルを延長しなければならないことを示している。いくつかの実施形態において、チャネルが形成される位置の強膜の厚さを(通常の方法で)測定し、そして、チャネルを形成するのに使用するツールを前進させるのに必要な程度を、測定した厚さ及び所望の侵入角に基づいて算出する。そのような実施形態のいくつかにおいて、チャネルを形成ために用いるツールは、停止標識がマークされているか停止するようになっていることから、ツールが深く目の中を穿通して脈絡膜血管に損傷を与えることが確実にないように補助されている。
【００６３】
いくつかの実施形態において、チャネルを形成する者が、ガイドを用いて適切な角度及び深さの選択を支援されることによって強膜を通るチャネルの形成が補助される。例えば、いくつかの実施形態において、このガイドは、目の表面に置かれ、強膜表面から公知の高さを有する物理的構成要素である。チャネルを形成する者は、このガイドにツールを置いて、単純なジオメトリーを使用して、強膜厚さ、所望のチャネル角度及びガイドの高さを把握する。いくつかの実施形態において、このガイドは、種々の高さを有する様々な部品を備えていることから、チャネルを形成する者に、所望の高さを選ぶ選択肢が与えられる。いくつかの実施形態において、このガイドは、有効な角度又は複数の角度(例えば、いくつかの角度は45度以下)を有する傾斜表面を1又は複数有する。チャネルを形成する者は、ツールをガイドの表面に置くことで、強膜を通り適切に突き通る所望の角度が確実となる。いくつかの実施形態において、かかるガイドはリング形状であり、目を固定するのにも適している(下記参照)。いくつかの実施形態において、かかるガイドは、リング形状であり、このリング形状は、外周が1又は複数の角度及び1又は複数の高さで傾斜している1又は複数の傾斜面である。
【００６４】
注入
いくつかの実施形態において、流体組成物の注入は、通路を通って(例えば、中空ニードルのボアを通って)もよい。
【００６５】
組成物
注入する流体組成物の量は、任意の適切な量であり、一般的には、様々な臨床パラメーターに応じて医療の専門家によって決定される。いくつかの実施形態において、対象がヒトである場合、注入する流体組成物の量は、約70マイクロリットル以下、更には約50マイクロリットル以下である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、流体組成物は、液体である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、流体組成物は、治療用組成物である。そのような実施形態のいくつかにおいて、組成物は、少なくとも一つの有効な医薬成分を含む。そのような実施形態のいくつかにおいて、組成物は、生細胞(例えば、幹細胞)を含む。
【００６８】
モニタリング
方法の進行は、例えば、イメージング方法(例えば従来技術において公知のイメージング方法)を使用する任意の適切な方法でモニタリングしてもよい。いくつかの実施形態において、モニタリングは、セパレーターの遠位先端付近、分離部付近及び/又はニードルの遠位先端付近(存在する場合)における画像を捕えることによって少なくとも部分的に実行される。いくつかの実施形態において、画像は、通路を通過する光ファイバーの支援により捕えられる。いくつかの実施形態において、光ファイバーは、専用の光ファイバーである。加えて、又は、代わり、いくつかの実施形態において、セパレーターは、光ファイバーとして機能するように構成されている。
【００６９】
手術前及び手術後
一般的に、方法を実施する前に、目の領域は、例えば防腐剤(例えばポビドンヨード)を用いた適切な方法にて手術的な準備がなされる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、局所又は全身麻酔が任意に投与される。局所麻酔薬としては、アミノアミド(例えばアルチカイン、ブピバカイン、ジブカイン(dubicaine)、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン又はトリメカイン)又はアミノエステル(例えばベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチルカイン、ジメトカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、ノボカイン、プロパラカイン又はテトラカイン(teteracaine))、又は、組み合わせ局所麻酔薬(例えばリドカイン/プリロカイン)が挙げられる。
【００７１】
方法に関するいくつかの実施形態において、開瞼器を用いて、少なくともいくつかの手順のために、対象の眼瞼を開いた状態に保持する。
【００７２】
方法に関するいくつかの実施形態において、目は固定される(例えば、発明者によるUS2013/0253416を参照)。目の固定化は、例えば、眼科技術において公知である任意の適切な方法及び任意の適切な1又は複数のデバイスを使用して成し遂げることができる。例えば、いくつかの実施形態において、適切に成形されたリングは、眼科技術において公知である物理的圧力又は減圧の使用によって目を押し付けた。上述した通り、いくつかの実施形態において、固定デバイスは、強膜を通るチャネルの形成をガイドが支援するように構成することもできる。
【００７３】
光を用いた分離部の構築
上述の方法に関するいくつかの実施形態において、分離部は、目の層を通って前進するセパレーターの物理的存在によって引き起こされる損傷によって、脈絡膜、任意にRPEに構築される。いくつかの実施形態において、分離部の一部又は全ては、(例えば、アブレーション(例えばLASIKの技術において公知であるレーザーマイクロケラトームによって発生する光)による)物理的な組織損傷に適した光によって構築される。
【００７４】
従って、いくつかの実施形態において、方法は、
c)  a)の間、少なくとも一回、セパレーターの遠位先端から、物理的な組織損傷に適した光を照射して、少なくとも一部の分離部を構築する、照射ステップ、を更に有する。
そのような実施形態のいくつかにおいて、照射した光の結果として損傷を受けた脈絡膜血管からの出血は、光の焼灼効果によって防止される。
【００７５】
かかる実施形態は、任意の適切な方法で実施することができる。いくつかの好ましい実施形態において、セパレーターは、ライトガイドの近位端から遠位先端へ、物理的な組織損傷に適した光をガイドするためのライトガイドとして機能するように構成されている。適切な光源(例えば、レーザーマイクロケラトーム)が作動すると、生じる光は、セパレーターを通じてガイドされ、セパレーターの遠位先端から照射され、(例えば、アブレーションによって)物理的な組織損傷を与えることで、一部の分離部が形成される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、分離部の実質的に全ては、物理的な組織損傷に適した光を使用して構築される。具体的には、固体セパレーターの遠位先端は、強膜を通る(例えば、中空ニードルの)通路を通過して脈絡膜に向かって前進する。適切な光源(例えば、レーザーマイクロケラトーム)が作動し、生じた光はセパレーターを通じてガイドされ、セパレーターの遠位先端から照射され、(例えば、アブレーションによって)物理的な組織損傷を与えることによって、一部の分離部が形成される。光は、セパレーターの所定の位置から1又は複数回照射される。このようにして構築された分離部が充分である場合、ある量の流体組成物が分離部に注入される。必要であれば、遠位先端は、このようにして構築された分離部の中を(そして、いくつかの実施形態において、そこを超えないように)前進する。必要に応じて、光は、1又は複数回再び照射され、任意に、遠位先端は、所望の分離部が脈絡膜及び任意にRPEに構築されるまで再び前進する。
