(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006523337.tif 000103
（Ｉ）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
【請求項２】
前記化合物が式Ｉ−Ａによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0006523337.tif 000104
（Ｉ−Ａ）
［式中、
Ａは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）または、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
【請求項３】
Ａがフェニレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが５〜６員ヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいは
Ｘが、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）であり、その各々は、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいは
Ｘが、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された−Ｏ−ベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、
−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、少なくとも１個の置換基が、変数Ｘのフェニル基のオルト位に存在するか、あるいは
−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいは
Ｘが、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、スルホンアミド−フェニル基のメタ位またはパラ位に結合している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化３】
0006523337.tif 000105
（式中、Ｘ及びＺは、下記表１−１に記載の化学構造式のうちの１つによって定義される）で表される化合物もしくは下記表８−１中の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
表１−１
0006523337.tif 000106
0006523337.tif 000107
0006523337.tif 000108
0006523337.tif 000109
0006523337.tif 000110
表８−１
0006523337.tif 000111
0006523337.tif 000112
0006523337.tif 000113
0006523337.tif 000114
0006523337.tif 000115
0006523337.tif 000116
0006523337.tif 000117
0006523337.tif 000118
0006523337.tif 000119
【請求項１４】
式ＩＩにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
0006523337.tif 000120
（ＩＩ）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの基は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すか、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに３〜７員複素環を形成し、
Ｒ６は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。］
【請求項１５】
前記化合物が式ＩＩ−Ａにより表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
【化５】
0006523337.tif 000121
（ＩＩ−Ａ）
［式中、
Ａは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
【請求項１６】
Ａがフェニレンである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが５〜６員ヘテロアリーレンである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１８】
下記：
ｎが１である；
Ｒ３がトリフルオロメチルである；
Ｘが、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｘが、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｘが、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）であり、その各々は、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｘが、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された−Ｏ−ベンジルである；
Ｘが、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、少なくとも１個の置換基が、変数Ｘのフェニル基のオルト位に存在する；
Ｘが、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｘが、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｘが、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい； 
Ｘが、メチレン−スルホニル置換フェニル基のメタ位またはパラ位に結合している；ならびに
ｍが０である、
のうちの１つまたはそれ以上によってさらに特徴付けられてもよい、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化６】
0006523337.tif 000122
（式中、Ｘ及びＺは、下記表２−１に記載の化学構造式のうちの１つによって定義される）で表される化合物もしくは下記表９−１中の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
表２−１
0006523337.tif 000123
0006523337.tif 000124
0006523337.tif 000125
0006523337.tif 000126
0006523337.tif 000127
表９−１
0006523337.tif 000128
0006523337.tif 000129
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または式Ｉ＊により表される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、式Ｉ＊により表される化合物は、
【化７】
0006523337.tif 000130
（Ｉ＊）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または式Ｉ＊により表される化合物を含む、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫不全症からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤であって、式Ｉ＊により表される化合物は、
【化８】
0006523337.tif 000131
（Ｉ＊）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
【請求項２２】
前記疾患が癌である、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項２３】
前記疾患が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫である、請求項２１に記載の薬剤。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または式Ｉ＊により表される化合物を含む、対象におけるＩＬ−１７の量を増加させるための薬剤であって、式Ｉ＊により表される化合物は、
【化９】
0006523337.tif 000132
（Ｉ＊）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または式Ｉ＊により表される化合物を含む、ＲＯＲγの活性を促進するための薬剤であって、式Ｉ＊により表される化合物は、
【化１０】
0006523337.tif 000133
（Ｉ＊）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい）
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ｎは１、２または３である。］
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
【請求項２６】
前記化合物が、請求項１に記載の化合物である、請求項２０に記載の医薬組成物または請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２７】
前記化合物が、請求項８に記載の化合物である、請求項２０に記載の医薬組成物または請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月５日出願の米国仮特許出願第６１／９８８，７０７号の利益及び優先権を主張するものであり、当該出願の内容を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物、ＲＯＲγ活性を促進し、及び／または対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びにベンゼンスルホンアミド及び関連化合物の治療的使用、例えば、免疫応答の活性化が有益である医学的状態を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多数の生物学的過程において重要な役割を担っていることが報告されている。例えば、Ｄｕｓｓａｕｌｔら、Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８）第７０巻、１４７−１５３；及びＡｎｄｒｅら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９８）第１７巻、３８６７−３８７７を参照されたい。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ及びＲＯＲγのそれぞれに関する科学的調査が文献に記載されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）第２０５巻、１９７６−１９８３；Ｇｉｇｕｅｒｅら、Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）第８巻、５３８−５５３；Ｍｅｄｖｅｄｅｖら、Ｇｅｎｅ（１９９６）第１８１巻、１９９−２０６；Ｏｒｔｉｚら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）第９巻、１６７９−１６９１；及びＡ．Ｍ．Ｊｅｔｔｅｎ  ｉｎ  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ（２００４）第３巻、３９５−４１２）を参照されたい。この分野における継続的研究は、レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的疾患を治療するための新しい治療薬の開発に対する見込みにより活気づいている。
【０００４】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉及び特定の脂肪組織などの様々な組織において、高濃度で発現していることが報告されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）第２０５巻、１９７６−１９８３；Ｍｅｄｖｅｄｅｖら、Ｇｅｎｅ（１９９６）第１８１巻、１９９−２０６；Ｏｒｔｉｚら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）第９巻、１６７９−１６９１；及びＨｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７−８０６を参照されたい。ＲＯＲγには２つのアイソフォームが特定されており、γ１及びγ２と呼ばれる（ＲＯＲγｔとも称される）。例えば、Ｈｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７−８０６を参照されたい。γ２アイソフォームの発現は、例えば、ダブルポジティブ胸腺細胞に生じることが報告されている。例えば、Ｈｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７−８０６；及びＶｉｌｌｅｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）第２９巻、４０７２−４０８０を参照されたい。ＲＯＲγｔは、ヘルパーＴリンパ球のサブセットであるＴｈ１７細胞の分化制御において重要な役割を担っている。例えば、Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ（２００６）第１２６巻、１１２１−１１３３を参照されたい。Ｔｈ１７細胞は、腫瘍を殺傷する傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞を腫瘍微小環境に動員するのに重要である。Ｔｈ１７細胞のレベルは、患者の生存率に正の相関を有しているか、またはある特定の癌の疾患進行を遅らせる。例えば、Ｋｒｙｃｚｅｋら、Ｂｌｏｏｄ（２００９）第１１４巻、１１４１−１１４９；及びＳｆａｎｏｓら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８）第１４巻、３２５４−３２６１を参照されたい。そのため、ＲＯＲγｔ活性を向上させることができる化合物は、癌治療に治療効果をもたらすと思われる。
【０００５】
癌は、当該疾患の治療について、多くの研究努力がなされ、科学的進歩が文献にて報告されているが、依然として大きな健康問題である。最も多く診断されている癌のいくつかには、前立腺癌、乳癌及び肺癌が挙げられる。前立腺癌は、男性で最もよくみられる癌である。女性では、乳癌が未だに主要な死因の１つである。これらの癌に関する現在の治療選択肢は、全ての患者に有効ではなく、かつ／または相当な有害な副作用がある。
【０００６】
したがって、癌の治療を改善する必要がある。本発明は、この要求に応えるものであり、関連する他の利点を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγ活性を促進し、及び／または対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びに当該化合物を用いて様々な医学的疾患を治療する方法を提供する。特に、本発明の一態様は、式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などのベンゼンスルホンアミド化合物のコレクションを提供する。
【化１】
0006523337.tif 000002
（Ｉ）
式中の変数は、発明を実施するための形態において定義する通りである。本発明の別の態様は、式ＩＩによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などのベンジルスルホニル化合物のコレクションを提供する。
【化２】
0006523337.tif 000003
（ＩＩ）
式中の変数は、発明を実施するための形態において定義する通りである。ベンゼンスルホンアミド化合物及びベンジルスルホニル化合物（「ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物」と総称する）の他のコレクションの更なる説明については、発明を実施するための形態において記載する。
【０００８】
本発明の別の態様は、医学的疾患に罹患している対象を治療する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載する１つまたは複数のベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む。本明細書に記載のベンゼンスルホンアミド及び関連化合物を用いて、多数の疾患を治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、癌、細菌感染症、真菌感染症または免疫不全症を治療することができる。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を促進する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載する１つ若しくは複数のベンゼンスルホンアミド若しくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ若しくはＩＩ−Ｂの化合物または本明細書に記載する医薬組成物の治療上有効な量にＲＯＲγを曝すことを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の量を増加させるために、本明細書に記載する１つ若しくは複数のベンゼンスルホンアミド若しくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ若しくはＩＩ−Ｂの化合物または本明細書に記載する医薬組成物の有効な量を対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγ活性を促進し、及び／または対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びにベンゼンスルホンアミド及び関連化合物の治療的使用を提供する。本発明の実施は、特に指定のない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術を含む）、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を使用する。このような技術については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１−１９９２）；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７、定期更新）；及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）などの文献にて説明されている。これらの各文献の全体を参照により本明細書に援用する。
【００１２】
本発明の各種態様について以下の段落にて説明するが、１つの特定の段落に記載する本発明の態様は、任意の特定の段落に限定されるものではない。更に、定義を伴わない変数については、その変数に関する先の定義が適用される。
【００１３】
定義
本明細書中に用いられる用語は、通常の意味を有し、こうした用語の意味は、その各々の使用において独立している。しかしながら、別途記載がある場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するために、区別なく使用され得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と名称の間に曖昧な点が存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に指定のない限り、用語が単独でまたは他の用語との組み合わせで使用されているか否かにかかわらず、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００１４】
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素、例えば、１〜１２、１〜１０または１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基を指し、それぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルという。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルキレン」という用語は、アルキル基の二価基を指す。例示的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、炭素が３〜１２、３〜８、４〜８または４〜６個の一価の飽和環式、二環式または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、例えば、本明細書にて、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」といい、シクロアルカンに由来する。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基の二価基を指す。例示的なシクロアルキレン基には、
【化３】
0006523337.tif 000004
が挙げられる。
【００１８】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００１９】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例示的なアラルキル基には、
【化４】
0006523337.tif 000005
が挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００２１】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野で認識されており、上記アルキルに長さ及び置換の可能性において類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を指す。
【００２２】
「アリール」という用語は、当該技術分野で認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。特に指示がない限り、芳香環は、１つまたは複数の環の位置にて、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素環を有する多環式芳香環系を包含し、ここで、２つ以上の炭素は、２つの隣接する環に共通であり（環は「縮合環」である）、例えば、ナフチル基の場合、縮合環の全てが芳香環である。
【００２３】
「フェニレン」という用語は、ベンゼンの多価基（例えば、二価または三価の基）を指す。例示として、ベンゼンの二価の基は、式
【化５】
0006523337.tif 000006
にて表される。
【００２４】
「部分的に不飽和の二環式カルボシクリル」という用語は、二環式炭素環基を指し、環炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、二環式炭素環基中の少なくとも１つの環が芳香族でないものである。部分的に不飽和の二環式カルボシクリルの代表的な例には、例えば、次のものが挙げられる。
【化６】
0006523337.tif 000007
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野で認識されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基である。ある特定の場合において、ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含有する。ヘテロアリール基の代表的な例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルなどが挙げられる。特に指示がない限り、ヘテロアリール環は、１つまたは複数の環の位置にて、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、２つ以上の環を有する多環式芳香環系を包含し、ここで、２つ以上の環原子は、２つの隣接する環に共通であり（環は「縮合環」である）、例えば、ナフチリジニル基の場合、縮合環の全てが複素環式芳香族である。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６員単環式環または９〜１０員二環式環である。
【００２６】
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、多価（例えば、二価または三価）の芳香族基を指す。例示的な「ヘテロアリーレン」は、ピリジンの多価基であるピリジニレンである。例えば、ピリジンの二価基は、式
【化７】
0006523337.tif 000008
によって表される。ある特定の実施形態において、「ヘテロアリーレン」は、１、２または３つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含有する、二価の５〜６員複素環式芳香族基である。
