(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉｃ）を有する化合物であって、
【化１１８】
0006594949.tif 000132
式中、環Ａ’’が、
【化１１９】
0006594949.tif 000133
から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ２１ａが、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１２が存在する場合、ハロであり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項２】
構造式（Ｉｃ’）を有し、
【化１２０】
0006594949.tif 000134
式中、環Ａ’’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２１ａ、Ｒ１２、及びｏが、請求項１において定義された通りである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項３】
各Ｒ１２が存在する場合、フルオロである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項４】
ｏが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項５】
以下に記述されている化合物：
【化１２１】
0006594949.tif 000135
【化１２２】
0006594949.tif 000136
のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項６】
環Ａ’’が、
【化１１９Ａ】
0006594949.tif 000137
であり、
Ｒ７がメチルであり、
Ｒ８がＨであり、
Ｒ１０がＨであり、
Ｒ２１ａが−Ｃｌであり、
ｏが０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項７】
請求項６に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下に記述されている化合物：
【化１２３】
0006594949.tif 000138
【化１２４】
0006594949.tif 000139
のうちのいずれか１つから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
【請求項９】
請求項１〜６および８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいは請求項７に記載の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
ＣＤＫの異常活性に関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する際に使用するための請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記対象がＣＤＫ７の異常活性に関連する疾患または状態に罹患している、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
対象における癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患から選択される疾患または状態を治療する際に使用するための請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記対象がヒトである、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記疾患が癌である、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記癌が、血液癌、黒色腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、または肺癌から選択される、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される血液癌である、請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記癌が、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、神経芽細胞腫、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）から選択される、請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤から独立して選択される１つ以上のさらなる薬剤と併用して使用される、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において重要な調節的役割を果たす。哺乳動物ＣＤＫの中では珍しく、ＣＤＫ７は、細胞周期及び転写の両方を調節するキナーゼ活性を統合する。細胞質ゾルでは、ＣＤＫ７は、ヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能し、それにより、ＣＤＫ７によるＣＤＫ１／２での保存された残基のリン酸化は、完全な触媒ＣＤＫ活性及び細胞周期進行のために必要とされると考えられている。核では、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始における必須のステップであるＲＮＡＰ  ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化することに関与する。同時に、ＣＤＫ７の２つの機能、すなわち、ＣＡＫ及びＣＴＤのリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、及び転写の重要な面を支援する。
【０００２】
ＲＮＡＰ  ＩＩ  ＣＴＤリン酸化の乱れは、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーのものを含む、短半減期を有するタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている。癌細胞は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの上方調節によるプロ細胞死のシグナル伝達を回避する能力を実証している。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は、抗増殖活性をもたらす可能性が高い。
【０００３】
ＣＤＫ７の選択的阻害剤の発見は、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの高い配列及び構造的相同性によって阻まれている。したがって、選択的ＣＤＫ７阻害剤の発見及び開発に対する必要性がある。かかるＣＫＤ７阻害剤は、ＣＬＬ及び他の癌の治療のための治療剤として期待できる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
構造式（Ｉｃ）を有する化合物であって、
【化１１８】
0006594949.tif 000002
式中、環Ａ’’が、
【化１１９】
0006594949.tif 000003
から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ２１ａが、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１２が存在する場合、ハロであり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
（項目２）
構造式（Ｉｃ’）を有し、
【化１２０】
0006594949.tif 000004
式中、環Ａ’’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２１ａ、Ｒ１２、及びｏが、項目１において定義された通りである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ１２が存在する場合、フルオロである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ｏが０である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
以下に記述されている化合物：
【化１２１】
0006594949.tif 000005
【化１２２】
0006594949.tif 000006
のうちのいずれか１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
項目１〜５または１６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目７）
ＣＤＫの異常活性に関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する際に使用するための項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記対象がＣＤＫ７の異常活性に関連する疾患または状態に罹患している、項目７に記載の使用のための組成物。
（項目９）
癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患から選択される疾患または状態を治療する際に使用するための項目６に記載の組成物。
（項目１０）
前記対象がヒトである、項目９に記載の使用のための組成物。
（項目１１）
前記疾患が癌である、項目９〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
（項目１２）
前記癌が、血液癌、黒色腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、または肺癌から選択される、項目１１に記載の使用のための組成物。
（項目１３）
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される血液癌である、項目１２に記載の使用のための組成物。
（項目１４）
前記癌が、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、神経芽細胞腫、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）から選択される、項目１２に記載の使用のための組成物。
（項目１５）
前記組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤から独立して選択される１つ以上のさらなる薬剤と併用して使用される、項目９〜１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
（項目１６）
以下に記述されている化合物：
【化１２３】
0006594949.tif 000007
【化１２４】
0006594949.tif 000008
のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１Ａ】式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１Ｂ】式Ｉの例示的な化合物の表である。
【図１Ｃ】式Ｉの例示的な化合物の表である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＣＤＫタンパク質のファミリーのうちの１つ以上の阻害剤を提供する。本発明は、さらに、ＣＤＫ７阻害剤、具体的には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の選択的ＣＤＫ７阻害剤、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。本発明は、さらに、ＣＤＫ７及びＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の阻害を研究するため、ならびにＣＤＫ７及び／またはＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の過剰発現及び／または異常活性に関連する疾患の予防及び／または治療のための治療剤として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を使用する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫性疾患）の予防及び／または治療のために使用される。
【０００６】
一態様では、本発明は、構造式（Ｉｃ）の化合物であって
【化１】
0006594949.tif 000009
式中、環Ａ’’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ２１ａ、ｏ、及びそれらの副変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物には、治療有効量の、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体が含まれる。薬学的組成物は、増殖性または感染性疾患を治療及び／または予防するために有用であり得る。
【０００８】
別の態様では、本発明は、増殖性疾患を治療及び／または予防するための方法を提供する。例示的な増殖性疾患には、癌（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫性疾患が含まれる。他の実施形態では、本発明は、感染性疾患（例えば、ウイルス感染）を治療及び／または予防するための方法を提供する。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、生物学的試料または対象におけるＣＤＫ７の発現を下方調節する方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、生物学的試料または対象におけるＣＤＫ７の活性を阻害する方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、生物学的試料または対象における細胞成長を阻害する方法も提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、生物学的試料または対象におけるアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、対象における増殖性疾患の治療に使用するための、式（Ｉｃ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、対象における感染性疾患の治療または予防に使用するための、式（Ｉｃ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。ある特定の実施形態では、感染性疾患はウイルス感染である。
【００１５】
本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはそれらの薬学的組成物を包含する容器を含むキットに関する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるキットには、さらに、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、またはそれらの薬学的組成物を投与するための取扱説明書が含まれる。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物を用いて、他のＣＤＫ、具体的には、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３を阻害する方法を提供する。
【００１７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、詳細な説明、図の説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
定義
【００１８】
具体的な官能基及び化学的用語の定義を、以下でより詳細に説明する。化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙に従い特定され、具体的な官能基は、一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的原理ならびに具体的な官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００１９】
特に明記しない限り、本明細書に記述される構造は、構造のあらゆる異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ立体配座異性体を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座）の混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に記述される構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在下だけで異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析手段もしくはプローブとして、または本発明に従う治療剤として有用である。
【００２０】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、それは、いくつかの実施形態では、実質的に対応する鏡像異性体がなく提供され得、「任意に濃縮された」とも称され得る。本明細書で使用される、「任意に濃縮された」とは、本化合物がある鏡像異性体の著しく大きい比率で構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体で構成される。他の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体で構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩形成及び結晶化を含む、当業者に既知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００２２】
これらの及び他の例示的な置換基は、詳細な説明、図、実施例、及び特許請求の範囲において説明される。本発明は、上の例示的な置換基の表によって、いかなる様式においても限定されることを意図しない。
他の定義
【００２３】
以下の定義は、本明細書全体にわたって使用されるより一般的な用語である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれる塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸により形成されるか、あるいはイオン交換等の当該技術分野で公知の他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンホスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウムイオン、四級アンモニウムイオン、ならびにアミン陽イオンが含まれる。
【００２５】
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応により溶媒と会合する化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒には、水、エタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルが含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、結晶形態で調製してもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合に単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、及びメタノラートが含まれる。
【００２６】
「水和物」という用語は、水と会合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒが化合物であり、ｘが０よりも大きい数である）によって表すことができる。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘが１である）、低級水和物（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、及び多水和物（ｘが１より大きい数である、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む２種類以上の水和物を形成してもよい。
【００２７】
「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置換において異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の動きを介して平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸または塩基のいずれかを用いた処理により迅速に相互変換するため、互変異性体である。互変異性の別の例には、フェニルニトロメタンのアシ及びニトロ形態があり、これらは酸または塩基の処理により同様に形成される。
【００２８】
互変異性形態は、目的とする化合物の最適な化学反応性及び生物活性の実現に関連し得る。
【００２９】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されたい。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００３０】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は、例えば、４つの異なる基と結合して、１対の鏡像異性体ができる。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ  ａｎｄ  ＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則によって、またはその分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在することができる。等量の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３１】
投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは老年成人））及び／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／もしくはイヌ等の商業関連の哺乳動物）、ならびにトリ（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／もしくはシチメンチョウ等の商業関連のトリ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、雄または雌であっても、いかなる発育段階であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
【００３２】
「投与する」、「投与している」、または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその薬学的組成物の留置、吸収、摂取、注入、もしくは吸入、またはそうでなければ、導入を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、または「治療している」という用語は、本明細書に記載される「病的状態」（例えば、疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの１つ以上の兆候もしくは症状）の回復、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、疾患  障害、もしくは状態の兆候もしくは症状を発症しているか、または観察されていることを必要とする。他の実施形態では、疾患または状態の兆候または症状がない場合でも、治療を施してもよい。例えば、症状の発現前に感受性のある個体に治療を施してもよい（例えば、症状の履歴を考慮して及び／または遺伝学的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。また、例えば、再発を遅延または予防するために、症状が解消した後でも治療を継続してもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「状態」、「疾患」、及び「障害」は、互換的に使用される。
【００３５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量を指す。当業者に理解されるように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式、ならびに対象の年齢及び健康状態のような因子に応じて異なり得る。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。例えば、癌を治療する際に、有効量の本発明の化合物は、腫瘍量を減少させ得るか、または腫瘍の成長もしくは広がりを停止させ得る。
