(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
針状凸部を有するシートの製造方法において、
針状凹部を有するモールドと、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部から液を吐出するノズルを有する液供給装置を備えた充填装置と、を準備する装置準備工程と、
前記液供給装置から液を前記モールドに供給し、前記針状凹部の上に位置調整された前記ノズル先端部を前記モールドの表面に押し付けて接触させた状態で、１つ以上の前記針状凹部に前記液を充填する充填動作と、前記ノズル先端部と前記モールドの表面とを接触させた状態で、前記ノズルを前記モールドに対して相対的に移動させる移動動作と、を繰り返すことで、前記針状凹部に前記液を充填する液充填工程を備え、
前記ノズルを上下動させるＺ軸駆動部と前記ノズルとの間に弾性体を介在させて前記ノズルを保持することにより、前記ノズル先端部を前記モールドの表面に押し付けて接触させて製造するシートの製造方法。
【請求項２】
前記Ｚ軸駆動部と前記ノズルとの間に粘性体も介在させた請求項１に記載のシートの製造方法。
【請求項３】
前記弾性体と前記粘性体とは並列して介在させる請求項２に記載のシートの製造方法。
【請求項４】
前記弾性体は、前記モールドの厚み方向への並進運動に対して弾性力を有する請求項１から３の何れか１項に記載のシートの製造方法。
【請求項５】
前記弾性体はコイルバネである請求項４に記載のシートの製造方法。
【請求項６】
前記弾性体は、前記モールドの厚み方向への並進運動に対する弾性力と、前記ノズルと前記モールドの相対移動方向を含む面内回転運動に対する弾性力との両方を有する請求項１から３の何れか１項に記載のシートの製造方法。
【請求項７】
前記弾性体は板バネである請求項６に記載のシートの製造方法。
【請求項８】
前記ノズルの移動方向の可動範囲を規制するガイド機構を更に備えた請求項１から７の何れか１項に記載のシートの製造方法。
【請求項９】
前記シートは、薬剤を含む針状凸部を有する経皮吸収シートである請求項１から８の何れか１項に記載のシートの製造方法。
【請求項１０】
針状凸部を有するシートの製造方法において、
針状凹部を有するモールドと、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部から液を吐出するノズルを有する液供給装置を備えた充填装置と、を準備する装置準備工程と、
前記液供給装置から液を前記モールドに供給し、前記針状凹部の上に位置調整された前記ノズル先端部を前記モールドの表面に押し付けて接触させた状態で、１つ以上の前記針状凹部に前記液を充填する充填動作と、前記ノズル先端部と前記モールドの表面とを接触させた状態で、前記ノズルを前記モールドに対して相対的に移動させる移動動作と、を繰り返すことで、前記針状凹部に前記液を充填する液充填工程を備え、
前記モールドを載置する基台と前記モールドとの間に弾性体を設けたことにより、前記ノズル先端部を前記モールドの表面に押し付けて接触させて製造するシートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、針状凸部を有するシートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
針状凸部を有するシートの一例として、近年、薬剤を含有する複数の針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する。）を有する経皮吸収シートが、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、経皮吸収シートを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。
【０００３】
このような経皮吸収シートの製造に対して、種々の提案がなされている。例えば、特許文献１には、液供給装置から薬剤を含む溶解液（薬液）をモールドに供給し、針状凹部の上に位置調整されたノズルのノズル先端部をモールドの表面に所望の押し付け力で押し付けて接触させた状態で、１つ以上の針状凹部に薬剤を含む溶解液を充填する充填動作と、ノズル先端部とモールドの表面とを接触させた状態で、ノズルをモールドに対して相対的に移動させる移動動作と、を繰り返すことで、２次元配列された針状凹部に薬剤を含む薬液を充填する。これにより、ノズルをモールド表面に押し付けて、ノズルから針状凹部に必要な薬液量だけ吐出することで、針状凹部に薬液を効率良く充填することができる。この結果、薬剤を針状凸部に集中させることができ、しかも高い生産効率で経皮吸収シートを製造できるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／０７７２４２Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１の経皮吸収シートの製造方法は、ノズルのノズル先端部を所望の押し付け力（例えば１．４Ｎ／ｃｍ２）でモールドの表面に押し付けて針状凹部に薬液を充填する方法であるため、次の問題があることが分かった。
【０００６】
（充填精度の問題）
この充填方法は、ノズル先端部をモールドに押し付けてモールドを押し潰した状態で針状凹部に薬液を充填する。したがって、押し付け変位量、モールド厚みのバラツキ等といった因子によって押し付け力が変動すると、配列された針状凹部ごと、もしくはシート間の針状凹部の体積が変化し、針状凹部ごとに充填する薬液の充填量にバラツキが生じる。さらにはノズルをモールドに押し付ける押し付け角度が変動することによっても針状凹部ごとの体積が変化し、針状凹部ごとの薬液の充填量にバラツキが生じる。
【０００７】
ここで、押し付け変位量とは、ノズル先端部をモールド表面に押し付けたときに、モールドがモールド厚み方向に沈む（変位する）モールド表面からの距離を言う。
【０００８】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、針状凹部ごとの液の充填精度を向上できるシートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によると、針状凸部を有するシートの製造方法において、針状凹部を有するモールドと、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部から液を吐出するノズルを有する液供給装置を備えた充填装置と、を準備する装置準備工程と、液供給装置から液をモールドに供給し、針状凹部の上に位置調整されたノズル先端部をモールドの表面に押し付けて接触させた状態で、１つ以上の針状凹部に液を充填する充填動作と、ノズル先端部とモールドの表面とを接触させた状態で、ノズルをモールドに対して相対的に移動させる移動動作と、を繰り返すことで、針状凹部に液を充填する液充填工程を備え、ノズルを上下動させるＺ軸駆動部に弾性体を介在させてノズルを保持することにより、ノズル先端部をモールドの表面に押し付けて接触させて製造する。
【００１０】
ここで、液充填工程は、ノズルを相対的に連続移動しながら液を針状凹部に充填する態様と、ノズルの相対的な移動中に針状凹部の上でノズルを一旦停止して液を充填した後、ノズルを再度相対的に移動させる間欠移動の態様との両方を含む。ただし、いずれの場合も、ノズルのノズル先端部はモールド表面に接触した状態を有している。
【００１１】
