(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンニン酸シタグリプチン複合体。
【請求項２】
シタグリプチン含量が約２５重量％から約７５重量％である、請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体。
【請求項３】
シタグリプチン含量が約２９重量％から３３重量％である、請求項２に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体。
【請求項４】
タンニン酸に対するシタグリプチンの重量比が約３：１から約１：４である、請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体。
【請求項５】
重量比が約１：２である、請求項４に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体。
【請求項６】
治療的有効量の請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体と不活性担体とを含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項７】
治療的有効量の付加的な薬学的活性成分をさらに含む、請求項６に記載の経口投与用の医薬組成物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体、薬学的に許容されるポリマーを含み、１または複数のポリオール、高強度甘味料、香味料を含んでもよい、経口投与用の医薬組成物の調製のための組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の経口投与用の医薬組成物の調製のための組成物を含む、経口薬剤。
【請求項１０】
錠剤、カプセル、ペレットまたは散剤の形態である、請求項９に記載の経口薬剤。
【請求項１１】
ソフトチュー（ｓｏｆｔ  ｃｈｅｗ）、薬用ガム、チュアブル錠、崩壊錠、シロップ、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、経口フィルム、ゲルまたはリオスフェア（ｌｙｏｓｐｈｅｒｅ）の形態である、請求項９に記載の経口薬剤。
【請求項１２】
口内ではごくわずかな放出をし、且つ、胃内では即時放出をする、請求項９に記載の経口薬剤。
【請求項１３】
ソフトチュー、薬用ガム、経口フィルム、崩壊錠またはシロップである、請求項１２に記載の経口薬剤。
【請求項１４】
請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応される１または複数の疾患を処置、管理または予防するための、経口投与用の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が、２型糖尿病、肥満または高血圧である、請求項１４に記載の経口投与用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、シタグリプチン（４−オキソ−４−［３−（トリフルロロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｒｏｍｅｔｈｙｌ））−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン）とタンニン酸との複合体（「タンニン酸シタグリプチン複合体」）に関し、これはジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）の強力な阻害剤である。この新規のタンニン酸複合体は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応される疾患および状態の処置、管理または予防に有用である。本発明はさらに、有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む経口剤形、有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む医薬中間体、有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体をその必要がある患者に投与することによりＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が適応される疾患または状態を処置、管理または予防する方法、およびタンニン酸シタグリプチン複合体を調製するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰＰ−ＩＶはグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の両方を不活性化する酵素であり、その阻害は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病の処置および予防のための新規アプローチを表す。２型糖尿病の処置のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療的可能性は、Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９４：１−４（２０００）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；およびＤ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）で概説されている。
【０００３】
Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．に譲渡されたＷＯ２００３／００４４９８は、ベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン類を記載しており、これはＤＰＰ−ＩＶの強力な阻害剤であって、それ故に２型糖尿病の処置のために有用である。ＷＯ０３／００４４９８中で具体的に開示されているのは、４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。この化合物の薬学的に許容される塩はＷＯ０３／００４４９８の範囲内に包括的に包含されるものの、タンニン酸シタグリプチン複合体の具体的開示はない。