【００２７】
オルト、メタ及びパラという用語は、当該技術分野で認識されており、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族環（例えば、単環式または二環式環）を表す。ヘテロ原子は、同一であっても、互いに異なっていてもよい。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族及び非芳香族複素環は、当該技術分野においてよく知られている。芳香族複素環のいくつかの非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族複素環式化合物の非限定的な例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン及びピラゾリジンが挙げられるが、これらに限定されない。酸素含有複素環の例には、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンが挙げられるが、これらに限定されない。硫黄含有複素環の例には、チオフェン、ベンゾチオフェン及びパラチアジンが挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有環の例には、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。２つの異なるヘテロ原子を含有する複素環の例には、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン及びチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、任意に、１つまたは複数の環の位置にて、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで更に置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、特に指示がない限り、置換または非置換の３〜７員環である。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、例えば、３〜７環原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を有する飽和ヘテロシクリル基を指す。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、例えば、３〜７環原子を有する多価（例えば、二価または三価）飽和ヘテロシクリル基を指す。例示的な「ヘテロシクロアルキレン」は、ピペリジンの多価基であるピペリジニレンである。ある特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、１または２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含有する二価の５〜６員飽和ヘテロシクリルである。
【００３１】
「部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル」という用語は、二環式複素環基を指し、環原子間に少なくとも１つの二重結合を含み、二環式複素環基中の少なくとも１つの環が芳香族でないものである。部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリルの代表的な例には、例えば、次のものが挙げられる。
【化８】
0006523337.tif 000009
【００３２】
「部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル」という用語は、二環式複素環基を指し、環原子間に少なくとも１つの二重結合と１つのオキソ置換基を含み、二環式複素環基中の少なくとも１つの環が芳香族でないものである。部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリルの代表的な例には、例えば、次のものが挙げられる。
【化９】
0006523337.tif 000010
【００３３】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、無置換及び置換のアミンの両方、例えば、次の一般式によって表され得る部分を指す。
【化１０】
0006523337.tif 000011
式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０とＲ５１はそれらが結合しているＮ原子とともに環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、ｍはゼロまたは１〜８の範囲の整数である。ある特定の実施形態において、Ｒ５０またはＲ５１のうちの１つのみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意にＲ５２）はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００３４】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、酸素基が結合した、上記のアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍ及びＲ６１については、上述した通り）のうちの１つによって表すことができる、アルコキシであるか、または類似のものである。
【００３５】
「オキソ」という用語は、当該技術分野で認識されており、「＝Ｏ」置換基を指す。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンは、シクロペンタノンである。
【００３６】
【化１１】
0006523337.tif 000012
という記号は、結合点を示す。
【００３７】
「置換された」という用語は、指定された基の原子上の１つまたは複数の水素が、示された基から選択されるもので置換されることを意味するが、存在する環境下における、その原子の通常の原子価を超えることはなく、その置換が安定した化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定した化合物」または「安定した構造」という用語は、反応混合物から有用な純度まで単離し、有効な治療薬に製剤化されるまで十分に耐え抜く強固な化合物を指す。
【００３８】
任意の置換基または変数がいずれかの構成成分または本発明の化合物において１回を超えて生じる場合、各々のその定義は、特に指定のない限り、他の全ての場合においてその定義から独立しているものである。
【００３９】
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表において、原子価を満足していない炭素及びヘテロ原子は、その原子価を満足するに十分な数の水素原子を有するとみなされることも留意されたい。
【００４０】
１つまたは複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な度合いのイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４１】
本発明の組成物中に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体で存在し得る。更に、本明細書に記載の特定の化合物は、光学的に活性であり得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物並びにそれらの他の混合物を含む、こうした全ての化合物が本発明の範囲内であることを企図する。化合物は、１つまたは複数の立体中心を含み得る。例えば、不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在してもよい。全てのこうした異性体及びそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーなどは、本発明に包含されることが意図される。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。こうした不斉中心のそれぞれは、独立して２つの光学異性体を生成し、可能な光学異性体、混合物中のジアステレオマー及び純粋または部分的に純粋な化合物の全てが本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４２】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づき、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、光学的に活性である適切な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助基）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。あるいは、不斉合成によって、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを調製してもよい。また更に、分子が塩基性官能基（アミノなど）または酸性官能基（カルボン酸など）を含む場合、光学的に活性である適切な酸または塩基とジアステレオマー塩を形成させた後、こうして形成されたジアステレオマーを当該技術分野において知られている分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、続けて、純粋なエナンチオマーを回収する。
【００４３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ化合物としてまたは他の全ての若しくは他の選択した立体異性体と混合されていてもよい。本発明におけるキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているＳまたはＲ立体配置を有し得る。更に、本明細書に記載の化合物がアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）として存在し得る限り、このようなアトロプ異性体の全ての形態は、本発明の一部とみなされる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「対象」及び「患者」という用語は、同様の意味で使用され、本発明の方法によって治療される生物を指す。このような生物には、好ましくは、限定するものではないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトが挙げられる。
【００４５】
「ＥＣ５０」という用語は、当該技術分野で認識されており、標的の最大可能活性化の５０％を達成するのに必要な化合物の濃度を指す。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果（例えば、治療的、改善的、阻害的または予防的結果）をもたらすのに十分な化合物の量を指す。有効量は、１回または複数回の投与、適用または用量で投与することができ、特定の処方または投与経路に限定されるものではない。本明細書で使用するとき、「治療すること」という用語は、あらゆる効果、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、低下、減少、調節、改善若しくは排除、またはその症状の改善を含む。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「医薬組成物」という用語は、活性物質と不活性または活性である担体との組み合わせを指し、これにより、インビボまたはエクスビボでの診断または治療使用に特に好適な組成物とする。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなど）及び各種湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを指す。組成物はまた安定剤及び保存剤を含み得る。担体、安定剤及び補助剤の例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の任意の薬剤として許容される塩（例えば、酸または塩基）を指し、対象へ投与すると、本発明の化合物またはその活性である代謝産物若しくは残留物を提供することができるものである。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機酸または有機酸及び塩基から誘導することができる。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。それ自体は薬学的に許容されないシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用である塩の調製に用いることができる。
【００５０】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、水酸化マグネシウム）、アンモニア及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、ＷはＣ１〜４アルキル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フルコヘプタンサン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基）などの好適なカチオンと合わせた本発明の化合物のアニオンが挙げられる。塩の更なる例には、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩及び硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。更に、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般にみなされる酸については、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１），１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３，２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブ上）に記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に援用する。
【００５２】
更なる例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル及び硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの剤で四級化してもよい。
【００５３】
治療的使用に関して、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。
【００５４】
加えて、本発明の化合物が塩基性部分（限定するものではないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）及び酸性部分（限定するものではないが、カルボン酸など）の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で使用されるこのような酸性塩及び塩基性塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩である。このような本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈降するものなどの媒体または水性媒体中で本発明の化合物をある量（例えば等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成することができる。
【００５５】
本発明には、全てのその単離形態（その任意の溶媒和物、水和物、立体異性体及び互変異性体など）での本発明の化合物が含まれる。更に、本発明は、原子の１つまたは複数が、同一の原子番号を有するが、天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に高められてよい化合物を包含する。本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含することが意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然で見出される主な水素同位体である。重水素の富化は、インビボ半減期の延長若しくは必要用量の減少などのいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物を提供し得る。同位体を濃縮した化合物は、当業者に知られている従来技術によって、または本明細書中のスキーム及び実施例に記載されるものと類似のプロセスによって、適切な同位体を濃縮した試薬及び／または中間体を用いて、過度な実験を行うことなく、調製することができる。
【００５６】
明細書全体を通して、組成物が特定の構成成分を有し、包含し、若しくは含むものと記載されている場合、またはプロセス及び方法が特定の工程を有し、包含し、若しくは含むものと記載されている場合、更に、列挙した構成成分から本質的になるか、またはそれらからなる本発明の組成物があり、列挙したプロセス工程から本質的になるか、またはそれらからなる本発明に従ったプロセス及び方法があることが企図される。
【００５７】
本明細書で使用する「ａ」及び「ａｎ」という用語は、「１つまたは複数」を意味し、文脈が適切でない場合を除き、複数を包含する。
【００５８】
略語「ＴＨＦ」は、当該技術分野で認識されており、テトラヒドロフランを指す。略語「ＤＣＭ」は、当該技術分野で認識されており、ジクロロメタンを指す。略語「ＤＭＦ」は、当該技術分野で認識されており、ジメチルホルムアミドを指す。略語「ＤＭＡ」は、当該技術分野で認識されており、ジメチルアセトアミドを指す。略語「ＥＤＴＡ」は、当該技術分野で認識されており、エチレンジアミン四酢酸を指す。略語「ＴＦＡ」は、当該技術分野で認識されており、トリフルオロ酢酸を指す。
【００５９】
全般的に、百分率を明示する組成物は、別段の指定がない限り、重量による。
【００６０】
Ｉ．ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
本発明は、ベンゼンスルホンアミド化合物及びベンジルスルホン化合物（「ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物」と総称する）を提供する。例示的な化合物について、化合物を作製するための例示的な手順とともに、以下の段落に記載する。更なる例示的な化合物及び合成手順は、実施例に記載する。
【００６１】
パートＩ：ベンゼンスルホンアミド化合物
本発明の一態様は、式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１２】
0006523337.tif 000013
（Ｉ）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルであり、その各々は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、２つのＲ３が隣接する場合、間にある原子とともに４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すか、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに３〜７員複素環を形成し、
Ｒ６は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。］
【００６２】
ある特定の実施形態において、Ａは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンである。
【００６３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルを表す。
【００６４】
ある特定の実施形態において、Ｘは、８〜１０員の部分的に飽和の二環式カルボシクリルから更に選択され、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【００６５】
上式Ｉ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される１つの化学基である場合、ｉｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである場合、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組み合わせによって定義される場合、例えば、Ａはフェニレンであり、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキル、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合などの実施形態を企図する。
【００６６】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１３】
0006523337.tif 000014
（Ｉ−Ａ）
［式中、
Ａは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、その各々は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、２つのＲ３が隣接する場合、間にある原子とともに４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すか、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに３〜７員複素環を形成し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。］
【００６７】
ある特定の実施形態において、Ａは、フェニレンである。ある特定の他の実施形態において、Ａは、５〜６員ヘテロアリーレンである。更に他の実施形態において、−Ａ−（Ｒ３）ｎは、次式のうちの１つである。
【化１４】
0006523337.tif 000015
【００６８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲンまたはメチルを表す。
【００６９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４で置換されたＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、エチルまたはプロピルである。
【００７０】
ある特定の実施形態において、ｎは、１である。ある特定の他の実施形態において、ｎは、１または２である。
【００７１】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。更に他の実施形態において、Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシを表す。
【００７２】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）であり、その各々は、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された−Ｏ−ベンジルである。
【００７３】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、少なくとも１個の置換基は、変数Ｘのフェニル基のオルト位に存在する。
【００７４】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【００７５】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【００７６】
ある特定の実施形態において、Ｘは、スルホンアミド−フェニル基のメタ位またはパラ位に結合している。
【００７７】
ある特定の実施形態において、Ｘは、８〜１０員の部分的に飽和の二環式カルボシクリルから更に選択され、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【００７９】
上式Ｉ−Ａ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される１つの化学基である場合、ｉｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである場合、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組み合わせによって定義される場合、例えば、Ａはフェニレンであり、Ｒ２は−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである場合などの実施形態を企図する。
【００８０】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｂによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１５】
0006523337.tif 000016
（Ｉ−Ｂ）
［式中、
Ａは、フェニレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合について、水素またはメチルを表し、
Ｘは、スルホンアミド−フェニル基のメタ位またはパラ位に結合しており、Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である。］