また、ノズルをモールドに対して相対的に移動させるとは、モールドを固定してノズルを移動させる場合と、ノズルを固定してモールドを移動させる場合の両方を含む。
【００１２】
本発明者は、針状凸部を有するシートの製造において次の知見を得た。即ち、針状凸部を痛めないようにモールドの材質として柔らかい素材を用いることが一般的であり、更にモールドの針状凹部は針状凸部の反転型のため、間口が大きく、深さ方向に孔が窄んでいる形状となっている。このようなモールド表面にノズル先端部を押し付けて接触させた状態で、針状凹部に液を充填する際には、針状凸部の根元部分に対応する針状凹部のモールド表面が優先的に潰れながらも、針状凹部全体が潰れるという特徴的な潰れ方をする。
【００１３】
したがって、針状凹部の潰れによって局所的に厚みがバラついているモールドに精度良く液を充填するためには、針状凸部の根元部分に対応する針状凹部のモールド表面の潰し量を特に注意して制御しつつ、針状凹部全体の潰れ量をも考慮する必要がある。
【００１４】
このため、シムや距離計等を用いて潰した後のモールドの厚みを一定に揃えること、ノズル部分に一定荷重を与えたり、厚み情報をフィードバックして潰し量だけを一定にしたりすることだけでは、充填精度を向上させる効果が十分得られないとの知見を得た。
【００１５】
本発明は上記知見に基づいてなされたものである。
【００１６】
本発明によれば、ノズルを上下動させるＺ軸駆動部に弾性体を介在させてノズルを保持することにより、ノズル先端部をモールドの表面に押し付けて接触させて製造するようにした。これにより、ノズル先端部をモールドの表面に押し付ける押し付け変位量、モールドの厚みのバラツキ、押し付け角度等に起因して生じるノズルの押し付け力のバラツキを弾性体が吸収して押し付け力を一定にすることができる。
【００１７】
この結果、押し付け変位量、モールド厚みのバラツキ等といった因子によって、針状凹部ごとの体積が変化するという従来の問題が解決するので、針状凹部ごとの液の充填精度を向上できる。
【００１８】
本発明においては、ノズルを上下動させるＺ軸駆動部とノズルとの間に、粘性体も介在させることが好ましい。この場合、弾性体と粘性体とは並列して介在させることが一層好ましい。
【００１９】
粘性体としては、例えば、液体や気体をゴム袋に封入したショックアブソーバーや、粘性力のある高分子材料等を好適に用いることができる。
【００２０】
本発明においては、弾性体としては、力を加えると変形し、力を除くと元の形状に復元する復元力の有するものであればどのようなものでもよいが、モールドの厚み方向への並進運動に対して弾性力を有するものと、モールドの厚み方向への並進運動に対する弾性力と、ノズルとモールドの相対移動方向を含む面内回転運動に対する弾性力との両方を有するものを好適に用いることができる。
【００２１】
モールドの厚み方向の並進運動に対して弾性力を有する弾性体としては、コイルバネを好適に用いることができる。コイルバネ以外にも引っ張りばね、皿バネ、弾性力を有する樹脂、空気バネ、これらを組み合わせた弾性体を用いることができる。
【００２２】
また、モールドの厚み方向への並進運動に対する弾性力と、ノズルとモールドの相対移動方向を含む面内回転運動（水平面上での回転運動が主となる）に対する弾性力との両方を有する弾性体としては、板バネを好適に用いることができる。板バネ以外にも、ねじりばね、樹脂バネ、これらを組み合わせた弾性体を用いることができる。
【００２３】
本発明においては、ノズルの移動方向の可動範囲を規制するガイド機構を更に備えることが好ましい。
【００２４】
本発明におけるシートは、薬剤を含む針状凸部を有する経皮吸収シートであることが好ましい。
【００２５】
本発明の別態様によると、針状凸部を有するシートの製造方法において、針状凹部を有するモールドと、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部から液を吐出するノズルを有する液供給装置を備えた充填装置と、を準備する装置準備工程と、液供給装置から液をモールドに供給し、針状凹部の上に位置調整されたノズル先端部をモールドの表面に押し付けて接触させた状態で、１つ以上の針状凹部に液を充填する充填動作と、ノズル先端部とモールドの表面とを接触させた状態で、ノズルをモールドに対して相対的に移動させる移動動作と、を繰り返すことで針状凹部に液を充填する液充填工程を備え、モールドを載置する基台に弾性体を設ける。
【００２６】
ここで、基台に弾性体を設ける態様としては、弾性力を有する樹脂で基台を形成することや、複数枚の板材で構成された基台の或る板材と或る板材との間にコイルバネ等の弾性体を介在させることも含む。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のシートの製造方法によれば、針状凹部ごとの液の充填精度を向上できる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図
【図２】別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図
【図３】図１，２に示す経皮吸収シートの針状凸部の縦断面図
【図４】経皮吸収シートの全体斜視図
【図５】モールドの製造方法の工程図
【図６】モールド複合体の部分拡大図
【図７】弾性体としてコイルバネを用いた液充填装置の概略構成図
【図８】ノズルの構成を示す斜視図
【図９】弾性体として板バネを用いた液充填装置の概略構成図
【図１０】経皮吸収シートの製造方法のフロー図
【図１１】薬液をモールドの針状凹部に充填する工程を示す概略図
【図１２】液充填工程の充填動作でのノズルとモールドとの関係を説明する説明図
【図１３】液充填工程の移動動作でのノズルとモールドとの関係を説明する説明図
【図１４】薬液乾燥工程から基材液乾燥工程までを説明する説明図
【図１５】剥離工程を示す説明図
【図１６】別の剥離工程を示す説明図
【図１７】原版の平面図及び側面図
【図１８】実施例の結果を示す表図
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、添付図面にしたがって本発明のシートの製造方法の好ましい実施の形態について説明する。
【００３０】
本発明のシートの製造方法は、針状凸部を有するシートの製造全てに適用できるが、本実施の形態では、シートの一例として、薬剤を含む針状凸部を有する経皮吸収シートの場合で以下に説明する。
【００３１】
本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱することなく、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。
【００３２】
ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“  〜  ”を用いて表す場合は、“  〜  ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
【００３３】
先ず、本実施の形態のシートの製造方法により製造される経皮吸収シートの一例について説明する。
【００３４】
図１、図２は、経皮吸収シート１００の一例を示す一部拡大図であり、針状凸部１１０（微小針、マイクロニードルとも称する）を示している。
【００３５】