【００７７】
従って、本願明細書の教示によるいくつかの実施形態の一態様によれば、流体組成物を、それを必要とする対象の目に輸送するための方法であって、
a)  目の外側から、結膜を通り、次に、強膜を通る通路を通るように、固体セパレーターの遠位先端を前進させる、前進ステップと、
b)  a)の後に、物理的な組織損傷に適した光を上記セパレーターの遠位先端から照射して、脈絡膜及び/又はRPEに分離部を構築する、照射ステップと、
c)  ある量の流体組成物を上記分離部に注入して、目に流体組成物を輸送する、注入ステップと、を有し、上記セパレーターは、近位端からセパレーターの遠位先端まで、物理的な組織損傷に適した光をガイドするように構成されている、方法も提供する。そのような実施形態のいくつかにおいて、照射した光の結果として損傷を受けた脈絡膜血管からの出血は、光の焼灼効果によって防止される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、この方法は、b)の後に、少なくとも一回、分離部中にセパレーターの遠位先端を前進させる前進ステップ、を更に有する。そのような実施形態のいくつかにおいて、この方法は、分離部中に遠位先端を前進させるステップの後、セパレーターの遠位先端から、物理的な組織損傷に適した光を照射して、これによって、脈絡膜及び/又はRPEに分離部を構築する、照射ステップを有する。
【００７９】
このような実施形態では、脈絡膜及び/又はRPEに光を照射することによって目に構築される「分離部」という用語には、脈絡膜及び/又はRPEに光を照射することによる物理的な損傷(例えば、脈絡膜脈管外マトリックス及び/又はRPEにおける隙間、間隙、亀裂又は破壊)が含まれる。ある場合には、特に優先権証明書において、「形成された分離部」という用語は、「構築された分離部」と同義語として用いられる。
【００８０】
方法にかかる追加の特徴、選択肢及び実施形態は、セパレーターを前進させることによって分離部を構築する方法に関して上述した通り、変更すべきところは変更しつつも、実質的に同じことであり、簡潔さのために重複記載は省略する。明細書を読む当業者は、かかる特徴、選択肢及び実施形態のどれが重要で、あるとしても、どのような変更がかかる特徴、選択肢及び実施形態を実施するために必要であるかを理解することができる。
【００８１】
目への流体組成物の輸送のためのデバイス
本願明細書において記載されている目への組成物の輸送のための方法は、任意の適切なデバイス又はデバイスの集合体を使用して実施することができる。とは言うものの、いくつかの実施形態において方法は、本願明細書の教示に従って、目への流体組成物の輸送に適したデバイスを使用して好ましくは実施される。
【００８２】
本願明細書の教示に関するいくつかの実施形態の一態様によれば、目への流体組成物の輸送に適したデバイスが提供され、上記デバイスは、
近位端及び遠位端を有するボア付き中空ニードルと、遠位先端を有する固体セパレーターとを備え、
上記中空ニードルの遠位端は、(ヒトの)目の強膜における通路を通過するように構成され、
上記中空ニードルのボアは、上記中空ニードルの近位端から上記中空ニードルの遠位端への流体のための導管として機能するように構成され、
上記固体セパレーターは、上記セパレーターの遠位先端が上記中空ニードルの遠位端から突出することができるように中空ニードルのボア内部で動くように構成されている。
【００８３】
このデバイスは、セパレーターが、ニードルの遠位端から本願明細書の教示の一実施形態を実施するのに適した程度まで突出できるように構成されている。いくつかの実施形態において、デバイスは、セパレーターが0.3mm以上、0.5mm以上、0.8mm以上、及び、更には1mm以上、ニードルの遠位端から突出できるように構成されている。
【００８４】
いくつかの実施形態において、このデバイスは、例えば、ニードルの遠位端からのセパレーターの突出の程度を制限するように構成され、セパレーターがあまりにも突出する場合、セパレーター又は目が損傷するのを防止する。そのような実施形態のいくつかにおいて、このデバイスは、セパレーターが10mm以下、5mm以下、4mm以下及び更には3mm以下、ニードルの遠位端から突出できるように構成されている。
【００８５】
中空ニードル
このニードルは、中空外科用ニードルの技術において公知である任意の適切な素材又は素材の組み合わせでできている。いくつかの実施形態において、ニードルは、金属(例えばチタン又はステンレス鋼)でできている。
【００８６】
ニードルは、任意の適切な形状を有する。例えば、いくつかの実施形態において、ニードルは、直線である。とは言うものの、いくつかの実施形態において、ニードルが直線でない場合のほうが、作業者にとって、デバイスの深さ及び角度を制御することがより容易であることが明らかとなった。従って、いくつかの実施形態において、ニードルは、その長さに沿って曲線状である。いくつかの実施形態において、ニードルは、その長さに沿って曲がっている。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ニードルの遠位端は、平滑である、すなわち、鋭くない。本願明細書において記載されているように、先端が平滑のニードルは、強膜を穿通することも損傷を与えることもなく、強膜における一部のテーパー付き通路(断面積がニードルよりも小さい)に押し付けることができ、これによって、シールが形成され、比較的高い圧力でその後の流体組成物の注入が可能になる。
【００８８】
ニードルは、任意の適切な断面形状及びサイズを有していてもよい。一般的に、ニードルは、強膜の創傷のサイズを小さくするために可能な限り小さくすべきであり、いくつかの実施形態において、上記の通り強膜の収束チャネルに押し付ける場合、有効なシールを形成するために可能な限り小さくすべきであるが、丈夫で便利な使用のために、ボア内部にセパレーターを収容するために、そして、充分低い抵抗性にて必要な量の流体組成物を輸送するために、充分に大きくなければならない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ニードルは、円形断面を有する。そのような実施形態のいくつかにおいて、ニードルは、300ミクロン以下、250ミクロン以下、そして、いくつかの実施形態において200ミクロン以下の外径を有する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ニードルは、幅外寸法よりも高さ外寸法が小さい非円形の断面を有する。いくつかの実施形態において、かかる形状は、より小さい高さ寸法によって強膜の損傷を防止する一方で、より大きい幅寸法がニードルのボア(特にセパレーターがそこに配置されるときに)を通る流動に対する抵抗性を低下させるようなものが好適である。そのような実施形態のいくつかにおいて、非円形の断面は、扁平円、卵形、及び頂点が丸い矩形からなる群より選択される。そのような実施形態のいくつかにおいて、ニードルは、300マイクロメートル以下、250マイクロメートル以下及び更には200マイクロメートル以下の高さ外寸法を有する。いくつかの実施形態において、ニードルは、1000マイクロメートル以下及び更には800マイクロメートル以下の幅外寸法を有する。