【００３６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療的利益を与える、または状態と関連する１つ以上の症状を遅延するもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、状態の治療において治療的利益を与える、または状態と関連する１つ以上の症状を最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の治療において治療的利益を与える治療薬剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善する、状態の症状または原因を軽減または回避する、あるいは別の治療薬剤の治療薬効を高める量を包含し得る。
【００３７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の「予防的有効量」は、状態、もしくは状態と関連する１つ以上の症状を予防する、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において治療的利益を与える治療薬剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防薬剤の予防薬効を高める量を包含し得る。
【００３８】
「新生物」及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、塊の成長が正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調整されない異常な組織の塊を指す。新生物または腫瘍は、細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所侵入、及び転移の特徴に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般的に十分に分化し、悪性新生物より特徴的に遅い成長を有し、起始部位に局在したままである。さらに、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有しない。例示的な良性新生物としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられるが、これらに限定されない。場合によって、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じる可能性があり、これは、腫瘍の新生細胞の亜集団のさらなる遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般的に不十分に分化し（退形成）、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う、特徴的に急速な成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に遠隔部位に転移する能力を有する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ  ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。例示的な癌としては、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳房の乳頭癌、乳房の癌、乳房の髄様癌）；脳腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、希突起神経膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頚部癌（例えば、子宮頚部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣細胞腫；内皮肉腫（例えば、カポシ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）：胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）等の白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫等のＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質球性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞型細胞リンパ腫等のＴ細胞ＮＨＬ等のリンパ腫；上述の１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイド症；腎臓癌（例えば、ウィルムス腫瘍としても公知である腎芽細胞腫、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても公知である特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、慢性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、消化管膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓癌（例えば、膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）；黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑液腫瘍；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、乳頭甲状腺腫（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；及び外陰部癌（例えば、外陰部のパジェット病）を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
「血管新生」という用語は、新しい血管の形成及び成長を指す。正常な血管新生は、創傷治癒時及び傷害後の組織への血流を回復させるために健康な対象の体において生じる。健康な体は、多くの手段、例えば、血管新生刺激成長因子及び血管新生阻害剤により血管新生を制御している。癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び乾癬等の多くの疾患状態は、異常な（すなわち、亢進したまたは過度の）血管新生を特徴とする。異常な血管新生は、正常な身体では、特に正常な血管新生（例えば、月経または創傷治癒）に関連しない成人における血管新生より大きい血管新生を指す。異常な血管新生は、罹患組織に供給し、かつ／または正常組織を破壊する新しい血管をもたらすことができ、癌の場合には、新しい血管は、腫瘍細胞が循環中に脱出し、他の臓器にとどまる（腫瘍転移）ことを可能にすることができる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」は、炎症により引き起こされる、炎症に起因する、または炎症をもたらす疾患を指す。「炎症性疾患」という用語は、異常な組織損傷及び／または細胞死につながるマクロファージ、顆粒球、及び／またはＴリンパ球による過剰な反応を引き起こす無調節な炎症反応も指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性炎症状態であり得、感染または非感染性の原因に起因し得る。炎症性疾患としては、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発性筋痛症（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節症、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、グッドパスチャー病、混合結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚症、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム中毒、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー肺胞炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及び関連する形の血管炎（側頭動脈炎及び結節性多発性動脈炎）、炎症性皮膚症、肝炎、遅延型過敏性反応（例えば、毒ツタ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏性反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再潅流傷害、同種移植片拒絶、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性細気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性全腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「自己免疫性疾患」は、身体に通常存在する物質及び組織に対する対象の身体における不適切な免疫応答により生じる疾患を指す。言い換えれば、免疫系が身体の一部の部分を病原体と間違え、それ自身の細胞を攻撃する。これは、ある特定の臓器に限定される（例えば、自己免疫性甲状腺炎において）か、または異なる場所における特定の組織を侵す（例えば、肺及び腎臓の両方における基底膜を侵す可能性があるグッドパスチャー病）可能性がある。自己免疫性疾患の治療は、一般的に免疫抑制剤、例えば、免疫応答を低下させる薬剤による。例示的な自己免疫性疾患としては、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性脈管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチの、関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連脈管炎（例えば、ヴェーゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「自己炎症性疾患」という用語は、自己免疫性疾患に類似しているが、それと異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性及び自己免疫性疾患は、両群の障害が、免疫系が対象自身の組織を攻撃することに起因し、炎症の亢進をもたらすという点で共通の特性を共有する。自己炎症性疾患においては、対象の先天免疫系が不明の原因で炎症を引き起こす。先天免疫系は、たとえそれが以前に対象において自己抗体または抗原に遭遇したことがなかったとしても反応する。自己炎症性障害は、発熱、皮疹、または関節腫脹のような症状をもたらす炎症の強烈なエピソードを特徴とする。これらの疾患は、生命維持に必要な器官における血液タンパク質の潜在的に致命的な蓄積である、アミロイド症のリスクも有する。自己炎症性疾患としては、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、及びベーチェット病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片及び組織の針生検等）、細胞試料（例えば、細胞学的塗抹標本（パプ塗抹標本もしくは血液塗抹標本等）または顕微解剖により得られた細胞の試料））、全生物の試料（酵母もしくは細菌の試料等）、あるいは細胞画分、断片またはオルガネラ（例えば、細胞を溶解し、遠心分離または別の方法によりその成分を分離することにより得られるもの）を含むあらゆる試料を意味する。生物学的試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、瑠涙液、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検もしくは針生検により得られる）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブ等）、または第１の生物学的試料から得られる生体分子を含むあらゆる物質を含む。生物学的試料はまた、形質転換卵母細胞、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、または細胞核等の形質転換されている生物学的試料も含む。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
化合物
本発明の一態様では、構造式（Ｉｃ）の化合物であって、
【化２】
0006594949.tif 000010
式中、環Ａ’’が、
【化３】
0006594949.tif 000011
から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ２１ａが、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１２が存在する場合、ハロであり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体が、提供される。
【００４６】
式Ｉｃのいくつかの実施形態では、本化合物は、構造式Ｉｃ’に示される特定の立体化学を有し、
【化４】
0006594949.tif 000012
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２１ａ、Ｒ１２、及びｏが、上記形態の式（Ｉｃ）において定義された通りである。
【００４７】
式（Ｉｃ）または（Ｉｃ’）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２が存在する場合、フルオロである。
【００４８】
式（Ｉｃ）または（Ｉｃ’）のいくつかの実施形態では、ｏが０である。
【００４９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物は、図１中の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体のうちの１つからなる群から選択される。
薬学的組成物、キット、及び投与
【００５０】
本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体は、薬学的組成物における有効量で提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
【００５１】
本明細書に記載される薬学的組成物は、薬理学分野で公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、式（Ｉｃ）の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１種以上の他の補助成分と会合した状態にする工程、ならびにその後、必要であれば、及び／または望ましくは、生成物を所望の単一用量もしくは複数用量の単位へと成型する及び／または包装する工程を包含する。
【００５２】
薬学的組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び／もしくは複数の単一単位用量として、調製され、包装され、そして／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む薬学的組成物の別個の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量及び／もしくはこのような投与量の都合の良い分数、例えば、このような投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
【００５３】
本発明の薬学的組成物の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／もしくは任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、及び／もしくは状態に応じて、ならびに組成物が投与される予定である経路にさらに応じて変動する。例として、本組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含み得る。
【００５４】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、配合される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤技術分野で周知であるもののうちのいずれかであり、これには、不活性希釈剤、分散剤及び／もしくは造粒剤、表面活性剤及び／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに／または油を含む。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセロ脂質混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム等の塩または電解質、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の化合物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入スプレーによって、局所内、直腸内、鼻腔内、口腔内、膣内、または移植リザーバを介して投与してもよい。いくつかの実施形態では、静脈内及び／または経口で投与可能な化合物または組成物が、提供される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病変内、及び頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口、皮下、腹腔内、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当該技術分野で公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が慣用的に使用される。
【００５７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液が挙げられるが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた一般的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加され得る。いくつかの実施形態では、提供された経口製剤は、即効型または持続／遅延放出のために配合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、口腔または舌下投与のために適しており、これには、錠剤、菱形剤、及びトローチ剤が含まれる。提供された化合物はまた、マイクロカプセル化形態であり得る。
【００５８】
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の目的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易に接近可能な領域または臓器を含む場合に、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々のために容易に調製される。
【００５９】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤により達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
【００６０】
眼科使用のために、提供された薬学的に許容される組成物は、微粉化懸濁液として、またはペトロラタム等の軟膏中に配合され得る。
【００６１】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。
【００６２】
薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その後、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、言い換えると、結晶の大きさ及び結晶形に依存し得る。代替的に、非経口的に投与した薬物形態の吸収の遅延は、油状ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【００６３】
本明細書に提供される薬学的組成物の説明は、主に、ヒトへの投与のために適している薬学的組成物を対象にするが、そのような組成物が、概して、ありとあらゆる動物への投与のために適していることは、当業者には理解されよう。種々の動物への投与のために適している組成物を示すために、ヒトへの投与のために適している薬学的組成物の変更は十分に理解されており、熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験を行ってそのような変更を設計及び／または実施することができる。
【００６４】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ及び投薬の均一性のための投薬単位形態、例えば単一単位剤形で配合される。しかしながら、本発明の組成物の日常使用のすべては、正しい医学的判断の範囲内において、担当医によって決定されることを理解されよう。あらゆる特定の対象または生物に対する特定の治療効果のある投与レベルは、治療される疾患及び障害の重症度、使用される特定の活性成分の活性、使用される特定の組成物、対象の年齢、体重、総体的な健康状態、性別及び食事、使用される特定の活性成分の投与時間、投与経路、及び排出速度、治療期間、使用される特定の活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物、及び医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
【００６５】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び一般状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数を含む）の同一性、投与の様式等に依存して、対象によって異なるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれより多い投与）を使用して送達され得る。
【００６６】
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトへ１日１回以上投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり化合物の約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇを含んでもよい。
【００６７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルであり得る。
【００６８】
本明細書に記載される用量範囲は、提供される薬学的組成物を成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者により決定可能であり、成人に投与されるよりも少ないかまたは同一であり得る。
【００６９】
本明細書に記載される化合物または組成物は、１つ以上のさらなる薬学的薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティの改善、それらの代謝の低減及び／もしくは調整、それらの排泄の抑制、ならびに／または体内のそれらの分布の調整を行うさらなる薬学的薬剤と組み合わせて投与され得る。また、利用される療法は、同一の障害に対して所望の効果を達成し得る、及び／または異なる効果を達成し得ることも理解されよう。
【００７０】
化合物または組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る１つ以上のさらなる薬学的薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。薬学的薬剤は、治療効果のある薬剤を含む。薬学的薬剤はまた、予防効果のある薬剤も含む。それぞれのさらなる薬学的薬剤は、その薬学的薬剤のために決定された用量及び／または時間スケジュールで投与され得る。さらなる薬学的薬剤はまた、単一用量で互いに一緒に及び／または本明細書に記載される化合物もしくは組成物とともに投与されても、異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンに利用する特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬学的薬剤の適合性ならびに／または達成される所望の治療及び／もしくは予防効果を考慮に入れて行われるであろう。一般的には、組み合わせで利用される追加の薬学的薬剤は、個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせで利用されるレベルは、個別に利用されるレベル未満であろう。
【００７１】
例示的なさらなる薬学的薬剤としては、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的薬剤には、薬物化合物（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）において提供されるように、米国食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
【００７２】
キット（例えば、薬学的パック）もまた、本発明によって包含される。本発明のキットは、増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫性疾患）を予防及び／または治療するために有用であり得る。提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意に、本発明の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、該容器及び第２の容器内に提供される本発明の薬学的組成物または化合物は、１つの単位剤形を形成するために組み合わされる。
