(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006609306.tif 000207
の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
またはＲ１は、ハロ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
またはＲ１は、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリルから選択される５員芳香族複素環であり；
Ｒ’およびＲ’’は水素である）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、次式（Ｉ’）に図示した配置を有する水素以外の置換基であり、
【化２】
0006609306.tif 000208
式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンをコアとし、Ｒ１およびＲ２は図の平面にあり、Ｒ４は図の平面の上方に突出し（太字くさび形で示されている結合）、Ｒ１およびＲ２は請求項１または２に定義されている通りである、化合物。
【請求項８】
化合物が、
【化３】
0006609306.tif 000209
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
【化４】
0006609306.tif 000210
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
【化５】
0006609306.tif 000211
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
【化６】
0006609306.tif 000212
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
【化７】
0006609306.tif 000213
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および自閉性障害から選択される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抑うつ障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖性障害；統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記中枢神経系状態または疾患が、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と均質混合することを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１９】
抑うつ障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖性障害；統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
【請求項２０】
大うつ病性障害、うつ病または治療抵抗性うつ病の処置または予防に使用するための、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としての新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の調製方法、ならびに代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または処置するためのこのような化合物および組成物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ中のグルタミン酸作動系は、いくつかの脳機能において重要な役割を果たす神経伝達物質系の１つである。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役ファミリーに属しており、様々な脳領域に分布している８つの異なるサブタイプがこれまでに同定された（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ  ＆  Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２６：４８３−５０４，２００６）。ｍＧｌｕＲは、グルタミン酸の結合によりＣＮＳ中でのシナプス伝達および神経興奮性の調節に関与する。これにより受容体が活性化して細胞内シグナル伝達相手に結合し、細胞事象を引き起こす（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ  ＆  Ｃｏｎｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ５０：２９５−３２２，２０１０）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、その薬理学的特性および構造的特性に基づいて３つのサブグループ：Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に細分される。オルソステリック調節とアロステリック調節の両方を行うＩＩ群リガンドは、精神病、気分障害、アルツハイマー病および認知障害または記憶障害を含む、様々な神経障害の処置に有用な可能性があると考えられる。これは、皮質、海馬および線条体などの脳領域中でのその主要な局在分布と一致する（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ  ＆  Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２６：４８３−５０４，２００６）。特に、アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子は、気分障害および認知機能障害または記憶機能障害を処置する可能性を有すると報告されている。これは、これらの臨床症候群に関連すると思われる様々な実験条件下での実験動物で試験したＩＩ群受容体アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子に関する知見に基づく（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４：３３７−３４６，２０１３）。例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストＲＯ４９９５８１９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．）を用いた臨床試験が、現行の抗うつ剤処置に十分応答しない大うつ病性障害患者の補助治療において進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１４５７６７７，２０１４年２月１９日検索）。
【０００４】
国際公開第２０１３０６６７３６号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭとしてのキノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル化合物を記載している。国際公開第２０１３１７４８２２号パンフレット（Ｄｏｍａｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−キナゾリン−５−オンならびにそのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ活性を記載している。国際公開第２０１４０６４０２８号パンフレット（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）は、様々なｍＧｌｕ２／３の負のアロステリック調節因子および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の処置におけるそれらの使用可能性を開示している。
【０００５】
ＩＩ群受容体は主に、それらがシナプスへのグルタミン酸の放出に負のフィードバックループをかけるシナプス前神経終末に位置する（Ｋｅｌｍｅｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３：８０−８６，２００６）。したがって、アンタゴニストまたは負のアロステリック調節因子でこれらの受容体の機能を阻害すると、グルタミン酸放出に対するブレーキが外れ、グルタミン酸作動性シグナル伝達が亢進される。この作用は、ＩＩ群受容体の阻害剤を用いた前臨床種において観察される、抗うつ剤様作用および認知促進作用の基礎をなすと考えられる。さらに、ＩＩ群のオルソステリックアンタゴニストを用いたマウスの処置は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの成長因子によるシグナル伝達を亢進させることが分かった（Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３８：４８−５２，２０１３）。ＢＤＮＦおよび他の成長因子は、シナプス可塑性の媒介に決定的な関与をすることが分かったため、この機序はこれらの化合物の抗うつ性と認知促進性の両方に寄与する可能性がある。したがって、ＩＩ群受容体ファミリーのｍＧｌｕＲの阻害は、うつ病および認知機能障害または記憶機能障害を含む神経障害の治療機序となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体
【化１】
0006609306.tif 000002
およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
【０００８】
さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、ならびに気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤との併用にも関する。
【００１０】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量の式（Ｉ）の化合物と均質混合することを特徴とする、本発明による医薬組成物の調製方法にも関する。
【００１１】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または治療有効量の本発明による医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害を処置または予防する方法にも関する。
【００１２】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤とを含む製品にも関する。
【００１３】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２受容体に不可逆的に結合するように設計された６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＰＣＰの非存在下または存在下（０（＝ｖｅｈ）または０．７５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．、試験の０．５時間前）で、ラットによるＶ字型迷路中の新規なアーム対慣れたアームの探索行動時間に対するＣｏ．Ｎｏ．８（ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、試験の４時間前）の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝１２／群として報告する；分散分析とＬＳＤ−事後比較、ｐ  ｖｓ．慣れたアーム：＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＜０．０５。図１において、ｖｅｈはビヒクルを意味し、ＣＰＤはＣｏ．Ｎｏ．８を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、特に、上記に定義した式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
およびそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明は、特に、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよび−ＳＦ５からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルならびにモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルならびにモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；またはＲ１は、ハロ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；またはＲ１は、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリルから選択される５員芳香族複素環であり；
Ｒ’およびＲ’’は水素である）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｒ２はピリジニルまたはピラジニルであり、それらの各々が、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、より特定すると−ＣＨ３である）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２４】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている３−ピリジニルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、より特定すると−ＣＨ３である）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−
Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびモノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；またはＲ１は、ハロ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ２〜４アルキル−ＯＨで置換されているピリジニルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、下の式（Ｉ’）に図示した配置を有する水素以外の置換基であり、式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンをコアとし、Ｒ１およびＲ２は図の平面にあり、Ｒ４は図の平面の上方に突出し（太字くさび形で示されている結合）、残りの変数は本明細書の式（Ｉ）に定義されている。
【化２】
0006609306.tif 000003
【００２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基、例えば下の式（Ｉ’’）に図示した配置を有するＣ１〜４アルキル置換基であり、式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンをコアとし、Ｒ１およびＲ２は図の平面にあり、Ｒ３は図の平面の上方に突出し（太字くさび形で示されている結合）、残りの変数は本明細書の式（Ｉ）に定義されている。
【化３】
0006609306.tif 000004
【００２８】
本発明による具体的な化合物は以下：
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
５−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］オキサゾール−２−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］チアゾール−２−カルボキサミド；
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
３−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−（メトキシメチル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（メトキシメチル）−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］チアゾール−５−カルボキサミド；
２−フルオロ−Ｎ−［７−（メトキシメチル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
（７＊Ｒ）−６−アミノ−Ｎ−［７−（メトキシメチル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
（７＊Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−［７−（メトキシメチル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
（７＊Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−［７−（メトキシメチル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
（７＊Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［７−（メトキシメチル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジメチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，５−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，３−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アセトアミド−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
４，５−ジメチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−６−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
６−アミノ−４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−６−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４，５−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（メトキシメチル）−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−（メトキシメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−［５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
（７Ｒ）−６−アミノ−Ｎ−［５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−３−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−３−スルファモイル−ベンズアミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−３−カルボキサミド；
６−アミノ−５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−６−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド；
２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（フルオロメチル）−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−［［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
４−［［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］カルバモイル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
６−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−６−フルオロ−ピラジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２９】
本発明によるさらなる具体的な化合物は、以下：
Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドまたはその塩酸塩；
２，３−ジメチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミドまたはその塩酸塩；
２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドまたはそのトリフルオロ酢酸塩；
６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドまたはそのトリフルオロ酢酸塩；を含む。
【００３０】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ２受容体、特にそのアロステリックポケットに不可逆的に結合するように設計された誘導体に関する。
【００３１】
ある実施形態では、これらの化合物は、式（Ｉ−ａ）
【化４】
0006609306.tif 000005
およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を有する。
【００３２】
本発明の化合物の名称は、国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ））によって取り決められた命名規則に従って、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ８．０  ＳＰ１（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６４−ｂｉｔ  Ｏｒａｃｌｅ１１）（８．０．１００．４）ＯｐｅｎＥｙｅ：１．２．０．を用いて生成させた。互変異性体型の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。しかし、示されていない他の互変異性体型も本発明の範囲内に含まれることは明らかなはずである。
【００３３】
定義