【００９１】
ニードルのボアは、任意の適切なサイズ及び形状を有し、充分な機械的強度を提供するのに必要な壁厚及びニードルの外寸法に関係する。いくつかの実施形態において、一般的に、ニードルが円形断面を有する場合は、ニードルの遠位先端におけるボアは円形断面を有する。ある実施形態において、一般的に、ニードルが非円形の断面を有する場合は、ニードルの遠位先端におけるボアは、非円形断面を有し、幅内寸法よりも高さ内寸法が小さい形状(例えば、扁平円、卵形及び頂点が丸い矩形からなる群より選択される形状)を有する。
【００９２】
いくつかの好ましい実施形態において、ボアは、セパレーターがその中に配置された際に、それを通じた流体組成物の流れを許容するサイズである。
【００９３】
セパレーター
上述した通り、いくつかの実施形態において、本願明細書の教示によるデバイスは、セパレーターの遠位先端が中空ニードルの遠位端から突出できるように中空ニードルのボア内部で動くように構成された、遠位先端を有する固体セパレーターを備える。本明細書で用いられるように、「固体セパレーター」という用語は、セパレーターがガス又は液体ではない物質の状態を有することを意味し、例えば、中空である固いものを含む。
【００９４】
いくつかの実施形態において、セパレーターは細長い(例えばワイヤー又はワイヤーの類い)。
【００９５】
いくつかの実施形態において、セパレーターは側方に可撓性である、すなわち、長さに沿って屈曲可能であることから、ニードルのボアと共に、そして、感覚網膜の外表面にわたって、そこを穿通することなく屈曲することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、長軸方向に非圧縮性、すなわち、軸方向に硬質であることから、ニードルのボア内部の近位端からセパレーターの遠位先端の移動量まで、セパレーターの移動量を正確に伝えることができる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、先端が平滑である及び/又は鋭角でない。平滑な先端は、セパレーターが目の脈絡膜を通過する際の脈絡膜血管に対する損傷を防止するのを支援する、及び/又は、セパレーターが感覚網膜の外表面にわたってスライドする場合に感覚網膜の外表面に対する損傷を予防するのを支援すると考えられている。
【００９８】
セパレーターの断面サイズ
セパレーターは、任意の適切な断面サイズを有する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、ニードルのボア断面積の75%以下、いくつかの実施形態において50%以下、いくつかの実施形態において40%以下の断面積を有することから、ボアを通る流体組成物は、セパレーターがそこに存在しつつも比較的容易に流れることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、円形断面を有する。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターの直径は、20マイクロメートル(断面積1257マイクロメートル2)以上、30マイクロメートル(断面積2800マイクロメートル2)以上、40マイクロメートル(断面積5000マイクロメートル2)以上及び更には50マイクロメートル(断面積7900マイクロメートル2)以上である。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターの直径は、300のマイクロメートル(断面積283000マイクロメートル2)以下、250マイクロメートル(断面積196000マイクロメートル2)以下及び更には200マイクロメートル(断面積126000マイクロメートル2)以下である。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターの直径は、50のマイクロメートル以上(及び、更には75マイクロメートル以上)及び200マイクロメートル以下(更には150マイクロメートル以下)である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、非円形断面を有する。このような実施形態のいくつかにおいて、好ましい寸法は、直上で述べた円形断面セパレーターと等しい断面積を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、穿通する脈絡膜よりも(円形断面の直径、非円形断面の高さ寸法が)実質的に薄く、例えば、脈絡膜の厚さの最高50%の直径を有する(例えば、厚さ100マイクロメートルの脈絡膜に関して、直径50マイクロメートル又はそれ未満の円形セパレーター)。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、穿通する脈絡膜よりも幾分薄いだけであり、例えば、脈絡膜の厚さの50%から90%の直径を有する(例えば、厚さ100マイクロメートルの脈絡膜に関して、直径50から90マイクロメートルの円形セパレーター)。
【０１０４】
ある実施形態において、セパレーターは、穿通する脈絡膜とほぼ同じ厚さであるか、それよりも幾分厚く、例えば、脈絡膜の厚さの90%から150%の直径を有する(例えば、100マイクロメートルの脈絡膜に関して、直径が90から150マイクロメートルの円形セパレーター)。いくつかの例において、かかる厚いセパレーターを使用する場合、前進の間、強膜は、外側へ持ち上げられ、感覚網膜は、内側に押され、そして、いくつかの例において、RPEは、セパレーターとの接触によって損傷した。従って、かかるセパレーターは、脈絡膜上腔、脈絡膜及び網膜下腔へ同時に流体組成物を投与することが望まれる場合に一般的に用いられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、目においてセパレーターが前進する領域の脈絡膜の厚さを測定することによって、脈絡膜の厚さに対して所望の厚さを有する最適な寸法のセパレーターを選択することが可能になる。
【０１０６】
とは言うものの、本発明者は、直径が80から150マイクロメートルの円形断面を有するセパレーターが、ほとんどの場合、ヒトの目を治療するにあたって一般的に有効であることを明らかにした。
【０１０７】
セパレーター素材
セパレーターは、任意の適切な素材又は素材の組み合わせでできていてもよい。いくつかの実施形態において、セパレーターは、金属、プラスチック及びガラスからなる群より選択される素材を含む。いくつかの実施形態において、セパレーターは、金属、プラスチック及びガラスからなる群より選択される素材からなる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、金属(例えばステンレス鋼及びチタンからなる群より選択される金属)を含む(そして、更には、その金属からなる)。いくつかの実施形態において、セパレーターは、金属を含み、実質的にワイヤーである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、ガラス(特にガラス繊維)を含む(そして、更に、そのガラスからなる)。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、プラスチック、特にプラスチック繊維、例えば、PEEK、PMMA、ポリスチレン及びポリパーフルオロブテニルビニルエーテルからなる群より選択されるプラスチックを含む(そして、更には、そのプラスチックからなる)。