経皮吸収シート１００は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を送達する。図１に示すように、経皮吸収シート１００は、先細り形状のニードル部１１２と、ニードル部１１２と接続された錐台部１１４と、錐台部１１４と接続されたシート状のシート部１１６とを有している。先細り形状のニードル部１１２と錐台部１１４とにより針状凸部１１０が構成される。シート状とは、面積の広い２つの対向する主面（第１主面と第２主面）に対して厚みの薄い、全体として平たい形状を意味し、主面が完全に平坦である必要はない。
【００３６】
シート部１１６の表面には複数個の錐台部１１４が形成される（図１においては一つの錐台部１１４のみ表示）。錐台部１１４は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の広い底面（下底）がシート部１１６と接続される。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底）がニードル部１１２と接続される。つまり、錐台部１１４の２つの底面のうち、シート部１１６と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。
【００３７】
ニードル部１１２は先細り形状を有しており、ニードル部１１２は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１２の面積の広い底面が、錐台部１１４の面積の狭い底面と接続されているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部１１２は錐台部１１４とで構成される針状凸部１１０は、全体としてシート部１１６から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１１６の上には４〜２５００本の複数の針状凸部１１０が設けられる。但し、この本数に限定されない。
【００３８】
図１において、錐台部１１４は円錐台の形状を有し、ニードル部１１２は円錐の形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
【００３９】
図２は、別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図２においては、錐台部１１４は四角錐台の形状を有し、ニードル部１１２は四角錐の形状を有している。
【００４０】
図３は、図１、図２に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図３には例として、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されているものを示す。第２層１２２には薬剤を含んでもよいし、第１層にだけ針部分を構成してもよい。
【００４１】
シート部１１６の厚みＴは、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とシート部１１６との接する底面（下底）の幅Ｗ１は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とニードル部１１２との接する底面（上底）の幅Ｗ２は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすことが好ましい。
【００４２】
針状凸部１１０の高さＨは、好ましくは１００μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは２００μｍ〜１５００μｍの範囲である。また、ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２は、好ましくは１〜１０の範囲であり、より好ましくは１．５〜８の範囲である。また、錐台部１１４の高さＨ２は１０μｍ〜１０００μｍの範囲であることが好ましい。
【００４３】
錐台部１１４の傾斜面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、好ましくは１０°〜６０°の範囲であり、より好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、ニードル部１１２の傾斜面と錐台部１１４の上底に平行な面とのなす角度βは、好ましくは４５°〜８５°の範囲であり、より好ましくは６０°〜８０°の範囲である。
【００４４】
角度βは角度αと等しくても良いが、角度βは角度α以上であることが好ましい。針状凸部１１０を皮膚に穿刺しやすくなるからである。
【００４５】
本実施の形態では、図１、２に示す針状凸部１１０を有する経皮吸収シート１００を示したが、経皮吸収シート１００は、これらの形状に限定されない。
【００４６】
図４は、経皮吸収シートの全体斜視図である。図４に示すように、経皮吸収シート１００は、第１主面と第２主面とを有するシート部１１６と、シート部１１６の第１主面の上に配置された複数の針状凸部１１０とで構成されている。シート部１１６は、端部１１６Ｃを有し、複数の針状凸部１１０が配置される領域である中心部１１６Ａと、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃまでの領域である外縁部１１６Ｂとにより構成されている。シート部１１６は、端部１１６Ｃにより平面視における形状が画定される。図４のシート部１１６は平面視で矩形であるが、多角形、円形、楕円形等でも良い。複数の針状凸部１１０を配置できる中心部１１６Ａ、及び外縁部１１６Ｂを備えることができればシート部１１６の形状は限定されない。本実施形態の経皮吸収シート１００は、外縁部１１６Ｂにおいて厚み部分１１６Ｄを有している。厚み部分１１６Ｄはシート部１１６の外縁部１１６Ｂの中で膜厚の厚い部分である。
【００４７】
針状凸部１１０はシート部１１６から突出している部分であり、シート部１１６の第１主面に接する仮想の補助面を規定することで、針状凸部１１０を特定することができる。
【００４８】
次に、本発明の経皮吸収シートの製造方法において、薬液充填工程を実施するために使用されるモールド１３とモールド１３に薬液を充填する液充填装置１０の好ましい態様を説明する。
【００４９】
[モールド]
図５は、モールド（型）１３の作製を示す工程図である。
【００５０】
図５（Ａ）に示すように、最初に、経皮吸収シートを製造するためのモールド１３を作製するための原版を作製する。
【００５１】
この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）等のエッチングを行うことにより、原版１１の表面に、経皮吸収シートの針状凸部１１０と同形状である複数の凸部１２をアレイ状に作製する。尚、原版１１の表面に凸部１２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部１２を形成することが可能である。
【００５２】
２番目の方法は、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に複数の凸部１２をアレイ状に作製する方法がある。
【００５３】
次に、図５（Ｂ）に示すように、原版１１を利用してモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な円錐の形状又は角錐の形状（例えば四角錐）の形状の凸部１２を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され、モールド１３を原版１１から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。
【００５４】
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