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルキル」という表記は、他に記載がない限り、１〜４つの炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピルおよび１，１−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置にて、１つのＯＨ基で置換されている、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル」という表記は、１つ、２つ、３つ、または可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換されている、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。本明細書で使用する「Ｃ３〜７シクロアルキル」という表記は、３〜７つの炭素原子を有する飽和環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを指す。特定のＣ３〜７シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１つまたはいくつかの窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−オキシド、特にピリジニル基の窒素原子が酸化されているＮ−オキシドになっている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。Ｎ−オキシドは、当業者に公知の手順に従って形成することができる。窒素酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発材料を、適切な有機過酸化物または無機過酸化物と反応させることによって行うことができる。適切な無機過酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ）またはアルカリ金属（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｍｅｔａｌ）の過酸化物、例えばナトリウム過酸化物、カリウム過酸化物が含まれ／適切な有機過酸化物には、過酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸（または３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含めてもよい。好適な溶媒には、例えば、水、低級アルカノール（例えばエタノールなど）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素、（例えばジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物がある。
【００３５】
「置換されている」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換されている」を使用する表現で示した原子または基の１つまたは複数の水素、好ましくは１〜３つの水素、より好ましくは１〜２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に耐えるほど十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００３６】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３７】
「治療有効量」という用語は、本明細書中で使用する場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応（処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定成分を所定量含む生成物および指定成分の所定量の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００３９】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物のいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含有し、立体異性体形として存在し得る。「本発明の化合物」という用語は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、結合が実線としてのみ示されている任意の化学式、または１つもしくは複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体型を含むものとする。上記または下記の、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」、「立体異性体形（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）」または「立体化学的異性体型（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）」という用語は、互換的に使用される。本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、即ち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物を含む。これら全ての用語、即ち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まず、即ち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばとシスして特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物の一部は、その互変異性体型で存在する場合もある。このような形態は、これらが存在する限り、上記式には明示されていなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物は立体異性体形と互変異性体型の両方として存在し得ることになる。
【００４０】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
上記または下記の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態を以下のような適切な酸で処理することによって簡便に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００４２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、その非毒性の金属付加塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニンおよびリシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
【００４３】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例には、例えば、水和物およびアルコレートなどがある。
【００４４】
本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関して記載する場合、天然のまたは合成により製造された、天然存在比または同位体濃縮された形態の、この元素の全ての同位体および同位体混合物、例えば２Ｈを含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆからなる群から選択される。
【００４５】
調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、鏡像異性体がアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体型を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーまたはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を要するものである。前記純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。
【００４７】
本明細書で報告する本発明の化合物の絶対配置は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を行い、次いで、不斉合成により得られた個別の鏡像異性体のＳＦＣ比較を行い、次いで、特定の鏡像異性体の振動円二色性（ＶＣＤ）分析を行うことによる、ラセミ混合物の分析により決定した。
【００４８】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩａ−１）の化合物とのカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、好適なカップリング剤、例えば、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温（ｒｔ）、反応の終了を確実にする時間が含まれる。式（ＩＩａ−１）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム１において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化５】
0006609306.tif 000006
【００４９】
実験手順２
または、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩａ−２）（式中、ＲｙはＣ１〜４アルキルである）のエステルとの反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの好適な塩基を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は０℃〜６０℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式（ＩＩａ−２）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム２において、ＲｙはＣ１〜４アルキルであり、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化６】
0006609306.tif 000007
【００５０】
実験手順３
または、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩａ−３）の酸塩化物との反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は０℃〜３０℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式（ＩＩａ−３）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム３において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化７】
0006609306.tif 000008
【００５１】
実験手順４
または、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＶ）の化合物と適切な式（ＩＩ−ｂ）のアミドとのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅触媒を、（＋／−）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンまたはトルエンとＤＭＦとの混合物などの溶媒混合物など、好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は８０℃〜１２０℃の範囲、特に１００℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム４において、ハロはヨードまたはブロモと定義され、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化８】
0006609306.tif 000009
【００５２】
実験手順５
または、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（Ｉ−ａ）の化合物の脱保護または切断の反応によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、保護基、例えば（１）式（Ｉ−ａ）の化合物中のＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は６０℃〜８０℃の範囲、特に７０℃で、反応の終了を確実にする時間、除去することによって、もしくは（２）ｔｅｒｔ−ブチル基を、トリフルオロ酢酸などの酸性媒体の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えばマイクロ波照射下で、好都合な温度、特に１２０℃で加熱して、反応の終了を確実にする時間、除去することによって得ることができ；または、次の（３）〜（５）の基：（３）イミダゾロピリミジン基を、ヒドラジン水和物が仲介する切断により切断することによって、もしくは（４）式（Ｉ−ａ）の化合物中のアセチル基を、塩酸の１，４−ジオキサン溶液と塩酸の水溶液との混合物などの酸性媒体の存在下、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は７０℃〜９０℃の範囲、特に８０℃で、反応の終了を確実にする時間、切断することによって、もしくは（５）式（Ｉ−ａ）の化合物中のジフェニルイミン基を、１Ｍ塩酸水溶液などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温で、反応の終了を確実にする時間、切断することによって得ることができる。反応スキーム５において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されており、Ｒ２’は、Ｒ２の範囲に示した残基を、上述したそれらの保護された形態または置換された形態とともに含む。
【化９】
0006609306.tif 000010
【００５３】
実験手順６
または、式（Ｉ）の最終化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ１’は、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨで置換されているフェニルまたは２−ピリジニルである）の化合物のフッ素化反応によって調製することができる。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えば（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、反応混合物を室温で撹拌して処理することができる。反応スキーム６において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１０】
0006609306.tif 000011
【００５４】
実験手順７
または、式（Ｉ）の最終化合物は、式（Ｉ−ｃ）（式中、Ｒ２’’はニトロ基を含有するＲ２の前駆体を表す）の化合物の還元反応によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、パラジウム担持炭などの適切な触媒の存在下、水素雰囲気下、ＥｔＯＨなどの不活性溶媒中、好都合な温度、通常は室温〜４０℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間、接触水素化することによって得ることができる。反応スキーム７において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１１】
0006609306.tif 000012
【００５５】
実験手順８
または、式（Ｉ）の最終化合物は、式（Ｉ−ｄ）（式中、Ｒ２’’’はニトリル基を含有するＲ２の前駆体を表す）の化合物の加水分解反応によって、例えば式（Ｉ−ｄ）の化合物の塩基性加水分解によって調製することができる。反応は、例えば、式（Ｉ−ｄ）のニトリルの溶液を、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、特に室温で、反応の終了を確実にする時間、撹拌することによって行うことができる。反応スキーム８において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１２】
0006609306.tif 000013
【００５６】
実験手順９
または、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＮＨ２で置換されている芳香族複素環基である）の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、式（Ｉ−ｅ）（式中、Ｒ２ａはハロ基である）の化合物のシュタウディンガー反応によって調製することができる。このような反応条件には、アジ化ナトリウムを、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、特に１２０℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。反応スキーム９において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１３】
0006609306.tif 000014
【００５７】
実験手順１０
または、式（Ｉ−ｆ）の最終化合物は、当業者に公知の手順に従って、式（Ｉ−ｆ）（式中、Ｒ２ｂは酸化されていわゆるＮ−オキシドになり得る１つまたはいくつかの窒素原子を伴う芳香族複素環である）の化合物の酸化反応によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は窒素を含有する芳香族複素環のＮ−オキシドである）の最終化合物に変換することができる。このような反応条件は、一般に、式（Ｉ−ｆ）の出発材料を、例えば過酸化水素などの適切な有機過酸化物または無機過酸化物と、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）などの触媒の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えば好都合な温度、特に室温で、反応の終了を確実にする時間、反応させることによって行うことができる。反応スキーム１０において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１４】
0006609306.tif 000015
【００５８】
実験手順１１
または、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、Ｒ’’がＣ１〜４アルキルであるＮＨＲ’’で置換されている芳香族複素環である）の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、式（ＩＩ−ｃ）（式中、Ｒ’’はＣ１〜４アルキルである）の化合物とのカップリング反応によって、式（Ｉ−ｇ）の最終化合物を式（Ｉ）の最終化合物に変換して調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）（式中、Ｒ２ｃは窒素を含有する芳香族複素環のＮ−オキシドである）の最終化合物のホスホニウムカップリング反応によって得ることができる。このような反応条件には、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などの好適なホスホニウム塩を、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、特に室温で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム１１において、全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１５】
0006609306.tif 000016
【００５９】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順１２
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（Ｖ−ａ）の化合物または式（Ｖ−ｂ）の化合物の脱保護反応によって調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば式（Ｖ−ａ）の化合物中のベンジリデンアミン基（例えばジフェニルイミン基など）などの保護基を、１Ｍ塩酸水溶液などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温で、反応の終了を確実にする時間、除去することによって得ることができる。
【００６０】
または、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば式（Ｖ−ｂ）の化合物中のＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などの保護基を、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は６０℃〜８０℃の範囲、特に７０℃で、反応の終了を確実にする時間、除去することによって得ることができる。
【００６１】
または、式（ＩＩＩ）の化合物は、アミノ源としてアジ化ナトリウムを用いて、式（ＩＶ）の化合物を銅触媒により直接アミノ化することによって調製することができる。このような条件には、例えば、アジ化ナトリウムと、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅触媒とを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は３０℃〜５０℃の範囲、特に４０℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。
【００６２】
反応スキーム１２において、ハロはブロモまたはヨードと定義され、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１６】
0006609306.tif 000017
【００６３】
実験手順１３
式（Ｖ−ａ）の中間体化合物は、式（ＩＶ）の中間体化合物とベンゾフェノンイミンとのブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒系を、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子の存在下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は８０℃〜１００℃の範囲、特に９０℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。
【００６４】
式（Ｖ−ｂ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＶ）の化合物とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅触媒を、（＋／−）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどの配位子の存在下、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は８０℃〜１２０℃の範囲、特に１００℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。
【００６５】
反応スキーム１３において、ハロはＢｒまたはＩと定義され、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１７】
0006609306.tif 000018
【００６６】
実験手順１４
式（ＩＶ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特にブロモまたはヨードである）の適切なフェニル／２−ピリジニルハロゲン化物とのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、無機炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））などの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンとＤＭＦとの混合物などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は６０〜１４０℃の範囲、もしくは１００℃〜１４０℃の範囲、もしくは６０〜９０℃の範囲、特に１１０または７５℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式（ＶＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。
