(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶であって、
前記Ｘ形の結晶形を有する結晶は、２θで表される特徴的なピークを、６．５°±０．１５°、１０．１°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１５．３°±０．１５°、１９．７°±０．１５°、２０．３°±０．１５°、２１．３°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．１°±０．１５°、および２７．３°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
３３℃〜８０℃および１１０℃〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２４℃から１５０℃へと加熱されたときに１２％〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析  を示す、
Ｘ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶。
【請求項２】
少なくとも１つのグラピプラントの結晶および少なくとも１つの薬理学的に許容される医薬品添加物を含む医薬組成物であって、
前記グラピプラントの結晶は、Ｘ形の結晶形を有する結晶であり、前記Ｘ形の結晶形を有する結晶は、２θで表される特徴的なピークを、６．５°±０．１５°、１０．１°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１５．３°±０．１５°、１９．７°±０．１５°、２０．３°±０．１５°、２１．３°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．１°±０．１５°、および２７．３°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
３３℃〜８０℃および１１０℃〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２４℃から１５０℃へと加熱されたときに１２％〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析  を示す、
医薬組成物。
【請求項３】
Ａ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を調製するプロセスであって：
ｉ．（１）体積比１：１のジクロロメタン及びアセトンからなる溶媒にＸ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を接触させてスラリーを形成することによって、Ａ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を形成すること、又は（２）体積比１：３のジクロロメタン及びアセトンからなる溶媒にＸ２形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を接触させてスラリーを形成することによって、０．３重量％の水を含むＡ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を形成することを含み、
ここで、前記Ｘ形の結晶形又はＸ２形の結晶形を有する結晶は、下記（ａ）及び（ｄ）からなる群より選択され：
（ａ）２θで表される特徴的なピークを、６．５°±０．１５°、１０．１°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１５．３°±０．１５°、１９．７°±０．１５°、２０．３°±０．１５°、２１．３°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．１°±０．１５°、および２７．３°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
３３℃〜８０℃および１１０℃〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２４℃から１５０℃へと加熱されたときに１２％〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｘ形の結晶形を有する結晶、
（ｄ）２θで表される特徴的なピークを、１０．２°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１６．８°±０．１５°、１８．３°±０．１５°、２１．８°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．９°±０．１５°、２４．３°±０．１５°、２５．９°±０．１５°、および２６．４°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
２５℃〜１３０℃、１３０℃〜１５０℃、および１５０℃〜１９０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２５℃から１５０℃へと加熱されたときに１４〜１５％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｘ２形の結晶形を有する結晶；
前記Ａ形の結晶形を有する結晶は、
２θで表される特徴的なピークを、９．９°±０．１５°、１３．５°±０．１５°、１４．３°±０．１５°、１６．１°±０．１５°、１７．７°±０．１５°、２１．８°±０．１５°、２４．１４°±０．１５°、および２５．８°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン；
１５５〜１７０℃で吸熱／発熱が起こった示差走査熱量測定プロファイル；ならびに
３０℃から１５０℃へと加熱されたときに０．５〜０．６％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、
Ａ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を調製するプロセス。
【請求項４】
Ｘ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を調製するプロセスであって：
ｉ．  １：０．５〜１：５の体積比のジクロロメタン／アセトンを含む溶媒に、グラピプラントの結晶を３５℃で接触させて、懸濁液を形成することによって、Ｘ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を形成することを含み、
ここで、前記Ｘ形の結晶形を有する結晶は：
２θで表される特徴的なピークを、６．５°±０．１５°、１０．１°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１５．３°±０．１５°、１９．７°±０．１５°、２０．３°±０．１５°、２１．３°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．１°±０．１５°、および２７．３°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン；
３３〜８０℃および１１０〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル；ならびに
２４℃から１５０℃へと加熱されたときに１２〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、
Ｘ形の結晶形を有するグラピプラントの結晶を調製するプロセス。
【請求項５】
前記溶媒中のジクロロメタン及びアセトンの体積比は１：１〜２：１である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｘ２形の結晶形を有するグラピプラントの結晶であって、
前記Ｘ２形の結晶形を有する結晶は、２θで表される特徴的なピークを、１０．２°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１６．８°±０．１５°、１８．３°±０．１５°、２１．８°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．９°±０．１５°、２４．３°±０．１５°、２５．９°±０．１５°、および２６．４°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
２５℃〜１３０℃、１３０℃〜１５０℃、および１５０℃〜１９０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２５℃から１５０℃へと加熱されたときに１４〜１５％の質量喪失を示す熱重量分析
を示す、
Ｘ２形の結晶形を有するグラピプラントの結晶。
【請求項７】
少なくとも１つのグラピプラントの結晶および少なくとも１つの薬理学的に許容される医薬品添加物を含む医薬組成物であって、
前記グラピプラントの結晶は、Ｘ２形の結晶形を有する結晶であり、前記Ｘ２形の結晶形を有する結晶は、２θで表される特徴的なピークを、１０．２°±０．１５°、１４．９°±０．１５°、１６．８°±０．１５°、１８．３°±０．１５°、２１．８°±０．１５°、２２．７°±０．１５°、２３．９°±０．１５°、２４．３°±０．１５°、２５．９°±０．１５°、および２６．４°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
２５℃〜１３０℃、１３０℃〜１５０℃、および１５０℃〜１９０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２５℃から１５０℃へと加熱されたときに１４〜１５％の質量喪失を示す熱重量分析
を示す、
医薬組成物。
【請求項８】
Ｘ３形の結晶形を有するグラピプラントの結晶であって、
前記Ｘ３形の結晶形を有する結晶は、２θで表される特徴的なピークを、１３．６°±０．１５°、２１．０°±０．１５°、２４．５°±０．１５°、および２５．３°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
７５℃〜１１５℃、１３５℃〜１５０℃、および１５０℃〜１７０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２５℃から１３５℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示す熱重量分析
を示す、
Ｘ３形の結晶形を有するグラピプラントの結晶。
【請求項９】
少なくとも１つのグラピプラントの結晶および少なくとも１つの薬理学的に許容される医薬品添加物を含む医薬組成物であって、
前記グラピプラントの結晶は、Ｘ３形の結晶形を有する結晶であり、前記Ｘ３形の結晶形を有する結晶は、２θで表される特徴的なピークを、１３．６°±０．１５°、２１．０°±０．１５°、２４．５°±０．１５°、および２５．３°±０．１５°に有するＸ線粉末回折パターン、
７５℃〜１１５℃、１３５℃〜１５０℃、および１５０℃〜１７０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル、ならびに
２５℃から１３５℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示す熱重量分析
を示す、
医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１４年３月６日出願の「グラピプラントの結晶型」をタイトルとする米国特許仮出願第６１／９４９，００６号および２０１４年７月３０日出願の「グラピプラントの結晶型」をタイトルとする米国特許仮出願第６１／９９６，９６１号の米国特許法第１１９条（ｅ）による利益を主張するものであり、両出願はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本開示は、グラピプラントの多形型およびそれらを調製するプロセス全般に関する。
【背景技術】
【０００３】
固体は、アモルファスまたは結晶の形態で存在する。結晶型の場合、分子は、三次元格子サイトに位置する。化合物は、溶液またはスラリーから再結晶する場合、異なる空間格子配置で結晶化することがあり、これら異なる結晶型は、「多形型」と称される場合がある。所与の物質の異なる結晶型同士は、１つまたは複数の化学的特性（例：溶解速度、溶解度）、生物学的特性（例：生体利用度、薬物動態）、および／または物理的特性（例：機械的強度、圧縮挙動、流動特性、粒子サイズ、形状、融点、水和もしくは溶媒和の度合い、ケーキング傾向、医薬品添加物との適合性）に関して、互いに異なり得る。種々の結晶型間で特性が変動することは、通常、１つの結晶型が、他の型と比較してより有用であり得ることを意味している。例えば、グラピプラントのＡ型、Ｄ型、およびＪ型は、互いに異なる物理的特性を示すことが知られている。
【０００４】
グラピプラントは、いくつかの有利な治療特性を示すことからこの化合物の改善された型が所望され、特に、向上した溶解度、生体利用度、合成の容易さ、製剤の容易さ、および／または物理的安定性に関してこの化合物の改善した型が所望される。従って、グラピプラントの改善した結晶型、および種々の結晶型を調製するための方法が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、簡潔に述べると、本開示の１つの態様は、Ｘ型、Ｘ２型、Ｘ３型、Ｆ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、およびＮ型から成る群より選択されるグラピプラントの結晶型を包含する。結晶型は、以下の群から選択される：
ｉ．２θで表される特徴的ピークを、約６．５°、約１０．１°、約１４．９°、約１５．３°、約１９．７°、約２０．３°、約２１．３°、約２２．７°、約２３．１°、および約２７．３°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｘ型；
ｉｉ．約３３〜８０℃および約１１０〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｘ型；