【０００４】
またＭｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．に譲渡されたＷＯ２００５／００３１３５は、シタグリプチンのリン酸二水素塩を開示している。この刊行物は、そのホスホン酸二水素塩がＤＰＰ−ＩＶの強力な阻害剤であり、それ故に２型糖尿病とも呼ばれる非インスリン依存性糖尿病、肥満および高血圧の処置および予防のために有用であることを指し示している。ＷＯ２００５／００３１３５はまた、そのリン酸二水素塩の一水和物結晶、同様にその調製プロセス、この新規の塩形態を含有する医薬組成物、ならびに２型糖尿病、肥満および高血圧の処置のための使用方法を記載している。ＷＯ２００５／００３１３５は、タンニン酸シタグリプチン複合体を記載していない。全てＭｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．に譲渡されたＷＯ２００５／０７２５３０、ＷＯ２００６／０３３８４８およびＷＯ２００７／０３５１９８は、シタグリプチンの塩を記載している。
【０００５】
タンニン酸は、タンニン、ガロタンニン、グリセリン剤（ｇｌｙｃｅｒｉｔｅ）またはガロタンニンとしても知られ、おおよその組成がＣ７６Ｈ５２Ｏ４６であり分子量が約１７０１グラム／ｍｏｌであるやや黄色から淡褐色の非晶質粉末である。タンニン酸は典型的に没食子（Ｔｕｒｋｉｓｈ  ｎｕｔｇａｌｌ）または五倍子（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｎｕｔｇａｌｌ）から生産されるが、多くの植物の樹皮および果実に由来するものであることができる。タンニン酸は水、グリセリンまたはアルコール中に非常によく溶ける。タンニン酸は、天然物からの抽出により、または合成化学的合成を介して得られ得る。
【０００６】
薬学的活性化合物を含むタンニン酸複合体は、当該技術分野で公知である。例としてＵＳ５，６６３，４１５；ＵＳ６，８８１，７４１Ｂ２；ＵＳ６，９３９，８５６Ｂ２；ＵＳ６，６７０，３７０Ｂ１；およびＵＳ７，５４７，８０６Ｂ２を参照されたい。タンニン酸塩は、他の塩または遊離塩基の形態と比べて、より良好な感覚受容性、例えば味などを持つことが見出されている。例としてＵＳ２００５／０２０２０５０Ａ１またはＵＳ２００３／００８３３５４Ａ１を参照されたい。また、Ｖｕｍｍａｎｅｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３（２），５１０−５２４（２０１２））は、タンニン酸はリン酸クロロキンに対する矯味剤として作用することを報告している。そのうえ、タンニン酸塩は比較的高分子であることから、長時間にわたって薬学的活性化合物の吸収を提供するものであり、したがって徐放調合剤において用いることができる。例としてＵＳ７，５４７，８０６Ｂ２；ＵＳ２００５／０２０２０５０Ａ１またはＵＳ２００３／００８３３５４Ａ１を参照されたい。
【０００７】
リン酸一水塩としてのシタグリプチンは、２型糖尿病を有する成人の血糖管理を改善するためのＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標）中の活性成分であり、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）およびＪＡＮＵＭＥＴ  ＸＲ（登録商標）中の活性薬剤のうちの１つであって、これら全てはＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社であるＭｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．により販売されている。シタグリプチンリン酸一水和物の意図せぬ効果は、強烈な長引く苦味を持つことである。この苦味を克服するため、シタグリプチンリン酸一水和物を含有する薬剤製品はフィルムコーティング錠として製剤化される。ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）を摂取する患者のうち推定で２０％はこの錠剤を飲み込むのに困難を経験しているように、フィルムコーティング錠としてのシタグリプチンリン酸一水和物の販売は、常に理想的というわけではない。
【０００８】
したがって、大きな錠剤を飲み込むことができない患者集団（例として高齢者または子供）のための心地よい味を有する代替的な口腔内剤形を開発する要求がある。そのうえ、これらの代替的口腔内剤形はいずれも、製品を費用対効果のあるものにするために製造が比較的容易でなければならない。この目的および他の目的は、以下の記載から明らかになるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００３／００４４９８
【特許文献２】ＷＯ２００５／００３１３５
【特許文献３】ＷＯ２００５／０７２５３０
【特許文献４】ＷＯ２００６／０３３８４８
【特許文献５】ＷＯ２００７／０３５１９８
【特許文献６】ＵＳ５，６６３，４１５
【特許文献７】ＵＳ６，８８１，７４１Ｂ２
【特許文献８】ＵＳ６，９３９，８５６Ｂ２
【特許文献９】ＵＳ６，６７０，３７０Ｂ１
【特許文献１０】ＵＳ７，５４７，８０６Ｂ２
【特許文献１１】ＵＳ２００５／０２０２０５０Ａ１
【特許文献１２】ＵＳ２００３／００８３３５４Ａ１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９４：１−４（２０００）
【非特許文献２】Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）
【非特許文献３】Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）