【０１１１】
光ガイドとしてのセパレーター
いくつかの実施形態において、特に、セパレーターがガラス及び/又はプラスチックを含む又はからなる場合、セパレーターは、セパレーターの近位端から遠位先端まで及び/又は遠位先端から近位端まで、光をガイドするように構成され、例えば、光ファイバーを構成する。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターは、例えば、光ファイバーの技術では周知である、光の伝送を促進するように構成されたクラッディングを含む(例えば、フッ素化重合体クラッディング用いたPMMA)。
【０１１２】
そのような実施形態のいくつかは、セパレーターの遠位先端からの光(例えば、赤外線及び/又はUV/可視部分のスペクトルの波長を有する光)を集めるように構成されている。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターは、デバイスの使用中に、目の内部の領域を観察しモニタリングし得るイメージング光ファイバーとして用いることができる。そのような実施形態のいくつかにおいて、デバイスは、イメージング構成要素(例えば、光ファイバーによって集められる光から画像を作成するのに適したカメラ及び関連ディスプレイスクリーン)を更に備え、セパレーターの近位端は、イメージング構成要素と機能的に一体化されることから、セパレーターの遠位先端で集めらた光から画像の解像が可能になる。
【０１１３】
加えて、又は、代わり、そのような実施形態のいくつかは、セパレーターの近位端から遠位先端まで、光をガイドするように構成されている。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターは、セパレーターの近位端から遠位先端まで、物理的な組織損傷に適した光(例えば、アブレーション等)をガイドするように構成されている。かかる光は、例えば、(LASIKの技術において公知である)レーザーマイクロケラトームによって発生する光を含む。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターは、組織を切除することに適した光をガイドするように構成されている。そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターは、セパレーターの近位端から遠位端まで、レーザーマイクロケラトームによって発生する光をガイドするように構成されている。そのような実施形態のいくつかにおいて、デバイスは、物理的な組織損傷に適した光源(例えば、レーザーマイクロケラトーム)を更に備え、セパレーターの近位端は、光源と機能的に一体化されることから、セパレーターの遠位先端からの光の照射が可能になり、組織(例えば、脈絡膜又はRPE)に対して、セパレーターの末端を使用して物理的に損傷を与えることに加えて又はその代わりに、光を使用して物理的に損傷を与えることが可能になる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、セパレーターは、(例えば、イメージングのために)セパレーターの遠位先端から光を集めるように構成されている。いくつかの実施形態において、セパレーターは、(例えば、アブレーションのために)セパレーターの近位端から遠位先端まで、光をガイドするように構成されている。いくつかの実施形態において、セパレーターは、(例えば、イメージングのために)セパレーターの遠位先端からの光を集めることと、(例えば、アブレーションのために)セパレーターの近位端から遠位先端まで光をガイドすることの両方を行なうように構成されている。
【０１１５】
セパレーターの移動
上記の如く、いくつかの実施形態において、デバイスのセパレーターは、中空ニードルのボア内部で移動するように構成されているため、セパレーターの遠位先端がニードルの遠位端から突出するように移動することができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、セパレーターが少なくとも2つの状態：セパレーターがニードルのボアから突出していない状態とセパレーターがニードルの遠位端から突出している状態との間を移動可能であるように、デバイスは構成される。そのような実施形態のいくつかにおいて、この構成は、そこを通じた液の漏出を封止し、液体組成物がニードルを通じて注入される場合であって、セパレーターがニードルのボアに位置する場合(その遠位端から突出する場合も含む)、デバイスからの組成物の実質的な漏出がなく、流体はニードルの遠位端からもっぱら実質的にデバイスを出る。
【０１１７】
そのような実施形態のいくつかにおいて、デバイスは、2つの状態の間でセパレーターを制御可能に移動するように更に構成されている。制御可能とは、ニードルの遠位端からのセパレーターの突出量及び率を作業者が繰返し且つ正確な方法で制御できることを意味し、いくつかの実施形態において、±0.3mmより良好の精度であり、±0.2mmより良好の精度であり、更には±0.1mmより良好の精度である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、デバイスは、0.3mm以上、0.5mm以上、0.8mm以上及び更には1mm以上、ニードルの遠位端から突出するようにセパレーターを制御移動できるように構成されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、デバイスは、10mm以下、5mm以下、4mm以下及び更には3mm以下、ニードルの遠位端から突出するようにセパレーターを制御移動できるように構成される。
【０１２０】
そのような実施形態のいくつかにおいて、セパレーターを制御移動できる構成は、第一方向へのネジ構成要素の回転が、ニードルのボアを通るセパレーターを制御前進できるように構成されたネジ及びネジ山を備える。
【０１２１】
光ファイバー
いくつかの実施形態において、デバイスは、光ファイバーの遠位先端が中空ニードルの外から光を集める配置となるように、中空ニードルのボア内部に、遠位端を有するセパレーターとは異なる光ファイバーを更に備える。そのような実施形態のいくつかにおいて、デバイスは、イメージング構成要素(例えば、光ファイバーによって集められる光から画像を作成するのに適したカメラ及び関連ディスプレイスクリーン)を更に備え、光ファイバーの近位端はイメージング構成要素と機能的に一体化されることから、セパレーターの遠位先端で集めらた光から画像の解像が可能になる。
【０１２２】
流体組成物インジェクター
上述した通り、本願明細書の教示によるデバイスの実施形態は、目への流体組成物の輸送に適している。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本願明細書の教示によるデバイスは、チューブの遠位端が強膜の通路にある場合に流体インジェクターと係合するように構成された注入ポートを更に備え、このデバイスは、注入ポートに係合した流体インジェクターによって注入される流体が、ニードルのボアを通じてニードルの遠位端から外に出るように方向付けられた構成である。