ｉｉｉ．約２４℃から約１５０℃へと加熱されたときに１２〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｘ型；
ｉｖ．２θで表される特徴的ピークを、約１０．２°、約１４．９°、約１６．８°、約１８．３°、約２１．８°、約２２．７°、約２３．９°、約２４．３°、約２５．９°、および約２６．４°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｘ２型；
ｖ．約２５〜１３０℃、約１３０〜１５０℃、および約１５０〜１９０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｘ２型；
ｖｉ．約２５℃から約１５０℃へと加熱されたときに１４〜１５％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｘ２型；
ｖｉｉ．２θで表される特徴的ピークを、約１３．６°、約２１．０°、約２４．５°、および約２５．３°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｘ３型；
ｖｉｉｉ．約７５〜１１５℃、約１３５〜１５０℃、および約１５０〜１７０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｘ３型；
ｉｘ．約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｘ３型；
ｘ．２θで表される特徴的ピークを、約９．９°、約１４．８°、約１５．５°、約１８．０°、約１９．９°、約２０．４°、約２１．８°、約２３．５°、および約２７．７°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｆ型；
ｘｉ．約１２２℃および約１４３℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｆ型；
ｘｉｉ．約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約２０．５％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｆ型；
ｘｉｉｉ．２θで表される特徴的ピークを、約１１．３°、約１５．９°、約１６．６°、約１８．２°、約１９．０°、約２１．７°、約２１．９°、約２５．７°、および約２９．０°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｋ型；
ｘｉｖ．約４８℃、約９５℃、および約１５５℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｋ型；
ｘｖ．約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約８．７％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｋ型；
ｘｖｉ．２θで表される特徴的ピークを、約６．８°、約１１．１°、約１３．８°、約１６．７°、約２０．７°、約２３．２°、約２５．０°、約２６．０°、および約２６．３°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｌ型；
ｘｖｉｉ．約１０６℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｌ型；
ｘｖｉｉｉ．約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１２．９％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｌ型；
ｘｉｘ．２θで表される特徴的ピークを、約６．２°、約６．５°、約１３．０°、約１８．９°、約１９．５°、約２７．４°、約３７．９°、約３８．０°、および約３９．７°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｍ型；
ｘｘ．約７７℃、約９９℃、および約１３８℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｍ型；
ｘｘｉ．約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１３．６％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｍ型；
ｘｘｉｉ．２θで表される特徴的ピークを、約６．５°、約９．９°、約１４．２°、約１４．８°、約１５．４°、約１７．７°、約１９．７°、約２０．３°、および約２３．４°に有するＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ型；
ｘｘｉｉｉ．約１２１℃および約１５７℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す、Ｎ型；ならびに
ｘｘｉｖ．約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに、約１１％の質量喪失を示す熱重量分析を示す、Ｎ型。
【０００６】
本開示の別の態様は、医薬組成物を提供し、この組成物は、Ｘ型、Ｘ２型、Ｘ３型、Ｆ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、およびＮ型から成る群より選択されるグラピプラントの少なくとも１つの結晶型、および少なくとも１つの薬理学的に許容される医薬品添加物、を含む。結晶型は、上述の群より選択してもよい。
【０００７】
本開示の別の態様は、グラピプラントの実質的に純粋な結晶型Ａを調製するプロセスを提供する。このプロセスは、ジクロロメタンおよびアセトンを含む溶媒にグラピプラントを周囲温度で接触させ、飽和溶液または飽和に近い溶液を形成することを含む。グラピプラントの実質的に純粋な結晶型Ａの結晶が形成され、結晶型Ａは、２θで表される特徴的なピークを、約９．９°、約１３．５°、約１４．３°、約１６．１°、約１７．７°、約２１．８°、約２４．１４°、および約２５．８°に有するＸ線粉末回折パターン；約１５５〜１７０℃で吸熱／発熱を示した示差走査熱量測定プロファイル；ならびに約３０℃から約１５０℃へと加熱されたときに０．５〜０．６％の質量喪失を示す熱重量分析を示す。いくつかの実施形態では、溶媒は、１：１〜１：３の体積：体積比のジクロロメタン／アセトンを含んでもよい。別の実施形態では、溶媒は、０重量％〜０．５重量％の水を含んでもよい。
【０００８】
本開示のさらに別の態様は、グラピプラントの実質的に純粋な結晶型Ｘを調製するプロセスを提供する。このプロセスは、ジクロロメタン／アセトンを１：０．５〜１：５の体積：体積比で含む溶媒にグラピプラントを３５℃で接触させて、懸濁液を形成することを含む。
【０００９】
本開示のその他の特徴および繰り返し事項（iterations）を、より詳細に以下で述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、グラピプラントの結晶型Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｘ、Ｘ２、およびＸ３を変換するためのプロセスフローチャートを示す。
【図２】図２は、グラピプラントの多形型Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｘ、Ｘ２、およびＸ３に対するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを重ね合わせて示す。ピーク強度は、角度２θの関数としてプロットしている。
【図３】図３は、グラピプラントＡ型の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のデータを示す。
【図４】図４は、グラピプラントＤ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図５】図５は、グラピプラントＪ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図６】図６は、グラピプラントＸ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図７】図７は、グラピプラントＸ２型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図８】図８は、グラピプラントＸ３型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図９】図９は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とｎ‐ヘプタンとの溶媒系におけるＡ型の溶解度プロファイルを示す。
【図１０】図１０は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とアセトンとの溶媒系におけるＡ型の溶解度プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、Ｊ型が、１２０℃への加熱後にＡ型に変換することを示すＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、Ｘ型が、１１０℃への加熱後にアモルファスに変換することを示すＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３】図１３は、グラピプラントの多形Ｆ型のＸ線粉末回折パターンを示す。ピーク強度は、角度２θの関数としてプロットする。
【図１４】図１４は、グラピプラントＦ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図１５】図１５は、グラピプラント多形Ｋ型のＸ線粉末回折パターンを示す。ピーク強度は、角度２θの関数としてプロットする。
【図１６】図１６は、グラピプラントＫ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図１７】図１７は、グラピプラントの多形Ｌ型に対するＸ線粉末回折パターンを示す。ピーク強度は、角度２θの関数としてプロットする。
【図１８】図１８は、グラピプラントＬ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図１９】図１９は、グラピプラント多形Ｍ型のＸ線粉末回折パターンを示す。ピーク強度は、角度２θの関数としてプロットする。
【図２０】図２０は、グラピプラントＭ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図２１】図２１は、グラピプラント多形Ｎ型のＸ線粉末回折パターンを示す。ピーク強度は、角度２θの関数としてプロットする。
【図２２】図２２は、グラピプラントＮ型の熱重量分析および示差走査熱量測定のデータを示す。
【図２３】図２３は、板状結晶としての多形Ｊ型を示す顕微鏡写真である。スケールバーは、５００μｍであり、この結晶が幅約５００μｍ、長さ約１９００μｍであることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
グラピプラントは、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）受容体アンタゴニストである。グラピプラントは、ＣＡＳ登録番号  ４１５９０３‐３７‐６を有し、ＣＪ‐０２３，４２３、ＲＱ‐７、ＲＱ‐０００００００７、ＭＲ１０Ａ７、ＡＡＴ‐００７、Ｎ‐｛２‐［４‐（２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル）フェニル］エチル｝‐Ｎ’‐［（４‐メチルフェニル）スルホニル］ウレア、Ｎ‐［［［２‐［４‐（２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］‐４‐メチル‐ベネンスルホンアミド（benenesulfonamide）、または２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐３‐（４（２‐（（（（（４‐メチルフェニル）スルホニル）アミノ）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジンとも、種々称される。グラピプラントの化学構造および合成は、その全体が参照により取り込まれる、国際公開第２００２／０３２９００号、米国特許第６，７１０，０５４号、米国特許第７，１４１，５８０号、および米国特許第７，４７９，５６４号に記載されている。グラピプラントは、以下の化学構造を有する：
【化１】
0006535683.tif 000002
【００１２】
理論に束縛されるものではないが、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症、疼痛、関節炎、および癌などの様々な疾患の発病に関与する強力な修飾因子である。ＰＧＥ２は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４と称されるＰＧＥ受容体の少なくとも４つのサブタイプと結合する。分子薬理学的研究から、すべてのサブタイプが、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する７回膜貫通型受容体であることが明らかとなった。ＥＰ１活性化は、細胞内カルシウムの放出を刺激し、ＥＰ２およびＥＰ４の刺激は、いずれも、アデニル酸シクラーゼを活性化するが、特定のリガンドに対する応答は異なっており、ＥＰ３の刺激は、抑制性Ｇタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを阻害する。