【非特許文献４】Ｖｕｍｍａｎｅｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３（２），５１０−５２４（２０１２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その多く実施形態において、本発明は、シタグリプチンのタンニン酸複合体、有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む経口剤形、有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む医薬中間体、および有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体をその必要がある患者に投与することによりＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が適応される疾患または状態を処置、管理または予防する方法を対象とする。本発明はさらに、タンニン酸シタグリプチン複合体を調製するプロセスに関する。
【００１２】
出願人は、タンニン酸シタグリプチン複合体が例えば口腔内などで見出される中性ｐＨにおいてごくわずかな放出速度を呈し、例えば胃内などで見出される酸性ｐＨにおいて即時放出を呈する放出特性またはプロファイルを有することを発見した。タンニン酸シタグリプチン複合体は口内であたりさわりのない味を持つため、この放出特性は、シタグリプチンを、飲み込みやすくフィルム層を必要としない経口剤形、例として例えばチュアブル錠、ソフトチュー（ｓｏｆｔ  ｃｈｅｗ）、薬用ガムまたは崩壊錠（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｔａｂｌｅ）などの剤形へと製剤化することを可能にする。そのうえ、あたりさわりのない味を持つ経口剤形は、薬摂取における患者コンプライアンスを改善することが期待される。
【００１３】
さらに、従来技術がタンニン酸複合体について一般的に教示していることを考慮すると、この放出特性は予期せぬものである。従来技術は、タンニン酸複合体は医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む医薬製剤に長期放出特性を付与することを開示している（例としてＵＳ６，６７０，３７０およびＵＳ６，９３９，８５６を参照されたい）。持続放出特性を呈することは、持続放出医薬製剤中のＡＰＩが例えば胃内などで見出される酸性ｐＨにおいて安定であり（すなわち、ごくわずかな解離を呈し）、例えば腸内などで見出される中性ｐＨにおいて予め決められたように経時的に解離することを意味する。しかしながら、本発明のタンニン酸シタグリプチン複合体の放出特性においては、意外なことに、酸性ｐＨで即時放出が起こるという点で逆のことが起こる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１のタンニン酸シタグリプチン複合体についての２段階溶解プロファイルを描写するグラフである。このグラフは、タンニン酸シタグリプチン複合体から放出されたシタグリプチンのパーセンテージ（％）を時間に対してプロットしている。
【図２】実施例２のタンニン酸シタグリプチン複合体についての２段階溶解プロファイルを描写するグラフである。このグラフは、タンニン酸シタグリプチン複合体から放出されたシタグリプチンのパーセンテージ（％）を時間に対してプロットしている。
【図３】実施例３のタンニン酸シタグリプチン複合体を含むソフトチュー製剤についての２段階溶解プロファイルを描写するグラフである。このグラフは、ソフトチュー製剤中のタンニン酸シタグリプチン複合体から放出されたシタグリプチンのパーセンテージ（％）を時間に対してプロットしている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ある実施形態において、本発明は、タンニン酸シタグリプチン複合体を提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、シタグリプチン含量が約２５重量％から約７５重量％、または約２９重量％から３３重量％であるタンニン酸シタグリプチン複合体である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、タンニン酸に対するシタグリプチンの重量比が約３：１から約１：４；例えば重量比が１：２であるタンニン酸シタグリプチン複合体である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量の請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体および不活性担体を含む医薬組成物である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量の請求項１に記載のタンニン酸シタグリプチン複合体、治療的有効量の少なくとも１の付加的な薬学的活性成分（例としてビグアナイド、例えばメトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩など）および不活性担体を含む医薬組成物である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、薬学的有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体、薬学的に許容されるポリマー（例としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００など）を含み、および１または複数の薬学的に許容されるポリオール（例としてマンニトールまたはマルチトール）、高強度甘味料（例としてスクラロース）または香味料（例としてミント、サクランボまたはバナナ風味）を含んでもよい医薬中間体である