【００７３】
それ故に、一態様では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体、またはその薬学的組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態では、本発明のキットは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を含む第１の容器を含む。ある特定の実施形態では、キットは、対象における増殖性疾患を予防及び／または治療するのに有用である。ある特定の実施形態では、キットには、さらに、増殖性疾患を予防及び／または治療するために、対象に、本化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体的に標識された誘導体、またはそれらの薬学的組成物を投与するための取扱説明書が含まれる。
治療及び使用の方法
【００７４】
本発明は、対象における増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫性疾患）または感染性疾患（例えば、ウイルス性疾患）の治療または予防のための方法も提供する。かかる方法は、投与を必要とする対象に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、またはそれらの薬学的組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法には、対象に、有効量の式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的組成物を投与することが含まれる。
【００７５】
ある特定の実施形態では、治療される対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギ等の家畜動物である。ある特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコ等のコンパニオン動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギ等の畜産動物である。ある特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、齧歯動物、イヌ、または非ヒト霊長類等の研究動物である。ある特定の実施形態では、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタ等の非ヒトトランスジェニック動物である。
【００７６】
式（Ｉｃ）の化合物を使用して治療または予防される増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ７の異常活性と関連する。ＣＤＫ７の異常活性は、ＣＤＫ７の上昇した及び／または不適切な（例えば、異常）活性であり得る。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ７は過剰発現せず、ＣＤＫ７の活性は、上昇している及び／または不適切である。ある特定の他の実施形態では、ＣＤＫ７は過剰発現し、ＣＤＫ７の活性は、上昇している及び／または不適切である。式（Ｉｃ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し、かつ増殖性疾患を治療及び／または予防するのに有用であり得る。
【００７７】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物を使用して治療または予防される増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の異常活性と関連する。ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の異常活性は、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の上昇した及び／または不適切な（例えば、異常）活性であり得る。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３は過剰発現せず、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の活性は、上昇している及び／または不適切である。ある特定の他の実施形態では、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３は過剰発現し、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の活性は、上昇している及び／または不適切である。式（Ｉｃ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物は、ＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の活性を阻害し、かつ増殖性疾患を治療及び／または予防するのに有用であり得る。
【００７８】
増殖性疾患はまた、生物学的試料または対象における細胞のアポトーシスの阻害にも関連し得る。本明細書に記載されるまたは当該技術分野で既知のあらゆる種類の生物学的試料が、本発明の範囲内にあるように企図される。ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスの誘導によって細胞毒性を生じることが期待される。式（Ｉｃ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物は、アポトーシスを誘導し、それ故に、増殖性疾患を治療及び／予防するのに有用であり得る。
【００７９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物を使用して治療または予防される増殖性疾患は、癌である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の癌は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＭＣＬ−１及び／またはＸＩＡＰ）への依存と関連する癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現と関連する癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液学的悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、白血病である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、黒色腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨肉腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、肺癌である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、血管新生と関連する。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【００８１】
ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある特定の実施形態では、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【００８２】
本明細書に記載される細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロまたはインビボであり得る。ある特定の実施形態では、細胞は、増殖細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、血液細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ球である。ある特定の実施形態では、細胞は、癌細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、白血病細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、ＣＬＬ細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、黒色腫細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、多発性骨髄腫細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、良性新生物細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、内皮細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、免疫細胞である。
【００８３】
別の態様では、本発明は、生物学的試料または対象におけるＣＤＫ７の発現を下方調節する方法を提供する。
【００８４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはかかる化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物と併用して１つ以上のさらなる薬学的薬剤を投与するさらなるステップを含む。そのようなさらなる薬学的薬剤としては、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる薬学的薬剤（複数を含む）は、生物学的試料または対象における本発明の化合物または本発明の組成物によって誘導されるＣＤＫ７またはＣＤＫ１２及び／またはＣＤＫ１３の阻害を相乗的に増大させ得る。それ故に、本発明の化合物または組成物とさらなる薬学的薬剤（複数を含む）との組み合わせは、本発明の化合物または組成物を含まないさらなる薬学的薬剤（複数を含む）を用いて治療剤に耐性を示す増殖性疾患を治療するのに有用であり得る。
【００８５】
さらに別の態様では、本発明は、対象における増殖性疾患の治療に使用するための、式（Ｉｃ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。ある特定の実施形態では、対象における増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。ある特定の実施形態では、細胞成長を阻害する際に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。ある特定の実施形態では、細胞中のアポトーシスを誘導する際に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。ある特定の実施形態では、転写を阻害する際に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。
【実施例】
【００８６】
本明細書に記載される本発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例が説明される。本明細書に記載される合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するように提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【００８７】
本明細書に提供される化合物は、当業者には周知であろう以下に説明される特定の合成プロトコルへの改変を用いて、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合に、特に記述されない限り、他の工程条件もまた、使用することができることを理解されよう。最適反応条件は、使用される特定の試薬または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者により、通常の最適手順により決定することができる。
【００８８】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために必要であり得る。特定の官能基のために好適な保護基ならびに特定の官能基を保護及び脱保護するための好適な条件の選択は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用される参考文献において記載される。
【００８９】
【表１−１】
0006594949.tif 000013
【表１−２】
0006594949.tif 000014
【００９０】
実施例１  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物１０６）の合成
【００９１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオネート
【化５】
0006594949.tif 000015
【００９２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、次いで、８０℃まで冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １〜１００％勾配）によって精製して、白色固体として（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【００９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート
【化６】
0006594949.tif 000016
【００９４】
ＥｔＯＨ（４７３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオネート（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２（１気圧）下で５時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し（ＥｔＯＨ）、次いで、濾液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（６．０８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
【化７】
0006594949.tif 000017
【００９６】
ＮＭＰ（１４．５ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．９１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート（１．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１３５℃（ｍＷ）で１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％勾配）によって精製し、薄黄色発泡体として表題化合物（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【００９７】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン・ＨＣｌ
【化８】
0006594949.tif 000018
【００９８】
ＤＣＭ（１６．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１２．１１ｍＬ、４８．４４ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌの溶液を添加した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させる前に室温で１．５時間撹拌し、薄黄色固体として表題化合物（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９６％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【００９９】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【化９】
0006594949.tif 000019
【０１００】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン・ＨＣｌ（３００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３２２μＬ、２．３１５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（９６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（３２９ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液で２回洗浄し、続いて、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＴＢＥで粉砕し、濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、黄色固体として表題化合物（２８２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０１０１】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【化１０】
0006594949.tif 000020
【０１０２】
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドの溶液を、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液で処理し、７５℃で３時間、室温で一晩加熱した。形成された固体を濾過し、水で数回洗浄した。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（１８８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、８７％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１０３】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド
【化１１】
0006594949.tif 000021
【０１０４】
３／１  ＴＨＦ／ＮＭＰ（３．７ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１８８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１２μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液に、ＴＨＦ（１．３７ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）中の５４ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドをゆっくりと添加した。ＴＨＦ（８１４μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液の添加前に、混合物を−６０℃で１時間、−２０°で１時間撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水／ＡＣＮ  ０〜５０％勾配）によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．５３〜８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３２〜８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１０〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６９〜１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３５〜１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例２  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物１１０）の合成
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
【化１２】
0006594949.tif 000022
【０１０７】
ＤＭＡ（８．６ｍＬ）中の、実施例１と同様に調製されたｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（２５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（３０．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を９５℃で１８時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％勾配）によって精製し、鮮黄色発泡体として表題化合物（１８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１０８】
２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル・ＨＣｌ
【化１３】
0006594949.tif 000023
【０１０９】
ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．７９ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（１６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１１０】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【化１４】
0006594949.tif 000024
【０１１１】
ＤＭＦ（３．４ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（５６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＢＴＵ（１７４ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の飽和溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ＭＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  １〜１００％勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物（１２３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１１２】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【化１５】
0006594949.tif 000025
【０１１３】
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１２３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（０．２１０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の５Ｍ溶液で処理し、５０℃で７時間加熱した。冷却した溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をメチル−ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水／ＡＣＮ  ０〜１００％勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物（５４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
【０１１４】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド
【化１６】
0006594949.tif 000026
【０１１５】
３／１  ＴＨＦ／ＮＭＰ（４．０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液に、ＴＨＦ（２３９μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）中の５４ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドをゆっくりと添加した。ＴＨＦ（３３３μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液の添加前に、混合物を−６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜１００％勾配）によって精製し、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）は、回転異性体の存在を示した。回転異性体１：δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）  ８．５７〜８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。回転異性体２：δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７〜８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．６４［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