【００５５】
これにより、原版１１の凸部１２の反転形状である針状凹部１５を２次元で配列したモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図５（Ｃ）に示す。原版１１の凸部１２は経皮吸収シートの針状凸部１１０の形状と同じであるので、図５（Ｃ）に示すように、経皮吸収シートの針状凸部１１０の反転型である複数の針状凹部１５を有するモールド１３が製造される。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。
【００５６】
図６は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図６に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端に貫通孔１５Ｃが形成されたモールド１３と、モールド１３の貫通孔１５Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。貫通孔１５Ｃにより、針状凹部１５の先端は気体透過シート１９を介して大気と連通する。針状凹部１５の先端とは、モールド１３の深さ方向に先細りになっている側を意味し、薬剤を含む溶解液である薬液、薬剤を含まない溶解液である基材液が充填される側と反対側を意味する。
【００５７】
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液（溶解液）は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から貫通孔１５Ｃを介して抜くことができる。針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。
【００５８】
貫通孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部１１０の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばポアフロン（登録商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。
【００５９】
また、上記のように、モールド１３に貫通孔１５Ｃを開けることは、薬液２２の充填性や剥離性を向上するためであり、本発明では、モールド１３の貫通孔１５Ｃの有無にかかわらず、液充填工程において適用することができる。
【００６０】
モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。
【００６１】
気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。モールド１３を気体透過性の高い素材で製作することにより、モールド１３の裏面から吸引することで薬剤を含む溶解液吸引でき、針状凹部１５内への充填を促進させることができる。また、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。
【００６２】
このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（商標登録）、信越化学工業社製の１３１０ＳＴ(品番）)、紫外線硬化樹脂、ポリスチレン樹脂、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ＰＥＴ樹脂（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＯＭ樹脂（ポリオキシメチレン）、テフロン（登録商標）樹脂（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＳ樹脂（ポリスチレン）、ＰＥ樹脂（ポリエチレン）、フェノール樹脂、ウレタン樹脂、などの一般的なエンジニアリングプラスチックを溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。
【００６３】
これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。
【００６４】
また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
【００６５】
（薬剤）
針状凹部１５に充填する液である溶解液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。
【００６６】
薬剤を含む層に含有させる水溶性の高分子物質は、該層に含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質とが静電相互作用によって会合体を形成して凝集、沈殿してしまう。したがって、薬剤に荷電性の物質を用いる場合には、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラ等の荷電をもたない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。
【００６７】
［液充填装置］
図７は、液充填装置１０の全体構成の一例を示す概略図である。
【００６８】
図７に示すように、液充填装置１０は、基本構成として、薬液を貯留する送液タンク３０と送液タンク３０に取り付けられたノズル３４とを有する液供給装置３６と、液供給装置３６を上下方向（Ｚ軸方向）に上下動させるＺ軸駆動部５０と、モールド１３を載置して固定するための吸引台５２と、ノズルのノズル先端部をモールド１３の表面に押し付ける押し付け力を測定するロードセル５３と、吸引台５２をノズル３４の相対的な移動方向であるＸ軸方向に駆動するＸ軸駆動部５４と、装置を支持する架台５６と、液充填装置１０の全体を制御する制御システム５８と、で構成される。
【００６９】
Ｚ軸駆動部５０の上下方向に駆動するスライダ４６の上部に送液タンク３０が配置され、送液タンク３０の上側に送液タンク３０内を加圧して薬液２２をノズル３４に供給する吐出装置４８が設けられる。送液タンク３０及び吐出装置４８はスライダ４６に片持ち支持された３本のブラケット４７に支持される。
【００７０】
ノズル３４の内部には開口部３４Ｂに連通するスリット部３４Ｅが形成され、スリット部３４Ｅへの供給口（不図示）と送液タンク３０とが耐圧ホース３２によって接続される。
【００７１】
本実施の形態では、Ｘ軸駆動部５４によって固定されたモールド１３に対してノズル３４が移動する場合で説明する。図７のノズル３４が移動する矢印方向（Ｘ軸方向）を充填移動方向と称する。
【００７２】
図７では、送液タンク３０とノズル３４とを有する液供給装置３６全体をＺ軸駆動部５０で上下方向に駆動させるようにしたが、送液タンク３０の上下方向の駆動は必須ではなく、ノズル３４のみをＺ軸駆動部５０で駆動させるようにしてもよい。
【００７３】
図８はノズル３４の概略斜視図を示している。図８に示すように、ノズル３４には、下流側ノズル先端部３５Ａと上流側先端部３５Ｂとで構成されるノズル先端部３５を有する。また、ノズル先端部３５には、モールド１３の表面に対向して形成された平坦面であるリップ面３４Ａが形成され、リップ面３４Ａから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃ、３４Ｄを有する。２つの傾斜面３４Ｃ、３４Ｄのうち、ノズル移動方向から見て下流側の傾斜面を下流側傾斜面３４Ｃ、上流側の傾斜面を上流側傾斜面３４Ｄという。そして、リップ面３４Ａに薬液２２を吐出するスリット形状の開口部３４Ｂが形成されている。なお、ノズル３４と針状凹部１５との相対的移動で見たときに、上流側とは充填する針状凹部１５とノズル３４とが近づく方向の側を言い、下流側とは充填した針状凹部１５とノズル３４とが離れていく方向の側を言うことにする。