【０１２４】
ある実施形態において、デバイスは、セパレーターはボア内部にある間、ボアを通じてニードルの遠位端から外に出るように流体が方向づけられた構成であり、いくつかの実施形態において、セパレーターはボア内部にある場合、ニードルの遠位端から突出している。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、デバイスは、流体インジェクターによって注入される実質的に全ての流体が、実質的な漏出なく、ニードルのボアを通り遠位端から外に出るよう方向付けられた構成である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、インジェクターポートは、流体インジェクターとしてシリンジと係合するように構成されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、デバイスは、目への投与のための組成物を含むのに適した組成物チャンバーを更に備え、上記組成物チャンバーは、注入ポートと機能的に一体化可能である。いくつかの実施形態において、組成物チャンバーは、シリンジの一部である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、組成物チャンバーは、例えば、デバイスを利用する治療に参加している医療スタッフによって使用直前に、流体組成物(例えば目の疾患治療のための治療用組成物)で満たされる。
【０１２９】
ある実施形態において、組成物チャンバーは、分配される所望の量の治療用組成物、例えば、いくつかの実施形態において約10から約100マイクロリットル、いくつかの実施形態において約15から約75マイクロリットル、及び、いくつかの実施形態において約25から約50マイクロリットル含むサイズが設定されている。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、デバイスは、組成物チャンバーに含まれる治療用組成物(例えば目の疾患治療用治療組成物)(例えば、あらかじめ装填されて提供されるもの)を更に備える。そのような実施形態のいくつかにおいて、組成物チャンバーは、必要な量の治療用組成物で満たされている。
【０１３１】
デバイスの実施形態
本願明細書の教示による方法の実施形態を実施するのに適した本願明細書が教示する一実施形態によるデバイス24を、図2A、2B、2C、2D、2E及び2Fに概略的に示している。デバイス24は、3つの物理的に分離可能なアセンブリ：ボディアセンブリ26(図2A、2B、2C、2D及び2F)、セパレーターアセンブリ28(図2A、2C、2D及び2F)及びインジェクターアセンブリ29(図2E及び2Fを参照)を備える。
【０１３２】
図2A及び2Bに示されるように、ボディアセンブリ26は、2つの主要な構成要素であるニードル30及びボディ32を備える。図2Aの背景ブロックの各々は、5mm x 5mmである。
【０１３３】
ニードル30は、ニードルボア36と、遠位端が平滑のニードル先端34と、を備える、上方に曲がった外科手術用ステンレス鋼の中空ニードルである。ニードル30及びそのニードルボア36の両方は、卵形断面(おそらく、より正確には、頂点が丸い矩形断面)を有する。ニードル30は、100マイクロメートル(高さ寸法)及び400マイクロメートル(幅寸法)の外寸法を有する。
【０１３４】
ボディ32は、適切なポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン(polytetrafluorethylene))の一体的なピースである。図2Bに示されるように、ボディ32は、セパレーター通路40を通るニードルボア36と流体連通するセパレーターアセンブリ収容間隙38と、組成物通路44を通るニードルボア36と流体連通するインジェクターアセンブリ収容間隙42とを有する中空である。セパレーターアセンブリ収容間隙38及びインジェクターアセンブリ収容間隙42は、雌ネジ48を伴って提供される。インジェクターアセンブリ収容間隙42は、デバイス24の注入ポートを構成する。
【０１３５】
図2Aに見られるように、セパレーターアセンブリ28は、3つの主要な構成要素:セパレーター50、シーリングスリーブ52及びセパレーターアセンブリボディ54を備える。
【０１３６】
セパレーター50は、側方に可撓性である薄くて細長い先端が平滑のワイヤー且つ25マイクロメートルの外径を有する、軸方向に硬質(長軸方向に非圧縮性)の外科手術用ステンレス鋼のワイヤーであり、とりわけ、ニードルボア36の断面の形状に起因してニードルボア36よりも実質的に小さい。具体的には、セパレーター50の断面サイズに対するニードルボア36のサイズは、セパレーター50がそこに配置されたときに流体組成物がそれを通じて流れることができるものである。上述した通り、いくつかの実施形態において、より大きい直径を有するセパレーターが好ましい。
【０１３７】
シーリングスリーブ52は、所定の場所でセパレーター50をきつく囲み保持する適切なポリマー(例えば、PEEK)のチューブである。シーリングスリーブ52の外径は、セパレーター通路40において密封的にスライドする寸法である。
【０１３８】
セパレーターアセンブリボディ54は、シーリングスリーブ52及びセパレーター50がきつくフィットするボアを有する、適切なポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)の一体的なピースである。セパレーターアセンブリボディ54は、セパレーターアセンブリ収容間隙38において密封的にスライドする寸法である。セパレーターアセンブリボディ54は、セパレーターアセンブリ収容間隙38の雌ネジ48と係合するように構成された雄ネジ56と共に提供される。
【０１３９】
図2Cにおいて、ボディアセンブリ26は、セパレーターアセンブリ28と一体化し、平滑遠位ニードル先端34を見る側に向ける構図で示されている。具体的には、図2A及び2Bを参照すると、セパレーターアセンブリボディ54は、セパレーターアセンブリ収容間隙38に設置され、ネジ56は、セパレーターアセンブリ収容間隙38のネジ48と係合し、シーリングスリーブ52は、セパレーター通路40において密封的に設置され、セパレーター50は、ニードルボア36内部に設置されているが、図2Cにおいて、セパレーター50の遠位先端は、ニードル30の遠位端34から突出していない。
【０１４０】
ボディアセンブリ26及びセパレーターアセンブリ28は、ニードル30のボア36内部でセパレーター50を制御移動できるように共に構成されているため、セパレーター50の遠位先端は、第一方向へのボディアセンブリ26に対するセパレーターアセンブリボディ54の回転によってニードル30の遠位先端34から遠位先端が突出する状態まで制御可能に延在させることができ、そして、第一とは反対方向へのボディアセンブリ26に対するセパレーターアセンブリボディ54の回転によってボア36へ制御可能に引き戻すことができる。セパレーターアセンブリ収容間隙38のネジ48は、セパレーター50の遠位先端がニードル30の遠位先端34から最大で4mm突出することができる。
【０１４１】
図2Dにおいて、ボディアセンブリ26は、セパレーターアセンブリ28と一体化し、平滑遠位ニードル先端34を向ける構図で示されており、セパレーター50の遠位先端は、ニードル30の遠位先端34から突出している。