実施例３  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２４８）の合成。
【０１１７】
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化１７】
0006594949.tif 000027
【０１１８】
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中のインドール（３．０ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３８．４ｍＬ、３８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．５６ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（５．４ｇ、７０．８％）を得た。
【０１１９】
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化１８】
0006594949.tif 000028
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０；１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１．３ｇ、７６．４％）を得た。
【０１２０】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化１９】
0006594949.tif 000029
【０１２１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＩ（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物（６００ｍｇ、９０．９％）を得た。
【０１２２】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−アミノピコリンアミド
【化２０】
0006594949.tif 000030
【０１２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び５−アミノピリジン−２−カルボン酸（１４７．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１９６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０６．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（４００ｍｇ、８３．１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：０．８１３分間で４９６．３（Ｈ２Ｏ中の５〜９５％  ＡＣＮ、１．５分）
【０１２４】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド
【化２１】
0006594949.tif 000031
【０１２５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（９９．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、（ＣＯＣｌ）２（２５６．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、この混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
【０１２６】
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５６．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン（２７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、黄色固体として表題化合物（２５ｍｇ、１０．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＴ１７４１−６６−Ｐ１Ａ（Ｍ＋Ｈ＋）：２．４４８分間で３０４．２（Ｈ２Ｏ中の１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：ＥＴ１７４１−６６−Ｐ１Ａ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．４３（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２８〜１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例４  ５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２６２）の合成。
【０１２８】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化２２】
0006594949.tif 000032
【０１２９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート塩酸塩（５ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）、１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール（６．４ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１．４ｇ、８７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、Ｎ２下で１２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物（４ｇ、３７％）を得た。
【０１３０】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化２３】
0006594949.tif 000033
【０１３１】
トルエン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、水素化カリウムトリフルオロ（ビニル）ボロン（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２保護下でＣａｔａｃｘｉｕｍ（２．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２７３．２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をＮ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物（１．６０ｇ、８６．７％）を得た。
【０１３２】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２４】
0006594949.tif 000034
【０１３３】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１．５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）保護下で、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（１．２ｇ、８１．７％）を得た。
【０１３４】
５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２５】
0006594949.tif 000035
【０１３５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び５−アミノピリジン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として表題化合物（１００ｍｇ、１０％）を得た。
【０１３６】
５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
0006594949.tif 000036
【０１３７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題化合物（９０ｍｇ、７８．５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：０．７４３分間で４５６．２（Ｈ２Ｏ中５〜９５％  ＡＣＮ、１．５分）
【０１３８】
５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２６２）
【化２７】
0006594949.tif 000037
【０１３９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロプ−１−エン−１−アミン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルメタンアミン（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（２０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２．０７７分間で５６７．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．８６〜８．８９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔｔ，Ｊ＝７．４４，５．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２８〜６．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．３９，１．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例５  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６４）の合成
【０１４１】
４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化２８】
0006594949.tif 000038
【０１４２】
ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（２０ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（３４．２ｇ、１８６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２６．３ｇ、２４８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１、１０／１）によって精製して、表題化合物（１３．０ｇ、３９．６％）を得た。
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化２９】
0006594949.tif 000039
【０１４４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（３．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＤＩＰＥＡ（２．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２．８ｇ、５５．８％）を得た。
【０１４５】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３０】
0006594949.tif 000040
【０１４６】
ＭｅＯＨ中の１００ｍＬのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、茶色固体として表題化合物（１．５ｇ、粗物）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０１４７】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【化３１】
0006594949.tif 000041
【０１４８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び５−アミノピリジン−２−カルボン酸（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、茶色固体として表題化合物（０．３ｇ、２７．７％）を得た。
【０１４９】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６４）
【化３２】
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ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロプ−１−エン−１−アミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、この溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。最後に、ジメチルアミン（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色固体として表題化合物（１０ｍｇ、８．１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２．３８７分間で５７３．３（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）；δ９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２〜７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４１〜１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１５０】
実施例６  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６５）の合成
【０１５１】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化３３】
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【０１５２】
トルエン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、水素化カリウムトリフルオロ（メチル）ボロン（１．４８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２保護下でＣａｔａｃｘｉｕｍ（２．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物（１．５ｇ、９２％）を得た。
【０１５３】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３４】
0006594949.tif 000044
【０１５４】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物（１．２ｇ、８６．７％）を得た。
【０１５５】
５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
0006594949.tif 000045
【０１５６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸（１７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３１．５４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル（１５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３１．５４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加し、混合物を１１．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題化合物（３００ｍｇ、粗物）を得た。
【０１５７】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−アミノピコリンアミド
【化３６】
0006594949.tif 000046
【０１５８】
ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸条件）によって精製して、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ、４３．９％）を得た。
【０１５９】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６５）
【化３７】
0006594949.tif 000047
【０１６０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロプ−１−エン−１−アミン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルメタンアミン（１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．３６ｍｌ、ＴＨＦ中１ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１０．５ｍｇ、１６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３．００７分間で５５３．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３５〜１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例７  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６９）の合成。
【０１６２】
４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化３８】
0006594949.tif 000048
【０１６３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（４．００ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８７ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．１５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１、５／１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（３．１０ｇ、７３．６％）を得た。
【０１６４】
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）
シクロヘキシル）カルバメート
【化３９】
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【０１６５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−インドール（２．７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート（２．０８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．７５ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１、１／１）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２．９ｇ、６５．５％）を得た。
【０１６６】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化４０】
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【０１６７】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２．９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物をを濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９６．２％）を得た。
【０１６８】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【化４１】
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【０１６９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、５−アミノピコリン酸（０．３９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．７７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、黄色固体として表題化合物（０．３４ｇ、１８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：０．８００分間で４７６．０（Ｈ２Ｏ中５〜９５％  ＡＣＮ、１．５分）
【０１７０】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６９）
【化４２】
0006594949.tif 000052
【０１７１】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（４５．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロプ−１−エン−１−アミン（４２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（４９．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩（４７．４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、白色固体として表題化合物（４．０ｍｇ、３．２４％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２．５３１分間で５８７．３（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ），δ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９１〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，７Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３〜１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１７２】
実施例８  （Ｅ）−Ｎ−（６−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物３７７）の合成。
【０１７３】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ３−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化４３】
0006594949.tif 000053
【０１７４】
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）及び５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド（１．２２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．４４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を１１℃で添加した。次いで、混合物を１１℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１℃で６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ％５）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、茶色固体として表題化合物（１．６ｇ、４６％）を得た。
【０１７５】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化４４】
0006594949.tif 000054