【００８１】
ある特定の実施形態において、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルである。
【００８２】
上式Ｉ−Ｂ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される１つの化学基である場合、ｉｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである場合、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組み合わせによって定義される場合の実施形態を企図する。
【００８３】
ある特定の他の実施形態において、化合物は、変数Ｘ及びＺが表１に定義された次式のうちの１つによって定義される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１６】
0006523337.tif 000017
表１
【表１】
0006523337.tif 000018
0006523337.tif 000019
0006523337.tif 000020
0006523337.tif 000021
0006523337.tif 000022
【００８４】
本明細書に記載する化合物の調製方法を以下の合成スキームに示す。スキームは、本発明を例示する目的で記載するものであり、本発明の範囲または主旨を限定するものではない。スキームに示す出発材料は、一般の供給元から入手してもよいし、文献に記載された手順に従って調製してもよい。
【００８５】
スキーム１は、置換されたＮ−アルキル−Ｎ−フェニル（アリールまたはヘテロアリール）スルホンアミドＣを生成する一般的方法を示す。置換アニリンＡのＮ−アルキル−アニリンＢへの変換は、例えば、３つの異なる方法で達成することができる。（１）アルデヒドとの還元的アミノ化（Ｅ．Ｅ．Ｂｏｒｏｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７４：３５８７−３５９０，２００９；及びＣ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：３８４９−３８６０，１９９６）、（２）アシル化に続く、ボラン若しくは水素化リチウムアルミニウムのいずれかでの還元、または（３）アルキルハライドでのアルキル化。Ｎ−アルキル−アニリンＢを好適な塩基の存在下にてハロゲン化スルホニルで処理すると、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル（アリールまたはヘテロアリール）スルホンアミドＣが得られる。ベンゼンスルホンアミド化合物を調製するための更なる手順については、実施例に記載する。類似の手順を使用して、Ｒ’’がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、スルホンアミドを調製することができる。
スキーム１
【化１７】
0006523337.tif 000023
【００８６】
パートＩＩ：ベンジルスルホン化合物
本発明の別の態様は、式ＩＩによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１８】
0006523337.tif 000024
（ＩＩ）
［式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルであり、その各々は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２Ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの基は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、２つのＲ３が隣接する場合、間にある原子とともに４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すか、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに３〜７員複素環を形成し、
Ｒ６は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルまたは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキルである］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。］
【００８７】
ある特定の実施形態において、Ａは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンである。
【００８８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルを表す。
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ｘは、８〜１０員の部分的に飽和の二環式カルボシクリルから更に選択され、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【００９０】
上式ＩＩ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される１つの化学基である場合、ｉｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである場合、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組み合わせによって定義される場合、例えば、Ａはフェニレンであり、Ｒ２ＡはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ２Ｂは水素であり、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはハロゲンである場合などの実施形態を企図する。
【００９１】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−Ａによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１９】
0006523337.tif 000025
（ＩＩ−Ａ）
［式中、
Ａは、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、その各々は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２Ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、２つのＲ３が隣接する場合、間にある原子とともに４〜６員環を形成し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すか、Ｒ４及びＲ５が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに３〜７員複素環を形成し、
Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。］
【００９２】
ある特定の実施形態において、Ａは、フェニレンである。ある特定の他の実施形態において、Ａは、５〜６員ヘテロアリーレンである。更に他の実施形態において、−Ａ−（Ｒ３）ｎは、次式のうちの１つである。
【化２０】
0006523337.tif 000026
【００９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲンまたはメチルを表す。
【００９４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ４で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、エチルまたはプロピルである。
【００９５】
ある特定の実施形態において、ｎは、１である。ある特定の他の実施形態において、ｎは、１または２である。
【００９６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。更に他の実施形態において、Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシを表す。
【００９７】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）であり、その各々は、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された−Ｏ−ベンジルである。
【００９８】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、少なくとも１個の置換基は、変数Ｘのフェニル基のオルト位に存在する。
【００９９】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル）または−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【０１００】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、Ｘは、メチレン−スルホニル置換基のメタ位またはパラ位に結合している。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｘは、８〜１０員の部分的に飽和の二環式カルボシクリルから更に選択され、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０１０４】
上式ＩＩ−Ａ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される１つの化学基である場合、ｉｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである場合、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組み合わせによって定義される場合、例えば、Ａはフェニレンであり、Ｒ２ＡはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ２Ｂは水素であり、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはハロゲンである場合などの実施形態を企図する。
【０１０５】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−Ｂによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２１】
0006523337.tif 000027
（ＩＩ−Ｂ）
［式中、
Ａは、フェニレンであり、
Ｒ１は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２Ｂは、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、独立して、それぞれの場合について、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン及びＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合について、水素またはメチルを表し、
Ｘは、メチレン−スルホニル置換基のメタ位またはパラ位に結合しており、Ｘは、次のうちの１つであり、
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）、または
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１［式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分的に不飽和の二環式カルボシクリル）または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である］（その各々は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される）
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である。］
【０１０６】
ある特定の実施形態において、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルである。
【０１０７】
上式ＩＩ−Ｂ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される１つの化学基である場合、ｉｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである場合、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組み合わせによって定義される場合の実施形態を企図する。
【０１０８】
ある特定の他の実施形態において、化合物は、変数Ｘ及びＺが表２に定義された次式のうちの１つによって定義される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化２２】
0006523337.tif 000028
表２
【表２】
0006523337.tif 000029
0006523337.tif 000030
0006523337.tif 000031
0006523337.tif 000032
0006523337.tif 000033
【０１０９】
本明細書に記載する化合物の調製方法を以下の合成スキームに示す。スキームは、本発明を例示する目的で記載するものであり、本発明の範囲または主旨を限定するものではない。スキームに示す出発材料は、一般の供給元から入手してもよいし、文献に記載された手順に従って調製してもよい。
【０１１０】
スキーム２は、置換された（ベンジルまたはヘテロアリールアルキルスルホニル）ベンゼンＤを生成する一般的方法を示す。ハロゲン化ベンジルＡ（式中、Ｘ１はハロゲンである）をメルカプタンで処理してチオエーテルＢを得る。メタクロロ過安息香酸または別の酸化剤で酸化してスルホンＣを得て、１〜２つのハロゲン化アルキルで段階的にアルキル化すると、スルホンＤが生成される。ジハロゲン化物でアルキル化した場合、Ｒ’とＲ’’は、環を形成し得る。類似の手順を使用して、Ｒ’’がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、スルホンを調製することができる。ベンジルスルホン化合物を調製するための更なる手順については、実施例に記載する。
スキーム２
【化２３】
0006523337.tif 000034
【０１１１】
スキーム３は、置換された１−ベンジルスルホンアミドＤを生成する方法を示す。ここで、Ｒ及びＲ’’は、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成する。ハロゲン化ベンジルＡ（式中、Ｘ１はハロゲンである）を亜硫酸ナトリウムで処理した後、塩化チオニルで処理して、ハロゲン化スルホニルＢを得る。アザ−ヘテロシクロアルキルＨＮ（Ｒ）（Ｒ’’）で処理してスルホンアミドＣを得て、１〜２つのハロゲン化アルキル（Ｒ’’’−Ｘ２及び／またはＲ’’’’−Ｘ２）で段階的にアルキル化すると、スルホンアミドＤが生成される。ジハロゲン化物でアルキル化した場合、Ｒ’’’とＲ’’’’は、環を形成し得る。
スキーム３
【化２４】
0006523337.tif 000035
【０１１２】
ＩＩ．ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物の治療用途
セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物などの本明細書に記載するベンゼンスルホンアミド及び関連化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症または免疫不全症を罹患している対象に治療効果をもたらすと考えられる。したがって、本発明の一態様は、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫不全症からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供する。この方法は、当該疾患の症状を改善するために、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物などの本明細書に記載するベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの具体的な化合物は、上記実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、疾患は癌である。ある特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍または白血病である。ある特定の他の実施形態において、癌は、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫である。ある特定の他の実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中枢神経系組織癌、脳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。ある特定の他の実施形態において、癌は、乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、白血病、黒色腫または中枢神経系組織癌である。ある特定の他の実施形態において、癌は、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、卵巣癌、腎臓癌または黒色腫である。
【０１１４】
更なる例示的な癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫及び血管芽細胞腫が挙げられる。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ大腸癌、切除不可能な大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液癌、婦人科系肉腫，軟部組織肉腫，強皮症，皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン難治性前立腺癌、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌または平滑筋腫である。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、疾患は、細菌感染症である。細菌感染症は、当該技術分野において知られた分類に従って特徴付けることができる。例えば、ある特定の実施形態において、細菌感染症は、グラム陽性球菌感染症またはグラム陽性桿菌感染症などのグラム陽性菌感染症である。他の実施形態において、細菌感染症は、グラム陰性球菌感染症またはグラム陰性桿菌感染症などのグラム陰性菌感染症である。細菌感染症はまた、嫌気性菌に起因するか、または好気性菌に起因するかによって特徴付けることができる。したがって、ある特定の実施形態において、細菌感染症は、嫌気性菌感染症である。ある特定の他の実施形態において、細菌感染症は、好気性菌感染症である。
【０１１７】
種々の細菌は、ベンゼンスルホンアミド化合物に対して感受性があることが企図される。代表的な細菌には、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）菌種、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）菌種、例えば、大腸レンサ球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）；レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）菌種、例えば、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及び肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）菌種、例えば、毒素原性、腸病原性、腸管組織侵入性、腸管出血性及び腸管凝集付着性大腸菌株を含む大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）菌種、例えば、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；並びにモラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）菌種、例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）が挙げられる。他の例には、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）菌種、例えば、ヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビアン・イントラセルラーエ（Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、ウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・セラトゥム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・ケローネ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・シュルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、マイコバクテリウム・ゴルドネ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、マイコバクテリウム・フォルトゥーニ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ）及びマイコバクテリウム・マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）；コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）菌種、例えば、ジフテリア菌（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）；ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）菌種、例えば、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）；カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）菌種、例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）；ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）菌種、例えば、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種、例えば、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌種、例えば、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）菌種、例えば、梅毒トレポネーマ（Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ）；ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）菌種、例えば、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）菌種、例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）菌種、例えば、セレウス菌（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）；ボルデテラ属（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ）菌種、例えば、百日咳（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌種、例えば、ウェルシュ菌（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、ディフィシル菌（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）及びボツリヌス菌（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）菌種、例えば、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）及び淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）菌種、例えば、オウム病クラミジア（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）、肺炎クラミジア（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びクラミジア・トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）菌種、例えば、リケッチア・リケッチイ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）及びリケッチア・プロワツェキイ（Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）菌種、例えば、ソンネ菌（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）；サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）菌種、例えば、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）；エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）菌種、例えば、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）及び仮性結核（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；クレブシェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）菌種、例えば、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）菌種、例えば、マイコプラズマ・ニューモニア（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；並びにブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、黄色ブドウ球菌、大腸レンサ球菌、エンテロコッカス・フェシウム、化膿レンサ球菌、肺炎レンサ球菌及び緑膿菌からなる群から選択される細菌感染症に罹患している対象を治療するために使用される。