【００１３】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、グラピプラントは、［３Ｈ］ＰＧＥのヒトＥＰ４受容体への結合およびラットＥＰ４受容体への結合のどちらも、それぞれ１３±４ｎＭおよび２０±１ｎＭのＫｉで阻害する。グラピプラントは、他のヒトプロスタノイド受容体サブタイプと比較して、ＥＰ４受容体への選択性が高く、ヒトＥＰ４受容体およびラットＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２に誘発される細胞内ｃＡＭＰの上昇を、それぞれ８．３±０．０３ｎＭおよび８．２±０．２ｎＭのｐＡ２で阻害する。グラピプラントの経口投与は、ＰＧＥ２の足底内注射によって誘導される温熱性痛覚過敏を大きく軽減する（ＥＤ５０＝１２．８ｍｇ／ｋｇ）。グラピプラントは、急性および慢性炎症性疼痛のモデルにおいて有効である。グラピプラントは、カラゲナンモデルによって誘導される機械的痛覚過敏を大きく低減し、フロイント完全アジュバントによって誘導される慢性炎症性疼痛応答を元に戻す。これらを合わせて考えると、グラピプラントは、ヒトＥＰ４受容体およびラットＥＰ４受容体の両方に対する強力で選択的なアンタゴニストであり、炎症性疼痛の動物モデルにおいて抗痛覚過敏効果を生み出す。
【００１４】
グラピプラントは、複数の多形型のうちのいずれとしても存在し得ることが見出された。多形型は、その物理的特性、スペクトルデータ、安定性、および調製方法に関して、互いに異なっている。いくつかの結晶型が既に報告されており、例えば、米国特許第７，９６０，４０７号に記載のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、およびＧ型、ならびに国際公開第２０１２／１５７２８８号に記載の酢酸エチル溶媒和物であるＩ型およびＩＩ型がある。これらの文献の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。グラピプラントの３つの新しい結晶型が本明細書で記載され、以降の記載においてはそれぞれ、Ｘ型、Ｘ２型、Ｘ３型、Ｆ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、およびＮ型と称される。また、Ａ型、Ｄ型、およびＪ型などの、グラピプラントの種々の多形型を調製するプロセスも提供される。
【００１５】
（Ｉ）グラピプラントの結晶型
１つの実施形態では、グラピプラントは、無水のＡ型として存在してもよい。結晶型Ａは、図２に図示されるように、角度２θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ａ型は、２θで、５．３２６°、９．９７８°、１２．５９９°、１３．５４２°、１３．８０３°、１４．２６３°、１６．１２１°、１７．６６５°、１８．０５３°、１８．３８９°、１９．１２６°、１９．６０３°、２０．３１４°、２１．７８１°、２２．９４９°、２３．１７８°、２３．６６３°、２４．１３６°、２５．８０３°、２６．７９２°、２７．１６０°、２７．７０３°、２８．１２５°、２８．４６６°、２９．３２６°、３０．８１３°、３１．６９９°、３２．５０１°、３３．２１９°、３５．２１７°、３６．２８５°、３７．１８０°、３８．０７９°、および３９．１４１°に回折ピークを示す。より具体的には、Ａ型は、主要なピークを、２θで、約９．９°（±０．１５°）、約１３．５°（±０．１５°）、約１４．３°（±０．１５°）、約１６．１°（±０．１５°）、約１７．７°（±０．１５°）、約２１．８°（±０．１５°）、約２４．１４°（±０．１５°）、および約２５．８°（±０．１５°）に有する。Ａ型は、約１５５〜１７０℃に吸熱／発熱を有する示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ａ型はまた、約３０℃から約１５０℃へと加熱されたときに０．５〜０．６％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００１６】
別の実施形態では、グラピプラントは、脱水物であるＤ型として存在してもよい。結晶型Ｄは、図２に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｄ型は、２θで、７．１７９°、７．５１１°、９．６４２°、１２．４９３°、１２．５９８°、１３．４１１°、１４．３１８°、１４．９７８°、１５．４０２°、１５．６９４°、１６．０５３°、１７．６８０°、１８．２０２°、１９．２２３°、１９．７４６°、２０．５７０°、２０．８８８°、２１．３２７°、２１．７９２°、２２．３１３°、２２．７６６°、２３．２８４°、２３．２８４°、２３．６７６°、２４．４５０°、２４．７５５°、２５．９０２°、２７．１４２°、２８．１５９°、３０．２２４°、３０．９０４°、３２．３７４°、３２．７２５°、３４．２３７°、３４．２３７°、および３６．１４２°に回折ピークを示す。より具体的には、Ｄ型は、主要なピークを、２θで、約９．６°（±０．１５°）、約１２．５°（±０．１５°）、約１５．０°（±０．１５°）、約１５．４°（±０．１５°）、約２２．７°（±０．１５°）、および約２７．１°（±０．１５°）に有する。Ｄ型は、約２５〜１２５℃、約１２５〜１５５℃、および約１５５〜１７５℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｄ型はまた、約２４℃から約６９℃へと加熱されたときに６〜７％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００１７】
さらに別の実施形態では、グラピプラントは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物であるＪ型として存在してもよい。結晶型Ｊは、図２に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｊ型は、２θで、６．６０１°、１０．１５８°、１０．８４７°、１１．４３２°、１３．１１９°、１４．２８１°、１５．０３９°、１５．４７０°、１６．２８７°、１７．８１０°、１９．６６１°、２０．４７９°、２０．８６４°、２１．３９５°、２２．０９８°、２２．８５７°、２３．２９５°、２４．７６７°、２６．２９２°、２７．３４３°、２８．２８０°、および３６．１５８°に回折ピークを示す。より具体的には、Ｊ型は、主要なピークを、２θで、約６．６°（±０．１５°）、約１３．１°（±０．１５°）、約１５．５°（±０．１５°）、約１９．７°（±０．１５°）、および約２２．９°（±０．１５°）に有する。Ｊ型は、約２５〜１０５℃、約１０５〜１４０℃、および約１４０〜１９０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｊ型はまた、約２８℃から約１５０℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。Ｊ型は、板状結晶であってもよい。
【００１８】
さらに別の実施形態では、グラピプラントは、ＤＣＭ溶媒和物／水和物であるＸ型として存在してもよい。結晶型Ｘは、図２に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｘ型は、２θで、６．４７２°、１０．０６２°、１０．７００°、１１．２８２°、１１．８９２°、１２．０９７°、１２．９８２°、１３．２８５°、１４．１８１°、１４．９２６°、１５．３３５°、１６．１６４°、１７．１０８°、１７．７３０°、１８．６１５°、１９．５７７，１９．７１１°、２０．３１５°、２０．７６９°、２１．３１３°、２１．９４１°、２２．７１２°、２２．８８０°、２３．１４２°、２３．９３４°、２４．３５９°、２４．７８５°、２６．１２１°、２６．６６２°、２７．２６１°、２７．９９８°、２８．６２２°、３０．１７６°、３１．７９３°、３４．２１１°、３５．９７０°、および３７．４９１°に回折ピークを示す。より具体的には、Ｘ型は、主要なピークを、２θで、約６．５°（±０．１５°）、約１０．１°（±０．１５°）、約１４．９°（±０．１５°）、約１５．３°（±０．１５°）、約１９．７°（±０．１５°）、約２０．３°（±０．１５°）、約２１．３°（±０．１５°）、約２２．７°（±０．１５°）、約２３．１°（±０．１５°）、および約２７．３°（±０．１５°）に有する。Ｘ型は、約３３〜８０℃および約１１０〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｘ型はまた、約２４℃から約１５０℃へと加熱されたときに１２〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００１９】
さらなる実施形態では、グラピプラントは、ＤＣＭ溶媒和物／水和物であるＸ２型として存在してもよい。結晶型Ｘ２は、図２に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｘ２型は、２θで、１０．２２７°、１２．０２０°、１２．８５５°、１３．２２１°、１３．７０３°、１４．９１９°、１５．６６７°、１６．２３４°、１６．８０９°、１７．１７０°、１８．２８３°、１８．７９１°、１９．２５９°、１９．８１５°、２０．５８７°、２１．２２７°、２１．４８９°、２１．８１２°、２２．６５９°、２３．４４５°、２３．８８４°、２４．３３８°、２４．７４３°、２５．１３１°、２５．８８３°、２６．３９１°、２６．９４６°、２７．６２９°、２８．６２１°、２９．９９５°、３０．９６４°、３１．７５７°、３２．６０７°、３３．７１６°、３４．９２０°、および３５．７８８°に回折ピークを示す。より具体的には、Ｘ２型は、主要なピークを、２θで、約１０．２°（±０．１５°）、約１４．９°（±０．１５°）、約１６．８°（±０．１５°）、約１８．３°（±０．１５°）、約２１．８°（±０．１５°）、約２２．７°（±０．１５°）、約２３．９°（±０．１５°）、約２４．３°（±０．１５°）、約２５．９°（±０．１５°）、および約２６．４°（±０．１５°）に有する。Ｘ２型は、約２５〜１３０℃、約１３０〜１５０℃、および約１５０〜１９０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｘ２型はまた、約２５℃から約１５０℃へと加熱されたときに１４〜１５％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２０】
さらなる実施形態では、グラピプラントは、溶媒和物／水和物であるＸ３型として存在してもよい。結晶型Ｘ３は、図２に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｘ３型は、２θで、８．４９８°、１０．０４２°、１２．４６８°、１３．６０９°、１４．３０３°、１４．９２３°、１６．０８６°、１６．７７３°、１８．０８６°、１９．２３１°、２０．４６３°、２１．０１０°、２２．９９５°、２４．４７７°、２５．２５７°、２６．２０６°、２７．４４８°、２８．７３９°、および３３．６１９°に回折ピークを示す。より具体的には、Ｘ３型は、主要なピークを、２θで、約１３．６°（±０．１５°）、約２１．０°（±０．１５°）、約２４．５°（±０．１５°）、および約２５．３°（±０．１５°）に有する。Ｘ３型は、約７５〜１１５℃、約１３５〜１５０℃、および約１５０〜１７０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｘ３型はまた、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２１】
いくつかの実施形態では、グラピプラントはＦ型として存在してもよい。結晶型Ｆは、図１３に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｆ型は、２θで、６．５６４°、８．０４７°、９．８８８°、１１．４３０°、１１．９３１°、１３．１５２°、１４．４８３°、１４．７５９°、１５．４９８°、１６．１２９°、１６．８２９°、１７．６６９°、１８．００３°、１８．２８８°、１８．６７４°、１９．１１１°、１９．５７０°、１９．９２４°、２０．４０９°、２１．８３５°、２２．９７４°、２３．４８５°、２３．９７０°、２４．５６４°、２５．００２°、２６．２８４°、２７．６６８°、２８．１５８°、および３４．１７４°（相対ピーク強度が＞１０％であるピークを挙げた）に回折ピークを示す。より具体的には、Ｆ型は、主要なピークを、２θで、約９．９°（±０．１５°）、約１４．８°（±０．１５°）、約１５．５°（±０．１５°）、約１８．０°（±０．１５°）、約１９．９°（±０．１５°）、約２０．４°（±０．１５°）、約２１．８°（±０．１５°）、約２３．５°（±０．１５°）、および約２７．７°（±０．１５°）に有する。Ｆ型は、約１２２℃および約１４３℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｆ型はまた、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約２０．５％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２２】
いくつかの実施形態では、グラピプラントはＫ型として存在してもよい。結晶型Ｋは、図１５に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｋ型は、２θで、６．９１４°、９．６８３°、１１．３０４°、１２．３８０°、１３．９８６°、１４．３９１°、１５．１３３°、１５．９４２°、１６．５５９°、１６．８７０°、１７．４４６°、１７．７７１°、１８．１８９°、１９．０４４°、２０．１８３°、２１．７１４°、２１．８６２°、２２．４９８°、２３．３０９°、２４．０５４°、２４．６６９°、２５．０８３°、２６．８３４°、２７．８３６°、２８．９６４°、３１．９６８°、３３．３６６°、および３３．７３９°（相対ピーク強度が＞１０％であるピークを挙げた）に回折ピークを示す。より具体的には、Ｋ型は、主要なピークを、２θで、約１１．３°（±０．１５°）、約１５．９°（±０．１５°）、約１６．６°（±０．１５°）、約１８．２°（±０．１５°）、約１９．０°（±０．１５°）、約２１．７°（±０．１５°）、約２１．９°（±０．１５°）、約２５．７°（±０．１５°）、および約２９．０°（±０．１５°）に有する。Ｋ型は、約４８℃、約９５℃、および約１５５℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｋ型はまた、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約８．７％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２３】
