(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【化１】
0006523461.tif 000121
（式中、
Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され；
Ｒ２は、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２Ｏ）ｍＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し；
ここで、
Ｒ’は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基もしくは炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基を表すか、又はＲ’がＮ（Ｒ’）２の一部である場合、両Ｒ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって夫々独立してＮ及びＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含む５乃至６員の脂肪族の又は芳香族の複素環又は荷電したＮ（Ｒ’）３＋基（ここでＲ’は上記で定義された通りである。）を形成し得、  Ｒ’’は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロアルキル
基、又は炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１乃至１８のアルキル基、炭素原子数２乃至１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義した通りである。）によって任意のＮ原子が所望により置換された、Ｎ及びＯから夫々独立に選択された１又は２のヘテロ原子を含む５乃至６員の脂肪族の又は芳香族の複素環、又は任意に置換されたフェニル基を表し；  ｍは、０、１、又は２であり；及び
ｎは１又は２であり；
但し、Ｒ１がＨを表し及びＲ４がメチル基を表す場合、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、又はＳ（Ｏ）２Ｍｅを表さない。）で表される化合物を提供する。
【請求項２】
前記Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１及びＲ３は、共にＨを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
前記Ｒ４はメチル基を表す、請求項１乃至請求項４の何れか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
前記Ｒ２は、（ＣＨ２Ｏ）ｍＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’からなる群から選択される、請求項１乃至請求項５の何れか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
前記Ｒ２はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２を表す、請求項１乃至請求項５の何れか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
前記Ｒ２は、（ＣＨ２Ｏ）ｍＰＯ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’はＨ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、又は炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基を表し、及びｍは０又は１である。）を表す、請求項１乃至請求項５の何れか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
ｍは１である、請求項８に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
化合物１、リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物３、アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペ
ンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物４、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物５、メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物６、モルホリン−４−イル−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物７、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
化合物８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリネート；
化合物９、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）-メチル）ホスフェイト；
化合物１０、（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１３、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物１４、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ジメチルグリシネート；
化合物１５、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ジメチルグリシネート；
化合物１６、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１７、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１９、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２０、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ジメチルグリシネート；
化合物２１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
及びそれらの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患又は障害が、エストラジオール依存性の疾患又は障害である、請求項１２に記載のステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防に使用するための化合物。
【請求項１４】
１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織障害、皮膚の皺及び白内障からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載に化合物。
【請求項１６】
１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の１種又はそれ以上の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１７】
１種又はそれ以上の他の有効成分と組合せた、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の１種又はそれ以上の化合物を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ステロイドホルモン依存性の良性又は悪性の疾患又は障害の治療に使用するための医薬品の製造のための、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の１種又はそれ以上の化合物の使用。
【請求項１９】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織障害、皮膚の皺及び白内障からなる群から選択されるステロイドホルモン依存性の良性又は悪性の疾患又は障害の治療に使用するための医薬品の製造のための、請求項１乃至請求項１０の何れか一項に記載の１種又はそれ以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、及び１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素を阻害するための治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、更に、それら化合物を含む医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１７−ケトステロイド還元酵素（１７−ＫＳＲ）として知られている、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１７β−ＨＳＤｓ）はまた、全てのエストロゲン及びアンドロゲンの形成における最終及び重要なステップに触媒作用を及ぼすＮＡＤ（Ｈ）−及び／又はＮＡＰＤ（Ｈ）依存アルコール酸化還元酵素である。より具体的には、１７β−ＨＳＤｓは、１７−ヒドロキシステロイドの対応する１７−ケトステロイドへの脱水素化（酸化）又は不活性な１７−ケトステロイドの対応する活性１７−ヒドロキシステロイドへの水素化（還元）に触媒作用を及ぼす。
【０００３】
エストロゲン及びアンドロゲンの両方は１７β−ヒドロキシ型のそれらの受容体に関する最も高い親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓは性ホルモンの生物活性を制御する。現在のところ、１７β−ＨＳＤｓの１５ヒトメンバーが記述されている（１−１５型）。１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓの型の違いは、それらの基質及び補因子特異性により異なる。１７β−ＨＳＤ活性は、エストロゲン及びアンドロゲンの効力を低下させ、結果として過剰なホルモン作用から組織を保護し得る一方、１７ＫＳＲ活性は低活性前駆体をより強力な形態に変換する。
【０００４】
１７β−ＨＤＳの各型は、選択的基質親和性及び特性を有すが、場合によっては重複した組織分布を有する。
【０００５】
１型１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１７β−ＨＳＤ１）は、卵巣及びヒト胎盤における発生中の小胞の卵巣顆粒膜細胞において最も豊富に発現され、いずれもエストロゲン生合成組織である。さらに、１７β−ＨＳＤ１は、乳房、子宮内膜及び骨を含むエストロゲン標的組織で発現される。ヒト１７β−ＨＳＤ１はエストロゲン基質に特異的であり、インビボでエストロンのエストラジオールへの還元に触媒作用を及ぼす。
【０００６】
一方、２型１７β−ヒドロキシオキシステロイド脱水素酵素（１７β−ＨＳＤ２）は、エストラジオール、テストステロン及び５ａ−ジヒドロテストステロンを、夫々それらの低活性形態のエストロン、アンドロステンジオン及び５ａ−アンドロスタンジオンに変換する。子宮、胎盤、肝臓並びに胃腸管及び尿路などの様々なエストロゲン及びアンドロゲン標的組織の数におけるその広範なかつ豊富な発現のために、２型酵素が過剰なステロイド作用から組織を保護することが示唆されている。
【０００７】
エストラジオール（Ｅ２）は、そのエストロゲン作用について、エストロン（Ｅ１）の約１０倍の効力があり、エストラトリオール（Ｅ３）の約８０倍の効果である。特定の他のエストロゲンとは対照的に、エストラジオールはエストロゲン受容体ＥＲα及びＥＲβの両方に良好に結合し、そしてこれにより様々な遺伝子の発現を調節する。
【０００８】
１７β−ＨＳＤ１及び１７β−ＨＳＤ２の両方は健康な閉経前のヒトに存在するが、ホルモン依存性の乳がんを有する閉経後の患者の腫瘍中の１７β−ＨＳＤ１対１７β−ＨＳＤ２の増加した比率はいくつかの研究で示されている。１７ＨＳＤ１遺伝子拡大及び１７ＨＳＤ２対立遺伝子のヘテロ接合性の減少は乳房の腫瘍における還元エストロゲン合成経
路の増加を引起す潜在的機構である。１型酵素対２型酵素の増加した比率は、エストラジオールのレベルの増加をもたらし、その結果エストロゲン受容体（ＥＲ）を経由したがん組織の増殖を促進する。したがって、エストロゲンの高レベルは、乳がん及び子宮内膜のがん、即ち子宮内膜がん及び子宮がん、のような特定のがんを支持する。
【０００９】
同様に、アロマターゼ及び１７β−ＨＳＤ１の両方が正常な子宮内膜と比較して発現又は上方制御されると同時に、１７β−ＨＳＤ２は子宮内膜症において下方制御されることが示唆されている。これは、組織の増殖を推進するエストラジオール（Ｅ２）の高濃度の存在を再び生じさせる。同様の機構が、子宮平滑筋種（子宮筋腫）及び子宮内膜増殖症においても解明されている。
【００１０】
患部組織における内因性エストラジオール濃度の減少は、前記組織中の１７β−エストラジオール細胞の減少又は増殖障害を生じさせ、したがって悪性の及び良性のエストラジオール依存性病状の予防及び治療に利用され得る。多数の悪性の及び良性の病状における１７β−エストラジオールの提案された関与に起因して、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の阻害剤は、エストロン由来のエストラジオールの内因性産出を損なうために使用でき、そのような障害又は疾患の予防又は治療において治療的価値を有することができ、大きな需要がある。
【００１１】
１７β−ＨＳＤ１酵素のいくつかの小分子阻害剤は、Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７及びＰｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２０１０）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５で同定及び概説されている。さらに、１７β−ＨＳＤ’ｓの小分子阻害剤は国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット、国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット、国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット、国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット、国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット、及び国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレットに開示されている。
【００１２】
国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素を阻害することができるステロイド性化合物を開示する。国際公開第２００６／００３０１２号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の阻害により影響を与えられ得るエストロゲン依存性疾患の治療に適した２−置換Ｄ−ホモ−エストリエン誘導体を開示する。同様に、国際公開第２００６／００３０１３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型を阻害することにより影響されるエストロゲン依存性疾患の予防及び治療に利用できる２−置換エストラトリエノンを提示する。
【００１３】
局所的に活性なエストロゲンとして作用する１５−置換エストラジオール類似体は、国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレットに提示されている。国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレットは、エストロゲン受容体関連疾患及び生理学的状態の治療又は予防のための選択的エストロゲン活性を有する１５ｂ−置換エストラジオール誘導体を開示する。さらに、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイド脱水酵素１型を阻害することができる３，１５置換エストロン誘導体を開示する。
【００１４】
国際出願である国際公開２００８／０３４７９６号パンフレットは、１７β−ＨＳＤ１型、２型又は３型酵素のような１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性疾患又は障害の治療及び予防に使用するのに適したエストラトリエントリアゾールに関する。１７β−ＨＳＤ３型酵素の阻害剤は、国際公開第９９
／４６２７９号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／００３０１２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／００３０１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開２００８／０３４７９６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９９／４６２７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７
【非特許文献２】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２０１０）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、エストラジオールのレベルの増加に関連ある及び／又は１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤によって治療可能な障害及び疾患の治療に有用な改善された治療特性を有する新規な化合物を提供することである。１７β−ＨＳＤ２酵素に対してほとんど又は全く阻害効果を示さない化合物を提供することが、本発明の更なる目的である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化合物は、プロドラッグとして作用することができる。マスキング部分の性質により、本発明の化合物を含まれる場合、マスクされた生物活性物質は、それを必要とする患者に送達することができる。さらに、本発明の化合物は、対応する修飾の無い生物学的活性本体よりもインビボでのより良好な溶解性及び結果としてより良好なバイオアベイラビリティを有利に示すであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006523461.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求の範囲で定義した通りである。）で表される新規な化合物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、１種又はそれ以上の式（Ｉ）で表される化合物の有効量を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
更に、本発明は薬剤として使用するための式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