【０１１８】
本明細書に記載の化合物の抗菌活性は、微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイなどの当該技術分野において知られているアッセイを用いて評価することができる。ＭＩＣについては、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５１６−Ｘ｝に詳述されている。このアッセイを使用して、溶液中での目に見える細菌成長を阻止するのに必要な化合物の最小濃度を判定することができる。一般に、被験薬物をウェルに連続希釈し、細菌培養液のアリコートを加える。この混合物を適切な条件下で培養し、次いで、細菌の成長について試験する。抗菌活性が低いかまたはない（高ＭＩＣ）化合物では、化合物が高濃度でも成長が可能であるのに対し、抗菌活性が高い化合物では、細菌はより低い濃度（低ＭＩＣ）でしか増殖できない。
【０１１９】
このアッセイでは、選択した細菌株に適した細菌培養保存条件を使用する。永久的な保存培養株コレクションの保存培養物を−７０℃で凍結懸濁液として保存することができる。培養物は、１０％脱脂乳（ＢＤ）中に懸濁してからドライアイス／エタノールで急速凍結し、次いで、−７０℃のフリーザに入れてもよい。培養物は、５％ヒツジ血液を含むＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒで室温（２０℃）にて維持することができ、各培養物を凍結形態から解凍し、ＭＩＣ試験前に更に継代してもよい。試験の前日に新しいプレートに接種し、一晩培養し、純度及び同一性の確認を行う。
【０１２０】
保存培養株から回収した培養物の同一性及び純度を確認すれば、コンタミネーションの可能性を排除することができる。株の同一性については、標準的な微生物学的方法（例えば、Ｍｕｒｒａｙら、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版  ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝を参照）によって確認することができる。一般に、純度、予想されるコロニーの形状及び溶血パターンを可視化するために、培養物を適切な寒天プレート上に画線培養する。また、グラム染色を利用してもよい。同一性は、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０  ＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，ＷｅｓｔＳａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて確認する。この装置は、自動インキュベータ、リーダ及びコンピュータを利用して、同定のために、各生物が行う生化学反応を評価する。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙは、予備的ＭＩＣの判定にも用いることができ、下記の方法を用いて確認することができる。
【０１２１】
凍結保存培養株は、微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を行うための最初の生物源として使用してもよい。保存培養株は、使用する前にその標準的な成長培地で少なくとも１成長サイクル（１８〜２４時間）培養する。大部分の細菌は、適切なブロス培地のアリコート１０ｍＬ中で寒天プレートから直接調製することができる。細菌培養物は、０．５マクファーランド標準濃度（波長６００ｎｍに設定したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０分光光度計（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）にて光学密度値０．２８〜０．３３）に調整する。次いで調整した培養物を成長培地で４００倍希釈（０．２５ｍＬの接種材料＋１００ｍＬのブロス）して、約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液を作製する。大部分の菌株は、カチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）で試験することができる。
【０１２２】
試験化合物（「薬物」）は、アッセイに適した溶媒（ＤＭＳＯなど）中に可溶化する。薬物原液は、試験の当日に調製してもよい。微量液体希釈保存プレートは、６４〜０．０６μｇ薬剤／ｍＬ及び０．２５〜０．０００２５μｇ薬剤／ｍＬの２つの希釈系列で調製すればよい。高濃度系列では、２００μＬの原液（２ｍｇ／ｍＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに２列ずつ加える。これを希釈系列の第１のウェルとして使用する。残りの１１ウェルのうちの１０ウェルで、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて、２倍連続希釈系列を作製し、各々に１００μＬの適切な溶媒／希釈液を加える。列１２には、溶媒／希釈液のみを加えて対照とする。低濃度系列の第１のウェルでは、８μｇ／ｍＬの保存液２００μＬを９６ウェルプレートに２列ずつ加える。２倍希釈系列を上記のように作製する。
【０１２３】
ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いて、上述の保存プレートから娘９６ウェルプレートにスポット（３．２μＬ／ウェル）し、これを直ちに使用してもよいし、使用まで−７０℃で凍結してよい。ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いて、解凍したプレートに好気性生物を接種（１００μＬ量）する。接種したプレートを重ねて置き、空のプレートで蓋をする。次いで、ＣＬＳＩガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ、第６版  ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝）に従って、これらのプレートを周囲雰囲気で１６〜２４時間培養する。
【０１２４】
接種及び培養後、Ｔｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２２０  １６）を使用して、暗室で微量液体トレーの上から単一光を直接通すと、細菌成長の程度を視覚的に推定することができる。ＭＩＣは、本試験の条件下、肉眼で見える成長を阻止する薬物の最低濃度である。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、疾患は、真菌感染症である。治療することができる例示的な真菌には、例えば、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、ユミケカビ属（Ａｂｓｉｄｉａ）（例えば、アブシディア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペルギルス・クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、黒麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）及びアスペルギルス・ベルシカラー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、アウレオバシジウム属（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）、バジジオボルス属（Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、ブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィール（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルーセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・プソイドトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ユチリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）及びカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、セファロスポリウム属（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ケトミウム属（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）、クリソスポリウム属（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）及びクラドスポリウム・トリコイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシディオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、コクシディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ））、コニディオボラス属（Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、ヒトヨタケ属（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）、コリネスポラ属（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ）、クリプトコックス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、カーブラリア属（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クスダマカビ属（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）（例えば、クニンガメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ））、エキソフィアラ属（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）（例えば、エキソフィアラ・デルマチチディス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及びエキソフィアラ・スピニフィラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、鼠径表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、フォンセケア属（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）（例えば、フォンセケア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）（例えば、フサリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）（例えば、ゲオトリクムキャンディダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ）及びゲオトリクム・クラバタム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヘンデルソーヌラ属（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ）、ヒストプラスマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、レプトスファエリア属（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ）、ロボア属（Ｌｏｂｏａ）、マヅレラ属（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ）、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）（例えば、癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）（例えば、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）及び石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、ミコケントロスポラ属（Ｍｙｃｏｃｅｎｔｒｏｓｐｏｒａ）、ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）、ネオテスツジナ属（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ）、ペシロマイセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）、パラコクシジオイデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）（例えば、ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ属（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ニューモシスチス属（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ））、シュードアレシェリア属（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）（例えば、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リノスポリジウム属（Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）、クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）（例えば、リゾプス・ミクロスポラス・バリアント・リゾポジフォリミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）及びリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ））、サッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリックス属（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ���（例えば、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ））、トリコスポロン属（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）（例えば、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）及びトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ））、及びワンギエラ属（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）が挙げられる。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、疾患は、免疫不全症である。例示的な免疫不全症には、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症、化学療法に起因する免疫系不全を有する患者または外科手術からの回復にあり、免疫系不全を有する患者が含まれる。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、対象はヒトである。
【０１２８】
本発明の別の態様は、薬剤製造における本明細書に記載の化合物（セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物など）の使用を提供する。ある特定の実施形態において、薬剤は、癌などの本明細書に記載する疾患を治療するためのものである。
【０１２９】
本発明の別の態様は、医学的疾患、例えば、本明細書に記載の医学的疾患（例えば、癌）を治療するための本明細書に記載の化合物（セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物など）の使用を提供する。
【０１３０】
更に、本明細書に記載するベンゼンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物は、ＲＯＲγの活性を促進することができると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を促進する方法を提供する。この方法は、ＲＯＲγ活性を促進するために、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物などの本明細書に記載するベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物の有効量にＲＯＲγを曝すことを含む。ある特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの具体的な化合物は、上記実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。ＲＯＲγの活性を促進することは、ＲＯＲγの活性を増加させることを意味する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載するベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物など）の有効量にＲＯＲγを曝すことにより、実質的に同様の条件であるが、ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物が存在しない場合のＲＯＲγの活性と比較して、ＲＯＲγ活性が少なくとも５％、１０％、２０％または５０％増加する。
【０１３１】
更に、本明細書に記載するベンゼンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物は、対象におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を増やすことができると考えられる。ＩＬ−１７は、多数の生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の量を増加させるために、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物などの本明細書に記載するベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの具体的な化合物は、上記実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、化合物を投与することにより、対象において、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量が増加する。例えば、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量の変化は、文献に記載の手法、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどを用いて測定することができる。
【０１３３】
更に、本明細書に記載するベンゼンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を増やすことができると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の合成を増やす方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の合成を増加させるために、本明細書に記載する化合物、例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの具体的な化合物は、上記実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。
【０１３４】
養子細胞療法
本明細書に記載のＲＯＲγアゴニスト化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫疾患などの様々な医学的疾患を治療するための養子細胞療法に用いることもできる。細胞、例えば、リンパ球細胞または樹状細胞を本明細書のＲＯＲγアゴニスト化合物に生体外曝露した後、処理した細胞を患者に投与する。養子細胞移入では、細胞を供給源（通常は治療を必要とする患者）から採取し、その細胞を作用物質とともに生体外培養し、次いで、得られた細胞を治療を必要とする患者に投与する。培養は、通常、細胞の数が増加し（すなわち、増殖）、かつ／または治療効果の改善をもたらす特長を獲得する条件に細胞を置くことである。養子細胞療法及び組成物の全般的特徴については、リンパ球細胞、樹状細胞のより具体的な実施形態及び細胞を単離し、培養する手順とあわせて、以下に記載する。
【０１３５】
したがって、本発明の一態様は、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される、ＲＯＲγアゴニスト処理細胞を患者に送達する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載するＲＯＲγのアゴニスト、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物に生体外曝露した細胞を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。方法は、培養工程を更に含み得る。このような実施形態において、方法は、ＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露した細胞を得るために、細胞（すなわち、リンパ球細胞または樹状細胞）をＲＯＲγのアゴニストとともに培養することを更に含む。培養には、細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３またはトランスフォーミング増殖因子ベータ）に曝すことが含まれ得る。培養工程の間、医学的疾患に関連する抗原に細胞を曝してもよい。理論に束縛されるものではないが、医学的疾患に関連する抗原に特異的な受容体を有する細胞のほうが、かかる受容体を持たない細胞よりも高い治療効果をもたらし得る。したがって、ある特定の実施形態において、培養工程は、医学的疾患に関連する抗原に細胞を曝すことを含む。抗原は、抗原提示細胞であってよい。あるいは、抗原は、癌組織を含み得る。更に、後述するように、細胞を遺伝子的に改変して、医学的疾患に関連する抗原に特異的な受容体を発現するようにしてもよい。
【０１３６】