いくつかの実施形態では、グラピプラントはＬ型として存在してもよい。結晶型Ｌは、図１７に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｌ型は、２θで、６．８３６°、１１．０６６°、１３．７５５°、１６．７２０°、１７．６３６°、２０．３１５°、２０．７２６°、２１．３０５°、２１．９７０°、２３．２１６°、２４．４９１°、２４．９６９°、２６．０２２°、２６．２８２°、および３６．８６４°（相対ピーク強度が＞１％であるピークを挙げた）に回折ピークを示す。より具体的には、Ｌ型は、主要なピークを、２θで、約６．８°（±０．１５°）、約１１．１°（±０．１５°）、約１３．８°（±０．１５°）、約１６．７°（±０．１５°）、約２０．７°（±０．１５°）、約２３．２°（±０．１５°）、約２５．０°（±０．１５°）、約２６．０°（±０．１５°）、および約２６．３°（±０．１５°）に有する。Ｌ型は、約１０６℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｌ型はまた、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１２．９％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２４】
いくつかの実施形態では、グラピプラントはＭ型として存在してもよい。結晶型Ｍは、図１９に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｍ型は、２θで、６．１６２°、６．４５８°、１０．５６１°、１２．９８１°、１４．９７４°、１８．８７４°、１９．５３８°、２１．３８０°、２５．１０１°、２６．１７６°、２７．３８２°、３６．３８６°、３７．８８３°、３７．９９４°、３９．７１４°、および３９．８１６°（相対ピーク強度が＞１％であるピークを挙げた）に回折ピークを示す。より具体的には、Ｍ型は、主要なピークを、２θで、約６．２°（±０．１５°）、約６．５°（±０．１５°）、約１３．０°（±０．１５°）、約１８．９°（±０．１５°）、約１９．５°（±０．１５°）、約２７．４°（±０．１５°）、約３７．９°（±０．１５°）、約３８．０°（±０．１５°）、および約３９．７°（±０．１５°）に有する。Ｍ型は、約７７℃、約９９℃、および約１３８℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｍ型はまた、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１３．６％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２５】
別の実施形態では、グラピプラントはＮ型として存在してもよい。結晶型Ｎは、図２１に図示される角度２θで表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特に、Ｎ型は、２θで、６．３５７°、６．４７２°、９．９４３°、１０．００７°、１０．７６０°、１１．３１３°、１２．０１６°、１２．９３８°、１４．１８２°、１４．７６３°、１５．３５３°、１６．０００°、１７．７３７°、１８．３５０°、１９．０６７°、１９．５０６°、１９．７３７°、２０．３１１°、２０．５９０°、２１．３７６°、２１．６８８°、２２．９１２°、２３．３６８°、２４．０６６°、２４．４７６°、２５．８３８°、２７．１６５°、および２７．５０８°（相対ピーク強度が＞１０％であるピークを挙げた）に回折ピークを示す。より具体的には、Ｎ型は、主要なピークを、２θで、約６．５°（±０．１５°）、約９．９°（±０．１５°）、約１４．２°（±０．１５°）、約１４．８°（±０．１５°）、約１５．４°（±０．１５°）、約１７．７°（±０．１５°）、約１９．７°（±０．１５°）、約２０．３°（±０．１５°）、および約２３．４°（±０．１５°）に有する。Ｎ型は、約１２１℃および約１５７℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイルを示す。Ｎ型はまた、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１１％の質量喪失を示す熱重量分析も示す。
【００２６】
（ＩＩ）医薬組成物
本発明の別の態様は、グラピプラントの少なくとも１つの多形型、および少なくとも１つの薬理学的に許容される医薬品添加物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、グラピプラントの少なくとも１つの結晶型、および少なくとも１つの薬理学的に許容される医薬品添加物を含み、ここでグラピプラントの結晶型は、Ｘ型、Ｘ２型、Ｘ３型、Ｆ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、Ｎ型、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される。グラピプラントの前記種々の結晶型は、上記セクション（Ｉ）で詳細に記載されている。
【００２７】
医薬製剤で一般的に用いられる様々な医薬品添加物を、例えば所望する剤形および剤形の放出プロファイル特性などのいくつかの基準に基づいて選択してもよい。好適な医薬品添加物の非限定的な例には、バインダー、賦形剤、非発泡性崩壊剤、発泡性崩壊剤、保存剤、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、経口分散剤（oral dispersing agent）、着色剤、味マスキング剤、ｐＨ調整剤、安定剤、圧縮剤（compaction agent）、およびこれらの剤のうちの任意のものの組み合わせを含む群より選択される剤が含まれる。
【００２８】
１つの実施形態では、医薬品添加物はバインダーであってもよい。バインダーは医薬組成物を投与まで一体に保持する。好適なバインダーとしては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２‐Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカリド、オリゴサッカリド、ポリペプチド、ペプチド、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２９】
別の実施形態では、医薬品添加物は、賦形剤であってもよい。賦形剤は、取扱いをより容易とし、投与量をより正確とするために、医薬組成物に嵩を付与する。好適な賦形剤としては、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。賦形剤は、非限定的な例として、二塩基性硫酸カルシウムおよび三塩基性硫酸カルシウム等の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、修飾デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールであってもよい。
【００３０】
医薬品添加物は、非発泡性崩壊剤であってもよい。非発泡性崩壊剤は、投与後に医薬組成物を、ガスを発生させることなく、より容易に溶解させることを可能とする。非発泡性崩壊剤の好適な例としては、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなど）、そのアルファ化デンプンおよび修飾デンプン、甘味剤、クレイ（ベントナイトなど）、微結晶セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、およびガム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなど）が挙げられる。
【００３１】
別の実施形態では、医薬品添加物は、発泡性崩壊剤であってもよい。発泡性崩壊剤は、投与の際に医薬組成物を、ガスを発生させながら、より容易に溶解させることを可能とする。好適な発泡性崩壊剤としては、非限定的な例として、クエン酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウム、および酒石酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【００３２】
医薬品添加物は、保存剤を含んでもよい。保存剤は、医薬組成物の安定性および保存寿命を向上させ、特に活性成分の望まれない分解を遅延させる。保存剤の好適な例には、抗酸化剤（アルファ‐トコフェロールまたはアスコルベートなど）、および抗微生物剤（パラベン、クロロブタノール、またはフェノールなど）が含まれる。別の実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などの抗酸化剤が用いられてもよい。
【００３３】
別の実施形態では、医薬品添加物は、希釈剤を含んでもよい。希釈剤は、医薬組成物中の他の成分の相対濃度を減少させる。使用に適する希釈剤としては、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトールなどの薬理学的に許容されるサッカリド；多価アルコール；デンプン；既製の直打用希釈剤（pre-manufactured direct compression diluents）；および前述のうち任意のものの混合物が挙げられる。
【００３４】
医薬品添加物は、香味剤を含んでもよい。香味剤は、合成の香味油および香味芳香剤、および／または、天然油、植物体、葉、花、果実からの抽出物、およびこれらの組み合わせから選択してもよい。これらには、例えば、ケイ皮油、ウインターグリーン油、ハッカ油、クローバー油、干し草油（hay oil）、アニス油、ユーカリ、バニラ、柑橘類油（レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油など）、および果実エキス（リンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットなど）が挙げられ得る。
【００３５】
別の実施形態では、医薬品添加物は甘味剤を含んでもよい。甘味剤は、非限定的な例として、グルコース（トウモロコシシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物（これらがキャリアとして用いられない場合）；サッカリン、およびその種々の塩、例えばナトリム塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン；ステビア由来甘味剤；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、から選択してもよい。また、水素化デンプン加水分解物、ならびに合成甘味剤である３，６‐ジヒドロ‐６‐メチル‐１，２，３‐オキサチアジン‐４‐オン‐２，２‐ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム‐Ｋ）ならびにナトリウム塩およびカルシウム塩も意図されている。
【００３６】
いくつかの実施形態では、香味剤および／または香味によるマスキング剤はバニラ含有組成物を含んでもよく、その例としては、エチルバニリン、バニリン（バニリン‐ＲＨＤ）、天然バニラ香味剤（バニリン‐Ｍｅｒｃｋ）、天然品同等バニラ香味剤（nature-identical vanilla flavor）（バニラ‐ＴＧ‐ｏｌｄ）、および適切な溶媒（例：エタノールおよび／または水）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
別の実施形態では、香味剤および／または香味によるマスキング剤は、チキン、ベーコン、ビーフ、ポーク、レバー、魚、ハチミツ、キャラメル、およびバナナから選択される１つまたは複数を含んでもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、経口投与用に製剤化されてもよい医薬組成物は、以下の香味剤および／または香味によるマスキング剤（例：甘味剤）のうちの１つまたは複数を含んでもよい：スクラロース；甘草、甘草誘導体、および甘草抽出物の分散物（グリチルリジン酸／グリチルリジン酸モノアンモニウム）；ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）；サッカリンナトリウムおよびネオヘスペリジンジヒドロカルコンのブレンド（Ｏｐｔｉｓｗｅｅｔ（商標）ＳＤ）、スクロースおよびマルトデキストリンの９７：３（重量／重量）混合物（Ｄｉ‐Ｐａｃ（登録商標））、不活性マルトデキストリンとブレンドしたタウマチン７％（甘味剤）（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ  Ｔ２００Ｘ）、純粋タウマチン（Ｔａｌｉｎ‐Ｐｕｒｅ）、ステビア抽出物レバウジオシドＡ（ステビオールグリコシド）、ネオテーム、ならびに／またはソルビトール、マルチトール、イソマルト、キシリトール、およびグリセリンなどのポリオール（糖アルコール）。
【００３９】
本明細書で用いられる「ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）」の語は、グリチルリジン酸（ＧＡ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、レバウジオシドＡ、およびグリセリンから成る群より選択される１つまたは複数の甘味剤から本質的に成る組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、グリチルリジン酸（ＧＡ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、レバウジオシドＡ、およびグリセリンから本質的に成る。別の実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、グリチルリジン酸（ＧＡ）、グリチルリジン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）、およびグリセリンから本質的に成る。いくつかの実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約０．５％から約２５％のＧＡ／ＭＡＧ、約０％から約１５％のレバウジオシドＡ、および約７５％から約９９．５％のグリセリンを含む。別の実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約１．５％から約１７％のＧＡ／ＭＡＧ、約０％から約７．５％のレバウジオシドＡ、および約８３％から約９１％のグリセリンを含む。例示的実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約１．５％のＧＡ／ＭＡＧ、約７．５％のレバウジオシドＡ、および約９１％のグリセリンを含む。別の例示的実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約９％のＧＡ／ＭＡＧおよび約９１％のグリセリンを含む。別の例示的実施形態では、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）は、約１７％のＧＡ／ＭＡＧおよび約８３％のグリセリンを含む。