【００７４】
スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂのノズル幅方向の長さと開口部３４Ｂの幅（開口部の間隙）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。
【００７５】
開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
【００７６】
ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ポリアセタール、ポリエチレン、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、チタン等が挙げられる。ノズルへの薬液付着によるよごれを抑制するために、ノズル表面に撥水性や非粘着性のコーティングを施すことが好ましい。特に、下流側ノズル先端部３５Ａの下流側傾斜面３４Ｃに撥水性や非粘着性のコーティングを施すことにより、充填時に薬液の濡れ上りを抑制することが好ましい。
【００７７】
また、充填時に薬液２２がノズル幅方向に均一に濡れ広がるように、スリット部３４Ｅの内壁面には親水性のコーティングを施すことが好ましい。
【００７８】
そして、ノズル３４により薬液２２をモールド１３の針状凹部１５に充填するには、ノズル３４によるモールド１３表面への押し付け力が所望の押し付け力となるＺ座標までＺ軸駆動部５０によりノズル３４をモールド１３に近づける。所望の押し付け力になったかはロードセル５３で確認する。
【００７９】
次に、モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により矢印方向に走査させながら、ノズル３４のノズル先端部３５が針状凹部１５の上に位置するときに開口部３４Ｂから薬液２２を吐出する。これにより、ノズル３４からモールド１３の針状凹部１５に薬液２２を充填する。この場合、ノズル３４を連続的に移動させながら薬液２２を針状凹部１５に充填する態様と、ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦停止して薬液２２を充填した後、ノズル３４を再度移動させる間欠移動の態様との両方を含む。ただし、いずれの場合も、ノズル３４のノズル先端部３５はモールド１３の表面に接触した状態を有している。
【００８０】
そして、本発明の経皮吸収シートの製造方法で用いる液充填装置１０では、上記の基本構成に加えて、ノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０に弾性体４２を介してノズル３４を保持した。これにより、モールド１３の表面に対するノズル３４の押し付け力のバラツキを弾性体４２で吸収するようにした。
【００８１】
弾性体４２としては、力を加えると変形し、力を除くと元の形状に復元する復元力の有するものであればどのようなものでもよい。しかし、モールド１３の厚み方向への並進運動に対して弾性力を有するものと、モールド１３の厚み方向への並進運動に対する弾性力と、ノズル３４とモールド１３の相対移動方向を含む面内回転運動（水平面上での回転運動が主となる）に対する弾性力との両方を有するものを好適に用いることができる。
【００８２】
モールド１３の厚み方向の並進運動に対して弾性力を有する弾性体４２としては、コイルバネ４２Ａ、その他に引っ張りばね、皿バネ、弾性力を有する樹脂、空気バネ、これらを組み合わせた弾性体４２用いることができる。
【００８３】
また、モールド１３の厚み方向への並進運動に対する弾性力と、ノズル３４とモールド１３の相対移動方向を含む面内回転運動に対する弾性力との両方を有する弾性体４２としては、板バネ４２Ｂ、その他にねじりばね、樹脂バネ、これらを組み合わせた弾性体４２を用いることができる。
【００８４】
上述の弾性体にとらわれず、モールド１３への押し込み量の増減に対して反対方向に復元力として働くものなら同様の機能を果たすため、重力を利用した振り子の振動や浮力などを用いてもよい。
【００８５】
弾性体４２は、モールド１３の表面に対するノズル３４の押し付け力のバラツキを吸収し、モールド１３の針状凹部１５の潰れ量のバラツキをなくすことが必要である。したがって、弾性体４２は、モールド１３よりも柔らかい素材、あるいはＺ軸駆動部５０とノズル３４との間に介在させる弾性体４２の数の合計の弾性定数(バネの場合にはバネ定数)がモールド１３の硬さや弾性定数よりも小さいことが好ましい。
【００８６】
しかし、用いる弾性体４２のノズル押し付け方向の弾性定数(弾性体がバネの場合はバネ定数)を、より小さく（より柔らかく）することは、弾性定数をノズル３４の幅方向及び充填移動方向に対しても柔らかくすることにつながり易い。この場合、ノズル３４をモールド１３に押し付けることによって、ノズル３４が弾性体４２によって水平面上での回転運動をし易くなったり、ノズル３４の幅方向及び充填移動方向に対して余計な変動成分を持ち易くなったりし、薬液２２を針状凹部１５に充填する充填精度にとって好ましくない要因が発生する。
【００８７】
この対策としては、ノズル３４の移動方向の可動範囲を規制するガイド機構４４を更に備えることが好ましい。
【００８８】
この場合、コイルバネ４２Ａのようにモールド厚み方向への並進方向に対して弾性力を示す弾性体４２と、ガイド機構４４とを組み合わせることにより、上述の好ましくない要因の発生を防止でき、且つ省スペースでノズル保持部分を構築することができる。
【００８９】
また、板バネ４２Ｂのようにモールド厚み方向への並進方向に対する弾性力と、面内回転運動に対する弾性力との両方を有する弾性体４２を用いた場合は、上述の好ましくない要因の発生を抑制できるので、ガイド機構４４を設ける必要がない。
【００９０】
一方、コイルバネ４２Ａのようにモールド１３の厚み方向のみに弾性力を有する弾性体４２は、モールド１３の厚み方向への並進運動なのでノズル３４の姿勢が変化せず、モールド１３とノズル３４の幾何的な関係に影響が少なく、計測器類や充填及び充填周辺の付帯設備をノズル側につける際にはメリットがある。
【００９１】
したがって、モールド１３の厚み方向への並進方向に対する弾性力を有する弾性体４２を用いるか、モールド１３の厚み方向への並進方向に対する弾性力と、面内回転運動に対する弾性力との両方を有する弾性体４２を用いるかは、適宜選択することが好ましい。
【００９２】
図７の液充填装置１０は、弾性体４２としてコイルバネ４２Ａを用い、ノズル３４の上下動をガイドするガイド機構４４を更に備えた場合である。
【００９３】
即ち、スライダ４６の下部には、スライダ４６に水平方向に片持ち支持された四角状な上板５１が設けられ、上板５１の下面にコイルバネ４２Ａの上端が固定される。そして、コイルバネ４２Ａの下端がノズル３４の水平な天面に固定された四角状な下板５５に固定される。即ち、ノズル３４はＺ軸駆動部５０によって上下動する上板５１にコイルバネ４２Ａ及び下板５５を介して吊設される。
【００９４】