本発明はまた、エストラジオール依存性の悪性又は良性の疾患及び障害の治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
最後に、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、エストロゲンの天然の立体配置である定義された立体化学を有するステロイドコア構造を含む。
【００２５】
【化２】
0006523461.tif 000003
本発明の化合物は、Ａ環の特異的置換パターンと一緒になって、本発明の化合物の発明の特性を提供する、β配置のＣ１５のメチルチアゾリル側鎖を有する。また、天然エストロンコアのＣ−１７カルボニル基は、Ｃ−１７ケチミンとしてマスクされている。この特定のＣ−１７部分は、本発明の化合物の代謝及び／又は阻害特性を高める。そして特に、活性本体のＣ−３ＯＨ部分は、化合物の溶解性を有利に変化させるために、毒性のない保護基でマスクされる。
【００２６】
本発明者らは前に、ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されている化合物が（全体の内容及び開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）、エストラジオールレベルの増加と関連する障害及び疾患の治療に利用できること、及び／又は１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害によって治療可能であることを示した。これらの化合物は、１７β−ＨＳＤ２
酵素に対してほとんど又は全く阻害効果を示さない。ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されているそのような化合物の特定の例は、式（ＶＩＶ）
【化３】
0006523461.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され；及び
Ｒ４は、Ｈ又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。）で表される化合物である。
【００２７】
しかしながら、ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されている化合物は、水に難溶性又は不溶性のいずれかであり、したがって投薬及び／又は薬剤形態を制限する。例えば経口投与に関して、ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示された化合物は、いくつかの患者に深刻な副作用を引き起こす可能性がある界面活性剤と共に投与されなければならない。したがって、水溶性化合物の開発は、バイオアベイラビリティを改善するために非常に望ましい。
【００２８】
本発明の目的は、式（ＶＩＶ）で表される治療活性本体を含む化合物を提供することである。本発明の一態様では、本発明の化合物は、水溶性のプロドラッグ化合物である。特定の水溶性化合物は、望ましくない溶解助剤なしで経口投与し得る。
【００２９】
本発明の化合物は、患者への投与後に実質的に水不溶性の選択的１７β−ＨＳＤ１阻害化合物に変換する。本発明の化合物は、インビボでエステラーゼによって加水分解されて活性成分を送達する。化合物はまた、それ自体生物学的活性を有し得る。したがって、本発明の化合物は、そのような活性本体であってもよく、同時に生物学的に活性な親分子を送達し得る。活性な本体であってもよい。以下の構造式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、それ自身が１７β−ＨＳＤ１に対してインビトロでの弱い又は強い阻害活性を示すが、一方マスクされた活性物質（ＶＩＶ）は１７β−ＨＳＤ１に対して強い阻害活性を有するが１７β−ＨＳＤ２に対してほとんど又は全く阻害効果を示さない。
【００３０】
ハロアルキル基、ペルハロアルキル基又はアルコキシ基などとして又はその一部として、ここで及びこれ以降使用される用語“アルキル基”は、脂肪族の鎖状の、枝分かれ鎖の又は環状の、とりわけ鎖状又は枝分れ鎖の、示された数の炭素原子数を有する炭化水素基であり、例えば炭素原子数１乃至６のアルキル基は、アルキル部分に１乃至６の炭素原子を有し、したがって、例えば炭素原子数１乃至３のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を含み、及び更に炭素原子数１乃至６のアルキル基は枝分かれ鎖又は直鎖のｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基を含む。
【００３１】
ここで及びこれ以降使用される用語“ハロアルキル基”は、１つ又はそれ以上の水素原子がハロゲン原子；特にＩ、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌ、によって置き換えられた上記のアルキル基の何れかを参照する。ハロアルキル基の例は、限定されないが、クロロメチル基、フルオロメチル基及びＣＨ２ＣＦ３を含む。用語“ペルハロアルキル基”は、全ての水素原子
がハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を参照すると理解される。好ましい例は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）及びトリクロロメチル基（−ＣＣｌ３）を含む。
【００３２】
それ自身で又は他の基の一部としてここで及びこれ以降使用される用語“ハロゲン基”は第ＶＩＩａ族元素に言及し、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００３３】
ここで及びこれ以降使用される“炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基”は、３乃至６の炭素原子を有するシクロアルキル基に言及し、従ってシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を含む。
【００３４】
ここで及びこれ以降使用される用語“アルケニル基”は、２つの炭素原子間に少なくとも一つのオレフィン性二重結合を有し、及び特定の数の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は枝分れの鎖の炭化水素基であり、例えば、炭素原子数２乃至６のアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びヘキセニル基等のアルケニル部分に２乃至６の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基の例は、限定されるものではないが、ビニル基及びアリル基等の末端二重結合を有する直鎖のアルケニル基を含む。
【００３５】
フェニル基の文脈において、ここで及びこれ以降使用される用語“任意に置換された”は、未置換の、又は安定な化合物を製造するために任意の利用可能な原子に結合した１又はそれ以上、特に１、２、又は３個の置換基で独立して置換されたフェニル基を意味し、例えば、フェニル基はフェニル環のｏ−、ｐ−又はｍ−位に結合した示された置換基で一度に置換され得る。一般に“置換された”は、ここで定義された置換基を言及し、置換基においてはそれらに含まれる水素原子に対する１又はそれ以上の結合が、別段の定めのない限り、非水素原子への結合により置換される。置換基は、夫々独立して、ハロゲン；炭素原子数１乃至４のアルキル基、特にメチル基；ＯＨ；炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、特にメトキシ基；ＣＮ；ＮＯ２；及びアセトキシ基からなる群から選択される。
【００３６】
“任意の”又は“任意に”は、後に記載される事象又は状況が起こり得るが必ずではないが起こるかもしれないこと、及び、その記載は、事象又は状況が生じる例及び含まない例を含む。“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”又は“含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、後に記載されるセットが他の要素を含むことができるが、必ずしも含む必要はないことを示す。
【００３７】
“薬学的に許容される”という表現は、一般的に安全、無毒、及び生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、そして獣医学的使用及びヒト医薬的使用の両方に有用であることを含む、医薬品組成物の調製に有用であることを意味する。
【００３８】
用語“薬学的に許容される塩”は、非毒性であることが知られており、医薬文献に一般に使用されている塩を指す。典型的には、これらは、言及した化合物の酸付加塩又は塩基付加塩である。
【００３９】
表現“酸付加塩”は、式（１）で表さる化合物が形成できる、任意の非毒性有機及び無機酸付加塩を含む。適した塩を形成する実例となる無機酸は、これらに限定されないが、塩化水素、臭化水素、硫酸及びリン酸を含む。適した塩を形成する実例となる有機酸は、これらに限定されないが、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸などを含む。本明細書で使用される用語“酸付加塩”はまた、化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなどを含む。これらの塩は、ラセミ化合物のキラル分割に有用な塩も含む。
【００４０】
表現“塩基付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物を形成できる任意の非毒性塩基付加塩を含む。適切な塩基塩は、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩、特にナトリウム及びアンモニウム塩などの無機塩基から誘導されるものを含む。有機塩基付加塩のさらなる例は、トリアルキルアミンの塩、例えばトリエチルアミン及びトリメチルアミンの塩、及びコリン塩を含む。
【００４１】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【化４】
0006523461.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’からなる群から選択され；
Ｒ２は、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２Ｏ）ｍＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表し；
ここで、Ｒ’はＨ又は炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、又は炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基を表すか、又はＲ’がＮ（Ｒ’）２の一部である場合、両Ｒ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって夫々独立してＮ及びＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含む５又は６員の脂肪族の又は芳香族の複素環又は荷電したＮ（Ｒ’）３＋基（ここでＲ’は上記で定義された通りである。）を形成し得、
Ｒ’’は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基、又は任意に置換されたフェニル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１乃至６のアルキル基；炭素原子数２乃至６のアルケニル基；
−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基；Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義した通りである。）によって任意のＮ原子が所望により置換された、Ｎ及びＯから夫々独立に選択された１又は２のヘテロ原子を含む５乃至６員の脂肪族の又は芳香族の複素環；又は任意に置換されたフェニル基を表し；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、１又は２であり、
但し、Ｒ１がＨを表す場合，Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、又はＳ（Ｏ）２Ｍｅを表さない。）で表される新規な化合物により達成し得る。 
【００４２】
本発明の更なる態様では、Ｒ４はメチル基又はエチル基、特にメチル基を表す。式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、メチル基又はエチル基、特にメチル基を表す。）で表される化合物は、ほとんど又は全く１７β−ＨＳＤ２酵素の阻害効果を示さない。
【００４３】
本発明の他の態様では、Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子
数１乃至３のハロアルキル基、炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基、ＣＮ、及びＮＯ２から、好ましくはＨ、ハロゲン原子、ＮＯ２、及びＣＮから選択される。本発明の特定の態様では、Ｒ１及びＲ３は、夫々独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表し；特にＲ１及びＲ３は、両方ともＨを表す。
【００４４】
本発明の更に別の態様では、式（Ｉ）及び（Ｉａ）（式中、Ｒ２は、（ＣＨ２Ｏ）ｍＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’からなる群から選択される。）で表される化合物が提供される。請求項１乃至請求項５の何れか一項に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２がＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２を表す。）で表される化合物が好ましい。これら化合物は水溶性を示す。
【００４５】
式（１）（式中、Ｒ２は、（ＣＨ２Ｏ）ｍＰＯ（ＯＲ’）２を表し、ここでＲ’は、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロアルキル基、又は炭素原子数１乃至３のペルハロアルキル基を表し、及びｍは、０又は１である。）で表される化合物が、さらに好ましい。これらの化合物は、以下に示すように特に良好な水溶性を示す。
【００４６】
本発明の態様では、本発明は
化合物１、リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物２  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物３、アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物４、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物５、メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物６、モルホリン−４−イル−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物７、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）-ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
化合物８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５
−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリネート；
化合物９、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）-メチル）ホスフェイト；
化合物１０、（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１１、（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１３、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１４、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１５、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ジメチルグリシネート；
化合物１６、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ジメチルグリシネート；
化合物１７、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１９、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
；
化合物２０、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物２２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２３、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；及び
それらの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４７】
本発明の好ましい態様では、
化合物１、リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物３、アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物４、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物５、メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物６、モルホリン−４−イル−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物７、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシ
イミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
化合物８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  プロリネート；
化合物９、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）-メチル）ホスフェイト；
化合物１０、（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１３、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物１４、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物１５、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物１６、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１７、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６
Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１９、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２０、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物２１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；及び
それらの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の態様では、
化合物１、リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物１ａ、リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル二ナトリウム塩；
化合物２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物３ａ、アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステルトリフルオロアセテート；
化合物３ｂ、アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル塩酸塩；
化合物４、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物５ａ、メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル塩酸塩；
化合物６、モルホリン−４−イル−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物７、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
化合物８ａ、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリネートトリフルオロアセテート；
化合物８ｂ、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリネート塩酸塩；
化合物９、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）-メチル）ホスフェイト；
化合物１０、（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１０ａ、（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）-メチルダイハイドロジェン  ホスフェイト  二ナトリウム塩；
化合物１１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート；
化合物１３、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１４、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）
−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物１４ａ、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート塩酸塩；
化合物１５、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート；
化合物１６、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１６ａ、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  リン酸二ナトリウム塩；
化合物１７、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１７ａ、二ナトリウム（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１８、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１９、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物１９ａ、ナトリウム（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルホスフェイト；
化合物２０、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ジメチルグリシネート；及び
化合物２１、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒド
ロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト；
化合物２２、（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト、
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４９】
式（ＶＩＩ）で表される治療的活性な本体の例
式（Ｉ）で表される化合物により遊離される活性種の代表的な例が表１に示される。
【表１】
0006523461.tif 000006
【表２】
0006523461.tif 000007
【表３】
0006523461.tif 000008
【表４】
0006523461.tif 000009
【表５】
0006523461.tif 000010
【表６】
0006523461.tif 000011
【表７】
0006523461.tif 000012
【表８】
0006523461.tif 000013
【００５０】
本発明の例
式（Ｉ）で表される化合物の代表例は表２に示される。
【表９】
0006523461.tif 000014
【表１０】
0006523461.tif 000015
【表１１】
0006523461.tif 000016
【表１２】
0006523461.tif 000017
【表１３】
0006523461.tif 000018
【実施例】
【００５１】
一般的な調製方法
本発明の化合物は、当該分野で周知の方法で製造され得る。以下の例、式（Ｉ）で表される化合物の調製を説明する。
【００５２】
一般情報
市販グレードの試薬及び溶媒を、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、メルクプレート（プレコートされたアルミニウムシート）で実施した。プレートの視覚化は、１）紫外線照射（２５４ｎｍ）、２）プレートをアニスアルデヒド又はバニリン溶液に浸漬し、続いて加熱した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ（２００ＭＨｚ）分光計を用い、指示通りの溶媒を用いて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。
【００５３】
本発明の化合物は、対応するＣ−１７カルボニル誘導体（ここで、Ｒ２はＨを表す。）
から調製され得、続いてＣ３−ＯＨ基の必要な誘導体化をした。
【化５】
0006523461.tif 000019
【００５４】
合成出発物質及び前駆体の調製
化合物ＶＩＩ
【化６】
0006523461.tif 000020
化合物ＶＩＩは、メッシンガーらのＭｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２００９年、（３０１巻）２１６−２２４頁に開示されている様に合成することができる。エストロンから始まる化合物ＶＩＩの詳細な合成は、ソルベイファーマシューティカルのＰＣＴ出願、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット及び国際公開第２００６／１２５８００号パンフレットに記載されている。
【００５５】
ベンジル−Ｃ１５−Ｃ１６−デヒドロエストロンＩＩは、前に記載された方法に従ってエストロンから５段階で調製できる。化合物ＩＩは、ヨウ化第一銅及び塩化リチウムの存在下、−７８℃の温度でアリルグリニャール試薬を用いて処理した。化合物ＩＩＩへの、室温でのボランテトラヒドロフラン錯体によるヒドロホウ素化及びそれに続くアルカリ条件下での過酸化水素酸化は、９０％を超える収率でジオールＩＶを生じさせた。アセトン−水中でのジョーンズ酸化は、触媒としてＰｄ／Ｃを用いることによって化合物ＶＩへの水素化による脱ベンジル化された酸Ｖを提供する。最終ステップは、β−チアゾールＶＩＩを与えるアミド形成であった。
【００５６】
エストロンからの重要な前駆体、即ちフェノールチアゾールＶＩＩ−１の合成を以下に示す。
【化７】
0006523461.tif 000021
【００５７】
Ｃ−１７カルボニル化合物の調製
化合物ＶＩＩのニトロ化
反応容器に、窒素雰囲気下、化合物ＶＩＩ（１．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びエタノール（４５ｍＬ）を入れた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）及び硝酸第二鉄（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。粗反応混合物のＨＰＬＣは、２−ニトロ−異性体ＶＩＩＩ−１  ４５％及び４−ニトロ異性体ＶＩＩＩ−２  ３５％を示した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＶＩＩＩ−１  ３５８ｍｇ及びＶＩＩＩ−２  ２８４ｍｇを得た。加えて、生成物混合物は、２，４−ジニトロ誘導体ＶＩＩＩ−３  約５％を含んでいた。
【００５８】
化合物ＶＩＩＩ−１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８】
0006523461.tif 000022
1H-NMR (CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.30-2.75 (m, 19H), 2.9-3.05 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 506 (M + Na).
【００５９】
化合物ＶＩＩＩ−２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９】
0006523461.tif 000023
1H-NMR (CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.3-3.4 (m, 21H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 
7.45 (d, 1H). MS m/z(TOF ES+): 506 (M + Na)
【００６０】
化合物ＶＩＩＩ−３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４−ジニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０】
0006523461.tif 000024
1H-NMR (CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.35-3.10 (m, 21H), 7.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS m/z(TOF ES+): 529 (M + H)
【００６１】
２−及び４−アミノ誘導体
化合物ＶＩＩＩ−４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１】
0006523461.tif 000025
【００６２】
化合物ＶＩＩＩ−１の水素化を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いてエタノール／ＴＨＦ  １：１中、室温、大気圧下で実施した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
1H-NMR(CDCl3 + MeOH-d4): 1.06 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 454 (M+H)
【００６３】
化合物ＶＩＩＩ−５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１２】
0006523461.tif 000026
出発物質として、化合物ＶＩＩＩ−２を用いて、化合物ＶＩＩＩ−４のために使用した方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3 + MeOH-d4): 1.03 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 19 H), 2.75-3.00 (m, 2H),
6.63 (s, 2H), 7.03 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 476 (M+Na).
【００６４】
芳香族環のハロゲン化
化合物ＶＩＩＩ−６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ２，４−ジヨード１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３】
0006523461.tif 000027
化合物ＶＩＩ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、及び混合物を氷浴中で撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後反応を室温まで昇温してもよい。水を２０分後に添加し、沈殿した生成物を濾過し、まず水で及び最後にヘプタンで洗浄した。ＤＣＭと共に研和し、純度４０％のジ−ヨード誘導体ＶＩＩＩ−６を得た。
MS m/z (TOF ES+): 691 (M + 1), 713 (M+Na).
【００６５】
化合物ＶＩＩＩ−７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ４−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１４】
0006523461.tif 000028
化合物ＶＩＩＩ−５（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍＬ及び２Ｎ  ＨＣｌ０．５ｍＬの混合液に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（５ｍｇ）の氷冷溶液を添加し、１５分間連続で撹拌した。次いで、水５０μＬ中のＫＩ  ３０ｍｇを添加し、そして反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を冷却した反応混合物に添加し、そして生成物をエチルアセテートで抽出し、有機相を水で洗浄し、そして乾燥させた。蒸発後、生成物を準備したＴＬＣで精製し、純粋なＶＩＩＩ−７（７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 6.84 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 565 (M + H)
【００６６】
化合物ＶＩＩＩ−８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ２−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１５】
0006523461.tif 000029
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−４を用いて、化合物ＶＩＩＩ−７と同じ方法を用いて調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.28-2.75 (m, 19 H), 2,75-2.90 (m, 2H), 6.74 (s,
1H), 7.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 587 (M + Na)
【００６７】
化合物ＶＩＩＩ−９乃至ＶＩＩＩ−１１
反応容器に、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中のＶＩＩ（２．９７ｇ）を入れた。この溶液を、０−５℃で撹拌しながら３０分かけてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ１：１、１０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミドの溶液に滴下した。６０分後、ＨＰＬＣ分析は、未反応の出発物質の痕跡と共に３つの生成物の形成；モノブロミドＶＩＩＩ−９  ４１％、モノブロミドＶＩＩＩ−１０  ３８％及びジブロミドＶＩＩＩ−１１  １６％を示した。
【００６８】
化合物ＶＩＩＩ−９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１６】
0006523461.tif 000030
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3H, -Me), 1.35-2.40 (m, 21H), 2.75 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
【００６９】
化合物ＶＩＩＩ−１０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１７】
0006523461.tif 000031
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (s, 3H, -Me), 1.35-2.40 (m, 21H), 2.83 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
【００７０】
化合物ＶＩＩＩ−１１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１８】
0006523461.tif 000032
化合物ＶＩＩ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解し、混合物を８℃に冷却し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、及び攪拌を２．５時間続けた。水を添加し、そして沈殿した生成物を濾過して結晶性ジブロミドＶＩＩＩ−１１  １．２ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.22-2.32 (m, 19H), 2.79 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 617/619/621 (M + Na). 