【００４０】
特に、サッカロース含有材料、スクロース、グルコース、フルクトース、およびマルトデキストリンなどの一部の糖含有甘味剤は、組成物中のカプロモレリンを少なくとも部分的には分解し得る。従って、糖含有甘味剤によっては、高濃度とすることは避けるべきである。
【００４１】
例示的実施形態では、香味剤またはマスキング剤は、タウマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドＡ、ステビオールグリコシド、甘草、グリチルリジン酸、グリチルリジン酸モノアンモニウム、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００４２】
医薬品添加物は、界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は、医薬組成物中の他の成分の溶解度パラメーターを変化させる。様々な実施形態では、界面活性剤は、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ‐１００、Ｓｕｒｆｏｎｉｃ（商標）Ｎ‐１００（ｎｏｎｏｘａｙｎｏｌ−１０）、もしくはＷｉｔｃｏｎｏｌ（商標）ＮＰ‐１００などのアルキルアリールポリエーテルアルコール、またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）、もしくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）などのポロキサマーであってもよい。界面活性剤のその他の好適な例には、例えば、２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸、アルキルポリグリコシド、パーフルオロノナン酸アンモニウム、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）、ベンゼトニウムクロリド（ＢＺＴ）、５‐ブロモ‐５‐ニトロ‐１，３‐ジオキサン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、シクロヘキシル‐１‐ヘキシル‐マルトピラノシド、デシルマルトピラノシド、デシルポリグルコース、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＯＤＡＢ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドデシルマルトピラノシド、マグネシウムラウレスサルフェートポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、オクテニジンジヒドロクロリド、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（Ｉｇｅｐａｌ（商標）ＣＡ‐６３０）、オクチルチオグルコピラノシド（ＯＴＧ）、オックスゴール、ノナノイルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、サーファクチン、およびトノゾニウムブロミド（thonozonium bromide）が含まれる。例示的実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムであってもよい。
【００４３】
別の実施形態では、医薬品添加物は、滑沢剤であってもよい。潤滑剤は、製造の過程で、医薬組成物を型からより容易な取り出すことを可能とし、医薬組成物の投与を補助し得る。滑沢剤の好適な非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス（sterotex）、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油が含まれる。
【００４４】
医薬品添加物は、分散促進剤であってもよい。分散促進剤は、投与後の対象中における医薬組成物の成分の分散を補助する。好適な分散剤としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、および微結晶セルロースが挙げられ得る。
【００４５】
実施形態によっては、着色剤を備えることが望ましいことがある。着色剤は、医薬組成物の視覚化および識別を補助する。好適な着色添加剤としては、食品、医薬品、および化粧品用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品および化粧品用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または外用医薬品および化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。対応するレーキと共にこれらの着色剤または染料、ならびに特定の天然および誘導着色剤は、実施形態によるが、本発明での使用に適し得る。
【００４６】
医薬品添加物は、味マスキング剤を含んでもよい。味マスキング剤としては、セルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低置換セルロースヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ‐ＨＰＣ）；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマーおよびこれらの混合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；ポリエチレングリコール；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；セルロースアセテートフタレート；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４７】
様々な実施形態では、医薬品添加物は、ｐＨ調整剤を含んでもよい。ｐＨ調整剤は、医薬組成物中の成分の溶解度プロファイルおよび生体利用度パラメーターを変化させ得る。ある特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを含んでもよい。
【００４８】
医薬組成物中の医薬品添加物または医薬品添加物の組み合わせの重量分率は、医薬組成物の総重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であってもよい。
【００４９】
本明細書で詳細に説明する医薬組成物は、１または複数の剤形として製造してもよい。好適な剤形としては、懸濁錠、咀嚼錠、発泡錠、またはカプレットなどの錠剤；丸剤；滅菌包装粉末、調剤用粉末（dispensable powder）、および発泡性粉末などの粉末；ＨＰＭＣカプセルなどの、軟質または硬質のいずれであってもよいゼラチンカプセルなどのカプセル：サシェ（sachet）；スプリンクル（sprinkle）；再構成可能な粉末またはシェーク（shake）；トローチ；舌下もしくは頬側ペレットなどのペレット；顆粒；経口もしくは非経口投与用の液体；懸濁液；エマルジョン；半固体；またはゲルが挙げられる。その他の好適な剤形としては、経皮系またはパッチが挙げられる。経皮系は、マトリックス系、リザーバー系、または速度制御膜（rate-controlling membrane）を有しない系であってもよい。
【００５０】
剤形は、従来の薬理学的技術を用いて製造してもよい。従来の薬理学的技術としては、例えば、以下の方法：（１）乾式混合、（２）直打（direct compression）、（３）粉砕、（４）乾式もしくは非水造粒、（５）湿式造粒、もしくは（６）融合化の１つまたは組み合わせが挙げられる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。その他の方法としては、例えば、噴射造粒、スプレードライ、パンコーティング、溶融造粒、造粒、ワースターコーティング、タンジェンシャルコーティング（tangential coating）、トップスプレー（top spraying）、押出し、コアセルベーションなどが挙げられる。
【００５１】
対象に投与される活性成分の量は、対象の年齢および相対的健康状態、ならびに具体的な投与モードなどの様々な因子に応じてばらつき得、またばらつくものである。当業者であれば、投与量は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493,およびPhysicians' Desk Referenceをガイドとして決定してもよいことを理解するであろう。
【００５２】
（ＩＩＩ）グラピプラントの実質的に純粋な多形型を調製するプロセス
本発明のさらなる態様は、グラピプラントの実質的に純粋な多形型を調製するプロセスを提供する。本明細書で用いられる「実質的に純粋な」の語句は、多形型が、Ｘ線粉末回折によって定まる純度として、約９５重量％、より好ましくは約９７重量％、の純度を有することを意味する。言い換えると、該多形型において、グラピプラントの別の多形型は、約５重量％以下、またはより好ましくは約３重量％以下、である。グラピプラントの前記種々の多形型は、上記のセクション（Ｉ）に詳細に説明されている。
【００５３】
一般的に、いくつかの実施形態では、グラピプラントの実質的に純粋な結晶型Ａを調製するプロセスは、ジクロロメタンおよびアセトンを含む溶媒にグラピプラントを周囲温度で接触させて、飽和または飽和に近い溶液を形成することを含む。グラピプラントの実質的に純粋な結晶型Ａの結晶が形成され、結晶型Ａは、２θで表される特徴的なピークを、約９．９°、約１３．５°、約１４．３°、約１６．１°、約１７．７°、約２１．８°、約２４．１４°、および約２５．８°に有するＸ線粉末回折パターン；約１５５〜１７０℃で吸熱／発熱が起こった示差走査熱量測定プロファイル；ならびに、約３０℃から約１５０℃へと加熱されたときに０．５〜０．６％の質量喪失を示す熱重量分析を示す。
【００５４】
別の実施形態では、本開示は、グラピプラントの実質的に純粋な結晶型Ｘを調製するプロセスを提供する。このプロセスは、ジクロロメタン／アセトン（１：１、体積／体積）を含む溶媒にグラピプラントを３５℃で接触させて、懸濁液を形成することを含む。実質的に純粋な結晶型Ｘのグラピプラント結晶が形成され、結晶型Ｘは、２θで表される特徴的なピークを、約６．５°、約１０．１°、約１４．９°、約１５．３°、約１９．７°、約２０．３°、約２１．３°、約２２．７°、約２３．１°、および約２７．３°に有するＸ線粉末回折パターン；約３３〜８０℃および約１１０〜１４０℃で吸熱／発熱が起こる示差走査熱量測定プロファイル；ならびに約２４℃から約１５０℃へと加熱されたときに１２〜１３％の質量喪失を示す熱重量分析を示す。例示的実施形態では、前記プロセスは、体積比１：１のジクロロメタン／アセトン中にスラリー化することによりＸ型をＡ型へ変換することをさらに含んでもよい。
【００５５】
前記プロセスで用いられる溶媒は、実施形態に応じてまちまちであり得、また、まちまちになる。一般的に、溶媒は、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはこれらの組み合わせであってもよい。好適なプロトン性溶媒としては、水、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ‐プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｎ‐ブチルアルコール、ｓ‐ブチルアルコール、ｔ‐ブチルアルコール、ギ酸、酢酸、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な非プロトン性溶媒の非限定的な例には、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせが含まれる。溶媒と接触されるグラピプラントは、固体の形態（例：粉末）でも、液体の形態（例：共溶媒を含む溶液中、または濃縮オイル／ゲル／ガム中）でもよい。溶媒のグラピプラントに対する重量比は、約２から約１０、またはより好ましくは、約４から約７の範囲であってもよい。
【００５６】
前記プロセスの温度は、実施形態によりまちまちであり得、また、まちまちとなる。工程（ａ）の温度は、約４℃からおよそ溶媒の沸点までの範囲であってもよい。１つの実施形態では、工程（ａ）は、約４℃から約２５℃の範囲の温度で行われてもよい。別の実施形態では、工程（ａ）は、約２５℃から約６０℃の範囲の温度で行われてもよい。さらに別の実施形態では、工程（ａ）は、約６０℃から約１００℃の範囲の温度で行われてもよい。さらなる実施形態では、工程（ａ）は、約１００℃から約１５０℃の範囲の温度で行われてもよい。
【００５７】
工程（ｂ）の温度も、約−１０℃から約１５０℃の範囲であってもよい。１つの実施形態では、工程（ｂ）は、約−１０℃から約２０℃の範囲の温度で行われてもよい。別の実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃から約５０℃の範囲の温度で行われてもよい。代替的な実施形態では、工程（ｂ）は、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行われてもよい。別の代替的な実施形態では、工程（ｂ）は、約１００℃から約１５０℃の範囲の温度で行われてもよい。
【００５８】