Ｚ軸駆動部５０とノズル３４との間にコイルバネ４２Ａを介在させた場合、Ｚ軸駆動部５０にノズル３４をコイルバネ４２のみで一定の姿勢に固定できずに、ノズル３４の姿勢が押し付け方向以外の前後左右に傾いたり、ずれたりする場合がある。この結果、ノズル３４がモールド１３表面を押し付ける押し付け角度が変動し、針状凹部１５ごとの体積が変化し、針状凹部１５ごとの充填量が変わってしまう恐れがある。したがって、弾性体４２としてコイルバネ４２Ａを用いた場合にはガイド機構４４をさらに設けることが好ましい。
【００９５】
ガイド機構４４は、上板５１の４角に穿設された４つの孔にそれぞれガイド棒５７の上部を挿入して固定し、下板５５の４角に穿設された４つの孔５９にそれぞれのガイド棒５７の下端部が固定されない状態で挿入されることによって構成される。この場合、４本のガイド棒５７は、ノズル３４の上下動方向、即ちノズル３４の押し付け方向と平行になるように配置される。これにより、ノズル３４はガイド機構４４によって押し付け方向のみに上下動する。したがって、弾性体４２としてコイルバネ４２Ａを使用しても、モールド１３に対するノズル３４の押し付け角度を一定にすることができる。
【００９６】
このように、ノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０にコイルバネ４２Ａを介してノズル３４を保持することによって、ノズル３４に押し付け方向と反対方向の反力が作用した場合、反力の大きさに応じて押し付け方向とは逆方向にコイルバネ４２Ａが収縮する。これにより、ノズル３４のノズル先端部３５がモールド１３の表面を押し付ける押し付け変位量、モールド厚みのバラツキ等の因子によって変動する押し付け力のバラツキをコイルバネ４２Ａが吸収する。この結果、配列された針状凹部１５ごとの体積が変化しにくくなるので、針状凹部１５ごとの充填量にバラツキが生じにくくなる。また、弾性体４２として、コイルバネ４２Ａを使用した場合には、ノズル３４の上下動をガイドするガイド機構４４を備えることがより好ましい。これにより、押し付け角度も一定になるので、押し付け角度の変動による押し付け力のバラツキもなくなる。
【００９７】
また、モールド１３への押し付け力のバラツキをコイルバネ４２Ａが吸収することにより、ノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付けて接触する接触部分Ｓ（図７、図１２参照）において部分的に大きな液圧が加わることがなくなる。これにより、大きな液圧が加わった接触部分Ｓから薬液２２が外側に漏れ出すという従来の問題がなくなるので、高速充填時であっても、高価な薬剤を含む薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外の表面平坦部１３Ａに付着しにくくなる。
【００９８】
図９の液充填装置１０は、弾性体４２として板バネ４２Ｂを用いた場合である。なお、図７で説明したのと同じ部材は同符号を付すとともに説明は省略する。
【００９９】
図９に示すように、Ｚ軸駆動部５０の上下方向に駆動するスライダ４６の下部には、スライダ４６に水平に片持ち支持された四角状な板バネ４２Ｂが設けられる。そして、板バネ４２Ｂの先端部（充填移動方向側）の下面にノズル３４の天面が固定される。
【０１００】
このように、弾性体４２として板バネ４２Ｂを用いた場合には、ノズル３４に押し付け方向と反対方向の反力が作用した場合、反力の大きさに応じて板バネ４２Ｂが反る。これにより、ノズル３４のノズル先端部３５がモールド１３の表面を押し付ける押し付け変位量、モールド厚みのバラツキ、さらには押し付け角度によって変動する押し付け力のバラツキを板バネ４２Ｂが吸収する。したがって、配列された針状凹部１５ごとの体積が変化しにくくなるので、針状凹部１５ごとの充填量にバラツキが生じにくくなる。
【０１０１】
これにより、配列された針状凹部１５ごとの薬液２２の充填精度を向上でき、且つ高速充填時であってもモールド１３の表面平坦部１３Ａに高価な薬剤を含む薬液２２が付着するのを効果的に抑制することができる。
【０１０２】
特に、弾性体４２として板バネ４２Ｂを用いた場合には、Ｚ軸駆動部５０に対してノズル３４を弾性体４２のみで固定することができる。これにより、一般的に摺動部（図７のガイド棒５７と下板５５の孔５９との擦れによる発塵）を有するガイド機構４４を必要としないので、発塵を誘発して発塵物が針状凹部１５に混入するという懸念がない。
【０１０３】
用いる弾性体４２の弾性定数(弾性体がバネの場合はバネ定数)としては、モールド１３より柔らかいほうが好ましいが、柔らかくしすぎると、針状凹部１５への充填以外の部分で急激な厚み変動があった場合にノズル３４が振動し、モールド１３を傷つけたり、ノズル３４からの無駄な液漏れを起こしたりしてしまう懸念がある。急激な厚み変動としては、複数のモールド１３を接着剤や融着等で接合した場合にできる接合段差や、モールド１３上に混入して付着した異物による異物段差などが挙げられる。
【０１０４】
このような振動の問題を回避するためには、ノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０とノズル３４との間に、粘性体(図示せず)を介在させることが好ましい。その際、弾性体４２と並列して粘性体を介在させることが、弾性体４２と直列に粘性体を介在させるよりも簡単に振動を減衰させることができ、一層好ましい。
【０１０５】
粘性体としては、例えば、液体や気体をゴム袋に封入したショックアブソーバーや、粘性力のある高分子材料等を好適に用いることができる。
【０１０６】
このように、ノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０とノズル３４との間に粘性体も介在させることによって、上記の接合段差や異物段差があってもノズル３４の押し付け力のバラツキに対する耐性を強くできる。
【０１０７】
これにより、急激な厚み変動に対しては、ノズル位置が変動しにくく、且つ変動により発生する振動の減衰も大きくなるため、充填精度を一層向上させることができる。
【０１０８】
次に、本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法を説明する。
【０１０９】
（経皮吸収シートの製造方法）
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、上記したモールド１３及び液充填装置１０を準備する装置準備工程を行った後、図１０に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも５つの工程をこの順で行う。
【０１１０】
（薬液充填工程）
図１１は、液供給装置３６から薬液２２をモールド１３に供給し、針状凹部１５の上に位置調整されたノズル３４のノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付けて接触させた状態で、１つ以上の針状凹部１５に薬液２２を充填する充填動作と、ノズル先端部３５とモールド１３の表面とを接触させた状態で、ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動させる移動動作と、を繰り返すことで、配列された針状凹部１５に薬液２２を充填する充填の基本的な工程を説明するものである。
【０１１１】
したがって、図１１では、液充填装置１０のところで説明した弾性体４２（コイルバネ、板バネ等）、ガイド機構４４等の各改良点は図示していない。
【０１１２】
図１１（Ａ）に示すように、配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬液２２を収容する送液タンク３０と、送液タンク３０に接続される耐圧ホース３２と、耐圧ホース３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。薬液２２はノズル３４の先端から吐出される。