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む医薬中間体を含む経口剤形（例として錠剤、カプセル、ペレットまたは散剤）である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む医薬中間体を含む経口剤形であって、この経口剤形はソフトチュー、薬用ガム、チュアブル錠、崩壊錠、シロップ、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、経口フィルム、ゲルまたはリオスフェア（ｌｙｏｓｐｈｅｒｅ）の形態である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体を含む医薬中間体を含む経口剤形（例としてソフトチュー、薬用ガム、経口フィルム、崩壊錠またはシロップ）であって、シタグリプチンが口内でごくわずかな放出を、胃内で即時放出をする経口剤形である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体のその必要がある患者への投与を含む、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応される１または複数の疾患を処置、管理または予防する方法である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のタンニン酸シタグリプチン複合体のその必要がある患者への投与を含む、２型糖尿病、肥満および高血圧を処置、管理または予防する方法である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応される１または複数の疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のためのタンニン酸シタグリプチン複合体の使用である。
【００２７】
本明細書を通じて用いられるように、以下の用語は、特に指示がない限り、以下の意味を持つと理解されるものである：
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を包含する。
【００２８】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００２９】
用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により求められている組織または系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答（例としてＤＰＰ−ＩＶを阻害すること）を誘発する薬学的活性成分の量を意味することが意図される。「予防的有効量」は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生物学的または医学的なイベントを予防するまたは発生リスクを低減させる医薬品の量を意味することが意図される。用語「予防すること」または「予防」は、臨床的症状の発症前に化合物を投与することをいうために本明細書中で用いられる。
【００３０】
用語「即時放出」は、ＵＳＰタイプ２装置の中でｐＨ６．５で室温（約２５℃）の空腹時小腸模擬液（ＦａＳＳＩＦ）中で試験したときに少なくとも８５％の薬が１２０分以内に剤形から放出されることを意味し、このＦａＳＳＩＦはＳＩＦ（商標）粉末（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ  Ｌｔｄより）を用いて次のように作成することができる：
ステップ１．ＦａＳＳＩＦバッファーの調製（５Ｌ）
１．１  ５Ｌを調製するため、以下のものを約４．９Ｌの精製水中に溶解する：
２．１０ｇ  ＮａＯＨ（ペレット）、１９．７７ｇ  リン酸水素ナトリウム一水和物（あるいは１７．１９ｇ  無水リン酸二水素ナトリウム）、および３０．９３ｇ  ＮａＣｌ。
【００３１】
１．２  １Ｎ  ＮａＯＨまたは１Ｎ  ＨＣＬのいずれかを用いてバッファーのｐＨを正確に６．５に調整し、容量を合わせる。
【００３２】
ステップ２．ＳＩＦ（商標）粉末を用いたＦａＳＳＩＦの調製（１Ｌ）；
２．１  １Ｌメスフラスコの中に、２．２４ｇのＳＩＦ（商標）粉末（５℃で保存し、使用前に室温で平衡化したもの）を約５００ｍｌのＦａＳＳｉＦリン酸バッファー中に溶解する。
【００３３】
２．２  ＳＩＦ（商標）粉末が分散するまで撹拌する。明澄な溶液が得られたら、ＦａＳＳＩＦリン酸バッファーで容量を合わせる（１Ｌ）。
【００３４】
用語「ごくわずかな放出」は、タンニン酸シタグリプチン複合体から解離するシタグリプチンの量がタンニン酸シタグリプチン複合体が対象内でその矯味活性を喪失するほどに十分ではないことを意味し；例として最大１０％までのシタグリプチンがタンニン酸シタグリプチン複合体から解離し、最大５％までのシタグリプチンがタンニン酸シタグリプチン複合体から解離し、または最大３％までのシタグリプチンがタンニン酸シタグリプチン複合体から解離する。
【００３５】
用語「医薬組成物」は、１より多い（例として２の）薬学的活性剤、例えばタンニン酸シタグリプチン複合体および付加的な活性成分などを含むバルク組成物および個別の投薬単位の両方を包含することが意図される。本発明のタンニン酸シタグリプチン複合体と組み合わせて投与され得るものであって、別々にまたは同じ医薬組成物の中で投与され得る他の薬学的活性成分の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