実質的に純粋なグラピプラントの結晶は、実施例で詳細に述べられるように、様々な方法によって形成されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶は、「低速蒸発」によって形成されてもよい。このために、溶媒は、典型的には、結晶がゆっくり形成するように、ゆっくり蒸発させられる。開口部の狭いフラスコ中に前記飽和または飽和に近い溶液を入れ、少数の小さい孔を含む紙もしくは箔で開口部を覆うか、または針が挿入されたキャップで開口部をシールすることによって、蒸発速度を遅くしてもよい。溶媒の蒸発は、空気の存在下で、または不活性環境中（すなわち、窒素またはアルゴン下）で行われてもよい。溶媒は、大気圧で、または大気圧未満の圧力で蒸発させられてもよい。
【００５９】
別の実施形態では、結晶は、「降温結晶化（ｈｏｔ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）」または「降温再結晶化（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）」によって形成されてもよい。このために、前記プロセスの工程（ａ）は、上昇した温度で行われる。典型的には、この工程の温度は、溶媒の沸点であるかまたは沸点に近い温度である。溶媒を、上昇した温度で除去してもよく、この場合、温溶液から結晶が析出する。あるいは、温溶液を放冷してもよく、この場合、結晶は冷溶液から析出する。
【００６０】
前記プロセスは、一般的には、実質的に純粋なグラピプラントの固体を回収することをさらに含む。固体を、ろ過、遠心分離、または本技術分野でよく知られたその他の技術によって回収してもよい。前記プロセスは、実質的に純粋なグラピプラントの固体を乾燥することをさらに含んでもよい。前記固体を、室温または上昇した温度で、真空乾燥してもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態では、グラピプラント塩基の結晶型Ｘは、ジクロロメタンおよびアセトンを含む溶媒中でグラピプラントを結晶化することによって調製してもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態では、グラピプラント塩基の結晶型Ｘ２は、約０重量％から約０．５重量％の水を含む約１：１から約１：４のジクロロメタン／アセトンを含む溶媒中でグラピプラントを結晶化することによって調製してもよい。例示的実施形態では、結晶化では、約０．３重量％の水を用いてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、グラピプラント塩基の結晶型Ｘ３は、グラピプラントのＸ２型を乾燥することによって調製してもよい。
【００６４】
本発明の範囲から逸脱することなく、上記の化合物およびプロセスに様々な変更を加えることが可能なことから、上記の説明および下記の実施例に含まれるすべての事項は例示として解釈されるべきであり、限定する意味で解釈されてはならないことが意図されている。
【００６５】
定義
本明細書で述べる化合物は、不斉中心を有する。不斉置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離してもよい。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。
【００６６】
本明細書において単独で、または別の基の一部として、用いられる「アシル」の用語は、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を取り除くことによって形成される部分構造、例えばＲＣ（Ｏ）−、を指す。ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００６７】
本明細書において単独で、または別の基の一部として、用いられる「アシルオキシ」の用語は、酸素結合（Ｏ）を介して結合される上述したアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−、を示す。ここで、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義した通りである。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「アルキル」が指す基は、好ましくは、主鎖に１〜８個の炭素原子を含み、炭素数２０個以下である低級アルキルである。それらは、直鎖状、または分岐鎖状、または環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」が指す基は、好ましくは、主鎖に２〜８個の炭素原子を含み、炭素数２０個以下である低級アルケニルである。それらは、直鎖状、または分岐鎖状、または環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」が指す基は、好ましくは、主鎖に２〜８個の炭素原子を含み、炭素数２０個以下である低級アルキニルである。それらは、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書において単独で、または別の基の一部として、用いられる「芳香族」の用語は、所望により置換されていてもよい、非局在化電子を含むホモもしくはヘテロ環式共役平面環または環系を示す。これらの芳香族基は、好ましくは、５〜１４個の原子を環部分に含有する単環式（例：フランまたはベンゼン）、二環式、または三環式基である。「芳香族」の用語は、以下に定義する「アリール」基も包含する。
【００７２】
本明細書で単独で、または別の基の一部として、用いられる「アリール」または「Ａｒ」の用語は、所望により置換されていてもよいホモ環式芳香族基を指し、好ましくは、６〜１０個の炭素を環部分に含有する単環式または二環式基であり、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどである。
【００７３】
本明細書において単独で、または別の基の一部として、用いられる「カルボシクロ」または「炭素環式」の用語は、所望により置換されていてもよい、環原子のすべてが炭素である芳香族もしくは非芳香族のホモ環式環または環系を示し、好ましくは各環に５または６個の炭素原子を有する。例示的置換基としては、以下の基の１つまたは複数が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオ。
【００７４】
本明細書で単独で、または別の基の一部として、用いられる「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００７５】
「ヘテロ原子」の用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００７６】
本明細書で単独で、または別の基の一部として、用いられる「ヘテロ芳香族」の用語は、所望により置換されていてもよい、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を指し、好ましくは、各環に５もしくは６個の原子を有する。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、１もしくは２個の酸素原子、および／または１〜４個の窒素原子を環に有し、炭素を介して分子の残りの部分と結合している。例示的基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的置換基としては、以下の基の１つまたは複数が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオ。
【００７７】
本明細書で単独で、または別の基の一部として、用いられる「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環式」の用語は、所望により置換されていてもよい、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する完全飽和または不飽和、単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示し、好ましくは、各環に５もしくは６個の原子を有する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１もしくは２個の酸素原子、および／または１〜４個の窒素原子を環に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分と結合している。例示的ヘテロシクロ基としては、上述のヘテロ芳香族が挙げられる。例示的置換基はとしては、以下の基の１つまたは複数が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオ。
【００７８】
本明細書で用いられる「炭化水素」および「ヒドロカルビル」の用語は、元素として炭素および水素のみから成る有機化合物またはラジカルを示す。これら部分構造としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分構造が挙げられる。これら部分構造としては、また、その他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分構造も含まれ、例えば、アルカリール、アルケンアリールやアルキンアリールである。特に断りのない限り、これら部分構造は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。
【００７９】
本明細書で用いられる「酸素保護基」の用語は、酸素原子を保護する（従って、保護されたヒドロキシル基を形成する）ことができ、且つ、保護を用いた目的である反応の後に分子の残りの部分を乱すことなく除去することができる基を指す。例示的酸素保護基としては、エーテル（例：アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例：メトキシメチル（ＭＯＭ）、β‐メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２‐メトキシ‐２‐プロピル（ＭＯＰ）、２‐トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例：ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２‐トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例：トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが挙げられる。様々な酸素保護基およびそれらの合成は、“Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999に見出すことができる。
【００８０】
本明細書で述べる「置換ヒドロカルビル」部分構造は、少なくとも１つの炭素以外の原子で置換されているヒドロカルビル部分構造であり、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、もしくはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分構造、および炭素鎖が追加の置換基を含む部分構造が挙げられる。これらの置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオが挙げられる。
【００８１】
本開示またはその（１もしくは複数の）実施形態の要素を記載する場合、数が無表記の場合（「a」および「an」）ならびに「前記」（「the」および「said」）が記載されている場合は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することが意図されている。「含む」（「comprising」および「including」）ならびに「有する」（「having」）の用語は、端点包含であり、また列挙される要素以外の追加の要素が存在してもよいことを意味するものであることが意図されている。
【００８２】
本開示を詳細に記載してきたが、添付の請求項で定められる本開示の範囲から逸脱することなく、改変および変更が可能であることは明らかである。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含められる。実施例中で開示される技術は、本開示の実施において良好に機能する本発明者らによって発見された技術を表すことが当業者に理解されるであろう。しかし、本開示を参照すれば、開示された具体的実施形態に多くの変更を加えることができ、それでも本開示の趣旨および範囲から逸脱しない同様のまたは類似の結果が得られること、従って記載された全ての事項は例示として解釈されるべきであり、限定する意味で解釈されるべきではないこと、が当業者に理解されるであろう。
【００８４】
一般的プロトコル
低速蒸発．  低速蒸発によって結晶を形成するために、グラピプラントを適切な溶媒または溶媒系に混合することによって、飽和または飽和に近い溶液を作製した。飽和／飽和に近い溶液の小バイアルを、窒素パージしたデシケータ中に室温で配置した。結晶の成長後、必要があれば、Ｗｈａｔｍａｎ＃１ろ紙を用いたガラス濾板漏斗（fritted disc funnel）またはブフナー漏斗を用いて、残留溶媒から結晶をろ過した。
【００８５】
降温結晶化．  降温結晶化によって結晶を形成するために、適切な溶媒を、沸騰または沸騰近くまで加熱し、溶液が飽和または飽和に近いとなるまでグラピプラントをゆっくり添加した。この溶液を室温で冷却させた。結晶の成長後、結晶は、典型的には、ガラス濾板漏斗を用いて溶媒からろ過した。いくつかの実験では、その後ろ液を窒素パージ下でゆっくり蒸発させて、結晶成長を促進した。いくつかのケースでは、結晶を上昇した温度で乾燥した。
【００８６】
スラリー実験．  結晶型の安定性を、スラリー実験を用いて分析した。対象の溶媒の一部を、小バイアル中、グラピプラントで飽和させた。次に、追加のグラピプラントをバイアルに添加し、得られたスラリーを、マグネティックスターラーを用いて撹拌した。
【００８７】