細胞は、自己由来であっても、同種異系であってもよい。自己細胞は、ＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露した細胞を投与する患者から採取した細胞である。したがって、ある特定の実施形態において、方法は、培養工程にて使用するために、当該患者から細胞を採取することを更に含み得る。あるいは、細胞は、同種異系であってもよく、すなわち、患者の細胞と同種異系である細胞を生成する対象から採取してもよい。このような実施形態において、方法は、培養工程にて使用するために、患者のリンパ球細胞と同種異系である細胞を生成する対象から細胞を採取することを更に含み得る。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、細胞は、リンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手法に従って、ヒトまたは動物の組織から得ることができる。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節または胸腺から採取される。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞集団から採取される。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍または感染部位に近接するリンパ節から採取される。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、癌組織から採取される。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍浸潤リンパ球細胞である。
【０１３８】
細胞は、医学的疾患に特異的な抗原の受容体の存在によって特徴付けることができる。ある特定の実施形態において、細胞は、医学的疾患に特異的な抗原の受容体を発現する。上述したように、かかる細胞は、治療対象の疾患に特有の組織を標的にする可能性が高いことから、当該疾患の治療により有効な治療効果をもたらし得る。ある特定の実施形態において、医学的疾患は、癌、細菌感染症、真菌感染症または免疫疾患である。更に他の実施形態において、細胞は、医学的疾患に特異的ではないが、当該疾患の治療において細胞有効性を高めるのに有用である受容体を発現していてよい。
【０１３９】
養子細胞移入にて使用するためのリンパ球細胞については、様々な種類のものが文献に記載されている。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＴＨ１７細胞である。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはこれらの組み合わせである。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ナチュラルキラー細胞である。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞またはγδＴ細胞である。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、遺伝子改変されたリンパ球細胞である。
【０１４０】
細胞は、文献に記載の手法に従って、患者に投与することができる。ある特定の実施形態において、投与は、医薬組成物を患者に注入することを含む。注入は、静脈内注射でもよいし、腫瘍などの疾患組織への直接注入でもよい。更に他の実施形態において、注入は、患者への皮下注射であってよい。
【０１４１】
治療法は、（ｉ）ＲＯＲγのアゴニストに曝露した細胞の有効性を高める作用物質及び／または（ｉｉ）対象医学的疾患を治療するのに独立した有効性を有する作用物質を投与することなどの併用療法を包含する。
【０１４２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露した細胞の集団を作製する方法を提供し、ここで、細胞は、リンパ球細胞及び／または樹状細胞である。方法は、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団を、本明細書に記載するＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露することを含み、これにより、ＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露した細胞の集団を得る。細胞集団は、本明細書に記載する治療法に使用することができる。曝露工程は、集団中の細胞数を増加させるのに十分な時間、細胞集団をＲＯＲγのアゴニストとともに培養することを含み得る。培養には、細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３またはトランスフォーミング増殖因子ベータ）に曝すことが含まれ得る。更に、培養工程の間、医学的疾患に関連する抗原に細胞を任意に曝してもよい。したがって、ある特定の実施形態において、培養工程は、医学的疾患に関連する抗原に細胞を曝すことを含む。抗原は、抗原提示細胞であってよい。あるいは、抗原は、癌組織を含み得る。細胞は、自己由来であっても、同種異系であってもよい。自己細胞は、ＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露した細胞を投与する患者から採取した細胞である。したがって、ある特定の実施形態において、方法は、培養工程にて使用するために、当該患者から細胞（すなわち、リンパ球または樹状細胞）を採取することを更に含み得る。あるいは、細胞は、同種異系であってもよく、すなわち、患者の細胞と同種異系である細胞を生成する対象から採取してもよい。このような実施形態において、方法は、培養工程にて使用するために、患者の細胞と同種異系である細胞を生成する対象から細胞を採取することを更に含み得る。ある特定の実施形態において、細胞は、リンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手法に従って、ヒトまたは動物の組織から採取することができる。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節または胸腺から採取される。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞集団から採取される。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍または感染部位に近接するリンパ節から採取される。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、癌組織から採取される。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍浸潤リンパ球細胞である。
【０１４３】
細胞は、医学的疾患に特異的な抗原の受容体の存在によって特徴付けることができる。ある特定の実施形態において、細胞は、医学的疾患に特異的な抗原の受容体を発現する。上述したように、かかる細胞は、治療対象の疾患に特有の組織を標的にする可能性が高いので、当該疾患の治療により有効な治療効果をもたらし得る。ある特定の実施形態において、医学的疾患は、癌、細菌感染症、真菌感染症または免疫疾患である。更に他の実施形態において、細胞は、医学的疾患に特異的ではないが、当該疾患の治療において細胞有効性を高めるのに有用である受容体を発現していてよい。
【０１４４】
上述した通り、養子細胞移入にて使用するためのリンパ球細胞については、様々な種類のものが文献に記載されている。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＴＨ１７細胞である。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはこれらの組み合わせである。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ナチュラルキラー細胞である。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７、ナチュラルキラーＴ細胞またはγδＴ細胞である。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、遺伝子改変されたリンパ球細胞である。
【０１４５】
本発明の別の態様は、医学的疾患を治療する方法を提供する。この方法は、医学的疾患を治療するために、本明細書に記載するＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露した細胞を、それを必要とする患者に投与することを含み、ここで、細胞は、リンパ球細胞または樹状細胞である。医学的疾患は、例えば、癌、細菌感染症、真菌感染症または免疫疾患であり得る。更なる例示的な医学的疾患については、上述した通りであり、ある特定の実施形態において、医学的疾患は、固形腫瘍、リンパ腫及び白血病からなる群から選択される癌である。ある特定の他の実施形態において、医学的疾患は、卵巣癌、黒色腫、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【０１４６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するＲＯＲγのアゴニストに生体外曝露したリンパ球細胞集団を提供する。この集団は、集団中の特定の種類の細胞の存在及び／または量によって特徴付けることができる。例えば、ある特定の実施形態において、集団は、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞のうちの１つまたは複数を含む。ある特定の他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大部分は、Ｔ細胞である。ある特定の他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大部分は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞またはこれらの組み合わせである。更に他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大部分は、ナチュラルキラー細胞である。更に他の実施形態において、単一の種類のリンパ球細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞またはγδＴ細胞）が集団中の細胞の少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％を占める。更に他の実施形態において、集団は、（ｉ）集団中のリンパ球細胞の大部分がＴ細胞であること、（ｉｉ）集団中のリンパ球細胞の大部分がＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞若しくはこれらの組み合わせであること、（ｉｉｉ）集団中のリンパ球細胞の大部分がＴｃ１７細胞であること、（ｉｖ）集団中のリンパ球細胞の大部分がナチュラルキラー細胞であること、または（ｖ）集団中のリンパ球細胞の大部分がナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞若しくはこれらの組み合わせであることを特徴とする。更に他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大部分は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはこれらの組み合わせである。更に他の実施形態において、集団は、集団中のリンパ球細胞の大部分がＴｃ１７細胞、ＣＤ４＋Ｔｈ０Ｔリンパ球細胞、Ｔｈ１７分極ＣＤ４＋Ｔリンパ球細胞、ＣＤ８＋Ｔｃ１７Ｔリンパ球細胞またはこれらの組み合わせであることを特徴とする。
【０１４７】
上記の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、リンパ球細胞は、腫瘍浸潤リンパ球、ナイーブＴリンパ球、メモリーＴリンパ球、エフェクターＴリンパ球、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ダブルポジティブＴリンパ球、ＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＴＨ１７細胞であるかどうかに従って、特徴付けられ得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞の種類ごとに特徴的な細胞表面抗原に従って、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞及びエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞に分けることができる。細胞または細胞集団が特定の細胞表面マーカーについて陽性であるかどうかは、その表面マーカーに特異的な抗体による染色及び対応するアイソタイプ適合コントロール抗体を用いたフローサイトメトリーによって特定することができる。あるマーカーについて細胞集団が陰性であることは、アイソタイプコントロールを上回る特異的抗体による細胞集団の有意な染色がないことを指し、陽性であることは、アイソタイプコントロールを上回る細胞集団の一定の染色を指す。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞に選別することができる。ある特定の実施形態において、セントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性及びＣＤ４５ＲＯ陽性である。ある特定の実施形態において、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ及びＣＤ４５ＲＯ陰性である。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｈ１細胞、Ｔｃ１細胞、Ｔｈ０細胞またはＴｃ０細胞である。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり、ＣＤ８＋Ｔ細胞がナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞またはエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であるかどうかに従って、更に任意に特徴付けられる。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞であり、細胞がＣＤ６２Ｌ陽性またはＣＤ４５ＲＯ陽性であるかどうかに従って、更に特徴付けられ得る。ある特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であり、細胞がＣＤ６２Ｌ陰性またはＣＤ４５ＲＯ陰性であるかどうかに従って、更に特徴付けられ得る。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ４＋Ｔｈ０Ｔリンパ球、Ｔｈ１７分極ＣＤ４＋Ｔリンパ球またはＣＤ８＋Ｔｃ１７Ｔリンパ球である。更に他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋またはＣＤ６２Ｌ−サブセットに含まれるメモリーＴ細胞である。ある特定の実施形態において、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり得る。ある特定の実施形態において、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８及びＣＤ１２７が陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンが陽性である。
【０１４８】
Ｔ細胞は、Ｔ細胞の表面に位置するＴ細胞受容体の特定に従って、特徴付けることができる。Ｔ細胞受容体は、ジスルフィド結合された膜結合型ヘテロ二量体であり、通常、不可変なＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される、極めて可変なアルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖からなる。この受容体を発現しているＴ細胞は、α：β（またはαβ）Ｔ細胞と呼ばれる。少数のＴ細胞は、可変ガンマ（γ）鎖及びデルタ（δ）鎖によって形成される他の受容体を発現しており、このようなＴ細胞は、γδＴ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞の１つのサブタイプは、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である。ＮＫＴ細胞は、Ｔ細胞とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の両方の性質を有するＴ細胞の異種群である。多くのＮＫＴ細胞は、自己及び他家由来の脂質及び糖脂質に結合する抗原提示分子である非多型性ＣＤ１ｄ分子を認識する。Ｔ細胞の他のサブタイプには、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞及びγδＴ細胞が挙げられる。Ｔ細胞の更に他のサブタイプには、例えば、ＣＤ４−ＣＤ８−Ｔ細胞及びＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞が挙げられる。
【０１４９】
好ましくは、リンパ球細胞は、医学的状態の抗原に特異的な受容体を含む。この受容体は、内因性リンパ球細胞受容体、すなわち、内因性（すなわち、リンパ球由来）である抗原特異的リンパ球細胞受容体であり得る。このような場合、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、特定の医学的状態に特異的な抗原を発現することが知られている患者から単離されたリンパ球細胞であってよい。あるいは、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、同種異系リンパ球細胞を生成する対象から単離されたリンパ球細胞（すなわち、リンパ球細胞を投与する患者と組織適合性であるリンパ球細胞）であってよい。ある特定の実施形態において、患者に投与されるリンパ球細胞が治療対象の医学的疾患に対する特異性を有するように、リンパ球細胞の採取前に、リンパ球細胞を採取する対象を免疫化してもよい。
【０１５０】
内因性リンパ球細胞受容体によって認識される疾患の抗原は、当該疾患の特徴を示すいかなる抗原であってもよい。例えば、抗原は、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−１またはＭＡＧＥ−３などの腫瘍抗原であってよい。
【０１５１】
リンパ球細胞は、腫瘍反応性を活性化する表現型マーカーの存在、例えば、４−１ＢＢＬの存在に従って、特徴付けることもできる。このような表現型マーカーに富むリンパ球細胞の集団は、治療上の利点をもたらし得る。リンパ球細胞はまた、ＲＯＲγの発現レベルに従って特徴付けることもできる。ある特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＲＯＲγを発現するように誘導するか、ＲＯＲγを発現するように操作して、ＲＯＲγの量を増加させてもよい。
【０１５２】
リンパ球細胞は、遺伝子改変されたリンパ球細胞であってもよく、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１２／１２９５１４（参照により本明細書に援用する）に記載されている遺伝子改変されたリンパ球細胞などであってもよい。リンパ球を遺伝子改変することにより、移入リンパ球細胞の生存率及び／若しくは機能が向上することで治療効果が改善し、インビボ生存若しくは遊走性の選択及び／若しくは評価を可能にする遺伝子マーカーが得られ、または免疫療法の安全性を改善する機能を、例えば、細胞をインビボでのネガティブ選択にかかりやすいようにすることによって、組み込むことができる。リンパ球を遺伝子的に改変して、リンパ球細胞が特定のタンパク質、例えば、生存サイトカイン（例えば、顆粒球・マクロファージコロニー刺激分子）及び／または抗原（例えば、腫瘍抗原）の受容体を発現するようにしてもよい。
【０１５３】
したがって、実施形態において、リンパ球細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を用いて改変される。ＣＡＲは、Ｔ細胞活性化及び細胞傷害作用を媒介するＴＣＲ  ＣＤ３＋鎖に連結した、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）に由来する一本鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）を含み得る。また、ＣＤ３＋鎖にＣＤ２８または４−１ＢＢの共刺激ドメインを組み込むことによって、ＣＡＲを介して共刺激シグナルをもたらすこともできる。ＣＡＲは、ＨＬＡに関係なく細胞表面分子に特異的であることから、これにより、ＨＬＡ拘束性及び腫瘍細胞上のＨＬＡ発現レベルが低いことを含めた、ＴＣＲ認識の限界が克服される。
【０１５４】
上記の説明は、本明細書中で使用する変数についての定義を与える複数の実施形態について記載するものである。本出願は、特に、このような変数の全ての組み合わせ、例えば、変数Ａ及びＸに関して記載した定義の具体的な組み合わせを企図している。
【０１５５】
ＩＩＩ．併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物）またはそれらの薬学的に許容される塩は、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫不全症などの医学的疾患を治療するための追加の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１５６】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬には、例えば、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、ホテムスチン、サイマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子１、コロニー刺激因子２、デニロイキンディフチトクス、インターロイキン−２及び黄体形成ホルモン放出因子が挙げられる。
【０１５７】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る薬剤の更なる種類は、免疫チェックポイント阻害薬（免疫チェックポイント遮断薬ともいう）である。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントを遮断する効果を有する治療薬の種類である。例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１２）第１２巻、２５２−２６４頁を参照されたい。例示的な免疫チェックポイント阻害薬には、（ｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＢ３、（ｖ）Ｂ７−Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７−Ｈ４及び（ｖｉｉ）ＴＩＭ３のうちの１つまたは複数を阻害する薬剤が挙げられる。ＣＴＬＡ４阻害薬であるＩｐｉｌｕｍｕｍａｂは、黒色腫の治療に対し、米国食品医薬品局により承認されている。
【０１５８】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る更なる他の薬剤は、非チェックポイント標的を標的にするモノクローナル抗体薬剤（例えば、ハーセプチン）及び非傷害性薬剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害薬）である。
【０１５９】
細菌感染症を治療する際の併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬には、例えば、アモキシシリン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、リネゾリド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン及びペニシリンが挙げられる。
【０１６０】