【０１７６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ３−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５６．５４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びホルムアルデヒド（７６．４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で４時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８８．７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ＊４）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５０：１〜１００：１〜５０：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（４２０ｍｇ、９０．６％）を得た。
【０１７７】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化４５】
0006594949.tif 000055
【０１７８】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３７０ｍｇ、７５２．０８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、セライト濾過ケーキのパッドを通して濾過し、これをＤＣＭ（３０ｍＬ×４）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物（３５０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：０．６４８分間で４６２．２（Ｈ２Ｏ中５〜９５％  ＡＣＮ、１．５分）
【０１７９】
（Ｅ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−メチル−アミノ］メチル］−３−ピリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物３７７）
【化４６】
0006594949.tif 000056
【０１８０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（６４．２８ｍｇ、３８９．６２ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロプ−１−エン−１−アミン（５２．０６ｍｇ、３８９．６２ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、３２４．６８ｕｍｏｌ）及びピリジン（７７．０５ｍｇ、９７４．０４ｕｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。Ｎ−メチルメタンアミン（２Ｍ、１．６２ｍＬ、３２５０ｕｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製した。分取ＨＰＬＣの溶液をｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３で調節し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１、３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物（３１．２ｍｇ、１６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＴ３４２２−９４−Ｐ１Ｂ  Ｍ＋Ｈ＋：１．９７７分間で５７３．３（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１ＨＮＭＲ：ＥＴ３４２２−９４−Ｐ１Ｂ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ），δ８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８６〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６９〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例９  （Ｅ）−Ｎ−（６−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物３９０）の合成。
【０１８２】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（（５−ニトロピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化４７】
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【０１８３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）及び５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド（１．６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を１２℃で１０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として表題化合物（３．０ｇ、７１．５％）を得た。
【０１８４】
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（（５−ニトロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化４８】
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【０１８５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ３−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８４６．９ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物（１．５ｇ、６２．１％）を得た。
【０１８６】
Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノピリジン−２−イル）メチル）（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化４９】
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【０１８７】
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−Ｎ−［（５−ニトロピリジン−２イル）メチル］カルバメート（１．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（７２３．３ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３８．５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、さらに精製することなく、薄黄色固体として表題化合物（１．０ｇ、７０．３％）を得た。
【０１８８】
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（（５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化５０】
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【０１８９】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノピリジン−２−イル）メチル）（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（８８．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８６．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムによって精製して、薄黄色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、２７．８％）を得た。
【０１９０】
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（（５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化５１】
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【０１９１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（６６．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（５０．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０３ｕＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）
【０１９２】
シクロヘキシル）（（５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３．３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を１５℃で攪拌した。反応物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、黄色固体として表題化合物（１００ｍｇ、５５．７％）を得た。
【０１９３】
（Ｅ）−Ｎ−（６−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物３９０）
【化５２】
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【０１９４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（（５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を１５℃で９時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、黄色固体として表題化合物（２４．０ｍｇ、２６％、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：１．９５９分間で５７３．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ），δ８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０１〜２．６２（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０〜１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例１０  ５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３９９）の合成。
【化５３】
0006594949.tif 000063
【０１９６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（１９２．０３ｍｇ、５２８．９９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２９．９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸イソプロピル（９４．４１ｍｇ、７７０．３７ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、２５６．７９ｕｍｏｌ）に添加した。反応物を１５℃で２１時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、茶色固体として表題化合物（２２．０ｍｇ、１２．４％、ＨＣｌ塩）を得た。
【０１９７】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２．４５７分間で６２１．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７〜７．９９（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３〜７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１４．９３，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．７２〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０〜１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９８】
実施例１１  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（化合物４０３）の合成。
【０１９９】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化５４】
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【０２００】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド（１５２．３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（４６．２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８９．８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物（２００ｍｇ、４２％）を得た。
【０２０１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化５５】
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【０２０２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、１９０．２９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ−Ｃ（５％、１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物（７０ｍｇ、６６．８％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：１．６４３分間で４９６．２（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）
【０２０３】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（化合物４０３）
【化５６】
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【０２０４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（４６．７９ｍｇ、２８２．５２ｕｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（３５．８６ｍｇ、２８２．５２ｕｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５２ｍｇ、７．０６ｕｍｏｌ）を０℃で３時間添加した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（７０ｍｇ、１４１．２６ｕｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として表題化合物（３６．２ｍｇ、３８％、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２．１４８分間で６０７．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ），δ９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１〜８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４１〜８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝１５．０６，７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１〜１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例１２  ５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４０７）の合成。
【０２０６】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート
【化５７】
0006594949.tif 000067
【０２０７】
トルエン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート（１１ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１１．６９ｇ、８７．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．０６ｇ、５２．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、及びビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（６．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を１２０℃に加熱し、１７時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル＝８０／１、２０／１）によって精製して、茶色固体として表題化合物（６ｇ、５５．２％）を得た。
【０２０８】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化５８】
0006594949.tif 000068
【０２０９】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート（６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で４８．５時間撹拌した。混合物を、セライト濾過ケーキのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、茶色固体として表題化合物（４ｇ、粗物）を得た。
【０２１０】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化５９】
0006594949.tif 000069
【０２１１】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊５）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色固体として表題化合物（０．７ｇ、粗物）を得た。
【０２１２】
５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
0006594949.tif 000070
【０２１３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（１４２．７ｍｇ、５７２．３０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７３．７ｍｇ、１７２０ｕｍｏｌ）の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル（７０．１３ｍｇ、５７２．３０ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、５７２．３０ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、ＥＡ：ＴＨＦ（３：１、２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として表題化合物（８７ｍｇ、収率２６．１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２．１７４分間で５８１．４／２９１．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６７〜８．２５（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０８〜６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．００〜２．９３（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２３〜１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８３〜１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
実施例１３  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（化合物４１１）の合成。
【０２１５】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化６１】
0006594949.tif 000071
【０２１６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド（２６３．３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びテトライソプロポキシチタン（４４７．３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１７時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４８．３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で７時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊４）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１〜３０／１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（３２０ｍｇ、４１．９％）を得た。
【０２１７】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（化合物１０５９）
【化６２】
0006594949.tif 000072
【０２１８】
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、６１７．８２ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２ボール（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾過物を濃縮して、薄黄色固体として表題化合物（２８０ｍｇ、９９．４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：０．７３９分間で４５６．１（Ｈ２Ｏ中５〜９５％  ＡＣＮ、１．５分）。
【０２１９】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（化合物４１１）
【化６３】
0006594949.tif 000073
【０２２０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（３６．２１ｍｇ、２１９．４９ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に、二塩化オキサリル（２７．８６ｍｇ、２１９．４９ｕｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて、ＤＭＦ（１．６０ｍｇ、２１．９５ｕｍｏｌ）を滴加し、混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［５−エチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）
【０２２１】
ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、２１９．４９ｕｍｏｌ）及びピリジン（５２．１ｍｇ、６５８．４７ｕｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルメタンアミン（９８．９５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１６℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、濃黄色固体として表題化合物（１５．７０ｍｇ、１１．８％、ＨＣｌ）を得た。
