(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いて、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する、相互作用エネルギーの算出方法であって、
前記標的分子と、前記薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う工程と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する工程と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子に含まれる複数の部分構造のうち他の部分構造よりも前記薬候補分子から相対的に離れた第１部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う工程と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、前記複数の水分子のうちの第１水分子を特定する工程と、
特定された前記第１水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する工程と、
を含み、
前記第１水分子を特定する工程が、前記複数の水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記複数の水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われることを特徴とする相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項２】
前記第１の分子動力学計算が、前記薬候補分子を拘束して行われる請求項１に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項３】
前記代表構造が、前記複合体の座標の時間平均により決定される請求項１から２のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項４】
コンピュータに、
標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う工程と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する工程と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子に含まれる複数の部分構造のうち他の部分構造よりも前記薬候補分子から相対的に離れた第１部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う工程と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、前記複数の水分子のうちの第１水分子を特定する工程と、
特定された前記第１水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する工程と、
を実行させ、
前記第１水分子を特定する工程が、前記複数の水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記複数の水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われることを特徴とするプログラム。
【請求項５】
前記第１の分子動力学計算が、前記薬候補分子を拘束して行われる請求項４に記載のプログラム。
【請求項６】
前記代表構造が、前記複合体の座標の時間平均により決定される請求項４から５のいずれかに記載のプログラム。
【請求項７】
標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う第１ＭＤ計算部と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する代表構造決定部と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子に含まれる複数の部分構造のうち他の部分構造よりも前記薬候補分子から相対的に離れた第１部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う第２ＭＤ計算部と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、前記複数の水分子のうちの第１水分子を特定する水分子特定部と、
特定された前記第１水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する算出部と、
を備え、
前記水分子特定部における前記第１水分子を特定する工程が、前記複数の水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記複数の水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われることを特徴とする相互作用エネルギーの算出装置。
【請求項８】
前記第１の分子動力学計算が、前記薬候補分子を拘束して行われる請求項７に記載の相互作用エネルギーの算出装置。
【請求項９】
前記代表構造が、前記複合体の座標の時間平均により決定される請求項７から８のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
あるタンパク質が体に悪影響を及ぼす機能部位を持つ場合、前記タンパク質をターゲットとする創薬では、前記タンパク質の前記機能部位と安定に結合するリガンドを設計することが必要である。前記リガンドが前記タンパク質に安定に結合することより、前記タンパク質の前記機能部位が塞がれる。その結果として、前記タンパク質による体への悪影響が抑制される。
【０００３】
タンパク質とリガンドとの結合が安定かどうかの判定には、一般的に、前記タンパク質と前記リガンドとの相互作用エネルギーを量子力学（ＱＭ；ｑｕａｎｔｕｍ  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）に基づく手法で高精度に求める技術が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。