【００７１】
化合物ＶＩＩＩ−１２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１９】
0006523461.tif 000033
２Ｎ  ＨＣｌ  ３ｍＬ及びＴＨＦ  １ｍＬ中のアミン化合物ＶＩＩＩ−５  ０．５ｍｍｏｌを、０℃で撹拌しながら冷却した。水０．５ｍＬ中のＮａＮＯ２  ５０ｍｇの溶液を滴下し、そして混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで、氷浴を取外し、２Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬ中のＣｕＣｌ  ２５０ｍｇの予熱した溶液を８０℃で添加し、そして反応混合物をこの温度で２時間維持した。冷却水を添加した後、ｐＨをｐＨ３に調整し、そして
エチルアセテートで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー後、４−クロロ化合物ＶＩＩＩ−１２  ８５ｍｇ（３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.30-3.10 (m, 21H), 6.86 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 473/475 (M + H).
【００７２】
化合物ＶＩＩＩ−１３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２０】
0006523461.tif 000034
０．４ｍｍスケールで、化合物ＶＩＩＩ−１２と同じ方法により化合物ＶＩＩＩ−４から調製し、所望の生成物を収率２８％で得た。
1H-NMR (CDCl3+ MeOH-d4): 1.06 (s, 3H), 1.20-2.65 (m, 19H), 2,75-3.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 495/497 (M + Na).
【００７３】
化合物ＶＩＩＩ−１４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２１】
0006523461.tif 000035
反応容器に、アルゴン雰囲気下、０℃で、化合物ＶＩＩ（４ｇ）及び乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。ジエチルアミン（１．４ｍＬ、１５０ｍｏｌ％）、その後スルフリルクロライド（１．１ｍＬ、１５０ｍｏｌ％）を滴下添加した。０℃で３０分後、水を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣物を、抽出液としてＤＣＭ／アセトン９８：２を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.35-2.40 (m, 21H), 2.80 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
【００７４】
フッ化物
フッ化物を、０．０５−０．３ｍｍｏｌスケールで、対応するアミンからそれらのジアゾニウムフルオロホウ酸塩の熱分解を経て調製した。
【００７５】
化合物ＶＩＩＩ−１５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２２】
0006523461.tif 000036
水中の化合物ＶＩＩＩ−５（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）及び４８％テトラフルオロホウ酸（０．５ｍＬ）の混合物を、氷浴中で０℃に冷却して撹拌した。水０．２ｍＬ中のＮａＮＯ２（２０ｍｇ）の溶液を添加し、０℃で１時間撹拌を継続した。塩が溶液中に析出しなくなるまでジエチルエーテルを添加して、フルオロホウ酸塩を沈殿させた。エーテルをデカントし、そして沈殿した物質をジエチルエーテルで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。乾燥したフルオロホウ酸塩をフード内で１２０−１３０℃で２時間フラスコ加熱した。残りの物質をＤＣＭで処理し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−フッ化物ＶＩＩＩ−１５  ２２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3 ): 1.04 (s, 3H), 1.30-3.05 (m, 21H), 6.75-6.98 (m, 2H), 7.05 (br
s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 479 (M + Na).
【００７６】
化合物ＶＩＩＩ−１６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２３】
0006523461.tif 000037
化合物ＶＩＩＩ−１５に使用した方法を用いて化合物ＶＩＩＩ−４から調製した。カテコールＶＩＩＩ−１７を副生成物として単離した。
1H-NMR (CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 19H), 2,75-2.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 479 (M + Na).
【００７７】
化合物ＶＩＩＩ−１７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２４】
0006523461.tif 000038
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.07 (s, 3H), 1.20-2.70 (m, 21H), 7.07 (s, 1H), 7.16
(s, 1H), 7.31 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 477 (M + Na).
【００７８】
化合物ＶＩＩＩ−１８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２５】
0006523461.tif 000039
出発物質、化合物ＶＩＩＩ−１５を、０℃、ＤＣＭ中でＮＢＳ（１２０ｍｏｌ％）を用いて臭素化した。
1H-NMR (CDCl3 ): 1.05 (s, 3H), 1.26-2.99 (m, 21H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H).
MS m/z (TOF ES+): 557/559 (M + Na).
【００７９】
化合物ＶＩＩＩ−１９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２６】
0006523461.tif 000040
出発物質、化合物ＶＩＩＩ−１６を、０℃、ＤＣＭ中でＮＢＳ（１２０ｍｏｌ％）を用いて臭素化した。
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (s, 3H), 1.36-2.97 (m, 21H), 6.99 (d, 1H), 7.05 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 535/537 (M + H).
【００８０】
フッ化物の更なる芳香族変性
化合物ＶＩＩＩ−２０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニト
ロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２７】
0006523461.tif 000041
化合物ＶＩＩＩ−１５  １５０ｍｇを、ＴＨＦ１．４ｍＬ及びＤＣＭ１．４ｍＬの溶液中のシリカ５５ｍｇ及び水５５μＬの懸濁液に添加し、室温で撹拌した。シリカ−硫酸（シリカゲル１０ｇに硫酸８．０ｇを滴下し、室温で３０分間攪拌したもの）３４０ｍｇを加え、亜硝酸ナトリウム３２ｍｇを加えた。室温で撹拌を続け、反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、シリカを濾過し、ＤＣＭで、最後にＤＣＭ−メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物ＶＩＩＩ−２０  ４０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.30-3.20 (m, 21 H), 7.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
MS m/z (TOF ES+):  502 (M + H).
【００８１】
化合物ＶＩＩＩ−２１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２８】
0006523461.tif 000042
２５−３０℃でＰｄ／Ｃを用いてＴＨＦ２０％を含むエタノール中で化合物ＶＩＩＩ−２０の水素化により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.30-2.50 (m, 21H), 6.48 (s, 1H), 6.58 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 494 (M + Na).
【００８２】
化合物ＶＩＩＩ−２２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２９】
0006523461.tif 000043
上記化合物ＶＩＩＩ−２０に関して記載したように化合物ＶＩＩＩ−１２から調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.35-3.20 (m, 21H), 7.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 518/520 (M + H).
【００８３】
化合物ＶＩＩＩ−２３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３０】
0006523461.tif 000044
２５−３０℃でＰｄ／Ｃ触媒を用いてＴＨＦ２０％を含むエタノール中で化合物ＶＩＩＩ−２２の水素化により調製した。
1H-NMR (CDCl3+ MeOH-d4): 1.05 (s, 3H), 1.35-3.00 (m, 21H), 6.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 510/512 (M + Na).
【００８４】
化合物ＶＩＩＩ−２４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３１】
0006523461.tif 000045
Ｃ−２ブロミドＶＩＩＩ−９（５０ｍｇ、１００ｍｏｌ％）及びシアン化銅（Ｉ）（２３０ｍｏｌ％）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下で６時間還流した。反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌ（５００μＬ）中のＦｅＣｌ３（５０００モル％）を添加し、そして５５−６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ｐＨが８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び最後にブラインで洗浄した。クロマトグラフィーにより精製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.05 (s, 3H), 1.40-2.65 (m, 19H), 2.89 (m, 2H), 6.70
(s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.36 (s, 1H). 
【００８５】
化合物ＶＩＩＩ−２５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３２】
0006523461.tif 000046
出発物質としてＣ−４ブロミドＶＩＩＩ−１０を使用して、化合物ＶＩＩＩ−２４に利用した方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.03 (s, 3H), 1.22-2.56 (m, 19H), 3.05 (m, 2H), 6.76
(d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 464 (M+1).
【００８６】
化合物ＶＩＩＩ−２６
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）-アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化３３】
0006523461.tif 000047
ＶＩＩＩ−１１（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）に溶解し、ピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。オキシ塩化リン（７０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を室温で５．５時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水（２ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、一晩放置した。溶媒を蒸発させ、水（３ｍＬ）を加え、そして混合物を一晩沈殿させた。沈殿物を濾過し、水、２Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。次いで、沈殿物をトルエン及びエタノールと共蒸発させて生成物１１５ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 23H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -7.38. MS m/z (TOF ES+): 677 (M+1).
【００８７】
化合物ＶＩＩＩ−２７
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化３４】
0006523461.tif 000048
ＶＩＩＩ−４（１５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を添加した。オキシ塩化リン（９６μＬ、１．０２６ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で滴下添加し、そして混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、冷水（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。水（３ｍＬ）を添加し、そして混合物を数分間研和した。沈殿物を濾過し、水、２Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。生成物の量１１９ｍｇ、収率６２％。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.10-3.00 (m, 21H), 7.1 (s, 1H), 7.40-7.47 (m,
2H), 11.90 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -6.70.