【０２２２】
ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：１．８６０分間で５６７．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１ＨＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ９．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８〜８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．００，７．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３〜２．８８（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９６〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２３】
実施例１４  ５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４１２）の合成。
【０２２４】
１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−インドール
【化６４】
0006594949.tif 000074
【０２２５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、ＮａＨ（１．４４ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、塩化ベンゼンスルホニル（４．７６ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１６℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊３）によって抽出し、有機層を、水（１００ｍＬ＊２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１、５／１）によって精製して、薄黄色固体として表題化合物（６．５０ｇ、８６．４％）を得た。
【０２２６】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート
【化６５】
0006594949.tif 000075
【０２２７】
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−インドール（６．５０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート（４．８９ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．０２ｇ、４６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ＊３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝８：１〜４：１で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色固体として表題化合物（９．００ｇ、８９．９％）を得た。
【０２２８】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］カルバメート
【化６６】
0006594949.tif 000076
【０２２９】
トルエン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］カルバメート（４．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（４．１６ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６９７．０４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（２．２３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、真空下で脱気し、Ｎ２で３回１６℃でパージした。次いで、混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊４）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１、３／１）によって精製し、茶色固体として表題化合物（５６０．００ｍｇ、１４．１％）を得た。
【０２３０】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］カルバメート
【化６７】
0006594949.tif 000077
【０２３１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチルシクロヘキシル］カルバメート（７３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）及びＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で洗浄し、濾液を濃縮して、茶色固体として表題化合物（２５０ｍｇ、粗物）を得た。
【０２３２】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化６８】
0006594949.tif 000078
【０２３３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２６０ｍｇ、５１６．２２ｕｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６２．４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊５）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色固体として表題化合物（１６０ｍｇ、粗物）を得た。
【０２３４】
５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４１２）
【化６９】
0006594949.tif 000079
【０２３５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（６８．５ｍｇ、２７５．１０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（８３．５ｍｇ、８２５．３ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロぎ酸イソプロピル（３３．７ｍｇ、２７５．１０ｕｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を１６℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、２７５．１０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５．６ｍｇ、５５０．２０ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、混合物を１６℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、濃黄色固体として表題化合物（７２．７０ｍｇ、４１．８％、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２．２１６分間で５９５．４（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１〜８．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１４〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．７９〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．０７〜０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３６】
実施例１５  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（化合物４１３）の合成。
【０２３７】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−［２−（２−トリメチルシリルオキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート
【化７０】
0006594949.tif 000080
【０２３８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［［３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インダゾール−２−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（５ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート（３．９８ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（８．１７ｇ、６３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）によって抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残渣をカラムＰＥ／ＥＡ＝（１０：１〜８：１〜５：１〜４：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（７ｇ、８９．０７％）を得た。
【０２３９】
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチル−３−［［４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化７１】
0006594949.tif 000081
【０２４０】
フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメート（２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（２．１６ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６１．３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、及びビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（１．１５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を充填させた。反応混合物を、Ｎ２下、１２０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）によって抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残渣をカラムＰＥ／ＥＡ＝（１０：１〜５：１〜３：１）によって精製して、茶色固体として表題化合物（７００ｍｇ、３５．４７％）を得た。
【０２４１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化７２】
0006594949.tif 000082
【０２４２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチル−３−［［４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、８１５．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、７℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、茶色油として表題化合物（４００ｍｇ、粗物）を得た。
【０２４３】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化７３】
0006594949.tif 000083
【０２４４】
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド（１５８．２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６２．４６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４０．８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃でさらに２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１〜６０：１〜５０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（２００ｍｇ、３１．１８％）を得た。
【０２４５】
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−４−プロプ−２−エノイル−ピペラジン−２−オン
【化７４】
0006594949.tif 000084
【０２４６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［５−エチル−４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−Ｎ１−［（５−ニトロ−２−ピリジル）メチル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１７０ｍｇ、２７５．６０ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで減圧下で蒸発させて、茶色固体として表題化合物（１７０ｍｇ、粗物）を得た。
【０２４７】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド
【化７５】
0006594949.tif 000085
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（４７．９８ｍｇ、２８９．６９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、二塩化オキサリル（３６．７７ｍｇ、２８９．６９ｕｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０．５９ｍｇ、１４４．８５ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−［（５−アミノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ３−［５−エチル−４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１７０ｍｇ、２８９．６９ｕｍｏｌ）及びピリジン（４５．８３ｍｇ、５７９．３８ｕｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、混合物を５℃に１２時間ゆっくり加温した。混合物を蒸発させ、残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０：１〜５０：１〜３０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３４．４％）を得た。
【０２４８】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（化合物４１３）
【化７６】
0006594949.tif 000086
【０２４９】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（１００ｍｇ、１２３．３ｕｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル］アミノ］メチル］−３−ピリジル］ブタ−２−エンアミド（３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。次いで、最終生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、表題化合物（４．４ｍｇ、４．４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：１．９４７分間で５６８．５（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％  ＡＣＮ、４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１７〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，４Ｈ），１．２０〜１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例１６  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６７）の合成。
【０２５１】
（＋／−）ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート
【化７７】
0006594949.tif 000087
【０２５２】
トルエン（１５５ｍＬ）中の国際公開第ＷＯ２０１０／１４８１９７号と同様に調製された（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．６８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。ベンジルアルコール（８．０ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、溶液を１００℃で７２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．４０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０２５３】
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート及びベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート
【化７８】
0006594949.tif 000088
【０２５４】
（＋／−）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（３．４０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の両方の鏡像異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５ｕｍ、２０×２５０ｍｍ；ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝９０／５／５）を使用して分離して、白色固体としてベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．２０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．１５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の両方の化合物を得た。
【０２５５】
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）カルバメート塩酸塩
【化７９】
0006594949.tif 000089
【０２５６】
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（９．６６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（５７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２５７】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバメート
【化８０】
0006594949.tif 000090
【０２５８】
ＮＭＰ（１１ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．０２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）カルバメート塩酸塩（５７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃（マイクロ波）で６０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）によって精製し、黄色発泡体として表題化合物（７４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
【０２５９】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化８１】
0006594949.tif 000091
【０２６０】
ＤＣＭ（３９ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバメート（７４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液を、ＤＣＭ（２．８３ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液で処理し、室温までゆっくり加温した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜６０％勾配）によって精製し、黄色固体として表題化合物（４８５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０２６１】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）ピコリンアミド
【化８２】
0006594949.tif 000092
【０２６２】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（７５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び５−アミノピコリン酸（２５．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液をＨＢＴＵ（８６．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）によって精製して、薄黄色油として表題化合物（７４．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【０２６３】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）ピコリンアミド
【化８３】
0006594949.tif 000093
【０２６４】
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）ピコリンアミド（７４．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ（９６０μＬ、４．７８ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨの２Ｍ溶液で処理し、６０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、薄黄色油として表題化合物（５７．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２６５】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２６７）
【化８４】
0006594949.tif 000094
【０２６６】
ＴＨＦ／ＮＭＰ（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）ピコリンアミド（５７．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液を、ＤＣＭ（１０４μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）中の５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド溶液で処理した。ＴＨＦ（３５９μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加する前に、得られた混合物を、−７８℃で４時間撹拌した。乾燥するまで蒸発させる前に、得られた混合物を室温まで加温し、この温度で４５分間撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜５０％勾配）によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物（１５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：計算値：５８７．１２、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：５８７．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０４〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３９〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例１７  Ｎ−（６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物２６１）の合成