前記ＱＭに基づく手法には、計算対象の原子の数が増えると、計算時間が指数関数的に増大してしまうという問題がある。タンパク質とリガンドとの複合体のみであれば、原子数は数千であっても、周囲に存在する水分子を含めると原子数は数万にもなり得る。そのため、水分子を含めたＱＭ計算を実施することには、計算時間の点で問題がある。
【０００４】
そこで、タンパク質とリガンドとの相互作用に影響を及ぼす水分子を特定し、特定した水分子のみを明示的に考慮する方法が、計算時間の点で有効である。水分子の特定方法としては、タンパク質のＸ線結晶構造と分子動力学（ＭＤ）計算とを用いた手法が提案されている（例えば、非特許文献２及び３参照）。
しかし、この提案の方法では、結晶構造に存在する水分子の位置を再現できない場合もある。
【０００５】
したがって、考慮する水分子を適切に選択でき、かつ考慮する水分子を適切に選択することで、計算時間の短縮化が可能な相互作用エネルギーの算出方法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒｂｉｔａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ：  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｌａｒｇｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （２００９）  ＩＳＢＮ／ＩＳＳＮ：１４２００７８４８８
【非特許文献２】Ａｂｅｌ  Ｒ，  Ｙｏｕｎｇ  Ｔ，  Ｆａｒｉｄ  Ｒ，  Ｂｅｒｎｅ  ＢＪ，  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｓｎｅｒ  ＲＡ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，  １３０：  ２８１７−２８３１，  ２００８．
【非特許文献３】Ｙｏｕｎｇ  Ｔ，  Ａｂｅｌ  Ｒ，  Ｋｉｍ  Ｂ，  Ｂｅｒｎｅ  ＢＪ，  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｓｎｅｒ  ＲＡ．  Ｍｏｔｉｆｓ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ．  ＰＮＡＳ，  １０４：  ８０８−８１３，  ２００７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、考慮する水分子を適切に選択でき、かつ計算時間の短縮化が可能な相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の相互作用エネルギーの算出方法は、
コンピュータを用いて、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する、相互作用エネルギーの算出方法であって、
前記標的分子と、前記薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う工程と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する工程と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う工程と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する工程と、
抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する工程と、
を含む。
【０００９】
開示のプログラムは、コンピュータに、
標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う工程と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する工程と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う工程と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する工程と、
抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する工程と、
を実行させる。
【００１０】
開示の相互作用エネルギーの算出装置は、
標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う第１ＭＤ計算部と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する代表構造決定部と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う第２ＭＤ計算部と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する水分子抽出部と、
抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する算出部と、
を備える。
【発明の効果】
【００１１】
開示の相互作用エネルギーの算出方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、考慮する水分子を適切に選択でき、かつ計算時間の短縮化が可能な相互作用エネルギーの算出方法を提供できる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、考慮する水分子を適切に選択でき、かつ計算時間の短縮化が可能なプログラムを提供できる。
開示の相互作用エネルギーの算出装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、考慮する水分子を適切に選択でき、かつ計算時間の短縮化が可能な相互作用エネルギーの算出装置を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、開示の相互作用エネルギーの算出方法を説明するための一例のフローチャートである。
【図２】図２は、開示の相互作用エネルギーの算出方法を説明するための他の一例のフローチャートである。
【図３】図３は、開示の相互作用エネルギーの算出装置の構成例である。