【００６７】
または、式（ＩＶ）の中間体化合物は、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムの存在下およびアセトニトリルなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は７０℃で、反応の終了を確実にする時間、式（ＶＩＩＩ）の中間体とヨウ素などのハロゲン化試薬とをハロゲン化反応させることによって調製することができる。
【００６８】
反応スキーム１４において、ハロはＢｒまたはＩと定義され、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１８】
0006609306.tif 000019
【００６９】
実験手順１５
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＸ−ａ）の化合物と、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特にブロモまたはヨードである）の適切なフェニル／２−ピリジニルハロゲン化物とのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、無機炭酸塩（例えばＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンとＤＭＦとの混合物などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は１００℃〜１４０℃の範囲、特に１１０℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式（ＶＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。
【００７０】
または、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＸ−ａ）の化合物と、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特にクロロである）の適切なフェニル／２−ピリジニルハロゲン化物との鈴木カップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒を、配位子、このような４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）の存在下、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、好適な溶媒、このような１，４−ジオキサン中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は１００℃〜１４０℃の範囲、特に１００℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。
【００７１】
式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物は、式（Ｘ−ａ）の中間体中の保護基、例えばＢｏｃ基を、例えば塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば１５℃〜８０℃などの好都合な温度、通常は溶媒系に応じて８０℃または１５℃〜３０℃で、反応の終了を確実にする時間、除去し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基で、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は０℃〜４０℃の範囲、特に１５℃〜３０℃で、反応の終了を確実にする時間、処理することによって調製することができる。
【００７２】
式（Ｘ−ａ）（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃ基である）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ−ａ）の中間体化合物と、式（ＸＩ）の適切なアルコールとを、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィンまたは好適なトリアルキルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはアゾジカルボン酸ジエチルなどの好適なアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は０℃〜室温の範囲、特に２０℃で、反応の終了を確実にする時間、光延型反応をさせることによって調製することができる。式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ−ａ）の各中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。
【００７３】
反応スキーム１５において、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化１９】
0006609306.tif 000020
【００７４】
実験手順１６
式（ＶＩ）（式中、ハロはＢｒまたはＩと定義される）の中間体化合物は、式（Ｘ−ｂ）の中間体中の保護基、例えばＢｏｃ基を、例えば塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば１５〜８０℃などの好都合な温度、通常は溶媒系に応じて８０℃もしくは１５〜３０℃または室温で、反応の終了を確実にする時間、除去し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基で、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は０℃〜４０℃の範囲、特に１５〜３０℃または室温で、反応の終了を確実にする時間、処理することによって調製することができる。
【００７５】
式（Ｘ−ｂ）（式中、ハロはＢｒまたはＩと定義され、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃである）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体化合物と、式（ＸＩ）の適切なアルコールとを、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィンまたは好適なトリアルキルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはアゾジカルボン酸ジエチルなどの好適なアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は０℃〜室温の範囲、例えば２０℃で、反応の終了を確実にする時間、光延型反応をさせることによって調製することができる。式（ＸＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。
【００７６】
式（ＸＩＩ−ｂ）（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキルである）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ−ａ）の中間体とＮ−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とを、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温で、反応の終了を確実にする時間、ハロゲン化反応させることによって調製することができる。式（ＸＩＩ−ｂ）（式中、Ｒｘはメチルであり、ハロはブロモである）の中間体化合物は、市販のものを入手することができ、本明細書に記載している一般的手順に従って種々の式（Ｉ）の最終化合物を合成（大規模を含む）するために使用するのに特に好ましい材料である。式（ＸＩＩ−ａ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。
【００７７】
反応スキーム１６において、ハロはブロモまたはヨードであり、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の全ての変数は式（Ｉ）に定義されている。
【化２０】
0006609306.tif 000021
【００７８】
化合物のＨＣｌ塩形態を得るために、当業者に公知のいくつかの手順を使用することができる。典型的な手順として、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏに溶解することができ、次いで、６Ｎ  ＨＣｌの２−プロパノール溶液または１Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を滴加することができる。通常、この混合物を１０分間撹拌し、その後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は通常、真空乾燥する。
【００７９】
当業者には理解されるであろうが、上記の手順において、中間体化合物の各官能基を保護基でブロックする必要がある場合がある。中間体化合物の各官能基を保護基でブロックした場合、反応工程後にそれらを脱保護することができる。
【００８０】
薬理
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）であり、特に、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、即ちオルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるその能力により、ｍＧｌｕＲ２でその作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱させることが期待される。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【００８２】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８３】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物の使用にも関する。
【００８４】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における状態の処置または予防、特に処置に使用される式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物にも関し、その処置または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【００８５】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、ヒトを含む哺乳動物における状態を処置または予防する、特に処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物の使用にも関し、その処置または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【００８６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害の処置、予防、改善、管理もしくはそのリスクの低減に使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物にも関し、その処置または予防は、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【００８７】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害を処置する、予防する、改善する、管理するもしくはそのリスクを低減する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明による医薬組成物の使用にも関し、その処置または予防は、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。
【００８８】
特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害として、以下の中枢神経系状態または疾患：気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害のうち１つまたは複数が挙げられる。
【００８９】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に抗精神病薬で安定する患者におけるもの）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害である。
【００９０】
特に、中枢神経系障害は、アルコール依存、アルコール乱用、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、カフェイン依存、カフェイン乱用、大麻依存、大麻乱用、コカイン依存、コカイン乱用、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、ニコチン依存、ニコチン乱用、オピオイド依存、オピオイド乱用、フェンシクリジン依存およびフェンシクリジン乱用の群から選択される物質関連障害である。
【００９１】
特に、中枢神経系障害は、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００９２】
特に、中枢神経系障害は、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）など）から選択される、通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害である。通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される他の障害は、自閉性障害である。
【００９３】
特に、中枢神経系障害は、認知症、特に、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症および物質誘発性持続的認知症の群から選択される認知障害である。
【００９４】
特に、中枢神経系障害は、物質誘発性持続的健忘障害などの健忘障害である。
【００９５】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかにおける症状の処置も指す場合がある。特に、処置され得る症状として、特に認知症または大うつ病性障害における記憶障害、加齢性認知機能低下、軽度認知障害および抑うつ症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
上記の障害のうち、認知症、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症（特に抗精神病薬で安定する患者におけるもの）の処置は、特に重要である。
【００９７】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールを記載している。当業者は理解するであろうが、本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する別の命名法、疾病分類および分類体系も存在し、これらは医学および科学の進歩と共に変化する。
【００９８】
当業者は、本明細書に記載している疾患または状態の、別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ−５（商標））は、抑うつ障害、特に、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害（気分変調性）、物質・医薬品誘発性抑うつ障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞と併発している血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤおよび物質・医薬品誘発性ＮＣＤ；神経発達障害、特に、知的能力障害、限局性学習障害、神経発達運動障害、コミュニケーション障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖性障害、特に、アルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、大麻使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚薬使用障害、タバコ使用障害、オピオド（ｏｐｉｏｄ）使用障害およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害、特に、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質・医薬品誘発性精神病性障害；身体症状症群；過眠障害；ならびに気分循環性障害（これはＤＳＭ−５（商標）において、双極性障害および関連障害カテゴリーに含まれる）などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載している疾患または状態のいくつかの別の命名法として当業者により使用されることがある。別の神経発達障害として、ＤＳＭ−５（商標）によると、以前に、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、他に特定されない広汎性発達障害、小児期崩壊性障害およびアスペルガー障害という用語で知られていた障害を包含する、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。特に、障害は自閉症である。ＡＳＤに関連する指定子として、個体がレット症候群または脆弱Ｘ症候群などの遺伝性障害を有するものが挙げられる。
【００９９】
したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、上記の疾患のいずれか１つの処置に使用される式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【０１００】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、上記の疾患のいずれか１つの処置に使用される式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【０１０１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、上記の疾患のいずれか１つを処置または予防するための、特に処置するための、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
【０１０２】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、上記の疾患状態のいずれか１つを処置または予防する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関する。
【０１０３】
本発明の化合物は、上記の疾患のいずれか１つを処置または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の処置方法、およびヒトを含む温血動物における上記の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。
【０１０５】
前記方法は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与するステップ、即ち、全身投与または局所投与するステップ、好ましくは経口投与するステップを含む。
【０１０６】
したがって、本発明はまた、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、上記の疾患のいずれか１つを予防および／または処置する方法にも関する。
【０１０７】
当業者は理解するであろうが、本発明のＮＡＭの治療有効量は、ｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度および患者の状態に応じて変化する。一般に、本明細書に記載している障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有益である疾患を処置するために治療剤として投与されるＮＡＭの量は、症例毎に主治医が決定することになる。
【０１０８】
一般に、好適な用量は、ＮＡＭの濃度が処置部位において０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲になる量である。これらの処置濃度を得るために、処置を必要とする患者は、おそらく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の治療有効１日量を投与されるであろう。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で活性成分とも称する本発明による化合物の量は、当然、症例毎に変化し、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態ならびに処置される特定の障害または疾患によって変化することになる。処置方法には、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与するステップも含めてもよい。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは承認（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）前に製剤化される。本明細書で下に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１０９】
薬物を併用する方が、いずれかの薬物単独より安全性または有効性が高い場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または状態の、処置、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に、本発明の化合物を他の１種または複数種の薬物と併用してもよい。このような併用の例として、本発明の化合物と、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、ガランタミン、フィゾスチグミンおよびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤との併用が挙げられる。特定の併用には、本発明の化合物と抗精神病薬との併用、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの併用が含まれる。
【０１１０】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などの、ｍＧｌｕＲ２受容体の調節が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。活性成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、活性成分として、治療有効量の本発明による化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはその立体化学的異性体型、より特定すると、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１１１】