【０１１３】
図１１（Ｂ）を参照して充填工程を説明する。図１１（Ｂ）に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。薬液２２を吐出するノズル３４がモールド１３に押し付けられるので、ノズル３４のリップ面３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。
【０１１４】
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬液２２の充填を促進させることができる。
【０１１５】
図１１（Ｂ）の充填工程に次いで、図１１（Ｃ）に示すように、ノズル３４のノズル先端部とモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの充填移動方向に液供給装置３６を相対的に走査させている。ノズル３４をモールド１３の上を走査させ、薬液２２が充填されていない針状凹部１５にノズル３４を移動させる。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を走査させる例で説明したが、モールド１３を走査させてもよい。
【０１１６】
図１１（Ｂ）の充填動作と、図１１（Ｃ）の移動動作とを繰り返すことで、５×５の配列された針状凹部１５に薬液２２が充填される。５×５の配列された針状凹部１５に薬液２２が充填されると、隣接する５×５の配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１１（Ｂ）の充填動作と、図１１（Ｃ）の移動動作とを繰り返す。隣接する５×５の配列された針状凹部１５にも薬液２２が充填される。
【０１１７】
針状凹部１５への薬液２２の充填が完了して、モールド１３の表面からノズル３４を引き上げる場合には、送液タンク３０もしくはノズル３４内を負圧にして、ノズル先端部３５に付着する薬液２２を吸い取ることが好ましい。これにより、針状凹部１５以外の表面平坦部分への薬液付着を一層抑制できるとともに、次回の充填の際にも液面が安定するので、充填精度を向上できる。
【０１１８】
上記した薬液充填工程において、図６に示すモールド複合体１８を利用し、貫通孔１５Ｃ側から吸引して、薬液２２を針状凹部１５内に充填させることができる。特に、薬液２２に気泡が取り込まれると、薬剤の含有量にバラつきが生じ、好ましくないからである。
【０１１９】
図１２の充填動作及び図１３の移動動作は、弾性体４２の作用を説明するものである。
【０１２０】
図１２及び図１３に示すように、ノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付けて接触させるためにノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０に弾性体４２を介してノズル３４を保持した。そして、モールド１３に対するノズル３４の押し付け力のバラツキを弾性体４２で吸収するようにした。即ち、ノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０に弾性体４２を介在させてノズル３４を保持することにより、ノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付けて接触させたときのモールド１３に対する押し付け力のバラツキを弾性体４２で吸収してシートを製造するようにした。図１２及び図１３では、弾性体４２としてコイルバネ４２Ａを用いた場合で図示している。
【０１２１】
これにより、ノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付ける押し付け変位量、モールド１３の厚みのバラツキ、押し付け角度等に起因して生じるノズル３４の押し付け力のバラツキを弾性体４２が吸収して押し付け力を一定にすることができる。この結果、配列された針状凹部１５ごとの薬液２２の充填精度を向上できる。
【０１２２】
そして、図１４（Ａ）に示した薬液充填工程が完了すると、形成したい針形状の必要に応じて、薬液乾燥工程と２層目以降の充填工程とを繰り返し行った後、剥離工程に進む。例えば、図１４（Ｂ）〜図１４（Ｄ）に示すように、薬液２２を乾燥固化して薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５内に形成する薬液乾燥工程、薬剤を含む第１層１２０の上に薬剤を含まない基材液２４を塗布して基材液２４を針状凹部１５に充填する基材液充填工程、及び基材液２４を乾燥固化して第２層１２２を形成する基材液乾燥工程を行い、その後に図１５又は図１６の剥離工程に進む。図１５又は図１６における符号４０は、粘着性の粘着層が形成され、製造された経皮吸収シートをモールド１３から剥離する剥離用のシート状基材である。
【０１２３】
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【実施例】
【０１２４】
［試験Ａ］
試験Ａでは、Ｚ軸駆動部５０に弾性体４２を介してノズル３４を保持した液充填装置１０を用いてモールド１３の針状凹部１５に薬液２２を充填した場合（実施例１）と、弾性体４２を介在させずにＺ軸駆動部５０とノズル３４とを直接固定した液充填装置を用いてモールド１３の針状凹部１５に薬液２２を充填した場合（比較例１）と、で充填精度を比較した。
【０１２５】
充填精度の比較は、以下に記載する方法で作製したモールド１３に、実施例１の液充填装置１０及び比較例１の液充填装置で薬液２２を充填したときの針状凹部１５に充填される薬液２２の充填量のバラツキを比較することにより行った。
【０１２６】
充填量のバラツキは、充填操作を５回繰り返すことにより行った。
【０１２７】
試験Ａで使用したモールド１３、薬液２２及び基材液２４の調製、実施例１及び比較例１での液充填装置の構成、並びに薬液２２の充填及び乾燥、基材液２４の塗布及び乾燥、ポリマーシート１の剥離は次の通りである。
【０１２８】
（モールド）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図１７に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台１２Ｂ上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ２の円錐１２Ａが形成された針状構造の凸部１２を、１０００μｍのピッチＰにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。
【０１２９】
この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウコーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。
【０１３０】
このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールド１３として用いた。針状凹部１５の開口部が広い方をモールド１３の表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールド１３の裏面とした。
【０１３１】