【図４】図４は、開示の相互作用エネルギーの算出装置の他の構成例である。
【図５】図５は、開示の相互作用エネルギーの算出装置の他の構成例である。
【図６】図６は、実施例１の結果を示す図である。
【図７】図７は、比較例１の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
創薬とは、医薬品の設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
【００１４】
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
【００１５】
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
【００１６】
（相互作用エネルギーの算出方法）
開示の相互作用エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いて、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する、相互作用エネルギーの算出方法である。
前記相互作用エネルギーの算出方法は、第１のＭＤ計算工程と、代表構造決定工程と、第２のＭＤ計算工程と、水分子抽出工程と、相互作用エネルギー算出工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００１７】
前記相互作用エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いて行われる。前記相互作用エネルギーの算出方法に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記相互作用エネルギーの算出方法を分散させて実行させてもよい。
【００１８】
前述のとおり、タンパク質のＸ線結晶構造と分子動力学（ＭＤ）計算とを用いた従来技術においては、結晶構造に存在する水分子の位置を再現できない場合がある。これに関し、本発明者は、その原因を、以下のように考えた。
Ｘ線結晶構造解析により得られる結晶構造における、タンパク質とリガンドとの位置関係は、実際に取りうる複数の位置関係のうち、１パターンのみに対応している。一方、タンパク質とリガンドとの複合体の構造が、前記結晶構造から少しでも揺らいでいる場合には、従来技術では、結晶構造に存在する水分子の位置を再現できない場合があると、本発明者は、考えた。
【００１９】
そこで、本発明者は、標的分子と薬候補分子との位置関係（複合体）の全てのパターンを把握し、その中から適切なパターンを選択することで、従来技術の問題を解決できると考え、開示の技術の完成に至った。
【００２０】
図１は、前記相互作用エネルギーの算出方法を説明するためのフローチャートである。
このフローチャートでは、まず、前記第１のＭＤ計算工程を行う。この工程では、標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う。
次に、前記代表構造決定工程を行う。この工程では、前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する。
次に、前記第２のＭＤ計算工程を行う。この工程では、前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う。
次に、水分子抽出工程を行う。この工程では、前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する。
次に、前記相互作用エネルギー算出工程（相互作用Ｅｇ算出工程）を行う。この工程では、抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する。
【００２１】
＜第１のＭＤ計算工程＞
前記第１のＭＤ計算工程では、標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う。
【００２２】
前記複数の水分子の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記水分子は、例えば、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲に、通常の密度で配置される。水分子を、前記標的分子及び前記薬候補分子からどの程度離れた位置まで配置するかについては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、配置される水分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子との相互作用が生じる限界の位置まで、水分子を配置してもよい。ここでの相互作用は、非結合性の相互作用を意味し、例えば、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用などが挙げられる。
【００２３】
前記第１の分子動力学計算は、前記薬候補分子を拘束して行うことが、大規模な構造変形の防止に繋がる点で、好ましい。
前記薬候補分子の拘束は、前記薬候補分子を構成する全ての原子に対して行ってもよいし、前記薬候補分子を構成する全ての重原子に対して行ってもよいし、前記薬候補分子を構成する１つの重原子に対して行ってもよい。ここで、本明細書において、重原子とは、水素原子以外の原子を意味する。
前記拘束の方法としては、例えば、拘束対象の原子について、前記原子が動いた場合に、特定の座標に戻るように、前記原子に力を加える方法などが挙げられる。
【００２４】
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【００２５】
前記第１の分子動力学計算は、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
【００２６】
＜代表構造決定工程＞
前記代表構造決定工程では、前記第１の分子動力学計算により得られる複合体の構造の時間変化に基づいて、１以上の代表構造を決定する。
前記複合体とは、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体である。
前記代表構造とは、前記複合体の構造の時間変化を代表する構造である。
【００２７】