本発明による化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体型、より特定すると、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体型、またはそのいずれかのサブグループもしくは組合せを、投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知のいずれかの方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載されている方法などの方法を使用して調製してもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、治療有効量の特定の化合物を、任意選択により塩形態で、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて均質な混合物にするが、この担体または希釈剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、局所投与、経直腸投与または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物では、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、溶解性を助ける他の成分、例えば界面活性剤が含まれてもよい。注射用溶液は、例えば、担体が、生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含むように調製してもよい。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換するように意図された固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意の性質の好適な添加剤と低率で任意選択により組み合わせて、任意選択により含むことがあるが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【０１１３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位剤形の例として、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤など、これらの小さじ量、大さじ量、およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０１１４】
本発明による化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物がとりわけ有利である。
【０１１５】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。また、アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１１６】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の身体状態、ならびにその個体が摂取している場合がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加されてもよいことは明らかである。
【０１１７】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づくものである。
【０１１８】
担体材料と組み合わせて単回剤形を製造することができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に応じて変動することになる。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、１日２回以上、例えば、１日に２、３、４、５または６回、しかし好ましくは１日に１回または２回、７０ｋｇの成人に対する総投与量が、投与毎に対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように投与することができる。好ましい投与量は投与毎に対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は数週間または数カ月間、場合により数年間に延長することができる。しかし、当然のことながら、当業者に周知のとおり、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排出率；以前投与された他の薬物；ならびに、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。
【０１１９】
典型的な投与量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤または１ｍｇ〜約
３００ｍｇの錠剤を１錠、１日１回または１日数回摂取、または活性成分の含量を比例的に多く含有する徐放カプセル剤または錠剤を１つ、１日１回摂取とすることができる。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１２０】
当業者には明らかなことであろうが、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家または処置医は、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時を熟知しているものとすることに留意されたい。
【０１２１】
既に述べたように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用となり得る疾患または状態の、処置、予防、管理、改善もしくはそのリスクの低減に使用される、本発明による化合物と他の１種または複数種の薬物とを含む医薬組成物にも関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または状態の、処置、予防、管理、改善またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も企図するものである。本発明はまた、本発明による化合物と、抗精神病薬；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィゾスチグミンおよびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤の群から選択される別の薬物との併用にも関する。特に、本発明はまた、本発明による化合物と、抗精神病薬との併用、または本発明による化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの併用にも関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような併用にも関する。本発明はまた、（ａ）本発明による化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、特に、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物の状態の処置または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤から選択される別の成分とを含む製品にも関し、その処置または予防は、ｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に、負のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるまたは促進される。より特定すると、別の成分（ｂ）は、抗精神病薬またはメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストから選択される。このような併用の異なる薬物または製品は、薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に単一製剤中に組み合わされてもよく、またはそれぞれが薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在してもよい。
【０１２２】
以下の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２３】
化学物質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発材料は全て、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１２４】
下記で、「ａｑ．」は水溶液を意味し；「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し；「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を意味し；「ＣＩ」は化学イオン化を意味し；「ＣＳＨ」は荷電表面ハイブリッドを意味し；「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味し；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し；「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ｄｉｌ．」は希薄を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）を意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「ＰｙＢＯＰ（登録商標）」はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡの登録商標であり；「キサントホス」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し；「ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）」はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡの登録商標であり；「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析／スペクトルを意味し；「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルを意味し；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温を意味し；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＱＴＯＦ」は四重極飛行時間を意味し；「ｑｕａｎｔ．」は定量を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ＳＭ」は出発材料を意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し；「ＵＰＬＣ」は超高��液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１２５】
マイクロ波補助による反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）内、または多モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行った。
【０１２６】
水素化反応は、連続フロー式水素化反応装置：ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ製Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）内で行った。
【０１２７】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で試薬グレード溶媒を使用して行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で、標準技法を使用して行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、様々な購入先の接続準備済みカートリッジを使用し、不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）にて、様々なフラッシュシステムで行った。
【０１２８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：複数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００スペクトロメーターのいずれかで、標準的なパルス系列を用いて、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで運転して記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１２９】
ＩＲおよびＶＣＤスペクトルは、ＶＣＤモジュールＰＭＡ３７（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えるＦＴＩＲ  Ｅｑｕｉｎｏｘスペクトロメーターにて、分解４ｃｍ−１で記録した。ローパスフィルター（＜１８３０ｃｍ−１）、ＢａＦ２偏光子、振動数５０Ｈｚで振動するＺｎＳｅ  Ｐｈｏｔｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（Ｈｉｎｄｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＰＥＭ−９０）およびＬｏｃｋ−Ｉｎ  Ａｍｐｌｉｆｉｅｒを１ｍＶで（ＳＲＳ−ＳＲ８３０  ＤＳＰ）使用した。試料をＣＤ２Ｃｌ２に溶解し、０．０９ｍｍのＴｅｆｌｏｎスペーサーを備える取り外し可能なＫＢｒセルに入れた（回収時間１時間）。ＯＰＵＳソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をスペクトル処理に使用した。
【０１３０】
徹底的な配座探索を、混合ねじれ／低モードサンプリングをＯＰＬＳ−２００５力場で行うＭａｃｒｏｍｏｄｅｌを使用して、分子力学レベルで行った。突き止めた最小値は、ＪａｇｕａｒをＢ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ＊＊レベルで使用し、ジクロロメタン溶媒を模倣するＰｏｉｓｓｏｎ−Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ連続溶媒和モデルを用いて最適化した。１０ｋＪ／ｍｏｌ以内の間隔の全ての配座を使用して、ＶＣＤおよびＩＲスペクトルをシミュレートした。双極子強度および旋光強度を、同じＢ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ＊＊レベルで、Ｊａｇｕａｒを使用して計算した。
【０１３１】
中間体化合物の調製
中間体１（Ｉ−１）
【化２１】
0006609306.tif 000022
硫酸（１０ｍＬ、１８７．６ｍｍｏｌ）を１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を９０℃で１５時間撹拌した。次いでこれを室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水に注ぎ入れ、この溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１を白色固体（２．２８ｇ、純度９３％、９４％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３２】
中間体２（Ｉ−２）
【化２２】
0006609306.tif 000023
中間体Ｉ−１（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２１３．５ｇ、０．９５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２を白色固体（１６０ｇ、８５％）として得た。
【０１３３】
中間体３（Ｉ−３）
【化２３】
0006609306.tif 000024
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８．１ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を冷却水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−３を無色油状物（４７ｇ、定量）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３４】
中間体４（Ｉ−４）
【化２４】
0006609306.tif 000025
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２（３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−３（４．４４ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に、窒素下で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＩＰＥでトリチュレートした。この固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−４を無色油状物（４．９ｇ、純度９１％、９３％）として得た。
【０１３５】
中間体５（Ｉ−５）
【化２５】
0006609306.tif 000026
中間体Ｉ−４について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−５を合成した。中間体Ｉ−１（２５．８２ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−３（４７．１６ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−５を黄色油状物（１２３ｇ、定量）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３６】
中間体６（Ｉ−６）
【化２６】
0006609306.tif 000027
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を、中間体Ｉ−４（４．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−６（３．５ｇ、９７％）を得た。
【０１３７】
中間体７（Ｉ−７）
【化２７】
0006609306.tif 000028
中間体Ｉ−６について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−７を合成した。中間体Ｉ−５（５４．７９ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（４１５ｍＬ、１．６６ｍｏｌ）溶液から出発し、中間体化合物Ｉ−７を白色固体（３２．５ｇ、純度８２％、７５％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３８】
中間体８（Ｉ−８）
【化２８】
0006609306.tif 000029
ＨＣｌ塩としての中間体Ｉ−６（１８０ｇ、３５０．４ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２Ｌ）に溶解した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、中間体化合物Ｉ−８（９２ｇ、９０％）を得た。
【０１３９】
中間体９（Ｉ−９）
【化２９】
0006609306.tif 000030
中間体Ｉ−８について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−９を合成した。中間体Ｉ−７（３２．５ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−９を固体（１４．８ｇ、７０％）として得た。
【０１４０】
中間体１０（Ｉ−１０）
【化３０】
0006609306.tif 000031
Ｉ−３について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−１０を合成した。１−アミノ−３−メトキシ−２−プロパノール（２．３ｇ、２１．８７６ｍｍｏｌ）から出発し、精製工程（フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５））を導入し、Ｉ−１０（３．１ｇ、６９％）を得た。
【０１４１】
中間体１１（Ｉ−１１）
【化３１】
0006609306.tif 000032
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３０ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１（１．７８ｇ、１２．６７１ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−１０（３．１２ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（８．３１ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥで処理し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１１（４ｇ、９６％）を得た。
【０１４２】
中間体１２（Ｉ−１２）
【化３２】
0006609306.tif 000033
ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１５．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）をＩ−１１（４ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５５．３ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１２（２．７７ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４３】
中間体１３（Ｉ−１３）
【化３３】
0006609306.tif 000034
ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４０ｍＬ）を、中間体Ｉ−１２（２．７７ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４．２０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ  １：１で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１３（１．９２ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４４】
中間体Ｉ−１３はまた、中間体Ｉ−１２（４８ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ、純度２５％）を、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｇ、０．５ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（０．５Ｌ）と水（０．２Ｌ）との混合溶液と反応させることによっても調製した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０〜１０／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１３（６．２２ｇ、６４％）を得た。
【０１４５】
中間体１４（Ｉ−１４）
【化３４】
0006609306.tif 000035