【０２６８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネート
【化８５】
0006594949.tif 000095
【０２６９】
トルエン（１４５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、８０℃まで冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１〜１００％勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
【０２７０】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩
【化８６】
0006594949.tif 000096
【０２７１】
ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネート（１．５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１６．０ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（１．２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２７２】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
【化８７】
0006594949.tif 000097
【０２７３】
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７９１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩（６１３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１３５℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５〜７０％勾配）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１．０４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０２７４】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化８８】
0006594949.tif 000098
【０２７５】
ＤＣＭ（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３の溶液を、ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（９７１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を０℃まで再冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止を行った。溶液を３０分間撹拌し、次いで、薄黄色油になるまで減圧下で濃縮した。油を逆相カラム（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５〜１００％勾配）によって精製して、薄黄色油として表題化合物（７６２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２７６】
５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化８９】
0006594949.tif 000099
【０２７７】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５２０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、５−アミノピリジン−２−カルボン酸（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．０２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（５／１、２３．７ｍＬ）の混合物中で室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ入れ、生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で４回抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色発泡固体として表題化合物（６４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２７８】
ベンジル６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イルカルバメート
【化９０】
0006594949.tif 000100
【０２７９】
ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（６４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、０℃まで冷却した。次いで、ベンジルクロロホルメート（０．７６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を０℃〜室温まで一晩撹拌した。水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物（３９１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０２８０】
ベンジル６−ホルミルピリジン−３−イルカルバメート
【化９１】
0006594949.tif 000101
【０２８１】
ＤＣＭ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウムヒドリド１Ｍを、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のベンジル６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イルカルバメート（３９１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴加した。得られた溶液をこの温度で１時間３０分間攪拌した。次いで、溶液を１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で−７８℃で反応停止を行い、温度を０℃までゆっくり上昇させた。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液を反応混合物に添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）によって精製して、白色固体として表題化合物（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
【０２８２】
ベンジル６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イルカルバメート
【化９２】
0006594949.tif 000102
【０２８３】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３．１ｍＬ）に、酢酸（７．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ベンジル６−ホルミルピリジン−３−イルカルバメート（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（１６７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０２８４】
ベンジル６−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（Ｂｏｃ）アミノ）メチル）ピリジン−３−イルカルバメート
【化９３】
0006594949.tif 000103
【０２８５】
ベンジル６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１６７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃〜室温まで一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）で反応停止を行い、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、１０〜１００％勾配）によって精製して、白色固体として表題化合物（１３９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノピリジン−２−イル）メチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化９４】
0006594949.tif 000104
【０２８７】
ベンジル６−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（Ｂｏｃ）アミノ）メチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１３９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶解し、水中のＫＯＨ  ４０％（４７４ｕＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０〜１００％勾配）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（（５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化９５】
0006594949.tif 000105
【０２８９】
ＮＭＰ／ＴＨＦ（０．３ｍＬ／１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノピリジン−２−イル）メチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液を、ＤＣＭ（２７８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）中の５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド溶液で処理した。ＴＨＦ（２４６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加する前に、得られた混合物を、不活性雰囲気下、−７８℃で１時間撹拌した。濃縮する前に、得られた混合物を室温まで加温し、この温度で１時間撹拌した。次いで、残渣をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中に再溶解し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。水層をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物（５４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２９０】
（Ｅ）−Ｎ−（６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【化９６】
0006594949.tif 000106
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（（５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（５４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８３μＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ及び過剰ＴＦＡを除去した。過剰トリエチルアミンを添加し、残渣油を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜５０％勾配）によって精製した。純粋な画分を直接凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：計算値：５５９．１、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：５５９．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４０〜１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１５〜１．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例１８  （Ｅ）−Ｎ−（６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２９４）の合成。
【０２９３】
（＋／−）ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート
【化９７】
0006594949.tif 000107
【０２９４】
トルエン（１５５ｍＬ）中の国際公開第ＷＯ２０１０／１４８１９７号と同様に調製された（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．６８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。ベンジルアルコール（８．０ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、溶液を１００℃で７２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．４０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０２９５】
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート及びベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート
【化９８】
0006594949.tif 000108
【０２９６】
（＋／−）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（３．４０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の両方の鏡像異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５ｕｍ、２０×２５０ｍｍ、ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝９０／５／５）を使用して分離して、白色固体としてベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．２０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．１５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の両方の化合物を得た。
【０２９７】
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）カルバメート塩酸塩
【化９９】
0006594949.tif 000109
【０２９８】
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（９．６６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（５７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２９９】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバメート
【化１００】
0006594949.tif 000110
【０３００】
ＮＭＰ（１１ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．０２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）カルバメート塩酸塩（５７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃（マイクロ波）で６０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）によって精製し、黄色発泡体として表題化合物（７４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
【０３０１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化１０１】
0006594949.tif 000111
【０３０２】
ＤＣＭ（３９ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバメート（７４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液を、ＤＣＭ（２．８３ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液で処理し、室温までゆっくり加温した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜６０％勾配）によって精製し、黄色固体として表題化合物（４８５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０３０３】
５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１０２】
0006594949.tif 000112
【０３０４】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５２０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、５−アミノピリジン−２−カルボン酸（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．０２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（５／１、２３．７ｍＬ）の混合物中で室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ入れ、生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で４回抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色発泡固体として表題化合物（６４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０３０５】
ベンジル６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イルカルバメート
【化１０３】
0006594949.tif 000113
【０３０６】
ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（６４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、０℃まで冷却した。次いで、ベンジルクロロホルメート（０．７６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を０℃〜室温まで一晩撹拌した。水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物（３９１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０３０７】
ベンジル６−ホルミルピリジン−３−イルカルバメート
【化１０４】
0006594949.tif 000114
【０３０８】
ＤＣＭ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウムヒドリド１Ｍを、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のベンジル６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イルカルバメート（３９１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴加した。得られた溶液をこの温度で１時間３０分間攪拌した。次いで、溶液を１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で−７８℃で反応停止を行い、温度を０℃までゆっくり上昇させた。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液を反応混合物に添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）によって精製して、白色固体として表題化合物（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
【０３０９】
ベンジル６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イルカルバメート
【化１０５】
0006594949.tif 000115
【０３１０】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３．７ｍＬ）溶液に、ベンジル６−ホルミルピリジン−３−イルカルバメート（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（９８ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。チタンイソプロポキシド（４９ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に一晩加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、セライト上に濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、淡黄色固体として表題化合物（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。生成物を次のステップのためにそのまま使用した。
【０３１１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（５−アミノピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化１０６】
0006594949.tif 000116
【０３１２】
ベンジル６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イルカルバメート（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ  ４０％ｗ／ｖ（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％勾配）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物（４６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって８９％）を得た。
【０３１３】
（Ｅ）−Ｎ−（６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２９４）
【化１０７】
0006594949.tif 000117
【０３１４】