真菌感染症を治療する際の併用療法の一部として使用され得る例示的な治療薬には、例えば、２−フェニルフェノール、８−硫酸ヒドロキシキノリン、アシベンゾラル−Ｓ−メチル、アルジモルフ、アミドフルメト、アンプロピルホス、アンプロピルホス−カリウム、アンドプリム、アニラジン、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノダニル、ベノミル、ベンチアバリカルブイソプロピル、ベンザマクリル、ベンザマクリルイソブチル、ビラナホス、ビナパクリル、ビフェニル、ビテルタノール、ブラストサイジンＳ、ブロムコナゾール、ブチルアミン、多硫化カルシウム、カプシマイシン、カプタホール、キャプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、キノメチオネート、クロベンチアゾン、クロルフェナゾール、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、クロジラコン、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、シプロフラム、Ｄａｇｇｅｒ  Ｇ、デバカルブ、ジクロフルアニド、ジクロン、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフルメトリム、ジメチリモール、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾールＭ、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジピリチオン、ジタリムホス、ジチアノン、ドダイン、ドラゾキソロン、エジフェンホス、エポキシコナゾール、エタボキサム、エチリモール、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナパニル、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェニトロパン、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェルバム、フルアジナム、フルベンゾイミン、フルジオキソニル、フルメトベル、フルモルフ、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルルプリミドール、フルシラゾール、フルスルファミド、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン三酢酸塩、イミノクタジントリス（アルベシル）、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イルママイシン、イソプロチオラン、イソバレジオン、カスガマイシン、クレソキシムメチル、オキシフェンチイン、パクロブトラゾール、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ホスジフェン、フタリド、ピコキシストロビン、ピペラリン、ポリオキシン、ポリオキソリム、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパノシン−ナトリウム、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラゾホス、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピロキロン、ピロキシフル、ピロールニトリン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チシオフェン、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チオキシミド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、ウニコナゾール、バリダマイシンＡ、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム及びゾキサミドが挙げられる。
【０１６１】
ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂの化合物または他の化合物）及び追加の治療薬の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の合わせた治療効果を達成するように選択され得る。例えば、かかる投与を必要とする患者に併用療法を施す場合、組み合わせの治療薬または治療薬を含む医薬組成物若しくは複数の医薬組成物は、例えば、順次に、並行して、一緒に、同時になどの任意の順序で投与することができる。更に、例えば、ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物または他の化合物）は、追加の治療薬がその予防的または治療的効果を発揮する時間の間に投与することができ、また逆も可能である。
【０１６２】
併用療法で使用する活性成分の用量及び投与計画は、主治医によって決定され得る。ある特定の実施形態において、ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物または他の化合物）及び追加の治療薬は、かかる薬剤が疾患の治療のために単独療法で用いられる場合に一般に採用される用量で投与される。他の実施形態において、ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物または他の化合物）及び追加の治療薬は、かかる薬剤が疾患の治療のために単独療法で用いられる場合に一般に採用される用量よりも低い用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物または他の化合物）及び追加の治療薬は、経口投与に適した同一の組成物中に存在する。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、ベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物または他の化合物）及び追加の治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせは、併用療法の１つ若しくは複数の薬剤のより低い用量及び／または１つ若しくは複数の薬剤のより少ない投与回数の使用を可能にし得る。１つまたは複数の薬剤のより低い用量またはより少ない投与回数は、療法の有効性を落とすことなく、療法の毒性を低下させ得る。
【０１６４】
本発明の別の態様は、治療上有効な量のベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩ中の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂのいずれか１つの化合物または他の化合物）、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤及び任意選択の上述した少なくとも１つの追加の治療薬を含むキットである。
【０１６５】
ＩＶ．医薬組成物及び投与量の検討
上述した通り、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤とともに処方された、治療上有効な量の上述の化合物のうちの１つまたは複数を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体または液体の形態での投与用に特別に製剤化され得、（１）経口投与、例えば、水薬（水性若しくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下及び体内吸収を目的にしたもの、ボーラス、散剤、粒剤、舌に塗布するためのパスタ剤；（２）非経口的投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注入による、例えば、滅菌した溶液若しくは懸濁液若しくは徐放性製剤として；（３）局所適用、例えば、皮膚に塗布するクリーム剤、軟膏若しくは放出制御パッチ若しくはスプレーとして；（４）膣内若しくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム剤若しくは泡剤として；（５）舌下投与；（６）眼投与；（７）経皮的投与；または（８）経鼻投与に適したものが挙げられる。
【０１６６】
本明細書で使用する「治療上有効な量」という表現は、任意の医療処置に適用できる妥当なベネフィット／リスク比で、動物中の細胞の少なくとも亜集団に何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効である本明細書の化合物を含む、化合物、物質または組成物の量を意味する。
【０１６７】
「薬学的に許容される」という表現は、適切な医学的良識の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題若しくは合併症を伴うことなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適した化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書にて使用される。
【０１６８】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在してよい。
【０１６９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、αートコフェローなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０１７０】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経直腸、経膣及び／または非経口的投与に適したものが挙げられる。製剤は、好都合には、単位剤形で提示されてよく、薬学分野でよく知られている任意の方法によって作製することができる。担体材料と組み合わせて一回用量の単位剤形をもたらすことができる活性成分の量は、治療対象の宿主、具体的な投与方法に応じて変わり得る。担体材料と組み合わせて一回用量の単位剤形をもたらすことができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、この量は、１００パーセント中、約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）並びに高分子担体（例えば、ポリエステル及びポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤と、発明の化合物とを含む。ある特定の実施形態において、上述の製剤により、本発明の化合物が経口投与可能となる。
【０１７２】
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物を、担体及び任意選択の１つまたは複数の副成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体若しくは微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ緊密に合わせ、次いで、必要であれば、この生成物を成形することによって、調製される。
【０１７３】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカントを風味基材に用いる）、散剤、粒剤の形態、または水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、または水中油型若しくは油中水型液体エマルション、またはエリキシル剤若しくはシロップ剤、または薬用ドロップ（ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを用いる）及び／またはマウスウォッシュなどの形態であってよく、各々は所定量の本発明の化合物を活性成分として含む。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても投与することができる。
【０１７４】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、粒剤、トローチ剤など）において、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１つ若しくは複数の薬学的に許容される担体、並びに／または次のいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／若しくはアカシアなどの結合剤；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤及びポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール及び非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸及びこれらの混合物などの潤滑剤；（１０）着色剤；並びに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる、ソフト及びハードシェルのゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０１７５】
錠剤は、任意選択の１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて、調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形（糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び粒剤など）は、任意で、刻み目が入れられてもよいし、医薬製剤分野にてよく知られた腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて作製されてもよい。また、例えば、種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の活性成分の持続放出または制御放出をもたらすように製剤化して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを提供してもよい。迅速な放出のために製剤化されてもよく、例えば、凍結乾燥してもよい。例えば、細菌保持フィルタを通して濾過すること、または使用直前に滅菌水若しくは何らかの他の滅菌した注入可能な媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。また、これらの組成物は、乳白剤を任意に含んでよく、任意に遅延方式で、活性成分のみまたは活性成分を優先的に胃腸管の特定部分にて放出する組成物であってもよい。使用することができる組み込み組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合は、上述した賦形剤のうちの１つまたは複数とともに、マイクロカプセル化形態にしてもよい。
【０１７７】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含み得る。
【０１７８】
不活性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤などの補助剤を含み得る。
【０１７９】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント並びにこれらの混合物などの懸濁化剤を含み得る。
【０１８０】
経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として提示されてよく、座薬は、１つまたは複数の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって作製することができ、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
【０１８１】
経膣投与に適した本発明の製剤にはまた、適切であることが当該技術分野において知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー製剤が挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ及び吸引剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と滅菌条件下で混合することができる。
【０１８３】
軟膏剤パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０１８４】
散剤及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパンなどの揮発性無置換炭化水素などの通常の噴射剤を更に含み得る。
【０１８５】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達をもたらす更なる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。また、皮膚を通る化合物の速度を増大させるために、吸収促進剤を用いることもできる。かかる速度は、速度制御膜を供することまたはポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１８６】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤などもまた本発明の範囲内であることが企図される。
【０１８７】
非経口的投与に適した本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルション、または使用直前に滅菌注入可能溶液若しくは分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて、本発明の１つまたは複数の化合物を含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含み得る。
【０１８８】
本発明の医薬組成物に使用され得る好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油並びにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性については、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用、分散剤の場合には必要とされる粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１８９】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含み得る。対象化合物に対する微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。更に、注入可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を含めることによって行うことができる。
【０１９０】
いくつかの場合において、薬物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１９１】
注入可能なデポ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比及び採用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポ製剤はまた、体内組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによって調製される。
【０１９２】
本発明の化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される場合、それ自体が投与されてもよいし、または例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与されてもよい。
【０１９３】
本発明の調製物は、経口、非経口、局所または経直腸的に投与され得る。当然のことながら、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤、注射、吸入、目薬、軟膏、座薬などにより、注射、注入または吸入による投与、ローション剤または軟膏による局所投与及び坐剤による経直腸で投与される。経口投与が好ましい
【０１９４】
本明細書で使用する「非経口的投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、通常は注射による腸内投与及び局所投与以外の投与形態を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。
【０１９５】
本明細書で使用する「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」という表現は、中枢神経系への直接投与ではなく、患者の全身に入り、これにより代謝及び他の同様のプロセスを受けるような化合物、薬物または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１９６】
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによる）、経直腸、腟内、非経口、嚢内並びに頬側及び舌下を含む局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤による）を含む、任意の好適な投与経路によって、治療のためにヒト及び他の動物に投与され得る。
【０１９７】
選択した投与経路にかかわらず、好適な水和形態に使用され得る、本発明の化合物及び／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１９８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量濃度は、患者に対して毒性となることなく、特定の患者、組成物及び投与形態について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変えることができる。
【０１９９】
選択される用量濃度は、使用する本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時期、使用する特定の化合物の排出速度または代謝速度、吸収速度及び程度、治療期間、使用する特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物及び／または物質、治療を施す患者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康及び既往歴を含む様々な要因、並びに医学分野でよく知られた同様の要因に起因する。
【０２００】
当該技術分野における通常技能を有する医師または獣医であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に特定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要な濃度よりも低い濃度で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができるであろう。
【０２０１】
一般に、本発明の化合物の好適な一日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効量は、一般に、上記の要因によって変わり得る。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載の化合物が別の薬剤（例えば、増感剤）と同時投与される場合、有効量は、その薬剤が単独で使用される場合よりも少なくてよい。
【０２０２】
所望する場合、活性化合物の有効一日用量は、１日を通して適切な間隔で個別に投与される、単位剤形であってもよい２、３、４、５、６回またはそれ以上の分割用量として投与することもできる。好ましい用量は、１日１回の投与である。
【０２０３】
本発明は、本明細書に記載のベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物を治療上有効な量で含む、本明細書に記載の医学的疾患の治療のための単位剤形（錠剤またはカプセル剤など）を更に提供する。
【実施例】
【０２０４】
次に概略される本発明は、以下の実施例を参照することにより、容易に理解されるであろう。実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態を例示する目的で含めるものであり、本発明を限定するものではない。本明細書に記載する出発材料は、商業的供給元から入手することができ、または市販の材料から当業者に知られている変換を用いて容易に調製してもよい。
【０２０５】
実施例１  Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２５】
0006523337.tif 000036
パートＩ  Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２６】
0006523337.tif 000037
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（エチルアミノ）フェノール（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７５０μＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、続けて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、メタノール（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮して残渣を得た。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカ上のＭＰＬＣにより残渣を精製した。主なＵＶ成分を濃縮して、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（１．５８ｇ、９７％）。
【０２０６】
パートＩＩ  Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミドの合成
【化２７】
0006523337.tif 000038