（薬液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を２質量％、添加し、薬剤を含むポリマー溶解液、つまり薬液２２とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、十分な脱気を行った。
【０１３２】
（基材液の調製）
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、４０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まないポリマー溶解液、つまり基材液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、十分な脱気を行った。
【０１３３】
（液充填装置）
液充填装置は、モールド１３とノズル３４の充填移動方向（Ｘ軸方向）における相対位置座標を制御するＸ軸駆動部５４、ノズル３４をモールド１３の表面に対して上下動させるＺ軸駆動部５０、ノズル３４を取り付け可能な液供給装置３６（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−３）、モールド１３を固定する吸引台５２、ノズル３４の押し込み力を測定するロードセル５３（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、を備えたものを基本構成とした。
【０１３４】
そして、実施例１ではＺ軸駆動部５０に弾性体４２である板バネ４２Ｂを介してノズル３４を保持し、比較例１では弾性体４２を介在させずにＺ軸駆動部５０とノズル３４とを直接固定した。
【０１３５】
実施例１では弾性体４２として、厚みが２００μｍ、幅３ｃｍの板バネ４２Ｂをノズル幅方向の中心位置に配置するとともに、Ｚ軸駆動部５０とノズル３４との距離が５ｍｍ離れるようにノズル３４を板バネ４２Ｂに固定した。
【０１３６】
また、実施例１及び比較例１ともに、水平な吸引台５２上に一辺１５ｍｍの気体透過シート１９（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールド１３を設置した。そして、モールド１３の裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過シート１９とモールド１３とを吸引台５２に吸引固定した。
【０１３７】
また、ノズル３４として、図８に示すように基本構成のノズル３４を使用した。ノズル３４の材質はＳＵＳ製（ステンレス鋼）とし、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ面３４Ａの中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部３４Ｂを形成した。このノズル３４を耐圧ホース３２によって送液タンク３０に接続した。
【０１３８】
（薬液充填方法及び薬液乾燥方法）
そして、実施例１及び比較例１ともに、３ｍＬの薬剤を含む薬液２２を送液タンク３０とノズル３４内部に装填した。また、スリット状の開口部３４Ｂがモールド１３の表面に形成された複数の針状凹部１５で構成される１列目と平行となるようにノズル３４を調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズル３４を０．１４ｋｇｆ／ｃｍ２（１．４Ｎ／ｃｍ２）の圧力（押し付け力）でモールド１３の表面に押し付けた。押し付け力はロードセル５３で確認した。ノズル３４を押し付けたまま、１ｍｍ／ｓｅｃの移動速度で充填移動方向に移動させながら、薬液２２を０．３１μＬ／ｓｅｃの吐出速度で１０秒間、開口部３４Ｂから吐出した。
【０１３９】
配列された複数の針状凹部１５の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズル３４の移動を停止し、ノズル３４をモールド１３から離した。
【０１４０】
続いて、モールド１３に充填された薬液２２を、温度２０℃、相対湿度６０％ＲＨの環境下で乾燥固化させた後、モールド１３の針状凹部１５以外の表面平坦部１３Ａに付着してしまった薬液２２の乾燥固化物の全てを粘着テープで剥離した。
【０１４１】
（基材液充填工程）
次に、薬液２２が乾燥固化されたモールド１３の表面に、基材液２４をディスペンサーによって直接塗布した後、１２時間乾燥固化させてポリマーシート１を形成した。
【０１４２】
（剥離工程）
続いて、ポリマーシート１をモールド１３から剥離し、経皮吸収シートを製造した。
【０１４３】
そして、得られた経皮吸収シート及び上記の粘着テープについて次の方法で薬剤含有量を測定した。
【０１４４】
（薬剤含有量の測定）
形成した経皮吸収シートを３ｍＬの水に完全に再溶解させ、再溶解液を作成した。そして、作成した再溶解液のエバンスブルー色素濃度を吸光光度計（日本分光株式会社  Ｖ６７０）によって測定し、既存のエバンスブルー濃度（検量線）と吸光度との関係から薬液２２の充填量を算出した。また、上述の粘着テープについても、同様に再溶解液を作成して吸光光度計で測定することにより、モールド１３の針状凹部１５以外の表面平坦部１３Ａに付着してしまった薬液２２の付着量を算出した。
【０１４５】
（試験結果）
試験結果を図１８の表に示した。図１８において「保持方法」とはノズル３４をＺ軸駆動部５０に保持する保持方法を示す。また、「繰り返し回数」とは、Ｚ軸駆動部５０によりノズル３４をモールド１３の表面に押し付けて接触させた状態でモールド１３の針状凹部１５に薬液２２を充填する充填動作を繰り返した回数を示し、実施例１及び比較例１ともに５回の繰り返試験を行った。また、針状凹部１５への充填量は、上記測定方法によって算出した。
【０１４６】
図１８に示すように、比較例１では５回の繰り返し試験の結果、最小充填量が２．６０ｍｇで最大充填量が３．５５ｍｇでバラツキ幅が０．９５ｍｇであった。
【０１４７】
これに対して、実施例１では５回の繰り返し試験の結果、最小充填量が２．８２ｍｇで最大充填量が３．２１ｍｇでバラツキ幅が０．３９ｍｇであり、バラツキ幅が比較例１の半分以下に減少した。
【０１４８】
即ち、実施例１のように、ノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付けて接触させるためにノズル３４を上下動させるＺ軸駆動部５０に、弾性体４２を介してノズル３４を保持したことで、ノズル先端部３５をモールド１３の表面に押し付ける押し付け変位量やモールドの厚みのバラツキ等に起因して生じるノズル３４の押し付け力のバラツキを弾性体４２が吸収して押し付け力を一定にすることができる。
【０１４９】
この結果、針状凹部１５ごとの薬液２２の充填精度を向上できた。
【符号の説明】
【０１５０】
１…ポリマーシート、１０…液充填装置、１１…原版、１２…凸部、１３…モールド、１３Ａ…表面平坦部、１４…枠、１５…針状凹部、１８…モールド複合体、１９…気体透過シート、２０…基台、２２…薬液、２４…基材液、３０…送液タンク、３４…ノズル、３４Ａ…リップ面、３４Ｂ…開口部、３４Ｅ…スリット部、３５…ノズル先端部、３６…液供給装置、４２…弾性体、４２Ａ…コイルバネ、４２Ｂ…板バネ、４４…ガイド機構、４６…スライダ、４７…ブラケット、４８…吐出装置、５０…Ｚ軸駆動部、５１…上板、５２…吸引台、５３…ロードセル、５４…Ｘ軸駆動部、５５…下板、５６…架台、５８…制御システム、５９…孔、Ｓ…接触部分
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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