Ｘ線粉末回折．  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｘ線回折計を用いて測定した。この測定器は、長い高精度焦点Ｘ線管（４５ｋＶ／４０ｍＡで運転される銅Ｋα放射線源付き）、およびシンチレーション検出器の前に搭載された回折ビームモノクロメータを備えていた。測定器パラメーターとして、２θの値で３．０°〜４０．０°のスキャン範囲、２θの値で０．０２°のステップサイズ、およびステップあたり１２．７秒のスキャン時間とした。測定器は、データ取得および分析のために、コンピューターとインターフェース接続させた。各サンプルは、スパチュラエッジで均一に砕き、石英のゼロバックグラウンドホルダー上に置いた。
【００８８】
示差走査熱量測定．  示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計を用いて行った。測定器は、インジウムを用いて較正した。各サンプルを、気密性アルミニウムサンプルパン中に秤量し、ピンホール蓋を用いて密封した。特に断りのない限り、サンプルは、２２℃から示された温度まで、１分間あたり５℃の速度で加熱した。
【００８９】
熱重量分析．  熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＧＡフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）実験用の石英ライニングガス発生炉（quartz-lined evolved gas furnace）を備えた熱重量分析計で行った。ＴＧＡ‐ＦＴＩＲ分析用のＦＴＩＲ分光計は、ＴＧＡインターフェース炉（TGA interface furnace）、ガスセル、および移送ラインを備えていた。各サンプルを、アルミニウムサンプルパン中に秤量し、測定器内に配置した。サンプルは、１分間あたり５０ｍＬの窒素流下で、室温から示された温度まで、特に断りのない限り１分間あたり１０℃の速度で加熱した。ＴＧＡ‐ＦＴＩＲ実験において、移送ラインおよびＴＧＡインターフェース炉は、１５０℃に保持した。グラム‐シュミットプロット／分析が各実験に対して得られ、発生ガスの個々のスペクトルは、１６スキャン、８ｃｍ−１の分解能で分析した。各実験の前に、バックグラウンド（１６スキャン）を取得した。
【００９０】
水蒸気収着．  水蒸気収着バランスのデータを収集した。選択されたサンプルの一部を、白金サンプルパン中に秤量し、測定器中に配置した。サンプルを、２５℃の一定温度にて、低（５％）相対湿度（ＲＨ）から高（９５％）ＲＨそしてさらに低湿度までのサイクル（すなわち、収着事象および脱着事象）に供し，間隔は５％ＲＨとした。サンプルは、平衡条件が満たされるまで（すなわち、３分間で０．０００５％、ただし最大６００分間）各間隔点に保持した。
【００９１】
実施例１−グラピプラントの結晶多形の探究
Ａ型は、貧溶媒添加により、ＴＨＦ／ｎ‐ヘプタン中で再結晶することができ、ＨＰＬＣでの純度９８．９  Ａ％、残留ＴＨＦが０．７重量％となる。１：１のＤＣＭ／グラピプラントの場合の理論的ジクロロメタン（ＤＣＭ）重量％は、１４．７％である。以下の表１および表２にこれらの結果をまとめる。グラピプラントのＡ型は、１：１  ＤＣＭ／アセトン（体積／体積）中において、Ｊ型（ＤＣＭ溶媒和物）よりも安定である。Ｊ型は、１：２  ＤＣＭ／アセトン中で、または１２０℃に加熱されることにより、Ａ型となる（図１１参照）。Ａ型は、２：１  ＤＣＭ／ヘプタン中にてＪ型となる。Ｊ型は、アセトンまたはヘプタン中にスラリー化すると、Ｘ型となる。Ｘ型は、１１０℃に加熱すると、アモルファスとなる。ＴＨＦ中での反応は、ジクロロメタン中で必要とされるよりもずっと多い量のｐ‐トルエンスルホニルイソシアネート出発物質を消費した。
【００９２】
Ｘ２型は、１：３（体積／体積）という低い比率のＤＣＭ／アセトン中で、生成物中に僅かに０．３％の水しか含まずにＡ型に変換される。典型的には、水は添加されないが、アセトン中に残留している可能性がある。０：１〜１：１の貧溶媒添加により、Ａ型およびＪ型の混合物、またはＪ型のみが得られるが、Ｊ型はアセトンもしくは１：１〜１：２のＤＣＭ／アセトン中でＡ型に変換することができる。生成物は、残留溶媒についての規定を満たしている。１：２または１：３  ＤＣＭ／アセトンの同時添加により、Ａ型およびＸ２型の混合物が得られる。Ｘ２型からＸ３型へは容易に変換することができない。残留溶媒は容易に除去できない。
【００９３】
全体として、図１に、各多形型の関係を、相互関係と共にまとめる。Ｊ型は、空気中での乾燥によってＤ型に変換することができる（１）。Ｊ型は、２５℃でＤＣＭ／アセトン（＜１：２  体積／体積）中にスラリー化することによってＡ型に変換することができる（２）。Ａ型は、ＤＣＭ／ｎ‐ヘプタン（２：１  体積／体積）からの析出によってＪ型に変換することができる（３）。Ａ型およびＤ型は、室温で約０．６のａｗ値を有する（４）。Ｘ型は、ＤＣＭ／アセトンまたはＤＣＭ／ｎ‐ヘプタン（２：１  体積／体積）中のＤ型およびＪ型のスラリー混合物から、室温で変換することができる（５）。Ｘ型は、ＤＣＭ／アセトン（１：１  体積／体積）中にスラリー化することによってＡ型に変換することができる（６）。Ａ型は、ＤＣＭ／アセトン（≦１：３  体積／体積（７）または１：２  体積／体積（８）、０．３重量％の水を含む）中にスラリー化することによってＸ型に変換することができる。Ｘ２型は、ＤＣＭ／アセトン（１：３  体積／体積）中にスラリー化することによって０．３重量％の水を含むＡ型に変換することができる（９）。Ａ型は、アセトン中にスラリー化することによって０．３重量％の水を含むＸ２型に変換することができる（１０）。Ｘ２型は、乾燥によってＸ３型に変換することができる（１１）。Ｘ２型は、ＤＣＭ／アセトン（１：３  体積／体積）中にＡ型およびＸ３型をスラリー化することによっても、０．３重量％の水を含んで調製することができる（１２）。
【００９４】
さらなる実験の詳細事項を、以下の表１〜１３に示す。実施例２〜１２は、それぞれ、Ａ型、Ｄ、Ｊ、Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＮの特性分析に関するさらなる詳細事項を提供する。
【００９５】
【表１】
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【００９６】
【表２】
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【００９７】
【表３】
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【００９８】
【表４】
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【００９９】
【表５】
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【０１００】
【表６】
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【０１０１】
【表７】
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【０１０２】
【表８】
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【０１０３】
【表９】
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【０１０４】
【表１０】
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【０１０５】
【表１１】
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【０１０６】
【表１２】
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【０１０７】
【表１３】
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【０１０８】
実施例２−Ａ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＡ型は、０．２重量％未満の水を含む無水物である。Ａ型結晶は、（１）Ｊ型（実施例４）の２５℃での１：２  ジクロロメタン／アセトン（体積／体積）中へのスラリー化、（２）１：１  ジクロロメタン／アセトン（体積／体積）中へのＸ型（実施例５）を用いたスラリー化、またはＸ２型（実施例６）を用いたスラリー化によって調製した（図１も参照）。
【０１０９】
図２は、Ａ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ａ型は、２θで、５．３２６°、９．９７８°、１２．５９９°、１３．５４２°、１３．８０３°、１４．２６３°、１６．１２１°、１７．６６５°、１８．０５３°、１８．３８９°、１９．１２６°、１９．６０３°、２０．３１４°、２１．７８１°、２２．９４９°、２３．１７８°、２３．６６３°、２４．１３６°、２５．８０３°、２６．７９２°、２７．１６０°、２７．７０３°、２８．１２５°、２８．４６６°、２９．３２６°、３０．８１３°、３１．６９９°、３２．５０１°、３３．２１９°、３５．２１７°、３６．２８５°、３７．１８０°、３８．０７９°、および３９．１４１°に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約９．９°（±０．１５°）、約１３．５°（±０．１５°）、約１４．３°（±０．１５°）、約１６．１°（±０．１５°）、約１７．７°（±０．１５°）、約２１．８°（±０．１５°）、約２４．１４°（±０．１５°）、および約２５．８°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１１０】
図３は、約１５５〜１７０℃に吸熱／発熱を示したＡ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約３０℃から約１５０℃へと加熱されたときに０．５〜０．６％の質量喪失を示した。質量喪失は、残留アセトンおよびジクロロメタンと同定された。
【０１１１】
図９は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｎ‐ヘプタンの溶媒系中におけるＡ型についての溶解度プロファイルを示し、図１０は、ジクロロメタンおよびアセトンの溶媒系中におけるＡ型についての溶解度プロファイルを示す。これらの溶解度は、物質の全体的回収において再結晶溶媒がどのように機能するかを示すために評価した。
【０１１２】
実施例３−Ｄ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＤ型は、約６．５重量の水を含む二水和物である。Ｄ型結晶は、Ａ型（実施例２）を水中にスラリー化することによって調製した（図１も参照）。
【０１１３】
図２は、Ｄ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｄ型は、２θで、７．１７９°、７．５１１°、９．６４２°、１２．４９３°、１２．５９８°、１３．４１１°、１４．３１８°、１４．９７８°、１５．４０２°、１５．６９４°、１６．０５３°、１７．６８０°、１８．２０２°、１９．２２３°、１９．７４６°、２０．５７０°、２０．８８８°、２１．３２７°、２１．７９２°、２２．３１３°、２２．７６６°、２３．２８４°、２３．２８４°、２３．６７６°、２４．４５０°、２４．７５５°、２５．９０２°、２７．１４２°、２８．１５９°、３０．２２４°、３０．９０４°、３２．３７４°、３２．７２５°、３４．２３７°、３４．２３７°、および３６．１４２°に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約９．６°（±０．１５°）、約１２．５°（±０．１５°）、約１５．０°（±０．１５°）、約１５．４°（±０．１５°）、約２２．７°（±０．１５°）、および約２７．１°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１１４】
図４は、約２５〜１２５℃、約１２５〜１５５℃、および約１５５〜１７５℃に吸熱／発熱イベントを示したＤ型の示差走査熱量測定の記録を示す。同じ図中、熱重量分析の記録は、約２４℃から約６９℃に加熱された場合、６〜７％の質量喪失を示した。質量喪失は、水として識別された。
【０１１５】
実施例４−Ｊ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＪ型は、未確認量の水を含むジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物である。Ｊ型結晶は、２：１  ジクロロメタン／ｎ‐ヘプタン（２：１）中でグラピプラントを析出させることによって調製した（図１も参照）。図２３に示されるように、Ｊ型は、板状の結晶形態を有し得る。
【０１１６】
図２は、Ｊ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｊ型は、２θで、６．６０１°、１０．１５８°、１０．８４７°、１１．４３２°、１３．１１９°、１４．２８１°、１５．０３９°、１５．４７０°、１６．２８７°、１７．８１０°、１９．６６１°、２０．４７９°、２０．８６４°、２１．３９５°、２２．０９８°、２２．８５７°、２３．２９５°、２４．７６７°、２６．２９２°、２７．３４３°、２８．２８０°、および３６．１５８°に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約６．６°（±０．１５°）、約１３．１°（±０．１５°）、約１５．５°（±０．１５°）、約１９．７°（±０．１５°）、および約２２．９°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１１７】
図５は、約２５〜１０５℃、約１０５〜１４０℃、および約１４０〜１９０℃で吸熱／発熱が起こったＪ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２８℃から約１５０℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示した。質量喪失は、ジクロロメタンと同定された。
【０１１８】
実施例５−Ｘ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＸ型は、未確認量の水を含むＤＣＭ溶媒和物／水和物である。Ｘ型結晶は、Ｄ型およびＪ型を２：１  ジクロロメタン／アセトン（体積／体積）中にスラリー化することによって調製した（図１も参照）。