【０１４２】
図2Eにおいて、インジェクターアセンブリ29は、実質的に、この技術において公知であるシリンジであり、拡張した近位端62を有するロッド60の遠位端に搭載されたプランジャー58を備え、更に、近位端が開放した円筒状バレルボア66と、バレルボア66と流体連通している組成物アウトレット72を通過する、雄ネジ70を有する小径アダプター68と、を有する中空バレル64を備える。プランジャー58は、近位端からバレルボア66内部を密封的にスライドするように構成されていることから、これが、組成物アウトレット72だけが出口である組成物チャンバー74を規定する。アダプター68は、密封的にスライドしてセパレーターアセンブリ収容間隙38と係合する寸法である。
【０１４３】
アダプター68の雄ネジ70は、インジェクターアセンブリ収容間隙42の雌ネジ48と係合するように構成されている。アダプター68の遠位端がインジェクターアセンブリ収容間隙42の遠位面と接触するように共に完全にネジ込むと、アダプター68は、インジェクターアセンブリ収容間隙42において密封的に固定され、組成物チャンバー74と組成物通路44との間で組成物アウトレット72を通る流体連通となる。
【０１４４】
図2Fにおいて、上記の通りのセパレーターアセンブリ28を一体化し、インジェクターアセンブリ29とも一体化しているボディアセンブリ26を表している。具体的には、インジェクターアセンブリ29のアダプター68のネジ70は、組成物チャンバー74と組成物通路44との間で、組成物アウトレット72を通ってニードル30の近位端に入り、ニードル30のボア36を通じて遠位先端34の外に出る流体連通となるように、インジェクターアセンブリ収容間隙42のネジ48と係合する。
【０１４５】
方法の実施形態
図2のデバイスを使用して実施した本願明細書の教示による方法の例示的な実施形態を、図3A-3Iを参照しながら、外科医が実行するように、以下に記載している。
【０１４６】
ヒト対象の目76は、例えば、防腐剤(例えばポビドンヨード)を用いた治療による通常の方法で準備がなされる。
【０１４７】
スペキュラム78を目76に設置して、眼瞼を開いた状態にして目76の前部分を露出させる(図3A)。
【０１４８】
レーザー眼科手術の技術において公知の通り、リング形状の固定化プレート80を、角膜周辺の目76に設置して、通常の方法で吸引した。目76を固定して、適所に確実に保持させる。ガイド82は、固定化プレート80に固定する。ガイド82は、どこに何度で強膜を通じてチャネルを形成すればよいかを示す傾斜スロット84を備えている。
【０１４９】
角膜厚み計は、外科医がスロット84によって示されるチャネルを形成する予定である領域の強膜の厚さ(ヒトに関して一般的に目の正面付近の500-600マイクロメートル)を決定する通常の方法で用いられる。脈絡膜に損傷を与えることなく強膜を通って穿通するようにナイフ(下を参照)を前進させる量は、測定された強膜の厚さとスロット84によって決定される角度から算出される。
【０１５０】
通常の方法において、外科医は、結膜の一部を切って剥がし、外科医がチャネルを形成する予定である強膜の一部を露出させる。
【０１５１】
図3Cにおいて、外科医が、スタンダードテーパーフラットナイフ86(例えば、ダイヤモンドナイフ又は Accutome社(マルヴァーン、PA、米国)のAccuSharp(登録商標)ナイフ、又は、本発明者によるUS2013/0253416にて説明しているもの)の先を、ガイド82のスロット84を通じて押し込んで、強膜14に突き刺し、そして、穿通している。
【０１５２】
図3Dにおいて、スロット84は、ナイフ86による所望の入口を有する強膜14のチャネルの形成を確実にするのを支援する。ナイフ86の穿通の間、スロット84は、眼球の表面、従って、その下の層に対する平行線から30度以下の角度にナイフ86を保持することを支援し、その結果、形成したチャネルが眼球の表面及びその下の層に対する平行線から30度以下の角度となる。
【０１５３】
図3Eにおいて、ナイフ86は、ナイフ86の先端が脈絡膜16に丁度入るように、強膜14を通じて穿通している。ナイフ86は、出血を導く脈絡膜血管の損傷を回避するために、更に前進しない。
【０１５４】
図3Fにおいて、ナイフ86は、チャネル88を残しながら抜かれている。ナイフ86にテーパーが付いているため、チャネル88は収束チャネルであり、強膜14の外側部分付近のチャネル88の近位端の寸法は、強膜14の内側部分付近のチャネル88の遠位端の寸法よりも大きい。ナイフ86はフラットであるため、チャネル88は実質的にスリットである。
【０１５５】
図2に関して記載されているデバイス24のようなデバイスは、上記の通り使用するために組み立てて準備する。
【０１５６】
インジェクターアセンブリ29のプランジャー58をバレル64と一体化させて組成物チャンバー74を規定する。組成物チャンバー74は、通常の方法で、所望の流体組成物、一般的には、有効医薬成分及び/又は生細胞を含む液体治療用組成物が充填される。インジェクターアセンブリ29は、アダプター68の雄ネジ70とインジェクターアセンブリ収容間隙42の雌ネジ48を係合させて共に完全にネジることによってボディアセンブリ26と一体化する。その結果、アダプター68の遠位端は、組成物チャンバー74と組成物通路44との間で組成物アウトレット72を通る流体連通となるようにインジェクターアセンブリ収容間隙42の遠位面と接触する。
【０１５７】
セパレーターアセンブリボディ54の雄ネジは、セパレーターアセンブリ収容間隙38の雌ネジ48にぴったりと係合する。かかる状態において、セパレーター50は、ニードルボア36を通過し、セパレーター50の先端は、ニードル先端34に近接するが、そこから出ることはなく、シーリングスリーブ52は、セパレーター通路40を密封的に通過する。
【０１５８】
図3Gにおいて、ニードル先端34は、スロット84を通じて設置され、チャネル88に入り、チャネル88を通じて前進し、その結果、ニードルボア36(図3Gでは不図示)が強膜14における通路を構成する。チャネル88の遠位寸法は、チャネル88中のニードル先端34の前進が最終的に止まるようにニードル先端34よりも小さい。ニードル先端34を強膜14のチャネル88内部に充分な力で押し込むと、丈夫な強膜によってニードル先端34周辺にシールが形成される。更に、かかる力によって、ニードル先端34は、任意の脈絡膜の出血を改善するタンポナーデとして作用することができる。平滑ニードル先端34の使用によって、より大きな圧力を、目に損傷を与える可能性が低い状態で加えることができる。
【０１５９】
その後、セパレーターアセンブリボディ54を、セパレーターアセンブリ収容間隙38へ遠位に引き込む方向に回転させる。その結果として、セパレーター50は、ニードル先端34から段階的に現れ、脈絡膜16中に前進し、そして、脈絡膜16に分離部を構築する(図3H)。
【０１６０】
一旦、外科医の判断で、セパレーター50を充分に前進させて、脈絡膜に充分大きな分離部が形成されると、インジェクターアセンブリ29を通常の方法で作動させ、組成物チャンバー74からある量の流体組成物が分離部に注入される(図3H)。チャネル88の壁とニードル先端34によって形成されるシールを通過しようとする逆行的な流れによって緩和されない注入流体の高圧力によって、組成物が、脈絡膜上腔及び脈絡膜16の脈管外マトリックスの一部に一様に分配される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、セパレーター50は、流体組成物の注入の前に、ニードルボア36に少なくとも部分的に格納される。