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルアルコール（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６０μＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。次に、反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した後、濃縮して残渣を得た。ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカ上のＭＰＬＣにより残渣を精製した。主なＵＶ成分を濃縮して、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド（９７ｍｇ、８９％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ）７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２０７】
実施例２  更なるＮ−（（アルコキシ及びアリールアルコキシ）フェニル）−Ｎ−アルキル−３−（アリール及びヘテロアリール）スルホンアミドの調製
実施例１及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表３の化合物を調製した。
表３
【表３】
0006523337.tif 000039
0006523337.tif 000040
0006523337.tif 000041
0006523337.tif 000042
【０２０８】
実施例３  １−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼンの合成
【化２８】
0006523337.tif 000043
パートＩ  （１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（４−クロロフェニル）スルファンの合成
【化２９】
0006523337.tif 000044
４−クロロベンゼン−１−チオール（５７０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に１−（ベンジルオキシ）−３−（１−ブロモプロピル）ベンゼン（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、次いで、得られた水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出からの有機層を合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得た。石油エーテル及び酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（４−クロロフェニル）スルファン（１．２ｇ、８３％）を淡黄色の油として得た。
【０２０９】
パートＩＩ  １−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼンの合成
【化３０】
0006523337.tif 000045
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（４−クロロフェニル）スルファン（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸（１．１７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。抽出からの有機層を合わせ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得た。石油エーテル及び酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン（１．０ｇ、９２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋４１８．
【０２１０】
実施例４  更なる１−（ベンジルオキシ）−３−または４−（１−（（アリールまたはヘテロアリール）スルホニル）アルキル）ベンゼンの調製
実施例３及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表４の化合物を調製した。
表４
【表４】
0006523337.tif 000046
【０２１１】
実施例５  １−クロロ−２−（（３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）−フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼンの合成
【化３１】
0006523337.tif 000047
パートＩ  ３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェノールの合成
【化３２】
0006523337.tif 000048
窒素でパージしたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化パラジウム（１０％）（２５０ｍｇ）を加えた。反応物の上の雰囲気を水素雰囲気に置き換え、反応混合物を０．５時間攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。酢酸エチル及び石油エーテル（１：２）で溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェノール（３００ｍｇ、７７％）を無色の油として得た。
【０２１２】
パートＩＩ  １−クロロ−２−（（３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼンの合成
【化３３】
0006523337.tif 000049
３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェノール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノール（７７．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１５ｍＬ）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を一晩室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮して残渣を得た。酢酸エチル及び石油エーテル（１：２）で溶出するＭＰＬＣにより残渣をまず精製した。主なＵＶ成分を濃縮して残渣を得、水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）及びアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより更に精製して、１−クロロ−２−（（３−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼン（６１．９ｍｇ、２８％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋４７０．
【０２１３】
実施例６  更なる置換１−（ベンジルオキシ）−アリールスルホンの調製
実施例５及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表５の化合物を調製した。
表５
【表５】
0006523337.tif 000050
【０２１４】
実施例７  ４−（４−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−フェニル）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化３４】
0006523337.tif 000051
パートＩ  （３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）メタノールの合成
【化３５】
0006523337.tif 000052
３−（ヒドロキシメチル）フェノール（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、アセトン（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物に２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（１．９８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を油浴中に置いて、得られた溶液を６０℃で一晩攪拌した。得られた反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出からの有機層を合わせ、濃縮して残渣を得た。石油エーテル及び酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、（３−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ）フェニル）メタノール（１．４２ｇ、６６％）を無色の油として得た。
【０２１５】
パートＩＩ  ２−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼンの合成
【化３６】
0006523337.tif 000053
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の（３−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ）フェニル）メタノール（１．２２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化リン（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物に水を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせた後、濃縮して、２−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（１．０３ｇ、６８％）を黄色の油として得た。
【０２１６】
パートＩＩＩ  （３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）（４−クロロフェニル）スルファンの合成
【化３７】
0006523337.tif 000054
４−クロロベンゼン−１−チオール（４５３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（７４４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．５０等量）の混合物に２−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（１．０３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して残渣を得た。石油エーテル及び酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）（４−クロロフェニル）スルファン（１．０９ｇ、８９％）を無色の油として得た。
【０２１７】
パートＩＶ  １−クロロ−２−（（３−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼンの合成
【化３８】
0006523337.tif 000055
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）（４−クロロフェニル）スルファン（１．０９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液にメタクロロ過安息香酸（１．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出からの有機層を合わせ、次いで、濃縮して残渣を得た。石油エーテル及び酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、１−クロロ−２−（（３−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼン（１．３５ｇ、１１５％）を白色固体として得た。
【０２１８】
パートＶ  ４−（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【化３９】
0006523337.tif 000056
１−クロロ−２−（（３−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼン（２０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．０６６２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４２．１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次に、水（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出からの有機層を合わせ、次いで、濃縮して残渣を得た。０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水及びアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、４−（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７８ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋５１２．
【０２１９】
実施例８  更なる４−（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−フェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【化４０】
0006523337.tif 000057
実施例７及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表題化合物を調製した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋５４６．
【０２２０】
実施例９  Ｎ−（３−（（２−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４１】
0006523337.tif 000058
パートＩ  Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４２】
0006523337.tif 000059
ピリジン（２０ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（１．５８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．６２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで一晩加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸（３×）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（３．５７ｇ、定量的収率）。
【０２２１】
パートＩＩ  Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４３】
0006523337.tif 000060
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、続けてエチルブロミド（１．０３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、得られた懸濁液を酢酸エチルと水との間で分画し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して混合物を得、これをヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（１．８２ｇ、４８％）。
【０２２２】
パートＩＩＩ  Ｎ−（３−（（２−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４４】
0006523337.tif 000061
マイクロ波チューブ中にて、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルアミン（５９μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を合わせた。固体にトルエン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、次いで、得られた混合物を１３０℃までマイクロ波で１時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分画し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して混合物を得、これをヘキサン中０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。（５２ｍｇ、４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
【０２２３】
実施例１０  Ｎ−（３−（（２−クロロベンジル）（エチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４５】
0006523337.tif 000062
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（３−（（２−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）にエチルブロミド（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次に、追加量のエチルブロミド（３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（３ｍｇ）とともに加えた。次いで、反応混合物を２日間攪拌した。次に、反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），３．３（ｑ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
【０２２４】
実施例１１  Ｎ−（３−（（（２−クロロベンジル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４６】
0006523337.tif 000063
パートＩ  ３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸メチルの合成
【化４７】
0006523337.tif 000064
ピリジン（２０ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸メチル（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．７５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃まで終夜加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（３×）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（３．２２ｇ、９０％）。
【０２２５】
パートＩＩ  ３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸メチルの合成
【化４８】
0006523337.tif 000065
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（３．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、続けてエチルブロミド（１．３ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して混合物を得、これをヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（３．３５ｇ、９７％）。
【０２２６】
パートＩＩＩ  ３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸の合成
【化４９】
0006523337.tif 000066
メタノール（１５ｍＬ）中の３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で週末にかけて攪拌した。次いで、反応混合物を酸性化するために、反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた。固体が沈殿した。反応混合物を水で更に希釈し、スラリー化した後、白色固体を濾過により分離した。白色固体を真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物を得た（８５０ｍｇ、８６％）。
【０２２７】
パートＩＶ  ３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）ベンゾイルクロリドの合成
【化５０】
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ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。次に、反応混合物をクロロホルムと３回共沸して、表題化合物を得た（４２０ｍｇ、１００％）。
【０２２８】
パートＶ  Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
【化５１】
0006523337.tif 000068
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続けて２−クロロベンジルアミン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２２９】
パートＶＩ  Ｎ−（３−（（（２−クロロベンジル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５２】
0006523337.tif 000069
バイアルに入った無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−（２−クロロベンジル）−３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にボラン−メチルスルフィド錯体（３２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を６０℃まで４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却した。次に、反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加えることによって、反応を慎重にクエンチした。得られた混合物を６０℃まで２０分間加熱した後、濃縮して混合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３（ｂｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｍ，２Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２３０】
実施例１２  Ｎ−（３−（（（２−クロロフェニル）アミノ）メチル）−フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドの調製
【化５３】
0006523337.tif 000070
実施例１１及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表題化合物を調製した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４６９．
【０２３１】
実施例１３  Ｎ−（３−（（（２−クロロフェニル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５４】
0006523337.tif 000071
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（３−（（（２−クロロフェニル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びエチルブロミド（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（７ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７．０２，４９９．０３．
【０２３２】
実施例１４  Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（インドリン−１−イルメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５５】
0006523337.tif 000072