【０１１９】
図２は、Ｘ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｘ型は、２θで、６．４７２°、１０．０６２°、１０．７００°、１１．２８２°、１１．８９２°、１２．０９７°、１２．９８２°、１３．２８５°、１４．１８１°、１４．９２６°、１５．３３５°、１６．１６４°、１７．１０８°、１７．７３０°、１８．６１５°、１９．５７７°、１９．７１１°、２０．３１５°、２０．７６９°、２１．３１３°、２１．９４１°、２２．７１２°、２２．８８０°、２３．１４２°、２３．９３４°、２４．３５９°、２４．７８５°、２６．１２１°、２６．６６２°、２７．２６１°、２７．９９８°、２８．６２２°、３０．１７６°、３１．７９３°、３４．２１１°、３５．９７０°、および３７．４９１°に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約６．５°（±０．１５°）、約１０．１°（±０．１５°）、約１４．９°（±０．１５°）、約１５．３°（±０．１５°）、約１９．７°（±０．１５°）、約２０．３°（±０．１５°）、約２１．３°（±０．１５°）、約２２．７°（±０．１５°）、約２３．１°（±０．１５°）、および約２７．３°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１２０】
図６は、約３３〜８０℃および約１１０〜１４０℃で吸熱／発熱が起こったＸ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２４℃から約１５０℃へと加熱されたときに１２〜１３％の質量喪失を示した。質量喪失は、ジクロロメタンおよび水と同定された。
【０１２１】
実施例６−Ｘ２型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＸ２型は、約０重量％から約３．５重量％の水を含むＤＣＭ溶媒和物／水和物である。Ｘ２型結晶は、Ａ型を３３：６６：１  ジクロロメタン／アセトン／水（体積／体積／体積）中にスラリー化することによって調製した（図１も参照）。
【０１２２】
図２は、Ｘ２型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｘ２型は、２θで、１０．２２７°、１２．０２０°、１２．８５５°、１３．２２１°、１３．７０３°、１４．９１９°、１５．６６７°、１６．２３４°、１６．８０９°、１７．１７０°、１８．２８３°、１８．７９１°、１９．２５９°、１９．８１５°、２０．５８７°、２１．２２７°、２１．４８９°、２１．８１２°、２２．６５９°、２３．４４５°、２３．８８４°、２４．３３８°、２４．７４３°、２５．１３１°、２５．８８３°、２６．３９１°、２６．９４６°、２７．６２９°、２８．６２１°、２９．９９５°、３０．９６４°、３１．７５７°、３２．６０７°、３３．７１６°、３４．９２０°、および３５．７８８°に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約１０．２°（±０．１５°）、約１４．９°（±０．１５°）、約１６．８°（±０．１５°）、約１８．３°（±０．１５°）、約２１．８°（±０．１５°）、約２２．７°（±０．１５°）、約２３．９°（±０．１５°）、約２４．３°（±０．１５°）、約２５．９°（±０．１５°）、および約２６．４°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１２３】
図７は、約２５〜１３０℃、約１３０〜１５０℃、および約１５０〜１９０℃で吸熱／発熱が起こったＸ２型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１５０℃へと加熱されたときに１４〜１５％の質量喪失を示した。質量喪失は、ジクロロメタンおよび水と同定された（図１も参照）。
【０１２４】
実施例７−Ｘ３型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＸ３型は、約１．１重量％から約２．４重量％の水を含む溶媒和物／水和物である。Ｘ３型結晶は、Ｘ２型（実施例６）を室温または４５℃で乾燥することによって調製した（図１も参照）。
【０１２５】
図２は、Ｘ３型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｘ３型は、２θで、８．４９８°、１０．０４２°、１２．４６８°、１３．６０９°、１４．３０３°、１４．９２３°、１６．０８６°、１６．７７３°、１８．０８６°、１９．２３１°、２０．４６３°、２１．０１０°、２２．９９５°、２４．４７７°、２５．２５７°、２６．２０６°、２７．４４８°、２８．７３９°、および３３．６１９°に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約１３．６°（±０．１５°）、約２１．０°（±０．１５°）、約２４．５°（±０．１５°）、および約２５．３°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１２６】
図８は、約７５〜１１５℃、約１３５〜１５０℃、および約１５０〜１７０℃で吸熱／発熱が起こったＸ３型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに１０〜１１％の質量喪失を示した。質量喪失は、水と同定された。
【０１２７】
実施例８−Ｆ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＦ型は、未確認量の水を含む準安定性クロロホルム脱溶媒和物である。Ｆ型結晶は、室温での２：３  ジクロロメタン／クロロホルム（体積／体積）中のスラリーから、１：１  アセトン／クロロホルム（体積／体積）から、または５：１  クロロホルム／アセトン（体積／体積）からのグラピプラントの結晶化によって調製した。
【０１２８】
図１３は、Ｆ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｆ型は、２θで、６．５６４°、８．０４７°、９．８８８°、１１．４３０°、１１．９３１°、１３．１５２°、１４．４８３°、１４．７５９°、１５．４９８°、１６．１２９°、１６．８２９°、１７．６６９°、１８．００３°、１８．２８８°、１８．６７４°、１９．１１１°、１９．５７０°、１９．９２４°、２０．４０９°、２１．８３５°、２２．９７４°、２３．４８５°、２３．９７０°、２４．５６４°、２５．００２°、２６．２８４°、２７．６６８°、２８．１５８°、および３４．１７４°（相対ピーク強度＞１０％）に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約９．９°（±０．１５°）、約１４．８°（±０．１５°）、約１５．５°（±０．１５°）、約１８．０°（±０．１５°）、約１９．９°（±０．１５°）、約２０．４°（±０．１５°）、約２１．８°（±０．１５°）、約２３．５°（±０．１５°）、および約２７．７°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１２９】
図１４は、約１２２℃および約１４３℃で吸熱／発熱が起こったＦ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約２０．５％の質量喪失を示した。質量喪失は、水と同定された。
【０１３０】
実施例９−Ｋ型結晶の調製および特性決定
グラピプラント（grapipranth）のＫ型は未確認量の水を含む。Ｋ型結晶は、５：１  ジクロロメタン／アセトニトリル（体積／体積）からのグラピプラントの結晶化によって調製した。
【０１３１】
図１５は、Ｋ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｋ型は、２θで、６．９１４°、９．６８３°、１１．３０４°、１２．３８０°、１３．９８６°、１４．３９１°、１５．１３３°、１５．９４２°、１６．５５９°、１６．８７０°、１７．４４６°、１７．７７１°、１８．１８９°、１９．０４４°、２０．１８３°、２１．７１４°、２１．８６２°、２２．４９８°、２３．３０９°、２４．０５４°、２４．６６９°、２５．０８３°、２６．８３４°、２７．８３６°、２８．９６４°、３１．９６８°、３３．３６６°、および３３．７３９°（相対ピーク強度＞１０％）に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約１１．３°（±０．１５°）、約１５．９°（±０．１５°）、約１６．６°（±０．１５°）、約１８．２°（±０．１５°）、約１９．０°（±０．１５°）、約２１．７°（±０．１５°）、約２１．９°（±０．１５°）、約２５．７°（±０．１５°）、および約２９．０°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１３２】
図１６は、約４８℃、約９５℃、および約１５５℃で吸熱／発熱が起こったＫ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約８．７％の質量喪失を示した。質量喪失は、水と同定された。
【０１３３】
実施例１０−Ｌ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＬ型は、未確認量の水を含んでいる。Ｌ型結晶は、ジクロロメタン／アセトニトリルからの、またはジクロロメタン／エタノールからのグラピプラントの、結晶化によって調製した。
【０１３４】
図１７は、Ｌ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｌ型は、２θで、６．８３６°、１１．０６６°、１３．７５５°、１６．７２０°、１７．６３６°、２０．３１５°、２０．７２６°、２１．３０５°、２１．９７０°、２３．２１６°、２４．４９１°、２４．９６９°、２６．０２２°、２６．２８２°、および３６．８６４°（相対ピーク強度＞１％）に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約６．８°（±０．１５°）、約１１．１°（±０．１５°）、約１３．８°（±０．１５°）、約１６．７°（±０．１５°）、約２０．７°（±０．１５°）、約２３．２°（±０．１５°）、約２５．０°（±０．１５°）、約２６．０°（±０．１５°）、および約２６．３°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１３５】
図１８は、約１０６℃で吸熱／発熱が起こったＬ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１２．９％の質量喪失を示した。質量喪失は、水と同定された。
【０１３６】
実施例１１−Ｍ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＭ型は、未確認量の水を含んでいる。Ｍ型結晶は、７：３  ジクロロメタン／アセトン（体積／体積）からのグラピプラントの結晶化によって調製した。
【０１３７】
図１９は、Ｍ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｍ型は、２θで、６．１６２°、６．４５８°、１０．５６１°、１２．９８１°、１４．９７４°、１８．８７４°、１９．５３８°、２１．３８０°、２５．１０１°、２６．１７６°、２７．３８２°、３６．３８６°、３７．８８３°、３７．９９４°、３９．７１４°、および３９．８１６°（相対ピーク強度＞１％）に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約６．２°（±０．１５°）、約６．５°（±０．１５°）、約１３．０°（±０．１５°）、約１８．９°（±０．１５°）、約１９．５°（±０．１５°）、約２７．４°（±０．１５°）、約３７．９°（±０．１５°）、約３８．０°（±０．１５°）、および約３９．７°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１３８】
図２０は、約７７℃、約９９℃、および約１３８℃で吸熱／発熱が起こったＭ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１３．６％の質量喪失を示した。質量喪失は、水と同定された。
【０１３９】
実施例１２−Ｎ型結晶の調製および特性決定
グラピプラントのＮ型は、未確認量の水を含んでいる。Ｎ型結晶は、５：１  ＤＣＭ／ＴＨＦ（体積／体積）からのグラピプラントの結晶化によって調製した。
【０１４０】
図２１は、Ｎ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。Ｎ型は、２θで、６．３５７°、６．４７２°、９．９４３°、１０．００７°、１０．７６０°、１１．３１３°、１２．０１６°、１２．９３８°、１４．１８２°、１４．７６３°、１５．３５３°、１６．０００°、１７．７３７°、１８．３５０°、１９．０６７°、１９．５０６°、１９．７３７°、２０．３１１°、２０．５９０°、２１．３７６°、２１．６８８°、２２．９１２°、２３．３６８°、２４．０６６°、２４．４７６°、２５．８３８°、２７．１６５°、および２７．５０８°（相対ピーク強度＞１０％）に、バックグラウンドよりも高い回折ピークを示した。この結晶型は、２θで、約６．５°（±０．１５°）、約９．９°（±０．１５°）、約１４．２°（±０．１５°）、約１４．８°（±０．１５°）、約１５．４°（±０．１５°）、約１７．７°（±０．１５°）、約１９．７°（±０．１５°）、約２０．３°（±０．１５°）、および約２３．４°（±０．１５°）に主要なピークを有していた。
【０１４１】
図２２は、約１２１℃および約１５７℃で吸熱／発熱が起こったＮ型の示差走査熱量測定の軌跡を示す。同じ図中、熱重量分析の軌跡は、約２５℃から約１３５℃へと加熱されたときに約１１．１％の質量喪失を示した。質量喪失は、水と同定された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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