【０１６２】
注入される組成物の量は、任意の適切な量である。一般的に、対象がラットである場合、5マイクロリットルの流体組成物の量を注入し、対象がヒドである場合、20から40マイクロリットルの流体組成物の量を注入する。
【０１６３】
デバイスの実施形態
物理的な組織損傷をさせる光を使用する方法の実施形態を含む、本願明細書の教示による方法の実施形態を実施するのに適した、本願明細書が教示する一実施形態によるデバイス90は、図4において、平滑遠位ニードル先端34を見る側に向ける構図で概略的に示されている。デバイス90は、図2及び本願明細書において上述したデバイス24と実質的に同一であり、2つの実質的な相違点を有する。
【０１６４】
第一の実質的な相違点は、デバイス90のセパレーター92が、セパレーター92の近位端94からセパレーター92の遠位先端まで、物理的な組織損傷に適した光をガイドするように構成されている点である。セパレーター92の近位端94は、物理的な組織損傷に適した光源である1ピコ秒又はフェムト秒レーザーマイクロケラトーム96と、照明光の光源である白色LED98とが機能的に一体化している。LED98が作動すると、生じた白色光は、近位端94を通じてセパレーター92に入り、そこを通じてガイドされ、セパレーター92の遠位先端を通じて出ることによって、遠位先端の前に位置するものが照らされる。レーザーマイクロケラトーム96が作動すると、生じた光は、近位端94を通じてセパレーター92に入り、そこを通じてガイドされ、セパレーター92の遠位先端を出ることによって、組織のアブレーションが可能になり、これによって、本願明細書が教示するいくつかの実施形態の実施が可能になる。
【０１６５】
第二の実質的な相違点は、デバイス90がニードル30のボア36を通過する光ファイバー100を更に備え、光ファイバー100の遠位先端は、ニードル先端34と同一平面上にある。光ファイバー100の近位端102は、イメージング構成要素104(光ファイバー100の遠位先端から集められる光から画像を作成するのに適したカメラ及び関連ディスプレイスクリーン)と機能的に一体化している。デバイス90の使用の間、光ファイバー100及びイメージング構成要素104を共に使用して、有効な画像を捕えて表示する。画像を捕えるための光は、セパレーター92の遠位先端から出る照明光である。
【０１６６】
本願明細書において記載されている方法及びデバイスは、動物(特に哺乳類の目)の網膜下腔に治療用組成物(特に液体治療用組成物)(例えば適切なキャリアに医薬的に有効な量の活性成分(例：有効医薬成分及び/又は細胞及び/又は遺伝子)を含む組成物)を輸送するために用いてもよい。
【０１６７】
投与される治療用組成物の量は、任意の適切な量であり、要因(例えば活性成分の性質、活性成分の濃度、治療状況及び治療の担当医師の専門的な判断)に依存し、過度の実験を必要とせずに当業者によって容易に計算可能又は決定される。とは言うものの、一般的に、ヒトの目に投与される組成物の量は、最高約100マイクロリットル、最高約75マイクロリットル、より一般的に最高約50マイクロリットルである。一般的に、投与される組成物の量は、約10マイクロリットルから約50マイクロリットルである。
【０１６８】
本明細書で用いられるように、治療用組成物とは、医薬的に許容可能なキャリア及び賦形剤といった他の構成要素を有する1又は複数の有効成分の調製物を意味する。治療用組成物の目的は、対象に対する活性成分の投与を容易にすることである。
【０１６９】
「医薬的に許容可能なキャリア」という用語は、対象に有意な刺激を引き起こさず且つ投与された有効成分の活性及び特性を実質的には無効にしないキャリア又は希釈液を指す。アジュバントは、これらのフレーズに含まれる。「賦形剤」という用語は、活性成分の投与を更に容易にするために治療用組成物に添加された不活性物質を指す。
【０１７０】
本願明細書の教示を実施する際に使用する治療用組成物は、医薬組成物への有効成分の処理を容易にする賦形剤及びアジュバントを含む1つ又は複数の医薬的に許容可能なキャリアを使用する(一般的に有効成分の量と他の構成要素との混合を含む)従来の方法において平均的な当業者が精通している技術を使用して調製してもよい。適切な技術は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版)に記載されており、参照によって本願明細書に組み込まれている。例えば、本願明細書の教示を実施する際に有効な医薬組成物は、公知技術である1又は複数の処理(例えば、混合、配合、ホモジナイズ化、溶解、造粒、乳濁化、カプセル化、包接化、凍結乾燥処理)によって製造することができる。
【０１７１】
本願明細書の教示を実施するのに適した医薬組成物は、使用目的(治療上有効量)を達成するのに有効な量の有効成分を含む組成物を含む。治療上有効量の決定は、当業者の能力の範囲内で充分であり、例えば、初期は、動物のモデル(例えばサル又はブタ)から推定される。
【０１７２】
上記に従って、本願明細書の教示を実施するのに使用する治療用組成物は、任意の適切なキャリアを含む。いくつかの実施形態において、適切なキャリアは、PBS(リン酸緩衝食塩水、例えば、140mMのNaCl、2.8mMのKC1、10mMの二塩基性リン酸ナトリウム、2mMの一塩基性リン酸カリウム、pH7.4)である。
【０１７３】
本願明細書の教示を実施するのに用いられる治療用組成物は、任意の適切な活性成分を含む。いくつかの実施形態において、治療用組成物は、有効医薬成分、細胞及び遺伝子のうちの少なくとも1つからなる群より選択される少なくとも一つの活性成分を含む。
【０１７４】
好適な有効成分としては、限定するものではないが、トロンビン阻害剤;抗血栓薬;血栓溶解薬;線維素溶解薬;血管けいれん阻害剤;カルシウム拮抗薬;血管拡張;血圧降下薬;抗菌物質(例えば抗生物質(例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム)、抗菌類(例えばアンホテリシンB及びミコナゾール)及び抗ウイルス薬(例えばイドクスウリジン・トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロン) ) ;表面糖タンパク質受容体の阻害剤;抗血小板剤;抗有糸分裂薬;微小管阻害剤;分泌抑制剤;活性抑制剤;リモデリング阻害剤;アンチセンス・ヌクレオチド;抗代謝剤;抗増殖剤(抗血管新生薬を含む);抗癌化学療法剤;消炎剤(例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン21-ホスファート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン21-ホスファート、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド);非ステロイド性消炎剤(例えばサリチラート、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカム);抗アレルギー性物質(例えばナトリウム・クロモグリカート、アンタゾリン、メタピリレン(methapyriline)、クロルフェニラミン、セチリジン(cetrizine)、ピリラミン、プロフェンピリダミン);抗増殖剤(例えば1,3-シスレチン酸);鬱血除去薬(例えばフェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾライン(tetrahydrazoline));縮瞳薬及びアンチコリンエステラーゼ(例えばピロカルピン、サリチラート、カルバコール9塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、セリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、ホスホリン・ヨード、臭化デメカリウム);抗悪性腫瘍薬(例えばカルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシル);免疫学的薬(例えばワクチン及び免疫刺激薬);ホルモン薬剤(例えば、エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン、プロゲステロン、インシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチド及びバソプレッシン視床下部開放因子);免疫抑制剤、成長ホルモンアンタゴニスト、成長要因(例えば上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、トランスフォーミング成長因子β、ソマトトロピン、フィブロネクチン);血管新生の阻害剤(例えばアンジオスタチン、アネコルタブアセテート、トロンボスポンジン、抗VEGF抗体);ドーパミン作用薬;放射線治療薬;ペプチド;タンパク質;酵素;細胞外基質コンポーネント;ACE阻害薬;フリーラジカルスカベンジャー;キレーター;抗酸化剤;抗ポリメラーゼ;光力学療法薬剤;遺伝子治療薬剤;そして、他の治療の薬剤(例えばプロスタグランジン、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体、タンパク質、ペプチド等)といった有効医薬成分が挙げられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、治療用組成物は、血管新生阻害剤(例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ若しくはペガプタニブ又はそれらの組み合わせ)を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、治療用組成物は、抗血管内皮成長因子(抗VEGF)薬剤(例えばマクジェン、ルセンティス、アバスチン又はそれらの組み合わせ)を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、治療用組成物は、幹細胞、ヒト皮質神経始原細胞由来の前脳、網膜始原細胞、成熟視細胞、及びRPE細胞からなる群より選択される細胞を含む。いくつかの実施形態において、幹細胞は、海馬幹細胞、胚性幹細胞、骨髄幹細胞及び網膜幹細胞からなる群より選択される。
【０１７８】
ある実施形態において、本願明細書において教示は、色素性網膜炎、黄斑部変性(萎縮性黄斑部変性を含む)、ベスト病、シュタルガルト病、ソースビー症、若年性黄斑部変性、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、中心性漿液性網膜脈絡膜症、先天性脈絡膜欠如(choroidermia)、脈絡膜メラノーマ、コート症、錐体杆体ジストロフィー、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー、高血圧性網膜症、若年性網膜分離症、格子様状変性、レーバー粟粒動脈瘤、眼ヒストプラスマ症、眼虚血症候群、乳頭静脈炎、ポリープ状脈絡膜血管症、トキソプラズマ症及びアシャー症候群、血管閉塞、炎症(例えばブドウ膜炎、脈絡膜炎及び網膜炎(retinistis))及び様々な腫瘍（新生物を含む）といった目の障害の治療のために使用される及び/又は実施される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本願明細書の教示は、目の病気を治療するために実施される。いくつかの実施形態において、本願明細書の教示に従って治療される目の病気は、萎縮性黄斑部変性であり、治療用組成物は、キャリア(例えばPBS)に活性成分として幹細胞を含む。
【０１８０】
そのような実施形態のいくつかにおいて、約10,000から約60,000細胞/マイクロリットルの濃度、ある実施形態において、約20,000から約40,000細胞/マイクロリットルの濃度、そして、ある実施形態において、約25,000から約35,000細胞/マイクロリットルの濃度である。
【０１８１】
そのような実施形態のいくつかにおいて、対象がヒトの場合、約1マイクロリットルから約50マイクロリットル、いくつかの実施形態において、約20マイクロリットルから約40マイクロリットルの治療用組成物が投与される。
【０１８２】
本発明の実施形態は、生きたヒト対象者の治療に関して主に本願明細書に記載してきた。しかしながら、本発明の実施形態は、非ヒト哺乳動物(例えばブタ及び他のイノシシ科、イヌ及び他のイヌ科、ネコ及び他ネコ科、ウマ及び他ウマ科、サル、類人猿及びウシ)の獣医学的又は産業的(農業的)治療のために実行されるものと理解される。
【０１８３】
本発明の実施形態は、生きた対象の治療に関して主に本願明細書に記載してきた。(状態を治療することとは対照的に)トレーニング及び教育目的のための本発明の使用は、生きた非ヒト対象か死んだ対象かにかかわらず、模倣したヒトの体かヒトの死体か非ヒトの体かにかかわらず、又は、体から(少なくとも部分的に)取り除いた目か体にある目かにかかわらず、特許請求の範囲内であるものと理解される。
【０１８４】
本発明のある種の特徴は、明確化のために、個々の実施形態の文脈に記載しており、単一の実施形態の組み合わせにおいて提供されてもよいと理解される。対照的に、本発明の様々な特徴は、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈に記載しており、別々に又は任意の適切な部分的組合せで又は本発明の任意の他の記載の実施形態において適切なものとして提供してもよい。各種実施形態の文脈に記載されているある種の特徴は、実施形態がそれらの要素なしで動作不能でない限り、それらの実施形態の必須の特徴として考慮されない。
【０１８５】
本発明がその具体的の実施形態と共に記載されているが、多くの代替物、改良形態及びバリエーションが当業者にとって明らかであることは明白である。従って、添付の特許請求の範囲内のかかる代替物、改良形態及びバリエーションの全てを含むことを目的とする。
【０１８６】
この出願における任意の参照の引用又は認識は、かかる参照が本発明に対する先行技術として利用可能であるという承認として解釈すべきではない。
【０１８７】
セクションの見出しは、明細書の理解を容易にするために本願明細書において使用されているが、必ずしも限定するものとして解釈すべきでない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図４】
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