（ａ）他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例としてトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）など、ならびにＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７など、およびＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）などといった他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミンＨＣｌおよびフェンホルミンなど、ならびに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を包含するインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミドおよびグリピジド、メグリチニドおよび関連物質など；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボースなど）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８およびＷＯ００／６９８１０中に開示されているものなど；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７中に開示されているものなど；
（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰ模倣物、例えばＷＯ００／５８３６０中に開示されているものなど、ならびにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、例えばＷＯ０１／２３４２０中に開示されているものなど；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）など、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７など、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えばベータ−シトステロールおよびエゼチミブなど、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミベなど、ならびに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコールなど；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９中に開示されているものなど；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤およびβ３アドレナリン受容体アゴニストなど；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；ならびに
（ｎ）炎症状態における使用が意図される剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジンおよびシクロ−オキシゲナーゼ２選択的阻害剤など。
【００３６】
上の組み合わせは、本発明のタンニン酸シタグリプチン複合体と１の他の薬学的活性成分との組み合わせのみならず、２またはそれより多い異なる薬学的活性成分との組み合わせを包含する。限定されない例としては、タンニン酸シタグリプチン複合体とビグアナイド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２またはそれより多い薬学的活性成分との組み合わせが挙げられる。
【００３７】
バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、固定量の前記「１より多い薬学的活性剤」を含有することができる。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位へと形成されていない物質である。例証的な投薬単位は、経口投薬単位、例えば錠剤、丸剤などである。同様に、本明細書中に記載されている、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を処置する方法もまた、前記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することが意図される。
【００３８】
本発明の経口投薬量は、適応される効能のために用いられる場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、処置される患者への投薬量の対症的調整のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００および５００ミリグラムのシタグリプチンを含有する経口剤形の形態で提供される。薬剤は、典型的に約０．０１ｍｇから約５００ｍｇのシタグリプチン、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの活性成分を含有する。
【００３９】
本発明の方法において、タンニン酸シタグリプチン複合体は、医薬品有効成分を形成することができ、典型的に、意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに対して好適に選択される、慣用的な医薬の実務と一致した好適な医薬希釈剤、添加剤または担体（本明細書中であわせて「担体」物質と呼ばれる）と混合されて投与される。
【００４０】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、医薬品有効成分は、経口の、非毒性の、薬学的に許容される不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態での経口投与の場合、医薬品有効成分は、経口の、非毒性の、薬学的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。そのうえ、所望または必要であるとき、付加的な薬学的に許容されるアジュバントを加えてもよい。付加的な医薬アジュバントとしては、バインダー、滑沢剤、甘味料、香味剤、崩壊剤および着色料が挙げられ、これらは当該技術分野で公知である（例としてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）を参照されたい）。好適なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味料、天然および合成のガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００４１】