中間体Ｉ−９（５ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９．１４ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）とのトルエン（１５０ｍＬ）中混合物に窒素を数分間流した。次いで、４−ブロモベンゾトリフルオリド（９．３ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下にて室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で８時間撹拌した。次いで、水、アンモニアの濃縮溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１４を淡黄色油状物（９．６ｇ、９８％）として得た。
【０１４６】
Ｉ−１４について記載したものと類似の手順で、以下の中間体を合成した。
【０１４７】
【表１】
0006609306.tif 000036
【０１４８】
【表２】
0006609306.tif 000037
【０１４９】
【表３】
0006609306.tif 000038
【０１５０】
【表４】
0006609306.tif 000039
【０１５１】
【表５】
0006609306.tif 000040
【０１５２】
（＊）中間体２５（Ｉ−２５）
【化３５】
0006609306.tif 000041
６０℃のＣｕＣｌ２（６２５ｍｇ、４．６４６ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（４９２ｍｇ、１１．６１６ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｍＬ、３７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中中間体Ｉ−１６（１．４３ｇ、３．８７２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを０℃まで冷却し、ＨＣｌ希薄溶液で反応停止し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。まとめた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、中間体Ｉ−２５（７８３ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。
【０１５３】
中間体３２（Ｉ−３２）
【化３６】
0006609306.tif 000042
ナトリウムメトキシド（２５重量％ＭｅＯＨ溶液、３．７ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および水で処理し、３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮して、中間体化合物Ｉ−３２（３．０９ｇ、定量）を褐色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５４】
中間体３３（Ｉ−３３）
【化３７】
0006609306.tif 000043
ヨウ化銅（Ｉ）（７．８６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（６００ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中中間体Ｉ−３２を、０℃で５分間、ゆっくり添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これを６５℃で１時間撹拌した。粗製物を珪藻土で濾過した。この混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮して、中間体化合物Ｉ−３３（７．９６ｇ、７１％）を褐色油状物として得、それをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１５５】
中間体３４（Ｉ−３４）
【化３８】
0006609306.tif 000044
ヨウ化銅（Ｉ）（８．４４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３３（７．９６ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（８．６ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗製物を珪藻土で濾過した。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を注意しながら（加熱せずに）真空濃縮して、中間体化合物Ｉ−３４（８．９２ｇ、純度５５％、７８％）を得た。
【０１５６】
中間体３５（Ｉ−３５）
【化３９】
0006609306.tif 000045
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３９ｇ、３．７９８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９（５．７４ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−３４（１４．８８ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）と、キサントホス（４．４０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．７５ｇ、７５．９５８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。次いで、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で再度精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体化合物Ｉ−３５（５．５２ｇ、４４％）を、室温で静置すると凝固する褐色油状物として得た。
【０１５７】
Ｉ−３５について記載したものと類似の手順で、以下の中間体を合成した。
【０１５８】
【表６】
0006609306.tif 000046
【０１５９】
中間体３６（Ｉ−３６）
【化４０】
0006609306.tif 000047
ビス（２−メトキシエチル）アミノ−硫黄トリフルオリド（４．８５ｍＬ、２６．３３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１７（１．７１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温まで加温し、室温で１７時間撹拌した。次いで、これを０℃のＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体化合物Ｉ−３６（１．１ｇ、６４％）を、室温で静置すると凝固する無色油状物として得た。
【０１６０】
中間体３７（Ｉ−３７）
【化４１】
0006609306.tif 000048
ヨウ素（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１４（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）と硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（２４．９５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させてから、ショートオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）で、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−３７を固体（２４．８ｇ、９０％）として得た。
【０１６１】
中間体Ｉ−３７について記載したものと類似の手順で、以下の中間体を合成した。
【０１６２】
【表７】
0006609306.tif 000049
【０１６３】
【表８】
0006609306.tif 000050
【０１６４】
【表９】
0006609306.tif 000051
【０１６５】
【表１０】
0006609306.tif 000052
【０１６６】
中間体５６（Ｉ−５６）
【化４２】
0006609306.tif 000053
ベンゾフェノンイミン（０．３９８ｍＬ、２．３７４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３７（５００ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２２１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０５ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）との脱気トルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を９０℃で７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０およびアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜７０／３０）で再度精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−５６（３７０ｍｇ、６５％）を黄色ワックスとして得た。
【０１６７】
中間体Ｉ−５６について記載したものと類似の手順で、以下の中間体を合成した。
【０１６８】
【表１１】
0006609306.tif 000054
【０１６９】
【表１２】
0006609306.tif 000055
【０１７０】
中間体７０（Ｉ−７０）
【化４３】
0006609306.tif 000056
ヨウ化銅（Ｉ）（１７０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−５３（４ｇ、８．８６５ｍｍｏｌ）と、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１１ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３．７６ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。追加のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（４３μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．５１ｇ、７．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−７０（２．１５ｇ、５５％）をベージュ色固体として得た。
【０１７１】
中間体Ｉ−７０について記載したものと類似の手順で、以下の中間体を合成した。
【０１７２】
【表１３】
0006609306.tif 000057
【０１７３】
中間体７３（Ｉ−７３）
【化４４】
0006609306.tif 000058
ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ−５６（３７０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−７３（２２６ｍｇ、純度９３％、８９％）を黄色油状物として得た。
【０１７４】
中間体Ｉ−７３について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０１７５】
【表１４】
0006609306.tif 000059
【０１７６】
【表１５】
0006609306.tif 000060
【０１７７】
中間体８７（Ｉ−８７）
【化４５】
0006609306.tif 000061
ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、１２．２ｍＬ、４８．８１７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７０（２．１５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−８７（１．５ｇ、９０％）をベージュ色固体として得た。
【０１７８】
中間体Ｉ−８７について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０１７９】
【表１６】
0006609306.tif 000062
【０１８０】
中間体９０（Ｉ−９０）
【化４６】
0006609306.tif 000063
ＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）を、中間体Ｉ−５４（１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この混合物に窒素を数分間流した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５μＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で２０時間撹拌した。この混合物をＮＨ４ＯＨ希薄溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜４０／６０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−９０（４０ｍｇ、純度８５％、２９％）を黄色泡沫として得た。
【０１８１】
中間体Ｉ−９０について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０１８２】
【表１７】
0006609306.tif 000064
【０１８３】
中間体９３（Ｉ−９３）
【化４７】
0006609306.tif 000065
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、４．６９３ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−４−メチルニコチン酸メチル（６５０ｍｇ、３．９１１ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−９３（０．８ｇ、純度８５％、６２％）を白色固体として得た。
【０１８４】
中間体９４（Ｉ−９４）
【化４８】
0006609306.tif 000066
ベンゾフェノンイミン（０．９０４ｍＬ、５．３８７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２１ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（５０３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３８７ｍｍｏｌ）との脱気１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで希釈し、珪藻土で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０に続き、シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−９４（７９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１８５】
中間体９５（Ｉ−９５）
【化４９】
0006609306.tif 000067
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７３（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を０℃で３０分間、および室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−９５（７０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０１８６】
中間体Ｉ−９５について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０１８７】
【表１８】
0006609306.tif 000068
【０１８８】
【表１９】
0006609306.tif 000069
【０１８９】
【表２０】
0006609306.tif 000070
【０１９０】
中間体１０２（Ｉ−１０２）
【化５０】
0006609306.tif 000071
中間体Ｉ−７３（１６０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）と、５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（９７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１３５μＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１０２（１３６ｍｇ、純度８６％、５０％）を黄色固体として得た。
【０１９１】
中間体Ｉ−１０２について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０１９２】
【表２１】
0006609306.tif 000072
【０１９３】
中間体１０４（Ｉ−１０４）
【化５１】
0006609306.tif 000073
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、３−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジン（１７３９９９−１７−２、５９１ｍｇ、２．９２６ｍｍｏｌ）と、シアン化亜鉛（６８７ｍｇ、５．８５２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）とを封管に添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて１５０℃で３０分間撹拌した。粗生成物を珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１０４（４４０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１９４】
中間体１０５（Ｉ−１０５）
【化５２】
0006609306.tif 000074
ＮａＯＨ（１０％水溶液、５．４ｍＬ）を、中間体Ｉ−１０４（４３０ｍｇ、２．９０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）懸濁液に、封管中で撹拌しながら添加した。この混合物を１１５℃で３時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層を３ＮのＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃおよびブタノールで抽出した。有機層をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮して、中間体化合物Ｉ−１０５（２２７ｍｇ、４１％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９５】
中間体１０６（Ｉ−１０６）
【化５３】
0006609306.tif 000075
ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）を蒸留水（０．０１３ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）に溶解し、オキサゾール−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１０６（８４ｍｇ、定量）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９６】
中間体１０７（Ｉ−１０７）
【化５４】
0006609306.tif 000076
２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル（６２３５８５−７４−０、８９４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液とジメチル亜鉛（２Ｍトルエン、５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．７ｍＬ）溶液との２種の溶液を、ＳｙｌｉＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（８００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ／ｇ）を含有するカラムに、８０℃、０．１ｍＬ／分（各々）、Ｒｔ＝５分にて、シリンジポンプを使用して通した。出てきた溶液を水に回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、水（３×）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１０７（４８１ｍｇ、６７％）を無色油状物／固体として得た。
【０１９７】
中間体１１７（Ｉ−１１７）
【化５５】
0006609306.tif 000077
６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の硫酸（０．３７ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、次いで、これを注意しながらＮＨ４ＯＨで塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１１７（５０ｍｇ、１００％）をベージュ色固体として得た。
【０１９８】
中間体Ｉ−１１７について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０１９９】
【表２２】
0006609306.tif 000078
【０２００】
中間体１１８（Ｉ−１１８）
【化５６】
0006609306.tif 000079
中間体Ｉ−３について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−１１８を合成した。（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１３．２４ｇ、１７６．３１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１１８を無色油状物（３２．４ｇ、定量）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０１】
中間体１１９（Ｉ−１１９）
【化５７】
0006609306.tif 000080
中間体Ｉ−４について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−１１９を合成した。中間体Ｉ−１（１０ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−１１８（１５．７９ｇ、８５．６３ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１１９を黄色油状物（４２．８６ｇ、純度４９％、定量）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０２】
中間体１２０（Ｉ−１２０）
【化５８】
0006609306.tif 000081
ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、７６ｍＬ、３０３．６７ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１１９（４２．８６ｇ、７０．６２ｍｍｏｌ、純度４９％）のＭｅＣＮ（１５４．６ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させた。残渣を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、追加のＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５７ｍＬ、２２９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。粗生成物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０３ｍＬ）に溶解し、室温で２０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、中間体化合物Ｉ−１２０（７．４１ｇ、６９％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０３】