【００８８】
化合物ＶＩＩＩ−２８
（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化３５】
0006523461.tif 000049
ＶＩＩＩ−１０（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を添加した。オキシ塩化リン（６５μＬ、０．７０ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で滴下添加し、そして混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、冷水（２ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を一晩沈殿させた。沈殿物を濾過し、水、２Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。沈殿物をトルエン及びエタノールと共蒸発させて、粗生成物１０９ｍｇを得た。収率７９％。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.10-3.00 (m, 21H), 6.90-7.50 (m, 3H), 11.90 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -6.72.
【００８９】
化合物ＶＩＩＩ−２９
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）-アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  アセテート
【化３６】
0006523461.tif 000050
ＶＩＩＩ−１１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（１６５μＬ、２．０１ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ％）及び無水酢酸（７９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水、２Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて粗生成物８８ｍｇを得た。収率８２％。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 2.37 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
【００９０】
Ｃ−１７メチルオキシムの合成
Ｃ−１７メチルオキシムの一般的な調製方法：
ケトン（０．３ミリモル）を、窒素雰囲気下でエタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に、ピリジン（１．５ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１−２時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、生成物を濾過するか、又はエチルアセテートで抽出し、希塩酸で洗浄し、最後に水で洗浄した。必要であれば、フラッシュクロマトグラフィーによりオキシムをさらに精製した。
【００９１】
化合物ＶＩＶ−１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３７】
0006523461.tif 000051
ＶＩＩ（７００ｍｇ、１００ｍｏｌ％）及びＥｔＯＨ（無水）（３０ｍＬ）の懸濁液に、メトキシルアミン塩酸塩（６７０ｍｇ、５００ｍｏｌ％）、続いてピリジン（１．５２ｇ、１２００ｍｏｌ％）を添加した。得られた溶液を３時間還流し、溶媒を蒸発させた。水を残渣に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をヘプタンと共に研和した。生成物７３の収量は７００ｍｇ（９４％）であった。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.15-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.57-6.66 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 2H). MS m/z(TOF ES+): 490 (M + Na).
【００９２】
化合物ＶＩＶ−２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３８】
0006523461.tif 000052
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−１を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.11 (s, 3H), 1.40-3.05 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 10.57 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+):
513 (M+H).
【００９３】
化合物ＶＩＶ−３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３９】
0006523461.tif 000053
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−４を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3):1.04 (s, 3H), 1.25-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 505 (M + Na).
【００９４】
化合物ＶＩＶ−４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４０】
0006523461.tif 000054
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−２を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.20-3.35 (m, 21H), 6.96 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.48 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 535 (M+Na).
【００９５】
化合物ＶＩＶ−５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４１】
0006523461.tif 000055
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−５を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (s, 3H), 1.20-2.95 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.58 (AB, 2H),
7.08 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 505 (M + Na).
【００９６】
化合物ＶＩＶ−６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ２−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４２】
0006523461.tif 000056
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−１８を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.20-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 
7.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H). MS m/z(TOF ES+): 616 (M + Na).
【００９７】
化合物ＶＩＶ−７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ４−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４３】
0006523461.tif 000057
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−７を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.19 (d, 1H). MS m/z(TOF ES+): 616 (M + Na).
【００９８】
化合物ＶＩＶ−８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ２，４−ジヨード１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４４】
0006523461.tif 000058
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−６を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により、収率４５％で調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.23-2.96 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 720 (M + 1).
【００９９】
化合物ＶＩＶ−９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−プロパンアミド
【化４５】
0006523461.tif 000059
出発物質としてＣ−２モノブロミドＶＩＩＩ−９を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.2-3.0 (m, 18H), 2.33 (s, 3H),  3.73 (s, 3H),
6.65 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 546/548.
【０１００】
化合物ＶＩＶ−１０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４６】
0006523461.tif 000060
出発物質としてＣ−４モノブロミドＶＩＩＩ−１０を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.2-2.9 (m, 18H), 2.33 (s, 3H),  3.73 (s, 3H),
6.76 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z(TOF ES+): 568/570 (M + Na).
【０１０１】
化合物ＶＩＶ−１１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４７】
0006523461.tif 000061
出発物質としてＣ−２，４−ジブロミドＶＩＩＩ−１１を使用して、化合物ＶＩＶ−１
に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.72 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 648 (M + Na).
【０１０２】
化合物ＶＩＶ−１２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４８】
0006523461.tif 000062
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−１３を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.25-2.92 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (s, 1H). MS m/z(TOF ES+): 524/526 (M + Na).
【０１０３】
化合物ＶＩＶ−１３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４９】
0006523461.tif 000063
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−１２を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.25-3.05 (m, 21H), 3.84 (s, 3H) 6.84 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d, 1H). MS m/z(TOF ES+): 524/526 (M + Na).
【０１０４】
化合物ＶＩＶ−１４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５０】
0006523461.tif 000064
出発物質としてＣ−２，４−ジクロライドＶＩＩＩ−１４を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.4-3.0 (m, 18H), 2.42 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H). MS m/z(TOF ES+): 558/560 (M + Na).
【０１０５】
化合物ＶＩＶ−１５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５１】
0006523461.tif 000065
出発物質として化合物ＶＩＩＩ−１６を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.10 (s, 3H), 1.25-3.0 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 
508 (M + Na).
【０１０６】
化合物ＶＩＶ−１６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５２】
0006523461.tif 000066
出発物質として化合物ＶＩＩ−１８を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (t, J= 4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 508 (M + Na).
【０１０７】
化合物ＶＩＶ−１７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５３】
0006523461.tif 000067
出発物質として化合物ＶＩＩ−２１を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.53-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 564/566 (M+).
【０１０８】
化合物ＶＩＶ−１８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５４】
0006523461.tif 000068
出発物質として化合物ＶＩＩ−２２を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.25-2.91 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+):  564/566 (M+).
【０１０９】
化合物ＶＩＶ−１９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５５】
0006523461.tif 000069
出発物質として化合物ＶＩＩ−２７を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.2-2.43 (m, 19H), 2.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.37 (s, 1H). MS m/z(TOF ES+): 493 (M + 1).
【０１１０】
化合物ＶＩＶ−２０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５６】
0006523461.tif 000070
出発物質として化合物ＶＩＩ−２８を使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.4-2.6 (m, 19H), 3.03 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H). MS m/z(TOF ES+): 493 (M + 1).
【０１１１】
化合物ＶＩＶ−２１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５７】
0006523461.tif 000071
出発物質として化合物ＶＩＩ及び試薬としてエチルヒドロキシルアミン塩酸塩使用して、化合物ＶＩＶ−１に関して記載したような方法により調製した、収率８２％。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.2-2.9 (m, 18H), 2.33 (s, 3H), 
3.98 (q, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.91 (s,
1H). MS m/z (TOF ES+): 504 (M + Na), 482 (M + 1).
【０１１２】
Ｃ−１７オキシムの合成
Ｃ−１７−オキシムは、下記の方法を利用してＣ−１７ケトンから合成した：
ケトン（０．３ミリモル）を、窒素雰囲気下でエタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。ピリジン（１．５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応混合物を１−２時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、そして生成物を濾過するか、又はエチルアセテートで抽出し、希塩酸で洗浄し、最後に水で洗浄した。必要であれば、フラッシュクロマトグラフィーによりオキシムをさらに精製した。
【０１１３】
化合物ＶＩＶ−２２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５８】
0006523461.tif 000072
出発物質として化合物ＶＩＩを使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.2-2.9 (m, 21H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (d, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H ), 10.18 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 476 (M + Na).
【０１１４】
化合物ＶＩＶ−２３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ２−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５９】
0006523461.tif 000073
出発物質として化合物５を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.30-2.75 (m, 18H), 2.85-3.05 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.06 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) 8.50 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 499 (M+H).
【０１１５】
化合物ＶＩＶ−２４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ４−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６０】
0006523461.tif 000074
出発物質として化合物６を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.13 (s, 3H), 1.30-3.30 (m, 21H), 6.91 (d, 1H), 7.04
(s, 1H), 7.39 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 521 (M+Na).
【０１１６】
化合物ＶＩＶ−２５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６１】
0006523461.tif 000075
出発物質としてＣ−２モノブロミド１９を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.11 (s, 3H), 1.2-3.0 (m, 18H), 2.40 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.32 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 532/534.
【０１１７】
化合物ＶＩＶ−２６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６２】
0006523461.tif 000076
出発物質としてＣ−４モノブロミド２０を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.11 (s, 3H), 1.2-3.0 (m, 18H), 2.41 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 532/534.
【０１１８】
化合物ＶＩＶ−２７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６３】
0006523461.tif 000077
出発物質としてジブロミド２１を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.25-2.95 (m, 21H), 7.11 (s, 1H) 7.40 (s, 1H),
9.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 632/634/636 (M+ Na).
【０１１９】
化合物ＶＩＶ−２８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６４】
0006523461.tif 000078
出発物質としてＣ−２クロライド２３を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3):1.10 (s, 3H), 1.30-3.0 (m, 21H), 6.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.
17 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 510/512 (M + Na).
【０１２０】
化合物ＶＩＶ−２９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６５】
0006523461.tif 000079
出発物質としてＣ−４クロライド２２を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.30-3.05 (m, 21H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H). MS m/z (TOF ES+): 510/512 (M + Na).
【０１２１】
化合物ＶＩＶ−３０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６６】
0006523461.tif 000080
出発物質としてＣ−２，４ジクロライド２４を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.11 (s, 3H), 1.4-3.0 (m, 18H), 2.39 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H). MS m/z(TOF ES+): 522/524.