前記代表構造を決定する具体的方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記複合体の構造の時間変化の程度に応じて適宜選択すればよい。例えば、前記複合体の構造の時間変化が大きい場合は、似た構造を選択して、それらの中から、代表構造を決定してもよい。また、前記複合体の構造の時間変化が小さい場合には、計算時間を一定の間隔で区切って、得られた時間区分毎に、座標の時間平均を求めて、座標の時間平均を代表構造としてもよい。
前記複合体の座標の時間平均により前記代表構造を決定する方法は、プログラミングが簡単で、かつ計算量が少ない点で好ましい。
【００２８】
＜第２のＭＤ計算工程＞
前記第２のＭＤ計算工程では、前記代表構造について、第２の分子動力学計算を行う。
前記第２の分子動力学計算の際には、前記薬候補分子を拘束する。更に、前記標的分子の部分構造も拘束する。前記部分構造とは、前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた位置の部分構造である。言い換えれば、前記部分構造は、前記標的分子に含まれる複数の部分構造のうち他の部分構造よりも前記薬候補分子から相対的に離れた第１部分構造である。
ここで、相対的に離れた位置とは、例えば、前記薬候補分子からの影響が、電荷の相互作用以外にない程度に離れた位置を指す。
【００２９】
前記第２のＭＤ計算工程では、前記標的分子において前記薬候補分子の近傍の部分構造は、拘束しない。この場合の前記部分構造としては、例えば、アミノ酸残基などが挙げられる。前記近傍としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記薬候補分子から６ｎｍ以内としてもよいし、前記薬候補分子とファンデルワールス相互作用が働く距離としてもよい。
【００３０】
前記第２のＭＤ計算工程において分子動力学計算を行う際には、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲に水分子が配置されている。
【００３１】
前記薬候補分子の拘束は、前記薬候補分子を構成する全ての原子に対して行ってもよいし、前記薬候補分子を構成する全ての重原子に対して行ってもよいし、前記薬候補分子を構成する１つの重原子に対して行ってもよい。
【００３２】
前記部分構造の拘束は、前記部分構造を構成する全ての原子に対して行ってもよいし、前記部分構造を構成する全ての重原子に対して行ってもよいし、前記部分構造を構成する１つの重原子に対して行ってもよい。
【００３３】
前記拘束の方法としては、例えば、拘束対象の原子について、前記原子が動いた場合に、特定の座標に戻るように、前記原子に力を加える方法などが挙げられる。
【００３４】
前記第２の分子動力学計算は、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
【００３５】
前記第２のＭＤ計算工程により、前記標的分子と前記薬候補分子とが形成する複合体の局所的な構造変化（例えば、前記複合体の結合サイトの構造変化）を解析することができる。
【００３６】
＜水分子抽出工程＞
前記水分子抽出工程では、前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する。言い換えれば、前記水分子抽出工程は、前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、前記複数の水分子のうちの第１水分子を特定する、水分子特定工程である。
前記水分子抽出工程は、前記水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われることが好ましい。言い換えれば、前記水分子特定工程は、前記複数の水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記複数の水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われることが好ましい。
【００３７】
前記水分子の座標の揺らぎ幅は、例えば、前記第２の分子動力学計算の結果から、前記水分子の座標を解析し、根平均二乗揺らぎ（Ｒｏｏｔ  Ｍｅａｎ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ：ＲＭＳＦ）により評価することで求めることができる。ここで、前記ＲＭＳＦを求める式を以下に示す。
【化１】
0006623697.tif 000002
ここで、前記式中、Ｗ（ｔ）は、時刻ｔにおける水分子の座標を表し、ＷＲＥＦは、リファレンスとなる水分子の座標を表し、Ｔは、シミュレーション時間を表す。
前記ＲＭＳＦ（Ｗ）が小さい水分子は、標的分子及び薬候補分子の双方から近距離の座標に存在しつづけるため、前記標的分子と前記薬候補分子との相互作用への影響が大きい。
【００３８】
前記水分子の座標の揺らぎ幅に基づいて前記水分子を抽出する際には、しきい値を設けて抽出を行ってもよい。前記水分子の座標の揺らぎ幅に基づいて水分子を抽出する方法としては、例えば、前記ＲＭＳＦが２Å以下の水分子を抽出する方法などが挙げられる。前記しきい値は、予め計算機内にデフォルト値として定められた値を用いてもよいし、使用者が任意の値を設定してもよい。
【００３９】
前記水分子の存在頻度は、例えば、前記第２の分子動力学計算の全時間における全ての水分子を１つの空間に配置することで得られる水分子の密度分布から求めることができる。水分子の存在頻度が高い座標には、頻繁に水分子が存在する。水分子の存在頻度が高い座標に存在する水分子は、座標の揺らぎ幅が小さい水分子と同様に、前記標的分子及び前記薬候補分子の双方から近距離の座標に存在しつづけるため、前記標的分子と前記薬候補分子との相互作用への影響が大きい。
【００４０】
水分子の存在頻度が高い座標の選択方法としては、例えば、水分子の密度分布における任意の低密度領域の密度よりも高い密度（例えば、１０倍以上の密度）の座標を選択する方法などが挙げられる。
【００４１】
前記第２のＭＤ計算工程、及び前記水分子抽出工程を行うことで、前記標的分子と前記薬候補分子とが形成する複合体の局所揺らぎを考慮に入れた際での、水分子の存在頻度が高くなる位置を特定することができる。
【００４２】
＜相互作用エネルギー算出工程＞
前記相互作用エネルギー算出工程では、抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する。