ＴＨＦ／ＮＭＰ（１．０ｍＬ／０．３ｍＬ）中の５（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（５−アミノピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液を、ＤＣＭ（２２０μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）中の５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド溶液で処理した。ＴＨＦ（９７μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加する前に、得られた混合物を、−７８℃で４時間撹拌した。得られた混合物を−２０℃まで２時間加温し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５〜７０％勾配）によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物（５．７ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
【０３１５】
ＬＣＭＳ：計算値：５７３．１３、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）：５７３．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０〜８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２８〜８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２〜４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０１〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
実施例１９  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（２−オキソインドリン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２８２）の合成。
【０３１７】
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−インドール−２−オール
【化１０８】
0006594949.tif 000118
【０３１８】
２−オキシインドール（２３９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に室温で溶解し、水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、２，４，５−トリクロロピリミジン（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）で反応停止を行い、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）で洗浄して、橙色固体として表題化合物（３７９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０３１９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネート
【化１０９】
0006594949.tif 000119
【０３２０】
トルエン（１４５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、８０℃まで冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１〜１００％勾配）によって精製して、白色固体として表題化合物（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【０３２１】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩
【化１１０】
0006594949.tif 000120
【０３２２】
ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネート（１．５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１６．０ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物（１．２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２３】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
【化１１１】
0006594949.tif 000121
【０３２４】
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−インドール−２−オール（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＮＭＰ（１．９ｍＬ）に溶解した。バイアルを、マイクロ波照射下で、１４０℃に加熱し、９０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ（９：１）中ＥｔＯＡｃ、４０〜１００％勾配）によって精製して、黄色固体として表題化合物（６１．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
【０３２５】
３−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−インドール−２−オール
【化１１２】
0006594949.tif 000122
【０３２６】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（６０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ヨードトリメチルシラン（１７４μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、混合物を３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を０℃で滴加し、次いで、室温に加温し、乾燥するまで濃縮した。粗残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（５〜７０％  ＭｅＣＮ−Ｈ２０〜０．１％ＨＣＯＯＨ緩衝液）によって精製した。生成物を含有する画分を乾燥するまで濃縮し、残渣を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で溶解し、過剰の粉末炭酸カリウムとともに１０分間撹拌した。混合物を濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させて、黄色固体として表題化合物（２２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０３２７】
５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（化合物１０６５）
【化１１３】
0006594949.tif 000123
【０３２８】
３−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−インドール−２−オール（２２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（８．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、カップリング剤ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で４回抽出した。有機物を合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％勾配）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１５．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
【０３２９】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（２−オキソインドリン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピコリンアミド（化合物２８２）。
【化１１４】
0006594949.tif 000124
【０３３０】
ＴＨＦ／ＮＭＰ（０．５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１５．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．０μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液を、ＤＣＭ（１１５μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）中の５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド溶液で処理した。ＴＨＦ（４９μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加する前に、得られた混合物を、−７８℃で８時間撹拌した。得られた混合物を−２０℃まで加温し、一晩撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５〜７０％勾配）によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物（４．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
【０３３１】
ＬＣＭＳ：計算値＝５８９．０９、実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８９．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２つのジアステレオ異性体の混合物δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４〜８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．３，５．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７〜４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１９〜１．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例２０  ＣＤＫ７キナーゼ活性。本発明の化合物は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）で、それらの市販のＡｄａｐｔａ（登録商標）キナーゼアッセイサービスを使用して、ＣＤＫ７活性についてアッセイした。化合物は、一連の３倍連続希釈で１０μＭ〜０．５１４ｎＭの範囲に及ぶ濃度で試験した。使用される基質を含む、これらのアッセイの詳細は、ｔｈｅ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／ｌｉｆｅ−ｓｃｉｅｎｃｅ／ｄｒｕｇ−ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−ｌｅａｄ−ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ａｎｄ−ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ｋｉｎａｓｅｂｉｏｌｏｇｙ／ｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ−ａｓｓａｙｓ．ｈｔｍｌ）で利用できる。アッセイの結果を以下の表３に示し、「Ａ」は、１００ｎＭ未満の計算されたＩＣ５０を表し、「Ｂ」は、１００ｎＭ〜１μＭの計算されたＩＣ５０を表し、「Ｃ」は、１μＭ超の計算されたＩＣ５０を表す。
【０３３３】
【表３】
0006594949.tif 000125
【０３３４】
本発明の化合物は、Ｃａｌｉｐｅｒ／ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）とともに開発されたＣＤＫ７キナーゼアッセイを用いて、Ｂｉｏｒｔｕｓ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＣＤＫ７キナーゼ（Ｊｉａｎｇｙｉｎ，Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｐ．Ｒ．ｏｆ  Ｃｈｉｎａ）においてさらにアッセイした。このアッセイは、２０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．７５、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡの緩衝液中で、試験化合物（一連の３倍連続希釈における１０μＭ〜０．５１４ｎＭの可変濃度）、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１三量体複合体（１０ｎＭ）、ＡＴＰ（２ｍＭ）、及び「ＦＡＭ−ＣＤＫ７ｔｉｄｅ」ペプチド基質（２μＭ、５−ＦＡＭ−ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫの配列を有する合成フルオロフォア標識ペプチド）の構成要素を用いて、インキュベーション期間（３０分間）後に生成されたリン酸化ペプチド基質の量を総ペプチドの割合として測定する。インキュベーション期間は、生成されたリン酸化ペプチド生成物の総割合が阻害されていないキナーゼに対して２０％以下になるように選択された。ＣＤＫ７キナーゼ阻害ＩＣ５０値は、表４中に報告された選択された試験化合物について報告され、ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ未満の計算されたＩＣ５０を表し、「Ｂ」は、１００ｎＭ〜１μＭの計算されたＩＣ５０を表し、「Ｃ」は、１μＭ超の計算されたＩＣ５０を表す。
【０３３５】
【表４】
0006594949.tif 000126
実施例２１  細胞増殖の阻害。
Ｊｕｒｋａｔ細胞。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、ヒトＴ細胞白血病から構築された細胞株である。本発明の代表的な化合物は、Ｊｕｒｋａｔ細胞の増殖を阻害するそれらの能力について異なる濃度（１０μＭ〜３１６ｐＭ、０．５対数連続希釈）で試験した。既知のＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドール及びトリプトリドは、陽性対照として使用した。細胞は、ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％  ＦＢＳ＋１％  Ｇｌｕｔａｍａｘ中で成長させた。細胞に、ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び１００ＵｍＬ−１ペニシリン、１００μｇ・ｍＬ−１ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補給し、５％  ＣＯ２の存在下で、加湿チャンバ内で３７℃で培養した。増殖アッセイは、７２時間の期間にわたって行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ＵＳＡ）を用いて、製造業者の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キットに付属の試薬を利用して、化合物の抗増殖効果を評価した。この表では、「Ａ」は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は、５００ｎＭ〜５μＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は、５μＭ超のＩＣ５０を表す。
【０３３６】
【表５】
0006594949.tif 000127
【０３３７】
Ａ６７３細胞。Ａ６７３細胞は、ヒト筋肉ユーイング肉腫由来の細胞株である。本発明の代表的な化合物は、Ａ６７３細胞の増殖を阻害するそれらの能力について異なる濃度（４μＭ〜１２６．４ｐＭ、０．５対数連続希釈）で試験した。既知のＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドール及びトリプトリドは、陽性対照として使用した。細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地＋１０％  ＦＢＳ＋１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム中で成長させた。細胞は、５％  ＣＯ２の存在下で、加湿チャンバ内で３７℃で培養した。増殖アッセイは、７２時間の期間にわたって行った。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ  ＵＳＡ）を用いて、製造業者の指示に従い、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）キットに付属の試薬を利用して、化合物の抗増殖効果を評価した。この表では、「Ａ」は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は、５００ｎＭ〜５μＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は、５μＭ超のＩＣ５０を表す。
【０３３８】
【表６】
0006594949.tif 000128
等価物及び範囲
【０３３９】
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、特に文脈とは反対である、またはそうでなければ文脈から明らかであると示されない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、特に文脈とは反対である、またはそうでなければ文脈から明らかであると示されない限り、群メンバーのうちの１つ、２つ以上またはすべてが、所与の生成物または工程中に存在する、所与の生成物または工程において使用される、またはそうでなければ所与の生成物または工程と関連している場合に満たされていると考えられる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の生成物または工程中に存在する、所与の生成物または工程において使用される、またはそうでなければ所与の生成物または工程と関連している実施形態を含む。本発明は、群のメンバーのうちの２つ以上またはすべてが所与の生成物または工程中に存在する、所与の生成物または工程において使用される、またはそうでなければ所与の生成物または工程と関連している実施形態を含む。
【０３４０】
さらに、本発明は、１つ以上の列挙された特許請求の範囲からの１つ以上の限定、要素、付記、及び記述用語が別の特許請求の範囲に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の特許請求の範囲に応じて変わる任意の特許請求の範囲を、同じ基本クレームに応じて変わる任意の他の特許請求の範囲に見られる１つ以上の限定を含むよう改変させることができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式で一覧として提示される場合は、要素の各サブグループも開示され、任意の要素（複数を含む）を群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと称される場合には、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素及び／または特徴からなる、または本質的にそれらからなると理解されるべきである。簡略化のために、それらの実施形態は、この通りの言葉では本明細書に具体的に記述されていない。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであり、さらなる要素またはステップを含むことを許可することも留意される。範囲が与えられる場合には、終点は含まれる。さらに、特に示されていない、またはそうでなければ文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、本発明の異なる実施形態では、記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、特に文脈が明確に示さない限り、下限の範囲の単位の１／１０まで仮定することができる。
【０３４１】
本出願は、様々な発行された特許、刊行された特許出願、学術論文、及び他の刊行物を指し、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと本明細書との間で不一致がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明確に除外され得る。そのような実施形態が当業者であれば既知であると見なされるため、それらは、本明細書で明確に説明さていない場合でも除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、いかなる理由であっても、先行技術の存在と関連するかどうかにかかわらず、あらゆる特許請求の範囲から除外され得る。
【０３４２】
当業者は、日常の実験のみの使用により、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、上の説明に限定されることを意図されないが、添付の特許請求の範囲において説明される通りである。当業者であれば、この説明への様々な変更及び改変が、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されよう。
【０３４３】
（項目１）
構造式（Ｉｃ）を有する化合物であって、
【化１１５】
0006594949.tif 000129
式中、環Ａ’’が、
【化１１６】
0006594949.tif 000130
から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒ２１ａが、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１２が存在する場合、ハロであり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
（項目２）
構造式（Ｉｃ’）を有し、
【化１１７】
0006594949.tif 000131
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ２１ａ、Ｒ１２、及びｏが、項目１において定義された通りである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ１２が存在する場合、フルオロである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ｏが０である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
化合物１０６、１１０、２４８、２６１、２６２、２６４、２６５、２６７、２６９、２８２、２９４、３７７、３９０、３９９、４０３、４０７、４１１、４１２、４１３のうちのいずれか１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目７）
ＣＤＫの異常活性に関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する際に使用するための項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記対象がＣＤＫ７の異常活性に関連する疾患または状態に罹患している、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記疾患または状態が、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患から選択される、項目７または８に記載の組成物。
（項目１０）
前記対象がヒトである、項目７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記疾患が癌である、項目７〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記癌が、血液癌、黒色腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、または肺癌から選択される、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される血液癌である、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記疾患が、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、神経芽細胞腫、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）から選択される、項目１２に記載の組成物。
（項目１５）
前記組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤から独立して選択される１つ以上のさらなる薬剤と併用して使用される、項目７〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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