【０１２２】
化合物ＶＩＶ−３１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６７】
0006523461.tif 000081
出発物質としてＣ−２フルオリド２６を使用して、上記の一般的な方法を使用して調製した。
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1.10 (s, 3H), 1.25-3.0 (m, 21H), 6.66 (d, J = 10 Hz,
1H), 6.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 472 (M + H).
【０１２３】
化合物ＶＩＶ−１ａ
カリウム（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オラート
【化６８】
0006523461.tif 000082
ＶＩＶ−１（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）及びＫＯＨ（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）に溶解し、メタノール（３００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。沈殿物をジエチルエーテル−エタノール（ｖ／ｖ  ２：１）と共に研和し、最後にエーテルで洗浄し、注意深く乾燥させて生成物１９２ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.90 (m, 22H), 3.72 (s, 3H), 6.36-6.43 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.92 (d, 1H).
【０１２４】
化合物ＶＩＶ−１ｂ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド塩酸塩
【化６９】
0006523461.tif 000083
ＶＩＶ−１（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し
、その間に生成物が沈殿し始めた。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をＥｔＯＡｃと共に研和した。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、そして乾燥して生成物１５４ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.25-2.90 (m, 23H), 3.78 (s, 3H), 6.47-6.53 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 12.01 (br s, 1H).
【０１２５】
Ｃ３誘導体
化合物１
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル
【化７０】
0006523461.tif 000084
ＶＩＶ−１（３．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２．１ｍＬ、４００ｍｏｌ％）及びオキシ塩化リン（２．４ｍＬ、４００ｍｏｌ％）を添加し、そして溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。溶液を冷却し、そして水６０ｍＬを注意深く添加した。撹拌を一晩続けた。ＴＨＦを蒸発させた。沈殿溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、水相を濃塩酸で酸性化した。生成物を沈殿させ、次いで濾過した。固体物質を水で数回（５×６０ｍＬ）洗浄した。粗生成物（３．６ｇ）をトルエン及びエタノールと共蒸発させた。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.36-2.90 (m, 23H), 3.73 (s, 3H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 11.93 (br s, 1H).
【０１２６】
化合物１ａ
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル二ナトリウム塩
【化７１】
0006523461.tif 000085
リン酸粗生成物（３．６ｇ）を無水エタノール（３５ｍＬ）に溶解し、次いで無水エタノールに溶解したＮａＯＨ（１．１ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。沈殿物をＥｔ２Ｏ及びＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＨ（３：１）で数回洗浄した。リン酸二ナトリウム塩の収量は３．７ｇであった。
1H-NMR (MeOH-d4 + D2O): 1.11 (s, 3H), 1.30-1.63 (m, 6H), 1.98-2.46 (14H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.03-7.15 (m, 4H). 31P-NMR (MeOH-d4 + D2O): 0.56. MS m/z (TOF ES+): 592 (M +1), 570 (-PO3H2 + Na).
【０１２７】
化合物２
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル
【化７２】
0006523461.tif 000086
ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ピリジン（１７３μＬ、２００ｍｏｌ％）、ＢＯＣ−グリシン（２２５ｍｇ、１２０ｍｏｌ％）及びＤＣＣ（３３０ｍｇ、１５０ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。試薬の更なる量（元の量の３０％）を６時間後に添加し、次いで室温で一晩撹拌を続けた。沈殿したＤＨＵを濾別し、濾液を水で、そして希ＨＣｌ溶液で数回、続いて水で、最後にブラインで洗浄した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ  ９９：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。生成物の量は５９９ｍｇであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.45-2.20 (m, 14H), 2.07-2.95 (m, 7H), 3.65 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H).
【０１２８】
化合物３ａ
アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステルトリフルオロアセテート
【化７３】
0006523461.tif 000087
Ｂｏｃ保護グリシン誘導体２（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下添加し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。沈殿物をＥｔ２Ｏ（５×２ｍＬ）と共に研和して、ＴＦＡ塩３６０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (s, 3H), 1.41-2.25 (m, 13H), 2.33-2.40 (s + m, 4H), 2.60-2.92 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.1
1 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 547 (-TFA; M +Na), 525
(-TFA; M+H).
【０１２９】
化合物３ｂ
アミノ酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル塩酸塩
【化７４】
0006523461.tif 000088
Ｂｏｃ保護グリシン誘導体２（３４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。最後にＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加し、そして生成した固体物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄してＨＣｌ塩（２６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (MeOH-d4): 1.13 (s, 3H), 1.31-1.80 (m, 7H), 2.15-3.10 (m, 17H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H). MS m/z (TOF ES+): 547 (-HCl; M +Na), 525 (-HCl; M+H).
【０１３０】
化合物４
Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル
【化７５】
0006523461.tif 000089
ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ（３２６ｍｇ、２００ｍｏｌ％）、Ｎ−メチルモルホルリン（３５０μＬ、３００ｍｏｌ％）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２８９ｍｇ、２００ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。冷却時に３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ（４５１ｍｇ、２２０ｍｍｏｌ％）を添加し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで生成物をＤＣＭで抽出した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ９８：２を使用するクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５２０ｍｇ；７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (s, 3H), 1.34-2.91 (m, 33H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (s, 2H)
, 6.83-6.88 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 11.90 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+) 661 (M + Na).
【０１３１】
化合物５ａ
メチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル塩酸塩
【化７６】
0006523461.tif 000090
ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ保護サルコシン４（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液の添加により未保護にした。反応混合物を１時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。沈殿物をＥｔ２Ｏ、ヘプタン、及び最後にＥｔＯＡｃで数回研和した。生成物の収量は４５３ｍｇであった；定量分析。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (s, 3H), 1.40-2.64 (m, 22H), 2.89 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.52 (br s, 2H), 11.99 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+) 561 (M + Na), 539 (M + 1).
【０１３２】
化合物ＶＶ
クロロ酢酸  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル
【化７７】
0006523461.tif 000091
ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を、窒素雰囲気下でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（２１５μＬ、２．７ｍｍｏｌ、２５０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した塩化クロロアセチル（２１５μＬ、２．７ｍｍｏｌ、２５０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を０℃で１．５時間、そして室温で４０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１×１０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物の量は５１７ｍｇであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.40-2.74 (m, 19H), 2.87 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 11.90 (br s, 1H). 
【０１３３】
化合物６
モルホリン−４−イル−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル
【化７８】
0006523461.tif 000092
ＶＶ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（１６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷浴で０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したモルホリン（４８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をゆっくり添加した。０℃での撹拌を１．５時間続け、次いで室温で３時間続けた。モルホリン（２４μＬ）を添加し、そして完了するまで攪拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を氷冷０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物の量は１９０ｍｇ；８７％であった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (s, 3H), 1.40-2.39(m, 18H), 2.58 (m, 4H),2.86 (br s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 11.90 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+) 617 (M + Na), 595 (M + 1).
【０１３４】
化合物７
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化７９】
0006523461.tif 000093
出発物質としてＶＩＶ−１を使用し、及び試薬としてＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを使用し、化合物４と同じ方法を用いて、化合物７を、収率８３％で調製した。反応はより多くの試薬を必要とした。Ｎ−メチロールモルホリン３８０ｍｏｌ％、１−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール２２０ｍｏｌ％及びＥＤＣＩ２９０ｍｏｌ％。
1H-NMR (CDCl3): 1.11 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.20-3.10 (m, 25H), 3.38-3.69 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.41-4.55 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.24-7.31
(m, 1H), 12.14 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 687 (M + Na).
【０１３５】
化合物８ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリネートトリフルオロアセテート
【化８０】
0006523461.tif 000094
ＤＣＭ中のＢｏｃ保護されたプロリン誘導体７（５４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．６ｍＬ）の添加によって未保護にした。反応混合物を最初に氷浴中で３時間、次いで室温で１時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。沈殿物をＥｔ２Ｏと共に数回研和して、生成物３５０ｍｇ（収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.27-2.91 (m, 25H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.60-4.67 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H).
【０１３６】
化合物８ｂ
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリネート塩酸塩
【化８１】
0006523461.tif 000095
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）にＴＦＡ塩ＦＰ−５６８３  ＡＩＩ（３８０ｍｇ）を溶解し、及び４Ｍ  ＨＣｌ（３００μＬ）を添加することにより、生成物８のＨＣｌ塩を調製した。反応物を１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで数回研和し、生成物２２２ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (s, 3H), 1.27-3.05 (m, 27H), 3.10-3.45 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 9.32 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 11.97 (br s, 1H).
【０１３７】
化合物９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル）ホスフェイト
【化８２】
0006523461.tif 000096
出発物質ＶＩＶ−１（７７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェイト［８５％］（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４ＮＩ）（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を０℃に冷却した。ＮａＨ［６０％］（１４５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２２０ｍｏｌ％）を注意深く添加した。反応物を最初に０℃で３０分間、次いで室温で５時間攪拌した。ＮａＨ（３５ｍｇ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応を１０％クエン酸（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（１×２０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で研和して１．０３ｇ（９１％）の生成物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 1.39 (s, 18 H), 3.73 (s, 3H), 5.51-5.57 (d, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 11.90
(br s, 1H)
【０１３８】
化合物１０
（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化８３】
0006523461.tif 000097
９（１．０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２２２μＬ、２．９０ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、反応物に加えた。反応物を最初に０℃で数時間、次いで室温で一晩撹拌した。ＴＦＡ（１１１μＬ、１００ｍｏｌ％）を添加し、撹拌を続けた。総反応時間は３日間であり、ＴＦＡの追加量（１１１μＬ、１００ｍｏｌ％）を添加した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加えた（１００ｍＬ）。固体物質を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）で洗浄して生成物３２０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 23H), 3.73 (s, 3H), 5.47-5.53 (d, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 11.89 (br s, 1H).