中間体１２３（Ｉ−１２３）
【化５９】
0006609306.tif 000082
中間体Ｉ−４について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物Ｉ−１２３を合成した。中間体Ｉ−２（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（１．２８ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１２３を得（３．５ｇ、純度７９％、定量）、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０４】
中間体１２４（Ｉ−１２４）
【化６０】
0006609306.tif 000083
ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、３２．０７ｍＬ、１２８．２９ｍｍｏｌ）をＩ−１２３（３．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、純度７９％）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物の一部を真空下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３（１０％水溶液、４０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、中間体化合物Ｉ−１２４（０．６ｇ、２７％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０５】
中間体１２５（Ｉ−１２５）
【化６１】
0006609306.tif 000084
トルエン（８．６ｍＬ）とＤＭＦ（１．１５ｍＬ）の混合液中、中間体Ｉ−１２４（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）との混合物に、窒素を数分間流した。次いで、４−ヨードベンゾトリフルオリド（１．０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（０．０６１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下にて７５℃で１６時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１２５（２００ｇ、２６％）を得た。
【０２０６】
中間体１３２（Ｉ−１３２）および１３３（Ｉ−１３３）
【化６２】
0006609306.tif 000085
中間体化合物Ｉ−１３（４．７ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：９４．５％ＣＯ２、５．５％ＭｅＯＨ）で精製して、中間体化合物Ｉ−１３２（２．１６ｇ、４６％）および中間体化合物Ｉ−１３３（２．１１ｇ、４５％）を得た。
【０２０７】
中間体１３８（Ｉ−１３８）
【化６３】
0006609306.tif 000086
ＤＡＳＴ（１．０Ｍ  ＤＣＭ溶液、７５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−ピリジン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、−３５℃で撹拌しながら添加した。この混合物を−３５℃で３０分間撹拌した。次いで、追加のＤＡＳＴ（１．０Ｍ  ＤＣＭ溶液、４０．５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、−３５℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を−３５℃にてＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５／９５〜６０／４０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１３８（１２ｍｇ、１７％）を得た。
【実施例】
【０２０８】
最終化合物の調製
実施例１（Ｅ−１）  ６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１）
【化６４】
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中間体Ｉ−８１から：中間体Ｉ−８１（３１０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１１６９ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．４３６ｍＬ、３．１４７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、６−アミノニコチン酸（３１０ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少しずつ添加した。反応液を室温で６時間、次いで８０℃で９時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて不純生成物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）３０Ｄ×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が６０％およびＭｅＣＮが４０％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が４３％およびＭｅＣＮが５７％への勾配）でさらに精製し、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１（１６１ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０２０９】
中間体Ｉ−９６から：ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９６（２．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、次いで５０℃のＭｅＯＨでトリチュレートした。不純画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥ／ＭｅＯＨでトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１（１．４９ｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ）５．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）９．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２１０】
実施例２（Ｅ−２）  Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１０１）
【化６５】
0006609306.tif 000088
ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−８１（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）と、５−メチルニコチン酸（７１ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が６０％およびＭｅＣＮが４０％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が４３％およびＭｅＣＮが５７％ヘの勾配）で再精製し、次いでＥｔ２Ｏでトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１０１（９５ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２１１】
Ｅ−２について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２１２】
【表２３】
0006609306.tif 000089
【０２１３】
【表２４】
0006609306.tif 000090
【０２１４】
【表２５】
0006609306.tif 000091
【０２１５】
【表２６】
0006609306.tif 000092
【０２１６】
【表２７】
0006609306.tif 000093
【０２１７】
【表２８】
0006609306.tif 000094
【０２１８】
【表２９】
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【０２１９】
【表３０】
0006609306.tif 000096
【０２２０】
【表３１】
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【０２２１】
【表３２】
0006609306.tif 000098
【０２２２】
【表３３】
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【０２２３】
【表３４】
0006609306.tif 000100
【０２２４】
【表３５】
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【０２２５】
【表３６】
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【０２２６】
【表３７】
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【０２２７】
【表３８】
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【０２２８】
【表３９】
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【０２２９】
【表４０】
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【０２３０】
【表４１】
0006609306.tif 000107
【０２３１】
【表４２】
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【０２３２】
【表４３】
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【０２３３】
【表４４】
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【０２３４】
【表４５】
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【０２３５】
【表４６】
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【０２３６】
【表４７】
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【０２３７】
【表４８】
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【０２３８】
【表４９】
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【０２３９】
実施例３（Ｅ−３）  Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］オキサゾール−２−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．６３）
【化６６】
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中間体Ｉ−７３（１４６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−１０６（８４ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０／７０〜７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．６３（６２ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２４０】
実施例４（Ｅ−４）  ６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．８）
【化６７】
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中間体Ｉ−１０１から：ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１０１（３．１５８ｇ、５．５９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔ２ＯおよびＤＣＭ数滴でトリチュレートした。不純画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合液でトリチュレートし、熱ＭｅＯＨから結晶化させて、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．８（１．０９８ｇ、４５％）を白色綿状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２４１】
Ｃｏ．Ｎｏ．１５９から：Ｃｏ．Ｎｏ．１５９（１ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）との混合液に溶解した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．８（６００ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。この固体をＭｅＣＮでトリチュレートし、ＭｅＯＨから結晶化させると、Ｃｏ．Ｎｏ．８を白色針状晶として得ることができる。この化合物はまた、手順Ｅ−５に従い、中間体Ｉ−７３の反応によっても調製した。
【０２４２】
実施例５（Ｅ−５）  ６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．８）；６−アセトアミド−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１５９）；およびＮ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］アセトアミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１６０）
【化６８】
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リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１９．３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７３（２ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ）と６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（９８０ｍｇ、６．４４６ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温まで到達させ、３日間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＥｔＯＡｃで反応を停止した。有機層を分離し、まとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、２０／８０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．８（１．２ｇ、４３％）と、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートしてから白色固体としてＣｏ．Ｎｏ．１５９（１．２ｇ、３９％）と、Ｃｏ．Ｎｏ．１６０（１２０ｍｇ、５％）とを得た。Ｃｏ．Ｎｏ．１５９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６８−４．７７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）．Ｃｏ．Ｎｏ．１６０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２４３】
Ｅ−５について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２４４】
【表５０】
0006609306.tif 000119
【０２４５】
【表５１】
0006609306.tif 000120
【０２４６】
【表５２】
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【０２４７】
【表５３】
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【０２４８】
【表５４】
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【０２４９】
【表５５】
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【０２５０】
【表５６】
0006609306.tif 000125
【０２５１】
実施例６（Ｅ−６）  ５−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．６８）
【化６９】
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Ｃｏ．Ｎｏ．４６（８８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と、ＮａＮ３（２５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（１０３ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１．３５ｍＬ）中混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｈ２Ｏ、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、１２０℃でさらに１時間撹拌し続けた。この混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｈ２Ｏ、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で希釈した。得られた混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄してトリフェニルホスフィンオキシドおよびＤＭＳＯの大部分を除去し、このように、後処理の最後に溶媒を容易に除去することが可能であった。水性層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でゆっくり中和した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：水が８０％およびＭｅＯＨが２０％から水が４０％およびＭｅＯＨが６０％ヘの勾配）で精製を行って、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．６８（３５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１０．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２５２】
実施例７（Ｅ−７）  Ｎ−［（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃｏ．Ｎｏ．７６）
【化７０】
0006609306.tif 000127
ヨウ化銅（Ｉ）（３４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−４６（１２５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と、ベンズアミド（５４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１９μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）とのトルエン（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで２回トリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．７６（２７ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）９．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２５３】
Ｅ−７について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２５４】
【表５７】
0006609306.tif 000128
【０２５５】
【表５８】
0006609306.tif 000129
【０２５６】
【表５９】
0006609306.tif 000130
【０２５７】
【表６０】
0006609306.tif 000131
【０２５８】
【表６１】
0006609306.tif 000132
【０２５９】
【表６２】
0006609306.tif 000133
【０２６０】
【表６３】
0006609306.tif 000134
【０２６１】
【表６４】
0006609306.tif 000135
【０２６２】
実施例８（Ｅ−８）  ２−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．２９）
【化７１】
0006609306.tif 000136
中間体Ｉ−７３（１３０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２１７ｍＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）を、２−メチルイソニコチノイルクロリド（１１７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ヘプタン混合物でトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．２９（１６１ｍｇ、８９％）を白色泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）９．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２６３】
Ｅ−７について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２６４】
【表６５】
0006609306.tif 000137
【０２６５】
実施例９（Ｅ−９）  ２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．７４）
【化７２】
0006609306.tif 000138
ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３．４ｍＬ、３．４５９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９５（１１６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．７４（７９ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２６６】
Ｅ−９について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２６７】
【表６６】
0006609306.tif 000139
【０２６８】
実施例１０（Ｅ−１０）  ６−アミノ−４−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１６３）
【化７３】
0006609306.tif 000140
ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、１．３ｍＬ、５．２０９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９９（１８３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１６３（１３０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．５０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２６９】
Ｅ−１０について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２７０】
【表６７】
0006609306.tif 000141
【０２７１】
実施例１１（Ｅ−１１）  Ｎ２−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．８２）
【化７４】
0006609306.tif 000142
Ｋ２ＣＯ３（７．５３２ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）をＣｏ．Ｎｏ．８５（８０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．７ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で３６時間撹拌した。水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて画分を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が６７％およびＭｅＣＮが３３％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が５０％およびＭｅＣＮが５０％への勾配）で精製して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．８２（４０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．０９（ｓ，１Ｈ）．
【０２７２】
実施例１２（Ｅ−１２）  ５−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．８４）
【化７５】
0006609306.tif 000143
０．０５Ｍの中間体Ｉ−１０２（８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５２９ｍＬ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）反応器（１．０ｍｌ／分、Ｐｄ／Ｃ  １０％カートリッジ、フルＨ２モード、２０℃、１サイクル）内で水素化した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；９０％ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ対ヘプタン、０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．８４（２８ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７３】
実施例１３（Ｅ−１３）  ２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．９４）
【化７６】
0006609306.tif 000144
中間体Ｉ−１０３（１７７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２３μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この混合物を封管中で７５℃にて５時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして淡黄色固体を得、次いでこれをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が６７％およびＭｅＣＮが３３％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が５０％およびＭｅＣＮが５０％への勾配）で精製して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．９４（８７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１０．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２７４】
実施例１４（Ｅ−１４）  ６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．５）
【化７７】
0006609306.tif 000145
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８０μＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）を、Ｃｏ．Ｎｏ．１６５（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しながら滴加した。この混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次いでＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３ＨのｐＨ９水溶液が６７％およびＭｅＣＮが３３％から１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３ＨのｐＨ９水溶液が５０％およびＭｅＣＮが５０％への勾配）で再精製した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．５（１７ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ）５．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．６６（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７５】
実施例１５（Ｅ−１５）  Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１６６）
【化７８】
0006609306.tif 000146
メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、Ｃｏ．Ｎｏ．１０１（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（３０％溶液、０．５ｍＬ）／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、窒素下で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１６６（１０３ｍｇ、定量）を黄色固体として得た。
【０２７６】
Ｅ−１５について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２７７】
【表６８】
0006609306.tif 000147
【０２７８】
実施例１６（Ｅ−１６）  ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドおよび６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１６７およびＣｏ．Ｎｏ．１６８）
【化７９】
0006609306.tif 000148
ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、Ｃｏ．Ｎｏ．１６６（１０３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２８μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、追加のｔｅｒｔ−ブチルアミン（２８μＬ、２６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１６７（１５ｍｇ、１３％）を黄色固体として、および最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１６８（３８ｍｇ、３３％）を無色油状物として得た。Ｃｏ．Ｎｏ．１６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，９Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）９．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．Ｃｏ．Ｎｏ．１６８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６４−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２７９】
（＊）Ｃｏ．Ｎｏ．１６８は、手順Ｅ−２に従い、中間体Ｉ−８１と６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−メチル−ピリジン−３−カルボン酸との反応によっても調製した。
【０２８０】
実施例１７（Ｅ−１７）  ６−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１６９）
【化８０】
0006609306.tif 000149
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中Ｃｏ．Ｎｏ．１６８（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下にて１２０℃で１０分間、２回撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。この固体を濾過し、真空乾燥して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１６９（１０ｍｇ、２４％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２８１】
Ｅ−１７について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２８２】
【表６９】
0006609306.tif 000150
【０２８３】
実施例１８（Ｅ−１８）  Ｎ−［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１７３）
【化８１】
0006609306.tif 000151
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（０．１２６ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を５−メチルニコチン酸（６６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０６０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで中間体Ｉ−７４（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を室温で１０日間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、最初にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で、次に１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、まとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて不純画分を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＳｅｌｅｃｔ  １９×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３ＨのｐＨ９水溶液が６０％およびＭｅＣＮが４０％から１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３ＨのｐＨ９水溶液が０％およびＭｅＣＮが１００％への勾配）に供して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．１７３（２２ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２８４】
実施例１９（Ｅ−１９）  ３−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．２０６）
【化８２】
0006609306.tif 000152
イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体溶液（１．３Ｍ、０．４４６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間、および６０℃で１８時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。この不純生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が６０％およびＭｅＣＮが４０％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９水溶液が４３％およびＭｅＣＮが５７％への勾配）に供して、最終化合物であるＣｏ．Ｎｏ．２０６（４６ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７４−４．８７（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）１１．２２（ｓ，１Ｈ）１３．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例２０（Ｅ−２０）  ６−フルオロ−Ｎ−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．２１９）
【化８３】
0006609306.tif 000153
フッ化カリウム（３１．３９３ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を、Ｃｏ．Ｎｏ．２２１（Ｅ−７に従い調製）（８１．２ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて１５０℃で１５分間撹拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ＤＣＭ、０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、真空下で蒸発させた。生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、Ｃｏ．Ｎｏ．２１９（４７．９ｍｇ；６１％）を白色固体として得た。
【０２８６】
Ｅ−２０について記載したものと類似の手順に従い、以下の化合物も合成した。
【０２８７】
【表７０】
0006609306.tif 000154
【０２８８】
下の表１に、式（Ｉ）のさらなる化合物を列挙する。
【０２８９】
【表７１】
0006609306.tif 000155
【０２９０】
【表７２】
0006609306.tif 000156
【０２９１】
【表７３】
0006609306.tif 000157
【０２９２】
【表７４】
0006609306.tif 000158
【０２９３】
【表７５】
0006609306.tif 000159
【０２９４】
【表７６】
0006609306.tif 000160
【０２９５】
【表７７】
0006609306.tif 000161
【０２９６】
【表７８】
0006609306.tif 000162
【０２９７】
【表７９】
0006609306.tif 000163
【０２９８】
【表８０】
0006609306.tif 000164
【０２９９】
【表８１】
0006609306.tif 000165
【０３００】
【表８２】
0006609306.tif 000166
【０３０１】
【表８３】
0006609306.tif 000167
【０３０２】
【表８４】
0006609306.tif 000168
【０３０３】
【表８５】
0006609306.tif 000169
【０３０４】
【表８６】
0006609306.tif 000170
【０３０５】
【表８７】
0006609306.tif 000171
【０３０６】
【表８８】
0006609306.tif 000172
【０３０７】
【表８９】
0006609306.tif 000173
【０３０８】
【表９０】
0006609306.tif 000174
【０３０９】
本明細書で提供される化合物中の塩の化学量論の値または酸含有量の値は実験により得られた値であり、異なる分析方法を用いる場合、異なり得る。本明細書で報告する塩酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分および／または元素分析により求めた。
【０３１０】
分析パート
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析方法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
【０３１１】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：複数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で測定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。ピーク値を記録した。
【０３１２】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｂ）：複数の化合物について、開放毛細管に入れて、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置で測定した。融点を、１℃／分、３℃／分、５℃／分または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。融点をデジタル表示で読み取った。
【０３１３】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含めた（下の方法の表を参照）。
【０３１４】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
【０３１５】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験の不確かさが伴った。
【０３１６】
【表９１】
0006609306.tif 000175
【０３１７】
【表９２】
0006609306.tif 000176
【０３１８】
【表９３】
0006609306.tif 000177
【０３１９】
【表９４】
0006609306.tif 000178
【０３２０】
【表９５】
0006609306.tif 000179
【０３２１】
【表９６】
0006609306.tif 000180
【０３２２】
【表９７】
0006609306.tif 000181
【０３２３】
【表９８】
0006609306.tif 000182
【０３２４】
【表９９】
0006609306.tif 000183
【０３２５】
【表１００】
0006609306.tif 000184
【０３２６】
【表１０１】
0006609306.tif 000185
【０３２７】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）であり、温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるものとする）。
【０３２８】
【表１０２】
0006609306.tif 000186
【０３２９】
【表１０３】
0006609306.tif 000187
【０３３０】
【表１０４】
0006609306.tif 000188
【０３３１】
【表１０５】
0006609306.tif 000189
【０３３２】
【表１０６】
0006609306.tif 000190
【０３３３】
【表１０７】
0006609306.tif 000191
【０３３４】
【表１０８】
0006609306.tif 000192
【０３３５】
ＳＦＣ−ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、Ｂｅｒｇｅｒ製の分析システムである、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを供給するＦＣＭ−１２００デュアルポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ製自動液体サンプラー、室温から８０℃までカラムを加熱するためのＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを含む機器を使用して行った。４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は、大気圧イオン源を備えるように構成した。以下の、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光計のイオン化パラメーターは：コロナ：９μａ、光源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度：４５０℃、抽出器：３Ｖ、デソルバテイション（ｄｅｓｏｌｖａｔａｔｉｏｎ）ガス：４００Ｌ／時、コーンガス：７０Ｌ／時である。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行った。
【０３３６】
【表１０９】
0006609306.tif 000193
【０３３７】
【表１１０】
0006609306.tif 000194
【０３３８】
ファーマロジカル（Ｐｈａｒｍａｌｏｇｉｃａｌ）実施例
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。この化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は低下する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でその作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表７に示す。