パートＩ  Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５６】
0006523337.tif 000073
窒素下の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にボラン−メチルスルフィド錯体（０．２１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られた混合物を６５℃まで４時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、この反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加えることによって反応を慎重にクエンチした後、得られた混合物を６５℃まで３０分間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた濃縮物を酢酸エチル中に溶解して混合物を得、これを水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１９０ｇ、９９％）。
【０２３３】
パートＩＩ  Ｎ−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５７】
0006523337.tif 000074
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、続けて四臭化炭素（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次に、液体をデカントし、得られた液体を濃縮して混合物を得、これをヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（６７ｍｇ、３２％）。
【０２３４】
パートＩＩＩ  Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（インドリン−１−イルメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５８】
0006523337.tif 000075
窒素下、周囲温度の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＮ−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、インドリン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続けて６０％水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
【０２３５】
実施例１５  Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５９】
0006523337.tif 000076
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びｏ−フェニレンカルバメート（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
【０２３６】
実施例１６  Ｎ−（３−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６０】
0006523337.tif 000077
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（３−（ブロモメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロフェノール（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して混合物を得、これをヘキサン中０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（４６ｍｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｑ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
【０２３７】
実施例１７  更なるＮ−フェノキシメチルフェニル−ベンゼンスルホンアミド及びＮ−シクロアルコキシメチルフェニル−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例１８及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表６の化合物を調製した。
表６
【表６】
0006523337.tif 000078
【０２３８】
実施例１８  Ｎ−（３−（１−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６１】
0006523337.tif 000079
パートＩ  ３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化６２】
0006523337.tif 000080
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（０．２１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜、加熱還流した。次に、反応混合物を冷却溶液にしてから、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して混合物を得、これをヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（０．２４ｇ、８６％）。
【０２３９】
パートＩＩ  Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６３】
0006523337.tif 000081
窒素下、０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３−（（Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２４００ｇ、０．５７６４ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．５７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却槽を外し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次に、反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．２３ｇ、定量的収率）。
【０２４０】
パートＩＩＩ  Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６４】
0006523337.tif 000082
０℃のエタノール（４ｍＬ）中のＮ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却槽を外し、次に、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。次に、反応混合物に水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、定量的収率）。
【０２４１】
パートＩＶ  Ｎ−（３−（１−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６５】
0006523337.tif 000083
０℃の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロフェノール（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー精製にかけた。表題化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た（４２ｍｇ、６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｑ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
【０２４２】
実施例１９  Ｎ−（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６６】
0006523337.tif 000084
パートＩ  ３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンの合成
【化６７】
0006523337.tif 000085
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（１０．４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン（９５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）中のボランの１Ｍ溶液を加えた。得られた混合物を終夜、加熱還流した。次に、反応容器を氷浴にて冷却してから、反応混合物にメタノール（２５ｍＬ）を滴下して加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、残渣を得、これをヘキサン中０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣを用いて精製して、３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（８．１２ｇ、８３％）を無色の油として得た。
【０２４３】
パートＩＩ  ３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）フェノールの合成
【化６８】
0006523337.tif 000086
酢酸（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（７．５５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に臭化水素酸（２１．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。次に、反応混合物を冷却してから、濃縮した。得られた濃縮物をクロロホルムと水との間で分画した。飽和重炭酸ナトリウムを慎重に加えることによって、混合物を中和した。次いで、水層をクロロホルムで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これをヘキサン中０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣを用いて精製して、３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）フェノール（５．１５ｇ、７３％）を淡オレンジ色の油を得た。
【０２４４】
パートＩＩＩ  ３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンの合成
【化６９】
0006523337.tif 000087
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）フェノール（４０３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）メタノール（４０５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５１９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物に数滴のメタノールを加え、この混合物を濃縮して残渣を得た。ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（５３６ｍｇ、７５％）を無色の油として得た。
【０２４５】
パートＩＶ  Ｎ−（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７０】
0006523337.tif 000088
ピリジン（０．４ｍＬ）中の３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（２９．５ｍｇ、８８．４μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、４５０μｍｏｌ）の溶液を９０℃で８時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと１Ｍ硫酸水素ナトリウムとの間で分画した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで、濃縮して残渣を得た。ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣを用いて残渣を精製して、Ｎ−（３−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３３．５ｍｇ、６３％）を無色の油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５１３．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｑ，２Ｈ）．
【０２４６】
実施例２０  Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７１】
0006523337.tif 000089
パートＩ  Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７２】
0006523337.tif 000090
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシアニリン（５１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（４１２ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、続けて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６９４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、次いで、４時間攪拌した。次に、メタノール（１００μＬ）を加え、次いで、この混合物を濃縮して残渣を得た。ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣにより残渣を精製して、Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９１０ｍｇ、８６％）をオフホワイト固体として得た。
【０２４７】
パートＩＩ  Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミドの合成
【化７３】
0006523337.tif 000091
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（３９０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間攪拌した。次いで、反応混合物にセライトを加え、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、次にこの混合物を濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをヘキサン中０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するＭＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド（４２５ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋４５８．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２４８】
実施例２１−追加化合物
上記の手順に基づいて、以下の更なる化合物を調製した。
表７
【表７】
0006523337.tif 000092
【０２４９】
実施例２２  ＲＯＲγに対するアゴニスト活性についての生物学的アッセイ
（ｉ）ＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ及び（ｉｉ）ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞におけるＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポータアッセイを用いて、上記の実施例からの例示的な化合物をＲＯＲγ活性の増加能力について試験した。アッセイ手順及び結果について以下に記載する。
【０２５０】
パートＩ  ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイについての手順
バキュロウイルス発現系を用いて、ＨＩＳタグ付きＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をＳＦ９細胞中で発現させた。溶解物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡ）中に希釈して最終濃度約３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤを３８４ウェルアッセイプレート中に得た（タンパク質の各バッチについて滴定が必要）。
【０２５１】
コアクチベータＳＲＣ１に由来するビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（Ｂｉｏｔｉｎ−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）の原液をアッセイ緩衝液中で調製し、各ウェルに加えた（最終濃度２００ｎＭ）。ユーロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（最終濃度０．６ｎＭ）及びＡＰＣ結合ストレプトアビジン（最終濃度３０ｎＭ）の溶液も各ウェルに加えた。ＲＯＲγアンタゴニストのウルソル酸も２μＭの最終濃度で含めた。化合物をＤＭＳＯ中に希釈し、アッセイ緩衝液中に更に希釈して最終ＤＭＳＯ濃度１％にした。
【０２５２】
最終アッセイ混合物を４℃で一晩または室温で２時間インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダで測定した（励起フィルタ＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユーロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで除した商から試験化合物の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を算出した。ウルソル酸または試験化合物の不在下における蛍光シグナルの商を１００とする。最大応答は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で４パラメータロジスティックモデルを用いた直線フィッティングにより特定したシグナルの上側プラトーとした。
【０２５３】
パートＩＩ  ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞におけるＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポータアッセイについての手順
ＨＥＫ−２９３細胞のトランスフェクション
以下のプロトコルにおいて、ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏプラスミド中にＲＯＲγ（Ｇａｌ４−ＲＯＲγ−ＬＢＤ）のリガンド結合ドメインに融合したＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインを含む構築物と、ｐＧＬ４．３１Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含むレポータ構築物でＨＥＫ−２９３細胞をトランスフェクションした。空のｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ及びｐＧＬ４．３１ベクターを用いて対照細胞を同様に作製した。
【０２５４】
室温にて、Ｔｒａｎｓ−ＩＴ試薬（Ｍｉｒｕｓ、６０μＬ）をＯｐｔｉＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１．５ｍｌ）に滴加した。この試薬混合物を転倒混和し、次いで、室温で５〜３０分間インキュベートした。次いで、これを両方の発現ベクターの溶液（それぞれ５μｇ）に加え、混合し、室温で約２０分間インキュベートした。培地を除去し、ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で処理し、フラスコの底部から細胞が剥離するまでインキュベーションすること（約２〜５分）によって、ＨＥＫ−２９３細胞をインキュベーションフラスコから回収した。１０００万個の細胞を遠心分離により収集し、１０％ウシ胎児血清並びにそれぞれ１００ＩＵのペニシリン及びストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０ｍＬ中に再懸濁した。再懸濁させた細胞及びトランスフェクション混合物を１つのＴ７５フラスコに加え、混合し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０２５５】
ＲＯＲγ活性のアッセイ
細胞を前述の通りに回収し、計数し、遠心分離して所望数の細胞を得、次いで、完全成長培地中に０．７５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。ＲＯＲγアンタゴニストのウルソル酸を２μＭの最終濃度で細胞に加えた。白色組織培養処理３８４ウェルプレートに２０μＬの細胞懸濁液／ウェル（１０，０００〜１５，０００細胞／ウェル）を平板培養した。ＤＭＳＯ中に試験化合物を１０ｍＭで溶解し、次いで、完全成長培地に５×目的最終試験濃度まで希釈した。これらの薬物ストック溶液を５μＬ／ウェルで組織培養プレートに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。プレートを軽く遠心分離し、次いで、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。アッセイを実施するために、組織培養プレートを室温に平衡化し、Ｏｎｅ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、２５μＬ／ウェル）を加えた。プレートを軽く遠心分離し、次いで、室温で１０分間インキュベートした。ルシフェラーゼ強度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ＲＯＲγ活性を対照に対して特定し、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて試験化合物濃度との相関でプロットして５０％効果濃度（ＥＣ５０）を特定した。ウルソル酸または試験化合物の不在下におけるルシフェラーゼシグナルを１００とする。最大応答は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で４パラメータロジスティックモデルを用いた直線フィッティングにより特定したシグナルの上側プラトーとした。
【０２５６】
パートＩＩＩ  結果
実験結果を以下の表８及び９に記載する。記号「＋＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＥＣ５０を示す。記号「＋＋＋」は、０．５μＭ〜５μＭの範囲のＥＣ５０を示す。記号「＋＋」は、５μＭ超〜１０μＭの範囲のＥＣ５０を示す。記号「＋」は、１０μＭより大きいＥＣ５０を示す。表記「Ｎ／Ａ」は、利用可能なデータがなかったことを示す。記号「＊＊＊＊」は、２００より大きい値を指す。記号「＊＊＊」は、１５０超〜２００の範囲の値を指す。記号「＊＊」は９０超〜１５０の範囲の値を指す。記号「＊」は、７０〜９０の範囲の値を指す。
表８−スルホンアミド化合物に関するアッセイ結果
【表８】
0006523337.tif 000093
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表９  スルホン化合物のアッセイ結果
【表９】
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0006523337.tif 000102
【０２５７】
参照による援用
本明細書にて言及する特許文献及び科学論文の各開示全体は、あらゆる目的で参照により援用する。
【０２５８】
均等物
本発明は、本発明の趣旨または必須の特徴を逸脱することなく、他の特定の形態で実施され得る。したがって、前述の実施形態は、全ての点において、本明細書に記載する本発明を限定するのではなく、例示であるものとみなすべきである。それゆえ、本発明の範囲は、前述の説明ではなく、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味及び範囲内に入る全ての変更は、本明細書に包含されるものとする。