タンニン酸シタグリプチン複合体を調製するための一般的方法
本発明のタンニン酸シタグリプチン複合体は、次のプロセスにより作成することができる：
（１）薬学的に許容される溶媒（例としてメタノールまたはエタノール）中の遊離塩基形態のシタグリプチンについての塩の溶液を、薬学的に許容される溶媒（例としてメタノールまたはエタノール）中のタンニン酸分散物と撹拌しながら合わせることで、第一の混合物を形成し；
（２）第一の混合物から、例えば、蒸発、デカンテーションまたは真空乾燥により大半の液体を除去し；
（３）ステップ（２）において得られた残渣を極性の薬学的に許容される液体（例として水）で洗浄し；
（４）ステップ（３）において得られた洗浄された残渣から、例えば、蒸発、デカンテーションまたは真空乾燥により全ての液体を除去し；
（５）ステップ（４）において得られた残渣を、例えば、（例として５０℃の）真空オーブン中で約３から１０時間乾燥させることで、タンニン酸シタグリプチン複合体を提供し；
（６）タンニン酸シタグリプチン複合体を（例としてミリングによって）粉砕して、易流動性の粉末にする。
【実施例】
【００４２】
タンニン酸シトグリプチン（ＳＩＴＧＬＩＰＴＩＮ）複合体
実施例１
シタグリプチンの活性溶液は、０．５ｇのシタグリプチン遊離塩基を２０ｍｌのメタノール中に溶解することにより調製した。１ｇのタンニン酸を同量のメタノール中に溶解することで、タンニン酸分散物を形成させた。シタグリプチン溶液を次いで撹拌しながらタンニン酸分散物に徐々に加えた。全ての溶媒をドラフト内の環境条件下で蒸発させるまで、混合物を撹拌した。形成された固形の物質を粉砕して粉末にした。１００ｍｌの水を粉末に加え、混合物を３０分間撹拌した後、１５０００ｒｐｍで遠心分離することで液体を除去した。洗浄したタンニン酸シタグリプチン複合体を次いで５０℃の恒温オーブン内で乾燥させた。
【００４３】
実施例２
１．５ｇのシタグリプチン遊離塩基の溶液、および３ｇのタンニン酸の分散物を、２０ｍｌのエタノール中に別々に調製した。少量のシタグリプション（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｏｎ）溶液をタンニン酸分散物に撹拌しながら加えた。全てのシタグリプチン溶液を加えた後、全ての溶媒を蒸発させるまで、混合物をドラフト内の環境条件下で撹拌した。固形の物質をさらに、５０℃の真空オーブン内で３時間乾燥させた。これを次いで粉砕して粉末にした。
【００４４】
２段階の溶解プロファイル
次の２段階の溶解プロトコールを用いることによる、模擬唾液（ＳＳＦ）および模擬胃液（ＳＧＦ）を用いた実施例１および２のタンニン酸シタグリプチン複合体の溶解プロファイル：
段階１：８．０ｇのＮａＣｌ、０．１９ｇの一塩基性リン酸カリウムおよび２．３８ｇの二塩基性リン酸ナトリウムを１Ｌの水中に溶解し、リン酸でｐＨ６．８に調整することによりＳＳＦを調製し、１０ｍＬのＳＳＦ中に実施例１または２のタンニン酸シタグリプチン複合体の試料を入れた。３７℃まで１分間加温し、一定分量を取り出した。
【００４５】
段階２：２．０ｇのＮａＣｌを１Ｌの水中に溶解し、１．４ｍＬの濃塩酸を加えることによりＳＧＦを調製し、５００ｍＬのＳＧＦに上の残りの溶液を移した。ＳＧＦを３７℃において装置２（パドル）で撹拌し、６つの時点で一定分量を採取した。
【００４６】
この一定分量を次いでＨＰＬＣにより分析することで、遊離シタグリプチン量を決定した。
【００４７】
図１は実施例１の溶解プロファイルを描写し、図２は実施例２の溶解プロファイルを描写している。両プロファイルは、ＳＳＦ中でシタグリプチンはごく少量しか放出されないか、または放出されないことを指し示している。このことは、シタグリプチン−タンニン酸複合体は中性ｐＨで可溶性ではない、またはほぼ可溶性ではないことを指し示しており、したがって、対象はシタグリプチンの不快な味を感じるとは予想されない。しかしながら、両プロファイル中で、シタグリプチンはＳＧＦの低いｐＨにおいて複合体から迅速に放出されており、それ故に、対象による吸収に利用可能であると予想される。
【００４８】
製剤例
ソフトチュー
実施例１および２において得られたタンニン酸シタグリプチン複合体を、次の組成のタンニン酸シタグリプチン複合体を組み入れることによりソフトチューとして製剤化した：
【表１】
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【００４９】
ソフトチュー製剤は、次のように調製した：
（１）Ａ部の成分を均一になるまで混合し；
（２）Ｂ部の成分を混合し；
（３）Ｃ部の成分をタービュラーミキサー（ｔｕｒｂｕｌａｒ  ｍｉｘｅｒ）内で約１０分間混合し；
（４）ステップ（２）からの混合された成分を溶かしてステップ（１）の混合された成分に加えてよく混合し；
（５）ステップ（３）からの混合された成分をステップ（４）からの混合された成分に加えて均一になるまで混合し；
（６）ペパーミントをステップ（５）中で得られた混合物に加えてよく混合することで、生地様の混合物を得て；
（７）生地様の混合物をソフトチューの型に入れ、固めて、実施例１または実施例２のタンニン酸シタグリプチン複合体を含有するソフトチュー単位を形成させた。
【００５０】
本発明はそのある特定の実施形態を参照して記載されているが、本明細書中に記載されている教示から多数の代替的実施形態が当業者に明らかである。特許請求の範囲は、例中に記述されている好ましい実施形態に限定されるべきではなく、全体としての記載に一致した最も広い解釈が与えられるべきである。本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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