【０１３９】
化合物１０ａ
（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３
−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト二ナトリウム塩
出発物質１０（３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をＥｔＯＨ（１０−１５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ−ＥｔＯＨ溶液（ＮａＯＨ８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％及びＥｔＯＨ２ｍＬ）を添加し、そして反応物を３．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏ（０．５：３）（３×３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）で洗浄して生成物１４０ｍｇを得た。
1H-NMR (D2O): 1.01 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.76 (s, 3H), 5.40-5.44 (d, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H). 31P-NMR (D2O): 0.86. MS m/z (TOF ES+): 622 (M + 1).
【０１４０】
化合物１１
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート
【化８４】
0006523461.tif 000098
ＶＩＩＩ−２９（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。ヒドロキシアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）及びピリジン（７３μＬ、０．９０ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ％）を添加し、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を激しく攪拌し、有機層を０．２５Ｍ
ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてＣ−３加水分解Ｃ−１７オキシムＶＩＶ−３２（３１％）とそのアセテート（６７％）を含有する粗生成物５７ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 2.38 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
【０１４１】
ＶＩＶ−３２：Ｃ−３加水分解不純物（粗生成物３１％）：
【化８５】
0006523461.tif 000099
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.25-2.95 (m, 21H), 7.11 (s, 1H) 7.40 (s, 1H),
9.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 632/634/636 (M+ Na).
【０１４２】
化合物１２
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルアセテート
【化８６】
0006523461.tif 000100
ＶＩＶ−１１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（１５５μＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ％）及び無水酢酸（７５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水、２Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて生成物８６ｍｇを得た。収率８０％。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 668 (M+1).
【０１４３】
化合物１３
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化８７】
0006523461.tif 000101
ＶＩＶ−１１（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）及びピリジン（１．５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を添加した。オキシ塩化リン（６７μＬ、０．７２ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を、窒素雰囲気下で滴下添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、冷水（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（３ｍＬ）を添加した。この混合物は週末に沈殿するまで放置された。沈殿物をろ過し、水、２Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、５０℃の真空オーブンで３．５時間乾燥させて、生成物１２５ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.73 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -7.43. MS m/z (TOF ES+): 706 (M+1).
【０１４４】
化合物１４
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチ
ル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート
【化８８】
0006523461.tif 000102
ＶＩＶ−１１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（８５μＬ、１．０ｍｍｏｌ、６５０ｍｏｌ％）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）及びＤＣＣ（１３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を添加し、そして混合物を質素雰囲気下、４０℃で６時間撹拌し、次いで室温で一晩放置した。メタノール（１ｍＬ）に溶解したシュウ酸（５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を混合物に添加し、そして２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、そして蒸発させ、ＤＣＭを残渣に加え、そして混合物を再びセライトで２回ろ過した。沈殿物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、そして激しく撹拌した。水層をＤＣＭで洗浄し、有機層を合わせて、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて生成物７３ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 2.35 (s, 6H), 3.57 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 711 (M+1). 
【０１４５】
化合物１４ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｚ）−２，４−ジブロモ−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート塩酸塩
【化８９】
0006523461.tif 000103
１４（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過した。濃ＨＣｌ（２４μＬ）のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で滴下添加して、混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで２回共蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで数回研和し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃで再度洗浄した。残渣を５０℃の真空オーブンで２．５時間乾燥させて、粗生成物３０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ）５４％。生成物はＨＣｌ塩調製物で精製されなかった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 20H), 2.94 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.80 (br s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H
). 
【０１４６】
化合物１５
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート
【化９０】
0006523461.tif 000104
ＶＩＶ−６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（９７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ、６５０ｍｏｌ％）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）及びＤＣＣ（１５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。反応物を４０℃で３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解したシュウ酸（６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を添加し、１時間４０分間撹拌を続けた。沈殿したＤＨＵを濾別した。有機層を、希釈した０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で数回洗浄し、続いて水で、最後にブラインで洗浄した。粗生成物の量は１１０ｍｇであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 2.34 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 11.87 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 679 (M+1).
【０１４７】
化合物１６
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化９１】
0006523461.tif 000105
ＶＩＶ−６（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を、窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びオキシ塩化リン（２４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液を冷却し、水１ｍＬを注意深く添加した。撹拌を１時間続けた。ＴＨＦを蒸発させ、そして水（２ｍＬ）を添加した。沈殿した生成物を濾過し、水（２×２ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ）及び水（３×２ｍＬ）で洗浄した。生成物の量は３８ｍｇであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.73 (s, 3H), 7.11 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -6.75. MS m/z (TOF ES+): 67
4 (M+1). 
【０１４８】
化合物１６ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  フォスフェート  二ナトリウム塩
【化９２】
0006523461.tif 000106
１６（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を無水エタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで無水エタノール（０．１ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（４．２ｍｇ、３５０ｍｏｌ％）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。沈殿物をＥｔ２Ｏ（２×０．５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＨ（１：１）（２×０．５ｍＬ）で洗浄した。リン酸二ナトリウム塩の量は１７ｍｇであった。
1H-NMR (MeOH-d4 + D2O): 1.12 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.79 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H). 31P-NMR (MeOH-d4 + D2O): 0.25.
【０１４９】
化合物１７
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化９３】
0006523461.tif 000107
化合物１７を１６と同じ方法により調製した。収率６７％。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.73 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 11.89 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -6.72. MS m/z (TOF ES+): 593 (M+1).
【０１５０】
化合物１７ａ
二ナトリウム（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化９４】
0006523461.tif 000108
化合物１７ａを、１６ａと同じ方法により調製した。
1H-NMR (MeOH-d4): 1.12 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.79 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H). 31P-NMR (DMSO-d6): 0.35.
【０１５１】
化合物１８
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化９５】
0006523461.tif 000109
ＶＩＶ−２４（９０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を無水エタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。ヒドロキシシルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を添加した。ピリジン（１５５μＬ、１．９１６ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で３時間及び５０−６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ：０．２５  ＨＣｌ（１０ｍＬ：１０ｍＬ）で研和した。生成物を濾過し、０．２５Ｍ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。収量８４ｍｇ、９２％。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 7.10 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 10.18 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -6.87. MS m/z (TOF
ES+): 579 (M+1).
【０１５２】
化合物１９
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化９６】
0006523461.tif 000110
出発物質としてＶＩＩＩ−２８を使用して、２１と同様の方法によって、化合物１９を
調製した。反応時間を３時間とし、そして後処理を変更した。水及び２Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして沈殿した生成物を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。収量６６ｍｇ、６４％。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 10.17 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -6.77.
【０１５３】
化合物１９ａ
ナトリウム（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−４−ブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ホスフェイト
【化９７】
0006523461.tif 000111
化合物１９ａを、１６ａと同様の方法により調製した。反応時間を２時間とした。
1H-NMR (MeOH-d4): 1.10 (s, 3H), 1.10-3.10 (m, 21H), 7.08 (s, 1H), 7.15-7.20 (d, 1H), 7.56-7.60 (d, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): 0.06. MS m/z (TOF ES+): 656/658.
【０１５４】
化合物２０
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシネート
【化９８】
0006523461.tif 000112
ＶＩＶ−８（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（７３μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ、６５０ｍｏｌ％）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（２９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）及びＤＣＣ（１１４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、室温で一晩放置した。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解したシュウ酸（５０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を添加し、１．５時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭに溶解した。沈澱したジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を濾別した。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（３×５ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物の量は１２０ｍｇであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 2.38 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 805 (M+1).
【０１５５】
化合物２１
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジブロモ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化９９】
0006523461.tif 000113
ＶＩＩＩ−２６（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。ヒドロキシシルアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）を添加した。ピリジン（１３０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ％）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。試薬の更なる量（元の量の５０％）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を４０℃に加熱して３．５時間撹拌し、次いで６０℃に加熱して１．５時間撹拌し、週末に室温で放置した。溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。乾燥し、沈殿物をＥｔＯＡｃ相から得られた生成物の追加量と合わせた後、生成物の収量は３８ｍｇであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 24H), 7.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -7.35. MS m/z (TOF ES+): 692 (M+1).
【０１５６】
化合物２２
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２，４−ジヨード１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ダイハイドロジェン  ホスフェイト
【化１００】
0006523461.tif 000114
化合物２２を、４時間の反応時間で１８と同様の方法により調製した。収量７８ｍｇ、７０％。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.10-3.00 (m, 21H), 3.72 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H). 31P-NMR (DMSO-d6): -7.55. MS m/z (TOF ES+): 800 (M+1).