【０３３９】
１）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解型のＧＴＰである、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、取り込まれるため、切断されず、交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込みの量はＧタンパク質の活性の直接的な測定値であり、それ故、アンタゴニストの活性が測定され得る。ｍＧｌｕ２受容体は、この方法での優先的なカップリングであるＧαｉ−タンパク質に優先的に結合することが示され、それ故、組換え細胞株と組織との両方でｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化を調べるために広く使用されている。本明細書では、本発明の化合物の負のアロステリック調節（ＮＡＭ）特性を検出するための、ヒトｍＧｌｕ２受容体をトランスフェクトした細胞の膜を使用する、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から採用した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記載する。
【０３４０】
膜の調製
ＣＨＯ−細胞をプレコンフルエンスまで培養し、５ｍＭブチレートで２４時間刺激した。次いで細胞をＰＢＳ中に掻き取って回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（卓上遠心機にて４０００ＲＰＭで１０分）。上清を廃棄し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１２，４００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｆ１４Ｓ−６ｘ２５０Ｙ）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、遠心分離した（１３，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、−８０℃で適量ずつ保管してから使用した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）でタンパク質濃度を求めた。
【０３４１】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で解凍し、１８μｇ／ｍｌサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、化合物と、規定の（約ＥＣ８０）濃度のグルタミン酸（６０μＭ）と一緒に、３０分間３０℃でプレインキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪させ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳが活性化して取り込みを可能にするためにさらにインキュベートした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび１０μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有していた。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスターを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルターを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。次いで、フィルターを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）３０μｌを各ウェルに添加した。膜結合放射能はＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０３４２】
データ分析
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸のＥＣ８０−相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の％として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を分析した。半数阻害（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を生じさせる濃度を、ＩＣ５０として算出した。ＩＣ５０がＭで表される場合、ｐＩＣ５０値は−ｌｏｇＩＣ５０として計算した。Ｅｍａｘは相対最大作用（即ち対照のグルタミン酸応答に対する最大阻害％）と定義する。
【０３４３】
【表１１１】
0006609306.tif 000195
【０３４４】
【表１１２】
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【０３４５】
【表１１３】
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【０３４６】
【表１１４】
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【０３４７】
Ｂ）Ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学
１）アポモルヒネを惹起投与したラットにおける眼瞼開放の、ＬＹ−４０４０３９誘導による低下の逆転。
雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｒｌ：ＷＩ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ；２２０±４０ｇ）を標準的な実験室条件下（２１±２℃；相対湿度５０〜６５％；明暗サイクルを１２時間に設定；６．００時に点灯）で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた（水道水は自由に摂取できるようにした）。試験期間中、ラットを個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の１時間前にＬＹ−４０４０３９（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で前処置した、または前処置しなかった動物にアポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注射した後、最初の１時間にわたり、５分毎に眼瞼開放をスコア付けした。動物にはまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置をした。スコアシステムは：（５）眼球突出、（４）完全に開いている、（３）４分の３開いている、（２）半分開いている、（１）４分の１開いている、（０）閉じている、とした。眼瞼開放のスコアを、６０分の観察時間にわたり累積した。累積眼瞼開放スコア＞２６を、眼瞼開放のＬＹ−４０４０３９誘導による低下である薬物誘導逆転として選択した（ＬＹ−４０４０３９で前処置した対照動物（ｎ＝１５４）では３．２％に見られたのに対し、ＬＹ−４０４０３９で前処置しなかった対照ラット（ｎ＝６３３５）では９９．５％に見られた）。
【０３４８】
表８は、アポモルヒネ単独を投与した対照動物と、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物における眼瞼開放スコアを示す。アポモルヒネ単独を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は４３であるが、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は１７である。アポモルヒネ単独で処置した動物では、眼瞼開放スコアは、ほぼ常に（ラットの９５．５％）３４超であるが、併用（アポモルヒネ＋ＬＹ−４０４０３９）処置した動物では、２６超の眼瞼開放を示しているのは動物の３．２％に過ぎない。
【０３４９】
【表１１５】
0006609306.tif 000199
【０３５０】
２）スコポラミン誘導による自発運動亢進の、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ  ＪＮＪ−４２１５３６０５誘導による阻害効果の逆転
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域（高さ３９ｃｍ、直径３１ｃｍの閉鎖した灰色のＰＶＣシリンダー）内で運動活性を測定した。各領域を、赤外ＬＥＤ（８×８ＬＥＤ）を点灯した箱（白色ＰＶＣの四角い箱；４０×４０ｃｍ２；高さ１２．５ｃｍに配置した。赤外線感応性撮像管および白色光源を観察チャンバー上方の天井に取り付けて動物を追跡した。Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて総移動距離（ｃｍ）を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度（床面の高さの中心で測定）は４〜８ＬＵＸの範囲とした。
【０３５１】
一般的手順
ラットを、活動記録の開始６０分前に被検化合物またはビヒクルで前処置し、個々のケージに入れた。活動記録の開始３０分前に、ラットにＪＮＪ−４２１５３６０５（３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレット；Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８７７０−８７８９）（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を惹起投与し、活動測定開始直前にスコポラミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を併用した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニターに入れ、最初の３０分間の総移動距離を測定した。
【０３５２】
溶媒で前処置した対照ラット
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下の表９に記載する。ＪＮＪ−４２１５３６０５とスコポラミンとを併用投与した動物（ｎ＝４３３）は、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ未満（＜１５００ｃｍ）であった（移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）の対照ラットは２．５％に過ぎなかった）。他方、スコポラミン単独を惹起投与した動物（ｎ＝２１５）は常に、総移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）であり、ほぼ常に（ラットの９５．８％で）移動距離が４４００ｃｍ超（＞４４００ｃｍ）であった。何も惹起投与しなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）（ラットの９３．３％）、４４００ｃｍ未満（＜４４００ｃｍ）（ラットの９８．９％）であった。スコポラミン誘導による自発運動亢進に対するＪＮＪ−４２１５３６０５の阻害効果の逆転について、次の全か無かの基準を採用した：（１）逆転：総移動距離＞１５００ｃｍ。
【０３５３】
【表１１６】
0006609306.tif 000200
【０３５４】
３）散瞳の誘導
Ｗｉｇａラットの瞳孔径を、顕微鏡レベルのマイクロメーター（１単位＝１／２４ｍｍ）で測定した。薬物誘導による効果の基準：被検化合物の投与後１、２または３時間で瞳孔径＞２５単位を散瞳とする（対照において：１．９％）（全３時間にわたる最大瞳孔径を報告する）。
【０３５５】
下の表１０は、上記の試験１）〜３）で得られたデータを示す。
【０３５６】
【表１１７】
0006609306.tif 000201
【０３５７】
【表１１８】
0006609306.tif 000202
【０３５８】
【表１１９】
0006609306.tif 000203
【０３５９】
【表１２０】
0006609306.tif 000204
【０３６０】
４）Ｖ字型迷路試験
Ｖ字型迷路試験とは、２アームの迷路における新規アームおよび慣れたアームの自発的探索行動に基づく２試行短期視覚空間作業記憶タスクである（Ｅｍｂｒｅｃｈｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）“Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴａｕＰＳ２ＡＰＰ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｔｗｏ  ｔｒｉａｌ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｏｆ  ｖｉｓｕｏ−ｓｐａｔｉａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ”，４５ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ６−９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，Ｍｕｎｉｃｈ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ２０２）。このタスクにおける動作を低用量のＰＣＰによって妨げることができ、それにより動物は新規アームと慣れたアームをもはや区別できなくなる。
【０３６１】
方法
雄性Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓ  ラット（Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ、体重２８０〜２９５ｇ）を、個々に換気されたエンリッチドケージ内で集団飼育し、環境条件に５日間慣らした。馴化後、試験までの４日間、動物を単独飼育した。この期間中、動物を１日２分間取り扱い、試験前に３日間、１日１回偽投与を行った。Ｖ字型迷路は、中心ゾーンへのギロチンドアで連結されたＶ字形状の迷路を互いに９０°の角度で形成する２つのアーム（Ｌ×Ｗ×Ｈ：７０×１０×３０ｃｍ）からなるものとした。各アームの壁は背景が異なり、一方のアームは水平方向の黒白縞模様であるのに対し、他方は均一な黒色の壁であった。迷路の底部を介してバックグラウンド赤外照明を行い、プラットフォーム上方のトップビュービデオカメラを使用して実験をビデオ記録した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ７．０（Ｎｏｌｄｕｓ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて、各アームの動物の探索行動を自動的に定量化した。試験開始４時間前に、Ｃｏ．Ｎｏ．８またはそのビヒクル（１０％シクロデキストリン＋１ｅｑ．ＨＣｌ＋ＮａＣｌ）を経口投与で動物に処置した。ＰＣＰ（０．７５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）またはそのビヒクル（０．９％ＮａＣｌ溶液）を試験の３０分前に投与した。試験は、各５分の２セッションからなり：第１のセッション（探索行動）では動物を中心ゾーンに置き、２つのアームのうち１つ（＝慣れたアーム）へのアクセスを提供した。５分後、動物を迷路から取り出し、他方のアーム（新規アーム）のドアも開放し、第２のセッション（選択）を行うために動物を中心ゾーンに戻した。選択セッション中、５分間、慣れたアーム内で費やす時間と新規アーム内で費やす時間をそれぞれ記録した。
【０３６２】
結果
０．１６〜０．６３ｍｇ／ｋｇの用量を評価する一連の用量反応試験においてＣｏ．Ｎｏ．８をラットで評価した。対照動物（被検化合物のビヒクルとＰＣＰのビヒクルで処置した）は第２のセッションで慣れたアームと比較して新規アームの探索行動の方に強い嗜好を示したが、ＰＣＰで処置したラットはこれらの試験のそれぞれで２つのアームをもはや区別しなかった。用量０．１６〜０．３１ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．８で前処置し、ＰＣＰ負荷したラットは、新規アームに対して再度明白な嗜好を示し（図１）ＰＣＰによる不利を有意に逆転した。
【０３６３】
予測的な組成物の例
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型および互変異性体に関する。
【０３６４】
本発明の製剤の処方の代表例は以下のとおりである。
１．錠剤
活性成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  ２００ｍｇまでの残部
【０３６５】
この例において、活性成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０３６６】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。
【０３６７】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中に１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって調製する。
【０３６８】
４．軟膏剤
活性成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色石油（Ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）１５ｇ
水  １００ｇまでの残部
【０３６９】
この例において、活性成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０３７０】
適正な変動は、本発明の範囲からの逸脱とみなすべきではない。このように記載した本
発明は、当業者によって様々に変更されてもよいことは明白であろう。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
式（Ｉ）
【化８４】
0006609306.tif 000205
の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
上記［１］に記載の化合物（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｈｅｔ１；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［３］
上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［４］
上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［５］
上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
またはＲ１は、ハロ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ２からなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；または（ｂ）チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［６］
上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
またはＲ１は、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されている２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；（式中、
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
または（ｂ）チアゾリルから選択される５員芳香族複素環であり；
Ｒ’およびＲ’’は水素である）；および
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである）
またはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［７］
上記［１］または［２］に記載の化合物であって、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、次式（Ｉ’）に図示した配置を有する水素以外の置換基であり、
【化８５】
0006609306.tif 000206
式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンをコアとし、Ｒ１およびＲ２は図の平面にあり、Ｒ４は図の平面の上方に突出し（太字くさび形で示されている結合）、残りの変数は上記［１］または［２］に定義されている、化合物。
［８］
治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
［９］
医薬として使用される、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用される、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１１］
抑うつ障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖性障害；統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害；身体症状症および関連症群；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用される、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１２］
前記中枢神経系状態または疾患が、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、上記［１０］または［１１］に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
［１３］
薬学的に許容される担体を、治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物と均質混合することを特徴とする、上記［８］に記載の医薬組成物の調製方法。
［１４］
治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物または治療有効量の上記［８］に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を処置または予防する方法。
［１５］
治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物または治療有効量の上記［８］に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む、抑うつ障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖性障害；統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害；身体症状症および関連症群；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を処置または予防する方法。
［１６］
抑うつ障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連障害および嗜癖性障害；統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害；身体症状症および関連症群；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
【図１】
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