【００４３】
前記相互作用エネルギー算出工程は、例えば、以下の処理Ａ〜処理Ｄを用いて行われる。  なお、これらの処理の順序は問わない。
【００４４】
＜＜処理Ａ＞＞
前記処理Ａでは、前記標的分子と、前記薬候補分子との複合体における、前記標的分子と、前記薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する。
【００４５】
＜＜処理Ｂ＞＞
前記処理Ｂでは、前記複合体における前記標的分子の、前記標的分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する。
【００４６】
前記分極相互作用エネルギーとは、前記標的分子単体の状態から、前記標的分子が前記薬候補分子とともに前記複合体を形成した際に生じる、前記標的分子内の分極のエネルギーである。
【００４７】
前記分極相互作用エネルギーは、例えば、以下の方法で求めることができる。
前記標的分子単体の状態のエネルギー（ＥＰ０）を算出する。この際、前記標的分子の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
前記複合体における前記標的分子のエネルギー（ＥＰ１）を算出する。この際、前記複合体の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
そして、前記エネルギー（ＥＰ０）と前記エネルギー（ＥＰ１）との差から、前記分極相互作用エネルギーが求められる。
【００４８】
＜＜処理Ｃ＞＞
前記処理Ｃでは、前記複合体における前記薬候補分子の、前記薬候補分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する。
【００４９】
前記分極相互作用エネルギーとは、前記薬候補分子単体の状態から、前記薬候補分子が前記標的分子とともに前記複合体を形成した際に生じる、前記薬候補分子内の分極のエネルギーである。
【００５０】
前記分極相互作用エネルギーは、例えば、以下の方法で求めることができる。
前記薬候補分子が単体の状態のエネルギー（ＥＬ０）を算出する。この際、前記薬候補分子の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
前記複合体における前記薬候補分子のエネルギー（ＥＬ１）を算出する。この際、前記複合体の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
そして、前記エネルギー（ＥＬ０）と前記エネルギー（ＥＬ１）との差から、前記分極相互作用エネルギーが求められる。
【００５１】
＜＜処理Ｄ＞＞
前記処理Ｄでは、抽出された前記水分子と、前記薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する。
【００５２】
前記処理Ｄにおいては、抽出された前記水分子は、前記標的分子の一部とみなされることが、算出される前記相互作用エネルギーの精度が向上する点で好ましい。
【００５３】
抽出された前記水分子を考慮する際には、前記水分子を前記複合体の一部とみなすことが好ましい。
【００５４】
前記相互作用エネルギー算出工程は、例えば、量子力学（ＱＭ）計算により求められる。前記量子力学計算としては、例えば、分子軌道法による分子軌道計算が挙げられる。前記分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー−フォック法、電子相関法などが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ−ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＦなどが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
【００５５】
前記相互作用エネルギーの算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００５６】
続いて、フローチャートを用いて、開示の相互作用エネルギーの算出方法の他の一例を説明する。
図２は、前記相互作用エネルギーの算出方法を説明するためのフローチャートである。
〔第１のＭＤ計算工程〕
まず、前記第１のＭＤ計算工程を行う。この工程では、標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う。
具体的には、前記薬候補分子を拘束した、分子動力学計算を行う。
【００５７】
〔代表構造決定工程〕
次に、前記代表構造決定工程を行う。この工程では、前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する。
具体的には、前記薬候補分子の位置に対して、前記標的分子が同様の位置を取る構造毎に、分子動力学計算の軌跡に含まれる構造を分類する。そして、分類した各構造群における代表構造を、座標の時間平均により決定する。
ここでは、複数の代表構造が決定される。
【００５８】
〔第２のＭＤ計算工程〕
次に、前記第２のＭＤ計算工程を行う。この工程では、前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う。
具体的には、前記薬候補分子を拘束するとともに、前記薬候補分子からの影響が、ほぼ電荷の相互作用以外にない程度に離れた、前記標的分子の部分構造も拘束した状態で、前記代表構造の分子動力学計算を行う。
【００５９】
〔水分子抽出工程〕
次に、水分子抽出工程を行う。この工程では、前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する。
具体的には、水分子の抽出は、水分子の存在頻度に基づいて行う。水分子の存在頻度は、分子動力学計算の全時間に渡る各スナップショットを重ね合わせて求める。各スナップショットを重ね合わせる際には、拘束した部分構造の座標の揺らぎが最小になる座標を、重ね合わせるための基準点とする。
【００６０】
〔相互作用Ｅｇ算出工程〕
次に、前記相互作用エネルギー算出工程（相互作用Ｅｇ算出工程）を行う。この工程では、抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する。