【０１５７】
薬理試験
以下の試験は、例示的な方法で本発明を提示するために提供され、発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。更に、アッセイにおける化合物の濃度は、例示的なものであり、限定と見なされるべきでない。当業者は、本技術分野における既知の方法
を用いて、薬学的に関連する濃度を規定し得る。
【０１５８】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１の調製及び単離：
組換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社）により発生させた。組換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社）を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集した；ミクロソーム画分を、Ｐｕｒａｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｏｕｔａｎｅｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．Ｅ．，Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．Ｔ．及びＶｉｈｋｏ，Ｒ．Ｋ．（１９９４）Ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  １７  β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ
ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｙｐｅ  １．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：２８９−２９３に記載されているようにして単離した。アリコートを酵素活性の決定まで凍結保存した。
【０１５９】
アッセイ−組換えヒト１７β−ＨＳＤ１の阻害：
タンパク質ホモジネート（１μｇ／ｍＬ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、３０ｎＭエストロン（３Ｈ−エストロンを８０００００ｃｐｍ／ｍＬ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．４及び１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストロンのエストラジオールへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数１】
0006523461.tif 000115
【０１６０】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を親化合物のために決定し、結果を第３表中に纏めた。
【０１６１】
１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素２型酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ２の調製及び単離：１７β−ＨＳＤ１と同様に、組換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集し、上澄みを以下のプロトコールにより、分画した：
−細胞を４０ｍＬのＡ−緩衝液（４０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ８．０、２０％グリセロール、２０μＭ  ＮＡＤ、０．４ｍＭ  ＰＭＳＦ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ドデシル−β−マルトシド＋プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に溶解した
−細胞を超音波で分解した
−溶解物を氷上で１５分間インキュベートした
−溶解物を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍで遠心分離した
−上澄み１８００００ｇの＋４℃、３０分の遠心分離
−ペレットを８ｍＬのＡ−緩衝液中に溶解した
−再懸濁しない物質を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍでの遠心分離により取り除いた
−透明な上澄みを１００μＬアリコットに分割し、酵素活性の決定まで凍結保存した。
１７β−ＨＳＤ２の量を、免疫ブロット法により分析し、各抽出バッチの総タンパク質濃度を決定した。
【０１６２】
アッセイ−組換えヒト１７β−ＨＳＤ２の阻害：
タンパク質ホモジネート（４μｇ／ｍＬ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、５０ｎＭエストラジオール（３Ｈ−エストラジオールを８０００００ｃｐｍ／ｍＬ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ８．５及び１ｍＭ  ＮＡＤＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔ  ｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストラジオールのエストロンへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数２】
0006523461.tif 000116
【０１６３】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を活性本体のために決定し、結果を第３表中に纏めた。
【０１６４】
【表１４】
0006523461.tif 000117
【０１６５】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体ａ（ＥＲα）に対する化合物の結合親和性は、Ｋｏｆｆｍａｎｎ等ＲＥＦにより記載されたインビトロのＥＲ結合アッセイに従って、決定され得る。さもなくば、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願である国際第２０００／０７９９６号パンフレットに従って、遂行され得る。
【０１６６】
エストロゲン受容体転写促進アッセイ
エストロゲン受容体に対する結合親和性を示す親化合物は、それらの個々のエストロゲン性又は抗−エストロゲン性の潜在力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト性又はアンタゴニスト性の結合）に関して更に試験され得る。エストロゲン受容体のアンタゴニスト活性の決定は、例えば、ＵＳ特許出願であるＵＳ２００３／０１７０２９２において記載され
ている、ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使用するインビトロアッセイシステムに従って、遂行され得る。
【０１６７】
代謝安定性アッセイ
親化合物インビトロ代謝安定性は、ヒト肝臓のミクロソーム及びホモジネートのインキュベーションを使用して例示の化合物のために決定された。適当な補因子を用いるか又は用いずに使用されたインキュベーションの時間点は、０分及び６０分であった。試料を両方の時間点において収集し、基質をＬＣ／ＰＤＡ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して検出した。化合物のインビトロ代謝安定性（ヒト肝臓のホモジネート又はミクロソームにおける６０分後の残量％）を計算し、結果を第４表に纏めた
【０１６８】
【表１５】
0006523461.tif 000118
【０１６９】
発明の化合物の酵素加水分解
実施例１ａ、３ｂ、５ａ及び７による化合物の親化合物ＶＩＶへの加水分解を試験した。ウシ腸粘膜由来のアルカリホスファターゼＶＩＩＳ型の単位量は、供給業者（シグマアルドリッチ社）によって定義された通りに使用した。化合物の適切量（最終濃度、典型的には５０μＭ）を予熱した緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、そして溶液を３７℃にサーモスタットで制御された水浴中に置いた。酵素反応を、溶液に酵素を添加することによって開始した。ブランク溶液では、加水分解が明らかに酵素的であることを保証するために、酵素を同じ容量の水に置き換えた。所定の時間間隔で、２００μＬの試料を除去し、そして２００μＬの氷冷アセトニトリルを各試料に添加して酵素加水分解を停止させた。サンプルを氷上に保ち、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして上清をＨＰＬＣで分析した。化合物の加水分解のための擬一次半減期（ｔ１／２）を、時間に対する残りの化合物のプロット対数の直線部分の傾きから計算した。
全ての試験化合物は、約３乃至８分以内に、それらの対応する親分子に加水分解された。
【０１７０】
水溶性試験
親化合物ＶＩＶ−１並びに実施例１ａ及び３の化合物の水溶性を、適切な緩衝液（ｐＨ７．４の０．１６Ｍホウ素ナトリウム緩衝液又は０．０５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ５．０の０．０５Ｍアセテート緩衝液、ｐＨ１．０の５０ｍＭ（イオン強度０．１５）ＨＣｌ緩衝液）中、室温で測定した。混合物のｐＨを研究の間一定に保った。各成分の過剰量又は既知量を緩衝液１又は０．５ｍＬに添加し、そして混合物を室温で４８時間又はそれ以下で撹拌し、濾過し（０．４５μｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＨＰＬＣで分析した。結果を表５に示す。
【０１７１】
【表１６】
0006523461.tif 000119
【０１７２】
実施例１ａ及び３は改良された水溶性を示すことが表５より理解される。
【０１７３】
バイオアベイラビリティの測定
この研究を、インビボでの本化合物のバイオアベイラビリティを決定するために行った。すべての動物実験は、倫理的行為と適切な制度上の動物保護及び使用方針の基準に従って行われます。
【０１７４】
本発明の化合物の薬物動態研究は、カニクイザルにおいて評価した。試験化合物を、親薬物１０ｍｇ／ｋｇに対応する用量レベルで経口投与した。一般的な水性配合物、水中の０．５％のカルボキシメチルセルロースをビヒクルとして使用した。血液サンプルは、投与前の直接的な静脈穿刺、及び経口投与後の１０の連続した時間点で得られた。
【０１７５】
血漿サンプルの定量的生物分析は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ（ＦＤＡ、２００１）及びＧｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ（欧州医薬品庁、２０１１）に従って実施した。分析方法は、適切なクロマトグラフィー（ピーク形状、保持）及び質量分析（イオン化効率）特性のために最適化された。
【０１７６】
ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、登録商標）プロフェッショナルバージョン６．３（ファーサイト社）を用いて、個々の血漿濃度−時間曲線を用いて、非コンパートメント薬物動態解析を行った。Ｃｍａｘ（最大観察濃度）及びｔｍａｘ（最大観察濃度に達するのに要する時間）値
【０１７７】
０から最終測定可能濃度（ＡＵＣｔ）までの濃度−時間曲線の下の領域を、線形対数の台形公式を用いて計算した。
【０１７８】
研究化合物の得られたＣｍａｘ及びＡＵＣｔ値を表６に示す。
【０１７９】
【表１７】
0006523461.tif 000120
【０１８０】
本発明の全ての試験化合物が良好なバイオアベイラビリティを提供することが、表６か
ら理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
本発明の有用性
本発明の化合物は、それらの親化合物及び／又はそのようなものに代謝される場合、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的な阻害性潜在力及び１７β−ＨＳＤ２酵素に対してほとんど又は全く阻害活性を示さず、そのため、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療、特に、幾つかのエストロゲン依存性の疾患及び障害の治療及び予防のために有用であり得る。更に、本発明の化合物は、エストラジオールの増加したレベルと関連する疾患及び障害の治療のために有用であり得るが、それは１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤により予防、治療及び／又は改善され得る。
【０１８２】
炎症性の疾患及び状態の例は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８３】
ここで使用される“治療又は予防”は、名前が付けられた障害又は状況の治療又は予防並びに名前が付けられた障害又は状態に罹患する個人のリスクの低減、或いは、一度発症した前記障害の軽減、改善、除去又は治癒を含む。
【０１８４】
したがって、本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患又は障害の治療又は予防のための医薬組成物中の有効成分として有用であり得る。
【０１８５】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ乃至約３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１．０μｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内の有効量において投与され得る。本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか又は総１日用量が、日々２、３又は４回の分割用量で投与され得る。
【０１８６】
“有効量”は、治療された対象者に治療効果を授ける化合物の量を言及する。治療効果は、客観的（即ち、ある試験又はマーカーにより測定可能）又は主観的（即ち、対象者が効果の兆候を示すか又は効果を感じる）であり得る。そのような治療は、必ずしも疾患の状態を完全に改善することを必要としない。更に、そのような治療又は予防は、該状態を軽減するための当業者に既知の他の従来の治療と併せて使用され得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、最も好ましくは単独で使用されるか又は他の活性成分と使用される。本発明の化合物は、種々の経路、例えば、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内により、皮内注射により、経皮、直腸、口腔、口腔粘膜、鼻腔、眼内経路を介して、吸入を介して、また、移植を介して投与され得る。本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。
【０１８８】
化合物は、好適な組成物に処方され得る；好適な投与形態は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、丸薬、放出制御カプセル、放出制御錠剤及び放出制御丸薬を含む。薬理活性化合物に加えて、該化合物の医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る配合物への加工を容易にする、賦形剤及び助剤を含む、好適な薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
【０１８９】
更に、式（Ｉ）で表される化合物は、他の化合物、特に、他の薬学的に活性な成分の調製のための合成中間体として使用され得るが、それは、例えば、官能基の置換又は修飾の
導入により、式（Ｉ）で表される化合物から得ることが可能である。
【０１９０】
技術進歩のように、本発明思想が種々の方法において実行され得ることは当業者に自明なことである。本発明及びその態様は、上記の実施例に限定されないが、しかし、該請求の範囲内において変化し得る。