具体的には、抽出された水分子を、抽出した座標に配置して、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する。
【００６１】
〔再計算〕
次に、前記代表構造決定工程で決定された複数の代表構造において、まだ、前記第２のＭＤ計算工程、前記水分子抽出工程、及び前記相互作用Ｅｇ算出工程を行っていない代表構造がある場合、その代表構造について、前記第２のＭＤ計算工程、前記水分子抽出工程、及び前記相互作用Ｅｇ算出工程を行う。
そして、前記代表構造決定工程で決定された代表構造の全てについて、前記相互作用Ｅｇ算出工程が終了するまで、再計算を繰り返す。
【００６２】
〔最安定構造の決定〕
全ての代表構造について、相互作用エネルギーの算出が終了したら、算出された全ての相互作用エネルギーを対比して、最も安定な相互作用エネルギー（結合自由エネルギー）を決定する。そして、最も安定な相互作用エネルギーを取る構造を、最安定構造とする。
【００６３】
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記相互作用エネルギーの算出方法を実行させるプログラムである。
前記相互作用エネルギーの算出方法の実行における好適な態様は、前記相互作用エネルギーの算出方法における好適な態様と同じである。
【００６４】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００６５】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【００６６】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【００６７】
（相互作用エネルギーの算出装置）
開示の相互作用エネルギーの算出装置は、第１ＭＤ計算部と、代表構造決定部と、第２ＭＤ計算部と、水分子抽出部と、算出部とを少なくとも備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
前記第１ＭＤ計算部は、標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う。
前記代表構造決定部は、前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する。
前記第２ＭＤ計算部は、前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う。
前記水分子抽出部は、前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する。言い換えれば、前記水分子抽出部は、前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、前記複数の水分子のうちの第１水分子を特定する、水分子特定部である。
前記算出部は、抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する。
【００６８】
前記相互作用エネルギーの算出装置における各部の処理方法の好適な態様は、前記相互作用エネルギーの算出方法における各工程の好適な態様と同じである。
前記算出装置は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の算出装置であってもよい。
【００６９】
図３に、開示の相互作用エネルギーの算出装置の構成例を示す。
相互作用エネルギーの算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００７０】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【００７１】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００７２】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００７３】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００７４】
図４に、開示の相互作用エネルギーの算出装置の他の構成例を示す。
図４の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【００７５】
図５に、開示の相互作用エネルギーの算出装置の他の構成例を示す。
図５の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
【実施例】
【００７６】
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００７７】
（実施例１）
開示の相互作用エネルギーの算出方法を、図２に示すフローに従って、実施した。具体的には、以下のように実施した。なお、相互作用Ｅｇ算出工程は省略している。
標的分子として、タンパク質である血液凝固因子Ｘａを用いた。
薬候補分子として、ＲＤＲを用いた。
プロテインデータバンク（ＰＤＢ）に登録されている結晶構造（１ＮＦＸ）を初期値とする分子動力学シミュレーションを１０ｎｓ実施した。
図６は、シミュレーション結果と、１ＮＦＸのＲＤＲと、１ＮＦＷの水分子の結晶構造と、タンパク質ｆＸａとを重ね合わせて表示した図である。シミュレーション結果は、２ｆｓ毎に計算して得られる５×１０６個のスナップショットから、１，０００ポイント毎に抽出した５，０００個のスナップショットを重ね合わせたものである。
図６において、タンパク質ｆＸａは省略している。また、１ＮＦＸよりも１ＮＦＷの方が結晶水を良く捉えられているため、１ＮＦＷの水分子の結晶構造を用いている。また、図６において「水分子」と示しているのは、１ＮＦＷの水分子の結晶構造を示し、酸素原子の位置を代表して表している。ＲＤＲの周囲の細かい点が、シミュレーションによって得られた水分子の存在を表している。これらについては、図７でも同様である。
【００７８】
（比較例１）
以下の文献に記載の従来手法（水分子のみを自由に動かすＭＤ計算）を用いた以外は、実施例１と同様にして、プロテインデータバンク（ＰＤＢ）に登録されている結晶構造（１ＮＦＸ）を初期値とする分子動力学シミュレーションを１０ｎｓ実施した。
結果を図７に示した。図７は、シミュレーション結果について、１ＮＦＸのＲＤＲと、１ＮＦＷの水分子の結晶構造と、タンパク質ｆＸａを重ね合わせて表示した図である。
〔従来手法の文献〕
文献：Ａｂｅｌ  Ｒ，  Ｙｏｕｎｇ  Ｔ，  Ｆａｒｉｄ  Ｒ，  Ｂｅｒｎｅ  ＢＪ，  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｓｎｅｒ  ＲＡ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，  １３０：  ２８１７−２８３１，  ２００８．
【００７９】
比較例１では、図７に示すように、結晶構造で確認された水分子の位置と、シミュレーションにおいて水分子の分布が集中する位置（タンパク質とリガンドとの相互作用に影響を及ぼす位置）との一致性は、悪く、６個の結晶水のうち、２個に相当する部分のみがシミュレーションによる水分子の分布から推定可能だった。
これに対し、実施例１では、図６に示すように、６個中５個の水分子の位置をシミュレーションによって推定できた。
この結果から、開示の技術が、標的分子と薬候補分子との間に働く相互作用エネルギーを算出する際に、考慮する水分子を適切に選択できることが確認できた。また、考慮する水分子を適切に選択できる結果、全ての水分子を考慮する必要がないため、計算時間の短縮化が可能である。
【００８０】
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータを用いて、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する、相互作用エネルギーの算出方法であって、
前記標的分子と、前記薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う工程と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する工程と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う工程と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する工程と、
抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する工程と、
を含むことを特徴とする相互作用エネルギーの算出方法。
（付記２）
前記第１の分子動力学計算が、前記薬候補分子を拘束して行われる付記１に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
（付記３）
前記代表構造が、前記複合体の座標の時間平均により決定される付記１から２のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出方法。
（付記４）
前記水分子を抽出する工程が、前記水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われる付記１から３のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出方法。
（付記５）
コンピュータに、
標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う工程と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する工程と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う工程と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する工程と、
抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する工程と、
を実行させることを特徴とするプログラム。
（付記６）
前記第１の分子動力学計算が、前記薬候補分子を拘束して行われる付記５に記載のプログラム。
（付記７）
前記代表構造が、前記複合体の座標の時間平均により決定される付記５から６のいずれかに記載のプログラム。
（付記８）
前記水分子を抽出する工程が、前記水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われる付記５から７のいずれかに記載のプログラム。
（付記９）
標的分子と、薬候補分子と、前記標的分子及び前記薬候補分子の周囲の複数の水分子とを用いて、第１の分子動力学計算を行う第１ＭＤ計算部と、
前記第１の分子動力学計算により得られる、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造の時間変化に基づいて、前記複合体の構造の時間変化を代表する１以上の代表構造を決定する代表構造決定部と、
前記代表構造について、前記薬候補分子を拘束し、かつ前記標的分子において前記薬候補分子から相対的に離れた部分構造を拘束しながら、第２の分子動力学計算を行う第２ＭＤ計算部と、
前記第２の分子動力学計算の結果を用いて、水分子を抽出する水分子抽出部と、
抽出された前記水分子を考慮して、前記標的分子と、前記薬候補分子との相互作用エネルギーを算出する算出部と、
を備えることを特徴とする相互作用エネルギーの算出装置。
（付記１０）
前記第１の分子動力学計算が、前記薬候補分子を拘束して行われる付記９に記載の相互作用エネルギーの算出装置。
（付記１１）
前記代表構造が、前記複合体の座標の時間平均により決定される付記９から１０のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出装置。
（付記１２）
前記水分子を抽出する工程が、前記水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて行われる付記９から１１のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出装置。
【符号の説明】
【００８１】
１０    相互作用エネルギーの算出装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
【図１】
0006623697.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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